NL8402898A - 2,5-tweevoudig gesubstitueerde 4(3h)-pyrimidonen met histamine h2-receptor antagonistwerking. - Google Patents
2,5-tweevoudig gesubstitueerde 4(3h)-pyrimidonen met histamine h2-receptor antagonistwerking. Download PDFInfo
- Publication number
- NL8402898A NL8402898A NL8402898A NL8402898A NL8402898A NL 8402898 A NL8402898 A NL 8402898A NL 8402898 A NL8402898 A NL 8402898A NL 8402898 A NL8402898 A NL 8402898A NL 8402898 A NL8402898 A NL 8402898A
- Authority
- NL
- Netherlands
- Prior art keywords
- compound
- formula
- pyrimidone
- alkyl
- acid addition
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
- C07D239/47—One nitrogen atom and one oxygen or sulfur atom, e.g. cytosine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
- C07D239/48—Two nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
- C07D295/096—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
VO 6544 2.,5-Tweevoudig gesubstitueerde 4 (3H) -pyrimidonen met histamine Η,,-recep-tor antagonistwerking.
Burimamide met formula 2 , waarin R = waterstof, Z = CH^ en X = S, was de eerste klinisch effectieve histamine -receptor antagonist. Deze geeft inhibitie van de maagzuursecretie in dieren, waaronder de mens, maar de orale absorptie is slecht.
5 Metiamide met formule 2-, waarin R = CH^, Z = S, en X — S, een daarna ontwikkelde histamine ^-antagonist, is sterker dan burimamide en is oraal actief in de mens. De klinische bruikbaarheid was echter beperkt in verband met zijn toxiciteit (agranulocytosis)..
Cimetidine met formule 2, waarin R ® GH^, Z * S, en 10 X = NCN, is een even effectieve histamine H^-antagonist als metiamide, zonder- agranulocytosis te geven, en is onlangs als anti-zweer-geneesmid-del in de handel gebracht.
Overzichten van de ontwikkeling van histamine H^— antagonisten, met inbegrip van de bovenstaand besproken, verbindingen, 15 kunnen worden aangetroffen in C.R. Ganellin, et al. Federation Proceedings, 35, 1924 (1976), in Drugs of the Future, _1, 13 (1976) , alsmede in de daarin geciteerde publicaties.
Een groot aantal 2,5-tweevoudig gesubstitueerde pyrimi-don-histamine ^-receptor-antagonisten met formule 3 van het formuleblad, 20 zijn bekend. Zo worden in Europese octrooiaanvrage 4.793, gepubliceerd 17 oktober 1979; de Europese octrooiaanvrage 3.677, gepubliceerd 22 augustus 1979; de Europese octrooiaanvrage 15.138, gepubliceerd 3 september 1980; de Europese octrooiaanvrage 24.873, gepubliceerd 11 i
maart 1981; de Europese octrooiaanvrage 49.173, gepubliceerd 7 april I
25 1982; en de PCT aanvrage 3.000.966, gepubliceerd 15 mei 1980, dergelijke j verbindingen beschreven waarin R een soortgelijke groep kan zijn als de substituent van de 2-aminogroep van de in deze aanvrage beschreven verbindingen, en R* waterstof, alkyl of gesubstitueerd alkyl kan zijn. In geen van deze publicaties worden echter dergeiijke verbindingen beschreven, 30 die op de 5-positie gesubstitueerd zijn met een nitro- of aminogroep zoals het geval is bij de in de onderhavige aanvrage beschreven verbindingen.
840 28 9 8 , 2 \ * v De onderhavige aanvrage heeft betrekking op histamine H^-antagonisten die effectieve· inhibitors van maagzuursecretie in die- - ren met inbegrip van de mens zijn, die bruikbaar zijn in de behandeling van peptische zweren en andere door maagzuur veroorzaakte of verergerde 5 condities, en die beantwoorden aan formule 1 van het formuleblad, waarin
m een geheel, getal, van £1.-2 is; n. een geheel getal van 2 - 5 is; Z
1 2 3 staat voor zwavel, zuurstof of methyleen; R staat voor NO of NR R ; 2 3 2 R en R elk onafhankelijk van elkaar waterstof of (lager) alkyl voor- 2 3 stellen, of wanneer R waterstof is, R ook formyl, carboalkoxy, alka-10 noyl of benzoyl kan zijn,- A staat voor fenyl, furyl, thiënyl, pyridyl, thiazolyl, imidazolyl, oxazolyl, oxadiazolyl, thiadiazolyl, triazolyl,' isoxazolyl, isothiazolyl, pyrimidinyl, pyrazolyl, pyridazinyl of pyrazinyl? met dien . verstande dat A een of twee substituenten bevat, waarvan de eerste sub— 15 stituent gekozen wordt uit de. groepen met de formules· 4 en 5 en de tweede substituent gekozen wordt uit (lager)alkyl, hydroxy,, trifluoromethyl, •halogeen, amino, hydroxymethyl en (lager)alkoxy; g een geheel getal van 0 - 6 is; *4 R. een waterstofatoom, een- (lager)alkylgroep, die des-20 gewenst door een of meerdere halogeenatomen is gesubstitueerd, met dien verstande dat aan het koolstofatoom dat met het stikstofatoom is verbonden geen halogeenatoom. zit, of een. cyclo(lager)alkyl, cyclo(lager)alkyl, cyclo(lager)alkyl(lager)alkyl, (lager)alkanoyl of benzoylgroep voorstelt; 6 7 25 R en R elk onafhankelijk van elkaar staan-voor wa terstof, (lager)alkyl, (lager)alkenyl, (lager)alkynyl, fenyl(lager)alkyl, of (lager)alkoxy(lager)alkyl, waarin de (lager)alkoxygroep ten- g minste twee kool stof atomen verwijderd is van het stikstofatoom, of R en R7 samen met het stikstofatoom waarmee ze verbonden zijn, pyrroli-30 dino, méthylpyrrolidino, dimethylpyrrolidino, morfolino, thiomorfolino, piperidino, methylpiperidino, dimethylpiperidino, hydroxypiperidino, N-methylpiperazino, homopiperidino, heptamethyleenimino, octamethyleenimlno of 3-azabicyclo[3.2,2]non-3-yl kunnen voorstellen, of een niet-toxisch farmaceutisch aanvaardbaar zuuradditiezout daarvan.
’35 De uitvinding heeft ook betrekking op werkwijzen voor het bereiden van de verbindingen met formule 1 alsmede op- tussenprodukten 8402898 * i 3 die bruikbaar zijn voor de bereiding van de verbindingen met formule 1.
De onderhavige uitvinding omvat alle mogelijke tauto-v mere vormen, geometrische isomeren, optische isomeren en zwitterion— vormen van de verbindingen met formule 1, alsmede mengsels daarvan. Hoe-5 wel de verbindingen met formule 1 worden weergegeven als 4-pyrimidonen, zullen de deskundigen inzien dat ze evenals de tussenprodukten voor het bereiden daarvan, ook kunnen voorkomen als de tautomere 4-hydroxypyrimi-dines, zoals weergegeven door formule 6 van het formuleblad.
Zoals hier en in de conclusies gebruikt, heeft de 10 term "lage", indien gebruikt in samenhang met de termen "(lager)alkyl", ”(lager)alkoxy”, ,r(lager)alkanoyl ", “(lager)alkenyl", "(lager)alkinyl", ”fenyl(lager)alkyl" en " (lager) alkoxy(lager) alkyl” de betekenis van groepen met rechte of vertakte keten en met 1-6 koolstof atomen. Bij voorkeur bevatten deze groepen 1-4 koolstof atomen en- liefst bevatten zij 15 1-2 koolstofatomen.
De term "niet-toxische farmaceutisch aanvaardbare zouten" beoogt zouten van de-verbindingen met formule 1 met een willekeurig niet-toxisch farmaceutisch aanvaardbaar zuur te omvatten. Dergeiijke zuren zijn welbekend en omvatten waterstof chloride,, water stofbromide,.
20 zwavelzuur, sulfaminezuur, fosforzuur, salpeterzuur, maleinezuur, fumaar-zuur, bamsteenzuur, oxaalzuur, benzoëzuur, methaansulfonzuur, wijnsteenzuur, citroenzuur‘kamfersulfonzuur, levulinezuur en dergelijke. De zouten worden op zichzelf bekende methoden bereid.
In de- verbindingen met formule 1, staat bij voorkeur 25 voor NC^, ^2' NHC02C235' De substituent A is bij voorkeur piperidinomethylfenyl, dimethylaminomethyithiënyi, p iperidinomethylthië- 4 nyl, of dimethylaminomethylfuryl. De substituent R is bij voorkeur waterstof, (lager)alkyl of 2,2-trifluoroethyl. De substituent Z is bij voorkeur zwavel of zuurstof. Het heeft de voorkeur dat m gelijk is aan 30 0 of 1 en n gelijk is aan 2 of 3.
Momenteel hebben de volgende verbindingen met . formule 1 de grootste voorkeur: 1) 5-carbethoxyamino-2-[3-(3-piperidinomethylfenoxy)-propylamino]-4(3H)-pyrimidon; 35 2) 5-amino-2-[3-(3-piperidinomethylf enoxy) -propylamino ] — 4(3H)-pyrimidon; 3) 5-nitro-2-[3-(3-piperidonomethylfenoxy)-propyl-arnino]-4(3H)-pyrimidon ? 84028 9 8 •-------· -~ν~· ..,^- ........
* \ 4 a 4) 5-nitro-2-(2--{(5-dimethylaminomethyl-3-thiênyl) me-thy1thio] ethylamino)-4 (3H) -pyrimidon ; 5) 5-nitro-2-(2-C(5-piperidinomethyl.-3-thiênyl) me-thylthio]ethylaminóM (3H)-pyrimidon; 5 6) 2—(2—£(5-dimethylaminomethyl-2-furyl) -methylthio]- ethyiamino)r-5 -ni tro-4 (3H) -pyrimidon; 7) 5-amino-2- (2-1( 5-dimethylaminomethyl-3 -thiênyl) methyl thio ] ethylamincj-4 (3H) -pyrimidon; 8) 5-amino-2-[2-[ (5-piperidinomethyl-3 -thiênyl) methyl- 10 thio]ethylamino]-4(3H)-pyrimidon; 9) 5-amino-2-( 2-((5-dimethylaminomethyl-2-furyl)me-thylthio]ethylamino]-4(3H)-pyrimidon; en 10) 5-formamido-2-[3-(3-piperidinomethylf enoxy)pro-pylamino]-4(3H)-pyrimidon; 15 alsmede de niet-toxische, farmaceutisch aanvaardbare zuuraddxtiezouten daarvan.
