SK278444B6 - Substituted 5-arylpyrimidine, manufacturing process thereof and pharmaceutical composition containing its - Google Patents

Description

Vynález sa týka substituovaného 5-arylpyrimidínu, spôsobu jeho výroby a farmaceutického prostriedku, ktorý' ho obsahuje. 5

Doterajší stav techniky

Glutamát je povzbudivo pôsobiaca aminokyselina, 10 ktorá plní úlohu prenášača neurónov (neurotransmitera). V prípade, že jeho extracelulárna koncentrácia je dostatočne vysoká, glutamát pôsobí ako silný neurotoxín, schopný ničiť neuróny v centrálnom nervovom systéme (Rothman a Olney, Prog. Brain. Res. 63, 69 /1986/). 15

Neurotoxický účinok glutamátu sa prejavuje pri viacerých chorobách centrálneho nervového systému a chorobných stavoch, ktoré s týmto systémom súvisia, vrátane cerebrálneho ischemického poškodenia a chronických neurodegeneratívnych chorôb ako je Alzheimerova cho- 20 roba, choroby pohybového systému a Huntingtonova chorea (Meldrum, Clinical Science 68, 113-122 /1985/). Okrem toho bolo zistené, že sa glutamát podieľa aj na iných neurologických chorobách, ako je epilepsia, maniodepresívna psychóza, depresia, schizofré- 25 nia,neurologické príznaky vysokého tlaku, chronické bolesti, neuralgia trojklanného nervu a migrény.

Európska patentová prihláška č. 89 312 723.3 (európsky patentový spis č. 0 372 934A) opisuje druhovú skupinu substituovaných fenylpyrimidínov, určených 30 na použitie pri výrobe liečiva na ošetrovanie alebo prevenciu chorôb alebo zdravotných problémov centrálneho nervového systému cicavcov.

Podstata vynálezu

Predmetom vynálezu jc 4-amino-2-(4-n-propyl-l-piperaziny 1)-5-(2,3,5-trichlórfenyljpyrimidin a jeho adičné soli s kyselinami. Ďalej sa vynález týka spôsobu výroby 40 tejto zlúčeniny a jej adičnej soli s kyselinami a ďalej je predmetom vynálezu farmaceutický prostriedok určený na použitie pri ošetrovaní alebo profylaxii neurodegeneratívnej choroby centrálneho nervového systému cicavcov, ktorej pôvod spočíva v nadmernom uvoľňovaní 45 glutamátu ako prenášača neurónov.

4-Amino-2-(4-n-propy 1-1 -piperazinyl)- 5-(2,3,5-trichlórfenyl)pyrimidín je účinným inhibítorom extracelulárneho uvoľňovania glutamátu a má nepatrný účinok na enzým dihydrofolát reduktázu. 50

Medzi vhodné adičné soli s kyselinami sa zahŕňajú soli, ktoré tvoria tak organické, ako aj anorganické kyseliny. Takéto adičné soli s kyselinami budú bežne farmaceutický prijateľné, pričom soli, ktoré nie sú farmaceutický prijateľné, sa môžu používať na výrobu a čistenie 55 pyrimidínu podľa tohto vynálezu. Medzi výhodné soli patria soli, ktoré tvorí kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina sírová, kyselina citrónová, kyselina vínna, kyselina fosforečná kyselina mliečna, kyselina pyrohroznová, kyselina octová, kyselina jantárová, 60 kyselina fumarová, kyselina maleínová, kyselina oxáloctová, kyselina metánsulfónová, kyselina etánsulfónovä, kyselina p-toluénsulfónová, kyselina benzénsulfónová a kyselina izetiónová. Soli sa môžu vyrábať reakciou pyrimidínu podľa tohto vynálezu, ktorý je vo forme voľnej 65 bázy, s vhodnou kyselinou.

Pyrimidín a jeho farmaceutický prijateľné soli s kyselinou sa môžu používať na ošetrovanie alebo profylaxiu neurodegeneratívnych alebo iných neurologických chorôb centrálneho nervového systému, ktorých pôvod spočíva v nadmernom uvoľňovaní glutamátu ako prenášača neurónov.

Choroby môžu byť akútne alebo chronické. Akútne stavy zahŕňajú cerebrálne ischemické poškodenie, ktoré môže vznikať z rôznych príčin vrátane mŕtvicového záchvatu, zastavenia srdca, chirurgického premostenia na srdci, neonatálnej anoxie a hypoglykémie a taktiež z fyzického poškodenia alebo traumy miechy a mozgu. Chronické choroby zahŕňajú Alzheimerovu chorobu, Huntingtonovu choreu, olivopontocerebrálnu atrofiu a choroby pohybového systému. Ďalšie neurologické stavy, ktoré sa môžu ošetrovať zlúčeninou podľa tohto vynálezu zahŕňajú depresiu, maniodepresivnu psychózu, schizofréniu, chronické bolesti, epilepsiu, neuralgiu troklanného nervu a migrénu.

Aj keď je možné pyrimidín podľa tohto vynálezu podávať vo forme nespracovanej chemikálie, je výhodné predkladať túto zlúčeninu ako farmaceutický prostriedok. Prostriedky podľa vynálezu zahŕňajú pyrimidín podľa tohto vynálezu alebo jeho farmaceutický prijateľnú soľ, spolu s aspoň jedným nosičom, ktorý je prijateľný z farmaceutického hľadiska, a prípadne s ďalšími prísadami. Nosič alebo väčší počet nosičov musí byť prijateľný v tom zmysle, že sa znáša s inými zložkami prostriedku a nie je škodlivý pre svojho príjemcu.

Prostriedky podľa vynálezu zahŕňajú prostriedky vhodné na perorálne podanie, parenterálne podanie (vrátane subkutánneho, intradermálneho, intramuskulámeho a intravenózneho podania), rektálne podanie a podanie lokálne (vrátane dermálneho, bukálneho a subligválneho podania), ale najvhodnejšia cesta môže závisieť napríklad od stavu a zdravotných problémoch príjemcu. Prostriedky môžu byť obvykle prítomné vo forme jednotkovej dávky a môžu sa pripravovať ľubovoľnou z metód, ktoré sú dobre známe vo farmácii. Všetky tieto metódy obsahujú stupeň, v ktorom sa pyrimidín podľa tohto vynálezu alebo jeho farmaceutický prijateľná adičná soľ s kyselinou (účinná látka) uvádza do styku s nosičom, ktorý pozostáva z jednej alebo väčšieho počtu vedľajších zložiek. Všeobecne sa prostriedky vyrábajú rovnomerným a dôkladným stykom účinnej látky s kvapalnými nosičmi alebo nosičmi vo forme jemne rozomletých pevných látok alebo oboma týmito typmi nosičov a potom, pokiaľ je potrebné, produkt sa tvaruje do požadovanej formy.

Prostriedky podľa tohto vynálezu, vhodné na orálne podanie, môžu byť prítomné ako oddelené jednotky, ako sú kapsuly, kašefy alebo tabletky, z ktorých každá obsahuje vopred stanovené množstvo účinnej látky, ako prášok alebo granuly, ako roztok alebo suspenzia vo vodnej kvapaline alebo nevodnej kvapaline, alebo ako kvapalná emulzia olej vo vode, alebo kvapalná emulzia typu voda v oleji. Účinná látka môže byť tiež prítomná ako sústo, v sirupe alebo ako pasta.

Tabletky sa môžu vyrábať lisovaním alebo odlievaním, prípadne aspoň s jednou vedľajšou zložkou. Lisované tabletky sa môžu vyrábať lisovaním vo vhodnom zariadení z účinnej látky vo voľne tečúcej forme, ako z prášku alebo granúl, prípadne po zmiešaní so spojivom, mazivom,inertným riedidlom,klznou látkou, povrchovoaktívnou látkou alebo dispergačným prostriedkom. Odlievané tabletky sa môžu pripraviť tvarovaním vo vhodnom zariadení zo zmesi práškovej zlúčeniny roztavenej s inertným kvapalným riedidlom.

Tabletky sa podľa potreby môžu povliekať alebo opatriť ryhou a môžu byť upravené tak, že umožňujú pomalé alebo riadené uvoľňovanie účinnej látky, ktorú obsahujú.

Prostriedky na parenterálne podanie zahŕňajú vodné a nevodné sterilné injekčné roztoky, ktoré obsahujú antioxidačné prostriedky, pufre, bakteriostatiká a rozpustené látky, ktoré poskytujú prostriedky izotonickej vlastnosti s krvou zamýšľaného príjemcu a taktiež zahŕňajú vodné a nevodné sterilné suspenzie, ktoré môžu obsahovať suspendačné prostriedky a zahusťovadlá. Prostriedky môžu byť prítomné v zásobníkoch obsahujúcich jednotkovú dávku alebo viac dávok, napríklad v uzatvorených ampulách alebo v liekovkách a môžu sa skladovať v mrazenom stave (lyofilizované), keď vyžadujú iba prídavok sterilného kvapalného nosiča, napríklad vody pre injekciu, bezprostredne pred použitím. Injekčné roztoky alebo suspenzie na okamžité použitie sa môžu vyrábať zo sterilných práškov, granúl alebo tabliet takého druhu, ktoré boli predtým opísané.

Prostriedky na rektálne použitie sa môžu predkladať ako čapíky s bežnými nosičmi, ako je kakaové maslo alebo polyetylénglykol.

Prostriedky na lokálne podanie ústami, napríklad na bukálne alebo sublingválne podanie, zahŕňajú pokrútky, ktoré obsahujú účinnú látku v ochutenom základe, ako je sacharóza a arabská guma alebo tragant a pastilky, ktoré obsahujú účinnú látku v základe, ktorým je želatína a glycerín alebo sacharóza a arabská guma.

Výhodné prostriedky vo forme jednotkovej dávky sú tie, ktoré obsahujú účinnú dávku, ktorá je uvedená ďalej, alebo jej vhodnú časť.

Do úvahy by sa malo brať, že okrem zložiek už podrobne uvedených, prostriedky podľa tohto vynálezu môžu zahŕňať aj iné látky, bežné v odbore, s ohľadom na typ predmetného prostriedku. Napríklad na orálne podanie môžu prostriedky obsahovať ochucovadlá.

Tabletky alebo iné formy umožňujúce získanie oddelených jednotiek, môžu zvyčajne obsahovať množstvo 4-amino-2-(4-n-propyl-l-piperazinyl)-5-(2,3,5-trichlórfcnyljpyrimidínu, ktorc jc účinné ako dávka alebo ako jej násobok. Napríklad jednotky obsahujú od 5 do 500 mg, zvyčajne okolo 10 až 250 mg tejto zlúčeniny.

4-Amino-2-(4-n-propyl-l-piperazinyl)-5-(2,3,5-trichlórfenyljpyrimidín sa výhodne používa na ošetrovanie chorôb alebo zdravotných problémov centrálneho nervového systému orálnym podaním alebo ako injekcia /intraparenterálna alebo subkutánna/. Presné množstvo zlúčeniny podanej pacientovi bude spočívať na zodpovednosti ošetrujúceho lekára. Použitá dávka však bude závisieť od množstva okolnosti, okrem iného od veku a pohlavia pacienta, presnej diagnózy choroby určenej na ošetrovanie a jej zložitosti. Tak napríklad, v prípade keď sa ošetruje pacient trpiaci epilepsiami, rozsah dávky bude pravdepodobne podstatne menší, ako keď sa ošetruje pacient po mŕtvicovom záchvate na zmiernenie cerebrálneho ischemického poškodenia. Taktiež cesta podania sa pravdepodobne bude meniť v závislosti od stavu pacienta a komplikovanosti choroby.

4-Amino-2-(4-n-propyl-l-piperazinyl)-5-(2,3,5-trichlórfenyljpyrimidin sa môže podávať orálne alebo injekčnou cestou v dávke od 0,1 do 30 mg/kg za deň, výhodne od 35 do 1 050 mg za deň.

Tento vynález poskytuje prvý spôsob výroby pyrimidínu podľa tohto vynálezu alebo jeho adičnej soli s kyselinou, ktorý zahŕňa reakciu zlúčeniny vzorca (II)

H Nj—

N N-CH₂CH₂CH₂(II) h₂n—f alebo jej soli so zlúčeninou všeobecného vzorca (I)

L v ktorom

Y znamená kyanoskupinu a

L predstavuje odštiepiteľnú skupinu, a vzniknutý pyrimidín podľa tohto vynálezu sa izoluje ako voľná báza alebo adičná soľ s kyselinou.

Príklady vhodných odštiepiteľných skupín zahŕňajú alkoxyskupinu, napríklad alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, alkyltioskupinu, napríklad alkyltioskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka, atóm halogénu alebo prípadne substituovanú aminoskupinu, napríklad skupinu vzorca NR’N¹⁰, v ktorom R⁹ a R¹⁰ sú rovnaké alebo rozdielne a sú zvolené z atómov vodíka, alkylovej skupiny, arylovej skupiny a aralkylovej skupiny alebo R⁹ a R¹⁰ spolu s atómom dusíka, ku ktorému sú pripojené, tvoria heterocyklický kruh, ktorý je prípadne substituovaný aspoň jednou alkylovou skupinou a prípadne obsahuje ďalší heteroatóm. Skupina vzorca NR’n'¹ môže byť napríklad anilinoskupina, tnorfolinoskupina, alkylaminoskupina s 1 až 4 atómami uhlíka alebo benzylaminoskupina.

Výhodne sa reakcia zlúčeniny vzorca (II) so zlúčeninou všeobecného vzorca (I) uskutočňuje v ne vodnom rozpúšťadle, ako je alkanol, napríklad v etanole, pri zvýšenej teplote (napríklad od 50 do 100 °C). Zlúčenina vzorca (II) sa zvyčajne používa vo forme soli, ako hydrojodid, a v tomto prípade sa reakcia výhodne uskutočňuje v prítomnosti bázy, ako je alkoxid, napríklad etoxid sodný, výhodne za varu pod spätným chladičom. V prípade, že sa zlúčenina vzorca (II) používa vo forme voľnej bázy, prídavok ďalšej bázy nemusí byť nevyhnutný.

Vynález taktiež poskytuje druhý spôsob výroby pyrimidínu podľa tohto vynálezu alebo jeho adičnej soli s kyselinou, ktorý spočíva v tom, že sa nechá reagovať zlúčenina vzorca (II) alebo jej soľ so zlúčeninou všeobecného vzorca (III)

o v ktorom

Y znamená kyanoskupinu, a vzniknutý pyrimidín podľa tohto vynálezu sa izoluje ako voľná báza alebo ako adičná soľ s kyselinou.

Reakcia sa výhodne uskutočňuje v nevodnom rozpúšťadle, napríklad v alkanole, ako je etanol, pri zvýšenej teplote, výhodne za varu pod spätným chladičom.

Vynález poskytuje ďalší, tretí spôsob výroby pyrimidínu podľa tohto vynálezu alebo jeho adičnej soli s kyselinou, ktorý spočíva v reakcii zlúčeniny vzorca (II) alebo jej soli so zlúčeninou všeobecného vzorca (IV)

Ck

v ktorom

Y znamená kyanoskupinu a

R¹⁰ a R¹¹ znamenajú vždy alkylovú skupinu alebo tvoria dohromady skupinu vzorca -(C(R₂))n, kde n predstavuje číslo 2 až 4 a každý zo substituentov R znamená nezávisle od seba atóm vodíka alebo alkylovú skupinu, a vzniknutý pyrimidín podľa tohto vynálezu sa izoluje ako voľná báza alebo ako adičná soľ s kyselinou.

