NO180375B

NO180375B - Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktivt 4-amino-2-(4-n-propylpiperazin-1-yl)-5-(2,3,5-triklorfenyl)pyrimidin

Info

Publication number: NO180375B
Application number: NO912100A
Authority: NO
Inventors: Michael John Leach; Malcolm Stuart Nobbs; Ramachandran Iyer; Clive Leonard Yeates; Philip Alan Skone
Original assignee: Wellcome Found
Priority date: 1990-06-01
Filing date: 1991-05-31
Publication date: 1996-12-30
Also published as: AU7809791A; EP0459819A3; PL166656B1; GB9012316D0; TW224460B; ATE141263T1; FI912623A; JPH06340634A; AU652753B2; ZA914165B; AU680252B2; EP0459819A2; MY109958A; PT97827B; HU211649A9; HU911826D0; DK0459819T3; NZ248501A; DE69121317D1; MY136248A

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører fremstilling av terapeutisk aktivt 4-amino-2-(4-n-propylpiperazin-l-yl-5-(2,3,5-triklorfenyl )pyrimidin eller et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt derav, for anvendelse i behandlingen av en rekke CNS-forstyrrelser og sykdomstilstander. Den fremstilte forbindelsen og dens salter vil i det følgende også bli betegnet pyrimidinforbindelsen(e) av formel I.

Glutamat er en eksitatorisk aminosyre som virker som en neurotransmitter. Når dets ekstra cellulære konsentrasjon er tilstrekkelig høy, så virker imidlertid glutamat som et sterkt neurotoksin som er i stand til å drepe neuroner i sentralnervesystemet (Rothman & Olney (1986) Prog. Brain. Res., 63, 69). Den neurotoksiske effekten til glutamat har blitt implisert i en rekke sentralnervesystemforstyrrelser og sykdomstilstander inkludert cerebral ischemisk skade og kroniske neurodegenerative forstyrrelser, slik som Alzheimers sykdom, forstyrrelser i det motoriske system og Huntingtons chorea (Meldrum Clinical Science (1985) 68 113-122). I tillegg har glutamat blitt trukket inn i andre neurologiske forstyrrelser slik som epilepsi, manisk depresjon, depresjon, schizofreni, neurologisk høytrykkssyndrom, kronisk smerte, trigeminal neuralgi og migrene.

NO-A 894887 (EP-A 0372934) og NO-A 941211 beskriver en generisk klasse av substituerte fenylpyrimidiner for bruk i fremstillingen av et legemiddel for behandling eller hindring av CNS-forstyrrelser eller sykdommer hos et pattedyr.

Ifølge foreliggende oppfinnelse tilveiebringes den terapeutisk aktive forbindelsen 4-amino-2-(4-n-propylpiperazin-l-yl)-5-(2,3,5-triklorfenyl )pyrimidin av formelen (I):

eller et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt derav.

Denne forbindelse (I) fremstilles ifølge foreliggende oppfinnelse ved:

(i) (A) omsetning av en forbindelse av formel (II):

hvor L er en avspal tningsgruppe og Y er cyano, med en forbindelse av formel (III):

eller et salt derav; eller

(B) omsetning av en forbindelse av formel (IV):

hvor Y er som definert ovenfor og R^q°S r11begge er C^- C^ alkyl eller sammen danner en gruppe - (C(R)2)n- hvor R er hydrogen eller C-^- C^ alkyl og n er et helt tall fra 2 til 4, med en forbindelse av formel (III) som definert ovenfor eller et salt derav; og (ii) isolering av det således dannede 4-amino-2-(4-n-propylpiperazin-l-yl)-5-(2,3,5-triklorfenyl)pyrimidin som den frie basen eller som et syreaddisjonssalt derav.

Forbindelsen som fremstilles ifølge oppfinnelsen og salter derav er sterktvirkende inhibitorer for ekstracellulær glutamatfrigjøring og har ubetydelig effekt mot enzymet dihydrofolatreduktase.

