KR900001198B1 - 히스타민 h₂-섭수체 길항 작용을 가진 2,5-디치환-4(3h)-피리미돈류 및 그 제조방법 - Google Patents
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Abstract
내용 없음.
Description
다음의 구조식(I)로 나타내는 일정의 2,5-디치환-4(3H)-피리미돈류와 이들의 제약상 허용되는 비독성염들은 위산분비 억제 작용을 나타내는 유효한 히스타민 H2-섭수체 길항작용이 있으며 위궤양 및 기타의 병적인 과다분비증의 치료에 유용하다.
위 식에서, A, m, z, N 및 R1은 후술한다.
부림아미드(Burimamide)(IIa)는 임상학적으로 효과적인 최초의 히스타민 H2-섭수체 길항제이었다.
이것은 인간을 비롯한 동물의 위액 분비를 억제하는 것이지만, 경구 흡수는 미약한 것이다.
(IIa) : R=H, Z=CH2, X=S 부림아미드
(IIb) : R=CH3, Z=S, X=S 메티아미드(Metiamide)
(IIc) : R=CH3, Z=S, X=NCN 시메티딘(Cimetidine)
후에 평가된 히스타민 H2-항길항제인 메티 아미드 (IIb)는 부림아미드보다 더 효과적이며 인간에 있어서 경구 투여시 활성적이다. 그러나, 독성(무과립 세포증) 때문에 임상적인 용도에는 한도가 있었다. 시메티딘(IIc)은 무과립 세포증을 유발하는 일이 없이 메티아미드 만큼 유효한 히스타민 H2-길항제이며, 근래에 위궤양으로 시판되어 왔다. 앞에서 논의된 것들을 비롯하여 히스타민 H2-길항제의 발전에 관한 검토는 장래의 의약(Drug of the Future), 제1권, 제13호(1976)에 실린 시.아르.재넬린(C.R.Ganellin)과 그의 공동 연구자의 논문, 연합 회보(Federation Proceedings), 35,1924(1976)와 거기에서 인용된 문헌에서 찾아볼 수 있다.
이 기술 분야에는 다음의 구조식.
을 갖는 다수의 2,5-디치환 피리미돈 히스타민 H2-섭수체 길항제들이 알려져 있다. 따라서, 1979년 10월 17일에 공고된 유럽 특허 출원 제4,793호, 1979년 8월 22일에 공고된 유럽 특허 출원 제 3,677호, 1980년 9월 3일에 출원된 유럽 특허 출원 제15,138호, 1981년 3월 11일에 출원된 유럽 특허 출원 제 24,873호, 1982년 4월 7일 공고된 유럽 특허 출원 제49,173호 및 1980년 5월 15일에 출원된 국제 특허 출원 제 8,000,966호에는 R가 상기 화합물 및 본 발명의 화합물의 2-아미노기에 치환된 기와 유사한 기일 수가 있고, R1은 수소, 알킬 또는 치환 알킬일 수가 있는 그러한 화합물들이 기재되어 있다. 그러나, 이들 출원의 어떠한 것에도 본 발명에서 기재하고 특허 청구하는 화합물에 있어서와 같이 니트로기 또는 아미노기로 제5위치가 치환된 화합물에 대한 기재는 찾아볼 수 없다.
본 발명은 인간을 비롯한 동물에 있어서 유효한 위산분비 억제제이고, 위궤양 및 위액의 산도에 의해 유발되거나 악화되는 기타 질병의 치료에 유용한 다음 구조식(I) 또는 제약상 허용되는 그의 비독성 산부가염의 히스타민 H2-길항제에 관한 것이다.
위 식에서, m은 0내지 2의 정수이고, n은 2 내지 5의 정수이며, Z는 황, 산소 또는 메틸렌, R1은 NO2또는 NR2R3인데, 여기서 R2및 R3은 각각 수소 또는 (저급)알킬, 또는 R2가 수소일 때 R3역시 포르밀, 카르보알콕시, 알카노일 또는 벤조일이 될 수 있고, A는 페닐, 푸릴, 티에닐, 피리딜, 티아졸릴, 이마다졸릴, 옥사졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 트리아졸릴, 이속사졸린, 이소티아졸릴, 피리미디닐, 피라졸릴, 피리다지닐 또는 피라지닐인데, 다만, A는 한 개 또는 두 개의 치환체를 포함하는데, 그 첫째, 치환체는
본 발명의 구조식(I)의 화합물의 제조 방법 뿐만 아니라, 구조식(I)의 화합물의 제조에 유용한 중간체의 제조 방법과도 관련된다.
본 발명은 범위에는 모든 구조식(I)의 화합물의 가능한 호변 이성체, 기하학적 이성체, 광학 이성체 및 양(兩)이온 형태 및 이들의 혼합물들이 포함된다. 구조식(I)의 화합물들은 4-피리미돈류로서 나타나 있지만, 이 분야의 숙련자들은 이들 화합물 및 이들을 제조하기 위한 중간체들도 역시 호변 이성체인 4-히드록시피리미딘류, 예컨대 다음 구조식(I)의 형태로도 존재할 수 있다.
본 발명의 명세서와 특허 청구의 범위에서 사용되는 바와 같이, ＂(저급)알킬＂, ＂(저급)일콕시＂, ＂(저급)알코노일＂, ＂(저급)알케닐＂, ＂(저급)알키닐＂, ＂페닐(저급)알킬＂ 및 (저급)알콕시 (저급)알킬＂과 관련하여 사용되었을 때의 용어 ＂저급＂이라 함은 탄소 원자수가 1 내지 6개인 곧은 사슬기[직쇄기] 또는 가지난 사슬기[분지쇄기]를 의미한다. 탄소 원자 수가 1 내지 4개인 것들이 바람직하고, 탄소 원자수가 1 내지 2개인 것들이 가장 바람직하다. ＂제약상 허용되는 비독성염＂이라 함은 구조식(I)의 화합물과 제약상 허용되는 비독성산의 반응으로 얻는 염을 포함시키고자 하는 것이다. 그러한 산의 종류는 잘 알려져 있으며, 염산, 브롬산, 황산, 술팜산, 인산, 질산, 말레산, 푸마르산, 숙신산, 옥살산, 벤조산, 메탄술폰산, 타르타르산, 시트르산, 캄포로술폰산, 레불린산 등이 여기에 속한다. 염은 이 분야에 공지된 방법으로 제조할 수 있다.
구조식(I)의 화합물에 있어서, R1은 NO2, NH2, NHCO2C2H5또는 NHCHO인 것이 바람직하다. 치환체 A는 피페리디노메틸페닐, 디메틸아미노메틸티에닐, 피페리디노메틸티에닐, 또는 디메틸아미노메틸푸릴인 것이 바람직하다. 치환체 R4는 수소, (저급)알킬 또는 2,2-트리플루오로에틸인 것이 좋다. 치환체 Z는 황 또는 산소인 것이 바람직하다. m은 0 또는 1이고 N은 2 또는 3인 것이 좋다.
앞서의 설명에 이미 포함시킨 바와 같이, 구조식(I)의 가장 바람직한 화합물들의 예를들면 다음과 같다.
