JP2022184886A - Ａｌｋ阻害剤およびｓｈｐ２阻害剤を含む組合せ医薬 - Google Patents

Ａｌｋ阻害剤およびｓｈｐ２阻害剤を含む組合せ医薬 Download PDF

Info

Publication number
JP2022184886A
JP2022184886A JP2022142153A JP2022142153A JP2022184886A JP 2022184886 A JP2022184886 A JP 2022184886A JP 2022142153 A JP2022142153 A JP 2022142153A JP 2022142153 A JP2022142153 A JP 2022142153A JP 2022184886 A JP2022184886 A JP 2022184886A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
amino
cancer
methyl
azaspiro
pharmaceutical composition
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
JP2022142153A
Other languages
English (en)
Other versions
JP2022184886A5 (ja
Inventor
ハオ，フアイシアン
Huaixiang Hao
リ，ファン
Fang Li
ジェイ． ラマルシュ，マシュー
J Lamarche Matthew
ワン，フイ－チン
hui-qin Wang
ダーデイ，アルガランディス，レイラ
Dardaei Alghalandis Leila
アダム エンゲルマン，ジェフリー
Adam Engelman Jeffrey
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Novartis AG
General Hospital Corp
Original Assignee
Novartis AG
General Hospital Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Novartis AG, General Hospital Corp filed Critical Novartis AG
Publication of JP2022184886A publication Critical patent/JP2022184886A/ja
Publication of JP2022184886A5 publication Critical patent/JP2022184886A5/ja
Pending legal-status Critical Current

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4545—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pipamperone, anabasine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4965—Non-condensed pyrazines
    • A61K31/497—Non-condensed pyrazines containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4985—Pyrazines or piperazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/513—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. cytosine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/53—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with three nitrogens as the only ring hetero atoms, e.g. chlorazanil, melamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/66—Phosphorus compounds
    • A61K31/675—Phosphorus compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pyridoxal phosphate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)

Abstract

【課題】がん、特に非小細胞肺がんを患っている対象を処置するための組み合わせ医薬及び方法を提供する。【解決手段】（ｉ）ＡＬＫ阻害剤または薬学的に許容されるその塩、具体的には、セリチニブ、ロルラチニブ等、及び（ｉｉ）ＳＨＰ２阻害剤、具体的には、６－（４－アミノ－４－メチルピペリジン－１－イル）－３－（２，３－ジクロロフェニル）ピラジン－２－アミン等、又はその薬学的に許容されるその塩を含む、組合せ医薬、及び該組み合わせ医薬を投与する、がんの処置方法を提供する。【選択図】なし

