DE3434578A1 - Pyrimidonverbindungen, verfahren zu deren herstellung und diese verbindungen enthaltende pharmazeutische mittel - Google Patents

Pyrimidonverbindungen, verfahren zu deren herstellung und diese verbindungen enthaltende pharmazeutische mittel

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DE3434578A1
DE3434578A1 DE19843434578 DE3434578A DE3434578A1 DE 3434578 A1 DE3434578 A1 DE 3434578A1 DE 19843434578 DE19843434578 DE 19843434578 DE 3434578 A DE3434578 A DE 3434578A DE 3434578 A1 DE3434578 A1 DE 3434578A1
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stands
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Description

PROF. DR. DR. J. REITSTÖTTErT " DR/WERNEFc KINZEBACH
DR. ING. WOLFRAM BUNTE (ι8ββ-ΐΒ7β) 3 A 3 4 5 7 8
REITSTÖTTER. KlNZEBACH a PARTNER Postfach 78Ο. D-βοοο MÜNCHEN 43
PATENTANWÄLTE ZUGELASSENE VERTRETER BEIM EUROPÄISCHEN PATENTAMT EUROPEAN PATENT ATTORNEYS
TELEFON: (Ο89) 2 71 80 83
CABLES: PATMONDIAL MÜNCHEN TELEX: OS2152O8 ISAR D TELEKOP: (Ο89) 271 βθ 63 (GR. II + III) BAUERSTRASSE 22, D-BOOO MÜNCHEN
München, den 20.09.1984
UNSERE AKTE: OUR REF:
M/ 25 187
BETREFF: RE
Bristol-Myers Company
345 Park Avenue
New York, N.Y. 10154
Pyrimxdonverbindungen, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Mittel
POSTANSCHRIFT; D-80O0 MÜNCHEN 43. POSTFACH 78Ο
Die Erfindung betrifft Pyrimidonverbindungen, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Mittel. Es handelt sich dabei um 2,5-disubstituierte Pyrimidone. Diese Verbindungen sind wirksame Histamin-H_-Rezeptor-Antagonisten, welche die Magensäuresekretion inhibieren und zur Behandlung von peptischem Ulkus und anderen pathologischen Hypersekretionen nützlich sind.
Burimamid (Ha) war der erste klinisch wirksame Histamin-H^-Rezeptor-Antagonist. Diese Verbindung inhibiert die Magensäuresekretion bei Mensch und Tier. Sie wird jedoch nur schlecht oral absorbiert.
Es sind insgesamt folgende Verbindungen bekannt:
■2- /f3
• χ
Ua: R=H Z=CH2 X=S Burinamid
b: R=CH3 Z = S X=S Metiamid
c: R=CH. Z=S X=NCN Cimetidin
Metiamid (lib) ist ein später untersuchter Histamin-H--Antagonist. Diese Verbindung ist wirksamer als Burimamid und bei Menschen oral wirksam. Die klinische Verwertbarkeit dieser Verbindung ist jedoch aufgrund ihrer Toxizität (Agranulozytose) begrenzt. Cimetidin (lic) ist als Histamin-H~-Antagonist so wirksam wie Metamid, ruft jedoch keine Agranulozytose hervor. Diese Verbindung wurde in letzter Zeit als Äntiulkusmittel auf den Markt gebracht.
Übersichtsartikel über die Entwicklung von Histamin-Hp-Antagonisten finden sich beispielsweise in CR. Ganellin et al, Federation Proceedings, 35, 1924 (1976), in Drugs of the Future,1, 13 (1976) und in den darin aufgeführten Literat'urstellen.
Eine Vielzahl von 2,5-disubstituierten Pyrimidon-histamin-H„-Rezeptor-Antagonisten der allgemeinen Formel:
HN
R-:
sind im Stand der Technik bekannt. So beschreiben die europäischen Patentanmeldungen 4 793, 3 677, 15 138, 24 873 und 49 173 sowie die PCT-Anmeldung
Nr. 8 000 966 Verbindungen, bei denen der Rest R eine 10
ähnliche Gruppe ist wie der Substituent an der 2-Aminogruppe der erfindungsgemäßen Verbindungen und R ein Wasserstoffatom oder eine Alkyl- oder substituierte Alkylgruppe bedeutet. Jedoch beschreibt keine dieser
Anmeldungen Verbindungen, die in der 5-Stellung mit einer 15
Nitro- oder Aminogruppe substituiert sind.
Gegenstand der Erfindung sind 2,5-disubstituierte
Pyrimidon-Verbindungen der allgemeinen Formel I
R1 R
HN
Il (D
A" (CH2} mZ (CH2} nNH ^^N
^ worin m eine ganze Zahl von 0 bis 2 einschließlich ist,
η eine ganze Zahl von 2 bis 5 einschließlich ist, Z für Schwefel, Sauerstoff oder Methylen steht,
R1 für NO2 oder NR2R3 steht,
R und R unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder eine Niedrigalkylgruppe bedeuten oder, falls
2 3
R für ein Wasserstoffatom steht, R auch eine Formyl-,Carboalkoxy-, Alkanoyl- oder Benzoylgruppe bedeuten kann,
A für Phenyl, Furyl, Thienyl, Py^tridy 1^" Thiazolyl, Imidazolyl, Oxazolyl, Oxadiazolyl, Thiadiazolyl, Triazolyl, Isoxazolyl, Isothiazolyl, Pyrimidinyl, Pyrazolyl, Pyridazinyl oder. Pyrazinyl steht mit der Maßgabe, daß A ein oder zwei Substituenten aufweist, wobei der erste Substituent ausgewählt ist unter
NHR4
und der zweite Substituent ausgewählt ist unter Niedrigalkyl, Hydroxy, Trifluormethyl, Halogen, Amino, Hydroxymethyl und Niedrigalkoxy,
q eine ganze Zahl von 0 bis 6 einschließlich ist,
4
R ein Wasserstoffatom, eine Niedrigalkylgruppe, die gewünschtenfalls durch ein oder mehrere Halogenatome substituiert ist, mit der Maßgabe, daß sich an dem dem Stickstoffatom benachbarten Kohlenstoffatom kein Halogenatom befindet, oder eine Cycloniedrigalkyl-, Cycloniedrigalkylniedrigalkyl-, Niedrigalkanoyl- oder Benzoylgruppe bedeutet,
-(CH0) N=C und -(CH9) NR6R7
2 q >. ^ g
β 7
R und R unabhängig voneinander ein Wasserstoff atom oder eine Niedrigalkyl-zNiedrigalkenyl-, Niedrigalkinyl-, Phenylniedrigalkyl- oder Niedrigalkoxy-niedrigalkylgruppe bedeuten, bei der die Niedrigalkoxyeinheit mindestens zwei Kohlenstoffatome von dem Stickstoffatom entfernt ist, oder R und R zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, für Pyrrolidino, Methy!pyrrolidino, Dimethylpyrrolidino, Morpholino, Thiomorpholine, Piperidino, Methylpiperidino, Dimethylpiperidino, Hydroxypiperidino, N-Methylpiperazino, Homopiperidino, Heptamethylenimino, Octamethylenimino oder 3-Azabicyclo[3.2 - 2 ] non-3-yl stehen,
oder die nicht-toxischen pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze davon.
Die vorliegende Erfindung umfaßt alle möglichen tautomeren Formen, geometrischen Isomere, optischen
Isomere und zwitterionischen Formen der Verbindungen 20
der allgemeinen Formel I sowie deren Mischungen.
Obgleich die Verbindungen der allgemeinen Formel I als 4-Pyrimidone bezeichnet und gezeigt sind, können diese Verbindungen und die Zwischenverbindungen zur Herstellung dieser Verbindungen auch als tautomere
25 ·
4-Hydroxypyrimidine vorliegen, z.B. gemäß der Formel I :
30
A-<CH2) mZ (CH2) n
35
Der hier verwendete Ausdruck "niedrig" bedeutet in Verbindung mit den Ausdrücken Niedrigalkyl, Niedrigalkoxy, Niedrigalkanoyl, Niedrigalkenyl, Niedrigalkinyl, Phenylniedrigalkyl und Niedrigalkoxyniedrxgalkyl eine geradkettige oder verzweigtkettige Gruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Diese Gruppen enthalten vorzugsweise 1 bis 4 Kohlenstoffatome und am meisten bevorzugt 1 bis 2 Kohlenstoffatome. Der Ausdruck "nicht-toxische pharmazeutisch verträgliche Salze" bezeichnet Salze der Verbindungen der allgemeinen Formel I mit jeder nicht-toxischen pharmazeutisch verträglichen Säure. Derartige Säuren sind gut bekannt. Man kann beispielsweise Chlorwasserstoff-, Bromwasserstoff-, Schwefel-, SuIfamin-, Phosphor-, Salpeter-, Malein-, Fumar-, Bernstein-, Oxal-, Benzoe-, Methansulfon-, Wein-, Zitronen-, Camphorsulfon- und Lävulinsäure nennen. Diese Salze können nach üblichen Verfahren hergestellt werden.
