RU2769132C2 - Фармацевтическая комбинация, содержащая ингибитор alk и ингибитор shp2 - Google Patents

Фармацевтическая комбинация, содержащая ингибитор alk и ингибитор shp2 Download PDF

Info

Publication number
RU2769132C2
RU2769132C2 RU2019120986A RU2019120986A RU2769132C2 RU 2769132 C2 RU2769132 C2 RU 2769132C2 RU 2019120986 A RU2019120986 A RU 2019120986A RU 2019120986 A RU2019120986 A RU 2019120986A RU 2769132 C2 RU2769132 C2 RU 2769132C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
amino
methyl
azaspiro
decan
thio
Prior art date
Application number
RU2019120986A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2019120986A3 (ru
RU2019120986A (ru
Inventor
Хуайсян ХАО
Фан Ли
Мэттью Дж. Ламарш
Хой-Цинь ВАН
Лейла ДАРДАЭЙ АЛГАЛАНДИС
Джеффри Адам ЭНГЕЛЬМАН
Original Assignee
Новартис Аг
Дзе Дженерал Хоспитал Корпорейшн Дба Массачусетс Дженерал Хоспитал
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Новартис Аг, Дзе Дженерал Хоспитал Корпорейшн Дба Массачусетс Дженерал Хоспитал filed Critical Новартис Аг
Publication of RU2019120986A publication Critical patent/RU2019120986A/ru
Publication of RU2019120986A3 publication Critical patent/RU2019120986A3/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2769132C2 publication Critical patent/RU2769132C2/ru

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4545—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pipamperone, anabasine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4965—Non-condensed pyrazines
    • A61K31/497—Non-condensed pyrazines containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4985—Pyrazines or piperazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/513—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. cytosine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/53—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with three nitrogens as the only ring hetero atoms, e.g. chlorazanil, melamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/66—Phosphorus compounds
    • A61K31/675—Phosphorus compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pyridoxal phosphate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)

Abstract

Группа изобретений относится к фармацевтической комбинации, содержащей ингибитор ALK в свободной форме или его фармацевтически приемлемую соль и ингибитор SHP2 в свободной форме или его фармацевтически приемлемую соль, и ее применению. Предложена фармацевтическая комбинация для лечения ALK–положительного рака, содержащая (i) ингибитор ALK или его фармацевтически приемлемую соль, где ингибитор ALK представляет собой церитиниб, и (ii) ингибитор SHP2, и необязательно фармацевтически приемлемый носитель, для одновременного или последовательного введения. Комбинация пригодна для лечения рака с реаранжированной ALK. Совместное нацеливание на ALK и SHP2 усиливает антипролиферативный эффект ингибитора ALK, даже в случае устойчивого к ингибитору ALK рака. Изобретения обеспечивают уменьшение RAS-GTP нагрузочный потенциал клеток и ингибируют восстановление фосфо-ERK, что может преодолевать нецелевую устойчивость при раке с реаранжированной ALK, таком как NSCLC. 4 н. и 11 з.п. ф-лы, 4 ил., 3 табл., 5 пр.

