JPH0643310B2 - 抗潰瘍剤 - Google Patents
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- JPH0643310B2 JPH0643310B2 JP59195868A JP19586884A JPH0643310B2 JP H0643310 B2 JPH0643310 B2 JP H0643310B2 JP 59195868 A JP59195868 A JP 59195868A JP 19586884 A JP19586884 A JP 19586884A JP H0643310 B2 JPH0643310 B2 JP H0643310B2
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- C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
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Description
【発明の詳細な説明】 本発明は５−アミノ−２−〔３−（３−ピペリジノメチ
ルフェノシキ）プロピルアミノ〕−４（３Ｈ）−ピリミ
ドンを有効成分とする抗潰瘍剤に関する。
ルフェノシキ）プロピルアミノ〕−４（３Ｈ）−ピリミ
ドンを有効成分とする抗潰瘍剤に関する。
式 （式中Ａ、ｍ、Ｚ、ｎ及びＲ1は下に定義されるとおり
である）のいくつかの２，５−ジ置換−４（３Ｈ）−ピ
リミドン類、並びにそれらの毒性のない医薬として使用
可能な塩は、強力なヒスタミンＨ2−レセプタ−拮抗剤
であり、胃酸分泌を抑制し、胃潰瘍その他の病理学的過
分泌状態の処置に有用である。
である）のいくつかの２，５−ジ置換−４（３Ｈ）−ピ
リミドン類、並びにそれらの毒性のない医薬として使用
可能な塩は、強力なヒスタミンＨ2−レセプタ−拮抗剤
であり、胃酸分泌を抑制し、胃潰瘍その他の病理学的過
分泌状態の処置に有用である。
ブリマミド(Burimamide)（IIａ）は、最初の臨床上有効
なヒスタミンＨ2−レセプタ−拮抗剤であつた。それ
は、動物（ヒトを含む）において胃分泌を抑制するが、
経口吸収がよくない。
なヒスタミンＨ2−レセプタ−拮抗剤であつた。それ
は、動物（ヒトを含む）において胃分泌を抑制するが、
経口吸収がよくない。
IIａ；Ｒ＝Ｈ，Ｚ＝ＣＨ2，Ｘ＝Ｓ プリマミド ｂ；Ｒ＝CH3、Ｚ＝Ｓ，Ｘ＝Ｓ メチアミド (Metiamide) ｃ；Ｒ＝CH3、Ｚ＝Ｓ，Ｘ＝ＮＣＮ シメチジ
ン (Cimetidine) 次に評価されたヒスタミンＨ2−拮抗剤メチアミドは、
プリマミドより強力であり、ヒトにおいて経口で有効で
ある。しかし、毒性（無顆粒球症）のために臨床有用性
は限られている。シメチジンは、メチアミドと同程度に
有効なヒスタミンＨ2−拮抗剤である、無顆粒球症を生
じず、抗潰瘍剤として最近上市された。
ン (Cimetidine) 次に評価されたヒスタミンＨ2−拮抗剤メチアミドは、
プリマミドより強力であり、ヒトにおいて経口で有効で
ある。しかし、毒性（無顆粒球症）のために臨床有用性
は限られている。シメチジンは、メチアミドと同程度に
有効なヒスタミンＨ2−拮抗剤である、無顆粒球症を生
じず、抗潰瘍剤として最近上市された。
ヒスタミンＨ2−拮抗剤（前節に論じたものを含む）開
発の総説は、Ｃ．Ｒ．ガネリン等、Federation Procee
dings，35，１９２４（１９６７）上、Drugs of the Fu
ture，１，１３（１９７６）中及びそれらに引用されて
いる参考文献中に見出すことができる。
発の総説は、Ｃ．Ｒ．ガネリン等、Federation Procee
dings，35，１９２４（１９６７）上、Drugs of the Fu
ture，１，１３（１９７６）中及びそれらに引用されて
いる参考文献中に見出すことができる。
一般式： を有する多数の２，５−ジ置換ピリミドンヒスタミンＨ
2−レセプタ−拮抗剤が当該技術において知られてい
る。かくして、ヨーロツパ特許出願第4,793号（１９８
９年１０月１７日発行）；ヨーロツパ特許出願第3,677
号（１９７９年８月２２日発行）；ヨーロツパ特許出願
第15,138号（１９８０年９月３日発行）；ヨーロツパ特
許出願第24,873号（１９８１年３月１１日発行）；ヨー
ロツパ特許出願第49,173号（１９８２年４月７日発
行）；並びに世界特許出願第8,000,966号（１９８０年
５月１５日発行）は、Ｒが本発明中開示された特許請求
されている化合物の２−アミノ基上置換されている基に
類似の基であることができ、又Ｒ1が水素、アルキル又
は置換アルキルであることができる上記の化合物を開示
している。しかし、これらの出願はいずれも、本発明中
開示され特許請求されている化合物の場合のように、５
位においてニトロ基又はアミノ基によつて置換されてい
る化合物を開示していない。
2−レセプタ−拮抗剤が当該技術において知られてい
る。かくして、ヨーロツパ特許出願第4,793号（１９８
９年１０月１７日発行）；ヨーロツパ特許出願第3,677
号（１９７９年８月２２日発行）；ヨーロツパ特許出願
第15,138号（１９８０年９月３日発行）；ヨーロツパ特
許出願第24,873号（１９８１年３月１１日発行）；ヨー
ロツパ特許出願第49,173号（１９８２年４月７日発
行）；並びに世界特許出願第8,000,966号（１９８０年
５月１５日発行）は、Ｒが本発明中開示された特許請求
されている化合物の２−アミノ基上置換されている基に
類似の基であることができ、又Ｒ1が水素、アルキル又
は置換アルキルであることができる上記の化合物を開示
している。しかし、これらの出願はいずれも、本発明中
開示され特許請求されている化合物の場合のように、５
位においてニトロ基又はアミノ基によつて置換されてい
る化合物を開示していない。
本出願は、動物（ヒトを含む）において胃酸分泌の有効
な抑制剤であり、胃の酸性によつて惹起又は再燃される
胃潰瘍その他の状態の処置の際有用であり、５−アミノ
−２−〔３−（３−ピペリジノメチルフェノシキ）プロ
ピルアミノ〕−４（３Ｈ）−ピリミドンを有効成分とす
る抗潰瘍剤に関する。上記は４−ピリミドンとして示さ
れているが、それら、並びにそれらを製造するための中
間体は、互変異性体の４−ヒドロキシピリミジン類、即
ち、 としても存在することができることが当該技術熟練者に
よつて認められる。
な抑制剤であり、胃の酸性によつて惹起又は再燃される
胃潰瘍その他の状態の処置の際有用であり、５−アミノ
−２−〔３−（３−ピペリジノメチルフェノシキ）プロ
ピルアミノ〕−４（３Ｈ）−ピリミドンを有効成分とす
る抗潰瘍剤に関する。上記は４−ピリミドンとして示さ
れているが、それら、並びにそれらを製造するための中
間体は、互変異性体の４−ヒドロキシピリミジン類、即
ち、 としても存在することができることが当該技術熟練者に
よつて認められる。
本明細書及び特許請求の範囲中使用される場合、用語
「低級アルキル」、「低級アルコキシ」、「低級アルカ
ノイル」、「低級アルケニル」、「低級アルキニル」、
「フエニル低級アルキル」及び「低級アルコキシ低級ア
ルキル」と関連して使用される時の用語「低級」は、１
〜６個の炭素原子を有する直鎖又は枝分れ鎖の基を意味
する。好適にこれらの基は、１〜４個の炭素原子を有
し、最も好適には、１〜２個の炭素原子を有する。用語
「毒性のない医薬として使用可能な塩」は、任意の毒性
のない医薬として使用可能な酸との式Ｉの化合物の塩を
包含することが意図されている。このような酸は周知で
あり、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルフアミン酸、燐
酸、硝酸、マレイン酸、フマル酸、コハク酸、シユウ
酸、安息香酸、メタンスルホン酸、酒石酸、クエン酸、
カンフアスルホン酸、レプリン酸等を包含する。塩は、
当該技術において既知の方法によつてつくられる。
「低級アルキル」、「低級アルコキシ」、「低級アルカ
ノイル」、「低級アルケニル」、「低級アルキニル」、
「フエニル低級アルキル」及び「低級アルコキシ低級ア
ルキル」と関連して使用される時の用語「低級」は、１
〜６個の炭素原子を有する直鎖又は枝分れ鎖の基を意味
する。好適にこれらの基は、１〜４個の炭素原子を有
し、最も好適には、１〜２個の炭素原子を有する。用語
「毒性のない医薬として使用可能な塩」は、任意の毒性
のない医薬として使用可能な酸との式Ｉの化合物の塩を
包含することが意図されている。このような酸は周知で
あり、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルフアミン酸、燐
酸、硝酸、マレイン酸、フマル酸、コハク酸、シユウ
酸、安息香酸、メタンスルホン酸、酒石酸、クエン酸、
カンフアスルホン酸、レプリン酸等を包含する。塩は、
当該技術において既知の方法によつてつくられる。
式Ｉの化合物において、Ｒ1は好適にはＮＯ2、ＮＨ2、
ＮＨＣＯ2Ｃ2Ｈ5、或いはＮＨＣＨＯである。置換分Ａ
は好適にはピペリジノメチルフエニル、ジメチルアミノ
メチルチエニル、ピペリジノメチルチエニル、或いはジ
メチルアミノメチルフリルである。置換分Ｒ4は好適に
は水素、低級アルキル又は２，２−トリフロロエチルで
ある。置換分Ｚは好適には硫黄又は酸素である。ｍは０
又は１であり、又ｎは２又は３であることが好適であ
る。
