CN110730678A - 包含alk抑制剂和shp2抑制剂的药物组合 - Google Patents

包含alk抑制剂和shp2抑制剂的药物组合 Download PDF

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Abstract

本发明涉及用于同时或相继施用的药物组合，所述药物组合包含呈游离形式的ALK抑制剂或其药学上可接受的盐，呈游离形式的SHP2抑制剂或其药学上可接受的盐，以及任选地药学上可接受的载体；涉及这种组合在治疗增殖性疾病中的用途；并且涉及治疗患有增殖性疾病的受试者的方法，所述方法包括施用治疗有效量的这种组合。

Description

包含ALK抑制剂和SHP2抑制剂的药物组合
技术领域
本发明涉及药物组合，该药物组合包含作为组合配偶体之一的间变性淋巴瘤激酶(ALK)抑制剂；这种组合在治疗增殖性疾病(如癌症，特别是非小细胞肺癌(NSCLC))中的用途；以及治疗患有增殖性疾病(如癌症，特别是非小细胞肺癌)的受试者的方法，该方法包括施用治疗有效量的这种组合。
背景技术
靶向间变性淋巴瘤激酶(ALK)重排肺癌的高效和高选择性抑制剂已经用于治疗患有非小细胞肺癌(NSCLC)的患者。然而，尽管有这些治疗选择，但仍存在抗性病例。对这些选择性抑制剂的抗性可以通过多种机制发展，如通过ALK中的继发突变，或激活补偿性信号传导途径。因此，仍然需要有效且安全的治疗剂来治疗此类抗性病例。
发明内容
本发明提供了可以用于治疗癌症(特别是ALK重排(即，ALK阳性)癌症，如非小细胞肺癌(NSCLC))的药物组合与治疗方法。该癌症也可以对ALK抑制剂有抗性；例如，由于激活的旁路信号传导途径(脱靶抗性)。我们发现，共同靶向ALK和SHP2扩增了ALK抑制剂的抗增殖作用，即便在ALK抗性癌症中也是如此。我们还发现，涉及使用ALK抑制剂和SHP2抑制剂的组合共同靶向ALK和SHP2的方法降低细胞的RAS-GTP负载潜力并抑制磷酸化ERK反弹，这甚至可以克服ALK重排癌症(如NSCLC)的脱靶抗性。
本发明分别单独地或组合地提供以下方面、有利特征和具体实施例，如以下项目所列出：
项目1：一种药物组合，包含：
(i)ALK抑制剂或其药学上可接受的盐，以及
(ii)SHP2抑制剂或其药学上可接受的盐。
项目2：根据项目1所述的药物组合，还包含至少一种药学上可接受的载体。
项目3：一种药物组合物，包含根据项目1或2所述的药物组合，以及至少一种药学上可接受的载体。
项目4：根据项目1或2所述的药物组合，或根据项目3所述的药物组合物，其中该ALK抑制剂或其药学上可接受的盐和该SHP2抑制剂或其药学上可接受的盐以联合治疗有效量提供，用于在癌症的治疗中使用。
项目5：根据项目4所述的药物组合，或根据项目4所述的药物组合物，其中该ALK抑制剂或其药学上可接受的盐和该SHP2抑制剂或其药学上可接受的盐以协同有效量提供，用于在癌症的治疗中使用。
项目6：一种商业包装，包含根据项目1至5中任一项所述的药物组合或药物组合物，连同用于同时或相继施用该药物组合或药物组合物的说明书，用于在癌症的治疗中使用。
项目7：根据项目4或5所述的药物组合、根据项目4或5所述的药物组合物、或根据项目6所述的商业包装，其中该癌症是ALK阳性癌症。
项目8：根据项目4或项目5所述的药物组合或药物组合物，或根据项目6所述的商业包装，其中该癌症是选自间变性大细胞淋巴瘤、胃癌、乳腺癌、食道癌、结肠直肠癌、神经母细胞瘤、炎性肌纤维母细胞瘤、肾癌、胰腺癌和肺癌的ALK阳性癌症。
项目9：根据项目4或项目5所述的药物组合或药物组合物，或根据项目6所述的商业包装，其中该癌症是ALK阳性非小细胞肺癌。
项目10：根据项目4或项目5所述的药物组合或药物组合物，或根据项目6所述的商业包装，其中该癌症是ALK阳性神经母细胞瘤。
项目11：根据项目4或项目5所述的药物组合或药物组合物，或根据项目6所述的商业包装。
项目12：根据项目4或项目5所述的药物组合或药物组合物，或根据项目6所述的商业包装，其中该癌症是对该药物组合的ALK抑制剂有抗性的ALK阳性癌症。
项目13：根据项目4或项目5所述的药物组合或药物组合物，或根据项目6所述的商业包装，其中该癌症是特征在于对ALK抑制剂有ALK非依赖性抗性的ALK阳性癌症。
项目14：根据项目1或2所述的药物组合、根据项目3所述的药物组合物或根据项目6所述的商业包装，用于作为药物使用。
项目15：根据项目1或2所述的药物组合、根据项目3所述的药物组合物或根据项目6所述的商业包装，用于在癌症的治疗中使用。
项目16：根据项目1或2所述的药物组合、根据项目3所述的药物组合物或根据项目6所述的商业包装在制造用于治疗癌症的药物中的用途。
项目17：一种治疗受试者的癌症的方法，包括向所述受试者施用治疗有效量的：
(i)ALK抑制剂或其药学上可接受的盐，以及
(ii)SHP2抑制剂或其药学上可接受的盐。
项目18：根据项目15所述使用的药物组合、根据项目15所述使用的药物组合物、根据项目15所述使用的商业包装、根据项目16所述的药物组合的用途、根据项目16所述的药物组合物的用途、根据项目16所述的商业包装的用途、或根据项目17所述的治疗癌症的方法，其中该癌症是ALK阳性癌症。
项目19：根据项目15所述使用的药物组合、根据项目15所述使用的药物组合物、根据项目15所述使用的商业包装、根据项目16所述的药物组合的用途、根据项目16所述的药物组合物的用途、根据项目16所述的商业包装的用途、或根据项目17所述的治疗癌症的方法，其中该癌症是选自间变性大细胞淋巴瘤、胃癌、乳腺癌、食道癌、结肠直肠癌、神经母细胞瘤、炎性肌纤维母细胞瘤、肾癌、胰腺癌和肺癌的ALK阳性癌症。
项目20：根据项目15所述使用的药物组合、根据项目15所述使用的药物组合物、根据项目15所述使用的商业包装、根据项目16所述的药物组合的用途、根据项目16所述的药物组合物的用途、根据项目16所述的商业包装的用途、或根据项目17所述的治疗癌症的方法，其中该癌症是ALK阳性非小细胞肺癌。
项目21：根据项目15所述使用的药物组合、根据项目15所述使用的药物组合物、根据项目15所述使用的商业包装、根据项目16所述的药物组合的用途、根据项目16所述的药物组合物的用途、根据项目16所述的商业包装的用途、或根据项目17所述的治疗癌症的方法，其中该癌症是ALK阳性神经母细胞瘤。
项目22：根据项目15所述使用的药物组合、根据项目15所述使用的药物组合物、根据项目15所述使用的商业包装、根据项目16所述的药物组合的用途、根据项目16所述的药物组合物的用途、根据项目16所述的商业包装的用途、或根据项目17所述的治疗癌症的方法，其中该癌症是对ALK抑制剂有抗性的ALK阳性癌症。
项目23：根据项目15所述使用的药物组合、根据项目15所述使用的药物组合物、根据项目15所述使用的商业包装、根据项目16所述的药物组合的用途、根据项目16所述的药物组合物的用途、根据项目16所述的商业包装的用途、或根据项目17所述的治疗癌症的方法，其中该癌症是对该药物组合的ALK抑制剂有抗性的ALK阳性癌症。
项目24：根据项目15所述使用的药物组合、根据项目15所述使用的药物组合物、根据项目15所述使用的商业包装、根据项目16所述的药物组合的用途、根据项目16所述的药物组合物的用途、根据项目16所述的商业包装的用途、或根据项目17所述的治疗癌症的方法，其中该癌症是特征在于对ALK抑制剂有ALK非依赖性抗性的ALK阳性癌症。
项目25：根据项目1或项目2所述的药物组合、根据项目3所述的药物组合物、根据项目6所述的商业包装，根据项目4、5、7至15或18至24中任一项所述使用的药物组合，根据项目4、5、7至15或18至24中任一项所述使用的药物组合物，根据项目4、5、7至15或18至24中任一项所述使用的商业包装，根据项目16或18至24中任一项所述的药物组合的用途、根据项目16或18至24中任一项所述的药物组合物的用途、根据项目16或18至24中任一项所述的商业包装的用途，或者根据项目17至24中任一项所述的治疗癌症的方法，其中该ALK抑制剂选自5-氯-N2-[2-异丙氧基-5-甲基-4-(4-哌啶基)苯基]-N4-[2-(异丙基磺酰基)苯基]-2，4-嘧啶二胺(色瑞替尼(ceritinib))、(10R)-7-氨基-12-氟-2，10，16-三甲基-15-氧代-10，15，16，17-四氢-2H-8，4-(次甲基桥)吡唑并[4，3-h][2，5，11]-苯并氧杂二氮杂环十四炔-3-甲腈(劳拉替尼(lorlatinib)；PF-06463922)、
Figure BDA0002120416030000051
项目26：根据项目1或项目2所述的药物组合、根据项目3所述的药物组合物、根据项目6所述的商业包装，根据项目4、5、7至15或18至24中任一项所述使用的药物组合，根据项目4、5、7至15或18至24中任一项所述使用的药物组合物，根据项目4、5、7至15或18至24中任一项所述使用的商业包装，根据项目16或18至24中任一项所述的药物组合的用途、根据项目16或18至24中任一项所述的药物组合物的用途、根据项目16或18至24中任一项所述的商业包装的用途，或者根据项目17至24中任一项所述的治疗癌症的方法，其中该ALK抑制剂选自5-氯-N2-[2-异丙氧基-5-甲基-4-(4-哌啶基)苯基]-N4-[2-(异丙基磺酰基)苯基]-2，4-嘧啶二胺(色瑞替尼)。
项目27：根据项目1、2、25或26中任一项所述的药物组合，根据项目3、25或26中任一项所述的药物组合物，根据项目6、25或26中任一项所述的商业包装，根据项目4、5、7至15或18至26中任一项所述使用的药物组合，根据项目6中任一项所述使用的药物组合物，根据项目14、15或18至26中任一项所述使用的商业包装，根据项目16或18至26中任一项所述的药物组合的用途、根据项目16或18至26中任一项所述的药物组合物的用途、根据项目16或18至26中任一项所述的商业包装的用途，或者根据项目17至26中任一项所述的治疗癌症的方法，其中该SHP2抑制剂选自表1的SHP2抑制剂。
项目28：根据项目1或项目2所述的药物组合、根据项目3所述的药物组合物、根据项目6所述的商业包装，根据项目4、5、7至15或18至24中任一项所述使用的药物组合，根据项目4、5、7至15或18至24中任一项所述使用的药物组合物，根据项目4、5、7至15或18至24中任一项所述使用的商业包装，根据项目16或18至24中任一项所述的药物组合的用途、根据项目16或18至24中任一项所述的药物组合物的用途、根据项目16或18至24中任一项所述的商业包装的用途，或者根据项目17至24中任一项所述的治疗癌症的方法，其中：
a)该ALK抑制剂是5-氯-N2-[2-异丙氧基-5-甲基-4-(4-哌啶基)苯基]-N4-[2-(异丙基磺酰基)苯基]-2，4-嘧啶二胺(色瑞替尼)，并且该SHP2抑制剂是6-(4-氨基-4-甲基哌啶-1-基)-3-(2，3-二氯苯基)吡嗪-2-胺；或
b)该ALK抑制剂是5-氯-N2-[2-异丙氧基-5-甲基-4-(4-哌啶基)苯基]-N4-[2-(异丙基磺酰基)苯基]-2，4-嘧啶二胺(色瑞替尼)，并且该SHP2抑制剂是6-(4-(氨基甲基)-4-苯基哌啶-1-基)-3-(2，3-二氯苯基)吡嗪-2-胺；或
c)该ALK抑制剂是5-氯-N2-[2-异丙氧基-5-甲基-4-(4-哌啶基)苯基]-N4-[2-(异丙基磺酰基)苯基]-2，4-嘧啶二胺(色瑞替尼)，并且该SHP2抑制剂是6-(4-(氨基甲基)-4-甲基哌啶-1-基)-3-(2，3-二氯苯基)吡嗪-2-胺；或
d)该ALK抑制剂是5-氯-N2-[2-异丙氧基-5-甲基-4-(4-哌啶基)苯基]-N4-[2-(异丙基磺酰基)苯基]-2，4-嘧啶二胺(色瑞替尼)，并且该SHP2抑制剂是6-(4-(氨基甲基)-4-甲基哌啶-1-基)-3-((2-(三氟甲基)吡啶-3-基)硫代)吡嗪-2-胺；或
e)该ALK抑制剂是5-氯-N2-[2-异丙氧基-5-甲基-4-(4-哌啶基)苯基]-N4-[2-(异丙基磺酰基)苯基]-2，4-嘧啶二胺(色瑞替尼)，并且该SHP2抑制剂是(R)-8-(6-氨基-5-((2-(三氟甲基)吡啶-3-基)硫代)吡嗪-2-基)-8-氮杂螺[4.5]癸烷-1-胺；或
f)该ALK抑制剂是5-氯-N2-[2-异丙氧基-5-甲基-4-(4-哌啶基)苯基]-N4-[2-(异丙基磺酰基)苯基]-2，4-嘧啶二胺(色瑞替尼)，并且该SHP2抑制剂是(R)-8-(6-氨基-5-((2-氨基-3-氯吡啶-4-基)硫代)吡嗪-2-基)-8-氮杂螺[4.5]癸烷-1-胺；或
g)该ALK抑制剂是5-氯-N2-[2-异丙氧基-5-甲基-4-(4-哌啶基)苯基]-N4-[2-(异丙基磺酰基)苯基]-2，4-嘧啶二胺(色瑞替尼)，并且该SHP2抑制剂是(3S，4S)-8-(6-氨基-5-(2，3-二氯苯基)吡嗪-2-基)-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-4-胺；或
h)该ALK抑制剂是5-氯-N2-[2-异丙氧基-5-甲基-4-(4-哌啶基)苯基]-N4-[2-(异丙基磺酰基)苯基]-2，4-嘧啶二胺(色瑞替尼)，并且该SHP2抑制剂是3-(2，3-二氯苯基)-6-(1，8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)吡嗪-2-胺；或
i)该ALK抑制剂是5-氯-N2-[2-异丙氧基-5-甲基-4-(4-哌啶基)苯基]-N4-[2-(异丙基磺酰基)苯基]-2，4-嘧啶二胺(色瑞替尼)，并且该SHP2抑制剂是(R)-8-(6-氨基-5-(2，3-二氯苯基)吡嗪-2-基)-8-氮杂螺[4.5]癸烷-1-胺；或
j)该ALK抑制剂是5-氯-N2-[2-异丙氧基-5-甲基-4-(4-哌啶基)苯基]-N4-[2-(异丙基磺酰基)苯基]-2，4-嘧啶二胺(色瑞替尼)，并且该SHP2抑制剂是(S)-8-(6-氨基-5-((2-(三氟甲基)吡啶-3-基)硫代)吡嗪-2-基)-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-4-胺；或
k)该ALK抑制剂是5-氯-N2-[2-异丙氧基-5-甲基-4-(4-哌啶基)苯基]-N4-[2-(异丙基磺酰基)苯基]-2，4-嘧啶二胺(色瑞替尼)，并且该SHP2抑制剂是(S)-8-(6-氨基-5-((2-氨基-3-氯吡啶-4-基)硫代)吡嗪-2-基)-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-4-胺；或
l)该ALK抑制剂是5-氯-N2-[2-异丙氧基-5-甲基-4-(4-哌啶基)苯基]-N4-[2-(异丙基磺酰基)苯基]-2，4-嘧啶二胺(色瑞替尼)，并且该SHP2抑制剂是(1R，3R)-8-(6-氨基-5-((2-氨基-3-氯吡啶-4-基)硫代)吡嗪-2-基)-3-甲基-8-氮杂螺[4.5]癸烷-1-胺；或
m)该ALK抑制剂是5-氯-N2-[2-异丙氧基-5-甲基-4-(4-哌啶基)苯基]-N4-[2-(异丙基磺酰基)苯基]-2，4-嘧啶二胺(色瑞替尼)，并且该SHP2抑制剂是(2S，4R)-4-氨基-8-(6-氨基-5-((2，3-二氯吡啶-4-基)硫代)吡嗪-2-基)-8-氮杂螺[4.5]癸烷-2-醇；或
n)该ALK抑制剂是5-氯-N2-[2-异丙氧基-5-甲基-4-(4-哌啶基)苯基]-N4-[2-(异丙基磺酰基)苯基]-2，4-嘧啶二胺(色瑞替尼)，并且该SHP2抑制剂是(2R，4R)-4-氨基-8-(6-氨基-5-((2，3-二氯吡啶-4-基)硫代)吡嗪-2-基)-8-氮杂螺[4.5]癸烷-2-醇；或
o)该ALK抑制剂是5-氯-N2-[2-异丙氧基-5-甲基-4-(4-哌啶基)苯基]-N4-[2-(异丙基磺酰基)苯基]-2，4-嘧啶二胺(色瑞替尼)，并且该SHP2抑制剂是(1R)-8-(6-氨基-5-((2-氨基-3-氯吡啶-4-基)硫代)吡嗪-2-基)-2-甲基-8-氮杂螺[4.5]癸烷-1-胺；或
p)该ALK抑制剂是5-氯-N2-[2-异丙氧基-5-甲基-4-(4-哌啶基)苯基]-N4-[2-(异丙基磺酰基)苯基]-2，4-嘧啶二胺(色瑞替尼)，并且该SHP2抑制剂是(3S，4S)-8-(6-氨基-5-((2-氨基-3-氯吡啶-4-基)硫代)吡嗪-2-基)-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-4-胺；或
q)该ALK抑制剂是5-氯-N2-[2-异丙氧基-5-甲基-4-(4-哌啶基)苯基]-N4-[2-(异丙基磺酰基)苯基]-2，4-嘧啶二胺(色瑞替尼)，并且该SHP2抑制剂是(3S，4S)-8-(6-氨基-5-((2-氨基-3-氯吡啶-4-基)硫代)吡嗪-2-基)-3-乙基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-4-胺；或
r)该ALK抑制剂是5-氯-N2-[2-异丙氧基-5-甲基-4-(4-哌啶基)苯基]-N4-[2-(异丙基磺酰基)苯基]-2，4-嘧啶二胺(色瑞替尼)，并且该SHP2抑制剂是(2R，4R)-4-氨基-8-(5-((2-氨基-3-氯吡啶-4-基)硫代)吡嗪-2-基)-8-氮杂螺[4.5]癸烷-2-醇；或
s)该ALK抑制剂是5-氯-N2-[2-异丙氧基-5-甲基-4-(4-哌啶基)苯基]-N4-[2-(异丙基磺酰基)苯基]-2，4-嘧啶二胺(色瑞替尼)，并且该SHP2抑制剂是(1R，3R)-8-(5-((2-氨基-3-氯吡啶-4-基)硫代)吡嗪-2-基)-3-甲基-8-氮杂螺[4.5]癸烷-1-胺；或
t)该ALK抑制剂是5-氯-N2-[2-异丙氧基-5-甲基-4-(4-哌啶基)苯基]-N4-[2-(异丙基磺酰基)苯基]-2，4-嘧啶二胺(色瑞替尼)，并且该SHP2抑制剂是(1R)-8-(5-((2-氨基-3-氯吡啶-4-基)硫代)吡嗪-2-基)-2-甲基-8-氮杂螺[4.5]癸烷-1-胺；或
u)该ALK抑制剂是5-氯-N2-[2-异丙氧基-5-甲基-4-(4-哌啶基)苯基]-N4-[2-(异丙基磺酰基)苯基]-2，4-嘧啶二胺(色瑞替尼)，并且该SHP2抑制剂是(3S，4S)-8-(5-((6-氨基-2，3-二氯吡啶-4-基)硫代)吡嗪-2-基)-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-4-胺；或
v)该ALK抑制剂是5-氯-N2-[2-异丙氧基-5-甲基-4-(4-哌啶基)苯基]-N4-[2-(异丙基磺酰基)苯基]-2，4-嘧啶二胺(色瑞替尼)，并且该SHP2抑制剂是(3S，4S)-8-(5-((2-氨基-3-氯吡啶-4-基)硫代)吡嗪-2-基)-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-4-胺；或
w)该ALK抑制剂是5-氯-N2-[2-异丙氧基-5-甲基-4-(4-哌啶基)苯基]-N4-[2-(异丙基磺酰基)苯基]-2，4-嘧啶二胺(色瑞替尼)，并且该SHP2抑制剂是(R)-8-(5-((2-氨基-3-氯吡啶-4-基)硫代)吡嗪-2-基)-8-氮杂螺[4.5]癸烷-1-胺；或
x)该ALK抑制剂是5-氯-N2-[2-异丙氧基-5-甲基-4-(4-哌啶基)苯基]-N4-[2-(异丙基磺酰基)苯基]-2，4-嘧啶二胺(色瑞替尼)，并且该SHP2抑制剂是(S)-8-(5-((2-氨基-3-氯吡啶-4-基)硫代)吡嗪-2-基)-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-4-胺；或
y)该ALK抑制剂是5-氯-N2-[2-异丙氧基-5-甲基-4-(4-哌啶基)苯基]-N4-[2-(异丙基磺酰基)苯基]-2，4-嘧啶二胺(色瑞替尼)，并且该SHP2抑制剂是6-氨基-2-((3S，4S)-4-氨基-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)-3-甲基-5-((2-(三氟甲基)吡啶-3-基)硫代)嘧啶-4(3H)-酮；或
z)该ALK抑制剂是5-氯-N2-[2-异丙氧基-5-甲基-4-(4-哌啶基)苯基]-N4-[2-(异丙基磺酰基)苯基]-2，4-嘧啶二胺(色瑞替尼)，并且该SHP2抑制剂是6-氨基-2-((3S，4S)-4-氨基-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)-5-((3-氯-2-甲基吡啶-4-基)硫代)-3-甲基嘧啶-4(3H)-酮；或
aa)该ALK抑制剂是5-氯-N2-[2-异丙氧基-5-甲基-4-(4-哌啶基)苯基]-N4-[2-(异丙基磺酰基)苯基]-2，4-嘧啶二胺(色瑞替尼)，并且该SHP2抑制剂是6-氨基-2-((3S，4S)-4-氨基-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)-5-((2，3-二氯苯基)硫代)-3-甲基嘧啶-4(3H)-酮；或
bb)该ALK抑制剂是5-氯-N2-[2-异丙氧基-5-甲基-4-(4-哌啶基)苯基]-N4-[2-(异丙基磺酰基)苯基]-2，4-嘧啶二胺(色瑞替尼)，并且该SHP2抑制剂是6-氨基-2-((1R，3R)-1-氨基-3-甲基-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)-3-甲基-5-((3-(三氟甲基)吡啶-4-基)硫代)嘧啶-4-(3H)-酮；或
