SE463209B - 5-amino-2-/3-(3-piperidinometylfenoxi)propylamino/-4 (3h)-pyrimidon, saett att framstaella denna och en farmaceutisk beredning - Google Patents

5-amino-2-/3-(3-piperidinometylfenoxi)propylamino/-4 (3h)-pyrimidon, saett att framstaella denna och en farmaceutisk beredning

Info

Publication number
SE463209B
SE463209B SE8404729A SE8404729A SE463209B SE 463209 B SE463209 B SE 463209B SE 8404729 A SE8404729 A SE 8404729A SE 8404729 A SE8404729 A SE 8404729A SE 463209 B SE463209 B SE 463209B
Authority
SE
Sweden
Prior art keywords
compound
piperidinomethylphenoxy
amino
propylamino
acid
Prior art date
Application number
SE8404729A
Other languages
English (en)
Other versions
SE8404729L (sv
SE8404729D0 (sv
Inventor
A A Algieri
Original Assignee
Bristol Myers Squibb Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bristol Myers Squibb Co filed Critical Bristol Myers Squibb Co
Publication of SE8404729D0 publication Critical patent/SE8404729D0/sv
Publication of SE8404729L publication Critical patent/SE8404729L/sv
Publication of SE463209B publication Critical patent/SE463209B/sv

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/47—One nitrogen atom and one oxygen or sulfur atom, e.g. cytosine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/48—Two nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/096—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

