JP2023541236A - Ｓｈｐ２変異を有する悪性腫瘍を治療するためのｓｏｓ１阻害剤の使用 - Google Patents

Ｓｈｐ２変異を有する悪性腫瘍を治療するためのｓｏｓ１阻害剤の使用 Download PDF

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Abstract

ＳＨＰ２変異、例えば、活性化ＳＨＰ２変異を有する細胞と関連する疾患または障害を有する対象の治療方法を、本明細書で提供する。ＳＨＰ２変異は、ＳＨＰ２阻害剤、例えば、アロステリックＳＨＰ２阻害剤に対する耐性を引き起こし得る。本明細書の方法は、対象に、治療に有効な量のＳＯＳ１阻害剤を単独で、または、追加の治療剤と組み合わせて投与することを提供する。

Description

関連出願の相互参照
本出願は、２０２０年９月３日に出願された、米国仮出願シリアル番号第６３／０７４，０４５号に対する優先権を主張し、その開示全体が、まるでその全体が説明されているかのように、参照により組み込まれている。本出願は、２０２１年１月８日に出願された、米国仮出願シリアル番号第６３／１３５，０２３号に対する優先権を主張し、その開示全体が、まるでその全体が説明されているかのように、参照により組み込まれている。本出願は、２０２１年４月９日に出願された、米国仮出願シリアル番号第６３／１７２，７９１号に対する優先権を主張し、その開示全体が、まるでその全体が説明されているかのように、参照により組み込まれている。
本開示の分野は概して、がん治療に関し、より具体的には、ＳＨＰ２変異と関連するがんの治療に関する。
ＳＨＰ２は、ＰＴＰＮ１１遺伝子によってコードされる非受容体タンパク質チロシンホスファターゼであり、増殖、分化、細胞周期の維持、及び移動などの複数の細胞機能に寄与する。ＳＨＰ２は、ＲＡＳマイトジェン活性化タンパク質キナーゼ（ＭＡＰＫ）、ＪＡＫ－ＳＴＡＴ経路、及び／または、ホスホイノシトール３－キナーゼ－ＡＫＴ経路を介したシグナル伝達に関与する。
ＳＨＰ２は、２つのＮ末端Ｓｒｃ相同性２ドメイン（Ｎ－ＳＨ２及びＣ－ＳＨ２）、触媒ドメイン（ＰＴＰ）、及びＣ末端テールを有する。２つのＳＨ２ドメインは、ＳＨＰ２の細胞内局在及び機能調節を制御する。この分子は、Ｎ－ＳＨ２ドメイン及びＰＴＰドメインの両方からの残基に関与する結合ネットワークによって安定化された、不活性な自己阻害型コンフォメーションで存在する。例えばＲＴＫを介して作用するサイトカインまたは増殖因子による刺激は、触媒部位の曝露につながり、ＳＨＰ２の酵素的活性化をもたらす。
ＰＴＰＮ１１遺伝子の変異及びその後のＳＨＰ２の変異は、ヌーナン症候群及びレオパード症候群などのいくつかのヒト発達疾患、ならびに若年性骨髄単球性白血病、神経芽細胞腫、黒色腫、急性骨髄性白血病、ならびに乳癌、肺癌、及び結腸癌などのヒトのがんにおいて特定されている。これらの変異のいくつかは、ＳＨＰ２の自己阻害型コンフォメーションを不安定化し、ＳＨＰ２の自己活性化または強化された増殖因子駆動活性化を促進する。
アロステリックＳＨＰ２阻害剤は、変異体ＳＨＰ２が活性化状態にあるとき、臨床的に関連するＳＨＰ２変異体に対する効能の低下を示す。例えば、Ｐａｄｕａ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔ Ｃｏｍｍｕｎ ９：４５０７（２０１８）；ＬａＲｏｃｈｅｌｌｅ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔ Ｃｏｍｍｕｎ ９：４５０８（２０１８）を参照されたい。したがって、変異体ＳＨＰ２を含有する細胞と関連する疾患または障害の治療が必要とされている。
ＲＡＳタンパク質（ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ、及びＮＲＡＳ）は、様々なヒトのがんにおいて不可欠な役割を果たし、故に、抗がん治療法に対する適切な標的である。変異の活性化、過剰発現、または上流発現によるＲＡＳタンパク質の調節不全は、ヒト腫瘍において一般的であり、ＲＡＳにおける変異の活性化は、ヒトのがんのおよそ３０％において発見されている。ＲＡＳタンパク質の中でも、ＫＲＡＳが最も頻繁に変異し、それ故に、がん治療法に対する重要な標的である。ＲＡＳは、ＧＤＰ結合「オフ」とＧＴＰ結合「オン」状態との間を行き来し、これは、ＧＴＰを含むＲＡＳをロードするＧＥＦタンパク質（例えば、ＳＯＳ１）と、ＧＴＰを加水分解することによりＲＡＳを不活性化するＧＡＰタンパク質（例えば、ＮＦ１）との相互作用により促進される。加えて、ＳＨＰ２は、受容体シグナル伝達装置と会合して、ＲＴＫ活性化の際に活性となった後、ＲＡＳ活性化を促進する。ＲＡＳタンパク質における変異は、「オン」状態でタンパク質をロックし、制御不能の細胞増殖をもたらす、構成的に活性なシグナル伝達経路をもたらすことができる。
ＫＲＡＳＧ１２Ｃの「オフ」形態の、ファースト・イン・クラスの共有結合阻害剤は、全てにおいてではないにせよ、ＫＲＡＳＧ１２Ｃ変異を有するがん患者における、有望な抗腫瘍活性を示している。さらに、ＲＡＳ経路の治療による阻害は、例えば、これらの経路で自然に作動するネガティブフィードバック機構の除去による、経路の再活性化を含む多数のメカニズムを介して、ＲＡＳ経路シグナル伝達の過剰活性化をもたらし得るため、多くの場合、最初は有効であるものの、最終的には有効でないことが証明される可能性がある。例えば、様々ながんにおいて、ＭＥＫ阻害は、ＲＴＫ活性化の、ＭＥＫ／ＥＲＫが媒介するフィードバック阻害の除去により、ＥｒｂＢシグナル伝達の増加をもたらす。その結果、最初、そのような阻害剤に対して感受性であった細胞は、耐性となり得る。したがって、耐性メカニズムの活性化を誘発することなく、ＲＡＳ経路シグナル伝達を効果的に阻害する方法が必要とされている。
いくつかの態様では、本開示は、ＳＨＰ２変異を有する細胞と関連する疾患または障害を有する対象の治療方法に関する。方法は、対象に、治療に有効な量のＳＯＳ１阻害剤を単独で、または、追加の治療剤と組み合わせて投与することを含む。
いくつかの態様では、ＳＨＰ２変異は、活性化形態のＳＨＰ２を誘発する。
いくつかの態様では、対象は、ＳＨＰ２阻害剤を用いる以前の治療の後に、ＳＨＰ２変異を発現した。いくつかの態様では、対象は、アロステリックＳＨＰ２阻害剤を用いる以前の治療の後に、ＳＨＰ２変異を発現した。
いくつかの態様では、方法は、対象に、治療に有効な量の、ＲＡＳ（ＯＮ）阻害剤、ＲＡＳ（ＯＦＦ）阻害剤、及びこれらの組み合わせからなる群から選択されるＲＡＳ阻害剤を投与することをさらに含む。
ＲＡＳ－ＭＡＰＫ経路の図解である。ＳＨＰ２はＳＯＳ１を活性化し、これによりＲＡＳを活性化し、細胞増殖及び生残を駆動するシグナル伝達をもたらす。 ＳＨＰ２内での変異の活性化を示すグラフであり、これにより、ＳＨＰ２アロステリック阻害剤であるＲＭＣ－４５５０による阻害に対する感度が下がる。グラフに示すように、細胞の感度は、ＳＨＰ２活性化変異のエネルギー量（ΔＧｏｐ）と相関する。ΔＧｏｐが低いほど、より強力な活性化を示す。 活性化変異を有するＳＨＰ２タンパク質を阻害するのに十分な、ＲＭＣ－４５５０のＩＣ５０濃度を示す表である。表に示すように、Ｇ５０３Ｖなどの変異を強力に活性化するには、高濃度のアロステリックＳＨＰ２阻害剤により応答を実現する必要がある。これらのデータは、実施例１に開示する方法に従い入手した。 Ａ及びＢは、ＳＯＳ１阻害剤が、ＳＨＰ２ Ｅ７６Ｋ変異体を有する同質ＨＥＫ－２９３細胞株における感度を維持することを示すグラフである。これらのデータは、実施例１に開示する方法に従い入手した。 活性化変異が、アロステリックＳＨＰ２阻害に対する耐性を誘発するが、同質ＬＮ２２９細胞株におけるＳＯＳ１阻害剤に対する感度を維持することを示すグラフである。これらのデータは、実施例１に開示する方法に従い入手した。 活性化変異が、アロステリックＳＨＰ２阻害に対する耐性を誘発するが、同質ＬＮ２２９細胞株におけるＳＯＳ１阻害剤に対する感度を維持することを示すグラフである。これらのデータは、実施例１に開示する方法に従い入手した。 活性化変異が、アロステリックＳＨＰ２阻害に対する耐性を誘発するが、同質ＬＮ２２９細胞株におけるＳＯＳ１阻害剤に対する感度を維持することを示すグラフである。これらのデータは、実施例１に開示する方法に従い入手した。 活性化変異が、アロステリックＳＨＰ２阻害に対する耐性を誘発するが、同質ＬＮ２２９細胞株におけるＳＯＳ１阻害剤に対する感度を維持することを示すグラフである。これらのデータは、実施例１に開示する方法に従い入手した。 活性化変異が、アロステリックＳＨＰ２阻害に対する耐性を誘発するが、同質ＬＮ２２９細胞株におけるＳＯＳ１阻害剤に対する感度を維持することを示すグラフである。これらのデータは、実施例１に開示する方法に従い入手した。 活性化変異が、アロステリックＳＨＰ２阻害に対する耐性を誘発するが、同質ＬＮ２２９細胞株におけるＳＯＳ１阻害剤に対する感度を維持することを示すグラフである。これらのデータは、実施例１に開示する方法に従い入手した。 活性化変異が、アロステリックＳＨＰ２阻害に対する耐性を誘発するが、同質ＬＮ２２９細胞株におけるＳＯＳ１阻害剤に対する感度を維持することを示すグラフである。これらのデータは、実施例１に開示する方法に従い入手した。 活性化変異が、アロステリックＳＨＰ２阻害に対する耐性を誘発するが、同質ＬＮ２２９細胞株におけるＳＯＳ１阻害剤に対する感度を維持することを示すグラフである。これらのデータは、実施例１に開示する方法に従い入手した。 ａ）ｐＥＲＫ Ａｌｐｈａｌｉｓａ（登録商標）アッセイ（図５Ａ～５Ｄのグラフ）、ならびにｂ）ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ（登録商標）生存能アッセイ（関連する表）により、同系マウス細胞株ＫＬＮ２０５（扁平上皮細胞癌）及びＰＡＮ０２（膵癌）において、活性化変異Ｇ５０３Ｖは、アロステリックＳＨＰ２阻害に対する耐性を誘発するものの、ＳＯＳ１阻害剤に対する感度は維持することを示す。これらのデータは、実施例２に開示する方法に従い入手した。 ａ）ｐＥＲＫ Ａｌｐｈａｌｉｓａ（登録商標）アッセイ（図５Ａ～５Ｄのグラフ）、ならびにｂ）ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ（登録商標）生存能アッセイ（関連する表）により、同系マウス細胞株ＫＬＮ２０５（扁平上皮細胞癌）及びＰＡＮ０２（膵癌）において、活性化変異Ｇ５０３Ｖは、アロステリックＳＨＰ２阻害に対する耐性を誘発するものの、ＳＯＳ１阻害剤に対する感度は維持することを示す。これらのデータは、実施例２に開示する方法に従い入手した。 ａ）ｐＥＲＫ Ａｌｐｈａｌｉｓａ（登録商標）アッセイ（図５Ａ～５Ｄのグラフ）、ならびにｂ）ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ（登録商標）生存能アッセイ（関連する表）により、同系マウス細胞株ＫＬＮ２０５（扁平上皮細胞癌）及びＰＡＮ０２（膵癌）において、活性化変異Ｇ５０３Ｖは、アロステリックＳＨＰ２阻害に対する耐性を誘発するものの、ＳＯＳ１阻害剤に対する感度は維持することを示す。これらのデータは、実施例２に開示する方法に従い入手した。 ａ）ｐＥＲＫ Ａｌｐｈａｌｉｓａ（登録商標）アッセイ（図５Ａ～５Ｄのグラフ）、ならびにｂ）ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ（登録商標）生存能アッセイ（関連する表）により、同系マウス細胞株ＫＬＮ２０５（扁平上皮細胞癌）及びＰＡＮ０２（膵癌）において、活性化変異Ｇ５０３Ｖは、アロステリックＳＨＰ２阻害に対する耐性を誘発するものの、ＳＯＳ１阻害剤に対する感度は維持することを示す。これらのデータは、実施例２に開示する方法に従い入手した。 免疫応答性マウスの同系マウス細胞株ＫＬＮ２０５（扁平上皮細胞癌）において、ＳＨＰ２変異Ｇ５０３Ｖを活性化するという文脈では、ＳＯＳ１阻害剤がインビボで腫瘍増殖阻害を駆動するということを示すグラフである。これらのデータは、実施例２に開示する方法に従い入手した。 免疫応答性マウスの同系マウス細胞株ＰＡＮ０２において、ＳＨＰ２変異Ｇ５０３Ｖを活性化するという文脈では、ＳＯＳ１阻害剤がインビボで腫瘍増殖阻害を駆動するということを示すグラフである。これらのデータは、実施例２に開示する方法に従い入手した。 様々なＳＨＰ２変異バリアントを有するＬＮ２２９細胞が、部分的な深さの阻害で、非標的対照における阻害に対して感度を有することが確認され、ＳＯＳ１のノックダウンにより、ＢＩ－３４０６による阻害から救出され、ＳＯＳ２のノックダウンにより感化され、完全な深さの阻害を回復したことを示すグラフである。これらのデータは、実施例３に開示する方法に従い入手した。 様々なＳＨＰ２変異バリアントを有するＬＮ２２９細胞が、部分的な深さの阻害で、非標的対照における阻害に対して感度を有することが確認され、ＳＯＳ１のノックダウンにより、ＢＩ－３４０６による阻害から救出され、ＳＯＳ２のノックダウンにより感化され、完全な深さの阻害を回復したことを示すグラフである。これらのデータは、実施例３に開示する方法に従い入手した。 様々なＳＨＰ２変異バリアントを有するＬＮ２２９細胞が、部分的な深さの阻害で、非標的対照における阻害に対して感度を有することが確認され、ＳＯＳ１のノックダウンにより、ＢＩ－３４０６による阻害から救出され、ＳＯＳ２のノックダウンにより感化され、完全な深さの阻害を回復したことを示すグラフである。これらのデータは、実施例３に開示する方法に従い入手した。 様々なＳＨＰ２変異バリアントを有するＬＮ２２９細胞が、部分的な深さの阻害で、非標的対照における阻害に対して感度を有することが確認され、ＳＯＳ１のノックダウンにより、ＢＩ－３４０６による阻害から救出され、ＳＯＳ２のノックダウンにより感化され、完全な深さの阻害を回復したことを示すグラフである。これらのデータは、実施例３に開示する方法に従い入手した。 ＳＨＰ２変異体が、ＳＯＳ１ノックダウンの後に、ベースとなるｐＥＲＫの著しい減少を示したことを示すグラフであり、ｐＥＲＫの減少度合いは、活性化されたＳＨＰ２バリアントに対する生化学的効能と相関する。 ［ＲＭＣ－４５５０］及び［ＳＩＰＲＡ１］の関数としての、ＤｉＦＭＵＰ上での、測定されたＳＨＰ２の特異的活性を示すグラフである。これらのデータは、実施例３に開示する方法に従い入手した。 野生型ＳＨＰ２に対する、実施例４で示す等式への、図１０のデータの当てはめを示すグラフである。これらのデータは、実施例４に開示する方法に従い入手した。 変異体ＳＨＰ２ Ａ７２Ｓに対する、実施例４で示す等式への、図１０のデータの当てはめを示すグラフである。これらのデータは、実施例４に開示する方法に従い入手した。 変異体ＳＨＰ２ Ｅ６９Ｋに対する、実施例４で示す等式への、図１０のデータの当てはめを示すグラフである。これらのデータは、実施例４に開示する方法に従い入手した。 変異体ＳＨＰ２ Ｇ５０３Ｖに対する、実施例４で示す等式への、図１０のデータの当てはめを示すグラフである。これらのデータは、実施例４に開示する方法に従い入手した。 免疫応答性マウスの同系マウス細胞株ＰＡＮ０２において、ＳＨＰ２変異Ｇ５０３Ｖを活性化するという文脈では、ＳＯＳ１阻害剤がインビボで腫瘍増殖阻害を駆動するということを示すグラフである。これらのデータは、実施例５に開示する方法に従い入手した。 免疫無防備化マウスの同系マウス細胞株ＬＮ２２９ ＣＤＸにて、ＳＨＰ２変異Ａ７２Ｓを活性化する文脈では、ＳＯＳ１阻害剤がインビボで腫瘍増殖阻害を駆動するということを示すグラフである。これらのデータは、実施例５に開示する方法に従い入手した。 Ａ：ＳＨＰ２及びＫＲＡＳ変異の両方を有する細胞株における、ＲＡＳ阻害剤化合物ＲＡＳ－（Ｅ）の相加効果を示すグラフである。これらのデータは、実施例６に開示する方法に従い入手した。Ｂ：ＳＨＰ２及びＫＲＡＳ変異の両方を有する細胞株における、ＳＯＳ１阻害剤化合物ＳＯＳ１－（Ｂ）の相加効果を示すグラフである。これらのデータは、実施例６に開示する方法に従い入手した。 Ｐａｎ０２細胞で観察される、ＳＯＳ１阻害剤化合物ＳＯＳ１－（Ａ）（ＲＭＣ－０３３１とも呼ばれる）、及び、ＲＡＳＭＵＬＴＩ（ＯＮ）阻害剤化合物ＲＡＳ－（Ｄ）の、インビトロでの併用効果を示す、Ｌｏｅｗｅ ３Ｄ応答表面プロットである。プロットの任意の点における、５を上回る相乗スコアは、２つの化合物間の正の相互作用を示す。これらのデータは、実施例７に開示する方法に従い入手した。 ＫＬＮ２０５細胞（扁平上皮細胞癌）で観察される、ＳＯＳ１阻害剤化合物ＳＯＳ１－（Ａ）（ＲＭＣ－０３３１とも呼ばれる）、及び、ＲＡＳＭＵＬＴＩ（ＯＮ）阻害剤化合物ＲＡＳ－（Ｄ）の、インビトロでの併用効果を示す、Ｌｏｅｗｅ ３Ｄ応答表面プロットである。プロットの任意の点における、５を上回る相乗スコアは、２つの化合物間の正の相互作用を示す。これらのデータは、実施例７に開示する方法に従い入手した。 Ａ：ＳＨＰ２内での変異を活性化し、ＳＨＰ２アロステリック阻害剤（ＲＭＣ－４５５０）による阻害に対する感度を下げるが、ＳＯＳ１阻害剤（化合物ＳＯＳ１－（Ａ））に対する感度を維持することを示すグラフである。ΔＧｏｐが低いほど、より強力な活性化を示し、ＳＨＰ２阻害に対する細胞の感度は、ＳＨＰ２活性化変異のエネルギー量（ΔＧｏｐ）と相関する。対照的に、ＳＯＳ１阻害に対する細胞の感度は、試験したＳＨＰ２変異全てにおいて維持される。Ｂ：異なるＳＨＰ２変異を有する細胞における、ＲＭＣ－４５５０及び化合物ＳＯＳ１－（Ａ）のＩＣ５０濃度を示す表である。表に示すように、Ｅ７６Ｋなどの変異を強力に活性化するには、高濃度のアロステリックＳＨＰ２阻害剤により応答を実現する必要があるが、試験したＳＨＰ２変異全てにおける応答を実現するのに必要なのは、比較的低濃度のＳＯＳ１阻害剤である。これらのデータは、実施例１に開示する方法に従い入手した。 免疫無防備化マウスの同系マウス細胞株ＬＮ２２９．Ｅ７６Ｋにて、ＳＨＰ２変異Ｅ７６Ｋを活性化する文脈では、ＳＯＳ１阻害剤がインビボで腫瘍増殖阻害を駆動するということを示すグラフである。これらのデータは、実施例８に開示する方法に従い入手した。 免疫応答性マウスの同系マウス細胞株ＰＡＮ０２において、ＳＨＰ２変異Ｇ５０３Ｖを活性化するという文脈では、ＳＯＳ１阻害剤がインビボで腫瘍増殖阻害を、単独で及び組み合わせて駆動するということを示すグラフである。これらのデータは、実施例９に開示する方法に従い入手した。 免疫応答性マウスの同系マウス細胞株ＰＡＮ０２において、ＳＨＰ２変異Ｇ５０３Ｖを活性化するという文脈では、ＳＯＳ１阻害剤がインビボで腫瘍増殖阻害を、単独で及び組み合わせて駆動するということを示すグラフである。これらのデータは、実施例１０に開示する方法に従い入手した。 免疫無防備化マウスの同系マウス細胞株ＬＮ２２９．Ｅ７６Ｋにて、ＳＨＰ２変異Ｅ７６Ｋを活性化する文脈では、ＳＯＳ１阻害剤がインビボで腫瘍増殖阻害を、単独で及び組み合わせで駆動するということを示すグラフである。これらのデータは、実施例１１に開示する方法に従い入手した。 免疫応答性マウスの同系マウス細胞株ＰＡＮ０２において、ＳＨＰ２変異Ｇ５０３Ｖを活性化するという文脈では、ＳＯＳ１阻害剤がインビボで腫瘍増殖阻害を、単独で及び組み合わせて駆動するということを示すグラフである。これらのデータは、実施例１２に開示する方法に従い入手した。 免疫応答性マウスの同系マウス細胞株ＰＡＮ０２において、ＳＨＰ２変異Ｇ５０３Ｖを活性化するという文脈では、ＳＯＳ１阻害剤がインビボで腫瘍増殖阻害を、単独で及び組み合わせて駆動するということを示すグラフ及び表である。これらのデータは、実施例１３に開示する方法に従い入手した。 免疫応答性マウスの同系マウス細胞株ＰＡＮ０２において、ＳＨＰ２変異Ｇ５０３Ｖを活性化するという文脈では、ＳＯＳ１阻害剤がインビボで腫瘍増殖阻害を、単独で及び組み合わせて駆動するということを示すグラフ及び表である。これらのデータは、実施例１３に開示する方法に従い入手した。 免疫応答性マウスの同系マウス細胞株ＰＡＮ０２において、ＳＨＰ２変異Ｇ５０３Ｖを活性化するという文脈では、ＳＯＳ１阻害剤がインビボで腫瘍増殖阻害を、単独で及び組み合わせて駆動するということを示すグラフ及び表である。これらのデータは、実施例１３に開示する方法に従い入手した。 免疫応答性マウスの同系マウス細胞株ＰＡＮ０２において、ＳＨＰ２変異Ｇ５０３Ｖを活性化するという文脈では、ＳＯＳ１阻害剤がインビボで腫瘍増殖阻害を、単独で及び組み合わせて駆動するということを示すグラフ及び表である。これらのデータは、実施例１３に開示する方法に従い入手した。 免疫応答性マウスの同系マウス細胞株ＰＡＮ０２において、ＳＨＰ２変異Ｇ５０３Ｖを活性化するという文脈では、ＳＯＳ１阻害剤がインビボで腫瘍増殖阻害を、単独で及び組み合わせて駆動するということを示すグラフ及び表である。これらのデータは、実施例１３に開示する方法に従い入手した。 免疫応答性マウスの同系マウス細胞株ＰＡＮ０２において、ＳＨＰ２変異Ｇ５０３Ｖを活性化するという文脈では、ＳＯＳ１阻害剤がインビボで腫瘍増殖阻害を、単独で及び組み合わせて駆動するということを示すグラフ及び表である。これらのデータは、実施例１３に開示する方法に従い入手した。
本開示の詳細は、下記添付の説明に記載される。本明細書で説明されるものと同様または同等の方法及び材料を本開示の実践または試験において使用することができるが、ここでは例示の方法及び材料について説明する。本開示の他の特長、目的、及び利点は、説明及び特許請求の範囲から明らかとなるであろう。本明細書及び添付の特許請求の範囲において、文脈が別途明確に指示しない限り、単数形は複数形も含む。別途定義されない限り、本明細書で使用されるすべての技術用語及び科学用語は、本開示が属する技術分野の当業者に一般的に理解されるのと同じ意味を有する。本明細書で引用される全ての特許及び出版物は、参照によりそれらの全体が本明細書に組み込まれる。
用語
冠詞「ａ」及び「ａｎ」は、本開示において、その冠詞の文法的目的語の１つまたは複数（すなわち、少なくとも１つ）を指すために使用される。例として、「要素（ａｎ ｅｌｅｍｅｎｔ）」は、１つの要素または複数の要素を意味する。
「及び／または」という用語は、別途示されない限り、本開示において「及び」または「または」のいずれかを意味するために使用される。「または」という用語の使用は、選択肢のみを指すことが明示的に示されない限り、または選択肢が相互排他的でない限り、「及び／または」を意味するために使用されるが、本開示は、選択肢及び「及び／または」のみを指す定義を支持する。
本明細書で使用される場合、「約」という用語は、値が、値を決定するために用いられるデバイスまたは方法の誤差の標準偏差を含むことを示すために使用される。特定の実施形態では、「約」という用語は、別途記載のない限り、または別途内容から明らかでない限り（例えば、そのような数が可能な値の１００％を超え得る場合）、記載された値のいずれかの方向（上回るまたは下回る）において、２５％、２０％、１９％、１８％、１７％、１６％、１５％、１４％、１３％、１２％、１１％、１０％、９％、８％、７％、６％、５％、４％、３％、２％、１％以下に含まれる値の範囲を指す。
本明細書で開示する化合物の薬学的に許容される塩は、本発明により想倒される。代表的な「薬学的に許容される塩」には、例えば、水溶性及び水不溶性塩、例えば、酢酸塩、アムソン酸塩（４，４－ジアミノスチルベン－２，２－二硫酸塩）、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩、重硫酸塩、重酒石酸塩、ホウ酸塩、臭化物、酪酸塩、カルシウム、エデト酸カルシウム、カンシル酸、炭酸塩、塩化物、クエン酸塩、クラブラン酸塩、二塩酸塩、エデト酸塩、エジシル酸塩、エストル酸塩、エシル酸塩、フィウナル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニル酸塩、ヘキサフルオロリン酸塩、ヘキシルレゾルシン酸塩、ヒドラバミン、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリン酸塩、マグネシウム、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メチル臭化物、メチル硝酸塩、メチル硫酸塩、ムケート（ｍｕｃａｔｅ）、ナプシル酸塩、硝酸塩、Ｎ－メチルグルカミンアンモニウム塩、３－ヒドロキシ－２－ナフトエ酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩（１，１－メテン－ビス－２－ヒドロキシ－３－ナフトエ酸塩、エンボン酸塩）、パントテン酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、ピクリン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、プロピオン酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、スルホサリチル酸塩、スラメート（ｓｕｒａｍａｔｅ）、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩、トシル酸塩、トリエチオジド、及び吉草酸塩が挙げられる。
「治療に有効な量」は、化合物に関連して使用される場合、本明細書に記載されている対象における疾患を治療または予防するのに有効な量である。
本開示は、有効量の開示される化合物と、医薬的に許容される担体と、を含む、医薬組成物も含む。本開示で使用される場合、「担体」という用語は、賦形剤及び希釈剤を包含し、対象のある臓器または身体の一部から別の臓器または身体の一部への医薬剤の運搬または輸送に関与する材料、組成物、またはビヒクル、例えば、液体もしくは固体充填剤、希釈剤、賦形剤、溶媒、または封入材料を意味する。
対象に関する「治療」という用語は、対象の障害の少なくとも１つの症状の改善を指す。治療には、障害の治癒、改善、または少なくとも部分的な寛解が含まれる。
対象に関する「予防する」または「予防」という用語は、対象が疾患または障害に罹患することを防ぐことを指す。予防することには、予防的治療が含まれる。例えば、予防には、対象が疾患に罹患する前に本明細書に開示される化合物を対象に投与することが含まれ得、この投与が、対象が疾患に罹患することを防ぐ。
「阻害」及び「低減」という用語、またはこれらの用語の任意の変形には、所望の結果を達成するための任意の測定可能なまたは完全な阻害が含まれる。例えば、正常値と比較して、約、最大約、または少なくとも約５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９９％以上、またはそこから導出可能な任意の範囲で減少した、活性（例えば、ＳＯＳ１：Ｒａｓファミリータンパク質結合活性）の低減があり得る。
「障害」という用語は、本開示において、別途指示されない限り、疾患、状態、または病気という用語を意味するように使用され、それらと互換的に使用される。
「投与する」、「投与すること」、または「投与」という用語は、本開示で使用される場合、開示される化合物または開示される化合物の医薬的に許容される塩または組成物を対象に直接投与するか、あるいは対象の体内に当量の活性化合物を形成し得るその化合物のプロドラッグ誘導体もしくは類似体またはその化合物の医薬的に許容される塩または組成物を対象に投与するかのいずれかを指す。
「患者」または「対象」は、哺乳動物、例えば、ヒト、マウス、ラット、モルモット、イヌ、ネコ、ウマ、ウシ、ブタ、または非ヒト霊長類、例えば、サル、チンパンジー、ヒヒ、または赤毛猿である。
本明細書で使用する場合、用語「試料」または「生体試料」とは、特定の分子、例えば野生型に対して試験され得る、対象、例えば、ヒト対象または患者から入手される試料を意味する。試料としては、生検；組織；細胞；口腔スワブ試料；血清、血漿、尿、唾液、大脳脊髄液、涙、胸水などの体液が挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書で使用する場合、用語「阻害剤」とは、生体分子（例えば、タンパク質、核酸）が、反応を完了または開始しないようにする化合物を意味する。阻害剤は、例えば、競合的、不競合的、または非競合的手段により、反応を阻害することができる。その結合メカニズムに関して、阻害剤は、不可逆的な阻害剤または可逆的な阻害剤であることができる。例示的な阻害剤としては、核酸、ＤＮＡ、ＲＮＡ、ｓｈＲＮＡ、ｓｉＲＮＡ、タンパク質、タンパク質模倣物、ペプチド、ペプチド模倣物、抗体、低分子、化学物質、酵素、受容体、またはタンパク質の結合部位を模倣する、例えば、シグナル形質導入に関与する類似体、治療剤、医薬組成物、薬剤、及びこれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、阻害剤は、低分子、例えば、低分子量有機化合物、例えば、１２００ダルトン（Ｄａ）未満の分子量（Ｍｗ）を有する有機化合物である。いくつかの実施形態では、ＭＷは１１００Ｄａ未満である。いくつかの実施形態では、ＭＷは１０００Ｄａ未満である。いくつかの実施形態では、ＭＷは９００Ｄａ未満である。いくつかの実施形態では、低分子のＭＷの範囲は、８００Ｄａ～１２００Ｄａである。低分子阻害剤としては、環式及び非環式化合物が挙げられる。低分子阻害剤としては、天然生成物、ならびにそれらの誘導体及び類似体が挙げられる。低分子阻害剤は、例えば、標的タンパク質のアミノ酸側鎖と共有架橋を形成することが可能な、共有架橋基を含むことができる。いくつかの実施形態では、阻害剤は、細胞内の機能性タンパク質の量を減少させるｓｉＲＮＡを含むがこれに限定されない核酸分子であることができる。したがって、特定のタンパク質、例えば、ＳＨＰ２またはＳＯＳ１「を阻害することが可能」であると言われる化合物は、任意のそのような阻害剤を含む。
本明細書で使用する場合、用語「変異」とは、核酸またはポリペプチドの変更をもたらす、核酸またはポリペプチドの任意の修飾を示す。用語「変異」としては、例えば、点突然変異、ポリヌクレオチド内の単独または複数の残基の欠失、または、ポリヌクレオチド内の単独または複数の残基の挿入を挙げることができ、遺伝子のタンパク質コード領域内で生じる変更、加えて、タンパク質コード領域の外の領域、例えば、限定されるものではないが、制御またはプロモーター配列での変更、加えて、増幅、及び／または染色体破壊もしくは転座を含む。
用語「ＳＨＰ２」とは、「Ｓｒｃ相同性２ドメイン含有タンパク質チロシンホスファターゼ２」を意味し、ＳＨ－ＰＴＰ２、ＳＨ－ＰＴＰ３、Ｓｙｐ、ＰＴＰ１Ｄ、ＰＴＰ２Ｃ、ＳＡＰ－２、またはＰＴＰＮ１１としてもまた知られている。ＳＨＰ２は、ＰＴＰＮ１１遺伝子によってコードされる非受容体タンパク質チロシンホスファターゼであり、増殖、分化、細胞周期の維持、及び移動などの複数の細胞機能に寄与する。ＳＨＰ２は、ＲＡＳマイトジェン活性化タンパク質キナーゼ（ＭＡＰＫ）、ＪＡＫ－ＳＴＡＴ、及び／またはホスホイノシトール３－キナーゼ－ＡＫＴ経路を介したシグナル伝達に関与する。ＳＨＰ２は、２つのＮ末端Ｓｒｃ相同性２ドメイン（Ｎ－ＳＨ２及びＣ－ＳＨ２）、触媒ドメイン（ＰＴＰ）、及びＣ末端テールを有する。２つのＳＨ２ドメインは、ＳＨＰ２の細胞内局在及び機能調節を制御する。この分子は、Ｎ－ＳＨ２ドメイン及びＰＴＰドメインの両方からの残基に関与する結合ネットワークによって安定化された、不活性な自己阻害型コンフォメーションで存在する。例えばＲＴＫを介して作用するサイトカインまたは増殖因子による刺激は、触媒部位の曝露につながり、ＳＨＰ２の酵素的活性化をもたらす。
用語「アロステリックＳＨＰ２阻害剤」とは、酵素の活性部位以外の部位において、ＳＨＰ２への結合を介してＳＨＰ２を阻害可能な剤（例えば、低分子化合物（例えば、７５０Ｄａ未満））を意味する。
ＳＨＰ２変異を言及して用いられる場合の、用語「阻害剤耐性変異」とは、ＳＨＰ２阻害剤による阻害に対して、ＳＨＰ２ポリペプチド不応性または耐性を付与するＳＨＰ２変異を意味する。したがって、いくつかの実施形態では、ＳＨＰ２ポリペプチド内の阻害剤耐性変異は、阻害剤耐性変異が存在しないことのみが異なる、同様のＳＨＰ２ポリペプチド上で阻害剤が有する効果と比較して、ＳＨＰ２阻害剤がＳＨＰ２ポリペプチド上で有する阻害効果を低下させる。このような活性は、当該技術分野において既知の、または、本明細書で開示する、任意の好適な活性アッセイを使用して測定することができる。いくつかの実施形態では、ＳＨＰ２ポリペプチド内の阻害剤耐性変異は、ＳＨＰ２阻害剤がＳＨＰ２ポリペプチドの活性に対して有する、検出可能なあらゆる阻害効果を消失させ、ここで、阻害剤は、阻害剤耐性変異が存在しないことのみが異なる、同様のＳＨＰ２ポリペプチドにおける、検出可能な阻害効果を有する。このような阻害剤耐性変異としては、ＳＨＰ２の自己阻害化コンフォメーションを不安定化させる変異が挙げられるが、これら限定されない。阻害剤耐性変異は、アロステリック阻害剤耐性変異であることができる。
本明細書で使用する場合、用語「ＳＨＰ２変異を活性化する」もしくは「ＳＨＰ２の活性化された変異」、または同様のものは、変異の開口自由エネルギー（ｆｒｅｅ ｅｎｅｒｇｙ ｏｆ ｏｐｅｎｉｎｇ）（ΔＧｏｐ）により測定される、ＳＨＰ２の自己阻害化コンフォメーションを不安定化させるＳＨＰ２の変異を意味する。野生型ＳＨＰ２は、２．８ｋｃａｌ／ｍｏｌのΔＧｏｐを有する。変異体ＳＨＰ２において、２．８を下回るΔＧｏｐの値は活性化を示し、値が低いほど、強い活性化を示す。弱い活性化ＳＨＰ２変異体は、野生型ＳＨＰ２を下回り、１．５ｋｃａｌ／ｍｏｌ以下のΔＧｏｐを有するものと定義される。適度な活性化ＳＨＰ２変異体は、野生型を下回り、１．５ｋｃａｌ／ｍｏｌ～２．２４ｋｃａｌ／ｍｏｌのΔＧｏｐを有し、強力な活性化ＳＨＰ２変異は、野生型を下回り、２．２４ｋｃａｌ／ｍｏｌを上回るΔＧｏｐを有する。ΔＧｏｐの測定法は実施例４で示す。
ＳＨＰ２変異を言及して用いられる場合の、用語「アロステリック阻害剤耐性変異」とは、ＳＨＰ２アロステリック阻害剤による阻害に対して、ＳＨＰ２ポリペプチド不応性または耐性を付与するＳＨＰ２変異を意味する。したがって、いくつかの実施形態では、ＳＨＰ２ポリペプチド内のアロステリック阻害剤耐性変異は、アロステリック阻害剤耐性変異が存在しないことのみが異なる、同様のＳＨＰ２ポリペプチド上で阻害剤が有する効果と比較して、ＳＨＰ２アロステリック阻害剤がＳＨＰ２ポリペプチド上で有する阻害効果を低下させる。このような活性は、当該技術分野において既知の、または、本明細書で開示する、任意の好適な活性アッセイを使用して測定することができる。いくつかの実施形態では、ＳＨＰ２ポリペプチド内のアロステリック阻害剤耐性変異は、ＳＨＰ２アロステリック阻害剤がＳＨＰ２ポリペプチドの活性に対して有する、検出可能なあらゆる阻害効果を消失させ、ここで、阻害剤は、アロステリック阻害剤耐性変異が存在しないことのみが異なる、同様のＳＨＰ２ポリペプチドにおける、検出可能な阻害効果を有する。このようなアロステリック阻害剤耐性変異としては、ＳＨＰ２の自己阻害化コンフォメーションを不安定化させる変異が挙げられるが、これら限定されない。いくつかの実施形態では、ＳＨＰ２変異内のアロステリック阻害剤耐性変異は、本明細書で記載する変異である。
用語「ＳＯＳ」（例えば、「ＳＯＳ変異」は、ＳＯＳ遺伝子を意味し、これは、当該技術分野において既知であり、受容体型チロシンキナーゼにより活性化され、ＲＡＳのＧＴＰ負荷及びシグナル伝達を促進する、ＲＡＳグアニンヌクレオチド交換因子タンパク質を含む。用語ＳＯＳとしては、ＧＴＰによる、Ｒａｓ結合ＧＤＰの交換を促進する、あらゆるＳＯＳホモログが挙げられる。特定の実施形態では、ＳＯＳは特に、「サン・オブ・セブンレスホモログ１」（「ＳＯＳ１」）を意味する。ＳＯＳ１は、ＲＡＳファミリータンパク質の変異以外のメカニズムを介して、がんにおけるＲＡＳファミリータンパク質シグナル伝達の活性化に決定的に関与する。ＳＯＳ１は、アダプタータンパク質Ｇｒｂ２と相互作用し、結果として生じるＳＯＳ１／Ｇｒｂ２複合体は、活性化／リン酸化受容体チロシンキナーゼ（例えば、ＥＧＦＲ、ＥｒｂＢ２、ＥｒｂＢ３、ＥｒｂＢ４、ＰＤＧＦＲ－Ａ／Ｂ、ＦＧＦＲ１／２／３、ＩＧＦ１ Ｒ、ＩＮＳＲ、ＡＬＫ、ＲＯＳ、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、ＴｒｋＣ、ＲＥＴ、ｃ－ＭＥＴ、ＶＥＧＦＲ１／２／３、ＡＸＬ）と結合する（Ｐｉｅｒｒｅ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，２０１１，８２（９）：１０４９－５６）。ＳＯＳ１はまた、Ｔ細胞受容体（ＴＣＲ）、Ｂ細胞受容体（ＢＣＲ）、及び単球コロニー刺激因子受容体などの他のリン酸化細胞表面受容体にも動員される（Ｓａｌｏｊｉｎ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２０００，２７５（８）：５９６６－７５）。ＲＡＳファミリータンパク質の近位にある形質膜へのＳＯＳ１のこの局在化により、ＳＯＳ１はＲＡＳファミリータンパク質の活性化を促進することができる。ＲＡＳファミリータンパク質のＳＯＳ１活性化はまた、慢性骨髄性白血病において一般的に見られるＢＣＲ－ＡＢＬ腫瘍性タンパク質とのＳＯＳ１／Ｇｒｂ２の相互作用によっても媒介され得る（Ｋａｒｄｉｎａｌ ｅｔ ａｌ．，２００１，Ｂｌｏｏｄ，９８：１７７３－８１，Ｓｉｎｉ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔ．Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ．，２００４，６（３）：２６８－７４）。ＳＯＳ１はまた、ＧＴＰアーゼＲＡＣ１（Ｒａｓ関連Ｃ３ボツリヌス毒素基質１）の活性化のためのＧＥＦでもある（Ｉｎｎｏｃｅｎｔｉ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ．，２００２，１５６（１）：１２５－３６）。ＲＡＣ１は、ＲＡＳファミリータンパク質と同様に、様々なヒトのがん及び他の疾患の病因に関与している（Ｂｉｄ ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌ．Ｃａｎｃｅｒ Ｔｈｅｒ．２０１３，１２（１０）：１９２５－３４）。哺乳動物細胞におけるＳＯＳ１のホモログであるＳｏｎ ｏｆ Ｓｅｖｅｎｌｅｓｓ ２（ＳＯＳ２）はまた、ＲＡＳファミリータンパク質の活性化のためのＧＥＦとしても機能する（Ｐｉｅｒｒｅ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，２０１１，８２（９）：１０４９－５６、Ｂｕｄａｙ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｉｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ．，２００８，１７８６（２）：１７８－８７）。マウスノックアウトモデルの公開データは、成体マウスの恒常性におけるＳＯＳ１及びＳＯＳ２の重複した役割を示唆している。マウスにおけるＳＯＳ１の生殖細胞系列ノックアウトは、中期胎生期の致死をもたらすが（Ｑｉａｎ ｅｔ ａｌ．，ＥＭＢＯ Ｊ．，２０００，１９（４）：６４２－５４）、全身状態ＳＯＳ１ノックアウト成体マウスは生存可能である（Ｂａｌｔａｎａｓ ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．，２０１３，３３（２２）：４５６２－７８）。ＳＯＳ２遺伝子標的化は、マウスにいかなる明白な表現型ももたらさなかった（Ｅｓｔｅｂａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．，２０００，２０（１７）：６４１０－３）。対照的に、ＳＯＳ１及びＳＯＳ２の二重ノックアウトは、成体マウスにおける急速な致死につながる（Ｂａｌｔａｎａｓ ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．，２０１３，３３（２２）：４５６２－７８）。これらの公開データは、個別のＳＯＳアイソフォームの選択的標的化（例えば、選択的ＳＯＳ１標的化）が、ＳＯＳ１／ＲＡＳファミリータンパク質駆動がん（または他のＳＯＳ１／ＲＡＳファミリータンパク質病理）と正常な細胞及び組織との間の治療指数を達成するために十分に許容され得ることを示唆している。ＳＯＳ１の触媒部位のＲＡＳファミリータンパク質への結合の選択的な薬理学的阻害により、ＲＡＳファミリータンパク質のＧＴＰ結合型へのＳＯＳ１媒介型活性化を防ぐことが期待される。そのようなＳＯＳ１阻害剤化合物は、結果的にＲＡＳファミリータンパク質の下流の細胞におけるシグナル伝達（例えば、ＥＲＫリン酸化）を阻害することが期待されている。ＲＡＳファミリータンパク質への依存に関連するがん細胞（例えば、ＫＲＡＳ変異体がん細胞株）において、ＳＯＳ１阻害剤化合物は、抗がん効果（例えば、増殖、生存、転移などの阻害）を送達することが期待されている。ＳＯＳ１：ＲＡＳファミリータンパク質結合（ナノモルレベルＩＣ５０値）及び細胞内のＥＲＫリン酸化（ナノモルレベルＩＣ５０値）の阻害に対する高い効力は、ＳＯＳ１阻害剤化合物の望ましい特性である。さらに、ＳＯＳ１阻害剤化合物の望ましい特性は、ＳＯＳ２よりもＳＯＳ１を選択的に阻害することであろう。この結論は、上述したような、ＳＯＳ１ノックアウトマウスの生存可能な表現型及びＳＯＳ１／ＳＯＳ２二重ノックアウトマウスの致死性に基づいている。
本明細書で使用する場合、「ＳＯＳ１阻害剤」とは、ＳＯＳ１を阻害可能な任意の剤（例えば、低分子（例えば、７５０Ｄａ未満））を意味する。ＳＯＳ１阻害剤としては、選択的ＳＯＳ１阻害剤、及び、他のタンパク質もまた阻害する阻害剤を挙げることができる。いくつかの実施形態では、ＳＯＳ１阻害剤は、ＳＯＳ２と比較してＳＯＳ１の阻害に関しては１０倍未満の選択性比率で、ＳＯＳ２もまた阻害することができる。いくつかの実施形態では、ＳＯＳ１阻害剤は、ＳＯＳ２と比較してＳＯＳ１の阻害に関しては、少なくとも３０倍超といった、少なくとも１０倍超の選択性比率で、ＳＯＳ１を選択的に阻害するであろう。
用語「ＲＡＳ経路」及び「ＲＡＳ／ＭＡＰＫ経路」は、本明細書では同じ意味で用いられ、ＲＡＳ（ならびに、その多様なアイソフォーム及びアレオタイプ）の活性化が、細胞の増殖、活性化、分化、可動化、及び他の機能的性質を決定する、様々な細胞エフェクター事象を駆動する中心的な事象である、様々な細胞表面増殖因子受容体の下流にあるシグナル形質導入カスケードを意味する。ＳＨＰ２は、正のシグナルを、増殖因子受容体からＲＡＳ活性化／脱活性化サイクルに運搬し、これは、ＧＴＰをＲＡＳにロードして、機能的に活性な、ＧＴＰが結合したＲＡＳを産生するグアニンヌクレオチド交換因子（ＳＯＳ１などのＧＥＦ）、加えて、ＧＴＰのＧＤＰへの変換による、シグナルの終了を促進する、ＧＴＰ加速タンパク質（ＮＦ１などのギャップ）により制御される。このサイクルにより産生された、ＧＴＰが結合したＲＡＳは、ＲＡＦ及びＭＡＰキナーゼを含む一連のセリン／スレオニンキナーゼに、不可欠な正のシグナルを運搬し、ここから、さらなるシグナルが、様々な細胞エフェクター機能まで広まる。
用語「ＲＡＳ阻害剤」及び「ＲＡＳの阻害剤」は同じ意味で用いられ、ＲＡＳタンパク質を標的にする任意の阻害剤を意味する。様々な実施形態では、これらの用語は、ＲＡＳ（ＯＦＦ）及びＲＡＳ（ＯＮ）阻害剤、例えば、ＫＲＡＳ（ＯＦＦ）及びＫＲＡＳ（ＯＮ）阻害剤などを含む。ＲＡＳ阻害剤は、ＭＲＴＸ１１３３、または、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、異性体（例えば、立体異性体）、プロドラッグ、もしくは互変異性体であることができる。用語「ＲＡＳ（ＯＦＦ）阻害剤」とは、そのＧＤＰ結合「オフ」位置において、ＲＡＳタンパク質に結合する任意の阻害剤を意味する。用語「ＲＡＳ（ＯＮ）阻害剤」とは、そのＧＴＰ結合「オン」位置において、ＲＡＳタンパク質に結合する任意の阻害剤を意味する。
本明細書で使用する場合、用語「ＲＡＳ（ＯＮ）阻害剤」とは、ＧＴＰが結合した活性化状態のＲＡＳを標的にする、即ち、これに選択的に結合する、または、これを選択的に阻害する（例えば、ＧＤＰが結合した不活性状態のＲＡＳよりも選択的である）阻害剤を意味する。ＧＴＰが結合した活性化状態のＲＡＳの阻害としては、例えば、ＧＴＰが結合した活性化状態のＲＡＳからの発がん性シグナル伝達の阻害が挙げられる。いくつかの実施形態では、ＲＡＳ（ＯＮ）阻害剤は、ＧＴＰが結合した活性化状態のＲＡＳに選択的に結合する、及び、これを選択的に阻害する阻害剤である。特定の実施形態では、ＲＡＳ（ＯＮ）阻害剤もまた、（例えば、ＧＴＰが結合した活性化状態のＲＡＳよりも、低い親和性、または阻害定数で）ＧＤＰが結合した不活性状態のＲＡＳに結合することができる、または、これを阻害することができる。用語「ＫＲＡＳ（ＯＮ）阻害剤」とは、その、ＧＴＰ結合「オン」位置において、ＫＲＡＳに結合する任意の阻害剤を意味する。
本明細書で使用する場合、用語「ＲＡＳ（ＯＦＦ）阻害剤」とは、ＧＤＰが結合した不活性状態のＲＡＳを標的にする、即ち、これに選択的に結合する、またはこれを阻害する（例えば、ＧＴＰが結合した活性状態のＲＡＳに対して選択的である）阻害剤を意味する。ＧＤＰが結合した不活性状態のＲＡＳの阻害としては、例えば、ＧＤＰのＧＴＰでの交換を阻害することによって不活性状態を隔離することで、ＲＡＳの、活性なコンフォメーションの適合を阻害することが挙げられる。特定の実施形態では、ＲＡＳ（ＯＦＦ）阻害剤は、（例えば、ＧＤＰが結合した不活性状態のＲＡＳよりも、低い親和性、または阻害定数で）ＧＴＰが結合した活性化状態のＲＡＳにもまた結合することができる、または、これを阻害することができる。
用語「ＫＲＡＳ（ＯＦＦ）阻害剤」とは、その、ＧＤＰ結合「オフ」位置において、ＫＲＡＳに結合する任意の阻害剤を意味する。用語「ＫＲＡＳ（ＯＦＦ）阻害剤」への言及は、ＡＭＧ ５１０及びＭＲＴＸ８４９、または、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、異性体（例えば、立体異性体）、プロドラッグ、もしくは互変異性体を含む。いくつかの実施形態では、用語「ＫＲＡＳ（ＯＦＦ）阻害剤」への言及は、以下の特許出願：ＷＯ２０２０１１８０６６、ＷＯ２０２０１１３０７１、ＷＯ２０２０１０６６４７、ＷＯ２０２０１０６６４０、ＷＯ２０２０１０２７３０、ＷＯ２０２０１０１７３６、ＷＯ２０２００９７５３７、ＷＯ２０２００８６７３９、ＷＯ２０２００１８２８２、ＷＯ２０２００５０８９０、ＷＯ２０２００４７１９２、ＷＯ２０２００３５０３１、ＷＯ２０２００３３４１３、ＷＯ２０２００２８７０６、ＷＯ２０１９２４１１５７、ＷＯ２０１９２３４４０５、ＷＯ２０１９２３２４１９、ＷＯ２０１９２２７０４０、ＷＯ２０１９２１７９３３、ＷＯ２０１９２１７６９１、ＷＯ２０１９２１７３０７、ＷＯ２０１９２１５２０３、ＷＯ２０１９２１３５２６、ＷＯ２０１９２１３５１６、ＷＯ２０１９２０４４４２、ＷＯ２０１９２０４４４９、ＷＯ２０１９２０４５０５、ＷＯ２０１９１５５３９９、ＷＯ２０１９１５０３０５、ＷＯ２０１９１３７９８５、ＷＯ２０１９１１０７５１、ＷＯ２０１９０９９５２４、ＷＯ２０１９０５５５４０、ＷＯ２０１９０５１２９１、ＷＯ２０１８２３７０８４、ＷＯ２０１８２１８０７０、ＷＯ２０１８２１７６５１、ＷＯ２０１８２１８０７１、ＷＯ２０１８２１８０６９、ＷＯ２０１８２１２７７４、ＷＯ２０１８２０６５３９、ＷＯ２０１８１９５４３９、ＷＯ２０１８１４３３１５、ＷＯ２０１８１４０６００、ＷＯ２０１８１４０５９９、ＷＯ２０１８１４０５９８、ＷＯ２０１８１４０５１４、ＷＯ２０１８１４０５１３、ＷＯ２０１８１４０５１２、ＷＯ２０１８１１９１８３、ＷＯ２０１８１１２４２０、ＷＯ２０１８０６８０１７、ＷＯ２０１８０６４５１０、ＷＯ２０１８０１１３５１、ＷＯ２０１８００５６７８、ＷＯ２０１７２０１１６１、ＷＯ２０１７１９３７３７０、ＷＯ２０１７１７２９７９、ＷＯ２０１７１１２７７７、ＷＯ２０１７１０６５２０、ＷＯ２０１７０９６０４５、ＷＯ２０１７１００５４６、ＷＯ２０１７０８７５２８、ＷＯ２０１７０７９８６４、ＷＯ２０１７０５８８０７、ＷＯ２０１７０５８８０５、ＷＯ２０１７０５８７２８、ＷＯ２０１７０５８９０２、ＷＯ２０１７０５８７９２、ＷＯ２０１７０５８７６８、ＷＯ２０１７０５８９１５、ＷＯ２０１７０１５５６２、ＷＯ２０１６１７９５５８、ＷＯ２０１６１７６３３８、ＷＯ２０１６１６８５４０、ＷＯ２０１６１６４６７５、ＷＯ２０１６１００５４６、ＷＯ２０１６０４９５６８、ＷＯ２０１６０４９５２４、ＷＯ２０１５０５４５７２、ＷＯ２０１４１５２５８８、ＷＯ２０１４１４３６５９、及びＷＯ２０１３１５５２２３、または、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、異性体（例えば、立体異性体）、プロドラッグ、もしくは互変異性体のうちのいずれか１つに開示された、任意のそのようなＫＲＡＳ（ＯＦＦ）阻害剤を含み、これらそれぞれの全体が、本明細書に参照により組み込まれている。
本明細書で使用する場合、用語「ＲＡＳ（ＯＮ）ＭＵＬＴＩ阻害剤」とは、以下の位置：１２、１３、５９、６１、または１４６のうちの１つにおいてミスセンス変異を有する、少なくとも３つのＲＡＳバリアントのＲＡＳ（ＯＮ）阻害剤を意味する。いくつかの実施形態では、ＲＡＳ（ＯＮ）ＭＵＬＴＩ阻害剤とは、以下の位置：１２、１３、及び６１のうちの１つにおいてミスセンス変異を有する、少なくとも３つのＲＡＳバリアントのＲＡＳ（ＯＮ）阻害剤を意味する。
ＲＡＳ（ＯＦＦ）阻害剤に関する、本明細書のいずれかの実施形態では、このようなＲＡＳ（ＯＦＦ）阻害剤は、以下の特許公報：ＷＯ２０２１０４１６７１に開示されているＲＡＳ阻害剤により置換することができ、当該明細書は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれている。いくつかの実施形態では、このような置換ＲＡＳ阻害剤は、ＭＲＴＸ１１３３、または、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、異性体（例えば、立体異性体）、プロドラッグ、もしくは互変異性体である。
例示的なＲＡＳ（ＯＦＦ）阻害剤としては、限定されるものではないが、以下のもの：
ＡＭＧ ５１０：
Figure 2023541236000001
 ＭＲＴＸ８４９：
Figure 2023541236000002
 ＭＲＴＸ１２５７：
Figure 2023541236000003
 ＡＲＳ－８５３：
Figure 2023541236000004
 ＡＲＳ－１６２０：
Figure 2023541236000005
 または、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、異性体（例えば、立体異性体）、プロドラッグ、もしくは互変異性体が挙げられる。
細胞の「サブタイプ」（例えば、ＫＲＡＳＧ１２Ｃサブタイプ、ＫＲＡＳＧ１２Ｓサブタイプ、ＫＲＡＳＧ１２Ｄサブタイプ、ＫＲＡＳＧ１２Ｖサブタイプ）への言及は、細胞が、示したタイプのタンパク質において、変化をコードする遺伝子変異を含有することを意味する。例えば、「ＫＲＡＳＧ１２Ｃサブタイプ」として分類される細胞は、位置１２にて、システインによるグリシンのアミノ酸置換（Ｇ１２Ｃ）をコードする、少なくとも１つのＫＲＡＳアレルを含有し、同様に、特定のサブタイプ（例えば、ＫＲＡＳＧ１２Ｄ、ＫＲＡＳＧ１２Ｓ、及びＫＲＡＳＧ１２Ｖサブタイプ）の他の細胞は、示した変異（例えば、それぞれ、ＫＲＡＳＧ１２Ｄ変異、ＫＲＡＳＧ１２Ｓ変異、またはＫＲＡＳＧ１２Ｖ変異）を有する、少なくとも１つのアレルを含有する。特に断りのない限り、本明細書で言及される、全てのアミノ酸位置置換（例えば、ＫＲＡＳＧ１２Ｃにおける「Ｇ１２Ｃ」など）は、言及したタンパク質のヒトバージョンにおける置換に対応する、即ち、ＫＲＡＳＧ１２Ｃは、ヒトＫＲＡＳの位置１２における、Ｇ→Ｃ置換を意味する。
本明細書で使用する場合、「ＲＡＳｏｐａｔｈｙ」とは、ＲＡＳ経路の一部である遺伝子での変化により引き起こされる、遺伝条件の群である。例えば、Ｒａｕｅｎ，Ａｎｎ Ｒｅｖ Ｇｅｎｏｍｉｃｓ Ｈｕｍａｎ Ｇｅｎｅｔｉｃｓ，１４：３５５（２０１３）を参照されたい。非限定例としては、神経線維腫症１型（ＮＦ１）、ヌーナン症候群（ＮＳ）、多発性黒子を伴うヌーナン症候群（ＮＳＭＬ）、毛細血管奇形－動静脈奇形症候群（ＣＭ－ＡＶＭ）、コステロ症候群（ＣＳ）、心臓・顔・皮膚症候群（ＣＦＣ）、レジウス症候群、及び遺伝性歯肉線維腫症が挙げられる。
用語「単剤療法」とは、対象に単一の治療剤を、任意に、医薬組成物として投与することを含む治療方法を意味する。例えば、単剤療法は、１つの治療剤と、１種以上の薬学的に許容される担体、賦形剤、希釈剤、及び／または界面活性剤と、を含む、医薬組成物の投与を含むことができる。治療剤は、有効量で投与することができる。治療剤は、治療に有効な量で投与することができる。
用語「併用療法」とは、対象に、少なくとも２種の治療剤を、任意に、１種以上の医薬組成物として投与することを含む治療方法を意味する。例えば、併用療法は、少なくとも２種の治療剤と、１種以上の薬学的に許容される担体、賦形剤、希釈剤、及び／または界面活性剤と、を含む、単一の医薬組成物の投与を含むことができる。併用療法は、それぞれの組成物が、１種以上の治療剤と、１種以上の薬学的に許容される担体、賦形剤、希釈剤、及び／または界面活性剤と、を含む、２種以上の医薬組成物の投与を含むことができる。様々な実施形態では、治療剤のうちの少なくとも１つは、ＳＯＳ１阻害剤である。様々な実施形態では、治療剤のうちの少なくとも１つは、ＲＡＳ阻害剤である。２種類の剤は任意に、同時に（単一もしくは個別の組成物として）、または連続して（個別の組成物として）投与することができる。治療剤は、有効量で投与することができる。治療剤は、治療に有効な量で投与することができる。いくつかの実施形態では、１種以上の治療剤の有効量は、２種以上の治療薬を組み合わせる付加または相乗効果により、単剤療法として使用する際の同一治療剤の治療量よりも、併用療法で使用される際に少ないことができる。
治療方法
ＲＡＳ／ＭＡＰＫシグナル伝達経路の破壊は、多くの種類のがんにおける、異常成長及び増殖の一般的な駆動因子であり、ヌーナン症候群などの発達障害においてもまた示唆されている。本経路における発がん性超活性化は、ＲＡＳグアニンヌクレオチド交換因子（ＧＥＦ）及びＧＴＰａｓｅ－活性化タンパク質（ＧＡＰ）の破壊をもたらす変異などの、活性なＧＴＰ結合ＲＡＳ及び不活性ＧＤＰ結合ＲＡＳにおけるレベルの変化を介して生じることができる。ＳＨＰ２は、ＲＡＳの上流で機能する、ＰＴＰＮ１１遺伝子によりコードされる、非受容タンパク質チロシンホスファターゼである。ＳＨＰ２は、不活性ＲＡＳ－ＧＤＰをＲＡＳ－ＧＴＰに転換するＧＥＦである、ＳＯＳ１の活性化を介してのＲＡＳシグナル伝達を制御することができる。ＳＨＰ２またはＳＯＳ１のいずれかを標的化する阻害剤の開発は、ＲＡＳにより駆動されるがんの治療に対する、新興かつ魅力的なアプローチであり、このような候補のいくつかは現在、臨床試験を受けている。
本発明のいくつかの実施形態に従うと、ＳＨＰ２変異を有する細胞と関連する疾患または障害を有する対象は、当該対象に、治療に有効な量のＳＯＳ１阻害剤に投与することにより治療される。いくつかの態様では、ＳＨＰ２変異は、活性化形態のＳＨＰ２を誘発する。いくつかの実施形態では、対象は、ＳＨＰ２阻害剤を用いる前治療の後に、ＳＨＰ２変異を発現した。いくつかの実施形態では、対象は、アロステリックＳＨＰ２阻害剤を用いる以前の治療の後に、ＳＨＰ２変異を発現した。
いくつかの実施形態では、方法は、対象に、治療に有効な量の、ＲＡＳ（ＯＮ）阻害剤、ＲＡＳ（ＯＦＦ）阻害剤、ＭＲＴＸ１１３３、及びこれらの組み合わせからなる群から選択されるＲＡＳ阻害剤を投与することをさらに含む。いくつかの実施形態では、ＲＡＳ阻害剤は野生型ＲＡＳタンパク質を標的化する。いくつかの実施形態では、ＲＡＳタンパク質はＫＲＡＳである。いくつかの実施形態では、ＲＡＳ阻害剤はＲＡＳタンパク質変異を標的化する。いくつかの実施形態では、ＲＡＳタンパク質変異は、Ｇ１２、Ｇ１３、Ｑ６１、Ａ１４６、Ｋ１１７、Ｌ１９、Ｑ２２、Ｖ１４、Ａ５９、及びこれらの組み合わせからなる群から選択される位置に存在する。いくつかの実施形態では、変異は、Ｇ１２、Ｇ１３、及びＱ６１からなる群から選択される位置に存在する。いくつかの実施形態では、変異は、Ｇ１２Ｃ、Ｇ１２Ｄ、Ｇ１２Ａ、Ｇ１２Ｓ、Ｇ１２Ｖ、Ｇ１３Ｃ、Ｇ１３Ｄ、Ｑ６１Ｋ、及びＱ６１Ｌからなる群から選択される。
ＳＨＰ２変異
ＲＭＣ－４５５０などの、強力かつ選択性のアロステリックＳＨＰ２阻害剤は、広範囲のヒストタイプ及び遺伝子型にまたがり、ＲＡＳ－ＭＡＰＫシグナル伝達の破壊、細胞増殖の抑制、及び、腫瘍増殖阻害の誘発において、インビトロ及びインビボで効果的であることが証明されている。アロステリックＳＨＰ２阻害剤は、部分的には、ＲＡＳ ＧＥＦのＳＯＳ１及びＳＯＳ２の活性化を遮断するために、ＲＡＳ／ＭＡＰＫシグナル伝達経路により駆動されるがんの前臨床モデルにおいて効果的である。ＲＡＳ－ＭＡＰＫ経路について示す図１を参照されたい。しかしながら、アロステリックＳＨＰ２阻害剤を含むＳＨＰ２阻害剤は、活性化形態のＳＨＰ２タンパク質を誘発する、ＳＨＰ２における特異的な臨床的に関連する変異のスペクトルに対して、著しく低下した有効性を示すことが以前に実証されている。変異はＳＨＰ２中で、様々な程度でシグナル伝達を活性化し、アロステリック阻害剤に対する感度を低下させるように生じることができる。これらの変異は、駆動因子として、腫瘍の発達中に生じ得るか、または、アロステリックＳＨＰ２阻害剤による治療に応答して、耐性変異として獲得されることができる。ＳＨＰ２タンパク質におけるいくつかの活性化変異を示す、図２Ａ及び２Ｂを参照されたい。さらに、アロステリックＳＨＰ２阻害剤を含むＳＨＰ２阻害剤で治療された患者では、体細胞ＳＨＰ２変異を伴う腫瘍が進行し得、経路再活性化及び薬剤耐性が誘発される。したがって、ＳＨＰ２タンパク質の変異の活性化と関連するがんに対する代替治療の、満たされていない医学的ニーズが存在する。
選択的ＳＯＳ１阻害剤を含む強力なＳＯＳ１阻害剤もまた開発されており、より最近では、ＲＡＳ／ＭＡＰＫ経路により駆動されるがんに対する代替治療として、臨床上での有望性が示されている。ＳＯＳ１阻害剤を伴う最初の臨床治験が最近、開始された。ＳＨＰ２の下流で直接作用するＳＯＳ１阻害剤はこれに関し、活性化された変異体ＳＨＰ２の文脈において改善された有効性を維持する、または示す場合、魅力的な代替治療を呈する。本開示は、この着想を支持するエビデンスを提示し、ＳＨＰ２阻害剤、例えば、アロステリックＳＨＰ２阻害剤とは対照的に、ＳＯＳ１阻害は、ＳＨＰ２アロステリック阻害剤が効果的ではない場合においても、ＳＨＰ２変異を活性化して、インビトロで、または、細胞もしくは組織のインビボで有効であることを示している。図３Ａ、３Ｂ、４Ａ～４Ｈ、ならびに、２０Ａ及び２０Ｂを参照されたい。
予想外なことに、ＳＯＳ１の遺伝ノックダウンは、ＳＨＰ２が活性化された細胞内での経路活性の、より大きな減少を誘発するようであり、このことは、活性化ＳＨＰ２変異を有するがん細胞が、ＳＯＳ１上では固有に依存していることを示している。細胞は全て、ＳＯＳ１及びＳＯＳ２の同時ノックダウンに対して感度を有することを、実験結果は示しているが、予想外なことに、より強力な活性化ＳＨＰ２変異を有する細胞においては、ＳＯＳ１ノックダウンのより大きな影響が見られる。対照的に、ＳＯＳ２ノックダウンは、細胞株全てにおいて小規模かつ同様の効果を有するのみである。強力な活性化ＳＨＰ２変異は、ＳＯＳ１での依存を増加させ、それ故に、活性化ＳＨＰ２変異は、ＢＩ－３４０６、ＢＩ－１７０１９６３、及び化合物ＳＯＳ１－（Ａ）（ＲＭＣ－０３３１とも呼ばれている）などのＳＯＳ１阻害剤、または、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、異性体（例えば、立体異性体）、プロドラッグ、もしくは互変異性体に対する感度を増加させ得ることを、このことは示唆している。この観察結果は、最初から存在する、または、ＳＨＰ２阻害剤、例えば、アロステリックＳＨＰ２阻害剤による治療法に応答して生じるいずれかの、ＳＨＰ２における変異、例えば、活性化ＳＨＰ２変異を有するがん患者を、ＳＯＳ１阻害剤により効果的に治療することができるという治療戦略に対する基礎をもたらす。
本発明のいくつかの実施形態に従うと、ＳＨＰ２変異、例えば、活性化形態のＳＨＰ２を誘発するＳＨＰ２変異を有する対象の治療方法を提供する。これらの変異は、ＳＨＰ２の自己阻害コンフォメーションを不安定化させることにより作用する。異なる活性化変異が、このコンフォメーションを異なる程度に不安定化させ、これは、変異の開口自由エネルギー（ΔＧｏｐ）として定量的に表現することができる。野生型ＳＨＰ２は、２．８ｋｃａｌ／ｍｏｌのΔＧｏｐを有する。変異体ＳＨＰ２において、２．８を下回るΔＧｏｐの値は活性化を示し、値が低いほど、強い活性化を示す。弱い活性化変異体は、野生型ＳＨＰ２を下回り、１．５ｋｃａｌ／ｍｏｌ以下のΔＧｏｐを有するものと定義される。適度な活性化変異体は、野生型を下回り、１．５ｋｃａｌ／ｍｏｌ～２．２４ｋｃａｌ／ｍｏｌのΔＧｏｐを有する。強力な活性化変異は、野生型を下回り、２．２４ｋｃａｌ／ｍｏｌを上回るΔＧｏｐを有する。ΔＧｏｐの関数としてのＲＭＣ－４５５０ ｐＥＲＫ ＩＣ５０に相関するグラフである、図２Ａを参照されたい。図２Ｂは、ＳＨＰ２タンパク質の様々な活性化変異における、ＲＭＣ－４５５０に対するｐＥＲＫ ＩＣ５０値を示す表である。下表１は、ＳＨＰ２及び特定の変異体に対するモデルパラメーターをまとめている。
Figure 2023541236000006
図２Ａ及び表１に示すように、最も低い開口自由エネルギー（ΔＧｏｐ）により得られる変異であるＧ５０３Ｖが特に、ＳＨＰ２の活性化変異である。これはさらに、例えば、図２Ｂにおける、Ｇ５０３Ｖに対する＞３０，０００ｎＭのｐＥＲＫ ＩＣ５０値により示される。
したがって、いくつかの実施形態では、ＳＨＰ２変異は、以下の位置：Ｇ６０、Ｄ６１、Ｅ６９、Ａ７２、Ｔ７３、Ｅ７６、Ｓ１８９、Ｌ２６２、Ｆ２８５、Ｎ３０８、Ｔ４６８、Ｐ４９１、Ｓ５０２、Ｇ５０３、Ｑ５０６、Ｔ５０７、Ｔ２５３、またはＱ２５７のいずれか１つ以上で生じることができる。いくつかの実施形態では、変異は、以下：Ｇ６０Ｖ、Ｄ６１Ｇ、Ｄ６１Ｖ、Ｅ６９Ｋ、Ａ７２Ｓ、Ａ７２Ｔ、Ａ７２Ｖ、Ｔ７３Ｉ、Ｅ７６Ａ、Ｅ７６Ｇ、Ｅ７６Ｋ、Ｅ７６Ｑ、Ｓ１８９Ａ、Ｌ２６２Ｒ、Ｆ２８５Ｓ、Ｎ３０８Ｄ、Ｔ４６８Ｍ、Ｐ４９１Ｓ、Ｓ５０２Ｐ、Ｇ５０３Ｖ、Ｑ５０６Ｐ、Ｔ５０７Ｋ、Ｔ２５３Ｍ／Ｑ２５７Ｌ、及びこれらの組み合わせのうちの１つ以上である。
さらに、いくつかの実施形態では、ＳＨＰ２変異は、０．０５％を超える変化数を超える対象において、一定の頻度で生じる位置に存在する。いくつかの実施形態では、ＳＨＰ２変異は、Ｔ５２、Ｉ５６、Ｇ６０、Ｄ６１、Ｙ６２、Ｙ６３、Ｅ６９、Ｋ７０、Ａ７２、Ｔ７３、Ｅ７６、Ｅ１２３、Ｅ１３９、Ｙ１９７、Ｓ１８９、Ｔ２５３、Ｑ２５７、Ｌ２６１、Ｌ２６２、Ｒ２６５、Ｆ２８５、Ｎ３０８、Ｖ４２８、Ａ４６１、Ｔ４６８、Ｐ４９１、Ｓ５０２、Ｇ５０３、Ｍ５０４、Ｑ５０６、Ｑ５１０、Ｔ５０７、及びこれらの組み合わせからなる群から選択される位置に存在する。いくつかの実施形態では、ＳＨＰ２変異は、Ａ７２、Ｅ７６、及びＧ５０３、ならびにこれらの組み合わせからなる群から選択される位置に存在する。いくつかの実施形態では、ＳＨＰ２変異は、Ｔ５２Ｉ、Ｉ５６Ｖ、Ｇ６０Ｖ、Ｄ６１Ｇ、Ｄ６１Ｖ、Ｄ６１Ｙ、Ｙ６２Ｄ、Ｙ６３Ｄ、Ｙ６３Ｃ、Ｅ６９Ｋ、Ｅ６９Ｑ、Ｋ７０Ｒ、Ａ７２Ｓ、Ａ７２Ｔ、Ａ７２Ｖ、Ｔ７３Ｉ、Ｅ７６Ａ、Ｅ７６Ｇ、Ｅ７６Ｋ、Ｅ７６Ｑ、Ｅ１２３Ｄ、Ｅ１３９Ｄ、Ｓ１８９Ａ、Ｔ２５３Ｍ、Ｑ２５７Ｌ、Ｌ２６１Ｆ、Ｌ２６１Ｈ、Ｌ２６２Ｒ、Ｒ２６５Ｑ、Ｆ２８５Ｓ、Ｎ３０８Ｄ、Ｖ４２８Ｍ、Ａ４６１Ｔ、Ａ４６１Ｇ、Ｔ４６８Ｍ、Ｐ４９１Ｓ、Ｓ５０２Ｌ、Ｓ５０２Ｐ、Ｇ５０３Ａ、Ｇ５０３Ｖ、Ｍ５０４Ｖ、Ｑ５０６Ｐ、Ｔ５０７Ｋ、Ｑ５１０Ｐ、Ｑ５１０Ｈ、及びこれらの組み合わせからなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、ＳＨＰ２変異は、Ｇ６０、Ｄ６１、Ａ７２、Ｅ７６、Ｇ５０３、及びＳ５０２、ならびにこれらの組み合わせからなる群から選択される位置に存在する。いくつかの実施形態では、ＳＨＰ２変異は、Ｇ６０、Ｄ６１、Ｅ６９、Ａ７２、Ｅ１２３、Ｙ１９７、Ｎ３０８、Ｖ４２８、Ａ４６１、Ｔ４６８、Ｓ５０２、Ｇ５０３、Ｔ５０７、及びこれらの組み合わせからなる群から選択される位置に存在する。いくつかの実施形態では、ＳＨＰ２変異は、Ｇ６０Ｖ、Ｄ６１Ｇ、Ｄ６１Ｖ、Ｄ６１Ｙ、Ｅ６９Ｋ、Ｅ６９Ｑ、Ａ７２Ｓ、Ａ７２Ｔ、Ａ７２Ｖ、Ｅ１２３Ｄ、Ｎ３０８Ｄ、Ｖ４２８Ｍ、Ａ４６１Ｔ、Ａ４６１Ｇ、Ｔ４６８Ｍ、Ｓ５０２Ｌ、Ｓ５０２Ｐ、Ｇ５０３Ａ、Ｇ５０３Ｖ、Ｔ５０７Ｋ、及びこれらの組み合わせからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、ＳＨＰ２変異は、Ｔ５２、Ｉ５６、Ｙ６２、Ｙ６３、Ｅ６９、Ｋ７０、Ｅ１３９、Ｌ２６１、Ｒ２６５、Ｎ３０８、Ｔ４６８、Ｍ５０４、Ｑ５１０、及びこれらの組み合わせからなる群から選択される位置に存在する。いくつかの実施形態では、ＳＨＰ２変異は、Ｔ５２Ｉ、Ｉ５６Ｖ、Ｙ６２Ｄ、Ｙ６３Ｄ、Ｙ６３Ｃ、Ｅ６９Ｋ、Ｅ６９Ｑ、Ｋ７０Ｒ、Ｅ１３９Ｄ、Ｌ２６１Ｆ、Ｌ２６１Ｈ、Ｒ２６５Ｑ、Ｎ３０８Ｄ、Ｔ４６８Ｍ、Ｍ５０４Ｖ、Ｑ５１０Ｐ、Ｑ５１０Ｈ、及びこれらの組み合わせからなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、ＳＨＰ２変異は、ＳＨＰ２阻害剤を用いる一連の治療の後で、対象で発現する。いくつかの実施形態では、ＳＨＰ２変異は、アロステリックＳＨＰ２阻害剤を用いる一連の治療の後で、対象で発現する。いくつかの実施形態では、ＳＨＰ２変異は、活性部位ＳＨＰ２阻害剤を用いる一連の治療の後で、対象で発現する。いくつかの実施形態では、ＳＨＰ２変異は、アロステリックＳＨＰ２阻害剤を用いる一連の治療の後で、対象で発現する。ＳＨＰ２阻害剤、例えば、アロステリックＳＨＰ２阻害剤は一般に、野生型ＳＨＰ２タンパク質の阻害剤である。ＳＨＰ２阻害剤、例えば、アロステリックＳＨＰ２阻害剤は、限定されるものではないが、ＷＯ２０２１１４９８１７、ＷＯ２０２１１４８０１０、ＷＯ２０２１１４７８７９、ＷＯ２０２１１４３８２３、ＷＯ２０２１１４３７０１、ＷＯ２０２１１４３６８０、ＷＯ２０２１１２１３９７、ＷＯ２０２１１１９５２５、ＷＯ２０２１１１５２８６、ＷＯ２０２１１１０７９６、ＷＯ２０２１０８８９４５、ＷＯ２０２１０７３４３９、ＷＯ２０２１０６１７０６、ＷＯ２０２１０６１５１５、ＷＯ２０２１０４３０７７、ＷＯ２０２１０３３１５３、ＷＯ２０２１０２８３６２、ＷＯ２０２１０３３１５３、ＷＯ２０２１０２８３６２、ＷＯ２０２１０１８２８７、ＷＯ２０２０２５９６７９、ＷＯ２０２０２４９０７９、ＷＯ２０２０２１０３８４、ＷＯ２０２０２０１９９１、ＷＯ２０２０１８１２８３、ＷＯ２０２０１７７６５３、ＷＯ２０２０１６５７３４、ＷＯ２０２０１６５７３３、ＷＯ２０２０１６５７３２、ＷＯ２０２０１５６２４３、ＷＯ２０２０１５６２４２、ＷＯ２０２０１０８５９０、ＷＯ２０２０１０４６３５、ＷＯ２０２００９４１０４、ＷＯ２０２００９４０１８、ＷＯ２０２００８１８４８、ＷＯ２０２００７３９４９、ＷＯ２０２００７３９４５、ＷＯ２０２００７２６５６、ＷＯ２０２００６５４５３、ＷＯ２０２００６５４５２、ＷＯ２０２００６３７６０、ＷＯ２０２００６１１０３、ＷＯ２０２００６１１０１、ＷＯ２０２００３３８２８、ＷＯ２０２００３３２８６、ＷＯ２０２００２２３２３、ＷＯ２０１９２３３８１０、ＷＯ２０１９２１３３１８、ＷＯ２０１９１８３３６７、ＷＯ２０１９１８３３６４、ＷＯ２０１９１８２９６０、ＷＯ２０１９１６７０００、ＷＯ２０１９１６５０７３、ＷＯ２０１９１５８０１９、ＷＯ２０１９１５２４５４、ＷＯ２０１９０５１４６９、ＷＯ２０１９０５１０８４、ＷＯ２０１８２１８１３３、ＷＯ２０１８１７２９８４、ＷＯ２０１８１６０７３１、ＷＯ２０１８１３６２６５、ＷＯ２０１８１３６２６４、ＷＯ２０１８１３０９２８、ＷＯ２０１８１２９４０２、ＷＯ２０１８０８１０９１、ＷＯ２０１８０５７８８４、ＷＯ２０１８０１３５９７、ＷＯ２０１７２１６７０６、ＷＯ２０１７２１１３０３、ＷＯ２０１７２１０１３４、ＷＯ２０１７１５６３９７、ＷＯ２０１７１００２７９、ＷＯ２０１７０７９７２３、ＷＯ２０１７０７８４９９、ＷＯ２０１６２０３４０６、ＷＯ２０１６２０３４０５、ＷＯ２０１６２０３４０４、ＷＯ２０１６１９６５９１、ＷＯ２０１６１９１３２８、ＷＯ２０１５１０７４９５、ＷＯ２０１５１０７４９４、ＷＯ２０１５１０７４９３、ＷＯ２０１４１７６４８８、ＷＯ２０１４１１３５８４、ＵＳ２０２１００８５６７７、ＵＳ１０８５８３５９、ＵＳ１０９３４３０２、及びＵＳ１０９５４２４３、または、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、異性体（例えば、立体異性体）、プロドラッグ、もしくは互変異性体で開示されているものの中から選択することができる。このような例示的なアロステリックＳＨＰ２阻害剤の非限定的な一覧としては、ＥＲＡＳ－６０１、ＢＢＰ－３９８、ＲＬＹ－１９７１、ＪＡＢ－３０６８、ＪＡＢ－３３１２、ＴＮＯ１５５、ＳＨＰ０９９、ＲＭＣ－４５５０、及びＲＭＣ－４６３０、または、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、異性体（例えば、立体異性体）、プロドラッグ、もしくは互変異性体が挙げられる。いくつかの実施形態では、ＳＨＰ２阻害剤は、ＴＮＯ１５５、または、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、異性体（例えば、立体異性体）、プロドラッグ、もしくは互変異性体である。いくつかの実施形態では、ＳＨＰ２阻害剤は、ＲＭＣ－４６３０、または、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、異性体（例えば、立体異性体）、プロドラッグ、もしくは互変異性体である。例示的な活性部位ＳＨＰ２阻害剤の非限定的な一覧としては、ＮＳＣ－８７８７７、ＩＩＢ－０８、１１ａ－１、及びＧＳ－４９３、または、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、異性体（例えば、立体異性体）、プロドラッグ、もしくは互変異性体が挙げられる。いくつかの実施形態では、アロステリックＳＨＰ２阻害剤、活性部位ＳＨＰ２阻害剤、または、野生型ＳＨＰ２の他のこのような阻害剤を用いる一連の治療は、ＳＨＰ２における変異、例えば、活性化変異を誘発し得る。いくつかの実施形態では、ＳＨＰ２変異は、ＳＨＰ２阻害剤に対する耐性を付与する。あるいは、ＳＨＰ２阻害剤に対する耐性は、ＳＨＰ２タンパク質における自然変異が原因で生じ得る。いずれにせよ、変異は、経路再活性化、及び、ＳＨＰ２阻害剤に対する薬剤耐性を誘発し得る。
したがって、本発明は、ＳＨＰ２タンパク質中に変異を有する細胞と関連する疾患または障害を有する対象の治療方法に関する。いくつかの実施形態では、変異は、活性化ＳＨＰ２変異である。本発明の実施形態に従うと、方法は、対象に、治療に有効な量のＳＯＳ１阻害剤を投与することを含む。いくつかの実施形態では、ＳＯＳ１阻害剤は、ＳＯＳ２もまた阻害し得る、即ち、方法は、対象に、治療に有効な量の二重ＳＯＳ１／ＳＯＳ２阻害剤を投与することを含む。いくつかの実施形態では、このようなＳＯＳ１阻害剤は、ＳＯＳ２と比較してＳＯＳ１の阻害に関しては、１０倍未満の選択性比率を特徴とする。いくつかの実施形態では、方法は、対象に、治療に有効な量の選択的ＳＯＳ１阻害剤を投与することを含む。いくつかの実施形態では、このようなＳＯＳ１阻害剤は、ＳＯＳ２と比較してＳＯＳ１の阻害に関しては、少なくとも３０倍超といった、少なくとも１０倍超の選択性比率を特徴とする。
ＳＯＳ１阻害剤
いくつかの実施形態では、ＳＯＳ１阻害剤は、ＷＯ２０１８／１１５３８０、ＷＯ２０１８／１７２２５０、ＷＯ２０１９／１２２１２９、及びＷＯ２０１９／２０１８４８で開示されているもの、または、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、異性体（例えば、立体異性体）、プロドラッグ、もしくは互変異性体から選択され、これらそれぞれの開示全体は、それら全体が説明されているかのように、参照により本明細書に組み込まれる。いくつかの実施形態では、ＳＯＳ１阻害剤は、ＷＯ２０２１／０９２１１５、ＷＯ２０２０／１８０７６８、及びＷＯ２０２０／１８０７７０で開示されているもの、または、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、異性体（例えば、立体異性体）、プロドラッグ、もしくは互変異性体から選択され、これらそれぞれの開示全体は、それら全体が説明されているかのように、参照により本明細書に組み込まれる。
いくつかの実施形態では、ＳＯＳ１阻害剤は、式（４１－Ｉ）の構造を有する化合物、
Figure 2023541236000007
 または、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、異性体（例えば、立体異性体）、プロドラッグ、もしくは互変異性体であり、式中、
Ｑ１及びＱ２は独立して、ＣＨまたはＮであり；
Ｑ３、Ｑ４、及びＱ７は独立してＣまたはＮであり、ここで、Ｑ３及びＱ４のうちの少なくとも１つはＣであり、Ｑ３、Ｑ４、及びＱ７は全てがＮではなく；
Ｑ５はＣＨ、Ｎ、ＮＨ、Ｏ、またはＳであり；
Ｑ６はＣＨ、Ｎ、ＮＨ、Ｎ－Ｃ１－６アルキル、Ｎ－Ｃ１－６ヘテロアルキル、Ｎ－（３～７員のシクロアルキル）、Ｎ－（３～７員のヘテロシクリル）、Ｏ、またはＳであり；
Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、Ｑ４、Ｑ５、Ｑ６、及びＱ７のうちの少なくとも１つはＮ、ＮＨ、Ｏ、またはＳであり；
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、ハロゲン、－ＮＨＲ１ａ、－ＯＲ１ａ、シクロプロピル、及び－ＣＮからなる群から選択され、ここで、Ｃ１－６アルキルは、ハロゲン、－ＮＨＲ１ａ、または－ＯＲ１ａで任意に置換されており、式中、Ｒ１ａはＨ、Ｃ１－６アルキル、３～６員のヘテロシクリル、またはＣ１－６のハロアルキルであり；
Ｌ２は、結合、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｏ－、－Ｓ（Ｏ）２－、
Figure 2023541236000008
 －Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐ－、－（ＣＨ２）ｐ－、及び－Ｏ－からなる群から選択され、式中、ｏは０、１、または２であり、式中、ｐは１～６の数であり；
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、－ＮＲ２ｂＲ２ｃ、－ＯＲ２ａ、３～１４員のシクロアルキル、３～１４員のシクロアルケニル、３～１４員のヘテロシクリル、６～１０員のアリール、及び、５～１０員のヘテロアリールからなる群から選択され、各Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、３～１４員のシクロアルキル、３～１４員のシクロアルケニル、３～１４員のヘテロシクリル、６～１０員のアリール、及び５～１０員のヘテロアリールは独立して、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、－ＯＨ、－ＯＲ２ａ、オキソ、ハロゲン、－Ｃ（Ｏ）Ｒ２ａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ２ａ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２ｂＲ２ｃ、－ＣＮ、－ＮＲ２ｂＲ２ｃ、３～６員のシクロアルキル、３～７員のヘテロシクリル、６～１０員のアリール、または、５～１０員のヘテロアリールで任意に置換されており；
式中、Ｒ２ａはＨ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、３～７員のヘテロシクリル、または、－（ＣＨ２）ｒＯＣＨ３であり、式中、ｒは１、２、または３であり；
式中、Ｒ２ｂはＨまたはＣ１－６アルキルであり；
式中、Ｒ２ｃはＨまたはＣ１－６アルキルであり；
Ｒ３及びＲ４は独立して、Ｈ、または、ハロもしくは－ＯＨで任意に置換されているＣ１－６アルキルであり、ここで、Ｒ３及びＲ４のうちの少なくとも１つはＨであるか、または、Ｒ３及びＲ４は、それらが結合している原子と互いに結合して、３～６員のシクロアルキルを形成し；
Ａは、任意に置換された６員のアリール、または、任意に置換された５～６員のヘテロアリールである。
いくつかの実施形態では、ＳＯＳ１阻害剤は、式（４１－Ｉ－ａ）の構造を有する化合物、
Figure 2023541236000009
 または、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、異性体（例えば、立体異性体）、プロドラッグ、もしくは互変異性体であり、式中、
Ｑ１、Ｑ２、Ｑ５、及びＡは、式（４１－Ｉ）で定義されているとおりであり；
Ｑ３及びＱ４は独立してＣまたはＮであり、ここで、Ｑ３及びＱ４のうちの少なくとも１つはＣであり；
Ｑ６はＣＨ、Ｎ、ＮＨ、Ｏ、またはＳであり；
Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、Ｑ４、Ｑ５、及びＱ６のうちの少なくとも１つはＮ、ＮＨ、Ｏ、またはＳであり；
Ｒ１は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、シクロプロピル、－ＣＮ、及び－ＯＲ１ａからなる群から選択され、式中、Ｒ１ａはＨまたはＣ１－６アルキルであり；
Ｌ２は、結合、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｏ－、－Ｓ（Ｏ）２－、－Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐ－、－（ＣＨ２）ｐ－、及び－Ｏ－からなる群から選択され、式中、ｏは０、１、または２であり、式中、ｐは１～６の数であり；
Ｒ２は、Ｈ－、－（ＣＨ２）ｑＣＨ３、３～１４員のシクロアルキル、３～１４員のシクロアルケニル、３～１４員のヘテロシクリル、６～１０員のアリール、及び、５～１０員のヘテロアリールからなる群から選択され、式中、ｑは１～５の数であり、各３～１４員のシクロアルキル、３～１４員のシクロアルケニル、３～１４員のヘテロシクリル、６～１０員のアリール、または５～１０員のヘテロアリールは、Ｃ１－６アルキル、－ＯＨ、ハロゲン、－Ｃ（Ｏ）Ｒ２ａ、または－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２ｂＲ２ｃで任意に置換されており、式中、Ｒ２ａは、Ｃ１－６アルキルまたは－（ＣＨ２）ｒＯＣＨ３であり、式中、ｒは１、２、または３であり、式中、Ｒ２ｂはＨまたはＣ１－６アルキルであり、式中、Ｒ２ｃはＨまたはＣ１－６アルキルであり；
Ｒ３及びＲ４は独立して、ＨまたはＣ１－６アルキルであり、ここで、Ｒ３及びＲ４のうちの少なくとも１つはＨではないか、または、Ｒ３及びＲ４は、それらが結合している原子と互いに結合して、３～６員のシクロアルキルを形成する。
いくつかの実施形態では、ＳＯＳ１阻害剤は、式（４１－ＩＩ）の構造を有する化合物、
Figure 2023541236000010
 または、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、異性体（例えば、立体異性体）、プロドラッグ、もしくは互変異性体であり、式中、
Ｌ２、Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、Ｑ４、Ｑ５、Ｑ６、Ｑ７、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４は式（４１－Ｉ）で定義されているとおりであり；
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、及びＲ９は、Ｈ、Ｄ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、４～８員のシクロアルケニル、Ｃ２－６アルキニル、３～８員のシクロアルキル、－ＯＨ、ハロゲン、－ＮＯ２、－ＣＮ、－ＮＲ１１Ｒ１２、－ＳＲ１０、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１１Ｒ１２、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、－ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１１Ｒ１２、－ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、－Ｓ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、－ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、－ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）Ｒ１１、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、及び－ＣＯ２Ｒ１０からなる群から独立して選択され、各Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、４～８員のシクロアルケニル、Ｃ２－６アルキニル、及び３～８員のシクロアルキルは独立して、－ＯＨ、ハロゲン、－ＮＯ２、オキソ、－ＣＮ、－Ｒ１０、－ＯＲ１０、－ＮＲ１１Ｒ１２、－ＳＲ１０、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１１Ｒ１２、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、－ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１１Ｒ１２、－ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、－Ｓ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、－ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、－ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）Ｒ１１、３～１４員のヘテロシクリル、６～１０員のアリール、または５～１０員のヘテロアリールで任意に置換されており；
Ｒ１０、Ｒ１１、及びＲ１２は、それぞれの出現において、Ｈ、Ｄ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、４～８員のシクロアルケニル、Ｃ２－６アルキニル、３～８員のシクロアルキル、３～１４員のヘテロシクリル、－ＯＲ１３、－ＳＲ１３、ハロゲン、－ＮＲ１３Ｒ１４、－ＮＯ２、及び－ＣＮから独立して選択され；
Ｒ１３及びＲ１４は、それぞれの出現において、Ｈ、Ｄ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、４～８員のシクロアルケニル、Ｃ２－６アルキニル、３～８員のシクロアルキル、及び３～１４員のヘテロシクリルから独立して選択され、各Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、４～８員のシクロアルケニル、Ｃ２－６アルキニル、３～８員のシクロアルキル、及び３～１４員のヘテロシクリルは独立して、－ＯＨ、－ＳＨ、－ＮＨ２、－ＮＯ２、または－ＣＮで任意に置換されている。