In den Verbindungen der allgemeinen Formel I steht der
Rest R1 vorzugsweise für NO3, NH3, NHCO2C2H5 oder NHCHO.
Der Substituent A bedeutet vorzugsweise einen Piperidinomethylphenyl-, Dimethylaminomethylthienyl-, Piperidinomethylthienyl- oder Dimethylaminomethylfuryl-
rest. Der Substituent R ist vorzugsweise ein Wasserstoff atom oder ein Niedrigalkyl- oder 2,2,2,-Trifluorethylrest. Der Substituent Z steht vorzugsweise für ein Schwefel- oder Sauerstoffatom. Vorzugsweise steht m für 0 oder 1 und η für 2 oder 3.
Die bevorzugten Verbindungen der allgemeinen Formel I sind die folgenden:
3Α3Α578
5-Carbethoxyamino-2- [3-(3-piperidinomethylphenoxy) propylamino]-4(3H)-pyrimidon,
5-Amino-2- [3- (3-piperidinomethylphenoxy) propylamino]
-4(3H)-pyrimidon,
"
5-Nitro-2- [3- (3-piperidinomethylphenoxy) propylamino] -4(3H)-pyrimidon,
5-Nitro-2- [2- [ (5-dimethylaminomethyl-3-thienyl) methylthio] ethylamino] -4 (3H) -pyrimidon,
5-Nitro-2- [2- [ (5~piperidinomethyl-3-thienyl) methylthio] ethylamino]-4(3H)-pyrimidon,
2-[2- [ (5-Dimethylaminomethyl-2-furyl) methylthio] ethylamino]-5-nitro-4(3H)-pyrimidon,
5-Amino-2- [ 2- [ (5-dimethylaminomethyl-3-thienyl) methylthio]ethylamino]-4(3H) -pyrimidon,
5-Amino-2- [2- [ (5-piperidinomethyl-3-thienyl) methylthio] ethylamino] -4 (3H) -pyrimidon
5-Amino-2-[2 [ (5-dimethylaminomethyl-2-f uryl) methylthio] ethylamino]-4(3H)-pyrimidon,
und
5-Formamido-2- [3-(3-piperidinomethylphenoxy) propyl-
die
amino]-4(3H)-pyrimidon und/nicht-toxischen pharmazeutisch
verträglichen Säureadditionssalze davon.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen stellen Histamin-H2-Antagonisten dar, welche wirksame Inhibitoren der Magensäuresekretion bei Mensch und Tier sind und welche zur Behandlung von peptischem Ulkus und anderen durch Magensäure hervorgerufenen Leiden nützlich sind.
Die Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I verlaufen gemäß den nachfolgend wiedergegebenen Reaktionsschemata.
Reaktionsschema 1
A-(CHn) Z(CH0) NH 2 m 2. η
nichtreaktive's
Lösungsmittel A-(CH2)^Z(CH2)^
.NO,
(Ia)
[H]
Reduktion
(CH2Jn
(Ib)
Dabei steht R für eine gute austretende Gruppe beispielsweise für Fluor, Chlor, Brom, Iod, Alkylthio, Nitroamino, Phenoxy, substituiertes Phenoxy, Alkoxy oder dergleichen.
Geeignete austretende Gruppen sind dem Fachmann gut bekannt.
Die Umsetzungen führt man in einem inerten Lösungs-r. mittel, beispielsweise Methanol oder Ethanol durch. Vorzugsweise führt man die erste Umsetzung durch, indem man die Reaktanten am Rückfluß erhitzt. Die Reduktion kann man mit Wasserstoffgas in Gegenwart eines geeigneten Katalysators, beispielsweise Raney-Nickel, oder eines reduzierenden Katalysators, beispielsweise
1 Natriuradithionit, durchführen.
Reaktxonsschema
A-(CH9) Z(CH9) NH 2. m / η
NH
9 "
R-C-NH,
NH A-(CH9) Z(CH9) NH-C-NH
£ Xu 4b Xi j
(ID
11
R "
N-C-CO2C2H5
A-(CH2) mZ
N.
-R
1 C-R
Il
Hydrolyse
(III)
A- (CH2) aZ (CH2) nNH<SN
NH
Dabei steht R9 für Thioalkoxy oder
CH3
1 0
R bedeutet ein Wasserstoffatom oder eine Niedrig-
alkylgruppe und R11 bedeutet eine Niedrigalkyl-, Aryl-, Alkoxy- oder Aryloxygruppe. Die Umsetzungen führt man in einem inerten Lösungsmittel, beispielsweise Methanol oder Ethanol, durch. Die Umsetzung
2g der ersten Reaktion, um eine Verbindung der allgemeinen Formel II zu erhalten, führt man vorzugsweise durch, indem man die Reaktanten am Rückfluß erhitzt. Die Umsetzung zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel III führt man bei Raumtemperatur bis Rückflußtemperatur des Lösungsmittels durch.
Reaktionsschema 3
A-(CH2)
HSCH2CH2NH
(IV)
A-(CH0) SCH0CH0NH Δ Hl 2. 2.
(Id)
Dabei besitzt R die zuvor angegebenen Bedeutungen und X steht für eine austretende Gruppe oder für Hydroxy. Geeignete austretende Gruppen X für die gezeigte Umsetzung sind dem Fachmann gut bekannt. Dazu zählen
beispielsweise Fluor, Chlor, Brom, Iod, -0.,SR , worin
12
R eine Niedrxgalkylgruppe, beispielsweise Methan-
13 13 sulfonat, bedeutet, -O3SR , worin R eine Aryl- oder substituierte Arylgruppe (beispielsweise Benzolsulfonat
p-Brombenzolsulfonat oder p-Toluolsulfonat) -O3SF, Acetoxy und 2,4-Dinitrophenoxy bedeutet.
Die Umsetzung zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel IV führt man in einem inerten Lösungsmittel bei einer Temperatur zwischen Raumtemperatur und Rückflußtemperatur des Lösungsmittels durch. Die Umsetzung zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen Formel Ic führt man in einem inerten Lösungsmittel durch.
S3
ca.
das vorzugsweise/ein Äquivalent einer Base enthält. Steht X für Hydroxy und m für 1, dann führt man die Umsetzung in einem sauren Medium durch.
Reaktionsschema
(V)
NO.
R'
N(CH )g
(VI)
(Ie)
^N(CH2)
Reduktion
(if)
6 7 R
Dabei besitzen q, R , R und R die oben angegebenen Bedeutungen und X steht für eine übliche, zuvor beschriebene austretende Gruppe oder für Hydroxy. Bedeutet X in der Verbindung V eine Hydroxygruppe, dann wird diese durch Umsetzung mit einem Aktivierungsmittel, beispielsweise Thionylchlorid, Toluolsulfonsäure oder dergleichen, in eine übliche austretende Gruppe umgewandelt. Die Umsetzung führt man in einem inerten Lösungsmittel bei Raumtemperatur bis zur Rückflußtemperatur des Lösungsmittels durch. Die Verbindung V setzt man mit der Verbindung VI in einem inerten Lösungsmittel, vorzugsweise in Gegenwart etwa eines Äquivalents einer Base, am meisten bevorzugt in Gegenwart eines !Phasentransferkatalysators, beispielsweise Tetrabutylammoniumhydroxid, um.
Die pharmakologisch wirksamen Verbindungen der allgemeinen Formel I verabreicht man für therapeutische Zwecke normalerweise in Form pharmazeutischer Mittel, die als Wirkstoff mindestens eine derartige Verbindung in ihrer basischen Form oder in Form eines nicht-toxischen pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalzes zusammen mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger enthalten.