1) 5-카르베톡시아미노-2-[3-(3-피페리디노메틸펜옥시)프로필-아미노]
-4(3H)-피리미돈, 2) 5-아미노-2-[3-(3-피페리디노메틸펜옥시)프로필아미노]-4(3H)-피리미돈, 3) 5-니트로-2-[3-(3-피페리디노메틸펜옥시)프로필아미노]-4(3H)-피리미돈, 4) 5-니트로-2-{2-[(5-디메틸아미노메틸-3-티에닐)에틸아미노}-4(3H)-피리미돈, 5) 5-니트로-2-{2-[5-피페리디노메틸-3-티에닐)메틸티오]에틸아미노}-4(3H)-피리미돈, 6) 2-{2-[(5-디메틸아미노메틸-2-푸릴)메틸티오]에틸아미노}-5-니트로-4(3H)-피리미돈, 7) 5-아미노-2-{2-[(5-디메틸아미노메틸-3-티에틸)메틸티오]에틸아미노}-4(3H)-피리미돈, 8) 5-아미노-2-{2-[(5-피페리디노메틸-3-티에틸)메틸티오]에틸아미노}-4(3H)-피리미돈, 9) 5-아미노-2-{2-[(5-디메틸아미노메틸-2-푸릴)메틸티오]에틸아미노}-4(3H)-피리미돈, 10) 5-포름아미도-2-[3-(3-피페리디노메틸펜옥시)프로필아미노]-4(3H)-피리미돈 및 이들의 제약상 허용되는 산부가염.
구조식(I)의 화합물들은 여러 가지 반응 경로에 의하여 제조될 수 있다.
[반응식 1]
상기 반응식에 있어서, R8은 플루오로, 클로로, 브로모, 요오드, 알킬티오, 니트로아미노, 펜옥시, 치환 펜옥시, 알콕시 등의 양호한 이탈기이다. 적절한 이탈기들은 이 분야에 잘 알려져 있다. 상기 반응은 메탄올이나 에탄올 등의 불활성 용매 내에서 일어난다. 최초의 반응은 반응 물질을 환류 가열함으로써 진행시키는 것이 좋으며, 환원 반응은 라니 니켈과 같은 적당한 촉매 또는 소듐 디티오-나이트와 같은 환원 촉매의 존재하에 수소 가스를 사용하여 진행시킬 수 있다.
[반응식 2]
상기 반응식에서, R9는 티오알콕시 또는
이고, R10은 H 또는 저급 알킬이며, R11은 저급 알킬, 아릴, 알콕시 또는 알릴옥시이다. 이 반응은 메탄올이나 에탄올 등의 불활성 용매 내에서 일어난다. 구조식(II)의 화합물을 얻기 위한 최초의 반응은 반응 물질을 환류 가열시켜 진행시키고, 화합물(III)을 얻기 위한 두번째 반응은 실온 내지 용매의 환류 온도에서 진행시키는 것이 좋다.
[반응식 3]
상기 반응식에서, R8은 앞에서 정의한 바와 같고, X는 공지의 이탈기 또는 히드록시이다. 이 반응에서 사용되는 적절한 공지의 이탈기 ＂X＂는 이 분야의 숙련자들에게 잘 알려져 있다. 그러한 이탈기의 예로서는, 플루오로, 클로로, 브로모, 요오드, -O3SR12[여기서, R12는 (저급)알킬 (예컨대, 메탈술포네이트)], -O3SR13[여기서, R13은 아릴 또는 치환 아릴(예컨대, 벤젠술포네이트, p-브로모-벤젠술포네이트 또는 p-톨루엔술포네트)임], -O3SF, 아세톡시 및 2,4-디니트로펜옥시가 있다. 구조식(IV)의 화합물을 얻기 위한 최초의 반응은 불활성 용매 내에서 실온 내지 그 용매의 환류 온도 범위에서 진행시키고, 구조식(Ic)의 화합물을 얻기 위한 두 번째 반응은 바람직하게는 거의 1 당량의 염기를 함유하는 불활성 용매 내에서 진행시키는 것이 좋다. X가 히드록시이고 m이 1에 상당할 때, 상기 반응은 산성 매질 내에서 진행시킨다.
[반응식 4]
상기 반응식에서, q, R6, R7및 R8은 각각 앞에서 정의한 바와 같고, X는 앞에서 언급한 공지의 이탈기 또는 히드록시이다. 화합물(V)에서 X가 히드록시인 경우, 그 화합물은 염화티오닐, 톨루엔 술폰산 등의 활성화제를 사용하는 반응에 의하여 공지의 이탈기로 전환된다. 상기 반응은 불활성 용매 내에서 실온 내지 그 용매의 환류 온도 범위에서 진행된다. 화합물(V)는 불활성 용매 내에서, 바람직하게는 1당량의 염기의 존재하에, 더욱 바람직하게는 수산화테트라부틸암모늄과 같은 상전이 촉매의 존재하에 화합물(VI)과 반응한다.
치료에 이용하기 위하여, 구조식(I)의 제약상 활성인 화합물들은 통상 유효한 주성분으로서 염기 형태 또는 제약상 허용되는 비독성 산부가염 형태의 그러한 화합물 1종 이상을 제약상 허용되는 캐리어[담체]와 혼합하여 된 제약 조성물로 하여 투여된다.
이 제약 조성물은 경구 또는 비경구 투여하거나, 또는 직장 좌제에 의하여 투여될 수 있다. 광범위한 제형(劑型)들이 채용될 수 있다. 따라서, 고체 캐리어가 사용되는 경우에는 그 제제는 정제로 하거나, 산제(散劑)또는 과립제 형태로 하여 경질 젤라틴 캡슐 속에 넣은 제형, 또는 트로치제 또는 로젠지제의 제형으로 할 수 있다. 액체 캐리어가 사용되는 경우에는, 시럽제, 에멀젼제, 연질 젤라틴 캡슐제, 주사용 멸균액제, 또는 수성이나 비수성 현탁액제로 제제할 수 있다. 이들 제약 조성물은 목적하는 제형에 적합한 공지의 기술로 조제된다.
본 발명의 화합물의 투여량은 환자의 체중과 같은 인자들 뿐만 아니라, 소기의 위산 억제도 및 이용되는 특정 화합물의 역가에 좌우된다. 채용될 특정의 투여량(그리고 1일 투여 횟수)에 관한 결정은 의사의 재량에 달려 있으며, 특정 환자가 처한 특수한 사정에 따른 투여량 설정에 의하여 달라질 수 있다.
본 발명의 바람직한 화합물을 사용할 때, 각각의 단위 경구 투여량은 유효 주성분을 약 2mg 내지 약 300mg, 가장 바람직하기로는 약 4mg 내지 약 100mg을 함유하게 된다. 유효 주성분은 균등한 투여량으로 하여 1일 1회 내지 4회 바람직하게 투여하게 되는 것이다.
히스타민 H2-섭수체 길항제들은 동물과 인간에 있어서 위산 분비의 유효한 억제제임이 알려져 왔다. [브림블컴베(Brimblecombe)와 그의 공동 연구자의 논문, J . Int.Med. Res., 3, 86(1975)]. 히스타민 H2-섭수체 길항제인 시메티딘에 관한 임상학적 평가에 의하면, 그것이 위궤양 질환의 치료에 유효한 치료제라는 사실이 판명된 바 있다[그레이(Gray)와 그의 공동 연구자의 논문, Lancet,1,8001(1977)].
본 발명의 바람직한 화합물 중의 어떤 화합물을 각종 시험에서 시메티딘과 비교한 결과, 표 1 및 2에서 나타낸 바와 같이 히스티민 H2-섭수체 길항제로서 상기 시메티딘보다도 더 효과가 있다는 사실을 알게 되었다.
[쥐의 위루(胃瘻)에 있어서의 위액 분비 억제 활성 측정]
케뉼러 삽입 시기에 체중 약 240-260g의 롱에반스종(Long Evans) 숫쥐를 시험 동물로 사용한다. 전위(前胃)의 전방 벽면 내부에의 스테인레스강제 케뉼러의 배열과 삽입은 주로 페어(Pare)와 그의 공동 연구자의 논문[실험실 동물학(Laboratory Animal Science, 27, 244(1977)]에 기재된 방법으로 실시한다. 누관(屢管)성분들을 배열하고 상기 문헌에 기재된 것과 동일하게 그 조작법을 시행한다. 조작 실시 후에 이 동물들을 톱밥을 넣은 바닥이 견고한 우리 속에 개별적으로 가두어 두고, 전체 회복기를 통하여 음식과 물을 임의량 공급한다. 조작실시 후 최소한 15일 동안은 이들 동물을 시험용으로 사용하지 않는다.