Description

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ, К КОТОРОЙ ОТНОСИТСЯ ИЗОБРЕТЕНИЕ
Настоящее изобретение относится к фармацевтической комбинации, содержащей
ингибитор киназы анапластической лимфомы (ALK) в качестве одного из партнеров комбинации, к вариантам применения такой комбинации в лечении пролиферативных заболеваний, таких как рак, в частности, немелкоклеточный рак легкого (NSCLC); и способам лечения субъекта, страдающего пролиферативным заболеванием, таким как рак, в частности, немелкоклеточный рак легкого, включающим введение терапевтически эффективного количества такой комбинации.
ПРЕДПОСЫЛКИ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Высокоэффективные и селективные ингибиторы, нацеленные на рак легкого с реаранжированной киназой анапластической лимфомы (ALK), применяли для лечения пациентов, страдающих немелкоклеточным раком легкого (NSCLC). Однако, несмотря на эти варианты лечения, возникали случаи устойчивости. Устойчивость к селективным ингибиторам может развиваться посредством различных механизмов, таких как, например, посредством вторичных мутаций в ALK или активации компенсаторного сигнального пути. Таким образом, остается необходимость в эффективных и безопасных терапевтических средствах для лечения таких случаев устойчивости.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Изобретение предусматривает фармацевтические комбинации и терапевтические способы, которые могут быть пригодны для лечения рака, в частности, рака с реаранжированной ALK (т.е. ALK-положительного), такого как, например, виды немелкоклеточного рака легкого (NSCLC). Рак также может быть устойчивым к ингибитору ALK; например, благодаря активации обходных сигнальных путей (нецелевая устойчивость). Авторы настоящего изобретения обнаружили, что совместное нацеливание на ALK и SHP2 усиливает антипролиферативный эффект ингибитора ALK, даже в случае устойчивого рака с ALK. Авторы настоящего изобретения обнаружили, что способы, включающие совместное нацеливание на ALK и SHP2 с применением комбинации ингибитора ALK и ингибитора SHP2, уменьшают RAS-GTP нагрузочный потенциал клеток и ингибируют восстановление фосфо-ERK, что может даже преодолевать нецелевую устойчивость при раке с реаранжированной ALK, таком как NSCLC.
Настоящее изобретение предусматривает следующие аспекты, преимущественные характеристики и конкретные варианты осуществления, соответственно отдельно или в комбинации, как указано в следующих пунктах.
Пункт 1: Фармацевтическая комбинация, содержащая
(i) ингибитор ALK или его фармацевтически приемлемую соль и
(ii) ингибитор SHP2 или его фармацевтически приемлемую соль.
Пункт 2: Фармацевтическая комбинация по пункту 1, дополнительно содержащая по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель.
Пункт 3: Фармацевтическая композиция, содержащая фармацевтическую комбинацию по пункту 1 или 2 и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель.
Пункт 4: Фармацевтическая комбинация по пункту 1 или 2 или фармацевтическая композиция по пункту 3, где ингибитор ALK или его фармацевтически приемлемая соль и ингибитор SHP2 или его фармацевтически приемлемая соль предусмотрены в количествах, характеризующихся совместным терапевтическим эффектом, для применения в лечении рака.
Пункт 5: Фармацевтическая комбинация по пункту 4 или фармацевтическая композиция по пункту 4, где ингибитор ALK или его фармацевтически приемлемая соль и ингибитор SHP2 или его фармацевтически приемлемая соль предусмотрены в количествах, характеризующихся синергетическим эффектом, для применения в лечении рака.
Пункт 6: Коммерческая упаковка, содержащая фармацевтическую комбинацию или фармацевтическую композицию по любому из пунктов 1-5 вместе с инструкциями для одновременного или последовательного их введения для применения в лечении рака.
Пункт 7: Фармацевтическая комбинация по пункту 4 или 5, фармацевтическая композиция по пункту 4 или 5 или коммерческая упаковка по пункту 6, где рак представляет собой ALK-положительный рак.
Пункт 8: Фармацевтическая комбинация или фармацевтическая композиция согласно пункту 4 или пункту 5 или коммерческая упаковка по пункту 6, где рак представляет собой ALK-положительный рак, выбранный из анапластической крупноклеточной лимфомы, рака желудка, видов рака молочной железы, рака пищевода, колоректального рака, нейробластомы, воспалительной миофибробластической опухоли, рака почки, рака поджелудочной железы и рака легкого.
Пункт 9: Фармацевтическая комбинация или фармацевтическая композиция согласно пункту 4 или пункту 5 или коммерческая упаковка по пункту 6, где рак представляет собой ALK-положительный немелкоклеточный рак легкого.
Пункт 10: Фармацевтическая комбинация или фармацевтическая композиция согласно пункту 4 или пункту 5 или коммерческая упаковка по пункту 6, где рак представляет собой ALK-положительную нейробластому.
Пункт 11: Фармацевтическая комбинация или фармацевтическая композиция согласно пункту 4 или пункту 5 или коммерческая упаковка по пункту 6.
Пункт 12: Фармацевтическая комбинация или фармацевтическая композиция согласно пункту 4 или пункту 5 или коммерческая упаковка по пункту 6, где рак представляет собой ALK-положительный рак, устойчивый к ингибитору ALK, входящему в состав фармацевтической комбинации.
Пункт 13: Фармацевтическая комбинация или фармацевтическая композиция согласно пункту 4 или пункту 5 или коммерческая упаковка по пункту 6, где рак представляет собой ALK-положительный рак, характеризующийся ALK-независимой устойчивостью к ингибитору ALK.
Пункт 14: Фармацевтическая комбинация по пункту 1 или 2, фармацевтическая композиция по пункту 3 или коммерческая упаковка по пункту 6 для применения в качестве лекарственного препарата.
Пункт 15: Фармацевтическая комбинация по пункту 1 или 2, фармацевтическая композиция по пункту 3 или коммерческая упаковка по пункту 6 для применения в лечении рака.
Пункт 16: Применение фармацевтической комбинации по пункту 1 или 2, фармацевтической композиции по пункту 3 или коммерческой упаковки по пункту 6 в изготовлении лекарственного препарата для лечения рака.
Пункт 17: Способ лечения рака у субъекта, включающий введение указанному субъекту терапевтически эффективного количества
(i) ингибитора ALK или его фармацевтически приемлемой соли и
(ii) ингибитора SHP2 или его фармацевтически приемлемой соли.
Пункт 18: Фармацевтическая комбинация для применения согласно пункту 15, фармацевтическая композиция для применения согласно пункту 15, коммерческая упаковка для применения согласно пункту 15, применение фармацевтической комбинации согласно пункту 16, применение фармацевтической композиции согласно пункту 16, применение коммерческой упаковки согласно пункту 16 или способ лечения рака согласно пункту 17, где рак представляет собой ALK-положительный рак.
Пункт 19: Фармацевтическая комбинация для применения согласно пункту 15, фармацевтическая композиция для применения согласно пункту 15, коммерческая упаковка для применения согласно пункту 15, применение фармацевтической комбинации согласно пункту 16, применение фармацевтической композиции согласно пункту 16, применение коммерческой упаковки согласно пункту 16 или способ лечения рака согласно пункту 17, где рак представляет собой ALK-положительный рак, выбранный из анапластической крупноклеточной лимфомы, рака желудка, видов рака молочной железы, рака пищевода, колоректального рака, нейробластомы, воспалительной миофибробластической опухоли, рака почки, рака поджелудочной железы и рака легкого.
Пункт 20: Фармацевтическая комбинация для применения согласно пункту 15, фармацевтическая композиция для применения согласно пункту 15, коммерческая упаковка для применения согласно пункту 15, применение фармацевтической комбинации согласно пункту 16, применение фармацевтической композиции согласно пункту 16, применение коммерческой упаковки согласно пункту 16 или способ лечения рака согласно пункту 17, где рак представляет собой ALK-положительный немелкоклеточный рак легкого.
Пункт 21: Фармацевтическая комбинация для применения согласно пункту 15, фармацевтическая композиция для применения согласно пункту 15, коммерческая упаковка для применения согласно пункту 15, применение фармацевтической комбинации согласно пункту 16, применение фармацевтической композиции согласно пункту 16, применение коммерческой упаковки согласно пункту 16 или способ лечения рака согласно пункту 17, где рак представляет собой ALK-положительную нейробластому.
Пункт 22: Фармацевтическая комбинация для применения согласно пункту 15, фармацевтическая композиция для применения согласно пункту 15, коммерческая упаковка для применения согласно пункту 15, применение фармацевтической комбинации согласно пункту 16, применение фармацевтической композиции согласно пункту 16, применение коммерческой упаковки согласно пункту 16 или способ лечения рака согласно пункту 17, где рак представляет собой ALK-положительный рак, устойчивый к ингибитору ALK.
Пункт 23: Фармацевтическая комбинация для применения согласно пункту 15, фармацевтическая композиция для применения согласно пункту 15, коммерческая упаковка для применения согласно пункту 15, применение фармацевтической комбинации согласно пункту 16, применение фармацевтической композиции согласно пункту 16, применение коммерческой упаковки согласно пункту 16 или способ лечения рака согласно пункту 17, где рак представляет собой ALK-положительный рак, устойчивый к ингибитору ALK, входящему в состав фармацевтической комбинации.
Пункт 24: Фармацевтическая комбинация для применения согласно пункту 15, фармацевтическая композиция для применения согласно пункту 15, коммерческая упаковка для применения согласно пункту 15, применение фармацевтической комбинации согласно пункту 16, применение фармацевтической композиции согласно пункту 16, применение коммерческой упаковки согласно пункту 16 или способ лечения рака согласно пункту 17, где рак представляет собой ALK-положительный рак, характеризующийся ALK-независимой устойчивостью к ингибитору ALK.
Пункт 25: Фармацевтическая комбинация по пункту 1 или пункту 2, фармацевтическая композиция по пункту 3, коммерческая упаковка по пункту 6, фармацевтическая комбинация для применения согласно любому из пунктов 4, 5, 7-15 или 18-24, фармацевтическая композиция для применения согласно любому из пунктов 4, 5, 7-15 или 18-24, коммерческая упаковка для применения согласно любому из пунктов 4, 5, 7-15 или 18-24, применение фармацевтической комбинации согласно любому из пунктов 16 или 18-24, применение фармацевтической композиции согласно любому из пунктов 16 или 18-24, применение коммерческой упаковки согласно любому из пунктов 16 или 18-24 или способ лечения рака согласно любому из пунктов 17-24, где ингибитор ALK выбран из 5-хлор-N2-[2-изопропокси-5-метил-4-(4-пиперидинил)фенил]-N4-[2-(изопропилсульфонил)фенил]-2,4-пиримидиндиамина (церитиниба), (10R)-7-амино-12-фтор-2,10,16-триметил-15-оксо-10,15,16,17-тетрагидро-2H-8,4-(метено)пиразоло[4,3-h][2,5,11]-бензоксадиазациклотетрадецин-3-карбонитрила (лорлатиниба; PF-06463922)
Figure 00000001
Пункт 26: Фармацевтическая комбинация по пункту 1 или пункту 2, фармацевтическая композиция по пункту 3, коммерческая упаковка по пункту 6, фармацевтическая комбинация для применения согласно любому из пунктов 4, 5, 7-15 или 18-24, фармацевтическая композиция для применения согласно любому из пунктов 4, 5, 7-15 или 18-24, коммерческая упаковка для применения согласно любому из пунктов 4, 5, 7-15 или 18-24, применение фармацевтической комбинации согласно любому из пунктов 16 или 18-24, применение фармацевтической композиции согласно любому из пунктов 16 или 18-24, применение коммерческой упаковки согласно любому из пунктов 16 или 18-24 или способ лечения рака согласно любому из пунктов 17-24, где ингибитор ALK выбран из 5-хлор-N2-[2-изопропокси-5-метил-4-(4-пиперидинил)фенил]-N4-[2-(изопропилсульфонил)фенил]-2,4-пиримидиндиамина (церитиниба).
Пункт 27: Фармацевтическая комбинация согласно любому из пунктов 1, 2, 25 или 26, фармацевтическая композиция согласно любому из пунктов 3, 25 или 26, коммерческая упаковка согласно любому из пунктов 6, 25 или 26, фармацевтическая комбинация для применения согласно любому из пунктов 4, 5, 7-15 или 18-26, фармацевтическая композиция для применения согласно любому из пунктов 6, коммерческая упаковка для применения согласно любому из пунктов 14, 15 или 18-26, применение фармацевтической комбинации согласно любому из пунктов 16 или 18-26, применение фармацевтической композиции согласно любому из пунктов 16 или 18-26, применение коммерческой упаковки согласно любому из пунктов 16 или 18-26 или способ лечения рака согласно любому из пунктов 17-26, где ингибитор SHP2 выбран из ингибитора SHP2 из таблицы 1.
Пункт 28: Фармацевтическая комбинация по пункту 1 или пункту 2, фармацевтическая композиция по пункту 3, коммерческая упаковка по пункту 6, фармацевтическая комбинация для применения согласно любому из пунктов 4, 5, 7-15 или 18-24, фармацевтическая композиция для применения согласно любому из пунктов 4, 5, 7-15 или 18-24, коммерческая упаковка для применения согласно любому из пунктов 4, 5, 7-15 или 18-24, применение фармацевтической комбинации согласно любому из пунктов 16 или 18-24, применение фармацевтической композиции согласно любому из пунктов 16 или 18-24, применение коммерческой упаковки согласно любому из пунктов 16 или 18-24 или способ лечения рака согласно любому из пунктов 17-24, где
a) ингибитор ALK представляет собой 5-хлор-N2-[2-изопропокси-5-метил-4-(4-пиперидинил)фенил]-N4-[2-(изопропилсульфонил)фенил]-2,4-пиримидиндиамин (церитиниб) и ингибитор SHP2 представляет собой 6-(4-амино-4-метилпиперидин-1-ил)-3-(2,3-дихлорфенил)пиразин-2-амин; или
b) ингибитор ALK представляет собой 5-хлор-N2-[2-изопропокси-5-метил-4-(4-пиперидинил)фенил]-N4-[2-(изопропилсульфонил)фенил]-2,4-пиримидиндиамин (церитиниб) и ингибитор SHP2 представляет собой 6-(4-(аминометил)-4-фенилпиперидин-1-ил)-3-(2,3-дихлорфенил)пиразин-2-амин; или
c) ингибитор ALK представляет собой 5-хлор-N2-[2-изопропокси-5-метил-4-(4-пиперидинил)фенил]-N4-[2-(изопропилсульфонил)фенил]-2,4-пиримидиндиамин (церитиниб) и ингибитор SHP2 представляет собой 6-(4-(аминометил)-4-метилпиперидин-1-ил)-3-(2,3-дихлорфенил)пиразин-2-амин; или
d) ингибитор ALK представляет собой 5-хлор-N2-[2-изопропокси-5-метил-4-(4-пиперидинил)фенил]-N4-[2-(изопропилсульфонил)фенил]-2,4-пиримидиндиамин (церитиниб) и ингибитор SHP2 представляет собой 6-(4-(аминометил)-4-метилпиперидин-1-ил)-3-((2-(трифторметил)пиридин-3-ил)тио)пиразин-2-амин; или
e) ингибитор ALK представляет собой 5-хлор-N2-[2-изопропокси-5-метил-4-(4-пиперидинил)фенил]-N4-[2-(изопропилсульфонил)фенил]-2,4-пиримидиндиамин (церитиниб) и ингибитор SHP2 представляет собой (R)-8-(6-амино-5-((2-(трифторметил)пиридин-3-ил)тио)пиразин-2-ил)-8-азаспиро[4.5]декан-1-амин; или
f) ингибитор ALK представляет собой 5-хлор-N2-[2-изопропокси-5-метил-4-(4-пиперидинил)фенил]-N4-[2-(изопропилсульфонил)фенил]-2,4-пиримидиндиамин (церитиниб) и ингибитор SHP2 представляет собой (R)-8-(6-амино-5-((2-амино-3-хлорпиридин-4-ил)тио)пиразин-2-ил)-8-азаспиро[4.5]декан-1-амин; или
g) ингибитор ALK представляет собой 5-хлор-N2-[2-изопропокси-5-метил-4-(4-пиперидинил)фенил]-N4-[2-(изопропилсульфонил)фенил]-2,4-пиримидиндиамин (церитиниб) и ингибитор SHP2 представляет собой (3S,4S)-8-(6-амино-5-(2,3-дихлорфенил)пиразин-2-ил)-3-метил-2-окса-8-азаспиро[4.5]декан-4-амин; или
h) ингибитор ALK представляет собой 5-хлор-N2-[2-изопропокси-5-метил-4-(4-пиперидинил)фенил]-N4-[2-(изопропилсульфонил)фенил]-2,4-пиримидиндиамин (церитиниб) и SHP2, 3-(2,3-дихлорфенил)-6-(1,8-диазаспиро[4.5]декан-8-ил)пиразин-2-амин; или
i) ингибитор ALK представляет собой 5-хлор-N2-[2-изопропокси-5-метил-4-(4-пиперидинил)фенил]-N4-[2-(изопропилсульфонил)фенил]-2,4-пиримидиндиамин (церитиниб) и ингибитор SHP2 представляет собой (R)-8-(6-амино-5-(2,3-дихлорфенил)пиразин-2-ил)-8-азаспиро[4.5]декан-1-амин; или
j) ингибитор ALK представляет собой 5-хлор-N2-[2-изопропокси-5-метил-4-(4-пиперидинил)фенил]-N4-[2-(изопропилсульфонил)фенил]-2,4-пиримидиндиамин (церитиниб) и ингибитор SHP2 представляет собой (S)-8-(6-амино-5-((2-(трифторметил)пиридин-3-ил)тио)пиразин-2-ил)-2-окса-8-азаспиро[4.5]декан-4-амин; или
k) ингибитор ALK представляет собой 5-хлор-N2-[2-изопропокси-5-метил-4-(4-пиперидинил)фенил]-N4-[2-(изопропилсульфонил)фенил]-2,4-пиримидиндиамин (церитиниб) и ингибитор SHP2 представляет собой (S)-8-(6-амино-5-((2-амино-3-хлорпиридин-4-ил)тио)пиразин-2-ил)-2-окса-8-азаспиро[4.5]декан-4-амин; или
l) ингибитор ALK представляет собой 5-хлор-N2-[2-изопропокси-5-метил-4-(4-пиперидинил)фенил]-N4-[2-(изопропилсульфонил)фенил]-2,4-пиримидиндиамин (церитиниб) и ингибитор SHP2 представляет собой (1R,3R)-8-(6-амино-5-((2-амино-3-хлорпиридин-4-ил)тио)пиразин-2-ил)-3-метил-8-азаспиро[4.5]декан-1-амин; или
m) ингибитор ALK представляет собой 5-хлор-N2-[2-изопропокси-5-метил-4-(4-пиперидинил)фенил]-N4-[2-(изопропилсульфонил)фенил]-2,4-пиримидиндиамин (церитиниб) и ингибитор SHP2 представляет собой (2S,4R)-4-амино-8-(6-амино-5-((2,3-дихлорпиридин-4-ил)тио)пиразин-2-ил)-8-азаспиро[4.5]декан-2-ол; или
n) ингибитор ALK представляет собой 5-хлор-N2-[2-изопропокси-5-метил-4-(4-пиперидинил)фенил]-N4-[2-(изопропилсульфонил)фенил]-2,4-пиримидиндиамин (церитиниб) и ингибитор SHP2 представляет собой (2R,4R)-4-амино-8-(6-амино-5-((2,3-дихлорпиридин-4-ил)тио)пиразин-2-ил)-8-азаспиро[4.5]декан-2-ол; или
o) ингибитор ALK представляет собой 5-хлор-N2-[2-изопропокси-5-метил-4-(4-пиперидинил)фенил]-N4-[2-(изопропилсульфонил)фенил]-2,4-пиримидиндиамин (церитиниб) и ингибитор SHP2 представляет собой (1R)-8-(6-амино-5-((2-амино-3-хлорпиридин-4-ил)тио)пиразин-2-ил)-2-метил-8-азаспиро[4.5]декан-1-амин; или
p) ингибитор ALK представляет собой 5-хлор-N2-[2-изопропокси-5-метил-4-(4-пиперидинил)фенил]-N4-[2-(изопропилсульфонил)фенил]-2,4-пиримидиндиамин (церитиниб) и ингибитор SHP2 представляет собой (3S,4S)-8-(6-амино-5-((2-амино-3-хлорпиридин-4-ил)тио)пиразин-2-ил)-3-метил-2-окса-8-азаспиро[4.5]декан-4-амин; или
q) ингибитор ALK представляет собой 5-хлор-N2-[2-изопропокси-5-метил-4-(4-пиперидинил)фенил]-N4-[2-(изопропилсульфонил)фенил]-2,4-пиримидиндиамин (церитиниб) и ингибитор SHP2 представляет собой (3S,4S)-8-(6-амино-5-((2-амино-3-хлорпиридин-4-ил)тио)пиразин-2-ил)-3-этил-2-окса-8-азаспиро[4.5]декан-4-амин; или
r) ингибитор ALK представляет собой 5-хлор-N2-[2-изопропокси-5-метил-4-(4-пиперидинил)фенил]-N4-[2-(изопропилсульфонил)фенил]-2,4-пиримидиндиамин (церитиниб) и ингибитор SHP2 представляет собой (2R,4R)-4-амино-8-(5-((2-амино-3-хлорпиридин-4-ил)тио)пиразин-2-ил)-8-азаспиро[4.5]декан-2-ол; или
s) ингибитор ALK представляет собой 5-хлор-N2-[2-изопропокси-5-метил-4-(4-пиперидинил)фенил]-N4-[2-(изопропилсульфонил)фенил]-2,4-пиримидиндиамин (церитиниб) и ингибитор SHP2 представляет собой (1R,3R)-8-(5-((2-амино-3-хлорпиридин-4-ил)тио)пиразин-2-ил)-3-метил-8-азаспиро[4.5]декан-1-амин; или
t) ингибитор ALK представляет собой 5-хлор-N2-[2-изопропокси-5-метил-4-(4-пиперидинил)фенил]-N4-[2-(изопропилсульфонил)фенил]-2,4-пиримидиндиамин (церитиниб) и ингибитор SHP2 представляет собой (1R)-8-(5-((2-амино-3-хлорпиридин-4-ил)тио)пиразин-2-ил)-2-метил-8-азаспиро[4.5]декан-1-амин; или
u) ингибитор ALK представляет собой 5-хлор-N2-[2-изопропокси-5-метил-4-(4-пиперидинил)фенил]-N4-[2-(изопропилсульфонил)фенил]-2,4-пиримидиндиамин (церитиниб) и ингибитор SHP2 представляет собой (3S,4S)-8-(5-((6-амино-2,3-дихлорпиридин-4-ил)тио)пиразин-2-ил)-3-метил-2-окса-8-азаспиро[4.5]декан-4-амин; или
v) ингибитор ALK представляет собой 5-хлор-N2-[2-изопропокси-5-метил-4-(4-пиперидинил)фенил]-N4-[2-(изопропилсульфонил)фенил]-2,4-пиримидиндиамин (церитиниб) и ингибитор SHP2 представляет собой (3S,4S)-8-(5-((2-амино-3-хлорпиридин-4-ил)тио)пиразин-2-ил)-3-метил-2-окса-8-азаспиро[4.5]декан-4-амин; или
w) ингибитор ALK представляет собой 5-хлор-N2-[2-изопропокси-5-метил-4-(4-пиперидинил)фенил]-N4-[2-(изопропилсульфонил)фенил]-2,4-пиримидиндиамин (церитиниб) и ингибитор SHP2 представляет собой (R)-8-(5-((2-амино-3-хлорпиридин-4-ил)тио)пиразин-2-ил)-8-азаспиро[4.5]декан-1-амин; или
x) ингибитор ALK представляет собой 5-хлор-N2-[2-изопропокси-5-метил-4-(4-пиперидинил)фенил]-N4-[2-(изопропилсульфонил)фенил]-2,4-пиримидиндиамин (церитиниб) и ингибитор SHP2 представляет собой (S)-8-(5-((2-амино-3-хлорпиридин-4-ил)тио)пиразин-2-ил)-2-окса-8-азаспиро[4.5]декан-4-амин; или
y) ингибитор ALK представляет собой 5-хлор-N2-[2-изопропокси-5-метил-4-(4-пиперидинил)фенил]-N4-[2-(изопропилсульфонил)фенил]-2,4-пиримидиндиамин (церитиниб) и ингибитор SHP2 представляет собой 6-амино-2-((3S,4S)-4-амино-3-метил-2-окса-8-азаспиро[4.5]декан-8-ил)-3-метил-5-((2-(трифторметил)пиридин-3-ил)тио)пиримидин-4(3H)-он; или
z) ингибитор ALK представляет собой 5-хлор-N2-[2-изопропокси-5-метил-4-(4-пиперидинил)фенил]-N4-[2-(изопропилсульфонил)фенил]-2,4-пиримидиндиамин (церитиниб) и ингибитор SHP2 представляет собой 6-амино-2-((3S,4S)-4-амино-3-метил-2-окса-8-азаспиро[4.5]декан-8-ил)-5-((3-хлор-2-метилпиридин-4-ил)тио)-3-метилпиримидин-4(3H)-он; или
aa) ингибитор ALK представляет собой 5-хлор-N2-[2-изопропокси-5-метил-4-(4-пиперидинил)фенил]-N4-[2-(изопропилсульфонил)фенил]-2,4-пиримидиндиамин (церитиниб) и ингибитор SHP2 представляет собой 6-амино-2-((3S,4S)-4-амино-3-метил-2-окса-8-азаспиро[4.5]декан-8-ил)-5-((2,3-дихлорфенил)тио)-3-метилпиримидин-4(3H)-он; или
bb) ингибитор ALK представляет собой 5-хлор-N2-[2-изопропокси-5-метил-4-(4-пиперидинил)фенил]-N4-[2-(изопропилсульфонил)фенил]-2,4-пиримидиндиамин (церитиниб) и ингибитор SHP2 представляет собой 6-амино-2-((1R,3R)-1-амино-3-метил-8-азаспиро[4.5]декан-8-ил)-3-метил-5-((3-(трифторметил)пиридин-4-ил)тио)пиримидин-4(3H)-он; или
cc) ингибитор ALK представляет собой 5-хлор-N2-[2-изопропокси-5-метил-4-(4-пиперидинил)фенил]-N4-[2-(изопропилсульфонил)фенил]-2,4-пиримидиндиамин (церитиниб) и ингибитор SHP2 представляет собой 6-амино-2-((1R,3R)-1-амино-3-метил-8-азаспиро[4.5]декан-8-ил)-5-(2,3-дихлорфенил)-3-метилпиримидин-4(3H)-он; или
dd) ингибитор ALK представляет собой 5-хлор-N2-[2-изопропокси-5-метил-4-(4-пиперидинил)фенил]-N4-[2-(изопропилсульфонил)фенил]-2,4-пиримидиндиамин (церитиниб) и ингибитор SHP2 представляет собой 6-амино-2-((3S,4S)-4-амино-3-метил-2-окса-8-азаспиро[4.5]декан-8-ил)-5-((2-хлор-3-метоксифенил)тио)-3-метилпиримидин-4(3H)-он; или
ee) ингибитор ALK представляет собой 5-хлор-N2-[2-изопропокси-5-метил-4-(4-пиперидинил)фенил]-N4-[2-(изопропилсульфонил)фенил]-2,4-пиримидиндиамин (церитиниб) и ингибитор SHP2 представляет собой 6-амино-2-((3S,4S)-4-амино-3-этил-2-окса-8-азаспиро[4.5]декан-8-ил)-3-метил-5-((2-(трифторметил)пиридин-3-ил)тио)пиримидин-4(3H)-он; или
ff) ингибитор ALK представляет собой 5-хлор-N2-[2-изопропокси-5-метил-4-(4-пиперидинил)фенил]-N4-[2-(изопропилсульфонил)фенил]-2,4-пиримидиндиамин (церитиниб) и ингибитор SHP2 представляет собой 6-амино-5-((3-амино-2-(трифторметил)фенил)тио)-2-((3S,4S)-4-амино-3-метил-2-окса-8-азаспиро[4.5]декан-8-ил)-3-метилпиримидин-4(3H)-он; или
gg) ингибитор ALK представляет собой 5-хлор-N2-[2-изопропокси-5-метил-4-(4-пиперидинил)фенил]-N4-[2-(изопропилсульфонил)фенил]-2,4-пиримидиндиамин (церитиниб) и ингибитор SHP2 представляет собой (R)-6-амино-2-(1-амино-3,3-дифтор-8-азаспиро[4.5]декан-8-ил)-5-((2-амино-3-хлорпиридин-4-ил)тио)-3-метилпиримидин-4(3H)-он; или
hh) ингибитор ALK представляет собой 5-хлор-N2-[2-изопропокси-5-метил-4-(4-пиперидинил)фенил]-N4-[2-(изопропилсульфонил)фенил]-2,4-пиримидиндиамин (церитиниб) и ингибитор SHP2 представляет собой 6-амино-2-((3S,4S)-4-амино-3-метил-2-окса-8-азаспиро[4.5]декан-8-ил)-3-метил-5-((3-(трифторметил)пиридин-4-ил)тио)пиримидин-4(3H)-он; или
ii) ингибитор ALK представляет собой 5-хлор-N2-[2-изопропокси-5-метил-4-(4-пиперидинил)фенил]-N4-[2-(изопропилсульфонил)фенил]-2,4-пиримидиндиамин (церитиниб) и ингибитор SHP2 представляет собой 6-амино-2-((1R,3R)-1-амино-3-метил-8-азаспиро[4.5]декан-8-ил)-5-(4-хлорфенил)-3-метилпиримидин-4(3H)-он; или
jj) ингибитор ALK представляет собой 5-хлор-N2-[2-изопропокси-5-метил-4-(4-пиперидинил)фенил]-N4-[2-(изопропилсульфонил)фенил]-2,4-пиримидиндиамин (церитиниб) и ингибитор SHP2 представляет собой 6-амино-2-((1R,3R)-1-амино-3-метил-8-азаспиро[4.5]декан-8-ил)-3-метил-5-фенилпиримидин-4(3H)-он; или
kk) ингибитор ALK представляет собой 5-хлор-N2-[2-изопропокси-5-метил-4-(4-пиперидинил)фенил]-N4-[2-(изопропилсульфонил)фенил]-2,4-пиримидиндиамин (церитиниб) и ингибитор SHP2 представляет собой (R)-6-(1-амино-8-азаспиро[4.5]декан-8-ил)-3-(2,3-дихлорфенил)-5-метил-2,5-дигидро-4H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-он; или
ll) ингибитор ALK представляет собой 5-хлор-N2-[2-изопропокси-5-метил-4-(4-пиперидинил)фенил]-N4-[2-(изопропилсульфонил)фенил]-2,4-пиримидиндиамин (церитиниб) и ингибитор SHP2 представляет собой 2-(4-(аминометил)-4-метилпиперидин-1-ил)-5-(2,3-дихлорфенил)-3,7-дигидро-4H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-он; или
mm) ингибитор ALK представляет собой 5-хлор-N2-[2-изопропокси-5-метил-4-(4-пиперидинил)фенил]-N4-[2-(изопропилсульфонил)фенил]-2,4-пиримидиндиамин (церитиниб) и ингибитор SHP2 представляет собой (3S,4S)-8-(3-(2,3-дихлорпиридин-4-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиразин-6-ил)-3-метил-2-окса-8-азаспиро[4.5]декан-4-амин; или
nn) ингибитор ALK представляет собой 5-хлор-N2-[2-изопропокси-5-метил-4-(4-пиперидинил)фенил]-N4-[2-(изопропилсульфонил)фенил]-2,4-пиримидиндиамин (церитиниб) и ингибитор SHP2 представляет собой 3-(6-амино-2-метилпиридин-3-ил)-6-((1R,3R)-1-амино-3-метил-8-азаспиро[4.5]декан-8-ил)-5-метил-2,5-дигидро-4H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-он; или
oo) ингибитор ALK представляет собой 5-хлор-N2-[2-изопропокси-5-метил-4-(4-пиперидинил)фенил]-N4-[2-(изопропилсульфонил)фенил]-2,4-пиримидиндиамин (церитиниб) и ингибитор SHP2 представляет собой (R)-3-(6-амино-2-метилпиридин-3-ил)-6-(1-амино-3,3-дифтор-8-азаспиро[4.5]декан-8-ил)-5-метил-2,5-дигидро-4H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-он; или
pp) ингибитор ALK представляет собой 5-хлор-N2-[2-изопропокси-5-метил-4-(4-пиперидинил)фенил]-N4-[2-(изопропилсульфонил)фенил]-2,4-пиримидиндиамин (церитиниб) и ингибитор SHP2 представляет собой 6-((3S,4S)-4-амино-3-метил-2-окса-8-азаспиро[4.5]декан-8-ил)-3-(3-хлор-2-(циклопропиламино)пиридин-4-ил)-5-метил-2,5-дигидро-4H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-он; или
qq) ингибитор ALK представляет собой 5-хлор-N2-[2-изопропокси-5-метил-4-(4-пиперидинил)фенил]-N4-[2-(изопропилсульфонил)фенил]-2,4-пиримидиндиамин (церитиниб) и ингибитор SHP2 представляет собой 2-((3S,4S)-4-амино-3-метил-2-окса-8-азаспиро[4.5]декан-8-ил)-5-(3-хлор-2-метоксипиридин-4-ил)-3-метил-3,7-дигидро-4H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-он; или
rr) ингибитор ALK представляет собой 5-хлор-N2-[2-изопропокси-5-метил-4-(4-пиперидинил)фенил]-N4-[2-(изопропилсульфонил)фенил]-2,4-пиримидиндиамин (церитиниб) и ингибитор SHP2 представляет собой N-(3-((3-амино-5-(4-амино-4-метилпиперидин-1-ил)пиразин-2-ил)тио)-2-хлорфенил)-2-гидрокси-4-оксо-4H-пиридо[1,2-a]пиримидин-3-карбоксамид; или
ss) ингибитор ALK представляет собой 5-хлор-N2-[2-изопропокси-5-метил-4-(4-пиперидинил)фенил]-N4-[2-(изопропилсульфонил)фенил]-2,4-пиримидиндиамин (церитиниб) и ингибитор SHP2 представляет собой N-(3-((3-амино-5-((3S,4S)-4-амино-3-метил-2-окса-8-азаспиро[4.5]декан-8-ил)пиразин-2-ил)тио)-2-хлорфенил)-2-гидрокси-4-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-4H-пиридо[1,2-a]пиримидин-3-карбоксамид; или
tt) ингибитор ALK представляет собой 5-хлор-N2-[2-изопропокси-5-метил-4-(4-пиперидинил)фенил]-N4-[2-(изопропилсульфонил)фенил]-2,4-пиримидиндиамин (церитиниб) и ингибитор SHP2 представляет собой N-(3-((3-амино-5-(4-амино-4-метилпиперидин-1-ил)пиразин-2-ил)тио)-2-хлорфенил)-4-гидрокси-2-оксо-1-фенил-2,5-дигидро-1H-пиррол-3-карбоксамид; или
uu) ингибитор ALK представляет собой 5-хлор-N2-[2-изопропокси-5-метил-4-(4-пиперидинил)фенил]-N4-[2-(изопропилсульфонил)фенил]-2,4-пиримидиндиамин (церитиниб) и ингибитор SHP2 представляет собой (R)-N-(3-((3-амино-5-(1-амино-8-азаспиро[4.5]декан-8-ил)пиразин-2-ил)тио)-2-хлорфенил)-2-гидрокси-4-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-4H-пиридо[1,2-a]пиримидин-3-карбоксамид; или
vv) ингибитор ALK представляет собой 5-хлор-N2-[2-изопропокси-5-метил-4-(4-пиперидинил)фенил]-N4-[2-(изопропилсульфонил)фенил]-2,4-пиримидиндиамин (церитиниб) и ингибитор SHP2 представляет собой N-(3-((3-амино-5-(4-(аминометил)-4-метилпиперидин-1-ил)пиразин-2-ил)тио)-2-хлорфенил)-2-гидрокси-4-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-4H-пиридо[1,2-a]пиримидин-3-карбоксамид; или
ww) ингибитор ALK представляет собой 5-хлор-N2-[2-изопропокси-5-метил-4-(4-пиперидинил)фенил]-N4-[2-(изопропилсульфонил)фенил]-2,4-пиримидиндиамин (церитиниб) и ингибитор SHP2 представляет собой (R)-N-(3-((3-амино-5-(1-амино-3,3-дифтор-8-азаспиро[4.5]декан-8-ил)пиразин-2-ил)тио)-2-хлорфенил)-2-гидрокси-4-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-4H-пиридо[1,2-a]пиримидин-3-карбоксамид; или
xx) ингибитор ALK представляет собой 5-хлор-N2-[2-изопропокси-5-метил-4-(4-пиперидинил)фенил]-N4-[2-(изопропилсульфонил)фенил]-2,4-пиримидиндиамин (церитиниб) и ингибитор SHP2 представляет собой N-(3-((3-амино-5-(4-(аминометил)-4-метилпиперидин-1-ил)пиразин-2-ил)тио)-2-хлорфенил)-2-гидрокси-4-оксо-4H-пиридо[1,2-a]пиримидин-3-карбоксамид; или
yy) ингибитор ALK представляет собой 5-хлор-N2-[2-изопропокси-5-метил-4-(4-пиперидинил)фенил]-N4-[2-(изопропилсульфонил)фенил]-2,4-пиримидиндиамин (церитиниб) и ингибитор SHP2 представляет собой N-(3-((3-амино-5-(4-амино-4-(фторметил)пиперидин-1-ил)пиразин-2-ил)тио)-2-хлорфенил)-2-гидрокси-4-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-4H-пиридо[1,2-a]пиримидин-3-карбоксамид; или
zz) ингибитор ALK представляет собой 5-хлор-N2-[2-изопропокси-5-метил-4-(4-пиперидинил)фенил]-N4-[2-(изопропилсульфонил)фенил]-2,4-пиримидиндиамин (церитиниб) и ингибитор SHP2 представляет собой N-(3-((3-амино-5-(4-амино-4-(фторметил)пиперидин-1-ил)пиразин-2-ил)тио)-2-хлорфенил)-2-гидрокси-4-оксо-4H-пиридо[1,2-a]пиримидин-3-карбоксамид; или
aaa) ингибитор ALK представляет собой 5-хлор-N2-[2-изопропокси-5-метил-4-(4-пиперидинил)фенил]-N4-[2-(изопропилсульфонил)фенил]-2,4-пиримидиндиамин (церитиниб) и ингибитор SHP2 представляет собой (S)-N-(3-((3-амино-5-(4-амино-2-окса-8-азаспиро[4.5]декан-8-ил)пиразин-2-ил)тио)-2-хлорфенил)-2-гидрокси-4-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-4H-пиридо[1,2-a]пиримидин-3-карбоксамид; или
bbb) ингибитор ALK представляет собой 5-хлор-N2-[2-изопропокси-5-метил-4-(4-пиперидинил)фенил]-N4-[2-(изопропилсульфонил)фенил]-2,4-пиримидиндиамин (церитиниб) и ингибитор SHP2 представляет собой N-(3-((3-амино-5-(4-амино-4-метилпиперидин-1-ил)пиразин-2-ил)тио)-2-хлорфенил)-5-бензил-4-гидрокси-1-метил-2-оксо-2,5-дигидро-1H-пиррол-3-карбоксамид.
Пункт 29: Фармацевтическая комбинация, фармацевтическая композиция, коммерческая упаковка, фармацевтическая комбинация для применения, фармацевтическая композиция для применения, коммерческая упаковка для применения, применение фармацевтической комбинации, применение фармацевтической композиции, применение коммерческой упаковки или способ лечения рака согласно пункту 28, где ингибитор ALK представляет собой 5-хлор-N2-[2-изопропокси-5-метил-4-(4-пиперидинил)фенил]-N4-[2-(изопропилсульфонил)фенил]-2,4-пиримидиндиамин (церитиниб) и ингибитор SHP2 представляет собой 6-(4-амино-4-метилпиперидин-1-ил)-3-(2,3-дихлорфенил)пиразин-2-амин.
Пункт 30: Фармацевтическая комбинация, фармацевтическая композиция, коммерческая упаковка, фармацевтическая комбинация для применения, фармацевтическая композиция для применения, коммерческая упаковка для применения, применение фармацевтической комбинации, применение фармацевтической композиции, применение коммерческой упаковки или способ лечения рака согласно пункту 28, где ингибитор ALK представляет собой 5-хлор-N2-[2-изопропокси-5-метил-4-(4-пиперидинил)фенил]-N4-[2-(изопропилсульфонил)фенил]-2,4-пиримидиндиамин (церитиниб) и ингибитор SHP2 представляет собой 6-(4-(аминометил)-4-фенилпиперидин-1-ил)-3-(2,3-дихлорфенил)пиразин-2-амин.
Пункт 31: Фармацевтическая комбинация, фармацевтическая композиция, коммерческая упаковка, фармацевтическая комбинация для применения, фармацевтическая композиция для применения, коммерческая упаковка для применения, применение фармацевтической комбинации, применение фармацевтической композиции, применение коммерческой упаковки или способ лечения рака согласно пункту 28, где ингибитор ALK представляет собой 5-хлор-N2-[2-изопропокси-5-метил-4-(4-пиперидинил)фенил]-N4-[2-(изопропилсульфонил)фенил]-2,4-пиримидиндиамин (церитиниб) и ингибитор SHP2 представляет собой 6-(4-(аминометил)-4-метилпиперидин-1-ил)-3-(2,3-дихлорфенил)пиразин-2-амин.
Пункт 32: Фармацевтическая комбинация, фармацевтическая композиция, коммерческая упаковка, фармацевтическая комбинация для применения, фармацевтическая композиция для применения, коммерческая упаковка для применения, применение фармацевтической комбинации, применение фармацевтической композиции, применение коммерческой упаковки или способ лечения рака согласно пункту 28, где ингибитор ALK представляет собой 5-хлор-N2-[2-изопропокси-5-метил-4-(4-пиперидинил)фенил]-N4-[2-(изопропилсульфонил)фенил]-2,4-пиримидиндиамин (церитиниб) и ингибитор SHP2 представляет собой 6-(4-(аминометил)-4-метилпиперидин-1-ил)-3-((2-(трифторметил)пиридин-3-ил)тио)пиразин-2-амин.
Пункт 33: Фармацевтическая комбинация, фармацевтическая композиция, коммерческая упаковка, фармацевтическая комбинация для применения, фармацевтическая композиция для применения, коммерческая упаковка для применения, применение фармацевтической комбинации, применение фармацевтической композиции, применение коммерческой упаковки или способ лечения рака согласно пункту 28, где ингибитор ALK представляет собой 5-хлор-N2-[2-изопропокси-5-метил-4-(4-пиперидинил)фенил]-N4-[2-(изопропилсульфонил)фенил]-2,4-пиримидиндиамин (церитиниб) и ингибитор SHP2 представляет собой (R)-8-(6-амино-5-((2-(трифторметил)пиридин-3-ил)тио)пиразин-2-ил)-8-азаспиро[4.5]декан-1-амин.
Пункт 34: Фармацевтическая комбинация, фармацевтическая композиция, коммерческая упаковка, фармацевтическая комбинация для применения, фармацевтическая композиция для применения, коммерческая упаковка для применения, применение фармацевтической комбинации, применение фармацевтической композиции, применение коммерческой упаковки или способ лечения рака согласно пункту 28, где ингибитор ALK представляет собой 5-хлор-N2-[2-изопропокси-5-метил-4-(4-пиперидинил)фенил]-N4-[2-(изопропилсульфонил)фенил]-2,4-пиримидиндиамин (церитиниб) и ингибитор SHP2 представляет собой (R)-8-(6-амино-5-((2-амино-3-хлорпиридин-4-ил)тио)пиразин-2-ил)-8-азаспиро[4.5]декан-1-амин.