ＮＨＣＯ2Ｃ2Ｈ5、或いはＮＨＣＨＯである。置換分Ａ
は好適にはピペリジノメチルフエニル、ジメチルアミノ
メチルチエニル、ピペリジノメチルチエニル、或いはジ
メチルアミノメチルフリルである。置換分Ｒ4は好適に
は水素、低級アルキル又は２，２−トリフロロエチルで
ある。置換分Ｚは好適には硫黄又は酸素である。ｍは０
又は１であり、又ｎは２又は３であることが好適であ
る。
現在考えられるところでは、最も好適な式Ｉの化合物は
次のものである： １）５−カルベトキシアミノ−２−〔３−（３−ピペリ
ジノメチルフエノキシ）プロピルアミノ〕−４（３Ｈ）
−ピリミドン； ２）５−アミノ−２−〔３−（３−ピペリジノメチルフ
エノキシ）プロピルアミノ〕−４（３Ｈ）−ピリミド
ン； ３）５−ニトロ−２−〔３−（３−ピペリジノメチルフ
エノキシ）プロピルアミノ〕−４（３Ｈ）−ピリミド
ン； ４）５−ニトロ−２−｛２−〔（５−ジメチルアミノメ
チル−３−チエニル）メチルチオ〕エチルアミノ｝−４
（３Ｈ）−ピリミドン； ５）５−ニトロ−２−｛２−〔（５−ピペリジノメチル
−３−チエニル）メチルチオ〕エチルアミノ｝−４（３
Ｈ）−ピリミドン； ６）２−｛２−〔（５−ジメチルアミノメチル−２−フ
リル）メチルチオ〕エチルアミノ｝−５−ニトロ−４
（３Ｈ）−ピリミドン； ７）５−アミノ−２−｛２−〔（５−ジメチルアミノメ
チル−３−チエニル）メチルチオ〕エチルアミノ｝−４
（３Ｈ）−ピリミドン； ８）５−アミノ−２−｛２−〔（５−ピペリジノメチル
−３−チエニル）メチルチオ〕エチルアミノ｝−４（３
Ｈ）−ピリミドン； ９）５−アミノ−２−｛２−〔（５−ジメチルアミノメ
チル−２−フリル）メチルチオ〕エチルアミノ｝−４
（３Ｈ）−ピリミドン； 10）５−ホルムアミド−２−〔３−（３−ピペリジノメ
チル−フエノキシ）プロピルアミノ〕−４（３Ｈ）−ピ
リミドン； 並びにそれらの毒性のない医薬として使用可能な酸付加
塩。
次のものである： １）５−カルベトキシアミノ−２−〔３−（３−ピペリ
ジノメチルフエノキシ）プロピルアミノ〕−４（３Ｈ）
−ピリミドン； ２）５−アミノ−２−〔３−（３−ピペリジノメチルフ
エノキシ）プロピルアミノ〕−４（３Ｈ）−ピリミド
ン； ３）５−ニトロ−２−〔３−（３−ピペリジノメチルフ
エノキシ）プロピルアミノ〕−４（３Ｈ）−ピリミド
ン； ４）５−ニトロ−２−｛２−〔（５−ジメチルアミノメ
チル−３−チエニル）メチルチオ〕エチルアミノ｝−４
（３Ｈ）−ピリミドン； ５）５−ニトロ−２−｛２−〔（５−ピペリジノメチル
−３−チエニル）メチルチオ〕エチルアミノ｝−４（３
Ｈ）−ピリミドン； ６）２−｛２−〔（５−ジメチルアミノメチル−２−フ
リル）メチルチオ〕エチルアミノ｝−５−ニトロ−４
（３Ｈ）−ピリミドン； ７）５−アミノ−２−｛２−〔（５−ジメチルアミノメ
チル−３−チエニル）メチルチオ〕エチルアミノ｝−４
（３Ｈ）−ピリミドン； ８）５−アミノ−２−｛２−〔（５−ピペリジノメチル
−３−チエニル）メチルチオ〕エチルアミノ｝−４（３
Ｈ）−ピリミドン； ９）５−アミノ−２−｛２−〔（５−ジメチルアミノメ
チル−２−フリル）メチルチオ〕エチルアミノ｝−４
（３Ｈ）−ピリミドン； 10）５−ホルムアミド−２−〔３−（３−ピペリジノメ
チル−フエノキシ）プロピルアミノ〕−４（３Ｈ）−ピ
リミドン； 並びにそれらの毒性のない医薬として使用可能な酸付加
塩。
次に５−アミノ−２−〔３−（３−ピペリジノメチルフ
ェノシキ）プロピルアミノ〕−４（３Ｈ）−ピリミドン
の製造法を一般的に示す。式Ｉの化合物は、種々の反応
図式によつて製造することができる。
ェノシキ）プロピルアミノ〕−４（３Ｈ）−ピリミドン
の製造法を一般的に示す。式Ｉの化合物は、種々の反応
図式によつて製造することができる。
反応図式１ （ただしＲ4はフロロ、クロロ、ブロモ、ヨード、アル
キルチオ、ニトロアミノ、フエノキシ、置換フエノキ
シ、アルコキシ等のような良好な離脱性基である。）適
当な離脱性基は、当該技術において周知である。反応
は、メタノール又はエタノールのような不活性溶媒中で
実施される。反応剤を加熱還流することによつて最初の
反応を実施することが好適である。還元は、ラネーニツ
ケルのような適当な触媒の存在下に水素ガス又はジチオ
ン酸ナトリウムのような還元性触媒を用いて実施するこ
とができる。
キルチオ、ニトロアミノ、フエノキシ、置換フエノキ
シ、アルコキシ等のような良好な離脱性基である。）適
当な離脱性基は、当該技術において周知である。反応
は、メタノール又はエタノールのような不活性溶媒中で
実施される。反応剤を加熱還流することによつて最初の
反応を実施することが好適である。還元は、ラネーニツ
ケルのような適当な触媒の存在下に水素ガス又はジチオ
ン酸ナトリウムのような還元性触媒を用いて実施するこ
とができる。
反応図式２ （ただしＲ9はチオアルコキシ又は であり、Ｒ10は水素又は低級アルキルであり、又Ｒ11は
低級アルキル、アリール、アルコキシ又はアリーロキシ
である。）反応剤を加熱還流することによつて最初の反
応を実施して式IIの化合物を得、室温から溶媒の還流温
度までにおいて第２の反応を実施して式IIIの化合物を
得ることが好適である。
低級アルキル、アリール、アルコキシ又はアリーロキシ
である。）反応剤を加熱還流することによつて最初の反
応を実施して式IIの化合物を得、室温から溶媒の還流温
度までにおいて第２の反応を実施して式IIIの化合物を
得ることが好適である。
反応図式３ （ただしＲ3は、前に定義されたとおり、又Ｘは常用の
離脱性基又はヒドロキシである。）この反応に使用する
のに適当な離脱性基“Ｘ”は、当該技術熟練者に周知で
ある。それらは、例えば、フロロ、クロロ、ブロモ、ヨ
ード、−Ｏ3ＳＲ12（ただしＲ12は低級アルキルであ
る）（例えば、メタンスルホネート）、−Ｏ3ＳＲ
13（ただしＲ13はアリール又は置換アリールである）
（例えば、ベンゼンスルホネート、ｐ−ブロモベンゼン
スルホネート又はｐ−トルエンスルホネート）、−Ｏ3
ＳＦ、アセトキシ及び２，４−ジニトロフエノキシを包
含する。式IVの化合物を得る最初の反応は、不活性溶媒
中室温と溶媒の還流温度との間の範囲の温度において実
施される；式Ｉｃの化合物を温る第２の反応は、不活性
溶媒（好適には約１当量の塩基を含有する）中で実施さ
れる。Ｘがヒドロキシであり、ｍが１に等しい時には、
反応は酸性の媒質中で実施される。
離脱性基又はヒドロキシである。）この反応に使用する
のに適当な離脱性基“Ｘ”は、当該技術熟練者に周知で
ある。それらは、例えば、フロロ、クロロ、ブロモ、ヨ
ード、−Ｏ3ＳＲ12（ただしＲ12は低級アルキルであ
る）（例えば、メタンスルホネート）、−Ｏ3ＳＲ
13（ただしＲ13はアリール又は置換アリールである）
（例えば、ベンゼンスルホネート、ｐ−ブロモベンゼン
スルホネート又はｐ−トルエンスルホネート）、−Ｏ3
ＳＦ、アセトキシ及び２，４−ジニトロフエノキシを包
含する。式IVの化合物を得る最初の反応は、不活性溶媒
中室温と溶媒の還流温度との間の範囲の温度において実
施される；式Ｉｃの化合物を温る第２の反応は、不活性
溶媒（好適には約１当量の塩基を含有する）中で実施さ
れる。Ｘがヒドロキシであり、ｍが１に等しい時には、
反応は酸性の媒質中で実施される。
反応図式４ （ただし、Ｒ6、Ｒ7及びＲ8は、前に定義されたとおり
であり、Ｘは、前に定義された常用の離脱性塩、或いは
ヒドロキシである。）化合物Ｖ中Ｘがヒドロキシである
時には、塩化チオニル、トルエンスルホン酸等のような
活性化剤を用いる反応によつてそれを常用の離脱性基に
変換する。この反応は、不活性溶媒中室温から溶媒の還
流温度までにおいて実施される。化合物Ｖは、不活性溶
媒中、好適には約１当量の塩基の存在下、更に好適には
水酸化テトラブチルアンモニウムのような相トランスフ
アー触媒の存在下に化合物VIと反応させる。
であり、Ｘは、前に定義された常用の離脱性塩、或いは
ヒドロキシである。）化合物Ｖ中Ｘがヒドロキシである
時には、塩化チオニル、トルエンスルホン酸等のような
活性化剤を用いる反応によつてそれを常用の離脱性基に
変換する。この反応は、不活性溶媒中室温から溶媒の還
流温度までにおいて実施される。化合物Ｖは、不活性溶
媒中、好適には約１当量の塩基の存在下、更に好適には
水酸化テトラブチルアンモニウムのような相トランスフ
アー触媒の存在下に化合物VIと反応させる。
本発明の抗潰瘍剤においては、５−アミノ−２−〔３−
（３−ピペリジノメチルフェノシキ）プロピルアミノ〕
−４（３Ｈ）−ピリミドンである薬理活性化合物は、医
薬として使用可能な担体と組合わせた、必須の活性成分
として塩基の形態又は毒性のない医薬として使用可能な
酸付加塩の形態の少なくとも１種のこの化合物よりなる
医薬用組成物として投与される。
（３−ピペリジノメチルフェノシキ）プロピルアミノ〕
−４（３Ｈ）−ピリミドンである薬理活性化合物は、医
薬として使用可能な担体と組合わせた、必須の活性成分
として塩基の形態又は毒性のない医薬として使用可能な
酸付加塩の形態の少なくとも１種のこの化合物よりなる
医薬用組成物として投与される。
この医薬用組成物は、経口、非経口又は経腸坐剤によつ
て投与することができる。多種多様の医薬形態を用いる
ことができる。かくして、固形担体が使用される場合に
は、製剤は、打錠する、粉末又はペレツトの形態で硬質
ゼラチンカプセルに入れる、或いはトローチ又はロゼン
ジの形態であつてよい。液体担体が用いられる場合に