De. verbindingen, met formule 1 kunnen volgens verscheidene reactieschema's worden bereid.· Een eerste methode wordt getoond in g reactieschema 1. Daarin staat R voor een goede vertrekkende groep zoals 20 fluoro, chloro, bromo, joda, alkylthio, nitroamino, fenoxy, gesubstitueerd fenoxy, alkoxy en dergelijke. Geschikte vertrekkende groepen zijn op zichzelf bekend. De reacties worden uitgevoerd in een inert oplosmiddel zoals methanol of ethanol. De initiële reactie wordt bij voorkeur uitgevoerd door de reactanten onder terugvloeikoeling te koken. De reduc-25 tie kan worden uitgevoerd met waterstofgas in tegenwoordigheid van een geschikte katalysator zoals Raney-nikkel, of een reducerende katalysator zoals natriumdithioniet.
Een tweede methode wordt getoond in reactieschema 2.
9 10
Daarin staat R voor thioalkoxy of de groep met formule 11,· R voor 30 waterstof of lager alkyl, en voor lager alkyl, aryl, alkoxy of aryloxy. De reacties worden uitgevoerd in een inert oplosmiddel zoals methanol of ethanol. Het heeft de voorkeur dat de initiële reactie voor het verkrijgen van een ver inding met formule 9 wordt uitgevoerd door de reactanten onder terugvloeikoeling te koken; en dat de tweede reactie 35 voor het verkrijgen van een verbinding met formule 10 wordt uitgevoerd bij een temperatuur tussen kamertemperatuur en de refluxtemperatuur van 84028 9 8 Μ ♦ 5 het oplosmiddel.
Ben derde methode wordt getoond in reactieschema 3.
g - Daarin is R zoals eerder gedefinieerd en is X een conventionele vertrek kende groep of hydroxy. Geschikte vertrekkende groepen X voor gebruik in 5 deze reactie zijn aan de deskundigen welbekend. Zij omvatten bijvoorbeeld 12 12 fluoro, chloro, bromo, jodo, -0 SR waarin R staat voor (lager) alkyl J 13 13 [bijvoorbeeld methaansulfonaat], -O^SR waarin R staat voor aryl of gesubstitueerd aryl [bijvoorbeeld benzeensulfonaat, p-bromobenzeen- sulfonaat of p-tolueensulfonaatl, -O^SF, acetoxy en 2,4-dinitrofenoxy.
10 De eerste reactie voor het verkrijgen van een verbinding met formule 12 wordt uitgevoerd in een inert oplosmiddel bij een temperatuur die ligt tussen, kamertemperatuur en de refluxtemperatuur van het oplosmiddel; en de tweede reactie voor het verkrijgen van een verbinding met formule 13 wordt uitgevoerd in een inert oplosmiddel dat bij voorkeur ongeveer 15 een equivalent base bevat. Wanneer X staat voor hydroxy en m gelijk is aan 1, wordt de reactie uitgevoerd in een zuur medium.
Een vierde methode wordt, getoond in reactieschema 4.
6 7 8
Hierin zijn q, R , R en R zoals eerder gedefinieerd en is X een conventionele vertrekkende groep zoals bovenstaand beschreven/ of hydroxy.
20 Wanneer X hydroxy is in de verbinding met formule 15, wordt deze omgezet in een conventionele vertrekkende groep door te laten reageren met een activeringsmiddel zoals thionylchloride, tolueensulfonzuur en dergelijke.
De reactie wordt uitgevoerd in een inert oplosmiddel bij een temperatuur tussen kamertemperatuur en de refluxtemperatuur van het oplosmiddel. De 25 verbinding met formule 15 wordt in reactie gebracht met de verbinding met formule 16 in een inert oplosmiddel, bij voorkeur in tegenwoordigheid van ongeveer een equivalent base, liever in tegenwoordigheid van een fase-overdrachtskatalysator zoals tetrabutylammoniumhydroxyde.
Voor therapeutische toepassing zullen de farmacologisch 30 actieve verbindingen met formule 1 gewoonlijk worden toegediend in de vorm van een farmaceutisch preparaat dat als de (of een) essentiële actieve ingrediënt tenminste een dergelijke verbinding in zijn basische vorm of in de vorm van een niet-toxisch farmaceutisch aanvaardbaar zuur-additiezout daarvan bevat, samen met een farmaceutisch aanvaardbare dra-35 ger.
De farmaceutische preparaten kunnen oraal, parenteraal 840 28 9 8 • i 6 of door rectale suppositoria worden toegediend. Sr kan een grote verscheidenheid van farmaceutische vormen worden toegepast. Wanneer een-.· vaste drager wordt gebruikt, kan het preparaat worden getabletteerd, in poeder of p.elletvorm in een harde gelatinecapsule worden gebracht, 5 of in de vorm van een troche of lozenge. Wanneer een. vloeibare drager wordt gebruikt, kan het preparaat de: vorm hebben van een siroop, emulsie-, zachte gelatinecapsule, steriele oplossing voor injectie, of een waterige of. niet-waterige. vloeibare suspensie. De farmaceutische preparaten worden volgens conventionele technieken bereid, welke voor de gwenste 10 preparaatvorffi gepast zijn.
De dosering van. de verbindingen volgens, de uitvinding hangt, niet alleen af van factoren zoals het gewicht van de patiënt, maar ook van de- gewenste mate van maagzuurinhibitie. en de sterkte van de in het bijzonder toegepaste, verbinding. De beslissing· met betrekking tot 15 de in het-bijzonder te gebruiken dosering (en het aantal toedieningen per dag) wordt aan de arts overgelaten en. kan worden gevarieerd door de dosering af te meten, naar- de bepaalde: omstandigheden van. de specifieke patiënt. Met de geprefereerde, verbindingen volgens de. uitvinding zal elke· orale doseringseenheid de actieve ingrediënt bevatten in een hoe-20 veelheid van ongeveer 2 mg tot ongeveer 3QQ mg, en liefst van ongeveer 4 mg tot ongeveer 100 mg. De actieve ingrediënt zal bij voorkeur een tot vier keer per dag in gelijke doses worden toegediend.
Het is aangetoond dat histamine H^—receptor antagonisten effectieve inhibitors, van de maagzuur secretie in dieren en de mens 25 zijn, zie Brimblecombe et al, J„ Int,. Med. Res., 3_, 86 (1975) . Door klinisch onderzoek van de histamine H^-receptor-antagonist cimetidine is aangetoond dat dezé een effectief therapeutisch middel, in de behandeling van peptische zweren vormt, zie Gray et al, Lancet, 1_, 8001 (1977) . Een van de. voorkeursverbindingen volgens de uitvinding is vergeleken met 30 cimetidine in verscheidene proeven en is sterker gebleken dan cimetidine als histamine H^-receptor-antagonist zoals in de tabellen A en B wordt getoond.
Bepaling van de anti-maagzuursecretiewerkzaamheid.in ratten met maagfjstsl Long Evans mannetjesratten met een gewicht van ongeveer 35 240 - 260 g ten tijde dat de canule werd ingeplant, werden gebruikt.
Het ontwerp en de inplanting van de roestvrijstalen canule in de voorste 34 0 28 9 8 # * 7 wand van de voormaag werden in essentie uitgevoerd zoals beschreven door Pare et al, Laboratory Animal Science, 27, 244 (1977). De fistel-componenten werden ontworpen, en de operatieve procedure uitgevoerd op precies de wijze waarop het' in bovengenoemde publicatie is beschreven.
5 Na de operatie werden de dieren individueel gehuisvest in kooien met een dichte bodem met zaagsel daarop en kregen gedurende de gehele herstelperiode voedsel en water naar keuze. Gedurende tenminste 15 dagen na de operatieve procedure werden de dieren niet voor testdoeleinden gebruikt.
10 20 Uur voordat de testprocedure een aanvang nam, kre gen de dieren geen voedsel meer maar hadden ze wel vrije 'toegang tot water. Onmiddellijk voorafgaande aan de verzameltrap werd de canule geopend en werd de maag op milde wijze met 30 - 40 ml warme zoutoplossing af gedestilleerd water gewassen om eventueel achtergebleven inhoud te ver-15 wij deren. Vervolgens werd de katheter in plaats van de afdichtschroef in de canule geschroefd en werd de rat in een heldere kunststoffen rechthoekige kooi geplaatst met een lengte van. 40 cm, een breedte van 15 cm en een hoogte van 13 cm. De bodem van de kooi had een gleuf met een * breedte van ongeveer 1,5 cm en een lengte van ongeveer 25 cm, die door 20 het centrum liep om plaats te bieden voor de katheter die daardoorheen naar beneden hing. Op deze wijze werd de rat niet in zijn bewegingsvrijheid beperkt en kon hij vrijelijk door de kooi bewegen- tijdens de ver-zamelperioden. De rest van de analyse werd uitgevoerd zoals beschreven door Ridley et al, Research Comm. Chem. Path. Pharm., 17, 365 (1977) .
! 25 De in het eerste uur na het wassen van de maag verza melde maagzuursecreties werden weggeworpen omdat ze verontreinigd zouden kunnen zijn. Voor orale- evaluatie werd vervolgens de katheter verwijderd uit de canule en vervangen door de afdichtschroef. Via een buis in de maag werd oraal 2 mm/kg water toegediend en werd het dier gedurende 30 45 minuten na de kooi teruggebracht. Hierna werd de afdichtschroef ver wijderd en vervangen door een katheter waaraan een klein kunststoffles-je was verbonden om de maagzuursecreties op te vangen. Sr werd een twee-uur monster verzameld (dat de controle-secretie vormde), waarna de katheter verwijderd werd en door de afdichtschroef werd vervangen. Nu werd 35 het te onderzoeken geneesmiddel oraal toegediend in een volume van 2 ml/ kg via een buis in de maag. 45 Minuten later werd opnieuw de afdicht- 84 0 28 9 8 i i * 8 schroef verwijderd, vervangen door de met een klein kunststof fles j e ver- bonden katheter en een ander twee-uur monster verzameld. De secreties in het tweede monster werden vergeleken met die van het controlemonster om de effecten van het onderzochte geneesmiddel te bepalen.