이들 동물을 단식시키되, 시험 절차를 시작하기 20시간 동안 물을 임의량 공급한다. 수집 직전에, 케뉼러를 개방하고 위 내부를 가온된 염수 또는 증류수 30-40ml로 부드럽게 세척하여 잔류 내용물을 제거한다. 이어서, 충전 나사 플러깅 스크루우 대신에 도뇨관을 케뉼러 내에 나사 결합시키고, 쥐를 길이 40cm, 폭15cm 및 높이 13cm의 투명한 플라스틱제 장방형 우리에 가두어둔다. 이 우리의 바닥에는 그 중앙에 폭과 길이가 각각 대략 1.5cm 및 25cm의 좁은 틈을 마련하고, 이곳을 통하여 도뇨관이 매달릴 수 있도록 한다. 이러한 방법으로 수집 기간 중에 쥐를 속박하지 않고 우리 주위에서 자유로이 움직일 수 있게 한다. 나머지 측정은 리들리(Ridley)와 그의 공동 연구자의 논문[Research Comm.Chem.Pathm.17,365(1977)]에 기재된 방법으로 실시한다.
위 세척 후 최초 시간 중에 수집된 위 분비물은 오염되는 경우가 있으므로 따라내어 버린다. 경구 평가를 위해서, 도뇨관을 케뉼러에서 분리하고, 그 대신에 충전나사로 바꾼다. 물(2ml/kg)을 위 삽관법을 통하여 경구 투여하고, 그 시험 동물을 45분간 우리에 되돌려 넣어둔다. 이 시간이 경과된 후에, 충전 나사를 제거하여 위 분비물을 수집하기 위한 소형의 플라스틱 바이알이 부착된 도뇨관으로 대치시킨다. 두시간 짜리 시료를 수집(이것은 대조용 분비물이 된다)하고, 도뇨관을 제거한 다음, 충전나사로 대치시킨다. 시험용 약을 위삽관법으로 2mg/kg의 양으로 경구 투여한다. 45분 후에 충전 나사를 다시 제거하고, 그 다음의 두 시간 짜리 시료를 수집한다.
시험 화합물을 비경구로 평가하고자 하는 경우, 최초 60분간 수집물을 버린 직후 시험 화합물을 2ml/kg의 양으로 정맥내 또는 근육내 주사한다. 두 시간 짜리 시료를 수집(대조용 분비물)하고, 시험 화합물을 2ml/kg의 양으로 정맥내 또는 근육내 주사한다. 다른 두시간 짜리 시료를 수집하고, 그 분비물을 대조 기간의 분비물과 비교하여 약효를 측정한다.
시료들을 원심분리하여 용량 측정용의 눈금이 새겨진 시험관에 투입한다. 적정 가능한 산도는 자동 뷰랫과전기 측정 pH미터(라디오 미터)를 사용하여 시료 1ml를 0.02N-NaOH로 pH 7.0까지 적정하여 측정한다. 적정 가능한 산의 산출량은 용량(ml)을 산의 농도(밀리 당량/l)로 곱하여 밀리 당량으로 나타내어 계산한다.
결과는 대조물에 대한 억제 비율로 나타낸다. 투여 응답 곡선을 작성하고, 역산 분석법에 의하여 ED50값을 계산한다.매 투여량에서 세 마리의 쥐를 사용하고 최소 세가지 투여량을 사용하여 투여량 응답 곡선을 측정한다.
[표 1]
쥐의 위루 내에서의 위액 분비 억제 활성
* 신뢰도 95%
[하이덴하인 소위(小胃) 개에 있어서의 위액 분비 억제 활성 측정]
시술에 들어 가기에 앞서 선택된 암캐들에 관한 혈액학적 및 혁액 화학적 특성을 구하고 일반적 건강에 관한 평가를 행한다. 티슈 박스 5(Tissue Vax 5) (DHPL-Pitman-Morr)로 왁진을 접종시키고 일반 동물 우리에 가두어 4주일 동안 관찰함으로써, 초기의 질병 상태가 분명히 나타나는 것을 알 수 있다. 시술하기 24시간 전에 개에게 물을 임의량 공급한다.
소듐 펜토탈(sodium pentothal) (Abbott) 25-30mg/kg을 정맥 내에 주사하여 마취를 유도시킨다. 계속하여 메톡시플루란(Pitman-Moore)으로 마취를 유지시킨다. 검상연골로부터 배꼽까지의 중간 백선(白線)을 절개한 결과, 외부로의 노출이 양호하게 되고 쉽게 밖으로 드러나게 된다. 위(胃)를 수술대역 내로 뽑아내어 위의 대만곡(大彎曲)을 여러 지점에서 신장시킨 다음, 선택된 절개선을 따라 클램프로 죄어둔다. 이 위의 내체(內體)로부터 소위(小胃)를 만듦으로써, 순수한 체벽 세포액을 얻는다. 그 내체 용량의 약 30%를 절제시킨다. 드비토(Devito)와 하킨스(Harkins)의 방법[J.Appl/Physiol.,14,138(1959)]에 따라 여러 가지 크기의 나일런이나 델린(Delrin)과 같이 생물학적으로 불활성인 경량의 재료로 캐뉼러를 만든다. 수술 후에, 개들은 항생제와 진통제로 약물 처리한다. 2-3개월 회복을 진행시킨다. 다음과 같은 실험을 실시한다. 즉, 매회 실험 실시 전에 개에게 임의량의 물을 밤새(약 18시간) 공급한다. 개를 삼각건에 넣어서 약물 투여를 위하여 복재(伏在)한 정맥에 캐뉼러를 삽입한다. 히스타민 염기(100g/kg/시) 및 말레산클로르페니르아민(0.25mg/kg/시)을 하바드 주입펌프로 연속적으로 주입(6ml/시의 양으로)한다.
산배출량이 고정량에 이르도록 90분간 그 주입을 계속한다. 이 때, 이와 병행하여 그 약물 또는 보통의 식염수(대조물)를 30초에 걸쳐 0.5ml/kg의 양으로 분비 촉진제와 함께 투여한다. 경구 투여에 관한 검토를 행하여야 할 경우에는, 약물을 5ml/kg의 양으로 하여 위섭취 경로를 통하여 투여한다. 분비 촉진제의 주입을 계속하고 위액의 15분 시료를 4.5시간 채취한다. 각 시료를 약 0.5㎖씩 취하고 자동 뷰렛과 전기 측정 pH 미터(라디오 미터)를 사용하여 1ml 시료를 0.2N NaOH로 pH 7.0까지 적정 함으로써 적정가능한 산도를 측정한다. 적정가능한 산배출량은 밀리리터단위의 용량에 밀리당량/리터 단위의 산의 농도를 곱해줌으로써 마이크로 당량 단위로 계산한다.
결과들은 대조 판독값에 대한 억제율로 나타내고, 그 응답값은 그 투여량에서의 다섯 마리의 개에 대한 평균값이다.
[표 2]
하이덴하인 소위(小胃)개에 있어서의 위액 분비 억제 활성
* 실시예 2의 화합물에 대해서는 5마리의 개에 단일 투여량을 사용하였음.
표 2에 나타낸 결과 이외에, 실시예 2의 화합물의 정맥내 투여 및 경구 투여 개 모델등에 대한 분비 억제 활성은 시메티딘에 비하여 오랜시간 동안 지속된다는 사실을 나타내고 있다.
