DK162987B - 5-amino-2-oe3-(3-piperidinomethylphenoxy)propylaminoaa-4(3h)-pyrimidon og farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf - Google Patents
5-amino-2-oe3-(3-piperidinomethylphenoxy)propylaminoaa-4(3h)-pyrimidon og farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf Download PDFInfo
- Publication number
- DK162987B DK162987B DK450484A DK450484A DK162987B DK 162987 B DK162987 B DK 162987B DK 450484 A DK450484 A DK 450484A DK 450484 A DK450484 A DK 450484A DK 162987 B DK162987 B DK 162987B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- pyrimidone
- acid
- compound
- piperidinomethylphenoxy
- amino
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
- C07D239/47—One nitrogen atom and one oxygen or sulfur atom, e.g. cytosine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
- C07D239/48—Two nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
- C07D295/096—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
i
DK 162987 B
Det har vist sig, at 5-amino-2-[3-(3-piperidinomethylphenoxy)pro-pylamino]-4(3H)-pyrimidon og de non-toksiske, farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf er kraftige histamin-Hg-receptor antagonister, der inhiberer gastrisk syresekretion og er anvendelige til behandling af 5 mavesår og andre patologiske hypersekretoriske tilstande.
Burimamid (Ila) var den første klinisk virksomme histamin-f^-recep-tor antagonist. Den inhiberer gastrisk sekretion i dyr, inklusive mennesker, men den orale absorption er ringe.
10 /S
n-f l· JL ii ^N^^CH,ZCH,CH,NH-C-NKCB-' H * - 15 Ila; R=H, Z=CH2, X=S Burimamid IIb; R=CH3, Z=S, X=$ Meti amid
Ile; R=CH3, Z=S, X=NCN Cimetidin
Metiamid (Ilb), en senere undersøgt histamin-Hg-antagonist, virker 20 kraftigere end Burimamid og er oralt virksom i mennesker. Den kliniske anvendelighed var imidlertid begrænset p.g.a. dens toxicitet (agranulocytose). Cimetidin (Ile) er en lige så virksom histamin-H2-antagonist som Metiamid uden at fremkalde agranulocytosis, og den er for nylig blevet markedsført som et anti-ulcer lægemiddel.
25 En oversigt over udviklingen af histamin-^-antagonister, inklusive de i det foregående afsnit omhandlede, kan findes i C.R. Ganeli in, et al, Federation Proceedings, 35, 1924 (1976), i Drugs of the Future, 1, 13 (1976) og i de deri anførte referencer.
Et stort antal 2,5-disubstituerede pyrimidon-histamin-Hg-receptor 30 antagonister med den almene forme1
HN
35 er kendte. Således omhandler offentliggjort europæisk patentansøgning nr. 3.677 og offentliggjort international patentansøgning W0 80/00966 sådanne forbindelser, hvori R kan være en gruppe af samme slags som den
DK 162987 B
2 gruppe, der er substitueret på 2-aminogruppen for de heri omhandlede forbindelser, og kan være 3-pyridylmethyl. Ingen af disse ansøgninger omhandler imidlertid sådanne forbindelser, der i 5-sti11 ingen er substituerede med en aminogruppe, som det er tilfældet med den heri 5 omhandlede forbindelse.
Den foreliggende opfindelse angår således den hidtil ukendte 5-amino-2-[3-(3-piperidinomethylphenoxy)propylamino]-4(3H)-pyrimidon samt non-toksiske, farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf.
Den foreliggende opfindelse omfatter alle mulige tautomere former, 10 geometriske isomere, optiske isomere og zwitterion former af forbindelsen samt blandinger deraf. Selvom forbindelsen ifølge opfindelsen er vist som 4-pyrimidon, vil det være åbenlyst for fagmanden, at den lige så vel som mellemprodukterne til fremstilling deraf også kan eksistere som den tautomere 4-hydroxypyrimidin.
15 Udtrykket "non-toxiske, farmaceutisk acceptable salte" skal omfatte salte af forbindelsen ifølge opfindelsen med en hvilken som helst non-toxisk, farmaceutisk acceptabel syre. Sådanne syrer er velkendte og omfatter saltsyre, hydrogenbromidsyre, svovlsyre, sulfamsyre, phosphor-syre, salpetersyre, maleinsyre, fumarsyre, ravsyre, oxalsyre, benzoe-20 syre, methansulfonsyre, vinsyre, citronsyre, kamfersul fonsyre, lævulin-syre o.l. Saltene fremstilles ved i og for sig kendte fremgangsmåder.
