KR20190104530A - Alk 저해제 및 shp2 저해제를 포함하는 약제학적 조합 - Google Patents

Alk 저해제 및 shp2 저해제를 포함하는 약제학적 조합 Download PDF

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Abstract

동시 또는 순차 투여를 위한, 유리 형태의 ALK 저해제 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 및 유리 형태의 SHP2 저해제 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 및 선택적으로 약제학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약제학적 조합; 증식성 질병의 치료에서의 이러한 조합의 용도; 및 치료학적 유효량의 이러한 조합을 투여하는 단계를 포함하는 증식성 질병을 겪는 대상체를 치료하는 방법.

Description

ALK 저해제 및 SHP2 저해제를 포함하는 약제학적 조합
본 발명은 조합 파트너 중 하나로서 역형성 림프종 키나제(anaplastic lymphoma kinase: ALK) 저해제를 포함하는 약제학적 조합, 증식성 질병, 예컨대 암, 특히 비소세포 폐암(non-small cell lung cancer: NSCLC)의 치료에서의 이러한 조합의 용도; 및 치료학적 유효량의 이러한 조합을 투여하는 단계를 포함하는 증식성 질병, 예컨대 암, 특히 비소세포 폐암을 겪는 대상체를 치료하는 방법에 관한 것이다.
역형성 림프종 키나제(ALK) 재배열된 폐암을 표적화하는 고도로 강력하고 선택적인 저해제는 비소세포 폐암(NSCLC)을 겪는 환자를 치료하기 위해 사용되고 있다. 그러나, 이러한 치료 옵션에도 불구하고, 내성의 사례가 생긴다. 선택적인 저해제에 대한 내성은, 예를 들어 ALK에서의 2차 돌연변이 또는 보상적인 신호전달 경로의 활성화와 같은 다양한 기전을 통해 발생할 수 있다. 따라서, 이러한 내성의 사례를 치료하기 위한 효과적이고 안전한 치료제에 대한 수요가 존재한다.
본 발명은 암, 특히 ALK 재배열된(즉, ALK 양성) 암, 예를 들어 비소세포 폐암(NSCLC) 등을 치료하는 데 유용할 수 있는 약제학적 조합 및 치료학적 방법을 제공한다. 암은 또한, 예를 들어 활성화된 바이패스 신호전달 경로(오프 타깃 내성)로 인해 ALK 저해제에 내성일 수 있다. 본 발명자들은 ALK 및 SHP2의 동시표적화가 심지어 ALK 내성 암에서 ALK 저해제의 항증식성 효과를 증폭시킨다는 것을 발견하였다. 본 발명자들은 ALK 저해제 및 SHP2 저해제의 조합을 사용한 ALK 및 SHP2의 동시표적화를 수반하는 방법이 세포의 RAS-GTP 로딩 가능성을 감소시키고 포스포-ERK 리바운드를 저해하고, 이는 심지어 ALK 재배열된 암, 예컨대 NSCLC에서 오프 타깃 내성을 극복할 수 있다는 것을 발견하였다.
본 발명은, 하기 항목에 기재된 바와 같은, 각각 단독의 또는 조합의, 하기 양태, 유리한 특징 및 구체적인 구현예를 제공한다:
항목 1:
(ⅰ) ALK 저해제 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 및
(ⅱ) SHP2 저해제, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하는, 약제학적 조합.
항목 2: 항목 1에 있어서, 적어도 하나의 약제학적으로 허용 가능한 담체를 추가로 포함하는, 약제학적 조합.
항목 3: 항목 1 또는 2의 약제학적 조합 및 적어도 하나의 약제학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물.
항목 4: ALK 저해제 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및 SHP2 저해제 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 암의 치료에서 사용하기 위한 합동의 치료학적 유효량으로 제공되는, 항목 1 또는 2의 약제학적 조합, 또는 항목 3의 약제학적 조성물.
항목 5: ALK 저해제 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및 SHP2 저해제 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 암의 치료에서 사용하기 위한 상승적 유효량으로 제공되는, 항목 4의 약제학적 조합, 또는 항목 4의 약제학적 조성물.
항목 6: 항목 1 내지 5 중 어느 하나의 약제학적 조합 또는 약제학적 조성물을 암의 치료에서 사용하기 위한 이의 동시 또는 순차 투여를 위한 설명서와 함께 포함하는 상업용 패키지.
항목 7: 암은 ALK 양성 암인, 항목 4 또는 5의 약제학적 조합, 항목 4 또는 5의 약제학적 조성물, 또는 항목 6의 상업용 패키지.
항목 8: 암은 역형성 대세포 림프종, 위암, 유방암, 식도암, 결장직장암, 신경아세포종, 염증성 근섬유아세포 종양, 신장암, 췌장암 및 폐암으로부터 선택된 ALK 양성 암인, 항목 4 또는 항목 5에 따른 약제학적 조합 또는 약제학적 조성물, 또는 항목 6의 상업용 패키지.
항목 9: 암은 ALK 양성 비소세포 폐암인, 항목 4 또는 항목 5에 따른 약제학적 조합 또는 약제학적 조성물, 또는 항목 6의 상업용 패키지.
항목 10: 암은 ALK 양성 신경아세포종인, 항목 4 또는 항목 5에 따른 약제학적 조합 또는 약제학적 조성물, 또는 항목 6의 상업용 패키지.
항목 11: 항목 4 또는 항목 5에 따른 약제학적 조합 또는 약제학적 조성물, 또는 항목 6의 상업용 패키지.
항목 12: 암은 약제학적 조합의 ALK 저해제에 내성인 ALK 양성 암인, 항목 4 또는 항목 5에 따른 약제학적 조합 또는 약제학적 조성물, 또는 항목 6의 상업용 패키지.
항목 13: 암은 ALK 저해제에 대한 ALK 독립적 내성을 특징으로 하는 ALK 양성 암인, 항목 4 또는 항목 5에 따른 약제학적 조합 또는 약제학적 조성물, 또는 항목 6의 상업용 패키지.
항목 14: 약제로서 사용하기 위한, 항목 1 또는 2의 약제학적 조합, 항목 3의 약제학적 조성물 또는 항목 6의 상업용 패키지.
항목 15: 암의 치료에서 사용하기 위한, 항목 1 또는 2의 약제학적 조합, 항목 3의 약제학적 조성물 또는 항목 6의 상업용 패키지.
항목 16: 암의 치료를 위한 약제의 제조에서의, 항목 1 또는 2의 약제학적 조합, 항목 3의 약제학적 조성물 또는 항목 6의 상업용 패키지의 용도.
항목 17: 대상체에서 암을 치료하는 방법으로서, 치료학적 유효량의
(ⅰ) ALK 저해제 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 및
(ⅱ) SHP2 저해제 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염
을 상기 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
항목 18: 암은 ALK 양성 암인, 항목 15에 따른 용도를 위한 약제학적 조합, 항목 15에 따른 용도를 위한 약제학적 조성물, 항목 15에 따른 용도를 위한 상업용 패키지, 항목 16에 따른 약제학적 조합의 용도, 항목 16에 따른 약제학적 조성물의 용도, 항목 16에 따른 상업용 패키지의 용도, 또는 항목 17에 따른 암을 치료하는 방법.
항목 19: 암은 역형성 대세포 림프종, 위암, 유방암, 식도암, 결장직장암, 신경아세포종, 염증성 근섬유아세포 종양, 신장암, 췌장암 및 폐암으로부터 선택된 ALK 양성 암인, 항목 15에 따른 용도를 위한 약제학적 조합, 항목 15에 따른 용도를 위한 약제학적 조성물, 항목 15에 따른 용도를 위한 상업용 패키지, 항목 16에 따른 약제학적 조합의 용도, 항목 16에 따른 약제학적 조성물의 용도, 항목 16에 따른 상업용 패키지의 용도, 또는 항목 17에 따른 암을 치료하는 방법.
항목 20: 암은 ALK 양성 비소세포 폐암인, 항목 15에 따른 용도를 위한 약제학적 조합, 항목 15에 따른 용도를 위한 약제학적 조성물, 항목 15에 따른 용도를 위한 상업용 패키지, 항목 16에 따른 약제학적 조합의 용도, 항목 16에 따른 약제학적 조성물의 용도, 항목 16에 따른 상업용 패키지의 용도, 또는 항목 17에 따른 암을 치료하는 방법.
항목 21: 암은 ALK 양성 신경아세포종인, 항목 15에 따른 용도를 위한 약제학적 조합, 항목 15에 따른 용도를 위한 약제학적 조성물, 항목 15에 따른 용도를 위한 상업용 패키지, 항목 16에 따른 약제학적 조합의 용도, 항목 16에 따른 약제학적 조성물의 용도, 항목 16에 따른 상업용 패키지의 용도, 또는 항목 17에 따른 암을 치료하는 방법.
항목 22: 암은 ALK 저해제에 내성인 ALK 양성 암인, 항목 15에 따른 용도를 위한 약제학적 조합, 항목 15에 따른 용도를 위한 약제학적 조성물, 항목 15에 따른 용도를 위한 상업용 패키지, 항목 16에 따른 약제학적 조합의 용도, 항목 16에 따른 약제학적 조성물의 용도, 항목 16에 따른 상업용 패키지의 용도, 또는 항목 17에 따른 암을 치료하는 방법.
항목 23: 암은 약제학적 조합의 ALK 저해제에 내성인 ALK 양성 암인, 항목 15에 따른 용도를 위한 약제학적 조합, 항목 15에 따른 용도를 위한 약제학적 조성물, 항목 15에 따른 용도를 위한 상업용 패키지, 항목 16에 따른 약제학적 조합의 용도, 항목 16에 따른 약제학적 조성물의 용도, 항목 16에 따른 상업용 패키지의 용도, 또는 항목 17에 따른 암을 치료하는 방법.
항목 24: 암은 ALK 저해제에 대한 ALK 독립적 내성을 특징으로 하는 ALK 양성 암인, 항목 15에 따른 용도를 위한 약제학적 조합, 항목 15에 따른 용도를 위한 약제학적 조성물, 항목 15에 따른 용도를 위한 상업용 패키지, 항목 16에 따른 약제학적 조합의 용도, 항목 16에 따른 약제학적 조성물의 용도, 항목 16에 따른 상업용 패키지의 용도, 또는 항목 17에 따른 암을 치료하는 방법.
항목 25: ALK 저해제는 5-클로로-N2-[2-이소프로폭시-5-메틸-4-(4-피페리디닐)페닐]-N4-[2-(이소프로필설포닐)페닐]-2,4-피리미딘디아민(세리티닙),(10R)-7-아미노-12-플루오로-2,10,16-트리메틸-15-옥소-10,15,16,17-테트라하이드로-2H-8,4-(메테노)피라졸로[4,3-h][2,5,11]-벤즈옥사디아자사이클로테트라데신-3-카보나이트릴(로라티닙; PF-06463922),
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및
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으로부터 선택되는, 항목 1 또는 항목 2의 약제학적 조합, 항목 3의 약제학적 조성물, 항목 6의 상업용 패키지, 항목 4, 5, 7 내지 15 또는 18 내지 24 중 어느 하나에 따른 용도를 위한 약제학적 조합, 항목 4, 5, 7 내지 15 또는 18 내지 24 중 어느 하나에 따른 용도를 위한 약제학적 조성물, 항목 4, 5, 7 내지 15 또는 18 내지 24 중 어느 하나에 따른 용도를 위한 상업용 패키지, 항목 16 또는 18 내지 24 중 어느 하나에 따른 약제학적 조합의 용도, 항목 16 또는 18 내지 24 중 어느 하나에 따른 약제학적 조성물의 용도, 항목 16 또는 18 내지 24 중 어느 하나에 따른 상업용 패키지의 용도, 또는 항목 17 내지 24 중 어느 하나에 따른 암을 치료하는 방법.
항목 26: ALK 저해제는 5-클로로-N2-[2-이소프로폭시-5-메틸-4-(4-피페리디닐)페닐]-N4-[2-(이소프로필설포닐)페닐]-2,4-피리미딘디아민(세리티닙)으로부터 선택되는, 항목 1 또는 항목 2의 약제학적 조합, 항목 3의 약제학적 조성물, 항목 6의 상업용 패키지, 항목 4, 5, 7 내지 15 또는 18 내지 24 중 어느 하나에 따른 용도를 위한 약제학적 조합, 항목 4, 5, 7 내지 15 또는 18 내지 24 중 어느 하나에 따른 용도를 위한 약제학적 조성물, 항목 4, 5, 7 내지 15 또는 18 내지 24 중 어느 하나에 따른 용도를 위한 상업용 패키지, 항목 16 또는 18 내지 24 중 어느 하나에 따른 약제학적 조합의 용도, 항목 16 또는 18 내지 24 중 어느 하나에 따른 약제학적 조성물의 용도, 항목 16 또는 18 내지 24 중 어느 하나에 따른 상업용 패키지의 용도, 또는 항목 17 내지 24 중 어느 하나에 따른 암을 치료하는 방법.
항목 27: SHP2 저해제는 표 1의 SHP2 저해제로부터 선택되는, 항목 1, 2, 25 또는 26 중 어느 하나에 따른 약제학적 조합, 항목 3, 25 또는 26 중 어느 하나에 따른 약제학적 조성물, 항목 6, 25 또는 26 중 어느 하나에 따른 상업용 패키지, 항목 4, 5, 7 내지 15 또는 18 내지 26 중 어느 하나에 따른 용도를 위한 약제학적 조합, 항목 6 중 어느 하나에 따른 용도를 위한 약제학적 조성물, 항목 14, 15 또는 18 내지 26 중 어느 하나에 따른 용도를 위한 상업용 패키지, 항목 16 또는 18 내지 26 중 어느 하나에 따른 약제학적 조합의 용도, 항목 16 또는 18 내지 26 중 어느 하나에 따른 약제학적 조성물의 용도, 항목 16 또는 18 내지 26 중 어느 하나에 따른 상업용 패키지의 용도, 또는 항목 17 내지 26 중 어느 하나에 따른 암을 치료하는 방법.
항목 28:
a) ALK 저해제는 5-클로로-N2-[2-이소프로폭시-5-메틸-4-(4-피페리디닐)페닐]-N4-[2-(이소프로필설포닐)페닐]-2,4-피리미딘디아민(세리티닙)이고, SHP2 저해제는 6-(4-아미노-4-메틸피페리딘-1-일)-3-(2,3-디클로로페닐)피라진-2-아민이거나;
b) ALK 저해제는 5-클로로-N2-[2-이소프로폭시-5-메틸-4-(4-피페리디닐)페닐]-N4-[2-(이소프로필설포닐)페닐]-2,4-피리미딘디아민(세리티닙)이고, SHP2 저해제는 6-(4-(아미노메틸)-4-페닐피페리딘-1-일)-3-(2,3-디클로로페닐)피라진-2-아민이거나;
c) ALK 저해제는 5-클로로-N2-[2-이소프로폭시-5-메틸-4-(4-피페리디닐)페닐]-N4-[2-(이소프로필설포닐)페닐]-2,4-피리미딘디아민(세리티닙)이고, SHP2 저해제는 6-(4-(아미노메틸)-4-메틸피페리딘-1-일)-3-(2,3-디클로로페닐)피라진-2-아민이거나;
d) ALK 저해제는 5-클로로-N2-[2-이소프로폭시-5-메틸-4-(4-피페리디닐)페닐]-N4-[2-(이소프로필설포닐)페닐]-2,4-피리미딘디아민(세리티닙)이고, SHP2 저해제는 6-(4-(아미노메틸)-4-메틸피페리딘-1-일)-3-((2-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)티오)피라진-2-아민이거나;
e) ALK 저해제는 5-클로로-N2-[2-이소프로폭시-5-메틸-4-(4-피페리디닐)페닐]-N4-[2-(이소프로필설포닐)페닐]-2,4-피리미딘디아민(세리티닙)이고, SHP2 저해제는 (R)-8-(6-아미노-5-((2-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)티오)피라진-2-일)-8-아자스피로[4.5]데칸-1-아민이거나;
f) ALK 저해제는 5-클로로-N2-[2-이소프로폭시-5-메틸-4-(4-피페리디닐)페닐]-N4-[2-(이소프로필설포닐)페닐]-2,4-피리미딘디아민(세리티닙)이고, SHP2 저해제는 (R)-8-(6-아미노-5-((2-아미노-3-클로로피리딘-4-일)티오)피라진-2-일)-8-아자스피로[4.5]데칸-1-아민이거나;
g) ALK 저해제는 5-클로로-N2-[2-이소프로폭시-5-메틸-4-(4-피페리디닐)페닐]-N4-[2-(이소프로필설포닐)페닐]-2,4-피리미딘디아민(세리티닙)이고, SHP2 저해제는 (3S,4S)-8-(6-아미노-5-(2,3-디클로로페닐)피라진-2-일)-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-아민이거나;
h) ALK 저해제는 5-클로로-N2-[2-이소프로폭시-5-메틸-4-(4-피페리디닐)페닐]-N4-[2-(이소프로필설포닐)페닐]-2,4-피리미딘디아민(세리티닙)이고, SHP2 저해제는 3-(2,3-디클로로페닐)-6-(1,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-일)피라진-2-아민이거나;
i) ALK 저해제는 5-클로로-N2-[2-이소프로폭시-5-메틸-4-(4-피페리디닐)페닐]-N4-[2-(이소프로필설포닐)페닐]-2,4-피리미딘디아민(세리티닙)이고, SHP2 저해제는 (R)-8-(6-아미노-5-(2,3-디클로로페닐)피라진-2-일)-8-아자스피로[4.5]데칸-1-아민이거나;
j) ALK 저해제는 5-클로로-N2-[2-이소프로폭시-5-메틸-4-(4-피페리디닐)페닐]-N4-[2-(이소프로필설포닐)페닐]-2,4-피리미딘디아민(세리티닙)이고, SHP2 저해제는 (S)-8-(6-아미노-5-((2-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)티오)피라진-2-일)-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-아민이거나;
k) ALK 저해제는 5-클로로-N2-[2-이소프로폭시-5-메틸-4-(4-피페리디닐)페닐]-N4-[2-(이소프로필설포닐)페닐]-2,4-피리미딘디아민(세리티닙)이고, SHP2 저해제는 (S)-8-(6-아미노-5-((2-아미노-3-클로로피리딘-4-일)티오)피라진-2-일)-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-아민이거나;
l) ALK 저해제는 5-클로로-N2-[2-이소프로폭시-5-메틸-4-(4-피페리디닐)페닐]-N4-[2-(이소프로필설포닐)페닐]-2,4-피리미딘디아민(세리티닙)이고, SHP2 저해제는 (1R,3R)-8-(6-아미노-5-((2-아미노-3-클로로피리딘-4-일)티오)피라진-2-일)-3-메틸-8-아자스피로[4.5]데칸-1-아민이거나;
m) ALK 저해제는 5-클로로-N2-[2-이소프로폭시-5-메틸-4-(4-피페리디닐)페닐]-N4-[2-(이소프로필설포닐)페닐]-2,4-피리미딘디아민(세리티닙)이고, SHP2 저해제는 (2S,4R)-4-아미노-8-(6-아미노-5-((2,3-디클로로피리딘-4-일)티오)피라진-2-일)-8-아자스피로[4.5]데칸-2-올이거나;
n) ALK 저해제는 5-클로로-N2-[2-이소프로폭시-5-메틸-4-(4-피페리디닐)페닐]-N4-[2-(이소프로필설포닐)페닐]-2,4-피리미딘디아민(세리티닙)이고, SHP2 저해제는 (2R,4R)-4-아미노-8-(6-아미노-5-((2,3-디클로로피리딘-4-일)티오)피라진-2-일)-8-아자스피로[4.5]데칸-2-올이거나;
o) ALK 저해제는 5-클로로-N2-[2-이소프로폭시-5-메틸-4-(4-피페리디닐)페닐]-N4-[2-(이소프로필설포닐)페닐]-2,4-피리미딘디아민(세리티닙)이고, SHP2 저해제는 (1R)-8-(6-아미노-5-((2-아미노-3-클로로피리딘-4-일)티오)피라진-2-일)-2-메틸-8-아자스피로[4.5]데칸-1-아민이거나;
p) ALK 저해제는 5-클로로-N2-[2-이소프로폭시-5-메틸-4-(4-피페리디닐)페닐]-N4-[2-(이소프로필설포닐)페닐]-2,4-피리미딘디아민(세리티닙)이고, SHP2 저해제는 (3S,4S)-8-(6-아미노-5-((2-아미노-3-클로로피리딘-4-일)티오)피라진-2-일)-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-아민이거나;
q) ALK 저해제는 5-클로로-N2-[2-이소프로폭시-5-메틸-4-(4-피페리디닐)페닐]-N4-[2-(이소프로필설포닐)페닐]-2,4-피리미딘디아민(세리티닙)이고, SHP2 저해제는 (3S,4S)-8-(6-아미노-5-((2-아미노-3-클로로피리딘-4-일)티오)피라진-2-일)-3-에틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-아민이거나;
r) ALK 저해제는 5-클로로-N2-[2-이소프로폭시-5-메틸-4-(4-피페리디닐)페닐]-N4-[2-(이소프로필설포닐)페닐]-2,4-피리미딘디아민(세리티닙)이고, SHP2 저해제는 (2R,4R)-4-아미노-8-(5-((2-아미노-3-클로로피리딘-4-일)티오)피라진-2-일)-8-아자스피로[4.5]데칸-2-올이거나;
s) ALK 저해제는 5-클로로-N2-[2-이소프로폭시-5-메틸-4-(4-피페리디닐)페닐]-N4-[2-(이소프로필설포닐)페닐]-2,4-피리미딘디아민(세리티닙)이고, SHP2 저해제는 (1R,3R)-8-(5-((2-아미노-3-클로로피리딘-4-일)티오)피라진-2-일)-3-메틸-8-아자스피로[4.5]데칸-1-아민이거나;
t) ALK 저해제는 5-클로로-N2-[2-이소프로폭시-5-메틸-4-(4-피페리디닐)페닐]-N4-[2-(이소프로필설포닐)페닐]-2,4-피리미딘디아민(세리티닙)이고, SHP2 저해제는 (1R)-8-(5-((2-아미노-3-클로로피리딘-4-일)티오)피라진-2-일)-2-메틸-8-아자스피로[4.5]데칸-1-아민이거나;
u) ALK 저해제는 5-클로로-N2-[2-이소프로폭시-5-메틸-4-(4-피페리디닐)페닐]-N4-[2-(이소프로필설포닐)페닐]-2,4-피리미딘디아민(세리티닙)이고, SHP2 저해제는 (3S,4S)-8-(5-((6-아미노-2,3-디클로로피리딘-4-일)티오)피라진-2-일)-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-아민이거나;
v) ALK 저해제는 5-클로로-N2-[2-이소프로폭시-5-메틸-4-(4-피페리디닐)페닐]-N4-[2-(이소프로필설포닐)페닐]-2,4-피리미딘디아민(세리티닙)이고, SHP2 저해제는 (3S,4S)-8-(5-((2-아미노-3-클로로피리딘-4-일)티오)피라진-2-일)-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-아민이거나;
w) ALK 저해제는 5-클로로-N2-[2-이소프로폭시-5-메틸-4-(4-피페리디닐)페닐]-N4-[2-(이소프로필설포닐)페닐]-2,4-피리미딘디아민(세리티닙)이고, SHP2 저해제는 (R)-8-(5-((2-아미노-3-클로로피리딘-4-일)티오)피라진-2-일)-8-아자스피로[4.5]데칸-1-아민이거나;
x) ALK 저해제는 5-클로로-N2-[2-이소프로폭시-5-메틸-4-(4-피페리디닐)페닐]-N4-[2-(이소프로필설포닐)페닐]-2,4-피리미딘디아민(세리티닙)이고, SHP2 저해제는 (S)-8-(5-((2-아미노-3-클로로피리딘-4-일)티오)피라진-2-일)-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-아민이거나;
y) ALK 저해제는 5-클로로-N2-[2-이소프로폭시-5-메틸-4-(4-피페리디닐)페닐]-N4-[2-(이소프로필설포닐)페닐]-2,4-피리미딘디아민(세리티닙)이고, SHP2 저해제는 6-아미노-2-((3S,4S)-4-아미노-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)-3-메틸-5-((2-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)티오)피리미딘-4(3H)-온이거나;
z) ALK 저해제는 5-클로로-N2-[2-이소프로폭시-5-메틸-4-(4-피페리디닐)페닐]-N4-[2-(이소프로필설포닐)페닐]-2,4-피리미딘디아민(세리티닙)이고, SHP2 저해제는 6-아미노-2-((3S,4S)-4-아미노-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)-5-((3-클로로-2-메틸피리딘-4-일)티오)-3-메틸피리미딘-4(3H)-온이거나;
aa) ALK 저해제는 5-클로로-N2-[2-이소프로폭시-5-메틸-4-(4-피페리디닐)페닐]-N4-[2-(이소프로필설포닐)페닐]-2,4-피리미딘디아민(세리티닙)이고, SHP2 저해제는 6-아미노-2-((3S,4S)-4-아미노-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)-5-((2,3-디클로로페닐)티오)-3-메틸피리미딘-4(3H)-온이거나;
bb) ALK 저해제는 5-클로로-N2-[2-이소프로폭시-5-메틸-4-(4-피페리디닐)페닐]-N4-[2-(이소프로필설포닐)페닐]-2,4-피리미딘디아민(세리티닙)이고, SHP2 저해제는 6-아미노-2-((1R,3R)-1-아미노-3-메틸-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)-3-메틸-5-((3-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)티오)피리미딘-4(3H)-온이거나;
cc) ALK 저해제는 5-클로로-N2-[2-이소프로폭시-5-메틸-4-(4-피페리디닐)페닐]-N4-[2-(이소프로필설포닐)페닐]-2,4-피리미딘디아민(세리티닙)이고, SHP2 저해제는 6-아미노-2-((1R,3R)-1-아미노-3-메틸-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)-5-(2,3-디클로로페닐)-3-메틸피리미딘-4(3H)-온이거나;