Пункт 35: Фармацевтическая комбинация, фармацевтическая композиция, коммерческая упаковка, фармацевтическая комбинация для применения, фармацевтическая композиция для применения, коммерческая упаковка для применения, применение фармацевтической комбинации, применение фармацевтической композиции, применение коммерческой упаковки или способ лечения рака согласно пункту 28, где ингибитор ALK представляет собой 5-хлор-N2-[2-изопропокси-5-метил-4-(4-пиперидинил)фенил]-N4-[2-(изопропилсульфонил)фенил]-2,4-пиримидиндиамин (церитиниб) и ингибитор SHP2 представляет собой (3S,4S)-8-(6-амино-5-(2,3-дихлорфенил)пиразин-2-ил)-3-метил-2-окса-8-азаспиро[4.5]декан-4-амин.
Пункт 36: Фармацевтическая комбинация, фармацевтическая композиция, коммерческая упаковка, фармацевтическая комбинация для применения, фармацевтическая композиция для применения, коммерческая упаковка для применения, применение фармацевтической комбинации, применение фармацевтической композиции, применение коммерческой упаковки или способ лечения рака согласно пункту 28, где ингибитор ALK представляет собой 5-хлор-N2-[2-изопропокси-5-метил-4-(4-пиперидинил)фенил]-N4-[2-(изопропилсульфонил)фенил]-2,4-пиримидиндиамин (церитиниб) и SHP2, 3-(2,3-дихлорфенил)-6-(1,8-диазаспиро[4.5]декан-8-ил)пиразин-2-амин.
Пункт 37: Фармацевтическая комбинация, фармацевтическая композиция, коммерческая упаковка, фармацевтическая комбинация для применения, фармацевтическая композиция для применения, коммерческая упаковка для применения, применение фармацевтической комбинации, применение фармацевтической композиции, применение коммерческой упаковки или способ лечения рака согласно пункту 28, где ингибитор ALK представляет собой 5-хлор-N2-[2-изопропокси-5-метил-4-(4-пиперидинил)фенил]-N4-[2-(изопропилсульфонил)фенил]-2,4-пиримидиндиамин (церитиниб) и ингибитор SHP2 представляет собой (R)-8-(6-амино-5-(2,3-дихлорфенил)пиразин-2-ил)-8-азаспиро[4.5]декан-1-амин.
Пункт 38: Фармацевтическая комбинация, фармацевтическая композиция, коммерческая упаковка, фармацевтическая комбинация для применения, фармацевтическая композиция для применения, коммерческая упаковка для применения, применение фармацевтической комбинации, применение фармацевтической композиции, применение коммерческой упаковки или способ лечения рака согласно пункту 28, где ингибитор ALK представляет собой 5-хлор-N2-[2-изопропокси-5-метил-4-(4-пиперидинил)фенил]-N4-[2-(изопропилсульфонил)фенил]-2,4-пиримидиндиамин (церитиниб) и ингибитор SHP2 представляет собой (S)-8-(6-амино-5-((2-(трифторметил)пиридин-3-ил)тио)пиразин-2-ил)-2-окса-8-азаспиро[4.5]декан-4-амин.
Пункт 39: Фармацевтическая комбинация, фармацевтическая композиция, коммерческая упаковка, фармацевтическая комбинация для применения, фармацевтическая композиция для применения, коммерческая упаковка для применения, применение фармацевтической комбинации, применение фармацевтической композиции, применение коммерческой упаковки или способ лечения рака согласно пункту 28, где ингибитор ALK представляет собой 5-хлор-N2-[2-изопропокси-5-метил-4-(4-пиперидинил)фенил]-N4-[2-изопропилсульфонил)фенил] -2,4-пиримидиндиамин (церитиниб) и ингибитор SHP2 представляет собой (S)-8-(6-амино-5-((2-амино-3-хлорпиридин-4-ил)тио)пиразин-2-ил)-2-окса-8-азаспиро[4.5]декан-4-амин.
Пункт 40: Фармацевтическая комбинация, фармацевтическая композиция, коммерческая упаковка, фармацевтическая комбинация для применения, фармацевтическая композиция для применения, коммерческая упаковка для применения, применение фармацевтической комбинации, применение фармацевтической композиции, применение коммерческой упаковки или способ лечения рака согласно пункту 28, где ингибитор ALK представляет собой 5-хлор-N2-[2-изопропокси-5-метил-4-(4-пиперидинил)фенил]-N4-[2-(изопропилсульфонил)фенил]-2,4-пиримидиндиамин (церитиниб) и ингибитор SHP2 представляет собой (1R,3R)-8-(6-амино-5-((2-амино-3-хлорпиридин-4-ил)тио)пиразин-2-ил)-3-метил-8-азаспиро[4.5]декан-1-амин.
Пункт 41: Фармацевтическая комбинация, фармацевтическая композиция, коммерческая упаковка, фармацевтическая комбинация для применения, фармацевтическая композиция для применения, коммерческая упаковка для применения, применение фармацевтической комбинации, применение фармацевтической композиции, применение коммерческой упаковки или способ лечения рака согласно пункту 28, где ингибитор ALK представляет собой 5-хлор-N2-[2-изопропокси-5-метил-4-(4-пиперидинил)фенил]-N4-[2-(изопропилсульфонил)фенил]-2,4-пиримидиндиамин (церитиниб) и ингибитор SHP2 представляет собой (2S,4R)-4-амино-8-(6-амино-5-((2,3-дихлорпиридин-4-ил)тио)пиразин-2-ил)-8-азаспиро[4.5]декан-2-ол.
Пункт 42: Фармацевтическая комбинация, фармацевтическая композиция, коммерческая упаковка, фармацевтическая комбинация для применения, фармацевтическая композиция для применения, коммерческая упаковка для применения, применение фармацевтической комбинации, применение фармацевтической композиции, применение коммерческой упаковки или способ лечения рака согласно пункту 28, где ингибитор ALK представляет собой 5-хлор-N2-[2-изопропокси-5-метил-4-(4-пиперидинил)фенил]-N4-[2-изопропилсульфонил)фенил] -2,4-пиримидиндиамин (церитиниб) и ингибитор SHP2 представляет собой (2R,4R)-4-амино-8-(6-амино-5-((2,3-дихлорпиридин-4-ил)тио)пиразин-2-ил)-8-азаспиро[4.5]декан-2-ол.
Пункт 43: Фармацевтическая комбинация, фармацевтическая композиция, коммерческая упаковка, фармацевтическая комбинация для применения, фармацевтическая композиция для применения, коммерческая упаковка для применения, применение фармацевтической комбинации, применение фармацевтической композиции, применение коммерческой упаковки или способ лечения рака согласно пункту 28, где ингибитор ALK представляет собой 5-хлор-N2-[2-изопропокси-5-метил-4-(4-пиперидинил)фенил]-N4-[2-(изопропилсульфонил)фенил]-2,4-пиримидиндиамин (церитиниб) и ингибитор SHP2 представляет собой (1R)-8-(6-амино-5-((2-амино-3-хлорпиридин-4-ил)тио)пиразин-2-ил)-2-метил-8-азаспиро[4.5]декан-1-амин.
Пункт 44: Фармацевтическая комбинация, фармацевтическая композиция, коммерческая упаковка, фармацевтическая комбинация для применения, фармацевтическая композиция для применения, коммерческая упаковка для применения, применение фармацевтической комбинации, применение фармацевтической композиции, применение коммерческой упаковки или способ лечения рака согласно пункту 28, где ингибитор ALK представляет собой 5-хлор-N2-[2-изопропокси-5-метил-4-(4-пиперидинил)фенил]-N4-[2-(изопропилсульфонил)фенил]-2,4-пиримидиндиамин (церитиниб) и ингибитор SHP2 представляет собой (3S,4S)-8-(6-амино-5-((2-амино-3-хлорпиридин-4-ил)тио)пиразин-2-ил)-3-метил-2-окса-8-азаспиро[4.5]декан-4-амин.
Пункт 45: Фармацевтическая комбинация, фармацевтическая композиция, коммерческая упаковка, фармацевтическая комбинация для применения, фармацевтическая композиция для применения, коммерческая упаковка для применения, применение фармацевтической комбинации, применение фармацевтической композиции, применение коммерческой упаковки или способ лечения рака согласно пункту 28, где ингибитор ALK представляет собой 5-хлор-N2-[2-изопропокси-5-метил-4-(4-пиперидинил)фенил]-N4-[2-(изопропилсульфонил)фенил]-2,4-пиримидиндиамин (церитиниб) и ингибитор SHP2 представляет собой (3S,4S)-8-(6-амино-5-((2-амино-3-хлорпиридин-4-ил)тио)пиразин-2-ил)-3-этил-2-окса-8-азаспиро[4.5]декан-4-амин.
Пункт 46: Фармацевтическая комбинация, фармацевтическая композиция, коммерческая упаковка, фармацевтическая комбинация для применения, фармацевтическая композиция для применения, коммерческая упаковка для применения, применение фармацевтической комбинации, применение фармацевтической композиции, применение коммерческой упаковки или способ лечения рака согласно пункту 28, где ингибитор ALK представляет собой 5-хлор-N2-[2-изопропокси-5-метил-4-(4-пиперидинил)фенил]-N4-[2-(изопропилсульфонил)фенил]-2,4-пиримидиндиамин (церитиниб) и ингибитор SHP2 представляет собой (2R,4R)-4-амино-8-(5-((2-амино-3-хлорпиридин-4-ил)тио)пиразин-2-ил)-8-азаспиро[4.5]декан-2-ол.
Пункт 47: Фармацевтическая комбинация, фармацевтическая композиция, коммерческая упаковка, фармацевтическая комбинация для применения, фармацевтическая композиция для применения, коммерческая упаковка для применения, применение фармацевтической комбинации, применение фармацевтической композиции, применение коммерческой упаковки или способ лечения рака согласно пункту 28, где ингибитор ALK представляет собой 5-хлор-N2-[2-изопропокси-5-метил-4-(4-пиперидинил)фенил]-N4-[2-(изопропилсульфонил)фенил]-2,4-пиримидиндиамин (церитиниб) и ингибитор SHP2 представляет собой (1R,3R)-8-(5-((2-амино-3-хлорпиридин-4-ил)тио)пиразин-2-ил)-3-метил-8-азаспиро[4.5]декан-1-амин.
Пункт 48: Фармацевтическая комбинация, фармацевтическая композиция, коммерческая упаковка, фармацевтическая комбинация для применения, фармацевтическая композиция для применения, коммерческая упаковка для применения, применение фармацевтической комбинации, применение фармацевтической композиции, применение коммерческой упаковки или способ лечения рака согласно пункту 28, где ингибитор ALK представляет собой 5-хлор-N2-[2-изопропокси-5-метил-4-(4-пиперидинил)фенил]-N4-[2-(изопропилсульфонил)фенил]-2,4-пиримидиндиамин (церитиниб) и ингибитор SHP2 представляет собой (1R)-8-(5-((2-амино-3-хлорпиридин-4-ил)тио)пиразин-2-ил)-2-метил-8-азаспиро[4.5]декан-1-амин.
Пункт 49: Фармацевтическая комбинация, фармацевтическая композиция, коммерческая упаковка, фармацевтическая комбинация для применения, фармацевтическая композиция для применения, коммерческая упаковка для применения, применение фармацевтической комбинации, применение фармацевтической композиции, применение коммерческой упаковки или способ лечения рака согласно пункту 28, где ингибитор ALK представляет собой 5-хлор-N2-[2-изопропокси-5-метил-4-(4-пиперидинил)фенил]-N4-[2-(изопропилсульфонил)фенил]-2,4-пиримидиндиамин (церитиниб) и ингибитор SHP2 представляет собой (3S,4S)-8-(5-((6-амино-2,3-дихлорпиридин-4-ил)тио)пиразин-2-ил)-3-метил-2-окса-8-азаспиро[4.5]декан-4-амин.
Пункт 50: Фармацевтическая комбинация, фармацевтическая композиция, коммерческая упаковка, фармацевтическая комбинация для применения, фармацевтическая композиция для применения, коммерческая упаковка для применения, применение фармацевтической комбинации, применение фармацевтической композиции, применение коммерческой упаковки или способ лечения рака согласно пункту 28, где ингибитор ALK представляет собой 5-хлор-N2-[2-изопропокси-5-метил-4-(4-пиперидинил)фенил]-N4-[2-(изопропилсульфонил)фенил]-2,4-пиримидиндиамин (церитиниб) и ингибитор SHP2 представляет собой (3S,4S)-8-(5-((2-амино-3-хлорпиридин-4-ил)тио)пиразин-2-ил)-3-метил-2-окса-8-азаспиро[4.5]декан-4-амин.
Пункт 51: Фармацевтическая комбинация, фармацевтическая композиция, коммерческая упаковка, фармацевтическая комбинация для применения, фармацевтическая композиция для применения, коммерческая упаковка для применения, применение фармацевтической комбинации, применение фармацевтической композиции, применение коммерческой упаковки или способ лечения рака согласно пункту 28, где ингибитор ALK представляет собой 5-хлор-N2-[2-изопропокси-5-метил-4-(4-пиперидинил)фенил]-N4-[2-(изопропилсульфонил)фенил]-2,4-пиримидиндиамин (церитиниб) и ингибитор SHP2 представляет собой (R)-8-(5-((2-амино-3-хлорпиридин-4-ил)тио)пиразин-2-ил)-8-азаспиро[4.5]декан-1-амин.
Пункт 52: Фармацевтическая комбинация, фармацевтическая композиция, коммерческая упаковка, фармацевтическая комбинация для применения, фармацевтическая композиция для применения, коммерческая упаковка для применения, применение фармацевтической комбинации, применение фармацевтической композиции, применение коммерческой упаковки или способ лечения рака согласно пункту 28, где ингибитор ALK представляет собой 5-хлор-N2-[2-изопропокси-5-метил-4-(4-пиперидинил)фенил]-N4-[2-(изопропилсульфонил)фенил]-2,4-пиримидиндиамин (церитиниб) и ингибитор SHP2 представляет собой (S)-8-(5-((2-амино-3-хлорпиридин-4-ил)тио)пиразин-2-ил)-2-окса-8-азаспиро[4.5]декан-4-амин.
Пункт 53: Фармацевтическая комбинация, фармацевтическая композиция, коммерческая упаковка, фармацевтическая комбинация для применения, фармацевтическая композиция для применения, коммерческая упаковка для применения, применение фармацевтической комбинации, применение фармацевтической композиции, применение коммерческой упаковки или способ лечения рака согласно пункту 28, где ингибитор ALK представляет собой 5-хлор-N2-[2-изопропокси-5-метил-4-(4-пиперидинил)фенил]-N4-[2-(изопропилсульфонил)фенил]-2,4-пиримидиндиамин (церитиниб) и ингибитор SHP2 представляет собой 6-амино-2-((3S,4S)-4-амино-3-метил-2-окса-8-азаспиро[4.5]декан-8-ил)-3-метил-5-((2-(трифторметил)пиридин-3-ил)тио)пиримидин-4(3H)-он.
Пункт 54: Фармацевтическая комбинация, фармацевтическая композиция, коммерческая упаковка, фармацевтическая комбинация для применения, фармацевтическая композиция для применения, коммерческая упаковка для применения, применение фармацевтической комбинации, применение фармацевтической композиции, применение коммерческой упаковки или способ лечения рака согласно пункту 28, где ингибитор ALK представляет собой 5-хлор-N2-[2-изопропокси-5-метил-4-(4-пиперидинил)фенил]-N4-[2-(изопропилсульфонил)фенил]-2,4-пиримидиндиамин (церитиниб) и ингибитор SHP2 представляет собой 6-амино-2-((3S,4S)-4-амино-3-метил-2-окса-8-азаспиро[4.5]декан-8-ил)-5-((3-хлор-2-метилпиридин-4-ил)тио)-3-метилпиримидин-4(3H)-он.
Пункт 55: Фармацевтическая комбинация, фармацевтическая композиция, коммерческая упаковка, фармацевтическая комбинация для применения, фармацевтическая композиция для применения, коммерческая упаковка для применения, применение фармацевтической комбинации, применение фармацевтической композиции, применение коммерческой упаковки или способ лечения рака согласно пункту 28, где ингибитор ALK представляет собой 5-хлор-N2-[2-изопропокси-5-метил-4-(4-пиперидинил)фенил]-N4-[2-(изопропилсульфонил)фенил]-2,4-пиримидиндиамин (церитиниб) и ингибитор SHP2 представляет собой 6-амино-2-((3S,4S)-4-амино-3-метил-2-окса-8-азаспиро[4.5]декан-8-ил)-5-((2,3-дихлорфенил)тио)-3-метилпиримидин-4(3H)-он.
Пункт 56: Фармацевтическая комбинация, фармацевтическая композиция, коммерческая упаковка, фармацевтическая комбинация для применения, фармацевтическая композиция для применения, коммерческая упаковка для применения, применение фармацевтической комбинации, применение фармацевтической композиции, применение коммерческой упаковки или способ лечения рака согласно пункту 28, где ингибитор ALK представляет собой 5-хлор-N2-[2-изопропокси-5-метил-4-(4-пиперидинил)фенил]-N4-[2-(изопропилсульфонил)фенил]-2,4-пиримидиндиамин (церитиниб) и ингибитор SHP2 представляет собой 6-амино-2-((1R,3R)-1-амино-3-метил-8-азаспиро[4.5]декан-8-ил)-3-метил-5-((3-(трифторметил)пиридин-4-ил)тио)пиримидин-4(3H)-он.
Пункт 57: Фармацевтическая комбинация, фармацевтическая композиция, коммерческая упаковка, фармацевтическая комбинация для применения, фармацевтическая композиция для применения, коммерческая упаковка для применения, применение фармацевтической комбинации, применение фармацевтической композиции, применение коммерческой упаковки или способ лечения рака согласно пункту 28, где ингибитор ALK представляет собой 5-хлор-N2-[2-изопропокси-5-метил-4-(4-пиперидинил)фенил]-N4-[2-(изопропилсульфонил)фенил]-2,4-пиримидиндиамин (церитиниб) и ингибитор SHP2 представляет собой 6-амино-2-((1R,3R)-1-амино-3-метил-8-азаспиро[4.5]декан-8-ил)-5-(2,3-дихлорфенил)-3-метилпиримидин-4(3H)-он.
Пункт 58: Фармацевтическая комбинация, фармацевтическая композиция, коммерческая упаковка, фармацевтическая комбинация для применения, фармацевтическая композиция для применения, коммерческая упаковка для применения, применение фармацевтической комбинации, применение фармацевтической композиции, применение коммерческой упаковки или способ лечения рака согласно пункту 28, где ингибитор ALK представляет собой 5-хлор-N2-[2-изопропокси-5-метил-4-(4-пиперидинил)фенил]-N4-[2-(изопропилсульфонил)фенил]-2,4-пиримидиндиамин (церитиниб) и ингибитор SHP2 представляет собой 6-амино-2-((3S,4S)-4-амино-3-метил-2-окса-8-азаспиро[4.5]декан-8-ил)-5-((2-хлор-3-метоксифенил)тио)-3-метилпиримидин-4(3H)-он.
Пункт 59: Фармацевтическая комбинация, фармацевтическая композиция, коммерческая упаковка, фармацевтическая комбинация для применения, фармацевтическая композиция для применения, коммерческая упаковка для применения, применение фармацевтической комбинации, применение фармацевтической композиции, применение коммерческой упаковки или способ лечения рака согласно пункту 28, где ингибитор ALK представляет собой 5-хлор-N2-[2-изопропокси-5-метил-4-(4-пиперидинил)фенил]-N4-[2-(изопропилсульфонил)фенил]-2,4-пиримидиндиамин (церитиниб) и ингибитор SHP2 представляет собой 6-амино-2-((3S,4S)-4-амино-3-этил-2-окса-8-азаспиро[4.5]декан-8-ил)-3-метил-5-((2-(трифторметил)пиридин-3-ил)тио)пиримидин-4(3H)-он.
Пункт 60: Фармацевтическая комбинация, фармацевтическая композиция, коммерческая упаковка, фармацевтическая комбинация для применения, фармацевтическая композиция для применения, коммерческая упаковка для применения, применение фармацевтической комбинации, применение фармацевтической композиции, применение коммерческой упаковки или способ лечения рака согласно пункту 28, где ингибитор ALK представляет собой 5-хлор-N2-[2-изопропокси-5-метил-4-(4-пиперидинил)фенил]-N4-[2-(изопропилсульфонил)фенил]-2,4-пиримидиндиамин (церитиниб) и ингибитор SHP2 представляет собой 6-амино-5-((3-амино-2-(трифторметил)фенил)тио)-2-((3S,4S)-4-амино-3-метил-2-окса-8-азаспиро[4.5]декан-8-ил)-3-метилпиримидин-4(3H)-он.
Пункт 61: Фармацевтическая комбинация, фармацевтическая композиция, коммерческая упаковка, фармацевтическая комбинация для применения, фармацевтическая композиция для применения, коммерческая упаковка для применения, применение фармацевтической комбинации, применение фармацевтической композиции, применение коммерческой упаковки или способ лечения рака согласно пункту 28, где ингибитор ALK представляет собой 5-хлор-N2-[2-изопропокси-5-метил-4-(4-пиперидинил)фенил]-N4-[2-(изопропилсульфонил)фенил]-2,4-пиримидиндиамин (церитиниб) и ингибитор SHP2 представляет собой (R)-6-амино-2-(1-амино-3,3-дифтор-8-азаспиро[4.5]декан-8-ил)-5-((2-амино-3-хлорпиридин-4-ил)тио)-3-метилпиримидин-4(3H)-он.
Пункт 62: Фармацевтическая комбинация, фармацевтическая композиция, коммерческая упаковка, фармацевтическая комбинация для применения, фармацевтическая композиция для применения, коммерческая упаковка для применения, применение фармацевтической комбинации, применение фармацевтической композиции, применение коммерческой упаковки или способ лечения рака согласно пункту 28, где ингибитор ALK представляет собой 5-хлор-N2-[2-изопропокси-5-метил-4-(4-пиперидинил)фенил]-N4-[2-(изопропилсульфонил)фенил]-2,4-пиримидиндиамин (церитиниб) и ингибитор SHP2 представляет собой 6-амино-2-((3S,4S)-4-амино-3-метил-2-окса-8-азаспиро[4.5]декан-8-ил)-3-метил-5-((3-(трифторметил)пиридин-4-ил)тио)пиримидин-4(3H)-он.
Пункт 63: Фармацевтическая комбинация, фармацевтическая композиция, коммерческая упаковка, фармацевтическая комбинация для применения, фармацевтическая композиция для применения, коммерческая упаковка для применения, применение фармацевтической комбинации, применение фармацевтической композиции, применение коммерческой упаковки или способ лечения рака согласно пункту 28, где ингибитор ALK представляет собой 5-хлор-N2-[2-изопропокси-5-метил-4-(4-пиперидинил)фенил]-N4-[2-(изопропилсульфонил)фенил]-2,4-пиримидиндиамин (церитиниб) и ингибитор SHP2 представляет собой 6-амино-2-((1R,3R)-1-амино-3-метил-8-азаспиро[4.5]декан-8-ил)-5-(4-хлорфенил)-3-метилпиримидин-4(3H)-он.
Пункт 64: Фармацевтическая комбинация, фармацевтическая композиция, коммерческая упаковка, фармацевтическая комбинация для применения, фармацевтическая композиция для применения, коммерческая упаковка для применения, применение фармацевтической комбинации, применение фармацевтической композиции, применение коммерческой упаковки или способ лечения рака согласно пункту 28, где ингибитор ALK представляет собой 5-хлор-N2-[2-изопропокси-5-метил-4-(4-пиперидинил)фенил]-N4-[2-(изопропилсульфонил)фенил]-2,4-пиримидиндиамин (церитиниб) и ингибитор SHP2 представляет собой 6-амино-2-((1R,3R)-1-амино-3-метил-8-азаспиро[4.5]декан-8-ил)-3-метил-5-фенилпиримидин-4(3H)-он.
Пункт 65: Фармацевтическая комбинация, фармацевтическая композиция, коммерческая упаковка, фармацевтическая комбинация для применения, фармацевтическая композиция для применения, коммерческая упаковка для применения, применение фармацевтической комбинации, применение фармацевтической композиции, применение коммерческой упаковки или способ лечения рака согласно пункту 28, где ингибитор ALK представляет собой 5-хлор-N2-[2-изопропокси-5-метил-4-(4-пиперидинил)фенил]-N4-[2-(изопропилсульфонил)фенил]-2,4-пиримидиндиамин (церитиниб) и ингибитор SHP2 представляет собой (R)-6-(1-амино-8-азаспиро[4.5]декан-8-ил)-3-(2,3-дихлорфенил)-5-метил-2,5-дигидро-4H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-он.
Пункт 66: Фармацевтическая комбинация, фармацевтическая композиция, коммерческая упаковка, фармацевтическая комбинация для применения, фармацевтическая композиция для применения, коммерческая упаковка для применения, применение фармацевтической комбинации, применение фармацевтической композиции, применение коммерческой упаковки или способ лечения рака согласно пункту 28, где ингибитор ALK представляет собой 5-хлор-N2-[2-изопропокси-5-метил-4-(4-пиперидинил)фенил]-N4-[2-(изопропилсульфонил)фенил]-2,4-пиримидиндиамин (церитиниб) и ингибитор SHP2 представляет собой 2-(4-(аминометил)-4-метилпиперидин-1-ил)-5-(2,3-дихлорфенил)-3,7-дигидро-4H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-он.
Пункт 67: Фармацевтическая комбинация, фармацевтическая композиция, коммерческая упаковка, фармацевтическая комбинация для применения, фармацевтическая композиция для применения, коммерческая упаковка для применения, применение фармацевтической комбинации, применение фармацевтической композиции, применение коммерческой упаковки или способ лечения рака согласно пункту 28, где ингибитор ALK представляет собой 5-хлор-N2-[2-изопропокси-5-метил-4-(4-пиперидинил)фенил]-N4-[2-(изопропилсульфонил)фенил]-2,4-пиримидиндиамин (церитиниб) и ингибитор SHP2 представляет собой (3S,4S)-8-(3-(2,3-дихлорпиридин-4-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиразин-6-ил)-3-метил-2-окса-8-азаспиро[4.5]декан-4-амин.
Пункт 668: Фармацевтическая комбинация, фармацевтическая композиция, коммерческая упаковка, фармацевтическая комбинация для применения, фармацевтическая композиция для применения, коммерческая упаковка для применения, применение фармацевтической комбинации, применение фармацевтической композиции, применение коммерческой упаковки или способ лечения рака согласно пункту 28, где ингибитор ALK представляет собой 5-хлор-N2-[2-изопропокси-5-метил-4-(4-пиперидинил)фенил]-N4-[2-(изопропилсульфонил)фенил]-2,4-пиримидиндиамин (церитиниб) и ингибитор SHP2 представляет собой 3-(6-амино-2-метилпиридин-3-ил)-6-((1R,3R)-1-амино-3-метил-8-азаспиро[4.5]декан-8-ил)-5-метил-2,5-дигидро-4H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-он.
Пункт 69: Фармацевтическая комбинация, фармацевтическая композиция, коммерческая упаковка, фармацевтическая комбинация для применения, фармацевтическая композиция для применения, коммерческая упаковка для применения, применение фармацевтической комбинации, применение фармацевтической композиции, применение коммерческой упаковки или способ лечения рака согласно пункту 28, где ингибитор ALK представляет собой 5-хлор-N2-[2-изопропокси-5-метил-4-(4-пиперидинил)фенил]-N4-[2-(изопропилсульфонил)фенил]-2,4-пиримидиндиамин (церитиниб) и ингибитор SHP2 представляет собой (R)-3-(6-амино-2-метилпиридин-3-ил)-6-(1-амино-3,3-дифтор-8-азаспиро[4.5]декан-8-ил)-5-метил-2,5-дигидро-4H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-он.
Пункт 70: Фармацевтическая комбинация, фармацевтическая композиция, коммерческая упаковка, фармацевтическая комбинация для применения, фармацевтическая композиция для применения, коммерческая упаковка для применения, применение фармацевтической комбинации, применение фармацевтической композиции, применение коммерческой упаковки или способ лечения рака согласно пункту 28, где ингибитор ALK представляет собой 5-хлор-N2-[2-изопропокси-5-метил-4-(4-пиперидинил)фенил]-N4-[2-(изопропилсульфонил)фенил]-2,4-пиримидиндиамин (церитиниб) и ингибитор SHP2 представляет собой 6-((3S,4S)-4-амино-3-метил-2-окса-8-азаспиро[4.5]декан-8-ил)-3-(3-хлор-2-(циклопропиламино)пиридин-4-ил)-5-метил-2,5-дигидро-4H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-он.
Пункт 71: Фармацевтическая комбинация, фармацевтическая композиция, коммерческая упаковка, фармацевтическая комбинация для применения, фармацевтическая композиция для применения, коммерческая упаковка для применения, применение фармацевтической комбинации, применение фармацевтической композиции, применение коммерческой упаковки или способ лечения рака согласно пункту 28, где ингибитор ALK представляет собой 5-хлор-N2-[2-изопропокси-5-метил-4-(4-пиперидинил)фенил]-N4-[2-(изопропилсульфонил)фенил]-2,4-пиримидиндиамин (церитиниб) и ингибитор SHP2 представляет собой 2-((3S,4S)-4-амино-3-метил-2-окса-8-азаспиро[4.5]декан-8-ил)-5-(3-хлор-2-метоксипиридин-4-ил)-3-метил-3,7-дигидро-4H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-он.
Пункт 72: Фармацевтическая комбинация, фармацевтическая композиция, коммерческая упаковка, фармацевтическая комбинация для применения, фармацевтическая композиция для применения, коммерческая упаковка для применения, применение фармацевтической комбинации, применение фармацевтической композиции, применение коммерческой упаковки или способ лечения рака согласно пункту 28, где ингибитор ALK представляет собой 5-хлор-N2-[2-изопропокси-5-метил-4-(4-пиперидинил)фенил]-N4-[2-(изопропилсульфонил)фенил]-2,4-пиримидиндиамин (церитиниб) и ингибитор SHP2 представляет собой N-(3-((3-амино-5-(4-амино-4-метилпиперидин-1-ил)пиразин-2-ил)тио)-2-хлорфенил)-2-гидрокси-4-оксо-4H-пиридо[1,2-a]пиримидин-3-карбоксамид.
Пункт 73: Фармацевтическая комбинация, фармацевтическая композиция, коммерческая упаковка, фармацевтическая комбинация для применения, фармацевтическая композиция для применения, коммерческая упаковка для применения, применение фармацевтической комбинации, применение фармацевтической композиции, применение коммерческой упаковки или способ лечения рака согласно пункту 28, где ингибитор ALK представляет собой 5-хлор-N2-[2-изопропокси-5-метил-4-(4-пиперидинил)фенил]-N4-[2-(изопропилсульфонил)фенил]-2,4-пиримидиндиамин (церитиниб) и ингибитор SHP2 представляет собой N-(3-((3-амино-5-((3S,4S)-4-амино-3-метил-2-окса-8-азаспиро[4.5]декан-8-ил)пиразин-2-ил)тио)-2-хлорфенил)-2-гидрокси-4-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-4H-пиридо[1,2-a]пиримидин-3-карбоксамид.
Пункт 74: Фармацевтическая комбинация, фармацевтическая композиция, коммерческая упаковка, фармацевтическая комбинация для применения, фармацевтическая композиция для применения, коммерческая упаковка для применения, применение фармацевтической комбинации, применение фармацевтической композиции, применение коммерческой упаковки или способ лечения рака согласно пункту 28, где ингибитор ALK представляет собой 5-хлор-N2-[2-изопропокси-5-метил-4-(4-пиперидинил)фенил]-N4-[2-(изопропилсульфонил)фенил]-2,4-пиримидиндиамин (церитиниб) и ингибитор SHP2 представляет собой N-(3-((3-амино-5-(4-амино-4-метилпиперидин-1-ил)пиразин-2-ил)тио)-2-хлорфенил)-4-гидрокси-2-оксо-1-фенил-2,5-дигидро-1H-пиррол-3-карбоксамид.
Пункт 75: Фармацевтическая комбинация, фармацевтическая композиция, коммерческая упаковка, фармацевтическая комбинация для применения, фармацевтическая композиция для применения, коммерческая упаковка для применения, применение фармацевтической комбинации, применение фармацевтической композиции, применение коммерческой упаковки или способ лечения рака согласно пункту 28, где ингибитор ALK представляет собой 5-хлор-N2-[2-изопропокси-5-метил-4-(4-пиперидинил)фенил]-N4-[2-(изопропилсульфонил)фенил]-2,4-пиримидиндиамин (церитиниб) и ингибитор SHP2 представляет собой (R)-N-(3-((3-амино-5-(1-амино-8-азаспиро[4.5]декан-8-ил)пиразин-2-ил)тио)-2-хлорфенил)-2-гидрокси-4-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-4H-пиридо[1,2-a]пиримидин-3-карбоксамид.
Пункт 76: Фармацевтическая комбинация, фармацевтическая композиция, коммерческая упаковка, фармацевтическая комбинация для применения, фармацевтическая композиция для применения, коммерческая упаковка для применения, применение фармацевтической комбинации, применение фармацевтической композиции, применение коммерческой упаковки или способ лечения рака согласно пункту 28, где ингибитор ALK представляет собой 5-хлор-N2-[2-изопропокси-5-метил-4-(4-пиперидинил)фенил]-N4-[2-(изопропилсульфонил)фенил]-2,4-пиримидиндиамин (церитиниб) и ингибитор SHP2 представляет собой N-(3-((3-амино-5-(4-(аминометил)-4-метилпиперидин-1-ил)пиразин-2-ил)тио)-2-хлорфенил)-2-гидрокси-4-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-4H-пиридо[1,2-a]пиримидин-3-карбоксамид.
Пункт 77: Фармацевтическая комбинация, фармацевтическая композиция, коммерческая упаковка, фармацевтическая комбинация для применения, фармацевтическая композиция для применения, коммерческая упаковка для применения, применение фармацевтической комбинации, применение фармацевтической композиции, применение коммерческой упаковки или способ лечения рака согласно пункту 28, где ингибитор ALK представляет собой 5-хлор-N2-[2-изопропокси-5-метил-4-(4-пиперидинил)фенил]-N4-[2-(изопропилсульфонил)фенил]-2,4-пиримидиндиамин (церитиниб) и ингибитор SHP2 представляет собой (R)-N-(3-((3-амино-5-(1-амино-3,3-дифтор-8-азаспиро[4.5]декан-8-ил)пиразин-2-ил)тио)-2-хлорфенил)-2-гидрокси-4-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-4H-пиридо[1,2-a]пиримидин-3-карбоксамид.
Пункт 78: Фармацевтическая комбинация, фармацевтическая композиция, коммерческая упаковка, фармацевтическая комбинация для применения, фармацевтическая композиция для применения, коммерческая упаковка для применения, применение фармацевтической комбинации, применение фармацевтической композиции, применение коммерческой упаковки или способ лечения рака согласно пункту 28, где ингибитор ALK представляет собой 5-хлор-N2-[2-изопропокси-5-метил-4-(4-пиперидинил)фенил]-N4-[2-(изопропилсульфонил)фенил]-2,4-пиримидиндиамин (церитиниб) и ингибитор SHP2 представляет собой N-(3-((3-амино-5-(4-(аминометил)-4-метилпиперидин-1-ил)пиразин-2-ил)тио)-2-хлорфенил)-2-гидрокси-4-оксо-4H-пиридо[1,2-a]пиримидин-3-карбоксамид.
Пункт 79: Фармацевтическая комбинация, фармацевтическая композиция, коммерческая упаковка, фармацевтическая комбинация для применения, фармацевтическая композиция для применения, коммерческая упаковка для применения, применение фармацевтической комбинации, применение фармацевтической композиции, применение коммерческой упаковки или способ лечения рака согласно пункту 28, где ингибитор ALK представляет собой 5-хлор-N2-[2-изопропокси-5-метил-4-(4-пиперидинил)фенил]-N4-[2-(изопропилсульфонил)фенил]-2,4-пиримидиндиамин (церитиниб) и ингибитор SHP2 представляет собой N-(3-((3-амино-5-(4-амино-4-(фторметил)пиперидин1-ил)пиразин-2-ил)тио)-2-хлорфенил)-2-гидрокси-4-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-4H-пиридо[1,2-a]пиримидин-3-карбоксамид.
Пункт 80: Фармацевтическая комбинация, фармацевтическая композиция, коммерческая упаковка, фармацевтическая комбинация для применения, фармацевтическая композиция для применения, коммерческая упаковка для применения, применение фармацевтической комбинации, применение фармацевтической композиции, применение коммерческой упаковки или способ лечения рака согласно пункту 28, где ингибитор ALK представляет собой 5-хлор-N2-[2-изопропокси-5-метил-4-(4-пиперидинил)фенил]-N4-[2-(изопропилсульфонил)фенил]-2,4-пиримидиндиамин (церитиниб) и ингибитор SHP2 представляет собой N-(3-((3-амино-5-(4-амино-4-(фторметил)пиперидин-1-ил)пиразин-2-ил)тио)-2-хлорфенил)-2-гидрокси-4-оксо-4H-пиридо[1,2-a]пиримидин-3-карбоксамид.
Пункт 81: Фармацевтическая комбинация, фармацевтическая композиция, коммерческая упаковка, фармацевтическая комбинация для применения, фармацевтическая композиция для применения, коммерческая упаковка для применения, применение фармацевтической комбинации, применение фармацевтической композиции, применение коммерческой упаковки или способ лечения рака согласно пункту 28, где ингибитор ALK представляет собой 5-хлор-N2-[2-изопропокси-5-метил-4-(4-пиперидинил)фенил]-N4-[2-(изопропилсульфонил)фенил]-2,4-пиримидиндиамин (церитиниб) и ингибитор SHP2 представляет собой (S)-N-(3-((3-амино-5-(4-амино-2-окса-8-азаспиро[4.5]декан-8-ил)пиразин-2-ил)тио)-2-хлорфенил)-2-гидрокси-4-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-4H-пиридо[1,2-a]пиримидин-3-карбоксамид.
Пункт 82: Фармацевтическая комбинация, фармацевтическая композиция, коммерческая упаковка, фармацевтическая комбинация для применения, фармацевтическая композиция для применения, коммерческая упаковка для применения, применение фармацевтической комбинации, применение фармацевтической композиции, применение коммерческой упаковки или способ лечения рака согласно пункту 28, где ингибитор ALK представляет собой 5-хлор-N2-[2-изопропокси-5-метил-4-(4-пиперидинил)фенил]-N4-[2-(изопропилсульфонил)фенил]-2,4-пиримидиндиамин (церитиниб) и ингибитор SHP2 представляет собой N-(3-((3-амино-5-(4-амино-4-метилпиперидин-1-ил)пиразин-2-ил)тио)-2-хлорфенил)-5-бензил-4-гидрокси-1-метил-2-оксо-2,5-дигидро-1H-пиррол-3-карбоксамид.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ГРАФИЧЕСКИХ МАТЕРИАЛОВ
Фигура 1. Изображения, полученные из анализов на основе образования колоний клеток, демонстрирующие, что ингибитор SHP2, представляющий собой соединение №1, усиливает антипролиферативную активность церитиниба в отношении ALK-положительных клеток NSCLC. Клетки подвергли воздействию церитиниба (0,5 мкМ), соединения №1 (5 мкМ) или комбинации в течение 14 дней. Для каждой клеточной линии для всех чашек фиксацию, окрашивание и фотографирование осуществили одновременно.
Фигура 2. График подавления роста модели опухоли MGH049 с помощью церитиниба, соединения №1 или комбинации церитиниба и соединения №1. Клеточную линию MGH049 имплантировали в бока "голых" мышей. Животные были рандомизированы в 4 группы, когда средний объем опухоли составлял 200-300 мм3, и получали среду-носитель, церитиниб (20 мг/кг), соединение №1 (75 мг/кг) или оба ингибитора в комбинации. Показатели размера опухолей и массы тела измеряли во время рандомизации и затем два раза в неделю в течение всего периода проведения исследования. Средний объем опухоли и SEM показаны в виде зависимости от времени. Данные демонстрируют, что комбинация церитиниба и соединения №1 более эффективна в подавлении роста опухоли in vivo, чем соединение отдельно.