Description

本発明は、組合せパートナーの１つとして未分化リンパ腫キナーゼ（ＡＬＫ）阻害剤を
含む組合せ医薬、増殖性疾患、例えば、がん、特に、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）の処
置におけるこのような組合せの使用；および治療的有効量のこのような組合せを投与する
ことを含む、増殖性疾患、例えば、がん、特に、非小細胞肺がんを患っている対象を処置
する方法に関する。
未分化リンパ腫キナーゼ（ＡＬＫ）再構成を有する肺がんを標的とする高度に強力で選
択的な阻害剤は、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）を患っている患者を処置するために使用
されてきた。しかし、これらの処置オプションに関わらず、抵抗性の症例が起こる。選択
的阻害剤に対する抵抗性は、種々の機序を介して、例えば、ＡＬＫにおける二次変異、ま
たは代償性シグナル伝達経路の活性化を介して発生し得る。このように、抵抗性のこのよ
うな症例を処置する有効および安全な治療剤が依然として必要とされている。
本発明は、がん、特に、ＡＬＫ再構成を有する（すなわち、ＡＬＫ陽性）がん、例えば
、非小細胞肺がん（ＮＳＣＬＣ）を処置するのに有用であり得る組合せ医薬および治療方
法を提供する。がんはまた、例えば、活性化されたバイパスシグナル伝達経路（標的外抵
抗性）によって、ＡＬＫ阻害剤に抵抗性であり得る。本発明者らは、ＡＬＫ抵抗性がんに
おいてさえも、ＡＬＫおよびＳＨＰ２の共標的化は、ＡＬＫ阻害剤の抗増殖性効果を増幅
することを見出した。ＡＬＫ阻害剤およびＳＨＰ２阻害剤の組合せを使用したＡＬＫおよ
びＳＨＰ２を共標的化することが関与する方法は、細胞のＲＡＳ－ＧＴＰ負荷可能性を減
少させ、ホスホ－ＥＲＫリバウンドを阻害し、これはＡＬＫ再構成を有するがん、例えば
、ＮＳＣＬＣにおける標的外抵抗性を克服することさえできることを本発明者らは見出し
た。
本発明は、それぞれ、単独でまたは組み合わせて、下記の項目において列挙したような
、下記の態様、有利なフィーチャおよび特定の実施形態を提供する。
項目１：（ｉ）ＡＬＫ阻害剤または薬学的に許容されるその塩、および
（ｉｉ）ＳＨＰ２阻害剤または薬学的に許容されるその塩
を含む、組合せ医薬。
項目２：少なくとも１種の薬学的に許容される担体をさらに含む、項目１に記載の組合
せ医薬。
項目３：１または２に記載の組合せ医薬、および少なくとも１種の薬学的に許容される
担体を含む、医薬組成物。
項目４：ＡＬＫ阻害剤または薬学的に許容されるその塩、およびＳＨＰ２阻害剤または
薬学的に許容されるその塩が、がんの処置における使用のために、合わせて治療的に有効な量で提供される、項目１もしくは２に記載の組合せ医薬、または項目３に記載の医薬組成物
。
項目５：ＡＬＫ阻害剤または薬学的に許容されるその塩、およびＳＨＰ２阻害剤または
薬学的に許容されるその塩が、がんの処置における使用のために、相乗的有効量で提供さ
れる、項目４に記載の組合せ医薬、または項目４に記載の医薬組成物。
項目６：がんの処置において使用するための、その同時投与または逐次投与のための説
明書と一緒に、項目１～５のいずれか一項に記載の組合せ医薬もしくは医薬組成物を含む
、商業用パッケージ。
項目７：がんが、ＡＬＫ陽性がんである、項目４もしくは５に記載の組合せ医薬、項目
４もしくは５に記載の医薬組成物、または項目６に記載の商業用パッケージ。
項目８：がんが、未分化大細胞リンパ腫、胃がん、乳がん、食道がん、結腸直腸がん、
神経芽細胞腫、炎症性筋線維芽細胞腫瘍、腎臓がん、膵臓がんおよび肺がんから選択され
るＡＬＫ陽性がんである、項目４もしくは項目５に記載の組合せ医薬もしくは医薬組成物
、または項目６に記載の商業用パッケージ。
項目９：がんが、ＡＬＫ陽性非小細胞肺がんである、項目４もしくは項目５に記載の組
合せ医薬もしくは医薬組成物、または項目６に記載の商業用パッケージ。
項目１０：がんが、ＡＬＫ陽性神経芽細胞腫である、項目４もしくは項目５に記載の組
合せ医薬もしくは医薬組成物、または項目６に記載の商業用パッケージ。
項目１１：項目４もしくは項目５に記載の組合せ医薬もしくは医薬組成物、または項目
６に記載の商業用パッケージ。
項目１２：がんが、組合せ医薬のＡＬＫ阻害剤に抵抗性であるＡＬＫ陽性がんである、
項目４もしくは項目５に記載の組合せ医薬もしくは医薬組成物、または項目６に記載の商
業用パッケージ。
項目１３：がんが、ＡＬＫ阻害剤に対するＡＬＫ非依存的抵抗性によって特性決定され
るＡＬＫ陽性がんである、項目４もしくは項目５に記載の組合せ医薬もしくは医薬組成物
、または項目６に記載の商業用パッケージ。
項目１４：医薬として使用するための、項目１もしくは２に記載の組合せ医薬、項目３
に記載の医薬組成物、または項目６に記載の商業用パッケージ。
項目１５：がんの処置において使用するための、項目１もしくは２に記載の組合せ医薬
、項目３に記載の医薬組成物、または項目６に記載の商業用パッケージ。
項目１６：がんの処置のための医薬の製造における、項目１もしくは２に記載の組合せ
医薬、項目３に記載の医薬組成物、または項目６に記載の商業用パッケージの使用。
項目１７：対象においてがんを処置する方法であって、前記対象に治療的有効量の
（ｉ）ＡＬＫ阻害剤または薬学的に許容されるその塩、および
（ｉｉ）ＳＨＰ２阻害剤または薬学的に許容されるその塩
を投与することを含む、方法。
項目１８：がんが、ＡＬＫ陽性がんである、項目１５に記載の使用のための組合せ医薬
、項目１５に記載の使用のための医薬組成物、項目１５に記載の使用のための商業用パッ
ケージ、項目１６に記載の組合せ医薬の使用、項目１６に記載の医薬組成物の使用、項目
１６に記載の商業用パッケージの使用、または項目１７に記載のがんを処置する方法。
項目１９：がんが、未分化大細胞リンパ腫、胃がん、乳がん、食道がん、結腸直腸がん
、神経芽細胞腫、炎症性筋線維芽細胞腫瘍、腎臓がん、膵臓がんおよび肺がんから選択さ
れるＡＬＫ陽性がんである、項目１５に記載の使用のための組合せ医薬、項目１５に記載
の使用のための医薬組成物、項目１５に記載の使用のための商業用パッケージ、項目１６
に記載の組合せ医薬の使用、項目１６に記載の医薬組成物の使用、項目１６に記載の商業
用パッケージの使用、または項目１７に記載のがんを処置する方法。
項目２０：がんが、ＡＬＫ陽性非小細胞肺がんである、項目１５に記載の使用のための
組合せ医薬、項目１５に記載の使用のための医薬組成物、項目１５に記載の使用のための
商業用パッケージ、項目１６に記載の組合せ医薬の使用、項目１６に記載の医薬組成物の
使用、項目１６に記載の商業用パッケージの使用、または項目１７に記載のがんを処置す
る方法。
項目２１：がんが、ＡＬＫ陽性神経芽細胞腫である、項目１５に記載の使用のための組
合せ医薬、項目１５に記載の使用のための医薬組成物、項目１５に記載の使用のための商
業用パッケージ、項目１６に記載の組合せ医薬の使用、項目１６に記載の医薬組成物の使
用、項目１６に記載の商業用パッケージの使用、または項目１７に記載のがんを処置する
方法。
項目２２：がんが、ＡＬＫ陽性がんが、ＡＬＫ阻害剤に抵抗性である、項目１５に記載
の使用のための組合せ医薬、項目１５に記載の使用のための医薬組成物、項目１５に記載
の使用のための商業用パッケージ、項目１６に記載の組合せ医薬の使用、項目１６に記載
の医薬組成物の使用、項目１６に記載の商業用パッケージの使用、または項目１７に記載
のがんを処置する方法。
項目２３：がんが、組合せ医薬のＡＬＫ阻害剤に抵抗性であるＡＬＫ陽性がんである、
項目１５に記載の使用のための組合せ医薬、項目１５に記載の使用のための医薬組成物、
項目１５に記載の使用のための商業用パッケージ、項目１６に記載の組合せ医薬の使用、
項目１６に記載の医薬組成物の使用、項目１６に記載の商業用パッケージの使用、または
項目１７に記載のがんを処置する方法。
項目２４：がんが、ＡＬＫ阻害剤に対するＡＬＫ非依存的抵抗性によって特性決定され
るＡＬＫ陽性がんである、項目１５に記載の使用のための組合せ医薬、項目１５に記載の
使用のための医薬組成物、項目１５に記載の使用のための商業用パッケージ、項目１６に
記載の組合せ医薬の使用、項目１６に記載の医薬組成物の使用、項目１６に記載の商業用
パッケージの使用、または項目１７に記載のがんを処置する方法。
項目２５：ＡＬＫ阻害剤が、５－クロロ－Ｎ２－［２－イソプロポキシ－５－メチル－
４－（４－ピペリジニル）フェニル］－Ｎ４－［２－（イソプロピルスルホニル）フェニ
ル］－２，４－ピリミジンジアミン（セリチニブ）、（１０Ｒ）－７－アミノ－１２－フ
ルオロ－２，１０，１６－トリメチル－１５－オキソ－１０，１５，１６，１７－テトラ
ヒドロ－２Ｈ－８，４－（メテノ）ピラゾロ［４，３－ｈ］［２，５，１１］－ベンゾオ
キサジアザシクロテトラデシン－３－カルボニトリル（ロルラチニブ；ＰＦ－０６４６３
９２２）、
Figure 2022184886000001
から選択される、項目１もしくは２に記載の組合せ医薬、項目３に記載の医薬組成物、項
目６に記載の商業用パッケージ、項目４、５、７～１５もしくは１８～２４のいずれか一
項に記載の使用のための組合せ医薬、項目４、５、７～１５もしくは１８～２４いずれか
一項に記載の使用のための医薬組成物、項目４、５、７～１５もしくは１８～２４のいず
れか一項に記載の使用のための商業用パッケージ、項目１６もしくは１８～２４のいずれ
か一項に記載の組合せ医薬の使用、項目１６もしくは１８～２４のいずれか一項に記載の
医薬組成物の使用、項目１６もしくは１８～２４のいずれか一項に記載の商業用パッケー
ジの使用、または項目１７～２４のいずれか一項に記載のがんを処置する方法。
項目２６：ＡＬＫ阻害剤が、５－クロロ－Ｎ２－［２－イソプロポキシ－５－メチル－
４－（４－ピペリジニル）フェニル］－Ｎ４－［２－（イソプロピルスルホニル）フェニ
ル］－２，４－ピリミジンジアミン（セリチニブ）から選択される、項目１もしくは２に
記載の組合せ医薬、項目３に記載の医薬組成物、項目６に記載の商業用パッケージ、項目
４、５、７～１５もしくは１８～２４のいずれか一項に記載の使用のための組合せ医薬、
項目４、５、７～１５もしくは１８～２４いずれか一項に記載の使用のための医薬組成物
、項目４、５、７～１５もしくは１８～２４のいずれか一項に記載の使用のための商業用
パッケージ、項目１６もしくは１８～２４のいずれか一項に記載の組合せ医薬の使用、項
目１６もしくは１８～２４のいずれか一項に記載の医薬組成物の使用、項目１６もしくは
１８～２４のいずれか一項に記載の商業用パッケージの使用、または項目１７～２４のい
ずれか一項に記載のがんを処置する方法。
項目２７：ＳＨＰ２阻害剤が、表１のＳＨＰ２阻害剤から選択される、項目１、２、２
５もしくは２６のいずれか一項に記載の組合せ医薬、項目３、２５もしくは２６のいずれ
か一項に記載の医薬組成物、項目６、２５もしくは２６のいずれか一項に記載の商業用パ
ッケージ、項目４、５、７～１５もしくは１８～２６のいずれか一項に記載の使用のため
の組合せ医薬、項目６のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物、項目１４、１５
もしくは１８～２６のいずれか一項に記載の使用のための商業用パッケージ、項目１６も
しくは１８～２６のいずれか一項に記載の組合せ医薬の使用、項目１６もしくは１８～２
６のいずれか一項に記載の医薬組成物の使用、項目１６もしくは１８～２６のいずれか一
項に記載の商業用パッケージの使用、または項目１７～２６のいずれか一項に記載のがん
を処置する方法。
項目２８：ａ）ＡＬＫ阻害剤が、５－クロロ－Ｎ２－［２－イソプロポキシ－５－メチ
ル－４－（４－ピペリジニル）フェニル］－Ｎ４－［２－（イソプロピルスルホニル）フ
ェニル］－２，４－ピリミジンジアミン（セリチニブ）であり、ＳＨＰ２阻害剤が、６－
（４－アミノ－４－メチルピペリジン－１－イル）－３－（２，３－ジクロロフェニル）
ピラジン－２－アミンであるか；または
ｂ）ＡＬＫ阻害剤が、５－クロロ－Ｎ２－［２－イソプロポキシ－５－メチル－４－（４
－ピペリジニル）フェニル］－Ｎ４－［２－（イソプロピルスルホニル）フェニル］－２
，４－ピリミジンジアミン（セリチニブ）であり、ＳＨＰ２阻害剤が、６－（４－（アミ
ノメチル）－４－フェニルピペリジン－１－イル）－３－（２，３－ジクロロフェニル）
ピラジン－２－アミンであるか；または
ｃ）ＡＬＫ阻害剤が、５－クロロ－Ｎ２－［２－イソプロポキシ－５－メチル－４－（４
－ピペリジニル）フェニル］－Ｎ４－［２－（イソプロピルスルホニル）フェニル］－２
，４－ピリミジンジアミン（セリチニブ）であり、ＳＨＰ２阻害剤が、６－（４－（アミ
ノメチル）－４－メチルピペリジン－１－イル）－３－（２，３－ジクロロフェニル）ピ
ラジン－２－アミンであるか；または
ｄ）ＡＬＫ阻害剤が、５－クロロ－Ｎ２－［２－イソプロポキシ－５－メチル－４－（４
－ピペリジニル）フェニル］－Ｎ４－［２－（イソプロピルスルホニル）フェニル］－２
，４－ピリミジンジアミン（セリチニブ）であり、ＳＨＰ２阻害剤が、６－（４－（アミ
ノメチル）－４－メチルピペリジン－１－イル）－３－（（２－（トリフルオロメチル）
ピリジン－３－イル）チオ）ピラジン－２－アミンであるか；または
ｅ）ＡＬＫ阻害剤が、５－クロロ－Ｎ２－［２－イソプロポキシ－５－メチル－４－（４
－ピペリジニル）フェニル］－Ｎ４－［２－（イソプロピルスルホニル）フェニル］－２
，４－ピリミジンジアミン（セリチニブ）であり、ＳＨＰ２阻害剤が、（Ｒ）－８－（６
－アミノ－５－（（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）チオ）ピラジン－
２－イル）－８－アザスピロ［４．５］デカン－１－アミンであるか；または
ｆ）ＡＬＫ阻害剤が、５－クロロ－Ｎ２－［２－イソプロポキシ－５－メチル－４－（４
－ピペリジニル）フェニル］－Ｎ４－［２－（イソプロピルスルホニル）フェニル］－２
，４－ピリミジンジアミン（セリチニブ）であり、ＳＨＰ２阻害剤が、（Ｒ）－８－（６
－アミノ－５－（（２－アミノ－３－クロロピリジン－４－イル）チオ）ピラジン－２－
イル）－８－アザスピロ［４．５］デカン－１－アミンであるか；または
ｇ）ＡＬＫ阻害剤が、５－クロロ－Ｎ２－［２－イソプロポキシ－５－メチル－４－（４
－ピペリジニル）フェニル］－Ｎ４－［２－（イソプロピルスルホニル）フェニル］－２
，４－ピリミジンジアミン（セリチニブ）であり、ＳＨＰ２阻害剤が、（３Ｓ，４Ｓ）－
８－（６－アミノ－５－（２，３－ジクロロフェニル）ピラジン－２－イル）－３－メチ
ル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－４－アミンであるか；または
ｈ）ＡＬＫ阻害剤が、５－クロロ－Ｎ２－［２－イソプロポキシ－５－メチル－４－（４
－ピペリジニル）フェニル］－Ｎ４－［２－（イソプロピルスルホニル）フェニル］－２
，４－ピリミジンジアミン（セリチニブ）であり、ＳＨＰ２阻害剤が、３－（２，３－ジ
クロロフェニル）－６－（１，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－８－イル）ピラジン
－２－アミンであるか；または
ｉ）ＡＬＫ阻害剤が、５－クロロ－Ｎ２－［２－イソプロポキシ－５－メチル－４－（４
－ピペリジニル）フェニル］－Ｎ４－［２－（イソプロピルスルホニル）フェニル］－２
，４－ピリミジンジアミン（セリチニブ）であり、ＳＨＰ２阻害剤が、（Ｒ）－８－（６
－アミノ－５－（２，３－ジクロロフェニル）ピラジン－２－イル）－８－アザスピロ［
４．５］デカン－１－アミンであるか；または
ｊ）ＡＬＫ阻害剤が、５－クロロ－Ｎ２－［２－イソプロポキシ－５－メチル－４－（４
－ピペリジニル）フェニル］－Ｎ４－［２－（イソプロピルスルホニル）フェニル］－２
，４－ピリミジンジアミン（セリチニブ）であり、ＳＨＰ２阻害剤が、（Ｓ）－８－（６
－アミノ－５－（（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）チオ）ピラジン－
２－イル）－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－４－アミンであるか；また
は
ｋ）ＡＬＫ阻害剤が、５－クロロ－Ｎ２－［２－イソプロポキシ－５－メチル－４－（４
－ピペリジニル）フェニル］－Ｎ４－［２－（イソプロピルスルホニル）フェニル］－２
，４－ピリミジンジアミン（セリチニブ）であり、ＳＨＰ２阻害剤が、（Ｓ）－８－（６
－アミノ－５－（（２－アミノ－３－クロロピリジン－４－イル）チオ）ピラジン－２－
イル）－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－４－アミンであるか；または
ｌ）ＡＬＫ阻害剤が、５－クロロ－Ｎ２－［２－イソプロポキシ－５－メチル－４－（４
－ピペリジニル）フェニル］－Ｎ４－［２－（イソプロピルスルホニル）フェニル］－２
，４－ピリミジンジアミン（セリチニブ）であり、ＳＨＰ２阻害剤が、（１Ｒ，３Ｒ）－
８－（６－アミノ－５－（（２－アミノ－３－クロロピリジン－４－イル）チオ）ピラジ
ン－２－イル）－３－メチル－８－アザスピロ［４．５］デカン－１－アミンであるか；
または
ｍ）ＡＬＫ阻害剤が、５－クロロ－Ｎ２－［２－イソプロポキシ－５－メチル－４－（４
－ピペリジニル）フェニル］－Ｎ４－［２－（イソプロピルスルホニル）フェニル］－２
，４－ピリミジンジアミン（セリチニブ）であり、ＳＨＰ２阻害剤が、（２Ｓ，４Ｒ）－
４－アミノ－８－（６－アミノ－５－（（２，３－ジクロロピリジン－４－イル）チオ）
ピラジン－２－イル）－８－アザスピロ［４．５］デカン－２－オールであるか；または
ｎ）ＡＬＫ阻害剤が、５－クロロ－Ｎ２－［２－イソプロポキシ－５－メチル－４－（４
－ピペリジニル）フェニル］－Ｎ４－［２－（イソプロピルスルホニル）フェニル］－２
，４－ピリミジンジアミン（セリチニブ）であり、ＳＨＰ２阻害剤が、（２Ｒ，４Ｒ）－
４－アミノ－８－（６－アミノ－５－（（２，３－ジクロロピリジン－４－イル）チオ）
ピラジン－２－イル）－８－アザスピロ［４．５］デカン－２－オールであるか；または
ｏ）ＡＬＫ阻害剤が、５－クロロ－Ｎ２－［２－イソプロポキシ－５－メチル－４－（４
－ピペリジニル）フェニル］－Ｎ４－［２－（イソプロピルスルホニル）フェニル］－２
，４－ピリミジンジアミン（セリチニブ）であり、ＳＨＰ２阻害剤が、（１Ｒ）－８－（
６－アミノ－５－（（２－アミノ－３－クロロピリジン－４－イル）チオ）ピラジン－２
－イル）－２－メチル－８－アザスピロ［４．５］デカン－１－アミンであるか；または
ｐ）ＡＬＫ阻害剤が、５－クロロ－Ｎ２－［２－イソプロポキシ－５－メチル－４－（４
－ピペリジニル）フェニル］－Ｎ４－［２－（イソプロピルスルホニル）フェニル］－２
，４－ピリミジンジアミン（セリチニブ）であり、ＳＨＰ２阻害剤が、（３Ｓ，４Ｓ）－
８－（６－アミノ－５－（（２－アミノ－３－クロロピリジン－４－イル）チオ）ピラジ
ン－２－イル）－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－４－アミ
ンであるか；または
ｑ）ＡＬＫ阻害剤が、５－クロロ－Ｎ２－［２－イソプロポキシ－５－メチル－４－（４
－ピペリジニル）フェニル］－Ｎ４－［２－（イソプロピルスルホニル）フェニル］－２
，４－ピリミジンジアミン（セリチニブ）であり、ＳＨＰ２阻害剤が、（３Ｓ，４Ｓ）－
８－（６－アミノ－５－（（２－アミノ－３－クロロピリジン－４－イル）チオ）ピラジ
ン－２－イル）－３－エチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－４－アミ
ンであるか；または
ｒ）ＡＬＫ阻害剤が、５－クロロ－Ｎ２－［２－イソプロポキシ－５－メチル－４－（４
－ピペリジニル）フェニル］－Ｎ４－［２－（イソプロピルスルホニル）フェニル］－２
，４－ピリミジンジアミン（セリチニブ）であり、ＳＨＰ２阻害剤が、（２Ｒ，４Ｒ）－
４－アミノ－８－（５－（（２－アミノ－３－クロロピリジン－４－イル）チオ）ピラジ
ン－２－イル）－８－アザスピロ［４．５］デカン－２－オールであるか；または
ｓ）ＡＬＫ阻害剤が、５－クロロ－Ｎ２－［２－イソプロポキシ－５－メチル－４－（４
－ピペリジニル）フェニル］－Ｎ４－［２－（イソプロピルスルホニル）フェニル］－２
，４－ピリミジンジアミン（セリチニブ）であり、ＳＨＰ２阻害剤が、（１Ｒ，３Ｒ）－
８－（５－（（２－アミノ－３－クロロピリジン－４－イル）チオ）ピラジン－２－イル
）－３－メチル－８－アザスピロ［４．５］デカン－１－アミンであるか；または
ｔ）ＡＬＫ阻害剤が、５－クロロ－Ｎ２－［２－イソプロポキシ－５－メチル－４－（４
－ピペリジニル）フェニル］－Ｎ４－［２－（イソプロピルスルホニル）フェニル］－２
，４－ピリミジンジアミン（セリチニブ）であり、ＳＨＰ２阻害剤が、（１Ｒ）－８－（
５－（（２－アミノ－３－クロロピリジン－４－イル）チオ）ピラジン－２－イル）－２
－メチル－８－アザスピロ［４．５］デカン－１－アミンであるか；または
ｕ）ＡＬＫ阻害剤が、５－クロロ－Ｎ２－［２－イソプロポキシ－５－メチル－４－（４
－ピペリジニル）フェニル］－Ｎ４－［２－（イソプロピルスルホニル）フェニル］－２
，４－ピリミジンジアミン（セリチニブ）であり、ＳＨＰ２阻害剤が、（３Ｓ，４Ｓ）－
８－（５－（（６－アミノ－２，３－ジクロロピリジン－４－イル）チオ）ピラジン－２
－イル）－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－４－アミンであ
るか；または
ｖ）ＡＬＫ阻害剤が、５－クロロ－Ｎ２－［２－イソプロポキシ－５－メチル－４－（４
－ピペリジニル）フェニル］－Ｎ４－［２－（イソプロピルスルホニル）フェニル］－２
，４－ピリミジンジアミン（セリチニブ）であり、ＳＨＰ２阻害剤が、（３Ｓ，４Ｓ）－
８－（５－（（２－アミノ－３－クロロピリジン－４－イル）チオ）ピラジン－２－イル
）－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－４－アミンであるか；
または
ｗ）ＡＬＫ阻害剤が、５－クロロ－Ｎ２－［２－イソプロポキシ－５－メチル－４－（４
－ピペリジニル）フェニル］－Ｎ４－［２－（イソプロピルスルホニル）フェニル］－２
，４－ピリミジンジアミン（セリチニブ）であり、ＳＨＰ２阻害剤が、（Ｒ）－８－（５
－（（２－アミノ－３－クロロピリジン－４－イル）チオ）ピラジン－２－イル）－８－
アザスピロ［４．５］デカン－１－アミンであるか；または
ｘ）ＡＬＫ阻害剤が、５－クロロ－Ｎ２－［２－イソプロポキシ－５－メチル－４－（４
－ピペリジニル）フェニル］－Ｎ４－［２－（イソプロピルスルホニル）フェニル］－２
，４－ピリミジンジアミン（セリチニブ）であり、ＳＨＰ２阻害剤が、（Ｓ）－８－（５
－（（２－アミノ－３－クロロピリジン－４－イル）チオ）ピラジン－２－イル）－２－
オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－４－アミンであるか；または
ｙ）ＡＬＫ阻害剤が、５－クロロ－Ｎ２－［２－イソプロポキシ－５－メチル－４－（４
－ピペリジニル）フェニル］－Ｎ４－［２－（イソプロピルスルホニル）フェニル］－２
，４－ピリミジンジアミン（セリチニブ）であり、ＳＨＰ２阻害剤が、６－アミノ－２－
（（３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デ
カン－８－イル）－３－メチル－５－（（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イ
ル）チオ）ピリミジン－４（３Ｈ）－オンであるか；または
ｚ）ＡＬＫ阻害剤が、５－クロロ－Ｎ２－［２－イソプロポキシ－５－メチル－４－（４
－ピペリジニル）フェニル］－Ｎ４－［２－（イソプロピルスルホニル）フェニル］－２
，４－ピリミジンジアミン（セリチニブ）であり、ＳＨＰ２阻害剤が、６－アミノ－２－
（（３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デ
カン－８－イル）－５－（（３－クロロ－２－メチルピリジン－４－イル）チオ）－３－
メチルピリミジン－４（３Ｈ）－オンであるか；または
ａａ）ＡＬＫ阻害剤が、５－クロロ－Ｎ２－［２－イソプロポキシ－５－メチル－４－（
４－ピペリジニル）フェニル］－Ｎ４－［２－（イソプロピルスルホニル）フェニル］－
２，４－ピリミジンジアミン（セリチニブ）であり、ＳＨＰ２阻害剤が、６－アミノ－２
－（（３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］
デカン－８－イル）－５－（（２，３－ジクロロフェニル）チオ）－３－メチルピリミジ
ン－４（３Ｈ）－オンであるか；または
ｂｂ）ＡＬＫ阻害剤が、５－クロロ－Ｎ２－［２－イソプロポキシ－５－メチル－４－（
４－ピペリジニル）フェニル］－Ｎ４－［２－（イソプロピルスルホニル）フェニル］－
２，４－ピリミジンジアミン（セリチニブ）であり、ＳＨＰ２阻害剤が、６－アミノ－２
－（（１Ｒ，３Ｒ）－１－アミノ－３－メチル－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－
イル）－３－メチル－５－（（３－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル）チオ）
ピリミジン－４（３Ｈ）－オンであるか；または
ｃｃ）ＡＬＫ阻害剤が、５－クロロ－Ｎ２－［２－イソプロポキシ－５－メチル－４－（
４－ピペリジニル）フェニル］－Ｎ４－［２－（イソプロピルスルホニル）フェニル］－
２，４－ピリミジンジアミン（セリチニブ）であり、ＳＨＰ２阻害剤が、６－アミノ－２
－（（１Ｒ，３Ｒ）－１－アミノ－３－メチル－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－
イル）－５－（２，３－ジクロロフェニル）－３－メチルピリミジン－４（３Ｈ）－オン
であるか；または
ｄｄ）ＡＬＫ阻害剤が、５－クロロ－Ｎ２－［２－イソプロポキシ－５－メチル－４－（
４－ピペリジニル）フェニル］－Ｎ４－［２－（イソプロピルスルホニル）フェニル］－
２，４－ピリミジンジアミン（セリチニブ）であり、ＳＨＰ２阻害剤が、６－アミノ－２
－（（３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］
デカン－８－イル）－５－（（２－クロロ－３－メトキシフェニル）チオ）－３－メチル
ピリミジン－４（３Ｈ）－オンであるか；または
ｅｅ）ＡＬＫ阻害剤が、５－クロロ－Ｎ２－［２－イソプロポキシ－５－メチル－４－（
４－ピペリジニル）フェニル］－Ｎ４－［２－（イソプロピルスルホニル）フェニル］－
２，４－ピリミジンジアミン（セリチニブ）であり、ＳＨＰ２阻害剤が、６－アミノ－２
－（（３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－３－エチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］
デカン－８－イル）－３－メチル－５－（（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－
イル）チオ）ピリミジン－４（３Ｈ）－オンであるか；または
ｆｆ）ＡＬＫ阻害剤が、５－クロロ－Ｎ２－［２－イソプロポキシ－５－メチル－４－（
４－ピペリジニル）フェニル］－Ｎ４－［２－（イソプロピルスルホニル）フェニル］－
２，４－ピリミジンジアミン（セリチニブ）であり、ＳＨＰ２阻害剤が、６－アミノ－５
－（（３－アミノ－２－（トリフルオロメチル）フェニル）チオ）－２－（（３Ｓ，４Ｓ
）－４－アミノ－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－イル
）－３－メチルピリミジン－４（３Ｈ）－オンであるか；または
ｇｇ）ＡＬＫ阻害剤が、５－クロロ－Ｎ２－［２－イソプロポキシ－５－メチル－４－（
４－ピペリジニル）フェニル］－Ｎ４－［２－（イソプロピルスルホニル）フェニル］－
２，４－ピリミジンジアミン（セリチニブ）であり、ＳＨＰ２阻害剤が、（Ｒ）－６－ア
ミノ－２－（１－アミノ－３，３－ジフルオロ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－
イル）－５－（（２－アミノ－３－クロロピリジン－４－イル）チオ）－３－メチルピリ
ミジン－４（３Ｈ）－オンであるか；または
ｈｈ）ＡＬＫ阻害剤が、５－クロロ－Ｎ２－［２－イソプロポキシ－５－メチル－４－（
４－ピペリジニル）フェニル］－Ｎ４－［２－（イソプロピルスルホニル）フェニル］－
２，４－ピリミジンジアミン（セリチニブ）であり、ＳＨＰ２阻害剤が、６－アミノ－２
－（（３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］
デカン－８－イル）－３－メチル－５－（（３－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－
イル）チオ）ピリミジン－４（３Ｈ）－オンであるか；または
ｉｉ）ＡＬＫ阻害剤が、５－クロロ－Ｎ２－［２－イソプロポキシ－５－メチル－４－（
４－ピペリジニル）フェニル］－Ｎ４－［２－（イソプロピルスルホニル）フェニル］－
２，４－ピリミジンジアミン（セリチニブ）であり、ＳＨＰ２阻害剤が、６－アミノ－２
－（（１Ｒ，３Ｒ）－１－アミノ－３－メチル－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－
イル）－５－（４－クロロフェニル）－３－メチルピリミジン－４（３Ｈ）－オンである
か；または
ｊｊ）ＡＬＫ阻害剤が、５－クロロ－Ｎ２－［２－イソプロポキシ－５－メチル－４－（
４－ピペリジニル）フェニル］－Ｎ４－［２－（イソプロピルスルホニル）フェニル］－
２，４－ピリミジンジアミン（セリチニブ）であり、ＳＨＰ２阻害剤が、６－アミノ－２
－（（１Ｒ，３Ｒ）－１－アミノ－３－メチル－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－
イル）－３－メチル－５－フェニルピリミジン－４（３Ｈ）－オンであるか；または
ｋｋ）ＡＬＫ阻害剤が、５－クロロ－Ｎ２－［２－イソプロポキシ－５－メチル－４－（
４－ピペリジニル）フェニル］－Ｎ４－［２－（イソプロピルスルホニル）フェニル］－
２，４－ピリミジンジアミン（セリチニブ）であり、ＳＨＰ２阻害剤が、（Ｒ）－６－（
１－アミノ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－イル）－３－（２，３－ジクロロフ
ェニル）－５－メチル－２，５－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－
４－オンであるか；または
ｌｌ）ＡＬＫ阻害剤が、５－クロロ－Ｎ２－［２－イソプロポキシ－５－メチル－４－（
４－ピペリジニル）フェニル］－Ｎ４－［２－（イソプロピルスルホニル）フェニル］－
２，４－ピリミジンジアミン（セリチニブ）であり、ＳＨＰ２阻害剤が、２－（４－（ア
ミノメチル）－４－メチルピペリジン－１－イル）－５－（２，３－ジクロロフェニル）
－３，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－オンであるか；また
は
ｍｍ）ＡＬＫ阻害剤が、５－クロロ－Ｎ２－［２－イソプロポキシ－５－メチル－４－（
４－ピペリジニル）フェニル］－Ｎ４－［２－（イソプロピルスルホニル）フェニル］－
２，４－ピリミジンジアミン（セリチニブ）であり、ＳＨＰ２阻害剤が、（３Ｓ，４Ｓ）
－８－（３－（２，３－ジクロロピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］
ピラジン－６－イル）－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－４
－アミンであるか；または
ｎｎ）ＡＬＫ阻害剤が、５－クロロ－Ｎ２－［２－イソプロポキシ－５－メチル－４－（
４－ピペリジニル）フェニル］－Ｎ４－［２－（イソプロピルスルホニル）フェニル］－
２，４－ピリミジンジアミン（セリチニブ）であり、ＳＨＰ２阻害剤が、３－（６－アミ
ノ－２－メチルピリジン－３－イル）－６－（（１Ｒ，３Ｒ）－１－アミノ－３－メチル
－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－イル）－５－メチル－２，５－ジヒドロ－４Ｈ
－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－オンであるか；または
ｏｏ）ＡＬＫ阻害剤が、５－クロロ－Ｎ２－［２－イソプロポキシ－５－メチル－４－（
４－ピペリジニル）フェニル］－Ｎ４－［２－（イソプロピルスルホニル）フェニル］－
２，４－ピリミジンジアミン（セリチニブ）であり、ＳＨＰ２阻害剤が、（Ｒ）－３－（
６－アミノ－２－メチルピリジン－３－イル）－６－（１－アミノ－３，３－ジフルオロ
－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－イル）－５－メチル－２，５－ジヒドロ－４Ｈ
－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－オンであるか；または
ｐｐ）ＡＬＫ阻害剤が、５－クロロ－Ｎ２－［２－イソプロポキシ－５－メチル－４－（
４－ピペリジニル）フェニル］－Ｎ４－［２－（イソプロピルスルホニル）フェニル］－
２，４－ピリミジンジアミン（セリチニブ）であり、ＳＨＰ２阻害剤が、６－（（３Ｓ，
４Ｓ）－４－アミノ－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－
イル）－３－（３－クロロ－２－（シクロプロピルアミノ）ピリジン－４－イル）－５－
メチル－２，５－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－オンである
か；または
ｑｑ）ＡＬＫ阻害剤が、５－クロロ－Ｎ２－［２－イソプロポキシ－５－メチル－４－（
４－ピペリジニル）フェニル］－Ｎ４－［２－（イソプロピルスルホニル）フェニル］－
２，４－ピリミジンジアミン（セリチニブ）であり、ＳＨＰ２阻害剤が、２－（（３Ｓ，
４Ｓ）－４－アミノ－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－
イル）－５－（３－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－３－メチル－３，７－
ジヒドロ－４Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－オンであるか；または
ｒｒ）ＡＬＫ阻害剤が、５－クロロ－Ｎ２－［２－イソプロポキシ－５－メチル－４－（
４－ピペリジニル）フェニル］－Ｎ４－［２－（イソプロピルスルホニル）フェニル］－
２，４－ピリミジンジアミン（セリチニブ）であり、ＳＨＰ２阻害剤が、Ｎ－（３－（（
３－アミノ－５－（４－アミノ－４－メチルピペリジン－１－イル）ピラジン－２－イル
）チオ）－２－クロロフェニル）－２－ヒドロキシ－４－オキソ－４Ｈ－ピリド［１，２
－ａ］ピリミジン－３－カルボキサミドであるか；または
ｓｓ）ＡＬＫ阻害剤が、５－クロロ－Ｎ２－［２－イソプロポキシ－５－メチル－４－（
４－ピペリジニル）フェニル］－Ｎ４－［２－（イソプロピルスルホニル）フェニル］－
２，４－ピリミジンジアミン（セリチニブ）であり、ＳＨＰ２阻害剤が、Ｎ－（３－（（
３－アミノ－５－（（３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－３－メチル－２－オキサ－８－アザス
ピロ［４．５］デカン－８－イル）ピラジン－２－イル）チオ）－２－クロロフェニル）
－２－ヒドロキシ－４－オキソ－６，７，８，９－テトラヒドロ－４Ｈ－ピリド［１，２
－ａ］ピリミジン－３－カルボキサミドであるか；または
ｔｔ）ＡＬＫ阻害剤が、５－クロロ－Ｎ２－［２－イソプロポキシ－５－メチル－４－（
４－ピペリジニル）フェニル］－Ｎ４－［２－（イソプロピルスルホニル）フェニル］－
２，４－ピリミジンジアミン（セリチニブ）であり、ＳＨＰ２阻害剤が、Ｎ－（３－（（
３－アミノ－５－（４－アミノ－４－メチルピペリジン－１－イル）ピラジン－２－イル
）チオ）－２－クロロフェニル）－４－ヒドロキシ－２－オキソ－１－フェニル－２，５
－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－３－カルボキサミドであるか；または
ｕｕ）ＡＬＫ阻害剤が、５－クロロ－Ｎ２－［２－イソプロポキシ－５－メチル－４－（
４－ピペリジニル）フェニル］－Ｎ４－［２－（イソプロピルスルホニル）フェニル］－
２，４－ピリミジンジアミン（セリチニブ）であり、ＳＨＰ２阻害剤が、（Ｒ）－Ｎ－（
３－（（３－アミノ－５－（１－アミノ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－イル）
ピラジン－２－イル）チオ）－２－クロロフェニル）－２－ヒドロキシ－４－オキソ－６
，７，８，９－テトラヒドロ－４Ｈ－ピリド［１，２－ａ］ピリミジン－３－カルボキサ
ミドであるか；または
ｖｖ）ＡＬＫ阻害剤が、５－クロロ－Ｎ２－［２－イソプロポキシ－５－メチル－４－（
４－ピペリジニル）フェニル］－Ｎ４－［２－（イソプロピルスルホニル）フェニル］－
２，４－ピリミジンジアミン（セリチニブ）であり、ＳＨＰ２阻害剤が、Ｎ－（３－（（
３－アミノ－５－（４－（アミノメチル）－４－メチルピペリジン－１－イル）ピラジン
－２－イル）チオ）－２－クロロフェニル）－２－ヒドロキシ－４－オキソ－６，７，８
，９－テトラヒドロ－４Ｈ－ピリド［１，２－ａ］ピリミジン－３－カルボキサミドであ
るか；または
ｗｗ）ＡＬＫ阻害剤が、５－クロロ－Ｎ２－［２－イソプロポキシ－５－メチル－４－（
４－ピペリジニル）フェニル］－Ｎ４－［２－（イソプロピルスルホニル）フェニル］－
２，４－ピリミジンジアミン（セリチニブ）であり、ＳＨＰ２阻害剤が、（Ｒ）－Ｎ－（
３－（（３－アミノ－５－（１－アミノ－３，３－ジフルオロ－８－アザスピロ［４．５
］デカン－８－イル）ピラジン－２－イル）チオ）－２－クロロフェニル）－２－ヒドロ
キシ－４－オキソ－６，７，８，９－テトラヒドロ－４Ｈ－ピリド［１，２－ａ］ピリミ
ジン－３－カルボキサミドであるか；または
ｘｘ）ＡＬＫ阻害剤が、５－クロロ－Ｎ２－［２－イソプロポキシ－５－メチル－４－（
４－ピペリジニル）フェニル］－Ｎ４－［２－（イソプロピルスルホニル）フェニル］－
２，４－ピリミジンジアミン（セリチニブ）であり、ＳＨＰ２阻害剤が、Ｎ－（３－（（
３－アミノ－５－（４－（アミノメチル）－４－メチルピペリジン－１－イル）ピラジン
－２－イル）チオ）－２－クロロフェニル）－２－ヒドロキシ－４－オキソ－４Ｈ－ピリ
ド［１，２－ａ］ピリミジン－３－カルボキサミドであるか；または
ｙｙ）ＡＬＫ阻害剤が、５－クロロ－Ｎ２－［２－イソプロポキシ－５－メチル－４－（
４－ピペリジニル）フェニル］－Ｎ４－［２－（イソプロピルスルホニル）フェニル］－
２，４－ピリミジンジアミン（セリチニブ）であり、ＳＨＰ２阻害剤が、Ｎ－（３－（（
３－アミノ－５－（４－アミノ－４－（フルオロメチル）ピペリジン－１－イル）ピラジ
ン－２－イル）チオ）－２－クロロフェニル）－２－ヒドロキシ－４－オキソ－６，７，
８，９－テトラヒドロ－４Ｈ－ピリド［１，２－ａ］ピリミジン－３－カルボキサミドで
あるか；または
ｚｚ）ＡＬＫ阻害剤が、５－クロロ－Ｎ２－［２－イソプロポキシ－５－メチル－４－（
４－ピペリジニル）フェニル］－Ｎ４－［２－（イソプロピルスルホニル）フェニル］－
２，４－ピリミジンジアミン（セリチニブ）であり、ＳＨＰ２阻害剤が、Ｎ－（３－（（
３－アミノ－５－（４－アミノ－４－（フルオロメチル）ピペリジン－１－イル）ピラジ
ン－２－イル）チオ）－２－クロロフェニル）－２－ヒドロキシ－４－オキソ－４Ｈ－ピ
リド［１，２－ａ］ピリミジン－３－カルボキサミドであるか；または
ａａａ）ＡＬＫ阻害剤が、５－クロロ－Ｎ２－［２－イソプロポキシ－５－メチル－４－
（４－ピペリジニル）フェニル］－Ｎ４－［２－（イソプロピルスルホニル）フェニル］
－２，４－ピリミジンジアミン（セリチニブ）であり、ＳＨＰ２阻害剤が、（Ｓ）－Ｎ－
（３－（（３－アミノ－５－（４－アミノ－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカ
ン－８－イル）ピラジン－２－イル）チオ）－２－クロロフェニル）－２－ヒドロキシ－
４－オキソ－６，７，８，９－テトラヒドロ－４Ｈ－ピリド［１，２－ａ］ピリミジン－
３－カルボキサミドであるか；または
ｂｂｂ）ＡＬＫ阻害剤が、５－クロロ－Ｎ２－［２－イソプロポキシ－５－メチル－４－
（４－ピペリジニル）フェニル］－Ｎ４－［２－（イソプロピルスルホニル）フェニル］
－２，４－ピリミジンジアミン（セリチニブ）であり、ＳＨＰ２阻害剤が、Ｎ－（３－（
（３－アミノ－５－（４－アミノ－４－メチルピペリジン－１－イル）ピラジン－２－イ
ル）チオ）－２－クロロフェニル）－５－ベンジル－４－ヒドロキシ－１－メチル－２－
オキソ－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－３－カルボキサミドである、
項目１もしくは２に記載の組合せ医薬、項目３に記載の医薬組成物、項目６に記載の商業
用パッケージ、項目４、５、７～１５もしくは１８～２４のいずれか一項に記載の使用の
ための組合せ医薬、項目４、５、７～１５もしくは１８～２４いずれか一項に記載の使用
のための医薬組成物、項目４、５、７～１５もしくは１８～２４のいずれか一項に記載の
使用のための商業用パッケージ、項目１６もしくは１８～２４のいずれか一項に記載の組
合せ医薬の使用、項目１６もしくは１８～２４のいずれか一項に記載の医薬組成物の使用
、項目１６もしくは１８～２４のいずれか一項に記載の商業用パッケージの使用、または
項目１７～２４のいずれか一項に記載のがんを処置する方法。
項目２９：ＡＬＫ阻害剤が、５－クロロ－Ｎ２－［２－イソプロポキシ－５－メチル－
４－（４－ピペリジニル）フェニル］－Ｎ４－［２－（イソプロピルスルホニル）フェニ
ル］－２，４－ピリミジンジアミン（セリチニブ）であり、ＳＨＰ２阻害剤が、６－（４
－アミノ－４－メチルピペリジン－１－イル）－３－（２，３－ジクロロフェニル）ピラ
ジン－２－アミンである、項目２８に記載の組合せ医薬、医薬組成物、商業用パッケージ
、使用のための組合せ医薬、使用のための医薬組成物、使用のための商業用パッケージ、
組合せ医薬の使用、医薬組成物の使用、商業用パッケージの使用、またはがんを処置する
方法。
項目３０：ＡＬＫ阻害剤が、５－クロロ－Ｎ２－［２－イソプロポキシ－５－メチル－
４－（４－ピペリジニル）フェニル］－Ｎ４－［２－（イソプロピルスルホニル）フェニ
ル］－２，４－ピリミジンジアミン（セリチニブ）であり、ＳＨＰ２阻害剤が、６－（４
－（アミノメチル）－４－フェニルピペリジン－１－イル）－３－（２，３－ジクロロフ
ェニル）ピラジン－２－アミンである、項目２８に記載の組合せ医薬、医薬組成物、商業
用パッケージ、使用のための組合せ医薬、使用のための医薬組成物、使用のための商業用
パッケージ、組合せ医薬の使用、医薬組成物の使用、商業用パッケージの使用、またはが
んを処置する方法。
項目３１：ＡＬＫ阻害剤が、５－クロロ－Ｎ２－［２－イソプロポキシ－５－メチル－
４－（４－ピペリジニル）フェニル］－Ｎ４－［２－（イソプロピルスルホニル）フェニ
ル］－２，４－ピリミジンジアミン（セリチニブ）であり、ＳＨＰ２阻害剤が、６－（４
－（アミノメチル）－４－メチルピペリジン－１－イル）－３－（２，３－ジクロロフェ
ニル）ピラジン－２－アミンである、項目２８に記載の組合せ医薬、医薬組成物、商業用
パッケージ、使用のための組合せ医薬、使用のための医薬組成物、使用のための商業用パ
ッケージ、組合せ医薬の使用、医薬組成物の使用、商業用パッケージの使用、またはがん
を処置する方法。
項目３２：ＡＬＫ阻害剤が、５－クロロ－Ｎ２－［２－イソプロポキシ－５－メチル－
４－（４－ピペリジニル）フェニル］－Ｎ４－［２－（イソプロピルスルホニル）フェニ
ル］－２，４－ピリミジンジアミン（セリチニブ）であり、ＳＨＰ２阻害剤が、６－（４
－（アミノメチル）－４－メチルピペリジン－１－イル）－３－（（２－（トリフルオロ
メチル）ピリジン－３－イル）チオ）ピラジン－２－アミンである、項目２８に記載の組
合せ医薬、医薬組成物、商業用パッケージ、使用のための組合せ医薬、使用のための医薬
組成物、使用のための商業用パッケージ、組合せ医薬の使用、医薬組成物の使用、商業用
パッケージの使用、またはがんを処置する方法。
項目３３：ＡＬＫ阻害剤が、５－クロロ－Ｎ２－［２－イソプロポキシ－５－メチル－
４－（４－ピペリジニル）フェニル］－Ｎ４－［２－（イソプロピルスルホニル）フェニ
ル］－２，４－ピリミジンジアミン（セリチニブ）であり、ＳＨＰ２阻害剤が、（Ｒ）－
８－（６－アミノ－５－（（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）チオ）ピ
ラジン－２－イル）－８－アザスピロ［４．５］デカン－１－アミンである、項目２８に
記載の組合せ医薬、医薬組成物、商業用パッケージ、使用のための組合せ医薬、使用のた
めの医薬組成物、使用のための商業用パッケージ、組合せ医薬の使用、医薬組成物の使用
、商業用パッケージの使用、またはがんを処置する方法。
項目３４：ＡＬＫ阻害剤が、５－クロロ－Ｎ２－［２－イソプロポキシ－５－メチル－
４－（４－ピペリジニル）フェニル］－Ｎ４－［２－（イソプロピルスルホニル）フェニ
ル］－２，４－ピリミジンジアミン（セリチニブ）であり、ＳＨＰ２阻害剤が、（Ｒ）－
８－（６－アミノ－５－（（２－アミノ－３－クロロピリジン－４－イル）チオ）ピラジ
ン－２－イル）－８－アザスピロ［４．５］デカン－１－アミンである、項目２８に記載
の組合せ医薬、医薬組成物、商業用パッケージ、使用のための組合せ医薬、使用のための
医薬組成物、使用のための商業用パッケージ、組合せ医薬の使用、医薬組成物の使用、商
業用パッケージの使用、またはがんを処置する方法。
項目３５：ＡＬＫ阻害剤が、５－クロロ－Ｎ２－［２－イソプロポキシ－５－メチル－
４－（４－ピペリジニル）フェニル］－Ｎ４－［２－（イソプロピルスルホニル）フェニ
ル］－２，４－ピリミジンジアミン（セリチニブ）であり、ＳＨＰ２阻害剤が、（３Ｓ，
４Ｓ）－８－（６－アミノ－５－（２，３－ジクロロフェニル）ピラジン－２－イル）－
３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－４－アミンである、項目２