dd) ALK 저해제는 5-클로로-N2-[2-이소프로폭시-5-메틸-4-(4-피페리디닐)페닐]-N4-[2-(이소프로필설포닐)페닐]-2,4-피리미딘디아민(세리티닙)이고, SHP2 저해제는 6-아미노-2-((3S,4S)-4-아미노-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)-5-((2-클로로-3-메톡시페닐)티오)-3-메틸피리미딘-4(3H)-온이거나;
ee) ALK 저해제는 5-클로로-N2-[2-이소프로폭시-5-메틸-4-(4-피페리디닐)페닐]-N4-[2-(이소프로필설포닐)페닐]-2,4-피리미딘디아민(세리티닙)이고, SHP2 저해제는 6-아미노-2-((3S,4S)-4-아미노-3-에틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)-3-메틸-5-((2-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)티오)피리미딘-4(3H)-온이거나;
ff) ALK 저해제는 5-클로로-N2-[2-이소프로폭시-5-메틸-4-(4-피페리디닐)페닐]-N4-[2-(이소프로필설포닐)페닐]-2,4-피리미딘디아민(세리티닙)이고, SHP2 저해제는 6-아미노-5-((3-아미노-2-(트리플루오로메틸)페닐)티오)-2-((3S,4S)-4-아미노-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)-3-메틸피리미딘-4(3H)-온이거나;
gg) ALK 저해제는 5-클로로-N2-[2-이소프로폭시-5-메틸-4-(4-피페리디닐)페닐]-N4-[2-(이소프로필설포닐)페닐]-2,4-피리미딘디아민(세리티닙)이고, SHP2 저해제는 (R)-6-아미노-2-(1-아미노-3,3-디플루오로-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)-5-((2-아미노-3-클로로피리딘-4-일)티오)-3-메틸피리미딘-4(3H)-온이거나;
hh) ALK 저해제는 5-클로로-N2-[2-이소프로폭시-5-메틸-4-(4-피페리디닐)페닐]-N4-[2-(이소프로필설포닐)페닐]-2,4-피리미딘디아민(세리티닙)이고, SHP2 저해제는 6-아미노-2-((3S,4S)-4-아미노-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)-3-메틸-5-((3-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)티오)피리미딘-4(3H)-온이거나;
ii) ALK 저해제는 5-클로로-N2-[2-이소프로폭시-5-메틸-4-(4-피페리디닐)페닐]-N4-[2-(이소프로필설포닐)페닐]-2,4-피리미딘디아민(세리티닙)이고, SHP2 저해제는 6-아미노-2-((1R,3R)-1-아미노-3-메틸-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)-5-(4-클로로페닐)-3-메틸피리미딘-4(3H)-온이거나;
jj) ALK 저해제는 5-클로로-N2-[2-이소프로폭시-5-메틸-4-(4-피페리디닐)페닐]-N4-[2-(이소프로필설포닐)페닐]-2,4-피리미딘디아민(세리티닙)이고, SHP2 저해제는 6-아미노-2-((1R,3R)-1-아미노-3-메틸-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)-3-메틸-5-페닐피리미딘-4(3H)-온이거나;
kk) ALK 저해제는 5-클로로-N2-[2-이소프로폭시-5-메틸-4-(4-피페리디닐)페닐]-N4-[2-(이소프로필설포닐)페닐]-2,4-피리미딘디아민(세리티닙)이고, SHP2 저해제는 (R)-6-(1-아미노-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)-3-(2,3-디클로로페닐)-5-메틸-2,5-디하이드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온이거나;
ll) ALK 저해제는 5-클로로-N2-[2-이소프로폭시-5-메틸-4-(4-피페리디닐)페닐]-N4-[2-(이소프로필설포닐)페닐]-2,4-피리미딘디아민(세리티닙)이고, SHP2 저해제는 2-(4-(아미노메틸)-4-메틸피페리딘-1-일)-5-(2,3-디클로로페닐)-3,7-디하이드로-4H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온이거나;
mm) ALK 저해제는 5-클로로-N2-[2-이소프로폭시-5-메틸-4-(4-피페리디닐)페닐]-N4-[2-(이소프로필설포닐)페닐]-2,4-피리미딘디아민(세리티닙)이고, SHP2 저해제는 (3S,4S)-8-(3-(2,3-디클로로피리딘-4-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피라진-6-일)-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-아민이거나;
nn) ALK 저해제는 5-클로로-N2-[2-이소프로폭시-5-메틸-4-(4-피페리디닐)페닐]-N4-[2-(이소프로필설포닐)페닐]-2,4-피리미딘디아민(세리티닙)이고, SHP2 저해제는 3-(6-아미노-2-메틸피리딘-3-일)-6-((1R,3R)-1-아미노-3-메틸-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)-5-메틸-2,5-디하이드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온이거나;
oo) ALK 저해제는 5-클로로-N2-[2-이소프로폭시-5-메틸-4-(4-피페리디닐)페닐]-N4-[2-(이소프로필설포닐)페닐]-2,4-피리미딘디아민(세리티닙)이고, SHP2 저해제는 (R)-3-(6-아미노-2-메틸피리딘-3-일)-6-(1-아미노-3,3-디플루오로-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)-5-메틸-2,5-디하이드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온이거나;
pp) ALK 저해제는 5-클로로-N2-[2-이소프로폭시-5-메틸-4-(4-피페리디닐)페닐]-N4-[2-(이소프로필설포닐)페닐]-2,4-피리미딘디아민(세리티닙)이고, SHP2 저해제는 6-((3S,4S)-4-아미노-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)-3-(3-클로로-2-(사이클로프로필아미노)피리딘-4-일)-5-메틸-2,5-디하이드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온이거나;
qq) ALK 저해제는 5-클로로-N2-[2-이소프로폭시-5-메틸-4-(4-피페리디닐)페닐]-N4-[2-(이소프로필설포닐)페닐]-2,4-피리미딘디아민(세리티닙)이고, SHP2 저해제는 2-((3S,4S)-4-아미노-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)-5-(3-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-3-메틸-3,7-디하이드로-4H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온이거나;
rr) ALK 저해제는 5-클로로-N2-[2-이소프로폭시-5-메틸-4-(4-피페리디닐)페닐]-N4-[2-(이소프로필설포닐)페닐]-2,4-피리미딘디아민(세리티닙)이고, SHP2 저해제는 N-(3-((3-아미노-5-(4-아미노-4-메틸피페리딘-1-일)피라진-2-일)티오)-2-클로로페닐)-2-하이드록시-4-옥소-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-3-카복사미드이거나;
ss) ALK 저해제는 5-클로로-N2-[2-이소프로폭시-5-메틸-4-(4-피페리디닐)페닐]-N4-[2-(이소프로필설포닐)페닐]-2,4-피리미딘디아민(세리티닙)이고, SHP2 저해제는 N-(3-((3-아미노-5-((3S,4S)-4-아미노-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)피라진-2-일)티오)-2-클로로페닐)-2-하이드록시-4-옥소-6,7,8,9-테트라하이드로-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-3-카복사미드이거나;
tt) ALK 저해제는 5-클로로-N2-[2-이소프로폭시-5-메틸-4-(4-피페리디닐)페닐]-N4-[2-(이소프로필설포닐)페닐]-2,4-피리미딘디아민(세리티닙)이고, SHP2 저해제는 N-(3-((3-아미노-5-(4-아미노-4-메틸피페리딘-1-일)피라진-2-일)티오)-2-클로로페닐)-4-하이드록시-2-옥소-1-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-3-카복사미드이거나;
uu) ALK 저해제는 5-클로로-N2-[2-이소프로폭시-5-메틸-4-(4-피페리디닐)페닐]-N4-[2-(이소프로필설포닐)페닐]-2,4-피리미딘디아민(세리티닙)이고, SHP2 저해제는 (R)-N-(3-((3-아미노-5-(1-아미노-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)피라진-2-일)티오)-2-클로로페닐)-2-하이드록시-4-옥소-6,7,8,9-테트라하이드로-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-3-카복사미드이거나;
vv) ALK 저해제는 5-클로로-N2-[2-이소프로폭시-5-메틸-4-(4-피페리디닐)페닐]-N4-[2-(이소프로필설포닐)페닐]-2,4-피리미딘디아민(세리티닙)이고, SHP2 저해제는 N-(3-((3-아미노-5-(4-(아미노메틸)-4-메틸피페리딘-1-일)피라진-2-일)티오)-2-클로로페닐)-2-하이드록시-4-옥소-6,7,8,9-테트라하이드로-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-3-카복사미드이거나;
ww) ALK 저해제는 5-클로로-N2-[2-이소프로폭시-5-메틸-4-(4-피페리디닐)페닐]-N4-[2-(이소프로필설포닐)페닐]-2,4-피리미딘디아민(세리티닙)이고, SHP2 저해제는 (R)-N-(3-((3-아미노-5-(1-아미노-3,3-디플루오로-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)피라진-2-일)티오)-2-클로로페닐)-2-하이드록시-4-옥소-6,7,8,9-테트라하이드로-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-3-카복사미드이거나;
xx) ALK 저해제는 5-클로로-N2-[2-이소프로폭시-5-메틸-4-(4-피페리디닐)페닐]-N4-[2-(이소프로필설포닐)페닐]-2,4-피리미딘디아민(세리티닙)이고, SHP2 저해제는 N-(3-((3-아미노-5-(4-(아미노메틸)-4-메틸피페리딘-1-일)피라진-2-일)티오)-2-클로로페닐)-2-하이드록시-4-옥소-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-3-카복사미드이거나;
yy) ALK 저해제는 5-클로로-N2-[2-이소프로폭시-5-메틸-4-(4-피페리디닐)페닐]-N4-[2-(이소프로필설포닐)페닐]-2,4-피리미딘디아민(세리티닙)이고, SHP2 저해제는 N-(3-((3-아미노-5-(4-아미노-4-(플루오로메틸)피페리딘-1-일)피라진-2-일)티오)-2-클로로페닐)-2-하이드록시-4-옥소-6,7,8,9-테트라하이드로-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-3-카복사미드이거나;
zz) ALK 저해제는 5-클로로-N2-[2-이소프로폭시-5-메틸-4-(4-피페리디닐)페닐]-N4-[2-(이소프로필설포닐)페닐]-2,4-피리미딘디아민(세리티닙)이고, SHP2 저해제는 N-(3-((3-아미노-5-(4-아미노-4-(플루오로메틸)피페리딘-1-일)피라진-2-일)티오)-2-클로로페닐)-2-하이드록시-4-옥소-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-3-카복사미드이거나;
aaa) ALK 저해제는 5-클로로-N2-[2-이소프로폭시-5-메틸-4-(4-피페리디닐)페닐]-N4-[2-(이소프로필설포닐)페닐]-2,4-피리미딘디아민(세리티닙)이고, SHP2 저해제는 (S)-N-(3-((3-아미노-5-(4-아미노-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)피라진-2-일)티오)-2-클로로페닐)-2-하이드록시-4-옥소-6,7,8,9-테트라하이드로-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-3-카복사미드이거나;
bbb) ALK 저해제는 5-클로로-N2-[2-이소프로폭시-5-메틸-4-(4-피페리디닐)페닐]-N4-[2-(이소프로필설포닐)페닐]-2,4-피리미딘디아민(세리티닙)이고, SHP2 저해제는 N-(3-((3-아미노-5-(4-아미노-4-메틸피페리딘-1-일)피라진-2-일)티오)-2-클로로페닐)-5-벤질-4-하이드록시-1-메틸-2-옥소-2,5-디하이드로-1H-피롤-3-카복사미드인, 항목 1 또는 항목 2의 약제학적 조합, 항목 3의 약제학적 조성물, 항목 6의 상업용 패키지, 항목 4, 5, 7 내지 15 또는 18 내지 24 중 어느 하나에 따른 용도를 위한 약제학적 조합, 항목 4, 5, 7 내지 15 또는 18 내지 24 중 어느 하나에 따른 용도를 위한 약제학적 조성물, 항목 4, 5, 7 내지 15 또는 18 내지 24 중 어느 하나에 따른 용도를 위한 상업용 패키지, 항목 16 또는 18 내지 24 중 어느 하나에 따른 약제학적 조합의 용도, 항목 16 또는 18 내지 24 중 어느 하나에 따른 약제학적 조성물의 용도, 항목 16 또는 18 내지 24 중 어느 하나에 따른 상업용 패키지의 용도, 또는 항목 17 내지 24 중 어느 하나에 따른 암을 치료하는 방법.
항목 29: 항목 28에 있어서, ALK 저해제는 5-클로로-N2-[2-이소프로폭시-5-메틸-4-(4-피페리디닐)페닐]-N4-[2-(이소프로필설포닐)페닐]-2,4-피리미딘디아민(세리티닙)이고, SHP2 저해제는 6-(4-아미노-4-메틸피페리딘-1-일)-3-(2,3-디클로로페닐)피라진-2-아민인, 약제학적 조합, 약제학적 조성물, 상업용 패키지, 용도를 위한 약제학적 조합, 용도를 위한 약제학적 조성물, 용도를 위한 상업용 패키지, 약제학적 조합의 용도, 약제학적 조성물의 용도, 상업용 패키지의 용도, 또는 암을 치료하는 방법.
항목 30: 항목 28에 있어서, ALK 저해제는 5-클로로-N2-[2-이소프로폭시-5-메틸-4-(4-피페리디닐)페닐]-N4-[2-(이소프로필설포닐)페닐]-2,4-피리미딘디아민(세리티닙)이고, SHP2 저해제는 6-(4-(아미노메틸)-4-페닐피페리딘-1-일)-3-(2,3-디클로로페닐)피라진-2-아민인, 약제학적 조합, 약제학적 조성물, 상업용 패키지, 용도를 위한 약제학적 조합, 용도를 위한 약제학적 조성물, 용도를 위한 상업용 패키지, 약제학적 조합의 용도, 약제학적 조성물의 용도, 상업용 패키지의 용도, 또는 암을 치료하는 방법.
항목 31: 항목 28에 있어서, ALK 저해제는 5-클로로-N2-[2-이소프로폭시-5-메틸-4-(4-피페리디닐)페닐]-N4-[2-(이소프로필설포닐)페닐]-2,4-피리미딘디아민(세리티닙)이고, SHP2 저해제는 6-(4-(아미노메틸)-4-메틸피페리딘-1-일)-3-(2,3-디클로로페닐)피라진-2-아민인, 약제학적 조합, 약제학적 조성물, 상업용 패키지, 용도를 위한 약제학적 조합, 용도를 위한 약제학적 조성물, 용도를 위한 상업용 패키지, 약제학적 조합의 용도, 약제학적 조성물의 용도, 상업용 패키지의 용도, 또는 암을 치료하는 방법.
항목 32: 항목 28에 있어서, ALK 저해제는 5-클로로-N2-[2-이소프로폭시-5-메틸-4-(4-피페리디닐)페닐]-N4-[2-(이소프로필설포닐)페닐]-2,4-피리미딘디아민(세리티닙)이고, SHP2 저해제는 6-(4-(아미노메틸)-4-메틸피페리딘-1-일)-3-((2-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)티오)피라진-2-아민인, 약제학적 조합, 약제학적 조성물, 상업용 패키지, 용도를 위한 약제학적 조합, 용도를 위한 약제학적 조성물, 용도를 위한 상업용 패키지, 약제학적 조합의 용도, 약제학적 조성물의 용도, 상업용 패키지의 용도, 또는 암을 치료하는 방법.
항목 33: 항목 28에 있어서, ALK 저해제는 5-클로로-N2-[2-이소프로폭시-5-메틸-4-(4-피페리디닐)페닐]-N4-[2-(이소프로필설포닐)페닐]-2,4-피리미딘디아민(세리티닙)이고, SHP2 저해제는 (R)-8-(6-아미노-5-((2-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)티오)피라진-2-일)-8-아자스피로[4.5]데칸-1-아민인, 약제학적 조합, 약제학적 조성물, 상업용 패키지, 용도를 위한 약제학적 조합, 용도를 위한 약제학적 조성물, 용도를 위한 상업용 패키지, 약제학적 조합의 용도, 약제학적 조성물의 용도, 상업용 패키지의 용도, 또는 암을 치료하는 방법.
항목 34: 항목 28에 있어서, ALK 저해제는 5-클로로-N2-[2-이소프로폭시-5-메틸-4-(4-피페리디닐)페닐]-N4-[2-(이소프로필설포닐)페닐]-2,4-피리미딘디아민(세리티닙)이고, SHP2 저해제는 (R)-8-(6-아미노-5-((2-아미노-3-클로로피리딘-4-일)티오)피라진-2-일)-8-아자스피로[4.5]데칸-1-아민인, 약제학적 조합, 약제학적 조성물, 상업용 패키지, 용도를 위한 약제학적 조합, 용도를 위한 약제학적 조성물, 용도를 위한 상업용 패키지, 약제학적 조합의 용도, 약제학적 조성물의 용도, 상업용 패키지의 용도, 또는 암을 치료하는 방법.
항목 35: 항목 28에 있어서, ALK 저해제는 5-클로로-N2-[2-이소프로폭시-5-메틸-4-(4-피페리디닐)페닐]-N4-[2-(이소프로필설포닐)페닐]-2,4-피리미딘디아민(세리티닙)이고, SHP2 저해제는 (3S,4S)-8-(6-아미노-5-(2,3-디클로로페닐)피라진-2-일)-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-아민인, 약제학적 조합, 약제학적 조성물, 상업용 패키지, 용도를 위한 약제학적 조합, 용도를 위한 약제학적 조성물, 용도를 위한 상업용 패키지, 약제학적 조합의 용도, 약제학적 조성물의 용도, 상업용 패키지의 용도, 또는 암을 치료하는 방법.
항목 36: 항목 28에 있어서, ALK 저해제는 5-클로로-N2-[2-이소프로폭시-5-메틸-4-(4-피페리디닐)페닐]-N4-[2-(이소프로필설포닐)페닐]-2,4-피리미딘디아민(세리티닙)이고, SHP2 저해제는 3-(2,3-디클로로페닐)-6-(1,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-일)피라진-2-아민인, 약제학적 조합, 약제학적 조성물, 상업용 패키지, 용도를 위한 약제학적 조합, 용도를 위한 약제학적 조성물, 용도를 위한 상업용 패키지, 약제학적 조합의 용도, 약제학적 조성물의 용도, 상업용 패키지의 용도, 또는 암을 치료하는 방법.
항목 37: 항목 28에 있어서, ALK 저해제는 5-클로로-N2-[2-이소프로폭시-5-메틸-4-(4-피페리디닐)페닐]-N4-[2-(이소프로필설포닐)페닐]-2,4-피리미딘디아민(세리티닙)이고, SHP2 저해제는 (R)-8-(6-아미노-5-(2,3-디클로로페닐)피라진-2-일)-8-아자스피로[4.5]데칸-1-아민인, 약제학적 조합, 약제학적 조성물, 상업용 패키지, 용도를 위한 약제학적 조합, 용도를 위한 약제학적 조성물, 용도를 위한 상업용 패키지, 약제학적 조합의 용도, 약제학적 조성물의 용도, 상업용 패키지의 용도, 또는 암을 치료하는 방법.
항목 38: 항목 28에 있어서, ALK 저해제는 5-클로로-N2-[2-이소프로폭시-5-메틸-4-(4-피페리디닐)페닐]-N4-[2-(이소프로필설포닐)페닐]-2,4-피리미딘디아민(세리티닙)이고, SHP2 저해제는 (S)-8-(6-아미노-5-((2-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)티오)피라진-2-일)-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-아민인, 약제학적 조합, 약제학적 조성물, 상업용 패키지, 용도를 위한 약제학적 조합, 용도를 위한 약제학적 조성물, 용도를 위한 상업용 패키지, 약제학적 조합의 용도, 약제학적 조성물의 용도, 상업용 패키지의 용도, 또는 암을 치료하는 방법.
항목 39: 항목 28에 있어서, ALK 저해제는 5-클로로-N2-[2-이소프로폭시-5-메틸-4-(4-피페리디닐)페닐]-N4-[2-(이소프로필설포닐)페닐]-2,4-피리미딘디아민(세리티닙)이고, SHP2 저해제는 (S)-8-(6-아미노-5-((2-아미노-3-클로로피리딘-4-일)티오)피라진-2-일)-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-아민인, 약제학적 조합, 약제학적 조성물, 상업용 패키지, 용도를 위한 약제학적 조합, 용도를 위한 약제학적 조성물, 용도를 위한 상업용 패키지, 약제학적 조합의 용도, 약제학적 조성물의 용도, 상업용 패키지의 용도, 또는 암을 치료하는 방법.
항목 40: 항목 28에 있어서, ALK 저해제는 5-클로로-N2-[2-이소프로폭시-5-메틸-4-(4-피페리디닐)페닐]-N4-[2-(이소프로필설포닐)페닐]-2,4-피리미딘디아민(세리티닙)이고, SHP2 저해제는 (1R,3R)-8-(6-아미노-5-((2-아미노-3-클로로피리딘-4-일)티오)피라진-2-일)-3-메틸-8-아자스피로[4.5]데칸-1-아민인, 약제학적 조합, 약제학적 조성물, 상업용 패키지, 용도를 위한 약제학적 조합, 용도를 위한 약제학적 조성물, 용도를 위한 상업용 패키지, 약제학적 조합의 용도, 약제학적 조성물의 용도, 상업용 패키지의 용도, 또는 암을 치료하는 방법.
항목 41: 항목 28에 있어서, ALK 저해제는 5-클로로-N2-[2-이소프로폭시-5-메틸-4-(4-피페리디닐)페닐]-N4-[2-(이소프로필설포닐)페닐]-2,4-피리미딘디아민(세리티닙)이고, SHP2 저해제는 (2S,4R)-4-아미노-8-(6-아미노-5-((2,3-디클로로피리딘-4-일)티오)피라진-2-일)-8-아자스피로[4.5]데칸-2-올인, 약제학적 조합, 약제학적 조성물, 상업용 패키지, 용도를 위한 약제학적 조합, 용도를 위한 약제학적 조성물, 용도를 위한 상업용 패키지, 약제학적 조합의 용도, 약제학적 조성물의 용도, 상업용 패키지의 용도, 또는 암을 치료하는 방법.
항목 42: 항목 28에 있어서, ALK 저해제는 5-클로로-N2-[2-이소프로폭시-5-메틸-4-(4-피페리디닐)페닐]-N4-[2-(이소프로필설포닐)페닐]-2,4-피리미딘디아민(세리티닙)이고, SHP2 저해제는 (2R,4R)-4-아미노-8-(6-아미노-5-((2,3-디클로로피리딘-4-일)티오)피라진-2-일)-8-아자스피로[4.5]데칸-2-올인, 약제학적 조합, 약제학적 조성물, 상업용 패키지, 용도를 위한 약제학적 조합, 용도를 위한 약제학적 조성물, 용도를 위한 상업용 패키지, 약제학적 조합의 용도, 약제학적 조성물의 용도, 상업용 패키지의 용도, 또는 암을 치료하는 방법.
항목 43: 항목 28에 있어서, ALK 저해제는 5-클로로-N2-[2-이소프로폭시-5-메틸-4-(4-피페리디닐)페닐]-N4-[2-(이소프로필설포닐)페닐]-2,4-피리미딘디아민(세리티닙)이고, SHP2 저해제는 (1R)-8-(6-아미노-5-((2-아미노-3-클로로피리딘-4-일)티오)피라진-2-일)-2-메틸-8-아자스피로[4.5]데칸-1-아민인, 약제학적 조합, 약제학적 조성물, 상업용 패키지, 용도를 위한 약제학적 조합, 용도를 위한 약제학적 조성물, 용도를 위한 상업용 패키지, 약제학적 조합의 용도, 약제학적 조성물의 용도, 상업용 패키지의 용도, 또는 암을 치료하는 방법.
항목 44: 항목 28에 있어서, ALK 저해제는 5-클로로-N2-[2-이소프로폭시-5-메틸-4-(4-피페리디닐)페닐]-N4-[2-(이소프로필설포닐)페닐]-2,4-피리미딘디아민(세리티닙)이고, SHP2 저해제는 (3S,4S)-8-(6-아미노-5-((2-아미노-3-클로로피리딘-4-일)티오)피라진-2-일)-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-아민인, 약제학적 조합, 약제학적 조성물, 상업용 패키지, 용도를 위한 약제학적 조합, 용도를 위한 약제학적 조성물, 용도를 위한 상업용 패키지, 약제학적 조합의 용도, 약제학적 조성물의 용도, 상업용 패키지의 용도, 또는 암을 치료하는 방법.
항목 45: 항목 28에 있어서, ALK 저해제는 5-클로로-N2-[2-이소프로폭시-5-메틸-4-(4-피페리디닐)페닐]-N4-[2-(이소프로필설포닐)페닐]-2,4-피리미딘디아민(세리티닙)이고, SHP2 저해제는 (3S,4S)-8-(6-아미노-5-((2-아미노-3-클로로피리딘-4-일)티오)피라진-2-일)-3-에틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-아민인, 약제학적 조합, 약제학적 조성물, 상업용 패키지, 용도를 위한 약제학적 조합, 용도를 위한 약제학적 조성물, 용도를 위한 상업용 패키지, 약제학적 조합의 용도, 약제학적 조성물의 용도, 상업용 패키지의 용도, 또는 암을 치료하는 방법.
