PL170373B1 - Sposób wytwarzania nowych, podstawionych 5-arylopirymidyn PL PL PL - Google Patents

Abstract

1 . Sposób wytwarzania nowych, podstawionych 5-ary lopirymidyn o wzorze 1 i ich soli, w którym to wzorze 1 R 1 oznacza grupe aminowa, 4-metylo-1-piperazynylowa, dietyloaminowa, izo propyloaminowa, 3,5-dimetylo-1-piperazynylowa, 4-benzylo-1- piperazynylowa, N-morfolinowa, 4-n-butylo-1-piperazynylowa, 4-etylo-1-piperazynylowa, 4-izopropylo-1-piperazynylowa lub 4- cyldopropylo-1-piperazynylowa, R2 oznacza grupe aminowa, R3 oznacza grupe trifluorometylowa, metylowa, atom wodoru lub grupe metoksymetylowa, R4 oznacza atom wodoru lub chloru, R5 oznacza atom wodoru lub chloru, R6 oznacza atom wodoru lub grupe aminowa, R7 oznacza atom wodoru lub chloru 1 R8 oznacza atom wodoru lub chloru, tworzacych nowy zwiazek wybrany z grupy obejmujacej (1) 2,4-diamino-5-(3,5-dichlorofenylo)-6-trifluorome- tylopirymidyne, (2) 2,4-diamino-6-metylo-5-(2,3,6-trichlorofeny lo)pirymidyne, (4) 4-amino-2-(4-metylo-1-piperazynylo)-6-mety lo-5-(3,4,5-trichlorofenylo)pirymidyne, (5) 2,4-diamino-5-(3,4,5- tnchlorofenylo)-6-metylopirymidyne, (6) 4-amino-2-dietyloamino- 5-(2,3,5-trichlorofenylo)pirymidyne, (7) 4-amino-2-(2-izopropylo amino)-5-(2,3,5-trichlorofenylo)pirymi-dyne, (8) 4-amino-5-(3,5-di chlorofenylo)-2-(4-metylo-1-piperazynylo)pirymidyne, (9) 4-amino- 5-(3,5-dichlorofenylo)-6-metoksymetylo-2-(4-metylo-1-piperazyny lo)pirymidyne, (10) 4-ammo-5-(3,5-dichlorofenylo)-2-(4-metylo-1- piperazynylo)-6-tnfluorometylopirymidyne, ( 11)cis4-am ino-2-3,5- dimetylo-1 -piperazynylo)-5-(2,3,5-trichlorofenylo)pirymidyne, (12) 4-amino-2-(4-benzylo-1-piperazynylo)-5-(2,3,5-trichlorofenylo)- pirymidyne, (13)4-amino-2-(N-morfolino)-5-(3,5-dichlorofenylo)- 6-metylopirymidyne, (14) 4-amino-2-(N-morfolino)-5-(3,5-dichlo rofenylo)-6-trifluorometylopirymidyne, (15) 2,4-diamino-5-(3,5- di-chloro-4-ammofenylo)pirymidyne, Wzór 1 PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych, podstawionych 5-arylopirymidyn, mających zastosowanie jako składniki czynne środków farmaceutycznych użytecznych w leczeniu zaburzeń i chorób centralnego układu nerwowego (CNS).

Glutaminian jest pobudzającym aminokwasem, który działa jako mediator nerwowy. Jednakże, jeżeli jego stężenie pozakomórkowe jest odpowiednio wysokie, glutaminian działa jako silna neurotoksyna, zdolna do zabijania neuronów w centralnym układzie nerwowym [Rothman and Olney (1986) 10 Frog. Brain. Res., 63, 69). Neurotoksyczne działanie glutaminianu uczestniczy w wielu zaburzeniach i stanach chorobowych centralnego układu nerwowego, w tym uszkodzeniu niedokrwiennym mózgu i przewlekłych zaburzeniach neurodegeneratywnych, takich jak choroba Alzheimera, zaburzenia układu ruchowego i pląsawica Huntingona [Meldrum Clinical Science 1985), 68, 113 - 122], Ponadto glutaminian przejawia swe działanie w innych zaburzeniach neurologicznych takich jak padaczka, depresja maniakalna, depresja, schizofrenia, neurologiczny zespół wysokiego ciśnienia, przewlekły ból, ból nerwu trójdzielnego i migrena.

Z europejskiego zgłoszenia patentowego nr 89312723.3 (EP-A-0372934) znana jest ogólna klasa związków, podstawionych fenylopirymidyn, mająca zastosowanie do wytwarzania medykamentu do leczenia i profilaktyki zaburzeń lub chorób centralnego układu nerwowego (CNS) u ssaków.

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych, podstawionych 5-arylopirymidyn o wzorze 1 i ich soli, w którym to wzorze 1 R1 oznacza grupę aminową, 4-metylo-1piperazynylową, dietyloaminową, izopropyloaminową, 3,5-dimetylo-ł-piperazynylową, 4-benzylo-1-piperazynylową, N-morfolinową, 4-n-butylo-1 -piperazynylową. 4-etylo-1-piperizynylową, 4-izopropylo-l-piperazynylową lub 4-cyklopropylo-1-piperazynylową, R² oznacza grupę aminową, R³ oznacza grupę trifluorometylową, metylową, atom wodoru lub grupę metoksymetylową, R⁴ oznacza atom wodoru lub chloru, R⁵ oznacza atom wodoru lub chloru, R⁵ oznacza atom wodoru lub grupę aminową, R⁷ oznacza atom wodoru lub chloru i R⁸ oznacza atom wodoru lub chloru, tworzących nowy związek wybrany z grupy obejmującej:

(1) 2,4-Diamino-5-(3,5-dichlorofenylo)-6-trifluorometylopirymidynę, (2) 2,4-Diamino-6-metylo-5-(2,3,6-trichlorofenylo)pirymidynę, (3) 2,4-Diamino-5-(4-amino-2,3,5-trichlorofenylo)pirymidynę, (4) 4-Amino-2-(4-metylo-1 -piperazynvlo)-6-metylo-5-(3,4,5-trichlorofenylo)pirymidynę, (5) 2,4-Diamino-5-(3,4,5-trichlorofenylo)-6-metylopirymidynę, (6) 4-Amino-2-dietyloamino-5-(2,3,5-trichlorofenylo)pirymidynę, (7) 4-Amino-2-(2-izopropyloamino)-5-(2,3,5-trichlorofenylo)pirymidynę,

170 373 (8) 4-Amino-5-(3,5-dichlorofenylo)-2-(4-metylo-1-piperazynylo)pirymidynę, (9) 4-Amino-5-(3,5-dichlorofenylo)-6-metoksyinetylo-2-(4-metylo-1-piperazynylo)-pirymidynę, (10) 4-Amino-5-(3,5-dichlorofenylo)-2-(4-metylo-1-piperazynylo)-6-trifluorometylopi rymidynę, (11) CIS 4-Amino-2-(3,5-dimetylo-l-piperazynylo)-5-(2,3,5-trichlorofenylo)pirymidynę, (12) 4-Amino-2-(4-benzylo-l-piperazynylo)-5-(2,3,5-trichlorofenylo)pirymidynę, (13) 4-Amino-2-(N-morfolino)-5-(3,5-dichlorofenylo)-6-metylopirydynę, (14) 4-Amino-2-(N-morfolino)-5-(3,5-dichlorofenylo)-6-trifluorometylopirymidynę, (15) 2,4-Diamino-5-(3,5-dichloro-4-aminofenylo)pirymidynę, (16) 2,4-Diamino-5-(3,5-dichloro-4-aminofenylo)-6-metylopirydynę, (17) 2,4-Diamino-5-(3,5-dichloro-4-aminofenylo)-6-trifluorometylopirymidynę, (18) 4-Amino-2-(4-n-butylo-1 -piperazynylo)-5-(2,3,5-trichlorofenylo)pirymidynę, (19) 4-Amino-2-(4-etylo-1 -piperazynylo)-5-(2,3,5-trichl orofeny lo)piry midy nę, (20) 4-Amino-2-(4-izopropylo-1-pipera2ynylo)-5-(2,3,5 -trichlorofenylo)pirymidynę, (21) 4-Amino-2-(4-cyklopropylo-1-piperazynylo)-5-(2,3,5-trichlorofenylo)pirymidynę, (22) 4-Amino-2-(4-etylo-1 -piperazynylo)-5-(3,5-dichlorofenylo)-6-trifluorometylopiiymidynę.

(23) 4-Amino-2-(4-izopropylo-1-piperazynylo)-5-(3,5-dichlorofenylo)-6-trifluorometylopirymidynę, (24) 4-Amino-2-(4-cyklopropylo-1-piperazynylo)-5-(3,5-dichlorofenylo)-6-trifluorometylopirymidynę, (25) 4-Ammo-2-(4-metylo-1-piperazynylo)-5-(2,4,5-trichlorofenylo)pirymidynę i ich sole, polegający na tym, że (A) związek o wzorze 2 lub jego sól poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze 3,4 lub 5, w których to wzorach R¹ i R³ do R⁸ mająwyżej podane znaczenie, Y oznacza grupę cyjanową, L oznacza grupę odszczepialną, a każdy R¹¹ i Rⁿ oznacza grupę alkilową albo razem tworzą grupę o wzorze -[C(R)2]n, w którym n jest 2 do 4, a każdy R oznacza niezależnie atom wodoru lub grupę alkilową przy czym związki o wzorach 2,3,4 i 5 stosuje się ewentualnie wpostaci ochronionej pochodnej, a następnie ewentualnie usuwa się występujące grupy ochronne, przy czym otrzymuje się związek wybrany ze związków oznaczonych wyżej numerami (1), (2), (4) do (25) i (26) 2,4-diamino-5-(2,3,5-trichlorofenylo)pirymidynę, (B) nitruje się związek (26) i redukuje się otrzymaną 2,4-diamiro-5-(4-nitro-2,3,5-trichloroferylo)pirymidynę, przy czym otrzymuje się związek oznaczony wyżej numerem (3) z tym, że reagentami w tym przypadku są odpowiednio związki o wzorze 2' i 3', 4' i 5', i (C) ewentualnie przekształca się związek otrzymany w postaci wolnej zasady w sól albo jedną sól przekształca się w inną.

Korzystnie (2,3,5-trichlorofenylo)-3-metoksyakrylonitryl poddaje się reakcji z chlorowodorkiem guanidyny, nitruje się 2,4-diamino-5-(2,3,5-trichlorofenylo)pirymidynę i redukuje się otrzymaną 2,4-diamino-5-(4-nitro-2,3,5-trichloroferylo)pirymidynę, przy czym otrzymuje się związek oznaczony numerem (3), albo 2-(3,5-dichlorofenvlo)-3--tenko-propionitryl poddaje się reakcji z diazometanem i otrzymany enoloeter poddaje się reakcji z N-metylopiperazynoformamidyną, przy czym otrzymuje się związek oznaczony numerem (8), albo N-etylopiperazynoformamidynę poddaje się reakcji z 2-(2,3,5-trichlorofenylo)-3-metoksyakrylonitrylem, przy czym otrzymuje się związek oznaczony numerem (19).

Nowe związki (1) do (25) są, jak stwierdzono nieoczekiwanie silnymi inhibitorami uwalniania glutaminianu. Stąd wynika ich użyteczność w leczeniu stanów chorobowych lub zaburzeń centralnego układu nerwowego, w których występuje uwalnianie glutaminianu, zwłaszcza starów chorobowych i chorób centralnego układu nerwowego wspomnianych wyżej.

Szczególnie korzystnymi związkami wytwarzanymi sposobem według wynalazku są: 2,4-diamino-5-(4-amino-2,3,5-trichlorofenylo)pirymidyna, 4-amino-5-(3,5-dichlorofenylo)-2(4-metylo-1-piperazynylo)pirymidyna, 4-amino-2-(4-etylo-1-piperazynylo)-5-(2,3,5- trichlorofenylo)pirymidyna i ich sole. Związki te są silnymi inhibitorami pozakomórkowego uwalniania glutaminianu i mają działanie łagodzące wobec enzymu reduktazy dihydrofolianowej. Drugi ze związków wymienionych wyżej wykazał długi czas półtrwania u szczurów.

