PL166656B1 - Sposób wytwarzania 4-amlno-2-(4-n-propylo-1-plperazynylo)-5-(2,3,5-trichlorofenylo)pirymidyny PL PL PL - Google Patents
Sposób wytwarzania 4-amlno-2-(4-n-propylo-1-plperazynylo)-5-(2,3,5-trichlorofenylo)pirymidyny PL PL PLInfo
- Publication number
- PL166656B1 PL166656B1 PL91290496A PL29049691A PL166656B1 PL 166656 B1 PL166656 B1 PL 166656B1 PL 91290496 A PL91290496 A PL 91290496A PL 29049691 A PL29049691 A PL 29049691A PL 166656 B1 PL166656 B1 PL 166656B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- formula
- compound
- hydrogen
- trichlorophenyl
- halo
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
- C07D239/48—Two nitrogen atoms
- C07D239/49—Two nitrogen atoms with an aralkyl radical, or substituted aralkyl radical, attached in position 5, e.g. trimethoprim
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
- C07D239/48—Two nitrogen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Neurology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Liquid Crystal Substances (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Paper (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
1. Sposób wytwarzania4-amino-2-(4-n-propy- lo-1-piperazynylo)-5-(2,3,5-trichlorofenylo)pirymid yny o wzorze 1 lub jej soli addycyjnej z kwasem, znamienny tym, ze zwiazek o wzorze 2 lub jego sól, poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o wzorze 3, w któ- rym L oznacza grupe odszczepialna wybrana z grupy alkoksylowej, alkilotio, atomu chlorowca, grupy ani- lino, morfolino, C 1 -4alkiloamino i benzyloamino, a Y oznacza grupe cyjanowa, albo ze zwiazkiem o wzorze 4, w którym Y oznacza grupe cyjanowa, albo ze zwiaz- kiem o wzorze 5, w którym Y oznacza grupe cyjanowa a oba Rio i Ri 1 oznaczaja grupy alkilowe albo razem tworza grupe o wzorze -[C(R)2]n-, w którym R ozna- cza atom wodoru lub grupe alkilowa a n oznacza liczbe calkowita od 2 do 4 i otrzymana w ten sposób 4-ami- no-2-(4-n-propylo-1 -piperazynylo)-5-(2,3,5-trichlor ofenylo)pirymidyne wyodrebnia sie jako wolna zasa- de lub jako addycyjna sól z kwasem. Wzór 1 PL PL PL
Description
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania 4-amino-2-(4-n-propylo-1-piperazynylo)-5-(2,3,5-trichlorofenylo)pirymidyny lub jej soli addycyjnej z kwasem mającej zastosowanie jako składnik czynny środków farmaceutycznych użytecznych w leczeniu zaburzeń i chorób centralnego układu nerwowego (CNS).
Glutaminian jest pobudzającym aminokwasem, który działa jako mediator nerwowy. Jednak, jeżeli jego stężenie pozakomórkowe jest odpowiednio wysokie, glutaminian działa jako silna neurotoksyna, zdolna do zabijania neuronów w centralnym układzie nerwowym [Rothman and Olney (1986) Prog. Brain. Res., 63,69]. Neurotoksyczne działanie glutaminianu uczestniczy w wielu zaburzeniach i stanach chorobowych centralnego układu nerwowego, w tym uszkodzeniu niedokrwiennym mózgu i przewlekłych zaburzeniach neurodegeneratywnych, takich jak choroba Alzheimera, zaburzenia układu ruchowego i pląsawica Huntingtona [Meldrum Clinical Science (1985), 68, 113-122]. Ponadto glutaminian przejawia swe działanie w innych zaburzeniach neurologicznych takich jak padaczka, depresja maniakalna, depresja, schizofrenia, neurologiczny zespół wysokiego ciśnienia, przewlekły ból, ból nerwu trójdzielnego i migrena.
Z europejskiego zgłoszenia patentowego nr 89312723.3 (EP-A-0372934) znana jest ogólna klasa związków, podstawionych fenylopirymidyn, mająca zastosowanie do wytwarzania medykamentu do leczenia i profilaktyki zaburzeń lub chorób centralnego układu nerwowego (CNS) u ssaków.
Sposób według wynalazku wytwarzania związku o wzorze 1 polega na tym, że związek o wzorze 2 lub jego sól, poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze 3, w którym L oznacza grupę odszczepialną wybraną z grupy alkoksylowej, alkilotio, atomu chlorowca, grupy anilino, morfolino, CMalkiloamino i benzyloamino, a Y oznacza grupę cyjanową, albo ze związkiem o wzorze 4, w którym Y oznacza grupę cyjanową, albo ze związkiem o wzorze 5, w którym Y
166 656 oznacza grupę cyjanową a oba Rio i Rn oznaczają grupy alkilowe albo razem tworzą grupę o wzorze -[C(R)2]n-, w którym R oznacza atom wodoru lub grupę alkilową a n oznacza liczbę całkowitą od 2 do 4 i otrzymaną w ten sposób 4-amino-2-(4-n-propylo-1 -piperazy nyl o)-5-(2,3,5 trichlorofenylo)pirymidynę wyodrębnia się jako wolną zasadę lub jako addycyjną sól z kwasem.
Korzystnie we wzorze 3 L oznacza grupę Ci-ęalkoksylową.