5 Wanneer testverbindingen parenteraal moesten worden ge ëvalueerd, werd het dier ip of sc geïnjecteerd met de drager voor de testverbinding in een volume van 2 ml/kg, onmiddellijk na het weggooien van de eerste 60 minuten-verzameling. Er werd een twee-uur monster verzameld {controlesecretiej en de dieren werden ip of sc geïnjecteerd met 10 de te onderzoeken verbinding in een volume van 2 ml/kg. Er werd een additioneel twee- uur-monster verzameld en de secreties werden, vergeleken met -· die van de controleperiode om de effecten van het geneesmiddel vast te stellen.
De monsters werden, gecentrifugeerd en in. een centrifuge— 15 buis met schaalverdeling gebracht om het volume vast te stellen.
De titreerbare zuurgraad werd. gemeten door een-ml monster met 0,02 NNaOH. te titreren tot een pH van 7,0, onder toepassing· van een autoburet en een elektrometrische. pH-meter (radiometer) . .De titreerbare zuuropbrengst werd. berekend in microequivalenten door het volume in milliliters te ver-20 menigvuldigen met de zuurconcentratie in milliequivalenten per liter.
De resultaten zijn uitgedrukt als de procentuele inhibitie, vergeleken met de controlewaarden. Er werden dosis responsiekrommen geconstrueerd en ED^-waarden berekend door regressie-analyses. Bij elk doseringsniveau. werden tenminste drie ratten gebruikt en voor de bepaling 25 van een dosis responsiekromme werden minimaal drie- doseringsniveaus gebruikt.
TABEL A
Anti-maagzuursecretie-werkzaamheid in de ratten-met-maagfistel proef
Verbinding ^50 SG Sterkteverhouding _ ,umol/kg (cimetidine = 1,0) 30 cimetidine 3,48 1,0 (2,3-5,5)*
Voorbeeld II 0,15 26 (0,08-0,2)* (13-50)* x 95% betrouwbaarheidsgrenzen 840 2 8 9 8 * * 9 ^ Sepaling van de anti-maagzuurs ecrstiewerkzaamheid in de "Heidenhaln
Pouch Dog” proef .. Voorafgaande aan de chirurgische ingreep, werden hemato logie en bloedchemieprofielen verkregen en werd de algemene gezondheid 5 van geselecteerde vrouwtj eshonden beoordeeld. De honden werden gevaccineerd met Tissue Vax 5 (DHLP - Pitman-Moore) en gedurende een vier weken durende observatie gehuisvest in algemene dierenverblijven zodat beginnende ziekten kenbaar konden worden. 24 Dur voorafgaande aan de chirurgische ingreep kregen de honden geen eten meer, maar hadden ze wel vrije 10 toegang tot water.
, anesthesie werd opgewekt met natrium-pentothal (Abbott) 25 - 30 mg/kg intraveneus. Daarna werd de anesthesie in stand houden met methoxyflurane (Pitman-Moore). Een middenlijn linea alba-incisie vanaf de xiföriet tot aan de umbilicus zorgt voor een goede toe-15 gankelijkheid en een ‘gemakkelijke sluiting. De maag wordt naar boven getrokken in het operatieveld, de grotere kromming wordt op meerdere punten uitgestrekt en klemmen worden langs de geselecteerde incisielijn -geplaatst. De buidel wordt gemaakt van het corpus van de maag zodat echt % sap van de wandcellen wordt verkregen. Ongeveer 30% van het corpusvolume 20 wordt weggesneden. De canule wordt vervaardigd uit lichtgewicht, biologisch inert materiaal, zoals nylon of Delrin met afmetingen en verbindingen volgens DeVito, en Harkins (J. Appl. Physiol., 14, 138 (1959).
Na de operatie ontvangen de honden medicatie met antibiotica en een analgeticum. Ze krijgen 2-3 maanden om te herstellen. Proeven worden 25 op de volgende wijze uitgevoerdï honden krijgen gedurende een nacht (ongeveer 18 uur) geen eten maar wel vrije toegang tot water, voorafgaande aan elk experiment. De honden worden in een lus geplaatst en voor toediening van geneesmiddel wordt een canule in een vena saphena aangebracht. Histamine als basis (100 microgram/kg/uur) en chloorfeniramine 30 maleaat (0,25 mg/kg/uur) worden continu via een infuus (in een volume van ö ml/uur) met behulp van een Harvard infusiepomp toegevoerd.
Men laat de honden gedurende 90 minuten aan het infuus zodat ze een stabiele toestand van zuurafgifte bereiken. Cp dit moment wordt het geneesmiddel· of normale zoutoplossing (als controle), gelijk-35 tijdig met een secretie-stimulerend middel in een volume van 0,5 ml/kg in een periode van 30 seconden toegediend. Wanneer orale onderzoeken 84028 98 •i % 10 moeten worden uitgevoerd , wordt, het geneesmiddel via gedwongen voeding van de maag in een volume van 5 ml/kg toegediend. Infusie van het se-cretie-stimulerende middel wordt voortgezet en gedurende· 4,5 uur worden 15 minuten-monst ers van het maagsap genomen. Elk monster wordt gementen 5 tot de dichtstbijzijnde 0,5 ml en de titreerbare zuurtegraad. wordt bepaald door een 1 ml-monster te titreren met 0,2N NaOH tot een pH van 7,0 met behulp van een autoburet en een electrometrische pH-meter (radiometer) .. De titreerbare zuurafgifte wordt berekend in microequivalenten door het volume in milliliters te vervuldigen met de zuurconcentratie in 10 milliêquivalenten per liter.
De resultaten worden als procentuële inhibitie, vergeleken met de controlewaarden uitgedrukt,, en. de responsie is het gemiddelde voor vijf honden bij dat dosisniveau.
T Λ B E D B
Anti-maagzuurs eeretie-werkzaam,heid in de "Heidenhain-15 Pouch Dog1*· proef
Verbinding* Dosis* %· Maximale Sterkteverhouding [cimetidine C^uaol/kg] inhibitie. . = 1,01] .
MNMMMÉHHNM»' «ΗΗΜηηΜΜΜΒ -<ΜΜΙΜΜΜι·μμμΜρΜΙ·Β·Μ (intraveneus) cimetidine 6,0 94 1,0 20 Verbinding van voorbeeld II 0,094 90 50 (oraal) cimetidine 12, Q 95 1,0 verbinding van 25 voorbeeld II 0,5 86 20 X een enkelvoudige dosis werd. in 5 honden, gebruikt voor de verbinding van voorbeeld. II.
Behalve de in tabel B getoonde resultaten, vertoont de anti-secretie-werkzaamheid. van de verbinding van voorbeeld II in zowel 30 de intraveneuze als orale hondmodellen een langer aanhoudende werkingsduur in vergelijking tot cimetidine.
Voorbeeld I
5-Carbethoxyamino-2-(3-(3-piperidinomethylfenoxy)-propylamino]-4(3Ξ) -'pyrimidon 840 28 9 8 * > 11 A. N-(3-(3-Piperidinomethylfenoxy) propylJ-guanidine nitraat
Ben oplossing van 3-(3-piperidinomethylfenoxy)propyl-amine, verkregen uit het dihydrochloride (7,45 g; 30,0 mmol) en 3,5-dimethylpyrazool-l-carboxamidine-nitraat (6,04 g; 30,0 mmol) in 100 ml 5 absolute ethanol werd gedurende 1 uur onder terugvloeikoeling gekookt, en daarna gedurende 16 uur op kamertemperatuur gehouden. Het reactiemeng-sel werd onder verminderde druk geconcentreerd en het residu werd fijngewreven met ether, gefiltreerd en gedroogd. Men verkreeg 9,82 g van de titelverbinding met een smeltpunt van 74 - 76eC.
10 B. 5-Carbethoxyamino-2-[3-(3-piperidinomethylfenoxy)-propylamino]-4(3H)-pyrimidon
Een mengsel van 3-(3-piperidinomethylfenoxy) propyl-guanidine-nitraat (10,5 g; 29,71 mmol? bereid in trap A) en het natrium-zout van ethyi-carbethoxyaminoformylacetaat (6,69 g? 29,8 mmol) in 57 ml 15 methanol, werd behandeld met 57%'s natriumhydride-dispersie (1,25 g? 29,8 mmol). Het verkregen mengsel werd op een oliebadtemperatuur van 60°C gedurende 16 uur verwarmd- Het reactiemengsel werd onder verminderde druk verdampt en het residu werd opgenomen met acetonitrille. De troebele oplossing werd gefiltreerd, gewassen met n-pentaan en verdampt, waarna 20 een ruw produkt werd verkregen. Het halfvaste produkt werd op 250 g sili-cagel (37 - 62 urn) geplaatst en aan flash-chromatografie onderworpen, onder toepassing van gradiënt-elutie van methanol-methyleenchloride dat 1% NH^OH bevatte. De juiste fracties werden gecombineerd, verdampt en het vaste residu werd herkristalliseerd uit acetonitrile. Men verkreeg 25 de titelverbinding met een smeltpunt van 171 - 173 °C.