170 373

Sposobem według wynalazku wytwarza się określone wyżej związki o wzorze 1 oraz ich sole, zwłaszcza sole addycyjne z kwasami. Odpowiednie kwasowe sole addycyjne obejmują te, które są zarówno z kwasami organicznymi i nieorganicznymi. Takie kwasowe sole addycyjne będą zwykle dopuszczalne farmaceutycznie, chociaż sole z kwasami niedopuszczalnymi farmaceutycznie mogą być użyteczne przy wytwarzaniu i oczyszczaniu omawianych związków. Tak więc korzystne sole obejmująte, które sątworzone z kwasem chlorowodorowym, bromowodorowym, siarkowym, cytrynowym, winowym, fosforowym, mlekowym, pirogronowym, octowym, bursztynowym, fumarowym, maleinowym, szczawiooctowym, metanosulfonowym, etanosulfonowym, p-toluenosulfonowym, benzenosulfonowym i izetionowym. Sole związków wytwarzanych sposobem według wynalazku otrzymuje się w wyniku reakcji odpowiedniego związku w postaci wolnej zasady z odpowiednim kwasem.

Związki wytwarzane sposobem według wynalazku można wytwarzać dowolnym znanym sposobem wytwarzania analogicznych związków z literatury [JACS, tom 73 (1951), 3760 - 70].

Związki 1 do 25 wytwarzane sposobem według wynalazku wymienione wyżej objęte są wzorem 1 z podstawnikami R¹ do R⁸ przybierającymi znaczenia wynikające z nazw związków. W następująco opisanym sposobie według wynalazku określenie “związek o wzorze 1 dotyczy jednego ze związków 1 do 25 określonych wyżej.

Zgodnie z pierwszym ogólnym procesem, związki (1), (2), (4) do (25) o wzorze 1 lub ich kwasowe sole addycyjne lub związek (26) wytwarza się przez poddanie odpowiedniego związku o wzorze 2 lub jego soli reakcji z odpowiednim związkiem o wzorze 3, w których to wzorach R¹, R³ do R⁸, Y i L mają wyżej podane znaczenie, przy czym jeden albo oba związki o wzorach 2 i 3 stosuje się ewentualnie w postaci ich ochronionej pochodnej, a następnie ewentualnie usuwa się dowolne grupy ochronne.

Przykładami odpowiednich grup ochronnych są grupa alkoksylowa, np. grupą CMalkoksylowa, alkilotiolowa, na przykład CMalkilotio, atom chlorowca, albo ewentualnie podstawiona grupa aminowa, np. grupa o wzorze NR⁹!^⁰, w którym R⁹ i R^w, takie same lub różne, oznaczają atom wodoru, grupę alkilową, arylową i aryloalkilową, albo r9 i R¹⁰ wraz z atomem azotu, do którego są przyłączone, tworzą pierścień heterocykliczny ewentualnie podstawiony jedną lub kilkoma grupami alkilowymi i ewentualnie zawierający dalszy heteroatom. Przykładem grupy o wzorze NR⁹N¹⁰ jest grupa anilinowa, morfolinowa, Ci-4dialkiloaminowa lub benzyloaminowa.

Korzystnie, reakcję związków o wzorze 2 i 3 prowadzi się w rozpuszczalniku niewodnym, na przykład alkanolu, takim jak etanol, w temperaturach podwyższonych (np. od 80 do 110°C). Związek o wzorze 2 używa się zwykle w postaci soli, takiej jak sól jodowodorowa, a w tym przypadku reakcję prowadzi się korzystnie w obecności zasady, takiej jak alkoholan, na przykład etanolan sodu, korzystnie w warunkach wrzenia pod chłodnicą zwrotną. Jeżeli związek o wzorze 2 stosuje się w postaci wolnej zasady, to dodawanie dalszej zasady może być zbędne.

Zgodnie z drugim procesem ogólnym, związki (1), (2), (4) do (25) o wzorze 1 lub ich kwasową sól addycyjną lub związek (26) wytwarza się przez poddanie związku o wzorze 2 lub jego soli reakcji ze związkiem o wzorze 4, w których R\ R3 do R⁸ i Y mają wyżej podane znaczenie, przy czym jeden albo oba związki o wzorach 2 i 4 stosuje się ewentualnie w postaci ich ochronionej pochodnej, a następnie ewentualnie usuwa się dowolne grupy ochronne.

Reakcję korzystnie prowadzi się w niewodnym rozpuszczalniku, np. alkanolu, takim jak etanol, i w temperaturze podwyższonej, korzystnie w warunkach wrzenia pod chłodnicą zwrotną..

Zgodnie z trzecim procesem ogólnym, związki (1), (2), (4) do (25) o wzorze 1 lub ich kwasowe sole addycyjne lub związek (26) wytwarza się przez poddanie związku o wzorze 2 lub jego soli reakcji ze związkiem o wzorze 5, w których to wzorach R1 r3 do Rj, Rⁿ, Ri² i Y mają wyżej podane znaczenie, przy czym jeden albo oba związki o wzorach 2 i 5 stosuje się ewentualnie w postaci ochronionej pochodnej, a następnie ewentualnie usuwa się dowolne grupy ochronne.

Reakcję prowadzi się w niewodnym rozpuszczalniku, np. etanolu, w warunkach wrzenia pod chłodnicą zwrotną. Związek o wzorze 2 stosuje się zwykle w postaci soli, takiej jak sól jodowodorowa, przy czym w tym przypadku reakcję prowadzi się korzystnie w obecności

170 373 zasady, takiej jak alkoholan, na przykład etanolan sodu. Jeżeli związki o wzorze 2 stosuje się w postaci wolnej zasady, to dodawanie dalszej zasady może być zbędne.

W etapie (B) sposobu według wynalazku 2,4-diamino-5-(4-nitro-2,3,5-trichlorobenzylo)pirynidynę redukuje się otrzymując związek (3). Stosuje się znane warunki redukcji dla tlenku platyny jako katalizatora, kwas octowy i gazowy wodór.

Związek (3), w którym R⁶ oznacza grupę aminowa^ można przekształcić w związki z innymi podstawnikami R⁶, na przykład przez sól dwuazoniową.

W etapie (B) sposobu według wynalazku 2,4-diamino-5-(4-nitro-2,3,5-trichlorobenzylo)pirynidynę wytwarza się przez nitrowanie odpowiedniego związku (26). Reakcję prowadzi się stosując standardowe warunki nitrowania.

Związki o wzorze 1 mogą być wyodrębnione jako wolne zasady albo jako kwasowe sole addycyjne. Związki w postaci zasad można przekształcać w sole addycyjne znanymi metodami, na przykład przez poddanie zasady reakcji z odpowiednim kwasem w stosowanym rozpuszczalniku. Podobnie, jednąkwasowąsól addycyjnąmożna przekształcić w innąkwasowąsól addycyjnąw znany sposób.

Związki o wzorze 3 wytwarza się znanymi metodami (patrz na przykład J. Amer. Chem. Soc., 1951,73,3763 - 3770), na przykład przez reakcję związku o wzorze 4 z diazometanem lub z ortoestrami alkilowymi (J. Amer. Chem. Soc., 1952, 74,1310 - 1313) albo przez kondensację z aminą. Związki o wzorze 4 wytwarza się znanymi metodami (J. Amer. Chem. Soc., 1951, 73, 3763 - 3770).

Związki o wzorze 2, w którym R¹ oznacza grupę piperazynylową lub alkilopiperazynylową wytwarza się znanymi metodami, na przykład przez reakcję związku o wzorze 2, w którym R * oznacza grupę alkilotiolową, z odpowiednią amimą np. N-metylopiperazyną. Reakcję prowadzi się korzystnie w temperaturze pokojowej, w odpowiednim rozpuszczalniku, takim jak woda.

Związki wytwarzane sposobem według wynalazku stosuje się do leczenia i profilaktyki u ssaków zaburzeń neurodegeneratywnych i innych neurologicznych zaburzeń centralnego układu nerwowego, których etiologia obejmuje nadmierne uwalnianie glutaminianowego mediatora nerwowego.

Zaburzenia te mogąbyć albo ostre albo przewlekłe. Ostre schorzenia obejmująuszkodzenia niedokrwienne mózgu, które może wyniknąć z różnych powodów, takich jak porażenie, zatrzymanie serca, przepływ omijający serce, niedotlenienie noworodkowe i hipoglikemia, jak również uszkodzenia fizyczne lub urazy rdzenia kręgowego lub mózgu. Choroby przewlekłe obejmują chorobę Alzheimera, pląsawicę Huntingona, zanik móżdżkowo mostkowy i zaburzenia układu ruchowego. Innymi schorzeniami neurologicznymi, które mogąbyć leczone związkami wytwarzanymi sposobem według wynalazku są depresja, depresja maniakalna, schizofrenia, przewlekły ból, padaczka, nerwoból nerwu trójdzielnego i migrena.

Chociaż związki wytworzone sposobem według wynalazku mogąbyć w celach leczniczych i profilaktycznych stosowane jako surowa substancja chemiczna, to korzystne jest podawanie ich jako preparatów farmaceutycznych. Preparaty takie zawierają związek czynny lub jego dopuszczalną farmakologicznie sól i jeden lub kilka dopuszczalnych farmakologicznie nośników dla omawianej substancji czynnej i ewentualnie inne składniki terapeutyczne. Nośnik lub nośniki muszą być “dopuszczalne” w tym sensie, żeby były kompatybilne z innymi składnikami preparatu i nie wpływały szkodliwie na biorcę leku.

Preparatami są środki doustne, pozajelitowe (w tym podskórne, śródskóme, domięśniowe i dożylne), doodbytnicze i zewnętrzne (obejmujące środki na skórę), dopoliczkowe i podjęzykowe, chociaż większość odpowiednich dróg podawania zależy na przykład od stanu i rodzaju choroby występującego u biorcy. Preparaty przygotowuje się dogodnie w jednostkowych formach dawkowania, a przyrządza się je dowolną znaną w farmacji metodą. Wszystkie te metody obejmują doprowadzenie do połączenia związku wytworzonego sposobem według wynalazku lub jego dopuszczalnej farmakologicznie soli, czyli składnika aktywnego, z nośnikiem, który stanowi jeden lub kilka składników dodatkowych. Na ogół preparaty wytwarza się przez równomierne i dokładne mieszanie składnika czynnego z ciekłymi nośnikami lub z

170 373 dokładnie rozdrobnionymi nośnikami stałymi, albo z jednym lub drugim a następnie, w razie potrzeby, nadaje się preparatowi odpowiedni kształt.

Preparaty doustne mogą być drobnymi jednostkami dawkowania, takimi jak kapsułki, opłatki lub tabletki zawierające określoną uprzednio ilość składnika czynnego, jak proszki lub granulki, jak roztwory lub zawiesiny w cieczy wodnej albo w cieczy niewodnej, albo jako ciekłe emulsje typu olej w wodzie lub woda w oleju. Składnik czynny może być również podawany jako bolus, powidełko lub pasta.

Tabletki mogą być prasowane lub wytłaczane, dowolnie z jednym lub z kilkoma składnikami pomocniczymi. Tabletki prasowane wytwarza się w odpowiedniej maszynie, w której składnik czynny w postaci swobodnie płynącej, takiej jak proszek lub granulki, ewentualnie zawieszony ze spoiwem, smarem, obojętnym rozcieńczalnikiem, środkiem poślizgowym, powierzchniowo czynnym lub dyspergującym. Tabletki wytłaczane mogąbyć wytwarzane przez wytłaczanie w odpowiedniej maszynie mieszaniny sproszkowanego związku zwilżalnego, obojętnym, ciekłym rozcieńczalnikiem. Tabletki mogąbyć ewentualnie powlekane lub nacinane i mogąbyć formułowane w taki sposób, żeby zapewnić powolne lub regulowane uwalnianie substancji czynnej.

Preparaty do podawania pozajelitowego obejmują wodne i niewodne, jałowe roztwory iniekcyjne, które mogą zawierać przeciwutleniacze, bufory, bakteriostatyki i substancje rozpuszczone, które czynią preparat izotonicznym z krwią przewidywanego biorcy, wodne i niewodne, jałowe zawiesiny, które mogą zawierać środki suspendujące i zagęstniki. Preparaty te mogąbyć wytwarzane w pojemnikach jedno- lub wielodawkowych, na przykład w zamkniętych ampułkach lub fiołkach, i mogąbyć przechowywane w stanie wysuszenia przez zamrożenie/liofilizację, wymagającymjedynie dodania jałowego ośnika ciekłego, na przykład wody do wstrzykiwania, tuż przed użyciem. Przygotowywanie na poczekaniu roztwory i zawiesiny do wstrzykiwania można otrzymać z jałowych proszków, granulek i tabletek opisanego uprzednio typu.

Preparaty doodbytnicze wytwarza się w postaci czopków ze zwykłymi nośnikami, takimi jak masło kakaowe lub glikol polietylenowy.

