FI83868B - Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva 2,5-disubstituerade 4(3h)-pyrimidoner. - Google Patents

Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva 2,5-disubstituerade 4(3h)-pyrimidoner. Download PDF

Info

Publication number
FI83868B
FI83868B FI843643A FI843643A FI83868B FI 83868 B FI83868 B FI 83868B FI 843643 A FI843643 A FI 843643A FI 843643 A FI843643 A FI 843643A FI 83868 B FI83868 B FI 83868B
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
formula
compound
pyrimidone
hydrogen
toxic
Prior art date
Application number
FI843643A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI843643A0 (fi
FI843643L (fi
FI83868C (fi
Inventor
Aldo A Algieri
Original Assignee
Squibb Bristol Myers Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Squibb Bristol Myers Co filed Critical Squibb Bristol Myers Co
Publication of FI843643A0 publication Critical patent/FI843643A0/fi
Publication of FI843643L publication Critical patent/FI843643L/fi
Publication of FI83868B publication Critical patent/FI83868B/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI83868C publication Critical patent/FI83868C/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/47—One nitrogen atom and one oxygen or sulfur atom, e.g. cytosine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/48—Two nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/096—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

1 83868
Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten 2,5-disubstituoitu-jen 4(3H)-pyrimidonien valmistamiseksi
Keksintö koskee menetelmää uusien 2,5-disubstituoi-5 tujen 4(3H)-pyrimidonien valmistamiseksi, joilla on kaava I
0 JL R1 i y
10 I
A-(CH2)mZ(CH2)nNH N
jossa m on kokonaisluku 0 - 2; n on kokonaisluku 2-5; Z on rikki, happi tai metyleeni; R1 on N02 tai NR2R3; R2 ja R3 15 ovat kumpikin toisistaan riippumatta vety tai (alempi)al-kyyli, tai kun R2 on vety, R3 voi olla myös formyyli, karb-alkoksi, alkanoyyli tai bentsoyyli; A on fenyyli, furyyli tai tienyyli; edellyttäen, että Arssa on yksi tai kaksi substituenttia ensimmäisen substituentin ollessa dimetyy-20 liaminometyyli tai piperidinometyyli ja toisen substituentin ollessa (alempi)alkyyli, hydroksi, trifluorimetyyli, halogeeni, amino, hydroksimetyyli tai (alempi)alkoksi; ja niiden myrkyttömien, farmaseuttisesti hyväksyttävien hap-poadditiosuolojen valmistamiseksi. Näiden yhdisteiden on 25 havaittu olevan tehokkaita histamiini-H2-reseptoriantago-nisteja, jotka ehkäsievät mahahapon erittymistä ja ovat käyttökelpoisia hoidettaessa itsesulatushaavaumia ja muita patologisia liikaeritystiloja.
Burimamidi, jolla on seuraavassa esitetty kaava 30 (Ha), oli ensimmäinen kliinisesti tehoava histamiini-H2- reseptoriantagonisti. Se ehkäisee mahaeritystä eläimillä, ihminen mukaanlukien, mutta imeytyminen suun kautta annettuna on heikkoa.
2 83868 N-f H jl x N-^CH 2CH_CH-NH-C-NHCH, 5 H 12 2 3
Ha: R=H, Z=CH2, X=S burimamidi b: R=CH3, Z=S, X=S metiamidi 10 c: R=CH3, Z=S, X=NCN simetidiini
Metiamidi (Ilb), myöhemmin kehitetty histamiini-H2-antagonisti, on tehokkaampi kuin burimamidi ja se vaikuttaa ihmiselle suun kautta annettuna. Sen kliininen käyttö on kuitenkin rajoitettua toksisuudesta johtuen (jy-15 vässolukatoa). Simetidiini (Ile) on yhtä tehokas histamii-ni-H2-antagonisti kuin metiamidi aiheuttamatta jyvässoluka-toa, ja sitä on viime aikoina markkinoitu haavauman vastaisena lääkeineena.
Selostuksia histamiini-H2-antagonistien kehittämi-20 sestä, edellisessä kappaleessa käsitellyt mukaan lukien, on löydettävissä julkaisuista C.R. Ganellin et ai., Federation Proceedings, 35 (1976) s. 1924 ja Drugs of the
Future, 1 (1976) s. 13 ja niissä mainituista viitteistä.
Alalla tunnetaan suuri määrä histamiini-H2-resepto-25 rin 2,5-disubstituoitu-pyrimidoniantagonisteja, joiden yleinen kaava on
HN
30
Niinpä eurooppalaisessa hakemusjulkaisussa 4793, julkaistu lokakuun 17 päivänä 1979, eurooppalaisessa hakemusjulkai-sussa 3677, julkaistu elokuun 22 päivänä 1979, eurooppa-35 laisessa hakemusjulkaisussa 15138, julkaistu syyskuun 3
II
3 83868 päivänä 1980, eurooppalaisessa hakemusjulkaisussa 24873, julkaistu maaliskuun 11 päivänä 1981, eurooppalaisessa hakemusjulkaisussa 49173, julkaistu huhtikuun 7 päivänä 1982, ja kansainvälisessä patenttihakemuksessa 8000966, 5 julkaistu toukokuun 15 päivänä 1980, kuvataan tällaisia yhdisteitä, joissa R voi olla samanlainen ryhmä kuin on substituenttina tämän keksinnön mukaisesti valmistettujen kaavan I mukaisten yhdisteiden 2-aminoryhmässä ja R1 voi olla vety, alkyyli tai substituoitu alkyyli. Missään mai-10 nituista patenttihakemuksista ei kuitenkaan kuvata yhdisteitä, joiden 5-asemassa on substituenttina nitroryhmä tai aminoryhmä kuten keksinnön mukaisesti valmistetuissa yhdisteissä.
Keksinnön mukaisesti valmistetut edellä kaavan I 15 avulla määritellyt yhdisteet ovat histamiini-H2-antagonis-teja, jotka ovat tehokkaita vatsahapon erittymisen inhi-biittoreita eläimillä, ihminen mukaan lukien, ja ne ovat käyttökelpoisia hoidettaessa itsesulatushaavaumia ja muita tiloja, joihin on syynä tai joita pahentaa mahan happa-20 muus.
Tämän keksinnön mukaisesti valmistettujen yhdisteiden piiriin sisältyvät kaikki mahdolliset kaavan I mukaisten yhdisteiden tautomeerimuodot, geometriset isomeerit, optiset isomeerit ja amfoteeriset muodot ja niiden seok-25 set. Vaikkakin kaavan I mukaiset yhdisteet on esitetty 4-pyrimidoneina, alan asiantuntijan on helppo käsittää, että ne, samoin kuin niiden valmistuksessa välituotteina käytettävät yhdisteetkin, voivat esiintyä myös tautomeeri-sena muotona 4-hydroksipyrimidiineinä eli yhdisteinä:
30 OH