８に記載の組合せ医薬、医薬組成物、商業用パッケージ、使用のための組合せ医薬、使用
のための医薬組成物、使用のための商業用パッケージ、組合せ医薬の使用、医薬組成物の
使用、商業用パッケージの使用、またはがんを処置する方法。
項目３６：ＡＬＫ阻害剤が、５－クロロ－Ｎ２－［２－イソプロポキシ－５－メチル－
４－（４－ピペリジニル）フェニル］－Ｎ４－［２－（イソプロピルスルホニル）フェニ
ル］－２，４－ピリミジンジアミン（セリチニブ）であり、ＳＨＰ２阻害剤が、３－（２
，３－ジクロロフェニル）－６－（１，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－８－イル）
ピラジン－２－アミンである、項目２８に記載の組合せ医薬、医薬組成物、商業用パッケ
ージ、使用のための組合せ医薬、使用のための医薬組成物、使用のための商業用パッケー
ジ、組合せ医薬の使用、医薬組成物の使用、商業用パッケージの使用、またはがんを処置
する方法。
項目３７：ＡＬＫ阻害剤が、５－クロロ－Ｎ２－［２－イソプロポキシ－５－メチル－
４－（４－ピペリジニル）フェニル］－Ｎ４－［２－（イソプロピルスルホニル）フェニ
ル］－２，４－ピリミジンジアミン（セリチニブ）であり、ＳＨＰ２阻害剤が、（Ｒ）－
８－（６－アミノ－５－（２，３－ジクロロフェニル）ピラジン－２－イル）－８－アザ
スピロ［４．５］デカン－１－アミンである、項目２８に記載の組合せ医薬、医薬組成物
、商業用パッケージ、使用のための組合せ医薬、使用のための医薬組成物、使用のための
商業用パッケージ、組合せ医薬の使用、医薬組成物の使用、商業用パッケージの使用、ま
たはがんを処置する方法。
項目３８：ＡＬＫ阻害剤が、５－クロロ－Ｎ２－［２－イソプロポキシ－５－メチル－
４－（４－ピペリジニル）フェニル］－Ｎ４－［２－（イソプロピルスルホニル）フェニ
ル］－２，４－ピリミジンジアミン（セリチニブ）であり、ＳＨＰ２阻害剤が、（Ｓ）－
８－（６－アミノ－５－（（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）チオ）ピ
ラジン－２－イル）－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－４－アミンである
、項目２８に記載の組合せ医薬、医薬組成物、商業用パッケージ、使用のための組合せ医
薬、使用のための医薬組成物、使用のための商業用パッケージ、組合せ医薬の使用、医薬
組成物の使用、商業用パッケージの使用、またはがんを処置する方法。
項目３９：ＡＬＫ阻害剤が、５－クロロ－Ｎ２－［２－イソプロポキシ－５－メチル－
４－（４－ピペリジニル）フェニル］－Ｎ４－［２－（イソプロピルスルホニル）フェニ
ル］－２，４－ピリミジンジアミン（セリチニブ）であり、ＳＨＰ２阻害剤が、（Ｓ）－
８－（６－アミノ－５－（（２－アミノ－３－クロロピリジン－４－イル）チオ）ピラジ
ン－２－イル）－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－４－アミンである、項
目２８に記載の組合せ医薬、医薬組成物、商業用パッケージ、使用のための組合せ医薬、
使用のための医薬組成物、使用のための商業用パッケージ、組合せ医薬の使用、医薬組成
物の使用、商業用パッケージの使用、またはがんを処置する方法。
項目４０：ＡＬＫ阻害剤が、５－クロロ－Ｎ２－［２－イソプロポキシ－５－メチル－
４－（４－ピペリジニル）フェニル］－Ｎ４－［２－（イソプロピルスルホニル）フェニ
ル］－２，４－ピリミジンジアミン（セリチニブ）であり、ＳＨＰ２阻害剤が、（１Ｒ，
３Ｒ）－８－（６－アミノ－５－（（２－アミノ－３－クロロピリジン－４－イル）チオ
）ピラジン－２－イル）－３－メチル－８－アザスピロ［４．５］デカン－１－アミンで
ある、項目２８に記載の組合せ医薬、医薬組成物、商業用パッケージ、使用のための組合
せ医薬、使用のための医薬組成物、使用のための商業用パッケージ、組合せ医薬の使用、
医薬組成物の使用、商業用パッケージの使用、またはがんを処置する方法。
項目４１：ＡＬＫ阻害剤が、５－クロロ－Ｎ２－［２－イソプロポキシ－５－メチル－
４－（４－ピペリジニル）フェニル］－Ｎ４－［２－（イソプロピルスルホニル）フェニ
ル］－２，４－ピリミジンジアミン（セリチニブ）であり、ＳＨＰ２阻害剤が、（２Ｓ，
４Ｒ）－４－アミノ－８－（６－アミノ－５－（（２，３－ジクロロピリジン－４－イル
）チオ）ピラジン－２－イル）－８－アザスピロ［４．５］デカン－２－オールである、
項目２８に記載の組合せ医薬、医薬組成物、商業用パッケージ、使用のための組合せ医薬
、使用のための医薬組成物、使用のための商業用パッケージ、組合せ医薬の使用、医薬組
成物の使用、商業用パッケージの使用、またはがんを処置する方法。
項目４２：ＡＬＫ阻害剤が、５－クロロ－Ｎ２－［２－イソプロポキシ－５－メチル－
４－（４－ピペリジニル）フェニル］－Ｎ４－［２－（イソプロピルスルホニル）フェニ
ル］－２，４－ピリミジンジアミン（セリチニブ）であり、ＳＨＰ２阻害剤が、（２Ｒ，
４Ｒ）－４－アミノ－８－（６－アミノ－５－（（２，３－ジクロロピリジン－４－イル
）チオ）ピラジン－２－イル）－８－アザスピロ［４．５］デカン－２－オールである、
項目２８に記載の組合せ医薬、医薬組成物、商業用パッケージ、使用のための組合せ医薬
、使用のための医薬組成物、使用のための商業用パッケージ、組合せ医薬の使用、医薬組
成物の使用、商業用パッケージの使用、またはがんを処置する方法。
項目４３：ＡＬＫ阻害剤が、５－クロロ－Ｎ２－［２－イソプロポキシ－５－メチル－
４－（４－ピペリジニル）フェニル］－Ｎ４－［２－（イソプロピルスルホニル）フェニ
ル］－２，４－ピリミジンジアミン（セリチニブ）であり、ＳＨＰ２阻害剤が、（１Ｒ）
－８－（６－アミノ－５－（（２－アミノ－３－クロロピリジン－４－イル）チオ）ピラ
ジン－２－イル）－２－メチル－８－アザスピロ［４．５］デカン－１－アミンである、
項目２８に記載の組合せ医薬、医薬組成物、商業用パッケージ、使用のための組合せ医薬
、使用のための医薬組成物、使用のための商業用パッケージ、組合せ医薬の使用、医薬組
成物の使用、商業用パッケージの使用、またはがんを処置する方法。
項目４４：ＡＬＫ阻害剤が、５－クロロ－Ｎ２－［２－イソプロポキシ－５－メチル－
４－（４－ピペリジニル）フェニル］－Ｎ４－［２－（イソプロピルスルホニル）フェニ
ル］－２，４－ピリミジンジアミン（セリチニブ）であり、ＳＨＰ２阻害剤が、（３Ｓ，
４Ｓ）－８－（６－アミノ－５－（（２－アミノ－３－クロロピリジン－４－イル）チオ
）ピラジン－２－イル）－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－
４－アミンである、項目２８に記載の組合せ医薬、医薬組成物、商業用パッケージ、使用
のための組合せ医薬、使用のための医薬組成物、使用のための商業用パッケージ、組合せ
医薬の使用、医薬組成物の使用、商業用パッケージの使用、またはがんを処置する方法。
項目４５：ＡＬＫ阻害剤が、５－クロロ－Ｎ２－［２－イソプロポキシ－５－メチル－
４－（４－ピペリジニル）フェニル］－Ｎ４－［２－（イソプロピルスルホニル）フェニ
ル］－２，４－ピリミジンジアミン（セリチニブ）であり、ＳＨＰ２阻害剤が、（３Ｓ，
４Ｓ）－８－（６－アミノ－５－（（２－アミノ－３－クロロピリジン－４－イル）チオ
）ピラジン－２－イル）－３－エチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－
４－アミンである、項目２８に記載の組合せ医薬、医薬組成物、商業用パッケージ、使用
のための組合せ医薬、使用のための医薬組成物、使用のための商業用パッケージ、組合せ
医薬の使用、医薬組成物の使用、商業用パッケージの使用、またはがんを処置する方法。
項目４６：ＡＬＫ阻害剤が、５－クロロ－Ｎ２－［２－イソプロポキシ－５－メチル－
４－（４－ピペリジニル）フェニル］－Ｎ４－［２－（イソプロピルスルホニル）フェニ
ル］－２，４－ピリミジンジアミン（セリチニブ）であり、ＳＨＰ２阻害剤が、（２Ｒ，
４Ｒ）－４－アミノ－８－（５－（（２－アミノ－３－クロロピリジン－４－イル）チオ
）ピラジン－２－イル）－８－アザスピロ［４．５］デカン－２－オールである、項目２
８に記載の組合せ医薬、医薬組成物、商業用パッケージ、使用のための組合せ医薬、使用
のための医薬組成物、使用のための商業用パッケージ、組合せ医薬の使用、医薬組成物の
使用、商業用パッケージの使用、またはがんを処置する方法。
項目４７：ＡＬＫ阻害剤が、５－クロロ－Ｎ２－［２－イソプロポキシ－５－メチル－
４－（４－ピペリジニル）フェニル］－Ｎ４－［２－（イソプロピルスルホニル）フェニ
ル］－２，４－ピリミジンジアミン（セリチニブ）であり、ＳＨＰ２阻害剤が、（１Ｒ，
３Ｒ）－８－（５－（（２－アミノ－３－クロロピリジン－４－イル）チオ）ピラジン－
２－イル）－３－メチル－８－アザスピロ［４．５］デカン－１－アミンである、項目２
８に記載の組合せ医薬、医薬組成物、商業用パッケージ、使用のための組合せ医薬、使用
のための医薬組成物、使用のための商業用パッケージ、組合せ医薬の使用、医薬組成物の
使用、商業用パッケージの使用、またはがんを処置する方法。
項目４８：ＡＬＫ阻害剤が、５－クロロ－Ｎ２－［２－イソプロポキシ－５－メチル－
４－（４－ピペリジニル）フェニル］－Ｎ４－［２－（イソプロピルスルホニル）フェニ
ル］－２，４－ピリミジンジアミン（セリチニブ）であり、ＳＨＰ２阻害剤が、（１Ｒ）
－８－（５－（（２－アミノ－３－クロロピリジン－４－イル）チオ）ピラジン－２－イ
ル）－２－メチル－８－アザスピロ［４．５］デカン－１－アミンである、項目２８に記
載の組合せ医薬、医薬組成物、商業用パッケージ、使用のための組合せ医薬、使用のため
の医薬組成物、使用のための商業用パッケージ、組合せ医薬の使用、医薬組成物の使用、
商業用パッケージの使用、またはがんを処置する方法。
項目４９：ＡＬＫ阻害剤が、５－クロロ－Ｎ２－［２－イソプロポキシ－５－メチル－
４－（４－ピペリジニル）フェニル］－Ｎ４－［２－（イソプロピルスルホニル）フェニ
ル］－２，４－ピリミジンジアミン（セリチニブ）であり、ＳＨＰ２阻害剤が、（３Ｓ，
４Ｓ）－８－（５－（（６－アミノ－２，３－ジクロロピリジン－４－イル）チオ）ピラ
ジン－２－イル）－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－４－ア
ミンである、項目２８に記載の組合せ医薬、医薬組成物、商業用パッケージ、使用のため
の組合せ医薬、使用のための医薬組成物、使用のための商業用パッケージ、組合せ医薬の
使用、医薬組成物の使用、商業用パッケージの使用、またはがんを処置する方法。
項目５０：ＡＬＫ阻害剤が、５－クロロ－Ｎ２－［２－イソプロポキシ－５－メチル－
４－（４－ピペリジニル）フェニル］－Ｎ４－［２－（イソプロピルスルホニル）フェニ
ル］－２，４－ピリミジンジアミン（セリチニブ）であり、ＳＨＰ２阻害剤が、（３Ｓ，
４Ｓ）－８－（５－（（２－アミノ－３－クロロピリジン－４－イル）チオ）ピラジン－
２－イル）－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－４－アミンで
ある、項目２８に記載の組合せ医薬、医薬組成物、商業用パッケージ、使用のための組合
せ医薬、使用のための医薬組成物、使用のための商業用パッケージ、組合せ医薬の使用、
医薬組成物の使用、商業用パッケージの使用、またはがんを処置する方法。
項目５１：ＡＬＫ阻害剤が、５－クロロ－Ｎ２－［２－イソプロポキシ－５－メチル－
４－（４－ピペリジニル）フェニル］－Ｎ４－［２－（イソプロピルスルホニル）フェニ
ル］－２，４－ピリミジンジアミン（セリチニブ）であり、ＳＨＰ２阻害剤が、（Ｒ）－
８－（５－（（２－アミノ－３－クロロピリジン－４－イル）チオ）ピラジン－２－イル
）－８－アザスピロ［４．５］デカン－１－アミンである、項目２８に記載の組合せ医薬
、医薬組成物、商業用パッケージ、使用のための組合せ医薬、使用のための医薬組成物、
使用のための商業用パッケージ、組合せ医薬の使用、医薬組成物の使用、商業用パッケー
ジの使用、またはがんを処置する方法。
項目５２：ＡＬＫ阻害剤が、５－クロロ－Ｎ２－［２－イソプロポキシ－５－メチル－
４－（４－ピペリジニル）フェニル］－Ｎ４－［２－（イソプロピルスルホニル）フェニ
ル］－２，４－ピリミジンジアミン（セリチニブ）であり、ＳＨＰ２阻害剤が、（Ｓ）－
８－（５－（（２－アミノ－３－クロロピリジン－４－イル）チオ）ピラジン－２－イル
）－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－４－アミンである、項目２８に記載
の組合せ医薬、医薬組成物、商業用パッケージ、使用のための組合せ医薬、使用のための
医薬組成物、使用のための商業用パッケージ、組合せ医薬の使用、医薬組成物の使用、商
業用パッケージの使用、またはがんを処置する方法。
項目５３：ＡＬＫ阻害剤が、５－クロロ－Ｎ２－［２－イソプロポキシ－５－メチル－
４－（４－ピペリジニル）フェニル］－Ｎ４－［２－（イソプロピルスルホニル）フェニ
ル］－２，４－ピリミジンジアミン（セリチニブ）であり、ＳＨＰ２阻害剤が、６－アミ
ノ－２－（（３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４
．５］デカン－８－イル）－３－メチル－５－（（２－（トリフルオロメチル）ピリジン
－３－イル）チオ）ピリミジン－４（３Ｈ）－オンである、項目２８に記載の組合せ医薬
、医薬組成物、商業用パッケージ、使用のための組合せ医薬、使用のための医薬組成物、
使用のための商業用パッケージ、組合せ医薬の使用、医薬組成物の使用、商業用パッケー
ジの使用、またはがんを処置する方法。
項目５４：ＡＬＫ阻害剤が、５－クロロ－Ｎ２－［２－イソプロポキシ－５－メチル－
４－（４－ピペリジニル）フェニル］－Ｎ４－［２－（イソプロピルスルホニル）フェニ
ル］－２，４－ピリミジンジアミン（セリチニブ）であり、ＳＨＰ２阻害剤が、６－アミ
ノ－２－（（３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４
．５］デカン－８－イル）－５－（（３－クロロ－２－メチルピリジン－４－イル）チオ
）－３－メチルピリミジン－４（３Ｈ）－オンである、項目２８に記載の組合せ医薬、医
薬組成物、商業用パッケージ、使用のための組合せ医薬、使用のための医薬組成物、使用
のための商業用パッケージ、組合せ医薬の使用、医薬組成物の使用、商業用パッケージの
使用、またはがんを処置する方法。
項目５５：ＡＬＫ阻害剤が、５－クロロ－Ｎ２－［２－イソプロポキシ－５－メチル－
４－（４－ピペリジニル）フェニル］－Ｎ４－［２－（イソプロピルスルホニル）フェニ
ル］－２，４－ピリミジンジアミン（セリチニブ）であり、ＳＨＰ２阻害剤が、６－アミ
ノ－２－（（３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４
．５］デカン－８－イル）－５－（（２，３－ジクロロフェニル）チオ）－３－メチルピ
リミジン－４（３Ｈ）－オンである、項目２８に記載の組合せ医薬、医薬組成物、商業用
パッケージ、使用のための組合せ医薬、使用のための医薬組成物、使用のための商業用パ
ッケージ、組合せ医薬の使用、医薬組成物の使用、商業用パッケージの使用、またはがん
を処置する方法。
項目５６：ＡＬＫ阻害剤が、５－クロロ－Ｎ２－［２－イソプロポキシ－５－メチル－
４－（４－ピペリジニル）フェニル］－Ｎ４－［２－（イソプロピルスルホニル）フェニ
ル］－２，４－ピリミジンジアミン（セリチニブ）であり、ＳＨＰ２阻害剤が、６－アミ
ノ－２－（（１Ｒ，３Ｒ）－１－アミノ－３－メチル－８－アザスピロ［４．５］デカン
－８－イル）－３－メチル－５－（（３－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル）
チオ）ピリミジン－４（３Ｈ）－オンである、項目２８に記載の組合せ医薬、医薬組成物
、商業用パッケージ、使用のための組合せ医薬、使用のための医薬組成物、使用のための
商業用パッケージ、組合せ医薬の使用、医薬組成物の使用、商業用パッケージの使用、ま
たはがんを処置する方法。
項目５７：ＡＬＫ阻害剤が、５－クロロ－Ｎ２－［２－イソプロポキシ－５－メチル－
４－（４－ピペリジニル）フェニル］－Ｎ４－［２－（イソプロピルスルホニル）フェニ
ル］－２，４－ピリミジンジアミン（セリチニブ）であり、ＳＨＰ２阻害剤が、６－アミ
ノ－２－（（１Ｒ，３Ｒ）－１－アミノ－３－メチル－８－アザスピロ［４．５］デカン
－８－イル）－５－（２，３－ジクロロフェニル）－３－メチルピリミジン－４（３Ｈ）
－オンである、項目２８に記載の組合せ医薬、医薬組成物、商業用パッケージ、使用のた
めの組合せ医薬、使用のための医薬組成物、使用のための商業用パッケージ、組合せ医薬
の使用、医薬組成物の使用、商業用パッケージの使用、またはがんを処置する方法。
項目５８：ＡＬＫ阻害剤が、５－クロロ－Ｎ２－［２－イソプロポキシ－５－メチル－
４－（４－ピペリジニル）フェニル］－Ｎ４－［２－（イソプロピルスルホニル）フェニ
ル］－２，４－ピリミジンジアミン（セリチニブ）であり、ＳＨＰ２阻害剤が、６－アミ
ノ－２－（（３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４
．５］デカン－８－イル）－５－（（２－クロロ－３－メトキシフェニル）チオ）－３－
メチルピリミジン－４（３Ｈ）－オンである、項目２８に記載の組合せ医薬、医薬組成物
、商業用パッケージ、使用のための組合せ医薬、使用のための医薬組成物、使用のための
商業用パッケージ、組合せ医薬の使用、医薬組成物の使用、商業用パッケージの使用、ま
たはがんを処置する方法。
項目５９：ＡＬＫ阻害剤が、５－クロロ－Ｎ２－［２－イソプロポキシ－５－メチル－
４－（４－ピペリジニル）フェニル］－Ｎ４－［２－（イソプロピルスルホニル）フェニ
ル］－２，４－ピリミジンジアミン（セリチニブ）であり、ＳＨＰ２阻害剤が、６－アミ
ノ－２－（（３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－３－エチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４
．５］デカン－８－イル）－３－メチル－５－（（２－（トリフルオロメチル）ピリジン
－３－イル）チオ）ピリミジン－４（３Ｈ）－オンである、項目２８に記載の組合せ医薬
、医薬組成物、商業用パッケージ、使用のための組合せ医薬、使用のための医薬組成物、
使用のための商業用パッケージ、組合せ医薬の使用、医薬組成物の使用、商業用パッケー
ジの使用、またはがんを処置する方法。
項目６０：ＡＬＫ阻害剤が、５－クロロ－Ｎ２－［２－イソプロポキシ－５－メチル－
４－（４－ピペリジニル）フェニル］－Ｎ４－［２－（イソプロピルスルホニル）フェニ
ル］－２，４－ピリミジンジアミン（セリチニブ）であり、ＳＨＰ２阻害剤が、６－アミ
ノ－５－（（３－アミノ－２－（トリフルオロメチル）フェニル）チオ）－２－（（３Ｓ
，４Ｓ）－４－アミノ－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８
－イル）－３－メチルピリミジン－４（３Ｈ）－オンである、項目２８に記載の組合せ医
薬、医薬組成物、商業用パッケージ、使用のための組合せ医薬、使用のための医薬組成物
、使用のための商業用パッケージ、組合せ医薬の使用、医薬組成物の使用、商業用パッケ
ージの使用、またはがんを処置する方法。
項目６１：ＡＬＫ阻害剤が、５－クロロ－Ｎ２－［２－イソプロポキシ－５－メチル－
４－（４－ピペリジニル）フェニル］－Ｎ４－［２－（イソプロピルスルホニル）フェニ
ル］－２，４－ピリミジンジアミン（セリチニブ）であり、ＳＨＰ２阻害剤が、（Ｒ）－
６－アミノ－２－（１－アミノ－３，３－ジフルオロ－８－アザスピロ［４．５］デカン
－８－イル）－５－（（２－アミノ－３－クロロピリジン－４－イル）チオ）－３－メチ
ルピリミジン－４（３Ｈ）－オンである、項目２８に記載の組合せ医薬、医薬組成物、商
業用パッケージ、使用のための組合せ医薬、使用のための医薬組成物、使用のための商業
用パッケージ、組合せ医薬の使用、医薬組成物の使用、商業用パッケージの使用、または
がんを処置する方法。
項目６２：ＡＬＫ阻害剤が、５－クロロ－Ｎ２－［２－イソプロポキシ－５－メチル－
４－（４－ピペリジニル）フェニル］－Ｎ４－［２－（イソプロピルスルホニル）フェニ
ル］－２，４－ピリミジンジアミン（セリチニブ）であり、ＳＨＰ２阻害剤が、６－アミ
ノ－２－（（３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４
．５］デカン－８－イル）－３－メチル－５－（（３－（トリフルオロメチル）ピリジン
－４－イル）チオ）ピリミジン－４（３Ｈ）－オンである、項目２８に記載の組合せ医薬
、医薬組成物、商業用パッケージ、使用のための組合せ医薬、使用のための医薬組成物、
使用のための商業用パッケージ、組合せ医薬の使用、医薬組成物の使用、商業用パッケー
ジの使用、またはがんを処置する方法。
項目６３：ＡＬＫ阻害剤が、５－クロロ－Ｎ２－［２－イソプロポキシ－５－メチル－
４－（４－ピペリジニル）フェニル］－Ｎ４－［２－（イソプロピルスルホニル）フェニ
ル］－２，４－ピリミジンジアミン（セリチニブ）であり、ＳＨＰ２阻害剤が、６－アミ
ノ－２－（（１Ｒ，３Ｒ）－１－アミノ－３－メチル－８－アザスピロ［４．５］デカン
－８－イル）－５－（４－クロロフェニル）－３－メチルピリミジン－４（３Ｈ）－オン
である、項目２８に記載の組合せ医薬、医薬組成物、商業用パッケージ、使用のための組
合せ医薬、使用のための医薬組成物、使用のための商業用パッケージ、組合せ医薬の使用
、医薬組成物の使用、商業用パッケージの使用、またはがんを処置する方法。
項目６４：ＡＬＫ阻害剤が、５－クロロ－Ｎ２－［２－イソプロポキシ－５－メチル－
４－（４－ピペリジニル）フェニル］－Ｎ４－［２－（イソプロピルスルホニル）フェニ
ル］－２，４－ピリミジンジアミン（セリチニブ）であり、ＳＨＰ２阻害剤が、６－アミ
ノ－２－（（１Ｒ，３Ｒ）－１－アミノ－３－メチル－８－アザスピロ［４．５］デカン
－８－イル）－３－メチル－５－フェニルピリミジン－４（３Ｈ）－オンである、項目２
８に記載の組合せ医薬、医薬組成物、商業用パッケージ、使用のための組合せ医薬、使用
のための医薬組成物、使用のための商業用パッケージ、組合せ医薬の使用、医薬組成物の
使用、商業用パッケージの使用、またはがんを処置する方法。
項目６５：ＡＬＫ阻害剤が、５－クロロ－Ｎ２－［２－イソプロポキシ－５－メチル－
４－（４－ピペリジニル）フェニル］－Ｎ４－［２－（イソプロピルスルホニル）フェニ
ル］－２，４－ピリミジンジアミン（セリチニブ）であり、ＳＨＰ２阻害剤が、（Ｒ）－
６－（１－アミノ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－イル）－３－（２，３－ジク
ロロフェニル）－５－メチル－２，５－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミ
ジン－４－オンである、項目２８に記載の組合せ医薬、医薬組成物、商業用パッケージ、
使用のための組合せ医薬、使用のための医薬組成物、使用のための商業用パッケージ、組
合せ医薬の使用、医薬組成物の使用、商業用パッケージの使用、またはがんを処置する方
法。
項目６６：ＡＬＫ阻害剤が、５－クロロ－Ｎ２－［２－イソプロポキシ－５－メチル－
４－（４－ピペリジニル）フェニル］－Ｎ４－［２－（イソプロピルスルホニル）フェニ
ル］－２，４－ピリミジンジアミン（セリチニブ）であり、ＳＨＰ２阻害剤が、２－（４
－（アミノメチル）－４－メチルピペリジン－１－イル）－５－（２，３－ジクロロフェ
ニル）－３，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－オンである、
項目２８に記載の組合せ医薬、医薬組成物、商業用パッケージ、使用のための組合せ医薬
、使用のための医薬組成物、使用のための商業用パッケージ、組合せ医薬の使用、医薬組
成物の使用、商業用パッケージの使用、またはがんを処置する方法。
項目６７：ＡＬＫ阻害剤が、５－クロロ－Ｎ２－［２－イソプロポキシ－５－メチル－
４－（４－ピペリジニル）フェニル］－Ｎ４－［２－（イソプロピルスルホニル）フェニ
ル］－２，４－ピリミジンジアミン（セリチニブ）であり、ＳＨＰ２阻害剤が、（３Ｓ，
４Ｓ）－８－（３－（２，３－ジクロロピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４
－ｂ］ピラジン－６－イル）－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカ
ン－４－アミンである、項目２８に記載の組合せ医薬、医薬組成物、商業用パッケージ、
使用のための組合せ医薬、使用のための医薬組成物、使用のための商業用パッケージ、組
合せ医薬の使用、医薬組成物の使用、商業用パッケージの使用、またはがんを処置する方
法。
項目６６８：ＡＬＫ阻害剤が、５－クロロ－Ｎ２－［２－イソプロポキシ－５－メチル
－４－（４－ピペリジニル）フェニル］－Ｎ４－［２－（イソプロピルスルホニル）フェ
ニル］－２，４－ピリミジンジアミン（セリチニブ）であり、ＳＨＰ２阻害剤が、３－（
６－アミノ－２－メチルピリジン－３－イル）－６－（（１Ｒ，３Ｒ）－１－アミノ－３
－メチル－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－イル）－５－メチル－２，５－ジヒド
ロ－４Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－オンである、項目２８に記載の組合
せ医薬、医薬組成物、商業用パッケージ、使用のための組合せ医薬、使用のための医薬組
成物、使用のための商業用パッケージ、組合せ医薬の使用、医薬組成物の使用、商業用パ
ッケージの使用、またはがんを処置する方法。
項目６９：ＡＬＫ阻害剤が、５－クロロ－Ｎ２－［２－イソプロポキシ－５－メチル－
４－（４－ピペリジニル）フェニル］－Ｎ４－［２－（イソプロピルスルホニル）フェニ
ル］－２，４－ピリミジンジアミン（セリチニブ）であり、ＳＨＰ２阻害剤が、（Ｒ）－
３－（６－アミノ－２－メチルピリジン－３－イル）－６－（１－アミノ－３，３－ジフ
ルオロ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－イル）－５－メチル－２，５－ジヒドロ
－４Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－オンである、項目２８に記載の組合せ
医薬、医薬組成物、商業用パッケージ、使用のための組合せ医薬、使用のための医薬組成
物、使用のための商業用パッケージ、組合せ医薬の使用、医薬組成物の使用、商業用パッ
ケージの使用、またはがんを処置する方法。
項目７０：ＡＬＫ阻害剤が、５－クロロ－Ｎ２－［２－イソプロポキシ－５－メチル－
４－（４－ピペリジニル）フェニル］－Ｎ４－［２－（イソプロピルスルホニル）フェニ
ル］－２，４－ピリミジンジアミン（セリチニブ）であり、ＳＨＰ２阻害剤が、６－（（
３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン
－８－イル）－３－（３－クロロ－２－（シクロプロピルアミノ）ピリジン－４－イル）
－５－メチル－２，５－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－オン
である、項目２８に記載の組合せ医薬、医薬組成物、商業用パッケージ、使用のための組
合せ医薬、使用のための医薬組成物、使用のための商業用パッケージ、組合せ医薬の使用
、医薬組成物の使用、商業用パッケージの使用、またはがんを処置する方法。
項目７１：ＡＬＫ阻害剤が、５－クロロ－Ｎ２－［２－イソプロポキシ－５－メチル－
４－（４－ピペリジニル）フェニル］－Ｎ４－［２－（イソプロピルスルホニル）フェニ
ル］－２，４－ピリミジンジアミン（セリチニブ）であり、ＳＨＰ２阻害剤が、２－（（
３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン
－８－イル）－５－（３－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－３－メチル－３
，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－オンである、項目２８に
記載の組合せ医薬、医薬組成物、商業用パッケージ、使用のための組合せ医薬、使用のた
めの医薬組成物、使用のための商業用パッケージ、組合せ医薬の使用、医薬組成物の使用
、商業用パッケージの使用、またはがんを処置する方法。
項目７２：ＡＬＫ阻害剤が、５－クロロ－Ｎ２－［２－イソプロポキシ－５－メチル－
４－（４－ピペリジニル）フェニル］－Ｎ４－［２－（イソプロピルスルホニル）フェニ
ル］－２，４－ピリミジンジアミン（セリチニブ）であり、ＳＨＰ２阻害剤が、Ｎ－（３
－（（３－アミノ－５－（４－アミノ－４－メチルピペリジン－１－イル）ピラジン－２
－イル）チオ）－２－クロロフェニル）－２－ヒドロキシ－４－オキソ－４Ｈ－ピリド［
１，２－ａ］ピリミジン－３－カルボキサミドである、項目２８に記載の組合せ医薬、医
薬組成物、商業用パッケージ、使用のための組合せ医薬、使用のための医薬組成物、使用
のための商業用パッケージ、組合せ医薬の使用、医薬組成物の使用、商業用パッケージの
使用、またはがんを処置する方法。
項目７３：ＡＬＫ阻害剤が、５－クロロ－Ｎ２－［２－イソプロポキシ－５－メチル－
４－（４－ピペリジニル）フェニル］－Ｎ４－［２－（イソプロピルスルホニル）フェニ
ル］－２，４－ピリミジンジアミン（セリチニブ）であり、ＳＨＰ２阻害剤が、Ｎ－（３
－（（３－アミノ－５－（（３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－３－メチル－２－オキサ－８－
アザスピロ［４．５］デカン－８－イル）ピラジン－２－イル）チオ）－２－クロロフェ
ニル）－２－ヒドロキシ－４－オキソ－６，７，８，９－テトラヒドロ－４Ｈ－ピリド［
１，２－ａ］ピリミジン－３－カルボキサミドである、項目２８に記載の組合せ医薬、医
薬組成物、商業用パッケージ、使用のための組合せ医薬、使用のための医薬組成物、使用
のための商業用パッケージ、組合せ医薬の使用、医薬組成物の使用、商業用パッケージの
使用、またはがんを処置する方法。
項目７４：ＡＬＫ阻害剤が、５－クロロ－Ｎ２－［２－イソプロポキシ－５－メチル－
４－（４－ピペリジニル）フェニル］－Ｎ４－［２－（イソプロピルスルホニル）フェニ
ル］－２，４－ピリミジンジアミン（セリチニブ）であり、ＳＨＰ２阻害剤が、Ｎ－（３
－（（３－アミノ－５－（４－アミノ－４－メチルピペリジン－１－イル）ピラジン－２
－イル）チオ）－２－クロロフェニル）－４－ヒドロキシ－２－オキソ－１－フェニル－
２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－３－カルボキサミドである、項目２８に記載の組合
せ医薬、医薬組成物、商業用パッケージ、使用のための組合せ医薬、使用のための医薬組
成物、使用のための商業用パッケージ、組合せ医薬の使用、医薬組成物の使用、商業用パ
ッケージの使用、またはがんを処置する方法。
項目７５：ＡＬＫ阻害剤が、５－クロロ－Ｎ２－［２－イソプロポキシ－５－メチル－
４－（４－ピペリジニル）フェニル］－Ｎ４－［２－（イソプロピルスルホニル）フェニ
ル］－２，４－ピリミジンジアミン（セリチニブ）であり、ＳＨＰ２阻害剤が、（Ｒ）－
Ｎ－（３－（（３－アミノ－５－（１－アミノ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－
イル）ピラジン－２－イル）チオ）－２－クロロフェニル）－２－ヒドロキシ－４－オキ
ソ－６，７，８，９－テトラヒドロ－４Ｈ－ピリド［１，２－ａ］ピリミジン－３－カル
ボキサミドである、項目２８に記載の組合せ医薬、医薬組成物、商業用パッケージ、使用
のための組合せ医薬、使用のための医薬組成物、使用のための商業用パッケージ、組合せ
医薬の使用、医薬組成物の使用、商業用パッケージの使用、またはがんを処置する方法。
項目７６：ＡＬＫ阻害剤が、５－クロロ－Ｎ２－［２－イソプロポキシ－５－メチル－
４－（４－ピペリジニル）フェニル］－Ｎ４－［２－（イソプロピルスルホニル）フェニ
ル］－２，４－ピリミジンジアミン（セリチニブ）であり、ＳＨＰ２阻害剤が、Ｎ－（３
－（（３－アミノ－５－（４－（アミノメチル）－４－メチルピペリジン－１－イル）ピ
ラジン－２－イル）チオ）－２－クロロフェニル）－２－ヒドロキシ－４－オキソ－６，
７，８，９－テトラヒドロ－４Ｈ－ピリド［１，２－ａ］ピリミジン－３－カルボキサミ
ドである、項目２８に記載の組合せ医薬、医薬組成物、商業用パッケージ、使用のための
組合せ医薬、使用のための医薬組成物、使用のための商業用パッケージ、組合せ医薬の使
用、医薬組成物の使用、商業用パッケージの使用、またはがんを処置する方法。
項目７７：ＡＬＫ阻害剤が、５－クロロ－Ｎ２－［２－イソプロポキシ－５－メチル－
４－（４－ピペリジニル）フェニル］－Ｎ４－［２－（イソプロピルスルホニル）フェニ
ル］－２，４－ピリミジンジアミン（セリチニブ）であり、ＳＨＰ２阻害剤が、（Ｒ）－
Ｎ－（３－（（３－アミノ－５－（１－アミノ－３，３－ジフルオロ－８－アザスピロ［
４．５］デカン－８－イル）ピラジン－２－イル）チオ）－２－クロロフェニル）－２－
ヒドロキシ－４－オキソ－６，７，８，９－テトラヒドロ－４Ｈ－ピリド［１，２－ａ］
ピリミジン－３－カルボキサミドである、項目２８に記載の組合せ医薬、医薬組成物、商
業用パッケージ、使用のための組合せ医薬、使用のための医薬組成物、使用のための商業
用パッケージ、組合せ医薬の使用、医薬組成物の使用、商業用パッケージの使用、または
がんを処置する方法。
項目７８：ＡＬＫ阻害剤が、５－クロロ－Ｎ２－［２－イソプロポキシ－５－メチル－
４－（４－ピペリジニル）フェニル］－Ｎ４－［２－（イソプロピルスルホニル）フェニ
ル］－２，４－ピリミジンジアミン（セリチニブ）であり、ＳＨＰ２阻害剤が、Ｎ－（３
－（（３－アミノ－５－（４－（アミノメチル）－４－メチルピペリジン－１－イル）ピ
ラジン－２－イル）チオ）－２－クロロフェニル）－２－ヒドロキシ－４－オキソ－４Ｈ
－ピリド［１，２－ａ］ピリミジン－３－カルボキサミドである、項目２８に記載の組合
せ医薬、医薬組成物、商業用パッケージ、使用のための組合せ医薬、使用のための医薬組
成物、使用のための商業用パッケージ、組合せ医薬の使用、医薬組成物の使用、商業用パ
ッケージの使用、またはがんを処置する方法。
項目７９：ＡＬＫ阻害剤が、５－クロロ－Ｎ２－［２－イソプロポキシ－５－メチル－
４－（４－ピペリジニル）フェニル］－Ｎ４－［２－（イソプロピルスルホニル）フェニ
ル］－２，４－ピリミジンジアミン（セリチニブ）であり、ＳＨＰ２阻害剤が、Ｎ－（３
－（（３－アミノ－５－（４－アミノ－４－（フルオロメチル）ピペリジン－１－イル）
ピラジン－２－イル）チオ）－２－クロロフェニル）－２－ヒドロキシ－４－オキソ－６
，７，８，９－テトラヒドロ－４Ｈ－ピリド［１，２－ａ］ピリミジン－３－カルボキサ
ミドである、項目２８に記載の組合せ医薬、医薬組成物、商業用パッケージ、使用のため
の組合せ医薬、使用のための医薬組成物、使用のための商業用パッケージ、組合せ医薬の
使用、医薬組成物の使用、商業用パッケージの使用、またはがんを処置する方法。
項目８０：ＡＬＫ阻害剤が、５－クロロ－Ｎ２－［２－イソプロポキシ－５－メチル－
４－（４－ピペリジニル）フェニル］－Ｎ４－［２－（イソプロピルスルホニル）フェニ
ル］－２，４－ピリミジンジアミン（セリチニブ）であり、ＳＨＰ２阻害剤が、Ｎ－（３
－（（３－アミノ－５－（４－アミノ－４－（フルオロメチル）ピペリジン－１－イル）
ピラジン－２－イル）チオ）－２－クロロフェニル）－２－ヒドロキシ－４－オキソ－４
Ｈ－ピリド［１，２－ａ］ピリミジン－３－カルボキサミドである、項目２８に記載の組
合せ医薬、医薬組成物、商業用パッケージ、使用のための組合せ医薬、使用のための医薬
組成物、使用のための商業用パッケージ、組合せ医薬の使用、医薬組成物の使用、商業用
パッケージの使用、またはがんを処置する方法。
項目８１：ＡＬＫ阻害剤が、５－クロロ－Ｎ２－［２－イソプロポキシ－５－メチル－
４－（４－ピペリジニル）フェニル］－Ｎ４－［２－（イソプロピルスルホニル）フェニ
ル］－２，４－ピリミジンジアミン（セリチニブ）であり、ＳＨＰ２阻害剤が、（Ｓ）－
Ｎ－（３－（（３－アミノ－５－（４－アミノ－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］
デカン－８－イル）ピラジン－２－イル）チオ）－２－クロロフェニル）－２－ヒドロキ
シ－４－オキソ－６，７，８，９－テトラヒドロ－４Ｈ－ピリド［１，２－ａ］ピリミジ
ン－３－カルボキサミドである、項目２８に記載の組合せ医薬、医薬組成物、商業用パッ
ケージ、使用のための組合せ医薬、使用のための医薬組成物、使用のための商業用パッケ
ージ、組合せ医薬の使用、医薬組成物の使用、商業用パッケージの使用、またはがんを処
置する方法。
項目８２：ＡＬＫ阻害剤が、５－クロロ－Ｎ２－［２－イソプロポキシ－５－メチル－
４－（４－ピペリジニル）フェニル］－Ｎ４－［２－（イソプロピルスルホニル）フェニ
ル］－２，４－ピリミジンジアミン（セリチニブ）であり、ＳＨＰ２阻害剤が、Ｎ－（３
－（（３－アミノ－５－（４－アミノ－４－メチルピペリジン－１－イル）ピラジン－２
－イル）チオ）－２－クロロフェニル）－５－ベンジル－４－ヒドロキシ－１－メチル－
２－オキソ－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－３－カルボキサミドである、項目２８
に記載の組合せ医薬、医薬組成物、商業用パッケージ、使用のための組合せ医薬、使用の
ための医薬組成物、使用のための商業用パッケージ、組合せ医薬の使用、医薬組成物の使
用、商業用パッケージの使用、またはがんを処置する方法。
ＡＬＫ陽性ＮＳＣＬＣ細胞においてＳＨＰ２阻害剤である化合物番号１が、セリチニブの抗増殖活性を増進することを示す、細胞コロニー形成アッセイから得た像。細胞を、セリチニブ（０．５μＭ）、化合物番号１（５μＭ）、または組合せに１４日間曝露した。各細胞系について、全てのディッシュを同時に固定し、染色し、写真を撮った。 セリチニブ、化合物番号１、またはセリチニブおよび化合物番号１の組合せによるＭＧＨ０４９腫瘍モデルの成長阻害のプロット。ＭＧＨ０４９細胞系を、ヌードマウスの側腹部に埋め込んだ。動物は、平均腫瘍体積が２００～３００ｍｍ３であるとき４群に無作為化し、ビヒクル、セリチニブ（２０ｍｇ／ｋｇ）、化合物番号１（７５ｍｇ／ｋｇ）または組み合わせた両方の阻害剤を受けた。腫瘍の寸法および体重を、無作為化のときにおいて、およびその後、研究期間の間、週に２回測定した。平均腫瘍体積およびＳＥＭは、時間の関数として示す。データは、セリチニブおよび化合物番号１の組合せが、ｉｎ ｖｉｖｏでいずれかの化合物単独よりも、腫瘍成長の阻害においてより有効であることを示す。 セリチニブ、化合物番号１、またはセリチニブおよび化合物番号１の組合せによるＭＧＨ０４５－２Ａ腫瘍モデルの成長阻害のプロット。ＭＧＨ０４５－２Ａ細胞系を、ヌードマウスの側腹部に埋め込んだ。動物は、平均腫瘍体積が２００～３００ｍｍ３であるとき４群に無作為化し、ビヒクル、セリチニブ（２０ｍｇ／ｋｇ）、化合物番号１（７５ｍｇ／ｋｇ）または組み合わせた両方の阻害剤を受けた。腫瘍の寸法および体重を、無作為化のときにおいて、およびその後、研究期間の間、週に２回測定した。平均腫瘍体積およびＳＥＭは、時間の関数として示す。データは、セリチニブおよび化合物番号１の組合せが、ｉｎ ｖｉｖｏでいずれかの化合物単独よりも、腫瘍成長の阻害においてより有効であることを示す。 セリチニブ、化合物番号１、またはセリチニブおよび化合物番号１の組合せによるＭＧＨ０７３－２Ｂ腫瘍モデルの成長阻害のプロット。ＭＧＨ０７３－２Ｂ細胞系を、ヌードマウスの側腹部に埋め込んだ。動物は、平均腫瘍体積が２００～３００ｍｍ３であるとき４群に無作為化し、ビヒクル、セリチニブ（２０ｍｇ／ｋｇ）、化合物番号１（７５ｍｇ／ｋｇ）または組み合わせた両方の阻害剤を受けた。腫瘍の寸法および体重を、無作為化のときにおいて、およびその後、研究期間の間、週に２回測定した。平均腫瘍体積およびＳＥＭは、時間の関数として示す。データは、セリチニブおよび化合物番号１の組合せが、ｉｎ ｖｉｖｏでいずれかの化合物単独よりも、腫瘍成長の阻害においてより有効であることを示す。
定義
本明細書において使用される一般用語は、他に明確に記述しない限り、下記の意味によ
って定義する。
用語「含むこと」および「含まれること」は、他に断りのない限り、本明細書において
それらのオープンエンド的および非限定的な意味で使用される。
本発明を説明する文脈における（特に、下記の特許請求の範囲の文脈における）、用語
「ａ」および「ａｎ」および「ｔｈｅ」ならびに同様の言及は、本明細書において他に示
さない限り、または文脈によって明らかに矛盾しない限り、単数および複数の両方をカバ
ーすると解釈される。複数形が化合物、塩などについて使用される場合、これは単一の化
合物、塩などをまた意味すると解釈される。
用語「組合せ」または「組合せ医薬」は、本明細書において使用する場合、合わせた投
与のための、１つの単位剤形（例えば、カプセル剤、錠剤もしくはサシェ剤）における固
定された組合せ、固定されていない組合せ、またはパーツのキットを指し、ここで、ＡＬ
Ｋ阻害剤または薬学的に許容されるその塩、およびＳＨＰ２阻害剤または薬学的に許容さ
れるその塩は、同時に、同じときに独立に、または組合せパートナーが協同効果、例えば
、相乗効果、もしくは相加効果を示すことを可能とする時間間隔内で別々に投与し得る。
用語「ＡＬＫ阻害剤」は、本明細書において使用する場合、未分化リンパ腫キナーゼ（
ＡＬＫ）の合成または生物活性を標的とするか、減少させるか、または阻害する化合物を
指す。特に、「ＡＬＫ阻害剤」は、Ｃａｌｉｐｅｒ移動度シフトアッセイによって測定し
て、１μＭ未満のＩＣ５０を伴ってＡＬＫを阻害する化合物であり得る。Ｃａｌｉｐｅｒ
移動度シフト技術は、キャピラリー電気泳動と同様に、電界における異なる電荷およびサ
イズの粒子の分離に基づく。Ｃａｌｉｐｅｒキナーゼアッセイは、キナーゼ基質として蛍
光標識されたペプチドを使用する。反応の過程におけるペプチドのリン酸化は、ホスフェ
ートを介してさらなる負の電荷を導入し、したがって、リン酸化ペプチドからのその分離
を可能とする。標識されたペプチドの分離および検出の両方は、Ｃａｌｉｐｅｒ Ｌａｂ
Ｃｈｉｐのマイクロ流体系において行われる。ＬａｂＣｈｉｐｓは、同時に１２の試料
の並行分析を可能とする１２の「シッパー」を有する。非リン酸化ペプチド（基質）およ
びリン酸化ペプチド（生成物）の両方が測定され、かつ分離によって読取り値が蛍光性化
合物による干渉に対して相対的に非感受性となるという事実は、このアッセイの優れたデ
ータの質をもたらす。一般的なアッセイ手順は、それぞれ、０．０５０μＬの化合物希釈
物または純粋なＤＭＳＯを含めた９μＬの総容量で３０℃にて６０ｍｉｎ間行うことがで
きる。反応は、１６μＬの停止液（１００ｍＭのＨｅｐｅｓ、５％（ｖ／ｖ）ＤＭＳＯ、
０．１％（ｖ／ｖ）コーティング試薬、１０ｍＭのＥＤＴＡ、０．０１５％（ｖ／ｖ）Ｂ
ｒｉｊ３５）を加えることによって終了させることができる。反応の終了の後、分析のた
めにプレートをＣａｌｉｐｅｒ ＬａｂＣｈｉｐ３０００ワークステーション中に移す。
酵素活性に対する化合物の効果は、化合物の非存在下および存在下での線形進行曲線から
得て、１回の読取りからルーチン的に決定される（エンドポイント測定）。本発明によれ
ば、ＡＬＫ阻害剤は、例えば、５－クロロ－Ｎ２－［２－イソプロポキシ－５－メチル－
４－（４－ピペリジニル）フェニル］－Ｎ４－［２－（イソプロピルスルホニル）フェニ
ル］－２，４－ピリミジンジアミン（セリチニブ）、（１０Ｒ）－７－アミノ－１２－フ
ルオロ－２，１０，１６－トリメチル－１５－オキソ－１０，１５，１６，１７－テトラ
ヒドロ－２Ｈ－８，４－（メテノ）ピラゾロ［４，３－ｈ］［２，５，１１］－ベンゾオ
キサジアザシクロテトラデシン－３－カルボニトリル（ロルラチニブ；ＰＦ－０６４６３
９２２）、
Figure 2022184886000002
からなる群から選択される化合物でよい。好ましくは、ＡＬＫ阻害剤は、セリチニブ、す
なわち、５－クロロ－Ｎ２－（２－イソプロポキシ－５－メチル－４－（ピペリジン－４
－イル）フェニル）－Ｎ４－［２－（プロパン－２－スルホニル）－フェニル］－ピリミ
ジン－２，４－ジアミン、または薬学的に許容されるその塩である。セリチニブは、式（
Ｉ）の化合物であり、国際公開第２００８／０７３６８７号パンフレットの実施例７（化
合物６６）に記載されている。
Figure 2022184886000003
用語「ＳＨＰ２阻害剤」は、本明細書において使用する場合、非受容体タンパク質チロ
シンホスファターゼＳＨＰ２の生物活性を標的とするか、減少させるか、または阻害する
化合物を指す。特に、「ＳＨＰ２阻害剤」は、本明細書およびＮａｔｕｒｅ，２０１６，
ｖｏｌ．５３５，ｐ．１４８に記載のようなＳＨＰ２阻害アッセイによって測定して、０
．５μＭ未満のＩＣ５０を伴ってＳＨＰ２を阻害する化合物であり得る。ＳＨＰ２阻害剤
は、例えば、表１からの任意の化合物でよい。
「ＡＬＫ再構成を有するがん」または「ＡＬＫ陽性がん」は、再構成されるか、変異す
るか、または増幅されたＡＬＫ遺伝子を有するがんを指す。これは、完全長ＡＬＫの異常
な発現をもたらすか、またはＡＬＫ融合タンパク質が増殖を促進することをもたらし得る
。いくつかの異なるＡＬＫ融合パートナーが存在する。
「ＡＬＫ阻害剤に抵抗性であるＡＬＫ陽性がん」は、従前のＡＬＫ阻害剤による処置に
都合良く応答することができないか、または代わりに、ＡＬＫ阻害剤に都合良く応答した
後に再発するか、もしくはぶり返すがんまたは腫瘍を指す。がんまたは腫瘍は、処置の最
初において抵抗性もしくは難治性であり得るか、または処置の間に抵抗性もしくは難治性
となり得る。ＡＬＫ阻害剤で処置したとき、腫瘍抵抗性についての１つの機序は、変異が
ＡＬＫ遺伝子中に現れることである。この機序は、ＡＬＫ陽性腫瘍（大部分は非小細胞肺
癌）を有するクリゾチニブ処置された患者において臨床治験で示されてきた。これらの抵
抗性変異のいくつかは、神経芽細胞腫において見出される変異と同様である。理論に束縛
されるものではないが、これらの抵抗性変異は、腫瘍の増殖をさらに促進するＡＬＫの活
性化をもたらすと仮定される。代わりに、バイパス生化学的経路は、ＡＬＫの阻害を相殺
