DK142172B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af basisk substituerede2-alkylamino-4-phenylimidazoliner eller syreadditionssalte heraf - Google Patents

Description

(11) FREMLÆ66ELSESSKRIFT 142172 DANMARK (51) lnt C|3 C 07 D 233/48 §(21) Ansøgning nr. 2559/76 (22) Indleveret den 9· jUTl. 1976 (24) Lebedeg 9 · Jun · 1 97 6 (44) Ansøgningen fremlagt og fremlæggelsesskriftet offentliggjort den 15· Sep. 1980

DIREKTORATET FOR

PATENT-OG VAREMÆRKEVÆSENET (30) Prioritet begssret fra den

10. jun. 1975» 2525725, DE

(71) C.H. BOEHRINGER SOHN, 65Ο7 Ingelheim am Rhein* DE.

(72) Opfinder: Werner Kummer, 6507 Ingelheim/Rhein, Georg-Scheuing-Str.

15, DE: Helmut Staehle, 65Ο7 Ingelheim/Rhein, Rotweinstr. 25» DE: Herbert Koeppe, 6507 Ingelheim/Rhein, Neuweg 72, DE: Walter Haarmann, 7950 Bibe= rach/Riss, Schlierholzweg 8, DE: Richard Reichl, 6507 Ingelheim/Rhein, Frankenstr. 11, DE.

(74) Fuldmægtig under sagens behandling:

Internationalt Patent-Bureau.

(64) Analogifremgangsmåde til fremstilling af basisk substituerede 2-alkylamie no-4-phenylimidazoliner eller syreadditionssalte heraf.

Den foreliggende opfindelse angår en analogifremgangsmåde til fremstilling af hidtil ukendte, terapeutisk værdifulde, basisk substituerede 2-alkylamino-4-phenylimidazoliner med den almene formel I (se kravet) eller fysiologisk acceptable syreadditionssalte heraf, i hvil- 1 2 ken formel R betegner chlor, brom, fluor eller methyl, R betegner 3 4

hydrogen, chlor eller methyl, R betegner hydrogen eller methyl, R

5 6 betegner hydrogen, methyl eller ethyl, og R og R , der kan være ens eller forskellige, hver betegner methyl, ethyl eller ethoxyethyl eller sammen med nitrogenatomet danner en mættet 5-, 6- eller 7-led-det ring, der ikke indeholder yderligere heteroatomer, eller en mor-pholin- eller 4-methylpiperazinring, eller syreadditionssalte heraf. Forbindelserne med formlen I er cycliske guanidiner, der kan 2 142172 optræde i tautomere former. Forbindelserne med formlen I har et a-symmetrisk carbonatom og kan derfor foreligge både som racemater og som optiske antipoder.

Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er kendetegnet ved, at man 1 3 omsætter et imidazolin med formlen II (se kravet), hvori R -R har de ovennævnte betydninger, med en amin med formlen III (se kravet), 4 5 6 hvori R , R og R har de ovennævnte betydninger, og eventuelt overfører den opnåede forbindelse i et syreadditionssalt heraf.

Omsætningen udføres fortrinsvis ved opvarmning af komponenterne, men kan dog også gennemføres i nærværelse af et opløsningsmiddel, f.eks. dimethylsulfoxid, dimethylformamid, alkoholer eller ethe-re.

Udgangsforbindelserne med formlen II kan fremstilles ved omsætning af substituerede phenylethylendiaminer med fomlen R1 j—H0C - ΝΗ~ R3 med carbondisulfid og efterfølgende alkylering af det dannede phe-nylethylenthiourinstof med alkylhalogenider eller uorganiske estere, som f.eks. dimethylsulfat.

Phenylethylendiaminer med formlen IV kan f.eks. fremstilles ud fra tilsvarende substituerede benzaldehyder ved omsætning med ammoniumcyanid og hydrogenering af de derved dannede α-cyano-benzylaminer .