항목 46: 항목 28에 있어서, ALK 저해제는 5-클로로-N2-[2-이소프로폭시-5-메틸-4-(4-피페리디닐)페닐]-N4-[2-(이소프로필설포닐)페닐]-2,4-피리미딘디아민(세리티닙)이고, SHP2 저해제는 (2R,4R)-4-아미노-8-(5-((2-아미노-3-클로로피리딘-4-일)티오)피라진-2-일)-8-아자스피로[4.5]데칸-2-올인, 약제학적 조합, 약제학적 조성물, 상업용 패키지, 용도를 위한 약제학적 조합, 용도를 위한 약제학적 조성물, 용도를 위한 상업용 패키지, 약제학적 조합의 용도, 약제학적 조성물의 용도, 상업용 패키지의 용도, 또는 암을 치료하는 방법.
항목 47: 항목 28에 있어서, ALK 저해제는 5-클로로-N2-[2-이소프로폭시-5-메틸-4-(4-피페리디닐)페닐]-N4-[2-(이소프로필설포닐)페닐]-2,4-피리미딘디아민(세리티닙)이고, SHP2 저해제는 (1R,3R)-8-(5-((2-아미노-3-클로로피리딘-4-일)티오)피라진-2-일)-3-메틸-8-아자스피로[4.5]데칸-1-아민인, 약제학적 조합, 약제학적 조성물, 상업용 패키지, 용도를 위한 약제학적 조합, 용도를 위한 약제학적 조성물, 용도를 위한 상업용 패키지, 약제학적 조합의 용도, 약제학적 조성물의 용도, 상업용 패키지의 용도, 또는 암을 치료하는 방법.
항목 48: 항목 28에 있어서, ALK 저해제는 5-클로로-N2-[2-이소프로폭시-5-메틸-4-(4-피페리디닐)페닐]-N4-[2-(이소프로필설포닐)페닐]-2,4-피리미딘디아민(세리티닙)이고, SHP2 저해제는 (1R)-8-(5-((2-아미노-3-클로로피리딘-4-일)티오)피라진-2-일)-2-메틸-8-아자스피로[4.5]데칸-1-아민인, 약제학적 조합, 약제학적 조성물, 상업용 패키지, 용도를 위한 약제학적 조합, 용도를 위한 약제학적 조성물, 용도를 위한 상업용 패키지, 약제학적 조합의 용도, 약제학적 조성물의 용도, 상업용 패키지의 용도, 또는 암을 치료하는 방법.
항목 49: 항목 28에 있어서, ALK 저해제는 5-클로로-N2-[2-이소프로폭시-5-메틸-4-(4-피페리디닐)페닐]-N4-[2-(이소프로필설포닐)페닐]-2,4-피리미딘디아민(세리티닙)이고, SHP2 저해제는 (3S,4S)-8-(5-((6-아미노-2,3-디클로로피리딘-4-일)티오)피라진-2-일)-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-아민인, 약제학적 조합, 약제학적 조성물, 상업용 패키지, 용도를 위한 약제학적 조합, 용도를 위한 약제학적 조성물, 용도를 위한 상업용 패키지, 약제학적 조합의 용도, 약제학적 조성물의 용도, 상업용 패키지의 용도, 또는 암을 치료하는 방법.
항목 50: 항목 28에 있어서, ALK 저해제는 5-클로로-N2-[2-이소프로폭시-5-메틸-4-(4-피페리디닐)페닐]-N4-[2-(이소프로필설포닐)페닐]-2,4-피리미딘디아민(세리티닙)이고, SHP2 저해제는 (3S,4S)-8-(5-((2-아미노-3-클로로피리딘-4-일)티오)피라진-2-일)-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-아민인, 약제학적 조합, 약제학적 조성물, 상업용 패키지, 용도를 위한 약제학적 조합, 용도를 위한 약제학적 조성물, 용도를 위한 상업용 패키지, 약제학적 조합의 용도, 약제학적 조성물의 용도, 상업용 패키지의 용도, 또는 암을 치료하는 방법.
항목 51: 항목 28에 있어서, ALK 저해제는 5-클로로-N2-[2-이소프로폭시-5-메틸-4-(4-피페리디닐)페닐]-N4-[2-(이소프로필설포닐)페닐]-2,4-피리미딘디아민(세리티닙)이고, SHP2 저해제는 (R)-8-(5-((2-아미노-3-클로로피리딘-4-일)티오)피라진-2-일)-8-아자스피로[4.5]데칸-1-아민인, 약제학적 조합, 약제학적 조성물, 상업용 패키지, 용도를 위한 약제학적 조합, 용도를 위한 약제학적 조성물, 용도를 위한 상업용 패키지, 약제학적 조합의 용도, 약제학적 조성물의 용도, 상업용 패키지의 용도, 또는 암을 치료하는 방법.
항목 52: 항목 28에 있어서, ALK 저해제는 5-클로로-N2-[2-이소프로폭시-5-메틸-4-(4-피페리디닐)페닐]-N4-[2-(이소프로필설포닐)페닐]-2,4-피리미딘디아민(세리티닙)이고, SHP2 저해제는 (S)-8-(5-((2-아미노-3-클로로피리딘-4-일)티오)피라진-2-일)-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-아민인, 약제학적 조합, 약제학적 조성물, 상업용 패키지, 용도를 위한 약제학적 조합, 용도를 위한 약제학적 조성물, 용도를 위한 상업용 패키지, 약제학적 조합의 용도, 약제학적 조성물의 용도, 상업용 패키지의 용도, 또는 암을 치료하는 방법.
항목 53: 항목 28에 있어서, ALK 저해제는 5-클로로-N2-[2-이소프로폭시-5-메틸-4-(4-피페리디닐)페닐]-N4-[2-(이소프로필설포닐)페닐]-2,4-피리미딘디아민(세리티닙)이고, SHP2 저해제는 6-아미노-2-((3S,4S)-4-아미노-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)-3-메틸-5-((2-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)티오)피리미딘-4(3H)-온인, 약제학적 조합, 약제학적 조성물, 상업용 패키지, 용도를 위한 약제학적 조합, 용도를 위한 약제학적 조성물, 용도를 위한 상업용 패키지, 약제학적 조합의 용도, 약제학적 조성물의 용도, 상업용 패키지의 용도, 또는 암을 치료하는 방법.
항목 54: 항목 28에 있어서, ALK 저해제는 5-클로로-N2-[2-이소프로폭시-5-메틸-4-(4-피페리디닐)페닐]-N4-[2-(이소프로필설포닐)페닐]-2,4-피리미딘디아민(세리티닙)이고, SHP2 저해제는 6-아미노-2-((3S,4S)-4-아미노-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)-5-((3-클로로-2-메틸피리딘-4-일)티오)-3-메틸피리미딘-4(3H)-온인, 약제학적 조합, 약제학적 조성물, 상업용 패키지, 용도를 위한 약제학적 조합, 용도를 위한 약제학적 조성물, 용도를 위한 상업용 패키지, 약제학적 조합의 용도, 약제학적 조성물의 용도, 상업용 패키지의 용도, 또는 암을 치료하는 방법.
항목 55: 항목 28에 있어서, ALK 저해제는 5-클로로-N2-[2-이소프로폭시-5-메틸-4-(4-피페리디닐)페닐]-N4-[2-(이소프로필설포닐)페닐]-2,4-피리미딘디아민(세리티닙)이고, SHP2 저해제는 6-아미노-2-((3S,4S)-4-아미노-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)-5-((2,3-디클로로페닐)티오)-3-메틸피리미딘-4(3H)-온인, 약제학적 조합, 약제학적 조성물, 상업용 패키지, 용도를 위한 약제학적 조합, 용도를 위한 약제학적 조성물, 용도를 위한 상업용 패키지, 약제학적 조합의 용도, 약제학적 조성물의 용도, 상업용 패키지의 용도, 또는 암을 치료하는 방법.
항목 56: 항목 28에 있어서, ALK 저해제는 5-클로로-N2-[2-이소프로폭시-5-메틸-4-(4-피페리디닐)페닐]-N4-[2-(이소프로필설포닐)페닐]-2,4-피리미딘디아민(세리티닙)이고, SHP2 저해제는 6-아미노-2-((1R,3R)-1-아미노-3-메틸-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)-3-메틸-5-((3-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)티오)피리미딘-4(3H)-온인, 약제학적 조합, 약제학적 조성물, 상업용 패키지, 용도를 위한 약제학적 조합, 용도를 위한 약제학적 조성물, 용도를 위한 상업용 패키지, 약제학적 조합의 용도, 약제학적 조성물의 용도, 상업용 패키지의 용도, 또는 암을 치료하는 방법.
항목 57: 항목 28에 있어서, ALK 저해제는 5-클로로-N2-[2-이소프로폭시-5-메틸-4-(4-피페리디닐)페닐]-N4-[2-(이소프로필설포닐)페닐]-2,4-피리미딘디아민(세리티닙)이고, SHP2 저해제는 6-아미노-2-((1R,3R)-1-아미노-3-메틸-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)-5-(2,3-디클로로페닐)-3-메틸피리미딘-4(3H)-온인, 약제학적 조합, 약제학적 조성물, 상업용 패키지, 용도를 위한 약제학적 조합, 용도를 위한 약제학적 조성물, 용도를 위한 상업용 패키지, 약제학적 조합의 용도, 약제학적 조성물의 용도, 상업용 패키지의 용도, 또는 암을 치료하는 방법.
항목 58: 항목 28에 있어서, ALK 저해제는 5-클로로-N2-[2-이소프로폭시-5-메틸-4-(4-피페리디닐)페닐]-N4-[2-(이소프로필설포닐)페닐]-2,4-피리미딘디아민(세리티닙)이고, SHP2 저해제는 6-아미노-2-((3S,4S)-4-아미노-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)-5-((2-클로로-3-메톡시페닐)티오)-3-메틸피리미딘-4(3H)-온인, 약제학적 조합, 약제학적 조성물, 상업용 패키지, 용도를 위한 약제학적 조합, 용도를 위한 약제학적 조성물, 용도를 위한 상업용 패키지, 약제학적 조합의 용도, 약제학적 조성물의 용도, 상업용 패키지의 용도, 또는 암을 치료하는 방법.
항목 59: 항목 28에 있어서, ALK 저해제는 5-클로로-N2-[2-이소프로폭시-5-메틸-4-(4-피페리디닐)페닐]-N4-[2-(이소프로필설포닐)페닐]-2,4-피리미딘디아민(세리티닙)이고, SHP2 저해제는 6-아미노-2-((3S,4S)-4-아미노-3-에틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)-3-메틸-5-((2-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)티오)피리미딘-4(3H)-온인, 약제학적 조합, 약제학적 조성물, 상업용 패키지, 용도를 위한 약제학적 조합, 용도를 위한 약제학적 조성물, 용도를 위한 상업용 패키지, 약제학적 조합의 용도, 약제학적 조성물의 용도, 상업용 패키지의 용도, 또는 암을 치료하는 방법.
항목 60: 항목 28에 있어서, ALK 저해제는 5-클로로-N2-[2-이소프로폭시-5-메틸-4-(4-피페리디닐)페닐]-N4-[2-(이소프로필설포닐)페닐]-2,4-피리미딘디아민(세리티닙)이고, SHP2 저해제는 6-아미노-5-((3-아미노-2-(트리플루오로메틸)페닐)티오)-2-((3S,4S)-4-아미노-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)-3-메틸피리미딘-4(3H)-온인, 약제학적 조합, 약제학적 조성물, 상업용 패키지, 용도를 위한 약제학적 조합, 용도를 위한 약제학적 조성물, 용도를 위한 상업용 패키지, 약제학적 조합의 용도, 약제학적 조성물의 용도, 상업용 패키지의 용도, 또는 암을 치료하는 방법.
항목 61: 항목 28에 있어서, ALK 저해제는 5-클로로-N2-[2-이소프로폭시-5-메틸-4-(4-피페리디닐)페닐]-N4-[2-(이소프로필설포닐)페닐]-2,4-피리미딘디아민(세리티닙)이고, SHP2 저해제는 (R)-6-아미노-2-(1-아미노-3,3-디플루오로-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)-5-((2-아미노-3-클로로피리딘-4-일)티오)-3-메틸피리미딘-4(3H)-온인, 약제학적 조합, 약제학적 조성물, 상업용 패키지, 용도를 위한 약제학적 조합, 용도를 위한 약제학적 조성물, 용도를 위한 상업용 패키지, 약제학적 조합의 용도, 약제학적 조성물의 용도, 상업용 패키지의 용도, 또는 암을 치료하는 방법.
항목 62: 항목 28에 있어서, ALK 저해제는 5-클로로-N2-[2-이소프로폭시-5-메틸-4-(4-피페리디닐)페닐]-N4-[2-(이소프로필설포닐)페닐]-2,4-피리미딘디아민(세리티닙)이고, SHP2 저해제는 6-아미노-2-((3S,4S)-4-아미노-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)-3-메틸-5-((3-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)티오)피리미딘-4(3H)-온인, 약제학적 조합, 약제학적 조성물, 상업용 패키지, 용도를 위한 약제학적 조합, 용도를 위한 약제학적 조성물, 용도를 위한 상업용 패키지, 약제학적 조합의 용도, 약제학적 조성물의 용도, 상업용 패키지의 용도, 또는 암을 치료하는 방법.
항목 63: 항목 28에 있어서, ALK 저해제는 5-클로로-N2-[2-이소프로폭시-5-메틸-4-(4-피페리디닐)페닐]-N4-[2-(이소프로필설포닐)페닐]-2,4-피리미딘디아민(세리티닙)이고, SHP2 저해제는 6-아미노-2-((1R,3R)-1-아미노-3-메틸-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)-5-(4-클로로페닐)-3-메틸피리미딘-4(3H)-온인, 약제학적 조합, 약제학적 조성물, 상업용 패키지, 용도를 위한 약제학적 조합, 용도를 위한 약제학적 조성물, 용도를 위한 상업용 패키지, 약제학적 조합의 용도, 약제학적 조성물의 용도, 상업용 패키지의 용도, 또는 암을 치료하는 방법.
항목 64: 항목 28에 있어서, ALK 저해제는 5-클로로-N2-[2-이소프로폭시-5-메틸-4-(4-피페리디닐)페닐]-N4-[2-(이소프로필설포닐)페닐]-2,4-피리미딘디아민(세리티닙)이고, SHP2 저해제는 6-아미노-2-((1R,3R)-1-아미노-3-메틸-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)-3-메틸-5-페닐피리미딘-4(3H)-온인, 약제학적 조합, 약제학적 조성물, 상업용 패키지, 용도를 위한 약제학적 조합, 용도를 위한 약제학적 조성물, 용도를 위한 상업용 패키지, 약제학적 조합의 용도, 약제학적 조성물의 용도, 상업용 패키지의 용도, 또는 암을 치료하는 방법.
항목 65: 항목 28에 있어서, ALK 저해제는 5-클로로-N2-[2-이소프로폭시-5-메틸-4-(4-피페리디닐)페닐]-N4-[2-(이소프로필설포닐)페닐]-2,4-피리미딘디아민(세리티닙)이고, SHP2 저해제는 (R)-6-(1-아미노-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)-3-(2,3-디클로로페닐)-5-메틸-2,5-디하이드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온인, 약제학적 조합, 약제학적 조성물, 상업용 패키지, 용도를 위한 약제학적 조합, 용도를 위한 약제학적 조성물, 용도를 위한 상업용 패키지, 약제학적 조합의 용도, 약제학적 조성물의 용도, 상업용 패키지의 용도, 또는 암을 치료하는 방법.
항목 66: 항목 28에 있어서, ALK 저해제는 5-클로로-N2-[2-이소프로폭시-5-메틸-4-(4-피페리디닐)페닐]-N4-[2-(이소프로필설포닐)페닐]-2,4-피리미딘디아민(세리티닙)이고, SHP2 저해제는 2-(4-(아미노메틸)-4-메틸피페리딘-1-일)-5-(2,3-디클로로페닐)-3,7-디하이드로-4H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온인, 약제학적 조합, 약제학적 조성물, 상업용 패키지, 용도를 위한 약제학적 조합, 용도를 위한 약제학적 조성물, 용도를 위한 상업용 패키지, 약제학적 조합의 용도, 약제학적 조성물의 용도, 상업용 패키지의 용도, 또는 암을 치료하는 방법.
항목 67: 항목 28에 있어서, ALK 저해제는 5-클로로-N2-[2-이소프로폭시-5-메틸-4-(4-피페리디닐)페닐]-N4-[2-(이소프로필설포닐)페닐]-2,4-피리미딘디아민(세리티닙)이고, SHP2 저해제는 (3S,4S)-8-(3-(2,3-디클로로피리딘-4-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피라진-6-일)-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-아민인, 약제학적 조합, 약제학적 조성물, 상업용 패키지, 용도를 위한 약제학적 조합, 용도를 위한 약제학적 조성물, 용도를 위한 상업용 패키지, 약제학적 조합의 용도, 약제학적 조성물의 용도, 상업용 패키지의 용도, 또는 암을 치료하는 방법.
항목 668: 항목 28에 있어서, ALK 저해제는 5-클로로-N2-[2-이소프로폭시-5-메틸-4-(4-피페리디닐)페닐]-N4-[2-(이소프로필설포닐)페닐]-2,4-피리미딘디아민(세리티닙)이고, SHP2 저해제는 3-(6-아미노-2-메틸피리딘-3-일)-6-((1R,3R)-1-아미노-3-메틸-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)-5-메틸-2,5-디하이드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온인, 약제학적 조합, 약제학적 조성물, 상업용 패키지, 용도를 위한 약제학적 조합, 용도를 위한 약제학적 조성물, 용도를 위한 상업용 패키지, 약제학적 조합의 용도, 약제학적 조성물의 용도, 상업용 패키지의 용도, 또는 암을 치료하는 방법.
항목 69: 항목 28에 있어서, ALK 저해제는 5-클로로-N2-[2-이소프로폭시-5-메틸-4-(4-피페리디닐)페닐]-N4-[2-(이소프로필설포닐)페닐]-2,4-피리미딘디아민(세리티닙)이고, SHP2 저해제는 (R)-3-(6-아미노-2-메틸피리딘-3-일)-6-(1-아미노-3,3-디플루오로-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)-5-메틸-2,5-디하이드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온인, 약제학적 조합, 약제학적 조성물, 상업용 패키지, 용도를 위한 약제학적 조합, 용도를 위한 약제학적 조성물, 용도를 위한 상업용 패키지, 약제학적 조합의 용도, 약제학적 조성물의 용도, 상업용 패키지의 용도, 또는 암을 치료하는 방법.
항목 70: 항목 28에 있어서, ALK 저해제는 5-클로로-N2-[2-이소프로폭시-5-메틸-4-(4-피페리디닐)페닐]-N4-[2-(이소프로필설포닐)페닐]-2,4-피리미딘디아민(세리티닙)이고, SHP2 저해제는 6-((3S,4S)-4-아미노-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)-3-(3-클로로-2-(사이클로프로필아미노)피리딘-4-일)-5-메틸-2,5-디하이드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온인, 약제학적 조합, 약제학적 조성물, 상업용 패키지, 용도를 위한 약제학적 조합, 용도를 위한 약제학적 조성물, 용도를 위한 상업용 패키지, 약제학적 조합의 용도, 약제학적 조성물의 용도, 상업용 패키지의 용도, 또는 암을 치료하는 방법.
항목 71: 항목 28에 있어서, ALK 저해제는 5-클로로-N2-[2-이소프로폭시-5-메틸-4-(4-피페리디닐)페닐]-N4-[2-(이소프로필설포닐)페닐]-2,4-피리미딘디아민(세리티닙)이고, SHP2 저해제는 2-((3S,4S)-4-아미노-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)-5-(3-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-3-메틸-3,7-디하이드로-4H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온인, 약제학적 조합, 약제학적 조성물, 상업용 패키지, 용도를 위한 약제학적 조합, 용도를 위한 약제학적 조성물, 용도를 위한 상업용 패키지, 약제학적 조합의 용도, 약제학적 조성물의 용도, 상업용 패키지의 용도, 또는 암을 치료하는 방법.
항목 72: 항목 28에 있어서, ALK 저해제는 5-클로로-N2-[2-이소프로폭시-5-메틸-4-(4-피페리디닐)페닐]-N4-[2-(이소프로필설포닐)페닐]-2,4-피리미딘디아민(세리티닙)이고, SHP2 저해제는 N-(3-((3-아미노-5-(4-아미노-4-메틸피페리딘-1-일)피라진-2-일)티오)-2-클로로페닐)-2-하이드록시-4-옥소-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-3-카복사미드인, 약제학적 조합, 약제학적 조성물, 상업용 패키지, 용도를 위한 약제학적 조합, 용도를 위한 약제학적 조성물, 용도를 위한 상업용 패키지, 약제학적 조합의 용도, 약제학적 조성물의 용도, 상업용 패키지의 용도, 또는 암을 치료하는 방법.
항목 73: 항목 28에 있어서, ALK 저해제는 5-클로로-N2-[2-이소프로폭시-5-메틸-4-(4-피페리디닐)페닐]-N4-[2-(이소프로필설포닐)페닐]-2,4-피리미딘디아민(세리티닙)이고, SHP2 저해제는 N-(3-((3-아미노-5-((3S,4S)-4-아미노-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)피라진-2-일)티오)-2-클로로페닐)-2-하이드록시-4-옥소-6,7,8,9-테트라하이드로-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-3-카복사미드인, 약제학적 조합, 약제학적 조성물, 상업용 패키지, 용도를 위한 약제학적 조합, 용도를 위한 약제학적 조성물, 용도를 위한 상업용 패키지, 약제학적 조합의 용도, 약제학적 조성물의 용도, 상업용 패키지의 용도, 또는 암을 치료하는 방법.
항목 74: 항목 28에 있어서, ALK 저해제는 5-클로로-N2-[2-이소프로폭시-5-메틸-4-(4-피페리디닐)페닐]-N4-[2-(이소프로필설포닐)페닐]-2,4-피리미딘디아민(세리티닙)이고, SHP2 저해제는 N-(3-((3-아미노-5-(4-아미노-4-메틸피페리딘-1-일)피라진-2-일)티오)-2-클로로페닐)-4-하이드록시-2-옥소-1-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-3-카복사미드인, 약제학적 조합, 약제학적 조성물, 상업용 패키지, 용도를 위한 약제학적 조합, 용도를 위한 약제학적 조성물, 용도를 위한 상업용 패키지, 약제학적 조합의 용도, 약제학적 조성물의 용도, 상업용 패키지의 용도, 또는 암을 치료하는 방법.
항목 75: 항목 28에 있어서, ALK 저해제는 5-클로로-N2-[2-이소프로폭시-5-메틸-4-(4-피페리디닐)페닐]-N4-[2-(이소프로필설포닐)페닐]-2,4-피리미딘디아민(세리티닙)이고, SHP2 저해제는 (R)-N-(3-((3-아미노-5-(1-아미노-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)피라진-2-일)티오)-2-클로로페닐)-2-하이드록시-4-옥소-6,7,8,9-테트라하이드로-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-3-카복사미드인, 약제학적 조합, 약제학적 조성물, 상업용 패키지, 용도를 위한 약제학적 조합, 용도를 위한 약제학적 조성물, 용도를 위한 상업용 패키지, 약제학적 조합의 용도, 약제학적 조성물의 용도, 상업용 패키지의 용도, 또는 암을 치료하는 방법.
항목 76: 항목 28에 있어서, ALK 저해제는 5-클로로-N2-[2-이소프로폭시-5-메틸-4-(4-피페리디닐)페닐]-N4-[2-(이소프로필설포닐)페닐]-2,4-피리미딘디아민(세리티닙)이고, SHP2 저해제는 N-(3-((3-아미노-5-(4-(아미노메틸)-4-메틸피페리딘-1-일)피라진-2-일)티오)-2-클로로페닐)-2-하이드록시-4-옥소-6,7,8,9-테트라하이드로-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-3-카복사미드인, 약제학적 조합, 약제학적 조성물, 상업용 패키지, 용도를 위한 약제학적 조합, 용도를 위한 약제학적 조성물, 용도를 위한 상업용 패키지, 약제학적 조합의 용도, 약제학적 조성물의 용도, 상업용 패키지의 용도, 또는 암을 치료하는 방법.
항목 77: 항목 28에 있어서, ALK 저해제는 5-클로로-N2-[2-이소프로폭시-5-메틸-4-(4-피페리디닐)페닐]-N4-[2-(이소프로필설포닐)페닐]-2,4-피리미딘디아민(세리티닙)이고, SHP2 저해제는 (R)-N-(3-((3-아미노-5-(1-아미노-3,3-디플루오로-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)피라진-2-일)티오)-2-클로로페닐)-2-하이드록시-4-옥소-6,7,8,9-테트라하이드로-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-3-카복사미드인, 약제학적 조합, 약제학적 조성물, 상업용 패키지, 용도를 위한 약제학적 조합, 용도를 위한 약제학적 조성물, 용도를 위한 상업용 패키지, 약제학적 조합의 용도, 약제학적 조성물의 용도, 상업용 패키지의 용도, 또는 암을 치료하는 방법.