する様々な機序によって活性化され、これは増殖を促進させる。それらは「ＡＬＫ非依存
的抵抗性」と称される。
用語「本発明の組合せ」は、本明細書において使用する場合、（ｉ）ＡＬＫ阻害剤また
は薬学的に許容されるその塩、および（ｉｉ）ＳＨＰ２阻害剤または薬学的に許容される
その塩、および任意選択で少なくとも１種の薬学的に許容される担体を含む、組合せ医薬
を指す。用語「本発明の組合せ」はまた、
Ａ）（ｉ）５－クロロ－Ｎ２－［２－イソプロポキシ－５－メチル－４－（４－ピペリジ
ニル）フェニル］－Ｎ４－［２－（イソプロピルスルホニル）フェニル］－２，４－ピリ
ミジンジアミン（セリチニブ）、９－エチル－６，６－ジメチル－８－［４－（４－モル
ホリニル）－１－ピペリジニル］－１１－オキソ－６，１１－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［
ｂ］カルバゾール－３－カルボニトリル（アレクチニブ）および（１０Ｒ）－７－アミノ
－１２－フルオロ－２，１０，１６－トリメチル－１５－オキソ－１０，１５，１６，１
７－テトラヒドロ－２Ｈ－８，４－（メテノ）ピラゾロ［４，３－ｈ］［２，５，１１］
－ベンゾオキサジアザシクロテトラデシン－３－カルボニトリル（ロルラチニブ）から選
択されるＡＬＫ阻害剤または薬学的に許容されるその塩、ならびに
（ｉｉ）ＳＨＰ２阻害剤または薬学的に許容されるその塩、ならびに任意選択で少なくと
も１種の薬学的に許容される担体；
Ｂ）（ｉ）５－クロロ－Ｎ２－［２－イソプロポキシ－５－メチル－４－（４－ピペリジ
ニル）フェニル］－Ｎ４－［２－（イソプロピルスルホニル）フェニル］－２，４－ピリ
ミジンジアミン（セリチニブ）、９－エチル－６，６－ジメチル－８－［４－（４－モル
ホリニル）－１－ピペリジニル］－１１－オキソ－６，１１－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［
ｂ］カルバゾール－３－カルボニトリル（アレクチニブ）および（１０Ｒ）－７－アミノ
－１２－フルオロ－２，１０，１６－トリメチル－１５－オキソ－１０，１５，１６，１
７－テトラヒドロ－２Ｈ－８，４－（メテノ）ピラゾロ［４，３－ｈ］［２，５，１１］
－ベンゾオキサジアザシクロテトラデシン－３－カルボニトリル（ロルラチニブ）から選
択されるＡＬＫ阻害剤または薬学的に許容されるその塩、ならびに
（ｉｉ）表１のＳＨＰ２阻害剤または薬学的に許容されるその塩、ならびに任意選択で少
なくとも１種の薬学的に許容される担体；
Ｃ）（ｉ）５－クロロ－Ｎ２－［２－イソプロポキシ－５－メチル－４－（４－ピペリジ
ニル）フェニル］－Ｎ４－［２－（イソプロピルスルホニル）フェニル］－２，４－ピリ
ミジンジアミン（セリチニブ）、または薬学的に許容されるその塩、および
（ｉｉ）ＳＨＰ２阻害剤または薬学的に許容されるその塩、および任意選択で少なくとも
１種の薬学的に許容される担体、
ならびに
Ｄ）（ｉ）５－クロロ－Ｎ２－［２－イソプロポキシ－５－メチル－４－（４－ピペリジ
ニル）フェニル］－Ｎ４－［２－（イソプロピルスルホニル）フェニル］－２，４－ピリ
ミジンジアミン（セリチニブ）、または薬学的に許容されるその塩、および
（ｉｉ）表１のＳＨＰ２阻害剤または薬学的に許容されるその塩、および任意選択で少な
くとも１種の薬学的に許容される担体
を含む組合せ医薬を意味すると解釈される。
用語「固定された組合せ」は、活性成分、すなわち、本明細書に定義されているような
ＡＬＫ阻害剤、および１種もしくは複数の組合せパートナー、すなわち、本明細書に定義
されているようなＳＨＰ２阻害剤が、患者へと同時に単一の実体または単位剤形の形態で
投与されることを意味する。用語「固定されていない組合せ」は、活性成分、すなわち、
本明細書に定義されているようなＡＬＫ阻害剤、および１種もしくは複数の組合せパート
ナー、すなわち、本明細書に定義されているようなＳＨＰ２阻害剤が、患者に別々の実体
として同時にまたは逐次的に、特定の期限を伴わずに投与されることを意味し、ここでこ
のような投与は、患者の体において２つの化合物の治療的に有効なレベルを実現する。こ
れは、２種の活性成分の組合せ、およびまたカクテル療法、例えば、３種もしくはそれよ
り多い活性成分の投与に適用される。
用語「医薬調製物」は、本明細書において、特に、組合せパートナー、すなわち、本明
細書に定義されているようなＡＬＫ阻害剤およびＳＨＰ２阻害剤が、独立に、または同時
にもしくは異なる時点で識別された量の組合せパートナー、例えば、ＡＬＫ阻害剤および
ＳＨＰ２阻害剤を有する異なる固定された組合せの使用によって投薬することができると
いう意味で、「パーツのキット」を指すと定義される。次いで、パーツのキットのパーツ
は、例えば、同時に、または経時的にずらして、すなわち、異なる時点において、パーツ
のキットの任意のパーツについて同じもしくは異なる時間間隔を伴って投与することがで
きる。医薬調製物中で投与される１つの組合せパートナーと他の組合せパートナーの総量
の比は、例えば、処置される患者亜集団の必要性または単一の患者の必要性に対処するた
めに、変化させることができる。
用語「医薬組成物」は、本明細書において、哺乳動物またはヒトに影響を与える特定の
疾患または状態、特に、増殖性疾患、例えば、がん、特に、肺がんを予防または処置する
ために、対象、例えば、哺乳動物またはヒトに投与される少なくとも１種の活性成分また
は治療剤を含有する混合物または溶液を指すと定義される。
用語「薬物」、「活性物質」、「活性成分」、「活性剤」、「薬剤」は、遊離形態また
は薬学的に許容される塩の形態の化合物、特に、本明細書において特定される化合物を意
味すると理解される。本明細書において、ＡＬＫ阻害剤という用語はまた、「組合せパー
トナー（ｉ）」と称される。同様に、ＳＨＰ２阻害剤という用語はまた、「組合せパート
ナー（ｉｉ）」と称される。
用語「同時の投与」または「合わせた投与」は、本明細書において使用する場合、それ
を必要としている単一の対象（例えば、患者）への選択された活性成分の投与を包含する
と定義され、薬剤が同じ投与経路によってまたは同時に、必ずしも投与されない処置レジ
メンを含むことを意図する。
用語「処置する」、「処置すること」、「処置」または「治療」は、本明細書において
使用する場合、対象における少なくとも１つの症状を緩和、低減もしくは軽減するか、ま
たは疾患の進行の遅延をもたらす処置を含む。例えば、処置は、障害の１つもしくはいく
つかの症状の縮小、または障害、例えば、がんの完全な根絶であり得る。本発明の意味内
で、用語「処置する」はまた、疾患を抑止し、発症（すなわち、疾患の臨床徴候の前の期
間）を遅延させ、かつ／または発生もしくは悪化する危険性を低減させることを表す。用
語「保護する」は、本明細書において、必要に応じて、対象、例えば、哺乳動物またはヒ
トにおける疾患の発生または継続または増悪を予防するか、遅延させるか、または処置す
るか、または全てを行うことを意味するために使用される。
用語「予防する」、「予防すること」または「予防」は、本明細書において使用する場
合、予防される状態、疾患もしくは障害と関連するか、またはこれによってもたらされる
少なくとも１つの症状の予防を含む。
用語「合わせて治療的に有効な量」は、本明細書において使用する場合、治療剤が、別々に（経時的にずらした様式、特に、順序特異的な様式で）温血動物、特に、処置されるヒトに投与されるとき、（相加的、好ましくは、相乗的）相互作用（合わせた治療効果）を示す量を意味する。これが当てはまるかどうかは、とりわけ、両方の化合物が、少なくともある特定の時間間隔の間に、処置されるヒトの血液中に存在することを示す血中濃度を追跡することによって決定することができる。
治療剤の組合せの「医薬有効量」という用語は、組合せで処置される障害のベースライ
ンの観察可能な徴候および症状を超えた、観察可能な改善を実現するのに十分な量である
。
用語「相乗効果」は、本明細書において使用する場合、少なくとも２種の治療剤：本明
細書に定義されているようなＡＬＫ阻害剤、および本明細書に定義されているような少な
くとも１種のＳＨＰ２阻害剤の効果を指し、これは、それら自体で投与されるそれぞれの
薬物の効果の単純な加算より大きい。効果は、例えば、増殖性疾患、例えば、がん、特に
、肺がん、またはその症状の症候進行の緩徐化であり得る。相乗効果は、実施例において
示すように計算することができる。類似して、「相乗的有効量」は、相乗効果を得るのに
必要とされる量を指す。
用語「対象」または「患者」は、本明細書において使用する場合、増殖性疾患、例えば
、がん、または直接的もしくは間接的に、がん、特に、肺がんが関与する任意の障害を患
っているか、または苦しんでいる動物を含む。対象の例は、哺乳動物、例えば、ヒト、イ
ヌ、ウシ、ウマ、ブタ、ヒツジ、ヤギ、ネコ、マウス、ウサギ、ラット、およびトランス
ジェニックのヒトではない動物を含む。好ましい実施形態では、対象は、ヒト、例えば、
増殖性疾患、例えば、がん、特に、ＡＬＫ陽性がん、例えば、ＮＳＣＬＣを患っているか
、患う危険性があるか、または潜在的に患い得るヒトである。
用語「約」または「概ね」は、所与の値または範囲の１０％以内、より好ましくは、５
％以内の意味を有する。
本発明および好ましい実施形態の記載
未分化リンパ腫キナーゼ（ＡＬＫ）の阻害剤およびＳｒｃ相同性２ホスファターゼ（Ｓ
ＨＰ２）の阻害剤の組合せは、ｉｎ ｖｉｔｒｏでの細胞増殖アッセイおよびｉｎ ｖｉ
ｖｏでの異種移植片モデルにおいて相乗的な組合せ活性を示し（実験セクションを参照さ
れたい）、したがって、増殖性疾患、例えば、がん、特に、ＡＬＫ再構成を有するがんま
たはＡＬＫ陽性がん、例えば、非小細胞肺がんの処置のために有効であり得ることが今や
見出されてきた。
具体的には、５－クロロ－Ｎ２－［２－イソプロポキシ－５－メチル－４－（４－ピペ
リジニル）フェニル］－Ｎ４－［２－（イソプロピルスルホニル）フェニル］－２，４－
ピリミジンジアミン（セリチニブ）、または薬学的に許容されるその塩、およびＳＨＰ２
の阻害剤、または薬学的に許容されるその塩の組合せは、実験セクションにおいて示すよ
うにｉｎ ｖｉｔｒｏでの細胞増殖アッセイにおいて相乗的な組合せ活性を示し、したが
って、増殖性疾患、例えば、がんの処置のために有効であり得ることが今や見出されてき
た。
実験セクションにおいて示された相乗的な組合せ活性に基づいて、
（ｉ）ＡＬＫ阻害剤、例えば、５－クロロ－Ｎ２－［２－イソプロポキシ－５－メチル－
４－（４－ピペリジニル）フェニル］－Ｎ４－［２－（イソプロピルスルホニル）フェニ
ル］－２，４－ピリミジンジアミン（セリチニブ）、または薬学的に許容されるその塩お
よび
（ｉｉ）ＳＨＰ２阻害剤または薬学的に許容されるその塩
の組合せは、増殖性疾患、特に、がん、より特定すると、肺がんの処置において予想外の
改善をもたらすことが予想される。特に、予想外の改善は、ＡＬＫ阻害剤単独に抵抗性で
さえあり得る、ＡＬＫ再構成を有するがん、例えば、未分化大細胞リンパ腫、胃がん、結
腸直腸がん、神経芽細胞腫、炎症性筋線維芽細胞腫瘍、腎臓がん、膵臓がんまたはＮＳＣ
ＬＣの処置を可能とする。一実施形態では、がんは、活性化されたバイパスシグナル伝達
経路によってＡＬＫ阻害剤に抵抗性である。
同時にまたは逐次的に投与されたとき、５－クロロ－Ｎ２－［２－イソプロポキシ－５
－メチル－４－（４－ピペリジニル）フェニル］－Ｎ４－［２－（イソプロピルスルホニ
ル）フェニル］－２，４－ピリミジンジアミン（セリチニブ）、または薬学的に許容され
るその塩、およびＳＨＰ２阻害剤または薬学的に許容されるその塩は、相乗的な様式で相
互作用し、細胞増殖を強く阻害し、このように、驚いたことに肺がんの処置において効果
的である。特に、予想外の改善によって、活性化されたバイパスシグナル伝達経路によっ
てＡＬＫ阻害剤単独に抵抗性であり得るＡＬＫ再構成を有するＮＳＣＬＣの処置が可能と
なる。
本発明の一態様は、
（ｉ）ＡＬＫ阻害剤または薬学的に許容されるその塩、および
（ｉｉ）ＳＨＰ２阻害剤または薬学的に許容されるその塩
を含む、組合せ医薬である。
別の態様は、少なくとも１種の薬学的に許容される担体をさらに含むこのような組合せ
である。
本発明の別の態様は、
（ｉ）５－クロロ－Ｎ２－［２－イソプロポキシ－５－メチル－４－（４－ピペリジニル
）フェニル］－Ｎ４－［２－（イソプロピルスルホニル）フェニル］－２，４－ピリミジ
ンジアミン（セリチニブ）、または薬学的に許容されるその塩、および
（ｉｉ）ＳＨＰ２阻害剤または薬学的に許容されるその塩
を含む、組合せ医薬である。
別の態様は、少なくとも１種の薬学的に許容される担体をさらに含むこのような組合せ
である。
本発明のこのような態様の様々な列挙された実施形態は、本明細書に記載されている。
各実施形態において特定したフィーチャを他の特定のフィーチャと合わせて、本発明のさ
らなる実施形態を提供し得ることが認識される。
実施形態１．（ｉ）５－クロロ－Ｎ２－［２－イソプロポキシ－５－メチル－４－（４
－ピペリジニル）フェニル］－Ｎ４－［２－（イソプロピルスルホニル）フェニル］－２
，４－ピリミジンジアミン（セリチニブ）、９－エチル－６，６－ジメチル－８－［４－
（４－モルホリニル）－１－ピペリジニル］－１１－オキソ－６，１１－ジヒドロ－５Ｈ
－ベンゾ［ｂ］カルバゾール－３－カルボニトリル（アレクチニブ）および（１０Ｒ）－
７－アミノ－１２－フルオロ－２，１０，１６－トリメチル－１５－オキソ－１０，１５
，１６，１７－テトラヒドロ－２Ｈ－８，４－（メテノ）ピラゾロ［４，３－ｈ］［２，
５，１１］－ベンゾオキサジアザシクロテトラデシン－３－カルボニトリル（ロルラチニ
ブ）から選択されるＡＬＫ阻害剤または薬学的に許容されるその塩、ならびに
（ｉｉ）ＳＨＰ２阻害剤または薬学的に許容されるその塩
を含む、組合せ医薬。
実施形態２．（ｉ）５－クロロ－Ｎ２－［２－イソプロポキシ－５－メチル－４－（４
－ピペリジニル）フェニル］－Ｎ４－［２－（イソプロピルスルホニル）フェニル］－２
，４－ピリミジンジアミン（セリチニブ）、９－エチル－６，６－ジメチル－８－［４－
（４－モルホリニル）－１－ピペリジニル］－１１－オキソ－６，１１－ジヒドロ－５Ｈ
－ベンゾ［ｂ］カルバゾール－３－カルボニトリル（アレクチニブ）および（１０Ｒ）－
７－アミノ－１２－フルオロ－２，１０，１６－トリメチル－１５－オキソ－１０，１５
，１６，１７－テトラヒドロ－２Ｈ－８，４－（メテノ）ピラゾロ［４，３－ｈ］［２，
５，１１］－ベンゾオキサジアザシクロテトラデシン－３－カルボニトリル（ロルラチニ
ブ）から選択されるＡＬＫ阻害剤または薬学的に許容されるその塩、ならびに
（ｉｉ）表１のＳＨＰ２阻害剤または薬学的に許容されるその塩
を含む、組合せ医薬。
Figure 2022184886000004
Figure 2022184886000005
Figure 2022184886000006
Figure 2022184886000007
Figure 2022184886000008
Figure 2022184886000009
Figure 2022184886000010
実施形態３．ＡＬＫ阻害剤が、５－クロロ－Ｎ２－［２－イソプロポキシ－５－メチル
－４－（４－ピペリジニル）フェニル］－Ｎ４－［２－（イソプロピルスルホニル）フェ
ニル］－２，４－ピリミジンジアミン（セリチニブ）、または薬学的に許容されるその塩
である、実施形態１または実施形態２に記載の組合せ医薬。
実施形態４．（ｉ）５－クロロ－Ｎ２－［２－イソプロポキシ－５－メチル－４－（４
－ピペリジニル）フェニル］－Ｎ４－［２－（イソプロピルスルホニル）フェニル］－２
，４－ピリミジンジアミン（セリチニブ）、または薬学的に許容されるその塩、および
（ｉｉ）表１のＳＨＰ２阻害剤または薬学的に許容されるその塩
を含む、組合せ医薬。
実施形態５．ＳＨＰ２阻害剤が、６－（４－アミノ－４－メチルピペリジン－１－イル
）－３－（２，３－ジクロロフェニル）ピラジン－２－アミンである、実施形態１～４の
いずれか一項に記載の組合せ医薬。
実施形態６．ＳＨＰ２阻害剤が、６－（４－（アミノメチル）－４－フェニルピペリジ
ン－１－イル）－３－（２，３－ジクロロフェニル）ピラジン－２－アミンである、実施
形態１～４のいずれか一項に記載の組合せ医薬。
実施形態７．ＳＨＰ２阻害剤が、６－（４－（アミノメチル）－４－メチルピペリジン
－１－イル）－３－（２，３－ジクロロフェニル）ピラジン－２－アミンである、実施形
態１～４のいずれか一項に記載の組合せ医薬。
実施形態８．ＳＨＰ２阻害剤が、６－（４－（アミノメチル）－４－メチルピペリジン
－１－イル）－３－（（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）チオ）ピラジ
ン－２－アミンである、実施形態１～４のいずれか一項に記載の組合せ医薬。
実施形態９．ＳＨＰ２阻害剤が、（Ｒ）－８－（６－アミノ－５－（（２－（トリフル
オロメチル）ピリジン－３－イル）チオ）ピラジン－２－イル）－８－アザスピロ［４．
５］デカン－１－アミンである、実施形態１～４のいずれか一項に記載の組合せ医薬。
実施形態１０．ＳＨＰ２阻害剤が、（Ｒ）－８－（６－アミノ－５－（（２－アミノ－
３－クロロピリジン－４－イル）チオ）ピラジン－２－イル）－８－アザスピロ［４．５
］デカン－１－アミンである、実施形態１～４のいずれか一項に記載の組合せ医薬。
実施形態１１．ＳＨＰ２阻害剤が、（３Ｓ，４Ｓ）－８－（６－アミノ－５－（２，３
－ジクロロフェニル）ピラジン－２－イル）－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ
［４．５］デカン－４－アミンである、実施形態１～４のいずれか一項に記載の組合せ医
薬。
実施形態１２．ＳＨＰ２阻害剤が、３－（２，３－ジクロロフェニル）－６－（１，８
－ジアザスピロ［４．５］デカン－８－イル）ピラジン－２－アミンである、実施形態１
～４のいずれか一項に記載の組合せ医薬。
実施形態１３．ＳＨＰ２阻害剤が、（Ｒ）－８－（６－アミノ－５－（２，３－ジクロ
ロフェニル）ピラジン－２－イル）－８－アザスピロ［４．５］デカン－１－アミンであ
る、実施形態１～４のいずれか一項に記載の組合せ医薬。
実施形態１４．ＳＨＰ２阻害剤が、（Ｓ）－８－（６－アミノ－５－（（２－（トリフ
ルオロメチル）ピリジン－３－イル）チオ）ピラジン－２－イル）－２－オキサ－８－ア
ザスピロ［４．５］デカン－４－アミンである、実施形態１～４のいずれか一項に記載の
組合せ医薬。
実施形態１５．ＳＨＰ２阻害剤が、（Ｓ）－８－（６－アミノ－５－（（２－アミノ－
３－クロロピリジン－４－イル）チオ）ピラジン－２－イル）－２－オキサ－８－アザス
ピロ［４．５］デカン－４－アミンである、実施形態１～４のいずれか一項に記載の組合
せ医薬。
実施形態１６．ＳＨＰ２阻害剤が、（１Ｒ，３Ｒ）－８－（６－アミノ－５－（（２－
アミノ－３－クロロピリジン－４－イル）チオ）ピラジン－２－イル）－３－メチル－８
－アザスピロ［４．５］デカン－１－アミンである、実施形態１～４のいずれか一項に記
載の組合せ医薬。
実施形態１７．ＳＨＰ２阻害剤が、（２Ｓ，４Ｒ）－４－アミノ－８－（６－アミノ－
５－（（２，３－ジクロロピリジン－４－イル）チオ）ピラジン－２－イル）－８－アザ
スピロ［４．５］デカン－２－オールである、実施形態１～４のいずれか一項に記載の組
合せ医薬。
実施形態１８．ＳＨＰ２阻害剤が、（２Ｒ，４Ｒ）－４－アミノ－８－（６－アミノ－
５－（（２，３－ジクロロピリジン－４－イル）チオ）ピラジン－２－イル）－８－アザ
スピロ［４．５］デカン－２－オールである、実施形態１～４のいずれか一項に記載の組
合せ医薬。
実施形態１９．ＳＨＰ２阻害剤が、（１Ｒ）－８－（６－アミノ－５－（（２－アミノ
－３－クロロピリジン－４－イル）チオ）ピラジン－２－イル）－２－メチル－８－アザ
スピロ［４．５］デカン－１－アミンである、実施形態１～４のいずれか一項に記載の組
合せ医薬。
実施形態２０．ＳＨＰ２阻害剤が、（３Ｓ，４Ｓ）－８－（６－アミノ－５－（（２－
アミノ－３－クロロピリジン－４－イル）チオ）ピラジン－２－イル）－３－メチル－２
－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－４－アミンである、実施形態１～４のいず
れか一項に記載の組合せ医薬。
実施形態２１．ＳＨＰ２阻害剤が、（３Ｓ，４Ｓ）－８－（６－アミノ－５－（（２－
アミノ－３－クロロピリジン－４－イル）チオ）ピラジン－２－イル）－３－エチル－２
－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－４－アミンである、実施形態１～４のいず
れか一項に記載の組合せ医薬。
実施形態２２．ＳＨＰ２阻害剤が、（２Ｒ，４Ｒ）－４－アミノ－８－（５－（（２－
アミノ－３－クロロピリジン－４－イル）チオ）ピラジン－２－イル）－８－アザスピロ
［４．５］デカン－２－オールである、実施形態１～４のいずれか一項に記載の組合せ医
薬。
実施形態２３．ＳＨＰ２阻害剤が、（１Ｒ，３Ｒ）－８－（５－（（２－アミノ－３－
クロロピリジン－４－イル）チオ）ピラジン－２－イル）－３－メチル－８－アザスピロ
［４．５］デカン－１－アミンである、実施形態１～４のいずれか一項に記載の組合せ医
薬。
実施形態２４．ＳＨＰ２阻害剤が、（１Ｒ）－８－（５－（（２－アミノ－３－クロロ
ピリジン－４－イル）チオ）ピラジン－２－イル）－２－メチル－８－アザスピロ［４．
５］デカン－１－アミンである、実施形態１～４のいずれか一項に記載の組合せ医薬。
実施形態２５．ＳＨＰ２阻害剤が、（３Ｓ，４Ｓ）－８－（５－（（６－アミノ－２，
３－ジクロロピリジン－４－イル）チオ）ピラジン－２－イル）－３－メチル－２－オキ
サ－８－アザスピロ［４．５］デカン－４－アミンである、実施形態１～４のいずれか一
項に記載の組合せ医薬。
実施形態２６．ＳＨＰ２阻害剤が、（３Ｓ，４Ｓ）－８－（５－（（２－アミノ－３－
クロロピリジン－４－イル）チオ）ピラジン－２－イル）－３－メチル－２－オキサ－８
－アザスピロ［４．５］デカン－４－アミンである、実施形態１～４のいずれか一項に記
載の組合せ医薬。
実施形態２７．ＳＨＰ２阻害剤が、（Ｒ）－８－（５－（（２－アミノ－３－クロロピ
リジン－４－イル）チオ）ピラジン－２－イル）－８－アザスピロ［４．５］デカン－１
－アミンである、実施形態１～４のいずれか一項に記載の組合せ医薬。
実施形態２８．ＳＨＰ２阻害剤が、（Ｓ）－８－（５－（（２－アミノ－３－クロロピ
リジン－４－イル）チオ）ピラジン－２－イル）－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５
］デカン－４－アミンである、実施形態１～４のいずれか一項に記載の組合せ医薬。
実施形態２９．ＳＨＰ２阻害剤が、６－アミノ－２－（（３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－
３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－イル）－３－メチル－
５－（（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）チオ）ピリミジン－４（３Ｈ
）－オンである、実施形態１～４のいずれか一項に記載の組合せ医薬。
実施形態３０．ＳＨＰ２阻害剤が、６－アミノ－２－（（３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－
３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－イル）－５－（（３－
クロロ－２－メチルピリジン－４－イル）チオ）－３－メチルピリミジン－４（３Ｈ）－
オンである、実施形態１～４のいずれか一項に記載の組合せ医薬。
実施形態３１．ＳＨＰ２阻害剤が、６－アミノ－２－（（３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－
３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－イル）－５－（（２，
３－ジクロロフェニル）チオ）－３－メチルピリミジン－４（３Ｈ）－オンである、実施
形態１～４のいずれか一項に記載の組合せ医薬。
実施形態３２．ＳＨＰ２阻害剤が、６－アミノ－２－（（１Ｒ，３Ｒ）－１－アミノ－
３－メチル－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－イル）－３－メチル－５－（（３－
（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル）チオ）ピリミジン－４（３Ｈ）－オンであ
る、実施形態１～４のいずれか一項に記載の組合せ医薬。
実施形態３３．ＳＨＰ２阻害剤が、６－アミノ－２－（（１Ｒ，３Ｒ）－１－アミノ－
３－メチル－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－イル）－５－（２，３－ジクロロフ
ェニル）－３－メチルピリミジン－４（３Ｈ）－オンである、実施形態１～４のいずれか
一項に記載の組合せ医薬。
実施形態３４．ＳＨＰ２阻害剤が、６－アミノ－２－（（３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－
３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－イル）－５－（（２－
クロロ－３－メトキシフェニル）チオ）－３－メチルピリミジン－４（３Ｈ）－オンであ
る、実施形態１～４のいずれか一項に記載の組合せ医薬。
実施形態３５．ＳＨＰ２阻害剤が、６－アミノ－２－（（３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－
３－エチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－イル）－３－メチル－
５－（（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）チオ）ピリミジン－４（３Ｈ
）－オンである、実施形態１～４のいずれか一項に記載の組合せ医薬。
実施形態３６．ＳＨＰ２阻害剤が、６－アミノ－５－（（３－アミノ－２－（トリフル
オロメチル）フェニル）チオ）－２－（（３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－３－メチル－２－
オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－イル）－３－メチルピリミジン－４（３
Ｈ）－オンである、実施形態１～４のいずれか一項に記載の組合せ医薬。
実施形態３７．ＳＨＰ２阻害剤が、（Ｒ）－６－アミノ－２－（１－アミノ－３，３－
ジフルオロ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－イル）－５－（（２－アミノ－３－
クロロピリジン－４－イル）チオ）－３－メチルピリミジン－４（３Ｈ）－オンである、
実施形態１～４のいずれか一項に記載の組合せ医薬。
実施形態３８．ＳＨＰ２阻害剤が、６－アミノ－２－（（３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－
３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－イル）－３－メチル－
５－（（３－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル）チオ）ピリミジン－４（３Ｈ
）－オンである、実施形態１～４のいずれか一項に記載の組合せ医薬。
実施形態３９．ＳＨＰ２阻害剤が、６－アミノ－２－（（１Ｒ，３Ｒ）－１－アミノ－
３－メチル－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－イル）－５－（４－クロロフェニル
）－３－メチルピリミジン－４（３Ｈ）－オンである、実施形態１～４のいずれか一項に
記載の組合せ医薬。
実施形態４０．ＳＨＰ２阻害剤が、６－アミノ－２－（（１Ｒ，３Ｒ）－１－アミノ－
３－メチル－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－イル）－３－メチル－５－フェニル
ピリミジン－４（３Ｈ）－オンである、実施形態１～４のいずれか一項に記載の組合せ医
薬。
実施形態４１．ＳＨＰ２阻害剤が、（Ｒ）－６－（１－アミノ－８－アザスピロ［４．
５］デカン－８－イル）－３－（２，３－ジクロロフェニル）－５－メチル－２，５－ジ
ヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－オンである、実施形態１～４の
いずれか一項に記載の組合せ医薬。
実施形態４２．ＳＨＰ２阻害剤が、２－（４－（アミノメチル）－４－メチルピペリジ
ン－１－イル）－５－（２，３－ジクロロフェニル）－３，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピロロ
［２，３－ｄ］ピリミジン－４－オンである、実施形態１～４のいずれか一項に記載の組
合せ医薬。
実施形態４３．ＳＨＰ２阻害剤が、（３Ｓ，４Ｓ）－８－（３－（２，３－ジクロロピ
リジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン－６－イル）－３－メチル
－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－４－アミンである、実施形態１～４の
いずれか一項に記載の組合せ医薬。
実施形態４４．ＳＨＰ２阻害剤が、３－（６－アミノ－２－メチルピリジン－３－イル
）－６－（（１Ｒ，３Ｒ）－１－アミノ－３－メチル－８－アザスピロ［４．５］デカン
－８－イル）－５－メチル－２，５－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジ
ン－４－オンである、実施形態１～４のいずれか一項に記載の組合せ医薬。
実施形態４５．ＳＨＰ２阻害剤が、（Ｒ）－３－（６－アミノ－２－メチルピリジン－
３－イル）－６－（１－アミノ－３，３－ジフルオロ－８－アザスピロ［４．５］デカン
－８－イル）－５－メチル－２，５－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジ
ン－４－オンである、実施形態１～４のいずれか一項に記載の組合せ医薬。
実施形態４６．ＳＨＰ２阻害剤が、６－（（３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－３－メチル－
２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－イル）－３－（３－クロロ－２－（
シクロプロピルアミノ）ピリジン－４－イル）－５－メチル－２，５－ジヒドロ－４Ｈ－
ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－オンである、実施形態１～４のいずれか一項に
記載の組合せ医薬。
実施形態４７．ＳＨＰ２阻害剤が、２－（（３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－３－メチル－
２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－イル）－５－（３－クロロ－２－メ
トキシピリジン－４－イル）－３－メチル－３，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピロロ［２，３－
ｄ］ピリミジン－４－オンである、実施形態１～４のいずれか一項に記載の組合せ医薬。
実施形態４８．ＳＨＰ２阻害剤が、Ｎ－（３－（（３－アミノ－５－（４－アミノ－４
－メチルピペリジン－１－イル）ピラジン－２－イル）チオ）－２－クロロフェニル）－
２－ヒドロキシ－４－オキソ－４Ｈ－ピリド［１，２－ａ］ピリミジン－３－カルボキサ
ミドである、実施形態１～４のいずれか一項に記載の組合せ医薬。
実施形態４９．ＳＨＰ２阻害剤が、Ｎ－（３－（（３－アミノ－５－（（３Ｓ，４Ｓ）
－４－アミノ－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－イル）
ピラジン－２－イル）チオ）－２－クロロフェニル）－２－ヒドロキシ－４－オキソ－６
，７，８，９－テトラヒドロ－４Ｈ－ピリド［１，２－ａ］ピリミジン－３－カルボキサ
ミドである、実施形態１～４のいずれか一項に記載の組合せ医薬。
実施形態５０．ＳＨＰ２阻害剤が、Ｎ－（３－（（３－アミノ－５－（４－アミノ－４
－メチルピペリジン－１－イル）ピラジン－２－イル）チオ）－２－クロロフェニル）－
４－ヒドロキシ－２－オキソ－１－フェニル－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－３－
カルボキサミドである、実施形態１～４のいずれか一項に記載の組合せ医薬。
実施形態５１．ＳＨＰ２阻害剤が、（Ｒ）－Ｎ－（３－（（３－アミノ－５－（１－ア
ミノ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－イル）ピラジン－２－イル）チオ）－２－
クロロフェニル）－２－ヒドロキシ－４－オキソ－６，７，８，９－テトラヒドロ－４Ｈ
－ピリド［１，２－ａ］ピリミジン－３－カルボキサミドである、実施形態１～４のいず
れか一項に記載の組合せ医薬。
実施形態５２．ＳＨＰ２阻害剤が、Ｎ－（３－（（３－アミノ－５－（４－（アミノメ
チル）－４－メチルピペリジン－１－イル）ピラジン－２－イル）チオ）－２－クロロフ
ェニル）－２－ヒドロキシ－４－オキソ－６，７，８，９－テトラヒドロ－４Ｈ－ピリド
［１，２－ａ］ピリミジン－３－カルボキサミドである、実施形態１～４のいずれか一項
に記載の組合せ医薬。
実施形態５３．ＳＨＰ２阻害剤が、（Ｒ）－Ｎ－（３－（（３－アミノ－５－（１－ア
ミノ－３，３－ジフルオロ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－イル）ピラジン－２
－イル）チオ）－２－クロロフェニル）－２－ヒドロキシ－４－オキソ－６，７，８，９
－テトラヒドロ－４Ｈ－ピリド［１，２－ａ］ピリミジン－３－カルボキサミドである、
実施形態１～４のいずれか一項に記載の組合せ医薬。
実施形態５４．ＳＨＰ２阻害剤が、Ｎ－（３－（（３－アミノ－５－（４－（アミノメ
チル）－４－メチルピペリジン－１－イル）ピラジン－２－イル）チオ）－２－クロロフ
ェニル）－２－ヒドロキシ－４－オキソ－４Ｈ－ピリド［１，２－ａ］ピリミジン－３－
カルボキサミドである、実施形態１～４のいずれか一項に記載の組合せ医薬。
実施形態５５．ＳＨＰ２阻害剤が、Ｎ－（３－（（３－アミノ－５－（４－アミノ－４
－（フルオロメチル）ピペリジン－１－イル）ピラジン－２－イル）チオ）－２－クロロ
フェニル）－２－ヒドロキシ－４－オキソ－６，７，８，９－テトラヒドロ－４Ｈ－ピリ
ド［１，２－ａ］ピリミジン－３－カルボキサミドである、実施形態１～４のいずれか一
項に記載の組合せ医薬。
実施形態５６．ＳＨＰ２阻害剤が、Ｎ－（３－（（３－アミノ－５－（４－アミノ－４
－（フルオロメチル）ピペリジン－１－イル）ピラジン－２－イル）チオ）－２－クロロ
フェニル）－２－ヒドロキシ－４－オキソ－４Ｈ－ピリド［１，２－ａ］ピリミジン－３
－カルボキサミドである、実施形態１～４のいずれか一項に記載の組合せ医薬。
実施形態５７．ＳＨＰ２阻害剤が、（Ｓ）－Ｎ－（３－（（３－アミノ－５－（４－ア
ミノ－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－イル）ピラジン－２－イル）
チオ）－２－クロロフェニル）－２－ヒドロキシ－４－オキソ－６，７，８，９－テトラ
ヒドロ－４Ｈ－ピリド［１，２－ａ］ピリミジン－３－カルボキサミドである、実施形態
１～４のいずれか一項に記載の組合せ医薬。
実施形態５８．ＳＨＰ２阻害剤が、Ｎ－（３－（（３－アミノ－５－（４－アミノ－４
－メチルピペリジン－１－イル）ピラジン－２－イル）チオ）－２－クロロフェニル）－
５－ベンジル－４－ヒドロキシ－１－メチル－２－オキソ－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピ
ロール－３－カルボキサミドである、実施形態１～４のいずれか一項に記載の組合せ医薬
。
実施形態５９．（ｉ）５－クロロ－Ｎ２－［２－イソプロポキシ－５－メチル－４－（
４－ピペリジニル）フェニル］－Ｎ４－［２－（イソプロピルスルホニル）フェニル］－
２，４－ピリミジンジアミン（セリチニブ）、または薬学的に許容されるその塩、および
（ｉｉ）実施形態５～５８のいずれか一項に記載のＳＨＰ２阻害剤、または薬学的に許容
されるその塩
を含む、組合せ医薬。
実施形態６０．少なくとも１種の薬学的に許容される担体をさらに含む、実施形態１～
５９のいずれか一項に記載の組合せ医薬。
実施形態６１．実施形態１～６０のいずれか一項に記載の組合せ医薬および少なくとも
１種の薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。
他に示す場合を除いて、特定の化合物の説明または命名は、本明細書および特許請求の
範囲において、両方の個々のエナンチオマー、ジアステレオマー混合物、そのラセミまた
は他のものを含むことを意図する。したがって、本発明はまた、本発明の化合物のジアス
テレオマー混合物および分割されたエナンチオマーを含めた全てのこのような異性体を含
む。ジアステレオマー混合物は、当業者に公知の方法、例えば、クロマトグラフィーまた
は分別結晶によって、それらの物理的化学的差異に基づいて、それらの個々のジアステレ
オマーに分離することができる。エナンチオマーは、適切な光学活性な化合物（例えば、
アルコール）との反応によってエナンチオマー混合物をジアステレオマー混合物に変換し
、ジアステレオマーを分離し、個々のジアステレオマーを対応する純粋なエナンチオマー
へと変換（例えば、加水分解）することによって分離することができる。立体化学配置の
決定および立体異性体の分離のための方法は、当技術分野で周知である（“Ａｄｖａｎｃ
ｅｄ ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ”，４ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊ．Ｍａｒｃ
ｈ．Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９９２の第４章に
おける考察を参照されたい）。
ＡＬＫ阻害剤に言及するとき、用語「塩」は、ＡＬＫ阻害剤の塩であると理解され、好
ましくは、薬学的に許容される塩である。薬学的に許容される酸付加塩は、無機酸および
有機酸と共に形成することができる。そこから塩を得ることができる無機酸は、例えば、
塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などを含む。そこから塩を得ることができる有機
酸は、例えば、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、
コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エ
タンスルホン酸、トルエンスルホン酸、スルホサリチル酸などを含む。
ＳＨＰ２阻害剤に関連するように、用語「塩」は、他に示さない限り、ＳＨＰ２阻害剤
中に存在し得る酸性基および塩基性基の塩を含む。天然で塩基性であるＳＨＰ２阻害剤は
、様々な無機酸および有機酸と共に多種多様の塩を形成することができる。薬学的に許容
される酸付加塩は、無機酸および有機酸と共に形成することができる。そこから塩を得る
ことができる無機酸は、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などを含む。そ
こから塩を得ることができる有機酸は、例えば、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、シ
ュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、マ
ンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、スルホサリチル
酸などを含む。ＳＨＰ２阻害剤は複数の酸性または塩基性部分を含み得るため、ＳＨＰ２
阻害剤は、単一の活性成分中でモノ、ジまたはトリ塩を含み得る。ＳＨＰ２阻害剤中の酸
性部分の場合、塩は、塩基性化合物、特に、無機塩基によるＳＨＰ２阻害剤の処置によっ
て形成し得る。例えば、無機塩は、アルカリ金属およびアルカリ土類金属、例えば、リチ
ウム、ナトリウム、カリウム、バリウムおよびカルシウムと共に形成されるものである。
有機塩基塩は、例えば、アンモニウム、ジベンジルアンモニウム、ベンジルアンモニウム
、２－ヒドロキシエチルアンモニウム、ビス（２－ヒドロキシエチル）アンモニウム、フ
ェニルエチルベンジルアミン、ジベンジル－エチレンジアミン塩などを含む。酸性部分の
他の塩は、例えば、プロカイン、キニーネおよびＮ－メチルグルカミンと共に形成される
これらの塩、ならびに塩基性アミノ酸、例えば、グリシン、オルニチン、ヒスチジン、フ
ェニルグリシン、リシンおよびアルギニンと共に形成される塩を含み得る。
用語「薬学的に許容される」は、本明細書において、合理的な利益／リスク比に相応の
過剰な毒性、刺激作用、アレルギー応答および他の複雑な問題を伴わずに、正しい医学的
判断の範囲内で、対象、例えば、哺乳動物またはヒトの組織と接触するのに適したそれら
の化合物、材料、組成物および／または剤形を指すと定義される。
他に特定しない限り、またはテキストによって明白に示さない限り、本発明の組合せ医
薬において有用な治療剤への言及は、ＡＬＫ阻害剤およびＳＨＰ２阻害剤の遊離形態およ
び全ての薬学的に許容される塩の両方を含む。
特許出願の引用が本明細書において示される場合、化合物に関する主題は、参照により
本出願に組み込まれている。本発明の組合せ医薬における治療剤として使用される化合物
は、それぞれ、引用文献において記載されているように調製および投与することができる
。また本発明の範囲内であるのは、本明細書に記載の２種の別々の治療剤の組合せである
が、本発明の範囲内の組合せ医薬は、３種もしくはそれ超の治療剤を含むことができる。
両方の組合せパートナーの別々の投与のための医薬組成物、または固定された組合せで
の投与のための医薬組成物、すなわち、本発明の組合せを含む単一のガレヌス組成物は、
それ自体公知の様式で調製し得、例えば、上記で示したような、少なくとも１種の薬理学
的活性の組合せパートナー単独を含むか、または特に、経腸もしくは非経口適用に適した
１種しくは複数の薬学的に許容される担体と組み合わせた、ヒトを含めた哺乳動物（温血
動物）への経腸、例えば、経口または直腸、および非経口投与に適したものである。医薬
組成物は、約０．１％～約９９．９％、好ましくは、約１％～約６０％の治療剤を含有し
得る。
経腸または非経口投与のための併用療法のための適切な医薬組成物は、例えば、単位剤
形、例えば、コーティング錠剤、錠剤、カプセル剤または坐剤、またはアンプル剤中のも
のである。他に示さない場合、これらは、例えば、様々な通常の混合、粉砕、直接圧縮、
顆粒化、コーティング、溶解、凍結乾燥プロセス、または当業者には容易に明らかな製作
技術によって、それ自体が公知の様式で調製される。必要な有効量は複数の投与量単位の
投与によって達し得るか、または治療効果は両方の組合せパートナーが対象に投与された
後にのみに達成し得るため、各剤形の個々の用量中に含有される組合せパートナーの単位
含量は、それ自体で有効量を構成する必要はないことを認識されたい。
薬剤の組合せまたは薬剤の組合せの個々の薬剤を含有する単位剤形は、カプセル、例え
ば、ゼラチンカプセル内に封入されたマイクロ錠剤の形態であり得る。このために、医薬
製剤において用いられるようなゼラチンカプセル、例えば、硬質ゼラチンカプセルを使用
することができる。
本発明の単位剤形は、医薬品のために使用されるさらなる通常の担体または添加剤を任
意選択でさらに含み得る。このような担体の例には、これらに限定されないが、崩壊剤、
結合剤、滑沢剤、流動促進剤、安定剤、および充填剤、賦形剤、着色剤、香味剤および保
存剤が含まれる。当業者は、剤形の特定の所望の特性に関して上記の担体の１つもしくは
複数を選択し得る。使用される各担体の量は、当技術分野で通常の範囲内で変化し得る。
下記の参照文献はさらに、経口剤形を製剤化するために使用される技術および添加剤を開
示している。Ｔｈｅ Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｅｘｃ
ｉｐｉｅｎｔｓ，４ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｒｏｗｅ ｅｔ ａｌ．，Ｅｄｓ．，Ａｍｅ
ｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ （２００３）
；およびＲｅｍｉｎｇｔｏｎ： ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ
ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，２０ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｇｅｎｎａｒｏ，Ｅｄ．，Ｌｉｐ
ｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ （２００３）を参照されたい
。
これらの任意選択のさらなる通常の担体は、１種もしくは複数の通常の担体を顆粒化の
前もしくは間に最初の混合物中に組み込むことによって、または経口剤形において１種も
しくは複数の通常の担体と、薬剤の組合せもしくは薬剤の組合せの個々の薬剤を含む顆粒
とを合わせることによって、経口剤形中に組み込み得る。後者の実施形態では、合わせた
混合物は、例えば、Ｖブレンダーによってさらにブレンドし、それに続いて錠剤、例えば
、モノリシック錠剤へと圧縮もしくは成形されるか、カプセルによってカプセル化される
か、またはサシェ中に充填し得る。
ｉｎ ｖｉｖｏでのＡＬＫ阻害剤の治療的有効量は、投与経路によって、単回用量また
は分割用量で、体重１ｋｇ当たり１日当たり約０．０５～約５０ｍｇ、好ましくは、約０
．１～２５ｍｇ／ｋｇ／日、より好ましくは、約０．５～１０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲であ
り得る。７０ｋｇのヒトについて、これは、１日当たり約３５～７５０ｍｇの好ましい投
与量範囲になる。セリチニブの１日用量は、例えば、絶食時であるとき７５０ｍｇ、また
は食物を伴って４５０ｍｇもしくは６００ｍｇであり得る。クリゾチニブについての推奨