Reakcia sa môže uskutočňovať v nevodnom rozpúšťadle, napríklad v etanole, za varu pod spätným chladičom. Zlúčenina vzorca (II) sa zvyčajne používa vo forme soli, ako hydrojodid, a v tomto prípade sa reakcia výhodne uskutočňuje v prítomnosti bázy, ako alkoxidu, napríklad etoxidu sodného. V prípade, keď sa zlúčenina všeobecného vzorca (II) použije vo forme voľnej bázy, prídavok ďalšej bázy nemusí byť nevyhnutný.

Pyrimidín podľa tohto vynálezu sa môže izolovať ako voľná báza alebo ako adičná soľ s kyselinou. Pyrimidín vo forme voľnej bázy sa môže previesť na adičnú soľ s kyselinou štandardnými spôsobmi, napríklad reakciou voľnej bázy' s príslušnou kyselinou vo vhodnom rozpúšťadle. Podobne sa adičná soľ s kyselinou môže previesť štandardnými spôsobmi na inú adičnú soľ s kyselinou.

Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) sa môžu vyrobiť známymi spôsobmi (pozri napríklad J. Am. Chem. Soc. 73, 3763-3770 /1951/), napríklad reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca (III) s diazometánom alebo s alkylortoestermi (J. Am. Chem. Soc. 74, 1310-1313 /1952/) alebo kondenzáciou s amínom. Zlúčeniny všeobecného vzorca (III) sa môžu vyrobiť známymi spôsobmi (J. Am. Soc. 73,3763-3770/1951/).

Zlúčeniny všeobecného vzorca (II) sa môžu vyrobiť aj štandardnými spôsobmi, napríklad reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca

H₂N-C(NH)-R², v ktorom

R² znamená alkyltioskupinu, s vhodným amínom. Reakcia sa výhodne uskutočňuje pri teplote miestnosti vo vhodnom rozpúšťadle, ako je voda.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Ďalej uvedené príklady ilustrujú vynález. Sú tiež uvedené porovnávacie príklady.

Porovnávací príklad 1

Spôsob výroby 2-(2,3,5-trichlórfenyl)-3-metoxyakrylonitrilu

i) Spôsob výroby 2,3,5,-trichlórbenzylalkoholu

K roztoku 50 g 2.3,5-trichlórbenzaldehydu (Aldrich) v 1,0 litri etanolu sa pri teplote miestnosi pridá 7,00 g nátriumbórhydridu a výsledná zmes sa mieša počas 3,5 hodiny. Reakčná zmes sa rýchlo schladí vodou, rozpúšťadlo sa odparí za zníženého tlaku a odparok sa potom extrahuje chloroformom a nasýteným roztokom hydro génuhličitanu sodného. Organická fáza sa premyje roztokom chloridu sodného, vysuší síranom horečnatým, filtruje a rozpúšťadlo sa odparí za zníženého tlaku. Získa sa biela pevná látka s hmotnosťou 43,00 g, ktorá má teplotu topenia 90 až 93 °C.

ii) Spôsob výroby 2,3,5-trichlórbenzylbromidu

K roztoku alkoholu v 400 ml benzénu sa pod dusíkovou atmosférou pridá 126,58 g bromidu fosforitého a zmes sa mieša pri teplote 55 až 60 °C počas 3,5 hodiny. Po ochladení sa zmes vyleje na 2 litre rozdrveného ľadu a benzénová vrstva sa oddelí. Vodná fáza sa trikrát premyje benzénom a spojené benzénové extrakty sa premyjú nasýteným roztokom hydrogénuhličitanu sodného a vodou, vysušia síranom horečnatým, filtrujú a rozpúšťadlo sa odparí. Získa sa nahnedlá kvapalina, ktorá státím tuhne, s hmotnosťou 37,53 g. Táto látka má teplotu topenia 40 až 42 °C.

iii) Spôsob výroby 2,3,5-trichlórfenylacetonitrilu

V zmesi 130 ml dimetylformamidu a 86,67 ml vody sa suspenduje bromid pri teplote 0 °C a potom sa pridá po častiach 12,99 g kyanidu draselného. Po trojhodinovom miešaní pri teplote 30 až 35 °C sa suspenzia zriedi vodou a extrahuje diétyléterom. Spojené éterové extrakty sa premyjú vodou, vysušia sa síranom horečnatým, filtrujú a rozpúšťadlo sa odparí za zníženého tlaku. Chromatografiou na silikagéli, pri eluovaní hexánom, až zmesou 20 % éteru v hexáne, sa získa požadovaná zlúčenina s hmotnosťou 18,52 g, ktorá je vo forme bielej pevnej látky. Táto zlúčenina má teplotu topenia 60 až 62 °C.

iv) Spôsob výroby sodnej soli 2-(2,3,5-trichlórfenyl)-3-oxopropionitrilu

K roztoku etoxidu sodného, pripraveného z 0,803 g sodíka v 55 ml etanolu, ochladeného v ľadovom kúpeli, sa pod dusíkovou atmosférou pridá 2,3,5-trichlórfenylacetonitril. Potom sa pridá 5,1 ml etylformiátu a zmes sa mieša pri teplote miestnost cez noc. Po ďalšom miešaní pri teplote 50 °C počas 2,5 hodiny sa zmes ochladí a filtruje. Filtrát sa odparí a odparok sa trituruje dietyléterom, filtruje a vysuší. Získa sa 6,82 g zlúčeniny.

v) Spôsob výroby 2-(2,3,5-trichlórfenyl)-3-metoxyakrylonitrilu

Uvedená pevná látka sa rozpustí v 36 ml dimetylformamidu a k roztoku sa pridajú 2 ml metyljodidu. Reakčná nádoba sa uzatvorí a potom sa jej obsah mieša pri teplote 40 °C počas 3 hodín. Potom sa rozpúšťadlo odparí. Odparok sa rozdelí medzi vodu a etylacetát. Organická fáza sa premyje vodou, vysuší sa síranom horečnatým a rozpúšťadlo sa odparí. Ako červenohnedý olej sa získa 5,04 g surovej látky, ktorá státím tuhne.

Porovnávací príklad 2

Spôsob výroby metyltiouróniumjodidu

10,8 g tiomočoviny sa rozpustí v 250 ml acetónu pri teplote 50 °C. K roztoku sa pridá 10 ml metyljodidu a reakčná zmes sa mieša pri teplote 50 °C počas 4 hodín. Po ochladení sa roztok zriedi I litrom éteru a metyljodidová soľ sa odfiltruje, premyje éterom a vysuší za zníženého tlaku. Získaná zlúčenina má hmotnosť 29,2 g, jej teplota topenia je 113 až 115 °C.

Príklad

Spôsob výroby dimezylátu 4-amino-2-(4-n-propyl-l-piperazinyl)-5-(2,3,5-trichlórfenyl)pyrimidínu g dihydrobromidu N-propylpiperazínu (Lancaster) v 15 ml vody sa preháňa kolónou naplnenou ionomeničovou živicou (IR410, OH' forma) (BDH) a eluuje sa vodou. Eluát, ktorý obsahuje sekundárny amín, sa odparí, odparok sa rozpustí v dietyléteri, vysuší síranom horečnatým a odparí do sucha. Získa sa tak 0,6 g N-propylpiperazínu vo forme bezfarebného oleja.

Piperazín sa rozpusti v 10 ml vody a potom sa pridá metyltiouróniumjodid (z porovnávacieho príkladu 2). Roztok sa mieša prebublávaním dusíka pri teplote miestnosti počas 96 hodín. Potom sa roztok odparí za zníženého tlaku. Odparok sa suspenduje v acetóne, filtruje a vysuší za zníženého tlaku. Získa sa 0,51 g hydrojodidu N-propylpiperazinoformamidínu, ktorý má teplotu topenia 174 až 176 °C.

K miešanému roztoku etoxidu sodného, pripraveného z 0,052 g sodíka v 5 ml etanolu, sa pridá 0,506 g hydrojodidu N-propylpiperazinoformamidínu. K reakčnej zmesi sa po desaťminútovom miešaní pridá 0,226 g 2-(2,3,5-trichlórfenyl)-3-metoxyakrylonitrilu z porovnávacieho príkladu 1 a zmes sa mieša za varu pod spätným chladičom počas 5 hodín. Zmes sa odparí, rozpusti v chloroforme a filtruje. Filtrát sa opätovne odparí a odparok sa čistí chromatografiou na silikagéli použitím elučného činidla pozostávajúceho z 5 % melanolu v chloroforme. Získa sa 0,26 g zlúčeniny uvedenej v nadpise, vo forme voľnej bázy.

0,26 g voľnej bázy sa rozpustí v dietyléteri a ochladí v ľadovom kúpeli. K roztoku sa pridá 0,062 g kyseliny metánsulfónovej a reakčná zmes sa mieša v ľadovom kúpeli počas 1 hodiny. Pevná látka sa odfiltruje a vysuší za zníženého tlaku. Tým sa získa soľ uvedená v nadpise vo forme žltej amorfnej látky, ktorá má teplotu topenia 83 °C (pri rozklade). Výťažok je 0,21 g.

NMR spektrálna analýza (rozpúšťadlo: dimetylsulfoxid) (δ): 0,95 (t, 3H), 1,75 (m, 2H), 2,35 (s, 6H)' 3,10 (široký dublet, 2H), 3,40 (široký triplet, 4H), 3,60 (široký dublet 2H), 4,60 (d, 2H), 7,45 (d, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,95 (d, lH)ppm.

Farmakologický účinok

Inhibícia uvoľňovania glutamátu a inhibicia pečeňového DHFR krýs

4-Amino-2-(4-n-propyl-l-piperazinyl)-5-(2,3,5-trichlórfenyl)pyrimidín sa testuje na účinok spôsobujúci uvoľňovanie glutamátu, ktoré je vyvolané veratrínom, z tenkej vrstvy mozgového tkaniva krysy podľa protokolárneho zápisu, ktorý· je publikovaný v Epilepsia 27(5), 490-497 (1986). Postup testovania inhibície účinku DHFR je modifikáciou postupu, ktorý je uvedený v Biochemical Pharmacology, 20, 561-574 (1971).

Výsledky sú uvedené v tabuľke 1, kde symbol IC₅₀ označuje koncentráciu zlúčeniny, ktorá je príčinou 50 % inhibície

a) uvoľnenia glutamátu vyvolaného veratrínom a

b) DHFR enzýmového účinku.

Tabuľka 1

IC₅₀(pmol) IC₅₀(pmol) uvoľňovanie glutamátu pečeňové DHFR krysy (hraničná hodnota P 95) (hraničná hodnota P 95) 2,17 (1,5-2.9) ..... >1('O

Príklady farmaceutických prostriedkov

A. Injekcie

Soľ 4-amino-2-(4-n-propyl-l-piperazinyl)-5-(2,3,5-trichlórfenyljpyrimidínu sa rozpustí v sterilnej vode na injekcie.

V ďalej uvedených príkladoch farmaceutických prostriedkov B až D je účinnou látkou 4-amino-2-(4-n-propyl-l-piperazinyl)-5-(2,3,5-trichlórfenyl)pyrimidín alebo jeho farmaceutický prijateľná adičná soľ s kyselinou.

B. Kapsuly

Kapsuly - prostriedok I

Prostriedok I sa môže pripraviť zmiešaním ďalej charakterizovaných zložiek a naplnením výslednej zmesi do dvojdielnych tvrdých želatínových kapsúl.

	me/kaosula
a) účinná látka	250
b)laktóza	143
c) nátriumglykolát škrobu	25
d) stearát horečnatý	2
spolu	420
Kapsuly - prostriedok II	me/kansula
a) účinná látka	250
b) Macrogél 4 000 BP	350
spolu	600

Kapsuly sa môžu pripraviť roztavením Macrogélu 4 000 BP, dispergovaním účinnej látky v tavenine a naplnením vzniknutej disperzie do dvojdielnych tvrdých želatínových kapsúl.

Kapsuly - prostriedok III (kapsuly s riadeným uvoľňovaním účinnej látky) me/kapsula

a) účinná látka250

b) mikrokryštalická celulóza125

c) laktóza BP125

d) etylcelulóza13 spolu513

Prostriedok, tvorený kapsulou s riadeným uvoľňovaním účinnej látky, sa môže pripraviť vytlačovaním zmiešaných zložiek a) až c) použitím vytlačovacieho lisu, potom sféronizáciou a vysušením extrudátu. Vysušené pelety sa povlečú etylcelulózou (d), ako membránou riadiacou uvoľňovanie, a plnia sa do dvojdielnych tvrdých želatínových kapsúl.

C. Sirup účinná látka 0,2500g roztok sorbitolu 1,5000g glycerol 1,0000g benzoát sodný 0,0050g ochucovadlo 0,0125ml vyčistená voda podľa potreby do 5,00 ml

Benzoát sodný sa rozpustí v časti vyčistenej vody a ku vzniknutému roztoku sa pridá roztok sorbitolu. Potom sa k získanému roztoku pridá účinná látka, ktorá sa v tomto roztoku rozpustí. Výsledný roztok sa zmieša s glycerolom a potom upraví na požadovaný objem vyčistenou vodou.

SK 278444 Β6

D. Čapíky mg/čapík účinná látka (63 μ!)*250 tvrdý tuk, BP (Witepsol H15 - Dynamit Nobel) 17705 spolu2020 * Účinná látka sa používa vo forme prášku, v ktorom aspoň 90 % častíc má priemer 63 μηι alebo menší

Jedna pätina Witepsolu H15 sa roztaví na panvici, ktorá má plášť vyhrievaný parou, na maximálnu teplotu 45 °C. Účinná látka sa preoseje sitom s veľkosťou ôk 200 μπι a pridá sa k roztavenej báze, s ktorou sa mieša použitím Silversonovho miešadla vybaveného reznou 15 hlavou, až sa získa jemná disperzia. Vzniknutá disperzia sa udržiava pri teplote 45 °C a pritom sa k nej pridá zostávajúci Witepsol H15. Všetko sa mieša na zabezpečenie homogenity. Všetka suspenzia potom prechádza sitom z nehrdzavejúcej ocele s veľkosťou ôk 250 pm po- 20 čas nepretržitého miešania, pri ktorom sa teplota nechá poklesnúť na 40 °C. Pri teplote 38 až 40 °C sa podiely s hmotnosťou 2,02 g zmesi plnia do vhodných foriem z plastu a čapíky sa nechajú vychladnúť na izbovú teplotu.

Príklad 1 Spôsob výroby 2,4-diamino-5-(3,5-dichlórfenyl)-6-trifluórmetylpyrimidínu

i) Spôsob výroby 3,5-dichlórfenylacetonitrilu 30

Zmes 25 g 3,5-dichlórbenzylalkoholu (Aldrich), 100 ml tionylchloridu a 0,3 ml dimetylformamidu sa mieša za varu pod spätným chladičom počas 4 hodín. Po ochladení sa reakčná zmes odparí za zníženého tlaku, odparok sa vyberie éterom, premyje nasýteným roztokom hydro- 35 génuhličitanu sodného a roztokom chloridu sodného, vysuší sa síranom horečnatým a odparí za zníženého tlaku. Ako svetložltá pevná látka sa získa 28 g 3,5-dichlórbenzylchloridu, ktorá má teplotu topenia 32 až 36 °C.