Korzystne jest również aby jodowodorek N-propylopiperazynoformamidyny poddać reakcji z 2-(2,3,5-trichlorofenylo)-3-metoksynitrylem.
Sposobem według wynalazku wytwarza się związek o wzorze 1 oraz jego sole addycyjne z kwasami. Odpowiednie kwasowe sole addycyjne obejmują te, które są tworzone zarówno z kwasami organicznymi jak i nieorganicznymi. Takie kwasowe sole addycyjne będą zwykle dopuszczalne farmaceutycznie, chociaż sole z kwasami niedopuszczalnymi farmaceutycznie mogą być użyteczne przy wytwarzaniu i oczyszczaniu omawianego związku. Tak więc korzystne sole obejmują te, które są tworzone z kwasem chlorowodorowym, bromowodorowym, siarkowym, cytrynowym, winowym, fosforowym, mlekowym, pirogronowym, octowym, bursztynowym, fumarowym, maleinowym, oksalooctowym, metanosulfonowym, etanosulfonowym, p-toluenosulfonowym, benzenosulfonowym i izetionowym. Sole związków wytwarzanych sposobem według wynalazku otrzymuje się w wyniku reakcji odpowiedniego związku w postaci wolnej zasady z odpowiednim kwasem.
Przykładami odpowiednich grup odszczepialnych są grupa alkoksylowa, np. grupa Cnęalkoksylowa, alkilotiolowa, np. Ci-ęalkilotio, atom chlorowca, grupa anilinowa, morfolinowa, Ci-ędialkiloaminowa lub benzyloaminowa.
Korzystnie, reakcję związków o wzorze 2 i 3 prowadzi się w rozpuszczalniku niewodnym, na przykład alkanolu, takim jak etanol, w temperaturach podwyższonych (np. od 80 do 110°C). Związek o wzorze 2 używa się zwykle w postaci soli, takiej jak sól jodowodorowa, a w tym przypadku reakcję prowadzi się korzystnie w obecności zasady, takiej jak alkoholan, na przykład etanolan sodu, korzystnie w warunkach wrzenia pod chłodnicą zwrotną. Jeżeli związek o wzorze 2 stosuje się w postaci wolnej zasady, to dodawanie dalszej zasady może być zbędne.
Zgodnie z drugim procesem, reakcję korzystnie prowadzi się w niewodnym rozpuszczalniku, np. alkanolu, takim jak etanol, i w temperaturze podwyższonej, korzystnie w warunkach wrzenia pod chłodnicą zwrotną.
Zgodnie z trzecim procesem, reakcję prowadzi się w niewodnym rozpuszczalniku, np. etanolu, w warunkach wrzenia pod chłodnicą zwrotną. Związek o wzorze 2 stosuje się zwykle w postaci soli, takiej jak sól jodowodorowa, przy czym w tym przypadku reakcję prowadzi się korzystnie w obecności zasady, takiej jak alkoholan, na przykład etanolan sodu. Jeżeli związki o wzorze 2 stosuje się w postaci wolnej zasady, to dodawanie dalszej zasady może być zbędne.
Związki o wzorze 2 wytwarza się znanymi metodami (patrz na przykład J. Amer. Chem. Soc., 1951,73,3763 - 3770), na przykład przez reakcję związku o wzorze 4 z diazometanem lub z ortoestrami alkilowymi (J. Amer. Chem. Soc., 1952,74, 1310 - 1313) albo przez kondensację z aminą. Związki o wzorze 4 wytwarza się znanymi metodami (J. Amer. Chem. Soc., 1951, 73, 3763 - 3770).
Związek o wzorze 2 wytwarza się znanymi metodami, na przykład przez reakcję związku o wzorze H2N-C(=NH)R1, w którym R1 oznacza grupę alkilotio, z odpowiednią aminą, prowadzoną korzystnie w temperaturze pokojowej, w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak woda.
Związek wytwarzany sposobem według wynalazku stosuje się do leczenia i profilaktyki u ssaków zaburzeń neurodegeneratywnych i innych neurologicznych zaburzeń centralnego układu nerwowego, których etiologia obejmuje uwalnianie glutaminianowego mediatora nerwowego. Wytworzony związek jest silnym inhibitorem pozakomórkowego uwalniania glutaminianu i ma działanie łagodzące wobec enzymu reduktazy dihydrofolianowej.
Zaburzenia te mogą być albo ostre albo przewlekłe. Ostre schorzenia obejmują uszkodzenia niedokrwienne mózgu, które może wyniknąć z różnych powodów, takich jak porażenie, zatrzymanie serca, przepływ omijający serce, niedotlenienie noworodkowe i hipoglikemia, jak również uszkodzenia fizyczne lub urazy rdzenia kręgowego lub mózgu. Choroby przewlekłe obejmują chorobę Alzheimera, pląsawicę Huntingtona, zanik móżdżkowo mostkowy i zaburzenia układu ruchowego. Innymi schorzeniami neurologicznymi, które mogą być leczone
166 656 związkiem wytwarzanym sposobem według wynalazku są depresja, depresja maniakalna, schizofrenia, przewlekły ból, padaczka, nerwoból nerwu trójdzielnego i migrena.