される用量およびスケジュールは、食物を伴って、または伴わずに、経口的に１日２回で
２５０ｍｇである。アレクチニブは、例えば、１日２回３００ｍｇを投与することによっ
て使用することができる。クリニックにおいて使用されるロルラチニブの用量は、例えば
、１日１回１００ｍｇでよいが、依然として変化させることができる。
ｉｎ ｖｉｖｏでのＳＨＰ２阻害剤の治療的有効量は、投与経路によって、単回用量ま
たは分割用量で、体重１ｋｇ当たり１日当たり約０．０５～約１５ｍｇ、好ましくは、約
０．１～５ｍｇ／ｋｇ／日、より好ましくは、約０．２５～３ｍｇ／ｋｇ／日の範囲であ
り得る。７０ｋｇのヒトについて、これは、１日当たり約１７．５～２１０ｍｇの好まし
い投与量範囲になる。
本発明によると、治療的有効量の本発明の組合せの組合せパートナーのそれぞれ、すな
わち、本明細書に定義されているようなＡＬＫ阻害剤およびＳＨＰ２阻害剤は、同時にま
たは逐次的におよび任意の順序で投与し得、組合せパートナーは、別々にまたは固定され
た組合せとして投与し得る。例えば、本発明による増殖性疾患を処置する方法は、任意の
順序で同時にまたは逐次的に、合わせて治療的に有効な量で、好ましくは、相乗的有効量で、例えば、毎日または断続的な投与量で、（１）遊離形態または薬学的に許容される塩の形態のＡＬＫ阻害剤の投与、および（２）遊離形態または薬学的に許容される塩の形態のＳＨＰ２阻害剤の投与を含み得る。本発明の組合せの個々の組合せパートナー、すなわち、本明細書に定義されているようなＡＬＫ阻害剤およびＳＨＰ２阻害剤は、別々に治療期間中に異なる時において、または分割されたもしくは単一の組合せ形態で併行的に投与し得る。さらに、用語「投与すること」は、したがって、同時の処置または交代性処置の全てのこのようなレジメンを包含すると理解され、用語「投与すること」は、それに沿って解釈される。この用語はまた、ｉｎ ｖｉｖｏで組合せパートナーへとそれ自体として変換される組合せパートナーのプロドラッグの使用を包含する。
本発明の組合せにおいて用いられる組合せパートナーのそれぞれの有効投与量は、用い
られる特定の化合物または医薬組成物、投与のモード、処置される状態、および処置され
る状態の重症度によって変化し得る。このように、本発明の組合せの投与量レジメンは、
投与経路、ならびに患者の腎機能および肝機能を含めた種々の要因によって選択される。
通常の技量の臨床医または医師は、状態の進行を軽減するか、対抗するか、または抑止す
るのに必要とされる単一の治療剤の有効量を容易に決定および処方することができる。
毒性を伴わずに有効性を生じさせる、本発明の組合せの組合せパートナー、すなわち、
本明細書に定義されているようなＡＬＫ阻害剤およびＳＨＰ２阻害剤の最適の比、個々お
よび合わせた投与量、ならびに濃度は、標的部位への治療剤の利用可能性の動態に基づい
ており、当業者には公知の方法を使用して決定し得る。
有効投与量の組合せパートナーのそれぞれは、組合せ中の他の化合物と比較して、化合
物の１つのより頻繁な投与を必要とし得る。したがって、適切な投薬を可能とするために
、パッケージ化された医薬製品は、化合物の組合せを含有する１つもしくは複数の剤形、
および化合物の組合せの１つを含有するが、組合せの他の化合物を含有しない１つもしく
は複数の剤形を含有し得る。本発明の組合せにおいて用いられる組合せパートナーが、単
一の薬物として市販されるとき、それらの投与量および投与のモードは、本明細書におい
て他に記述されていない場合、それぞれの市販されている薬物の添付文書上に提供されて
いる情報に従うことができる。
増殖性疾患の処置のためのそれぞれの組合せパートナーの最適な投与量は、公知の方法
を使用して各個体について経験的に決定することができ、これらに限定されないが、疾患
の進展の程度；個体の年齢、体重、身体全体の健康、性別および食事；投与時間および経
路；ならびに個体が摂取している他の医薬品を含めた種々の要因によって決まる。
単位剤形を生成するために担体材料と合わせ得るそれぞれの組合せパートナーの量は、
処置される個体および投与の特定のモードによって変化する。一部の実施形態では、本明
細書に記載のような薬剤の組合せを含有する単位剤形は、薬剤が単独で投与されるとき典
型的には投与される組合せのそれぞれの薬剤の量を含有する。
投薬の頻度は、使用される化合物、および処置または予防される特定の状態によって変
化し得る。患者は一般に、処置または予防される状態に適したアッセイを使用して、治療
有効性についてモニターし得るが、これは当業者には知られている。
本発明の一態様はさらに、
（１）（ｉ）ＡＬＫ阻害剤、または薬学的に許容されるその塩の１つもしくは複数の単位
剤形、および
（２）（ｉｉ）ＳＨＰ２阻害剤、または薬学的に許容されるその塩の１つもしくは複数の
単位剤形
を含む、医薬調製物に関する。
本発明の別の態様はさらに、
（１）（ｉ）５－クロロ－Ｎ２－［２－イソプロポキシ－５－メチル－４－（４－ピペリ
ジニル）フェニル］－Ｎ４－［２－（イソプロピルスルホニル）フェニル］－２，４－ピ
リミジンジアミン（セリチニブ）、または薬学的に許容されるその塩の１つもしくは複数
の単位剤形、および
（２）（ｉｉ）ＳＨＰ２阻害剤、または薬学的に許容されるその塩の１つもしくは複数の
単位剤形
を含む、医薬調製物に関する。
本発明の医薬調製物の態様の様々な列挙された実施形態は、本明細書に記載されている
。各実施形態において特定したフィーチャを他の特定のフィーチャと合わせて、本発明の
さらなる実施形態を提供し得ることが認識される。
実施形態６２．（１）（ｉ）５－クロロ－Ｎ２－［２－イソプロポキシ－５－メチル－
４－（４－ピペリジニル）フェニル］－Ｎ４－［２－（イソプロピルスルホニル）フェニ
ル］－２，４－ピリミジンジアミン（セリチニブ）、９－エチル－６，６－ジメチル－８
－［４－（４－モルホリニル）－１－ピペリジニル］－１１－オキソ－６，１１－ジヒド
ロ－５Ｈ－ベンゾ［ｂ］カルバゾール－３－カルボニトリル（アレクチニブ）および（１
０Ｒ）－７－アミノ－１２－フルオロ－２，１０，１６－トリメチル－１５－オキソ－１
０，１５，１６，１７－テトラヒドロ－２Ｈ－８，４－（メテノ）ピラゾロ［４，３－ｈ
］［２，５，１１］－ベンゾオキサジアザシクロテトラデシン－３－カルボニトリル（ロ
ルラチニブ）から選択されるＡＬＫ阻害剤、または薬学的に許容されるその塩の１つもし
くは複数の単位剤形、ならびに
（２）（ｉｉ）ＳＨＰ２阻害剤、または薬学的に許容されるその塩の１つもしくは複数の
単位剤形
を含む、医薬調製物。
実施形態６３．（１）（ｉ）５－クロロ－Ｎ２－［２－イソプロポキシ－５－メチル－
４－（４－ピペリジニル）フェニル］－Ｎ４－［２－（イソプロピルスルホニル）フェニ
ル］－２，４－ピリミジンジアミン（セリチニブ）、９－エチル－６，６－ジメチル－８
－［４－（４－モルホリニル）－１－ピペリジニル］－１１－オキソ－６，１１－ジヒド
ロ－５Ｈ－ベンゾ［ｂ］カルバゾール－３－カルボニトリル（アレクチニブ）および（１
０Ｒ）－７－アミノ－１２－フルオロ－２，１０，１６－トリメチル－１５－オキソ－１
０，１５，１６，１７－テトラヒドロ－２Ｈ－８，４－（メテノ）ピラゾロ［４，３－ｈ
］［２，５，１１］－ベンゾオキサジアザシクロテトラデシン－３－カルボニトリル（ロ
ルラチニブ）から選択されるＡＬＫ阻害剤、または薬学的に許容されるその塩の１つもし
くは複数の単位剤形、ならびに
（２）（ｉｉ）表１のＳＨＰ２阻害剤、または薬学的に許容されるその塩の１つもしくは
複数の単位剤形
を含む、医薬調製物。
実施形態６４．（１）（ｉ）５－クロロ－Ｎ２－［２－イソプロポキシ－５－メチル－
４－（４－ピペリジニル）フェニル］－Ｎ４－［２－（イソプロピルスルホニル）フェニ
ル］－２，４－ピリミジンジアミン（セリチニブ）、９－エチル－６，６－ジメチル－８
－［４－（４－モルホリニル）－１－ピペリジニル］－１１－オキソ－６，１１－ジヒド
ロ－５Ｈ－ベンゾ［ｂ］カルバゾール－３－カルボニトリル（アレクチニブ）および（１
０Ｒ）－７－アミノ－１２－フルオロ－２，１０，１６－トリメチル－１５－オキソ－１
０，１５，１６，１７－テトラヒドロ－２Ｈ－８，４－（メテノ）ピラゾロ［４，３－ｈ
］［２，５，１１］－ベンゾオキサジアザシクロテトラデシン－３－カルボニトリル（ロ
ルラチニブ）から選択されるＡＬＫ阻害剤、または薬学的に許容されるその塩の１つもし
くは複数の単位剤形、ならびに
（２）（ｉｉ）実施形態５～５９のいずれか一項に記載のＳＨＰ２阻害剤、または薬学的
に許容されるその塩の１つもしくは複数の単位剤形
を含む、医薬調製物。
実施形態６５．（１）（ｉ）５－クロロ－Ｎ２－［２－イソプロポキシ－５－メチル－
４－（４－ピペリジニル）フェニル］－Ｎ４－［２－（イソプロピルスルホニル）フェニ
ル］－２，４－ピリミジンジアミン（セリチニブ）、または薬学的に許容されるその塩の
１つもしくは複数の単位剤形、および
（２）（ｉｉ）表１のＳＨＰ２阻害剤、または薬学的に許容されるその塩の１つもしくは
複数の単位剤形
を含む、医薬調製物。
実施形態６６．（１）（ｉ）５－クロロ－Ｎ２－［２－イソプロポキシ－５－メチル－
４－（４－ピペリジニル）フェニル］－Ｎ４－［２－（イソプロピルスルホニル）フェニ
ル］－２，４－ピリミジンジアミン（セリチニブ）、または薬学的に許容されるその塩の
１つもしくは複数の単位剤形、および
（２）（ｉｉ）実施形態５～５９のいずれか一項に記載のＳＨＰ２阻害剤、または薬学的
に許容されるその塩の１つもしくは複数の単位剤形
を含む、医薬調製物。
実施形態６７．少なくとも１種の薬学的に許容される担体をさらに含む、実施形態６１
～６６のいずれか一項に記載の医薬調製物。
本発明の組合せは、本明細書に定義されているように、増殖性疾患、例えば、がん、特
に、肺がんの処置のために有効であり得る。特に、本明細書に定義されているような組合
せは、例えば、このようなＮＳＣＬＣが、ＡＬＫ阻害剤単独による処置に抵抗性である時
を含めて、ＡＬＫ再構成を有するＮＳＣＬＣの処置において、ＡＬＫ阻害剤による単独療
法を超えた予想外の改善をもたらすことができる。
特に有効であるのは、ＡＬＫ再構成を有するがんまたはＡＬＫ陽性がんの処置における
組合せである。ＡＬＫ陽性がんは、未分化大細胞リンパ腫、胃がん、結腸直腸がん、乳が
ん、食道がん、神経芽細胞腫、炎症性筋線維芽細胞腫瘍、腎臓がん、膵臓がんまたは肺が
んであり得る。具体的には、がんは、ＡＬＫ陽性非小細胞肺がんまたはＡＬＫ陽性神経芽
細胞腫、好ましくは、ＮＳＣＬＣであり得る。組合せはＡＬＫ阻害剤に抵抗性であるがん
においてでさえ有効であることが証明されてきたため、組合せは、前記がんの処置におい
て首尾よく用いることができる。がんは、組合せにおいて使用されているものと同じＡＬ
Ｋ阻害剤、または異なるＡＬＫ阻害剤に抵抗性であり得る。組合せは、このように、疾患
が進行したか、またはがんがＡＬＫ阻害剤単独に抵抗性でとなった後で、二次処置として
加えることができる。組合せが、ＡＬＫ不活性化変異によって、またはＡＬＫ非依存的抵
抗性によって、すなわち、代償性経路（バイパス経路）によって起こった抵抗性を克服す
ることを実験は示してきた。組合せは、両方の状況において利用することができる。好ま
しくは、本発明の組合せは、ＡＬＫ非依存的抵抗性によって特性決定されるがんにおいて
使用される。
本発明の組合せは、例えば、増殖性疾患、例えば、がん、特に、肺がんを軽減するか、
それらの進行を遅延させるか、またはそれらの症状を阻害することに関して、相乗的な治
療効果を提供し得る。本発明のある特定の組合せは、例えば、増殖性疾患、例えば、がん
、特に、肺がんを軽減するか、それらの進行を遅延させるか、またはそれらの症状を阻害
することに関して、相加効果を提供し得る。
このように、本発明の一態様は特に、がんの処置において使用するための、
（ｉ）ＡＬＫ阻害剤または薬学的に許容されるその塩、および
（ｉｉ）ＳＨＰ２阻害剤または薬学的に許容されるその塩
を含む、組合せ医薬に関する。
本発明の別の態様は特に、がんの処置において使用するための、
（ｉ）５－クロロ－Ｎ２－［２－イソプロポキシ－５－メチル－４－（４－ピペリジニル
）フェニル］－Ｎ４－［２－（イソプロピルスルホニル）フェニル］－２，４－ピリミジ
ンジアミン（セリチニブ）、または薬学的に許容されるその塩、および
（ｉｉ）ＳＨＰ２阻害剤または薬学的に許容されるその塩
を含む、組合せ医薬に関する。
本発明の組合せ医薬の使用の様々な列挙された実施形態は、本明細書に記載されている
。各実施形態において特定したフィーチャを他の特定のフィーチャと合わせて、本発明の
さらなる実施形態を提供し得ることが認識される。
実施形態６８．ＡＬＫ阻害剤または薬学的に許容されるその塩、およびＳＨＰ２阻害剤
または薬学的に許容されるその塩が、がんの処置における使用のために、相乗的有効量に
て合わせて提供される、実施形態１～６０のいずれか一項に記載の組合せ医薬、または実施形態６１に記載の医薬組成物。
実施形態６９．がんの処置において使用するための、実施形態１～６０のいずれか一項
に記載の組合せ医薬、または実施形態６１に記載の医薬組成物。
実施形態７０．ＡＬＫ阻害剤または薬学的に許容されるその塩、およびＳＨＰ２阻害剤
または薬学的に許容されるその塩が、相乗的有効量にて合わせて提供される、がんの処置における、実施形態１～６０のいずれか一項に記載の組合せ医薬の使用、または実施形態６１に記載の医薬組成物の使用。
実施形態７１．がんの処置における、実施形態１～６０のいずれか一項に記載の組合せ
医薬の使用、または実施形態６１に記載の医薬組成物の使用。
実施形態７２．がんが、ＡＬＫ陽性がんである、実施形態６８もしくは実施形態６９に
記載の組合せ医薬、実施形態６８もしくは実施形態６９に記載の医薬組成物、実施形態７
０もしくは実施形態７１に記載の組合せ医薬の使用、または実施形態７０もしくは実施形
態７１に記載の医薬組成物の使用。
実施形態７３．がんが、未分化大細胞リンパ腫、胃がん、乳がん、食道がん、結腸直腸
がん、神経芽細胞腫、炎症性筋線維芽細胞腫瘍、腎臓がん、膵臓がんおよび肺がんから選
択されるＡＬＫ陽性がんである、実施形態６８もしくは実施形態６９に記載の組合せ医薬
、実施形態６８もしくは実施形態６９に記載の医薬組成物、実施形態７０もしくは実施形
態７１に記載の組合せ医薬の使用、または実施形態７０もしくは実施形態７１に記載の医
薬組成物の使用。
実施形態７４．がんが、ＡＬＫ陽性非小細胞肺がんである、実施形態６８もしくは実施
形態６９に記載の組合せ医薬、実施形態６８もしくは実施形態６９に記載の医薬組成物、
実施形態７０もしくは実施形態７１に記載の組合せ医薬の使用、または実施形態７０もし
くは実施形態７１に記載の医薬組成物の使用。
実施形態７５．がんが、ＡＬＫ陽性神経芽細胞腫である、実施形態６８もしくは実施形
態６９に記載の組合せ医薬、実施形態６８もしくは実施形態６９に記載の医薬組成物、実
施形態７０もしくは実施形態７１に記載の組合せ医薬の使用、または実施形態７０もしく
は実施形態７１に記載の医薬組成物の使用。
実施形態７６．がんが、ＡＬＫ阻害剤に抵抗性であるＡＬＫ陽性がんである、実施形態
６８もしくは実施形態６９に記載の組合せ医薬、実施形態６８もしくは実施形態６９に記
載の医薬組成物、実施形態７０もしくは実施形態７１に記載の組合せ医薬の使用、または
実施形態７０もしくは実施形態７１に記載の医薬組成物の使用。
実施形態７７．がんが、組合せ医薬のＡＬＫ阻害剤に抵抗性であるＡＬＫ陽性がんであ
る、実施形態６８もしくは実施形態６９に記載の組合せ医薬、実施形態６８もしくは実施
形態６９に記載の医薬組成物、実施形態７０もしくは実施形態７１に記載の組合せ医薬の
使用、または実施形態７０もしくは実施形態７１に記載の医薬組成物の使用。
実施形態７８．がんが、ＡＬＫ阻害剤に対するＡＬＫ非依存的抵抗性によって特性決定
されるＡＬＫ陽性がんである、実施形態６８もしくは実施形態６９に記載の組合せ医薬、
実施形態６８もしくは実施形態６９に記載の医薬組成物、実施形態７０もしくは実施形態
７１に記載の組合せ医薬の使用、または実施形態７０もしくは実施形態７１に記載の医薬
組成物の使用。
本発明の一態様は、前記対象に本発明の組合せを投与することを含む、それを必要とす
る対象において増殖性疾患、例えば、がんを処置する方法に関する。
本発明の別の態様は、前記対象に治療的有効量の
（ｉ）ＡＬＫ阻害剤または薬学的に許容されるその塩、および
（ｉｉ）ＳＨＰ２阻害剤または薬学的に許容されるその塩
を同時投与または逐次投与することを含む、それを必要とする対象において増殖性疾患、
例えば、がんを処置する方法に関する。
本発明の別の態様は、前記対象に治療的有効量の
（ｉ）５－クロロ－Ｎ２－［２－イソプロポキシ－５－メチル－４－（４－ピペリジニル
）フェニル］－Ｎ４－［２－（イソプロピルスルホニル）フェニル］－２，４－ピリミジ
ンジアミン（セリチニブ）、または薬学的に許容されるその塩、および
（ｉｉ）ＳＨＰ２阻害剤または薬学的に許容されるその塩、および任意選択で少なくとも
１種の薬学的に許容される担体
を同時投与または逐次投与することを含む、それを必要とする対象において増殖性疾患、
例えば、がんを処置する方法に関する。
本発明の組合せ医薬を使用した処置の方法の様々な列挙された実施形態は、本明細書に
記載されている。各実施形態において特定したフィーチャを他の特定のフィーチャと合わ
せて、本発明のさらなる実施形態を提供し得ることが認識される。
実施形態７９．前記対象に治療的有効量の
（ｉ）５－クロロ－Ｎ２－［２－イソプロポキシ－５－メチル－４－（４－ピペリジニル
）フェニル］－Ｎ４－［２－（イソプロピルスルホニル）フェニル］－２，４－ピリミジ
ンジアミン（セリチニブ）、９－エチル－６，６－ジメチル－８－［４－（４－モルホリ
ニル）－１－ピペリジニル］－１１－オキソ－６，１１－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［ｂ］
カルバゾール－３－カルボニトリル（アレクチニブ）および（１０Ｒ）－７－アミノ－１
２－フルオロ－２，１０，１６－トリメチル－１５－オキソ－１０，１５，１６，１７－
テトラヒドロ－２Ｈ－８，４－（メテノ）ピラゾロ［４，３－ｈ］［２，５，１１］－ベ
ンゾオキサジアザシクロテトラデシン－３－カルボニトリル（ロルラチニブ）から選択さ
れるＡＬＫ阻害剤または薬学的に許容されるその塩、ならびに
（ｉｉ）ＳＨＰ２阻害剤または薬学的に許容されるその塩、ならびに任意選択で少なくと
も１種の薬学的に許容される担体
を同時投与または逐次投与することを含む、それを必要とする対象においてがんを処置す
る方法。
実施形態８０．前記対象に治療的有効量の
（ｉ）５－クロロ－Ｎ２－［２－イソプロポキシ－５－メチル－４－（４－ピペリジニル
）フェニル］－Ｎ４－［２－（イソプロピルスルホニル）フェニル］－２，４－ピリミジ
ンジアミン（セリチニブ）、９－エチル－６，６－ジメチル－８－［４－（４－モルホリ
ニル）－１－ピペリジニル］－１１－オキソ－６，１１－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［ｂ］
カルバゾール－３－カルボニトリル（アレクチニブ）および（１０Ｒ）－７－アミノ－１
２－フルオロ－２，１０，１６－トリメチル－１５－オキソ－１０，１５，１６，１７－
テトラヒドロ－２Ｈ－８，４－（メテノ）ピラゾロ［４，３－ｈ］［２，５，１１］－ベ
ンゾオキサジアザシクロテトラデシン－３－カルボニトリル（ロルラチニブ）から選択さ
れるＡＬＫ阻害剤または薬学的に許容されるその塩、ならびに
（ｉｉ）表１のＳＨＰ２阻害剤または薬学的に許容されるその塩、ならびに任意選択で少
なくとも１種の薬学的に許容される担体
を同時投与または逐次投与することを含む、それを必要とする対象においてがんを処置す
る方法。
実施形態８１．前記対象に治療的有効量の
（ｉ）５－クロロ－Ｎ２－［２－イソプロポキシ－５－メチル－４－（４－ピペリジニル
）フェニル］－Ｎ４－［２－（イソプロピルスルホニル）フェニル］－２，４－ピリミジ
ンジアミン（セリチニブ）、９－エチル－６，６－ジメチル－８－［４－（４－モルホリ
ニル）－１－ピペリジニル］－１１－オキソ－６，１１－ジヒドロ－５Ｈ－ベンゾ［ｂ］
カルバゾール－３－カルボニトリル（アレクチニブ）および（１０Ｒ）－７－アミノ－１
２－フルオロ－２，１０，１６－トリメチル－１５－オキソ－１０，１５，１６，１７－
テトラヒドロ－２Ｈ－８，４－（メテノ）ピラゾロ［４，３－ｈ］［２，５，１１］－ベ
ンゾオキサジアザシクロテトラデシン－３－カルボニトリル（ロルラチニブ）から選択さ
れるＡＬＫ阻害剤または薬学的に許容されるその塩、ならびに
（ｉｉ）実施形態５～５８のいずれか一項に記載のＳＨＰ２阻害剤、または薬学的に許容
されるその塩、ならびに任意選択で少なくとも１種の薬学的に許容される担体
を同時投与または逐次投与することを含む、それを必要とする対象においてがんを処置す
る方法。
実施形態８２．前記対象に治療的有効量の
（ｉ）５－クロロ－Ｎ２－［２－イソプロポキシ－５－メチル－４－（４－ピペリジニル
）フェニル］－Ｎ４－［２－（イソプロピルスルホニル）フェニル］－２，４－ピリミジ
ンジアミン（セリチニブ）、または薬学的に許容されるその塩、および
（ｉｉ）表１のＳＨＰ２阻害剤または薬学的に許容されるその塩、および任意選択で少な
くとも１種の薬学的に許容される担体
を同時投与または逐次投与することを含む、それを必要とする対象においてがんを処置す
る方法。
実施形態８３．前記対象に治療的有効量の
（ｉ）５－クロロ－Ｎ２－［２－イソプロポキシ－５－メチル－４－（４－ピペリジニル
）フェニル］－Ｎ４－［２－（イソプロピルスルホニル）フェニル］－２，４－ピリミジ
ンジアミン（セリチニブ）、または薬学的に許容されるその塩、および
（ｉｉ）実施形態５～５８のいずれか一項に記載のＳＨＰ２阻害剤、または薬学的に許容
されるその塩、および任意選択で少なくとも１種の薬学的に許容される担体
を同時投与または逐次投与することを含む、それを必要とする対象においてがんを処置す
る方法。
実施形態８４．がんが、ＡＬＫ陽性がんである、実施形態７９～８３のいずれか一項に
記載の方法。
実施形態８５．がんが、未分化大細胞リンパ腫、胃がん、乳がん、食道がん、結腸直腸
がん、神経芽細胞腫、炎症性筋線維芽細胞腫瘍、腎臓がん、膵臓がんおよび肺がんから選
択されるＡＬＫ陽性がんである、実施形態７９～８３のいずれか一項に記載の方法。
実施形態８６．がんが、ＡＬＫ陽性非小細胞肺がんである、実施形態７９～８３のいず
れか一項に記載の方法。
実施形態８７．がんが、ＡＬＫ陽性神経芽細胞腫である、実施形態７９～８３のいずれ
か一項に記載の方法。
実施形態８８．がんが、ＡＬＫ阻害剤に抵抗性であるＡＬＫ陽性がんである、実施形態
７９～８３のいずれか一項に記載の方法。
実施形態８９．がんが、組合せ医薬のＡＬＫ阻害剤に抵抗性であるＡＬＫ陽性がんであ
る、実施形態７９～８３のいずれか一項に記載の方法。
実施形態９０．がんが、ＡＬＫ阻害剤に対するＡＬＫ非依存的抵抗性によって特性決定
されるＡＬＫ陽性がんである、実施形態７９～８３のいずれか一項に記載の方法。
本発明の一態様は、医薬として使用するための、
（ｉ）ＡＬＫ阻害剤または薬学的に許容されるその塩、および
（ｉｉ）ＳＨＰ２阻害剤または薬学的に許容されるその塩、および任意選択で少なくとも
１種の薬学的に許容される担体
を含む、組合せ医薬もしくは医薬組成物に関する。
本発明の別の態様は、医薬として使用するための、
（ｉ）５－クロロ－Ｎ２－［２－イソプロポキシ－５－メチル－４－（４－ピペリジニル
）フェニル］－Ｎ４－［２－（イソプロピルスルホニル）フェニル］－２，４－ピリミジ
ンジアミン（セリチニブ）、または薬学的に許容されるその塩、および
（ｉｉ）ＳＨＰ２阻害剤または薬学的に許容されるその塩、および任意選択で少なくとも
１種の薬学的に許容される担体
を含む、組合せ医薬もしくは医薬組成物に関する。
本発明の様々な列挙された実施形態は、本明細書に記載されている。各実施形態におい
て特定したフィーチャを他の特定のフィーチャと合わせて、本発明のさらなる実施形態を
提供し得ることが認識される。
実施形態９１．医薬としての、実施形態１～６０のいずれか一項に記載の組合せ医薬の
使用、または実施形態６１に記載の医薬組成物の使用。
本発明の一態様は、がんの処置のための医薬の製造における使用のための、
（ｉ）ＡＬＫ阻害剤または薬学的に許容されるその塩、および
（ｉｉ）ＳＨＰ２阻害剤または薬学的に許容されるその塩、および任意選択で少なくとも
１種の薬学的に許容される担体
を含む、組合せ医薬もしくは医薬組成物に関する。
本発明の別の態様は、がんの処置のための医薬の製造における使用のための、
（ｉ）５－クロロ－Ｎ２－［２－イソプロポキシ－５－メチル－４－（４－ピペリジニル
）フェニル］－Ｎ４－［２－（イソプロピルスルホニル）フェニル］－２，４－ピリミジ
ンジアミン（セリチニブ）、または薬学的に許容されるその塩、および
（ｉｉ）ＳＨＰ２阻害剤または薬学的に許容されるその塩、および任意選択で少なくとも
１種の薬学的に許容される担体
を含む、組合せ医薬もしくは医薬組成物に関する。
本発明の様々な列挙された実施形態は、本明細書に記載されている。各実施形態におい
て特定したフィーチャを他の特定のフィーチャと合わせて、本発明のさらなる実施形態を
提供し得ることが認識される。
実施形態９２．がんの処置のための医薬の製造における、実施形態１～６０のいずれか
一項に記載の組合せ医薬の使用、または実施形態６１に記載の医薬組成物の使用。
実施形態９３．がんが、ＡＬＫ陽性がんである、実施形態９２の使用。
実施形態９４．がんが、未分化大細胞リンパ腫、胃がん、乳がん、食道がん、結腸直腸
がん、神経芽細胞腫、炎症性筋線維芽細胞腫瘍、腎臓がん、膵臓がんおよび肺がんから選
択されるＡＬＫ陽性がんである、実施形態９２の使用。
実施形態９５．がんが、ＡＬＫ陽性非小細胞肺がんである、実施形態９２の使用。
実施形態９６．がんが、ＡＬＫ陽性神経芽細胞腫である、実施形態９２の使用。
実施形態９７．がんが、ＡＬＫ阻害剤に抵抗性であるＡＬＫ陽性がんである、実施形態
９２の使用。
実施形態９８．がんが、組合せ医薬のＡＬＫ阻害剤に抵抗性であるＡＬＫ陽性がんであ
る、実施形態９２の使用。
実施形態９９．がんが、ＡＬＫ阻害剤に対するＡＬＫ非依存的抵抗性によって特性決定
されるＡＬＫ陽性がんである、実施形態９２の使用。
本開示はさらに、治療剤として、がんの処置における使用のためのその同時投与、別々
の投与または逐次投与のための説明書と一緒に、（ａ）ＡＬＫ阻害剤または薬学的に許容
されるその塩、および（ｂ）ＳＨＰ２阻害剤または薬学的に許容されるその塩を含む組合
せ、ならびに任意選択で、医薬組成物の調製における使用のための少なくとも１種の薬学
的に許容される担体を含む商業用パッケージを提供する。
本発明の一態様は、増殖性疾患、例えば、がんの処置において使用するための、その同
時投与または逐次投与のための説明書と一緒に、
（ｉ）ＡＬＫ阻害剤または薬学的に許容されるその塩、および
（ｉｉ）ＳＨＰ２阻害剤または薬学的に許容されるその塩
を含む、組合せ医薬を含む、商業用パッケージに関する。
本発明の別の態様は、増殖性疾患、例えば、がんの処置において使用するための、その
同時投与または逐次投与のための説明書と一緒に、
（ｉ）５－クロロ－Ｎ２－［２－イソプロポキシ－５－メチル－４－（４－ピペリジニル
）フェニル］－Ｎ４－［２－（イソプロピルスルホニル）フェニル］－２，４－ピリミジ
ンジアミン（セリチニブ）、または薬学的に許容されるその塩、および
（ｉｉ）ＳＨＰ２阻害剤または薬学的に許容されるその塩
を含む、組合せ医薬を含む、商業用パッケージに関する。
本発明の様々な列挙された実施形態は、本明細書に記載されている。各実施形態におい
て特定したフィーチャを他の特定のフィーチャと合わせて、本発明のさらなる実施形態を
提供し得ることが認識される。
実施形態１００．がんの処置において使用するための、その同時投与または逐次投与の
ための説明書と一緒に、実施形態１～６０のいずれか一項に記載の組合せ医薬を含む、商
業用パッケージ。
実施形態１０１．がんが、ＡＬＫ陽性がんである、実施形態１００に記載の商業用パッ
ケージ。
実施形態１０２．がんが、未分化大細胞リンパ腫、胃がん、乳がん、食道がん、結腸直
腸がん、神経芽細胞腫、炎症性筋線維芽細胞腫瘍、腎臓がん、膵臓がんおよび肺がんから
選択されるＡＬＫ陽性がんである、実施形態１００に記載の商業用パッケージ。
実施形態１０３．がんが、ＡＬＫ陽性非小細胞肺がんである、実施形態１００に記載の
商業用パッケージ。
実施形態１０４．がんが、ＡＬＫ陽性神経芽細胞腫である、実施形態１００に記載の商
業用パッケージ。
実施形態１０５．がんが、ＡＬＫ阻害剤に抵抗性であるＡＬＫ陽性がんである、実施形
態１００に記載の商業用パッケージ。
実施形態１０６．がんが、組合せ医薬のＡＬＫ阻害剤に抵抗性であるＡＬＫ陽性がんで
ある、実施形態１００に記載の商業用パッケージ。
実施形態１０７．がんが、ＡＬＫ阻害剤に対するＡＬＫ非依存的抵抗性によって特性決
定されるＡＬＫ陽性がんである、実施形態１００に記載の商業用パッケージ。
下記の実施例は、上記の本発明を例示する。しかし、これらは本発明の範囲を決して限
定することを意図しない。本発明の組合せ医薬の有益な効果はまた、当業者にはそれ自体
として公知の他の試験モデルによって決定することができる。
下記は、本開示を通して使用されるある特定の略語のリストである。
Figure 2022184886000011
実施例１：Ｎ－（３－（（３－アミノ－５－（４－アミノ－４－メチルピペリジン－１－
イル）ピラジン－２－イル）チオ）－２－クロロフェニル）－２－ヒドロキシ－４－オキ
ソ－４Ｈ－ピリド［１，２－ａ］ピリミジン－３－カルボキサミド（表１の化合物番号４
４）の合成
Figure 2022184886000012
ステップ１：３－アミノ－２－クロロベンゼンチオール塩酸塩（８．０ｇ、４０．８ｍ
ｍｏｌ）、３－ブロモ－６－クロロピラジン－２－アミン（６．０ｇ、２８．８ｍｍｏｌ
）、ヨウ化銅（Ｉ）（１．１ｇ、５．８ｍｍｏｌ）、１，１０－フェナントロリン（２．
１ｇ、１１．７ｍｍｏｌ）およびリン酸カリウム（１２．５ｇ、５８．９ｍｍｏｌ）のジ
オキサン（８０ｍＬ）懸濁液を、８５℃に４時間加熱した。ＲＴに冷却した後、反応混合
物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、Ｃｅｌｉｔｅ（登録商標）のパッドを通して濾
過し、減圧下で油へと濃縮し、ＤＣＭ（１００ｍＬ）に懸濁した。このように得られたオ
フホワイト色の沈殿物を濾過によって集め、乾燥させ、３－（（３－アミノ－２－クロロ
フェニル）チオ）－６－クロロピラジン－２－アミン（６．５ｇ）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ
２８７．１（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップ２：３－（（３－アミノ－２－クロロフェニル）チオ）－６－クロロピラジン
－２－アミン（０．２９ｇ、１．０ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ－ブチル（４－メチルピペリジ
ン－４－イル）カルバメート（０．４３ｇ、２．０ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．８
７ｍＬ、５．０ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（５ｍＬ）懸濁液を、マイクロ波反応器において１５
０℃まで２時間照射した。ＲＴに冷却した後、反応混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で
希釈し、水およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮し
た。粗生成物をシリカクロマトグラフィー（１０～５０％ＥｔＯＡｃ／ヘプタン）によっ
て精製し、０．４４ｇのｔｅｒｔ－ブチル（１－（６－アミノ－５－（（３－アミノ－２
－クロロフェニル）チオ）ピラジン－２－イル）－４－メチルピペリジン－４－イル）カ
ルバメートを得た。ＭＳ ｍ／ｚ４６５．２（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップ３：ｔｅｒｔ－ブチル（１－（６－アミノ－５－（（３－アミノ－２－クロロ
フェニル）チオ）ピラジン－２－イル）－４－メチルピペリジン－４－イル）カルバメー
ト（０．１３ｇ、０．２６ｍｍｏｌ）およびメチル２－ヒドロキシ－４－オキソ－４Ｈ－
ピリド［１，２－ａ］ピリミジン－３－カルボキシレート（６９．１ｍｇ、０．３１４ｍ
ｍｏｌ）のブロモベンゼン（２ｍＬ）懸濁液を、マイクロ波反応器中で１７０℃に１時間
加熱した。反応混合物をＲＴに冷却した後、これを減圧下で濃縮し、このように得られた
残渣をＨＰＬＣ（水中の１５～４０％ＭｅＣＮ、０．１％ＮＨ４ＯＨモディファイヤー）
によって精製し、ｔｅｒｔ－ブチル（１－（６－アミノ－５－（（２－クロロ－３－（２
－ヒドロキシ－４－オキソ－４Ｈ－ピリド［１，２－ａ］ピリミジン－３－カルボキサミ
ド）フェニル）チオ）ピラジン－２－イル）－４－メチルピペリジン－４－イル）カルバ
メート（０．０９ｇ）を得た。ＭＳ ｍ／ｚ６５３．３（Ｍ＋Ｈ）＋。
ステップ４：ｔｅｒｔ－ブチル（１－（６－アミノ－５－（（２－クロロ－３－（２－
ヒドロキシ－４－オキソ－４Ｈ－ピリド［１，２－ａ］ピリミジン－３－カルボキサミド
）フェニル）チオ）ピラジン－２－イル）－４－メチルピペリジン－４－イル）カルバメ
ート（０．０９ｇ、０．１４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（０．５ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（０．５
ｍＬ）を加えた。ＲＴにて２時間撹拌した後、揮発性物質を減圧下で除去し、このように
得られた残渣をＨＰＬＣ（水中の１５～４０％ＭｅＣＮ、０．１％ＴＦＡモディファイヤ
ー）によって精製した。凍結乾燥した生成物をＨＣｌ（１．２Ｍ）を含有するＭｅＯＨに
溶解し、乾燥させ、Ｎ－（３－（（３－アミノ－５－（４－アミノ－４－メチルピペリジ
ン－１－イル）ピラジン－２－イル）チオ）－２－クロロフェニル）－２－ヒドロキシ－
４－オキソ－４Ｈ－ピリド［１，２－ａ］ピリミジン－３－カルボキサミドをＨＣｌ塩（
０．０８５ｇ）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ｐｐ
ｍ ９．１９（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），８．３４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），
８．２４（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝８
．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｔ，Ｊ＝８．３
Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），４．２６（ｄ，Ｊ＝１４．２Ｈ
ｚ，２Ｈ），３．５２（ｍ，２Ｈ），１．９３（ｍ，４Ｈ），１．５３（ｓ，３Ｈ）．Ｃ
２５Ｈ２６ＣｌＮ８Ｏ３Ｓに対するＨＲＭＳ計算値 （Ｍ＋Ｈ）＋ ５５３．１５３７，
実測値 ５５３．１５２４．ＩＣ５０＝０．００６μＭ．
適切な出発材料を使用して、化合物番号４５～５４は、実施例１に記載されている同様
の方法を使用して合成した。
実施例３：
表１の化合物番号１～３は、国際公開第２０１５／１０７４９３号パンフレットに記載さ
れている方法を使用して合成した。
化合物番号４は、国際公開第２０１５／１０７４９４号パンフレットに記載されている方
法を使用して合成した。
化合物番号５～１７は、国際公開第２０１５／１０７４９５号パンフレットに記載されて
いる方法を使用して合成した。
化合物番号１８～２４は、ＰＣＴ／ＩＢ２０１６０５３５５０号明細書に記載されている
方法を使用して合成した。
化合物番号２５～３６は、ＰＣＴ／ＩＢ２０１６０５３５４９号明細書に記載されている
方法を使用して合成した。
化合物番号３７～４３は、ＰＣＴ／ＩＢ２０１６０５３５４８号明細書に記載されている
方法を使用して合成した。
実施例４：
表１の化合物は、ＳＨＰ２活性を選択的に阻害するそれらの能力についてアセスメント
した。本明細書に記載されている本発明の化合物の阻害特性は、下記のアッセイの任意の
１つにおいて試験することによって証明することができる。
ＳＨＰ２アロステリック阻害アッセイ
ＳＨＰ２は、ビス－チロシル－リン酸化ペプチドがそのＳｒｃ相同性２（ＳＨ２）ドメ
インに結合することによってアロステリックに活性化される。後者の活性化ステップは、
ＳＨＰ２の自己抑制的インターフェースの放出をもたらし、これはＳＨＰ２タンパク質チ
ロシンホスファターゼ（ＰＴＰ）を活性とし、ならびに基質認識および反応触媒作用のた
めに利用可能とする。ＳＨＰ２の触媒活性を、即時蛍光アッセイフォーマットで代替基質
ＤｉＦＭＵＰを使用してモニターした。
さらに具体的には、ホスファターゼ反応は、２５μＬの最終反応容量および下記のアッ
セイ緩衝液条件：６０ｍＭのＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．２、７５ｍＭのＮａＣｌ、７５ｍＭの
ＫＣｌ、１ｍＭのＥＤＴＡ、０．０５％Ｐ－２０、５ｍＭのＤＴＴを使用して、室温にて
３８４ウェルブラックポリスチレンプレート、フラットボトム、ローフランジ、非結合表
面（Ｃｏｒｎｉｎｇ、カタログ番号３５７５）において行った。
ＳＨＰ２の阻害（０．００３～１００μＭで変動する濃度）を、アッセイを使用してモ
ニターしたが、ここで、０．５ｎＭのＳＨＰ２を、０．５μＭのペプチドＩＲＳ１＿ｐＹ
１１７２（ｄＰＥＧ８）ｐＹ１２２２（配列：Ｈ２Ｎ－ＬＮ（ｐＹ）ＩＤＬＤＬＶ（ｄＰ
ＥＧ８）ＬＳＴ（ｐＹ）ＡＳＩＮＦＱＫ－アミド（配列番号１））と共にインキュベート
した。２５℃での３０～６０分のインキュベーションの後、代替基質ＤｉＦＭＵＰ（Ｉｎ
ｖｉｔｒｏｇｅｎ、カタログ番号Ｄ６５６７）を反応物に加え、２５℃にて３０分間イン
キュベートした。次いで、反応物を、ｂｐＶ（Ｐｈｅｎ）（Ｅｎｚｏ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉ
ｅｎｃｅｓカタログ番号ＡＬＸ－２７０－２０４）の５μＬの１６０μＭ溶液を加えるこ
とによってクエンチした。蛍光シグナルを、それぞれ、３４０ｎｍおよび４５０ｎｍの励
起波長および発光波長を使用して、マイクロプレートリーダー（Ｅｎｖｉｓｉｏｎ、Ｐｅ
ｒｋｉ－Ｅｌｍｅｒ）を使用してモニターした。阻害剤用量応答曲線を、対照をベースと
した標準化とフィットさせた、標準化したＩＣ５０回帰曲線を使用して分析した。表１の
化合物についてのＩＣ５０値を、下記の表２において示す。
Figure 2022184886000013
実施例５：本発明の組合せによる処置の後の、ＡＬＫ陽性細胞系における細胞成長阻害お
よび相乗作用アセスメント
細胞系
ＭＧＨ０４９、ＭＧＨ０４５－２ＡおよびＭＧＨ０７３－２Ｂ細胞系は、Ｍａｓｓａｃ
ｈｕｓｅｔｔｓ Ｇｅｎｅｒａｌ Ｈｏｓｐｉｔａｌにおいて確立された。ＭＧＨ０４９
は、Ｆｒｉｂｏｕｌｅｔ Ｌ，ｅｔ ａｌ．Ｃａｎｃｅｒ Ｄｉｓｃｏｖ．２０１４ Ｊ
ｕｎ； ４（６）：６６２～７３に記載されている。ＭＧＨ０４５は、Ｆｒｉｂｏｕｌｅ
ｔ Ｌ，ｅｔ ａｌ．Ｃａｎｃｅｒ Ｄｉｓｃｏｖ．２０１４ Ｊｕｎ； ４（６）：６
６２～７３）に記載されている。ＭＧＨ０４５－１Ａは、Ｓｃｉｅｎｃｅ，２０１４，Ｄ
ｅｃ １９；３４６（６２１６）：１４８０～１）に記載されている。
全てのヒト肺がん試料はインフォームドコンセントを受けた患者から得て、全ての手順
は治験審査委員会（ＩＲＢ）によって承認されたプロトコル下で行った。細胞系は、１０
％ＦＢＳを補充したＤＭＥＭ（ＡＴＣＣ）中、または１５％ＦＢＳを補充したＲＰＭＩ（
ＡＴＣＣ）中で培養した。
ＳＨＰ２阻害は、ｉｎ ｖｉｔｒｏでのセリチニブによるＡＬＫ再構成を有するＮＳＣＬ
Ｃ細胞成長の阻害を増進する－細胞コロニー形成アッセイ
細胞コロニー形成アッセイを使用して、化合物処理の後の細胞生存率および増殖をアセ
スメントした。細胞を、２ｍＬの総容量で６ウェル組織培養プレート（６×１０５個の細
胞／ウェル）中に蒔いた。２４時間後、化合物をプレートに加えた。アッセイのエンドポ
イントにおいて、細胞を固定し、クリスタルバイオレットで染色し、写真を撮った。
図１は、ＳＨＰ２阻害剤（化合物番号１）と組み合わせたセリチニブの抗増殖性効果を
アセスメントするために使用されるＭＧＨ０４９、ＭＧＨ０４５－２ＡおよびＭＧＨ０７
３－２Ｂ細胞による、細胞コロニー形成アッセイから得た写真を示す。細胞をセリチニブ
、化合物番号１または組合せに１４日間曝露し、クリスタルバイオレットで染色した。Ａ
ＬＫおよびＳＨＰ２阻害の組合せは、セリチニブ単独と比較して、細胞生存の有意な阻害
をもたらした。化合物番号１は、単一の薬剤として細胞成長に対して効果を有さなかった
が、これは、これらの細胞系がＡＬＫ依存的であり、かつ生存経路としてＳＨＰ２機能を
介したシグナル伝達は、抵抗性をセリチニブに与えることを示唆する。ＡＬＫおよびＳＨ
Ｐ２阻害の組合せが、ＡＬＫ阻害剤、特に、セリチニブの抗腫瘍活性を増進し得るか、か
つ／またはＡＬＫ陽性がん、例えば、ＮＳＣＬＣにおいてＡＬＫ阻害剤抵抗性、特に、セ
リチニブ抵抗性を克服し得ることをこれらの結果は示唆した。
ｉｎ ｖｉｖｏでの異種移植片研究において、ＡＬＫおよびＳＨＰ２阻害の組合せは、腫
瘍成長の阻害において単一の薬剤単独より強力である
ＭＧＨ０４９およびＭＧＨ０４５－２Ａ腫瘍異種移植片モデルを使用して、ｉｎ ｖｉ
ｖｏでのＳＨＰ２阻害剤とのＡＬＫ阻害剤の組合せの有効性を評価した。全ての動物試験
は、Ｇｕｉｄｅ ｆｏｒ ｔｈｅ Ｃａｒｅ ａｎｄ Ｕｓｅ ｏｆ Ｌａｂｏｒａｔｏ
ｒｙ Ａｎｉｍａｌｓ ａｎｄ Ｎｏｖａｒｔｉｓ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ａｎ
ｉｍａｌ Ｃａｒｅ ａｎｄ Ｕｓｅ Ｃｏｍｍｉｔｔｅｅ（ＩＡＣＵＣ）の規則および
ガイドラインにおいて公表されているようなガイドラインに従って行った。ＭＧＨ０４５
－２Ａ細胞を、指数的成長の間に収集した。それぞれの胸腺欠損の雌性ヌードマウス（Ｈ
ａｒｌａｎ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ、Ｉｎｄｉａｎａｐｏｌｉｓ、ＩＮ）は、０．２
ｍＬの冷たいＰＢＳに懸濁させた５×１０６個のＮＢ－１細胞を右上側腹部の皮下に播種
された。ＭＧＨ０４９異種移植片腫瘍の発生は、２ステップを含んだ。第１のステップに
おいて、指数的成長の間に収集した１×１０７個のＭＧＨ０４９細胞を、０．２ｍＬの総
容量の冷たいＰＢＳおよびＭａｔｒｉｇｅｌ（ＢＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｓａｎ
Ｊｏｓｅ、ＣＡ）の１：１混合物に懸濁させ、ヌードマウスの右上側腹部の皮下に注射し
た。このステップにおいて確立した腫瘍を、集め、断片化した。次いで、腫瘍断片をヌー
ドマウスの右上側腹部中に埋め込んだ。腫瘍体積を、カリパスで週に２回モニターした。
腫瘍体積が概ね２００ｍｍ３に達したとき、マウスを無作為化し（群毎にｎ＝５）、それ
ぞれ、ビヒクル、２５ｍｇ／ｋｇのセリチニブ、７５ｍｇ／ｋｇの化合物番号１、または
２５ｍｇ／ｋｇのセリチニブおよび７５ｍｇ／ｋｇの化合物番号１を毎日経口的に投与し
た。
図２は、ＭＧＨ０４９腫瘍異種移植片モデルにおいて、セリチニブおよびＳＨＰ２阻害
剤（化合物番号１）の組合せが、腫瘍成長の阻害においていずれかの化合物単独より有効
であったことを示す。図３は、ＭＧＨ０４５－２Ａ腫瘍異種移植片モデルにおいて、セリ
チニブおよびＳＨＰ２阻害剤（化合物番号１）の組合せが、腫瘍成長の阻害においていず
れかの化合物単独より有効であったことを示す。図４は、ＭＧＨ０７３－Ｂ腫瘍異種移植
片モデルにおいて、セリチニブおよびＳＨＰ２阻害剤（化合物番号１）の組合せが、腫瘍
成長の阻害においていずれかの化合物単独より有効であったことを示す。
図１～４において示すデータは、ＳＨＰ２阻害剤、例として、セリチニブおよび化合物
番号１と組み合わせた、ＡＬＫ阻害剤についての相乗的な組合せ活性が、ｉｎ ｖｉｔｒ
ｏでの細胞増殖アッセイおよびｉｎ ｖｉｖｏでの異種移植片研究の両方において観察さ
れたことを示す。
同様の挙動は、表１の他の化合物を使用して得られると考えられる。
ＳＨＰ２阻害は、ｉｎ ｖｉｔｒｏでのセリチニブによるＡＬＫ再構成を有するＮＳＣＬ
Ｃ細胞成長の阻害を増進する－細胞コロニー形成アッセイ－セリチニブ抵抗性ＭＧＨ０４
９細胞
ＳＨＰ２阻害剤、例として、セリチニブと組み合わせたＡＬＫ阻害剤についての相乗的
な組合せ活性を、セリチニブ抵抗性ＭＧＨ０４９細胞による細胞コロニー形成アッセイを
使用してさらに示した。セリチニブ抵抗性ＭＧＨ０４９細胞による細胞コロニー形成アッ
セイを使用して、表１のＳＨＰ２阻害剤と組み合わせたセリチニブの抗増殖性効果をアセ
スメントした。
セリチニブ抵抗性ＭＧＨ０４９細胞を、０．５ｍＬの総容量で１２ウェル組織培養プレ
ート（２×１０５個の細胞／ウェル）に蒔いた。２４時間後、化合物を、プレートに加え
た。細胞を、ＤＭＳＯ、セリチニブ（０．５μＭ）、表１の化合物（３μＭ）、またはセ
リチニブ（０．５μＭ）および表１の化合物（３μＭ）の組合せに７日間曝露した。アッ
セイのエンドポイントにおいて、細胞を固定し、クリスタルバイオレットで染色し、写真
を撮った。次いで、クリスタルバイオレット染色を、２０％酢酸中で抽出し、５９０ｎｍ
での吸光度として２連で測定した。吸光度は、１００に設定した、ＤＭＳＯ（化合物を有
さない）中の６回の読取りの平均に標準化した。
表３は、ＤＭＳＯ単独中または０．５μＭのセリチニブを伴う、表１の化合物で得た５
９０ｎｍでの標準化したクリスタルバイオレット吸光度を示す。
図１において観察されるように、表３におけるデータは、ＡＬＫおよびＳＨＰ２阻害の
組合せが、セリチニブ抵抗性細胞において、セリチニブ単独と比較して、細胞生存の有意
な阻害をもたらしたことを示す。化合物番号１は、単一の薬剤として細胞成長に対して効
果を有さなかったが、これは、これらの細胞系がＡＬＫ依存的であり、かつ生存経路とし
てＳＨＰ２機能を介したシグナル伝達は、抵抗性をセリチニブに与えることを示唆する。
ＡＬＫおよびＳＨＰ２阻害の組合せが、ＡＬＫ阻害剤、特に、セリチニブの抗腫瘍活性を
増進し得るか、かつ／またはＡＬＫ陽性がん、例えば、ＮＳＣＬＣにおいてＡＬＫ阻害剤
抵抗性、特に、セリチニブ抵抗性を克服し得ることをこれらの結果は示唆した。
Figure 2022184886000014
Figure 2022184886000015
Figure 2022184886000021