Analyse berekend voor C22a21^3°l: Cz 61,52; Bs 7,28? Ni 16,31 gevonden i Ci 61,13? H: 7,27? Ni 16,24
' Voorbeeld II
5—Amino—2—[3-(3-piperidinomethylfenoxy)propylamino ] -4(3H)-pyrimidon | 30 Een suspensie van 5-carbethoxyamino-2-(3-(3-piperidino methylfenoxy) propylamino]-4(3H)-pyrimidon (1,70 g; 3,96 mmol) in 11,3 ml (28,3 meq) 10% waterig NaOH werd gedurende 20 minuten op een oliebad-temperatuur van 120°C verwarmd. Het reactiemengsel werd geneutraliseerd met azijnzuur en onder verminderde druk verdampt. Het residu werd ge-35 plaatst op 250 g silicagel (37 - 62 um) en aan flash-chromatografie onderworpen onder toepassing van CE.CI_/CR,OH/NH.OH (80 : 20 : 1) als 840 28 9 8 -^TrtBr-KWTTTMïlr ^πγ7πγγ^.-^ ' —·= - -—--'· I.r«w.^.,·-· ------........ ΗΓΓ -- ---------------— ------- 12 eluens. De juiste, produkt-bevattende fracties werden gecombineerd, verdampt en behandeld met ethanolische waterstofchloride, en daarna met ether verdund waarbij 0,28 g van de titelverbinding in de vorm van i „ zijn hydrochloridezout werd verkregen. Het NMR-spectrum (100 MHz) in 5 dg dimethylsulfoxyde gaf de volgende'resonanties: S : 7,14 (m, 4H) ; 6,94 (s, Iff)? 4,0 (m, 4B) ; 3,32 (t, 2H) ; 2,84 (m, 4H) ; 1,94 (m, 2H) ; 1,66 (m, 6H) .
Anal .berekend voor C gff^^N^O^.BCl:. C: 57,93; H: 7,16; N: 17,78; Cl: 9,00 10 gevonden (gecorr. voor 2,37% H^O)s C: 56,67; H: 7,27; N: 15,60; Cl: 8,87
Voorbeeld III
5-Nitro-2-[ 3 - (3 -piperidinomethylf enoxy) propylamino 1 -4 (3H) -pyrimidon 15 Een oplossing van 3-(3-piperidonomethylfenoxy) propyl amine (8,20 g,· 33,0 mmol) en 2-methylthio-5-nitro-4-hydroxypyrimidine (6,20 gr 32,5 mmol) (bereid volgens: de in het Amerikaanse octrooischrift 4..241.056; beschreven procedure) in 35 ml ethanol werd. gedurende 18 uur onder terugvloeikoeling gekookt. Het reactiemengsel werd onder vermin-20 derde druk verdampt,, en het residu, werd op 250 g silicagel (37 - 62 um) geplaatst en aan flash-chromatografie onderworpen onder toepassing van een gradiënt-elutie van methanol-methyleenchloride. De· juiste fracties werden gecombineerd en verdampt, en het produkt werd herkristalliseerd uit tetrahydrofuran. Men verkreeg de titelverbinding met een smeltpunt .
25 van 161 - 164°C.
Het NMR spectrum (90 MHz) in dg dimethylsulfoxyde vertoonde de*aanwezigheid: van ongeveer 0,25 mol tetrahydrofuran.
Anal, berekend voor C^gH2gNgO^.O,25C4HgO: C: 59,19; H: 6,71; N: 17,27 30 gevonden (gecorr. voor 0,19% ^0): C: 59,22; H: 6,70; N : 17,54
Voorbeeld XV
5-Amino-2-[3-(3-piperidinomethylfenoxy)propylamino]—4(3H)-pyri mi-don Een suspensie van 5-nitro-2-[3-(3-piperidinomethyl— 35 fenoxy)propylamino]-4(3H)-pyrimidon (0,50 g; 1,29 mmol) en een kataly tische hoeveelheid Raney-nikkel (ongeveer 0,7 cm3) in 50 ml methanol \ 84 0 28 9 8 13 werd gehydrageneerd ia een ?arr-apparaat gedurende 2,75 uur bij een druk van 345 kPa. Het reactiemengsel werd gefiltreerd en verdampt, en het residu werd gebracht op 90 g silicagel (37 - 62 ^um) en aan flash-chromato-grafie onderworpen gebruikmakend van een gradiënt-elutie van methanol-5 methyleenchioride dat 1% NH^OH bevatte. De juiste fracties werden gecombineerd en verdampt, en het halfvaste produkt werd aangezuurd met methanolisch HCl en neergeslagen met ether waarbij de titelverbinding werd verkregen als een dihydrochloride-zout met een smeltpunt van 182 -184 eC.
10 Anal, berekend voor C^H,,.ff2HClt C: 50,87; Hr 6,63; N: 15,61; Cl: 19,76 gevonden (gecorr. voor 1,3% H20)ï Cr 49,89; Es 6,56; N: 15,48; Cl: 19,52 15 In een. apart experiment werd het na flash-chromatografie verkregen produkt behandeld met 20 ml 3,IN methanolisch HCl, daarna onder verminderde druk verdampt en gedroogd waarbij· 5,8 g van de titel-verbinding werd verkregen, als een trihydrochloridezout.
Anal, berekend voor C^ ^Η^. 3HC1 - 0, 30Η<0 r 20 C: 48,65; S: 6,60; Nf 14,70; Clr 22,33 gevonden (gecorr. voor 1,22% H^O): C: 47,54; H: 6,50; N: 14,54; Clƒ 21,93
Voorbeeld V
5-Nitro-2-[2-C(5-dimethylaminomethyi-3-thi§nyi)-methylthio]ethylamino]-25 4(3H)-pyrlmidon #
Ben mengsel, bevattende 2-[(5-dimethylaminomethyl-3-thiënyl) methyl thio ] ethylamine (2,88 g; 12,5 mmol) en 2-methylthio-5-nitro-4-hydroxypyri.midine (2,33 g; 12,44 mmol) in 10 ml ethanol werd gedurende 13 uur onder terugvloeikoeling gekookt. Het reactiemengsel 30 werd onder verminderde druk verdampt, en het residu werd op 150 g silica- j gel geplaatst en aan flash-chromatografie onderworpen met een gradiënt-elutie van methanol-methyleenchloride. De juiste fracties gaven 2,92 g produkt dat uit tetrahydrofuran werd herkristalliseerd. Men verkreeg de titelverbinding met een smeltpunt van 150 - 153°C.
35 Anal, berekend voor C^H^gNjO^Sj: C: 45,51; H: 5,18; N: 18,96; S: 17,36 gevonden: v C: 45,87; H: 5,20; 840 28 9 8 N: 19,13; 31 17,45 14
Voorbeeld VI
5-Nitro-2-C 2-% (5-piperidinomethyl.-3 -thienyl) methylthio 1 -ethylamino ] -4 (3H) -pyrimidon
Een mengsel, bevattende 2-[(5-piperidinamethyl-3-thië-5 nyl)methylthiolethylamine (4,85 g; 17,93 mmol) en 2-methylthio-5-nitro- 4-hydroxypyrimidine (3,30 g; 17,62 mmol) in 15 ml ethanol werd gedurende 18 uur onder tarugvloeikoeling gekookt. Het reactiemengsel werd verdampt onder verminderde druk en. het residu werd aan chromatografie over 190 g silicagel onderworpen door flash-chromatografie met een gra-10 diënt-elutie van methanol-methyleenchloride. De juiste fracties gaven 5,86 g produkt, dat uit tetrahydrofuran werd herkristalliseerd. Men verkreeg de titelverbinding met een .smeltpunt van 144 - 145°C, met opnieuw stollen en opnieuw smelten bij 193 -· 194°C.
Het NMR-spectrum (100 MHz) in dg dimethylsulfoxyde 15 vertoonde de aanwezigheid, van ongeveer 0,25 mol tetrahydrofuran.
Anal, berekend voor C,^Η_^Η^Ο,Η^.0,25Ο^ΗλΟ: -- 17 25 532 48
Cr 50,56; Er 5,89; Nr 16,38·; Sr 15,00 gevonden: Cr 50,80; Hr 6,07; N't 15,91; Sr 14,68 Voorbeeld VII
20 2-C 2-[ (5-Dimethylaminomethyl-2-fTiryl)methylthio]-ethylamino 1 -5-nitro- 4 (3H) -pyrimidon
Een mengsel, bevattende 2-[(5-dimethylaminornethyl-2-furyl)methylthio]ethylamine (4,72 g; 22,0 mmol) en 2-methylthio-5-nitra- 4- hydroxypyrimidine (4,0 g; 21,37 mmol) in 20 ml ethanol werd gedurende 25 18 uur onder terugvloeikoeling gekookt. Het reactiemengsel werd verdampt onder verminderde druk, en het residu werd herkristalliseerd uit 2-me-thoxyethanol.. Men verkreeg 5,96 g van de titel verbinding met een smeltpunt van 201 - 2Q4°C.
Anal, berekend voor C^H^NgQ^Sr C: 47,58; H: 5,42; 30 N: 19,82; S: 9,07 gevonden: C: 47,22; Hr 5,36; N: 19,76; S: 9,06
Voorbeeld VIII
5- Amino-2-[ 2-[ (5-dimethylaminomethyl-3-thiënyl) -methylthio]ethylamino] - 35 4(3H)-pyrimidon
Een mengsel van 5-nitro-2-[2-[(5-dimethylaminomethyl- 840 28 9 8 15 3-thienyl)methylthio1ethylaminoI-4(35)-pyrimidon (1,3 g? 3,51 mmol) en een katalytische hoeveelheid Raney-nikkel nr. 28 (ongeveer 1,4 cm3) in V 108 ml methanol werd gehvdrogeneerd in een Parr-apparaat gedurende 2,5 uur bij een druk van 345 kPa. Het reactiemengsei werd gefiltreerd, 5 behandeld met 1,55N methanolisch HC1 (7,0 ml, 10,9 meq) en vervolgens onder verminderde druk verdampt. Het residu werd geplaatst op 85 g sili-cagel en aan flash-chromatografie onderworpen met een gradiênt-elutie van methanol : CH7C12 - Η2<3 van 20 ‘ 80 : 1 tot 30 : 70 : 1. De juiste fracties werden gecombineerd en behandeld met 7,0 ml 1,55N methanolisch 10 HC1, en daarna onder verminderde druk verdampt en gedroogd onder hoog vacuum bij 56 °C gedurende 6 uur. Men verkreeg 0,41 g van de titel verbinding als een trihydrochloridezout dat een onbepaald smeltpunt had.
Het NMR-spectrum (100 MHz) in dg dimethylsulfoxyde gaf de volgende resonanties O ? 8,88 (m, 6H) ; 8,18 (m, 1H)? 7,82 (s, 1H) ? 7,56 (s, 1H) ; 15 7,40 (s, 13); 4,50 (s, 2S), 3,82 (s, 2H) ? 3,50 (m, 2H) ? 2,73 (m, 3H) .