463 209 2 Översikter avseende utvecklingen av histamin-H2-antagonister, inklusive de ovan angivna, återfinnes i C.R. Ganellin et al, Federation Proceedings, åâ, 1924 (1976) i Drugs of the Future, 1, 13 (1976) och i de däri angivna hänvisningarna. , Ett stort antal 2,5-disubstituerade pyrimidon-histamin-H2-re- , ceptorantagonister med den allmänna formeln l :an/IR R-NH»/ksw O är kända inom tekniken. Således avslöjar europapatentansökan 4 793, publicerad- den 17 oktober 1979, europapatentansökan 3 677, publicerad den 22 augusti 1979, europapatentansökan 138, publicerad den 3 september 1980, europapatentansökan 24 873, publicerad den 11 mars 1981, europapatentansökan 49 173, publicerad den 7 april 1982.och den internationella patentansökningen 8 000 966, publicerad den 15 maj 1980, så- dana föreningar, vari R kan vara en grupp liknande den grupp som är substituerad på 2-aminogruppen i föreningarna enligt föreliggande uppfinning och R1 kan vara väte, alkyl eller substituerad alkyl. Ingen av dessa ansökningar avslöjar emel- lertid sådana föreningar, som i 5-ställning är substituerade med en aminogrupp, som är fallet med föreningen enligt före- liggande uppfinning.
Uppfinningen avser närmare bestämt föreningen 5-amino-2-[3- -(3-piperidinometylfenoxi)propylamino]-4(3H)'Pyrimidon och ogiftiga, farmaceutiskt godtagbara syraadditionssalter därav.
Uppfinningen avser även ett förfarande för framställning av föreningen enligt uppfinningen och en farmaceutisk beredning innehållande föreningen enligt uppfinningen. 3 465 209 Inom ramen för föreliggande uppfinning faller alla möjliga tautomera former, geometriska isomerer, optiska isomerer och zwitterjonformer av föreningen enligt uppfinningen lik- som blandningar därav. Ehuru föreningen anges som en 4-py- rimidon inser fackmannen att denna förening även kan exis- tera som den tautomera 4-hydroxipyrimidinen. Uttrycket "ogiftiga, farmaceutiskt godtagbara syraadditionssalter" avser salter av föreningen enligt uppfinningen med ogiftiga, farmaceutiskt godtagbara syror. Dylika syror är välkända och innefattar klorvätesyra, bromvätesyra, svavelsyra, sul- famsyra, fosforsyra, salpetersyra, maleinsyra, fumarsyra, bärnstenssyra, oxalsyra, bensoesyra, metansulfonsyra, vin- syra, citronsyra, kamfersulfonsyra, levulinsyra och liknan- de. Salterna framställdes medelst inom tekniken kända meto- der.
Föreningen enligt uppfinningen framställes genom att man i ett reaktionsinert lösningsmedel, företrädesvis metanol el- ler etanol och företrädesvis vid àterflödestemperatur, om- sätter föreningen 3-(3-piperidinometylfenoxi)-propylamin med en förening med formeln H 9 I R -C-NH2 vari R9 är tioalkoxi eller 3,5-dimetylpyrazol, för framställ- ning av N-[3-(3-piperidinometylfenoxi)propyl]guanidin; omsät- ter denna förening i ett reaktionsinert lösningsmedel, före- trädesvis vid en temperatur från rumstemperatur till lösnings- medlets återflödestemperatur, med en förening med formeln slå Rn-c/N-fi-cozczss ä CBÖQNJÜ vari R1° är väte eller lägre alkyl och R11 är lägre alkyl, aryl,_alkoxi eller aryloxi, för framställning av en förening med formeln 465 209 Û 10 F / N\ HN i C_R1l . . /K " 3-piperidinometylfenoxi-(CH2)3NH N Û och hydrolyserar denna förening.
För terapeutiskt bruk administreras den farmakologiskt aktiva föreningen enligt uppfinningen vanligtvis som en farmaceutisk komposition, vilken såsom en eller enda väsentliga aktiva be- ståndsdel innefattar denna förening i sin basform eller i form av ett ogiftigt, farmaceutiskt godtagbart syraadditions- salt, i förening med en farmaceutiskt godtagbar bärare.
De farmaceutiska kompositionerna kan administreras oralt, pa- renteralt eller rektalt som suppositorier. En mångfald farma- ceutiska beredningsformer kan utnyttjas. Om en fast bärare används kan således preparatet föreligga i tablettform, in- föras i en hård gelatinkapsel i pulver- eller granulatform eller föreligga i form av en pastill. Om en flytande bärare utnyttjas kan preparatet föreligga i form av en SiraP, emul- sion, mjuk gelatinkapsel, steril lösning för injektionsända- mål eller som en vattenhaltig eller vattenfri flytande sus- pension. De farmaceutiska kompositionerna framställs medelst för den önskade preparatformen konventionell teknik.