항목 78: 항목 28에 있어서, ALK 저해제는 5-클로로-N2-[2-이소프로폭시-5-메틸-4-(4-피페리디닐)페닐]-N4-[2-(이소프로필설포닐)페닐]-2,4-피리미딘디아민(세리티닙)이고, SHP2 저해제는 N-(3-((3-아미노-5-(4-(아미노메틸)-4-메틸피페리딘-1-일)피라진-2-일)티오)-2-클로로페닐)-2-하이드록시-4-옥소-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-3-카복사미드인, 약제학적 조합, 약제학적 조성물, 상업용 패키지, 용도를 위한 약제학적 조합, 용도를 위한 약제학적 조성물, 용도를 위한 상업용 패키지, 약제학적 조합의 용도, 약제학적 조성물의 용도, 상업용 패키지의 용도, 또는 암을 치료하는 방법.
항목 79: 항목 28에 있어서, ALK 저해제는 5-클로로-N2-[2-이소프로폭시-5-메틸-4-(4-피페리디닐)페닐]-N4-[2-(이소프로필설포닐)페닐]-2,4-피리미딘디아민(세리티닙)이고, SHP2 저해제는 N-(3-((3-아미노-5-(4-아미노-4-(플루오로메틸)피페리딘-1-일)피라진-2-일)티오)-2-클로로페닐)-2-하이드록시-4-옥소-6,7,8,9-테트라하이드로-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-3-카복사미드인, 약제학적 조합, 약제학적 조성물, 상업용 패키지, 용도를 위한 약제학적 조합, 용도를 위한 약제학적 조성물, 용도를 위한 상업용 패키지, 약제학적 조합의 용도, 약제학적 조성물의 용도, 상업용 패키지의 용도, 또는 암을 치료하는 방법.
항목 80: 항목 28에 있어서, ALK 저해제는 5-클로로-N2-[2-이소프로폭시-5-메틸-4-(4-피페리디닐)페닐]-N4-[2-(이소프로필설포닐)페닐]-2,4-피리미딘디아민(세리티닙)이고, SHP2 저해제는 N-(3-((3-아미노-5-(4-아미노-4-(플루오로메틸)피페리딘-1-일)피라진-2-일)티오)-2-클로로페닐)-2-하이드록시-4-옥소-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-3-카복사미드인, 약제학적 조합, 약제학적 조성물, 상업용 패키지, 용도를 위한 약제학적 조합, 용도를 위한 약제학적 조성물, 용도를 위한 상업용 패키지, 약제학적 조합의 용도, 약제학적 조성물의 용도, 상업용 패키지의 용도, 또는 암을 치료하는 방법.
항목 81: 항목 28에 있어서, ALK 저해제는 5-클로로-N2-[2-이소프로폭시-5-메틸-4-(4-피페리디닐)페닐]-N4-[2-(이소프로필설포닐)페닐]-2,4-피리미딘디아민(세리티닙)이고, SHP2 저해제는 (S)-N-(3-((3-아미노-5-(4-아미노-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)피라진-2-일)티오)-2-클로로페닐)-2-하이드록시-4-옥소-6,7,8,9-테트라하이드로-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-3-카복사미드인, 약제학적 조합, 약제학적 조성물, 상업용 패키지, 용도를 위한 약제학적 조합, 용도를 위한 약제학적 조성물, 용도를 위한 상업용 패키지, 약제학적 조합의 용도, 약제학적 조성물의 용도, 상업용 패키지의 용도, 또는 암을 치료하는 방법.
항목 82: 항목 28에 있어서, ALK 저해제는 5-클로로-N2-[2-이소프로폭시-5-메틸-4-(4-피페리디닐)페닐]-N4-[2-(이소프로필설포닐)페닐]-2,4-피리미딘디아민(세리티닙)이고, SHP2 저해제는 N-(3-((3-아미노-5-(4-아미노-4-메틸피페리딘-1-일)피라진-2-일)티오)-2-클로로페닐)-5-벤질-4-하이드록시-1-메틸-2-옥소-2,5-디하이드로-1H-피롤-3-카복사미드인, 약제학적 조합, 약제학적 조성물, 상업용 패키지, 용도를 위한 약제학적 조합, 용도를 위한 약제학적 조성물, 용도를 위한 상업용 패키지, 약제학적 조합의 용도, 약제학적 조성물의 용도, 상업용 패키지의 용도, 또는 암을 치료하는 방법.
도 1. SHP2 저해제 화합물 번호 1이 ALK 양성 NSCLC 세포에서 세리티닙의 항증식 활성을 증대시킨다는 것을 보여주는 세포 콜로니 형성 검정으로부터 수득된 영상. 세포를 14일 동안 세리티닙(0.5 μM), 화합물 번호 1(5 μM) 또는 조합에 노출시켰다. 각각의 세포주에 대해, 모든 접시를 고정하고 염색하고, 동시에 사진을 찍었다.
도 2. 세리티닙, 화합물 번호 1, 또는 세리티닙 및 화합물 번호 1의 조합에 의한 MGH049 종양 모델의 성장 저해의 선도. MGH049 세포주를 누드 마우스의 옆구리에 이식하였다. 동물은 평균 종양 용적이 200 내지 300 ㎣에 도달할 때 4개의 그룹으로 무작위화되고, 비히클, 세리티닙(20 ㎎/㎏), 화합물 번호 1(75 ㎎/㎏) 또는 조합으로 저해제 둘 모두를 받았다. 종양 치수 및 체중을 무작위화의 시간에, 및 이후 1주 2회 연구 기간 동안 측정하였다. 평균 종양 용적 및 SEM은 시간의 함수로서 기재되어 있다. 데이터는 세리티닙 및 화합물 번호 1의 조합이 생체내 화합물 단독보다 종양 성장의 저해에서 더 효과적이라는 것을 보여준다.
도 3. 세리티닙, 화합물 번호 1, 또는 세리티닙 및 화합물 번호 1의 조합에 의한 MGH045-2A 종양 모델의 성장 저해의 선도. MGH045-2A 세포주를 누드 마우스의 옆구리에 이식하였다. 동물은 평균 종양 용적이 200 ㎣ 내지 300 ㎣에 도달할 때 4개의 그룹으로 무작위화되고, 비히클, 세리티닙(20 ㎎/㎏), 화합물 번호 1(75 ㎎/㎏) 또는 조합으로 저해제 둘 모두를 받았다. 종양 치수 및 체중을 무작위화의 시간에, 및 이후 1주 2회 연구 기간 동안 측정하였다. 평균 종양 용적 및 SEM은 시간의 함수로서 기재되어 있다. 데이터는 세리티닙 및 화합물 번호 1의 조합이 생체내 화합물 단독보다 종양 성장의 저해에서 더 효과적이라는 것을 보여준다.
도 4. 세리티닙, 화합물 번호 1, 또는 세리티닙 및 화합물 번호 1의 조합에 의한 MGH073-2B 종양 모델의 성장 저해의 선도. MGH073-2B 세포주를 누드 마우스의 옆구리에 이식하였다. 동물은 평균 종양 용적이 200 내지 300 ㎣에 도달할 때 4개의 그룹으로 무작위화되고, 비히클, 세리티닙(20 ㎎/㎏), 화합물 번호 1(75 ㎎/㎏) 또는 조합으로 저해제 둘 모두를 받았다. 종양 치수 및 체중을 무작위화의 시간에, 및 이후 1주 2회 연구 기간 동안 측정하였다. 평균 종양 용적 및 SEM은 시간의 함수로서 기재되어 있다. 데이터는 세리티닙 및 화합물 번호 1의 조합이 생체내 화합물 단독보다 종양 성장의 저해에서 더 효과적이라는 것을 보여준다.
정의
본 출원에서 사용된 일반 용어는, 명확히 달리 기재하지 않는 한, 하기 의미에 의해 정의된다.
용어 "포함하는" 및 "함유하는"은, 달리 기재하지 않는 한, 이의 개방 말단의 비제한적인 의미로 본 출원에서 사용된다.
용어 부정관사 "a" 및 "an", 및 정관사 "the" 그리고 본 발명을 기재하는 것의 맥락에서(특히 하기 청구항의 맥락에서) 유사한 지시어는, 본 출원에서 달리 표시되지 않는 한 또는 문맥에 의해 분명히 반대되지 않는 한, 단수 및 복수 둘 모두를 포괄하도록 해석되어야 한다. 복수 형태가 화합물, 염 및 기타에 사용되는 경우, 이것은 또한 단일 화합물, 염 및 기타를 의미하도록 취해진다.
본 출원에서 사용된 바와 같은, 용어 "조합" 또는 "약제학적 조합"은 하나의 단위 투여형(예를 들어, 캡슐, 정제 또는 사셰)의 고정된 조합, 비고정된 조합 또는 병용 투여를 위한 파트의 키트를 의미하고, 여기서 ALK 저해제 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 및 SHP2 저해제, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이 동시에, 독립적으로 동일한 시간에 또는 협동적, 예를 들어 상승적 효과 또는 상가적 효과를 나타내도록 조합 파트너를 허용하는 시간 간격 내에 별개로 투여될 수 있다.
본 출원에서 사용된 바와 같은, 용어 "ALK 저해제"는 역형성 림프종 키나제(ALK)의 합성 또는 생물학적 활성을 표적화하거나 감소시키거나 저해하는 화합물을 의미한다. 특히, "ALK 저해제"는, 캘리퍼스 이동도 이동 검정에 의해 측정된 바대로, 1 μM 미만의 IC50으로 ALK를 저해하는 화합물일 수 있다. 캘리퍼스 이동도 이동 기술은 모세관 전기영동과 유사한 전기장에서의 상이한 전하 및 크기의 입자의 분리에 기초한다. 캘리퍼스 키나제 검정은 키나제 기질로서 형광으로 표지된 펩타이드를 이용한다. 반응의 과정에서 펩타이드의 인산화는 포스페이트를 통해 추가적인 음전하를 도입하고, 그러므로 인산화된 펩타이드로부터의 이의 분리를 허용한다. 표지된 펩타이드의 분리 및 검출 둘 모두는 Caliper Lab Chip의 마이크로 유체 시스템에서 발생한다. LabChips는 동일한 시간에 12개의 샘플의 평행 분석이 가능하게 하는 12개의 "시퍼(sipper)"를 갖는다. 비인산화된 펩타이드(기질) 및 인산화된 펩타이드(생성물) 둘 모두가 측정되고, 분리가 형광성 화합물에 의한 간섭에 판독이 비교적 비민감하게 만든다는 사실은 이 검정의 훌륭한 데이터 품질을 생성시킨다. 일반 검정 절차는 각각 0.050 ㎕의 화합물 희석액 또는 순수한 DMSO를 포함하는 9 ㎕의 전체 용적에서 30℃까지 60분 동안 수행될 수 있다. 반응은 16 ㎕의 정지 용액(100 mM Hepes, 5%(v/v) DMSO, 0.1%(v/v) 코팅 시약, 10 mM EDTA, 0.015%(v/v) Brij 35)의 첨가에 의해 종결될 수 있다. 반응의 종결 후, 플레이트를 분석을 위해 Caliper LabChip 3000 워크스테이션으로 옮긴다. 효소 활성에 대한 화합물의 효과는 화합물의 부재 및 존재 하에 선형 진행 곡선으로부터 수득되고, 하나의 판독(종점 측정)으로부터 관례대로 결정된다. 본 발명에 따르면, ALK 저해제는 예를 들어 5-클로로-N2-[2-이소프로폭시-5-메틸-4-(4-피페리디닐)페닐]-N4-[2-(이소프로필설포닐)페닐]-2,4-피리미딘디아민(세리티닙),(10R)-7-아미노-12-플루오로-2,10,16-트리메틸-15-옥소-10,15,16,17-테트라하이드로-2H-8,4-(메테노)피라졸로[4,3-h][2,5,11]-벤즈옥사디아자사이클로테트라데신-3-카보나이트릴(로르라티닙; PF-06463922),
Figure pct00007
,
Figure pct00008
,
Figure pct00009
,
Figure pct00010
,
Figure pct00011
및
Figure pct00012
으로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물일 수 있다. 바람직하게는, ALK 저해제는 세리티닙, 즉 5-클로로-N2-(2-이소프로폭시-5-메틸-4-(피페리딘-4-일)페닐)-N4-[2-(프로판-2-설포닐)-페닐]-피리미딘-2,4-디아민, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이다. 세리티닙은 화학식 (I)의 화합물이고, WO2008/073687의 실시예 7(화합물 66)에 기재되어 있다:
[화학식 I]
Figure pct00013
.
본 출원에서 사용된 바와 같은, 용어 "SHP2 저해제"는 비수용체 단백질 타이로신 포스파타제 SHP2의 생물학적 활성을 표적화하거나 감소시키거나 저해하는 화합물을 의미한다. 특히, "SHP2 저해제"는, 본 출원에서 및 문헌[Nature, 2016, vol. 535, p. 148]에 기재된 바대로, SHP2 저해 검정에 의해 측정된, 0.5 μM 미만의 IC50으로 SHP2를 저해하는 화합물일 수 있다. SHP2 저해제는 예를 들어 표 1로부터의 임의의 화합물일 수 있다.
"ALK 재배열된 암" 또는 "ALK 양성 암"은 재배열된, 돌연변이된 또는 증폭된 ALK 유전자를 갖는 암을 의미한다. 이것은 전장 ALK의 비정상 발현을 야기하거나 ALK 융합 단백질이 증식을 추진시키도록 야기할 수 있다. 몇몇 상이한 ALK 융합 파트너가 존재한다.
"ALK 저해제에 내성인 ALK 양성 암"은 이전의 ALK 저해제에 의한 치료에 양호하게 반응하지 않거나, 대안적으로 ALK 저해제에 양호하게 반응한 후 반복되거나 재발하는 암 또는 종양을 의미한다. 암 또는 종양은 치료의 시작 시 내성 또는 불응성일 수 있거나, 이것은 치료 동안 내성 또는 불응성이 될 수 있다. ALK 저해제에 의해 치료될 때 종양 내성에 대한 하나의 기전은 돌연변이가 ALK 유전자에서 생기는 것이다. 이 기전은 ALK 양성 종양(대부분 비소세포 폐 암종)을 갖는 크리조티닙 치료된 환자에서 임상 실험에서 입증되었다. 이 내성 돌연변이의 몇몇은 신경아세포종에서 발견되는 돌연변이와 유사하다. 임의의 이론에 의해 구속되고자 바라지 않으면서, 이 내성 돌연변이가 ALK의 활성화를 발생시켜서 종양의 증식을 추가로 추진시킨다는 것이 가정된다. 대안적으로, 바이패스 생화학적 경로는 ALK의 저해를 상쇄시켜서 결국 증식을 촉진하는 다양한 기전을 통해 활성화된다. 이것은 "ALK 독립적 내성"이라 칭해진다.
본 출원에서 사용된 바와 같은, 용어 "본 발명의 조합"은 (ⅰ) ALK 저해제 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 및 (ⅱ) SHP2 저해제, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 및 선택적으로 적어도 하나의 약제학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약제학적 조합을 의미한다. 용어 "본 발명의 조합"은 또한
A) (ⅰ) 5-클로로-N2-[2-이소프로폭시-5-메틸-4-(4-피페리디닐)페닐]-N4-[2-(이소프로필설포닐)페닐]-2,4-피리미딘디아민(세리티닙), 9-에틸-6,6-디메틸-8-[4-(4-모르폴리닐)-1-피페리디닐]-11-옥소-6,11-디하이드로-5H-벤조[b]카바졸-3-카보나이트릴(알렉티닙) 및 (10R)-7-아미노-12-플루오로-2,10,16-트리메틸-15-옥소-10,15,16,17-테트라하이드로-2H-8,4-(메테노)피라졸로[4,3-h][2,5,11]-벤즈옥사디아자사이클로테트라데신-3-카보나이트릴(로라티닙)로부터 선택되는, ALK 저해제, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 및
(ⅱ) SHP2 저해제, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 및 선택적으로 적어도 하나의 약제학적으로 허용 가능한 담체;
B) (ⅰ) 5-클로로-N2-[2-이소프로폭시-5-메틸-4-(4-피페리디닐)페닐]-N4-[2-(이소프로필설포닐)페닐]-2,4-피리미딘디아민(세리티닙), 9-에틸-6,6-디메틸-8-[4-(4-모르폴리닐)-1-피페리디닐]-11-옥소-6,11-디하이드로-5H-벤조[b]카바졸-3-카보나이트릴(알렉티닙) 및 (10R)-7-아미노-12-플루오로-2,10,16-트리메틸-15-옥소-10,15,16,17-테트라하이드로-2H-8,4-(메테노)피라졸로[4,3-h][2,5,11]-벤즈옥사디아자사이클로테트라데신-3-카보나이트릴(로라티닙)로부터 선택되는, ALK 저해제, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 및
(ⅱ) 표 1의 SHP2 저해제, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 및 선택적으로 적어도 하나의 약제학적으로 허용 가능한 담체;
C) (ⅰ) 5-클로로-N2-[2-이소프로폭시-5-메틸-4-(4-피페리디닐)페닐]-N4-[2-(이소프로필설포닐)페닐]-2,4-피리미딘디아민(세리티닙), 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 및
(ⅱ) SHP2 저해제, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 및 선택적으로 적어도 하나의 약제학적으로 허용 가능한 담체, 및
D) (ⅰ) 5-클로로-N2-[2-이소프로폭시-5-메틸-4-(4-피페리디닐)페닐]-N4-[2-(이소프로필설포닐)페닐]-2,4-피리미딘디아민(세리티닙), 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 및
(ⅱ) 표 1의 SHP2 저해제, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 및 선택적으로 적어도 하나의 약제학적으로 허용 가능한 담체
를 포함하는 약제학적 조합을 의미하도록 취해진다.
용어 "고정된 조합"은 활성 성분, 즉 본 출원에서 정의된 바와 같은 ALK 저해제 및 하나 이상의 조합 파트너, 즉 본 출원에서 정의된 바와 같은 SHP2 저해제가 단일 집합체 또는 단위 투여형의 형태로 환자에게 동시에 투여된다는 것을 의미한다. 용어 "비고정된 조합"은 활성 성분, 즉 본 출원에서 정의된 바와 같은 ALK 저해제 및 하나 이상의 조합 파트너, 즉 본 출원에서 정의된 바와 같은 SHP2 저해제가 동시에 또는 특정한 시간 제한 없이 순차적으로 별개의 집합체로서 환자에게 투여된다는 것을 의미하고, 여기서 이러한 투여는 환자의 신체에서 2종의 화합물의 치료학적 유효 수준을 제공한다. 이것은 2종의 활성 성분의 조합 및 또한 칵테일 치료, 예를 들어 3종 이상의 활성 성분의 투여에 적용된다.
용어 "약제학적 제제"는 본 출원에서 정의된 바와 같은 조합 파트너, 즉 ALK 저해제 및 SHP2 저해제가 독립적으로, 또는 동시에 또는 상이한 시점에 조합 파트너, 예를 들어 ALK 저해제 및 SHP2 저해제의 구별되는 양의 상이한 고정된 조합의 사용에 의해 투약될 수 있다는 의미에서 특히 "파트의 키트"를 의미하도록 본 출원에서 정의된다. 이후, 파트의 키트의 파트는, 예를 들어 동시에 또는 시간순서로 엇갈려, 즉 파트의 키트의 임의의 파트에 대해 상이한 시점에 그리고 동일하거나 상이한 시간 간격으로 투여될 수 있다. 약제학적 제제에서 투여하고자 하는 하나의 조합 파트너 대 다른 조합 파트너의 전체 양의 비율은, 예를 들어 치료하고자 하는 환자 하위집단의 수요 또는 단일 환자의 수요에 대처하도록 변할 수 있다.
용어 "약제학적 조성물"은 포유류 또는 인간이 걸린 특정한 질병 또는 병태, 특히 증식성 질병, 예컨대 암, 특히 폐암을 예방하거나 치료하기 위해 대상체, 예를 들어 포유류 또는 인간에게 투여되는 적어도 하나의 활성 성분 또는 치료제를 함유하는 혼합물 또는 용액을 의미하도록 본 출원에서 정의된다.
용어 "약물", "활성 물질", "활성 성분", "활성제", "물질"은 유리 형태 또는 약제학적으로 허용 가능한 염의 형태의 화합물, 특히 본 출원에 기재된 화합물을 의미하는 것으로 이해되어야 한다. 본 출원에서, 용어 ALK 저해제는 또한 "조합 파트너(i)"라 칭해진다. 유사하게, 용어 SHP2 저해제는 또한 "조합 파트너(ii)라 칭해진다.
본 출원에서 사용된 바와 같은, 용어 "동시투여" 또는 "병용 투여"는 이를 필요로 하는 단일 대상체(예를 들어, 환자)에 대한 선택된 활성 성분의 투여를 포괄하는 것으로 정의되고, 물질이 동일한 투여 경로에 의해 또는 동시에 반드시 투여되지는 않는 치료 섭생을 포함하도록 의도된다.
본 출원에서 사용된 바와 같은, 용어 "치료한다", "치료하는", "치료" 또는 "치료법"은 대상체에서의 적어도 하나의 증상을 완화하거나 감소시키거나 경감시키거나, 질병의 진행의 지연을 가져오는 치료를 포함한다. 예를 들어, 치료는 장애의 하나의 또는 몇몇 증상의 감소 또는 장애, 예컨대 암의 완전한 박멸일 수 있다. 본 발명의 의미 내에서, 용어 "치료한다"는 또한 발병(즉, 질병의 임상 표출 전의 기간)을 저지하고/저지하거나, 지연시키고/지연시키거나, 질병을 발생시키거나 약화시킬 위험을 감소시키는 것을 의미한다. 용어 "보호한다"는 대상체, 예를 들어 포유류 또는 인간에서 적절한 경우 질병의 발생 또는 지속 또는 악화를 예방하거나 지연시키거나 치료하거나, 또는 이러한 모든 작용을 하는 것을 의미하도록 본 출원에서 사용된다.
본 출원에서 사용된 바와 같은, 용어 "예방한다", "예방하는" 또는 "예방"은 예방하고자 하는 상태, 질병 또는 장애와 연관되거나 이에 의해 생긴 적어도 하나의 증상의 예방을 포함한다.
본 출원에서 사용된 바와 같은, 용어 "합동의 치료학적 유효량"은 치료제가, 치료하고자 하는 온혈 동물, 특히 인간에게 별개로(시간순서로 시차를 둔 방식으로, 특히 순서 특정 방식으로) 주어질 때, (상가적, 그러나 바람직하게는 상승적) 상호작용(공동 치료학적 효과)을 보여주는 양을 의미한다. 이것이 그러한 경우에 해당하는지 여부는 특히 화합물 둘 모두가 적어도 소정의 시간 간격 동안 치료하고자 하는 인간의 혈액에 존재한다는 것을 보여주는 혈액 수준을 따름으로써 결정될 수 있다.
치료제의 조합의 용어 "약제학적으로 유효량"이라는 용어는 조합에 의해 치료되는 장애의 관찰 가능한 징후 및 증상의 기준치를 넘어 관찰 가능한 개선을 제공하기에 충분한 양이다.
본 출원에서 사용된 바와 같은, 용어 "상승적 효과"는, 그 자체가 투여되는 각각의 약물의 효과의 단순한 상가작용보다 큰, 본 출원에서 정의된 바와 같은 ALK 저해제 및 본 출원에서 정의된 바와 같은 적어도 하나의 SHP2 저해제인 적어도 2개의 치료제의 효과를 의미한다. 효과는 예를 들어 증식성 질병, 예컨대 암, 특히 폐암, 또는 이의 증상의 증후성 진행을 늦추는 것일 수 있다. 상승적 효과는 실시예에 기재된 바대로 계산될 수 있다. 유사하게, "상승적 유효량"은 상승적 효과를 얻는 데 필요한 양을 의미한다.
본 출원에서 사용된 바와 같은, 용어 "대상체" 또는 "환자"는 증식성 질병, 예컨대 암 또는 직접적으로 또는 간접적으로 암, 특히 폐암을 수반하는 임의의 장애를 겪거나 이에 고통받을 수 있는 동물을 포함한다. 대상체의 예는 포유류, 예를 들어 인간, 개, 소, 말, 돼지, 양, 염소, 고양이, 마우스, 토끼, 래트 및 형질전환 비인간 동물을 포함한다. 바람직한 구현예에서, 대상체는 인간, 예를 들어 증식성 질병, 예컨대 암, 특히 ALK 양성 암, 예컨대 NSCLC를 겪거나 겪을 위험에 있거나, 잠재적으로 겪을 수 있는 인간이다.
용어 "약" 또는 "대략"은 주어진 값 또는 범위의 10% 이내, 더 바람직하게는 5% 이내라는 의미를 가질 것이다.
본 발명 및 바람직한 구현예의 설명
역형성 림프종 키나제(ALK)의 저해제 및 Src Homolgy-2 포스파타제(SHP2)의 저해제의 조합이 시험관내 세포 증식 검정 및 생체내 이종이식 모델(실험 부문 참조)에서 상승적 조합 활성을 보여주고, 따라서 증식성 질병, 예컨대 암, 특히 ALK 재배열된 또는 ALK 양성 암, 예컨대 비소세포 폐암의 치료에 효과적일 수 있다는 것이 이제 발견되었다.
