JPS61178966A - 新規１−（２−ピリジル）ピペラジン化合物、その製造方法及びその医薬への用途 - Google Patents
新規１−（２−ピリジル）ピペラジン化合物、その製造方法及びその医薬への用途Info
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- JPS61178966A JPS61178966A JP60203211A JP20321185A JPS61178966A JP S61178966 A JPS61178966 A JP S61178966A JP 60203211 A JP60203211 A JP 60203211A JP 20321185 A JP20321185 A JP 20321185A JP S61178966 A JPS61178966 A JP S61178966A
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- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/72—Nitrogen atoms
- C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は４位置が置換されている新規な１−（２−ピリ
ジル）ピペラジン化合物およびその塩、並びにこれらの
化合物の製造方法およびその治療における使用に関する
。
ジル）ピペラジン化合物およびその塩、並びにこれらの
化合物の製造方法およびその治療における使用に関する
。
本発明の新規ピペラジン化合物はさらに正確には下記の
一般式■に相当する： 〔式中Ｒは４〜７個の炭素原子を有するシフロアせ〔Ａ
とＮＲ１Ｒ２：ｌは（： ＣＨ２ＣＨ２とＮ（ｉＰｒ）
２ ：］、［： ＣＨ２ＣＨ２とパーヒ＋ｓｏ’ｙゼピ
ノ〕、〔ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２とＮ（Ｃ２Ｈ５）２ ：）
、（Ｃ’Ｈ２Ｃ’Ｈ２Ｃ’Ｈ２とピロリジノ〕、［ＣＨ
２ＣＨ２ＣＨ２とパーヒドロアゼピノ〕、［ＣＨ２ＣＨ
２ＣＨ２とモルホリノ〕、〔ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２と２，
６−ジメチルモルホリノ〕または（ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ
２とＮ（Ｃ２Ｈｓ）２）である）：そのフェニル核が１
個または２個以上のフッ素原子によシ、あるいは１個ま
たは２個以上のトリフルオルメチル基により置換されて
いてもよいアニリノカルボニルメチル基：またはメチレ
ンジオキシ鎖忙よシ、あるいは１個または２個以上のメ
トキシ基により置換されており、そしてハロゲン原子に
より置換されていてもよいベンジル基：を表わす〕。
一般式■に相当する： 〔式中Ｒは４〜７個の炭素原子を有するシフロアせ〔Ａ
とＮＲ１Ｒ２：ｌは（： ＣＨ２ＣＨ２とＮ（ｉＰｒ）
２ ：］、［： ＣＨ２ＣＨ２とパーヒ＋ｓｏ’ｙゼピ
ノ〕、〔ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２とＮ（Ｃ２Ｈ５）２ ：）
、（Ｃ’Ｈ２Ｃ’Ｈ２Ｃ’Ｈ２とピロリジノ〕、［ＣＨ
２ＣＨ２ＣＨ２とパーヒドロアゼピノ〕、［ＣＨ２ＣＨ
２ＣＨ２とモルホリノ〕、〔ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２と２，
６−ジメチルモルホリノ〕または（ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ
２とＮ（Ｃ２Ｈｓ）２）である）：そのフェニル核が１
個または２個以上のフッ素原子によシ、あるいは１個ま
たは２個以上のトリフルオルメチル基により置換されて
いてもよいアニリノカルボニルメチル基：またはメチレ
ンジオキシ鎖忙よシ、あるいは１個または２個以上のメ
トキシ基により置換されており、そしてハロゲン原子に
より置換されていてもよいベンジル基：を表わす〕。
本発明はまた。塩酸、硫酸およびリン酸のような鉱酸あ
るいはシュウ酸、マレイン酸、クエン酸またはメタンス
ルホン酸のような有機酸との化合物（Ｉ）の付加塩に関
する。
るいはシュウ酸、マレイン酸、クエン酸またはメタンス
ルホン酸のような有機酸との化合物（Ｉ）の付加塩に関
する。
本発明はさらにまた、化合物（Ｉ）およびその塩の製造
方法に関し、この方法は式■ ｌ−△ の１−（２−ピリジル）ピペラジンを式ｍＲ−Ｘ
（［１） 〔式中Ｒは式（１）と同じ意味を有し、そしてＸは良好
な脱離性を有する求電子性基、特に臭素または塩素原子
、あるいはメシルオキシまたはトシルオキシ基を表わす
〕の誘導体と縮合させることよりなる。
方法に関し、この方法は式■ ｌ−△ の１−（２−ピリジル）ピペラジンを式ｍＲ−Ｘ
（［１） 〔式中Ｒは式（１）と同じ意味を有し、そしてＸは良好
な脱離性を有する求電子性基、特に臭素または塩素原子
、あるいはメシルオキシまたはトシルオキシ基を表わす
〕の誘導体と縮合させることよりなる。
この縮合はイソゾロビル アルコール、酢酸エチルまた
はジメチルホルムアミドのような不活性有機溶媒中で熱
いうちに行なうと好ましい。たとえば炭酸ナトリウムま
たはカリウムのような酸中和剤もまた存在させることが
できる。
はジメチルホルムアミドのような不活性有機溶媒中で熱