[실시예 1]
5-카르베톡시아미노-2-[3-(3-피페리디노메틸펜옥시)프로필아미노]-4(3H)-피리미돈
A. 질산 N[3-(3-피페리디노메틸펜옥시)프로필]구아니딘
대응하는 이염산염으로부터 얻은 3-(3-피페리디노메틸펜옥시) 프로필아민(7.45g, 30.0밀리몰)과 질산 3,5-디메틸피라졸-1-카르복스아미딘(6.04g, 30.0밀리몰)을 무수 에탄올 100ml에 용해한 용액을 1시간 동안 환류 온도에서 가열한 다음, 16시간 동안 실온에 보관한다. 반응 혼합물을 감압 농축하여 얻은 잔사를 에테르에 녹이고, 여과 및 건조하여 표제 화합물 9,82g을 얻었다. 융점 : 74-76℃
B. 5-카르베톡시아미노-2-[3-(3-피페리디노메틸펜옥시)프로필아미노]-4(3H)-피리미돈
질산 3-(3-피페리디노메틸펜옥시)프로필구아니딘(10.5g, 29.71밀리몰)[위 A단계에서 제조된 것]과 메탄올 57ml중의 카르베톡시아미노포르밀초산 에틸의 나트륨염(6.69g 29.8밀리몰)으로 된 혼합물을 57% 수소화 나트륨 분산액(1.25g, 29.8밀리몰)으로 처리하였다. 이 혼합물을 16시간동안 유욕조 온도 60℃에서 가열하였다. 반응 혼합물을 감압 증발시키고 잔사를 아세토니트릴에 녹였다. 혼탁액을 여과하고 n-펜탄으로 세척 및 증발시켜 조생성물을 얻었다. 그 반고형 생성물을 실리카 겔(230-400메시)250g 위에 놓고 1% NH4OH를 함유하는 메탄올-염화메틸렌의 경사 용출액을 사용하는 플래시 크로마토그라피법에 의하여 크로마토그라피 하였다. 적합한 분획들을 모아 증발시키고, 고체 잔사를 아세토니트릴에서 재결정시켜 표제 화합물을 얻었다. 융점 : 171-173℃
원소분석치 : C22H31N5O4
이론치 : C; 61.52, H; 7.28, N; 16.31.
실측치 : C; 61.13, H; 7.27, N; 16.24.
[실시예 2]
5-아미노-2-[3-(3-피페리디노메틸펜옥시)프로필아미노]-4(3H)-피리미돈
5-카르베톡시아미노-2-[3-(3-피페리디노메틸펜옥시)프로필아미노]-4(3H)-피리미돈(1.70g, 3.96밀리몰)을 10% NaOH 수용액 11.3ml(28.3밀리당량)에 현탁시킨 현탁액을 20시간 동안 유욕조 온도 120℃에서 가열하였다. 그 반응 혼합물을 초산으로 중화시킨 다음 감압 증발시켰다. 잔사를 실리카 겔 (230-400메시) 250g위에 놓고 CH2Cl2/CH3OH/NH4OH(80 : 20 : 1)을 용출액으로 사용하는 플래시 크로마토그라피법에 의하여 크로마토그라피하였다. 생성물을 함유하는 적합한 분획들을 모아 증발시키고 에탄올성 염산으로 처리한 다음, 에테르로 희석시켜서 표제 화합물 0.28g을 염산염 형태로 얻었다. d6디메틸 술폭시드 내에서의 NMR 스펙트럼(100NHz)은 다음의 공명 값
δ: 7.14(m,4H) ; 6.94(s,1H) ; 4.0(m,4H) ; 3.32(t,2H) ; 2.84(m,4H) ; 1.94(m,2H) ; 1.66(m,6H)을 나타내었다.
원소분석치 : C19H27N5O2·HCl
이론치 : C; 57.93, H; 7.16, N; 17.78, Cl; 9.00
실측치 : C; 56.67, H; 7.27, N; 15.60, Cl; 8.87
(실측치에는 2.37% H2O에 대한 보정이 있었음).
[실시예 3]
5-니트로-2-[3-(3-피페리디노메틸펜옥시)프로필아미노]-4(3H)-피리미디노
3-(3-피페리디노메틸펜옥시)프로필아민(8.20g, 33.0밀리몰)과 2-메틸티오-5-니트로-4-히드록시피리딘(6.20g, 32.5밀리몰)[미합중국 특허 제 4,241,056호에 기재된 방법에 따라 제조된 것]을 에탄올 35ml에 용해한 용액을 환류 온도에서 18시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 감압 증발시키고 잔사를 실리카 겔(230-400메시) 250g위에 놓고 메탄올-염화메틸렌을 경사 용출액으로 사용하는 플래시 크로마토그라피법에 의하여 크로마토그라피하였다. 적합한 분획들을 모아서 증발시키고, 생성물을 테트라히드로푸란에서 재결정하여 표제 화합물을 얻었다. 융점 : 161-164℃.
d6디메틸 술포시드 중에서의 NMR 스펙트럼(90MHz)은 테트라히이드로푸란 약 0.25몰의 존재를 나타낸다.
원소분석치 : C19H28N5O4·0.25C4H8O
이론치 : C; 59.19, H; 6.71, N; 17.27
실측치 : C; 59.22, H; 6.70. N; 17.54
(실측치에는 0.19% H2O에 대한 보정이 있었음).
[실시예 4]
5-아미노-2-[3-(3-피페리디노메틸펜옥시)프로필아미노]-4(3H)-피리미돈
5-니트로-2-[3-(3-피페리디노메틸펜옥시)프로필아미노]-4(3H)-피리미돈(0.50g, 1.29밀리몰)과 촉매량의 라니 니켈(약 0.7㎤)을 메탄올 50ml에 현탁시킨 현탁액을 압력 50psi의 파아르(Parr)장치에서 2.75시간 수고첨가 반응시켰다. 그 반응 혼합물을 여과 및 증발시켜서 잔사를 실리카 겔(230-400메시) 90g위에 놓고 1% NH4OH를 함유하는 메탄올-염화메틸렌을 경사 용출액으로 사용하는 플래시 크로마토그라피법으로 크로마토그라피하였다. 적합한 분획을 모아 증발시키고, 반고체 생성물을 메탄올성 염산으로 산성화하여 에테르로 침전시켜서 표제 화합물을 이염산염 형태로 얻었다. 융점 : 182-184℃
원소분석치 : C19H27N5O2·2HCl
이론치 : C; 50.87, H; 6.63, N; 15.61, Cl; 19.76
실측치 : C; 49.89, H; 6.56, N; 15.48, Cl; 19.52
(실측치에는 31.3% H2O에 대한 보정이 있었음).
별도의 실험에서는 플래시 크로마토그라피로 얻은 생성물을 메탄올성의 3.1N HCl 20ml로 처리한 다음, 감압 증량 및 건조시켜서 표제 화합물을 삼염산염 형태로 얻었다.
원소분석치 : C19H27N5O2·3HCl·0.3CH4O
이론치 : C; 48.65, H; 6.60, N; 14.70, Cl; 22.33
실측치 : C; 47.54, H; 6.50, N; 14.54, Cl; 21.93
(실측치에는 1.22% H2O에 대한 보정이 있었음).