Doseringen av föreningen enligt föreliggande uppfinning be- ror icke endast på sådana faktorer som patientens vikt utan även på önskad grad av magsyrainhibering. Valet vad gäller den använda doseringen (och antalet gånger som preparatet skall administreras per dag) avgörs av läkaren och kan varie- ras genom titration av doseringen till de speciella omstän- digheter som gäller för patienten ifråga. Med föreningen en- 463 209 ligt föreliggande uppfinning innehåller varje oral doserings- enhet den aktiva bestàndsdelen i en mängd av 2 - 300 mg och i synnerhet av 4 - 100 mg. Den aktiva beståndsdelen administre- ras företrädesvis i lika stora doser 1 - 4 gånger per dag.
Histamin-H2-receptorantagonister har visat sig vara effektiva inhibitorer av magsaftutsöndringen hos djur inklusive män- niska (se Brimblecombe gt al., J. Int. Med. Res. Å (1975) 86).
Klinisk utvärdering av histamin-H2-receptorantagonisten cime- tidin har visat att föreningen ifråga är ett effektivt tera- peutiskt medel för behandling av peptiskt magsår (se Gray gt gl., Lancet 1 (1977) 8001). Föreningen enligt föreliggande uppfinning har jämförts med cimetidin vid olika tests och har visat sig vara mera potent än cimetidin som histamin-H2-re- ceptorantagonist, såsom framgår av tabellerna 1 och 2.
Bestämning av den magsaftutsöndringshämmande aktiviteten på råtta med magfistel Long-Evans-råttor av hankön med en vikt av ca 240 - 260 g vid tidpunkten för införandet av kanylerna användes. Kon- struktionen och införandet av den rostfria stålkanylen i den främre väggen av magsäcken utfördes i huvudsak såsom beskrivits av Pare gt al. (Laboratory Animal Science 21 (1977) 244). Fistelkomponenterna utformades och operations- förfarandet utfördes exakt såsom beskrivits i hänvisningen ovan. Efter operationen hölls djuren individuellt i burar med solid botten med sågspån och fick tillgång till föda och vatten ad libitum under hela återhämtningsperioden. Djuren användes icke för teständamål under minst 15 dagar efter operationen.
Djuren fick fasta men hade tillgångtill vatten ad libitum under 20 timmar före varje försök. Omedelbart före uppsam- ling öppnades kanylen och magsäcken tvättades försiktigt med - 40 ml varm saltlösning eller destillerat vatten i syfte 463 209 6 att avlägsna eventuellt kvarvarande innehåll. Katetern skruvades därefter i kanylen istället för skruvpluggen och råttan infördes i en av klar plast tillverkad rektangulär bur med längden 40 cm, bredden 15 cm och höjden 13 cm. Bu- ( rens botten uppvisade en slits med en bredd av ca 1,5 cm och en längd av 25 cm, vilken slits löpte i burens mitt för F upptagande av katetern, som hängde genom slitsen. På detta sätt begränsades icke råttans rörelse utan råttan kunde rö- ra sig fritt i buren under uppsamlingsperioderna. Den sena- re delen av försöket utfördes såsom beskrivits av Ridley et gl. (Research Comm. Chem. Path. Pharm. 17 (1977) 365).
Utsöndrad magsaft, som tillvaratogs under den första timmen efter tvättningen av magsäcken, kasserades eftersom den kun- de vara förorenad. För oral utvärdering avlägsnades därefter katetern från kanylen och ersattes med skruvpluggen. Vatten (2 ml/kg) administrerades oralt via en magsond och djuret återfördes till buren under 45 minuter. Efter denna tidpunkt avlägsnades skruvpluggen och ersattes med en kateter, till vilken en liten plastampull hade anslutits för att uppsamla den utsöndrade magsaften. Ett 2-timmars prov uppsamlades (det- ta representerar kontrollutsöndringen), katetern avlägsnades och ersattes med skruvpluggen. Testföreningen administrera- des nu oralt i en volym av 2 ml/kg via magsond. 45 minuter senare avlägsnades ånyo skruvpluggen, ersattes med den till en liten plastampull anslutna katetern och ett nytt 2-tim- marsprov uttogs. Utsöndringen i det andra provet jämfördes med utsöndringen i kontrollprovet i syfte att bestämma verk- ningarna av testföreningen.