Egnede syreaddisjonssalter innbefatter de som er dannet med både organiske eller uorganiske syrer. Slike syreaddisjonssalter vil normalt være farmasøytisk akseptable, skjønt salter med ikke-farmasøytisk akseptable syrer kan ha nyttevirkning i fremstillingen og rensingen av den angjeldende forbindelse. Foretrukne salter innbefatter således de som er dannet fra saltsyre, hydrobromsyre, svovelsyre, sitronsyre, vinsyre, fosforsyre, melkesyre, pyrodruesyre, eddiksyre, ravsyre, oksalsyre, fumarsyre, maleinsyre, oksaloeddiksyre, metansulfonsyre, etansulfonsyre, p-toluen-sulfonsyre, benzensulfonsyre og isetioninsyre. Salter kan fremstilles ved omsetning av pyrimidinforbindelsen (I) i form av den frie basen med den passende syren.

Pyrimidinforbindelsen og dens terapeutisk aktive salter kan benyttes for behandling eller profylakse i et pattedyr av en neurodegenerativ eller annen neurologisk forstyrrelse i sentralnervesystemet, hvis etiologi innbefatter for sterk frigjøring av neurotransmitter-glutamat.

Slike forstyrrelser kan enten være akutte eller kroniske. Akutte tilstander innbefatter cerebral ischemisk skade som kan oppstå fra en rekke forskjellige årsaker inkludert slag, hjertestans, hjerte-bypass-kirurgi, neonatal anoksi og hypoglykemi; og også fysisk skade eller traume i ryggmargen eller hjernen. Kroniske forstyrrelser inkluderer Alzheimers sykdom, Huntingtons chorea, Olivopontocerebrellar atrofi og forstyrrelser i det motoriske system. Andre neurologiske tilstander som kan behandles med en forbindelse (I) inkluderer depresjon, manisk depresjon, schizofreni, kronisk smerte, epilepsi, trigeminal neuralgi og migrene.

Mens det er mulig at pyrimidinforbindelsen (I) kan administreres som råkjemikalie, så er det foretrukket å presentere den som et farmasøytisk preparat. Et slikt preparat omfatter pyrimidinforbindelsen (I) eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav sammen med en eller flere farmasøytisk akseptable bærere for dette og eventuelt andre terapeutiske bestanddeler. Bæreren(e) må være "akseptabel" i den forstand at den er forenelig med de andre bestanddelene i preparatet og ikke skadelig overfor mottageren.

Preparatene innbefatter de som er egnet for oral, parenteral (inkludert subkutan, intradermal, intramuskulær og intra-venøs), rektal og topisk (inkludert dermal, bukal og sublingual) administrasjon, skjønt den mest egnede vei kan avhenge av f.eks. mottagerens tilstand og forstyrrelse. Preparatene kan hensiktsmessig presenteres i enhetsdoseform og kan fremstilles ved hjelp av hvilke som helst av de metoder som er velkjent innen den farmasøytiske teknikk. Alle metoder innbefatter trinnene med anbringelse sammen av pyrimidinforbindelsen (I) eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav ("aktiv bestanddel") og bæreren som utgjør en eller flere ekstrabestanddeler. Generelt fremstilles preparatene ved ensartet og intim anbringelse i forbindelse med hverandre av den aktive bestanddel og flytende bærere eller findelte flytende bærere eller begge deler og deretter, om nødvendig, forming av produktet til det ønskede preparat.

Preparater som er egnet for oral administrasjon kan presenteres som adskilte enheter slik som kapsler eller tabletter som hver inneholder en forutbestemt mengde av den aktive bestanddel; som et pulver eller granuler; som en oppløsning eller en suspensjon i en vandig væske eller en ikke-vandige væske; eller som en flytende oljer-i-vann-emulsjon eller en flytende vann-i-olje-emulsjon. Den aktive bestanddel kan også presenteres som en bolus, latverge eller pasta.

En tablett kan tilberedes ved pressing eller støping, eventuelt med en eller flere ekstra bestanddeler. Pressede tabletter kan tilberedes ved pressing i et egnet apparat av den aktive bestanddel i en f ri ttstrømmende form slik som et pulver eller granuler, eventuelt blandet med et bindemiddel, smøremiddel, invert fortynningsmiddel, smørende middel, overflateaktivt middel eller dispergeringsmiddel. Støpte tabletter kan tilberedes ved støping i et egnet apparat av en blanding av den pulverformige forbindelsen fuktet med et inert, flytende fortynningsmiddel. Tablettene kan eventuelt belegges eller merkes og kan formuleres slik at det tilveiebringes langsom eller regulert frigjøring av den aktive bestanddel deri.