n-Vr1 N | i A- (CH- ) Z (CH- ) 2 m 2 n 35 Tässä selityksessä ja patenttivaatimuksissa käytet- 4 83868 tynä termi "alempi" ilmaisujen "(alempi)alkyyli" ja "(alempi)alkoksi" yhteydessä käytettynä tarkoittaa haarau-tumattomia tai haarautuneita ryhmiä, joissa on 1 - 6 hiiliatomia. Edullisesti näissä ryhmissä on 1 - 4 hiiliatomia 5 ja edullisimmin niissä on 1 tai 2 hiiliatomia. Termin "myrkyttömät farmaseuttisesti hyväksyttävät suolat" piiriin on tarkoitettu sisällytettävän kaavan I mukaisten yhdisteiden suolat minkä tahansa myrkyttömän farmaseuttisesti hyväksyttävän hapon kanssa. Sellaiset hapot ovat 10 hyvin tunnettuja ja niitä ovat kloorivetyhappo, bromivety-happo, rikkihappo, sulfamidihappo, fosforihappo, typpihappo, maleiinihappo, fumaarihappo, meripihkahappo, oksaalihappo, bentsoehappo, metaanisulfonihappo, viinihappo, sitruunahappo, kamferisulfonihappo, levuliinihappo ja näiden 15 kaltaiset hapot. Suoloja valmistetaan alan tunnetuin menetelmin.
Kaavan I mukaisissa yhdisteissä R1 on edullisesti N02, NH2, NHC02C2H5 tai NHCHO. Substituentti A on edullisesti piperidinometyylifenyyli, dimetyyliaminometyylitienyy-20 li, piperidinometyylitienyyli tai dimetyyliaminometyylifu-ryyli. Z on edullisesi rikki tai happi. Suositeltavaa on, että m on 0 tai 1 ja n on 2 tai 3.
Tällä hetkellä katsotaan edullisimmiksi kaavan I mukaisiksi yhdisteiksi seuraavat yhdisteet: 25 1)5-karbetoksiamino-2-[3-(3-piperidinometyylifenoksi)pro- pyyliamino]-4(3H)-pyrimidoni, 2) 5-amino-2-[3-(3-piperidinometyylifenoksi)propyyliami-no]-4(3H)-pyrimidoni, 3) 5-nitro-3-[3 —(3-piperidinometyylifenoksi)propyyliami- 30 no]-4(3H)-pyrimidoni, 4) 5-nitro-2-{2-[(5-dimetyyliaminometyyli-3-tienyyli]me-tyylitio]etyyliamino}-4(3H)-pyrimidoni, 5) 5-nitro-2-{2-[(5-piperidinometyyli-3-tienyyli)metyyli-tio]etyyliamino)-4(3H)-pyrimidoni, 35 6) 2-{2-[(5-dimetyyliaminometyyli-2-furyyli)metyylitio]-
II
5 83868 etyyliamino}-5-nitro-4(3H)-pyrimidoni, 7) 5-amino-2-{2-[(5-dimetyyliaminometyyli-3-tienyyli)me-tyylitio]etyyliamino}-4(3H)-pyrimidoni, 8) 5-amino-2-{2-[(5-piperidinometyyli-3-tienyyli)metyyli- 5 tio]etyyliamino}-4(3H)-pyrimidoni, 9) 5-amino-2-{2-[(5-dimetyyliaminometyyli-2-furyyli)me-tyylitio]etyyliamino}-4(3H)-pyrimidoni ja 10) 5-formamido-2-[3-(3-piperidinometyylifenoksi)propyy-liamino]-4(3H)-pyrimidoni 10 ja niiden myrkyttömät, farmaseuttisesti hyväksyttävät hap-poadditiosuolat.
Kaavan I mukaisia yhdisteitä valmistetaan keksinnön mukaisesti siten, että a) yhdiste, jolla on kaava 15 A-(CH2)mZ(CH2)nNH2 jossa A, Z, m ja n merkitsevät samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan, edullisesti palautusjäähdytyslämpötilas-sa, yhdisteen kanssa, jolla on kaava 20 0 HN'AifN°2 r8 25 jossa R8 on poistuva ryhmä, edullisesti fluori, kloori, bromi, jodi, alkyylitio, nitroamino, fenoksi, substituoitu fenoksi tai alkoksi, reaktiolle inertin liuottimen, edullisesti metanolin tai etanolin läsnäollessa, kaavan I mukaisen yhdisteen saamiseksi, jossa R1 on N02, ja halut-30 taessa valmistaa kaavan I mukainen yhdiste, jossa R1 on NR2R3, jossa R2 ja R3 ovat vetyjä, kaavan I mukainen yhdiste, jossa R1 on N02, pelkistetään, edullisesti vetykaasulla Raney-nikkelin läsnäollessa, ja haluttaessa valmistaa kaavan I mukainen yhdiste, jossa R1 on NR2R3, jossa R2 on vety 35 ja R3 on formyyli, kaavan I mukainen yhdiste, jossa R1 on 6 83868 NR2R3, jossa R2 ja R3 ovat vetyjä, saatetaan reagoimaan fe-nyyliformiaatin kanssa, tai b) yhdiste, jolla on kaava A-(CH2)mZ(CH2)nNH2 5 jossa A, Z, m ja n merkitsevät samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan reaktiolle inertissä liuottimessa, edullisesti metanolissa tai etanolissa ja edullisesti palautus jäähdytyslämpötilassa, yhdisteen kanssa, jolla on kaava
NH
10 R9-C-NH2 jossa R9 on alkoksi tai CH3
15 I
yhdisteen saamiseksi, jolla on kaava II
NH
Il 11 A- (CH_) Z(CH~) NH-C-NH» 2' m 2 n 2 20 jossa A, Z, m ja n merkitsevät samaa kuin edellä; kaavan II mukainen yhdiste saatetaan reaktiolle inertissä liuottimessa, edullisesti huoneen lämpötilan ja liuottimen palautusjäähdytyslämpötilan välisessä lämpötilassa reagoi-25 maan yhdisteen kanssa, jolla on kaava R10
Nsn-c-ch0c0h1-n / 11 Q © 30 R -C CHCPNa^
O
jossa R10 on vety tai alempi alkyyli ja R11 on alempi alkyy-li, aryyli, alkoksi tai aryylioksi, edullisesti R10 on vety ja Ru on etoksi, yhdisteen saamiseksi, jolla on kaava III 35
II
7 83868 X ^r1°
5 λ. Jj »'R
0 III
A- (CH-) Z (CH^) NH 2 m 2 n 10 jossa A, Z, m, n, R10 ja R11 merkitsevät samaa kuin edellä, ja mahdollisesti kaavan III mukainen yhdiste hydrolysoidaan kaavan I mukaisen yhdisteen saamiseksi, jossa R1 on NR2R3, jossa R2 on vety ja R3 on vety tai alempi alkyyli, edullisesti vety; ja haluttaessa muutetaan saatu kaavan I 15 mukainen yhdiste sinänsä tunnetulla tavalla happoadditio-suolakseen.
Näitä menetelmiä havainnollistetaan seuraavilla reaktiokaavioilla.
Reaktiokaavio 1 20 (Menetelmä a) 0 hn 2
A- (CH,) Z(CH-) NH, + I
2 m 2 n 2 η«λ« j> 25 0 -> IJVJ ^
reagoimaton I
30 liuotin A-(CH-) Z(CK-) NH^^N ^ 2 m 2 n
Ia 0 35 [K] ΆΝ«2
_HN I
pelkistys , A- (CH_ ) Z (CH-,) NH"^N ^ 2 m 2 n
Ib e 83868 jossa R8 on helposti poistuva ryhmä, kuten fluori, kloori, bromi, jodi, alkyylitio, nitroamino, fenoksi, substituoitu fenoksi, alkoksi tai näiden kaltainen ryhmä. Sopivat poistuvat ryhmät ovat alalla hyvin tiedossa. Reaktiot suorite-5 taan inertissä liuottimessa, kuten metanolissa tai etanolissa. Suositeltavaa on, että alkureaktio suoritetaan kuumentamalla reagensseja palautusjäähdyttäen. Pelkistys voidaan suorittaa vetykaasulla sopivan katalyytin, kuten Ra-ney-nikkelin tai pelkistävän katalyytin, kuten natriumdi-10 tioniitin läsnä ollessa.
Reaktiokaavio 2 (Menetelmä b)
NH
15 g '1 A-(CH_) Z (CH_) NH- R-C-NH- 2 m 2 n 2 i -> R10 NH R \
Il nn-c-co C u 20 A-<CH2)mZ(CH2)nNH-C-NH2 II 11 / || 2 2 5 R "J CHC^Na© 0 -> 25 n ° Rio K,,' T | ^C-R11 A-(CH-) Z (CH-,) NH^^N^ o III hvdrolyysi i m 2 n 30 0
1 10 .X^.NHR
HN |
35 il I
A-(CH-) Z (CH_) NH-^^N'^ 2 iti 2 n
II
9 83868 jossa A, Z, m, n, R9, R10 ja R11 ovat edellä määritellyt.
Terapeuttisesti käytettäessä kaavan I mukaisia farmakologisesti aktiivisia yhdisteitä annetaan normaalisti farmaseuttisena koostumuksena, joka sisältää oleellisena 5 aktiivisena aineosana ainakin yhtä tällaista yhdistettä emäsmuotona tai myrkyttömänä farmaseuttisesti hyväksyttävänä happoadditiosuolana farmaseuttisesti hyväksyttävän kantajan kanssa.