När testföreningen utvärderades paranteralt tillfördes testföreningen genom intraperitoneal eller subkutan injek- T tion i en volym av 2 ml/kg omedelbart efter kassering av de första 60 minuternas utsöndring. Ett 2-timmars-prov upptogs _ (kontrollutsöndring) och djuren tillfördes testföreningen genom intraperitoneal eller subkutan injektion i en volym av 2 ml/kg. Ett ytterligare 2-timmars-prov uttogs och utsönd- ringen vid detta prov jämfördes med utsöndringen under kon- trollperioden för att bestämma verkningarna av föreningen. 465 209 Proven centrifugerades och infördes i ett graderat Centrifug' rör för volymbestämning. Den titrerbara aciditeten uppmättes genom titrering av 1 ml prov till pH 7,0 med 0,02 N Na0H un- der användning av en autoburett och en elektrometrisk.pH-mä- tare (Radiometer). Den titrerbara syramängden i mikroekviva- lenter beräknades genom multiplicering av volymen i milli- liter med syrakoncentrationen i milliekvivalenter per liter.
Resultaten återges nedan som procentuell inhibering i förhål- lande till kontrollproven. Dos-svarskurvor uppritades och ED50-värdena beräknades medelst regressionsanalys. Minst 3 råttor användes på varje doseringsnivå och minst 3 dose- ringsnivâer utnyttjades för bestämning av en dos-svarskurva.
Tabell 1 Magsaftutsöndringshämmande aktivitet hos råtta med magfistel ED50 sk Potensförhållande Förening gmol/kg (cimetidin = 1,0) cimetidin 3,48 1,0 (2,3-5,5)* Exempel 2 0,15 26 (0,08-0,2)* (13-50)* *95 % konfidensintervall.
Bestämning av den magsaftutsöndringshämmande aktiviteten med hjälp av Heidenhain Pouch Dog Före det kirurgiska ingreppet fastställdes hematologi- och blodkemiprofilerna och en-utvärdering gjordes vad gäller det allmänna hälsotillståndet hos utvalda hundar av honkön. Hun- darna vaccinerades med Tissue Vax 5 (DHLP - Pitman-Moore) och hölls i en allmän hundgård för fyra veckors observation så att begynnande sjukdomar eventuellt framträdde. Hundarna fick fasta med tillgång till vatten ad libitum 24 timmar före det kirurgiska ingreppet. 465 209 8 Anestesi inducerades med natriumpentotal (Abbott) 25 - 30 mg/kg intravenöst. Därefter upprätthölls anestesin med met- oxifluran (Pitman-Moore). Ett linea alba-snitt från bröst- benet till naveln gav god friläggning och lätthet att till- sluta. Magsäcken drogs upp i operationsfältet, den stora magsäckskrökningen sträcktes i flera punkter och klämmor placerades utmed den valda snittlinjen. Pungen gjordes av corpus från magsäcken så att parietalcellsaft erhölls. Ca. % av corpusvolymen resekterades. Kanylen var tillverkad av ett lätt biologiskt inert material, såsom nylon eller Delrin, med dimension och tillbehör enligt Devito och Har- kins (J. Appl. Physiol. lg (1959) 138). Efter det kirurgis- ka ingreppet medicinerades hundarna med antibiotika och ett analgetikum. De lämnades ifred 2 - 3 månader för återhämt- ning. Försöken utfördes på följande sätt: hundarna fick fas- ta över natten (ca 18 timmar) med tillgång till vatten ad libitum före varje försök. Hundarna placerades i en slunga och en safenös ven kanylerades för läkemedelsadministrering.
Histamin som bas (100 mg/kg/tim) och klorfeniraminmaleat (0,25 mg/kg/tim) infuserades kontinuerligt (i en volym av 6 ml/tim) med en Harvard infusionspump. 90 minuters infusion tilläts för att hundarna skulle uppnå ett stationärt syrautsöndringstillstånd. Vid denna tidpunkt administrerades testföreningen eller normal saltlösning (kon- trollprov) samtidigt med sekretagogen i en volym av 0,5 ml/kg under en tidsrymd av 30 sekunder. När orala undersök- ningar skulle utföras administrerades testföreningen via magsond i en volym av 5 ml/kg. Infusion av sekretagogen fort- sattes och 15-minuters-prov av magsaften uttogs under 4,5 timmar. Varje prov uppmättes till närmaste 0,5 ml och den titrerbara aciditeten bestämdes genom titrering av ett 1 ml prov till pH 7,0 med 0]2N NaOH under användning av en au- toburett och en elektrometrisk pH-mätare (Radiometer). Den titrerbara syramängden i mikroekvivalenter beräknades genom multiplicering av volymen i ml med syrakoncentrationen i milliekvivalenter per liter. Resultaten anges som den pro- centuella inhiberingen i förhållande till kontrollavlägsning- arna och svaret är medelvärdet för fem hundar på den dosnivån. 465 209 Tabell 2 Magsyrautsöndringshämmande aktivitet hos "Heïdenhain Pouch Dog-II ' Potensförhâllande Dos* %, maximal Förening (pmol/kg) inhibition (cimetidin = 1,0) (Intravenöst) Cimetidin 6,0 94 1,0 Förening enl. exempel 2 0,094 90 50 (0ralt) Cimetidin 12,0 95 1,0 Förening enl. exempel 2 0,5 86 20 *enkeldos användes vid 5 hundar för förening enligt exempel 2.