Sposób leczenia tych schorzeń u ssaków, w tym u ludzi, polega na podawaniu nietoksycznej, skutecznej ilości omawianego związku. Chociaż związek wytworzony sposobem według wynalazku może być w celach leczniczych i profilaktycznych stosowany jako surowa substancja chemiczna, to korzystne jest podawanie go w postaci preparatów farmaceutycznych. Preparaty takie zawierają związek czynny lub jego dopuszczalną farmakologicznie sól i jeden lub kilka dopuszczalnych farmakologicznie nośników dla omawianej substancji czynnej i ewentualnie inne składniki terapeutyczne. Nośnik lub nośniki muszą być dopuszczalne w tym sensie, żeby były kompatybilne z innymi składnikami preparatu i nie wpływały szkodliwie na biorcę leku.
Preparatami są środki doustne, pozajelitowe (w tym podskórne, śródskórne, domięśniowe i dożylne), doodbytnicze i zewnętrzne (obejmujące środki na skórę), dopoliczkowe i podjęzykowe, chociaż większość odpowiednich dróg podawania zależy na przykład od stanu i rodzaju choroby występującego u biorcy. Preparaty przygotowuje się dogodnie w jednostkowych formach dawkowania, a przyrządza się je dowolną znaną w farmacji metodą. Wszystkie te metody obejmują doprowadzenie do połączenia związku wytworzonego sposobem według wynalazku lub jego dopuszczalnej farmakologicznie soli, czyli składnika aktywnego, z nośnikiem, który stanowi jeden lub kilka składników dodatkowych. Na ogół preparaty wytwarza się przez równomierne i dokładne mieszanie składnika czynnego z ciekłymi nośnikami lub z dokładnie rozdrobnionymi nośnikami stałymi, albo z jednym i drugim, a następnie w razie potrzeby, nadaje się preparatowi odpowiedni kształt.
Preparaty doustne mogą być drobnymi jednostkami dawkowania, takimi jak kapsułki, opłatki lub tabletki zawierające określoną uprzednio ilość składnika czynnego, jak proszki lub granulki, jak roztwory lub zawiesiny w cieczy wodnej albo w cieczy niewodnej, albo jako ciekłe emulsje typu olej w wodzie lub woda w oleju. Składnik czynny może być również podawany jako bolus, powidełko lub pasta.
Tabletki mogą być prasowane lub wytłaczane, dowolnie z jednym lub z kilkoma składnikami pomocniczymi. Tabletki prasowane wytwarza się w odpowiedniej maszynie, w której składnik czynny w postaci swobodnie płynącej, takiej jak proszek lub granulki, ewentualnie zawieszony ze spoiwem, smarem, obojętnym rozcieńczalnikiem, środkiem poślizgowym, powierzchniowo czynnym lub dyspergującym. Tabletki wytłaczane mogą być wytwarzane przez wytłaczanie w odpowiedniej maszynie mieszaniny sproszkowanego związku zwilżalnego, obojętnym, ciekłym rozcieńczalnikiem. Tabletki mogą być ewentualnie powlekane lub nacinane i mogą być formułowane w taki sposób, żeby zapewnić powolne lub regulowane uwalnianie substancji czynnej.
Preparaty do podawania pozajelitowego obejmują wodne i niewodne, jałowe roztwory iniekcyjne, które mogą zawierać przeciwutleniacze, bufory, bakteriostatyki i substancje rozpuszczone, które czynią preparat izotonicznym z krwią przewidywanego biorcy, wodne i niewodne, jałowe zawiesiny, które mogą zawierać środki suspendujące i zagęstniki. Preparaty te mogą być wytwarzane w pojemnikach jedno- lub wielodawkowych, na przykład w zamkniętych ampułkach lub fiolkach, i mogą być przechowywane w stanie wysuszenia przez zamrożenie/liofilizacja, wymagającym jedynie dodania jałowego nośnika ciekłego, na przykład wody do wstrzykiwania, tuż przed użyciem. Przygotowywane na poczekaniu roztwory i zawiesiny do wstrzykiwania można otrzymywać z jałowych proszków, granulek i tabletek opisanego uprzednio typu.
Preparaty doodbytnicze wytwarza się w postaci czopków ze zwykłymi nośnikami, takimi jak masło kakaowe lub glikol polietylenowy.
Preparaty do podawania zewnętrznego w ustach, np. dopoliczkowe lub podjęzykowe, mogą to być kołaczyki zawierające składnik czynny w podłożu aromatyzowanym, takim jak cukroza i akacja lub tragakanta, i pastylki zawierające składnik czynny w takim podłożu, jak żelatyna i gliceryna lub cukroza i akacja.
Korzystnymi jednostkami dawkowania są te, które zawierają skuteczną dawkę składnika czynnego podaną niżej lub jej odpowiednią część.
166 656
Winno być zrozumiałe, że poza omówionymi wyżej składnikami, preparaty mogą zawierać inne substancje, zależne od rodzaju preparatu, na przykład kompozycje doustne mogą zawierać substancje aromatyzujące.
Tabletki lub inne preparaty będące drobnymi jednostkami dawkowania zawierają taką ilość związku wytworzonego sposobem według wynalazku, która jest skuteczna w takiej dawce lub w jej wielokrotności, jak na przykład jednostka zawierająca 5 mg do 500 mg, zwykle około 10 mg do 250 mg.