Táto zlúčenina sa použije bez ďalšieho čistenia. 40

K intenzívne miešanému roztoku 28 g 3,5-dichlórbenzylchloridu v 150 ml dichlórmetánu sa pridá zmes 27,5 g kyanidu draselného a 2,38 g tetrabutylamóniumhydrogénsulfátu v 110 ml vody. Po 22 hodinovom miešaní pri teplote miestnosti sa zmes zriedi dichlórmetá- 45 nom, organická fáza sa premyje vodou a odparí za zníženého tlaku, čím sa získa olej. Filtráciou po zriedení toluénom cez silikagél, následnom odparení a trituráciou s hexánom sa získa požadovaná zlúčenina vo forme bezfarebnej pevnej látky, ktorá má teplotu topenia 31 až 50 32 °C. Zlúčenina má hmotnosť 15,8 g.

ii) Spôsob výroby 2,4-diamino-5-(3,5-dichlórfenyl)-6-trifluórmetylpyrimidínu

K miešanému roztoku etoxidu sodného, pripravené- 55 ho z 2,2 g sodíka v 40 ml absolútneho etanolu, sa pri teplote spätného toku prikvapká zmes 14,72 g 3,5-dichlórfenylacetonitrilu a 26,26 g trifluóracetátu (Aldrich). Po 4 hodinovom miešaní pri teplote spätného toku sa zmes ochladí ľadom. Po odparení etanolu získaná žltá 60 pevná látka sa opätovne rozpustí v 60 ml vody a dvakrát premyje dietyléterom. Vodná vrstva sa rýchlo ochladí, okysli 1-normálnou kyselinou chlorovodíkovou a trikrát extrahuje dietyléterom. Spojené extrakty sa premyjú vodou a odparia, aby sa získal olej. Trituráciou s hexánom 65 sa získa 20 g 2-(3,5-dichlórfenyl)-3-oxo-3-trifluórmetylpropionitrilu, ktorý tvorí bezfarebná pevná látka.

Táto zlúčenina sa azeotropicky päťkrát spracuje s toluénom.

K ochladenej suspenzii 1 g acylacetonitrilu v 10 ml hexánu sa pridá po častiach prebytok studeného roztoku diazometánu v éteri. Po celonočnom miešaní pri teplote miestnosti sa prebytok diazometánu odstráni za zníženého tlaku, čím sa získa surový enoléter.

K miešanému roztoku etoxidu sodného, pripraveného z 0,12 g sodíka v 25 ml etanolu, sa pridá 0,5 g hydrochloridu guanidínu. Po tridsaťminútovom miešaní pri teplote miestnosti sa pridá etanolický roztok pripraveného surového enoléteru a reakčná zmes sa mieša pri teplote miestnosti pod spätným chladičom počas 5 hodín. Po ochladení sa rozpúšťadlo odparí za zníženého tlaku. Získa sa 1,28 g pevnej zlúčeniny, ktorá sa chromatografuje na silikagéli použitím zmesi metanolu s chloroformom v pomere 1:1 ako elučného činidla. Získa sa 0,74 g požadovanej zlúčeniny s teplotou topenia 247 až 248 °C, ktorú tvorí biela pevná látka.

H NMR spektrálna analýza (rozpúšťadlo: dimetylsulfoxid) (δ): 7,6 (s, 1H), 7,25 (s, 2H), 6,6 (široký singlet, 2H), 6,4 (široký singlet, 2H) ppm.

Príklad 2

Spôsob výroby 2,4-diamino-6-metyl-5-(2,3,6-trichlórfenyl)pyrimidínu

i) Spôsob výroby 2-(2,3,6-trichlórfenyl)-3-oxobutyronitrilu

K miešanému roztoku etoxidu sodného, pripraveného z 2,72 g sodíka v 50 ml etanolu, sa pri teplote spätného toku prikvapká zmes 20 g 2,3,6-trichlórfenylacetonitrilu (Lancaster synthesis) a 21,5 g etylacetátu. Po 4 hodinovom miešaní pri teplote miestnosti sa reakčná zmes ochladí ľadom.

Pevná látka, získaná po odparení etanolu za zníženého tlaku, sa rozpustí v 100 ml vody a dvakrát sa premyje éterom. Vodná vrstva sa ochladí a okyslí. Získaná látka sa extrahuje éterom. Z extraktu sa odparí éter a získa sa biela pevná látka.

íi) Spôsob výroby 2,4-diamino-6-metyl-5-(2,3,6-trichlórfenyl)-pyrimidínu

K suspenzii 1 g acylnitrilu v éteri sa po častiach pridá prebytok roztoku z diazometánu v éteri. Po 2 hodinovom miešaní pri teplote miestnosti sa éter odparí za zníženého tlaku a ako odparok sa získa enoléter.

K miešanému roztoku etoxidu sodného, pripraveného z 0,32 g sodíka, v 30 ml etanolu sa pridá 0,66 g hydrochloridu guanidínu. Po 30 minútach sa pridá roztok 1 g opísaného enoléteru v 5 ml etanolu, potom sa všetko mieša a varí pod spätným chladičom počas 5 hodín. Po ochladení sa rozpúšťadlo odparí za zníženého tlaku. Získa sa hnedá pevná zlúčenina, ktorá sa dvakrát chromatografuje na silikagéli použitím zmesi metanolu s chloroformom v pomere 1:9, ako elučného činidla a na silikagéli použitím zmesi etylacetátu s chloroformom v pomere 1:1 ako elučného činidla. Získa sa požadovaná zlúčenina, ktorá má teplotu topenia pod 240 °C.

NMR hodnoty (rozpúšťadlo: deuterovaný metanol) (δ): 8,4 (m, 2H), 6,7 (široký singlet, 2H), 6,6 (široký singlet, 2H), 2,5 (s, 3H) ppm.

Príklad 3

Spôsob výroby 2,4-diamino-5-(4-amino-2,3,5-trichlórfenyl)pyrimidínu

i) Spôsob výroby 2,3,5-trichlórbenzylalkoholu

K miešanému roztoku 50 g 2,3,5-trichlórbenzaldehydu (Aldrich) v 1,0 litri etanolu sa pri teplote miestnosti pridá 7,00 g nátriumbórhydridu a výsledná zmes sa mieša počas 3,5 hodiny. Reakčná zmes sa rýchlo schladí vodou, rozpúšťadlo sa odparí za zníženého tlaku a odparok sa potom rozdelí medzi chloroform a nasýtený roztok hydrogénuhličitanu sodného. Organická fáza sa premyje roztokom chloridu sodného, vysuší síranom horečnatým a rozpúšťadlo sa odparí za zníženého tlaku. Získa sa biela pevná látka s hmotnosťou 43,00, g ktorá má teplotu topenia 90 až 93 °C.

ii) Spôsob výroby 2,3,5-trichlórbenzylbromidu

K roztoku alkoholu v 400 ml benzénu sa pod dusíkovou atmosférou pridá 126,58 g bromidu fosforitého a zmes sa mieša pri teplote 55 až 60 °C počas 3,5 hodiny. Po ochladení sa zmes vyleje na 2 litre rozdrveného ľadu a benzénová vrstva sa oddelí. Vodná fáza sa trikrát premyje benzénom a spojené benzénové extrakty sa premyjú nasýteným roztokom hydrogénuhličitanu sodného a vodou, vysušia sa síranom horečnatým, filtrujú a rozpúšťadlo sa odparí. Získa sa nahnedlá kvapalina, ktorá státím tuhne, s hmotnosťou 37,53 g. Táto látka má teplotu topenia 40 až 42 “C.

iii) Spôsob výroby 2,3,5-trichlórfenylacetonitrilu

V zmesi 130 ml dimetylformamidu a 86,67 ml vody sa suspenduje bromid pri teplote 0 °C a potom sa pridá po častiach 12,99 g kyanidu draselného. Po trojhodinovom miešaní pri teplote 30 až 35 °C sa suspenzia zriedi vodou a extrahuje dietyléterom. Spojené éterové extrakty sa premyjú vodou, vysušia sa síranom horečnatým, filtrujú a rozpúšťadlo sa odparí za zníženého tlaku. Chromatografiou na silikagéli. pri eluovaní hexánom, až zmesou 20 % éteru v hexáne, sa získa požadovaná zlúčenina s hmotnosťou 18,52 g, ktorá je tvorená bielou pevnou látkou. Táto zlúčenina má teplotu topenia 60 až 62 °C.

iv) Spôsob výroby sodnej soli 2-(2,3,5-trichlórfenyl)-3-oxopropionitrilu

K roztoku etoxidu sodného, pripraveného z 0,803 g sodíka v 55 ml etanolu, ochladeného v ľadovom kúpeli, sa pod dusíkovou atmosférou pridá 2,3,5-trichlórfenylacetonitril. Potom sa pridá 5,1 ml etylformiátu a zmes sa mieša pri teplote miestnosti cez noc. Po ďalšom miešaní pri teplote 50 °C počas 2,5 hodiny sa zmes ochladí a filtruje. Filtrát sa odparí a odparok sa trituruje dietyléterom, filtruje a vysuší. Získa sa 6,82 g zlúčeniny.

v) Spôsob výroby 2-(2,3,5-trichlórfenyl)-3-metoxyakrylonitrilu

Uvedená pevná látka sa rozpustí v 36 ml dimetylformamidu a k roztoku sa pridajú 2 ml metyljodidu. Reakčná nádoba sa uzatvorí a potom sa jej obsah mieša pri teplote 40 “C počas 3 hodín. Potom sa rozpúšťadlo odparí. Odparok sa rozdelí medzi vodu a etylacetát. Organická fáza sa premyje vodou, vysuší sa síranom horečnatým a rozpúšťadlo sa odparí. Ako červenohnedý olej sa získa 5,04 g surovej látky, ktorá státím tuhne.

vi) Spôsob výroby 2,4-diamino-5-(2,3,5-trichlórfenyljpyrimidínu

K roztoku etoxidu sodného, pripraveného z 848 mg sodíka, v 52 ml etanolu sa pridá 3,20 g hydrochlorid guanidínu. Výsledná biela suspenzia sa mieša pri teplote miestnosti počas 10 minút. Potom sa pridá uvedený enol ctcr a výsledná zmes sa mieša za varu pod spätným chladičom počas 3,5 hodiny. Po ochladení sa suspenzia filtruje a filtrát sa odparí dosucha za zníženého tlaku. Chromatografiou na silikagéli eluovaním chloroformom až 3 % roztokom metanolu v chloroforme sa získa požadovaná zlúčenina, ktorá sa trituruje éterom a vysuší za zníženého tlaku. Výťažok predstavuje 2,01 g. Zlúčenina má teplotu topenia 246 až 249 °C.

vii) Spôsob výroby 2,4-diamino-5-(4-nitro-2,3,5-trichlorfenyljpyrimidínu

Podiel zlúčeniny z časti vi) s hmotnosťou 100 mg sa rozpustí v 2,5 ml koncentrovanej kyseliny sírovej, potom sa pridá 25,8 g dusitanu sodného a roztok sa mieša počas 3 hodín. Potom sa roztok vyleje na ľad a zalkalizuje 10-normálnym roztokom hydroxidu sodného. Požadovaná zlúčenina sa potom trikrát extrahuje etylacetátom, vysuší sa síranom horečnatým, filtruje a rozpúšťadlo sa odparí. Chromatografiou na silikagéli eluovaním etylacetátom sa získa požadovaná zlúčenina, ktorá má teplotu topenia 293 až 295 °C. Výťažok je 40,7 g.

viii) Spôsob výroby 2,4-diamino-5-(4-amino-2,3,5-trichlórfenyljpyrimidínu

350 mg z časti vii) sa rozpustí v 20 ml ľadovej kyseliny octovej a k roztoku sa pridá 18 mg oxidu platičitého. Zmes sa mieša počas jednej hodiny pod vodíkovou atmosférou, potom sa zmes filtruje cez filtračný prostriedok Hyflo (ochranná známka na rozsievkovú zeminu), filtrát sa odparí a odparok sa neutralizuje nasýteným roztokom hydrogénuhličitanu sodného. Zlúčenina sa trikrát extrahuje etylacetátom, vysuší sa síranom horečnatým, filtruje sa a rozpúšťadlo sa odparí. Chromatografiou odparku na silikagéli pri eluovaní zmesí 5 % metanolu s etylacetátom sa získa požadovaná zlúčenina, ktorá má teplotu topenia 284 až 286 °C. Výťažok produktu je 260 mg.

NMR spektrálna analýza (rozpúšťadlo: DMSO-d₆) (δ): 7,55 (s, IH), 7,45 (s, IH), 6,1 - 5,9 (široký dublet, 4H - 2NH₂), 5,1 - 4,95 (široký singlet, 2H - NH₂) ppm.

Príklad 4

Spôsob výroby 4-amino-2-(4-metyl-l-piperazinyl)-6-mety 1-5-(3,4,5-trichlórfenyl)pyrimidínu

i) Spôsob výroby kyseliny 3,4,5-trichlórbenzoovej

K miešanému roztoku 28 g kyseliny 4-amino-3,5-dichlórbcnzoovej (Lancaster systhesis) v zmesi 200 ml koncentrovanej kyseliny sírovej a 140 ml kyseliny octovej, sa po častiach v priebehu 30 minút pridáva 11,28 g dusitanu sodného. Zmes sa mieša pri teplote miestnosti počas 5 hodín a potom sa pomaly pridá k intenzívne miešanej suspenzii čerstvo pripravenej z 20 g chloridu meďného v 360 ml koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej. Po celonočnom miešaní sa zrazenina odfiltruje, premyje vodou a vysuší za zníženého tlaku pri teplote 100 °C. Získa sa 28,6 g zlúčeniny uvedenej v nadpise, ktorá má teplotu topenia 197 až 199 °C.

ii) Spôsob výroby 3,4,5-trichlórbenzylalkoholu

K miešanému roztoku 11,7 g kyseliny 3,4,5-trichlórbenzoovej v zmesi 50 ml vysušeného tetrahydrofuránu a 25 ml trimetylborátu sa pod dusíkovou atmosférou pri teplote miestnosti prikvapká 7,5 ml (približne 10 mol) borán-dimetylsulfidového komplexu v priebe7 hu 45 minút. Reakčná zmes sa mieša ďalšie 4 hodiny a potom sa prikvapká v priebehu 45 minút 25 ml metanolu. Zmes sa mieša ďalších 30 minút a potom sa odparí za zníženého tlaku. Odparok sa rozpustí v éteri, premyje 2-molámym roztokom hydroxidu sodného a roztokom 5 chloridu sodného, vysuší sa síranom horečnatým a odparí sa za zníženého tlaku. Trituráciou odparku s hexánom sa získa zlúčenina uvedená v nadpise, ktorá má teplotu topenia 106 až 108 °C.

iii) Spôsob výroby 3,4,5-trichlórfenylacetonitrilu

Zmes 17,4 g 3,4,5-trichlórbenzylalkoholu, 75 ml tionylchloridu a 0,5 ml dimetylformamidu sa mieša za varu pod spätným chladičom počas 4 hodín. Po ochladení sa zmes odparí za zníženého tlaku, odparok sa vyberie éte- 15 rom, premyje nasýteným vodným roztokom hydrogénuhličitanu sodného a roztokom chloridu sodného, vysuší sa síranom horečnatým a odparí za zníženého tlaku. Získa sa 19 g 3,4,5-trichlórbenzylchloridu, ktorý sa použije bez ďalšieho čistenia. 20

K intenzívne miešanému roztoku 19 g trichlórbenzylchloridu v 85 ml dichlórmetánu sa pridá zmes 16,7 g kyanidu draselného a 1,38 g tetrabutylamóniumhydrogénsulfátu v 85 ml vody. Zmes sa mieša pri teplote miestnosti počas 21 hodín, potom sa zriedi dichlórmetá- 25 nom, organická vrstva sa premyje vodou a odparí za zníženého tlaku, čím sa získa olej. Olej sa filtruje cez silikagél toluénom, potom sa odparí a trituruje hexánom. Získa sa 11,9 g zlúčeniny uvedenej v nadpise, ktorá má teplotu topenia 56 až 58 °C. 30 iv) Spôsob výroby 4-amino-2-(4-metylpiperazinyl)-6-metyl-(3,4,5-trichlórfenyl)pyrimidínu

K miešanému roztoku etoxidu sodného, pripraveného z 0,42 g sodíka, v 25 ml etanolu, ktorý je udržiavaný 35 vo vare pod spätným chladičom, sa počas 5 minút pridá zmes 3,31 g 3,4,5-trichlórfenylacetonitrilu a 2,03 g etylacetátu v 10 ml vysušeného dimetoxyetánu. Zmes sa mieša za varu pod spätným chladičom počas 4 hodín, potom sa ochladí v ľadovom kúpeli, okyslí sa kyselinou 40 octovou, vyleje na ľadovú vodu a odparí, čím sa získa olej. Trituráciou s hexánom sa získa 2-(3,4,5-trichlórfenyl)-3-oxobutyronitril, ktorý tvorí bezfarebná pevná látka s hmotnosťou 1,8 g, ktorá sa použije bez ďalšieho čistenia. 45

K roztoku 3,41 g 2-(3,4,5-trichlórfenyl)-3-oxobutyronitrilu v 100 ml éteru sa po častiach pridá prebytok roztoku diazometánu v éteri. Zmes sa mieša počas 2 hodín pri teplote miestnosti, potom sa roztok odparí za zníženého tlaku. Získa sa 3,5 g 2-(3,4,5-trichlórfenyl)-3- 50 -metoxy-2-buténnitrilu, ktorý sa použije bez ďalšieho čistenia.