Die pharmazeutischen Mittel können oral, parenteral oder mittels rektaler Suppositorien verabreicht werden. Man kann eine Vielzahl von pharmazeutischen Formen wählen. Verwendet man beispielsweise einen festen Träger , dann kann man das Präparat tablettieren, in Pulver--oder Pelletform/eine Hartgelantinekapsel geben, oder in Form einer Pastille einsetzen. Verwendet man einen flüssigen
Träger, dann kann das Präparat als Sirup, Emulsion, Weichgelatinekapsel, sterile Lösung für Injektionszwecke oder als wässrige oder nichtwässrige flüssige Suspension vorliegen. Die pharmazeutischen Mittel stellt man nach üblichen Verfahren her.
Die Dosierung der erfxndungsgemäßen Verbindungen hängt nicht nur von dem Gewicht des Patienten, sondern auch von dem Maß der gewünschten Inhibierung der Säuresekretion und der Wirksamkeit der speziellen Verbindung ab. Die Entscheidung über die spezielle einzusetzende Dosis und die Anzahl der Verabreichungen pro Tag bleibt dem Arzt überlassen und kann in Abhängigkeit von bestimmten Umständen variiert werden. Für die bevorzugten erfindungsgemäßen Verbindungen enthält eine orale Dosis <3-en Wirkstoff in einer Menge von etwa 2 mg bis etwa 300 mg und vorzugsweise etwa 4 mg bis 100 mg. Den Wirkstoff verabreicht man vorzugsweise in gleichen Dosen 1 bis 4mal pro Tag.
Histamin-H2-Rezeptor-Antagonisten sind wirksame
Inhibitoren der Magensäuresekretion bei Mensch und Tier, man vergleiche Brimblecombe et al, J. Int. Med. Res., 3, 86 (1975). Die klinische Bewertung des Histamin-H--Rezeptor-Antagonisten Cimetidin hat ergeben, daß diese
2Q Verbindung ein wirksames therapeutisches Mittel zur Behandlung von peptischemülkus ist, siehe Gray et al, Lancet, 1, 8001 (1977). Eine der bevorzugten erfindungsgemäßen Verbindungen ist mit Cimetidin in verschiedenen Tests verglichen worden. Es hat sich herausgestellt,
gg daß diese Verbindung als Histamin-H2-Rezeptor-Antagonist wirksamer ist als Cimetidin. Die Ergebnisse sind in Tabellen 1 und 2 zusammengefaßt.
Es wurde die gastrische Antisekretionswirksamkeit bei der gastrischen Fistel an Ratten,untersucht.
Dazu wurden männliche Long-Evans-Ratten mit einem Gewicht von etwa 240 bis 260 g verwendet, denen eine
Kanüle implantiert wurde. Die Implantation
der Kanüle aus rostfreiem Stahl in die Vorderwand des Vormagens wurde im wesentlichen so durchgeführt, wie es von Pare et al, in Laboratory Animal Science, 27, 244 (1977) beschrieben ist. Die Fistelbestandteile wurden bezeichnet und es wurden die in der oben genannten Literaturstelle beschriebenen operativen Maßnahmen durchgeführt. Die Tiere wurden nach der Operation einzeln in Käfigen mit festem Boden gehalten, in denen sich Sägespäne befand. Während der gesamten Rekonvaleszenzzeit stand den Tieren Nahrung und Wasser ad libitum zur Verfügung. Die Tiere wurden mindestens 15 Tage nach der Operation für keine anderen Tests verwendet.
Die Tiere mußten 20 Stunden vor dem Testbeginn fasten, ihnen stand jedoch Wasser ad libitum zur Verfügung. Un-
wurde
mittelbar vor dem Sammeln/die Kanüle geöffnet und der Magen vorsichtig mit 30 bis 40 ml warmer Kochsalzlösung oder destilliertem Wasser gewaschen, um Rückstände zu entfernen. Ein Katheter wurde dann anstelle der Verschluß-
schraube in die Kanüle eingeschraubt..Die Ratte wurde j
in einen durchsichtigen Plastikkäfig rechteckiger Form j
gesetzt, der 40 cm lang, 15 cm breit und 13 cm hoch j
war. Im Boden des Käfigs befand sich ein Schlitz mit einer Breite von etwa 1,5 cm und einer Länge von 25 cm, I
der in der Mitte verläuft. Der Katheter hängt durch diesen j Schlitz. Auf diese Weise ist die Ratte in ihrer Be- '
wegungsfreiheit nicht eingeengt und kann während der Sammelzeiten frei im Käfj.g herumlaufen. Alle weiteren Maßnahmen des Versuchs wurden durchgeführt wie beschrieben von Ridley et al, Research Comm. Chem. Path. Pharm., 17, 365 (1977).
Die in der ersten Stunde nach dem Waschen gesammelten gastrischen Sekretionen wurden verworfen, da sie verunreinigt sein könnten. Zur Bewertung einer oralen Verabreichung wurde der Katheter aus der Kanüle entfernt
2g und durch die Verschlußschraube ersetzt. 2 ml/kg Wasser wurden mittels gastrischer Intubation oral verabreicht. Das Tier wurde dann für 45 Minuten in den Käfig zurückgesetzt. Danach wurde/Verschlußschraube entfernt und durch einen Katheter ersetzt, an dem ein kleines Glasfläschchen
2Q zur Aufnahme der gastrischen Sekretionen befestigt war. Eine 2-Stunden-Probe wurde gesammelt (dies stellt die Kontrollsekretion dar), der Katheter wurde entfernt und durch die Verschlußschraube ersetzt. Die zu untersuchende Verbindung wurde dann oral in einem Volumen von 2 ml/kg
2g mittels gastrischer Intubation verabreicht. 45 Minuten später wurde die Verschlußschraube wiederum entfernt, durch den Katheter ersetzt, an dem ein kleines Plastikfläschchen befestigt war. So wurde eine weitere 2-Stunden-Probe gesammelt. Die Sekretionen in der zweiten Probe
„Ρ wurden mit denen der Kontrollprobe verglichen, um die Wirkung der getesteten Verbindung zu bestimmen.
Zur Bestimmung, welche Wirksamkeit die Testverbindungen nach parenteraler Verabreichung besitzen, wurde der g Träger für die zu testende Verbindung den Tieren ip oder se in einem Volumen von 2 ml/kg unmittelbar nach Verwerfen
te
der ersten 60-Minuten-Sammlung injiziert. Es wurde eine 2-Stunden-Probe gesammelt (Kontrollsekretion) und anschließend wurde den Tieren die zu testende Verbindung in einem Volumen von 2 ml/kg entweder ip oder se injiziert. Eine weitere 2-Stunden-Probe wurde gesammelt, IQ deren Sekretionen mit den Sekretionen der ersten Probe verglichen wurde, um die Wirksamkeit der getesteten Verbindung zu bestimmen.
Die Proben wurden zentrifugiert und in ein graduiertes Zentrifugenröhrchen gegeben, um das Volumen zu bestimmen. Titrierbare Säure wurde durch Titrieren mit einer 1-ml Probe auf pH 7,0 mit 0,02N NaOH bestimmt, wobei eine Autobürette und ein elektrischer pH-Meter (Radiometer) verwendet wurde. Die titrierbare Säure wird berechnet in Mikroäquivalenten durch Multiplizieren des Volumens in Millilitern mit der Säurekonzentration in Milliäguivalenten pro Liter.
Die Ergebnisse sind ausgedrückt als prozentuale Inhibierung, bezogen auf die Kontrollen. Dosis-Ansprechkurven wurden erstellt. Die ED5Q-Werte wurden mittels Regressionsanalysen berechnet. Mindestens 3 Ratten wurden für jede Dosismenge eingesetzt. Zur Bestimmung einer Dosis-Ansprechkurve wurden mindestens 3 Dosismengen eingesetzt.
TABELLE 1
Gastrische AntiSekretionswirkung bestimmt an Ratten mit Magenfistel
Verbindung EDso sc Wirksamkeitsver-
hältnis
(Cimetidin = 1,0)
Cimetidin 3,48 1,0
(2,3.-5,5.)*
Beispiel 2 0,15
(0,08-0,2)* (13-50)*
* 95 % Vertrauensgrenzen
Es wurde ferner die gastrische Anitsekretionswirkung an Hunden mit einer Heidenhain-Tasche bestimmt.