구체적으로, 5-클로로-N2-[2-이소프로폭시-5-메틸-4-(4-피페리디닐)페닐]-N4-[2-(이소프로필설포닐)페닐]-2,4-피리미딘디아민(세리티닙), 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 및 SHP2의 저해제, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 조합이 실험 부문에 기재된 바대로 시험관내 세포 증식 검정에서 상승적 조합 활성을 보여주고, 따라서 증식성 질병, 예컨대 암의 치료에 효과적일 수 있다는 것이 이제 발견되었다.
실험 부분에 기재된 상승적 조합 활성에 기초하여,
(ⅰ) ALK 저해제, 예를 들어 5-클로로-N2-[2-이소프로폭시-5-메틸-4-(4-피페리디닐)페닐]-N4-[2-(이소프로필설포닐)페닐]-2,4-피리미딘디아민(세리티닙), 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및
(ⅱ) SHP2 저해제, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 조합이 증식성 질병, 특히 암, 및 더 구체적으로는 폐암의 치료에서 예상치 못한 개선을 발생시킬 것이라는 것이 예상될 것이다. 특히, 예상치 못한 개선은 심지어 ALK 저해제 단독에 내성일 수 있는 ALK 재배열된 암, 예컨대 역형성 대세포 림프종, 위암, 결장직장암, 신경아세포종, 염증성 근섬유아세포 종양, 신장암, 췌장암 또는 NSCLC의 치료를 가능하게 한다. 일 구현예에서, 암은 활성화된 바이패스 신호전달 경로로 인해 ALK 저해제에 내성이다.
동시에 또는 순차적으로 투여될 때, 5-클로로-N2-[2-이소프로폭시-5-메틸-4-(4-피페리디닐)페닐]-N4-[2-(이소프로필설포닐)페닐]-2,4-피리미딘디아민(세리티닙), 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 및 SHP2 저해제, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 세포 증식을 강하게 저해하도록 상승적 방식으로 상호작용하고, 따라서 놀랍게도 폐암의 치료에 효과적일 것이다. 특히, 예상치 못한 개선은 활성화된 바이패스 신호전달 경로로 인해 ALK 저해제 단독에 내성일 수 있는 ALK 재배열된 NSCLC의 치료를 가능하게 한다.
본 발명의 일 양태는
(ⅰ) ALK 저해제, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 및
(ⅱ) SHP2 저해제, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염
을 포함하는 약제학적 조합이다.
다른 양태에서, 이러한 조합은 적어도 하나의 약제학적으로 허용 가능한 담체를 추가로 포함한다.
본 발명의 다른 양태는
(ⅰ) 5-클로로-N2-[2-이소프로폭시-5-메틸-4-(4-피페리디닐)페닐]-N4-[2-(이소프로필설포닐)페닐]-2,4-피리미딘디아민(세리티닙), 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 및
(ⅱ) SHP2 저해제, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염
을 포함하는 약제학적 조합이다.
다른 양태에서, 이러한 조합은 적어도 하나의 약제학적으로 허용 가능한 담체를 추가로 포함한다.
이러한 양태의 다양한 열거된 구현예는 본 출원에서 기재되어 있다. 각각의 구현예에 기재된 특징이 본 발명의 추가의 구현예를 제공하도록 다른 기재된 특징과 조합될 수 있다는 것이 인식될 것이다.
구현예 1.
(ⅰ) 5-클로로-N2-[2-이소프로폭시-5-메틸-4-(4-피페리디닐)페닐]-N4-[2-(이소프로필설포닐)페닐]-2,4-피리미딘디아민(세리티닙), 9-에틸-6,6-디메틸-8-[4-(4-모르폴리닐)-1-피페리디닐]-11-옥소-6,11-디하이드로-5H-벤조[b]카바졸-3-카보나이트릴(알렉티닙) 및 (10R)-7-아미노-12-플루오로-2,10,16-트리메틸-15-옥소-10,15,16,17-테트라하이드로-2H-8,4-(메테노)피라졸로[4,3-h][2,5,11]-벤즈옥사디아자사이클로테트라데신-3-카보나이트릴(로라티닙)로부터 선택되는, ALK 저해제, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 및
(ⅱ) SHP2 저해제, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염
을 포함하는, 약제학적 조합.
구현예 2.
(ⅰ) 5-클로로-N2-[2-이소프로폭시-5-메틸-4-(4-피페리디닐)페닐]-N4-[2-(이소프로필설포닐)페닐]-2,4-피리미딘디아민(세리티닙), 9-에틸-6,6-디메틸-8-[4-(4-모르폴리닐)-1-피페리디닐]-11-옥소-6,11-디하이드로-5H-벤조[b]카바졸-3-카보나이트릴(알렉티닙) 및 (10R)-7-아미노-12-플루오로-2,10,16-트리메틸-15-옥소-10,15,16,17-테트라하이드로-2H-8,4-(메테노)피라졸로[4,3-h][2,5,11]-벤즈옥사디아자사이클로테트라데신-3-카보나이트릴(로라티닙)로부터 선택되는, ALK 저해제, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 및
(ⅱ) 표 1의 SHP2 저해제, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염
을 포함하는, 약제학적 조합,
Figure pct00014
Figure pct00015
Figure pct00016
Figure pct00017
Figure pct00018
Figure pct00019
구현예 3. 구현예 1 또는 구현예 2에 있어서, ALK 저해제는 5-클로로-N2-[2-이소프로폭시-5-메틸-4-(4-피페리디닐)페닐]-N4-[2-(이소프로필설포닐)페닐]-2,4-피리미딘디아민(세리티닙), 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염인, 약제학적 조합.
구현예 4.
(ⅰ) 5-클로로-N2-[2-이소프로폭시-5-메틸-4-(4-피페리디닐)페닐]-N4-[2-(이소프로필설포닐)페닐]-2,4-피리미딘디아민(세리티닙), 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 및
(ⅱ) 표 1의 SHP2 저해제, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염
을 포함하는, 약제학적 조합.
구현예 5. 구현예 1 내지 4 중 어느 하나에 있어서, SHP2 저해제는 6-(4-아미노-4-메틸피페리딘-1-일)-3-(2,3-디클로로페닐)피라진-2-아민인, 약제학적 조합.
구현예 6. 구현예 1 내지 4 중 어느 하나에 있어서, SHP2 저해제는 6-(4-(아미노메틸)-4-페닐피페리딘-1-일)-3-(2,3-디클로로페닐)피라진-2-아민인, 약제학적 조합.
구현예 7. 구현예 1 내지 4 중 어느 하나에 있어서, SHP2 저해제는 6-(4-(아미노메틸)-4-메틸피페리딘-1-일)-3-(2,3-디클로로페닐)피라진-2-아민인, 약제학적 조합.
구현예 8. 구현예 1 내지 4 중 어느 하나에 있어서, SHP2 저해제는 6-(4-(아미노메틸)-4-메틸피페리딘-1-일)-3-((2-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)티오)피라진-2-아민인, 약제학적 조합.
구현예 9. 구현예 1 내지 4 중 어느 하나에 있어서, SHP2 저해제는 (R)-8-(6-아미노-5-((2-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)티오)피라진-2-일)-8-아자스피로[4.5]데칸-1-아민인, 약제학적 조합.
구현예 10. 구현예 1 내지 4 중 어느 하나에 있어서, SHP2 저해제는 (R)-8-(6-아미노-5-((2-아미노-3-클로로피리딘-4-일)티오)피라진-2-일)-8-아자스피로[4.5]데칸-1-아민인, 약제학적 조합.
구현예 11. 구현예 1 내지 4 중 어느 하나에 있어서, SHP2 저해제는 (3S,4S)-8-(6-아미노-5-(2,3-디클로로페닐)피라진-2-일)-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-아민인, 약제학적 조합.
구현예 12. 구현예 1 내지 4 중 어느 하나에 있어서, SHP2 저해제는 3-(2,3-디클로로페닐)-6-(1,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-일)피라진-2-아민인, 약제학적 조합.
구현예 13. 구현예 1 내지 4 중 어느 하나에 있어서, SHP2 저해제는 (R)-8-(6-아미노-5-(2,3-디클로로페닐)피라진-2-일)-8-아자스피로[4.5]데칸-1-아민인, 약제학적 조합.
구현예 14. 구현예 1 내지 4 중 어느 하나에 있어서, SHP2 저해제는 (S)-8-(6-아미노-5-((2-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)티오)피라진-2-일)-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-아민인, 약제학적 조합.
구현예 15. 구현예 1 내지 4 중 어느 하나에 있어서, SHP2 저해제는 (S)-8-(6-아미노-5-((2-아미노-3-클로로피리딘-4-일)티오)피라진-2-일)-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-아민인, 약제학적 조합.
구현예 16. 구현예 1 내지 4 중 어느 하나에 있어서, SHP2 저해제는 (1R,3R)-8-(6-아미노-5-((2-아미노-3-클로로피리딘-4-일)티오)피라진-2-일)-3-메틸-8-아자스피로[4.5]데칸-1-아민인, 약제학적 조합.
구현예 17. 구현예 1 내지 4 중 어느 하나에 있어서, SHP2 저해제는 (2S,4R)-4-아미노-8-(6-아미노-5-((2,3-디클로로피리딘-4-일)티오)피라진-2-일)-8-아자스피로[4.5]데칸-2-올인, 약제학적 조합.
구현예 18. 구현예 1 내지 4 중 어느 하나에 있어서, SHP2 저해제는 (2R,4R)-4-아미노-8-(6-아미노-5-((2,3-디클로로피리딘-4-일)티오)피라진-2-일)-8-아자스피로[4.5]데칸-2-올인, 약제학적 조합.
구현예 19. 구현예 1 내지 4 중 어느 하나에 있어서, SHP2 저해제는 (1R)-8-(6-아미노-5-((2-아미노-3-클로로피리딘-4-일)티오)피라진-2-일)-2-메틸-8-아자스피로[4.5]데칸-1-아민인, 약제학적 조합.
구현예 20. 구현예 1 내지 4 중 어느 하나에 있어서, SHP2 저해제는 (3S,4S)-8-(6-아미노-5-((2-아미노-3-클로로피리딘-4-일)티오)피라진-2-일)-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-아민인, 약제학적 조합.
구현예 21. 구현예 1 내지 4 중 어느 하나에 있어서, SHP2 저해제는 (3S,4S)-8-(6-아미노-5-((2-아미노-3-클로로피리딘-4-일)티오)피라진-2-일)-3-에틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-아민인, 약제학적 조합.
구현예 22. 구현예 1 내지 4 중 어느 하나에 있어서, SHP2 저해제는 (2R,4R)-4-아미노-8-(5-((2-아미노-3-클로로피리딘-4-일)티오)피라진-2-일)-8-아자스피로[4.5]데칸-2-올인, 약제학적 조합.
구현예 23. 구현예 1 내지 4 중 어느 하나에 있어서, SHP2 저해제는 (1R,3R)-8-(5-((2-아미노-3-클로로피리딘-4-일)티오)피라진-2-일)-3-메틸-8-아자스피로[4.5]데칸-1-아민인, 약제학적 조합.
구현예 24. 구현예 1 내지 4 중 어느 하나에 있어서, SHP2 저해제는 (1R)-8-(5-((2-아미노-3-클로로피리딘-4-일)티오)피라진-2-일)-2-메틸-8-아자스피로[4.5]데칸-1-아민인, 약제학적 조합.
구현예 25. 구현예 1 내지 4 중 어느 하나에 있어서, SHP2 저해제는 (3S,4S)-8-(5-((6-아미노-2,3-디클로로피리딘-4-일)티오)피라진-2-일)-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-아민인, 약제학적 조합.
구현예 26. 구현예 1 내지 4 중 어느 하나에 있어서, SHP2 저해제는 (3S,4S)-8-(5-((2-아미노-3-클로로피리딘-4-일)티오)피라진-2-일)-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-아민인, 약제학적 조합.
구현예 27. 구현예 1 내지 4 중 어느 하나에 있어서, SHP2 저해제는 (R)-8-(5-((2-아미노-3-클로로피리딘-4-일)티오)피라진-2-일)-8-아자스피로[4.5]데칸-1-아민인, 약제학적 조합.
구현예 28. 구현예 1 내지 4 중 어느 하나에 있어서, SHP2 저해제는 (S)-8-(5-((2-아미노-3-클로로피리딘-4-일)티오)피라진-2-일)-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-아민인, 약제학적 조합.
구현예 29. 구현예 1 내지 4 중 어느 하나에 있어서, SHP2 저해제는 6-아미노-2-((3S,4S)-4-아미노-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)-3-메틸-5-((2-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)티오)피리미딘-4(3H)-온인, 약제학적 조합.
구현예 30. 구현예 1 내지 4 중 어느 하나에 있어서, SHP2 저해제는 6-아미노-2-((3S,4S)-4-아미노-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)-5-((3-클로로-2-메틸피리딘-4-일)티오)-3-메틸피리미딘-4(3H)-온인, 약제학적 조합.
구현예 31. 구현예 1 내지 4 중 어느 하나에 있어서, SHP2 저해제는 6-아미노-2-((3S,4S)-4-아미노-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)-5-((2,3-디클로로페닐)티오)-3-메틸피리미딘-4(3H)-온인, 약제학적 조합.
구현예 32. 구현예 1 내지 4 중 어느 하나에 있어서, SHP2 저해제는 6-아미노-2-((1R,3R)-1-아미노-3-메틸-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)-3-메틸-5-((3-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)티오)피리미딘-4(3H)-온인, 약제학적 조합.
구현예 33. 구현예 1 내지 4 중 어느 하나에 있어서, SHP2 저해제는 6-아미노-2-((1R,3R)-1-아미노-3-메틸-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)-5-(2,3-디클로로페닐)-3-메틸피리미딘-4(3H)-온인, 약제학적 조합.
구현예 34. 구현예 1 내지 4 중 어느 하나에 있어서, SHP2 저해제는 6-아미노-2-((3S,4S)-4-아미노-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)-5-((2-클로로-3-메톡시페닐)티오)-3-메틸피리미딘-4(3H)-온인, 약제학적 조합.
구현예 35. 구현예 1 내지 4 중 어느 하나에 있어서, SHP2 저해제는 6-아미노-2-((3S,4S)-4-아미노-3-에틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)-3-메틸-5-((2-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)티오)피리미딘-4(3H)-온인, 약제학적 조합.
구현예 36. 구현예 1 내지 4 중 어느 하나에 있어서, SHP2 저해제는 6-아미노-5-((3-아미노-2-(트리플루오로메틸)페닐)티오)-2-((3S,4S)-4-아미노-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)-3-메틸피리미딘-4(3H)-온인, 약제학적 조합.
구현예 37. 구현예 1 내지 4 중 어느 하나에 있어서, SHP2 저해제는 (R)-6-아미노-2-(1-아미노-3,3-디플루오로-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)-5-((2-아미노-3-클로로피리딘-4-일)티오)-3-메틸피리미딘-4(3H)-온인, 약제학적 조합.
구현예 38. 구현예 1 내지 4 중 어느 하나에 있어서, SHP2 저해제는 6-아미노-2-((3S,4S)-4-아미노-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)-3-메틸-5-((3-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)티오)피리미딘-4(3H)-온인, 약제학적 조합.
구현예 39. 구현예 1 내지 4 중 어느 하나에 있어서, SHP2 저해제는 6-아미노-2-((1R,3R)-1-아미노-3-메틸-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)-5-(4-클로로페닐)-3-메틸피리미딘-4(3H)-온인, 약제학적 조합.
구현예 40. 구현예 1 내지 4 중 어느 하나에 있어서, SHP2 저해제는 6-아미노-2-((1R,3R)-1-아미노-3-메틸-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)-3-메틸-5-페닐피리미딘-4(3H)-온인, 약제학적 조합.
구현예 41. 구현예 1 내지 4 중 어느 하나에 있어서, SHP2 저해제는 (R)-6-(1-아미노-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)-3-(2,3-디클로로페닐)-5-메틸-2,5-디하이드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온인, 약제학적 조합.
구현예 42. 구현예 1 내지 4 중 어느 하나에 있어서, SHP2 저해제는 2-(4-(아미노메틸)-4-메틸피페리딘-1-일)-5-(2,3-디클로로페닐)-3,7-디하이드로-4H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온인, 약제학적 조합.
구현예 43. 구현예 1 내지 4 중 어느 하나에 있어서, SHP2 저해제는 (3S,4S)-8-(3-(2,3-디클로로피리딘-4-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피라진-6-일)-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-아민인, 약제학적 조합.
구현예 44. 구현예 1 내지 4 중 어느 하나에 있어서, SHP2 저해제는 3-(6-아미노-2-메틸피리딘-3-일)-6-((1R,3R)-1-아미노-3-메틸-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)-5-메틸-2,5-디하이드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온인, 약제학적 조합.
구현예 45. 구현예 1 내지 4 중 어느 하나에 있어서, SHP2 저해제는 (R)-3-(6-아미노-2-메틸피리딘-3-일)-6-(1-아미노-3,3-디플루오로-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)-5-메틸-2,5-디하이드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온인, 약제학적 조합.
구현예 46. 구현예 1 내지 4 중 어느 하나에 있어서, SHP2 저해제는 6-((3S,4S)-4-아미노-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)-3-(3-클로로-2-(사이클로프로필아미노)피리딘-4-일)-5-메틸-2,5-디하이드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온인, 약제학적 조합.
구현예 47. 구현예 1 내지 4 중 어느 하나에 있어서, SHP2 저해제는 2-((3S,4S)-4-아미노-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)-5-(3-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-3-메틸-3,7-디하이드로-4H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온인, 약제학적 조합.
구현예 48. 구현예 1 내지 4 중 어느 하나에 있어서, SHP2 저해제는 N-(3-((3-아미노-5-(4-아미노-4-메틸피페리딘-1-일)피라진-2-일)티오)-2-클로로페닐)-2-하이드록시-4-옥소-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-3-카복사미드인, 약제학적 조합.
구현예 49. 구현예 1 내지 4 중 어느 하나에 있어서, SHP2 저해제는 N-(3-((3-아미노-5-((3S,4S)-4-아미노-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)피라진-2-일)티오)-2-클로로페닐)-2-하이드록시-4-옥소-6,7,8,9-테트라하이드로-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-3-카복사미드인, 약제학적 조합.
구현예 50. 구현예 1 내지 4 중 어느 하나에 있어서, SHP2 저해제는 N-(3-((3-아미노-5-(4-아미노-4-메틸피페리딘-1-일)피라진-2-일)티오)-2-클로로페닐)-4-하이드록시-2-옥소-1-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-3-카복사미드인, 약제학적 조합.
구현예 51. 구현예 1 내지 4 중 어느 하나에 있어서, SHP2 저해제는 (R)-N-(3-((3-아미노-5-(1-아미노-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)피라진-2-일)티오)-2-클로로페닐)-2-하이드록시-4-옥소-6,7,8,9-테트라하이드로-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-3-카복사미드인, 약제학적 조합.
구현예 52. 구현예 1 내지 4 중 어느 하나에 있어서, SHP2 저해제는 N-(3-((3-아미노-5-(4-(아미노메틸)-4-메틸피페리딘-1-일)피라진-2-일)티오)-2-클로로페닐)-2-하이드록시-4-옥소-6,7,8,9-테트라하이드로-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-3-카복사미드인, 약제학적 조합.
구현예 53. 구현예 1 내지 4 중 어느 하나에 있어서, SHP2 저해제는 (R)-N-(3-((3-아미노-5-(1-아미노-3,3-디플루오로-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)피라진-2-일)티오)-2-클로로페닐)-2-하이드록시-4-옥소-6,7,8,9-테트라하이드로-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-3-카복사미드인, 약제학적 조합.
구현예 54. 구현예 1 내지 4 중 어느 하나에 있어서, SHP2 저해제는 N-(3-((3-아미노-5-(4-(아미노메틸)-4-메틸피페리딘-1-일)피라진-2-일)티오)-2-클로로페닐)-2-하이드록시-4-옥소-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-3-카복사미드인, 약제학적 조합.
구현예 55. 구현예 1 내지 4 중 어느 하나에 있어서, SHP2 저해제는 N-(3-((3-아미노-5-(4-아미노-4-(플루오로메틸)피페리딘-1-일)피라진-2-일)티오)-2-클로로페닐)-2-하이드록시-4-옥소-6,7,8,9-테트라하이드로-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-3-카복사미드인, 약제학적 조합.
구현예 56. 구현예 1 내지 4 중 어느 하나에 있어서, SHP2 저해제는 N-(3-((3-아미노-5-(4-아미노-4-(플루오로메틸)피페리딘-1-일)피라진-2-일)티오)-2-클로로페닐)-2-하이드록시-4-옥소-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-3-카복사미드인, 약제학적 조합.
구현예 57. 구현예 1 내지 4 중 어느 하나에 있어서, SHP2 저해제는 (S)-N-(3-((3-아미노-5-(4-아미노-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)피라진-2-일)티오)-2-클로로페닐)-2-하이드록시-4-옥소-6,7,8,9-테트라하이드로-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-3-카복사미드인, 약제학적 조합.
구현예 58. 구현예 1 내지 4 중 어느 하나에 있어서, SHP2 저해제는 N-(3-((3-아미노-5-(4-아미노-4-메틸피페리딘-1-일)피라진-2-일)티오)-2-클로로페닐)-5-벤질-4-하이드록시-1-메틸-2-옥소-2,5-디하이드로-1H-피롤-3-카복사미드인, 약제학적 조합.
구현예 59.
(ⅰ) 5-클로로-N2-[2-이소프로폭시-5-메틸-4-(4-피페리디닐)페닐]-N4-[2-(이소프로필설포닐)페닐]-2,4-피리미딘디아민(세리티닙), 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 및
(ⅱ) 구현예 5 내지 58 중 어느 하나의 SHP2 저해제, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염
을 포함하는, 약제학적 조합.
구현예 60. 구현예 1 내지 59 중 어느 하나에 있어서, 적어도 하나의 약제학적으로 허용 가능한 담체를 추가로 포함하는, 약제학적 조합.
구현예 61. 구현예 1 내지 60 중 어느 하나의 약제학적 조합 및 적어도 하나의 약제학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물.
달리 표시된 바를 제외하고, 본 명세서 및 청구항에서의 특정한 화합물의 설명 또는 명명은 이의 개별 거울상이성질체 둘 모두, 부분입체이성질체 혼합물, 라세미체 등을 포함하고자 한다. 따라서, 본 발명은 또한 본 발명의 화합물의 모든 이러한 이성질체, 예를 들어 부분입체이성질체 혼합물 및 분할된 거울상이성질체를 포함한다. 부분입체이성질체 혼합물은 예를 들어 크로마토그래피 또는 분별 결정화에 의해 당업자에게 공지된 방법에 의해 이의 물리적 화학적 차이에 기초하여 이의 개별 부분입체이성질체로 분리될 수 있다. 거울상이성질체는 거울상이성질체 혼합물을 적절한 광학 활성 화합물(예를 들어, 알코올)과의 반응에 의해 부분입체이성질체 혼합물로 전환시키고, 부분입체이성질체를 분리시키고, 개별 부분입체이성질체를 상응하는 순수한 거울상이성질체로 전환(예를 들어, 가수분해)시킴으로써 분리될 수 있다. 입체화학의 결정 및 입체이성질체의 분리를 위한 방법은 당해 분야에 널리 공지되어 있다(문헌["Advanced organic Chemistry", 4th edition, J. March. John Wiley 및 Sons, New York, 1992]의 4장에서의 토의 참조).
ALK 저해제를 언급할 때, 용어 "염" 또는 "염들"은 ALK 저해제의 염인 것으로 이해되고, 바람직하게는 약제학적으로 허용 가능한 염이다. 약제학적으로 허용 가능한 산 부가염은 무기 산 및 유기 산에 의해 형성될 수 있다. 염이 유도될 수 있는 무기 산은 예를 들어 염산, 브롬산, 황산, 질산, 인산 등을 포함한다. 염이 유도될 수 있는 유기 산은 예를 들어 아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 옥살산, 말레산, 말론산, 숙신산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 만델산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 톨루엔설폰산, 설포살리실산 등을 포함한다.
SHP2 저해제와 관련되면서, 용어 "염" 또는 "염들"은, 달리 표시되지 않는 한, SHP2 저해제에 존재할 수 있는 산성 및 염기성 기의 염을 포함한다. 자연에서 염기성인 SHP2 저해제는 다양한 무기 및 유기 산과 매우 다양한 염을 형성할 수 있다. 약제학적으로 허용 가능한 산 부가염은 무기 산 및 유기 산에 의해 형성될 수 있다. 염이 유도될 수 있는 무기 산은 예를 들어 염산, 브롬산, 황산, 질산, 인산 등을 포함한다. 염이 유도될 수 있는 유기 산은 예를 들어 아세트산, 프로피온산, 글라콜산, 옥살산, 말레산, 말론산, 숙신산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 만델산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 톨루엔설폰산, 설포살리실산 등을 포함한다. SHP2 저해제가 하나 초과의 산성 또는 염기성 모이어티를 포함할 수 있으므로, SHP2 저해제는 단일 활성 성분에 모노, 디 또는 트리-염을 포함할 수 있다. SHP2 저해제에서 산성 모이어티의 경우에, 염은 염기성 화합물, 특히 무기 염기에 의한 SHP2 저해제의 처리에 의해 형성될 수 있다. 예를 들어, 무기 염은 알칼리 및 알칼리토 금속, 예컨대 리튬, 나트륨, 칼륨, 바륨 및 칼슘에 의해 형성된 것이다. 유기 염기 염은 예를 들어 암모늄, 디벤질암모늄, 벤질암모늄, 2-하이드록시에틸암모늄, 비스(2-하이드록시에틸)암모늄, 페닐에틸벤질아민, 디벤질-에틸렌디아민 및 유사한 염을 포함한다. 산성 모이어티의 다른 염은 예를 들어 프로카인, 퀴닌 및 N-메틸글루코사민에 의해 형성된 염, 및 염기성 아미노산, 예컨대 글리신, 오르니틴, 히스티딘, 페닐글리신, 리신 및 아르기닌에 의해 형성된 염을 포함할 수 있다.
