CS249147B2 - Method of 2,5-disubstituted 4(3h)-pyrimidones' production - Google Patents
Method of 2,5-disubstituted 4(3h)-pyrimidones' production Download PDFInfo
- Publication number
- CS249147B2 CS249147B2 CS847103A CS710384A CS249147B2 CS 249147 B2 CS249147 B2 CS 249147B2 CS 847103 A CS847103 A CS 847103A CS 710384 A CS710384 A CS 710384A CS 249147 B2 CS249147 B2 CS 249147B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- formula
- alkyl
- compound
- nitro
- integer
- Prior art date
Links
- -1 2,5-disubstituted 4(3h)-pyrimidones Chemical class 0.000 title claims abstract description 26
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 9
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 16
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims abstract description 16
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 14
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 claims abstract description 10
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 claims abstract description 10
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 5
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 4
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims abstract description 4
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 56
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 42
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 12
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 12
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 7
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 claims description 6
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 5
- 238000010992 reflux Methods 0.000 claims description 4
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical compound BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims description 3
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 3
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims description 2
- 125000006308 propyl amino group Chemical group 0.000 claims description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims 1
- 125000006533 methyl amino methyl group Chemical group [H]N(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 claims 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 abstract description 12
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 abstract description 11
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 abstract description 9
- 239000003485 histamine H2 receptor antagonist Substances 0.000 abstract description 8
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 abstract description 4
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 abstract description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 abstract 9
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 abstract 3
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 abstract 3
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 abstract 2
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 abstract 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 abstract 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 abstract 2
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 abstract 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 abstract 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 abstract 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 abstract 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 abstract 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 abstract 1
- 125000001715 oxadiazolyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 abstract 1
- 125000001113 thiadiazolyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 abstract 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 14
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 13
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 12
- CCGSUNCLSOWKJO-UHFFFAOYSA-N cimetidine Chemical compound N#CNC(=N/C)\NCCSCC1=NC=N[C]1C CCGSUNCLSOWKJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 10
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 10
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 10
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 10
- 229960001380 cimetidine Drugs 0.000 description 9
- 125000002816 methylsulfanyl group Chemical group [H]C([H])([H])S[*] 0.000 description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 7
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 7
- 125000000031 ethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N([H])[*] 0.000 description 7
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 7
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 7
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 7
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229940122957 Histamine H2 receptor antagonist Drugs 0.000 description 6
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 230000001262 anti-secretory effect Effects 0.000 description 6
- 230000027119 gastric acid secretion Effects 0.000 description 6
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 6
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 6
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 5
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 5
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 5
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- WCFAPJDPAPDDAQ-UHFFFAOYSA-N 1,2-dihydropyrimidine Chemical class C1NC=CC=N1 WCFAPJDPAPDDAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000008469 Peptic Ulcer Diseases 0.000 description 4
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 4
- FPBPLBWLMYGIQR-UHFFFAOYSA-N Metiamide Chemical compound CNC(=S)NCCSCC=1N=CNC=1C FPBPLBWLMYGIQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- RIMGDBZXWSGBQN-UHFFFAOYSA-N burimamide Chemical compound CNC(=S)NCCCCC1=CN=C[N]1 RIMGDBZXWSGBQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 3
- 229950003251 metiamide Drugs 0.000 description 3
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 3
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 3
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 3
- 150000008081 1H-pyrimidin-4-ones Chemical class 0.000 description 2
- XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 2-METHOXYETHANOL Chemical compound COCCO XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000010000 Agranulocytosis Diseases 0.000 description 2
- 206010016717 Fistula Diseases 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009858 acid secretion Effects 0.000 description 2
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 125000006222 dimethylaminomethyl group Chemical group [H]C([H])([H])N(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 2
- 230000003890 fistula Effects 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 2
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 2
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 2
- WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N propylamine Chemical compound CCCN WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IZFHEQBZOYJLPK-SSDOTTSWSA-M (R)-dihydrolipoate Chemical compound [O-]C(=O)CCCC[C@@H](S)CCS IZFHEQBZOYJLPK-SSDOTTSWSA-M 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N (S)-camphorsulfonic acid Chemical compound C1C[C@@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N 0.000 description 1
- VKFVYHAZNOQVGN-UHFFFAOYSA-N 2-(ethylamino)-1h-pyrimidin-6-one Chemical compound CCNC1=NC=CC(=O)N1 VKFVYHAZNOQVGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JFGCGQJHMUYGLU-UHFFFAOYSA-N 2-[[5-[(dimethylamino)methyl]furan-2-yl]methylsulfanyl]ethanamine Chemical compound CN(C)CC1=CC=C(CSCCN)O1 JFGCGQJHMUYGLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JOOXCMJARBKPKM-UHFFFAOYSA-N 4-oxopentanoic acid Chemical compound CC(=O)CCC(O)=O JOOXCMJARBKPKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PPOALEXDGIAFQH-UHFFFAOYSA-N 5-amino-2-[3-[3-(piperidin-1-ylmethyl)phenoxy]propylamino]-1h-pyrimidin-6-one Chemical compound N1C(=O)C(N)=CN=C1NCCCOC1=CC=CC(CN2CCCCC2)=C1 PPOALEXDGIAFQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BWPREQYEXQAUOY-UHFFFAOYSA-N 5-nitro-2-[3-[3-(piperidin-1-ylmethyl)phenoxy]propylamino]-1h-pyrimidin-6-one Chemical compound N1C(=O)C([N+](=O)[O-])=CN=C1NCCCOC1=CC=CC(CN2CCCCC2)=C1 BWPREQYEXQAUOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CSRXPWVENAQZEJ-UHFFFAOYSA-N 7-methyl-2-methylsulfanyl-n-(2-morpholin-4-ylethyl)-6,8-dihydro-5h-pyrido[4,5]thieno[1,2-c]pyrimidin-4-amine Chemical compound C=12C=3CCN(C)CC=3SC2=NC(SC)=NC=1NCCN1CCOCC1 CSRXPWVENAQZEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DBAKFASWICGISY-BTJKTKAUSA-N Chlorpheniramine maleate Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O.C=1C=CC=NC=1C(CCN(C)C)C1=CC=C(Cl)C=C1 DBAKFASWICGISY-BTJKTKAUSA-N 0.000 description 1
- 229920004943 Delrin® Polymers 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 206010065713 Gastric Fistula Diseases 0.000 description 1
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- QENGPZGAWFQWCZ-UHFFFAOYSA-N Methylthiophene Natural products CC=1C=CSC=1 QENGPZGAWFQWCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004677 Nylon Substances 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N Sulphide Chemical compound [S-2] UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000002847 Surgical Wound Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000000739 antihistaminic agent Substances 0.000 description 1
- 239000003699 antiulcer agent Substances 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000009534 blood test Methods 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 229940046978 chlorpheniramine maleate Drugs 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000005520 cutting process Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 210000004051 gastric juice Anatomy 0.000 description 1
- 238000003304 gavage Methods 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 230000002489 hematologic effect Effects 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940102223 injectable solution Drugs 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000006194 liquid suspension Substances 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- XMSZANIMCDLNKA-UHFFFAOYSA-N methyl hypofluorite Chemical compound COF XMSZANIMCDLNKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYQNWZOUAUKGHI-UHFFFAOYSA-N monobenzone Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1OCC1=CC=CC=C1 VYQNWZOUAUKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LNOPIUAQISRISI-UHFFFAOYSA-N n'-hydroxy-2-propan-2-ylsulfonylethanimidamide Chemical compound CC(C)S(=O)(=O)CC(N)=NO LNOPIUAQISRISI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920001778 nylon Polymers 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 150000008318 pyrimidones Chemical class 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000000611 regression analysis Methods 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 210000003752 saphenous vein Anatomy 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- JVBXVOWTABLYPX-UHFFFAOYSA-L sodium dithionite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])=O JVBXVOWTABLYPX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 1
- 210000001562 sternum Anatomy 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- AWLILQARPMWUHA-UHFFFAOYSA-M thiopental sodium Chemical compound [Na+].CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC([S-])=NC1=O AWLILQARPMWUHA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
- C07D239/47—One nitrogen atom and one oxygen or sulfur atom, e.g. cytosine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
- C07D239/48—Two nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
- C07D295/096—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
(54) Způsob výroby 2,5-disubstituovaných 4(3H)-pyrimidonů
Způsob výroby 2,5-disubstituiovaných 4(3H)-ipyrimidonů obecného vzorce I ve kterém m je číslo o hodnotě 0 nebo 1, n je číslo· o hodnotě 2 nebo 3,
Z představuje atom kyslíku nebo síry,
A znamená fenylovou, furylovou nebo thienylovou skupinu, kteréžto skupiny mohou být substituovány dimethylaminomethylovou skupinou nebo piperidinomethylovou skupinou a
R1 představuje nitroskupinu nebo aminoskupinu, a jejich netoxických, farmaceuticky upotřebitelných solí, vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce II nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce III, ve výsledném produktu se popřípadě redukuje nitroskupina na aminoskupinu nebo/a se získaná sloučenina popřípadě převede na sůl.