De omhandlede forbindelser med den almene formel I kan på sædvandig måde overføres i deres fysiologisk acceptable syreadditionssalte. Til saltdannelse egnede syrer er f.eks. mineralsyrer, såsom saltsyre, hydrogenbromidsyre, hydrogeniodidsyre, hydrogenfluoridsyre, svovlsyre, phosphorsyre og salpetersyre, eller organiske syrer, såsom eddikesyre, propionsyre,smørsyre, valerianesyre, capronsyre, caprin-syre, oxalsyre, malonsyre, ravsyre, glutarsyre, maleinsyre, fumarsy-re, mælkesyre, vinsyre, citronsyre, æblesyre, gluconsyre, benzoesyre, p-hydroxybenzoesyre, phthalsyre, kanelsyre, salicylsyre, ascor-binsyre, 8-chlortheophyllin og methansulfonsyre.

De omhandlede forbindelser med den almene formel I og deres syreadditionssalte har værdifulde terapeutiske egenskaber. Fremhæves 3 142172 skal navnlig den blodgennemstrømningsfremmende og blodpladeaggrega- tionshæmmende virkning. Navnlig haanmer de ved en koncentration på ca.

-5 10 mol/1 in vitro blodpladeaggregationen efter Born's metode. Forbindelserne egner sig derfor til forebyggelse og terapi af thrombo-emboliske sygdomme. Desuden konstateredes der en forbedring af blodgennemstrømningen gennem de perifere kar.

Farmakologiske undersøgelsesresultater.

De nedenstående resultater bestemtes ved hjælp af prøver, ved hvilke indvirkningen af blodgennemstrømningsfremmende midler på en på rottepoter påført vævsskade kan måles.

Metodik.

Som forsøgsdyr tjener hanlige FW-49-rotter af en vægt på mellem 400 og 450 g. Vævsskaden fremkaldes ved injektion af 0,2 ml af en 5%'s opløsning af 5-ethyl-5-methyl-butyl-2-thiobarbitursurt natrium (thiopental) i arteria epigastrica. Indgivningen af barbituratet sker i form af en i 30 sekunder varende infusion ved hjælp af en elektrisk infusionspumpe. I tilslutning til injektionen sker der en mere eller mindre stærkt udpræget beskadigelse af bagekstremiteterne. Bedømmelsen foretages dagligt over et tidsrum på en uge efter følgende skema:

Beskadigelsesgrad 1 = ringe beskadigelse

Beskadigelsesgrad 2 = stærkere beskadigelse (lamhed)

Beskadigelsesgrad 3 = kraftig beskadigelse (begyndende nekrose}

Beskadigelsesgrad 4 = meget kraftig beskadigelse (vidtgående nekrose).

En forsøgsgruppe omfatter 8 dyr.

Efter udløbet af iagttagelsestiden beregnes den gennemsnitlige beskadigelsesgrad for hvert enkelt dyr og for hele gruppen. Forskellen i gennemsnitlig beskadigelsesgrad mellem behandlede og ikke-be-handlede grupper udtrykkes relativt i %.

De til undersøgelse foreliggende forbindelsers indvirkning på beskadigelsen bestemmes på grundlag af den ovenfor beskrevne metodik som følger:

Optimal beskadigelseshæmning.

Prøveforbindelserne indgives oralt ved hjælp af en svælgsonde 60 minutter før beskadigelsen. Herved sikres fuldstændig gastrointestinal resorption.

Forskellen i gennemsnitlig beskadigelsesgrad mellem en behandlet og en ikke-behandlet gruppe udtrykkes i procent. Den er et mål 4 142172 for den terapeutiske effekt af den afprøvede forbindelse.

Tabel 1

Forbindelse Hæmning af thiopentalbeskadigelsen LD , p.o.

Eksempel nr. i % 50' mus ved 1 mg/kg ved 10 mg/kg ved 250 mg/kg mg/kg I 51 55 560 3 24 5 30 6 36 7 55 9 36 II 29 12 61 1100 13 31 15 34 16 48 55 700 17 34 1060 18 42 19 53 550 20 22 21 26 22 28

Xanthinol- 27 ikke bestem- nicotinat melig

Terapeutisk virkning

For forbindelsen 2-(1,3-bis-diethylamino-isopropyl)-4-(2,6-di-chlorphenyl)-imidazolin-(2)-hydrochlorid bestemtes endvidere den terapeutiske virkning sammenlignet med xanthinolnicotinat på følgende måde:

Efter påføringen af beskadigelsen injiceres forbindelsen intravenøst i halevenen. Som ved den foregående prøve er også her forskellen i gennemsnitlig beskadigelsesgrad mellem en behandlet og en ikke-behandlet gruppe et mål for den terapeutiske effekt af de afprøvede forbindelser.

