JPH06340634A - 薬学的に活性なｃｎｓ化合物 - Google Patents
薬学的に活性なｃｎｓ化合物Info
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- JPH06340634A JPH06340634A JP3235334A JP23533491A JPH06340634A JP H06340634 A JPH06340634 A JP H06340634A JP 3235334 A JP3235334 A JP 3235334A JP 23533491 A JP23533491 A JP 23533491A JP H06340634 A JPH06340634 A JP H06340634A
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- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
- C07D239/48—Two nitrogen atoms
- C07D239/49—Two nitrogen atoms with an aralkyl radical, or substituted aralkyl radical, attached in position 5, e.g. trimethoprim
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
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- C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
- C07D239/48—Two nitrogen atoms
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- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
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- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
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- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
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Abstract
(57)【要約】 （修正有）
【構成】 式（Ｉ）の化合物およびその塩、それらの製
造方法ならびに当該化合物またはその塩を含有する薬学
的組成物を提供する。 〔式中、例えば、Ｒ１とＲ２は同一または相異り、それ
ぞれ一ＮＲ１３Ｒ１４を表わし、Ｒ１３とＲ１４はそれ
ぞれ独立に水素またはアルキルであるか、それらが付い
ている窒素原子と一緒になって、任意的に一以上のアル
キル又はアリールアルキル基で置換され、任意的に別の
ヘテロ原子を含む、複素環を形成する。Ｒ３は水素、ハ
ロアルキル、アルコキシメチル 又はアルキルであり、
Ｒ４は水素、ニトロまたはハロであり、Ｒ５は水素又は
ハロであり、Ｒ６は水素、ハロ、ニトロ、アミノ、アル
キルアミノ、又はジアルキルアミノであり、Ｒ７は水素
又はハロであり、Ｒ８は水素又はハロである。〕 【効果】 本化合物は、病因が神経伝達物質グルタミン
酸の過剰放出よりなる、神経変性障害またはＣＮＳの他
の神経学上の障害の治療または予防に使用される。
造方法ならびに当該化合物またはその塩を含有する薬学
的組成物を提供する。 〔式中、例えば、Ｒ１とＲ２は同一または相異り、それ
ぞれ一ＮＲ１３Ｒ１４を表わし、Ｒ１３とＲ１４はそれ
ぞれ独立に水素またはアルキルであるか、それらが付い
ている窒素原子と一緒になって、任意的に一以上のアル
キル又はアリールアルキル基で置換され、任意的に別の
ヘテロ原子を含む、複素環を形成する。Ｒ３は水素、ハ
ロアルキル、アルコキシメチル 又はアルキルであり、
Ｒ４は水素、ニトロまたはハロであり、Ｒ５は水素又は
ハロであり、Ｒ６は水素、ハロ、ニトロ、アミノ、アル
キルアミノ、又はジアルキルアミノであり、Ｒ７は水素
又はハロであり、Ｒ８は水素又はハロである。〕 【効果】 本化合物は、病因が神経伝達物質グルタミン
酸の過剰放出よりなる、神経変性障害またはＣＮＳの他
の神経学上の障害の治療または予防に使用される。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、一連の置換５−アリー
ルピリミジン類、それらの製造方法、それらを含む薬
剤、およびそれらの、治療、特にＣＮＳ障害および病気
の治療への使用に関するものである。
ルピリミジン類、それらの製造方法、それらを含む薬
剤、およびそれらの、治療、特にＣＮＳ障害および病気
の治療への使用に関するものである。
【０００２】
【従来の技術】グルタミン酸塩は神経伝達物質として働
く、興奮を示すアミノ酸である。しかしその細胞外濃度
は十分高いので、グルタミン酸塩は、中枢神経系でノイ
ロンを殺すことができる、強力な神経毒として働く（ロ
スマン、オルニイ（１９８６）Ｐｒｏｇ．Ｂｒａｉｎ．
Ｒｅｓ．，６３，６９）。グルタミン酸塩の神経毒効果
は、脳の虚血性損傷やアルツハイマー氏病、運動神経障
害、ハンティングトンの舞踏病のような慢性の神経変性
障害を含む、多くの中枢神経系障害や病気に関係がある
（メルドラム、Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ（１
９８５）６８ １１３〜１２２）。さらにグルタミン酸
塩は、てんかん、躁うつ病、うつ病、精神分裂病、高圧
神経症候群、慢性的不安、三叉神経痛、片頭痛のよう
な、他の神経学的障害に関係する。ヨーロッパ特許出願
８９３１２７２３．３号（ＥＰ−Ａ−０３７２９３４）
は、哺乳動物のＣＮＳ障害または病気を、治療または予
防する薬剤の製造に有用な包括的な類の置換フェニル−
ピリミジン類を開示している。
く、興奮を示すアミノ酸である。しかしその細胞外濃度
は十分高いので、グルタミン酸塩は、中枢神経系でノイ
ロンを殺すことができる、強力な神経毒として働く（ロ
スマン、オルニイ（１９８６）Ｐｒｏｇ．Ｂｒａｉｎ．
Ｒｅｓ．，６３，６９）。グルタミン酸塩の神経毒効果
は、脳の虚血性損傷やアルツハイマー氏病、運動神経障
害、ハンティングトンの舞踏病のような慢性の神経変性
障害を含む、多くの中枢神経系障害や病気に関係がある
（メルドラム、Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅ（１
９８５）６８ １１３〜１２２）。さらにグルタミン酸
塩は、てんかん、躁うつ病、うつ病、精神分裂病、高圧
神経症候群、慢性的不安、三叉神経痛、片頭痛のよう
な、他の神経学的障害に関係する。ヨーロッパ特許出願
８９３１２７２３．３号（ＥＰ−Ａ−０３７２９３４）
は、哺乳動物のＣＮＳ障害または病気を、治療または予
防する薬剤の製造に有用な包括的な類の置換フェニル−
ピリミジン類を開示している。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】本発明は、病因が神経
伝達物質グルタミン酸塩の過剰な放出である、中枢神経
系の神経変性障害または神経学的障害を有する哺乳動物
の治療または予防に有用な、新規な置換５アリールピリ
ミジン化合物を提供することを目的とする。本発明はま
た、そのような化合物を製造する方法を提供することを
も目的とする。さらに本発明は、上記目的のための、上
記化合物を有効成分とする薬学的組成物を提供すること
をも目的とする。
伝達物質グルタミン酸塩の過剰な放出である、中枢神経
系の神経変性障害または神経学的障害を有する哺乳動物
の治療または予防に有用な、新規な置換５アリールピリ
ミジン化合物を提供することを目的とする。本発明はま
た、そのような化合物を製造する方法を提供することを
も目的とする。さらに本発明は、上記目的のための、上
記化合物を有効成分とする薬学的組成物を提供すること
をも目的とする。
【０００４】
【課題を解決するため手段】本発明は次の群より選択さ
れる化合物、およびそれらの化合物の塩を提供する。 １． ２，４−ジアミノ−５−（３，５−ジクロロフェ
ニル）−６−トリフルオロメチルピリミジン ２． ２，４−ジアミノ−６−メチル−５−（２，３，
６−トリクロロフェニル）ピリミジン ３． ２，４−ジアミノ−５−（４−アミノ−２，３，
５−トリクロロフェニル）ピリミジン ４． ４−アミノ−２−（４−メチル−１−ピヘラジニ
ル）−６−メチル−５−（３，４，５−トリクロロフェ
ニル）ピリミジン ５． ２，４−ジアミノ−５−（３，４，５−トリクロ
ロフェニル）−６−メチルピリミジン ６． ４−アミノ−２−ジエチルアミノ−５−（２，
３，５−トリクロロフェニル）ピリミジン ７． ４−アミノ−２−（２−イソ−プロピルアミノ）
−５−（２，３，５−トリクロロフェニル）ピリミジン ８． ４−アミノ−５−（３，５−ジクロロフェニル）
−２−（４−メチル−１−ピペラジニル）ピリミジン ９． ２，４−ジアミノ−５−（４−ヨード−２，３，
５−トリクロロフェニル）ピリミジン １０． ４−アミノ−２−（４−メチル−４−オキシド
−１−ピペラジニル）−５−（２，３，５−トリクロロ
フェニル）−６−トリフルオロメチル−ピリミジン １１． ４−アミノ−５−（３，５−ジクロロフェニ
ル）−６−メトキシメチル−２−（４−メチル−１−ピ
ペラジニル）ピリミジン １２． ２，４−ジアミノ−５〔４−（Ｎ′，Ｎ′−ジ
メチルサルファモイル）−２，３，５−トリクロロフェ
ニル〕ピリミジン １３． ２−アミノ−５−（２，３−ジクロロフェニ
ル）−４−（１−ピペリジニル）−ピリミジン １４． ４−アミノ−５−（３，５−ジクロロフェニ
ル）−２−（４−メチル−１−ピペラジニル）−６−ト
リフルオロメチルピリミジン １５． ２，４−ジアミノ−５−（２，３，４，５−テ
トラクロロフェニル）ピリミジン １６． シス４−アミノ−２−（３，５−ジメチル−１
−ピペラジニル）−５−（２，３，５−トリクロロフェ
ニル）ピリミジン １７． ４−アミノ−２−（４−ｎ−プロピル−１−ピ
ペラジニル）−５−（２，３，５−トリクロロフェニ
ル）ピリミジン １８． ４−アミノ−２−（４−メチル−４−オキシド
−１−ピペラジニル）−５−（２，３，５−トリクロロ
フェニル）ピリミジン １９． ２，４−ジアミノ−５−（３，５−ジクロロ−
２−ニトロフェニル）−６−メチルピリミジン ２０． ２−アミノ−５−（２，３−ジクロロフェニ
ル）−４−（４−メチル−１−ピペラジニル）ピリミジ
ン ２１． ２−アミノ−５−（２，３−ジクロロフェニ
ル）−４−（Ｎ−モルホリノ）ピリミジン ２２． ４−アミノ−２−（４−ベンジル−１−ピペラ
ジニル）−５−（２，３，５−トリクロロフェニル）ピ
リミジン ２３． ４−アミノ−２−（Ｎ−モルホリノ）−５−
（３，５−ジクロロフェニル）−６−メチルピリミジン ２４． ４−アミノ−２−（Ｎ−モルホリノ）−５−
（３，５−ジクロロフェニル）−６−トリフルオロメチ
ルピリミジン ２５． ２，４−ジアミノ−５−（３，５−ジクロロ−
４−アミノフェニル）ピリミジン ２６． ２，４−ジアミノ−５−（３，５−ジクロロ−
４−アミノフェニル）−６−メチルピリミジン ２７． ２，４−ジアミノ−５−（３，５−ジクロロ−
４−アミノフェニル）−６−トリフルオロメチルピリミ
ジン ２８． ４−アミノ−２−（４−ｎ−ブチル−１−ピペ
ラジニル）−５−（２，３，５−トリクロロフェニル）
ピリミジン ２９． ４−アミノ−２−（４−エチル−１−ピペラジ
ニル）−５−（２，３，５−トリクロロフェニル）ピリ
ミジン ３０． ４−アミノ−２−（４−イソプロピル−１−ピ
ペラジニル）−５−（２，３，５−トリクロロフェニ
ル）ピリミジン ３１． ４−アミノ−２−（４−シクロプロピル−１−
ピペラジニル）−５−（２，３，５−トリクロロフェニ
ル）ピリミジン ３２． ４−アミノ−２−（４−エチル−１−ピペラジ
ニル）−５−（３，５−ジクロロフェニル）−６−トリ
フルオロメチルピリミジン ３３． ４−アミノ−２−（４−イソプロピル−１−ピ
ペラジニル）−５−（３，５−ジクロロフェニル）−６
−トリフルオロメチルピリミジン ３４． ４−アミノ−２−（４−シクロプロピル−１−
ピペラジニル）−５−（３，５−ジクロフェニル）−６
−トリフルオロメチルピリミジン ３５． ４−アミノ−２−（４−メチル−１−ピペラジ
ニル）−５−（２，４，５−トリクロロフェニル）ピリ
ミジン
れる化合物、およびそれらの化合物の塩を提供する。 １． ２，４−ジアミノ−５−（３，５−ジクロロフェ
ニル）−６−トリフルオロメチルピリミジン ２． ２，４−ジアミノ−６−メチル−５−（２，３，
６−トリクロロフェニル）ピリミジン ３． ２，４−ジアミノ−５−（４−アミノ−２，３，
５−トリクロロフェニル）ピリミジン ４． ４−アミノ−２−（４−メチル−１−ピヘラジニ
ル）−６−メチル−５−（３，４，５−トリクロロフェ
ニル）ピリミジン ５． ２，４−ジアミノ−５−（３，４，５−トリクロ
ロフェニル）−６−メチルピリミジン ６． ４−アミノ−２−ジエチルアミノ−５−（２，
３，５−トリクロロフェニル）ピリミジン ７． ４−アミノ−２−（２−イソ−プロピルアミノ）
−５−（２，３，５−トリクロロフェニル）ピリミジン ８． ４−アミノ−５−（３，５−ジクロロフェニル）
−２−（４−メチル−１−ピペラジニル）ピリミジン ９． ２，４−ジアミノ−５−（４−ヨード−２，３，
５−トリクロロフェニル）ピリミジン １０． ４−アミノ−２−（４−メチル−４−オキシド
−１−ピペラジニル）−５−（２，３，５−トリクロロ
フェニル）−６−トリフルオロメチル−ピリミジン １１． ４−アミノ−５−（３，５−ジクロロフェニ
ル）−６−メトキシメチル−２−（４−メチル−１−ピ
ペラジニル）ピリミジン １２． ２，４−ジアミノ−５〔４−（Ｎ′，Ｎ′−ジ
メチルサルファモイル）−２，３，５−トリクロロフェ
ニル〕ピリミジン １３． ２−アミノ−５−（２，３−ジクロロフェニ
ル）−４−（１−ピペリジニル）−ピリミジン １４． ４−アミノ−５−（３，５−ジクロロフェニ
ル）−２−（４−メチル−１−ピペラジニル）−６−ト
リフルオロメチルピリミジン １５． ２，４−ジアミノ−５−（２，３，４，５−テ
トラクロロフェニル）ピリミジン １６． シス４−アミノ−２−（３，５−ジメチル−１
−ピペラジニル）−５−（２，３，５−トリクロロフェ
ニル）ピリミジン １７． ４−アミノ−２−（４−ｎ−プロピル−１−ピ
ペラジニル）−５−（２，３，５−トリクロロフェニ
ル）ピリミジン １８． ４−アミノ−２−（４−メチル−４−オキシド
−１−ピペラジニル）−５−（２，３，５−トリクロロ
フェニル）ピリミジン １９． ２，４−ジアミノ−５−（３，５−ジクロロ−
２−ニトロフェニル）−６−メチルピリミジン ２０． ２−アミノ−５−（２，３−ジクロロフェニ
ル）−４−（４−メチル−１−ピペラジニル）ピリミジ
ン ２１． ２−アミノ−５−（２，３−ジクロロフェニ
ル）−４−（Ｎ−モルホリノ）ピリミジン ２２． ４−アミノ−２−（４−ベンジル−１−ピペラ
ジニル）−５−（２，３，５−トリクロロフェニル）ピ
リミジン ２３． ４−アミノ−２−（Ｎ−モルホリノ）−５−
（３，５−ジクロロフェニル）−６−メチルピリミジン ２４． ４−アミノ−２−（Ｎ−モルホリノ）−５−
（３，５−ジクロロフェニル）−６−トリフルオロメチ
ルピリミジン ２５． ２，４−ジアミノ−５−（３，５−ジクロロ−
４−アミノフェニル）ピリミジン ２６． ２，４−ジアミノ−５−（３，５−ジクロロ−
４−アミノフェニル）−６−メチルピリミジン ２７． ２，４−ジアミノ−５−（３，５−ジクロロ−
４−アミノフェニル）−６−トリフルオロメチルピリミ
ジン ２８． ４−アミノ−２−（４−ｎ−ブチル−１−ピペ
ラジニル）−５−（２，３，５−トリクロロフェニル）
ピリミジン ２９． ４−アミノ−２−（４−エチル−１−ピペラジ
ニル）−５−（２，３，５−トリクロロフェニル）ピリ
ミジン ３０． ４−アミノ−２−（４−イソプロピル−１−ピ
ペラジニル）−５−（２，３，５−トリクロロフェニ
ル）ピリミジン ３１． ４−アミノ−２−（４−シクロプロピル−１−
ピペラジニル）−５−（２，３，５−トリクロロフェニ
ル）ピリミジン ３２． ４−アミノ−２−（４−エチル−１−ピペラジ
ニル）−５−（３，５−ジクロロフェニル）−６−トリ
フルオロメチルピリミジン ３３． ４−アミノ−２−（４−イソプロピル−１−ピ
ペラジニル）−５−（３，５−ジクロロフェニル）−６
−トリフルオロメチルピリミジン ３４． ４−アミノ−２−（４−シクロプロピル−１−
ピペラジニル）−５−（３，５−ジクロフェニル）−６
−トリフルオロメチルピリミジン ３５． ４−アミノ−２−（４−メチル−１−ピペラジ
ニル）−５−（２，４，５−トリクロロフェニル）ピリ
ミジン
【０００５】本発明はさらに上に掲げた化合物のいくつ
かを含む、いくつかの群の化合物を提供する。したがっ
て本発明は、式（Ｉ）の化合物またはそれらの塩よりな
る第一の群の化合物を提供する。
かを含む、いくつかの群の化合物を提供する。したがっ
て本発明は、式（Ｉ）の化合物またはそれらの塩よりな
る第一の群の化合物を提供する。
【０００６】
【化６】
【０００７】式中Ｒ１およびＲ２は、同一または相異
り、それぞれ−ＮＲ１３Ｒ１４を表わし、Ｒ１３および
Ｒ１４はそれぞれ独立に、水素若しくはアルキルである
か、またはそれらが付いている窒素原子と一諸になって
複素環を形成し、複素環は任意的に一以上のアルキルま
たはアリールアルキル基で置換され、また任意的に別の
ヘテロ原子を含む。例えば、Ｎ−モルホリノ、Ｎ−ピペ
ラジニル、Ｎ−４−（Ｃ１−４アルキル）ピペラジニル
−１−イルである。Ｒ３は水素、ハロアルキル（例えば
トリフルオロメチル）、アルコキシメチル（例えばメト
キシメチル）、Ｃ１−４アルキルである。Ｒ４は水素、
ニトロ、またはハロである。Ｒ５は水素、またはハロで
ある。Ｒ６は水素、ハロ、アミノ、アルキルアミノ、ま
たはジアルキルアミノである。Ｒ７は水素またはハロで
ある。Ｒ８は水素またはハロである。
り、それぞれ−ＮＲ１３Ｒ１４を表わし、Ｒ１３および
Ｒ１４はそれぞれ独立に、水素若しくはアルキルである
か、またはそれらが付いている窒素原子と一諸になって
複素環を形成し、複素環は任意的に一以上のアルキルま
たはアリールアルキル基で置換され、また任意的に別の
ヘテロ原子を含む。例えば、Ｎ−モルホリノ、Ｎ−ピペ
ラジニル、Ｎ−４−（Ｃ１−４アルキル）ピペラジニル
−１−イルである。Ｒ３は水素、ハロアルキル（例えば
トリフルオロメチル）、アルコキシメチル（例えばメト
キシメチル）、Ｃ１−４アルキルである。Ｒ４は水素、
ニトロ、またはハロである。Ｒ５は水素、またはハロで
ある。Ｒ６は水素、ハロ、アミノ、アルキルアミノ、ま
たはジアルキルアミノである。Ｒ７は水素またはハロで
ある。Ｒ８は水素またはハロである。
【０００８】式（Ｉ）の化合物の一つの態様によると、
Ｒ１はアミノ、Ｎ−アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジアルキ
ルアミノ、Ｎ−モルホリノ、Ｎ−ピペラジニル、Ｎ−４
−アルキルピペラジン−１−イル、またはＮ−４−（ア
リールアルキル）ピペラジン−１−イルを表わし、Ｒ２
はアミノ、Ｎ−モルホリノ、またはＮ−ピペリジノを表
わす。
Ｒ１はアミノ、Ｎ−アルキルアミノ、Ｎ，Ｎ−ジアルキ
ルアミノ、Ｎ−モルホリノ、Ｎ−ピペラジニル、Ｎ−４
−アルキルピペラジン−１−イル、またはＮ−４−（ア
リールアルキル）ピペラジン−１−イルを表わし、Ｒ２
はアミノ、Ｎ−モルホリノ、またはＮ−ピペリジノを表
わす。
【０００９】本発明はまた、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、
およびＲ８が上に定義したとおりのものであり、Ｒ５、
Ｒ６、およびＲ７がそれぞれクロロまたはヨードであ
る、式（Ｉ）の第２の群の化合物およひそれらの塩をも
提供する。
およびＲ８が上に定義したとおりのものであり、Ｒ５、
Ｒ６、およびＲ７がそれぞれクロロまたはヨードであ
る、式（Ｉ）の第２の群の化合物およひそれらの塩をも
提供する。
【００１０】本発明は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およ
びＲ８が上に定義したとおりのものであり、Ｒ６がアミ
ノで、Ｒ５およびＲ７がクロロである、式（Ｉ）の第３
の群の化合物およびそれらの塩をも提供する。
びＲ８が上に定義したとおりのものであり、Ｒ６がアミ
ノで、Ｒ５およびＲ７がクロロである、式（Ｉ）の第３
の群の化合物およびそれらの塩をも提供する。
【００１１】本発明は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ６
が上に定義したとおりのものであり、Ｒ４およびＲ８は
共に水素であり、Ｒ５およびＲ７が共にクロロである、
第（Ｉ）の第４の群の化合物および塩をも提供する。但
しこの場合、Ｒ６が水素であり、Ｒ２がアミノであり、
Ｒ１がアミノ、またはＮ−メチルピペラジニルであると
き、Ｒ３はメチル、またはメトキシメチル以外のもので
ある。
が上に定義したとおりのものであり、Ｒ４およびＲ８は
共に水素であり、Ｒ５およびＲ７が共にクロロである、
第（Ｉ）の第４の群の化合物および塩をも提供する。但
しこの場合、Ｒ６が水素であり、Ｒ２がアミノであり、
Ｒ１がアミノ、またはＮ−メチルピペラジニルであると
き、Ｒ３はメチル、またはメトキシメチル以外のもので
ある。
【００１２】本発明の特に好ましい化合物は、２，４−
ジアミノ−５−（４−アミノ−２，３，５−トリクロロ
フェニル）ピリミジン、４−アミノ−５−（３，５−ジ
クロロフェニル）−２−（４−メチル−１−ピペラジニ
ル）ピリミジン、４−アミノ−２−（４−ｎ−プロピル
−１−ピペラジニル）−５−（２，３，５−トリクロロ
フェニル）ピリミジン、４−アミノ−２−（４−エチル
−１−ピペラジニル）−５−（２，３，５−トリクロロ
フェニル）ピリミジン、およびそれらの塩である。上記
化合物は、細胞外グルタミン酸塩放出の強力な禁止剤で
あり、酵素ジハイドロフォレートリダクターゼに対して
はほとんど影響を及ぼさない。２番目に名前を挙げた化
合物はラットで長い半減期を有することが示されてい
る。
ジアミノ−５−（４−アミノ−２，３，５−トリクロロ
フェニル）ピリミジン、４−アミノ−５−（３，５−ジ
クロロフェニル）−２−（４−メチル−１−ピペラジニ
ル）ピリミジン、４−アミノ−２−（４−ｎ−プロピル
−１−ピペラジニル）−５−（２，３，５−トリクロロ
フェニル）ピリミジン、４−アミノ−２−（４−エチル
−１−ピペラジニル）−５−（２，３，５−トリクロロ
フェニル）ピリミジン、およびそれらの塩である。上記
化合物は、細胞外グルタミン酸塩放出の強力な禁止剤で
あり、酵素ジハイドロフォレートリダクターゼに対して
はほとんど影響を及ぼさない。２番目に名前を挙げた化
合物はラットで長い半減期を有することが示されてい
る。
【００１３】本発明は上に定義した化合物、すなわち具
体的に名前を挙げた化合物、および式（Ｉ）の化合物、
の塩の型、特に酸付加塩を含む。適切な酸付加塩には、
有機酸または無機酸とで形成されたものがある。そのよ
うな酸付加塩は通常薬学的に受容性であるが、薬学的に
非受容性の酸との塩はその化合物の製造や精製には有用
である。かくて好ましい塩には、塩酸、臭化水素、硫
酸、クエン酸、酒石酸、リン酸、乳酸、ピルビン酸、酢
酸、こはく酸、シュウ酸、フマール酸、マレイン酸、オ
キザロ酢酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ
−トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、イセチオ
ン酸から形成されたものがある。本発明の化合物の塩
は、フリー塩基の形の適当な化合物を適当な酸と反応さ
せて製造することができる。
体的に名前を挙げた化合物、および式（Ｉ）の化合物、