Preparaty do podawania zewnętrznego w ustach, np. dopoliczkowe lub podjęzykowe, mogą to być kołaczyki zawierające składnik czynny w podłożu aromatyzowanym, takim jak cukroza i akacja lub traga-kanta, i pastylki zawierające składnik czynny w takim podłożu, jak żelatyna i gliceryna lub cukroza i akacja.

Korzystnymi jednostkami dawkowania są te, które zawierają skuteczną dawkę składnika czynnego podaną niżej lub jej odpowiednią część.

Winno być zrozumiałe, że poza omówionymi wyżej składnikami, preparaty mogą zawierać inne substancje, zależne od rodzaju preparatu, na przykład kompozycje doustne mogą zawierać substancje aromatyzujące.

Tabletki lub inne preparaty będące drobnymijed^ostkami dawkowania zawierajątakąilość związku wytworzonego sposobem według wynalazku, którajest skuteczna w takiej dawce lub wjej wielokrotności, jak na przykład jednostka zawierające 5 mg do 500 mg, zwykle około 10 mg do 250 mg.

Związki wytworzone sposobem według wynalazku stosuje się korzystnie do leczenia zaburzeń lub chorób CNS przez podawanie doustne lub wstrzykiwanie (dociemieniowo lub podskórnie). Dokładna ilość związku podawanego pacjentowi będzie przepisywana przez odpowiedzialnego lekarza. Jednak dawka ta będzie zależna od wielu czynników, takich jak wiek i płeć pacjenta, konkretna dolegliwość, którą się leczy, i stopień jej nasilenia. Tak więc na przykład, jeżeli leczy się pacjenta z padaczką to zakres dawkowania będzie prawdopodobnie znacznie niższy niż ta dawka, którą podaje się pacjentowi po udarze w celu złagodzenia niedokrwiennych uszkodzeń mózgu. Również droga dawkowania przypuszczalnie zmienia się w zależności od stanu chorobowego i stopnia jego nasilenia.

Związki mogą być podawane doustnie lub przez wstrzykiwanie w dawce od 0,1 do 30 mg/kg dziennie. Zakres dawkowania dla osób dorosłych jest zwykle od 8 do 2400 mg/dzień, a korzystnie 35 do 1050 mg/dzień. Ponieważ niektóre związki wytwarzane sposobem według wynalazku są długo działające, można je korzystnie podawać w dawce początkowej od 70 do 2400 mg pierwszego dnia a następnie w niższej dawce 20 do 1200 mg w kolejnych dniach.

170 373

Związki o długotrwałym działaniu są korzystne, gdyż łatwiej się nimi posługiwać. W przypadkach przewlekłych, można je podawać bez infuzji, czyli bezpośrednia interwencja medyczna może być sprowadzona do minimumJak również w stanach ostrych leczenia pacjenta dokonuje się przy zminimalizowanym dawkowaniu dziennym. W przeciwieństwie do tego, związki o krótkim czasie działania pozwalają klinicystom obserwować działanie farmakologiczne związku z dużą dokładnością, gdyż takie związki będą łatwo uwalniane z centralnego układu nerwowego.

Aktywność farmakologiczna

Inhibitowanie uwalniania glutaminianu i inhibitowanie DHFR wątroby szczura

Związki wytworzone sposobem według wynalazku badano pod kątem ich wpływu na wywołanie neratryną uwalnianie glutaminianu z płatków mózgu szczura według protokołu opisanego w Epilepsia 27/5/:490 - 497,1986. Protokół badania inhibitowania aktywności DHFR był modyfikacją wersji podanej w Biochemical Pharmacology, tom 20, str. 261 - 574, 1971.

Wyniki zestawiono w tabeli, w której IC 50 oznacza stężenie powodujące 50% inhibitowanie (a) wywołane neratryną uwalnianie glutaminianu i (b) aktywność enzymatyczną DHFR.

Tabela

Numer związku	IC50 (μM) uwalnianie glutaminianu (granice P95)	IC50 (μ M) DHFR wątroby szczura (granica P95)
1	<10	4,59(1,9-10,75)
2	<10	>100
3	2,5(1,2-4,9)	>100
4	<10	100
5	<10	<100
6	10	>100
7	<10	>100
8	0,27(0,04-1,65)	>100
9	<10	>100
10	0,137(0,026-0,79)	>100
11	10	>100
12	>10	>100
15	>10	0,034(0,013-0,08)
16	<10	0,034(0,015-0,07)
17	10	1,54
18	<10	>100
19	2,56(1,34-4,87)	>100
20	<10	100
21	10	>100
22	2,43(0,84-7,01)	>100

170 373

Przykładowe preparaty farmaceutyczne:

A: Tabletki

Związek z przykładu I 150 mg/

Laktoza 200 mg/

Skrobia kukurydziana 50 mg/

Poliwinylopirolidon 4 mg/

Stearynian magnezu 4 mg/ / = zawartość w tabletce

Składnik leczniczy zmieszano z laktozą, i skrobią i granulowano z roztworem poliwinylopirolidonu w wodzie. Otrzymane granulki osuszono, zmieszano ze stearynianem magnezu i sprasowano w tabletki.

B: Zastrzyki

Zastrzyki I

Sól związku wytwarzanego sposobem według wynalazku rozpuszczono w jałowej wodzie do wstrzykiwania:

Preparat do wstrzykiwania dożylnego II

Składnik czynny 0,20 g

Jałowy, wolny od pirogenów bufor fosforanowy (pH 9,0) do 10 ml

Związek z przykładu I w postaci soli rozpuszczono w większości buforu fosforanowego w temperaturze 35 - 40°C, następnie dopełniono do całkowitej objętości i przesączono przez jałowy filtr mikroporowaty do jałowych 10 ml fiolek szklanych (typ 1), które zamknięto jałowymi zamknięciami i uszczelniono.

W następujących przykładach związkiem czynnym może być dowolny związek wytworzony sposobem według wynalazku lub jego sól.

C: Kapsułki

Kapsułki I

Kapsułki wytwarza się przez zmieszanie składników i wypełnienie tą mieszankę dwuczęściowych, twardych kapsułek żelatynowych.

(a) Składnik czynny (b) Laktoza (Farmakopea Brytyjska) (c) Glikolan skrobi sodowej (d) Stearynian sodu	mg/kapsułkę 250 11^:3 25 2
	420
Kapsułki II	mg/ kapsułkę
(a) Składnik czynny	250
(b) Makrożel	4000
(Farmakopea Brytyjska)	350
	600

Kapsułki można wytwarzać przez stopienie makrożelu 4000BP, dyspergowanie składnika czynnego w stopie i napełnianie dwuczęściowych, twardych kapsułek żelatynowych tym stopem.

Kapsułki III (kapsułka o kontrolowanym uwalnianiu) mg/kapsułkę (a) Składnik czynny 250 (b) Mikrokrystaliczna celuloza 125 (c) Laktoza (Farmakopea Brytyjska) 125 (d) Etyloceluloza 13

513

170 373

Kapsułki do kontrolowanego uwalniania wytwarza się przez wytłaczanie zmieszanych składników (a) do (c) za pomocą ekstrudera, następnie nadanie im kulistości i suszenie. Osuszone pigułki powleka się etyloceluloza (d) jako powłoką zapewniająca kontrolowane uwalnianie i umieszcza się w dwuczęściowych, twardych kapsułkach żelatynowych.

D: Syrop
Składnik czynny	0,2500 g
Roztwór sorbitolu	1,5000 g
Gliceryna	11OOOO g
Bezoesan sodu	0,0050 g
Środek zapachowy	0,0125 g
Oczyszczona woda do objętości	5,0 ml
Benzoesan sodu rozpuszczono w	części oczyszczonej wody i dodano roztwór sorbitolu.

Dodano i rozpuszczono składnik czynny. Otrzymany roztwór zmieszano z gliceryną a następie dopełniono oczyszczona wodą do wymaganej objętości.

E: Czopki mg/czopek

Składnik czynny (63 ul)* 250

Twardy tłuszcz (Farmakopea Brytyjska) (Witepsol HI 5 Dynamit Nobel) 1770

2020 * Składnik czynny stosowany jako proszek, w którym co najmniej 90% cząstek miało średnicę 63 pl lub mniejszą.

1/5 Część Witepsolu H15 stopiono w panwi z płaszczem parowym w temperaturze maksymalnej 45°C. Składnik czynny przesiano przez sito 200 pm i dodano podczas mieszania do stopionego podłoża, stosując nasadkę Silbersona z głowicą odcinającą do czasu uzyskania gładkiej dyspersji. Utrzymując mieszaninę w temperaturze 45°C do zawiesiny dodano pozostały Witepsol H15 i całość mieszano dla zapewnienia jednorodności mieszaniny. Całą zawiesinę przepuszczono następnie przez sito ze stali nierdzewnej 250 pm i przy ciągłym mieszaniu, pozostawiono do ostygnięcia do temperatury 40°C. W temperaturze 38 - 40°C, 2,02 g porcje mieszaniny umieszczono w plastykowych formach i czopkom pozwolono ostygnąć do temperatury pokojowej.

Następujące przykłady ilustrują sposób według wynalazku. W przykładach stosowano liczne, oczywiste skróty, takie jak Me - metyl, Et - etyl, Ac - acetyl, DMF - dimetyloformamid, THF - tetrahydrofuran.

Przykład 1.

2,4-Diamino-5-(3,5-dichlorofenylo)-6-trifluorometyłopirymidyna (i) 3,5-Dichlorofenyloacetonitryl

Mieszaninę alkoholu 3,5-dichlorobenzylowego (Aldrich, 25 g), chlorku tionylu (100 ml) i DMF (0,5 ml) mieszano i 4 godziny ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną. Po ochłodzeniu mieszaninę odparowano w próżni, pozostałość rozpuszczono w eterze, przemyto nasyconym, wodnym roztworem NaHCO3 i solanką, osuszono nad Mg504 i odparowano w próżni, otrzymując chlorek dichlorobenzylu jako jasno żółte ciało stałe, które używano bez dalszego oczyszczania, 28 g, temperatura topnienia 32 - 36°C.

Do mieszanego energicznie roztworu chlorku 3,5-dichlorobenzylu (28 g) w dichlorometanie (150 ml) dodano mieszaninę KCN (27,5 g) i wodorosiarczanu tetrabutyloamoniowego (2,38 g) w wodzie (110 ml). Po mieszaniu 22 godziny w temperaturze pokojowej, mieszaninę rozcieńczono dichlorometanem, fazę organiczną przemyto wodą i odparowano w próżni do postaci oleju. Przesączenie przez krzemionkę z toluenem, następnie odparowanie, po czym roztarcie z heksanem dało produkt jako bezbarwne ciało stałe, 15,8 g, temperatura topnienia 31 - 32°C.

(ii) 2,4-Diamino-5-(3,5-dichlorofenylo)-6-trifluorometylopirymidyna

Do mieszanego roztworu NaOEt (z 2,2 g soli) w suchym etanolu (40 ml), w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną, dodano kroplami mieszaninę 3,5-dichlorofenyloacetonitrylu

170 373 (14,72 g) i trifluorooctanu etylu (Aldrich, 26,26 g). Po mieszaniu 4 godziny, w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną, mieszaninę ochłodzono na lodzie. Żółte ciało stałe otrzymane po odparowaniu rozpuszczono ponownie w wodzie (60 ml) i dwukrotnie przemyto eterem etylowym. Warstwę wodną oziębiono, zakwaszono IN kwasem solnym i ekstrahowano trzykrotnie eterem etylowym. Połączone wyciągi przemyto woda i odparowano, otrzymując olej. Roztarcie z heksanem dało 2-(3,5-dichlorofenylo)-3-keto-3-trifluorometylopropionitryl jako bezbarwne ciało stałe (20 g) i destylowano je azeotropowo z toluenem (x 5).

Do oziębionej zawiesiny acyloacetonitrylu (1 g) w heksanie (10 ml) dodano w porcjach nadmiar zimnego roztworu diazometanu w eterze. Po mieszaniu przez noc w temperaturze pokojowej, nadmiar diazometanu usunięto w próżni, otrzymując surowy enoloeter. Do mieszanego roztworu NaOEt (z 0,12 g sodu) w etanolu (25 ml) dodano chlorowodorek guanidyny (0,5 g). Po 30 minutach mieszania w temperaturze pokojowej, dodano etanolowy roztwór surowego enoloeteru (otrzymanego jak opisano wyżej) a następnie mieszano 5 godzin w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną. Po ochłodzeniu, rozpuszczalnik odparowano w próżni. Otrzymane ciało stałe (1,28 g) chromatografowano (krzemionka, 1 : 1, MeOHH : CHCl·,) i uzyskano wytwarzany produkt (0,74 g) jako białe ciało stałe, temperatura topnienia 247- 248°C.