Preparater for parenteral administrasjon innbefatter vandige og ikke-vandige sterile injeksjonsoppløsninger som kan inneholde anti-oksydasjonsmidler, buffere, bakteriostater og oppløste produkter som gjør preparatet isotonisk med blodet hos den tilsiktede mottager; og vandige og ikke-vandige sterile suspensjoner som kan innbefatte suspensjonsmidler og fortykningsmidler. Preparatene kan presenteres i enhetsdose-eller flerdosebeholdere, f.eks. forseglede ampuller og flasker, og kan lagres i en frysetørket (lyofilisert) tilstand som bare krever tilsetning av den sterile flytende bæreren, f.eks. vann-for-injeksjon, umiddelbart før bruk. Injeksjonsoppløsninger og suspensjoner for umiddelbar bruk kan prepareres fra sterile pulvere, granuler og tabletter av den ovenfor beskrevne typen.

Preparater for rektal administrasjon kan presenteres som et suppositorium med de vanlige bærerne slik som kakaosmør eller polyetylenglykol.

Preparater for topisk administrasjon i munnen, f.eks. bukalt eller sublingualt, innbefatter pastiller omfattende den aktive bestanddel i en smaksstofftilsatt basis som slik sukrose og akasie eller tragant, og pastiller omfattende den aktive bestanddel i en basis slik som gelatin og glycerin eller sukrose og akasie.

Foretrukne enhetsdosepreparater er de som inneholder en effektiv dose, som angitt nedenfor, eller en passende del derav, av den aktive bestanddel.

Det skal forstås at i tillegg til de bestanddelene som spesielt er nevnt ovenfor, så kan foreliggende preparater innbefatte andre midler som er konvensjonelle innen teknikken med hensyn til den angjeldende preparattype, f.eks. kan de som er egnet for oral administrasjon innbefatte smaksstoffer.

Tabletter eller andre presentasjonsformer som er tilveiebragt i adskilte enheter kan hensiktsmessig inneholde en mengde av forbindelsen ifølge oppfinnelsen som er effektiv ved en slik dosering eller som en flerhet av samme, f.eks. enheter inneholdende 5-500 mg, vanligvis omkring 10-250 mg.

Pyrimidinforbindelsen (I) blir fortrinnsvis benyttet for å behandle CNS-forstyrrelser eller sykdommer ved oral administrasjon eller injeksjon (intraparenteral eller subkutan). Den nøyaktige mengden av forbindelsen som administreres til en pasient vil være legens ansvar. Den dose som benyttes vil imidlertid avhenge av en rekke faktorer inkludert pasientens alder og kjønn, den aktuelle forstyrrelse som behandles og dens alvorlighet. Når f.eks. en pasient med epilepsi behandles, så er det sannsynlig at doseområdet vil være betydelig lavere enn ved behandling av en pasient etter slag for å dempe cerebral ischemisk skade. Administrasjonsveien vil sannsynligvis også avhenge av tilstanden og dens alvorlighet.

Pyrimidinforbindelsen (I) kan administreres oralt eller via injeksjon ved en dose på 0,1-30 mg/kg pr. dag. Doseområdet for voksne mennesker er vanligvis 8-2400 mg/dag og fortrinnsvis 35-1050 mg/dag.

Ved anvendelse av en forbindelse av formel (II) i foreliggende fremgangsmåte innbefatter egnede avspaltningsgrupper alkoksy, f.eks. C^_^-alkoksy, alkyltio, f.eks. C^_^-alkyltio, halogen, anilino, morfolino, C1_4~alkylamino eller benzyl-amino.

Reaksjonen mellom forbindelsene av formler (II) og (III) utføres fortrinnsvis i et ikke-vandig oppløsningsmiddel, f.eks. en alkanol, f.eks. etanol ved forhøyede temperaturer (f.eks. 50-110°C). Forbindelsen med formel (III) benyttes generelt i form av et salt slik som hydrojodidsaltet, og i dette tilfellet utføres reaksjonen fortrinnsvis i nærvær av en base slik som et alkanoksyd, f.eks. natriumetoksyd, fortrinnsvis under tilbakeløp. Når forbindelsen med formel (III) benyttes i form av den frie basen, så kan tilsetningen av ytterligere base være unødvendig.