cc)该ALK抑制剂是5-氯-N2-[2-异丙氧基-5-甲基-4-(4-哌啶基)苯基]-N4-[2-(异丙基磺酰基)苯基]-2，4-嘧啶二胺(色瑞替尼)，并且该SHP2抑制剂是6-氨基-2-((1R，3R)-1-氨基-3-甲基-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)-5-(2，3-二氯苯基)-3-甲基嘧啶-4(3H)-酮；或
dd)该ALK抑制剂是5-氯-N2-[2-异丙氧基-5-甲基-4-(4-哌啶基)苯基]-N4-[2-(异丙基磺酰基)苯基]-2，4-嘧啶二胺(色瑞替尼)，并且该SHP2抑制剂是6-氨基-2-((3S，4S)-4-氨基-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)-5-((2-氯-3-甲氧基苯基)硫代)-3-甲基嘧啶-4(3H)-酮；或
ee)该ALK抑制剂是5-氯-N2-[2-异丙氧基-5-甲基-4-(4-哌啶基)苯基]-N4-[2-(异丙基磺酰基)苯基]-2，4-嘧啶二胺(色瑞替尼)，并且该SHP2抑制剂是6-氨基-2-((3S，4S)-4-氨基-3-乙基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)-3-甲基-5-((2-(三氟甲基)吡啶-3-基)硫代)嘧啶-4(3H)-酮；或
ff)该ALK抑制剂是5-氯-N2-[2-异丙氧基-5-甲基-4-(4-哌啶基)苯基]-N4-[2-(异丙基磺酰基)苯基]-2，4-嘧啶二胺(色瑞替尼)，并且该SHP2抑制剂是6-氨基-5-((3-氨基-2-(三氟甲基)苯基)硫代)-2-((3S，4S)-4-氨基-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)-3-甲基嘧啶-4(3H)-酮；或
gg)该ALK抑制剂是5-氯-N2-[2-异丙氧基-5-甲基-4-(4-哌啶基)苯基]-N4-[2-(异丙基磺酰基)苯基]-2，4-嘧啶二胺(色瑞替尼)，并且该SHP2抑制剂是(R)-6-氨基-2-(1-氨基-3，3-二氟-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)-5-((2-氨基-3-氯吡啶-4-基)硫代)-3-甲基嘧啶-4(3H)-酮；或
hh)该ALK抑制剂是5-氯-N2-[2-异丙氧基-5-甲基-4-(4-哌啶基)苯基]-N4-[2-(异丙基磺酰基)苯基]-2，4-嘧啶二胺(色瑞替尼)，并且该SHP2抑制剂是6-氨基-2-((3S，4S)-4-氨基-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)-3-甲基-5-((3-(三氟甲基)吡啶-4-基)硫代)嘧啶-4(3H)-酮；或
ii)该ALK抑制剂是5-氯-N2-[2-异丙氧基-5-甲基-4-(4-哌啶基)苯基]-N4-[2-(异丙基磺酰基)苯基]-2，4-嘧啶二胺(色瑞替尼)，并且该SHP2抑制剂是6-氨基-2-((1R，3R)-1-氨基-3-甲基-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)-5-(4-氯苯基)-3-甲基嘧啶-4(3H)-酮；或
jj)该ALK抑制剂是5-氯-N2-[2-异丙氧基-5-甲基-4-(4-哌啶基)苯基]-N4-[2-(异丙基磺酰基)苯基]-2，4-嘧啶二胺(色瑞替尼)，并且该SHP2抑制剂是6-氨基-2-((1R，3R)-1-氨基-3-甲基-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)-3-甲基-5-苯基嘧啶-4(3H)-酮；或
kk)该ALK抑制剂是5-氯-N2-[2-异丙氧基-5-甲基-4-(4-哌啶基)苯基]-N4-[2-(异丙基磺酰基)苯基]-2，4-嘧啶二胺(色瑞替尼)，并且该SHP2抑制剂是(R)-6-(1-氨基-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)-3-(2，3-二氯苯基)-5-甲基-2，5-二氢-4H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮；或
11)该ALK抑制剂是5-氯-N2-[2-异丙氧基-5-甲基-4-(4-哌啶基)苯基]-N4-[2-(异丙基磺酰基)苯基]-2，4-嘧啶二胺(色瑞替尼)，并且该SHP2抑制剂是2-(4-(氨基甲基)-4-甲基哌啶-1-基)-5-(2，3-二氯苯基)-3，7-二氢-4H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-酮；或
mm)该ALK抑制剂是5-氯-N2-[2-异丙氧基-5-甲基-4-(4-哌啶基)苯基]-N4-[2-(异丙基磺酰基)苯基]-2，4-嘧啶二胺(色瑞替尼)，并且该SHP2抑制剂是(3S，4S)-8-(3-(2，3-二氯吡啶-4-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡嗪-6-基)-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-4-胺；或
nn)该ALK抑制剂是5-氯-N2-[2-异丙氧基-5-甲基-4-(4-哌啶基)苯基]-N4-[2-(异丙基磺酰基)苯基]-2，4-嘧啶二胺(色瑞替尼)，并且该SHP2抑制剂是3-(6-氨基-2-甲基吡啶-3-基)-6-((1R，3R)-1-氨基-3-甲基-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)-5-甲基-2，5-二氢-4H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮；或
oo)该ALK抑制剂是5-氯-N2-[2-异丙氧基-5-甲基-4-(4-哌啶基)苯基]-N4-[2-(异丙基磺酰基)苯基]-2，4-嘧啶二胺(色瑞替尼)，并且该SHP2抑制剂是(R)-3-(6-氨基-2-甲基吡啶-3-基)-6-(1-氨基-3，3-二氟-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)-5-甲基-2，5-二氢-4H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮；或
pp)该ALK抑制剂是5-氯-N2-[2-异丙氧基-5-甲基-4-(4-哌啶基)苯基]-N4-[2-(异丙基磺酰基)苯基]-2，4-嘧啶二胺(色瑞替尼)，并且该SHP2抑制剂是6-((3S，4S)-4-氨基-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)-3-(3-氯-2-(环丙基氨基)吡啶-4-基)-5-甲基-2，5-二氢-4H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮；或
qq)该ALK抑制剂是5-氯-N2-[2-异丙氧基-5-甲基-4-(4-哌啶基)苯基]-N4-[2-(异丙基磺酰基)苯基]-2，4-嘧啶二胺(色瑞替尼)，并且该SHP2抑制剂是2-((3S，4S)-4-氨基-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)-5-(3-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-3-甲基-3，7-二氢-4H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-酮；或
rr)该ALK抑制剂是5-氯-N2-[2-异丙氧基-5-甲基-4-(4-哌啶基)苯基]-N4-[2-(异丙基磺酰基)苯基]-2，4-嘧啶二胺(色瑞替尼)，并且该SHP2抑制剂是N-(3-((3-氨基-5-(4-氨基-4-甲基哌啶-1-基)吡嗪-2-基)硫代)-2-氯苯基)-2-羟基-4-氧代-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-3-甲酰胺；或
ss)该ALK抑制剂是5-氯-N2-[2-异丙氧基-5-甲基-4-(4-哌啶基)苯基]-N4-[2-(异丙基磺酰基)苯基]-2，4-嘧啶二胺(色瑞替尼)，并且该SHP2抑制剂是N-(3-((3-氨基-5-((3S，4S)-4-氨基-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)吡嗪-2-基)硫代)-2-氯苯基)-2-羟基-4-氧代-6，7，8，9-四氢-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-3-甲酰胺；或
tt)该ALK抑制剂是5-氯-N2-[2-异丙氧基-5-甲基-4-(4-哌啶基)苯基]-N4-[2-(异丙基磺酰基)苯基]-2，4-嘧啶二胺(色瑞替尼)，并且该SHP2抑制剂是N-(3-((3-氨基-5-(4-氨基-4-甲基哌啶-1-基)吡嗪-2-基)硫代)-2-氯苯基)-4-羟基-2-氧代-1-苯基-2，5-二氢-1H-吡咯-3-甲酰胺；或
uu)该ALK抑制剂是5-氯-N2-[2-异丙氧基-5-甲基-4-(4-哌啶基)苯基]-N4-[2-(异丙基磺酰基)苯基]-2，4-嘧啶二胺(色瑞替尼)，并且该SHP2抑制剂是(R)-N-(3-((3-氨基-5-(1-氨基-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)吡嗪-2-基)硫代)-2-氯苯基)-2-羟基-4-氧代-6，7，8，9-四氢-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-3-甲酰胺；或
vv)该ALK抑制剂是5-氯-N2-[2-异丙氧基-5-甲基-4-(4-哌啶基)苯基]-N4-[2-(异丙基磺酰基)苯基]-2，4-嘧啶二胺(色瑞替尼)，并且该SHP2抑制剂是N-(3-((3-氨基-5-(4-(氨基甲基)-4-甲基哌啶-1-基)吡嗪-2-基)硫代)-2-氯苯基)-2-羟基-4-氧代-6，7，8，9-四氢-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-3-甲酰胺；或
ww)该ALK抑制剂是5-氯-N2-[2-异丙氧基-5-甲基-4-(4-哌啶基)苯基]-N4-[2-(异丙基磺酰基)苯基]-2，4-嘧啶二胺(色瑞替尼)，并且该SHP2抑制剂是(R)-N-(3-((3-氨基-5-(1-氨基-3，3-二氟-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)吡嗪-2-基)硫代)-2-氯苯基)-2-羟基-4-氧代-6，7，8，9-四氢-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-3-甲酰胺；或
xx)该ALK抑制剂是5-氯-N2-[2-异丙氧基-5-甲基-4-(4-哌啶基)苯基]-N4-[2-(异丙基磺酰基)苯基]-2，4-嘧啶二胺(色瑞替尼)，并且该SHP2抑制剂是N-(3-((3-氨基-5-(4-(氨基甲基)-4-甲基哌啶-1-基)吡嗪-2-基)硫代)-2-氯苯基)-2-羟基-4-氧代-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-3-甲酰胺；或
yy)该ALK抑制剂是5-氯-N2-[2-异丙氧基-5-甲基-4-(4-哌啶基)苯基]-N4-[2-(异丙基磺酰基)苯基]-2，4-嘧啶二胺(色瑞替尼)，并且该SHP2抑制剂是N-(3-((3-氨基-5-(4-氨基-4-(氟甲基)哌啶-1-基)吡嗪-2-基)硫代)-2-氯苯基)-2-羟基-4-氧代-6，7，8，9-四氢-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-3-甲酰胺；或
zz)该ALK抑制剂是5-氯-N2-[2-异丙氧基-5-甲基-4-(4-哌啶基)苯基]-N4-[2-(异丙基磺酰基)苯基]-2，4-嘧啶二胺(色瑞替尼)，并且该SHP2抑制剂是N-(3-((3-氨基-5-(4-氨基-4-(氟甲基)哌啶-1-基)吡嗪-2-基)硫代)-2-氯苯基)-2-羟基-4-氧代-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-3-甲酰胺；或
aaa)该ALK抑制剂是5-氯-N2-[2-异丙氧基-5-甲基-4-(4-哌啶基)苯基]-N4-[2-(异丙基磺酰基)苯基]-2，4-嘧啶二胺(色瑞替尼)，并且该SHP2抑制剂是(S)-N-(3-((3-氨基-5-(4-氨基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)吡嗪-2-基)硫代)-2-氯苯基)-2-羟基-4-氧代-6，7，8，9-四氢-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-3-甲酰胺；或
bbb)该ALK抑制剂是5-氯-N2-[2-异丙氧基-5-甲基-4-(4-哌啶基)苯基]-N4-[2-(异丙基磺酰基)苯基]-2，4-嘧啶二胺(色瑞替尼)，并且该SHP2抑制剂是N-(3-((3-氨基-5-(4-氨基-4-甲基哌啶-1-基)吡嗪-2-基)硫代)-2-氯苯基)-5-苄基-4-羟基-1-甲基-2-氧代-2，5-二氢-1H-吡咯-3-甲酰胺。
项目29：根据项目28所述的药物组合、药物组合物、商业包装、供使用的药物组合、供使用的药物组合物、供使用的商业包装、药物组合的用途、药物组合物的用途、商业包装的用途或治疗癌症的方法，其中该ALK抑制剂是5-氯-N2-[2-异丙氧基-5-甲基-4-(4-哌啶基)苯基]-N4-[2-(异丙基磺酰基)苯基]-2，4-嘧啶二胺(色瑞替尼)，并且该SHP2抑制剂是6-(4-氨基-4-甲基哌啶-1-基)-3-(2，3-二氯苯基)吡嗪-2-胺。
项目30：根据项目28所述的药物组合、药物组合物、商业包装、供使用的药物组合、供使用的药物组合物、供使用的商业包装、药物组合的用途、药物组合物的用途、商业包装的用途或治疗癌症的方法，其中该ALK抑制剂是5-氯-N2-[2-异丙氧基-5-甲基-4-(4-哌啶基)苯基]-N4-[2-(异丙基磺酰基)苯基]-2，4-嘧啶二胺(色瑞替尼)，并且该SHP2抑制剂是6-(4-(氨基甲基)-4-苯基哌啶-1-基)-3-(2，3-二氯苯基)吡嗪-2-胺。
项目31：根据项目28所述的药物组合、药物组合物、商业包装、供使用的药物组合、供使用的药物组合物、供使用的商业包装、药物组合的用途、药物组合物的用途、商业包装的用途或治疗癌症的方法，其中该ALK抑制剂是5-氯-N2-[2-异丙氧基-5-甲基-4-(4-哌啶基)苯基]-N4-[2-(异丙基磺酰基)苯基]-2，4-嘧啶二胺(色瑞替尼)，并且该SHP2抑制剂是6-(4-(氨基甲基)-4-甲基哌啶-1-基)-3-(2，3-二氯苯基)吡嗪-2-胺。
项目32：根据项目28所述的药物组合、药物组合物、商业包装、供使用的药物组合、供使用的药物组合物、供使用的商业包装、药物组合的用途、药物组合物的用途、商业包装的用途或治疗癌症的方法，其中该ALK抑制剂是5-氯-N2-[2-异丙氧基-5-甲基-4-(4-哌啶基)苯基]-N4-[2-(异丙基磺酰基)苯基]-2，4-嘧啶二胺(色瑞替尼)，并且该SHP2抑制剂是6-(4-(氨基甲基)-4-甲基哌啶-1-基)-3-((2-(三氟甲基)吡啶-3-基)硫代)吡嗪-2-胺。
项目33：根据项目28所述的药物组合、药物组合物、商业包装、供使用的药物组合、供使用的药物组合物、供使用的商业包装、药物组合的用途、药物组合物的用途、商业包装的用途或治疗癌症的方法，其中该ALK抑制剂是5-氯-N2-[2-异丙氧基-5-甲基-4-(4-哌啶基)苯基]-N4-[2-(异丙基磺酰基)苯基]-2，4-嘧啶二胺(色瑞替尼)，并且该SHP2抑制剂是(R)-8-(6-氨基-5-((2-(三氟甲基)吡啶-3-基)硫代)吡嗪-2-基)-8-氮杂螺[4.5]癸烷-1-胺。
项目34：根据项目28所述的药物组合、药物组合物、商业包装、供使用的药物组合、供使用的药物组合物、供使用的商业包装、药物组合的用途、药物组合物的用途、商业包装的用途或治疗癌症的方法，其中该ALK抑制剂是5-氯-N2-[2-异丙氧基-5-甲基-4-(4-哌啶基)苯基]-N4-[2-(异丙基磺酰基)苯基]-2，4-嘧啶二胺(色瑞替尼)，并且该SHP2抑制剂是(R)-8-(6-氨基-5-((2-氨基-3-氯吡啶-4-基)硫代)吡嗪-2-基)-8-氮杂螺[4.5]癸烷-1-胺。
项目35：根据项目28所述的药物组合、药物组合物、商业包装、供使用的药物组合、供使用的药物组合物、供使用的商业包装、药物组合的用途、药物组合物的用途、商业包装的用途或治疗癌症的方法，其中该ALK抑制剂是5-氯-N2-[2-异丙氧基-5-甲基-4-(4-哌啶基)苯基]-N4-[2-(异丙基磺酰基)苯基]-2，4-嘧啶二胺(色瑞替尼)，并且该SHP2抑制剂是(3S，4S)-8-(6-氨基-5-(2，3-二氯苯基)吡嗪-2-基)-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-4-胺。
项目36：根据项目28所述的药物组合、药物组合物、商业包装、供使用的药物组合、供使用的药物组合物、供使用的商业包装、药物组合的用途、药物组合物的用途、商业包装的用途或治疗癌症的方法，其中该ALK抑制剂是5-氯-N2-[2-异丙氧基-5-甲基-4-(4-哌啶基)苯基]-N4-[2-(异丙基磺酰基)苯基]-2，4-嘧啶二胺(色瑞替尼)，并且该SHP2抑制剂是3-(2，3-二氯苯基)-6-(1，8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)吡嗪-2-胺。
项目37：根据项目28所述的药物组合、药物组合物、商业包装、供使用的药物组合、供使用的药物组合物、供使用的商业包装、药物组合的用途、药物组合物的用途、商业包装的用途或治疗癌症的方法，其中该ALK抑制剂是5-氯-N2-[2-异丙氧基-5-甲基-4-(4-哌啶基)苯基]-N4-[2-(异丙基磺酰基)苯基]-2，4-嘧啶二胺(色瑞替尼)，并且该SHP2抑制剂是(R)-8-(6-氨基-5-(2，3-二氯苯基)吡嗪-2-基)-8-氮杂螺[4.5]癸烷-1-胺。
项目38：根据项目28所述的药物组合、药物组合物、商业包装、供使用的药物组合、供使用的药物组合物、供使用的商业包装、药物组合的用途、药物组合物的用途、商业包装的用途或治疗癌症的方法，其中该ALK抑制剂是5-氯-N2-[2-异丙氧基-5-甲基-4-(4-哌啶基)苯基]-N4-[2-(异丙基磺酰基)苯基]-2，4-嘧啶二胺(色瑞替尼)，并且该SHP2抑制剂是(S)-8-(6-氨基-5-((2-(三氟甲基)吡啶-3-基)硫代)吡嗪-2-基)-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-4-胺。
项目39：根据项目28所述的药物组合、药物组合物、商业包装、供使用的药物组合、供使用的药物组合物、供使用的商业包装、药物组合的用途、药物组合物的用途、商业包装的用途或治疗癌症的方法，其中该ALK抑制剂是5-氯-N2-[2-异丙氧基-5-甲基-4-(4-哌啶基)苯基]-N4-[2-(异丙基磺酰基)苯基]-2，4-嘧啶二胺(色瑞替尼)，并且该SHP2抑制剂是(S)-8-(6-氨基-5-((2-氨基-3-氯吡啶-4-基)硫代)吡嗪-2-基)-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-4-胺。
项目40：根据项目28所述的药物组合、药物组合物、商业包装、供使用的药物组合、供使用的药物组合物、供使用的商业包装、药物组合的用途、药物组合物的用途、商业包装的用途或治疗癌症的方法，其中该ALK抑制剂是5-氯-N2-[2-异丙氧基-5-甲基-4-(4-哌啶基)苯基]-N4-[2-(异丙基磺酰基)苯基]-2，4-嘧啶二胺(色瑞替尼)，并且该SHP2抑制剂是(1R，3R)-8-(6-氨基-5-((2-氨基-3-氯吡啶-4-基)硫代)吡嗪-2-基)-3-甲基-8-氮杂螺[4.5]癸烷-1-胺。
项目41：根据项目28所述的药物组合、药物组合物、商业包装、供使用的药物组合、供使用的药物组合物、供使用的商业包装、药物组合的用途、药物组合物的用途、商业包装的用途或治疗癌症的方法，其中该ALK抑制剂是5-氯-N2-[2-异丙氧基-5-甲基-4-(4-哌啶基)苯基]-N4-[2-(异丙基磺酰基)苯基]-2，4-嘧啶二胺(色瑞替尼)，并且该SHP2抑制剂是(2S，4R)-4-氨基-8-(6-氨基-5-((2，3-二氯吡啶-4-基)硫代)吡嗪-2-基)-8-氮杂螺[4.5]癸烷-2-醇。
项目42：根据项目28所述的药物组合、药物组合物、商业包装、供使用的药物组合、供使用的药物组合物、供使用的商业包装、药物组合的用途、药物组合物的用途、商业包装的用途或治疗癌症的方法，其中该ALK抑制剂是5-氯-N2-[2-异丙氧基-5-甲基-4-(4-哌啶基)苯基]-N4-[2-(异丙基磺酰基)苯基]-2，4-嘧啶二胺(色瑞替尼)，并且该SHP2抑制剂是(2R，4R)-4-氨基-8-(6-氨基-5-((2，3-二氯吡啶-4-基)硫代)吡嗪-2-基)-8-氮杂螺[4.5]癸烷-2-醇。