NMR

Rozpuszczalnik: DSMO

Oznaczenie (5): 7,6 (s, 1H), 7,25 (s, 2H), 6,6 (br s, 2H), 6,4 (br s, 2H).

Przykład II.

2.4- Diamino-6-metylo-5-(2,3,6-trichlorofenylo)pirymidyna (i) 2-(2,3,6-trichlorofenylo)-3-ketoburyronitryl

Do mieszanego roztworu NaOEt (z 2,72 g sodu) w etanolu (50 ml) w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną dodano kroplami mieszaninę 2,3,6-trichlorofenyloacetonitrylu (synteza Lancastera, 20 g) i octanu etylu (21,5 g).

Po mieszaniu 4 godziny w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną, mieszaninę ochłodzono na lodzie.

Ciało stałe otrzymane po odparowaniu etanolu w próżni rozpuszczono w wodzie (100 ml) i dwukrotnie przemyto eterem. Warstwę wodną oziębiono i zakwaszono. Produkt ekstrahowano eterem. Po usunięciu eteru z wyciągów otrzymano białe ciało stałe.

(ii) 2,4-Diamino-6-metylo-5-(2,3,6-trichlorofenylo)pirymidyna

Do zawiesiny acylonitrylu (1 g) w eterze dodano w porcjach nadmiar roztworu diazometanu w eterze. Po mieszaniu przez 2 godziny w temperaturze pokojowej, eter usunięto w próżni, otrzymując enoloeter.

Do mieszanego roztworu NaOEt (z 0,32 g sodu) w etanolu (30 ml) dodano chlorowodorek guanidyny (0,66 h). Po 30 minutach dodano roztwór powyższego enoloeteru (1 g) w etanolu; 5 ml) a następnie mieszano i ogrzewano 5 godzin w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną. Po ochłodzeniu, odparowano rozpuszczalnik w próżni. Otrzymane brązowe ciało 15 stałe chromatografowano dwukrotnie (krzemionka, 1 : 9, metaino : chloroform) i (krzemionka, 1 : 1, octan etylu : chloroform) i uzyskano wytwarzany produkt, temperatura sublimacji 240°C.

NMR

Rozpuszczalnik: deuterowany metanol

Oznaczenie (5): 8,4 (m, 2H), 6,7 (br s, 2H), 6,6 (br s, 2H), 2,5 (s, 3H).

Przykład III.

2.4- Diamino-5-(4-amino-2,3,5-trichlorofenylo)pirymidyna (i) Alkohol 2,3,5-trichlorobenzylowy

Do roztworu 2,3,5-trichlorobenzaldehydu (Aldrich, 50 g) w etanolu (1,0 l) dodano w temperaturze pokojowej NaBH.4 (7,0 g) i otrzymaną mieszaninę przez 3,5 godziny mieszano. Mieszaninę reakcyjną zamrożono wodą i rozpuszczalnik odparowano w próżni przed podzieleniem pozostałości pomiędzy CHCh i nasycony roztwór NaHCOs. Fazę organiczną przemyto solanką osuszono nad MgSOą, odsączono i rozpuszczalnik odparowano w próżni, otrzymując białe ciało stałe, 43,00 g, temperatura topnienia 90 - 93°C.

170 373 (ii) Bromek 2,3,5-trichlorobenzylu

Do roztworu alkoholu w benzenie (400 ml) w atmosferze azotu dodano PBr3 (126,58 g) i całość mieszano 3,5 godziny w temperaturze 55 - 60°. Po ochłodzeniu, mieszaninę wylano na pokruszony lód (2 1), warstwę benzenową oddzielono. Fazę wodną przemyto benzenem (x 3) i połączone wyciągi benzenowe przemyto nasyconym roztworem NaHCOs i wodą, osuszono nad MgSO4, przesączono i rozpuszczalnik odparowano, otrzymując brązowawą ciecz, która zestalała się podczas stania, 37,53 g, temperatura topnienia 40 - 42°C.

(iii) 2,3,5 -Trichlorofenyloacetonitryl

Bromek zawieszono w DMF (130 ml)/woda (86,67 ml) w temperaturze 0°C i porcjami dodano KCN (12,99 g). Po 3 godzinnym mieszaniu w temperaturze 30 - 35°C, zawiesinę rozcieńczono wodą i ekstrahowano Et2O. Połączone wyciągi eterowe przemyto wodą, osuszono nad MgSO4, przesączono i rozpuszczalnik odparowano w próżni. Chromatografia na żelu krzemionkowym eluowanym heksanem do 20% eterem - heksanem dała wytworzony produkt jako białe ciało stałe, 48,52 g, temperatura topnienia 60 - 62°C.

(iv) Sól sodowa 2-(2,3,5-trichlorofenylo)-3-ketopropionitrylu

Do roztworu NaOEt (z 0,803 g sodu) w etanolu (55 ml) ochłodzonego w lodzie, w atmosferze azotu, dodano 2,3,5-trichlorofenyloacetonitryl. Dodano mrówczan etylu (5,1 ml) całość mieszano przez noc w temperaturze pokojowej. Po mieszaniu przez dalsze 2,5 godziny w temperaturze 50°C, mieszaninę ochłodzono i przesączono. Przesącz odparowano a pozostałość roztarto z eterem etylowym, przesączono i osuszono (6,82 g).

(v) 2-(2,3,5-Trichlorofenylo)-3-metoksyacetonitryl

Powyższe ciało stałe rozpuszczono w DMF (36 ml) i dodano jodek metylu (2 ml). Naczynie reakcyjne uszczelniono przed mieszaniem zawartości przez 3 godziny w temperaturze 40°C. Rozpuszczalnik następnie odparowano. Pozostałość podzielono pomiędzy wodę i octan etylu. Fazę organiczną przemyto wodą, osuszono nad MgSO4 i odparowano rozpuszczalnik, otrzymując surowy produkt jako czerwono-brązowy olej, który zestalił się podczas stania (5,04 g).

(vi) 2,4-Diamino-5-(2,3,5-trichlorofenylo)pirymidyna (związek 26)

Chlorowodorek guanidyny (3,20 g) dodano do roztworu etanolami sodu (z 848 mg sodu) w etanolu (52 ml). Otrzymaną białą zawiesinę mieszano 10 minut w temperaturze pokojowej. Dodano powyższy enoloeter i otrzymaną mieszaninę przez 3,5 godziny mieszano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną. Po ochłodzeniu, zawiesinę przesączono, a przesącz odparowano do sucha w próżni. Chromatografia na żelu krzemionkowym eluowany CHCh do 3% MeOH CHCl3 dała wytwarzany produkt, który roztarto z eterem i osuszono w próżni. Wydajność = 2,01 g, temperatura topnienia 246 - 249°C.

(vii) 2,4-Diamino-5-(4-nitro-2,3,5-trichlorofenylo)pirymidyna

Część (100 mg) związku z punktu (vi) rozpuszczono w stężonym kwasie siarkowym (2,5 ml), dodano azotan potasu (25,8 mg) i roztwór mieszano przez 3 godziny. Roztwór wylano następnie na lód i zalkalizowano 10N roztworem NaOH. Produkt ekstrahowano octanem etylu (x 3) osuszono nad MgSCri, przesączono i odparowano rozpuszczalnik. Chromatografia na żelu krzemionkowym eluowanym octanem etylu dała wytwarzany produkt, 40,7 mg, temperatura topnienia 295°C.

(viii) 2,4-Diamino-5-(4-amino-2,3,5-trichlorofenylo)pirymidyna

Związek z punktu (vii) (350 mg) rozpuszczono w lodowatym AcOH (20 ml), dodano tlenek pirydyny IV (18 mg) i całość mieszano 1 godzinę w atmosferze wodoru. Mieszaninę przesączono przez Hyflo, przesącz odparowano apozostałość zobojętniono nasyconym roztworem wodorowęglanu sodu. Produkt ekstrahowano octanem etylu (x 3), osuszono nad MgSO4 i przesączono a przesącz odparowano. Chromatografia na żelu krzemionkowym eluowanym 5% metanol/octan etylu dała wytwarzany produkt, 260 mg, temperatura topnienia 284 - 286°C.

Rozpuszczalnik: DMSO-d^

Oznaczenie (8): 7,55 (s, 1H), 7,45 (s, 1H), 6,1 - 5,9 (br.s, 4H, -2NH₂), 5,1 - 4,95 (br.s, 2H, -NH2).

170 373

Przykład IV.

4-Amino-2-(4-metylo-1-piperazynylo)-6-metylo-5-(3,4,5-trichlorofenylo)pirymidyna, (i) Kwas 3,4,5-trichlorobenzoesowy

Do mieszanego roztworu kwasu 4-amino-3,5-dichlorobenzoesowego (synteza Lancastera, 28 g) w mieszaninie stężonego kwasu siarkowego (200 ml) i kwasu octowego (140 ml) dodano w porcjach, w ciągu 30 minut, azotyn sodu (11,28 g). Całość mieszano 5 godzin w temperaturze pokojowej, a następnie dodano powoli do mieszanej energicznie zawiesiny świeżo przygotowany chlorek miedziowy (20 g) w stężonym kwasie solnym (360 ml). Po odstaniu przez noc, osad odsączono, przemyto wodą i osuszono w próżni w temperaturze 100°C, otrzymując tytułowy związek, 28,6 g, temperatura topnienia 197 - 199°C.

(ii) Alkohol 3,4,5-trichlorobenzylowy

Do mieszanego roztworu kwasu 3,4,5-trichlorobenzoesowego (11,7 g) w mieszaninie suchego THF (50 ml) i boranu trój metylowego (25 ml) w atmosferze azotu, w temperaturze pokojowej dodano kroplami, w ciągu 45 minut, kompleks boran - siarczek dimetylu (około 10 μ, 7,5 ml). Po mieszaniu przez dalsze 4 godziny dodano kroplami, w ciągu 45 minut, metanol (25 ml). Całość mieszano przez dalsze 30 minut a następnie odparowano w próżni. Pozostałość rozpuszczono w eterze, przemyto 2M wodorotlenkiem sodu i solanką, osuszono nad MgSOą i odparowano w próżni. Roztarcie pozostałości z heksanem dało tytułowy związek, 9,9 g, temperatura topnienia 106 - 108°C.

(iii) 3,4,5-Trichlorofenyloacetonitryl

Mieszaninę alkoholu 3,4,5-trichlorobenzylowego (17,4 g), chlorku tionylu (75 ml) i DMF (0,5 ml) mieszano i ogrzewano 4 godziny w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną. Po ochłodzeniu mieszaninę odparowano w próżnią, pozostałość rozpuszczono w eterze, przemyto nasyconym wodnym roztworem NaHCO3 i solanką, osuszono nad MgSOą i odparowano w próżni, otrzymując chlorek 3,4,5-dichlorobenzylu (19 g), który użyto bez dalszego oczyszczania.

Do mieszanego energicznie roztworu chlorku 3,4,5-trichlorobenzylu (19 g) w dichlorometanie (85 ml) dodano mieszaninę KCN (160,7 g) i wodorosiarczanu tetrabutyloamoniowego (1,3 8 g) w wodzie (85 ml). Po mieszaniu przez 21 godzin w temperaturze pokojowej, mieszaninę rozcieńczono dichlorometanem, fazę organiczną przemyto wodą i odparowano w próżni otrzymując olej. Przesączenie przez krzemionkę z toluenem z następnym odparowaniem, a po tym roztarciem z heksanem, dało tytułowy związek, 11,9 g, temperatura topnienia 56 - 58°C.

(iv) 4-Amino-2-(4-metylo-1-piperazynylo)-6-metylo-5-(3,4,5 -richlorofenylo)piiymidyna,

Do mieszanego roztworu NaOEt (z 0,42 g sodu) w etanolu (25 ml) w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną dodano w ciągu 5 minut mieszaninę 3,4,5-trichlorofenyloacetonitrylu (3,31 g) i octanu etylu (2,03 g) w suchym dimetoksyetanie (10 ml). Po mieszaniu 4 godziny w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną, mieszaninę ochłodzono w lodzie, zakwaszono kwasem octowym, wylano do zimnej wody i odparowano, otrzymując olej. Roztarcie z heksanem dało 2-(3,4,5-trichlorofenylo)-3-ketobutyronitryl jako bezbarwne ciało stałe (1,8 g), które użyto bez dalszego oczyszczania.