いくつかの実施形態では、ＳＯＳ１阻害剤は、式（４１－ＩＩＩ）の構造を有する化合物、
Figure 2023541236000011
 または、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、異性体（例えば、立体異性体）、プロドラッグ、もしくは互変異性体であり、式中、
Ｌ２、Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、Ｑ４、Ｑ５、Ｑ６、Ｑ７、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４は式（４１－Ｉ）で定義されているとおりであり；
Ｑ８及びＱ９は独立して、ＣＨ、Ｎ、ＮＨ、Ｏ、またはＳであり、但し、Ｑ８及びＱ９のうちの少なくとも１つはＮ、ＮＨ、Ｏ、またはＳであり；
Ｒ６及びＲ７は、Ｈ、Ｄ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、４～８員のシクロアルケニル、Ｃ２－６アルキニル、３～８員のシクロアルキル、－ＯＨ、ハロゲン、－ＮＯ２、－ＣＮ、－ＮＲ１１Ｒ１２、－ＳＲ１０、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１１Ｒ１２、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、－ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１１Ｒ１２、－ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、－Ｓ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、－ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、－ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）Ｒ１１、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、及び－ＣＯ２Ｒ１０からなる群から独立して選択され、各Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、４～８員のシクロアルケニル、Ｃ２－６アルキニル、及び３～８員のシクロアルキルは独立して、－ＯＨ、ハロゲン、－ＮＯ２、オキソ、－ＣＮ、－Ｒ１０、－ＯＲ１０、－ＮＲ１１Ｒ１２、－ＳＲ１０、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１１Ｒ１２、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、－ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１１Ｒ１２、－ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、－Ｓ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、－ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、－ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）Ｒ１１、３～１４員のヘテロシクリル、６～１０員のアリール、または５～１０員のヘテロアリールで任意に置換されており；
Ｒ１０、Ｒ１１、及びＲ１２は、それぞれの出現において、Ｈ、Ｄ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、４～８員のシクロアルケニル、Ｃ２－６アルキニル、３～８員のシクロアルキル、３～１４員のヘテロシクリル、－ＯＲ１３、－ＳＲ１３、ハロゲン、－ＮＲ１３Ｒ１４、－ＮＯ２、または－ＣＮから独立して選択され；
Ｒ１３及びＲ１４は、それぞれの出現において、Ｈ、Ｄ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、４～８員のシクロアルケニル、Ｃ２－６アルキニル、３～８員のシクロアルキル、または３～１４員のヘテロシクリルから独立して選択され、各Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、４～８員のシクロアルケニル、Ｃ２－６アルキニル、３～８員のシクロアルキル、及び３～１４員のヘテロシクリルは独立して、－ＯＨ、－ＳＨ、－ＮＨ２、－ＮＯ２、または－ＣＮで任意に置換されている。
いくつかの実施形態では、ＳＯＳ１阻害剤は、下表の化合物からなる群から選択される化合物、または、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、異性体（例えば、立体異性体）、プロドラッグ、もしくは互変異性体である。
Figure 2023541236000012
Figure 2023541236000013
Figure 2023541236000014
Figure 2023541236000015
Figure 2023541236000016
Figure 2023541236000017
Figure 2023541236000018
Figure 2023541236000019
Figure 2023541236000020
Figure 2023541236000021
Figure 2023541236000022
いくつかの実施形態では、ＳＯＳ１阻害剤は、式（４２－Ｉ）の構造を有する化合物、
Figure 2023541236000023
 または、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、異性体（例えば、立体異性体）、プロドラッグ、もしくは互変異性体であり、式中、
Ｑ１は、ＣＨまたはＮであり；
Ｑ４は、ＣＨ、Ｃ、またはＮであり；
各Ｑ２は独立して、Ｃ－Ｒ１またはＮであり、式中、一方のＱ２はＮであり、他方のＱ２はＣ－Ｒ１であり；
各Ｑ３及びＱ５は独立して、Ｃ（ＲＱＣ）２、ＮＲＱＮ、ＣＯ、Ｏ、Ｓ、またはＳＯ２であり、式中、各ＲＱＣは独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、または６～１０員のアリールであり、式中、各ＲＱＮは独立して、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、または６～１０員のアリールであり；
Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、Ｑ４、及びＱ５のうちの少なくとも１つはＮ、ＮＲＱＮ、Ｏ、またはＳＯ２であり；
ｍは０、１、２、または３であり；
ｎは０、１、２、または３であり；
式中、ｍが０である場合、ｎは０ではなく；
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、ハロゲン、－ＣＯＮＨＲ１ａ、－ＮＨＲ１ａ、－ＯＲ１ａ、シクロプロピル、アゼチジニル、及び－ＣＮからなる群から選択され、ここで、各Ｃ１－６アルキル及びアゼチジニルは、ハロゲン、Ｒ１ａ、－ＮＨＲ１ａ、または－ＯＲ１ａで任意に置換されており、式中、Ｒ１ａはＨ、Ｃ１－６アルキル、シクロプロピル、３～６員のヘテロシクリル、またはＣ１－６ハロアルキルであり；
Ｌ２は、結合、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｏ－、－Ｓ（Ｏ）２－、
Figure 2023541236000024
 －Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐ－、－（ＣＨ２）ｐ－、及び－Ｏ－からなる群から選択され、式中、ｏは０、１、または２であり、式中、ｐは１～６の数であり；
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、－ＮＲ２ｂＲ２ｃ、－ＯＲ２ａ、３～１４員のシクロアルキル、３～１４員のシクロアルケニル、３～１４員のヘテロシクリル、６～１０員のアリール、及び、５～１０員のヘテロアリールからなる群から選択され、各Ｃ１－６アルキル、３～１４員のシクロアルキル、３～１４員のシクロアルケニル、３～１４員のヘテロシクリル、６～１０員のアリール、及び５～１０員のヘテロアリールは独立して、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６ヒドロキシアルキル、Ｃ１－６メトキシアルキル、－ＯＨ、－ＯＲ２ａ、オキソ、＝Ｎ、ハロゲン、－Ｃ（Ｏ）Ｒ２ａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ２ａ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２ｂＲ２ｃ、－ＳＯ２Ｒ２ａ、－ＣＮ、－ＮＲ２ｂＲ２ｃ、３～６員のシクロアルキル、３～７員のヘテロシクリル、６～１０員のアリール、または５～１０員のヘテロアリールで任意選択的に置換されており；
式中、Ｒ２ａはＨ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、３～７員のヘテロシクリル、または、－（ＣＨ２）ｒＯＣＨ３であり、式中、ｒは１、２、または３であり；
式中、Ｒ２ｂはＨまたはＣ１－６アルキルであり；
式中、Ｒ２ｃはＨまたはＣ１－６アルキルであり；
Ｒ３及びＲ４は独立して、Ｈ、または、ハロもしくは－ＯＨで任意に置換されているＣ１－６アルキルであり、ここで、Ｒ３及びＲ４のうちの少なくとも１つはＨであるか、または、Ｒ３及びＲ４は、それらが結合している原子と互いに結合して、３～６員のシクロアルキルを形成し；
Ａが、任意に置換された６員アリール、または任意に置換された５～６員ヘテロアリールであり、
但し、
Figure 2023541236000025
 である場合、
Ｒ１はＨではない。
いくつかの実施形態では、ＳＯＳ１阻害剤は、式（４２－Ｉ－ａ）の構造を有する化合物、
Figure 2023541236000026
 または、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、異性体（例えば、立体異性体）、プロドラッグ、もしくは互変異性体であり、式中、
Ｑ１、Ｑ３、Ｑ４、Ｑ５、ｍ、ｎ、及びＡは、式（４２－Ｉ）で定義されているとおりであり；
Ｑ２は、ＣＨまたはＮであり；
Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、Ｑ４、及びＱ５のうちの少なくとも１つはＮ、ＮＲＱＮ、Ｏ、またはＳＯ２であり；
Ｒ１は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、シクロプロピル、－ＣＮ、及び－ＯＲ１ａからなる群から選択され、式中、Ｒ１ａはＨまたはＣ１－６アルキルであり；
Ｌ２は、結合、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｏ－、－Ｓ（Ｏ）２－、－Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐ－、－（ＣＨ２）ｐ－、または－Ｏ－からなる群から選択され、式中、ｏは０、１、または２であり、式中、ｐは１～６の数であり；
Ｒ２は、Ｈ－、－（ＣＨ２）ｑＣＨ３、３～１４員のシクロアルキル、３～１４員のシクロアルケニル、３～１４員のヘテロシクリル、６～１０員のアリール、及び、５～１０員のヘテロアリールからなる群から選択され、式中、ｑは１～５の数であり、各３～１４員のシクロアルキル、３～１４員のシクロアルケニル、３～１４員のヘテロシクリル、６～１０員のアリール、または５～１０員のヘテロアリールは、Ｃ１－６アルキル、－ＯＨ、ハロゲン、－Ｃ（Ｏ）Ｒ２ａ、または－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２ｂＲ２ｃで任意に置換されており、式中、Ｒ２ａは、Ｃ１－６アルキルまたは－（ＣＨ２）ｒＯＣＨ３であり、式中、ｒは１、２、または３であり、式中、Ｒ２ｂはＨまたはＣ１－６アルキルであり、式中、Ｒ２ｃはＨまたはＣ１－６アルキルであり；
Ｒ３及びＲ４は独立して、ＨまたはＣ１－６アルキルであり、ここで、Ｒ３及びＲ４のうちの少なくとも１つはＨではないか、または、Ｒ３及びＲ４は、それらが結合している原子と互いに結合して、３～６員のシクロアルキルを形成する。
いくつかの実施形態では、ＳＯＳ１阻害剤は、式（４２－Ｖ）の構造を有する化合物、
Figure 2023541236000027
 または、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、異性体（例えば、立体異性体）、プロドラッグ、もしくは互変異性体であり、式中、
Ｌ２、Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、Ｑ４、Ｑ５、ｍ、ｎ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４は式（４２－Ｉ）で定義されているとおりであり；
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、及びＲ９は、Ｈ、Ｄ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、４～８員のシクロアルケニル、Ｃ２－６アルキニル、３～８員のシクロアルキル、３～１４員のヘテロシクリル、－ＯＨ、ハロゲン、－ＮＯ２、－ＣＮ、－ＮＲ１１Ｒ１２、－ＳＲ１０、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１１Ｒ１２、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、－ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１１Ｒ１２、－ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、－Ｓ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、－ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、－ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）Ｒ１１、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、及び－ＣＯ２Ｒ１０からなる群から独立して選択され、各Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、４～８員のシクロアルケニル、Ｃ２－６アルキニル、３～８員のシクロアルキル、及び３～１４員のヘテロシクリルは独立して、－ＯＨ、ハロゲン、－ＮＯ２、オキソ、－ＣＮ、－Ｒ１０、－ＯＲ１０、－ＮＲ１１Ｒ１２、－ＳＲ１０、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１１Ｒ１２、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、－ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１１Ｒ１２、－ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、－Ｓ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、－ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、－ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）Ｒ１１、３～８員のシクロアルキル、３～１４員のヘテロシクリル、６～１０員のアリール、または５～１０員のヘテロアリールで任意に置換されているか、または、任意の２つの隣接するＲ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、及びＲ９は、３～１４員の縮合環を形成し；
Ｒ１０、Ｒ１１、及びＲ１２は、それぞれの出現において、Ｈ、Ｄ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、４～８員のシクロアルケニル、Ｃ２－６アルキニル、３～８員のシクロアルキル、３～１４員のヘテロシクリル、－ＯＲ１３、－ＳＲ１３、ハロゲン、－ＮＲ１３Ｒ１４、－ＮＯ２、及び－ＣＮから独立して選択され；
Ｒ１３及びＲ１４は、それぞれの出現において、Ｈ、Ｄ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、４～８員のシクロアルケニル、Ｃ２－６アルキニル、３～８員のシクロアルキル、及び３～１４員のヘテロシクリルから独立して選択され、各Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、４～８員のシクロアルケニル、Ｃ２－６アルキニル、３～８員のシクロアルキル、及び３～１４員のヘテロシクリルは独立して、－ＯＨ、－ＳＨ、－ＮＨ２、－ＮＯ２、または－ＣＮで任意に置換されている。
いくつかの実施形態では、ＳＯＳ１阻害剤は、式（４２－ＶＩ）の構造を有する化合物、
Figure 2023541236000028
 または、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、異性体（例えば、立体異性体）、プロドラッグ、もしくは互変異性体であり、式中、
Ｌ２、Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、Ｑ４、Ｑ５、ｍ、ｎ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４は式（４２－Ｉ）で定義されているとおりであり；
Ｑ７及びＱ８はそれぞれ独立して、ＣＨ、Ｎ、ＮＨ、Ｏ、またはＳであり、但し、Ｑ７及びＱ８のうちの少なくとも１つはＮ、ＮＨ、Ｏ、またはＳであり；
Ｒ６及びＲ７は、Ｈ、Ｄ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、４～８員のシクロアルケニル、Ｃ２－６アルキニル、３～８員のシクロアルキル、３～１４員のヘテロシクリル、－ＯＨ、ハロゲン、－ＮＯ２、－ＣＮ、－ＮＲ１１Ｒ１２、－ＳＲ１０、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１１Ｒ１２、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、－ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１１Ｒ１２、－ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、－Ｓ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、－ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、－ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）Ｒ１１、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、及び－ＣＯ２Ｒ１０からなる群から独立して選択され、各Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、４～８員のシクロアルケニル、Ｃ２－６アルキニル、３～８員のシクロアルキル、及び３～１４員のヘテロシクリルは独立して、－ＯＨ、ハロゲン、－ＮＯ２、オキソ、－ＣＮ、－Ｒ１０、－ＯＲ１０、－ＮＲ１１Ｒ１２、－ＳＲ１０、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１１Ｒ１２、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、－ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１１Ｒ１２、－ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、－Ｓ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、－ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、－ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）Ｒ１１、３～８員のシクロアルキル、３～１４員のヘテロシクリル、６～１０員のアリール、または５～１０員のヘテロアリールで任意に置換されており、
Ｒ１０、Ｒ１１、及びＲ１２は、それぞれの出現において、Ｈ、Ｄ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、４～８員のシクロアルケニル、Ｃ２－６アルキニル、３～８員のシクロアルキル、３～１４員のヘテロシクリル、－ＯＲ１３、－ＳＲ１３、ハロゲン、－ＮＲ１３Ｒ１４、－ＮＯ２、及び－ＣＮから独立して選択され；
Ｒ１３及びＲ１４は、それぞれの出現において、Ｈ、Ｄ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、４～８員のシクロアルケニル、Ｃ２－６アルキニル、３～８員のシクロアルキル、及び３～１４員のヘテロシクリルから独立して選択され、各Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、４～８員のシクロアルケニル、Ｃ２－６アルキニル、３～８員のシクロアルキル、及び３～１４員のヘテロシクリルは独立して、－ＯＨ、－ＳＨ、－ＮＨ２、－ＮＯ２、または－ＣＮで任意に置換されている。
いくつかの実施形態では、ＳＯＳ１阻害剤は、下表の化合物からなる群から選択される化合物、または、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、異性体（例えば、立体異性体）、プロドラッグ、もしくは互変異性体である。
Figure 2023541236000029
Figure 2023541236000030
Figure 2023541236000031
Figure 2023541236000032
Figure 2023541236000033
Figure 2023541236000034
Figure 2023541236000035
Figure 2023541236000036
Figure 2023541236000037
Figure 2023541236000038
Figure 2023541236000039
Figure 2023541236000040
Figure 2023541236000041
Figure 2023541236000042
Figure 2023541236000043
Figure 2023541236000044
Figure 2023541236000045
Figure 2023541236000046
Figure 2023541236000047
Figure 2023541236000048
Figure 2023541236000049
Figure 2023541236000050
Figure 2023541236000051
Figure 2023541236000052
Figure 2023541236000053
Figure 2023541236000054
Figure 2023541236000055
Figure 2023541236000056
Figure 2023541236000057
Figure 2023541236000058
Figure 2023541236000059
Figure 2023541236000060
Figure 2023541236000061
Figure 2023541236000062
Figure 2023541236000063
Figure 2023541236000064
Figure 2023541236000065
Figure 2023541236000066
Figure 2023541236000067
Figure 2023541236000068
Figure 2023541236000069
Figure 2023541236000070
Figure 2023541236000071
いくつかの実施形態では、ＳＯＳ１阻害剤は、式（４８－Ｉ）の構造を有する化合物、
Figure 2023541236000072
 または、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、異性体（例えば、立体異性体）、プロドラッグ、もしくは互変異性体であり、式中、
Ｒ１は、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～６員のヘテロシクリル、任意に置換された６員のアリール、及び、任意に置換された５～６員のヘテロアリールからなる群から選択され、
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、ハロゲン、－ＮＨＲ２ａ、－ＯＲ２ａ、シクロプロピル、及び－ＣＮからなる群から選択され、Ｃ１－６アルキルは、ハロゲン、－ＮＨＲ２ａ、－ＯＲ２ａ、または５～６員のヘテロシクリルで任意に置換されており、さらに、式中、Ｒ２ａは、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、３～６員のヘテロシクリル、及びＣ１－６ハロアルキルからなる群から選択され；
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１－３アルキル、－ＯＲ３ａ、シクロプロピル、及び３～６員のヘテロシクリルからなる群から選択され、Ｃ１－３アルキル、シクロプロピル、及び３～６員のヘテロシクリルのそれぞれはＲ３ａで任意に置換されており、さらに、Ｒ３ａは、Ｃ１－３アルキル、ハロゲン、－ＯＨ、及び－ＣＮからなる群から選択され；
Ｌ４は、結合、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｏ－、－ＮＨ－、－Ｓ－、－Ｓ（Ｏ）２－、
Figure 2023541236000073
 －（ＣＨ２）ｐ－、及び－Ｏ－からなる群から選択され、式中、ｏは０、１、または２であり、式中、ｐは１～６の数であり；
Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、３～１４員のシクロアルキル、３～１４員のシクロアルケニル、３～１４員のヘテロシクリル、６～１０員のアリール、及び、５～１０員のヘテロアリールからなる群から選択され、各Ｃ１－６アルキル、３～１４員のシクロアルキル、３～１４員のシクロアルケニル、３～１４員のヘテロシクリル、６～１０員のアリール、及び５～１０員のヘテロアリールは、Ｃ１－６アルキル、－Ｒ４ａ－、－ＯＲ４ａ、－Ｏ－Ｃ１－６アルキル－Ｒ４ａ、＝Ｏ、ハロゲン、－Ｃ（Ｏ）Ｒ４ａ、－Ｃ（ＯＯ）Ｒ４ａ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ４ｂＲ４ｃ、－ＮＲ４ｂＣ（Ｏ）Ｒ４ｃ、－ＣＮ、＝ＮＲ４ａ、－ＮＲ４ｂＲ４ｃ、－ＳＯ２Ｒ４ａ、Ｒ４ａで任意に置換された３～６員のシクロアルキル、Ｒ４ａで任意に置換された３～７員のヘテロシクリル、Ｒ４ａで任意に置換された６～１０員のアリール、または、Ｒ４ａで任意に置換された５～１０員のヘテロアリールで任意に置換されており；
式中、Ｒ４ａは、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｒ４ｂ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ４ｂＲ４ｃ、＝Ｏ、３～６員のシクロアルキル、－ＯＲ４ｂで任意に置換されている６～１０員のアリール、－ＣＮ、＝Ｎ－３～６員のシクロアルキル、３～７員のヘテロシクリル、－（ＣＨ２）ｒＯＣＨ３、または－（ＣＨ２）ｒＯＨであり、式中、ｒは１、２、または３であり；
式中、各Ｒ４ｂは独立して、Ｈ、Ｃ１－６アルキルであり；
式中、各Ｒ４ｃは独立して、ＨまたはＣ１－６アルキルである。
いくつかの実施形態では、ＳＯＳ１阻害剤は、式（４８－ＩＩ）の構造を有する化合物、
Figure 2023541236000074
 または、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、異性体（例えば、立体異性体）、プロドラッグ、もしくは互変異性体であり、式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｌ４、及びＲ４は、式（４８－Ｉ）で定義されているとおりであり；
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、及びＲ９は、Ｈ、Ｄ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、４～８員のシクロアルケニル、Ｃ２－６アルキニル、３～８員のシクロアルキル、３～１４員のヘテロシクリル、－ＯＨ、ハロゲン、－ＮＯ２、－ＣＮ、－ＮＲ１１Ｒ１２、－ＳＲ１０、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１１Ｒ１２、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、－ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１１Ｒ１２、－ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、－Ｓ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、－ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、－ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）Ｒ１１、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、－ＣＯ２Ｒ１０、６～１０員のアリール、及び５～１０員のヘテロアリールからなる群から独立して選択され、各Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、４～８員のシクロアルケニル、Ｃ２－６アルキニル、３～８員のシクロアルキル、３～１４員のヘテロシクリル、６～１０員のアリール、及び５～１０員のヘテロアリールは独立して、－ＯＨ、Ｃ１－６アルキル、ハロゲン、－ＮＯ２、オキソ、－ＣＮ、－Ｒ１０、－ＯＲ１０、－ＮＲ１１Ｒ１２、－ＳＲ１０、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１１Ｒ１２、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、－ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１１Ｒ１２、－ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、－Ｓ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、－ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、－ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）Ｒ１１、３～８員のシクロアルキル、３～１４員のヘテロシクリル、６～１０員のアリール、または５～１０員のヘテロアリールで任意に置換されているか、または、任意の２つの隣接するＲ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、及びＲ９は、任意に置換された３～１４員の縮合環を形成し；
Ｒ１０、Ｒ１１、及びＲ１２は、それぞれの出現において、Ｈ、Ｄ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、４～８員のシクロアルケニル、Ｃ２－６アルキニル、３～８員のシクロアルキル、３～１４員のヘテロシクリル、－ＯＲ１３、－ＳＲ１３、ハロゲン、－ＮＲ１３Ｒ１４、－ＮＯ２、及び－ＣＮから独立して選択され；
Ｒ１３及びＲ１４は、それぞれの出現において、Ｈ、Ｄ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、４～８員のシクロアルケニル、Ｃ２－６アルキニル、３～８員のシクロアルキル、及び３～１４員のヘテロシクリルから独立して選択され、各Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、４～８員のシクロアルケニル、Ｃ２－６アルキニル、３～８員のシクロアルキル、及び３～１４員のヘテロシクリルは独立して、－ＯＨ、－ＳＨ、－ＮＨ２、－ＮＯ２、または－ＣＮで任意に置換されている。
いくつかの実施形態では、ＳＯＳ１阻害剤は、式（４８－ＩＩ）の構造を有する化合物、
Figure 2023541236000075
 または、その薬学的に許容される塩もしくは立体異性体であり、式中、
Ｒ２はＨではなく；
Ｒ３は、Ｈ及びＣ１－３アルキルからなる群から選択され；
Ｌ４は結合であり；
Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、３～１４員のシクロアルキル、３～１４員のシクロアルケニル、３～１４員のヘテロシクリル、６～１０員のアリール、及び、５～１０員のヘテロアリールからなる群から選択され、各Ｃ１－６アルキル、３～１４員のシクロアルキル、３～１４員のシクロアルケニル、３～１４員のヘテロシクリル、６～１０員のアリール、及び５～１０員のヘテロアリールは、Ｃ１－６アルキル、－Ｒ４ａ－、－ＯＲ４ａ、－Ｏ－Ｃ１－６アルキル－Ｒ４ａ、＝Ｏ、ハロゲン、－Ｃ（Ｏ）Ｒ４ａ、－Ｃ（ＯＯ）Ｒ４ａ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ４ｂＲ４ｃ、－ＮＲ４ｂＣ（Ｏ）Ｒ４ｃ、－ＣＮ、＝ＮＲ４ａ、－ＮＲ４ｂＲ４ｃ、－ＳＯ２Ｒ４ａ、Ｒ４ａで任意に置換された３～６員のシクロアルキル、Ｒ４ａで任意に置換された３～７員のヘテロシクリル、Ｒ４ａで任意に置換された６～１０員のアリール、または、Ｒ４ａで任意に置換された５～１０員のヘテロアリールで任意に置換されており；
式中、Ｒ４ａは、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｒ４ｂ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ４ｂＲ４ｃ、＝Ｏ、３～６員のシクロアルキル、－ＯＲ４ｂで任意に置換されている６～１０員のアリール、－ＣＮ、＝Ｎ－３～６員のシクロアルキル、３～７員のヘテロシクリル、－（ＣＨ２）ｒＯＣＨ３、または－（ＣＨ２）ｒＯＨであり、式中、ｒは１、２、または３であり；
式中、各Ｒ４ｂは独立して、Ｈ、Ｃ１－６アルキルであり；
式中、各Ｒ４ｃは独立して、ＨまたはＣ１－６アルキルであり；
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、及びＲ９は、Ｈ、Ｄ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、４～８員のシクロアルケニル、Ｃ２－６アルキニル、３～８員のシクロアルキル、３～１４員のヘテロシクリル、－ＯＨ、ハロゲン、－ＮＯ２、－ＣＮ、－ＮＲ１１Ｒ１２、－ＳＲ１０、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１１Ｒ１２、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、－ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１１Ｒ１２、－ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、－Ｓ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、－ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、－ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）Ｒ１１、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、－ＣＯ２Ｒ１０、６～１０員のアリール、及び５～１０員のヘテロアリールからなる群から独立して選択され、各Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、４～８員のシクロアルケニル、Ｃ２－６アルキニル、３～８員のシクロアルキル、３～１４員のヘテロシクリル、６～１０員のアリール、及び５～１０員のヘテロアリールは、－ＯＨ、－Ｒ１０で任意に置換されたＣ１－６アルキル、ハロゲン、－ＮＯ２、＝Ｏ、－ＣＮ、－Ｒ１０、－ＯＲ１０、－ＮＲ１１Ｒ１２、－ＳＲ１０、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１１Ｒ１２、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、－ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１１Ｒ１２、－ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、－Ｓ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、－ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、－ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）Ｒ１１、３～８員のシクロアルキル、Ｒ１０で任意に置換された３～１４員のヘテロシクリル、６～１０員のアリール、または５～１０員のヘテロアリールで任意に置換されており；
Ｒ１０、Ｒ１１、及びＲ１２は、それぞれの出現において、Ｈ、Ｄ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、４～８員のシクロアルケニル、Ｃ２－６アルキニル、３～８員のシクロアルキル、３～１４員のヘテロシクリル、－ＯＲ１３、－ＳＲ１３、ハロゲン、－ＮＲ１３Ｒ１４、－ＮＯ２、及び－ＣＮからなる群から独立して選択され；
Ｒ１３及びＲ１４は、それぞれの出現において、Ｈ、Ｄ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、４～８員のシクロアルケニル、Ｃ２－６アルキニル、３～８員のシクロアルキル、及び３～１４員のヘテロシクリルからなる群から独立して選択され、各Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、４～８員のシクロアルケニル、Ｃ２－６アルキニル、３～８員のシクロアルキル、及び３～１４員のヘテロシクリルは独立して、－ＯＨ、－ＳＨ、－ＮＨ２、－ＮＯ２、または－ＣＮで任意に置換されている。
いくつかの実施形態では、ＳＯＳ１阻害剤は、下表の化合物からなる群から選択される化合物、または、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、異性体（例えば、立体異性体）、プロドラッグ、もしくは互変異性体である。
Figure 2023541236000076
Figure 2023541236000077
Figure 2023541236000078
Figure 2023541236000079
Figure 2023541236000080
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Figure 2023541236000082
Figure 2023541236000083
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Figure 2023541236000085
Figure 2023541236000086
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Figure 2023541236000092
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Figure 2023541236000112
Figure 2023541236000113
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Figure 2023541236000115
Figure 2023541236000116
Figure 2023541236000117
Figure 2023541236000118
Figure 2023541236000119
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Figure 2023541236000121
Figure 2023541236000122
Figure 2023541236000123
Figure 2023541236000124
Figure 2023541236000125
Figure 2023541236000126
Figure 2023541236000127
Figure 2023541236000128
Figure 2023541236000129
Figure 2023541236000130
Figure 2023541236000131
Figure 2023541236000132
いくつかの実施形態では、ＳＯＳ１阻害剤は、以下からなる群から選択される：
（Ｒ）－４－（（１－（３－アミノ－５－（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）アミノ）－８－メチル－６－（１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－オン；
（Ｒ）－４－（（１－（３－（１，１－ジフルオロ－２－ヒドロキシメチル）フェニル）エチル）アミノ）－８－メチル－６－モルホリノピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－オン；
（Ｒ）－６－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－８－メチル－４－（（１－（３－（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）アミノ）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－オン；
４－｛［（１Ｒ）－１－［３－アミノ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］アミノ｝－８－メチル－６－（モルホリン－４－イル）－７Ｈ，８Ｈ－ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７－オン；
８－メチル－６－（モルホリン－４－イル）－４－｛［（１Ｒ）－１－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］－エチル］アミノ｝－７Ｈ，８Ｈ－ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７－オン；
４－｛［（１Ｒ）－１－［３－（ジフルオロメチル）－２－フルオロフェニル］エチル］アミノ｝－６－（１－メタンスルホニル－３－メチルアゼチジン－３－イル）－８－メチル－７Ｈ，８Ｈ－ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７－オン；
６－（１－アセチル－４－ピペリジル）－４－［［（１Ｒ）－１－［３－アミノ－２－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］アミノ］－８－メチル－ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７－オン；
６－（１－アセチル－４－ピペリジル）－４－［［（１Ｒ）－１－［５－アミノ－２－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］アミノ］－８－メチル－ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７－オン；
（Ｒ）－４－（（１－（３－（ジフルオロメチル）－２－フルオロフェニル）エチル）アミノ）－８－メチル－６－（ピリダジン－４－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－オン；
４－（（（Ｒ）－１－（３－（ジフルオロメチル）－２－フルオロフェニル）エチル）アミノ）－８－メチル－６－（１－オキシド－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－チオピラン－４－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－オン；
４－（（（Ｒ）－１－（３－（ジフルオロメチル）－２－フルオロフェニル）エチル）アミノ）－６－（１－イミノ－１－オキシド－１，２，３，６－テトラヒドロ－１λ６－チオピラン－４－イル）－８－メチルピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－オン；
４－（（（Ｒ）－１－（３－（ジフルオロメチル）－２－フルオロフェニル）エチル）アミノ）－８－メチル－６－（１－（メチルイミノ）－１－オキシド－１，２，３，６－テトラヒドロ－１λ６－チオピラン－４－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－オン；
（Ｒ）－４－（（１－（３－（ジフルオロメチル）－２－フルオロフェニル）エチル）アミノ）－８－メチル－６－（１－オキシドテトラヒドロ－２Ｈ－チオピラン－４－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－オン；
４－（４－｛［（１Ｒ）－１－［３－（ジフルオロメチル）－２－フルオロフェニル］－エチル］アミノ｝－８－メチル－７－オキソ－７Ｈ，８Ｈ－ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）－４－ヒドロキシ－１λ６－チアン－１，１－ジオン；
４－（４－｛［（１Ｒ）－１－［３－（ジフルオロメチル）－２－フルオロフェニル］エチル］アミノ｝－８－メチル－７－オキソ－７Ｈ，８Ｈ－ピリド［２，３－ｄ］－ピリミジン－６－イル）－４－フルオロ－１λ６－チアン－１，１－ジオン；
４－｛［（１Ｒ）－１－［３－（ジフルオロメチル）－２－フルオロフェニル］エチル］アミノ｝－８－メチル－６－（フェニルスルファニル）－７Ｈ，８Ｈ－ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７－オン；
６－（４－アミノオキサン－４－イル）－４－｛［（１Ｒ）－１－［３－（ジフルオロメチル）－２－フルオロフェニル］エチル］アミノ｝－８－メチル－７Ｈ，８Ｈ－ピリド－［２，３－ｄ］ピリミジン－７－オン；
４－（４－｛［（１Ｒ）－１－［３－（ジフルオロメチル－メチル）－２－フルオロフェニル］エチル］アミノ｝－８－メチル－７－オキソ－７Ｈ，８Ｈ－ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）－４－メトキシ－１λ６－チアン－１，１－ジオン；
６－（４－｛［（１Ｒ）－１－［３－（ジフルオロメチル）－２－フルオロフェニル］エチル］アミノ｝－８－メチル－７－オキソ－７Ｈ，８Ｈ－ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）－２λ６－チアスピロ［３．３］ヘプタン－２，２－ジオン；
４－（（（Ｒ）－１－（３－（ジフルオロメチル）－２－フルオロフェニル）エチル）アミノ）－６－（３－ヒドロキシピペリジン－４－イル）－８－メチルピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－オン；
（Ｒ）－４－（（１－（３－（ジフルオロメチル）－２－フルオロフェニル）エチル）アミノ）－６－（１－イミノ－１－オキシドヘキサヒドロ－１λ６－チオピラン－４－イル）－８－メチルピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－オン；
１－アセチル－４－（４－｛［（１Ｒ）－１－［３－（ジフルオロメチル）－２－フルオロフェニル］エチル］アミノ｝－８－メチル－７－オキソ－７Ｈ，８Ｈ－ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）ピペリジン－４－カルボニトリル；
４－（４－｛［（１Ｒ）－１－［３－（ジフルオロメチル）－２－フルオロフェニル］エチル］アミノ｝－８－メチル－７－オキソ－７Ｈ，８Ｈ－ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）－４－メチル－１λ６－チアン－１，１－ジオン；
６－（１－アセチルピペリジン－４－イル）－４－｛［（１Ｒ）－１－［２，３－ビス（ジフルオロメチル）フェニル］エチル］アミノ｝－８－メチル－７Ｈ，８Ｈ－ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７－オン；
６－（１－アセチルピペリジン－４－イル）－４－｛［（１Ｒ）－１－［３－（ジフルオロメチル）－２－（フルオロメチル）フェニル］エチル］アミノ｝－８－メチル－７Ｈ，８Ｈ－ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７－オン；
２－｛３－［（１Ｒ）－１－｛［６－（１，１－ジオキソ－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－１λ６－チオピラン－４－イル）－８－メチル－７－オキソ－７Ｈ，８Ｈ－ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル］アミノ｝エチル］フェニル｝－２，２－ジフルオロアセトニトリル；
２－｛３－［（１Ｒ）－１－｛［６－（１，１－ジオキソ－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－１λ６－チオピラン－４－イル）－８－メチル－７－オキソ－７Ｈ，８Ｈ－ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル］アミノ｝エチル］－２－フルオロフェニル｝－２，２－ジフルオロアセトニトリル；
４－（４－｛［（１Ｒ）－１－［３－（２－アミノ－１，１－ジフルオロエチル）－２－フルオロフェニル］エチル］アミノ｝－８－メチル－７－オキソ－７Ｈ，８Ｈ－ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－１λ６－チオピラン－１，１－ジオン；
６－（１－アセチル－４－ピペリジル）－４－［［（１Ｒ）－１－［３－（ジフルオロメチル）－５－（３－フルオロアゼチジン－３－イル）フェニル］エチル］アミノ］－８－メチル－ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７－オン；
［４－［４－［［（１Ｒ）－１－［３－（ジフルオロメチル）－２－フルオロ－フェニル］エチル］アミノ］－８－メチル－７－オキソ－ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル］－１－オキソ－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－チオピラン－１－イリデン］シアンアミド；
［４－［４－［［（１Ｒ）－１－［３－（ジフルオロメチル）－２－フルオロ－フェニル］エチル］アミノ］－８－メチル－７－オキソ－ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル］－１－オキソ－チアン－１－イリデン］シアンアミド；
４－（（（Ｒ）－１－（３－（ジフルオロメチル）－２－フルオロフェニル）エチル）アミノ）－６－（（１Ｓ，４ｓ）－１－イミノ－４－メトキシ－１－オキシドヘキサヒドロ－１λ６－チオピラン－４－イル）－８－メチルピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－オン；
（４－（（（Ｒ）－１－（３－（ジフルオロメチル）－２－フルオロフェニル）エチル）アミノ）－６－（（１Ｒ，４ｒ）－１－イミノ－４－メトキシ－１－オキシドヘキサヒドロ－１λ６－チオピラン－４－イル）－８－メチルピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－オン；
４－（（（Ｒ）－１－（３－（ジフルオロメチル）－２－フルオロフェニル）エチル）アミノ）－６－（（１Ｓ，４ｓ）－４－フルオロ－１－（メチルイミノ）－１－オキシドヘキサヒドロ－１λ６－チオピラン－４－イル）－８－メチルピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－オン；
４－（（（Ｒ）－１－（３－（ジフルオロメチル）－２－フルオロフェニル）エチル）アミノ）－６－（（１Ｒ，４ｒ）－４－フルオロ－１－（メチルイミノ）－１－オキシドヘキサヒドロ－１λ６－チオピラン－４－イル）－８－メチルピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－オン；
６－｛３－アセチル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－１－イル｝－４－｛［（１Ｒ）－１－［３－（ジフルオロメチル）－２－フルオロフェニル］エチル］アミノ｝－８－メチル－７Ｈ，８Ｈ－ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７－オン；
６－（１－アセチル－４－ピペリジル）－４－［［（１Ｒ）－１－［３－［（４－シクロプロピルモルホリン－２－イル）－ジフルオロ－メチル］－２－フルオロ－フェニル］エチル］アミノ］－８－メチル－ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７－オン；
６－（（１Ｒ，４ｒ）－１－（シクロプロピルイミノ）－４－フルオロ－１－オキシドヘキサヒドロ－１λ６－チオピラン－４－イル）－４－（（（Ｒ）－１－（３－（ジフルオロメチル）－２－フルオロフェニル）エチル）アミノ）－８－メチルピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－オン；
６－（（１Ｓ，４ｓ）－１－（シクロプロピルイミノ）－４－フルオロ－１－オキシドヘキサヒドロ－１λ６－チオピラン－４－イル）－４－（（（Ｒ）－１－（３－（ジフルオロメチル）－２－フルオロフェニル）エチル）アミノ）－８－メチルピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－オン；
（１Ｒ，４ｒ）－１－（シクロプロピルイミノ）－４－（４－（（（Ｒ）－１－（３－（ジフルオロメチル）－２－フルオロフェニル）エチル）アミノ）－８－メチル－７－オキソ－７，８－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）ヘキサヒドロ－１λ６－チオピラン－４－カルボニトリル１－オキシド；
（１Ｓ，４ｓ）－１－（シクロプロピルイミノ）－４－（４－（（（Ｒ）－１－（３－（ジフルオロメチル）－２－フルオロフェニル）エチル）アミノ）－８－メチル－７－オキソ－７，８－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）ヘキサヒドロ－１λ６－チオピラン－４－カルボニトリル１－オキシド；
４－［［（１Ｒ）－１－［３－（ジフルオロメチル）－２－フルオロ－フェニル］エチル］アミノ］－８－メチル－６－［１－（オキセタン－３－イルイミノ）－１－オキソ－チアン－４－イル］ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７－オン；
４－［［（１Ｒ）－１－［３－（ジフルオロメチル）－２－フルオロ－フェニル］エチル］アミノ］－６－［１－［（４－メトキシフェニル）メトキシ］シクロプロピル］－８－メチル－ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７－オン；
２－［２－（ジフルオロメチル）－６－［（１Ｒ）－１－［［６－（１，１－ジオキソ－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－チオピラン－４－イル）－８－メチル－７－オキソ－ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル］アミノ］エチル］フェニル］アセトニトリル；
４－（（（Ｒ）－１－（３－（ジフルオロメチル）－２－フルオロフェニル）エチル）アミノ）－８－メチル－６－（（１Ｒ，４ｒ）－１－（メチルイミノ）－１－オキシドヘキサヒドロ－１λ６－チオピラン－４－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－オン；
４－（（（Ｒ）－１－（３－（ジフルオロメチル）－２－フルオロフェニル）エチル）アミノ）－８－メチル－６－（（Ｓ）－１－（オキセタン－３－イルイミノ）－１－オキシド－１，２，３，６－テトラヒドロ－１λ６－チオピラン－４－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－オン；
４－（（（Ｒ）－１－（３－（ジフルオロメチル）－２－フルオロフェニル）エチル）アミノ）－８－メチル－６－（（Ｒ）－１－（オキセタン－３－イルイミノ）－１－オキシド－１，２，３，６－テトラヒドロ－１λ６－チオピラン－４－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－オン；
４－［［（１Ｒ）－１－［３－（ジフルオロメチル）－２－フルオロ－フェニル］エチル］アミノ］－６－（１－イミノ－１－オキソ－チアン－４－イル）－８－メチル－ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７－オン；
６－（（１Ｒ，４ｒ）－１－（シクロプロピルイミノ）－４－メトキシ－１－オキシドヘキサヒドロ－１λ６－チオピラン－４－イル）－４－（（（Ｒ）－１－（３－（ジフルオロメチル）－２－フルオロフェニル）エチル）アミノ）－８－メチルピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－オン；
６－（（１Ｓ，４ｓ）－１－（シクロプロピルイミノ）－４－メトキシ－１－オキシドヘキサヒドロ－１λ６－チオピラン－４－イル）－４－（（（Ｒ）－１－（３－（ジフルオロメチル）－２－フルオロフェニル）エチル）アミノ）－８－メチルピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－オン；及び
Ｎ－［３－（４－｛［（１Ｒ）－１－［３－（ジフルオロメチル）－２－フルオロフェニル］エチル］アミノ｝－８－メチル－７－オキソ－７Ｈ，８Ｈ－ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル］アセトアミド；
または、その薬学的に許容される塩もしくは立体異性体。
いくつかの実施形態では、ＳＯＳ１阻害剤は、下表の化合物からなる群から選択される化合物、または、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、異性体（例えば、立体異性体）、プロドラッグ、もしくは互変異性体であり、表中で括弧に示すあらゆる化合物は、当該化合物がジアステレオマーであることを示しており、そのようなジアステレオマーの絶対立体化学は知られていない場合がある。
Figure 2023541236000133
Figure 2023541236000134
Figure 2023541236000135
Figure 2023541236000136
Figure 2023541236000137
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Figure 2023541236000139
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Figure 2023541236000141
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Figure 2023541236000153
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Figure 2023541236000160
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Figure 2023541236000162
Figure 2023541236000163
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Figure 2023541236000167
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Figure 2023541236000169
Figure 2023541236000170
Figure 2023541236000171
Figure 2023541236000172
いくつかの実施形態では、ＳＯＳ１阻害剤は、下表の化合物からなる群から選択される化合物、または、その薬学的に許容される塩もしくは立体異性体である。
Figure 2023541236000173
いくつかの実施形態では、ＳＯＳ１阻害剤は、式（５３－Ｉ）、（５３－ＩＩ）、もしくは（５３－ＩＩＩ）の構造を有する化合物、
Figure 2023541236000174
 または、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、異性体（例えば、立体異性体）、プロドラッグ、もしくは互変異性体であり、式中、
Ｘ１はＮＨまたはＳであり；
Ｘ２はＣＨまたはＮであり；
Ｘ３はＣＨまたはＮであり；
Ｘ４はＣＲ３またはＮであり；
Ｘ５はＣＨまたはＮであり；
Ｘ６はＣＨまたはＮであり；
Ｒ１は、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～６員のヘテロシクリル、任意に置換された６員のアリール、及び、任意に置換された５～６員のヘテロアリールからなる群から選択され、
Ｒ２は、Ｈ、－ＮＨ－Ｃ１－６アルキル、及び－ＮＨ２からなる群から選択され；
Ｒ３は、Ｈ、－Ｏ－Ｃ１－６アルキル、及び－Ｏ－Ｃ１－６ヘテロアルキルからなる群から選択され；
Ｌ４は結合またはＯであり；
Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、３～１４員のシクロアルキル、３～１４員のシクロアルケニル、３～１４員のヘテロシクリル、６～１０員のアリール、及び、５～１０員のヘテロアリールからなる群から選択され、各Ｃ１－６アルキル、３～１４員のシクロアルキル、３～１４員のシクロアルケニル、３～１４員のヘテロシクリル、６～１０員のアリール、及び５～１０員のヘテロアリールは、１つ以上のＣ１－６アルキル、－Ｒ４ａ－、－ＯＲ４ａ、Ｏ－Ｃ１－６アルキル－Ｒ４ａ、＝Ｏ、ハロゲン、－Ｃ（Ｏ）Ｒ４ａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ４ａ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ４ｂＲ４ｃ、－ＮＲ４ｂＣ（Ｏ）Ｒ４ｃ、－ＣＮ、＝ＮＲ４ａ、－ＮＲ４ｂＲ４ｃ、－ＳＯ２Ｒ４ａ、Ｒ４ａで任意に置換された３～６員のシクロアルキル、Ｒ４ａで任意に置換された３～７員のヘテロシクリル、Ｒ４ａで任意に置換された６～１０員のアリール、または、Ｒ４ａで任意に置換された５～１０員のヘテロアリールで任意に置換されており；
式中、Ｒ４ａは、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｒ４ｂ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ４ｂＲ４ｃ、＝Ｏ、３～６員のシクロアルキル、－ＯＲ４ｂで任意に置換されている６～１０員のアリール、－ＣＮ、＝Ｎ～３～６員のシクロアルキル、３～７員のヘテロシクリル、－（ＣＨ２）ｒＯＣＨ３、または－（ＣＨ２）ｒＯＨであり、式中、ｒは１、２、または３であり；
式中、各Ｒ４ｂは独立して、Ｈ、Ｃ１－６アルキルであり；
式中、各Ｒ４ｃは独立して、ＨまたはＣ１－６アルキルである。
いくつかの実施形態では、ＳＯＳ１阻害剤は、式（５３－Ｉａ）、（５３－ＩＩａ）、もしくは（５３－ＩＩＩａ）の構造を有する化合物、
Figure 2023541236000175
 または、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、異性体（例えば、立体異性体）、プロドラッグ、もしくは互変異性体であり、式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、Ｒ２、Ｌ４、及びＲ４は、式（５３－Ｉ）、（５３－ＩＩ）、または（５３－ＩＩＩ）で定義されているとおりであり；
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、及びＲ９は、Ｈ、Ｄ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、４～８員のシクロアルケニル、Ｃ２－６アルキニル、３～８員のシクロアルキル、３～１４員のヘテロシクリル、－ＯＨ、ハロゲン、－ＮＯ２、－ＣＮ、－ＮＲ１１Ｒ１２、－ＳＲ１０、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１１Ｒ１２、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、－ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１１Ｒ１２、－ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、－Ｓ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、－ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、－ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）Ｒ１１、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、－ＣＯ２Ｒ１０、６～１０員のアリール、及び５～１０員のヘテロアリールからなる群から独立して選択され、各Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、４～８員のシクロアルケニル、Ｃ２－６アルキニル、３～８員のシクロアルキル、３～１４員のヘテロシクリル、６～１０員のアリール、及び５～１０員のヘテロアリールは独立して、－ＯＨ、－Ｒ１０で任意に置換されたＣ１－６アルキル、ハロゲン、－ＮＯ２、＝Ｏ、－ＣＮ、－Ｒ１０、－ＯＲ１０、－ＮＲ１１Ｒ１２、－ＳＲ１０、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１１Ｒ１２、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、－ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１１Ｒ１２、－ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、－Ｓ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、－ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、－ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）Ｒ１１、３～８員のシクロアルキル、Ｒ１０で任意に置換された３～１４員のヘテロシクリル、６～１０員のアリール、または５～１０員のヘテロアリールで任意に置換されているか、または、任意の２つの隣接するＲ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、及びＲ９は、任意に置換された３～１４員の縮合環を形成し；
Ｒ１０、Ｒ１１、及びＲ１２は、それぞれの出現において、Ｈ、Ｄ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、４～８員のシクロアルケニル、Ｃ２－６アルキニル、３～８員のシクロアルキル、３～１４員のヘテロシクリル、－ＯＲ１３、－ＳＲ１３、ハロゲン、－ＮＲ１３Ｒ１４、－ＮＯ２、及び－ＣＮから独立して選択され；
Ｒ１３及びＲ１４は、それぞれの出現において、Ｈ、Ｄ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、４～８員のシクロアルケニル、Ｃ２－６アルキニル、３～８員のシクロアルキル、及び３～１４員のヘテロシクリルから独立して選択され、各Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、４～８員のシクロアルケニル、Ｃ２－６アルキニル、３～８員のシクロアルキル、及び３～１４員のヘテロシクリルは独立して、－ＯＨ、－ＳＨ、－ＮＨ２、－ＮＯ２、または－ＣＮで任意に置換されている。
いくつかの実施形態では、ＳＯＳ１阻害剤は、式（５３－ＩＩ－１）の構造を有する化合物、
Figure 2023541236000176
 または、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、異性体（例えば、立体異性体）、プロドラッグ、もしくは互変異性体であり、式中、Ｒ１及びＲ４は、式（ＩＩ）で定義されているとおりであり；
いくつかの実施形態では、ＳＯＳ１阻害剤は、下表の化合物からなる群から選択される化合物、または、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、異性体（例えば、立体異性体）、プロドラッグ、もしくは互変異性体である。
Figure 2023541236000177
Figure 2023541236000178
Figure 2023541236000179
Figure 2023541236000180
いくつかの実施形態では、ＳＯＳ１阻害剤は、以下の構造を有するＢＩ－３４０６、
Figure 2023541236000181
 または、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、異性体（例えば、立体異性体）、プロドラッグ、もしくは互変異性体である。
いくつかの実施形態では、ＳＯＳ１阻害剤は、ＢＩ－１７０１９６３、または、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、異性体（例えば、立体異性体）、プロドラッグ、もしくは互変異性体である。
いくつかの実施形態では、ＳＯＳ１阻害剤は、以下の構造を有するＢＡＹ－２９３、
Figure 2023541236000182
 または、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、異性体（例えば、立体異性体）、プロドラッグ、もしくは互変異性体である。
いくつかの実施形態では、ＳＯＳ１阻害剤は、ＳＤＧＲ５、または、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、異性体（例えば、立体異性体）、プロドラッグ、もしくは互変異性体である。
いくつかの実施形態では、ＳＯＳ１阻害剤は、以下の構造を有するＳＯＳ１－（Ａ）（ＲＭＣ－０３３１とも呼ばれている）、
Figure 2023541236000183
 または、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、異性体（例えば、立体異性体）、プロドラッグ、もしくは互変異性体である。
いくつかの実施形態では、ＳＯＳ１阻害剤は、化合物ＳＯＳ１－（Ｂ）、または、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、異性体（例えば、立体異性体）、プロドラッグ、もしくは互変異性体である。
ＳＯＳ１阻害剤の用量は、最大耐量に対する応答を誘発するのに十分な用量の範囲で変動することができる。開示される化合物の有効投薬量は、指示された効果のために使用される場合、その状態を治療する必要に応じて、開示される化合物の、約０．５ｍｇ～約５０００ｍｇの範囲で変動する。インビボまたはインビトロでの使用のための組成物は、約０．５、５、２０、５０、７５、１００、１５０、２５０、５００、７５０、１０００、１２５０、２５００、３５００、もしくは５０００ｍｇ、またはこの用量リスト内のある量から別の量までの範囲内、例えば、１００ｍｇ～１３００ｍｇ、２００ｍｇ～１３００ｍｇ、６００ｍｇ～１３００ｍｇ、７００ｍｇ～１２００ｍｇ、または８００ｍｇ～１０００ｍｇの、開示される化合物を含有し得る。一実施形態では、組成物は、割線入りであり得る錠剤の形態である。ＳＯＳ１阻害剤は、１日１回、１日２回、１日３回、または１日４回投与することができる。いくつかの態様では、ＳＯＳ１阻害剤は１日１回投与される。いくつかの態様では、ＳＯＳ１阻害剤は１日２回投与される。投与は、食物と共に、または食物なしで行うことができる。投与スケジュールは、２８日スケジュールのうちの毎日、または、２８日スケジュールの２１日以上であるのが好ましい場合がある。
ＳＨＰ２における変異、例えば、活性化ＳＨＰ２変異は、腫瘍またはがんの治療において、ＳＨＰ２阻害剤、例えば、アロステリックＳＨＰ２阻害剤を投与された患者における、ＲＡＳ／ＭＡＰＫシグナル伝達経路の再活性化、及び、ＳＨＰ２阻害剤への耐性を誘発し得る。本発明は、ＳＨＰ２の変異、例えば、活性化ＳＨＰ２変異を特徴とするがんを有する患者の治療に好適であり、それ故、ＳＨＰ２阻害剤、例えば、アロステリックＳＨＰ２阻害剤に対する薬剤耐性が発達している。ＳＨＰ２変異、例えば、活性化ＳＨＰ２変異は、ＳＯＳ１への依存性を増加させ得、それ故、ＢＩ－３４０６、ＢＩ－１７０１９６３、及び化合物ＳＯＳ１－（Ａ）（ＲＭＣ－０３３１とも呼ばれている）などのＳＯＳ１阻害剤、または、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、異性体（例えば、立体異性体）、プロドラッグ、もしくは互変異性体に対する感度を増加させ得ることを、これまでの実験エビデンスは示唆している。したがって、本発明の方法に従った治療戦略は、治療に有効な量のＳＯＳ１阻害剤を投与することにより、ＳＨＰ２内の変異が活性化されたがん患者の、効果的な治療に関する。
本発明の実施形態に従うと、方法は、腫瘍またはがんの治療において、対象に、治療に有効な量のＳＯＳ１阻害剤を投与することを含む。いくつかの実施形態では、疾患または障害は、造血系及びリンパ系の腫瘍；骨髄増殖性症候群；骨髄異形成症候群；白血病；急性骨髄性白血病；急性Ｂリンパ性白血病－リンパ腫；若年性骨髄性単球性白血病；食道癌；乳癌；肺癌；大腸癌；胃癌；神経芽細胞腫；膀胱癌；前立腺癌；グリア芽腫；尿路上皮癌；子宮癌；アデノイド及び漿液卵巣嚢胞腺癌；傍神経節腫；褐色細胞腫；膵癌；副腎皮質癌；胃腺癌；肉腫；横紋筋肉腫；リンパ腫；頭頸癌；皮膚癌；腹膜癌；腸癌（例えば、小及び／または大腸癌）；甲状腺癌；子宮体癌；胆道癌；軟組織癌：卵巣癌；中枢神経系癌（例えば、原発性ＣＮＳリンパ腫）；胃癌；下垂体癌；生殖路癌；尿路癌；唾液腺癌；子宮頸癌；肝癌；目癌；副腎癌；自律神経節癌；上気道消化管癌；骨肉腫；精巣癌；胸膜癌；腎臓癌；陰茎癌；副甲状腺癌；髄膜癌；外陰癌；及び黒色腫からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、疾患または障害は、脳グリア芽腫、肺腺癌、結腸腺癌、骨髄白血病、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、乳癌、未知の原発性黒色腫、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、皮膚黒色腫、胸侵襲性乳管癌、肺扁平上皮細胞癌、未知の原発性腺癌、骨髄多発性骨髄腫、胃食道接合部腺癌、骨髄異形成症候群、前立腺房腺癌、膀胱尿路上皮（移行上皮）癌、子宮内膜腺癌、骨髄Ｂ細胞急性白血病、急性Ｂリンパ性白血病－リンパ腫、胃腺癌、及び、未知の原発性癌から選択される。いくつかの実施形態では、疾患または障害は、ＡＭＬ、肺腺癌、非小細胞肺癌、脳グリア芽腫、骨髄異形成症候群、皮膚黒色腫、乳癌、胃腺癌、急性Ｂリンパ性白血病－リンパ腫、及び、結腸腺癌からなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、疾患または障害は、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）である。いくつかの実施形態では、疾患または障害はＡＭＬであり、ＳＨＰ２変異は、Ｇ６０、Ｄ６１、Ａ７２、Ｅ７６、Ｇ５０３、及びＳ５０２、ならびにこれらの組み合わせからなる群から選択される位置に存在し、方法は場合により、対象に、治療に有効な量のＳＨＰ２阻害剤（例えば、ＲＭＣ－４６３０、または、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、異性体（例えば、立体異性体）、プロドラッグ、もしくは互変異性体）、及びＲＡＳ（ＯＮ）阻害剤、例えば、付録Ｂに記載のＲＡＳ（ＯＮ）Ｇ１２Ｃ阻害剤（例えば、付録Ｂの表１もしくは表２に記載の化合物）、または、付録Ａに記載のＲＡＳ（ＯＮ）ＭＵＬＴＩ阻害剤（例えば、付録Ａの表１もしくは表２に記載の化合物）をさらに含む。例えば、Ａｌｆａｙｅｚ ｅｔ ａｌ．，Ｌｅｕｋｅｍｉａ ３５：６９１－７００（２０２１）を参照されたい。
いくつかの実施形態では、疾患または障害は、ＡＭＬ、肺腺癌、非小細胞肺癌、脳グリア芽腫、骨髄異形成症候群、皮膚黒色腫、乳癌、胃腺癌、急性Ｂリンパ性白血病－リンパ腫、及び、結腸腺癌からなる群から選択され、ＳＨＰ２変異は、Ｇ６０、Ｄ６１、Ｅ６９、Ａ７２、Ｅ１２３、Ｙ１９７、Ｎ３０８、Ｖ４２８、Ａ４６１、Ｔ４６８、Ｓ５０２、Ｇ５０３、Ｔ５０７からなる群から選択される位置に存在し（例えば、Ａ７２、Ｅ７６、もしくはＧ５０３；または、例えば、Ｇ６０Ｖ、Ｄ６１Ｇ、Ｄ６１Ｖ、Ｄ６１Ｙ、Ｅ６９Ｋ、Ｅ６９Ｑ、Ａ７２Ｓ、Ａ７２Ｔ、Ａ７２Ｖ、Ｅ１２３Ｄ、Ｎ３０８Ｄ、Ｖ４２８Ｍ、Ａ４６１Ｔ、Ａ４６１Ｇ、Ｔ４６８Ｍ、Ｓ５０２Ｌ、Ｓ５０２Ｐ、Ｇ５０３Ａ、Ｇ５０３Ｖ、Ｔ５０７Ｋ）、方法は場合により、対象に、治療に有効な量のＳＨＰ２阻害剤（例えば、ＲＭＣ－４６３０、または、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、異性体（例えば、立体異性体）、プロドラッグ、もしくは互変異性体）、及びＲＡＳ（ＯＮ）阻害剤、例えば、付録Ｂに記載のＲＡＳ（ＯＮ）Ｇ１２Ｃ阻害剤（例えば、付録Ｂの表１もしくは表２に記載の化合物）、または、付録Ａに記載のＲＡＳ（ＯＮ）ＭＵＬＴＩ阻害剤（例えば、付録Ａの表１もしくは表２に記載の化合物）をさらに含む。
活性化ＳＨＰ２変異は、ヌーナン症候群及びレオパード症候群などの、発達性ＲＡＳｏｐａｔｈｙの病状と関連している。ＳＨＰ２変異は、他のＲＡＳｏｐａｔｈｙでもまた同定されている。本発明の実施形態に従うと、方法は、ＲＡＳｏｐａｔｈｙの治療において、対象に、治療に有効な量のＳＯＳ１阻害剤を投与することを含む。いくつかの実施形態では、ＲＡＳｏｐａｔｈｙは、神経線維腫症１型、ヌーナン症候群、多発性ほくろを伴うヌーナン症候群、毛細血管奇形－脳動静脈奇形症候群、コステロ症候群、心臓・顔・皮膚症候群、レジウス症候群、及び、遺伝性歯肉線維腫症からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、ＲＡＳｏｐａｔｈｙは、Ｔ５２、Ｉ５６、Ｙ６２、Ｙ６３、Ｅ６９、Ｋ７０、Ｅ１３９、Ｌ２６１、Ｒ２６５、Ｎ３０８、Ｔ４６８、Ｍ５０４、Ｑ５１０からなる群から選択される位置におけるＳＨＰ２変異（例えば、Ｔ５２Ｉ、Ｉ５６Ｖ、Ｙ６２Ｄ、Ｙ６３Ｄ、Ｙ６３Ｃ、Ｅ６９Ｋ、Ｅ６９Ｑ、Ｋ７０Ｒ、Ｅ１３９Ｄ、Ｌ２６１Ｆ、Ｌ２６１Ｈ、Ｒ２６５Ｑ、Ｎ３０８Ｄ、Ｔ４６８Ｍ、Ｍ５０４Ｖ、Ｑ５１０Ｐ、Ｑ５１０Ｈ）を含む。本発明の実施形態に従うと、方法は、ヌーナン症候群またはレオパード症候群の治療において、対象に、治療に有効な量のＳＯＳ１阻害剤を投与することを含む。
ＲＡＳ及びＲＡＳ変異
いくつかの実施形態では、本発明の方法は、対象に、治療に有効な量の、ＲＡＳ（ＯＮ）阻害剤、ＲＡＳ（ＯＦＦ）阻害剤、ＭＲＴＸ１１３３からなる群から選択されるＲＡＳ阻害剤、または、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、異性体（例えば、立体異性体）、プロドラッグ、もしくは互変異性体、及びこれらの組み合わせを投与することをさらに含む。いくつかの実施形態では、Ｒａｓタンパク質は野生型であり、ＲＡＳ阻害剤は、野生型ＲＡＳタンパク質を標的化する。いくつかの実施形態では、ＲＡＳ阻害剤は、ＫＲＡＳ、ＮＲＡＳ、またはＨＲＡＳを標的化する。いくつかの実施形態では、ＲＡＳ阻害剤は、ＫＲＡＳ、ＮＲＡＳ、またはＨＲＡＳのうちの２つ以上を標的化する。
いくつかの実施形態では、ＲＡＳ阻害剤は、変異を有するＲＡＳタンパク質を標的化する。いくつかの実施形態では、ＲＡＳ阻害剤は、ＲＡＳ変異体特異的阻害剤である。いくつかの実施形態では、ＲＡＳ阻害剤は、ＫＲＡＳ変異体、ＮＲＡＳ変異体、またはＨＲＡＳ変異体を標的化する。特定の実施形態では、ＲＡＳ変異体は、
（ａ）以下のＫ－Ｒａｓ変異体： Ｇ１２Ｄ、Ｇ１２Ｖ、Ｇ１２Ｃ、Ｇ１３Ｄ、Ｇ１２Ｒ、Ｇ１２Ａ、Ｑ６１Ｈ、Ｇ１２Ｓ、Ａ１４６Ｔ、Ｇ１３Ｃ、Ｑ６１Ｌ、Ｑ６１Ｒ、Ｋ１１７Ｎ、Ａ１４６Ｖ、Ｇ１２Ｆ、Ｑ６１Ｋ、Ｌ１９Ｆ、Ｑ２２Ｋ、Ｖ１４Ｉ、Ａ５９Ｔ、Ａ１４６Ｐ、Ｇ１３Ｒ、Ｇ１２Ｌ、Ｙ９６Ｄ、もしくはＧ１３Ｖ、及びこれらの組み合わせ；