Farmaseuttisia koostumuksia voidaan antaa suun 10 kautta, parenteraalisesti tai peräaukon kautta peräpuikon muodossa. Tällöin voidaan käyttää hyvin erilaisia farmaseuttisia muotoja. Käytettäessä kiinteätä kantajaa valmiste voi olla tabletoituna, sijoitettuna kovaan gelatiini-kapseliin jauheen tai rakeiden muodossa tai lääkenapin tai 15 pastillin muodossa. Nestemäistä kantajaa käytettäessä valmiste voi olla siirapin, emulsion, pehmeän gelatiinikapse-lin, steriilin injektoitavan liuoksen tai vesipitoisen tai vedettömän suspension muodossa. Farmaseuttisia koostumuksia valmistetaan tavanomaisin menetelmin, jotka soveltuvat 20 halutun valmisteen valmistamiseen.
Tämän keksinnön mukaisesti valmistettujen yhdisteiden annostus ei riipu ainoastaan sellaisista tekijöistä kuin potilaan painosta vaan myös halutusta vatsahapon in-hibitioasteesta ja kulloinkin käytettävän yhdisteen tehok-25 kuudesta. Käytettävän annoksen (ja antokertojen lukumäärän vuorokaudessa) määrääminen riippuu lääkärin harkinnasta, ja on vaihdeltavissa määrittelemällä annos, joka soveltuu yksityiselle potilaalle kyseessä olevissa olosuhteissa. Edullisten keksinnön mukaisesti valmistettujen yhdisteiden 30 ollessa kyseessä kukin suun kautta annettava annosyksikkö sisältää aktiivista aineosaa noin 2 - 300 mg ja edullisimmin noin 4 - 100 mg. Aktiivista aineosaa annetaan edullisesti saman suuruisina annoksina kerrasta neljään kertaan päivässä.
ίο 83 868
Histamiini-H2-reseptoriantagonistien on osoitettu olevan tehokkaita mahaerityksen inhibiittoreita eläimillä ja ihmisillä [Brimblecombe et ai., J. Int. Med. Res.,3 (1975) s. 86], Histamiini-H2-reseptoriantagonistin simeti-5 diinin kliininen arviointi on osoittanut sen olevan tehokas terapeuttinen aine hoidettaessa itsesulatushaavauma-sairautta [Gray et ai., Lancet, 1 (1977) s. 8001]. Eräitä edullisia yhdisteitä tämän keksinnön mukaisesti valmistetuista yhdisteistä on verrattu simetidiiniin erilaisissa 10 kokeissa ja niiden on todettu olevan tehokkaampia kuin simetidiini histamiini-H2-reseptoriantagonistina kuten taulukoissa 1 ja 2 on osoitettu.
Mahanesteen erittymisen vastaisen vaikutuksen määrittäminen maha-avanteisella rotalla 15 Määrityksessä käytetään Long Evans -urosrottia, joiden paino on kanyylin implantoinnin aikan noin 240 -260 g. Ruostumattomasta teräksestä valmistetun kanyylin muotoilu ja implantointi etuvatsan etuseinämään suoritetaan pääasiallisesti kuten on kuvattu julkaisussa Pare et 20 ai.. Laboratory Science, 27 (1977) s. 244. Fisteli-kompo-nentit muotoillaan ja leikkausmenettely suoritetaan tarkalleen edellä mainitussa viitteessä selostetulla tavalla. Leikkauksen jälkeen eläimiä pidetään yksittäin kiinteäpoh-jaisissa häkeissä, joissa on sahajauhoa ja niille annetaan 25 mielin määrin rehua ja vettä koko toipumisajan. Eläimiä ei käytetä koetarkoituksiin ainakaan 15 päivän aikana leik-kauskäsittelystä.
Ennen koemenetelmän aloittamista eläimiä paastotetaan 20 tuntia antamalla kuitenkin mielin määrin vettä. 30 Välittömästi ennen näytteen keräämistä kanyyli avataan ja maha huuhdellaan hellävaroen 30 - 40 ml:11a lämmintä suolaliuosta tai tislattua vettä kaikkien jäljellä olevien aineiden poistamiseksi. Katetri ruuvataan sitten kanyylin sulkuruuvin paikalle ja rotta sijoitetaan kirkkaasta muo-35 vista valmistettuun suorakulmaiseen häkkiin, joka on 40 cm il 83868 pitkä, 15 cm leveä ja 13 cm korkea. Häkin pohjassa on lovi, leveys noin 1,5 cm ja pituus 25 cm, ulottuen keskukseen pohjan läpi riippuvan katetrin sovittamiseksi. Tällä tavalla rotan liikkuminen ei ole rajoittunutta ja se voi 5 liikkua vapaasti häkissä näytteen keräysaikoina. Muu osa kokeesta suoritetaan kuten on kuvattu julkaisussa Ridley et ai., Research Comm. Chem. Path. Pharm., 17 (1977) s. 365.
Mahaeritykset, jotka on koottu ensimmäisen tunnin 10 aikana mahan huuhtelun jälkeen, hävitetään koska ne voivat sisältää epäpuhtauksia. Suun kautta tapahtuvan annon vaikutuksen arvioimiseksi katetri poistetaan sitten kanyylistä ja korvataan sulkuruuvilla. Suun kautta annetaan mahaan intuboimalla vettä (2 ml/kg) ja eläin palautetaan häkkiin 15 45 minuutiksi. Tämän ajan kuluttua sulkuruuvi poistetaan ja korvataan katetrilla, johon on kiinnitetty pieni muovinen lääkepullo mahaeritysten keräämiseksi. Kerätään kahden tunnin näyte (tämä vastaa kontrollieritystä), katetri poistetaan ja korvataan sulkuruuvilla. Tämän jälkeen anne-20 taan suun kautta mahaan intuboimalla tutkittavaa lääkeainetta tilavuudessa 2 ml/kg. Neljänkymmenenviiden minuutin kuluttua sulkuruuvi poistetaan uudelleen, korvataan katetrilla, joka on liitetty pieneen muoviseen lääkepulloon ja kerätään toinen 2 tunnin näyte. Toisen näytteen erityksiä 25 verrataan kontrollinäytteen erityksiin lääkeaineen vaikutusten määrittämiseksi.
Kun koeyhdisteitä on arvioitava parenteraalisesti annettuina, eläimeen ruiskutetaan vatsaontelonsisäisesti tai nahanalaisesti koeyhdisteen kantaja-ainetta 2 ml/kg 30 heti aluksi suoritetun 60-minuuttisen keräyserän hävittämisen jälkeen. Kerätään kahden tunnin näyte (kontrollieri-tys) ja eläimiin ruiskutetaan joko vatsaontelon sisäisesti tai nahanalaisesti koeyhdistettä tilavuudessa 2 ml/kg. Kerätään toinen kahden tunnin näyte ja sen erityksiä ver-35 rataan kontrollijakson erityksiin lääkeaineen vaikutusten i2 83 868 määrittämiseksi.
Näytteet sentrifugoidaan ja pannaan asteikolla varustettuun sentrifugiputkeen tilavuuden määrittämiseksi. Titrattavissa oleva happamuus mitataan titraamalla yhden 5 millilitran näyte pH-arvoon 7,0 0,02-normaalisella
NaOHilla käyttäen automaattibyrettiä ja pontentiometristä pH-mittaria (Radiometer). Titrattavissa olevan hapon eritys lasketaan mikroekvivalentteina kertomalla tilavuus millilitroina happokonsentraatiolla milliekvivalentteina 10 litraa kohden.
Tulokset ilmoitetaan prosentuaalisena inhibitiona kontrollilukemiin verrattuna. Piirretään annos-vastekäyrät ja ED50-arvot lasketaan regressioanalyysin avulla. Kunkin annosmäärän osalta käytetään ainakin kolmea rottaa ja an-15 nos-vastekäyrä määrittämiseen käytetään vähintään kolmea annosmäärää.
Taulukko 1
Mahanesteen erittymisen vastainen vaikutus maha-avantei-sella rotalla 20 Yhdiste ED50, subkutaani Tehosuhde _ pmol/kg_ (simetidiini = 1)
Simetidiini 3,48 (2,3-5,5)* 1,0