Dazu wurde vor dem .chirurgischen Eingriff das hämatologische und chemische Blutprofil bestimmt. Ferner wurde die allgemeine Gesundheit der ausgewählten weiblichen Hunde bewertet. Die Hunde wurden mit Tissue Vax (DHLP-Pitman-Moore) geimpft und in üblichen Tierkäfigen vier Wochen beobachtet.
In diesem Zeitraum werden Krankheiten deutlich,
„Q die sich im Anfangsstadium befinden. Die Hunde mußten 24 Stunden lang vor dem chirurgischen Eingriff fasten, erhielten jedoch Wasser ad libitum.
oc Die Anästhesie wurde mit Natrium Pentothai
induziert, 25-30 mg/kg iv. Die anschließende Anästhesie wurde mit Methoxyfluran (Pitmann-Moore) durchgeführt. Es wurde
ein Einschnitt entlang der Mittellinie vom Schwertfortsatz bis zum Umbilikus durchgeführt, wodurch eine gute Zugänglichkeit und ein leichtes Schließen ermöglicht wurde. Der Magen wurde in das Operationsfeld gezogen. Die große Kurvatur wurde an mehreren Punkten herausgezogen. Klammern wurden entlang der gewählten Einschnittlinie angebracht. Die Tasche wurde aus dem Corpus des Magens gebildet, so daß man Flüssigkeit von der eigentlichen Wand erhielt. Etwa 30 % des Corpusvolumens wurde reseziert. Die Kanüle bestand aus leichtem, biologisch inertem Material, beispielsweise Nylon oder Delrin. Die Dimensionen und die Art der Anbringung sind beschrieben in DeVito und Harkins, J. A'ppl. Physiol., 14, 138 (1959). Nach der Operation wurden die Hunde mit Antibiotika und einem Analgetikum behandelt. Die j
Rekonvaleszenzzeit für die Hunde betrug 2 bis 3 Monate. ι
Die Experimente wurden auf folgende Weise durchgeführt: I
Die Hunde mußten vor jedem Experiment über Nacht
(etwa 18 Stunden) fasten, wobei ihnen jedoch Wasser ;
ad libitum gegeben wurde. Die Hunde wurden in eine 25
Tragebinde gegeben. Zur Verabreichung der Verbindungen
wurde eine Kanüle, in die Vena saphena eingeführt. i
Histamin in Form der Base (100 μg/kg/h) und Chlorpheni- :
raminmaleat (0,25 mg/kg/h) wurde den Tieren in Form
einer Infusion kontinuierlich in einem Volumen von 30
6 ml/h mit einer Harvard-Infusionspumpe verabreicht.
Die Hunde erhielten eine 90-minütige Infusion, so daß die Säureproduktion einen konstanten Wert annahm. Dann
wurde die Verbindung oder normale Kochsalzlösung (Kontrolle) 35
zusammen mit einem sekretionsanregenden Mittel in einem
Volumen von 0,5 ml/kg während eines Zeitraumes von 30 Sekunden verabreicht. Zur Untersuchung der oralen Wirksamkeit wurde den Hunden die zu testende Verbindung in einem Volumen von 5 ml/kg mit einer Sonde in den Magen eingeführt. Dabei wurde die Infusion des sekretionsfördernden Mittels fortgesetzt. Während 4,5 Stunden wurden 15-Minuten-Proben des Magenssaftes entnommen. Die Menge der Probe wurde auf bis zu 0,5 ml genau bestimmt. Titrierbare Säure wurde durch Titrieren einer 1-ml-Probe auf pH 7,0 mit 0,2N NaOH unter Verwendung einer Autobürette und eines elektrischen pH-Meters (Radiometer) bestimmt. Die titrierbare Säuremenge wurde berechnet in Mikroäquivalenten durch Multiplizieren des Volumens in Millilitern mit der Säurekonzentration in Milliäquivalenten pro Liter.
Die Ergebnisse sind ausgedrückt als prozentuale Inhibierung, bezogen auf die Kontrollen. Der Ansprechenwert wurde als Durchschnitt ah - 5 Hunden bei einer bestimmten
Dosismenge ermittelt.
TABELLE 2
Gastrische Antisekretionswirkung , ermittelt an Hunden mit einer Heidenhäin-Tasche
3Q Verbindung Dosis * prozentuale Wirksamkeits-
(μΐηοΐ/kg) maximale verhältnis
Inhibierung (Cimetidin
= 1,0)
(Intravenös)
Cimetidin 6,0 94 1,0
Verbindung des
Beispiels 2 0,094 90 50
32s
Fortsetzung TABELLE
Verbindung Dosis* prozentuale Wirksamkeits-
(μΐηοΐ/kg) maximale verhältnis
Inhibierung (Cimetidin
= 1/0)
(oral)
Cimeditin 12,0 95 1,0
Verbindung des
Beispiels 2 0,5 86
* pur die Verbindung des Beispiels 2 wurde eine einzelne Dosis bei 5 Hunden verwendet
Außerdem hielt die antisekretorische Wirkung der Verbindung des Beispiels 2 sowohl nach intrevenöser als auch nach oraler Verabreichung, gezeigt am Hundeversuch, länger an, als die entsprechende Wirkung von Cimetidin.
Beispiel 1
5-Carbethoxyamino-2-[3-(3-piperidinomethylphenoxy)-propylamine^] -4 (3H) -pyrmidon
A- N-[3-(3-Piperidinomethylphenoxy)propyl]-guanidin nitrat
Eine Lösung 3-(3-Piperidinomethylphenoxy)propylamin, -^g das man aus dem Dihydrochlorid (7,45 g; 30,0 mmol) und 3 ,5-Dimethylpyrazol-1 -carboxamidinnitrat. (6,04 g; 30,0 mmol) erhält, in 100 ml absolutem Ethanol erhitzt man eine Stunde am Rückfluß und bewahrt dann 16 Stunden bei Raumtemperatur auf. 2Q Die Reaktionsmischung engt man bei verminderten Druck ein, verreibt den Rückstand mit Ether, filtriert und trocknet, wobei man 9,82 g der Titelverbindung erhält, Fp. 74 - 76°C.
B. 5-Carbethoxyamino-2-[3-(3-piperidinomethylphenoxy)-propylamino]-4(3H) - pyrimidon
Eine Mischung 3-(3-Piperidinomethylphenoxy)-propylguanidinnitrat (10,5 g; 29,71 mmol)[hergestellt in
Stufe A] und des Natriumsalzes von Ethylcarbethoxyaminoformylacetat (6,69 g; 29,8 mmol) in 57 ml Methanol behandelt man mit einer 57%-igen Natriumhydriddispersion (1,25 g; 29,8 mmol). Die erhaltene
man
Mischung erhitzt/16 Stunden in einem ölbad von 60 C, engt die Reaktionsmischung bei vermindertem Druck ein, nimmt den Rückstand mit Acetonitril auf.
filtriert die trübe Lösung, wäscht mit n-Pentan und engt zu einem Rohprodukt ein. Das halbfeste Produkt gibt man auf 250 g Silikagel (230 400 mesh , 63 - 400 um) und flashchromatographiert unter Verwendung eines Elutionsgraduenten mit Methanol-Methylenchlorid, das 1% NH OH enthält.
Man vereinigt die geeigneten Fraktionen, engt ein und kristallisiert den festen Rückstand aus Acetonitril um, wobei man die Titelverbindung
erhält, Fp. 171 - 1730C.
Analyse fur 61 :H31N5°- 7 H N ,31
berechnet: 61 C 7 ,28 16 ,24
,52 ,27 16
gefunden: ,13
Beispiel 2
5-Amino-2-[3-(3-piperidinomethylphenoxy)propylamino] 4(3H)-pyrimidon
Eine Suspension von 5-Carbethoxyamino-2-[3-(3-piperidino-
methylphenoxy)propylamino]-4(3H)-pyrimidon (1 ,70 g; 3,96 mmol) in 11,3 ml (28,3 mäq) einer 10%-igen wässrigen NaOH-Lösung erhitzt man in einem Ölbad von 1200C für 20 Minuten, neutralisiert die Reaktionsmischung mit Essigsäure und engt bei vermindertem Druck ein. Den Rückstand gibt man auf 250 g Silikagel
3b"
(230 - 400 mesh, 63 - 400 μπι) und flashchromatographiert unter Verwendung von CH2C1/CH3OH/NH4OH (80:20:1) als Eluiermittel. Die das Produkt enthaltenden Fraktionen vereinigt man, engt ein und behandelt mit ethanoüscher Chlorwasserstoff säure und verdünnt dann mit Ether, wobei man 0,28 g der Titelverbindung als Hydrochloridsalz erhält.