Фигура 3. График подавления роста модели опухоли MGH045-2A с помощью церитиниба, соединения №1 или комбинации церитиниба и соединения №1. Клеточную линию MGH045-2A имплантировали в бока "голых" мышей. Животные были рандомизированы в 4 группы, когда средний объем опухоли составлял 200-300 мм3, и получали среду-носитель, церитиниб (20 мг/кг), соединение № 1 (75 мг/кг) или оба ингибитора в комбинации. Показатели размера опухолей и массы тела измеряли во время рандомизации и затем два раза в неделю в течение всего периода проведения исследования. Средний объем опухоли и SEM показаны в виде зависимости от времени. Данные демонстрируют, что комбинация церитиниба и соединения №1 более эффективна в подавлении роста опухоли in vivo, чем соединение отдельно.
Фигура 4. График подавления роста модели опухоли MGH073-2B с помощью церитиниба, соединения №1 или комбинации церитиниба и соединения №1. Клеточную линию MGH073-2B имплантировали в бока "голых" мышей. Животные были рандомизированы в 4 группы, когда средний объем опухоли составлял 200-300 мм3, и получали среду-носитель, церитиниб (20 мг/кг), соединение №1 (75 мг/кг) или оба ингибитора в комбинации. Показатели размера опухолей и массы тела измеряли во время рандомизации и затем два раза в неделю в течение всего периода проведения исследования. Средний объем опухоли и SEM показаны в виде зависимости от времени. Данные демонстрируют, что комбинация церитиниба и соединения №1 более эффективна в подавлении роста опухоли in vivo, чем соединение отдельно.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Определения
Общие термины, используемые в данном документе, определены следующими значениями, если четко не указано иное.
Термины "содержащий" и "включающий" используются в данном документе в открытом и неограничивающем смысле, если не указано иное.
Термины в форме единственного числа и подобные ссылки в контексте описания настоящего изобретения (в частности, в контексте следующей формулы изобретения), следует истолковывать с охватом как формы единственного числа, так и формы множественного числа, если в данном документе не указано иное или нет явного противоречия по контексту. Когда форма множественного числа используется для соединений, солей и т.п., это также означает одно соединение, соль или т.п.
Термин "комбинация" или "фармацевтическая комбинация", используемый в данном документе, относится либо к фиксированной комбинации в одной стандартной лекарственной форме (например, в капсуле, таблетке или саше), либо к нефиксированной комбинации или к набору частей для комбинированного введения, если ингибитор ALK или его фармацевтически приемлемую соль и ингибитор SHP2 или его фармацевтически приемлемую соль можно вводить одновременно, независимо в одно и то же время или по отдельности через промежутки времени, которые обеспечивают возможность партнерам по комбинации демонстрировать суммарный, например синергетический, эффект или аддитивный эффект.
Термин "ингибитор ALK", используемый в данном документе, относится к соединению, которое уменьшает или подавляет синтез или биологическую активность киназы анапластической лимфомы (ALK), или нацеливается на них. В частности, "ингибитор ALK" может представлять собой соединение, которое ингибирует ALK с IC50 менее 1 мкМ, измеренной с помощью анализа изменения подвижности от Caliper. Технология изменения подвижности от Caliper основана на разделении частиц разных зарядов и размеров в электрическом поле, подобно капиллярному электрофорезу. В анализах киназ от Caliper используют флуоресцентно меченые пептиды в качестве субстратов киназ. Фосфорилирование пептида в ходе реакции приводит к образованию дополнительных отрицательных зарядов посредством фосфата и, следовательно, обеспечивает его отделение от фосфорилированного пептида. Как отделение, так и обнаружение меченых пептидов происходит в микрофлюидной системе Lab Chip от Caliper. LabChip имеют 12 "микроканалов", обеспечивая возможность параллельного анализа 12 образцов в одно и то же время. Тот факт, что измерены как нефосфорилированный пептид (субстрат), так и фосфорилированный пептид (продукт) и то, что отделение делает показания относительно неподверженными влиянию помех, обусловленных флуоресцентными соединениями, приводит к превосходному качеству данных этого анализа. Общую процедуру анализа можно выполнить при 30°C в течение 60 минут в общем объеме 9 мкл, включая 0,050 мкл разведения соединения или чистого DMSO соответственно. Реакцию можно остановить путем добавления 16 мкл стоп-раствора (100 мМ Hepes, 5% (об./об.) DMSO, 0,1% (об./об.) покрывающего реагента, 10 мМ EDTA, 0,015% (об./об.) Brij 35). После остановки реакций, планшеты перемещают в рабочую станцию Caliper LabChip 3000 для анализа. Эффект соединения в отношении ферментативной активности получают из кривых линейного развития в отсутствие и в присутствии соединения и обычно определяют по одному считыванию (измерение конечной точки). Согласно настоящему изобретению ингибитор ALK может представлять собой, например, соединение, выбранное из группы, состоящей из 5-хлор-N2-[2-изопропокси-5-метил-4-(4-пиперидинил)фенил]-N4-[2-(изопропилсульфонил)фенил]-2,4-пиримидиндиамина (церитиниба), (10R)-7-амино-12-фтор-2,10,16-триметил-15-оксо-10,15,16,17-тетрагидро-2H-8,4-(метено)пиразоло[4,3-h][2,5,11]-бензоксадиазациклотетрадецин-3-карбонитрила (лорлатиниба; PF-06463922)
Figure 00000002
Предпочтительно ингибитор ALK представляет собой церитиниб, т.е. 5-хлор-N2-(2-изопропокси-5-метил-4-(пиперидин-4-ил)фенил)-N4-[2-(пропан-2-сульфонил)-фенил]-пиримидин-2,4-диамин, или его фармацевтически приемлемую соль. Церитиниб представляет собой соединение формулы (I) и описан в примере 7 (соединение 66) WO 2008/073687:
Figure 00000003
Термин "ингибитор SHP2", используемый в данном документе, относится к соединению, которое уменьшает или ингибирует биологическую активность протеинтирозинфосфатазы SHP2 нерецепторного типа, или нацеливается на нее. В частности, "ингибитор SHP2" может представлять собой соединение, которое ингибирует SHP2 с IC50 менее 0,5 мкМ, измеренной с помощью анализа на основе ингибирования SHP2, как описано в данном документе и в Nature, 2016, том 535, стр. 148. Ингибитор SHP2 может представлять собой, например, любое соединение из таблицы 1.
Термины "рак с реаранжированной ALK" или "ALK-положительный рак" относятся к раку с реаранжированным, мутированным или амплифицированным ALK-геном. Это может вызывать аберрантную экспрессию полноразмерной ALK или приводить к тому, что слитые белки ALK стимулируют пролиферацию. Существует несколько разных партнеров по слиянию ALK.
Термин "ALK-положительный рак, устойчивый к ингибитору ALK" относится к раку или опухоли, которые либо не отвечают благоприятно на лечение с помощью предыдущих ингибиторов ALK, либо, в качестве альтернативы, возвращаются или рецидивируют после благоприятного ответа на ингибиторы ALK. Рак или опухоль могут быть устойчивыми или рефрактерными в начале лечения или они могут стать устойчивыми или рефрактерными в ходе лечения. Одним механизмом устойчивости опухоли при лечении с помощью ингибиторов ALK являются мутации, возникающие в ALK-гене. Этот механизм был продемонстрирован в клиническом испытании у пациентов с ALK-положительными опухолями (в основном, немелкоклеточной карциномой легкого), которых лечили кризотинибом. Некоторые из этих мутаций, обуславливающих устойчивость, подобны мутациям, обнаруженным при нейробластоме. Не ограничиваясь какой-либо теорией, предполагают, что эти мутации, обуславливающие устойчивость, приводят к активации ALK для дальнейшего стимулирования пролиферации опухоли. В качестве альтернативы, обходные биохимические пути активируются посредством различных механизмов, которые компенсируют ингибирование ALK, что, в свою очередь, способствует пролиферации. Они относятся к "ALK-независимой устойчивости".
Термин "комбинация по настоящему изобретению", используемый в данном документе, относится к фармацевтической комбинации, которая содержит (i) ингибитор ALK или его фармацевтически приемлемую соль и (ii) ингибитор SHP2 или его фармацевтически приемлемую соль, и необязательно по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель. Термин "комбинация по настоящему изобретению" также означает фармацевтическую комбинацию, содержащую:
A) (i) ингибитор ALK или его фармацевтически приемлемую соль, выбранный из 5-хлор-N2-[2-изопропокси-5-метил-4-(4-пиперидинил)фенил]-N4-[2-(изопропилсульфонил)фенил]-2,4-пиримидиндиамина (церитиниба), 9-этил-6,6-диметил-8-[4-(4-морфолинил)-1-пиперидинил]-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрила (алектиниба) и (10R)-7-амино-12-фтор-2,10,16-триметил-15-оксо-10,15,16,17-тетрагидро-2H-8,4-(метено)пиразоло[4,3-h][2,5,11]-бензоксадиазациклотетрадецин-3-карбонитрила (лоратиниба) и
(ii) ингибитор SHP2 или его фармацевтически приемлемую соль и необязательно по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель;
B) (i) ингибитор ALK или его фармацевтически приемлемую соль, выбранный из 5-хлор-N2-[2-изопропокси-5-метил-4-(4-пиперидинил)фенил]-N4-[2-(изопропилсульфонил)фенил]-2,4-пиримидиндиамина (церитиниба), 9-этил-6,6-диметил-8-[4-(4-морфолинил)-1-пиперидинил]-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрила (алектиниба) и (10R)-7-амино-12-фтор-2,10,16-триметил-15-оксо-10,15,16,17-тетрагидро-2H-8,4-(метено)пиразоло[4,3-h][2,5,11]-бензоксадиазациклотетрадецин-3-карбонитрила (лоратиниба) и
(ii) ингибитор SHP2 из таблицы 1 или его фармацевтически приемлемую соль и необязательно по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель;
C) (i) 5-хлор-N2-[2-изопропокси-5-метил-4-(4-пиперидинил)фенил]-N4-[2-(изопропилсульфонил)фенил]-2,4-пиримидиндиамин (церитиниб) или его фармацевтически приемлемую соль и
(ii) ингибитор SHP2 или его фармацевтически приемлемую соль и необязательно по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель
и
D) (i) 5-хлор-N2-[2-изопропокси-5-метил-4-(4-пиперидинил)фенил]-N4-[2-(изопропилсульфонил)фенил]-2,4-пиримидиндиамин (церитиниб) или его фармацевтически приемлемую соль и
(ii) ингибитор SHP2 из таблицы 1 или его фармацевтически приемлемую соль и необязательно по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель.
Термин "фиксированная комбинация" означает, что активные ингредиенты, т.е. ингибитор ALK, как определено в данном документе, и один или несколько партнеров по комбинации, т.е. ингибитор SHP2, как определено в данном документе, вводят пациенту одновременно в форме единого целого или стандартной лекарственной форме. Термин "нефиксированная комбинация" означает, что активные ингредиенты, т.е. ингибитор ALK, как определено в данном документе, и один или несколько партнеров по комбинации, т.е. ингибитор SHP2, как определено в данном документе, вводят пациенту в виде отдельных объектов либо одновременно, либо последовательно без особых временных ограничений, при этом такое введение обеспечивает терапевтически эффективные уровни двух соединений в организме пациента. Это применяется в отношении комбинаций двух активных ингредиентов, а также в отношении "коктейльной терапии", например, введения трех или больше активных ингредиентов.
Термин "фармацевтический препарат" определяется в данном документе для обозначения в частности "набора частей" в том смысле, что партнеров по комбинации, т.е. ингибитор ALK и ингибитор SHP2, как определено в данном документе, можно дозировать независимо или путем применения различных фиксированных комбинаций с различимыми количествами партнеров по комбинации, например ингибитора ALK и ингибитора SHP2, одновременно или в разные моменты времени. Затем части из набора частей, например, можно вводить одновременно или ступенчато в хронологическом порядке, что означает в разные моменты времени и с одинаковыми или разными промежутками времени для любой части набора частей. Соотношение общих количеств одного партнера по комбинации к другому партнеру по комбинации, подлежащих введению в фармацевтическом препарате, можно варьировать, например, для того, чтобы удовлетворить потребности группы пациентов, подлежащих лечению, или потребности отдельного пациента.
Термин "фармацевтическая композиция" определяется в данном документе для обозначения смеси или раствора, содержащих по меньшей мере один активный ингредиент или терапевтическое средство, подлежащие введению субъекту, например, млекопитающему или человеку, для того, чтобы предупредить или лечить конкретное заболевание или состояние, поражающее млекопитающее или человека, в частности, пролиферативное заболевание, такое как рак, в частности рак легкого.
Термины "лекарственное средство", "активное вещество", "активный ингредиент", "активное средство", "средство" следует понимать как означающие соединение в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли, в частности, соединения, указанные в данном документе. В данном документе, термин ингибитор ALK также относится к "партнеру по комбинации (i)". Аналогичным образом термин ингибитор SHP2 также относится к "партнеру по комбинации (ii)".
Термины "совместное введение" или "комбинированное применение", используемые в данном документе, определены для охвата введения выбранных активных ингредиентов одному субъекту, нуждающемуся в этом (например, пациенту), и предназначены для включения схем лечения, в которых средства необязательно вводят тем же путем введения или в то же время.
Термин "лечить", "осуществлять лечение", "лечение" или "терапия", используемые в данном документе, включают лечение облегчающее, уменьшающее или ослабляющее по меньшей мере один симптом у субъекта или обеспечивающее эффект задержки прогрессирования заболевания. Например, лечение может представлять собой уменьшение одного или нескольких симптомов нарушения или полную ликвидацию нарушения, такого как рак. В пределах значения настоящего изобретения термин "лечить" также обозначает приостановку, задержку наступления (т.е. периода до клинического проявления заболевания) и/или снижение риска развития или обострения заболевания. Термин "защита" используется в данном документе для обозначения предупреждения задержки или лечения или, в случае необходимости, всего, развития, или продолжения, или обострения заболевания у субъекта, например, млекопитающего или человека.
Термины "предупредить", "осуществлять предупреждение" или "предупреждение", используемые в данном документе, включают предупреждение по меньшей мере одного симптома, вызванного состоянием, заболеванием или нарушением, которые предупреждают, или связанного с ними.
Термин "количество, характеризующееся совместным терапевтическим эффектом", используемый в данном документе, означает количество, при котором терапевтические средства, когда их вводят по отдельности (ступенчато в хронологическом порядке, в частности, последовательно-специфичным образом) теплокровному животному, в частности, человеку, подлежащему лечению, демонстрируют (аддитивное, но предпочтительно синергетическое) взаимодействие (совместный терапевтический эффект). Случай такого взаимодействия можно определить inter alia по последующим уровням в крови, демонстрирующим, что оба соединения присутствуют в крови человека, подлежащего лечению, по меньшей мере, в течение определенных промежутков времени.
Термин "фармацевтически эффективное количество" комбинации терапевтических средств обозначает количество, достаточное для того, чтобы обеспечить наблюдаемое улучшение по отношению к исходным наблюдаемым признакам и симптомам нарушения, лечение которого осуществляют комбинацией.
Термин "синергетический эффект", используемый в данном документе, относится к эффекту по меньшей мере двух терапевтических средств: ингибитора ALK, как определено в данном документе, и по меньшей мере одного ингибитора SHP2, как определено в данном документе, который сильнее, чем простая сумма эффектов каждого лекарственного средства, вводимого отдельно. Эффект может быть, например, замедляющим симптоматическое прогрессирование пролиферативного заболевания, такого как рак, в частности, рака легкого, или его симптомов. Синергетический эффект можно подсчитать как продемонстрировано в примерах. Аналогично "количество, характеризующееся синергетическим эффектом" относится к количеству, необходимому для получения синергетического эффекта.
Термин "субъект" или "пациент", используемый в данном документе, включает животных, которые могут быть подвержены пролиферативному заболеванию, такому как рак или любое нарушение, прямо или опосредовано включающее рак, в частности, рак легкого, или страдать от него. Примеры субъектов включают млекопитающих, например людей, собак, коров, лошадей, свиней, овец, коз, кошек, мышей, кроликов, крыс и трансгенных животных, отличных от человека. В предпочтительном варианте осуществления субъектом является человек, например, человек, страдающий, рискующий страдать или который потенциально может страдать пролиферативным заболеванием, таким как рак, в частности, ALK-положительный рак, такой как NSCLC.
Термин "приблизительно" или "примерно" будет означать в пределах 10%, более предпочтительно в пределах 5% от указанного значения или диапазона.
Описание настоящего изобретения и предпочтительных вариантов осуществления
В настоящее время обнаружено, что комбинация ингибитора киназы анапластической лимфомы (ALK) и ингибитора фосфатазы, содержащей гомологичный Src-домен 2 (SHP2), демонстрирует синергетическую активность комбинации в анализе на основе пролиферации клеток in vitro и в модели ксенотрансплантата in vivo (см. экспериментальный раздел) и, следовательно, может быть эффективной для лечения пролиферативного заболевания, такого как рак, в частности, рак с реаранжированной ALK или ALK-положительный рак, такой как немелкоклеточный рак легкого.
Более того, в настоящее время обнаружено, что комбинация 5-хлор-N2-[2-изопропокси-5-метил-4-(4-пиперидинил)фенил]-N4-[2-(изопропилсульфонил)фенил]-2,4-пиримидиндиамина (церитиниба) или его фармацевтически приемлемой соли и ингибитора SHP2 или его фармацевтически приемлемой соли демонстрирует синергетическую активность комбинации в анализе на основе пролиферации клеток in vitro , как продемонстрировано в экспериментальном разделе, и, следовательно, может быть эффективной для лечения пролиферативного заболевания, такого как рак.
Исходя из синергетической активности комбинации, продемонстрированной в экспериментальном разделе, можно было бы ожидать, что комбинация
(i) ингибитора ALK, например, 5-хлор-N2-[2-изопропокси-5-метил-4-(4-пиперидинил)фенил]-N4-[2-(изопропилсульфонил)фенил]-2,4-пиримидиндиамина (церитиниба) или его фармацевтически приемлемой соли и
(ii) ингибитора SHP2 или его фармацевтически приемлемой соли
в результате приводила бы к неожиданному улучшению в лечении пролиферативных заболеваний, в частности, рака и более конкретно рака легкого. В частности, неожиданное улучшение обеспечивает лечение рака с реаранжированной ALK, такого как анапластическая крупноклеточная лимфома, рак желудка, колоректальный рак, нейробластома, воспалительная миофибробластическая опухоль, рак почки, рак поджелудочной железы или NSCLC, который может быть даже устойчивым к ингибиторам ALK по отдельности. В одном варианте осуществления рак является устойчивым к ингибиторам ALK благодаря активации обходных сигнальных путей.
При одновременном или последовательном введении 5-хлор-N2-[2-изопропокси-5-метил-4-(4-пиперидинил)фенил]-N4-[2-(изопропилсульфонил)фенил]-2,4-пиримидиндиамин (церитиниб) или его фармацевтически приемлемая соль и ингибитор SHP2 или его фармацевтически приемлемая соль взаимодействуют синергетически с обеспечением интенсивного подавления пролиферации клеток и, таким образом, были бы неожиданно эффективными в лечении рака легкого. В частности, неожиданное улучшение обеспечивает лечение видов NSCLC с реаранжированной ALK, которые могут быть устойчивыми к ингибиторам ALK по отдельности благодаря активации обходных сигнальных путей.
Одним аспектом настоящего изобретения являются фармацевтические комбинации, содержащие
(i) ингибитор ALK или его фармацевтически приемлемую соль и
(ii) ингибитор SHP2 или его фармацевтически приемлемую соль.
В другом аспекте такая комбинация дополнительно содержит по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель.
Другим аспектом настоящего изобретения являются фармацевтические комбинации, содержащие
(i) 5-хлор-N2-[2-изопропокси-5-метил-4-(4-пиперидинил)фенил]-N4-[2-(изопропилсульфонил)фенил]-2,4-пиримидиндиамин (церитиниб) или его фармацевтически приемлемую соль и
(ii) ингибитор SHP2 или его фармацевтически приемлемую соль.
В другом аспекте такая комбинация дополнительно содержит по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель.
В данном документе описаны различные пронумерованные варианты осуществления таких аспектов настоящего изобретения. Следует понимать, что признаки, указанные в каждом варианте осуществления, можно объединять с другими указанными признаками с получением дополнительных вариантов осуществления настоящего изобретения.
Вариант осуществления 1. Фармацевтическая комбинация, содержащая
(i) ингибитор ALK или его фармацевтически приемлемую соль, выбранный из 5-хлор-N2-[2-изопропокси-5-метил-4-(4-пиперидинил)фенил]-N4-[2-(изопропилсульфонил)фенил]-2,4-пиримидиндиамина (церитиниба), 9-этил-6,6-диметил-8-[4-(4-морфолинил)-1-пиперидинил]-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрила (алектиниба) и (10R)-7-амино-12-фтор-2,10,16-триметил-15-оксо-10,15,16,17-тетрагидро-2H-8,4-(метено)пиразоло[4,3-h][2,5,11]-бензоксадиазациклотетрадецин-3-карбонитрила (лоратиниба) и
(ii) ингибитор SHP2 или его фармацевтически приемлемую соль.
Вариант осуществления 2. Фармацевтическая комбинация, содержащая
(i) ингибитор ALK или его фармацевтически приемлемую соль, выбранный из 5-хлор-N2-[2-изопропокси-5-метил-4-(4-пиперидинил)фенил]-N4-[2-(изопропилсульфонил)фенил]-2,4-пиримидиндиамина (церитиниба), 9-этил-6,6-диметил-8-[4-(4-морфолинил)-1-пиперидинил]-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрила (алектиниба) и (10R)-7-амино-12-фтор-2,10,16-триметил-15-оксо-10,15,16,17-тетрагидро-2H-8,4-(метено)пиразоло[4,3-h][2,5,11]-бензоксадиазациклотетрадецин-3-карбонитрила (лоратиниба) и
(ii) ингибитор SHP2 из таблицы 1 или его фармацевтически приемлемую соль.
Таблица 1
Соединение № Структура Название
1
Figure 00000004
 6-(4-амино-4-метилпиперидин-1-ил)-3-(2,3-дихлорфенил)пиразин-2-амин
2
Figure 00000005
 6-(4-(аминометил)-4-фенилпиперидин-1-ил)-3-(2,3-дихлорфенил)пиразин-2-амин
3
Figure 00000006
 6-(4-(аминометил)-4-метилпиперидин-1-ил)-3-(2,3-дихлорфенил)пиразин-2-амин
4
Figure 00000007
 6-(4-(аминометил)-4-метилпиперидин-1-ил)-3-((2-(трифторметил)пиридин-3-ил)тио)пиразин-2-амин
5
Figure 00000008
 (R)-8-(6-амино-5-((2-(трифторметил)пиридин-3-ил)тио)пиразин-2-ил)-8-азаспиро[4.5]декан-1-амин
6
Figure 00000009
 (R)-8-(6-амино-5-((2-амино-3-хлорпиридин-4-ил)тио)пиразин-2-ил)-8-азаспиро[4.5]декан-1-амин
7
Figure 00000010
 (3S,4S)-8-(6-амино-5-(2,3-дихлорфенил)пиразин-2-ил)-3-метил-2-окса-8-азаспиро[4.5]декан-4-амин
8
Figure 00000011
 3-(2,3-дихлорфенил)-6-(1,8-диазаспиро[4.5]декан-8-ил)пиразин-2-амин
9
Figure 00000012
 (R)-8-(6-амино-5-(2,3-дихлорфенил)пиразин-2-ил)-8-азаспиро[4.5]декан-1-амин
10
Figure 00000013
 (S)-8-(6-амино-5-((2-(трифторметил)пиридин-3-ил)тио)пиразин-2-ил)-2-окса-8-азаспиро[4.5]декан-4-амин
11
Figure 00000014
 (S)-8-(6-амино-5-((2-амино-3-хлорпиридин-4-ил)тио)пиразин-2-ил)-2-окса-8-азаспиро[4.5]декан-4-амин
12
Figure 00000015
 (1R,3R)-8-(6-амино-5-((2-амино-3-хлорпиридин-4-ил)тио)пиразин-2-ил)-3-метил-8-азаспиро[4.5]декан-1-амин
13
Figure 00000016
 (2S,4R)-4-амино-8-(6-амино-5-((2,3-дихлорпиридин-4-ил)тио)пиразин-2-ил)-8-азаспиро[4.5]декан-2-ол
14
Figure 00000017
 (2R,4R)-4-амино-8-(6-амино-5-((2,3-дихлорпиридин-4-ил)тио)пиразин-2-ил)-8-азаспиро[4.5]декан-2-ол
15
Figure 00000018
 (1R)-8-(6-амино-5-((2-амино-3-хлорпиридин-4-ил)тио)пиразин-2-ил)-2-метил-8-азаспиро[4.5]декан-1-амин
16
Figure 00000019
 (3S,4S)-8-(6-амино-5-((2-амино-3-хлорпиридин-4-ил)тио)пиразин-2-ил)-3-метил-2-окса-8-азаспиро[4.5]декан-4-амин
17
Figure 00000020
 (3S,4S)-8-(6-амино-5-((2-амино-3-хлорпиридин-4-ил)тио)пиразин-2-ил)-3-этил-2-окса-8-азаспиро[4.5]декан-4-амин
18
Figure 00000021
 (2R,4R)-4-амино-8-(5-((2-амино-3-хлорпиридин-4-ил)тио)пиразин-2-ил)-8-азаспиро[4.5]декан-2-ол
19
Figure 00000022
 (1R,3R)-8-(5-((2-амино-3-хлорпиридин-4-ил)тио)пиразин-2-ил)-3-метил-8-азаспиро[4.5]декан-1-амин
20
Figure 00000023
 (1R)-8-(5-((2-амино-3-хлорпиридин-4-ил)тио)пиразин-2-ил)-2-метил-8-азаспиро[4.5]декан-1-амин
21
Figure 00000024
 (3S,4S)-8-(5-((6-амино-2,3-дихлорпиридин-4-ил)тио)пиразин-2-ил)-3-метил-2-окса-8-азаспиро[4.5]декан-4-амин
22
Figure 00000025
 (3S,4S)-8-(5-((2-амино-3-хлорпиридин-4-ил)тио)пиразин-2-ил)-3-метил-2-окса-8-азаспиро[4.5]декан-4-амин
23
Figure 00000026
 (R)-8-(5-((2-амино-3-хлорпиридин-4-ил)тио)пиразин-2-ил)-8-азаспиро[4.5]декан-1-амин
24
Figure 00000027
 (S)-8-(5-((2-амино-3-хлорпиридин-4-ил)тио)пиразин-2-ил)-2-окса-8-азаспиро[4.5]декан-4-амин
25
Figure 00000028
 6-амино-2-((3S,4S)-4-амино-3-метил-2-окса-8-азаспиро[4.5]декан-8-ил)-3-метил-5-((2-(трифторметил)пиридин-3-ил)тио)пиримидин-4(3H)-он
26
Figure 00000029
 6-амино-2-((3S,4S)-4-амино-3-метил-2-окса-8-азаспиро[4.5]декан-8-ил)-5-((3-хлор-2-метилпиридин-4-ил)тио)-3-метилпиримидин-4(3H)-он
27
Figure 00000030
 6-амино-2-((3S,4S)-4-амино-3-метил-2-окса-8-азаспиро[4.5]декан-8-ил)-5-((2,3-дихлорфенил)тио)-3-метилпиримидин-4(3H)-он
28
Figure 00000031
 6-амино-2-((1R,3R)-1-амино-3-метил-8-азаспиро[4.5]декан-8-ил)-3-метил-5-((3-(трифторметил)пиридин-4-ил)тио)пиримидин-4(3H)-он
29
Figure 00000032
 6-амино-2-((1R,3R)-1-амино-3-метил-8-азаспиро[4.5]декан-8-ил)-5-(2,3-дихлорфенил)-3-метилпиримидин-4(3H)-он
30
Figure 00000033
 6-амино-2-((3S,4S)-4-амино-3-метил-2-окса-8-азаспиро[4.5]декан-8-ил)-5-((2-хлор-3-метоксифенил)тио)-3-метилпиримидин-4(3H)-он
31
Figure 00000034
 6-амино-2-((3S,4S)-4-амино-3-этил-2-окса-8-азаспиро[4.5]декан-8-ил)-3-метил-5-((2-(трифторметил)пиридин-3-ил)тио)пиримидин-4(3H)-он
32
Figure 00000035
 6-амино-5-((3-амино-2-(трифторметил)фенил)тио)-2-((3S,4S)-4-амино-3-метил-2-окса-8-азаспиро[4.5]декан-8-ил)-3-метилпиримидин-4(3H)-он
33
Figure 00000036
 (R)-6-амино-2-(1-амино-3,3-дифтор-8-азаспиро[4.5]декан-8-ил)-5-((2-амино-3-хлорпиридин-4-ил)тио)-3-метилпиримидин-4(3H)-он
34
Figure 00000037
 6-амино-2-((3S,4S)-4-амино-3-метил-2-окса-8-азаспиро[4.5]декан-8-ил)-3-метил-5-((3-(трифторметил)пиридин-4-ил)тио)пиримидин-4(3H)-он
35
Figure 00000038
 6-амино-2-((1R,3R)-1-амино-3-метил-8-азаспиро[4.5]декан-8-ил)-5-(4-хлорфенил)-3-метилпиримидин-4(3H)-он
36
Figure 00000039
 6-амино-2-((1R,3R)-1-амино-3-метил-8-азаспиро[4.5]декан-8-ил)-3-метил-5-фенилпиримидин-4(3H)-он
37
Figure 00000040
 (R)-6-(1-амино-8-азаспиро[4.5]декан-8-ил)-3-(2,3-дихлорфенил)-5-метил-2,5-дигидро-4H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-он
38
Figure 00000041
 2-(4-(аминометил)-4-метилпиперидин-1-ил)-5-(2,3-дихлорфенил)-3,7-дигидро-4H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-он
39
Figure 00000042
 (3S,4S)-8-(3-(2,3-дихлорпиридин-4-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиразин-6-ил)-3-метил-2-окса-8-азаспиро[4.5]декан-4-амин
40
Figure 00000043
 3-(6-амино-2-метилпиридин-3-ил)-6-((1R,3R)-1-амино-3-метил-8-азаспиро[4.5]декан-8-ил)-5-метил-2,5-дигидро-4H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-он
41
Figure 00000044
 (R)-3-(6-амино-2-метилпиридин-3-ил)-6-(1-амино-3,3-дифтор-8-азаспиро[4.5]декан-8-ил)-5-метил-2,5-дигидро-4H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-он
42
Figure 00000045
 6-((3S,4S)-4-амино-3-метил-2-окса-8-азаспиро[4.5]декан-8-ил)-3-(3-хлор-2-(циклопропиламино)пиридин-4-ил)-5-метил-2,5-дигидро-4H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-он
43
Figure 00000046
 2-((3S,4S)-4-амино-3-метил-2-окса-8-азаспиро[4.5]декан-8-ил)-5-(3-хлор-2-метоксипиридин-4-ил)-3-метил-3,7-дигидро-4H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-он
44
Figure 00000047
 N-(3-((3-амино-5-(4-амино-4-метилпиперидин-1-ил)пиразин-2-ил)тио)-2-хлорфенил)-2-гидрокси-4-оксо-4H-пиридо[1,2-a]пиримидин-3-карбоксамид
45
Figure 00000048
 N-(3-((3-амино-5-((3S,4S)-4-амино-3-метил-2-окса-8-азаспиро[4.5]декан-8-ил)пиразин-2-ил)тио)-2-хлорфенил)-2-гидрокси-4-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-4H-пиридо[1,2-a]пиримидин-3-карбоксамид
46
Figure 00000049
 N-(3-((3-амино-5-(4-амино-4-метилпиперидин-1-ил)пиразин-2-ил)тио)-2-хлорфенил)-4-гидрокси-2-оксо-1-фенил-2,5-дигидро-1H-пиррол-3-карбоксамид
47
Figure 00000050
 (R)-N-(3-((3-амино-5-(1-амино-8-азаспиро[4.5]декан-8-ил)пиразин-2-ил)тио)-2-хлорфенил)-2-гидрокси-4-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-4H-пиридо[1,2-a]пиримидин-3-карбоксамид
48
Figure 00000051
 N-(3-((3-амино-5-(4-(аминометил)-4-метилпиперидин-1-ил)пиразин-2-ил)тио)-2-хлорфенил)-2-гидрокси-4-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-4H-пиридо[1,2-a]пиримидин-3-карбоксамид
49
Figure 00000052
 (R)-N-(3-((3-амино-5-(1-амино-3,3-дифтор-8-азаспиро[4.5]декан-8-ил)пиразин-2-ил)тио)-2-хлорфенил)-2-гидрокси-4-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-4H-пиридо[1,2-a]пиримидин-3-карбоксамид
50
Figure 00000053
 N-(3-((3-амино-5-(4-(аминометил)-4-метилпиперидин-1-ил)пиразин-2-ил)тио)-2-хлорфенил)-2-гидрокси-4-оксо-4H-пиридо[1,2-a]пиримидин-3-карбоксамид
51
Figure 00000054
 N-(3-((3-амино-5-(4-амино-4-(фторметил)пиперидин-1-ил)пиразин-2-ил)тио)-2-хлорфенил)-2-гидрокси-4-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-4H-пиридо[1,2-a]пиримидин-3-карбоксамид
52
Figure 00000055
 N-(3-((3-амино-5-(4-амино-4-(фторметил)пиперидин-1-ил)пиразин-2-ил)тио)-2-хлорфенил)-2-гидрокси-4-оксо-4H-пиридо[1,2-a]пиримидин-3-карбоксамид
53
Figure 00000056
 (S)-N-(3-((3-амино-5-(4-амино-2-окса-8-азаспиро[4.5]декан-8-ил)пиразин-2-ил)тио)-2-хлорфенил)-2-гидрокси-4-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-4H-пиридо[1,2-a]пиримидин-3-карбоксамид
54
Figure 00000057
 N-(3-((3-амино-5-(4-амино-4-метилпиперидин-1-ил)пиразин-2-ил)тио)-2-хлорфенил)-5-бензил-4-гидрокси-1-метил-2-оксо-2,5-дигидро-1H-пиррол-3-карбоксамида
Вариант осуществления 3. Фармацевтическая комбинация варианта осуществления 1 или варианта осуществления 2, где ингибитор ALK представляет собой 5-хлор-N2-[2-изопропокси-5-метил-4-(4-пиперидинил)фенил]-N4-[2-(изопропилсульфонил)фенил]-2,4-пиримидиндиамин (церитиниб) или его фармацевтически приемлемую соль.
Вариант осуществления 4. Фармацевтическая комбинация, содержащая
(i) 5-хлор-N2-[2-изопропокси-5-метил-4-(4-пиперидинил)фенил]-N4-[2-(изопропилсульфонил)фенил]-2,4-пиримидиндиамин (церитиниб) или его фармацевтически приемлемую соль и
(ii) ингибитор SHP2 из таблицы 1 или его фармацевтически приемлемую соль.
Вариант осуществления 5. Фармацевтическая комбинация по любому из вариантов осуществления 1-4, где ингибитор SHP2 представляет собой 6-(4-амино-4-метилпиперидин-1-ил)-3-(2,3-дихлорфенил)пиразин-2-амин.
Вариант осуществления 6. Фармацевтическая комбинация по любому из вариантов осуществления 1-4, где ингибитор SHP2 представляет собой 6-(4-(аминометил)-4-фенилпиперидин-1-ил)-3-(2,3-дихлорфенил)пиразин-2-амин.
Вариант осуществления 7. Фармацевтическая комбинация по любому из вариантов осуществления 1-4, где ингибитор SHP2 представляет собой 6-(4-(аминометил)-4-метилпиперидин-1-ил)-3-(2,3-дихлорфенил)пиразин-2-амин.
Вариант осуществления 8. Фармацевтическая комбинация по любому из вариантов осуществления 1-4, где ингибитор SHP2 представляет собой 6-(4-(аминометил)-4-метилпиперидин-1-ил)-3-((2-(трифторметил)пиридин-3-ил)тио)пиразин-2-амин.
Вариант осуществления 9. Фармацевтическая комбинация по любому из вариантов осуществления 1-4, где ингибитор SHP2 представляет собой (R)-8-(6-амино-5-((2-(трифторметил)пиридин-3-ил)тио)пиразин-2-ил)-8-азаспиро[4.5]декан-1-амин.
Вариант осуществления 10. Фармацевтическая комбинация по любому из вариантов осуществления 1-4, где ингибитор SHP2 представляет собой (R)-8-(6-амино-5-((2-амино-3-хлорпиридин-4-ил)тио)пиразин-2-ил)-8-азаспиро[4.5]декан-1-амин.
Вариант осуществления 11. Фармацевтическая комбинация по любому из вариантов осуществления 1-4, где ингибитор SHP2 представляет собой (3S,4S)-8-(6-амино-5-(2,3-дихлорфенил)пиразин-2-ил)-3-метил-2-окса-8-азаспиро[4.5]декан-4-амин.
Вариант осуществления 12. Фармацевтическая комбинация по любому из вариантов осуществления 1-4, где ингибитор SHP2 представляет собой 3-(2,3-дихлорфенил)-6-(1,8-диазаспиро[4.5]декан-8-ил)пиразин-2-амин.
Вариант осуществления 13. Фармацевтическая комбинация по любому из вариантов осуществления 1-4, где ингибитор SHP2 представляет собой (R)-8-(6-амино-5-(2,3-дихлорфенил)пиразин-2-ил)-8-азаспиро[4.5]декан-1-амин.
Вариант осуществления 14. Фармацевтическая комбинация по любому из вариантов осуществления 1-4, где ингибитор SHP2 представляет собой (S)-8-(6-амино-5-((2-(трифторметил)пиридин-3-ил)тио)пиразин-2-ил)-2-окса-8-азаспиро[4.5]декан-4-амин.
Вариант осуществления 15. Фармацевтическая комбинация по любому из вариантов осуществления 1-4, где ингибитор SHP2 представляет собой (S)-8-(6-амино-5-((2-амино-3-хлорпиридин-4-ил)тио)пиразин-2-ил)-2-окса-8-азаспиро[4.5]декан-4-амин.
Вариант осуществления 16. Фармацевтическая комбинация по любому из вариантов осуществления 1-4, где ингибитор SHP2 представляет собой (1R,3R)-8-(6-амино-5-((2-амино-3-хлорпиридин-4-ил)тио)пиразин-2-ил)-3-метил-8-азаспиро[4.5]декан-1-амин.
Вариант осуществления 17. Фармацевтическая комбинация по любому из вариантов осуществления 1-4, где ингибитор SHP2 представляет собой (2S,4R)-4-амино-8-(6-амино-5-((2,3-дихлорпиридин-4-ил)тио)пиразин-2-ил)-8-азаспиро[4.5]декан-2-ол.
Вариант осуществления 18. Фармацевтическая комбинация по любому из вариантов осуществления 1-4, где ингибитор SHP2 представляет собой (2R,4R)-4-амино-8-(6-амино-5-((2,3-дихлорпиридин-4-ил)тио)пиразин-2-ил)-8-азаспиро[4.5]декан-2-ол.
Вариант осуществления 19. Фармацевтическая комбинация по любому из вариантов осуществления 1-4, где ингибитор SHP2 представляет собой (1R)-8-(6-амино-5-((2-амино-3-хлорпиридин-4-ил)тио)пиразин-2-ил)-2-метил-8-азаспиро[4.5]декан-1-амин.
Вариант осуществления 20. Фармацевтическая комбинация по любому из вариантов осуществления 1-4, где ингибитор SHP2 представляет собой (3S,4S)-8-(6-амино-5-((2-амино-3-хлорпиридин-4-ил)тио)пиразин-2-ил)-3-метил-2-окса-8-азаспиро[4.5]декан-4-амин.
Вариант осуществления 21. Фармацевтическая комбинация по любому из вариантов осуществления 1-4, где ингибитор SHP2 представляет собой (3S,4S)-8-(6-амино-5-((2-амино-3-хлорпиридин-4-ил)тио)пиразин-2-ил)-3-этил-2-окса-8-азаспиро[4.5]декан-4-амин.
Вариант осуществления 22. Фармацевтическая комбинация по любому из вариантов осуществления 1-4, где ингибитор SHP2 представляет собой (2R,4R)-4-амино-8-(5-((2-амино-3-хлорпиридин-4-ил)тио)пиразин-2-ил)-8-азаспиро[4.5]декан-2-ол.
Вариант осуществления 23. Фармацевтическая комбинация по любому из вариантов осуществления 1-4, где ингибитор SHP2 представляет собой (1R,3R)-8-(5-((2-амино-3-хлорпиридин-4-ил)тио)пиразин-2-ил)-3-метил-8-азаспиро[4.5]декан-1-амин.
Вариант осуществления 24. Фармацевтическая комбинация по любому из вариантов осуществления 1-4, где ингибитор SHP2 представляет собой (1R)-8-(5-((2-амино-3-хлорпиридин-4-ил)тио)пиразин-2-ил)-2-метил-8-азаспиро[4.5]декан-1-амин.