Esimerkki 1 0,47 (0,14-0,79) 8,0
Esimerkki 2 0,15 (0,08-0,2) 26 (13-50)* 25 Esimerkki 3 0,32 (0,14-0,79) 11,0
Esimerkki 6 0,94 (0,45-1,9) 4,0
Esimerkki 8 0,13 (0,18-0,68) 27,0
Esimerkki 9 0,36 (0,18-0,68) 10,0 30 * 95 %:n luotettavuusrajoissa
Annos (pmol/kg) Tehosuhde
Yhdiste_ Inhibitio_ (simetidiini = 1)
Esimerkki 5 1,25 (45 %) = * 1-2 35 Esimerkki 10 0,156 (77 %) =»10
Esimerkki 11 0,156 (68 %) == 10 i3 83 868
Mahaerityksen vastaisen vaikutuksen määrittäminen Heidenhain'in pussi -koiralla 5 Ennen kirurgista toimenpidettä tutkitaan hematolo giset ja verikemialliset ominaisuudet yleiskuvan saamiseksi ja arvioidaan valittujen naaraskoirien yleinen terveydentila. Koirat rokotetaan Tissue Vax 5:llä (DHLP - Pit-man-Moore) ja niitä pidetään tavallisissa eläisuojissa 10 neljän viikon tarkkailuaika, jotta alkuasteella olevat sairaudet ilmenisivät. Ennen kirurgista käsittelyä koiria paastotetaan 24 tunnin ajan, jona aikana ne saavat vapaasti vettä.
Koirat nukutetaan natriumpentotaalilla (Abbot) 15 i.v.-annoksella 25 - 30 mg/kg. Tämän jälkeen nukutusta ylläpidetään metoksifluraanilla (Pitman-Moore). Keskiviivan linea alba -leikkauksella xiphoidista napaan saadaan hyvä avaus ja se on helposti suljettavissa. Mahalaukku vedetään leikkausalueelle, isompi kaarre pingotetaan 20 useista kohdista ja pinteet sijoitetaan pitkin valittua leikkausviivaa. Mahan corpuksesta tehdään pussi siten, että saadaan aitoa seinämän solunestettä. Noin 30 % cor-puksen tilavuudesta leikataan pois. Kanyyli valmistetaan painoltaan kevyestä biologisesti inertistä materiaalista, 25 kuten nailonista tai delrinistä mitoin, jotka on esitetty julkaisussa DeVito ja Harkins, J. Appi. Physiol., 14 (1959) s. 138. Leikkauksen jälkeen koirat lääkitään antibiooteilla ja kipulääkkeillä. Niiden annetaan toipua 2-3 kuukauden ajan. Kokeet suoritetaan seuraavalla tavalla: 30 Koiria paastotetaan kutakin koetta varten yli yön (noin 18 tuntia), jona aikana ne saavat vapaasti vettä. Koirat pannaan kannatussiteeseen ja kanyyli pannaan jalkavarrenlas-kimoon lääkeaineen antamista varten. Harvard-infuusiopum-pulla annetaan jatkuvana infuusiona histamiinia emäksenä 35 (100 pg/kg/h) ja kloorifeniramiinimaleaattia (0,25 i4 83 868 mg/kg/h) tilavuudessa 6 ml/h.
Infuusiota jatketaan 90 minuutin ajan hapon erittymisen vakiotilan saavuttamiseksi. Tämän ajan kuluttua lääkeainetta tai normaalia suolaliuosta (kontrolli) annetaan 5 samanaikaisesti eritystä kiihottavan aineen kanssa tilavuudessa 0,5 ml/kg 30 sekunnin kuluessa. Oraalisia kokeita suoritettaessa lääkeainetta annetaan mahaletkulla tilavuudessa 5 ml/kg. Eritystä kiihottavan aineen infuusiota jatketaan ja 15 minuutin mahanestenäytteitä otetaan 4,5 tun-10 nin ajan. Kukin näyte mitataan 0,5 ml:n tarkkuudella ja titrattavissa oleva happamuus määritetään titraamalla 1 ml:n näyte pH-arvoon 7,0 0,2-normaalisella NaOHrlla käyttämällä automaattibyrettiä ja potentiometristä pH-mittaria (Radiometer). Titrattavissa oleva hapon eritys lasketaan 15 mikroekvivalentteina kertomalla tilavuus millilitroina happokonsentraatiolla milliekvivalentteina litraa kohden.
Tulokset ilmoitetaan prosentuaalisena inhibitiona kontrollilukemiin verrattuun ja vaste on vastaavien viidellä koiralla saatujen annosmäärien keskiarvo.
20 Taulukko 2
Mahaerityksen vastainen vaikutus Heidenhain'in pussi -koiralla
Annos* Maksimi- Tehosuhde
Yhdiste [ymol/kg] inhibitio, % (simetidiini=l) 25 (Laskimon sisäisesti )
Simetidiini 6,0 94 1,0
Esimerkin 2 yhdiste 0,094 90 50 30 (Oraalisesti)
Simetidiini 12,0 95 1,0
Esimerkin 2 yhdiste 0,5 86 20 * esimerkin 2 yhdistettä annettiin yksi yksittäisannos 35 viidelle koiralle li is 83 868
Taulukossa 2 esitettyjen tulosten lisäksi esimerkin 2 yhdisteen erityksen vastainen vaikutus osoittautuu sekä laskimonsisäisesti että suun kautta koirakokeissa pitkäaikaisemmaksi simetidiinin vaikutukseen verrattuna.
5 Esimerkki 1 5-karbetoksiamino-2- [3- (3-piperidinometyylifenok-si)propyyliamino]-4(3H)-pyrimidoni A. N-[3-(3-piperidinometyylifenoksi)propyyli]gua-nidiininitraatti 10 Liuosta, jossa oli 3-(3-piperidinometyylifenoksi)- propyyliamiinia, joka oli satu dihydrokloridista (7,45 g; 30,0 mmol), ja 3,5-dimetyylipyratsoli-l-karboksiamidiini-nitraattia (6,04 g; 30,0 mmol) 100 ml:ssa absoluuttista etanolia, lämmitettiin kiehumislämpötilassa tunnin ajan, 15 sitten sitä pidettiin huoneen lämpötilassa 16 tuntia. Re-aktioseos konsentroitiin vakuumissa ja jäännöstä trituroi-tiin eetterin kanssa, suodatettiin ja kuivattiin, jolloin saatiin 9,82 g otsikon yhdistettä, sp. 74 - 76 °C.
B. 5-karbetoksiamino-2-[3-(3-piperidinometyylife- 20 noksi)propyyliamino]-4(3H)-pyrimidoni
Seosta, jossa oli 3-(3-piperidinometyylifenoksi)-propyyliguanidiininitraattia (10,5 g; 29,71 mmol) [valmistettu vaiheessa A] ja etyylikarbetoksiaminoformyyliasetaa-tin natriumsuolaa (6,69 g; 29,8 mmol) 57 ml:ssa metanolia, 25 käsiteltiin 57-%risen natriumhydrididispersion (1,25 g; 29,8 mmol) kanssa. Muodostunutta seosta lämmitettiin öljy-hauteella 60 °C:n lämpötilassa 16 tuntia. Reaktioseos haihdutettiin kuiviin vakuumissa ja jäännös liuotettiin asetonitriiliin. Samea liuos suodatettiin, pestiin n-pen-30 taanilla ja haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin raaka-tuote. Puolikiinteä tuote pantiin 250 grammaan silikagee-liä (230 - 400 mesh) ja flash-kromatografoitiin käyttämällä gradienttieluoinnissa metanoli-metyleenikloridiseosta, jossa oli 1 % NH«0H. Sopivat fraktiot yhdistettiin, haihdu-35 tettiin kuiviin ja kiinteä jäännös uudelleenkiteytettiin i6 83868 asetonitriilistä, jolloin saatin otsikon yhdiste, sp. 171 - 173 °C.
Analyysi, laskettu yhdisteelle C22H31N504: C 61,52; H 7,28; N 16,31; 5 saatu C 61,13; H 7,27; N 16,24.
Esimerkki 2 5-amino-2-[3-(3-piperidinometyylifenoksi)propyyli-amino]-4(3H)-pyrimidoni
Suspensiota, jossa oli 5-karbetoksiamino-2-[3-(3-10 piperidinometyylifenoksi)propyyliamino]-4(3H)-pyrimidonia (1,70 g; 3,96 mmol) 11,3 ml:ssa (28,3 mekv.) 10-%:ista