项目43：根据项目28所述的药物组合、药物组合物、商业包装、供使用的药物组合、供使用的药物组合物、供使用的商业包装、药物组合的用途、药物组合物的用途、商业包装的用途或治疗癌症的方法，其中该ALK抑制剂是5-氯-N2-[2-异丙氧基-5-甲基-4-(4-哌啶基)苯基]-N4-[2-(异丙基磺酰基)苯基]-2，4-嘧啶二胺(色瑞替尼)，并且该SHP2抑制剂是(1R)-8-(6-氨基-5-((2-氨基-3-氯吡啶-4-基)硫代)吡嗪-2-基)-2-甲基-8-氮杂螺[4.5]癸烷-1-胺。
项目44：根据项目28所述的药物组合、药物组合物、商业包装、供使用的药物组合、供使用的药物组合物、供使用的商业包装、药物组合的用途、药物组合物的用途、商业包装的用途或治疗癌症的方法，其中该ALK抑制剂是5-氯-N2-[2-异丙氧基-5-甲基-4-(4-哌啶基)苯基]-N4-[2-(异丙基磺酰基)苯基]-2，4-嘧啶二胺(色瑞替尼)，并且该SHP2抑制剂是(3S，4S)-8-(6-氨基-5-((2-氨基-3-氯吡啶-4-基)硫代)吡嗪-2-基)-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-4-胺。
项目45：根据项目28所述的药物组合、药物组合物、商业包装、供使用的药物组合、供使用的药物组合物、供使用的商业包装、药物组合的用途、药物组合物的用途、商业包装的用途或治疗癌症的方法，其中该ALK抑制剂是5-氯-N2-[2-异丙氧基-5-甲基-4-(4-哌啶基)苯基]-N4-[2-(异丙基磺酰基)苯基]-2，4-嘧啶二胺(色瑞替尼)，并且该SHP2抑制剂是(3S，4S)-8-(6-氨基-5-((2-氨基-3-氯吡啶-4-基)硫代)吡嗪-2-基)-3-乙基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-4-胺。
项目46：根据项目28所述的药物组合、药物组合物、商业包装、供使用的药物组合、供使用的药物组合物、供使用的商业包装、药物组合的用途、药物组合物的用途、商业包装的用途或治疗癌症的方法，其中该ALK抑制剂是5-氯-N2-[2-异丙氧基-5-甲基-4-(4-哌啶基)苯基]-N4-[2-(异丙基磺酰基)苯基]-2，4-嘧啶二胺(色瑞替尼)，并且该SHP2抑制剂是(2R，4R)-4-氨基-8-(5-((2-氨基-3-氯吡啶-4-基)硫代)吡嗪-2-基)-8-氮杂螺[4.5]癸烷-2-醇。
项目47：根据项目28所述的药物组合、药物组合物、商业包装、供使用的药物组合、供使用的药物组合物、供使用的商业包装、药物组合的用途、药物组合物的用途、商业包装的用途或治疗癌症的方法，其中该ALK抑制剂是5-氯-N2-[2-异丙氧基-5-甲基-4-(4-哌啶基)苯基]-N4-[2-(异丙基磺酰基)苯基]-2，4-嘧啶二胺(色瑞替尼)，并且该SHP2抑制剂是(1R，3R)-8-(5-((2-氨基-3-氯吡啶-4-基)硫代)吡嗪-2-基)-3-甲基-8-氮杂螺[4.5]癸烷-1-胺。
项目48：根据项目28所述的药物组合、药物组合物、商业包装、供使用的药物组合、供使用的药物组合物、供使用的商业包装、药物组合的用途、药物组合物的用途、商业包装的用途或治疗癌症的方法，其中该ALK抑制剂是5-氯-N2-[2-异丙氧基-5-甲基-4-(4-哌啶基)苯基]-N4-[2-(异丙基磺酰基)苯基]-2，4-嘧啶二胺(色瑞替尼)，并且该SHP2抑制剂是(1R)-8-(5-((2-氨基-3-氯吡啶-4-基)硫代)吡嗪-2-基)-2-甲基-8-氮杂螺[4.5]癸烷-1-胺。
项目49：根据项目28所述的药物组合、药物组合物、商业包装、供使用的药物组合、供使用的药物组合物、供使用的商业包装、药物组合的用途、药物组合物的用途、商业包装的用途或治疗癌症的方法，其中该ALK抑制剂是5-氯-N2-[2-异丙氧基-5-甲基-4-(4-哌啶基)苯基]-N4-[2-(异丙基磺酰基)苯基]-2，4-嘧啶二胺(色瑞替尼)，并且该SHP2抑制剂是(3S，4S)-8-(5-((6-氨基-2，3-二氯吡啶-4-基)硫代)吡嗪-2-基)-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-4-胺。
项目50：根据项目28所述的药物组合、药物组合物、商业包装、供使用的药物组合、供使用的药物组合物、供使用的商业包装、药物组合的用途、药物组合物的用途、商业包装的用途或治疗癌症的方法，其中该ALK抑制剂是5-氯-N2-[2-异丙氧基-5-甲基-4-(4-哌啶基)苯基]-N4-[2-(异丙基磺酰基)苯基]-2，4-嘧啶二胺(色瑞替尼)，并且该SHP2抑制剂是(3S，4S)-8-(5-((2-氨基-3-氯吡啶-4-基)硫代)吡嗪-2-基)-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-4-胺。
项目51：根据项目28所述的药物组合、药物组合物、商业包装、供使用的药物组合、供使用的药物组合物、供使用的商业包装、药物组合的用途、药物组合物的用途、商业包装的用途或治疗癌症的方法，其中该ALK抑制剂是5-氯-N2-[2-异丙氧基-5-甲基-4-(4-哌啶基)苯基]-N4-[2-(异丙基磺酰基)苯基]-2，4-嘧啶二胺(色瑞替尼)，并且该SHP2抑制剂是(R)-8-(5-((2-氨基-3-氯吡啶-4-基)硫代)吡嗪-2-基)-8-氮杂螺[4.5]癸烷-1-胺。
项目52：根据项目28所述的药物组合、药物组合物、商业包装、供使用的药物组合、供使用的药物组合物、供使用的商业包装、药物组合的用途、药物组合物的用途、商业包装的用途或治疗癌症的方法，其中该ALK抑制剂是5-氯-N2-[2-异丙氧基-5-甲基-4-(4-哌啶基)苯基]-N4-[2-(异丙基磺酰基)苯基]-2，4-嘧啶二胺(色瑞替尼)，并且该SHP2抑制剂是(S)-8-(5-((2-氨基-3-氯吡啶-4-基)硫代)吡嗪-2-基)-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-4-胺。
项目53：根据项目28所述的药物组合、药物组合物、商业包装、供使用的药物组合、供使用的药物组合物、供使用的商业包装、药物组合的用途、药物组合物的用途、商业包装的用途或治疗癌症的方法，其中该ALK抑制剂是5-氯-N2-[2-异丙氧基-5-甲基-4-(4-哌啶基)苯基]-N4-[2-(异丙基磺酰基)苯基]-2，4-嘧啶二胺(色瑞替尼)，并且该SHP2抑制剂是6-氨基-2-((3S，4S)-4-氨基-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)-3-甲基-5-((2-(三氟甲基)吡啶-3-基)硫代)嘧啶-4(3H)-酮。
项目54：根据项目28所述的药物组合、药物组合物、商业包装、供使用的药物组合、供使用的药物组合物、供使用的商业包装、药物组合的用途、药物组合物的用途、商业包装的用途或治疗癌症的方法，其中该ALK抑制剂是5-氯-N2-[2-异丙氧基-5-甲基-4-(4-哌啶基)苯基]-N4-[2-(异丙基磺酰基)苯基]-2，4-嘧啶二胺(色瑞替尼)，并且该SHP2抑制剂是6-氨基-2-((3S，4S)-4-氨基-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)-5-((3-氯-2-甲基吡啶-4-基)硫代)-3-甲基嘧啶-4(3H)-酮。
项目55：根据项目28所述的药物组合、药物组合物、商业包装、供使用的药物组合、供使用的药物组合物、供使用的商业包装、药物组合的用途、药物组合物的用途、商业包装的用途或治疗癌症的方法，其中该ALK抑制剂是5-氯-N2-[2-异丙氧基-5-甲基-4-(4-哌啶基)苯基]-N4-[2-(异丙基磺酰基)苯基]-2，4-嘧啶二胺(色瑞替尼)，并且该SHP2抑制剂是6-氨基-2-((3S，4S)-4-氨基-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)-5-((2，3-二氯苯基)硫代)-3-甲基嘧啶-4(3H)-酮。
项目56：根据项目28所述的药物组合、药物组合物、商业包装、供使用的药物组合、供使用的药物组合物、供使用的商业包装、药物组合的用途、药物组合物的用途、商业包装的用途或治疗癌症的方法，其中该ALK抑制剂是5-氯-N2-[2-异丙氧基-5-甲基-4-(4-哌啶基)苯基]-N4-[2-(异丙基磺酰基)苯基]-2，4-嘧啶二胺(色瑞替尼)，并且该SHP2抑制剂是6-氨基-2-((1R，3R)-1-氨基-3-甲基-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)-3-甲基-5-((3-(三氟甲基)吡啶-4-基)硫代)嘧啶-4(3H)-酮。
项目57：根据项目28所述的药物组合、药物组合物、商业包装、供使用的药物组合、供使用的药物组合物、供使用的商业包装、药物组合的用途、药物组合物的用途、商业包装的用途或治疗癌症的方法，其中该ALK抑制剂是5-氯-N2-[2-异丙氧基-5-甲基-4-(4-哌啶基)苯基]-N4-[2-(异丙基磺酰基)苯基]-2，4-嘧啶二胺(色瑞替尼)，并且该SHP2抑制剂是6-氨基-2-((1R，3R)-1-氨基-3-甲基-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)-5-(2，3-二氯苯基)-3-甲基嘧啶-4(3H)-酮。
项目58：根据项目28所述的药物组合、药物组合物、商业包装、供使用的药物组合、供使用的药物组合物、供使用的商业包装、药物组合的用途、药物组合物的用途、商业包装的用途或治疗癌症的方法，其中该ALK抑制剂是5-氯-N2-[2-异丙氧基-5-甲基-4-(4-哌啶基)苯基]-N4-[2-(异丙基磺酰基)苯基]-2，4-嘧啶二胺(色瑞替尼)，并且该SHP2抑制剂是6-氨基-2-((3S，4S)-4-氨基-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)-5-((2-氯-3-甲氧基苯基)硫代)-3-甲基嘧啶-4(3H)-酮。
项目59：根据项目28所述的药物组合、药物组合物、商业包装、供使用的药物组合、供使用的药物组合物、供使用的商业包装、药物组合的用途、药物组合物的用途、商业包装的用途或治疗癌症的方法，其中该ALK抑制剂是5-氯-N2-[2-异丙氧基-5-甲基-4-(4-哌啶基)苯基]-N4-[2-(异丙基磺酰基)苯基]-2，4-嘧啶二胺(色瑞替尼)，并且该SHP2抑制剂是6-氨基-2-((3S，4S)-4-氨基-3-乙基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)-3-甲基-5-((2-(三氟甲基)吡啶-3-基)硫代)嘧啶-4(3H)-酮。
项目60：根据项目28所述的药物组合、药物组合物、商业包装、供使用的药物组合、供使用的药物组合物、供使用的商业包装、药物组合的用途、药物组合物的用途、商业包装的用途或治疗癌症的方法，其中该ALK抑制剂是5-氯-N2-[2-异丙氧基-5-甲基-4-(4-哌啶基)苯基]-N4-[2-(异丙基磺酰基)苯基]-2，4-嘧啶二胺(色瑞替尼)，并且该SHP2抑制剂是6-氨基-5-((3-氨基-2-(三氟甲基)苯基)硫代)-2-((3S，4S)-4-氨基-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)-3-甲基嘧啶-4(3H)-酮。
项目61：根据项目28所述的药物组合、药物组合物、商业包装、供使用的药物组合、供使用的药物组合物、供使用的商业包装、药物组合的用途、药物组合物的用途、商业包装的用途或治疗癌症的方法，其中该ALK抑制剂是5-氯-N2-[2-异丙氧基-5-甲基-4-(4-哌啶基)苯基]-N4-[2-(异丙基磺酰基)苯基]-2，4-嘧啶二胺(色瑞替尼)，并且该SHP2抑制剂是(R)-6-氨基-2-(1-氨基-3，3-二氟-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)-5-((2-氨基-3-氯吡啶-4-基)硫代)-3-甲基嘧啶-4(3H)-酮。
项目62：根据项目28所述的药物组合、药物组合物、商业包装、供使用的药物组合、供使用的药物组合物、供使用的商业包装、药物组合的用途、药物组合物的用途、商业包装的用途或治疗癌症的方法，其中该ALK抑制剂是5-氯-N2-[2-异丙氧基-5-甲基-4-(4-哌啶基)苯基]-N4-[2-(异丙基磺酰基)苯基]-2，4-嘧啶二胺(色瑞替尼)，并且该SHP2抑制剂是6-氨基-2-((3S，4S)-4-氨基-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)-3-甲基-5-((3-(三氟甲基)吡啶-4-基)硫代)嘧啶-4(3H)-酮。
项目63：根据项目28所述的药物组合、药物组合物、商业包装、供使用的药物组合、供使用的药物组合物、供使用的商业包装、药物组合的用途、药物组合物的用途、商业包装的用途或治疗癌症的方法，其中该ALK抑制剂是5-氯-N2-[2-异丙氧基-5-甲基-4-(4-哌啶基)苯基]-N4-[2-(异丙基磺酰基)苯基]-2，4-嘧啶二胺(色瑞替尼)，并且该SHP2抑制剂是6-氨基-2-((1R，3R)-1-氨基-3-甲基-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)-5-(4-氯苯基)-3-甲基嘧啶-4(3H)-酮。
项目64：根据项目28所述的药物组合、药物组合物、商业包装、供使用的药物组合、供使用的药物组合物、供使用的商业包装、药物组合的用途、药物组合物的用途、商业包装的用途或治疗癌症的方法，其中该ALK抑制剂是5-氯-N2-[2-异丙氧基-5-甲基-4-(4-哌啶基)苯基]-N4-[2-(异丙基磺酰基)苯基]-2，4-嘧啶二胺(色瑞替尼)，并且该SHP2抑制剂是6-氨基-2-((1R，3R)-1-氨基-3-甲基-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)-3-甲基-5-苯基嘧啶-4(3H)-酮。
项目65：根据项目28所述的药物组合、药物组合物、商业包装、供使用的药物组合、供使用的药物组合物、供使用的商业包装、药物组合的用途、药物组合物的用途、商业包装的用途或治疗癌症的方法，其中该ALK抑制剂是5-氯-N2-[2-异丙氧基-5-甲基-4-(4-哌啶基)苯基]-N4-[2-(异丙基磺酰基)苯基]-2，4-嘧啶二胺(色瑞替尼)，并且该SHP2抑制剂是(R)-6-(1-氨基-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)-3-(2，3-二氯苯基)-5-甲基-2，5-二氢-4H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮。
项目66：根据项目28所述的药物组合、药物组合物、商业包装、供使用的药物组合、供使用的药物组合物、供使用的商业包装、药物组合的用途、药物组合物的用途、商业包装的用途或治疗癌症的方法，其中该ALK抑制剂是5-氯-N2-[2-异丙氧基-5-甲基-4-(4-哌啶基)苯基]-N4-[2-(异丙基磺酰基)苯基]-2，4-嘧啶二胺(色瑞替尼)，并且该SHP2抑制剂是2-(4-(氨基甲基)-4-甲基哌啶-1-基)-5-(2，3-二氯苯基)-3，7-二氢-4H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-酮。
项目67：根据项目28所述的药物组合、药物组合物、商业包装、供使用的药物组合、供使用的药物组合物、供使用的商业包装、药物组合的用途、药物组合物的用途、商业包装的用途或治疗癌症的方法，其中该ALK抑制剂是5-氯-N2-[2-异丙氧基-5-甲基-4-(4-哌啶基)苯基]-N4-[2-(异丙基磺酰基)苯基]-2，4-嘧啶二胺(色瑞替尼)，并且该SHP2抑制剂是(3S，4S)-8-(3-(2，3-二氯吡啶-4-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡嗪-6-基)-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-4-胺。
项目668：根据项目28所述的药物组合、药物组合物、商业包装、供使用的药物组合、供使用的药物组合物、供使用的商业包装、药物组合的用途、药物组合物的用途、商业包装的用途或治疗癌症的方法，其中该ALK抑制剂是5-氯-N2-[2-异丙氧基-5-甲基-4-(4-哌啶基)苯基]-N4-[2-(异丙基磺酰基)苯基]-2，4-嘧啶二胺(色瑞替尼)，并且该SHP2抑制剂是3-(6-氨基-2-甲基吡啶-3-基)-6-((1R，3R)-1-氨基-3-甲基-8--氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)-5-甲基-2，5-二氢-4H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮。
项目69：根据项目28所述的药物组合、药物组合物、商业包装、供使用的药物组合、供使用的药物组合物、供使用的商业包装、药物组合的用途、药物组合物的用途、商业包装的用途或治疗癌症的方法，其中该ALK抑制剂是5-氯-N2-[2-异丙氧基-5-甲基-4-(4-哌啶基)苯基]-N4-[2-(异丙基磺酰基)苯基]-2，4-嘧啶二胺(色瑞替尼)，并且该SHP2抑制剂是(R)-3-(6-氨基-2-甲基吡啶-3-基)-6-(1-氨基-3，3-二氟-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)-5-甲基-2，5-二氢-4H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮。
项目70：根据项目28所述的药物组合、药物组合物、商业包装、供使用的药物组合、供使用的药物组合物、供使用的商业包装、药物组合的用途、药物组合物的用途、商业包装的用途或治疗癌症的方法，其中该ALK抑制剂是5-氯-N2-[2-异丙氧基-5-甲基-4-(4-哌啶基)苯基]-N4-[2-(异丙基磺酰基)苯基]-2，4-嘧啶二胺(色瑞替尼)，并且该SHP2抑制剂是6-((3S，4S)-4-氨基-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)-3-(3-氯-2-(环丙基氨基)吡啶-4-基)-5-甲基-2，5-二氢-4H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮。
项目71：根据项目28所述的药物组合、药物组合物、商业包装、供使用的药物组合、供使用的药物组合物、供使用的商业包装、药物组合的用途、药物组合物的用途、商业包装的用途或治疗癌症的方法，其中该ALK抑制剂是5-氯-N2-[2-异丙氧基-5-甲基-4-(4-哌啶基)苯基]-N4-[2-(异丙基磺酰基)苯基]-2，4-嘧啶二胺(色瑞替尼)，并且该SHP2抑制剂是2-((3S，4S)-4-氨基-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)-5-(3-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-3-甲基-3，7-二氢-4H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-酮。
项目72：根据项目28所述的药物组合、药物组合物、商业包装、供使用的药物组合、供使用的药物组合物、供使用的商业包装、药物组合的用途、药物组合物的用途、商业包装的用途或治疗癌症的方法，其中该ALK抑制剂是5-氯-N2-[2-异丙氧基-5-甲基-4-(4-哌啶基)苯基]-N4-[2-(异丙基磺酰基)苯基]-2，4-嘧啶二胺(色瑞替尼)，并且该SHP2抑制剂是N-(3-((3-氨基-5-(4-氨基-4-甲基哌啶-1-基)吡嗪-2-基)硫代)-2-氯苯基)-2-羟基-4-氧代-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-3-甲酰胺。
项目73：根据项目28所述的药物组合、药物组合物、商业包装、供使用的药物组合、供使用的药物组合物、供使用的商业包装、药物组合的用途、药物组合物的用途、商业包装的用途或治疗癌症的方法，其中该ALK抑制剂是5-氯-N2-[2-异丙氧基-5-甲基-4-(4-哌啶基)苯基]-N4-[2-(异丙基磺酰基)苯基]-2，4-嘧啶二胺(色瑞替尼)，并且该SHP2抑制剂是N-(3-((3-氨基-5-((3S，4S)-4-氨基-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)吡嗪-2-基)硫代)-2-氯苯基)-2-羟基-4-氧代-6，7，8，9-四氢-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-3-甲酰胺。
项目74：根据项目28所述的药物组合、药物组合物、商业包装、供使用的药物组合、供使用的药物组合物、供使用的商业包装、药物组合的用途、药物组合物的用途、商业包装的用途或治疗癌症的方法，其中该ALK抑制剂是5-氯-N2-[2-异丙氧基-5-甲基-4-(4-哌啶基)苯基]-N4-[2-(异丙基磺酰基)苯基]-2，4-嘧啶二胺(色瑞替尼)，并且该SHP2抑制剂是N-(3-((3-氨基-5-(4-氨基-4-甲基哌啶-1-基)吡嗪-2-基)硫代)-2-氯苯基)-4-羟基-2-氧代-1-苯基-2，5-二氢-1H-吡咯-3-甲酰胺。