本発明は次の実施態様を含む。
［１］
組合せ医薬であって、
（ｉ）ＡＬＫ阻害剤または薬学的に許容されるその塩、および
（ｉｉ）ＳＨＰ２阻害剤または薬学的に許容されるその塩
を含む、組合せ医薬。
［２］
少なくとも１種の薬学的に許容される担体をさらに含む、上記［１］に記載の組合せ医薬。
［３］
上記［１］または［２］に記載の組合せ医薬、および少なくとも１種の薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物。
［４］
前記ＡＬＫ阻害剤または薬学的に許容されるその塩、および前記ＳＨＰ２阻害剤または薬学的に許容されるその塩が、がんの処置における使用のために、合わせて治療的に有効な量で提供される、上記［１］もしくは［２］に記載の組合せ医薬、または上記［３］に記載の医薬組成物。
［５］
前記ＡＬＫ阻害剤または薬学的に許容されるその塩、および前記ＳＨＰ２阻害剤または薬学的に許容されるその塩が、がんの処置における使用のために、相乗的有効量で提供される、上記［４］に記載の組合せ医薬、または上記［４］に記載の医薬組成物。
［６］
がんの処置において使用するための、その同時投与または逐次投与のための説明書と一緒に、上記［１］～［５］のいずれかに記載の組合せ医薬または医薬組成物を含む、商業用パッケージ。
［７］
前記がんが、ＡＬＫ陽性がんである、上記［４］もしくは［５］に記載の組合せ医薬もしくは医薬組成物、または上記［６］に記載の商業用パッケージ。
［８］
前記がんが、未分化大細胞リンパ腫、胃がん、乳がん、食道がん、結腸直腸がん、神経芽細胞腫、炎症性筋線維芽細胞腫瘍、腎臓がん、膵臓がんおよび肺がんから選択されるＡＬＫ陽性がんである、上記［４］もしくは［５］に記載の組合せ医薬もしくは医薬組成物、または上記［６］に記載の商業用パッケージ。
［９］
前記がんが、ＡＬＫ陽性非小細胞肺がんである、上記［４］もしくは［５］に記載の組合せ医薬もしくは医薬組成物、または上記［６］に記載の商業用パッケージ。
［１０］
前記がんが、ＡＬＫ陽性神経芽細胞腫である、上記［４］もしくは［５］に記載の組合せ医薬もしくは医薬組成物、または上記［６］に記載の商業用パッケージ。
［１１］
前記がんが、ＡＬＫ阻害剤に抵抗性であるＡＬＫ陽性がんである、上記［４］もしくは［５］に記載の組合せ医薬もしくは医薬組成物、または上記［６］に記載の商業用パッケージ。
［１２］
前記がんが、前記組合せ医薬の前記ＡＬＫ阻害剤に抵抗性であるＡＬＫ陽性がんである、上記［４］もしくは［５］に記載の組合せ医薬もしくは医薬組成物、または上記［６］に記載の商業用パッケージ。
［１３］
前記がんが、ＡＬＫ阻害剤に対するＡＬＫ非依存的抵抗性によって特性決定されるＡＬＫ陽性がんである、上記［４］もしくは［５］に記載の組合せ医薬もしくは医薬組成物、または上記［６］に記載の商業用パッケージ。
［１４］
医薬として使用するための、上記［１］もしくは［２］に記載の組合せ医薬、上記［３］に記載の医薬組成物、または上記［６］に記載の商業用パッケージ。
［１５］
がんの処置において使用するための、上記［１］もしくは［２］に記載の組合せ医薬、上記［３］に記載の医薬組成物、または上記［６］に記載の商業用パッケージ。
［１６］
がんの処置のための医薬の製造における、上記［１］もしくは［２］に記載の組合せ医薬、上記［３］に記載の医薬組成物、または上記［６］に記載の商業用パッケージの使用。
［１７］
対象においてがんを処置する方法であって、前記対象に治療的有効量の
（ｉ）ＡＬＫ阻害剤または薬学的に許容されるその塩、および
（ｉｉ）ＳＨＰ２阻害剤または薬学的に許容されるその塩
を投与することを含む、方法。
［１８］
前記がんが、ＡＬＫ陽性がんである、上記［１５］に記載の使用のための組合せ医薬、上記［１５］に記載の使用のための医薬組成物、上記［１５］に記載の使用のための商業用パッケージ、上記［１６］に記載の組合せ医薬の使用、上記［１６］に記載の医薬組成物の使用、上記［１６］に記載の商業用パッケージの使用、または上記［１７］に記載のがんを処置する方法。
［１９］
前記がんが、未分化大細胞リンパ腫、胃がん、乳がん、食道がん、結腸直腸がん、神経芽細胞腫、炎症性筋線維芽細胞腫瘍、腎臓がん、膵臓がんおよび肺がんから選択されるＡＬＫ陽性がんである、上記［１５］に記載の使用のための組合せ医薬、上記［１５］に記載の使用のための医薬組成物、上記［１５］に記載の使用のための商業用パッケージ、上記［１６］に記載の組合せ医薬の使用、上記［１６］に記載の医薬組成物の使用、上記［１６］に記載の商業用パッケージの使用、または上記［１７］に記載のがんを処置する方法。
［２０］
前記がんが、ＡＬＫ陽性非小細胞肺がんである、上記［１５］に記載の使用のための組合せ医薬、上記［１５］に記載の使用のための医薬組成物、上記［１５］に記載の使用のための商業用パッケージ、上記［１６］に記載の組合せ医薬の使用、上記［１６］に記載の医薬組成物の使用、上記［１６］に記載の商業用パッケージの使用、または上記［１７］に記載のがんを処置する方法。
［２１］
前記がんが、ＡＬＫ陽性神経芽細胞腫である、上記［１５］に記載の使用のための組合せ医薬、上記［１５］に記載の使用のための医薬組成物、上記［１５］に記載の使用のための商業用パッケージ、上記［１６］に記載の組合せ医薬の使用、上記［１６］に記載の医薬組成物の使用、上記［１６］に記載の商業用パッケージの使用、または上記［１７］に記載のがんを処置する方法。
［２２］
前記がんが、ＡＬＫ阻害剤に抵抗性であるＡＬＫ陽性がんである、上記［１５］に記載の使用のための組合せ医薬、上記［１５］に記載の使用のための医薬組成物、上記［１５］に記載の使用のための商業用パッケージ、上記［１６］に記載の組合せ医薬の使用、上記［１６］に記載の医薬組成物の使用、上記［１６］に記載の商業用パッケージの使用、または上記［１７］に記載のがんを処置する方法。
［２３］
前記がんが、前記組合せ医薬の前記ＡＬＫ阻害剤に抵抗性であるＡＬＫ陽性がんである、上記［１５］に記載の使用のための組合せ医薬、上記［１５］に記載の使用のための医薬組成物、上記［１５］に記載の使用のための商業用パッケージ、上記［１６］に記載の組合せ医薬の使用、上記［１６］に記載の医薬組成物の使用、上記［１６］に記載の商業用パッケージの使用、または上記［１７］に記載のがんを処置する方法。
［２４］
前記がんが、ＡＬＫ阻害剤に対するＡＬＫ非依存的抵抗性によって特性決定されるＡＬＫ陽性がんである、上記［１５］に記載の使用のための組合せ医薬、上記［１５］に記載の使用のための医薬組成物、上記［１５］に記載の使用のための商業用パッケージ、上記［１６］に記載の組合せ医薬の使用、上記［１６］に記載の医薬組成物の使用、上記［１６］に記載の商業用パッケージの使用、または上記［１７］に記載のがんを処置する方法。
［２５］
前記ＡＬＫ阻害剤が、５－クロロ－Ｎ２－［２－イソプロポキシ－５－メチル－４－（４－ピペリジニル）フェニル］－Ｎ４－［２－（イソプロピルスルホニル）フェニル］－２，４－ピリミジンジアミン（セリチニブ）、（１０Ｒ）－７－アミノ－１２－フルオロ－２，１０，１６－トリメチル－１５－オキソ－１０，１５，１６，１７－テトラヒドロ－２Ｈ－８，４－（メテノ）ピラゾロ［４，３－ｈ］［２，５，１１］－ベンゾオキサジアザシクロテトラデシン－３－カルボニトリル（ロルラチニブ；ＰＦ－０６４６３９２２）、
Figure 2022184886000022
から選択される、上記［１］もしくは［２］に記載の組合せ医薬、上記［３］に記載の医薬組成物、上記［６］に記載の商業用パッケージ、上記［４］、［５］、［７］～［１５］もしくは［１８］～［２４］のいずれかに記載の使用のための組合せ医薬、上記［４］、［５］、［７］～［１５］もしくは［１８］～［２４］のいずれかに記載の使用のための医薬組成物、上記［４］、［５］、［７］～［１５］もしくは［１８］～［２４］のいずれかに記載の使用のための商業用パッケージ、上記［１６］もしくは［１８］～［２４］のいずれかに記載の組合せ医薬の使用、上記［１６］もしくは［１８］～［２４］のいずれかに記載の医薬組成物の使用、上記［１６］もしくは［１８］～［２４］のいずれかに記載の商業用パッケージの使用、または上記［１７］～［２４］のいずれかに記載のがんを処置する方法。
［２６］
前記ＡＬＫ阻害剤が、５－クロロ－Ｎ２－［２－イソプロポキシ－５－メチル－４－（４－ピペリジニル）フェニル］－Ｎ４－［２－（イソプロピルスルホニル）フェニル］－２，４－ピリミジンジアミン（セリチニブ）である、上記［１］もしくは［２］に記載の組合せ医薬、上記［３］に記載の医薬組成物、上記［６］に記載の商業用パッケージ、上記［４］、［５］、［７］～［１５］もしくは［１８］～［２４］のいずれかに記載の使用のための組合せ医薬、上記［４］、［５］、［７］～［１５］もしくは［１８］～［２４］のいずれかに記載の使用のための医薬組成物、上記［４］、［５］、［７］～［１５］もしくは［１８］～［２４］のいずれかに記載の使用のための商業用パッケージ、上記［１６］もしくは［１８］～［２４］のいずれかに記載の組合せ医薬の使用、上記［１６］もしくは［１８］～［２４］のいずれかに記載の医薬組成物の使用、上記［１６］もしくは［１８］～［２４］のいずれかに記載の商業用パッケージの使用、または上記［１７］～［２４］のいずれかに記載のがんを処置する方法。
［２７］
前記ＳＨＰ２阻害剤が、
６－（４－アミノ－４－メチルピペリジン－１－イル）－３－（２，３－ジクロロフェニル）ピラジン－２－アミン；
６－（４－（アミノメチル）－４－フェニルピペリジン－１－イル）－３－（２，３－ジクロロフェニル）ピラジン－２－アミン；
６－（４－（アミノメチル）－４－メチルピペリジン－１－イル）－３－（２，３－ジクロロフェニル）ピラジン－２－アミン；
６－（４－（アミノメチル）－４－メチルピペリジン－１－イル）－３－（（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）チオ）ピラジン－２－アミン；
（Ｒ）－８－（６－アミノ－５－（（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）チオ）ピラジン－２－イル）－８－アザスピロ［４．５］デカン－１－アミン；
（Ｒ）－８－（６－アミノ－５－（（２－アミノ－３－クロロピリジン－４－イル）チオ）ピラジン－２－イル）－８－アザスピロ［４．５］デカン－１－アミン；
（３Ｓ，４Ｓ）－８－（６－アミノ－５－（２，３－ジクロロフェニル）ピラジン－２－イル）－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－４－アミン；
３－（２，３－ジクロロフェニル）－６－（１，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－８－イル）ピラジン－２－アミン；
（Ｒ）－８－（６－アミノ－５－（２，３－ジクロロフェニル）ピラジン－２－イル）－８－アザスピロ［４．５］デカン－１－アミン；
（Ｓ）－８－（６－アミノ－５－（（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）チオ）ピラジン－２－イル）－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－４－アミン；
（Ｓ）－８－（６－アミノ－５－（（２－アミノ－３－クロロピリジン－４－イル）チオ）ピラジン－２－イル）－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－４－アミン；
（１Ｒ，３Ｒ）－８－（６－アミノ－５－（（２－アミノ－３－クロロピリジン－４－イル）チオ）ピラジン－２－イル）－３－メチル－８－アザスピロ［４．５］デカン－１－アミン；
（２Ｓ，４Ｒ）－４－アミノ－８－（６－アミノ－５－（（２，３－ジクロロピリジン－４－イル）チオ）ピラジン－２－イル）－８－アザスピロ［４．５］デカン－２－オール；
（２Ｒ，４Ｒ）－４－アミノ－８－（６－アミノ－５－（（２，３－ジクロロピリジン－４－イル）チオ）ピラジン－２－イル）－８－アザスピロ［４．５］デカン－２－オール；
（１Ｒ）－８－（６－アミノ－５－（（２－アミノ－３－クロロピリジン－４－イル）チオ）ピラジン－２－イル）－２－メチル－８－アザスピロ［４．５］デカン－１－アミン；
（３Ｓ，４Ｓ）－８－（６－アミノ－５－（（２－アミノ－３－クロロピリジン－４－イル）チオ）ピラジン－２－イル）－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－４－アミン；
（３Ｓ，４Ｓ）－８－（６－アミノ－５－（（２－アミノ－３－クロロピリジン－４－イル）チオ）ピラジン－２－イル）－３－エチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－４－アミン；
（２Ｒ，４Ｒ）－４－アミノ－８－（５－（（２－アミノ－３－クロロピリジン－４－イル）チオ）ピラジン－２－イル）－８－アザスピロ［４．５］デカン－２－オール；
（１Ｒ，３Ｒ）－８－（５－（（２－アミノ－３－クロロピリジン－４－イル）チオ）ピラジン－２－イル）－３－メチル－８－アザスピロ［４．５］デカン－１－アミン；
（１Ｒ）－８－（５－（（２－アミノ－３－クロロピリジン－４－イル）チオ）ピラジン－２－イル）－２－メチル－８－アザスピロ［４．５］デカン－１－アミン；
（３Ｓ，４Ｓ）－８－（５－（（６－アミノ－２，３－ジクロロピリジン－４－イル）チオ）ピラジン－２－イル）－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－４－アミン；
（３Ｓ，４Ｓ）－８－（５－（（２－アミノ－３－クロロピリジン－４－イル）チオ）ピラジン－２－イル）－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－４－アミン；
（Ｒ）－８－（５－（（２－アミノ－３－クロロピリジン－４－イル）チオ）ピラジン－２－イル）－８－アザスピロ［４．５］デカン－１－アミン；
（Ｓ）－８－（５－（（２－アミノ－３－クロロピリジン－４－イル）チオ）ピラジン－２－イル）－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－４－アミン；
６－アミノ－２－（（３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－イル）－３－メチル－５－（（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）チオ）ピリミジン－４（３Ｈ）－オン；
６－アミノ－２－（（３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－イル）－５－（（３－クロロ－２－メチルピリジン－４－イル）チオ）－３－メチルピリミジン－４（３Ｈ）－オン；
６－アミノ－２－（（３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－イル）－５－（（２，３－ジクロロフェニル）チオ）－３－メチルピリミジン－４（３Ｈ）－オン；
６－アミノ－２－（（１Ｒ，３Ｒ）－１－アミノ－３－メチル－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－イル）－３－メチル－５－（（３－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル）チオ）ピリミジン－４（３Ｈ）－オン；
６－アミノ－２－（（１Ｒ，３Ｒ）－１－アミノ－３－メチル－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－イル）－５－（２，３－ジクロロフェニル）－３－メチルピリミジン－４（３Ｈ）－オン；
６－アミノ－２－（（３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－イル）－５－（（２－クロロ－３－メトキシフェニル）チオ）－３－メチルピリミジン－４（３Ｈ）－オン；
６－アミノ－２－（（３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－３－エチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－イル）－３－メチル－５－（（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）チオ）ピリミジン－４（３Ｈ）－オン；
６－アミノ－５－（（３－アミノ－２－（トリフルオロメチル）フェニル）チオ）－２－（（３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－イル）－３－メチルピリミジン－４（３Ｈ）－オン；
（Ｒ）－６－アミノ－２－（１－アミノ－３，３－ジフルオロ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－イル）－５－（（２－アミノ－３－クロロピリジン－４－イル）チオ）－３－メチルピリミジン－４（３Ｈ）－オン；
６－アミノ－２－（（３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－イル）－３－メチル－５－（（３－（トリフルオロメチル）ピリジン－４－イル）チオ）ピリミジン－４（３Ｈ）－オン；
６－アミノ－２－（（１Ｒ，３Ｒ）－１－アミノ－３－メチル－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－イル）－５－（４－クロロフェニル）－３－メチルピリミジン－４（３Ｈ）－オン；
６－アミノ－２－（（１Ｒ，３Ｒ）－１－アミノ－３－メチル－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－イル）－３－メチル－５－フェニルピリミジン－４（３Ｈ）－オン；
（Ｒ）－６－（１－アミノ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－イル）－３－（２，３－ジクロロフェニル）－５－メチル－２，５－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－オン；
２－（４－（アミノメチル）－４－メチルピペリジン－１－イル）－５－（２，３－ジクロロフェニル）－３，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－オン；
（３Ｓ，４Ｓ）－８－（３－（２，３－ジクロロピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｂ］ピラジン－６－イル）－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－４－アミン；
３－（６－アミノ－２－メチルピリジン－３－イル）－６－（（１Ｒ，３Ｒ）－１－アミノ－３－メチル－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－イル）－５－メチル－２，５－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－オン；
（Ｒ）－３－（６－アミノ－２－メチルピリジン－３－イル）－６－（１－アミノ－３，３－ジフルオロ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－イル）－５－メチル－２，５－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－オン；
６－（（３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－イル）－３－（３－クロロ－２－（シクロプロピルアミノ）ピリジン－４－イル）－５－メチル－２，５－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－オン；
２－（（３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－イル）－５－（３－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－３－メチル－３，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－オン；
Ｎ－（３－（（３－アミノ－５－（４－アミノ－４－メチルピペリジン－１－イル）ピラジン－２－イル）チオ）－２－クロロフェニル）－２－ヒドロキシ－４－オキソ－４Ｈ－ピリド［１，２－ａ］ピリミジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－（３－（（３－アミノ－５－（（３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－イル）ピラジン－２－イル）チオ）－２－クロロフェニル）－２－ヒドロキシ－４－オキソ－６，７，８，９－テトラヒドロ－４Ｈ－ピリド［１，２－ａ］ピリミジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－（３－（（３－アミノ－５－（４－アミノ－４－メチルピペリジン－１－イル）ピラジン－２－イル）チオ）－２－クロロフェニル）－４－ヒドロキシ－２－オキソ－１－フェニル－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－３－カルボキサミド；
（Ｒ）－Ｎ－（３－（（３－アミノ－５－（１－アミノ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－イル）ピラジン－２－イル）チオ）－２－クロロフェニル）－２－ヒドロキシ－４－オキソ－６，７，８，９－テトラヒドロ－４Ｈ－ピリド［１，２－ａ］ピリミジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－（３－（（３－アミノ－５－（４－（アミノメチル）－４－メチルピペリジン－１－イル）ピラジン－２－イル）チオ）－２－クロロフェニル）－２－ヒドロキシ－４－オキソ－６，７，８，９－テトラヒドロ－４Ｈ－ピリド［１，２－ａ］ピリミジン－３－カルボキサミド；
（Ｒ）－Ｎ－（３－（（３－アミノ－５－（１－アミノ－３，３－ジフルオロ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－イル）ピラジン－２－イル）チオ）－２－クロロフェニル）－２－ヒドロキシ－４－オキソ－６，７，８，９－テトラヒドロ－４Ｈ－ピリド［１，２－ａ］ピリミジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－（３－（（３－アミノ－５－（４－（アミノメチル）－４－メチルピペリジン－１－イル）ピラジン－２－イル）チオ）－２－クロロフェニル）－２－ヒドロキシ－４－オキソ－４Ｈ－ピリド［１，２－ａ］ピリミジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－（３－（（３－アミノ－５－（４－アミノ－４－（フルオロメチル）ピペリジン－１－イル）ピラジン－２－イル）チオ）－２－クロロフェニル）－２－ヒドロキシ－４－オキソ－６，７，８，９－テトラヒドロ－４Ｈ－ピリド［１，２－ａ］ピリミジン－３－カルボキサミド；
Ｎ－（３－（（３－アミノ－５－（４－アミノ－４－（フルオロメチル）ピペリジン－１－イル）ピラジン－２－イル）チオ）－２－クロロフェニル）－２－ヒドロキシ－４－オキソ－４Ｈ－ピリド［１，２－ａ］ピリミジン－３－カルボキサミド；
（Ｓ）－Ｎ－（３－（（３－アミノ－５－（４－アミノ－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－イル）ピラジン－２－イル）チオ）－２－クロロフェニル）－２－ヒドロキシ－４－オキソ－６，７，８，９－テトラヒドロ－４Ｈ－ピリド［１，２－ａ］ピリミジン－３－カルボキサミド、および
Ｎ－（３－（（３－アミノ－５－（４－アミノ－４－メチルピペリジン－１－イル）ピラジン－２－イル）チオ）－２－クロロフェニル）－５－ベンジル－４－ヒドロキシ－１－メチル－２－オキソ－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－３－カルボキサミド
から選択される、上記［１］、［２］、［２５］もしくは［２６］のいずれかに記載の組合せ医薬、上記［３］、［２５］もしくは［２６］のいずれかに記載の医薬組成物、上記［６］、［２５］もしくは［２６］のいずれかに記載の商業用パッケージ、上記［４］、［５］、［７］～［１５］もしくは［１８］～［２６］のいずれかに記載の使用のための組合せ医薬、上記［６］に記載の使用のための医薬組成物、上記［１４］、［１５］もしくは［１８］～［２６］のいずれかに記載の使用のための商業用パッケージ、上記［１６］もしくは［１８］～［２６］のいずれかに記載の組合せ医薬の使用、上記［１６］もしくは［１８］～［２６］のいずれかに記載の医薬組成物の使用、上記［１６］もしくは［１８］～［２６］のいずれかに記載の商業用パッケージの使用、または上記［１７］～［２６］のいずれかに記載のがんを処置する方法。

