JP2005533747A - 新規なアリールおよびへテロアリールピペラジン - Google Patents
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- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/04—Ortho-condensed systems
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Abstract
Description
(i)R1は、下記を表し、
・分岐C4-8-アルキル、分岐C4-8-アルケニル、または分岐C4-8-アルキニル
(これらは任意に1以上のハロゲン置換基で置換されてもよい)
・C3-5-シクロアルキル、C3-7-シクロアルケニル、C3-6-シクロアルキル-C1-3
-アルキル、またはC3-6-シクロアルケニル-C1-3-アルキル(これらは任意
に、何れかの位置において1以上のハロゲン置換基で置換されてもよ
い)
Aは、下記を表すか、
Wは、-N=または-CR3=を表し、
Yは、-N=または-CR4=を表し、
R2a、R2b、R3およびR4は、独立に、
・水素、ハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキ
シ、C1-10-アルキル、C2-10-アルケニル、C3-8-シクロアルキル、C1-6-アルコキシ、
アリール-C1-6-アルキル、アミノ、C1-6-アルキルアミノ、ジ-C1-6-アルキルア
ミノ、C3-8-シクロアルキルオキシ、シアノ、ニトロ、C1-6-アルキルスルファ
ニル、C1-6-アルキルスルホニ、または-C(=O)NR4aR4b(ここで、R4aおよびR4bは
独立に、水素、C1-6-アルキルまたはアリール-C1-6-アルキルである)、
・C2-10-アルカノイル、C4-9-シクロアルカノイル、C3-8-ヘテロシクリル、または
C4-9-ヘテロシクロアルカノイル(これらは任意に、何れかの位置において、
アリール、ヘテロアリール、C3-8-シクロアルキル、ハロゲン、トリフルオロ
メチル、トリフルオロメトキシ、およびC1-6-アルコキシから選択される1以
上の置換基で置換されてもよい)、
・アリール、アリール-C1-6-アルキル、アリール-C1-6-アルコキシ、またはヘテ
ロアリール(これらは任意に、ハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、
トリフルオロメトキシ、C1-6-アルコキシ、C1-6-アルキル、アミノ、C1-6-アル
キルアミノ、ジ-C1-6-アルキルアミノ、シアノ、アリール、ヘテロアリール
およびC3-8-シクロアルキルから選択される1以上の置換基で置換されてもよ
い)、
・アロイル、ヘテロアロイル、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ア
リールアミノ、またはヘテロアリールアミノ(これらは任意に、アリール、
ヘテロアリール、C1-10-アルキル、C3-8-シクロアルキル、ハロゲン、トリフル
オロメチル、トリフルオロメトキシ、C1-6-アルコキシ、シアノ、アミノ、
C1-6-アルキルアミノ、ジ-C1-6-アルキルアミノ、およびヒドロキシから選択さ
れる1以上の置換基で置換されてもよい)
を表すか、または
・R2a、R2b、R3およびR4のうちの隣接位置にある二つが一緒になって、C1-6-アル
キレン橋または-O-C1-6-アルキレン-O-橋を形成する:
但し、当該化合物は下記の化合物であってはならない:
もう一つの実施形態において、R1は、分岐C4-8-アルキルまたはC3-5-シクロアルキルであり、これらは任意に1以上のハロゲン置換基で置換されてもよい。
・水素、ヒドロキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキ
シ、C2-10-アルカノイル、C4-9-シクロアルカノイル、またはC4-9-ヘテロシクロ
アルカノイル、または
・アリール-C1-6-アルキル、アリール-C1-6-アルコキシ、またはアロイル(これ
らは式(I)に定義したように任意に置換されてもよい)。
・水素、ヒドロキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキ
シ、C2-10-アルカノイル、C4-9-シクロアルカノイル、またはC4-9-ヘテロシクロ
アルカノイル、または
・フェニル-C1-6-アルキル、フェニル-C1-6-アルコキシ、またはベンゾイル(こ
れらは任意に、ハロゲンおよびC1-6-アルコキシから選択される一つまたは二
つの置換基で置換されてもよい)。
・分岐C4-8-アルキル、分岐C4-8-アルケニル、分岐分岐C4-8-アルキニル(これら
は任意に1以上のハロゲン置換基で置換されてもよい)、
・C3-5-シクロアルキル、C3-7-シクロアルケニル、C3-6-シクロアルキル-C1-3-アル
キル、またはC3-6-シクロアルケニル-C1-3-アルキル(これらは任意に、何れ
かの位地において1以上のハロゲン置換基で置換されてもよい)、
・エチル、n-プロピル、またはイソプロピル、
であり、
R2a、R2b、R3およびR4は、式(I)について定義した通りである。
4-(4-シクロペンチルピペラジン-1-イル)フェノール、
1-シクロペンチル-4-[4-(4-フルオロベンジルオキシ)フェニル]ピペラジン、
1-(3-クロロフェニル)-4-シクロペンチルピペラジン、
1-[4-(4-シクロペンチルピペラジン-1-イル)フェニル]エタノン、
1-(3,4-ジクロロフェニル)-4-(1-エチルプロピル)ピペラジン、
{4-[4-(1-エチルプロピル)ピペラジン-1-イル]フェニル}フェニルメタノン、
1-(4-ベンジルフェニル)-4-(1-エチルプロピル)ピペラジン、
シクロプロピル-{4-[4-(1-エチルプロピル)ピペラジン-1-イル]フェニル}メタノン、
(2-クロロフェニル)-{4-[4-(1-エチルプロピル)ピペラジン-1-イル]フェニル}メタノン、
{4-[4-(1-エチルプロピル)ピペラジン-1-イル]フェニル}-(4-フルオロフェニル)メタノン、
1-シクロペンチル-4-(6-トリフルオロメチルピペリジン-2-イル)ピペラジン、
1-シクロペンチル-4-(5-トリフルオロメチルピペリジン-2-イル)ピペラジン、
1-シクロペンチル-4-(3-トリフルオロメチルピペリジン-2-イル)ピペラジン、
2-[4-(1-エチルプロピル)ピペラジン-1-イル]キノリン、
7-クロロ-4-[4-(1-エチルプロピル)ピペラジン-1-イル]キノリン、
[4-(4-シクロペンチルピペラジン-1-イル)フェニル]-(3,4-ジメトキシフェニル)メタノン、
[4-(4-シクロペンチルピペラジン-1-イル)-3,5-ジフルオロフェニル]フェニルメタノン、
2-(4-シクロペンチルピペラジン-1-イル)キノキサリン、
2-(4-シクロプロピルメチルピペラジン-1-イル)キノキサリン、
[6-(4-シクロペンチルピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル]ピペリジン-1-イルメタノン、
2-(4-シクロペンチルピペラジン-1-イル)キノリン、
2-(4-シクロペンチルピペラジン-1-イル)-7-メトキシ-3-(4-メトキシフェニル)キノリン、
{6-[4-(1-シクロプロピル-1-メチルエチル)ピペラジン-1-イル]ピリジン-3-イル}フェニルメタノン、
{4-[4-(1-シクロプロピル-1-メチルエチル)ピペラジン-1-イル]-3,5-ジフルオロフェニル}フェニルメタノン、
{4-[4-(1-シクロプロピル-1-メチルエチル)ピペラジン-1-イル]-3,5-ジフルオロフェニル}フェニルメタノール、
[4-(4-シクロプロピルメチルピペラジン-1-イル)-3,5-ジフルオロフェニル]-(4-フルオロフェニル)メタノン、
{4-[4-(1-エチルプロピル)ピペラジン-1-イル]-3,5-ジフルオロフェニル}-(4-フルオロフェニル)メタノン、
2-[4-(1-エチルプロピル)ピペラジン-1-イル]-6,7-ジメトキシキノリン、
2-[4-(1-エチルプロピル)ピペラジン-1-イル]-4-トリフルオロメチルキノリン、
2-(4-シクロプロピルメチルピペラジン-1-イル)-6-メトキシ-4-トリフルオロメチルキノリン、
[4-(4-シクロプロピルメチルピペラジン-1-イル)-3,5-ジフルオロフェニル]フェニルメタノン、
[4-(4-シクロプロピルメチルピペラジン-1-イル)-3,5-ジフルオロフェニル]-(3-フルオロ-4-メトキシフェニル)メタノン、
{6-[4-(1-エチルプロピル)ピペラジン-1-イル]ピリジン-3-イル}フェニルメタノン、
{2-[4-(1-エチルプロピル)ピペラジン-1-yl]ピリジン-4-イル}フェニルメタノン、
{4-[4-(1-エチルプロピル)ピペラジン-1-イル]フェニル}-(4-ヒドロキシフェニル)メタノン、
{6-[4-(1-エチルプロピル)ピペラジン-1-イル]ピリジン-3-イル}ピペリジン-1-イル-メタノン、