Do roztworu 2-(3,4,5-trichlorofenyio)-3-ketoutyronitryiu (3,41 g) w eterze (100 ml) dodano w porcjach nadmiar roztworu diazometanu w eterze. Po mieszaniu przez 2 godziny w temperaturze pokojowej, roztwór odparowano w próżni, otrzymując 2-(3,4,5-trichlorofenylo)3-metoksybutylo-2-enonitryl (3,6 g), które użyto bez dalszego oczyszczania.

Do mieszanego roztworu NaOEt (z 0,26 g sodu) w etanolu (10 ml) dodano jodowodorek N-metylopiperazynyloformamidyny otrzymanej w sposób opisany niżej (przykład IX (i)) (2,6 g). Po 10 minutach dodano roztwór 2-(3,4,5-trichloiOfenylo)-3-metoksybut-2-enomtrylu (1,8 g) w suchym etanolu (15 ml) i całość mieszano i ogrzewano 4 i 1/2 godziny w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną. Po ochłodzeniu roztwór odparowano w próżni a pozostałość wstrząsano z 2M NaOH (50 ml). Ciało stałe odsączono, przemyto wodą, rozpuszczono w chloroformie, przemyto wodą i odparowano w próżni. Pozostałość roztarto z heksanem, otrzymując ciało stałe (1,2 g), które oczyszczano dalej przez chromatografię (krzemionka, 1 :19 do 1 : 9, MeOH : CHCh), otrzymując tytułowy związek, 0,92 g, temperatura topnienia 222 - .223°C..

170 373

NMR δ H (DMSO): 1,99 (3H, s), 2,2 (3H, s), 2,3 (4H, m), 3,65 (4H, m), 5,95 (2H, br.s), 7,45 (2H, s).

Przykład V.

2,4-Diamino-5-(3,4,5-trichlorofenylo)-6-metylopirymidyna

Do roztworu etanolami sodu (z 0,18 g sodu) w suchym etanolu (10 ml) w temperaturze pokojowej dodano chlorowodorek guanidyny (0,62 g). Po 15 minutach dodane roztwór 2-(3,4,5trichlorofenylo)-3-metoksybut-2-enonitrylu (przykład IV (iv)) w etanolu (25 ml) i całość mieszano 4 godziny w temperaturze wrzenia pod chłodnicązwrotną. Po ochłodzeniu rozpuszczalnik odparowano w próżni. Pozostałość zawieszono w 2M NaOH (50 ml), odsączono, przemyto wodą osuszono w powietrzu i rekrystalizowano z etanolu, otrzymując tytułowy związek, 0,2 g temperatura topnienia 280 - 281 °C.

NMR δ H (DMSO): 1,9 (3H, s), 5,85 (2H, br.s), 5,95 (2H, br.s), 7,45 (2H, s).

Przykład VI. 4-Amino-2-dietyloamino-5-(2,3,5-trichlorofenylo)pirymidyna

Do roztworu NaOEt (z 52,6 mg sodu) w etanolu (5 ml) dodano chlorowodorek 1,1-dietyloguanidyny (Bader, 0,288 g). Po mieszaniu przez 10 minut dodano addukt z przykładu III (v) (0,25 g) i całość mieszano 4 godziny w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną. Mieszaninę pozostawiono w temperaturze pokojowej na noc a następnie przesączono. Przesącz odparowano i oczyszczono przez chromatografię na SiO 2, eluując CHCb i otrzymano wytwarzany produkt, 0,173 g, 105 - 107°C.

NMR δ H (CDCb): 1,12 - 1,3 (6H, t), 3,52 - 3,68 (4H, q), 4,35 - 4,58 (2H, br.s), 7,23 (1H, d), 7,48 (1H, d), 7,82 (1H, s).

Przykład VII. 4-Amino-2-(2-izopropyloammo)-5-(2,3,5-trichlorofenylo)pirymidyną

Do roztworu NaOEt (z 52,6 mg sodu) w etanolu (5 ml) dodano siarczan 1-izopropyloguanidyny (Bader, 0,379 g). Po mieszaniu przez 10 minut dodano addukt z przykładu III (v), (0,11 g) i całość mieszano 4 godziny w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną. Mieszaninę pozostawiono w temperaturze pokojowej na noc a następnie odsączono. Przesącz odparowano a pozostałość oczyszczono przez chromatografowanie na S1O2 eluowanym CHCb, otrzymując produkt, 86,9 mg, temperatura topnienia 182 - 184°C.

NMR δ H (CDCb): 1,18-1,37 (6H, d), 4,03 - 4,25 (1H, m), 4,45 - 4,65 (2H, br.s), 4,72 - 4,88 (1H, br.d), 7,23 (1H, d), 7,5 (1H, d), 7,77 (1H, s).

Przykład VIII.

4-Amino-5-(3,5-dichlorofenylo)-2-(4-metylo-1-piperazynylo)pirymidyna (i) 2-(3,5-Dichlorofenylo)-3-ketopropionitryl

Do mieszanego roztworu NaOEt (z 0,6 g sodu) w etanolu (10 ml) w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną dodano kroplami mieszaninę 3,5-dichlorofenyloacetonitrylu (przykład I (i), 4 g) i mrówczanu etylu (Aldrich, 3,8 g). Po mieszaniu przez 4 godziny mieszaninę ochłodzono.

Ciało stałe otrzymane po odparowaniu etanolu rozpuszczono w wodzie. Roztwór ten przemyto dwukrotnie. Po oziębieniu, roztwór ten zakwaszono kwasem solnym. Produkt ekstrahowano eterem. Po odparowaniu rozpuszczalnika otrzymano białe ciało stałe (4,35 g, surowy produkt).

(ii) 4-Amino-5-(3,5-dichlorofenylo)-2-(4-metylo-1-piperazynylo)pirymidyna

Do roztworu 2-(3,5-dichlorofenylo)-3-ketopropionitrylu (4,35 g) w eterze (100 ml) dodano w porcjach nadmiar zimnego roztworu diazometanu w eterze.

Po mieszaniu przez 2 godziny w temperaturze pokojowej, usunięto rozpuszczalnik, co pozostawiło enoloeter (4,07 g).

Do mieszanego roztworu NaOEt (z 0,5 g sodu) w etanolu (20 ml) dodano jodowodorek N-metylopiperazynoformamidyny (3,5 g). Po 30 minutach dodano roztwór powyższego enoloteru (4,07 g) w etanolu (15 ml) a następnie mieszano i przez 5 godzin ogrzewano do wrzenia pod chłodnicą zwrotną. Po ochłodzeniu odparowano rozpuszczalnik w próżni. Materiał ten

170 373 oczyszczano przez rekrystalizację z chloroformu, otrzymując produkt, 1,5 g, temperatura topnienia 161,5 - 162°C.

NMR(5)

Rozpuszczalnik: CDCb

Oznaczenie: 7,85 (s, 1H), 7,35 (m, 3H), 4,8 (br.s, 2H), 3,85 (t, 4H), 2,45 (t, 4H), 2,35 (s, 3H).

Przykład (porównawczy)

4-Amino-2-(4-metylo-4-tlenkopiperazynylo)-5-(2,3,5-trichlorofenylo)-6-trifluorometyl opirymidyna (i) Jodowodorek N-metylopiperazynoformamidyny

Tiomocznik (10,8 g) rozpuszczono w acetonie (250 ml) w temperaturze 50°C. Dodano jodometan (10 ml) i mieszaninę reakcyjną mieszano 4 godziny w temperaturze 50°C. Po ochłodzeniu, roztwór rozcieńczono eterem (1 litr) i sól metylojodkową odsączono, przemyto eterem i osuszono w próżni, 29,2 g, temperatura 113 - 115°C. Sól metylojodkowa (5 g) rozpuszczono w wodzie (30 ml) i dodano N-metylopiperazynę. Roztwór mieszano podczas przepuszczania przezeń azotu w temperaturze pokojowej w ciągu 24 godzin. Roztwór zawieszono w etanolu, odsączono i osuszono w próżni, 4, 98 g, temperatura topnienia 230 - 242°C.

(ii) 2-(2,3,5-Trichlorofenylo)-4,4,4-trifluoro-3-ketobutyromtiyl

Do roztworu NaOEt (z 1,04 g sodu) w etanolu (60 ml) w temperaturze pokojowej w atmosferze azotu dodano 2,3,5-trichlorofenyloacetonitryl (przykład III (iii), 8,40 g) a następnie trifluorooctan etylu (6,57 g) i całość mieszano 5 godzin w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną. Po ochłodzeniu, rozpuszczalnik usunięto w próżni, a pozostałość rozpuszczono w wodzie. Fazę wodną przemyto w Et2O (odprowadzono), zakwaszono H2SO4 i ekstrahowano Et2O. Połączone wyciągi Et?O przemyto wodą, osuszono nad MgSO4, odsączono a rozpuszczalnik odparowano w próżni, otrzymując olej. Olej ten rozpuszczono w eterze naftowym i ciało stałe odsączono i osuszono. Ciało stałe azeotropowano z toluenem (x 5), 4,89 g, temperatura topnienia 160 - 163°C.

(iii) 2-(2,3,5-Trichlorofenylo)-4,4.4-trifluoro-3-metoksybut-2-enonitryl

Do roztworu ketonu trifluorometylowego w Et2O (39,62 ml) w temperaturze pokojowej, dodano diazometan (z 8,55 g Diazald) w Et2O (79,62 ml) i otrzymaną mieszaninę pozostawiono w temperaturze pokojowej na noc. Nadmiar diazometanu usunięto następnie w próżni do AcOH a pozostałość rozpuszczono w Et2O, osuszono nad MgS O4, odsączono i rozpuszczalnik odparowano w próżni, co pozostawiło brązowawy olej, 5,20 g.

(iv) 4-Amino-2--(4-metylopipera2ynyio)-5-(2,3,5-trichlorofenylo)-6-trifluorometylopirymidyna

Do roztworu NaOEt (z 0,144 g sodu) w etanolu (12,5 ml) dodano jodowodorek N-metylopiperazynoformamidyny (1,39 g). Po mieszaniu przez 10 minut w temperaturze pokoj owej dodano roztwór powyzszego związku pośredniego (0,85 g) w etanolu (2,5 ml) i otrzymaną mieszaninę przez 4,5 godziny mieszano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną. Po ochłodzeniu zawiesinę odsączono i przesącz odparowano do sucha w próżni. Chromatografia na żelu krzemionkowym eluowanym CHCh - 4% MeOH/CHCh dała produkt, który rozpuszczono w eterze naftowym (temperatura wrzenia 40 - 60°C) i osuszono w próżni. 0,56 g, temperatura topnienia 127 - 129°C.

(v) 4-Amino-2-(4-metylo-4-tlenkopiperazynylo)-5-(2,3,5-triehlorofenylo)-6-trifluorometylopirymidyna

Roztwór kwasu 3-chloroperoksybenzoesowego (0,225 g) w chloroformie (12 ml) dodano kroplami do roztworu produktu z punktu (iv) (0,35 g) w chloroformie (12 ml), utrzymując temperaturę poniżej S°C. Otrzymany roztwór mieszano 18 godzin w temperaturze pokojowej. Mieszaninę reakcyjną przemyto 1N wodorotlenkiem sodu (x 3), wodą (x 2), osuszono nad (Mg504), odsączono i przesącz odparowano pod obniżonym ciśnieniem otrzymując kremowe ciało stałe, 0,150 g, temperatura topnienia 185 - 188°C.

NMR

Rozpuszczalnik: DMSO-d6 δ 2,90 (d, 2H), δ 3,0 (s, 3H), 5 3,30 (t, 2H), δ 3,60 (t, 2H), δ 4,40 (d, 2H), δ 6,10 (s, br, 2H), δ 7,40 (s, 1H), δ 7,90 (s, 1H).

170 373

Przykład IX.

bis-Metanosulfonian 4-Amino-5-(3,5-dichlorofenylo)-6-metoksymetylo-2-(4-metylo-1piperazynyło)pirymidyny

Do mieszanego roztworu NaOEt (z 0,7 g sodu) w etanolu (15 ml) w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną dodano kroplami mieszaninę 3,5-dichlorofenyloacetonitrylu (przykład I (i), 5 g) i metoksyoctanu etylu (Aldrich, 14 g). Po mieszaniu prziez 4 godziny w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną, mieszaninę ochłodzono na lodzie. Ciało stałe otrzymane po odparowaniu rozpuszczalnika rozpuszczono w wodzie (25 ml). Roztwór ten ekstrahowano dwukrotnie eterem etylowym.