Вариант осуществления 25. Фармацевтическая комбинация по любому из вариантов осуществления 1-4, где ингибитор SHP2 представляет собой (3S,4S)-8-(5-((6-амино-2,3-дихлорпиридин-4-ил)тио)пиразин-2-ил)-3-метил-2-окса-8-азаспиро[4.5]декан-4-амин.
Вариант осуществления 26. Фармацевтическая комбинация по любому из вариантов осуществления 1-4, где ингибитор SHP2 представляет собой (3S,4S)-8-(5-((2-амино-3-хлорпиридин-4-ил)тио)пиразин-2-ил)-3-метил-2-окса-8-азаспиро[4.5]декан-4-амин.
Вариант осуществления 27. Фармацевтическая комбинация по любому из вариантов осуществления 1-4, где ингибитор SHP2 представляет собой (R)-8-(5-((2-амино-3-хлорпиридин-4-ил)тио)пиразин-2-ил)-8-азаспиро[4.5]декан-1-амин.
Вариант осуществления 28. Фармацевтическая комбинация по любому из вариантов осуществления 1-4, где ингибитор SHP2 представляет собой (S)-8-(5-((2-амино-3-хлорпиридин-4-ил)тио)пиразин-2-ил)-2-окса-8-азаспиро[4.5]декан-4-амин.
Вариант осуществления 29. Фармацевтическая комбинация по любому из вариантов осуществления 1-4, где ингибитор SHP2 представляет собой 6-амино-2-((3S,4S)-4-амино-3-метил-2-окса-8-азаспиро[4.5]декан-8-ил)-3-метил-5-((2-(трифторметил)пиридин-3-ил)тио)пиримидин-4(3H)-он.
Вариант осуществления 30. Фармацевтическая комбинация по любому из вариантов осуществления 1-4, где ингибитор SHP2 представляет собой 6-амино-2-((3S,4S)-4-амино-3-метил-2-окса-8-азаспиро[4.5]декан-8-ил)-5-((3-хлор-2-метилпиридин-4-ил)тио)-3-метилпиримидин-4(3H)-он.
Вариант осуществления 31. Фармацевтическая комбинация по любому из вариантов осуществления 1-4, где ингибитор SHP2 представляет собой 6-амино-2-((3S,4S)-4-амино-3-метил-2-окса-8-азаспиро[4.5]декан-8-ил)-5-((2,3-дихлорфенил)тио)-3-метилпиримидин-4(3H)-он.
Вариант осуществления 32. Фармацевтическая комбинация по любому из вариантов осуществления 1-4, где ингибитор SHP2 представляет собой 6-амино-2-((1R,3R)-1-амино-3-метил-8-азаспиро[4.5]декан-8-ил)-3-метил-5-((3-(трифторметил)пиридин-4-ил)тио)пиримидин-4(3H)-он.
Вариант осуществления 33. Фармацевтическая комбинация по любому из вариантов осуществления 1-4, где ингибитор SHP2 представляет собой 6-амино-2-((1R,3R)-1-амино-3-метил-8-азаспиро[4.5]декан-8-ил)-5-(2,3-дихлорфенил)-3-метилпиримидин-4(3H)-он.
Вариант осуществления 34. Фармацевтическая комбинация по любому из вариантов осуществления 1-4, где ингибитор SHP2 представляет собой 6-амино-2-((3S,4S)-4-амино-3-метил-2-окса-8-азаспиро[4.5]декан-8-ил)-5-((2-хлор-3-метоксифенил)тио)-3-метилпиримидин-4(3H)-он.
Вариант осуществления 35. Фармацевтическая комбинация по любому из вариантов осуществления 1-4, где ингибитор SHP2 представляет собой 6-амино-2-((3S,4S)-4-амино-3-этил-2-окса-8-азаспиро[4.5]декан-8-ил)-3-метил-5-((2-(трифторметил)пиридин-3-ил)тио)пиримидин-4(3H)-он.
Вариант осуществления 36. Фармацевтическая комбинация по любому из вариантов осуществления 1-4, где ингибитор SHP2 представляет собой 6-амино-5-((3-амино-2-(трифторметил)фенил)тио)-2-((3S,4S)-4-амино-3-метил-2-окса-8-азаспиро[4.5]декан-8-ил)-3-метилпиримидин-4(3H)-он.
Вариант осуществления 37. Фармацевтическая комбинация по любому из вариантов осуществления 1-4, где ингибитор SHP2 представляет собой (R)-6-амино-2-(1-амино-3,3-дифтор-8-азаспиро[4.5]декан-8-ил)-5-((2-амино-3-хлорпиридин-4-ил)тио)-3-метилпиримидин-4(3H)-он.
Вариант осуществления 38. Фармацевтическая комбинация по любому из вариантов осуществления 1-4, где ингибитор SHP2 представляет собой 6-амино-2-((3S,4S)-4-амино-3-метил-2-окса-8-азаспиро[4.5]декан-8-ил)-3-метил-5-((3-(трифторметил)пиридин-4-ил)тио)пиримидин-4(3H)-он.
Вариант осуществления 39. Фармацевтическая комбинация по любому из вариантов осуществления 1-4, где ингибитор SHP2 представляет собой 6-амино-2-((1R,3R)-1-амино-3-метил-8-азаспиро[4.5]декан-8-ил)-5-(4-хлорфенил)-3-метилпиримидин-4(3H)-он.
Вариант осуществления 40. Фармацевтическая комбинация по любому из вариантов осуществления 1-4, где ингибитор SHP2 представляет собой 6-амино-2-((1R,3R)-1-амино-3-метил-8-азаспиро[4.5]декан-8-ил)-3-метил-5-фенилпиримидин-4(3H)-он.
Вариант осуществления 41. Фармацевтическая комбинация по любому из вариантов осуществления 1-4, где ингибитор SHP2 представляет собой (R)-6-(1-амино-8-азаспиро[4.5]декан-8-ил)-3-(2,3-дихлорфенил)-5-метил-2,5-дигидро-4H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-он.
Вариант осуществления 42. Фармацевтическая комбинация по любому из вариантов осуществления 1-4, где ингибитор SHP2 представляет собой 2-(4-(аминометил)-4-метилпиперидин-1-ил)-5-(2,3-дихлорфенил)-3,7-дигидро-4H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-он.
Вариант осуществления 43. Фармацевтическая комбинация по любому из вариантов осуществления 1-4, где ингибитор SHP2 представляет собой (3S,4S)-8-(3-(2,3-дихлорпиридин-4-ил)-1H-пиразоло[3,4-b]пиразин-6-ил)-3-метил-2-окса-8-азаспиро[4.5]декан-4-амин.
Вариант осуществления 44. Фармацевтическая комбинация по любому из вариантов осуществления 1-4, где ингибитор SHP2 представляет собой 3-(6-амино-2-метилпиридин-3-ил)-6-((1R,3R)-1-амино-3-метил-8-азаспиро[4.5]декан-8-ил)-5-метил-2,5-дигидро-4H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-он.
Вариант осуществления 45. Фармацевтическая комбинация по любому из вариантов осуществления 1-4, где ингибитор SHP2 представляет собой (R)-3-(6-амино-2-метилпиридин-3-ил)-6-(1-амино-3,3-дифтор-8-азаспиро[4.5]декан-8-ил)-5-метил-2,5-дигидро-4H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-он.
Вариант осуществления 46. Фармацевтическая комбинация по любому из вариантов осуществления 1-4, где ингибитор SHP2 представляет собой 6-((3S,4S)-4-амино-3-метил-2-окса-8-азаспиро[4.5]декан-8-ил)-3-(3-хлор-2-(циклопропиламино)пиридин-4-ил)-5-метил-2,5-дигидро-4H-пиразоло[3,4-d]пиримидин-4-он.
Вариант осуществления 47. Фармацевтическая комбинация по любому из вариантов осуществления 1-4, где ингибитор SHP2 представляет собой 2-((3S,4S)-4-амино-3-метил-2-окса-8-азаспиро[4.5]декан-8-ил)-5-(3-хлор-2-метоксипиридин-4-ил)-3-метил-3,7-дигидро-4H-пирроло[2,3-d]пиримидин-4-он.
Вариант осуществления 48. Фармацевтическая комбинация по любому из вариантов осуществления 1-4, где ингибитор SHP2 представляет собой N-(3-((3-амино-5-(4-амино-4-метилпиперидин-1-ил)пиразин-2-ил)тио)-2-хлорфенил)-2-гидрокси-4-оксо-4H-пиридо[1,2-a]пиримидин-3-карбоксамид.
Вариант осуществления 49. Фармацевтическая комбинация по любому из вариантов осуществления 1-4, где ингибитор SHP2 представляет собой N-(3-((3-амино-5-((3S,4S)-4-амино-3-метил-2-окса-8-азаспиро[4.5]декан-8-ил)пиразин-2-ил)тио)-2-хлорфенил)-2-гидрокси-4-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-4H-пиридо[1,2-a]пиримидин-3-карбоксамид.
Вариант осуществления 50. Фармацевтическая комбинация по любому из вариантов осуществления 1-4, где ингибитор SHP2 представляет собой N-(3-((3-амино-5-(4-амино-4-метилпиперидин-1-ил)пиразин-2-ил)тио)-2-хлорфенил)-4-гидрокси-2-оксо-1-фенил-2,5-дигидро-1H-пиррол-3-карбоксамид.
Вариант осуществления 51. Фармацевтическая комбинация по любому из вариантов осуществления 1-4, где ингибитор SHP2 представляет собой (R)-N-(3-((3-амино-5-(1-амино-8-азаспиро[4.5]декан-8-ил)пиразин-2-ил)тио)-2-хлорфенил)-2-гидрокси-4-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-4H-пиридо[1,2-a]пиримидин-3-карбоксамид.
Вариант осуществления 52. Фармацевтическая комбинация по любому из вариантов осуществления 1-4, где ингибитор SHP2 представляет собой N-(3-((3-амино-5-(4-(аминометил)-4-метилпиперидин-1-ил)пиразин-2-ил)тио)-2-хлорфенил)-2-гидрокси-4-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-4H-пиридо[1,2-a]пиримидин-3-карбоксамид.
Вариант осуществления 53. Фармацевтическая комбинация по любому из вариантов осуществления 1-4, где ингибитор SHP2 представляет собой (R)-N-(3-((3-амино-5-(1-амино-3,3-дифтор-8-азаспиро[4.5]декан-8-ил)пиразин-2-ил)тио)-2-хлорфенил)-2-гидрокси-4-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-4H-пиридо[1,2-a]пиримидин-3-карбоксамид.
Вариант осуществления 54. Фармацевтическая комбинация по любому из вариантов осуществления 1-4, где ингибитор SHP2 представляет собой N-(3-((3-амино-5-(4-(аминометил)-4-метилпиперидин-1-ил)пиразин-2-ил)тио)-2-хлорфенил)-2-гидрокси-4-оксо-4H-пиридо[1,2-a]пиримидин-3-карбоксамид.
Вариант осуществления 55. Фармацевтическая комбинация по любому из вариантов осуществления 1-4, где ингибитор SHP2 представляет собой N-(3-((3-амино-5-(4-амино-4-(фторметил)пиперидин-1-ил)пиразин-2-ил)тио)-2-хлорфенил)-2-гидрокси-4-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-4H-пиридо[1,2-a]пиримидин-3-карбоксамид.
Вариант осуществления 56. Фармацевтическая комбинация по любому из вариантов осуществления 1-4, где ингибитор SHP2 представляет собой N-(3-((3-амино-5-(4-амино-4-(фторметил)пиперидин-1-ил)пиразин-2-ил)тио)-2-хлорфенил)-2-гидрокси-4-оксо-4H-пиридо[1,2-a]пиримидин-3-карбоксамид.
Вариант осуществления 57. Фармацевтическая комбинация по любому из вариантов осуществления 1-4, где ингибитор SHP2 представляет собой (S)-N-(3-((3-амино-5-(4-амино-2-окса-8-азаспиро[4.5]декан-8-ил)пиразин-2-ил)тио)-2-хлорфенил)-2-гидрокси-4-оксо-6,7,8,9-тетрагидро-4H-пиридо[1,2-a]пиримидин-3-карбоксамид.
Вариант осуществления 58. Фармацевтическая комбинация по любому из вариантов осуществления 1-4, где ингибитор SHP2 представляет собой N-(3-((3-амино-5-(4-амино-4-метилпиперидин-1-ил)пиразин-2-ил)тио)-2-хлорфенил)-5-бензил-4-гидрокси-1-метил-2-оксо-2,5-дигидро-1H-пиррол-3-карбоксамид.
Вариант осуществления 59. Фармацевтическая комбинация, содержащая
(i) 5-хлор-N2-[2-изопропокси-5-метил-4-(4-пиперидинил)фенил]-N4-[2-(изопропилсульфонил)фенил]-2,4-пиримидиндиамин (церитиниб) или его фармацевтически приемлемую соль и
(ii) ингибитор SHP2 по любому из вариантов осуществления 5-58 или его фармацевтически приемлемую соль.
Вариант осуществления 60. Фармацевтическая комбинация по любому из вариантов осуществления 1-59, дополнительно содержащая по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель.
Вариант осуществления 61. Фармацевтическая композиция, содержащая фармацевтическую комбинацию по любому из вариантов осуществления 1-60 и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель.
Если не указано иное, подразумевается, что описание или наименование конкретного соединения в описании и формуле изобретения включает как отдельные их энантиомеры, так и смеси диастереомеров, рацемические или другие. Соответственно, настоящее изобретение также включает все такие изомеры, включая смеси диастереомеров и разделенные энантиомеры соединений по настоящему изобретению. Смеси диастереомеров можно разделять на их отдельные диастереомеры исходя из их физико-химических различий с помощью способов, известных специалистам в данной области техники, например, с помощью хроматографии или фракционной кристаллизации. Энантиомеры можно разделять посредством превращения смеси энантиомеров в смесь диастереомеров путем реакции с подходящим оптически активным соединением (например, спиртом), разделения диастереомеров и превращения (например, посредством гидролиза) отдельных диастереомеров в соответствующие чистые энантиомеры. Способы для определения стереохимических свойств и разделения стереоизомеров хорошо известны из уровня техники (см. обсуждение в главе 4 "Advanced organic Chemistry", 4th edition, J. March. John Wiley and Sons, New York, 1992).
В отношении ингибитора ALK термины "соль" или "соли" следует понимать как соль ингибитора ALK, и они являются предпочтительно фармацевтически приемлемыми солями. Фармацевтически приемлемые соли присоединения кислоты могут быть образованы с помощью неорганических кислот и органических кислот. Неорганические кислоты, из которых могут быть получены соли, включают, например, хлористоводородную кислоту, бромистоводородную кислоту, серную кислоту, азотную кислоту, фосфорную кислоту и т.п. Органические кислоты, из которых могут быть получены соли, включают, например, уксусную кислоту, пропионовую кислоту, гликолевую кислоту, щавелевую кислоту, малеиновую кислоту, малоновую кислоту, янтарную кислоту, фумаровую кислоту, винную кислоту, лимонную кислоту, бензойную кислоту, миндальную кислоту, метансульфоновую кислоту, этансульфоновую кислоту, толуолсульфоновую кислоту, сульфосалициловую кислоту и т.п.
В отношении ингибитора SHP2 термины "соль" или "соли", если не указано иное, включают соли кислотных или основных групп, которые могут присутствовать в ингибиторе SHP2. Ингибитор SHP2, который является основным по своей природе, способен образовывать большое количество солей с различными неорганическими и органическими кислотами. Фармацевтически приемлемые соли присоединения кислоты могут быть образованы с помощью неорганических кислот и органических кислот. Неорганические кислоты, из которых могут быть получены соли, включают, например, хлористоводородную кислоту, бромистоводородную кислоту, серную кислоту, азотную кислоту, фосфорную кислоту и т.п. Органические кислоты, из которых могут быть получены соли, включают, например, уксусную кислоту, пропионовую кислоту, гликолевую кислоту, щавелевую кислоту, малеиновую кислоту, малоновую кислоту, янтарную кислоту, фумаровую кислоту, винную кислоту, лимонную кислоту, бензойную кислоту, миндальную кислоту, метансульфоновую кислоту, этансульфоновую кислоту, толуолсульфоновую кислоту, сульфосалициловую кислоту и т.п. Так как ингибитор SHP2 может содержать более одного кислотного или основного остатка, ингибитор SHP2 может содержать моно-, ди- или тризамещенные соли в одном активном ингредиенте. В случае кислотного остатка в ингибиторе SHP2, соль может быть образована посредством обработки ингибитора SHP2 основным соединением, в частности, неорганическим основанием. Например, неорганические соли представляют собой те, которые образованы с помощью щелочных и щелочноземельных металлов, таких как литий, натрий, калий, барий и кальций. Соли органических оснований включают, например, соли аммония, дибензиламмония, бензиламмония, 2-гидроксиэтиламмония, бис(2-гидроксиэтил)аммония, фенилэтилбензиламина, дибензилэтилендиамина и т.п. Другие соли кислотных фрагментов могут включать, например, те соли, которые образованы с помощью прокаина, хинина и N-метилглусоамина, и соли, образованные с помощью основных аминокислот, таких как глицин, орнитин, гистидин, фенилглицин, лизин и аргинин.
Термин "фармацевтически приемлемый" определяется в данном документе для обозначения тех соединений, материалов, композиций и/или лекарственных форм, которые с медицинской точки зрения являются подходящими для контакта с тканями субъекта, например, млекопитающего или человека, без избыточной токсичности, раздражающей аллергической реакции или других проблемных осложнений, сопоставимых с обоснованным соотношением польза/риск.
Если не определено иное или в тексте явно не указано иное, ссылка на терапевтические средства, применяемые в фармацевтической комбинации по настоящему изобретению, включает как свободную форму, так и все фармацевтически приемлемые соли ингибитора ALK и ингибитора SHP2.
В каждом случае, когда в данном документе приводятся цитаты из патентных заявок, объект изобретения, относящийся к соединениям, таким образом, включается в настоящую заявку посредством ссылки. Соединения, применяемые в качестве терапевтических средств в фармацевтических комбинациях по настоящему изобретению, можно получить и вводить, как описано в процитированных документах соответственно. Также в пределах объема настоящего изобретения находится комбинация двух отдельных терапевтических средств, как указанно в данном документе, хотя фармацевтическая комбинация в пределах объема настоящего изобретения могла бы включать три терапевтических средства или больше.
Фармацевтические композиции для раздельного введения обоих партнеров по комбинации или для введения в фиксированной комбинации, т.е. одной галеновой композиции, содержащей комбинацию по настоящему изобретению, могут быть получены известным способом per se и являются подходящими для энтерального, такого как пероральное или ректальное, и парентерального введения млекопитающим (теплокровным животным), включая людей, содержат по меньшей мере один фармацевтически активный партнер по комбинации отдельно, например, как указано выше, или в комбинации с одним или несколько фармацевтически приемлемыми носителями, в частности подходящими для энтерального или парентерального применения. Фармацевтическая композиция может содержать от приблизительно 0,1% до приблизительно 99,9%, предпочтительно от приблизительно 1% до приблизительно 60% терапевтического(терапевтических) средства(средств).
Подходящими фармацевтическими композициями для комбинированной терапии для энтерального или парентерального введения являются, например, композиции в стандартных лекарственных формах, таких как таблетки с покрытием, таблетки, капсулы или суппозитории, или ампулы. Если не указано иное, их получают известным способом per se, например, с помощью различных традиционных способов смешивания, измельчения, прямого прессования, гранулирования, нанесения покрытия, растворения, лиофилизации или методик изготовления, которые очевидны для специалистов в данной области техники. Следует понимать, что содержание отдельно партнера по комбинации, содержащегося в отдельной дозе каждой лекарственной формы, само по себе не должно составлять эффективное количество, поскольку необходимое эффективное количество может быть достигнуто путем введения множества однократных доз или терапевтический эффект может быть достигнут только после того, как субъекту введены оба партнера по комбинации.
Стандартная лекарственная форма, содержащая комбинацию средств или отдельные средства комбинации средств, может быть в форме микротаблеток, заключенных в капсулу, например, желатиновую капсулу. Для этого можно использовать желатиновую капсулу, как используется в фармацевтических составах, такую как твердая желатиновая капсула.
Стандартные лекарственные формы по настоящему изобретению могут необязательно дополнительно содержать дополнительные традиционные носители или наполнители, применяемые для фармацевтических препаратов. Примеры таких носителей включают без ограничения разрыхлители, связующие вещества, смазывающие вещества, скользящие вещества, стабилизаторы и наполнители, разбавители, красители, ароматизаторы и консерванты. Специалист обычной квалификации в данной области техники может выбрать один или несколько из вышеуказанных носителей в отношении конкретных требуемых свойств лекарственной формы. Количество каждого из использованных носителей может варьировать в пределах традиционных диапазонов в данной области техники. Следующие ссылки дополнительно раскрывают методики и наполнители, использованные для составления пероральных лекарственных форм. См. The Handbook of Pharmaceutical Excipients, 4th edition, Rowe et al., Eds., American Pharmaceuticals Association (2003); и Remington: the Science and Practice of Pharmacy, 20th edition, Gennaro, Ed., Lippincott Williams & Wilkins (2003).
Эти необязательные дополнительные традиционные носители могут быть включены в пероральную лекарственную форму либо путем включения одного или нескольких традиционных носителей в изначальную смесь перед или в ходе грануляции, либо путем комбинирования одного или нескольких традиционных носителей с гранулами, содержащими комбинацию средств или отдельные средства комбинации средств в пероральной лекарственной форме. В последнем варианте осуществления комбинированная смесь может быть дополнительно смешана, например, с помощью V-образного смесителя, и впоследствии спрессована или сформована в таблетку, например монолитную таблетку, заключена в капсулу или заполнена в саше.
Терапевтически эффективное количество ингибитора ALK in vivo в зависимости от пути введения может находиться в диапазоне от приблизительно 0,05 до приблизительно 50 мг на кг массы тела в день, предпочтительно приблизительно 0,1-25 мг/кг/день, более предпочтительно от приблизительно 0,5-10 мг/кг/день в однократной или разделенных дозах. Для человека весом 70 кг количество находилось бы в предпочтительном диапазоне дозирования, составляющем приблизительно 35-750 мг в день. Суточная доза церитиниба может составлять, например, 750 мг натощак или 450 или 600 мг с пищей. Рекомендуемая доза и график приема кризотиниба представляет собой 250 мг перорально два раза в день с пищей или без. Алектиниб можно применять, например, путем введения 300 мг два раза в день. Доза лорлатиниба, применяемая в клинике, может составлять, например, 100 мг один раз в день, но все еще может меняться.
Терапевтически эффективное количество ингибитора SHP2 in vivo в зависимости от пути введения может находиться в диапазоне от приблизительно 0,05 до приблизительно 15 мг на кг массы тела в день, предпочтительно приблизительно 0,1-5 мг/кг/день, более предпочтительно от приблизительно 0,25-3 мг/кг/день в однократной или разделенных дозах. Для человека весом 70 кг количество находилось бы в предпочтительном диапазоне дозирования, составляющем приблизительно 17,5-210 мг в день.
В соответствии с настоящим изобретением терапевтически эффективное количество каждого из партнеров по комбинации, т.е. ингибитора ALK и ингибитора SHP2, как определено в данном документе, комбинации по настоящему изобретению можно вводить одновременно или последовательно и в любом порядке, и партнеров по комбинации можно вводить по отдельности или в виде фиксированной комбинации. Например, способ лечения пролиферативного заболевания согласно настоящему изобретению может включать (1) введение ингибитора ALK в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли и (2) введение ингибитора SHP2 в свободной форме или в форме фармацевтически приемлемой соли одновременно или последовательно в любом порядке в количествах, характеризующихся совместным терапевтическим эффектом, предпочтительно в количествах, характеризующихся синергетическим эффектом, например, в суточных или периодических дозах. Отдельные партнеры по комбинации, т.е. ингибитор ALK и ингибитора SHP2, как определено в данном документе, комбинации по настоящему изобретению можно вводить по отдельности в разное время в течение курса терапии или одновременно в разделенных или однократной формах комбинации. Кроме того, термин "введение" следует понимать как охватывающий все такие схемы одновременного или попеременного лечения, а термин "введение" следует интерпретировать соответствующим образом. Термин также охватывает применение пролекарства партнера по комбинации, которое in vivo превращается в партнера по комбинации как такового.
Эффективная доза каждого из партнеров по комбинации, используемых в комбинации по настоящему изобретению может варьировать в зависимости от используемого конкретного соединения или фармацевтической композиции, способа введения, состояния, подлежащего лечению, и тяжести состояния, подлежащего лечению. Таким образом схема дозирования комбинации по настоящему изобретению выбрана в соответствии с разнообразием факторов, включая путь введения и функции почек и печени пациента. Клиницист или лечащий врач с обычной квалификацией может легко определить и назначить эффективное количество отдельных терапевтических средств, необходимых для облегчения, противостояния или приостановки прогрессирования состояния.
Оптимальные соотношения, отдельные и комбинированные дозы и концентрации партнеров по комбинации, т.е. ингибитора ALK и ингибитора SHP2, как определено в данном документе, комбинации по настоящему изобретению, которые обеспечивают эффективность без токсичности, основаны на кинетических показателях терапевтических средств в отношении целевых сайтов и могут быть определены с применением способов, известных специалисту в данной области техники.
Эффективная доза каждого из партнеров по комбинации может потребовать более частого введения одного (одних) соединения (соединений) по сравнению с другим (другими) соединением (соединениями) в комбинации. Таким образом, для обеспечения подходящей дозировки, упакованные фармацевтические продукты могут содержать одну или несколько лекарственных форм, которые содержат комбинацию соединений, и одну или несколько лекарственных форм, которые содержат одну из комбинаций соединений, но не другое (другие) соединение (соединения) комбинации. Когда партнеры по комбинации, используемые в комбинации по настоящему изобретению, продаются в виде отдельных лекарственных средств, их дозировка и способ введения могут соответствовать информации, представленной во вкладыше упаковки соответствующего лекарственного средства, представленного на рынке, если в данном документе не указано иное.
Оптимальная дозировка каждого партнера по комбинации для лечения пролиферативного заболевания может быть определена эмпирически для каждого индивидуума с применением известных способов и будет зависеть от множества факторов, включая без ограничения степень развития заболевания; возраст, массу тела, общее состояние здоровья, пол и рацион индивидуума; время и путь введения; и другие лекарства, которые принимает индивидуум.
Количество каждого партнера по комбинации, которое можно скомбинировать с материалами, представляющими собой носители, для получения стандартной лекарственной формы будет варьировать в зависимости от индивидуума, которого лечат, и конкретного способа введения. В некоторых вариантах осуществления стандартные лекарственные формы, содержащие комбинацию средств, как описано в данном документе, будут содержать количества каждого средства комбинации, которые обычно вводят в случае введения средств отдельно.
Частота дозирования может варьировать в зависимости от использованного соединения и конкретного состояния, подлежащего лечению или предупреждению. Пациентов, как правило, можно контролировать в отношении терапевтической эффективности с применением анализов, подходящих для состояния, подлежащего лечению или предупреждению, что будет известно специалистам в данной области техники.
Аспект настоящего изобретения дополнительно относится к фармацевтическому препарату, содержащему
(1) одну или несколько стандартных лекарственных форм (i) ингибитора ALK или его фармацевтически приемлемой соли и
(2) одну или несколько стандартных лекарственных форм (ii) ингибитора SHP2 или его фармацевтически приемлемой соли.
Другой аспект настоящего изобретения дополнительно относится к фармацевтическому препарату, содержащему
(1) одну или несколько стандартных лекарственных форм (i) 5-хлор-N2-[2-изопропокси-5-метил-4-(4-пиперидинил)фенил]-N4-[2-(изопропилсульфонил)фенил]-2,4-пиримидиндиамина (церитиниба) или его фармацевтически приемлемой соли и
(2) одну или несколько стандартных лекарственных форм (ii) ингибитора SHP2 или его фармацевтически приемлемой соли.
В данном документе описаны различные пронумерованные варианты осуществления аспекта фармацевтического препарата по настоящему изобретению. Следует понимать, что признаки, указанные в каждом варианте осуществления, можно объединять с другими указанными признаками с получением дополнительных вариантов осуществления настоящего изобретения.
Вариант осуществления 62. Фармацевтический препарат, содержащий
(1) одну или несколько стандартных лекарственных форм (i) ингибитора ALK или его фармацевтически приемлемой соли, выбранного из 5-хлор-N2-[2-изопропокси-5-метил-4-(4-пиперидинил)фенил]-N4-[2-(изопропилсульфонил)фенил]-2,4-пиримидиндиамина (церитиниба), 9-этил-6,6-диметил-8-[4-(4-морфолинил)-1-пиперидинил]-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрила (алектиниба) и (10R)-7-амино-12-фтор-2,10,16-триметил-15-оксо-10,15,16,17-тетрагидро-2H-8,4-(метено)пиразоло[4,3-h][2,5,11]-бензоксадиазациклотетрадецин-3-карбонитрила (лоратиниба) и
(2) одну или несколько стандартных лекарственных форм (ii) ингибитора SHP2 или его фармацевтически приемлемой соли.
Вариант осуществления 63. Фармацевтический препарат, содержащий
(1) одну или несколько стандартных лекарственных форм (i) ингибитора ALK или его фармацевтически приемлемой соли, выбранного из 5-хлор-N2-[2-изопропокси-5-метил-4-(4-пиперидинил)фенил]-N4-[2-(изопропилсульфонил)фенил]-2,4-пиримидиндиамина (церитиниба), 9-этил-6,6-диметил-8-[4-(4-морфолинил)-1-пиперидинил]-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрила (алектиниба) и (10R)-7-амино-12-фтор-2,10,16-триметил-15-оксо-10,15,16,17-тетрагидро-2H-8,4-(метено)пиразоло[4,3-h][2,5,11]-бензоксадиазациклотетрадецин-3-карбонитрила (лоратиниба) и
(2) одну или несколько стандартных лекарственных форм (ii) ингибитора SHP2 из таблицы 1 или его фармацевтически приемлемой соли.
Вариант осуществления 64. Фармацевтический препарат, содержащий
(1) одну или несколько стандартных лекарственных форм (i) ингибитора ALK или его фармацевтически приемлемой соли, выбранного из 5-хлор-N2-[2-изопропокси-5-метил-4-(4-пиперидинил)фенил]-N4-[2-(изопропилсульфонил)фенил]-2,4-пиримидиндиамина (церитиниба), 9-этил-6,6-диметил-8-[4-(4-морфолинил)-1-пиперидинил]-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрила (алектиниба) и (10R)-7-амино-12-фтор-2,10,16-триметил-15-оксо-10,15,16,17-тетрагидро-2H-8,4-(метено)пиразоло[4,3-h][2,5,11]-бензоксадиазациклотетрадецин-3-карбонитрила (лоратиниба) и
(2) одну или несколько стандартных лекарственных форм (ii) ингибитора SHP2 по любому из вариантов осуществления 5-59 или его фармацевтически приемлемой соли.
Вариант осуществления 65. Фармацевтический препарат, содержащий
(1) одну или несколько стандартных лекарственных форм (i) 5-хлор-N2-[2-изопропокси-5-метил-4-(4-пиперидинил)фенил]-N4-[2-(изопропилсульфонил)фенил]-2,4-пиримидиндиамина (церитиниба) или его фармацевтически приемлемой соли и
(2) одну или несколько стандартных лекарственных форм (ii) ингибитора SHP2 из таблицы 1 или его фармацевтически приемлемой соли.
Вариант осуществления 66. Фармацевтический препарат, содержащий
(1) одну или несколько стандартных лекарственных форм (i) 5-хлор-N2-[2-изопропокси-5-метил-4-(4-пиперидинил)фенил]-N4-[2-(изопропилсульфонил)фенил]-2,4-пиримидиндиамина (церитиниба) или его фармацевтически приемлемой соли и
(2) одну или несколько стандартных лекарственных форм (ii) ингибитора SHP2 по любому из вариантов осуществления 5-59 или его фармацевтически приемлемой соли.
Вариант осуществления 67. Фармацевтический препарат по любому из вариантов осуществления 61-66, дополнительно содержащий по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель.
Комбинация по настоящему изобретению, как определено в данном документе, могла бы быть эффективной для лечения пролиферативного заболевания, такого как рак, в частности, рак легкого. В частности, комбинация, как определено в данном документе, может приводить в результате, например, к неожиданному улучшению по сравнению с монотерапией с помощью ингибитора ALK в лечении рака с реаранжированной ALK NSCLC, включая ситуацию, когда такой NSCLC является устойчивым к лечению с помощью ингибитора ALK отдельно.
Особенно эффективной является комбинация в лечении рака с реаранжированной ALK или ALK-положительного рака. ALK-положительный рак может представлять собой анапластическую крупноклеточную лимфому, рак желудка, колоректальный рак, виды рака молочной железы, рак пищевода, нейробластому, воспалительную миофибробластическую опухоль, рак почки, рак поджелудочной железы или рак легкого. Более того, рак может быть ALK-положительным немелкоклеточным раком легкого или ALK-положительной нейробластомой, предпочтительно NSCLC. Так как комбинация доказала свою эффективность даже по отношению к раку, устойчивому к ингибитору ALK, комбинация может быть успешно применима в лечении указанного рака. Рак может быть устойчивым либо к тому же ингибитору ALK, который используется в комбинации, либо к другому. Комбинация, таким образом, может быть добавлена в качестве лечения второй линии после прогрессирования заболевания или после того, как рак стал устойчивым к ингибитору ALK отдельно. Эксперименты продемонстрировали, что комбинация преодолевает устойчивость, которая возникла посредством мутации, обуславливающей инактивацию ALK, или посредством ALK-независимой устойчивости, т.е. посредством компенсаторного пути (обходного пути). Комбинацию можно применять в обеих ситуациях. Предпочтительно, комбинация по настоящему изобретению применяется при раке, характеризующемся ALK-независимой устойчивостью.
Комбинация по настоящему изобретению может обеспечивать синергетический терапевтический эффект, например, в отношении облегчения, задержки прогрессирования или подавления симптомов пролиферативных заболеваний, таких как рак, в частности, рак легкого. Определенные комбинации по настоящему изобретению могут обеспечивать аддитивный эффект, например, в отношении облегчения, задержки прогрессирования или подавления симптомов пролиферативных заболеваний, таких как рак, в частности, рак легкого.
Таким образом, аспект настоящего изобретения в частности относится к фармацевтической комбинации, содержащей
(i) ингибитор ALK или его фармацевтически приемлемую соль и
(ii) ингибитор SHP2 или его фармацевтически приемлемую соль для применения в лечении рака.
Другой аспект настоящего изобретения в частности относится к фармацевтической комбинации, содержащей
(i) 5-хлор-N2-[2-изопропокси-5-метил-4-(4-пиперидинил)фенил]-N4-[2-(изопропилсульфонил)фенил]-2,4-пиримидиндиамин (церитиниб) или его фармацевтически приемлемую соль и
(ii) ингибитор SHP2 или его фармацевтически приемлемую соль для применения в лечении рака.
В данном документе описаны различные пронумерованные варианты осуществления применения фармацевтической комбинации по настоящему изобретению. Следует понимать, что признаки, указанные в каждом варианте осуществления, можно объединять с другими указанными признаками с получением дополнительных вариантов осуществления настоящего изобретения.
Вариант осуществления 68. Фармацевтическая комбинация по любому из вариантов осуществления 1-60 или фармацевтическая композиция варианта осуществления 61, где ингибитор ALK или его фармацевтически приемлемая соль и ингибитор SHP2 или его фармацевтически приемлемая соль предусмотрены совместно в количествах, характеризующихся синергетическим эффектом, для применения в лечении рака.
Вариант осуществления 69. Фармацевтическая комбинация по любому из вариантов осуществления 1-60 или фармацевтическая композиция варианта осуществления 61 для применения в лечении рака.
Вариант осуществления 70. Применение фармацевтической комбинации по любому из вариантов осуществления 1-60 или применение фармацевтической композиции варианта осуществления 61 в лечении рака, где ингибитор ALK или его фармацевтически приемлемая соль и ингибитор SHP2 или его фармацевтически приемлемая соль предусмотрены совместно в количествах, характеризующихся синергетическим эффектом.
Вариант осуществления 71. Применение фармацевтической комбинации по любому из вариантов осуществления 1-60 или применение фармацевтической композиции варианта осуществления 61 в лечении рака.
Вариант осуществления 72. Фармацевтическая комбинация варианта осуществления 68 или варианта осуществления 69, фармацевтическая композиция варианта осуществления 68 или варианта осуществления 69, применение фармацевтической комбинации варианта осуществления 70 или варианта осуществления 71 или применение фармацевтической композиции варианта осуществления 70 или варианта осуществления 71, где рак представляет собой ALK-положительный рак.