Til terapeutisk anvendelse vil den farmakologisk aktive forbindelse ifølge opfindelsen sædvanligvis blive administreret som et farmaceutisk præparat, der som den aktive bestanddel omfatter en sådan forbindelse i 25 dens basiske form eller i form af et non-toxisk, farmaceutisk acceptabelt syreadditionssalt, i forbindelse med en farmaceutisk acceptabel bærer.
De farmaceutiske præparater kan administreres oralt, parenteralt eller som rektale suppositorier. Der kan anvendes et stort antal for-30 skellige farmaceutiske former. Hvis der således anvendes en fast bærer, kan præparatet være i form af tabletter, anbragt i en hård gelatinekapsel i pulver- eller pellet-form, eller i form af en pastil eller sugetablet. Hvis der anvendes en flydende bærer, kan præparatet være i form af en sirup, emulsion, blød gelatinekapsel, sterile opløsninger til in-35 jektion eller en vandig eller ikke-vandig flydende suspension. De farmaceutiske præparater fremstilles ved konventionelle teknikker, der er egnede for det ønskede præparat.
Doseringen af forbindelsen ifølge opfindelsen vil ikke kun være
DK 162987 B
3 afhængig af sådanne faktorer som patientens vægt, men også af den ønskede mavesyreinhiberingsgrad og styrken af den specielle forbindelse, der anvendes. Beslutningen om, hvilken speciel dosering der skal anvendes (og hvor mange gange den skal administreres per dag) må træffes af lægen 5 og kan varieres ved titrering af doseringen til de specielle omstændigheder, der gælder for den specielle patient. Med forbindelsen ifølge opfindelsen vil hver oral doseringsenhed indeholde den aktive bestanddel i en mængde fra ca. 2 mg til ca. 300 mg og mest foretrukket fra ca. 4 mg til ca. 100 mg. Den aktive bestanddel administreres fortrinsvis i lige 10 store doser fra 1 til 4 gange daglig.
Det er blevet påvist, at histamin-Hg-receptor antagonister er effektive inhibitorer af gastrisk sekretion hos dyr og mennesker, Brimble-combe et al, J. Int. Med. Res., 3, 86 (1975). Klinisk vurdering af histamin -Hg -receptor antagonisten cimetidin har vist, at den er et effek-15 tivt terapeutisk middel til behandling af peptisk ulcer, Gray et al,
Lancet, 1, 8001 (1977). Forbindelsen ifølge opfindelsen er blevet sammenlignet med cimetidin i forskellige tests og har vist sig at være kraftigere end cimetidin som en histamin-Hg-receptor antagonist, hvilket vises i tabellerne 1 og 2.
20
Bestemmelse af gastrisk antisekretorisk aktivitet i "Gastriske fistelrotter"
Long Evans rotter af hankøn, der vejer ca. 240-260 g på kanyleimplantationstidspunktet, anvendes. Udformningen og implanteringen af den 25 rustfrie stål kanyle i for-mavens forreste væg foretages i det væsentlige som beskrevet af Pare et al. (Laboratory Animal Science, 27, 244 (1977)). Fistel-komponenterne udformes og den operative procedure udføres nøjagtigt som beskrevet i ovennævnte reference. Efter operationen anbringes dyrene hver for sig i bure med fast bund med savsmuld og får 30 adgang til foder og vand ad libitum under hele rekreationsperioden. Dyr anvendes ikke til testformål før mindst 15 dage efter operationen.
Dyrene havde fastet, men haft adgang til vand ad libitum, i 20 timer før testningsproceduren begyndte. Umiddelbart før opsamling åbnes kanylen og maven vaskes nænsomt med 30-40 ml varmt saltvand eller de-35 stilleret vand til fjernelse af eventuelt residual-indhold. Kateteret skrues dernæst i kanylen i stedet for lukkeskruen og rotten anbringes i et klart rektangulært plastikbur, som måler 40 cm i længden, 15 cm i bredden og 13 cm i højden. Bunden af buret har en slids ca. 1,5 cm bred
DK 162987 B
4 og 25 cm lang, som forløber ned mod centret for at give plads til det derigennem hængende kateter. På denne måde begrænses rottens bevægelsesfrihed ikke og den kan bevæge sig frit omkring i buret under opsamlingsperioder. Den øvrige del af prøven udføres som beskrevet af Ridley et 5 al., Research Comm. Chem. Path. Pharm., 17, 365 (1977).