Claims (27)

  1. 組合せ医薬であって、
    （ｉ）ＡＬＫ阻害剤または薬学的に許容されるその塩、および
    （ｉｉ）ＳＨＰ２阻害剤または薬学的に許容されるその塩
    を含む、組合せ医薬。
  2. 少なくとも１種の薬学的に許容される担体をさらに含む、請求項１に記載の組合せ医薬
    。
  3. 請求項１または２に記載の組合せ医薬、および少なくとも１種の薬学的に許容される担
    体を含む、医薬組成物。
  4. 前記ＡＬＫ阻害剤または薬学的に許容されるその塩、および前記ＳＨＰ２阻害剤または
    薬学的に許容されるその塩が、がんの処置における使用のために、共同での治療的有効量
    で提供される、請求項１もしくは２に記載の組合せ医薬、または請求項３に記載の医薬組
    成物。
  5. 前記ＡＬＫ阻害剤または薬学的に許容されるその塩、および前記ＳＨＰ２阻害剤または
    薬学的に許容されるその塩が、がんの処置における使用のために、相乗的有効量で提供さ
    れる、請求項４に記載の組合せ医薬、または請求項４に記載の医薬組成物。
  6. がんの処置において使用するための、その同時投与または逐次投与のための説明書と一
    緒に、請求項１～５のいずれか一項に記載の組合せ医薬または医薬組成物を含む、商業用
    パッケージ。
  7. 前記がんが、ＡＬＫ陽性がんである、請求項４もしくは５に記載の組合せ医薬もしくは
    医薬組成物、または請求項６に記載の商業用パッケージ。
  8. 前記がんが、未分化大細胞リンパ腫、胃がん、乳がん、食道がん、結腸直腸がん、神経
    芽細胞腫、炎症性筋線維芽細胞腫瘍、腎臓がん、膵臓がんおよび肺がんから選択されるＡ
    ＬＫ陽性がんである、請求項４もしくは５に記載の組合せ医薬もしくは医薬組成物、また
    は請求項６に記載の商業用パッケージ。
  9. 前記がんが、ＡＬＫ陽性非小細胞肺がんである、請求項４もしくは５に記載の組合せ医
    薬もしくは医薬組成物、または請求項６に記載の商業用パッケージ。
  10. 前記がんが、ＡＬＫ陽性神経芽細胞腫である、請求項４もしくは５に記載の組合せ医薬
    もしくは医薬組成物、または請求項６に記載の商業用パッケージ。
  11. 前記がんが、ＡＬＫ阻害剤に抵抗性であるＡＬＫ陽性がんである、請求項４もしくは５
    に記載の組合せ医薬もしくは医薬組成物、または請求項６に記載の商業用パッケージ。
  12. 前記がんが、前記組合せ医薬の前記ＡＬＫ阻害剤に抵抗性であるＡＬＫ陽性がんである
    、請求項４もしくは５に記載の組合せ医薬もしくは医薬組成物、または請求項６に記載の
    商業用パッケージ。
  13. 前記がんが、ＡＬＫ阻害剤に対するＡＬＫ非依存的抵抗性によって特性決定されるＡＬ
    Ｋ陽性がんである、請求項４もしくは５に記載の組合せ医薬もしくは医薬組成物、または
    請求項６に記載の商業用パッケージ。
  14. 医薬として使用するための、請求項１もしくは２に記載の組合せ医薬、請求項３に記載
    の医薬組成物、または請求項６に記載の商業用パッケージ。
  15. がんの処置において使用するための、請求項１もしくは２に記載の組合せ医薬、請求項
    ３に記載の医薬組成物、または請求項６に記載の商業用パッケージ。
  16. がんの処置のための医薬の製造における、請求項１もしくは２に記載の組合せ医薬、請
    求項３に記載の医薬組成物、または請求項６に記載の商業用パッケージの使用。
  17. 対象においてがんを処置する方法であって、前記対象に治療的有効量の
    （ｉ）ＡＬＫ阻害剤または薬学的に許容されるその塩、および
    （ｉｉ）ＳＨＰ２阻害剤または薬学的に許容されるその塩
    を投与することを含む、方法。
  18. 前記がんが、ＡＬＫ陽性がんである、請求項１５に記載の使用のための組合せ医薬、請
    求項１５に記載の使用のための医薬組成物、請求項１５に記載の使用のための商業用パッ
    ケージ、請求項１６に記載の組合せ医薬の使用、請求項１６に記載の医薬組成物の使用、
    請求項１６に記載の商業用パッケージの使用、または請求項１７に記載のがんを処置する
    方法。
  19. 前記がんが、未分化大細胞リンパ腫、胃がん、乳がん、食道がん、結腸直腸がん、神経
    芽細胞腫、炎症性筋線維芽細胞腫瘍、腎臓がん、膵臓がんおよび肺がんから選択されるＡ
    ＬＫ陽性がんである、請求項１５に記載の使用のための組合せ医薬、請求項１５に記載の
    使用のための医薬組成物、請求項１５に記載の使用のための商業用パッケージ、請求項１
    ６に記載の組合せ医薬の使用、請求項１６に記載の医薬組成物の使用、請求項１６に記載
    の商業用パッケージの使用、または請求項１７に記載のがんを処置する方法。
  20. 前記がんが、ＡＬＫ陽性非小細胞肺がんである、請求項１５に記載の使用のための組合
    せ医薬、請求項１５に記載の使用のための医薬組成物、請求項１５に記載の使用のための
    商業用パッケージ、請求項１６に記載の組合せ医薬の使用、請求項１６に記載の医薬組成
    物の使用、請求項１６に記載の商業用パッケージの使用、または請求項１７に記載のがん
    を処置する方法。
  21. 前記がんが、ＡＬＫ陽性神経芽細胞腫である、請求項１５に記載の使用のための組合せ
    医薬、請求項１５に記載の使用のための医薬組成物、請求項１５に記載の使用のための商
    業用パッケージ、請求項１６に記載の組合せ医薬の使用、請求項１６に記載の医薬組成物
    の使用、請求項１６に記載の商業用パッケージの使用、または請求項１７に記載のがんを
    処置する方法。
  22. 前記がんが、ＡＬＫ阻害剤に抵抗性であるＡＬＫ陽性がんである、請求項１５に記載の
    使用のための組合せ医薬、請求項１５に記載の使用のための医薬組成物、請求項１５に記
    載の使用のための商業用パッケージ、請求項１６に記載の組合せ医薬の使用、請求項１６
    に記載の医薬組成物の使用、請求項１６に記載の商業用パッケージの使用、または請求項
    １７に記載のがんを処置する方法。
  23. 前記がんが、前記組合せ医薬の前記ＡＬＫ阻害剤に抵抗性であるＡＬＫ陽性がんである
    、請求項１５に記載の使用のための組合せ医薬、請求項１５に記載の使用のための医薬組
    成物、請求項１５に記載の使用のための商業用パッケージ、請求項１６に記載の組合せ医
    薬の使用、請求項１６に記載の医薬組成物の使用、請求項１６に記載の商業用パッケージ
    の使用、または請求項１７に記載のがんを処置する方法。
  24. 前記がんが、ＡＬＫ阻害剤に対するＡＬＫ非依存的抵抗性によって特性決定されるＡＬ
    Ｋ陽性がんである、請求項１５に記載の使用のための組合せ医薬、請求項１５に記載の使
    用のための医薬組成物、請求項１５に記載の使用のための商業用パッケージ、請求項１６
    に記載の組合せ医薬の使用、請求項１６に記載の医薬組成物の使用、請求項１６に記載の
    商業用パッケージの使用、または請求項１７に記載のがんを処置する方法。
  25. 前記ＡＬＫ阻害剤が、５－クロロ－Ｎ２－［２－イソプロポキシ－５－メチル－４－（
    ４－ピペリジニル）フェニル］－Ｎ４－［２－（イソプロピルスルホニル）フェニル］－
    ２，４－ピリミジンジアミン（セリチニブ）、（１０Ｒ）－７－アミノ－１２－フルオロ
    －２，１０，１６－トリメチル－１５－オキソ－１０，１５，１６，１７－テトラヒドロ
    －２Ｈ－８，４－（メテノ）ピラゾロ［４，３－ｈ］［２，５，１１］－ベンゾオキサジ
    アザシクロテトラデシン－３－カルボニトリル（ロルラチニブ；ＰＦ－０６４６３９２２
    ）、
    Figure 2022184886000016
    から選択される、請求項１もしくは２に記載の組合せ医薬、請求項３に記載の医薬組成物
    、請求項６に記載の商業用パッケージ、請求項４、５、７～１５もしくは１８～２４のい
    ずれか一項に記載の使用のための組合せ医薬、請求項４、５、７～１５もしくは１８～２
    ４のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物、請求項４、５、７～１５もしくは１
    ８～２４のいずれか一項に記載の使用のための商業用パッケージ、請求項１６もしくは１
    ８～２４のいずれか一項に記載の組合せ医薬の使用、請求項１６もしくは１８～２４のい
    ずれか一項に記載の医薬組成物の使用、請求項１６もしくは１８～２４のいずれか一項に
    記載の商業用パッケージの使用、または請求項１７～２４のいずれか一項に記載のがんを
    処置する方法。
  26. 前記ＡＬＫ阻害剤が、５－クロロ－Ｎ２－［２－イソプロポキシ－５－メチル－４－（
    ４－ピペリジニル）フェニル］－Ｎ４－［２－（イソプロピルスルホニル）フェニル］－
    ２，４－ピリミジンジアミン（セリチニブ）である、請求項１もしくは２に記載の組合せ
    医薬、請求項３に記載の医薬組成物、請求項６に記載の商業用パッケージ、請求項４、５
    、７～１５もしくは１８～２４のいずれか一項に記載の使用のための組合せ医薬、請求項
    ４、５、７～１５もしくは１８～２４のいずれか一項に記載の使用のための医薬組成物、
    請求項４、５、７～１５もしくは１８～２４のいずれか一項に記載の使用のための商業用
    パッケージ、請求項１６もしくは１８～２４のいずれか一項に記載の組合せ医薬の使用、
    請求項１６もしくは１８～２４のいずれか一項に記載の医薬組成物の使用、請求項１６も
    しくは１８～２４のいずれか一項に記載の商業用パッケージの使用、または請求項１７～
    ２４のいずれか一項に記載のがんを処置する方法。
  27. 前記ＳＨＰ２阻害剤が、
    ６－（４－アミノ－４－メチルピペリジン－１－イル）－３－（２，３－ジクロロフェニ
    ル）ピラジン－２－アミン；
    ６－（４－（アミノメチル）－４－フェニルピペリジン－１－イル）－３－（２，３－ジ
    クロロフェニル）ピラジン－２－アミン；
    ６－（４－（アミノメチル）－４－メチルピペリジン－１－イル）－３－（２，３－ジク
    ロロフェニル）ピラジン－２－アミン；
    ６－（４－（アミノメチル）－４－メチルピペリジン－１－イル）－３－（（２－（トリ
    フルオロメチル）ピリジン－３－イル）チオ）ピラジン－２－アミン；
    （Ｒ）－８－（６－アミノ－５－（（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）
    チオ）ピラジン－２－イル）－８－アザスピロ［４．５］デカン－１－アミン；
    （Ｒ）－８－（６－アミノ－５－（（２－アミノ－３－クロロピリジン－４－イル）チオ
    ）ピラジン－２－イル）－８－アザスピロ［４．５］デカン－１－アミン；
    （３Ｓ，４Ｓ）－８－（６－アミノ－５－（２，３－ジクロロフェニル）ピラジン－２－
    イル）－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－４－アミン；
    ３－（２，３－ジクロロフェニル）－６－（１，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－８
    －イル）ピラジン－２－アミン；
    （Ｒ）－８－（６－アミノ－５－（２，３－ジクロロフェニル）ピラジン－２－イル）－
    ８－アザスピロ［４．５］デカン－１－アミン；
    （Ｓ）－８－（６－アミノ－５－（（２－（トリフルオロメチル）ピリジン－３－イル）
    チオ）ピラジン－２－イル）－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－４－アミ
    ン；
    （Ｓ）－８－（６－アミノ－５－（（２－アミノ－３－クロロピリジン－４－イル）チオ
    ）ピラジン－２－イル）－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－４－アミン；
    （１Ｒ，３Ｒ）－８－（６－アミノ－５－（（２－アミノ－３－クロロピリジン－４－イ
    ル）チオ）ピラジン－２－イル）－３－メチル－８－アザスピロ［４．５］デカン－１－
    アミン；
    （２Ｓ，４Ｒ）－４－アミノ－８－（６－アミノ－５－（（２，３－ジクロロピリジン－
    ４－イル）チオ）ピラジン－２－イル）－８－アザスピロ［４．５］デカン－２－オール
    ；
    （２Ｒ，４Ｒ）－４－アミノ－８－（６－アミノ－５－（（２，３－ジクロロピリジン－
    ４－イル）チオ）ピラジン－２－イル）－８－アザスピロ［４．５］デカン－２－オール
    ；
    （１Ｒ）－８－（６－アミノ－５－（（２－アミノ－３－クロロピリジン－４－イル）チ
    オ）ピラジン－２－イル）－２－メチル－８－アザスピロ［４．５］デカン－１－アミン
    ；
    （３Ｓ，４Ｓ）－８－（６－アミノ－５－（（２－アミノ－３－クロロピリジン－４－イ
    ル）チオ）ピラジン－２－イル）－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］
    デカン－４－アミン；
    （３Ｓ，４Ｓ）－８－（６－アミノ－５－（（２－アミノ－３－クロロピリジン－４－イ
    ル）チオ）ピラジン－２－イル）－３－エチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］
    デカン－４－アミン；
    （２Ｒ，４Ｒ）－４－アミノ－８－（５－（（２－アミノ－３－クロロピリジン－４－イ
    ル）チオ）ピラジン－２－イル）－８－アザスピロ［４．５］デカン－２－オール；
    （１Ｒ，３Ｒ）－８－（５－（（２－アミノ－３－クロロピリジン－４－イル）チオ）ピ
    ラジン－２－イル）－３－メチル－８－アザスピロ［４．５］デカン－１－アミン；
    （１Ｒ）－８－（５－（（２－アミノ－３－クロロピリジン－４－イル）チオ）ピラジン
    －２－イル）－２－メチル－８－アザスピロ［４．５］デカン－１－アミン；
    （３Ｓ，４Ｓ）－８－（５－（（６－アミノ－２，３－ジクロロピリジン－４－イル）チ
    オ）ピラジン－２－イル）－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン
    －４－アミン；
    （３Ｓ，４Ｓ）－８－（５－（（２－アミノ－３－クロロピリジン－４－イル）チオ）ピ
    ラジン－２－イル）－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－４－
    アミン；
    （Ｒ）－８－（５－（（２－アミノ－３－クロロピリジン－４－イル）チオ）ピラジン－
    ２－イル）－８－アザスピロ［４．５］デカン－１－アミン；
    （Ｓ）－８－（５－（（２－アミノ－３－クロロピリジン－４－イル）チオ）ピラジン－
    ２－イル）－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デカン－４－アミン；
    ６－アミノ－２－（（３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－３－メチル－２－オキサ－８－アザス
    ピロ［４．５］デカン－８－イル）－３－メチル－５－（（２－（トリフルオロメチル）
    ピリジン－３－イル）チオ）ピリミジン－４（３Ｈ）－オン；
    ６－アミノ－２－（（３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－３－メチル－２－オキサ－８－アザス
    ピロ［４．５］デカン－８－イル）－５－（（３－クロロ－２－メチルピリジン－４－イ
    ル）チオ）－３－メチルピリミジン－４（３Ｈ）－オン；
    ６－アミノ－２－（（３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－３－メチル－２－オキサ－８－アザス
    ピロ［４．５］デカン－８－イル）－５－（（２，３－ジクロロフェニル）チオ）－３－
    メチルピリミジン－４（３Ｈ）－オン；
    ６－アミノ－２－（（１Ｒ，３Ｒ）－１－アミノ－３－メチル－８－アザスピロ［４．５
    ］デカン－８－イル）－３－メチル－５－（（３－（トリフルオロメチル）ピリジン－４
    －イル）チオ）ピリミジン－４（３Ｈ）－オン；
    ６－アミノ－２－（（１Ｒ，３Ｒ）－１－アミノ－３－メチル－８－アザスピロ［４．５
    ］デカン－８－イル）－５－（２，３－ジクロロフェニル）－３－メチルピリミジン－４
    （３Ｈ）－オン；
    ６－アミノ－２－（（３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－３－メチル－２－オキサ－８－アザス
    ピロ［４．５］デカン－８－イル）－５－（（２－クロロ－３－メトキシフェニル）チオ
    ）－３－メチルピリミジン－４（３Ｈ）－オン；
    ６－アミノ－２－（（３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－３－エチル－２－オキサ－８－アザス
    ピロ［４．５］デカン－８－イル）－３－メチル－５－（（２－（トリフルオロメチル）
    ピリジン－３－イル）チオ）ピリミジン－４（３Ｈ）－オン；
    ６－アミノ－５－（（３－アミノ－２－（トリフルオロメチル）フェニル）チオ）－２－
    （（３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５］デ
    カン－８－イル）－３－メチルピリミジン－４（３Ｈ）－オン；
    （Ｒ）－６－アミノ－２－（１－アミノ－３，３－ジフルオロ－８－アザスピロ［４．５
    ］デカン－８－イル）－５－（（２－アミノ－３－クロロピリジン－４－イル）チオ）－
    ３－メチルピリミジン－４（３Ｈ）－オン；
    ６－アミノ－２－（（３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－３－メチル－２－オキサ－８－アザス
    ピロ［４．５］デカン－８－イル）－３－メチル－５－（（３－（トリフルオロメチル）
    ピリジン－４－イル）チオ）ピリミジン－４（３Ｈ）－オン；
    ６－アミノ－２－（（１Ｒ，３Ｒ）－１－アミノ－３－メチル－８－アザスピロ［４．５
    ］デカン－８－イル）－５－（４－クロロフェニル）－３－メチルピリミジン－４（３Ｈ
    ）－オン；
    ６－アミノ－２－（（１Ｒ，３Ｒ）－１－アミノ－３－メチル－８－アザスピロ［４．５
    ］デカン－８－イル）－３－メチル－５－フェニルピリミジン－４（３Ｈ）－オン；
    （Ｒ）－６－（１－アミノ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－イル）－３－（２，
    ３－ジクロロフェニル）－５－メチル－２，５－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ
    ］ピリミジン－４－オン；
    ２－（４－（アミノメチル）－４－メチルピペリジン－１－イル）－５－（２，３－ジク
    ロロフェニル）－３，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－オン
    ；
    （３Ｓ，４Ｓ）－８－（３－（２，３－ジクロロピリジン－４－イル）－１Ｈ－ピラゾロ
    ［３，４－ｂ］ピラジン－６－イル）－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．
    ５］デカン－４－アミン；
    ３－（６－アミノ－２－メチルピリジン－３－イル）－６－（（１Ｒ，３Ｒ）－１－アミ
    ノ－３－メチル－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－イル）－５－メチル－２，５－
    ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－オン；
    （Ｒ）－３－（６－アミノ－２－メチルピリジン－３－イル）－６－（１－アミノ－３，
    ３－ジフルオロ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－イル）－５－メチル－２，５－
    ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－４－オン；
    ６－（（３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５
    ］デカン－８－イル）－３－（３－クロロ－２－（シクロプロピルアミノ）ピリジン－４
    －イル）－５－メチル－２，５－ジヒドロ－４Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｄ］ピリミジン－
    ４－オン；
    ２－（（３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－３－メチル－２－オキサ－８－アザスピロ［４．５
    ］デカン－８－イル）－５－（３－クロロ－２－メトキシピリジン－４－イル）－３－メ
    チル－３，７－ジヒドロ－４Ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－オン；
    Ｎ－（３－（（３－アミノ－５－（４－アミノ－４－メチルピペリジン－１－イル）ピラ
    ジン－２－イル）チオ）－２－クロロフェニル）－２－ヒドロキシ－４－オキソ－４Ｈ－
    ピリド［１，２－ａ］ピリミジン－３－カルボキサミド；
    Ｎ－（３－（（３－アミノ－５－（（３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－３－メチル－２－オキ
    サ－８－アザスピロ［４．５］デカン－８－イル）ピラジン－２－イル）チオ）－２－ク
    ロロフェニル）－２－ヒドロキシ－４－オキソ－６，７，８，９－テトラヒドロ－４Ｈ－
    ピリド［１，２－ａ］ピリミジン－３－カルボキサミド；
    Ｎ－（３－（（３－アミノ－５－（４－アミノ－４－メチルピペリジン－１－イル）ピラ
    ジン－２－イル）チオ）－２－クロロフェニル）－４－ヒドロキシ－２－オキソ－１－フ
    ェニル－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－３－カルボキサミド；
    （Ｒ）－Ｎ－（３－（（３－アミノ－５－（１－アミノ－８－アザスピロ［４．５］デカ
    ン－８－イル）ピラジン－２－イル）チオ）－２－クロロフェニル）－２－ヒドロキシ－
    ４－オキソ－６，７，８，９－テトラヒドロ－４Ｈ－ピリド［１，２－ａ］ピリミジン－
    ３－カルボキサミド；
    Ｎ－（３－（（３－アミノ－５－（４－（アミノメチル）－４－メチルピペリジン－１－
    イル）ピラジン－２－イル）チオ）－２－クロロフェニル）－２－ヒドロキシ－４－オキ
    ソ－６，７，８，９－テトラヒドロ－４Ｈ－ピリド［１，２－ａ］ピリミジン－３－カル
    ボキサミド；
    （Ｒ）－Ｎ－（３－（（３－アミノ－５－（１－アミノ－３，３－ジフルオロ－８－アザ
    スピロ［４．５］デカン－８－イル）ピラジン－２－イル）チオ）－２－クロロフェニル
    ）－２－ヒドロキシ－４－オキソ－６，７，８，９－テトラヒドロ－４Ｈ－ピリド［１，
    ２－ａ］ピリミジン－３－カルボキサミド；
    Ｎ－（３－（（３－アミノ－５－（４－（アミノメチル）－４－メチルピペリジン－１－
    イル）ピラジン－２－イル）チオ）－２－クロロフェニル）－２－ヒドロキシ－４－オキ
    ソ－４Ｈ－ピリド［１，２－ａ］ピリミジン－３－カルボキサミド；
    Ｎ－（３－（（３－アミノ－５－（４－アミノ－４－（フルオロメチル）ピペリジン－１
    －イル）ピラジン－２－イル）チオ）－２－クロロフェニル）－２－ヒドロキシ－４－オ
    キソ－６，７，８，９－テトラヒドロ－４Ｈ－ピリド［１，２－ａ］ピリミジン－３－カ
    ルボキサミド；
    Ｎ－（３－（（３－アミノ－５－（４－アミノ－４－（フルオロメチル）ピペリジン－１
    －イル）ピラジン－２－イル）チオ）－２－クロロフェニル）－２－ヒドロキシ－４－オ
    キソ－４Ｈ－ピリド［１，２－ａ］ピリミジン－３－カルボキサミド；
    （Ｓ）－Ｎ－（３－（（３－アミノ－５－（４－アミノ－２－オキサ－８－アザスピロ［
    ４．５］デカン－８－イル）ピラジン－２－イル）チオ）－２－クロロフェニル）－２－
    ヒドロキシ－４－オキソ－６，７，８，９－テトラヒドロ－４Ｈ－ピリド［１，２－ａ］
    ピリミジン－３－カルボキサミド、および
    Ｎ－（３－（（３－アミノ－５－（４－アミノ－４－メチルピペリジン－１－イル）ピラ
    ジン－２－イル）チオ）－２－クロロフェニル）－５－ベンジル－４－ヒドロキシ－１－
    メチル－２－オキソ－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－３－カルボキサミド
    から選択される、請求項１、２、２５もしくは２６のいずれか一項に記載の組合せ医薬、
    請求項３、２５もしくは２６のいずれか一項に記載の医薬組成物、請求項６、２５もしく
    は２６のいずれか一項に記載の商業用パッケージ、請求項４、５、７～１５もしくは１８
    ～２６のいずれか一項に記載の使用のための組合せ医薬、請求項６に記載の使用のための
    医薬組成物、請求項１４、１５もしくは１８～２６のいずれか一項に記載の使用のための
    商業用パッケージ、請求項１６もしくは１８～２６のいずれか一項に記載の組合せ医薬の
    使用、請求項１６もしくは１８～２６のいずれか一項に記載の医薬組成物の使用、請求項
    １６もしくは１８～２６のいずれか一項に記載の商業用パッケージの使用、または請求項
    １７～２６のいずれか一項に記載のがんを処置する方法。