は、製剤は、シロツプ、乳濁剤、軟質ゼラチンカプセ
ル、注射用滅菌溶液、或いは水性又は非水性液体懸濁剤
の形態であつてよい。医薬用組成物は、所望の製剤に適
当な常用の技術によつて製造される。
て投与することができる。多種多様の医薬形態を用いる
ことができる。かくして、固形担体が使用される場合に
は、製剤は、打錠する、粉末又はペレツトの形態で硬質
ゼラチンカプセルに入れる、或いはトローチ又はロゼン
ジの形態であつてよい。液体担体が用いられる場合に
は、製剤は、シロツプ、乳濁剤、軟質ゼラチンカプセ
ル、注射用滅菌溶液、或いは水性又は非水性液体懸濁剤
の形態であつてよい。医薬用組成物は、所望の製剤に適
当な常用の技術によつて製造される。
本発明の化合物の投薬量は、患者の体重のような因子だ
けではなく、所望の胃酸抑制の程度及び利用される特定
の化合物の力価にもよる。用いられるべき特定の投薬量
（並びに１日当り投薬される回数）は、医師の載量内で
あり、特定の患者の特定の状況に対する用量のタイトレ
ーシヨンによつて変えることができる。本発明の好適な
化合物の場合には、各経口投薬単位は、約２mg〜約３０
０mg、最も好適には約４mg〜約１００mgの量の活性成分
を含有する。活性成分は、好適には１日１〜４回等用量
が投与される。
けではなく、所望の胃酸抑制の程度及び利用される特定
の化合物の力価にもよる。用いられるべき特定の投薬量
（並びに１日当り投薬される回数）は、医師の載量内で
あり、特定の患者の特定の状況に対する用量のタイトレ
ーシヨンによつて変えることができる。本発明の好適な
化合物の場合には、各経口投薬単位は、約２mg〜約３０
０mg、最も好適には約４mg〜約１００mgの量の活性成分
を含有する。活性成分は、好適には１日１〜４回等用量
が投与される。
実施例 ヒスタミンＨ2−レセプター拮抗剤は、動物及びヒトに
おいて胃分泌の有効な抑制剤であることが示されている
〔ブリムブルコング等，J.Int.Med.Res.，３，８６（１
９７５）〕。ヒスタミンＨ2−レセプター拮抗剤シメチ
ジンは、胃潰瘍疾患の処置の際有効な治療剤であること
が示されている〔グレー等，Lancet，１，８００１（１
９７７）〕。本発明の有効成分である５−アミノ−２−
〔３−（３−ピペリジノメチルフェノシキ）プロピルア
ミノ〕−４（３Ｈ）−ピリミドンを下記例２によって得
て、種々の試験においてシメチジンと比較し、表１及び
２に示されるとおり、ヒスタミンＨ2−レセプター拮抗
剤としてシメチジンより強力であることを見出した。
おいて胃分泌の有効な抑制剤であることが示されている
〔ブリムブルコング等，J.Int.Med.Res.，３，８６（１
９７５）〕。ヒスタミンＨ2−レセプター拮抗剤シメチ
ジンは、胃潰瘍疾患の処置の際有効な治療剤であること
が示されている〔グレー等，Lancet，１，８００１（１
９７７）〕。本発明の有効成分である５−アミノ−２−
〔３−（３−ピペリジノメチルフェノシキ）プロピルア
ミノ〕−４（３Ｈ）−ピリミドンを下記例２によって得
て、種々の試験においてシメチジンと比較し、表１及び
２に示されるとおり、ヒスタミンＨ2−レセプター拮抗
剤としてシメチジンより強力であることを見出した。
胃瘻ラツトにおける抗胃分泌活性の決定 カニユーレ植込みの時体重約２４０〜２６０ｇの雄のロ
ング・エバンスラツトを使用する。前胃の前壁中へのス
テンレススチールカニユーレの設計及び植込みを、本質
的にペア等，Laboratory Animal Sciene，２７，２４４
（１９７７）に記載されているとおり実施する。瘻孔成
分を設計し、手術操作は、正確に上の参考文献に記載さ
れているとおり実施する。術後動物を個々にかんなくず
を入れた固形底ケージに入れ、全回復期間中食物及び水
を自由に摂取させる。手術操作後少なくとも１５日間動
物を試験の目的に使用しない。
ング・エバンスラツトを使用する。前胃の前壁中へのス
テンレススチールカニユーレの設計及び植込みを、本質
的にペア等，Laboratory Animal Sciene，２７，２４４
（１９７７）に記載されているとおり実施する。瘻孔成
分を設計し、手術操作は、正確に上の参考文献に記載さ
れているとおり実施する。術後動物を個々にかんなくず
を入れた固形底ケージに入れ、全回復期間中食物及び水
を自由に摂取させる。手術操作後少なくとも１５日間動
物を試験の目的に使用しない。
試験操作を開始する前２０時間動物を絶食させるが、水
は自由に摂取させる。収集の直前に、カニユーレを開
き、胃を食塩水又は蒸留水３０〜４０ｍでゆるやかに
洗つて残留内容を除く。次に栓ネジの代りにカテーテル
をカニユーレ中にさしこみ、ラツトを長さ４０cm、幅１
５cm、高さ１３cmの透明プラスチツクの長方形のケージ
に入れる。ケージの底は、中央に沿つて幅約1.5cm、長
さ２５cmのスリツトを有し、それを通してカテーテルが
垂れ下つている。このようにして、ラツトは束縛され
ず、収集期間ケージを自由に動き廻ることができる。定
量のその外は、リドレー等，Research Comm.Chem.Path.
Pharm.，１７，３６５（１９７７）に記載されていると
おり実施される。
は自由に摂取させる。収集の直前に、カニユーレを開
き、胃を食塩水又は蒸留水３０〜４０ｍでゆるやかに
洗つて残留内容を除く。次に栓ネジの代りにカテーテル
をカニユーレ中にさしこみ、ラツトを長さ４０cm、幅１
５cm、高さ１３cmの透明プラスチツクの長方形のケージ
に入れる。ケージの底は、中央に沿つて幅約1.5cm、長
さ２５cmのスリツトを有し、それを通してカテーテルが
垂れ下つている。このようにして、ラツトは束縛され
ず、収集期間ケージを自由に動き廻ることができる。定
量のその外は、リドレー等，Research Comm.Chem.Path.
Pharm.，１７，３６５（１９７７）に記載されていると
おり実施される。
胃洗浄後最初の１時間に収集される胃分泌物は、汚染し
ているかもしれないので棄てる。経口評価のために、カ
ニユーレからカテーテルを除き、栓ネジと代える。胃挿
管経由水（２ｍ／kg）を経口投与し、動物を４５分間
ケージに戻す。このあと栓ネジを除き、小さいプラスチ
ツクのバイアルがつけられているカテーテルと代えて胃
分泌物を集める。２時間の試料を集め（これは対照の分
泌物である）、カテーテルを除き、栓ネジと代える。そ
こで胃挿管経由試験薬を２ｍ／kgの容量で経口投与す
る。４５分後栓ネジを再び除き、小さいプラスチツクの
バイアルにつけたカテーテルと代え、更に２時間試料を
収集する。試験薬の効果を決定するために第２の試料中
の分泌物を対照試料のものと比較する。
ているかもしれないので棄てる。経口評価のために、カ
ニユーレからカテーテルを除き、栓ネジと代える。胃挿
管経由水（２ｍ／kg）を経口投与し、動物を４５分間
ケージに戻す。このあと栓ネジを除き、小さいプラスチ
ツクのバイアルがつけられているカテーテルと代えて胃
分泌物を集める。２時間の試料を集め（これは対照の分
泌物である）、カテーテルを除き、栓ネジと代える。そ
こで胃挿管経由試験薬を２ｍ／kgの容量で経口投与す
る。４５分後栓ネジを再び除き、小さいプラスチツクの
バイアルにつけたカテーテルと代え、更に２時間試料を
収集する。試験薬の効果を決定するために第２の試料中
の分泌物を対照試料のものと比較する。
試験化合物を非経口で評価する時には、初期の６０分の
収集を棄てた直後に試験化合物賦形剤を２ｍ／kgの容
量で動物に腹腔内又は皮下注射する。２時間の試料を集
め（対照分泌物）、試験化合物を２ｍ／kgの容量で動
物に腹腔内又は皮下注射する。更に２時間の試料を集
め、その分泌物を対照時間のものと比較して薬の効果を
決定する。
収集を棄てた直後に試験化合物賦形剤を２ｍ／kgの容
量で動物に腹腔内又は皮下注射する。２時間の試料を集
め（対照分泌物）、試験化合物を２ｍ／kgの容量で動
物に腹腔内又は皮下注射する。更に２時間の試料を集
め、その分泌物を対照時間のものと比較して薬の効果を
決定する。
試料を遠心分離し、容量決定のために目盛つき遠心分離
管に入れる。オートビユーレツト及び電位式pH計（ラジ
オメーター）を使用し、0.02Ｎ ＮａＯＨを用いてpH7.
0まで１ｍの試料を滴定することによつて滴定可能な
酸度を測定する。ミリリツトル単位の容量にリツトル当
りミリ当量単位の酸濃度を乗じることによつてミクロ当
量単位の滴定可能な酸のアウトプツトを計算する。
管に入れる。オートビユーレツト及び電位式pH計（ラジ
オメーター）を使用し、0.02Ｎ ＮａＯＨを用いてpH7.
0まで１ｍの試料を滴定することによつて滴定可能な
酸度を測定する。ミリリツトル単位の容量にリツトル当
りミリ当量単位の酸濃度を乗じることによつてミクロ当
量単位の滴定可能な酸のアウトプツトを計算する。
結果は、対照の読みに対する抑制パーセントとして表わ
される。用量反応曲線をつくり、回帰分析によつてＥＤ
５０値を計算する。各用量水準について少なくとも３匹
のラツトを使用し、３種の用量水準の最小のものを利用
して用量反応曲線を決定する。
される。用量反応曲線をつくり、回帰分析によつてＥＤ
５０値を計算する。各用量水準について少なくとも３匹
のラツトを使用し、３種の用量水準の最小のものを利用
して用量反応曲線を決定する。
ハイデンハインハウチにおける抗胃分泌活性 外科処置の前に、血液像及び血液化学プロフアイルを
得、選択された雌犬の一般的健康について評価を行な