Anal, berekend voor C^E^NgOS^.3,5 HCl:
C.ï 36,00? Sr 5,29? N: 14,99? Sr 13,73? Cl? 26,57 gevonden? C: 36,12? H: 4,77? N? 14,57? Sr 13,90? Clr 25,16 Voorbeeld IX
20 5-Amino—2-[ 3-[ (5-piperidinomethyl-3-thiënyl) methylthio 3 -ethylamino ] — 4 (3H) -pyrimidon
Een mengsel van 5-nitro-2-(2-[(5-piperidinomethyl-3-thiênyl)methylthio]ethylamino]-4(3H)-pyrimidon (5,32 g? 12,96 mmoi) en een katalytische hoeveelheid Raney-nikkel nr. 28 (ongeveer 3,5 cm3) in 25 300 ml methanol werd in een Parr-apparaat gedurende 3,0 uur bij een druk van 345 kPa gehydrogeneerd. Het reactiemengsei werd gefiltreerd, behandeld met 1,55N methanolisch HCl (24,0 ml? 37,2 meq) en onder verminderde druk verdampt. Het residu werd geplaatst op 180 g silicagel en aan flash-chromatografie onderworpen met een gradiênt-elutieuvan metha- j 30 nol-methyleenchloride. De juiste fracties werden gecombineerd, verdampt en daarna opnieuw aan chromatografie onderworpen met een gradiênt-elutie van CH3CN : CH-jOH : CH2Cl2 van 7 : 14 .* 86 tot 8 : 18 : 80. De juiste fracties werden gecombineerd en behandeld met 20 ml 1,55N methanolisch HCl, en daarna onder verminderde druk verdampt en gedroogd onder hoog 35 vacuum bij 56°C. Men verkreeg 2,35'g van de titelverbinding als een trihydrochloride, smeltpunt 150 - 155°C.
840 28 9 8 «* ·— 16
Anal., berekend voor 0^^322^032-3,25HC1.0,1CH^O:
Cs 40,97; Hr 5,76; N: 13,97; S: 12,79; Cl: 22,98 gevonden (gecorr. voor 1,94% ^0) : C: 40,77; ff: 5,92? N: 14,29; S: 12,52; Cl 22,80
5 Voorbeeld X
5-Amino~2-C 2-Γ (5-dimethylaminomethyl-2-furyl) methylthio ] -ethylamino ] -4(3H) -pyrimidon
Aan een- oplossing- van 2-[2-[(5-dimethylaminomethyl-2- furyl) methylthio]ethylamino]-5-nitro-4(3H)-pyrimidon (4,26 g; 12,05 10 mmol) in 50 ml 2-methoxyethanol, dat 1,55N methanolisch HC1 (7,75 ml; 12,01 meq) bevatte werd een katalytische hoeveelheid Raney-nikkel nr. 28 (ongeveer 2,8 cm3) toegevoegd, en het mengsel werd in. een Parr-apparaat gedurende 1,25 uur bij een druk van 34S kPa gehydrogeneerd- Het reactie- mengsel werd gefiltreerd, behandeld met 20 ml 1,55N methanolisch HCl 15 en onder verminderde druk verdampt. Het residu werd. op 190 g silicagel gebracht en aan. flash-chromatografie onderworpen met CH^OH r CH^CN : NH OH (20 : 80 r. 1) als eluens, De juiste fracties werden gecombineerd 4 en. drooggedampt. Het residu werd opgelost in 25 ml (38,8 meq) 1,55N me— thanolisch HCl, onder verminderde, druk verdampt en gedroogd onder hoog 20 vacuum bij 56*0. Men verkreeg 3,53 g van de titelverbinding als een tri-hydrochloride met een smeltpunt van 127 - 132°C.
Anal, berekend voor C^^^Ny^S.SHCl:
C: 38,85; Ei. 5,59; N: 16,18; S: 7,41; Cis 24,58 gevonden: C: 38,97; Ht 5,59; N: 16,14; S: 7,72; Cl: 23,70 25 Voorbeeld XI
5-Formamido-2-C 3-(3 -piperidinomethylf enoxy) propylamino ] -4 (3H) -pyrimidon Aan een suspensie van 5-amino-2-[3-(3-piperidinome- . thylf enoxy) propylamino ] -4 (3H) -pyrimidon trihydrochloride (1,51 g; 3,23 mmol) (bereid in voorbeeld IV) in 10 ml acetonitrile en 2 ml ethanol . 30 werd 6 ml (43,0 mmol) triëthylamine toegevoegd. De verkregen oplossing werd gedurende 15 minuten bij kamertemperatuur geroerd en daarna onder verminderde druk verdampt. Het residu werd in 10 ml acetonitrile opgelost en behandeld met fenylformiaat (2,17 g; 16,0 mmol). Het reactie-mengsel werd onder verminderde druk verdampt en het residu werd op 120 g 35 silicagel (237 - 62 ^um) geplaatst en aan flash-chromatografie onderworpen met een gradiënt-elutie van CH^OH : CH^Cl^ f NH^OH van 5 : 95 : 84 0 28 9 8 ï? 3* 17 0/4 tot 10 : 90 ; 0,7. De juiste fracties werden gecombineerd en verdampt waarbij. 1,04 g produkt werd verkregen. Herkristallisatie uit abso-v late ethanol gaf de titelverbinding met een smeltpunt van 173 - 174°C.
Anal, berekend voor : C: 7,06; N: 18,17 5 gevonden (gecorr. voor 3,0% H O): 3-
Ct 52,19; H: 6,93; N: 18,56
Voorbeeld XII
De algemene procedure van voorbeeld III werd herhaald en het produkt daarvan werd behandeld volgens de algemene procedure van 10 voorbeeld IV, behalve dat het daar gebruikte 3 -(3-piperidinomethylfenoxy) propylamine vervangen werd door een equimolaire hoeveelheid van; (a) 3 - (3 -dimethylaminomethylf enoxy) propylamine, (b) 3 - (3-diéthy laminomethylfenoxy)propylamine, (c) 3 - (3-pyrrolidinomethylfenoxy) propylamine, 15 . (d) 3 —C 3—(2-methylpyrrolidino) methylfenoxy] propylamine, (e) 3 -[ 3 - (3-methylpyrrolidino)methvlfenoxy]propylamine, (£) 3-[ 3 - (4-methylpiperidino) methylf enoxy] propylamine, (g) 3-(3 -morfolinomethylfenoxy) propylamine, (h) 3 -C 3—(N-methylpiperazino) methylf enoxy] propylamine, 20 (i) 3-(3-(1,2,3,6-tetrahydro—1 -pyridyl}methylfenoxy]-propylamine, (j) 3 - (3 -hexamethyleeniminomethylf enoxy) propylamine, (k) 3 - (3 -heptamethyleeniminomethylfenoxy) propylamine, (l) 3-[3-(3-azabicyclo[3.2.2]non-3-yl)methylfenoxy]-propylamine, (m) 2-C (5-piperidinomethyl-2-furyl} methylthia ] ethylamine, 25 (n) 2-C (2-guanidinothiazol-4-yl) methylthia ] ethylamine , (o) 2vC (2-dimethylaminomethylthiazol-4-yl) methylthio] -ethylamine, (p) 2-[ (5-dimethylaminomethyl-2-thiënyl) methylthio ] -ethylamine, (q) 2-C (5-pyrrolidinomethyl-3-thiSnyl)methylthio]-ethylamine, (r) 3 -(5-dimethylaminomethyl-3 -thiênyloxy) propylamine, 30 £s) 3-(5-piperidinomethyl-3-thiënyloxy) propylamine, (t) 2-f(5-dimethylaminomethy1-4-methy1-2-thiënyl)-methylthio]ethylamine, (u) 2-C (5-piperidinomethyl-4-aethyl-2-thi§nyI) -methylthio]ethylamine, (v) 3-(3-piperidinomethylthiofenoxy)propylamine, (w) 2-C (6-dimethylaminomethy 1-2-pyridyl)methylthio]-ethylamine, 35 (x) 3-(6-piperidinomethyl-2-pyridyloxy)propylamine, (y) 3 - (6-dimethylaminomethyl-2-pyridyloxy) propylamine, 8402898 j 18-.- (z) 2-( (4-dimethylaminomethyl-2-pyridyl)methylthio] -ethylamine, (aa) 2-((4-piperidinomethy1-2-pyridy1)methylthio]-ethylamine, v (bb) 3-(4-dimethylaminomethyl-2-pyridyloxy)propylamine, an (cc) 3-{4-piperidinomethyl-2-pyridyloxy) propylamine.