Vyráběné sloučeniny jsou účinnými antagonisty Нг-receptorů histaminu, inhibují sekreci žaludeční kyseliny a jsou užitečné při léčbě peptických vředů a jiných stavů vyvolaných nadměrnou sekrecí žaludeční kyseliny.
Vynález popisuje nové 2,5-disubstituované 4(3H)-pyrimidiOny obecného vzorce I
ve kterém A, m, Z, n a R1 mají níže uvedený význam, a jejich netoxické, farmaceuticky upotřebitelné soli. Tyto sloučeniny jsou účinnými antagonisty Hz-receptorů histaminu, inhibujícími sekreci žaludeční kyseliny, a jsou užitečné při léčbě peptických vředů a. jiných stavů vyvolaných patologickou nadměrnou sekrecí žaludeční kyseliny.
Prvním klinicky účinným antagonistou H2-receptorů byl burimamid (Ha). Tato látka inhibuje žaludeční sekreci živočichů, včetně člověka, velmi špatně se však vstřebává při orálním podání.
Metiamid [lib], - který byl dále hodnocen co do účinnosti jako Hz-antagonista, je co do účinnosti silnější než burimamid . a je- u člověka účinný při orálním podání. Klinická využitelnost této látky je však omezena vzhledem k projevům toxicity (agranulocytosa). Cimetidin (líc) je jako- Hz-aintagonista stejně účinný jako metiamid, nevyvolává však agranulocytosu a v poslední době se vyskytuje na trhu jako antiulcerační léčivo.
R
У.—/ X < X... „ 11 b! СН„2СН^СНр NH-C-NHCHo
Tak v evropské přihlášce vynálezu čís. 4 793, zveřejněné 17. října 1979, v evropské přihlášce vynálezu č. 3 677, zveřejněné 22. srpna 1979, v evropské přihlášce vynálezu č. 15 138, zveřejněné 3. září 1980, v evropské přihlášce vynálezu č. 24 873, zveřejněné 11. března 1981, v evropské přihlášce vynálezu čís. 49 173, zveřejněné 7. dubna 1982 a ve světové přihlášce vynálezu číslo 8 000 966, zveřejněné 15. května 1980 jsou popsány ty shora uvedené sloučeniny, v nichž R může představovat skupinu analogickou zbytku -navázanému -na ž-aminoskupinu sloučenin podle tohoto vynálezu a R1* může znamenat atom vodíku, alkylovou skupinu -nebo substituovanou alkylovou skupinu. Žádná z těchto přihlášek však -nepopisuje výše zmíněné sloučeniny substituované v poloze 5 nitroskupmou nebo popřípadě substituovanou aminoskupinou, jako je tomu v případě sloučenin podle tohoto vynálezu a podle- našich souvisejících československých patentových spislů číslo 249 149, 249 150.
Vynález se tedy týká antagonistů Hz-receptorů histaminu, které jsou účinnými inhibitory sekrece žaludeční kyseliny u savců, včetně člověka, a j’sou užitečné při léčbě peptických vředů a- jiných stavů způsobených nebo znovu vyvolaných žaludeční kyselostí. Tyto sloučeniny odpovídají obecnému vzorci I
Ila; R=H, Z=CH2, X=S burimamid lib; R—СНз, Z=S, X=S metiamid líc; R=CH3, Z=S, X=NCN cimetidin
Přehled vývoje v oblasti Hz-antagonistů, včetně látek diskutovaných v předcházejícím -odstavci, je možno nalézt v práci -C. R. Ganellina a spol., Federation Pnoceedings, 35, 1924 (1976), v práci Drugs of the Future, 1, 13 (1976) a v literárních odkazech citovaných v těchto- pracích.
V daném oboru je znám velký počet antagonistů Hz-receptorů histaminu na bázi
2,5-disubstituoýaných pyrimidonů, odpovídajících obecnému vzorci
ve kterém m je číslo- o- hodnotě 0 nebo 1, o je číslo o hodnotě 2 nebo 3, Z představuje atom kyslíku nebo síry, A znamená fenylovou, furylovou nebo thienylovou skupinu, kteréžto skupiny mohou být substituovány dimethylaminomethylovou skupinou nebo- piperídinomethylovou skupinou a
Ri představuje nitroskupinu nebo· aminoskupinu, a zahrnují i příslušné netoxické, farmaceuticky upotřebitelné adiční soli s kyselinami.
Předmětem vynálezu je způsob výroby sloučenin obecného vzorce I a jejich solí. Vynález rovněž popisuje způsob výroby meziproduktů použitelných pro přípravu sloučenin obecného vzorce I.