NaOH:n vesiliuosta, lämmitettiin 120 °C:n lämpötilassa olevalla öljyhauteella 20 minuuttia. Reaktioseos neutraloitiin etikkahapolla ja haihdutettiin kuviin vakuumissa. 15 Jäännös pantiin 250 grammaan silikageeliä (230 - 400 mesh) ja flash-kromatografoitiin käyttämällä eluenttina seosta CH2Cl2/CH3OH/NH4OH (80:20:1). Sopivat tuotetta sisältävät fraktiot yhdistettiin, haihdutettiin kuiviin ja käsiteltiin kloorivetyhapon etanoliliuoksen kanssa ja sitten lai-20 mennettiin eetterillä, jolloin saatiin 0,28 g otsikon yhdistettä hydrokloridisuolanaan. NMR-spektri (100 MHz) d6-dimetyylisulfoksidissa antoi seuraavat resonanssit δ: 7,14 (m, 4H); 6,94 (s, 1H); 4,0 (m, 4H); 3,32 (t, 2H); 2,84 (m, 4H); 1,94 (m, 2H); 1,66 (m, 6H).
25 Analyysi, laskettu yhdisteelle C19H27N502*HC1: C 57,93; H 7,16; N 17,78; Cl 9,00; saatu (korj. 2,37 % H20): C 56,67; H 7,27; N 15,60; Cl 8,87.
Esimerkki 3 30 5-nitro-2-[3-(3-piperidinometyylifenoksi)propyyli- amino]-4(3H)-pyrimidoni
Liuosta, jossa oli 3-(3-piperidinometyylifenoksi)-propyyliamiinia (8,20 g; 33,0 mmol) ja 2-metyylitio-5-nit-ro-4-hydroksipyrimidiiniä (6,20 g; 32,5 mmol) [valmistettu 35 US-patentissa 4 241 056 selostetun menetelmän mukaisesti] l! i7 83868 35 ml:ssa etanolia, sekoitettiin kiehumislämpötilassa 18 tuntia. Reaktioseos haihdutettiin kuiviin vakuumissa ja jäännös pantiin 250 grammaan silikageeliä (230 - 400 mesh] ja flash-kromatografoitiin käyttämällä gradienttieluoin-5 tiin metanoli-metyleenikloridiseosta. Sopivat fraktiot yhdistettiin ja haihdtuettiin kuiviin, ja tuote uudelleen-kiteytettiin tetrahydrofuraanista, jolloin saatiin otsikon yhdiste, sp. 161 - 164 °C.
NMR-spektri (90 MHz) d6-dimetyylisulfoksidissa 10 osoitti, että läsnä oli noin 0,25 moolia tetrahydrofuraania.
Analyysi, laskettu yhdisteelle C19H28N504*0, 25 C4H80: C 59,19; H 6,71; N 17,27; saatu (korj. 0,19 % H20): 15 C 59,22; H 6,70; N 17,54.
Esimerkki 4 5-amino-2-[3-(3-piperidinometyy1i fenoksi)propyyli-amino]-4(3H)-pyrimidoni
Suspensiota, jossa oli 5-nitro-2-[3-(3-piperidino-20 metyylifenoksi)propyyliamino]-4(3H)-pyrimidonia (0,50 g; 1,29 mmol) ja katalyyttinen määrä Raney-nikkeliä (suunnilleen 0,7 cm3) 50 ml:ssa metanolia, hydrattiin Parr'in laitteessa 34,5 kPa:n (50 psi) paineessa 2,75 tuntia. Reaktioseos suodatettiin ja haihdutettiin kuviin ja jäännös 25 pantiin 90 grammaan silikageeliä (230 - 400 mesh) ja flash-kromatografoitiin käyttämällä gradienttieluointiin metanoli-metyleenikloridiseosta, jossa oli 1 % NH40H. Sopivat fraktiot yhdistettiin ja haihdutettiin kuiviin, ja puolikiinteä tuote tehtiin happameksi kloorivetyhapon me-30 tanoliliuoksella ja saostettiin eetterillä, jolloin saatiin otsikon yhdiste dihydrokloridisuolana, sp. 182 -184 °C.
Analyysi, laskettu yhdisteelle C19H27N502♦ 2HC1: C 50,87; H 6,63; N 15,61; Cl 19,76; 35 saatu (korj. 1,3 % H20): ie 83868 C 49,89; H 6,56; N 15,48; Cl 19,52.
Erillisessä kokeessa flash-kromatografoinnin jälkeen saatua tuotetta käsiteltiin 20 ml:n kanssa 3,1-nor-maalista HCl:n metanoliliuosta, sen jälkeen haihdutettiin 5 kuiviin vakuumissa ja kuivattiin, jolloin saatiin 5,8 g otsikon yhdistettä trihydrokloridisuolana.
Analyysi, laskettu yhdisteelle C19H27N502 · 3HC1 · 0, 3CH40: C 48,65; H 6,60; N 14,70; Cl 22,33; saatu (korj. 1,22 H20): 10 C 47,54; H 6,50; N 14,54; Cl 21,93.
Esimerkki 5 5-nitro-2-{2- [ (5-dimetyyliaminometyyli-3-tienyyli)-metyylitio]etyyliamino}-4(3H)-pyrimidoni
Seosta, jossa oli 2-[(5-dimetyyliaminometyyli-3-15 tienyyli)metyylitio]etyyliamiinia (2,88 g; 12,5 mmol) ja 2-metyylitio-5-nitro-4-hydroksipyrimidiiniä (2,33 g; 12,44 mmol) 10 ml:ssa etanolia, lämmitettiin kiehumislämpötilas-sa 13 tuntia. Reaktioseos haihdutettiin kuiviin vakuumissa ja jäännös pantiin 150 grammaan silikageeliä ja flash-kro-20 matografoitiin käyttämällä gradienttieluointiin metanoli-metyleenikloridiseosta. Sopivista fraktioista saatiin 2,92 g tuotetta, joka uudelleenkiteytettiin tetrahydrofuraanista, jolloin saatiin otsikon yhdiste, sp. 150 - 153 °C. Analyysi, laskettu yhdisteelle C14H19N503S2: 25 C 45,51; H 5,18; N 18,96; S 17,36; saatu: C 45,87; H 5,20; N 19,13; S 17,45.
Esimerkki 6 5-nitro-2-{2-[ (5-piperidinometyyli-3-tienyyli )me-tyylitio]etyyliamino}-4(3H)-pyrimidoni 30 Seosta, jossa oli 2-[(5-piperidinometyyli-3-tienyy- li)metyylitio]etyyliamiinia (4,85 g; 17,93 mmol) ja 2-me-tyylitio-5-nitro-4-hydroksipyrimidiiniä (3,30 g; 17,62 mmol) 15 ml:ssa etanolia, lämmitettiin kiehumislämpötilas-sa 18 tuntia. Reaktioseos haihdutettiin vakuumissa ja 35 jäännös kromatografoitiin 190 grammalla silikageeliä li i9 83 868 flash-kromatografialla ja käyttämällä gradienttieluointiin metanoli-metyleenikloridiseosta. Sopivista fraktioista saatiin 5,86 g tuotetta, joka uudelleenkiteytettiin tetra-hydrofuraanista, jolloin saatiin otsikon yhdiste, sp.
5 144 - 145 °C, joka kiinteytyi uudelleen ja suli sen jäl keen 193 - 194 °C:ssa. NMR-spektri (100 MHz) d6-dimetyyli-sulfoksidissa osoitti, että läsnä oli suunnilleen 0,25 moolia tetrahydrofuraania.
Analyysi, laskettu yhdisteelle C17H25N5O3S2*0,25 C4H80: 10 C 50,56; H 5,89; N 16,38; S 15,00; saatu: C 50,80; H 6,07; N 15,91; S 14,68.
Esimerkki 7 2-{2- [ (5-dimetyyliaminometyyli-2-furyyli )metyyli-tio]etyyliamino}-5-nitro-4(3H)-pyrimidoni 15 Seosta, jossa oli 2-[(5-dimetyyliaminometyyli-2- furyyli)metyylitio]etyyliamiinia (4,72 g; 22,0 mmol) ja 2-metyylitio-5-nitro-4-hydroksipyrimidiiniä (4,0 g; 21,37 mmol) 20 mlrssa etanolia, lämmitettiin kiehumislämpötilas-sa 18 tuntia. Reaktioseos haihdutettiin kuiviin vakuumissa 20 ja jäännös uudelleenkiteytettiin 2-metoksietanolista, jolloin saatiin 5,96 g otsikon yhdistettä, sp. 201 - 204 “C. Analyysi, laskettu yhdisteelle C14H19N504S: C 47,58; H 5,42; N 19,82; S 9,07; saatu: C 47,22; H 5,36; N 19,76; S 9,06.
25 Esimerkki 8 5-amino-2-{2-[ (5-dimetyyliaminometyyli-3-tienyyli) -metyylitio]etyyliamino}-4(3H)-pyrimidoni
Seosta, jossa oli 5-nitro-2-{2-[(5-dimetyyliamino-metyyli-3-tienyyli )metyylitio]etyyliamino}-4(3H)-pyrimido-30 nia (1,3 g; 3,51 mmol) ja katalyyttinen määrä Raney-nikke-liä nro 28 (noin 1,4 cm3) 108 ml:ssa metanolia, hydrattiin Parr'in laitteessa 34,5 kPa:n (50 psi) paineessa 2,5 tuntia. Reaktioseos suodatettiin, sitä käsiteltiin 1,55-nor-maalisella kloorivetyhapon metanoliliuoksella (7,0 ml; 35 10,9 mekv.) ja sitten haihdutettiin kuiviin vakuumissa.