Вариант осуществления 73. Фармацевтическая комбинация варианта осуществления 68 или варианта осуществления 69, фармацевтическая композиция варианта осуществления 68 или варианта осуществления 69, применение фармацевтической комбинации варианта осуществления 70 или варианта осуществления 71 или применение фармацевтической композиции варианта осуществления 70 или варианта осуществления 71, где рак представляет собой ALK-положительный рак, выбранный из анапластической крупноклеточной лимфомы, рака желудка, видов рака молочной железы, рака пищевода, колоректального рака, нейробластомы, воспалительной миофибробластической опухоли, рака почки, рака поджелудочной железы и рака легкого.
Вариант осуществления 74. Фармацевтическая комбинация варианта осуществления 68 или варианта осуществления 69, фармацевтическая композиция варианта осуществления 68 или варианта осуществления 69, применение фармацевтической комбинации варианта осуществления 70 или варианта осуществления 71 или применение фармацевтической композиции варианта осуществления 70 или варианта осуществления 71, где рак представляет собой ALK-положительный немелкоклеточный рак легкого.
Вариант осуществления 75. Фармацевтическая комбинация варианта осуществления 68 или варианта осуществления 69, фармацевтическая композиция варианта осуществления 68 или варианта осуществления 69, применение фармацевтической комбинации варианта осуществления 70 или варианта осуществления 71 или применение фармацевтической композиции варианта осуществления 70 или варианта осуществления 71, где рак представляет собой ALK-положительную нейробластому.
Вариант осуществления 76. Фармацевтическая комбинация варианта осуществления 68 или варианта осуществления 69, фармацевтическая композиция варианта осуществления 68 или варианта осуществления 69, применение фармацевтической комбинации варианта осуществления 70 или варианта осуществления 71 или применение фармацевтической композиции варианта осуществления 70 или варианта осуществления 71, где рак представляет собой ALK-положительный рак, устойчивый к ингибитору ALK.
Вариант осуществления 77. Фармацевтическая комбинация варианта осуществления 68 или варианта осуществления 69, фармацевтическая композиция варианта осуществления 68 или варианта осуществления 69, применение фармацевтической комбинации варианта осуществления 70 или варианта осуществления 71 или применение фармацевтической композиции варианта осуществления 70 или варианта осуществления 71, где рак представляет собой ALK-положительный рак, устойчивый к ингибитору ALK, входящему в состав фармацевтической комбинации.
Вариант осуществления 78. Фармацевтическая комбинация варианта осуществления 68 или варианта осуществления 69, фармацевтическая композиция варианта осуществления 68 или варианта осуществления 69, применение фармацевтической комбинации варианта осуществления 70 или варианта осуществления 71 или применение фармацевтической композиции варианта осуществления 70 или варианта осуществления 71, где рак представляет собой ALK-положительный рак, характеризующийся ALK-независимой устойчивостью к ингибитору ALK.
Аспект настоящего изобретения относится к способу лечения пролиферативного заболевания, такого как рак, у субъекта, нуждающегося в этом, включающему введение комбинации по настоящему изобретению указанному субъекту.
Другой аспект настоящего изобретения относится к способу лечения пролиферативного заболевания, такого как рак, у субъекта, нуждающегося в этом, включающему одновременное или последовательное введение указанному субъекту терапевтически эффективного количества
(i) ингибитора ALK или его фармацевтически приемлемой соли и
(ii) ингибитора SHP2 или его фармацевтически приемлемой соли.
Другой аспект настоящего изобретения относится к способу лечения пролиферативного заболевания, такого как рак, у субъекта, нуждающегося в этом, включающему одновременное или последовательное введение указанному субъекту терапевтически эффективного количества
(i) 5-хлор-N2-[2-изопропокси-5-метил-4-(4-пиперидинил)фенил]-N4-[2-(изопропилсульфонил)фенил]-2,4-пиримидиндиамина (церитиниба) или его фармацевтически приемлемой соли и
(ii) ингибитора SHP2 или его фармацевтически приемлемой соли и необязательно по меньшей мере одного фармацевтически приемлемого носителя
В данном документе описаны различные пронумерованные варианты осуществления способов лечения с применением фармацевтической комбинация по настоящему изобретению. Следует понимать, что признаки, указанные в каждом варианте осуществления, можно объединять с другими указанными признаками с получением дополнительных вариантов осуществления настоящего изобретения.
Вариант осуществления 79. Способ лечения рака у субъекта, нуждающегося в этом, включающий одновременное или последовательное введение указанному субъекту терапевтически эффективного количества
(i) ингибитора ALK или его фармацевтически приемлемой соли, выбранного из 5-хлор-N2-[2-изопропокси-5-метил-4-(4-пиперидинил)фенил]-N4-[2-(изопропилсульфонил)фенил]-2,4-пиримидиндиамина (церитиниба), 9-этил-6,6-диметил-8-[4-(4-морфолинил)-1-пиперидинил]-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрила (алектиниба) и (10R)-7-амино-12-фтор-2,10,16-триметил-15-оксо-10,15,16,17-тетрагидро-2H-8,4-(метено)пиразоло[4,3-h][2,5,11]-бензоксадиазациклотетрадецин-3-карбонитрила (лоратиниба) и
(ii) ингибитора SHP2 или его фармацевтически приемлемой соли и необязательно по меньшей мере одного фармацевтически приемлемого носителя.
Вариант осуществления 80. Способ лечения рака у субъекта, нуждающегося в этом, включающий одновременное или последовательное введение указанному субъекту терапевтически эффективного количества
(i) ингибитора ALK или его фармацевтически приемлемой соли, выбранного из 5-хлор-N2-[2-изопропокси-5-метил-4-(4-пиперидинил)фенил]-N4-[2-(изопропилсульфонил)фенил]-2,4-пиримидиндиамина (церитиниба), 9-этил-6,6-диметил-8-[4-(4-морфолинил)-1-пиперидинил]-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрила (алектиниба) и (10R)-7-амино-12-фтор-2,10,16-триметил-15-оксо-10,15,16,17-тетрагидро-2H-8,4-(метено)пиразоло[4,3-h][2,5,11]-бензоксадиазациклотетрадецин-3-карбонитрила (лоратиниба) и
(ii) ингибитора SHP2 из таблицы 1 или его фармацевтически приемлемой соли и необязательно по меньшей мере одного фармацевтически приемлемого носителя.
Вариант осуществления 81. Способ лечения рака у субъекта, нуждающегося в этом, включающий одновременное или последовательное введение указанному субъекту терапевтически эффективного количества
(i) ингибитора ALK или его фармацевтически приемлемой соли, выбранного из 5-хлор-N2-[2-изопропокси-5-метил-4-(4-пиперидинил)фенил]-N4-[2-(изопропилсульфонил)фенил]-2,4-пиримидиндиамина (церитиниба), 9-этил-6,6-диметил-8-[4-(4-морфолинил)-1-пиперидинил]-11-оксо-6,11-дигидро-5H-бензо[b]карбазол-3-карбонитрила (алектиниба) и (10R)-7-амино-12-фтор-2,10,16-триметил-15-оксо-10,15,16,17-тетрагидро-2H-8,4-(метено)пиразоло[4,3-h][2,5,11]-бензоксадиазациклотетрадецин-3-карбонитрила (лоратиниба) и
(ii) ингибитора SHP2 по любому из вариантов осуществления 5-58 или его фармацевтически приемлемой соли и необязательно по меньшей мере одного фармацевтически приемлемого носителя.
Вариант осуществления 82. Способ лечения рака у субъекта, нуждающегося в этом, включающий одновременное или последовательное введение указанному субъекту терапевтически эффективного количества
(i) 5-хлор-N2-[2-изопропокси-5-метил-4-(4-пиперидинил)фенил]-N4-[2-(изопропилсульфонил)фенил]-2,4-пиримидиндиамина (церитиниба) или его фармацевтически приемлемой соли и
(ii) ингибитора SHP2 из таблицы 1 или его фармацевтически приемлемой соли и необязательно по меньшей мере одного фармацевтически приемлемого носителя.
Вариант осуществления 83. Способ лечения рака у субъекта, нуждающегося в этом, включающий одновременное или последовательное введение указанному субъекту терапевтически эффективного количества
(i) 5-хлор-N2-[2-изопропокси-5-метил-4-(4-пиперидинил)фенил]-N4-[2-(изопропилсульфонил)фенил]-2,4-пиримидиндиамина (церитиниба) или его фармацевтически приемлемой соли и
(ii) ингибитора SHP2 по любому из вариантов осуществления 5-58 или его фармацевтически приемлемой соли и необязательно по меньшей мере одного фармацевтически приемлемого носителя.
Вариант осуществления 84. Способ по любому из вариантов осуществления 79-83, где рак представляет собой ALK-положительный рак.
Вариант осуществления 85. Способ по любому из вариантов осуществления 79-83, где рак представляет собой ALK-положительный рак, выбранный из анапластической крупноклеточной лимфомы, рака желудка, видов рака молочной железы, рака пищевода, колоректального рака, нейробластомы, воспалительной миофибробластической опухоли, рака почки, рака поджелудочной железы и рака легкого.
Вариант осуществления 86. Способ по любому из вариантов осуществления 79-83, где рак представляет собой ALK-положительный немелкоклеточный рак легкого.
Вариант осуществления 87. Способ по любому из вариантов осуществления 79-83, где рак представляет собой ALK-положительную нейробластому.
Вариант осуществления 88. Способ по любому из вариантов осуществления 79-83, где рак представляет собой ALK-положительный рак, устойчивый к ингибитору ALK.
Вариант осуществления 89. Способ по любому из вариантов осуществления 79-83, где рак представляет собой ALK-положительный рак, устойчивый к ингибитору ALK, входящему в состав фармацевтической комбинации.
Вариант осуществления 90. Способ по любому из вариантов осуществления 79-83, где рак представляет собой ALK-положительный рак, характеризующийся ALK-независимой устойчивостью к ингибитору ALK.
Аспект настоящего изобретения относится к фармацевтическим комбинациям или фармацевтическим композициям, содержащим
(i) ингибитор ALK или его фармацевтически приемлемую соль и
(ii) ингибитор SHP2 или его фармацевтически приемлемую соль и необязательно по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель
для применения в качестве лекарственного препарата.
Другой аспект настоящего изобретения относится к фармацевтическим комбинациям или фармацевтическим композициям, содержащим
(i) 5-хлор-N2-[2-изопропокси-5-метил-4-(4-пиперидинил)фенил]-N4-[2-(изопропилсульфонил)фенил]-2,4-пиримидиндиамин (церитиниб) или его фармацевтически приемлемую соль и
(ii) ингибитор SHP2 или его фармацевтически приемлемую соль и необязательно по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель
для применения в качестве лекарственного препарата.
В данном документе описаны различные пронумерованные варианты осуществления настоящего изобретения. Следует понимать, что признаки, указанные в каждом варианте осуществления, можно объединять с другими указанными признаками с получением дополнительных вариантов осуществления настоящего изобретения.
Вариант осуществления 91. Применение фармацевтической комбинации по любому из вариантов осуществления 1-60 или применение фармацевтической композиции варианта осуществления 61 в качестве лекарственного препарата.
Аспект настоящего изобретения относится к фармацевтическим комбинациям или фармацевтическим композициям, содержащим
(i) ингибитор ALK или его фармацевтически приемлемую соль и
(ii) ингибитор SHP2 или его фармацевтически приемлемую соль и необязательно по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель
для применения в изготовлении лекарственного препарата для лечения рака.
Другой аспект настоящего изобретения относится к фармацевтическим комбинациям или фармацевтическим композициям, содержащим
(i) 5-хлор-N2-[2-изопропокси-5-метил-4-(4-пиперидинил)фенил]-N4-[2-(изопропилсульфонил)фенил]-2,4-пиримидиндиамин (церитиниб) или его фармацевтически приемлемую соль и
(ii) ингибитор SHP2 или его фармацевтически приемлемую соль и необязательно по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель
для применения в изготовлении лекарственного препарата для лечения рака.
В данном документе описаны различные пронумерованные варианты осуществления настоящего изобретения. Следует понимать, что признаки, указанные в каждом варианте осуществления, можно объединять с другими указанными признаками с получением дополнительных вариантов осуществления настоящего изобретения.
Вариант осуществления 92. Применение фармацевтической комбинации по любому из вариантов осуществления 1-60 или применение фармацевтической композиции варианта осуществления 61 в изготовлении лекарственного препарата для лечения рака.
Вариант осуществления 93. Применение варианта осуществления 92, где рак представляет собой ALK-положительный рак.
Вариант осуществления 94. Применение варианта осуществления 92, где рак представляет собой ALK-положительный рак, выбранный из анапластической крупноклеточной лимфомы, рака желудка, видов рака молочной железы, рака пищевода, колоректального рака, нейробластомы, воспалительной миофибробластической опухоли, рака почки, рака поджелудочной железы и рака легкого.
Вариант осуществления 95. Применение варианта осуществления 92, где рак представляет собой ALK-положительный немелкоклеточный рак легкого.
Вариант осуществления 96. Применение варианта осуществления 92, где рак представляет собой ALK-положительную нейробластому.
Вариант осуществления 97. Применение варианта осуществления 92, где рак представляет собой ALK-положительный рак, устойчивый к ингибитору ALK.
Вариант осуществления 98. Применение варианта осуществления 92, где рак представляет собой ALK-положительный рак, устойчивый к ингибитору ALK, входящему в состав фармацевтической комбинации.
Вариант осуществления 99. Применение варианта осуществления 92, где рак представляет собой ALK-положительный рак, характеризующийся ALK-независимой устойчивостью к ингибитору ALK.
Настоящее изобретение дополнительно предусматривает коммерческую упаковку, содержащую в качестве терапевтических средств комбинацию, содержащую (a) ингибитор ALK или его фармацевтически приемлемую соль и (b) ингибитор SHP2 или его фармацевтически приемлемую соль, и необязательно по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель для применения в получении фармацевтической композиции, вместе с инструкциями для одновременного, раздельного или последовательного их введения для применения в лечении рака.
Аспект настоящего изобретения относится к коммерческой упаковке, содержащей фармацевтическую комбинацию, содержащую
(i) ингибитор ALK или его фармацевтически приемлемую соль и
(ii) ингибитор SHP2 или его фармацевтически приемлемую соль,
вместе с инструкциями для одновременного или последовательного их введения для применения в лечении пролиферативного заболевания, такого как рак.
Другой аспект настоящего изобретения относится к коммерческой упаковке, содержащей фармацевтическую комбинацию, содержащую
(i) 5-хлор-N2-[2-изопропокси-5-метил-4-(4-пиперидинил)фенил]-N4-[2-(изопропилсульфонил)фенил]-2,4-пиримидиндиамин (церитиниб) или его фармацевтически приемлемую соль и
(ii) ингибитор SHP2 или его фармацевтически приемлемую соль,
вместе с инструкциями для одновременного или последовательного их введения для применения в лечении пролиферативного заболевания, такого как рак.
В данном документе описаны различные пронумерованные варианты осуществления настоящего изобретения. Следует понимать, что признаки, указанные в каждом варианте осуществления, можно объединять с другими указанными признаками с получением дополнительных вариантов осуществления настоящего изобретения.
Вариант осуществления 100. Коммерческая упаковка, содержащая фармацевтическую комбинацию по любому из вариантов осуществления 1-60 вместе с инструкциями для одновременного или последовательного их введения для применения в лечении рака.
Вариант осуществления 101. Коммерческая упаковка варианта осуществления 100, где рак представляет собой ALK-положительный рак.
Вариант осуществления 102. Коммерческая упаковка варианта осуществления 100, где рак представляет собой ALK-положительный рак, выбранный из анапластической крупноклеточной лимфомы, рака желудка, видов рака молочной железы, рака пищевода, колоректального рака, нейробластомы, воспалительной миофибробластической опухоли, рака почки, рака поджелудочной железы и рака легкого.
Вариант осуществления 103. Коммерческая упаковка варианта осуществления 100, где рак представляет собой ALK-положительный немелкоклеточный рак легкого.
Вариант осуществления 104. Коммерческая упаковка варианта осуществления 100, где рак представляет собой ALK-положительную нейробластому.
Вариант осуществления 105. Коммерческая упаковка варианта осуществления 100, где рак представляет собой ALK-положительный рак, устойчивый к ингибитору ALK.
Вариант осуществления 106. Коммерческая упаковка варианта осуществления 100, где рак представляет собой ALK-положительный рак, устойчивый к ингибитору ALK, входящему в состав фармацевтической комбинации.
Вариант осуществления 107. Коммерческая упаковка варианта осуществления 100, где рак представляет собой ALK-положительный рак, характеризующийся ALK-независимой устойчивостью к ингибитору ALK.
В следующих примерах проиллюстрировано настоящее изобретение, описанное выше, однако они никоим образом не предназначены для ограничения объема настоящего изобретения. Благоприятные эффекты фармацевтической комбинации по настоящему изобретению также могут быть определены с помощью других тестовых моделей, известных как таковые, специалисту в данной области техники.
Ниже приведен список некоторых сокращений, используемых в настоящем изобретении.
Сокращение Описание
ATCC Американская коллекция типовых культур
DCM дихлорметан
DIPEA N,N-диизопропилэтиламин, N-этил-N-изопропилпропан-2-амин
DMF N,N-диметилформамид
DMSO диметилсульфоксид
EtOAc этилацетат
ч час
HPLC Высокоэффективная жидкостная хроматография
M моль
мин минуты
мл миллилитр
масса/заряд соотношение массы и заряда
NMP N-метилпирролидинон, 1-метил-2-пирролидинон
ЯМР Ядерный магнитный резонанс
PBS Фосфатно-солевой буферный раствор
к.т. Комнатная температура
TFA трифторуксусная кислота
ПРИМЕРЫ
Пример 1. Синтез N-(3-((3-амино-5-(4-амино-4-метилпиперидин-1-ил)пиразин-2-ил)тио)-2-хлорфенил)-2-гидрокси-4-оксо-4H-пиридо[1,2-a]пиримидин-3-карбоксамида (соединения №44 из таблицы 1)
Figure 00000058
Стадия 1. Суспензию 3-амино-2-хлорбензолтиола гидрохлорида (8,0 г, 40,8 ммоль), 3-бром-6-хлорпиразин-2-амина (6,0 г, 28,8 ммоль), йодида Cu(I) (1,1 г, 5,8 ммоль), 1,10-фенантролина (2,1 г, 11,7 ммоль) и фосфата калия (12,5 г, 58,9 ммоль) в диоксане (80 мл) нагревали до 85°C в течение 4 ч. После охлаждения до к.т. реакционную смесь разбавляли с помощью EtOAc (100 мл), фильтровали через подушку из Celite®, концентрировали при пониженном давлении до получения масла и суспендировали в DCM (100 мл). Полученный в результате грязно-белый осадок собирали путем фильтрации и высушивали с получением 3-((3-амино-2-хлорфенил)тио)-6-хлорпиразин-2-амина (6,5 г). MS масса/заряд 287,1 (M+H)+.
Стадия 2. Суспензию 3-((3-амино-2-хлорфенил)тио)-6-хлорпиразин-2-амина (0,29 г, 1,0 ммоль), трет-бутил-(4-метилпиперидин-4-ил)карбамата (0,43 г, 2,0 ммоль) и DIPEA (0,87 мл, 5,0 ммоль) в NMP (5 мл) облучали в микроволновом реакторе при 150°C в течение 2 ч. После охлаждения до к.т. реакционную смесь разбавляли с помощью EtOAc (100 мл), промывали водой и солевым раствором, сушили над MgSO4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Неочищенный продукт очищали с помощью хроматографии на силикагеле (10-50% EtOAc/гептан) с получением 0,44 г трет-бутил-(1-(6-амино-5-((3-амино-2-хлорфенил)тио)пиразин-2-ил)-4-метилпиперидин-4-ил)карбамата. MS масса/заряд 465,2 (M+H)+.
Стадия 3. Суспензию трет-бутил-(1-(6-амино-5-((3-амино-2-хлорфенил)тио)пиразин-2-ил)-4-метилпиперидин-4-ил)карбамата (0,13 г, 0,26 ммоль) и метил-2-гидрокси-4-оксо-4H-пиридо[1,2-a]пиримидин-3-карбоксилата (69,1 мг, 0,314 ммоль) в бромбензол (2 мл) нагревали до 170°C в микроволновом реакторе в течение 1 ч. После охлаждения реакционной смеси до к.т. ее концентрировали при пониженном давлении и полученный в результате осадок очищали с помощью HPLC (15-40% MeCN в воде, 0,1% NH4OH модификатор) с получением трет-бутил-(1-(6-амино-5-((2-хлор-3-(2-гидрокси-4-оксо-4H-пиридо[1,2-a]пиримидин-3-карбоксамидо)фенил)тио)пиразин-2-ил)-4-метилпиперидин-4-ил)карбамата (0,09 г). MS масса/заряд 653,3 (M+H)+.
Стадия 4. К раствору трет-бутил-(1-(6-амино-5-((2-хлор-3-(2-гидрокси-4-оксо-4H-пиридо[1,2-a]пиримидин-3-карбоксамидо)фенил)тио)пиразин-2-ил)-4-метилпиперидин-4-ил)карбамата (0,09 г, 0,14 ммоль) в DCM (0,5 мл) добавляли TFA (0,5 мл). После перемешивания при к.т. в течение 2 ч летучие соединения удаляли при пониженном давлении и полученный в результате остаток очищали с помощью HPLC (15-40% MeCN в воде, 0,1% TFA модификатора). Лиофилизированный продукт растворяли в MeOH, содержащем HCl (1,2 M), и высушивали с получением N-(3-((3-амино-5-(4-амино-4-метилпиперидин-1-ил)пиразин-2-ил)тио)-2-хлорфенил)-2-гидрокси-4-оксо-4H-пиридо[1,2-a]пиримидин-3-карбоксамида в виде соли HCl (0,085 г). 1H ЯМР (400 МГц, Метанол-d 4 ) δ ppm 9,19 (d, J=6,8 Гц, 1 H), 8,34 (d, J=8,0 Гц, 1 H), 8,24 (t, J=7,9 Гц, 1 H), 7,81 (s, 1 H), 7,61 (d, J=8,7 Гц, 1 H), 7,52 (d, J=7,1 Гц, 1 H), 7,29 (t, J=8,3 Гц, 1 H), 6,74 (d, J=7,9 Гц, 1 H), 4,26 (d, J=14,2 Гц, 2 H), 3,52 (m, 2 H), 1,93 (m, 4 H), 1,53 (s, 3 H). HRMS рассч. для C25H26ClN8O3S (M+H)+ 553,1537, найденное значение 553,1524. IC50=0,006 мкМ.
С применением соответствующих исходных веществ синтезировали соединения №45-54 с применением аналогичного способа, описанного в примере 1.
Пример 3
Соединения №1-3 из таблицы 1 были синтезированы с применением способов, описанных в WO 2015/107493.
Соединение №4 было синтезировано с применением способов, описанных в WO 2015/107494.
Соединения №5-17 были синтезированы с применением способов, описанных в WO 2015/107495.
Соединения №18-24 были синтезированы с применением способов, описанных в PCT/IB 2016053550.
Соединения №25-36 были синтезированы с применением способов, описанных в PCT/IB 2016053549.
Соединения №37-43 были синтезированы с применением способов, описанных в PCT/IB 2016053548.
Пример 4. Соединения из таблицы 1 оценивали в отношении их способности селективно ингибировать активность SHP2. Ингибирующие свойства соединений по настоящему изобретению, описанных в данном документе, можно подтвердить путем испытания в любом из следующих анализов.
Анализ на основе аллостерического ингибирования SHP2
SHP2 аллостерически активировали путем связывания бис-тирозил-фосфорилированных пептидов с ее гомологичными Src-доменами 2 (SH2). Последняя стадия активации приводит к освобождению самоингибирующей поверхности взаимодействия SHP2, которая в свою очередь делает протеинтирозинфосфатазу SHP2 (PTP) активной и готовой к распознаванию субстрата и катализу реакций. Каталитическую активность SHP2 контролировали с применением субстрата-заменителя DiFMUP в режиме немедленного флуоресцентного анализа.
Более конкретно, реакции, катализируемые фосфатазой, проводили при комнатной температуре в 384-луночном черном полистирольном планшете с плоским дном, низким фланцем, несвязывающейся поверхностью (Corning, № по кат. 3575) с применением конечного объема реакции 25 мкл и при следующих характеристиках аналитического буфера: 60 мМ HEPES, pH 7,2, 75 мМ NaCl, 75 мМ KCl, 1 мМ EDTA, 0,05% P-20, 5 мМ DTT.
Ингибирование SHP2 (концентрации варьируют от 0,003-100 мкМ) контролировали с применением анализа, в котором 0,5 нМ SHP2 инкубировали с 0,5 мкМ пептида IRS1_pY1172(dPEG8)pY1222 (последовательность: H2N-LN(pY)IDLDLV(dPEG8)LST(pY)ASINFQK-амид (SEQ ID NO: 1)). Через 30-60 минут инкубации при 25°C субстрат-заменитель DiFMUP (Invitrogen, № по кат. D6567) добавляли к реакционной смеси и инкубировали при 25°C в течение 30 минут. Затем реакционную смесь гасили путем добавления 5 мкл 160 мкМ раствора bpV(Phen) (Enzo Life Sciences № по кат. ALX-270-204). Флуоресцентный сигнал контролировали с применением считывающего устройства для микропланшетов (Envision, Perki-Elmer) с применением возбуждающих и эмиссионных длин волн, составляющих 340 нм и 450 нм соответственно. Кривые зависимости доза-ответ для ингибитора анализировали с применением для построения нормализированной кривой регрессии IC50 с нормализацией по контролю. Значения IC50 для соединений из таблицы 1 представлены в Таблице 2 ниже.
Таблица 2 - Ингибирование SHP2 (аллостерический анализ)
Соединение № IC50 (мкМ) Соединение № IC50 (мкМ) Соединение № IC50 (мкМ)
1 0,071 19 0,006 37 0,026
2 0,065 20 0,006 38 0,062
3 0,076 21 0,014 39 0,067
4 0,029 22 0,008 40 0,016
5 0,011 23 0,007 41 0,009
6 0,014 24 0,006 42 0,036
7 0,039 25 0,053 43 0,026
8 0,155 26 0,048 44 0,006
9 0,073 27 0,033 45 0,023
10 0,025 28 0,018 46 0,004
11 0,007 29 0,014 47 0,001
12 0,005 30 0,017 48 0,006
13 0,003 31 0,021 49 0,042
14 0,004 32 0,020 50 0,007
15 0,009 33 0,014 51 0,006
16 0,010 34 0,093 52 0,005
17 0,009 35 0,174 53 0,018
18 0,0045 36 0,025 54 0,0073
Пример 5. Подавление роста клеток и оценка синергии в ALK-положительных клеточных линиях после обработки с помощью комбинаций по настоящему изобретению
Клеточные линии
Клеточные линии MGH049, MGH045-2A и MGH073-2B создавали в Центральной больнице штата Массачусетс. MGH049 описана в Friboulet L, et al. Cancer Discov. 2014 Jun; 4(6):662-73. MGH045 описана в Friboulet L, et al. Cancer Discov. 2014 Jun; 4(6):662-73). MGH045-1A, описана в Science, 2014, Dec 19;346(6216):1480-1).
Все образцы рака легкого человека были получены от пациентов с информированным согласием и все процедуры проводились в соответствии с протоколом, одобренным Институциональным наблюдательным советом (IRB). Клеточные линии культивировали в DMEM (ATCC), дополненной 10% FBS, или в RPMI (ATCC), дополненной 15% FBS.
Ингибирование SHP2 усиливает ингибирование роста клеток NSCLC с реаранжированной ALK посредством церитиниба в анализах на основе образования колоний клеток in vitro
Анализы на основе образования колоний клеток применяли для оценки выживаемости и пролиферации клеток после обработки соединениями. Клетки высевали в 6-луночные планшеты для культур тканей (6×105 клеток/лунка) в общем объеме 2 мл. Через 24 часа в планшеты добавляли соединения. В конечных точках анализов клетки фиксировали, окрашивали кристаллическим фиолетовым и фотографировали.
На фигуре 1 продемонстрированы фотографии, полученные из анализов на основе образования колоний клеток MGH049, MGH045-2A и MGH073-2B, использованные для оценки антипролиферативного эффекта церитиниба в комбинации с ингибитором SHP2 (соединение №1). Клетки подвергали воздействию церитиниба, соединения №1 или комбинации в течение 14 дней и окрашивали кристаллическим фиолетовым. Комбинация ингибирования ALK и SHP2 привела к значительному подавлению выживаемости клеток по сравнению с церитинибом отдельно. Соединение №1 не имело эффекта в отношении роста клеток в виде отдельного средства, что позволяет предположить, что эти клеточные линии являются ALK-зависимыми и передают сигналы посредством SHP2, что функционирует в качестве пути выживания или придает устойчивость к церитинибу. Эти результаты позволяют предположить, что комбинация ингибирования ALK и SHP2 может либо усиливать противоопухолевую активность ингибитора ALK, в частности, церитиниба, и/или преодолевать устойчивость к ингибитору ALK, в частности, устойчивость к церитинибу в ALK-положительном раке, таком как NSCLC.
Комбинация ингибирования ALK и SHP2 более эффективна в подавлении роста опухоли, чем отдельные средства в исследованиях с применением ксенотрансплантата in vivo
Модели ксенотрансплантата опухоли MGH049 и MGH045-2A применяли для оценки эффективности комбинации ингибитора ALK с ингибитором SHP2 in vivo. Все исследования на животных проводили в соответствии с руководствами, опубликованными в Руководстве по уходу и использованию лабораторных животных и положениях и руководствах Международного комитета по уходу и использованию животных Novartis (IACUC). Клетки MGH045-2A собирали во время экспоненциального роста. Каждую бестимусную самку "голой" мыши (Harlan Laboratories, Индианаполис, Индиана) подкожно инокулировали в верхний правый бок клетками NB-1 5×106, суспендированными в 0,2 мл холодного PBS. Развитие опухолей ксенотрансплантата MGH049 предусматривало 2 этапа. На первом этапе клетки MGH049 1×107 собирали в период экспоненциального роста, суспендировали в смеси холодного PBS и Matrigel (BD Biosciences, Сан-Хосе, Калифорния) 1:1 в общем объеме 0,2 мл и инъецировали подкожно в верхний правый бок "голых" мышей. Опухоли, выявленные на этом этапе, собирали и разделяли на фрагменты. Затем фрагменты опухоли имплантировали в верхний правый бок "голых" мышей. Объемы опухолей контролировали с помощью штангенциркуля два раза в неделю. Когда объем опухоли достиг примерно 200 мм3, мышей рандомизировали (n=5 на группу) и вводили перорально среду-носитель, 25 мг/кг церитиниба, 75 мг/кг соединения №1 или 25 мг/кг церитиниба плюс 75 мг/кг соединения №1 ежедневно, соответственно.
На фигуре 2 продемонстрировано, что в модели ксенотрансплантата опухоли MGH049 комбинация церитиниба и ингибитора SHP2 (соединения №1) была более эффективной в подавлении роста опухоли, чем соединение отдельно. На фигуре 3 продемонстрировано, что в модели ксенотрансплантата опухоли MGH045-2A комбинация церитиниба и ингибитора SHP2 (соединения №1) была более эффективной в подавлении роста опухоли, чем соединение отдельно. На фигуре 4 продемонстрировано, что в модели ксенотрансплантата опухоли MGH073-B комбинация церитиниба и ингибитора SHP2 (соединения №1) была более эффективной в подавлении роста опухоли, чем соединение отдельно.
Данные, показанные на фигурах 1-4, демонстрируют, что синергетическую активность комбинации ингибитора ALK в комбинации с ингибитором SHP2, в качестве примера, церитиниба и соединения №1, наблюдали как в анализе на основе пролиферации клеток in vitro, так и в исследовании с применением ксенотрансплантанта in vivo.
Считается, что подобную линию поведения получают с применением других соединений из таблицы 1.
Ингибирование SHP2 усиливает подавление роста клеток NSCLC с реаранжированной ALK посредством церитиниба в анализах на основе образования колоний клеток in vitro с применением клеток MGH049, устойчивых к церитинибу
Была дополнительно продемонстрирована синергетическая активность комбинации для ингибитора ALK в комбинации с ингибитором SHP2, в качестве примера, церитиниба, с применением анализа на основе образования колоний клеток с применением клеток MGH049, устойчивых к церитинибу. Для оценки антипролиферативного эффекта церитиниба в комбинации с ингибиторами SHP2 из таблицы 1 в анализе на основе образования колоний клеток использовали клетки MGH049, устойчивые к церитинибу.
Клетки MGH049, устойчивые к церитинибу, высевали на 12-луночные планшеты для культур тканей (2×105 клеток/лунка) в общем объеме 0,5 мл. Через 24 часа в планшеты добавляли соединения. В течение 7 дней клетки подвергали воздействию либо DMSO, либо церитиниба (0,5 мкМ), либо соединения из таблицы 1 (3 мкМ), либо комбинации церитиниба (0,5 мкМ) и соединения из таблицы 1 (3 мкМ). В конечных точках анализов клетки фиксировали, окрашивали кристаллическим фиолетовым и фотографировали. Краситель кристаллический фиолетовый затем экстрагировали в 20% уксусной кислоте и измеряли в виде поглощения при 590 нм в двух повторностях. Поглощение было нормализовано к среднему из шести показаний в DMSO (без соединения), которое было установлено на 100.
В таблице 3 продемонстрировано нормализованное поглощение кристаллического фиолетового при 590 нм, полученное с соединением из таблицы 1 в DMSO отдельно или с 0,5 мкМ церитиниба.
Как наблюдается на фигуре 1, данные в таблице 3 демонстрируют, что комбинация ингибирования ALK и SHP2 привела к значительному подавлению выживаемости клеток по сравнению с церитинибом отдельно у клеток, устойчивых к церитинибу. Соединение №1 не имело эффекта в отношении роста клеток в виде отдельного средства, что позволяет предположить, что эти клеточные линии являются ALK-зависимыми и передают сигналы посредством SHP2, что функционирует в качестве пути выживания или придает устойчивость к церитинибу. Эти результаты позволяют предположить, что комбинация ингибирования ALK и SHP2 может либо усиливать противоопухолевую активность ингибитора ALK, в частности, церитиниба, и/или преодолевать устойчивость к ингибитору ALK, в частности устойчивость к церитинибу в ALK-положительном раке, таком как NSCLC.
Таблица 3
Номер соединения Нормализованное поглощение кристаллического фиолетового (590 нм) DMSO Нормализованное поглощение кристаллического фиолетового (590 нм) 0,5 мкМ церитиниб
Без соединения 100 +/- 7 35 +/- 3
1 117 +/- 1,4 30,1 +/- 0,1
2 67 +/- 0,3 10,3 +/- 0,25
3 90,2 +/- 0,8 27,6 +/- 0,7
4 97,1 +/- 1,6 23,9 +/- 0,5
5
6 44,5 +/- 0,2 5,4 +/- 0,1
7 98,2 +/- 2,9 20 +/- 0,3
8 99,9 +/- 2,1 35,2 +/- 0,7
9 118 +/- 1,6 32,1 +/- 1,1
10 н/о н/о
11 58,9 +/- 0,35 6,4 +/- 0,18
12 30,1 +/- 0,13 6,7 +/- 0,072
13 42,8 +/- 0,46 6,8 +/- 0,11
14 51,2 +/- 0,053 8,1 +/- 0,091
15 31 +/- 0,61 6,1 +/- 0,14
16 34,4 +/- 0,38 6,6 +/- 0,09
17 29,4 +/- 0,41 5,3 +/- 0,067
18 32,3 +/- 1,04 5,4 +/- 0,043
19 96,1 +/- 0,18 12 +/- 0,11
20 54,7 +/- 0,34 7,2 +/- 0,043
21 48,2 +/- 0,61 6,0 +/- 0,024
22 19,5 +/- 0,26 5,6 +/- 0,40
23 34,8 +/- 0,13 5,0 +/- 0,038
24 43,5 +/- 0,32 6,2 +/- 0,16
25 52,5 +/- 0,61 6,7 +/- 0,11
26 н/о н/о
27 37,8 +/- 0,043 6,6 +/- 0,15
28 28,1 +/- 0,35 5,4 +/- 0,20
29 25,1 +/- 0,086 5,4 +/- 0,21
30 39,4 +/- 0,47 5,8 +/- 0,077
31 36,4 +/- 0,55 6,5 +/- 0,23
32 58,2 +/- 0,26 7,9 +/- 0,22
33 73,3 +/- 0,69 8,1 +/- 0,2
34 43,6 +/- 0,70 7,2 +/- 0,17
35 32,2 +/- 0,048 5,4 +/- 0,24
36 23,8 +/- 0,48 5,4 +/- 0,20
37 45 +/- 0,52 5,5 +/- 0,15
38 83,9 +/- 1,6 25,8 +/- 0,17
39 97,9 +/- 0,14 24,5 +/- 0,40
40 22,4 +/- 0,51 5,7 +/- 0,019
41 25,3 +/- 1,4 5,2 +/- 0,058
42 51,7 +/- 0,014 8,5 +/- 0,25
43 95,6 +/- 0,058 20,2 +/- 0,55
44 37,0 +/- 0,68 7,7 +/- нет данных
45 12,1 +/- 0,024 6,0 +/- 0,16
46 70,9 +/- 0,76 12,9 +/- 0,31
47 14,8 +/- 0,1 6,5 +/- 0,038
48 52,3 +/- 0,13 6,8 +/- 0,25
49 26,5 +/- 0,25 5,3 +/- 0,23
50 98,9 +/- 0,077 9,7 +/- 0,33
51 94 +/- 0,65 29,7 +/- 0,37
52 67,9 +/- 1,0 21,8 +/- 0,33
53 46,5 +/- 0,55 19,6 +/- 3,0
54 132,4 +/- 0,65 32,5 +/- 0,69
--->
ПЕРЕЧЕНЬ ПОСЛЕДОВАТЕЛЬНОСТЕЙ
<110> Novartis AG
Hao, Huaixiang
LaMarche, Matthew J
Li, Fang
Wang, Hui-Qin
Alghalandis, Leila Dardaei
Engelman, Jeffrey A
<120> Фармацевтические комбинации
<130> PAT057571-WO-PCT
<160> 1
<170> PatentIn версия 3.5
<210> 1
<211> 20
<212> БЕЛОК
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> дифосфорилированный пептид, полученный из субстрата инсулинового
рецептора-1 (IRS-1)
<220>
<221> МОДИФИЦИРОВАННЫЙ_ОСТАТОК
<222> (3)..(3)
<223> ФОСФОРИЛИРОВАННЫЙ ТИРОЗИН
<220>
<221> МОДИФИЦИРОВАННЫЙ_ОСТАТОК
<222> (9)..(10)
<223> Пегилированный между остатком валина 9 и остатком лейцина 10
<220>
<221> МОДИФИЦИРОВАННЫЙ_ОСТАТОК
<222> (13)..(13)
<223> ФОСФОРИЛИРОВАННЫЙ ТИРОЗИН
<220>
<221> МОДИФИЦИРОВАННЫЙ_ОСТАТОК
<222> (20)..(20)
<223> АМИДИРОВАННЫЙ лизин
<400> 1
Leu Asn Tyr Ile Asp Leu Asp Leu Val Leu Ser Thr Tyr Ala Ser Ile
1 5 10 15
Asn Phe Gln Lys
20
<---