（ｂ）以下のＨ－Ｒａｓ変異体： Ｑ６１Ｒ、Ｇ１３Ｒ、Ｑ６１Ｋ、Ｇ１２Ｓ、Ｑ６１Ｌ、Ｇ１２Ｄ、Ｇ１３Ｖ、Ｇ１３Ｄ、Ｇ１２Ｃ、Ｋ１１７Ｎ、Ａ５９Ｔ、Ｇ１２Ｖ、Ｇ１３Ｃ、Ｑ６１Ｈ、Ｇ１３Ｓ、Ａ１８Ｖ、Ｄ１１９Ｎ、Ｇ１３Ｎ、Ａ１４６Ｔ、Ａ６６Ｔ、Ｇ１２Ａ、Ａ１４６Ｖ、Ｇ１２Ｎ、もしくはＧ１２Ｒ、及びこれらの組み合わせ；ならびに
（ｃ）以下のＮ－Ｒａｓ変異体： Ｑ６１Ｒ、Ｑ６１Ｋ、Ｇ１２Ｄ、Ｑ６１Ｌ、Ｑ６１Ｈ、Ｇ１３Ｒ、Ｇ１３Ｄ、Ｇ１２Ｓ、Ｇ１２Ｃ、Ｇ１２Ｖ、Ｇ１２Ａ、Ｇ１３Ｖ、Ｇ１２Ｒ、Ｐ１８５Ｓ、Ｇ１３Ｃ、Ａ１４６Ｔ、Ｇ６０Ｅ、Ｑ６１Ｐ、Ａ５９Ｄ、Ｅ１３２Ｋ、Ｅ４９Ｋ、Ｔ５０Ｉ、Ａ１４６Ｖ、もしくはＡ５９Ｔ、及びこれらの組み合わせ；
または、前述のいずれかの組み合わせ（例えば、Ｋ－Ｒａｓ Ｇ１２Ｃ及びＫ－Ｒａｓ Ｇ１３Ｃの両方）から選択される。いくつかの実施形態では、がんは、Ｇ１２Ｃ、Ｇ１３Ｃ、Ｇ１２Ａ、Ｇ１２Ｄ、Ｇ１３Ｄ、Ｇ１２Ｓ、Ｇ１３Ｓ、Ｇ１２Ｖ、及びＧ１３Ｖからなる群から選択されるＲａｓ変異を含む。いくつかの実施形態では、がんは、Ｇ１２Ｃ、Ｇ１３Ｃ、Ｇ１２Ａ、Ｇ１２Ｄ、Ｇ１３Ｄ、Ｇ１２Ｓ、Ｇ１３Ｓ、Ｇ１２Ｖ、及びＧ１３Ｖからなる群から選択される少なくとも２つのＲａｓ変異を含む。いくつかの実施形態では、がんは、少なくともＧ１２Ｃ変異、及びＹ９６Ｄ変異を含む。これらの位置における変異は、ＲＡＳにより駆動される腫瘍をもたらし得る。
いくつかの実施形態では、ＲＡＳ阻害剤は野生型ＲＡＳタンパク質を標的化する。いくつかの実施形態では、Ｒａｓ阻害剤は、ＲＡＳａｍｐを標的化する。いくつかの実施形態では、ＲＡＳタンパク質はＫＲＡＳである。いくつかの実施形態では、ＲＡＳタンパク質はＮＲＡＳである。いくつかの実施形態では、ＲＡＳ阻害剤は、ＫＲＡＳタンパク質及びＮＲＡＳタンパク質の両方を標的化する。いくつかの実施形態では、ＲＡＳ阻害剤はＲＡＳタンパク質変異を標的化する。いくつかの実施形態では、ＲＡＳタンパク質変異は、Ｇ１２、Ｇ１３、Ｑ６１、Ａ１４６、Ｋ１１７、Ｌ１９、Ｑ２２、Ｖ１４、Ａ５９、及びこれらの組み合わせからなる群から選択される位置に存在する。いくつかの実施形態では、変異は、Ｇ１２、Ｇ１３、及びＱ６１からなる群から選択される位置に存在する。いくつかの実施形態では、変異は、Ｇ１２Ｃ、Ｇ１２Ｄ、Ｇ１２Ａ、Ｇ１２Ｓ、Ｇ１２Ｖ、Ｇ１３Ｃ、Ｇ１３Ｄ、Ｑ６１Ｋ、及びＱ６１Ｌからなる群から選択される。
ＲＡＳ阻害剤
本開示のいくつかの実施形態に従うと、方法は、ＳＨＰ２変異を有する細胞と関連する疾患または障害を有する対象を、上記対象に、（ａ）治療に有効な量のＳＯＳ１阻害剤、または、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、異性体（例えば、立体異性体）、プロドラッグ、もしくは互変異性体；ならびに、（ｂ）治療に有効な量の、ＲＡＳ（ＯＮ）阻害剤、ＲＡＳ（ＯＦＦ）阻害剤、ＭＲＴＸ１１３３からなる群から選択されるＲＡＳ阻害剤、または、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、異性体（例えば、立体異性体）、プロドラッグ、もしくは互変異性体、及びこれらの組み合わせを投与することにより、治療することを含む。
いくつかの実施形態では、ＲＡＳ阻害剤は、当該技術分野において既知の、または、本明細書で開示するＲＡＳ（ＯＦＦ）阻害剤である。ＲＡＳ（ＯＦＦ）阻害剤は、ＷＯ２０２１１６８１９３、ＷＯ２０２１１５８０７１、ＷＯ２０２１１５５７１６、ＷＯ２０２１１５２１４９、ＷＯ２０２１１５０６１３、ＷＯ２０２１１４７９６７、ＷＯ２０２１１４７９６５、ＷＯ２０２１１４３６９３、ＷＯ２０２１１４２２５２、ＷＯ２０２１１４１６２８、ＷＯ２０２１１３９７４８、ＷＯ２０２１１３９６７８、ＷＯ２０２１１２９８２４、ＷＯ２０２１１２９８２０、ＷＯ２０２１１２７４０４、ＷＯ２０２１１２６８１６、ＷＯ２０２１１２６７９９、ＷＯ２０２１１２４２２２、ＷＯ２０２１１２１３７１、ＷＯ２０２１１２１３６７、ＷＯ２０２１１２１３３０、ＷＯ２０２１１２０８９０、ＷＯ２０２１１２００４５、ＷＯ２０２１１１９３４３、ＷＯ２０２１１１８８７７、ＷＯ２０２１１１３５９５、ＷＯ２０２１１０７１６０、ＷＯ２０２１１０６２３１、ＷＯ２０２１１０６２３０、ＷＯ２０２１１０４４３１、ＷＯ２０２１０８８４５８、ＷＯ２０２１０８６８３３、ＷＯ２０２１０８５６５３、ＷＯ２０２１０８４７６５、ＷＯ２０２１０８１２１２、ＷＯ２０２１０５８０１８、ＷＯ２０２１０５７８３２、ＷＯ２０２１０５５７２８、ＷＯ２０２１０４１６７１、ＷＯ２０２１０３１９５２、ＷＯ２０２１０２７９１１、ＷＯ２０２１０２３２４７、ＷＯ２０２０２５９５１３、ＷＯ２０２０２５９４３２、ＷＯ２０２０２３４１０３、ＷＯ２０２０２３３５９２、ＷＯ２０２０２１６１９０、ＷＯ２０２０１７８２８２、ＷＯ２０２０１４６６１３、ＷＯ２０２０１１８０６６、ＷＯ２０２０１１３０７１、ＷＯ２０２０１０６６４７、ＷＯ２０２０１０６６４０、ＷＯ２０２０１０２７３０、ＷＯ２０２０１０１７３６、ＷＯ２０２００９７５３７、ＷＯ２０２００８６７３９、ＷＯ２０２００１８２８２、ＷＯ２０２００５０８９０、ＷＯ２０２００４７１９２、ＷＯ２０２００３５０３１、ＷＯ２０２００３３４１３、ＷＯ２０２００２８７０６、ＷＯ２０１９２４１１５７、ＷＯ２０１９２３４４０５、ＷＯ２０１９２３２４１９、ＷＯ２０１９２２７０４０、ＷＯ２０１９２１７９３３、ＷＯ２０１９２１７６９１、ＷＯ２０１９２１７３０７、ＷＯ２０１９２１５２０３、ＷＯ２０１９２１３５２６、ＷＯ２０１９２１３５１６、ＷＯ２０１９２０４４４２、ＷＯ２０１９２０４４４９、ＷＯ２０１９２０４５０５、ＷＯ２０１９１５５３９９、ＷＯ２０１９１５０３０５、ＷＯ２０１９１３７９８５、ＷＯ２０１９１１０７５１、ＷＯ２０１９０９９５２４、ＷＯ２０１９０５５５４０、ＷＯ２０１９０５１２９１、ＷＯ２０１８２３７０８４、ＷＯ２０１８２１８０７０、ＷＯ２０１８２１７６５１、ＷＯ２０１８２１８０７１、ＷＯ２０１８２１８０６９、ＷＯ２０１８２１２７７４、ＷＯ２０１８２０６５３９、ＷＯ２０１８１９５４３９、ＷＯ２０１８１４３３１５、ＷＯ２０１８１４０６００、ＷＯ２０１８１４０５９９、ＷＯ２０１８１４０５９８、ＷＯ２０１８１４０５１４、ＷＯ２０１８１４０５１３、ＷＯ２０１８１４０５１２、ＷＯ２０１８１１９１８３、ＷＯ２０１８１１２４２０、ＷＯ２０１８０６８０１７、ＷＯ２０１８０６４５１０、ＷＯ２０１８０１１３５１、ＷＯ２０１８００５６７８、ＷＯ２０１７２０１１６１、ＷＯ２０１７１９３７３７０、ＷＯ２０１７１７２９７９、ＷＯ２０１７１１２７７７、ＷＯ２０１７１０６５２０、ＷＯ２０１７０９６０４５、ＷＯ２０１７１００５４６、ＷＯ２０１７０８７５２８、ＷＯ２０１７０７９８６４、ＷＯ２０１７０５８８０７、ＷＯ２０１７０５８８０５、ＷＯ２０１７０５８７２８、ＷＯ２０１７０５８９０２、ＷＯ２０１７０５８７９２、ＷＯ２０１７０５８７６８、ＷＯ２０１７０５８９１５、ＷＯ２０１７０１５５６２、ＷＯ２０１６１７９５５８、ＷＯ２０１６１７６３３８、ＷＯ２０１６１６８５４０、ＷＯ２０１６１６４６７５、ＷＯ２０１６１００５４６、ＷＯ２０１６０４９５６８、ＷＯ２０１６０４９５２４、ＷＯ２０１５０５４５７２、ＷＯ２０１４１５２５８８、ＷＯ２０１４１４３６５９、及びＷＯ２０１３１５５２２３、または、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、異性体（例えば、立体異性体）、プロドラッグ、もしくは互変異性体のいずれか１つで開示されているＲＡＳ（ＯＦＦ）阻害剤の、いずれか１つ以上であることができ、これらそれぞれの全体が、本明細書に参照により組み込まれている。いくつかの実施形態では、ＲＡＳ（ＯＦＦ）阻害剤は、ソトラシブ（ＡＭＧ ５１０）、アダグラシブ（ＭＲＴＸ８４９）、ＭＲＴＸ１２５７、ＪＮＪ－７４６９９１５７ （ＡＲＳ－３２４８）、ＬＹ３５３７９８２、ＡＲＳ－８５３、ＡＲＳ－１６２０、ＧＤＣ－６０３６、ＢＰＩ－４２１２８６、ＪＤＱ４４３、及びＪＡＢ－２１０００、または、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、異性体（例えば、立体異性体）、プロドラッグ、もしくは互変異性体から選択される。いくつかの実施形態では、ＲＡＳ（ＯＦＦ）阻害剤は、ＲＡＳ Ｇ１２Ｃを選択的に標的化する。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載する組成物及び方法は、当該技術分野において既知である、または、本明細書で開示するＲＡＳ（ＯＮ）阻害剤であるＲＡＳ阻害剤を利用する。いくつかの実施形態では、ＲＡＳ阻害剤は、ＲＡＳ（ＯＮ）阻害剤である。いくつかの実施形態では、ＲＡＳ（ＯＮ）阻害剤は、ＲＡＳ Ｇ１２Ｃ、ＲＡＳ Ｇ１３Ｄ、またはＲＡＳ Ｇ１２Ｄに対して選択的である阻害剤である。いくつかの実施形態では、ＲＡＳ（ＯＮ）阻害剤はＲＡＳ（ＯＮ）ＭＵＬＴＩ阻害剤である。
ＲＡＳ（ＯＮ）阻害剤は、ＷＯ２０２０／１３２５９７、または付録Ａ、Ｂ、Ｃ、もしくはＤのうちのいずれか１つに開示されているＲＡＳ（ＯＮ）阻害剤、または、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、異性体（例えば、立体異性体）、プロドラッグ、もしくは互変異性体、あるいは、付録Ａ、Ｂ、Ｃ、もしくはＤのうちのいずれか１つの式により記載される化合物、または、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、異性体（例えば、立体異性体）、プロドラッグ、もしくは互変異性体のうちのいずれか１つ以上であることができる。
いくつかの実施形態では、ＲＡＳ阻害剤は、付録Ａに開示されている化合物である。いくつかの実施形態では、ＲＡＳ（ＯＮ）阻害剤は、付録Ａで式Ｉにより記載される化合物、または、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、異性体（例えば、立体異性体）、プロドラッグ、もしくは互変異性体である。いくつかの実施形態では、ＲＡＳ（ＯＮ）阻害剤は、付録Ａの表１もしくは表２に記載の化合物、または、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、異性体（例えば、立体異性体）、プロドラッグ、もしくは互変異性体から選択される。
いくつかの実施形態では、ＲＡＳ阻害剤は、付録Ｂに開示されている化合物である。いくつかの実施形態では、ＲＡＳ（ＯＮ）阻害剤は、付録Ｂで式Ｉにより記載される化合物、または、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、異性体（例えば、立体異性体）、プロドラッグ、もしくは互変異性体である。いくつかの実施形態では、ＲＡＳ（ＯＮ）阻害剤は、付録Ｂの表１もしくは表２に記載の化合物、または、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、異性体（例えば、立体異性体）、プロドラッグ、もしくは互変異性体から選択される。
いくつかの実施形態では、ＲＡＳ阻害剤は、付録Ｃに開示されている化合物である。いくつかの実施形態では、ＲＡＳ（ＯＮ）阻害剤は、付録Ｃで式Ｉにより記載される化合物、または、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、異性体（例えば、立体異性体）、プロドラッグ、もしくは互変異性体である。いくつかの実施形態では、ＲＡＳ（ＯＮ）阻害剤は、付録Ｃの表１もしくは表２に記載の化合物、または、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、異性体（例えば、立体異性体）、プロドラッグ、もしくは互変異性体から選択される。
いくつかの実施形態では、ＲＡＳ阻害剤は、付録Ｄに開示されている化合物である。いくつかの実施形態では、ＲＡＳ（ＯＮ）阻害剤は、付録Ｄで式Ｉにより記載される化合物、または、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、異性体（例えば、立体異性体）、プロドラッグ、もしくは互変異性体である。いくつかの実施形態では、ＲＡＳ（ＯＮ）阻害剤は、付録Ｄの表１もしくは表１－１に記載の化合物、または、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、異性体（例えば、立体異性体）、プロドラッグ、もしくは互変異性体から選択される。
いくつかの実施形態では、ＲＡＳ阻害剤は、化合物ＲＡＳ－（Ａ）（付録ＢのＲＡＳ（ＯＮ）Ｇ１２Ｃ阻害剤）、化合物ＲＡＳ－（Ｂ）（付録ＢのＲＡＳ（ＯＮ）Ｇ１２Ｃ阻害剤）、化合物ＲＡＳ－（Ｃ）（付録ＢのＲＡＳ（ＯＮ）Ｇ１３Ｃ阻害剤）、化合物ＲＡＳ－（Ｄ）（付録ＢのＲＡＳ（ＯＮ）ＭＵＬＴＩ阻害剤）、化合物ＲＡＳ－（Ｅ）（付録ＤのＲＡＳ（ＯＮ）ＭＵＬＴＩ阻害剤）、または、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、異性体（例えば、立体異性体）、プロドラッグ、もしくは互変異性体、及びこれらの組み合わせからなる群から選択される。化合物ＲＡＳ－（Ａ）、化合物ＲＡＳ－（Ｂ）、化合物ＲＡＳ－（Ｃ）、化合物ＲＡＳ－（Ｄ）、化合物ＲＡＳ－（Ｅ）のうちのいずれか１つは、付録Ａ、Ｂ、Ｃ、及びＤのうちのいずれか１つで発見することができることと理解されるべきである。したがって、ＲＡＳ化合物を参照する文字（例えば、ＲＡＳ－（Ａ））は必ずしも、当該化合物が対応する付録（例えば、付録Ａ）で発見可能であることを示すものではないことが理解されなければならない。
いくつかの実施形態では、ＲＡＳ阻害剤は、化合物ＲＡＳ－（Ａ）、または、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、異性体（例えば、立体異性体）、プロドラッグ、もしくは互変異性体である。
いくつかの実施形態では、ＲＡＳ阻害剤は、化合物ＲＡＳ－（Ｂ）、または、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、異性体（例えば、立体異性体）、プロドラッグ、もしくは互変異性体である。
いくつかの実施形態では、ＲＡＳ阻害剤は、化合物ＲＡＳ－（Ｃ）、または、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、異性体（例えば、立体異性体）、プロドラッグ、もしくは互変異性体である。
いくつかの実施形態では、ＲＡＳ阻害剤は、化合物ＲＡＳ－（Ｄ）、または、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、異性体（例えば、立体異性体）、プロドラッグ、もしくは互変異性体である。
いくつかの実施形態では、ＲＡＳ阻害剤は、化合物ＲＡＳ－（Ｅ）、または、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、異性体（例えば、立体異性体）、プロドラッグ、もしくは互変異性体である。
いくつかの実施形態では、ＲＡＳ阻害剤は、ＲＡＳタンパク質の位置１２または１３における変異に対して選択的である。いくつかの実施形態では、ＲＡＳ阻害剤は、ＲＡＳ Ｇ１２Ｄを選択的に標的化する。いくつかの実施形態では、ＲＡＳ阻害剤は、ＭＲＴＸ１１３３、または、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、異性体（例えば、立体異性体）、プロドラッグ、もしくは互変異性体である。
ＲＡＳ阻害剤の用量は、最大耐量に対する応答を誘発するのに十分な用量の範囲で変動することができる。開示される化合物の有効投薬量は、指示された効果のために使用される場合、その状態を治療する必要に応じて、開示される化合物の、約０．５ｍｇ～約５０００ｍｇの範囲で変動する。インビボまたはインビトロでの使用のための組成物は、約０．５、５、２０、５０、７５、１００、１５０、２５０、５００、７５０、１０００、１２５０、２５００、３５００、もしくは５０００ｍｇ、またはこの用量リスト内のある量から別の量までの範囲内、例えば、１００ｍｇ～１３００ｍｇ、２００ｍｇ～１３００ｍｇ、６００ｍｇ～１３００ｍｇ、７００ｍｇ～１２００ｍｇ、または８００ｍｇ～１０００ｍｇの、開示される化合物を含有し得る。一実施形態では、組成物は、割線入りであり得る錠剤の形態である。ＲＡＳ阻害剤は、１日１回、１日２回、１日３回、または１日４回投与することができる。いくつかの態様では、ＲＡＳ阻害剤は１日１回投与される。いくつかの態様では、ＲＡＳ阻害剤は１日２回投与される。投与は、食物と共に、または食物なしで行うことができる。投与スケジュールは、２８日スケジュールのうちの毎日、または、２８日スケジュールの２１日以上であるのが好ましい場合がある。
ＲＡＳ阻害剤及びＳＯＳ１阻害剤の例示的な組み合わせ
いくつかの実施形態では、方法は、ＲＡＳ阻害剤とＳＯＳ１阻害剤の組み合わせを投与することを含む。このような阻害剤の、例示的な非限定的組み合わせとしては、以下が挙げられる。
一実施形態では、（ａ）ＳＯＳ１阻害剤は、以下の構造を有する化合物ＳＯＳ１－（Ａ）（ＲＭＣ－０３３１とも呼ばれている）
Figure 2023541236000184
 または、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、異性体（例えば、立体異性体）、プロドラッグ、もしくは互変異性体であり、（ｂ）ＲＡＳ阻害剤は化合物ＲＡＳ－（Ｃ）、または、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、異性体（例えば、立体異性体）、プロドラッグ、もしくは互変異性体である。
いくつかの実施形態では、ＳＯＳ１阻害剤は、以下の構造を有するＳＯＳ１－（Ａ）（ＲＭＣ－０３３１とも呼ばれている）、
Figure 2023541236000185
 または、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、異性体（例えば、立体異性体）、プロドラッグ、もしくは互変異性体であり、（ｂ）ＲＡＳ阻害剤は化合物ＲＡＳ－（Ｄ）、または、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、異性体（例えば、立体異性体）、プロドラッグ、もしくは互変異性体である。
一実施形態では、（ａ）ＳＯＳ１阻害剤は、化合物ＳＯＳ１－（Ｂ）、または、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、異性体（例えば、立体異性体）、プロドラッグ、もしくは互変異性体であり、（ｂ）ＲＡＳ阻害剤は、化合物ＲＡＳ－（Ｂ）、または、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、異性体（例えば、立体異性体）、プロドラッグ、もしくは互変異性体である。
一実施形態では、（ａ）ＳＯＳ１阻害剤は、化合物ＳＯＳ１－（Ｂ）、または、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、異性体（例えば、立体異性体）、プロドラッグ、もしくは互変異性体であり、（ｂ）ＲＡＳ阻害剤は、化合物ＲＡＳ－（Ｅ）、または、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、異性体（例えば、立体異性体）、プロドラッグ、もしくは互変異性体である。
一実施形態では、（ａ）ＳＯＳ１阻害剤は、以下の構造を有するＢＩ－３４０６、
Figure 2023541236000186
 または、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、異性体（例えば、立体異性体）、プロドラッグ、もしくは互変異性体であり、（ｂ）ＲＡＳ阻害剤は化合物ＲＡＳ－（Ａ）、または、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、異性体（例えば、立体異性体）、プロドラッグ、もしくは互変異性体である。
いくつかの実施形態では、ＳＯＳ１阻害剤は、以下の構造を有するＢＩ－３４０６、
Figure 2023541236000187
 または、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、異性体（例えば、立体異性体）、プロドラッグ、もしくは互変異性体であり、（ｂ）ＲＡＳ阻害剤は化合物ＲＡＳ－（Ｃ）、または、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、異性体（例えば、立体異性体）、プロドラッグ、もしくは互変異性体である。
いくつかの実施形態では、（ａ）ＳＯＳ１阻害剤は、ＢＩ－１７０１９６３、または、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、異性体（例えば、立体異性体）、プロドラッグ、もしくは互変異性体であり、（ｂ）ＲＡＳ阻害剤は、化合物ＲＡＳ－（Ａ）、化合物ＲＡＳ－（Ｂ）、化合物ＲＡＳ－（Ｃ）、化合物ＲＡＳ－（Ｄ）、化合物ＲＡＳ－（Ｅ）、及びこれらの組み合わせ、または、上記のいずれかの薬学的に許容される塩、溶媒和物、異性体（例えば、立体異性体）、プロドラッグ、もしくは互変異性体からなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、（ａ）ＳＯＳ１阻害剤は、ＢＩ－１７０１９６３、または、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、異性体（例えば、立体異性体）、プロドラッグ、もしくは互変異性体であり、（ｂ）ＲＡＳ阻害剤は、化合物ＲＡＳ－（Ａ）、または、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、異性体（例えば、立体異性体）、プロドラッグ、もしくは互変異性体である。
いくつかの実施形態では、（ａ）ＳＯＳ１阻害剤は、ＢＩ－１７０１９６３、または、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、異性体（例えば、立体異性体）、プロドラッグ、もしくは互変異性体であり、（ｂ）ＲＡＳ阻害剤は、化合物ＲＡＳ－（Ｂ）、または、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、異性体（例えば、立体異性体）、プロドラッグ、もしくは互変異性体である。
いくつかの実施形態では、（ａ）ＳＯＳ１阻害剤は、ＢＩ－１７０１９６３、または、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、異性体（例えば、立体異性体）、プロドラッグ、もしくは互変異性体であり、（ｂ）ＲＡＳ阻害剤は、化合物ＲＡＳ－（Ｃ）、または、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、異性体（例えば、立体異性体）、プロドラッグ、もしくは互変異性体である。
いくつかの実施形態では、（ａ）ＳＯＳ１阻害剤は、ＢＩ－１７０１９６３、または、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、異性体（例えば、立体異性体）、プロドラッグ、もしくは互変異性体であり、（ｂ）ＲＡＳ阻害剤は、化合物ＲＡＳ－（Ｄ）、または、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、異性体（例えば、立体異性体）、プロドラッグ、もしくは互変異性体である。
いくつかの実施形態では、（ａ）ＳＯＳ１阻害剤は、ＢＩ－１７０１９６３、または、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、異性体（例えば、立体異性体）、プロドラッグ、もしくは互変異性体であり、（ｂ）ＲＡＳ阻害剤は、化合物ＲＡＳ－（Ｅ）、または、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、異性体（例えば、立体異性体）、プロドラッグ、もしくは互変異性体である。
追加の併用療法
いくつかの実施形態では、対象には治療に有効な量の追加の治療剤が同時投与される。この追加の併用療法の章におけるあらゆる化合物に関して、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、異性体（例えば、立体異性体）、プロドラッグ、または互変異性体もまた想倒されることが理解されるべきである。
例えば、治療剤は、ステロイドであり得る。したがって、いくつかの実施形態では、１つ以上の追加の療法は、ステロイドを含む。好適なステロイドは、２１－アセトキシプレグネノロン、アルクロメタゾン、アルゲストン、アムシノニド、ベクロメタゾン、ベタメタゾン、ブデソニド、クロロプレドニゾン、クロベタゾール、クロコルトロン、クロプレドノール、コルチコステロン、コルチゾン、コルチバゾール、デフラザコート、デソニド、デスオキシメタゾン、デキサメタゾン、ジフロラゾン、ジフルコルトロン、ジフプレドネート、エノキソロン、フルアザコート、フルクロロニド、フルメタゾン、フルニソリド、フルオシノロンアセトニド、フルオシノニド、フルコルチンブチル、フルコルトロン、フルオロメトロン、酢酸フルペロロン、酢酸フルプレドニデン、フルプレドニゾロン、フルランドレノリド、プロピオン酸フルチカゾン、ホルモコルタール、ハルシノニド、プロピオン酸ハロベタゾール、ハロメタゾン、ヒドロコルチゾン、エタボン酸ロテプレドノール、マジプレドン、メドリゾン、メプレドニゾン、メチルプレドニゾロン、フランカルボン酸モメタゾン、パラメタゾン、プレドニカルベート、プレドニゾロン、プレドニゾロン２５－ジエチルアミノアセテート、プレドニゾロンリン酸ナトリウム、プレドニゾン、プレドニバル、プレドニリデン、リメキソロン、チキソコルトール、トリアムシノロン、トリアムシノロンアセトニド、トリアムシノロンベネトニド、トリアムシノロンヘキサアセトニド、及びそれらの塩または誘導体が挙げられ得るが、これらに限定されない。
併用療法で使用され得る治療剤のさらなる例としては、以下の特許に記載されている化合物が挙げられる：米国特許第６，２５８，８１２号、同第６，６３０，５００号、同第６，５１５，００４号、同第６，７１３，４８５号、同第５，５２１，１８４号、同第５，７７０，５９９号、同第５，７４７，４９８号、同第５，９９０，１４１号、同第６，２３５，７６４号、及び同第８，６２３，８８５号、ならびに、国際特許出願第ＷＯ０１／３７８２０号、同第ＷＯ０１／３２６５１号、同第ＷＯ０２／６８４０６号、同第ＷＯ０２／６６４７０号、同第ＷＯ０２／５５５０１号、同第ＷＯ０４／０５２７９号、同第ＷＯ０４／０７４８１号、同第ＷＯ０４／０７４５８号、同第ＷＯ０４／０９７８４号、同第ＷＯ０２／５９１１０号、同第ＷＯ９９／４５００９号、同第ＷＯ００／５９５０９号、同第ＷＯ９９／６１４２２号、同第Ｏ００／１２０８９号、及び同第ＷＯ００／０２８７１号。
治療剤は、がんまたはそれに関連する症状の治療に使用される生物学的製剤（例えば、サイトカイン（例えば、インターフェロンまたはＩＬ－２などのインターロイキン））であり得る。いくつかの実施形態では、生物学的製剤は、免疫グロブリン系の生物学的製剤、例えば、モノクローナル抗体（例えば、ヒト化抗体、完全ヒト抗体、Ｆｃ融合タンパク質、またはそれらの機能的断片）であり、これは標的に苦痛を与えて抗がん応答を刺激するか、またはがんにとって重要な抗原に拮抗する。また、抗体－薬物コンジュゲートも含まれる。
治療剤は、チェックポイント阻害剤であり得る。一実施形態では、チェックポイント阻害剤は、阻害性抗体（例えば、モノクローナル抗体などの単一特異性抗体）である。抗体は、例えば、ヒト化または完全ヒト抗体であり得る。いくつかの実施形態では、チェックポイント阻害剤は、融合タンパク質、例えば、Ｆｃ受容体融合タンパク質である。いくつかの実施形態では、チェックポイント阻害剤は、チェックポイントタンパク質と相互作用する抗体などの薬剤である。いくつかの実施形態では、チェックポイント阻害剤は、チェックポイントタンパク質のリガンドと相互作用する抗体などの薬剤である。いくつかの実施形態では、チェックポイント阻害剤は、ＣＴＬＡ－４（例えば、抗ＣＴＬＡ－４抗体または融合タンパク質）の阻害剤（例えば、阻害性抗体または低分子阻害剤）である。いくつかの実施形態では、チェックポイント阻害剤は、ＰＤ－１の阻害剤またはアンタゴニスト（例えば、阻害性抗体または低分子阻害剤）である。いくつかの実施形態では、チェックポイント阻害剤は、ＰＤＬ－１の阻害剤またはアンタゴニスト（例えば、阻害性抗体または低分子阻害剤）である。いくつかの実施形態では、チェックポイント阻害剤は、ＰＤＬ－２（例えば、ＰＤＬ－２／Ｉｇ融合タンパク質）の阻害剤またはアンタゴニスト（例えば、阻害性抗体またはＦｃ融合もしくは低分子阻害剤）である。いくつかの実施形態では、チェックポイント阻害剤は、Ｂ７－Ｈ３、Ｂ７－Ｈ４、ＢＴＬＡ、ＨＶＥＭ、ＴＩＭ３、ＧＡＬ９、ＬＡＧ３、ＶＩＳＴＡ、ＫＩＲ、２Ｂ４、ＣＤ１６０、ＣＧＥＮ－１５０４９、ＣＨＫ１、ＣＨＫ２、Ａ２ａＲ、Ｂ－７ファミリーリガンド、またはそれらの組み合わせの阻害剤またはアンタゴニスト（例えば、阻害抗体または低分子阻害剤）である。いくつかの実施形態では、チェックポイント阻害剤は、ペムブロリズマブ、ニボルマブ、セミプリマブ、ＰＤＲ００１（ＮＶＳ）、ＲＥＧＮ２８１０（Ｓａｎｏｆｉ／Ｒｅｇｅｎｅｒｏｎ）、ＰＤ－Ｌ１抗体、例えば、アベルマブ、デュルバルマブ、アテゾリズマブ、ピジリズマブ、ＪＮＪ－６３７２３２８３（ＪＮＪ）、ＢＧＢ－Ａ３１７（ＢｅｉＧｅｎｅ＆Ｃｅｌｇｅｎｅ）、またはＰｒｅｕｓｓｅｒ，Ｍ．ｅｔ ａｌ．（２０１５）Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｎｅｕｒｏｌ．に開示されているチェックポイント阻害剤であり、イピリムマブ、トレメリムマブ、ニボルマブ、ペムブロリズマブ、ＡＭＰ２２４、ＡＭＰ５１４、ＭＥＤＩ０６８０、ＢＭＳ９３６５５９、ＭＥＤｌ４７３６、ＭＰＤＬ３２８０Ａ、ＭＳＢ００１０７１８Ｃ、ＢＭＳ９８６０１６、ＩＭＰ３２１、リリルマブ、ＩＰＨ２１０１、１－７Ｆ９、及びＫＷ－６００２が挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、ＰＤ－１阻害剤は、ＪＴＸ－４０１４、スパルタリズマブ、カムレリズマブ、シンチリマブ、ティスレリズマブ、トリパリマブ、ドスタリマブ、ＩＮＣＭＧＡ０００１２、ＡＭＰ－２２４、またはＡＭＰ－５１４であることができる。
治療剤は、がんまたはそれに関連する症状を治療する薬剤（例えば、細胞毒性剤、非ペプチド低分子、またはがんもしくはそれに関連する症状の治療に有用な他の化合物、総称して「抗がん剤」）であり得る。抗がん剤は、例えば、化学療法剤または標的療法剤であり得る。
抗がん剤には、有糸分裂阻害剤、挿入抗生物質、増殖因子阻害剤、細胞サイクル阻害剤、酵素、トポイソメラーゼ阻害剤、生物学的応答改変剤、アルキル化剤、代謝拮抗剤、葉酸類似体、ピリミジン類似体、プリン類似体及び関連阻害剤、ビンカアルカロイド、エピポドピロトキシン、抗生物質、Ｌ－アスパラギナーゼ、トポイソメラーゼ阻害剤、インターフェロン、プラチナ配位複合体、アントラセンジオン置換尿素、メチルヒドラジン誘導体、副腎皮質抑制剤、副腎皮質ステロイド、プロゲスチン、エストロゲン、抗エストロゲン、アンドロゲン、抗アンドロゲン、及びゴナドトロピン放出ホルモン類似体が挙げられる。さらなる抗がん剤には、ロイコボリン（ＬＶ）、イレノテカン、オキサリプラチン、カペシタビン、パクリタキセル、及びドキセタキセルが挙げられる。いくつかの実施形態では、１つ以上の追加の療法は、２つ以上の抗がん剤を含む。２つ以上の抗がん剤は、組み合わせて投与されるか、または別個に投与されるカクテルに使用することができる。組み合わせ抗がん剤の好適な投与レジメンは、当該技術分野で既知であり、例えば、Ｓａｌｔｚ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ａｍ．Ｓｏｃ．Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．１８：２３３ａ（１９９９）、及びＤｏｕｉｌｌａｒｄ ｅｔ ａｌ．，Ｌａｎｃｅｔ ３５５（９２０９）：１０４１－１０４７（２０００）に記載されている。
抗がん剤の他の非限定的な例には、Ｇｌｅｅｖｅｃ（登録商標）（メシル酸イマチニブ）；Ｋｙｐｒｏｌｉｓ（登録商標）（カルフィルゾミブ）；Ｖｅｌｃａｄｅ（登録商標）（ボルテゾミブ）；Ｃａｓｏｄｅｘ（ビカルタミド）；Ｉｒｅｓｓａ（登録商標）（ゲフィチニブ）；アルキル化剤、例えば、チオテパ及びシクロホスファミド；スルホン酸アルキル、例えば、ブスルファン、インプロスルファン、及びピポスルファン；アジリジン、例えば、ベンゾドーパ、カルボコン、メツレドーパ、及びウレドーパ；エチレンイミン及びメチルアメラミン、例えば、アルトレタミン、トリエチレンメラミン、トリエチレンホスホルアミド、トリエチレンチオホスホラミド、及びトリメチローロメラミン；アセトゲニン（特に、ブラタシン及びブラタシノン）；カンプトテシン（例えば、合成類似体トポテカン）；ブリオスタチン；カリスタチン；ＣＣ－１０６５（例えば、そのアドゼレシン、カルゼレシン、及びバイゼレシン合成類似体）；クリプトフィシン（具体的には、クリプトフィシン１及びクリプトフィシン８）；ドラスタチン；デュオカルマイシン（例えば、合成類似体ＫＷ－２１８９及びＣＢ１－ＴＭ１）；エリュテロビン；パンクラチスタチン；サルコジクチインＡ；スポンギスタチン；ナイトロジェンマスタード、例えば、クロラムブシル、クロルナファジン、コロホスファミド、エストラムスチン、イホスファミド、メクロレタミン、メクロレタミンオキシド塩酸塩、メルファラン、ノベンビチン、フェネステリン、プレドニムスチン、トロフォスファミド、及びウラシルマスタード；ニトロソウレア、例えば、カムルスチン、クロロゾトシン、ホテムスチン、ロムスチン、ニムスチン、及びラニムスチン；抗生物質、例えば、エンジイン抗生物質（例えば、カリケアマイシン、例えば、カリケアマイシンガンマｌｌ及びカリケアマイシンオメガｌｌ（例えば、Ａｇｎｅｗ，Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔｌ．Ｅｄ Ｅｎｇｌ．３３：１８３－１８６（１９９４）を参照）；ダイネミシンＡなどのダイネミシン；クロドロネートなどのビスホスホネート；エスペラミシン；ネオカルジノスタチン発色団及び関連色素タンパク質エンジイン抗生物質発色団、アクラシノマイシン、アクチノマイシン、オートラマイシン（ａｕｔｈｒａｍｙｃｉｎ）、アザセリン、ブレオマイシン、カクチノマイシン、カリケアマイシン、カラビシン、カミノマイシン、カルミノマイシン、カルジノフィリン、クロモマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デトルビシン、６－ジアゾ－５－オキソ－Ｌ－ノルロイシン、アドリアマイシン（ドキソルビシン）、モルホリノ－ドキソルビシン、シアノモルホリノ－ドキソルビシン、２－ピロリノ－ドキソルビシン、デオキシドキソルビシン、エピルビシン、エソルビシン、イダルビシン、マルセロマイシン、マイトマイシンＣなどのマイトマイシン、ミコフェノール酸、ノガラマイシン、オリボマイシン、ペプロマイシン、ポトフィロマイシン、ピューロマイシン、ケラマイシン、ロドルビシン、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、ツベルシジン、ウベニメクス、ジノスタチン、ゾルビシン；メトトレキサート及び５－フルオロウラシル（５－ＦＵ）などの抗代謝物；デノプテリン、プテロプテリン、トリメトレキサートなどの葉酸類似体；フルダラビン、６－メルカプトプリン、チアミプリン、チオグアニンなどのプリン類似体；アンシタビン、アザシチジン、６－アザウリジン、カルモフール、シタラビン、ジデオキシウリジン、ドキシフルリジン、エノシタビン、フロキシウリジンなどのピリミジン類似体；カルステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、エピチオスタノール、メピチオスタン、テストラクトンなどのアンドロゲン；アミノグルテチミド、ミトタン、トリロスタンなどの抗副腎剤；フロリン酸などの葉酸補液；アセグラトン；アルドホスファミドグリコシド；アミノレブリン酸；エニルウラシル；アムサクリン；ベストラブシル；ビサントレン；エダトレキサート；デフォファミン（ｄｅｆｏｆａｍｉｎｅ）；デメコルシン；ジアジクオン；エルホミチン（ｅｌｆｏｍｉｔｈｉｎｅ）；酢酸エリプチニウム；エポチロンＢなどのエポチロン；エトグルシド；硝酸ガリウム；ヒドロキシウレア；レンチナン；ロニダイニン、マイタンシン及びアンサミトシンなどのマイタンシノイド；ミトグアゾン；ミトキサントロン；モピダモール；ニトラクリン；ペントスタチン；フェナメト；ピラルビシン；ロソキサントロン；ポドフィリン酸；２－エチルヒドラジド；プロカルバジン；ＰＳＫ（登録商標）多糖複合体（ＪＨＳ Ｎａｔｕｒａｌ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ，Ｅｕｇｅｎｅ，ＯＲ）；ラゾキサン；リゾキシン；シゾフィラン；スピロゲルマニウム；テヌアゾン酸；トリアジコン；２，２’，２’’－トリクロロトリエチルアミン；Ｔ－２毒素、ベラキュリンＡ、ロリジンＡ、及びアングイジンなどのトリコテセン；ウレタン；ビンデシン；ダカルバジン；マンノムスチン；ミトブロニトール；ミトラクトール；ピポブロマン；ガシトシン（ｇａｃｙｔｏｓｉｎｅ）；アラビノシド（「Ａｒａ－Ｃ」）；シクロホスファミド；チオテパ；タキソイド、例えば、Ｔａｘｏｌ（登録商標）（パクリタキセル）、Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標）（発色団不含、パクリタキセルのアルブミン操作ナノ粒子製剤）、及びＴａｘｏｔｅｒｅ（登録商標）（ドキセタキセル）；クロランブシル；タモキシフェン（Ｎｏｌｖａｄｅｘ（商標））；ラロキシフェン；アロマターゼ阻害化４（５）－イミダゾール；４－ヒドロキシタモキシフェン；トリオキシフェン；ケオキシフェン；ＬＹ １１７０１８；オナプリストン；トレミフェン（Ｆａｒｅｓｔｏｎ（登録商標））；フルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、リュープロリド、ゴセレリン；クロラムブシル；Ｇｅｍｚａｒ（登録商標）ゲムシタビン；６－チオグアニン；メルカプトプリン；シスプラチン、オキサリプラチン、及びカルボプラチンなどの白金類似体；ビンブラスチン；白金；エトポシド（ＶＰ－１６）；イホスファミド；ミトキサントロン；ビンクリスチン；Ｎａｖｅｌｂｉｎｅ（登録商標）（ビノレルビン）；ノバントロン；テニポシド；エダトレキサート；ダウノマイシン；アミノプテリン；イバンドロネート；イリノテカン（例えば、ＣＰＴ－１１）；トポイソメラーゼ阻害剤ＲＦＳ ２０００；ジフルオロメチルオルニチン（ＤＭＦＯ）；レチノイン酸などのレチノイド；エスペラミシン；カペシタビン（例えば、Ｘｅｌｏｄａ（登録商標））；ならびに上記のうちのいずれかの医薬的に許容される塩が挙げられる。
抗がん剤の追加の非限定的な例には、トラスツズマブ（Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（登録商標））、ベバシズマブ（Ａｖａｓｔｉｎ（登録商標））、セツキシマブ（Ｅｒｂｉｔｕｘ（登録商標））、リツキシマブ（Ｒｉｔｕｘａｎ（登録商標））、Ｔａｘｏｌ（登録商標）、Ａｒｉｍｉｄｅｘ（登録商標）、ＡＢＶＤ、アビシン、アバゴボマブ、アクリジンカルボキサミド、アデカツムマブ、１７－Ｎ－アリルアミノ－１７－デメトキシゲルダナマイシン、アルファラジン、アルボシジブ、３－アミノピリジン－２－カルボキサルデヒドチオセミカルバゾン、アモナフィド、アントラセンジオン、抗ＣＤ２２免疫毒素、抗腫瘍薬（例えば、細胞サイクル非特異的抗腫瘍薬、及び本明細書に記載の他の抗腫瘍薬）、抗腫瘍性ハーブ、アパジクオン、アチプリモド、アザチオプリン、ベロテカン、ベンダムスチン、ＢＩＢＷ ２９９２、ビリコダール、ブロスタリシン、ブリオスタチン、ブチオニンスルホキシミン、ＣＢＶ（化学療法）、カリキュリン、ジクロロ酢酸、ジスコーダモリド、エルサミトル、エノシタビン、エリブリン、エキサテカン、エクシスリンド、フェルギノール、フォロデシン、フォスフェストロール、ＩＣＥ化学療法レジメン、ＩＴ－１０１、イメキソン、イミキモド、インドロカルバゾール、イロフルベン、ラニキダール、ラロタキセル、レナリドマイド、ルカントン、ルルトテカン、マフォスファミド、ミトゾロミド、ナフォキシジン、ネダプラチン、オラパリブ、オルタタキセル、ＰＡＣ－１、ポポー、ピキサントロン、プロテアソーム阻害剤、レベッカマイシン、レシキモド、ルビテカン、ＳＮ－３８、サリノスポラミドＡ、サパシタビン、スタンフォードＶ、スウェインソニン、タラポルフィン、タリキダール、テガフール－ウラシル、テモダール、テセタキセル、四硝酸トリプラチン、トリス（２－クロロエチル）アミン、トロキサシタビン、ウラムスチン、バジメザン、ビンフルニン、ＺＤ６１２６、及びゾスキダルが挙げられる。
抗がん剤のさらなる非限定的な例には、ビンカアルカロイド（例えば、ビンブラスチン、ビンクリスチン、及びビノレルビン）、エピジポドフィロトキシン（例えば、エトポシド及びテニポシド）、抗生物質（例えば、ダクチノマイシン（アクチノマイシンＤ）、ダウノルビシン、及びイダルビシン）、アントラサイクリン、ミトキサントロン、ブレオマイシン、プリカマイシン（ミトラマイシン）、マイトマイシン、酵素（例えば、Ｌ－アスパラギンを全身的に代謝し、独自のアスパラギンを合成する能力を有しない細胞を奪うＬ－アスパラギナーゼ）、抗血小板剤、窒素マスタードなどの抗増殖性／抗有糸分裂性アルキル化剤（例えば、メクロレタミン、シクロホスファミド及び類似体、メルファラン、ならびにクロラムブシル）、エチレンイミン及びメチルメラミン（例えば、ヘキサメチルメラアミン及びチオテパ）、ＣＤＫ阻害剤（例えば、リボシクリブ、アベマシクリブ、またはパルボシクリブなどのＣＤＫ４／６阻害剤）、セリシクリブ、ＵＣＮ－０１、Ｐ１４４６Ａ－０５、ＰＤ－０３３２９９１、ダイナシクリブ、Ｐ２７－００、ＡＴ－７５１９、ＲＧＢ２８６６３８、及びＳＣＨ７２７９６５）、アルキルスルホネート（例えば、ブスルファン）、ニトロ尿素（例えば、カルムスチン（ＢＣＮＵ）及び類似体、ならびにストレプトゾシン）、トラゼネス－ダカルバジニン（ＤＴＩＣ）、葉酸類似体、ピリミジン類似体（例えば、フルオロウラシル、フロクスウリジン、及びシタラビン）、プリン類似体などの抗増殖性／抗有糸分裂性代謝物及び関連阻害剤（例えば、メルカプトプリン、チオグアニン、ペントスタチン、及び２－クロロデオキシアデノシン）、アロマターゼ阻害剤（例えば、アナストロゾール、エキセメスタン、及びレトロゾール）、及び白金配位複合体（例えば、シスプラチン及びカルボプラチン）、プロカルバジン、ヒドロキシ尿素、ミトタン、アミノグルテチミド、ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）阻害剤（例えば、トリコスタチン、酪酸ナトリウム、アピシダン、スベロイルアニリドヒドロアミック酸、ボリノスタット、ＬＢＨ ５８９、ロミデプシン、ＡＣＹ－１２１５、及びパノビノスタット）、ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、ビストセルチブ、テムシロリムス、エベロリムス、リダフォロリムス、及びシロリムス）、ＫＳＰ（Ｅｇ５）阻害剤（例えば、Ａｒｒａｙ ５２０）、ＤＮＡ結合剤（例えば、Ｚａｌｙｐｓｉｓ（登録商標））、ＰＩ３Ｋデルタ阻害剤（例えば、ＧＳ－１１０１及びＴＧＲ－１２０２）などのＰＩ３Ｋ阻害剤、ＰＩ３Ｋデルタ及びガンマ阻害剤（例えば、ＣＡＬ－１３０）、コパンリシブ、アルペリシブ、及びイデラリシブ；マルチキナーゼ阻害剤（例えば、ＴＧ０２及びソラフェニブ）、ホルモン（例えば、エストロゲン）、及びロイチン化ホルモン放出ホルモン（ＬＨＲＨ）アゴニスト（例えば、ゴセレリン、ロイプロリド、及びトリプトレリン）などのホルモンアゴニスト、ＢＡＦＦ中和抗体（例えば、ＬＹ２１２７３９９）、ＩＫＫ阻害剤、ｐ３８ＭＡＰＫ阻害剤、抗ＩＬ－６（例えば、ＣＮＴ０３２８）、テロメラーゼ阻害剤（例えば、ＧＲＮ １６３Ｌ）、オーロラキナーゼ阻害剤（例えば、ＭＬＮ８２３７）、細胞表面モノクローナル抗体（例えば、抗ＣＤ３８（ＨＵＭＡＸ－ＣＤ３８））、抗ＣＳ１（例えば、エロツズマブ）、ＨＳＰ９０阻害剤（例えば、１７ＡＡＧ及びＫＯＳ９５３）、Ｐ１３Ｋ／Ａｋｔ阻害剤（例えば、ペリホシン）、Ａｋｔ阻害剤（例えば、ＧＳＫ－２１４１７９５）、ＰＫＣ阻害剤（例えば、エンザスタウリン）、ＦＴＩ（例えば、Ｚａｒｎｅｓｔｒａ（商標））、抗ＣＤ１３８（例えば、ＢＴ０６２）、Ｔｏｒｃｌ／２特異的キナーゼ阻害剤（例えば、ＩＮＫ１２８）、ＥＲ／ＵＰＲ標的化剤（例えば、ＭＫＣ－３９４６）、ｃＦＭＳ阻害剤（例えば、ＡＲＲＹ－３８２）、ＪＡＫ１／２阻害剤（例えば、ＣＹＴ３８７）、ＰＡＲＰ阻害剤（例えば、オラパリブ及びベリパリブ（ＡＢＴ－８８８））、及びＢＣＬ－２アンタゴニストなどの天然物が挙げられる。
いくつかの実施形態では、抗がん剤は、コロニー刺激因子１受容体（ＣＳＦ１Ｒ）阻害剤である。例えば、Ｃａｎｎａｒｉｌｅ ｅｔ ａｌ．，Ｊ ＩｍｍｕｎｏＴｈｅｒａｐｙ Ｃａｎｃｅｒ ５：５３（２０１７）及びＸｕｎ ｅｔ ａｌ．，Ｃｕｒｒ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ ２７：３９４４（２０２０）を参照されたい。
いくつかの実施形態では、抗がん剤は、ＡＰＸ００５Ｍなどの抗ＣＤ４０抗体である。
治療剤は、抗ＴＩＧＩＴ抗体、例えば、ＭＢＳＡ４３、ＢＭＳ－９８６２０７、ＭＫ－７６８４、ＣＯＭ９０２、ＡＢ１５４、ＭＴＩＧ７１９２Ａ、またはＯＭＰ－３１３Ｍ３２（エチギリマブ）であってよい。
いくつかの実施形態では、抗がん剤は、メクロレタミン、カンプトテシン、イホスファミド、タモキシフェン、ラロキシフェン、ゲムシタビン、Ｎａｖｅｌｂｉｎｅ（登録商標）、ソラフェニブ、または前述のものの任意の類似体または誘導体バリアントから選択される。
いくつかの実施形態では、抗がん剤は、ＡＬＫ阻害剤である。ＡＬＫ阻害剤の非限定的な例としては、セリチニブ、ＴＡＥ－６８４（ＮＶＰ－ＴＡＥ６９４）、ＰＦ０２３４１０６６（クリゾチニブまたは１０６６）、アレクチニブ、ブリガチニブ、エヌトレクチニブ、エンサルチニブ（Ｘ－３９６）、ロルラチニブ、ＡＳＰ３０２６、ＣＥＰ－３７４４０、４ＳＣ－２０３、ＴＬ－３９８、ＰＬＢ１００３、ＴＳＲ－０１１、ＣＴ－７０７、ＴＰＸ－０００５、及びＡＰ２６１１３が挙げられる。ＡＬＫキナーゼ阻害剤の追加の例は、ＷＯ０５／０１６８９４の実施例３～３９に記載されている。
いくつかの実施形態では、抗がん剤は、受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）／増殖因子受容体の下流のメンバーの阻害剤（例えば、ＳＨＰ２阻害剤（例えば、ＳＨＰ０９９、ＴＮＯ１５５、ＲＭＣ－４５５０、ＲＭＣ－４６３０、ＪＡＢ－３０６８、ＲＬＹ－１９７１、ＥＲＡＳ－６０１）、別のＳＯＳ１阻害剤（例えば、ＢＩ－１７０１９６３）、Ｒａｆ阻害剤、ＭＥＫ阻害剤、ＥＲＫ阻害剤、ＰＩ３Ｋ阻害剤、ＰＴＥＮ阻害剤、ＡＫＴ阻害剤、またはｍＴＯＲ阻害剤（例えば、ｍＴＯＲＣ１阻害剤またはｍＴＯＲＣ２阻害剤）である。いくつかの実施形態では、抗がん剤は、ＪＡＢ－３３１２である。いくつかの実施形態では、抗がん剤は、Ｒａｓ阻害剤（例えば、ＡＭＧ ５１０、ＭＲＴＸ１２５７、ＪＮＪ－７４６９９１５７（ＡＲＳ－３２４８）、ＬＹ３５３７９８２、ＡＲＳ－８５３、ＡＲＳ－１６２０、ＧＤＣ－６０３６、ＢＰＩ－４２１２８６、ＪＤＱ４４３、もしくはＪＡＢ－２１０００）、もしくはＲａｓワクチン、または、Ｒａｓの発がん性活性を直接的もしくは間接的に低下させるように設計された別の治療モダリティである。
いくつかの実施形態では、治療剤は、ＭＡＰキナーゼ（ＭＡＰＫ）経路の阻害剤（または、「ＭＡＰＫ阻害剤」）である。ＭＡＰＫ阻害剤には、Ｃａｎｃｅｒｓ（Ｂａｓｅｌ）２０１５ Ｓｅｐ；７（３）：１７５８－１７８４に記載の１つ以上のＭＡＰＫ阻害剤が挙げられるが、これらに限定されない。例えば、ＭＡＰＫ阻害剤は、トラメチニブ、ビニメチニブ、セルメチニブ、コビメチニブ、ＬＥｒａｆＡＯＮ（ＮｅｏＰｈａｒｍ）、ＩＳＩＳ ５１３２、ベムラフェニブ、ピマセルチブ、ＴＡＫ７３３、ＲＯ４９８７６５５（ＣＨ４９８７６５５）、ＣＩ－１０４０、ＰＤ－０３２５９０１、ＣＨ５１２６７６６、ＭＡＰ８５５、ＡＺＤ６２４４、レファメチニブ（ＲＤＥＡ １１９／ＢＡＹ ８６－９７６６）、ＧＤＣ－０９７３／ＸＬ５８１、ＡＺＤ８３３０（ＡＲＲＹ－４２４７０４／ＡＲＲＹ－７０４）、ＲＯ５１２６７６６（Ｒｏｃｈｅ、ＰＬｏＳ Ｏｎｅ．２０１４ Ｎｏｖ ２５；９（１１）に記載）、及びＧＳＫ１１２０２１２（またはＪＴＰ－７４０５７、Ｃｌｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．２０１１ Ｍａｒ １；１７（５）：９８９－１０００に記載）のうちの１つ以上から選択され得る。
いくつかの実施形態では、抗がん剤は、ＲＡＳ－ＲＡＦ－ＥＲＫまたはＰＩ３Ｋ－ＡＫＴ－ＴＯＲまたはＰＩ３Ｋ－ＡＫＴシグナル伝達経路の破壊因子または阻害剤である。ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ阻害剤には、Ｃａｎｃｅｒｓ（Ｂａｓｅｌ）２０１５ Ｓｅｐ；７（３）：１７５８－１７８４に記載の１つ以上のＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ阻害剤が挙げられるが、これらに限定されない。例えば、ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ阻害剤は、ＮＶＰ－ＢＥＺ２３５、ＢＧＴ２２６、ＸＬ７６５／ＳＡＲ２４５４０９、ＳＦ１１２６、ＧＤＣ－０９８０、ＰＩ－１０３、ＰＦ－０４６９１５０２、ＰＫＩ－５８７、ＧＳＫ２１２６４５８のうちの１つ以上から選択され得る。
いくつかの実施形態では、抗がん剤は、ＰＤ－１またはＰＤ－Ｌ１アンタゴニストである。
いくつかの実施形態では、追加の治療剤としては、ＥＧＦＲ阻害剤、ＩＧＦ－１Ｒ阻害剤、ＭＥＫ阻害剤、ＰＩ３Ｋ阻害剤、ＡＫＴ阻害剤、ＴＯＲ阻害剤、ＭＣＬ－１阻害剤、ＢＣＬ－２阻害剤、ＳＨＰ２阻害剤、プロテアソーム阻害剤、及び免疫療法が挙げられる。
ＩＧＦ－１Ｒ阻害剤には、リンシチニブ、またはその薬学的に許容される塩が挙げられる。
ＥＧＦＲ阻害剤には、小分子アンタゴニスト、抗体阻害剤、または特定のアンチセンスヌクレオチドもしくはｓｉＲＮＡが挙げられるが、これらに限定されない。ＥＧＦＲの有用な抗体阻害剤には、セツキシマブ（Ｅｒｂｉｔｕｘ（登録商標））、パニツムマブ（Ｖｅｃｔｉｂｉｘ（登録商標））、ザルツムマブ、ニモツズマブ、及びマツズマブが挙げられる。さらなる抗体ベースのＥＧＦＲ阻害剤には、その天然リガンドによるＥＧＦＲ活性化を部分的または完全に遮断することができる任意の抗ＥＧＦＲ抗体または抗体断片が挙げられる。抗体ベースのＥＧＦＲ阻害剤の非限定例としては、Ｍｏｄｊｔａｈｅｄｉ ｅｔ ａｌ．，Ｂｒ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ １９９３，６７：２４７－２５３；Ｔｅｒａｍｏｔｏ ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ １９９６，７７：６３９－６４５；Ｇｏｌｄｓｔｅｉｎ ｅｔ ａｌ．，Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．１９９５，１：１３１１－１３１８；Ｈｕａｎｇ ｅｔ ａｌ．，１９９９，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．１５：５９（８）：１９３５－４０；及びＹａｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．１９９９，５９：１２３６－１２４３に記載されているものが挙げられる。ＥＧＦＲ阻害剤は、モノクローナル抗体Ｍａｂ Ｅ７．６．３（上記Ｙａｎｇ，１９９９）、もしくはＭａｂ Ｃ２２５（ＡＴＣＣ受託番号ＨＢ－８５０８）、またはそれらの結合特異性を有する抗体もしくは抗体断片であり得る。
ＥＧＦＲの小分子アンタゴニストには、ゲフィチニブ（Ｉｒｅｓｓａ（登録商標））、エルロチニブ（Ｔａｒｃｅｖａ（登録商標））、及びラパチニブ（ＴｙｋｅｒＢ（登録商標））が挙げられる。例えば、Ｙａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｐｈａｒｍａｃｏｇｅｎｅｔｉｃｓ ａｎｄ Ｐｈａｒｍａｃｏｇｅｎｏｍｉｃｓ Ｉｎ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ Ａｎｔｉｂｏｄｙ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，ＢｉｏＴｅｃｈｎｉｑｕｅｓ ２００５，３９（４）：５６５－８、及びＰａｅｚ ｅｔ ａｌ．，ＥＧＦＲ Ｍｕｔａｔｉｏｎｓ Ｉｎ Ｌｕｎｇ Ｃａｎｃｅｒ Ｃｏｒｒｅｌａｔｉｏｎ Ｗｉｔｈ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｒｅｓｐｏｎｓｅ Ｔｏ Ｇｅｆｉｔｉｎｉｂ Ｔｈｅｒａｐｙ，Ｓｃｉｅｎｃｅ ２００４，３０４（５６７６）：１４９７－５００を参照されたい。低分子ＥＧＦＲ阻害剤のさらなる被限定例としては、以下の特許公報に記載されているＥＧＦＲ阻害剤のいずれか、及び、このようなＥＧＦＲ阻害剤のあらゆる薬学的に許容される塩が挙げられる：ＥＰ０５２０７２２；ＥＰ０５６６２２６；ＷＯ９６／３３９８０；米国特許第５，７４７，４９８号；ＷＯ９６／３０３４７；ＥＰ０７８７７７２；ＷＯ９７／３００３４；ＷＯ９７／３００４４；ＷＯ９７／３８９９４；ＷＯ９７／４９６８８；ＥＰ８３７０６３；ＷＯ９８／０２４３４；ＷＯ９７／３８９８３；ＷＯ９５／１９７７４；ＷＯ９５／１９９７０；ＷＯ９７／１３７７１；ＷＯ９８／０２４３７；ＷＯ９８／０２４３８；ＷＯ９７／３２８８１；ＤＥ１９６２９６５２；ＷＯ９８／３３７９８；ＷＯ９７／３２８８０；ＷＯ９７／３２８８０；ＥＰ６８２０２７；ＷＯ９７／０２２６６；ＷＯ９７／２７１９９；ＷＯ９８／０７７２６；ＷＯ９７／３４８９５；ＷＯ９６／３１５１０；ＷＯ９８／１４４４９；ＷＯ９８／１４４５０；ＷＯ９８／１４４５１；ＷＯ９５／０９８４７；ＷＯ９７／１９０６５；ＷＯ９８／１７６６２；米国特許第５，７８９，４２７号；同第５，６５０，４１５号；同第５，６５６，６４３号；ＷＯ９９／３５１４６；ＷＯ９９／３５１３２；ＷＯ９９／０７７０１；及びＯ９２／２０６４２。小分子ＥＧＦＲ阻害剤の追加の非限定的な例には、Ｔｒａｘｌｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ １９９８，８（１２）：１５９９－１６２５に記載のＥＧＦＲ阻害剤のうちのいずれかが挙げられる。いくつかの実施形態では、ＥＧＦＲ阻害剤は、オシメルチニブである。
ＭＥＫ阻害剤には、ピマセルチブ、セルメチニブ、コビメチニブ（Ｃｏｔｅｌｌｉｃ（登録商標））、トラメチニブ（Ｍｅｋｉｎｉｓｔ（登録商標））、及びビニメチニブ（Ｍｅｋｔｏｖｉ（登録商標））が挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、ＭＥＫ阻害剤は、Ｄ６７Ｎ、Ｐ１２４Ｌ、Ｐ１２４Ｓ、及びＬ１７７Ｖから選択されるクラスＩ ＭＥＫ１変異であるＭＥＫ変異を標的とする。いくつかの実施形態では、ＭＥＫ変異は、ΔＥ５１－Ｑ５８、ΔＦ５３－Ｑ５８、Ｅ２０３Ｋ、Ｌ１７７Ｍ、Ｃ１２１Ｓ、Ｆ５３Ｌ、Ｋ５７Ｅ、Ｑ５６Ｐ、及びＫ５７Ｎから選択されるクラスＩＩ ＭＥＫ１変異である。
ＰＩ３Ｋ阻害剤には、ワートマニン、ＷＯ０６／０４４４５３に記載の１７－ヒドロキシワートマニン類似体、４－［２－（１Ｈ－インダゾール－４－イル）－６－［［４－（メチルスルホニル）ピペラジン－１－イル］メチル］チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル］モルホリン（ピクチリシブまたはＧＤＣ－０９４１としても既知であり、ＷＯ０９／０３６０８２及びＷＯ０９／０５５７３０に記載されている）、２－メチル－２－［４－［３－メチル－２－オキソ－８－（キノリン－３－イル）－２，３－ジヒドロイミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－１－イル］フェニル］プロピオニトリル（ＢＥＺ ２３５またはＮＶＰ－ＢＥＺ ２３５としても既知であり、ＷＯ０６／１２２８０６に記載されている）、（Ｓ）－１－（４－（（２－（２－アミノピリミジン－５－イル）－７－メチル－４－モルホリノチエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）－２－ヒドロキシプロパン－１－オン（ＷＯ０８／０７０７４０に記載）、ＬＹ２９４００２（２－（４－モルホリニル）－８－フェニル－４Ｈ－１－ベンゾピラン－４－オン（Ａｘｏｎ Ｍｅｄｃｈｅｍから入手可能）、ＰＩ １０３塩酸塩（３－［４－（４－モルホリニルピリド－［３’，２’：４，５］フロ［３，２－ｄ］ピリミジン－２－イル］フェノール塩酸塩（Ａｘｏｎ Ｍｅｄｃｈｅｍから入手可能）、ＰＩＫ ７５（２－メチル－５－ニトロ－２－［（６－ブロモイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－イル）メチレン］－１－メチルヒドラジド－ベンゼンスルホン酸、一塩酸塩）（Ａｘｏｎ Ｍｅｄｃｈｅｍから入手可能）、ＰＩＫ ９０（Ｎ－（７，８－ジメトキシ－２，３－ジヒドロ－イミダゾ［１，２－ｃ］キナゾリン－５－イル）－ニコチンアミド（Ａｘｏｎ Ｍｅｄｃｈｅｍから入手可能）、ＡＳ－２５２４２４（５－［１－［５－（４－フルオロ－２－ヒドロキシ－フェニル）－フラン－２－イル］－メタ－（Ｚ）－イリデン］－チアゾリジン－２，４－ジオン（Ａｘｏｎ Ｍｅｄｃｈｅｍから入手可能）、ＴＧＸ－２２１（７－メチル－２－（４－モルホリニル）－９－［１－（フェニルアミノ）エチル］－４Ｈ－ピリド－［１，２－ａ］ピリニジン－４－オン（Ａｘｏｎ Ｍｅｄｃｈｅｍから入手可能）、ＸＬ－７６５、及びＸＬ－１４７が挙げられるが、これらに限定されない。他のＰＩ３Ｋ阻害剤には、デメトキシビリジン、ペリホシン、ＣＡＬ１０１、ＰＸ－８６６、ＢＥＺ２３５、ＳＦ１１２６、ＩＮＫ１１１７、ＩＰＩ－１４５、ＢＫＭ１２０、ＸＬ１４７、ＸＬ７６５、Ｐａｌｏｍｉｄ ５２９、ＧＳＫ１０５９６１５、ＺＳＴＫ４７４、ＰＷＴ３３５９７、ＩＣ８７１１４、ＴＧＩ ００－１１５、ＣＡＬ２６３、ＰＩ－１０３、ＧＮＥ－４７７、ＣＵＤＣ－９０７、及びＡＥＺＳ－１３６が挙げられる。
ＡＫＴ阻害剤としては、Ａｋｔ－１－１（Ａｋｔ１を阻害する）（Ｂａｒｎｅｔｔ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．２００５，３８５（Ｐｔ．２）：３９９－４０８）；Ａｋｔ－１－１，２（Ａｋ１及び２を阻害する）（Ｂａｒｎｅｔｔ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．２００５，３８５（Ｐｔ．２）：３９９－４０８）；ＡＰＩ－５９ＣＪ－Ｏｍｅ（例えば、Ｊｉｎ ｅｔ ａｌ．，Ｂｒ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ ２００４，９１：１８０８－１２）；１－Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジニル化合物（例えば、ＷＯ０５／０１１７００）；インドール－３－カルビノール及びその誘導体類（例えば、米国特許第６，６５６，９６３号；Ｓａｒｋａｒ ａｎｄ Ｌｉ Ｊ Ｎｕｔｒ．２００４，１３４（１２ Ｓｕｐｐｌ）：３４９３Ｓ－３４９８Ｓ）；ペリホシン（例えば、Ａｋｔ膜局在化に干渉する；Ｄａｓｍａｈａｐａｔｒａ ｅｔ ａｌ．Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．２００４，１０（１５）：５２４２－５２）；ホスファチジルイノシトールエーテル脂質類似体（例えば、Ｇｉｌｌｓ ａｎｄ Ｄｅｎｎｉｓ Ｅｘｐｅｒｔ．Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔｉｇ．Ｄｒｕｇｓ ２００４，１３：７８７－９７）；ならびに、トリシリビン（ＴＣＮまたはＡＰＩ－２またはＮＣＩ識別因子：ＮＳＣ １５４０２０；Ｙａｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．２００４，６４：４３９４－９）が挙げられるが、これらに限定されない。
ｍＴＯＲ阻害剤には、ＡＴＰ競合的ｍＴＯＲＣ１／ｍＴＯＲＣ２阻害剤、例えば、ＰＩ－１０３、ＰＰ２４２、ＰＰ３０；Ｔｏｒｉｎ １；ＦＫＢＰ１２増強剤；４Ｈ－１－ベンゾピラン－４－オン誘導体；ならびにラパマイシン（シロリムスとしても既知）及びその誘導体、例えば、テムシロリムス（Ｔｏｒｉｓｅｌ（登録商標））；エベロリムス（Ａｆｉｎｉｔｏｒ（登録商標）、ＷＯ９４／０９０１０）；リダフォロリムス（デフォロリムスまたはＡＰ２３５７３としても既知）；ラパログ、例えば、ＷＯ９８／０２４４１及びＷＯ０１／１４３８７に開示されているようなもの、例えば、ＡＰ２３４６４及びＡＰ２３８４１；４０－（２－ヒドロキシエチル）ラパマイシン；４０－［３－ヒドロキシ（ヒドロキシメチル）メチルプロパノエート］－ラパマイシン（ＣＣ１７７９としても既知）；４０－エピ－（テトラゾライト）－ラパマイシン（ＡＢＴ５７８とも称される）；３２－デオキソラパマイシン；１６－ペンチニルオキシ－３２（Ｓ）－ジヒドロラパニシン；ＷＯ０５／００５４３４に開示されている誘導体；米国特許第５，２５８，３８９号、第５，１１８，６７７号、第５，１１８，６７８号、第５，１００，８８３号、第５，１５１，４１３号、第５，１２０，８４２号、及び第５，２５６，７９０号、ならびにＷＯ９４／０９０１０１、ＷＯ９２／０５１７９、ＷＯ９３／１１１１３０、ＷＯ９４／０２１３６、ＷＯ９４／０２４８５、ＷＯ９５／１４０２３、ＷＯ９４／０２１３６、ＷＯ９５／１６６９１、ＷＯ９６／４１８０７、ＷＯ９６／４１８０７、及びＷＯ２０１８／２０４４１６に開示されている誘導体、ならびにリン含有ラパマイシン誘導体（例えば、ＷＯ０５／０１６２５２）が挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤は、二立体阻害剤（例えば、ＷＯ２０１８／２０４４１６、ＷＯ２０１９／２１２９９０、及びＷＯ２０１９／２１２９９１を参照）、例えば、ＲＭＣ－５５５２である。
本発明の化合物と組み合わせて使用され得るＢＲＡＦ阻害剤には、例えば、ベムラフェニブ、ダブラフェニブ、及びエンコラフェニブが挙げられる。ＢＲＡＦは、クラス３ ＢＲＡＦ変異を含み得る。いくつかの実施形態では、クラス３ ＢＲＡＦ変異は、ヒトＢＲＡＦにおいて、以下のアミノ酸置換：Ｄ２８７Ｈ；Ｐ３６７Ｒ；Ｖ４５９Ｌ；Ｇ４６６Ｖ；Ｇ４６６Ｅ；Ｇ４６６Ａ；Ｓ４６７Ｌ；Ｇ４６９Ｅ；Ｎ５８１Ｓ；Ｎ５８１Ｉ；Ｄ５９４Ｎ；Ｄ５９４Ｇ；Ｄ５９４Ａ；Ｄ５９４Ｈ；Ｆ５９５Ｌ；Ｇ５９６Ｄ；Ｇ５９６Ｒ、及びＡ７６２Ｅの１つ以上から選択される。
プロテアソーム阻害剤には、カルフィルゾミブ（Ｋｙｐｒｏｌｉｓ（登録商標））、ボルテゾミブ（Ｖｅｌｃａｄｅ（登録商標））、及びオプロゾミブが挙げられるが、これらに限定されない。
免疫療法には、モノクローナル抗体、免疫調節イミド（ＩＭｉＤ）、ＧＩＴＲアゴニスト、遺伝子操作されたＴ細胞（例えば、ＣＡＲ－Ｔ細胞）、二重特異性抗体（例えば、ＢｉＴＥ）、ならびに抗ＰＤ－１、抗ＰＤＬ－１、抗ＣＴＬＡ４、抗ＬＡＧ１、及び抗ＯＸ４０剤が挙げられるが、これらに限定されない。
免疫調節剤（ＩＭｉＤ）は、イミド基を含有する免疫調節薬物（免疫応答を調整する薬物）のクラスである。ＩＭｉＤクラスには、サリドマイド及びその類似体（レナリドマイド、ポマリドマイド、及びアプレミラスト）が含まれる。
例示的な抗ＰＤ－１抗体、及びそれらの使用方法は、Ｇｏｌｄｂｅｒｇ ｅｔ ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ ２００７，１１０（１）：１８６－１９２；Ｔｈｏｍｐｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．２００７，１３（６）：１７５７－１７６１；及びＷＯ０６／１２１１６８ Ａ１）により記載されており、加えて、本明細書の他の箇所に記載されている。
ＧＩＴＲアゴニストには、ＧＩＴＲ融合タンパク質及び抗ＧＩＴＲ抗体（例えば、二価抗ＧＩＴＲ抗体）、例えば、米国特許第６，１１１，０９０号、同第８，５８６，０２３号、ＷＯ２０１０／００３１１８、及びＷＯ２０１１／０９０７５４に記載のＧＩＴＲ融合タンパク質、または、例えば、米国特許第７，０２５，９６２号、ＥＰ１９４７１８３、米国特許第７，８１２，１３５号、同第８，３８８，９６７号、同第８，５９１，８８６号、同第７，６１８，６３２号、ＥＰ１８６６３３９、ならびにＷＯ２０１１／０２８６８３、ＷＯ２０１３／０３９９５４、ＷＯ０５／００７１９０、ＷＯ０７／１３３８２２、ＷＯ０５／０５５８０８、ＷＯ９９／４０１９６、ＷＯ０１／０３７２０、ＷＯ９９／２０７５８、ＷＯ０６／０８３２８９、ＷＯ０５／１１５４５１、及びＷＯ２０１１／０５１７２６に記載の抗ＧＩＴＲ抗体が挙げられるが、これらに限定されない。
本発明の化合物と組み合わせて使用され得る治療剤の別の例は、抗血管新生剤である。抗血管新生剤には、インビトロで合成的に調製された化学組成物、抗体、抗原結合領域、放射性核種、ならびにそれらの組み合わせ及びコンジュゲートが挙げられるが、これらに限定されない。抗血管新生剤は、アゴニスト、アンタゴニスト、アロステリック調節剤、毒素であり得るか、またはより一般的には、その標的を阻害もしくは刺激するように作用（例えば、受容体または酵素の活性化または阻害）し、それによって細胞死を促進するか、または細胞増殖を停止させ得る。いくつかの実施形態では、１つ以上の追加の療法は、抗血管新生剤を含む。
抗血管新生剤は、ＭＭＰ－２（マトリックス－メタロプロテイナーゼ２）阻害剤、ＭＭＰ－９（マトリックス－メタロプロチエナーゼ９）阻害剤、及びＣＯＸ－ＩＩ（シクロオキシゲナーゼ１１）阻害剤であり得る。抗血管新生剤の非限定例としては、ラパマイシン、テムシロリムス（ＣＣＩ－７７９）、エベロリムス（ＲＡＤ００１）、ソラフェニブ、スニチニブ、及びベバシズマブが挙げられる。有用なＣＯＸ－ＩＩ阻害剤の例には、アレコキシブ、バルデコキシブ、及びロフェコキシブが挙げられる。有用なマトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤の例は、ＷＯ９６／３３１７２、ＷＯ９６／２７５８３、ＷＯ９８／０７６９７、ＷＯ９８／０３５１６、ＷＯ９８／３４９１８、ＷＯ９８／３４９１５、ＷＯ９８／３３７６８、ＷＯ９８／３０５６６、ＷＯ９０／０５７１９、ＷＯ９９／５２９１０、ＷＯ９９／５２８８９、ＷＯ９９／２９６６７、ＷＯ９９／００７６７５、ＥＰ０６０６０４６、ＥＰ０７８０３８６、ＥＰ１７８６７８５、ＥＰ１１８１０１７、ＥＰ０８１８４４２、ＥＰ１００４５７８、及びＵＳ２００９／００１２０８５、ならびに米国特許第５，８６３，９４９号、及び同第５，８６１，５１０号に記載されている。好ましいＭＭＰ－２及びＭＭＰ－９阻害剤は、ＭＭＰ－１を阻害する活性がほとんどないかまたは全くないものである。より好ましいのは、他のマトリックスメタロプロテイナーゼ（すなわち、ＭＡＰ－１、ＭＭＰ－３、ＭＭＰ－４、ＭＭＰ－５、ＭＭＰ－６、ＭＭＰ－７、ＭＭＰ－８、ＭＭＰ－１０、ＭＭＰ－１１、ＭＭＰ－１２、及びＭＭＰ－１３）と比較して、ＭＭＰ－２またはＡＭＰ－９を選択的に阻害するものである。ＭＭＰ阻害剤のいくつかの特定の例は、ＡＧ－３３４０、ＲＯ ３２－３５５５、及びＲＳ １３－０８３０である。
さらなる例示的な抗血管新生剤には、ＫＤＲ（キナーゼドメイン受容体）阻害剤（例えば、キナーゼドメイン受容体に特異的に結合する抗体及び抗原結合領域）、抗ＶＥＧＦ剤（例えば、ＶＥＧＦ、またはそれらの可溶性ＶＥＧＦ受容体もしくはリガンド結合領域に特異的に結合する抗体もしくは抗原結合領域）、例えば、ＶＥＧＦ－ＴＲＡＰ（商標）、及び抗ＶＥＧＦ受容体剤（例えば、それに特異的に結合する抗体または抗原結合領域）、ＥＧＦＲ阻害剤（例えば、それに特異的に結合する抗体または抗原結合領域）、例えば、Ｖｅｃｔｉｂｉｘ（登録商標）（パニツムマブ）、エルロチニブ（Ｔａｒｃｅｖａ（登録商標））、抗Ａｎｇ１及び抗Ａｎｇ２剤（例えば、それらもしくはそれらの受容体、例えば、Ｔｉｅ２／Ｔｅｋに特異的に結合する抗体または抗原結合領域）、ならびに抗Ｔｉｅ２キナーゼ阻害剤（例えば、それに特異的に結合する抗体または抗原結合領域）が挙げられる。他の抗血管新生剤には、キャンパス、ＩＬ－８、Ｂ－ＦＧＦ、Ｔｅｋアンタゴニスト（ＵＳ２００３／０１６２７１２、ＵＳ６，４１３，９３２）、抗ＴＷＥＡＫ剤（例えば、特異的に結合する抗体もしくは抗原結合領域、または可溶性ＴＷＥＡＫ受容体アンタゴニスト、ＵＳ６，７２７，２２５を参照）、インテグリンのそのリガンドへの結合に拮抗するＡＤＡＭディストインテグリンドメイン（ＵＳ２００２／００４２３６８）、特異的に結合する抗ｅｐｈ受容体または抗エフリン抗体または抗原結合領域（米国特許第５，９８１，２４５号、同第５，７２８，８１３号、同第５，９６９，１１０号、同第６，５９６，８５２号、同第６，２３２，４４７号、同第６，０５７，１２４号、及びそれらの特許ファミリーメンバー）、及び抗ＰＤＧＦ－ＢＢアンタゴニスト（例えば、特異的に結合する抗体または抗原結合領域）、ならびにＰＤＧＦ－ＢＢリガンドに特異的に結合する抗体または抗原結合領域、及びＰＤＧＦＲキナーゼ阻害剤（例えば、それに特異的に結合する抗体または抗原結合領域）が挙げられる。追加の抗血管新生剤としては、ＳＤ－７７８４（Ｐｆｉｚｅｒ，ＵＳＡ）、シレンジタイド（Ｍｅｒｃｋ ＫＧａＡ，Ｇｅｒｍａｎｙ、ＥＰＯ０７７０６２２）、ペガプタニブオクタナトリウム（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，ＵＳＡ）、アルファスタチン（ＢｉｏＡｃｔａ，ＵＫ）、Ｍ－ＰＧＡ（Ｃｅｌｇｅｎｅ，ＵＳＡ、ＵＳ５７１２２９１）、イロマスタット（Ａｒｒｉｖａ，ＵＳＡ、ＵＳ５８９２１１２）、エマキサニブ（Ｐｆｉｚｅｒ，ＵＳＡ、ＵＳ５７９２７８３）、バタラニブ（Ｎｏｖａｒｔｉｓ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）、２－メトキシエストラジオール（ＥｎｔｒｅＭｅｄ，ＵＳＡ）、ＴＬＣ ＥＬＬ－１２（Ｅｌａｎ，Ｉｒｅｌａｎｄ）、酢酸アネコルタブ（Ａｌｃｏｎ，ＵＳＡ）、アルファ－Ｄ１４８ Ｍａｂ（Ａｍｇｅｎ，ＵＳＡ）、ＣＥＰ－７０５５（Ｃｅｐｈａｌｏｎ，ＵＳＡ）、抗Ｖｎ Ｍａｂ（Ｃｒｕｃｅｌｌ，Ｎｅｔｈｅｒｌａｎｄｓ）、ＤＡＣ抗血管新生剤（ＣｏｎｊｕＣｈｅｍ，Ｃａｎａｄａ）、アンギオシジン（ＩｎＫｉｎｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ，ＵＳＡ）、ＫＭ－２５５０（Ｋｙｏｗａ Ｈａｋｋｏ，Ｊａｐａｎ）、ＳＵ－０８７９（Ｐｆｉｚｅｒ，ＵＳＡ）、ＣＧＰ－７９７８７（Ｎｏｖａｒｔｉｓ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ、ＥＰ０９７００７０）、ＡＲＧＥＮＴ技術（Ａｒｉａｄ，ＵＳＡ）、ＹＩＧＳＲ－ステルス（Ｊｏｈｎｓｏｎ＆Ｊｏｈｎｓｏｎ，ＵＳＡ）、フィブリノーゲン－Ｅ断片（ＢｉｏＡｃｔａ，ＵＫ）、血管新生阻害剤（Ｔｒｉｇｅｎ，ＵＫ）、ＴＢＣ－１６３５（Ｅｎｃｙｓｉｖｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，ＵＳＡ）、ＳＣ－２３６（Ｐｆｉｚｅｒ，ＵＳＡ）、ＡＢＴ－５６７（Ａｂｂｏｔｔ，ＵＳＡ）、メタスタチン（ＥｎｔｒｅＭｅｄ，ＵＳＡ）、マスピン（Ｓｏｓｅｉ，Ｊａｐａｎ）、２－メトキシエストラジオール（Ｏｎｃｏｌｏｇｙ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，ＵＳＡ）、ＥＲ－６８２０３－００（ＩＶ ＡＸ，ＵＳＡ）、ＢｅｎｅＦｉｎ（Ｌａｎｅ Ｌａｂｓ，ＵＳＡ）、Ｔｚ－９３（Ｔｓｕｍｕｒａ，Ｊａｐａｎ）、ＴＡＮ－１１２０（Ｔａｋｅｄａ，Ｊａｐａｎ）、ＦＲ－１１１１４２（Ｆｕｊｉｓａｗａ，Ｊａｐａｎ、ＪＰ０２２３３６１０）、血小板第４因子（ＲｅｐｌｉＧｅｎ，ＵＳＡ、ＥＰ４０７１２２）、血管内皮増殖因子アンタゴニスト（Ｂｏｒｅａｎ，Ｄｅｎｍａｒｋ）、ベバシズマブ（ｐＩＮＮ）（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ，ＵＳＡ）、血管新生阻害剤（ＳＵＧＥＮ，ＵＳＡ）、ＸＬ ７８４（Ｅｘｅｌｉｘｉｓ，ＵＳＡ）、ＸＬ ６４７（Ｅｘｅｌｉｘｉｓ，ＵＳＡ）、ＭＡｂ、アルファ５ベータ３インテグリン、第２世代（Ａｐｐｌｉｅｄ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｅｖｏｌｕｔｉｏｎ，ＵＳＡ及びＭｅｄｌｍｍｕｎｅ，ＵＳＡ）、塩酸エンザスタウリン（Ｌｉｌｌｙ，ＵＳＡ）、ＣＥＰ ７０５５（Ｃｅｐｈａｌｏｎ，ＵＳＡ及びＳａｎｏｆｉ－Ｓｙｎｔｈｅｌａｂｏ，Ｆｒａｎｃｅ）、ＢＣ １（Ｇｅｎｏａ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｏｆ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，Ｉｔａｌｙ）、ｒＢＰＩ ２１及びＢＰＩ由来抗血管新生剤（ＸＯＭＡ，ＵＳＡ）、ＰＩ ８８（Ｐｒｏｇｅｎ，Ａｕｓｔｒａｌｉａ）、シレンジタイド（Ｍｅｒｃｋ ＫＧａＡ，Ｇｅｒｍａｎ、Ｍｕｎｉｃｈ Ｔｅｃｈｎｉｃａｌ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｇｅｒｍａｎｙ、Ｓｃｒｉｐｐｓ Ｃｌｉｎｉｃ ａｎｄ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎ，ＵＳＡ）、ＡＶＥ ８０６２（Ａｊｉｎｏｍｏｔｏ，Ｊａｐａｎ）、ＡＳ １４０４（Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ，Ｎｅｗ Ｚｅａｌａｎｄ）、ＳＧ ２９２（Ｔｅｌｉｏｓ，ＵＳＡ）、エンドスタチン（Ｂｏｓｔｏｎ Ｃｈｉｌｄｒｅｎｓ Ｈｏｓｐｉｔａｌ，ＵＳＡ）、ＡＴＮ １６１（Ａｔｔｅｎｕｏｎ，ＵＳＡ）、２－メトキシエストラジオール（Ｂｏｓｔｏｎ Ｃｈｉｌｄｒｅｎｓ Ｈｏｓｐｉｔａｌ，ＵＳＡ）、ＺＤ ６４７４（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ，ＵＫ）、ＺＤ ６１２６（Ａｎｇｉｏｇｅｎｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，ＵＫ）、ＰＰＩ ２４５８（Ｐｒａｅｃｉｓ，ＵＳＡ）、ＡＺＤ ９９３５（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ，ＵＫ）、ＡＺＤ ２１７１（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ，ＵＫ）、バタラニブ（ｐＩＮＮ）（Ｎｏｖａｒｔｉｓ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ及びＳｃｈｅｒｉｎｇ ＡＧ，Ｇｅｒｍａｎｙ）、組織因子経路阻害剤（ＥｎｔｒｅＭｅｄ，ＵＳＡ）、ペガプタニブ（Ｐｉｎｎ）（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，ＵＳＡ）、キサントリゾール（Ｙｏｎｓｅｉ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｓｏｕｔｈ Ｋｏｒｅａ）、ワクチン、遺伝子ベースＶＥＧＦ－２（Ｓｃｒｉｐｐｓ Ｃｌｉｎｉｃ ａｎｄ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎ，ＵＳＡ）、ＳＰＶ５．２（Ｓｕｐｒａｔｅｋ，Ｃａｎａｄａ）、ＳＤＸ １０３（Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ ａｔ Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ，ＵＳＡ）、ＰＸ ４７８（ＰｒｏｌＸ，ＵＳＡ）、メタスタチン（ＥｎｔｒｅＭｅｄ，ＵＳＡ）、トロポニンＩ（Ｈａｒｖａｒｄ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，ＵＳＡ）、ＳＵ ６６６８（ＳＵＧＥＮ，ＵＳＡ）、ＯＸＩ ４５０３（ＯＸｉＧＥＮＥ，ＵＳＡ）、ｏ－グアニジン（Ｄｉｍｅｎｓｉｏｎａｌ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，ＵＳＡ）、モツポラミンＣ（Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｃｏｌｕｍｂｉａ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｃａｎａｄａ）、ＣＤＰ ７９１（Ｃｅｌｌｔｅｃｈ Ｇｒｏｕｐ，ＵＫ）、アチプリモド（ｐＩＮＮ）（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ，ＵＫ）、Ｅ ７８２０（Ｅｉｓａｉ，Ｊａｐａｎ）、ＣＹＣ ３８１（Ｈａｒｖａｒｄ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，ＵＳＡ）、ＡＥ ９４１（Ａｅｔｅｒｎａ，Ｃａｎａｄａ）、ワクチン、血管新生剤（ＥｎｔｒｅＭｅｄ，ＵＳＡ）、ウロキナーゼ・プラスミノーゲン活性化因子阻害剤（Ｄｅｎｄｒｅｏｎ，ＵＳＡ）、オグルファニド（ｐＩＮＮ）（Ｍｅｌｍｏｔｔｅ，ＵＳＡ）、ＨＩＦ－ｌａｌｆａ阻害剤（Ｘｅｎｏｖａ，ＵＫ）、ＣＥＰ ５２１４（Ｃｅｐｈａｌｏｎ，ＵＳＡ）、ＢＡＹ ＲＥＳ ２６２２（Ｂａｙｅｒ，Ｇｅｒｍａｎｙ）、アンギオシジン（ＩｎＫｉｎｅ，ＵＳＡ）、Ａ６（Ａｎｇｓｔｒｏｍ，ＵＳＡ）、ＫＲ ３１３７２（Ｋｏｒｅａ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｓｏｕｔｈ Ｋｏｒｅａ）、ＧＷ ２２８６（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ，ＵＫ）、ＥＨＴ ０１０１（ＥｘｏｎＨｉｔ， Ｆｒａｎｃｅ）、ＣＰ ８６８５９６（Ｐｆｉｚｅｒ，ＵＳＡ）、ＣＰ ５６４９５９（ＯＳＩ，ＵＳＡ）、ＣＰ ５４７６３２（Ｐｆｉｚｅｒ，ＵＳＡ）、７８６０３４（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ，ＵＫ）、ＫＲＮ ６３３（Ｋｉｒｉｎ Ｂｒｅｗｅｒｙ，Ｊａｐａｎ）、薬物送達系、眼内、２－メトキシエストラジオール、アンギネックス（Ｍａａｓｔｒｉｃｈｔ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｎｅｔｈｅｒｌａｎｄｓ及びＭｉｎｎｅｓｏｔａ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，ＵＳＡ）、ＡＢＴ ５１０（Ａｂｂｏｔｔ，ＵＳＡ）、ＡＡＬ ９９３（Ｎｏｖａｒｔｉｓ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）、ＶＥＧＩ（ＰｒｏｔｅｏｍＴｅｃｈ，ＵＳＡ）、腫瘍壊死因子－アルファ阻害剤、ＳＵ １１２４８（Ｐｆｉｚｅｒ，ＵＳＡ及びＳＵＧＥＮ，ＵＳＡ）、ＡＢＴ ５１８（Ａｂｂｏｔｔ，ＵＳＡ）、ＹＨ１６（Ｙａｎｔａｉ Ｒｏｎｇｃｈａｎｇ，Ｃｈｉｎａ）、Ｓ－３ＡＰＧ（Ｂｏｓｔｏｎ Ｃｈｉｌｄｒｅｎｓ Ｈｏｓｐｉｔａｌ，ＵＳＡ及びＥｎｔｒｅＭｅｄ，ＵＳＡ）、ＭＡｂ、ＫＤＲ（ＩｍＣｌｏｎｅ Ｓｙｓｔｅｍｓ，ＵＳＡ）、ＭＡｂ、アルファ５ベータ（Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｄｅｓｉｇｎ，ＵＳＡ）、ＫＤＲキナーゼ阻害剤（Ｃｅｌｌｔｅｃｈ Ｇｒｏｕｐ，ＵＫ及びＪｏｈｎｓｏｎ＆Ｊｏｈｎｓｏｎ，ＵＳＡ）、ＧＦＢ １１６（Ｓｏｕｔｈ Ｆｌｏｒｉｄａ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，ＵＳＡ及びＹａｌｅ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，ＵＳＡ）、ＣＳ ７０６（Ｓａｎｋｙｏ，Ｊａｐａｎ）、コンブレタスタチンＡ４プロドラッグ（Ａｒｉｚｏｎａ Ｓｔａｔｅ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，ＵＳＡ）、コンドロイチナーゼＡＣ（ＩＢＥＸ，Ｃａｎａｄａ）、ＢＡＹ ＲＥＳ ２６９０（Ｂａｙｅｒ，Ｇｅｒｍａｎｙ）、ＡＧＭ １４７０（Ｈａｒｖａｒｄ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，ＵＳＡ、Ｔａｋｅｄａ，Ｊａｐａｎ、及びＴＡＰ，ＵＳＡ）、ＡＧ １３９２５（Ａｇｏｕｒｏｎ，ＵＳＡ）、テトラチオモリブデート（Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ Ｍｉｃｈｉｇａｎ，ＵＳＡ）、ＧＣＳ １００（Ｗａｙｎｅ Ｓｔａｔｅ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，ＵＳＡ）、ＣＶ ２４７（Ｉｖｙ Ｍｅｄｉｃａｌ，ＵＫ）、ＣＫＤ ７３２（Ｃｈｏｎｇ Ｋｕｎ Ｄａｎｇ，Ｓｏｕｔｈ Ｋｏｒｅａ）、イルソグラジン（Ｎｉｐｐｏｎ Ｓｈｉｎｙａｋｕ，Ｊａｐａｎ）、ＲＧ １３５７７（Ａｖｅｎｔｉｓ，Ｆｒａｎｃｅ）、ＷＸ ３６０（Ｗｉｌｅｘ，Ｇｅｒｍａｎｙ）、スクアラミン（Ｇｅｎａｅｒａ，ＵＳＡ）、ＲＰＩ ４６１０（Ｓｉｒｎａ，ＵＳＡ）、ヘパラナーゼ阻害剤（ＩｎＳｉｇｈｔ，Ｉｓｒａｅｌ）、ＫＬ ３１０６（Ｋｏｌｏｎ，Ｓｏｕｔｈ Ｋｏｒｅａ）、ホーノキオール（Ｅｍｏｒｙ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，ＵＳＡ）、ＺＫ ＣＤＫ（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ ＡＧ，Ｇｅｒｍａｎｙ）、ＺＫアンギオ（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ ＡＧ，Ｇｅｒｍａｎｙ）、ＺＫ ２２９５６１（Ｎｏｖａｒｔｉｓ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ及びＳｃｈｅｒｉｎｇ ＡＧ，Ｇｅｒｍａｎｙ）、ＸＭＰ ３００（ＸＯＭＡ，ＵＳＡ）、ＶＧＡ １１０２（Ｔａｉｓｈｏ，Ｊａｐａｎ）、ＶＥ－カドヘリン－２アンタゴニスト（ＩｍＣｌｏｎｅ Ｓｙｓｔｅｍｓ，ＵＳＡ）、バソスタチン（Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ，ＵＳＡ）、Ｆｌｋ－１（ＩｍＣｌｏｎｅ Ｓｙｓｔｅｍｓ，ＵＳＡ）、ＴＺ ９３（Ｔｓｕｍｕｒａ，Ｊａｐａｎ）、タムスタチン（Ｂｅｔｈ Ｉｓｒａｅｌ Ｈｏｓｐｉｔａｌ，ＵＳＡ）、短縮型可溶性ＦＬＴ １（血管内皮増殖因子受容体１）（Ｍｅｒｃｋ＆Ｃｏ，ＵＳＡ）、Ｔｉｅ－２リガンド（Ｒｅｇｅｎｅｒｏｎ，ＵＳＡ）、及びトロンボスポンジン１阻害剤（Ａｌ
ｌｅｇｈｅｎｙ Ｈｅａｌｔｈ，Ｅｄｕｃａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎ，ＵＳＡ）が挙げられる。