5 142172

Tabel 2

Forbindelse Dosis, i.v. Hæmning af thio- I,p50, i»v.

mg/kg pentalbeskadigel- mus, sen i % mg/kg 2- (1,3-BiS-diethyl- 0,01 47 20,5 amino-isopropyl)- 4- (2,6-dichlorphe-ny1)-imidazolin-(2)

Xanthinolnicotinat 12,5 27 570

De omhandlede forbindelser udviser i almindelighed ved oral administrering i en dosis på 10 mg/kg en tydelig beskadigelseshøart-ning, hvorimod xanthinolnicotinat, der er et anerkendt handelspræparat, først ved langt højere dosering bevirker en ringe beskadigelseshaamning. De samme forhold gør sig gældende ved intravenøs administrering.

Forbindelserne med den almene formel I og deres syreadditionssalte kan anvendes enteralt eller parenteralt. Doseringen til den orale anvendelse ligger ved ca. 0,05 til 80 mg, fortrinsvis 0,1 til 20 mg.

Fremgangsmåden ifølge opfindelsen belyese nærmere ved hjælp af de efterfølgende eksempler.

Eksempel 1 2-(1,3-Bis-diethylamino-isopropylamino)-4-(2,6-dichlorphenyl)-imidazolin- (2)-hydrochlorid.

6,5 g (0,022 mol) 4-(2,6-dichlorphenyl)-2-methylmercaptoimidazo-lin-hydrochlorid og 10,65 g (0,053 mol) 1,3-bis-diethylamino-isopro-pylamin sammenrøres og opvarmes langsomt til 100 C. Der sker en kraftig methylmercaptanudvikling og selvopvarmning til 130°C. Denne temperatur holdes i endnu 30 minutter, hvorefter blandingen afkøles til 40°C og tilsættes 15 ml acetone. 2-(l,3-bis-diethylamino-lsopropylamino)- 4-(2,6-dichlorphenyl)-imidazolin-(2)-monohydrochlorid udkrystalliserer og vaskes med acetone-ether (1:1). Man opnår 4,2 g slutprodukt, som efter omkrystallisation af vand har et smeltepunkt på 192°C.

6 142172

Eksempel 2 2- (1,3-Bis-diethylamino-isopropylamino)-4-(2-methyl-5-chlorphenyl)-imidazolin-(2)-tritartrat.

2,77 g (0,01 mol) 4-(2-methyl-5-chlor-phenyl)-2-methylmercapto-imidazolin-hydrochlorid sammenrøres med 2,0 g (0,01 mol) 1,3-bis-di-ethylamino-isopropylamin og 70 ml vandfrit dimethylsulfoxid og opvarmes langsomt til 130°C. Efter 4 timers forløb afkøler man og tilsætter 600 ml vand. Ved stigende mængder af tilsat natriumhydroxidopløsning udryster man fraktioneret med ether, og de opløsninger, der indeholder stoffet, tørres og inddampes. Man opnår 1,7 g råt 2— (1,3— bis-diethylamino-isopropylamino)-4-(2-methyl-5-chlorphenyl)-imidazo-lin-(2), der renses ved passage gennem en kieselgelsøjle (transportmedium acetone: benzen: methanol: koncentreret ammoniak = 10:10:8:2), De pågældende fraktioner inddampes, optages i ether og tilsættes i alkohdLopløst vinsyre. Det først i amorf form dannede bundfald omfældes af alkohol-ether og smelter derpå fra 85°C under sønderdeling.

Forbindelserne i de følgende eksempler fremstilledes ved fremgangsmåderne ifølge eksempel 1 og 2, idet oxalaterne udfældedes ud fra de i ether opløste baser og ved tilsætning af etherisk oxalsyre og omkrystalliseredes af ethanol.