Związek wytworzony sposobem według wynalazku stosuje się korzystnie do leczenia zaburzeń lub chorób CNS przez podawanie doustne lub wstrzykiwanie (dociemieniowo lub podskórnie). Dokładna ilość związku podawanego pacjentowi będzie przepisywana przez odpowiedzialnego lekarza. Jednak dawka ta będzie zależna od wielu czynników, takich jak wiek i płeć pacjenta, konkretna dolegliwość, którą się leczy, i stopień jej nasilenia. Tak więc na przykład, jeżeli leczy się pacjenta z padaczką, to zakres dawkowania będzie prawdopodobnie znacznie niższy niż ta dawka, którą podaje się pacjentowi po udarze w celu złagodzenia niedokrwiennych uszkodzeń mózgu. Również droga dawkowania przypuszczalnie zmienia się w zależności od stanu chorobowego i stopnia jej nasilenia.
Związek może być podawany doustnie lub przez wstrzykiwanie w dawce od 0,1 do 30 mg/kg dziennie. Zakres dawkowania dla osób dorosłych jest zwykle od 8 do 2400 mg/dzień, a korzystnie 35 do 1050 mg/dzień.
Aktywność farmakologiczna
Inhibitowanie uwalniania glutaminianu i inhibitowanie DHFR wątroby szczura
Związek wytworzony sposobem według wynalazku badano pod kątem jego wpływu na wywołane neratryną uwalnianie glutaminianu z płatków mózgu szczura według protokołu opisanego w Epilepsia 27/5/:490 - 497,1986. Protokół badania inhibitowania aktywności DHFR był modyfikacją wersji podanej w Biochemical Pharmacology, tom 20, str. 261 - 574, 1971.
Wyniki zestawione w tabeli, w której IC50 oznacza stężenie związku powodujące 50% inhibitowanie (a) wywołane neratryną uwalnianie glutaminianu i (b) aktywność enzymatyczną DHFR.
Tabela
IC50 (μΜ) uwalnianie glutaminianu (granice P95) | IC50 (μΜ) DHFR wątroby szczura (granice P95) |
2,17(1,5-2,9) | >100 |
Przykłady preparatów farmaceutycznych.
Kapsułki.
Kapsułki I. Kapsułki wytwarza się przez zmieszanie składników i wypełnienie tą mieszanką dwuczęściowych, twardych kapsułek żelatynowych.
mg/kapsułke (a) Składnik czynny 220 (b) Laktoza (Farmakopea Brytyjska) 143 (c) Glikolan skrobi sodowej 25 (d) Stearynian sodu 2.
420
Kapsułki II.
mg/kapsułke (a) Składnik czynny 2^5) (b) Makrożel 4000 (Farmakopea Brytyjska) 33^
600
Kapsułki można wytwarzać przez stopienie makrożelu 4000BP, dyspergowanie składnika czynnego w stopie i napełnianie dwuczęściowych, twardych kapsułek żelatynowych tym stopem.
166 656
Kaspułki III (kapsułka o kontrolowanym uwalnianiu).
mg/kapsułke (a) Składnik czynny 250 (b) Mikrokrystaliczna celuloza 125!
(c) Laktoza (FarmakopeaBiytyjska) 125 (d) Etyloceluloza 12
513
Kapsułki do kontrolowanego uwalniania wytwarza się przez wytłaczanie zmieszanych składników (a) do (c) za pomocą ekstrudera, następnie nadanie im kulistości i suszenie, Osuszone pigułki powleka się etylocelulozą (d) jako powłoką zapewniającą kontrolowane uwalnianie i umieszcza się w dwuczęściowych, twardych kapsułkach żelatynowych.
Syrop.
Składnik czynny 0,25(X)g
Roztwór sorbitolu l,500gg
Gliceryna l,000gg
Benzoesan sodu 0,0050g
Środek zapachowy O,O125g
Oczyszczona woda do objętości 5,0 ml.
Benzoesan sodu rozpuszczono w części oczyszczonej wody i dodano roztwór sorbitolu. Dodano i rozpuszczono składnik czynny. Otrzymany roztwór zmieszano z gliceryną, a następnie dopełniono oczyszczoną wodą do wymaganej objętości.
Czopki.
mg/czopek
Składnik czynny (63 pl)* 550
Twardy tłuszcz (Farmakopea Brytyjska) (Witepsol H15 Dynamit Nobel) 2770 2020 *Składnik czynny stosowano jako proszek, w którym co najmniej 90% cząstek miało średnicę 63 pl lub mniejszą
1/5 Część Witepsolu H15 stopiono w panwi z płaszczem parowym w temperaturze maksymalnej 45°C. Składnik czynny przesiano przez sito 500 pm i dodano podczas mieszania do stopionego podłoża, stosując nasadkę Silbersona z głowicą odcinającą, do czasu uzyskania gładkiej dyspersji. Utrzymując mieszaninę w temperaturze 45°C do zawiesiny dodano pozostały Witepsol H15 i całość mieszano dla zapewnienia jednorodności mieszaniny. Całą zawiesinę przepuszczono następnie przez sito ze stali nierdzewnej 550 pm i przy ciągłym mieszaniu, pozostawiono do ostygnięcia do temperatury 40°C. W temperaturze 38-40°C 5,05g porcje mieszaniny umieszczono w plastikowych formach i czopkom pozwolono ostygnąć do temperatury pokojowej.