5- aldus werden verkregen: (a) 5-amino-2-[3-(3-dimethylaminomethylfenoxy) -propylamino] -4 (3H) -pyri-midon, (b) 5-amino-2-[ 3-(3-diëthylaminomethylfenoxy) -propylamino]-4 (3H) -pyri-midon, 10 (c) 5-amino-2-[3-(3-pyrrolidinomethylfenoxy)-propylamino 3-4(3H)- pyrimidon, (d) 5-amino- 2-(3-(3-( 2-methy lpyrrolidino) methylf enoxy] -propylamino ] -4 (3B) -pyrimidon (e) 5-amino-2-(3-[3—(3-methy lpyrrolidino) methy If enoxy] -propylamino] - 15 4(3H) -pyrimidon, (f) 5-amino-2-[ 3 -[ 3 - (4-methy Ipiperidino) me thy If enoxy ] -propylamino ] -4 (3Ξ) -pyrimidon, (g) 5“amino-2.-[3-(3-morfolinomethylf enoxy);-propylamino]-4 (3H) -pyrimidon, (h) 5-amino—2-C 3—[ 3 - (N-methylpiperazino) methy If enoxy ] -propylamino ] -4 (3H) - 20 pyrimidon, (i) 5-amino-2-[3-(3-(1,2,3,6-tetrahydro-l-pyridyl)-methyIfenoxy]pro-pylamino]-4(3 H)-pyrimidon, (j) 5-amino-2-[ 3- (3-hexamethyleeniminomethylfenoxy) -propylamino] -4 (3H) -pyrimidon, 25 (k) 5-amino-2-[3~(3-heptamethyleeniminomethylfenoxy) -propylamino]-4(3H) - pyrimidon, (l) 5-amino-2-(3-(3- (3-a2abicyclo83.2.2]non-3-yl) -methylfenoxy]propylamino ] -4 (3'H) -pyrimidon, (m) 5-amino—2-f 2-( (5-piperidinomethyl-2-furyl) -methylthio ] ethy lamino ] - 30 4(3H)-pyrimidon, (n) 5-amino-2-[2-( (2-guanidinothiazol-4-yl) methylthio]-ethylamino] -4 (3H) -pyrimidon, (o) 5-amino~2-[ 2-( (2 -dimethy laminome thy 1 thiazo 1 -4-y 1) -methylthio] ethyl-amino]-4(3H)-pyrimidon, 35 (p) 5-amino-2-[ 2-( (5-dimethylaminomethyl-2-thiënyl)-: ethylthiojethylami- no]-4(3H)-pyrimidon, * 84 0 28 9 8 19 (q) 5-amino-2-[ 2-[ (5-pyrrolidincmetiiyl-3-thiényl) -methylthio ] ethvlami-no} -4 (3S) -pyrimidon, (r) 5-amino-2-E3-(5-dimethylaminQmethyl-3-thienylaxy) -propylamino ] -4 (3H) -pyrixoidon, 5 (s) 5-amino-2-i3-(5-piperidinomethyl-3-thiênyloxy) -propylamino 1-4(35) - pyrimidon, (t) 5-amino—2-£ 2-[ (5-dimetiiyIaminomethyl-4-inethyl~2-thidnyl) methylthio ] -ethylamino ] -4 (3H) -pyrimidon, (u) 5-amino-2-[ 2-[ (5-piperidinomethyl-4-methyl-2-thiënyl)methylthio]- 10 ethylamino]-4(3H)-pyrimidon, (v) 5-amino-2-[3 - (3-piperidinomethylthiofenoxy)-propylamino]-4(3H)-pyrimidon, (w) 5-amino-2-[ 2-[ (6-dimethylaminomethyl-2-pyridyl) -methylthio ] ethylamino ]-4{3H)-pyrimidon, IS (x) 5-amino-2-[3 - (6-piperidiiiomethyl-2-pyridyloxy)-propylamino]-4(3H)- pyrimidon, (y) 5-amino-2-[3-(6-diaethylaminomethyl-2-pyridyloxy} -propylamino ] -4 (3H)-pyrimidon, (z) 5-amino-2-[ 2-[ (4-dimethylaminomethyL-2-pyridyl) -methylthio ] ethyl- 20 amino ]-4(3H) -pyrimidon, (aa) 5-amino-2-[2-C (4-piperidinomethyl-2-pyridyl)-methylthio]ethylamino 3-4 (3H) -pyrimidon, (bb) 5-amino-2-[3-(4-dimethylaminomethyl-2-pyridyloxy) -propylamino]-4(3H)-pyrimidon, 25 en (cc) 5-amino-2-[3-(4-piperidinomethyl-2-pyridyloxy) -propylamino]-4 (3H) - j pyrimidon.
840 28 S ê
Claims (6)
1, Verbinding·, met formule 1, waarin m een geheel getal van 0—2 is; ir een geheel getal van 2 - 5 is; Z staat voor zwavel, zuurstof of methyleen; 1 '23
2. Verbinding volgens conclusie 1, waarin staat voor N02, NH2/ NHCO^C^H^, of NBCHO; substituent A p iperidinomethyIfenvl, ' dimethylaminomethyIthieny1, piperidinomethylthiënyl of dimethylamino- 4 methylfuryl is; substituent R staat voor waterstof, (lager)alkyl of 5 2,2,2-trifluorethy1, Z staat voor zwavel of zuurstof; m gelijk is aan nul of 1 ; en n gelijk is aan 2 of 3.
3. Verbinding volgens conclusie 1, nl. de verbinding 5-carbethoxyamino-2-[3 - (3 -piperidinomethylfenoxy) propylamino ] -4 (3H) -pyrimi-don en niet-toxische farmaceutisch aanvaardbare zuuradditiezouten daar- 10 van.
4. Verbinding volgens conclusie 1, nl. de verbinding 5-ami-no-2-[3-(3-piperidinomethylf enoxy)propylamino]-4(3H)-pyrimidon en niet-toxische farmaceutisch aanvaardbare zuuradditiezouten daarvan.
5 OH i Ri ' Π „<^VR ,_/CH, I rt 3 jl ij y/ N A- (CH2) mZ (CH2) ^H"^^ N ^ REACTIESCHEMA 1 O Jk/N02 HN | 2 A-(CH,) Z(CH,)NH, + 0 I I * ® » Λ 2 8 %· s R ^ 19 20 o —--> Av/N02 niet-reactief HN π oplosmiddel ι I A- (CH,) Z (CH2) NH^^N·^ 2 m 2 n 7 o tsi 'Jk/ra2 reductie J, A- (CH-) Z (CH,) NH^^N 2 u 2 n. 8 h S 4 0 2 8 9 8 Bristol Myers Company a- 's>* » REACTIESCHEMA 2 NH - ' 9 ' m A-(CH2)mZ(CH2)nNH2 R -C-NH2 /1 ' V R10 NH \ II NN“C-CO-jC-H. A- (CH2) mz (CH2) nra-c-NS2 r11_cX 5 ' o ö 22 3 ---—> ° R10 ky HN \C-R11 A- «<=H2>mz tcHZ> 0 •-yir^vs, ,, JL^^nhr10 HN I A-{CH2)mI(cH2)nNH/^!] • 23 REACTIESCHEMA 3 .0 n*1 y + hsch2ch2nh2 κ-βΛιι ^ -> 0 jL^°2 HN j . , i A-(CH-) X 2 in « HSCH2CH2NH-^ N ^ ^ 12 0 JL/NCI HN I Z j Reductie A- (CH-) SCH-CH-NH^^N ^ > 2 m 2 2 mK^s2 A-(CH-) SCH-CH-NH-^N ^ 2 m 2 2 14 840 28 9 8 Bristol *rers Company W .. REACTIE SCHEMA k O ' -ν·»°2 ^ ff + XCH-CH-CH-NH, .......> o JL/N°2 »« f^ll m ({ R\ Jl· I JL„ I N (CH_ GIT X»CH2CH2CH2NH'^vN ^ ^y 2 15 —-> o R6 f"\ hA'*»! NtoyAAo^ -^52£til_> xPs r 17 o
5. Verbinding volgens conclusie'1, nl. de. verbinding 5-ni-15 tro-2-[3-(3-piperidinomethylfenoxy)propylamino3-4(3H) -pyrimidon en niet-toxische farmaceutisch aanvaardbare zuuradditiezouten daarvan.'
6. Verbinding volgens conclusie 1, nl. de verbinding 5-nitro-2-ί 2-( (5-dima.thylaminomethyl-3 -thiênyl) aethylthio ] ethylamino ] -4 (3E)_-pyrimidon en niet-toxische farmaceutisch aanvaardbare zuuradditiezouten 20 daarvan.
7. Verbinding volgens conclusie 1, nl. de verbinding 5-nitra-2-[2-[(5-piperidinomethyl-3-thiênyl)methylthio]ethylamino]-4(3a)-pyrimidon en niet-toxische farmaceutisch aanvaardbare zuuradditiezouten daarvan.
8. Verbinding volgens conclusie 1, nl. de verbinding 2-C2- ((S-dimethylaminomethyl-2-furyl) methylthio] ethylamino ]-5-nitro-4(3H) -pyrimidon en niet-toxische farmaceutisch aanvaardbare zuuradditiezouten daarvan.
9. Verbinding volgens conclusie 1, nl. de verbinding 5-ami-30 no-2-C 2-[ (5-dimethylaminomethyl-3 -thiênyl) methylthio ] ethylamino ] - 4(3Ξ)-pyrimidon en niet-toxische farmaceutisch aanvaardbare zuuradditie-zouten daarvan.
10. Verbinding volgens conclusie 1, nl. de verbinding 5-amino-2-[2-[(5-piperidfnomethyl-3-thiênyl)methylthio]ethylamino]-4(3H)- 35 pyrimidon en niet-toxische farmaceutisch aanvaardbare zuuradditiezouten A 8402893 * N daarvan. Λ •l
11. Verbinding volgens conclusie 1, nl. de verbinding 5-ami- . no-2-[ 2-[ (5-dimethylaminomethyl-2-furyl) methylthio] ethylamino] -4 (3H) - pyrimidon en niet-toxische farmaceutisch aanvaardbare zuuradditiezouten' 5 daarvan.
12. Verbinding volgens conclusie 1, nl. de verbinding 5- Fo-rmaTni.dii—— (3-nipeyi.dinomefhy 1 -Femcrsf yl prnpyl amino ] -4 ( ^H) -pyrimidon en niet-toxische farmaceutisch aanvaardbare zuuradditiezouten daarvan.
13. Farmaceutisch preparaat met histamine H2-reeeptor-anta- 10 gonistwerking, met het kenmerk, dat het een verbinding volgens één van de conclusies 1—12 omvat.
14. Werkwijze voor het bereiden van verbindingen met formule 1 of niet-toxische farmaceutisch aanvaardbare zuuradditiezouten daarvan, waarbij men, bij voorkeur bij refluxtemperatuur, een verbin- 15 ding met formule 19, waarin A, Z, m en n de in conclusie 1 vermelde betekenissen hebben, laat reageren met een verbinding met formule 20 0 waarin R een vertrekkende groep is, bij voorkeur fluoro, chloro, bromo, jodo, alkylthio, nitroamino, fenoxy, gesubstitueerd fenoxy of alkoxy, in tegenwoordigheid van een reactie-inert oplosmiddel, bij voorkeur 20 methanol of ethanol, onder vorming van een verbinding met formule 1, waarin R^ staat voor nitro, en men in het geval dat een verbinding met 1 2 3 2 3 formule 1 gewenst is, waarin R staat voor NR R waarin R en R staan voor waterstof, de verbinding met. formule 1 waarin nitro voorstelt, aan een reductie onderwerpt, bij voorkeur met waterstofgas in tegen- 25 woordigheid Raney-nikkel, en men in het geval dat een verbinding met 1 2 3 2 formule 1 gewenst is, waarin R staat voor NR R waarin R waterstof voorstelt en ά formyl voorstelt, de verbinding met formule 1, waarin 1 2 R staat voor NH , laat reageren met fenylformiaat, en men in het geval dat een zuuradditiezout gewenst is, dit vervolgens volgens een op zich-30 zelf bekende methode bereidt.