K miešanému roztoku etoxidu sodného, pripraveného z 0,26 g sodíka v 10 ml etanolu sa pridá 2,6 g hydrojodidu N-metylpiperazinoformamidinu, ktorý je výrobe- 55 ný spôsobom opísaným ďalej (príklad 10i). K reakčnej zmesi sa po 10 minútach pridá roztok 1,8 g 2-(3,4,5-trichlórfenyl)-3-metoxy-2-buténnitrilu v 15 ml absolútneho etanolu a zmes sa mieša za varu pod spätným chladičom počas 4,5 hodiny. Po ochladení sa rozpúšťadlo odparí za 60 zníženého tlaku a odparok sa vytrepe s 50 ml 2-molárneho hydroxidu sodného. Pevný podiel sa odfiltruje, premyje vodou, rozpustí v chloroforme, opäť premyje vodou a odparí za zníženého tlaku. Odparok sa trituruje hexánom a poskytne 1,2 g pevnej látky, ktorá sa ďalej 65 čistí chromatografiou na silikagéli s použitím elučného činidla, obsahujúceho zmes metanolu a chloroformu v pomere 1:19 až 1:9. Získa sa zlúčenina uvedená v nadpise, ktorá má teplotu topenia 222 až 223 °C. Výťažok je 0,92 g zlúčeniny.

NMR spektrálna analýza (rozpúšťadlo: dimetylsulfoxid) (δ): 1,9 (s, 3H), 2.2 (s, 3H), 2,3 ( m, 4H), 3,65 (m, 4H), 5,95 (široký singlet, 2H), 7,45 (s, 2H) ppm.

Príklad 5

Spôsob výroby 2,4-diamino-5-(3,4,5-trichlórfenyl)-6-metylpyrimidínu

K roztoku etoxidu sodného, pripraveného z 0,18 g sodíka, v 10 ml absolútneho etanolu sa pridá pri teplote miestnosti 0,62 g hydrochloridu guanidínu. Po 15 minútach sa k reakčnej zmesi pridá roztok 2-(3,4,5-trichlórfenyl)-3-metoxy-2-buténnitrilu (príklad 4iv) v 25 ml etanolu a zmes sa mieša za varu pod spätným chladičom počas 4 hodín. Po ochladení sa rozpúšťadlo odparí za zníženého tlaku. Odparok sa suspenduje v 50 ml 2-molárneho roztoku hydroxidu sodného, filtruje sa, premyje sa vodou, vysuší sa na vzduchu a rekryštalizuje z etanolu. Získa sa tak 0,2 g zlúčeniny uvedenej v názve, ktorá má teplotu topenia 280 až 281 °C.

NMR spektrálna analýza (rozpúšťadlo: dimetylsulfoxid) (δ): 1,9 (s, 3H), 5,85 (široký singlet, 2H), 5,95 (široký singlet, 2H), 7,45 (s, 2H) ppm.

Príklad 6

Spôsob výroby 4-amino-2-dietylamino-5-(2,3,5-trichlórfenyljpyrimidínu

K roztoku etoxidu sodného, pripraveného z

52,6 mg sodíka, v 5 ml absolútneho etanolu sa pridá 0,288 g hydrochloridu 1,1-diétylguanidínu (Bader). Po 10 minútach miešania sa k reakčnej zmesi pridá 0,25 g aduktu z príkladu 3v a vzniknutá zmes sa ďalej mieša za varu pod spätným chladičom počas 4 hodín. Zmes sa nechá stáť pri teplote miestnosti cez noc a potom sa filtruje. Filtrát sa odparí a čisti chromatografiou na silikagéli pri eluovaní chloroformom. Získa sa 0,173 g požadovanej zlúčeniny, ktorá má teplotu topenia 105 až 107 °C.

NMR spektrálna analýza (rozpúšťadlo: deuterovaný chloroform) (δ): 1,12 - 1,3 (t, 6H), 3,52 - 3,68 (q, 4H), 4,35 - 4,58 (široký singlet, 2H), 7,23 (d, 1H), 7,48 (d, 1H), 7,82 (s, 1H) ppm.

Príklad 7

Spôsob výroby 4-amino-2-(2-izopropylamino)-5-(2,3,5-trichlórfenyl)pyrimidínu

K roztoku etoxidu sodného, pripraveného z

52,6 mg sodíka, v 5 ml etanolu sa pridá 0,379 g sulfátu 1-izopropylguanidínu (Bader). Po 10 minútach miešania sa k reakčnej zmesi pridá 0,11 g aduktu z príkladu 3v a vzniknutá zmes sa ďalej mieša za varu pod spätným chladičom počas 4 hodín. Zmes sa nechá stáť pri teplote miestnosti cez noc a potom sa filtruje. Filtrát sa odparí a odparok sa čistí chromatografiou na silikagéli pri eluovaní chloroformom. Získa sa 86,9 mg požadovanej zlúčeniny, ktorá má teplotu topenia 182 až 184 °C.

NMR spektrálna analýza (rozpúšťadlo: deuterovaný chloroform) (δ): 1,18 - 1,37 (d, 6H), 4,03 - 4,25 (m, 1H), 4,45 - 4,65 (široký singlet, 2H), 4,72 - 4,88 (široký dublet, 1H), 7,23 (d, 1H), 7,5 (d, 1H), 7,77 (s, 1H) ppm.

Príklad 8

Spôsob výroby 4-amino-5-(3,5-dichlórfenyl)-2-(4-mety 1-1 -piperaziny l)pyrimidínu

i) Spôsob výroby 2-(3,5-dichlórfenyl)-3-oxopropionitrilu

K roztoku etoxidu sodného, pripraveného z 0,6 g sodíka, v 10 ml etanolu, sa za varu pod spätným chladičom prikvapká zmes 4 g 3,5-dichlórfenylacetonitrilu (príklad 1 i) a 3,8 g etylformiátu (Aldrich). Reakčná zmes sa mieša 4 hodiny a potom sa ochladí.

Pevná látka, získaná po odparení etanolu sa rozpustí vo vode. Vzniknutý roztok sa dvakrát premyje éterom. Po ochladení sa tento roztok okyslí kyselinou chlorovodíkovou a látka sa extrahuje éterom. Po odparení rozpúšťadla sa získa 4,35 g surovej bielej pevnej látky.

ii) Spôsob výroby 4-amino-5-(3,5-dichlórfenyl)-2-(4-metyl-1 -piperaziny l)pyrimidínu

K roztoku 4,35 g 2-(3,5-dichlórfenyl)-3-oxopropionitrilu v 100 ml éteru sa pridá po častiach prebytok studeného roztoku diazometánu v éteri. Zmes sa mieša počas 2 hodín pri teplote miestnosti a potom sa rozpúšťadlo odparí. Ako odparok získame 4,07 g enoléteru.

K miešanému roztoku etoxidu sodného, pripraveného z 0,5 g sodíka, v 20 ml etanolu sa pridá 3,5 g hydrojodidu N-metylpiperazinoformamidínu. K reakčnej zmesi sa po 30 minútach pridá roztok 4,07 g enoléteru už opísaného v 15 ml etanolu a zmes sa mieša za varu pod spätným chladičom počas 5 hodín. Po ochladení sa rozpúšťadlo odparí za zníženého tlaku. Získaná zlúčenina sa čistí rekryštalizáciou z chloroformu. Získa sa 1,5 g požadovanej zlúčeniny, ktorá má teplotu topenia 161,5 až 162 °C.

NMR spektrálna analýza (rozpúšťadlo: deuterovaný chloroform) (δ): 7,85 (s, 1H), 7,35 (m, 3H), 4,8 (široký singlet, 2H), 3,85 (t, 4H), 2,45 (t, 4H), 2,35 (s, 3H) ppm.

Príklad 9

Spôsob výroby 2,4-diamino-5-(4-jód-2,3,5-trichlórfenyljpyrimidínu

0,305 g zlúčeniny, vyrobenej v príklade 3 sa rozpustí v 0,8 ml koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej a 1,2 ml vody. Zmes sa ochladí v ľadovom kúpeli a pridá sa roztok 0,096 g dusitanu sodného v 0,5 ml vody. Zmes sa mieša pri teplote miestnosti počas 2 hodín, potom sa pridá ku studenej reakčnej zmesi 0,305 g jodidu draselného v 1,2 ml vody. Reakčná zmes sa mieša pri teplote 90 °C počas dvoch hodín.

Získaná zmes sa zalkalizuje nasýteným roztokom hydrogénuhličitanu sodného, zlúčenina sa extrahuje etylacetátom, vysuší sa síranom horečnatým, filtruje sa a rozpúšťadlo sa odparí. Chromatografiou na silikagéli, pri eluovaní zmesí dichlórmetánu a etanolu v pomere 15:1 sa získa požadovaná zlúčenina, ktorá má teplotu topenia 290 “C pri rozklade. Výťažok je 88 mg vyrobenej látky.

NMR spektrálna analýza (rozpúšťadlo: DMSO-d₆) (δ): 7,95 (s, 1H), 7,4 (s, 1 H), 6,15 - 5,95 (široký singlet, 4H - 2NH,) ppm.

Príklad 10

Spôsob výroby 4-amino-2-(4-metyl-4-oxid-l-piperazinyl)-5-(2,3,5-trichlórfenyl)-6-trifluórmetylpirimidínu

i) Spôsob výroby hydrojodidu N-metylpiperazinoformamidínu

10,8 g tiomočoviny sa rozpustí v 250 ml acetónu pri teplote 50 °C. K roztoku sa pridá 10 ml metyljodidu a reakčná zmes sa mieša pri teplote 50 °C počas 4 hodín. Po ochladení sa roztok zriedi 1 litrom éteru a metyljodidová soľ sa odfiltruje, premyje sa éterom a vysuší za zníženého tlaku. Získaná zlúčenina má teplotu topenia 113 až 115 °C, jej hmotnosť je 29,2 g. 5 g metyljodidovej solí sa rozpustí v 30 ml vody a k roztoku sa pridá N-metylpiperazín. Roztok sa mieša prebublávaním dusíka pri teplote miestnosti počas 24 hodín. Roztok sa potom odparí za zníženého tlaku. Odparok sa suspenduje v etanole, filtruje sa a vysuší za zníženého tlaku. Získa sa 4,98 g zlúčeniny, ktorá má teplotu topenia 230 až 242 °C.

ii) Spôsob výroby 2-(2,3,5-trichlórfenyl)-4,4,4-triíluór-3-oxobutyronitrilu

K roztoku etoxidu sodného, pripraveného z 1,04 g sodíka, v 60 ml etanolu sa pri teplote miestnosti pod dusíkovou atmosférou pridá 8,40 g 2,3,5-trichlórfenylacetonitrilu (príklad 3iii) a potom 6,57 g etyltrifluóracetátu. Zmes sa mieša za varu pod spätným chladičom počas 5 hodín. Po ochladení sa rozpúšťadlo odparí za zníženého tlaku a odparok sa rozpustí vo vode. Vodná fáza sa premyje dietyléterom, ktorý sa odloží a ďalej sa okyslí kyselinou sírovou a extrahuje dietyléterom. Spojené éterové extrakty sa premyjú vodou, vysušia sa síranom horečnatým filtrujú sa a rozpúšťadlo sa odparí za zníženého tlaku. Ziska sa olej, ktorý sa trituruje petroléterom, pevná zložka sa odfiltruje a vysuší. Pevná látka sa päťkrát azeotropicky destiluje s toluénom. Takto sa získa 4,89 g zlúčeniny, ktorá má teplotu topenia 160 až 163 °C.

iii) Spôsob výroby 2-(2,3,5-trichlórfenyl)-4,4,4-trifluór-3-metoxy-2-buténnitrilu

K roztoku trifluórmetylketónu v 39,62 ml dietyléteru sa pri teplote miestnosti pridá 8,55 g diazometánu (Diazald) v 79,62 ml dietyléteru. Výsledná zmes sa nechá stáť cez noc pri teplote miestnosti. Prebytok diazometánu sa potom odstráni pôsobením kyseliny octovej za zníženého tlaku, zvyšok sa rozpustí v dietyléteri, vysuší sa síranom horečnatým, filtruje sa a rozpúšťadlo sa odparí za zníženého tlaku. Získa sa tak nahnedlý olej s hmotnosťou 5,20 g.

iv) Spôsob výroby 4-amino-2-(4-metyl-l-piperazinyl)-5-(2,S.S-trichlórfenyO-Ď-trifluórmetylpirimidínu

K miešanému roztoku etoxidu sodného, pripraveného z 0,144 g sodíka, v 12,5 ml etanolu sa pridá

1,39 g hydrojodidu N-metylpiperazinoformamidínu. K reakčnej zmesi sa po 10 minútach miešania pri teplote miestnosti pridá roztok 0,85 g uvedeného medziproduktu, v 2,5 ml etanolu a výsledná zmes sa mieša za varu pod spätným chladičom počas 4,5 hodiny. Po ochladení sa suspenzia filtruje a filtrát sa odparí do sucha za zníženého tlaku. Získaná látka sa podrobí chromatografii na silikagéli eluovaním chloroformom až zmesou 4 % metanolu v chloroforme. Získa sa požadovaná zlúčenina, ktorá sa trituruje petroléterom pri teplote varu 40 až 60 °C a potom vysuší za zníženého tlaku. Získa sa 0,56 g zlúčeniny, ktorá má teplotu topenia 127 až 129 °C.

v) Spôsob výroby 4-amino-2-(4-metyl-4-oxidpiperazinyl)-5-(2,3,5-trichlórfenyl)-6-trifluórmetylpirimidínu

K roztoku 0,33 g zlúčeniny z časti iv) v 12 ml chloroformu sa prikvapká roztok 0,225 g kyseliny 3-chlórperoxybenzoovej v 12 ml chloroformu pri udržiavaní

SK 278444 Β6 teploty pod 5 °C. Výsledný roztok sa mieša pri teplote miestnosti počas 18 hodín. Reakčná zmes sa trikrát premyje 1-normálnym roztokom hydroxidu sodného a dvakrát vodou, vysuší sa síranom horečnatým, filtruje sa a filtrát sa odparí za zníženého tlaku. Získa sa 0,150 g krémovo zafarebnej pevnej látky, ktorá má teplotu topenia 185 až 188 °C.