Następujący przykład ilustruje sposób według wynalazku, a jego pierwsza część dotyczy wytwarzania półproduktów. W przykładzie stosowano oczywiste skróty, takie jak NaOEt etanolan sodu i Et20 - etyloketon.
P r z y k 1 a d.
A.
(i) Alkohol 5,3,5-trichlobenzylowy.
Do roztworu 5,3,5-trichlorobenzaldehydu (Aldrich, 50g) w etanolu (1,01) dodano w temperaturze pokojowej NaBH4 (7,0g) i otrzymaną mieszaninę przez 3,5 godziny mieszano. Mieszaninę reakcyjną zamrożono wodą i rozpuszczalnik odparowano w próżni przed podzieleniem pozostałości pomiędzy CHCb i nasycony roztwór NaHCO3. Fazę organiczną przemyto solanką, osuszono nad MgSO4, odsączono i rozpuszczalnik odparowano w próżni, otrzymując białe ciało stałe, 43,00g, temperatura topnienia 90 - 93°C.
166 656 (ii) Bromek 2,3,5-trichlorobenzylu.
Do roztworu alkoholu w benzenie (400 ml) w atmosferze azotu dodano PBr3 (126,58g) i całość mieszano 3,5 godziny w temperaturze 55 - 60°C. Po ochłodzeniu, mieszankę wylano na pokruszony lód (21), warstwę benzenową oddzielono. Fazę wodną przemyto benzenem (x 3) i połączone wyciągi benzenowe przemyto nasyconym roztworem NaHCC3 i wodą, osuszono nad MgSO4, przesączono i rozpuszczalnik odparowano, otrzymując brązowawą ciecz, która zestalała się podczas stania, 37,53g, temperatura topnienia 40 - 42°C.
(iii) 2,3,5-Trichlorofenyloacetonitryl.
Bromek zawieszono w DMF (130 ml) woda (86,67 ml) w temperaturze 0°C i porcjami dodano KCN (12,99g). Po 3 godzinnym mieszaniu w temperaturze 30 - 35°C, zawiesinę rozcieńczono wodą i ekstrahowano Et20. Połączone wyciągi eterowe przemyto wodą, osuszono nad MgSC4, przesączono i rozpuszczalnik odparowano w próżni. Chromatografia na żelu krzemionkowym eluowanym heksanem do 20% eterem - heksanem dała wytworzony produkt jako białe ciało stałe, 48,52g, temperatura topnienia 60 - 62°C.
(iv) Sól sodowa 2-(2,3,5-trichlorofenylo)-3-ketopropionitrylu.
Do roztworu NaOEt (z 0,803g sodu) w etanolu (55 ml) ochłodzonego w lodzie, w atmosferze azotu, dodano 2,3,5-trichlorofenyloacetonitryl. Dodano mrówczan etylu (5,1 ml) i całość mieszano przez noc w temperaturze pokojowej. Po mieszaniu przez dalsze 2,5 godziny w temperaturze 50°C, mieszaninę ochłodzono i przesączono. Przesącz odparowano, a pozostałość roztarto z eterem etylowym, przesączono i osuszono (6,82g).
(v) 2-(2,3,5-Trichlorofenylo)-3-metoksyacetonitryl.
Powyższe ciało stałe rozpuszczono w DMF (36 ml) i dodano jodek metylu (2 ml). Naczynie reakcyjne uszczelniono przed mieszaniem zawartości przez 3 godziny w temperaturze 40°C. Rozpuszczalnik następnie odparowano. Pozostałość podzielono pomiędzy wodę i octan etylu. Fazę organiczną przemyto wodą, osuszono (MgSO4) i odparowano rozpuszczalnik, otrzymując surowy produkt jako czerwonobrązowy olej, który zestalił się podczas stania (5,04g).
B.
Jodek metylotiouroniowy.
Tiomocznik (10,8g) rozpuszczono w acetonie (250 ml) w temperaturze 50°C. Dodano jodometan (10 ml) i mieszaninę reakcyjną mieszano 4 godziny w temperaturze 50°C. Po ochłodzeniu, roztwór rozcieńczono eterem (1 litr) i sól metylojodkową odsączono, przemyto eterem i osuszono w próżni, 29,2g, temperatura 113 -115°C. Dimesylan 4-amino-2-(4-n-propylo-1-piperazynylo)-5-(2,3,5-trichlorofenylo)pirymidyny
Dwubromowodorek N-propylopiperazyny (Lancaster, 5g) w wodzie (15 ml) przepuszczono przez kolumnę z wymieniaczemjonów (IR410 postać OH * ) (BDH) i eluowano wodą. Dodatni element drugorzędowej aminy odparowano, rozpuszczono w eterze etylowym, osuszono (MgSO4) i odparowano do sucha i otrzymano N-propylopiperazynę jako bezbarwny olej (0,6g).
Piperazynę rozpuszczono w wodzie (10 ml) i dodano jodek metylotiouroniowy. Roztwór mieszano, przepuszczając przezeń pęcherzyki azotu, przez 96 godzin w temperaturze pokojowej. Roztwór odparowano w próżni. Pozostałość zawieszono w acetonie, odsączono i osuszono w próżni, otrzymując 0,51g jodowodorku N-propylopiperazynoformamidyny, temperatura topnienia 174- 176°C.