Warstwę wodną oziębiono i zakwaszono kwasem solnym. Produkt ekstrahowano eterem etylowym i połączone wyciągi przemyto wodą. Odparowanie rozpuszczalnika dało 2-(3,5-dichlorofenylo)-4-metoksy-3-ketobutyronitryl jako brązowe ciało stałe (5,9 g).

Do zawiesiny acyloacetonitrylu (5,9 g) w eterze (5,0 ml) dodano w porcjach nadmiar zimnego roztworu diazometanu w eterze. Po mieszaniu przez 2 godziny w temperaturze pokojowej, roztwór odparowano, otrzymując enoloeter.

Do mieszanego roztworu NaOEt (z 0,5 g sodu) w etanolu (40 ml) dodano jodowodorek N-metylopiperazynoformamidyny (6 g). Po 30 minutach dodano roztwór powyższego enoloeteru (4,69 g) w etanolu (20 ml) a następnie mieszano i 5 godzin ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną. Po ochłodzeniu rozpuszczalnik odparowano w próżni. Otrzymane brązowawe ciało stałe chromatografowano (krzemionka, 1 : 9, MeO · CHCb), otrzymując brązowy olej (0,69 g).

Do roztworu tego materiału (0,69 g) w etanolu (20 ml) dodano kroplami roztwór kwasu metanosulfonowego (0,21 g) w etanolu (2 ml). Mieszaninę tę 3 godziny mieszano w temperaturze pokojowej. Po odstawieniu na noc, otrzymany w ten sposób osad odsączono i przemyto świeżym etanolem. Po roztarciu z eterem i osuszeniu, produkt otrzymano jako bezbarwną sól bis-metanosulfonianową, 0,27 g, temperatura topnienia powoduje rozkład powyżej 210°C.

NMR (δ)

Rozpuszczalnik: CDCb

Oznaczenie: 7,3 (m, 3H), 4,5 (br,s, 2H), 4,05 (s, 2H), 3,85 10 (t, 4H), 3,3 (s, 3H), 2,45 (t, 4H), 2,35 (s, 3H).

Przykład X.

4-Amino-5-(3,5-dichlorofenylo)-2-(4-metylo-1 -piperazynylo)-6-trifluorometylopirymidyna

Do mieszanego roztworu NaOEt (z 1,6 g sodu) w etanolu (30 ml) w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną dodano kroplami mieszaninę 3,5-dichlorofenyloacetonitrylu (przykład I (i), 10 g) i trifluorooctanu etylu (Aldrich, 17,5 g). Po mieszaniu 4 godziny w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną mieszaninę ochłodzono na lodzie. Żółte ciało stałe otrzymane po odparowaniu etanolu rozpuszczono w wodzie (50 ml). Ten alkaliczny roztwór wodny ekstrahowano dwukrotnie eterem etylowym.

Warstwę wodną oziębiono na łaźni lodowej i zakwaszono kwasem solnym. Produkt ekstrahowano 3 razy eterem etylowym. Połączone wyciągi przemyto wodą i odparowano, otrzymując olej. Roztarcie z heksanem dało 2-(3,5-dichlorofenylo)-3-keto-3-trójfluorometylopropionitryl jako bezbarwne ciało stałe (12,0 g).

Do oziębionej zawiesiny acyloacetonitrylu (1 g) w heksanie (70 ml) dodano porcjami nadmiar zimnego roztworu diazometanu w eterze. Po mieszaniu 2 godziny w temperaturze pokojowej, roztwór odparowano, otrzymując enoloeter.

Do mieszanego roztworu NaOEt (z 0,25 g sodu) w etanolu (30 ml) dodano jodowodorek N-metylopiperazynoformamidyny (3 g). Po 30 minutach dodano roztwór powyższego enoloeteru (2,3 g) w 5 etanolu (10 ml) a następnie mieszano i 5 godzin ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnica zwrotną. Po ochłodzeniu rozpuszczalnik odparowano w próżni. Ciało stałe chromatografowano (krzemionka, 1 · 9, MeOH : CHCb) otrzymując wytwarzany produkt jako bezbarwne ciało stałe, 2,4 g temperatura topnienia 159,5 - 160°C.

NMR

Rozpuszczalnik· CDCb

Oznaczenie.· 7,25 (m, 3H), 4,65 (br.s, 2H), 3,85 (t, 4H), 2,45 (t, 4H), 2,35 (s, 3H).

170 373

Przykład XI.

Mesylan cis 4-amino-2-(3,5-dimetylo-1-pipera2ynylo)-5-(2,3,5-trichlorofenylo)pirymidyny (i) Jodowodorek cis-3,5-dimetylopiperazynoformamidyny

Sól metylojodkową z przykładu porównawczego (i), (4,5 g) rozpuszczono w wodzie (30 ml) i dodano 2,6-dimetylopiperazynę (Aldrich, 4,71 g). Roztwór mieszano i przepuszczano przezeń pęcherzyki azotu w temperaturze pokojowej, w ciągu 24 godzin. Roztwór odparowano w próżni. Pozostałość roztarto z gorącym eterem, przesączono i suszono w próżni, 5,81 g, 210 - 213°C.

(ii) Mesylan cis 4-Ammo-2-(3,5-dimetyl^-1-piperazynylo)-5-(2,3,5-trichlorofenylo)pirymidyny

Do roztworu NaOEt (z 0,24 g sodu) w etanolu (30 ml) dodano jodowodorek cis-3,5-dimetylopiperazynoformamidyny (2,43 g). Po mieszaniu przez 10 minut dodano addukt z przykładu III (v) (1,5 g) i mieszaninę ogrzewano 3 godziny w temperaturze wrzenia pod chłodnicązwrotną. Mieszaninę pozostawiono na noc w temperaturze pokojowej a następnie odsączono. Przesącz odparowano a pozostałość oczyszczono przez chromatografię na SiO2 eluowanej CHCh - 8% MeOH/CHCh, otrzymując produkt, 1,64 g.

Zasadę fenylopirymidynową( 1,61 g) rozpuszczono' w absolutnym etanolu, ochłodzono do temperatury 0°C i dodano kwas metanosulfonowy (0,27 ml). Po mieszaniu przez 2 godziny w temperaturze pokojowej, rozpuszczalnik odparowano do sucha a pozostałość roztarto z EtO, odsączono i osuszono. Pozostałość rozpuszczono w wodzie i suszono przez wymrożenie, 1,76 g, temperatura topnienia 300 - 305°C.

NMR

Rozpuszczalnik: DMSO

1,27 (6H, d), 2,33 (3H, s), 2,68 - 2,88 (2H, br.t), 4,7 - 4,87 (2H, br.d), 6,47 (2H, br.s), 7,35 (1H, d), 7,7 (1H, s), 7,81 (1H,d).

Przykład XII.

4-Ammo-2-(4-benzylo-1-piperazynylo)-5-(2,3,5-trichlorofcnylo)pirymidyna (i) Jodowodorek N-benzylopiperazynoformamidyna

Produkt otrzymano analogicznie do N-metylopiperazynoformamidyny [przykład porównawczy (i)] z N-beznylopiperazyny (Aldrich).

(ii) 4-Amino-2-(4-benzγlo-i-piperazynylo)-5-(2,3,5-Uichlorofenylo)pirymidyna

Do mieszanego roztworu NaOEt (z 0,08 g sodu) w etanolu (10 ml) dodano jodowodorek N-benzylopiperazynoformamidyny (1,0 g). Po mieszaniu przez 10 minut w temperaturze pokojowej dodano 2-(2,3,5-trichlorofenylo)-3-metoksyakrylonitryl (przykład III (v), 0,38 g) i całość mieszano 4 i 1/2 godziny w temperaturze wrzenia pod chłodnicązwrotną. Po odstawieniu na noc w temperaturze pokojowej mieszaninę odparowano w próżni, rozpuszczono w dichlorometanie i odsączono. Przesącz zatężono ponownie a pozostałość oczyszczono przez chromatografię na krzemionce eluowanej CHCh MeOH 10:1, otrzymując tytułowy związek jako wolną zasadę, 0,47 g.

Wolną zasadę rozpuszczono w etanolu (10 ml) i ochłodzono w łaźni lodowej. Dodano kwas metanosulfonowy (70 μΐ) i roztwór mieszano 1 godzinę w temperaturze pokojowej. Rozpuszczalnik odparowano a pozostałość roztarto z eterem, ciało stale odsączono, rozpuszczono w zimnej wodzie i osuszono przez wymrożenie, otrzymując tytułowy związek jak sól będącą blado żółtym ciałem stałym, 0,26 g, temperatura topnienia 17(5 - 181°C , rozkaad.

NMR δ H (CDCh): 2,50 (4H, 7), 3,55 (2H, s), 3,82 (4H, t), 4,5 (2H, br.s), 7,25 - 7,4 (5H, m), 7,20 (1H, d), 7,50 (1H, d), 7,82 (1H, s).

Przykład XIII. (Związek 15)

2,4-Diamino-5-(3,5-dichloro-4-aminofenylo)pirymidyna (i) 4-Ami.no-3,5-dichlorobenzoesan metylu

Do mieszaniny kwasu 4-amino-3,5-dichlorobenzoesowego (Aldrich, 25 g) i metanolu (250 ml) ochłodzonej do temperatury 5°C dodano kroplami, w ciągu 10 minut stężony kwas siarkowy (3,5 ml). Mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną w ciągu 20 minut a następnie pozostawiono na 2 i 1/2 dnia w temperaturze pokojowej. Mieszaninę

170 373 reakcyjną odparowano w próżni do małej objętości, ciało stałe odsączono, przemyto metanolem i eterem naftowym a w końcu przekrystalizowano z wodnego roztworu metanolu, 24,65 g, temperatura topnienia 76 - 78°C.

(ii) Alkohol 4-amino-3,5-dichlorobenzylowy

Powyższy ester (11,0 g) rozpuszczono w suchym tetrahydrofuranie (150 ml), dodano w porcjach borowodorek litu (1,15 g) i całość mieszano 23 godziny w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną. Po ochłodzeniu, mieszaninę reakcyjną odparowano w próżni, podzielono pomiędzy octan etylu (400 ml) i wodę (50 ml). Fazę organiczną przemyto 1N roztworem wodorotlenku sodu (50 ml), osuszono nad MgSO4, odparowano do sucha, a w końcu krystalizowano z chloroformu, 5,92 g, temperatura topnienia 107 - 109°C.

(iii) 3,5-Dichloro-4-(N,N-dimetyloaminometylenoamino)fenyloacetonitryl

Mieszaninę alkoholu4-amino-3,5-dichlorobenzylowego (17,8 g), chlorku tionylu (250 ml) i DMF (7,8 ml) mieszano 4 godziny w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną. Po ochłodzeniu, mieszaninę odparowano w próżni, zawieszono w eterze i odsączono. Ciało stałe podzielono pomiędzy octan etylu (400 ml) i wodę (150 ml) i fazę organiczną przemyto IM roztworem Na2CO3 i solanką osuszono nad MgSO4 i odparowano w próżni, otrzymując chlorek

3,5-dichloro-4-(N,N-dimetyloaminometylenoamino)benzylu (19,92 g), który używano bez dalszego oczyszczania.

Do energicznie mieszanego roztworu chlorku 3,5-dichloro-4-(N,N-dimetyloaminometylenoamino)benzylu (19,92 g) w dichlorometanie (85 ml) dodano mieszaninę KCN (14,62 g) i wodorosiarczanu tetrabutyloamoniowego (0,5 g) w wodzie (83 ml).

Po mieszaniu przez 2 i 1/2 dnia w temperaturze pokojowej mieszaninę rozcieńczono dichlorometanem, fazę organiczną przemyto wodą (3 x 50 ml), osuszono nad MgSO4 i odparowano w próżni, otrzymując olej. Chromatografowano go na SiO2 stosując jako eluent dimetyloaminometylenoamino/fenyloacetonitryl jako bezbarwne graniastosłupy po krystalizacji z heksanu/eteru, 2:1, 13,88 g, temperatura topnienia 71 - 73°C.

(iv) Sól sodowa 2-[3,5-Dichloro-4-(N,N-dimetyloaminometylenoamino)fenylo]-3-ketopropionitrylu

Sól otrzymano w sposób analogiczny jak sól sodową 2-(2,3,5-trichlorofenylo)-3-ketopropionitrylu [przykład III (iv)], 0,87 g i używano bez dalszego oczyszczania. (v) 2-[3,5-Dichloro-4-(N,N-dimetyloaminometylenoamino)fenylo]-3-metoksyakrylonitrył

Związek otrzymano w sposób analogiczny jak 2-(2,3,5-trichlorofenylo)-3-metoksyakrylonitryl [przykład III (v), 0,53 g], temperatura topnienia 1(21 - 126°C.