Föreningen enligt exempel 2 uppvisar förutom de i tabell 2 angivna resultaten en förlängd verkan i förhållande till ci- metidin både vid intravenös och oral administrering. lExempel 1 -karbetoxiamino-2-/3-(3-piperidinometylfenoxi)propylaminqf- _-4(3H%pyrimidon A. N-[ä-(3-piperidinometylfenoxi)propylfguanidinnitrat En lösning av 7,45 g (30,0 mol) 3-(3-piperidinometylfenoxi)- propylamin erhållen från dihydrokloriden och 6,04 g (30,0 mmol) 3,5-dimetylpyrazol-1-karboxamidinnitrat i 100 ml ab- solut etanol återloppskokades 1 timme och hölls därefter vid rumstemperatur 16 timmar. Reaktionsblandningen koncen- trerades under reducerat tryck och återstoden triturerades med eter, filtrerades och torkades för erhållande av 9,82 g av den i rubriken angivna föreningen med smältpunkgen 74 - - 7e°c. 46 209 lo B. 5-karbetoxiamino-2-[É-(3-piperidinometylfenoxi)propyl- aminQ]-4(3H)-pyrimidon En blandning av 10,5 g (29,71 mmol) 3-(3-piperidinometyl- fenoxi)propylguanidinnitrat (framställd i steg A) och 6,69 g (29,8 mmol) av natriumsaltet av etylkarbetoxiaminoformylace- tat i 57 ml metanol behandlades med en 57%-ig natriumhydrid- dispersion (1,25 g; 29,8 mmol). Den erhållna blandningen upphettades på oljebad vid 60°C under 16 timmar. Reaktions- blandningen indunstades under reducerat tryck och återstoden upptogs i acetonitril. Den grumliga lösningen filtrerades, tvättades med n-pentan och indunstades för erhållande av en râprodukt. Den halvfasta produkten applicerades på 250 g silikagel (230 - 400 mesh) och kromatograferades genom snabbkromatografi under användning av gradienteluering med metanol-metylenklorid innehållande 1 % NH4OH. De lämpliga fraktionerna ifråga kombinerades och indunstades och den fasta återstoden omkristalliserades ur acetonitril-för erhål- lande av den i rubriken angivna föreningen med smältpunkten 171 - 173°c.
Analys Ber. för C22H31N5O4: C 61,52 c 61,13 H 7,28 H 7,27 N 16,31 Funnet: N 16,24 Exempel 2 -amino-2-[3-(3-piperidinometylfenoxi)propylaminQ]- 4(3H)-pyrimidon 1 En suspension av 1,70 g (3,96 mmol) 5-karbetoxiamino-2-Ä3- -(3-piperidinometylfenoxi)propylaminoj-4(3H)-pyrimidon i 11,3 ml (28,3 milliekvivalenter) av en 10%-ig vattenlösning av natriumhydroxid upphettades på oljebad vid en temperatur av 12000 under 20 minuter. Reaktionsblandningen neutralise- rades med ättiksyra och indunstades under reducerat tryck.
Aterstoden applicerades på 250 g silikagel (230 - 400 mesh) och kromatograferades genom snabbkromatografi under använd- 11 465 209 ning av CH2Cl2/CH3OH/NH4OH (80:20:1) som elueringsmedel. De lämpliga produkthaltiga fraktionerna ifråga kombinerades, indunstades och behandlades med etanolisk klorvätesyra och späddes därefter med eter för erhållande av 0,28 g av den i rubriken angivna föreningen som dess hydrokloridsalt. NMR- -spektrum (100 MHz) i dö-dimetylsulfoxid gav följande reso- 7,14 (m,4H); 6,94 (s, 1H); 4,0 (m, 4H); 3,32 1,94 (m, 2H); 1,66 (m, 6H). nanser 6 (t, 2H); 2,84 (m, 4H); Analys Funnet (korr. för 2,37% Exempel 3 -amino-2-[3-(3-piperidinometylfenoxi)propylaminoj-4(3H)- pyrimidon En suspension av 0,50 g (1,29 mmol) 5-nitro-2-[3-(3-piperi- dinometylfenoxi)propylaminqf-4(3H)-pyrimidon och en kata- lytisk mängd Raney-nickel (ca 0,7 cm3 i 50 ml metanol hydre- rades i en Parr-apparat under 2,75 timmar vid 3,50 kg/cmz.
Reaktionsblandningen filtrerades och indunstades och åter- stoden applicerades på 90 g silikagel (230 - 400 mesh) och kromatograferades genom snabbkromatografi under användning av gradienteluering med metanol-metylenklorid innehållande 1 % NH4OH. De lämpliga fraktionerna ifråga kombinerades och indunstades och den halvfasta produkten surgjordes med met- anolisk klorvätesyra och utfälldes med eter för erhållande av den i rubriken angivna föreningen som ett dihydroklorid- salt med smältpunkten 182-184°C. 463 209 12 Analys Ber. för C19H27N5O2-2HCl: C 50,87 H 6,63 N 15,61 Cl 19,76 Funnet (korr. för 1,3% _ H2O): C 49,89 H 6,56 N 15,48 Cl 19,52 Vid ett separat försök behandlades den efter snabbkromato- graferingen erhållna produkten med 20 ml 3,1N metanolisk HCl, indunstades därefter under reducerat tryck och torkades för erhållande av 5,8 g av den i rubriken angivna föreningen som ett trihydrokloridsalt.
Analys Ber. för C19H27N5O2-3HCl-0,3CH4O: C 48,65 H 6,60 N 14,70 Cl 22,33 Funnet (korr. för 1,22% H2O): C 47,54 H 6,50 N 14,54 Cl 21,93