いうちに行なうと好ましい。たとえば炭酸ナトリウムま
たはカリウムのような酸中和剤もまた存在させることが
できる。
化合物（Ｉ）の塩は有機または鉱酸と、好ましくはアセ
トンまたはメタノールのような適当な不活性溶剤中で還
流下に反応させることＫよる全（慣用の方法により得る
ことができる。
トンまたはメタノールのような適当な不活性溶剤中で還
流下に反応させることＫよる全（慣用の方法により得る
ことができる。
次側は本発明を説明するための例である。
例１
ｌ−（２−ピｌＪジル）−４−シクロプロピルメチル−
ピペラジン（化合物１） ジメチル ホルムアミド４５ゴ中の１−（２−ピリジル
）−ピペラジン２５Ｆ（０，１５３モル）の溶液に炭酸
ナトリウム１６．２９（［］、１５３モル）を加える。
ピペラジン（化合物１） ジメチル ホルムアミド４５ゴ中の１−（２−ピリジル
）−ピペラジン２５Ｆ（０，１５３モル）の溶液に炭酸
ナトリウム１６．２９（［］、１５３モル）を加える。
この懸濁液を激しく攪拌し、６０°Ｃに加熱する。次い
で、クロロメチルシクロプロピル２０．７９ （０，２
２５モル）を滴下して加え、撹拌しながら８０°Ｃで４
時間加熱する。冷却後に、水２００−を加え、次いで水
性相をエチル エーテル１００ばて３回抽出する。集め
たエーテル相を洗浄し、無水硫酸２す） Ｉ）ラム上で
乾燥させ、次いで減圧下に濃縮乾燥させる。このように
して、所望の化合物を黄色油状物３０１（収率：９０％
）として得る。
で、クロロメチルシクロプロピル２０．７９ （０，２
２５モル）を滴下して加え、撹拌しながら８０°Ｃで４
時間加熱する。冷却後に、水２００−を加え、次いで水
性相をエチル エーテル１００ばて３回抽出する。集め
たエーテル相を洗浄し、無水硫酸２す） Ｉ）ラム上で
乾燥させ、次いで減圧下に濃縮乾燥させる。このように
して、所望の化合物を黄色油状物３０１（収率：９０％
）として得る。
モノシュウ酸塩（化合物１ａ）
シュウ酸塩は１−（２−ピリジル）−４−シクロデロビ
ルメチルービベラジン塩基を轟量のシュウ酸とアセトン
中で１時間加熱還流することにより反応させて得られる
。アセトニトリル中で結晶化させた後に、この塩は白色
結晶形である：融点：１９８℃。
ルメチルービベラジン塩基を轟量のシュウ酸とアセトン
中で１時間加熱還流することにより反応させて得られる
。アセトニトリル中で結晶化させた後に、この塩は白色
結晶形である：融点：１９８℃。
ビス塩酸塩（化合物■ｈ）
ビス塩酸塩は１−（２−ピリジル）−４−シクロプロビ
ルメチルーピベラゾ／塩基を塩酸溶液とメタノール中で
反応させることによシ得られる。
ルメチルーピベラゾ／塩基を塩酸溶液とメタノール中で
反応させることによシ得られる。
イソプロピルアルコール中で結晶化させた後Ｋ、この塩
は融点：２６５°Ｃを有する。
は融点：２６５°Ｃを有する。
前記例と同様の操作条件を使用して、下記第１表に示す
化合物を製造する。
化合物を製造する。
本発明の化合物（Ｉ）およびその医薬的に許容されうる
塩は実験動物で試験して、薬理学的性質、％に心臓向性
、さらに特に正変力性および徐脈活性を示す。
塩は実験動物で試験して、薬理学的性質、％に心臓向性
、さらに特に正変力性および徐脈活性を示す。
Ａ）徐脈作用のインビトロ証明
徐脈作用はモルモットの単離した右心耳に対する変時性
作用を研究することＫより評価する。
作用を研究することＫより評価する。
どちらかの性のモルモットを殴打し、失血させて犠牲に
し、右心耳をすみやかに取り出し、フレジス−へ／セラ
イト（Ｋｒｅｈｓ−Ｈｅｎｓｅｌｅｉｔ ）溶液中に直
ちに浸し、６６℃±０．５℃にサーモスタットによシ調
整し、０２とＣＯ２との混合物（９５％と５％）を通気
する。この標本を等天性ミオグラフィーＣＦ−５０ナル
：＝ｙ （Ｎａｒｃｏ ） ：ｌ Ｋ連結し、次いで記
録系〔フイジオグラフ（Ｐｈｙｓｉｏｇｒａｐｇ ）Ｍ
−Ｋ［ＩＩ−ナルコ〕に酵なぐ。
し、右心耳をすみやかに取り出し、フレジス−へ／セラ
イト（Ｋｒｅｈｓ−Ｈｅｎｓｅｌｅｉｔ ）溶液中に直
ちに浸し、６６℃±０．５℃にサーモスタットによシ調
整し、０２とＣＯ２との混合物（９５％と５％）を通気
する。この標本を等天性ミオグラフィーＣＦ−５０ナル
：＝ｙ （Ｎａｒｃｏ ） ：ｌ Ｋ連結し、次いで記
録系〔フイジオグラフ（Ｐｈｙｓｉｏｇｒａｐｇ ）Ｍ
−Ｋ［ＩＩ−ナルコ〕に酵なぐ。
変時性作用安定を確保するために６０分の遅延が必要で
ある。
ある。
本発明の化合物（Ｉ）およびその医薬的に許容されつる
塩は栄養媒質に１．１０−”ｊ／ｍｌの濃度で入れ、心
耳と３０分間接触させる。作用は被験化合物の投与前の
心拍数７分（心拍７分）に対する減少％として評価する
。
塩は栄養媒質に１．１０−”ｊ／ｍｌの濃度で入れ、心
耳と３０分間接触させる。作用は被験化合物の投与前の
心拍数７分（心拍７分）に対する減少％として評価する
。
結果を下記の第２表に示す。
第 ２ 表
モルモットの単離右心耳に対して評価した本発明の化合
物の除脈活性 Ｂ）正変力性作用のインビトロおよびインビざ証Ｂ インビトロ評価はモルモットの単離した左心耳の収縮力
について行なう。う／ペイ２（Ｐ。
物の除脈活性 Ｂ）正変力性作用のインビトロおよびインビざ証Ｂ インビトロ評価はモルモットの単離した左心耳の収縮力
について行なう。う／ペイ２（Ｐ。
ＬＵＭＢＥＹ ｅｔ ａｌ ）の方法〔カルデイオバス