N-ベンジル-6-[4-(1-エチルプロピル)ピペラジン-1-イル]-N-メチルニコチンアミド、
2-[4-(1-エチルプロピル)ピペラジン-1-イル]-6-メトキシキノリン、
6-[4-(1-エチルプロピル)ピペラジン-1-イル]-N-メチル-N-フェニルニコチンアミド、
{6-[4-(1-エチルプロピル)ピペラジン-1-イル]ピリジン-3-イル}-(4-フルオロフェニル)メタノン、
2-[4-(1-エチルプロピル)ピペラジン-1-イル]-4-メチルキノリン、
2-[4-(1-エチルプロピル)ピペラジン-1-イル]-5,6,7,8-テトラヒドロキノリン、
2-(4-シクロプロピルメチルピペラジン-1-イル)-6-メトキシキノリン、
2-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)-6-メトキシキノリン、
2-[4-(1-エチルプロピル)ピペラジン-1-イル]-6-フルオロ-4-メチルキノリン、
2-(4-シクロプロピルピペラジン-1-イル)-6-トリフルオロメチルキノリン、
2-(4-シクロプロピルピペラジン-1-イル)-6-プロピルキノリン、
2-(4-エチルピペラジン-1-イル)キノリン。
R1は、下記を表し、
・分岐C4-8-アルキル、分岐C4-8-アルケニル、または分岐C4-8-アルキニル(これ
らは任意に1以上のハロゲン置換基で置換されてもよい)
・C3-5-シクロアルキル、C3-7-シクロアルケニル、C3-6-シクロアルキル-C1-3-アル
キル、またはC3-6-シクロアルケニル-C1-3-アルキル(これらは任意に1以上
のハロゲン置換基で置換されてもよい)
Aは、下記を表し、
Wは、-N=または-CR3=を表し、
Yは、-N=または-CR4=を表し、
R2、R3およびR4は、独立に、
・水素、ハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキ
シ、C1-10-アルキル、C2-10-アルケニル、C3-8-シクロアルキル、C1-6-アルコキシ、
アリール-C1-6-アルキル、アミノ、C1-6-アルキルアミノ、ジ-C1-6-アルキルア
ミノ、C3-8-シクロアルキルオキシ、もしくはシアノ、または
・C2-10-アルカノイル、もしくはC4-9-シクロアルカノイル(これらは任意に、ア
リール、ヘテロアリール、C3-8-シクロアルキル、ハロゲン、トリフルオロメ
チル、トリフルオロメトキシ、およびC1-6-アルコキシから選択される1以上
の置換基で置換されてもよい)、
・アリール、アリール-C1-6-アルキル、アリール-C1-6-アルコキシ、またはヘテ
ロアリール(これらは任意に、ハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、
トリフルオロメトキシ、C1-6-アルコキシ、C1-6-アルキル、アミノ、C1-6-アル
キルアミノ、ジ-C1-6-アルキルアミノ、シアノ、アリール、ヘテロアリール
およびC3-8-シクロアルキルから選択される1以上の置換基で置換されてもよ
い)、または
・アロイル、ヘテロアロイル、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ア
リールアミノ、またはヘテロアリールアミノ(これらは任意に、アリール、
ヘテロアリール、C1-10-アルキル、C3-8-シクロアルキル、ハロゲン、トリフル
オロメチル、トリフルオロメトキシ、C1-6-アルコキシ、シアノ、アミノ、
C1-6-アルキルアミノ、ジ-C1-6-アルキルアミノ、およびヒドロキシから選択さ
れる1以上の置換基で置換されてもよい)
を表す:
但し、当該化合物は下記の化合物であってはならない:
・水素、ヒドロキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、C2-10-アルカノイルも
しくはC4-9-シクロアルカノイル、または
・アリール-C1-6-アルキル、アリール-C1-6-アルコキシ、またはアロイル(これ
らは式(I)に定義したように任意に置換されてもよい)。
・水素、ヒドロキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、C2-10-アルカノイルも
しくはC4-9-シクロアルカノイル、または
・フェニル-C1-6-アルキル、フェニル-C1-6-アルコキシ、またはベンゾイル(こ
れらは任意に、ハロゲンおよびC1-6-アルコキシから選択される一つまたは二
つの置換基で置換されてもよい)。
R1は、下記を表し、
・C1-8-アルキル、C2-8-アルケニル、またはC2-8-アルキニル(これらは任意に
1以上のハロゲン置換基で置換されてもよい)
・C3-5-シクロアルキル、C3-7-シクロアルケニル、C3-6-シクロアルキル-C1-3-アル
キル、またはC3-6-シクロアルケニル-C1-3-アルキル(これらは任意に1以上
のハロゲン置換基で置換されてもよい)
Aは、下記を表し、
Wは、-N=または-CR3=を表し、
Yは、-N=または-CR4=を表し、
R2a、R2b、R3およびR4は、独立に、
・水素、ハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキ
シ、C1-10-アルキル、C2-10-アルケニル、C3-8-シクロアルキル、C1-6-アルコキシ、
アリール-C1-6-アルキル、アミノ、C1-6-アルキルアミノ、ジ-C1-6-アルキルア
ミノ、C3-8-シクロアルキルオキシ、シアノ、ニトロ、C1-6-アルキルスルファ
ニル、C1-6-アルキルスルホニ、または-C(=O)NR4aR4b(ここで、R4aおよびR4bは
独立に、水素、C1-6-アルキルまたはアリール-C1-6-アルキルである)、
・C2-10-アルカノイル、C4-9-シクロアルカノイル、C3-8-ヘテロシクリル、または
はC4-9-ヘテロシクロアルカノイル(これらは任意に、何れかの位置において、
アリール、ヘテロアリール、C3-8-シクロアルキル、ハロゲン、トリフルオロ
メチル、トリフルオロメトキシ、およびC1-6-アルコキシから選択される1以
上の置換基で置換されてもよい)、
・アリール、アリール-C1-6-アルキル、アリール-C1-6-アルコキシ、またはヘテ
ロアリール(これらは任意に、ハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、
トリフルオロメトキシ、C1-6-アルコキシ、C1-6-アルキル、アミノ、C1-6-アル
キルアミノ、ジ-C1-6-アルキルアミノ、シアノ、アリール、ヘテロアリール
およびC3-8-シクロアルキルから選択される1以上の置換基で置換されてもよ
い)、または
・アロイル、ヘテロアロイル、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ア
リールアミノ、またはヘテロアリールアミノ(これらは任意に、アリール、
ヘテロアリール、C1-10-アルキル、C3-8-シクロアルキル、ハロゲン、トリフル
オロメチル、トリフルオロメトキシ、C1-6-アルコキシ、シアノ、アミノ、
C1-6-アルキルアミノ、ジ-C1-6-アルキルアミノ、およびヒドロキシから選択さ
れる1以上の置換基で置換されてもよい)
を表す。
R2は、水素またはC1-4-アルキルであり;
(i)R1は、下記を表し、
・分岐C4-6-アルキル、分岐C4-6-アルケニル、または分岐C4-6-アルキニル
(但し、R1はイソブチルではない)
・C3-5-シクロアルキル、C3-7-シクロアルケニル、C3-6-シクロアルキル-C1-3
-アルキル、またはC3-6-シクロアルケニル-C1-3-アルキル
・R1およびR2が一緒になってC3-6-アルキレン橋を形成し、
Aは、下記を表すか、
ZおよびXは、独立に、-N=、-C(H)=、-C(F)=、-C(Cl)=、-C(CN)= または-C(CF3)=を表し、
Wは、-N=または-C(R10)=を表し、
Yは、-N=または-C(R11)=を表し、
R4、R5、R6、R7、R8、R9R10、R11、R12 およびR13は、独立に、
・水素、ハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキ
シ、-SCF3、アミノ、シアノ、ニトロ、または-C(=O)NR14R15、
・C1-10-アルキル、C2-10-アルケニル、C3-8-シクロアルキル、C1-6-アルコキシ、
C3-8-シクロアルキル-C1-6-アルコキシ、C1-6-アルキルアミノ、ジ-C1-6-アルキル
アミノ、C3-8-シクロアルキルオキシ、C1-6-アルキルスルファニル、C1-6-アル
キルスルホニル、C2-10-アルカノイル、C4-9-シクロアルカノイル、C3-8-ヘテロ
シクリル、またはC4-9-ヘテロシクロアルカノイル、C4-9-ヘテロシクロアルコ
キシ(これらは任意に、R16から選択される1以上の置換基で置換されても
よい)
・アリール、アリール-C1-6-アルキル、アリール-C1-6-アルコキシ、またはヘテ