15. Werkwijze voor het bereiden van verbindingen met formule 1 volgens conclusie 1, of. niet-toxische farmaceutisch aanvaardbare zuuradditiezouten daarvan, waarbij men, in een reactie-inert oplosmiddel, bij voorkeur methanol of ethanol en bij voorkeur bij refluxtemperatuur, 35 een verbinding met formule 19 waarin A, Z, m en n de· in conclusie 1 vermelde betekenissen hebben, laat reageren met een verbinding· met for- · 9 mule 21 waarin R staat voor thioalkoxy of een groep met formule 11, * 840 28 9 8 23. *ί onder vorming van een verbinding met formule 9, men de verbinding met formule 9 in een reactie-inert oplosmiddel, bij voorkeur bij een tempe- z ratuur van kamertemperatuur tot de refluxtemperatuur van het oplosmiddel, 10 laat reageren met een verbinding met formule 22 waarin R staat voor 5 waterstof of lager alkyl en R*1 staat voor lager alkyl, aryl, alkoxy of aryloxy, waarbij R1^ bij voorkeur waterstof voorstelt en R^ bij voorkeur ethoxy is, onder vorming van een verbinding met formule 10, en men desgewenst deze verbinding met formule 10 hydrolyseert onder vorming van de verbinding met formule 23, en men in het geval dat een zuuraddi-10 tiezout gewenst is, dit op een op zichzelf bekende wijze bereidt.
16. Werkwijze voor het bereiden van een verbinding-met formule 14 waarin A en m de in conclusie 1 vermelde betekenissen hebben, waarbij men, bij voorkeur in een inert oplosmiddel en bij kamertemperatuur tot refluxtemperatuur van het oplosmiddel, een verbinding met 8 15 formule 20, waarin R een vertrekkende groep voorstelt, bij voorkeur fluoro, chloro, bromo, jodo, alkylthio, nitroamino, fenoxy, gesubstitueerd fenoxy, alkoxy en dergelijke, laat reageren met een verbinding . HSCH^CH^NH^, onder vorming van een verbinding met formule 12, men de verbinding met formule 12 laat reageren met een verbinding met de for- 20 mule A-(CH0) X, waarin X hydroxy of een vertrekkende groep voor stelt, z m waarbij de vertrekkende groep bij voorkeur wordt gekozen uit de groep, 12 12 bestaande uit fluoro, chloro, bromo, jodo, -CL·SR , waarin R staat _ 13 13 voor (lage) alkyl (bijvoorbeeld metaansulfonaat), -O^SR , waarin R staat vagary! of gesubstitueerd aryl (bijvoorbeeld benzeen-sulfonaat, p-bromo-25 benzeensulfonaat of p-tolueensulfonaat), -O^SP, acetoxy en 2,4-dinitro-fenoxy, onder vorming van een verbinding met formule 13, waarin A en m de eerdervermelde betekenissen hebben, men de verbinding met formule 13 reduceert, bij voorkeur in een inert oplosmiddel dat bij voorkeur ongeveer een equivalent base bevat, met dien verstande dat wanneer X hydroxy 30 is en m * 1, de reactie wordt uitgevoerd in een zuur medium, waardoor een verbinding met formule 14 wordt verkregen, waarin A en m de eerdervermelde betekenissen hebben.
17. Werkwijze voor het bereiden van een verbinding met 6 7 formule 24, waarin Z staat voor of NE^ en R , R en q de in conclu-35 sis 1 vermelde betekenissen hebben, waarbij men, bij voorkeur in een 84028 98 --- inert oplosmiddel en bij kamertemperatuur tot de refluxtemperatuur van het-oplosmiddel, een verbinding met formule 20 laat reageren met een verbinding met de formule XCS2CH2CH2N^2' waar^n x staat voor hydroxy of een vertrekkende groep, waarin de vertrekkende groep bij 5 voorkeur gekozen wordt uit de groep bestaande uit fluoro, chloro, 12 12 bromo, jodo, -O-.SR waarin R staat voor (lage)alkyl (bijvoorbeeld ^ 13 13 methaansulfonaat)-O^SR waarin R staat voor aryl of gesubstitueerd aryl (bijvoorbeeld benzeensulfonaat, p-bromobenzeensulfonaat of p-tolueensulfonaat), -O^SF, acetoxy en 2,4-dinitrof enoxy,. waarbij 10· men een verbinding met formule 15 verkrijgt waarin X de eerderver- melde betekenissen heeft, en wanneer X anders· is dan hydroxy, men bij voorkeur in een inert oplosmiddel bij kamertemperatuur tot de refluxtemperatuur van het oplosmiddel en' in tegenwoordigheid van ongeveer een equivalent base, liever in tegenwoordigheid van een fase-over- 15 drachtskatalysator, de verbinding met formule 15 laat reageren met een 6 7 verbinding met formule 16, waarin R en R de in conclusie 1 vermelde betekenissen hebben, onder vorming van een verbinding met formule·. 24 waarin Z staat voor r .en in het geval dat de verbinding met formule 24 gewenst is, waarin "2,Staat voor NE^, men de verbinding 20 met formule 24 waarin Z is NO^ aan een reductie onderwerpt, met dien verstande dat wanneer X in verbinding 15 staat voor hydroxy, de verbinding met. formule 15 voorafgaande aan de’ reactie met de verbinding met formule 16 in reactie wordt gebracht met een activeringsmiddel, bij voorkeur thionylchloride of tolueensulfonzuur, om deze hydroxy-25 groep om te zetten in een conventionele vertrekkende groep. 840 28 9 8 1 ? 2 i Y ii 1 · f ZCH-CH,NH-C-NÏÏCH, A- (CH,) Z (CH_) H 2 2 2 3 2 in 2 n 3 - χ1 ^ ^NHR4 ® I “(CH2) N=C -(CH2)qNReR R-NH/^N'-'^O 5 XNK 2
5 R, staat, voor N0„. of MR R ; 2 3 ^ R en R elk. onafhankelijk van elkaar waterstof of 2 3 (lager)alkyl voorstellen, of wanneer R waterstof is, R ook formyl, car-boalkoxyv aikanoyl of benzoyl kan voorstellen; &. staat voor fenyl,. furyl, thiênyl, pyridyl, thiazolyl, IQ; imidazolyl, oxazolyl, oxadiazolyl, thiadiazolyl, triazolyl, isoxazolyl, . isothiazoIyX,. pyrimidinyl, pyrazolyl, pyridazinyl. of pyrazinyl; met dien verstande, dat L· een, of twee substituenten. bevat, waarvan de eerste substituent gekozen is uit. de· groepen met formule 4 en S en. de tweede substituent gekozen, is uit (lager) alkyl,, hydroxy,, trifluoromethyl, halogeen, IS aminos hydroxymethyl en (lager) alkoxy; qj een geheel getaL van Q·. — 6 is; R·· staat voor een waterstofatoom,· een (lager) alkyl-groep, die desgewenst gesubstitueerd is. door een of meerdere halogeen— atomen, met dien verstande dat. er aan. het. met het stikstofatoom verbon-2Q. den koolstofatoom·. geen halogeen zit, of een. cyclo (lager) alkyl, cyclo— ________ _______ (lager) alkyl (lager) alkyl, (lager) aikanoyl of benzoylgroep·;· en R7 elk onafhankelijk van elkaar staan voor water- · stof , (lager) alkyl, (lager) alkenyl, (lager) alkynyl, fenyl (lager) alkyl of (lager) alkoxy (lager) alkyl waarin de (lager) alkoxy groep tenminste 6 7 - 25 twee koolstofatomen verwijderd is van het stikstofatoom, of R en R samen met het stikstofatoom waarmee ze verbonden ,zijn kunnen staan voor pyrrolidino, methylpyrrolidino, dimethylpyrrolidino, morfolino, thiomorfolino,· piperidino, methylpiperidino, dlmethyIpiperidino, hydroxypiperidino, N-methylpiperazino, homopiperidino, heptamethyleen-30 imino, octamethyleenimino of 3-azabicyclo(3.2.2]non-3-yl; of een niet-toxisch farmaceutisch aanvaardbaar zuuradditiezout daarvan. 840 28 9 8 i? *
6 I^N HN^N/NH2 Rw I I X N (CH ,) q o N Η ^ N ^ R^ 18 o *\ f\ "Ύζ N(CH2)q^>.o-^Nr^N ^ R.' 24 84 0 2 8 9 8 Bristol Myers Company
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US53442683 | 1983-09-21 | ||
| US06/534,426 US4772704A (en) | 1983-09-21 | 1983-09-21 | 2,5-disubstituted-4(3H)-pyrimidones having histamine H2 -receptor antagonist activity |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NL8402898A true NL8402898A (nl) | 1985-04-16 |
Family
ID=24129972
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NL8402898A NL8402898A (nl) | 1983-09-21 | 1984-09-21 | 2,5-tweevoudig gesubstitueerde 4(3h)-pyrimidonen met histamine h2-receptor antagonistwerking. |
Country Status (36)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4772704A (nl) |
| JP (1) | JPH0643310B2 (nl) |
| KR (1) | KR900001198B1 (nl) |
| AR (2) | AR242385A1 (nl) |
| AT (1) | AT387965B (nl) |
| AU (1) | AU583479B2 (nl) |
| BE (1) | BE900652A (nl) |
| CA (1) | CA1260463A (nl) |
| CH (1) | CH665840A5 (nl) |
| CS (1) | CS249147B2 (nl) |
| CY (1) | CY1561A (nl) |
| DD (1) | DD226881A5 (nl) |
| DE (1) | DE3434578A1 (nl) |
| DK (1) | DK162987C (nl) |
| ES (4) | ES8607253A1 (nl) |
| FI (1) | FI83868C (nl) |
| FR (1) | FR2552082B1 (nl) |
| GB (1) | GB2146994B (nl) |
| GR (1) | GR80439B (nl) |
| HK (1) | HK73790A (nl) |
| HU (1) | HU193227B (nl) |
| IE (1) | IE58083B1 (nl) |