Ved omsetning av forbindelser av formler (III) og (IV) i foreliggende fremgangsmåte kan reaksjonen utføres i et ikke-vandig oppløsningsmiddel, f.eks. etanol, under tilbakeløp. Forbindelsen med formel (III) benyttes vanligvis i form av et salt slik som hydrojodidsaltet og i dette tilfellet utføres reaksjonen fortrinnsvis i nærvær av en base slik som et alkanoksyd, f.eks. natriumetoksyd. Når forbindelsen med formel (III) benyttes i form av den frie basen, kan tilsetningen av ytterligere base være unødvendig.

Pyrimidinforbindelsen (I) kan isoleres som den frie basen eller som et syreaddisjonssalt. Pyrimidinforbindelsen i form av den frie basen kan omdannes til et syreaddisjonssalt ved standard metoder, f.eks. omsetning av den frie basen med den passende syren i et egnet oppløsningsmiddel. Likeledes kan et syreaddisjonssalt omdannes til et annet syreaddisjonssalt ved standard metoder.

Forbindelser med formel (II) kan fremstilles ved hjelp av kjente metoder (se f.eks. J. Amer. Chem. Soc. 1951, 73, 3763-3770) f.eks. ved omsetning av 2-(2,3,5-triklorfenyl)-3-okso-propionitril med diazometan eller med alkylortoestere (J. Amer. Chem. Soc. , 1952, 74_, 1310-1313) eller ved kondensasjon med et amin. 2-(2,3,5-triklorfenyl)-3-okso-propionitri 1 kan i seg selv fremstilles ved hjelp av kjente metoder (J. Amer. Chem. Soc, 1951, 73, 3763-3770).

Forbindelsen av formel (III) kan også fremstilles ved hjelp av standard metoder, f.eks. ved omsetning av en forbindelse

av formelen:

hvor R<1>er alkyltio, med det passende amin. Reaksjonen utføres fortrinnsvis ved romtemperatur i et egnet oppløs-ningsmiddel slik som vann.

Nedenstående eksempel illustrerer oppfinnelsen, og det angis også to referanseeksempler som viser fremstilling av utgangsforbindelser.

Referanseeksempel 1

2-( 2. 3 . 5- triklorfenyl)- 3- metoksyakrylonitril

(i ) 2 . 3 , 5- triklorbenzylalkohol

Til en oppløsning av 2,3,5-triklorbenzaldehyd (Aldrich, 50 g) i etanol (1,0 1) ved romtemperatur ble det tilsatt NaBH4(7,00 g) og den resulterende blanding ble omrørt i 3,5 timer. Reaksjonsblandingen ble bråkjølt med vann og oppløsningsmidlet inndampet i vakuum før skilling av resten mellom CHCI3og mettet NaHCC^-oppløsning. Den organiske fasen ble vasket med saltoppløsning, tørket over MgS04, filtrert og oppløsningsmidlet inndampet i vakuum hvilket etterlot et hvitt, fast stoff, 43,00 g, smp. 90-93°C.

(i i ) 2, 3, 5- triklorbenzylbromid

Til en oppløsning av alkoholen i benzen (400 ml) under Ng ble det tilsatt PBr3(126,58 g) og blandingen ble omrørt ved 55-60°C i 3,5 timer. Etter avkjøling ble blandingen helt på knust is (2 1) og benzenlaget separert. Den vandige fasen ble vasket med benzen (x3) og de kombinerte benzenekstraktene vasket med mettet NaHCC^-oppløsning og vann, tørket over MgSC^, filtrert og oppløsningsmidlet inndampet hvilket ga en brunaktig væske som størknet ved henstand, 37,53 g, smp. 40-42°C.

(iii) 2 , 3, 5- triklorfenylacetonitril

Bromidet ble suspendert i DMF (130 ml)/vann (86,67 ml) ved 0°C og KCN (12,99 g) tilsatt i porsjoner. Etter omrøring ved 30-35°C i 3 timer ble suspensjonen fortynnet med vann og ekstrahert med EtgO. De kombinerte eterekstraktene ble vasket med vann, tørket over MgS04, filtrert og oppløsningsmidlet inndampet i vakuum. Kromatografi på silisiumdioksydgel ved eluering med heksan til 20$ eter/heksan ga det ønskede produkt som et hvitt, fast stoff, 18,52 g, smp. 60-62°C.