NMR spektrálna analýza (rozpúšťadlo: DMSO-d₆) (δ): 2,90 (d, 2H), 3,0 (s, 3H), 3,30 (t, 2H), 3,60 (t, 2H),

4,40 (d, 2H), 6,10 (široký singlet, 2H), 7,40 (s, 1H), 7,90 (s, 1 H) ppm.

Príklad 11 Spôsob výroby dimetánsulfonátu 4-amino-5-(3,5-dichlórfenyl)-6-metoxymetyl-2-(4-metyl-l-piperazinyl)pyrimidínu

K miešanému roztoku etoxidu sodného, pripraveného z 0,7 g sodíka, v 15 ml etanolu, ktorý je udržiavaný za teploty varu pod spätným chladičom, sa prikvapká zmes 5 g 3,5-dichlórfenylacetonitrilu (príklad li) a 14 g etylmetoxyacetátu (Aldrich). V miešaní sa pokračuje za varu pod spätným chladičom počas 4 hodín a potom sa zmes ochladí v ľadovom kúpeli. Pevná látka získaná po odparení rozpúšťadla sa rozpusti v 25 ml vody. Tento roztok sa dvakrát extrahuje dietyléterom.

Vodná vrstva sa ochladí a okysli kyselinou chlorovodíkovou. Produkt sa extrahuje dietyléterom a spojené extrakty sa premyjú vodou. Odparením rozpúšťadla sa získa 5,9 g 2-(3,5-dichlórfenyl)-4-metoxy-3-oxobutyronitrilu, ktorý tvorí pevná látka hnedej farby.

K suspenzii 5,9 g acylacetonitrilu v 5,0 ml éteru sa po častiach pridá prebytok studeného roztoku diazometánu v éteri. Po 2 hodinovom miešaní pri teplote miestnosti sa roztok odparí a získa sa enoléter.

K miešanému roztoku etoxidu sodného, pripraveného z 0,5 g sodíka, v 40 ml etanolu sa pridá 6 g hydrojodidu N-metylpiperazinoformamidínu. K reakčnej zmesi sa po 30 minútach pridá roztok 4,69 g enoléteru už opísaného v 20 ml etanolu a zmes sa mieša za varu pod spätným chladičom počas 5 hodín. Po ochladení sa rozpúšťadlo odparí za zníženého tlaku. Získaná látka hnedej farby sa chromatografuje na silikagéli použitím elučného činidla pozostávajúceho zo zmesi metanolu a chloroformu v pomere 1:9. Získa sa 0,69 g oleja, ktorý je hnedej farby.

K roztoku 0,69 g tejto zlúčeniny v 20 ml etanolu sa prikvapká roztok 0,21 g kyseliny metánsulfónovej v 2 ml etanolu. Vzniknutá zmes sa mieša pri teplote miestnosti počas 3 hodín. Po celonočnom státí sa vzniknutá zrazenina odfiltruje a premyje novým etanolom. Potom sa uskutoční triturácia éterom a vysušenie. Získa sa 0,27 g požadovanej zlúčeniny dimetánsulfonátovej soli, ktorú tvorí bezfarebná látka rozkladajúca sa pri teplote nad 210 °C.

NMR spektrálna analýza (rozpúšťadlo: deutcrovaný chloroform) (δ): 7,3 (m, 3H), 4,5 (široký singlet, 3H), 4,05 (s, 2H), 3,85 (t, 4H), 3,3 (s, 3H), 2,45 (t, 4H), 2,35 (s, 3H) ppm.

Príklad 12

Spôsob výroby 2,4-diamino-5-/4-(N,N-dimetylsulfamoyl)-2,3,5-trichlórfenyl/pyrimidínu

0,305 g zlúčeniny z príkladu 3 sa rozpustí v 0,8 ml koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej a 1,2 ml vody. Zmes sa ochladí v ľadovom kúpeli a potom sa k nej pridá roztok 0,096 g dusitanu sodného v 0,5 ml vody. Zmes sa potom mieša pri teplote miestnosti počas 2 hodín, k studenej reakčnej zmesi sa pridá roztok 49,7 mg chloridu meďnatého a 0,97 ml kyseliny octovej s obsahom 5 5,14 mol oxidu siričitého. Všetko sa mieša pri teplote °C počas 2 hodín. 250 mg vyrobenej pevnej látky sa odfiltruje a premyje vodou.

Získaná pevná látka sa rozpusti v 4 ml tetrahydrofuránu a k roztoku sa pridajú 4 ml vodného dimetyla10 mínu (25/30 % hmotnosť/objem). Reakčná zmes sa mieša pri teplote miestnosti počas 2 hodín a potom sa zriedi 10 ml vody. Získaná zlúčenina sa extrahuje etylacetátom, vysuší sa síranom horečnatým, filtruje a rozpúšťadlo sa odparí. Chromatografiou na silikagéli, pri 15 eluovaní zmesou chloroformu s metanolom v pomere 20:1 sa získa požadovaná zlúčenina s hmotnosťou 38 mg, ktorá má teplotu topenia 201 °C počas rozkladu.

NMR spektrálna analýza (rozpúšťadlo: DMSO-d₆ (δ): 8,1 (s, 1H), 7,30 (s, 1H), 6,05 - 6,00 (široký sing20 let, 2H - NH,), 5,95 - 5,85 (široký singlet, 2H - NHo), 2,7 (s, 6H) ppm.

Príklad 13

Spôsob výroby 2-amino-5-(2,3-dichlórfenyl)-4-(l-pipe25 ridinyl)pyrimidínu

i) Spôsob výroby kyseliny 2,3-dichlórfenyloctovej

100 ml koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej sa vyleje na 150 ml rozdrveného ľadu. Získaný roztok sa 30 pridá k 30,6 g 2,3-dichlórfenylacetonitrilu a zmes sa vari pod spätným chladičom počas 3 hodín. Po ochladení sa zmes zriedi 500 ml vody a extrahuje 600 ml etylacetátu. Organická fáza sa premyje roztokom chloridu sodného a potom vysuší síranom horečnatým. Odpa35 renim rozpúšťadla sa získa biela pevná látka, ktorá má hmotnosť 31,3 g.

ii) Spôsob výroby etyl-(2,3-dichlórfenylacetátu)

K suspenzii kyseliny v 200 ml etanolu sa pridá 1 ml 40 koncentrovanej kyseliny sírovej a zmes sa mieša za varu pod spätným chladičom počas 3 hodín. Po ochladení sa rozpúšťadlo odparí a na odparok sa pôsobi 3 ml koncentrovaného hydroxidu amónneho v 50 ml vody. Organická fáza sa extrahuje dichlórmetánom, vysuší sí45 ranom horečnatým a rozpúšťadlo sa odparí. Získa sa číra kvapalina, ktorá má hmotnosť 19,88 g.

iii) Spôsob výroby etyl-2-(2,3-dichlórfenyl)-3-N-morfolinoakrylátu

K zmesi 40,7 g esteru morfolinu a 69,24 g etylortoformiátu sa pridá 0,5 ml anhydridu kyseliny octovej a výsledný svetložltý roztok sa mieša za varu pod spätným chladičom počas 3 hodín. Po ochladení sa zmes odparí za zníženého tlaku. Začne sa tvoriť biela zraze55 nina, ktorá sa odfiltruje pred ďalším odparením filtrátu.

Získa sa číry olej nahnedlého odtieňa. Státím cez noc za zníženého tlaku sa premení tento olej na žltú pevnú látku s hmotnosťou 34,34 g.

iv) Spôsob výroby 5-(2,3-dichlórfenyl)izocytozínu

K esteru z časti iii) sa pridá 26,6 g hydrochloridu guanidinu, ktorý je suspendovaný v metoxyetoxide sodnom, pripravenom zo 6,6 g sodíka, v 150 ml 2-metoxyetanole a zmes sa mieša za zníženého tlaku pod 65 spätným chladičom. Po ochladení sa zmes odparí za zníženého tlaku, odparok sa zriedi 100 ml vody a potom sa premyje 200 ml dietyléteru. Vodná fáza sa o10 kyslí kyselinou octovou a vzniknutá zrazenina sa odfiltruje, premyje etanolom a potom dietyléterom a nakoniec vysuší za zníženého tlaku. Získa sa 13,48 g požadovanej zlúčeniny.

v) Spôsob výroby N'-M-chlór-ó-fl.J-dichÍórľenyll^-pyrimidinyl/-N²,N²-dimetylformamidínu

K zmesi 14,4 g izocytozínu z časti iv) v 200 ml dichlórmetánu sa prikvapká počas 30 minút čerstvé Vilsmeyer-Haackovo činidlo, získané z 2,75 ekvivalentov sulfonylchloridu SOCL a 2,58 ekvivalentov dimetylformamidu. Vzniknutá zmes sa varí pod spätným chladičom počas 6 hodín. Po ochladení sa pomaly pridá 250 ml 1-normálneho roztoku hydroxidu sodného. Vodná fáza sa premyje dichlórmetánom a spojené organické fázy sa premyjú roztokom chloridu sodného a potom sa vysušia síranom horečnatým. Odparením rozpúšťadla a chromatografiou na silikagéli eluovaním etylacetátom sa získa

13,6 g zlúčeniny, ktorá má teplotu topenia 113 až 115 °C.

vi) Spôsob výroby 2-amino-4-chlór-5-(2,3-dichlórfenyl)pyrimidínu

K formamidínu v 50 ml etanolu sa pridá roztok 8 ekvivalentov metylamínu v 50 ml etanolu a zmes sa uzatvorí v Parrovej reakčnej nádobe na uskutočnenie reakcie. Potom sa zmes mieša pri teplote miestnosti počas 5 hodín, odparí za zníženého tlaku a odparok sa zmieša so 75 ml 1-normálneho roztoku hydroxidu sodného, filtruje, premyje vodou a vysuší za zníženého tlaku. Získa sa 11,2 g zlúčeniny, ktorá má teplotu topenia 228 až 230 °C.

vii) Spôsob výroby 2-amino-5-(2,3-dichlórfenyl)-4-(1-piperidinyl)pyrimidínu

0,1 g 2-amino-4-chlór-5-(2,3-dichlórfenyl)pyrimidínu a 0,5 ml piperidínu sa mieša pri teplote 60 °C v uzatvorenej reakčnej nádobe s 2 ml etanolu počas 20 hodín. Výsledná zmes sa odparí dosucha a surový odparok sa čisti stĺpcovou chromatografiou na silikagéli eluovaním chloroformom. Produkt sa suspenduje v nasýtenom roztoku hydrogénuhličitanu sodného, filtruje a dobre premyje vodou. Výťažok zlúčeniny predstavuje 0,065 g. Zlúčenina má teplotu topenia 187 až 189 °C.

NMR spektrálna analýza (rozpúšťadlo: deuterovaný chloroform) (5): 7,70 (s, 1H), 7,40 (m, 1H), 7,20 (m, 2H), 4,80 (široký singlet, 2H), 3,25 (široký multiplet, 4H), 1,30 - 1,80 (široký multiplet, 6H) ppm.

Príklad 14

Spôsob výroby 4-amino-5-(3,5-dichlórfenyl)-2-(4-metyl-l-piperazinyl)-6-trifluórmetylpyrimidínu

K miešanému roztoku etoxidu sodného, pripraveného z 1,6 g sodíka, v 30 ml etanolu, ktorý je udržiavaný vo vare pod spätným chladičom, sa prikvapká zmes 10 g 3,5-dichlórfenylacetonitrilu (príklad 1 i) a 17.5 g etyltrifluóracetátu (Aldrich). Všetko sa mieša za varu počas 4 hodín a potom sa zmes ochladí v ľadovom kúpeli. Po odparení etanolu sa získa žltá pevná látka, ktorá sa opätovne rozpustí v 50 ml vody. Získaný alkalický vodný roztok sa dvakrát extrahuje dietyléterom.

Vodná vrstva sa ochladí na ľadovom kúpeli a okyslí kyselinou chlorovodíkovou. Získaný produkt sa trikrát extrahuje dietyléterom. Spojené extrakty sa premyjú vodou a odparia na olej, ktorý sa trituruje s hexánom. Získa sa 12,0 g 2-(3,5-dichlórfenyl)-3-oxo-3-trifluórmetylpro pionitril, ktorý tvorí bezfarebná pevná látka.

K studenej suspenzii 1 g acylacetonitrilu v 70 ml hexánu sa po častiach pridá prebytok studeného roztoku diazometánu v éteri. Po 2 hodinovom miešaní pri teplote miestností sa roztok odparí a získa sa enoléter.

K miešanému roztoku etoxidu sodného, pripraveného z 0,25 g sodíka, v 30 ml etanolu sa pridajú 3 g hydrojodidu N-metylpiperazinoformamidínu. K reakčnej zmesi sa po 30 minútach pridá roztok 2,3 g enoléteru už opísaného v 10 ml etanolu a zmes sa mieša za varu pod spätným chladičom počas 5 hodín. Po ochladení sa rozpúšťadlo odparí za zníženého tlaku. Získaná látka sa chromatografuje na silikagéli použitím elučného činidla pozostávajúceho zo zmesi metanolu a chloroformu v pomere 1:9. Získa sa 2,4 g požadovanej zlúčeniny, ktorú tvorí bezfarebná pevná látka s teplotou topenia 159,5 až 160 °C.

NMR spektrálna analýza (rozpúšťadlo: deuterovaný chloroform) (5): 7,25 (m, 3H), 4,65 (široký singlet, 2H), 3,85 (t, 4H), 2,45 (t, 4H), 2,35 (s, 3H) ppm.

Príklad 15

Spôsob výroby 2,4-diamino-5-(2,3,4,5-tetrachlórfenyl)pyrimidínu

0,3045 g 2,4-diamino-5-(4-amino-2,3,5-trichlórfenyl)pyrimidínu (príklad 3) sa rozpustí v 12,68 ml horúcej ľadovej kyseliny octovej a na získanie roztoku sa pridá roztok 0,097 g dusitanu sodného v 0,67 ml koncentrovanej kyseliny sírovej. Zmes sa mieša počas 2 hodín a potom sa pridá roztok 0,15 g chloridu med’ného v 0,5 ml koncentrovanej kyseliny chlorovodíkovej pri teplote 60 “C. Reakčná zmes sa nechá ochladiť, zalkalizuje hydrogénuhličitanom sodným, extrahuje sa etylacetátom, vysuší sa síranom horečnatým a rozpúšťadlo sa odparí. Chromatografiou na silikagéli, pri eluovaní zmesi etylacetátu a etanolu v pomere 20:1, sa získa požadovaná zlúčenina, ktorá má teplotu topenia 314 až 317 °C. Výťažok je 150 mg.

NMR spektrálna analýza (rozpúšťadlo: DMSO-d_é) (δ): 8,05 (s, 1H), 6,15 - 6,00 (2 x s, 4H - 2NH₂), 7,50 (s, H) ppm.

Príklad 16

Spôsob výroby mezylátu cis-4-amino-2-(3,5-dimetyl-l-piperazinyl)-5-(2,3,5-trichlórfenyl)pyrimidínu

i) Spôsob výroby hydrojodidu cis-3,5-dimetylpiperidinoformamidínu

4,5 g metyljodidovej soli z príkladu 10i sa rozpustí v 30 ml vody a k roztoku sa pridá 4,71 g 2,6-dimetylpiperazínu (Aldrich). Roztok sa mieša prebublávaním dusíka pri teplote miestnosti počas 24 hodín. Potom sa roztok odparí za zníženého tlaku. Odparok sa trituruje horúcim éterom, filtruje sa a vysuší za zníženého tlaku. Získa sa 5,81 g zlúčeniny, ktorá má teplotu topenia 210 až 213 °C.

ii) Spôsob výroby mezylátu cis-4-amino-2-(3,5-dimetyl-l-piperazinyl)-5-(2,3,5-trichlórfenyl)pyrimidínu

K miešanému roztoku etoxidu sodného, pripraveného z 0,24 g sodíka, v 30 ml etanolu sa pridá 2,43 g hydrojodidu cis-3,5-dimetylpiperazinoformamidínu. K reakčnej zmesi sa po 10 minútach miešania pridá roztok 1,5 g aduktu z príkladu 3v a zmes sa varí pod spätným chladičom počas 3 hodín. Zmes sa nechá stáť pri teplote miestnosti cez noc a potom sa filtruje. Fitrát sa odparí a odparok sa čistí chromatografiou na silikagéli použitím elučného činidla pozostávajúceho z chloroformu až 8 % metanolu v chloroforme. Získa sa 1,64 g požadovanej zlúčeniny.