ロアリール(これらは任意に、R17から選択される1以上の置換基で置換さ
れてもよい)
・アロイル、ヘテロアロイル、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ア
リールアミノ、またはヘテロアリールアミノ(これらは任意に、R18から選
択される1以上の置換基で置換されてもよい)
を表すか、または
・R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12およびR13のうちの隣接位置にある二つが一
緒になって、C1-6-アルキレン橋または-O-C1-6-アルキレン-O-橋を形成し、
R14およびR15は、独立に、水素、C1-6-アルキル、アリール-C1-6-アルキルであるか、またはR14およびR15が一緒になってC3-6-アルキレン橋を形成し、
R16は、アリール、ヘテロアリール、C3-8-シクロアルキル、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、NR19R20、およびC1-6-アルコキシから独立に選択され、
R17は、ハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、C1-6-アルコキシ、C1-6-アルキル、アミノ、C1-6-アルキルスルホニル、C1-6-アルキルアミノ、ジ-C1-6-アルキルアミノ、シアノ、アリール、ヘテロアリール、およびC3-8-シクロアルキルから独立に選択され、
R18は、アリール、ヘテロアリール、C1-10-アルキル、C3-8-シクロアルキル、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、C1-6-アルコキシ、シアノ、アミノ、C1-6-アルキルアミノ、ジ-C1-6-アルキルアミノ、およびヒドロキシから独立に選択され、
R19およびR20は、水素またはC1-6-アルキルから独立に選択され、R19およびR20が一緒になってC3-6-アルキレン橋を形成してもよい:
但し、当該化合物は下記の化合物であってはならない:
・水素、ハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキ
シ、-SCF3、アミノ、またはシアノ、
・C1-10-アルキル、C3-8-シクロアルキル、C1-6-アルコキシ、C3-8-シクロアルキル
オキシ、C2-10-アルカノイル、C4-9-シクロアルカノイル、C3-8-ヘテロシクリル、
またはC4-9-ヘテロシクロアルカノイル(これらは任意に、R16から選択され
る1以上の置換基で置換されてもよい)、
・アリール、アリール-C1-6-アルキル、アリール-C1-6-アルコキシ、またはヘテ
ロアリール(これらは任意に、R17から選択される1以上の置換基で置換さ
れてもよい)、
・アロイル、ヘテロアロイル、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ(こ
れらは任意に、R18から選択される1以上の置換基で置換されてもよい)
を表すか、
またはR5、R6、R7、R8、R9のうちの隣接位置にある二つが一緒になって、C1-6-アルキレン橋または-O-C1-6-アルキレン-O-橋を形成する。
・水素、ハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキ
シ、-SCF3、またはシアノ、
・C1-10-アルキル、C1-6-アルコキシ、C3-8-シクロアルキルオキシ(これらは任意
に、R16から選択される1以上の置換基で置換されてもよい)、
・アリール、またはアリール-C1-6-アルキル(これらは任意に、R17から選択さ
れる1以上の置換基で置換されてもよい)、
・アロイル、またはアリールオキシ(これらは任意に、R18から選択される1
以上の置換基で置換されてもよい)
を表すか、
またはR5、R6、R7、R8、R9のうちの隣接位置にある二つが一緒になって、C1-6-アルキレン橋または-O-C1-6-アルキレン-O-橋を形成する。
・水素、ハロゲン、またはシアノ、
・C1-10-アルキル、またはC1-6-アルコキシ(これらは任意に、R16から選択され
る1以上の置換基で置換されてもよい)、
・R17から選択される1以上の置換基で任意に置換されるアリール、
・アロイルまたはアリールオキシ(これらは任意に、R18から選択される1以
上の置換基で置換されてもよい)
を表すか、
またはR5、R6、R7、R8、R9のうちの隣接位置にある二つが一緒になって、C1-6-アルキレン橋または-O-C1-6-アルキレン-O-橋を形成する。
・水素、ハロゲン、またはシアノ、
・メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、またはC1-6-アルコキシ(これら
は任意に、R16から選択される1以上の置換基で置換されてもよい)、
・R17から選択される1以上の置換基で任意に置換されるアリール、
・アロイルまたはアリールオキシ(これらは任意に、R18から選択される1以
上の置換基で置換されてもよい)
を表すか、
またはR5、R6、R7、R8、R9のうちの隣接位置にある二つが一緒になって、C1-6-アルキレン橋または-O-C1-6-アルキレン-O-橋を形成する。
・水素、ハロゲン、またはシアノ、
・C1-10-アルキル、メトキシ、エトキシまたはプロポキシ(これらは任意に、
R16から選択される1以上の置換基で置換されてもよい)、
・R17から選択される1以上の置換基で任意に置換されるアリール、
・アロイルまたはアリールオキシ(これらは任意に、R18から選択される1以
上の置換基で置換されてもよい)
を表すか、
またはR5、R6、R7、R8、R9のうちの隣接位置にある二つが一緒になって、C1-6-アルキレン橋または-O-C1-6-アルキレン-O-橋を形成する。
・水素、ハロゲン、またはシアノ、
・C1-10-アルキル、またはメトキシ(これらは任意に、R16から選択される1以
上の置換基で置換されてもよい)、
・R17から選択される1以上の置換基で任意に置換されるアリール、
・アロイルまたはアリールオキシ(これらは任意に、R18から選択される1以
上の置換基で置換されてもよい)
を表すか、
またはR5、R6、R7、R8、R9のうちの隣接位置にある二つが一緒になって、C1-6-アルキレン橋または-O-C1-6-アルキレン-O-橋を形成する。
・水素、ハロゲン、またはシアノ、
・C1-10-アルキル、またはC1-6-アルコキシ(これらは任意に、R16から選択され
る1以上の置換基で置換されてもよい)、
・R17から選択される1以上の置換基で任意に置換されるフェニル、
・アロイルまたはアリールオキシ(これらは任意に、R18から選択される1以
上の置換基で置換されてもよい)
を表すか、
またはR5、R6、R7、R8、R9のうちの隣接位置にある二つが一緒になって、C1-6-アルキレン橋または-O-C1-6-アルキレン-O-橋を形成する。
・水素、ハロゲン、またはシアノ、
・C1-10-アルキル、またはC1-6-アルコキシ(これらは任意に、R16から選択され
る1以上の置換基で置換されてもよい)、
・R17から選択される1以上の置換基で任意に置換されるアリール、
・-C(=O)-フェニルまたはアリールオキシ(これらは任意に、R18から選択され
る1以上の置換基で置換されてもよい)
を表すか、
またはR5、R6、R7、R8、R9のうちの隣接位置にある二つが一緒になって、C1-6-アルキレン橋または-O-C1-6-アルキレン-O-橋を形成する。
・水素、ハロゲン、またはシアノ、
・C1-10-アルキル、またはC1-6-アルコキシ(これらは任意に、R16から選択され
る1以上の置換基で置換されてもよい)、
・R17から選択される1以上の置換基で任意に置換されるアリール、
・アロイルまたは-O-フェニル(これらは任意に、R18から選択される1以上の
置換基で置換されてもよい)
を表すか、
またはR5、R6、R7、R8、R9のうちの隣接位置にある二つが一緒になって、C1-6-アルキレン橋または-O-C1-6-アルキレン-O-橋を形成する。
・水素、ハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキ
シ、シアノ、または-C(=O)NR14R15
・C1-10-アルキル、C3-8-シクロアルキル、C1-6-アルコキシ、C2-10-アルカノイル、
C4-9-シクロアルカノイル、C3-8-ヘテロシクリルまたは C4-9-ヘテロシクロアル
カノイル、C4-9-ヘテロシクロアルコキシ(これらは任意に、R16から選択され
る1以上の置換基で置換されてもよい)、
・アリール、アリール-C1-6-アルキル、アリール-C1-6-アルコキシ、またはヘテ
ロアリール(これらは任意に、R17から選択される1以上の置換基で置換さ
れてもよい)、
・R18から選択される1以上の置換基で任意に置換されるアロイル
を表すか、
またはR10、R11、R12 およびR13のうちの隣接位置にある二つが一緒になって、C1-6-アルキレン橋を形成する。