NMR (100 MHz, DMSO-dg)S: 7,14 (m, 4H); 6,94 (s, 1H) 4,0 (m, 4H); 3,32 (t, 2H); 2,84 (m, 4H); 1,94 (m, 2H); 1,66 (m, 6H).
Analyse für C1gf C N5O2-I 7 H N ,78 Cl ,00
57 7 ,16 17 ,60 9 ,87
berechnet: 56 ,93 ,27 15 8
gefunden:
(korrigiert für
2,37 % H2O)		 ,67
Beispiel 3
5-Nitro-2- [3- (3-piperidinomethylphenoxy) propylamino] 4(3H)-pyrimidon
Eine Lösung von 3-(3-Piperidinomethylphenoxy)-propylamin (8,20 g; 33,0 mmol) und 2-Methylthio-5-nitro-4-hydroxypyrimidin (6,20 g; 32,5 mmol) [hergestellt nach dem in der US-PS 4 241 056 beschriebenen Verfahren] in 35 ml Ethanol rührt man 18 Stunden bei Rückflußtemperatur, engt die Mischung .bei vermindertem Druck ein und gibt den Rückstand auf 250 g Silikagel
(230 - 400 mesh, 63 - 400 μΐη) . Man flashchromatographiert, wobei man im Gradienten mit Methanol-Methylenchlorid eluiert. Die geeigneten Fraktionen vereinigt man, engt ein und kristallisiert das Produkt aus Tetrahydrofuran um, wobei man die Titelverbindung erhält, Fp. 161 164°C.
Das NMR-Spektrum (90 MHz) in DMSO-dg zeigt, daß etwa 0,25 Mol Tetrahydrofuran vorhanden sind.
Analyse für C 19 H28N5O4" 0,25C4HgO:^
H N
6,71 17,27
6,70 17,54 (korrigiert
berechnet: 59 C
,19
gefunden:
(korrigiert
für 0,19 %
H2O)		 59 ,22
Beispiel 4
5-Amino-2-[3-(3-piperidinomethylphenoxy)propylamino]-4(3H)-pyrimidon
Eine Suspension von 5-Nitro-2-[3-(3-piperidinomethylphenoxy) propylamino]-4(3H)-pyrimidon (0,50 g; 1,29 mmol) und einer katalytisehen Menge Raney-Nickel (etwa 0,7 cm ) in 50 ml Methanol hydriert man in einer Parr-Vorrichtung 2,7 Stunden bei 40 psi (3,45 .bar) , filtriert die Reaktionsmischung, engt ein, gibt den
3?
Rückstand auf 80 g Silikagel (230 - 400 mesh, 63 bis 400 μπι) und flash-chromatographiert unter Verwendung eines Gradienten mit einem 1% NH.OH enthaltenen Eluiermittel aus Methanol-Methylenchlorid. Die geeinigten Fraktionen vereinigt man, engt ein, säuert das halbfeste Produkt mit methanolischer Chlorwasserstoffsäure an und fällt mit Ether aus, wobei man die Titelverbindung als Dihydrochloridsalz erhält, Fp. 182 - 184 C.
Analyse für C19H27N5O2
C Ή · N Cl
berechnet: für 50 ,87 6 ,63 15 ,61 19 ,76
gefunden: 49 ,89 6 ,56 15 ,48 19 ,52
(korrigiert
1/3%
In einem getrennten Versuch behandelt man das nach der Flash-Chromatographie erhaltene Produkt mit 20 ml
3,1 N methanolischer HCl, engt dann bei vermindertem 25
Druck ein und trocknet, wobei man 5,8 g der Titelverbindung als Trihydrochloridsalz erhält.
Analyse für C1„H 27N5 °2: 3HCl-0 ,3CH4O: 1 N ,70 Cl ,33
C H 1 7 ,54 22 ,93
berechnet: 48, 65 6 ,60 4 21
gefunden: 47, 54 6 ,50
(korrigiert für
1,22% H2O)
3g
Beispiel
5-Nitro-2-(2-[(S-dimethylaminomethyl-S-thienyl)-methylthio] ethylamino]-4(3H)-pyrimidon
Eine 2-[(5-Dimethylaminomethy1-3-thienyl)methylthio] ethylamin (2,88 g; 12,5 mmol) und 2-Methylthio-5-nitro-4-hydroxypyrimidin (2,33 g; 12,44 mmol)enthaltende Mischung in 10 ml Ethanol erhitzt man 13 Stunden am Rückfluß, engt die Reaktionsmischung bei vermindertem Druck ein, gibt den Rückstand auf 150 g Silikagel und flash-chromatographiert unter Einsatz einer Gradientenelution mit Methanol-Methylenchlorid. Die geeigneten Fraktionen ergeben 2,92 g des Produkts, das man aus Tetrahydrofuran.umkristallisiert. Man erhält so die Titelverbindung, Pp. 150 - 153°C.
Analyse für C1 4H19N 5°3S2: 5 H 18 N S ,36
C 5 ,18 19 ,96 17 ,45
berechnet: 45 ,51 ,20 ,13 17
gefunden: 45 ,87
Beispiel
5-Nitro-2- [2- [ (5-piperidinomethyl-3-thienyl) methylthio] ethylamino]-4(3H)-pyrimidon
Eine Mischung, die 2-[(5-Piperidinomethyl-3-thienyl) methylthio]ethylamin (4,85 g; 17,93 mmol) und 2-Methylthio-5-nitro-4-hydröxypyrimidin (3,30 g; 17,62 mmol) in 15 ml Ethanol enthält, erhitzt man
18 Stunden am Rückfluß, engt die Reaktionsmxschung bei vermindertem Druck ein und chromatographiert den Rückstand an 190 g Silikagel mittels Flash-Chromatographie unter Einsatz einer Gradientenelution mit Methanol-Methylenchlorid. \ Die geeigneten Fraktionen ergebein 5,86 eines Produkts, das man aus Tetrahydrofuran umkristallisiert, wobei man die Titelverbindung erhält, Fp. 144 - 145°C. Nach erneuter Verfestigung und erneutem Schmelzen be-
trägt Fp. 193 - 194°C.
Das NMR-Spektrum (100 MHz) in DMSO-dg zeigt die Gegenwart von etwa 0,25 Mol Tetrahydrofuran.
30 Analyse für C17 H25N5O. 5 '25C4H8 0 16 N S ,00
C 6 H 15 ,38 15 ,68
berechnet: 50 ,56 ,89 ,91 14
gefunden: 50 ,80 ,07
MO
Beispiel 7
2-[2-[(5-Dimethylaminomethyl-2-furyl)methylthio]-ethylamino] -5-nitro-4(3H)-pyrimidon
Eine Mischung, die 2-[(5-Dimethylaminomethyl-2-furyl) methylthio]ethylamin (4,72 g; 22,0 mmol) und 2-Methylthio-5-nitro-4-hydroxypyrimidin (4,0 g; 21,37 mmol) in 20 ml Ethanol enthält, erhitzt man 18 Stunden am Rückfluß, !5 engt die Reaktionsmischung bei vermindertem Druck ein und kristallisiert den Rückstand aus 2-Methoxyethanol um, wobei man 5,96 g der Titelverbindung erhält,
Fp. 201 - 204 °c. C 5 H 19 N 9 S
Analyse für C ,58 5 ,42 19 ,82 9 ,07
,22 ,36 ,76 ,06
berechnet: 47
gefunden: 47
Beispiel 8
5-Amino-2-[2-[(S-dimethylaminomethyl-S-thienyl)-methylthio]ethylamino]-4(3H)-pyrimidon
Eine Mischung von 5-Nitro-2-[2-[(5-dimethylamino-methyl-3-thienyl)methylthio]ethylamino]-4(3H)-pyrimidon (1,3 g; 3,51 mmol) und einer katalytischen Menge von Raney-Nickel Nr. 28 (in etwa 1,4 cm3) in 108 ml Methanol
HA
hydriert man in einer Parr-Vorrichtung bei 50 psi (3,45 bar) 2,5 Stunden, filtriert die Reaktionsmischung, behandelt mit 1,55 N methanolischer Chlorwasserstoffsäure (7,0 ml, 10,9 mäq) und engt dann bei vermindertem Druck ein. Den Rückstand gibt man auf 85 g Silikagel und flash-chromatographiert unter Einsatz einer Gradientenelution mit Methanol:CH2Cl2: ELO von 20:80:1 bis 30:70:1.