20 83 868 Jäännös pantiin 85 grammaan silikageeliä ja flash-kromato-grafoitiin gradienttieluointia käyttäen seoksin metano-li/CH2Cl2/H20 alkaen suhteesta 20:80:1 suhteeseen 30:70:1. Sopivat fraktiot yhdistettiin ja käsiteltiin 7,0 ml:11a 5 1,55-normaalista HCl:n metanoliliuosta ja sitten haihdu tettiin kuiviin vakuumissa ja kuivattiin suurtyhjössä 56 °C:ssa 6 tuntia, jolloin saatiin 0,41 g otsikon yhdistettä trihydrokloridisuolana, jonka sulamispiste oli epämääräinen. NMR-spektri (100 MHz) d6-dimetyylisulfoksidissa 10 antoi seuraavat resonanssit 6: 8,88 (m, 6H); 8,18 (m, 1H); 7.82 (s, 1H); 7,56 (s, 1H); 7,40 (s, 1H); 4,50 (s, 2H); 3.82 (s, 2H); 3,50 (m, 2H); 2,73 (m, 8H).
Analyysi, laskettu yhdisteelle C14H21N5OS2· 3,5HC1: C 36,00; H 5,29; N 14,99; S 13,73; Cl 26,57; 15 saatu: C 36,12; H 4,77; N 14,57; S 13,90; Cl 25,16.
Esimerkki 9 5-amino-2-{2- [ (5-piperidinometyyli-3-tienyyli)me-tyylitio]etyyliamino}-4(3H)-pyrimidoni
Seosta, jossa oli 5-nitro-2-{2-[(5-piperidinome-20 tyyli-3-tienyyli )metyylitio]etyyliamino}-4( 3H )-pyrimidonia (5,32 g; 12,96 mmol) ja katalyyttinen määrä Raney-nikkeliä nro 28 (noin 3,5 cm3) 300 ml:ssa metanolia, hydrattiin Parr'in laitteessa 34,5 kPa:n (50 psi) paineessa 3,0 tuntia. Reaktioseos suodatettiin, sitä käsiteltiin 1,55-nor-25 maalisella HCl:n metanoliliuoksella (24,0 ml; 37,2 mekv.) ja haihdutettiin kuiviin vakuumissa. Jäännös pantiin 180 grammaan silikageeliä ja flash-kromatografoitiin gradienttieluointia käyttäen seoksella metanoli-metyleenikloridi. Sopivat fraktiot yhdistettiin, haihdutettiin kuiviin ja 30 kromatografoitiin sitten uudelleen gradienttieluointia käyttäen seoksin CH3CN/CH30H/CH2C12 alkaen suhteesta 7:14:86 suhteeseen 8:18:80. Sopivat fraktiot yhdistettiin ja käsiteltiin 20 ml:11a 1,55-normaalista HCl:n metanoliliuosta ja sitten haihdutettiin kuiviin vakuumissa ja kuivattiin 35 suurtyhjössä 56 °C:ssa, jolloin saatiin 2,35 g otsikon yhdistettä trihydroklorina, sp. 150 - 155 °C.
Il 21 83868
Analyysi, laskettu yhdisteelle C17H25N5OS2·3,2HC1*0,1CH40: C 40,97; H 5,76; N 13,97; S 12,79; Cl 22,98; saatu (korj. 1,94 % H20): C 40,77; H 5,92; N 14,29; S 12,52; Cl 22,80.
5 Esimerkki 10 5-amino-2-{2-[(5-dimetyyliaminometyyli-2-furyyli)-metyylitio]etyyliamino}-4(3H)-pyrimidoni
Liuokseen, jossa oli 2-{2-[(5-dimetyyliaminometyy-li-2-furyyli )metyylitio] etyyliamino) -5-nitro-4(3H)-pyr imi -10 donia (4,26 g; 12,06 mmol) 50 ml:ssa 2-metoksietanolia, jossa oli 1,55-normaalista HCl;n metanoliliuosta (7,75 ml; 12,01 mekv.), lisättiin katalyyttinen määrä Raney-nikkeliä nro 28 (noin 2,8 cm3), ja seosta hydrattiin Parr'in laitteessa 34,5 kParn (50 psi) paineessa 1,25 tuntia. Reak-15 tioseos suodatettiin, käsiteltiin 20 ml:11a 1,55-normaalista HCl:n metanoliliuosta ja haihdutettiin kuiviin va-kuuraissa. Jäännös pantiin 190 grammaan silikageeliä ja flash-kromatografoitiin käyttämällä eluenttina seosta CH3OH/CH3CN/NH4OH (20:80:1). Sopivat fraktiot yhdistettiin 20 ja haihdutettiin kuiviin. Jäännös liuotettiin 25 ml:aan (38,8 mekv.) 1,55-normaalista HCl:n metanoliliuosta, haihdutettiin kuiviin vakuumissa ja kuivattiin suurtyhjössä 56 °C:ssa, jolloin saatiin 3,53 g otsikon yhdistettä tri-hydroklorina, sp. 127 - 132 °C.
25 Analyysi, laskettu yhdisteelle C14H21N502S·3HC1: C 38,85; H 5,59; N 16,18; S 7,41; Cl 24,58; saatu: C 38,97; H 5,59; N 16,14; S 7,72; Cl 23,70.
Esimerkki 11 5-formamido-[3-(3-piperidinometyylifenoksi)propyy-30 liamino]-4(3H)-pyrimidoni
Suspensioon, jossa oli 5-amino-[3-(3-piperidinome-tyylifenoksi)propyyliamino]-4(3H)-pyrimidoni-trihydroklo-ridia (1,51 g; 3,23 mmol) [valmistettu esimerkissä 4] 10 ml:ssa asetonitriiliä ja 2 ml metanolia, lisättiin 6 ml 35 (43,0 mmol) trietyyliamiinia. Saatua liuosta sekoitettiin 22 8 3 868 ympäristön lämpötilassa 15 minuuttia ja sitten se haihdutettiin kuiviin vakuumissa. Jäännös liuotettiin 10 ml:aan asetonitriiliä ja käsiteltiin fenyyliformiaatilla (2,17 g; 16,0 mmol). Reaktioseos haihdutettiin kuiviin vakuumissa 5 ja jäännös pantiin 120 grammaan silikageeliä (230 - 400 mesh) ja flash-kromatografoitiin käyttämällä gradientti-eluointia seoksin CH3OH/CH2Cl2/NH4OH suhteissa 5:95:0,4 -10:90:0,7. Sopivat fraktiot yhdistettiin ja haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin 1,04 g tuotetta. Uudelleenkiteyt-10 tämällä absoluuttisesta etanolista saatiin otsikon yhdiste, sp. 173 - 174 °C.
Analyysi, laskettu yhdisteelle C20H27N503: C 62,32; H 7,06; N 18,17; saatu (korj. 3,0 % H20): 15 C 62,19; H 6,93; N 18,56.
Esimerkki 12
Toistetaan esimerkin 3 mukainen yleinen menettely ja tällöin saatua tuotetta käsitellään esimerkin 4 yleisen menetelmän mukaisesti paitsi että siinä käytetty 3-(3-pi-20 peridinometyylifenoksi )propyyliamiini korvataan ekvimolaa-rimäärillä seuraavia yhdisteitä: (a) 3-(3-dimetyyliaminometyylifenoksi)propyyliamiini, (b) 2-[(5-piperidinometyyli-2-furyyli)metyylitio]etyyli-amiini, 25 (c) 2-[(5-dimetyliaminometyyli-2-tienyyli)metyylitio]- etyyliamiini, (d) 3-(5-dimetyyliaminometyyli-3-tienyylioksi)propyyli-amiini, (e) 3-(5-piperidinometyyli-3-tienyylioksi)propyyliamiini, 30 (f) 2-[(5-dimetyyliaminometyyli-4-metyyli-2-tienyyli)me- tyylitio]etyyliamiini ja (g) 2-[(5-piperidinometyyli-4-metyyli-2-tienyyli)metyyli-tio]etyyliamiini, jolloin saadaan seuraavat yhdisteet: 35 (a) 5-amino-2-[3-(3-dimetyyliaminometyylifenoksi)propyy- li 23 83 868 liamino]-4(3H)-pyrimidoni, (b) 5-amino-2-{2-[(5-piperidinometyyli-2-furyyli)metyyli-tio]etyyliamino}-4(3H)-pyrimidoni, (c) 5-amino-2-{2-[(5-dimetyliaminometyyli-2-tienyyli)me- 5 tyylitio]etyyliamino}-4(3H)-pyrimidoni, (d) 5-amino-2-[3-(5-dimetyyliaminometyyli-3-tienyyliok-si)propyyliamino]-4(3H)-pyrimidoni, (e) 5-amino-2-[3-(5-piperidinometyyli-3-tienyylioksi)pro-pyyliamino]-4(3H)-pyrimidoni, 10 (f) 5-amino-2-{2-[(5-dimetyyliaminometyyli-4-metyyli-2- tienyyli)metyylitio]etyyliamino}-4(3H)-pyrimidoni ja (g) 5-amino-2-{2-[(5-piperidinometyyli-4-metyyli-2-tie- nyyli)metyylitio]etyyliamino}-4(3H)-pyrimidoni.