용어 "약제학적으로 허용 가능한"은 본 출원에서 충분한 의학적 판단의 범위 내에서, 대상체, 예를 들어 포유류 또는 인간의 조직과 접촉하기에 적합하고, 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응 및 다른 문제 합병증 없이 합당한 이익/위험 비율에 어울리는, 화합물, 재료, 조성물 및/또는 투여형을 의미하는 것으로 정의된다.
달리 기재되지 않거나 명확히 텍스트에 의해 표시되지 않는 한, 본 발명의 약제학적 조합에서 유용한 치료제의 언급은 ALK 저해제 및 SHP2 저해제의 유리 형태 및 모든 약제학적으로 허용 가능한 염 둘 모두를 포함한다.
본 출원의 인용이 본 출원에서 주어지는 각각의 경우에, 화합물에 관한 대상은 본 출원에 의해 참고로 본 출원에 포함된다. 본 발명의 약제학적 조합에서 치료제로서 사용되는 화합물은 각각 인용된 문헌에 기재된 바대로 제조되고 투여될 수 있다. 본 출원에 기재된 바와 같은 2개의 별개의 치료제의 조합이 본 발명의 범위 내에 또한 있지만, 본 발명의 범위 내의 약제학적 조합은 3종 이상의 치료제를 포함할 수 있다.
조합 파트너 둘 모두의 별개의 투여를 위한, 또는 고정된 조합의 투여를 위한 약제학적 조성물, 즉 본 발명의 조합을 포함하는 단일 생약 조성물은 공지된 방식 그 자체로 제조될 수 있고, 예를 들어 상기 표시된 바와 같이 단독으로 또는 장관 또는 비경구 적용에 특히 적합한 하나 이상의 약제학적으로 허용 가능한 담체와 조합되어, 적어도 하나의 약리학적 활성 조합 파트너를 포함하는, 인간을 포함하는 포유류(온혈 동물)에 대한 장관, 예컨대 경구 또는 직장, 및 비경구 투여에 적합한 것이다. 약제학적 조성물은 약 0.1% 내지 약 99.9%, 바람직하게는 약 1% 내지 약 60%의 치료제(들)를 함유할 수 있다.
장관 또는 비경구 투여를 위한 병용 치료에 적합한 약제학적 조성물은 예를 들어 단위 투여형, 예컨대 코팅 정제, 정제, 캡슐 또는 좌제 또는 앰플 형태이다. 달리 표시되지 않는 한, 이것은 공지된 방식 그 자체로, 예를 들어 다양한 종래의 혼합, 분쇄, 직접 압축, 과립화, 코팅, 용해, 동결건조 공정, 또는 당업자에게 용이하게 명확한 제작 기법에 의해 제조된다. 복수의 투약량 단위의 투여에 의해 필요한 유효량에 도달할 수 있거나, 오직 조합 파트너 둘 모두가 대상체에게 투여된 후에 치료학적 효과가 달성될 수 있으므로, 각각의 투여형의 개별 용량에 함유된 조합 파트너의 단위 함량이 자체가 유효량을 구성할 필요가 없다고 이해될 것이다.
물질의 조합 또는 물질의 조합의 개별 물질을 함유하는 단위 투여형은 캡슐, 예를 들어 젤라틴 캡슐 내에 둘러싸인 마이크로-정제의 형태일 수 있다. 이를 위해, 약제학적 제형에서 사용되는 젤라틴 캡슐, 예컨대 경질 젤라틴 캡슐이 사용될 수 있다.
본 발명의 단위 투여형은 선택적으로 추가로 의약품에 사용되는 추가적인 종래의 담체 또는 부형제를 포함할 수 있다. 이러한 담체의 예는 붕괴제, 결합제, 활택제, 유동화제, 안정화제 및 충전제, 희석제, 착색제, 향료 및 보존제를 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다. 당업자는 투여형의 특정한 원하는 특성과 관련하여 하나 이상의 상기 언급된 담체를 선택할 수 있다. 사용된 각각의 담체의 양은 당해 분야에서 관습적인 범위 내에서 변할 수 있다. 하기 참고문헌은 경구 투여형을 제형화하기 위해 사용된 기법 및 부형제를 추가로 개시한다. 문헌[The Handbook of Pharmaceutical Excipients, 4th edition, Rowe et al., Eds., American Pharmaceuticals Association (2003); 및 Remington : the Science and Practice of Pharmacy, 20th edition, Gennaro, Ed., Lippincott Williams & Wilkins (2003)]을 참조한다.
이 선택적인 추가적인 종래의 담체는 과립화 전에 또는 동안에 초기 혼합물로 하나 이상의 종래의 담체를 도입함으로써 또는 하나 이상의 종래의 담체를 경구 투여형에서 물질의 조합 또는 물질의 조합의 개별 물질을 포함하는 과립과 조합함으로써 경구 투여형으로 도입될 수 있다. 후자의 구현예에서, 조합된 혼합물은 예를 들어 V-블렌더를 통해 추가로 블렌딩되고, 후속하여 정제, 예를 들어 모놀리식 정제로 압축되거나 성형되거나, 캡슐에 의해 캡슐화되거나, 사셰로 충전될 수 있다.
생체내 ALK 저해제의 치료학적 유효량은 단일 또는 분할 용량에서 투여의 경로에 따라 매일 체중 1 ㎏당 약 0.05 ㎎ 내지 약 50 ㎎, 바람직하게는 약 0.1 ㎎/㎏/일 내지 25 ㎎/㎏/일, 더 바람직하게는 약 0.5 ㎎/㎏/일 내지 10 ㎎/㎏/일의 범위일 수 있다. 70 ㎏의 인간의 경우, 이것은 매일 약 35 ㎎ 내지 750 ㎎의 바람직한 투약량 범위에 이를 것이다. 세리티닙의 매일의 용량은, 예를 들어 공복일 때 750 ㎎, 또는 식사와 함께 450 ㎎ 또는 600 ㎎일 수 있다. 크리조티닙에 대한 추천되는 용량 및 스케줄은 식사와 함께 또는 식사 없이 1일 2회 경구로 250 ㎎이다. 알렉티닙은 1일 2회 300 ㎎을 투여함으로써 예를 들어 사용될 수 있다. 클리닉에서 사용되는 로르라티닙 용량은 예를 들어 1일 1회 100 mg일 수 있지만, 또한 변할 수 있다.
생체내 SHP2 저해제의 치료학적 유효량은 단일 또는 분할 용량에서 투여의 경로에 따라 매일 체중 1 ㎏당 약 0.05 ㎎ 내지 약 15 ㎎, 바람직하게는 약 0.1 ㎎/㎏/일 내지 5 ㎎/㎏/일, 더 바람직하게는 약 0.25 ㎎/㎏/일 내지 3 ㎎/㎏/일의 범위일 수 있다. 70 ㎏의 인간의 경우, 이는 매일 약 17.5 mg 내지 210 ㎎의 바람직한 투약량 범위에 이를 것이다.
본 발명에 따르면, 본 발명의 조합의, 본 출원에서 정의된 바와 같은, 각각 조합 파트너, 즉 ALK 저해제 및 SHP2 저해제의 치료학적 유효량은 동시에 또는 순차적으로 및 임의의 순서로 투여될 수 있고, 조합 파트너는 별개로 또는 고정된 조합으로 투여될 수 있다. 예를 들어, 본 발명에 따른 증식성 질병을 치료하는 방법은 동시에 또는 임의의 순서로 순차적으로 합동의 치료학적 유효량으로, 바람직하게는 상승적 유효량으로, 예를 들어 매일의 또는 간헐적인 투약량으로 (1) 유리 또는 약제학적으로 허용 가능한 염 형태의 ALK 저해제의 투여 및 (2) 유리 또는 약제학적으로 허용 가능한 염 형태의 SHP2 저해제의 투여를 포함할 수 있다. 본 발명의 조합의, 본 출원에서 정의된 바와 같은, 개별 조합 파트너, 즉 ALK 저해제 및 SHP2 저해제는 치료의 과정 동안에 상이한 시간에 별개로 또는 분할 또는 단일 조합 형태로 동시에 투여될 수 있다. 더욱이, 용어 "투여하는"은 따라서 동시의 또는 교대하는 치료의 모든 이러한 섭생을 포괄하는 것으로 이해되어야 하고, 용어 "투여하는"은 이에 따라서 해석되어야 한다. 상기 용어는 또한 이와 같은 조합 파트너로 생체내 전환시키는 조합 파트너의 프로드럭의 사용을 포괄한다.
본 발명의 조합에서 사용된 조합 파트너의 각각의 유효 투약량은 사용되는 특정한 화합물 또는 약제학적 조성물, 투여 방식, 치료되는 질환 및 치료되는 질환의 중증도에 따라 변할 수 있다. 따라서, 본 발명의 조합의 투약량 섭생은 투여 경로 및 환자의 신장 및 간 기능을 포함하는 다양한 인자에 따라 선택된다. 당업계 임상의 또는 의사는 질환을 경감시키거나 이에 대응하거나 이의 진행을 저지시키는 데 필요한 단일 치료제의 유효량을 용이하게 결정하고 처방할 수 있다.
독성 없이 효율을 생성하는 본 발명의 조합의 조합 파트너, 즉 본 출원에서 정의된 바와 같은 ALK 저해제 및 SHP2 저해제의 최적 비율, 개별 및 조합된 투약량, 및 농도는 표적 부위에 대한 치료제의 이용 가능성의 동역학에 기초하고, 당업자에게 공지된 방법을 이용하여 결정될 수 있다.
조합 파트너의 각각의 유효 투약량은 조합에서 다른 화합물(들)과 비교하여 화합물(들) 중 하나의 더 빈번한 투여를 요할 수 있다. 따라서, 적절한 투약을 허용하기 위해, 포장된 약제학적 제품은 화합물의 조합을 함유하는 하나 이상의 투여형, 및 조합의 다른 화합물(들)이 아니라 화합물의 조합의 하나를 함유하는 하나 이상의 투여형을 함유할 수 있다. 본 발명의 조합에서 사용되는 조합 파트너가 단일 약물로서 판매될 때, 이의 투약량 및 투여 방식은, 본 출원에서 달리 언급되지 않는 한, 각각의 판매되는 약물의 패키지 인서트에 제공된 정보에 따를 수 있다.
증식성 질병의 치료를 위한 각각의 조합 파트너의 최적 투약량은 공지된 방법을 이용하여 각각의 개체에 대해 경험적으로 결정될 수 있고, 다양한 인자, 예를 들어 질병의 진전의 정도; 개체의 연령, 체중, 일반 건강, 성별 및 식이; 투여의 시간 및 경로; 및 개체가 섭취하는 다른 약제(이들로 제한되지는 않음)에 따라 달라질 것이다.
단위 투여형을 제조하기 위해 담체 재료와 조합될 수 있는 각각의 조합 파트너의 양은 치료되는 개체 및 특정한 투여 방식에 따라 변할 것이다. 몇몇 구현예에서, 본 출원에 기재된 바와 같은 물질의 조합을 함유하는 단위 투여형은 물질이 단독으로 투여될 때 통상적으로 투여되는 조합의 각각의 물질의 양을 함유할 것이다.
투약 빈도는 사용된 화합물 및 치료하거나 예방하고자 하는 특정한 질환에 따라 변할 수 있다. 환자는 일반적으로 치료하거나 예방하고자 하는 질환에 적합한 검정을 이용하여 치료학적 유효성에 대해 모니터링될 수 있고, 이는 당업자에게 익숙할 것이다.
본 발명의 양태는 추가로
(1) (ⅰ) ALK 저해제, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 하나 이상의 단위 투여형, 및
(2) (ⅱ) SHP2 저해제, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 하나 이상의 단위 투여형
을 포함하는 약제학적 제제에 관한 것이다.
본 발명의 다른 양태는 추가로
(1) (ⅰ) 5-클로로-N2-[2-이소프로폭시-5-메틸-4-(4-피페리디닐)페닐]-N4-[2-(이소프로필설포닐)페닐]-2,4-피리미딘디아민(세리티닙), 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 하나 이상의 단위 투여형, 및
(2) (ⅱ) SHP2 저해제, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 하나 이상의 단위 투여형
을 포함하는 약제학적 제제에 관한 것이다.
본 발명의 약제학적 제제 양태의 다양한 열거된 구현예는 본 출원에서 기재되어 있다. 각각의 구현예에 기재된 특징이 본 발명의 추가의 구현예를 제공하도록 다른 기재된 특징과 조합될 수 있다는 것이 인식될 것이다.
구현예 62.
(1) (ⅰ) 5-클로로-N2-[2-이소프로폭시-5-메틸-4-(4-피페리디닐)페닐]-N4-[2-(이소프로필설포닐)페닐]-2,4-피리미딘디아민(세리티닙), 9-에틸-6,6-디메틸-8-[4-(4-모르폴리닐)-1-피페리디닐]-11-옥소-6,11-디하이드로-5H-벤조[b]카바졸-3-카보나이트릴(알렉티닙) 및 (10R)-7-아미노-12-플루오로-2,10,16-트리메틸-15-옥소-10,15,16,17-테트라하이드로-2H-8,4-(메테노)피라졸로[4,3-h][2,5,11]-벤즈옥사디아자사이클로테트라데신-3-카보나이트릴(로라티닙)로부터 선택되는, ALK 저해제, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 하나 이상의 단위 투여형, 및
(2) (ⅱ) SHP2 저해제, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 하나 이상의 단위 투여형
을 포함하는 약제학적 제제.
구현예 63.
(1) (ⅰ) 5-클로로-N2-[2-이소프로폭시-5-메틸-4-(4-피페리디닐)페닐]-N4-[2-(이소프로필설포닐)페닐]-2,4-피리미딘디아민(세리티닙), 9-에틸-6,6-디메틸-8-[4-(4-모르폴리닐)-1-피페리디닐]-11-옥소-6,11-디하이드로-5H-벤조[b]카바졸-3-카보나이트릴(알렉티닙) 및 (10R)-7-아미노-12-플루오로-2,10,16-트리메틸-15-옥소-10,15,16,17-테트라하이드로-2H-8,4-(메테노)피라졸로[4,3-h][2,5,11]-벤즈옥사디아자사이클로테트라데신-3-카보나이트릴(로라티닙)로부터 선택되는, ALK 저해제, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 하나 이상의 단위 투여형, 및
(2) (ⅱ) 표 1의 SHP2 저해제, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 하나 이상의 단위 투여형
을 포함하는 약제학적 제제.
구현예 64.
(1) (ⅰ) 5-클로로-N2-[2-이소프로폭시-5-메틸-4-(4-피페리디닐)페닐]-N4-[2-(이소프로필설포닐)페닐]-2,4-피리미딘디아민(세리티닙), 9-에틸-6,6-디메틸-8-[4-(4-모르폴리닐)-1-피페리디닐]-11-옥소-6,11-디하이드로-5H-벤조[b]카바졸-3-카보나이트릴(알렉티닙) 및 (10R)-7-아미노-12-플루오로-2,10,16-트리메틸-15-옥소-10,15,16,17-테트라하이드로-2H-8,4-(메테노)피라졸로[4,3-h][2,5,11]-벤즈옥사디아자사이클로테트라데신-3-카보나이트릴(로라티닙)로부터 선택되는, ALK 저해제, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 하나 이상의 단위 투여형, 및
(2) (ⅱ) 구현예 5 내지 59 중 어느 하나의 SHP2 저해제, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 하나 이상의 단위 투여형
을 포함하는 약제학적 제제.
구현예 65.
(1) (ⅰ) 5-클로로-N2-[2-이소프로폭시-5-메틸-4-(4-피페리디닐)페닐]-N4-[2-(이소프로필설포닐)페닐]-2,4-피리미딘디아민(세리티닙), 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 하나 이상의 단위 투여형, 및
(2) (ⅱ) 표 1의 SHP2 저해제, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 하나 이상의 단위 투여형
을 포함하는 약제학적 제제.
구현예 66.
(1) (ⅰ) 5-클로로-N2-[2-이소프로폭시-5-메틸-4-(4-피페리디닐)페닐]-N4-[2-(이소프로필설포닐)페닐]-2,4-피리미딘디아민(세리티닙), 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 하나 이상의 단위 투여형, 및
(2) (ⅱ) 구현예 5 내지 59 중 어느 하나의 SHP2 저해제, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염의 하나 이상의 단위 투여형
을 포함하는 약제학적 제제.
구현예 67. 구현예 61 내지 66 중 어느 하나에 있어서, 적어도 하나의 약제학적으로 허용 가능한 담체를 추가로 포함하는, 약제학적 제제.
본 출원에서 정의된 바와 같은, 본 발명의 조합은 증식성 질병, 예컨대 암, 특히 폐암의 치료에 효과적일 수 있다. 특히, 본 출원에서 정의된 바와 같은, 조합은, ALK 재배열된 NSCLC가 ALK 저해제 단독에 의한 치료에 내성일 때를 포함하여, 이러한 NSCLC의 치료에서 ALK 저해제에 의한 단일치료에 비해 예를 들어 예상치 못한 개선을 발생시킬 수 있다.
ALK 재배열된 또는 ALK 양성 암의 치료에서 조합은 특히 효과적이다. ALK 양성 암은 역형성 대세포 림프종, 위암, 결장직장암, 유방암, 식도암, 신경아세포종, 염증성 근섬유아세포 종양, 신장암, 췌장암 또는 폐암일 수 있다. 구체적으로, 암은 ALK 양성 비소세포 폐암 또는 ALK 양성 신경아세포종, 바람직하게는 NSCLC일 수 있다. 조합이 심지어 ALK 저해제에 내성인 암에서 효과적인 것으로 입증되었으므로, 조합은 상기 암의 치료에서 성공적으로 사용될 수 있다. 암은 조합에서 사용된 것과 동일한 ALK 저해제 또는 이것과 상이한 것에 내성일 수 있다. 따라서, 조합은 질병이 진행되거나 암이 ALK 저해제 단독에 내성이 된 후 제2선 치료로서 추가될 수 있다. 실험은 조합이 ALK 불활성화 돌연변이를 통해 또는 ALK 독립적 내성을 통해, 즉 보상적인 경로(바이패스 경로)를 통해 생기는 내성을 극복한다는 것을 보여준다. 조합은 두 상황에서 모두 사용될 수 있다. 바람직하게는, 본 발명의 조합은 ALK 독립적 내성을 특징으로 하는 암에서 사용된다.
본 발명의 조합은 예를 들어 증식성 질병, 예컨대 암, 특히 폐암을 경감시키거나, 이의 진행을 지연시키거나, 이의 증상을 저해하는 것과 관련하여 상승적 치료학적 효과를 제공할 수 있다. 본 발명의 소정의 조합은 예를 들어 증식성 질병, 예컨대 암, 특히 폐암을 경감시키거나, 이의 진행을 지연시키거나, 이의 증상을 저해하는 것과 관련하여 상가적 효과를 제공할 수 있다.
따라서, 본 발명의 양태는 특히 암의 치료에서 사용하기 위한,
(ⅰ) ALK 저해제, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 및
(ⅱ) SHP2 저해제, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염
을 포함하는 약제학적 조합에 관한 것이다.
본 발명의 다른 양태는 특히 암의 치료에서 사용하기 위한,
(ⅰ) 5-클로로-N2-[2-이소프로폭시-5-메틸-4-(4-피페리디닐)페닐]-N4-[2-(이소프로필설포닐)페닐]-2,4-피리미딘디아민(세리티닙), 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 및
(ⅱ) SHP2 저해제, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염
을 포함하는 약제학적 조합에 관한 것이다.
본 발명의 약제학적 조합의 용도의 다양한 열거된 구현예는 본 출원에서 기재되어 있다. 각각의 구현예에 기재된 특징이 본 발명의 추가의 구현예를 제공하도록 다른 기재된 특징과 조합될 수 있다는 것이 인식될 것이다.
구현예 68. ALK 저해제, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 및 SHP2 저해제, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 암의 치료에서 사용하기 위한 공동으로 상승적 유효량으로 제공되는, 구현예 1 내지 60 중 어느 하나의 약제학적 조합, 또는 구현예 61의 약제학적 조성물.
구현예 69. 암의 치료에서 사용하기 위한, 구현예 1 내지 60 중 어느 하나의 약제학적 조합, 또는 구현예 61의 약제학적 조성물.
구현예 70. ALK 저해제, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 및 SHP2 저해제, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 공동으로 상승적 유효량으로 제공되는, 암의 치료에서의, 구현예 1 내지 60 중 어느 하나의 약제학적 조합의 용도, 또는 구현예 61의 약제학적 조성물의 용도.
구현예 71. 암의 치료에서의, 구현예 1 내지 60 중 어느 하나의 약제학적 조합의 용도, 또는 구현예 61의 약제학적 조성물의 용도.
구현예 72. 암은 ALK 양성 암인, 구현예 68 또는 구현예 69의 약제학적 조합, 구현예 68 또는 구현예 69의 약제학적 조성물, 구현예 70 또는 구현예 71의 약제학적 조합의 용도, 또는 구현예 70 또는 구현예 71의 약제학적 조성물의 용도.
구현예 73. 암은 역형성 대세포 림프종, 위암, 유방암, 식도암, 결장직장암, 신경아세포종, 염증성 근섬유아세포 종양, 신장암, 췌장암 및 폐암으로부터 선택된 ALK 양성 암인, 구현예 68 또는 구현예 69의 약제학적 조합, 구현예 68 또는 구현예 69의 약제학적 조성물, 구현예 70 또는 구현예 71의 약제학적 조합의 용도, 또는 구현예 70 또는 구현예 71의 약제학적 조성물의 용도.
구현예 74. 암은 ALK 양성 비소세포 폐암인, 구현예 68 또는 구현예 69의 약제학적 조합, 구현예 68 또는 구현예 69의 약제학적 조성물, 구현예 70 또는 구현예 71의 약제학적 조합의 용도, 또는 구현예 70 또는 구현예 71의 약제학적 조성물의 용도.
구현예 75. 암은 ALK 양성 신경아세포종인, 구현예 68 또는 구현예 69의 약제학적 조합, 구현예 68 또는 구현예 69의 약제학적 조성물, 구현예 70 또는 구현예 71의 약제학적 조합의 용도, 또는 구현예 70 또는 구현예 71의 약제학적 조성물의 용도.
구현예 76. 암은 ALK 저해제에 내성인 ALK 양성 암인, 구현예 68 또는 구현예 69의 약제학적 조합, 구현예 68 또는 구현예 69의 약제학적 조성물, 구현예 70 또는 구현예 71의 약제학적 조합의 용도, 또는 구현예 70 또는 구현예 71의 약제학적 조성물의 용도.
구현예 77. 암은 약제학적 조합의 ALK 저해제에 내성인 ALK 양성 암인, 구현예 68 또는 구현예 69의 약제학적 조합, 구현예 68 또는 구현예 69의 약제학적 조성물, 구현예 70 또는 구현예 71의 약제학적 조합의 용도, 또는 구현예 70 또는 구현예 71의 약제학적 조성물의 용도.
구현예 78. 암은 ALK 저해제에 대한 ALK 독립적 내성을 특징으로 하는 ALK 양성 암인, 구현예 68 또는 구현예 69의 약제학적 조합, 구현예 68 또는 구현예 69의 약제학적 조성물, 구현예 70 또는 구현예 71의 약제학적 조합의 용도, 또는 구현예 70 또는 구현예 71의 약제학적 조성물의 용도.
본 발명의 일 양태는 치료를 요하는 대상체에 대한 본 발명의 조합의 투여를 포함하는 치료를 상기 대상체에서 증식성 질병, 예컨대 암을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 다른 양태는 치료를 요하는 대상체에서 증식성 질병, 예컨대 암을 치료하는 방법에 관한 것이고, 상기 방법은 치료학적 유효량의
(ⅰ) ALK 저해제, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 및
(ⅱ) SHP2 저해제, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염
의 상기 대상체에 대한 동시 또는 순차 투여를 포함한다.
본 발명의 다른 양태는 치료를 요하는 대상체에서 증식성 질병, 예컨대 암을 치료하는 방법에 관한 것이고, 상기 방법은 치료학적 유효량의
(ⅰ) 5-클로로-N2-[2-이소프로폭시-5-메틸-4-(4-피페리디닐)페닐]-N4-[2-(이소프로필설포닐)페닐]-2,4-피리미딘디아민(세리티닙), 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 및
(ⅱ) SHP2 저해제, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 및 선택적으로 적어도 하나의 약제학적으로 허용 가능한 담체
의 상기 대상체에 대한 동시 또는 순차 투여를 포함한다.
본 발명의 약제학적 조합을 이용한 치료의 방법의 다양한 열거된 구현예는 본 출원에서 기재되어 있다. 각각의 구현예에 기재된 특징이 본 발명의 추가의 구현예를 제공하도록 다른 기재된 특징과 조합될 수 있다는 것이 인식될 것이다.