Do* rozsahu vynálezu spadají všechny možné tautomerní formy, geometrické isomery, optické isomery a obojetné iont· sloučenin obecného vzorce I, jakož i jejich směsi. I když sloučeniny obecného vzorce I jsou kresleny jako 4-pyrimidony je pochopitelné, že jak tyto· látky, tak i meziprodukty pro jejich přípravu mohou existovat ve formě tautomerních 4-hydroxypyrimidinů, tedy například látek odpovídajících obecnému vzorci
Výrazem „netoxické, farmaceuticky upotřebitelné soli“ se označují soli sloučenin obecného vzorce I s libovolnými netoxickými, farmaceuticky upotřebitelnými kyselinami. Tyto· kyseliny jsou dobře známé a náležejí k nim kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina sírová, kyselina sulfamová, kyselina fosforečná, kyselina dusičná, kyselina maleinOvá, · kyselina fumarová, kyselina jantarová, kyselina šťavelová, kyselina benzoová, kyselina methansuff cínová, kyselina vinná, kyselina citrónová, kyselina kafrsulfonová, kyselina levulová apod. Zmíněné soli se připravují známými metodami.
Jako nejvýhodnější sloučeniny obecného vzorce I se v současné době jeví následující látky:
1) 5-amino-2-[3-(3-
-piperidinomethylf enoxy) propylamino] -4 (3H) -pyrimidon,
2) 5-nitro-2-[3-(3-
-piperidinomethylf enoxy j propy lamino] -4 (3H) -pyrimidon,
3) 5-rntro-2-{2-[ (5-
-dimethylaminomethyl-3-thienyl) methylthio] ethylamino}-4 (3H)-pyrimidon,
5) 2-{2-[ (5-dimethylaminomethyl-2-f uryl Jmethylthio · ] ethylamlinoj-5-nitro-4 (3H J -pyrimidon,
6) 5-ami.no-2-[2--[ (5-dinethylaminιonethyl-3-thienyl) methylthio· ] ethylaminoj-
-4 (3H)-pyrimidon,
7) 5-ami.no-2-(2-[ (5-piperidinomethyX-3-thienyl J methylthio· ] ethylaminoj-
-4 (3H)-pyrimidon a
8) 5-amino-2-{2-[ (5-dϊnethylaml·nomethyl-2-f uryl) methylthio jethylamino}-4(3H)-pyrimidoin, a jejich netoxické, farmaceuticky upotřebitelné adiční soli s kyselinami.
V souladu s vynálezem je možno sloučeniny obecného vzorce I a jejich soli připravit tak, že se sloučenina obecného vzorce II
A— fCH2)mZ(CH2)nNH2 (II) ve kterém
A, Z, m a n mají shora uvedený význam, nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce III
ve kterém
R8 znamená odštěpitelnou skupinu, s výhodou atom fluoru, chloru, bromu či jodu, alkylthioskupinu, nitroaninoskupmu, fenoxyskupinu, substituovanou fenoxyskupinu nebo alkoxyskupinu, v přítomnosti inertního rozpouštědla, s výhodou methanolu nebo ethanolu, za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, v níž Ri znamená nitroskupinu, načež se popřípadě, k získání odpovídající sloučeniny obecného vzorce I, v níž Ri znamená ^^skupinu, shora získaná sloučenina obecného vzorce I s nitroskupinou ve významu symbolu Ri redukuje, a výsledný produkt se popřípadě převede na svoji adiční sůl s kyselinou.
Reakci podle vynálezu je možno popsat následujícím reakčním schématem:
4] 5-nitro-2-{2-[ (5-piperidmomethyl-3-thienyl )methylthio] ethylaminoj-4 (3H)-pyrimidon,
Schéma
A—(CH2)mZ(CH2)nNH2 + (Π) nereaktivní rozpouštědlo
redukce (H] ( CH* )n NH (l a)
X JJ
A-ÍCH^Z (CH^NI-T N í/b>
Vhodné odštěpitelné skupiny ve významu symbolu R8 jsou v daném oboru známé. '
Reakce sloučeniny obecného vzorce II se sloučeninou obecného vzorce II se s výhodou usku+ \iiuje záhřevem reakční směsi k varu od zpětným chladičem. Redukci je in provádět působením plynného vodíku v přítomnosti vhodného katalyzátoru, jako Raney-niklu, nebo redukujícího katalyzátoru, jako· dithioničitanu sodného.
K terapeutickému použití se farmakologicky účinné sloučeniny obecného vzorce I normálně aplikují ve formě farmaceutických prostředků obsahujících jako· základní účinnou složku alespoň jednu z těchto' sloučenin ve formě volné báze nebo ve formě netoxické, farmaceuticky upotřebitelné adiční soli s kyselinou, v ' kombinaci s farmaceuticky upotřebitelným nosičem.
Farmaceutické prostředky je možno aplikovat orálně, parenterálně nebo· rektálně ve· formě čípků. K těmto aplikacím je možno používat širokou · paletu lékových forem. Při použití pevného· nosiče může být farmaceutickým preparátem tableta, prášek nebo peletky určené jako· náplň tvrdých želatino vých kapslí, dále trocheje nebo kosočtverečné pastilky. Při použití kapalného nosiče může být farmaceutickým preparátem sirup, emulze, měkká želatiniová kapsle, sterilní roztok pro injekce nebo vodná či nevcdná kapalná suspenze. Tyto farmaceutické prostředky se připravují běžnými technikami, tak jak to odpovídá žádané lékové formě.
Dávkování sloučenin podle vynálezu nezávisí pouze na takových· faktorech, jako je hmotnost pacienta, ale i na žádaném stupni inhibice sekrece žaludeční kyseliny a na účinnosti používané sloučeniny. Rozhodnutí o příslušném dávkování a o počtu dávek, které se budou aplikovat za den, je vácí ošetřujícího1 lékaře. Tyto dávky a četnost jejich aplikace se pochopitelně mohou měnit · přizpůsobením dávkování daným 'okolnostem a potřebám pacienta. V případě výhodných sloučenin · podle vynálezu obsahuje každá jednotková dávkovači forma pro orální podání zhruba 2 mg až 300 mg účinné látky, nejvýhoději pak zhruba cd 4 miligramů do 1θ0 mg účinné látky. Účinná ' složka se s výhodou aplikuje ve stejných dávkách jednou až čtyřikrát denně.
Bylo zjištěno, že antagonisty Hareceptorů histaminu jsou účinnými inhibitory žaludeční sekrece živočichů, včetně lidí (viz Brimblecombe a spol., J. Int. Med. Res., 3 86 (1975)]. Při klinickém zkoušení cimetidinu, který je antagonistou H2-receptorů histaminu, bylo zjištěno, že tato látka je účinným terapeutickým činidlem při léčbě peptických vředů (Gray a spol., Lancet, 1, 8 001 (1977)]. Jedna z výhodných sloučenin podle vynálezu byla v různých testech srovnávána s cimeti0inem, přičemž bylo zjištěno, že jako antagonista Hareeceptorů histaminu je účinnější než cimetidin. Toto konstatování vyplývá z výsledků uvedených v následujících tabulkách 1 a 2.