De i den første time efter vaskning af maven opsamlede mavesekre-tioner kasseres, da de kan være forurenede. Til oral vurdering fjernes kateteret dernæst fra kanylen og erstattes af lukkeskruen. Vand (2 ml/kg) administreres oralt ved gastrisk intubation og dyret sættes til -10 bage i buret i 45 minutter. Efter dette tidsrum fjernes lukkeskruen og erstattes af et kateter, hvortil et lille plastik-hætteglas er blevet fastgjort til opsamling af mavesekreterne. En to timers prøve opsamles (dette repræsenterer kontrol sekretionen), kateteret fjernes og erstattes af lukkeskruen. Forbindelsen, som skal testes, administreres nu oralt i 15 et volumen på 2 ml/kg ved gastrisk intubation. 45 minutter senere fjernes lukkeskruen igen, erstattes af kateteret, hvortil der er fastgjort et lille plastik-hætteglas og yderligere en 2 timers prøve opsamles. Sekretionerne i den anden prøve sammenlignes med de fra kontrol prøven for at bestemme virkningerne af testforbindelsen.
20 Når testforbindel ser skal vurderes parenteralt, injiceres dyret i.p. eller s.c. med testforbindel sesvehi kl en i et volumen på 2 ml/kg, umiddelbart efter at den første 60 minutters opsamling er afsluttet. En to timers prøve opsamles (kontrolsekretion) og dyrene injiceres enten i.p. eller s.c. med testforbindelsen i et volumen på 2 ml/kg. En yderi i-25 gere 2 timers prøve opsamles og dens sekretioner sammenlignes med de for kontrolperioden til bestemmelse af forbindelsernes virkninger.
Prøverne centrifugeres og anbringes i et gradueret centrifugerør til volumenbestemmelse. Titrerbar surhed måles ved at titrere en 1 ml prøve til pH 7,0 med 0,02 N NaOH under anvendelse af en autoburette og 30 et elektrometrisk pH-meter ("Radiometer"). Titrerbar syreafgivelse beregnes i mi kroækvival enter ved at multiplicere volumenet i milliliter med syrekoncentrationen i mil!iækvival enter per liter.
Resultaterne udtrykkes som procentuel inhibering i forhold til kontrolaflæsninger. Dosis-responskurver tegnes og EDgQ-værdier beregnes ved 35 regressionsanalyse. Mindst tre rotter anvendes ved hver dosisniveau og et minimum af tre dosisniveauer anvendes til bestemmelse af én dosis-responskurve.
DK 162987 B
5
Tabel I
Gastrisk antisekretorisk aktivitet i "Gastriske fi stel rotter"
Forbindelse ED5Q sc Styrkeforhold 5 /unol/kg (cimetidin * 1,0)
Cimetidin 3,48 (2,3-5,5)* 1,0
Eksempel 1 0,15 (0,08-0,2)* 26 (13-50)* 10 * 95% sandsynlighedsgrænser
Bestemmelse af gastrisk antisekretorisk aktivitet i "Heidenhain Pouch
Dog" Før kirurgi bestemmes hæmatologi- og blodkemi-profiler og en vurde-15 ring foretages med hensyn til den almene helbredstilstand af udvalgte hunhunde. Hundene vaccineres med "Tissue Vax 5" (DHLP -Pitman-Moore) og anbringes i almindelige dyrebure i 4 uger for observation, således at e-ventuelt begyndende sygdomme kan bryde ud. I 24 timer før kirurgi tvinges hundene til faste, men har adgang til vand ad libitum.
20 Anæstesi induceres med natriumpentothal (Abbott), 25-30 mg/kg i.v. Efterfølgende anæstesi opretholdes med methoxyf1 uran (Pitman-Moore). Et midterlinie linea alba indsnit fra xipoid til umbilicus giver god eksponering og let lukning. Maven trækkes op i det operative område, curva-tura major strækkes ud på flere steder og klemmer anbringes langs den 25 valgte indsnitslinie. Posen laves fra mavens korpus, således at rigtig parietal cellesaft opnås. Ca. 30% af korpusvolurnenet fjernes. Kanylen fremstilles af et biologisk inert letvægtsmateriale såsom nylon eller "Delrin" med dimensioner og fastgørelse ifølge DeVito og Harkins (J.