(vi) 2,4-Diamino-5-[3,5-dichloro-4-(N,N-dimetyloaminometylenoamino)fenylo]pirymidyna

Związek otrzymano w sposób analogiczny jak 2,4-diamino-5-(2,3,5-trichlorofenylo)-6metylopirymidynę [przykład III (vi), 0,085 g], temperatura topnienia 202 - 203°C.

(vii) 2,4-Diamino-5-(3,5-dichloro-4-aminofeny-o)pirymidyna

2.4- Diamino-5-[3,5-dichloro-4-(N,N-dimetyloaminometylenoamino)fenylo]pirymidynę (55 mg), etanol (5 ml), 0,880 amoniak (1,5 ml) zamknięto w uszczelnionej rurze i 48 godzin mieszano w temperaturze 100°C. Po ochłodzeniu, rozpuszczalnik odparowano a pozostałość krystalizowano z MeCN, 48 mg, temperatura topnienia 199 - 201°C.

NMR δ H(CDCb): 4,50 (2H, br.s), 4,83 (2H, br.s), 4,96 (2H, br.s), 7,06 (2H, s), 7,60 (1H, s).

Przykład XIV. (Związek 16)

2.4- Diamino-5-(3,5-dich-oro-4-aminofenylo)-6-metylopirymidyna (i) 2-[3,5-Dichloro-4-(N,N-dimetyloaminomety-enoamino)fenylo]-3-ketobutyronitryl

Do mieszanego roztworu NaOEt (z 0,4 g sodu) w etanolu (10 ml) dodano 3,5-dichloro-4(N,N-dimetyloaminometylenoamino)fenyloacetonitryl (3,0 g) i octan etylu (2,58 g). Całość mieszano 5 godzin w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną następnie pozostawiono na noc w temperaturze pokojowej. Mieszaninę następnie odparowano, pozostałość rozpuszczono w wodzie (50 ml) i przemyto eterem. Fazę wodną zakwaszono stężonym H2SO4 i otrzymane ciało stałe odsączono i przemyto wodą. Wilgotne ciało stałe rozpuszczono w octanie etylu i

170 373 zalkalizowano rozcieńczonym roztworem wodorotlenku amonu. Fazę organiczną osuszono nad MgSO4, odparowano w próżni i użyto bez dalszego oczyszczania, 1,40 g.

(ii) 2-[3,5-Dichloro-4-(N,N-dimetyloaminometylenoamino)fenylo]-3-metoksybut-2-enonitiyl

Związek otrzymano w sposób analogiczny jak 2-(2,3,5-trichlorofenylo)-3-metoksybut-2enonitryl [przykład porównawczy (iii)], 1,44 g.

(iii) 2,4-Diamino-5-[3,5-dichloro-4-(N,N-dimetyloaminometylenoamino)fenylo]-6-metylopirymidyna

Związek otrzymano w sposób analogiczny jak 2(4-diamino-5-(2,3,5-trichlorofenylo)-6metylopirymidynę [przykład porównawczy (iv)] z chlorowodorku guanidyny, 0,41 g, temperatura topnienia 283 - 286°C.

(iv) 2,4-Diamino-5-(4-amino-3,5-dichlorofenylo)-6-metylopirymidyna

Związek otrzymano w sposób analogiczny jak 2,4-diamino-5-(3,5-dichloro-4-aminofenylo)pirymidynę [przykład porównawczy (vii)], 285 mg, temperatura topnienia 209 - 211°C.

NMR δ H (DMSO): 1,86 (3H, s), 5,5 (2H, br.s), 5,86 (2H, br.s), 6,2 (2H, br.s), 7,03 (2H, s).

Przykład XV. (Związek 17)

2,4-Diamino-5-(3,5-dichloro-4-aminofenylo)-6-trifluorometypirymidyna (i) 2-[3,5-Dichloro-4-(N,N-dimetyloaminometylenoamino)fenylo)-4,4,4-trójfluoro-3-ketobutyronitryl

Do mieszanego roztworu NaOEt (z 0,69 g sodu) w etanolu (20 ml) dodano 3,5-dichloro4-(N,N-dimetyloaminometylenoamino)fenyloacetonitryl (6,4 g) i trifluorooctan etylu (4,43 g). Całość mieszano 5 godzin w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną, ochłodzono a następnie odparowano, pozostałość rozpuszczono w wodzie (80 ml) i przemyto eterem. Fazę wodną zakwaszono stężonym H2SO4 i otrzymane ciało stałe odsączono i przemyto wodą i osuszono (9,08 g). Ciało stałe zawieszono w wodzie, zalkalizowano rozcieńczonym roztworem wodorotlenku amonu i odparowano w próżni. Pozostałość rozcieńczono w acetonie, osuszono nad MgSO4, odparowano a w końcu zawieszono w eterze, odsączono, przemyto i osuszono 7,8 g, temperatura topnienia 196 - 200°C.

(ii) 2-[3,5-Dichloro-4-(N,N-dimetyloaminometylenoamino)fenylo]-4,4,4-trifluoro-3-metoksybut-2-enonitryl

Związek otrzymano w sposób analogiczny jak 2-(2,3,5-trichlorofenylo)-3-metoksybut-2enonitryl [przykład porównawczy (iii)], 1,95 g.

(iii) 2,4-Diamino-5-[3,5-dichloro-4-(N,N-dimetyloaminometylenoamino)fenylo]-6-trifluorometylopirymidyna

Związek otrzymano w sposób analogiczny jak 4-amino-2-(4-metylopiperazynylo-1)-5(2,3,5-trichlorofenylo)-6-trifluorometylopirymidynę [przykład porównawczy (iv)] z chlorowodorku guanidyny, 0,5 g, temperatura topnienia 239 - 241°C.

(iv) 2,4-Diamino-5-(3,5-dichloro-4-aminofenylo)-6-trifluorometylopirymidyna

Związek otrzymano w sposób analogiczny jak 2,4-diamino-5-(3,5-dichloro-4-aminofenylo)pirymidynę [przykład Xl11 (vii)], 350 mg, temperatura topnienia 216 - 219°C.

NMR δ H (DMSO): 5,50 (2H, s), 6,25 (2H, br.s), 6,42 (2H, br.s), 7,00 (2H, s).

Przykład XV1. (Związek 18)

4-Amino-2-(4-n-butylo-1 -piperazynylo)-5-(2,3,5-trichlorofenylo)pirymidyna (i) N-Butylopiperazyna

N-Benzylopiperazynę (Aldrich, 8,8 g) rozpuszczono w etanolu (150 ml) a następnie dodano wodorowęglan sodu (21 g) i jodek butylu (BDH, 8,6 ml). Mieszaninę ogrzewano 3 godziny w temperaturze wrzenia pod chłodnicę zwrotną a następnie pozostawiono na noc w temperaturze pokojowej. Nierozpuszczalny materiał usunięto przez odsączenie i przesącz odparowano w próżni. Pozostałość rozpuszczono w octanie etylu (400 ml), przemyto wodą (3 x 70 ml), osuszono nad MgSO4 i odparowano w próżni. Pozostałość rozpuszczono w eterze, odsączono przez Hyflo i ponownie odparowano, otrzymując związek pośredni jako żółtą ciecz, 10,43 g.

170 373

Roztwór powyższej piperazyny w MeOH (100 ml) redukowano w atmosferze wodoru w obecności 10% Pd/C (0,5 g). Mieszaninę przesączono i przesącz odparowano, otrzymując związek pośredni jako bezbarwny olej, 2,32 g, temperatura wrzenia 40 - 44°C pod ciśnieniem 0,2666.10²Pa.

(ii) Siarczan N-butylopiperazynoformamidyny

Butylopiperazynę (0,71 g) rozpuszczono w wodzie (10 ml), dodano siarczan 2-mesylo-2tiopseudomocznika (Eastman, 0,52 g) i roztwór mieszano podczas przepuszczania przezeń azotu, w temperaturze pokojowej w ciągu 21 godzin. Roztwór 25 odparowano w próżni. Pozostałość roztarto z izo-PrOH, odsączono i osuszono w próżni, 0,575 g, temperatura topnienia 243 - 249°C.

(iii) 4-Amino-2-(4-n-butylo-1-piperazynylo)-5-(2,3,5-trichlorofenylo)pirymidyna

Związek otrzymano w sposób analogiczny jak 4-amino-2-(4-benzylo-1-piperazynylo-1)5-(2,3,5-trichlorofenylo)pirymidynę (przykład XII) przez reakcję powyższej formamidyny z 2-(2,3,5-trichlorofenylo)-3-metoksyakrylonitrylem [przykład III (v)] z następną konwersję soli dimezylanowej przez rozpuszczenie w eterze i dodanie 2 równoważników kwasu metanosulfonowego, temperatura topnienia 205°C z rozkładem.

NMR δ (DMSO): 0,95 (3H, t), 1,38 (2H, m), 1,72 (2H, m), 2,36 (6H, s), 2,36 (6H, s), 3,1 - 3,8 (9H, m), 4,5 - 4,65 (2H, br.d), 7,5 (1H, d), 7,92 (1H, s), 7,95 (1H, d).

Przykład XVII. (Związek 19)

4-Amino-2-(4-etylo-l-piperazynylo)-5-(2,3,5-trichlorofenylo)pirymidyna (i) Jodowodorek N-etylopiperazynoformamidyny

Tytułowy związek otrzymano w sposób analogiczny jak N-metylopiperazynoformamidynę [przykład porównawczy (i)] z etylopiperazyny (BASF) z tym wyjątkiem, że pozostałość rozcierano z octanem etylu, 6,9 g, temperatura topnienia 151 - 153°C.

(ii) Octan N-etylopiperazynoformamidyny

Octan 1-formamidyno-2,5-dimetylopiperazolu (Aldrich, 1,89 g), 1-etylopiperazynę (BASF, 1,33 g) i trietyloaminę (1,61 ml) rozpuszczono w dichlorometanie (25 ml) i 18 godzin mieszano w temperaturze pokojowej. Białą zawiesinę przesączono, przemyto dichlorometanem i suszono w próżni, 1,35 g, temperatura topnienia 240 - 241°C.

(iii) 4-Amino-2-(4-etylo-1-piperazynylo)-5-(2,3,5-trichlorofenylo)pirymidyna

Związek ten otrzymano w sposób analogiczny jak 4-amino-2-(4-benzylo-1-piperazynylo)5-(2,3,5-trichlorofenylo)pirymidynę (przykład XII) przez reakcję powyższego jodowodorku formamidyny z 2-(2,3,5-trichlorofenylo)-3-metoksyakrylonitrylem [przykład III (v)] i następną konwersję w sól dimetylanowąprzez rozpuszczenie w eterze i dodanie 2 równoważników kwasu metanosulfonowego, temperatura topnienia 213 - 215°C.

NMR δ H(CDCl3): 1,14 (3H, t), 2,4 - 2,6 (6H, m), 3,84 (4H, t), 4,55 (2H, br.s), 7,22 (1H, d), 7,50 (1H, d), 7,82 (1H, s).

Przykład XVIII. (Związek 20)

4-Amino-2-(4-izopropylo-1-piperazynylo)-5-(2,3,5-trichlorofenylo)pirymidyna (i) Jodowodorek N-izopropylopiperazynoformamidyny

Dwuchlorowodorek izopropylopiperazyny (Emka-chemie, 5,03 g), rozpuszczono w wodzie (15 ml) i przepuszczono przez kolumnę IR410 w formie OH i eluowano wodą. Eluent odparowano w próżni, rozpuszczono w eterze, osuszono nad MgSO4 i odparowano, otrzymując zasadę jako blado żółty olej (1,86 g), który użyto bez dalszego oczyszczania.

Tytułowy związek otrzymano w sposób analogiczny jak N-metylopiperazynoformamidynę [przykład porównawczy (i)] stosując powyższą wolną zasadę, z tą różnicą, że pozostałość rozcierano z acetonem, 0,1 g.

(ii) 4-Amino-2-(4-izopropylo-1-piperazynylo)-5-(2,3,5-trichlorofenylo)pirymidyna

Związek ten otrzymano w sposób analogiczny jak 4-amino-2-(4-benzylo-1 -piperazynylo)5-(2,3,5-trichlorofenylo)pirymidynę (przykład XII) przez reakcję powyższego jodowodorku formamidyny z 2-(2,3,5-trichlorofenylo)-3-metoksyakrylonitrylem [przykład III (v)] i następną

170 373 konwersjąw sól dimezylanowąprzez rozpuszczenie w eterze i dodanie 2 równoważników kwasu metanosulfonowego, temperatura topnienia 130°C z rozkładem.