の塩の型、特に酸付加塩を含む。適切な酸付加塩には、
有機酸または無機酸とで形成されたものがある。そのよ
うな酸付加塩は通常薬学的に受容性であるが、薬学的に
非受容性の酸との塩はその化合物の製造や精製には有用
である。かくて好ましい塩には、塩酸、臭化水素、硫
酸、クエン酸、酒石酸、リン酸、乳酸、ピルビン酸、酢
酸、こはく酸、シュウ酸、フマール酸、マレイン酸、オ
キザロ酢酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ
−トルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、イセチオ
ン酸から形成されたものがある。本発明の化合物の塩
は、フリー塩基の形の適当な化合物を適当な酸と反応さ
せて製造することができる。
【００１４】本発明の化合物は、病因が神経伝達物質グ
ルタミン酸塩の過剰な放出を含む、中枢神経系の神経変
性障害または神経学的障害を有する噛乳動物の治療また
は予防に有用である。
ルタミン酸塩の過剰な放出を含む、中枢神経系の神経変
性障害または神経学的障害を有する噛乳動物の治療また
は予防に有用である。
【００１５】そのような障害は急性または慢性である。
急性状態には、脳卒中、心拍停止、心臓のバイパス手
術、新生児酸素欠乏症を含む様々な原因から生じる脳の
虚血性損傷、およびセキ髄または脳の物理的障害すなわ
ち外傷がある。慢性的障害には、アルツハイマー氏病、
ハンティングの舞踏病、オリーブ橋小脳萎縮症、運動神
経系障害がある。本発明の化合物で治療する他の神経学
的状態には、うつ病、躁うつ病、精神分裂病、慢性的不
安、てんかん、三叉神経痛、および片頭痛がある。
急性状態には、脳卒中、心拍停止、心臓のバイパス手
術、新生児酸素欠乏症を含む様々な原因から生じる脳の
虚血性損傷、およびセキ髄または脳の物理的障害すなわ
ち外傷がある。慢性的障害には、アルツハイマー氏病、
ハンティングの舞踏病、オリーブ橋小脳萎縮症、運動神
経系障害がある。本発明の化合物で治療する他の神経学
的状態には、うつ病、躁うつ病、精神分裂病、慢性的不
安、てんかん、三叉神経痛、および片頭痛がある。
【００１６】他の側面によると本発明は、上に定義した
本発明の化合物の非毒性な有効量を哺乳動物に投与する
ことよりなる。病因が神経伝物質グルタミン酸塩の過剰
な放出よりなる、中枢神経系の神経変性または他の神経
学上の障害を有する、人を含む哺乳動物を、治療または
予防する方法を提供する。
本発明の化合物の非毒性な有効量を哺乳動物に投与する
ことよりなる。病因が神経伝物質グルタミン酸塩の過剰
な放出よりなる、中枢神経系の神経変性または他の神経
学上の障害を有する、人を含む哺乳動物を、治療または
予防する方法を提供する。
【００１７】本発明はまた、治療、特に病因が神経伝達
物質グルタミン酸塩の過剰放出よりなる、中枢神経系の
神経変性または他の神経学上の障害の治療または予防で
の使用、に有用な上に定義した本発明の化合物をも提供
する。本発明はさらに、病因が神経伝達物質グルタミン
酸塩の過剰放出よりなる、中枢神経系の神経変性または
他の神経学上の障害の治療または予防用の薬品の製造の
ための、上に定義した本発明の化合物の使用を提供す
る。
物質グルタミン酸塩の過剰放出よりなる、中枢神経系の
神経変性または他の神経学上の障害の治療または予防で
の使用、に有用な上に定義した本発明の化合物をも提供
する。本発明はさらに、病因が神経伝達物質グルタミン
酸塩の過剰放出よりなる、中枢神経系の神経変性または
他の神経学上の障害の治療または予防用の薬品の製造の
ための、上に定義した本発明の化合物の使用を提供す
る。
【００１８】本発明の化合物を粗製の薬品として投与す
ることは可能であるけれども、薬学的な調合物として提
供することが好ましい。本発明の調合物は、上に定義し
た本発明の化合物、または薬学的に受容しうるその塩
を、一以上の薬学的に受容し得るそのキャリア、および
任意的に他の治療上の成分と共に含む。そのキャリアは
調合物の他の成分と両立できるという意味で“受容性”
でなければならなず、その受入者にとって有害なもので
あってはならない。
ることは可能であるけれども、薬学的な調合物として提
供することが好ましい。本発明の調合物は、上に定義し
た本発明の化合物、または薬学的に受容しうるその塩
を、一以上の薬学的に受容し得るそのキャリア、および
任意的に他の治療上の成分と共に含む。そのキャリアは
調合物の他の成分と両立できるという意味で“受容性”
でなければならなず、その受入者にとって有害なもので
あってはならない。
【００１９】その調合物には、経口、非経口的（皮下、
皮内、筋肉内、静脈内を含む）、直腸、局所（皮膚、
頬、舌下を含む）投与に適したものがあるが、最も適切
な径路は、例えば受入者の状態および障害によって決ま
る。調合物は単位投与形で便利に提供され、薬品業界で
よく知られた任意の方法により製造する。すべての方法
は、ここに定義した本発明の化合物または薬学的に受容
しうるその塩（“活性成分”）を、一以上の付属的成分
を構成するキャリアと一諸にする工程を含む。一般に、
調合物は活性成分を、液体のキャリア若しくは細く粉砕
した固体キャリア、またはその両者と、均一におよび密
接にいっしょにし、次に必要ならその製品を所望の調合
物に成型することにより製造する。
皮内、筋肉内、静脈内を含む）、直腸、局所（皮膚、
頬、舌下を含む）投与に適したものがあるが、最も適切
な径路は、例えば受入者の状態および障害によって決ま
る。調合物は単位投与形で便利に提供され、薬品業界で
よく知られた任意の方法により製造する。すべての方法
は、ここに定義した本発明の化合物または薬学的に受容
しうるその塩（“活性成分”）を、一以上の付属的成分
を構成するキャリアと一諸にする工程を含む。一般に、
調合物は活性成分を、液体のキャリア若しくは細く粉砕
した固体キャリア、またはその両者と、均一におよび密
接にいっしょにし、次に必要ならその製品を所望の調合
物に成型することにより製造する。
【００２０】経口投与に適した本発明の調合物は、所定
量の活性成分を含む、カプセル、カチェット、錠剤のよ
うな分離した単位として、水性液体または非水性液体中
の溶液または懸濁液として、あるいは水中油型液体エマ
ルジョン若しくは油中水型液体エマルジョンとして提供
される。活性成分は丸薬、ねり薬、ペーストとしても提
供される。
量の活性成分を含む、カプセル、カチェット、錠剤のよ
うな分離した単位として、水性液体または非水性液体中
の溶液または懸濁液として、あるいは水中油型液体エマ
ルジョン若しくは油中水型液体エマルジョンとして提供
される。活性成分は丸薬、ねり薬、ペーストとしても提
供される。
【００２１】錠剤は、任意的に一以上の補助成分と共
に、圧縮またはモールディング法により製造する。圧縮
錠剤は、粉末または顆粒のような自由流動形にある活性
成分を、任意的に結合剤、潤滑剤、不活性希釈剤、表面
活性剤、または分散剤と混ぜて、適当な機械で圧縮して
製造する。モールド錠剤は、不活性な液体希釈剤で湿ら
せた粉末の化合物の混合物を、適当な機械でモールディ
ングすることにより製造する。錠剤は任意的にコートし
或いは刻み目を入れてもよく、その中の活性成分をゆっ
くりまたはコントロールして放出するよう調合してもよ
い。
に、圧縮またはモールディング法により製造する。圧縮
錠剤は、粉末または顆粒のような自由流動形にある活性
成分を、任意的に結合剤、潤滑剤、不活性希釈剤、表面
活性剤、または分散剤と混ぜて、適当な機械で圧縮して
製造する。モールド錠剤は、不活性な液体希釈剤で湿ら
せた粉末の化合物の混合物を、適当な機械でモールディ
ングすることにより製造する。錠剤は任意的にコートし
或いは刻み目を入れてもよく、その中の活性成分をゆっ
くりまたはコントロールして放出するよう調合してもよ
い。
【００２２】非経口的投与用の調合物には、酸化防止
剤、緩衝液、制菌剤、および調合物を目的とする受入者
の血液と等張にする溶質を含む、水性および非水性の無
菌の注射液、および懸濁化剤および稠密化剤を含む水性
および非水性の無菌の懸濁液がある。調合物は単位投
与、またはマルチ投与容器、例えばシールしたアンプル
およびバイアルに入れて提供され、無菌の液体キャリ
ア、例えば注射用の水を、使用直前に添加することだけ
が必要な凍結乾燥状態で貯蔵する。即席の注射溶液また
は懸濁液は、前に記した種類の無菌の粉末、顆粒、およ
び錠剤から作る。
剤、緩衝液、制菌剤、および調合物を目的とする受入者
の血液と等張にする溶質を含む、水性および非水性の無
菌の注射液、および懸濁化剤および稠密化剤を含む水性
および非水性の無菌の懸濁液がある。調合物は単位投
与、またはマルチ投与容器、例えばシールしたアンプル
およびバイアルに入れて提供され、無菌の液体キャリ
ア、例えば注射用の水を、使用直前に添加することだけ
が必要な凍結乾燥状態で貯蔵する。即席の注射溶液また
は懸濁液は、前に記した種類の無菌の粉末、顆粒、およ
び錠剤から作る。
【００２３】直腸投与用の調合物は、ココアバターまた
はポリエチレングリコールのような通常のキャリアを有
する座薬として提供する。
はポリエチレングリコールのような通常のキャリアを有
する座薬として提供する。
【００２４】頬、舌のような口の中への局所的投与用の
調合物には、しょ糖とアカシアまたはトラガントゴムの
ような芳香族のベース中の活性成分を含んだ錠剤、およ
びゼラチンとグリセリンまたはしょ糖とアカシアのよう
なベースの中に活性成分を含む錠剤がある。
調合物には、しょ糖とアカシアまたはトラガントゴムの
ような芳香族のベース中の活性成分を含んだ錠剤、およ
びゼラチンとグリセリンまたはしょ糖とアカシアのよう
なベースの中に活性成分を含む錠剤がある。
【００２５】好ましい単位投与調合物は、活性成分の以
下に述べる有効量、またはその適当な部分を含んだもの
である。
下に述べる有効量、またはその適当な部分を含んだもの
である。
【００２６】上に特に述べた成分の外に、本発明の調合
物は当該調合物の形に関係する分野で慣用される他の薬
品を含んでもよく、例えば経口投与に適した薬品は芳香
剤を含んでいてもよい。
物は当該調合物の形に関係する分野で慣用される他の薬
品を含んでもよく、例えば経口投与に適した薬品は芳香
剤を含んでいてもよい。
【００２７】錠剤または分離した単位で供給される他の
形のものは、そのような投薬での有効量の本発明の化合
物またはその倍数を都合よく含み、例えば単位は５０〜
５００ｍｇ、通常１０〜２５０ｍｇを含む。
形のものは、そのような投薬での有効量の本発明の化合
物またはその倍数を都合よく含み、例えば単位は５０〜
５００ｍｇ、通常１０〜２５０ｍｇを含む。
【００２８】本発明の化合物は、ＣＮＳ障害または病気
を治療するために、経口投与または注射（非経口または
皮下）により好ましくは用いる。患者に投与すべき化合
物の正確な量は、医者の責任であろう。しかしながら用
いる投与量は、患者の年齢および性、治療するべき正確
な障害、およびその烈しさを含む多くの要因によって決
まる。かくて、たとえば、てんかんを有する患者を治療
する場合、投与量の範囲は、脳の虚血性損傷を軽減する
ため、脳卒中後に患者を治療する場合よりも相当低い傾
向がある。また投与径路は状態と激しさに依存して変化
しやすい。
を治療するために、経口投与または注射（非経口または
皮下）により好ましくは用いる。患者に投与すべき化合
物の正確な量は、医者の責任であろう。しかしながら用
いる投与量は、患者の年齢および性、治療するべき正確
な障害、およびその烈しさを含む多くの要因によって決
まる。かくて、たとえば、てんかんを有する患者を治療
する場合、投与量の範囲は、脳の虚血性損傷を軽減する
ため、脳卒中後に患者を治療する場合よりも相当低い傾
向がある。また投与径路は状態と激しさに依存して変化
しやすい。
【００２９】本発明の化合物は、経口的にまたは注射に
より、１日当り０．１〜３０ｍｇ／ｋｇの投与量で与え
る。成人の場合の投与量は通常８〜２，４００ｍｇ／
日、好ましくは３５〜１０５０ｍｇ／日である。本発明
のいくつかの化合物は長期に作用するので、最初の日に
は７０〜２４００ｍｇの初期投与を行い、次の日から２
０〜１２００ｍｇの低い投与を行うのは有利である。
より、１日当り０．１〜３０ｍｇ／ｋｇの投与量で与え
る。成人の場合の投与量は通常８〜２，４００ｍｇ／
日、好ましくは３５〜１０５０ｍｇ／日である。本発明
のいくつかの化合物は長期に作用するので、最初の日に
は７０〜２４００ｍｇの初期投与を行い、次の日から２
０〜１２００ｍｇの低い投与を行うのは有利である。
【００３０】治療において長く作用する化合物は、それ
らが管理し易いため有利である。慢性的な状態では、そ
れらは点滴でなしに投与され、また急性状態では、患者
のコンプライアンスは一日の投与量を最小限にすること
により元気づけられる。反対に短く作用する化合物は、
それらが中枢神経系からすばやく取り除かれるので、臨
床医は非常な正確さでその化合物の薬理学的効果をコン
トロールしなければならない。
らが管理し易いため有利である。慢性的な状態では、そ
れらは点滴でなしに投与され、また急性状態では、患者
のコンプライアンスは一日の投与量を最小限にすること
により元気づけられる。反対に短く作用する化合物は、
それらが中枢神経系からすばやく取り除かれるので、臨
床医は非常な正確さでその化合物の薬理学的効果をコン
トロールしなければならない。
【００３１】本発明の化合物は、当該分野で公知の、類
似の化合物を作るのに知られた任意の方法で製造でき
る。企てられた発明の化合物１〜３５は、すべて式
（Ｉ）に従い、置換基Ｒ１〜Ｒ８は化合物名から明らか
な適当な意味を持つ。次の方法の記述において、“式
（Ｉ）の化合物”とは、上に定義された化合物１〜３５
の一つ、または上に説明された式（Ｉ）の４つの群の化
合物の一つを指す。
似の化合物を作るのに知られた任意の方法で製造でき
る。企てられた発明の化合物１〜３５は、すべて式
（Ｉ）に従い、置換基Ｒ１〜Ｒ８は化合物名から明らか
な適当な意味を持つ。次の方法の記述において、“式
（Ｉ）の化合物”とは、上に定義された化合物１〜３５
の一つ、または上に説明された式（Ｉ）の４つの群の化
合物の一つを指す。
【００３２】第一の一般的方法（Ａ）によると、式
（Ｉ）の化合物またはその酸付加塩は、式（ＩＩ）の適
当な化合物またはその塩を、式（ＩＩＩ）の適当な化合
物と反応させることにより製造する。
（Ｉ）の化合物またはその酸付加塩は、式（ＩＩ）の適
当な化合物またはその塩を、式（ＩＩＩ）の適当な化合
物と反応させることにより製造する。
【００３３】
【化７】
【００３４】
【化８】
【００３５】式中、Ｒ１およびＲ３〜Ｒ８は、式（Ｉ）
の化合物の場合の適当な意味を有し、Ｙはシアノ、カル
ボキシ、カルボニル、またはアルコキシカルボニルであ
り、Ｌは離脱基であり、式（ＩＩ）および（ＩＩＩ）の
化合物のどちらかまたは両方は、任意的にそれらの保護
された誘導体の形で使用され、次に必要なら存在する任
意の保護基の除去を行なう。
の化合物の場合の適当な意味を有し、Ｙはシアノ、カル
ボキシ、カルボニル、またはアルコキシカルボニルであ
り、Ｌは離脱基であり、式（ＩＩ）および（ＩＩＩ）の
化合物のどちらかまたは両方は、任意的にそれらの保護
された誘導体の形で使用され、次に必要なら存在する任
意の保護基の除去を行なう。
【００３６】適切な離脱基の例としては、アルコキシ、
例えばＣ１−４アルコキシ、アルキルチオ、例えばＣ
１−４アルキルチオ、ハロ、または任意的に置換された
アミノ、例えば式ＮＲ９Ｒ１０の基（式中Ｒ９とＲ１０
は同一または相異り、水素、アルキル、アリール、アリ
ールアルキルから選択され、またはＲ９とＲ１０はそれ
らが付いている窒素原子と一諸になって、任意的に一以
上のアルキルで置換され、任意的にさらにヘテロ原子を
含む、複素環を形成する）がある。式（ＩＩＩ）におい
て好ましくは、ＬはアルキルチオまたはＮＲ９Ｒ
１０基、例えばアニリノ、モルホリノ、Ｃ１−４アルキ
ルアミノ、またはベンジルアミノである。
例えばＣ１−４アルコキシ、アルキルチオ、例えばＣ
１−４アルキルチオ、ハロ、または任意的に置換された
アミノ、例えば式ＮＲ９Ｒ１０の基（式中Ｒ９とＲ１０
は同一または相異り、水素、アルキル、アリール、アリ
ールアルキルから選択され、またはＲ９とＲ１０はそれ
らが付いている窒素原子と一諸になって、任意的に一以
上のアルキルで置換され、任意的にさらにヘテロ原子を
含む、複素環を形成する）がある。式（ＩＩＩ）におい
て好ましくは、ＬはアルキルチオまたはＮＲ９Ｒ
１０基、例えばアニリノ、モルホリノ、Ｃ１−４アルキ
ルアミノ、またはベンジルアミノである。
【００３７】好ましくは、式（ＩＩ）および（ＩＩＩ）
の化合物の反応は非水溶媒、例えばアルカノール、例え
ばエタノール中で、高温（例えば５０〜１１０℃）で行
う。式（ＩＩ）の化合物は通常ヨウ化水素塩のような塩
の形で使用し、その場合反応は、好ましくは、アルカン
オキサイド、例えばソジウムエトキサイドのような塩基
の存在下、好ましくは還流下に行う。式（ＩＩ）の化合
物をフリー塩基の形で用いる場合、さらなる塩基の添加
は、不必要であるかも知れない。
の化合物の反応は非水溶媒、例えばアルカノール、例え
ばエタノール中で、高温（例えば５０〜１１０℃）で行
う。式（ＩＩ）の化合物は通常ヨウ化水素塩のような塩
の形で使用し、その場合反応は、好ましくは、アルカン
オキサイド、例えばソジウムエトキサイドのような塩基
の存在下、好ましくは還流下に行う。式（ＩＩ）の化合
物をフリー塩基の形で用いる場合、さらなる塩基の添加
は、不必要であるかも知れない。
【００３８】第二の一般的な方法（Ｂ）によれば、式
（Ｉ）の化合物またはその酸付加塩は、式（ＩＩ）の化
合物またはその塩と、式（ＩＶ）の化合物の反応によっ
て製造する。
（Ｉ）の化合物またはその酸付加塩は、式（ＩＩ）の化
合物またはその塩と、式（ＩＶ）の化合物の反応によっ
て製造する。
【００３９】
【化９】
【００４０】式中、Ｒ１とＲ３〜Ｒ８は、式（Ｉ）の化
合物の場合の適当な意味を有し、Ｙは一般的な方法
（Ａ）で定義したとおりであり、式（ＩＩ）および（Ｉ
Ｖ）の化合物のいずれかまたは両方は任意的に、その保
護された誘導体の形で使用され、もし必要なら次に存在
する任意の保護基の除去を行う。
合物の場合の適当な意味を有し、Ｙは一般的な方法
（Ａ）で定義したとおりであり、式（ＩＩ）および（Ｉ
Ｖ）の化合物のいずれかまたは両方は任意的に、その保
護された誘導体の形で使用され、もし必要なら次に存在
する任意の保護基の除去を行う。
【００４１】反応は好ましくは非水溶媒、例えばエタノ
ールのようなアルカノール中で、高温で、好ましくは還
流下に行う。
ールのようなアルカノール中で、高温で、好ましくは還
流下に行う。
【００４２】第３の一般的な方法（Ｃ）によれば、式
（Ｉ）の化合物またはその酸付加塩は、式（ＩＩ）の化
合物またはその塩と、式（Ｖ）の化合物反応させること
りより製造する。
（Ｉ）の化合物またはその酸付加塩は、式（ＩＩ）の化
合物またはその塩と、式（Ｖ）の化合物反応させること
りより製造する。
【００４３】
【化１０】
【００４４】式中Ｒ１およびＲ３〜Ｒ８は、式（Ｉ）の
化合物についての適当な意味を有し、Ｙは一般的方法
（Ａ）で定義したとおりであり、Ｒ１１およびＲ１２は
それぞれアルキルであるか、または一諸になって基（Ｃ
Ｒ２）ｎ（式中ｎは２〜４であり、それぞれのＲは独立
に水素またはアルキルである）を形成し、式（ＩＩ）お
よび（Ｖ）の化合物のいづれか、または両方は、任意的
にその保護された誘導体の形で使用され、もし必要なら
次に、存在する任意の保護基を除去する。
化合物についての適当な意味を有し、Ｙは一般的方法
（Ａ）で定義したとおりであり、Ｒ１１およびＲ１２は
それぞれアルキルであるか、または一諸になって基（Ｃ
Ｒ２）ｎ（式中ｎは２〜４であり、それぞれのＲは独立
に水素またはアルキルである）を形成し、式（ＩＩ）お
よび（Ｖ）の化合物のいづれか、または両方は、任意的
にその保護された誘導体の形で使用され、もし必要なら
次に、存在する任意の保護基を除去する。
【００４５】反応は非水溶媒、例えばエタノール中で、
還流下に行う。式（ＩＩ）の化合物は通常ヨウ化水素塩
のような塩の形で使用され、その場合反応は好ましく
は、例えばソジウムエトキシドのようなアルカンオキサ
イドの如き塩の存在下で行う。式（ＩＩ）の化合物をフ
リー塩基の形で使用すると、さらなる塩基の添加は不必
要かも知れない。
還流下に行う。式（ＩＩ）の化合物は通常ヨウ化水素塩
のような塩の形で使用され、その場合反応は好ましく
は、例えばソジウムエトキシドのようなアルカンオキサ
イドの如き塩の存在下で行う。式（ＩＩ）の化合物をフ
リー塩基の形で使用すると、さらなる塩基の添加は不必
要かも知れない。
【００４６】第４の一般的方法（Ｄ）によると、式
（Ｉ）の化合物は、対応するジヒドロピリミジンまたは
その保護された誘導体の脱水素化、次に必要なら存在す
る任意の保護基の除去により製造する。脱水素化は、例
えばＪ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９５６，１０１９に記載
されているように、標準的条件の下で行う。
（Ｉ）の化合物は、対応するジヒドロピリミジンまたは
その保護された誘導体の脱水素化、次に必要なら存在す
る任意の保護基の除去により製造する。脱水素化は、例
えばＪ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９５６，１０１９に記載
されているように、標準的条件の下で行う。
【００４７】第５の一般的方法（Ｅ）によると、式
（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ）の一つの化合物が式（Ｉ）
の他の化合物に変換される転換により製造する。
（Ｉ）の化合物は、式（Ｉ）の一つの化合物が式（Ｉ）
の他の化合物に変換される転換により製造する。
【００４８】そのような転換反応の例は、Ｒ４および／
またはＲ６がアミノである式Ｉの化合物が、Ｒ４および
／またはＲ６がニトロである、対応する化合物の還元に
より製造できる場合である。標準的な還元の条件、白金
酸化物、酢酸、水素ガスを使用できる。
またはＲ６がアミノである式Ｉの化合物が、Ｒ４および
／またはＲ６がニトロである、対応する化合物の還元に
より製造できる場合である。標準的な還元の条件、白金
酸化物、酢酸、水素ガスを使用できる。
【００４９】置換基、例えばＲ４および／またはＲ６が
アミノである化合物は、他の置換基がＲ４および／また
はＲ６を有する化合物に、例えばジアゾニウム塩を経て
変換できる。
アミノである化合物は、他の置換基がＲ４および／また
はＲ６を有する化合物に、例えばジアゾニウム塩を経て
変換できる。
【００５０】置換基、例えばＲ３がアルキルである化合
物は、置換基がパーハロアルキルまたはハロゲン化アル
キル部分である対応する化合物に、適当なハロゲンまた
はＮ−ハロコハク酸イミドと、酢酸のような適当な溶媒
中で反応させることにより、変換できる。
物は、置換基がパーハロアルキルまたはハロゲン化アル
キル部分である対応する化合物に、適当なハロゲンまた
はＮ−ハロコハク酸イミドと、酢酸のような適当な溶媒
中で反応させることにより、変換できる。
【００５１】置換基、例えばＲ４および／またはＲ６が
ニトロである式（Ｉ）の化合物は、Ｒ４および／または
Ｒ６が水素である対応する化合物のニトロ化により製造
できる。
ニトロである式（Ｉ）の化合物は、Ｒ４および／または
Ｒ６が水素である対応する化合物のニトロ化により製造
できる。
【００５２】他の転換は必要に応じ、当業者により標準
的な方法を用いて行われることが理解されるであろう。
的な方法を用いて行われることが理解されるであろう。
【００５３】式（Ｉ）の化合物はフリー塩基または酸付
加塩として単離できる。フリー塩基の形にある式（Ｉ）
の化合物は標準的な方法、例えばフリー塩基を適当な酸
と適当な溶媒中で反応させることにより、酸付加塩に変
換できる。同様に一つの酸付加塩は他の酸付加塩に標準
的な方法により変換できる。
加塩として単離できる。フリー塩基の形にある式（Ｉ）
の化合物は標準的な方法、例えばフリー塩基を適当な酸
と適当な溶媒中で反応させることにより、酸付加塩に変
換できる。同様に一つの酸付加塩は他の酸付加塩に標準
的な方法により変換できる。
【００５４】式（ＩＩ）の化合物は公知の方法（例えば
Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ・Ｓｏｃ．１９５１ ７３，３７６
３〜３７７０を参照）、例えば式（ＩＶ）の化合物のジ
アゾメタンまたはアルキルオルソエステルとの反応
（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９５２，７４，１
３１０〜１３１３）により、またはアミンとの縮合によ
り、製造できる。式（ＩＶ）の化合物自体は公知の方法
（Ｊ．Ａｍ・Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９５１，７３，
３７６３〜３７７０）により製造できる。
Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ・Ｓｏｃ．１９５１ ７３，３７６
３〜３７７０を参照）、例えば式（ＩＶ）の化合物のジ
アゾメタンまたはアルキルオルソエステルとの反応
（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９５２，７４，１
３１０〜１３１３）により、またはアミンとの縮合によ
り、製造できる。式（ＩＶ）の化合物自体は公知の方法
（Ｊ．Ａｍ・Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．，１９５１，７３，
３７６３〜３７７０）により製造できる。
【００５５】Ｒ１がピペラジニルまたはアルキルピペラ
ジニルである式（ＩＩＩ）化合物も、標準的な方法、例
えば、Ｒ１がアルキルチオである式（ＩＩＩ）の化合物
と適当なアミン、例えばＮ−メチルピペラジンを反応さ
せることにより、製造できる。
ジニルである式（ＩＩＩ）化合物も、標準的な方法、例
えば、Ｒ１がアルキルチオである式（ＩＩＩ）の化合物
と適当なアミン、例えばＮ−メチルピペラジンを反応さ
せることにより、製造できる。
【００５６】式（Ｉ）のピリミジン類に対応するジハイ
ドロピリミジン類は、Ｌが水素である式（ＩＩＩ）の化
合物と式（ＩＩ）の化合物を反応させることにより製造
できる。本発明を次の実施例により説明する。
ドロピリミジン類は、Ｌが水素である式（ＩＩＩ）の化
合物と式（ＩＩ）の化合物を反応させることにより製造
できる。本発明を次の実施例により説明する。
【００５７】
実施例１２，４−ジアミノ−５−（３，５−ジクロロフェニル）
−６−トリフルオロメチルピリミジン
−６−トリフルオロメチルピリミジン
【００５８】（ｉ） ３，５−ジクロロフェニルアセト
ニトリル ３，５−ジクロロベンジルアルコール（アルドリッチ、
２５ｇ）、チオニルクロライド（１００ｍｌ）、および
ＤＭＦ（０．５ｍｌ）の混合物を攪拌し、４時間還流さ
せた。冷却後、その混合物を真空で濃縮し、残渣をエー
テルに溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３およびブライン水溶液
で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、真空で濃縮し、３，
５−ジクロロベンジルクロライドを淡黄色固体として得
た。そのものをさらに再結晶することなく使用した。２
８ｇ、融点３２〜３６℃。
ニトリル ３，５−ジクロロベンジルアルコール（アルドリッチ、
２５ｇ）、チオニルクロライド（１００ｍｌ）、および
ＤＭＦ（０．５ｍｌ）の混合物を攪拌し、４時間還流さ
せた。冷却後、その混合物を真空で濃縮し、残渣をエー
テルに溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３およびブライン水溶液
で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、真空で濃縮し、３，
５−ジクロロベンジルクロライドを淡黄色固体として得
た。そのものをさらに再結晶することなく使用した。２
８ｇ、融点３２〜３６℃。
【００５９】ジクロロメタン（１５０ｍｌ）中の３，５
−ジクロロベンジルクロライド（２８ｇ）の溶液を激し
く攪拌し、これに水（１１０ｍｌ）中のＫＣＮ（２７．
５ｇ）およびテトラブチルアンモニウムハイドロジェン
サルフェート（２．３８ｇ）の混合物を加えた。室温で
２２時間攪拌した後、混合物をジクロロメタンで稀釈
し、有機層を水で洗浄し、真空で濃縮し、油状物を得
た。トルエンを用いてシリカを通して濾過し、続いて濃
縮、次にヘキサンで粉末化し、所望の生成物を、無色の
固体として得た。１５．８ｇ。融点３１〜３２℃。
−ジクロロベンジルクロライド（２８ｇ）の溶液を激し
く攪拌し、これに水（１１０ｍｌ）中のＫＣＮ（２７．
５ｇ）およびテトラブチルアンモニウムハイドロジェン
サルフェート（２．３８ｇ）の混合物を加えた。室温で
２２時間攪拌した後、混合物をジクロロメタンで稀釈
し、有機層を水で洗浄し、真空で濃縮し、油状物を得
た。トルエンを用いてシリカを通して濾過し、続いて濃
縮、次にヘキサンで粉末化し、所望の生成物を、無色の
固体として得た。１５．８ｇ。融点３１〜３２℃。
【００６０】（ｉｉ） ２，４−ジアミノ−５−（３，
５−ジクロロフェニル）−６−トリフルオロメチルピリ
ミジン 還流状態の、乾燥したエタノール（４０ｍｌ）中のＮａ
ＯＥｔ（２．２ｇのナトリウムからの）の攪拌した溶液
に、３，５−ジクロロフェニルアセトニトリル（１４．
７２ｇ）およびトリフルオロ酢酸エチル（アルドリッ
チ、２６．２６ｇ）の混合物を滴下した。還流状態で４
時間攪拌後、混合物を氷で冷却した。エタノールを溜去
した後に得られた黄色固体を水（６０ｍｌ）に再溶解
し、ジエチルエーテルで２回洗浄した。水相を冷却し、
１Ｎ−塩酸で酸性にし、ジエチルエーテルで３回抽出し
た。一諸にした抽出液を水で洗浄し、濃縮して、油を得
た。ヘキサンで粉末化して２−（３，５−ジクロロフェ
ニル）−３−オキソ−３−トリフルオロメチルプロピオ
ニトリルを無色固体（２０ｇ）として得た。このものを
トルエンで（×５）共沸した。
５−ジクロロフェニル）−６−トリフルオロメチルピリ
ミジン 還流状態の、乾燥したエタノール（４０ｍｌ）中のＮａ
ＯＥｔ（２．２ｇのナトリウムからの）の攪拌した溶液
に、３，５−ジクロロフェニルアセトニトリル（１４．
７２ｇ）およびトリフルオロ酢酸エチル（アルドリッ
チ、２６．２６ｇ）の混合物を滴下した。還流状態で４
時間攪拌後、混合物を氷で冷却した。エタノールを溜去
した後に得られた黄色固体を水（６０ｍｌ）に再溶解
し、ジエチルエーテルで２回洗浄した。水相を冷却し、
１Ｎ−塩酸で酸性にし、ジエチルエーテルで３回抽出し
た。一諸にした抽出液を水で洗浄し、濃縮して、油を得
た。ヘキサンで粉末化して２−（３，５−ジクロロフェ
ニル）−３−オキソ−３−トリフルオロメチルプロピオ
ニトリルを無色固体（２０ｇ）として得た。このものを
トルエンで（×５）共沸した。
【００６１】ヘキサン（１０ｍｌ）中のアシルアセトニ
トリル（１ｇ）冷却した懸濁液に、少しづつ、過剰の、
エーテル中のジアゾメタンの冷たい溶液を加えた。室温
で一晩攪拌後、過剰のジアゾメタンを真空で除去し、粗
エノールエーテルを得た。エタノール（２５ｍｌ）中の
ＮａＯＥｔ（０．１２ｇのナトリウムからの）の攪拌し
た溶液に、グアニジン塩酸塩（０．５ｇ）を加えた。室
温で３０分攪拌した後、粗エノールエーテル（上で合成
した）のエタノール溶液を加え、次に還流下５時間攪拌
した。冷却後、溶媒を真空で溜去した。得られた固体
（１．２８ｇ）をクロマトグラフにかけ（シリカ；１：
１，ＭｅＯＨ：ＣＨＣｌ３）、所望の生成物（０．７４
ｇ）を、白色固体として得た。融点２４７〜２４８℃。 Ｈ ＮＭＲデーター 溶媒：ＤＭＳＯ 帰属：７．６（ｓ、１Ｈ）、７．２５（ｓ、２Ｈ）、
６．６（ｂｒ．ｓ、２Ｈ）、６．４（ｂｒ．ｓ、２Ｈ）
トリル（１ｇ）冷却した懸濁液に、少しづつ、過剰の、
エーテル中のジアゾメタンの冷たい溶液を加えた。室温
で一晩攪拌後、過剰のジアゾメタンを真空で除去し、粗
エノールエーテルを得た。エタノール（２５ｍｌ）中の
ＮａＯＥｔ（０．１２ｇのナトリウムからの）の攪拌し
た溶液に、グアニジン塩酸塩（０．５ｇ）を加えた。室
温で３０分攪拌した後、粗エノールエーテル（上で合成
した）のエタノール溶液を加え、次に還流下５時間攪拌
した。冷却後、溶媒を真空で溜去した。得られた固体
（１．２８ｇ）をクロマトグラフにかけ（シリカ；１：
１，ＭｅＯＨ：ＣＨＣｌ３）、所望の生成物（０．７４
ｇ）を、白色固体として得た。融点２４７〜２４８℃。 Ｈ ＮＭＲデーター 溶媒：ＤＭＳＯ 帰属：７．６（ｓ、１Ｈ）、７．２５（ｓ、２Ｈ）、
６．６（ｂｒ．ｓ、２Ｈ）、６．４（ｂｒ．ｓ、２Ｈ）
【００６２】実施例２ ２，４−ジアミノ−６−メチル−５−（２，３，６−ト
リクロロフェニル）ピリミジン （ｉ） ２−（２，３，６−トリクロロフェニル）−３
−オキソブチロニトリル 還流している、エタノール（５０ｍｌ）中のＮａＯＥｔ
（２．７２ｇのナトリウムから）の攪拌した溶液に、
２，３，６−トリクロロフェニルアセトニトリル（ラン
カスター合成、２０ｇ）および酢酸エチル（２１．５
ｇ）の混合物を滴下した。還流状態で４時間攪拌した
後、混合物を氷で冷却した。エタノールを真空で溜去し
た後に得られた固体を水（１００ｍｌ）に溶解し、エー
テルで２回洗浄した。水相を冷やし、酸性にした。生成
物をエタノールで抽出した。抽出液からエーテルを除去
した後、白色の固体を得た。
リクロロフェニル）ピリミジン （ｉ） ２−（２，３，６−トリクロロフェニル）−３
−オキソブチロニトリル 還流している、エタノール（５０ｍｌ）中のＮａＯＥｔ
（２．７２ｇのナトリウムから）の攪拌した溶液に、
２，３，６−トリクロロフェニルアセトニトリル（ラン
カスター合成、２０ｇ）および酢酸エチル（２１．５
ｇ）の混合物を滴下した。還流状態で４時間攪拌した
後、混合物を氷で冷却した。エタノールを真空で溜去し
た後に得られた固体を水（１００ｍｌ）に溶解し、エー
テルで２回洗浄した。水相を冷やし、酸性にした。生成
物をエタノールで抽出した。抽出液からエーテルを除去
した後、白色の固体を得た。
【００６３】（ｉｉ） ２，４−ジアミノ−６−メチル
−５−（２，３，６−トリクロロフェニル）ピリミジン エーテル中のアシルニトリル（１ｇ）の懸濁液に過剰
の、エーテル中のジアゾメタン溶液を、少しづづ加え
た。室温で２時間攪拌した後、エーテルを真空で除去
し、エノールエーテルを得た。エタノール（３０ｍｌ）
中のＮａＯＥｔ（０．３２ｇのナトリウムから）の攪拌
した溶液に、グアニジン塩酸塩（０．６６ｇ）を加え
た。３０分後、エタノール（５ｍｌ）中の上記エノール
エーテル（１ｇ）の溶液を加え、次に攪拌し、５時間還
流させた。冷却後、溶媒を真空で溜去した。得られた褐
色固体を２度クロマトグラフィにかけ（シリカ；１：
９、メタノール：クロロホルム）および（シリカ；１：
１、酢酸エチル：クロロホルム）、所望の生成物を得
た。融点、２４０℃で昇華） ＮＭＲ分析 溶媒：重水素化メタノール 帰属：８．４（ｍ、２Ｈ）、６．７（ｂｒ．ｓ、２
Ｈ）、６．６（ｂｒ．ｓ、２Ｈ）、２．５（ｓ、３
Ｈ）。
−５−（２，３，６−トリクロロフェニル）ピリミジン エーテル中のアシルニトリル（１ｇ）の懸濁液に過剰
の、エーテル中のジアゾメタン溶液を、少しづづ加え
た。室温で２時間攪拌した後、エーテルを真空で除去
し、エノールエーテルを得た。エタノール（３０ｍｌ）
中のＮａＯＥｔ（０．３２ｇのナトリウムから）の攪拌
した溶液に、グアニジン塩酸塩（０．６６ｇ）を加え
た。３０分後、エタノール（５ｍｌ）中の上記エノール
エーテル（１ｇ）の溶液を加え、次に攪拌し、５時間還
流させた。冷却後、溶媒を真空で溜去した。得られた褐
色固体を２度クロマトグラフィにかけ（シリカ；１：
９、メタノール：クロロホルム）および（シリカ；１：
１、酢酸エチル：クロロホルム）、所望の生成物を得
た。融点、２４０℃で昇華） ＮＭＲ分析 溶媒：重水素化メタノール 帰属：８．４（ｍ、２Ｈ）、６．７（ｂｒ．ｓ、２
Ｈ）、６．６（ｂｒ．ｓ、２Ｈ）、２．５（ｓ、３
Ｈ）。
【００６４】実施例３ ２，４−ジアミノ−５−（４−アミノ−２，３，５−ト
リクロロフェニル）ピリミジン （ｉ） ２，３，５−トリクロロベンジルアルコール 室温の、エタノール（１．０リットル）中の２，３，５
−トリクロロベンズアルデヒド（アルドリッチ、５０
ｇ）の溶液に、ＮａＢＨ４（７．００ｇ）を加え、生成
混合物を３．５時間攪拌した。反応を水で止め、溶媒を
真空で溜去し、残渣をＣＨＣｌ３と飽和ＮａＨＣＯ３溶
液の間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳ
Ｏ４で乾燥し、濾過し、溶媒を真空で蒸発させ、白色固
体を得た４３．００ｇ。融点９０〜９３℃。
リクロロフェニル）ピリミジン （ｉ） ２，３，５−トリクロロベンジルアルコール 室温の、エタノール（１．０リットル）中の２，３，５
−トリクロロベンズアルデヒド（アルドリッチ、５０
ｇ）の溶液に、ＮａＢＨ４（７．００ｇ）を加え、生成
混合物を３．５時間攪拌した。反応を水で止め、溶媒を
真空で溜去し、残渣をＣＨＣｌ３と飽和ＮａＨＣＯ３溶
液の間で分配した。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳ
Ｏ４で乾燥し、濾過し、溶媒を真空で蒸発させ、白色固
体を得た４３．００ｇ。融点９０〜９３℃。
【００６５】（ｉｉ） ２，３，５−トリクロロベンジ
ルブロマイド 窒素雰囲気下の、ベンゼン（４００ｍｌ）中のアルコー
ルの溶液に、ＰＢｒ３（１２６．５８ｇ）を加え、混合
物を３．５時間、５５〜６０℃で攪拌した。冷却後、そ
の混合物を砕いた氷（２リットル）上に注ぎ、ベンゼン
層を分離した。水相をベンゼンで洗浄し（×３）、合わ
せたベンゼン抽出液を、飽和ＮａＨＣＯ３溶液および水
で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発さ
せ、褐色の液体を得た。そのものは放置すると固化し
た。３７．５３ｇ。融点、４０〜４２℃。
ルブロマイド 窒素雰囲気下の、ベンゼン（４００ｍｌ）中のアルコー
ルの溶液に、ＰＢｒ３（１２６．５８ｇ）を加え、混合
物を３．５時間、５５〜６０℃で攪拌した。冷却後、そ
の混合物を砕いた氷（２リットル）上に注ぎ、ベンゼン
層を分離した。水相をベンゼンで洗浄し（×３）、合わ
せたベンゼン抽出液を、飽和ＮａＨＣＯ３溶液および水
で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発さ
せ、褐色の液体を得た。そのものは放置すると固化し
た。３７．５３ｇ。融点、４０〜４２℃。
【００６６】（ｉｉｉ） ２，３，５−トリクロロフェ
ニルアセトニトリル その臭化物を、０゜ＣでＤＭＦ（１３０ｍｌ）／水（８
６．６７ｍｌ）中に懸濁させ、ＫＣＮ（１２．９９ｇ）
を少しづつ加えた。３０〜３５゜Ｃで３時間攪拌した
後、懸濁液を水で希釈し、Ｅｔ２Ｏで抽出した。合わせ
たエーテル抽出液を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、
濾過し、溶媒を真空で蒸発させた。シリカゲル上でクロ
マトグラフィにかけ、ヘキサン〜２．０％エーテル−ヘ
キサンで溶出し、所望の生成物を白色固体として得た。
１８．５２ｇ。融点、６０〜６２℃。
ニルアセトニトリル その臭化物を、０゜ＣでＤＭＦ（１３０ｍｌ）／水（８
６．６７ｍｌ）中に懸濁させ、ＫＣＮ（１２．９９ｇ）
を少しづつ加えた。３０〜３５゜Ｃで３時間攪拌した
後、懸濁液を水で希釈し、Ｅｔ２Ｏで抽出した。合わせ
たエーテル抽出液を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、
濾過し、溶媒を真空で蒸発させた。シリカゲル上でクロ
マトグラフィにかけ、ヘキサン〜２．０％エーテル−ヘ
キサンで溶出し、所望の生成物を白色固体として得た。
１８．５２ｇ。融点、６０〜６２℃。
【００６７】（ｉｖ） ２−（２，３，５−トリクロロ
フェニル）−３−オキソ−プロピオニトリル、ナトリウ
ム塩 氷冷した、エタノール（５５ｍｌ）中のＮａＯＥｔ
（０．８０３ｇのナトリウムから）の溶液に、窒素下、
２，３，５−トリクロロフェニルアセトニトリルを加え
た。ギ酸エチル（５．１ｍｌ）を加え、混合物を室温で
一晩攪拌した。さらに２．５時間、５０゜Ｃで攪拌後、
その混合物を冷却し、濾過した。濾液を蒸発させ、残渣
をジエルエーテルを用いて粉末にし、濾過し、乾燥した
（６．８２ｇ）。
フェニル）−３−オキソ−プロピオニトリル、ナトリウ
ム塩 氷冷した、エタノール（５５ｍｌ）中のＮａＯＥｔ
（０．８０３ｇのナトリウムから）の溶液に、窒素下、
２，３，５−トリクロロフェニルアセトニトリルを加え
た。ギ酸エチル（５．１ｍｌ）を加え、混合物を室温で
一晩攪拌した。さらに２．５時間、５０゜Ｃで攪拌後、
その混合物を冷却し、濾過した。濾液を蒸発させ、残渣
をジエルエーテルを用いて粉末にし、濾過し、乾燥した
（６．８２ｇ）。
【００６８】（ｖ） ２−（２，３，５−トリクロロフ
ェニル）−３−メトキシ−アクリロニトリル 上の固体をＤＭＦ（３６ｍｌ）に溶解し、メチルアイオ
ダイト（２ｍｌ）を加えた。反応容器をシールし、内容
物を４０゜Ｃで３時間攪拌した。溶媒を次ぎに蒸発させ
た。残渣を水と酢酸エチルの間に分配した。有機相を水
で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、溶媒を蒸発させ、粗
生成物を赤褐色の油として得た。そのものは放置すると
固体となった（５．０４ｇ）
ェニル）−３−メトキシ−アクリロニトリル 上の固体をＤＭＦ（３６ｍｌ）に溶解し、メチルアイオ
ダイト（２ｍｌ）を加えた。反応容器をシールし、内容
物を４０゜Ｃで３時間攪拌した。溶媒を次ぎに蒸発させ
た。残渣を水と酢酸エチルの間に分配した。有機相を水
で洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、溶媒を蒸発させ、粗
生成物を赤褐色の油として得た。そのものは放置すると
固体となった（５．０４ｇ）
【００６９】（ｖｉ） ２，４−ジアミノ−５−（２，
３，５−トリクロロフェニル）ピリミジン グアニジン塩酸塩（３．２０ｇ）を、エタノール（５０
ｍｌ）中のナトリウムエトキシド（８４８ｍｇのナトリ
ウムからの）の溶液に加えた。生じた白色の懸濁液を室
温で１０分間攪拌した。上記エノールエーテルを加え、
生じた混合物を還流して３．５時間攪拌した。冷却後そ
の懸濁液を濾過し、瀘液を真空で絶乾した。シリカゲル
上でクロマトグラフィにかけ、ＣＨＣｌ３〜３％ＭｅＯ
Ｈ−ＣＨＣｌ３で溶出して、所望の生成物を得た。その
ものをエーテルで粉末にし、真空で乾燥した。収率、
２．０１ｇ。融点、２４６〜２４９゜Ｃ。
３，５−トリクロロフェニル）ピリミジン グアニジン塩酸塩（３．２０ｇ）を、エタノール（５０
ｍｌ）中のナトリウムエトキシド（８４８ｍｇのナトリ
ウムからの）の溶液に加えた。生じた白色の懸濁液を室
温で１０分間攪拌した。上記エノールエーテルを加え、
生じた混合物を還流して３．５時間攪拌した。冷却後そ
の懸濁液を濾過し、瀘液を真空で絶乾した。シリカゲル
上でクロマトグラフィにかけ、ＣＨＣｌ３〜３％ＭｅＯ
Ｈ−ＣＨＣｌ３で溶出して、所望の生成物を得た。その
ものをエーテルで粉末にし、真空で乾燥した。収率、
２．０１ｇ。融点、２４６〜２４９゜Ｃ。
【００７０】（ｖｉｉ） ２，４−ジアミノ−５−（４
−ニトロ−２，３，５−トリクロロフェニル）ピリミジ
ン （ｖｉ）からの化合物の一部（１００ｍｇ）を濃硫酸
（２．５ｍｌ）に溶解し、硝酸カリウム（２５．８ｍ
ｇ）を加え、その溶液を３時間攪拌した。その溶液を氷
上に注ぎ、１０Ｎ ＮａＯＨで塩基性にした。その生成
物を酢酸エチルで抽出し（×３）、ＭｇＳＯ４で乾燥
し、濾過し、溶媒を蒸発させた。シリカゲル上でクロマ
トグラフィを行い、酢酸エチルで溶出し、所望の生成物
を得た。４０．７ｍｇ。融点、２９３〜２９５℃。
−ニトロ−２，３，５−トリクロロフェニル）ピリミジ
ン （ｖｉ）からの化合物の一部（１００ｍｇ）を濃硫酸
（２．５ｍｌ）に溶解し、硝酸カリウム（２５．８ｍ
ｇ）を加え、その溶液を３時間攪拌した。その溶液を氷
上に注ぎ、１０Ｎ ＮａＯＨで塩基性にした。その生成
物を酢酸エチルで抽出し（×３）、ＭｇＳＯ４で乾燥
し、濾過し、溶媒を蒸発させた。シリカゲル上でクロマ
トグラフィを行い、酢酸エチルで溶出し、所望の生成物
を得た。４０．７ｍｇ。融点、２９３〜２９５℃。
【００７１】（ｖｉｉｉ） ２，４−ジアミノ−５−
（４−アミノ−２，３，５−トリクロロフェニル）ピリ
ミジン （ｖｉｉ）からの化合物（３５０ｍｇ）を氷酢酸（２０
ｍｌ）に溶解し、酸化白金（ＩＶ）（１８ｍｇ）加え、
混合物を１時間、水素雰囲気下で攪拌した。その混合物
をハイフロ（Ｈｙｆｌｏ）を通して濾過し、濾液を濃縮
し、残渣を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で中和した。生
成物を酢酸エチルで抽出し（×３）、ＭｇＳＯ４で乾燥
し、濾過し、溶媒を蒸発させた。シリカゲル上でクロマ
トグラフィを行い、５％メタノール／酢酸エチルで溶出
し、所望の生成物を得た。２６０ｍｇ。融点２８４〜２
８６℃。 ＮＭＲ分析 溶媒：ＤＭＳＯ−ｄ６ 帰属（δ）：７．５５（ｓ、１Ｈ）、７．４５（ｓ、１
Ｈ）、６．１〜５．９（ｂｒ．ｄ、４Ｈ、−ＮＨ２）、
５．１〜４．９５（ｂｒ．ｓ、２Ｈ、−ＮＨ２）。
（４−アミノ−２，３，５−トリクロロフェニル）ピリ
ミジン （ｖｉｉ）からの化合物（３５０ｍｇ）を氷酢酸（２０
ｍｌ）に溶解し、酸化白金（ＩＶ）（１８ｍｇ）加え、
混合物を１時間、水素雰囲気下で攪拌した。その混合物
をハイフロ（Ｈｙｆｌｏ）を通して濾過し、濾液を濃縮
し、残渣を飽和炭酸水素ナトリウム溶液で中和した。生
成物を酢酸エチルで抽出し（×３）、ＭｇＳＯ４で乾燥
し、濾過し、溶媒を蒸発させた。シリカゲル上でクロマ
トグラフィを行い、５％メタノール／酢酸エチルで溶出
し、所望の生成物を得た。２６０ｍｇ。融点２８４〜２
８６℃。 ＮＭＲ分析 溶媒：ＤＭＳＯ−ｄ６ 帰属（δ）：７．５５（ｓ、１Ｈ）、７．４５（ｓ、１
Ｈ）、６．１〜５．９（ｂｒ．ｄ、４Ｈ、−ＮＨ２）、
５．１〜４．９５（ｂｒ．ｓ、２Ｈ、−ＮＨ２）。
【００７２】実施例４ ４−アミノ−２−（４−メチル−１−ピペラジニル）−
６−メチル−５−（３，４，５−トリクロロフェニル）
ピリミジン （ｉ） ３，４，５−トリクロロ安息香酸 濃硫酸（２００ｍｌ）と酢酸（１４０ｍｌ）の混合物中
の４−アミノ−（３，５−ジクロロ安息香酸（ランカス
ター合成；２８ｇ）の攪拌した溶液に、亜硝酸ナトリウ
ム（１１．２８ｇ）を少しづつ３０分かけて加えた。そ
の混合物を室温で５時間攪拌し、次に、濃塩酸（３６０
ｍｌ）中の新しく作った塩化第一銅の激しく攪拌した懸
濁液に、ゆっくりと加えた。一晩放置後、沈澱を濾過
し、水で洗浄し、真空で１００℃で乾燥し、標記化合物
を得た。２８．６ｇ、融点、１９７〜１９９℃
６−メチル−５−（３，４，５−トリクロロフェニル）
ピリミジン （ｉ） ３，４，５−トリクロロ安息香酸 濃硫酸（２００ｍｌ）と酢酸（１４０ｍｌ）の混合物中
の４−アミノ−（３，５−ジクロロ安息香酸（ランカス
ター合成；２８ｇ）の攪拌した溶液に、亜硝酸ナトリウ
ム（１１．２８ｇ）を少しづつ３０分かけて加えた。そ
の混合物を室温で５時間攪拌し、次に、濃塩酸（３６０
ｍｌ）中の新しく作った塩化第一銅の激しく攪拌した懸
濁液に、ゆっくりと加えた。一晩放置後、沈澱を濾過
し、水で洗浄し、真空で１００℃で乾燥し、標記化合物
を得た。２８．６ｇ、融点、１９７〜１９９℃
【００７３】（ｉｉ） ３，４，５−トリクロロベンジ
ルアルコール 乾燥したＴＨＦ（５０ｍｌ）とトリメチルボレート（２
５ｍｌ）中の３，４，５−トリクロロ安息香酸の、窒素
下の、室温での、攪拌した溶液に、ボラン−ジメチルサ
ルファイドコンプレックス（約１０Ｍ；７．５ｍｌ）を
４５分かけて滴下した。さらに４時間撹拌後、メタノー
ル（２５ｍｌ）を４５分かけて滴下した。その混合物を
さらに３０分間攪拌し、次に真空で蒸発させた。残渣を
エーテルに溶解し、２Ｍ水酸化ナトリウムおよびブライ
ンで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、真空で濃縮した。
残渣をヘキサンで粉末にし標記の化合物を得た。９．９