本発明の化合物と組み合わせて使用され得る治療剤のさらなる例には、肝細胞増殖因子（ＨＧＦ、スキャッター因子としても既知）のアンタゴニストなどの増殖因子の活性を特異的に結合及び阻害する剤（例えば、抗体、抗原結合領域、または可溶性受容体）、ならびにその受容体であるｃ－Ｍｅｔに特異的に結合する抗体または抗原結合領域が挙げられる。
本発明の化合物と組み合わせて使用され得る治療剤の別の例は、オートファジー阻害剤である。オートファジー阻害剤には、クロロキン、３－メチルアデニン、ヒドロキシクロロキン（Ｐｌａｑｕｅｎｉｌ（商標））、バフィロマイシンＡ１、５－アミノ－４－イミダゾールカルボキサミドリボシド（ＡＩＣＡＲ）、オカダ酸、２Ａ型または１型のタンパク質ホスファターゼを阻害するオートファジー抑制藻類毒素、ｃＡＭＰの類似体、ならびにアデノシン、ＬＹ２０４００２、Ｎ６－メルカプトプリンリボシド、及びビンブラスチンなどのｃＡＭＰレベルを上昇させる薬物が挙げられるが、これらに限定されない。さらに、（オートファジーに関係する）ＡＴＧ５を含むがこれらに限定されないタンパク質の発現を阻害するアンチセンスまたはｓｉＲＮＡも使用され得る。いくつかの実施形態では、１つ以上の追加の療法は、オートファジー阻害剤を含む。
本発明の化合物と組み合わせて使用され得る治療剤の別の例は、抗悪性腫瘍剤である。いくつかの実施形態では、１つ以上の追加の療法は、抗悪性腫瘍剤を含む。抗悪性腫瘍剤の非限定例としては、アセマンナン、アクラルビシン、アルデスロイキン、アレムツズマブ、アリトレチノイン、アルトレタミン、アミホスチン、アミノレブリン酸、アムルビシン、アムサクリン、アナグレリド、アナストロゾール、アンサー（ａｎｃｅｒ）、アンセスチム、アルグラビン、三酸化ヒ素、ＢＡＭ－００２（Ｎｏｖｅｌｏｓ）、ベキサロテン、ビカルタミド、ブロモデオキシウリジン、カペシタビン、セルモロイキン、セトロレリクス、クラドリビン、クロトリマゾール、シタラビンオクホスフェート、ＤＡ ３０３０（Ｄｏｎｇ－Ａ）、ダクリズマブ、デニロイキンジフチトクス、デスロレリン、デクスラゾキサン、ジラゼプ、ドセタキセル、ドコサノール、ドキセルカルシフェロール、ドキシフルリジン、ドキソルビシン、ブロモクリプチン、カルムスチン、シタラビン、フルオロウラシル、ＨＩＴジクロフェナク、インターフェロンアルファ、ダウノルビシン、ドキソルビシン、トレチノイン、エデルホシン、エドレコロマブエフロルニチン、エミテフル、エピルビシン、エポエチンベータ、リン酸エトポシド、エキセメスタン、エクシスリンド、ファドロゾール、フィルグラスチム、フィナステリド、リン酸フルダラビン、ホルメスタン、ホテムスチン、硝酸ガリウム、ゲムシタビン、ゲムツズマブゾガマイシン、ギメラシル／オテラシル／テガフールの組み合わせ、グリコピン、ゴセレリン、ヘプタプラチン、ヒト絨毛性ゴナドトロピン、ヒト胎児アルファフェトプロテイン、イバンドロン酸、イダルビシン（イミキモド、インターフェロンアルファ、インターフェロンアルファ、天然型、インターフェロンアルファ－２、インターフェロンアルファ－２ａ、インターフェロンアルファ－２ｂ、インターフェロンアルファ－Ｎｌ、インターフェロンアルファ－ｎ３、インターフェロンアルファコン－１、インターフェロンアルファ、天然型、インターフェロンベータ、インターフェロンベータ－ｌａ、インターフェロンベータ－ｌｂ、インターフェロンガンマ、天然型インターフェロンガンマ－ｌａ、インターフェロンガンマ－ｌｂ、インターロイキン－１ベータ、イオベングアン、イリノテカン、イルソグラジン、ランレオチド、ＬＣ９０１８（Ｙａｋｕｌｔ）、レフルノミド、レノグラスチム、硫酸レンチナン、レトロゾール、白血球アルファインターフェロン、リュープロレリン、レバミゾール＋フルオロウラシル、リアロゾール、ロバプラチン、ロニダミン、ロバスタチン、マソプロコール、メラルソプロール、メトクロプラミド、ミフェプリストーン、ミルテホシン、ミリモスチム、ミス対合二重鎖ＲＮＡ、ミトグアゾン、ミトラクトール、ミトキサントロン、モルグラモスチム、ナファレリン、ナロキソン＋ペンタゾシン、ナルトグラスチム、ネダプラチン、ニルタミド、ノスカピン、新規の赤血球生成促進タンパク質、ＮＳＣ６３１５７０オクトレオチド、オプレルベキン、オサテロン、オキサリプラチン、パクリタキセル、パミドロン酸、ペガスパルガーゼ、ペグインターフェロンアルファ－２ｂ、ペントサン、ポリ硫酸ナトリウム、ペントスタチン、ピシバニール、ピラルビシン、ウサギ抗胸腺細胞ポリクローナル抗体、ポリエチレングリコールインターフェロンアルファ－２ａ、ポルフィマーナトリウム、ラロキシフェン、ラルチトレキセド、ラスブリエンボディメント（ｒａｓｂｕｒｉｅｍｂｏｄｉｍｅｎｔ）、エチドロン酸レニウムＲｅ１８６、ＲＩＩレチナミド、リツキシマブ、ロムルチド、サマリウム（１５３Ｓｍ）レキシドロナム、サルグラモスチム、シゾフィラン、ソブゾキサン、ソネルミン、塩化ストロンチウム－８９、スラミン、タソネルミン、タザロテン、テガフール、テモポルフィン、テモゾロミド、テニポシド、テトラクロロデカオキシド、サリドマイド、チマルファシン、甲状腺刺激ホルモンアルファ、トポテカン、トレミフェン、トシツモマブ－ヨウ素１３１、トラスツズマブ、トレオスルファン、トレチノイン、トリロスタン、トリメトレキサート、トリプトレリン、腫瘍壊死因子アルファ、天然型、ウベニメクス、膀胱癌ワクチン、丸山ワクチン、黒色腫可溶化液ワクチン、バルルビシン、ベルテポルフィン、ビノレルビン、ビルリジン、ジノスタチンスチマラマーまたはゾレドロン酸；アバレリクス；ＡＥ９４１（Ａｅｔｅｒｎａ）、アンバムスチン、アンチセンスオリゴヌクレオチド、ｂｃｌ－２（Ｇｅｎｔａ）、ＡＰＣ８０１５（Ｄｅｎｄｒｅｏｎ）、デシタビン、デキサアミノグルテチミド、ジアジコン、ＥＬ５３２（Ｅｌａｎ）、ＥＭ８００（Ｅｎｄｏｒｅｃｈｅｒｃｈｅ）、エニルウラシル、エタニダゾール、フェンレチニド、フィルグラスチムＳＤ０１（Ａｍｇｅｎ）、フルベストラント、ガロシタビン、ガストリン１７イムノゲン、ＨＬＡ－Ｂ７遺伝子療法（Ｖｉｃａｌ）、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子、ヒスタミン二塩酸塩、イブリツモマブチウキセタン、イロマスタット、ＩＭ８６２（Ｃｙｔｒａｎ）、インターロイキン－２、イプロキシフェン、ＬＤＩ２００（Ｍｉｌｋｈａｕｓ）、レリジスチム、リンツズマブ、ＣＡ１２５ＭＡｂ（Ｂｉｏｍｉｒａ）、がんＭＡｂ（Ｊａｐａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ）、ＨＥＲ－２及びＦｃ ＭＡｂ（Ｍｅｄａｒｅｘ）、イディオタイプ１０５ＡＤ７ ＭＡｂ（ＣＲＣ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）、イディオタイプＣＥＡ ＭＡｂ（Ｔｒｉｌｅｘ）、ＬＹＭ－１－ヨウ素１３１ＭＡｂ（Ｔｅｃｈｎｉ ｃｌｏｎｅ）、多形上皮性ムチン－イットリウム９０ＭＡｂ（Ａｎｔｉｓｏｍａ）、マリマスタット、メノガリル、ミツモマブ、モテキサフィン、ガドリニウム、ＭＸ６（Ｇａｌｄｅｒｍａ）、ネララビン、ノラトレキセド、Ｐ３０タンパク質、ペグビソマント、ペメトレキセド、ポルフィロマイシン、プリノマスタット、ＲＬ０９０３（Ｓｈｉｒｅ）、ルビテカン、サトラプラチン、フェニル酢酸ナトリウム、スパルホス酸、ＳＲＬ１７２（ＳＲ Ｐｈａｒｍａ）、ＳＵ５４１６（ＳＵＧＥＮ）、ＴＡ０７７（Ｔａｎａｂｅ）、テトラチオモリブデート、サリブラスチン、トロンボポエチン、スズエチルエチオプルプリン、チラパザミン、がんワクチン（Ｂｉｏｍｉｒａ）、黒色腫ワクチン（Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ）、黒色腫ワクチン（Ｓｌｏａｎ Ｋｅｔｔｅｒｉｎｇ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ）、黒色腫腫瘍崩壊産物ワクチン（Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｃｏｌｌｅｇｅ）、ウイルス黒色腫細胞可溶化物ワクチン（Ｒｏｙａｌ Ｎｅｗｃａｓｔｌｅ Ｈｏｓｐｉｔａｌ）、またはバルスポダールが挙げられる。
本発明の化合物と組み合わせて使用され得る治療剤の追加の例には、イピリムマブ（Ｙｅｒｖｏｙ（登録商標））；トレメリムマブ；ガリキシマブ；ニボルマブ、ＢＭＳ－９３６５５８（Ｏｐｄｉｖｏ（登録商標））としても既知；ペムブロリズマブ（Ｋｅｙｔｒｕｄａ（登録商標））；アベルマブ（Ｂａｖｅｎｃｉｏ（登録商標））；ＡＭＰ２２４；ＢＭＳ－９３６５５９；ＭＰＤＬ３２８０Ａ、ＲＧ７４４６としても既知；ＭＥＤＩ－５７０；ＡＭＧ５５７；ＭＧＡ２７１；ＩＭＰ３２１；ＢＭＳ－６６３５１３；ＰＦ－０５０８２５６６；ＣＤＸ－１１２７；抗ＯＸ４０（Ｐｒｏｖｉｄｅｎｃｅ Ｈｅａｌｔｈ Ｓｅｒｖｉｃｅｓ）；ｈｕＭＡｂＯＸ４０Ｌ；アタシセプト；ＣＰ－８７０８９３；ルカツムマブ；ダセツズマブ；ムロモナブ－ＣＤ３；イピルムマブ；ＭＥＤＩ４７３６（Ｉｍｆｉｎｚｉ（登録商標））；ＭＳＢ００１０７１８Ｃ；ＡＭＰ ２２４；アダリムマブ（Ｈｕｍｉｒａ（登録商標））；アド－トラスツズマブエムタンシン（Ｋａｄｃｙｌａ（登録商標））；アフリベルセプト（Ｅｙｌｅａ（登録商標））；アレムツズマブ（Ｃａｍｐａｔｈ（登録商標））；バシリキシマブ（Ｓｉｍｕｌｅｃｔ（登録商標））；ベリムマブ（Ｂｅｎｌｙｓｔａ（登録商標））；バシリキシマブ（Ｓｉｍｕｌｅｃｔ（登録商標））；ベリムマブ（Ｂｅｎｌｙｓｔａ（登録商標））；ブレンツキシマブベドチン（Ａｄｃｅｔｒｉｓ（登録商標））；カナキヌマブ（Ｉｌａｒｉｓ（登録商標））；セルトリズマブペゴル（Ｃｉｍｚｉａ（登録商標））；ダクリズマブ（Ｚｅｎａｐａｘ（登録商標））；ダラツムマブ（Ｄａｒｚａｌｅｘ（登録商標））；デノスマブ（Ｐｒｏｌｉａ（登録商標））；エクリズマブ（Ｓｏｌｉｒｉｓ（登録商標））；エファリズマブ（Ｒａｐｔｉｖａ（登録商標））；ゲムツズマブオゾガマイシン（Ｍｙｌｏｔａｒｇ（登録商標））；ゴリムマブ（Ｓｉｍｐｏｎｉ（登録商標））；イブリツモマブチウキセタン（ゼバリン（登録商標））；インフリキシマブ（Ｒｅｍｉｃａｄｅ（登録商標））；モタビズマブ（Ｎｕｍａｘ（登録商標））；ナタリズマブ（Ｔｙｓａｂｒｉ（登録商標））；オビヌツズマブ（Ｇａｚｙｖａ（登録商標））；オファツムマブ（Ａｒｚｅｒｒａ（登録商標））；オマリズマブ（Ｘｏｌａｉｒ（登録商標））；パリビズマブ（Ｓｙｎａｇｉｓ（登録商標））；ペルツズマブ（Ｐｅｒｊｅｔａ（登録商標））；ペルツズマブ（Ｐｅｒｊｅｔａ（登録商標））；ラニビズマブ（Ｌｕｃｅｎｔｉｓ（登録商標））；ラキシバクマブ（Ａｂｔｈｒａｘ（登録商標））；トシリズマブ（Ａｃｔｅｍｒａ（登録商標））；トシツモマブ；トシツモマブ－ｉ－１３１；トシツモマブ及びトシツモマブ－ｉ－１３１（Ｂｅｘｘａｒ（登録商標））；ウステキヌマブ（Ｓｔｅｌａｒａ（登録商標））；ＡＭＧ １０２；ＡＭＧ ３８６；ＡＭＧ ４７９；ＡＭＧ ６５５；ＡＭＧ ７０６；ＡＭＧ ７４５；及びＡＭＧ ９５１が挙げられる。
いくつかの実施形態では、追加の化合物は、ＣＤＫ４／６阻害剤（例えば、アベマシクリブ、パルボシクリブ、またはリボシクリブ）、ＫＲＡＳ：ＧＤＰ Ｇ１２Ｃ阻害剤（例えば、ＡＭＧ ５１０、ＭＲＴＸ １２５７）または他の変異体Ｒａｓ：ＧＤＰ阻害剤、ＫＲＡＳ：ＧＴＰ Ｇ１２Ｃ阻害剤または他の変異体Ｒａｓ：ＧＴＰ阻害剤、ＭＥＫ阻害剤（例えば、レファメチニブ、セルメチニブ、トラメチニブ、またはコビメチニブ）、ＳＨＰ２阻害剤（例えば、ＴＮＯ１５５、ＲＭＣ－４６３０）、ＥＲＫ阻害剤、及びＲＴＫ阻害剤（例えば、ＥＧＦＲ阻害剤）からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、ＳＯＳ１阻害剤は、Ｒａｓ阻害剤、ＳＨＰ２阻害剤、またはＭＥＫ阻害剤と組み合わせて使用することができる。いくつかの実施形態では、併用療法は、ＳＯＳ１阻害剤、ＲＡＳ阻害剤、及びＭＥＫ阻害剤を含む。
いくつかの実施形態では、追加の化合物は、ＡＢＴ－７３７、ＡＴ－７５１９、カルフィルゾミブ、コビメチニブ、ダヌセルチブ、ダサチニブ、ドキソルビシン、ＧＳＫ－３４３、ＪＱ１、ＭＬＮ－７２４３、ＮＶＰ－ＡＤＷ７４２、パクリタキセル、パルボシクリブ、及びボラセルチブからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、追加の化合物は、ネラチニブ、アセチニブ、及びリバーシンからなる群から選択される。
ＭＣＬ－１阻害剤には、ＡＭＧ－１７６、ＭＩＫ６６５、及びＳ６３８４５が挙げられるが、これらに限定されない。骨髄性細胞白血病－１（ＭＣＬ－１）タンパク質は、Ｂ細胞リンパ腫－２（ＢＣＬ－２）タンパク質ファミリーの主要な抗アポトーシスメンバーの１つである。ＭＣＬ－１の過剰発現は、腫瘍の進行、ならびに従来の化学療法に対してだけでなく、ＡＢＴ－２６３などのＢＣＬ－２阻害剤を含む標的治療薬に対する耐性と密接に関連している。
上記において、好ましい追加の治療剤としては、ＭＥＫ阻害剤、ＥＲＫ阻害剤、汎ＲＡＳ（ＯＮ）阻害剤（即ち、ＧＴＰ活性化形態のＲＡＳを標的化する阻害剤）、ＣＤＫ４／６阻害剤、ｍＴＯＲＣ１阻害剤、ＨＤＡＣ阻害剤、ＢＣＬ２阻害剤、及びＰＬＫ１阻害剤が挙げられる。
いくつかの実施形態では、方法は、対象に、治療に有効な量のＡＭＬ治療剤を投与することをさらに含む。このような剤は、当該技術分野において既知であり、例えば、シタラビン、アントラサイクリン剤（例えば、ダウノルビシンもしくはイダルビシン）、ミドスタウリン、ゲムツズマブオゾガマイシン、クラドリビン、フルダラビン、エトポシド、アザシチジン、デシタビン、ベネトクラクス、グラスデギブ、イボシデニブ、もしくはエナシデニブ、またはこれらの組み合わせから選択することができる。
いくつかの実施形態では、本開示は、ＳＨＰ２変異、特に、活性化ＳＨＰ２変異の有無に基づく、患者の層別化方法を提供する。本明細書で使用する場合、「患者の層別化」とは、アロステリックＳＨＰ２阻害剤などのＳＨＰ２阻害剤で治療可能である可能性が高い、または可能性が低いいずれかの疾患または障害（例えば、がん）を有するものとして、１名以上の患者を分類することを意味する。患者の層別化は、患者を、アロステリックＳＨＰ２阻害剤などのＳＨＰ２阻害剤を用いる治療に対して感度がある、または耐性を有する腫瘍を有するものとして分類することを含むことができる。
いくつかの実施形態では、本発明の方法は、対象に由来する生体試料を、ＳＨＰ２変異に対してジェノタイピングすることにより、対象の、アロステリックＳＨＰ２阻害剤などのＳＨＰ２阻害剤に対する耐性を同定することであって、上記対象は、ＳＨＰ２変異が、アロステリック阻害剤耐性変異などの阻害剤耐性変異を含む場合に、ＳＨＰ２阻害剤に耐性を有すると同定される、上記同定することを含む。
例えば、いかなる方法でも限定されるものではないが、いくつかの態様では、ハイブリダイゼーション検出法を使用して、患者由来の生体試料（例えば、腫瘍細胞などの細胞）をジェノタイピングして、細胞が、アロステリック阻害剤耐性変異などの阻害剤耐性変異を含む、活性化ＳＨＰ２変異などのＳＨＰ２変異を含有するか否かを測定することができる。
ハイブリダイゼーション検出法は、核酸配列変異（複数可）を検出する役割を果たす、相補性核酸配列間での特異的ハイブリッドの形成に基づく。そのような方法としては例えば、マイクロアレイ分析及びリアルタイムＰＣＲが挙げられる。サザン解析、ノーザン解析、またはｉｎ ｓｉｔｕ ハイブリダイゼーションなどのハイブリダイゼーション法もまた使用することができる（その全体が参照により組み込まれている、Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ａｕｓｕｂｅｌ ｅｔ ａｌ．，ｅｄｓ．，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ ２００３を参照されたい）。
細胞（例えば、腫瘍細胞）をジェノタイピングするための他の好適な方法としては、例えば、直接手動配列決定（それぞれ、あらゆる目的のためにそれらの全体が参照により組み込まれている、Ｃｈｕｒｃｈ ａｎｄ Ｇｉｌｂｅｒｔ，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ８１：１９９１－１９９５（１９８８）；Ｓａｎｇｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ７４：５４６３－５４６７（１９７７）；Ｂｅａｖｉｓ ｅｔ ａｌ．米国特許第５，２８８，６４４号）；自動化蛍光配列決定；一本鎖コンフォメーション多型アッセイ（ＳＳＣＰ）；クランプ固定式変性ゲル電気泳動（ＣＤＧＥ）；２次元ゲル電気泳動（２ＤＧＥまたはＴＤＧＥ）；コンフォメーション高感度ゲル電気泳動（ＣＳＧＥ）；変性勾配ゲル電気泳動（ＤＧＧＥ）（その全体が参照により組み込まれている、Ｓｈｅｆｆｉｅｌｄ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ８６：２３２－２３６（１９８９）），ｍｏｂｉｌｉｔｙ ｓｈｉｆｔ ａｎａｌｙｓｉｓ（Ｏｒｉｔａ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ８６：２７６６－２７７０（１９８９））；制限酵素分析（その全体が参照により組み込まれている、Ｆｌａｖｅｌｌ ｅｔ ａｌ．，Ｃｅｌｌ １５：２５（１９７８）；Ｇｅｅｖｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ７８：５０８１（１９８１））；定量リアルタイムＰＣＲ（その全体が参照により組み込まれている、Ｒａｃａ ｅｔ ａｌ．，Ｇｅｎｅｔ Ｔｅｓｔ ８（４）：３８７－９４（２００４）；ヘテロデュプレックス分析；化学ミスマッチ切断（ＣＭＣ）（その全体が参照により組み込まれている、Ｃｏｔｔｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ８５：４３９７－４４０１（１９８５））；ＲＮａｓｅ保護アッセイ（その全体が参照により組み込まれている、Ｍｙｅｒｓ ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ ２３０：１２４２（１９８５））；ヌクレオチドミスマッチを認識するポリペプチド、例えば、Ｅ．ｃｏｌｉ ｍｕｔＳタンパク質の使用；アレル特異的ＰＣＲが挙げられる。例えば、その全体が本明細書に参照として組み込まれる、米国特許出願第２００４／００１４０９５号を参照されたい。
いくつかの実施形態では、本発明の方法は、診断テストを行い、対象が、活性化形態のＳＨＰ２を誘発するＳＨＰ２変異を有するか否かを測定することを含む。
実施例
本開示は、以下の実施例によってさらに説明されるが、範囲または趣旨において本開示を本明細書に記載される特定の手順に制限すると解釈してはならない。実施例は、特定の実施形態を例示するために提供されること、及びそれによって本開示の範囲に対するいかなる制限も意図されていないことを理解されたい。本開示の趣旨及び／または添付の特許請求の範囲から逸脱することなく、それら自体を当業者に示唆し得る、様々な他の実施形態、改変、及びそれらの同等物に対する手段が取られ得ることをさらに理解されたい。
実施例で使用する方法
ＣｒｏｗｎＳｙｎ（商標）法（３次元表面プロット）
細胞を、０．６５％メチルセルロースを含有する適切な増殖培地中の３次元培地で増殖させた。細胞スクリーニングの日に、細胞を、対数増殖期の間に２次元培地から回収し、適切な細胞培地で混合して、４分間１０００ｒｐｍで遠心分離にかけた。細胞を再懸濁し、ＣｏｕｎｔＳｔａｒを用いて計数した。３．５ｍＬの細胞懸濁液を、６．５ｍＬの１％メチルセルロースと混合し、０．６５％メチルセルロース溶液中の、１０ｍＬの細胞懸濁液を得た。９０μＬの細胞懸濁液を９６ウェルプレートに加えた。別のプレートを、Ｔ０読み取りのために準備した。プレートを、加湿インキュベーター内で、３７℃、５％ ＣＯ２でインキュベートした。試験物品を、ＤＭＳＯまたは培地を用いて、１０倍の作業溶液まで希釈した。１０μＬの各試験物品溶液を、各ウェルに個別に分配した（各濃度に対して３通り）。プレートを、３７℃、５％ ＣＯ２、または１００％空気の加湿インキュベーター内で１２０時間培養した。Ｔ０読み取りに関して、１０μＬの培地をＴ０プレートの各ウェルに加え、後述するＣＴＧアッセイを用いて細胞生存能を測定した。１２０時間後、プレートを室温で約３０分間平衡させた後、１００μＬのＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ（登録商標）試薬を各アッセイウェルに加えた。内容物をオービタルシェーカーで２分間混合し、細胞溶解を誘発した。プレートを室温で１０分間インキュベートさせ、発光シグナルを安定化させた。ＥｎＶｉｓｉｏｎ ＭｕｌｔｉＬａｂｅｌ Ｒｅａｄｅｒを使用してルミネセンスを記録した。ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍのソフトウェアを使用して、ＩＣ５０を計算した。シグモイド用量反応と共に非線形回帰モデルを使用して、グラフの曲線に適合させた。２次元濃度－応答表面を、２つの異なる相加性モデルである、ブリス独立性及びレーヴェ相加性と比較した。いずれかのモデルの予想の偏差を、相乗スコアの観点で評価した。いずれかのモデルで、及び、濃度応答曲線の任意の箇所において、５を超える相乗スコアは、化合物間での著しい相互作用を示すものとして解釈した。Ｂｌｉｓｓ Ｃ．Ｉ．（１９３９） Ｔｈｅ ｔｏｘｉｃｉｔｙ ｏｆ ｐｏｉｓｏｎｓ ａｐｐｌｉｅｄ ｊｏｉｎｔｌｙ．Ａｎｎ．Ａｐｐｌ．Ｂｉｏｌ．，２６，５８５－６１５、及び、Ｌｏｅｗｅ Ｓ．（１９５３） Ｔｈｅ ｐｒｏｂｌｅｍ ｏｆ ｓｙｎｅｒｇｉｓｍ ａｎｄ ａｎｔａｇｏｎｉｓｍ ｏｆ ｃｏｍｂｉｎｅｄ ｄｒｕｇｓ．ＡｒｚｎｅｉｍｉｅｔｔｅｌＦｏｒｓｃｈｕｎｇ，３，２ ８６－２９０を参照されたい。ブリス独立性モデルは、例えば、個別の通路を標的化することにより、独立してそれらの応答を誘発する、相互作用しない薬剤にも当てはまることが予想される。対照的に、レーヴェ相加性は、同じ標的または経路において、両方の薬剤が同様の作用機序を有する場合に対してより適合性がある。サーリセルカ同意（Ｇｒｅｃｏ ｅｔ ａｌ．，１９９２）、及び多くの他の同意によってもまた明らかにされているように、レーヴェ相加性もブリス独立性も、必ずしも、薬剤の併用における、予想される作用機序を反映するものではない。むしろ、レーヴェ及びブリスモデルは、さらなるメカニズムの調査を保証する、潜在的に相乗の薬剤の組み合わせを同定することを主たる目的として、データの試験的アプローチとして使用されるべきであり、その逆ではない。即ち、どの参照モデルがより適切であるかを測定するためのメカニズムの証拠を使用して、どの参照モデルがより適切であるかを同定する。
２次元の効能シフト
細胞を、２次元培養液で培養させた。アッセイ原液を解凍して、推奨される、１０％血清及び１％ペニシリン／ストレプトマイシン（終濃度）を補充したＡＴＣＣ培地で希釈し、３８４ウェルプレートに分配した。使用する細胞株に応じて、４５μＬの培地にて、ウェル当たり１００～６４００個の細胞の細胞密度を使用した。プレートの端を、リン酸塩緩衝生理食塩水で満たした。３７℃で、５％ ＣＯ２の加湿雰囲気にて、プレーティングした細胞をインキュベートした。２４時間後、示される濃度で単回用量の化合物を含有する、５μＬの参照化合物希釈液をプレートに加え、これらを１２０時間さらにインキュベートした。ｔ＝１２０時間で、２４μＬのＡＴＰｌｉｔｅ １Ｓｔｅｐ（商標）（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）溶液を各ウェルに添加し、その後２分間振盪させた。暗室で５分間インキュベーションした後、ルミネセンスを、Ｅｎｖｉｓｉｏｎマルチラベルリーダー（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）で記録した。並行したｔ＝０プレートで、４５μＬの細胞を分配し、３７℃で５％ ＣＯ２の加湿雰囲気にてインキュベートした。24時間後、５μＬのＤＭＳＯ含有Ｈｅｐｅｓ緩衝液及び２４μＬのＡＴＰｌｉｔｅ １Ｓｔｅｐ（商標）を混合し、 ５分間のインキュベーション後にルミネセンスを測定した（＝ルミネセンスｔ＝０）。曲線及びＩＣ５０を、ＩＤＢＳ ＸＬｆｉｔ ５を使用する非線形回帰により計算した。ｔ＝ｅｎｄまでのインキュベーション後の増殖割合（増殖率）を、以下のとおりに計算した：１００％×（ルミネセンスｔ＝ｅｎｄ／ルミネセンスｕｎｔｒｅａｔｅｄ，ｔ＝ｅｎｄ）。これを、４パラメーターシグモイド曲線により、１０ｌｏｇ化合物濃度（ｃｏｎｃ）に当てはめた：増殖率＝ｂｏｔｔｏｍ＋（ｔｏｐ－ｂｏｔｔｏｍ）／（１＋１０（ｌｏｇＩＣ５０ － ｃｏｎｃ）＊ｈｉｌｌ））［式中、ｈｉｌｌはヒル係数であり、下及び上は、化合物が当該アッセイで許容される、漸近最小及び最大細胞増殖である。］
ホスホＥＲＫの阻害
細胞内でのホスホＥＲＫを、ＭＳＤ（登録商標）プラットフォームを使用して測定した。ＮＣＩ－Ｈ１３５５またはＴＯＶ－２１Ｇ細胞を、完全培地に、１００μＬ／ウェルで３０，０００ｃｅｌｌ／ウェルにて、透明な平底９６ウェル組織培養プレートに配置し、インキュベーター（３７℃、５％ ＣＯ２）内で一晩プレーティングした。化合物を全て、ＤＭＳＯ内で再構成し、所望の最大濃度の１０００Ｘに到達させ、９６ウェルプレートのカラム１にアレイした。９６ウェルプレートの全化合物において、ＤＭＳＯ中で３倍連続希釈を実施し、カラム１１は１００％ＤＭＳＯのまま、カラム１２は空のままとした。化合物を培地にて１：５００に希釈し、十分混合した。２Ｘの終濃度での希釈系列をその後、２Ｘの単回用量化合物、またはＤＭＳＯビヒクルと共に混合した。細胞培地を細胞プレートから吸引し、１００μＬの１Ｘ化合物混合物を添加した。プレートを４時間、インキュベーター（３７℃、５％ ＣＯ２）内でプレーティングした。１０ｍＬのトリス細胞溶解緩衝液（ＭＳＤ（登録商標）キットで提供される）、１個の錠剤型ＰｈｏｓＳＴＯＰ ＥＡＳＹｐａｃｋ（Ｒｏｃｈｅ）、１個の常在型ｃＯｍｐｌｅｔｅ Ｍｉｎｉ、ＥＤＴＡ非含有プロテアーゼ阻害剤カクテル（Ｒｏｃｈｅ）、４０μＬのＰＭＳＦ（ＭＳＤ（登録商標）キットで提供される）、１００μＬのＳＤＳ（ＭＳＤ（登録商標）キットで提供される）を混合することにより、時点の直前にＭＳＤ（登録商標）細胞溶解緩衝液を調製し、使用前に氷上で保管した。処理時間の後、培地をプレートから吸引し、５０μＬのＭＳＤ（登録商標）細胞溶解緩衝液を各ウェルに添加した。プレートをホイル接着剤で封止し、５分間７５０ｒｐｍ、室温で振盪させた。次に、プレートを氷上で１５分間インキュベートし、－８０℃で保管した。ＭＳＤ（登録商標）ホスホ（Ｔｈｒ２０２／Ｔｙｒ２０４；Ｔｈｒ１８５／Ｔｙｒ１８７）／全ＥＲＫ１／２アッセイを、メーカーの手順に従い実施した。
実施例１。ＳＨＰ２に活性化変異を有する細胞は、ＳＨＰ２のアロステリック阻害剤に対する感度を低下させたが、ＳＯＳ１に対する感度は維持した
ＲＡＳ／ＭＡＰＫシグナル伝達経路（図１で概略的に示す）の異所性活性化は、多くの種類のがんにおける、異常成長及び増殖の一般的な駆動因子である。ＳＨＰ２は、この経路の上部付近で作動し、増殖因子受容体からの入力に応答して、ＲＡＳ ＧＥＦであるＳＯＳ１及びＳＯＳ２を動員し、これらを活性化させる。ＲＭＣ－４５５０などの、ＳＨＰ２のアロステリック阻害剤は、本プロセスに干渉することにより、経路活性化及びがん細胞の増殖を遮断する。変異は、増殖因子受容体シグナル伝達をＳＨＰ２活性化から切り離すＳＨＰ２にて生じ得、経路シグナル伝達の超活性化をもたらす。これらの変異は、ＳＨＰ２の自己阻害コンフォメーションを不安定化させることにより作用する。異なる活性化変異が、このコンフォメーションを異なる程度に不安定化させ、これは、変異の開口自由エネルギー（ΔＧｏｐ）として定量的に表現することができる。野生型ＳＨＰ２は、２．８ｋｃａｌ／ｍｏｌのΔＧｏｐを有する。変異体ＳＨＰ２において、２．８を下回るΔＧｏｐの値は活性化を示し、値が低いほど、強い活性化を示す。ＳＨＰ２変異の活性化の強さは、組み換えＨＥＫ２９３細胞内のＲＭＣ－４５５０などの、ＳＨＰ２アロステリック阻害剤に対する感度の低下と相関する。ΔＧｏｐの関数としてのＲＭＣ－４５５０ ｐＥＲＫ ＩＣ５０に相関するグラフである、図２Ａを参照されたい。図２Ｂは、ＳＨＰ２タンパク質の様々な活性化変異における、ＲＭＣ－４５５０に対するｐＥＲＫ ＩＣ５０値を示す表である。
アロステリックＳＨＰ２阻害剤とは異なり、ＳＯＳ１阻害剤は、ＳＨＰ２阻害が効果的ではない場合においてさえも、様々なＳＨＰ２変異を有するＨＥＫ２９３細胞において、ＲＡＳ／ＭＡＰＫシグナル伝達経路の活性化を抑制するのに効果的である。ＳＯＳ１阻害剤が、同質遺伝のＨＥＫ－２９３細胞株における、広範なパネルのＳＨＰ２変異体バリアントコンテクストにまたがり感度を維持することを示す、図３Ａ、３Ｂ、２０Ａ、及び２０Ｂを参照されたい。ＨＥＫ２９３細胞の増殖は、ＲＡＳ／ＭＡＰＫシグナル伝達経路の活性化に依存しないが、ＬＮ－２２９細胞の増殖は、この活性化に依存する。図４Ａ～４Ｈは、ＳＯＳ１阻害剤は、アロステリックＳＨＰ２阻害剤ＲＭＣ－４５５０よりも強力に、ＳＨＰ２に活性化変異を有するＬＮ２２９細胞の増殖を抑制したことを示し、より強力な活性化ＳＨＰ２変異と関連するＳＯＳ１阻害に対して、一層効果的である。
以下の方法を使用して、図２Ａ、２Ｂ、３Ａ、３Ｂ、４Ａ～４Ｈ、２０Ａ、及び２０Ｂに示すデータを入手した。
同質遺伝ＳＨＰ２発現細胞株の生成
実験系を作り、同質遺伝バックグラウンドにおけるＳＨＰ２変異体の活性を試験した。図２Ａ、２Ｂ、３Ａ、３Ｂ、２０Ａ、及び２０Ｂを参照されたい。Ｆｌｐ－Ｉｎ Ｔ－ＲＥｘ－２９３細胞株をＧｉｂｃｏから入手し、３７℃、５％ ＣＯ２で、加湿細胞培養インキュベーター内の、１０％ ＦＢＳ（Ｈｙｃｌｏｎｅ）、１％ペニシリン／ストレプトマイシン（Ｇｉｂｃｏ）、１００μｇ／ｍＬのＺｅｏｃｉｎ（商標）（Ｇｉｂｃｏ）、及び１５μｇ／ｍＬのブラストサイジン（Ｇｉｂｃｏ）を補充した、２ｍＭのＬ－グルタミン（Ｈｙｃｌｏｎｅ）を含有する高グルコースＤＭＥＭ（商標）内で培養した。
野生型または変異体ＳＨＰ２バリアントを合成し、ｐｃＤＮＡ５／ＦＲＴ／ＴＯベクター（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ）内にサブクローニングした。メーカーの指示に従い、Ｘ－ｔｒｅｍｅｇｅｎｅ９ ＤＮＡトランスフェクション試薬（Ｓｉｇｍａ）を用いて、プラスミドを、ｐＯＧ４４ Ｆｌｐリコンビナーゼ発現プラスミド（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ）と共に、Ｆｌｐ－Ｉｎ Ｔ－ＲＥｘ－２９３細胞に同時トランスフェクションした。組み換えが成功した細胞を、３７℃、５％ ＣＯ２で、加湿細胞培養インキュベーター内の、１０％ ＦＢＳ、及び、１％ペニシリン／ストレプトマイシン、２００μｇ／ｍＬのハイグロマイシンＢ（Ｇｉｂｃｏ）、及び、１５μｇ／ｍＬブラストサイジン（Ｇｉｂｃｏ）を補充した、２ｍＭのＬ－グルタミンを含有する高グルコースＤＭＥＭ（組み換え選択培地） 内で、コロニーが視覚的に認識可能となるまで選択した。コロニーを、３７℃、５％ ＣＯ２で、加湿細胞培養インキュベーター内の組み換え選択培地内で増殖させ、同質遺伝ＳＨＰ２バリアント発現細胞株（Ｔ－ＲＥｘ－２９３－ＳＨＰ２）を確立した。
ＳＯＳ阻害剤に対する感度の測定
化合物処理の１日前に、各試験バリアントに対するＴ－ＲＥｘ－２９３－ＳＨＰ２を回収し、２０，０００細胞／ウェルの密度で９６ウェルアッセイプレート内の、０．１％ ＦＢＳ、ならびに１％ペニシリン／ストレプトマイシン、２００μｇ／ｍＬのハイグロマイシンＢ、及び１５μｇ／ｍＬのブラストサイジンを補充した、２ｍＭのＬ－グルタミンを含有する高グルコースＤＭＥＭに播種した。２４時間ドキシサイクリン（終濃度＝０．１μｇ／ｍＬ）（Ｓｉｇｍａ）を添加することで、ＳＨＰ２コンストラクトの発現を誘発した。
細胞を、３７℃、５％ ＣＯ２で１時間、濃度が増加するＢＩ－３４０６、化合物ＳＯＳ１－（Ａ）（ＲＭＣ－０３３１とも呼ばれる）、ＲＭＣ－４５５０（０．１７ｎＭ～１０μＭの最終アッセイ濃度）、または、ビヒクル（最終アッセイ濃度は０．１％ ＤＭＳＯ）の存在下で、４通りのウェルにインキュベートした。薬物処理の最後の５分間は、細胞を５０ｎｇ／ｍＬの上皮成長因子（Ｓｉｇｍａ）で刺激した。このインキュベーションが完了した後、培地を吸引し、ＡｌｐｈａＬＩＳＡ（登録商標）検出キット（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）と共に提供される細胞溶解緩衝液を使用して、細胞溶解物を調製した。メーカーの指示に従い、ＡｌｐｈａＬＩＳＡ（登録商標） ＳｕｒｅＦｉｒｅ（登録商標） Ｕｌｔｒａ（商標） ＨＶ ｐＥＲＫアッセイキット（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）を使用して、Ｔｈｒ２０２／Ｔｙｒ２０４におけるＥＲＫ１／２のリン酸化をアッセイした。標準的なＡｌｐｈａＬＩＳＡ（登録商標）設定を使用して、Ｅｎｖｉｓｉｏｎ（登録商標） Ｍｕｌｔｉｌａｂｅｌプレートリーダー（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）を用いて試料を読み取った。アッセイデータをプロットし、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ７において、４つのパラメーター濃度応答モデルを使用してＥＣ５０値を測定した。提供されるデータは、例示的な実験からの２通りの値の、平均±標準偏差である。
同質遺伝ＬＮ２２９ ＳＨＰ２変異体細胞株の生成
実験系を作り、同質遺伝バックグラウンドにおけるＳＨＰ２変異体の活性を試験した。図４Ａ～４Ｈを参照されたい。Ｓｙｎｔｈｅｇｏ ＣＲＩＳＰＲ編集技術を用いてＳＨＰ２変異を導入し、これらの変異を安定して発現するＬＮ２２９バリアント細胞株を生成した。
ｐＥＲＫ Ａｌｐｈａｌｉｓａによる、ＳＯＳ１及びＳＨＰ２阻害剤に対する感度の測定
処理の１日前に、示した変異をそれぞれ含むＬＮ２２９を回収し、３０，０００細胞／ウェルの密度で、９６ウェルアッセイプレートに、１０％ ＦＢＳを補充した、２ｍＭのＬ－グルタミンを含有する高グルコースＤＭＥＭ内に播種した。
細胞培地を吸引し、５０μＬの標準細胞培養培地を添加した（ＤＭＥＭ、１０％ ＦＢＳ）。０．２％ＤＭＳＯによるＤＭＳＯ希釈系列から調製した、５０μＬの２ｘ原液の化合物を添加し、０．１％の最終ＤＭＳＯ濃度（即ち、標準培地にて、１：１０００最終希釈のＤＭＳＯ原液）を得た。ｐＥＲＫ ＡｌｐｈａＬＩＳＡ（登録商標）のために、プレートを１時間プレートに戻した。
このインキュベーションが完了した後、培地を吸引し、ＡｌｐｈａＬＩＳＡ（登録商標）検出キット（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）と共に提供される細胞溶解緩衝液を使用して、細胞溶解物を調製した。メーカーの指示に従い、ＡｌｐｈａＬＩＳＡ（登録商標） ＳｕｒｅＦｉｒｅ（登録商標） Ｕｌｔｒａ（商標） ＨＶ ｐＥＲＫアッセイキット（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）を使用して、Ｔｈｒ２０２／Ｔｙｒ２０４におけるＥＲＫ１／２のリン酸化をアッセイした。標準的なＡｌｐｈａＬＩＳＡ（登録商標）設定を使用して、Ｅｎｖｉｓｉｏｎ（登録商標） Ｍｕｌｔｉｌａｂｅｌプレートリーダー（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）を用いて試料を読み取った。アッセイデータをプロットし、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ７において、４つのパラメーター濃度応答モデルを使用してＥＣ５０値を測定した。提供されるデータは、例示的な実験からの２通りの値の、平均±標準偏差である。提供されるデータは、例示的な実験からの２通りの値の、平均±標準偏差である。
３Ｄ ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ（登録商標）による、ＳＯＳ１及びＳＨＰ２阻害剤に対する感度の測定
０日に、９６ウェル超低接着（ＵＬＡ）プレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ ＃７００７）にて、５，０００細胞／ウェルで、細胞を播種した（９６ウェルプレートに、ウェル当たり１００μＬ）。播種の直後に、ＵＬＡプレートを１０分間、１０００ＲＰＭ、室温で遠心分離にかけた後、３７℃、５％ ＣＯ２で一晩インキュベーションした。
１日目に、細胞を目視で検査し、楕円体の形成を確認した。インキュベーションを３日目まで続けた。
３日目に、ＵＬＡプレートをインキュベーターから取り出し、所望の終濃度の１１ｘで試験化合物を含有する、１０μＬの新鮮な培地を添加した。プレートをインキュベーターに３７℃、５％ ＣＯ２で、アッセイの終わり（７～８日目）まで入れた。
８日目に、メーカーの指示に従って、ＡＴＰエンドポイント生存能アッセイ（ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ（登録商標） ３Ｄ、Ｐｒｏｍｅｇａ＃Ｇ９６８１）を行った。ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ（登録商標） ３Ｄ試薬を、各ウェルに存在する細胞培養培地の体積に等しい体積（１００μＬ）で添加した。プレートを５分間振盪させた。内容物を、注意深くピペットを１０回、上下に動かして、楕円体が完全に分離するまで混合した。
溶解物を、頑丈な状白色平底プレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ ＃３９１７）に移し、室温でさらに２５分間インキュベートした。ＳｐｅｃｔｒａＭａｘマイクロプレートリーダーでルミネセンスを測定した。
結果
１５個の表で、ＦＲＴ／ＴＯシステムを使用して、異なるＳＨＰ２バリアントを発現するＨＥＫ－２９３バックグラウンドにて、同質遺伝細胞系を作製した。細胞を、化合物ＳＯＳ１－（Ａ）（ＲＭＣ－０３３１とも呼ばれる）、ＢＩ－３４０６、またはＲＭＣ－４５５０でインキュベートした後、上皮増殖因子（ＥＧＦ）で刺激し、ＡｌｐｈａＬＩＳＡ（登録商標）により細胞のｐＥＲＫレベルを測定した。図２Ａ、２Ｂ、３Ａ、３Ｂ、２０Ａ、及び２０Ｂを参照されたい。細胞の文脈において、変異体の阻害に対するＲＭＣ－４５５０の効能は、活性化ＳＨＰ２バリアントに対する生化学的効能と相関した。図２Ａ及び２Ｂを参照されたい。
異なる安定したＳＨＰ２バリアントを発現する、４つの同質遺伝ＬＮ２２９細胞株を生成した。活性化変異は、アロステリックＳＨＰ２阻害に対する耐性を誘発するが、同質ＬＮ２２９細胞株におけるＳＯＳ１阻害剤に対する感度は維持する。図４Ａ～４Ｈを参照されたい。
実施例２。ＳＯＳ１阻害剤は、ＳＨＰ２活性化変異を有する腫瘍モデルにおいて、インビトロで経路シグナル伝達及び細胞増殖を、ならびに、インビボで腫瘍増殖を阻害する
本実施例では、２つのマウス腫瘍細胞株であるＫＬＮ２０５（肺扁平上皮細胞癌）及びＰＡＮ０２（膵癌）を特性決定した。マウス腫瘍細胞株は、高活性化Ｇ５０３Ｖ ＳＨＰ２変異を含有した。インビトロでの細胞培養実験においては、ＳＨＰ２アロステリック阻害剤であるＲＭＣ－４５５０は、最大試験濃度の１０μＭでさえも、ｐＥＲＫ及び細胞増殖の、低いまたは適度な阻害を示したが、ＳＯＳ１阻害剤であるＢＩ－３４０６は、両方の細胞株において強力にｐＥＲＫ及び増殖を阻害した。図５Ａ～５Ｄを参照されたい。
インビトロでの観察結果と一致して、ＫＬＮ２０５腫瘍細胞株（図６を参照されたい）及びＰＡＮ０２腫瘍細胞株（図７を参照されたい）の両方において、ＢＩ－３４０６処理は、インビボでの腫瘍増殖のほぼ完全な阻害をもたらしたが、ＳＨＰ２アロステリック阻害剤であるＲＭＣ－４５５０は、５０％未満の腫瘍増殖阻害をもたらした。
以下の方法を使用して、図５Ａ～５Ｄ、６、及び７に示すデータを入手した。
インビボでの、ＳＯＳ１及びＳＨＰ２阻害剤に対する感度の測定
調査は全て、ＨＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ（Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ）における、認可機関動物ケア及び使用委員会のＩＡＣＵＣ手順に従い、動物研究に関する、あらゆる関連する倫理的規制に準拠した。
ＫＬＮ２０５研究に関して、メス（６～８週齢）の免疫応答性ＤＢＡ／２マウスに、０．５Ｅ＋０６ ＫＬＮ２０５細胞を皮下移植した。腫瘍が１００ｍｍ３の平均体積に達したら、ＲＭＣ－４５５０（３０ｍｇ／ｋｇ、毎日経口投与により）、ＢＩ－３４０６（５０ｍｇ／ｋｇ、１日２回経口投与により）、または、ビヒクル（５０ｍＭのクエン酸ナトリウム緩衝液中に２％ ＨＰＭＣ）の投与を開始した。
ＰＡＮ０２研究に関して、メス（６～８週齢）のＣ５７／Ｂ６に、５Ｅ＋０６ ＰＡＮ０２細胞を皮下移植した。腫瘍が１００ｍｍ３の平均体積に達したら、ＲＭＣ－４５５０（４０ｍｇ／ｋｇ、隔日で経口投与により）、化合物ＳＯＳ１－（Ａ）（ＲＭＣ－０３３１とも呼ばれる）（１００ｍｇ／ｋｇ、毎日経口投与により）、または、ビヒクル（５０ｍＭのクエン酸ナトリウム緩衝液中に２％ ＨＰＭＣ）の投与を開始した。
結果
活性化変異Ｇ５０３Ｖは、同系マウス細胞株ＫＬＮ２０５及びＰＡＮ０２において、アロステリックＳＨＰ２阻害に対する耐性を誘発するが、ＳＯＳ１阻害剤に対する感度は維持する。ｐＥＲＫ ＡｌｐｈａＬＩＳＡ（登録商標）アッセイを表すグラフである、図５Ａ～５Ｄを参照されたい。図５Ａ～５Ｄと関連する表は、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ（登録商標）生存能アッセイの結果を表す。
ＳＨＰ２強力活性化変異体Ｇ５０３Ｖを含有するＫＬＮ２０５モデルにおいて、ＳＯＳ１阻害（ＢＩ－３４０６により例示される）により、ＳＨＰ２阻害（ＲＭＣ－４５５０）免疫応答性マウスよりも、実質的に高レベルの腫瘍増殖阻害（ＴＧＩ）が得られた。図６を参照されたい。
ＳＨＰ２強力活性化変異体Ｇ５０３Ｖを含有するＰＡＮ０２モデルにおいて、ＳＯＳ１阻害（化合物ＳＯＳ１－（Ａ）（ＲＭＣ－０３３１とも呼ばれる）により例示される）により、免疫応答性マウスにおいて、ＳＨＰ２阻害（ＲＭＣ－４５５０）よりも高レベルの腫瘍増殖阻害（ＴＧＩ）が得られた（図７）。
実施例３。ＳＨＰ２活性化変異は、ＳＯＳ１及びＳＯＳ２における細胞の依存度に異なる影響を有する。
ＳＨＰ２は、部分的には、ＳＯＳ ＲＡＳグアニンヌクレオチド交換因子を動員及び活性化することによりＭＡＰＫ経路シグナル伝達を活性化する。ＳＯＳ１、及びＳＯＳ２であるＳＯＳの２つのアイソフォームが存在する。ＳＯＳ１及びＳＯＳ２の正確な役割は未だ明らかとなっていないが、ＳＨＰ２は、両方のアイソフォームを活性化すると推定されている。一方で、ＢＩ－３４０６及び化合物ＳＯＳ１－（Ａ）（ＲＭＣ－０３３１とも呼ばれる）などのＳＯＳ１阻害剤は、ＳＯＳ１のみを阻害する。このことは、図８Ａ～８Ｄにおいて、４つの異なるＳＨＰ２変異を有するＬＮ２２９細胞にて示される。全ての場合において、ＳＯＳ２の遺伝ノックダウンは、非標的化対照ｓｉＲＮＡによるノックダウンと比較して、ＢＩ－３４０６への曝露後に、ｐＥＲＫのより完全な深度での阻害をもたらし、このことは、経路活性化において、ＳＯＳ１と重複する役割を有し、ＢＩ－３４０６により標的化されていないＳＯＳ２と一致している。全ての場合において、ＳＯＳ１のノックダウンは、ＢＩ－３４０６の効果を完全に消失させ、このことは、ＳＯＳ１を、ＢＩ－３４０６の標的として認証し、ＳＯＳ２がＳＯＳ１の喪失を補うことができることを示している。
図９は、ＳＨＰ２において異なる活性化変異を有するＬＮ２２９細胞内で、ベースとなるｐＥＲＫレベルでの、ＳＯＳ１、ＳＯＳ２、または両方の遺伝ノックダウンの効果を示す。より強力な活性化ＳＨＰ２変異（Ｅ７６Ｋ及びＧ５０３Ｖ）を含むＬＮ２２９細胞は、ノックダウン時のベースとなるｐＥＲＫの低下度合いにより示されるように、ＳＯＳ１及び／またはＳＯＳ２のノックダウンに対してより大きな感度を示す（図９）。細胞は全て、ＳＯＳ１及びＳＯＳ２の同時ノックダウンに対して感度を有するが、予想外なことに、より強力な活性化ＳＨＰ２変異を有する細胞においては、ＳＯＳ１ノックダウンのより大きな影響が見られる。対照的に、ＳＯＳ２ノックダウンは、細胞株全てにおいて小規模かつ同様の効果を有するのみである。強力な活性化ＳＨＰ２変異は、ＳＯＳ１への依存度が増加し、それ故、ＢＩ－３４０６及び化合物ＳＯＳ１－（Ａ）（ＲＭＣ－０３３１ともまた呼ばれる）などのＳＯＳ１阻害剤に対する感度が増加し得ることを、このことは示唆している。
これらの結果の観点から、二重阻害剤によりＳＯＳ２と組み合わせたＳＯＳ１の阻害は、本発明の方法により想到される。選択的ＳＯＳ１阻害剤はまた、より強力な活性化ＳＨＰ２変異を含む細胞における、ＳＯＳ１ノックダウンのより大きな効果の観点からも有用である。以下の方法を使用して、図８Ａ～８Ｄ、及び９に示すデータを入手した。
同質遺伝ＬＮ２２９ ＳＨＰ２発現細胞株の生成
実験系を作り、同質遺伝バックグラウンドにおけるＳＨＰ２変異体の活性を試験した。図４Ａ～４Ｈ、８Ａ～８Ｄ、及び９を参照されたい。Ｓｙｎｔｈｅｇｏ ＣＲＩＳＰＲ編集技術を用いてＳＨＰ２変異を導入し、これらの変異を安定して発現するＬＮ２２９バリアント細胞株を生成した。
ＳＯＳ１及びＳＯＳ２ノックダウンに対する感度の測定
トランスフェクションの１日前に、示した変異をそれぞれ含むＬＮ２２９を回収し、１０，０００細胞／ウェルの密度で、９６ウェルアッセイプレートに、１０％ ＦＢＳを補充した、２ｍＭのＬ－グルタミンを含有する高グルコースＤＭＥＭ内に播種した。トランスフェクション日に、トランスフェクション混合物を、Ｄｈａｒｍａｆｅｃｔ Ｉの手順に従い調製した。ウェル当たり、１０μＬのＯｐｔｉＭＥＭ中の、１μＬの５μＭ ｓｉＲＮＡを、１０μＬのＯｐｔｉＭＥＭ中の、０．２μＬのＤｈａｒｍａｆｅｃｔ Ｉと合わせ、加えて、プレーティング培地を吸引した後、８０μＬの標準細胞培地を直接細胞に添加した。
単一条件において、１００ウェル当たり：１１０μＬの、５μＭのｓｉＲＮＡを、ＯｐｔｉＭＥＭ培地で１．１ｍＬまで希釈した。これとは別に、２２μＬのＤｈａｒｍａｆｅｃｔ Ｉを１．１ｍＬまで希釈し、各混合物を５分間、室温でインキュベートした。１．１ｍＬのｓｉＲＮＡ混合物を、１．１ｍＬのＤｈａｒｍａｆｅｃｔ混合物と合わせ、２０分間室温でインキュベートした。２．２ｍＬのｓｉＲＮＡ／Ｄｈａｒｍａｆｅｃｔ混合物を、標準細胞培養培地（例えば、ＲＰＭＩ＋１０％ ＦＢＳ、ｐ／ｓはなし）で希釈し、合計１１ｍＬにした。細胞培地を、トランスフェクトされる全てのウェルに対して吸引し、１００μＬのトランスフェクション混合物を各ウェルに添加した。細胞を、トランスフェクション混合物と７２時間インキュベートした。
細胞培地を吸引し、５０μＬの標準細胞培養培地を添加した（１０％ ＤＭＥＭ、１０％ ＦＢＳ）。０．２％ ＤＭＳＯによるＤＭＳＯ希釈系列から調製した、５０μＬの２ｘ原液の化合物を添加し、０．１％の最終ＤＭＳＯ濃度（即ち、標準培地にて、１：１０００最終希釈のＤＭＳＯ原液）を得た。プレートをインキュベーターに３時間戻した。
このインキュベーションが完了した後、培地を吸引し、ＡｌｐｈａＬＩＳＡ（登録商標）検出キット（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）と共に提供される細胞溶解緩衝液を使用して、細胞溶解物を調製した。メーカーの指示に従い、ＡｌｐｈａＬＩＳＡ（登録商標） ＳｕｒｅＦｉｒｅ（登録商標） Ｕｌｔｒａ（商標） ＨＶ ｐＥＲＫアッセイキット（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）を使用して、Ｔｈｒ２０２／Ｔｙｒ２０４におけるＥＲＫ１／２のリン酸化をアッセイした。標準的なＡｌｐｈａＬＩＳＡ（登録商標）設定を使用して、Ｅｎｖｉｓｉｏｎ（登録商標） Ｍｕｌｔｉｌａｂｅｌプレートリーダー（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）を用いて試料を読み取った。アッセイデータをプロットし、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ７において、４つのパラメーター濃度応答モデルを使用してＥＣ５０値を測定した。提供されるデータは、例示的な実験からの２通りの値の、平均±標準偏差である。提供されるデータは、例示的な実験からの２通りの値の、平均±標準偏差である。
結果
細胞にＳＯＳ１及びＳＯＳ２ ｓｉＲＮＡをトランスフェクトし、ＢＩ－３４０６でインキュベートした後、ＡｌｐｈａＬＩＳＡ（登録商標）により細胞ｐＥＲＫレベルを測定した。細胞株は、部分的な深さの阻害で、非標的対照における阻害に対して感度を有することが確認され、ＳＯＳ１のノックダウンにより、ＢＩ－３４０６による阻害から救出され、ＳＯＳ２のノックダウンにより感化され、完全な深さの阻害を回復した。図８Ａ～８Ｄを参照されたい。
総じて、ＳＨＰ２活性化変異体は全て、ＳＯＳ１ノックダウンの後に、ベースとなるｐＥＲＫの著しい減少を示し、ベースとなるｐＥＲＫの減少度合いは、活性化されたＳＨＰ２バリアントに対する生化学的効能と相関する。図９を参照されたい。
実施例４。ＳＨＰ２変異体の分析。
ＳＨＰ２における、活性化変異のΔＧｏｐ及び強度の測定
活性化シグナルが存在しない場合において、ＳＨＰ２は、Ｎ－ＳＨ２ドメインが活性部位にわたり結合する、自己阻害（「クローズド」）コンフォメーションを採用し、基質への接近をブロックする。エフェクタータンパク質内での、Ｎ－及びＣ－ＳＨ２ドメインの、ホスホチロシン含有配列への結合による活性化は、Ｎ－ＳＨ２ドメインの、活性部位外への移動を引き起こし、活性な（「オープン」）コンフォメーションを引き起こす。ＳＨＰ２のアロステリック阻害剤は、親和性Ｋｉでクローズドコンフォメーションに排他的に結合し、活性化ホスホペプチド（以下では、「ペプチド」または「Ｐ」と呼ばれる）は、親和性Ｋｄでオープンコンフォメーションに排他的に結合する。ＳＨＰ２の自己阻害コンフォメーションは、オープニング平衡定数Ｋｏｐにより表される、固有の安定性を有する。これらの平衡定数は全て、以下の等式に従い、ギブズの自由エネルギー（ΔＧ）としても表すことができる：
Figure 2023541236000188
式中、Ｒは理想気体定数（全ての分析で用いられる、０．００１９８５８８ｋｃａｌ／ｍｏｌ＊Ｋ）であり、Ｔは絶対温度（全ての分析で用いられる、２９８Ｋ）である。
ＫｏｐまたはΔＧｏｐ は、ＳＨＰ２の「活性化可能性」を支配し、野生型ＳＨＰ２の固有の性質であるが、変異により変化する場合がある。変異の中には、ΔＧｏｐを下げるものもあり、ＳＨＰ２を、ホスホチロシン含有ペプチドによる活性化に対する感度を高めさせ、アロステリック阻害剤に対する感度を下げる両方を成し遂げる。この変化度合いは変異により変化し、低（弱い活性化変異）、適度（適度な活性化変異）、または高（強力な活性化変異）であることができる。
野生型ＳＨＰ２または変異体のΔＧｏｐは、２次元濃度応答実験から測定することができ、ここで、ＳＨＰ２の活性は、様々な濃度の、活性化ホスホペプチド（ＳＩＲＰＡ１など）及びアロステリック阻害剤（ＲＭＣ－４５５０など）の両方の関数として測定される。このような実験の結果を、図１０に示す。
本実験からΔＧｏｐを推定するためには、以下の反応スキームに基づくモデルを当てはめ、これにより、オープンＳＨＰ２に対する阻害剤の親和性を推定する。クローズドＳＨＰ２に対するペプチドの親和性は無視することができる。
Figure 2023541236000189
以下の平衡定数を定義することができる：
Figure 2023541236000190
オープン状態における分子の分数（θｏｐ）は、以下に等しい：
Figure 2023541236000191
分子及び分母を［クローズド」で除することにより、以下が得られ、
Figure 2023541236000192
Figure 2023541236000193
 及び他の分数は、上述した平衡定数に等しいことに注意されたい。これらの値を置換することで、以下の等式が得られる：
Figure 2023541236000194
クローズドコンフォメーションの活性を無視できると推定すると、見かけの活性は、オープンコンフォメーションの特異的活性と分数オープンの積である。
Figure 2023541236000195
本モデルを、図１０に示す実験に当てはめて、各パラメーターの値を推定することが可能である。モデル当てはめ曲線を、図１１に線で表す。この当てはめからのΔＧｏｐは、２．７４ｋｃａｌ／ｍｏｌである。弱い活性化変異体（Ａ７２Ｓ、２．０３ｋｃａｌ／ｍｏｌ、図１２）、適度な活性化変異体（Ｅ６９Ｋ、０．６１ｋｃａｌ／ｍｏｌ、図１３）、及び、強力な活性化変異体（Ｇ５０３Ｖ、－０．６２ｋｃａｌ／ｍｏｌ、図１４）の例もまた示す。
野生型ＳＨＰ２、及び２１個の変異体に対するモデルフィットパラメーターは、上記表１にまとめている。ΔＧｐｅｐｔｉｄｅはＫｄ、即ち、活性化ホスホペプチドに対する親和性に対応し、ΔＧｉはＫｉ、即ち、ＳＨＰ２のクローズドコンフォメーションに対するＲＭＣ－４５５０の親和性に対応している。
弱い活性化ＳＨＰ２変異体は、野生型ＳＨＰ２を下回り、１．５ｋｃａｌ／ｍｏｌ以下のΔＧｏｐを有するものと定義される。適度な活性化変異体は、野生型を下回り、１．５ｋｃａｌ／ｍｏｌ～２．２４ｋｃａｌ／ｍｏｌのΔＧｏｐを有する。強力な活性化変異は、野生型を下回り、２．２４ｋｃａｌ／ｍｏｌを上回るΔＧｏｐを有する。
方法
蛍光性低分子基質である６，８－ジフルオロ－４－メチルウンベリフェリルホスフェート（ＤｉＦＭＵＰ）の加水分解における、ＲＭＣ－４５５０及びＳＩＲＰＡ（ペプチド）の効果を測定した。各ＳＨＰ２バリアントを、８つの違い［ＳＩＲＰＡ１ペプチド］及び１２個の違い［ＲＭＣ－４５５０］で、９６ウェルプレートで３通りにアッセイした。
ＳＩＲＰＡ１（ペプチド配列Ｈ２Ｎ－ＩＴ［Ｙ］ＡＤＬＮＬＰ［ＰＥＧ８］ＨＴＥ［Ｙ］ＡＳＩＱＴＳＫ－ＮＨ２（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ Ｃｕｓｔｏｍ Ｐｅｐｔｉｄｅｓ）、式中、括弧はホスホチロシンを表す）を、５０ｍＭのＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．２）、０．０２％ ＢＳＡ中の１０μＭ（最終から最大２０Ｘ）の原液濃度で調製した。６連続の３倍希釈液を調製し、ウェル１つは、希釈緩衝液のみを用いて調製した。２μＭ（最終の２０Ｘ）の濃度で、５０ｍＭのＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．２）、０．０２％ ＢＳＡ中でＲＭＣ－４５５０を調製し、１０連続の３倍希釈液を調製した。ウェル１つは、緩衝液のみで調製した。ＳＩＲＰＡ１及びＲＭＣ－４５５０の２０Ｘ希釈系列を１：１で、９６ウェルプレートにて、横列は［ＲＭＣ－４５５０］を減らし、縦列は［ＳＩＲＰＡ１］を減らしながら、マトリックス形式で混合し、１０Ｘのペプチド＋化合物プレートを調製した。１００ｍＭのＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．２）、２００ｍＭのＮａＣｌ、１ｍＭのＥＤＴＡ、２ｍＭのＤＴＴ、０．００２％のＢｒｉｊ３５中で、２Ｘの終濃度で酵素を調製した。変異体は全て、０．５ｎＭの最終酵素濃度でアッセイし、野生型は１ｎＭでアッセイした。
Ａｇｉｌｅｎｔ Ｂｒａｖｏを使用して、５０μＬの２Ｘ酵素原液を９６ウェル黒色ポリスチレンプレートに添加し、１０μＬの化合物／ペプチド原液と混合した。各酵素に対して、３通りでプレートを調製した。調製後、プレートを２０～４０分間インキュベートし、その後、４０μＬの５０μＭ ＤｉＦＭＵＰ（水溶液）を各ウェルに、ＭｕｌｔｉＤｒｏｐ（登録商標）Ｃｏｍｂｉを使用して添加した。プレートを振盪させ、キネティックモードで５分間、Ｓｐｅｃｔｒａｍａｘ（登録商標） Ｍ５プレートリーダーで、３５８ｎｍの励起、及び４５０ｎｍの発光で読み取った。線形シグナルｖｓ．時間曲線をＳｏｆｔＭａｘ Ｐｒｏに当てはめ、勾配をＥｘｃｅｌにエクスポートした。ＳｏｆｔＭａｘからの勾配を、最終酵素濃度で除することにより、特異的活性に変換した。
実施例５。ＳＯＳ１阻害剤は、ＳＨＰ２活性化変異を有する腫瘍モデルにおいて、インビボでの単剤抗腫瘍活性を示す
本実施例では、２つの腫瘍細胞株であるＰＡＮ０２（膵癌、免疫応答性）及びＬＮ２２９ ＣＤＸ（膠腫、免疫無防備化）を特性決定した。ＰＡＮ０２マウス腫瘍細胞株は、高活性化Ｇ５０３Ｖ ＳＨＰ２変異を含有した。ＬＮ２２９ ＣＤＸは、高活性化Ａ７２Ｓ ＳＨＰ２変異を含有した。ＰＡＮ０２腫瘍細胞株（図１５を参照されたい；１００ｍｇ／ｋｇ ｐｏ ｑｄ、及び２５０ｍｇ／ｋｇ ｐｏ ｑｄ）、ならびにＬＮ２２９ ＣＤＸ腫瘍細胞株（図１６を参照されたい；１００ｍｇ／ｋｇ ｐｏ ｑｄ）の両方において、化合物ＳＯＳ１－（Ａ）（ＲＭＣ－０３３１とも呼ばれる）による処理で、インビボでの腫瘍増殖のほぼ完全な阻害がもたらされた。
（Ａ）メスＣ５７／ＢＬ６マウスを用いるＰＡＮ０２相乗モデル、及び、（Ｂ）メスｂａｌｂ／ｃ無胸腺ヌードマウス（６～８週齢）を用いるＬＮ２２９異種移植片モデルにおいて、インビボでの腫瘍細胞増殖における、ＳＯＳ１阻害剤ＲＭＣ－０３３１の効果を評価した。マウスの脇腹に、５０％マトリゲル（１０ｅ６ｃｅｌｌ／マウス）中の（Ａ）ＰＡＮ０２腫瘍細胞（１ｅ６ｃｅｌｌ／マウス）または（Ｂ）ＬＮ２２９腫瘍細胞を皮下移植した。腫瘍が約２００ｍｍ３の平均サイズに達したら、マウスを治療群、及び、試験物品またはビヒクル（２％ ＨＰＭＣ Ｅ－５０、５０ｍＭのクエン酸ナトリウム中に０．５％ Ｔｗｅｅｎ－８０、ｐＨ４．０）の投与のために無作為化した。（デジタルキャリパーを使用して）体重及び腫瘍体積を、試験エンドポイントまで週に２回測定した。化合物を、経口摂取によって毎日投与した。
実施例６。ＳＯＳ１阻害剤はインビトロで、ＲＡＳ（ＯＮ）阻害剤との併用効果を示す
本実施例では、２つの細胞株であるＳＷ８３７（結腸直腸癌、ヒト）及びＰＡＮ０２（膵癌、マウス）を特性決定した。ＳＷ８３７細胞株は、ＫＲＡＳＧ１２Ｃ変異を含有した。ＰＡＮ０２マウス腫瘍細胞株は、高活性化Ｇ５０３Ｖ ＳＨＰ２変異を含有した。細胞株をＤＭＳＯ（ビヒクル）、及び、一定濃度の、ＳＯＳ１阻害剤である化合物ＳＯＳ１－（Ｂ）で処理した。細胞株を、様々な濃度の、ＲＡＳ阻害剤である化合物ＲＡＳ－（Ｅ）で処理した。図１７Ａ（１μＭのＳＯＳ１阻害剤；ＳＷ８３７細胞株；様々な濃度またはＲＡＳ阻害剤）、及び１７Ｂ（１００ｎＭのＳＯＳ１阻害剤；ＰＡＮ０２細胞株；様々な濃度またはＲＡＳ阻害剤）は、ＲＡＳ阻害剤の関数としての細胞の生存能を示し、このことは、細胞生存能における、ＳＯＳ１及びＲＡＳ阻害の相加効果を表す。２次元効能シフトの実験手順に従い、データを入手した。
実施例７。ＳＯＳ１阻害剤はインビボで、ＲＡＳ（ＯＮ）阻害剤との併用効果を示す
本実施例では、２つのマウス腫瘍細胞株であるＫＬＮ２０５（肺扁平上皮細胞癌）及びＰＡＮ０２（膵癌）を特性決定した。マウス腫瘍細胞株は、高活性化Ｇ５０３Ｖ ＳＨＰ２変異を含有した。図１８は、Ｐａｎ０２細胞で観察される、ＳＯＳ１阻害剤化合物ＳＯＳ１－（Ａ）（ＲＭＣ－０３３１とも呼ばれる）、及び、ＲＡＳＭＵＬＴＩ（ＯＮ）阻害剤化合物ＲＡＳ－（Ｄ）の、インビトロでの併用効果を示す、Ｌｏｅｗｅ ３Ｄ応答表面プロットである。プロットの任意の点における、５を上回る相乗スコアは、２つの化合物間の正の相互作用を示す。図１９は、ＫＬＮ２０５細胞で観察される、ＳＯＳ１阻害剤化合物ＳＯＳ１－（Ａ）（ＲＭＣ－０３３１とも呼ばれる）、及び、ＲＡＳＭＵＬＴＩ（ＯＮ）阻害剤化合物ＲＡＳ－（Ｄ）の、インビトロでの併用効果を示す、Ｌｏｅｗｅ ３Ｄ応答表面プロットである。プロットの任意の点における、５を上回る相乗スコアは、２つの化合物間の正の相互作用を示す。これらのデータは、ＣｒｏｗｎＳｙｎ（商標）法に従い入手した。
実施例８。ＳＯＳ１阻害剤は、ＳＨＰ２活性化変異を有する腫瘍モデルにおいて、インビボでの単剤抗腫瘍活性を示す
方法：
ヒト組み換えモデルのＰＴＰＮ１１－変異体グリア芽腫であるＬＮ２２９．Ｅ７６Ｋにおいて、ＲＭＣ－４５５０及びコビメチニブと比較して、化合物ＳＯＳ１－（Ｃ）の抗腫瘍有効性を評価した。６～７週齢の無胸腺ヌードマウスに、５０％マトリゲル（１０×１０６ｃｅｌｌ／マウス）中のＬＮ２２９．Ｅ７６Ｋを脇腹から移植した。腫瘍が２００ｍｍ３の平均サイズに達したら、マウスを治療群に無作為化し、試験物品または対照の投与を開始した。治療は全て、経口摂取により毎日投与した。体重及び腫瘍体積を、（キャリパーを用いて）研究終了時まで週に２回測定した。
結果：
図２１に示すように、組み換えＰＴＰＮ１１Ｅ７６Ｋ変異を有するＬＮ２２９．Ｅ７６Ｋ ＧＭＢ ＣＤＸモデルにおいて、５０ｍｇ／ｋｇで毎日ＰＯ投与した単剤化合物ＳＯＳ１－（Ｃ）は、８０％の腫瘍増殖阻害（ＴＧＩ）をもたらし、３０ｍｇ／ｋｇで毎日ＰＯ投与した単剤ＲＭＣ－４５５０は、７％のＴＧＩをもたらし、２．５ｍｇ／ｋｇで毎日ＰＯ投与したコビメチニブは、４１％のＴＧＩをもたらした。ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍソフトウェアにおける、ポストホックのトゥーキーの検定による複数比較による、腫瘍体積の普通の一元ＡＮＯＶＡにより評価すると、化合物ＳＯＳ１－（Ｃ）及びコビメチニブの抗腫瘍活性は、ビヒクル対照群よりも統計的に有意であった（それぞれ、＊＊＊＊ｐ＜０．０００１及び＊Ｐ＜０．０５）が、ＲＭＣ－４５５０処理に対する応答は統計的に有意ではなかった。全ての治療群は、十分に許容された。
実施例９。ＳＯＳ１阻害剤は、ＳＨＰ２活性化変異を有する腫瘍モデルにおいて、併用効果を示す
方法：
メスＣ５７ＢＬ／６Ｊマウス（６～７週齢）を使用して、マウス膵管腺癌ＰＡＮ０２ ＰＴＰＮ１１Ｇ５０３Ｖ同系モデルにおいて、インビボでの、化合物ＳＯＳ１－（Ｃ）とＲＡＳ－（Ｅ）のコンビナトリアル効果を評価した。マウスの脇腹から、ＰＢＳ中のＰＡＮ０２腫瘍細胞（５×１０６ｃｅｌｌ／マウス）を皮下移植した。腫瘍が約１３０ｍｍ３の平均サイズに達すると、マウスを治療群に無作為化し、試験物品または対照の投与を開始した。試験物品は全て、毎日経口摂取によって投与した。体重及び腫瘍体積を、（キャリパーを用いて）研究終了時まで週に２回測定した。
結果：
図２２に示すように、ＰＴＰＮ１１Ｇ５０３Ｖ変異を有するＰＡＮ０２マウスＰＤＡＣ ＣＤＸモデルにおいて、５０ｍｇ／ｋｇで毎日ＰＯ投与した単剤化合物ＳＯＳ１－（Ｃ）は、９４％の腫瘍増殖阻害（ＴＧＩ）をもたらし、２５ｍｇ／ｋｇで毎日ＰＯ投与した単剤ＲＡＳ－（Ｅ）は、６４％のＴＧＩをもたらした。しかし、併用治療による抗腫瘍活性は、５４％の腫瘍体積の退行をもたらした。全ての治療群は、ビヒクル対照群から統計的に有意であった（ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍソフトウェアにおける、ポストホックのトゥーキーの検定による複数比較による、腫瘍体積の普通の一元ＡＮＯＶＡにより評価されるように、＊＊ｐ＜０．０１、及び＊＊＊＊ｐ＜０．０００１）。
実施例１０。ＳＯＳ１阻害剤は、ＳＨＰ２活性化変異を有する腫瘍モデルにおいて、併用効果を示す
方法：
メスＣ５７ＢＬ／６Ｊマウス（６～７週齢）を使用して、マウス膵管腺癌ＰＡＮ０２ ＰＴＰＮ１１Ｇ５０３Ｖ同系モデルにおいて、インビボでの、化合物ＳＯＳ１－（Ｃ）とコビメチニブのコンビナトリアル効果を評価した。マウスの脇腹から、ＰＢＳ中のＰＡＮ０２腫瘍細胞（５×１０６細胞／マウス）を皮下移植した。腫瘍が約１３０ｍｍ３の平均サイズに達すると、マウスを治療群に無作為化し、試験物品または対照の投与を開始した。試験物品は全て、毎日経口摂取によって投与した。体重及び腫瘍体積を、（キャリパーを用いて）研究終了時まで週に２回測定した。
結果：
図２３に示すように、ＰＴＰＮ１１Ｇ５０３Ｖ変異を有するＰＡＮ０２マウスＰＤＡＣ ＣＤＸモデルにおいて、１００ｍｇ／ｋｇで毎日ＰＯ投与した単剤化合物ＳＯＳ１－（Ｃ）は、９４％の腫瘍増殖阻害（ＴＧＩ）をもたらし、２．５または５ｍｇ／ｋｇで毎日ＰＯ投与した単剤コビメチニブはそれぞれ、３８％及び４９％のＴＧＩをもたらした。しかし、併用治療による抗腫瘍活性は、４２％の腫瘍体積の退行をもたらし、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍソフトウェアにおける、ポストホックのトゥーキーの検定による複数比較による、腫瘍体積の普通の一元ＡＮＯＶＡにより評価されるように、ビヒクル対照群（＊＊＊＊ｐ＜０．０００１）及び５ｍｇ／ｋｇのコビメチニブ単剤群（＊ｐ＜０．０５）から統計的に有意であった。全ての治療群は、十分に許容された。
実施例１１。ＳＯＳ１阻害剤は、ＳＨＰ２活性化変異を有する腫瘍モデルにおいて、併用効果を示す
方法：
メス無胸腺ヌードマウス（６～７週齢）を使用して、インビボでの腫瘍細胞増殖における、化合物ＳＯＳ１－（Ｂ）とコビメチニブのコンビナトリアル効果を、ＰＴＰＮ１１－変異体グリア芽腫のヒト組み換えモデルである、ＬＮ２２９．Ｅ７６Ｋ異種移植片モデルで評価した。マウスの脇腹に、５０％マトリゲル（１０×１０６細胞／マウス）中のＬＮ２２９．Ｅ７６Ｋ腫瘍細胞を皮下移植した。腫瘍が約２００ｍｍ３の平均サイズに達すると、マウスを治療群に無作為化し、試験物品または対照の投与を開始した。試験物品は全て、毎日経口摂取によって投与した。体重及び腫瘍体積を、（キャリパーを用いて）研究終了時まで週に２回測定した。
結果：
図２４に示すように、組み換えＰＴＰＮ１１Ｅ７６Ｋ変異を有するＬＮ２２９．Ｅ７６Ｋ ＧＭＢ ＣＤＸモデルにおいて、５０ｍｇ／ｋｇで毎日ＰＯ投与した単剤化合物ＳＯＳ１－（Ｂ）は、８５％の腫瘍増殖阻害（ＴＧＩ）をもたらし、２．５で毎日ＰＯ投与する単剤コビメチニブは、６２％のＴＧＩをもたらした。併用治療による抗腫瘍活性は、９８％のＴＧＩをもたらし、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍソフトウェアにおける、ポストホックのトゥーキーの検定による複数比較による、腫瘍体積の普通の一元ＡＮＯＶＡにより評価されるように、ビヒクル対照群から統計的に有意であった（＊＊ｐ＜０．００５）。全ての治療群は、十分に許容された。２．５ｍｇ／ｋｇでの、コビメチニブによる単剤治療は、ビヒクル処置とは統計的に異なりはしなかった。全ての治療群は、十分に許容された。
実施例１２。ＳＯＳ１阻害剤は、ＳＨＰ２活性化変異を有する腫瘍モデルにおいて、併用効果を示す
方法：
メスＣ５７ＢＬ／６Ｊマウス（６～７週齢）を使用して、マウス膵管腺癌ＰＡＮ０２ ＰＴＰＮ１１Ｇ５０３Ｖ同系モデルにおいて、インビボでの、化合物ＳＯＳ１－（Ｃ）とアベマシクリブのコンビナトリアル効果を評価した。マウスの脇腹から、ＰＢＳ中のＰＡＮ０２腫瘍細胞（５×１０６ｃｅｌｌ／マウス）を皮下移植した。腫瘍が約１３０ｍｍ３の平均サイズに達すると、マウスを治療群に無作為化し、試験物品または対照の投与を開始した。試験物品は全て、毎日経口摂取によって投与した。体重及び腫瘍体積を、（キャリパーを用いて）研究終了時まで週に２回測定した。
結果：
図２５に示すように、ＰＴＰＮ１１Ｇ５０３Ｖ変異を有するＰＡＮ０２マウスＰＤＡＣ ＣＤＸモデルにおいて、単剤化合物ＳＯＳ１－（Ｃ）は、７８％の腫瘍増殖阻害（ＴＧＩ）をもたらし、３０ｍｇ／ｋｇで毎日ＰＯ投与された単剤アベマシクリブは、５２％のＴＧＩをもたらした。両方の単剤治療が、ビヒクル対照群から統計的に有意であった（それぞれ、＊＊＊＊ｐ＜０．０００１、及び＊＊＊ｐ＜０．００１）。しかし、併用治療による抗腫瘍活性は、９７％の腫瘍体積の退行をもたらし、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍソフトウェアにおける、ポストホックのトゥーキーの検定による複数比較による、腫瘍体積の普通の一元ＡＮＯＶＡにより評価されるように、ビヒクル対照群から統計的に有意であった（＊＊＊＊ｐ＜０．０００１）。全ての治療群は、十分に許容された。単剤及び併用治療群の両方において、化合物ＳＯＳ１－（Ｃ）はまず、７日間、１００ｍｇ／ｋｇで毎日ＰＯ投与し、その後、研究の残りの期間は、５０ｍｇ／ｋｇで毎日ＰＯまで減らした。
実施例１３。ＳＯＳ１阻害剤は、ＳＨＰ２活性化変異を有する腫瘍モデルにおいて、インビボでの併用効果を示す
方法：
メスＣ５７ＢＬ／６マウス（６～８週齢）を使用して、インビボでの腫瘍細胞増殖におけるＳＯＳ１－（Ｃ）と抗ＰＤ１の併用効果を、ＳＨＰ２Ｇ５０３Ｖ変異を有するマウス同系膵管腺癌株ＰＡＮ０２において評価した。マウスの脇腹に、ＰＡＮ０２腫瘍（５×１０６細胞／マウス）を皮下移植した。腫瘍が約１０５ｍｍ３の平均サイズに達すると、マウスを治療群に無作為化し、試験物品またはビヒクルの投与を開始した。抗ＰＤ１（クローンＲＭＰ１～４）を、毎週２回、腹腔内注射により投与し、ＳＯＳ１－（Ｃ）を毎日、経口摂取により投与した。体重及び腫瘍体積を、（キャリパーを用いて）研究終了時まで週に２回測定した。
結果：
図２６Ａ、２６Ｂ、２６Ｃ、２６Ｄ、２６Ｅ、及び２６Ｆに示すように、ＳＨＰ２Ｇ５０３Ｖ変異を有するＰＡＮ０２同系マウスＰＤＡＣモデルにおいて、５０ｍｇ／ｋｇで毎日ＰＯ投与した単剤ＳＯＳ１－（Ｃ）は、９０．９１％の腫瘍増殖阻害（ＴＧＩ）をもたらし、１０ｍｇ／ｋｇで毎週２回ＩＰ投与される単剤抗ＰＤ１は、２６．７５％のＴＧＩをもたらした。併用は、ＰＡＮ０２モデルのマウス１匹において、９３．９６％のＴＧＩ、及び、完全な腫瘍退縮をもたらした。ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍソフトウェアにおける、ポストホックのトゥーキーの検定による複数比較による、腫瘍体積の普通の一元ＡＮＯＶＡにより評価されるように、ＳＯＳ１－（Ｃ）単剤療法の抗腫瘍活性は、＊＊＊ｐ＜０．００１で統計的に有意であり、併用治療による抗腫瘍活性は、＊＊＊＊ｐ＜０．０００１で、ビヒクル対照群から統計的に有意であった。スパゲティプロットは、個別の腫瘍応答を示す。ウォーターフォールプロットは、研究終了時の個別の腫瘍応答を示し、併用群の腫瘍の１／１０は、完全な退縮を示した。併用治療は、十分認容された。
本発明を上記の特定の実施形態と併せて説明してきたが、それらの多くの代替、修正及び他の変形が当業者には明らかであろう。そのようなすべての代替、修正及び変形は、本発明の精神及び範囲内に含まれることが意図されている。
付録Ａ：
（発明の名称）ＲＡＳ阻害剤
（背景技術）
圧倒的多数の低分子薬剤は、標的タンパク質上で機能的に重要なポケットに結合することにより作用し、これによって、当該タンパク質の活性を制御する。例えば、スタチンとして知られる、コレステロール低下剤は、ＨＭＧ－ＣｏＡレダクターゼの酵素活性部位に結合し、故に、酵素が、その基質とかみ合うことを防止する。多くのこのような薬剤／標的相互作用ペアが知られているという事実は、ある程度の人をミスリードし、妥当な時間、努力、及びリソースの量を考慮すると、低分子モジュレーターが、全てではないにせよ、大部分のタンパク質に対して発見されることができるということを信じさせる可能性がある。これは、事実とはほど遠い。全てのヒトタンパク質のうち約１０％のみが、低分子により標的化可能であるというのが、現在の推定である。Ｂｏｊａｄｚｉｃ ａｎｄ Ｂｕｃｈｗａｌｄ，Ｃｕｒｒ Ｔｏｐ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ １８：６７４－６９９（２０１９）。他の９０％は現在、上述した低分子創薬に対して、不応性または難治性であると考えられている。このような標的は一般に、「アンドラッガブル」と呼ばれている。これらのアンドラッガブルな標的は、臨床的に重要なヒトタンパク質の、広大かつ大量の、利用されていないリザーバーを含む。したがって、このようなアンドラッガブルな標的の機能を制御可能な、新規の分子モダリティを発見することに、多くの関心が存在する。
Ｒａｓタンパク質（Ｋ－Ｒａｓ、Ｈ－Ｒａｓ、及びＮ－Ｒａｓ）が、様々なヒトのがんにおいて不可欠な役割を果たし、故に、抗がん治療法に対する適切な標的であることが、文献では十分に確立されてきた。実際、Ｒａｓタンパク質における変異は、米国での全てのヒトのがんの約３０％を占め、これらの多くは致死性である。変異の活性化、過剰発現、または上流発現によるＲａｓタンパク質の調節不全は、ヒト腫瘍において一般的であり、Ｒａｓにおける変異の活性化は、ヒトのがんにおいて頻繁に発見されている。例えば、Ｒａｓタンパク質中のコドン１２における変異の活性化は、ＧＴＰの、ＧＴＰａｓｅ活性化タンパク質（ＧＡＰ）依存性及び固有の加水分解速度の両方を阻害し、Ｒａｓ変異タンパク質の集団を「オン」（ＧＴＰ結合）状態（Ｒａｓ（ＯＮ））に著しく歪め、発がん性ＭＡＰＫシグナル伝達をもたらすことにより機能する。特に、Ｒａｓは、ＧＴＰに対するピコモル親和性を示し、低濃度のこのヌクレオチドの存在下においてさえも、Ｒａｓが活性化されることを可能にする。Ｒａｓのコドン１３における変異（例えば、Ｇ１３Ｄ）、及びコドン６１における変異（例えば、Ｑ６１Ｋ）もまた、いくつかのがんにおいて、発がん性活性を担う。
近年の数十年の間に、Ｒａｓに対して大規模な創薬努力がなされてきたものの、Ｒａｓを直接標的化する薬剤は依然として認可されていない。様々なＲａｓ変異により駆動されるがんに対する追加の薬剤を明らかにする、さらなる努力が必要とされている。
（発明の概要）
ＲＡＳ阻害剤を本明細書で提供する。本明細書に記載するアプローチは、合成リガンドと通常の生理学的条件下で相互作用しない２つの細胞内タンパク質：対象となるタンパク質（例えば、Ｒａｓ）、及び、細胞内で広範に発現するサイトゾルシャペロン（プレゼンタータンパク質）（例えば、サイクロフィリンＡ）との間での、高親和性の３成分複合体の形成を必要とする。より具体的には、いくつかの実施形態では、本明細書に記載するＲａｓの阻害剤は、Ｒａｓタンパク質と、広範に発現するサイトゾルシャペロンのサイクロフィリンＡ（ＣＹＰＡ）との間で、高親和性のトリ複合体の形成を駆動することによる、Ｒａｓ中での新規の結合ポケットサイトゾルを含む。理論に束縛されるものではないが、本発明の化合物及び複合体により、Ｒａｓでの阻害効果が影響を受ける１方法は、Ｒａｓと、ＲＡＦ及びＰＩ３Ｋなどの下流エフェクター分子との間での相互作用部位の立体閉塞が形成されることであり、これは、発がん性シグナルを生長させるのに必要であると、本発明者らは考えている。
そのため、いくつかの実施形態では、本開示は、構造式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩を特徴とする：
Figure 2023541236000196
 ［式中、点線は０、１、２、３、または４個の非隣接二重結合を示し、
Ａは－Ｎ（ＨまたはＣＨ３）Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）－［式中、アミノ窒素は、－ＣＨ（Ｒ１０）－、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または、任意に置換された５～１０員のヘテロアリーレンの炭素原子に結合している。］であり、
Ｂは存在しないか、－ＣＨ（Ｒ９）－または＞Ｃ＝ＣＲ９Ｒ９’［式中、炭素は、－Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）－、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または５～６員のヘテロアリーレンのカルボニル炭素に結合する。］であり、
Ｇは、任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルキレン、任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルケニレン、任意に置換されたＣ１－Ｃ４ヘテロアルキレン、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－ＣＨ（Ｒ６）－［式中、Ｃは－Ｃ（Ｒ７Ｒ８）－に結合している。］、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－ＣＨ（Ｒ６）－［式中、Ｃは－Ｃ（Ｒ７Ｒ８）－に結合している。］、任意に置換されたＣ１－Ｃ４ヘテロアルキレン、または３～８員のヘテロアリーレンであり、
Ｌは存在しないか、またはリンカーであり、
Ｗは、水素、シアノ、Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、任意に置換されたアミノ、任意に置換されたアミド、任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルコキシ、任意に置換されたＣ１－Ｃ４ヒドロキシアルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ４アミノアルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ４ハロアルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ４グアニジノアルキル、Ｃ０－Ｃ４アルキル、任意に置換された３～１１員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された３～８員のシクロアルキル、または、任意に置換された３～８員のヘテロアリールであり、
Ｘ１は、任意に置換されたＣ１－Ｃ２アルキレン、ＮＲ、Ｏ、またはＳ（Ｏ）ｎであり、
Ｘ２はＯまたはＮＨであり、
Ｘ３はＮまたはＣＨであり、
ｎは、０、１、または２であり、
Ｒは、水素、シアノ、任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルキル、任意に置換されたＣ２－Ｃ４アルケニル、任意に置換されたＣ２－Ｃ４アルキニル、Ｃ（Ｏ）Ｒ’、Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、Ｓ（Ｏ）Ｒ’、Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、またはＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）２であり、
各Ｒ’は独立して、Ｈまたは任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルキルであり、
Ｙ１は、Ｃ、ＣＨ、またはＮであり、
Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４、及びＹ７は独立して、ＣまたはＮであり、
Ｙ５は、ＣＨ、ＣＨ２、またはＮであり、
Ｙ６は、Ｃ（Ｏ）、ＣＨ、ＣＨ２、またはＮであり、
Ｒ１は、シアノ、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルケニル、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６～１０員のアリール、または、任意に置換された５～１０員のヘテロアリールであるか、あるいは、
Ｒ１及びＲ２は、それらが結合する原子と共に組み合わさり、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ２は、存在しないか、水素、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルケニル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルキニル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６員のアリール、任意に置換された５または６員のヘテロアリールであり、
Ｒ３は存在しないか、あるいは
Ｒ２及びＲ３は、それらが結合する原子と組み合わさり、任意に置換された３～８員のシクロアルキルまたは任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ４は存在しないか、水素、ハロゲン、シアノ、または、１～３個のハロゲンで任意に置換されたメチルであり、
Ｒ５は、水素、ハロゲンで任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルキル、シアノ、ヒドロキシ、またはＣ１－Ｃ４アルコキシ、シクロプロピル、またはシクロブチルであり、
Ｒ６は水素またはメチルであり、Ｒ７は水素、ハロゲン、または、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキルであるか、あるいは、
Ｒ６及びＲ７は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ８は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルコキシル、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルケニル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルキニル、任意に置換された３～８員のシクロアルキル、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された５～１０員のヘテロアリール、または、任意に置換された６～１０員のアリールであるか、あるいは、
Ｒ７及びＲ８は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、Ｃ＝ＣＲ７’Ｒ８’；Ｃ＝Ｎ（ＯＨ）、Ｃ＝Ｎ（Ｏ－Ｃ１－Ｃ３アルキル）、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｃ＝ＮＨ、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ７ａ及びＲ８ａは独立して、水素、ハロ、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキルであるか、または、それらが結合する炭素と組み合わさり、カルボニルを形成し、
Ｒ７’は、水素、ハロゲン、または任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキルであり、Ｒ８’は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルコキシ、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルケニル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルキニル、任意に置換された３～８員のシクロアルキル、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された５～１０員のヘテロアリール、または、任意に置換された６～１０員のアリールであるか、あるいは、
Ｒ７’及びＲ８’は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ９は、水素、Ｆ、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルであるか、あるいは、
Ｒ９及びＬは、それらが結合する原子と共に組み合わさり、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ９’は、水素または任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキルであり、