Appl. Physiol., 14, 138 (1959)). Efter operationen behandles hundene med 30 antibiotika og et analgetikum. De får 2 til 3 måneder til rekonvalescens. Forsøg udføres på følgende måde: Før hvert forsøg tvinges hundene til faste natten over (-18 timer), men med adgang til vand ad libitum.
Hundene anbringes i en slynge, og i en saphenøs vene sættes en kanyle til administrering af en aktiv forbindelse. Histamin som basen (100 35 /jg/kg/t) og chlorpheniraminmaleat (0,25 mg/kg/t) infuseres kontinuert (i et volumen på 6 ml/t) med en "Harvard" infusionspumpe.
90 minutters infusion forløber, således at hundene når en stabil tilstand m.h.t. syreafgivelse. På dette tidspunkt administreres den ak-
DK 162987 B
6 tive forbindelse eller fysiologisk saltvand (kontrol) samtidig med se-kretagogen i et volumen på 0,5 ml/kg over et tidsrum af 30 sekunder. Når orale studier skal udføres, administreres den aktive forbindelse via gastrisk mavesonde i et volumen på 5 ml/kg. Infusion af sekretagogen fort-5 sættes og 15 minutters prøver af mavesaften udtages i 4,5 timer. Hver prøve måles til nærmeste 0,5 ml og titrerbar surhed bestemmes ved titrering af en 1 ml prøve til pH-værdi 7,0 med 0,2 N NaOH under anvendelse af en autoburette og et elektrisk pH-meter ("Radiometer"). Titrerbar syreafgivelse beregnes i mi kroækvival enter ved at multiplicere volumenet i 10 milliliter med syrekoncentrationen i milliækvival enter per liter.
Resultaterne udtrykkes som procentuel inhi bering i forhold til kontrolaflæsninger og responsen er gennemsnittet for fem hunde ved dette dosisniveau.
Tabel II
15 Gastrisk antisekretorisk aktivitet i "Heidenhain Pouch Dog"
Forbindelse Dosis* % Maksimal Styrkeforhold (jumol/kg) inhibering (cimetidin = 1,0) 20 (Intravenøs)
Cimetidin 6,0 94 1,0
Forbindelse i eksempel 1 0,094 90 50 (Oral) 25 Cimetidin 12,0 95 1,0
Forbindelse i eksempel 1 0,5 86 20 * en enkelt dosis anvendtes i 5 hunde for forbindelsen ifølge 30 eksempel 1.
Ud over de i tabel II viste resultater udviste den antisekretoriske aktivitet af forbindelsen ifølge eksempel 1 en forlænget varighed af virkningen i forhold til cimetidin både i de intravenøse og orale hundemodeller.
35
DK 162987 B
7
Eksempel 1 5-amino-2-r3-(3-piperidinomethylphenoxy)propylaminol-4(3H)-pyrimidon En suspension af 5-carbethoxyamino-2-[3-(3-piperidinomethylphe-noxy)propyl amino]-4(3H)-pyrimidon (1,70 g, 3,96 mmol) i 11,3 ml (28,3 5 mækv.) 10% vandig NaOH opvarmedes på et oliebad med en temperatur på 120°C i 20 minutter. Reaktionsblandingen neutraliseredes med eddikesyre og inddampedes under reduceret tryk. Remanensen anbragtes på 250 g si 1 i -cagel (230-400 mesh) og kromatograferedes ved lynkromatografi under anvendelse af CH2C12/CH30H/NH40H (80:20:1) som elueringsmiddel. De passen-10 de fraktioner, som indeholdt produkt, kombineredes, inddampedes og behandledes med ethanol i sk saltsyre og fortyndedes dernæst med ether, hvilket gav 0,28 g af titel forbindelsen som dens hydrogenchloridsalt. NMR-spektret (100 MHz) i dg-dimethylsul foxid gav de følgende resonanser δ: 7,14 (m, 4H), 6,94 (s, IH), 4,0 (m, 4H), 3,32 (t, 2H), 2,84 (m, 4H), 15 1,94 (m, 2H), 1,66 (m, 6H).
Analyse: beregnet for CigH27N502»HCl: C 57,93, H 7,16, N 17,78, Cl 9,00 fundet (korr. for 2,37% H20): C 56,67, H 7,27, N 15,60, Cl 8,87.