ｇ。融点、１０６〜１０８℃。
ルアルコール 乾燥したＴＨＦ（５０ｍｌ）とトリメチルボレート（２
５ｍｌ）中の３，４，５−トリクロロ安息香酸の、窒素
下の、室温での、攪拌した溶液に、ボラン−ジメチルサ
ルファイドコンプレックス（約１０Ｍ；７．５ｍｌ）を
４５分かけて滴下した。さらに４時間撹拌後、メタノー
ル（２５ｍｌ）を４５分かけて滴下した。その混合物を
さらに３０分間攪拌し、次に真空で蒸発させた。残渣を
エーテルに溶解し、２Ｍ水酸化ナトリウムおよびブライ
ンで洗浄し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、真空で濃縮した。
残渣をヘキサンで粉末にし標記の化合物を得た。９．９
ｇ。融点、１０６〜１０８℃。
【００７４】（ｉｉｉ） ３，４，５−トリクロロフェ
ニルアセトニトリル ３，４，５−トリクロロベンジルアルコール（１７．４
ｇ）、チオニルクロライド（７５ｍｌ）、およびＤＭＦ
（０．５ｍｌ）の混合物を攪拌し、４時間還流させた。
冷却後その混合物を真空で濃縮し、残渣をエーテルに吸
収し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液およびブラインで洗浄し、
真空で濃縮し、３，４，５−ジクロロベンジルクロライ
ド（１９ｇ）を得た。この物はさらに精製することなく
用いた。ジクロロメタン（８５ｍｌ）中の３，４，５−
トリクロロベンジルクロライド（１９ｇ）の激しく攪拌
した溶液に、ＫＣＮ（１６．０７ｇ）とテトラブチルア
ンモニウムハイドロジエンサルフェート（１．３８ｇ）
の水（８５ｍｌ）中の混合物を加えた。室温で２１時間
攪拌後、その混合物をジクロロメタンで希釈し、有機層
を水で洗浄し、真空で濃縮して、油を得た。トルエンを
用いてシリカを通し濾過し、濃縮し、次にヘキサンで粉
末にして標記化合物を得た。１１．９ｇ、融点、５６〜
５８℃。
ニルアセトニトリル ３，４，５−トリクロロベンジルアルコール（１７．４
ｇ）、チオニルクロライド（７５ｍｌ）、およびＤＭＦ
（０．５ｍｌ）の混合物を攪拌し、４時間還流させた。
冷却後その混合物を真空で濃縮し、残渣をエーテルに吸
収し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液およびブラインで洗浄し、
真空で濃縮し、３，４，５−ジクロロベンジルクロライ
ド（１９ｇ）を得た。この物はさらに精製することなく
用いた。ジクロロメタン（８５ｍｌ）中の３，４，５−
トリクロロベンジルクロライド（１９ｇ）の激しく攪拌
した溶液に、ＫＣＮ（１６．０７ｇ）とテトラブチルア
ンモニウムハイドロジエンサルフェート（１．３８ｇ）
の水（８５ｍｌ）中の混合物を加えた。室温で２１時間
攪拌後、その混合物をジクロロメタンで希釈し、有機層
を水で洗浄し、真空で濃縮して、油を得た。トルエンを
用いてシリカを通し濾過し、濃縮し、次にヘキサンで粉
末にして標記化合物を得た。１１．９ｇ、融点、５６〜
５８℃。
【００７５】（ｉｖ） ４−アミノ−２−（４−メチル
ピペラジニル）−６−メチル−（３，４，５−トリクロ
ロフェニル）ピリミジン 還流している、エタノール（２５ｍｌ）中のＮａＯＥｔ
（０．４２ｇのナトリウムからの）の攪拌した溶液に、
５分かけて、乾燥ジメトキシエタン（１０ｍｌ）中の
３，４，５−トリクロロフェニルアセトニトリル（３．
３１ｇ）と酢酸エチル（２．０３ｇ）の混合物を加え
た。還流下、４時間撹拌後、その混合物を氷中で冷却
し、酢酸で酸性にし、冷水に注ぎ、濃縮して、油を得
た。ヘキサンで粉末にし２−（３，４，５−トリクロロ
フェニル）−３−オキソブチロニトリルを無色固体
（１．８ｇ）として得た。そのものはさらに精製するこ
となく用いた。エーテル（１００ｍｌ）中の２−（３，
４，５−トリクロロフェニル）−３−オキソブチロニト
リル（３．４１ｇ）の溶液に、過剰の、エーテル中のジ
アゾメタン溶液を、少しづつ加えた。室温で２時間攪拌
後、その溶液を真空で濃縮し、２−（３，４，５−トリ
クロロフェニル）−３−メトキシブト−２−エノニトリ
ル（３．６ｇ）を得た。そのものはそのまま用いた
ピペラジニル）−６−メチル−（３，４，５−トリクロ
ロフェニル）ピリミジン 還流している、エタノール（２５ｍｌ）中のＮａＯＥｔ
（０．４２ｇのナトリウムからの）の攪拌した溶液に、
５分かけて、乾燥ジメトキシエタン（１０ｍｌ）中の
３，４，５−トリクロロフェニルアセトニトリル（３．
３１ｇ）と酢酸エチル（２．０３ｇ）の混合物を加え
た。還流下、４時間撹拌後、その混合物を氷中で冷却
し、酢酸で酸性にし、冷水に注ぎ、濃縮して、油を得
た。ヘキサンで粉末にし２−（３，４，５−トリクロロ
フェニル）−３−オキソブチロニトリルを無色固体
（１．８ｇ）として得た。そのものはさらに精製するこ
となく用いた。エーテル（１００ｍｌ）中の２−（３，
４，５−トリクロロフェニル）−３−オキソブチロニト
リル（３．４１ｇ）の溶液に、過剰の、エーテル中のジ
アゾメタン溶液を、少しづつ加えた。室温で２時間攪拌
後、その溶液を真空で濃縮し、２−（３，４，５−トリ
クロロフェニル）−３−メトキシブト−２−エノニトリ
ル（３．６ｇ）を得た。そのものはそのまま用いた
【００７６】エタノール（１０ｍｌ）中のＮａＯＥｔ
（０．２６ｇ）のナトリウムからの）の攪拌した溶液
に、下に示す（実施例１０（ｉ））方法で製造したＮ−
メチルピペラジノホルムアミジン（２．６ｇ）を加え
た。１０分後、乾燥エタノール（１５ｍｌ）中の２−
（３，４，５−トリクロロフェニル）−３−メトキシブ
ト−２−エノニトリル（１．８ｇ）の溶液を加え、その
混合物を攪拌し４．５時間還流させた。冷却後、溶媒を
真空で蒸発させ、残渣を２Ｍ ＮａＯＨ（５０ｍｌ）で
振とうした。その固体を濾過し、水で洗浄し、クロロホ
ルムに溶解し、水で洗浄し、真空で濃縮した。残渣をヘ
キサンで粉末にし、固体（１．２ｇ）を得た。そのもの
をクロマトグラフィ（シリカ；１：１９〜１：９ Ｍｅ
ＯＨ：ＣＨＣｌ３）でさらに精製し、標記化合物を得
た。０．９２ｇ。融点、２２２℃〜２２３℃。 ＮＭＲ分析：δＨ（ＤＭＳＯ）；１．９（３Ｈ、ｓ）、
２．２（３Ｈ、ｓ）、２．３（４Ｈ、ｍ）、３．６５
（４Ｈ、ｍ）、５．９５（２Ｈ、ｂｒ．ｓ．）、７．４
５（２Ｈ、ｓ）
（０．２６ｇ）のナトリウムからの）の攪拌した溶液
に、下に示す（実施例１０（ｉ））方法で製造したＮ−
メチルピペラジノホルムアミジン（２．６ｇ）を加え
た。１０分後、乾燥エタノール（１５ｍｌ）中の２−
（３，４，５−トリクロロフェニル）−３−メトキシブ
ト−２−エノニトリル（１．８ｇ）の溶液を加え、その
混合物を攪拌し４．５時間還流させた。冷却後、溶媒を
真空で蒸発させ、残渣を２Ｍ ＮａＯＨ（５０ｍｌ）で
振とうした。その固体を濾過し、水で洗浄し、クロロホ
ルムに溶解し、水で洗浄し、真空で濃縮した。残渣をヘ
キサンで粉末にし、固体（１．２ｇ）を得た。そのもの
をクロマトグラフィ（シリカ；１：１９〜１：９ Ｍｅ
ＯＨ：ＣＨＣｌ３）でさらに精製し、標記化合物を得
た。０．９２ｇ。融点、２２２℃〜２２３℃。 ＮＭＲ分析：δＨ（ＤＭＳＯ）；１．９（３Ｈ、ｓ）、
２．２（３Ｈ、ｓ）、２．３（４Ｈ、ｍ）、３．６５
（４Ｈ、ｍ）、５．９５（２Ｈ、ｂｒ．ｓ．）、７．４
５（２Ｈ、ｓ）
【００７７】実施例５ ２，４−ジアミノ−５−（３，４，５−トリクロロフェ
ニル）−６−メチルピリミジン 室温での、乾燥エタノール（１０ｍｌ）中のナトリウム
エトキシド（０．１８ｇのナトリウムからの）の溶液
に、グアニジン塩酸塩（０．６２ｇ）を加えた。１５分
後、エタノール（２５ｍｌ）中の２−（３，４，５−ト
リクロロフェニル）−３−メトキシブト−２−エノニト
リル（実施例４（ｉｖ）の溶液を加え、混合物を還流下
４時間攪拌した。冷却後、溶媒を真空で蒸発させた。残
渣を２ＭＮａＯＨ（５０ｍｌ）に懸濁し、濾過し、水で
洗浄し、空気中で乾燥し、エタノールから再結晶し、標
記化合物を得た。０．２ｇ。融点、２８０〜２８１℃。 ＮＭＲ分析：δＨ（ＤＭＳＯ）；１．９（３Ｈ、ｓ）、
５．８５（２Ｈ、ｂｒ．ｓ．）、５．９５（２Ｈ、ｂ
ｒ．ｓ．）、７．４５（２Ｈ、ｓ）
ニル）−６−メチルピリミジン 室温での、乾燥エタノール（１０ｍｌ）中のナトリウム
エトキシド（０．１８ｇのナトリウムからの）の溶液
に、グアニジン塩酸塩（０．６２ｇ）を加えた。１５分
後、エタノール（２５ｍｌ）中の２−（３，４，５−ト
リクロロフェニル）−３−メトキシブト−２−エノニト
リル（実施例４（ｉｖ）の溶液を加え、混合物を還流下
４時間攪拌した。冷却後、溶媒を真空で蒸発させた。残
渣を２ＭＮａＯＨ（５０ｍｌ）に懸濁し、濾過し、水で
洗浄し、空気中で乾燥し、エタノールから再結晶し、標
記化合物を得た。０．２ｇ。融点、２８０〜２８１℃。 ＮＭＲ分析：δＨ（ＤＭＳＯ）；１．９（３Ｈ、ｓ）、
５．８５（２Ｈ、ｂｒ．ｓ．）、５．９５（２Ｈ、ｂ
ｒ．ｓ．）、７．４５（２Ｈ、ｓ）
【００７８】実施例６ ４−アミノ−２−ジエチルアミノ−５−（２，３，５−
トリクロロフェニル）ピリミジン エタノール（５ｍｌ）中のＮａＯＥｔ（５２．６ｍｇの
ナトリウムからの）の溶液に、１，１−ジエチルグアニ
ジン塩酸塩（ベーダー、０．２８８ｇ）を添加した。１
０分間攪拌後、実施例３（ｖ）の付加物を加え、混合物
を４時間還流下で攪拌した。その混合物を室温で一晩放
置し、次に濾過した。濾液を濃縮し、ＳｉＯ２上でのク
ロマトグラフィで精製し、ＣＨＣｌ３で溶出し、所望の
生成物を得た。０．１７３ｇ、１０５〜１０７℃。 ＮＭＲ分析 δＨ（ＣＤＣｌ３） １．１２〜１．３（６Ｈ、ｔ）、
３．５２〜３．６８ （４Ｈ、ｑ）、４．３５〜４．５
８（２Ｈ、ｂｒ．ｓ）、７．２３（１Ｈ、ｄ）、７．４
８（１Ｈ、ｄ）、７．８２（１Ｈ、ｓ）。
トリクロロフェニル）ピリミジン エタノール（５ｍｌ）中のＮａＯＥｔ（５２．６ｍｇの
ナトリウムからの）の溶液に、１，１−ジエチルグアニ
ジン塩酸塩（ベーダー、０．２８８ｇ）を添加した。１
０分間攪拌後、実施例３（ｖ）の付加物を加え、混合物
を４時間還流下で攪拌した。その混合物を室温で一晩放
置し、次に濾過した。濾液を濃縮し、ＳｉＯ２上でのク
ロマトグラフィで精製し、ＣＨＣｌ３で溶出し、所望の
生成物を得た。０．１７３ｇ、１０５〜１０７℃。 ＮＭＲ分析 δＨ（ＣＤＣｌ３） １．１２〜１．３（６Ｈ、ｔ）、
３．５２〜３．６８ （４Ｈ、ｑ）、４．３５〜４．５
８（２Ｈ、ｂｒ．ｓ）、７．２３（１Ｈ、ｄ）、７．４
８（１Ｈ、ｄ）、７．８２（１Ｈ、ｓ）。
【００７９】実施例７ ４−アミノ−２−（２−イソ−プロピルアミノ）−５−
（２，３，５−トリクロロフェニル）ピリミジン エタノール（５ｍｌ）中のＮａＯＥｔ（５２．６ｍｇの
ナトリウムからの）の溶液に、１−イソプロピルグアニ
ジン硫酸塩（ベイダー、０．３７９ｇ）を添加した。１
０分間攪拌後、実施例３（ｖ）の付加物（０．１１ｇ）
を加え、混合物を還流下４時間攪拌した。その混合物を
室温で一晩放置し、次に濾過した。濾液を濃縮し、その
残渣をＳｉＯ２上でのクロマトグラフィにより精製し、
ＣＨＣｌ３で溶出し、所望の生成物を得た。８６．９ｍ
ｇ。融点１８２〜１８４℃） ＮＭＲ分析 δＨ（ＣＤＣｌ３） １．１８〜１．３７（６Ｈ、
ｄ）、４．０３〜４．２５（１Ｈ、ｍ）、４．４５〜
４．６５（２Ｈ、ｂｒ．ｓ．）、４．７２〜４．８８
（１Ｈ、ｂｒ．ｄ．）、７．２３（１Ｈ、ｄ）、７．５
（１Ｈ、ｄ）、７．７７（１Ｈ、ｓ）
（２，３，５−トリクロロフェニル）ピリミジン エタノール（５ｍｌ）中のＮａＯＥｔ（５２．６ｍｇの
ナトリウムからの）の溶液に、１−イソプロピルグアニ
ジン硫酸塩（ベイダー、０．３７９ｇ）を添加した。１
０分間攪拌後、実施例３（ｖ）の付加物（０．１１ｇ）
を加え、混合物を還流下４時間攪拌した。その混合物を
室温で一晩放置し、次に濾過した。濾液を濃縮し、その
残渣をＳｉＯ２上でのクロマトグラフィにより精製し、
ＣＨＣｌ３で溶出し、所望の生成物を得た。８６．９ｍ
ｇ。融点１８２〜１８４℃） ＮＭＲ分析 δＨ（ＣＤＣｌ３） １．１８〜１．３７（６Ｈ、
ｄ）、４．０３〜４．２５（１Ｈ、ｍ）、４．４５〜
４．６５（２Ｈ、ｂｒ．ｓ．）、４．７２〜４．８８
（１Ｈ、ｂｒ．ｄ．）、７．２３（１Ｈ、ｄ）、７．５
（１Ｈ、ｄ）、７．７７（１Ｈ、ｓ）
【００８０】実施例８ ４−アミノ−５−（３，５−ジクロロフェニル）−２−
（４−メチル−１−ピペラジニル）ピリミジン （ｉ） ２−（３，５−ジクロロフェニル）−３−オキ
ソプロピオニトリル 還流している、エタノール（１０ｍｌ）中のＮａＯＥｔ
（０．６ｇのナトリウムからの）の攪拌した溶液に、
３，５−ジクロロフェニルアセトニトリル（実施例１
（ｉ）、４ｇ）とギ酸エチル（アルドリッチ、３．８
ｇ）の混合物を滴下した。４時間攪拌後、その混合物を
冷却した。エタノールを蒸発させた後に得た固体を、水
に溶解した。この溶液をエーテルで２度洗浄した。冷却
後、この溶液を塩酸で酸性にした。生成物をエーテルで
抽出した。溶媒を蒸発させた後、白色固体を得た。
（４−メチル−１−ピペラジニル）ピリミジン （ｉ） ２−（３，５−ジクロロフェニル）−３−オキ
ソプロピオニトリル 還流している、エタノール（１０ｍｌ）中のＮａＯＥｔ
（０．６ｇのナトリウムからの）の攪拌した溶液に、
３，５−ジクロロフェニルアセトニトリル（実施例１
（ｉ）、４ｇ）とギ酸エチル（アルドリッチ、３．８
ｇ）の混合物を滴下した。４時間攪拌後、その混合物を
冷却した。エタノールを蒸発させた後に得た固体を、水
に溶解した。この溶液をエーテルで２度洗浄した。冷却
後、この溶液を塩酸で酸性にした。生成物をエーテルで
抽出した。溶媒を蒸発させた後、白色固体を得た。
【００８１】（ｉｉ） ４−アミノ−５−（３，５−ジ
クロロフェニル）−２−（４−メチル−１−ピペラジニ
ル）ピリミジン エーテル（１００ｍｌ）中の２−（３，５−ジクロロフ
ェニル）−３−オキソプロピオニトリル（４．３５ｇ）
の溶液に、過剰の、エーテル中のジアゾメタンの冷溶液
を加えた。室温で２時間攪拌した後、溶媒を除き、エノ
ールエーテル（４．０７ｇ）を得た。エタノール（２０
ｍｌ）中のＮａＯＥｔ（０．５ｇのナトリウムからの）
の攪拌した溶液に、Ｎ−メチルピペラジンホルムアミジ
ン塩酸塩（３．５ｇ）を加えた。３０分後、エタノール
（１５ｍｌ）中の上記エノールエーテル（４．０７ｇ）
の溶液を加え、次に攪拌し、５時間還流させた。冷却
後、溶媒を真空で蒸発させた。この物質をクロロホルム
からの再結晶により精製し、所望の生成物を得た。１．
５ｇ。融点、１６１〜１６２℃。 ＮＭＲ分析 溶媒：ＣＤＣｌ３ 帰属：７．８５（ｓ、１Ｈ）、７．３５（ｍ、３Ｈ）、
４．８（ｂｒ．ｓ、２Ｈ）、３．８５（ｔ、４Ｈ）、
２．４５（ｔ、４Ｈ）、２．３５（ｓ、３Ｈ）。
クロロフェニル）−２−（４−メチル−１−ピペラジニ
ル）ピリミジン エーテル（１００ｍｌ）中の２−（３，５−ジクロロフ
ェニル）−３−オキソプロピオニトリル（４．３５ｇ）
の溶液に、過剰の、エーテル中のジアゾメタンの冷溶液
を加えた。室温で２時間攪拌した後、溶媒を除き、エノ
ールエーテル（４．０７ｇ）を得た。エタノール（２０
ｍｌ）中のＮａＯＥｔ（０．５ｇのナトリウムからの）
の攪拌した溶液に、Ｎ−メチルピペラジンホルムアミジ
ン塩酸塩（３．５ｇ）を加えた。３０分後、エタノール
（１５ｍｌ）中の上記エノールエーテル（４．０７ｇ）
の溶液を加え、次に攪拌し、５時間還流させた。冷却
後、溶媒を真空で蒸発させた。この物質をクロロホルム
からの再結晶により精製し、所望の生成物を得た。１．
５ｇ。融点、１６１〜１６２℃。 ＮＭＲ分析 溶媒：ＣＤＣｌ３ 帰属：７．８５（ｓ、１Ｈ）、７．３５（ｍ、３Ｈ）、
４．８（ｂｒ．ｓ、２Ｈ）、３．８５（ｔ、４Ｈ）、
２．４５（ｔ、４Ｈ）、２．３５（ｓ、３Ｈ）。
【００８２】実施例９ ２，４−ジアミノ−５−（４−ヨード−２，３，５−ト
リクロロフェニル）ピリミジン 実施例３の化合物（０．３０５ｇ）を、濃塩酸（０．８
ｍｌ）と水（１，２ｍｌ）に溶解した。その混合物を氷
浴中で冷却し、亜硝酸ナトリウムの溶液（０．５ｍｌの
水中の０．０９６ｇ）を添加した。その混合物を室温で
２時間攪拌し、ヨウ化カリの溶液（１．２ｍｌの水中の
０．３０５ｇ）をその冷却した混合物に加えた。反応物
を９０℃で２時間攪拌した。その混合物を飽和炭酸水素
ナトリウム溶液で塩基性にし、生成物を酢酸エチルで抽
出し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させ
た。シリカゲル上でクロマトグラフィを行い、ジクロロ
メタン／エタノール（１５／１）で溶出して所望の生成
物を得た。８８ｍｇ。融点、２９℃（分解） ＮＭＲ分析（δ） ＤＭＳＯ−ｄ６ ７．９５（ｓ、１Ｈ）、７．４（Ｓ、１Ｈ）、６．１５
〜５．９５（ｂｒ．ｓ、４Ｈ、−２ＮＨ２）
リクロロフェニル）ピリミジン 実施例３の化合物（０．３０５ｇ）を、濃塩酸（０．８
ｍｌ）と水（１，２ｍｌ）に溶解した。その混合物を氷
浴中で冷却し、亜硝酸ナトリウムの溶液（０．５ｍｌの
水中の０．０９６ｇ）を添加した。その混合物を室温で
２時間攪拌し、ヨウ化カリの溶液（１．２ｍｌの水中の
０．３０５ｇ）をその冷却した混合物に加えた。反応物
を９０℃で２時間攪拌した。その混合物を飽和炭酸水素
ナトリウム溶液で塩基性にし、生成物を酢酸エチルで抽
出し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、溶媒を蒸発させ
た。シリカゲル上でクロマトグラフィを行い、ジクロロ
メタン／エタノール（１５／１）で溶出して所望の生成
物を得た。８８ｍｇ。融点、２９℃（分解） ＮＭＲ分析（δ） ＤＭＳＯ−ｄ６ ７．９５（ｓ、１Ｈ）、７．４（Ｓ、１Ｈ）、６．１５
〜５．９５（ｂｒ．ｓ、４Ｈ、−２ＮＨ２）
【００８３】実施例１０ ４−アミノ−２−（４−メチル−４−オキサイドピペラ
ジン−１−イル）−５−（２，３，５−トリクロロフェ
ニル）−６−トリフルオロメチルピリミジン （ｉ） Ｎ−メチルピペラジノホルムアミジン塩酸塩 チオ尿素（１０．８ｇ）を５０℃でアセトン（２５０ｍ
ｌ）に溶解した。ヨードメタン（１０ｍｌ）を加え、反
応物を５０℃で４時間攪拌した。冷却後、溶液をエーテ
ル（１リットル）で希釈し、メチオダイド塩を濾過し、
エーテルで洗浄し、真空で乾燥した。２９．２ｇ、１１
３〜１１５℃。メチオダイド塩（５ｇ）を水（３０ｍ
ｌ）に溶解し、Ｎ−メチルピペラジンを加えた。その溶
液を、窒素でバブリングしながら、室温で２４時間攪拌
した。その溶液を真空で濃縮した。残渣をエタノールで
スラリー化し、濾過し、真空で乾燥した。４．９８ｇ。
融点、２３０〜２４２℃。
ジン−１−イル）−５−（２，３，５−トリクロロフェ
ニル）−６−トリフルオロメチルピリミジン （ｉ） Ｎ−メチルピペラジノホルムアミジン塩酸塩 チオ尿素（１０．８ｇ）を５０℃でアセトン（２５０ｍ
ｌ）に溶解した。ヨードメタン（１０ｍｌ）を加え、反
応物を５０℃で４時間攪拌した。冷却後、溶液をエーテ
ル（１リットル）で希釈し、メチオダイド塩を濾過し、
エーテルで洗浄し、真空で乾燥した。２９．２ｇ、１１
３〜１１５℃。メチオダイド塩（５ｇ）を水（３０ｍ
ｌ）に溶解し、Ｎ−メチルピペラジンを加えた。その溶
液を、窒素でバブリングしながら、室温で２４時間攪拌
した。その溶液を真空で濃縮した。残渣をエタノールで
スラリー化し、濾過し、真空で乾燥した。４．９８ｇ。
融点、２３０〜２４２℃。
【００８４】（ｉｉ） ２−（２，３，５−トリクロロ
フェニル）−４，４，４−トリフルオロ−３−オキソブ
チロニトリル 室温での、窒素下にある、ＥｔＯＨ（６０ｍｌ）中のＮ
ａＯＥｔ（１．０４ｇのＮａからの）の溶液に、２，
３，５−トリクロロフェニルアセトニトリル（実施例３
（ｉｉｉ）、８．４０ｇ）、次いでトリフルオロ酢酸エ
チル（６．５７ｇ）を添加し、混合物を還流下５時間攪
拌した。冷却後、溶媒を真空で除き、残渣を水に溶解し
た。水相をＥｔ２Ｏ（廃棄）で洗浄し、Ｈ２ＳＯ４で酸
性にし、Ｅｔ２Ｏで抽出した。合せたＥｔ２Ｏ抽出液を
水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、溶媒を真空
で蒸発させ、油を得た。これを石油エーテルで粉末に
し、その固体を濾過し、乾燥した。その固体をトルエン
と共沸させた（×５）。４．８９ｇ，融点、１６０〜１
６３℃。
フェニル）−４，４，４−トリフルオロ−３−オキソブ
チロニトリル 室温での、窒素下にある、ＥｔＯＨ（６０ｍｌ）中のＮ
ａＯＥｔ（１．０４ｇのＮａからの）の溶液に、２，
３，５−トリクロロフェニルアセトニトリル（実施例３
（ｉｉｉ）、８．４０ｇ）、次いでトリフルオロ酢酸エ
チル（６．５７ｇ）を添加し、混合物を還流下５時間攪
拌した。冷却後、溶媒を真空で除き、残渣を水に溶解し
た。水相をＥｔ２Ｏ（廃棄）で洗浄し、Ｈ２ＳＯ４で酸
性にし、Ｅｔ２Ｏで抽出した。合せたＥｔ２Ｏ抽出液を
水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、溶媒を真空
で蒸発させ、油を得た。これを石油エーテルで粉末に
し、その固体を濾過し、乾燥した。その固体をトルエン
と共沸させた（×５）。４．８９ｇ，融点、１６０〜１
６３℃。
【００８５】（ｉｉｉ） ２−（２，３，５−トリクロ
ロフェニル）−４，４，４−トリフルオロ−３−メトキ
シブト−２−エノニトリル 室温での、Ｅｔ２Ｏ（３９．６２ｍｌ）中でのトリフル
オロメチルケトンの溶液に、Ｅｔ２Ｏ（７９．６２ｍ
ｌ）中のジアゾメタン（８．５５ｇのジアザルドより
の）を加え、生じた混合物を室温で一晩放置した。過剰
のジアゾメタンを次に真空中でＡｃＯＨへ除去し、残渣
をＥｔ２Ｏに溶解し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、溶
媒を真空で蒸発させ、褐色の油、５．２０ｇを得た。
ロフェニル）−４，４，４−トリフルオロ−３−メトキ
シブト−２−エノニトリル 室温での、Ｅｔ２Ｏ（３９．６２ｍｌ）中でのトリフル
オロメチルケトンの溶液に、Ｅｔ２Ｏ（７９．６２ｍ
ｌ）中のジアゾメタン（８．５５ｇのジアザルドより
の）を加え、生じた混合物を室温で一晩放置した。過剰
のジアゾメタンを次に真空中でＡｃＯＨへ除去し、残渣
をＥｔ２Ｏに溶解し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、溶
媒を真空で蒸発させ、褐色の油、５．２０ｇを得た。
【００８６】（ｉｖ） ４−アミノ−２−（４−メチル
ピペラジン−１−イル）−５−（２，３，５−トリクロ
ロフェニル）−６−トリフルオロメチルピリミジン ＥｔＯＨ（１２．５ｍｌ）中のＮａＯＥｔ（０．１４４
ｇのＮａからの）の溶液に、Ｎ−メチルピヘラジノホル
ムアミジン塩酸塩（１．３９ｇ）を加えた。室温で１０
分間攪拌後、ＥｔＯＨ（２．５ｍｌ）中の上記中間体
（０．８５ｇ）の溶液を加え、生じた混合物を還流下
４．５時間攪拌した。冷却後、その懸濁液を濾過し、濾
液を真空下で絶乾した。シリカ上でクロマトグラフィを
行い、ＣＨＣｌ３−４％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３で溶出
し、所望の生成物を得た。そのものは石油エーテル（沸
点、４０〜６０℃）で粉末にした。０．５６ｇ。融点、
１２７〜１２９℃。
ピペラジン−１−イル）−５−（２，３，５−トリクロ
ロフェニル）−６−トリフルオロメチルピリミジン ＥｔＯＨ（１２．５ｍｌ）中のＮａＯＥｔ（０．１４４
ｇのＮａからの）の溶液に、Ｎ−メチルピヘラジノホル
ムアミジン塩酸塩（１．３９ｇ）を加えた。室温で１０
分間攪拌後、ＥｔＯＨ（２．５ｍｌ）中の上記中間体
（０．８５ｇ）の溶液を加え、生じた混合物を還流下
４．５時間攪拌した。冷却後、その懸濁液を濾過し、濾
液を真空下で絶乾した。シリカ上でクロマトグラフィを
行い、ＣＨＣｌ３−４％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３で溶出
し、所望の生成物を得た。そのものは石油エーテル（沸
点、４０〜６０℃）で粉末にした。０．５６ｇ。融点、
１２７〜１２９℃。
【００８７】（ｖ） ４−アミノ−２−（４−メチル−
４−オキサイドピペラジニル）−５−（２，３，５−ト
リクロロフェニル）−６−トリフルオロメチルピリミジ
ン クロロホルム（１２ｍｌ）中の３−クロロパーオキシ安
息香酸（０．２２５ｇ）の溶液を、クロロホルム（１２
ｍｌ）中の（ｉｖ）生成物（０．３３ｇ）の溶液に、温