Ｒ１０は、水素、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ、またはＣ１－Ｃ３アルキルであり、
Ｒ１０ａは、水素またはハロであり、
Ｒ１１は水素またはＣ１－Ｃ３アルキルであり、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、及び、薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物もまた提供する。ならびに
Ｒ１６は、水素またはＣ１－Ｃ３アルキル（例えば、メチル）である。］。
本発明の一実施形態に関して論じられるあらゆる限定は、本発明の任意の他の実施形態に適用され得ることが具体的に想到される。更に、本発明の任意の化合物または組成物を、本発明の任意の方法で使用することができ、本発明の任意の方法を使用して、本発明の任意の化合物または組成物を生成または利用することができる。
（図面の簡単な説明）
（図１Ａ）本発明の化合物である化合物Ａは、Ｃａｐａｎ－２ ＣＤＸモデル（ＰＤＡＣ，ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｖ／ＷＴ）における、ＰＫ依存性のＲＡＳ経路制御を示す。化合物Ａの、２回投与したＰＫ／ＰＤ測定と比較した、単回用量。最初の用量の８時間後に送達された、化合物Ａの２回目の用量（黒矢印で示す）。全ての用量レベルは十分に許容される。左のｙ軸にて棒でグラフ表示した、対照のパーセントとしての、腫瘍ＤＵＳＰ６ ｍＲＮＡの発現。点線は、対照レベルのＤＵＳＰ６への戻りを示す。右のｙ軸にてＬｏｇ１０スケールでプロットした、線としてグラフに表示した、未結合の血漿ＰＫ（ｎＭ）。Ｎ＝３／時点。エラーバーは、平均値の標準誤差を表す。
（図１Ｂ）Ｃａｐａｎ－２ ＣＤＸモデル（ＰＤＡＣ、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｖ／ＷＴ）における、本発明の化合物である化合物Ａとのコンビナトリアル抗腫瘍活性、及び、上流ＳＨＰ２阻害。Ｃａｐａｎ－２細胞を、５０％ Ｍａｔｒｉｇｅｌに注入した。動物を無作為化し、約１８０ｍｍ３の平均腫瘍体積で治療を開始した。動物に、４０日間、ＳＨＰ２阻害剤ＲＭＣ－４５５０（２０ｍｇ／ｋｇ ｐｏ ｑ２ｄ）、化合物Ａ １００ｍｇ／ｋｇ ｐｏ ｂｉｄ、ＲＭＣ－４５５０と化合物Ａの組み合わせ、または対照を投与した。全ての用量レベルが許容された。ｎ＝１０／群（組み合わせの群において、ｎ＝９）。Ｎｓ＝有意差なし；一元ＡＮＯＶＡにより、＊＊＊＜０．００１。
定義及び化学用語
本出願において、文脈から別段に明確でない限り、（ｉ）用語「１つの（ａ）」は「１つ以上の」を意味し、（ｉｉ）は、代替表現のみを意味すること、または、当該代替表現が相互に排他的であることが明示的に示されない限り、「及び／または」を意味するために用いられるが、本開示は、代替表現のみ、及び、「及び／または」に言及する定義を支持し、（ｉｉｉ）用語「を含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」及び「を含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」は、それら自身により提示されるか、または、１つ以上の追加の構成成分もしくは工程と共に提示されるかに拘わらず、項目別にされた構成成分または工程を包含すると理解され、（ｉｖ）範囲が示される場合、端点が含まれる。
本明細書で使用する場合、「約」という用語は、値が、値を決定するために用いられるデバイスまたは方法の誤差の標準偏差を含むことを示すために使用される。特定の実施形態では、「約」という用語は、別途記載のない限り、または別途内容から明らかでない限り（例えば、そのような数が可能な値の１００％を超え得る場合）、記載された値のいずれかの方向（上回るまたは下回る）において、２５％、２０％、１９％、１８％、１７％、１６％、１５％、１４％、１３％、１２％、１１％、１０％、９％、８％、７％、６％、５％、４％、３％、２％、１％以下に含まれる値の範囲を指す。
本明細書で使用する場合、隣接する原子について記載する文脈における用語「隣接する」とは、共有結合により直接結合した二価原子を意味する。
本明細書で使用する場合、「本発明の化合物」及び類似の用語は、明示的に記載されるか否かに拘わらず、式Ｉの化合物及びそのサブ式、ならびに、表１及び表２の化合物、加えて、それらの塩（例えば、薬学的に許容される塩）、溶媒和物、水和物、立体異性体（アトロプ異性体を含む）、及び互変異性体を含む、本明細書に記載するＲａｓ阻害剤を意味する。
用語「野生型」とは、自然において「正常」（変異体、疾患、変化などと対をなす）状態または文脈で発見される構造または活性を有する存在を意味する。野生型遺伝子及びポリペプチドは多くの場合、複数の異なる形態（例えば、アレル）で存在することを、当業者は理解するであろう。
本明細書に記載するある種の化合物は、１つ以上の異なる異性体（例えば、立体異性体、幾何異性体、アトロプ異性体、互変異性体）形態、または、同位体（例えば、重水素で置換された水素といった、１つ以上の原子が、当該原子の異なる同位体で置換されている）形態で存在することができることを、当業者は理解するであろう。特に明記しない限り、または、文脈より明らかでない限り、記載した構造は、個別での、または組み合わせでの、任意のこのような異性体または同位体形態を表すものと理解することができる。
本明細書に記載する化合物は、不斉である（例えば、１つ以上の立体中心を有する）ことができる。エナンチオマー及びジアステレオマーといった、あらゆる立体異性体が、特に明記しない限り意図される。不斉置換炭素原子を含有する本開示の化合物は、光学的に活性な形態、またはラセミ体で単離することができる。ラセミ混合物の分割、または立体選択法などによる、光学的に活性な形態を、光学的に活性な出発物質から調製する方法は、当技術分野において既知である。オレフィン、Ｃ＝Ｎ二重結合等の多くの幾何異性体もまた、本開示に記載される化合物中に存在することができ、全てのそのような安定した異性体が本発明において想倒される。本開示の化合物のシス及びトランス幾何異性体が説明され、異性体の混合物として、または分離された異性形態として単離され得る。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載する１つ以上の化合物は、異なる互変異性形態で存在することができる。文脈から明らかとなるように、明示的に除外されない限り、このような化合物への言及は、このような互変異性形態を全て包含する。いくつかの実施形態では、互変異性形態は、単結合を、隣接する二重結合と交換すること、及び、付随するプロトンの移動により生じる。特定の実施形態では、互変異性形態はプロトトロピー互変異性体であることができ、これは、参照形態と同一の実験式及び全電荷を有する、異性体のプロトン化状態である。プロトトロピー互変異性形態を有する部分の例は、ケトン－エノールペア、アミド－イミド酸ペア、ラクタム－ラクチムペア、アミド－イミド酸ペア、エナミン－イミンペア、ならびに、１Ｈ－及び３Ｈ－イミダゾール、１Ｈ－、２Ｈ－、及び４Ｈ－１，２，４－トリアゾール、１Ｈ－及び２Ｈ－イソインドール、ならびに、１Ｈ－及び２Ｈ－ピラゾールなどの、プロトンが、複素環式系の２つ以上の位置を占有することができる環状形態である。いくつかの実施形態では、互変異性形態は、平衡であるか、または、適切な置換により、一方の形態に立体的に固定されていることができる。特定の実施形態では、互変異性形態は、アセタール相互変換により生じる。
別段明記しない限り、本明細書に示される構造はまた、１つ以上の同位体濃縮原子の存在下だけが異なる化合物を含むことを意味する。本発明の化合物に組み込むことができる例示的な同位体としては、２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１３Ｎ、１５Ｎ、１５Ｏ、１７Ｏ、１８Ｏ、３２Ｐ、３３Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌ、１２３Ｉ、及び１２５Ｉなどの、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、塩素、及びヨウ素などの同位体が挙げられる。同位体標識した化合物（例えば、３Ｈ及び１４Ｃで標識した化合物）は、化合物または基質組織分配アッセイにおいて有用であることができる。トリチウム標識（即ち、３Ｈ）、及び炭素１４（即ち、１４Ｃ）同位体は、調製及び検出可能性の容易さから、有用であることができる。さらに、より重い同位体、例えば重水素（すなわち、２Ｈ）などによる置換を行うと代謝安定性がより高くなり、結果として特定の治療的利点が得られ得る（例えばインビボ半減期が長くなるか、または必要な投薬量が少なくなる）。いくつかの実施形態では、１つ以上の水素原子が２Ｈもしくは３Ｈにより置き換えられるか、または、１個以上の炭素原子が１３Ｃもしくは１４Ｃ濃縮炭素により置き換えられる。１５Ｏ、１３Ｎ、１１Ｃ及び１８Ｆなどのポジトロン放出同位体は、基質受容体占有を検査するためのポジトロン放出断層撮影（ＰＥＴ）研究に有用である。同位体標識した化合物の調製は、当業者に既知である。例えば、同位体標識された化合物は一般に、本明細書に記載する本発明の化合物に対して開示した手順に類似する手順に従い、同位体標識していない試薬を、同位体標識した試薬で置き換えることにより調製することができる。
従来技術で公知なように、多くの化学成分を、様々な異なる固体形態、例えば、非晶質形態または結晶形態（例えば多形体、水和物、溶媒和物）などに採用することができる。いくつかの実施形態では、本発明の化合物を、任意の固体形態を含む、任意のこのような形態で利用することができる。いくつかの実施形態では、本明細書で記載または説明する化合物を、水和物または溶媒和物形態で提供または利用することができる。
本明細書の様々な箇所において、本開示の化合物の置換基を、群または範囲で開示する。本開示が、このような群及び範囲のメンバーのそれぞれ１つ１つの個別の部分的組み合わせを含むことが具体的に意図される。例えば、用語「Ｃ１－Ｃ６アルキル」とは、具体的には、メチル、エチル、Ｃ３アルキル、Ｃ４アルキル、Ｃ５アルキル、及びＣ６アルキルを個別に開示することを意図する。さらに、化合物が、置換基が群または範囲で開示される複数の位置を含む場合、特に明記しない限り、本開示は、各位置における、各、及び全ての、個別の要素のサブコンビネーションを含有する個別の化合物、ならびに化合物の群（例えば、属及び下位属）に及ぶことが意図される。
「任意に置換されたＸ」（例えば、任意に置換されたアルキル）という用語は、「Ｘであって、Ｘは任意に置換されている」（例えば、「アルキルであって、上記アルキルは任意に置換されている」）に等しいことを意図している。特徴「Ｘ」（例えば、アルキル）それ自体は任意のものであると意味することを意図しているわけではない。本明細書中に記載するように、対象となるある種の化合物は、１つ以上の「任意に置換された」部分を含有することができる。通常、用語「置換された」は、用語「任意に」が先に来るか否かに関わらず、指定した部分の１つ以上の水素が好適な置換基、例えば、本明細書に記載する置換基または基のいずれかによって置換されていることを意味する。特に明記しない限り、「任意に置換された」基は、基の各好適な位置において好適な置換基を有し得る。また、任意の所定の構造中における２つ以上の位置が、特定の基から選択される２つ以上の置換基で置換され得る場合、置換基は各位置で同一であるか、または異なるかのいずれかであってよい。例えば、用語「任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル－Ｃ２－Ｃ９ヘテロアリール」において、アルキル部分、ヘテロアリール部分、またはこの両方が、任意に置換されていてよい。本開示により想到される置換基の組み合わせは好ましくは、安定した、または化学的に適した化合物の形成により得られるものである。用語「安定した」は、本発明で使用する場合、化合物の生産、検出、ならびに、特定の実施形態では、それらの回収、精製、及び本明細書にて開示した１つ以上の目的のための使用を見越した条件に供する際に、実質的に変化しない化合物を意味する。
「任意に置換された」基の置換可能な炭素原子における、好適な一価の置換基は、独立して、重水素、ハロゲン、－（ＣＨ２）０－４Ｒ°、－（ＣＨ２）０－４ＯＲ°、－Ｏ（ＣＨ２）０－４Ｒ°、
－Ｏ－（ＣＨ２）０－４Ｃ（Ｏ）ＯＲ°、－（ＣＨ２）０－４ＣＨ（ＯＲ°）２、－（ＣＨ２）０－４ＳＲ°、－（ＣＨ２）０－４Ｐｈ［Ｒ°で置換されてもよい。］、－（ＣＨ２）０－４Ｏ（ＣＨ２）０－１Ｐｈ［Ｒ°で置換されてもよい。］、－ＣＨ＝ＣＨＰｈ［Ｒ°で置換されてもよい。］、－（ＣＨ２）０－４Ｏ（ＣＨ２）０－１－［Ｒ°で置換されてもよい。］、４～８員の飽和または不飽和ヘテロシクロアルキル（例えば、ピリジル）、３～８員の飽和または不飽和シクロアルキル（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、またはシクロペンチル）、－ＮＯ２、－ＣＮ、－Ｎ３、－（ＣＨ２）０－４Ｎ（Ｒ°）２、－（ＣＨ２）０－４Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｏ）Ｒ°、－Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｓ）Ｒ°；
－（ＣＨ２）０－４Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｏ）ＮＲ°２；－Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｓ）ＮＲ°２；－（ＣＨ２）０－４Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｏ）ＯＲ°；－Ｎ（Ｒ°）Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｏ）Ｒ°；－Ｎ（Ｒ°）Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｏ）ＮＲ°２；－Ｎ（Ｒ°）Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｏ）ＯＲ°；－（ＣＨ２）０－４Ｃ（Ｏ）Ｒ°；－Ｃ（Ｓ）Ｒ°；－（ＣＨ２）０－４Ｃ（Ｏ）ＯＲ°；－（ＣＨ２）０－４－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒ°）２；－（ＣＨ２）０－４－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒ°）－Ｓ（Ｏ）２－Ｒ°；－Ｃ（ＮＣＮ）ＮＲ°２；－（ＣＨ２）０－４Ｃ（Ｏ）ＳＲ°；－（ＣＨ２）０－４Ｃ（Ｏ）ＯＳｉＲ°３；－（ＣＨ２）０－４ＯＣ（Ｏ）Ｒ°；－ＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）０－４ＳＲ°；－ＳＣ（Ｓ）ＳＲ°；－（ＣＨ２）０－４ＳＣ（Ｏ）Ｒ°；－（ＣＨ２）０－４Ｃ（Ｏ）ＮＲ°２；－Ｃ（Ｓ）ＮＲ°２；－Ｃ（Ｓ）ＳＲ°；－（ＣＨ２）０－４ＯＣ（Ｏ）ＮＲ°２；－Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ°）Ｒ°；－Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ°；－Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ°；－Ｃ（ＮＯＲ°）Ｒ°；－（ＣＨ２）０－４ＳＳＲ°；－（ＣＨ２）０－４Ｓ（Ｏ）２Ｒ°；－（ＣＨ２）０－４Ｓ（Ｏ）２ＯＲ°；－（ＣＨ２）０－４ＯＳ（Ｏ）２Ｒ°；－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ°２；－（ＣＨ２）０－４Ｓ（Ｏ）Ｒ°；－Ｎ（Ｒ°）Ｓ（Ｏ）２ＮＲ°２；－Ｎ（Ｒ°）Ｓ（Ｏ）２Ｒ°；－Ｎ（ＯＲ°）Ｒ°；－Ｃ（ＮＯＲ°）ＮＲ°２；－Ｃ（ＮＨ）ＮＲ°２；－Ｐ（Ｏ）２Ｒ°；－Ｐ（Ｏ）Ｒ°２；－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ）°２；－ＯＰ（Ｏ）Ｒ°２；－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ°）２；－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ°）Ｒ°、－ＳｉＲ°３；－（Ｃ１－４直鎖または分枝鎖アルキレン）Ｏ－Ｎ（Ｒ°）２；あるいは－（Ｃ１－４直鎖または分枝鎖アルキレン）Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｎ（Ｒ°）２ ［式中、各Ｒ°は、以下で定義するとおりに置換されてよく、独立して、水素、－Ｃ１－６脂肪族、－ＣＨ２Ｐｈ、－Ｏ（ＣＨ２）０－１Ｐｈ、－ＣＨ２－（５～６員のヘテロアリール環）、または、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０～４個のヘテロ原子を有する、３～６員の、飽和、部分的不飽和、もしくはアリール環であるか、あるいは、上述の定義に拘わらず、独立して存在する２つのＲ°は、その間に入っている原子（複数可）と共に、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される０～４個のヘテロ原子を有する、３～１２員の飽和、部分的不飽和、またはアリール単もしくは二環式環を形成し、これらは、以下で定義するように置換されていてよい。］
Ｒ°または、その間に入っている原子と共に、独立して存在する２つのＲ°を用いることより形成される環）上の好適な一価の置換基は独立して、ハロゲン、－（ＣＨ２）０－２Ｒ●、
－（ハロＲ●）、－（ＣＨ２）０－２ＯＨ、－（ＣＨ２）０－２ＯＲ●、－（ＣＨ２）０－２ＣＨ（ＯＲ●）２；－Ｏ（ハロＲ●）、－ＣＮ、－Ｎ３、－（ＣＨ２）０－２Ｃ（Ｏ）Ｒ●、－（ＣＨ２）０－２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－（ＣＨ２）０－２Ｃ（Ｏ）ＯＲ●、－（ＣＨ２）０－２ＳＲ●、－（ＣＨ２）０－２ＳＨ、－（ＣＨ２）０－２ＮＨ２、－（ＣＨ２）０－２ＮＨＲ●、－（ＣＨ２）０－２ＮＲ● ２、－ＮＯ２、－ＳｉＲ● ３、－ＯＳｉＲ● ３、－Ｃ（Ｏ）ＳＲ●、－（Ｃ１－４直鎖または分枝鎖アルキレン）Ｃ（Ｏ）ＯＲ●、または－ＳＳＲ●であることができ、式中、各Ｒ●は非置換であるか、または「ハロ」が先に付く箇所では、１つ以上のハロゲンによってのみ置換されており、独立して、Ｃ１－４脂肪族、－ＣＨ２Ｐｈ、－Ｏ（ＣＨ２）０－１Ｐｈ、または、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０～４個のヘテロ原子を有する、５～６員の、飽和、部分的不飽和、もしくはアリール環から選択される。Ｒ°の飽和炭素原子上の好適な二価の置換基としては、＝Ｏ及び＝Ｓが挙げられる。
「任意に置換された」基の飽和炭素原子上の好適な二価の置換基としては、以下：＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＮＲ＊ ２、＝ＮＮＨＣ（Ｏ）Ｒ＊、＝ＮＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ＊、＝ＮＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ＊、＝ＮＲ＊、＝ＮＯＲ＊、
－Ｏ（Ｃ（Ｒ＊ ２））２－３Ｏ－、または－Ｓ（Ｃ（Ｒ＊ ２））２－３Ｓ－が挙げられ、式中、それぞれ独立して存在するＲ＊は、水素、以下で定義するように置換されることができるＣ１－Ｃ６脂肪族、または、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０～４個のヘテロ原子を有する、非置換５～６員の、飽和、部分的不飽和、もしくはアリール環から選択される。「任意に置換された」基のビシナルな置換可能な炭素に結合した好適な二価の置換基としては－Ｏ（ＣＲ＊ ２）２－３Ｏ－が挙げられ、式中、それぞれ独立して存在するＲ＊は、水素、以下で定義するように置換されることができるＣ１－６脂肪族、または、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０～４個のヘテロ原子を有する、非置換５～６員の、飽和、部分的不飽和、もしくはアリール環から選択される。
Ｒ＊の脂肪族基上の好適な置換基としては、－Ｒ●、（ハロＲ●）、－ＯＨ、－ＯＲ●、
－Ｏ（ハロＲ●）、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ●、－ＮＨ２、－ＮＨＲ●、－ＮＲ● ２、または－ＮＯ２であり、式中、各Ｒ●は非置換であるか、または「ハロ」が先に付く箇所では、１つ以上のハロゲンによってのみ置換されており、独立して、Ｃ１－４脂肪族、－ＣＨ２Ｐｈ、－Ｏ（ＣＨ２）０－１Ｐｈ、または、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０～４個のヘテロ原子を有する、５～６員の、飽和、部分的不飽和、もしくはアリール環である。
「任意に置換された」基の置換可能な窒素上の好適な置換基としては、－Ｒ†、
－ＮＲ† ２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ†、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ†、－Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ†、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ†、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ†、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ† ２、－Ｃ（Ｓ）ＮＲ† ２、－Ｃ（ＮＨ）ＮＲ† ２、または－Ｎ（Ｒ†）Ｓ（Ｏ）２Ｒ†が挙げられ、式中、各Ｒ†は独立して、水素、以下で定義するように置換されることができるＣ１－６脂肪族、非置換の－ＯＰｈ、もしくは、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０～４個のヘテロ原子を有する、非置換３～６員の、飽和、部分的不飽和、もしくはアリール環であるか、または、上の定義に拘わらず、独立して存在する２つのＲ†は、その間に入っている原子（複数可）と共に、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０～４個のヘテロ原子を有する、非置換３～１２員の飽和、部分的不飽和、もしくはアリール単もしくは二環式環を形成する。
Ｒ†の脂肪族基上の好適な置換基は独立して、ハロゲン、－Ｒ●、－（ハロＲ●）、－ＯＨ、
－ＯＲ●、－Ｏ（ハロＲ●）、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ●、－ＮＨ２、－ＮＨＲ●、－ＮＲ● ２、または－ＮＯ２、式中、各Ｒ●は非置換であるか、または「ハロ」が先に付く箇所では、１つ以上のハロゲンによってのみ置換されており、独立して、Ｃ１－４脂肪族、－ＣＨ２Ｐｈ、－Ｏ（ＣＨ２）０－１Ｐｈ、または、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０～４個のヘテロ原子を有する、５～６員の、飽和、部分的不飽和、もしくはアリール環である。Ｒ†の飽和炭素原子上の好適な二価の置換基としては、＝Ｏ及び＝Ｓが挙げられる。
本明細書で使用する場合、用語「アセチル」とは、基－Ｃ（Ｏ）ＣＨ３を意味する。
本明細書で使用する場合、用語「アルコキシ」とは、－Ｏ－Ｃ１－Ｃ２０アルキルを意味し、アルコキシ基は、酸素原子を介して化合物の残りの部分に結合する。
本明細書で使用する場合、用語「アルキル」とは、１～２０（例えば、１～１０、または１～６）個の炭素を含有する、飽和、直鎖または分枝鎖の一価の炭化水素基を意味する。いくつかの実施形態では、アルキル基は非分枝鎖（即ち、直鎖）であり、いくつかの実施形態では、アルキル基は分枝鎖である。アルキル基は、メチル、エチル、ｎ－及びイソプロピル、ｎ－、ｓｅｃ－、イソ及びｔｅｒｔ－ブチル、ならびにネオペンチルにより例示されるが、これらに限定されない。
本明細書で使用する場合、用語「アルキレン」とは、２つの水素原子を取り除くことによる、直鎖または分枝鎖飽和炭化水素から誘導される飽和の二価炭化水素基を表し、メチレン、エチレン、イソプロピレンなどにより例示される。用語「Ｃｘ－Ｃｙアルキレン」とは、ｘ～ｙ個の炭素を有するアルキレン基を表す。ｘの例示的な値は１、２、３、４、５、及び６であり、ｙの例示的な値は２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１２、１４、１６、１８、または２０である（例えば、Ｃ１－Ｃ６、Ｃ１－Ｃ１０、Ｃ２－Ｃ２０、Ｃ２－Ｃ６、Ｃ２－Ｃ１０、またはＣ２－Ｃ２０アルキレン）。いくつかの実施形態では、アルキレンは、本明細書で定義するように、１、２、３、または４個の置換基でさらに置換することができる。
本明細書で使用する場合、用語「アルケニル」とは、特に明記されない限り、１つ以上の炭素－炭素二重結合を含有する２～２０個の炭素（例えば、２～６、または２～１０個の炭素）の、一価の直鎖または分枝鎖基を表し、エテニル、１－プロペニル、２－プロペニル、２－メチル－１－プロペニル、１－ブテニル、及び２－ブテニルにより例示される。アルケニルは、シス及びトランス異性体の両方を含む。本明細書で使用する場合、用語「アルケニレン」とは、特に明記されない限り、１つ以上の炭素－炭素二重結合を含有する２～２０個の炭素（例えば、２～６、または２～１０個の炭素）の、二価の直鎖または分枝鎖基を表す。
本明細書で使用する場合、用語「アルキニル」とは、炭素－炭素三重結合を含有する２～２０個の炭素原子（例えば、２～４、２～６、または２～１０個の炭素）による、一価の直鎖または分枝鎖基を表し、エチニル及び１－プロピニルにより例示される。
本明細書で使用する場合、用語「アルキニルスルホン」とは、構造
Figure 2023541236000197
 ［式中、Ｒは、本明細書に記載する化学的に適した任意の置換基である。］を含む基を表す。
本明細書で使用する場合、用語「アミノ」とは、－Ｎ（Ｒ†）２、例えば、－ＮＨ２及び－Ｎ（ＣＨ３）２を表す。
本明細書で使用する場合、用語「アミノアルキル」とは、１個以上の炭素原子上で、１つ以上のアミノ部分により置換されたアルキル部分を表す。
本明細書に記載する用語「アミノ酸」とは、側鎖、アミノ基、及び酸性基（例えば、－ＣＯ２Ｈまたは－ＳＯ３Ｈ）を有する分子を意味し、アミノ酸は、側鎖、アミノ基、または酸基（例えば、側鎖）により、親分子基に結合する。本明細書で使用する場合、最も広い意味における用語「アミノ酸」とは、例えば、１つ以上のペプチド結合の形成によりポリペプチド鎖に組み込まれることが可能な任意の化合物または物質を意味する。いくつかの実施形態では、アミノ酸は、一般構造Ｈ２Ｎ－Ｃ（Ｈ）（Ｒ）－ＣＯＯＨを有する。いくつかの実施形態では、アミノ酸は自然に存在するアミノ酸である。いくつかの実施形態では、アミノ酸は合成アミノ酸であり、いくつかの実施形態では、アミノ酸はＤ－アミノ酸であり、いくつかの実施形態では、アミノ酸はＬ－アミノ酸である。「標準的なアミノ酸」とは、自然に存在するペプチドで一般的に見出される、２０個の標準的なＬ－アミノ酸のいずれかを意味する。例示的なアミノ酸としては、アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン酸、グルタミン、グリシン、ヒスチジン、任意に置換されたヒドロキシルノルバリン、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン、ノルバリン、オルニチン、フェニルアラニン、プロリン、ピロリシン、セレノシステイン、セリン、タウリン、トレオニン、トリプトファン、チロシン、及びバリンが挙げられる。
本明細書で使用する場合、用語「アリール」とは、炭素原子により形成される一価の単環式、二環式、または多環式環系を表し、ペンダント基に結合する環は芳香族である。アリール基の例は、フェニル、ナフチル、フェナントレニル、及びアントラセニルである。アリール環は、安定構造をもたらす任意のへテロ原子または炭素環原子にて、そのペンダント基に結合することができ、特に明記されない限り、環原子のいずれかが任意に置換されることができる。
本明細書で使用する場合、用語「Ｃ０」とは、結合を表す。例えば、用語－Ｎ（Ｃ（Ｏ）－（Ｃ０－Ｃ５アルキレン－Ｈ）－の一部は、－Ｎ（Ｃ（Ｏ）－（Ｃ０アルキレン－Ｈ）－を含み、これは、－Ｎ（Ｃ（Ｏ）－Ｈ）－によってもまた表される。
本明細書で使用する場合、用語「炭素環式」及び「カルボシクリル」とは、一価の任意に置換されたＣ３－Ｃ１２の単環式、二環式、または三環式の環状構造を意味し、これは任意に架橋され、縮合され、またはスピロ環式であってよく、全ての環が炭素原子により形成され、少なくとも１つの環が非芳香族である。炭素環式構造としてはシクロアルキル、シクロアルケニル、及びシクロアルキニル基が挙げられる。カルボシクリル基の例は、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロオクチニル、１，２－ジヒドロナフチル、１，２，３，４－テトラヒドロナフチル、フルオレニル、インデニル、インダニル、デカリニルなどである。炭素環式環は、安定構造をもたらす任意の環原子にて、そのペンダント基に結合することができ、特に明記されない限り、環原子のいずれかが任意に置換されることができる。
本明細書で使用する場合、用語「カルボニル」は、Ｃ＝Ｏとして表すこともできるＣ（Ｏ）基を表す。
本明細書で使用する場合、用語「カルボキシル」とは、－ＣＯ２Ｈ、（Ｃ＝Ｏ）（ＯＨ）、ＣＯＯＨ、もしくはＣ（Ｏ）ＯＨ、または、非プロトン化の対応基を意味する。
本明細書で使用する場合、用語「シアノ」とは、－ＣＮ基を表す。
本明細書で使用する場合、用語「シクロアルキル」とは、一価の飽和環式炭化水素基を表し、特に明記されない限り、これは架橋され、縮合され、または、３～８個の炭素を有するスピロ環式であってよく、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロへプチル、及びシクロへプチルにより例示される。
本明細書で使用する場合、用語「シクロアルケニル」とは、一価の非芳香族飽和環式炭化水素基を表し、特に明記されない限り、これは架橋され、縮合され、または、３～８個の炭素を有するスピロ環式であってよく、１つ以上の炭素－炭素二重結合を含有する。
本明細書で使用する場合、用語「ジアステレオマー」とは、互いに鏡像ではなく、互いに重ね合わせることができない立体異性体を意味する。
本明細書で使用する場合、「エナンチオマー」とは、少なくとも８０％（即ち、少なくとも９０％の１つのエナンチオマー、及び最大１０％の他のエナンチオマー）、好ましくは少なくとも９０％、ならびに、より好ましくは、少なくとも９８％の光学純度または鏡像異性体過剰率（当該技術分野において標準的な方法で測定される）を有する、本発明の化合物の、各個別の光学活性形態を意味する。
用語「グアニジル」とは、構造
Figure 2023541236000198
 ［式中、各Ｒは独立して、本明細書に記載する任意の任意の化学的に適した置換基である。］を有する基を意味する。
本明細書で使用する場合、用語「グアニジノアルキルアルキル」とは、１個以上の炭素原子上で、１つ以上のグアニジル部分により置換されたアルキル部分を表す。
本明細書で使用する場合、用語「ハロアセチル」とは、少なくとも１つの水素がハロゲンにより置換されているアセチル基を意味する。
本明細書で使用する場合、用語「ハロアルキル」とは、１つ以上の炭素原子を、１つ以上の同一または異なるハロゲン部分で置換したアルキル部分を表す。
本明細書で使用する場合、用語「ハロゲン」は、臭素、塩素、ヨウ素、またはフッ素から選択されるハロゲンを表す。
本明細書で使用する場合、用語「ヘテロアルキル」は、少なくとも１個の炭素原子がヘテロ原子（例えば、Ｏ、Ｎ、またはＳ原子）で置き換えられている「アルキル」基（本明細書で定義される）を指す。ヘテロ原子は、ラジカルの中央または端部に出現し得る。
本明細書で使用する場合、用語「ヘテロアリール」とは、少なくとも１つの完全な芳香環を含有する一価の単環式または多環式の環状構造を表す。即ち、これらは単環式または多環式環系内に４ｎ＋２個のπ電子を含有し、当該芳香環内にＮ、ＯまたはＳから選択される少なくとも１個の環へテロ原子を含有する。例示的な非置換ヘテロアリール基は、１～１２（例えば、１～１１、１～１０、１～９、２～１２、２～１１、２～１０、または２～９）個の炭素のものである。用語「ヘテロアリール」は、上記ヘテロ芳香族環のいずれかが１つ以上のアリールまたは炭素環式環、例えばフェニル環もしくはシクロヘキサン環に縮合した、二環式、三環式、及び四環式基を含む。ヘテロアリール基の例としては、ピリジル、ピラゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、キノリニル、テトラヒドロキノリニル、及び４－アザインドリルが挙げられるが、これらに限定されない。ヘテロアリール環は、安定構造をもたらす任意の環原子にて、そのペンダント基に結合することができ、特に明記されない限り、環原子のいずれかが任意に置換されることができる。いくつかの実施形態では、ヘテロアリールは、１、２、３、または４個の置換基で置換される。
本明細書で使用する場合、用語「ヘテロシクロアルキル」は、一価の一環式、二環式または多環式環系を表し、これは架橋され、縮合され、またはスピロ環式であってよく、少なくとも１つの環は非芳香族であり、非芳香環は、窒素、酸素、及び硫黄からなる群から独立して選択される１、２、３、または４個のヘテロ原子を含有する。５員環は０～２個の二重結合を有し、６及び７員環は０～３個の二重結合を有する。例示的な非置換ヘテロシクロアルキル基は、１～１２（例えば、１～１１、１～１０、１～９、２～１２、２～１１、２～１０、または２～９）個の炭素のものである。用語「ヘテロシクロアルキル」は、１つ以上の炭素またはヘテロ原子が、単環式環、例えばキヌクリジニル基の２つの非隣接要素に架橋する、架橋多環式構造を有する複素環式化合物もまた表す。用語「ヘテロシクロアルキル」は、上記複素環式環のいずれかが１つ以上の芳香族、炭素環式、複素芳香族、または複素環式環、例えば、アリール環、シクロヘキサン環、シクロヘキセン環、シクロペンタン環、シクロペンテン環、ピリジン環、またはピロリジン環に縮合した、二環式、三環式、及び四環式基を含む。ヘテロシクロアルキル基の例は、ピロリジニル、ピペリジニル、１，２，３，４－テトラヒドロキノリニル、デカヒドロキノリニル、ジヒドロピロロピリジン、及びデカヒドロナフチリジニルである。ヘテロシクロアルキル環は、安定構造をもたらす任意の環原子にて、そのペンダント基に結合することができ、特に明記されない限り、環原子のいずれかが任意に置換されることができる。
本明細書で使用する場合、用語「ヒドロキシ」は、－ＯＨ基を表す。
本明細書で使用する場合、用語「ヒドロキシアルキル」とは、１個以上の炭素原子上で、１つ以上の－ＯＨ部分により置換されたアルキル部分を表す。
本明細書で使用する場合、「異性体」とは、本発明のずれか化合物の、任意の互変異性体、立体異性体、アトロプ異性体、エナンチオマー、またはジアステレオマーを意味する。本発明の化合物は１つ以上のキラル中心または二重結合を有することができ、それ故、立体異性体、例えば二重結合異性体（即ち幾何Ｅ／Ｚ異性体）、またはジアステレオマー（例えば、エナンチオマー（即ち（＋）もしくは（－）、もしくはｃｉｓ／ｔｒａｎｓ異性体）として存在することが認識されている。本発明に従うと、本明細書で記述した化学構造、及びそれ故、本発明の化合物は、対応する全ての立体異性体、即ち、立体異性的に純粋な形態（例えば、幾何学的に純粋、鏡像異性的に純粋、またはジアステレオ的に純粋）、ならびに鏡像異性及び立体異性混合物（例えばラセミ化合物）の両方を包含する。本発明の化合物の、鏡像異性及び立体異性混合物は通常、周知の方法、例えばキラル相ガスクロマトグラフィー、キラル相高速液体クロマトグラフィー、キラル塩錯体としての化合物の結晶化、または、化合物のキラル溶媒中での結晶化により、構成成分であるエナンチオマーまたは立体異性体に分解することができる。エナンチオマー及び立体異性体は、周知の不斉合成法により、立体異性的または鏡像異性的に純粋な中間体、試薬、及び触媒からもまた入手することができる。
本明細書で使用する場合、用語「リンカー」とは、得られる化合物が、以下の実施例、及びここで提供されるＲａｓ－ＲＡＦ破壊アッセイプロトコルにおいて、２ｕＭ以下のＩＣ５０を達成可能となるように、式Ｉの化合物において、部分Ｂを部分Ｗに接続する二価の有機部分を意味する。
本バイオケミカルアッセイの目的は、試験化合物が、ヌクレオチドロードＲａｓアイソフォームとサイクロフィリンＡとの間での３元複合体形成を容易にする能力を測定することであり、得られる３元複合体は、ＢＲＡＦＲＢＤ構築物への結合を破壊し、ＲＡＦエフェクターを介してのＲａｓシグナル伝達を阻害する。
２５ｍＭのＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．３）を含有するアッセイバッファー内で、０．００２％のＴｗｅｅｎ２０、０．１％のＢＳＡ、１００ｍＭのＮａＣｌ及び５ｍＭのＭｇＣｌ２、タグ無しサイクロフィリンＡ、Ｈｉｓ６－Ｋ－ＲａｓＧＭＰＰＮＰ（または他のＲａｓバリアント）、ならびにＧＳＴ－ＢＲＡＦＲＢＤを、それぞれ２５μＭ、１２．５ｎＭ、及び５０ｎＭの終濃度にて、３８４ウェルアッセイプレートで組み合わせる。化合物は、３０μＭの終濃度から開始する、１０点３倍希釈系列としてプレートウェルに存在する。２５℃で３時間のインキュベーションの後、抗Ｈｉｓ Ｅｕ－Ｗ１０２４と抗ＧＳＴアロフィコシアニンの混合物を、それぞれ１０ｎＭ及び５０ｎＭの終濃度にてアッセイサンプルウェルに添加し、反応物をさらに１．５時間インキュベートした。ＴＲ－ＦＲＥＴシグナルを、マイクロプレートリーダー（励起３２０ｎｍ、蛍光６６５／６１５ｎｍ）で読み取る。Ｒａｓ：ＲＡＦ複合体の破壊を促進する化合物は、ＤＭＳＯ対照ウェルに対して、ＴＲ－ＦＲＥＴ比率の低下を誘発するものとして識別される。
いくつかの実施形態では、リンカーは、２０個以下の直鎖原子を含む。いくつかの実施形態では、リンカーは、１５個以下の直鎖原子を含む。いくつかの実施形態では、リンカーは、１０個以下の直鎖原子を含む。いくつかの実施形態では、リンカーは５００ｇ／ｍｏｌ未満の分子量を有する。いくつかの実施形態では、リンカーは４００ｇ／ｍｏｌ未満の分子量を有する。いくつかの実施形態では、リンカーは３００ｇ／ｍｏｌ未満の分子量を有する。いくつかの実施形態では、リンカーは２００ｇ／ｍｏｌ未満の分子量を有する。いくつかの実施形態では、リンカーは１００ｇ／ｍｏｌ未満の分子量を有する。いくつかの実施形態では、リンカーは５０ｇ／ｍｏｌ未満の分子量を有する。
本明細書で使用する場合、「一価の有機部分」は、５００ｋＤａ未満である。いくつかの実施形態では、「一価の有機部分」は、４００ｋＤａ未満である。いくつかの実施形態では、「一価の有機部分」は、３００ｋＤａ未満である。いくつかの実施形態では、「一価の有機部分」は、２００ｋＤａ未満である。いくつかの実施形態では、「一価の有機部分」は、１００ｋＤａ未満である。いくつかの実施形態では、「一価の有機部分」は、５０ｋＤａ未満である。いくつかの実施形態では、「一価の有機部分」は、２５ｋＤａ未満である。いくつかの実施形態では、「一価の有機部分」は、２０ｋＤａ未満である。いくつかの実施形態では、「一価の有機部分」は、１５ｋＤａ未満である。いくつかの実施形態では、「一価の有機部分」は、１０ｋＤａ未満である。いくつかの実施形態では、「一価の有機部分」は、１ｋＤａ未満である。いくつかの実施形態では、「一価の有機部分」は、５００ｇ／ｍｏｌ未満である。いくつかの実施形態では、「一価の有機部分」は、５００ｇ／ｍｏｌ～５００ｋＤａの範囲である。
本明細書で使用する場合、用語「立体異性体」とは、化合物が有し得る、全ての可能な異なる異性体形態、及び構造形態（例えば、本明細書で記載される任意の式の化合物）、特に、アトロプ異性体を含む、基本的な分子構造の全ての可能な立体化学異性形態及び構造異性体形態、全てのジアステレオマー、エナンチオマー、または配座異性体を意味する。本発明のいくつかの化合物は、異なる互変異性形態で存在することができ、後者のものは全て、本発明の範囲に含まれる。
本明細書で使用する場合、用語「スルホニル」は、－Ｓ（Ｏ）２－基を表す。
本明細書で使用する場合、用語「チオカルボニル」とは、－Ｃ（Ｓ）－基を意味する。
本明細書で使用する場合、用語「ビニルケトン」とは、炭素－炭素二重結合に直接結合したカルボニル基を含む基を意味する。
本明細書で使用する場合、用語「ビニルスルホン」とは、炭素－炭素二重結合に直接結合したスルホニル基を含む基を意味する。
本明細書で使用する場合、用語「イノン」とは、構造
Figure 2023541236000199
 ［式中、Ｒは、本明細書に記載する化学的に適した任意の任意の置換基である。］を含む基を表す。
本明細書に記載する特定の化合物は、例えば塩形態、保護形態、プロドラッグ形態、エステル形態、異性体形態（例えば、光学または構造異性体）、同位体形態などといった、様々な形態のいずれかで提供または利用することができることを、本開示を読む当業者は理解するであろう。いくつかの実施形態では、特定の化合物への言及は、当該化合物の特定の形態に関連し得る。いくつかの実施形態では、特定の化合物への言及は、任意の形態における当該化合物に関連し得る。いくつかの実施形態では、例えば、化合物の単一の立体異性体の調製物は、当該化合物のラセミ混合物とは異なる当該化合物の形態と考えられ得、化合物の特定の塩は、当該化合物の別の塩形態とは異なる形態と考えられ得、二重結合の構造異性体（（Ｚ）または（Ｅ））を含有する調製物は、当該二重結合の他の構造異性体（（Ｅ）または（Ｚ））を含有するものとは異なる形態であると考えられ得、１つ以上の原子が、参照調製物中に存在するものとは異なる同位体である調製物は、異なる形態であると考えられ得る。
（発明を実施するための形態）
化合物
ＲＡＳ阻害剤を本明細書で提供する。本明細書に記載するアプローチは、合成リガンドと通常の生理学的条件下で相互作用しない２つの細胞内タンパク質：対象となるタンパク質（例えば、Ｒａｓ）、及び、細胞内で広範に発現するサイトゾルシャペロン（プレゼンタータンパク質）（例えば、サイクロフィリンＡ）との間での、高親和性の３成分複合体の形成を必要とする。より具体的には、いくつかの実施形態では、本明細書に記載するＲａｓの阻害剤は、Ｒａｓタンパク質と、広範に発現するサイトゾルシャペロンのサイクロフィリンＡ（ＣＹＰＡ）との間で、高親和性のトリ複合体の形成を駆動することによる、Ｒａｓ中での新規の結合ポケットサイトゾルを含む。理論に束縛されるものではないが、本発明の化合物及び複合体により、Ｒａｓでの阻害効果が影響を受ける１方法は、Ｒａｓと、ＲＡＦなどの下流エフェクター分子との間での相互作用部位の立体閉塞が形成されることであり、これは、発がん性シグナルを生長させるのに必要であると、本発明者らは考えている。
理論に束縛されるものではないが、本発明の化合物の、Ｒａｓ及びシャペロンタンパク質（例えばサイクロフィリンＡ）との非共有相互作用が、Ｒａｓ活性の阻害に寄与し得ると、本発明者らは仮定している。例えば、ファン・デル・ワールス相互作用、疎水性相互作用、親水性相互作用、及び水素結合相互作用、ならびにこれらの組み合わせが、本発明の化合物が複合体を形成し、ＲＡＳ阻害剤として作用する能力に寄与し得る。したがって、様々なＲａｓタンパク質が、本発明の化合物により阻害されることができる（例えば、位置１２、１３、及び６１におけるＫ－Ｒａｓ、Ｎ－Ｒａｓ、Ｈ－Ｒａｓ、及びこれらの変異体、例えば、Ｇ１２Ｃ、Ｇ１２Ｄ、Ｇ１２Ｖ、Ｇ１２Ｓ、Ｇ１３Ｃ、Ｇ１３Ｄ、及びＱ６１Ｌ、ならびに本明細書に記載する他のもの）。
したがって、式００の構造を有する化合物、またはその薬学的に許容される塩を、本明細書で提供する：
Figure 2023541236000200
 ［式中、点線は０、１、２、３、または４個の非隣接二重結合を示し、
Ａは－Ｎ（ＨまたはＣＨ３）Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）－［式中、アミノ窒素は、－ＣＨ（Ｒ１０）－、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または、任意に置換された５～１０員のヘテロアリーレンの炭素原子に結合している。］であり、
Ｇは、任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルキレン、任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルケニレン、任意に置換されたＣ１－Ｃ４ヘテロアルキレン、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－ＣＨ（Ｒ６）－［式中、Ｃは－Ｃ（Ｒ７Ｒ８）－に結合している。］、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－ＣＨ（Ｒ６）－［式中、Ｃは－Ｃ（Ｒ７Ｒ８）－に結合している。］、任意に置換されたＣ１－Ｃ４ヘテロアルキレン、または３～８員のヘテロアリーレンであり、
ｓｗＩｐ（スイッチＩ／Ｐ－ループ）とは、スイッチＩ結合ポケットと、Ｒａｓタンパク質のＰ－ループの残基１２または１３の両方に非共有結合する有機部分を意味し（例えば、参照により本明細書に組み込まれている、Ｊｏｈｎｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，２９２：１２９８１－１２９９３（２０１７）を参照されたい。）、
Ｘ１は、任意に置換されたＣ１－Ｃ２アルキレン、ＮＲ、Ｏ、またはＳ（Ｏ）ｎであり、
Ｘ２はＯまたはＮＨであり、
Ｘ３はＮまたはＣＨであり、
ｎは、０、１、または２であり、
Ｒは、水素、シアノ、任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルキル、任意に置換されたＣ２－Ｃ４アルケニル、任意に置換されたＣ２－Ｃ４アルキニル、Ｃ（Ｏ）Ｒ’、Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、Ｓ（Ｏ）Ｒ’、Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、またはＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）２であり、
各Ｒ’は独立して、Ｈまたは任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルキルであり、
Ｙ１は、Ｃ、ＣＨ、またはＮであり、
Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４、及びＹ７は独立して、ＣまたはＮであり、
Ｙ５は、ＣＨ、ＣＨ２、またはＮであり、
Ｙ６は、Ｃ（Ｏ）、ＣＨ、ＣＨ２、またはＮであり、
Ｒ１は、シアノ、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルケニル、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６～１０員のアリール、または、任意に置換された５～１０員のヘテロアリールであるか、あるいは、
Ｒ１及びＲ２は、それらが結合する原子と共に組み合わさり、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ２は、存在しないか、水素、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルケニル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルキニル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６員のアリール、任意に置換された５または６員のヘテロアリールであり、
Ｒ３は存在しないか、あるいは
Ｒ２及びＲ３は、それらが結合する原子と組み合わさり、任意に置換された３～８員のシクロアルキルまたは任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ４は存在しないか、水素、ハロゲン、シアノ、または、１～３個のハロゲンで任意に置換されたメチルであり、
Ｒ５は、水素、ハロゲンで任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルキル、シアノ、ヒドロキシ、またはＣ１－Ｃ４アルコキシ、シクロプロピル、またはシクロブチルであり、
Ｒ６は水素またはメチルであり、Ｒ７は水素、ハロゲン、または、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキルであるか、あるいは、
Ｒ６及びＲ７は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ８は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルコキシ、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルケニル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルキニル、任意に置換された３～８員のシクロアルキル、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された５～１０員のヘテロアリール、または、任意に置換された６～１０員のアリールであるか、あるいは、
Ｒ７及びＲ８は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、Ｃ＝ＣＲ７’Ｒ８’；Ｃ＝Ｎ（ＯＨ）、Ｃ＝Ｎ（Ｏ－Ｃ１－Ｃ３アルキル）、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｃ＝ＮＨ、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ７ａ及びＲ８ａは独立して、水素、ハロ、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキルであるか、または、それらが結合する炭素と組み合わさり、カルボニルを形成し、
Ｒ７’は、水素、ハロゲン、または任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキルであり、Ｒ８’は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルコキシ、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルケニル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルキニル、任意に置換された３～８員のシクロアルキル、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された５～１０員のヘテロアリール、または、任意に置換された６～１０員のアリールであるか、あるいは、
Ｒ７’及びＲ８’は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ１０は、水素、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ、またはＣ１－Ｃ３アルキルであり、
Ｒ１０ａは、水素またはハロであり、かつ、
Ｒ１６は、水素またはＣ１－Ｃ３アルキル（例えば、メチル）である。］。いくつかの実施形態では、得られる化合物は、本明細書に記載するＲａｓ－ＲＡＦ破壊アッセイプロトコルにおいて、２ｕＭ以下（例えば、１．５ｕＭ、１ｕＭ、５００ｎＭ、または１００ｎＭ以下）のＩＣ５０を実現することが可能である。
したがって、式Ｉの構造を有する化合物、またはその薬学的に許容される塩を、本明細書で提供する：
Figure 2023541236000201
 ［式中、点線は０、１、２、３、または４個の非隣接二重結合を示し、
Ａは－Ｎ（ＨまたはＣＨ３）Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）－［式中、アミノ窒素は、－ＣＨ（Ｒ１０）－、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または、任意に置換された５～１０員のヘテロアリーレンの炭素原子に結合している。］であり、
Ｂは存在しないか、－ＣＨ（Ｒ９）－または＞Ｃ＝ＣＲ９Ｒ９’［式中、炭素は、－Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）－、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または５～６員のヘテロアリーレンのカルボニル炭素に結合する。］であり、
Ｇは、任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルキレン、任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルケニレン、任意に置換されたＣ１－Ｃ４ヘテロアルキレン、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－ＣＨ（Ｒ６）－［式中、Ｃは－Ｃ（Ｒ７Ｒ８）－に結合している。］、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－ＣＨ（Ｒ６）－［式中、Ｃは－Ｃ（Ｒ７Ｒ８）－に結合している。］、任意に置換されたＣ１－Ｃ４ヘテロアルキレン、または３～８員のヘテロアリーレンであり、
Ｌは存在しないか、またはリンカーであり、
Ｗは、水素、シアノ、Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、任意に置換されたアミノ、任意に置換されたアミド、任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルコキシ、任意に置換されたＣ１－Ｃ４ヒドロキシアルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ４アミノアルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ４ハロアルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ４グアニジノアルキル、Ｃ０－Ｃ４アルキル、任意に置換された３～１１員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された３～８員のシクロアルキル、または、任意に置換された３～８員のヘテロアリールであり、
Ｘ１は、任意に置換されたＣ１－Ｃ２アルキレン、ＮＲ、Ｏ、またはＳ（Ｏ）ｎであり、
Ｘ２はＯまたはＮＨであり、
Ｘ３はＮまたはＣＨであり、
ｎは、０、１、または２であり、
Ｒは、水素、シアノ、任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルキル、任意に置換されたＣ２－Ｃ４アルケニル、任意に置換されたＣ２－Ｃ４アルキニル、Ｃ（Ｏ）Ｒ’、Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、Ｓ（Ｏ）Ｒ’、Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、またはＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）２であり、
各Ｒ’は独立して、Ｈまたは任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルキルであり、
Ｙ１は、Ｃ、ＣＨ、またはＮであり、
Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４、及びＹ７は独立して、ＣまたはＮであり、
Ｙ５は、ＣＨ、ＣＨ２、またはＮであり、
Ｙ６は、Ｃ（Ｏ）、ＣＨ、ＣＨ２、またはＮであり、
Ｒ１は、シアノ、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルケニル、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６～１０員のアリール、または、任意に置換された５～１０員のヘテロアリールであるか、あるいは、
Ｒ１及びＲ２は、それらが結合する原子と共に組み合わさり、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ２は、存在しないか、水素、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルケニル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルキニル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６員のアリール、任意に置換された５または６員のヘテロアリールであり、
Ｒ３は存在しないか、あるいは
Ｒ２及びＲ３は、それらが結合する原子と組み合わさり、任意に置換された３～８員のシクロアルキルまたは任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ４は存在しないか、水素、ハロゲン、シアノ、または、１～３個のハロゲンで任意に置換されたメチルであり、
Ｒ５は、水素、ハロゲンで任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルキル、シアノ、ヒドロキシ、またはＣ１－Ｃ４アルコキシ、シクロプロピル、またはシクロブチルであり、
Ｒ６は水素またはメチルであり、Ｒ７は水素、ハロゲン、または、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキルであるか、あるいは、
Ｒ６及びＲ７は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ８は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルコキシ、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルケニル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルキニル、任意に置換された３～８員のシクロアルキル、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された５～１０員のヘテロアリール、または、任意に置換された６～１０員のアリールであるか、あるいは、
Ｒ７及びＲ８は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、Ｃ＝ＣＲ７’Ｒ８’；Ｃ＝Ｎ（ＯＨ）、Ｃ＝Ｎ（Ｏ－Ｃ１－Ｃ３アルキル）、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｃ＝ＮＨ、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ７ａ及びＲ８ａは独立して、水素、ハロ、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキルであるか、または、それらが結合する炭素と組み合わさり、カルボニルを形成し、
Ｒ７’は、水素、ハロゲン、または任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキルであり、Ｒ８’は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルコキシ、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルケニル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルキニル、任意に置換された３～８員のシクロアルキル、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された５～１０員のヘテロアリール、または、任意に置換された６～１０員のアリールであるか、あるいは、
Ｒ７’及びＲ８’は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ９は、水素、Ｆ、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルであるか、あるいは、
Ｒ９及びＬは、それらが結合する原子と共に組み合わさり、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ９’は、水素または任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキルであり、
Ｒ１０は、水素、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ、またはＣ１－Ｃ３アルキルであり、
Ｒ１０ａは、水素またはハロであり、
Ｒ１１は、水素またはＣ１－Ｃ３アルキルであり、
Ｒ１６は、水素またはＣ１－Ｃ３アルキル（例えば、メチル）である。］。
そのため、いくつかの実施形態では、本開示は、構造式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩を特徴とする：
Figure 2023541236000202
 ［式中、点線は０、１、２、３、または４個の非隣接二重結合を示し、
Ａは－Ｎ（ＨまたはＣＨ３）Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）－［式中、アミノ窒素は、－ＣＨ（Ｒ１０）－、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または、任意に置換された５～１０員のヘテロアリーレンの炭素原子に結合している。］であり、
Ｂは、－ＣＨ（Ｒ９）－または＞Ｃ＝ＣＲ９Ｒ９’［式中、炭素は、－Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）－、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または５～６員のヘテロアリーレンのカルボニル炭素に結合する。］であり、
Ｇは、任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルキレン、任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルケニレン、任意に置換されたＣ１－Ｃ４ヘテロアルキレン、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－ＣＨ（Ｒ６）－［式中、Ｃは－Ｃ（Ｒ７Ｒ８）－に結合している。］、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－ＣＨ（Ｒ６）－［式中、Ｃは－Ｃ（Ｒ７Ｒ８）－に結合している。］、任意に置換されたＣ１－Ｃ４ヘテロアルキレン、または３～８員のヘテロアリーレンであり、
Ｌは存在しないか、またはリンカーであり、
Ｗは、水素、任意に置換されたアミノ、任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルコキシ、任意に置換されたＣ１－Ｃ４ヒドロキシアルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ４アミノアルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ４ハロアルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ４グアニジノアルキル、Ｃ０－Ｃ４アルキル、任意に置換された３～１１員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された３～８員のシクロアルキル、または、任意に置換された３～８員のヘテロアリールであり、
Ｘ１は、任意に置換されたＣ１－Ｃ２アルキレン、ＮＲ、Ｏ、またはＳ（Ｏ）ｎであり、
Ｘ２はＯまたはＮＨであり、
Ｘ３はＮまたはＣＨであり、
ｎは、０、１、または２であり、
Ｒは、水素、シアノ、任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルキル、任意に置換されたＣ２－Ｃ４アルケニル、任意に置換されたＣ２－Ｃ４アルキニル、Ｃ（Ｏ）Ｒ’、Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、Ｓ（Ｏ）Ｒ’、Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、またはＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）２であり、
各Ｒ’は独立して、Ｈまたは任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルキルであり、
Ｙ１は、Ｃ、ＣＨ、またはＮであり、
Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４、及びＹ７は独立して、ＣまたはＮであり、
Ｙ５は、ＣＨ、ＣＨ２、またはＮであり、
Ｙ６は、Ｃ（Ｏ）、ＣＨ、ＣＨ２、またはＮであり、
Ｒ１は、シアノ、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルケニル、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６～１０員のアリール、または、任意に置換された５～１０員のヘテロアリールであるか、あるいは、
Ｒ１及びＲ２は、それらが結合する原子と共に組み合わさり、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ２は、存在しないか、水素、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルケニル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルキニル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６員のアリール、任意に置換された５または６員のヘテロアリールであり、
Ｒ３は存在しないか、あるいは
Ｒ２及びＲ３は、それらが結合する原子と組み合わさり、任意に置換された３～８員のシクロアルキルまたは任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ４は存在しないか、水素、ハロゲン、シアノ、または、１～３個のハロゲンで任意に置換されたメチルであり、
Ｒ５は、水素、ハロゲンで任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルキル、シアノ、ヒドロキシ、またはＣ１－Ｃ４アルコキシ、シクロプロピル、またはシクロブチルであり、
Ｒ６は水素またはメチルであり、Ｒ７は水素、ハロゲン、または、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキルであるか、あるいは、
Ｒ６及びＲ７は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ８は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルコキシ、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルケニル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルキニル、任意に置換された３～８員のシクロアルキル、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された５～１０員のヘテロアリール、または、任意に置換された６～１０員のアリールであるか、あるいは、
Ｒ７及びＲ８は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、Ｃ＝ＣＲ７’Ｒ８’；Ｃ＝Ｎ（ＯＨ）、Ｃ＝Ｎ（Ｏ－Ｃ１－Ｃ３アルキル）、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｃ＝ＮＨ、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ７ａ及びＲ８ａは独立して、水素、ハロ、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキルであるか、または、それらが結合する炭素と組み合わさり、カルボニルを形成し、
Ｒ７’は、水素、ハロゲン、または任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキルであり、Ｒ８’は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルコキシ、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルケニル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルキニル、任意に置換された３～８員のシクロアルキル、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された５～１０員のヘテロアリール、または、任意に置換された６～１０員のアリールであるか、あるいは、
Ｒ７’及びＲ８’は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ９は、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルであるか、あるいは、
Ｒ９及びＬは、それらが結合する原子と共に組み合わさり、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ９’は、水素または任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキルであり、
Ｒ１０は、水素、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ、またはＣ１－Ｃ３アルキルであり、
Ｒ１０ａは、水素またはハロであり、かつ、
Ｒ１１は、水素またはＣ１－Ｃ３アルキルである。］。
いくつかの実施形態では、本開示は、構造式Ｉｂの化合物、またはその薬学的に許容される塩を特徴とする：
Figure 2023541236000203
 ［式中、点線は０、１、２、３、または４個の非隣接二重結合を示し、
Ａは－Ｎ（ＨまたはＣＨ３）Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）－［式中、アミノ窒素は、－ＣＨ（Ｒ１０）－、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または、任意に置換された５～６員のヘテロアリーレンの炭素原子に結合している。］であり、
Ｂは、－ＣＨ（Ｒ９）－［式中、炭素は、－Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）－、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または５～６員のヘテロアリーレンのカルボニル炭素に結合している。］であり、
Ｇは、任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルキレン、任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルケニレン、任意に置換されたＣ１－Ｃ４ヘテロアルキレン、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－ＣＨ（Ｒ６）－［式中、Ｃは－Ｃ（Ｒ７Ｒ８）－に結合している。］、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－ＣＨ（Ｒ６）－［式中、Ｃは－Ｃ（Ｒ７Ｒ８）－に結合している。］、任意に置換されたＣ１－Ｃ４ヘテロアルキレン、または３～８員のヘテロアリーレンであり、
Ｌは存在しないか、またはリンカーであり、
Ｗは、水素、任意に置換されたアミノ、任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルコキシ、任意に置換されたＣ１－Ｃ４ヒドロキシアルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ４アミノアルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ４ハロアルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ４グアニジノアルキル、Ｃ０－Ｃ４アルキル、任意に置換された３～１１員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された３～８員のシクロアルキル、または、任意に置換された３～８員のヘテロアリールであり、
Ｘ１は、任意に置換されたＣ１－Ｃ２アルキレン、ＮＲ、Ｏ、またはＳ（Ｏ）ｎであり、
Ｘ２はＯまたはＮＨであり、
Ｘ３はＮまたはＣＨであり、
ｎは、０、１、または２であり、
Ｒは、水素、シアノ、任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルキル、任意に置換されたＣ２－Ｃ４アルケニル、任意に置換されたＣ２－Ｃ４アルキニル、Ｃ（Ｏ）Ｒ’、Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、Ｓ（Ｏ）Ｒ’、Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、またはＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）２であり、
各Ｒ’は独立して、Ｈまたは任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルキルであり、
Ｙ１は、Ｃ、ＣＨ、またはＮであり、
Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４、及びＹ７は独立して、ＣまたはＮであり、
Ｙ５及びＹ６は独立して、ＣＨまたはＮであり、
Ｒ１は、シアノ、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルケニル、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６～１０員のアリール、または、任意に置換された５～１０員のヘテロアリールであり、
Ｒ２は、水素、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルケニル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６員のアリール、任意に置換された５または６員のヘテロアリールであり、Ｒ３は存在しないか、あるいは、
Ｒ２及びＲ３は、それらが結合する原子と組み合わさり、任意に置換された３～８員のシクロアルキルまたは任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ４は存在しないか、水素、ハロゲン、シアノ、または、１～３個のハロゲンで任意に置換されたメチルであり、
Ｒ５は、水素、ハロゲンで任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルキル、シアノ、ヒドロキシ、またはＣ１－Ｃ４アルコキシ、シクロプロピル、またはシクロブチルであり、
Ｒ６は水素またはメチルであり、Ｒ７は水素、ハロゲン、または、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキルであるか、あるいは、
Ｒ６及びＲ７は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ８は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルコキシ、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルケニル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルキニル、任意に置換された３～８員のシクロアルキル、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された５～１０員のヘテロアリール、または、任意に置換された６～１０員のアリールであるか、あるいは、
Ｒ７及びＲ８は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、Ｃ＝ＣＲ７’Ｒ８’；Ｃ＝Ｎ（ＯＨ）、Ｃ＝Ｎ（Ｏ－Ｃ１－Ｃ３アルキル）、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｃ＝ＮＨ、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ７’は、水素、ハロゲン、または任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキルであり、Ｒ８’は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルコキシ、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルケニル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルキニル、任意に置換された３～８員のシクロアルキル、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された５～１０員のヘテロアリール、または、任意に置換された６～１０員のアリールであるか、あるいは、
Ｒ７’及びＲ８’は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ９は、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルであり、
Ｒ１０は、水素、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ、またはＣ１－Ｃ３アルキルであり、かつ、
Ｒ１１は、水素またはＣ１－Ｃ３アルキルである。］。
本発明の化合物のいくつかの実施形態では、Ｇは、任意に置換されたＣ１－Ｃ４ヘテロアルキレンである。
いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、式Ｉｃの構造、またはその薬学的に許容される塩を有する：
Figure 2023541236000204
 ［式中、点線は０、１、２、３、または４個の非隣接二重結合を示し、
Ａは－Ｎ（ＨまたはＣＨ３）Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）－［式中、アミノ窒素は、－ＣＨ（Ｒ１０）－、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または、任意に置換された５～６員のヘテロアリーレンの炭素原子に結合している。］であり、
Ｂは、－ＣＨ（Ｒ９）－［式中、炭素は、－Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）－、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または５～６員のヘテロアリーレンのカルボニル炭素に結合している。］であり、
Ｌは存在しないか、またはリンカーであり、
Ｗは、水素、任意に置換されたアミノ、任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルコキシ、任意に置換されたＣ１－Ｃ４ヒドロキシアルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ４アミノアルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ４ハロアルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ４グアニジノアルキル、Ｃ０－Ｃ４アルキル、任意に置換された３～１１員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された３～８員のシクロアルキル、または、任意に置換された３～８員のヘテロアリールであり、
Ｘ２はＯまたはＮＨであり、
Ｘ３はＮまたはＣＨであり、
ｎは、０、１、または２であり、
Ｒは、水素、シアノ、任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルキル、任意に置換されたＣ２－Ｃ４アルケニル、任意に置換されたＣ２－Ｃ４アルキニル、Ｃ（Ｏ）Ｒ’、Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、Ｓ（Ｏ）Ｒ’、Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、またはＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）２であり、
各Ｒ’は独立して、Ｈまたは任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルキルであり、
Ｙ１は、Ｃ、ＣＨ、またはＮであり、
Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４、及びＹ７は独立して、ＣまたはＮであり、
Ｙ５及びＹ６は独立して、ＣＨまたはＮであり、
Ｒ１は、シアノ、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルケニル、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６～１０員のアリール、または、任意に置換された５～１０員のヘテロアリールであり、
Ｒ２は、水素、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルケニル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６員のアリール、任意に置換された５または６員のヘテロアリールであり、