キュラー リサーチ（Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ
Ｒｅ５ｅａｒｃｈ ） ｓ Ｉｒ。
キュラー リサーチ（Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ
Ｒｅ５ｅａｒｃｈ ） ｓ Ｉｒ。
１７〜２５頁、１９７７年〕の技法を使用する。
この技法は心臓性変力機能β、の評価を可能にする。
どちらかの性のモルモットを殴打し、失血させて犠牲に
し、左心耳をすみやかに取り出し、クレプス−ヘンセラ
イト溶液に直ちに浸し、３６°ＧＫサーモスタツトによ
り調整し、０２と００２との混合物（９５％および５％
）を通気する。この標本を等天性ミオグラフィー（Ｆ−
５０ナルコ）に継ぎ、次いで記録系（フイジオグラフＭ
−Ｋ［ナルコ）Ｋ継ぐ。全試験期間を通して、心耳に９
０〜１２０ビ一ト／分の頻度で神経刺戟器〔イクイプメ
ント イノダストリアル（ＥｑｕｉｐｅｍｅｎｔＩｎｄ
ｕｓｔ、ｒｉｅｌ ） ＩＩ ：）により電気的刺戟を
与える。
し、左心耳をすみやかに取り出し、クレプス−ヘンセラ
イト溶液に直ちに浸し、３６°ＧＫサーモスタツトによ
り調整し、０２と００２との混合物（９５％および５％
）を通気する。この標本を等天性ミオグラフィー（Ｆ−
５０ナルコ）に継ぎ、次いで記録系（フイジオグラフＭ
−Ｋ［ナルコ）Ｋ継ぐ。全試験期間を通して、心耳に９
０〜１２０ビ一ト／分の頻度で神経刺戟器〔イクイプメ
ント イノダストリアル（ＥｑｕｉｐｅｍｅｎｔＩｎｄ
ｕｓｔ、ｒｉｅｌ ） ＩＩ ：）により電気的刺戟を
与える。
作動薬、すなわち対照化合物および本発明の化合物をパ
ン ロシュウム（Ｖａｎ ＲＯ３ＳＵＭ ）の累積法〔
アーチ、インター、ファーマコジン、（Ａｒｃｈ。
ン ロシュウム（Ｖａｎ ＲＯ３ＳＵＭ ）の累積法〔
アーチ、インター、ファーマコジン、（Ａｒｃｈ。
Ｉｎｔｅｒ、 Ｐｈａｒｍａｃｏｄｙｎ、 ） １４３
．２９９ へ３３０頁、１９６３年〕に従い栄養媒質に
入れる。
．２９９ へ３３０頁、１９６３年〕に従い栄養媒質に
入れる。
ｐＤ２を計算する〔アリエンスら（Ｅ、 Ｊ、 ＡＲＩ
ＥＮＳおよびＪｏＭ、 ＶＡＮ ＲＯ８ＳＵＭ ）によ
る方法；アーチ、インターン、ファーマコゾｙ （Ａｒ
ｃｈ、 Ｉｎｔｅｒｎ。
ＥＮＳおよびＪｏＭ、 ＶＡＮ ＲＯ８ＳＵＭ ）によ
る方法；アーチ、インターン、ファーマコゾｙ （Ａｒ
ｃｈ、 Ｉｎｔｅｒｎ。
Ｐｈａｒｍａｃｏｄｙｎ、 ）、ＣＸ、 ／Ｋ ２−
２．１９およびアーチ、インター、ファーマコジン（Ａ
ｒｃｈ。
２．１９およびアーチ、インター、ファーマコジン（Ａ
ｒｃｈ。
Ｉｎｔｅｒ、 Ｐｈａｒｍａｃｏｄｙｎ、 ）、１４３
．２９９〜３３０頁、１９６６年〕ことＫよシおよび対
照化合物（ドーパミン）対する本発明の作動薬の相対効
力を定める固有の活性（α）を測定することにより正変
力性作用を定量的に評価する。１）Ｄ２値はレセプーに
対する被験化合物の親和性を特徴付ける数値である。
．２９９〜３３０頁、１９６６年〕ことＫよシおよび対
照化合物（ドーパミン）対する本発明の作動薬の相対効
力を定める固有の活性（α）を測定することにより正変
力性作用を定量的に評価する。１）Ｄ２値はレセプーに
対する被験化合物の親和性を特徴付ける数値である。
一例として本発明の化合物１ａＫより得られた結果を下
記の第３表に示す。
記の第３表に示す。
第 ３ 表
モルモットの単離心耳に対する化合物１ａの変力性活性
（ａ） ｐＤ２ ＝その最大効果の５０％に等しい効果
を生じる作動薬のモル濃度の負の対数。
を生じる作動薬のモル濃度の負の対数。
（ｈｌＫｂ ＝その最大効果の５０％に等しい効果を
生じる作動薬のモル濃度。
生じる作動薬のモル濃度。
（Ｃ）α ＝作動薬の最大効果と対照作動薬の最大効果
（α＝１）との比率。
（α＝１）との比率。
２）インビが評価
本発明の化合物（Ｉ）およびその医薬的に許容されつる
塩の正変力性効果を麻酔した動物の心臓動力および覚醒
している長期間移植動物に対してさらに試験する。
塩の正変力性効果を麻酔した動物の心臓動力および覚醒
している長期間移植動物に対してさらに試験する。
ａ）ネブタールで麻酔したイヌに対する試験２種の試験
方法を使用する；試験方法の１つは開胸したイヌに対し
て行ない、他の１つは開胸イヌに対して行なう。左心室
血圧（ｐｒｖｃ ）および大動脈血圧（Ｓ字結腸上部）
（ＰＡＯ）を高い忠実度を有するマイクロセンサー〔
ミラー（Ｍｉｌｌａｒ ）５Ｆ）で測定する。左心室血
圧の第１次誘導値（ｄＰ／ｄｔ）および心電図を記鎌す
る。瞬間的胞状ＰＣＯ２を連続的に測定する。さらに、
血液流速の差、すなわち、開胸動物の大腿動脈および頚
動脈流速および開胸術を施した動物の大腿動脈および頚
動脈流速を測定する。これらの流速の差は電磁法によシ
測定する。
方法を使用する；試験方法の１つは開胸したイヌに対し
て行ない、他の１つは開胸イヌに対して行なう。左心室
血圧（ｐｒｖｃ ）および大動脈血圧（Ｓ字結腸上部）
（ＰＡＯ）を高い忠実度を有するマイクロセンサー〔
ミラー（Ｍｉｌｌａｒ ）５Ｆ）で測定する。左心室血
圧の第１次誘導値（ｄＰ／ｄｔ）および心電図を記鎌す
る。瞬間的胞状ＰＣＯ２を連続的に測定する。さらに、
血液流速の差、すなわち、開胸動物の大腿動脈および頚
動脈流速および開胸術を施した動物の大腿動脈および頚
動脈流速を測定する。これらの流速の差は電磁法によシ
測定する。
結果
開胸した動物における試験