う。犬にテイツシユワツクス５（ＤＨＬＰ−ピツトマン
−ムーア）でワクチン処置し、初期疾患が明らかになる
ように４週間の観察のために一般動物室に収容する。外
科処置の前２４時間犬を絶食させ、水は自由に与える。
得、選択された雌犬の一般的健康について評価を行な
う。犬にテイツシユワツクス５（ＤＨＬＰ−ピツトマン
−ムーア）でワクチン処置し、初期疾患が明らかになる
ように４週間の観察のために一般動物室に収容する。外
科処置の前２４時間犬を絶食させ、水は自由に与える。
ペントタールナトリウム（アボツト）２５〜３０mg/kgi
vで麻酔をかける。次の麻酔はメトキシフルラン（ピツ
トマン−ムーア）で維持する。剣状突起からへそまで中
線白線切開により露出をよくし閉鎖を容易にする。胃の
手術部位まで引上げ、複数の点で大彎曲を引き伸ばし、
選択された切開線に沿つてクランプを置く。真の壁細胞
液が得られるようにパウチを胃の実体からつくる。体容
の約３０％を切除する。デヒド及びハーキンス（Ｊ．Ap
pl．Physiol．１４，１３８に従つた寸法及び付属品を
もつ、ナイロン又はデルリンのような軽量の、生物学的
に不活性の材料からカニユーレをつくる。手術後、犬に
抗生物質及び鎮痛剤を投薬する。それらを２〜３月回復
させる。次のようにして実験を実施する：各実験の前一
夜（〜１８時間）犬を絶食させ、水は自由に与える。犬
を三角布中に入れ、薬の投与のために伏在静脉にカニユ
ーレを入れる。ハーバード注入ポンプを用いて塩基とし
てヒスタミン（１００μｇ／kg／時）及びマレイン酸ク
ロルフエニラミン（0.25mg/kg／時）を連続注入（６ｍ
／時の容量で）する。
vで麻酔をかける。次の麻酔はメトキシフルラン（ピツ
トマン−ムーア）で維持する。剣状突起からへそまで中
線白線切開により露出をよくし閉鎖を容易にする。胃の
手術部位まで引上げ、複数の点で大彎曲を引き伸ばし、
選択された切開線に沿つてクランプを置く。真の壁細胞
液が得られるようにパウチを胃の実体からつくる。体容
の約３０％を切除する。デヒド及びハーキンス（Ｊ．Ap
pl．Physiol．１４，１３８に従つた寸法及び付属品を
もつ、ナイロン又はデルリンのような軽量の、生物学的
に不活性の材料からカニユーレをつくる。手術後、犬に
抗生物質及び鎮痛剤を投薬する。それらを２〜３月回復
させる。次のようにして実験を実施する：各実験の前一
夜（〜１８時間）犬を絶食させ、水は自由に与える。犬
を三角布中に入れ、薬の投与のために伏在静脉にカニユ
ーレを入れる。ハーバード注入ポンプを用いて塩基とし
てヒスタミン（１００μｇ／kg／時）及びマレイン酸ク
ロルフエニラミン（0.25mg/kg／時）を連続注入（６ｍ
／時の容量で）する。
犬に９０分間注入して酸の排出を定常状態に至らせる。
この時、薬物又は普通食塩水（対照）を0.5mg/kgの容量
で分泌促進剤と同時に３０秒間に投与する。経口の研究
を実施する時には、薬物を５ｍ／kgの容量で胃から摂
取させる。分泌促進剤の注入を継続し、4.5時間胃液の
１５分の試料を取る。各試料を最も近い0.5ｍまで測
定し、オートビユーレツト及び電位pH計（ラジオメータ
ー）を使用し、0.2Ｎ ＮａＯＨで１ｍの試料をpH7.0
まで滴定することによつて滴定可能な酸度を決定する。
ミリリツトル単位の容量をリツトル当りミリ当量単位の
酸濃度を乗じることによつて滴定可能な酸排出を計算す
る。
この時、薬物又は普通食塩水（対照）を0.5mg/kgの容量
で分泌促進剤と同時に３０秒間に投与する。経口の研究
を実施する時には、薬物を５ｍ／kgの容量で胃から摂
取させる。分泌促進剤の注入を継続し、4.5時間胃液の
１５分の試料を取る。各試料を最も近い0.5ｍまで測
定し、オートビユーレツト及び電位pH計（ラジオメータ
ー）を使用し、0.2Ｎ ＮａＯＨで１ｍの試料をpH7.0
まで滴定することによつて滴定可能な酸度を決定する。
ミリリツトル単位の容量をリツトル当りミリ当量単位の
酸濃度を乗じることによつて滴定可能な酸排出を計算す
る。
結果は、対照の読みに対する抑制パーセントとして表わ
され、反応は、その用量水準における５匹の犬について
平均値である。
され、反応は、その用量水準における５匹の犬について
平均値である。
表２中示される結果の外に、静脉内及び経口犬モデル両
方において例２の化合物の抗分泌活性は、シメチジンに
比して作用の持続を示す。
方において例２の化合物の抗分泌活性は、シメチジンに
比して作用の持続を示す。
該化合物のＬＤ５０はラットで約３０００mg/kg以上
（経口投与）及び犬で２５００mg/kg以上（静脈投与）
であり、且つ上記試験において顕著な副作用を呈する個
体は現れなかった。
（経口投与）及び犬で２５００mg/kg以上（静脈投与）
であり、且つ上記試験において顕著な副作用を呈する個
体は現れなかった。
例１ ５−カルベトキシアミノ−２−〔３−（３−ピペリジノ
メチルフエノキシ）プロミルアミノ〕−４（３Ｈ）−ピ
リドン Ａ．Ｎ−〔３−（３−ピペリジノメチルフエノキシ）プ
ロピル〕グアニジン硝酸塩 無水エタノール１００ｍ中ジ塩酸（7.45g；30.0ミリ
モル）から得られた３−（３−ピペリジノメチルフエノ
キシ）プロミルアミン及び３，５−ジメチルピラゾール
−１−カルボキサミジン硝酸塩（6.04ｇ；30.0ミリモ
ル）の溶液を１時間加熱還流し、次に室温に１６時間保
つた。反応混合物を減圧濃縮し、残留物をエーテルでつ
ぶし、残留物を過し、乾燥して標題の化合物、ｍｐ７
４〜７６℃、9.82ｇを得た。
メチルフエノキシ）プロミルアミノ〕−４（３Ｈ）−ピ
リドン Ａ．Ｎ−〔３−（３−ピペリジノメチルフエノキシ）プ
ロピル〕グアニジン硝酸塩 無水エタノール１００ｍ中ジ塩酸（7.45g；30.0ミリ
モル）から得られた３−（３−ピペリジノメチルフエノ
キシ）プロミルアミン及び３，５−ジメチルピラゾール
−１−カルボキサミジン硝酸塩（6.04ｇ；30.0ミリモ
ル）の溶液を１時間加熱還流し、次に室温に１６時間保
つた。反応混合物を減圧濃縮し、残留物をエーテルでつ
ぶし、残留物を過し、乾燥して標題の化合物、ｍｐ７
４〜７６℃、9.82ｇを得た。
Ｂ．５−カルベトキシアミノ−２−〔３−（３−ピペリ
ジノメチルフエノキシ）プロミルアミノ〕−４（３Ｈ）
−ピリミドン メタノール５７ｍ中３−（３−ピペリジノメチルフエ
ノキシ）プロピルグアニジン硝酸塩（10.5ｇ；29.71ミ
リモル）〔工程Ａ中製造〕、並びにカルベトキシアミノ
ホルミル酢酸エチルのナトリウム塩（6.69ｇ；29.8ミリ
モル）の混合物を５７％水素化ナトリウム分散液（1.25
ｇ；29.8モリモル）で処理した。得られた混合物を油浴
温６０℃において１６時間加熱した。反応混合物を減圧
下蒸発させ、残留物をアセトニトリルで取つた。濁つた
溶液を過し、ｎ−ペンタンで洗浄し、蒸発させて粗生
成物を得た。この半固形生成物をシリカゲル（２３０〜
４００メツシユ）上に置き、１％ＮＨ4ＯＨを含有する
メタノール−塩化メチレンの傾斜溶離を使用するフラツ
シユクロマトグラフイーによつてクロマトグラフ処理し
た。適当な画分を合し、蒸発させ、固形残留物をアセト
ニトリルから再結晶して標題の化合物、ｍｐ１７１〜１
７３℃を得た。
ジノメチルフエノキシ）プロミルアミノ〕−４（３Ｈ）
−ピリミドン メタノール５７ｍ中３−（３−ピペリジノメチルフエ
ノキシ）プロピルグアニジン硝酸塩（10.5ｇ；29.71ミ
リモル）〔工程Ａ中製造〕、並びにカルベトキシアミノ
ホルミル酢酸エチルのナトリウム塩（6.69ｇ；29.8ミリ
モル）の混合物を５７％水素化ナトリウム分散液（1.25
ｇ；29.8モリモル）で処理した。得られた混合物を油浴
温６０℃において１６時間加熱した。反応混合物を減圧
下蒸発させ、残留物をアセトニトリルで取つた。濁つた
溶液を過し、ｎ−ペンタンで洗浄し、蒸発させて粗生
成物を得た。この半固形生成物をシリカゲル（２３０〜
４００メツシユ）上に置き、１％ＮＨ4ＯＨを含有する
メタノール−塩化メチレンの傾斜溶離を使用するフラツ
シユクロマトグラフイーによつてクロマトグラフ処理し
た。適当な画分を合し、蒸発させ、固形残留物をアセト
ニトリルから再結晶して標題の化合物、ｍｐ１７１〜１
７３℃を得た。
分析 Ｃ22Ｈ31Ｎ5Ｏ4として計算値：Ｃ，61.52；Ｈ，
7.28；Ｎ，16.31。実験値：Ｃ，61.13；Ｈ，7.27；Ｎ，
16.24。
7.28；Ｎ，16.31。実験値：Ｃ，61.13；Ｈ，7.27；Ｎ，
16.24。
例２ ５−アミノ−２−〔３−（３−ピペリジノメチルフエノ
キシ）プロピルアミノ〕−４（３Ｈ）−ピリミドン １０％水性ＮａＯＨ11.3ｍ（28.3meq）中５−カルベ
トキシアミノ−２−〔３−（３−ピペリジノメチルフエ
ノキシ）プロピルアミノ〕−４（３Ｈ）−ピリミドン
（1.70ｇ；3.96ミリモル）を油浴温１２０℃において２
０分間加熱した。反応混合物を酢酸で中和し、減圧下蒸
発させた。残留物をシリカゲル（２３０〜４００メツシ
ユ）上に置き、溶離液としてＣＨ2Ｃ２／ＣＨ3ＯＨ／
ＮＨ4ＯＨ（８０：２０：１）を使用するフラツシユク
ロマトグラフイーによつてクロマトグラフイー処理し
た。生成物を含有する適当な画分を合し、蒸発させ、エ
タノール性塩酸で処理し、次にエーテルで希釈して標題
の化合物（その塩酸塩として）0.28ｇを得た。ｄ６ジメ
チルスルホキシド中ＮＭＲスペクトル（１００ＭHz）は
次の共鳴δを与えた：7.14（ｍ，４Ｈ）；6.94（ｓ，１
Ｈ）；4.0（ｍ，４Ｈ）；3.32（ｔ，２Ｈ）；2.84