Ｒ３は存在しないか、あるいは
Ｒ２及びＲ３は、それらが結合する原子と組み合わさり、任意に置換された３～８員のシクロアルキルまたは任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ４は存在しないか、水素、ハロゲン、シアノ、または、１～３個のハロゲンで任意に置換されたメチルであり、
Ｒ５は、水素、ハロゲンで任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルキル、シアノ、ヒドロキシ、またはＣ１－Ｃ４アルコキシ、シクロプロピル、またはシクロブチルであり、
Ｒ６は水素またはメチルであり、Ｒ７は水素、ハロゲン、または、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキルであるか、あるいは、
Ｒ６及びＲ７は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ８は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルコキシ、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルケニル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルキニル、任意に置換された３～８員のシクロアルキル、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された５～１０員のヘテロアリール、または、任意に置換された６～１０員のアリールであるか、あるいは、
Ｒ７及びＲ８は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、Ｃ＝ＣＲ７’Ｒ８’；Ｃ＝Ｎ（ＯＨ）、Ｃ＝Ｎ（Ｏ－Ｃ１－Ｃ３アルキル）、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｃ＝ＮＨ、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ７’は、水素、ハロゲン、または任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキルであり、Ｒ８’は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルコキシ、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルケニル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルキニル、任意に置換された３～８員のシクロアルキル、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された５～１０員のヘテロアリール、または、任意に置換された６～１０員のアリールであるか、あるいは、
Ｒ７’及びＲ８’は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ９は、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルであり、
Ｒ１０は、水素、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ、またはＣ１－Ｃ３アルキルであり、かつ、
Ｒ１１は、水素またはＣ１－Ｃ３アルキルである。］。
本発明の化合物のいくつかの実施形態では、Ｘ２はＮＨである。いくつかの実施形態では、Ｘ３はＣＨである。
本発明の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１１は水素である。いくつかの実施形態では、Ｒ１１はＣ１－Ｃ３アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１１はメチルである。
いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、式Ｉｄの構造、またはその薬学的に許容される塩を有する：
Figure 2023541236000205
 ［式中、点線は０、１、２、３、または４個の非隣接二重結合を示し、
Ａは－Ｎ（ＨまたはＣＨ３）Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）－［式中、アミノ窒素は、－ＣＨ（Ｒ１０）－、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または、任意に置換された５～６員のヘテロアリーレンの炭素原子に結合している。］であり、
Ｂは、－ＣＨ（Ｒ９）－［式中、炭素は、－ＮＨＣ（Ｏ）－、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または５～６員のヘテロアリーレンのカルボニル炭素に結合している。］であり、
Ｌは存在しないか、またはリンカーであり、
Ｗは、水素、任意に置換されたアミノ、任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルコキシ、任意に置換されたＣ１－Ｃ４ヒドロキシアルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ４アミノアルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ４ハロアルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ４グアニジノアルキル、Ｃ０－Ｃ４アルキル、任意に置換された３～１１員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された３～８員のシクロアルキル、または、任意に置換された３～８員のヘテロアリールであり、
ｎは、０、１、または２であり、
Ｒは、水素、シアノ、任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルキル、任意に置換されたＣ２－Ｃ４アルケニル、任意に置換されたＣ２－Ｃ４アルキニル、Ｃ（Ｏ）Ｒ’、Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、Ｓ（Ｏ）Ｒ’、Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、またはＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）２であり、
各Ｒ’は独立して、Ｈまたは任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルキルであり、
Ｙ１は、Ｃ、ＣＨ、またはＮであり、
Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４、及びＹ７は独立して、ＣまたはＮであり、
Ｙ５及びＹ６は独立して、ＣＨまたはＮであり、
Ｒ１は、シアノ、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルケニル、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６～１０員のアリール、または、任意に置換された５～１０員のヘテロアリールであり、
Ｒ２は、水素、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルケニル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６員のアリール、任意に置換された５または６員のヘテロアリールであり、Ｒ３は存在しないか、あるいは、
Ｒ２及びＲ３は、それらが結合する原子と組み合わさり、任意に置換された３～８員のシクロアルキルまたは任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ４は存在しないか、水素、ハロゲン、シアノ、または、１～３個のハロゲンで任意に置換されたメチルであり、
Ｒ５は、水素、ハロゲンで任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルキル、シアノ、ヒドロキシ、またはＣ１－Ｃ４アルコキシ、シクロプロピル、またはシクロブチルであり、
Ｒ６は水素またはメチルであり、Ｒ７は水素、ハロゲン、または、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキルであるか、あるいは、
Ｒ６及びＲ７は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ８は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルコキシ、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルケニル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルキニル、任意に置換された３～８員のシクロアルキル、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された５～１０員のヘテロアリール、または、任意に置換された６～１０員のアリールであるか、あるいは、
Ｒ７及びＲ８は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、Ｃ＝ＣＲ７’Ｒ８’；Ｃ＝Ｎ（ＯＨ）、Ｃ＝Ｎ（Ｏ－Ｃ１－Ｃ３アルキル）、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｃ＝ＮＨ、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ７’は、水素、ハロゲン、または任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキルであり、Ｒ８’は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルコキシ、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルケニル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルキニル、任意に置換された３～８員のシクロアルキル、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された５～１０員のヘテロアリール、または、任意に置換された６～１０員のアリールであるか、あるいは、
Ｒ７’及びＲ８’は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ９は、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルであり、かつ、
Ｒ１０は、水素、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ、またはＣ１－Ｃ３アルキルである。］。
本発明の化合物のいくつかの実施形態では、Ｘ１は任意に置換されたＣ１－Ｃ２アルキレンである。いくつかの実施形態では、Ｘ１はメチレンである。いくつかの実施形態では、Ｘ１は、Ｃ１－Ｃ６アルキル基またはハロゲンで置換されたメチレンである。いくつかの実施形態では、Ｘ１は－ＣＨ（Ｂｒ）－である。いくつかの実施形態では、Ｘ１は－ＣＨ（ＣＨ３）－である。
本発明の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ３は存在しない。
本発明の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ４は水素である。
本発明の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ５は水素である。いくつかの実施形態では、Ｒ５は、ハロゲンで任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ５はメチルである。
本発明の化合物のいくつかの実施形態では、Ｙ４はＣである。いくつかの実施形態では、Ｙ５はＣＨである。いくつかの実施形態では、Ｙ６はＣＨである。いくつかの実施形態では、Ｙ１はＣである。いくつかの実施形態では、Ｙ２はＣである。いくつかの実施形態では、Ｙ３はＮである。いくつかの実施形態では、Ｙ７はＣである。
いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、式Ｉｅの構造、またはその薬学的に許容される塩を有する：
Figure 2023541236000206
 ［式中、Ａは－Ｎ（ＨまたはＣＨ３）Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）－［式中、アミノ窒素は、－ＣＨ（Ｒ１０）－、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または、任意に置換された５～６員のヘテロアリーレンの炭素原子に結合している。］であり、
Ｂは、－ＣＨ（Ｒ９）－［式中、炭素は、－ＮＨＣ（Ｏ）－、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または５～６員のヘテロアリーレンのカルボニル炭素に結合している。］であり、
Ｌは存在しないか、またはリンカーであり、
Ｗは、水素、任意に置換されたアミノ、任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルコキシ、任意に置換されたＣ１－Ｃ４ヒドロキシアルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ４アミノアルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ４ハロアルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ４グアニジノアルキル、Ｃ０－Ｃ４アルキル、任意に置換された３～１１員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された３～８員のシクロアルキル、または、任意に置換された３～８員のヘテロアリールであり、
Ｒ１は、シアノ、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルケニル、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６～１０員のアリール、または、任意に置換された５～１０員のヘテロアリールであり、
Ｒ２は、水素、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルケニル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６員のアリール、任意に置換された５または６員のヘテロアリールであり、Ｒ３は存在しないか、あるいは、
Ｒ２及びＲ３は、それらが結合する原子と組み合わさり、任意に置換された３～８員のシクロアルキルまたは任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ５は、水素、ハロゲンで任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルキル、シアノ、ヒドロキシ、またはＣ１－Ｃ４アルコキシ、シクロプロピル、またはシクロブチルであり、
Ｒ６は水素またはメチルであり、Ｒ７は水素、ハロゲン、または、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキルであるか、あるいは、
Ｒ６及びＲ７は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ８は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルコキシ、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルケニル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルキニル、任意に置換された３～８員のシクロアルキル、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された５～１０員のヘテロアリール、または、任意に置換された６～１０員のアリールであるか、あるいは、
Ｒ７及びＲ８は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、Ｃ＝ＣＲ７’Ｒ８’；Ｃ＝Ｎ（ＯＨ）、Ｃ＝Ｎ（Ｏ－Ｃ１－Ｃ３アルキル）、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｃ＝ＮＨ、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ７’は、水素、ハロゲン、または任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキルであり、Ｒ８’は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルコキシ、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルケニル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルキニル、任意に置換された３～８員のシクロアルキル、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された５～１０員のヘテロアリール、または、任意に置換された６～１０員のアリールであるか、あるいは、
Ｒ７’及びＲ８’は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ９は、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルであり、かつ、
Ｒ１０は、水素、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ、またはＣ１－Ｃ３アルキルである。］。
本発明の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ６は水素である。
本発明の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ２は水素、シアノ、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、エチルなどの任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、－ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、－ＣＨ２ＣＨＦ２、または、－ＣＨ２ＣＦ３などの、フルオロＣ１－Ｃ６アルキルである。
本発明の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ７は、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ７はＣ１－Ｃ３アルキルである。
本発明の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ８は、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ８は、メチルなどのＣ１－Ｃ３アルキルである。
いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、式Ｉｆの構造、またはその薬学的に許容される塩を有する：
Figure 2023541236000207
 ［式中、Ａは、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または、任意に置換された５～６員のヘテロアリーレンであり、
Ｂは、－ＣＨ（Ｒ９）－［式中、炭素は、－ＮＨＣ（Ｏ）－、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または５～６員のヘテロアリーレンのカルボニル炭素に結合している。］であり、
Ｌは存在しないか、またはリンカーであり、
Ｗは、水素、任意に置換されたアミノ、任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルコキシ、任意に置換されたＣ１－Ｃ４ヒドロキシアルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ４アミノアルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ４ハロアルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ４グアニジノアルキル、Ｃ０－Ｃ４アルキル、任意に置換された３～１１員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された３～８員のシクロアルキル、または、任意に置換された３～８員のヘテロアリールであり、
Ｒ１は、シアノ、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルケニル、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６～１０員のアリール、または、任意に置換された５～１０員のヘテロアリールであり、
Ｒ２は、Ｃ１－Ｃ６アルキルまたは３～６員のシクロアルキルであり、
Ｒ７は、Ｃ１－Ｃ３アルキルであり、
Ｒ８は、Ｃ１－Ｃ３アルキルであり、かつ、
Ｒ９は、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルである。］。
本発明の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１は５～１０員のヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、任意に置換された６員のアリール、または任意に置換された６員のヘテロアリールである。
本発明の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１は、
Figure 2023541236000208
 またはこれらの立体異性体である。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、
Figure 2023541236000209
 またはその立体異性体である。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、
Figure 2023541236000210
 である。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、
Figure 2023541236000211
 またはその立体異性体である。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、
Figure 2023541236000212
 である。
いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、式Ｉｇの構造、またはその薬学的に許容される塩を有する：
Figure 2023541236000213
 ［式中、Ａは、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または、任意に置換された５～６員のヘテロアリーレンであり、
Ｂは、－ＣＨ（Ｒ９）－［式中、炭素は、－ＮＨＣ（Ｏ）－、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または５～６員のヘテロアリーレンのカルボニル炭素に結合している。］であり、
Ｌは存在しないか、またはリンカーであり、
Ｗは、水素、任意に置換されたアミノ、任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルコキシ、任意に置換されたＣ１－Ｃ４ヒドロキシアルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ４アミノアルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ４ハロアルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ４グアニジノアルキル、Ｃ０－Ｃ４アルキル、任意に置換された３～１１員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された３～８員のシクロアルキル、または、任意に置換された３～８員のヘテロアリールであり、
Ｒ２は、Ｃ１－Ｃ６アルキルまたは３～６員のシクロアルキルであり、
Ｒ７は、Ｃ１－Ｃ３アルキルであり、
Ｒ８は、Ｃ１－Ｃ３アルキルであり、
Ｒ９は、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルであるか、あるいは、
Ｘｅは、Ｎ、ＣＨ、またはＣＲ１７であり、
ＸｆはＮまたはＣＨであり、
Ｒ１２は、水素、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、または任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキルであり、かつ
Ｒ１７は、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルケニル、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６～１０員のアリール、または、任意に置換された５～１０員のヘテロアリールである。］
本発明の化合物のいくつかの実施形態では、ＸｅはＮであり、ＸｆはＣＨである。いくつかの実施形態では、ＸｅはＣＨであり、ＸｆはＮである。いくつかの実施形態では、ＸｅはＣＲ１７であり、ＸｆはＮである。
本発明の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１２は、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１２は
Figure 2023541236000214
 である。
いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、式Ｉｈの構造、またはその薬学的に許容される塩を有する：
Figure 2023541236000215
 ［式中、Ａは、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または、任意に置換された５～６員のヘテロアリーレンであり、
Ｂは、－ＣＨ（Ｒ９）－［式中、炭素は、－ＮＨＣ（Ｏ）－、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または５～６員のヘテロアリーレンのカルボニル炭素に結合している。］であり、
Ｌは存在しないか、またはリンカーであり、
Ｗは、水素、任意に置換されたアミノ、任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルコキシ、任意に置換されたＣ１－Ｃ４ヒドロキシアルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ４アミノアルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ４ハロアルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ４グアニジノアルキル、Ｃ０－Ｃ４アルキル、任意に置換された３～１１員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された３～８員のシクロアルキル、または、任意に置換された３～８員のヘテロアリールであり、
Ｒ２は、Ｃ１－Ｃ６アルキルまたは３～６員のシクロアルキルであり、
Ｒ７は、Ｃ１－Ｃ３アルキルであり、
Ｒ８は、Ｃ１－Ｃ３アルキルであり、
Ｒ９は、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルであるか、あるいは、
Ｘｅは、ＣＨ、またはＣＲ１７であり、かつ
Ｒ１７は、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルケニル、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６～１０員のアリール、または、任意に置換された５～１０員のヘテロアリールである。］
いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、式Ｉｉの構造、またはその薬学的に許容される塩を有する：
Figure 2023541236000216
 ［式中、Ａは、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または、任意に置換された５～６員のヘテロアリーレンであり、
Ｂは、－ＣＨ（Ｒ９）－［式中、炭素は、－ＮＨＣ（Ｏ）－、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または５～６員のヘテロアリーレンのカルボニル炭素に結合している。］であり、
Ｌは存在しないか、またはリンカーであり、
Ｗは、水素、任意に置換されたアミノ、任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルコキシ、任意に置換されたＣ１－Ｃ４ヒドロキシアルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ４アミノアルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ４ハロアルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ４グアニジノアルキル、Ｃ０－Ｃ４アルキル、任意に置換された３～１１員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された３～８員のシクロアルキル、または、任意に置換された３～８員のヘテロアリールであり、
Ｒ２は、Ｃ１－Ｃ６アルキルまたは３～６員のシクロアルキルであり、
Ｒ７は、Ｃ１－Ｃ３アルキルであり、
Ｒ８は、Ｃ１－Ｃ３アルキルであり、かつ、
Ｒ９は、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルである。］。
本発明の化合物のいくつかの実施形態では、Ａは、任意に置換された６員のアリーレンである。いくつかの実施形態では、Ａは、構造
Figure 2023541236000217
 を有する［式中、Ｒ１３は水素、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、または任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキルである。］。いくつかの実施形態では、Ｒ１３は水素である。いくつかの実施形態では、Ｒ１３はヒドロキシである。いくつかの実施形態では、Ａは、任意に置換された５～１０員のヘテロアリーレンである。いくつかの実施形態では、Ａは
Figure 2023541236000218
 である。いくつかの実施形態では、Ａは、任意に置換された５～６員のヘテロアリーレンである。いくつかの実施形態では、Ａは、
Figure 2023541236000219
 である。いくつかの実施形態では、Ａは、
Figure 2023541236000220
 である。
本発明の化合物のいくつかの実施形態では、Ｂは－ＣＨＲ９－である。いくつかの実施形態では、Ｒ９は、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、または、任意に置換された３～６員のシクロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ９は、
Figure 2023541236000221
 である。いくつかの実施形態では、Ｒ９は、
Figure 2023541236000222
 である。いくつかの実施形態では、Ｒ９は、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルである。
いくつかの実施形態では、Ｂは、任意に置換された６員のアリーレンである。
いくつかの実施形態では、Ｂは、６員のアリーレンである。いくつかの実施形態では、Ｂは
Figure 2023541236000223
 である。いくつかの実施形態では、Ｂは存在しない。
本発明の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ７はメチルである。
本発明の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ８はメチルである。
本発明の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１６は水素である。
本発明の化合物のいくつかの実施形態では、リンカーは、式ＩＩの構造である：
Ａ１－（Ｂ１）ｆ－（Ｃ１）ｇ－（Ｂ２）ｈ－（Ｄ１）－（Ｂ３）ｉ－（Ｃ２）ｊ－（Ｂ４）ｋ－Ａ２
式ＩＩ
［式中、Ａ１は、リンカーとＢとの間の結合であり；Ａ２は、Ｗとリンカーとの間の結合であり；Ｂ１、Ｂ２、Ｂ３、及びＢ４はそれぞれ独立して、任意に置換されたＣ１－Ｃ２アルキレン、任意に置換されたＣ１－Ｃ３ヘテロアルキレン、Ｏ、Ｓ、及びＮＲＮから選択され；ＲＮは、水素、任意に置換されたＣ１－４アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ３シクロアルキル、任意に置換されたＣ２－Ｃ４アルケニル、任意に置換されたＣ２－Ｃ４アルキニル、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６～１０員のアリール、または、任意に置換されたＣ１－Ｃ７ヘテロアルキルであり；Ｃ１及びＣ２はそれぞれ独立して、カルボニル、チオカルボニル、スルホニル、またはホスホリルから選択され；ｆ、ｇ、ｈ、ｉ、ｊ、及びｋはそれぞれ独立して、０または１であり；Ｄ１は、任意に置換されたＣ１－Ｃ１０アルキレン、任意に置換されたＣ２－Ｃ１０アルケニレン、任意に置換されたＣ２－Ｃ１０アルキニレン、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された５～１０員のヘテロアリーレン、任意に置換された３～８員のシクロアルキレン、任意に置換された６～１０員のアリーレン、任意に置換されたＣ２－Ｃ１０ポリエチレングリコレン、もしくは、任意に置換されたＣ１－Ｃ１０ヘテロアルキレン、または、Ａ１－（Ｂ１）ｆ－（Ｃ１）ｇ－（Ｂ２）ｈ－を－（Ｂ３）ｉ－（Ｃ２）ｊ－（Ｂ４）ｋ－Ａ２に結合させる化学結合である。］。いくつかの実施形態では、リンカーは非環式である。いくつかの実施形態では、リンカーは、式ＩＩａの構造を有する：
Figure 2023541236000224
 ［式中、Ｘａは存在しないか、またはＮであり、
Ｒ１４は存在しないか、水素、または、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、もしくは、任意に置換されたＣ１－Ｃ３シクロアルキルであり、かつ、
Ｌ２は存在しないか、－Ｃ（Ｏ）－、－ＳＯ２－、任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルキレン、または、任意に置換されたＣ１－Ｃ４ヘテロアルキレンであり、Ｘａ、Ｒ１４、またはＬ２のうちの少なくとも１つは存在する。］。いくつかの実施形態では、リンカーは、以下の構造を有する：
Figure 2023541236000225
 いくつかの実施形態では、Ｌは、
Figure 2023541236000226
 である。いくつかの実施形態では、Ｌは、
Figure 2023541236000227
 である。いくつかの実施形態では、リンカーは環状基であるか、環状基を含む。いくつかの実施形態では、リンカーは、式ＩＩｂの構造を有する：
Figure 2023541236000228
 ［式中、ｏは０または１であり、
Ｘｂは、Ｃ（Ｏ）またはＳＯ２であり、
Ｒ１５は、水素または任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキルであり、
Ｃｙは、任意に置換された３～８員のシクロアルキレン、任意に置換された３～８員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６～１０員のアリーレン、または任意に置換された５～１０員のヘテロアリーレンであり、かつ、
Ｌ３は存在しないか、－Ｃ（Ｏ）－、－ＳＯ２－、任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルキレン、または任意に置換されたＣ１－Ｃ４ヘテロアルキレンである。］ いくつかの実施形態では、リンカーは、以下の構造を有する：
Figure 2023541236000229
Figure 2023541236000230
本発明の化合物のいくつかの実施形態では、Ｗは、水素、任意に置換されたアミノ、任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルコキシ、任意に置換されたＣ１－Ｃ４ヒドロキシアルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ４アミノアルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ４ハロアルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ４グアニジノアルキル、Ｃ０－Ｃ４アルキル、任意に置換された３～８員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された３～８員のシクロアルキル、または、３～８員のヘテロアリールである。
本発明の化合物のいくつかの実施形態では、Ｗは水素である。いくつかの実施形態では、Ｗは、任意に置換されたアミノである。いくつかの実施形態では、Ｗは、－ＮＨＣＨ３または－Ｎ（ＣＨ３）２である。いくつかの実施形態では、Ｗは、任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルコキシである。いくつかの実施形態では、Ｗは、メトキシまたはイソプロポキシである。いくつかの実施形態では、Ｗは、任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｗは、メチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ－ブチル、またはベンジルである。いくつかの実施形態では、Ｗは、任意に置換されたアミドである。いくつかの実施形態では、Ｗは、
Figure 2023541236000231
 である。いくつかの実施形態では、Ｗは、任意に置換されたアミドである。いくつかの実施形態では、Ｗは、
Figure 2023541236000232
 である。いくつかの実施形態では、Ｗは、任意に置換されたＣ１－Ｃ４ヒドロキシアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｗは
Figure 2023541236000233
 である。いくつかの実施形態では、Ｗは、任意に置換されたＣ１－Ｃ４アミノアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｗは
Figure 2023541236000234
 である。いくつかの実施形態では、Ｗは、任意に置換されたＣ１－Ｃ４ハロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｗは
Figure 2023541236000235
 である。いくつかの実施形態では、Ｗは、任意に置換されたＣ１－Ｃ４グアニジノアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｗは
Figure 2023541236000236
 である。いくつかの実施形態では、Ｗは、Ｃ０－Ｃ４アルキル、任意に置換された３～１１員のヘテロシクロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｗは
Figure 2023541236000237
Figure 2023541236000238
Figure 2023541236000239
Figure 2023541236000240
Figure 2023541236000241
 である。いくつかの実施形態では、Ｗは、任意に置換された３～８員のシクロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｗは
Figure 2023541236000242
 である。いくつかの実施形態では、Ｗは、任意に置換された３～８員のヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ｗは
Figure 2023541236000243
 である。いくつかの実施形態では、Ｗは、任意に置換された６～１０員環のアリール（例えば、フェニル、４－ヒドロキシ－フェニル、または、２，４－メトキシ－フェニル）である。
いくつかの実施形態では、本発明の化合物は表１から選択されるか、または、その薬学的に許容される塩もしくは立体異性体である。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は表１から選択されるか、または、その薬学的に許容される塩もしくはアトロプ異性体である。
Figure 2023541236000244
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いくつかの実施形態では、表２の化合物、またはその薬学的に許容される塩が提供される。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は表２から選択されるか、または、その薬学的に許容される塩もしくはアトロプ異性体である。
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Figure 2023541236000510
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いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、例えば、細胞、または、必要とする対象への投与に関するプロドラッグであるか、そのようなプロドラッグとして作用する。
別の態様において、本発明は、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される賦形剤とを含む医薬組成物を提供する。
本発明の化合物に関して、ある立体異性体が、別の立体異性体よりも良好な阻害を示し得る。例えば、あるアトロプ異性体は阻害を示し得る一方で、他のアトロプ異性体は阻害をほとんど、または全く示し得ない。
合成方法
本明細書に記載する化合物は、市販の出発材料から作製され得るか、または既知の有機、無機、もしくは酵素プロセスを使用して合成され得る。
本発明の化合物は、有機合成の当業者に周知のいくつもの方法で調製することができる。例えば、本発明の化合物は、有機合成化学の分野で公知の合成方法、または当業者であれば理解しているようなその変法と共に、下記のスキームで示す方法を用いて合成することができる。これらの方法として、以下のスキームに記載する方法が挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書の表１における化合物を、本明細書で開示する方法を用いて調製したか、または、当業者の知識と組み合わせて、本明細書で開示する方法を用いて調製した。表２における化合物を、本明細書で開示する方法を用いて調製することができるか、または、当業者の知識と組み合わせて、本明細書で開示する方法を用いて調製することができる。
スキーム１。大環状エステルの一般的な合成
Figure 2023541236000529
大環状エステルの一般的な合成をスキーム１に概略する。適切に置換されたアリールインドール中間体（１）を、保護された３－（５－ブロモ－２－ヨード－１Ｈ－インドール－３－イル）－２，２－ジメチルプロパン－１－オール及び適切に置換されたボロン酸から開始する、パラジウム媒介カップリング、アルキル化、及び脱保護反応を含む、３工程で調製することができる。
メチル－アミノ－ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボキシレート－ボロン酸エステル（２）を、保護、イリジウム触媒が媒介するホウ素化、及び、メチル（Ｓ）－ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボキシレートを含む３工程で調製することができる。
メチル－Ｌ－バリネートと、保護された（Ｓ）－ピロリジン－３－カルボン酸をカップリングし、その後、脱保護して、適切に置換されたカルボン酸とカップリングし、加水分解工程により、適切に置換されたアセチルピロリジン－３－カルボニル－Ｎ－メチル－Ｌ－バリン（４）を作製することができる。
Ｐｄ触媒の存在下での、メチル－アミノ－ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボキシレート－ボロン酸エステル（２）及び中間体（１）のカップリング、続いて、加水分解及びマクロラクトン化工程により最終の大環状エステルを作製し、適切に保護された大環状中間体（５）ができる。脱保護、及び、適切に置換されたアセチルピロリジン－３－カルボニル－Ｎ－メチル－Ｌ－バリン（４）によるカップリングにより、大環状生成物が得られる。最終化合物を作製するために、追加の脱保護または官能基化工程が必要である。例えば、当業者は、本明細書の実施例セクションで例示される方法を用いることにより、大環状エステルに、式（Ｉ）の化合物の所望の－Ｂ－Ｌ－Ｗ基［式中、Ｂ、Ｌ、及びＷは本明細書で定義するとおりである。］を導入することができるであろう。
スキーム２。大環状エステルの代替の一般的な合成
Figure 2023541236000530
あるいは、大環状エステルは、スキーム２に記載するとおりに調製することができる。適切に保護したブロモ－インドリル（６）を、Ｐｄ触媒の存在下でボロン酸エステル（３）とカップリングし、続いてヨウ素化、脱保護、及びエステル加水分解を行うことができる。メチル（Ｓ）－ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボキシレートとのカップリングの後、加水分解及びマクロラクトン化を続けて、ヨード中間体（７）を得ることができる。Ｐｄ触媒の存在下で、適切に置換されたボロン酸エステルとカップリングし、アルキル化することにより、完全に保護された大環状化合物（５）を得ることができる。最終化合物を作製するために、追加の脱保護または官能基化工程が必要である。例えば、当業者は、本明細書の実施例セクションで例示される方法を用いることにより、大環状エステルに、式（Ｉ）の化合物の所望の－Ｂ－Ｌ－Ｗ基［式中、Ｂ、Ｌ、及びＷは本明細書で定義するとおりである。］を導入することができるであろう。
スキーム３。大環状エステルの一般的な合成
Figure 2023541236000531
あるいは、完全に保護された大環状化合物（５）を脱保護し、適切に置換されたカップリングパートナーをカップリングして脱保護することで、大環状生成物を得ることができる。最終化合物を作製するために、追加の脱保護または官能基化工程が必要である。例えば、当業者は、本明細書の実施例セクションで例示される方法を用いることにより、大環状エステルに、式（Ｉ）の化合物の所望の－Ｂ－Ｌ－Ｗ基［式中、Ｂ、Ｌ、及びＷは本明細書で定義するとおりである。］を導入することができるであろう。
スキーム４。大環状エステルの一般的な合成
Figure 2023541236000532
大環状エステルの代替の一般的な合成をスキーム４に概略する。適切に置換されたインドリルボロン酸エステル（８）を、保護された３－（５－ブロモ－２－ヨード－１Ｈ－インドール－３－イル）－２，２－ジメチルプロパン－１－オール及び適切に置換されたボロン酸から開始する、パラジウム媒介カップリング、アルキル化、脱保護、及び、パラジウムが媒介するホウ素化反応を含む、４工程で調製することができる。
（Ｓ）－２－アミノ－３－（４－ブロモチアゾール－２－イル）プロパン酸（９）の、メチル（Ｓ）－ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボキシレートとのカップリングにより、メチル－アミノ－３－（４－ブロモチアゾール－２－イル）プロパノイル）ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボキシレート（１０）を調製することができる。
Ｐｄ触媒の存在下での、メチル－アミノ－３－（４－ブロモチアゾール－２－イル）プロパノイル）ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボキシレート（１０）及び適切に置換されたインドリルボロン酸エステル（８）のカップリング、続いて、加水分解及びマクロラクトン化工程により最終の大環状エステルを作製し、適切に保護された大環状中間体（１１）ができる。脱保護、及び、適切に置換されたカルボン酸（または、他のカップリングパートナー）または中間体４とのカップリングにより、大環状生成物を得ることができる。最終化合物１３または１４を作製するために、追加の脱保護または官能基化工程が必要である可能性がある。
さらに、本開示の化合物は、合成有機化学の当該技術分野において既知の合成方法、または、当業者により理解されるそれらのバリエーションと共に、以下の実施例に記載する方法を用いて合成することができる。これらの方法として、以下の実施例に記載する方法が挙げられるが、これらに限定されない。例えば、当業者は、本明細書の実施例セクションで例示される方法を用いることにより、大環状エステルに、式（Ｉ）の化合物の所望の－Ｂ－Ｌ－Ｗ基［式中、Ｂ、Ｌ、及びＷは本明細書で定義するとおりである。］を導入することができるであろう。
医薬組成物及び使用方法
医薬組成物及び投与方法
本発明が関係する化合物はＲＡＳ阻害剤であり、がん治療に有用である。したがって、本発明の一実施形態は、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容される賦形剤を含有する医薬組成物、加えて、本発明の化合物を用いてこのような組成物を調製する方法を提供する。
本発明で使用する場合、用語「医薬組成物」とは、薬学的に許容される賦形剤と共に製剤化された、本発明の化合物などの化合物、またはその薬学的に許容される塩を意味する。
いくつかの実施形態では、化合物は、関連する集団に投与した際に所定の治療効果を実現する、統計的に有意な確率を示す治療レジメンでの投与に適切な単位用量で医薬組成物中に存在する。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、以下：経口投与、例えば、飲薬（水溶液もしくは非水溶液もしくは懸濁液）、錠剤、例えば、頬、舌下、及び体内吸収を標的にしたもの、丸薬、粉末、顆粒、舌への適用のためのペースト；例えば、滅菌溶液もしくは懸濁液、もしくは徐放性製剤としての皮下、筋肉内、静脈内、もしくは硬膜外注射による、例えば非経口的投与；例えば、クリーム、軟膏、もしくは徐放性貼付剤、もしくは皮膚、肺、もしくは口腔に適用されるスプレーとしての局所適用；例えば、ペッサリー、クリーム、もしくはフォームとしての腟内もしくは直腸内；舌下；眼内；経皮；または経鼻、肺、及び、他の粘膜表面に対して適したものを含む、固体または液体形態での投与のために特別に製剤化することができる。
本明細書で使用する場合、「薬学的に許容される賦形剤」とは、対象内で毒性かつ非炎症性である性質を有する任意の不活性な成分（例えば、活性化合物を懸濁または溶解可能なビヒクル）を意味する。典型的な賦形剤としては、例えば、抗接着剤、酸化防止剤、結合剤、コーティング剤、圧縮助剤、崩壊剤、染料（着色剤）、皮膚軟化剤、乳化剤、充填剤（希釈剤）、皮膜形成剤もしくはコーティング剤、香味料、香料、滑剤（流動向上剤）、潤滑剤、防腐剤、印刷用インク、吸着剤、懸濁剤もしくは分散剤、甘味料、または水和水が挙げられる。賦形剤としては、任意に置換されたブチル化ヒドロキシルトルエン（ＢＨＴ）、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム（二塩基性）、ステアリン酸カルシウム、クロスカルメロース、架橋ポリビニルピロリドン、クエン酸、クロスポビドン、システイン、エチルセルロース、ゼラチン、任意に置換されたヒドロキシルプロピルセルロース、任意に置換されたヒドロキシルプロピルメチルセルロース、ラクトース、ステアリン酸マグネシウム、マルチトール、マンニトール、メチオニン、メチルセルロース、メチルパラベン、微結晶セルロース、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、ポビドン、アルファ化デンプン、プロピルパラベン、パルミチン酸レチニル、セラック、二酸化ケイ素、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、クエン酸ナトリウム、グリコール酸ナトリウムデンプン、ソルビトール、デンプン（トウモロコシ）、ステアリン酸、ステアリン酸、スクロース、タルク、二酸化チタン、ビタミンＡ、ビタミンＥ、ビタミンＣ、及びキシリトールが挙げられるが、これらに限定されない。当業者は、賦形剤として有用な様々な剤及び材料に精通している。例えば、例えば、Ａｎｓｅｌ，ｅｔ ａｌ．，Ａｎｓｅｌ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ．Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ：Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ，２００４；Ｇｅｎｎａｒｏ，ｅｔ ａｌ．，Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ．Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ：Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ，２０００；及びＲｏｗｅ，Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ．Ｃｈｉｃａｇｏ，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐｒｅｓｓ，２００５．を参照されたい。いくつかの実施形態では、組成物は、少なくとも２つの異なる薬学的に許容される賦形剤を含む。
本明細書に記載する化合物は、明示的に記載されているか否かに拘わらず、明示的に反対に記載されない限り、塩形態、例えば、薬学的に許容される塩形態で提供または利用されることができる。本明細書で使用する場合、用語「薬学的に許容される塩」とは、妥当な医学的判断の正常な範囲内で、過度の毒性、刺激性、アレルギー応答などを起こさずに、ヒト及び他の動物の組織と接触させて使用するのに適するとともに、合理的な利益／リスク比と釣り合う、本明細書に記載する化合物のこれらの塩を意味する。薬学的に許容される塩は、当該技術分野において周知である。例えば、薬学的に許容される塩は、Ｂｅｒｇｅ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ ６６：１－１９，１９７７ ａｎｄ ｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄ Ｕｓｅ，（Ｅｄｓ．Ｐ．Ｈ．Ｓｔａｈｌ ａｎｄ Ｃ．Ｇ．Ｗｅｒｍｕｔｈ），Ｗｉｌｅｙ－ＶＣＨ，２００８に記載されている。塩は、本明細書に記載する化合物の最終単離及び精製の間にｉｎ ｓｉｔｕで、または、遊離塩基基を好適な有機酸と反応させることにより別個に調製することができる。
本発明の化合物は、薬学的に許容される塩としての調製が可能であるように、イオン性基を有することができる。これらの塩は、無機もしくは有機酸を伴う酸付加塩であることができるか、または、塩は、本発明の化合物の酸性形態の場合においては、無機もしくは有機塩基から調製することができる。いくつかの実施形態では、化合物は、薬学的に許容される酸または塩基の付加生成物として調製した薬学的に許容される塩として調製する、または用いる。酸付加塩を形成するための、塩酸、硫酸、臭化水素酸、酢酸、乳酸、または酒石酸、及び、塩基性塩を形成するための、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化アンモニウム、カフェイン、様々なアミン類などなどの、好適な薬学的に許容される酸及び塩基が、当該技術分野において周知である。適切な塩の調製方法は、当該技術分野において十分に確立されている。
代表的な酸付加塩としては、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩、カンファースルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヨウ化水素酸塩、２－（任意に置換された）ヒドロキシル－エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２－ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３－フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸塩などが挙げられる。代表的なアルカリまたはアルカリ土類金属塩としては、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなど、加えて、無毒性アンモニウム、四級アンモニウム、及びアミンカチオン（アンモニウム、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、エチルアミンなどを含むがこれらに限定されない）が挙げられる。
本明細書で使用する場合、用語「対象」とは、動物界における任意の要素を意味する。いくつかの実施形態では、「対象」とは、任意の成長段階におけるヒトを意味する。いくつかの実施形態では、「対象」とは、ヒト患者を意味する。いくつかの実施形態では、「対象」とは、非ヒト動物を意味する。いくつかの実施形態では、非ヒト動物は、哺乳類（例えば、げっ歯類、マウス、ラット、ウサギ、サル、イヌ、ネコ、ヒツジ、ウシ、霊長類、またはブタ）である。いくつかの実施形態では、対象としては、哺乳類、鳥類、爬虫類、両生類、魚類、または虫が挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、対象はトランスジェニック動物、遺伝子組み換え動物、またはクローンであることができる。
本明細書で使用する場合、用語「剤形」とは、対象への投与のための、化合物（例えば、本発明の化合物）の物理的に別個の単位を意味する。各単位は、所定量の化合物を含有する。いくつかの実施形態では、このような量は、関連する集団に投与した際に、所望の、または有益なアウトカムと相関することが測定されている投与レジメンに従った（即ち、治療投与レジメンを用いる）投与に適切な単位用量（または、その全画分）である。当業者は、特定の対象に投与された治療用組成物または化合物の総量は、１人以上の主治医により決定され、複数の剤形の投与を伴う場合があることを理解する。
本明細書で使用する場合、用語「投与レジメン」とは、通常は期間で区切られる、対象に個別に投与される単位用量（通常は２回以上）のまとまりを意味する。いくつかの実施形態では、所与の治療用化合物（例えば、本発明の化合物）は、推奨される投与レジメンを有し、これは、１回以上の用量を有し得る。いくつかの実施形態では、投与レジメンは、複数の用量を含み、その各々は、同じ長さの時間期間で互いに区切られ、いくつかの実施形態では、投与レジメンは、複数の用量、及び個別の用量を区切る少なくとも２つの異なる時間期間を含む。いくつかの実施形態では、投与レジメン内の全ての用量は、同一の単位用量である。いくつかの実施形態では、投与レジメン内の異なる用量は異なる量である。いくつかの実施形態では、投与レジメンは、第１の投与量での第１用量、続いて、第１の投与量と異なる第２の投与量での、１回以上のさらなる用量を含む。いくつかの実施形態では、投与レジメンは第１の投与量での第１用量、続いて第１の投与量と同じ第２の投与量での、１回以上のさらなる用量を含む。いくつかの実施形態では、投与レジメンは、関連する集団にまたがり投与した際に、所望の、または有益なアウトカムと相関する（即ち、治療用投与レジメンである）。
「治療レジメン」とは、関連する集団にまたがる投与が、所望の、または有益な治療用アウトカムと相関する投与レジメンを意味する。
用語「治療」（加えて、「治療する」または「治療すること」）は、その最も広い意味において、特定の疾患、障害もしくは病状を部分的もしくは完全に寛解、緩和、軽減、阻害する、特定の疾患、障害もしくは病状の開始を部分的もしくは完全に遅延させる、特定の疾患、障害もしくは病状の深刻度を部分的もしくは完全に低下させる、または、特定の疾患、障害もしくは病状の１つ以上の症状、特徴、もしくは原因の発生を部分的もしくは完全に低下させる物質（例えば、本発明の化合物）の任意の投与を意味する。いくつかの実施形態では、そのような治療は、関連疾患、障害もしくは病状の兆候を示さない対象、または疾患、障害もしくは病状の初期徴候のみを示す対象に投与することができる。代替的に、または加えて、いくつかの実施形態では、そのような治療は、関連疾患、障害、または病状のうちの１つ以上の確立された徴候を示す対象の治療に投与することができる。いくつかの実施形態では、治療は、関連する疾患、障害または病状に苦しむと診断された対象におけるものであってよい。いくつかの実施形態では、治療は、関連する疾患、障害または病状の進行のリスク増加と統計的に相関している１つ以上の感度因子を有するものとして知られている対象におけるものであってよい。
用語「治療に有効な量」とは、治療用投与レジメンに従い、疾患、障害もしくは病状に苦しむ、または、疾患、障害もしくは病状が疑われる集団に投与した際に、当該疾患、障害または病状を治療するのに十分な量を意味する。いくつかの実施形態では、治療に有効な量は、疾患、障害もしくは病状の１つ以上の症状の発生もしくは深刻度を低下させる、または、疾患、障害もしくは病状の１つ以上の症状の開始を遅延させる量である。用語「治療に有効な量」では、実際には、特定の個体で治療の成功が実現されることを必要とされないことを、当業者は理解するであろう。むしろ、治療に有効な量は、そのような治療を必要とする対象に投与した際に、著しい数の対象において、特定の所望される薬理学的応答をもたらす量であることができる。特定の対象は、実際には、「治療に有効な量」に対して「不応」性であり得ると、具体的に理解される。いくつかの実施形態では、治療に有効な量への言及は、１つ以上の特定の組織（例えば、疾患、障害もしくは病状により影響を受ける組織）、または流体（例えば、血液、唾液、血清、汗、涙、尿）で測定した量への言及であることができる。いくつかの実施形態では、治療に有効な量は単回用量で製剤化または投与されることができることを、当業者は理解するであろう。いくつかの実施形態では、治療に有効な量は、例えば、投与レジメンの一部として、複数の用量で製剤化または投与されることができる。
対象への治療として用いるために、本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩を、医薬または獣医学組成物として製剤化することができる。治療される対象、投与方法、及び、所望される治療の種類、例えば、防止、予防、または治療法に応じて、化合物、またはその薬学的に許容される塩は、これらのパラメーターに一致する方法で製剤化される。このような技術の要約は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，２１ｓｔ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ，（２００５）；及びＥｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，ｅｄｓ．Ｊ．Ｓｗａｒｂｒｉｃｋ ａｎｄ Ｊ．Ｃ．Ｂｏｙｌａｎ，１９８８－１９９９，Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋに見出すことができ、これらそれぞれは、参照により本明細書に組み込まれている。
組成物は、それぞれ、従来の混合、造粒、または被覆方法に従って調製することができ、本医薬組成物は、約０．１％～約９９％、約５％～約９０％、または、約１％～約２０％（重量％または体積％）の本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩を含有することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載する化合物、またはその薬学的に許容される塩は、合計で、医薬組成物などの組成物の総重量の１～９５％の量で存在することができる。
組成物は、関節内、経口、非経口（例えば静脈内、筋肉内）、直腸、皮膚、皮下、局所、経皮、舌下、経鼻、膣内、膀胱内、尿道内、髄腔内、硬膜外、経耳、または眼内投与、または、注射、吸入、または、鼻、泌尿生殖器、生殖、もしくは口粘膜との直接接触に好適な剤形で提供することができる。したがって、医薬組成物は、例えば、錠剤、カプセル、丸薬、粉末、顆粒、懸濁液、エマルション、溶液、ヒドロゲルを含むゲル、ペースト、軟膏、クリーム、プラスター、飲薬、浸透送達デバイス、座薬、浣腸剤、注射液、インプラント、スプレー、イオン泳動送達に好適な調製物、またはエアゾールの形態であることができる。組成物は、従来の薬務に従って製剤化されることができる。
本明細書で使用する場合、用語「投与」とは、対象または系への、組成物（例えば、化合物、または、本明細書に記載する化合物を含む調製物）の投与を意味する。動物対象（例えばヒト）への投与は、任意の適切な経路によるものであってよい。例えば、いくつかの実施形態では、投与は、気管支（気管支点滴を含む）、頬、経腸、経皮（ｉｎｔｅｒｄｅｒｍａｌ）、動脈内、皮内、胃内、髄内、筋肉内、経鼻、腹腔内、髄腔内、静脈内、心室内、粘膜、鼻内、経口、直腸、皮下、舌下、局所、気管内（気管内点滴を含む）、経皮、膣内、または硝子体内であることができる。
製剤は、全身投与、または局所もしくは局部投与に適した方法で調製することができる。全身用製剤としては、注射（例えば、筋肉内、静脈内、もしくは皮下注射）用に設計されたものが挙げられるか、または、経皮、経粘膜、もしくは経口投与のために調製することができる。製剤は一般に希釈剤を含み、加えて、場合によってはアジュバント、緩衝液、防腐剤などを含む。化合物、またはその薬学的に許容される塩はまた、リポソーム組成物中に、または、マイクロエマルションとして投与することもできる。
注射のために、製剤は、溶液もしくは懸濁液として、または、注射前に液体中で溶液もしくは懸濁液に好適な固体形態として、またはエマルションとして、従来の形態で調製することができる。好適な賦形剤としては例えば、水、生理食塩水、デキストロース、グリセロールなどが挙げられる。このような組成物は、ある量の無毒性補助物質（例えば湿潤剤または乳化剤）、ｐＨ緩衝剤など、例えば、酢酸ナトリウム、モノラウリル酸ソルビタンなどもまた含有することができる。
様々な、薬剤用徐放性系もまた考案されている。例えば、米国特許第５，６２４，６７７号を参照されたい。
全身投与としては、座薬、経皮貼付剤、経粘膜送達、及び経鼻投与の使用といった、比較的非侵襲性の方法もまた挙げることができる。経口投与は、本発明の化合物、または薬学的に許容されるそれらの塩にもまた好適である。好適な形態としては、当該技術分野において理解されるように、シロップ、カプセル、及び錠剤が挙げられる。
本明細書に記載する各化合物、またはその薬学的に許容される塩は、当技術分野において既知の様々な方法で製剤化されることができる。例えば、併用療法の第１剤及び第２剤は、合わせて、または個別に製剤化されることができる。併用療法の他のモダリティを、本明細書に記載する。
個々に、または個別に製剤化された剤を、キットとして合わせてパッケージ化することができる。非限定例としては、例えば、２つの丸薬、丸薬と粉末、座薬とバイアル中の液体、２つの局所用クリームなどを含有するキットが挙げられるが、これらに限定されない。キットは、粉末形態を再構成するためのバイアル、注射用シリンジ、カスタマイズされたＩＶデリバリーシステム、吸入器などといった、対象に単位用量を投与することを補助する任意の構成要素を含むことができる。加えて、単位用量キットは、組成物の調製または投与のための説明書を含有することができる。キットは、ある対象用の単回使用単位用量、（一定濃度で、もしくは、治療が進行するにつれ、個別の化合物、もしくはその薬学的に許容される塩の効能が変化する）特定の対象用の複数回使用として製造されてもよく、または、キットは、複数の対象への投与に好適な複数回用量（バルクパッケージング）を含有してもよい。キットの構成要素は、カートン、ブリスターパック、ボトル、チューブなどに組み立てることができる。
経口使用のための配合物は、薬学的に許容される無毒性賦形剤との混合物中に活性成分（複数可）を含有する錠剤を含む。これらの賦形剤は、例えば、不活性希釈剤または充填剤（例えば、スクロース、ソルビトール、糖、マンニトール、微結晶性セルロース、ジャガイモデンプンを含むデンプン、炭酸カルシウム、塩化ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、またはリン酸ナトリウム）；造粒剤及び崩壊剤（例えば、微結晶性セルロースを含むセルロース誘導体、ジャガイモデンプンを含むデンプン、クロスカルメロースナトリウム、アルギン酸塩、またはアルギニン酸）；結合剤（例えば、スクロース、グルコース、ソルビトール、アカシア、アルギニン酸、アルギン酸ナトリウム、ゼラチン、デンプン、α化デンプン、微結晶性セルロース、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、任意に置換されたヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチルセルロース、ポリビニルピロリドン、またはポリエチレングリコール）；ならびに平滑剤、滑剤、及び抗接着剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸亜鉛、ステアリン酸、シリカ、硬化植物油、またはタルク）であり得る。他の薬学的に許容される賦形剤は、着色剤、香味剤、可塑剤、湿潤剤、緩衝剤などであり得る。
２つ以上の化合物は錠剤、カプセル、もしくは他のビヒクル中で混合することができる、または分画することができる。一例において、第１の化合物は錠剤の内側に含有され、第２の化合物は外側に存在し、第２の化合物の実質的部分が第１の化合物の放出前に放出される。
経口使用のための製剤は、咀嚼錠として提供され得るか、活性成分が、不活性固体希釈剤（例えば、バレイショデンプン、ラクトース、微結晶セルロース、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、もしくはカオリン）と混合される硬性ゼラチンカプセルとして、または活性成分が、水または油培養液、例えば、ピーナッツ油、流動パラフィン、もしくはオリーブ油と混合され得る軟性ゼラチンカプセルとしても提示される。粉末、顆粒、及びペレットは、例えばミキサー、流動床装置、または噴霧乾燥装置を用いる従来方式にて、錠剤及びカプセルの下で、上述した成分を用いて調製することができる。
溶解または拡散制御放出は、化合物の錠剤、カプセル、ペレット、もしくは顆粒形成の適切なコーティングにより、または、化合物、もしくはその薬学的に許容される塩を適切なマトリックスに組み込むことにより実現することができる。徐放性コーティングは、上述したコーティング物質、または、例えば、セラック、蜜蝋、グリコワックス、ヒマシワックス、カルナウバワックス、ステアリルアルコール、モノステアリン酸グリセリル、ジステアリン酸グリセリル、パルミトステアリン酸グリセロール、エチルセルロース、アクリル樹脂、ｄｌ－ポリ乳酸、酢酸酪酸セルロース、ポリ塩化ビニル、ポリ酢酸ビニル、ビニルピロリドン、ポリエチレン、ポリメタクリレート、メチルメタクリレート、２－（任意に置換された）ヒドロキシルメタクリレート、メタクリレートヒドロゲル、１，３－ブチレングリコール、エチレングリコールメタクリレート、もしくはポリエチレングリコールのうちの１つ以上を含むことができる。徐放性マトリックス製剤において、マトリックス材料としては、例えば、水和メチルセルロース、カルナウバワックス及びステアリルアルコール、カーボポール９３４、シリコーン、トリステアリン酸グリセリル、アクリル酸メチル－メタクリル酸メチル、ポリ塩化ビニル、ポリエチレン、またはハロゲン化フルオロカーボンもまた挙げることができる。
本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩、及び組成物が経口よる投与のために組み込まれ得る液体形態としては、水溶液、好適に風味付けされたシロップ、水性または油性懸濁液、及び綿実油、ゴマ油、ココナッツ油、またはピーナッツ油などの食用油で風味付けされた乳剤、ならびにエリキシル剤及び類似の薬学的ビヒクルが挙げられる。
一般に、ヒトに投与される場合、本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩のいずれかの経口用量は、化合物の性質に左右され、当業者により速やかに決定することができる。用量は例えば、約０．００１ｍｇ～約２０００ｍｇ／日、約１ｍｇ～約１０００ｍｇ／日、約５ｍｇ～約５００ｍｇ／日、約１００ｍｇ～約１５００ｍｇ／日、約５００ｍｇ～約１５００ｍｇ／日、約５００ｍｇ～約２０００ｍｇ／日、またはこれらの任意の範囲変数であってよい。
番号付けした実施形態
［１］ 式Ｉの構造を有する化合物、またはその薬学的に許容される塩：
Figure 2023541236000533
 ［式中、点線は０、１、２、３、または４個の非隣接二重結合を示し、
Ａは－Ｎ（ＨまたはＣＨ３）Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）－［式中、アミノ窒素は、－ＣＨ（Ｒ１０）－、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または、任意に置換された５～６員のヘテロアリーレンの炭素原子に結合している。］であり、
Ｂは、－ＣＨ（Ｒ９）－または＞Ｃ＝ＣＲ９Ｒ９’［式中、炭素は、－Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）－、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または５～６員のヘテロアリーレンのカルボニル炭素に結合する。］であり、
Ｇは、任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルキレン、任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルケニレン、任意に置換されたＣ１－Ｃ４ヘテロアルキレン、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－ＣＨ（Ｒ６）－［式中、Ｃは－Ｃ（Ｒ７Ｒ８）－に結合している。］、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－ＣＨ（Ｒ６）－［式中、Ｃは－Ｃ（Ｒ７Ｒ８）－に結合している。］、任意に置換されたＣ１－Ｃ４ヘテロアルキレン、または３～８員のヘテロアリーレンであり、
Ｌは存在しないか、またはリンカーであり、
Ｗは、水素、シアノ、任意に置換されたアミノ、任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルコキシ、任意に置換されたＣ１－Ｃ４ヒドロキシアルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ４アミノアルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ４ハロアルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ４グアニジノアルキル、Ｃ０－Ｃ４アルキル、任意に置換された３～１１員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された３～８員のシクロアルキル、任意に置換された６～１０員のアリール、または、任意に置換された３～８員のヘテロアリールであり、
Ｘ１は、任意に置換されたＣ１－Ｃ２アルキレン、ＮＲ、Ｏ、またはＳ（Ｏ）ｎであり、
Ｘ２はＯまたはＮＨであり、
Ｘ３はＮまたはＣＨであり、
ｎは、０、１、または２であり、
Ｒは、水素、シアノ、任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルキル、任意に置換されたＣ２－Ｃ４アルケニル、任意に置換されたＣ２－Ｃ４アルキニル、Ｃ（Ｏ）Ｒ’、Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、Ｓ（Ｏ）Ｒ’、Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、またはＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）２であり、
各Ｒ’は独立して、Ｈまたは任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルキルであり、
Ｙ１は、Ｃ、ＣＨ、またはＮであり、
Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４、及びＹ７は独立して、ＣまたはＮであり、
Ｙ５は、ＣＨ、ＣＨ２、またはＮであり、
Ｙ６は、Ｃ（Ｏ）、ＣＨ、ＣＨ２、またはＮであり、
Ｒ１は、シアノ、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルケニル、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６～１０員のアリール、または、任意に置換された５～１０員のヘテロアリールであるか、あるいは、
Ｒ１及びＲ２は、それらが結合する原子と共に組み合わさり、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ２は、存在しないか、水素、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルケニル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルキニル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６員のアリール、任意に置換された５または６員のヘテロアリールであり、Ｒ３は存在しないか、または、Ｒ２及びＲ３は、それらが結合する原子と組み合わさり、任意に置換された３～８員のシクロアルキルまたは任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ４は存在しないか、水素、ハロゲン、シアノ、または、１～３個のハロゲンで任意に置換されたメチルであり、
Ｒ５は、水素、ハロゲンで任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルキル、シアノ、ヒドロキシ、またはＣ１－Ｃ４アルコキシ、シクロプロピル、またはシクロブチルであり、
Ｒ６は水素またはメチルであり、Ｒ７は水素、ハロゲン、または、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキルであるか、あるいは、
Ｒ６及びＲ７は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ８は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルコキシ、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルケニル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルキニル、任意に置換された３～８員のシクロアルキル、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された５～１０員のヘテロアリール、または、任意に置換された６～１０員のアリールであるか、あるいは、
Ｒ７及びＲ８は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、Ｃ＝ＣＲ７’Ｒ８’；Ｃ＝Ｎ（ＯＨ）、Ｃ＝Ｎ（Ｏ－Ｃ１－Ｃ３アルキル）、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｃ＝ＮＨ、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ７ａ及びＲ８ａは独立して、水素、ハロ、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキルであるか、または、それらが結合する炭素と組み合わさり、カルボニルを形成し、
Ｒ７’は、水素、ハロゲン、または任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキルであり、Ｒ８’は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルコキシ、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルケニル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルキニル、任意に置換された３～８員のシクロアルキル、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された５～１０員のヘテロアリール、または、任意に置換された６～１０員のアリールであるか、あるいは、
Ｒ７’及びＲ８’は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ９は、水素、Ｆ、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルであり、