・水素、ハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキ
シ、シアノ、または-C(=O)NR14R15
・C1-10-アルキル、C3-8-シクロアルキル、C1-6-アルコキシ、C2-10-アルカノイル、
C4-9-シクロアルカノイル、C3-8-ヘテロシクリルまたは C4-9-ヘテロシクロアル
カノイル、C4-9-ヘテロシクロアルコキシ(これらは任意に、R16から選択され
る1以上の置換基で置換されてもよい)、
・アリール、アリール-C1-6-アルキル、アリール-C1-6-アルコキシ、またはヘテ
ロアリール(これらは任意に、R17から選択される1以上の置換基で置換さ
れてもよい)
・R18から選択される1以上の置換基で任意に置換されるアロイル
を表すか、
またはR10、R11、R12 およびR13のうちの隣接位置にある二つが一緒になって、C1-6-アルキレン橋を形成する。
・水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、または-C(=O)NR14R15
・C1-10-アルキル、C1-6-アルコキシ、C2-10-アルカノイル、C4-9-シクロアルカノイ
ル、C4-9-ヘテロシクロアルカノイル、またはC4-9-ヘテロシクロアルコキシ
(これらは任意に、R16から選択される1以上の置換基で置換されてもよ
い)、
・アリール、アリール-C1-6-アルキル、またはアリール-C1-6-アルコキシ(これ
らは任意に、R17から選択される1以上の置換基で置換されてもよい)
・R18から選択される1以上の置換基で任意に置換されるアロイル
を表すか、
またはR10、R11、R12 およびR13のうちの隣接位置にある二つが一緒になって、C1-6-アルキレン橋を形成する。
・水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、または-C(=O)NR14R15
・C1-10-アルキル、またはC4-9-ヘテロシクロアルカノイル(これらは任意に、R16
から選択される1以上の置換基で置換されてもよい)、
・R17から選択される1以上の置換基で任意に置換されるアリール、
・R18から選択される1以上の置換基で任意に置換されるアロイル
を表すか、
またはR10、R11、R12 およびR13のうちの隣接位置にある二つが一緒になって、C1-6-アルキレン橋を形成する。
・水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、または-C(=O)NR14R15
・メチル、エチル、プロピル、またはC4-9-ヘテロシクロアルカノイル(これら
は任意に、R16から選択される1以上の置換基で置換されてもよい)、
・R17から選択される1以上の置換基で任意に置換されるアリール、
・R18から選択される1以上の置換基で任意に置換されるアロイル
を表すか、
またはR10、R11、R12 およびR13のうちの隣接位置にある二つが一緒になって、C1-6-アルキレン橋を形成する。
・水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、または-C(=O)NR14R15
・C1-10-アルキル、ピペリジン-アルカノイル、またはピロリジン-アルカノイル
(これらは任意に、R16から選択される1以上の置換基で置換されてもよ
い)、
・R17から選択される1以上の置換基で任意に置換されるアリール、
・R18から選択される1以上の置換基で任意に置換されるアロイル
を表すか、
またはR10、R11、R12 およびR13のうちの隣接位置にある二つが一緒になって、C1-6-アルキレン橋を形成する。
・水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、または-C(=O)NR14R15
・C1-10-アルキル、またはC4-9-ヘテロシクロアルカノイル(これらは任意に、R16
から選択される1以上の置換基で置換されてもよい)、
・R17から選択される1以上の置換基で任意に置換されるフェニル、
・R18から選択される1以上の置換基で任意に置換されるアロイル
を表すか、
またはR10、R11、R12 およびR13のうちの隣接位置にある二つが一緒になって、C1-6-アルキレン橋を形成する。
R2は、水素またはC1-4-アルキルであり;
R1は、下記を表し、
・C1-8-アルキル、C2-8-アルケニル、またはC2-8-アルキニル(これらは任意に、
1以上のハロゲン置換基で置換されてもよい)、
・C3-5-シクロアルキル、C3-7-シクロアルケニル、C3-6-シクロアルキル-C1-3-アル
キルまたはC3-6-シクロアルケニル-C1-3-アルキルこれらは任意に、1以上の
ハロゲン置換基で置換されてもよい)、
・R1およびR2が一緒になってC3-6-アルキレン橋を形成する、
Aは、下記を表し、
ZおよびXは、独立に、-N=、-C(H)=、-C(F)=、-C(Cl)=、-C(CN)= または-C(CF3)=を表し、
Wは、-N=または-C(R10)=を表し、
Yは、-N=または-C(R11)=を表し、
R4、R5、R6、R7、R8、R9R10、R11、R12およびR13は、独立に、下記を表すか、
・水素、ハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキ
シ、-SCF3、アミノ、シアノ、ニトロ、または-C(=O)NR14R15
・C1-10-アルキル、C2-10-アルケニル、C3-8-シクロアルキル、C1-6-アルコキシ、
C3-8-シクロアルキル-C1-6-アルコキシ、C1-6-アルキルアミノ、ジ-C1-6-アルキル
アミノ、C3-8-シクロアルキルオキシ、C1-6-アルキルスルファニル、C1-6-アル
キルスルホニル、C2-10-アルカノイル、C4-9-シクロアルカノイル、C3-8-ヘテロ
シクリルまたはC4-9-ヘテロシクロアルカノイル、C4-9-ヘテロシクロアルコキ
シ(これらは任意に、R16から選択される1以上の置換基で置換されてもよ
い)、
・アリール、アリール-C1-6-アルキル、アリール-C1-6-アルコキシ、またはヘテ
ロアリール(これらは任意に、R17から選択される1以上の置換基で置換さ
れてもよい)
・アロイル、ヘテロアロイル、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ア
リールアミノまたはヘテロアリールアミノ(これらは任意に、R18から選択
される1以上の置換基で置換されてもよい)
または、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12およびR13のうちの隣接位置にある二つが一緒になってC1-6-アルキレン橋または-O-C1-6-アルキレン-O-橋を形成してもよく、
R14およびR15は、独立に水素、C1-6-アルキル、アリール-C1-6-アルキルであるか、またはR14およびR15が一緒になってC3-6-アルキレン橋を形成してもよく、
R16は、アリール、ヘテロアリール、C3-8-シクロアルキル、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、NR19R20、およびC1-6-アルコキシから独立に選択され、
R17は、ハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、C1-6-アルコキシ、C1-6-アルキル、アミノ、C1-6-アルキルスルホニル、C1-6-アルキルアミノ、ジ-C1-6-アルキルアミノ、シアノ、アリール、ヘテロアリールおよびC3-8-シクロアルキルから独立に選択され、
R18は、アリール、ヘテロアリール、C1-10-アルキル、C3-8-シクロアルキル、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、C1-6-アルコキシ、シアノ、アミノ、C1-6-アルキルアミノ、ジ-C1-6-アルキルアミノ、およびヒドロキシから独立に選択され、
R19およびR20は、独立に水素またはC1-6-アルキルであり、R19およびR20が一緒になってC3-6-アルキレン橋を形成してもよい。
本発明の化合物は、単独で、または薬学的に許容可能なキャリアもしくは賦形剤と組合わせて、単一投与量または多重投与量で投与すればよい。本発明による薬学的組成物は、薬学的に許容可能なキャリアまたは希釈剤、並びに何れか他の公知のアジュバントおよび賦形剤と共に、Remington:The Scienceand Practice of Pharmacy、19th Edition、Gennaro、Ed.、Mack Publishing Co.、Easton、PA、1995に開示されたような従来の技術に従って処方すればよい。
<コア>:
活性化合物(遊離化合物またはその塩として) 5.0mg
乳糖(Lactosum Ph. Eur.) 67.8mg
セルロース、微結晶(Avicel) 31.4mg
AmberliteTMIRP88* 1.0mg
ステアリン酸マグネシウム(Magnesii stearas Ph. Eur.) q. s.