Claims (119)

1. Фармацевтическая комбинация для лечения ALK–положительного рака, содержащая
(i) ингибитор ALK или его фармацевтически приемлемую соль, где ингибитор ALK представляет собой 5–хлор–N2–[2–изопропокси–5–метил–4–(4–пиперидинил)фенил]–N4–[2–(изопропилсульфонил)фенил]–2,4–пиримидиндиамин (церитиниб), и
(ii) ингибитор SHP2 или его фармацевтически приемлемую соль, где ингибитор SHP2 выбран из группы, состоящей из
6–(4–амино–4–метилпиперидин–1–ил)–3–(2,3–дихлорфенил)пиразин–2–амина;
6–(4–(аминометил)–4–фенилпиперидин–1–ил)–3–(2,3–дихлорфенил)пиразин–2–амина;
6–(4–(аминометил)–4–метилпиперидин–1–ил)–3–(2,3–дихлорфенил)пиразин–2–амина;
6–(4–(аминометил)–4–метилпиперидин–1–ил)–3–((2–(трифторметил)пиридин–3–ил)тио)пиразин–2–амина;
(R)–8–(6–амино–5–((2–амино–3–хлорпиридин–4–ил)тио)пиразин–2–ил)–8–азаспиро[4.5]декан–1–амина;
(3S,4S)–8–(6–амино–5–(2,3–дихлорфенил)пиразин–2–ил)–3–метил–2–окса–8–азаспиро[4.5]декан–4–амина;
(R)–8–(6–амино–5–(2,3–дихлорфенил)пиразин–2–ил)–8–азаспиро[4.5]декан–1–амина;
(S)–8–(6–амино–5–((2–амино–3–хлорпиридин–4–ил)тио)пиразин–2–ил)–2–окса–8–азаспиро[4.5]декан–4–амина;
(1R,3R)–8–(6–амино–5–((2–амино–3–хлорпиридин–4–ил)тио)пиразин–2–ил)–3–метил–8–азаспиро[4.5]декан–1–амина;
(2S,4R)–4–амино–8–(6–амино–5–((2,3–дихлорпиридин–4–ил)тио)пиразин–2–ил)–8–азаспиро[4.5]декан–2–ола;
(2R,4R)–4–амино–8–(6–амино–5–((2,3–дихлорпиридин–4–ил)тио)пиразин–2–ил)–8–азаспиро[4.5]декан–2–ола;
(1R)–8–(6–амино–5–((2–амино–3–хлорпиридин–4–ил)тио)пиразин–2–ил)–2–метил–8–азаспиро[4.5]декан–1–амина;
(3S,4S)–8–(6–амино–5–((2–амино–3–хлорпиридин–4–ил)тио)пиразин–2–ил)–3–метил–2–окса–8–азаспиро[4.5]декан–4–амина;
(3S,4S)–8–(6–амино–5–((2–амино–3–хлорпиридин–4–ил)тио)пиразин–2–ил)–3–этил–2–окса–8–азаспиро[4.5]декан–4–амина;
(2R,4R)–4–амино–8–(5–((2–амино–3–хлорпиридин–4–ил)тио)пиразин–2–ил)–8–азаспиро[4.5]декан–2–ола;
(1R,3R)–8–(5–((2–амино–3–хлорпиридин–4–ил)тио)пиразин–2–ил)–3–метил–8–азаспиро[4.5]декан–1–амина;
(1R)–8–(5–((2–амино–3–хлорпиридин–4–ил)тио)пиразин–2–ил)–2–метил–8–азаспиро[4.5]декан–1–амина;
(3S,4S)–8–(5–((6–амино–2,3–дихлорпиридин–4–ил)тио)пиразин–2–ил)–3–метил–2–окса–8–азаспиро[4.5]декан–4–амина;
(3S,4S)–8–(5–((2–амино–3–хлорпиридин–4–ил)тио)пиразин–2–ил)–3–метил–2–окса–8–азаспиро[4.5]декан–4–амина;
(R)–8–(5–((2–амино–3–хлорпиридин–4–ил)тио)пиразин–2–ил)–8–азаспиро[4.5]декан–1–амина;
(S)–8–(5–((2–амино–3–хлорпиридин–4–ил)тио)пиразин–2–ил)–2–окса–8–азаспиро[4.5]декан–4–амина;
6–амино–2–((3S,4S)–4–амино–3–метил–2–окса–8–азаспиро[4.5]декан–8–ил)–3–метил–5–((2–(трифторметил)пиридин–3–ил)тио)пиримидин–4(3H)–она;
6–амино–2–((3S,4S)–4–амино–3–метил–2–окса–8–азаспиро[4.5]декан–8–ил)–5–((2,3–дихлорфенил)тио)–3–метилпиримидин–4(3H)–она;
6–амино–2–((1R,3R)–1–амино–3–метил–8–азаспиро[4.5]декан–8–ил)–3–метил–5–((3–(трифторметил)пиридин–4–ил)тио)пиримидин–4(3H)–она;
6–амино–2–((1R,3R)–1–амино–3–метил–8–азаспиро[4.5]декан–8–ил)–5–(2,3–дихлорфенил)–3–метилпиримидин–4(3H)–она;
6–амино–2–((3S,4S)–4–амино–3–метил–2–окса–8–азаспиро[4.5]декан–8–ил)–5–((2–хлор–3–метоксифенил)тио)–3–метилпиримидин–4(3H)–она;
6–амино–2–((3S,4S)–4–амино–3–этил–2–окса–8–азаспиро[4.5]декан–8–ил)–3–метил–5–((2–(трифторметил)пиридин–3–ил)тио)пиримидин–4(3H)–она;
6–амино–5–((3–амино–2–(трифторметил)фенил)тио)–2–((3S,4S)–4–амино–3–метил–2–окса–8–азаспиро[4.5]декан–8–ил)–3–метилпиримидин–4(3H)–она;
(R)–6–амино–2–(1–амино–3,3–дифтор–8–азаспиро[4.5]декан–8–ил)–5–((2–амино–3–хлорпиридин–4–ил)тио)–3–метилпиримидин–4(3H)–она;
6–амино–2–((3S,4S)–4–амино–3–метил–2–окса–8–азаспиро[4.5]декан–8–ил)–3–метил–5–((3–(трифторметил)пиридин–4–ил)тио)пиримидин–4(3H)–она;
6–амино–2–((1R,3R)–1–амино–3–метил–8–азаспиро[4.5]декан–8–ил)–5–(4–хлорфенил)–3–метилпиримидин–4(3H)–она;
6–амино–2–((1R,3R)–1–амино–3–метил–8–азаспиро[4.5]декан–8–ил)–3–метил–5–фенилпиримидин–4(3H)–она;
(R)–6–(1–амино–8–азаспиро[4.5]декан–8–ил)–3–(2,3–дихлорфенил)–5–метил–2,5–дигидро–4H–пиразоло[3,4–d]пиримидин–4–она;
2–(4–(аминометил)–4–метилпиперидин–1–ил)–5–(2,3–дихлорфенил)–3,7–дигидро–4H–пирроло[2,3–d]пиримидин–4–она;
(3S,4S)–8–(3–(2,3–дихлорпиридин–4–ил)–1H–пиразоло[3,4–b]пиразин–6–ил)–3–метил–2–окса–8–азаспиро[4.5]декан–4–амина;
3–(6–амино–2–метилпиридин–3–ил)–6–((1R,3R)–1–амино–3–метил–8–азаспиро[4.5]декан–8–ил)–5–метил–2,5–дигидро–4H–пиразоло[3,4–d]пиримидин–4–она;
(R)–3–(6–амино–2–метилпиридин–3–ил)–6–(1–амино–3,3–дифтор–8–азаспиро[4.5]декан–8–ил)–5–метил–2,5–дигидро–4H–пиразоло[3,4–d]пиримидин–4–она;
6–((3S,4S)–4–амино–3–метил–2–окса–8–азаспиро[4.5]декан–8–ил)–3–(3–хлор–2–(циклопропиламино)пиридин–4–ил)–5–метил–2,5–дигидро–4H–пиразоло[3,4–d]пиримидин–4–она;
2–((3S,4S)–4–амино–3–метил–2–окса–8–азаспиро[4.5]декан–8–ил)–5–(3–хлор–2–метоксипиридин–4–ил)–3–метил–3,7–дигидро–4H–пирроло[2,3–d]пиримидин–4–она;
N–(3–((3–амино–5–(4–амино–4–метилпиперидин–1–ил)пиразин–2–ил)тио)–2–хлорфенил)–2–гидрокси–4–оксо–4H–пиридо[1,2–a]пиримидин–3–карбоксамида;
N–(3–((3–амино–5–((3S,4S)–4–амино–3–метил–2–окса–8–азаспиро[4.5]декан–8–ил)пиразин–2–ил)тио)–2–хлорфенил)–2–гидрокси–4–оксо–6,7,8,9–тетрагидро–4H–пиридо[1,2–a]пиримидин–3–карбоксамида;
N–(3–((3–амино–5–(4–амино–4–метилпиперидин–1–ил)пиразин–2–ил)тио)–2–хлорфенил)–4–гидрокси–2–оксо–1–фенил–2,5–дигидро–1H–пиррол–3–карбоксамида;
(R)–N–(3–((3–амино–5–(1–амино–8–азаспиро[4.5]декан–8–ил)пиразин–2–ил)тио)–2–хлорфенил)–2–гидрокси–4–оксо–6,7,8,9–тетрагидро–4H–пиридо[1,2–a]пиримидин–3–карбоксамида;
N–(3–((3–амино–5–(4–(аминометил)–4–метилпиперидин–1–ил)пиразин–2–ил)тио)–2–хлорфенил)–2–гидрокси–4–оксо–6,7,8,9–тетрагидро–4H–пиридо[1,2–a]пиримидин–3–карбоксамида;
(R)–N–(3–((3–амино–5–(1–амино–3,3–дифтор–8–азаспиро[4.5]декан–8–ил)пиразин–2–ил)тио)–2–хлорфенил)–2–гидрокси–4–оксо–6,7,8,9–тетрагидро–4H–пиридо[1,2–a]пиримидин–3–карбоксамида;
N–(3–((3–амино–5–(4–(аминометил)–4–метилпиперидин–1–ил)пиразин–2–ил)тио)–2–хлорфенил)–2–гидрокси–4–оксо–4H–пиридо[1,2–a]пиримидин–3–карбоксамида;
N–(3–((3–амино–5–(4–амино–4–(фторметил)пиперидин–1–ил)пиразин–2–ил)тио)–2–хлорфенил)–2–гидрокси–4–оксо–6,7,8,9–тетрагидро–4H–пиридо[1,2–a]пиримидин–3–карбоксамида;
N–(3–((3–амино–5–(4–амино–4–(фторметил)пиперидин–1–ил)пиразин–2–ил)тио)–2–хлорфенил)–2–гидрокси–4–оксо–4H–пиридо[1,2–a]пиримидин–3–карбоксамида; и
(S)–N–(3–((3–амино–5–(4–амино–2–окса–8–азаспиро[4.5]декан–8–ил)пиразин–2–ил)тио)–2–хлорфенил)–2–гидрокси–4–оксо–6,7,8,9–тетрагидро–4H–пиридо[1,2–a]пиримидин–3–карбоксамида.
2. Фармацевтическая комбинация по п. 1, дополнительно содержащая по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель.
3. Фармацевтическая комбинация по п. 1 или 2, где ингибитор ALK или его фармацевтически приемлемая соль и ингибитор SHP2 или его фармацевтически приемлемая соль предусмотрены в количествах, характеризующихся совместным терапевтическим эффектом, для применения при лечении ALK-положительного рака, выбранного из анапластической крупноклеточной лимфомы, рака желудка, видов рака молочной железы, рака пищевода, колоректального рака, нейробластомы, воспалительной миофибробластической опухоли, рака почки, рака поджелудочной железы и рака легкого.
4. Фармацевтическая комбинация по п. 3, где ингибитор ALK или его фармацевтически приемлемая соль и ингибитор SHP2 или его фармацевтически приемлемая соль предусмотрены в количествах, характеризующихся синергетическим эффектом, для применения при лечении ALK-положительного рака, выбранного из анапластической крупноклеточной лимфомы, рака желудка, видов рака молочной железы, рака пищевода, колоректального рака, нейробластомы, воспалительной миофибробластической опухоли, рака почки, рака поджелудочной железы и рака легкого.
5. Фармацевтическая комбинация по п. 3 или 4, где рак представляет собой ALK–положительный рак, устойчивый только к ингибитору ALK.
6. Фармацевтическая комбинация по п. 3 или 4, где рак представляет собой ALK–положительный рак, устойчивый к ингибитору ALK, входящему в состав фармацевтической комбинации.
7. Фармацевтическая комбинация по п. 3 или 4, где рак представляет собой ALK–положительный рак, характеризующийся ALK–независимой устойчивостью только к ингибитору ALK.
8. Применение фармацевтической комбинации по п. 1 или 2 в изготовлении лекарственного препарата для лечения ALK–положительного рака.
9. Способ лечения ALK–положительного рака у субъекта, включающий введение указанному субъекту терапевтически эффективного количества
(i) ингибитора ALK или его фармацевтически приемлемой соли, где ингибитор ALK представляет собой 5–хлор–N2–[2–изопропокси–5–метил–4–(4–пиперидинил)фенил]–N4–[2–(изопропилсульфонил)фенил]–2,4–пиримидиндиамин (церитиниб), и
(ii) ингибитора SHP2 или его фармацевтически приемлемой соли, где ингибитор SHP2 выбран из группы, состоящей из
6–(4–амино–4–метилпиперидин–1–ил)–3–(2,3–дихлорфенил)пиразин–2–амина;
6–(4–(аминометил)–4–фенилпиперидин–1–ил)–3–(2,3–дихлорфенил)пиразин–2–амина;
6–(4–(аминометил)–4–метилпиперидин–1–ил)–3–(2,3–дихлорфенил)пиразин–2–амина;
6–(4–(аминометил)–4–метилпиперидин–1–ил)–3–((2–(трифторметил)пиридин–3–ил)тио)пиразин–2–амина;
(R)–8–(6–амино–5–((2–амино–3–хлорпиридин–4–ил)тио)пиразин–2–ил)–8–азаспиро[4.5]декан–1–амина;
(3S,4S)–8–(6–амино–5–(2,3–дихлорфенил)пиразин–2–ил)–3–метил–2–окса–8–азаспиро[4.5]декан–4–амина;
(R)–8–(6–амино–5–(2,3–дихлорфенил)пиразин–2–ил)–8–азаспиро[4.5]декан–1–амина;
(S)–8–(6–амино–5–((2–амино–3–хлорпиридин–4–ил)тио)пиразин–2–ил)–2–окса–8–азаспиро[4.5]декан–4–амина;
(1R,3R)–8–(6–амино–5–((2–амино–3–хлорпиридин–4–ил)тио)пиразин–2–ил)–3–метил–8–азаспиро[4.5]декан–1–амина;
(2S,4R)–4–амино–8–(6–амино–5–((2,3–дихлорпиридин–4–ил)тио)пиразин–2–ил)–8–азаспиро[4.5]декан–2–ола;
(2R,4R)–4–амино–8–(6–амино–5–((2,3–дихлорпиридин–4–ил)тио)пиразин–2–ил)–8–азаспиро[4.5]декан–2–ола;
(1R)–8–(6–амино–5–((2–амино–3–хлорпиридин–4–ил)тио)пиразин–2–ил)–2–метил–8–азаспиро[4.5]декан–1–амина;
(3S,4S)–8–(6–амино–5–((2–амино–3–хлорпиридин–4–ил)тио)пиразин–2–ил)–3–метил–2–окса–8–азаспиро[4.5]декан–4–амина;
(3S,4S)–8–(6–амино–5–((2–амино–3–хлорпиридин–4–ил)тио)пиразин–2–ил)–3–этил–2–окса–8–азаспиро[4.5]декан–4–амина;
(2R,4R)–4–амино–8–(5–((2–амино–3–хлорпиридин–4–ил)тио)пиразин–2–ил)–8–азаспиро[4.5]декан–2–ола;
(1R,3R)–8–(5–((2–амино–3–хлорпиридин–4–ил)тио)пиразин–2–ил)–3–метил–8–азаспиро[4.5]декан–1–амина;
(1R)–8–(5–((2–амино–3–хлорпиридин–4–ил)тио)пиразин–2–ил)–2–метил–8–азаспиро[4.5]декан–1–амина;
(3S,4S)–8–(5–((6–амино–2,3–дихлорпиридин–4–ил)тио)пиразин–2–ил)–3–метил–2–окса–8–азаспиро[4.5]декан–4–амина;
(3S,4S)–8–(5–((2–амино–3–хлорпиридин–4–ил)тио)пиразин–2–ил)–3–метил–2–окса–8–азаспиро[4.5]декан–4–амина;
(R)–8–(5–((2–амино–3–хлорпиридин–4–ил)тио)пиразин–2–ил)–8–азаспиро[4.5]декан–1–амина;
(S)–8–(5–((2–амино–3–хлорпиридин–4–ил)тио)пиразин–2–ил)–2–окса–8–азаспиро[4.5]декан–4–амина;
6–амино–2–((3S,4S)–4–амино–3–метил–2–окса–8–азаспиро[4.5]декан–8–ил)–3–метил–5–((2–(трифторметил)пиридин–3–ил)тио)пиримидин–4(3H)–она;
6–амино–2–((3S,4S)–4–амино–3–метил–2–окса–8–азаспиро[4.5]декан–8–ил)–5–((2,3–дихлорфенил)тио)–3–метилпиримидин–4(3H)–она;
6–амино–2–((1R,3R)–1–амино–3–метил–8–азаспиро[4.5]декан–8–ил)–3–метил–5–((3–(трифторметил)пиридин–4–ил)тио)пиримидин–4(3H)–она;
6–амино–2–((1R,3R)–1–амино–3–метил–8–азаспиро[4.5]декан–8–ил)–5–(2,3–дихлорфенил)–3–метилпиримидин–4(3H)–она;
6–амино–2–((3S,4S)–4–амино–3–метил–2–окса–8–азаспиро[4.5]декан–8–ил)–5–((2–хлор–3–метоксифенил)тио)–3–метилпиримидин–4(3H)–она;
6–амино–2–((3S,4S)–4–амино–3–этил–2–окса–8–азаспиро[4.5]декан–8–ил)–3–метил–5–((2–(трифторметил)пиридин–3–ил)тио)пиримидин–4(3H)–она;
6–амино–5–((3–амино–2–(трифторметил)фенил)тио)–2–((3S,4S)–4–амино–3–метил–2–окса–8–азаспиро[4.5]декан–8–ил)–3–метилпиримидин–4(3H)–она;
(R)–6–амино–2–(1–амино–3,3–дифтор–8–азаспиро[4.5]декан–8–ил)–5–((2–амино–3–хлорпиридин–4–ил)тио)–3–метилпиримидин–4(3H)–она;
6–амино–2–((3S,4S)–4–амино–3–метил–2–окса–8–азаспиро[4.5]декан–8–ил)–3–метил–5–((3–(трифторметил)пиридин–4–ил)тио)пиримидин–4(3H)–она;
6–амино–2–((1R,3R)–1–амино–3–метил–8–азаспиро[4.5]декан–8–ил)–5–(4–хлорфенил)–3–метилпиримидин–4(3H)–она;
6–амино–2–((1R,3R)–1–амино–3–метил–8–азаспиро[4.5]декан–8–ил)–3–метил–5–фенилпиримидин–4(3H)–она;
(R)–6–(1–амино–8–азаспиро[4.5]декан–8–ил)–3–(2,3–дихлорфенил)–5–метил–2,5–дигидро–4H–пиразоло[3,4–d]пиримидин–4–она;
2–(4–(аминометил)–4–метилпиперидин–1–ил)–5–(2,3–дихлорфенил)–3,7–дигидро–4H–пирроло[2,3–d]пиримидин–4–она;
(3S,4S)–8–(3–(2,3–дихлорпиридин–4–ил)–1H–пиразоло[3,4–b]пиразин–6–ил)–3–метил–2–окса–8–азаспиро[4.5]декан–4–амина;
3–(6–амино–2–метилпиридин–3–ил)–6–((1R,3R)–1–амино–3–метил–8–азаспиро[4.5]декан–8–ил)–5–метил–2,5–дигидро–4H–пиразоло[3,4–d]пиримидин–4–она;
(R)–3–(6–амино–2–метилпиридин–3–ил)–6–(1–амино–3,3–дифтор–8–азаспиро[4.5]декан–8–ил)–5–метил–2,5–дигидро–4H–пиразоло[3,4–d]пиримидин–4–она;
6–((3S,4S)–4–амино–3–метил–2–окса–8–азаспиро[4.5]декан–8–ил)–3–(3–хлор–2–(циклопропиламино)пиридин–4–ил)–5–метил–2,5–дигидро–4H–пиразоло[3,4–d]пиримидин–4–она;
2–((3S,4S)–4–амино–3–метил–2–окса–8–азаспиро[4.5]декан–8–ил)–5–(3–хлор–2–метоксипиридин–4–ил)–3–метил–3,7–дигидро–4H–пирроло[2,3–d]пиримидин–4–она;
N–(3–((3–амино–5–(4–амино–4–метилпиперидин–1–ил)пиразин–2–ил)тио)–2–хлорфенил)–2–гидрокси–4–оксо–4H–пиридо[1,2–a]пиримидин–3–карбоксамида;
N–(3–((3–амино–5–((3S,4S)–4–амино–3–метил–2–окса–8–азаспиро[4.5]декан–8–ил)пиразин–2–ил)тио)–2–хлорфенил)–2–гидрокси–4–оксо–6,7,8,9–тетрагидро–4H–пиридо[1,2–a]пиримидин–3–карбоксамида;
N–(3–((3–амино–5–(4–амино–4–метилпиперидин–1–ил)пиразин–2–ил)тио)–2–хлорфенил)–4–гидрокси–2–оксо–1–фенил–2,5–дигидро–1H–пиррол–3–карбоксамида;
(R)–N–(3–((3–амино–5–(1–амино–8–азаспиро[4.5]декан–8–ил)пиразин–2–ил)тио)–2–хлорфенил)–2–гидрокси–4–оксо–6,7,8,9–тетрагидро–4H–пиридо[1,2–a]пиримидин–3–карбоксамида;
N–(3–((3–амино–5–(4–(аминометил)–4–метилпиперидин–1–ил)пиразин–2–ил)тио)–2–хлорфенил)–2–гидрокси–4–оксо–6,7,8,9–тетрагидро–4H–пиридо[1,2–a]пиримидин–3–карбоксамида;
(R)–N–(3–((3–амино–5–(1–амино–3,3–дифтор–8–азаспиро[4.5]декан–8–ил)пиразин–2–ил)тио)–2–хлорфенил)–2–гидрокси–4–оксо–6,7,8,9–тетрагидро–4H–пиридо[1,2–a]пиримидин–3–карбоксамида;
N–(3–((3–амино–5–(4–(аминометил)–4–метилпиперидин–1–ил)пиразин–2–ил)тио)–2–хлорфенил)–2–гидрокси–4–оксо–4H–пиридо[1,2–a]пиримидин–3–карбоксамида;
N–(3–((3–амино–5–(4–амино–4–(фторметил)пиперидин–1–ил)пиразин–2–ил)тио)–2–хлорфенил)–2–гидрокси–4–оксо–6,7,8,9–тетрагидро–4H–пиридо[1,2–a]пиримидин–3–карбоксамида;
N–(3–((3–амино–5–(4–амино–4–(фторметил)пиперидин–1–ил)пиразин–2–ил)тио)–2–хлорфенил)–2–гидрокси–4–оксо–4H–пиридо[1,2–a]пиримидин–3–карбоксамида; и
(S)–N–(3–((3–амино–5–(4–амино–2–окса–8–азаспиро[4.5]декан–8–ил)пиразин–2–ил)тио)–2–хлорфенил)–2–гидрокси–4–оксо–6,7,8,9–тетрагидро–4H–пиридо[1,2–a]пиримидин–3–карбоксамида.
10. Способ лечения рака по п. 9, где рак представляет собой ALK–положительный рак, выбранный из анапластической крупноклеточной лимфомы, рака желудка, видов рака молочной железы, рака пищевода, колоректального рака, нейробластомы, воспалительной миофибробластической опухоли, рака почки, рака поджелудочной железы и рака легкого.
11. Способ лечения рака по п. 9, где рак представляет собой ALK–положительный немелкоклеточный рак легкого.
12. Способ лечения рака по п. 9, где рак представляет собой ALK–положительную нейробластому.
13. Способ лечения рака по п. 9, где рак представляет собой ALK–положительный рак, устойчивый к ингибитору ALK.
14. Способ лечения рака по п. 9, где рак представляет собой ALK–положительный рак, устойчивый к ингибитору ALK, входящему в состав фармацевтической комбинации.
15. Фармацевтическая комбинация для лечения ALK–положительного рака, содержащая
(i) ингибитор ALK, который представляет собой 5–хлор–N2–[2–изопропокси–5–метил–4–(4–пиперидинил)фенил]–N4–[2–(изопропилсульфонил)фенил]–2,4–пиримидиндиамин или его фармацевтически приемлемую соль, и
(ii) ингибитор SHP2, где ингибитор SHP2 представляет собой (3S,4S)–8–(6–амино–5–((2–амино–3–хлорпиридин–4–ил)тио)пиразин–2–ил)–3–метил–2–окса–8–азаспиро[4.5]декан–4–амин или его фармацевтически приемлемую соль.
RU2019120986A 2017-01-10 2018-01-08 Фармацевтическая комбинация, содержащая ингибитор alk и ингибитор shp2 RU2769132C2 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201762444493P 2017-01-10 2017-01-10
US62/444,493 2017-01-10
PCT/IB2018/050111 WO2018130928A1 (en) 2017-01-10 2018-01-08 Pharmaceutical combination comprising an alk inhibitor and a shp2 inhibitor