[실시예 5]
에탄올 10ml중에 2-[(5-디메틸아미노메틸-3-티에닐)메틸티오]에틸아민(2.88g, 12.5밀리몰)과 2-메틸티오-5-니트로-4-히드록시피리미딘(2.33g, 12.44밀리몰)을 함유하는 혼합물을 13시간동안 환류 온도에서 가열하였다. 그 반응 혼합물을 감압 증발시키고, 잔사를 실시카 겔 150g 위에 놓고 메탄올-염화메틸렌을 경사 용출액으로 사용하는 플래시 크로마토그라피법으로 크로마토그라피하였다. 적합한 분획을 모아 생성물 2.92g을 얻고, 이것을 테트라히드로푸란에서 재결정하여 표제 화합물을 얻었다. 융점 : 150-153℃
원소 분석치 : C14H19N5O3S2
이론치 : C; 45.71, H; 5.18, N; 18.96, S; 17.36
실측치 : C; 45.87, H; 5.20, N; 19.13, S; 17.45
[실시예 6]
5-니트로-2-{2-[(5-피페리디노메틸-3-티에닐)메틸리오]에틸아미노}-4(3H)-피리미돈
에탄올 15ml에 2-[(5-피페리디노메틸-3-티에닐)메틸티오]에틸아미노(4.85g, 17.93밀리몰)과 20메틸티오-5-니트로-4-히드록시피리미딘(3.30g, 17.62밀리몰)을 함유하는 혼합물을 18시간 환류 온도에서 가열하였다. 그 반응 혼합물을 감압증발시키고 잔사를 실리카 겔 190g 위에서 메탄올-염화메틸렌을 경사 용출액으로 사용하는 플래시 크로마토그라피법으로 크로마토그라피하였다. 적합한 분획으로부터 생성된 5.86g을 얻고, 이것을 테트라히드로푸란에서 재결정하여 융점 144-145℃의 표제 화합물을 얻은 다음 재고화 및 193-194℃에서 재용융시켰다.
d6디메틸 술폭시드 중에서의 NMR 스펙트럼(100MMz)은 약 0.25몰의 테트라히드로푸란의 존재를 나타낸다.
원소분석치 : C17H25N5O3S2·0.25C4H8O
이론치 : C; 50.56, H; 5.89, N; 16.38, S; 15.00
실측치 : C; 50.80, H; 6.07, N; 15.91, S; 14.68
[실시예 7]
에탄올 20ml에 2-[(5-디메틸아미노메틸-2-푸릴)메틸리오]에틸아민(4.72g, 22.0밀리몰)과 2-메틸티오-5-니트로-4-히드록시피리미딘(4.0g, 21.37밀리몰)을 함유하는 혼합물을 18시간동안 환류 온도에서 가열하였다. 그 반응혼합물을 감압증발시키고 잔사를 2-메톡시에탄올에서 재결정하여 표제 화합물 5.96g을 얻었다. 융점 201-204℃.
원소분석치 : C14H19N5O4S
이론치 : C; 47.58, H; 5.42, N; 19.82, S; 9.07
실측치 : C; 47.22, H; 5.36, N; 19.76, S; 9.06
[실시예 8]
5-아미노-2-{2-{(5-디메틸아미노메틸-3-티에닐)메틸리오]에틸아미노-4(3H)-피리미돈
5-니트로-2-2-[(5-디메틸아미노메틸-3-메틸티오]에틸아미노-4(3H)-피리미돈(1.3g, 3.51밀리몰)과 촉매량의 라니 니켈 제28호(약 1.4㎤)를 메탄올 108ml에 섞은 혼합물을 압력 50psi의 파아르 장치에서 2.5시간 동안 수소 첨가 반응시켰다. 그 반응 혼합물을 여과하여 메탄올성의 1.55N 염산(7.0ml, 10.9밀리당량)으로 처리한 다음, 감압 증발시켰다. 잔사를 실리카 겔 85g 위에 놓고 경사 용출약으로서 메탄올/CH2Cl2/물(20/80/1 내지 30/70/1)을 사용하는 플래시 크로마토그라피법으로 크로마토그라피하였다. 적합한 분획물들을 모아 메탄올성의 1.55N 염산 0.7ml로 처리하고, 이어서 감압 증발시키고 고전공하에 56℃에서 6시간 건조 하여 중간 정도의 융점을 갖는 표제 화합물 0.41g을 삼염산염으로 얻었다. d6디메틸 술폭시드에서 NMR 스펙트럼(100MHz)는 다음의 공명 값
δ: 8.88(m,6H) ; 8.18(m,1H) ; 7.82(s,1H) ; 7.56(s,1H) ; 7.40(s,1H) ; 4.50(s,2H) ; 3.82(s,2H) ; 3.50(m2H) ; 2.73(m,8H)을 나타내었다.
원소 분석치 : C14H21N5OS2·3.5HCl
이론치 : C; 36.00, H; 5.92, N; 14.99, S; 13.73, Cl; 26.57
실측치 : C; 36.12, H; 4.77, N; 14.57, S; 13.90, Cl; 25.16
[실시예 9]
5-아미노-2-{2-[(5-피페리디노메틸-3-티에닐)메틸티오]에틸아미노}-4(3H)-피리미돈
5-니트로-2-[2-[(5-피페리디노메틸-3-티에닐)메틸티오]에틸아미노]-4(3H)-피페리돈(5.32g, 12.96밀리몰)과 촉매량의 라니 니켈 제28호(약 3.5㎤)를 메탄올 300ml에 섞은 혼합물을 압력 50psi의 파아르 장치에서 3.0시간 수소 첨가 반응시켰다. 그 반응 혼합물을 여과하여 메탄올성의 1.55N 염산(24.0ml, 37.2밀리당량)으로 처리한 다음, 감압 증발시켰다. 잔사를 실리카 겔 180g 위에 놓고 메탄올-염화메틸렌을 경사 용출액으로 사용하는 플래시 크로마토그라피법으로 크로마토그라피하였다. 적합한 분획을 모아 증발시킨 다음, CH3CN/ CH3OH/ CH2Cl2(7/14/86 내지 8/18/80)을 용출액으로 사용하여 재차 크로마토그라피하였다. 적당한 분획을 모아 메탄올성의 1.55N 염산 20ml로 처리한 다음, 감압 증발시키고 고진공하에 56℃에서 건조하여 표제 생성물 2.35g을 삼염산염의 형태로 얻었다. 융점 : 150-155℃
원소 분석치 : C17H25N5OS2·3.5HCl·0.1CH4O
이론치 : C; 40.97, H; 5.76, N; 13.97, S; 12.79, Cl; 22.98
실측치 : C; 40.77, H; 5.92, N; 14.29, S; 12.52, Cl; 22.80
(실측치에는 1.94% H2O에 대한 보정이 있었음)
[실시예 10]
5-아미노-2-{2-[(5-디메틸아미노메틸-2-푸릴)메틸티오]에틸아미노}-4(3H)-피리미돈
메탄올성의 1.55N HCl(7.75ml, 12.01밀리당량)을 함유하는 2-메톡시에탄올에 2-[2-[(5-디메틸아미노메틸-2-푸릴)메틸티오]에틸아미노]-5-니트로-4(3H)-피미미돈(4.26g, 12.05몰)이 용해된 용액에 촉매량의 라니 니켈 제28호(약 2.8㎤)를 첨가한 다음, 압력 50psi의 파아르 장치에서 1.25시간 수소 첨가 반응 시켰다. 그 반응 혼합물을 여과하여 메탄올성의 1.55N 염산 20ml로 처리하고 감압 증발시켰다. 잔사를 실리카 겔 190g 위에 놓고 CH3OH /CH3CN /NH4OH(20/80/1)를 용출액으로 사용하는 플래시 크로마토그라피법으로 크로마토그라피하였다. 적합한 분획을 모아 증발 건조시켰다. 잔사를 메탄올성의 1.55N 염산 25ml(38.8밀리당량)에 녹이고, 감압 증발시킨 다음에 고진공하에 56℃에서 건조하여 표제 화합물 3.53g을 삼염산염의 형태로 얻었다. 융점 : 127-132℃
원소 분석치 : C14H21N5O2S·3HCl
이론치 : C; 38.85, H; 5.59, N; 16.18, S; 7.41, Cl; 24.58
실측치 : C; 38.97, H; 5.59. N; 16.14, S; 7.72, Cl; 23.70
[실시예 11]
5-포름아미도-2-[3-(3-피페리디노메틸펜옥시)프로필아미노]-4(3H)-피리미돈
5-아미노-2-[3-(3-피페리디노메틸펜옥시)프로필아미노]-4(3H)-피리미돈 삼염산염(1.51g, 3.23밀리몰)[실시예 4에서 제조된 것]을 아세토니트릴 10ml 및 메탄올 2ml에 현탁시킨 현탁액에 트리에틸아민 6ml(43.0ml)를 첨가하였다. 이 혼합액을 상온에서 15분간 교반한 다음, 감압 증발시켰다. 잔사를 아세토니트릴 10ml에 용해시키고 포름산페닐(2.17g, 16.0밀리몰)로 처리하였다. 그 반응 혼합물을 감압 증발시키고, 잔사를 실리카 겔(230-400메시) 120g 위에 놓고 CH3OH/CH2Cl2/NH4OH(5/95/0.4 내지 10/90/0.7)를 경사 용출액으로 사용하는 플래시 크로마토그라피법으로 크로마토그라피하였다. 적합한 분획을 모아 증발시킴으로써 생성물 1.04g을 얻었다. 무수 에탄올에서 재결정하여 표제 화합물을 얻었다. 융점 : 173-174℃
원소 분석치 : C20H27N5O3
이론치 : C; 62.32, H; 7.06, N; 18.17
실측치 : C; 62.19, H; 6.93, N; 18.56
(실측치에는 3.0% H2O에 대한 보정이 있었음).