Claims (10)

24 83868
1. Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten 2,5-di-substituoitujen 4(3H)-pyrimidonien valmistamiseksi, joil-5 la on kaava I hn^Vr1 a„I
10 A-(CH2)mZ(CH2)nNH jossa m on kokonaisluku 0 - 2; n on kokonaisluku 2-5; 15. on rikki, happi tai metyleeni; R1 on N02 tai NR2R3; R2 ja R3 ovat kumpikin toisistaan riippumatta vety tai (alempi )alkyyli, tai, kun R2 on vety, R3 voi olla myös for-myyli, karbalkoksi, alkanoyyli tai bentsoyyli; 20. on fenyyli, furyyli tai tienyyli; edellyttäen, että A:ssa on yksi tai kaksi substituenttia, ensimmäisen subs-tituentin ollessa dimetyyliaminometyyli tai piperidinome-tyyli ja toisen substituentin ollessa (alempi)alkyyli, hydroksi, trifluorimetyyli, halogeeni, amino, hydroksime-25 tyyli tai (alempi)alkoksi; ja niiden myrkyttömien, farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditiosuolojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että a) yhdiste, jolla on kaava 30 A-(CH2)mZ(CH2)nNH2 jossa A, Z, m ja n merkitsevät samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan, edullisesti palautusjäähdytyslämpötilas-35 sa, yhdisteen kanssa, jolla on kaava li 25 83868 o Λ^Ν02 HN I 5 r8^n/ jossa R8 on poistuva ryhmä, edullisesti fluori, kloori, bromi, jodi, alkyylitio, nitroamino, fenoksi, substituoitu fenoksi tai alkoksi, reaktiolle inertin liuottimen, edul-10 lisesti metanolin tai etanolin läsnäollessa, kaavan I mukaisen yhdisteen saamiseksi, jossa R1 on N02, ja haluttaessa valmistaa kaavan I mukainen yhdiste, jossa R1 on NR2R3, jossa R2 ja R3 ovat vetyjä, kaavan I mukainen yhdiste, jossa R1 on N02, pelkistetään, edullisesti vetykaasulla 15 Raney-nikkelin läsnäollessa, ja haluttaessa valmistaa kaavan I mukainen yhdiste, jossa R1 on NR2R3, jossa R2 on vety ja R3 on formyyli, kaavan I mukainen yhdiste, jossa R1 on NR2R3, jossa R2 ja R3 ovat vetyjä, saatetaan reagoimaan fe-nyyliformiaatin kanssa, tai 20 b) yhdiste, jolla on kaava A-(CH2)mZ(CH2)nNH2 jossa A, Z, m ja n merkitsevät samaa kuin edellä, saate-25 taan reagoimaan reaktiolle inertissä liuottimessa, edullisesti metanolissa tai etanolissa ja edullisesti palautus jäähdy tyslämpötilassa, yhdisteen kanssa, jolla on kaava NH o *
30 R9-C-NH2 jossa R9 on alkoksi tai CH3 35 jT\
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 5-amino-2-[3-(3-piperidinometyylifenoksi )propyyliamino] -4( 3H ) -pyrimi-doni tai sen myrkytön, farmaseuttisesti hyväksyttävä hap- 5 poadditiosuola.
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 5-nitro-3-[3- (3-piperidinometyylifenoksi )propyyliamino] -4( 3H ) -pyrimi-doni tai sen myrkytön, farmaseuttisesti hyväksyttävä hap- 10 poadditiosuola.
3 I 26 83868 yhdisteen saamiseksi, jolla on kaava II NH 11 A- (CH_) Z(CH_) NH-C-NH- 11 2 m 2 n 2 5 jossa A, Z, m ja n merkitsevät samaa kuin edellä; kaavan II mukainen yhdiste saatetaan reaktiolle inertissä liuottimessa, edullisesti huoneen lämpötilan ja liuottimen 10 palautusjäähdytyslämpötilan välisessä lämpötilassa reagoi maan yhdisteen kanssa, jolla on kaava R10 ^N-C-CH-C-Hr
15 R^-C7 CH(PNa© II o jossa R10 on vety tai alempi alkyyli ja R11 on alempi al-kyyli, aryyli, alkoksi tai aryylioksi, edullisesti R10 on 20 vety ja R11 on etoksi, yhdisteen saamiseksi, jolla on kaava III X ^r1° 25 x!x v11 111 A- (CH_) Z (CH0) NH 2 m 2 n jossa A, Z, m, n, R10 ja R11 merkitsevät samaa kuin edellä, 30 ja mahdollisesti kaavan III mukainen yhdiste hydrolysoidaan kaavan I mukaisen yhdisteen saamiseksi, jossa R1 on NR2R3, jossa R2 on vety ja R3 on vety tai alempi alkyyli, edullisesti vety; ja haluttaessa muutetaan saatu kaavan I mukainen yhdiste 35 sinänsä tunnetulla tavalla happoadditiosuolakseen. Il 27 83868
4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 5-nitro-2-{2- [ (5-dimetyyliaminometyyli-3-tienyyli]metyylitio]etyyliami-no}-4(3H)-pyrimidoni tai sen myrkytön, farmaseuttisesti 15 hyväksyttävä happoadditiosuola.
5. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 5-nitro-2-{2- [ ( 5-piperidinometyyli-3-tienyyli)metyylitio]etyyliamino}-4(3H)-pyrimidoni tai sen myrkytön, farmaseuttisesti hyväk- 20 syttävä happoadditiosuola.
6. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 2-{2-[(5-dime- tyyliaminometyyli-2-furyyli) metyyli tio]etyyliamino}-5-nitroni 3H)-pyrimidoni tai sen myrkytön, farmaseuttisesti hy- 25 väksyttävä happoadditiosuola.
7. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 5-amino-2-{2- [ (5-dimetyyliaminometyyli-3-tienyyli )metyylitio]etyyliami-no}-4(3H)-pyrimidoni tai sen myrkytön, farmaseuttisesti 30 hyväksyttävä happoadditiosuola.
8. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 5-amino-2-{2- [(5-piperidinometyyli-3-tienyyli)metyylitio]etyyliamino}-4(3H)-pyrimidoni tai sen myrkytön, farmaseuttisesti hyväk- 35 syttävä happoadditiosuola. 28 83868
9- Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 5-amino-2-{2-[(5-dimetyyliaminometyyli-2-furyyli)metyylitio]etyyliami-no}-4(3H)-pyrimidoni tai sen myrkytön, farmaseuttisesti 5 hyväksyttävä happoadditiosuola.
10. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 5-formamido-2-[3-(3-piperidinometyylifenoksi)propyyliamino]-4(3H)-pyri-midoni tai sen myrkytön, farmaseuttisesti hyväksyttävä 10 happoadditiosuola. li 29 83868
FI843643A 1983-09-21 1984-09-18 Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva 2,5-disubstituerade 4(3h)-pyrimidoner. FI83868C (fi)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US53442683 1983-09-21
US06/534,426 US4772704A (en) 1983-09-21 1983-09-21 2,5-disubstituted-4(3H)-pyrimidones having histamine H2 -receptor antagonist activity