1,61 g fenylpyrimidínovej bázy sa rozpustí v absolútnom etanole, ochladí na teplotu 0 °C a k roztoku sa pridá 0,27 ml kyseliny mctánsulfónovej. Reakčná zmes sa mieša pri teplote miestnosti počas 2 hodín, rozpúšťadlo sa odparí dosucha a odparok trituruje dietyléterom, filtruje a vysuší. Získaný odparok sa rozpustí vo vode a lyofilizuje. Ziska sa 1,76 g zlúčeniny, ktorá má teplotu topenia 300 až 305 °C.

NMR spektrálna analýza (rozpúšťadlo: dimetylsulfoxid) (δ): 1,27 (d, 6H), 2,33 (s, 3H), 2,68 - 2,88 (široký triplet, 2H), 4,7 - 4,87 (široký dublet, 2H), 6,47 (široký singlet, 2H), 7,35 (d, 1H), 7,7 (s, 1H), 7,81 (d, 1H) ppm.

Príklad 17

Spôsob výroby dimezylátu 4-amino-2-(4-n-propyl-l-piperaziny 1)-5-(2,3,5-trichlórfenyl)pyrimidínu g dihydrobromidu N-propylpiperazínu (Lancaster) v 15 ml vody prechádza kolónou naplnenou ionomeničovou živicou (IR410, OH forma) (BDH) a eluuje sa vodou. Sekundárny amín kladne nabitej časti sa odparí, odparok sa rozpustí v dietyléteri, vysuší síranom horečnatým a odparí dosucha. Získa sa tak 0,6 g bezfarebného oleja, ktorý tvorí N-propylpiperazín.

Piperazín sa rozpustí v 10 ml vody a potom sa pridá metyltiuróniumjodid (príklad li). Roztok sa mieša prebublávaním dusíka pri teplote miestnosti počas 96 hodín. Potom sa roztok odparí za zníženého tlaku. Odparok sa suspenduje v acetóne, filtruje a vysuší za zníženého tlaku. Získa sa 0,51 g zlúčeniny, ktorá má teplotu topenia 174 až 176 °C.

K miešanému roztoku etoxidu sodného, pripraveného z 0,052 g sodíka, v 5 ml etanolu sa pridá 0,506 g hydrojodidu N-propylpiperazinoformamidínu. K reakčnej zmesi sa po 10 minútach miešania pridá 0,226 g enoléteru z príkladu 3v a zmes sa mieša za varu pod spätným chladičom počas 5 hodín. Zmes sa odparí, rozpustí v chloroforme a filtruje. Filtrát sa opätovne odparí a odparok. sa čistí chromatograficky na silikagéli použitím elučného činidla pozostávajúceho z 5 % metanolu v chloroforme. Získa sa 0,26 g zlúčeniny uvedenej v nadpise vo forme voľnej bázy.

0,26 g voľnej bázy sa rozpustí v dietyléteri a ochladí v ľadovom kúpeli. K roztoku sa pridá 0,062 g kyseliny metánsulfónovej a reakčná zmes sa mieša v ľadovom kúpeli počas jednej hodiny. Pevná látka sa odfiltruje a vysuší za zníženého tlaku. Takto sa získa soľ pomenovaná v nadpise, vo forme žltej amorfnej látky, ktorá má teplotu topenia 83 °C počas rozkladu. Výťažok je 0,21 g.

NMR spektrálna analýza (rozpúšťadlo: dimetylsulfoxid) (δ): 0,95 (t, 3H), 1,75 (m, 2H), 2,35 (s, 6H), 3,10 (široký dublet, 2H), 3,40 (široký triplet, 4H), 3,60 (široký dublet, 2H), 4,60 (d, 2H), 7,45 (d, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,95 (d, 1H) ppm.

Príklad 18

Spôsob výroby 4-amino-2-(4-metyí-4-oxid-l-piperazinyl)-5-(2,3,5-trichlórfenyl)pyrimidínu

Roztok 0,34 g kyseliny 3-chlórperoxybenzoovej v 18 ml chloroformu sa prikvapká k roztoku 0,43 g 4-amino-2-(4-metyl-l-piperazinyl)-5-(2,3,5-trichlórfenyl)pyrimidínu v 18 ml chloroformu, pričom sa teplota udržiava pod °C. Výsledný roztok sa mieša pri teplote miestnosti počas 18 hodín. Výsledná zmes sa trikrát premyje 1nor-málnym roztokom hydroxidu sodného a dvakrát vodou, vysuší síranom horečnatým, filtruje a filtrát sa od5 parí za zníženého tlaku. Odparok sa trituruje vodou, filtruje, suspenduje vo vode a lyofilizuje. Získa sa 0,052 g pevnej látky krémovej farby, ktorá má teplotu topenia 180 až 183 °C.

NMR spektrálna analýza (rozpúšťadlo: DMSO-d₆) 10 (δ): 2,9 (d, 2H), 3,1 (s, 3H), 3,3 (t, 2H), 3,4 (t, 2H), 4,4 (d, 2H), 6,4 (široký singlet, 2H), 7,3 (s, 1H), 7,6 (s, 1H), 7,8 (s, lH)ppm.

Príklad 19

Spôsob výroby 2,4-diamino-5-(3,5-dichlór-2-nitrofcnyl)-6-metylpyrimidínu

0,377 g 2,4-diamino-5-(3,5-dichlórfenyl)-6-metylpyrimidínu sa rozpustí v 15 ml koncentrovanej kyseliny 20 sírovej a potom sa pridá 0,15 g dusitanu draselného.

Zmes sa mieša pri teplote miestnosti počas 4 hodín a potom sa zriedi 20 ml vody. Získaná zmes sa zalkalizuje koncentrovaným amoniakom a zlúčenina sa extrahuje etylacetátom, vysuší síranom horečnatým, filtruje a 25 rozpúšťadlo sa odparí. Chromatografiou na silikagéli, eluovaním zmesou etylacetátu s etanolom v pomere 20:1 sa získa 227 mg požadovanej zlúčeniny, ktorá má teplotu topenia 251 až 253 °C.

NMR spektrálna analýza (rozpúšťadlo: DMSO-d₆) 30 (δ): 8,00 (d, 1H), 7,5 (d, 1H), 6,15 - 5,95 (široký dublet, 4H - 2NH,), 1,8 (s, 3H) ppm.

Príklad 20

Spôsob výroby monomezylátu 2-amino-5-(2,3-dichlór35 fenyl)-4-(4-metyl-l-piperazinyl)pyrimidínu

0,5 g 2-amino-4-chlór-5-(2,3-dichlórfenyl)pyrimidinu (príklad 13vi) sa mieša s 2,5 ml N-metylpiperazínu v 7 ml absolútneho etanolu v uzatvorenej 40 nádobe pri 80 °C počas 15 hodín. Výsledný roztok sa odparí dosucha a odparok sa chromatografuje na silikagéli eluovaním chloroformom a zmesou 5 % metanolu v chloroforme. Surová zlúčenina sa suspenduje v roztoku hydrogénuhličitanu sodného, mieša, filtruje, pre45 myje vodou a vysuší pri teplote 80 °C. Takto sa získa 0,475 g zlúčeniny uvedenej v nadpise.

0,232 g tejto zlúčeniny sa suspenduje v 10 ml absolútneho etanolu a roztok sa ochladí v ľadovom kúpeli. K roztoku sa potom prikvapká 0,065 g kyseliny metán50 sulfónovej a v miešaní sa pokračuje počas 30 minút. Výsledný roztok sa odparí dosucha za zníženého tlaku. Odparok sa rozpusti vo vode, filtruje a lyofilizuje. Získa sa 0,12 g soli, ktorá má teplotu topenia 120 °C (nezreteľné).

NMR spektrálna analýza (rozpúšťadlo: deuterovaný chloroform) (δ): 2,25 (m, 7H), 3,30 (m, 4H), 4,85 (široký singlet, 2H), 7,25 (m, 2H), 7,45 (dd, 1H), 7.75 (s, 1H) ppm.

⁶⁰ Príklad 21

Spôsob výroby 2-amino-5-(2,3-dichlórfenyl)-4-(N-morfolinojpyrimidínu

0,5 g 2-amino-4-chlór-5-(2,3-dichlórfenyl)pyrimi65 dinu (príklad 13 vi) sa mieša s 2,5 ml morfolínu v 7 ml absolútneho etanolu v uzatvorenej nádobe pri 80 °C počas 15 hodín. Po ochladení sa z rekčnej zmesi oddelí biela pevná látka. Táto látka sa odfiltruje, premyje éterom a vysuší pri teplote 60 °C. Surová zlúčenina sa rekryštalizuje z 2-propanolu, vysuší pri teplote 80 °C a získa sa zlúčenina pomenovaná v nadpise, ktorá má teplotu topenia 174 až 176 °C. Výťažokje 0,27 g.

NMR spektrálna analýza (rozpúšťadlo: deuterovaný chloroform) (δ): 3,25 (m, 4H), 3,55 (dd, 4H), 4,85 (široký singlet, 2H), 7,25 (m, 2H), 7,45 (dd, IH), 7,77 (s, IH) ppm.

Príklad 22

Spôsob výroby 4-amino-2-(4-benzyl-1 -piperazinyl)-5-(2,3,5-trichlórfenyl)pyrimidínu

i) Spôsob výroby hydrojodidu N-benzylpiperazinoformamidínu

Zlúčenina sa vyrobí analogickým spôsobom ako N-metylpiperazinoformamidín (príklad 10i) z N-benzylpiperazínu (Aldrich).

ii) Spôsob výroby 4-amino-2-(4-benzyl-l-piperazinyl)-5-(2,3,5-trichlórfenyl)pyrimidínu

K miešanému roztoku etoxidu sodného, pripraveného z 0,08 g sodíka, v 10 ml etanolu sa pridá 1,0 g hydrojodidu N-benzylpiperazinoformamidínu. K reakčnej zmesi sa po 10 minútach miešania pri teplote miestnosti pridá 0,38 g 2-(2,3,5-trichlórfenyl)-3-metoxyakrylonitrilu (príklad 3v) a zmes sa mieša za varu pod spätným chladičom počas 4,5 hodiny. Zmes sa nechá stáť cez noc pri teplote miestnosti, potom sa odparí, odparok sa rozpustí v dichlórmetáne a filtruje. Filtrát sa znova odparí a odparok sa čistí chromatograficky na silikagéli použitím elučného činidla, tvoreného zmesou chloroformu s metanolom v pomere 10:1. Získa sa 0,47 g požadovanej zlúčeniny, uvedenej v nadpise vo forme voľnej bázy.

Voľná báza sa rozpustí v 10 ml etanolu a ochladí v ľadovom kúpeli. K reakčnej zmesi sa pridá 70 μΐ kyseliny metánsulfónovej a roztok sa mieša pri teplote miestnosti. Rozpúšťadlo sa odparí a odparok sa trituruje éterom. Pevná látka sa odfiltruje, rozpustí v studenej vode a vysuší vymrazovaním. Takto sa získa zlúčenina pomenovaná v nadpise, vo forme voľnej soli, ktorú tvorí žltá pevná látka, s teplotou topenia 176 až 181 °C počas rozkladu. Výťažok je 0,26 g.

NMR spektrálna analýza (rozpúšťadlo: deuterovaný chloroform) (δ): 2,50 (t, 4H), 3,55 (s, 2H), 3,82 (t, 4H),

4,5 (široký singlet, 2H), 7,25 - 7,4 (m, 5H), 7,20 (d, IH), 7,50 (d, IH), 7,82 (s, lHjppm.

Príklad 23

Spôsob výroby 2,4-diamino-5-(3,5-dichlór-4-aminofenyljpyrimidínu

i) Spôsob výroby metyl-(4-amino-3,5-dichlórbenzoátu)

K zmesi 25 g kyseliny 4-amino-3,5-dichlórbenzoovej (Aldrich) a 250 ml metanolu ochladenej na teplotu 5 °C, sa prikvapká 3,5 ml koncentrovanej kyseliny sírovej počas 10 minút. Zmes sa varí pod spätným chladičom počas 20 hodín a potom sa nechá pri teplote miestnosti cez víkend. Reakčná zmes sa odparí za zníženého tlaku na malý objem, pevná látka sa odfiltruje, premyje sa metanolom a petroléterom a nakoniec sa kryštalizuje z vodného metanolu. Získa sa 24,65 g zlúčeniny, ktorá má teplotu topenia 76 až 78 °C.

ii) Spôsob výroby 4-amino-3,5-dichIórbenzylalkoholu

11,0 g esteru, už uvedeného, sa rozpustí v 150 ml vysušeného tetrahydrofuránu. Do vzniknutého roztoku sa po častiach vnesie 1,1 g lítiumbórhydridu a zmes sa mieša za varu pod spätným chladičom počas 23 hodín. Po ochladení sa reakčná zmes odparí za zníženého tlaku, rozdelí medzi 400 ml etylacetátu a 50 ml vody a organická fáza sa premyje 50 ml 1-normálneho roztoku hydroxidu sodného a 50 ml roztoku chloridu sodného, vysuší sa síranom horečnatým, odparí do sucha a nakoniec kryštalizuje z chloroformu. Získa sa 5,92 g zlúčeniny, ktorá má teplotu topenia 107 až 109 °C. Výťažokje 5,92 g.

iii) Spôsob výroby 3,5-dichlór-4-(N,N-dimetylaminometylénaminojfenylacetonitrilu

Zmes 17,8 g 4-amino-3,5-dichlórbenzylalkoholu, 250 ml tionylchloridu a 7,8 ml dimetylformamidu sa mieša za varu pod spätným chladičom počas 4 hodín. Po ochladení sa zmes odparí za zníženého tlaku, odparok sa suspenduje v éteri a filtruje. Pevná látka sa rozdelí medzi 400 ml etylacetátu a 150 ml vody. Organická fáza sa premyje 1-molámym roztokom uhličitanu sodného a roztokom chloridu sodného, vysuší sa síranom horečnatým a odparí za zníženého tlaku. Získa sa 19,92 g 3,5-dichlór-4-(N,N-dimetylaminometylénaminojbcnzylchloridu, ktorý sa použije bez ďalšieho čistenia.