Stanovení žaludeční antisekretorické účinnosti na kryse se žaldeční pištěli
K testu se užívají samci krys (Loing Evans), jejichž hmotnost v době zavádění ' kanyly činí 240 až 260 g. Tvar kanyly z nerezavějící oceli a její zavádění do· přední části žaludku v podstatě odpovídají tomu, co popsali Pare a spol. [Laboratory Animal Science, 27, 244 (1977]]. Jednotlivé části píštěle se označí a operace se provádí přesně tak, jak je popsáno ve shora uvedené práci. Po operaci se zvířata individuálně umístí do klecí s pevným dnem · pokrytým pilinami a po celou dobu zotavování se nikterak neomezují v příjmu potravy a vody. K testu se zvířata používají nejdříve za 15 dnů po shora zmíněné operaci.
hodin před zahájením testu se zvířata nechají hladovět, neomezují se však v příjmu vody. Bezprostředně před odběrem se kanyla, otevře a žaludek se k odstranění , zbylého · obsahu šetrně promyje 30 až 40 ml teplého solného roztoku nebo· destilované vody·. Do kanyly se pak namísto šroubového uzávěru zašroubuje katetr a pokusná krysa se umístí do pravoúhlé klece z průhledné plastické hmoty, o rozměrech 40 cm (délka), 15 cm (šířka) a 13 cm (výška). Dno klece je ve středu opatřewi štěrbinou o· šířce 1,5 cm a délce 25 cm, kterou z klece visí katetr upevněný v kanyle. Tímto· uspořádáním není krysa nijak omezena· v pohybu a může se během celého odběru v kleci volně pohybovat. Zbývající část pokusu se provádí způsobem, který popsali Ridley a spol. [Research. Comm. Chem. Path. Pharm., 17, 365 (1977)].
Žaludeční sekrety odebrané během první hodiny po promytí žaludku se odloží, protože mohou být kontaminovány. Při hodnocení úč ..nnosti testované látky při orálním podání se katetr z kanyly vyjme a nahradí se šroubovým uzávěrem. Žaludeční sondou se aplikuje orálně voda v dávce 2 ml/kg a zvíře se na 45 minut vrátí do klece. Po této době se uzávěr kanyly vyšroubuje · a nahradí se katetrem, k němuž je připojena malá nádobka z plastické hmoty k shromažďování žaludečních sekretů. Vzorek se odebírá 2 hodiny (kontrolní sekrece), pak se katetr vyjme a nahradí se šroubovým uzávěrem. Žaludeční sondou se orálně podá testovaná látka v objemu 2 ml/kg, poi 45 minutách se šroubový uzávěr znovu odstraní a nahradí se katetrem spojeným s malou nádobkou z plastické hmoty ,a 2 hodiny se odebírá další vzorek. K zjištění účinku testované sloučeniny se tato druhá sekrece porovnává se sekrecí kontrolní.
K , hodnocení účinnosti testované sloučeniny při parenterálním podání se po· odložení počátečního vzorku sekretu, odebíraného 60 minut, intraperitoneáiiní nebo subkutánní injekcí podá v objemu 2 ml/kg nosné prostředí používané též pro aplikaci testované látky. Dvě hodiny se odebírá vzorek (kontrolní sekrece), načež se zvířatům intraperitoneální nebo subkutánní injekcí podá testovaná sloučenina v objemu 2 ml na kilogram a odebere se další dvouhodinový vzorek. K stanovení účinnosti testované látky se pak tato druhá seekrece porovnává se sekrecí kontrolní.
Odebrané vzorky se odstředí a k stanovení objemu se vnesou do kalibrovaných odstředivkových kyvet. Za · použití autobyrety a pH metru (Radiometer) se titrací vzorku o objemu 1 ml na pH 7,0 0,02 N hydroxidem sodným zjistí titrovateTiá kyselost. Sekrece titrovatelné kyseliny v mikroekvivaleintech se vypočítá tak, že se objem v mililitrech vynásobí koncentrací kyseliny v miliekvivalentech na 1 litr.
Dosažené výsledky se vyjadřují jako inhybice v procentech oproti kontrole. Sestrojí se křivka závislosti na dávce a za pomocí regresní analýzy se vypočítají hodnoty ED50. Každá dávka se testuje nejméně na 3 krysách a pro sestrojení křivky závislosti odpovědi na dávce se používají nejméně tři různě vysoké dávky.
Zjištěné hodnoty jsou uvedeny v následující tabulce 1.
Tabulka 1
Žaludeční antisekretorická účinnost u krysy se žaludeční pištěli
| testovaná látka | ED50 [μιηοΐ/kg] poměrná účinnost (subkutánní podání) (cimetidin — 1,0) |
| cimetidin | 3,48 1,0 (2,3-5,5)x) |
| sloučenina z příkladu 2 | 0,15 26 (0,08—0,2 )x) (13—50)x) |
Poznámka:
x) údaje v závorkách představují 95 % meze spolehlivosti
Stanovení žaludeční antisekretorické účinnosti na psu s Heidenhainovým váčkem
Před chirurgickým zákrokem se provedou hematologické a chemické krevní zkoušky a vyšetří se· obecný zdravotní stav vybraných fen. Psi se vakcinují preparátem Tissue Vax 5 (DHLP — Pitman-Moore] a na 4 týdny se umístí do běžných kotců, kde se pozorují, zda se u nich případně zřetelně neprojeví začínající choroba. 24 hodiny před chirurgickým zákrokem se psi nechají hladovět, přičemž se nijak neomezují v příjmu vody.
Intravenosním podáním natrium-pentothalu (Abbott) v dávce 25 až 30 mg/kg se vyvolá anestesie, která se dále udržuje methojxyfluoranem (Pitman-Moore). Provede se řez ve střední části v průběhu linea alba od spodního konce hrudní kosti až k pupku, který dovoluje dobrý přehled a snadné uzavření operační rány. Žaludek se vyjme do operačního pole, větší zakřivení se fixuje v několika bodech a ve zvolené čáře řezu se založí svorky. Z těla žaludku se vytvoří váček tak, aby bylo· možno získat žaludeční šťávu. Oddělí se zhruba 30 % objemu těla žaludku. Z lehkého, biologicky 1nertního materiálu, jako je nylon nebo Delrin, se vyrobí kanyla, jejíž rozměry a úchytky odpovídají tomu, co popsali DeVito a Harkins [J. Appl. Physiol., 14, 138 (1959)]. Po operaci se psům podávají antibiotika a analgetika, a zvířata se nechají 2 až 3 měsíce zotavovat. Následujícím způsobem se pak provádějí pokusy:
Před každým pokusem se psi nechají přes noc (cca 18 hodin] hladovět, přičemž se neomezují v příjmu vody, pak se umístí do závěsných popruhů a do· véna saphena se jim zavede kanyla k aplikaci testované látky. Za pomoci infusní pumpy (Harvard) se zvířatům kontinuální infusí (6 ml/h) podává histamin ve formě valné báze (100 ^g/ /kg/h] a chlorfeniramin-maleát (0,25 mg/ /kg/h).