20
Eksempel 2 5-amino-2-[3-(3-piperidinomethylphenoxy)propylami nol-4(3H)-pyrimidon En suspension af 5-nitro-2-[3-(3-piperidinomethylphenoxy)propylami-no]-4(3H)-pyrimidon (0,50 g, 1,29 mmol) og en katalytisk mængde Raney- 3 25 nikkel (ca. 0,7 cm ) i 50 ml methanol hydrogeneredes i et "Parr" apparat ved 345 kPa (50 psi) i 2 3/4 time. Reaktionsblandingen filtreredes og inddampedes og remanensen anbragtes på 90 g silicagel (230-400 mesh) og kromatograferedes ved lyn kromatografi under anvendelse af gradientelue-ring med methanol-methylenchlorid indeholdende 1% NH^OH. De passende 30 fraktioner kombineredes og inddampedes og det halv-faste produkt blev gjordt surt med methanol isk saltsyre og udfældedes med ether, hvilket gav titelforbindelsen som et dihydrogenchloridsalt, smp. 182-184°C.
Analyse: beregnet for CjgH27Ng02*2HCl: C 50,87, H 6,63, N 15,61, Cl 19,76 35 fundet (korr. for 1,3% H20): C 49,89, H 6,56, N 15,48, Cl 19,52.
I et særskilt forsøg behandledes det efter lynkromatografi opnåede produkt med 20 ml 3,1 N methanolisk HC1, inddampedes dernæst under redu-
Claims (1)
- DK 162987 B ceret tryk og tørredes, hvilket gav 5,8 g af titel forbi ndel sen som et tri hydrogenchlori dsalt. Analyse: beregnet for CjgHg^NgOg^HCl^OjSCH^O: C 48,65, H 6,60, N 14,70, Cl 22,33 5 fundet (korr. for 1,22% HgO): C 47,54, H 6,50, N 14,54, Cl 21,93. Udgangsmaterialet (5-nitroforbindelsen) fremstilles ved omsætning af 3-piperidi nomethyl-phenol med et reaktivt derivat af 5-nitro-2-10 propylamino-4-(3H)-pyrimidon. 15 4(3H)pyrimidon, kendetegnet ved, at den er 5-amino-2-[3-(3-pi peridi nomethylphenoxy)propyl ami no]-4(3H)-pyrimidon el1 er non-toxiske, farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf. 20 25 30
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US53442683 | 1983-09-21 | ||
| US06/534,426 US4772704A (en) | 1983-09-21 | 1983-09-21 | 2,5-disubstituted-4(3H)-pyrimidones having histamine H2 -receptor antagonist activity |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK450484D0 DK450484D0 (da) | 1984-09-20 |
| DK450484A DK450484A (da) | 1985-03-22 |
| DK162987B true DK162987B (da) | 1992-01-06 |
| DK162987C DK162987C (da) | 1992-06-01 |
Family
ID=24129972
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK450484A DK162987C (da) | 1983-09-21 | 1984-09-20 | 5-amino-2-oe3-(3-piperidinomethylphenoxy)propylaminoaa-4(3h)-pyrimidon og farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf |
Country Status (36)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4772704A (da) |
| JP (1) | JPH0643310B2 (da) |
| KR (1) | KR900001198B1 (da) |
| AR (2) | AR242385A1 (da) |
| AT (1) | AT387965B (da) |
| AU (1) | AU583479B2 (da) |
| BE (1) | BE900652A (da) |
| CA (1) | CA1260463A (da) |
| CH (1) | CH665840A5 (da) |
| CS (1) | CS249147B2 (da) |
| CY (1) | CY1561A (da) |
| DD (1) | DD226881A5 (da) |
| DE (1) | DE3434578A1 (da) |
| DK (1) | DK162987C (da) |
| ES (4) | ES8607253A1 (da) |
| FI (1) | FI83868C (da) |
| FR (1) | FR2552082B1 (da) |
| GB (1) | GB2146994B (da) |
| GR (1) | GR80439B (da) |
| HK (1) | HK73790A (da) |
| HU (1) | HU193227B (da) |
| IE (1) | IE58083B1 (da) |
| IL (1) | IL72990A (da) |
| IT (1) | IT1176739B (da) |
| LU (1) | LU85550A1 (da) |
| NL (1) | NL8402898A (da) |
| NO (1) | NO161561C (da) |
| NZ (1) | NZ209572A (da) |
| OA (1) | OA07820A (da) |
| PT (1) | PT79256B (da) |
| SE (1) | SE463209B (da) |
| SG (1) | SG60890G (da) |
| YU (1) | YU45205B (da) |