K intenzívne miešanému roztoku 19,92 g 3,5-dichlór-4-(N,N-dimetylaminometylénamino)benzylchloridu v 85 ml dichlórmetánu sa pridá zmes 14,62 g kyanidu draselného a 0,5 g tetrabutylamóniumhydrogénsulfátu v 85 ml vody. Zmes sa mieša pri teplote miestnosti počas 2,5 dňa, potom sa zmes zriedi dichlórmetánom a organická fáza sa trikrát premyje vždy 50 ml vody, vysuší sa síranom horečnatým a potom odparí za zníženého tlaku. Získa sa olej, ktorý sa chromatografuje na silikagéli použitím zmesi hexánu a éteru v pomere 7:3 ako elučného činidla. Vyčistený 3,5-dichlór-4-(N,N-dimetylaminometylénamino)fenylacetonitril sa získa vo forme bezfarebných hranolčekov, po kryštalizácii zo zmesi hexánu a éteru v pomere 2:1. Zlúčenina má teplotu topenia 71 až 73 °C.

iv) Spôsob výroby sodnej soli 2-/3,5-dichlór-4-(N,N-dimetylaminometylénamino)fenyl/-3-oxo-propionitrilu

Zlúčenina sa vyrába analogicky ako sodná soľ 2-(2,3,5-trichlórfenyl)-3-oxopropionitril (príklad 3iv). Získa sa 0,87 g vyrobenej zlúčeniny, ktorá sa použije bez ďalšieho čistenia.

v) Spôsob výroby 2-/3,5-dichlór-4-(N,N-dimetylaminometylénamino)fenyl/-3-metoxyakrylonitrilu

Zlúčenina sa vyrobí analogicky ako 2-(2,3,5-trichlórfenyl)-3-metoxyakrylonitril (príklad 3v). Získa sa 0,53 g vyrobenej zlúčeniny, ktorá má teplotu topenia 121 až 126 °C.

vi) Spôsob výroby 2,4-diamino-5-/3,5-dichlór-4-(N,N-dimetylaminometylénaminojfenyl/pyrimidínu

Zlúčenina sa vyrobí analogicky ako 2,4-diamino-5-(2,3,5-trichlórfenyl)-6-metylpyrimidín (príklad 3vi). Získa sa 0,085 g vyrobenej zlúčeniny, ktorá má teplotu topenia 202 až 203 °C.

vii) Spôsob výroby 2,4-diamino-5-(3,5-dichlór-4-aminofenyljpyrimidínu mg 2,4-diamino-5-/3,5-dichlór-4-(N,N-dimetylaminometylénaminojfenyl/pyrimidínu, 5 ml etanolu a

1,5 ml amoniaku so špecifickou hmotnosťou 0,880 g/cm³ sa uzatvorí v rúrke a mieša sa pri teplote 100 °C počas 48 hodín. Po ochladení sa rozpúšťadlo odparí a odparok sa kryštalizuje z acetonitrilu. Získa sa 48 mg zlúčeniny, ktorá má teplotu topenia 199 až 201 °C.

NMR spektrálna analýza (rozpúšťadlo: deuterovaný chloroform) (δ): 4,50 (široký singlet, 2H), 4,83 (široký singlet, 2H), 4,96 (široký singlet, 2H), 7,06 (s, 2H), 7,60 (s, 1 H) ppm.

Príklad 24 Spôsob výroby 2,4-diamino-5-(3,5-dichlór-4-aminofenyl)-6-metylpyrimidínu

i) Spôsob výroby 2-/3,5-dichlór-4-(N,N-dimetylaminometylénamino)fenyl/-3-oxobutyronitrilu

K miešanému roztoku etoxidu sodného, pripraveného z 0,4 g sodíka, v 10 ml etanolu, sa pridajú 3,0 g 3,5-dichlór-4-(N,N-dimetylaminometylénamino)fenylacetonitrilu a 2,58 g etylacetátu. Zmes sa mieša za varu pod spätným chladičom počas 5 hodín a potom sa nechá stáť cez noc pri teplote miestnosti. Potom sa zmes odparí a odparok sa rozpustí v 50 ml vody a potom sa premyje éterom. Vodná fáza sa okyslí koncentrovanou kyselinou sírovou a výsledná pevná látka sa odfiltruje a premyje vodou. Vlhká pevná látka sa rozpustí v etylacetáte a zalkalizuje zriedeným roztokom hydroxidu amónneho. Organická fáza sa vysuší síranom horečnatým, odparí za zníženého tlaku a použije bez ďalšieho čistenia. Výťažok

1,40 g.

ii) Spôsob výroby 2-/3,5-dichlór-4-(N,N-dimetylaminometylénamino)fenyl/-3-metoxy-2-buténnitrilu

Zlúčenina sa vyrobí analogicky ako 2-(2,3,5-trichlórfenyl)-3-metoxy-2-buténnitril (príklad lOiii). Získa sa 1,44 g vyrobenej zlúčeniny.

iii) Spôsob výroby 2,4-diamino-5-/3,5-dichlór-4-(N,N-dimetylarmnomctylénammo)fenyl/-6-metylpyrimidinu

Zlúčenina sa vyrobí analogicky ako 2,4-diamino-5-(2,3,5-trichlórfenyl)-6-metylpirimidín (príklad lOiv) z hydrochloridu guanidínu. Získa sa 0,41 g zlúčeniny, ktorá má teplotu topenia 283 až 286 °C.

iv) Spôsob výroby 2,4-diamino-5-(4-amino-3,5-dichlórfenyl)-6-metylpyrimidinu

Zlúčenina sa vyrobí analogicky ako 2,4-diamino-5-(3,5-dichlór-4-aminofenyl)pyrimidín (príklad 23vii). Získa sa 285 mg zlúčeniny, ktorá má teplotu topenia 209 až211 °C.

NMR spektrálna analýza (rozpúšťadlo: dimetylsulfoxid) (δ): 1,86 (s, 3H), 5,5 (široký singlet, 2H), 5,86 (široký singlet, 2H), 6,2 (široký singlet, 2H), 7,03 (s, 2H) ppm.

Príklad 25

Spôsob výroby 2,4-diamino-5-(3,5-dichlór-4-aminofenyl)-6-trifluórmetylpyrimidínu

i) Spôsob výroby 2-/3,5-dichlór-4-(N,N-dimetylaminomctylénamino)fenyl/-4,4,4-trifluór-3-oxobutyronitrilu

K miešanému roztoku etoxidu sodného, pripraveného z 0,69 g sodíka, v 20 ml etanolu, sa pridá 6,4 g 3,5-dichlór-4-(N,N-dimetylaminometylénamino)fenylacetonitrilu a 4,43 g etyltrifluóracetátu. Zmes sa mieša za varu pod spätným chladičom počas 5 hodín a potom sa ochladí, odparí sa a odparok sa rozpusti v 80 ml vody a premyje sa éterom. Vodná fáza sa okyslí koncentrovanou kyselinou sírovou a výsledná pevná látka sa odfdtruje, premyje vodou a vysuší. Získa sa 9,08 g produktu. Získaná pevná látka sa suspenduje vo vode, zalkalizuje zriedeným roztokom hydroxidu amónneho a odparí za 5 zníženého tlaku. Odparok sa rozpustí v acetóne, vysuší síranom horečnatým a odparí. Odparok sa nakoniec suspenduje v éteri, filtruje sa, premyje a vysuší. Získa sa 7,8 g zlúčeniny, ktorá má teplotu topenia 195 až 200 °C.

ii) Spôsob výroby 2-/3,5-dichlór-4-(N,N-dimetylaminometylénamino)fenyl/-4,4,4-trifluór-3-metoxy-2-buténnitrilu

Zlúčenina sa vyrobí analogicky ako 2-(2,3,5-tri15 chlórfenyl)-3-metoxy-2-buténnitril (príklad lOiii). Získa sa 1,95 g zlúčeniny.

iii) Spôsob výroby 2,4-diamino-5-/3,5-dichlór-4-(N,N-dimetylaminometylénamino)fenyl/-6-trifluórmetylpyri- midínu

Zlúčenina sa vyrobí analogicky ako 4-amino-2-/4-metyl-1-piperaziny 1-5-(2,3,5-trichlórfenyl)-6-trifluórmetylpyrimidín (príklad lOiv) z hydrochloridu guanidínu. Získa sa 0,5 g zlúčeniny, ktorá má teplotu topenia 25 239 až 241 °C.

iv) Spôsob výroby 2,4-diamino-5-(3,5-dichlór-4-aminofenyl)-6-trifluórmetylpyrimidínu

Zlúčenina sa vyrobí analogicky ako 2,4-diamino-530 -(3,5-dichlór-4-aminofenyl)pyrimidin (príklad 23vii).

Získa sa 350 mg zlúčeniny, ktorá má teplotu topenia 216 až 219 °C.

NMR spektrálna analýza (rozpúšťadlo: dimetylsulfoxid) (δ): 5,55 (s, 2H), 6,25 (široký singlet, 2H), 6,42 35 (široký singlet, 2H), 7,00 (s, 2H) ppm.

Príklad 26

Spôsob výroby 4-amino-2-(4-n-buty 1-1-piperazinyl)-5-(2,3,5-trichlórfenyl)pyrimidínu

i) Spôsob výroby N-butylpiperazínu

8,8 g N-benzylpipcrazínu (Aldrich) sa rozpustí v 150 ml etanolu a k roztoku sa pridá 21 g hydrogénuhličitanu sodného a 8,6 ml butyljodidu (BDH). Zmes sa 45 varí pod spätným chladičom počas 3 hodín a potom sa nechá stáť cez noc pri teplote miestnosti. Nerozpustný materiál sa odfiltruje a filtrát sa odparí za zníženého tlaku. Odparok sa rozpustí v 400 ml etylacetátu, trikrát premyje vždy 70 ml vody, vysuší síranom horečnatým a 50 odparí za zníženého tlaku. Odparok sa rozpustí v éteri, filtruje cez filtračný prostriedok Hyflo (ochranná známka na rozsievkovú zeminu) a znova odparí. Získa sa požadovaný medziprodukt, ktorý tvorí žltá kvapalina s hmotnosťou 10,43 g.

Roztok uvedeného piperazínu v 100 ml metanolu sa redukuje vo vodíkovej atmosfére v prítomnosti 0,5 g 10% paládia na uhlie. Zmes sa filtruje a filtrát sa odparí. Získa sa medziprodukt, ktorý tvorí bezfarebný olej s hmotnosťou 2,32 g a teplotou varu 40 až 44 °C/27 Pa.

ii) Spôsob výroby sulfátu N-butylpiperazinoformamidínu

0,71 g butylpiperazínu sa rozpustí v 10 ml vody, pridá sa 0,52 g sulfátu 2-metyl-2-tiopseudomočoviny 65 (Eastman 2-metyl-2-thiopseudourea) a roztok sa mieša prebublávaním dusíka pri teplote miestnosti počas 21 hodín. Roztok sa odparí za zníženého tlaku. Odpa14 rok sa trituruje izopropylalkoholom, filtruje a vysuší za zníženého tlaku. Získa sa 0,575 g zlúčeniny, ktorá má teplotu topenia 243 až 249 °C.

iii) Spôsob výroby 4-amino-2-(4-n-butyl-l-piperazi-nyl)5-(2,3,5-trichlórfenyl)pyrimidínu

Zlúčenina sa vyrobí analogicky ako 4-amino-2-(4-benzyl-l-piperazinyl)-5-(2,3,5-trichlórfenyl)pyrimidín (príklad 22) reakciou uvedeného formamidínu s 2-(2,3,5trichlórfenyl)-3-metoxyakrylonitrilom (príklad 3v) a následným prevedením dimezylátovej soli, jej rozpustením v éteri a prídavkom 2 ekvivalentov kyseliny metánsulfónovej. Získaná zlúčenina má teplotu topenia 205 °C počas rozkladu.

NMR spektrálna analýza (rozpúšťadlo: dimetylsulfoxid) (δ): 0,95 (t, 3H), 1,38 (m, 2H), 1,72 (m, 2H), 2,36 (s, 6H), 2,36 (s, 6H), 3,1 - 3,8 (m, 9H), 4,5 - 4,65 (široký dublet, 2H), 7,5 (d, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,95 (d, 1H) ppm.

Príklad 27

Spôsob výroby 4-amino-2-(4-etyl-l-piperazinyl)-5-(2,3,5-trichlórfenyl)pyrimidínu

i) Spôsob výroby hydrojodidu N-etylpiperazinoformamidínu

Zlúčenina uvedená v nadpise sa vyrobí analogickým spôsobom ako N-metylpiperazinoformamidín (príklad 10i) z etylpiperazínu (BASF) s tým rozdielom, že odparok sa trituruje etylacetátom. Získa sa 6,9 g zlúčeniny, ktorá má teplotu topenia 151 až 153 °C.

ii) Spôsob výroby (N-etylpiperazinoformamidín)acetátu 1,89 g (l-formamidíno-2,5-dimetylpyrazol)acetátu (Aldrich), 1,33 g 1-etylpiperazínu (BASF) a 1,61 ml trietylamínu sa rozpustí v 25 ml dichlórmetánu a mieša sa pri teplote miestnosti počas 18 hodín. Biela suspenzia sa odfiltruje, premyje dichlórmetánom a vysuší za zníženého tlaku. Získa sa 1,35 g zlúčeniny, ktorá má teplotu topenia 240 až 241 °C.

iii) Spôsob výroby 4-amino-2-(4-etyl-1-piperazinyl)-5-(2,3,5-trichlórfenyl)pyrimidínu

Táto zlúčenina sa vyrobí analogickým spôsobom ako 4-amino-2-(4-benzyl-l-piperazinyl)-5-(2,3,5-trichlórfenyljpyrimidín (príklad 22), reakciou uvedeného hydrojodidu formamidínu s 2-(2,3,5-trichlórfenyl)-3-metoxyakrylonitrilom (príklad 3v) a následným prevedením dimezylátovej soli, jej rozpustením v éteri a prídavkom 2 ekvivalentov kyseliny metánsulfónovej. Získaná zlúčenina má teplotu topenia 213 až 215 °C.

NMR spektrálna analýza (rozpúšťadlo: deuterovaný chloroform) (δ): 1,14 (t, 3H), 2,4 - 2,6 (m, 6H), 3,84 (t, 4H), 4,55 (široký singlet, 2H), 7,22 (d, 1H), 7,50 (d, 1H), 7,82 (s, 1H) ppm.

Príklad 28

Spôsob výroby 4-amino-2-(4-izopropyl-l-piperazinyl)-5-(2,3,5-trichlórfenyl)pyrimidínu

i) Spôsob výroby hydrojodidu N-izopropylpiperazinoformamidínu

5,03 g dihydrochloridu izopropylpiperazínu (Emka-chémia) sa rozpustí v 15 ml vody, prechádza kolónou naplnenou živicou (IR410 OH forma) a eluuje sa vodou. Eluent sa odparí za zníženého tlaku, odparok sa rozpustí v éteri, vysuší síranom horečnatým a odparí. Vo forme svetložltého oleja sa získa báza s hmotnosťou 1,86 g, ktorá sa použije bez ďalšieho čistenia.

Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví analogickým spôsobom ako N-metylpiperazinoformamidín (príklad 10i) použitím uvedenej voľnej bázy s tým rozdielom, že odparok sa trituruje acetónom. Získa sa 0,1 g zlúčeniny.

ii) Spôsob výroby 4-amino-2-(4-izopropyl-l-piperazinyl)-5-(2,3,5-trichlórfenyl)pyrimidínu

Zlúčenina sa vyrobí analogicky ako 4-amino-2-(4-benzyl-l-piperazinyl)-5-(2,3,5-trichlórfenyl)pyrimidín (príklad 22), reakciou uvedeného hydrojodidu formamidínu s 2-(2,3,5-trichlórfenyl)-3-metoxyakrylonitrilom (príklad 3v) a následným prevedením dimezylátovej soli, jej rozpustením v éteri a prídavkom 2 ekvivalentov kyseliny metánsulfónovej. Získaná zlúčenina má teplotu topenia 130 °C počas rozkladu.

NMR spektrálna analýza (rozpúšťadlo: dimetylsulfoxid) (δ): 1,60 (d, 6H), 2,4 - 2,55 (m, 4H), 2,7 (m, 1H). 3,6 - 3,75 (m, 4H), 6,3 (široký singlet, 2H), 7,36 (d, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,80 (d, 1H) ppm.