| IL (1) | IL72990A (nl) |
| IT (1) | IT1176739B (nl) |
| LU (1) | LU85550A1 (nl) |
| NL (1) | NL8402898A (nl) |
| NO (1) | NO161561C (nl) |
| NZ (1) | NZ209572A (nl) |
| OA (1) | OA07820A (nl) |
| PT (1) | PT79256B (nl) |
| SE (1) | SE463209B (nl) |
| SG (1) | SG60890G (nl) |
| YU (1) | YU45205B (nl) |
| ZA (1) | ZA847345B (nl) |
| ZM (1) | ZM4984A1 (nl) |
| ZW (1) | ZW16084A1 (nl) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2873340B2 (ja) * | 1988-04-29 | 1999-03-24 | 武田薬品工業株式会社 | 抗生物質ｔａｎ―１０５７，その製造法および用途 |
| WO2022034121A1 (en) | 2020-08-11 | 2022-02-17 | Université De Strasbourg | H2 blockers targeting liver macrophages for the prevention and treatment of liver disease and cancer |
Family Cites Families (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IN151188B (nl) * | 1978-02-13 | 1983-03-05 | Smith Kline French Lab | |
| ES477520A1 (es) * | 1978-02-25 | 1979-06-01 | Thomae Gmbh Dr K | Procedimiento para la preparacion de nuevas penicilinas. |
| AU527202B2 (en) * | 1978-04-11 | 1983-02-24 | Smith Kline & French Laboratories Limited | 2-aminopyrimidones |
| US4496567A (en) * | 1978-11-13 | 1985-01-29 | Smith Kline & French Laboratories Limited | Phenyl alkylaminopyrimidones |
| US4521418A (en) * | 1979-02-21 | 1985-06-04 | Smith Kline & French Laboratories Limited | Guanidinothiazolyl derivatives |
| AU531142B2 (en) * | 1979-04-04 | 1983-08-11 | Smith Kline & French Laboratories Limited | 2 amino- pyimindones |
| CA1140129A (en) * | 1979-08-21 | 1983-01-25 | Ronald J. King | 4-pyrimidone derivatives |
| ZW21281A1 (en) * | 1980-10-01 | 1981-11-18 | Smith Kline French Lab | Amine derivatives |
| US4352933A (en) * | 1981-02-06 | 1982-10-05 | Smithkline Beckman Corporation | Chemical methods and intermediates for preparing substituted pyrimidinones |
| NZ202797A (en) * | 1981-12-28 | 1985-08-30 | Lilly Co Eli | Pyrimidine derivatives and pharmaceutical compositions |
| US4468399A (en) * | 1981-12-28 | 1984-08-28 | Eli Lilly And Company | 2-[2-(2-Aminoalkyl-4-thiazolylmethylthio)alkyl]-amino-5-substituted-4-pyrimidones |
| GB8320505D0 (en) * | 1983-07-29 | 1983-09-01 | Smith Kline French Lab | Chemical compounds |
| CA1275097A (en) * | 1984-10-02 | 1990-10-09 | Fujio Nohara | Pyridyloxy derivatives |
-
1983
- 1983-09-21 US US06/534,426 patent/US4772704A/en not_active Expired - Fee Related
-
1984
- 1984-09-17 NZ NZ209572A patent/NZ209572A/en unknown
- 1984-09-18 FI FI843643A patent/FI83868C/fi not_active IP Right Cessation
- 1984-09-18 IL IL72990A patent/IL72990A/xx not_active IP Right Cessation
- 1984-09-18 ZM ZM49/84A patent/ZM4984A1/xx unknown
- 1984-09-18 ZW ZW160/84A patent/ZW16084A1/xx unknown
- 1984-09-18 ZA ZA847345A patent/ZA847345B/xx unknown
- 1984-09-19 YU YU1613/84A patent/YU45205B/xx unknown
- 1984-09-19 NO NO843726A patent/NO161561C/no unknown
- 1984-09-19 CA CA000463533A patent/CA1260463A/en not_active Expired
- 1984-09-19 ES ES536054A patent/ES8607253A1/es not_active Expired
- 1984-09-20 CH CH4510/84A patent/CH665840A5/de not_active IP Right Cessation
- 1984-09-20 FR FR8414463A patent/FR2552082B1/fr not_active Expired
- 1984-09-20 CS CS847103A patent/CS249147B2/cs unknown
- 1984-09-20 AU AU33351/84A patent/AU583479B2/en not_active Ceased
- 1984-09-20 SE SE8404729A patent/SE463209B/sv not_active IP Right Cessation
- 1984-09-20 JP JP59195868A patent/JPH0643310B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1984-09-20 GB GB08423863A patent/GB2146994B/en not_active Expired
- 1984-09-20 HU HU843539A patent/HU193227B/hu not_active IP Right Cessation
- 1984-09-20 IT IT22744/84A patent/IT1176739B/it active
- 1984-09-20 IE IE240684A patent/IE58083B1/en not_active IP Right Cessation
- 1984-09-20 DE DE19843434578 patent/DE3434578A1/de not_active Withdrawn
- 1984-09-20 OA OA58396A patent/OA07820A/xx unknown
- 1984-09-20 DK DK450484A patent/DK162987C/da active
- 1984-09-21 LU LU85550A patent/LU85550A1/fr unknown
- 1984-09-21 AR AR84298041A patent/AR242385A1/es active
- 1984-09-21 PT PT79256A patent/PT79256B/pt not_active IP Right Cessation
- 1984-09-21 NL NL8402898A patent/NL8402898A/nl not_active Application Discontinuation
- 1984-09-21 KR KR1019840005791A patent/KR900001198B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1984-09-21 GR GR80439A patent/GR80439B/el unknown
- 1984-09-21 DD DD84267496A patent/DD226881A5/de not_active IP Right Cessation
- 1984-09-21 BE BE0/213705A patent/BE900652A/fr not_active IP Right Cessation
- 1984-09-21 AT AT0300984A patent/AT387965B/de not_active IP Right Cessation
-
1985
- 1985-06-14 ES ES544213A patent/ES8704465A1/es not_active Expired
-
1986
- 1986-01-31 ES ES551501A patent/ES8702897A1/es not_active Expired
- 1986-01-31 ES ES551500A patent/ES8704155A1/es not_active Expired
-
1987
- 1987-09-18 AR AR87308766A patent/AR242789A1/es active
-
1990
- 1990-07-21 SG SG608/90A patent/SG60890G/en unknown
- 1990-09-20 HK HK737/90A patent/HK73790A/xx unknown
-
1991
- 1991-03-22 CY CY1561A patent/CY1561A/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4390701A (en) | 1-Amino-2-[3-(3-piperidinomethylphenoxy)propylamino]cyclobutene-3,4-dione | |
| FI89265B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara substituerade piperazinylpyridiner eller piperazinylimidazoler | |
| SU1400508A3 (ru) | Способ получени производных арилтиазолов | |
| US4673675A (en) | 1-(2-pyridyl) 4-cycloalkylmethyl piperazines having cardiotropic activity | |
| EP0017484A1 (en) | 2-Imidazoline derivatives, process for the preparation thereof and the pharmaceutical composition of the same | |
| HU193581B (en) | Process for producing amino-pyrimidine derivatives and pharmaceutical compositions containing them | |
| US4522943A (en) | Chemical compounds | |
| US4395553A (en) | Chemical compounds | |
| NL8402898A (nl) | 2,5-tweevoudig gesubstitueerde 4(3h)-pyrimidonen met histamine h2-receptor antagonistwerking. | |
| US4526973A (en) | Chemical compounds | |
| US4503051A (en) | Substituted 3-cyclobutene-1,2-diones, pharmaceutical compositions thereof and methods of use | |
| US4539316A (en) | Pyridine derivatives of 1,2-diaminocyclobutene-3,4-diones | |
| DE3044566A1 (de) | N-substituierte imidazol-derivate, ihre herstellung, diese enthaltende arzneimittel und ihre verwendung | |
| KR860000103B1 (ko) | 3'-치환-5'-(2-아미노-4-피리딜)-1', 2', 4'-트리아졸류의 제조 방법 | |
| SK278141B6 (en) | Enolether amide 1,1-dioxo-6-chloro-4-hydroxy-2-methyl-n- -(2-pyridyl)-2h-thieno(2,3-e)1,2-thiazine-3-carboxylic acid, method of its production and pharmaceutical agent | |
| US4546188A (en) | Substituted 1,2-diaminocyclobutene-3,4-diones | |
| US4371737A (en) | 5-Aminomethyl-2,3-dihydro-2-oxo-1H-imidazole-4-carboxylic acid derivatives | |
| US4607105A (en) | 3-cyclobutene-1,2-dione intermediates | |
| AU732722B2 (en) | 2-{4-{4-(4,5-dichloro-2- methylimidazol-1-yl)butyl} -1-piperazinyl}-5-fluoropyrimidine, its preparation and its therapeutic use | |
| US4788184A (en) | Substituted 3-cyclobutene-1,2-diones as anti-ulcer agents | |
| WO2023235326A1 (en) | Compositions and methods for treating hepatic porphyrias with glycine transport inhibitors | |
| GB2094300A (en) | 4-(5)-alkylmercaptoimidazole derivatives, a process for their production and medicaments containing these compounds | |
| CS249150B2 (cs) | Způsob výroby 2,5-disubstituovaných 4 (3H)-pyrimidonů | |
| GB2147899A (en) | Chemical intermediates derived from cyclobutene | |
| CZ9904266A3 (cs) | 2-[4-[4-(4,5-dichlor-2-methylimidazol-l-yl)butyl]- l-piperazinyI]-5-fluorpyrimidin, jeho příprava a terapeutické použití |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| DNT | Communications of changes of names of applicants whose applications have been laid open to public inspection |
Free format text: BRISTOL-MYERS SQUIBB COMPANY |
|
| BA | A request for search or an international-type search has been filed | ||
| BB | A search report has been drawn up | ||
| BC | A request for examination has been filed | ||
| BV | The patent application has lapsed |