Do roztworu NaOEt (z 0,052g sodu) w etanolu (5 ml) dodano jodowodorek N-propylopiperazynoformamidyny (0,506g). Po mieszaniu przez dalsze 10 minut dodano enoloeter (0,226g) i całość mieszano 5 godzin w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną. Mieszaninę odparowano, rozpuszczono w chloroformie i przesączono. Przesącz ponownie odparowano, a pozostałość oczyszczono przez chromatografię na SiO2 eluowaną 5% MeOH/CHCh, otrzymując tytułowy związek jako wolną zasadę, 0,26g.
Wolną zasadę (0,26g) rozpuszczono w Et2<0 i ochłodzono w łaźni lodowej. Dodano kwas metanosulfonowy (0,062g) i mieszaninę reakcyjną mieszano w łaźni lodowej 1 godzinę. Ciało
166 656 stałe odsączono i osuszono w próżni otrzymując tytułową sól jako żółte, bezpostaciowe ciało stałe, 0,51g, rozkład 83°C.
NMR
Rozpuszczalnik: DMSO
Oznaczenie: 0,95 (t, 3H), 1,75 (m, 5H), 5,35 (s, 6H), 3,10 (d, br,.5H), 3,40 (t, br,4H), 3,60 (d, br, 5H), 4,60 (d, 5H), 7,45 (d, 1H), 7,90 (s, 1H), 7,95 (d, 1H).
HN
H2N
Wzór 2
CH2CH2CH3
Wzór 1
Wzór 3
Cl o
Wzór 4
Wzór 5
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz.
Cena 1,00 zł.
Claims (4)
1. Sposób wytwarzania 4-amino-2-(4-n-propylo-1-piperazynylo)-5-(2,3,5-trichlorofenylo)pirymidyny o wzorze 1 lub jej soli addycyjnej z kwasem, znamienny tym, że związek o wzorze 2 lub jego sól, poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze 3, w którym L oznacza grupę odszczepialną wybraną z grupy alkoksylowej, alkilotio, atomu chlorowca, grupy anilino, morfolino, Ci-4alkiloamino i benzyloamino, a Y oznacza grupę cyjanową, albo ze związkiem o wzorze 4, w którym Y oznacza grupę cyjanową, albo ze związkiem o wzorze 5, w którym Y oznacza grupę cyjanową a oba Ri i Ri i oznaczają grupy alkilowe albo razem tworzą grupę o wzorze -[C(R)2]n-, w którym R oznacza atom wodoru lub grupę alkilową a n oznacza liczbę całkowitą od 2 do 4 i otrzymaną w ten sposób 4-amino-2-(4-n-propy lo-1 -piperazy nylo)-5-(2,3,5 trichlorofenylo)pirymidynę wyodrębnia się jako wolną zasadę lub jako addycyjną sól z kwasem.
2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że stosuje się związek o wzorze 3, w którym L oznacza grupę (CMalkoksylową) a Y ma znaczenie podane w zastrz. 1.
3. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że jodowodorek N-propylopiperazynoformamidyny poddaje się reakcji z 2-(2,3,5-trichlorofenylo)-3-metoksyakrylonitrylem.
4. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że 4-amino-2-(4-n-propylo-1 -piperazynylo)5-(2,3,5-trichlorofenylo)pirymidynę poddaje się reakcji z chlorowodorem, bromowodorem, kwasem siarkowym, cytrynowym, winowym, fosforowym, mlekowym, pirogronowym, octowym, bursztynowym, fumarowym, maleinowym, oksalooctowym, metanosulfonowym, etanosulfonowym, p-toluenosulfonowym, benzenosulfonowym lub izetionowym.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GB909012316A GB9012316D0 (en) | 1990-06-01 | 1990-06-01 | Pharmacologically active cns compounds |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
PL166656B1 true PL166656B1 (pl) | 1995-06-30 |
Family
ID=10676964
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
PL91305331A PL170373B1 (pl) | 1990-06-01 | 1991-05-31 | Sposób wytwarzania nowych, podstawionych 5-arylopirymidyn PL PL PL |
PL91290496A PL166656B1 (pl) | 1990-06-01 | 1991-05-31 | Sposób wytwarzania 4-amlno-2-(4-n-propylo-1-plperazynylo)-5-(2,3,5-trichlorofenylo)pirymidyny PL PL PL |
Family Applications Before (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
PL91305331A PL170373B1 (pl) | 1990-06-01 | 1991-05-31 | Sposób wytwarzania nowych, podstawionych 5-arylopirymidyn PL PL PL |
Country Status (25)
Country | Link |
---|---|
EP (2) | EP0459819B1 (pl) |
JP (1) | JPH06340634A (pl) |
KR (1) | KR920000733A (pl) |
AT (1) | ATE141263T1 (pl) |
AU (2) | AU652753B2 (pl) |
CA (1) | CA2043640A1 (pl) |
CZ (1) | CZ281070B6 (pl) |
DE (1) | DE69121317T2 (pl) |
DK (1) | DK0459819T3 (pl) |
ES (1) | ES2093078T3 (pl) |
FI (1) | FI912623A (pl) |