项目75：根据项目28所述的药物组合、药物组合物、商业包装、供使用的药物组合、供使用的药物组合物、供使用的商业包装、药物组合的用途、药物组合物的用途、商业包装的用途或治疗癌症的方法，其中该ALK抑制剂是5-氯-N2-[2-异丙氧基-5-甲基-4-(4-哌啶基)苯基]-N4-[2-(异丙基磺酰基)苯基]-2，4-嘧啶二胺(色瑞替尼)，并且该SHP2抑制剂是(R)-N-(3-((3-氨基-5-(1-氨基-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)吡嗪-2-基)硫代)-2-氯苯基)-2-羟基-4-氧代-6，7，8，9-四氢-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-3-甲酰胺。
项目76：根据项目28所述的药物组合、药物组合物、商业包装、供使用的药物组合、供使用的药物组合物、供使用的商业包装、药物组合的用途、药物组合物的用途、商业包装的用途或治疗癌症的方法，其中该ALK抑制剂是5-氯-N2-[2-异丙氧基-5-甲基-4-(4-哌啶基)苯基]-N4-[2-(异丙基磺酰基)苯基]-2，4-嘧啶二胺(色瑞替尼)，并且该SHP2抑制剂是N-(3-((3-氨基-5-(4-(氨基甲基)-4-甲基哌啶-1-基)吡嗪-2-基)硫代)-2-氯苯基)-2-羟基-4-氧代-6，7，8，9-四氢-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-3-甲酰胺。
项目77：根据项目28所述的药物组合、药物组合物、商业包装、供使用的药物组合、供使用的药物组合物、供使用的商业包装、药物组合的用途、药物组合物的用途、商业包装的用途或治疗癌症的方法，其中该ALK抑制剂是5-氯-N2-[2-异丙氧基-5-甲基-4-(4-哌啶基)苯基]-N4-[2-(异丙基磺酰基)苯基]-2，4-嘧啶二胺(色瑞替尼)，并且该SHP2抑制剂是(R)-N-(3-((3-氨基-5-(1-氨基-3，3-二氟-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)吡嗪-2-基)硫代)-2-氯苯基)-2-羟基-4-氧代-6，7，8，9-四氢-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-3-甲酰胺。
项目78：根据项目28所述的药物组合、药物组合物、商业包装、供使用的药物组合、供使用的药物组合物、供使用的商业包装、药物组合的用途、药物组合物的用途、商业包装的用途或治疗癌症的方法，其中该ALK抑制剂是5-氯-N2-[2-异丙氧基-5-甲基-4-(4-哌啶基)苯基]-N4-[2-(异丙基磺酰基)苯基]-2，4-嘧啶二胺(色瑞替尼)，并且该SHP2抑制剂是N-(3-((3-氨基-5-(4-(氨基甲基)-4-甲基哌啶-1-基)吡嗪-2-基)硫代)-2-氯苯基)-2-羟基-4-氧代-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-3-甲酰胺。
项目79：根据项目28所述的药物组合、药物组合物、商业包装、供使用的药物组合、供使用的药物组合物、供使用的商业包装、药物组合的用途、药物组合物的用途、商业包装的用途或治疗癌症的方法，其中该ALK抑制剂是5-氯-N2-[2-异丙氧基-5-甲基-4-(4-哌啶基)苯基]-N4-[2-(异丙基磺酰基)苯基]-2，4-嘧啶二胺(色瑞替尼)，并且该SHP2抑制剂是N-(3-((3-氨基-5-(4-氨基-4-(氟甲基)哌啶-1-基)吡嗪-2-基)硫代)-2-氯苯基)-2-羟基-4-氧代-6，7，8，9-四氢-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-3-甲酰胺。
项目80：根据项目28所述的药物组合、药物组合物、商业包装、供使用的药物组合、供使用的药物组合物、供使用的商业包装、药物组合的用途、药物组合物的用途、商业包装的用途或治疗癌症的方法，其中该ALK抑制剂是5-氯-N2-[2-异丙氧基-5-甲基-4-(4-哌啶基)苯基]-N4-[2-(异丙基磺酰基)苯基]-2，4-嘧啶二胺(色瑞替尼)，并且该SHP2抑制剂是N-(3-((3-氨基-5-(4-氨基-4-(氟甲基)哌啶-1-基)吡嗪-2-基)硫代)-2-氯苯基)-2-羟基-4-氧代-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-3-甲酰胺。
项目81：根据项目28所述的药物组合、药物组合物、商业包装、供使用的药物组合、供使用的药物组合物、供使用的商业包装、药物组合的用途、药物组合物的用途、商业包装的用途或治疗癌症的方法，其中该ALK抑制剂是5-氯-N2-[2-异丙氧基-5-甲基-4-(4-哌啶基)苯基]-N4-[2-(异丙基磺酰基)苯基]-2，4-嘧啶二胺(色瑞替尼)，并且该SHP2抑制剂是(S)-N-(3-((3-氨基-5-(4-氨基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)吡嗪-2-基)硫代)-2-氯苯基)-2-羟基-4-氧代-6，7，8，9-四氢-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-3-甲酰胺。
项目82：根据项目28所述的药物组合、药物组合物、商业包装、供使用的药物组合、供使用的药物组合物、供使用的商业包装、药物组合的用途、药物组合物的用途、商业包装的用途或治疗癌症的方法，其中该ALK抑制剂是5-氯-N2-[2-异丙氧基-5-甲基-4-(4-哌啶基)苯基]-N4-[2-(异丙基磺酰基)苯基]-2，4-嘧啶二胺(色瑞替尼)，并且该SHP2抑制剂是N-(3-((3-氨基-5-(4-氨基-4-甲基哌啶-1-基)吡嗪-2-基)硫代)-2-氯苯基)-5-苄基-4-羟基-1-甲基-2-氧代-2，5-二氢-1H-吡咯-3-甲酰胺。
附图说明
图1.从细胞集落形成测定获得的图像，这些图像示出，SHP2抑制剂1号化合物增强了色瑞替尼在ALK阳性NSCLC细胞中的抗增殖活性。细胞暴露于色瑞替尼(0.5μM)、1号化合物(5μM)或该组合14天。对于每个细胞系，将所有培养皿固定、染色并同时拍照。
图2.色瑞替尼、1号化合物或色瑞替尼和1号化合物的组合对MGH049肿瘤模型的生长抑制作用的图。将MGH049细胞系植入裸鼠的侧腹中。当平均肿瘤体积为200至300mm3时将动物随机分成4组，使动物接受媒介物、色瑞替尼(20mg/kg)、1号化合物(75mg/kg)或这两种抑制剂的组合。在随机分组时测量肿瘤尺寸和体重，之后在研究持续时间内每周测量两次。平均肿瘤体积和SEM作为时间的函数示出。数据显示，色瑞替尼和1号化合物的组合相比单独的任一种化合物，在抑制体内肿瘤生长方面更有效。
图3.色瑞替尼、1号化合物或色瑞替尼和1号化合物的组合对MGH045-2A肿瘤模型的生长抑制作用的图。将MGH045-2A细胞系植入裸鼠的侧腹中。当平均肿瘤体积为200至300mm3时将动物随机分成4组，使动物接受媒介物、色瑞替尼(20mg/kg)、1号化合物(75mg/kg)或这两种抑制剂的组合。在随机分组时测量肿瘤尺寸和体重，之后在研究持续时间内每周测量两次。平均肿瘤体积和SEM作为时间的函数示出。数据显示，色瑞替尼和1号化合物的组合相比单独的任一种化合物，在抑制体内肿瘤生长方面更有效。
图4.色瑞替尼、1号化合物或色瑞替尼和1号化合物的组合对MGH073-2B肿瘤模型的生长抑制作用的图。将MGH073-2B细胞系植入裸鼠的侧腹中。当平均肿瘤体积为200至300mm3时将动物随机分成4组，使动物接受媒介物、色瑞替尼(20mg/kg)、1号化合物(75mg/kg)或这两种抑制剂的组合。在随机分组时测量肿瘤尺寸和体重，之后在研究持续时间内每周测量两次。平均肿瘤体积和SEM作为时间的函数示出。数据显示，色瑞替尼和1号化合物的组合相比单独的任一种化合物，在抑制体内肿瘤生长方面更有效。
具体实施方式
定义
除非另外明确指出，否则本文使用的一般术语被限定为具有下面的含义。
除非另外指明，否则术语“包含”和“包括”在本文中以其开放式和非限制性的含义使用。
除非本文另外指明或明显与上下文矛盾，否则在描述本发明的上下文中(尤其是在以下权利要求的上下文中)，术语“一个”、“一种”和“该”以及类似的指示词应当被解释为涵盖单数和复数这两者。当复数形式用于化合物、盐等时，这也意指单数的化合物、盐等。
如本文所用的术语“组合”或“药物组合”，是指一种单位剂型(例如，胶囊、片剂或小袋)的固定组合，非固定组合或用于组合施用的一套组分，其中ALK抑制剂或其药学上可接受的盐、和SHP2抑制剂或其药学上可接受的盐可以同时施用、在相同的时间独立施用，或在允许这些组合配偶体显示协作(例如，协同效应、或累加效应)的时间间隔内分开施用。
如本文所用的术语“ALK抑制剂”是指靶向、降低或抑制间变性淋巴瘤激酶(ALK)的合成或生物活性的化合物。特别地，“ALK抑制剂”可以是以小于1μM的IC50抑制ALK的化合物，其中IC50是通过卡利伯(Caliper)迁移率变动测定测得的。卡利伯迁移率变动技术基于在电场中分离电荷和大小不同的粒子，与毛细管电泳类似。卡利伯激酶测定利用荧光标记的肽作为激酶底物。肽在反应期间的磷酸化经由磷酸根引入额外的负电荷，因此容许其与磷酸化肽分离。经标记肽的分离和检测都在卡利伯Lab Chip的微流体系统中实施。这些LabChip有12根能够同时平行分析12个样品的“吸样管(sipper)”。对未磷酸化肽(底物)和磷酸化肽(产物)这两者进行测量，以及分离使得该读出对荧光化合物的干扰相对不敏感，这些事实使得该测定具有出色的数据质量。一般测定程序可以在30℃下，在9μL总体积(分别包括0.050μL化合物稀释液或纯DMSO)中进行60min。可以通过添加16μL终止溶液(100mM Hepes，5％(v/v)DMSO，0.1％(v/v)涂层试剂，10mM EDTA，0.015％(v/v)Brij 35)使反应结束。反应结束之后，将板转移到卡利伯LabChip 3000工作站中用于分析。化合物对酶活性的影响是从不存在和存在该化合物的情况下的线性进展曲线获得的，并且按常规是由一次读取(终点测量)测定的。根据本发明，ALK抑制剂可以是例如选自由以下项组成的组的化合物：5-氯-N2-[2-异丙氧基-5-甲基-4-(4-哌啶基)苯基]-N4-[2-(异丙基磺酰基)苯基]-2，4-嘧啶二胺(色瑞替尼)、(10R)-7-氨基-12-氟-2，10，16-三甲基-15-氧代-10，15，16，17-四氢-2H-8，4-(次甲基桥)吡唑并[4，3-h][2，5，11]-苯并氧杂二氮杂环十四炔-3-甲腈(劳拉替尼；PF-06463922)、
Figure BDA0002120416030000301
Figure BDA0002120416030000311
优选地，ALK抑制剂是色瑞替尼，即5-氯-N2-(2-异丙氧基-5-甲基-4-(哌啶-4-基)苯基)-N4-[2-(丙烷-2-磺酰基)-苯基]-嘧啶-2，4-二胺，或其药学上可接受的盐。色瑞替尼是式(I)化合物，并且描述于WO 2008/073687的实例7(化合物66)中：
Figure BDA0002120416030000312
如本文所用的术语“SHP2抑制剂”，是指靶向、降低或抑制非受体蛋白酪氨酸磷酸酶SHP2的生物活性的化合物。特别地，“SHP2抑制剂”可以是以小于0.5μM的IC50抑制SHP2的化合物，其中IC50是通过如本文和Nature[自然]，2016年，第535卷，第148页中所述的SHP2抑制测定测得的。SHP2抑制剂可以是例如来自表1的任何化合物。
“ALK重排癌症”或“ALK阳性癌症”是指ALK基因重排、突变或扩增的癌症。这可能导致全长ALK的异常表达或导致ALK融合蛋白驱动增殖。存在几种不同的ALK融合配偶体。
“对ALK抑制剂有抗性的ALK阳性癌症”是指对用先前的ALK抑制剂治疗不能顺利地响应，或替代性地，在对ALK抑制剂顺利地响应之后复发或复燃的癌症或肿瘤。该癌症或肿瘤在治疗开始时可能就是有抗性或难治的，或者在治疗期间可能变得有抗性或难治。当用ALK抑制剂治疗时，产生肿瘤抗性的一种机制是在ALK基因中出现突变。这种机制已经在用克唑替尼(Crizotinib)治疗的ALK阳性肿瘤(主要是非小细胞肺部恶性肿瘤)患者的临床试验中得到证实。这些抗性突变中的一些与神经母细胞瘤中发现的突变相似。虽然不希望受任何理论约束，但假设这些抗性突变导致ALK激活，从而进一步驱动肿瘤的增殖。替代性地，旁路生化途径经由抗衡ALK抑制的各种机制得到激活，这反过来促进增殖。这些被称为“ALK非依赖性抗性”。
如本文所用的术语“本发明的组合”，是指包含下列组分的药物组合：(i)ALK抑制剂或其药学上可接受的盐，和(ii)SHP2抑制剂或其药学上可接受的盐，以及任选地至少一种药学上可接受的载体。术语“本发明的组合”还意指包含下列组分的药物组合：
A)(i)ALK抑制剂或其药学上可接受的盐，选自5-氯-N2-[2-异丙氧基-5-甲基-4-(4-哌啶基)苯基]-N4-[2-(异丙基磺酰基)苯基]-2，4-嘧啶二胺(色瑞替尼)、9-乙基-6，6-二甲基-8-[4-(4-吗啉基)-1-哌啶基]-11-氧代-6，11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-甲腈(艾乐替尼(alectinib))和(10R)-7-氨基-12-氟-2，10，16-三甲基-15-氧代-10，15，16，17-四氢-2H-8，4-(次甲基桥)吡唑并[4，3-h][2，5，11]-苯并氧杂二氮杂环十四炔-3-甲腈(劳拉替尼)，和
(ii)SHP2抑制剂或其药学上可接受的盐，以及任选地至少一种药学上可接受的载体；
B)(i)ALK抑制剂或其药学上可接受的盐，选自5-氯-N2-[2-异丙氧基-5-甲基-4-(4-哌啶基)苯基]-N4-[2-(异丙基磺酰基)苯基]-2，4-嘧啶二胺(色瑞替尼)、9-乙基-6，6-二甲基-8-[4-(4-吗啉基)-1-哌啶基]-11-氧代-6，11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-甲腈(艾乐替尼)和(10R)-7-氨基-12-氟-2，10，16-三甲基-15-氧代-10，15，16，17-四氢-2H-8，4-(次甲基桥)吡唑并[4，3-h][2，5，11]-苯并氧杂二氮杂环十四炔-3-甲腈(劳拉替尼)，和
(ii)表1的SHP2抑制剂或其药学上可接受的盐，以及任选地至少一种药学上可接受的载体；
C)(i)5-氯-N2-[2-异丙氧基-5-甲基-4-(4-哌啶基)苯基]-N4-[2-(异丙基磺酰基)苯基]-2，4-嘧啶二胺(色瑞替尼)或其药学上可接受的盐，和
(ii)SHP2抑制剂或其药学上可接受的盐，以及任选地至少一种药学上可接受的载体，
以及
D)(i)5-氯-N2-[2-异丙氧基-5-甲基-4-(4-哌啶基)苯基]-N4-[2-(异丙基磺酰基)苯基]-2，4-嘧啶二胺(色瑞替尼)或其药学上可接受的盐，和
(ii)表1的SHP2抑制剂或其药学上可接受的盐，以及任选地至少一种药学上可接受的载体。
术语“固定组合”意指如本文所限定的活性成分(即ALK抑制剂)和如本文所限定的一种或多种组合配偶体(即SHP2抑制剂)以单一实体或单位剂型的形式同时施用于患者。术语“非固定组合”意指如本文所限定的活性成分(即ALK抑制剂)和如本文所限定的一种或多种组合配偶体(即SHP2抑制剂)作为单独的实体同时或无特定时间限制而相继地施用于患者，其中这种施用在患者体内提供治疗有效水平的这两种化合物。这适用于两种活性成分的组合，也适用于鸡尾酒疗法，例如施用三种或更多种活性成分。
术语“药物制剂”在本文中被限定为特别地指“一套组分”，意思是组合配偶体(即如本文所限定的ALK抑制剂和SHP2抑制剂)可以独立给药，或通过同时或在不同的时间点使用具有显著量的组合配偶体(例如，ALK抑制剂和SHP2抑制剂)的不同固定组合来给药。然后可以例如同时施用或按时间顺序交错施用这套组分中的多个组分，所谓按时间顺序交错，即在不同的时间点并且对于这套组分中的任何组分使用相同或不同的时间间隔。在该药物制剂中要施用的一种组合配偶体的总量与另一种组合配偶体的总量的比率可以变化，例如，以便满足待治疗的患者亚群的需求或单个患者的需求。
术语“药物组合物”在本文中被限定为指含有待施用于受试者(例如，哺乳动物或人)，以便预防或治疗影响该哺乳动物或人的特定疾病或病症(特别是增殖性疾病，如癌症，尤其是肺癌)的至少一种活性成分或治疗剂的混合物或溶液。
术语“药物”、“活性物质”、“活性成分”、“活性剂”、“药剂”应当理解为意指游离形式或药学上可接受的盐形式的化合物，特别是本文指定的化合物。在本文中，术语ALK抑制剂也称为“组合配偶体(i)”。类似地，术语SHP2抑制剂也称为“组合配偶体(ii)”。
如本文所用的术语“共同施用”或“组合施用”被限定为涵盖将所选择的活性成分施用于有需要的单个受试者(例如患者)，并且旨在包括其中药剂不必通过相同的施用途径施用或同时施用的治疗方案。
如本文所用的术语“治疗”或“疗法”包括解除、减轻或缓解受试者的至少一种症状或者实现疾病进展延迟的治疗。例如，治疗可以是减弱一种或几种障碍症状或者完全根除障碍(如癌症)。在本发明的含义范围内，术语“治疗”还表示阻止、延迟发作(即在疾病的临床表现之前的时间段)和/或降低疾病发展或疾病恶化的风险。术语“保护”在本文中用于表示阻止、延迟或治疗，或者视情况而定既阻止、延迟又治疗受试者(例如哺乳动物或人)体内疾病的发展、持续或恶化。
如本文所用的术语“预防”，包括预防与所预防的状态、疾病或障碍相关联，或者由所预防的状态、疾病或障碍引起的至少一种症状。
如本文所用的术语“联合治疗有效量”，意指治疗剂的这样的量：在分别给予(以按时间顺序交错的方式，尤其是顺序特异性方式)温血动物(尤其是给予待治疗的人)时，显示出(累加，但优选协同)相互作用(联合治疗效应)。情况是否如此尤其可以通过以下方式确定：跟踪血液水平，证实两种化合物至少在某些时间间隔期间皆存在于待治疗的人的血液中。
治疗剂组合的术语“药学有效量”是足以提供超过用该组合治疗的障碍的基线可观察指征和症状的可观察改善的量。
如本文所用的术语“协同效应”，是指至少两种治疗剂，即如本文所限定的ALK抑制剂和如本文所限定的至少一种SHP2抑制剂的这种效应：该效应大于把所施用的每种药物各自的效应简单相加所得的效应。该效应可以是例如减缓增殖性疾病(如癌症，特别是肺癌)或其症状的症状进展。可以如实例中所示计算协同效应。类似地，“协同有效量”是指获得协同效应所需要的量。
如本文所用的术语“受试者”或“患者”，包括易于患上增殖性疾病或受增殖性疾病折磨的动物，其中增殖性疾病(如癌症)，或者直接或间接涉及癌症的任何障碍(特别是肺癌)。受试者的实例包括哺乳动物，例如人、狗、乳牛、马、猪、绵羊、山羊、猫、小鼠、兔、大鼠和转基因非人动物。在优选的实施例中，受试者是人，例如患有增殖性疾病、有患上增殖性疾病的风险或潜在易于患上增殖性疾病的人，其中增殖性疾病(如癌症，尤其是ALK阳性癌症，如NSCLC)。
术语“约”或“大致”应当具有在给定的值或范围的10％以内、更优选5％以内的含义。
具体实施方式和优选实施方式
现已发现，间变性淋巴瘤激酶(ALK)抑制剂和Src同源区-2磷酸酶(SHP2)抑制剂的组合在体外细胞增殖测定和体内异种移植模型中显示出协同组合活性(参见实验部分)，因此可以有效治疗增殖性疾病，如癌症，尤其是ALK重排癌症或ALK阳性癌症，如非小细胞肺癌。
具体地讲，现已发现5-氯-N2-[2-异丙氧基-5-甲基-4-(4-哌啶基)苯基]-N4-[2-(异丙基磺酰基)苯基]-2，4-嘧啶二胺(色瑞替尼)或其药学上可接受的盐和SHP2抑制剂或其药学上可接受的盐的组合在如实验部分中所示的体外细胞增殖测定中显示出协同组合活性，因此可以有效治疗增殖性疾病，如癌症。
基于实验部分中显示的协同组合活性，可以预期：
(i)ALK抑制剂，例如5-氯-N2-[2-异丙氧基-5-甲基-4-(4-哌啶基)苯基]-N4-[2-(异丙基磺酰基)苯基]-2，4-嘧啶二胺(色瑞替尼)或其药学上可接受的盐，和
(ii)SHP2抑制剂或其药学上可接受的盐，
的组合在治疗增殖性疾病(特别是癌症，更特别地是肺癌)时将导致意想不到的改善。特别地，该意想不到的改善允许治疗甚至可能对单独的ALK抑制剂有抗性的ALK重排癌症，如间变性大细胞淋巴瘤、胃癌、结肠直肠癌、神经母细胞瘤、炎性肌纤维母细胞瘤、肾癌、胰腺癌或NSCLC。在一个实施例中，由于激活的旁路信号传导途径，癌症对ALK抑制剂有抗性。
当同时或相继施用时，5-氯-N2-[2-异丙氧基-5-甲基-4-(4-哌啶基)苯基]-N4-[2-(异丙基磺酰基)苯基]-2，4-嘧啶二胺(色瑞替尼)或其药学上可接受的盐和SHP2抑制剂或其药学上可接受的盐以协同方式相互作用，从而强烈抑制细胞增殖，因此将令人惊讶地有效治疗肺癌。特别地，该意想不到的改善允许治疗由于激活的旁路信号传导途径而可能对单独的ALK抑制剂有抗性的ALK重排NSCLC。
本发明的一个方面是药物组合，包含：
(i)ALK抑制剂或其药学上可接受的盐，以及
(ii)SHP2抑制剂或其药学上可接受的盐。
另一个方面是还包含至少一种药学上可接受的载体的这种组合。
本发明的另一个方面是药物组合，包含：
(i)5-氯-N2-[2-异丙氧基-5-甲基-4-(4-哌啶基)苯基]-N4-[2-(异丙基磺酰基)苯基]-2，4-嘧啶二胺(色瑞替尼)或其药学上可接受的盐，和
(ii)SHP2抑制剂或其药学上可接受的盐。
另一个方面是还包含至少一种药学上可接受的载体的这种组合。