度を５℃以下に保って、滴下した。生じた溶液を室温で
１８時間攪拌した。反応混合物を１Ｎ水酸化ナトリウム
（×３）、水（×２）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、
濾過し、濾液を減圧下蒸発させ、クリーム状固体を得
た。０．１５０ｇ。融点、１８５〜１８８℃。 ＮＭＲ分析 溶媒−ＤＭＳＯ−ｄ６ δ２．９０（ｄ、２Ｈ）、δ３．０（ｓ、３Ｈ）、δ
３．３０（ｔ、２Ｈ）、δ３．６０（ｔ、２Ｈ）、δ
４．４０（ｄ、２Ｈ）、δ６．１０（ｓ、ｂｒ、２
Ｈ）、ｄ７．４０（ｓ、１Ｈ）、δ７．９０（ｓ、１
Ｈ）
４−オキサイドピペラジニル）−５−（２，３，５−ト
リクロロフェニル）−６−トリフルオロメチルピリミジ
ン クロロホルム（１２ｍｌ）中の３−クロロパーオキシ安
息香酸（０．２２５ｇ）の溶液を、クロロホルム（１２
ｍｌ）中の（ｉｖ）生成物（０．３３ｇ）の溶液に、温
度を５℃以下に保って、滴下した。生じた溶液を室温で
１８時間攪拌した。反応混合物を１Ｎ水酸化ナトリウム
（×３）、水（×２）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、
濾過し、濾液を減圧下蒸発させ、クリーム状固体を得
た。０．１５０ｇ。融点、１８５〜１８８℃。 ＮＭＲ分析 溶媒−ＤＭＳＯ−ｄ６ δ２．９０（ｄ、２Ｈ）、δ３．０（ｓ、３Ｈ）、δ
３．３０（ｔ、２Ｈ）、δ３．６０（ｔ、２Ｈ）、δ
４．４０（ｄ、２Ｈ）、δ６．１０（ｓ、ｂｒ、２
Ｈ）、ｄ７．４０（ｓ、１Ｈ）、δ７．９０（ｓ、１
Ｈ）
【００８８】実施例１１ ４−アミノ−５−（３，５−ジクロロフェニル）−６−
メトキシメチル−２−（４−メチル−１−ピペラジニ
ル）ピリミジンビスメタンスルホネート 還流している、エタノール（１５ｍｌ）中のＮａＯＥｔ
（０．７ｇのナトリウムからの）の攪拌した溶液に、
３，５−ジクロロフェニルアセトニトリル（実施例１
（ｉ）、５ｇ）とメトキシ酢酸エチル（アルドリッチ、
１４ｇ）の混合物を滴下した。還流下４時間攪拌後、そ
の混合物を氷上で冷却した。溶媒を除去した後、得られ
た固体を水（２５ｍｌ）に溶解した。この溶液をジエチ
ルエーテルで２度抽出した。水相を冷やし、塩酸で酸性
にした。生成物をジエチルエーテルで抽出し、合わせた
抽出液を水で洗浄した。溶媒を蒸発させて２−（３，５
−ジクロロフェニル）−４−メトキシ−３−オキソブチ
ロニトリルを褐色固体（５．９ｇ）として得た。エーテ
ル（５ｍｌ）中のアシルアセトニトリル（５．９ｇ）の
懸濁液に、エーテル中のジアゾメタンの冷たい溶液の過
剰を、少しづつ加えた。室温で２時間攪拌後、その溶液
を濃縮し、エノールエーテルを得た。
メトキシメチル−２−（４−メチル−１−ピペラジニ
ル）ピリミジンビスメタンスルホネート 還流している、エタノール（１５ｍｌ）中のＮａＯＥｔ
（０．７ｇのナトリウムからの）の攪拌した溶液に、
３，５−ジクロロフェニルアセトニトリル（実施例１
（ｉ）、５ｇ）とメトキシ酢酸エチル（アルドリッチ、
１４ｇ）の混合物を滴下した。還流下４時間攪拌後、そ
の混合物を氷上で冷却した。溶媒を除去した後、得られ
た固体を水（２５ｍｌ）に溶解した。この溶液をジエチ
ルエーテルで２度抽出した。水相を冷やし、塩酸で酸性
にした。生成物をジエチルエーテルで抽出し、合わせた
抽出液を水で洗浄した。溶媒を蒸発させて２−（３，５
−ジクロロフェニル）−４−メトキシ−３−オキソブチ
ロニトリルを褐色固体（５．９ｇ）として得た。エーテ
ル（５ｍｌ）中のアシルアセトニトリル（５．９ｇ）の
懸濁液に、エーテル中のジアゾメタンの冷たい溶液の過
剰を、少しづつ加えた。室温で２時間攪拌後、その溶液
を濃縮し、エノールエーテルを得た。
【００８９】エタノール（４０ｍｌ）中のＮａＯＥｔ
（０．５ｇのナトリウムからの）の攪拌した溶液に、Ｎ
−メチルピペラジノホルムアミジンハイドロアイオダイ
ド（６ｇ）を加えた。３０分後、エタノール（２０ｍ
ｌ）中の上記エノールエーテル（４．６９ｇ）の溶液を
加え、次に攪拌し、５時間還流させた。冷却後、溶媒を
真空で蒸発させた。得られた褐色の固体をクロマトグラ
フィにかけ（シリカ、１：９、ＭｅＯＨ；ＣＨＣ
ｌ３）、褐色の油（０．６９ｇ）を得た。エタノール
（２０ｍｌ）中のこの物質（０．６９ｇ）の溶液に、エ
タノール（２ｍｌ）中のメタンスルホン酸（０．２１
ｇ）の溶液を滴下した。この混合物を室温で３時間攪拌
した。一晩放置後、生成した沈澱を濾過し、新しいエタ
ノールで洗浄した。エーテルで粉末にし、乾燥した後、
所望の生成物を、無色のビスメタンスルホン酸塩、０．
２７ｇとして得た。融点、２１０℃以上で分解。 ＮＭＲ分析（δ） 溶媒−ＣＤＣｌ 帰属−７．３（ｍ、３Ｈ）、４．５（ｂｒ．ｓ、２
Ｈ）、４．０５（ｓ、２Ｈ）、３．８５（ｔ、４Ｈ）、
３．３（ｓ、３Ｈ）、２．４５（ｔ、４Ｈ）、２．３５
（Ｓ、３Ｈ）。
（０．５ｇのナトリウムからの）の攪拌した溶液に、Ｎ
−メチルピペラジノホルムアミジンハイドロアイオダイ
ド（６ｇ）を加えた。３０分後、エタノール（２０ｍ
ｌ）中の上記エノールエーテル（４．６９ｇ）の溶液を
加え、次に攪拌し、５時間還流させた。冷却後、溶媒を
真空で蒸発させた。得られた褐色の固体をクロマトグラ
フィにかけ（シリカ、１：９、ＭｅＯＨ；ＣＨＣ
ｌ３）、褐色の油（０．６９ｇ）を得た。エタノール
（２０ｍｌ）中のこの物質（０．６９ｇ）の溶液に、エ
タノール（２ｍｌ）中のメタンスルホン酸（０．２１
ｇ）の溶液を滴下した。この混合物を室温で３時間攪拌
した。一晩放置後、生成した沈澱を濾過し、新しいエタ
ノールで洗浄した。エーテルで粉末にし、乾燥した後、
所望の生成物を、無色のビスメタンスルホン酸塩、０．
２７ｇとして得た。融点、２１０℃以上で分解。 ＮＭＲ分析（δ） 溶媒−ＣＤＣｌ 帰属−７．３（ｍ、３Ｈ）、４．５（ｂｒ．ｓ、２
Ｈ）、４．０５（ｓ、２Ｈ）、３．８５（ｔ、４Ｈ）、
３．３（ｓ、３Ｈ）、２．４５（ｔ、４Ｈ）、２．３５
（Ｓ、３Ｈ）。
【００９０】実施例１２ ２，４−ジアミノ−５〔４−（Ｎ′，Ｎ′−ジメチルス
ルファモイル）−２，３，５−トリクロロフェニル〕ピ
リミジン 実施例３の化合物（０．３０５ｇ）を、濃塩酸（０．８
ｍｌ）と水（１．２ｍｌ）に溶解した。その混合物を氷
浴で冷やし、亜硝酸ナトリウムの溶液（０．５ｍｌのＨ
２Ｏ中の０．０９６ｇ）を加えた。その混合物を次に室
温で２時間攪拌した。塩化第二銅（４９．７ｍｇ）と
５．１４ＭＳＯ２／ＡｃＯＨ（０．９７ｍｌ）を、冷却
した反応混合物に加え、５℃で２時間攪拌した。生成し
た固体（２５０ｍｇ）を濾過し、水で洗ったその固体を
ＴＨＦ（４ｍｌ）に溶解し、２５／３０％Ｗ／Ｖのジメ
チルアミン水溶液（４ｍｌ）を加えた。反応混合物を室
温で２時間攪拌し、水（１０ｍｌ）で希釈した。生成物
を酢酸エチルで抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、
溶媒を蒸発させた。シリカ上でクロマトグラフィを行
い、クロロホルム／メタノール（２０／１）で溶出し、
所望の生成物、３８ｍｇを得た。融点、２０１℃（分
解）。 ＮＭＲ分析（δ） 溶媒−ＤＭＳＯ−ｄ６ ８．１０（ｓ、１Ｈ）、７．３０（ｓ、１Ｈ）、６．０
５−６．００（ｂｒ．ｓ、２Ｈ、−ＮＨ２）、５．９５
−５．８５（ｂｒ．ｓ、２Ｈ、−ＮＨ２）、２．７
（ｓ、６Ｈ）。
ルファモイル）−２，３，５−トリクロロフェニル〕ピ
リミジン 実施例３の化合物（０．３０５ｇ）を、濃塩酸（０．８
ｍｌ）と水（１．２ｍｌ）に溶解した。その混合物を氷
浴で冷やし、亜硝酸ナトリウムの溶液（０．５ｍｌのＨ
２Ｏ中の０．０９６ｇ）を加えた。その混合物を次に室
温で２時間攪拌した。塩化第二銅（４９．７ｍｇ）と
５．１４ＭＳＯ２／ＡｃＯＨ（０．９７ｍｌ）を、冷却
した反応混合物に加え、５℃で２時間攪拌した。生成し
た固体（２５０ｍｇ）を濾過し、水で洗ったその固体を
ＴＨＦ（４ｍｌ）に溶解し、２５／３０％Ｗ／Ｖのジメ
チルアミン水溶液（４ｍｌ）を加えた。反応混合物を室
温で２時間攪拌し、水（１０ｍｌ）で希釈した。生成物
を酢酸エチルで抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、
溶媒を蒸発させた。シリカ上でクロマトグラフィを行
い、クロロホルム／メタノール（２０／１）で溶出し、
所望の生成物、３８ｍｇを得た。融点、２０１℃（分
解）。 ＮＭＲ分析（δ） 溶媒−ＤＭＳＯ−ｄ６ ８．１０（ｓ、１Ｈ）、７．３０（ｓ、１Ｈ）、６．０
５−６．００（ｂｒ．ｓ、２Ｈ、−ＮＨ２）、５．９５
−５．８５（ｂｒ．ｓ、２Ｈ、−ＮＨ２）、２．７
（ｓ、６Ｈ）。
【００９１】実施例１３ ２−アミノ−５−（２，３−ジクロロフェニル）−４−
（１−ピペリジニル）ピリミジン （ｉ） ２，３ジクロロフェニル酢酸 濃塩酸（１００ｍｌ）を砕いた氷（１５０ｍｌ）に注
ぎ、その溶液に２，３−ジクロロフェニルアセトニトリ
ル（３０．６ｇ）を加え、その混合物を３時間還流し
た。冷却後、混合物を水（５００ｍ１）で希釈し、Ｅｔ
ＯＡｃ（６００ｍｌ）で抽出し、有機層をブラインで洗
浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。溶媒を蒸発させて白色固
体、３１．３ｍｇを得た
（１−ピペリジニル）ピリミジン （ｉ） ２，３ジクロロフェニル酢酸 濃塩酸（１００ｍｌ）を砕いた氷（１５０ｍｌ）に注
ぎ、その溶液に２，３−ジクロロフェニルアセトニトリ
ル（３０．６ｇ）を加え、その混合物を３時間還流し
た。冷却後、混合物を水（５００ｍ１）で希釈し、Ｅｔ
ＯＡｃ（６００ｍｌ）で抽出し、有機層をブラインで洗
浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥した。溶媒を蒸発させて白色固
体、３１．３ｍｇを得た
【００９２】（ｉｉ） ２，３−ジクロロフェニル酢酸
エチル エタノール（２００ｍｌ）中のその酸の溶液に、濃硫酸
（１ｍｌ）を加え、混合物を還流下３時間攪拌した。冷
却後、溶媒を蒸発させ、残渣を水（５０ｍｌ）中の濃Ｎ
Ｈ４ＯＨ（３ｍｌ）で処理した。有機層をＣＨ２Ｃｌ２
中に抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、溶媒を蒸発させて、
透明な液体、１９．８８ｇを得た
エチル エタノール（２００ｍｌ）中のその酸の溶液に、濃硫酸
（１ｍｌ）を加え、混合物を還流下３時間攪拌した。冷
却後、溶媒を蒸発させ、残渣を水（５０ｍｌ）中の濃Ｎ
Ｈ４ＯＨ（３ｍｌ）で処理した。有機層をＣＨ２Ｃｌ２
中に抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、溶媒を蒸発させて、
透明な液体、１９．８８ｇを得た
【００９３】（ｉｉｉ） エチル−２−（２，３−ジク
ロロフェニル）−３−Ｎ−モルホリノ−アクリレート 上記エステル、モルホリン（４０．７ｇ）、およびエチ
ルオルソホルメート（６９．２４ｇ）の混合物に、無水
酢酸（０．５ｍｌ）を加え、生じた淡黄色溶液を還流下
３時間攪拌した。冷却後、その混合物を真空で濃縮し
た。白色沈澱が生じはじめ、これを濾過し、濾液をさら
に濃縮し、褐色の透明な油を得た。真空で一晩放置して
黄色の固体、３４．３４ｇを得た。
ロロフェニル）−３−Ｎ−モルホリノ−アクリレート 上記エステル、モルホリン（４０．７ｇ）、およびエチ
ルオルソホルメート（６９．２４ｇ）の混合物に、無水
酢酸（０．５ｍｌ）を加え、生じた淡黄色溶液を還流下
３時間攪拌した。冷却後、その混合物を真空で濃縮し
た。白色沈澱が生じはじめ、これを濾過し、濾液をさら
に濃縮し、褐色の透明な油を得た。真空で一晩放置して
黄色の固体、３４．３４ｇを得た。
【００９４】（ｉＶ） ５−（２，３−ジクロロフェニ
ル）イソシトシン （ｉｉｉ）のエステルに、メトキシエタノール（１５０
ｍｌ）中のソジウムメトキシエトキサイド（６．６ｇの
Ｎａからの）中にスラリーにしたグアニジン塩酸塩（２
６．６ｇ）を加え、その混合物を還流下一晩攪拌した。
冷却後混合物を真空で濃縮し、水（１００ｍｌ）で希釈
し、次にＥｔ２Ｏ（２００ｍｌ）で洗浄した。水相をＡ
ｃＯＨで酸性にし、沈澱を濾過し、ＥｔＯＨ次いで、Ｅ
ｔ２Ｏで洗い、真空で乾燥した。１３．４８ｇ。
ル）イソシトシン （ｉｉｉ）のエステルに、メトキシエタノール（１５０
ｍｌ）中のソジウムメトキシエトキサイド（６．６ｇの
Ｎａからの）中にスラリーにしたグアニジン塩酸塩（２
６．６ｇ）を加え、その混合物を還流下一晩攪拌した。
冷却後混合物を真空で濃縮し、水（１００ｍｌ）で希釈
し、次にＥｔ２Ｏ（２００ｍｌ）で洗浄した。水相をＡ
ｃＯＨで酸性にし、沈澱を濾過し、ＥｔＯＨ次いで、Ｅ
ｔ２Ｏで洗い、真空で乾燥した。１３．４８ｇ。
【００９５】（Ｖ） Ｎ１−〔４−クロロ−５−（２，
３−ジクロロフェニル）−２−ピリミジニル〕−Ｎ２，
Ｎ２−ジメチルホルムアミジン ＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍｌ）中の（ｉｖ）のイソシトシ
ン（１４．４ｇ）の混合物に、新しいビルスマイヤーハ
ック試薬（２．７５当量のＳＯＣｌ２と２．５８当量の
ＤＭＦからの）を３０分の間に滴下し、その混合物を６
時間還流した。冷却後、１Ｎ−ＮａＯＨをゆっくり加え
た。水相をＣＨ２Ｃｌ２で洗い、合わせた有機抽出液を
ブラインで洗い、ＭｇＳＯ４で乾燥した。溶媒を蒸発さ
せ、ＳｉＯ２でクロマトグラフィーを行い、ＥｔＯＨで
溶出して、１３．６ｇを得た。融点、１１３〜１１５
℃。
３−ジクロロフェニル）−２−ピリミジニル〕−Ｎ２，
Ｎ２−ジメチルホルムアミジン ＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍｌ）中の（ｉｖ）のイソシトシ
ン（１４．４ｇ）の混合物に、新しいビルスマイヤーハ
ック試薬（２．７５当量のＳＯＣｌ２と２．５８当量の
ＤＭＦからの）を３０分の間に滴下し、その混合物を６
時間還流した。冷却後、１Ｎ−ＮａＯＨをゆっくり加え
た。水相をＣＨ２Ｃｌ２で洗い、合わせた有機抽出液を
ブラインで洗い、ＭｇＳＯ４で乾燥した。溶媒を蒸発さ
せ、ＳｉＯ２でクロマトグラフィーを行い、ＥｔＯＨで
溶出して、１３．６ｇを得た。融点、１１３〜１１５
℃。
【００９６】（ｖｉ） ２−アミノ−４−クロロ−５−
（２，３−ジクロロフェニル）ピリミジン ＥｔＯＨ（５０ｍｌ）中のホルムアミジンに、ＥｔＯＨ
（５０ｍｌ）中のエタノール性ＭｅＮＨ２（８当量）を
加え、その混合物をパル反応容器中に封じ、室温で５時
間攪拌した。その反応混合物を次に真空で濃縮し、残渣
を１Ｎ−ＮａＯＨ（７５ｍｌ）と混ぜ、濾過し、水洗
し、真空で乾燥した。１１．２ｇ。融点、２２８〜３０
℃。
（２，３−ジクロロフェニル）ピリミジン ＥｔＯＨ（５０ｍｌ）中のホルムアミジンに、ＥｔＯＨ
（５０ｍｌ）中のエタノール性ＭｅＮＨ２（８当量）を
加え、その混合物をパル反応容器中に封じ、室温で５時
間攪拌した。その反応混合物を次に真空で濃縮し、残渣
を１Ｎ−ＮａＯＨ（７５ｍｌ）と混ぜ、濾過し、水洗
し、真空で乾燥した。１１．２ｇ。融点、２２８〜３０
℃。
【００９７】（ｖｉｉ） ２−アミノ−５−（２，３−
ジクロロフェニル）−４−（１−ピペリジニル）ピリミ
ジン ２−アミノ−４−クロロ−５−（２，３−ジクロロフェ
ニル）ピリミジン（０．１ｇ）とピペリジン（０．５ｍ
ｌ）を６０℃でシールした容器内で、エタノール（２ｍ
ｌ）と共に２０時間攪拌した。生じた混合物を絶乾し、
粗残渣をシリカでのカラムクロマトグラフィにより精製
し、クロロホルムで溶出した。その生成物を飽和炭酸水
素ナトリウム溶液中でスラリーにし、濾過し、水でよく
洗った。収量０．０６５ｇ。融点、１８７〜９℃。 ＮＭＲ分析 溶媒−ＣＤＣｌ３ 帰属 −７．７０（ｓ，１Ｈ）、７．４０（ｍ，１
Ｈ）、７．２０（ｍ，２Ｈ）、４．８０（ｂｒ．ｓ，２
Ｈ）、３．２５（ｂｒ．ｍ，４Ｈ）、１．３０−１．８
０（ｂｒ．ｍ，６Ｈ）。
ジクロロフェニル）−４−（１−ピペリジニル）ピリミ
ジン ２−アミノ−４−クロロ−５−（２，３−ジクロロフェ
ニル）ピリミジン（０．１ｇ）とピペリジン（０．５ｍ
ｌ）を６０℃でシールした容器内で、エタノール（２ｍ
ｌ）と共に２０時間攪拌した。生じた混合物を絶乾し、
粗残渣をシリカでのカラムクロマトグラフィにより精製
し、クロロホルムで溶出した。その生成物を飽和炭酸水
素ナトリウム溶液中でスラリーにし、濾過し、水でよく
洗った。収量０．０６５ｇ。融点、１８７〜９℃。 ＮＭＲ分析 溶媒−ＣＤＣｌ３ 帰属 −７．７０（ｓ，１Ｈ）、７．４０（ｍ，１
Ｈ）、７．２０（ｍ，２Ｈ）、４．８０（ｂｒ．ｓ，２
Ｈ）、３．２５（ｂｒ．ｍ，４Ｈ）、１．３０−１．８
０（ｂｒ．ｍ，６Ｈ）。
【００９８】実施例１４ ４−アミノ−５−（３，５−ジクロロフェニル）−２−
（４−メチル−１−ピヘラジニル）−６−トリフルオロ
メチルピリミジン 還流している、エタノール（３０ｍｌ）中のＮａＯＥｔ
（１．６ｇのナトリウムからの）の攪拌した溶液に、
３，５−ジクロロフェニルアセトニトリル（実施例１
（ｉ）、１０ｇ）とトリフルオロ酢酸エチル（アルドリ
ッチ、１７．５ｇ）の混合物を滴下した。還流下４時間
攪拌後、その混合物を氷で冷却した。エタノールを蒸発
させた後に得られた黄色の固体を水（５０ｍｌ）に再溶
解した。このアルカリ性水溶液をジエチルエーテルで２
回抽出した。水相を氷浴で冷やし、塩酸で酸性にした。
生成物をジエチルエーテルで３回抽出した。合わせた抽
出液を水で洗い、濃縮して、油を得た。ヘキサンで粉末
にし、２−（３，５−ジクロロフェニル）−３−オキソ
−３−トリフルオロメチルプロピオニトリルを無色固体
（１２．０ｇ）として得た
（４−メチル−１−ピヘラジニル）−６−トリフルオロ
メチルピリミジン 還流している、エタノール（３０ｍｌ）中のＮａＯＥｔ
（１．６ｇのナトリウムからの）の攪拌した溶液に、
３，５−ジクロロフェニルアセトニトリル（実施例１
（ｉ）、１０ｇ）とトリフルオロ酢酸エチル（アルドリ
ッチ、１７．５ｇ）の混合物を滴下した。還流下４時間
攪拌後、その混合物を氷で冷却した。エタノールを蒸発
させた後に得られた黄色の固体を水（５０ｍｌ）に再溶
解した。このアルカリ性水溶液をジエチルエーテルで２
回抽出した。水相を氷浴で冷やし、塩酸で酸性にした。
生成物をジエチルエーテルで３回抽出した。合わせた抽
出液を水で洗い、濃縮して、油を得た。ヘキサンで粉末
にし、２−（３，５−ジクロロフェニル）−３−オキソ
−３−トリフルオロメチルプロピオニトリルを無色固体
（１２．０ｇ）として得た
【００９９】ヘキサン（７０ｍｌ）中のアシルアセトニ
トリル（１ｇ）の冷やした懸濁液に、エーテル中のジア
ゾメタンの冷たい溶液の過剰を少しずつ加えた。室温で
２時間攪拌後、溶液を濃縮して、エノールエーテルを得
たエタノール（３０ｍｌ）中のＮａＯＥｔ（０．２５ｇ
のナトリウムからの）攪拌した溶液に、Ｎ−メチルピペ
ラジノホルムアミジンバイドロアイオダイド（３ｇ）を
加えた。３０分後、エタノール（１０ｍｌ）中の上記エ
ノールエーテル（２．３ｇ）の溶液を加え、次に攪拌
し、５時間還流した。冷却後、溶媒を真空で蒸発させ
た。固体をクロマトグラフィし（シリカ、１：９ Ｍｅ
ＯＨ：ＣＨＣｌ３）、所望の生成物を無色の固体として
得た。２．４ｇ。融点１５９．５〜１６０℃。 ＮＭＲ分析 溶媒 ＣＤＣｌ３ 帰属 （δ）７．２５（ｍ，３Ｈ）、４．６５（ｂｒ．
ｓ，２Ｈ）、３．８５（ｔ，４Ｈ）、２．４５（ｔ，４
Ｈ）、２．３５（ｓ，３Ｈ）。
トリル（１ｇ）の冷やした懸濁液に、エーテル中のジア
ゾメタンの冷たい溶液の過剰を少しずつ加えた。室温で
２時間攪拌後、溶液を濃縮して、エノールエーテルを得
たエタノール（３０ｍｌ）中のＮａＯＥｔ（０．２５ｇ
のナトリウムからの）攪拌した溶液に、Ｎ−メチルピペ
ラジノホルムアミジンバイドロアイオダイド（３ｇ）を
加えた。３０分後、エタノール（１０ｍｌ）中の上記エ
ノールエーテル（２．３ｇ）の溶液を加え、次に攪拌
し、５時間還流した。冷却後、溶媒を真空で蒸発させ
た。固体をクロマトグラフィし（シリカ、１：９ Ｍｅ
ＯＨ：ＣＨＣｌ３）、所望の生成物を無色の固体として
得た。２．４ｇ。融点１５９．５〜１６０℃。 ＮＭＲ分析 溶媒 ＣＤＣｌ３ 帰属 （δ）７．２５（ｍ，３Ｈ）、４．６５（ｂｒ．
ｓ，２Ｈ）、３．８５（ｔ，４Ｈ）、２．４５（ｔ，４
Ｈ）、２．３５（ｓ，３Ｈ）。
【０１００】実施例１５ ２，４−ジアミノ−５−（２，３，４，５−テトラクロ
ロフェニル）ピリミジン ２，４−ジアミノ−５−（４−アミノ−２，３，５−ト
リクロロフェニル）ピリミジン（実施例３、０．３０４
５ｇ）を熱い氷酢酸（１２．６８ｍｌ）に溶解し、これ
に０．６７ｍｌの濃硫酸中の亜硝酸ナトリウム（０．０
９７ｇ）の溶液を加えた。その混合物を２時間攪拌し、
６０℃の塩化第一銅の溶液（０．５ｍｌの濃塩酸中の
０．１５ｇ）に加えた。反応混合物を冷やし、炭素水素
ナトリウムでアルカリ性にし、酢酸エチルで抽出し、Ｍ
ｇＳＯ４で乾燥し、溶媒を蒸発させた。シリカでクロマ
トグラフィを行い、酢酸エチル／エタノール（２０／
１）で溶出し、所望の生成物を得た。収量、１５０ｍ
ｇ。融点３１４〜３１７℃。１ Ｈ ＮＭＲ分析（δ） 溶媒−ＤＭＳＯ−ｄ６ 帰属−８．０５（ｓ，１Ｈ）、６．１５−６．００（２
×ｓ，４Ｈ，−２ＮＨ２）、７．５０（ｓ，Ｈ）。
ロフェニル）ピリミジン ２，４−ジアミノ−５−（４−アミノ−２，３，５−ト
リクロロフェニル）ピリミジン（実施例３、０．３０４
５ｇ）を熱い氷酢酸（１２．６８ｍｌ）に溶解し、これ
に０．６７ｍｌの濃硫酸中の亜硝酸ナトリウム（０．０
９７ｇ）の溶液を加えた。その混合物を２時間攪拌し、
６０℃の塩化第一銅の溶液（０．５ｍｌの濃塩酸中の
０．１５ｇ）に加えた。反応混合物を冷やし、炭素水素
ナトリウムでアルカリ性にし、酢酸エチルで抽出し、Ｍ
ｇＳＯ４で乾燥し、溶媒を蒸発させた。シリカでクロマ
トグラフィを行い、酢酸エチル／エタノール（２０／
１）で溶出し、所望の生成物を得た。収量、１５０ｍ
ｇ。融点３１４〜３１７℃。１ Ｈ ＮＭＲ分析（δ） 溶媒−ＤＭＳＯ−ｄ６ 帰属−８．０５（ｓ，１Ｈ）、６．１５−６．００（２
×ｓ，４Ｈ，−２ＮＨ２）、７．５０（ｓ，Ｈ）。
【０１０１】実施例１６ シス４−アミノ−２−（３，５−ジメチル−１−ピペラ
ジニル）−５−（２，３，５−トリクロロフェニル）ピ
リミジンメシレート （ｉ） シス−３，５−ジメチルピヘラジノホルムア
ミジン塩酸塩 実施例１０（ｉ）のメチオダイド塩（４．５ｇ）を、水
（３０ｍｌ）に溶解し、２，６−ジメチルピペラジン
（アルドリッチ、４．７１ｇ）を加えた。その溶液を窒
素をバブルさせながら室温で２４時間攪拌した。溶液を
真空で濃縮した。残渣を熱エーテルで粉末にし、濾過
し、真空で乾燥した。５．８１ｇ、２１０〜２１３℃。
ジニル）−５−（２，３，５−トリクロロフェニル）ピ
リミジンメシレート （ｉ） シス−３，５−ジメチルピヘラジノホルムア
ミジン塩酸塩 実施例１０（ｉ）のメチオダイド塩（４．５ｇ）を、水
（３０ｍｌ）に溶解し、２，６−ジメチルピペラジン
（アルドリッチ、４．７１ｇ）を加えた。その溶液を窒
素をバブルさせながら室温で２４時間攪拌した。溶液を
真空で濃縮した。残渣を熱エーテルで粉末にし、濾過
し、真空で乾燥した。５．８１ｇ、２１０〜２１３℃。
【０１０２】（ｉｉ） シス４−アミノ−２−（３，５
−ジメチル−１−ピヘラジニル）−５−（２，３，５−
トリクロロフェニル）ピリミジンメシレート エタノール（３０ｍｌ）中のＮａＯＥｔ（０．２４ｇの
ナトリウムからの）の溶液に、シス−３，５−ジメチル
ピペラジノホルムアミジン塩酸塩（２．４３ｇ）を加え
た。１０分間攪拌後、実施例３（ｖ）の付加物（１．５
ｇ）を加え、混合物を還流下３時間加熱した。その混合
物を室温で一晩放置し、次に濾過した。濾液を濃縮し、
残渣をＳｉＯ２でのクロマトグラフィにより精製し、Ｃ
ＨＣｌ３−８％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３で溶出させ、所望
の生成物１．６４ｇを得た。フェニルピリミジン塩基
（１．６１ｇ）を無水エタノールに溶解し、０℃に冷や
し、メタンスルホン酸（０．２７ｍｌ）を加えた。室温
で２時間攪拌後、溶媒を蒸発させ、残渣をＥｔ２Ｏで粉
末にし、濾過し、乾燥した。その残渣を水に溶解し、凍
結乾燥した。１．７６ｇ、３００〜３０５℃。 ＮＭＲ分析 δＨ（ＤＭＳＯ）；１．２７（６Ｈ，ｄ）、２．３３