Publications (4)

Publication Number Publication Date
FI843643A0 FI843643A0 (fi) 1984-09-18
FI843643L FI843643L (fi) 1985-03-22
FI83868B true FI83868B (fi) 1991-05-31
FI83868C FI83868C (fi) 1991-09-10

Family

ID=24129972

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI843643A FI83868C (fi) 1983-09-21 1984-09-18 Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva 2,5-disubstituerade 4(3h)-pyrimidoner.

Country Status (36)

Country Link
US (1) US4772704A (fi)
JP (1) JPH0643310B2 (fi)
KR (1) KR900001198B1 (fi)
AR (2) AR242385A1 (fi)
AT (1) AT387965B (fi)
AU (1) AU583479B2 (fi)
BE (1) BE900652A (fi)
CA (1) CA1260463A (fi)
CH (1) CH665840A5 (fi)
CS (1) CS249147B2 (fi)
CY (1) CY1561A (fi)
DD (1) DD226881A5 (fi)
DE (1) DE3434578A1 (fi)
DK (1) DK162987C (fi)
ES (4) ES8607253A1 (fi)
FI (1) FI83868C (fi)
FR (1) FR2552082B1 (fi)
GB (1) GB2146994B (fi)
GR (1) GR80439B (fi)
HK (1) HK73790A (fi)
HU (1) HU193227B (fi)
IE (1) IE58083B1 (fi)
IL (1) IL72990A (fi)
IT (1) IT1176739B (fi)
LU (1) LU85550A1 (fi)
NL (1) NL8402898A (fi)
NO (1) NO161561C (fi)
NZ (1) NZ209572A (fi)
OA (1) OA07820A (fi)
PT (1) PT79256B (fi)
SE (1) SE463209B (fi)
SG (1) SG60890G (fi)
YU (1) YU45205B (fi)
ZA (1) ZA847345B (fi)
ZM (1) ZM4984A1 (fi)
ZW (1) ZW16084A1 (fi)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2873340B2 (ja) * 1988-04-29 1999-03-24 武田薬品工業株式会社 抗生物質ｔａｎ―１０５７，その製造法および用途
WO2022034121A1 (en) 2020-08-11 2022-02-17 Université De Strasbourg H2 blockers targeting liver macrophages for the prevention and treatment of liver disease and cancer

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IN151188B (fi) * 1978-02-13 1983-03-05 Smith Kline French Lab
ES477520A1 (es) * 1978-02-25 1979-06-01 Thomae Gmbh Dr K Procedimiento para la preparacion de nuevas penicilinas.
AU527202B2 (en) * 1978-04-11 1983-02-24 Smith Kline & French Laboratories Limited 2-aminopyrimidones
US4496567A (en) * 1978-11-13 1985-01-29 Smith Kline & French Laboratories Limited Phenyl alkylaminopyrimidones
US4521418A (en) * 1979-02-21 1985-06-04 Smith Kline & French Laboratories Limited Guanidinothiazolyl derivatives
AU531142B2 (en) * 1979-04-04 1983-08-11 Smith Kline & French Laboratories Limited 2 amino- pyimindones
CA1140129A (en) * 1979-08-21 1983-01-25 Ronald J. King 4-pyrimidone derivatives
ZW21281A1 (en) * 1980-10-01 1981-11-18 Smith Kline French Lab Amine derivatives
US4352933A (en) * 1981-02-06 1982-10-05 Smithkline Beckman Corporation Chemical methods and intermediates for preparing substituted pyrimidinones
CA1206151A (en) * 1981-12-28 1986-06-17 Richard P. Pioch Pyrimidone anti-ulcer agents
US4468399A (en) * 1981-12-28 1984-08-28 Eli Lilly And Company 2-[2-(2-Aminoalkyl-4-thiazolylmethylthio)alkyl]-amino-5-substituted-4-pyrimidones
GB8320505D0 (en) * 1983-07-29 1983-09-01 Smith Kline French Lab Chemical compounds
CA1275097A (en) * 1984-10-02 1990-10-09 Fujio Nohara Pyridyloxy derivatives

Also Published As

Publication number Publication date
PT79256A (en) 1984-10-01
AU583479B2 (en) 1989-05-04
ES536054A0 (es) 1986-05-16
SE8404729L (sv) 1985-03-22
DD226881A5 (de) 1985-09-04
DK162987C (da) 1992-06-01
LU85550A1 (fr) 1985-06-04
ES544213A0 (es) 1987-04-01
IE58083B1 (en) 1993-06-30
IL72990A (en) 1990-07-12
DK162987B (da) 1992-01-06
GB2146994B (en) 1987-09-03
ES8704465A1 (es) 1987-04-01
FR2552082B1 (fr) 1987-02-20
CY1561A (en) 1991-03-22
JPH0643310B2 (ja) 1994-06-08
IT8422744A1 (it) 1986-03-20
FI843643A0 (fi) 1984-09-18
NL8402898A (nl) 1985-04-16
ES551500A0 (es) 1987-03-16
OA07820A (fr) 1986-11-20
IE842406L (en) 1985-03-21
IT1176739B (it) 1987-08-18
SG60890G (en) 1990-09-07
NO161561C (no) 1989-08-30
FR2552082A1 (fr) 1985-03-22
DK450484D0 (da) 1984-09-20
GB8423863D0 (en) 1984-10-24
ATA300984A (de) 1988-09-15
HU193227B (en) 1987-08-28
KR900001198B1 (ko) 1990-02-28
SE8404729D0 (sv) 1984-09-20
AT387965B (de) 1989-04-10
GR80439B (en) 1985-01-22
KR850002259A (ko) 1985-05-10
ES8704155A1 (es) 1987-03-16
US4772704A (en) 1988-09-20
NZ209572A (en) 1988-05-30
YU45205B (en) 1992-05-28
AU3335184A (en) 1985-03-28
ZM4984A1 (en) 1985-05-21
BE900652A (fr) 1985-03-21
FI843643L (fi) 1985-03-22
ZW16084A1 (en) 1985-01-16
NO843726L (no) 1985-03-22
DK450484A (da) 1985-03-22
PT79256B (en) 1986-11-20
ES551501A0 (es) 1987-01-16
YU161384A (en) 1987-12-31
SE463209B (sv) 1990-10-22
AR242385A1 (es) 1993-03-31
HUT35259A (en) 1985-06-28
NO161561B (no) 1989-05-22
CH665840A5 (de) 1988-06-15
CS249147B2 (en) 1987-03-12
FI83868C (fi) 1991-09-10
ES8702897A1 (es) 1987-01-16
ES8607253A1 (es) 1986-05-16
IT8422744A0 (it) 1984-09-20
AR242789A1 (es) 1993-05-31
HK73790A (en) 1990-09-28
GB2146994A (en) 1985-05-01
JPS6087271A (ja) 1985-05-16
DE3434578A1 (de) 1985-04-11
CA1260463A (en) 1989-09-26
ZA847345B (en) 1985-06-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US4390701A (en) 1-Amino-2-[3-(3-piperidinomethylphenoxy)propylamino]cyclobutene-3,4-dione
FI68820C (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara amnotiazoler
EP0163324B1 (en) Aminoalkylphenoxy derivatives
EP0017152A1 (en) Novel heterocyclic substituted pyrazinoylguanidines, processes for preparing and a pharmaceutical composition containing the same
FI83868B (fi) Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva 2,5-disubstituerade 4(3h)-pyrimidoner.
IE58787B1 (en) Isoindolinyl-alkyl-piperazines
US4395553A (en) Chemical compounds
US5025015A (en) Thioformamidines, and use as medicaments
US4732980A (en) Intermediates for 3-amino-1,2,5-thiadiazole-1-oxides
US4666932A (en) Formamidine derivatives and pharmaceutical use
KR880002209B1 (ko) 치환된 3,4-디아미노-1,2,5-티아디아졸류 및 그의 제조방법
US4447611A (en) Benzo-fused and heterocyclic fused imidazole anti-ulcer agents
US4728655A (en) Sulfonamidines, process for the production thereof and pharmaceutical compositions containing the same
EP0150073B1 (en) 3,4-disubstituted-1,2,5-oxadiazoles having histamine h2-receptor antagonist activity
US4200760A (en) Imidazolylalkylthioalkylamino-ethylene derivatives
US4916149A (en) Diuretic and saluretic 4-chloro-3-sulfamoylbenzoic acid hydrazides
EP0120585B1 (en) Fused heterocyclic compounds
JPH0262554B2 (fi)
CS249150B2 (cs) Způsob výroby 2,5-disubstituovaných 4 (3H)-pyrimidonů
IE44103B1 (en) Heterocyclic thioalkyl-amines,-guanidines and thioureas
GB2147899A (en) Chemical intermediates derived from cyclobutene
NO173235B (no) Analogifremgangsmaate til fremstilling av 4(3h)pyrimidoner

Legal Events

Date Code Title Description
MM Patent lapsed
MM Patent lapsed

Owner name: BRISTOL-MYERS SQUIBB COMPANY