本文描述了本发明的此类方面的各种列举的实施例。应当认识到，每个实施例中指定的特征可以与其他指定特征组合，以提供本发明的另外的实施例。
实施例1.一种药物组合，包含：
(i)ALK抑制剂或其药学上可接受的盐，选自5-氯-N2-[2-异丙氧基-5-甲基-4-(4-哌啶基)苯基]-N4-[2-(异丙基磺酰基)苯基]-2，4-嘧啶二胺(色瑞替尼)、9-乙基-6，6-二甲基-8-[4-(4-吗啉基)-1-哌啶基]-11-氧代-6，11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-甲腈(艾乐替尼)和(10R)-7-氨基-12-氟-2，10，16-三甲基-15-氧代-10，15，16，17-四氢-2H-8，4-(次甲基桥)吡唑并[4，3-h][2，5，11]-苯并氧杂二氮杂环十四炔-3-甲腈(劳拉替尼)，和
(ii)SHP2抑制剂或其药学上可接受的盐。
实施例2.一种药物组合，包含：
(i)ALK抑制剂或其药学上可接受的盐，选自5-氯-N2-[2-异丙氧基-5-甲基-4-(4-哌啶基)苯基]-N4-[2-(异丙基磺酰基)苯基]-2，4-嘧啶二胺(色瑞替尼)、9-乙基-6，6-二甲基-8-[4-(4-吗啉基)-1-哌啶基]-11-氧代-6，11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-甲腈(艾乐替尼)和(10R)-7-氨基-12-氟-2，10，16-三甲基-15-氧代-10，15，16，17-四氢-2H-8，4-(次甲基桥)吡唑并[4，3-h][2，5，11]-苯并氧杂二氮杂环十四炔-3-甲腈(劳拉替尼)，和
(ii)表1的SHP2抑制剂或其药学上可接受的盐，
表1
Figure BDA0002120416030000371
Figure BDA0002120416030000381
Figure BDA0002120416030000391
Figure BDA0002120416030000401
Figure BDA0002120416030000411
Figure BDA0002120416030000421
Figure BDA0002120416030000431
实施例3.根据实施例1或实施例2所述的药物组合，其中该ALK抑制剂是5-氯-N2-[2-异丙氧基-5-甲基-4-(4-哌啶基)苯基]-N4-[2-(异丙基磺酰基)苯基]-2，4-嘧啶二胺(色瑞替尼)或其药学上可接受的盐。
实施例4.一种药物组合，包含：
(i)5-氯-N2-[2-异丙氧基-5-甲基-4-(4-哌啶基)苯基]-N4-[2-(异丙基磺酰基)苯基]-2，4-嘧啶二胺(色瑞替尼)或其药学上可接受的盐，和
(ii)表1的SHP2抑制剂或其药学上可接受的盐。
实施例5.根据实施例1至4中任一项所述的药物组合，其中该SHP2抑制剂是6-(4-氨基-4-甲基哌啶-1-基)-3-(2，3-二氯苯基)吡嗪-2-胺。
实施例6.根据实施例1至4中任一项所述的药物组合，其中该SHP2抑制剂是6-(4-(氨基甲基)-4-苯基哌啶-1-基)-3-(2，3-二氯苯基)吡嗪-2-胺。
实施例7.根据实施例1至4中任一项所述的药物组合，其中该SHP2抑制剂是6-(4-(氨基甲基)-4-甲基哌啶-1-基)-3-(2，3-二氯苯基)吡嗪-2-胺。
实施例8.根据实施例1至4中任一项所述的药物组合，其中该SHP2抑制剂是6-(4-(氨基甲基)-4-甲基哌啶-1-基)-3-((2-(三氟甲基)吡啶-3-基)硫代)吡嗪-2-胺。
实施例9.根据实施例1至4中任一项所述的药物组合，其中该SHP2抑制剂是(R)-8-(6-氨基-5-((2-(三氟甲基)吡啶-3-基)硫代)吡嗪-2-基)-8-氮杂螺[4.5]癸烷-1-胺。
实施例10.根据实施例1至4中任一项所述的药物组合，其中该SHP2抑制剂是(R)-8-(6-氨基-5-((2-氨基-3-氯吡啶-4-基)硫代)吡嗪-2-基)-8-氮杂螺[4.5]癸烷-1-胺。
实施例11.根据实施例1至4中任一项所述的药物组合，其中该SHP2抑制剂是(3S，4S)-8-(6-氨基-5-(2，3-二氯苯基)吡嗪-2-基)-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-4-胺。
实施例12.根据实施例1至4中任一项所述的药物组合，其中该SHP2抑制剂是3-(2，3-二氯苯基)-6-(1，8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)吡嗪-2-胺。
实施例13.根据实施例1至4中任一项所述的药物组合，其中该SHP2抑制剂是(R)-8-(6-氨基-5-(2，3-二氯苯基)吡嗪-2-基)-8-氮杂螺[4.5]癸烷-1-胺。
实施例14.根据实施例1至4中任一项所述的药物组合，其中该SHP2抑制剂是(S)-8-(6-氨基-5-((2-(三氟甲基)吡啶-3-基)硫代)吡嗪-2-基)-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-4-胺。
实施例15.根据实施例1至4中任一项所述的药物组合，其中该SHP2抑制剂是(S)-8-(6-氨基-5-((2-氨基-3-氯吡啶-4-基)硫代)吡嗪-2-基)-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-4-胺。
实施例16.根据实施例1至4中任一项所述的药物组合，其中该SHP2抑制剂是(1R，3R)-8-(6-氨基-5-((2-氨基-3-氯吡啶-4-基)硫代)吡嗪-2-基)-3-甲基-8-氮杂螺[4.5]癸烷-1-胺。
实施例17.根据实施例1至4中任一项所述的药物组合，其中该SHP2抑制剂是(2S，4R)-4-氨基-8-(6-氨基-5-((2，3-二氯吡啶-4-基)硫代)吡嗪-2-基)-8-氮杂螺[4.5]癸烷-2-醇。
实施例18.根据实施例1至4中任一项所述的药物组合，其中该SHP2抑制剂是(2R，4R)-4-氨基-8-(6-氨基-5-((2，3-二氯吡啶-4-基)硫代)吡嗪-2-基)-8-氮杂螺[4.5]癸烷-2-醇。
实施例19.根据实施例1至4中任一项所述的药物组合，其中该SHP2抑制剂是(1R)-8-(6-氨基-5-((2-氨基-3-氯吡啶-4-基)硫代)吡嗪-2-基)-2-甲基-8-氮杂螺[4.5]癸烷-1-胺。
实施例20.根据实施例1至4中任一项所述的药物组合，其中该SHP2抑制剂是(3S，4S)-8-(6-氨基-5-((2-氨基-3-氯吡啶-4-基)硫代)吡嗪-2-基)-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-4-胺。
实施例21.根据实施例1至4中任一项所述的药物组合，其中该SHP2抑制剂是(3S，4S)-8-(6-氨基-5-((2-氨基-3-氯吡啶-4-基)硫代)吡嗪-2-基)-3-乙基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-4-胺。
实施例22.根据实施例1至4中任一项所述的药物组合，其中该SHP2抑制剂是(2R，4R)-4-氨基-8-(5-((2-氨基-3-氯吡啶-4-基)硫代)吡嗪-2-基)-8-氮杂螺[4.5]癸烷-2-醇。
实施例23.根据实施例1至4中任一项所述的药物组合，其中该SHP2抑制剂是(1R，3R)-8-(5-((2-氨基-3-氯吡啶-4-基)硫代)吡嗪-2-基)-3-甲基-8-氮杂螺[4.5]癸烷-1-胺。
实施例24.根据实施例1至4中任一项所述的药物组合，其中该SHP2抑制剂是(1R)-8-(5-((2-氨基-3-氯吡啶-4-基)硫代)吡嗪-2-基)-2-甲基-8-氮杂螺[4.5]癸烷-1-胺。
实施例25.根据实施例1至4中任一项所述的药物组合，其中该SHP2抑制剂是(3S，4S)-8-(5-((6-氨基-2，3-二氯吡啶-4-基)硫代)吡嗪-2-基)-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-4-胺。
实施例26.根据实施例1至4中任一项所述的药物组合，其中该SHP2抑制剂是(3S，4S)-8-(5-((2-氨基-3-氯吡啶-4-基)硫代)吡嗪-2-基)-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-4-胺。
实施例27.根据实施例1至4中任一项所述的药物组合，其中该SHP2抑制剂是(R)-8-(5-((2-氨基-3-氯吡啶-4-基)硫代)吡嗪-2-基)-8-氮杂螺[4.5]癸烷-1-胺。
实施例28.根据实施例1至4中任一项所述的药物组合，其中该SHP2抑制剂是(S)-8-(5-((2-氨基-3-氯吡啶-4-基)硫代)吡嗪-2-基)-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-4-胺。
实施例29.根据实施例1至4中任一项所述的药物组合，其中该SHP2抑制剂是6-氨基-2-((3S，4S)-4-氨基-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)-3-甲基-5-((2-(三氟甲基)吡啶-3-基)硫代)嘧啶-4(3H)-酮。
实施例30.根据实施例1至4中任一项所述的药物组合，其中该SHP2抑制剂是6-氨基-2-((3S，4S)-4-氨基-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)-5-((3-氯-2-甲基吡啶-4-基)硫代)-3-甲基嘧啶-4(3H)-酮。
实施例31.根据实施例1至4中任一项所述的药物组合，其中该SHP2抑制剂是6-氨基-2-((3S，4S)-4-氨基-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)-5-((2，3-二氯苯基)硫代)-3-甲基嘧啶-4(3H)-酮。
实施例32.根据实施例1至4中任一项所述的药物组合，其中该SHP2抑制剂是6-氨基-2-((1R，3R)-1-氨基-3-甲基-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)-3-甲基-5-((3-(三氟甲基)吡啶-4-基)硫代)嘧啶-4(3H)-酮。
实施例33.根据实施例1至4中任一项所述的药物组合，其中该SHP2抑制剂是6-氨基-2-((1R，3R)-1-氨基-3-甲基-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)-5-(2，3-二氯苯基)-3-甲基嘧啶-4(3H)-酮。
实施例34.根据实施例1至4中任一项所述的药物组合，其中该SHP2抑制剂是6-氨基-2-((3S，4S)-4-氨基-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)-5-((2-氯-3-甲氧基苯基)硫代)-3-甲基嘧啶-4(3H)-酮。
实施例35.根据实施例1至4中任一项所述的药物组合，其中该SHP2抑制剂是6-氨基-2-((3S，4S)-4-氨基-3-乙基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)-3-甲基-5-((2-(三氟甲基)吡啶-3-基)硫代)嘧啶-4(3H)-酮。
实施例36.根据实施例1至4中任一项所述的药物组合，其中该SHP2抑制剂是6-氨基-5-((3-氨基-2-(三氟甲基)苯基)硫代)-2-((3S，4S)-4-氨基-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)-3-甲基嘧啶-4(3H)-酮。
实施例37.根据实施例1至4中任一项所述的药物组合，其中该SHP2抑制剂是(R)-6-氨基-2-(1-氨基-3，3-二氟-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)-5-((2-氨基-3-氯吡啶-4-基)硫代)-3-甲基嘧啶-4(3H)-酮。
实施例38.根据实施例1至4中任一项所述的药物组合，其中该SHP2抑制剂是6-氨基-2-((3S，4S)-4-氨基-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)-3-甲基-5-((3-(三氟甲基)吡啶-4-基)硫代)嘧啶-4(3H)-酮。
实施例39.根据实施例1至4中任一项所述的药物组合，其中该SHP2抑制剂是6-氨基-2-((1R，3R)-1-氨基-3-甲基-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)-5-(4-氯苯基)-3-甲基嘧啶-4(3H)-酮。
实施例40.根据实施例1至4中任一项所述的药物组合，其中该SHP2抑制剂是6-氨基-2-((1R，3R)-1-氨基-3-甲基-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)-3-甲基-5-苯基嘧啶-4(3H)-酮。
实施例41.根据实施例1至4中任一项所述的药物组合，其中该SHP2抑制剂是(R)-6-(1-氨基-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)-3-(2，3-二氯苯基)-5-甲基-2，5-二氢-4H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮。
实施例42.根据实施例1至4中任一项所述的药物组合，其中该SHP2抑制剂是2-(4-(氨基甲基)-4-甲基哌啶-1-基)-5-(2，3-二氯苯基)-3，7-二氢-4H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-酮。
实施例43.根据实施例1至4中任一项所述的药物组合，其中该SHP2抑制剂是(3S，4S)-8-(3-(2，3-二氯吡啶-4-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡嗪-6-基)-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-4-胺。
实施例44.根据实施例1至4中任一项所述的药物组合，其中该SHP2抑制剂是3-(6-氨基-2-甲基吡啶-3-基)-6-((1R，3R)-1-氨基-3-甲基-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)-5-甲基-2，5-二氢-4H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮。
实施例45.根据实施例1至4中任一项所述的药物组合，其中该SHP2抑制剂是(R)-3-(6-氨基-2-甲基吡啶-3-基)-6-(1-氨基-3，3-二氟-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)-5-甲基-2，5-二氢-4H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮。
实施例46.根据实施例1至4中任一项所述的药物组合，其中该SHP2抑制剂是6-((3S，4S)-4-氨基-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)-3-(3-氯-2-(环丙基氨基)吡啶-4-基)-5-甲基-2，5-二氢-4H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮。
实施例47.根据实施例1至4中任一项所述的药物组合，其中该SHP2抑制剂是2-((3S，4S)-4-氨基-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)-5-(3-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-3-甲基-3，7-二氢-4H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-酮。
实施例48.根据实施例1至4中任一项所述的药物组合，其中该SHP2抑制剂是N-(3-((3-氨基-5-(4-氨基-4-甲基哌啶-1-基)吡嗪-2-基)硫代)-2-氯苯基)-2-羟基-4-氧代-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-3-甲酰胺。
实施例49.根据实施例1至4中任一项所述的药物组合，其中该SHP2抑制剂是N-(3-((3-氨基-5-((3S，4S)-4-氨基-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)吡嗪-2-基)硫代)-2-氯苯基)-2-羟基-4-氧代-6，7，8，9-四氢-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-3-甲酰胺。
实施例50.根据实施例1至4中任一项所述的药物组合，其中该SHP2抑制剂是N-(3-((3-氨基-5-(4-氨基-4-甲基哌啶-1-基)吡嗪-2-基)硫代)-2-氯苯基)-4-羟基-2-氧代-1-苯基-2，5-二氢-1H-吡咯-3-甲酰胺。
实施例51.根据实施例1至4中任一项所述的药物组合，其中该SHP2抑制剂是(R)-N-(3-((3-氨基-5-(1-氨基-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)吡嗪-2-基)硫代)-2-氯苯基)-2-羟基-4-氧代-6，7，8，9-四氢-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-3-甲酰胺。
实施例52.根据实施例1至4中任一项所述的药物组合，其中该SHP2抑制剂是N-(3-((3-氨基-5-(4-(氨基甲基)-4-甲基哌啶-1-基)吡嗪-2-基)硫代)-2-氯苯基)-2-羟基-4-氧代-6，7，8，9-四氢-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-3-甲酰胺。
实施例53.根据实施例1至4中任一项所述的药物组合，其中该SHP2抑制剂是(R)-N-(3-((3-氨基-5-(1-氨基-3，3-二氟-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)吡嗪-2-基)硫代)-2-氯苯基)-2-羟基-4-氧代-6，7，8，9-四氢-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-3-甲酰胺。
实施例54.根据实施例1至4中任一项所述的药物组合，其中该SHP2抑制剂是N-(3-((3-氨基-5-(4-(氨基甲基)-4-甲基哌啶-1-基)吡嗪-2-基)硫代)-2-氯苯基)-2-羟基-4-氧代-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-3-甲酰胺。
实施例55.根据实施例1至4中任一项所述的药物组合，其中该SHP2抑制剂是N-(3-((3-氨基-5-(4-氨基-4-(氟甲基)哌啶-1-基)吡嗪-2-基)硫代)-2-氯苯基)-2-羟基-4-氧代-6，7，8，9-四氢-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-3-甲酰胺。
实施例56.根据实施例1至4中任一项所述的药物组合，其中该SHP2抑制剂是N-(3-((3-氨基-5-(4-氨基-4-(氟甲基)哌啶-1-基)吡嗪-2-基)硫代)-2-氯苯基)-2-羟基-4-氧代-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-3-甲酰胺。
实施例57.根据实施例1至4中任一项所述的药物组合，其中该SHP2抑制剂是(S)-N-(3-((3-氨基-5-(4-氨基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)吡嗪-2-基)硫代)-2-氯苯基)-2-羟基-4-氧代-6，7，8，9-四氢-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-3-甲酰胺。
实施例58.根据实施例1至4中任一项所述的药物组合，其中该SHP2抑制剂是N-(3-((3-氨基-5-(4-氨基-4-甲基哌啶-1-基)吡嗪-2-基)硫代)-2-氯苯基)-5-苄基-4-羟基-1-甲基-2-氧代-2，5-二氢-1H-吡咯-3-甲酰胺。
实施例59.一种药物组合，包含：
(i)5-氯-N2-[2-异丙氧基-5-甲基-4-(4-哌啶基)苯基]-N4-[2-(异丙基磺酰基)苯基]-2，4-嘧啶二胺(色瑞替尼)或其药学上可接受的盐，和
(ii)根据实施例5至58中任一项所述的SHP2抑制剂或其药学上可接受的盐。
实施例60.根据实施例1至59中任一项所述的药物组合，还包含至少
一种药学上可接受的载体。
实施例61.一种药物组合物，包含根据实施例1至60中任一项所述的
药物组合，以及至少一种药学上可接受的载体。