代表例として化合物１ａを２種の投与量、すなわち０．
５および１ ”？ ／ｋｌｌ （ｉ 、ｖ、 ）で試験
する。
５および１ ”？ ／ｋｌｌ （ｉ 、ｖ、 ）で試験
する。
結果を下記の第４表に示す。
０．５１ｎ９／に９ （ｉ、ｖ、 ）投与量で、大動脈
血液流速は２１％有意に増大し、同一投与量で収縮期排
出量は１６％増大する。この効果の最頂期は注射後４５
分に設定される。ｄＰ／ｄｔの１５％の有意でない増大
が見られる。これに対して、左心室末期血圧は有意に（
２８％）減少する。
血液流速は２１％有意に増大し、同一投与量で収縮期排
出量は１６％増大する。この効果の最頂期は注射後４５
分に設定される。ｄＰ／ｄｔの１５％の有意でない増大
が見られる。これに対して、左心室末期血圧は有意に（
２８％）減少する。
測定されたもう１つのパラメーターは有意に変化しない
。
。
１ ｍ９／ ｋｌｌ （ｉ、ｖ、）の投与量で、ｄＰ／
ｄｔが注射後の９０分間で有意に（＋３１％）増加する
以外は前記の少ない方の投与量の場合に見られた結果と
ほぼ同一である。
ｄｔが注射後の９０分間で有意に（＋３１％）増加する
以外は前記の少ない方の投与量の場合に見られた結果と
ほぼ同一である。
開胸動物における試験
３匹のイヌにおける投与量／効果の関係（下記第５表の
結果参照）の分析は化合物１ａについて開胸したイヌに
おいて得られた結果と一致する。
結果参照）の分析は化合物１ａについて開胸したイヌに
おいて得られた結果と一致する。
化合物１ａの正変力性作用の最大効果は０．５ｍ９／に
９ （ｉ、Ｖ、）投与量で見られる：投与量を増加して
も効果は増加しない。開胸動物における正変力性活性は
０．５１ｖ／に９ （ｉ、ｖ、）投与量で開胸動物の場
合によりも強力である：５２％のｄｐ／ｄｉ＋の最大増
加が見られる。この正変力性効果の持続時間は３時間以
上である。
９ （ｉ、Ｖ、）投与量で見られる：投与量を増加して
も効果は増加しない。開胸動物における正変力性活性は
０．５１ｖ／に９ （ｉ、ｖ、）投与量で開胸動物の場
合によりも強力である：５２％のｄｐ／ｄｉ＋の最大増
加が見られる。この正変力性効果の持続時間は３時間以
上である。
化合物１ａが認知しうる持続性の呼吸中枢興奮作用を有
することが強調されるべきである。
することが強調されるべきである。
第 ４ 表
麻酔し九イヌにおける心臓血行動態に対する化合物１ａ
の効果（試験に使用した動物の数２３匹） 開胸動物 第 ５ 表 麻酔したイヌの心臓血行動態に対す る化合物１ａの効果（試験に使用し た動物の数：６匹） 開胸動物 （ａ）Ｄ、Ａ、Ｏ，：大動脈流速 （＋−＋） Ｖ、Ｅ、Ｓ、 ：収縮期排出量（ｃ）
ｄｐ／ａｔ＋ ：左心室血圧の第１次誘導値（ａ） Ｐ
、ＡＯｍ ：平均大動脈面Ｅ（ｅ） ｐｔａｖｏ
：左心室拡張期末期血圧ｈ）長期間移植した覚醒してい
るイヌに対する試験 化合物を左心室に装入した加圧プローブおよび大動脈に
配置したドゾラー（Ｄｏｐｐｌｅｒ ）心拍センセ−（
ｒａｔｅ ５ｅｎｓｏｒ ）が移植されているイヌに経
口および静脈内投与して試験する。試験は移植後最低８
日間行なう。
の効果（試験に使用した動物の数２３匹） 開胸動物 第 ５ 表 麻酔したイヌの心臓血行動態に対す る化合物１ａの効果（試験に使用し た動物の数：６匹） 開胸動物 （ａ）Ｄ、Ａ、Ｏ，：大動脈流速 （＋−＋） Ｖ、Ｅ、Ｓ、 ：収縮期排出量（ｃ）
ｄｐ／ａｔ＋ ：左心室血圧の第１次誘導値（ａ） Ｐ
、ＡＯｍ ：平均大動脈面Ｅ（ｅ） ｐｔａｖｏ
：左心室拡張期末期血圧ｈ）長期間移植した覚醒してい
るイヌに対する試験 化合物を左心室に装入した加圧プローブおよび大動脈に
配置したドゾラー（Ｄｏｐｐｌｅｒ ）心拍センセ−（
ｒａｔｅ ５ｅｎｓｏｒ ）が移植されているイヌに経
口および静脈内投与して試験する。試験は移植後最低８
日間行なう。
結果
経口投与（第６表参照）
化合物を２種の投与量、すなわち５および１０り／ユ（
経口）で試験する。心臓能力の増大が見られる、すなわ
ちｄＰ／ｄｔ＋の増大（５７％）。
経口）で試験する。心臓能力の増大が見られる、すなわ
ちｄＰ／ｄｔ＋の増大（５７％）。
Ｂ＋の増大（３２％）および大動脈流速の増大（２７％
）で示される。これに対して、心臓心得数は３１％増大
する。
）で示される。これに対して、心臓心得数は３１％増大
する。
両投４量で大体同様の結果が得られる。
静脈内投与
化合物１ａを２種の投与量、０．５および１Ｗ９／ゆで
試験する。この場合に、投与量に依存する効果が見られ
、経口投与の場合と同様に、心臓動力の性能の増加の特
徴を示し、ｄＰ／ｄｔ＋の増大は１・η／ゆの投与量で
１３６％に達する。
試験する。この場合に、投与量に依存する効果が見られ
、経口投与の場合と同様に、心臓動力の性能の増加の特
徴を示し、ｄＰ／ｄｔ＋の増大は１・η／ゆの投与量で
１３６％に達する。
第６表
長期間移植した覚醒しているイヌにおける心臓血行動態
に対する化合物１ａの効果（試験に使用した動物の数：
３匹） （ａ） ｄＰ／ｄ ｔ＋ ：左心室血圧の第１次誘
導値（ｈ） Ｄ、Ａ、Ｏ，：大動脈流速 （ｃ） ＰＩＶＧ ５ｙｓｔ ：全身的左心室内血圧（
ｄ）Ｆ、Ｃ，：心拍速度 本発明の化合物の毒性をまた試験する。さらに正確に言
えば、被験化合物は全て、スライス（ｓｗｒｓｓ ）種
（７） Ｅ、Ｏ，Ｐ、Ｓ、雄マウス（１群５匹）Ｋ単次
投与して毒性を試験する。
に対する化合物１ａの効果（試験に使用した動物の数：
３匹） （ａ） ｄＰ／ｄ ｔ＋ ：左心室血圧の第１次誘