Die geeigneten Fraktionen vereinigt man, behandelt mit 7,0 ml einer 1,55 N methanolischer HCl, engt bei vermindertem Druck ein und trocknet im Hochvakuum bei 56°C 6 Stunden, wobei man 0,41 g der Titelverbindung als Trxhydrochloridsalz erhält, das einen unbestimmten Schmelzpunkt besitzt.
NMR (100 MHz ; DMSO-dg) : 8,88 (m, 6H); 8,18 (m, 1H); 7,82 (s, 1H); 7,56 (s, 1H); 7,40 (s, 1H); 4,50 (s, 2H); 3,82 (s, 2H); 3,50 (m, 2H); 2,73 (m, 8H).
Analyse fur 36 14H211 ^5OS 2*3 ,5 HCl •
•		 1 3 S Cl 57
25 36 C H N 1 3 ,73 26, 16
berechnet: ,00 5 ,29 14 ,99 ,90 25,
gefunden: ,12 4 ,77 14 ,57
Beispiel 9
5-Ainino-2- [2- [ (5-piperidinomethyl-3-thienyl) methylthio] ethylamino]-4(3H)-pyrimidon
Eine Mischung von 5-Nitro-2-[2-[(piperidinomethyl-3-thienyl)methylthio]ethylamino]-4(3H)-pyrimidon (5,32 g; 12,96 mmol) und einer katalytischen Menge von Raney-Nickel Nr. 28 (in etwa 3,5 cm ) in 300 ml Methanol
,ρ- hydriert man 3,0 Stunden in einer Parr-Vorrichtung bei 50 psi (3,45 bar), filtriert die Reaktionsmischung, behandelt mit 1,55 N methanolischer HCl (24,0 ml; 37,2 mäq) und engt bei vermindertem Druck ein. Den Rückstand gibt man auf 180 g Silikagel und flash-
on chromatographiert unter Einsatz einer Gradientenelution mit Methanol-Methylenchlorid. Die geeigneten Fraktionen vereinigt man, engt ein und chromatographiert wiederum unter Einsatz einer Gradientenelution mit CH3CNrCH3OH: CH2Cl2 von 7:14:86 bis\8:18:80. Die geeigneten Fraktionen vereinigt man, behandelt mit 20 ml 1,55 N methanolischer HCl und engt dann bei vermindertem Druck ein und trocknet im Hochvakuum bei 56°C. Man erhält 2,35 g der Titelverbindung als Trihydrochlorid, Fp. 150 - 155°C.
Analyse für C17H01-N1-OS9-S ,25HCl-O , 1CH .O:
C HNS Cl
berechnet: 40,97 5,76 13,97 12,79 22,98 gefunden: 40,77 5,92 14,29 12,52 22,80 35
(korrigiert für 1,94 % H3O)
Beispiel 10
5-Amino-2-[2[(5-dimethylaminomethyl-2-furyl) methylthio]-ethylamino]-4(3H)-pyrimidon
1^ Zu einer Lösung von .2-[2-[ (5-Dimethylaminomethyl-2-furyl) methylthio]ethylamino]-5-nitro-4(3H)-pyrimidon (4,26 g; 12,05 mmol) in 50 ml 2-Methoxyethanol, die 1,55 N methanolischer HCl (7,75 ml; 12.01 mäq) enthält, gibt man eine katalytische Menge von Raney-Nickel Nr. 28
1^ (2,8 cm ) hydriert die Mischung 1,25 Stunden in einer Parr-Vorrichtung bei 50 psi (3,45 .bar) , filtriert die Reaktionsmischung, behandelt mit 20 ml 1,55 N methanolischer HCl und engt bei vermindertem Druck ein. Den Rückstand gibt man auf 190 g Silikagel und flash-chromatographiert unter Verwendung CH3OHrCH3CNrNH4OH ( 20r80r1) als Eluiermittel. Die geeigneten Fraktionen vereinigt man und engt zur Trockene ein. Den Rückstand löst man mit 25 ml (38,8 mäq) 1,55 N methanolischer HCl, engt bei vermindertem Druck ein und trocknet im Hochvakuum bei 56 C, wobei man 3,5 g der Titelverbindung als Trihydrochlorid erhält, Fp. 127-132°C.
Analyse r ( C H21N5 °2 S-3HC 1 N ,1 8 7 S Cl 58
38 H 1 6 ,1 4 7 ,41 24, 70
berechnetr 38 ,85 5 ,59 6 ,72 23,
gefundenr ,97 5 ,59
HH
Beispiel 11
5-Formamido-2-[3-(3-piperidinomethylphenoxy)propylamino]■ 4(3H)-pyrimidon
Zu einer Suspension von 5-Amino-2-[3-(3-piperidinomethylphenoxy)propylamino]-4(3H)-pyrimidon-thrihydrochlorid (1,51 g; 3,23 mmol) (hergestellt im Beispiel 4) in 10 ml Acetonitril und 2 ml Methanol gibt man 6 ml (43,0 mmol) Triethylamin, rührt die erhaltene Mischung 15 Minuten bei Raumtemperatur, engt bei vermindertem Druck ein, löst den Rückstand in 10 ml Acetonitril und behandelt mit Phenylformiat (2,17 g; 16,0 mmol). Die Reaktionsmischung engt man bei vermindertem Druck ein
OQ und gibt den Rückstand auf 120 g Silikagel (230 bis 400 mesh, 63 - 400 μπι) und flash-chromatographiert unter Einsatz einer Gradientenelution mit CH3OHrCH2Cl2=NH4OH von 5:95:0,4 bis 10:90:0,7. Die geeigneten Fraktionen vereinigt man und engt ein, wobei man 1,04 g des Titelprodukts erhält. Umkristallisation aus absolutem Ethanol ergibt die Titelverbindung, Fp. 173 - 174°C.
Analyse für C20H27N5°3:
30
C H N
berechnet: 62,32 7,06 18,17
gefunden: 62,19 6,93 18,56
(korrigiert für
3,0% H3O)
Beispiel 12
Man wiederholt das im Beispiel 3 beschriebene,allgemeine Verfahren und behandelt das Produkt davon nach dem allgemeinen,im Beispiel 4 beschriebenen Verfahren, wobei man jedoch das dort verwendete 3-(3-Piperdinomethylphenoxy)propylamin ersetzt durch eine äguimolare Menge an:
(a) 3- (3-Dimethylaminoinethylphenoxy)propylamin/
(b) 3-(3-Diethylaminoinethylphenoxy) propylamin,
(c) 3-(3-Pyrrolidinomethylphenoxy)propylamin,
(dj 3-[3-(2-Methylpyrrolidino)methylphenoxyJpropylamin,
(e) 3-[3-(3-Methylpyrrolidino)methylphenoxy]propylamin,
(f) 3-[3-(4-Methylpiperidino)methylphenoxy]propylamine 2<-* (g) 3- (3-Morpholinomethylphenoxy) propylamin·,
(h) 3- [3- (N-Me thy Ipiperazino) me thy lphenoxy] propylamine (i) 3-[3-(1,2,3,6-Tetrahydro-1-pyridyl)methylphenoxyJ propylamin,
(j) 3- (3-Hexamethyleneiminomethylphenoxy) propylamin, (k) 3-(3-Heptamethyleneiminomethylphenoxy)propylami ', (1) 3-[3-(3 -Azabicyclo[3.2.2]non-3-yl)methylphenoxy]-
propylamin,
(m) 2- t(5-Piperidinomethyl-2-furyl)methylthio]ethyl-
(n) 2-[ (2-Guanidinothiazol—4-yl)methylthio] ethylamin,.·
(o) 2-[(2-Dimethylaminomethylthiazol-4-yl)methylthio]-
ethylami^
(p) 2-1 (5-Dimethylaininomethyl-2-thienyl)methylthio3-ethylamin> :
;
2-[ (S-Pyrrolidinomethyl-S-thienyl) methylthio]-
ethylamin,-
(r) 3- (5-Dimethylaminomethyl-3-thienyloxy) propylamin, (s) .3-(5-Piperidinomethy 1-3-thienyloxy) propylamin, (t) 2-[ (5-Dimethylaminomethyl-4-methyl-2-thienyl)-
..methylthio]ethylamin, (U) 2-1 (5-Piperidinomethyl-4-methyl-2-thienyl)-• methylthio]ethylamin,
(v) 3-(3-piperidinomethylthiophenoxy)propylamirv (W) 2-[ (e-Dimethylaminomethyl-^-pyridyl)methylthio) ethylamin,'
(x) "3- (6-Piperidinomethyl-2-pyridyloxy)propylaminf (y) 3-(6-Dimethyla3ninomethyl-2-pyriflyloxy)propylaminr (ζ) 2-t (4-Diroethylaminomethyl-2-pyriäyl)methylthio]-ethylamin,
(aa) 2-[ (4-Piperidinomethyl-2-pyridyl) methylthio]-ethylamin,
(bb) 3-(4-Dimethylaminomethyl-2-pyridyloxy)propylamin/ und
(cc) 3- (4-Piperidinomethyl-2-pyridyloxy)propylamin.