Claims (3)

10 15 20 25 30 35 13 465 209 EATENTKRAV
1. Föreningen 5-amino-2-[3-(3-piperidinometylfenoxi)propyl- amino]-4(3H)-pyrimidon och ogiftiga, farmaceutiskt godtag- bara syraadditionssalter därav.
2. Förfarande för framställning av föreningen 5-amino-2-[3- -(3-piperidinometylfenoxi)propylamino]-4(3H)-pyrimidon, k ä n n e t e c k n a t därav, att man i ett reaktionsinert lösningsmedel, företrädesvis metanol eller etanol och före- trädesvis vid återflödestemperatur, omsätter föreningen 3-(3- -piperidinometylfenoxi)-propylamín med en förening med formeln NH n 119 -c-NHZ vari R9 är tioalkoxi eller 3,5-dimetylpyrazol, för_framställ- ning av N-[3-(3-piperidinometylfenoxi)propyl]guanidin; omsät- ter denna förening i ett reaktionsinert lösningsmedel, före- trädesvis vid en temperatur från rumstemperatur till lösnings- medlets återflödestemperatur, med en förening med formeln ala . N_ _ . 'R11_C,/ f c°2C2B5 || CBÖ:Nae> Q vari Rlo är väte eller lägre alkyl och R11 är lägre alkyl, aryl, alkoxi eller aryloxi, för framställning av en förening med formeln 14 465 209 10 15 20 25 3-piperidínometylfenoxi-(CH2)3NB och hydrolyserar denna föreningÄ
3. Farmaceutisk beredning, k ä n n e t e c k n a d därav, att den som aktiv komponent innehåller förenigen 5-amino-2-[3- -(3-piperidinometylfenoxi)propylamino]-4(3H)-pyrimidon eller ett ogiftigt farmaceutiskt godtagbart salt därav tillsammans med sedvanliga farmaceutiska bärare och excipienter.
SE8404729A 1983-09-21 1984-09-20 5-amino-2-/3-(3-piperidinometylfenoxi)propylamino/-4 (3h)-pyrimidon, saett att framstaella denna och en farmaceutisk beredning SE463209B (sv)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US06/534,426 US4772704A (en) 1983-09-21 1983-09-21 2,5-disubstituted-4(3H)-pyrimidones having histamine H2 -receptor antagonist activity