<コーティング>:
ヒドロキシプロピルメチルセルロース 約9mg
Mywacett 9-40 T** 約0.9mg
* ポリアクリル酸カリウム(Polacrillin potasium)NF、錠剤崩壊剤、
Rohm and Haas.
** フィルムコーティングのための可塑剤として使用されるアクリル化モ
ノグリセリド(Acylated monoglyceride)
所望であれば、本発明の薬学的組成物は、先に記載したような更なる薬理学的活性物質と組合わせて、式(I)の化合物を含有してもよい。
DIPEA:ジイソプロピルエチルアミン
DMSO:ジメチルスルホキシド
THF:テトラヒドロフラン。
NMRスペクトルを、Bruker 300MHzおよび400MHz 機器で記録した。HPLC-MSをPerkin Elmer機器(API 100)上で実行した。使用したカラムはX-Terra C18,5μm,50×3mmであり、溶出は、0.01%トリフルオロ酢酸を含んだ水中の5%〜90%アセトニトリル勾配を用いて、1.5mL/分で室温において7.5分以内で行った。
逆相分析を、42℃において1mL/分で溶出する218TP54 4.6mm × 150mm C-18 シリカカラム上で、214および254nmでのUV検出を用いて実施した。このカラムは、アセトニトリル5%、水85%、および水中の0.5%トリフルオロ酢酸の溶液10%で平衡化されており、アセトニトリル5%、水85%および0.5%トリフルオロ酢酸10%からなる溶液から、アセトニトリル90%および0.5%トリフルオロ酢酸10%からなる溶液への線型勾配により15分にわたって溶出させる。
RP-分析を、Waters 2487デュアルバンド検出器が取り付けられたAlliance Waters 2695システムを用いて行った。UV検出を、Symmetry C18,3.5μm,3.0mm×100mm カラムを用いて回収した。溶出は、水中でのアセトニトリル5〜90%、水90〜0%、およびトリフルオロ酢酸(1.0%)5%の線状勾配を用い、8分間にわたって流速1.0分/分で行う。
計算値:C 53.54 H 6.24 N 13.88
実測値:C 53.34 H 6.31 N 13.70。
計算値:C 55.89 H 6.33 N 13.04
実測値:C 55.83 H 6.47 N 12.93。
[Name]
1-シクロプロピル-4-[5-(4-トリフルオロメチルフェニル)ピリジン-2-イル]ピペラジン塩酸塩
ジメチルホルムアミド(5.98g,0.082mol)およびオキシ塩化リン(22.5g,0.146mol)から10℃で調製したVilsmeier試薬の溶液に、4-(トリフルオロメチル)フェニル酢酸(6.64g,0.033mol)を添加した。この混合物を70℃で8時間撹拌した。周囲温度に冷却した後、この混合物を氷および水の混合物にゆっくりと添加し(温度は<10℃であった)、次いでNa2CO3の溶液を、pH 11に達するまでゆっくりと添加した。このアルカリ性混合物にトルエン(125mL)を添加し、得られた混合物を1.5時間還流させた。周囲温度にまで冷却した後、分離した水層をトルエン(100mL)を用いて抽出した。合体した有機層を水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、減圧下で濃縮した。得られた固体をジクロロメタンおよびヘプタンの混合物から再結晶化させて、6.98g(87%)の3-ジメチルアミノ-2-(4-トリフルオロメチルフェニル)プロペナールを黄色の結晶で得た,融点97℃。
2-(4-シクロプロピルピペラジン-1-イル)-6,7-ジメトキシ-3-メチルキノリン塩酸塩
ジクロロメタン(50mL)中の3,4-ジメトキシアニリン(4.70g,30.7mmol)の溶液に、ピリジン(8.0mL,3当量)を添加し、次いでプロピオニル塩化物(3.5mL,40.5mmol)を滴下添加した。室温で1時間50分撹拌した後、水(200mL)および濃塩酸(8mL)の混合物中に注いだ。相を分離し、水相をジクロロメタンで1度抽出した。合体した有機相を塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮して6.89gの油状物を得、これを数分後に結晶化させた。酢酸エチルおよびヘプタン混合物からの再結晶化により3.60g(49%)のN-(3,4-ジメトキシフェニル)プロピオンアミドを暗色の結晶で得た。
[6-(4-シクロプロピルピペラジン-1-イル)ピリジン-3-イル]ピロリジン-1-イル-メタノン塩酸塩
2-(4-イソプロピルピペラジン-1-イル)キノリン-6-カルボニトリル塩酸塩
6-ブロモ-2-キノリン(3.58g,16.0mmol)、DMF(15mL)、ピラゾール(1.66g,24.4mmol)、炭酸カリウム(3.33g,24.1mmol)、およびヨウ化銅(I)(0.76g,3.99mmol)の混合物を160℃で22時間撹拌した。水(300mL)を添加し、完全に粉砕した後、この混合物を濾過し、固体をで洗浄した。この固体をEtOHでストリッピングし、アセトニトリルおよびエタノール(100mL,1:1)の混合物中に再び懸濁させ、加熱還流し、室温で一晩維持した。濾過し、少量のアセトニトリルで洗浄し、減圧下で乾燥させ、1.7g(50%)の6-(1-ピラゾリール)-2-キノリンをメタリックな緑色の固体で得た。
1-(ビフェニル-3-イル)-4-(シクロペンチル)ピペラジン
ラットの大脳皮質を、氷冷K-Hepes、5mM MgCl2 pH 7.1緩衝液中でホモジナイズした。2回の異なる遠心分離の後に、最後のペレットを、1mg/mlのバシトラシン(bacitracin)を含有する新鮮なHepes緩衝液中に再懸濁させる。この膜懸濁液(400ug/ml)のアリコートを、30 pM [125I]-ヨードプロキシファン(iodoproxifan)、即ち、公知のヒスタミンH3受容体アンタゴニスト、および種々の濃度の被検化合物と共に、25℃で60分間インキュベートする。氷冷媒質を用いてこのインキュベーションを停止し、続いて、0.5%ポリエチレンイミンで1時間前処理したWhatman GF/Bフィルタを通して迅速に濾過する。フィルタ上に保持された放射能を、Cobra II自動ガンマ計数器を使用してカウントする。該フィルタの放射能は、被検化合物の結合親和性に間接的に比例する。その結果を非線形回帰分析によって解析する。
H3受容体アゴニストリガンドであるR-α-メチル[3H]ヒスタミン(RAMHA)を、単離されたラット皮質細胞膜と共に、25℃で1時間インキュベートし、続いてWhatman GF/Bフィルタを通してインキュベート液を濾過する。該フィルタ上に保持された放射能を、β計数器を使用して測定する。
ヒトH3受容体をPCRによりクローン化し、pcDNA3発現ベクターの中にサブクローン化する。このH3発現ベクターをHEK 293の細胞中にトランスフェクトし、G418を用いてH3クローンを選別することにより、H3受容体を安定に発現する細胞を発生させる。このヒトH3-HEK 293クローンを、グルタマックス(glutamax)、10%ウシ胎児結成、1%ペニシリン/ストレプトアビジン、および1mg/mL G 418を含むDMEM(GIBCO-BRL)中において、37℃および5%CO2で培養する。回収する前に集密細胞をPBSで濯ぎ、Versene(プロティナーゼ;GIBCO-BRL)と共に略5分間インキュベートする。この細胞をPBSおよびDMEMでフラッシュし、細胞懸濁液をチューブの中に回収し、Heraeus Sepatech Megafuge 1.0中において、1500 rpmで5〜10分間遠心する。このペレットを10〜20倍容量のHepes緩衝液(20mm Hepes、5 mM MgCl2、pH 7.1(KOH))中に再懸濁させ、Ultra-Turraxホモジナイザを使用して10〜20秒間ホモジナイズする。このホモジネートを、23000Gで30分間遠心する。得られたペレットを5〜10 mLのHepes緩衝液中に再懸濁させ、Ultra-Turraxを用いて5〜10秒間ホモジナイズし、23000Gで10分間遠心する。この遠心工程に続いて、膜ペレットを2〜4 mLのHepes緩衝液中に再懸濁させ、シリンジまたはテフロン(登録商標)製ホモジナイザを用いてホモジナイズし、タンパク質濃度を測定する。この膜を、タンパク質濃度1〜5mg/mLまでHepes緩衝液中に希釈し、アリコートに分け、使用時まで-80℃で維持する。
アゴニスト、逆アゴニストおよび/またはアンタゴニストとしてヒスタミンH3受容体と相互作用する化合物の能力を、ヒトH3受容体を発現するHEK 293細胞由来の膜を利用したインビトロの機能アッセイによって測定する。