| ZA (1) | ZA847345B (da) |
| ZM (1) | ZM4984A1 (da) |
| ZW (1) | ZW16084A1 (da) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2873340B2 (ja) * | 1988-04-29 | 1999-03-24 | 武田薬品工業株式会社 | 抗生物質ｔａｎ―１０５７，その製造法および用途 |
| WO2022034121A1 (en) | 2020-08-11 | 2022-02-17 | Université De Strasbourg | H2 blockers targeting liver macrophages for the prevention and treatment of liver disease and cancer |
Family Cites Families (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IN151188B (da) * | 1978-02-13 | 1983-03-05 | Smith Kline French Lab | |
| ES477520A1 (es) * | 1978-02-25 | 1979-06-01 | Thomae Gmbh Dr K | Procedimiento para la preparacion de nuevas penicilinas. |
| IL57005A (en) * | 1978-04-11 | 1983-11-30 | Smith Kline French Lab | Process for the preparation of 2-amino pyrimid-4-one derivatives and novel 2-nitroaminopyrimid-4-ones as intermediates therefor |
| US4496567A (en) * | 1978-11-13 | 1985-01-29 | Smith Kline & French Laboratories Limited | Phenyl alkylaminopyrimidones |
| US4521418A (en) * | 1979-02-21 | 1985-06-04 | Smith Kline & French Laboratories Limited | Guanidinothiazolyl derivatives |
| AU531142B2 (en) * | 1979-04-04 | 1983-08-11 | Smith Kline & French Laboratories Limited | 2 amino- pyimindones |
| CA1140129A (en) * | 1979-08-21 | 1983-01-25 | Ronald J. King | 4-pyrimidone derivatives |
| ZW21281A1 (en) * | 1980-10-01 | 1981-11-18 | Smith Kline French Lab | Amine derivatives |
| US4352933A (en) * | 1981-02-06 | 1982-10-05 | Smithkline Beckman Corporation | Chemical methods and intermediates for preparing substituted pyrimidinones |
| US4468399A (en) * | 1981-12-28 | 1984-08-28 | Eli Lilly And Company | 2-[2-(2-Aminoalkyl-4-thiazolylmethylthio)alkyl]-amino-5-substituted-4-pyrimidones |
| NZ202797A (en) * | 1981-12-28 | 1985-08-30 | Lilly Co Eli | Pyrimidine derivatives and pharmaceutical compositions |
| GB8320505D0 (en) * | 1983-07-29 | 1983-09-01 | Smith Kline French Lab | Chemical compounds |
| CA1275097A (en) * | 1984-10-02 | 1990-10-09 | Fujio Nohara | Pyridyloxy derivatives |
-
1983
- 1983-09-21 US US06/534,426 patent/US4772704A/en not_active Expired - Fee Related
-
1984
- 1984-09-17 NZ NZ209572A patent/NZ209572A/en unknown
- 1984-09-18 ZW ZW160/84A patent/ZW16084A1/xx unknown
- 1984-09-18 ZA ZA847345A patent/ZA847345B/xx unknown
- 1984-09-18 IL IL72990A patent/IL72990A/xx not_active IP Right Cessation
- 1984-09-18 FI FI843643A patent/FI83868C/fi not_active IP Right Cessation
- 1984-09-18 ZM ZM49/84A patent/ZM4984A1/xx unknown
- 1984-09-19 ES ES536054A patent/ES8607253A1/es not_active Expired
- 1984-09-19 NO NO843726A patent/NO161561C/no unknown
- 1984-09-19 YU YU1613/84A patent/YU45205B/xx unknown
- 1984-09-19 CA CA000463533A patent/CA1260463A/en not_active Expired
- 1984-09-20 CS CS847103A patent/CS249147B2/cs unknown
- 1984-09-20 IE IE240684A patent/IE58083B1/en not_active IP Right Cessation
- 1984-09-20 HU HU843539A patent/HU193227B/hu not_active IP Right Cessation
- 1984-09-20 JP JP59195868A patent/JPH0643310B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1984-09-20 GB GB08423863A patent/GB2146994B/en not_active Expired
- 1984-09-20 CH CH4510/84A patent/CH665840A5/de not_active IP Right Cessation
- 1984-09-20 FR FR8414463A patent/FR2552082B1/fr not_active Expired
- 1984-09-20 AU AU33351/84A patent/AU583479B2/en not_active Ceased
- 1984-09-20 SE SE8404729A patent/SE463209B/sv not_active IP Right Cessation