[실시예 12]
실시예 3의 일반 공정을 반복 실시하여 그 생성물을 실시예 4의 일반 공정에 따라 처리하되, 이들 실시예에서 사용하였던 3-(3-피페리디노메틸펜옥시)프로필아민 대신에 등몰량의 다음의 화합물, 즉
(a) 3-(3-디메틸아미노메틸펜옥시)프로필아민, (b) 3-(3-디에틸아미노메틸펜옥시)프로필아민, (c) 3-(3-피롤리디노메틸펜옥시)프로필아민, (d) 3-[3-(2-메틸피롤리디노)메틸펜옥시]프로필아민, (e) 3-[3-(3-메틸피롤리디노)메틸펜옥시]프로필아민, (f) 3-[3-(4-메틸피페리디노)메틸펜옥시]프로필아민, (g) 3-(3-모르폴리노메틸펜옥시)프로필아민, (h) 3-[3-(N-메틸피페라지노)메틸펜옥시]프로필아민, (i) 3-[3-(1,2,3,6-테트라히드로-1-피리딜)메틸펜옥시]프로필아민, (j) 3-(3-헥사메틸렌이미노메틸펜옥시)프로필아민, (k) 3-(3-헵타메틸렌이미노메틸펜옥시)프로필아민, (l) 3-[3-(3-아자비시클로[3.2.2]논-3-일)메틸펜옥시]프로필아민, (m) 2-[(5-피페리디노메틸-2-푸릴)메틸티오]에틸아민, (n) 2-[(2-구아니디노티아졸-4-일)메틸티오]에틸아민, (o) 2-[(2-디메틸아미노메틸티아졸-4-일)메틸티오]에틸아민, (p) 2-[(5-디메틸아미노메틸-2-티에닐)메틸티오]에틸아민, (q) 2-[(5-피롤리디노메틸-3-티에닐)메틸티오]에틸아민, (r) 3-(5-디메틸아미노메틸-3-티에닐옥시)프로필아민, (s) 3-(5-피페리디노메틸-3-티에닐옥시)프로필아민, (t) 2-[(5-디메틸아미노메틸-4-메틸-2-티에닐)메틸티오]에틸아님, (u) 2-[(5-피페리디노메틸-4-메틸-2-티에닐)메틸리오]에틸아민, (v) 3-(3-피페리디노메틸티오펜옥시)프로필아민, (w) 2[(6-디메틸아미노메틸-2-피리딜)메틸티오]에틸아민, (x) 3-(6-피페리디노메틸-2-피리딜옥시)프로필아민, (y) 3-(6-디메틸아미노메틸-2-피리딜옥시)프로필아민, (z) 2-[(4-디메틸아미노케틸-2-피리딜)메틸티오]에틸아민, (aa) 2-[(피페리디노메틸-2-피리딜)메틸티오]에틸아민, (bb) 3-(4-디메틸아미노메틸-2-피리딜옥시)프로필아민, 그리고 (cc) 3-(4-피페리디노메틸-2-피리딜옥시)프로필아민을 사용함으로써 다음의 화합물들, 즉 (a) 5-아미노-2-[3-(3-디메틸아미노메틸펜옥시)프로필아미노]-4(3H)-피리미돈, (b) 5-아미노-2-[3-(3-디메틸아미노메틸펜옥시)프로필아미노]-4(3H)-피리미돈, (c) 5-아미노-2-[3-(3-피롤리디노메틸펜옥시)프로필아미노]-4(3H)-피리미돈, (d) 5-아미노-2-{3-[3-(2-메틸피롤리디노)메틸펜옥시]프로필아미노}-4(3H)-피리미돈, (e) 5-아미닌-2-[3-[3-(2-메틸피롤리디노)메틸펜옥시], (f) 5-아미노-2-{3-[3-(4-메틸피페리디노)메틸펜옥시]프로필아미노}-4(3H)-피리미돈, (g) 5-아미노-2-[3-(3-모르폴리노메틸펜옥시)프로필아미노]-4(3H)-피리미돈, (h) 5-아미노-2-{3-[3-(N-메틸피페라지오)메틸펜옥시]프로필아미노}-4(3H)-피리미돈, (i) 5-아미노-2-[3-[3-(1,2,3,6-테트라히드로-1-피리딜)메틸펜옥시]프로필아미노]-4(3H)-피리미돈,
(j) 5-아미노-2-[3-(3-헥사메틸렌이미노페틸펜옥시)프로필아미노]-4(3H)-피리미돈, (k) 5-아미노-2-[3-(3-헵타메틸렌이미노메틸펜옥시)프로필아미노]-4(3H)-피리미돈, (l) 5-아미노-2-[3-[3-(3-아자비시클로[3,2,2]논-3-일)메틸펜옥시]프로필아미노]-4(3H)-피리미돈, (m) 5-아미노-2-[2-[(5-피페리디노메틸-2-푸릴)메틸티오]에틸아미노}-4(3H)-피리미돈, (n) 5-아미노-2-[2-[(2-구아니디노티아졸-4-일)메틸티오]에틸아미노]-4(3H)-피리미돈,
(o) 5-아미노-2-[2-[(2-디메틸아미노메틸티아졸-4-일)메틸티오]에릴아미노]-4(3H)-피리미돈, (p) 5-아미노-2-[2-[(5-디메틸아미노메틸-2-티에닐)메틸티오]에틸아미노]-4(3H)-피리미돈,
(q) 5-아미노-2-(2-[(5-피롤리디노메틸-3-티에닐)메틸티오]에틸아미노]-4(3H)-피리미돈, (r) 5-아미노-2-[3-(5-디메틸아미노메틸-3-티에닐옥시)프로필아미노]-4(3H)-피리미돈, (s) 5-아미노-2-[3-(5-피페리디노메틸-3-티에닐옥신)프로필아미노]-4(3H)-피리미돈,
(t) 5-아미노-2-[2-(5-디메틸아미노메틸-4-메틸-2-티에닐)메틸티오]에틸아미노]-4(3H)-피리미돈, (u) 5-아미노-2-[2-[(5-피페리디노메틸티오펜옥시)프로필아미노]-4(3H)-피리미돈, (v) 5-아미노-2-[3-(3-피페리디노메틸티오펜옥시)프로필아미노]-4(3H)-피리미돈, (w) (x) 5-아미노-2-[3-(6-피페리디노메틸-2-피리딜옥시)프로필아미노]-4(3H)-피리미돈, (y) 5-아미노-2-[3-(6-디메틸아미노메틸-2-피리딜옥시)프로필아미노]-4(3H)-피리미돈, (z) 5-아미노-2-[2-[(4-피페리디노메틸-2-피리딜)메틸티오]에틸아미노]-4(3H)-피리미돈,(aa) 5-아미노-2-[2-[(4-피페리디노메틸-2-피리딜)메틸티오]에틸아미노}-4(3H)-피리미돈, (bb) 5-아미노-2-[3-(4-디메틸아미노메틸-2-피리딜옥시)프로필아미노]-4(3H)-피리미돈, 그리고 (cc) 5-아미노-2-[3-(4-피페리디노메틸-2-피리딜옥시)프로필아미노]-4(3H)-피리미돈을 제조하였다.