(iv ) 2-( 2, 3. 5- triklorfenyl)- 3- okso- propionitril. natrium-sal t

Til en oppløsning av NaOEt (fra 0,803 g natrium) i etanol (55 ml) avkjølt i is, under nitrogen, ble 2 ,3 ,5-triklorfenylacetonitril tilsatt. Etylformiat

(5,1 ml) ble tilsatt og blandingen ble omrørt ved romtemperatur natten over. Etter omrøring i ytterligere 2,5 timer ved 50°C, ble blandingen avkjølt og filtrert. Filtratet ble inndampet og resten ble

triturert med dietyleter, filtrert og tørket (6,82

g)<.>

(v) 2-( 2, 3, 5- triklorfenyl)- 3- metoksy- akrylonitril

Det ovennevnte faste stoff ble oppløst i DMF (36 ml) og metyljodid (2 ml) ble tilsatt. Reaksjonsbeholderen ble forseglet før omrøring av innholdet ved 40°C i 3 timer. Oppløsningsmidlet ble deretter inndampet. Resten ble skilt mellom vann og etylacetat. Den organiske fasen ble vasket med vann, tørket (MgS04 ) og oppløsningsmidlet inndampet til oppnåelse av råproduktet som en rødbrun olje som størknet ved henstand (5,04 g).

Referanseeksempel 2

2- metyltiouroniumiodid

Tiourea (10,8 g) ble oppløst i aceton (250 ml) ved 50°C. Jodmetan (10 ml) ble tilsatt og reaksjonsblandingen ble omrørt ved 50° C i 4 timer. Etter avkjøling ble oppløsningen fortynnet med eter (1 1) og met j odidsal tet ble filtrert, vasket med eter og tørket i vakuum, 29,2 g, 113-155°C.

Eksempel 1

4- amino- 2-( 4- n- propylpiperazin- l- yl)- 5-( 2, 3, 5- triklorfenyl)-pyrimidindimesylat

N-propylpiperazindihydrobromid (Lancaster, 5 g) i vann (15 ml) ble ført inn i en ioneutvekslingskolonne (IR410 OH-form)

(BDH) og eluert med vann. Eluatet som var positivt for det sekundære aminet ble konsentrert, oppløst i dietyleter, tørket (MgS04) og inndampet til tørrhet til oppnåelse av N-propylpiperazin som en fargeløs olje (0,6 g).

Piperazinforbindelsen ble oppløst i vann (10 ml) og metyl-tiouroniumjodid (Referanseeksempel 2) tilsatt. Oppløsningen ble omrørt under gjennombobling med nitrogen, ved romtemperatur i 96 timer. Oppløsningen ble konsentrert i vakuum. Resten ble oppslemmet med aceton, filtrert og tørket i vakuum, 0,51 g, smp. 174-176<C>C.

Til en oppløsning av NaOEt (fra 0,052 g natrium) i etanol (5 ml) ble det resulterende N-propylpiperazinoformamidin-hydroiodid (0,506 g) tilsatt. Etter omrøring i ytterligere 10 minutter ble 2-(2,3,5-triklorfenyl)-3-metoksyakrylonitril fra Referanseeksempel 1 (0,226 g) tilsatt og blandingen ble omrørt ved tilbakeløp i 5 timer. Blandingen ble konsentrert, oppløst i kloroform og filtrert. Filtratet ble rekonsentrert og resten ble renset ved kromatografi på SiOg ved eluering med 5$ MeOH/CHCl3til oppnåelse av tittelforbindelsen som den frie basen, 0,26 g.

Den frie basen (0,26 g) ble oppløst i EtgO og avkjølt på et isbad. Metansulfonsyre (0,062 g) ble tilsatt og reaksjonsblandingen ble omrørt i isbadet i en time. Det faste stoffet ble filtrert og tørket i vakuum til oppnåelse av tittelsaltet som et gult, amorft fast stoff, 0,21 g, dekomp. 83°C.

NMR- bestemmelse ( S ) :

Oppløsningsmiddel: DMS0

S 0,95 (t, 3H), S 1,75 (m, 2H), 5 2,35 (s, 6H),

§ 3,10 (d, br, 2H), 3,40 (t, br, 4H),

§ 3,60 (d, br, 2H) , 5 4,60 (d, 2H) , S 7,45 (d, 1H),

S 7,90 (s, 1H), S 7,95 (d, 1H).