- 1984-09-20 DE DE19843434578 patent/DE3434578A1/de not_active Withdrawn
- 1984-09-20 DK DK450484A patent/DK162987C/da active
- 1984-09-20 OA OA58396A patent/OA07820A/xx unknown
- 1984-09-20 IT IT22744/84A patent/IT1176739B/it active
- 1984-09-21 KR KR1019840005791A patent/KR900001198B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1984-09-21 LU LU85550A patent/LU85550A1/fr unknown
- 1984-09-21 DD DD84267496A patent/DD226881A5/de not_active IP Right Cessation
- 1984-09-21 GR GR80439A patent/GR80439B/el unknown
- 1984-09-21 AT AT0300984A patent/AT387965B/de not_active IP Right Cessation
- 1984-09-21 PT PT79256A patent/PT79256B/pt not_active IP Right Cessation
- 1984-09-21 BE BE0/213705A patent/BE900652A/fr not_active IP Right Cessation
- 1984-09-21 NL NL8402898A patent/NL8402898A/nl not_active Application Discontinuation
- 1984-09-21 AR AR84298041A patent/AR242385A1/es active
-
1985
- 1985-06-14 ES ES544213A patent/ES8704465A1/es not_active Expired
-
1986
- 1986-01-31 ES ES551500A patent/ES8704155A1/es not_active Expired
- 1986-01-31 ES ES551501A patent/ES8702897A1/es not_active Expired
-
1987
- 1987-09-18 AR AR87308766A patent/AR242789A1/es active
-
1990
- 1990-07-21 SG SG608/90A patent/SG60890G/en unknown
- 1990-09-20 HK HK737/90A patent/HK73790A/xx unknown
-
1991
- 1991-03-22 CY CY1561A patent/CY1561A/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI78695B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 1,2-diaminocyklobuten-3,4-dionderivat. | |
| US4937267A (en) | Method of treatment of obesity | |
| RU2057120C1 (ru) | N-алкил-3-фенил-3-(2-замещенный фенокси)пропиламин или его фармацевтически приемлемая кислотно-аддитивная соль, способ его получения, фармацевтическая композиция, обладающая ингибирующей поглощение норминефрина активностью | |
| SU1128837A3 (ru) | Способ получени 2- @ 2-(1,4-бензодиоксанил) @ -2-имидазолин гидрохлорида | |
| CZ317592A3 (en) | 9-(3-cyanophenyl)-3,4,6,7,9,10-hexahydro-1,8-(2h, 5h)-acridinedione, process of its preparation and pharmaceutical composition comprising thereof | |
| WO1999062892A1 (en) | Aminoazole compounds | |
| US6903132B2 (en) | Non-peptide GnRH agents, pharmaceutical compositions and methods for their use | |
| DK162987B (da) | 5-amino-2-oe3-(3-piperidinomethylphenoxy)propylaminoaa-4(3h)-pyrimidon og farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf | |
| US4526973A (en) | Chemical compounds | |
| US4395553A (en) | Chemical compounds | |
| US4503051A (en) | Substituted 3-cyclobutene-1,2-diones, pharmaceutical compositions thereof and methods of use | |
| JPH0530814B2 (da) | ||
| EP0150073B1 (en) | 3,4-disubstituted-1,2,5-oxadiazoles having histamine h2-receptor antagonist activity | |
| SU791241A3 (ru) | Способ получени производных 4,5,6,7-тетрагидроимидазо 4,5-с пиридина | |
| JPH0262554B2 (da) | ||
| US4546188A (en) | Substituted 1,2-diaminocyclobutene-3,4-diones | |
| NO173235B (no) | Analogifremgangsmaate til fremstilling av 4(3h)pyrimidoner | |
| US4607105A (en) | 3-cyclobutene-1,2-dione intermediates | |
| DK159317B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af substituerede 2-phenylamino-imidazolin-(2)-derivater eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf | |
| CS249150B2 (cs) | Způsob výroby 2,5-disubstituovaných 4 (3H)-pyrimidonů | |
| DK165546B (da) | Farmaceutisk praeparat til behandling af peptisk ulcus paa enhedsdosisform | |
| GB2147899A (en) | Chemical intermediates derived from cyclobutene |