（３Ｈ，ｓ）、２．６８−２．８８（２Ｈ，ｂｒ．
ｔ）、４．７−４．８７（２Ｈ，ｂｒ．ｄ）、６．４７
（２Ｈ，ｂｒ．ｓ）、７．３５（１Ｈ，ｄ）、 ７．７
（１Ｈ，ｓ）、７．８１（１Ｈ，ｄ）。
−ジメチル−１−ピヘラジニル）−５−（２，３，５−
トリクロロフェニル）ピリミジンメシレート エタノール（３０ｍｌ）中のＮａＯＥｔ（０．２４ｇの
ナトリウムからの）の溶液に、シス−３，５−ジメチル
ピペラジノホルムアミジン塩酸塩（２．４３ｇ）を加え
た。１０分間攪拌後、実施例３（ｖ）の付加物（１．５
ｇ）を加え、混合物を還流下３時間加熱した。その混合
物を室温で一晩放置し、次に濾過した。濾液を濃縮し、
残渣をＳｉＯ２でのクロマトグラフィにより精製し、Ｃ
ＨＣｌ３−８％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３で溶出させ、所望
の生成物１．６４ｇを得た。フェニルピリミジン塩基
（１．６１ｇ）を無水エタノールに溶解し、０℃に冷や
し、メタンスルホン酸（０．２７ｍｌ）を加えた。室温
で２時間攪拌後、溶媒を蒸発させ、残渣をＥｔ２Ｏで粉
末にし、濾過し、乾燥した。その残渣を水に溶解し、凍
結乾燥した。１．７６ｇ、３００〜３０５℃。 ＮＭＲ分析 δＨ（ＤＭＳＯ）；１．２７（６Ｈ，ｄ）、２．３３
（３Ｈ，ｓ）、２．６８−２．８８（２Ｈ，ｂｒ．
ｔ）、４．７−４．８７（２Ｈ，ｂｒ．ｄ）、６．４７
（２Ｈ，ｂｒ．ｓ）、７．３５（１Ｈ，ｄ）、 ７．７
（１Ｈ，ｓ）、７．８１（１Ｈ，ｄ）。
【０１０３】実施例１７ ４−アミノ−２−（４−ｎ−プロピル−１−ピペラジニ
ル）−５−（２，３，５−トリクロロフェニル）ピリミ
ジンジメシレート 水（１５ｍｌ）中のＮ−プロピルピペラジンジハイドロ
ブロマイド（ランカスター、５ｇ）を、イオン交換樹脂
（ＩＲ４１０ ＯＨ型）を通し水で溶出した。その第２
級アミンの正の成分を濃縮し、ジエチルエーテルに溶解
し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、絶乾し、Ｎ−プロピルピペ
ラジンを無色の油（０．６ｇ）として得た。そのピペラ
ジンを水（１０ｍｌ）に溶解し、メチルチオウロニウム
アイオダイド（実施例１（ｉ））を加えた。その溶液
を、窒素をバブルさせながら室温で９６時間攪拌した。
溶液は真空で濃縮した。残渣をアセトンでスラリーに
し、濾過し、真空で乾燥した。０．５１ｇ。融点、１７
４〜１７６℃。
ル）−５−（２，３，５−トリクロロフェニル）ピリミ
ジンジメシレート 水（１５ｍｌ）中のＮ−プロピルピペラジンジハイドロ
ブロマイド（ランカスター、５ｇ）を、イオン交換樹脂
（ＩＲ４１０ ＯＨ型）を通し水で溶出した。その第２
級アミンの正の成分を濃縮し、ジエチルエーテルに溶解
し、乾燥し（ＭｇＳＯ４）、絶乾し、Ｎ−プロピルピペ
ラジンを無色の油（０．６ｇ）として得た。そのピペラ
ジンを水（１０ｍｌ）に溶解し、メチルチオウロニウム
アイオダイド（実施例１（ｉ））を加えた。その溶液
を、窒素をバブルさせながら室温で９６時間攪拌した。
溶液は真空で濃縮した。残渣をアセトンでスラリーに
し、濾過し、真空で乾燥した。０．５１ｇ。融点、１７
４〜１７６℃。
【０１０４】エタノール（５ｍｌ）中のＮａＯＥｔ
（０．０５２ｇのナトリウムからの）の溶液に、Ｎ−プ
ロピルピペラジノホルムアミジンハイドロアイオダイド
（実施例１０（ｉ）、０．５０６ｇ）を加えた。さらに
１０分間攪拌後、実施例３（ｖ）のエノールエーテル
（０．２２６ｇ）を加え、混合物を還流下５時間攪拌し
た。その混合物を濃縮し、クロロホルムに溶かし、濾過
した。濾液を再濃縮し、残渣をＳｉＯ２でのクロマトグ
ラフィにより精製し、５％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３で溶出
し、標記の化合物をフリー塩基として得た。０．２６
ｇ。そのフリー塩基（０．２６ｇ）をＥｔ２Ｏに溶か
し、氷浴で冷やした。メタンスルホン酸（０．０６２
ｇ）を加え、反応物を氷浴上で１時間攪拌した。その固
体を濾過し、真空で乾燥し、標記の塩を黄色の非晶性固
体として得た。０．２１ｇ。８３℃で分解。 ＮＭＲ帰属（δ） 溶媒−ＤＭＳＯ δ０．９５（ｔ，３Ｈ）、δ１．７５（ｍ，２Ｈ）、δ
２．３５（ｓ，６Ｈ）、δ３．１０（ｄ，ｂｒ，２
Ｈ）、δ３．４０（ｔ，ｂｒ，４Ｈ）、δ３．６０
（ｄ，ｂｒ，２Ｈ）、δ４．６０（ｄ，２Ｈ）、δ７．
４５（ｄ，１Ｈ）、δ７．９０（ｓ，１Ｈ）、δ７．９
５（ｄ，１Ｈ）
（０．０５２ｇのナトリウムからの）の溶液に、Ｎ−プ
ロピルピペラジノホルムアミジンハイドロアイオダイド
（実施例１０（ｉ）、０．５０６ｇ）を加えた。さらに
１０分間攪拌後、実施例３（ｖ）のエノールエーテル
（０．２２６ｇ）を加え、混合物を還流下５時間攪拌し
た。その混合物を濃縮し、クロロホルムに溶かし、濾過
した。濾液を再濃縮し、残渣をＳｉＯ２でのクロマトグ
ラフィにより精製し、５％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ３で溶出
し、標記の化合物をフリー塩基として得た。０．２６
ｇ。そのフリー塩基（０．２６ｇ）をＥｔ２Ｏに溶か
し、氷浴で冷やした。メタンスルホン酸（０．０６２
ｇ）を加え、反応物を氷浴上で１時間攪拌した。その固
体を濾過し、真空で乾燥し、標記の塩を黄色の非晶性固
体として得た。０．２１ｇ。８３℃で分解。 ＮＭＲ帰属（δ） 溶媒−ＤＭＳＯ δ０．９５（ｔ，３Ｈ）、δ１．７５（ｍ，２Ｈ）、δ
２．３５（ｓ，６Ｈ）、δ３．１０（ｄ，ｂｒ，２
Ｈ）、δ３．４０（ｔ，ｂｒ，４Ｈ）、δ３．６０
（ｄ，ｂｒ，２Ｈ）、δ４．６０（ｄ，２Ｈ）、δ７．
４５（ｄ，１Ｈ）、δ７．９０（ｓ，１Ｈ）、δ７．９
５（ｄ，１Ｈ）
【０１０５】実施例１８ ４−アミノ−２−（４−メチル−４−オキサイド−１−
ピペラジニル）−５−（２，３，５−トリクロロフェニ
ル）ピリミジン クロロホルム（１８ｍｌ）中の３−クロロパーオキシ安
息香酸（０．３４ｇ）の溶液を、４−アミノ−２−（４
−メチル−１−ピペラジニル）−５−（２，３，５−ト
リクロロフェニル）ピリミジン（０．４３ｇ）の溶液
に、温度を５℃以下に保って滴下した。生じた溶液を室
温で１８時間乾燥した。反応混合物を１Ｎ水酸化ナトリ
ウム（×３）、水（×２）で洗い、ＭｇＳＯ４で乾燥
し、濾過し、濾液を減圧下蒸発させた。残渣を水で粉末
にし、濾過し、水に懸濁させ、凍結乾燥して、クリーム
状固体０．０５２ｇを得た。融点、１８０〜１８３℃。 ＮＭＲ帰属（δ） 溶媒−ＤＭＳＯ−ｄ６ δ２．９（ｄ，２Ｈ）、δ３．１（ｓ，３Ｈ）、δ３．
３（ｔ，２Ｈ）、δ３．４（ｔ，２Ｈ）、δ４．４
（ｄ，２Ｈ）、６．４（ｓ，ｂｒ，２Ｈ）、δ７．３
（ｓ，１Ｈ）、δ７．６（ｓ，１Ｈ）、δ７．８（ｓ，
１Ｈ）。
ピペラジニル）−５−（２，３，５−トリクロロフェニ
ル）ピリミジン クロロホルム（１８ｍｌ）中の３−クロロパーオキシ安
息香酸（０．３４ｇ）の溶液を、４−アミノ−２−（４
−メチル−１−ピペラジニル）−５−（２，３，５−ト
リクロロフェニル）ピリミジン（０．４３ｇ）の溶液
に、温度を５℃以下に保って滴下した。生じた溶液を室
温で１８時間乾燥した。反応混合物を１Ｎ水酸化ナトリ
ウム（×３）、水（×２）で洗い、ＭｇＳＯ４で乾燥
し、濾過し、濾液を減圧下蒸発させた。残渣を水で粉末
にし、濾過し、水に懸濁させ、凍結乾燥して、クリーム
状固体０．０５２ｇを得た。融点、１８０〜１８３℃。 ＮＭＲ帰属（δ） 溶媒−ＤＭＳＯ−ｄ６ δ２．９（ｄ，２Ｈ）、δ３．１（ｓ，３Ｈ）、δ３．
３（ｔ，２Ｈ）、δ３．４（ｔ，２Ｈ）、δ４．４
（ｄ，２Ｈ）、６．４（ｓ，ｂｒ，２Ｈ）、δ７．３
（ｓ，１Ｈ）、δ７．６（ｓ，１Ｈ）、δ７．８（ｓ，
１Ｈ）。
【０１０６】実施例１９ ２，４−ジアミノ−５−（３，５−ジクロロ−２−ニト
ロフェニル）−６−メチルピリミジン ２，４−ジアミノ−５−（３，５−ジクロロフェニル）
−６−メチルピリミジン（０．３７７ｇ）を濃硫酸（１
５ｍｌ）に溶解し、硝酸カリウム（０．１５ｇ）を加え
た。その混合物を室温で４時間攪拌し、次に水（２０ｍ
ｌ）で希釈した。その混合物を濃アンモニア水で塩基性
にし、生成物を酢酸エチルで抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥
し、濾過し、溶媒を蒸発させた。シリカでクロマトグラ
フィを行い、酢酸エチル／エタノール（２０／１）で溶
出し、所望の生成物、２２７ｍｇ、融点２５１〜２５３
℃を得た。 ＮＭＲ分析（δ） 溶媒−ＤＭＳＯ−ｄ６ ８．００（ｄ，１Ｈ）、７．５（ｄ，１Ｈ）、６．１５
−５．９５（ｂｒ．ｄ，４Ｈ，−２ＮＨ２）、１．８
（ｓ，３Ｈ）。
ロフェニル）−６−メチルピリミジン ２，４−ジアミノ−５−（３，５−ジクロロフェニル）
−６−メチルピリミジン（０．３７７ｇ）を濃硫酸（１
５ｍｌ）に溶解し、硝酸カリウム（０．１５ｇ）を加え
た。その混合物を室温で４時間攪拌し、次に水（２０ｍ
ｌ）で希釈した。その混合物を濃アンモニア水で塩基性
にし、生成物を酢酸エチルで抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥
し、濾過し、溶媒を蒸発させた。シリカでクロマトグラ
フィを行い、酢酸エチル／エタノール（２０／１）で溶
出し、所望の生成物、２２７ｍｇ、融点２５１〜２５３
℃を得た。 ＮＭＲ分析（δ） 溶媒−ＤＭＳＯ−ｄ６ ８．００（ｄ，１Ｈ）、７．５（ｄ，１Ｈ）、６．１５
−５．９５（ｂｒ．ｄ，４Ｈ，−２ＮＨ２）、１．８
（ｓ，３Ｈ）。
【０１０７】実施例２０ ２−アミノ−５−（２，３−ジクロロフェニル）−４−
（４−メチル−１−ピヘラジニル）ピリミジンモノメシ
レート ２−アミノ−４−クロロ−５−（２，３−ジクロロフェ
ニル）ピリミジン（実施例１３（ｖｉ）、０．５ｇ）
を、無水エタノール（７ｍｌ）中のＮ−メチルピペラジ
ン（２．５ｍｌ）と、シールした容器中で８０℃で１５
時間攪拌した。生じた溶液を絶乾し、残渣をシリカでク
ロマトグラフィし、クロロホルムと、クロロホルム中の
５％メタノールで溶出した。粗残渣を炭酸水素ナトリウ
ム溶液に懸濁させ、攪拌し、濾過し、水で洗い、８０℃
で乾燥して標記化合物０．４７５ｇを得た。この物質
０．２３２ｇを無水エタノール（１０ｍｌ）に懸濁さ
せ、氷浴中で冷やした。メタンスルホン酸（０．０６５
ｇ）を次に滴下し、攪拌を３０分続けた。生じた溶液を
減圧で絶乾した。残渣を水に溶かし、濾過し、凍結乾燥
し、塩０．１２ｇ、融点１２０℃（不明瞭）を得た。 ＮＭＲ分析：δＨ（ＣＨＣｌ３）；２．２５（７Ｈ，
ｍ）、３．３０（４Ｈ，ｍ）、４．８５（２Ｈ，ｂｒ．
ｓ．）、７．２５（２Ｈ，ｍ）、７．４５（１Ｈ，ｄ
ｄ）、７．７５（１Ｈ，ｓ）。
（４−メチル−１−ピヘラジニル）ピリミジンモノメシ
レート ２−アミノ−４−クロロ−５−（２，３−ジクロロフェ
ニル）ピリミジン（実施例１３（ｖｉ）、０．５ｇ）
を、無水エタノール（７ｍｌ）中のＮ−メチルピペラジ
ン（２．５ｍｌ）と、シールした容器中で８０℃で１５
時間攪拌した。生じた溶液を絶乾し、残渣をシリカでク
ロマトグラフィし、クロロホルムと、クロロホルム中の
５％メタノールで溶出した。粗残渣を炭酸水素ナトリウ
ム溶液に懸濁させ、攪拌し、濾過し、水で洗い、８０℃
で乾燥して標記化合物０．４７５ｇを得た。この物質
０．２３２ｇを無水エタノール（１０ｍｌ）に懸濁さ
せ、氷浴中で冷やした。メタンスルホン酸（０．０６５
ｇ）を次に滴下し、攪拌を３０分続けた。生じた溶液を
減圧で絶乾した。残渣を水に溶かし、濾過し、凍結乾燥
し、塩０．１２ｇ、融点１２０℃（不明瞭）を得た。 ＮＭＲ分析：δＨ（ＣＨＣｌ３）；２．２５（７Ｈ，
ｍ）、３．３０（４Ｈ，ｍ）、４．８５（２Ｈ，ｂｒ．
ｓ．）、７．２５（２Ｈ，ｍ）、７．４５（１Ｈ，ｄ
ｄ）、７．７５（１Ｈ，ｓ）。
【０１０８】実施例２１ ２−アミノ−５−（２，３−ジクロロフェニル）−４−
（Ｎ−モルホリノ）ピリミジン ２−アミノ−４−クロロ−５−（２，３−ジクロロフェ
ニル）ピリミジン（実施例１３（ｖｉ）、０．５ｇ）
を、無水エタノール（７ｍｌ）中のモルホリン（２．５
ｍｌ）と、シールした容器中で、８０℃で１５時間攪拌
した。冷却すると白色固体が反応混合物から分離した。
これを濾過し、エーテルで洗い、６０℃で乾燥した。粗
生成物をプロパン−２−オールから再結晶し、８０℃で
乾燥し、標記化合物０．２７ｇ、融点１７４〜１７６℃
を得た。 ＮＭＲ分析：δＨ（ＣＨＣｌ３） ３．２５（４Ｈ，
ｍ）、３．５５（４Ｈ，ｄｄ）、４．８５（２Ｈ，ｂ
ｒ．ｓ）、７．２５（２Ｈ，ｍ）、７．４５（１Ｈ，ｄ
ｄ）、７．７７（１Ｈ，ｓ）。
（Ｎ−モルホリノ）ピリミジン ２−アミノ−４−クロロ−５−（２，３−ジクロロフェ
ニル）ピリミジン（実施例１３（ｖｉ）、０．５ｇ）
を、無水エタノール（７ｍｌ）中のモルホリン（２．５
ｍｌ）と、シールした容器中で、８０℃で１５時間攪拌
した。冷却すると白色固体が反応混合物から分離した。
これを濾過し、エーテルで洗い、６０℃で乾燥した。粗
生成物をプロパン−２−オールから再結晶し、８０℃で
乾燥し、標記化合物０．２７ｇ、融点１７４〜１７６℃
を得た。 ＮＭＲ分析：δＨ（ＣＨＣｌ３） ３．２５（４Ｈ，
ｍ）、３．５５（４Ｈ，ｄｄ）、４．８５（２Ｈ，ｂ
ｒ．ｓ）、７．２５（２Ｈ，ｍ）、７．４５（１Ｈ，ｄ
ｄ）、７．７７（１Ｈ，ｓ）。
【０１０９】実施例２２ ４−アミノ−２−（４−ベンジル−１−ピペラジニル）
−５−（２，３，５−トリクロロフェニル）ピリミジン （ｉ） Ｎ−ベンジルピペラジノホルムアミジンハイ
ドロアイオダイド Ｎ−ベンジルピペラジン（アルドリッチ）から、Ｎ−メ
チルピペラジノホルムアミジン（実施例１０（ｉ））と
同様の方法で製造した
−５−（２，３，５−トリクロロフェニル）ピリミジン （ｉ） Ｎ−ベンジルピペラジノホルムアミジンハイ
ドロアイオダイド Ｎ−ベンジルピペラジン（アルドリッチ）から、Ｎ−メ
チルピペラジノホルムアミジン（実施例１０（ｉ））と
同様の方法で製造した
【０１１０】（ｉｉ） ４−アミノ−２−（４−ベンシ
ル−１−ピペラジニル）−５−（２，３，５−トリクロ
ロフェニル）ピリミジン エタノール（１０ｍｌ）中のＮａＯＥｔ（０．０８ｇの
ナトリウムからの）の攪拌した溶液に、Ｎ−ベンジルピ
ペラジノホルムアミジンハイドロアイオダイド（１．０
ｇ）を加えた。室温で１０分間攪拌後、２−（２，３，
５−トリクロロフェニル）−３−メトキシアクリロニト
リル（実施例３（ｖ）、０．３８ｇ）を加え、混合物を
還流下４．５時間攪拌した。室温で一晩放置後、混合物
を真空で濃縮し、ジクロロメタンに溶解し、濾過した。
濾液を再濃縮し、残渣を、シリカでクロマトグラフィを
行うことにより精製し、ＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ １０：
１で溶離し、標記の化合物をフリー塩基、０．４７ｇと
して得た。フリー塩基はエタノール（１０ｍｌ）に溶解
し、氷浴で冷やした。メタンスルホン酸（７０μｌ）を
加え、溶液を室温で１時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、
残渣をエーテルで粉末にし、その固体を濾過し、冷水に
溶解し、凍結乾燥し、標記の化合物をその塩として、淡
黄色固体０．２６ｇ、融点１７６〜１８１℃として得
た。 ＮＭＲ分析：δＨ（ＣＤＣｌ３） ２．５０（４Ｈ，
ｔ）、３．５５（２Ｈ，ｓ）、３．８２（４Ｈ，ｔ）、
４．５（２Ｈ，ｂｒ．ｓ．）、７．２５−７．４（５
Ｈ，ｍ）、７．２０（１Ｈ，ｄ）、７．５０（１Ｈ，
ｄ）、７．８２（１Ｈ，ｓ）。
ル−１−ピペラジニル）−５−（２，３，５−トリクロ
ロフェニル）ピリミジン エタノール（１０ｍｌ）中のＮａＯＥｔ（０．０８ｇの
ナトリウムからの）の攪拌した溶液に、Ｎ−ベンジルピ
ペラジノホルムアミジンハイドロアイオダイド（１．０
ｇ）を加えた。室温で１０分間攪拌後、２−（２，３，
５−トリクロロフェニル）−３−メトキシアクリロニト
リル（実施例３（ｖ）、０．３８ｇ）を加え、混合物を
還流下４．５時間攪拌した。室温で一晩放置後、混合物
を真空で濃縮し、ジクロロメタンに溶解し、濾過した。
濾液を再濃縮し、残渣を、シリカでクロマトグラフィを
行うことにより精製し、ＣＨＣｌ３：ＭｅＯＨ １０：
１で溶離し、標記の化合物をフリー塩基、０．４７ｇと
して得た。フリー塩基はエタノール（１０ｍｌ）に溶解
し、氷浴で冷やした。メタンスルホン酸（７０μｌ）を
加え、溶液を室温で１時間攪拌した。溶媒を蒸発させ、
残渣をエーテルで粉末にし、その固体を濾過し、冷水に
溶解し、凍結乾燥し、標記の化合物をその塩として、淡
黄色固体０．２６ｇ、融点１７６〜１８１℃として得
た。 ＮＭＲ分析：δＨ（ＣＤＣｌ３） ２．５０（４Ｈ，
ｔ）、３．５５（２Ｈ，ｓ）、３．８２（４Ｈ，ｔ）、
４．５（２Ｈ，ｂｒ．ｓ．）、７．２５−７．４（５
Ｈ，ｍ）、７．２０（１Ｈ，ｄ）、７．５０（１Ｈ，
ｄ）、７．８２（１Ｈ，ｓ）。
【０１１１】実施例２３（化合物２５）２，４−ジアミノ−５−（３，５−ジクロロ−４−アミ
ノフェニル）ピリミジン （ｉ） ４−アミノ−３，５−ジクロロ安息香酸メチル ５℃に冷却した４−アミノ−３，５−ジクロロ安息香酸
（アルドリッチ、２５ｇ）とメタノール（２５０ｍｌ）
の混合物に、濃硫酸（３．５ｍｌ）を１０分かけて滴下
した。その混合物を還流下２０時間加熱し、室温で週末
をこえて放置した。その反応混合物を少体積になるまで
真空で濃縮し、固体を濾過し、メタノールと石油エーテ
ルで洗い、最後にメタノール水溶液から再結晶した。２
４，６５ｇ、融点、７６〜７８℃。
ノフェニル）ピリミジン （ｉ） ４−アミノ−３，５−ジクロロ安息香酸メチル ５℃に冷却した４−アミノ−３，５−ジクロロ安息香酸
（アルドリッチ、２５ｇ）とメタノール（２５０ｍｌ）
の混合物に、濃硫酸（３．５ｍｌ）を１０分かけて滴下
した。その混合物を還流下２０時間加熱し、室温で週末
をこえて放置した。その反応混合物を少体積になるまで
真空で濃縮し、固体を濾過し、メタノールと石油エーテ
ルで洗い、最後にメタノール水溶液から再結晶した。２
４，６５ｇ、融点、７６〜７８℃。
【０１１２】（ｉｉ） ４−アミノ−３，５−ジクロロ
ベンジルアルコール 上記エステル（１１．０ｇ）を乾燥テトラヒドロフラン
（１５０ｍｌ）に溶かし、リチウムボロハイドライド
（１．１ｇ）を少しづつ加え、混合物を還流下２３時間
攪拌した。冷却後、反応混合物を真空で濃縮し、酢酸エ
チル（４００ｍｌ）と水（５０ｍｌ）の間に分配した。
有機層を１Ｎ−水酸化ナトリウム溶液（５０ｍｌ）とブ
ライン（５０ｍｌ）で洗い、ＭｇＳＯ４で乾燥し、絶乾
し、最後にクロロホルムから再結晶した。５．９２ｇ。
融点、１０７〜１０９℃。
ベンジルアルコール 上記エステル（１１．０ｇ）を乾燥テトラヒドロフラン
（１５０ｍｌ）に溶かし、リチウムボロハイドライド
（１．１ｇ）を少しづつ加え、混合物を還流下２３時間
攪拌した。冷却後、反応混合物を真空で濃縮し、酢酸エ
チル（４００ｍｌ）と水（５０ｍｌ）の間に分配した。
有機層を１Ｎ−水酸化ナトリウム溶液（５０ｍｌ）とブ
ライン（５０ｍｌ）で洗い、ＭｇＳＯ４で乾燥し、絶乾
し、最後にクロロホルムから再結晶した。５．９２ｇ。
融点、１０７〜１０９℃。
【０１１３】（ｉｉｉ） ３，５−ジクロロ−４−
（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチレンアミノ）フェニルア
セトニトリル ４−アミノ−３，５−ジクロロベンジルアルコール（１
７．８ｇ）、チオニルクロライド（２５０ｍｌ）および
ＤＭＦ（７．８ｍｌ）の混合物を還流下４時間攪拌し
た。冷却後その混合物を真空で濃縮し、エーテルでスラ
リーにし、濾過した。その固体を酢酸エチル（４００ｍ
ｌ）と水（１５０ｍｌ）の間に分配し、有機層を１Ｍ
Ｎａ２ＣＯ３溶液およびブラインで洗い、ＭｇＳＯ４で
乾燥し、真空で濃縮し、３，５−ジクロロ−４−（Ｎ，
Ｎ−ジメチルアミノメチレンアミノ）ベンジルクロライ
ド（１９．９２ｇ）を得た。そのものはさらに精製する
ことなく用いた。
（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチレンアミノ）フェニルア
セトニトリル ４−アミノ−３，５−ジクロロベンジルアルコール（１
７．８ｇ）、チオニルクロライド（２５０ｍｌ）および
ＤＭＦ（７．８ｍｌ）の混合物を還流下４時間攪拌し
た。冷却後その混合物を真空で濃縮し、エーテルでスラ
リーにし、濾過した。その固体を酢酸エチル（４００ｍ
ｌ）と水（１５０ｍｌ）の間に分配し、有機層を１Ｍ
Ｎａ２ＣＯ３溶液およびブラインで洗い、ＭｇＳＯ４で
乾燥し、真空で濃縮し、３，５−ジクロロ−４−（Ｎ，
Ｎ−ジメチルアミノメチレンアミノ）ベンジルクロライ
ド（１９．９２ｇ）を得た。そのものはさらに精製する
ことなく用いた。
【０１１４】ジクロロメタン（８５ｍｌ）中の３，５−
ジクロロ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチレンアミ
ノ）ベンジルクロライド（１９．９２ｇ）の激しく攪拌
した溶液に、水（８５ｍｌ）中のＫＣＮ（１４．６２
ｇ）とテトラブチルアンモニウムハイドロジエンサルフ
ェート（０．５ｇ）の混合物を加えた。室温で２．５日
攪拌後、その混合物をジクロロメタンで希釈し、有機層
を水で洗い（３×５０ｍ１）、ＭｇＳＯ４で乾燥し、真
空で濃縮し、油を得た。これをヘキサン／エーテル７：
３を溶出液として用い、シリカでクロマトグラフィを行
った。精製した３，５−ジクロロ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメ
チルアミノメチレンアミノ）フェニルアセトニトリル
を、ヘキサン／エーテル２：１からの再結晶により、無
色プリズムとして得た。１３．８８ｇ。融点、７１〜７
３℃。
ジクロロ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチレンアミ
ノ）ベンジルクロライド（１９．９２ｇ）の激しく攪拌
した溶液に、水（８５ｍｌ）中のＫＣＮ（１４．６２
ｇ）とテトラブチルアンモニウムハイドロジエンサルフ
ェート（０．５ｇ）の混合物を加えた。室温で２．５日
攪拌後、その混合物をジクロロメタンで希釈し、有機層
を水で洗い（３×５０ｍ１）、ＭｇＳＯ４で乾燥し、真
空で濃縮し、油を得た。これをヘキサン／エーテル７：
３を溶出液として用い、シリカでクロマトグラフィを行
った。精製した３，５−ジクロロ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメ
チルアミノメチレンアミノ）フェニルアセトニトリル
を、ヘキサン／エーテル２：１からの再結晶により、無
色プリズムとして得た。１３．８８ｇ。融点、７１〜７
３℃。
【０１１５】（ｉｖ） ２−〔３，５−ジクロロー４−
（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチレンアミノ）フェニル〕
−３−オキソプロピオニトリルナトリウム塩 ２−（２，３，５−トリクロロフェニル）−３−オキソ
プロピオニトリルナトリウム塩（実施例３（ｉｖ））と
同様の方法で製造した。０．８７ｇ。さらに精製するこ
となく使用した。
（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチレンアミノ）フェニル〕
−３−オキソプロピオニトリルナトリウム塩 ２−（２，３，５−トリクロロフェニル）−３−オキソ
プロピオニトリルナトリウム塩（実施例３（ｉｖ））と
同様の方法で製造した。０．８７ｇ。さらに精製するこ
となく使用した。
【０１１６】（ｖ） ２−〔３，５−ジクロロ−４−
（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチレンアミノ）フェニル〕
−３−メトキシ−アクリロニトリル ２−（２，３，５−トリクロロフェニル）−３−メトキ
シアクリロニトリル（実施例３（ｖ））と同様の方法で
製造した。０．５３ｇ。融点、１２１〜１２６℃
（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチレンアミノ）フェニル〕
−３−メトキシ−アクリロニトリル ２−（２，３，５−トリクロロフェニル）−３−メトキ
シアクリロニトリル（実施例３（ｖ））と同様の方法で
製造した。０．５３ｇ。融点、１２１〜１２６℃