GB (1) | GB9012316D0 (pl) |
GR (1) | GR3021237T3 (pl) |
HU (2) | HUT58707A (pl) |
IE (1) | IE911861A1 (pl) |
IL (2) | IL98330A (pl) |
MY (2) | MY109958A (pl) |
NO (1) | NO180375C (pl) |
NZ (3) | NZ272001A (pl) |
PL (2) | PL170373B1 (pl) |
PT (1) | PT97827B (pl) |
RU (1) | RU2091374C1 (pl) |
SK (1) | SK278444B6 (pl) |
TW (1) | TW224460B (pl) |
ZA (1) | ZA914165B (pl) |
Families Citing this family (28)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
FI895821A0 (fi) * | 1988-12-07 | 1989-12-05 | Wellcome Found | Farmaceutiskt aktiva cns foereningar. |
US5629016A (en) * | 1991-01-30 | 1997-05-13 | Glaxo Wellcome Inc. | Water-dispersible tablets |
NL9220009A (nl) * | 1991-01-30 | 1993-11-01 | Wellcome Found | In water-dispergeerbare tabletten. |
GB9215908D0 (en) * | 1992-07-27 | 1992-09-09 | Wellcome Found | Water dispersible tablets |
GB9226377D0 (en) * | 1992-12-18 | 1993-02-10 | Babbedge Rachel C | Pharmaceutical compositions |
WO1994014780A1 (en) * | 1992-12-18 | 1994-07-07 | The Wellcome Foundation Limited | Pyrimidine, pyridine, pteridinone and indazole derivatives as enzyme inhibitors |
US5698226A (en) * | 1993-07-13 | 1997-12-16 | Glaxo Wellcome Inc. | Water-dispersible tablets |
GB9319341D0 (en) * | 1993-09-17 | 1993-11-03 | Wellcome Found | Novel process |
FR2741879A1 (fr) * | 1995-12-05 | 1997-06-06 | Esteve Labor Dr | Derives de fluorophenyl-triazines et pyrimidines, leur preparation et leur application en tant que medicament |
US6440965B1 (en) * | 1997-10-15 | 2002-08-27 | Krenitsky Pharmaceuticals, Inc. | Substituted pyrimidine derivatives, their preparation and their use in the treatment of neurodegenerative or neurological disorders of the central nervous system |
GB9726987D0 (en) | 1997-12-22 | 1998-02-18 | Glaxo Group Ltd | Compounds |
US6583148B1 (en) | 1999-04-08 | 2003-06-24 | Krenitsky Pharmaceuticals, Inc. | Neurotrophic substituted pyrimidines |
DE19918325A1 (de) | 1999-04-22 | 2000-10-26 | Euro Celtique Sa | Verfahren zur Herstellung von Arzneiformen mit regulierter Wirkstofffreisetzung mittels Extrusion |
CN1374953A (zh) | 1999-09-16 | 2002-10-16 | 田边制药株式会社 | 含氮的6-员芳香环化合物 |
US7273868B2 (en) | 2000-04-28 | 2007-09-25 | Tanabe Seiyaku Co., Ltd. | Pyrazine derivatives |
CN1657523A (zh) | 2000-04-28 | 2005-08-24 | 田边制药株式会社 | 环状化合物 |
EP1303495B1 (en) | 2000-07-24 | 2010-05-26 | Krenitsky Pharmaceuticals, Inc. | Substituted 5-alkynyl pyrimidines having neurotrophic activity |
MXPA03007623A (es) | 2001-02-26 | 2003-12-04 | Tanabe Seiyaku Co | Derivado de piridopirimidina o naftiridina. |
EP1474401A2 (en) * | 2002-02-05 | 2004-11-10 | Novo Nordisk A/S | Novel aryl- and heteroarylpiperazines |
TW200637556A (en) * | 2005-01-31 | 2006-11-01 | Basf Ag | Substituted 5-phenyl pyrimidines I in therapy |
RU2499795C2 (ru) | 2005-07-04 | 2013-11-27 | Хай Пойнт Фармасьютикалс, ЛЛС | Антагонисты гистаминовых н3-рецепторов |
JP2009537596A (ja) | 2006-05-23 | 2009-10-29 | ハイ ポイント ファーマシューティカルズ,リミティド ライアビリティ カンパニー | 6−(4−シクロプロピルピペリジン−1−イル)−2’−メチル−[3,4’]−ビピリジン及びその医薬としての使用 |
WO2007137968A1 (en) | 2006-05-29 | 2007-12-06 | High Point Pharmaceuticals, Llc | 3- (1, 3-benz0di0x0l-5-yl) -6- (4-cyclopropylpiperazin-1-yl) -pyridazine, its salts and solvates and its use as histamine h3 receptor antagonist |
EP2014656A3 (en) | 2007-06-11 | 2011-08-24 | High Point Pharmaceuticals, LLC | New heteocyclic h3 antagonists |
EA031153B1 (ru) | 2011-06-10 | 2018-11-30 | Мерк Патент Гмбх | Применение пиримидиновых соединений с btk ингибирующей активностью |
JO3517B1 (ar) | 2014-01-17 | 2020-07-05 | Novartis Ag | ان-ازاسبيرو الكان حلقي كبديل مركبات اريل-ان مغايرة وتركيبات لتثبيط نشاط shp2 |
CN105899491B (zh) | 2014-01-17 | 2019-04-02 | 诺华股份有限公司 | 用于抑制shp2活性的1-哒嗪-/三嗪-3-基-哌(-嗪)/啶/吡咯烷衍生物及其组合物 |
EA036446B1 (ru) | 2016-06-14 | 2020-11-11 | Новартис Аг | Соединения и композиции для подавления активности shp2 |
Family Cites Families (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