JP2022142153A 2017-01-10 2022-09-07 Ａｌｋ阻害剤およびｓｈｐ２阻害剤を含む組合せ医薬 Pending JP2022184886A (ja)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201762444493P 2017-01-10 2017-01-10
US62/444,493 2017-01-10
JP2019536863A JP2020504136A (ja) 2017-01-10 2018-01-08 Ａｌｋ阻害剤およびｓｈｐ２阻害剤を含む組合せ医薬
PCT/IB2018/050111 WO2018130928A1 (en) 2017-01-10 2018-01-08 Pharmaceutical combination comprising an alk inhibitor and a shp2 inhibitor

Related Parent Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2019536863A Division JP2020504136A (ja) 2017-01-10 2018-01-08 Ａｌｋ阻害剤およびｓｈｐ２阻害剤を含む組合せ医薬

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JP2022184886A true JP2022184886A (ja) 2022-12-13
JP2022184886A5 JP2022184886A5 (ja) 2023-06-08

Family

ID=61028108

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2019536863A Pending JP2020504136A (ja) 2017-01-10 2018-01-08 Ａｌｋ阻害剤およびｓｈｐ２阻害剤を含む組合せ医薬
JP2022142153A Pending JP2022184886A (ja) 2017-01-10 2022-09-07 Ａｌｋ阻害剤およびｓｈｐ２阻害剤を含む組合せ医薬

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2019536863A Pending JP2020504136A (ja) 2017-01-10 2018-01-08 Ａｌｋ阻害剤およびｓｈｐ２阻害剤を含む組合せ医薬

Country Status (11)

Country Link
US (2) US20190343836A1 (ja)
EP (1) EP3568204B1 (ja)
JP (2) JP2020504136A (ja)
KR (1) KR102571130B1 (ja)
CN (1) CN110730678B (ja)
AU (1) AU2018207464B2 (ja)
CA (1) CA3048340A1 (ja)
ES (1) ES2964956T3 (ja)
IL (1) IL267617A (ja)
RU (1) RU2769132C2 (ja)
WO (1) WO2018130928A1 (ja)

Families Citing this family (65)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US11466017B2 (en) 2011-03-10 2022-10-11 Board Of Regents, The University Of Texas System Heterocyclic inhibitors of PTPN11
JO3517B1 (ar) 2014-01-17 2020-07-05 Novartis Ag ان-ازاسبيرو الكان حلقي كبديل مركبات اريل-ان مغايرة وتركيبات لتثبيط نشاط shp2
MA43807A (fr) 2016-03-04 2018-11-28 Taiho Pharmaceutical Co Ltd Préparation et composition de traitement de tumeurs malignes
US11883404B2 (en) 2016-03-04 2024-01-30 Taiho Pharmaceuticals Co., Ltd. Preparation and composition for treatment of malignant tumors
WO2017210134A1 (en) 2016-05-31 2017-12-07 Board Of Regents, University Of Texas System Heterocyclic inhibitors of ptpn11
CA3026784A1 (en) * 2016-06-07 2017-12-14 Jacobio Pharmaceuticals Co., Ltd. Heterocyclic pyrazine derivatives useful as shp2 inhibitors
MX2018015625A (es) 2016-06-14 2019-03-06 Novartis Ag Compuestos y composiciones para inhibir la actividad de shp2.
SG11201900157RA (en) 2016-07-12 2019-02-27 Revolution Medicines Inc 2,5-disubstituted 3-methyl pyrazines and 2,5,6-trisubstituted 3-methyl pyrazines as allosteric shp2 inhibitors
JP7240319B2 (ja) 2017-01-23 2023-03-15 レヴォリューション・メディスンズ，インコーポレイテッド アロステリックｓｈｐ２阻害剤としての二環式化合物
EP3571189B1 (en) 2017-01-23 2023-03-29 Revolution Medicines, Inc. Pyridine compounds as allosteric shp2 inhibitors
WO2019051084A1 (en) 2017-09-07 2019-03-14 Revolution Medicines, Inc. SHP2 INHIBITOR COMPOSITIONS AND METHODS OF TREATING CANCER
US10435389B2 (en) 2017-09-11 2019-10-08 Krouzon Pharmaccuticals, Inc. Octahydrocyclopenta[c]pyrrole allosteric inhibitors of SHP2
WO2019075265A1 (en) * 2017-10-12 2019-04-18 Revolution Medicines, Inc. PYRIDINE, PYRAZINE AND TRIAZINE COMPOUNDS AS ALLOSTERIC INHIBITORS OF SHP2
MX2020006273A (es) 2017-12-15 2020-09-14 Revolution Medicines Inc Compuestos policiclicos como inhibidores alostericos de shp2.
SG11202006778TA (en) 2018-03-02 2020-08-28 Otsuka Pharma Co Ltd Pharmaceutical compounds
EP3769765B1 (en) 2018-03-19 2024-04-17 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. Pharmaceutical composition including sodium alkyl sulfate
US10561655B2 (en) 2018-03-21 2020-02-18 Synblia Therapeutics, Inc. SHP2 inhibitors and uses thereof
MX2020011528A (es) 2018-05-02 2021-02-09 Navire Pharma Inc Inhibidores heterociclicos sustituidos de ptpn11.
EA202190342A1 (ru) * 2018-07-24 2021-07-22 Тайхо Фармасьютикал Ко., Лтд. Гетеробициклические соединения для ингибирования активности shp2
EP4356973A2 (en) 2018-08-10 2024-04-24 Navire Pharma, Inc. 6-(4-amino-3-methyl-2-oxa-8-azaspiro[4.5]decan-8-yl)-3-(2,3-dichlorophenyl)-2-methylpyrimidin-4(3h)-one derivatives and related compounds as ptpn11 (shp2) inhibitors for treating cancer
CA3113233A1 (en) 2018-09-18 2020-03-26 Nikang Therapeutics, Inc. Fused tricyclic ring derivatives as src homology-2 phosphatase inhibitors
CN112867718A (zh) 2018-09-29 2021-05-28 诺华股份有限公司 用于抑制shp2活性的化合物和组合物的制造
WO2020072656A1 (en) 2018-10-03 2020-04-09 Gilead Sciences, Inc. Imidozopyrimidine derivatives
CN111153899B (zh) * 2018-11-08 2023-12-01 四川科伦博泰生物医药股份有限公司 一种取代吡啶化合物、其制备方法和用途
BR112021009880A2 (pt) 2018-11-30 2021-08-17 Tuojie Biotech (Shanghai) Co., Ltd. pirimidina e derivado de heterociclo de nitrogênio de cinco membros, método de preparação para os mesmos e usos médicos dos mesmos
US20220160707A1 (en) * 2019-02-12 2022-05-26 Novartis Ag Pharmaceutical combination comprising tno155 and ribociclib
EP3924053A1 (en) * 2019-02-12 2021-12-22 Novartis AG Pharmaceutical combination comprising tno155 and a krasg12c inhibitor
AU2020222295B2 (en) * 2019-02-12 2023-04-06 Novartis Ag Pharmaceutical combination comprising TNO155 and a PD-1 inhibitor
WO2020180770A1 (en) 2019-03-01 2020-09-10 Revolution Medicines, Inc. Bicyclic heterocyclyl compounds and uses thereof
CN113767100A (zh) 2019-03-01 2021-12-07 锐新医药公司 双环杂芳基化合物及其用途
CN111647000B (zh) 2019-03-04 2021-10-12 勤浩医药（苏州）有限公司 吡嗪类衍生物及其在抑制shp2中的应用
JP2022524759A (ja) 2019-03-07 2022-05-10 メルク パテント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング Ｓｈｐ２アンタゴニストとしてのカルボキサミド－ピリミジン誘導体
CN113646049A (zh) 2019-04-08 2021-11-12 默克专利有限公司 作为shp2拮抗剂的嘧啶酮衍生物
US20220380385A1 (en) 2019-06-28 2022-12-01 Tuojie Biotech(Shanghai) Co., Ltd. Pyrimidine five-membered nitrogen heterocyclic derivative, preparation method thereof and pharmaceutical use thereof
CN114502165A (zh) * 2019-09-23 2022-05-13 苏州浦合医药科技有限公司 Shp2抑制剂及其用途
CN112724145A (zh) * 2019-10-14 2021-04-30 杭州雷索药业有限公司 用于抑制shp2活性的吡嗪衍生物
JP2022553859A (ja) 2019-11-04 2022-12-26 レボリューション メディシンズ インコーポレイテッド Ｒａｓ阻害剤
TW202132315A (zh) 2019-11-04 2021-09-01 美商銳新醫藥公司 Ras 抑制劑
BR112022008565A2 (pt) 2019-11-04 2022-08-09 Revolution Medicines Inc Composto, composição farmacêutica, conjugado, métodos para tratar câncer e um distúrbio relativo à proteína ras
CN114901662A (zh) 2019-11-08 2022-08-12 锐新医药公司 双环杂芳基化合物及其用途
CN114980976A (zh) 2019-11-27 2022-08-30 锐新医药公司 共价ras抑制剂及其用途
WO2021110796A1 (en) * 2019-12-04 2021-06-10 Bayer Aktiengesellschaft Inhibitors of shp2
CN113135910A (zh) * 2020-01-19 2021-07-20 北京诺诚健华医药科技有限公司 嘧啶-4(3h)-酮类杂环化合物、其制备方法及其在医药学上的应用
US20230146795A1 (en) * 2020-01-24 2023-05-11 Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. Enhancement of anti-tumor activity of shp2 inhibitor pyrimidinone in combination with novel cancer medicines in cancers
CN111265529B (zh) * 2020-02-22 2021-07-23 南京大学 蛋白酪氨酸磷酸酶shp2抑制剂在制备治疗银屑病药物中的应用
CN111393459B (zh) * 2020-04-16 2022-07-22 南京安纳康生物科技有限公司 Shp2抑制剂及其用途
KR20230008719A (ko) * 2020-05-08 2023-01-16 노파르티스 아게 Tno155 및 나자르티닙을 포함하는 약제학적 조합물
US20230218765A1 (en) * 2020-05-19 2023-07-13 The Regents Of The University Of Michigan Small molecule degraders of shp2 protein
IL299131A (en) 2020-06-18 2023-02-01 Revolution Medicines Inc Methods for delaying, preventing and treating acquired resistance to RAS inhibitors
EP4208261A1 (en) 2020-09-03 2023-07-12 Revolution Medicines, Inc. Use of sos1 inhibitors to treat malignancies with shp2 mutations
EP4214209A1 (en) 2020-09-15 2023-07-26 Revolution Medicines, Inc. Indole derivatives as ras inhibitors in the treatment of cancer
CN114437116A (zh) * 2020-10-30 2022-05-06 赣江新区博瑞创新医药有限公司 杂环化合物及其制备方法、药物组合物和应用
CN112194652B (zh) * 2020-11-30 2021-03-05 北京华氏开元医药科技有限公司 4-羟甲基-1h-吲哚类化合物、制备方法及应用
CN112402385B (zh) * 2020-11-30 2022-04-01 北京华氏开元医药科技有限公司 4-羟甲基-1h-吲哚类化合物药物制剂及其制备方法
AR124449A1 (es) 2020-12-22 2023-03-29 Qilu Regor Therapeutics Inc Inhibidores de sos1 y usos de los mismos
CA3217092A1 (en) * 2021-05-05 2022-11-10 Farbod Shojaei Combination therapies comprising shp2 inhibitors and egfr tyrosine kinase inhibitors
CN117616031A (zh) 2021-05-05 2024-02-27 锐新医药公司 用于治疗癌症的ras抑制剂
EP4334321A1 (en) 2021-05-05 2024-03-13 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
WO2022235866A1 (en) 2021-05-05 2022-11-10 Revolution Medicines, Inc. Covalent ras inhibitors and uses thereof
EP4368614A1 (en) * 2021-07-07 2024-05-15 Hinova Pharmaceuticals Inc. Synthesis and application of phosphatase degrader
AR127308A1 (es) 2021-10-08 2024-01-10 Revolution Medicines Inc Inhibidores ras
KR20230106506A (ko) * 2022-01-03 2023-07-13 한국생명공학연구원 Cda 억제제를 포함하는 alk 저해제 내성 비소세포폐암 치료용 조성물
TW202342040A (zh) 2022-02-21 2023-11-01 瑞士商諾華公司 藥物配製物
WO2023172940A1 (en) 2022-03-08 2023-09-14 Revolution Medicines, Inc. Methods for treating immune refractory lung cancer
WO2023240263A1 (en) 2022-06-10 2023-12-14 Revolution Medicines, Inc. Macrocyclic ras inhibitors

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP5208123B2 (ja) 2006-12-08 2013-06-12 アイアールエム・リミテッド・ライアビリティ・カンパニー タンパク質キナーゼ阻害剤としての化合物および組成物
NZ703124A (en) * 2012-05-23 2016-07-29 Nerviano Medical Sciences Srl Process for the preparation of n-[5-(3,5-difluoro-benzyl)-1h-indazol-3-yl]-4-(4-methyl-piperazin-1-yl)-2-(tetrahydro-pyran-4-ylamino)-benzamide
RU2016129953A (ru) * 2013-12-23 2018-01-30 Новартис Аг Фармацевтические комбинации
ES2699351T3 (es) 2014-01-17 2019-02-08 Novartis Ag Derivados de 1-piridazin/triazin-3-il-piper(-azina)/idina/pirolidina y composiciones de las mismas para inhibir la actividad de SHP2
JO3517B1 (ar) * 2014-01-17 2020-07-05 Novartis Ag ان-ازاسبيرو الكان حلقي كبديل مركبات اريل-ان مغايرة وتركيبات لتثبيط نشاط shp2
US9815813B2 (en) 2014-01-17 2017-11-14 Novartis Ag 1-(triazin-3-yl/pyridazin-3-yl)-piper(-azine)idine derivatives and compositions therefor for inhibiting the activity of SHP2
CA2955676A1 (en) * 2014-08-25 2016-03-03 Pfizer Inc. Combination of a pd-1 antagonist and an alk inhibitor for treating cancer
US9296721B1 (en) * 2015-02-13 2016-03-29 Yong Xu Method for preparing ALK inhibitor ceritinib
CN112625028A (zh) * 2015-06-19 2021-04-09 诺华股份有限公司 用于抑制shp2活性的化合物和组合物
EP3310771B1 (en) * 2015-06-19 2020-07-22 Novartis AG Compounds and compositions for inhibiting the activity of shp2
ES2741746T3 (es) * 2015-06-19 2020-02-12 Novartis Ag Compuestos y composiciones para inhibir la actividad de SHP2
WO2017156397A1 (en) * 2016-03-11 2017-09-14 Board Of Regents, The University Of Texas Sysytem Heterocyclic inhibitors of ptpn11
EP3515916B1 (en) * 2016-09-22 2023-06-07 Relay Therapeutics, Inc. Shp2 phosphatase inhibitors and methods of use thereof
TW201819386A (zh) * 2016-10-24 2018-06-01 美商傳達治療有限公司 Shp2磷酸酶抑制劑及其使用方法

Also Published As

Publication number Publication date
KR20190104530A (ko) 2019-09-10
RU2769132C2 (ru) 2022-03-28
CN110730678A (zh) 2020-01-24
AU2018207464B2 (en) 2020-05-14
JP2020504136A (ja) 2020-02-06
CA3048340A1 (en) 2018-07-19
IL267617A (en) 2019-08-29
RU2019120986A3 (ja) 2021-03-19
CN110730678B (zh) 2022-07-15
EP3568204B1 (en) 2023-08-30
KR102571130B1 (ko) 2023-08-28
US20190343836A1 (en) 2019-11-14
US20220241277A1 (en) 2022-08-04
RU2019120986A (ru) 2021-02-12
WO2018130928A1 (en) 2018-07-19
AU2018207464A1 (en) 2019-06-20
EP3568204A1 (en) 2019-11-20
ES2964956T3 (es) 2024-04-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP2022184886A (ja) Ａｌｋ阻害剤およびｓｈｐ２阻害剤を含む組合せ医薬
JP6863970B2 (ja) ヘテロ環式化合物およびそれらの使用
US10130629B2 (en) Pharmaceutical combinations
JP6532878B2 (ja) 組合せ医薬
RU2646758C2 (ru) Гетероарил пиридоны и азапиридоны с электрофильной функциональностью
US20160074409A1 (en) Treatment of Skeletal-Related Disorders
JP6695353B2 (ja) Ｆｇｆｒ４阻害剤としてのホルミル化ｎ−複素環式誘導体
UA125216C2 (uk) Комбінована терапія
EA017952B1 (ru) ПИРРОЛО[2,3-d]ПИРИДИНЫ И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ ТИРОЗИНКИНАЗЫ
KR20140138927A (ko) Tor 키나제 억제자를 사용하는 암의 치료
AU2010295622A1 (en) Tricyclic compounds and pharmaceutical uses thereof
TWI741286B (zh) 治療癌症之方法
WO2014081714A2 (en) Methods of treating a disease or disorder associated with bruton's tyrosine kinase
TW202116301A (zh) 藥物組合及其用途
WO2021100677A1 (ja) 併用医薬

Legal Events

Date Code Title Description
A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20221004

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20221007

A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20221007

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20230531

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20230905

A601 Written request for extension of time

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601

Effective date: 20231023

A02 Decision of refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02

Effective date: 20240423