Man erhält dabei:
25
(a) 5-ί^ηίηο-2-[3~(3-dimethylaminomethylphenoxy)-propylamino]-4(3H)-pyrimidon,
(b) 5-Amino-2-[3-(3-diethylaminomethylphenoxy)-propylamino]-4(3H)-pyrimidon,
(c) 5-Ämino-2-l3-(3-pyrrolidinomethylphenoxy)~ propylamino]-4(3H)-pyrimidon,
(d) 5-Amino-2-{3-[3-(2-methy!pyrrolidino)methylphenoxy]-propylamino3-4(3H)-pyrimidop,
(e) 5-Amino-2- {3-13-(3-methy!pyrrolidino)methylphenoxy]-propylamino)-4(3H)-pyrimidon,
■*■ (f) 5-Amino-2-(3-[3-(4-methy!piperidino)methylphenoxy]-
propy!amino}-4 (3E) -pyrimido^ (g) 5-Amino-2- [3- (3-morpholinomethylphenoxy) -
propylamino] -4 (3H)-pyrimidon/ (h) 5-Amino-2~{3-[3-(N-methylpiperazino)methy!phenoxy]-
propylamino}-4 (3H) -pyrimidon, (i) 5-Amino-2-{3- [3- (1,2,3,6-tetrahydro-l-pyridyl)-
methylphenoxy]propylamino}-4 (3H) -pyrimidon, (j) 5-Amino-2-[3- (3-hexamethyleneiminomethylphenoxy)-
propylamino]-4 (3H)-pyrimidon, ■ (k) 5-Amino-2-r t3"T(3r-heptamethyleneiminomethylphenoxy)^
propylamino] -4 (3H) -pyrimidon (1) 5-Amino-2-{3- [3-(3-azabicyclo[3.2.2]non-3-yl)-methylphenoxy]propylamino}-4 (3H) -pyrimidon,
(m) 5-Amino-2-{2-E (5-piperidinomethyl-2-furyl)-methylthio] ethylamino}-4 (3H)-pyrimido^
(n) 5-Amino-2-{2-[(2-guanidinothiazol-4-yl)methylthio]-ethylamino}-4 (3H)-pyrimidon
(o) 5-Amino-2-{2-[ (2-dimethylaminomethylthiazol-4-yl)-
methylthio] ethylamino}-4 (3H)-pyrimidon/ (p) 5-Ainino-2-{2-[ (5-dimethylaminomethylr2-thienyl)-
methylthio]ethylamino}-4 (3H)-pyrimidpn,
(g) 5-Amino-2-{2- [ (B-pyrrolidinomethyl-S.-thienyl) -
methylthio] ethylamino}-4 (3H)-pyrimidon, (r) 5-Amino-2- [3- (S-dimethylaminomethyl-S-thienyloxy) -
-propylamino]-4 (3H)-pyrimidone (s) 5-Amino-2- [3- (S-piperidinomethyl-3-thienyloxy) propylamino] -4 (3H) -pyrimidony
(t) 5-Amino-2-{2-[ (5-dimethylaminomethyl-4-methyl-2-thienyl) methylthio] ethylamino} -4 (3H) -pyrimidon,
(u) 5-Amino-2-{2-[ (5-ρiperidinomethyl-4-methyl-2-thienyl) me thy lthio] ethylamino} -4 (3H) -pyrimidon^
(v) 5-Amino-2-[3-(3-piperidinomethylthiophenoxy)-
propylamino]-4 (3H)-pyrimidon,
(w) 5-Amino-2-{2-[ (6-dimethylaminomethy 1-2-pyridyl) -
methylthio) ethylamino) -4 (3H) -pyrimidon^ (x) 5-Amino-2~[3-(6-piperidinomethyl-2-pyridyloxy)-
propylamino)-4(3H)-pyrimidon, (y) :5-Amino-2-[3-(6-dimethylaminomethy1-2-pyridyloxy)-
propylamino)-4(3H)-pyrimidon, (z) 5rAmino-2-{ 2-[(4-dimethylaminomethyl-2-pyridyl)-
methylthio) ethylamino)-4 (3H)-pyrimidon, (aa) 5-Amino-2-{2-[(4-piperidinomethyl-2-pyridyl)-methylthio] ethylamino)-4 (3H) -pyrimidon,
5-Amino-2-[3-(4-dimethylaminomethyl-2-pyridyloxy)-propylamino)-4(3H)-pyrimidon, und
(cc) 5-Amino-2- [3- U-piperidinomethyl-2-pyridyloxy) propylamino) -4 (3H) -pyrimidon..

Claims (5)

  1. Patentansprüche
    worin m eine ganze Zahl von 0 bis 2 einschließlich ist,
    η eine ganze Zahl von 2 bis 5 einschließlich ist, Z für Schwefel, Sauerstoff oder Methylen steht, R1 für NO9 oder NR2R3 steht,
    R und R unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder eine Niedrigalkylgruppe bedeuten oder, falls
    2 3
    R für ein Wasserstoffatom steht, R auch eine Formyl-/Carboalkoxy-, Alkanoyl- oder Benzoylgruppe bedeuten kannT
    A für Phenyl, Furyl, Thienyl, Pyridyl, Thiazolyl, Imidazolyl, Oxazolyl, Oxadiazolyl, Thiadiazolyl, Triazolyl, Isoxazolyl, Isothiazolyl, Pyrimidinyl, Pyrazolyl, Pyridazinyl oder Pyrazinyl steht mit der Maßgabe, daß A ein oder zwei Substituenten aufweist, wobei der erste Substituent ausgewählt ist unter
    NHR4
    -(CH0) N=C ' und -(CH9) NR6R7
    und der zweite Substituent ausgewählt ist unter Niedrigalkyl, Hydroxy, Trifluormethyl, Halogen, Amino, Hydroxymethyl und Niedrigalkoxy,
    g eine ganze Zahl von 0 bis 6 einschließlich ist,
    4
    R ein Wasserstoffatom, eine Niedrigalkylgruppe, die
    gewünschtenfalls durch ein oder mehrere Halogenatome substituiert ist, mit der Maßgabe, daß sich 15
    an dem dem Stickstoffatom benachbarten Kohlenstoffatom kein Halogenatom befindet, oder eine Cycloniedrigalkyl-, Cycloniedrigalkylniedrigalkyl-, Niedrigalkanoyl- oder Benzoylgruppe bedeutet,
    R und R unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom oder 20
    eine Niedrigalkyl-,Nieckigalkenyl-, Niedrigalkinyl-, Phenylniedrigalkyl- oder Niedrigalkoxy-niedrigalkylgruppe bedeuten, bei der die Niedrigalkoxyeinheit mindestens zwei Kohlenstoffatome von dem Stickstoff-
    fi 7
    atom entfernt ist, oder R und R zusammen mit dem 25
    Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, für Pyrrolidino, Methylpyrrolidino, Dimethylpyrrolidino, Morpholinö, Thiomorpholino, Piperidino, Methylpiperidino, Dimethylpiperidino, Hydroxypiperidino, N-Methylpiperazino, Homopiperidino, Heptamethylenimino, Octamethylenimino oder 3-Azabicyclo[3.2.2 ] non-3-yl stehen,
    oder.deren nichttoxische ' pharmazeutisch verträgliche Säureadditionsalze.