Publications (3)

Publication Number Publication Date
SE8404729D0 SE8404729D0 (sv) 1984-09-20
SE8404729L SE8404729L (sv) 1985-03-22
SE463209B true SE463209B (sv) 1990-10-22

Family

ID=24129972

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SE8404729A SE463209B (sv) 1983-09-21 1984-09-20 5-amino-2-/3-(3-piperidinometylfenoxi)propylamino/-4 (3h)-pyrimidon, saett att framstaella denna och en farmaceutisk beredning

Country Status (36)

Country Link
US (1) US4772704A (sv)
JP (1) JPH0643310B2 (sv)
KR (1) KR900001198B1 (sv)
AR (2) AR242385A1 (sv)
AT (1) AT387965B (sv)
AU (1) AU583479B2 (sv)
BE (1) BE900652A (sv)
CA (1) CA1260463A (sv)
CH (1) CH665840A5 (sv)
CS (1) CS249147B2 (sv)
CY (1) CY1561A (sv)
DD (1) DD226881A5 (sv)
DE (1) DE3434578A1 (sv)
DK (1) DK162987C (sv)
ES (4) ES8607253A1 (sv)
FI (1) FI83868C (sv)
FR (1) FR2552082B1 (sv)
GB (1) GB2146994B (sv)
GR (1) GR80439B (sv)
HK (1) HK73790A (sv)
HU (1) HU193227B (sv)
IE (1) IE58083B1 (sv)
IL (1) IL72990A (sv)
IT (1) IT1176739B (sv)
LU (1) LU85550A1 (sv)
NL (1) NL8402898A (sv)
NO (1) NO161561C (sv)
NZ (1) NZ209572A (sv)
OA (1) OA07820A (sv)
PT (1) PT79256B (sv)
SE (1) SE463209B (sv)
SG (1) SG60890G (sv)
YU (1) YU45205B (sv)
ZA (1) ZA847345B (sv)
ZM (1) ZM4984A1 (sv)
ZW (1) ZW16084A1 (sv)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2873340B2 (ja) * 1988-04-29 1999-03-24 武田薬品工業株式会社 抗生物質ｔａｎ―１０５７，その製造法および用途
WO2022034121A1 (en) 2020-08-11 2022-02-17 Université De Strasbourg H2 blockers targeting liver macrophages for the prevention and treatment of liver disease and cancer