除非另外指明，否则说明书和权利要求中对特定化合物的描述或命名旨在包括其各个对映体、非对映混合物、外消旋体或其他。因此，本发明还包括所有这类异构体，包括本发明化合物的非对映混合物和拆分对映体。非对映混合物可以基于其物理化学差异，通过本领域技术人员已知的方法(例如通过色谱法或分步结晶)分成其单独的非对映体。对映体可以如下分离：通过与适当的光学活性化合物(例如，醇)反应将对映体混合物转变成非对映混合物，分离这些非对映体，并将各个非对映体转变(例如，水解)成对应的纯对映体。用于测定立体化学和分离立体异构体的方法是本领域熟知的(参见“Advanced organicChemistry[高等有机化学]”，第4版，J.March.，纽约约翰威利父子出版公司(John Wileyand Sons，New York)，1992年的第4章中的讨论)。
当提及ALK抑制剂时，术语“盐”应当理解为ALK抑制剂的盐，并且优选地是药学上可接受的盐。可以用无机酸和有机酸形成药学上可接受的酸加成盐。可以衍生出盐的无机酸包括例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等。可以衍生出盐的有机酸包括例如乙酸、丙酸、乙醇酸、草酸、马来酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、甲苯磺酸、磺基水杨酸等。
如与SHP2抑制剂有关，术语“盐”除非另外指明，否则包括可以存在于SHP2抑制剂中的酸性基团和碱性基团的盐。在性质上是碱性的SHP2抑制剂能够与各种无机酸和有机酸形成各种各样的盐。可以用无机酸和有机酸形成药学上可接受的酸加成盐。可以衍生出盐的无机酸包括例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等。可以衍生出盐的有机酸包括例如乙酸、丙酸、乙醇酸、草酸、马来酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、甲苯磺酸、磺基水杨酸等。由于SHP2抑制剂可以包括多于一个酸性部分或碱性部分，所以该SHP2抑制剂可以包括单一活性成分形式的单盐、二盐或三盐。在SHP2抑制剂中具有酸性部分的情况下，可以通过用碱性化合物(特别是无机碱)处理SHP2抑制剂来形成盐。例如，无机盐是由碱金属和碱土金属(如锂、钠、钾、钡和钙)形成的那些盐。有机碱盐包括例如铵、二苄基铵、苄基铵、2-羟乙基铵、双(2-羟乙基)铵、苯基乙基苄胺、二苄基乙二胺，以及类似盐。酸性部分的其他盐可以包括例如用普鲁卡因、奎宁和N-甲基葡糖胺(N-methylglusoamine)形成的那些盐，以及用碱性氨基酸(如甘氨酸、鸟氨酸、组氨酸、苯基甘氨酸、赖氨酸和精氨酸)形成的盐。
术语“药学上可接受的”在本文中被限定为指在合理医学判断的范围内适合用于与受试者(例如，哺乳动物或人)的组织相接触而无过度毒性、刺激过敏反应和其他问题并发症，并且与合理的益处/风险比相称的那些化合物、材料、组合物和/或剂型。
除非另外指明或文本明确指出，否则提及可用于本发明的药物组合中的治疗剂既包括ALK抑制剂和SHP2抑制剂的游离形式，也包括这两者的所有药学上可接受的盐。
在本文给出专利申请的引用的每种情况下，与化合物有关的主题皆据此通过援引结合到本申请中。在本发明的药物组合中用作治疗剂的化合物可以分别如所引用的文献中所述来制备和施用。如本文阐述的两种单独治疗剂的组合也在本发明的范围之内，但本发明的范围之内的药物组合可以包括三种或更多种治疗剂。
用于分开施用两种组合配偶体或用于以固定组合(即，包含本发明组合的单一盖仑氏组合物(galenical composition))施用的药物组合物可以用本身已知的方式制备，并且是适合于经肠(如口服或直肠)和肠胃外施用于哺乳动物(温血动物，包括人)的那些，这些药物组合物单独包含至少一种药理学活性组合配偶体(例如，如上所指示)，或者与一种或多种药学上可接受的载体(尤其是适合于经肠或肠胃外应用的那些)组合。该药物组合物可以含有约0.1％至约99.9％、优选地约1％至约60％的一种或多种治疗剂。
用于经肠或肠胃外施用的组合疗法的合适药物组合物是例如呈单位剂型的那些，如包衣片剂、片剂、胶囊或栓剂、或者安瓿。如果未另外指明，那么这些以本身已知的方式进行制备，例如借助各种常规的混合、粉碎、直接压片、制粒、包衣、溶解、冻干方法或对本领域技术人员来说显而易见的制造技术。应当理解，包含在每种剂型的单独剂量中的组合配偶体的单位含量本身不必构成有效量，因为必需的有效量可以通过施用多个剂量单位达到，或者治疗效应只有在将这两种组合配偶体都施用于受试者之后才可以实现。
含有所述药剂组合或所述药剂组合的单独药剂的口服剂型可以为封装在胶囊(例如，明胶胶囊)内部的微片剂的形式。为此，可以使用如药物制剂中所采用的明胶胶囊，如硬明胶胶囊。
本发明的单位剂型可以任选地还包含用于药物的附加的常规载体或赋形剂。此类载体的实例包括但不限于崩解剂、粘结剂、润滑剂、助流剂、稳定剂和填充剂、稀释剂、着色剂、风味剂和防腐剂。本领域普通技术人员可以根据剂型的特定所需特性来选择前述载体中的一种或多种。所使用的每种载体的量可以在本领域常规的范围之内变化。以下参考文献还披露了用于配制口服剂型的技术和赋形剂。参见The Handbook of PharmaceuticalExcipients[药用辅料手册]，第4版，Rowe等人编辑，美国药师协会(AmericanPharmaceuticals Association)(2003年)；以及Remington：the Science and Practiceof Pharmacy[雷明顿：药学科学与实践]，第20版，Gennaro编辑，利平科特·威廉斯·威尔金斯出版公司(Lippincott Williams&Wilkins)(2003年)。
这些任选的附加的常规载体可以掺入到口服剂型中，方式为在制粒之前或期间将一种或多种常规载体掺入到初始混合物中，或将一种或多种常规载体与包含所述药剂组合或所述药剂组合的单独药剂的口服剂型形式的胶囊混合。在后一个实施例中，该混合的混合物可以进一步共混(例如通过V-共混器)，然后压制或模塑成片剂(例如整块片剂)、用胶囊包封，或填充到小袋中。
ALK抑制剂以单剂量或分剂量施用时，在体内的治疗有效量的范围可以取决于施用途径，介于约0.05至约50mg/kg体重/天之间，优选地介于约0.1至25mg/kg/天之间，更优选地介于约0.5至10mg/kg/天之间。对于70kg的人，这相当于约35至750mg/天的优选剂量范围。色瑞替尼的日剂量在空腹服用时可以为例如750mg，或者在随餐服用时为450mg或600mg。克唑替尼的推荐剂量和时间表为每日口服两次，每次250mg，随餐或空腹服用。艾乐替尼的使用方式可以为每天施用两次，每次300mg。在临床中使用的劳拉替尼剂量可以例如是每天一次100mg，但仍可以改变。
SHP2抑制剂以单剂量或分剂量施用时，在体内的治疗有效量的范围可以取决于施用途径，介于约0.05至约15mg/kg体重/天之间，优选地介于约0.1至5mg/kg/天之间，更优选地介于约0.25至3mg/kg/天之间。对于70kg的人，这相当于约17.5至210mg/天的优选剂量范围。
根据本发明，本发明的组合的如本文所限定的组合配偶体(即，ALK抑制剂和SHP2抑制剂)中的每一者的治疗有效量可以同时施用、或相继且以任何顺序施用，并且这些组合配偶体可以单独施用或作为固定组合施用。例如，根据本发明的治疗增殖性疾病的方法可以包括以联合治疗有效量(优选地以协同有效量，例如，每日剂量或间断剂量)同时或以任何顺序相继地(1)施用游离形式或药学上可接受的盐形式的ALK抑制剂，以及(2)施用游离形式或药学上可接受的盐形式的SHP2抑制剂。本发明的组合的如本文所限定的各个组合配偶体(即，ALK抑制剂和SHP2抑制剂)可以在疗法过程期间的不同时间分别施用，或者以分开的或单一的组合形式同时施用。此外，术语“施用”因而应当理解为包括同时或交替治疗的所有此类方案，并且术语“施用”应当相应地解释。该术语还涵盖使用组合配偶体的前药，该前药在体内转变为像这样的组合配偶体。
在本发明的组合中采用的组合配偶体中的每一者的有效剂量可以根据所采用的具体化合物或药物组合物、施用方式、正在治疗的病症和正在治疗的病症的严重程度而变化。因此，根据多种因素选择本发明的组合的剂量方案，这些因素包括施用途径，以及患者的肾功和肝功。拥有普通技能的临床医生或医师都可以轻易地确定并在处方中开出缓解、对抗或阻止病症进展所需的单种治疗剂的有效量。
本发明的组合的产生功效且不具有毒性的如本文所限定的组合配偶体(即，ALK抑制剂和SHP2抑制剂)的最佳比率、单独剂量和组合剂量以及浓度基于这些治疗剂对靶位点的可用性的动力学，并且可以使用本领域技术人员已知的方法来测定。
这些组合配偶体中的每一者的有效剂量可能需要更频繁地施用所述一种或多种化合物中的一种化合物，与之相比施用该组合中的另外一种或多种化合物的频率较低。因此，为了允许适当地给药，包装的药物产品可以包含一种或多种含有所述化合物组合的剂型，以及一种或多种含有所述化合物组合中的一种化合物、但不含有所述组合中的另外一种或多种化合物的剂型。当在本发明的组合中采用的组合配偶体作为单一药物销售时，如果在本文中的其他地方没有提到，则它们的剂量和施用方式可以依据相应市售药物的包装说明书上提供的信息。
用于治疗增殖性疾病的每种组合配偶体的最佳剂量可以使用已知方法针对每个个体根据经验确定，并且将取决于多种因素，包括但不限于：疾病的发展程度；该个体的年龄、体重、总体健康状况、性别和饮食；施用的时间和途径；以及该个体正在服用的其他药物。
可以与载体材料组合以产生单位剂型的每种组合配偶体的量将根据所治疗的个体和具体的施用方式而变化。在一些实施例中，含有如本文所述的药剂组合的单位剂型含有的该组合中每种药剂的量将是这些药剂单独施用时典型地施用的量。
剂量的频率可以根据所使用的化合物和待治疗或预防的具体病症而变化。通常可以使用适合于正在治疗或预防的病症的测定法来监测患者的治疗效果，这些测定法为本领域的普通技术人员所熟悉。
本发明的一个方面还涉及一种药物制剂，包含：
(1)(i)ALK抑制剂或其药学上可接受的盐的一种或多种单位剂型，以及
(2)(ii)SHP2抑制剂或其药学上可接受的盐的一种或多种单位剂型。
本发明的另一个方面还涉及一种药物制剂，包含：
(1)(i)5-氯-N2-[2-异丙氧基-5-甲基-4-(4-哌啶基)苯基]-N4-[2-(异丙基磺酰基)苯基]-2，4-嘧啶二胺(色瑞替尼)或其药学上可接受的盐的一种或多种单位剂型，以及
(2)(ii)SHP2抑制剂或其药学上可接受的盐的一种或多种单位剂型。
本文描述了本发明的药物制剂方面的各种列举的实施例。应当认识到，每个实施例中指定的特征可以与其他指定特征组合，以提供本发明的另外的实施例。
实施例62.一种药物制剂，包含：
(1)(i)ALK抑制剂或其药学上可接受的盐的一种或多种单位剂型，其选自5-氯-N2-[2-异丙氧基-5-甲基-4-(4-哌啶基)苯基]-N4-[2-(异丙基磺酰基)苯基]-2，4-嘧啶二胺(色瑞替尼)、9-乙基-6，6-二甲基-8-[4-(4-吗啉基)-1-哌啶基]-11-氧代-6，11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-甲腈(艾乐替尼)和(10R)-7-氨基-12-氟-2，10，16-三甲基-15-氧代-10，15，16，17-四氢-2H-8，4-(次甲基桥)吡唑并[4，3-h][2，5，11]-苯并氧杂二氮杂环十四炔-3-甲腈(劳拉替尼)，以及
(2)(ii)SHP2抑制剂或其药学上可接受的盐的一种或多种单位剂型。
实施例63.一种药物制剂，包含：
(1)(i)ALK抑制剂或其药学上可接受的盐的一种或多种单位剂型，其选自5-氯-N2-[2-异丙氧基-5-甲基-4-(4-哌啶基)苯基]-N4-[2-(异丙基磺酰基)苯基]-2，4-嘧啶二胺(色瑞替尼)、9-乙基-6，6-二甲基-8-[4-(4-吗啉基)-1-哌啶基]-11-氧代-6，11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-甲腈(艾乐替尼)和(10R)-7-氨基-12-氟-2，10，16-三甲基-15-氧代-10，15，16，17-四氢-2H-8，4-(次甲基桥)吡唑并[4，3-h][2，5，11]-苯并氧杂二氮杂环十四炔-3-甲腈(劳拉替尼)，以及
(2)(ii)表1的SHP2抑制剂或其药学上可接受的盐的一种或多种单位剂型。
实施例64.一种药物制剂，包含：
(1)(i)ALK抑制剂或其药学上可接受的盐的一种或多种单位剂型，其选自5-氯-N2-[2-异丙氧基-5-甲基-4-(4-哌啶基)苯基]-N4-[2-(异丙基磺酰基)苯基]-2，4-嘧啶二胺(色瑞替尼)、9-乙基-6，6-二甲基-8-[4-(4-吗啉基)-1-哌啶基]-11-氧代-6，11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-甲腈(艾乐替尼)和(10R)-7-氨基-12-氟-2，10，16-三甲基-15-氧代-10，15，16，17-四氢-2H-8，4-(次甲基桥)吡唑并[4，3-h][2，5，11]-苯并氧杂二氮杂环十四炔-3-甲腈(劳拉替尼)，以及
(2)(ii)根据实施例5至59中任一项所述的SHP2抑制剂或其药学上可接受的盐的一种或多种单位剂型。
实施例65.一种药物制剂，包含：
(1)(i)5-氯-N2-[2-异丙氧基-5-甲基-4-(4-哌啶基)苯基]-N4-[2-(异丙基磺酰基)苯基]-2，4-嘧啶二胺(色瑞替尼)或其药学上可接受的盐的一种或多种单位剂型，以及
(2)(ii)表1的SHP2抑制剂或其药学上可接受的盐的一种或多种单位剂型。
实施例66.一种药物制剂，包含：
(1)(i)5-氯-N2-[2-异丙氧基-5-甲基-4-(4-哌啶基)苯基]-N4-[2-(异丙基磺酰基)苯基]-2，4-嘧啶二胺(色瑞替尼)或其药学上可接受的盐的一种或多种单位剂型，以及
(2)(ii)根据实施例5至59中任一项所述的SHP2抑制剂或其药学上可接受的盐的一种或多种单位剂型。
实施例67.根据实施例61至66中任一项所述的药物制剂，还包含至少
一种药学上可接受的载体。
如本文所定义的本发明的组合可以有效治疗增殖性疾病，如癌症，尤其是肺癌。特别地，如本文所限定的组合在治疗ALK重排NSCLC时(包括当这种NSCLC对用单独的ALK抑制剂治疗有抗性时)，可以引起例如优于使用ALK抑制剂的单药疗法的意想不到的改善。
该组合在治疗ALK重排或ALK阳性癌症方面特别有效。ALK阳性癌症可以是间变性大细胞淋巴瘤、胃癌、结肠直肠癌、乳腺癌、食道癌、神经母细胞瘤、炎性肌纤维母细胞瘤、肾癌、胰腺癌或肺癌。具体地讲，癌症可以是ALK阳性非小细胞肺癌或ALK阳性神经母细胞瘤，优选NSCLC。由于该组合已被证明即使在对ALK抑制剂有抗性的癌症中也有效，因而该组合可以成功地用于治疗所述癌症。癌症可以对如该组合中所用的相同ALK抑制剂或不同的ALK抑制剂有抗性。因此，在疾病已发生进展或癌症已经对单独的ALK抑制剂产生抗性之后，可以添加该组合作为二线治疗。实验已经表明，该组合克服了经由ALK失活突变或通过ALK非依赖性抗性(即，经由补偿途径(旁路途径))产生的抗性。可以在两种情况下利用该组合。优选地，本发明的组合用于特征在于有ALK非依赖性抗性的癌症。
本发明的组合例如在缓解、延迟增殖性疾病(如癌症，特别是肺癌)的症状的进展，或抑制增殖性疾病的症状方面，可以提供协同治疗效应。本发明的某些组合例如在缓解、延迟增殖性疾病(如癌症，特别是肺癌)的症状的进展，或抑制增殖性疾病的症状方面，可以提供累加效应。
因此，本发明的一个方面特别涉及一种用于治疗癌症的药物组合，该药物组合包含：
(i)ALK抑制剂或其药学上可接受的盐，以及
(ii)SHP2抑制剂或其药学上可接受的盐。
本发明的另一个方面特别涉及一种用于治疗癌症的药物组合，该药物组合包含：
(i)5-氯-N2-[2-异丙氧基-5-甲基-4-(4-哌啶基)苯基]-N4-[2-(异丙基磺酰基)苯基]-2，4-嘧啶二胺(色瑞替尼)或其药学上可接受的盐，和
(ii)SHP2抑制剂或其药学上可接受的盐。
本文描述了本发明的药物组合的用途的各种列举的实施例。应当认识到，每个实施例中指定的特征可以与其他指定特征组合，以提供本发明的另外的实施例。
实施例68.根据实施例1至60中任一项所述的药物组合，或根据实施例61所述的药物组合物，其中该ALK抑制剂或其药学上可接受的盐和该SHP2抑制剂或其药学上可接受的盐以协同有效量联合提供，用于在癌症的治疗中使用。
实施例69.根据实施例1至60中任一项所述的药物组合，或根据实施例61所述的药物组合物，用于在癌症的治疗中使用。
实施例70.根据实施例1至60中任一项所述的药物组合或根据实施例61所述的药物组合物在治疗癌症中的用途，其中该ALK抑制剂或其药学上可接受的盐和该SHP2抑制剂或其药学上可接受的盐以协同有效量联合提供。
实施例71.根据实施例1至60中任一项所述的药物组合或根据实施例61所述的药物组合物在治疗癌症中的用途。
实施例72.根据实施例68或实施例69所述的药物组合、根据实施例68或实施例69所述的药物组合物、根据实施例70或实施例71所述的药物组合的用途，或者根据实施例70或实施例71所述的药物组合物的用途，其中该癌症是ALK阳性癌症。
实施例73.根据实施例68或实施例69所述的药物组合、根据实施例68或实施例69所述的药物组合物、根据实施例70或实施例71所述的药物组合的用途，或者根据实施例70或实施例71所述的药物组合物的用途，其中该癌症是选自间变性大细胞淋巴瘤、胃癌、乳腺癌、食道癌、结肠直肠癌、神经母细胞瘤、炎性肌纤维母细胞瘤、肾癌、胰腺癌和肺癌的ALK阳性癌症。
实施例74.根据实施例68或实施例69所述的药物组合、根据实施例68或实施例69所述的药物组合物、根据实施例70或实施例71所述的药物组合的用途，或者根据实施例70或实施例71所述的药物组合物的用途，其中该癌症是ALK阳性非小细胞肺癌。
实施例75.根据实施例68或实施例69所述的药物组合、根据实施例68或实施例69所述的药物组合物、根据实施例70或实施例71所述的药物组合的用途，或者根据实施例70或实施例71所述的药物组合物的用途，其中该癌症是ALK阳性神经母细胞瘤。
实施例76.根据实施例68或实施例69所述的药物组合、根据实施例68或实施例69所述的药物组合物、根据实施例70或实施例71所述的药物组合的用途，或者根据实施例70或实施例71所述的药物组合物的用途，其中该癌症是对ALK抑制剂有抗性的ALK阳性癌症。
实施例77.根据实施例68或实施例69所述的药物组合、根据实施例68或实施例69所述的药物组合物、根据实施例70或实施例71所述的药物组合的用途，或者根据实施例70或实施例71所述的药物组合物的用途，其中该癌症是对该药物组合的ALK抑制剂有抗性的ALK阳性癌症。
实施例78.根据实施例68或实施例69所述的药物组合、根据实施例68或实施例69所述的药物组合物、根据实施例70或实施例71所述的药物组合的用途，或者根据实施例70或实施例71所述的药物组合物的用途，其中该癌症是特征在于对ALK抑制剂有ALK非依赖性抗性的ALK阳性癌症。
本发明的一个方面涉及治疗有需要的受试者的增殖性疾病(如癌症)的方法，包括向所述受试者施用本发明的组合。
本发明的另一个方面涉及治疗有需要的受试者的增殖性疾病如癌症的方法，包括向所述受试者同时或相继施用治疗有效量的下述物质：
(i)ALK抑制剂或其药学上可接受的盐，以及
(ii)SHP2抑制剂或其药学上可接受的盐。
本发明的另一个方面涉及治疗有需要的受试者的增殖性疾病如癌症的方法，包括向所述受试者同时或相继施用治疗有效量的下述物质：
(i)5-氯-N2-[2-异丙氧基-5-甲基-4-(4-哌啶基)苯基]-N4-[2-(异丙基磺酰基)苯基]-2，4-嘧啶二胺(色瑞替尼)或其药学上可接受的盐，和
(ii)SHP2抑制剂或其药学上可接受的盐，以及任选地至少一种药学上可接受的载体。
本文描述了使用本发明的药物组合的治疗方法的各种列举的实施例。应当认识到，每个实施例中指定的特征可以与其他指定特征组合，以提供本发明的另外的实施例。
实施例79.一种用于治疗有需要的受试者的癌症的方法，包括向所述受
试者同时或相继施用治疗有效量的下述物质：
(i)ALK抑制剂或其药学上可接受的盐，选自5-氯-N2-[2-异丙氧基-5-甲基-4-(4-哌啶基)苯基]-N4-[2-(异丙基磺酰基)苯基]-2，4-嘧啶二胺(色瑞替尼)、9-乙基-6，6-二甲基-8-[4-(4-吗啉基)-1-哌啶基]-11-氧代-6，11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-甲腈(艾乐替尼)和(10R)-7-氨基-12-氟-2，10，16-三甲基-15-氧代-10，15，16，17-四氢-2H-8，4-(次甲基桥)吡唑并[4，3-h][2，5，11]-苯并氧杂二氮杂环十四炔-3-甲腈(劳拉替尼)，和
(ii)SHP2抑制剂或其药学上可接受的盐，以及任选地至少一种药学上可接受的载体。
实施例80.一种用于治疗有需要的受试者的癌症的方法，包括向所述受
试者同时或相继施用治疗有效量的下述物质：
(i)ALK抑制剂或其药学上可接受的盐，选自5-氯-N2-[2-异丙氧基-5-甲基-4-(4-哌啶基)苯基]-N4-[2-(异丙基磺酰基)苯基]-2，4-嘧啶二胺(色瑞替尼)、9-乙基-6，6-二甲基-8-[4-(4-吗啉基)-1-哌啶基]-11-氧代-6，11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-甲腈(艾乐替尼)和(10R)-7-氨基-12-氟-2，10，16-三甲基-15-氧代-10，15，16，17-四氢-2H-8，4-(次甲基桥)吡唑并[4，3-h][2，5，11]-苯并氧杂二氮杂环十四炔-3-甲腈(劳拉替尼)，和
(ii)表1的SHP2抑制剂或其药学上可接受的盐，以及任选地至少一种药学上可接受的载体。