K tomu, aby se u psů dosáhlo stabilní úrovně sekrece kyseliny, se infuse nechá probíhat 90 minut, načež se během 30 sekund podá testovaná látka nebo normální solný roztok (kontrolní pokus] současně s látkou podporující sekreci, a to v objemu 0,5 ml/kg. Zjišťuje-11 se účinnost při orálním padání, aplikuje se· účinná látka pomocí žaludeční sondy v objemu 5 ml/kg. V infusi látky napomáhající sekreci se pak dále pokračuje, přičemž se každých 4,5 hodiny vždy po· dobu 15 minut odebírají vzorky žaludeční šťávy. Objem každého· vzorku se změří s přesností na 0,5 ml a titrací 1 ml vzorku na pH 7,0 0..02N hydroxidem sodným za pomocí autobyrety a elektrometrického pH metru (Radiometer) se zjistí titrovatelná kyselost. Sekrece titrovatelné kyseliny v mikroekvivalentech se pak vypočítá vynásobením objemu v mililitrech koncentrací kyseliny v millekvivalentech na litr.
Dosažené výsledky se vyjadřují jako inhibice v procentech oproti kontrole. Uváděná odpověď představuje průměr odezev u 5 psů, jimž byla příslušná dávka podána.
Zjištěné hodnoty jsou uvedeny v následující tabulce 2.
Tabulka· 2
Žaludeční antisekretorická účinnost u psa s Heidenhainovým váčkem
| testovaná látka | dávka*’ (μιηοΐ/kg) | maximální inhibice (%) | poměrná účinnost (cimetidin—1) |
| (intravenosní podání] | |||
| cimetidin | 6,0 | 94 | 1,0 |
| sloučenina z příkladu 2 | 0,094 | 90 | 50 |
| (orální podání] | |||
| cimetidin | 12,0 | 95 | 1,0 |
| sloučenina z příkladu 2 | 0,5 | 86 | 20 |
| Poznámka: |
x’ v případě sloučeniny z příkladu 2 se každá dávka zkouší vždy na 5 psech.
Kromě výsledků uvedených v tabulce 2 bylo zjištěno, že jak při orálním, tak při intravenosním podání psům je antisekretorická účinnost sloučeniny z příkladu 2 dlouhodobější než antisekretorická účinnost cimetidinu.
Vynález ilustrují následující příklady provedení, jimiž se však rozsah vynálezu v žádném směru neomezuje.
Příklad 1 n-nit-o-2-[3-(3-píperidinomethylf enoxy) pnopylamino] -4 (3H ] -pyr-m-dαn
Roztok 8,20 g (33,0 mmol) 3-(3-plperld-[ nomethylfen^^^:^l)propylaminu a 6,20 g (32,5 mmol) 2-methylthio-5-'nitro-4-hydroxypyrlmidinu (připraven postupem popsaným v americkém patentovém spisu č. 4 241 056) ve 35 ml ethanolu se 18 hodin míchá za varu pod zpětným chladičem. Reakční směs se odpaří za sníženého tlaku, odparek se nanese ina sloupec 250 g silikagelu (230 až 400 mesh) a podrobí se velmi rychlé chromatografii za použití gradientově eluce směsí methanolu a methylenchloridu. Příslušné frakce se spojí a odpaří se. Produkt poskytne po překrystalování z tetrahydrofuranu sloučeninu uvedenou v názvu, o teplotě tání 161 až 164 °C.
NMR spektrum produktu, měřené v perdeuterodimethylsulfox!d.u při 90 MHz svědčí O: přítomnosti zhruba 0,25 mol tetrahydrofuranu.
Analýza: pro C19H28N5O1 . 0,25CiHíO vypočteno
59,19 % C, 6,71 % H, 17,27 % N;
nalezeno
59,22 % C, 6,70 % Η, 17,54 % N (korigováno na obsah 0,19% ΗΌ).
Příklad 2
5-amino-2-[3-(3-piperidinomethylfenoixy) propylamino ] -4 (3H) -pyNmidon
Suspenze 0,50 g (1,29 mmol) 5-nitro-2- [ 3- (3-p‘peridinomethylf enoxy) propylamino] -4 (3H)-pyrimidonu a katalytického množství Raney-niklu (cca 0,7 ml) v 50 ml methanolu se v Parrově aparatuře 2,75 hodiny hydrogenuje za tlaku 0,35 MPa. Reakční směs se zfiltruje a odpaří se. Odparek se nanese na sloupec 90 g silikagelu (230 až 400 mesh) a podrobí se velmi rychlé chromatografií za použití gradientově eluce směsí methanolu a methylenchloridu s obsahem 1 % hydroxidu amonného. Příslušné frakce se spojí, odpaří se, polotuhý produkt se okyselí methanolickou kyselinou chlorovodíkovou a z roztoku se etherem vysráží sloučenina uvedená v názvu, ve formě dihydrochloridu tajícího· při 132 až 184 stupních Celsia.
Analýza: pro C19H27N5O2 . 2HC1 vypočteno
50,87 % C, 6,63% H, 15.(^1% N,
19,76 % Cl;
nalezeno
49,89 % C, 6,56 % H, 15,48 % N,
19,52 % Cl (korigováno· na obsah 1,3% HzO).
V odděleně prováděném pokusu se na prcdukt získaný po velmi rychlé chromatografii působí 20 ml 3,1N methanolické kyseliny chlorovodíkové. Směs se odpaří za sníženého tlaku a prcdukt se vysuší, čímž se získá 5,8 g sloučeniny uvedené v názvu, ve formě trihydrochloridu.
Analýza: píro CisHc/NsOz . 3HC1 . 0,3CHáO vypočteno
48,65 % C, 6,60% H, 14*^0% N,
22,33 % Cl;
nalezeno
47,54 % C, 6,50 % H, 14,54 % N,
21,93 % Cl (korigováno na obsah 1,22 % HíO).
Příklad 3
5-nitr o-2-{2-[ (5-dimethylaminomethyl-3-thienyl ] -methy lthio 1 ethylarninc) -4 (3H) -pyrimidon
Směs 2,88 g (12,5 mmol) 2-[ (5-dimethylaminomethyl-3-thlenyl) methylthlo ] ethylaminu a 2,33 g (12,44 mmol) 2-methylthlc-5-nitro-4-hydroxypyrimidrnu v 10 ml ethanolu se 13 hoď;n zahřívá k varu pod zpětným chladičem. Reakční směs se odpaří za sníženého tlaku, zbytek se nanese na sloupec 150 g silikagelu a podrobí se velmi rychlé chromatografií za použití gradientově eluce směsí metehanolu a methylenchloridu. Z příslušných frakcí se získá 2,92 g produktu, který po překrystalování z tetrahydrofuranu poskytne sloučeninu uvedenou v názvu, o teplotě tání 150 až 153 °C.
Analýza: pro· C14H19N5O3S2 vypočteno·
45,51 % C, 5.18 % H, 18,96 % N,
17,36 % S; t nalezeno
45,87 % C, 5,20 % H, 19,13 % N,
17,45 % S.