導値（ｈ） Ｄ、Ａ、Ｏ，：大動脈流速 （ｃ） ＰＩＶＧ ５ｙｓｔ ：全身的左心室内血圧（
ｄ）Ｆ、Ｃ，：心拍速度 本発明の化合物の毒性をまた試験する。さらに正確に言
えば、被験化合物は全て、スライス（ｓｗｒｓｓ ）種
（７） Ｅ、Ｏ，Ｐ、Ｓ、雄マウス（１群５匹）Ｋ単次
投与して毒性を試験する。
被験化合物は９％ＮａＣｇ水溶液に各種濃度で溶解し、
得られた溶液を１０１ｎｌ！／体重ゆの割合で静脈内注
射する。
得られた溶液を１０１ｎｌ！／体重ゆの割合で静脈内注
射する。
投与は２０秒間で行ない、動物は投与後３時間臨床的観
察下に置き１次いで７日間毎日観察する。
察下に置き１次いで７日間毎日観察する。
５０％致死量（ＬＤ５０ ｔ Ｉｖ／に９ ）はリッチ
フィールドおよびウイルコクンン（Ｌｉｔｃｈｆｉｅｌ
ｄ ｅｔＷｉｌｃｏｘｏｎ ）の方法〔ジエイ、ファー
ム、エクスプ、チラシ（Ｊ、 Ｐｈａｒｍ、Ｅｘｐ、
Ｔｈｅｒａｐ、 ）、９６〜９９頁、１９４９年）〕に
より記録された死亡数の差から計算する。
フィールドおよびウイルコクンン（Ｌｉｔｃｈｆｉｅｌ
ｄ ｅｔＷｉｌｃｏｘｏｎ ）の方法〔ジエイ、ファー
ム、エクスプ、チラシ（Ｊ、 Ｐｈａｒｍ、Ｅｘｐ、
Ｔｈｅｒａｐ、 ）、９６〜９９頁、１９４９年）〕に
より記録された死亡数の差から計算する。
この試験の結果を第７表に示す。
第 ７ 表
マウスに単次静脈内投与することによる毒性（第７表つ
づき） （ａ）リッチフィールドおよびウィルコクンンの方法に
よシ計算されたＬＤ５゜ （ｂ）死亡しない場合の当該投与量で観察された臨床症
状。
づき） （ａ）リッチフィールドおよびウィルコクンンの方法に
よシ計算されたＬＤ５゜ （ｂ）死亡しない場合の当該投与量で観察された臨床症
状。
前記薬理学的試験は化合物（Ｉ）およびその医薬的に許
容されうる塩の治療上の重要性を示している。これらの
化合物および塩は、特に心臓病および特に心臓不全（低
すぎる血液流速の特徴を有する機能不全および障害）の
処置に、ヒトおよび動物用医薬としてそれらの用途が見
出される。
容されうる塩の治療上の重要性を示している。これらの
化合物および塩は、特に心臓病および特に心臓不全（低
すぎる血液流速の特徴を有する機能不全および障害）の
処置に、ヒトおよび動物用医薬としてそれらの用途が見
出される。
本発明はまた化合物（Ｉ）およびこれらの化合物（Ｉ）
の医薬的に許容されうる酸付加塩の少なくとも一種およ
び医薬的に許容されうるベヒクルの一種または二種以上
を含有する医薬組成物を包含する。これらの組成物は、
特に経口投与用に調剤でき、糖衣ビル、カプセル、錠剤
または可成性溶液の形であることができる。これらの組
成物はまた非経口投与用に調剤でき、注射用溶液の形に
できる。これら種々の形に形成する方法は当業者によ（
知られている。
の医薬的に許容されうる酸付加塩の少なくとも一種およ
び医薬的に許容されうるベヒクルの一種または二種以上
を含有する医薬組成物を包含する。これらの組成物は、
特に経口投与用に調剤でき、糖衣ビル、カプセル、錠剤
または可成性溶液の形であることができる。これらの組
成物はまた非経口投与用に調剤でき、注射用溶液の形に
できる。これら種々の形に形成する方法は当業者によ（
知られている。
本発明の医薬品および医薬組成物は５ｒｎ９〜１ｙで８
シうる総活性成分量に相当して一日一回または二回以上
で投与できる。
シうる総活性成分量に相当して一日一回または二回以上
で投与できる。
Claims (7)
- （１）一般式 I ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中Ｒは４〜７個の炭素原子を有するシクロアルキル
メチル基；▲数式、化学式、表等があります▼構造の基
（ここで組合せ〔ＡとＮＲ＿１Ｒ＿２〕は〔ＣＨ＿２Ｃ
Ｈ＿２とＮ（ｉＰｒ）＿２〕、〔ＣＨ＿２ＣＨ＿２とパ
ーヒドロアゼピノ〕、〔ＣＨ＿２ＣＨ＿２ＣＨ＿２とＮ
（Ｃ＿２Ｈ＿５）＿２〕、〔ＣＨ＿２ＣＨ＿２ＣＨ＿２
とピロリジノ〕、〔ＣＨ＿２ＣＨ＿２ＣＨ＿２とパーヒ
ドロアゼピノ〕、〔ＣＨ＿２ＣＨ＿２ＣＨ＿２とモルホ
リノ〕、〔ＣＨ＿２ＣＨ＿２ＣＨ＿２と２，６−ジメチ
ルモルホリノ〕または〔ＣＨ（ＣＨ＿３）ＣＨ＿２とＮ
（Ｃ＿２Ｈ＿５）＿２〕である）；そのフェニル核が１
個または２個以上のフッ素原子により、あるいは１個ま
たは２個以上のトリフルオルメチル基により置換されて
いてもよいアニリノカルボニルメチル基；またはメチレ
ンジオキシ鎖によりあるいは１個または２個以上のメト
キシ基により置換されており、そしてハロゲン原子によ
り置換されていてもよいベンジル基；を表わす〕で示さ
れる１−（２−ピリジル）ピペラジン化合物およびその
鉱酸または有機酸付加塩。 - （２）Ｒがシクロプロピルメチル、シクロブチルメチル
またはシクロヘキシルメチルである特許請求の範囲第１
項の化合物。 - （３）Ｒがそのフェニル核の３位置にフッ素置換基を有
するか、または３位置および５位置に２個のフッ素置換
基を有するか、または３位置にトリフルオルメチル置換
基を有するアニリノカルボニルメチル基、あるいは３，
４，５−トリメトキシベンジル基、あるいは２−クロロ
−３，４−メチレンジオキシベンジル基のいづれかであ
る特許請求の範囲第１項の化合物。 - （４）一般式 I ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中Ｒは４〜７個の炭素原子を有するシクロアルキル