实施例81.一种用于治疗有需要的受试者的癌症的方法，包括向所述受
试者同时或相继施用治疗有效量的下述物质：
(i)ALK抑制剂或其药学上可接受的盐，选自5-氯-N2-[2-异丙氧基-5-甲基-4-(4-哌啶基)苯基]-N4-[2-(异丙基磺酰基)苯基]-2，4-嘧啶二胺(色瑞替尼)、9-乙基-6，6-二甲基-8-[4-(4-吗啉基)-1-哌啶基]-11-氧代-6，11-二氢-5H-苯并[b]咔唑-3-甲腈(艾乐替尼)和(10R)-7-氨基-12-氟-2，10，16-三甲基-15-氧代-10，15，16，17-四氢-2H-8，4-(次甲基桥)吡唑并[4，3-h][2，5，11]-苯并氧杂二氮杂环十四炔-3-甲腈(劳拉替尼)，和
(ii)根据实施例5至58中任一项所述的SHP2抑制剂或其药学上可接受的盐，以及任选地至少一种药学上可接受的载体。
实施例82.一种用于治疗有需要的受试者的癌症的方法，包括向所述受
试者同时或相继施用治疗有效量的下述物质：
(i)5-氯-N2-[2-异丙氧基-5-甲基-4-(4-哌啶基)苯基]-N4-[2-(异丙基磺酰基)苯基]-2，4-嘧啶二胺(色瑞替尼)或其药学上可接受的盐，和
(ii)表1的SHP2抑制剂或其药学上可接受的盐，以及任选地至少一种药学上可接受的载体。
实施例83.一种用于治疗有需要的受试者的癌症的方法，包括向所述受
试者同时或相继施用治疗有效量的下述物质：
(i)5-氯-N2-[2-异丙氧基-5-甲基-4-(4-哌啶基)苯基]-N4-[2-(异丙基磺酰基)苯基]-2，4-嘧啶二胺(色瑞替尼)或其药学上可接受的盐，和
(ii)根据实施例5至58中任一项所述的SHP2抑制剂或其药学上可接受的盐，以及任选地至少一种药学上可接受的载体。
实施例84.根据实施例79至83中任一项所述的方法，其中该癌症是ALK阳性癌症。
实施例85.根据实施例79至83中任一项所述的方法，其中该癌症是选自间变性大细胞淋巴瘤、胃癌、乳腺癌、食道癌、结肠直肠癌、神经母细胞瘤、炎性肌纤维母细胞瘤、肾癌、胰腺癌和肺癌的ALK阳性癌症。
实施例86.根据实施例79至83中任一项所述的方法，其中该癌症是ALK阳性非小细胞肺癌。
实施例87.根据实施例79至83中任一项所述的方法，其中该癌症是ALK阳性神经母细胞瘤。
实施例88.根据实施例79至83中任一项所述的方法，其中该癌症是对ALK抑制剂有抗性的ALK阳性癌症。
实施例89.根据实施例79至83中任一项所述的方法，其中该癌症是对该药物组合的ALK抑制剂有抗性的ALK阳性癌症。
实施例90.根据实施例79至83中任一项所述的方法，其中该癌症是特征在于对ALK抑制剂有ALK非依赖性抗性的ALK阳性癌症。
本发明的一个方面涉及药物组合或药物组合物，包含：
(i)ALK抑制剂或其药学上可接受的盐，以及
(ii)SHP2抑制剂或其药学上可接受的盐，以及任选地至少一种药学上可接受的载体，
用于作为药物使用。
本发明的另一个方面涉及药物组合或药物组合物，包含：
(i)5-氯-N2-[2-异丙氧基-5-甲基-4-(4-哌啶基)苯基]-N4-[2-(异丙基磺酰基)苯基]-2，4-嘧啶二胺(色瑞替尼)或其药学上可接受的盐，和
(ii)SHP2抑制剂或其药学上可接受的盐，以及任选地至少一种药学上可接受的载体，
用于作为药物使用。
本文描述了本发明的各种列举的实施例。应当认识到，每个实施例中指定的特征可以与其他指定特征组合，以提供本发明的另外的实施例。
实施例91.根据实施例1至60中任一项所述的药物组合或根据实施例
61所述的药物组合物作为药物的用途。
本发明的一个方面涉及药物组合或药物组合物，包含：
(i)ALK抑制剂或其药学上可接受的盐，以及
(ii)SHP2抑制剂或其药学上可接受的盐，以及任选地至少一种药学上可接受的载体，
这些药物组合或药物组合物用于制造用于治疗癌症的药物。
本发明的另一个方面涉及药物组合或药物组合物，包含：
(i)5-氯-N2-[2-异丙氧基-5-甲基-4-(4-哌啶基)苯基]-N4-[2-(异丙基磺酰基)苯基]-2，4-嘧啶二胺(色瑞替尼)或其药学上可接受的盐，和
(ii)SHP2抑制剂或其药学上可接受的盐，以及任选地至少一种药学上可接受的载体，
这些药物组合或药物组合物用于制造用于治疗癌症的药物。
本文描述了本发明的各种列举的实施例。应当认识到，每个实施例中指定的特征可以与其他指定特征组合，以提供本发明的另外的实施例。
实施例92.根据实施例1至60中任一项所述的药物组合或根据实施例
61所述的药物组合物在制造用于治疗癌症的药物中的用途。
实施例93.根据实施例92所述的用途，其中该癌症是ALK阳性癌症。
实施例94.根据实施例92所述的用途，其中该癌症是选自间变性大细胞淋巴瘤、胃癌、乳腺癌、食道癌、结肠直肠癌、神经母细胞瘤、炎性肌纤维母细胞瘤、肾癌、胰腺癌和肺癌的ALK阳性癌症。
实施例95.根据实施例92所述的用途，其中该癌症是ALK阳性非小细胞肺癌。
实施例96.根据实施例92所述的用途，其中该癌症是ALK阳性神经母细胞瘤。
实施例97.根据实施例92所述的用途，其中该癌症是对ALK抑制剂有抗性的ALK阳性癌症。
实施例98.根据实施例92所述的用途，其中该癌症是对该药物组合的ALK抑制剂有抗性的ALK阳性癌症。
实施例99.根据实施例92所述的用途，其中该癌症是特征在于对ALK抑制剂有ALK非依赖性抗性的ALK阳性癌症。
本披露还提供了一种商业包装，该商业包装包含作为治疗剂的组合，该组合包含：(a)ALK抑制剂或其药学上可接受的盐，和(b)SHP2抑制剂或其药学上可接受的盐，以及任选地至少一种用于制备药物组合物的药学上可接受的载体，连同用于同时、分开或相继施用该组合的说明书，用于在癌症的治疗中使用。
本发明的一个方面涉及包含商业包装，该商业包装包含药物组合，连同用于同时或相继施用该药物组合的说明书，该药物组合包含：
(i)ALK抑制剂或其药学上可接受的盐，以及
(ii)SHP2抑制剂或其药学上可接受的盐，
用于在增殖性疾病(如癌症)的治疗中使用。
本发明的另一个方面涉及商业包装，该商业包装包含药物组合，连同用于同时或相继施用该药物组合的说明书，该药物组合包含：
(i)5-氯-N2-[2-异丙氧基-5-甲基-4-(4-哌啶基)苯基]-N4-[2-(异丙基磺酰基)苯基]-2，4-嘧啶二胺(色瑞替尼)或其药学上可接受的盐，和
(ii)SHP2抑制剂或其药学上可接受的盐，
用于在增殖性疾病(如癌症)的治疗中使用。
本文描述了本发明的各种列举的实施例。应当认识到，每个实施例中指定的特征可以与其他指定特征组合，以提供本发明的另外的实施例。
实施例100.一种商业包装，包含根据实施例1至60中任一项所述的药物组合，连同用于同时或相继施用该药物组合的说明书，用于在癌症的治疗中使用。
实施例101.根据实施例100所述的商业包装，其中该癌症是ALK阳性癌症。
实施例102.根据实施例100所述的商业包装，其中该癌症是选自间变性大细胞淋巴瘤、胃癌、乳腺癌、食道癌、结肠直肠癌、神经母细胞瘤、炎性肌纤维母细胞瘤、肾癌、胰腺癌和肺癌的ALK阳性癌症。
实施例103.根据实施例100所述的商业包装，其中该癌症是ALK阳性非小细胞肺癌。
实施例104.根据实施例100所述的商业包装，其中该癌症是ALK阳性神经母细胞瘤。
实施例105.根据实施例100所述的商业包装，其中该癌症是对ALK抑制剂有抗性的ALK阳性癌症。
实施例106.根据实施例100所述的商业包装，其中该癌症是对该药物组合的ALK抑制剂有抗性的ALK阳性癌症。
实施例107.根据实施例100所述的商业包装，其中该癌症是特征在于对ALK抑制剂有ALK非依赖性抗性的ALK阳性癌症。
以下实例展示了上述发明；然而，这些实例并不旨在以任何方式限制本发明的范围。本发明的药物组合的有益效果还可以通过相关领域技术人员已知的像这样的其他测试模型来确定。
以下是贯穿本披露所使用的某些缩写的清单。
缩写 描述
ATCC 美国典型培养物保藏中心
DCM 二氯甲烷
DIPEA N，N-二异丙基乙胺，N-乙基-N-异丙基丙烷-2-胺
DMF N，N-二甲基甲酰胺
DMSO 二甲亚砜
EtOAc 乙酸乙酯
h. 小时
HPLC 高效液相色谱法
M 摩尔
min 分钟
ml或mL 毫升
m/z 质荷比
NMP N-甲基吡咯烷酮，1-甲基-2-吡咯烷酮
NMR 核磁共振
PBS 磷酸盐缓冲盐水
RT 室温
TFA 三氟乙酸
实例
实例1：合成N-(3-((3-氨基-5-(4-氨基-4-甲基哌啶-1-基)吡嗪-2-基)硫代)-2-氯苯基)-2-羟基-4-氧代-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-3-甲酰胺(表1的44号化合物)
Figure BDA0002120416030000661
步骤1：将3-氨基-2-氯苯硫酚盐酸盐(8.0g，40.8mmol)、3-溴-6-氯吡嗪-2-胺(6.0g，28.8mmol)、碘化铜(I)(1.1g，5.8mmol)、1，10-邻二氮杂菲(2.1g，11.7mmol)和磷酸钾(12.5g，58.9mmol)在二噁烷(80mL)中的悬浮液加热至85℃维持4h。冷却至室温后，用EtOAc(100mL)稀释该反应混合物，通过
Figure BDA0002120416030000662
垫过滤，在减压下浓缩为油状物并悬浮在DCM(100mL)中。过滤收集所得的灰白色沉淀物，然后干燥，得到3-((3-氨基-2-氯苯基)硫代)-6-氯吡嗪-2-胺(6.5g)。MS m/z287.1(M+H)+。
步骤2：将3-((3-氨基-2-氯苯基)硫代)-6-氯吡嗪-2-胺(0.29g，1.0mmol)、(4-甲基哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯(0.43g，2.0mmol)和DIPEA(0.87mL，5.0mmol)在NMP(5mL)中的悬浮液置于微波反应器中辐射至150℃维持2h。冷却至室温后，用EtOAc(100mL)稀释该反应混合物，用水和盐水洗涤，经MgSO4干燥，过滤，然后减压浓缩。通过二氧化硅色谱(10％-50％EtOAc/庚烷)将粗产物纯化，得到0.44g(1-(6-氨基-5-((3-氨基-2-氯苯基)硫代)吡嗪-2-基)-4-甲基哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯。MS m/z 465.2(M+H)+。
步骤3：将(1-(6-氨基-5-((3-氨基-2-氯苯基)硫代)吡嗪-2-基)-4-甲基哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯(0.13g，0.26mmol)和2-羟基-4-氧代-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-3-甲酸甲酯(69.1mg，0.314mmol)在溴苯(2mL)中的悬浮液置于微波反应器中加热至170℃维持1h。将反应混合物冷却至室温后，在减压下浓缩，取所得的残余物通过HPLC(15％至40％MeCN的水溶液，0.1％NH4OH调节剂)纯化，得到(1-(6-氨基-5-((2-氯-3-(2-羟基-4-氧代-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-3-甲酰胺基)苯基)硫代)吡嗪-2-基)-4-甲基哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯(0.09g)。MS m/z 653.3(M+H)+。
步骤4：向(1-(6-氨基-5-((2-氯-3-(2-羟基-4-氧代-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-3-甲酰胺基)苯基)硫代)吡嗪-2-基)-4-甲基哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯(0.09g，0.14mmol)在DCM(0.5mL)中的溶液中添加TFA(0.5mL)。在室温下搅拌2h后，将挥发物在减压下除去，并通过HPLC(15％-40％MeCN的水溶液，0.1％TFA调节剂)纯化所得的残余物。将冻干产物溶解在含有HCl(1.2M)的MeOH中，干燥得到作为HCl盐的N-(3-((3-氨基-5-(4-氨基-4-甲基哌啶-1-基)吡嗪-2-基)硫代)-2-氯苯基)-2-羟基-4-氧代-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-3-甲酰胺(0.085g)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δppm 9.19(d，J＝6.8Hz，1H)，8.34(d，J＝8.0Hz，1H)，8.24(t，J＝7.9Hz，1H)，7.81(s，1H)，7.61(d，J＝8.7Hz，1H)，7.52(d，J＝7.1Hz，1H)，7.29(t，J＝8.3Hz，1H)，6.74(d，J＝7.9Hz，1H)，4.26(d，J＝14.2Hz，2H)，3.52(m，2H)，1.93(m，4H)，1.53(s，3H)。HRMS针对C25H26ClN8O3S(M+H)+的计算值是553.1537，实测值是553.1524。IC50＝0.006μM。
使用适当的起始物质，采用实例1中所述的类似方法合成45至54号化合物。
实例3：
使用WO 2015/107493中所述的方法合成表1的1至3号化合物。
使用WO 2015/107494中所述的方法合成4号化合物。
使用WO 2015/107495中所述的方法合成5至17号化合物。
使用PCT/IB2016053550中所述的方法合成18至24号化合物。
使用PCT/IB2016053549中所述的方法合成25至36号化合物。
使用PCT/IB2016053548中所述的方法合成37至43号化合物。
实例4：评估表1化合物选择性抑制SHP2活性的能力。本文所述的本发明化合物的抑制特性可以按照以下任一种测定通过测试来证明。
SHP2变构抑制测定
通过双-酪氨酰-磷酸化肽与其Src同源区2(SH2)结构域的结合，将SHP2变构激活。后一激活步骤导致SHP2的自抑制界面的释放，这反过来使SHP2蛋白酪氨酸磷酸酶(PTP)具有活性并可用于识别底物和催化反应。使用替代底物DiFMUP，以瞬时荧光测定形式监测SHP2的催化活性。
更具体地，磷酸酶反应在室温下在384孔黑色聚苯乙烯板(平底、低凸缘、非结合表面)(科宁公司(Corning)，目录号3575)中，使用25μL的最终反应体积和以下测定缓冲液条件进行：60mM HEPES，pH7.2，75mM NaCl，75mM KCl，1mM EDTA，0.05％P-20，5mM DTT。
使用以下测定法监测SHP2(浓度从0.003μM变化到100μM)的抑制：其中0.5nM的SHP2与0.5μM肽IRS1_pY1172(dPEG8)pYl222(序列：H2N-LN(pY)IDLDLV(dPEG8)LST(pY)ASINFQK-酰胺(SEQ ID NO：1))一起温育。在25℃下温育30至60分钟之后，将替代底物DiFMUP(英杰公司(Invitrogen)，目录号D6567)添加到该反应中，并在25℃下温育30分钟。然后通过添加5μL的160μM bpV(Phen)溶液(恩佐生命科学公司(Enzo Life Sciences)，目录号ALX-270-204)来淬灭反应。使用酶标仪(Envision，珀金埃尔默公司(Perki-Elmer))，使用分别为340nm和450nm的激发波长和发射波长监测荧光信号。使用归一化IC50回归曲线(用基于对照的归一化拟合)分析抑制剂剂量响应曲线。表1化合物的IC50值在下表2中给出。
表2-SHP2抑制(变构测定)
Figure BDA0002120416030000691
实例5：在用本发明的组合处理之后，ALK阳性细胞系中的细胞生长抑制和协同作 用评估
细胞系
MGH049、MGH045-2A和MGH073-2B这些细胞系在马萨诸塞州综合医院建立。MGH049在Friboulet L等人，Cancer Discov.[癌症发现]，2014年6月；4(6)：662-73中描述。MGH045在Friboulet L等人，Cancer Discov.[癌症发现]，2014年6月；4(6)：662-73)中描述。MGH045-1A在Science[科学]，2014年12月19日；346(6216)：1480-1)中描述。
所有人肺癌样品均获自知情同意的患者，并且所有程序均在机构审查委员会(IRB)批准的方案下进行。将细胞系置于补充有10％FBS的DMEM(ATCC)或补充有15％FBS的RPMI(ATCC)中培养。
通过色瑞替尼体外细胞集落形成测定，证实SHP2抑制增强了对ALK重排NSCLC细胞 生长的抑制
细胞集落形成测定用于评估化合物处理之后的细胞活力和增殖。将细胞接种到6孔组织培养板(6×105个细胞/孔)中，每孔的总体积为2mL。24小时之后，将化合物添加到板中。在测定的终点，固定细胞，用结晶紫染色并拍照。
图1示出了从使用MGH049、MGH045-2A和MGH073-2B这三种细胞的细胞集落形成测定获得的照片，这些照片用于评估色瑞替尼与SHP2抑制剂(1号化合物)的组合的抗增殖作用。将细胞暴露于色瑞替尼、1号化合物或该组合14天，然后用结晶紫染色。与使用单独的色瑞替尼时相比，ALK抑制和SHP2抑制的组合导致对细胞存活的显著抑制。1号化合物作为单一药剂对细胞生长没有影响，这表明这些细胞系是ALK依赖性的，并且经由SHP2进行信号传导充当存活途径或赋予对色瑞替尼的抗性。这些结果表明，ALK抑制和SHP2抑制的组合可以增强ALK抑制剂(特别是色瑞替尼)的抗肿瘤活性，并且/或者克服ALK抑制剂抗性，特别是ALK阳性癌症(如NSCLC)中的色瑞替尼抗性。
在体内异种移植研究中，ALK抑制和SHP2抑制的组合在抑制肿瘤生长方面比单独 使用单一药剂更强效
使用MGH049和MGH045-2A这两种肿瘤异种移植模型来评估ALK抑制剂与SHP2抑制剂的组合在体内的功效。所有动物研究均按照如Guide for the Care and Use ofLaboratory Animals[实验动物护理和使用指南]中所公布的指南以及诺华国际动物护理和使用委员会(Novartis International Animal Care and Use Committee(IACUC))的法规和指南进行。在指数生长期间收获MGH045-2A细胞。用悬浮于0.2mL冷PBS中的5×106个NB-1细胞对每只无胸腺雌性裸鼠(美国印第安纳州印第安纳波利斯市哈兰实验室公司(Harlan Laboratories，Indianapolis，IN))进行皮下接种，接种位置是右上侧腹。MGH049异种移植肿瘤的发展包括2个步骤。在第一步中，将指数生长期间收获的1×107个MGH049细胞悬浮于冷PBS和Matrigel(美国加利福利亚州圣何塞市BD生物科学公司(BDBiosciences，San Jose，CA))的总体积为0.2mL的1∶1混合物中，然后皮下注射到裸鼠的右上腹侧中。收集该步骤中建立的肿瘤并将其分成片段。然后将肿瘤片段植入裸鼠的右上腹侧。用卡尺每周监测肿瘤体积两次。当肿瘤体积达到约200mm3时，将小鼠随机分组(每组n＝5)，每天分别口服施用媒介物、色瑞替尼(25mg/kg)、1号化合物(75mg/kg)或色瑞替尼(25mg/kg)加上1号化合物(75mg/kg)。
图2证实，在MGH049肿瘤异种移植模型中，色瑞替尼和SHP2抑制剂(1号化合物)的组合在抑制肿瘤生长方面比单独的任一种化合物更有效。图3证实，在MGH045-2A肿瘤异种移植模型中，色瑞替尼和SHP2抑制剂(1号化合物)的组合在抑制肿瘤生长方面比单独的任一种化合物更有效。图4证实，在MGH073-B肿瘤异种移植模型中，色瑞替尼和SHP2抑制剂(1号化合物)的组合在抑制肿瘤生长方面比单独的任一种化合物更有效。
图1至图4中示出的数据证实，在体外细胞增殖测定和体内异种移植研究这两者中都观察到了ALK抑制剂与SHP2抑制剂的组合(例如色瑞替尼和1号化合物)的协同组合活性。
据信，使用表1的其他化合物获得类似的表现。
通过色瑞替尼体外细胞集落形成测定-色瑞替尼抗性MGH049细胞，证实SHP2抑制 增强了对ALK重排NSCLC细胞生长的抑制
使用利用了色瑞替尼抗性MGH049细胞的细胞集落形成测定进一步证实了ALK抑制剂与SHP2抑制剂(例如色瑞替尼)的组合的协同组合活性。使用色瑞替尼抗性MGH049细胞的细胞集落形成测定用于评估色瑞替尼与表1的SHP2抑制剂的组合的抗增殖作用。
将色瑞替尼抗性MGH049细胞接种到12孔组织培养板(2×105个细胞/孔)中，每孔的总体积为0.5mL。24小时之后，将化合物添加到板中。将细胞暴露于DMSO、色瑞替尼(0.5μM)、表1化合物(3μM)或色瑞替尼(0.5μM)与表1化合物(3μM)的组合7天。在测定的终点，固定细胞，用结晶紫染色并拍照。然后在20％乙酸中提取结晶紫染色液，并在590nm处一式两份地测量吸光度。将吸光度归一化为DMSO(无化合物)中的六个读数的平均值，该平均值被设定为100。
表3示出了在590nm处的归一化结晶紫吸光度，这些结果是单独使用表1化合物的DMSO溶液或表1化合物与0.5μM色瑞替尼获得的。
如图1中所观察到的，表3中的数据证实，在色瑞替尼抗性细胞中，与使用单独的色瑞替尼相比，ALK抑制和SHP2抑制的组合导致对细胞存活的显著抑制。1号化合物作为单一药剂对细胞生长没有影响，这表明这些细胞系是ALK依赖性的，并且经由SHP2进行信号传导充当存活途径或赋予对色瑞替尼的抗性。这些结果表明，ALK抑制和SHP2抑制的组合可以增强ALK抑制剂(特别是色瑞替尼)的抗肿瘤活性，并且/或者克服ALK抑制剂抗性，特别是ALK阳性癌症(如NSCLC)中的色瑞替尼抗性。