구현예 79. 암의 치료를 요하는 대상체에서 암을 치료하는 방법으로서, 치료학적 유효량의
(ⅰ) 5-클로로-N2-[2-이소프로폭시-5-메틸-4-(4-피페리디닐)페닐]-N4-[2-(이소프로필설포닐)페닐]-2,4-피리미딘디아민(세리티닙), 9-에틸-6,6-디메틸-8-[4-(4-모르폴리닐)-1-피페리디닐]-11-옥소-6,11-디하이드로-5H-벤조[b]카바졸-3-카보나이트릴(알렉티닙) 및 (10R)-7-아미노-12-플루오로-2,10,16-트리메틸-15-옥소-10,15,16,17-테트라하이드로-2H-8,4-(메테노)피라졸로[4,3-h][2,5,11]-벤즈옥사디아자사이클로테트라데신-3-카보나이트릴(로라티닙)로부터 선택되는, ALK 저해제, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 및
(ⅱ) SHP2 저해제, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 및 선택적으로 적어도 하나의 약제학적으로 허용 가능한 담체
의 상기 대상체에 대한 동시 또는 순차 투여를 포함하는, 방법.
구현예 80. 암의 치료를 요하는 대상체에서 암을 치료하는 방법으로서, 치료학적 유효량의
(ⅰ) 5-클로로-N2-[2-이소프로폭시-5-메틸-4-(4-피페리디닐)페닐]-N4-[2-(이소프로필설포닐)페닐]-2,4-피리미딘디아민(세리티닙), 9-에틸-6,6-디메틸-8-[4-(4-모르폴리닐)-1-피페리디닐]-11-옥소-6,11-디하이드로-5H-벤조[b]카바졸-3-카보나이트릴(알렉티닙) 및 (10R)-7-아미노-12-플루오로-2,10,16-트리메틸-15-옥소-10,15,16,17-테트라하이드로-2H-8,4-(메테노)피라졸로[4,3-h][2,5,11]-벤즈옥사디아자사이클로테트라데신-3-카보나이트릴(로라티닙)로부터 선택되는, ALK 저해제, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 및
(ⅱ) 표 1의 SHP2 저해제, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 및 선택적으로 적어도 하나의 약제학적으로 허용 가능한 담체
의 상기 대상체에 대한 동시 또는 순차 투여를 포함하는, 방법.
구현예 81. 암의 치료를 요하는 대상체에서 암을 치료하는 방법으로서, 치료학적 유효량의
(ⅰ) 5-클로로-N2-[2-이소프로폭시-5-메틸-4-(4-피페리디닐)페닐]-N4-[2-(이소프로필설포닐)페닐]-2,4-피리미딘디아민(세리티닙), 9-에틸-6,6-디메틸-8-[4-(4-모르폴리닐)-1-피페리디닐]-11-옥소-6,11-디하이드로-5H-벤조[b]카바졸-3-카보나이트릴(알렉티닙) 및 (10R)-7-아미노-12-플루오로-2,10,16-트리메틸-15-옥소-10,15,16,17-테트라하이드로-2H-8,4-(메테노)피라졸로[4,3-h][2,5,11]-벤즈옥사디아자사이클로테트라데신-3-카보나이트릴(로라티닙)로부터 선택되는, ALK 저해제, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 및
(ⅱ) 구현예 5 내지 58 중 어느 하나의 SHP2 저해제, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 및 선택적으로 적어도 하나의 약제학적으로 허용 가능한 담체
의 상기 대상체에 대한 동시 또는 순차 투여를 포함하는, 방법.
구현예 82. 암의 치료를 요하는 대상체에서 암을 치료하는 방법으로서, 치료학적 유효량의
(ⅰ) 5-클로로-N2-[2-이소프로폭시-5-메틸-4-(4-피페리디닐)페닐]-N4-[2-(이소프로필설포닐)페닐]-2,4-피리미딘디아민(세리티닙), 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 및
(ⅱ) 표 1의 SHP2 저해제, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 및 선택적으로 적어도 하나의 약제학적으로 허용 가능한 담체
의 상기 대상체에 대한 동시 또는 순차 투여를 포함하는, 방법.
구현예 83. 암의 치료를 요하는 대상체에서 암을 치료하는 방법으로서, 치료학적 유효량의
(ⅰ) 5-클로로-N2-[2-이소프로폭시-5-메틸-4-(4-피페리디닐)페닐]-N4-[2-(이소프로필설포닐)페닐]-2,4-피리미딘디아민(세리티닙), 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 및
(ⅱ) 구현예 5 내지 58 중 어느 하나의 SHP2 저해제, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 및 선택적으로 적어도 하나의 약제학적으로 허용 가능한 담체
의 상기 대상체에 대한 동시 또는 순차 투여를 포함하는, 방법.
구현예 84. 구현예 79 내지 83 중 어느 하나에 있어서, 암은 ALK 양성 암인, 방법.
구현예 85. 구현예 79 내지 83 중 어느 하나에 있어서, 암은 역형성 대세포 림프종, 위암, 유방암, 식도암, 결장직장암, 신경아세포종, 염증성 근섬유아세포 종양, 신장암, 췌장암 및 폐암으로부터 선택된 ALK 양성 암인, 방법.
구현예 86. 구현예 79 내지 83 중 어느 하나에 있어서, 암은 ALK 양성 비소세포 폐암인, 방법.
구현예 87. 구현예 79 내지 83 중 어느 하나에 있어서, 암은 ALK 양성 신경아세포종인, 방법.
구현예 88. 구현예 79 내지 83 중 어느 하나에 있어서, 암은 ALK 저해제에 내성인 ALK 양성 암인, 방법.
구현예 89. 구현예 79 내지 83 중 어느 하나에 있어서, 암은 약제학적 조합의 ALK 저해제에 내성인 ALK 양성 암인, 방법.
구현예 90. 구현예 79 내지 83 중 어느 하나에 있어서, 암은 ALK 저해제에 대한 ALK 독립적 내성을 특징으로 하는 ALK 양성 암인, 방법.
본 발명의 일 양태는 약제로서 사용하기 위한,
(ⅰ) ALK 저해제, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 및
(ⅱ) SHP2 저해제, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 및 선택적으로 적어도 하나의 약제학적으로 허용 가능한 담체
를 포함하는 약제학적 조합 또는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 다른 양태는 약제로서 사용하기 위한,
(ⅰ) 5-클로로-N2-[2-이소프로폭시-5-메틸-4-(4-피페리디닐)페닐]-N4-[2-(이소프로필설포닐)페닐]-2,4-피리미딘디아민(세리티닙), 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 및
(ⅱ) SHP2 저해제, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 및 선택적으로 적어도 하나의 약제학적으로 허용 가능한 담체
를 포함하는 약제학적 조합 또는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 다양한 열거된 구현예는 본 출원에서 기재되어 있다. 각각의 구현예에 기재된 특징이 본 발명의 추가의 구현예를 제공하도록 다른 기재된 특징과 조합될 수 있다는 것이 인식될 것이다.
구현예 91. 약제로서의, 구현예 1 내지 60 중 어느 하나의 약제학적 조합의 용도, 또는 구현예 61의 약제학적 조성물의 용도.
본 발명의 양태는 암의 치료를 위한 약제의 제조에서 사용하기 위한,
(ⅰ) ALK 저해제, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 및
(ⅱ) SHP2 저해제, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 및 선택적으로 적어도 하나의 약제학적으로 허용 가능한 담체
를 포함하는 약제학적 조합 또는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 다른 양태는 암의 치료를 위한 약제의 제조에서 사용하기 위한,
(ⅰ) 5-클로로-N2-[2-이소프로폭시-5-메틸-4-(4-피페리디닐)페닐]-N4-[2-(이소프로필설포닐)페닐]-2,4-피리미딘디아민(세리티닙), 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 및
(ⅱ) SHP2 저해제, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 및 선택적으로 적어도 하나의 약제학적으로 허용 가능한 담체
를 포함하는 약제학적 조합 또는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 다양한 열거된 구현예는 본 출원에서 기재되어 있다. 각각의 구현예에 기재된 특징이 본 발명의 추가의 구현예를 제공하도록 다른 기재된 특징과 조합될 수 있다는 것이 인식될 것이다.
구현예 92. 암의 치료를 위한 약제의 제조에서의, 구현예 1 내지 60 중 어느 하나의 약제학적 조합의 용도, 또는 구현예 61의 약제학적 조성물의 용도.
구현예 93. 구현예 92에 있어서, 암은 ALK 양성 암인, 용도.
구현예 94. 구현예 92에 있어서, 암은 역형성 대세포 림프종, 위암, 유방암, 식도암, 결장직장암, 신경아세포종, 염증성 근섬유아세포 종양, 신장암, 췌장암 및 폐암으로부터 선택된 ALK 양성 암인, 용도.
구현예 95. 구현예 92에 있어서, 암은 ALK 양성 비소세포 폐암인, 용도.
구현예 96. 구현예 92에 있어서, 암은 ALK 양성 신경아세포종인, 용도.
구현예 97. 구현예 92에 있어서, 암은 ALK 저해제에 내성인 ALK 양성 암인, 용도.
구현예 98. 구현예 92에 있어서, 암은 약제학적 조합의 ALK 저해제에 내성인 ALK 양성 암인, 용도.
구현예 99. 구현예 92에 있어서, 암은 ALK 저해제에 대한 ALK 독립적 내성을 특징으로 하는 ALK 양성 암인, 용도.
본 개시내용은 추가로, 암의 치료에서 사용하기 위한 이의 동시, 별개의 또는 순차 투여를 위한 설명서와 함께, 약제학적 조성물의 조제에서 사용하기 위한, (a) ALK 저해제, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 및 (b) SHP2 저해제, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 및 선택적으로 적어도 하나의 약제학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 조합을 치료제로서 포함하는 상업용 패키지를 제공한다.
본 발명의 일 양태는, 증식성 질병, 예컨대 암의 치료에서 사용하기 위한, 이의 동시 또는 순차 투여를 위한 설명서와 함께,
(ⅰ) ALK 저해제, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 및
(ⅱ) SHP2 저해제, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염
을 포함하는 약제학적 조합을 포함하는 상업용 패키지에 관한 것이다.
본 발명의 다른 양태는, 증식성 질병, 예컨대 암의 치료에서 사용하기 위한, 이의 동시 또는 순차 투여를 위한 설명서와 함께,
(ⅰ) 5-클로로-N2-[2-이소프로폭시-5-메틸-4-(4-피페리디닐)페닐]-N4-[2-(이소프로필설포닐)페닐]-2,4-피리미딘디아민(세리티닙), 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 및
(ⅱ) SHP2 저해제, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염
을 포함하는 약제학적 조합을 포함하는 상업용 패키지에 관한 것이다.
본 발명의 다양한 열거된 구현예는 본 출원에서 기재되어 있다. 각각의 구현예에 기재된 특징이 본 발명의 추가의 구현예를 제공하도록 다른 기재된 특징과 조합될 수 있다는 것이 인식될 것이다.
구현예 100. 암의 치료에서 사용하기 위한 이의 동시 또는 순차 투여를 위한 설명서와 함께 구현예 1 내지 60 중 어느 하나의 약제학적 조합을 포함하는 상업용 패키지.
구현예 101. 구현예 100에 있어서, 암은 ALK 양성 암인, 상업용 패키지.
구현예 102. 구현예 100에 있어서, 암은 역형성 대세포 림프종, 위암, 유방암, 식도암, 결장직장암, 신경아세포종, 염증성 근섬유아세포 종양, 신장암, 췌장암 및 폐암으로부터 선택된 ALK 양성 암인, 상업용 패키지.
구현예 103. 구현예 100에 있어서, 암은 ALK 양성 비소세포 폐암인, 상업용 패키지.
구현예 104. 구현예 100에 있어서, 암은 ALK 양성 신경아세포종인, 상업용 패키지.
구현예 105. 구현예 100에 있어서, 암은 ALK 저해제에 내성인 ALK 양성 암인, 상업용 패키지.
구현예 106. 구현예 100에 있어서, 암은 약제학적 조합의 ALK 저해제에 내성인 ALK 양성 암인, 상업용 패키지.
구현예 107. 구현예 100에 있어서, 암은 ALK 저해제에 대한 ALK 독립적 내성을 특징으로 하는 ALK 양성 암인, 상업용 패키지.
하기 실시예는 상기 기재된 발명을 예시하지만; 이들은 어떠한 방식으로든 본 발명의 범위를 제한하도록 의도되지 않는다. 본 발명의 약제학적 조합의 유리한 효과는 당해 분야의 당업자에게 공지된 다른 시험 모델에 의해 또한 결정될 수 있다.
하기는 본 개시내용에 걸쳐 사용된 소정의 약어의 목록이다.
Figure pct00020
실시예
실시예 1: N -(3-((3-아미노-5-(4-아미노-4-메틸피페리딘-1-일)피라진-2-일)티오)-2-클로로페닐)-2-하이드록시-4-옥소-4 H -피리도[1,2- a ]피리미딘-3-카복사미드(표 1의 화합물 번호 44)의 합성
Figure pct00021
단계 1: 디옥산(80 ㎖) 중의 3-아미노-2-클로로벤젠티올 하이드로클로라이드(8.0 g, 40.8 m㏖), 3-브로모-6-클로로피라진-2-아민(6.0 g, 28.8 m㏖), Cu(I) 요오다이드(1.1 g, 5.8 m㏖), 1,10-페난트롤린(2.1 g, 11.7 m㏖) 및 인산칼륨(12.5 g, 58.9 m㏖)의 현탁액을 85℃까지 4시간 동안 가열하였다. RT로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 EtOAc(100 ㎖)에 의해 희석하고, Celite®의 패드를 통해 여과시키고, 감압 하에 오일로 농축시키고 DCM(100 ㎖) 중에 현탁시켰다. 생성된 미백색의 침전물을 여과에 의해 수집하고 건조시켜 3-((3-아미노-2-클로로페닐)티오)-6-클로로피라진-2-아민(6.5 g)을 생성시켰다. MS m/z 287.1 (M+H)+.
단계 2: NMP(5 ㎖) 중의 3-((3-아미노-2-클로로페닐)티오)-6-클로로피라진-2-아민(0.29 g, 1.0 m㏖), tert-부틸(4-메틸피페리딘-4-일)카바메이트(0.43 g, 2.0 m㏖) 및 DIPEA(0.87 ㎖, 5.0 m㏖)의 현탁액을 마이크로파 반응기에서 2시간 동안 150℃로 발산시켰다. RT로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 EtOAc(100 ㎖)에 의해 희석하고, 물 및 염수에 의해 세척하고, MgSO4 위에서 건조시키고, 여과시키고 감압 하에 농축시켰다. 미정제 생성물을 실리카 크로마토그래피(10% 내지 50% EtOAc/헵탄)에 의해 정제하여 0.44 g의 tert-부틸(1-(6-아미노-5-((3-아미노-2-클로로페닐)티오)피라진-2-일)-4-메틸피페리딘-4-일)카바메이트를 생성시켰다. MS m/z 465.2 (M+H)+.
단계 3: 브로모벤젠(2 ㎖) 중의 tert-부틸(1-(6-아미노-5-((3-아미노-2-클로로페닐)티오)피라진-2-일)-4-메틸피페리딘-4-일)카바메이트(0.13 g, 0.26 m㏖) 및 메틸 2-하이드록시-4-옥소-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-3-카복실레이트(69.1 ㎎, 0.314 m㏖)의 현탁액을 마이크로파 반응기에서 1시간 동안 170℃까지 가열하였다. 반응 혼합물을 RT로 냉각시킨 후, 이것을 감압 하에 농축시키고, 생성된 잔류물을 HPLC(물 중의 15% 내지 40% MeCN, 0.1% NH4OH 변형체)에 의해 정제하여 tert-부틸(1-(6-아미노-5-((2-클로로-3-(2-하이드록시-4-옥소-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-3-카복사미도)페닐)티오)피라진-2-일)-4-메틸피페리딘-4-일)카바메이트(0.09 g)를 생성시켰다. MS m/z 653.3 (M+H)+.
단계 4: DCM(0.5 ㎖) 중의 tert-부틸(1-(6-아미노-5-((2-클로로-3-(2-하이드록시-4-옥소-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-3-카복사미도)페닐)티오)피라진-2-일)-4-메틸피페리딘-4-일)카바메이트(0.09 g, 0.14 m㏖)의 용액에 TFA(0.5 ㎖)를 첨가하였다. RT에서 2시간 동안 교반한 후, 휘발물을 감압 하에 제거하고, 생성된 잔류물을 HPLC(물 중의 15% 내지 40% MeCN, 0.1% TFA 변형체)에 의해 정제하였다. 동결건조된 생성물을 HCl(1.2 M) 함유 MeOH 중에 용해시키고 건조시켜 HCl 염(0.085 g)으로서 N-(3-((3-아미노-5-(4-아미노-4-메틸피페리딘-1-일)피라진-2-일)티오)-2-클로로페닐)-2-하이드록시-4-옥소-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-3-카복사미드를 생성시켰다. 1H NMR (400 MHz, 메탄올-d 4 ) δ ppm 9.19 (d, J = 6.8 Hz, 1 H), 8.34 (d, J = 8.0 Hz, 1 H), 8.24 (t, J = 7.9 Hz, 1 H), 7.81 (s, 1 H), 7.61 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 7.52 (d, J = 7.1 Hz, 1 H), 7.29 (t, J = 8.3 Hz, 1 H), 6.74 (d, J = 7.9 Hz, 1 H), 4.26 (d, J = 14.2 Hz, 2 H), 3.52 (m, 2 H), 1.93 (m, 4 H), 1.53 (s, 3 H). C25H26ClN8O3S에 대해 계산된 HRMS (M+H)+ 553.1537, 발견치 553.1524. IC50 = 0.006 μM.
적절한 출발 재료를 사용하여, 화합물 번호 45 내지 54를 실시예 1에 기재된 유사한 방법을 이용하여 합성하였다.
실시예 3:
표 1의 화합물 번호 1 내지 3을 WO2015/107493에 기재된 방법을 이용하여 합성하였다.
화합물 번호 4를 WO2015/107494에 기재된 방법을 이용하여 합성하였다.
화합물 번호 5 내지 17을 WO2015/107495에 기재된 방법을 이용하여 합성하였다.
화합물 번호 18 내지 24를 PCT/IB2016053550에 기재된 방법을 이용하여 합성하였다.
화합물 번호 25 내지 36을 PCT/IB2016053549에 기재된 방법을 이용하여 합성하였다.
화합물 번호 37 내지 43을 PCT/IB2016053548에 기재된 방법을 이용하여 합성하였다.
실시예 4: 표 1의 화합물을 SHP2 활성을 선택적으로 저해하는 이의 능력에 대해 평가하였다. 본 출원에서 기재된 발명의 화합물의 저해 특성은 하기 검정 중 임의의 하나에서 시험함으로써 입증될 수 있다.
SHP2 알로스테릭 저해 검정
SHP2를 이의 Src Homology 2(SH2) 도메인에 대한 비스-타이로실-인산화된 펩타이드의 결합을 통해 알로스테릭으로 활성화하였다. 후자의 활성화 단계는 SHP2의 자동-저해 인터페이스의 방출을 발생시키고, 이는 결국 SHP2 단백질 타이로신 포스파타제(PTP)가 활성이고 기질 인식 및 반응 촉매작용에 이용 가능하게 한다. SHP2의 촉매 활성은 즉각적인 형광 검정 포맷에서 대리 기질 DiFMUP를 사용하여 모니터링 되었다.
더 구체적으로, 포스파타제 반응은 25 ㎕의 최종 반응 용적 및 하기 검정 완충제 조건을 이용하여 384웰 검정 폴리스티렌 플레이트, 평평 바닥, 저플랜지, 비결합 표면(Corning, 카탈로그 3575호)에서 실온에서 수행되었다: 60 mM HEPES, pH 7.2, 75 mM NaCl, 75 mM KCl, 1 mM EDTA, 0.05% P-20, 5 mM DTT.
SHP2(0.003 내지 100 μM으로 변하는 농도)의 저해는 0.5 nM의 SHP2가 0.5 μM의 펩타이드 IRS1_pY1172(dPEG8)pY1222(서열: H2N-LN(pY)IDLDLV(dPEG8)LST(pY)ASINFQK-아마이드(서열 번호 1))에 의해 항온처리되는 검정을 이용하여 모니터링되었다. 25℃에서의 30분 내지 60분의 항온처리 후, 대리 기질 DiFMUP(Invitrogen, 카탈로그 D6567호)를 반응물에 첨가하고, 25℃에서 30분 동안 항온처리하였다. 이후, bpV(Phen)(Enzo Life Sciences 카탈로그 ALX-270-204호)의 5 ㎕의 160 μM 용액을 첨가하여 반응물을 급냉시켰다. 형광 신호는 각각 340 ㎚ 및 450 ㎚의 여기 및 방출 파장을 이용하여 마이크로플레이트 판독기(Envision, Perki-Elmer)를 이용하여 모니터링되었다. 저해제 농도 반응 곡선은 대조군 기반 정규화가 맞춰진 정규화된 IC50 회귀 곡선을 이용하여 분석되었다. 표 1의 화합물에 대한 IC50 값은 하기 표 2에 주어진다.
Figure pct00022
실시예 5: 본 발명의 조합에 의한 치료 후 ALK 양성 세포주에서의 세포 성장 저해 및 상승작용 평가
세포주
MGH049, MGH045-2A 및 MGH073-2B 세포주를 매사추세츠주 종합 병원(Massachusetts General Hospital)에서 확립하였다. MGH049는 문헌[Friboulet L, et al. Cancer Discov. 2014 Jun; 4(6):662-73]에 기재되어 있다. MGH045는 문헌[Friboulet L, et al. Cancer Discov. 2014 Jun; 4(6):662-73)]에 기재되어 있다. MGH045-1A는 문헌[Science, 2014, Dec 19;346(6216):1480-1)]에 기재되어 있다.
모든 인간 폐암 샘플을 사전동의한 환자로부터 얻고, 모든 절차는 임상 심사 위원회(Institutional Review Board: IRB) 승인 프로토콜 하에 수행되었다. 세포주를 10% FBS가 보충된 DMEM(ATCC) 또는 15% FBS가 보충된 RPMI(ATCC)에서 배양하였다.
SHP2 저해는 시험관내 세리티닙에 의한 ALK 재배열된 NSCLC 세포 성장의 저해를 증대시킨다 - 세포 콜로니 형성 검정
세포 콜로니 형성 검정은 화합물 치료 후 세포 생존능력 및 증식을 평가하도록 사용되었다. 세포를 2 ㎖의 전체 용적으로 6웰 조직 배양 플레이트(6x105개의 세포/웰)로 플레이팅하였다. 24시간 후, 화합물을 플레이트에 첨가하였다. 검정의 종점에서, 세포를 고정하고 크리스탈 바이올렛에 의해 염색하고 사진을 찍었다.
도 1은 SHP2 저해제(화합물 번호 1)와 조합된 세리티닙의 항증식성 효과를 평가하기 위해 사용된 MGH049, MGH045-2A 및 MGH073-2B 세포에 의한 세포 콜로니 형성 검정으로부터 얻은 사진을 보여준다. 세포를 14일 동안 세리티닙, 화합물 번호 1 또는 조합에 노출시키고, 크리스탈 바이올렛에 의해 염색하였다. ALK 및 SHP2 저해의 조합은 세리티닙 단독과 비교하여 세포 생존의 유의미한 저해를 발생시켰다. 화합물 번호 1은 단일 물질로서 세포 성장에 영향을 미치지 않아서, 이 세포주가 ALK 의존적이고 SHP2를 통한 신호전달이 생존 경로로서 기능하거나 세리티닙에 내성을 부여한다는 것을 시사한다. 이 결과는 ALK 및 SHP2 저해의 조합이 ALK 저해제, 특히 세리티닙의 항종양 활성을 증대시키고/시키거나 ALK 양성 암, 예컨대 NSCLC에서 ALK 저해제 내성, 특히 세리티닙 내성을 극복할 수 있다는 것을 시사한다.
ALK 및 SHP2 저해의 조합은 생체내 단일 물질 단독보다 종양 성장을 저해하는 데 있어서 더 강력하다 - 이종이식 연구
MGH049 및 MGH045-2A 종양 이종이식 모델은 생체내 ALK 저해제와 SHP2 저해제의 조합의 효율을 평가하도록 사용되었다. 모든 동물 연구는 실험동물의 관리와 사용에 관한 지침(Guide for the Care and Use of Laboratory Animals)에서 공개된 바와 같은 가이드라인 및 노바티스(Novartis) 동물 실험 윤리 위원회(Institutional Animal Care and Use Committee: IACUC) 규정 및 가이드라인에 따라 수행되었다. MGH045-2A 세포를 지수 성장 동안 수확하였다. 각각의 무흉선 암컷 누드 마우스(Harlan Laboratories, 인디애나주 인디애나폴리스)를 0.2 ㎖의 차가운 PBS 중에 현탁된 5x106개의 NB-1 세포에 의해 상부 오른쪽 옆구리에서 피하로 접종하였다. MGH049 이종이식 종양의 발생은 2개의 단계를 포함하였다. 제1 단계에서, 지수 성장 동안 수확된 1x107개의 MGH049 세포를 0.2 ㎖의 전체 용적으로 차가운 PBS 및 마트리겔(BD Biosciences, 캘리포니아주 산 호세)의 1:1 혼합물 중에 현탁시키고, 누드 마우스의 상부 오른쪽 옆구리에 피하로 주사하였다. 이 단계에서 확립된 종양을 수집하고 단편화하였다. 이후, 종양 단편을 누드 마우스의 상부 오른쪽 옆구리에 이식하였다. 종양 용적을 1주 2회 캘리퍼스에 의해 모니터링하였다. 종양 용적이 대략 200 ㎣에 도달할 때, 마우스는 무작위화되고(그룹당 n = 5), 각각 매일 비히클, 25 ㎎/㎏의 세리티닙, 75 ㎎/㎏의 화합물 번호 1 또는 25 ㎎/㎏의 세리티닙과 75 ㎎/㎏의 화합물 번호 1이 경구로 투여되었다.