（ｍ，４Ｈ）；1.94（ｍ，２Ｈ）；1.66（ｍ，６Ｈ）。
キシ）プロピルアミノ〕−４（３Ｈ）−ピリミドン １０％水性ＮａＯＨ11.3ｍ（28.3meq）中５−カルベ
トキシアミノ−２−〔３−（３−ピペリジノメチルフエ
ノキシ）プロピルアミノ〕−４（３Ｈ）−ピリミドン
（1.70ｇ；3.96ミリモル）を油浴温１２０℃において２
０分間加熱した。反応混合物を酢酸で中和し、減圧下蒸
発させた。残留物をシリカゲル（２３０〜４００メツシ
ユ）上に置き、溶離液としてＣＨ2Ｃ２／ＣＨ3ＯＨ／
ＮＨ4ＯＨ（８０：２０：１）を使用するフラツシユク
ロマトグラフイーによつてクロマトグラフイー処理し
た。生成物を含有する適当な画分を合し、蒸発させ、エ
タノール性塩酸で処理し、次にエーテルで希釈して標題
の化合物（その塩酸塩として）0.28ｇを得た。ｄ６ジメ
チルスルホキシド中ＮＭＲスペクトル（１００ＭHz）は
次の共鳴δを与えた：7.14（ｍ，４Ｈ）；6.94（ｓ，１
Ｈ）；4.0（ｍ，４Ｈ）；3.32（ｔ，２Ｈ）；2.84
（ｍ，４Ｈ）；1.94（ｍ，２Ｈ）；1.66（ｍ，６Ｈ）。
分析 Ｃ19Ｈ27Ｎ5Ｏ2・ＨＣとして計算値：Ｃ，57.9
3；Ｈ，7.16；Ｎ，17.78；Ｃ，9.00。実験値：Ｃ，5
6.67；Ｈ，7.27；Ｎ，15.60；Ｃ，8.87。
3；Ｈ，7.16；Ｎ，17.78；Ｃ，9.00。実験値：Ｃ，5
6.67；Ｈ，7.27；Ｎ，15.60；Ｃ，8.87。
例３ ５−ニトロ−２−〔３−（３−ピペリジノメチルフエノ
キシ）プロピルアミノ〕−４（３Ｈ）−ピリミジン エタノール３５ｍ中３−（３−ピペリジノメチルフエ
ノキシ）プロピルアミン（8.20ｇ；33.0ミリモル）及び
２−メチルチオ−５−ニトロ−４−ヒドロキシピリミジ
ン（6.20ｇ；32.5ミリモル）〔米国特許4,241,056に記
載されている操作に従つて製造〕を１８時間還流温度に
おいて撹拌した。反応混合物を減圧下蒸発させ、残留物
をシリカゲル（２３０〜４００メツシユ）２５０ｇ上に
置き、メタノール−塩化メチレンの傾斜溶離を使用する
フラツシユクロマトグラフイーによつてクロマトグラフ
処理した。適当な画分を合し、蒸発させ、生成物をテト
ラヒドロフランから再結晶して標題の化合物、ｍｐ１６
１〜１６４℃を得た。
キシ）プロピルアミノ〕−４（３Ｈ）−ピリミジン エタノール３５ｍ中３−（３−ピペリジノメチルフエ
ノキシ）プロピルアミン（8.20ｇ；33.0ミリモル）及び
２−メチルチオ−５−ニトロ−４−ヒドロキシピリミジ
ン（6.20ｇ；32.5ミリモル）〔米国特許4,241,056に記
載されている操作に従つて製造〕を１８時間還流温度に
おいて撹拌した。反応混合物を減圧下蒸発させ、残留物
をシリカゲル（２３０〜４００メツシユ）２５０ｇ上に
置き、メタノール−塩化メチレンの傾斜溶離を使用する
フラツシユクロマトグラフイーによつてクロマトグラフ
処理した。適当な画分を合し、蒸発させ、生成物をテト
ラヒドロフランから再結晶して標題の化合物、ｍｐ１６
１〜１６４℃を得た。
ｄ６ジメチルスルホキシド中ＮＭＲスペクトル（９０Ｍ
Hz）は約0.25モルのテトラヒドロフランの存在を示す。
Hz）は約0.25モルのテトラヒドロフランの存在を示す。
分析 Ｃ19Ｈ28Ｎ5Ｏ4・0.25Ｃ4Ｈ8Ｏとして計算値：
Ｃ，59.19；Ｈ，6.71；Ｎ，17.27。実験値（0.19％Ｈ2
Ｏとして補正）：Ｃ，59.22；Ｈ，6.70；Ｎ，17.54。
Ｃ，59.19；Ｈ，6.71；Ｎ，17.27。実験値（0.19％Ｈ2
Ｏとして補正）：Ｃ，59.22；Ｈ，6.70；Ｎ，17.54。
例４ ５−アミノ−２−〔３−（３−ピペリジノメチルフエノ
キシ）プロピルアミノ〕−４（３Ｈ）−ピリミドン メタノール５０ｍ中５−ニトロ−２−〔３−（３−ピ
ペリジノメチルフエノキシ）プロピルアミノ〕−４（３
Ｈ）−ピリミドン（0.50ｇ；1.29ミリモル）及び触媒量
のラネーニツケル（約0.7cm3）の懸濁液をパル装置中５
０psiにおいて2.75時間水素添加した。反応混合物を
過し、蒸発させ、残留物をシリカゲル（２３０〜４００
メツシユ）上に置き、１％ＮＨ4ＯＨを含有するメタノ
ール−塩化メチレンの傾斜溶離を使用するフラツシユク
ロマトグラフイーによつてクロマトグラフ処理した。半
固形生成物をメタノール性塩酸で酸性にし、エーテルで
析出させてジ塩酸塩、ｍｐ１８２〜１８４℃として標題
の化合物を得た。
キシ）プロピルアミノ〕−４（３Ｈ）−ピリミドン メタノール５０ｍ中５−ニトロ−２−〔３−（３−ピ
ペリジノメチルフエノキシ）プロピルアミノ〕−４（３
Ｈ）−ピリミドン（0.50ｇ；1.29ミリモル）及び触媒量
のラネーニツケル（約0.7cm3）の懸濁液をパル装置中５
０psiにおいて2.75時間水素添加した。反応混合物を
過し、蒸発させ、残留物をシリカゲル（２３０〜４００
メツシユ）上に置き、１％ＮＨ4ＯＨを含有するメタノ
ール−塩化メチレンの傾斜溶離を使用するフラツシユク
ロマトグラフイーによつてクロマトグラフ処理した。半
固形生成物をメタノール性塩酸で酸性にし、エーテルで
析出させてジ塩酸塩、ｍｐ１８２〜１８４℃として標題
の化合物を得た。
分析 Ｃ19Ｈ27Ｎ5Ｏ2・２ＨＣとして計算値：Ｃ，5
0.87；Ｈ，6.63；Ｎ，15.61；Ｃ，19.76。実験値（1.
3％Ｈ2Ｏとして補正）：Ｃ，49.89；Ｈ，6.56；Ｎ，15.
49；Ｃ，19.52。
0.87；Ｈ，6.63；Ｎ，15.61；Ｃ，19.76。実験値（1.
3％Ｈ2Ｏとして補正）：Ｃ，49.89；Ｈ，6.56；Ｎ，15.
49；Ｃ，19.52。
別の実験において、フラツシユクロマトグラフイー後得
られた生成物を3.1Ｎメタノール性ＨＣで処理し、減
圧下蒸発させ、乾燥してトリ塩酸塩として標題の化合物
5.8ｇを得た。
られた生成物を3.1Ｎメタノール性ＨＣで処理し、減
圧下蒸発させ、乾燥してトリ塩酸塩として標題の化合物
5.8ｇを得た。
分析 Ｃ19Ｈ27Ｎ5Ｏ2・３ＨＣ・0.3ＣＨ4Ｏとして計
算値：Ｃ，48.65；Ｈ，6.50；Ｎ，14.70；Ｃ，22.3
3。実験値：Ｃ，47.54；Ｈ，6.50；Ｎ，14.54；Ｃ，2
1.93。
算値：Ｃ，48.65；Ｈ，6.50；Ｎ，14.70；Ｃ，22.3
3。実験値：Ｃ，47.54；Ｈ，6.50；Ｎ，14.54；Ｃ，2
1.93。
例５ ５−ニトロ−２−｛２−〔（５−ジメチルアミノメチル
−３−チエニル）メチルチオ〕エチルアミノ｝−４（３
Ｈ）−ピリミドン エタノール１０ｍ中２−〔（５−ジメチルアミノメチ
ル−３−チエニル）メチルチオ〕エチルアミン（2.88
ｇ；12.5ミリモル）及び２−メチルチオ−５−ニトロ−
４−ヒドロキシピリミジン（2.33ｇ；12.44ミリモル）
を含有する混合物を還流温度において１３時間加熱し
た。反応混合物を減圧下に蒸発させ、残留物をシリカゲ
ル１５０ｇ上に置き、メタノール−塩化メチレンの傾斜
溶離を使用するフラツシユクロマトグラフイーによつて
クロマトグラフ処理した。適当な画分から生成物2.92ｇ
を得、これをテトラヒドロフランから再結晶して標題の
化合物、ｍｐ１５０〜１５３℃を得た。
−３−チエニル）メチルチオ〕エチルアミノ｝−４（３
Ｈ）−ピリミドン エタノール１０ｍ中２−〔（５−ジメチルアミノメチ
ル−３−チエニル）メチルチオ〕エチルアミン（2.88
ｇ；12.5ミリモル）及び２−メチルチオ−５−ニトロ−
４−ヒドロキシピリミジン（2.33ｇ；12.44ミリモル）
を含有する混合物を還流温度において１３時間加熱し
た。反応混合物を減圧下に蒸発させ、残留物をシリカゲ
ル１５０ｇ上に置き、メタノール−塩化メチレンの傾斜
溶離を使用するフラツシユクロマトグラフイーによつて
クロマトグラフ処理した。適当な画分から生成物2.92ｇ
を得、これをテトラヒドロフランから再結晶して標題の
化合物、ｍｐ１５０〜１５３℃を得た。
分析 Ｃ14Ｈ19Ｎ5Ｏ3Ｓ2として計算値：Ｃ，45.51；
Ｈ，5.18；Ｎ，18.96；Ｓ，17.36。実験値；Ｃ，45.8
7；Ｈ，5.20；Ｎ，19.13；Ｓ，17.45。
Ｈ，5.18；Ｎ，18.96；Ｓ，17.36。実験値；Ｃ，45.8
7；Ｈ，5.20；Ｎ，19.13；Ｓ，17.45。
例６ ５−ニトロ−２−｛２−〔（５−ピペリジノメチル−３
−チエニル）メチルチオ〕エチルアミノ｝−４（３Ｈ）
−ピリミドン エタノール１５ｍ中２−〔（５−ピペリジノメチル−
３−チエニル）メチルチオ〕エチルアミン（4.85ｇ；1
7.93ミリモル）及び２−メチルチオ−５−ニトロ−４−
ヒドロキシピリミジン（3.30ｇ；17.62ミリモル）を含
有する混合物を還流温度において１８時間加熱した。反
応混合物を減圧下に蒸発させ、残留物をシリカゲル１９
０ｇ上メタノール−塩化メチレンの傾斜溶離を使用する
フラツシユクロマトグラフイーによつてクロマトグラフ
処理した。適当な画分から生成物5.86ｇを得、これをテ
トラヒドロフランから再結晶してｍｐ１４４〜１４５
℃、１９３〜１９４℃において再固化再溶融する標題の
化合物を得た。
−チエニル）メチルチオ〕エチルアミノ｝−４（３Ｈ）
−ピリミドン エタノール１５ｍ中２−〔（５−ピペリジノメチル−
３−チエニル）メチルチオ〕エチルアミン（4.85ｇ；1
7.93ミリモル）及び２−メチルチオ−５−ニトロ−４−
ヒドロキシピリミジン（3.30ｇ；17.62ミリモル）を含
有する混合物を還流温度において１８時間加熱した。反