Publications (3)

Publication Number Publication Date
RU2019120986A RU2019120986A (ru) 2021-02-12
RU2019120986A3 RU2019120986A3 (ru) 2021-03-19
RU2769132C2 true RU2769132C2 (ru) 2022-03-28

Family

ID=61028108

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2019120986A RU2769132C2 (ru) 2017-01-10 2018-01-08 Фармацевтическая комбинация, содержащая ингибитор alk и ингибитор shp2

Country Status (11)

Country Link
US (2) US20190343836A1 (ru)
EP (1) EP3568204B1 (ru)
JP (1) JP2022184886A (ru)
KR (1) KR102571130B1 (ru)
CN (1) CN110730678B (ru)
AU (1) AU2018207464B2 (ru)
CA (1) CA3048340A1 (ru)
ES (1) ES2964956T3 (ru)
IL (1) IL267617A (ru)
RU (1) RU2769132C2 (ru)
WO (1) WO2018130928A1 (ru)

Families Citing this family (65)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US11466017B2 (en) 2011-03-10 2022-10-11 Board Of Regents, The University Of Texas System Heterocyclic inhibitors of PTPN11
JO3517B1 (ar) 2014-01-17 2020-07-05 Novartis Ag ان-ازاسبيرو الكان حلقي كبديل مركبات اريل-ان مغايرة وتركيبات لتثبيط نشاط shp2
US11883404B2 (en) 2016-03-04 2024-01-30 Taiho Pharmaceuticals Co., Ltd. Preparation and composition for treatment of malignant tumors
TWI782906B (zh) 2016-03-04 2022-11-11 日商大鵬藥品工業股份有限公司 惡性腫瘤治療用製劑及組合物
CN109475531B (zh) 2016-05-31 2021-08-17 得克萨斯州立大学董事会 Ptpn11的杂环抑制剂
PL3464272T3 (pl) * 2016-06-07 2022-03-28 Jacobio Pharmaceuticals Co., Ltd. Nowe pochodne heterocykliczne użyteczne jako inhibitory SHP2
PL3468972T3 (pl) 2016-06-14 2020-11-16 Novartis Ag Związki i kompozycje do hamowania aktywności shp2
AU2017296289A1 (en) 2016-07-12 2019-01-31 Revolution Medicines, Inc. 2,5-disubstituted 3-methyl pyrazines and 2,5,6-trisubstituted 3-methyl pyrazines as allosteric SHP2 inhibitors
MX2019008695A (es) 2017-01-23 2019-09-11 Revolution Medicines Inc Compuestos biciclicos como inhibidores alostericos de shp2.
WO2018136264A1 (en) 2017-01-23 2018-07-26 Revolution Medicines, Inc. Pyridine compounds as allosteric shp2 inhibitors
TW201918260A (zh) 2017-09-07 2019-05-16 美商銳新醫藥公司 Shp2抑制劑組合物以及治療癌症的方法
CA3074304A1 (en) 2017-09-11 2019-03-14 Krouzon Pharmaceuticals, Inc. Octahydrocyclopenta[c]pyrrole allosteric inhibitors of shp2
TW201930292A (zh) * 2017-10-12 2019-08-01 美商銳新醫藥公司 作為變構ｓｈｐ２抑制劑的吡啶、吡嗪和三嗪化合物
BR112020009757A2 (pt) 2017-12-15 2020-11-03 Revolution Medicines, Inc. compostos policíclicos como inibidores alostéricos de shp2
WO2019167000A1 (en) 2018-03-02 2019-09-06 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Pharmaceutical compounds
MA52093A (fr) 2018-03-19 2021-01-27 Taiho Pharmaceutical Co Ltd Composition pharmaceutique comprenant du sulfate d'alkyle de sodium
TW201940167A (zh) 2018-03-21 2019-10-16 美商新標利亞治療藥物公司 Shp2抑制劑及其用途
BR112020022224A2 (pt) 2018-05-02 2021-06-08 Navire Pharma, Inc. inibidores heterocíclicos substituídos de ptpn11
KR102579709B1 (ko) * 2018-07-24 2023-09-15 다이호야쿠힌고교 가부시키가이샤 Shp2의 활성을 억제하기 위한 헤테로이환식 화합물
CN112601750B (zh) 2018-08-10 2023-10-31 纳维尔制药有限公司 Ptpn11（shp2）抑制剂
CA3113233A1 (en) 2018-09-18 2020-03-26 Nikang Therapeutics, Inc. Fused tricyclic ring derivatives as src homology-2 phosphatase inhibitors
US11873307B2 (en) 2018-09-29 2024-01-16 Novartis Ag Manufacture of compounds and compositions for inhibiting the activity of SHP2
WO2020072656A1 (en) 2018-10-03 2020-04-09 Gilead Sciences, Inc. Imidozopyrimidine derivatives
CN111153899B (zh) * 2018-11-08 2023-12-01 四川科伦博泰生物医药股份有限公司 一种取代吡啶化合物、其制备方法和用途
JP2022509149A (ja) 2018-11-30 2022-01-20 上海拓界生物医薬科技有限公司 ピリミジンと５員窒素ヘテロ環の誘導体、その製造方法、およびそれらの医学的使用
EP3923940A1 (en) * 2019-02-12 2021-12-22 Novartis AG Pharmaceutical combination comprising tno155 and a pd-1 inhibitor
US20220152026A1 (en) * 2019-02-12 2022-05-19 Novartis Ag Pharmaceutical combination comprising tno155 and a krasg12c inhibitor
BR112021015632A2 (pt) * 2019-02-12 2021-10-05 Novartis Ag Combinação farmacêutica que compreende tno155 e ribociclibe
EP3931195A1 (en) 2019-03-01 2022-01-05 Revolution Medicines, Inc. Bicyclic heteroaryl compounds and uses thereof
WO2020180770A1 (en) 2019-03-01 2020-09-10 Revolution Medicines, Inc. Bicyclic heterocyclyl compounds and uses thereof
CN111647000B (zh) * 2019-03-04 2021-10-12 勤浩医药（苏州）有限公司 吡嗪类衍生物及其在抑制shp2中的应用
CA3127361A1 (en) 2019-03-07 2020-09-10 Merck Patent Gmbh Carboxamide-pyrimidine derivatives as shp2 antagonists
JP2022527013A (ja) 2019-04-08 2022-05-27 メルク パテント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング Ｓｈｐ２拮抗薬としてのピリミジノン誘導体
BR112021024674A2 (pt) 2019-06-28 2022-05-31 Tuojie Biotech Shanghai Co Ltd Derivado heterocíclico de nitrogênio com cinco membros de pirimidina, método de preparação do mesmo e uso farmacêutico do mesmo
US20230010886A1 (en) * 2019-09-23 2023-01-12 Suzhou Puhe BioPharma Co., Ltd. Shp2 inhibitors and uses thereof
CN112724145A (zh) * 2019-10-14 2021-04-30 杭州雷索药业有限公司 用于抑制shp2活性的吡嗪衍生物
CN115873020A (zh) 2019-11-04 2023-03-31 锐新医药公司 Ras抑制剂
EP4055028A1 (en) 2019-11-04 2022-09-14 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
KR20220109408A (ko) 2019-11-04 2022-08-04 레볼루션 메디슨즈, 인크. Ras 억제제
CN114901662A (zh) 2019-11-08 2022-08-12 锐新医药公司 双环杂芳基化合物及其用途
EP4065231A1 (en) 2019-11-27 2022-10-05 Revolution Medicines, Inc. Covalent ras inhibitors and uses thereof
WO2021110796A1 (en) * 2019-12-04 2021-06-10 Bayer Aktiengesellschaft Inhibitors of shp2
CN113135910A (zh) * 2020-01-19 2021-07-20 北京诺诚健华医药科技有限公司 嘧啶-4(3h)-酮类杂环化合物、其制备方法及其在医药学上的应用
TW202140024A (zh) * 2020-01-24 2021-11-01 日商大鵬藥品工業股份有限公司 Shp2抑制劑嘧啶酮與新穎癌症醫藥併用於癌症之抗腫瘤活性之增強
CN111265529B (zh) * 2020-02-22 2021-07-23 南京大学 蛋白酪氨酸磷酸酶shp2抑制剂在制备治疗银屑病药物中的应用
CN111393459B (zh) * 2020-04-16 2022-07-22 南京安纳康生物科技有限公司 Shp2抑制剂及其用途
AU2021267213B2 (en) * 2020-05-08 2023-11-30 Novartis Ag Pharmaceutical combination comprising TNO155 and nazartinib
US20230218765A1 (en) * 2020-05-19 2023-07-13 The Regents Of The University Of Michigan Small molecule degraders of shp2 protein
WO2021257736A1 (en) 2020-06-18 2021-12-23 Revolution Medicines, Inc. Methods for delaying, preventing, and treating acquired resistance to ras inhibitors
JP2023541236A (ja) 2020-09-03 2023-09-29 レボリューション メディシンズ インコーポレイテッド Ｓｈｐ２変異を有する悪性腫瘍を治療するためのｓｏｓ１阻害剤の使用
TW202227460A (zh) 2020-09-15 2022-07-16 美商銳新醫藥公司 Ｒａｓ抑制劑
CN114437116A (zh) * 2020-10-30 2022-05-06 赣江新区博瑞创新医药有限公司 杂环化合物及其制备方法、药物组合物和应用
CN112402385B (zh) * 2020-11-30 2022-04-01 北京华氏开元医药科技有限公司 4-羟甲基-1h-吲哚类化合物药物制剂及其制备方法
CN112194652B (zh) * 2020-11-30 2021-03-05 北京华氏开元医药科技有限公司 4-羟甲基-1h-吲哚类化合物、制备方法及应用
CN117396472A (zh) 2020-12-22 2024-01-12 上海齐鲁锐格医药研发有限公司 Sos1抑制剂及其用途
WO2022235866A1 (en) 2021-05-05 2022-11-10 Revolution Medicines, Inc. Covalent ras inhibitors and uses thereof
AU2022270116A1 (en) 2021-05-05 2023-12-21 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
WO2022235815A1 (en) * 2021-05-05 2022-11-10 Huabio International, Llc Combination therapies comprising shp2 inhibitors and egfr tyrosine kinase inhibitors
EP4334325A1 (en) 2021-05-05 2024-03-13 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors for the treatment of cancer
KR20240034212A (ko) * 2021-07-07 2024-03-13 하이노바 파마슈티컬스 인코포레이티드 포스파타제 분해제의 합성 및 응용
AR127308A1 (es) 2021-10-08 2024-01-10 Revolution Medicines Inc Inhibidores ras
KR20230106506A (ko) * 2022-01-03 2023-07-13 한국생명공학연구원 Cda 억제제를 포함하는 alk 저해제 내성 비소세포폐암 치료용 조성물
TW202342040A (zh) * 2022-02-21 2023-11-01 瑞士商諾華公司 藥物配製物
WO2023172940A1 (en) 2022-03-08 2023-09-14 Revolution Medicines, Inc. Methods for treating immune refractory lung cancer
WO2023240263A1 (en) 2022-06-10 2023-12-14 Revolution Medicines, Inc. Macrocyclic ras inhibitors

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2015107495A1 (en) * 2014-01-17 2015-07-23 Novartis Ag N-azaspirocycloalkane substituted n-heteroaryl compounds and compositions for inhibiting the activity of shp2
WO2016032927A1 (en) * 2014-08-25 2016-03-03 Pfizer Inc. Combination of a pd-1 antagonist and an alk inhibitor for treating cancer
US9296721B1 (en) * 2015-02-13 2016-03-29 Yong Xu Method for preparing ALK inhibitor ceritinib
RU2602071C2 (ru) * 2012-05-23 2016-11-10 НЕРВИАНО МЕДИКАЛ САЙЕНСИЗ С.р.л. Способ получения n-[5-(3,5-дифторбензил)-1н-индазол-3-ил]-4-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-(тетрагидропиран-4-иламино)бензамида
WO2016203405A1 (en) * 2015-06-19 2016-12-22 Novartis Ag Compounds and compositions for inhibiting the activity of shp2

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MX2009006081A (es) 2006-12-08 2009-06-17 Irmc Llc Compuestos y composiciones como inhibidores de cinasa de proteina.
CN105848682A (zh) * 2013-12-23 2016-08-10 诺华股份有限公司 药物组合
ES2699351T3 (es) 2014-01-17 2019-02-08 Novartis Ag Derivados de 1-piridazin/triazin-3-il-piper(-azina)/idina/pirolidina y composiciones de las mismas para inhibir la actividad de SHP2
WO2015107494A1 (en) * 2014-01-17 2015-07-23 Novartis Ag 1 -(triazin-3-yi_/pyridazin-3-yl)-piper(-azine)idine derivatives and compositions thereof for inhibiting the activity of shp2
US10975080B2 (en) * 2015-06-19 2021-04-13 Novartis Ag Compounds and compositions for inhibiting the activity of SHP2
CN107922388B (zh) * 2015-06-19 2020-12-29 诺华股份有限公司 用于抑制shp2活性的化合物和组合物
WO2017156397A1 (en) * 2016-03-11 2017-09-14 Board Of Regents, The University Of Texas Sysytem Heterocyclic inhibitors of ptpn11
WO2018057884A1 (en) * 2016-09-22 2018-03-29 Relay Therapeutics, Inc. Shp2 phosphatase inhibitors and methods of use thereof
TW201819386A (zh) * 2016-10-24 2018-06-01 美商傳達治療有限公司 Shp2磷酸酶抑制劑及其使用方法

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2602071C2 (ru) * 2012-05-23 2016-11-10 НЕРВИАНО МЕДИКАЛ САЙЕНСИЗ С.р.л. Способ получения n-[5-(3,5-дифторбензил)-1н-индазол-3-ил]-4-(4-метилпиперазин-1-ил)-2-(тетрагидропиран-4-иламино)бензамида
WO2015107495A1 (en) * 2014-01-17 2015-07-23 Novartis Ag N-azaspirocycloalkane substituted n-heteroaryl compounds and compositions for inhibiting the activity of shp2
WO2016032927A1 (en) * 2014-08-25 2016-03-03 Pfizer Inc. Combination of a pd-1 antagonist and an alk inhibitor for treating cancer
US9296721B1 (en) * 2015-02-13 2016-03-29 Yong Xu Method for preparing ALK inhibitor ceritinib
WO2016203405A1 (en) * 2015-06-19 2016-12-22 Novartis Ag Compounds and compositions for inhibiting the activity of shp2

Also Published As

Publication number Publication date
AU2018207464B2 (en) 2020-05-14
CN110730678A (zh) 2020-01-24
AU2018207464A1 (en) 2019-06-20
US20190343836A1 (en) 2019-11-14
US20220241277A1 (en) 2022-08-04
RU2019120986A3 (ru) 2021-03-19
EP3568204A1 (en) 2019-11-20
IL267617A (en) 2019-08-29
KR102571130B1 (ko) 2023-08-28
RU2019120986A (ru) 2021-02-12
WO2018130928A1 (en) 2018-07-19
CN110730678B (zh) 2022-07-15
JP2022184886A (ja) 2022-12-13
KR20190104530A (ko) 2019-09-10
JP2020504136A (ja) 2020-02-06
ES2964956T3 (es) 2024-04-10
EP3568204B1 (en) 2023-08-30
CA3048340A1 (en) 2018-07-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2769132C2 (ru) Фармацевтическая комбинация, содержащая ингибитор alk и ингибитор shp2
TWI713752B (zh) 以ｔｏｒ激酶抑制劑治療癌症
CA2867174C (en) Treatment of cancer with tor kinase inhibitors
US20160074409A1 (en) Treatment of Skeletal-Related Disorders
IL296934A (en) Compounds, pharmaceutical compounds, and methods for preparing compounds and using them
US20180064709A1 (en) Pharmaceutical combinations
UA125216C2 (uk) Комбінована терапія
CA2810339A1 (en) Use of c-src inhibitors alone or in combination with sti571 for the treatment of leukaemia
MXPA06008157A (es) Tratamiento de gliomas malignos con inhibidores de factor de crecimiento transformante-beta.
KR20140138927A (ko) Tor 키나제 억제자를 사용하는 암의 치료
JP2020105181A (ja) 同種抗体により駆動される慢性移植片対宿主病を処置及び予防する方法
CA2768631A1 (en) Combination therapies with ck2 modulators
CN112804994A (zh) 治疗骨髓增殖性肿瘤的方法
RU2445960C2 (ru) Применение производных пиримидиламинобензамида для лечения системного мастоцитоза
WO2021100677A1 (ja) 併用医薬
RU2415672C2 (ru) Производные пиримидиламинобензамида для лечения синдрома гиперэозинофилии
US8987286B2 (en) Substituted pyrimido[1,2-b]indazoles and their use as modulators of the Pi3K/Akt pathway
JP7503380B2 (ja) Ａｌｋ阻害剤およびｓｈｐ２阻害剤を含む組合せ医薬
RU2443418C2 (ru) КОМБИНАЦИЯ ПИРИМИДИЛАМИНОБЕНЗАМИДА И ИНГИБИТОРА КИНАЗ mTOR