メチル基；▲数式、化学式、表等があります▼構造の基
（ここで組合せ〔ＡとＮＲ＿１Ｒ＿２〕は〔ＣＨ＿２Ｃ
Ｈ＿２とＮ（ｉＰｒ）＿２〕、〔ＣＨ＿２ＣＨ＿２とパ
ーヒドロアゼピノ〕、〔ＣＨ＿２ＣＨ＿２ＣＨ＿２とＮ
（Ｃ＿２Ｈ＿５）＿２〕、〔ＣＨ＿２ＣＨ＿２ＣＨ＿２
とピロリジノ〕、〔ＣＨ＿２ＣＨ＿２ＣＨ＿２とパーヒ
ドロアゼピノ〕、〔ＣＨ＿２ＣＨ＿２ＣＨ＿２とモルホ
リノ〕、〔ＣＨ＿２ＣＨ＿２ＣＨ＿２と２，６−ジメチ
ルモルホリノ〕または〔ＣＨ（ＣＨ＿３）ＣＨ＿２とＮ
（Ｃ＿２Ｈ＿５）＿２〕である）；そのフェニル核が１
個または２個以上のフッ素原子により、あるいは１個ま
たは２個以上のトリフルオルメチル基により置換されて
いてもよいアニリノカルボニルメチル基；またはメチレ
ンジオキシ鎖によりあるいは１個または２個以上のメト
キシ基により置換されており、そしてハロゲン原子によ
り置換されていてもよいベンジル基である〕で示される
１−（２−ピリジル）ピペラジン化合物またはそれらの
医薬的に許容されうる塩の一種から形成されている特に
心臓向性活性を有する医薬。 - （５）一般式 I ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中Ｒは４〜７個の炭素原子を有するシクロアルキル
メチル基；▲数式、化学式、表等があります▼構造の基
（ここで組合せ〔ＡとＮＲ＿１Ｒ＿２〕は〔ＣＨ＿２Ｃ
Ｈ＿２とＮ（ｉＰｒ）＿２〕、〔ＣＨ＿２ＣＨ＿２とパ
ーヒドロアゼピノ〕、〔ＣＨ＿２ＣＨ＿２ＣＨ＿２とＮ
（Ｃ＿２Ｈ＿５）＿２〕、〔ＣＨ＿２ＣＨ＿２ＣＨ＿２
とピロリジノ〕、〔ＣＨ＿２ＣＨ＿２ＣＨ＿２とパーヒ
ドロアゼピノ〕、〔ＣＨ＿２ＣＨ＿２ＣＨ＿２とモルホ
リノ〕、〔ＣＨ＿２ＣＨ＿２ＣＨ＿２と２，６−ジメチ
ルモルホリノ〕または〔ＣＨ（ＣＨ＿３）ＣＨ＿２とＮ
（Ｃ＿２Ｈ＿５）＿２〕である）；そのフェニル核が１
個または２個以上のフッ素原子により、あるいは１個ま
たは２個以上のトリフルオルメチル基により置換されて
いてもよいアニリノカルボニルメチル基；またはメチレ
ンジオキシ鎖によりあるいは１個または２個以上のメト
キシ基により置換されており、そしてハロゲン原子によ
り置換されていてもよいベンジル基である〕で示される
１−（２−ピリジル）ピペラジン化合物およびその医薬
的に許容されうる塩の少なくとも一種を医薬的に許容さ
れうるベヒクルと組合せて含有する医薬組成物。 - （６）一般式 I ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中Ｒは４〜７個の炭素原子を有するシクロアルキル
メチル基；▲数式、化学式、表等があります▼構造の基
（ここで組合せ〔ＡとＮＲ＿１Ｒ＿２〕は〔ＣＨ＿２Ｃ
Ｈ＿２とＮ（ｉＰｒ）＿２〕、〔ＣＨ＿２ＣＨ＿２とパ
ーヒドロアゼピン〕、〔ＣＨ＿２ＣＨ＿２ＣＨ＿２とＮ
（Ｃ＿２Ｈ＿５）＿２〕、〔ＣＨ＿２ＣＨ＿２ＣＨ＿２
とピロリジノ〕、〔ＣＨ＿２ＣＨ＿２ＣＨ＿２とパーヒ
ドロアゼピン〕、〔ＣＨ＿２ＣＨ＿２ＣＨ＿２とモルホ
リノ〕、〔ＣＨ＿２ＣＨ＿２ＣＨ＿２と２，６−ジメチ
ルモルホリノ〕または〔ＣＨ（ＣＨ＿３）ＣＨ＿２とＮ
（Ｃ＿２Ｈ＿５）＿２〕である）；そのフェニル核が１
個または２個以上のフッ素原子により、あるいは１個ま
たは２個以上のトリフルオルメチル基により置換されて
いてもよいアニリノカルボニルメチル基；またはメチレ
ンジオキシ鎖によりあるいは１個または２個以上のメト
キシ基により置換されており、そしてハロゲン原子によ
り置換されていてもよいベンジル基；を表わす〕で示さ
れる１−（２−ピリジル）ピペラジン化合物およびその
酸付加塩の製造方法であつて、式II ▲数式、化学式、表等があります▼（II） の１−（２−ピリジル）ピペラジンを式III Ｒ−Ｘ （式中Ｒは前記と同じ意味を有し、そしてＸは良好な脱
離性を有する求電子性基である）の化合物と縮合させ、
次いで場合により、このようにして得られた化合物（
I ）を塩に変換することよりなる方法。 - （７）Ｘ＝ＣｌまたはＢｒであり、そして操作を酸中和
剤および不活性有機溶媒の存在下に行なう特許請求の範
囲第６項の方法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR8414089A FR2573075B1 (fr) | 1984-09-14 | 1984-09-14 | Nouvelles (pyridyl-2)-1 piperazines, leur procede de preparation et leur application en therapeutique |
| FR8414089 | 1984-09-14 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS61178966A true JPS61178966A (ja) | 1986-08-11 |
Family
ID=9307717
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP60203211A Pending JPS61178966A (ja) | 1984-09-14 | 1985-09-13 | 新規１−（２−ピリジル）ピペラジン化合物、その製造方法及びその医薬への用途 |