Příklad 4
5-nitro-2-(2-[ (5-piperidinoimethyl-3-thienyl) methylthio ] ethylamincj-4(3H)-pyrimidon
Směs 4,85 g (17,93 mmol] 2-[ (5-piperidinomethyl-3-thienyl J methylthio.) ethylaminu a 3,30 g (17,62 mmol) 2-methylthiú-5-nitro-4-hydroxypyrim‘(dinu v 15 ml ethanolu se 18 hoden zahřívá k varu pod zpětným chladičem. Reakční směs se odpaří za sníženého tlaku a zbytek se podrobí velmi rychlé chromatografii na sloupci 190 g silikagelu za použití gradientově eluce směsí methanolu a methylenchloridu. Z příslušných frakcí se získá 5,86 g produktu, kte249147 rý po překrystalování z tetrahydrofuranu poskytne sloučeninu uvedenou v názvu, která při zahřívání roztaje při 144 až 145 stupních Celsia, pak znovu ztuhne a opět taje při 193 až 194 °C.
NMR spektrum produktu, měřené v perdeuterodimethylsulf oxidu při 100 MHz, svědčí o přítomnosti cca 0,25 mol tetrahydrofuranu.
Analýza: pro· C17H25N5O3S2 . 0,25C5H8O vypočteno*
50,56 °/oC, 5,89 % H, 16,38 % N,
15,00 % S;
nalezeno^
50,80 % C, 6,07 % H, 15,91 % N,
14,68 % S.
Příklad 5
2-J2- [ (5-dimethylaminomethyl-2-f uryl ) methylthio ] ethylaminoj-5-nitro-4 (3H ) -pyrimidcn
Směs 4,72 g [22,0 mmol) 2-[ (5-dimethylaminomethyl-2-f uryl) methylthio] ethylaminu a 4,0 g (21,37 mmol) 2-methylthto-5-nitro-4-hydroxypyrimidinu ve 20 ml ethanolu se 18 hodin zahřívá k varu pod zpětným chladičem. Reakční směs se odpaří za sníženého tlaku a zbytek se překrystaluje z 2-methoxy ethanolu. Získá se 5,96 g sloučeniny uvedené v názvu, o teplotě tání 201 až 204°C.
Analýza: pro· C14H19N.5O4S vypočteno
47,58 % C, 5,42 % H, 19.82 % N,
9,07 % S;
nalezeno
47,22 % C, 5,36 % H, 19,76 % N,
9,06 % S.
Příklad 6
5-amino-2-{2-( (5-dimethylaminomethyl-3-thienyl)methylthio· 1 ethylaminoj-4 (3H) -pyrimidon
Směs 1,3 g (3,51 mmol] 5-n'itro-2-(2-( (5-dimethylam'nomethyl-3-thienyl) methylthio·] eLhylí^mB^io}^'4(3H)-t^y^iiimd· nu a katalytického množství Raney-niklu (zhruba 1,4 mililitru] ve 108 ml methanolu se v Parrově aparatuře 2,5 hodiny hydrogenuje za tlaku 0,35 MPa. Reakční směs se zfiltruje, přidá se k iní 7,0 ml 1,55 N methanolické kyseliny chlorovodíkové (10,9 mekv.) a výsledná směs se odpaří za sníženého tlaku. Zbytek se nanese na sloupec 85 g siliRagelu a podrobí se velmi rychlé chromatografií za použití gradientově eluce směsí metha nolu, dichlormethanu a vody v poměru od 20 : 80 : 1 do 30 : 70 : 1. Příslušné frakce se spojí, přidá se k nim 7,0 ml 1,55N methanolické kyseliny chlorovodíkové, směs se odpaří za sníženého tlaku a zbytek se 6 hodin suší ve vysokém vakuu při teplotě 56 °C. Získá se 0,41 g sloučeniny uvedené v názvu ve formě trihydrochloridu, u něhož nelze stanovit teplotu tání.
NMR (100 MHz, perdeuterodímethyleulfοxid, hodnoty <5j:
8,88 (multiplet, 6H),
8,18 (multiplet, 1H],
7.82 (singlet, 1H),
7,56 (singlet, 1H),
7,40 (singlet, 1H),
4.50 (singlet, 2HJ,
3.82 (singlet, 2H),
3.50 (multiplet, 2H),
2.73 (multiplet, 8H).
Analýza: pro· C14H21N5OS2 . 3,5HC1 vypočteno
36,00 % C. 5,29 % H, 14,99 % N,
13.73 0/0 S, 26,57 % Cl;
nalezeno
36,12 % C, 4,77 % H, 14,57 % N,
13,90 % S, 25,16 % Cl.
Příklad 7
5-amlno-2-(2-( (5-piper idinomethyl-3-thienyl) methylthio ] ethylamlno]-4(3H)-pyrimdo)in
Směs 5,32 % (12,96 mmol) 5-nitro-2-(2- [ [ 5-piperidinomethyl-3--hienyl) methylthio lethylamiTio]-4(3H)-pyrim'!donu a katalytického množství Raney-niklu (cca 3,5 mililitru] ve 300 ml methanolu se v Parroivě aparatuře 3,0 hodiny hydrogenuje za tlaku 0,35 MPa. Reakční směs se zfiltruje, přidá se k ní 24,0 ml 1,55N methanolické kyseliny chlorovodíkové (37,2 mekv.) a výsledná směs se odpaří za sníženého tlaku. Odparek se nanese na sloupec 180 g sihkagelu a podrobí se velmi rychlé chromatografii za použití gradientově eluce směsí methanolu a methylenchloridu. Příslušné frakce se spojí, odpaří se a odparek se znovu chromatografuje za použití gradientově eluce směsí acetonitrilu, methanolu a dichlormethanu v poměru od 7 : 14 : 86 do 8 : 18 : 80. Příslušné frakce se spojí, přidá se k nim 20 ml 1,55N methanolické kyseliny chlorovodíkové, směs se odpaří za sníženého tlaku a odparek se vysuší ve vysokém vakuu při teplotě 56 °C. Získá se 2,35 g sloučeniny uvedené v názvu, ve formě trihydrochloridu tajícího při 150 až 155 °C.
Analýza: pro C17H25N5OS2 . 3,25HC1 .
. 0.1CH4O vypočteno
40,97 % C, 5,76 % Η, 13.97 % N,
12,79 % S, 22,98 % Cl;
nalezeno
40,77 % C, 5,92 % H, 14,29 % N,
12,52 % S, 22,80 % Cl (korigováno na obsah 1,94% HžO).
Příklad 8
5-amino-2-[2-[ (5-dimeth^y^l^-^]^1 Lnomethyl-2-f uryl) methylthio] ethy lamino j-4 (3H) -pyrimidon
K roztoku 4,26 g (12,05 mmol) 2-(2-((5-dimethylaminomeťhyl-2-furyl) methylthio· ] ethylami no]-5-nitro-4 (3H )-pyr imidonu v 50 ml 2-methoxyethanolu obsahujícího 7,75 ml 1,55N methdnolické kyseliny chlorovodíkové (12,01 mekv.) se přidá katalytické množství Raney-niklu (zhruba 2,8 mililitru) a směs se 1,25 hodiny hydrogenuje v Parrově aparatuře za tlaku 0,35 MPa. Reakční směs se zfiltruje, přidá se k ní 20 mililitrů 1,55N methanolické kyseliny chlorovodíkové a výsledná směs se odpaří za sníženého tlaku. Odparek se nanese na sloupec 190 g silikagelu a podrobí se velmi rychlé chromatograf i i za použití směsi methanolu, acetonitrilu a hydroxidu amonného (20 : 80 : 1) jako elučního· činidla. Příslušné frakce se spojí, odpaří se k suchu, zbytek se rozpustí ve 25 ml (38,8 mekv.] 1,55N methanolické kyseliny chlorovodíkové a roztok se za sníženého tlaku. Vysušením zbytku ve vysokém vakuu při teplotě 56 °C se získá 3,53 g sloučeniny uvedené v názvu, ve formě trihydrochltridu -o teplotě tání 127 až 132 °C.