Ｒ９及びＬは、それらが結合する原子と共に組み合わさり、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ９’は、水素または任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキルであり、
Ｒ１０は、水素、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ、またはＣ１－Ｃ３アルキルであり、
Ｒ１０ａは、水素またはハロであり、
Ｒ１１は、水素またはＣ１－Ｃ３アルキルであり、かつ、
Ｒ１６は、水素またはＣ１－Ｃ３アルキルである。］。
［２］Ｇ が、任意に置換されたＣ１－Ｃ４ヘテロアルキレンである、段落［１］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［３］ 上記化合物が式Ｉｃの構造を有する、段落［１］または［２］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩：
Figure 2023541236000534
 ［式中、点線は０、１、２、３、または４個の非隣接二重結合を示し、
Ａは－Ｎ（ＨまたはＣＨ３）Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）－［式中、アミノ窒素は、－ＣＨ（Ｒ１０）－、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または、任意に置換された５～６員のヘテロアリーレンの炭素原子に結合している。］であり、
Ｂは、－ＣＨ（Ｒ９）－［式中、炭素は、－Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）－、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または５～６員のヘテロアリーレンのカルボニル炭素に結合している。］であり、
Ｌは存在しないか、またはリンカーであり、
Ｗは、水素、任意に置換されたアミノ、任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルコキシ、任意に置換されたＣ１－Ｃ４ヒドロキシアルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ４アミノアルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ４ハロアルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ４グアニジノアルキル、Ｃ０－Ｃ４アルキル、任意に置換された３～１１員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された３～８員のシクロアルキル、または、任意に置換された３～８員のヘテロアリールであり、
Ｘ２はＯまたはＮＨであり、
Ｘ３はＮまたはＣＨであり、
ｎは、０、１、または２であり、
Ｒは、水素、シアノ、任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルキル、任意に置換されたＣ２－Ｃ４アルケニル、任意に置換されたＣ２－Ｃ４アルキニル、Ｃ（Ｏ）Ｒ’、Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、Ｓ（Ｏ）Ｒ’、Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、またはＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）２であり、
各Ｒ’は独立して、Ｈまたは任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルキルであり、
Ｙ１は、Ｃ、ＣＨ、またはＮであり、
Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４、及びＹ７は独立して、ＣまたはＮであり、
Ｙ５及びＹ６は独立して、ＣＨまたはＮであり、
Ｒ１は、シアノ、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルケニル、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６～１０員のアリール、または、任意に置換された５～１０員のヘテロアリールであり、
Ｒ２は、水素、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルケニル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６員のアリール、任意に置換された５または６員のヘテロアリールであり、Ｒ３は存在しないか、または、Ｒ２及びＲ３は、それらが結合する原子と組み合わさり、任意に置換された３～８員のシクロアルキルまたは任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ４は存在しないか、水素、ハロゲン、シアノ、または、１～３個のハロゲンで任意に置換されたメチルであり、
Ｒ５は、水素、ハロゲンで任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルキル、シアノ、ヒドロキシ、またはＣ１－Ｃ４アルコキシ、シクロプロピル、またはシクロブチルであり、
Ｒ６は水素またはメチルであり、Ｒ７は水素、ハロゲン、または、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキルであるか、あるいは、
Ｒ６及びＲ７は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ８は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルコキシ、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルケニル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルキニル、任意に置換された３～８員のシクロアルキル、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された５～１０員のヘテロアリール、または、任意に置換された６～１０員のアリールであるか、あるいは、
Ｒ７及びＲ８は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、Ｃ＝ＣＲ７’Ｒ８’；Ｃ＝Ｎ（ＯＨ）、Ｃ＝Ｎ（Ｏ－Ｃ１－Ｃ３アルキル）、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｃ＝ＮＨ、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ７’は、水素、ハロゲン、または任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキルであり、Ｒ８’は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルコキシ、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルケニル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルキニル、任意に置換された３～８員のシクロアルキル、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された５～１０員のヘテロアリール、または、任意に置換された６～１０員のアリールであるか、あるいは、
Ｒ７’及びＲ８’は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ９は、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルであり、
Ｒ１０は、水素、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ、またはＣ１－Ｃ３アルキルであり、かつ、
Ｒ１１は、水素またはＣ１－Ｃ３アルキルである。］。
［４］ Ｘ２がＮＨである、段落［１］～［３］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［５］ Ｘ３がＣＨである、段落［１］～［４］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［６］ Ｒ１１が水素である、段落［１］～［５］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［７］ Ｒ１１がＣ１－Ｃ３アルキルである、段落［１］～［５］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［８］ Ｒ１１がメチルである、段落［７］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［９］ 化合物が式Ｉｄの構造を有する、段落［１］～［６］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩：
Figure 2023541236000535
 ［式中、点線は０、１、２、３、または４個の非隣接二重結合を示し、
Ａは－Ｎ（ＨまたはＣＨ３）Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）－［式中、アミノ窒素は、－ＣＨ（Ｒ１０）－、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または、任意に置換された５～６員のヘテロアリーレンの炭素原子に結合している。］であり、
Ｂは、－ＣＨ（Ｒ９）－［式中、炭素は、－ＮＨＣ（Ｏ）－、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または５～６員のヘテロアリーレンのカルボニル炭素に結合している。］であり、
Ｌは存在しないか、またはリンカーであり、
Ｗは、水素、任意に置換されたアミノ、任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルコキシ、任意に置換されたＣ１－Ｃ４ヒドロキシアルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ４アミノアルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ４ハロアルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ４グアニジノアルキル、Ｃ０－Ｃ４アルキル、任意に置換された３～１１員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された３～８員のシクロアルキル、または、任意に置換された３～８員のヘテロアリールであり、
ｎは、０、１、または２であり、
Ｒは、水素、シアノ、任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルキル、任意に置換されたＣ２－Ｃ４アルケニル、任意に置換されたＣ２－Ｃ４アルキニル、Ｃ（Ｏ）Ｒ’、Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、Ｓ（Ｏ）Ｒ’、Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、またはＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）２であり、
各Ｒ’は独立して、Ｈまたは任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルキルであり、
Ｙ１は、Ｃ、ＣＨ、またはＮであり、
Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４、及びＹ７は独立して、ＣまたはＮであり、
Ｙ５及びＹ６は独立して、ＣＨまたはＮであり、
Ｒ１は、シアノ、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルケニル、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６～１０員のアリール、または、任意に置換された５～１０員のヘテロアリールであり、
Ｒ２は、水素、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルケニル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６員のアリール、任意に置換された５または６員のヘテロアリールであり、Ｒ３は存在しないか、または、Ｒ２及びＲ３は、それらが結合する原子と組み合わさり、任意に置換された３～８員のシクロアルキルまたは任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ４は存在しないか、水素、ハロゲン、シアノ、または、１～３個のハロゲンで任意に置換されたメチルであり、
Ｒ５は、水素、ハロゲンで任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルキル、シアノ、ヒドロキシ、またはＣ１－Ｃ４アルコキシ、シクロプロピル、またはシクロブチルであり、
Ｒ６は水素またはメチルであり、Ｒ７は水素、ハロゲン、または、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキルであるか、あるいは、
Ｒ６及びＲ７は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ８は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルコキシ、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルケニル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルキニル、任意に置換された３～８員のシクロアルキル、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された５～１０員のヘテロアリール、または、任意に置換された６～１０員のアリールであるか、あるいは、
Ｒ７及びＲ８は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、Ｃ＝ＣＲ７’Ｒ８’；Ｃ＝Ｎ（ＯＨ）、Ｃ＝Ｎ（Ｏ－Ｃ１－Ｃ３アルキル）、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｃ＝ＮＨ、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ７’は、水素、ハロゲン、または任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキルであり、Ｒ８’は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルコキシ、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルケニル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルキニル、任意に置換された３～８員のシクロアルキル、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された５～１０員のヘテロアリール、または、任意に置換された６～１０員のアリールであるか、あるいは、
Ｒ７’及びＲ８’は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ９は、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルであり、かつ、
Ｒ１０は、水素、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ、またはＣ１－Ｃ３アルキルである。］。
［１０］ Ｘ１が、任意に置換されたＣ１－Ｃ２アルキレンである、段落［１］～［９］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［１１］ Ｘ１がメチレンである、段落［１０］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［１２］ Ｒ５が水素である、段落［１］～［１１］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［１３］ Ｒ５が、ハロゲンで任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルキルである、段落［１］～［１１］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［１４］ Ｒ５がメチルである、段落［１３］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［１５］ Ｙ４がＣである、段落［１］～［１４］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［１６］ Ｒ４が水素である、段落［１］～［１５］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［１７］ Ｙ５がＣＨである、段落［１］～［１６］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［１８］ Ｙ６がＣＨである、段落［１］～［１７］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［１９］ Ｙ１がＣである、段落［１］～［１８］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［２０］ Ｙ２がＣである、段落［１］～［１９］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［２１］Ｙ３がＮである、段落［１］～［２０］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［２２］Ｒ３が存在しない、段落［１］～［２１］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［２３］Ｙ７がＣである、段落［１］～［２２］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［２４］化合物が式Ｉｅの構造を有する、段落［１］～［６］、または［９］～［２３］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩：
Figure 2023541236000536
 ［式中、Ａは－Ｎ（ＨまたはＣＨ３）Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）－［式中、アミノ窒素は、－ＣＨ（Ｒ１０）－、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または、任意に置換された５～６員のヘテロアリーレンの炭素原子に結合している。］であり、
Ｂは、－ＣＨ（Ｒ９）－［式中、炭素は、－ＮＨＣ（Ｏ）－、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または５～６員のヘテロアリーレンのカルボニル炭素に結合している。］であり、
Ｌは存在しないか、またはリンカーであり、
Ｗは、水素、任意に置換されたアミノ、任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルコキシ、任意に置換されたＣ１－Ｃ４ヒドロキシアルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ４アミノアルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ４ハロアルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ４グアニジノアルキル、Ｃ０－Ｃ４アルキル、任意に置換された３～１１員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された３～８員のシクロアルキル、または、任意に置換された３～８員のヘテロアリールであり、
Ｒ１は、シアノ、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルケニル、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６～１０員のアリール、または、任意に置換された５～１０員のヘテロアリールであり、
Ｒ２は、水素、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルケニル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６員のアリール、任意に置換された５または６員のヘテロアリールであり、Ｒ３は存在しないか、または、Ｒ２及びＲ３は、それらが結合する原子と組み合わさり、任意に置換された３～８員のシクロアルキルまたは任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ５は、水素、ハロゲンで任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルキル、シアノ、ヒドロキシ、またはＣ１－Ｃ４アルコキシ、シクロプロピル、またはシクロブチルであり、
Ｒ６は水素またはメチルであり、Ｒ７は水素、ハロゲン、または、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキルであるか、あるいは、
Ｒ６及びＲ７は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ８は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルコキシ、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルケニル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルキニル、任意に置換された３～８員のシクロアルキル、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された５～１０員のヘテロアリール、または、任意に置換された６～１０員のアリールであるか、あるいは、
Ｒ７及びＲ８は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、Ｃ＝ＣＲ７’Ｒ８’；Ｃ＝Ｎ（ＯＨ）、Ｃ＝Ｎ（Ｏ－Ｃ１－Ｃ３アルキル）、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｃ＝ＮＨ、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ７’は、水素、ハロゲン、または任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキルであり、Ｒ８’は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルコキシ、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルケニル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルキニル、任意に置換された３～８員のシクロアルキル、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された５～１０員のヘテロアリール、または、任意に置換された６～１０員のアリールであるか、あるいは、
Ｒ７’及びＲ８’は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ９は、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルであり、かつ、
Ｒ１０は、水素、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ、またはＣ１－Ｃ３アルキルである。］。
［２５］Ｒ６が水素である、段落［３］～［２４］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［２６］Ｒ２が水素、シアノ、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキルである、段落［１］～［２５］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［２７］ Ｒ２が任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキルである、段落［２６］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［２８］ Ｒ２がエチルである、段落［２７］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［２９］Ｒ７が、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキルである、段落［１］～［２８］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［３０］Ｒ７がＣ１－Ｃ３アルキルである、段落［２９］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［３１］Ｒ８が、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキルである、段落［１］～［３０］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［３２］Ｒ８がＣ１－Ｃ３アルキルである、段落［３１］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［３３］化合物が式Ｉｆの構造を有する、段落［１］～［３２］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩：
Figure 2023541236000537
 ［式中、Ａは－Ｎ（ＨまたはＣＨ３）Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）－［式中、アミノ窒素は、－ＣＨ（Ｒ１０）－、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または、任意に置換された５～６員のヘテロアリーレンの炭素原子に結合している。］であり、
Ｂは、－ＣＨ（Ｒ９）－［式中、炭素は、－ＮＨＣ（Ｏ）－、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または５～６員のヘテロアリーレンのカルボニル炭素に結合している。］であり、
Ｌは存在しないか、またはリンカーであり、
Ｗは、水素、任意に置換されたアミノ、任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルコキシ、任意に置換されたＣ１－Ｃ４ヒドロキシアルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ４アミノアルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ４ハロアルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ４グアニジノアルキル、Ｃ０－Ｃ４アルキル、任意に置換された３～１１員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された３～８員のシクロアルキル、または、任意に置換された３～８員のヘテロアリールであり、
Ｒ１は、シアノ、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルケニル、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６～１０員のアリール、または、任意に置換された５～１０員のヘテロアリールであり、
Ｒ２は、Ｃ１－Ｃ６アルキルまたは３～６員のシクロアルキルであり、
Ｒ７は、Ｃ１－Ｃ３アルキルであり、
Ｒ８は、Ｃ１－Ｃ３アルキルであり、かつ、
Ｒ９は、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルである。］。
［３４］Ｒ１が５～１０員のヘテロアリールである、段落［１］～［３３］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［３５］Ｒ１が、任意に置換された６員のアリール、または任意に置換された６員のヘテロアリールである、段落［３４］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［３６］化合物が式Ｉｇの構造を有する、段落［１］～［３５］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩：
Figure 2023541236000538
 ［式中、Ａは、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または、任意に置換された５～６員のヘテロアリーレンであり、
Ｂは、－ＣＨ（Ｒ９）－［式中、炭素は、－ＮＨＣ（Ｏ）－、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または５～６員のヘテロアリーレンのカルボニル炭素に結合している。］であり、
Ｌは存在しないか、またはリンカーであり、
Ｗは、水素、任意に置換されたアミノ、任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルコキシ、任意に置換されたＣ１－Ｃ４ヒドロキシアルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ４アミノアルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ４ハロアルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ４グアニジノアルキル、Ｃ０－Ｃ４アルキル、任意に置換された３～１１員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された３～８員のシクロアルキル、または、任意に置換された３～８員のヘテロアリールであり、
Ｒ２は、Ｃ１－Ｃ６アルキルまたは３～６員のシクロアルキルであり、
Ｒ７は、Ｃ１－Ｃ３アルキルであり、
Ｒ８は、Ｃ１－Ｃ３アルキルであり、
Ｒ９は、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルであるか、あるいは、
Ｘｅは、Ｎ、ＣＨ、またはＣＲ１７であり、
ＸｆはＮまたはＣＨであり、
Ｒ１２は、水素、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、または任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキルであり、かつ
Ｒ１７は、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルケニル、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６～１０員のアリール、または、任意に置換された５～１０員のヘテロアリールである。］
［３７］ＸｅがＮであり、ＸｆがＣＨである、段落［３６］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［３８］ＸｅがＣＨであり、ＸｆがＮである、段落［３６］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［３９］ＸｅがＣＲ１７であり、ＸｆがＮである、段落［３６］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［４０］Ｒ１２が、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキルである、段落［３６］～［３９］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［４１］ Ｒ１２が、
Figure 2023541236000539
 である、段落［３６］～［４０］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［４２］ 化合物が式Ｉｈの構造を有する、段落［１］～［４１］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩：
Figure 2023541236000540
 ［式中、Ａは、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または、任意に置換された５～６員のヘテロアリーレンであり、
Ｂは、－ＣＨ（Ｒ９）－［式中、炭素は、－ＮＨＣ（Ｏ）－、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または５～６員のヘテロアリーレンのカルボニル炭素に結合している。］であり、
Ｌは存在しないか、またはリンカーであり、
Ｗは、水素、任意に置換されたアミノ、任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルコキシ、任意に置換されたＣ１－Ｃ４ヒドロキシアルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ４アミノアルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ４ハロアルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ４グアニジノアルキル、Ｃ０－Ｃ４アルキル、任意に置換された３～１１員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された３～８員のシクロアルキル、または、任意に置換された３～８員のヘテロアリールであり、
Ｒ２は、Ｃ１－Ｃ６アルキルまたは３～６員のシクロアルキルであり、
Ｒ７は、Ｃ１－Ｃ３アルキルであり、
Ｒ８は、Ｃ１－Ｃ３アルキルであり、
Ｒ９は、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルであるか、あるいは、
Ｘｅは、ＣＨ、またはＣＲ１７であり、かつ
Ｒ１７は、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルケニル、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６～１０員のアリール、または、任意に置換された５～１０員のヘテロアリールである。］
［４３］化合物が式Ｉｉの構造を有する、段落［１］～［４２］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩：
Figure 2023541236000541
 ［式中、Ａは、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または、任意に置換された５～６員のヘテロアリーレンであり、
Ｂは、－ＣＨ（Ｒ９）－［式中、炭素は、－ＮＨＣ（Ｏ）－、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または５～６員のヘテロアリーレンのカルボニル炭素に結合している。］であり、
Ｌは存在しないか、またはリンカーであり、
Ｗは、水素、任意に置換されたアミノ、任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルコキシ、任意に置換されたＣ１－Ｃ４ヒドロキシアルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ４アミノアルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ４ハロアルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ４グアニジノアルキル、Ｃ０－Ｃ４アルキル、任意に置換された３～１１員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された３～８員のシクロアルキル、または、任意に置換された３～８員のヘテロアリールであり、
Ｒ２は、Ｃ１－Ｃ６アルキルまたは３～６員のシクロアルキルであり、
Ｒ７は、Ｃ１－Ｃ３アルキルであり、
Ｒ８は、Ｃ１－Ｃ３アルキルであり、かつ、
Ｒ９は、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルである。］。
［４４］ Ａが、任意に置換された６員のアリーレンである、段落［１］～［４３］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［４５］ Ａが以下の構造を有する、段落［４４］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩：
Figure 2023541236000542
 ［式中、Ｒ１３は水素、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、または任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキルである。］。
［４６］ Ｒ１３が水素である、段落［４５］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［４７］Ｒ１３がヒドロキシである、段落［４５］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［４８］Ａが、任意に置換された５～６員のヘテロアリーレンである、段落［１］～［４３］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［４９］Ａが
Figure 2023541236000543
 である、段落［４８］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［５０］ Ａが
Figure 2023541236000544
 である、段落［４９］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［５１］Ｂが－ＣＨＲ９－である、段落［１］～［５０］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［５２］Ｒ９が、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、または任意に置換された３～６員のシクロアルキルである、段落［５１］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［５３］ Ｒ９が
Figure 2023541236000545
 である、段落［５２］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［５４］Ｒ９が
Figure 2023541236000546
 である、段落［５３］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［５５］Ｂが、任意に置換された６員のアリーレンである、段落［１］～［５０］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［５６］Ｂが６員のアリーレンである、［５５］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［５７］Ｂが
Figure 2023541236000547
 である、段落［５６］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［５８］Ｂが存在しない、段落［１］～［５０］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［５９］Ｒ７がメチルである、段落［１］～［５８］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［６０］ Ｒ８がメチルである、段落［１］～［５９］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［６１］上記リンカーが式ＩＩの構造である、段落［１］～［６０］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩：
Ａ１－（Ｂ１）ｆ－（Ｃ１）ｇ－（Ｂ２）ｈ－（Ｄ１）－（Ｂ３）ｉ－（Ｃ２）ｊ－（Ｂ４）ｋ－Ａ２
式ＩＩ
［式中、Ａ１は、リンカーとＢとの間の結合であり；Ａ２は、Ｗとリンカーとの間の結合であり；Ｂ１、Ｂ２、Ｂ３、及びＢ４はそれぞれ独立して、任意に置換されたＣ１－Ｃ２アルキレン、任意に置換されたＣ１－Ｃ３ヘテロアルキレン、Ｏ、Ｓ、及びＮＲＮから選択され；ＲＮは、水素、任意に置換されたＣ１－４アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ３シクロアルキル、任意に置換されたＣ２－Ｃ４アルケニル、任意に置換されたＣ２－Ｃ４アルキニル、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６～１０員のアリール、または、任意に置換されたＣ１－Ｃ７ヘテロアルキルであり；Ｃ１及びＣ２はそれぞれ独立して、カルボニル、チオカルボニル、スルホニル、またはホスホリルから選択され；ｆ、ｇ、ｈ、ｉ、ｊ、及びｋはそれぞれ独立して、０または１であり；Ｄ１は、任意に置換されたＣ１－Ｃ１０アルキレン、任意に置換されたＣ２－Ｃ１０アルケニレン、任意に置換されたＣ２－Ｃ１０アルキニレン、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された５～１０員のヘテロアリーレン、任意に置換された３～８員のシクロアルキレン、任意に置換された６～１０員のアリーレン、任意に置換されたＣ２－Ｃ１０ポリエチレングリコレン、もしくは、任意に置換されたＣ１－Ｃ１０ヘテロアルキレン、または、Ａ１－（Ｂ１）ｆ－（Ｃ１）ｇ－（Ｂ２）ｈ－を－（Ｂ３）ｉ－（Ｃ２）ｊ－（Ｂ４）ｋ－Ａ２に結合させる化学結合である。］。
［６２］上記リンカーが非環式である、段落［１］～［６１］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［６３］上記リンカーが式ＩＩａの構造を有する、段落［６２］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩：
Figure 2023541236000548
 ［式中、Ｘａは存在しないか、またはＮであり、
Ｒ１４は存在しないか、水素、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、または、任意に置換されたＣ１－Ｃ３シクロアルキルであり、かつ、
Ｌ２は存在しないか、－Ｃ（Ｏ）－、－ＳＯ２－、任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルキレン、または任意に置換されたＣ１－Ｃ４ヘテロアルキレンであり、
Ｘａ、Ｒ１４、またはＬ２のうちの少なくとも１つが存在する。］。
［６４］上記リンカーが以下の構造を有する、段落［６３］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩：
Figure 2023541236000549
［６５］上記リンカーが以下の構造を有する、段落［６４］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩：
Figure 2023541236000550
［６６］上記リンカーが環状基であるか、環状基を含む、段落［１］～［６１］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［６７］上記リンカーが式ＩＩｂの構造を有する、段落［１］～［６１］または［６６］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩：
Figure 2023541236000551
 ［式中、ｏは０または１であり、
Ｘｂは、Ｃ（Ｏ）またはＳＯ２であり、
Ｒ１５は、水素または任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキルであり、
Ｃｙは、任意に置換された３～８員のシクロアルキレン、任意に置換された３～８員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６～１０員のアリーレン、または任意に置換された５～１０員のヘテロアリーレンであり、かつ、
Ｌ３は存在しないか、－Ｃ（Ｏ）－、－ＳＯ２－、任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルキレン、または任意に置換されたＣ１－Ｃ４ヘテロアルキレンである。］
［６８］上記リンカーが以下の構造を有する、段落［６７］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩：
Figure 2023541236000552
Figure 2023541236000553
［６９］Ｗが水素である、段落［１］～［６８］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［７０］Ｗが任意に置換されたアミノである、段落［１］～［６８］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［７１］Ｗが－ＮＨＣＨ３－、または－Ｎ（ＣＨ３）２である、段落［７０］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［７２］Ｗが任意に置換されたアミドである、段落［１］～［６８］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［７３］ Ｗが
Figure 2023541236000554
 である、段落［７２］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［７４］Ｗが任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルコキシである、段落［１］～［６８］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［７５］Ｗが、メトキシまたはイソプロポキシである、段落［７４］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［７６］Ｗが任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルキルである、段落［１］～［６８］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［７７］Ｗが、メチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ－ブチル、またはベンジルである、段落［７６］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［７８］Ｗが任意に置換されたＣ１－Ｃ４ヒドロキシアルキルである、段落［１］～［６８］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［７９］Ｗが
Figure 2023541236000555
 である、段落［７８］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［８０］Ｗが任意に置換されたＣ１－Ｃ４アミノアルキルである、段落［１］～［６８］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［８１］Ｗが
Figure 2023541236000556
 である、段落［８０］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［８２］Ｗが任意に置換されたＣ１－Ｃ４ハロアルキルである、段落［１］～［６８］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［８３］Ｗが
Figure 2023541236000557
 である、段落［８２］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［８４］Ｗが任意に置換されたＣ１－Ｃ４グアニジノアルキルである、段落［１］～［６８］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［８５］Ｗが
Figure 2023541236000558
 である、段落［８４］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［８６］Ｗが、Ｃ０－Ｃ４アルキル、任意に置換された３～１１員のヘテロシクロアルキルである、段落［１］～［６８］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩：
［８７］Ｗが、
Figure 2023541236000559
Figure 2023541236000560
Figure 2023541236000561
Figure 2023541236000562
Figure 2023541236000563
 である、段落［８６］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［８８］Ｗが、任意に置換された３～８員のシクロアルキルである、段落［１］～［６８］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［８９］ Ｗが
Figure 2023541236000564
 である、段落［８８］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［９０］Ｗが、任意に置換された３～８員のヘテロアリールである、段落［１］～［６８］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［９１］ Ｗが、
Figure 2023541236000565
 である、段落［９０］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［９２］Ｗが任意に置換された６～１０員環のアリールである、段落［１］～［６８］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［９３］Ｗが、フェニル、４－ヒドロキシ－フェニル、または２，４－メトキシ－フェニルである、段落［９２］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［９４］表１または２に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［９５］段落［１］～［９４］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、及び、薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物。
実施例
本開示は、以下の実施例及び合成例によってさらに例示され、これらは、本開示の範囲または趣旨を本明細書に記載の特定の手順に限定するものとみなされるべきではない。実施例は、特定の実施形態を例示するために提供されること、及びそれによって本開示の範囲に対するいかなる制限も意図されていないことを理解されたい。本開示の趣旨または添付の特許請求の範囲から逸脱することなく、それら自体を当業者に示唆し得る、様々な他の実施形態、改変、及びそれらの同等物に対する手段が取られ得ることをさらに理解されたい。
化学合成
以下の実施例及び本明細書の他の場所において使用されている定義は、以下のとおりである。
Figure 2023541236000566
器具
質量分析データ収集は、ＱＤａ検出器またはＳＱ検出器２のいずれかを備えた、Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＬＣＭＳ－２０２０、Ａｇｉｌｅｎｔ １２６０ＬＣ－６１２０／６１２５ＭＳＤ、Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＬＣＭＳ－２０１０ＥＶ、またはＷａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣにより行った。サンプルを、液相でＣ１８逆相に注入した。アセトニトリル勾配を用いて、カラムから化合物を溶出し、質量分析器に供給した。初期データ分析は、Ａｇｉｌｅｎｔ ＣｈｅｍＳｔａｔｉｏｎ、Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＬａｂＳｏｌｕｔｉｏｎｓ、またはＷａｔｅｒｓ ＭａｓｓＬｙｎｘのいずれかで行った。ＮＭＲデータを、Ｂｒｕｋｅｒ ＡＶＡＮＣＥ ＩＩＩ ＨＤ ４００ＭＨｚ、Ｂｒｕｋｅｒ Ａｓｃｅｎｄ ５００ＭＨｚ機器、または、Ｖａｒｉａｎ ４００ＭＨｚのいずれかを用いて収集し、生データを、ＴｏｐＳｐｉｎまたはＭｅｓｔｒｅｌａｂ Ｍｎｏｖａのいずれかを用いて分析した。
中間体の合成
中間体１。３－（５－ブロモ－１－エチル－２－［２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン－３－イル］インドール－３－イル）－２，２－ジメチルプロパン－１－オールの合成
Figure 2023541236000567
工程１。Ｎ２雰囲気下、０℃にて、３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－２，２－ジメチルプロパノイルクロリド（６５ｇ、１３７ｍｍｏｌ、粗）の、ＤＣＭ（１２０ｍＬ）との混合物に、１Ｍの、ＳｎＣｌ４のＤＣＭ（１３７ｍＬ、１３７ｍｍｏｌ）溶液をゆっくりと添加した。混合物を０℃で３０分間撹拌した後、５－ブロモ－１Ｈ－インドール（２６．８ｇ、１３７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４０ｍＬ）溶液を滴加した。混合物を０℃で４５分間撹拌した後、ＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）で希釈し、ブライン（１００ｍＬ×４）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、１－（５－ブロモ－１Ｈ－インドール－３－イル）－３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－２，２－ジメチルプロパン－１－オン（５５ｇ、７５％収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｎａ］Ｃ２９Ｈ３２ＢｒＮＯ２ＳｉＮａに対する計算値５５６．１；実測値、５５６．３。
工程２。Ｎ２の雰囲気下、０℃で、１－（５－ブロモ－１Ｈ－インドール－３－イル）－３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－２，２－ジメチルプロパン－１－オン（５０ｇ、９３．６ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（１００ｍＬ）との混合物に、ＬｉＢＨ４（６．１ｇ、２８１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を６０℃まで加熱し、２０時間撹拌した後、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）及びＥｔＯＡｃを添加し、混合物をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ濾過し、濾液を減圧下にて濃縮した。残渣をＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈し、１０℃まで冷却し、ジルジン（９．５ｇ、３７．４ｍｍｏｌ）及びＴｓＯＨ・Ｈ２Ｏ（８９０ｍｇ、４．７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１０℃で２時間撹拌して濾過し、濾液を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、１－（５－ブロモ－１Ｈ－インドール－３－イル）－３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－２，２－ジメチルプロパン－１－オン（４１ｇ、８４％収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２９Ｈ３４ＢｒＮＯＳｉに対する計算値：５１９．２；実測値：５２０．１；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ７．９６ （ｓ， １Ｈ）， ７．７５ － ７．６８ （ｍ， ５Ｈ）， ７．４６ － ７．３５ （ｍ， ６Ｈ）， ７．２３ － ７．１９ （ｍ， ２Ｈ）， ６．８７ （ｄ， Ｊ ＝ ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．４０ （ｓ， ２Ｈ）， ２．７２ （ｓ， ２Ｈ）， １．１４ （ｓ， ９Ｈ）， ０．８９ （ｓ， ６Ｈ）。
工程３。１－（５－ブロモ－１Ｈ－インドール－３－イル）－３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－２，２－ジメチルプロパン－１－オン（１．５ｇ、２．９ｍｍｏｌ）、及びＩ２（７３１ｍｇ、２．９ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（１５ｍＬ）との混合物に、室温でＡｇＯＴｆ（８８８ｍｇ、３．５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で２時間撹拌した後、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈し、飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（１００ｍＬ）で洗浄して無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、５－ブロモ－３－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－２，２－ジメチルプロピル）－２－ヨード－１Ｈ－インドール（９００ｍｇ、７２％収率）を固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １１．７０ （ｓ， １Ｈ）， ７．６８ （ｄ， Ｊ ＝ １．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６４ － ７．６２ （ｍ， ４Ｈ）， ７．４６ － ７．４３ （ｍ， ６Ｈ）， ７．２４ － ７．２２ （ｄ， １Ｈ）， ７．１４ － ７．１２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．６， １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．４８ （ｓ， ２Ｈ）， ２．６３ （ｓ， ２Ｈ）， １．０８ （ｓ， ９Ｈ）， ０．８８ （ｓ， ６Ｈ）。
工程４。Ａｒの雰囲気下、０℃で、ＨＣＯＯＨ（６６．３ｇ、１．４４ｍｏｌ）の、ＴＥＡ（７２８ｇ、７．２ｍｏｌ）との撹拌混合物に、（４Ｓ，５Ｓ）－２－クロロ－２－メチル－１－（４－メチルベンゼンスルホニル）－４，５－ジフェニル－１，３－ジアザ－２－ルテナシクロペンタンシメン（３．９ｍｇ、６．０ｍｍｏｌ）を滴加した。混合物を４０℃まで加熱して１５分間撹拌した後、室温まで冷却し、１－（３－ブロモピリジン－２－イル）エタノン（１２０ｇ、６００ｍｍｏｌ）を小分けにして添加した。混合物を４０℃まで加熱し、さらに２時間撹拌した後、溶媒を減圧下にて濃縮した。ブライン（２Ｌ）を残渣に添加し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出し（４×７００ｍＬ）、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、（１Ｓ）－１－（３－ブロモピリジン－２－イル）エタノール（１００ｇ、７４％収率）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］Ｃ７Ｈ８ＢｒＮＯに対する計算値：２０１．１；実測値２０１．９。
工程５。０℃で、（１Ｓ）－１－（３－ブロモピリジン－２－イル）エタノール（１００ｇ、４９５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１Ｌ）との撹拌混合物に、ＮａＨ（油の６０％分散液）（１４．２５ｇ、５９４ｍｍｏｌ）を小分けにして添加した。混合物を０℃で１時間撹拌した。ＭｅＩ（１４０．５ｇ、９９０ｍｍｏｌ）を０℃で滴加し、混合物を室温まで温め、２時間撹拌した。混合物を０℃まで冷却し、飽和ＮＨ４Ｃｌ（５Ｌ）を添加した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し（３×１．５Ｌ）、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、３－ブロモ－２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン（９０ｇ、７５％収率）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ８Ｈ１０ＢｒＮＯに対する計算値：２１５．９９；実測値２１５．９。
工程６。Ａｒの雰囲気下、室温で、３－ブロモ－２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン（９０ｇ、４１７ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３０．５ｇ、４１．７ｍｍｏｌ）の、トルエン（９００ｍＬ）との撹拌混合物に、ビス（ピナコラト）ジボロン（１２７ｇ、５００ｍｍｏｌ）及びＫＯＡｃ（８１．８ｇ、８３３ｍｍｏｌ）を小分けにして添加した。混合物を１００℃まで加熱し、３時間撹拌した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣をＡｌ２Ｏ３カラムクロマトグラフィーにより精製し、２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン（１００ｇ、６３％収率）を半固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ１４Ｈ２２ＢＮＯ３に対する計算値２６３．２；実測値２６４．１。
工程７。５－ブロモ－３－［３－［（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ］－２，２－ジメチルプロピル］－２－ヨード－１Ｈ－インドール（１４０ｇ、２１７ｍｍｏｌ）及び２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン（１００ｇ、３８０ｍｍｏｌ）の、１，４－ジオキサン（１．４Ｌ）との撹拌混合物に、Ａｒの雰囲気下、室温で、Ｋ２ＣＯ３（７４．８ｇ、５４１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１５．９ｇ、２１．７ｍｍｏｌ）、及びＨ２Ｏ（２８０ｍＬ）を小分けにして添加した。混合物を８５℃まで加熱し、４時間撹拌した後冷却し、Ｈ２Ｏ（５Ｌ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（３×２Ｌ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（２×１Ｌ）、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、５－ブロモ－３－［３－［（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ］－２，２－ジメチルプロピル］－２－［２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン－３－イル］－１Ｈ－インドール（７１ｇ、４５％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ３７Ｈ４３ＢｒＮ２Ｏ２Ｓｉに対する計算値６５４．２；実測値６５５．１。
工程８。Ｎ２の雰囲気下、０℃で、５－ブロモ－３－［３－［（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ］－２，２－ジメチルプロピル］－２－［２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン－３－イル］－１Ｈ－インドール（７１ｇ、１０８ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（０．８Ｌ）との撹拌混合物に、Ｃｓ２ＣＯ３（７０．６ｇ、２１７ｍｍｏｌ）及びＥｔＩ（３３．８ｇ、２１７ｍｍｏｌ）を小分けにして添加した。混合物を室温まで温め、１６時間撹拌した後、Ｈ２Ｏ（４Ｌ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（３×１．５Ｌ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（２×１Ｌ）、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、５－ブロモ－３－［３－［（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ］－２，２－ジメチルプロピル］－１－エチル－２－［２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン－３－イル］インドール（６６ｇ、８０％収率）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ３９Ｈ４７ＢｒＮ２Ｏ２Ｓｉに対する計算値６８２．３；実測値６８３．３。
工程９。Ｎ２の雰囲気下、室温で、ＴＢＡＦ（１７２．６ｇ、６６０ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（６６０ｍＬ）との撹拌混合物に、５－ブロモ－３－［３－［（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ］－２，２－ジメチルプロピル］－１－エチル－２－［２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン－３－イル］インドール（６６ｇ、９７ｍｍｏｌ）を小分けにして添加した。混合物を５０℃まで加熱して１６時間撹拌し、冷却してＨ２Ｏ（５Ｌ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×１．５Ｌ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（２×１Ｌ）、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過した。濾過後、濾液を減圧下にて濃縮した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、３－（５－ブロモ－１－エチル－２－［２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン－３－イル］インドール－３－イル）－２，２－ジメチルプロパン－１－オール（３０ｇ、６２％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ２３Ｈ２９ＢｒＮ２Ｏ２に対する計算値４４４．１；実測値４４５．１。
中間体１。フィッシャーインドール経路による代替合成。
Figure 2023541236000568
工程１。Ｎ２の雰囲気下、－１０℃で、ｉ－ＰｒＭｇＣｌの混合物（２Ｍ、ＴＨＦ中、０．５Ｌ）に、ｎ－ＢｕＬｉ（ヘキサン中に２．５Ｍ、３３３ｍＬ、８３３ｍｍｏｌ）を１５分にわたり滴加した。混合物を３０分間－１０℃で撹拌した後、３－ブロモ－２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン（１８０ｇ、８３３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（０．５Ｌ）溶液を、３０分にわたり－１０℃で滴加した。得られた混合物を－５℃まで温め、１時間撹拌した後、３，３－ジメチルオキサン－２，６－ジオン（１１８ｇ、８３３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１．２Ｌ）溶液を、３０分にわたり－５℃で滴加した。混合物を０℃まで温め、１．５時間撹拌した後、予めプールした４Ｍの、１，４－ジオキサン（０．６Ｌ）中のＨＣｌを０℃で添加してクエンチし、ｐＨを約５に調整した。混合物を氷水（３Ｌ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×２．５Ｌ）。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、５－［２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン－３－イル］－２，２－ジメチル－５－オキソペンタン酸（８７ｇ、３４％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ１５Ｈ２１ＮＯ４に対する計算値２７９．２；実測値２８０．１。
工程２。Ｎ２の雰囲気下、室温で、５－［２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン－３－イル］－２，２－ジメチル－５－オキソペンタン酸（７８ｇ、２７９ｍｍｏｌ）の、ＥｔＯＨ（０．７８Ｌ）との混合物に、（４－ブロモフェニル）ヒドラジン塩酸塩（６８．７ｇ、３０７ｍｍｏｌ）を小分けにして添加した。混合物を８５℃まで加熱して２時間撹拌し、室温まで冷却した後、４ＭのＨＣｌ（１，４－ジオキサン中、６９．８ｍＬ、２７９ｍｍｏｌ）を滴加した。混合物を８５℃まで加熱して、さらに３時間撹拌した後、減圧下にて濃縮し、残渣をＴＦＡ（０．７８Ｌ）に溶解した。混合物を６０℃まで加熱し、１．５撹拌して減圧下にて濃縮し、飽和ＮａＨＣＯ３により残渣のｐＨを約５に調整した後で、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×１．５Ｌ）。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、濾液を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、３－（５－ブロモ－２－［２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン－３－イル］－１Ｈ－インドール－３－イル）－２，２－ジメチルプロパン酸及びエチル（Ｓ）－３－（５－ブロモ－２－（２－（１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－インドール－３－イル）－２，２－ジメチルプロパノエート（７８ｇ、粗）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ２１Ｈ２３ＢｒＮ２Ｏ３に対する計算値４３０．１、及びＣ２３Ｈ２７ＢｒＮ２Ｏ３に対する計算値４５８．１；実測値４３１．１及び４５９．１。
工程３。Ｎ２の雰囲気下、０℃で、３－（５－ブロモ－２－［２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン－３－イル］－１Ｈ－インドール－３－イル）－２，２－ジメチルプロパン酸及びエチル（Ｓ）－３－（５－ブロモ－２－（２－（１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－インドール－３－イル）－２，２－ジメチルプロパノエート（１９８ｇ、４５９ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（１．８Ｌ）との混合物に、Ｃｓ２ＣＯ３（４４９ｇ、１．３８ｍｏｌ）を小分けにして添加した。次に、ＥｔＩ（２１５ｇ、１．３８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２００ｍＬ）溶液を０℃で滴加した。混合物を室温まで温め、４時間撹拌した後、ブライン（５Ｌ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×２．５Ｌ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（２×１．５Ｌ）、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、エチル３－（５－ブロモ－１－エチル－２－［２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン－３－イル］インドール－３－イル）－２，２－ジメチルプロパノエート（１６０ｇ、５７％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ２５Ｈ３１ＢｒＮ２Ｏ３に対する計算値４８６．２；実測値４８７．２。
工程４。Ｎ２の雰囲気下、０℃で、エチル３－（５－ブロモ－１－エチル－２－［２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン－３－イル］インドール－３－イル）－２，２－ジメチルプロパノエート（１６０ｇ、３２８ ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（１．６Ｌ）との混合物に、ＬｉＢＨ４（２８．６ｇ、１．３ｍｏｌ）を添加した。混合物を６０℃まで１６時間加熱し、冷却して、予めプールした（０℃）ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５Ｌ）でクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し（３×２Ｌ）、合わせた有機層をブラインで洗浄して（２×１Ｌ）、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、３－（５－ブロモ－１－エチル－２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－インドール－３－イル）－２，２－ジメチルプロパン－１－オールの２つのアトロプ異性体（単一のアトロプ異性体として）（６０ｇ、３８％収率、及び４０ｇ、２６％収率）を、共に固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ２３Ｈ２９ＢｒＮ２Ｏ２に対する計算値：４４４．１；実測値４４５．２。
中間体２及び中間体４。（Ｓ）－１－（（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－５－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）フェニル）プロパノイル）ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボキシレートの合成
Figure 2023541236000569
工程１。（Ｓ）－メチル２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－３－（３－ヒドロキシフェニル）プロパノエート（１０．０ｇ、３３．９ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（１００ｍＬ）との混合物に、イミダゾール（４．６ｇ、６７．８ｍｍｏｌ）及びＴＩＰＳＣｌ（７．８ｇ、４０．７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で一晩撹拌した後、ＤＣＭ（２００ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏで洗浄した（１５０ｍＬ×３）。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮して、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、（Ｓ）－メチル２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－３－（３－（トリイソプロピルシリルオキシ）フェニル）－プロパノエート（１５．０ｇ、９８％収率）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｎａ］ Ｃ２４Ｈ４１Ｎ５ＳｉＮａに対する計算値：４７４．３；実測値４７４．２。
工程２。（Ｓ）－メチル２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－３－（３－（トリイソプロピルシリルオキシ）フェニル）－プロパノエート（７．５ｇ、１６．６ｍｍｏｌ）、ＰｉｎＢ２（６．３ｇ、２４．９ｍｍｏｌ）、［Ｉｒ（ＯＭｅ）（ＣＯＤ）］２（１．１ｇ、１．７ｍｍｏｌ）、及び４－ｔｅｒｔ－ブチル－２－（４－ｔｅｒｔ－ブチル－２－ピリジル）ピリジン（１．３ｇ、５．０ｍｍｏｌ）の混合物をＡｒでパージした後（３×）、ＴＨＦ（７５ｍＬ）を添加し、混合物をＡｒの雰囲気下に配置して封止した。混合物を８０℃まで加熱して１６時間撹拌し、減圧下にて濃縮して、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、（Ｓ）－メチル２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－３－（３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－５－（トリイソプロピルシリルオキシ）フェニル）－プロパノエート（７．５ｇ、７８％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｎａ］ Ｃ３０Ｈ５２ＢＮＯ７ＳｉＮａに対する計算値：６００．４；実測値６００．４；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ ７．１８ （ｓ， １Ｈ）， ７．１１ （ｓ， １Ｈ）， ６．８５ （ｓ， １Ｈ）， ４．３４ （ｍ， １Ｈ）， ３．６８ （ｓ， ３Ｈ）， ３．０８ （ｍ， １Ｈ）， ２．８６ （ｍ， １Ｈ）， １．４１ － １．２０ （ｍ， ２６Ｈ）， １．２０ － １．０１ （ｍ， ２２Ｈ）， ０．９８ － ０．７９ （ｍ， ４Ｈ）。
工程３。０℃で、トリイソプロピルシリル（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－５－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）フェニル）プロパノエート（４．９５ｇ、６．９ｍｍｏｌ）の、ＭｅＯＨ（５３ｍＬ）との混合物に、ＬｉＯＨ（８４０ｍｇ、３４．４ｍｍｏｌ）の水溶液（３５ｍＬ）を添加した。混合物を０℃で２時間撹拌した後、１ＭのＨＣｌで酸性化し、ｐＨを約５にして、ＥｔＯＡｃで抽出した（２５０ｍＬ×２）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（１００ｍＬ×３）、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、濾液を減圧下にて濃縮して、（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－５－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）フェニル）プロパン酸（３．７ｇ、９５％収率）、これをさらに精製することなく、次工程にて直接使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋ＮＨ４］ Ｃ２９Ｈ５０ＢＮＯ７ＳｉＮＨ４に対する計算値５８１．４；実測値５８１．４。
工程４。メチル（Ｓ）－ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボキシレート（６．４８ｇ、４５．０ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（２００ｍＬ）との混合物に、０℃で、ＮＭＭＵ４１．０ｇ、４０５ｍｍｏｌ）、（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－５－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）フェニル）プロパン酸（２４ｇ、４２．６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５０ｍＬ）溶液、続いて、ＨＯＢｔ（１．２１ｇ、９．０ｍｍｏｌ）及びＥＤＣＩ ＨＣｌ塩（１２．９ｇ、６７．６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温まで温めて１６時間撹拌した後、ＤＣＭ（２００ｍＬ）で希釈してＨ２Ｏで洗浄した（３×１５０ｍＬ）。有機層を無水Ｎａ２ＳＯで乾燥させて濾過し、濾液を減圧下にて濃縮して、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、メチル（Ｓ）－１－（（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－５－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）フェニル）プロパノイル）ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボキシレート（２２ｇ、７１％収率）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ３５Ｈ６０ＢＮ３Ｏ８Ｓｉに対する計算値６８９．４；実測値６９０．５。