Country Status (4)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4673675A (ja) |
| EP (1) | EP0177392A1 (ja) |
| JP (1) | JPS61178966A (ja) |
| FR (1) | FR2573075B1 (ja) |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2005531571A (ja) * | 2002-05-23 | 2005-10-20 | アボット・ラボラトリーズ | 性機能不全の治療に有用なアセトアミド類およびベンズアミド類 |
| JP2005533747A (ja) * | 2002-02-05 | 2005-11-10 | ノボ ノルディスク アクティーゼルスカブ | 新規なアリールおよびへテロアリールピペラジン |
| JP2009167166A (ja) * | 1999-09-30 | 2009-07-30 | Sumitomo Chemical Co Ltd | ピペラジン誘導体の製造方法 |
Families Citing this family (18)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2573075B1 (fr) * | 1984-09-14 | 1987-03-20 | Innothera Lab Sa | Nouvelles (pyridyl-2)-1 piperazines, leur procede de preparation et leur application en therapeutique |
| US4876256A (en) * | 1988-04-29 | 1989-10-24 | Merck & Co., Inc. | Alkylpiperazinylpyridines as hypoglycemic agents |
| DE68912282T2 (de) * | 1988-11-24 | 1994-04-28 | Akzo Nv | 1-[Mono- oder bis(trifluormethyl)-2-pyridinyl]piperazine enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen. |
| US4988699A (en) * | 1989-03-14 | 1991-01-29 | Warner-Lambert Company | Substituted tetrahydrobenzothiazoles as dopaminergic agents |
| AU2446297A (en) * | 1996-04-30 | 1997-11-19 | Warner-Lambert Company | Substituted piperazines and piperidines as central nervous system agents |
| US5859246A (en) * | 1997-01-30 | 1999-01-12 | Neurogen Corporation | 1-phenyl-4-benzylpiperazines: dopamine receptor subtype specific ligands |
| EP1366030A2 (en) | 2000-07-06 | 2003-12-03 | Neurogen Corporation | Melanin concentrating hormone receptor ligands |
| MXPA03010612A (es) | 2001-05-22 | 2004-04-02 | Neurogen Corp | Ligandos receptores de la hormona concentradora de melanina: analogos de 1-bencil-4-aril piperazina substiruidos. |
| US20030236259A1 (en) * | 2002-02-05 | 2003-12-25 | Rolf Hohlweg | Novel aryl- and heteroarylpiperazines |
| US20060009461A1 (en) * | 2002-05-23 | 2006-01-12 | Bhatia Pramila A | Acetamides and benzamides that are useful in treating sexual dysfunction |
| ATE461178T1 (de) * | 2003-07-29 | 2010-04-15 | High Point Pharmaceuticals Llc | Pyridazinyl-piperazine und deren verwendung als histamin-h3-rezeptorliganden |
| US20050239791A1 (en) * | 2004-04-07 | 2005-10-27 | Hutchison Alan J | Substituted 1-heteroaryl-4-substituted piperazine and piperidine analogues |