【０１１７】（ｖｉ） ２，４−ジアミノ−５−（３，
５−ジクロロ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチレン
アミノ）フェニル〕−ピリミジン ２，４−ジアミノ−５−（２，３，５−トリクロロフェ
ニル）−６−メチルピリミジン（実施例３（ｖｉ））と
同様な方法で製造した。０．０８５ｇ。融点、２０２〜
２０３℃
５−ジクロロ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチレン
アミノ）フェニル〕−ピリミジン ２，４−ジアミノ−５−（２，３，５−トリクロロフェ
ニル）−６−メチルピリミジン（実施例３（ｖｉ））と
同様な方法で製造した。０．０８５ｇ。融点、２０２〜
２０３℃
【０１１８】（ｖｉｉ） ２，４−ジアミノ−５−
（３，５−ジクロロ−４−アミノフェニル）ピリミジン ２，４−ジアミノ−５−（３，５−ジクロロ−４−
（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチレンアミノ）フェニル〕
−ピリミジン（５５ｍｇ）、エタノール（５ｍｌ）、
０．８８０アンモニア（１．５ｍｌ）を管の中にシール
し、１００℃で４８時間攪拌した。冷却後溶媒を蒸発さ
せ、残渣をＭｅＣＮから結晶化させた。 ＮＭＲ分析：δＨ（ＣＤＣｌ３）；４．５０（２Ｈ，ｂ
ｒ．ｓ．）、４．８３（２Ｈ，ｂｒ．ｓ．）、４．９６
（２Ｈ，ｂｒ．ｓ．）、７．０６（２Ｈ，ｓ）、７．６
０（１Ｈ，ｓ）。
（３，５−ジクロロ−４−アミノフェニル）ピリミジン ２，４−ジアミノ−５−（３，５−ジクロロ−４−
（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチレンアミノ）フェニル〕
−ピリミジン（５５ｍｇ）、エタノール（５ｍｌ）、
０．８８０アンモニア（１．５ｍｌ）を管の中にシール
し、１００℃で４８時間攪拌した。冷却後溶媒を蒸発さ
せ、残渣をＭｅＣＮから結晶化させた。 ＮＭＲ分析：δＨ（ＣＤＣｌ３）；４．５０（２Ｈ，ｂ
ｒ．ｓ．）、４．８３（２Ｈ，ｂｒ．ｓ．）、４．９６
（２Ｈ，ｂｒ．ｓ．）、７．０６（２Ｈ，ｓ）、７．６
０（１Ｈ，ｓ）。
【０１１９】実施例２４（化合物２６）２，４−ジアミノ−５−（３，５−ジクロロ−４−アミ
ノフェニル）−６−メチルピリミジン （ｉ） ２−〔３，５−ジクロロ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメ
チルアミノメチレンアミノ）フェニル〕−３−オキソブ
チロニトリル エタノール（１０ｍｌ）中のＮａＯＥｔ（０．４ｇのナ
トリウムから）の攪拌した溶液に、３，５−ジクロロ−
４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチレンアミノ）フェニ
ルアセトニトリル（３．０ｇ）と酢酸エチル（２．５８
ｇ）を加えた。その混合物を還流下５時間攪拌し、次に
室温で一晩放置した。その混合物を次に濃縮し、残渣を
水（５０ｍｌ）に溶解し、エーテルで洗った。水相を濃
Ｈ２ＳＯ４で酸性にし、生じた固体を濾過し、水で洗っ
た。湿った固体を酢酸エチルに溶かし、希薄な水酸化ア
ンモニウム溶液で塩基性にした。有機層をＭｇＳＯ４で
乾燥し、真空で濃縮し、さらに精製することなく用い
た。１．４０ｇ
ノフェニル）−６−メチルピリミジン （ｉ） ２−〔３，５−ジクロロ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメ
チルアミノメチレンアミノ）フェニル〕−３−オキソブ
チロニトリル エタノール（１０ｍｌ）中のＮａＯＥｔ（０．４ｇのナ
トリウムから）の攪拌した溶液に、３，５−ジクロロ−
４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチレンアミノ）フェニ
ルアセトニトリル（３．０ｇ）と酢酸エチル（２．５８
ｇ）を加えた。その混合物を還流下５時間攪拌し、次に
室温で一晩放置した。その混合物を次に濃縮し、残渣を
水（５０ｍｌ）に溶解し、エーテルで洗った。水相を濃
Ｈ２ＳＯ４で酸性にし、生じた固体を濾過し、水で洗っ
た。湿った固体を酢酸エチルに溶かし、希薄な水酸化ア
ンモニウム溶液で塩基性にした。有機層をＭｇＳＯ４で
乾燥し、真空で濃縮し、さらに精製することなく用い
た。１．４０ｇ
【０１２０】（ｉｉ） ２−〔３，５−ジクロロ−４−
（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチレンアミノ）フェニル〕
−３−メトキシブト−２−エノニトリル ２−（２，３，５−トリクロロフェニル）−３−メトキ
シブト−２−エノニトリル（実施例１０（ｉｉｉ））と
同様の方法で製造した。１．４４ｇ。
（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチレンアミノ）フェニル〕
−３−メトキシブト−２−エノニトリル ２−（２，３，５−トリクロロフェニル）−３−メトキ
シブト−２−エノニトリル（実施例１０（ｉｉｉ））と
同様の方法で製造した。１．４４ｇ。
【０１２１】（ｉｉｉ） ２，４−ジアミノ−５−
〔３，５−ジクロロ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメ
チレンアミノ）フェニル〕−６−メチルピリミジン グアニジン塩酸塩から２，４−ジアミノ−５−（２，
３，５−トリクロロフェニル）−６−メチルピリミジン
（実施例１０（ｉｖ））と同様な方法で製造した。０．
４１ｇ。融点、２８３〜２８６℃
〔３，５−ジクロロ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメ
チレンアミノ）フェニル〕−６−メチルピリミジン グアニジン塩酸塩から２，４−ジアミノ−５−（２，
３，５−トリクロロフェニル）−６−メチルピリミジン
（実施例１０（ｉｖ））と同様な方法で製造した。０．
４１ｇ。融点、２８３〜２８６℃
【０１２２】（ｉｖ） ２，４−ジアミノ−５−（４−
アミノ−３，５−ジクロロフェニル）−６−メチルピリ
ミジン ２，４−ジアミノ−５−（３，５−ジクロロ−４−アミ
ノフェニル）ピリミジン（実施例２３（ｖｉｉ））と同
様な方法で製造した。２８５ｍｇ。融点、２０９−２１
１℃。 ＮＭＲ分析：δＨ（ＤＭＳＯ）；１．８６（３Ｈ，
ｓ）、５．５（２Ｈ，ｂｒ．ｓ．）、５．８６（２Ｈ，
ｂｒ．ｓ．）、６．２（２Ｈ，ｂｒ．ｓ．）、７．０３
（２Ｈ，ｓ）。
アミノ−３，５−ジクロロフェニル）−６−メチルピリ
ミジン ２，４−ジアミノ−５−（３，５−ジクロロ−４−アミ
ノフェニル）ピリミジン（実施例２３（ｖｉｉ））と同
様な方法で製造した。２８５ｍｇ。融点、２０９−２１
１℃。 ＮＭＲ分析：δＨ（ＤＭＳＯ）；１．８６（３Ｈ，
ｓ）、５．５（２Ｈ，ｂｒ．ｓ．）、５．８６（２Ｈ，
ｂｒ．ｓ．）、６．２（２Ｈ，ｂｒ．ｓ．）、７．０３
（２Ｈ，ｓ）。
【０１２３】実施例２５（化合物２７）２，４−ジアミノ−５−（３，５−ジクロロ−４−アミ
ノフェニル）−６−トリフルオロメチルピリミジン （ｉ） ２−〔３，５−ジクロロ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメ
チルアミノメチレンアミノ）フェニル〕−４，４，４−
トリフルオロ−３−オキソプチロニトリル エタノール（２０ｍｌ）中のＮａＯＥｔ（０．６９のナ
トリウムからの）の攪拌した溶液に、３，５−ジクロロ
−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチレンアミノ）フェ
ニルアセトニトリル（６．４ｇ）とエチルトリフルオロ
アセテート（４．４３ｇ）を加えた。その混合物を還流
下５時間攪拌し、冷却し、次に濃縮した。残渣を水（８
０ｍｌ）に溶解し、エーテルで洗った。水相を濃硫酸で
酸性にし、生じた固体を濾過し、水で洗い、乾燥した
（９．０８ｇ）。その固体を水に懸濁し、希薄な水酸化
アンモニウム溶液で塩基性にし、真空で濃縮した。残渣
をアセトンに溶かし、ＭｇＳＯ４で乾燥し、蒸発させ、
最後にエーテルでスラリーにし、濾過し、洗い、乾燥し
た。７．８ｇ。融点、１９５〜２００℃。
ノフェニル）−６−トリフルオロメチルピリミジン （ｉ） ２−〔３，５−ジクロロ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメ
チルアミノメチレンアミノ）フェニル〕−４，４，４−
トリフルオロ−３−オキソプチロニトリル エタノール（２０ｍｌ）中のＮａＯＥｔ（０．６９のナ
トリウムからの）の攪拌した溶液に、３，５−ジクロロ
−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチレンアミノ）フェ
ニルアセトニトリル（６．４ｇ）とエチルトリフルオロ
アセテート（４．４３ｇ）を加えた。その混合物を還流
下５時間攪拌し、冷却し、次に濃縮した。残渣を水（８
０ｍｌ）に溶解し、エーテルで洗った。水相を濃硫酸で
酸性にし、生じた固体を濾過し、水で洗い、乾燥した
（９．０８ｇ）。その固体を水に懸濁し、希薄な水酸化
アンモニウム溶液で塩基性にし、真空で濃縮した。残渣
をアセトンに溶かし、ＭｇＳＯ４で乾燥し、蒸発させ、
最後にエーテルでスラリーにし、濾過し、洗い、乾燥し
た。７．８ｇ。融点、１９５〜２００℃。
【０１２４】（ｉｉ） ２−〔３，５−ジクロロ−４−
（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチレンアミノ）フェニル〕
−４，４，４−トリフルオロ−３−メトキシブト−２−
エノニトリル ２−（２，３，５−トリクロロフェニル）−３−メトキ
シブト−２−エノニトリル（実施例１０（ｉｉｉ））と
同様の方法で製造した。１．９５ｇ。
（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメチレンアミノ）フェニル〕
−４，４，４−トリフルオロ−３−メトキシブト−２−
エノニトリル ２−（２，３，５−トリクロロフェニル）−３−メトキ
シブト−２−エノニトリル（実施例１０（ｉｉｉ））と
同様の方法で製造した。１．９５ｇ。
【０１２５】（ｉｉｉ） ２，４−ジアミノ−５−
〔３，５−ジクロロ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメ
チレンアミノ）フェニル〕−６−トリフルオロメチルピ
リミジン グアニジン塩酸塩から４−アミノ−２−（４−メチルピ
ペラジン−１−イル−５−（２，３，５−トリクロロフ
ェニル）−６−トリフルオロメチルピリミジン（実施例
１０（ｉｖ））と同様な方法で製造した。０．５０ｇ。
融点、２３９〜２４１℃
〔３，５−ジクロロ−４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノメ
チレンアミノ）フェニル〕−６−トリフルオロメチルピ
リミジン グアニジン塩酸塩から４−アミノ−２−（４−メチルピ
ペラジン−１−イル−５−（２，３，５−トリクロロフ
ェニル）−６−トリフルオロメチルピリミジン（実施例
１０（ｉｖ））と同様な方法で製造した。０．５０ｇ。
融点、２３９〜２４１℃
【０１２６】（ｉｖ） ２，４−ジアミノ−５−（３，
５−ジクロロ−４−アミノフェニル）−６−トリフルオ
ロメチルピリミジン ２，４−ジアミノ−５−（３，５−ジクロロ−４−アミ
ノフェニル）ピリミジン（実施例２３（ｖｉｉ））と同
様な方法で製造した。３５０ｍｇ。融点、２１６−２１
９℃。 ＮＭＲ分析：δＨ（ＤＭＳＯ）；５．５５（２Ｈ，
ｓ）、６．２５（２Ｈ，ｂｒ．ｓ．）、６．４２（２
Ｈ，ｂｒ．ｓ．）、７．００（２Ｈ，ｓ）。
５−ジクロロ−４−アミノフェニル）−６−トリフルオ
ロメチルピリミジン ２，４−ジアミノ−５−（３，５−ジクロロ−４−アミ
ノフェニル）ピリミジン（実施例２３（ｖｉｉ））と同
様な方法で製造した。３５０ｍｇ。融点、２１６−２１
９℃。 ＮＭＲ分析：δＨ（ＤＭＳＯ）；５．５５（２Ｈ，
ｓ）、６．２５（２Ｈ，ｂｒ．ｓ．）、６．４２（２
Ｈ，ｂｒ．ｓ．）、７．００（２Ｈ，ｓ）。
【０１２７】実施例２６（化合物２８）４−アミノ−２−（４−ｎ−ブチル−１−ピペラジニ
ル）−５−（２，３，５−トリクロルフェニル）ピリミ
ジン （ｉ） Ｎ−ブチルピペラジン Ｎ−ベンジルピペラジン（アルドリッチ、８．８ｇ）を
エタノール（１５０ｍｌ）に溶かし、次いで炭酸水素ナ
トリウム（２１ｇ）およびブチルアイオダイド（ＢＤ
Ｈ、８．６ｍｌ）を加えた。その混合物を還流下３時間
加熱し、次に室温で一晩放置した。不溶の物質を濾過に
より除き、濾液を真空で濃縮した。残渣を酢酸エチル
（４００ｍｌ）に溶解し、水で洗い（３×７０ｍｌ）、
ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮した。残渣をエーテ
ルに溶かし、ハイフロを通して濾過し、再濃縮し、所望
の中間体を黄色液体、１０．４３ｇとして得た。ＭｅＯ
Ｈ（１００ｍｌ）中の上記ピペラジンの溶液を、１０％
Ｐｄ／Ｃ（０．５ｇ）の存在下で、水素雰囲気下で還元
した。混合物を濾過し、濾液を濃縮して、中間体を無色
の油として得た。２．３２ｇ。沸点、４０〜４４℃／
０．２ｍｍＨｇ。
ル）−５−（２，３，５−トリクロルフェニル）ピリミ
ジン （ｉ） Ｎ−ブチルピペラジン Ｎ−ベンジルピペラジン（アルドリッチ、８．８ｇ）を
エタノール（１５０ｍｌ）に溶かし、次いで炭酸水素ナ
トリウム（２１ｇ）およびブチルアイオダイド（ＢＤ
Ｈ、８．６ｍｌ）を加えた。その混合物を還流下３時間
加熱し、次に室温で一晩放置した。不溶の物質を濾過に
より除き、濾液を真空で濃縮した。残渣を酢酸エチル
（４００ｍｌ）に溶解し、水で洗い（３×７０ｍｌ）、
ＭｇＳＯ４で乾燥させ、真空で濃縮した。残渣をエーテ
ルに溶かし、ハイフロを通して濾過し、再濃縮し、所望
の中間体を黄色液体、１０．４３ｇとして得た。ＭｅＯ
Ｈ（１００ｍｌ）中の上記ピペラジンの溶液を、１０％
Ｐｄ／Ｃ（０．５ｇ）の存在下で、水素雰囲気下で還元
した。混合物を濾過し、濾液を濃縮して、中間体を無色
の油として得た。２．３２ｇ。沸点、４０〜４４℃／
０．２ｍｍＨｇ。
【０１２８】（ｉｉ） Ｎ−ブチルピペラジノホルムア
ミジンサルフェート ブチルピペラジン（０．７１ｇ）を水（１００ｍｌ）に
溶解し、２−メチル−２−チオプソイドウレアサルフェ
ート（イーストマン、０．５２ｇ）を加え、その溶液を
Ｎ２をバブルしながら室温で２１時間攪拌した。その溶
液を真空で濃縮した。その残渣をｉ−ＰｒＯＨで粉末に
し、濾過し、真空で乾燥した。０．５７５ｇ。融点、２
４３〜２４９℃。
ミジンサルフェート ブチルピペラジン（０．７１ｇ）を水（１００ｍｌ）に
溶解し、２−メチル−２−チオプソイドウレアサルフェ
ート（イーストマン、０．５２ｇ）を加え、その溶液を
Ｎ２をバブルしながら室温で２１時間攪拌した。その溶
液を真空で濃縮した。その残渣をｉ−ＰｒＯＨで粉末に
し、濾過し、真空で乾燥した。０．５７５ｇ。融点、２
４３〜２４９℃。
【０１２９】（ｉｉｉ） ４−アミノ−２−（４−ｎ−
ブチル−１−ピペラジニル）−５−（２，３，５−トリ
クロロフェニル）ピリミジン 上記ホルムアミジンを２−（２，３，５−トリクロロフ
ェニル）−３−メトキシアクリロニトリル（実施例３
（ｖ））と反応させ、次いでエーテルに溶解し、２当量
のメタンスルホン酸を加えることによりジメシレート塩
に変換させることにより、４−アミノ−２−（４−ベン
ジル−１−ピペラジン−１−イル）−５−（２，３，５
−トリクロロフェニル）ピリミジン（実施例２２）と同
様な方法で製造した。融点、２０５（分解を伴って）。 ＮＭＲ分析：δＨ（ＤＭＳＯ）；０．９５（３Ｈ，
ｔ）、１．３８（２Ｈ，ｍ）、１．７２（２Ｈ，ｍ）、
２．３６（６Ｈ，ｓ）、２．３６（６Ｈ，ｓ）、３．１
−３．８（９Ｈ，ｍ）、４．５−４．６５（２Ｈ，ｂ
ｒ．ｄ．）、７．５（１Ｈ，ｄ）、７．９２（１Ｈ，
ｓ）、７．９５（１Ｈ．ｄ）。
ブチル−１−ピペラジニル）−５−（２，３，５−トリ
クロロフェニル）ピリミジン 上記ホルムアミジンを２−（２，３，５−トリクロロフ
ェニル）−３−メトキシアクリロニトリル（実施例３
（ｖ））と反応させ、次いでエーテルに溶解し、２当量
のメタンスルホン酸を加えることによりジメシレート塩
に変換させることにより、４−アミノ−２−（４−ベン
ジル−１−ピペラジン−１−イル）−５−（２，３，５
−トリクロロフェニル）ピリミジン（実施例２２）と同
様な方法で製造した。融点、２０５（分解を伴って）。 ＮＭＲ分析：δＨ（ＤＭＳＯ）；０．９５（３Ｈ，
ｔ）、１．３８（２Ｈ，ｍ）、１．７２（２Ｈ，ｍ）、
２．３６（６Ｈ，ｓ）、２．３６（６Ｈ，ｓ）、３．１
−３．８（９Ｈ，ｍ）、４．５−４．６５（２Ｈ，ｂ
ｒ．ｄ．）、７．５（１Ｈ，ｄ）、７．９２（１Ｈ，
ｓ）、７．９５（１Ｈ．ｄ）。
【０１３０】実施例２７（化合物２９）４−アミノ−２−（４−エチル−１−ピペラジニル）−
５−（２，３，５−トリクロロフェニル）ピリミジン （ｉ） Ｎ−エチルピペラジノホルムアミジンハイドロ
アイオダイド 標記化合物を、残渣を酢酸エチルで粉末にする点を除い
て、Ｎ−メチルピペラジノホルムアミジン（実施例１０
（ｉ））と同様の方法で、エチルピペラジン（ＢＡＳ
Ｆ）から製造した。６．９ｇ。融点、１５１−１５３
℃。
５−（２，３，５−トリクロロフェニル）ピリミジン （ｉ） Ｎ−エチルピペラジノホルムアミジンハイドロ
アイオダイド 標記化合物を、残渣を酢酸エチルで粉末にする点を除い
て、Ｎ−メチルピペラジノホルムアミジン（実施例１０
（ｉ））と同様の方法で、エチルピペラジン（ＢＡＳ
Ｆ）から製造した。６．９ｇ。融点、１５１−１５３
℃。
【０１３１】（ｉｉ） Ｎ−エチルピペラジノホルムア
ミジンアセテート １−ホルムアミジノ−２，５−ジメチルピラゾールアセ
テート（アルドリッチ、１．８９ｇ）、１−エチルピペ
ラジン（ＢＡＳＦ、１．３３ｇ）およびトリエチルアミ
ン（１．６１ｍｌ）をジクロロメタン（２５ｍｌ）に溶
解し、室温で１８時間攪拌した。白色の懸濁液を濾過
し、ジクロロメタンで洗い、真空で乾燥した。１．３５
ｇ。融点、２４０〜２４１℃。
ミジンアセテート １−ホルムアミジノ−２，５−ジメチルピラゾールアセ
テート（アルドリッチ、１．８９ｇ）、１−エチルピペ
ラジン（ＢＡＳＦ、１．３３ｇ）およびトリエチルアミ
ン（１．６１ｍｌ）をジクロロメタン（２５ｍｌ）に溶
解し、室温で１８時間攪拌した。白色の懸濁液を濾過
し、ジクロロメタンで洗い、真空で乾燥した。１．３５
ｇ。融点、２４０〜２４１℃。
【０１３２】（ｉｉｉ） ４−アミノ−２−（４−エチ
ル−１−ピペラジニル）−５−（２，３，５−トリクロ
ロフェニル）ピリミジン この化合物は、上記ホルムアミジンハイドロアイオダイ
ドを２−（２，３，５−トリクロロフェニル）−３−メ
トキシアクリロニトリル（実施例３（ｖ））と反応さ
せ、続いてエーテルに溶解し、２当量のメタンスルホン
酸を加えることによってジメシレート塩に移すことによ
り、４−アミノ−２−（４−ベンジル−１−ピペラジニ
ル）−５−（２，３，５−トリクロロフェニル）ピリミ
ジン（実施例２２）と同様の方法で製造した。融点、２
１３〜２１５℃。 ＮＭＲ分析：δＨ（ＣＤＣｌ３） １．１４（３Ｈ，
ｔ）、２．４−２．６（６Ｈ，ｍ）、３．８４（４Ｈ，
ｔ）、４．５５（２Ｈ，ｂｒ．ｓ．）、７．２２（１
Ｈ，ｄ）、７．５０（１Ｈ，ｄ）、７．８２（１Ｈ，
ｓ）。
ル−１−ピペラジニル）−５−（２，３，５−トリクロ
ロフェニル）ピリミジン この化合物は、上記ホルムアミジンハイドロアイオダイ
ドを２−（２，３，５−トリクロロフェニル）−３−メ
トキシアクリロニトリル（実施例３（ｖ））と反応さ
せ、続いてエーテルに溶解し、２当量のメタンスルホン
酸を加えることによってジメシレート塩に移すことによ
り、４−アミノ−２−（４−ベンジル−１−ピペラジニ
ル）−５−（２，３，５−トリクロロフェニル）ピリミ
ジン（実施例２２）と同様の方法で製造した。融点、２
１３〜２１５℃。 ＮＭＲ分析：δＨ（ＣＤＣｌ３） １．１４（３Ｈ，
ｔ）、２．４−２．６（６Ｈ，ｍ）、３．８４（４Ｈ，
ｔ）、４．５５（２Ｈ，ｂｒ．ｓ．）、７．２２（１
Ｈ，ｄ）、７．５０（１Ｈ，ｄ）、７．８２（１Ｈ，
ｓ）。
【０１３３】実施例２８（化合物３０）４−アミノ−２−（４−イソプロピル−１−（ピペラジ
ニル）−５−（２，３，５−トリクロロフェニル）ピリ
ミジン （ｉ） Ｎ−イソプロピルピペラジノホルムアミジン
ハイドロアイオダイド イソプロピルピペラジン２塩酸塩（Ｅｍｋａ−Ｃｈｅｍ
ｉｅ、５．０３ｇ）を水（１５ｍｌ）に溶かし、ＩＲ４
１０ ０Ｈ−型カラムに通し、水で溶出した。溶出液を
真空で濃縮した。エーテルに溶かし、ＭｇＳＯ４で乾燥
し、蒸発させ、塩基を淡黄色油（１．８６ｇ）として得
た。そのものはさらに精製することなく用いた。標記化
合物は、上記フリー塩基を用いて、残渣をアセトンで粉
末にする点を除いて、Ｎ−メチルピペラジノホルムアミ
ジン（実施例１０（ｉ））と同様の方法で作った。０．
１ｇ。
ニル）−５−（２，３，５−トリクロロフェニル）ピリ
ミジン （ｉ） Ｎ−イソプロピルピペラジノホルムアミジン
ハイドロアイオダイド イソプロピルピペラジン２塩酸塩（Ｅｍｋａ−Ｃｈｅｍ
ｉｅ、５．０３ｇ）を水（１５ｍｌ）に溶かし、ＩＲ４
１０ ０Ｈ−型カラムに通し、水で溶出した。溶出液を
真空で濃縮した。エーテルに溶かし、ＭｇＳＯ４で乾燥
し、蒸発させ、塩基を淡黄色油（１．８６ｇ）として得
た。そのものはさらに精製することなく用いた。標記化
合物は、上記フリー塩基を用いて、残渣をアセトンで粉
末にする点を除いて、Ｎ−メチルピペラジノホルムアミ
ジン（実施例１０（ｉ））と同様の方法で作った。０．
１ｇ。
【０１３４】（ｉｉ） ４−アミノ−２−（４−イソプ
ロピル−１−ピペラジニル）−５−（２，３，５−トリ
クロルフェニル）ピリミジン この化合物は、上記ホルムアミジンハイドロアイオダイ
ドを２−（２，３，５−トリクロロフェニル）−３−メ
トキシアクリロニトリル（実施例３（ｖ））と反応さ
せ、次にエーテルに溶かし、２当量のメタンスルホン酸
を加えることによりジメシレート塩に変換させることに
より、４−アミノ−２−（４−ベンジル−１−ピペラジ
ニル）−５−（２，３，５−トリクロロフェニル）ピリ
ミジン（実施例２２）と同様の方法で製造した。融点、
１３０℃（分解を伴って） ＮＭＲ分析：δＨ（ＤＭＳＯ）；１．６０（６Ｈ，
ｄ）、２．４−２．５（４Ｈ，ｍ）、２．７（１Ｈ，
ｍ）、３．６−３．７５（４Ｈ，ｍ）、６．３（２Ｈ，
ｂｒ．ｓ．）、７．３６（１Ｈ，ｄ）、７．６５（１
Ｈ，ｓ）、７．８０（１Ｈ，ｄ）
ロピル−１−ピペラジニル）−５−（２，３，５−トリ
クロルフェニル）ピリミジン この化合物は、上記ホルムアミジンハイドロアイオダイ
ドを２−（２，３，５−トリクロロフェニル）−３−メ
トキシアクリロニトリル（実施例３（ｖ））と反応さ
せ、次にエーテルに溶かし、２当量のメタンスルホン酸
を加えることによりジメシレート塩に変換させることに
より、４−アミノ−２−（４−ベンジル−１−ピペラジ
ニル）−５−（２，３，５−トリクロロフェニル）ピリ
ミジン（実施例２２）と同様の方法で製造した。融点、
１３０℃（分解を伴って） ＮＭＲ分析：δＨ（ＤＭＳＯ）；１．６０（６Ｈ，
ｄ）、２．４−２．５（４Ｈ，ｍ）、２．７（１Ｈ，
ｍ）、３．６−３．７５（４Ｈ，ｍ）、６．３（２Ｈ，
ｂｒ．ｓ．）、７．３６（１Ｈ，ｄ）、７．６５（１
Ｈ，ｓ）、７．８０（１Ｈ，ｄ）
【０１３５】実施例２９（化合物３１）４−アミノ−２−（４−シクロプロピル−１−ピペラジ
ニル）−５−（２，３，５−トリクロロフェニル）ピリ
ミジン （ｉ） Ｎ−シクロプロピルピペラジノホルムアミジ
ンハイドロアイオダイド シクロプロピルピペラジン２塩酸塩（Ｅｍｋａ−Ｃｈｅ
ｍｉｅ、１０．０ｇ）を水（２０ｍｌ）に溶かし、ＩＲ
４１０ ＯＨ−型カラムに通し、水で溶出した。溶出液
を真空で濃縮し、アセトンに溶かし、ＭｇＳＯ４で乾燥
し、蒸発させて、塩基を淡緑色の油（４．４１ｇ）とし
て得た。そのものはさらに精製することなく使用した。
標記化合物は、残渣をエーテルで粉末にした点を除い
て、Ｎ−メチルピペラジノホルムアミジン（実施例１０
（ｉ））の方法で、上記フリー塩基を用いて製造した。
１．８４ｇ。融点、１２７−１３３℃（分解）
ニル）−５−（２，３，５−トリクロロフェニル）ピリ