Farmakologisk aktivitet

Inhibering av glutamatfrigjøring og inhibering av rottelever-DHFR

4-amino-2-( 4-n-propylpiperazin-l-yl)-5-(2,3,5-triklorfenyl)-pyrimidin ble testet med henblikk på dets effekt på veratrin-fremkalt frigjøring av glutamat fra rottehjerneskiver ifølge protokollen beskrevet i Epilepsia 27(5): 490-497, 1986. Protokollen for testing for inhibering av DHFR-aktivitet var en modifikasjon av den som er angitt i Biochemical Pharmaco-logy, vol. 20, s. 561-574, 1971.

Resultatene er angitt i tabell 1, idet IC5Qer konsentra-sjonen av forbindelsen som forårsaker 50$ inhibering av (a) veratrin-fremkalt frigjøring av glutamat og (b) av DHFR-enzymaktivitet.

Farmasøytiske formuleringseksempler

Å: Injeksjon

Saltet av pyrimidinforbindelsen (I) ble oppløst i sterilt vann for injeksjon.

I følgende eksempler B-D kan den aktive forbindelsen være pyrimidinforbindelsen eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.

B: Kapselformuleringer

Kapselformulering I

Formulering I kan tilberedes ved sammenblanding av følgende bestanddeler og fylling av todelte, harde gelatinkapsler med den resulterende blanding.

Kapsler kan tilberedes ved smelting av Macrogel 400 BP, dispergering av den aktive bestanddel i smeiten og fylling av todelte, harde gelatinkapsler med dette.

Ka<p>selformulerin<g>III (kapsel med regulert frigjørings-effekt)

Kapselformuleringen med regulert frigivningseffekt kan tilberedes ved ekstrudering av blandede bestanddeler (a) til (c) ved bruk av en ekstruder, deretter sferonisering og tørking av ekstrudatet. De tørkede pelletene belegges med etylcellulose (d) som en membran for regulert frigjøring og fylles i todelte, harde gelatinkapsler.

C: Sirupformulering

Natriumbenzoatet oppløses i en del av det rensede vannet og sorbitoloppløsningen tilsettes. Den aktive bestanddelen tilsettes og oppløses. Den resulterende oppløsning blandes med glycerolen og bringes deretter til det nødvendig volum med det rensede vannet.

D: Suppositoriumformulering

<*>Den aktive bestanddelen anvendes som et pulver hvori minst 9056 av partiklene har en diameter på 63 pm eller mindre.

En femtedel av Witepsol H15 smeltes i en panne forsynt med dampkappe ved maksimum 45°C. Den aktive bestanddel siles gjennom en 200 pm sikt og tilsettes til det smeltede basismaterialet under blanding ved bruk av en Silverson-anordning utstyrt med et skjærehode, inntil en jevn dispersjon er oppnådd. Ved å holde blandingen ved 45°C tilsettes den gjenværende Witepsol H15 til suspensjon som omrøres for å sikre en homogen blanding. Hele suspensjonen føres deretter gjennom en 250 pm rustfri stålsikt og får under kontinuerlig omrøring anledning til å avkjøles til 40°C. Ved en temperatur på 38-40°C fylles 2,02 g alikvoter av blandingen i egnede plastformer og suppositoriene får avkjøles til romtemperatur.

Claims

1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktivt 4-amino-2-( 4-n-propylpiperazin-l-yl )-5-(2 , 3 , 5 - triklorfenyl)pyrimidin av formelen (I):

eller et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt derav,karakterisert ved: (i) (A) omsetning av en forbindelse av formel (II):

hvor L er en avspaltningsgruppe og Y er cyano, med en forbindelse av formel (III):

eller et salt derav; eller (B) omsetning av en forbindelse av formel (IV):

hvor Y er som definert ovenfor og R^q°S Rll begge er C^- C^ alkyl eller sammen danner en gruppe -(C(R)2)n- hvor R er hydrogen eller ^-€4 alkyl og n er et helt tall fra 2 til 4, med en forbindelse av formel (III) som definert ovenfor eller et salt derav; og (ii) isolering av det således dannede 4-amino-2-(4-n-propylpiperazin-l-yl)-5-(2 ,3,5-triklorfenyl)pyrimidin som den frie basen eller som et syreaddisjonssalt derav.

2. Analogifremgangsmåte ifølge krav 1, for fremstilling av 4-amino-2-(4-n-propylpiperazin-l-yl )-5-(2 ,3 , 5-triklorfenyl )-pyrimidindimesylat,karakterisert vedanvendelse av de tilsvarende substituerte utgangsmaterialer.