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IN151188B (sv) * 1978-02-13 1983-03-05 Smith Kline French Lab
ES477520A1 (es) * 1978-02-25 1979-06-01 Thomae Gmbh Dr K Procedimiento para la preparacion de nuevas penicilinas.
AU527202B2 (en) * 1978-04-11 1983-02-24 Smith Kline & French Laboratories Limited 2-aminopyrimidones
US4496567A (en) * 1978-11-13 1985-01-29 Smith Kline & French Laboratories Limited Phenyl alkylaminopyrimidones
US4521418A (en) * 1979-02-21 1985-06-04 Smith Kline & French Laboratories Limited Guanidinothiazolyl derivatives
AU531142B2 (en) * 1979-04-04 1983-08-11 Smith Kline & French Laboratories Limited 2 amino- pyimindones
CA1140129A (en) * 1979-08-21 1983-01-25 Ronald J. King 4-pyrimidone derivatives
ZW21281A1 (en) * 1980-10-01 1981-11-18 Smith Kline French Lab Amine derivatives
US4352933A (en) * 1981-02-06 1982-10-05 Smithkline Beckman Corporation Chemical methods and intermediates for preparing substituted pyrimidinones
CA1206151A (en) * 1981-12-28 1986-06-17 Richard P. Pioch Pyrimidone anti-ulcer agents
US4468399A (en) * 1981-12-28 1984-08-28 Eli Lilly And Company 2-[2-(2-Aminoalkyl-4-thiazolylmethylthio)alkyl]-amino-5-substituted-4-pyrimidones
GB8320505D0 (en) * 1983-07-29 1983-09-01 Smith Kline French Lab Chemical compounds
CA1275097A (en) * 1984-10-02 1990-10-09 Fujio Nohara Pyridyloxy derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
PT79256A (en) 1984-10-01
AU583479B2 (en) 1989-05-04
ES536054A0 (es) 1986-05-16
SE8404729L (sv) 1985-03-22
DD226881A5 (de) 1985-09-04
DK162987C (da) 1992-06-01
LU85550A1 (fr) 1985-06-04
ES544213A0 (es) 1987-04-01
IE58083B1 (en) 1993-06-30
IL72990A (en) 1990-07-12
DK162987B (da) 1992-01-06
GB2146994B (en) 1987-09-03
ES8704465A1 (es) 1987-04-01
FR2552082B1 (fr) 1987-02-20
CY1561A (en) 1991-03-22
JPH0643310B2 (ja) 1994-06-08
IT8422744A1 (it) 1986-03-20
FI843643A0 (fi) 1984-09-18
NL8402898A (nl) 1985-04-16
ES551500A0 (es) 1987-03-16
OA07820A (fr) 1986-11-20
IE842406L (en) 1985-03-21
IT1176739B (it) 1987-08-18
SG60890G (en) 1990-09-07
NO161561C (no) 1989-08-30
FR2552082A1 (fr) 1985-03-22
DK450484D0 (da) 1984-09-20
GB8423863D0 (en) 1984-10-24
ATA300984A (de) 1988-09-15
HU193227B (en) 1987-08-28
KR900001198B1 (ko) 1990-02-28
SE8404729D0 (sv) 1984-09-20
AT387965B (de) 1989-04-10
GR80439B (en) 1985-01-22
KR850002259A (ko) 1985-05-10
ES8704155A1 (es) 1987-03-16
US4772704A (en) 1988-09-20
NZ209572A (en) 1988-05-30
YU45205B (en) 1992-05-28
AU3335184A (en) 1985-03-28
ZM4984A1 (en) 1985-05-21
BE900652A (fr) 1985-03-21
FI843643L (fi) 1985-03-22
FI83868B (fi) 1991-05-31
ZW16084A1 (en) 1985-01-16
NO843726L (no) 1985-03-22
DK450484A (da) 1985-03-22
PT79256B (en) 1986-11-20
ES551501A0 (es) 1987-01-16
YU161384A (en) 1987-12-31
AR242385A1 (es) 1993-03-31
HUT35259A (en) 1985-06-28
NO161561B (no) 1989-05-22
CH665840A5 (de) 1988-06-15
CS249147B2 (en) 1987-03-12
FI83868C (sv) 1991-09-10
ES8702897A1 (es) 1987-01-16
ES8607253A1 (es) 1986-05-16
IT8422744A0 (it) 1984-09-20
AR242789A1 (es) 1993-05-31
HK73790A (en) 1990-09-28
GB2146994A (en) 1985-05-01
JPS6087271A (ja) 1985-05-16
DE3434578A1 (de) 1985-04-11
CA1260463A (en) 1989-09-26
ZA847345B (en) 1985-06-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4390701A (en) 1-Amino-2-[3-(3-piperidinomethylphenoxy)propylamino]cyclobutene-3,4-dione
DD207913A5 (de) Verfahren zur herstellung von 2-guanidino-4-heteroarylthiazolen
DK2932968T3 (en) CONNECTION TO TREATMENT OF ALFA-ADRENERG MEDIED CONDITIONS
US4522943A (en) Chemical compounds
SE463209B (sv) 5-amino-2-/3-(3-piperidinometylfenoxi)propylamino/-4 (3h)-pyrimidon, saett att framstaella denna och en farmaceutisk beredning
US4395553A (en) Chemical compounds
US4526973A (en) Chemical compounds
US4503051A (en) Substituted 3-cyclobutene-1,2-diones, pharmaceutical compositions thereof and methods of use
DE69107874T2 (de) Imidazolderivate und diese Imidazolderivate als Wirkstoffe enthaltende Antiepileptika.
US4539316A (en) Pyridine derivatives of 1,2-diaminocyclobutene-3,4-diones
US4546188A (en) Substituted 1,2-diaminocyclobutene-3,4-diones
US4607105A (en) 3-cyclobutene-1,2-dione intermediates
JPH0262554B2 (sv)
US4788184A (en) Substituted 3-cyclobutene-1,2-diones as anti-ulcer agents
EP0150073A1 (en) 3,4-Disubstituted-1,2,5-oxadiazoles having histamine H2-receptor antagonist activity
DE3850304T2 (de) 3-Arylcarbamoyl-5-aminomethyl-oxazolidine sowie deren Salz mit pharmakologisch verträglichen Säuren.
CS249150B2 (cs) Způsob výroby 2,5-disubstituovaných 4 (3H)-pyrimidonů
DE3514351A1 (de) Neue substituierte 2-(n-alkinyl-n-phenyl)amino)-imidazolinderivate, deren saeureadditionssalze, diese enthaltende arzneimittel und verfahren zu deren herstellung
JPS6051176A (ja) 新規イミダゾリン誘導体及びその製法
GB2147899A (en) Chemical intermediates derived from cyclobutene
NO173235B (no) Analogifremgangsmaate til fremstilling av 4(3h)pyrimidoner

Legal Events

Date Code Title Description
NAL Patent in force

Ref document number: 8404729-9

Format of ref document f/p: F

NUG Patent has lapsed

Ref document number: 8404729-9

Format of ref document f/p: F