ミジン （ｉ） Ｎ−シクロプロピルピペラジノホルムアミジ
ンハイドロアイオダイド シクロプロピルピペラジン２塩酸塩（Ｅｍｋａ−Ｃｈｅ
ｍｉｅ、１０．０ｇ）を水（２０ｍｌ）に溶かし、ＩＲ
４１０ ＯＨ−型カラムに通し、水で溶出した。溶出液
を真空で濃縮し、アセトンに溶かし、ＭｇＳＯ４で乾燥
し、蒸発させて、塩基を淡緑色の油（４．４１ｇ）とし
て得た。そのものはさらに精製することなく使用した。
標記化合物は、残渣をエーテルで粉末にした点を除い
て、Ｎ−メチルピペラジノホルムアミジン（実施例１０
（ｉ））の方法で、上記フリー塩基を用いて製造した。
１．８４ｇ。融点、１２７−１３３℃（分解）
【０１３６】（ｉｉ） ４−アミノ−２−（４−シクロ
プロピル−１−ピペラジニル）−５−（２，３，５−ト
リクロロフェニル）ピリミジン この化合物は、上記ホルムアミジンハイドロアイオダイ
ドを２−（２，３，５−トリクロロフェニル）−３−メ
トキシアリロニトリル（実施例３（ｖ））と反応させ、
次にエーテルに溶かし、２当量のメタンスルホン酸を加
えることによりジメシレート塩に変換させることによ
り、４−アミノ−２−（４−ベンジルピペラジン−１−
イル）−５−（２，３，５−トリクロロフェニル）ピリ
ミジン（実施例２２）と同様の方法で製造した。融点、
２１４〜２１７℃。 ＮＭＲ分析：δＨ（ＤＭＳＯ）；０．８−０．９５（２
Ｈ，ｍ）、０．９５−１．０６（２Ｈ，ｍ）、２．４
（６Ｈ，ｓ）、２．９（１Ｈ，ｍ）、３．１−３．７
（ｍ）、７．４５（１Ｈ，ｄ）、７．９（１Ｈ，ｓ）、
７．９５（１Ｈ，ｄ）。
プロピル−１−ピペラジニル）−５−（２，３，５−ト
リクロロフェニル）ピリミジン この化合物は、上記ホルムアミジンハイドロアイオダイ
ドを２−（２，３，５−トリクロロフェニル）−３−メ
トキシアリロニトリル（実施例３（ｖ））と反応させ、
次にエーテルに溶かし、２当量のメタンスルホン酸を加
えることによりジメシレート塩に変換させることによ
り、４−アミノ−２−（４−ベンジルピペラジン−１−
イル）−５−（２，３，５−トリクロロフェニル）ピリ
ミジン（実施例２２）と同様の方法で製造した。融点、
２１４〜２１７℃。 ＮＭＲ分析：δＨ（ＤＭＳＯ）；０．８−０．９５（２
Ｈ，ｍ）、０．９５−１．０６（２Ｈ，ｍ）、２．４
（６Ｈ，ｓ）、２．９（１Ｈ，ｍ）、３．１−３．７
（ｍ）、７．４５（１Ｈ，ｄ）、７．９（１Ｈ，ｓ）、
７．９５（１Ｈ，ｄ）。
【０１３７】実施例３０（化合物３２）４−アミノ−２−（４−エチル−１−ピベラジニル）−
５−（３，５−ジクロロフェニル）−６−トリフルオロ
メチルピリミジンジメシレート ２−（３，５−ジクロロフェニル）−３−オキソ−３−
トリフルオロメチルプロピオニトリル（実施例１（ｉ
ｉ））（７５９ｍｇ）をトリエチルオルソホルメート
（３．５ｍｌ）に溶かし、１４６℃の油浴に置いた。油
浴の温度を反応混合物が還流するまで上昇させ、その温
度を４．５時間保持した。揮発性の生成物を真空で蒸発
させ、エノールエーテルを残した。そのものは更に精製
することなく使用した（８６８ｍｇ）。エタノール（１
０ｍｌ）中のＮａＯＥｔ（１５２ｍｇのナトリウムから
の）の攪拌した溶液に、Ｎ−エチルピペラジノホルムア
ミジンハイドロアイオダイド（１．４ｇ）を少しづつ１
０分にわたって添加した。室温で１０分間攪拌した後、
エタノール（５ｍｌ）中の上記エノールエーテルの溶液
を加え、その混合物を還流下６時間攪拌した。室温で一
晩放置後、その混合物を真空で濃縮し、ジクロロメタン
に溶解し、濾過した。濾液を再濃縮し、残渣をシリカで
のクロマトグラフィにより精製し、ジクロロメタンと５
％ＭｅＯＨで溶出し、所望の生成物（６７４ｍｇ）を得
た。
５−（３，５−ジクロロフェニル）−６−トリフルオロ
メチルピリミジンジメシレート ２−（３，５−ジクロロフェニル）−３−オキソ−３−
トリフルオロメチルプロピオニトリル（実施例１（ｉ
ｉ））（７５９ｍｇ）をトリエチルオルソホルメート
（３．５ｍｌ）に溶かし、１４６℃の油浴に置いた。油
浴の温度を反応混合物が還流するまで上昇させ、その温
度を４．５時間保持した。揮発性の生成物を真空で蒸発
させ、エノールエーテルを残した。そのものは更に精製
することなく使用した（８６８ｍｇ）。エタノール（１
０ｍｌ）中のＮａＯＥｔ（１５２ｍｇのナトリウムから
の）の攪拌した溶液に、Ｎ−エチルピペラジノホルムア
ミジンハイドロアイオダイド（１．４ｇ）を少しづつ１
０分にわたって添加した。室温で１０分間攪拌した後、
エタノール（５ｍｌ）中の上記エノールエーテルの溶液
を加え、その混合物を還流下６時間攪拌した。室温で一
晩放置後、その混合物を真空で濃縮し、ジクロロメタン
に溶解し、濾過した。濾液を再濃縮し、残渣をシリカで
のクロマトグラフィにより精製し、ジクロロメタンと５
％ＭｅＯＨで溶出し、所望の生成物（６７４ｍｇ）を得
た。
【０１３８】フリー塩基をエタノール／エーテルに溶解
させ、メタンスルホン酸（２２０μｌ）を加えた。生成
した沈澱物を集め、洗い、真空で乾燥した。その固体を
次に水に溶かし、濾過し、凍結乾燥して、標題の化合物
を白色固体（６９５ｍｇ）として得た。融点、２５６−
７℃。 ＮＭＲ分析：δＨ（ＤＭＳＯ）；１．２８（３Ｈ，
ｔ）、２．４０（６Ｈ，ｓ）、２．９−３．４（６Ｈ，
ｍ）、３．６（２Ｈ，ｂｒ．ｓ）、４．７（２Ｈ，ｂ
ｒ．ｓ）、７．２５（２Ｈ，ｄ）、７．６８（１Ｈ，
ｔ）。
させ、メタンスルホン酸（２２０μｌ）を加えた。生成
した沈澱物を集め、洗い、真空で乾燥した。その固体を
次に水に溶かし、濾過し、凍結乾燥して、標題の化合物
を白色固体（６９５ｍｇ）として得た。融点、２５６−
７℃。 ＮＭＲ分析：δＨ（ＤＭＳＯ）；１．２８（３Ｈ，
ｔ）、２．４０（６Ｈ，ｓ）、２．９−３．４（６Ｈ，
ｍ）、３．６（２Ｈ，ｂｒ．ｓ）、４．７（２Ｈ，ｂ
ｒ．ｓ）、７．２５（２Ｈ，ｄ）、７．６８（１Ｈ，
ｔ）。
【０１３９】薬理学的活性 グルタミン酸塩放出の阻害とラット肝臓ＤＨＦＲの阻害 本発明の化合物を、Ｅｐｉｌｅｐｓｉａ２７（５）：４
９０〜４９７、１９８６に記載されたプロトコールに従
い、ラット脳の薄片からの、グルタミン酸塩のベラトリ
ンでひきおこされる放出におよぼすその影響について試
験した。ＤＨＦＲ活性の阻害についての試験に関するプ
ロトコールは、ＢｉｏｃｈｅｍｉｃａｌＰｈａｒｍａｃ
ｏｌｇｙ Ｖｏｌ． ２０ｐｐ ５６１〜５７４、１９
７１で試みられたものの改変であった。
９０〜４９７、１９８６に記載されたプロトコールに従
い、ラット脳の薄片からの、グルタミン酸塩のベラトリ
ンでひきおこされる放出におよぼすその影響について試
験した。ＤＨＦＲ活性の阻害についての試験に関するプ
ロトコールは、ＢｉｏｃｈｅｍｉｃａｌＰｈａｒｍａｃ
ｏｌｇｙ Ｖｏｌ． ２０ｐｐ ５６１〜５７４、１９
７１で試みられたものの改変であった。
【０１４０】結果を表１に示す。ＩＣ５０は（ａ）ベラ
トリンで引きおこされるグルタミン酸塩の放出、および
（ｂ）ＤＨＦＲ酵素活性の５０％阻害を起こす化合物の
濃度である。
トリンで引きおこされるグルタミン酸塩の放出、および
（ｂ）ＤＨＦＲ酵素活性の５０％阻害を起こす化合物の
濃度である。
【０１４１】
【表１】
【０１４２】薬学的調合物の実施例 Ａ：錠剤 実施例１の化合物 １５０ｍｇ） ラクトース ２００ｍｇ） マイゼスターチ ５０ｍｇ） ポリビニルピロリドン ４ｍｇ） ステアリン酸マグネシウム ４ｍｇ） ）＝錠剤当りの含量 薬品をラクトースおよびデンプンと混合し、水中のポリ
ビニルピロリドンの溶液で粒状にした。生じた顆粒を乾
燥し、ステアリン酸マグネシウムと混ぜ、圧縮して錠剤
を得た。
ビニルピロリドンの溶液で粒状にした。生じた顆粒を乾
燥し、ステアリン酸マグネシウムと混ぜ、圧縮して錠剤
を得た。
【０１４３】Ｂ：注射 注射Ｉ 本発明の化合物の塩を、注射用滅菌水に溶解した。
【０１４４】静脈内注射用調合物ＩＩ 活性成分 ０．２０ｇ 滅菌したピロゲン のないリン酸緩衝液 １０ｍｌへ （ｐＨ９．０） 塩としての実施例１の化合物を、３５〜４０℃で、大部
分のリン酸緩衝液に溶解し、体積にまで仕上げ、滅菌し
たミクロポアフィルターを通して濾過し、滅菌した１０
ｍｌのガラスバイアル（タイプ１）に入れ、そのバイア
ルを滅菌したふた、およびオーバーシールを用いてシー
ルする。
分のリン酸緩衝液に溶解し、体積にまで仕上げ、滅菌し
たミクロポアフィルターを通して濾過し、滅菌した１０
ｍｌのガラスバイアル（タイプ１）に入れ、そのバイア
ルを滅菌したふた、およびオーバーシールを用いてシー
ルする。
【０１４５】次の実施例においては、活性化合物は本発
明の任意の化合物または薬学的に許容し得るその塩であ
る。
明の任意の化合物または薬学的に許容し得るその塩であ
る。
【０１４６】Ｃ：カプセル用調合物 カプセル用調合物Ｉ 調合物Ｉは、成分を混合し、生じた混合物を２つの部分
からなるハードゼラチンカプセルに充たすことにより製
造する。 ｍｇ／カプセル （ａ） 活性成分 ２５０ （ｂ） ラクトースＢ．Ｐ． １４３ （ｃ） ソジウムスターチグリコレート ２５ （ｄ） ステアリン酸マグネシウム ２ ４２０
からなるハードゼラチンカプセルに充たすことにより製
造する。 ｍｇ／カプセル （ａ） 活性成分 ２５０ （ｂ） ラクトースＢ．Ｐ． １４３ （ｃ） ソジウムスターチグリコレート ２５ （ｄ） ステアリン酸マグネシウム ２ ４２０
【０１４７】カプセル用調合物ＩＩ ｍｇ／カプセル （ａ） 活性成分 ２５０ （ｂ） マクロゲル４０００ＢＰ ３５０ ６００ カプセルは、マクロゲル４０００ＢＰを溶融し、活性成
分を溶融物中に分散し、２つの部分からなるハードゼラ
チンカプセルに充たすことにより製造する。
分を溶融物中に分散し、２つの部分からなるハードゼラ
チンカプセルに充たすことにより製造する。
【０１４８】カプセル用調合物ＩＩＩ（コントロールリリースカプセル） ｍｇ／カプセル （ａ） 活性成分 ２５０ （ｂ） ミクロクリスタリンセルロース １２５ （ｃ） ラクトースＢＰ １２５ （ｄ） エチルセルロース １３ ５１３ コントロールリリースカプセル用調合物は、混合した成
分（ａ）〜（ｃ）をエクストルーダーを用いて押し出
し、次に押出物を球形にし乾燥することにより製造す
る。乾燥したペレットを、コントロールリリース膜とし
てのエチルセルロース（ｄ）でコートし、２つの部分か
らなるハードゼラチンカプセルに充たす。
分（ａ）〜（ｃ）をエクストルーダーを用いて押し出
し、次に押出物を球形にし乾燥することにより製造す
る。乾燥したペレットを、コントロールリリース膜とし
てのエチルセルロース（ｄ）でコートし、２つの部分か
らなるハードゼラチンカプセルに充たす。
【０１４９】 Ｄ：シロップ用調合物 活性成分 ０．２５００ｇ ソルビット溶液 １．５０００ｇ グリセロール １．００００ｇ 安息香酸ナトリウム ０．００５０ｇ 香料 ０．０１２５ｍｌ 精製水ｑ．ｓ． ５．０ｍｌまで 安息香酸ナトリウムを一部の精製水に溶解し、ソルビッ
ト溶液を加える。活性成分を加え溶解する。生じた溶液
をグリセロールと混合し、精製水で必要な体積に仕上げ
る。
ト溶液を加える。活性成分を加え溶解する。生じた溶液
をグリセロールと混合し、精製水で必要な体積に仕上げ
る。
【０１５０】 Ｅ：座薬用調合物 ｍｇ／座薬 活性成分（６３μｌ）＊ ２５０ ハードファット，ＢＰ （ウィテプソルＨ１５−ダイナマイトノーベル） １７７０ ２０２０ ＊活性成分は、粒子の少くとも９０％が直径６３μｍ以
下である粉末として用いる。ウィテプソルＨ１５の５分
の１を最高４５℃でスチームジャケットした皿で溶融す
る。活性成分を２００μｍの篩を通してふるい、溶融し
たベースに、カッテイングヘッドの付いたシルバーソン
を用いて、滑らかな分散液が得られるまで、攪拌しなが
ら加える。混合物を４５℃に保ち、残りのウィテプソル
Ｈ１５をその懸濁液に加え、攪拌して均一な混合を保証
する。全懸濁液を次に２５０μｍのステンレスのスクリ
ーンを通し、攪拌を続けながら、４０℃に冷却する。３
８〜４０℃の温度で、混合物の２．０２ｇアリコートを
適当なプラッチックの鋳型に入れ、その座薬を室温に冷
やす。
下である粉末として用いる。ウィテプソルＨ１５の５分
の１を最高４５℃でスチームジャケットした皿で溶融す
る。活性成分を２００μｍの篩を通してふるい、溶融し
たベースに、カッテイングヘッドの付いたシルバーソン
を用いて、滑らかな分散液が得られるまで、攪拌しなが
ら加える。混合物を４５℃に保ち、残りのウィテプソル
Ｈ１５をその懸濁液に加え、攪拌して均一な混合を保証
する。全懸濁液を次に２５０μｍのステンレスのスクリ
ーンを通し、攪拌を続けながら、４０℃に冷却する。３
８〜４０℃の温度で、混合物の２．０２ｇアリコートを
適当なプラッチックの鋳型に入れ、その座薬を室温に冷
やす。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 //(Ｃ０７Ｄ 403/04 239:48 8615−4Ｃ 241:04） 8615−4Ｃ (72)発明者 マルコルム スチュアート ノブス イギリス国ビーアール３ ３ビーエス ケ ント，ベッケンハム，ラングリィ コート （番地なし) (72)発明者 ラマチャンドラン アイヤー イギリス国ビーアール３ ３ビーエス ケ ント，ベッケンハム，ラングリィ コート （番地なし) (72)発明者 クライブ レオナード イエーツ イギリス国ビーアール３ ３ビーエス ケ ント，ベッケンハム，ラングリィ コート （番地なし) (72)発明者 フィリップ アラン スコン イギリス国ビーアール３ ３ビーエス ケ ント，ベッケンハム，ラングリィ コート （番地なし)
Claims (9)
- 【請求項１】 次の群より選択される化合物およびその
塩。 １． ２，４−ジアミノ−５−（３，５−ジクロロフェ
ニル）−６−トリフルオロメチルピリミジン ２． ２，４−ジアミノ−６−メチル−５−（２，３，
６−トリクロロフェニル）ピリミジン ３． ２，４−ジアミノ−５−（４−アミノ−２，３，
５−トリクロロフェニル）ピリミジン ４． ４−アミノ−２−（４−メチル−１−ピヘラジニ
ル）−６−メチル−５−（３，４，５−トリクロロフェ
ニル）ピリミジン ５． ２，４−ジアミノ−５−（３，４，５−トリクロ
ロフェニル）−６−メチルピリミジン ６． ４−アミノ−２−ジエチルアミノ−５−（２，
３，５−トリクロロフェニル）ピリミジン ７． ４−アミノ−２−（２−イソ−プロピルアミノ）
−５−（２，３，５−トリクロロフェニル）ピリミジン ８． ４−アミノ−５−（３，５−ジクロロフェニル）
−２−（４−メチル−１−ピペラジニル）ピリミジン ９． ２，４−ジアミノ−５−（４−ヨード−２，３，
５−トリクロロフェニル）ピリミジン １０． ４−アミノ−２−（４−メチル−４−オキシド
−１−ピペラジニル）−５−（２，３，５−トリクロロ
フェニル）−６−トリフルオロメチル−ピリミジン １１． ４−アミノ−５−（３，５−ジクロロフェニ
ル）−６−メトキシメチル−２−（４−メチル−１−ピ
ペラジニル）ピリミジン １２． ２，４−ジアミノ−５〔４−（Ｎ′，Ｎ′−ジ
メチルサルファモイル）−２，３，５−トリクロロフェ
ニル〕ピリミジン １３． ２，−アミノ−５−（２，３−ジクロロフェニ
ル）−４−（１−ピペリジニル）−ピリミジン １４． ４−アミノ−５−（３，５−ジクロロフェニ
ル）−２−（４−メチル−１−ピペラジニル）−６−ト
リフルオロメチルピリミジン １５． ２，４−ジアミノ−５−（２，３，４，５−テ
トラクロロフェニル）ピリミジン １６． シス４−アミノ−２−（３，５−ジメチル−１
−ピペラジニル）−５−（２，３，５−トリクロロフェ
ニル）ピリミジン １７． ４−アミノ−２−（４−ｎ−プロピル−１−ピ
ペラジニル）−５−（２，３，５−トリクロロフェニ
ル）ピリミジン １８． ４−アミノ−２−（４−メチル−４−オキシド
−１−ピペラジニル）−５−（２，３，５−トリクロロ
フェニル）ピリミジン １９． ２，４−ジアミノ−５−（３，５−ジクロロ−
２−ニトロフェニル）−６−メチルピリミジン ２０． ２−アミノ−５−（２，３−ジクロロフェニ
ル）−４−（４−メチル−１−ピペラジニル）ピリミジ
ン ２１． ２−アミノ−５−（２，３−ジクロロフェニ
ル）−４−（Ｎ−モルホリノ）ピリミジン ２２． ４−アミノ−２−（４−ベンジル−１−ピペラ
ジニル）−５−（２，３，５−トリクロロフェニル）ピ
リミジン ２３． ４−アミノ−２−（Ｎ−モルホリノ）−５−
（３，５−ジクロロフェニル）−６−メチルピリミジン ２４． ４−アミノ−２−（Ｎ−モルホリノ）−５−
（３，５−ジクロロフェニル）−６−トリフルオロメチ
ルピリミジン ２５． ２，４−ジアミノ−５−（３，５−ジクロロ−
４−アミノフェニル）ピリミジン ２６． ２，４−ジアミノ−５−（３，５−ジクロロ−
４−アミノフェニル）−６−メチルピリミジン ２７． ２，４−ジアミノ−５−（３，５−ジクロロ−
４−アミノフェニル）−６−トリフルオロメチルピリミ
ジン ２８． ４−アミノ−２−（４−ｎ−ブチル−１−ピペ
ラジニル）−５−（２，３，５−トリクロロフェニル）
ピリミジン ２９． ４−アミノ−２−（４−エチル−１−ピペラジ
ニル）−５−（２，３，５−トリクロロフェニル）ピリ
ミジン ３０． ４−アミノ−２−（４−イソプロピル−１−ピ
ペラジニル）−５−（２，３，５−トリクロロフェニ
ル）ピリミジン ３１． ４−アミノ−２−（４−シクロプロピル−１−
ピペラジニル）−５−（２，３，５−トリクロロフェニ
ル）ピリミジン ３２． ４−アミノ−２−（４−エチル−１−ピペラジ
ニル）−５−（３，５−ジクロロフェニル）−６−トリ
フルオロメチルピリミジン ３３． ４−アミノ−２−（４−イソプロピル−１−ピ
ペラジニル）−５−（３，５−ジクロロフェニル）−６
−トリフルオロメチルピリミジン ３４． ４−アミノ−２−（４−シクロプロピル−１−
ピペラジニル）−５−（３，５−ジクロフェニル）−６
−トリフルオロメチルピリミジン ３５． ４−アミノ−２−（４−メチル−１−ピペラジ
ニル）−５−（２，４，５−トリクロロフェニル）ピリ
ミジン - 【請求項２】 ２，４−ジアミノ−５−（４−アミノ−
２，３，５−トリクロロフェニル）ピリミジン、４−ア
ミノ−５−（３，５−ジクロロフェニル）−２−（４−
メチル−１−ピペラジニル）ピリミジン、４−アミノ−
２−（４−ｎ−プロピル，１−ピペラジニル）−５−
（２，３，５−トリクロロフェニル）ピリミジン、４−
アミノ−２−（４−エチル−１−ピペラジニル）−５−
（２，３，５−トリクロロフェニル）ピリミジン、また
はその塩である、請求項１に記載の化合物。 - 【請求項３】 式（Ｉ）の化合物またはその塩。 【化１】 式中、Ｒ１およびＲ２は、同一または相異り、それぞれ
−ＮＲ１３Ｒ１４を表わし、Ｒ１３およびＲ１４はそれ
ぞれ独立に、水素若しくはアルキルであるか、またはそ
れらが付いている窒素原子と一諸になって複素環を形成
し、複素環は任意的に一以上のアルキルまたはアリール
アルキル基で置換され、また任意的に別のヘテロ原子を
含み、Ｒ３は水素、ハロアルキル、アルコキシメチル、
またはＣ１−４アルキルであり、Ｒ４は水素、ニトロ、
またはハロであり、Ｒ５は水素、またはハロであり、Ｒ
６は水素、ハロ、アミノ、アルキルアミノ、またはジア
ルキルアミノであり、Ｒ７は水素、またはハロであり、
Ｒ８は水素、またはハロである。 - 【請求項４】 Ｒ１がアミノ、Ｎ−アルキルアミノ、
Ｎ，Ｎ−ジアルキルアミノ、Ｎ−モルホリノ、Ｎ−ピペ
ラジニル、Ｎ−４−アルキルピペラジン−１−イル、ま
たはＮ−４−（アリールアルキル）ピペラジン−１−イ
ルを表わし、Ｒ２がアミノ、Ｎ−モルホリノ、またはＮ
−ピペリジノを表わす、請求項３に記載の化合物 - 【請求項５】 Ｒ５、Ｒ６、およびＲ７がそれぞれクロ
ロまたはヨードである、請求項３または４に記載の化合
物 - 【請求項６】 Ｒ６がアミノであり、Ｒ５およびＲ７が
それぞれクロロである、請求項３または４に記載の化合
物 - 【請求項７】 Ｒ４およびＲ８が共に水素であり、Ｒ５
およびＲ７が共にクロロである（但しＲ６が水素であ
り、Ｒ２がアミノであり、Ｒ１がアミノまたはＮ−メチ
ルピペラジニルであるとき、Ｒ３はメチルまたはメトキ
シメチル以外のものであるとする）、請求項３または４
に記載の化合物。 - 【請求項８】 （Ａ）式（ＩＩ）の適当な化合物または
その塩を、式ＩＩＩの適当な化合物と反応させる、 【化２】 【化３】 式中Ｒ１およびＲ３〜Ｒ８は製造すべき物質についての
適当な意味を有し、Ｙはシアノ、カルボキシ、カルボニ
ル、またはアルコキシカルボニルであり、Ｌは脱離基で
あり、式（ＩＩ）および（ＩＩＩ）の化合物のいづれ
か、または両方は任意的にその保護された誘導体の形で
用いられ、次に必要なら、存在する任意の保護基を除去
する、 （Ｂ） 式（ＩＩ）の化合物またはその塩を、式（Ｉ
Ｖ）の化合物と反応させる、 【化４】 式中、Ｒ１およびＲ３〜Ｒ８は製造すべき物質について
の適当な意味を有し、Ｙはシアノ、カルボキシ、カルボ
ニル、またはアルコキシカルボニルであり、式（ＩＩ）
および（ＩＶ）の化合物のいづれか、または両方は、任
意的にその保護された誘導体の形で用いられ、次に必要
なら、存在する任意の保護基を除去する、 （Ｃ） 式（ＩＩ）の化合物またはその塩を、式（Ｖ）
の化合物と反応させる、 【化５】 式中Ｒ１およびＲ３〜Ｒ８は製造すべき物質についての
適当な意味を有し、Ｙはシアノ、カルボキシ、カルボニ
ル、またはアルコキシカルボニルであり、 Ｒ１１およ
びＲ１２はそれぞれアルキルであるか、または一諸にな
って基（ＣＲ２）ｎ（式中ｎは２〜４であり、それぞれ
のＲは独立に水素またはアルキルである）を形成し、式
（ＩＩ）および（Ｖ）の化合物のいづれか、または両方
は、任意的にその保護された誘導体の形で使用され、次
に必要なら、存在する任意の保護基を除去する、 （Ｄ） 対応するジハイドロピリミジンまたはその保
護された誘導体を脱水素化し、次に必要なら、存在する
任意の保護基を除去する、 （Ｅ） 請求項１〜７の任意に記載の一つの化合物を、
他のそのような化合物に転換させる、のいずれかの方法
よりなり、任意的に、次に、フリー塩基の形で製造した
化合物を塩に、または一つの塩を他の塩に変換すること
よりなる、請求項１〜７の任意に記載の化合物またはそ
の塩の製造方法。 - 【請求項９】 請求項１〜７の任意に記載の化合物また
はその薬学的に受容し得る塩を、少くとも一つの薬学的
に受容し得るキャリアと共に含む薬学的組成物。
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|---|---|---|---|
| GB909012316A GB9012316D0 (en) | 1990-06-01 | 1990-06-01 | Pharmacologically active cns compounds |
| GB9012316.7 | 1990-06-01 |
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| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH06340634A true JPH06340634A (ja) | 1994-12-13 |
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|---|---|---|---|
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|---|---|
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| JP (1) | JPH06340634A (ja) |
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| PL (2) | PL170373B1 (ja) |
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| US7273868B2 (en) | 2000-04-28 | 2007-09-25 | Tanabe Seiyaku Co., Ltd. | Pyrazine derivatives |
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