アゴニスト、逆アゴニストおよび/またはアンタゴニストとしてヒトH3受容体と結合および相互作用する化合物の能力を、[35S]GTPγSアッセイと称する機能的アッセイによって測定する。該アッセイは、Gタンパク質αサブユニットにおいて、グアノシン5'-二リン酸(GDP)のグアノシン5'-三リン酸(GTP)との交換を触媒することによる、Gタンパク質の活性化を測定するものである。GTPが結合したGタンパク質は二つのサブユニットであるGαGTPおよびGβγに解離し、次いで、これらサブユニットが細胞内酵素およびイオンチャンネルを調節する。GTPはGαサブユニット(GTPase)によって迅速に加水分解されて、Gタンパク質が不活性化され、新たなGTP交換サイクルのための準備が整う。Gタンパク質でのグアニンヌクレオチド交換の増大によって、リガンドに誘導されたGタンパク質共役受容体(GPCR)活性化の機能を研究するために、[35S]-グアノシン-5'-O-(3-チオ)三リン酸[35S]GTPγS、即ち、GTPの非加水分解類縁体の結合が測定される。このプロセスは、Gタンパク質結合受容体H3を含む細胞膜をGDPおよび[35S]GTPγSと共にインキュベートすることによって、インビトロでモニターすることができる。細胞膜は、ヒトH3受容体を安定に発現しているCHO細胞から得られる。この細胞をPBS中で2回洗浄し、PBS+1mM EDTA(pH7.4)で回収し、1000 rpmで5分間遠心分離する。細胞ペレットを、Ultra-Turraxホモジナイザーを使用して、10 mLの氷冷Hepes緩衝液(20mM Hepes、10 mM EDTA pH7.4 (NaOH))中で30秒間ホモジナイズし、20,000 rpmで15分間遠心分離する。この遠心分離工程に続き、上記で述べたようにして、膜ペレットを10mLの氷冷Hepes緩衝液(20 mM Hepes、10 mM EDTA pH7.4 (NaOH))中に再懸濁させ、ホモジナイズする。最後のホモジナイズ工程を除いてこの手順を2回繰り返し、タンパク質濃度を測定し、2mg/mLのタンパク質濃度にまで幕を希釈し、アリコートに分割し、使用時まで-80℃に保つ。
体重を減少させる本発明の化合物の能力を、インビボの開放ケージスケジュール給餌ラットモデルを使用して測定する。
Claims (74)
- 次式(II)の化合物、並びにそのジアステレオマー、エナンチオマー、互変異性体もしくはそれらの混合物、またはその薬学的に許容可能な塩:
R2は、水素またはC1-4-アルキルであり;
(i)R1は、下記を表し、
・分岐C4-6-アルキル、分岐C4-6-アルケニル、または分岐C4-6-アルキニル
(但し、R1はイソブチルではない)
・C3-5-シクロアルキル、C3-7-シクロアルケニル、C3-6-シクロアルキル-C1-3
-アルキル、またはC3-6-シクロアルケニル-C1-3-アルキル
・R1およびR2が一緒になってC3-6-アルキレン橋を形成し、
Aは、下記を表すか、
(ii)R1は、下記を表し、
・エチル、n-プロピル、またはイソプロピル、
・R1およびR2が一緒になってC3-6-アルキレン橋を形成し、
Aは、下記を表し、
ZおよびXは、独立に、-N=、-C(H)=、-C(F)=、-C(Cl)=、-C(CN)= または-C(CF3)=を表し、
Wは、-N=または-C(R10)=を表し、
Yは、-N=または-C(R11)=を表し、
R4、R5、R6、R7、R8、R9R10、R11、R12 およびR13は、独立に、
・水素、ハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメト
キシ、-SCF3、アミノ、シアノ、ニトロ、または-C(=O)NR14R15、
・C1-10-アルキル、C2-10-アルケニル、C3-8-シクロアルキル、C1-6-アルコキシ、
C3-8-シクロアルキル-C1-6-アルコキシ、C1-6-アルキルアミノ、ジ-C1-6-アルキ
ルアミノ、C3-8-シクロアルキルオキシ、C1-6-アルキルスルファニル、C1-6-
アルキルスルホニル、C2-10-アルカノイル、C4-9-シクロアルカノイル、C3-8-
ヘテロシクリル、またはC4-9-ヘテロシクロアルカノイル、C4-9-ヘテロシクロ
アルコキシ(これらは任意に、R16から選択される1以上の置換基で置換さ
れてもよい)
・アリール、アリール-C1-6-アルキル、アリール-C1-6-アルコキシ、またはヘテ
ロアリール(これらは任意に、R17から選択される1以上の置換基で置換さ
れてもよい)
・アロイル、ヘテロアロイル、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ア
リールアミノ、またはヘテロアリールアミノ(これらは任意に、R18から選
択される1以上の置換基で置換されてもよい)
を表すか、または
・R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12およびR13のうちの隣接位置にある二つが一
緒になって、C1-6-アルキレン橋または-O-C1-6-アルキレン-O-橋を形成し、
R14およびR15は、独立に、水素、C1-6-アルキル、アリール-C1-6-アルキルであるか、またはR14およびR15が一緒になってC3-6-アルキレン橋を形成し、
R16は、アリール、ヘテロアリール、C3-8-シクロアルキル、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、NR19R20、およびC1-6-アルコキシから独立に選択され、
R17は、ハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、C1-6-アルコキシ、C1-6-アルキル、アミノ、C1-6-アルキルスルホニル、C1-6-アルキルアミノ、ジ-C1-6-アルキルアミノ、シアノ、アリール、ヘテロアリール、およびC3-8-シクロアルキルから独立に選択され、
R18は、アリール、ヘテロアリール、C1-10-アルキル、C3-8-シクロアルキル、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、C1-6-アルコキシ、シアノ、アミノ、C1-6-アルキルアミノ、ジ-C1-6-アルキルアミノ、およびヒドロキシから独立に選択され、
R19およびR20は、水素またはC1-6-アルキルから独立に選択され、R19およびR20が一緒になってC3-6-アルキレン橋を形成してもよい:
但し、当該化合物は下記の化合物であってはならない:
- 請求項1に記載の化合物であって、R1が分岐C4-6-アルキル、C3-5-シクロアルキル、またはC3-6-シクロアルキル-C1-3-アルキルである化合物(但し、R1はイソブチルではない)。
- 請求項2に記載の化合物であって、R1が1,1-(ジメチル)プロピル、1-エチルプロピル、シクロプロピルメチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、または1-シクロプロピル-1-メチルエチルである化合物。
- 請求項3に記載の化合物であって、R1が1-エチルプロピル、シクロプロピルメチル、シクロプロピル、またはシクロペンチルである化合物。
- 請求項1に記載の化合物であって、R1が分岐C4-6-アルキルまたはC3-5-シクロアルキルである化合物(但し、R1はイソブチルではない)。
- 請求項5に記載の化合物であって、R1が1-エチルプロピル、シクロプロピルまたはシクロペンチルである化合物。
- 請求項1〜6の何れか1項に記載の化合物であって、Zが-C(H)=、-N=、または-C(F)=である化合物。
- 請求項7に記載の化合物であって、Zが-C(H)= または-N=である化合物。
- 請求項8に記載の化合物であって、Zが-C(H)=である化合物。
- 請求項8に記載の化合物であって、Zが-N=である化合物。
- 請求項1〜10の何れか1項に記載の化合物であって、Xが-C(H)=、-N=、または-C(F)=である化合物。
- 請求項11に記載の化合物であって、Zが-C(H)=または-N=である化合物。
- 請求項12に記載の化合物であって、Zが-C(H)=である化合物。
- 請求項12に記載の化合物であって、Zが-N=である化合物。
- 請求項1〜14の何れか1項に記載の化合物であって、Wが-N=である化合物。
- 請求項1〜14の何れか1項に記載の化合物であって、Wが-C(R10)=である化合物。
- 請求項1〜16の何れか1項に記載の化合物であって、Yが-N=である化合物。
- 請求項1〜16の何れか1項に記載の化合物であって、Yが-C(R11)=である化合物。
- 請求項1〜18の何れか1項に記載の化合物であって、R2が水素である化合物。
- 請求項1〜18の何れか1項に記載の化合物であって、R2がC1-4-アルキルである化合物。
- 請求項1〜20の何れか1項に記載の化合物であって、R2がメチルまたはエチルである化合物。