NMR δ H (DMSO): 1,60 (66H, d), 2,4 - 2,55 (4H, m), 2,7 (1H, m), 3,6 - 3,75 (4H, m), 6,3 (2H, br.s), 7,36 (1H, d), 7,65 (1H, s), 7,80 (1H, d).

Przykład XIX. (Związek 21)

4-Amino-2-(4-cyklopropylo-1-piperazynylo)-5-(2,3,5-trichlorofenylo)pirymidyna (i) Jodowodorek N-cyklopropylopiperazynoformamidyny

Dwuchlorowodorek cyklopropylopiperazyny (Emka-chemie, 10,0 g) rozpuszczono w wodzie (20 ml) i przepuszczono przez kolumnę IR410 w formie OH' i eluowano wodą. Eluent odparowano w próżni, rozpuszczono w acetonie, osuszono nad (MgSO4) i odparowano, otrzymując zasadę jako blado zielony olej (4,41 g), który używano bez dalszego oczyszczania.

Tytułowy związek otrzymano w sposób analogiczny jak N-metylopiperazynoformamidynę [przykład porównawczy (i)] stosując powyższą wolną zasadę, z tym wyjątkiem, że pozostałość roztarto z eterem, 1,84 g, temperatura topnienia 127 - 133°C, rozkład.

(ii) 4-Amino-2-(4-cyklopropylo-l-piperazynylo)-5-(2,3,5-trichlorofenylo)pirymidyna

Związek otrzymano w sposób analogiczny jak 4-amino-2-(4-benzylopiperazynylo-1)-5^^-trichlorofenylo^irymidynę (przykład XII) przez reakcję powyższego jodowodorku formamidyny z 2-(2,3,5-trichloroferylo)-3-metoksyakrylonitrylem [przykład III (v)] i następną konwersję w sól dimesylanowąprzez rozpuszczenie w eterze i dodanie 2 równoważników kwasu metanosulfonowego, temperatura topnienia 214 - 217°C.

NMR δ H (DMSO): 0,8 - 0,95 (2H, m), 0,95 - 1,06 (2H, m), 2,4 (6H, s), 2,9 (1H, m), 3,1 - 3,7 (m), 7,45 (1H, d), 7,9 (1H, s), 7,95 (1H, d).

Przykład XX. (Związek 22)

Dimesylan 4-Amino-2-(4-etylo-1 -piperazynylo)-5-(3,5-dichlorofeny lo)-6-trf fluorometylopirymidyna

2-(3,5-Dichloroferylo)-3-keto-3-ttrifuocometylopropiorrtryl [przykłiaiI (ii)(759mg) rozpuszczono wortomrówczanie trietylowym (3,5 ml) i umieszczono w łaźni olejowej o temperaturze 146°C. Temperaturę łaźni olejowej podnoszono do czasu, aż mieszanina reakcyjna zaczęła wrzeć pod chłodnicą zwrotną i tę temperaturę utrzymywano 4 i 1/2 godziny.

Produkty lotne oddestylowano następnie w próżni, co pozostawiło enoloeter, którego używano bez dalszego oczyszczania (868 mg).

Do mieszanego roztworu NaOEt (ze 152 mg sodu) w etanolu (10 ml) dodano porcjami, w ciągu 10 minut, jodowodorek 5 N-etylopiperazynoformamidyny. Po mieszaniu przez 10 minut w temperaturze pokojowej dodano roztwór powyższego enoloeteru w etanolu (5 ml) i całość mieszano 6 godzin w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną. Po pozostawieniu na noc w temperaturze pokojowej, mieszaninę odparowano w próżni, rozpuszczono w dichlorometanie i odsączono. Przesącz odparowano ponownie a pozostałość oczyszczono przez chromatografowanie na krzemionce eluowanej dichlorometanem i 5% MeOH, otrzymując wytwarzany produkt (674 mg).

Wolną zasadę rozpuszczono w etanolu/eterze i dodano kwas metanosulfonowy (220 Lil). Otrzymany osad odsączono, przemyto i osuszono w próżni. Ciało stałe rozpuszczono w wodzie, przesączono i osuszono przez wymrożenie, otrzymując tytułowy związek jako białe ciało stałe (695 mg), temperatura topnienia 256 - 257°C.

NMR δ H(DMSO): 1,28 (3H, t), 2,40 (6H, s), 2,9 - 3,4 (6H, m), 3,6 (2H, br.s), 4,7 (2H, br.s), 7,25 (2H, d), 7,68 (1H, t).

170 373

170 373

R⁵ R⁴ R^{3 R6}##^R1 R⁷ R⁸ R²

Wzór 1 h₂n- c-r¹

Wzór 2

R⁶

O

Wzór 4

Wzór 5

170 373

NH h₂n-c-nh₂

Wzór 2'

L

Wzór 3'

Wzór 4

Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz. Cena 4,00 zł

Claims (5)

1. Zastrzeżenia patentowe

   1. Sposób wytwarzania nowych, podstawionych 5-arylopirymidyn o wzorze 1 i ich soli, w którym to wzorze 1 R¹ oznacza grupę aminową, 4-metylo-1 -piperazynylową, dietyloamrnio wą izopropyloaminową, 3,5-dimetylo-1-piperazynylową 4-benzylo-1-piperazynylową N-morfolinową, 4-n-butylo-1-piperazyny lową, 4-etylo-1-piperazynylową 4-izopropylo-1-piperazynylową lub 4-cyklopropylo-1-piperazynylową, R² oznacza grupę aminową, R³ oznacza grupę trifluorometylową, metylową, atom wodoru lub grupę metoksymetylową, R⁴ oznacza atom wodoru lub chloru, R⁵ oznacza atom wodoru lub chloru, R⁶ oznacza atom wodoru lub grupę aminową R⁷ oznacza atom wodoru lub chloru i R⁸ oznacza atom wodoru lub chloru, tworzących nowy związek wybrany z grupy obejmującej (1) 2,4-diamino-5-(3,5-dichlorofenylo)-6-trifluorometylopirymidynę, (2) 2,4-diamino-6-metylo-5-(2,3,6-trichlorofenylo)pirymidynę, (4) 4amino-2-(4-metylo-l-piperazynylo)-6-metylo-5-(3,4,5-trichlorofenylo)pirymidynę, (5) 2,4-diamino-5-(3,4,5-trichlorofenylo)-6-metylopirymidynę, (6) 4-amino-2-dietyloamino-5-(2,3,5trichlorofenylo)pirymidynę, (7) 4-amino-2-(2-izopropyloamino)-5-(2,3,5-trichlorofenylo)pirymidynę, (8) 4-amino-5-(3,5-dichlorofenylo)-2-(4-metylo-1-piperazynylo)pirymidynę, (9) 4-amino-5(3,5-dichlorofenylo)-6-metoksymetylo-2-(4-mety]o-1 -piperazynylo)pirymidynę, (10) 4-amino-5(3,5-dichlorofenyło)-2-(4-metylo-1-piperazynylo)-6-trifluorometylopirymidynę, (11) cis4-amino-2-(3,5-dime^^yl<^^^ 1 -piperazynylo)-5-(2,3,5-trichlorofenylo)pirymidynę, (12) 4-amino-2-(4-benzylo-1 piperazynylo)-5-(2,3,5-trichlorofenylo)pirymidynę, (13) 4-amino-2-(N-morfolino)-5-(3,5-dichlorofenylo)-6-metylopirymidynę, (14) 4-amino-2-(N-morfolino)-5-(3,5-dichlorofenylo)-6-trifluorometylopirymidynę, (15) 2,4-diamino-5-(3,5-dichloro-4-aminofenylo)pirymidynę, (16) 2,4diamino-5-(3,5-dichloro-4-aminofenylo)-6-metylopirymidynę, (17) 2,4-diamino-5-(3,5-dichloro-4-aminofenylo)-6-trifluorometylopirymidynę, (18) 4-amino-2-(4-n-butylo-1-piperazynylo)-5-(2,3,5-trichlorofenylo)pirymidynę, (19) 4-amino-2-(4-etylo-1-piperazynylo)-5(2,3,5-trichlorofenylo)pirymidynę, (20) 4-amino-2-(4-izopropylo-l-piperazynylo)-5-(2,3,5trichlorofenylo)pirymidynę, (21) 4-amino-2-(4-cyklopropylo-1 -piperazynylo)-5-(2,3,5-trichlorofenylo)pirymidynę, (22) 4-amino-2-(4-etylo-1-piperazynylo)-5-(3,5-dichlorofenylo)-6trifluorometylopirymidynę, (23) 4-amino-2-(4-izopropylo-1-piperazynylo)-5-(3,5-dichlorofeny lo)-6-trifluorometylopirymidynę, (24) 4-amino-2-(4-cyklopropylo-1-piperazynylo)-5-(3,5-dichlorofenylo)-6-trifluorometylopirymidynę, (25) 4-ammo-2-(4-metylo-1-piperazynylo)-5(2,4,5-trichlorofenylo)pirymidynę i ich sole, znamienny tym, że (A) związek o wzorze 2 lub jego sól poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze 3, 4 lub 5, w których to wzorach Ri i r3 do R8 mają wyżej podane znaczenie, Y oznacza grupę cyjanową, L oznacza grupę odszczepiałną a każdy R^H i Rⁿ oznacza grupę alkilową albo razem tworzą grupę o wzorze -[CRtkjn, w którym n jest 2 do 4, a każdy R oznacza niezależnie atom wodoru lub grupę alkilową przy czym związki o wzorach 2, 3, 4 i 5 stosuje się ewentualnie w postaci ochronionej pochodnej, a następnie ewentualnie usuwa się występujące grupy ochronne, przy czym otrzymuje się związek wybrany ze związków oznaczonych wyżej numerami (1), (2), (4) do (25) i (B) ewentualnie przekształca się związek otrzymany w postaci wolnej zasady w sól albo jedną sól przekształca się w inną.
2. 2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że 2-(3,5-dichlorofenylo)-3-tlenko-propionitryl poddaje się reakcji z diazometanem i otrzymany enoloeter poddaje się reakcji z N-metylopiperazynoformanidjyią przy czym otrzymuje się związek oznaczony numerem (8) w zastrz. 1.
3. 3. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że N-etylo-piperazynoformamidynę poddaje się reakcji z 2-(2,3,5-trichlorofenylo)-3-metoksyakrylonitrylem, przy czym otrzymuje się związek oznaczony numerem (19) w zastrz. 1.
4. 4. Sposób wytwarzania nowej (3) 2,4-diamino-5-(4-amino-2,3,5-trichlorofenylo)pirymidyny i jej soli, znamienny tym, że (A) związek o wzorze 2' lub jego sól poddaje się reakcji ze

   170 373 związkiem o wzorze 3', 4' lub 5', w których to wzorach Y oznacza grupę cyjanową, L oznacza grupę odszczepialną, a każdy R¹¹ i R¹² oznacza grupę alkilową albo razem tworzą grupę o wzorze -[C(R)₂]_n, w którym njest 2 do 4, a każdy R oznacza niezależnie atom wodoru łub grupę alkilową, przy czym związki o wzorach 2', 3', 4' i 5' stosuje się ewentualnie w postaci ochronionej pochodnej, a następnie ewentualnie usuwa się występujące grupy ochronne, przy czym otrzymuje się związek (26) 2,4-diamino-5-(2,3,5-trichlorofenylo)pirymidynę, (B) nitruje się związek (26) i redukuje się otrzymaną 2,4-diamino-5-(4-nitro-2,3,5-trichlorofenylo)pirymidynę, przy czym otrzymuje się związek oznaczony wyżej numerem (3) i (C) ewentualnie przekształca się związek (3) otrzymany w postaci wolnej zasady w sól albo jedną sól związku (3) przekształca się w inną.
5. 5. Sposób według zastrz. 4, znamienny tym, że (2,3,5-trichlorofenylo)-3-metoksyakrylonitryl poddaje się reakcji z chlorowodorkiem guanidyny, nitruje się 2,4-diamino-5-(2,3,5-trichlorofenvlo)pirymidynę i redukuje się otrzymaną 2,4-diamino-5-(4-nitro-2,3,5-trichlorofenylo)pirymidynę, przy czym otrzymuje się związek oznaczony numerem (3) w zastrz. 4.