도 2는 MGH049 종양 이종이식 모델에서 세리티닙 및 SHP2 저해제(화합물 번호 1)의 조합이 화합물 단독보다 종양 성장의 저해에서 더 효과적이라는 것을 입증한다. 도 3은 MGH045-2A 종양 이종이식 모델에서 세리티닙 및 SHP2 저해제(화합물 번호 1)의 조합이 화합물 단독보다 종양 성장의 저해에서 더 효과적이라는 것을 입증한다. 도 4는 MGH073-B 종양 이종이식 모델에서 세리티닙 및 SHP2 저해제(화합물 번호 1)의 조합이 화합물 단독보다 종양 성장의 저해에서 더 효과적이라는 것을 입증한다.
도 1 내지 도 4에 도시된 데이터는 SHP2 저해제와 조합된 ALK 저해제, 예로서 세리티닙 및 화합물 번호 1에 대한 상승적 조합 활성이 시험관내 세포 증식 검정 및 생체내 이종이식 연구 둘 모두에서 관찰된다는 것을 입증한다.
표 1의 다른 화합물을 사용하여 유사한 거동이 얻어진다고 생각된다.
SHP2 저해는 시험관내 세리티닙에 의한 ALK 재배열된 NSCLC 세포 성장의 저해를 증대시킨다 - 세포 콜로니 형성 검정 - 세리티닙 내성 MGH049 세포
SHP2 저해제와 조합된 ALK 저해제, 예로서 세리티닙에 대한 상승적 조합 활성은 세리티닙 내성 MGH049 세포에 의한 세포 콜로니 형성 검정을 이용하여 추가로 입증되었다. 세리티닙 내성 MGH049 세포에 의한 세포 콜로니 형성 검정은 표 1의 SHP2 저해제와 조합된 세리티닙의 항증식성 효과를 평가하도록 이용되었다.
세리티닙 내성 MGH049 세포를 0.5 ㎖의 전체 용적으로 12웰 조직 배양 플레이트(2X105개의 세포/웰)로 플레이팅하였다. 24시간 후, 화합물을 플레이트에 첨가하였다. 세포를 DMSO, 세리티닙(0.5 μM), 표 1의 화합물(3 μM), 또는 세리티닙(0.5 μM) 및 표 1의 화합물(3 μM)의 조합에 7일 동안 노출시켰다. 검정의 종점에서, 세포를 고정하고 크리스탈 바이올렛에 의해 염색하고 사진을 찍었다. 이후, 크리스탈 바이올렛 염색은 20% 아세트산 중에 추출되고, 이중으로 590 ㎚에서의 흡광도로서 측정되었다. 흡광도는 100으로 설정된 DMSO(화합물 무) 중에 6회 판독의 평균으로 정규화되었다.
표 3은 DMSO 단독 중의 표 1의 화합물 또는 0.5 μM 세리티닙에 의해 얻은 590 ㎚에서의 정규화된 크리스탈 바이올렛 흡광도를 보여준다.
도 1에서 관찰된 바대로, 표 3에서의 데이터는 ALK 및 SHP2 저해의 조합이 세리티닙 내성 세포에서 세리티닙 단독과 비교하여 세포 생존의 유의미한 저해를 발생시킨다는 것을 입증한다. 화합물 번호 1은 단일 물질로서 세포 성장에 영향을 미치지 않아서, 이 세포주가 ALK 의존적이고 SHP2를 통한 신호전달이 생존 경로로서 작용하거나 세리티닙에 내성을 부여한다는 것을 시사한다. 이 결과는 ALK 및 SHP2 저해의 조합이 ALK 저해제, 특히 세리티닙의 항종양 활성을 증대시키고/시키거나 ALK 양성 암, 예컨대 NSCLC에서 ALK 저해제 내성, 특히 세리티닙 내성을 극복할 수 있다는 것을 시사한다.
Figure pct00023
Figure pct00024
SEQUENCE LISTING <110> Novartis AG Hao, Huaixiang LaMarche , Matthew J Li, Fang Wang, Hui-Qin Alghalandis, Leila Dardaei Engelman, Jeffrey A <120> Pharmaceutical Combinations <130> PAT057571-WO-PCT <160> 1 <170> PatentIn version 3.5 <210> 1 <211> 20 <212> PRT <213> Artificial Sequence <220> <223> biphosphorylated peptide derived from insulin receptor substrate-1 (IRS-1) <220> <221> MOD_RES <222> (3)..(3) <223> PHOSPHORYLATED TYROSINE <220> <221> MOD_RES <222> (9)..(10) <223> Pegylated (dPEG8) between valine residue 9 and leucine residue 10 <220> <221> MOD_RES <222> (13)..(13) <223> PHOSPHORYLATED TYROSINE <220> <221> MOD_RES <222> (20)..(20) <223> AMIDATED Lysine <400> 1 Leu Asn Tyr Ile Asp Leu Asp Leu Val Leu Ser Thr Tyr Ala Ser Ile 1 5 10 15 Asn Phe Gln Lys 20

Claims (27)

  1. (ⅰ) ALK 저해제 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 및
    (ⅱ) SHP2 저해제, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하는, 약제학적 조합.
  2. 제1항에 있어서, 적어도 하나의 약제학적으로 허용 가능한 담체를 추가로 포함하는, 약제학적 조합.
  3. 제1항 또는 제2항의 약제학적 조합 및 적어도 하나의 약제학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물.
  4. ALK 저해제 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및 SHP2 저해제 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 암의 치료에서 사용하기 위한 합동의 치료학적 유효량으로 제공되는, 제1항 또는 제2항의 약제학적 조합, 또는 제3항의 약제학적 조성물.
  5. ALK 저해제 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및 SHP2 저해제 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 암의 치료에서 사용하기 위한 상승적 유효량으로 제공되는, 제4항의 약제학적 조합, 또는 제4항의 약제학적 조성물.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항의 약제학적 조합 또는 약제학적 조성물을 암의 치료에서 사용하기 위한 이의 동시 또는 순차 투여를 위한 설명서와 함께 포함하는 상업용 패키지.
  7. 암은 ALK 양성 암인, 제4항 또는 제5항의 약제학적 조합 또는 약제학적 조성물, 또는 제6항의 상업용 패키지.
  8. 암은 역형성 대세포 림프종, 위암, 유방암, 식도암, 결장직장암, 신경아세포종, 염증성 근섬유아세포 종양, 신장암, 췌장암 및 폐암으로부터 선택된 ALK 양성 암인, 제4항 또는 제5항의 약제학적 조합 또는 약제학적 조성물, 또는 제6항의 상업용 패키지.
  9. 암은 ALK 양성 비소세포 폐암인, 제4항 또는 제5항의 약제학적 조합 또는 약제학적 조성물, 또는 제6항의 상업용 패키지.
  10. 암은 ALK 양성 신경아세포종인, 제4항 또는 제5항의 약제학적 조합 또는 약제학적 조성물, 또는 제6항의 상업용 패키지.
  11. 암은 ALK 저해제에 내성인 ALK 양성 암인, 제4항 또는 제5항의 약제학적 조합 또는 약제학적 조성물, 또는 제6항의 상업용 패키지.
  12. 암은 약제학적 조합의 ALK 저해제에 내성인 ALK 양성 암인, 제4항 또는 제5항의 약제학적 조합 또는 약제학적 조성물, 또는 제6항의 상업용 패키지.
  13. 암은 ALK 저해제에 대한 ALK 독립적 내성을 특징으로 하는 ALK 양성 암인, 제4항 또는 제5항의 약제학적 조합 또는 약제학적 조성물, 또는 제6항의 상업용 패키지.
  14. 약제로서 사용하기 위한, 제1항 또는 제2항의 약제학적 조합, 제3항의 약제학적 조성물 또는 제6항의 상업용 패키지.
  15. 암의 치료에서 사용하기 위한, 제1항 또는 제2항의 약제학적 조합, 제3항의 약제학적 조성물 또는 제6항의 상업용 패키지.
  16. 암의 치료를 위한 약제의 제조에서의, 제1항 또는 제2항의 약제학적 조합, 제3항의 약제학적 조성물 또는 제6항의 상업용 패키지.
  17. 대상체에서 암을 치료하는 방법으로서, 치료학적 유효량의
    (ⅰ) ALK 저해제 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 및
    (ⅱ) SHP2 저해제 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염
    을 상기 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 방법.
  18. 암은 ALK 양성 암인, 제15항에 따른 용도를 위한 약제학적 조합, 제15항에 따른 용도를 위한 약제학적 조성물, 제15항에 따른 용도를 위한 상업용 패키지, 제16항에 따른 약제학적 조합의 용도, 제16항에 따른 약제학적 조성물의 용도, 제16항에 따른 상업용 패키지의 용도, 또는 제17항에 따른 암을 치료하는 방법.
  19. 암은 역형성 대세포 림프종, 위암, 유방암, 식도암, 결장직장암, 신경아세포종, 염증성 근섬유아세포 종양, 신장암, 췌장암 및 폐암으로부터 선택된 ALK 양성 암인, 제15항에 따른 용도를 위한 약제학적 조합, 제15항에 따른 용도를 위한 약제학적 조성물, 제15항에 따른 용도를 위한 상업용 패키지, 제16항에 따른 약제학적 조합의 용도, 제16항에 따른 약제학적 조성물의 용도, 제16항에 따른 상업용 패키지의 용도, 또는 제17항에 따른 암을 치료하는 방법.
  20. 암은 ALK 양성 비소세포 폐암인, 제15항에 따른 용도를 위한 약제학적 조합, 제15항에 따른 용도를 위한 약제학적 조성물, 제15항에 따른 용도를 위한 상업용 패키지, 제16항에 따른 약제학적 조합의 용도, 제16항에 따른 약제학적 조성물의 용도, 제16항에 따른 상업용 패키지의 용도, 또는 제17항에 따른 암을 치료하는 방법.
  21. 암은 ALK 양성 신경아세포종인, 제15항에 따른 용도를 위한 약제학적 조합, 제15항에 따른 용도를 위한 약제학적 조성물, 제15항에 따른 용도를 위한 상업용 패키지, 제16항에 따른 약제학적 조합의 용도, 제16항에 따른 약제학적 조성물의 용도, 제16항에 따른 상업용 패키지의 용도, 또는 제17항에 따른 암을 치료하는 방법.
  22. 암은 ALK 저해제에 내성인 ALK 양성 암인, 제15항에 따른 용도를 위한 약제학적 조합, 제15항에 따른 용도를 위한 약제학적 조성물, 제15항에 따른 용도를 위한 상업용 패키지, 제16항에 따른 약제학적 조합의 용도, 제16항에 따른 약제학적 조성물의 용도, 제16항에 따른 상업용 패키지의 용도, 또는 제17항에 따른 암을 치료하는 방법.
  23. 암은 약제학적 조합의 ALK 저해제에 내성인 ALK 양성 암인, 제15항에 따른 용도를 위한 약제학적 조합, 제15항에 따른 용도를 위한 약제학적 조성물, 제15항에 따른 용도를 위한 상업용 패키지, 제16항에 따른 약제학적 조합의 용도, 제16항에 따른 약제학적 조성물의 용도, 제16항에 따른 상업용 패키지의 용도, 또는 제17항에 따른 암을 치료하는 방법.
  24. 암은 ALK 저해제에 대한 ALK 독립적 내성을 특징으로 하는 ALK 양성 암인, 제15항에 따른 용도를 위한 약제학적 조합, 제15항에 따른 용도를 위한 약제학적 조성물, 제15항에 따른 용도를 위한 상업용 패키지, 제16항에 따른 약제학적 조합의 용도, 제16항에 따른 약제학적 조성물의 용도, 제16항에 따른 상업용 패키지의 용도, 또는 제17항에 따른 암을 치료하는 방법.
  25. ALK 저해제는 5-클로로-N2-[2-이소프로폭시-5-메틸-4-(4-피페리디닐)페닐]-N4-[2-(이소프로필설포닐)페닐]-2,4-피리미딘디아민(세리티닙),(10R)-7-아미노-12-플루오로-2,10,16-트리메틸-15-옥소-10,15,16,17-테트라하이드로-2H-8,4-(메테노)피라졸로[4,3-h][2,5,11]-벤즈옥사디아자사이클로테트라데신-3-카보나이트릴(로라티닙; PF-06463922),
    Figure pct00025
    ,
    Figure pct00026
    ,
    Figure pct00027
    ,
    Figure pct00028
    ,
    Figure pct00029
    및
    Figure pct00030
    으로부터 선택되는, 제1항 또는 제2항의 약제학적 조합, 제3항의 약제학적 조성물, 제6항의 상업용 패키지, 제4항, 제5항, 제7항 내지 제15항 및 제18항 내지 24항 중 어느 한 항에 따른 용도를 위한 약제학적 조합, 제4항, 제5항, 제7항 내지 제15항 및 제18항 내지 24항 중 어느 한 항에 따른 용도를 위한 약제학적 조성물, 제4항, 제5항, 제7항 내지 제15항 및 제18항 내지 24항 중 어느 한 항에 따른 용도를 위한 상업용 패키지, 제16항 및 제18항 내지 제24항 중 어느 한 항에 따른 약제학적 조합의 용도, 제16항 및 제18항 내지 제24항 중 어느 한 항에 따른 약제학적 조성물의 용도, 제16항 및 제18항 내지 제24항 중 어느 한 항에 따른 상업용 패키지의 용도, 또는 제17항 내지 제24항 중 어느 한 항에 따른 암을 치료하는 방법.
  26. ALK 저해제는 5-클로로-N2-[2-이소프로폭시-5-메틸-4-(4-피페리디닐)페닐]-N4-[2-(이소프로필설포닐)페닐]-2,4-피리미딘디아민(세리티닙)인, 제1항 또는 제2항의 약제학적 조합, 제3항의 약제학적 조성물, 제6항의 상업용 패키지, 제4항, 제5항, 제7항 내지 제15항 및 제18항 내지 24항 중 어느 한 항에 따른 용도를 위한 약제학적 조합, 제4항, 제5항, 제7항 내지 제15항 및 제18항 내지 24항 중 어느 한 항에 따른 용도를 위한 약제학적 조성물, 제4항, 제5항, 제7항 내지 제15항 및 제18항 내지 24항 중 어느 한 항에 따른 용도를 위한 상업용 패키지, 제16항 및 제18항 내지 제24항 중 어느 한 항에 따른 약제학적 조합의 용도, 제16항 및 제18항 내지 제24항 중 어느 한 항에 따른 약제학적 조성물의 용도, 제16항 및 제18항 내지 제24항 중 어느 한 항에 따른 상업용 패키지의 용도, 또는 제17항 내지 제24항 중 어느 한 항에 따른 암을 치료하는 방법.
  27. SHP2 저해제는
    6-(4-아미노-4-메틸피페리딘-1-일)-3-(2,3-디클로로페닐)피라진-2-아민;
    6-(4-(아미노메틸)-4-페닐피페리딘-1-일)-3-(2,3-디클로로페닐)피라진-2-아민;
    6-(4-(아미노메틸)-4-메틸피페리딘-1-일)-3-(2,3-디클로로페닐)피라진-2-아민;
    6-(4-(아미노메틸)-4-메틸피페리딘-1-일)-3-((2-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)티오)피라진-2-아민;
    (R)-8-(6-아미노-5-((2-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)티오)피라진-2-일)-8-아자스피로[4.5]데칸-1-아민;
    (R)-8-(6-아미노-5-((2-아미노-3-클로로피리딘-4-일)티오)피라진-2-일)-8-아자스피로[4.5]데칸-1-아민;
    (3S,4S)-8-(6-아미노-5-(2,3-디클로로페닐)피라진-2-일)-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-아민;
    3-(2,3-디클로로페닐)-6-(1,8-디아자스피로[4.5]데칸-8-일)피라진-2-아민;
    (R)-8-(6-아미노-5-(2,3-디클로로페닐)피라진-2-일)-8-아자스피로[4.5]데칸-1-아민;
    (S)-8-(6-아미노-5-((2-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)티오)피라진-2-일)-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-아민;
    (S)-8-(6-아미노-5-((2-아미노-3-클로로피리딘-4-일)티오)피라진-2-일)-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-아민;
    (1R,3R)-8-(6-아미노-5-((2-아미노-3-클로로피리딘-4-일)티오)피라진-2-일)-3-메틸-8-아자스피로[4.5]데칸-1-아민;
    (2S,4R)-4-아미노-8-(6-아미노-5-((2,3-디클로로피리딘-4-일)티오)피라진-2-일)-8-아자스피로[4.5]데칸-2-올;
    (2R,4R)-4-아미노-8-(6-아미노-5-((2,3-디클로로피리딘-4-일)티오)피라진-2-일)-8-아자스피로[4.5]데칸-2-올;
    (1R)-8-(6-아미노-5-((2-아미노-3-클로로피리딘-4-일)티오)피라진-2-일)-2-메틸-8-아자스피로[4.5]데칸-1-아민;
    (3S,4S)-8-(6-아미노-5-((2-아미노-3-클로로피리딘-4-일)티오)피라진-2-일)-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-아민;
    (3S,4S)-8-(6-아미노-5-((2-아미노-3-클로로피리딘-4-일)티오)피라진-2-일)-3-에틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-아민;
    (2R,4R)-4-아미노-8-(5-((2-아미노-3-클로로피리딘-4-일)티오)피라진-2-일)-8-아자스피로[4.5]데칸-2-올;
    (1R,3R)-8-(5-((2-아미노-3-클로로피리딘-4-일)티오)피라진-2-일)-3-메틸-8-아자스피로[4.5]데칸-1-아민;
    (1R)-8-(5-((2-아미노-3-클로로피리딘-4-일)티오)피라진-2-일)-2-메틸-8-아자스피로[4.5]데칸-1-아민;
    (3S,4S)-8-(5-((6-아미노-2,3-디클로로피리딘-4-일)티오)피라진-2-일)-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-아민;
    (3S,4S)-8-(5-((2-아미노-3-클로로피리딘-4-일)티오)피라진-2-일)-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-아민;
    (R)-8-(5-((2-아미노-3-클로로피리딘-4-일)티오)피라진-2-일)-8-아자스피로[4.5]데칸-1-아민;
    (S)-8-(5-((2-아미노-3-클로로피리딘-4-일)티오)피라진-2-일)-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-아민;
    6-아미노-2-((3S,4S)-4-아미노-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)-3-메틸-5-((2-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)티오)피리미딘-4(3H)-온;
    6-아미노-2-((3S,4S)-4-아미노-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)-5-((3-클로로-2-메틸피리딘-4-일)티오)-3-메틸피리미딘-4(3H)-온;
    6-아미노-2-((3S,4S)-4-아미노-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)-5-((2,3-디클로로페닐)티오)-3-메틸피리미딘-4(3H)-온;
    6-아미노-2-((1R,3R)-1-아미노-3-메틸-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)-3-메틸-5-((3-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)티오)피리미딘-4(3H)-온;
    6-아미노-2-((1R,3R)-1-아미노-3-메틸-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)-5-(2,3-디클로로페닐)-3-메틸피리미딘-4(3H)-온;
    6-아미노-2-((3S,4S)-4-아미노-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)-5-((2-클로로-3-메톡시페닐)티오)-3-메틸피리미딘-4(3H)-온;
    6-아미노-2-((3S,4S)-4-아미노-3-에틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)-3-메틸-5-((2-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)티오)피리미딘-4(3H)-온;
    6-아미노-5-((3-아미노-2-(트리플루오로메틸)페닐)티오)-2-((3S,4S)-4-아미노-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)-3-메틸피리미딘-4(3H)-온;
    (R)-6-아미노-2-(1-아미노-3,3-디플루오로-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)-5-((2-아미노-3-클로로피리딘-4-일)티오)-3-메틸피리미딘-4(3H)-온;
    6-아미노-2-((3S,4S)-4-아미노-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)-3-메틸-5-((3-(트리플루오로메틸)피리딘-4-일)티오)피리미딘-4(3H)-온;
    6-아미노-2-((1R,3R)-1-아미노-3-메틸-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)-5-(4-클로로페닐)-3-메틸피리미딘-4(3H)-온;
    6-아미노-2-((1R,3R)-1-아미노-3-메틸-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)-3-메틸-5-페닐피리미딘-4(3H)-온;
    (R)-6-(1-아미노-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)-3-(2,3-디클로로페닐)-5-메틸-2,5-디하이드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;
    2-(4-(아미노메틸)-4-메틸피페리딘-1-일)-5-(2,3-디클로로페닐)-3,7-디하이드로-4H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온;
    (3S,4S)-8-(3-(2,3-디클로로피리딘-4-일)-1H-피라졸로[3,4-b]피라진-6-일)-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-4-아민;
    3-(6-아미노-2-메틸피리딘-3-일)-6-((1R,3R)-1-아미노-3-메틸-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)-5-메틸-2,5-디하이드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;
    (R)-3-(6-아미노-2-메틸피리딘-3-일)-6-(1-아미노-3,3-디플루오로-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)-5-메틸-2,5-디하이드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;
    6-((3S,4S)-4-아미노-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)-3-(3-클로로-2-(사이클로프로필아미노)피리딘-4-일)-5-메틸-2,5-디하이드로-4H-피라졸로[3,4-d]피리미딘-4-온;
    2-((3S,4S)-4-아미노-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)-5-(3-클로로-2-메톡시피리딘-4-일)-3-메틸-3,7-디하이드로-4H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-온;
    N-(3-((3-아미노-5-(4-아미노-4-메틸피페리딘-1-일)피라진-2-일)티오)-2-클로로페닐)-2-하이드록시-4-옥소-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-3-카복사미드;
    N-(3-((3-아미노-5-((3S,4S)-4-아미노-3-메틸-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)피라진-2-일)티오)-2-클로로페닐)-2-하이드록시-4-옥소-6,7,8,9-테트라하이드로-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-3-카복사미드;
    N-(3-((3-아미노-5-(4-아미노-4-메틸피페리딘-1-일)피라진-2-일)티오)-2-클로로페닐)-4-하이드록시-2-옥소-1-페닐-2,5-디하이드로-1H-피롤-3-카복사미드;
    (R)-N-(3-((3-아미노-5-(1-아미노-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)피라진-2-일)티오)-2-클로로페닐)-2-하이드록시-4-옥소-6,7,8,9-테트라하이드로-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-3-카복사미드;
    N-(3-((3-아미노-5-(4-(아미노메틸)-4-메틸피페리딘-1-일)피라진-2-일)티오)-2-클로로페닐)-2-하이드록시-4-옥소-6,7,8,9-테트라하이드로-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-3-카복사미드;
    (R)-N-(3-((3-아미노-5-(1-아미노-3,3-디플루오로-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)피라진-2-일)티오)-2-클로로페닐)-2-하이드록시-4-옥소-6,7,8,9-테트라하이드로-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-3-카복사미드;
    N-(3-((3-아미노-5-(4-(아미노메틸)-4-메틸피페리딘-1-일)피라진-2-일)티오)-2-클로로페닐)-2-하이드록시-4-옥소-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-3-카복사미드;
    N-(3-((3-아미노-5-(4-아미노-4-(플루오로메틸)피페리딘-1-일)피라진-2-일)티오)-2-클로로페닐)-2-하이드록시-4-옥소-6,7,8,9-테트라하이드로-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-3-카복사미드;
    N-(3-((3-아미노-5-(4-아미노-4-(플루오로메틸)피페리딘-1-일)피라진-2-일)티오)-2-클로로페닐)-2-하이드록시-4-옥소-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-3-카복사미드;
    (S)-N-(3-((3-아미노-5-(4-아미노-2-옥사-8-아자스피로[4.5]데칸-8-일)피라진-2-일)티오)-2-클로로페닐)-2-하이드록시-4-옥소-6,7,8,9-테트라하이드로-4H-피리도[1,2-a]피리미딘-3-카복사미드, 및
    N-(3-((3-아미노-5-(4-아미노-4-메틸피페리딘-1-일)피라진-2-일)티오)-2-클로로페닐)-5-벤질-4-하이드록시-1-메틸-2-옥소-2,5-디하이드로-1H-피롤-3-카복사미드로부터 선택되는, 제1항, 제2항, 제25항 및 제26항 중 어느 한 항에 따른 약제학적 조합, 제3항, 제25항 및 제26항 중 어느 한 항에 따른 약제학적 조성물, 제6항, 제25항 및 제26항 중 어느 한 항에 따른 상업용 패키지, 제4항, 제5항, 제7항 내지 제15항 및 제18항 내지 제26항 중 어느 한 항에 따른 용도를 위한 약제학적 조합, 제6항에 따른 용도를 위한 약제학적 조성물, 제14항, 제15항 및 제18항 내지 제26항 중 어느 한 항에 따른 용도를 위한 상업용 패키지, 제16항 및 제18항 내지 제26항 중 어느 한 항에 따른 약제학적 조합의 용도, 제16항 및 제18항 내지 제26항 중 어느 한 항에 따른 약제학적 조성물의 용도, 제16항 및 제18항 내지 제26항 중 어느 한 항에 따른 상업용 패키지의 용도, 또는 제17항 내지 제26항 중 어느 한 항에 따른 암을 치료하는 방법.
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