Claims (16)
- 메탄올 또는 에탄올등의 불활성 반응 용매의 존재하에 바람직하게는 환류 온도에서 다음 구조식의 화합물,A-(CH2)mZ(CH2)nNH2[여기서, A는 페닐, 푸랄, 티에닐, 피리딜, 티아졸릴, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 트리아졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 피리미디닐, 피라졸릴, 피리다지닐 또는 피라지닐이 될 수 있는데, 단 A에는 한 개 또는 두 개의 치환체가 포함될 수 있는데, 그 하나의 치환체는
(여기서, q는 0 내지 6의 정수이고, R4는 수소 원자, 한개 이상의 수소 원자로 임의 치환된(저급)알킬기(단, 질소 원자에 결합된 탄소 원자에는 할로겐 원자가 없다), 시클로(저급)알킬, 시클로(저급)알킬(저급)알킬,(저급)알카노일, 또는 벤조일기이며, R6및 R7은 각각 수소, (저급)알킬, (저급)알케닐, (저급)알키닐, 페닐(저급)알킬, 또는 (저급)알콕시(저급)알킬이거나(이때, (저급)알콕시 모핵은 질소 원자로부터 제거된 두 개 이상의 탄소 원자이다), 또는 R6및 R7은 질소 원자와 결합하여 피롤리디노, 메틸피롤리디노, 디메틸피롤리디노, 모르폴리노, 티오모르폴리노, 피레리디노, 메틸피레리디노, 디메틸 피레리디노, 히드록시피페리디노, N-메틸피페라지오, 호모피페리디노, 헵타메틸렌이미노, 옥타메틸렌이미노 또는 3-아자비시클로[3.2.2]논-3-일로 될 수 있다) 중에서 선택되고, 다른 하나의 치환체는 (저급)알킬, 히드록시, 트리플루오로메틸, 할로겐, 아미노, 히드록시메틸 및 (저급)알콕시중에서 선택되며, m은 0 내지 2의 정수이고, Z는 황, 산소 또는 메틸렌이며, n은 2 내지 5의 정수이다]를 다음 구조식의 화합물,
[여기서, R1은 NO2또는 NR2R3으로서, 이때 R2및 R3는 각각 수소 또는 (저급)알킬이거나, 또는 R2가 수소일 때 R3역시 포르밀, 카르보알콕시, 알카노일 또는 벤조일이 될 수 있고, R8은 플루오로, 클로로, 브로모, 요오드, 알킬티오, 니트로아미노, 펜옥시, 치환 펜옥시와 같은 이탈기이다]과 반응시켜서 R1이 NO2인 아래 구조식(I)의 화합물을 얻고, R1이 NR2R3일 때 이 R2및 R3가 각각 수소의 화합물을 얻고자 하는 경우에는 R1이 NO2인 화합물을 라니 니켈 존재하에 수소 가스로 환원시키고, R1이 NR2R3일 때 R2가 수소, R3이 포르밀인 화합물을 얻고자 하는 경우에는 R1이 NR2R3이고, 이 R2및 R3이 각각 수소인 화합물을 포름산페닐과 반응시키고, 제약상 허용되는 비독성 산부가염을 얻고자 할 때에는 구조식(I)의 화합물로부터 공지의 방법으로 그 산부가염을 얻는 것이 특징인 다음 구조식(I)의 2,5-디치환-4(3H)-피리미돈류,
[여기서, A, m, Z, n 및 R1은 앞에서 정의한 바와 같다] 및 그의 제약상 허용되는 비독성 산부가염의 제조방법. - 메탄올 또는 에탄올 등의 불활성 반응 용매의 존재하에 바람직하게는 환류 온도에서 다음 구조식의 화합물,A-(CH2)mZ(CH2)nNH2[여기서, A, m, Z 및 n은 제1항에서 정의한 바와 같다]를 다음 구조식의 화합물.[여기서, R9는 티오알킬 또는 구조식,
로 나타내는 기이다]과 반응시켜서 다음 구조식(II)의 화합물,
[여기서, A, m, Z 및 n은 앞에서 정의한 바와 같다]를 얻고, 이 화합물을 다음 불활성 반응용매 중에서 바람직하게는 실온 내지 그 용매의 환류 온도에서 구조식의 화합물,
[여기서, R10은 수소 또는 저급 알킬이고, R11은 저급 알킬, 아릴, 알콕시 또는 아릴옥시인데, R10이 수소이고 R11은 에톡시인 것이 바람직하다]와 반응시켜서 다음 구조식(III)의 화합물,
[여기서, A, m, Z, n, R10및 R11은 앞에서 정의한 바와 같다]를 얻은 다음, 이 화합물을 가수 분해하여 아래 구조식(I)에서 R1이 NR2R3이고 이때 R2및 R3이 각각 수소인 화합물을 얻고, 이들의 제약상 허용되는 비독성 산부가염을 얻고자 할 때에는 구조식(I)의 화합물로부터 공지의 방법으로 그 산부가염을 얻는 것이 특징인 다음 구조식(I)의 2,5-디치환-4(3H)-피리미돈류,
[여기서, A, m, Z, n 및 R1은 앞에서 정의한 바와 같다] 및 그의 제약상 허용되는 비독성 산부가염의 제조방법. - 불활성 반응 용매 존재하에 실온 내지 용매의 환류 온도에서 다음 구조식의 화합물,
[여기서, R8은 제 1항에서 정의한 바와 같다]을 다음 구조식의 화합물,HSCH2CH2NH2와 반응시켜서 다음 구조식(IV)의 화합물,
를 얻고, 이 화합물을 다음 구조식의 화합물,
[여기서, A 및 m은 제1항에서 정의한 바와 같고, X는 플루오로, 클로로, 브로모, 요오드, -O3SR12(여기서, R12는 메탄술포네이트와 같은 저급알킬이다), -O3SR13(여기서, R13은 아릴이거나, 또는 벤젠술포네이트, p-브로모벤젠술포네이트 또는 p-톨루엔술포네이트와 같은 치환아릴인 이탈기이다), O3SF, 아세톡시 및 2, 4-디니트로펜옥시 또는 히드록시와 같은 이탈기이다]와 반응시켜서 다음 구조식(Ic)의 화합물,
[여기서, A 및 m은 앞에서 정의한 바와 같다]를 얻고, 이 화합물을 1당량의 염기를 함유하는 불활성 반응 용매 중에서 환원시키되, X가 히드록시이고 m이 1인 경우에는 산성 매질 중에서 환원시키는 것이 특징인 다음 구조식(Id)의 2,5-디치환-4(3H)-피리미돈류,
[여기서, A 및 m은 앞에서 정의한 바와 같다]의 제조방법. - 불활성 반응 용매 존재하에 실온 내지 환류 온도에서 다음 구조식의 화합물,
[여기서, R8은 제1항에서 정의한 바와 같다]을 다음 구조식의 화합물,XCH2CH2CH2NH2[여기서, X는 제3항에서 정의한 이탈기 또는 히드록시이다]과 반응시켜서 다음 구조식(V)의 화합물,
[여기서, X는 앞에서 정의한 바와 같다]를 얻되, X가 히드록시기 이외의 기인 경우에는 화합물(V)를 다음 구조식(VI)의 화합물,
[여기서, R6, R7및 q는 제1항에서 정의한 바와 같다]과 불활성 반응 용매 존재하에 실온 내지 용매의 환류 온도에서 바람직하게는 거의 등몰량의 염기 존재하에, 더욱 바람직하게는 수선화 테트라부틸암모늄과 같은 상전이 촉매의 존재하에 반응시켜 Z가 NO2인 다음 구조식(Ig)의 화합물,
[여기서, R6, R7및 q는 앞에서 정의한 바와 같고, Z는 NO2또는 NH2이다]를 얻고, 이 화합물에서 Z가 NH2인 화합물을 얻고자 하는 경우에는 Z가 NO2인 화합물(Ig)를 환원시키되, 화합물(IV)에서 X가 히드록시인 경우에는 구조식(V)의 화합물을 구조식(VI)의 화합물과 반응기키기 전에 활성화제, 바람직하게는 염화티오닐 또는 톨루엔술폰산과 반응시켜서 히드록시기를 공지의 이탈기로 전환시키는 것이 특징인 2,5-디치환-4(3H)-피리미돈류의 제조방법. - 다음 구조식(I)의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 비독성 산부가염