142172

0 0 7 . I

• I CN O I I

α O In O' 0 rr cm 0 0 0 0 0 M tn 0 M O'

SU φ δ CO ,-4 ,-4 CN 1/1 CO OOtUC OiQJC

COO 00 T3 -|H CN I I 01 i—I CM rnHTi-HDfl) ^O'O-H A) r4 ,—I i—I O CO *—1 H CN i—I i—I d i—I *H *>-( C Η ·Η S.O ^r-1 Ό. CL) —I .—I «.CU-) w ,0 ,-4 ,η ω Ό 0 0 ωτ30 4-1

Ο) I

rH

rH (1)

H CN

4-1 0) rH >* (00111)1-1 ΗγΗγΗγΗ I—f Ή Γ-lrH r-lr-4 Ή r-l S —I P-i ω ©. ε

Li 44 CD Cn -H U) ΐ — I <0 4-1 C0 5-4 «ΰ C 4-1 Ή Ο Μ (β

•H (0 X

4-1 Eh O

•H — *—" Ό >rl co *3* i—l i—I co •'tf "Ί· “M* J5*

r(3 O O U U O O O O co O

0)4JCD CM ill 111 CD CN CN CN O CN

Lin a m æ x m k co æ

>, (0 ^ CN CM CNCNffi II CM I

cotnuu u o u u m’ u x x x x x κ x co cm co ro ro co m

(N CO LD

,-, K K

in U cm [B CN CM (N CM CN EB CN I 0)

ID — CM — — — O CM— CN — Z Q

/¾ m - in in in / \ — m y m / \_ ^ P0 0 =U i I Γ1 =T“r, 1¾ ] z zszzs'zzz uiais z i i i i i i i ii ;-· i 1 1 z eb eb eb eb eb ® æ eb βΓ * *, κ ®

u CN

U

^ in eb eb eb eb eb eb eb eb eb eb eb eb

<—I i—I —I —I i—1 H r-4 r—I rH

uu uuu uuu u

CN I I I I I I I I I

K IB EBEBEBco co co coco coco co co

p-4 H H (4 Η H i I r-l i—I rH r-4 ι-H H

K u UfBfcU U U UU UU U O

i i I i I I I II II I I

>d'rr'3,CN CM CN CN CN CNCN CN CN

I—I

<L) CL, ε · Φ[_ιγο sTincor-' oo σι ο·—I cmco "sp in

(/) £ >—I r-4 rH i—l i I i I

-X

w U2172 8

O 00000 O o O (U

. ί'- in o 10 M' t n ιπ o o -h η. σι ηΗοοσιΐο oo η σι h

grj i—I r—4 CNJ i—I r-4 i—I r4 Ή r4 O

CQO I ' oo oo

o CM

CM r4 4-> 0) I r4 44 ι-H <1>

*H

4J 0)H , tn tjt <d ή ηηγίιηη η h ή r-i e h a <u ©. s Μ Ί4 (D Cli -r4 01 •ri jj vo ’ri*

•H O O

-d +> S* r?

Ό Η K KO

(ri (tj 'ri’ CM CM H

φ ΙΠ iH Or-( H r-l i—I O W O I

Mtn O OOUO CSK

>, c k χ κ w κ w κ o

Ui o ro oo ni in

K

vo ni

prj cm cm cm cm cm O

ΙΓ) >» * r-» ^ O

m / > lninininin **

3 \ J shshh f°) Ol O H

f s S S is s Sa^ Nr 55 i i i i i i i i i

^ K W K W W W W W KW

cn m O o

ro ί I

K KWWWKm^> K WK

ro co oo

1-4 1-1 K r-l 1-4 K W r4 H H

ni 0-0 0 0 0 0 o u u u

K I I I l I I I 1 I I

VO -ri· Ό Μ1 Φ *ri< "ri1 M3 ’ri'

ro (O co ro ro ' 1 1 I

i—i 1-IKWKW K 1-4 O O

—I UUUUUUU O I I

K I I I I I I I I CM CM

CM CM CM CM O! CM . CM CM

I—1 Φ

Qt S · dj j_( ko Ρ'ΟοσιΟιΗ ni co 'i1 in

tnc 1—I r4 r4 i-4 CM CM CM CM CM CM

44

W