Analýza: pro C14H2.1N5O2S . 3HC1 vypočteno
38,85 %C, 5,59 % H, 16,18 % N, . 7,41 % S, 24,58 % Cl;
nalezeno
38,97 % C, 5,59 % H, 16,14 % N,
7,72 % S, 23,70 % Cl.
Claims (4)
1. Způsob výroby 2,5-disubstituovaných 4(3H)-pyrimidonů obecného vzorce I
ve kterém m je číslo oi hodnotě 0 nebo 1, ii je číslo o hodnotě 2 nebo 3,
Z představuje atom kyslíku nebo· síry,
A znamená fenylovou, furylovou nebo thienylovou skupinu, kteréžto skupiny mohou být substituovány ďmethylaminomethylovou skupinou nebo piperidinomethylovou skupinou a
R1 představuje nitroskupinu nebo aminoskupinu, a jejich ne toxických, farmaceuticky upotřebitelných adičních solí s kyselinami, vyznačující se tím, že se sloučenina 0becného vzorce II
A—(CH2)inZ(CH2);iNH?
i (Π) ve kterém.
A, Z, m a n mají shora uvedený význam, nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce III
VYNÁLEZU , -í 'HO.
Ν·\· '7 • m 11 N (lll) ve kterém
R8 znamená odštěpitelnou skupinu, s výhodou atom fluoru, chloru, bromu či jodu., alkylthioskupinu, nitroaminoskupinu, fenoxyskupinu, substituovanou fein-xysknpinu nebo alkoxyskupinu, v přítomnosti inertního rozpouštědla, s výhodou methanolu nebo ethanolu, za vzniku sloučeniny obecného vzorce I, v níž R1 znamená nitroskupinu, načež se popřípadě, k získání odpovídající sloučeniny obecného vzorce I, v níž R1 znamená aminoskupinu, shora získaná sloučenina obecného vzorce I s nitroskupinou ve významu symbolu R1 redukuje, načež se výsledný produkt popřípadě převede na svoji adiční sůl s kyselinou.
2. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se reakce sloučeniny obecného· vzorce II se sloučeninou obecného vzorce III provádí za varu reakční směsi pod zpětným chladičem.
3. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se redukce sloučeniny obecného vzorce I, v němž m, n, Z a A mají význam jako v bodu 1 · a R1 znamená nitroskupinu,
19 20 provádí plynným vodíkem v přítomnosti Raney-niklu.
4. Způsob podle bodů 1 až 3, vyznačující se tím, že se použijí odpovídající výchozí látky, za vzniku 5-amino-2-[3-(3-piperidi nomethylf enoxy) propylamino ] -4 (3 H) -pyrimidonu a jeho netoxických, farmaceu trnky upotřebitelných adičních solí s kyse linami.
Priority Applications (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CS854952A CS249149B2 (cs) | 1983-09-21 | 1985-07-02 | Způsob výroby 2,5-disubstituovaných 4(3H)-pyrimidonů |
| CS854953A CS249150B2 (cs) | 1983-09-21 | 1985-07-02 | Způsob výroby 2,5-disubstituovaných 4 (3H)-pyrimidonů |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US06/534,426 US4772704A (en) | 1983-09-21 | 1983-09-21 | 2,5-disubstituted-4(3H)-pyrimidones having histamine H2 -receptor antagonist activity |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS249147B2 true CS249147B2 (en) | 1987-03-12 |
Family
ID=24129972
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS847103A CS249147B2 (en) | 1983-09-21 | 1984-09-20 | Method of 2,5-disubstituted 4(3h)-pyrimidones' production |
Country Status (36)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4772704A (cs) |
| JP (1) | JPH0643310B2 (cs) |
| KR (1) | KR900001198B1 (cs) |
| AR (2) | AR242385A1 (cs) |
| AT (1) | AT387965B (cs) |
| AU (1) | AU583479B2 (cs) |
| BE (1) | BE900652A (cs) |
| CA (1) | CA1260463A (cs) |
| CH (1) | CH665840A5 (cs) |
| CS (1) | CS249147B2 (cs) |
| CY (1) | CY1561A (cs) |
| DD (1) | DD226881A5 (cs) |
| DE (1) | DE3434578A1 (cs) |
| DK (1) | DK162987C (cs) |
| ES (4) | ES8607253A1 (cs) |
| FI (1) | FI83868C (cs) |
| FR (1) | FR2552082B1 (cs) |
| GB (1) | GB2146994B (cs) |
| GR (1) | GR80439B (cs) |
| HK (1) | HK73790A (cs) |
| HU (1) | HU193227B (cs) |
| IE (1) | IE58083B1 (cs) |
| IL (1) | IL72990A (cs) |
| IT (1) | IT1176739B (cs) |
| LU (1) | LU85550A1 (cs) |
| NL (1) | NL8402898A (cs) |
| NO (1) | NO161561C (cs) |
| NZ (1) | NZ209572A (cs) |
| OA (1) | OA07820A (cs) |
| PT (1) | PT79256B (cs) |
| SE (1) | SE463209B (cs) |
| SG (1) | SG60890G (cs) |
| YU (1) | YU45205B (cs) |
| ZA (1) | ZA847345B (cs) |
| ZM (1) | ZM4984A1 (cs) |
| ZW (1) | ZW16084A1 (cs) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2873340B2 (ja) * | 1988-04-29 | 1999-03-24 | 武田薬品工業株式会社 | 抗生物質ｔａｎ―１０５７，その製造法および用途 |
| EP4196793A1 (en) | 2020-08-11 | 2023-06-21 | Université de Strasbourg | H2 blockers targeting liver macrophages for the prevention and treatment of liver disease and cancer |
Family Cites Families (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IN151188B (cs) * | 1978-02-13 | 1983-03-05 | Smith Kline French Lab | |
| ES477520A1 (es) * | 1978-02-25 | 1979-06-01 | Thomae Gmbh Dr K | Procedimiento para la preparacion de nuevas penicilinas. |
| IL57005A (en) * | 1978-04-11 | 1983-11-30 | Smith Kline French Lab | Process for the preparation of 2-amino pyrimid-4-one derivatives and novel 2-nitroaminopyrimid-4-ones as intermediates therefor |
| US4496567A (en) * | 1978-11-13 | 1985-01-29 | Smith Kline & French Laboratories Limited | Phenyl alkylaminopyrimidones |
| US4521418A (en) * | 1979-02-21 | 1985-06-04 | Smith Kline & French Laboratories Limited | Guanidinothiazolyl derivatives |