応混合物を減圧下に蒸発させ、残留物をシリカゲル１９
０ｇ上メタノール−塩化メチレンの傾斜溶離を使用する
フラツシユクロマトグラフイーによつてクロマトグラフ
処理した。適当な画分から生成物5.86ｇを得、これをテ
トラヒドロフランから再結晶してｍｐ１４４〜１４５
℃、１９３〜１９４℃において再固化再溶融する標題の
化合物を得た。
ｄ６ジメチルスルホキシド中ＮＭＲスペクトル（１００
ＭHz）は約0.25モルのテトラヒドロフランの存在を示
す。
ＭHz）は約0.25モルのテトラヒドロフランの存在を示
す。
分析 Ｃ17Ｈ25Ｎ5Ｏ3Ｓ2・0.25Ｃ4Ｈ3Ｏとして計算
値：Ｃ，50.56；Ｈ，5.89；Ｎ，16.38；Ｓ，15.00。実
験値；Ｃ，50.80；Ｈ，6.07；Ｎ，15.91；Ｓ，14.68。
値：Ｃ，50.56；Ｈ，5.89；Ｎ，16.38；Ｓ，15.00。実
験値；Ｃ，50.80；Ｈ，6.07；Ｎ，15.91；Ｓ，14.68。
例７ ２−｛２−〔（５−ジメチルアミノメチル−２−フリ
ル）メチルチオ〕エチルアミノ｝−５−ニトロ−４（３
Ｈ）−ピリミドン エタノール２０ｍ中２−〔（５−ジメチルアミノメチ
ル−２−フリル）メチルチオ〕エチルアミン（4.72ｇ；
22.0ミリモル）及び２−メチルチオ−５−ニトロ−４−
ヒドロキシピリミジン（4.0ｇ；21.37ミリモル）を含有
する混合物を還流温度において１８時間加熱した。反応
混合物を減圧下に蒸発させ、残留物を２−メトキシエタ
ノールから再結晶して標題の化合物、ｍｐ２０１〜２０
４℃5.96ｇを得た。
ル）メチルチオ〕エチルアミノ｝−５−ニトロ−４（３
Ｈ）−ピリミドン エタノール２０ｍ中２−〔（５−ジメチルアミノメチ
ル−２−フリル）メチルチオ〕エチルアミン（4.72ｇ；
22.0ミリモル）及び２−メチルチオ−５−ニトロ−４−
ヒドロキシピリミジン（4.0ｇ；21.37ミリモル）を含有
する混合物を還流温度において１８時間加熱した。反応
混合物を減圧下に蒸発させ、残留物を２−メトキシエタ
ノールから再結晶して標題の化合物、ｍｐ２０１〜２０
４℃5.96ｇを得た。
分析 Ｃ14Ｈ19Ｎ5Ｏ4Ｓとして計算値：Ｃ，47.58；
Ｈ，5.42；Ｎ，19.82；Ｓ，9.07。実験値；Ｃ，47.22；
Ｈ，5.36；Ｎ，19.76；Ｓ，9.06。
Ｈ，5.42；Ｎ，19.82；Ｓ，9.07。実験値；Ｃ，47.22；
Ｈ，5.36；Ｎ，19.76；Ｓ，9.06。
例８ ５−アミノ−２−｛２−〔（５−ジメチルアミノメチル
−３−チエニル）メチルチオ〕エチルアミノ｝−４（３
Ｈ）−ピリミジン メタノール１０８ｍ中５−ニトロ−２−｛２−〔（５
−ジメチルアミノメチル−３−チエニル）メチルチオ〕
エチルアミノ｝−４（３Ｈ）−ピリミドン（1.3ｇ；3.5
1ミリモル）及び触媒量のラネーニツケル２８号（約1.4
cm3）の混合物をパル装置中５０psiにおいて2.5時間水
素添加した。反応混合物を過し、1.55Ｎメタノール性
塩酸（7.0ｍ、10.9meq）で処理し、次に減圧下に蒸発
させた。残留物を２０：８０：１〜３０：７０：１のメ
タノール：ＣＨ2Ｃ２：Ｈ2Oの傾斜溶離を使用するフ
ラツシユクロマトグラフイーによつてクロマトグラフ処
理した。適当な画分を合し、1.55Ｎメタノール性ＨＣ
7.0ｍで処理し、次に減圧下蒸発させ、高真空下５６
℃において６時間乾燥してトリ塩酸塩として標題の化合
物0.41ｇを得、このものは明らかでない融点を有してい
た。ｄ６ジメチルスルホキシド中ＮＭＲスペクトル（１
００ＭHz）は次の共鳴δを与えた：8.88（ｍ，６Ｈ）；
8.18（ｍ，１Ｈ）：7.82（ｓ，１Ｈ）；7.56（ｓ，１
Ｈ）；7.40（ｓ，１Ｈ）；4.50（ｓ，２Ｈ）；3.82
（ｓ，２Ｈ）；3.50（ｍ，２Ｈ）；2.73（ｍ，８Ｈ）。
−３−チエニル）メチルチオ〕エチルアミノ｝−４（３
Ｈ）−ピリミジン メタノール１０８ｍ中５−ニトロ−２−｛２−〔（５
−ジメチルアミノメチル−３−チエニル）メチルチオ〕
エチルアミノ｝−４（３Ｈ）−ピリミドン（1.3ｇ；3.5
1ミリモル）及び触媒量のラネーニツケル２８号（約1.4
cm3）の混合物をパル装置中５０psiにおいて2.5時間水
素添加した。反応混合物を過し、1.55Ｎメタノール性
塩酸（7.0ｍ、10.9meq）で処理し、次に減圧下に蒸発
させた。残留物を２０：８０：１〜３０：７０：１のメ
タノール：ＣＨ2Ｃ２：Ｈ2Oの傾斜溶離を使用するフ
ラツシユクロマトグラフイーによつてクロマトグラフ処
理した。適当な画分を合し、1.55Ｎメタノール性ＨＣ
7.0ｍで処理し、次に減圧下蒸発させ、高真空下５６
℃において６時間乾燥してトリ塩酸塩として標題の化合
物0.41ｇを得、このものは明らかでない融点を有してい
た。ｄ６ジメチルスルホキシド中ＮＭＲスペクトル（１
００ＭHz）は次の共鳴δを与えた：8.88（ｍ，６Ｈ）；
8.18（ｍ，１Ｈ）：7.82（ｓ，１Ｈ）；7.56（ｓ，１
Ｈ）；7.40（ｓ，１Ｈ）；4.50（ｓ，２Ｈ）；3.82
（ｓ，２Ｈ）；3.50（ｍ，２Ｈ）；2.73（ｍ，８Ｈ）。
分析 Ｃ14Ｈ21Ｎ5ＯＳ2・3.5ＨＣとして計算値：
Ｃ，36.00；Ｈ，5.29；Ｎ，14.99；Ｓ，13.73；Ｃ，2
6.57。実験値；Ｃ，36.12；Ｈ，4.77；Ｎ，14.57；Ｓ，
13.90；Ｃ，25.16。
Ｃ，36.00；Ｈ，5.29；Ｎ，14.99；Ｓ，13.73；Ｃ，2
6.57。実験値；Ｃ，36.12；Ｈ，4.77；Ｎ，14.57；Ｓ，
13.90；Ｃ，25.16。
例９ ５−アミノ−２−｛２−〔（５−ピペリジノメチル−３
−チエニル）メチルチオ〕エチルアミノ｝−４（３Ｈ）
−ピリミドン メタノール３００ｍ中５−ニトロ−２−｛２−〔（５
−ピペリジノメチル−３−チエニル）メチルチオ〕エチ
ルチオ｝−４（３Ｈ）−ピリミドン（5.32ｇ；12.96ミ
リモル）及び触媒量のラネーニツケル２８号（約3.5c
m3）の混合物をパル装置中５０psiにおいて3.0時間水素
添加した。反応混合物を過し、1.55Ｎメタノール性Ｈ
Ｃ（24.0ｍ；37.2ミリモル）で処理し、減圧下蒸発
させた。残留物をシリカゲル１８０ｇ上に置き、メタノ
ール−塩化メチレンの傾斜溶離を使用するフラツシユク
ロマトグラフイーによつてクロマトグラフ処理した。適
当な画分を合し、蒸発させ、次に７：１４：８６〜８：
１８：８０のＣＨ3ＣＮ：ＣＨ3ＯＨ：ＣＨ2Ｃ２の傾
斜溶離を使用して再クロマトグラフ処理した。適当な画
分を合し、1.55Ｎメタノール性ＨＣで処理し、次に減
圧下蒸発させ、高真空下５６℃において乾燥してトリ塩
酸塩、ｎｐ１５０〜１５５℃として課題の化合物2.35ｇ
を得た。
−チエニル）メチルチオ〕エチルアミノ｝−４（３Ｈ）
−ピリミドン メタノール３００ｍ中５−ニトロ−２−｛２−〔（５
−ピペリジノメチル−３−チエニル）メチルチオ〕エチ
ルチオ｝−４（３Ｈ）−ピリミドン（5.32ｇ；12.96ミ
リモル）及び触媒量のラネーニツケル２８号（約3.5c
m3）の混合物をパル装置中５０psiにおいて3.0時間水素
添加した。反応混合物を過し、1.55Ｎメタノール性Ｈ
Ｃ（24.0ｍ；37.2ミリモル）で処理し、減圧下蒸発
させた。残留物をシリカゲル１８０ｇ上に置き、メタノ
ール−塩化メチレンの傾斜溶離を使用するフラツシユク
ロマトグラフイーによつてクロマトグラフ処理した。適
当な画分を合し、蒸発させ、次に７：１４：８６〜８：
１８：８０のＣＨ3ＣＮ：ＣＨ3ＯＨ：ＣＨ2Ｃ２の傾
斜溶離を使用して再クロマトグラフ処理した。適当な画
分を合し、1.55Ｎメタノール性ＨＣで処理し、次に減
圧下蒸発させ、高真空下５６℃において乾燥してトリ塩
酸塩、ｎｐ１５０〜１５５℃として課題の化合物2.35ｇ
を得た。
分析 Ｃ17Ｈ25Ｎ5ＯＳ2・3.25ＨＣ・0.1ＣＨ4Ｏとし
て計算値：Ｃ，40.97；Ｈ，5.76；Ｎ，13.97；Ｓ，12.7
9；Ｃ，22.98。実験値；Ｃ，40.77；Ｈ，5.92；Ｎ，1
4.29；Ｓ，12.52；Ｃ，22.80。
て計算値：Ｃ，40.97；Ｈ，5.76；Ｎ，13.97；Ｓ，12.7
9；Ｃ，22.98。実験値；Ｃ，40.77；Ｈ，5.92；Ｎ，1
4.29；Ｓ，12.52；Ｃ，22.80。
例１０ ５−アミノ−２−｛２−〔（５−ジメチルアミノメチル
−２−フリル）メチルチオ〕エチルアミノ｝−４（３
Ｈ）−ピリミドン 1.55メタノール性ＨＣ（7.75ｍ；12.01meq）を含有
する２−メトキシエタノール５０ｍ中２−｛２−
〔（５−ジメチルアミノメチル−２−フリル）メチルチ
オ〕エチルアミノ｝−５−ニトロ−４（３Ｈ）−ピリミ
ドン（4.26ｇ；12.05ミリモル）の溶液に触媒量のラネ
ーニツケル２８号（約2.8cm3）を添加し、混合物をパル
装置中５０psiにおいて1.25時間水素添加した。反応混
合物を過し、1.55Ｎメタノール性ＨＣ２０ｍで処
理し、減圧下蒸発させた。残留物をシリカゲル１９０ｇ
上に置き、溶離剤としてＣＨ3ＯＨ：ＣＨ3ＣＮ：ＮＨ4
ＯＨ（２０：８０：１）を使用するフラツシユクロマト
グラフイーによつてクロマトグラフ処理した。適当な画
分を合し、蒸発乾固した。残留物を1.55Ｎメタノール性
ＨＣ２５ｍ（38.8meq）に溶解し、減圧下蒸発さ
せ、高真空下５６℃において乾燥してトリ塩酸塩、ｍｐ
１２７〜１３２℃として標題の化合物3.53ｇを得た。
−２−フリル）メチルチオ〕エチルアミノ｝−４（３
Ｈ）−ピリミドン 1.55メタノール性ＨＣ（7.75ｍ；12.01meq）を含有