- 請求項1〜22の何れか1項に記載の化合物であって、R3が水素、ハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、C1-10-アルキル、C1-6-アルコキシ、アリール、アリール-C1-6-アルキル、アミノ、C3-8-シクロアルキル、C3-8-シクロアルキルオキシ、シアノまたはニトロである化合物。
- 請求項23に記載の化合物であって、R3が水素、ハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、C1-10-アルキル、C1-6-アルコキシ、シアノまたはニトロである化合物。
- 請求項24に記載の化合物であって、R3が水素、ハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、C1-6-アルキル、またはシアノである化合物。
- 請求項25に記載の化合物であって、R3が水素、ハロゲン、またはC1-6-アルキルである化合物。
- 請求項25に記載の化合物であって、R3が水素またはメチルである化合物。
- 請求項1〜27の何れか1項に記載の化合物であって、R4、R5、R6、R7、R8、およびR9が独立に、
・水素、ハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキ
シ、-SCF3、アミノ、またはシアノ、
・C1-10-アルキル、C3-8-シクロアルキル、C1-6-アルコキシ、C3-8-シクロアルキル
オキシ、C2-10-アルカノイル、C4-9-シクロアルカノイル、C3-8-ヘテロシクリル、
またはC4-9-ヘテロシクロアルカノイル(これらは任意に、R16から選択され
る1以上の置換基で置換されてもよい)、
・アリール、アリール-C1-6-アルキル、アリール-C1-6-アルコキシ、またはヘテ
ロアリール(これらは任意に、R17から選択される1以上の置換基で置換さ
れてもよい)、
・アロイル、ヘテロアロイル、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ(こ
れらは任意に、R18から選択される1以上の置換基で置換されてもよい)
を表すか、
またはR5、R6、R7、R8、R9のうちの隣接位置にある二つが一緒になって、C1-6-アルキレン橋または-O-C1-6-アルキレン-O-橋を形成する化合物。 - 請求項28に記載の化合物であって、R4、R5、R6、R7、R8、およびR9が独立に、
・水素、ハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキ
シ、-SCF3、またはシアノ、
・C1-10-アルキル、C1-6-アルコキシ、C3-8-シクロアルキルオキシ(これらは任意
に、R16から選択される1以上の置換基で置換されてもよい)、
・アリール、またはアリール-C1-6-アルキル(これらは任意に、R17から選択さ
れる1以上の置換基で置換されてもよい)、
・アロイル、またはアリールオキシ(これらは任意に、R18から選択される1
以上の置換基で置換されてもよい)
を表すか、
またはR5、R6、R7、R8、R9のうちの隣接位置にある二つが一緒になって、C1-6-アルキレン橋または-O-C1-6-アルキレン-O-橋を形成する化合物。 - 請求項28に記載の化合物であって、R4、R5、R6、R7、R8、およびR9が独立に、
・水素、ハロゲン、またはシアノ、
・C1-10-アルキル、またはC1-6-アルコキシ(これらは任意に、R16から選択され
る1以上の置換基で置換されてもよい)、
・R17から選択される1以上の置換基で任意に置換されるアリール、
・アロイルまたはアリールオキシ(これらは任意に、R18から選択される1以
上の置換基で置換されてもよい)
を表すか、
またはR5、R6、R7、R8、R9のうちの隣接位置にある二つが一緒になって、C1-6-アルキレン橋または-O-C1-6-アルキレン-O-橋を形成する化合物。 - 請求項30に記載の化合物であって、C1-10-アルキルがメチル、エチル、プロピル、またはイソプロピルを表す化合物。
- 請求項30に記載の化合物であって、C1-6-アルコキシがメトキシ、エトキシまたはプロポキシを表す化合物。
- 請求項32に記載の化合物であって、C1-6-アルコキシがメトキシを表す化合物。
- 請求項30に記載の化合物であって、アリールがフェニルを表す化合物。
- 請求項30に記載の化合物であって、アロイルが-C(=O)-フェニルを表す化合物。
- 請求項30に記載の化合物であって、アリールオキシが-O-フェニルを表す化合物。
- 請求項1に記載の化合物であって、R1がエチルまたはイソプロピルである化合物。
- 請求項37に記載の化合物であって、R1がイソプロピルである化合物。
- 請求項37に記載の化合物であって、R1がエチルである化合物。
- 請求項39に記載の化合物であって、R1およびR2が一緒になってC3-4-アルキレン橋を形成する化合物。
- 請求項37〜40の何れか1項に記載の化合物であって、R10、R11、R12およびR13が独立に、
・水素、ハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキ
シ、シアノ、または-C(=O)NR14R15
・C1-10-アルキル、C3-8-シクロアルキル、C1-6-アルコキシ、C2-10-アルカノイル、
C4-9-シクロアルカノイル、C3-8-ヘテロシクリルまたは C4-9-ヘテロシクロアル
カノイル、C4-9-ヘテロシクロアルコキシ(これらは任意に、R16から選択され
る1以上の置換基で置換されてもよい)、
・アリール、アリール-C1-6-アルキル、アリール-C1-6-アルコキシ、またはヘテ
ロアリール(これらは任意に、R17から選択される1以上の置換基で置換さ
れてもよい)、
・R18から選択される1以上の置換基で任意に置換されるアロイル
を表すか、
またはR10、R11、R12 およびR13のうちの隣接位置にある二つが一緒になって、C1-6-アルキレン橋を形成する化合物。 - 請求項41に記載の化合物であって、R10、R11、R12およびR13が独立に、
・水素、ハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキ
シ、シアノ、または-C(=O)NR14R15
・C1-10-アルキル、C3-8-シクロアルキル、C1-6-アルコキシ、C2-10-アルカノイル、
C4-9-シクロアルカノイル、C3-8-ヘテロシクリルまたは C4-9-ヘテロシクロアル
カノイル、C4-9-ヘテロシクロアルコキシ(これらは任意に、R16から選択され
る1以上の置換基で置換されてもよい)、
・アリール、アリール-C1-6-アルキル、アリール-C1-6-アルコキシ、またはヘ
テロアリール(これらは任意に、R17から選択される1以上の置換基で置換
されてもよい)
・R18から選択される1以上の置換基で任意に置換されるアロイル
を表すか、
またはR10、R11、R12 およびR13のうちの隣接位置にある二つが一緒になって、C1-6-アルキレン橋を形成する化合物。 - 請求項42に記載の化合物であって、R10、R11、R12およびR13が独立に、
・水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、または-C(=O)NR14R15
・C1-10-アルキル、C1-6-アルコキシ、C2-10-アルカノイル、C4-9-シクロアルカノイ
ル、C4-9-ヘテロシクロアルカノイル、またはC4-9-ヘテロシクロアルコキシ
(これらは任意に、R16から選択される1以上の置換基で置換されてもよ
い)、
・アリール、アリール-C1-6-アルキル、またはアリール-C1-6-アルコキシ(これ
らは任意に、R17から選択される1以上の置換基で置換されてもよい)
・R18から選択される1以上の置換基で任意に置換されるアロイル
を表すか、
またはR10、R11、R12 およびR13のうちの隣接位置にある二つが一緒になって、C1-6-アルキレン橋を形成する化合物。 - 請求項43に記載の化合物であって、R10、R11、R12およびR13が独立に、
・水素、ハロゲン、トリフルオロメチル、または-C(=O)NR14R15
・C1-10-アルキル、またはC4-9-ヘテロシクロアルカノイル(これらは任意に、R16
から選択される1以上の置換基で置換されてもよい)、
・R17から選択される1以上の置換基で任意に置換されるアリール、
・R18から選択される1以上の置換基で任意に置換されるアロイル
を表すか、
またはR10、R11、R12 およびR13のうちの隣接位置にある二つが一緒になって、C1-6-アルキレン橋を形成する化合物。 - 請求項44に記載の化合物であって、C1-10-アルキルがメチル、エチル、またはプロピルを表す化合物。
- 請求項44に記載の化合物であって、C4-9-ヘテロシクロアルカノイルが、ピペリジン-アルカノイルまたはピロリジン-アルカノイルを表す化合物。