表3
Figure BDA0002120416030000721
Figure BDA0002120416030000731
注意：n/d＝未测定
Figure IDA0002120416090000011
Figure IDA0002120416090000021

Claims (27)

1.一种药物组合，包含：
(i)ALK抑制剂或其药学上可接受的盐，以及
(ii)SHP2抑制剂或其药学上可接受的盐。
2.如权利要求1所述的药物组合，还包含至少一种药学上可接受的载体。
3.一种药物组合物，包含如权利要求1或权利要求2所述的药物组合，以及至少一种药学上可接受的载体。
4.如权利要求1或2所述的药物组合，或者如权利要求3所述的药物组合物，其中所述ALK抑制剂或其药学上可接受的盐和所述SHP2抑制剂或其药学上可接受的盐以联合治疗有效量提供，用于在癌症的治疗中使用。
5.如权利要求4所述的药物组合，或者如权利要求4所述的药物组合物，其中所述ALK抑制剂或其药学上可接受的盐和所述SHP2抑制剂或其药学上可接受的盐以协同有效量提供，用于在癌症的治疗中使用。
6.一种商业包装，包含如权利要求1至5中任一项所述的药物组合或药物组合物，连同用于同时或相继施用所述药物组合或药物组合物的说明书，用于在癌症的治疗中使用。
7.如权利要求4或5所述的药物组合或药物组合物，或者如权利要求6所述的商业包装，其中所述癌症是ALK阳性癌症。
8.如权利要求4或5所述的药物组合或药物组合物，或者如权利要求6所述的商业包装，其中所述癌症是选自间变性大细胞淋巴瘤、胃癌、乳腺癌、食道癌、结肠直肠癌、神经母细胞瘤、炎性肌纤维母细胞瘤、肾癌、胰腺癌和肺癌的ALK阳性癌症。
9.如权利要求4或5所述的药物组合或药物组合物，或者如权利要求6所述的商业包装，其中所述癌症是ALK阳性非小细胞肺癌。
10.如权利要求4或5所述的药物组合或药物组合物，或者如权利要求6所述的商业包装，其中所述癌症是ALK阳性神经母细胞瘤。
11.如权利要求4或5所述的药物组合或药物组合物，或者如权利要求6所述的商业包装，其中所述癌症是对ALK抑制剂有抗性的ALK阳性癌症。
12.如权利要求4或5所述的药物组合或药物组合物，或者如权利要求6所述的商业包装，其中所述癌症是对所述药物组合的所述ALK抑制剂有抗性的ALK阳性癌症。
13.如权利要求4或5所述的药物组合或药物组合物，或者如权利要求6所述的商业包装，其中所述癌症是特征在于对ALK抑制剂有ALK非依赖性抗性的ALK阳性癌症。
14.如权利要求1或2所述的药物组合、如权利要求3所述的药物组合物或如权利要求6所述的商业包装，用于作为药物使用。
15.如权利要求1或2所述的药物组合、如权利要求3所述的药物组合物或如权利要求6所述的商业包装，用于在癌症的治疗中使用。
16.如权利要求1或2所述的药物组合、如权利要求3所述的药物组合物或如权利要求6所述的商业包装在制造用于治疗癌症的药物中的用途。
17.一种治疗受试者的癌症的方法，包括向所述受试者施用治疗有效量的：
(i)ALK抑制剂或其药学上可接受的盐，以及
(ii)SHP2抑制剂或其药学上可接受的盐。
18.如权利要求15所述使用的药物组合、如权利要求15所述使用的药物组合物、如权利要求15所述使用的商业包装、如权利要求16所述的药物组合的用途、如权利要求16所述的药物组合物的用途、如权利要求16所述的商业包装的用途、或如权利要求17所述的治疗癌症的方法，其中所述癌症是ALK阳性癌症。
19.如权利要求15所述使用的药物组合、如权利要求15所述使用的药物组合物、如权利要求15所述使用的商业包装、如权利要求16所述的药物组合的用途、如权利要求16所述的药物组合物的用途、如权利要求16所述的商业包装的用途、或如权利要求17所述的治疗癌症的方法，其中所述癌症是选自间变性大细胞淋巴瘤、胃癌、乳腺癌、食道癌、结肠直肠癌、神经母细胞瘤、炎性肌纤维母细胞瘤、肾癌、胰腺癌和肺癌的ALK阳性癌症。
20.如权利要求15所述使用的药物组合、如权利要求15所述使用的药物组合物、如权利要求15所述使用的商业包装、如权利要求16所述的药物组合的用途、如权利要求16所述的药物组合物的用途、如权利要求16所述的商业包装的用途、或如权利要求17所述的治疗癌症的方法，其中所述癌症是ALK阳性非小细胞肺癌。
21.如权利要求15所述使用的药物组合、如权利要求15所述使用的药物组合物、如权利要求15所述使用的商业包装、如权利要求16所述的药物组合的用途、如权利要求16所述的药物组合物的用途、如权利要求16所述的商业包装的用途、或如权利要求17所述的治疗癌症的方法，其中所述癌症是ALK阳性神经母细胞瘤。
22.如权利要求15所述使用的药物组合、如权利要求15所述使用的药物组合物、如权利要求15所述使用的商业包装、如权利要求16所述的药物组合的用途、如权利要求16所述的药物组合物的用途、如权利要求16所述的商业包装的用途、或如权利要求17所述的治疗癌症的方法，其中所述癌症是对ALK抑制剂有抗性的ALK阳性癌症。
23.如权利要求15所述使用的药物组合、如权利要求15所述使用的药物组合物、如权利要求15所述使用的商业包装、如权利要求16所述的药物组合的用途、如权利要求16所述的药物组合物的用途、如权利要求16所述的商业包装的用途、或如权利要求17所述的治疗癌症的方法，其中所述癌症是对所述药物组合的所述ALK抑制剂有抗性的ALK阳性癌症。
24.如权利要求15所述使用的药物组合、如权利要求15所述使用的药物组合物、如权利要求15所述使用的商业包装、如权利要求16所述的药物组合的用途、如权利要求16所述的药物组合物的用途、如权利要求16所述的商业包装的用途、或如权利要求17所述的治疗癌症的方法，其中所述癌症是特征在于对ALK抑制剂有ALK非依赖性抗性的ALK阳性癌症。
25.如权利要求1或权利要求2所述的药物组合，如权利要求3所述的药物组合物，如权利要求6所述的商业包装，如权利要求4、5、7至15或18至24中任一项所述使用的药物组合，如权利要求4、5、7至15或18至24中任一项所述使用的药物组合物，如权利要求4、5、7至15或18至24中任一项所述使用的商业包装，如权利要求16或18至24中任一项所述的药物组合的用途，如权利要求16或18至24中任一项所述的药物组合物的用途，如权利要求16或18至24中任一项所述的商业包装的用途，或者如权利要求17至24中任一项所述的治疗癌症的方法，其中所述ALK抑制剂选自5-氯-N2-[2-异丙氧基-5-甲基-4-(4-哌啶基)苯基]-N4-[2-(异丙基磺酰基)苯基]-2，4-嘧啶二胺(色瑞替尼)、(10R)-7-氨基-12-氟-2，10，16-三甲基-15-氧代-10，15，16，17-四氢-2H-8，4-(次甲基桥)吡唑并[4，3-h][2，5，11]-苯并氧杂二氮杂环十四炔-3-甲腈(劳拉替尼；
26.如权利要求1或权利要求2所述的药物组合，如权利要求3所述的药物组合物，如权利要求6所述的商业包装，如权利要求4、5、7至15或18至24中任一项所述使用的药物组合，如权利要求4、5、7至15或18至24中任一项所述使用的药物组合物，如权利要求4、5、7至15或18至24中任一项所述使用的商业包装，如权利要求16或18至24中任一项所述的药物组合的用途，如权利要求16或18至24中任一项所述的药物组合物的用途，如权利要求16或18至24中任一项所述的商业包装的用途，或者如权利要求17至24中任一项所述的治疗癌症的方法，其中所述ALK抑制剂是5-氯-N2-[2-异丙氧基-5-甲基-4-(4-哌啶基)苯基]-N4-[2-(异丙基磺酰基)苯基]-2，4-嘧啶二胺(色瑞替尼)。
27.如权利要求1、2、25或26中任一项所述的药物组合，如权利要求3、25或26中任一项所述的药物组合物，如权利要求6、25或26中任一项所述的商业包装，如权利要求4、5、7至15或18至26中任一项所述使用的药物组合，如权利要求6中任一项所述使用的药物组合物，如权利要求14、15或18至26中任一项所述使用的商业包装，如权利要求16或18至26中任一项所述的药物组合的用途，如权利要求16或18至26中任一项所述的药物组合物的用途，如权利要求16或18至26中任一项所述的商业包装的用途，或者如权利要求17至26中任一项所述的治疗癌症的方法，其中所述SHP2抑制剂选自：
6-(4-氨基-4-甲基哌啶-1-基)-3-(2，3-二氯苯基)吡嗪-2-胺；
6-(4-(氨基甲基)-4-苯基哌啶-1-基)-3-(2，3-二氯苯基)吡嗪-2-胺；
6-(4-(氨基甲基)-4-甲基哌啶-1-基)-3-(2，3-二氯苯基)吡嗪-2-胺；
6-(4-(氨基甲基)-4-甲基哌啶-1-基)-3-((2-(三氟甲基)吡啶-3-基)硫代)吡嗪-2-胺；
(R)-8-(6-氨基-5-((2-(三氟甲基)吡啶-3-基)硫代)吡嗪-2-基)-8-氮杂螺[4.5]癸烷-1-胺；
(R)-8-(6-氨基-5-((2-氨基-3-氯吡啶-4-基)硫代)吡嗪-2-基)-8-氮杂螺[4.5]癸烷-1-胺；
(3S，4S)-8-(6-氨基-5-(2，3-二氯苯基)吡嗪-2-基)-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-4-胺；
3-(2，3-二氯苯基)-6-(1，8-二氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)吡嗪-2-胺；
(R)-8-(6-氨基-5-(2，3-二氯苯基)吡嗪-2-基)-8-氮杂螺[4.5]癸烷-1-胺；
(S)-8-(6-氨基-5-((2-(三氟甲基)吡啶-3-基)硫代)吡嗪-2-基)-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-4-胺；
(S)-8-(6-氨基-5-((2-氨基-3-氯吡啶-4-基)硫代)吡嗪-2-基)-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-4-胺；
(1R，3R)-8-(6-氨基-5-((2-氨基-3-氯吡啶-4-基)硫代)吡嗪-2-基)-3-甲基-8-氮杂螺[4.5]癸烷-1-胺；
(2S，4R)-4-氨基-8-(6-氨基-5-((2，3-二氯吡啶-4-基)硫代)吡嗪-2-基)-8-氮杂螺[4.5]癸烷-2-醇；
(2R，4R)-4-氨基-8-(6-氨基-5-((2，3-二氯吡啶-4-基)硫代)吡嗪-2-基)-8-氮杂螺[4.5]癸烷-2-醇；
(1R)-8-(6-氨基-5-((2-氨基-3-氯吡啶-4-基)硫代)吡嗪-2-基)-2-甲基-8-氮杂螺[4.5]癸烷-1-胺；
(3S，4S)-8-(6-氨基-5-((2-氨基-3-氯吡啶-4-基)硫代)吡嗪-2-基)-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-4-胺；
(3S，4S)-8-(6-氨基-5-((2-氨基-3-氯吡啶-4-基)硫代)吡嗪-2-基)-3-乙基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-4-胺；
(2R，4R)-4-氨基-8-(5-((2-氨基-3-氯吡啶-4-基)硫代)吡嗪-2-基)-8-氮杂螺[4.5]癸烷-2-醇；
(1R，3R)-8-(5-((2-氨基-3-氯吡啶-4-基)硫代)吡嗪-2-基)-3-甲基-8-氮杂螺[4.5]癸烷-1-胺；
(1R)-8-(5-((2-氨基-3-氯吡啶-4-基)硫代)吡嗪-2-基)-2-甲基-8-氮杂螺[4.5]癸烷-1-胺；
(3S，4S)-8-(5-((6-氨基-2，3-二氯吡啶-4-基)硫代)吡嗪-2-基)-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-4-胺；
(3S，4S)-8-(5-((2-氨基-3-氯吡啶-4-基)硫代)吡嗪-2-基)-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-4-胺；
(R)-8-(5-((2-氨基-3-氯吡啶-4-基)硫代)吡嗪-2-基)-8-氮杂螺[4.5]癸烷-1-胺：
(S)-8-(5-((2-氨基-3-氯吡啶-4-基)硫代)吡嗪-2-基)-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-4-胺；
6-氨基-2-((3S，4S)-4-氨基-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)-3-甲基-5-((2-(三氟甲基)吡啶-3-基)硫代)嘧啶-4(3H)-酮；
6-氨基-2-((3S，4S)-4-氨基-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)-5-((3-氯-2-甲基吡啶-4-基)硫代)-3-甲基嘧啶-4(3H)-酮；
6-氨基-2-((3S，4S)-4-氨基-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)-5-((2，3-二氯苯基)硫代)-3-甲基嘧啶-4(3H)-酮；
6-氨基-2-((1R，3R)-1-氨基-3-甲基-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)-3-甲基-5-((3-(三氟甲基)吡啶-4-基)硫代)嘧啶-4(3H)-酮；
6-氨基-2-((1R，3R)-1-氨基-3-甲基-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)-5-(2，3-二氯苯基)-3-甲基嘧啶-4(3H)-酮；
6-氨基-2-((3S，4S)-4-氨基-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)-5-((2-氯-3-甲氧基苯基)硫代)-3-甲基嘧啶-4(3H)-酮；
6-氨基-2-((3S，4S)-4-氨基-3-乙基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)-3-甲基-5-((2-(三氟甲基)吡啶-3-基)硫代)嘧啶-4(3H)-酮；
6-氨基-5-((3-氨基-2-(三氟甲基)苯基)硫代)-2-((3S，4S)-4-氨基-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)-3-甲基嘧啶-4(3H)-酮；
(R)-6-氨基-2-(1-氨基-3，3-二氟-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)-5-((2-氨基-3-氯吡啶-4-基)硫代)-3-甲基嘧啶-4(3H)-酮；
6-氨基-2-((3S，4S)-4-氨基-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)-3-甲基-5-((3-(三氟甲基)吡啶-4-基)硫代)嘧啶-4(3H)-酮；
6-氨基-2-((1R，3R)-1-氨基-3-甲基-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)-5-(4-氯苯基)-3-甲基嘧啶-4(3H)-酮；
6-氨基-2-((1R，3R)-1-氨基-3-甲基-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)-3-甲基-5-苯基嘧啶-4(3H)-酮；
(R)-6-(1-氨基-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)-3-(2，3-二氯苯基)-5-甲基-2，5-二氢-4H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮；
2-(4-(氨基甲基)-4-甲基哌啶-1-基)-5-(2，3-二氯苯基)-3，7-二氢-4H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-酮；
(3S，4S)-8-(3-(2，3-二氯吡啶-4-基)-1H-吡唑并[3，4-b]吡嗪-6-基)-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-4-胺；
3-(6-氨基-2-甲基吡啶-3-基)-6-((1R，3R)-1-氨基-3-甲基-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)-5-甲基-2，5-二氢-4H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮；
(R)-3-(6-氨基-2-甲基吡啶-3-基)-6-(1-氨基-3，3-二氟-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)-5-甲基-2，5-二氢-4H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮；
6-((3S，4S)-4-氨基-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)-3-(3-氯-2-(环丙基氨基)吡啶-4-基)-5-甲基-2，5-二氢-4H-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-酮；
2-((3S，4S)-4-氨基-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)-5-(3-氯-2-甲氧基吡啶-4-基)-3-甲基-3，7-二氢-4H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-酮；
N-(3-((3-氨基-5-(4-氨基-4-甲基哌啶-1-基)吡嗪-2-基)硫代)-2-氯苯基)-2-羟基-4-氧代-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-3-甲酰胺；
N-(3-((3-氨基-5-((3S，4S)-4-氨基-3-甲基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)吡嗪-2-基)硫代)-2-氯苯基)-2-羟基-4-氧代-6，7，8，9-四氢-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-3-甲酰胺；
N-(3-((3-氨基-5-(4-氨基-4-甲基哌啶-1-基)吡嗪-2-基)硫代)-2-氯苯基)-4-羟基-2-氧代-1-苯基-2，5-二氢-1H-吡咯-3-甲酰胺；
(R)-N-(3-((3-氨基-5-(1-氨基-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)吡嗪-2-基)硫代)-2-氯苯基)-2-羟基-4-氧代-6，7，8，9-四氢-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-3-甲酰胺：
N-(3-((3-氨基-5-(4-(氨基甲基)-4-甲基哌啶-1-基)吡嗪-2-基)硫代)-2-氯苯基)-2-羟基-4-氧代-6，7，8，9-四氢-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-3-甲酰胺；
(R)-N-(3-((3-氨基-5-(1-氨基-3，3-二氟-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)吡嗪-2-基)硫代)-2-氯苯基)-2-羟基-4-氧代-6，7，8，9-四氢-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-3-甲酰胺；
N-(3-((3-氨基-5-(4-(氨基甲基)-4-甲基哌啶-1-基)吡嗪-2-基)硫代)-2-氯苯基)-2-羟基-4-氧代-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-3-甲酰胺；
N-(3-((3-氨基-5-(4-氨基-4-(氟甲基)哌啶-1-基)吡嗪-2-基)硫代)-2-氯苯基)-2-羟基-4-氧代-6，7，8，9-四氢-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-3-甲酰胺；
N-(3-((3-氨基-5-(4-氨基-4-(氟甲基)哌啶-1-基)吡嗪-2-基)硫代)-2-氯苯基)-2-羟基-4-氧代-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-3-甲酰胺；
(S)-N-(3-((3-氨基-5-(4-氨基-2-氧杂-8-氮杂螺[4.5]癸烷-8-基)吡嗪-2-基)硫代)-2-氯苯基)-2-羟基-4-氧代-6，7，8，9-四氢-4H-吡啶并[1，2-a]嘧啶-3-甲酰胺，以及
N-(3-((3-氨基-5-(4-氨基-4-甲基哌啶-1-基)吡嗪-2-基)硫代)-2-氯苯基)-5-苄基-4-羟基-1-甲基-2-氧代-2，5-二氢-1H-吡咯-3-甲酰胺。
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