| WO2005110982A2 (en) * | 2004-04-07 | 2005-11-24 | Neurogen Corporation | Substituted 1-benzyl-4-substituted piperazine analogues |
| TW200609219A (en) * | 2004-06-17 | 2006-03-16 | Neurogen Corp | Aryl-substituted piperazine derivatives |
| AU2006264966B2 (en) | 2005-07-04 | 2013-02-21 | High Point Pharmaceuticals, Llc | Histamine H3 receptor antagonists |
| EP2038256A1 (en) * | 2006-05-23 | 2009-03-25 | TransTech Pharma, Inc | 6- (4-cyclopropylpiperazin-1-yl) -2 ' -methyl- [3, 4 ']-bipyridine and its use as a medicament |
| CA2659570C (en) * | 2006-05-29 | 2015-10-06 | High Point Pharmaceuticals, Llc | 3-(1,3-benzodioxol-5-yl)-6-(4-cyclopropylpiperazin-1-yl)-pyridazine, its salts and solvates and its use as histamine h3 receptor antagonist |
| EP2014656A3 (en) * | 2007-06-11 | 2011-08-24 | High Point Pharmaceuticals, LLC | New heteocyclic h3 antagonists |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4078063A (en) * | 1976-09-24 | 1978-03-07 | Merck & Co., Inc. | Piperazinylpyridines |
| FR2519986A1 (fr) * | 1982-01-21 | 1983-07-22 | Adir | Nouveaux derives de benzodioxine, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant |
| US4457931A (en) * | 1982-09-27 | 1984-07-03 | Selvi & C. S.P.A. | Piperazine derivatives with anticholinergic and/or antihistaminic activity |
| FR2573075B1 (fr) * | 1984-09-14 | 1987-03-20 | Innothera Lab Sa | Nouvelles (pyridyl-2)-1 piperazines, leur procede de preparation et leur application en therapeutique |
-
1984
- 1984-09-14 FR FR8414089A patent/FR2573075B1/fr not_active Expired
-
1985
- 1985-09-09 US US06/774,043 patent/US4673675A/en not_active Expired - Fee Related
- 1985-09-11 EP EP85401765A patent/EP0177392A1/fr not_active Withdrawn
- 1985-09-13 JP JP60203211A patent/JPS61178966A/ja active Pending
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2009167166A (ja) * | 1999-09-30 | 2009-07-30 | Sumitomo Chemical Co Ltd | ピペラジン誘導体の製造方法 |
| JP2013040196A (ja) * | 1999-09-30 | 2013-02-28 | Sumitomo Chemical Co Ltd | ピペラジン誘導体の製造方法 |
| JP2005533747A (ja) * | 2002-02-05 | 2005-11-10 | ノボ ノルディスク アクティーゼルスカブ | 新規なアリールおよびへテロアリールピペラジン |
| JP2005531571A (ja) * | 2002-05-23 | 2005-10-20 | アボット・ラボラトリーズ | 性機能不全の治療に有用なアセトアミド類およびベンズアミド類 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US4673675A (en) | 1987-06-16 |
| FR2573075A1 (fr) | 1986-05-16 |
| EP0177392A1 (fr) | 1986-04-09 |
| FR2573075B1 (fr) | 1987-03-20 |
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