- 請求項44に記載の化合物であって、アリールがフェニルを表す化合物。
- 請求項1〜47の何れか1項に記載の化合物であって、R14およびR15が独立に、メチル、エチルまたはベンジルである化合物。
- 請求項1〜48の何れか1項に記載の化合物であって、R16がハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、またはC1-6-アルコキシである化合物。
- 請求項1〜49の何れか1項に記載の化合物であって、R17がハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、C1-6-アルコキシ、C1-6-アルキル、C1-6-アルキルスルホニル、またはシアノである化合物。
- 請求項50に記載の化合物であって、R17がハロゲン、トリフルオロメチル、C1-6-アルコキシ、またはC1-6-アルキルスルホニルである化合物。
- 請求項1〜51の何れか1項に記載の化合物であって、R18がC1-10-アルキル、ハロゲン、トリフルオロメチル、C1-6-アルコキシ、シアノ、アミノ、またはヒドロキシである化合物。
- 請求項52に記載の化合物であって、R18がハロゲン、C1-6-アルコキシ、またはヒドロキシである化合物。
- 薬学的組成物としての、請求項1〜53の何れか1項に記載の化合物の使用。
- 活性成分としての請求項1〜53の何れか1項に記載の少なくとも一つの化合物を、1以上の薬学的に許容可能なキャリアまたは賦形剤と共に含有する薬学的組成物。
- 単位投与量形態の請求項55に記載の薬学的組成物であって、約0.05 mg〜約1000 mg、好ましくは約0.1 mg〜約500 mg、特に好ましくは約0.5mg〜約200 mgの請求項1〜53の何れか1項に記載の化合物を含有する薬学的組成物。
- ヒスタミンH3受容体に関連した障害および疾患を治療する薬学的組成物を調製するための、下記一般式(II')の化合物、並びにそのジアステレオマー、エナンチオマー、互変異性体もしくはそれらの混合物、またはその薬学的に許容可能な塩の使用:
R2は、水素またはC1-4-アルキルであり;
R1は、下記を表し、
・C1-8-アルキル、C2-8-アルケニル、またはC2-8-アルキニル(これらは任意に、
1以上のハロゲン置換基で置換されてもよい)、
・C3-5-シクロアルキル、C3-7-シクロアルケニル、C3-6-シクロアルキル-C1-3-アル
キルまたはC3-6-シクロアルケニル-C1-3-アルキルこれらは任意に、1以上の
ハロゲン置換基で置換されてもよい)、
・R1およびR2が一緒になってC3-6-アルキレン橋を形成する、
Aは、下記を表し、
ZおよびXは、独立に、-N=、-C(H)=、-C(F)=、-C(Cl)=、-C(CN)= または-C(CF3)=を表し、
Wは、-N=または-C(R10)=を表し、
Yは、-N=または-C(R11)=を表し、
R4、R5、R6、R7、R8、R9R10、R11、R12およびR13は、独立に、下記を表すか、
・水素、ハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキ
シ、-SCF3、アミノ、シアノ、ニトロ、または-C(=O)NR14R15
・C1-10-アルキル、C2-10-アルケニル、C3-8-シクロアルキル、C1-6-アルコキシ、
C3-8-シクロアルキル-C1-6-アルコキシ、C1-6-アルキルアミノ、ジ-C1-6-アルキル
アミノ、C3-8-シクロアルキルオキシ、C1-6-アルキルスルファニル、C1-6-アル
キルスルホニル、C2-10-アルカノイル、C4-9-シクロアルカノイル、C3-8-ヘテロ
シクリルまたはC4-9-ヘテロシクロアルカノイル、C4-9-ヘテロシクロアルコキ
シ(これらは任意に、R16から選択される1以上の置換基で置換されてもよ
い)、
・アリール、アリール-C1-6-アルキル、アリール-C1-6-アルコキシ、またはヘテ
ロアリール(これらは任意に、R17から選択される1以上の置換基で置換さ
れてもよい)
・アロイル、ヘテロアロイル、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、ア
リールアミノまたはヘテロアリールアミノ(これらは任意に、R18から選択
される1以上の置換基で置換されてもよい)
または、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12およびR13のうちの隣接位置にある二つが一緒になってC1-6-アルキレン橋または-O-C1-6-アルキレン-O-橋を形成してもよく、
R14およびR15は、独立に水素、C1-6-アルキル、アリール-C1-6-アルキルであるか、またはR14およびR15が一緒になってC3-6-アルキレン橋を形成してもよく、
R16は、アリール、ヘテロアリール、C3-8-シクロアルキル、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、NR19R20、およびC1-6-アルコキシから独立に選択され、
R17は、ハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、C1-6-アルコキシ、C1-6-アルキル、アミノ、C1-6-アルキルスルホニル、C1-6-アルキルアミノ、ジ-C1-6-アルキルアミノ、シアノ、アリール、ヘテロアリールおよびC3-8-シクロアルキルから独立に選択され、
R18は、アリール、ヘテロアリール、C1-10-アルキル、C3-8-シクロアルキル、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、C1-6-アルコキシ、シアノ、アミノ、C1-6-アルキルアミノ、ジ-C1-6-アルキルアミノ、およびヒドロキシから独立に選択され、
R19およびR20は、独立に水素またはC1-6-アルキルであり、R19およびR20が一緒になってC3-6-アルキレン橋を形成してもよい。 - 請求項57に定義された化合物の使用であって、H3ヒスタミン受容体の阻害が有益な効果を有する疾患および障害を治療する薬学的組成物を調製するための使用。
- 請求項57に定義された化合物の使用であって、ヒスタミンH3アンタゴニスト活性またはヒスタミンH3逆アゴニスト活性を有する薬学的組成物を調製するための使用。
- 請求項57に定義された化合物の使用であって、体重を減少させる薬学的組成物を調製するための使用。
- 請求項57に定義された化合物の使用であって、超過体重または肥満を治療する薬学的組成物を調製するための使用。
- 請求項57に定義された化合物の使用であって、食欲を抑制しまたは満腹感を誘導する薬学的組成物を調製するための使用。
- 請求項57に定義された化合物の使用であって、超過体重または肥満に関連した疾患および障害を予防および/または治療する薬学的組成物を調製するための使用。
- 請求項57に定義された化合物の使用であって、過食症および暴食のような摂食障害を予防および/または治療する薬学的組成物を調製するための使用。
- 請求項57に定義された化合物の使用であって、IGTを治療する薬学的組成物を調製するための使用。
- 請求項57に定義された化合物の使用であって、2型糖尿病を治療する薬学的組成物を調製するための使用。
- 請求項57に定義された化合物の使用であって、IGTから2型糖尿病への進行を遅延または予防する薬学的組成物を調製するための使用。
- 請求項57に定義された化合物の使用であって、非インスリン要求性2型糖尿病からインスリン要求性2型糖尿病への進行を遅延または予防する薬学的組成物を調製するための使用。
- 請求項57に定義された化合物の使用であって、H3ヒスタミン受容体の刺激が有益な効果を有する疾患および障害を治療する薬学的組成物を調製するための使用。
- 請求項57に定義された化合物の使用であって、H3ヒスタミンアゴニスト活性を有する薬学的組成物を調製するための使用。
- 請求項57に定義された化合物の使用であって、アレルギー性鼻炎、潰瘍または食欲不振症を治療する薬学的組成物を調製するための使用。
- 請求項57に定義された化合物の使用であって、アルツハイマー病、睡眠発作または注意欠陥障害を治療する薬学的組成物を調製するための使用。
- H3ヒスタミン受容体に関連した障害または疾患を治療する方法であって、それを必要としている患者に対して、有効量の請求項57に記載の化合物、または請求項55もしくは56に記載の薬学的組成物を投与することを含んでなる方法。
- 請求項73に記載の方法であって、前記化合物の有効量は、1日当り約0.05mg〜約2000mg、好ましくは約0.1mg〜約1000mg、特に好ましくは約0.5mg〜約500mgである方法。
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