する２−メトキシエタノール５０ｍ中２−｛２−
〔（５−ジメチルアミノメチル−２−フリル）メチルチ
オ〕エチルアミノ｝−５−ニトロ−４（３Ｈ）−ピリミ
ドン（4.26ｇ；12.05ミリモル）の溶液に触媒量のラネ
ーニツケル２８号（約2.8cm3）を添加し、混合物をパル
装置中５０psiにおいて1.25時間水素添加した。反応混
合物を過し、1.55Ｎメタノール性ＨＣ２０ｍで処
理し、減圧下蒸発させた。残留物をシリカゲル１９０ｇ
上に置き、溶離剤としてＣＨ3ＯＨ：ＣＨ3ＣＮ：ＮＨ4
ＯＨ（２０：８０：１）を使用するフラツシユクロマト
グラフイーによつてクロマトグラフ処理した。適当な画
分を合し、蒸発乾固した。残留物を1.55Ｎメタノール性
ＨＣ２５ｍ（38.8meq）に溶解し、減圧下蒸発さ
せ、高真空下５６℃において乾燥してトリ塩酸塩、ｍｐ
１２７〜１３２℃として標題の化合物3.53ｇを得た。
分析 Ｃ14Ｈ21Ｎ5Ｏ2Ｓ・３ＨＣとして計算値：Ｃ，
38.85；Ｈ，5.59；Ｎ，16.18；Ｓ，7.41；Ｃ，24.5
8。実験値：38.97；Ｈ，5.59；Ｎ，16.14；Ｓ，7.72；
Ｃ，23.70。
38.85；Ｈ，5.59；Ｎ，16.18；Ｓ，7.41；Ｃ，24.5
8。実験値：38.97；Ｈ，5.59；Ｎ，16.14；Ｓ，7.72；
Ｃ，23.70。
例１１ ５−ホルムアミド−２−〔３−（３−ピペリジノメチル
フエノキシ）プロピルアミノ〕−４（３Ｈ）−ピリミド
ン アセトニトリル１０ｍ及びメタノール２ｍ中５−ア
ミノ−２−〔３−（３−ピペリジノメチルフエノキシ）
プロピルアミノ〕−４（３Ｈ）−ピリミドントリ塩酸塩
（1.51ｇ；3.23ミリモル）〔例４中製造〕の懸濁液にト
リエチルアミン６ｍ（43.0ミリモル）を添加した。得
られた溶液を外温において１５分間撹拌し、次に減圧下
蒸発させた。残留物をアセトニトリル１０ｍに溶解
し、フエニルホルメート（2.17ｇ；16.0ミリモル）で処
理した。反応混合物を減圧下に蒸発させ、残留物をシリ
カゲル（２３０〜４００メチシユ）１２０ｇ上に置き、
５：９５：０４〜１０：９０：０７のＣＨ3ＯＨ：ＣＨ2
Ｃ2：ＮＨ4ＯＨの傾斜溶離を使用するフラツシユクロ
マトグラフイーによつてクロマトグラフ処理した。適当
な画分を合し、蒸発させて生成物1.04ｇを得た。無水エ
タノールから再結晶して課題の化合物、ｍｐ１７３〜１
７４℃を得た。
フエノキシ）プロピルアミノ〕−４（３Ｈ）−ピリミド
ン アセトニトリル１０ｍ及びメタノール２ｍ中５−ア
ミノ−２−〔３−（３−ピペリジノメチルフエノキシ）
プロピルアミノ〕−４（３Ｈ）−ピリミドントリ塩酸塩
（1.51ｇ；3.23ミリモル）〔例４中製造〕の懸濁液にト
リエチルアミン６ｍ（43.0ミリモル）を添加した。得
られた溶液を外温において１５分間撹拌し、次に減圧下
蒸発させた。残留物をアセトニトリル１０ｍに溶解
し、フエニルホルメート（2.17ｇ；16.0ミリモル）で処
理した。反応混合物を減圧下に蒸発させ、残留物をシリ
カゲル（２３０〜４００メチシユ）１２０ｇ上に置き、
５：９５：０４〜１０：９０：０７のＣＨ3ＯＨ：ＣＨ2
Ｃ2：ＮＨ4ＯＨの傾斜溶離を使用するフラツシユクロ
マトグラフイーによつてクロマトグラフ処理した。適当
な画分を合し、蒸発させて生成物1.04ｇを得た。無水エ
タノールから再結晶して課題の化合物、ｍｐ１７３〜１
７４℃を得た。
分析 Ｃ20Ｈ27Ｎ5Ｏ3として計算値：Ｃ，62.32；Ｈ，
7.06；Ｎ，18.17。実験値（3.0％Ｈ2Ｏについて補
正）：Ｃ，62.19；Ｈ，6.93；Ｎ，18.56。
7.06；Ｎ，18.17。実験値（3.0％Ｈ2Ｏについて補
正）：Ｃ，62.19；Ｈ，6.93；Ｎ，18.56。
例１２ 例１３の一般操作をくり返し、その生成物を例４の一般
操作によつて処理する。ただしその中に用いられた３−
（３−ピペリジノメチルフエノキシ）プロピルアミンの
代りに等モル量の： (a)３−（３−ジメチルアミノメチルフエノキシ）プロ
ピルアミン、 (b)３−（３−ジエチルアミノメチルフエノキシ）プロ
ピルアミン、 (c)３−（３−ピロリジノメチルフエノキシ）プロピル
アミン、 (d)３−〔３−（２−メチルピロリジノ）メチルフエノ
キシ〕プロピルアミン、 (e)３−〔３−（３−メチルピロリジノ）メチルフエノ
キシ〕プロピルアミン、 (f)３−〔３−（４−メチルピペリジノ）メチルフエノ
キシ〕プロピルアミン、 (g)３−（３−モルホリノメチルフエノキシ）プロピル
アミン、 (h)３−〔３−（Ｎ−メチルピペラジノ）メチルフエノ
キシ〕プロピルアミン、 (i)３−〔３−（１，２，３，６−テトラヒドロ−１−
ピリジル）メチルフエノキシ〕プロピルアミン、 (j)３−（３−ヘキサメチレンイミノメチルフエノキ
シ）プロピルアミン、 (k)３−（３−ヘプタメチレンイミノメチルフエノキ
シ）プロピルアミン、 (l)３−〔３−（３−アザビシクロ〔３．２．２〕ノン
−３−イル）メチルフエノキシ〕プロピルアミン、 (m)３−〔（５−ピペリジノメチル−２−フリル）メチ
ルチオ〕エチルアミン、 (n)２−〔（２−グアニジノチアゾール−４−イル）メ
チルチオ〕エチルアミン、 (o)２−〔（２−ジメチルアミノメチルチアゾール−４
−イル）メチルチオ〕エチルアミン、 (p)２−〔（５−ジメチルアミノメチル−２−チエニ
ル）メチルチオ〕エチルアミン、 (q)２−〔（５−ピロリジノメチル−２−チエニル）メ
チルチオ〕エチルアミン (r)３−（５−ジメチルアミノメチル−３−チエニロキ
シ）プロピルアミン、 (s)３−（５−ピペリジノメチル−３−チエニロキシ）
プロピルアミン、 (t)３−〔（５−ジメチルアミノメチル−４−メチル−
２−チエニル）メチルチオ〕エチルアミン、 (u)２−〔（５−ピペリジノメチル−４−メチル−２−
チエニル）ルチルチオ〕エチルアミン、 (v)３−（３−ピペリジノメチルチオフエノキシ）プロ
ピルアミン、 (w)２−〔（６−ジメチルアミノメチル−２−ピリジ
ル）メチルチオ〕エチルアミン、 (x)３−（６−ピペリジノメチル−２−ピリジロキシ）
プロピルアミン、 (y)３−（６−ジメチルアミノメチル−２−ピリジロキ
シ）プロピルアミン、 (z)２−〔（４−ジメチルアミノメチル−２−ピリジ
ル）メチルチオ〕エチルアミン、 (aa)２−〔（４−ピペリジノメチル−２−ピリジル）メ
チルチオ〕エチルアミン、 (bb)３−（４−ジメチルアミノメチル−２−ピリジロキ
シ）プロピルアミン、並びに (cc)３−（４−ピペリジノメチル−２−ピリジロキシ）
プロピルアミン を使用し、それによつて (a)５−アミノ−２−〔３−（３−ジメチルアミノメチ
ルフエノキシ）プロピルアミノ〕−４（３Ｈ）−ピリミ
ドン、 (b)５−アミノ−２−〔３−（３−ジエチルアミノメチ
ルフエノキシ）プロピルアミノ〕−４（３Ｈ）−ピリミ
ドン、 (c)５−アミノ−２−〔３−（３−ピロリジノメチルフ
エノキシ）プロピルアミノ〕−４（３Ｈ）−ピリミド
ン、 (d)５−アミノ−２−｛３−〔３−（２−メチルピロリ
ジノ）メチルフエノキシ〕プロピルアミノ｝−４（３
Ｈ）−ピリミドン、 (e)５−アミノ−２−｛３−〔３−（３−メチルピロリ
ジノ）メチルフエノキシ〕プロピルアミノ｝−４（３
Ｈ）−ピリミドン、 (f)５−アミノ−２−｛３−〔３−（４−メチルピペリ
ジノ）メチルフエノキシ〕プロピルアミノ｝−４（３
Ｈ）−ピリミドン、 (g)５−アミノ−２−〔３−（３−モルホリノメチルフ
エノキシ）プロピルアミノ〕−４（３Ｈ）−ピリミド
ン、 (h)５−アミノ−２−｛３−〔３−（Ｎ−メチルピペラ
ジノ）メチルフエノキシ〕プロピルアミノ｝−４（３
Ｈ）−ピリミドン、 (i)５−アミノ−２−｛３−〔３−（１，２，３，６−
テトラヒドロ−１−ピリジル）メチルフエノキシ〕プロ
ピルアミノ｝−４（３Ｈ）−ピリミドン、 (j)５−アミノ−２−〔３−（３−ヘキサメチレンイミ
ノメチルフエノキシ）プロピルアミノ〕−４（３Ｈ）−
ピリミドン、 (k)５−アミノ−２−〔３−（３−ヘプタメチレンイミ
ノメチルフエノキシ）プロピルアミノ〕−４（３Ｈ）−
ピリミドン、 (l)５−アミノ−２−｛３−〔３−（３−アザビシクロ
〔３．２．２〕ノン−３−イル）メチルフエノキシ〕プ
ロピルアミノ｝−４（３Ｈ）−ピリミドン、 (m)５−アミノ−２−｛２−〔（５−ピペラジノメチル
−２−フリル）メチルチオ〕エチルアミノ｝−４（３
Ｈ）−ピリミドン、 (n)５−アミノ−２−｛２−〔（２−グアニジノチアゾ
ール−４−イル）メチルチオ〕エチルアミノ｝−４（３
Ｈ）−ピリミドン、 (o)５−アミノ−２−｛２−〔（２−ジメチルアミノメ
チルチアゾール−４−イル）メチルチオ〕エチルアミ
ノ｝−４（３Ｈ）−ピリミドン、 (p)５−アミノ−２−｛２−〔（５−ジメチルアミノメ
チル−２−チエニル）メチルチオ〕エチルアミノ｝−４
（３Ｈ）−ピリミドン、 (q)５−アミノ−２−｛２−〔（５−ピロリジノメチル
−３−チエニル）メチルチオ〕エチルアミノ｝−４（３
Ｈ）−ピリミドン、 (r)５−アミノ−２−〔３−（５−ジメチルアミノメチ
ル−３−チエニロキシ）プロピルアミノ〕−４（３Ｈ）
−ピリミドン、 (s)５−アミノ−２−〔３−（５−ピペリジノメチル−
３−チエニロキシ）プロピルアミノ〕−４（３Ｈ）−ピ
リミドン、 (t)５−アミノ−２−｛２−〔（５−ジメチルアミノメ
チル−４−メチル−２−チエニル）メチルチオ〕エチル
アミノ｝−４（３Ｈ）−ピリミドン、 (u)５−アミノ−２−｛２−〔（５−ピペリジノメチル