  2. 2. Verbindungen nach Anspruch 1, worin R1 für NO2, NH2, NHCO2C2H5 oder NHCHO steht,
    A für Piperidinomethylphenyl, Dimethylaminomethylthienyl, Piperidinomethylthienyl oder Dimethylaminomethylfuryl steht,
    4
    R ein Wasserstoffatom oder eine Niedrigalkyl-
    oder 2,2,2-Trifluorethylgruppe bedeutet, Z für Schwefel oder Sauerstoff steht,
    m für 1 steht, und
    15
    η für 2 oder 3 steht.
  3. 3. Verbindungen nach Anspruch 1, nämlich:
    5-Carbethoxyamino-2-[3-(3-piperidinomethylphenoxy) propylamino]-4(3H)-pyrimidon,
    5-Amino-2-[3-(3-piperidinomethylphenoxy)propylamino] -4(3H)-pyrimidon,
    5-Nitro-2-[3-(3-piperidinomethylphenoxy)propylamino] -4(3H)-pyrimidon,
    5-Nitro-2-[2-[(S-dimethylaminomethyl-S-thienyl) methylthio]ethylamino]-4(3H)-pyrimidon,
    5-Nitro-2-[2-[(S-piperidinomethyl-S-thienyl)methyl- ' 30
    thio]ethylamino]-4(3H)-pyrimidon,
    2-[2-[(5-Dimethylaminomethyl-2-furyl)methylthio] ethylamino]-5-nitro-4(3H) -pyrimidon,
    5-Amino-2-[2-[(B-dimethylaminomethyl-S-thienyl) ° methylthio]ethylamino]-4(3H)-pyrimidon,
    5-Amino-2-[2-[(S-piperidinomethyl-S-thienyl)methylthio] ethylamino]-4(3H)-pyrimidon
    5-Amino-2-[2[(5-dimethylaminomethyl-2-furyl)methylthio] ethylamino]-4(3H)-pyrimidon,
    und
    5-Formamido-2-[3-(3-piperidinomethylphenoxy) propyl-
    die
    amino]-4(3H)-pyrimidon und /nicht-toxischen pharmazeutisch 10
    verträglichen Säureadditionssalze davon.
  4. 4. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I gemäß den Ansprüchen 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß man
    15
    A) eine Verbindung der allgemeinen Formel
    A-(CH2) mZ (CH2JnNH2
    worin A, Z, m und η die oben angegebenen Bedeutungen besitzen
    mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
    HH Il
    R8
    worin R für eine austretende Gruppe, beispielsweise für Fluor, Chlor, Brom, Iod, Alkylthio, Nitroamino, Phenoxy, substituiertes Phenoxy, Alkoxy oder dergleichen, steht,
    in einem nicht reaktiven Lösungsmittel vorzugsweise Methanol oder Ethanol zu einer Verbindung der allgemeinen Formel I,
    worin R für NO2 steht,
    vorzugsweise bei Rückflußtemperatur, umsetzt,
    und, falls man eine Verbindung der allgemeinen
    1 2
    Formel I erhalten möchte, worin R für NR R steht,
    2 wobei R und R ein Wasserstoffatom bedeuten, gewünschtenfalls die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel I, worin R für NOp steht, reduziert, vorzugsweise mit Wasserstoff in Gegenwart von Raney-Nickel und, falls man eine Verbindung der allgemeinen Formel I,
    12 3
    worin R für NR R steht, wobei R ein Wasserstoff-
    IQ atom bedeutet und R eine Formylgruppe bedeutet, erhalten möchte, die erhaltene Verbindung der all-
    1 2
    gemeinen Formel I, worin R für NR R steht,
    2 wobei R und R ein Wasserstoffatom bedeuten,
    mit Phenylformiat umsetzt und
    gewünschtenfalls nach bekannten Verfahren in ein Säureadditionssalz überführt,
    B) eine Verbindung der allgemeinen Formel
    A-(CH2)mZ(CH2)nNH2
    worin A, m, Z und η die oben angegebenen Bedeutungen
    besitzen, in einem reaktionsinerten Lösungsmittel, vorzugsweise Methanol oder Ethanol, vorzugsweise bei Rückflußtemperatur, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
    NH
    9 "
    R-C-NH2
    9 worin R für Thioalkoxy oder
    steht, zu einer Verbindung der allgemeinen Formel II
    NH A-(CH2)mZ(CH2JnNH-C-NH2 (II)
    umsetzt, worin A, m, Z und η die oben angegebenen Bedeutungen besitzen,
    die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel II in einem reaktionsinerten Lösungsmittel, vorzugsweise bei Raumtemperatur bis zur Rückflußtemperatur des Lösungsmittels, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel 15
    R10
    — 4-
    " CHO Na
    worin R ein Wasserstoffatom oder eine Niedrigalkylgruppe bedeutet und R eine Niedrigalkyl-, Aryl-, Alkoxy- oder Aryloxygruppe bedeutet,
    wobei R vorzugsweise ein Wasserstoffatom und R eine Ethoxygruppe bedeutet,
    zu einer Verbindung der allgemeinen Formel III
    A-(CH ) Z(CH9) N N^ 35
    (III)
    worin A, m, Z, η, R und R oben genannten Bedeutungen besitzen, umsetzt,
    und gegebenenfalls die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel III zu einer Verbindung der ΙΟ' allgemeinen Formel I hydrolysiert, worin R für NR2R3 steht, wobei R2 und R3 beide ein Wasserstoffatom bedeuten, und gewunschtenfalls die erhaltene Verbindung in eine Säuresalz überführt,
    C) eine Verbindung der Formel IV
    HSCH2CH2NH
    (IV)
    mit einer Verbindung der allgemeinen Formel
    A-(CH2) mX
    SQ worin A und m die oben angegebenen Bedeutungen besitzen
    und
    X eine übliche austretende Gruppe oder eine Hydroxy-
    gruppe bedeutet, 35
    in einem inerten Lösungsmittel, das vorzugsweise etwa ein Äquivalent einer Base enthält, oder,
    falls X für Hydroxy und m für 1 stehen, in einem sauren Medium,
    zu einer Verbindung der allgemeinen Formel I umsetzt,
    worin R für NO2 steht,
    η für 2 steht,
    Z ein Schwefelatom bedeutet, und A und m die oben angegebenen Bedeutungen besitzen,
    und gegebenenfalls in der erhaltenen Verbindung der allgemeinen Formel I die N09-Gruppe für den
    1
    Rest R zu einer NH„-Gruppe reduziert,
    oder
    20
    D) eine Verbindung der allgemeinen Formel V
    (V)
    worin X eine übliche austretende Gruppe bedeutet,
    in einem inerten Lösungsmittel, vorzugsweise in Gegenwart eines Äquivalents einer Base, am
    meisten bevorzugt in Gegenwart eines Phasentransfer· ο ο
    katalysators, beispielsweise Tetrabutylammoniumhydroxid, mit einer Verbindung der allgemeinen
    Formel VI
    (VI)
    6 7
    worin R , R und g die oben angegebenen Bedeutungen besitzen,
    zu einer Verbindung der allgemeinen Formel Ie
    N(CH2)g
    NO.
    umsetzt,
    und gegebenenfalls die erhaltene Verbindung der allgemeinen Formel Ie zu einer Verbindung der allgemeinen Formel If
    ^N (CH2 )q
    NH.
    If
    reduziert.
  5. 5. Pharmazeutische Mittel enthaltend mindestens
    eine der Verbindungen gemäß den Ansprüchen 1 bis 3, gegebenenfalls zusammen mit pharmazeutischen Trägern und/oder Verdünnungsmitteln.
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8128 New person/name/address of the agent

Representative=s name: KINZEBACH, W., DIPL.-CHEM. DR.PHIL. RIEDL, P., DIP

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