상기 식에서, m은 0내지 2의 정수이고, n은 2-5의 정수이며, Z는 황, 산소 또는 메틸렌이고, R1은 NO2또는 NR2R3이며, R2및 R3는 각각 수소 또는 (저급)알킬이거나, R2가 수소일 때 R3는 포르밀, 카르보알콕시, 알카노일 또는 벤조일이 될 수 있고, A는 페닐, 푸릴, 티에닐, 피리딜, 티아졸릴, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 트리아졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 피리미디닐, 피리졸릴, 피리다지닐 또는 피라지닐이 될 수 있다. 단 A에는 한개 또는 두개의 치환체가 포한될 수 있는데, 그 하나의 치환체는
(여기서, q는 0 내지 6의 정수이고, R4는 수소 원자, 한개 이상의 수소 원자로 임의 치환된 (저급)알킬기(단, 질소 원자에 결합된 탄소 원자에는 할로겐 원자가 없다), 시클로(저급)알킬, 시클로(저급)알킬(저급)알킬, (저급)알카노일, 또는 벤조일기이며, R6및 R7은 각각 수소, (저급)알킬, (저급)알케닐, (저급)알키닐, 페닐(저급)아킬, 또는 (저급)알콕시(저급)알킬이거나(이때, (저급)알콕시 모핵은 질소 원자로부터 제거된 두 개 이상의 탄소 원자이다), 또는 R6및 R7은 질소 원자와 결합하여 피롤리디노, 메틸피롤리디노, 디메틸피롤리디노, 모르폴리노, 티오모르폴리노, 피페리디노, 메틸피레리디노, 디메틸피페리디노, 히드록시페리디노, N-메틸피페라지노, 호모피페리디노, 헵타메틸렌이미노, 옥타메틸렌이미노 또는 3-아자비시클로[3.2.2]논-3-일로 될 수 있다)중에서 선택되고, 다른 하나의 치환체는 (저급)알킬, 히드록시, 트리플루 오로메틸, 할로겐, 아미노, 히드록시메틸 및 (저급)알콕시 중에서 선택된다. - 제5항에 있어서, R1이 NO2, NH2, NHCO2C2H5또는 NHCHO이고, 치환체 A가 피페리디노메틸페 디메틸아미노메틸티에닐, 피페리디노메틸티에닐 또는 디메틸아미노메틸푸릴이며, 치환체 R4는 수소, (저급)알킬 또는 2,2,2-트리플루오로에틸이고, 치환체 Z는 황 또는 산소이며, m은 0또는 1이고 n이 2 또는 3인 화합물.
- 제5항에 있어서, 5-카르브에톡시아미노-2-[3-(3-피페리디노메틸펜옥시)프로필아미노]- 4 (3H)-피리미돈 및 그의 제약상 허용되는 비독성 산부가염인 화합물.
- 제5항에 있어서, 5-아미노-2-[3-(3-피페리디노메틸펜옥시)프로필아미노]-4(3H)-피리미돈 및 그의 제약상 허용되는 비독성 산부가염인 화합물.
- 제5항에 있어서, 5-니트로-2-[3-(3-피페리디노메틸펜옥시)프로필아미노]-4(3H)-피리미돈 및 그의 제약상 허용되는 비독성 산부가염인 화합물.
- 제5항에 있어서, 5-니트로-2-{2-[(5-디메틸아미노메틸-3-티에닐)메틸티오]에틸아미노}- 4(3H)-피리미돈 및 그의 제약상 허용되는 비독성 산부가염인 화합물.
- 제5항에 있어서, 5-니트로-2-{2-[(5-피페리디노메틸-3-티에닐)메틸티오]에틸아미노}- 4 (3H)-피리미돈 및 그의 제약상 허용되는 비독성 산부가염인 화합물.
- 제5항에 있어서, 2-{2-[(5-디메틸아미노메틸-2-푸릴)메틸티오]에틸아미노}-5-니트로-4 ( 3H)-피리미돈 및 그의 제약상 허용되는 비독성 산부가염인 화합물.
- 제5항에 있어서, 5-아미노-2-{2-[(5-디메틸아미노메틸-3-티에닐)메틸티오]에틸아미노} -4(3H)-피리미돈 및 그의 제약상 허용되는 비독성 산부가염인 화합물.
- 제5항에 있어서, 5-아미노-2-{2-[(5-피페리디노메틸-3-티에닐)메틸티오]에틸아미노} - 4(3H)-피리미돈 및 그의 제약상 허용되는 비독성 산부가염인 화합물.
- 제5항에 있어서, 5-아미노-2-{2-[(5-디메틸아미노메틸-2-푸릴)메틸티오]에틸아미노} - 4(3H)-피리미돈 및 그의 제약상 허용되는 비독성 산부가염인 화합물.
- 제5항에 있어서, 5-포름아미드-2-[3-(3-피페리디노메틸펜옥시)프로필아미노-4(3H)-피리미돈 및 그의 제약상 허용되는 비독성 산부가염인 화합물.
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| US4496567A (en) * | 1978-11-13 | 1985-01-29 | Smith Kline & French Laboratories Limited | Phenyl alkylaminopyrimidones |
| US4521418A (en) * | 1979-02-21 | 1985-06-04 | Smith Kline & French Laboratories Limited | Guanidinothiazolyl derivatives |
| AU531142B2 (en) * | 1979-04-04 | 1983-08-11 | Smith Kline & French Laboratories Limited | 2 amino- pyimindones |
| CA1140129A (en) * | 1979-08-21 | 1983-01-25 | Ronald J. King | 4-pyrimidone derivatives |
| ZW21281A1 (en) * | 1980-10-01 | 1981-11-18 | Smith Kline French Lab | Amine derivatives |
| US4352933A (en) * | 1981-02-06 | 1982-10-05 | Smithkline Beckman Corporation | Chemical methods and intermediates for preparing substituted pyrimidinones |
| US4468399A (en) * | 1981-12-28 | 1984-08-28 | Eli Lilly And Company | 2-[2-(2-Aminoalkyl-4-thiazolylmethylthio)alkyl]-amino-5-substituted-4-pyrimidones |
| CA1206151A (en) * | 1981-12-28 | 1986-06-17 | Richard P. Pioch | Pyrimidone anti-ulcer agents |
| GB8320505D0 (en) * | 1983-07-29 | 1983-09-01 | Smith Kline French Lab | Chemical compounds |
| CA1275097A (en) * | 1984-10-02 | 1990-10-09 | Fujio Nohara | Pyridyloxy derivatives |
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