BE518622A (pl) * | ||||
FI895821A0 (fi) * | 1988-12-07 | 1989-12-05 | Wellcome Found | Farmaceutiskt aktiva cns foereningar. |
US5136080A (en) * | 1989-12-04 | 1992-08-04 | Burroughs Wellcome Co. | Nitrile compounds |
-
1990
- 1990-06-01 GB GB909012316A patent/GB9012316D0/en active Pending
-
1991
- 1991-05-30 ZA ZA914165A patent/ZA914165B/xx unknown
- 1991-05-31 EP EP91304935A patent/EP0459819B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-05-31 FI FI912623A patent/FI912623A/fi not_active Application Discontinuation
- 1991-05-31 NZ NZ272001A patent/NZ272001A/en unknown
- 1991-05-31 DE DE69121317T patent/DE69121317T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1991-05-31 DK DK91304935.9T patent/DK0459819T3/da active
- 1991-05-31 ES ES91304935T patent/ES2093078T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1991-05-31 IL IL9833091A patent/IL98330A/en active IP Right Grant
- 1991-05-31 AU AU78097/91A patent/AU652753B2/en not_active Ceased
- 1991-05-31 SK SK1643-91A patent/SK278444B6/sk unknown
- 1991-05-31 EP EP95111314A patent/EP0679645A1/en not_active Withdrawn
- 1991-05-31 MY MYPI91000962A patent/MY109958A/en unknown
- 1991-05-31 IE IE186191A patent/IE911861A1/en unknown
- 1991-05-31 HU HU911826A patent/HUT58707A/hu unknown
- 1991-05-31 JP JP3235334A patent/JPH06340634A/ja active Pending
- 1991-05-31 CZ CS911643A patent/CZ281070B6/cs unknown
- 1991-05-31 IL IL113599A patent/IL113599A/xx not_active IP Right Cessation
- 1991-05-31 PL PL91305331A patent/PL170373B1/pl unknown
- 1991-05-31 RU SU914895583A patent/RU2091374C1/ru active
- 1991-05-31 NZ NZ238360A patent/NZ238360A/en unknown
- 1991-05-31 NO NO912100A patent/NO180375C/no unknown
- 1991-05-31 AT AT91304935T patent/ATE141263T1/de not_active IP Right Cessation
- 1991-05-31 PL PL91290496A patent/PL166656B1/pl unknown
- 1991-05-31 KR KR1019910009010A patent/KR920000733A/ko not_active Application Discontinuation
- 1991-05-31 TW TW080104285A patent/TW224460B/zh active
- 1991-05-31 MY MYPI95001459A patent/MY136248A/en unknown
- 1991-05-31 CA CA002043640A patent/CA2043640A1/en not_active Abandoned
- 1991-05-31 PT PT97827A patent/PT97827B/pt not_active IP Right Cessation
- 1991-05-31 NZ NZ248501A patent/NZ248501A/en unknown
-
1994
- 1994-07-13 AU AU67455/94A patent/AU680252B2/en not_active Expired - Fee Related
-
1995
- 1995-06-30 HU HU95P/P00669P patent/HU211649A9/hu unknown
-
1996
- 1996-10-03 GR GR960402585T patent/GR3021237T3/el unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
PL166656B1 (pl) | Sposób wytwarzania 4-amlno-2-(4-n-propylo-1-plperazynylo)-5-(2,3,5-trichlorofenylo)pirymidyny PL PL PL | |
EP0372934B1 (en) | Pharmacologically active CNS compounds | |
US5589477A (en) | Pyrimidine derivatives and drugs | |
US5136080A (en) | Nitrile compounds | |
HU222234B1 (hu) | Eljárás izoxazol-4-karbonsav-amidok és hidroxi-alkilidén-cián-ecetsav-amidok, a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények és az ismert vegyületeket tartalmazó rákellenes hatású gyógyszerkészítmények előállítására | |
EP0342682A2 (en) | Hydroxamate derivatives of selected nonsteroidal anti-inflammatory acyl residues having cyclooxygenase and 5-lipoxygenase inhibition | |
US5872115A (en) | 2-ureido-benzamide derivatives | |
US4281127A (en) | Trans-3-(4-oxo-4H-quinazolin-3-yl)-2-propenoic acid derivatives | |
US3984557A (en) | Antiarrhythmia compositions and methods | |
US5025016A (en) | Pyrimidine-thioalkyl pyridine derivatives, medicaments containing these compounds, and method of treatment | |
RU2171256C2 (ru) | 4-амино-2-(4-метилпиперазин-1-ил)-5-(2,3,5-трихлорфенил)пиримидин и его соли присоединения кислоты, способы их получения (варианты) и фармацевтическая композиция | |
CS228531B2 (en) | Method for the production of phenylpiperazine derivates | |
SI9010607A (en) | Pharmacologically active cns compounds | |
CZ689889A3 (cs) | Pyrimidinové deriváty, způsob jejich výroby a farmaceutický prostředek s jejich obsahem |