| AU531142B2 (en) * | 1979-04-04 | 1983-08-11 | Smith Kline & French Laboratories Limited | 2 amino- pyimindones |
| CA1140129A (en) * | 1979-08-21 | 1983-01-25 | Ronald J. King | 4-pyrimidone derivatives |
| ZW21281A1 (en) * | 1980-10-01 | 1981-11-18 | Smith Kline French Lab | Amine derivatives |
| US4352933A (en) * | 1981-02-06 | 1982-10-05 | Smithkline Beckman Corporation | Chemical methods and intermediates for preparing substituted pyrimidinones |
| US4468399A (en) * | 1981-12-28 | 1984-08-28 | Eli Lilly And Company | 2-[2-(2-Aminoalkyl-4-thiazolylmethylthio)alkyl]-amino-5-substituted-4-pyrimidones |
| NZ202797A (en) * | 1981-12-28 | 1985-08-30 | Lilly Co Eli | Pyrimidine derivatives and pharmaceutical compositions |
| GB8320505D0 (en) * | 1983-07-29 | 1983-09-01 | Smith Kline French Lab | Chemical compounds |
| CA1275097A (en) * | 1984-10-02 | 1990-10-09 | Fujio Nohara | Pyridyloxy derivatives |
-
1983
- 1983-09-21 US US06/534,426 patent/US4772704A/en not_active Expired - Fee Related
-
1984
- 1984-09-17 NZ NZ209572A patent/NZ209572A/en unknown
- 1984-09-18 IL IL72990A patent/IL72990A/xx not_active IP Right Cessation
- 1984-09-18 ZM ZM49/84A patent/ZM4984A1/xx unknown
- 1984-09-18 ZW ZW160/84A patent/ZW16084A1/xx unknown
- 1984-09-18 ZA ZA847345A patent/ZA847345B/xx unknown
- 1984-09-18 FI FI843643A patent/FI83868C/fi not_active IP Right Cessation
- 1984-09-19 NO NO843726A patent/NO161561C/no unknown
- 1984-09-19 ES ES536054A patent/ES8607253A1/es not_active Expired
- 1984-09-19 YU YU1613/84A patent/YU45205B/xx unknown
- 1984-09-19 CA CA000463533A patent/CA1260463A/en not_active Expired
- 1984-09-20 IE IE240684A patent/IE58083B1/en not_active IP Right Cessation
- 1984-09-20 OA OA58396A patent/OA07820A/xx unknown
- 1984-09-20 JP JP59195868A patent/JPH0643310B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1984-09-20 HU HU843539A patent/HU193227B/hu not_active IP Right Cessation
- 1984-09-20 CS CS847103A patent/CS249147B2/cs unknown
- 1984-09-20 SE SE8404729A patent/SE463209B/sv not_active IP Right Cessation
- 1984-09-20 DK DK450484A patent/DK162987C/da active
- 1984-09-20 CH CH4510/84A patent/CH665840A5/de not_active IP Right Cessation
- 1984-09-20 FR FR8414463A patent/FR2552082B1/fr not_active Expired
- 1984-09-20 GB GB08423863A patent/GB2146994B/en not_active Expired
- 1984-09-20 AU AU33351/84A patent/AU583479B2/en not_active Ceased
- 1984-09-20 IT IT22744/84A patent/IT1176739B/it active
- 1984-09-20 DE DE19843434578 patent/DE3434578A1/de not_active Withdrawn
- 1984-09-21 GR GR80439A patent/GR80439B/el unknown
- 1984-09-21 LU LU85550A patent/LU85550A1/fr unknown
- 1984-09-21 BE BE0/213705A patent/BE900652A/fr not_active IP Right Cessation
- 1984-09-21 PT PT79256A patent/PT79256B/pt not_active IP Right Cessation
- 1984-09-21 AR AR84298041A patent/AR242385A1/es active
- 1984-09-21 KR KR1019840005791A patent/KR900001198B1/ko not_active Expired
- 1984-09-21 NL NL8402898A patent/NL8402898A/nl not_active Application Discontinuation
- 1984-09-21 DD DD84267496A patent/DD226881A5/de not_active IP Right Cessation
- 1984-09-21 AT AT0300984A patent/AT387965B/de not_active IP Right Cessation
-
1985
- 1985-06-14 ES ES544213A patent/ES8704465A1/es not_active Expired
-
1986
- 1986-01-31 ES ES551501A patent/ES8702897A1/es not_active Expired
- 1986-01-31 ES ES551500A patent/ES8704155A1/es not_active Expired
-
1987
- 1987-09-18 AR AR87308766A patent/AR242789A1/es active
-
1990
- 1990-07-21 SG SG608/90A patent/SG60890G/en unknown
- 1990-09-20 HK HK737/90A patent/HK73790A/xx unknown
-
1991
- 1991-03-22 CY CY1561A patent/CY1561A/en unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4390701A (en) | 1-Amino-2-[3-(3-piperidinomethylphenoxy)propylamino]cyclobutene-3,4-dione | |
| US4255440A (en) | Furan derivatives having selective action on histamine receptors | |
| WO1999062892A1 (en) | Aminoazole compounds | |
| KR830001920B1 (ko) | 티아졸 유도체의 제조방법 | |
| US4203909A (en) | Furan compounds | |
| US4522943A (en) | Chemical compounds | |
| SE429339B (sv) | 3-indonyl-tert.butylaminopropanoler med terapeutiska egenskaper | |
| US4395553A (en) | Chemical compounds | |
| US4526973A (en) | Chemical compounds | |
| US4169855A (en) | N'-derivatives of n-(2-mercapto-ethyl)-2-nitro-1,1-ethenediamine | |
| CS249147B2 (en) | Method of 2,5-disubstituted 4(3h)-pyrimidones' production | |
| US4503051A (en) | Substituted 3-cyclobutene-1,2-diones, pharmaceutical compositions thereof and methods of use | |
| US4539316A (en) | Pyridine derivatives of 1,2-diaminocyclobutene-3,4-diones | |
| US4507485A (en) | 3,4-Disubstituted-1,2,5-oxadiazoles having histamine H2 -receptor antagonist activity | |
| US4546188A (en) | Substituted 1,2-diaminocyclobutene-3,4-diones | |
| US4788184A (en) | Substituted 3-cyclobutene-1,2-diones as anti-ulcer agents | |
| CS249150B2 (cs) | Způsob výroby 2,5-disubstituovaných 4 (3H)-pyrimidonů | |
| US4607105A (en) | 3-cyclobutene-1,2-dione intermediates | |
| US4221737A (en) | 1-(Alkynyl)amino-1-(mercaptoalkyl)amino ethylenes | |
| KR810000355B1 (ko) | 아미노 알킬푸란 유도체의 제조방법 | |
| GB2147899A (en) | Chemical intermediates derived from cyclobutene |