Príklad 29

Spôsob výroby 4-amino-2-(4-cyklopropyl-l-piperazinyl)-5-(2,3,5-trichlórfenyl)pyrimidínu

i) Spôsob výroby hydrojodidu N-cyklopropylpiperazinoformamidínu

10,0 g dihydrochloridu cyklopropylpiperazínu (Emka-chémia) sa rozpustí v 20 ml vody, prechádza kolónou naplnenou živicou (IR410 OH’ forma) a eluuje sa vodou. Eluent sa odparí za zníženého tlaku, odparok sa rozpustí v acetóne, vysuší síranom horečnatým a odparí. Vo forme svetlozeleného oleja sa získa báza s hmotnosťou 4,41 g, ktorá sa použije bez ďalšieho čistenia.

Zlúčenina uvedená v nadpise sa pripraví analogickým spôsobom ako N-metylpiperazinoformamidín (príklad 10i) použitím uvedenej voľnej bázy s tým rozdielom, že odparok sa trituruje éterom. Získa sa 1,84 g zlúčeniny, ktorá má teplotu topenia 127 až 133 °C za rozkladu.

ii) Spôsob výroby 4-amino-2-(4-cyklopropyl-l-piperaziny 1)-5-(2,3,5-trichlórfenyl)pyrimidínu

Zlúčenina sa vyrobí analogicky ako 4-amino-2-(4-benzyl-l-piperazinyl)-5-(2,3,5-trichlórfenyl)pyrimidín (príklad 22), reakciou uvedeného hydrojodidu formamidínu s 2-(2,3,5-trichlórfenyl)-3-metoxyakrylonitrilom (príklad 3v) a následným prevedením dimezylátovej soli, jej rozpustením v éteri a prídavkom 2 ekvivalentov kyseliny metánsulfónovej. Získaná zlúčenina má teplotu topenia 214 až 217 °C.

NMR spektrálna analýza (rozpúšťadlo: dimetylsulfoxid) (δ): 0,8 - 0,95 (m, 2H), 0,95 - 1,06 (m, 2H), 2,4 (s, 6H), 2,9 (m, 1H), 3,1 - 3,7 (m), 7,45 (d, 1H), 7,9 (s. 1H), 7,95 (d, 1H), ppm.

Príklad 30

Spôsob výroby dimezylátu 4-amino-2-(4-etyl-l-piperazinyl)-5-(3,5-dichlórfenyl)-6-trifluórmetylpyrimidínu

750 mg 2-(3,5-dichlórfenyl)-3-oxo-3-trifluórmetylpropionitrilu (príklad Iii) sa rozpusti v 3,5 ml trietyl-ortoformiátu a umiestni sa do olejového kúpeľa. Teplota olejového kúpeľa sa na začiatku zvyšuje, pokiaľ nenastane var reakčnej zmesi pod spätným chladičom a dosiahnutá teplota 146 °C sa udržiava počas 4,5 hodiny. Prchavé produkty sa potom oddestilujú za zníženého tlaku a získa sa enoléter s hmotnosťou 868 mg, ktorý’ sa použije bez ďalšieho čistenia.

K miešanému roztoku etoxidu sodného, pripraveného zo 152 mg sodíka, v 10 ml etanolu sa po častiach počas 10 minút pridá hydrojodid N-etylpiperazinoformamidínu. Po 10 minútovom miešaní pri teplote miestnosti sa pridá roztok vyrobeného enoléteru v 5 ml etanolu a reakčná zmes sa mieša za varu pod spätným chladičom počas 6 hodín. Reakčná zmes sa nechá stáť pri teplote miestnosti cez noc a potom sa odparí za zníženého tlaku. Odparok sa rozpustí v dichlórmetáne a filtruje. Filtrát sa opäť odparí a odparok sa čistí chromatograficky na silikagéli eluovaním zmesou 5 % metanolu s dichlórmetánom. Získa sa 674 mg požadovanej zlúčeniny.

Voľná báza sa rozpustí v zmesi etanolu s éterom a pridá sa k nej 220 μΐ kyseliny metánsulfónovej. Výsledná zrazenina sa zachytí, premyje a vysuší za zníženého tlaku. Pevná látka sa potom rozpustí vo vode, filtruje a lyofilizuje na požadovanú zlúčeninu, ktorú tvorí biela pevná látka s hmotnosťou 695 mg. Vyrobená zlúčenina má teplotu topenia 256 až 257 °C.

NMR spektrálna analýza (rozpúšťadlo: dimetylsulfoxid) (δ): 1,28 (t, 3H), 2,40 (s, 6H), 2,9 - 3,4 (m, 6H), 5 3,6 (široký singlet, 2H), 4,7 (široký singlet, 2H), 7,25 (d, 2H), 7,68 (t, 1H) ppm.

Farmakologické účinky

Inhibícia uvoľňovania glutamátu a inhibícia pečeňové10 ho DHFR krýs

V zlúčeninách podľa tohto vynálezu sa testujú účinky na uvoľňovanie glutamátu, vyvolané veratrínom, z tenkej vrstvy mozgového tkaniva krysy podľa protokolárneho zápisu, ktorý' je opísaný v Epilepsia 27(5), 15 490-497 /1986/. Postup testovania inhibície účinku

DHFR je modifikáciou postupu, ktorý j c uvedený v Biochemical Pharmacology, zv. 20, str. 561-574 (1971).

Výsledky sú uvedené v tabuľke 1, kde symbol IC₅₀ označuje koncentráciu zlúčeniny, ktorá je príčinou 50 % inhibície

a) uvoľnenia glutamátu vyvolaného veratrínom a

b) DHFR enzýmového účinku.

Tabuľka 1

Zlúčenina č.	IC50(gmol) uvoľňovanie glutamátu (hraničná hodnota P 95)	IC50 (gmol) pečeňové DHFR krysy (hraničná hodnota P 95)
1	< 10	4,59 (1,9-10,75)
9	< 10	> 100
3	2,5(1,24,9)	> 100
4	< 10	100
5	< 10	< 100
6	10	> 100
7	< 10	> 100
8	0,27 (0,04-1,65)	> 100
9	< 10	> 100
10	> 10	> 100
11	< 10	> 100
12	< 10	13,8 (6,9-27,3)
14	0,137 (0,026-0,79)	> 100
15	< 10	> 100
16	10	> 100
17	2,17(1,5-2,9)	> 100
18	> 10	> 100
19	< 10	5,558 (1,58-19,77)
20	10	> 100
21	10	>100
22	> 10	< 100
25	> 10	0,034 (0,013-0,08)
26	<10	0,034 (0,015-0,07)
27	10	1,54
28	< 10	> 100
29	2,56 (1,34-4,87)	> 100
30	< 10	100
31	10	> 100
32	2,43 (0,84-7,01)	> 100

Príklady farmaceutických prostriedkov	bom a granuluje sa s roztokom polyvinylpyrolidónu vo
A. Tabletky			vode. Výsledné granuly sa vysušia, zmiešajú sa so stea-
zlúčenina z príkladu 1	150 mg*		rátom horečnatým a zlisujú na uvedené tabletky.
laktóza	200 mg*
kukuričný škrob	50 mg*	20	B. Injekcie
polyvinylpyrolidón	4 mg*		Injekcia I
stearát horečnatý	4 mg*
* obsah na tabletku			Soľ zlúčeniny podľa tohto vynálezu sa rozpustí v
Zlúčenina z príkladu 1 sa zmieša s laktózou a škro-		sterilnej vode na injekcie.

Intravenózne injekcie - prostriedok II účinná látka 0,20 g sterilný fosfátový pufer (pH 9,0), do 10 ml neobsahujúci pyrogénne zlúčeniny

Zlúčenina z príkladu 1 vo forme svojej soli sa rozpustí vo väčšej časti fosfátového pufru pri teplote 35 až 40 °C, potom sa doplní na daný objem a filtruje cez sterilný mikroskopický filter do sterilných 10 ml sklenených fľaštičiek (typu 1), ktoré sa uzatvoria sterilným a potom nepriedušným uzáverom.

V ďalej uvedených príkladoch môže byť účinnou látkou ktorákoľvek zlúčenina podľa tohto vynálezu alebo jej farmaceutický prijateľná soľ.

C. Kapsuly Kapsuly - prostriedok I

Prostriedok 1 sa môže pripraviť zmiešaním zložiek a naplnením výslednej zmesi do dvojdielnych tvrdých želatínových kapsúl.

	mg/kaosula
a) účinná látka	250
b) laktóza	143
c) nátriumglykolát škrobu	25
d) stearát horečnatý	2
spolu	420
Kapsuly - prostriedok II	mg/kansula
a) účinná látka	250
b) Macrogcl 4 000 BP	350
spolu	600

Kapsuly sa môžu pripraviť roztavením Macrogélu 4 000 BP, dispergovaním účinnej látky v tavenine a naplnením vzniknutej disperzie do dvojdielnych tvrdých želatínových kapsúl.

Kapsuly - prostriedok 111 (kapsuly s riadeným uvoľňovaním účinnej látky) me/kapsula

a) účinná látka250

b) mikrokryštalická celulóza125

c) laktóza BP125

d) etylcelulóza13 spolu513

Prostriedok, tvorený kapsulou s riadeným uvoľňovaním účinnej látky, sa môže pripraviť vytlačovaním zmiešaných zložiek a) a c) použitím vytlačovacieho lisu, potom sféronizáciou a vysušením extrudátu. Vysušené pelety sa povlečú etylcelulózou (d), ako membránou riadiacou uvoľňovanie a plnia sa do dvojdielnych tvrdých želatínových kapsúl.

E. Čapíky me/čapik účinná látka (63 μΐ)* 250 tvrdý tuk, BP (Witepsol H15 - Dynamit Nobel) 1770 spolu 2020 * Účinná látka sa používa vo forme prášku, v ktorom aspoň 90 % častíc má priemer 63 pm alebo menši

Jedna pätina Witepsolu Hl5 sa roztaví na panvici, ktorá má plášť vyhrievaný parou, na maximálnu teplotu 45 °C. Účinná látka sa preoseje sitom s veľkosťou ôk 200 pm a pridá sa k roztavenej báze, s ktorou sa mieša použitím Silversonovho mieäadla vybaveného reznou hlavou, až sa získa jemná disperzia. Vzniknutá disperzia sa udržiava pri teplote 45 °C a pritom sa k nej pridá zostávajúci Witepsol Hl5. Všetko sa mieša na zabezpečenie homogenity. Všetka suspenzia potom prechádza sitom z nehrdzavejúcej ocele s veľkosťou ôk 250 pm počas nepretržitého miešania, pri ktorom sa teplota nechá poklesnúť na 40 °C. Pri teplote 38 až 40 °C sa podiely s hmotnosťou 2,02 g zmesi plnia do vhodných foriem z plastu a čapíky sa nechajú vychladnúť na teplotu miestnosti.

Claims (8)

1. 4-Amino-2-(4-n-propyl-l-piperaziny 1)-5-(2,3,5-trichlórfenyljpyrimidín ajeho adičné soli s kyselinami.

2. Soľ 4-amino-2-(4-n-propyl-l-piperazinyl)-5-(2,3,5-trichlórfenyl)pyrimidínu podľa nároku 1, ktorou je soľ, vytvorená z kyseliny chlorovodíkovej, kyseliny bromovodíkovej, kyseliny sírovej, kyseliny citrónovej, kyseliny vínnej, kyseliny fosforečnej, kyseliny mliečnej, kyseliny pyrohroznovej, kyseliny octovej, kyseliny jantárovej, kyseliny fumarovej, kyseliny maleinovej, kyseliny oxáloctovej, kyseliny metánsulfónovej, kyseliny etánsulfónovej, kyseliny p-toluénsulfónovej, kyseliny benzénsulfónovej a kyseliny izetiónovej.

3. Soľ 4-amino-2-(4-n-propyl-l -piperaziny l)-5-(2,3,5-trichlórfenyl)pyrimidínu podľa nároku 1, ktorou je dimezylát 4-amino-2-(4-n-propyl-l-piperazinyl)-5-(2,3,5-trichlórfenyl)pyrimidínu.

4. Spôsob výroby 4-amino-2-(4-n-propyl-l-piperazinyl)-5-(2,3,5-trichlórfenyl)pyrimidinu alebo jeho adičnej soli s kyselinou podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že sa nechá reagovať zlúčenina všeobecného vzorca (I)

L

D. Sirup účinná látka 0,2500 g roztok sorbitolu 1,5000 g glycerol 1,0000 g benzoát sodný 0,0050 g ochucovadlo 0,0125 ml vyčistená voda podľa potreby do 5,00 ml

Benzoát sodný sa rozpustí v časti vyčistenej vody a ku vzniknutému roztoku sa pridá roztok sorbitolu. Potom sa k získanému roztoku pridá účinná látka, ktorá sa v tomto roztoku rozpustí. Výsledný roztok sa zmieša s glycerolom a potom upraví na požadovaný objem vyčistenou vodou.

v ktorom

L predstavuje odštiepiteľnú skupinu a

Y znamená kyanoskupinu, so zlúčeninou vzorca (II)

H N y-N H-CH_:CH,CH₃ (ii) h₂n ^x—^f alebo jej soľou a takto vzniknutý 4-amino-2-(4-n-propyl-l-piperazinyl)-5-(2,3,5-trichlórfenyl)pyrimidín sa izoluje ako voľná báza alebo ako jeho adičná soľ s kyselinou.

5. Spôsob podľa nároku 4, vyznačujúci sa t ý m , že L predstavuje alkoxyskupinu s 1 až 4 atómami uhlíka.

6. Spôsob výroby 4-amino-2-(4-n-propyl-l-pipera- ziny 1)-5-(2,3,5-trichlórfenyl)pyrimidinu alebo jeho adič- 5 nej soli s kyselinou podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že sa nechá reagovať zlúčenina všeobecného vzorca (III) (XII), v ktorom

Y znamená kyanoskupinu, so zlúčeninou vzorca (II), vymedzenou v nároku 4, alebo s jej soľou, a takto vzniknutý 4-amino-2-(4-n-propyl-l- 20 -piperazinyl)-5-(2,3,5-trichlórfenyl)pyrimidín sa izoluje ako voľná báza alebo ako jeho adičná soľ s kyselinou.

7. Spôsob výroby 4-amino-2-(4-n-propyl-l-piperazinyl)-5-(2,3,5-trichlórfenyl)pyrimidínu alebo jeho adičnej soli s kyselinou podľa nároku 1, vyznaču- 25 j ú c i sa t ý m , že sa nechá reagovať zlúčenina všeobecného vzorca (IV) v ktorom

Y znamená kyanoskupinu a

R^lnaR znamenajú vždy alkylovú skupinu, alebo tvoria spolu skupinu vzorca -(C(R₂))_n, kde R znamená atóm vodíka alebo alkylovú skupinu a n predstavuje celé číslo 2 až 4, so zlúčeninou vzorca (II), vymedzenou v nároku 4, alebo jej soľou, a takto vzniknutý 4-amino-2-(4-n-propyl-l-piperazinyl)-5-(2,3,5-trichlórfenyl)pyrimidín sa izoluje ako voľná báza alebo ako jeho adičná soľ s kyselinou.

8. Farmaceutický prostriedok na použitie pri ošetrovaní alebo profylaxii neurodegenerativnej choroby centrálneho nervového systému cicavca, ktorej pôvod spočíva v nadmernom uvoľňovaní glutamátu ako prenášača neurónov, vyznačujúci sa tým, že obsahuje 4-amino-2-(4-n-propyl-1 -piperazinyl)-5-(2,3,5trichlórfenylj-pyrimidín alebo jeho adičnú soľ s kyselinou podľa nároku 1 a jeden alebo väčší počet farmaceutický prijateľných nosičov.