−４−メチル−２−チエニル）メチルチオ〕エチルアミ
ノ｝−４（３Ｈ）−ピリミドン、 (v)５−アミノ−２−〔３−（３−ピペリジノメチルチ
オフエノキシ）プロピルアミノ〕−４（３Ｈ）−ピリミ
ドン、 (w)５−アミノ−２−｛２−〔（６−ジメチルアミノメ
チル−２−ピリジル）メチルチオ〕エチルアミノ｝−４
（３Ｈ）−ピリミドン、 (x)５−アミノ−２−〔３−（６−ピペリジノメチル−
２−ピリジロキシ）プロピルアミノ〕−４（３Ｈ）−ピ
リミドン、 (y)５−アミノ−２−〔３−（６−ジメチルアミノメチ
ル−２−ピリジロキシ）プロピルアミノ〕−４（３Ｈ）
−ピリミドン、 (z)５−アミノ−２−｛２−〔（４−ジメチルアミノメ
チル−２−ピリジル）メチルチオ〕エチルアミノ｝−４
（３Ｈ）−ピリミドン、 (aa)５−アミノ−２−｛２−〔（４−ピペリジノメチル
−２−ピリジル）メチルチオ〕エチルアミノ｝−４（３
Ｈ）−ピリミドン、 (bb)５−アミノ−２−〔３−（４−ジメチルアミノメチ
ル−２−ピリジロキシ）プロピルアミノ〕−４（３Ｈ）
−ピリミドン、並びに (cc)５−アミノ−２−〔３−（４−ピペリジノメチル−
２−ピリジロキシ）プロピルアミノ〕−４（３Ｈ）−ピ
リミドン が得られる。
操作によつて処理する。ただしその中に用いられた３−
（３−ピペリジノメチルフエノキシ）プロピルアミンの
代りに等モル量の： (a)３−（３−ジメチルアミノメチルフエノキシ）プロ
ピルアミン、 (b)３−（３−ジエチルアミノメチルフエノキシ）プロ
ピルアミン、 (c)３−（３−ピロリジノメチルフエノキシ）プロピル
アミン、 (d)３−〔３−（２−メチルピロリジノ）メチルフエノ
キシ〕プロピルアミン、 (e)３−〔３−（３−メチルピロリジノ）メチルフエノ
キシ〕プロピルアミン、 (f)３−〔３−（４−メチルピペリジノ）メチルフエノ
キシ〕プロピルアミン、 (g)３−（３−モルホリノメチルフエノキシ）プロピル
アミン、 (h)３−〔３−（Ｎ−メチルピペラジノ）メチルフエノ
キシ〕プロピルアミン、 (i)３−〔３−（１，２，３，６−テトラヒドロ−１−
ピリジル）メチルフエノキシ〕プロピルアミン、 (j)３−（３−ヘキサメチレンイミノメチルフエノキ
シ）プロピルアミン、 (k)３−（３−ヘプタメチレンイミノメチルフエノキ
シ）プロピルアミン、 (l)３−〔３−（３−アザビシクロ〔３．２．２〕ノン
−３−イル）メチルフエノキシ〕プロピルアミン、 (m)３−〔（５−ピペリジノメチル−２−フリル）メチ
ルチオ〕エチルアミン、 (n)２−〔（２−グアニジノチアゾール−４−イル）メ
チルチオ〕エチルアミン、 (o)２−〔（２−ジメチルアミノメチルチアゾール−４
−イル）メチルチオ〕エチルアミン、 (p)２−〔（５−ジメチルアミノメチル−２−チエニ
ル）メチルチオ〕エチルアミン、 (q)２−〔（５−ピロリジノメチル−２−チエニル）メ
チルチオ〕エチルアミン (r)３−（５−ジメチルアミノメチル−３−チエニロキ
シ）プロピルアミン、 (s)３−（５−ピペリジノメチル−３−チエニロキシ）
プロピルアミン、 (t)３−〔（５−ジメチルアミノメチル−４−メチル−
２−チエニル）メチルチオ〕エチルアミン、 (u)２−〔（５−ピペリジノメチル−４−メチル−２−
チエニル）ルチルチオ〕エチルアミン、 (v)３−（３−ピペリジノメチルチオフエノキシ）プロ
ピルアミン、 (w)２−〔（６−ジメチルアミノメチル−２−ピリジ
ル）メチルチオ〕エチルアミン、 (x)３−（６−ピペリジノメチル−２−ピリジロキシ）
プロピルアミン、 (y)３−（６−ジメチルアミノメチル−２−ピリジロキ
シ）プロピルアミン、 (z)２−〔（４−ジメチルアミノメチル−２−ピリジ
ル）メチルチオ〕エチルアミン、 (aa)２−〔（４−ピペリジノメチル−２−ピリジル）メ
チルチオ〕エチルアミン、 (bb)３−（４−ジメチルアミノメチル−２−ピリジロキ
シ）プロピルアミン、並びに (cc)３−（４−ピペリジノメチル−２−ピリジロキシ）
プロピルアミン を使用し、それによつて (a)５−アミノ−２−〔３−（３−ジメチルアミノメチ
ルフエノキシ）プロピルアミノ〕−４（３Ｈ）−ピリミ
ドン、 (b)５−アミノ−２−〔３−（３−ジエチルアミノメチ
ルフエノキシ）プロピルアミノ〕−４（３Ｈ）−ピリミ
ドン、 (c)５−アミノ−２−〔３−（３−ピロリジノメチルフ
エノキシ）プロピルアミノ〕−４（３Ｈ）−ピリミド
ン、 (d)５−アミノ−２−｛３−〔３−（２−メチルピロリ
ジノ）メチルフエノキシ〕プロピルアミノ｝−４（３
Ｈ）−ピリミドン、 (e)５−アミノ−２−｛３−〔３−（３−メチルピロリ
ジノ）メチルフエノキシ〕プロピルアミノ｝−４（３
Ｈ）−ピリミドン、 (f)５−アミノ−２−｛３−〔３−（４−メチルピペリ
ジノ）メチルフエノキシ〕プロピルアミノ｝−４（３
Ｈ）−ピリミドン、 (g)５−アミノ−２−〔３−（３−モルホリノメチルフ
エノキシ）プロピルアミノ〕−４（３Ｈ）−ピリミド
ン、 (h)５−アミノ−２−｛３−〔３−（Ｎ−メチルピペラ
ジノ）メチルフエノキシ〕プロピルアミノ｝−４（３
Ｈ）−ピリミドン、 (i)５−アミノ−２−｛３−〔３−（１，２，３，６−
テトラヒドロ−１−ピリジル）メチルフエノキシ〕プロ
ピルアミノ｝−４（３Ｈ）−ピリミドン、 (j)５−アミノ−２−〔３−（３−ヘキサメチレンイミ
ノメチルフエノキシ）プロピルアミノ〕−４（３Ｈ）−
ピリミドン、 (k)５−アミノ−２−〔３−（３−ヘプタメチレンイミ
ノメチルフエノキシ）プロピルアミノ〕−４（３Ｈ）−
ピリミドン、 (l)５−アミノ−２−｛３−〔３−（３−アザビシクロ
〔３．２．２〕ノン−３−イル）メチルフエノキシ〕プ
ロピルアミノ｝−４（３Ｈ）−ピリミドン、 (m)５−アミノ−２−｛２−〔（５−ピペラジノメチル
−２−フリル）メチルチオ〕エチルアミノ｝−４（３
Ｈ）−ピリミドン、 (n)５−アミノ−２−｛２−〔（２−グアニジノチアゾ
ール−４−イル）メチルチオ〕エチルアミノ｝−４（３
Ｈ）−ピリミドン、 (o)５−アミノ−２−｛２−〔（２−ジメチルアミノメ
チルチアゾール−４−イル）メチルチオ〕エチルアミ
ノ｝−４（３Ｈ）−ピリミドン、 (p)５−アミノ−２−｛２−〔（５−ジメチルアミノメ
チル−２−チエニル）メチルチオ〕エチルアミノ｝−４
（３Ｈ）−ピリミドン、 (q)５−アミノ−２−｛２−〔（５−ピロリジノメチル
−３−チエニル）メチルチオ〕エチルアミノ｝−４（３
Ｈ）−ピリミドン、 (r)５−アミノ−２−〔３−（５−ジメチルアミノメチ
ル−３−チエニロキシ）プロピルアミノ〕−４（３Ｈ）
−ピリミドン、 (s)５−アミノ−２−〔３−（５−ピペリジノメチル−
３−チエニロキシ）プロピルアミノ〕−４（３Ｈ）−ピ
リミドン、 (t)５−アミノ−２−｛２−〔（５−ジメチルアミノメ
チル−４−メチル−２−チエニル）メチルチオ〕エチル
アミノ｝−４（３Ｈ）−ピリミドン、 (u)５−アミノ−２−｛２−〔（５−ピペリジノメチル
−４−メチル−２−チエニル）メチルチオ〕エチルアミ
ノ｝−４（３Ｈ）−ピリミドン、 (v)５−アミノ−２−〔３−（３−ピペリジノメチルチ
オフエノキシ）プロピルアミノ〕−４（３Ｈ）−ピリミ
ドン、 (w)５−アミノ−２−｛２−〔（６−ジメチルアミノメ
チル−２−ピリジル）メチルチオ〕エチルアミノ｝−４
（３Ｈ）−ピリミドン、 (x)５−アミノ−２−〔３−（６−ピペリジノメチル−
２−ピリジロキシ）プロピルアミノ〕−４（３Ｈ）−ピ
リミドン、 (y)５−アミノ−２−〔３−（６−ジメチルアミノメチ
ル−２−ピリジロキシ）プロピルアミノ〕−４（３Ｈ）
−ピリミドン、 (z)５−アミノ−２−｛２−〔（４−ジメチルアミノメ
チル−２−ピリジル）メチルチオ〕エチルアミノ｝−４
（３Ｈ）−ピリミドン、 (aa)５−アミノ−２−｛２−〔（４−ピペリジノメチル
−２−ピリジル）メチルチオ〕エチルアミノ｝−４（３
Ｈ）−ピリミドン、 (bb)５−アミノ−２−〔３−（４−ジメチルアミノメチ
ル−２−ピリジロキシ）プロピルアミノ〕−４（３Ｈ）
−ピリミドン、並びに (cc)５−アミノ−２−〔３−（４−ピペリジノメチル−
２−ピリジロキシ）プロピルアミノ〕−４（３Ｈ）−ピ
リミドン が得られる。
Claims (1)
- 【請求項１】５−アミノ−２−〔３−（３−ピペリジノ
メチルフェノキシ）プロピルアミノ〕−４（３Ｈ）−ピ
リミドンを有効成分とする抗潰瘍剤。
Applications Claiming Priority (2)
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| US534426 | 1983-09-21 | ||
| US06/534,426 US4772704A (en) | 1983-09-21 | 1983-09-21 | 2,5-disubstituted-4(3H)-pyrimidones having histamine H2 -receptor antagonist activity |
Publications (2)
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Citations (1)
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|---|---|---|---|---|
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