中間体３。（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル３－メチル－２－（（Ｓ）－Ｎ－メチルピロリジン－３－カルボキサミド）ブタノエートの合成
Figure 2023541236000570
工程１。室温で、（Ｓ）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピロリドン－３－カルボン酸（２．２ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（１０ｍＬ）との混合物に、ＨＡＴＵ（７．８ｇ、２０．４ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（５ｍＬ）を添加した。室温で１０分間撹拌した後、ｔｅｒｔ－ブチルメチル－Ｌ－バリネート（３．８ｇ、２０．４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液を添加した。混合物を室温で３時間撹拌した後、ＤＣＭ（４０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（３０ｍＬ）で希釈した。水層と有機層を分離し、有機層をＨ２Ｏ（３×３０ｍＬ）、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮して、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル３－（（（Ｓ）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）（メチル）カルバモイル）ピロリドン－１－カルボキシレート（３．２ｇ、８２％収率）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｎａ］ Ｃ２０Ｈ３６Ｎ２Ｏ５Ｎに対する計算値４０７．３；実測値４０７．２。
工程２。（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル３－（（（Ｓ）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）（メチル）カルバモイル）ピロリドン－１－カルボキシレート（３．２ｇ、８．４ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（１３ｍＬ）及びＴＦＡ（１．０５ｇ、９．２ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で５時間撹拌した。混合物を減圧下にて濃縮し、（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル３－メチル－２－（（Ｓ）－Ｎ－メチルピロリジン－３－カルボキサミド）ブタノエート（２．０ｇ、８４％収率）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ１５Ｈ２８Ｎ２Ｏ３に対する計算値２８４．２；実測値２８５．２。
中間体５。ｔｅｒｔ－ブチル（（６３Ｓ，４Ｓ）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－２５－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメートの合成。
Figure 2023541236000571
工程１。Ａｒの雰囲気下、室温で、３－（５－ブロモ－１－エチル－２－［２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン－３－イル］インドール－３－イル）－２，２－ジメチルプロパン－１－オール（３０ｇ、６７ｍｍｏｌ）と、メチル（３Ｓ）－１－［（２Ｓ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－３－［３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－５－［（トリイソプロピルシリル）オキシ］フェニル］プロパノイル］－１，２－ジアジナン－３－カルボキシレート（５５．８ｇ、８０．８ｍｍｏｌ）の、１，４－ジオキサン（７５０ｍＬ）との撹拌混合物に、Ｎａ２ＣＯ３（１７．９ｇ、１６８．４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＤｔＢＰＦ）Ｃｌ２（４．３９ｇ、６．７ｍｍｏｌ）、及びＨ２Ｏ（１５０．００ｍＬ）を小分けにして添加した。混合物を８５℃まで加熱して３時間撹拌し、冷却してＨ２Ｏ（２Ｌ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×１Ｌ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（２×５００ｍＬ）、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、メチル（３Ｓ）－１－［（２Ｓ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－３－［３－［１－エチル－３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－［２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン－３－イル］インドール－５－イル］－５－［（トリイソプロピルシリル）オキシ］フェニル］プロパノイル］－１，２－ジアジナン－３－カルボキシレート（５０ｇ、７２％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ５２Ｈ７７Ｎ５Ｏ８Ｓｉに対する計算値：９２７．６；実測値９２８．８。
工程２。室温で、メチル（３Ｓ）－１－［（２Ｓ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－３－［３－［１－エチル－３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－［２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン－３－イル］インドール－５－イル］－５－［（トリイソプロピルシリル）オキシ］フェニル］プロパノイル］－１，２－ジアジナン－３－カルボキシレート（５０ｇ、５４ｍｍｏｌ）の、ＤＣＥ（５００ｍＬ）との撹拌混合物に、水酸化トリメチルすず（４８．７ｇ、２６９ｍｍｏｌ）を小分けにして添加した。混合物を６５℃まで加熱して１６時間撹拌した後濾過し、濾塊をＤＣＭで洗浄した（３×１５０ｍＬ）。濾液を減圧下にて濃縮し、（３Ｓ）－１－［（２Ｓ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－３－［３－［１－エチル－３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－［２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン－３－イル］インドール－５－イル］－５－［（トリイソプロピルシリル）オキシ］フェニル］プロパノイル］－１，２－ジアジナン－３－カルボン酸（７０ｇ、粗）を得、これをさらに精製することなく次工程にて直接使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ５１Ｈ７５Ｎ５Ｏ８Ｓｉに対する計算値９１３．５；実測値９１４．６。
工程３。Ｎ２の雰囲気下、０℃で、（３Ｓ）－１－［（２Ｓ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－３－［３－［１－エチル－３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－［２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン－３－イル］インドール－５－イル］－５－［（トリイソプロピルシリル）オキシ］フェニル］プロパノイル］－１，２－ジアジナン－３－カルボン酸（７０ｇ）の、ＤＣＭ（５Ｌ）との撹拌混合物に、ＤＩＰＥＡ（２９７ｍＬ、２．３ｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（５１．７ｇ、３８３ｍｍｏｌ）、及びＥＤＣＩ（４１１ｇ、２．１ｍｏｌ）を小分けにして添加した。混合物を室温まで温めて１６時間撹拌した後、ＤＣＭ（１Ｌ）で希釈し、ブラインで洗浄し（３×１Ｌ）、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（（６３Ｓ，４Ｓ）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－２５－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメート（３６ｇ、４２％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ５１Ｈ７３Ｎ５Ｏ７Ｓｉに対する計算値８９５．５；実測値８９６．５。
中間体６。ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（８Ｓ，１４Ｓ）－２１－ヨード－１８，１８－ジメチル－９，１５－ジオキソ－４－［（トリイソプロピルシリル）オキシ］－１６－オキサ－１０，２２，２８－トリアザペンタシクロ［１８．５．２．１＾［２，６］．１＾［１０，１４］．０＾［２３，２７］］ノナコサ－１（２６），２，４，６（２９），２０，２３（２７），２４－ヘプタン－８－イル］カルバメートの合成。
Figure 2023541236000572
工程１。本反応は、以下に記載するスケールで並行して、５つのバッチにて行った。
２Ｌの丸底フラスコのそれぞれに、５－ブロモ－３－［３－［（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ］－２，２－ジメチルプロピル］－１Ｈ－インドール（１００ｇ、１９２ｍｍｏｌ）及びＴＢＡＦ（３０１．４ｇ、１．１５ｍｏｌ）の、ＴＨＦ（１．１５Ｌ）溶液を室温で添加した。得られた混合物を５０℃まで加熱し、１６時間撹拌した後、混合物を減圧下にて濃縮した。合わせた残渣をＨ２Ｏ（５Ｌ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×２Ｌ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（２×１．５Ｌ）、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、３－（５－ブロモ－１Ｈ－インドール－３－イル）－２，２－ジメチルプロパン－１－オール（３１０ｇ、粗）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ１３Ｈ１６ＢｒＮＯに対する計算値２８１．０及び２８３．０；実測値２８２．１及び２８４．１。
工程２。本反応は、以下に記載するスケールで並行して、２つのバッチにて行った。
Ｎ２の雰囲気下、０℃で、３－（５－ブロモ－１Ｈ－インドール－３－イル）－２，２－ジメチルプロパン－１－オール（１３５ｇ、４７８ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（１４５．２ｇ、１．４４ｍｏｌ）の、ＤＣＭ（１．３Ｌ）との撹拌混合物に、Ａｃ２Ｏ（７３．３ｇ、７１８ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（４．６８ｇ、３８．３ｍｍｏｌ）を小分けにして添加した。得られた混合物を１０分間０℃で撹拌した後、Ｈ２Ｏで洗浄した（３×２Ｌ）。各実験からの有機層を合わせて、ブラインで洗浄し（２×１Ｌ）、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製して、３－（５－ブロモ－１Ｈ－インドール－３－イル）－２，２－ジメチルプロピルアセテート（３０４ｇ、８８％収率）を固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １１．１６ － １１．１１ （ｍ， １Ｈ）， ７．６９ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１９ － ７．１２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６９ （ｓ， ２Ｈ）， ２．６４ （ｓ， ２Ｈ）， ２．０９ （ｓ， ３Ｈ）， ０．９０ （ｓ， ６Ｈ）。
工程３。本反応は、以下に記載するスケールで並行して、４つのバッチにて行った。
２Ｌの丸底フラスコに、Ａｒの雰囲気下、室温で、メチル（２Ｓ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－３－［３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－５－［（トリイソプロピルシリル）オキシ］フェニル］プロパノエート（１２５ｇ、２１６ｍｍｏｌ）、１，４－ジオキサン（１Ｌ）、Ｈ２Ｏ（２００ｍＬ）、３－（５－ブロモ－１Ｈ－インドール－３－イル）－２，２－ジメチルプロピルアセテート（７３．７ｇ、２２７ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（５９．８ｇ、４３３ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（ｄｔｂｐｆ）Ｃｌ２（７．０５ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を６５℃まで加熱して２時間撹拌した後、Ｈ２Ｏ（１０Ｌ）で希釈して、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×３Ｌ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（２×２Ｌ）、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮して、残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製し、メチル（２Ｓ）－３－（３－［３－［３－（アセトキシ）－２，２－ジメチルプロピル］－１Ｈ－インドール－５－イル］－５－［（トリイソプロピルシリル）オキシ］フェニル）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］プロパノエート（５００ｇ、７４％収率）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｎａ］ Ｃ３９Ｈ５８Ｎ２Ｏ７ＳｉＮａに対する計算値７１７．４；実測値７１７．３。
工程４。本反応は、以下に記載するスケールで並行して、３つのバッチにて行った。
メチル（２Ｓ）－３－（３－［３－［３－（アセトキシ）－２，２－ジメチルプロピル］－１Ｈ－インドール－５－イル］－５－［（トリイソプロピルシリル）オキシ］フェニル）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］プロパノエート（１５０ｇ、２１６ｍｍｏｌ）及びＮａＨＣＯ３（２１．７６ｇ、２５９ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（１．５Ｌ）との撹拌混合物に、窒素雰囲気下、０℃で、ＡｇＯＴｆ（６６．５ｇ、２５９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液を添加した。Ｉ２（４９．３ｇ、１９４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液を１時間にわたり０℃で滴加し、得られた混合物をさらに１０分間０℃で撹拌した。合わせた実験物を、Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液（５Ｌ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×３Ｌ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（２×１．５Ｌ）、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮して、残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製し、メチル（２Ｓ）－３－（３－［３－［３－（アセチルオキシ）－２，２－ジメチルプロピル］－２－ヨード－１Ｈ－インドール－５－イル］－５－［（トリイソプロピルシリル）オキシ］フェニル）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］プロパノエート（４２０ｇ、７１％収率）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｎａ］ Ｃ３９Ｈ５７ＩＮ２Ｏ７ＳｉＮａに対する計算値８４３．３；実測値８４２．９。
工程５。本反応は、以下に記載するスケールで並行して、３つのバッチにて行った。
２Ｌの丸底フラスコに、メチル（２Ｓ）－３－（３－［３－［３－（アセチルオキシ）－２，２－ジメチルプロピル］－２－ヨード－１Ｈ－インドール－５－イル］－５－［（トリイソプロピルシリル）オキシ］フェニル）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］プロパノエート（１４０ｇ、１７１ｍｍｏｌ）、ＭｅＯＨ（１．４Ｌ）、及びＫ３ＰＯ４（１０８．６ｇ、５１２ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を室温まで温めて１時間撹拌した後、合わせた実験物をＨ２Ｏ（９Ｌ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×３Ｌ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（２×２Ｌ）、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、濾液を減圧下にて濃縮して、メチル（２Ｓ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－３－［３－［３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－ヨード－１Ｈ－インドール－５－イル］－５－［（トリイソプロピルシリル）オキシ］フェニル］プロパノエート（４３８ｇ、粗）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｎａ］ Ｃ３７Ｈ５５ＩＮ２Ｏ６ＳｉＮａに対する計算値８０１．３；実測値８０１．６。
工程６。本反応は、以下に記載するスケールで並行して、３つのバッチにて行った。
メチル（２Ｓ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－３－［３－［３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－ヨード－１Ｈ－インドール－５－イル］－５－［（トリイソプロピルシリル）オキシ］フェニル］プロパノエート（１４６ｇ、１８８ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（１．４６Ｌ）との撹拌混合物に、ＬｉＯＨ（２２．４５ｇ、９３７ｍｍｏｌ）の水溶液（９３７ｍＬ）を０℃で滴加した。得られた混合物を室温まで温めて、１．５時間撹拌した［注：ＬＣＭＳは１５％のｄｅ－ＴＩＰＳ生成物を示した］。混合物を１Ｍ ＨＣｌ（１Ｍ）でｐＨ５まで酸性化し、合わせた実験物をＥｔＯＡｃで抽出した（３×３Ｌ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（２×２Ｌ）、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、濾液を減圧下にて濃縮して、（２Ｓ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－３－［３－［３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－ヨード－１Ｈ－インドール－５－イル］－５－［（トリイソプロピルシリル）オキシ］フェニル］プロパン酸ト（４０２ｇ、粗）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｎａ］ Ｃ３６Ｈ５３ＩＮ２Ｏ６ＳｉＮａに対する計算値７８７．３；実測値７８７．６。
工程７。（２Ｓ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－３－［３－［３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－ヨード－１Ｈ－インドール－５－イル］－５－［（トリイソプロピルシリル）オキシ］フェニル］プロパン酸（３４０ｇ、４４５ｍｍｏｌ）及びメチル（３Ｓ）－１，２－ジアジナン－３－カルボキシレート（９６．１ｇ、６６７ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（３．５Ｌ）との撹拌混合物に、ＮＭＭ（２２５ｇ、２．２ｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（１７０ｇ、８８９ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（１２．０ｇ、８８．９ｍｍｏｌ）を０℃で滴加した。混合物を室温まで温めて１６時間撹拌した後、Ｈ２Ｏ（３×２．５Ｌ）、ブライン（２×１Ｌ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製して、メチル（３Ｓ）－１－［（２Ｓ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－３－［３－［３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－ヨード－１Ｈ－インドール－５－イル］－５－［（トリイソプロピルシリル）オキシ］フェニル］プロパノイル］－１，２－ジアジナン－３－カルボキシレート（３１０ｇ、６２％収率）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ４２Ｈ６３ＩＮ４Ｏ７Ｓｉに対する計算値８９０．４；実測値８９０．８。
工程８。本反応は、以下に記載するスケールで並行して、３つのバッチにて行った。
Ｎ２雰囲気下、０℃で、メチル（３Ｓ）－１－［（２Ｓ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－３－［３－［３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－ヨード－１Ｈ－インドール－５－イル］－５－［（トリイソプロピルシリル）オキシ］フェニル］プロパノイル］－１，２－ジアジナン－３－カルボキシレート（８５．０ｇ、９５．４ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（８５０ｍＬ）との撹拌混合物に、それぞれ、ＬｉＯＨ（６．８５ｇ、２８６ｍｍｏｌ）の水溶液（４１０ｍＬ）を滴加した。混合物を０℃で１．５時間撹拌し［注：ＬＣＭＳは１５％のｄｅ－ＴＩＰＳ生成物を示した］た後、１Ｍ ＨＣｌでｐＨ５まで酸性化し、合わせた実験物をＥｔＯＡｃで抽出した（３×２Ｌ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（２×１．５Ｌ）、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、濾液を減圧下にて濃縮して、（３Ｓ）－１－［（２Ｓ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－３－［３－［３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－ヨード－１Ｈ－インドール－５－イル］－５－［（トリイソプロピルシリル）オキシ］フェニル］プロパノイル］－１，２－ジアジナン－３－カルボン酸（２４０ｇ、粗）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ４１Ｈ６１ＩＮ４Ｏ７Ｓｉに対する計算値８７６．３；実測値８７７．６。
工程９。本反応は、以下に記載するスケールで並行して、２つのバッチにて行った。
Ｎ２の雰囲気下、０℃で、（３Ｓ）－１－［（２Ｓ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－３－［３－［３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－ヨード－１Ｈ－インドール－５－イル］－５－［（トリイソプロピルシリル）オキシ］フェニル］プロパノイル］－１，２－ジアジナン－３－カルボン酸（１２０ｇ、１３７ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（６Ｌ）との撹拌混合物に、ＤＩＰＥＡ（２６５ｇ、２．０５ｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（３９４ｇ、２．０５ｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（３７ｇ、２７４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温まで温めて一晩撹拌した後、合わせた実験物をＨ２Ｏ（３×６Ｌ）、ブライン（２×６Ｌ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過した。濾過後、濾液を減圧下にて濃縮した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（８Ｓ，１４Ｓ）－２１－ヨード－１８，１８－ジメチル－９，１５－ジオキソ－４－［（トリイソプロピルシリル）オキシ］－１６－オキサ－１０，２２，２８－トリアザペンタシクロ［１８．５．２．１＾［２，６］．１＾［１０，１４］．０＾［２３，２７］］ノナコサ－１（２６），２，４，６（２９），２０，２３（２７），２４－ヘプタン－８－イル］カルバメート（１４０ｇ、５０％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ４１Ｈ５９ＩＮ４Ｏ６Ｓｉに対する計算値８５８．９；実測値８５８．３。
中間体７。（６３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－１１－エチル－２５－ヒドロキシ－１２－（４－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－５，７－ジオンの合成
Figure 2023541236000573
工程１。Ａｒの雰囲気下、室温で、３－ブロモ－４－（メトキシメチル）ピリジン（１．００ｇ、５．０ｍｍｏｌ）、４，４，５，５－テトラメチル－２－（テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，３，２－ジオキサボロラン（１．５１ｇ、５．９ｍｍｏｌ）、及びＫＯＡｃ（１．２１ｇ、１２．３ｍｍｏｌ）の、トルエン（１０ｍＬ）との混合物に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３６２ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１１０℃まで添加し、一晩撹拌した後、減圧下にて濃縮し、４－（メトキシメチル）－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジンを得、これをさらに精製することなく、直接、次工程にて直接使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ１３Ｈ２０ＢＮＯ３に対する計算値２４９．２；実測値２５０．３。
工程２。Ａｒの雰囲気下、室温で、４－（メトキシメチル）－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン（２９０ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（３７１ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ）、及び、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（８Ｓ，１４Ｓ）－２１－ヨード－１８，１８－ジメチル－９，１５－ジオキソ－４－［（トリイソプロピルシリル）オキシ］－１６－オキサ－１０，２２，２８－トリアザペンタシクロ［１８．５．２．１＾［２，６］．１＾［１０，１４］．０＾［２３，２７］］ノナコサ－１（２６），２，４，６（２９），２０，２３（２７），２４－ヘプタン－８－イル］カルバメート（５００ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）の、１，４－ジオキサン（５ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１ｍＬ）との混合物に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（４３ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を７０℃まで加熱して２時間撹拌した後、Ｈ２Ｏを添加し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（２×１０ｍＬ）。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（８Ｓ，１４Ｓ）－２１－［４－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル］－１８，１８－ジメチル－９，１５－ジオキソ－４－［（トリイソプロピルシリル）オキシ］－１６－オキサ－１０，２２，２８－トリアザペンタシクロ［１８．５．２．１＾［２，６］．１＾［１０，１４］．０＾［２３，２７］］ノナコサ－１（２６），２，４，６（２９），２０，２３（２７），２４－ヘプタン－８－イル］カルバメート（３７０ｍｇ、７４％収率）をフォームとして得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ４８Ｈ６７Ｎ５Ｏ７Ｓｉに対する計算値８５３．６；実測値８５４．６。
工程３。ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（８Ｓ，１４Ｓ）－２１－［４－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル］－１８，１８－ジメチル－９，１５－ジオキソ－４－［（トリイソプロピルシリル）オキシ］－１６－オキサ－１０，２２，２８－トリアザペンタシクロ［１８．５．２．１＾［２，６］．１＾［１０，１４］．０＾［２３，２７］］ノナコサ－１（２６），２，４，６（２９），２０，２３（２７），２４－ヘプタン－８－イル］カルバメート（３５０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（２６７ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）、及びＥｔＩ（１２８ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（４ｍＬ）との混合物を、３５℃で一晩撹拌した。Ｈ２Ｏを添加し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（２×１５ｍＬ）。合わせた有機層をブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（８Ｓ，１４Ｓ）－２２－エチル－２１－［４－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル］－１８，１８－ジメチル－９，１５－ジオキソ－４－［（トリイソプロピルシリル）オキシ］－１６－オキサ－１０，２２，２８－トリアザペンタシクロ［１８．５．２．１＾［２，６］．１＾［１０，１４］．０＾［２３，２７］］ノナコサ－１（２６），２，４，６（２９），２０，２３（２７），２４－ヘプタン－８－イル］カルバメート（３５０ｍｇ、９７％収率）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ５０Ｈ７１Ｎ５Ｏ７Ｓｉに対する計算値８８１．５；実測値８８２．６。
工程４。Ａｒの雰囲気下、０℃で、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（８Ｓ，１４Ｓ）－２２－エチル－２１－［４－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル］－１８，１８－ジメチル－９，１５－ジオキソ－４－［（トリイソプロピルシリル）オキシ］－１６－オキサ－１０，２２，２８－トリアザペンタシクロ［１８．５．２．１＾［２，６］．１＾［１０，１４］．０＾［２３，２７］］ノナコサ－１（２６），２，４，６（２９），２０，２３（２７），２４－ヘプタン－８－イル］カルバメート（３５０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）、及び、１Ｍの、ＴＢＡＦのＴＨＦ溶液（０．４８ｍＬ、０．４８０ｍｍｏｌの、ＴＨＦ（３ｍＬ）との混合物を１時間撹拌した。混合物を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（８Ｓ，１４Ｓ）－２２－エチル－４－ヒドロキシ－２１－［４－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル］－１８，１８－ジメチル－９，１５－ジオキソ－１６－オキサ－１０，２２，２８－トリアザペンタシクロ［１８．５．２．１＾［２，６］．１＾［１０，１４］．０＾［２３，２７］］ノナコサ－１（２６），２，４，６（２９），２０，２３（２７），２４－ヘプタエン－８－イル］カルバメート（２３０ｍｇ、８０％収率）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ４１Ｈ５１Ｎ５Ｏ７に対する計算値７２５．４；実測値７２６．６。
工程５。Ａｒの雰囲気下、０℃で、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（８Ｓ，１４Ｓ）－２２－エチル－４－ヒドロキシ－２１－［４－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル］－１８，１８－ジメチル－９，１５－ジオキソ－１６－オキサ－１０，２２，２８－トリアザペンタシクロ［１８．５．２．１＾［２，６］．１＾［１０，１４］．０＾［２３，２７］］ノナコサ－１（２６），２，４，６（２９），２０，２３（２７），２４－ヘプタエン－８－イル］カルバメート（２００ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）の、１，４－ジオキサン（２ｍＬ）との混合物に、１，４－ジオキサン（２ｍＬ、８ｍｍｏｌ）中の４Ｍ ＨＣｌを添加した。混合物を室温まで温めて一晩撹拌した後、減圧下にて濃縮し、（６３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－１１－エチル－２５－ヒドロキシ－１２－（４－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－５，７－ジオン（２００ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ３６Ｈ４３Ｎ５Ｏ５に対する計算値６２５．３；実測値６２６．５。
中間体８。ｔｅｒｔ－ブチル（（６３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメートの合成
Figure 2023541236000574
工程１。室温で、メチル（２Ｓ）－３－（４－ブロモ－１，３－チアゾール－２－イル）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］プロパノエート（１１０ｇ、３０１．２ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（５００ｍＬ）及びＨ２Ｏ（２００ｍＬ）溶液に、ＬｉＯＨ（２１．６４ｇ、９０３．６ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を１時間撹拌した後、減圧下にて濃縮した。残渣を１Ｍ ＨＣｌでｐＨ６に調整した後、ＤＣＭで抽出した（３×５００ｍＬ）。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮して、（Ｓ）－３－（４－ブロモチアゾール－２－イル）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロパン酸（１０８ｇ、粗）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１１Ｈ１６ＢｒＮ２Ｏ４Ｓに対する計算値３５１．０；実測値３５１．０。
工程２。０℃で、（Ｓ）－３－（４－ブロモチアゾール－２－イル）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロパン酸（７０ｇ、１９９．３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５００ｍＬ）溶液に、メチル（３Ｓ）－１，２－ジアジナン－３－カルボキシレートビス（トリフルオロ酢酸）塩（１１１．２８ｇ、２９８．９６ｍｍｏｌ）、ＮＭＭ（２１９．１２ｍＬ、１９９３．０ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（７６．４１ｇ、３９８．６ｍｍｏｌ）、及びＨＯＢｔ（５．３９ｇ、３９．８９ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を室温まで温めて１時間撹拌した。次に、反応物をＨ２Ｏ（５００ｍＬ）でクエンチして、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×５００ｍＬ）。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、メチル（Ｓ）－１－（（Ｓ）－３－（４－ブロモチアゾール－２－イル）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロパノイル）ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボキシレート（８８．１ｇ、９３％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１７Ｈ２６ＢｒＮ４Ｏ５に対する計算値４７７．１；実測値４７７．１。
工程３。室温で、３－（５－ブロモ－１－エチル－２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－インドール－３－イル）－２，２－ジメチルプロパン－１－オール（６０ｇ、１３４．７ｍｍｏｌ）のトルエン（５００ｍＬ）溶液に、ビス（ピナコラト）ジボロン（５１．３１ｇ、２０２．１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（９．８６ｇ、１３．４ｍｍｏｌ）、及びＫＯＡｃ（２６．４４ｇ、２６９．４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を次に９０℃まで加熱して、２時間撹拌した。次に、反応溶液を室温まで冷却して減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、（Ｓ）－３－（１－エチル－２－（２－（１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－インドール－３－イル）－２，２－ジメチルプロパン－１－オール（６０．６ｇ、９４％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ２９Ｈ４２ＢＮ２Ｏ４に対する計算値４９３．３２；実測値４９３．３。
工程４。室温で、（Ｓ）－３－（１－エチル－２－（２－（１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－インドール－３－イル）－２，２－ジメチルプロパン－１－オール（３０ｇ、６０．９ｍｍｏｌ）のトルエン（６００ｍＬ）、ジオキサン（２００ｍＬ）、及びＨ２Ｏ（２００ｍＬ）溶液に、メチル（Ｓ）－１－（（Ｓ）－３－（４－ブロモチアゾール－２－イル）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロパノイル）ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボキシレート（４３．６２ｇ、９１．４ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（３２．２３ｇ、１５２．３ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（８．９１ｇ、１２．１８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を７０℃まで加熱し、一晩撹拌した。次に、反応混合物を室温まで冷却してＨ２Ｏ（２００ｍＬ）でクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、組み合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、メチル（Ｓ）－１－（（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（４－（１－エチル－３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－インドール－５－イル）チアゾール－２－イル）プロパノイル）ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボキシレート（３９．７ｇ、８５％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ４０Ｈ５５Ｎ６Ｏ７Ｓに対する計算値７６３．４；実測値７６３．３。
工程５。室温で、メチル（Ｓ）－１－（（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（４－（１－エチル－３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－インドール－５－イル）チアゾール－２－イル）プロパノイル）ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボキシレート（３９．７ｇ、５２．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４００ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１００ｍＬ）溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（３．７４ｇ、１５６．２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１．５時間撹拌した後、減圧下にて濃縮した。残渣を１Ｍ ＨＣｌでｐＨ６まで酸性化した後、ＤＣＭで抽出した（３×１０００ｍＬ）。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮して、（Ｓ）－１－（（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（４－（１－エチル－３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－インドール－５－イル）チアゾール－２－イル）プロパノイル）ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボン酸（３７．９ｇ、粗）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ３９Ｈ５３Ｎ６Ｏ７Ｓに対する計算値７４９．４；実測値７４９．４。
工程６。０℃で、（Ｓ）－１－（（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（４－（１－エチル－３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－インドール－５－イル）チアゾール－２－イル）プロパノイル）ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボン酸（３７．９ｇ、５０．６ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（３４．１９ｇ、２５３．０ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（２６４．４ｍＬ、１５１８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４Ｌ）溶液に、ＥＤＣＩ（２７１．６３ｇ、１４１６．９ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温まで温め、一晩撹拌した。次に、反応混合物をＨ２Ｏでクエンチして１Ｍ ＨＣｌで洗浄した（４×１Ｌ）。有機層を分離し、減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（（６３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメート（３０ｇ、８１％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ３９Ｈ５１Ｎ６Ｏ６Ｓに対する計算値７３１．４；実測値７３１．３。
工程７。０℃で、ｔｅｒｔ－ブチル（（６３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメート（６ｇ、８．２１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（６０ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（３０ｍＬ）を添加した。混合物を１時間撹拌した後、減圧下にて濃縮し、（６３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－４－アミノ－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－５，７－ジオン（７．０ｇ、粗）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ３４Ｈ４２Ｎ６Ｏ４Ｓに対する計算値６３１．３；実測値６３０．３。
中間体９。（Ｓ）－３－ブロモ－５－ヨード－２－（１－メトキシエチル）ピリジンの合成。
Figure 2023541236000575
工程１。３－ブロモ－２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン（８０．００ｇ、３７０．２４ｍｍｏｌ、１．００当量）及びビス（ピナコラト）ジボロン（１４１．０３ｇ、５５５．３ｍｍｏｌ、１．５０当量）の、ＴＨＦ（３２０ｍＬ）との撹拌溶液に、ｄｔｂｂｙ（１４．９１ｇ、５５．５ｍｍｏｌ）及びクロロ（１，５－シクロオクタジエン）イリジウム（Ｉ）二量体（７．４６ｇ、１１．１ｍｍｏｌ）を、アルゴン雰囲気下で添加した。アルゴン雰囲気下で、得られた混合物を２時間室温で撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）に溶解して、混合物を、Ｎａ２ＣＯ３（４０ｇ）及びＮａＯＨ（１０ｇ）（質量４：１）の水溶液（６００ｍＬ）により、ｐＨ１０に調整した。水層をＥｔＯＡｃ（８００ｍＬ）で抽出した。水相を、ＨＣｌ（６Ｎ）によりｐＨ＝６に酸性化して、所望の固体を沈殿させ、５－ブロモ－６－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン－３－イルボロン酸（５０ｇ、５２．０％収率）を、淡黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ８Ｈ１１ＢＢｒＮＯ３ に対する計算値２５９．０；実測値２６０．０。
工程２。５－ブロモ－６－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン－３－イルボロン酸（２３．００ｇ、８８．５ｍｍｏｌ）の、ＡＣＮ（２３０ｍＬ）との撹拌溶液に、ＮＩＳ（４９．７８ｇ、２２１．２ｍｍｏｌ）を室温で、アルゴン雰囲気下で添加した。得られた混合物を一晩、８０℃、アルゴン雰囲気下で撹拌した。得られた混合物を減圧下にて濃縮した。得られた混合物をＤＣＭ（２．１Ｌ）に溶解し、Ｎａ２Ｓ２Ｏ３で洗浄した（３×５００ｍＬ）。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、（Ｓ）－３－ブロモ－５－ヨード－２－（１－メトキシエチル）ピリジン（２０ｇ、６６．０％収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ８Ｈ９ＢｒＩＮＯに対する計算値３４０．９；実測値３４１．７。
中間体１０。ｔｅｒｔ－ブチル（（６３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）－５－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメートの合成
Figure 2023541236000576
工程１。アルゴンの不活性雰囲気をパージしてこれを維持した、３Ｌの三ツ口丸底フラスコに、３－ブロモ－５－ヨード－２－［（１Ｓ）－１－メトキシメチル］ピリジン（１４７ｇ、４２９．８ｍｍｏｌ）、ベンジルピペラジン－１－カルボキシレート（９４．６９ｇ、４２９．８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（４．８３ｇ、２１．４ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（５．３５ｇ、８．６ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（３５０．１４ｇ、１０７４．６ ｍｍｏｌ）、トルエン（１Ｌ）を入れた。得られた溶液を一晩、油浴中にて１００℃で撹拌した。反応の終了後、反応混合物を２５℃まで冷却した。得られた混合物を減圧下にて濃縮した。残渣を、酢酸エチル／ヘキサン（１：１）を使用してシリカゲルカラムにアプライした。減圧下にて溶媒を除去することにより、ベンジル（Ｓ）－４－（５－ブロモ－６－（１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（１３５ｇ、６５．１％収率）を、暗黄色固体として得られた。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ２０Ｈ２４ＢｒＮ３Ｏ３に対する計算値４３３．１；実測値４３４．１。
工程２。アルゴンの不活性雰囲気をパージしてこれを維持した、３Ｌの三ツ口丸底フラスコに、ベンジル４－［５－ブロモ－６－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン－３－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（１３５ｇ、３１０．８ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（８６．８２ｇ、３４１．９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２２．７４ｇ、３１．０ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（７６．２６ｇ、７７７．５ｍｍｏｌ）、トルエン（１Ｌ）を配置した。得られた溶液を２日間、油浴中にて９０℃で撹拌した。反応混合物を２５℃まで冷却した。得られた混合物を真空濃縮した。残渣を、酢酸エチル／ヘキサン（１：３）を使用して、中性アルミナカラムにアプライした。減圧下にて溶媒を除去し、ベンジル（Ｓ）－４－（６－（１－メトキシエチル）－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン－３－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（１６７ｇ、粗）を暗黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ２６Ｈ３６ＢＮ３Ｏ５に対する計算値４８１．３；実測値４８２．１。
工程３。アルゴンの不活性雰囲気をパージしてこれを維持した、３Ｌの三ツ口丸底フラスコに、（Ｓ）－４－（６－（１－メトキシエチル）－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン－３－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（１６７ｇ、３４６．９ｍｍｏｌ）、５－ブロモ－３－［３－［（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ］－２，２－ジメチルプロピル］－２－ヨード－１Ｈ－インドール（２２４．２７ｇ、３４６．９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２５．３８ｇ、３４．６ｍｍｏｌ）、ジオキサン（６００ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（２００ｍＬ）、Ｋ３ＰＯ４（１８４．０９ｇ、８６７．２ｍｍｏｌ）、トルエン（２００ｍＬ）を入れた。得られた溶液を一晩、油浴中にて７０℃で撹拌した。反応の終了後、反応混合物を２５℃まで冷却した。得られた混合物を真空濃縮した。残渣を、酢酸エチル／ヘキサン（１：１）を使用してシリカゲルカラムにアプライした。減圧下にて溶媒を除去することにより、ベンジル（Ｓ）－４－（５－（５－ブロモ－３－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－２，２－ジメチルプロピル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－６－（１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（１４６ｇ、４８．１％収率）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ４９Ｈ５７ＢｒＮ４Ｏ４Ｓｉに対する計算値８７２．３；実測値８７３．３。
工程４。Ｎ２雰囲気下、０℃で、ベンジル（Ｓ）－４－（５－（５－ブロモ－３－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－２，２－ジメチルプロピル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－６－（１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（１４６ｇ，１６７．０ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（１６３．２８ｇ，５０１．１ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（１２００ｍＬ）との撹拌混合物に、Ｃ２Ｈ５Ｉ（５２．１１ｇ、３３４．０ｍｍｏｌ）を小分けにして添加した。最終反応混合物を２５℃で１２時間撹拌した。所望の生成物はＬＣＭＳにより検出可能であった。得られた混合物をＥＡ（１Ｌ）で希釈し、ブラインで洗浄した（３×１．５Ｌ）。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下にて濃縮し、ベンジル（Ｓ）－４－（５－（５－ブロモ－３－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－２，２－ジメチルプロピル）－１－エチル－１Ｈ－インドール－２－イル）－６－（１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（１４３ｇ、粗）を黄色固体として得、これをさらに精製することなく、次工程で直接使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ５１Ｈ６１ＢｒＮ４Ｏ４Ｓｉに対する計算値９００．４；実測値９０１．４。
工程５。ベンジルベンジル（Ｓ）－４－（５－（５－ブロモ－３－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－２，２－ジメチルプロピル）－１－エチル－１Ｈ－インドール－２－イル）－６－（１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（１４３ｇ、１５８．５ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（１２５０ｍＬ）の撹拌混合物に、ＣｓＦ（７２．２４ｇ、４７５．５ｍｍｏｌ）を添加した。次に、反応混合物を、Ｎ２雰囲気下で２日間、６０℃で撹拌した。所望の生成物はＬＣＭＳにより検出可能であった。得られた混合物をＥＡ（１Ｌ）で希釈し、ブラインで洗浄した（３×１Ｌ）。次に、有機相を減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ（１／３）で溶出）により精製して、ベンジル（Ｓ）－４－（５－（５－ブロモ－１－エチル－３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－６－（１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）ピペラジン－１－カルボキシレートＡ（３８ｇ、３６％収率、３分ＬＣＭＳ（０．１％ＦＡ）にて、ＲＴ＝１．６７７分）、及びＢ（３４ｇ、３４％収率、３分ＬＣＭＳ（０．１％ＦＡ）にて、ＲＴ＝１．５７８分）の２つのアトロプ異性体を、共に黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ３５Ｈ４３ＢｒＮ４Ｏ４に対する計算値６６３．２；実測値６６２．２。
工程６。窒素の不活性雰囲気をパージして維持した５００ｍＬの３ツ口丸底フラスコ内に、ベンジル（Ｓ）－４－（５－（５－ブロモ－１－エチル－３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－６－（１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）ピペラジン－１－カルボキシレートＡ（１４ｇ、２１．１ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（５．８９ｇ、２３．２１ｍｍｏｌ） 、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１．５４ｇ、２．１ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（５．１８ｇ、５２．７ｍｍｏｌ）、トルエン（１５０ｍＬ）を配置した。得られた溶液を５時間、油浴中にて９０℃で撹拌した。反応混合物を２５℃まで冷却した。得られた混合物を真空濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ（１／３）で溶出）により精製して、ベンジル（Ｓ）－４－（５－（１－エチル－３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－６－（１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（１２ｇ、７６．０ｇ収率）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ４１Ｈ５５ＢＮ４Ｏ６に対する計算値７１０．４；実測値７１１．３。
工程７。アルゴンの不活性雰囲気をパージして維持した２５０ｍＬの丸底フラスコ内に、ベンジル（Ｓ）－４－（５－（１－エチル－３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－６－（１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（１０．８ｇ、１５．２ｍｍｏｌ）、メチル（３Ｓ）－１－［（２Ｓ）－３－（４－ブロモ－１，３－チアゾール－２－イル）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］プロパノイル］－１，２－ジアジナン－３－カルボキシレート（７．９８ｇ、１６．７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｔｂｐｆ）Ｃｌ２（０．９９ｇ、１．５２ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（８．０６ｇ、３７．９ｍｍｏｌ）、トルエン（６０ｍＬ）、ジオキサン（２０ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）を配置した。得られた溶液を３時間、油浴中にて７０℃で撹拌した。反応混合物を２５℃まで冷却した。得られた溶液をＥｔＯＡｃで抽出し（２×５０ｍＬ）、減圧下にて濃縮した。残渣を、酢酸エチル／ヘキサン（１０：１）を使用してシリカゲルカラムにアプライした。溶媒を除去することで、メチル（Ｓ）－１－（（Ｓ）－３－（４－（２－（５－（４－（（ベンジルオキシ）カルボニル）ピペラジン－１－イル）－２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１－エチル－３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－１Ｈ－インドール－５－イル）チアゾール－２－イル）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロパノイル）ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボキシレート（８ｇ、５０．９％収率）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ５２Ｈ６８Ｎ８Ｏ９Ｓに対する計算値９８０．５；実測値９８０．９。
工程８。メチル（Ｓ）－１－（（Ｓ）－３－（４－（２－（５－（４－（（ベンジルオキシ）カルボニル）ピペラジン－１－イル）－２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１－エチル－３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－１Ｈ－インドール－５－イル）チアゾール－２－イル）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロパノイル）ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボキシレート（１２ｇ、１２．２３ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（１００ｍＬ）／Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）の撹拌混合物に、Ｎ２雰囲気下でＬｉＯＨ（２．４５ｇ、６１．１ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を２時間２５℃で撹拌した。所望の生成物はＬＣＭＳにより検出可能であった。ＴＨＦを減圧下にて濃縮した。０℃で、ＨＣｌ（１Ｎ）により、水相のｐＨを５まで酸性化した。水層をＤＣＭで抽出した（３×１００ｍＬ）。有機相を減圧下にて濃縮して、（Ｓ）－１－（（Ｓ）－３－（４－（２－（５－（４－（（ベンジルオキシ）カルボニル）ピペラジン－１－イル）－２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１－エチル－３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－１Ｈ－インドール－５－イル）チアゾール－２－イル）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロパノイル）ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボン酸（１０ｇ、８４．５ｇ収率）を淡黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ５１Ｈ６６Ｎ８Ｏ９Ｓに対する計算値９６６．５；実測値９６７．０。
工程９。窒素の不活性雰囲気をパージしてこれを維持した、３Ｌの丸底フラスコに、（Ｓ）－１－（（Ｓ）－３－（４－（２－（５－（４－（（ベンジルオキシ）カルボニル）ピペラジン－１－イル）－２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１－エチル－３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－１Ｈ－インドール－５－イル）チアゾール－２－イル）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロパノイル）ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボン酸（１８ｇ、１８．６１ｍｍｏｌ）、ＡＣＮ（１．８Ｌ）、ＤＩＥＡ（９６．２１ｇ、７４４．４ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（１０７．０３ｇ、５５８．３ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（２５．１５ｇ、１８６．１ｍｍｏｌ）を配置した。得られた溶液を一晩２５℃で撹拌した。反応の完了後、得られた混合物を減圧下にて濃縮した。得られた溶液をＤＣＭ（１Ｌ）で希釈した。得られた混合物をＨＣｌ（３×１Ｌ、１Ｎ水溶液）で洗浄した。結果として生じた混合物を水で洗浄した（３×１Ｌ）。次に、有機層を濃縮して、残渣を、酢酸エチル／ヘキサン（１：１）を使用してシリカゲルカラムにアプライした。減圧下にて溶媒を除去することにより、ベンジル４－（５－（（６３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－１１－エチル－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－１２－イル）－６－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（１０．４ｇ、５４．８％収率）を淡黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ５１Ｈ６４Ｎ８Ｏ８Ｓに対する計算値９４８．５；実測値９４９．３。
工程１０。窒素還元性雰囲気をパージして維持した２５０ｍＬの丸底フラスコ内に、ベンジル４－（５－（（６３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－１１－エチル－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－１２－イル）－６－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（１０．４０ｇ、１０．９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（５ｇ、４６．９ｍｍｏｌ）、ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）を配置した。得られた溶液、２気圧のＨ２雰囲気下で、３時間、２５℃で撹拌した。固体を濾過し、濾塊をＭｅＯＨで洗浄した（３×１００ｍＬ）。次に、合わせた有機相を減圧下にて濃縮し、ｔｅｒｔ－ブチル（（６３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）－５－（ピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメート（８．５ｇ、９０．４％収率）を淡黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ４３Ｈ５８Ｎ８Ｏ６Ｓに対する計算値８１４．４；実測値８１５．３。
工程１１。窒素還元性雰囲気をパージして維持した１０００ｍＬの丸底フラスコ内に、ｔｅｒｔ－ブチル（（６３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）－５－（ピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメート（８．５ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）、ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）、ＡｃＯＨ（１．８８ｇ、３１．２ｍｍｏｌ）を配置し、１５分間撹拌した。次に、ＨＣＨＯ（１．８８ｇ、２３．１５ｍｍｏｌ、３７％水溶液）及びＮａＢＨ３ＣＮ（７８８ｍｇ、１２．５ｍｍｏｌ）を、２５℃で添加した。得られた溶液を３時間、２５℃で撹拌した。得られた混合物を１００ｍＬの水でクエンチし、減圧下にて濃縮してＭｅＯＨを除去した。得られた溶液を、３００ｍＬのＤＣＭで希釈した。結果として生じた混合物を水で洗浄した（３×１００ｍＬ）。溶媒を除去することで、ｔｅｒｔ－ブチル（（６３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）－５－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメート（８．２ｇ、９０．１％収率）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ４４Ｈ６０Ｎ８Ｏ６Ｓに対する計算値８２８．４；実測値８２９．３。
実施例Ａ１１。メチル（３Ｓ）－３－｛［（１Ｓ）－１－｛［（８Ｓ，１４Ｓ）－２２－エチル－４－ヒドロキシ－２１－［４－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル］－１８，１８－ジメチル－９，１５－ジオキソ－１６－オキサ－１０，２２，２８－トリアザペンタシクロ［１８．５．２．１２，６，１１０，１４．０２３，２７］ノナコサ－１（２６），２，４，６（２９），２０，２３（２７），２４－ヘプタエン－８－イル］カルバモイル｝－２－メチルプロピル］（メチル）カルバモイル｝ピロリジン－１－カルボキシレートの合成
Figure 2023541236000577
工程１。０℃で、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－メチル－Ｎ－（（Ｓ）－ピロリジン－３－カルボニル）－Ｌ－バリネート（５００ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（３５６ｍｇ、３．５ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（１０ｍＬ）との混合物に、カルボノクロリド酸メチル（１９９ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）を滴加した。濾液を減圧下にて濃縮して、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル３－（（（Ｓ）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）（メチル）カルバモイル）ピロリドン－１－カルボキシレート（３．２ｇ、８２％収率）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ１７Ｈ３０Ｎ２Ｏ５に対する計算値３４２．２；実測値３４３．２。
工程２。メチル（Ｓ）－３－（（（Ｓ）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）（メチル）カルバモイル）ピロリジン－１－カルボキシレート（５００ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（８ｍＬ）、及びＴＦＡ（２ｍＬ）の混合物を、室温で３時間撹拌した。トルエン（５ｍＬ）を用いる、Ｈ２Ｏの共沸除去によって、混合物を減圧下にて濃縮し、Ｎ－（（Ｓ）－１－（メトキシカルボニル）ピロリジン－３－カルボニル）－Ｎ－メチル－Ｌ－バリン（４００ｍｇ）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ１３Ｈ２２Ｎ２Ｏ５に対する計算値２８６．２；実測値２８７．２。
工程３。０℃で、（６３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－１１－エチル－２５－ヒドロキシ－１２－（４－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－５，７－ジオン（８０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、Ｎ－（（Ｓ）－１－（メトキシカルボニル）ピロリジン－３－カルボニル）－Ｎ－メチル－Ｌ－バリン（５５ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（１６５ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（２ｍＬ）との混合物に、ＣＯＭＵ（７７ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０℃で２時間撹拌した後、減圧下にて濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、メチル（３Ｓ）－３－｛［（１Ｓ）－１－｛［（８Ｓ，１４Ｓ）－２２－エチル－４－ヒドロキシ－２１－［４－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル］－１８，１８－ジメチル－９，１５－ジオキソ－１６－オキサ－１０，２２，２８－トリアザペンタシクロ［１８．５．２．１２，６．１１０，１４．０２３，２７］ノナコサ－１（２６），２，４，６（２９），２０，２３（２７），２４－ヘプタエン－８－イル］カルバモイル｝－２－メチルプロピル］（メチル）カルバモイル｝ピロリジン－１－カルボキシレート（５１ｍｇ、４５％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ４９Ｈ６３Ｎ７Ｏ９に対する計算値８９３．５；実測値８９４．７；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．３３ （ｓ， １Ｈ）， ８．８８ － ８．６６ （ｍ， ２Ｈ）， ８．６２ （ｓ， １Ｈ）， ８．１７ － ８．０６ （ｍ， １Ｈ）， ７．９２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７９ － ７．６８ （ｍ， １Ｈ）， ７．６５ － ７．４９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２１ － ７．１１ （ｍ， １Ｈ）， ７．０１ （ｄ， Ｊ ＝ １１．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７１ － ６．４０ （ｍ， １Ｈ）， ５．５４ － ５．３０ （ｍ， １Ｈ）， ５．２８ － ４．９９ （ｍ， １Ｈ）， ４．８７ － ４．５６ （ｍ， １Ｈ）， ４．４６ － ４．２１ （ｍ， ３Ｈ）， ４．１１ － ３．８９ （ｍ， ３Ｈ）， ３．７０ （ｓ， １Ｈ）， ３．６５ － ３．５９ （ｍ， ４Ｈ）， ３．３５ （ｓ， ２Ｈ）， ３．２４ （ｓ， ２Ｈ）， ３．１８ － ３．０７ （ｓ， １Ｈ）， ３．００ － ２．５８ （ｍ， ８Ｈ）， ２．２２ － ２．０１ （ｍ， ４Ｈ）， １．８１ （ｄ， Ｊ ＝ １１．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．７２ － １．４２ （ｍ， ２Ｈ）， １．１５ － ０．６４ （ｍ， １３Ｈ）， ０．４３ （ｄ， Ｊ ＝ １６．４ Ｈｚ， ３Ｈ）。
実施例Ａ１７。（２Ｓ）－Ｎ－［（８Ｓ，１４Ｓ）－２２－エチル－４－ヒドロキシ－２１－［４－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル］－１８，１８－ジメチル－９，１５－ジオキソ－１６－オキサ－１０，２２，２８－トリアザペンタシクロ［１８．５．２．１２，６，１１０，１４．０２３，２７］ノナコサ－１（２６），２，４，６（２９），２０，２３（２７），２４－ヘプタエン－８－イル］－２－｛１－［（３Ｓ）－１－ホルミルピロリジン－３－イル］－Ｎ－メチルホルムアミド｝－３－メチルブタンアミドの合成
Figure 2023541236000578
工程１。ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－３－メチル－２－［Ｎ－メチル－１－（３Ｓ）－ピロリジン－３－イルホルムアミド］ブタノエート（２９０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）及びギ酸エチル（７５５ｍｇ、１０．２ｍｍｏｌ）の混合物を、６０℃まで加熱して、１２時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－２－［１－［（３Ｓ）－１－ホルミルピロリジン－３－イル］－Ｎ－メチルホルムアミド］－３－メチルブタノエート（３００ｍｇ、８５％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ－ｔＢｕ］ Ｃ１２Ｈ２０Ｎ２Ｏ４に対する計算値２５６．１；実測値２５７．２。
工程２。ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－２－［１－［（３Ｓ）－１－ホルミルピロリジン－３－イル］－Ｎ－メチルホルムアミド］－３－メチルブタノエート（２９０ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（３ｍＬ）との混合物に、室温でＴＦＡ（１ｍＬ）を添加した。混合物を室温で２時間撹拌した後、減圧下にて濃縮して、（２Ｓ）－２－［１－［（３Ｓ）－１－ホルミルピロリジン－３－イル］－Ｎ－メチルホルムアルデヒド］－３－メチル酪酸（２６０ｍｇ、９８％）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ１２Ｈ２０Ｎ２Ｏ４に対する計算値２５６．１；実測値２５７．２。
工程３。Ｎ２雰囲気下、０℃で、（６３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－１１－エチル－２５－ヒドロキシ－１２－（４－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－５，７－ジオン（６０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、２，６－ジメチルピリジン（１５．４ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、及び（２Ｓ）－２－［１－［（３Ｓ）－１－ホルミルピロリジン－３－イル］－Ｎ－メチルホルムアルデヒド］－３－メチル酪酸（３７ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の、ＭｅＣＮ（２ｍＬ）との混合物に、ＣＯＭＵ（６２ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０℃で１２時間撹拌した後、減圧下にて濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、（２Ｓ）－Ｎ－［（８Ｓ，１４Ｓ）－２２－エチル－４－ヒドロキシ－２１－［４－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル］－１８，１８－ジメチル－９，１５－ジオキソ－１６－オキサ－１０，２２，２８－トリアザペンタシクロ［１８．５．２．１２，６，１１０，１４．０２３，２７］ノナコサ－１（２６），２，４，６（２９），２０，２３（２７），２４－ヘプタエン－８－イル］－２－｛１－［（３Ｓ）－１－ホルミルピロリジン－３－イル］－Ｎ－メチルホルムアミド｝－３－メチルブタンアミド（３５ｍｇ、４２％）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ４８Ｈ６１Ｎ７Ｏ８に対する計算値８６３．５；実測値８６４．５；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．７９ － ８．６１ （ｍ， ２Ｈ）， ８．５１ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， ３Ｈ）， ８．３１ － ８．０９ （ｍ， １Ｈ）， ７．９３ （ｓ， １Ｈ）， ７．６８ － ７．４８ （ｍ， ３Ｈ）， ７．２５ － ６．９７ （ｍ， ２Ｈ）， ６．７１ － ６．４３ （ｍ， １Ｈ）， ５．４０ （ｄ， Ｊ ＝ ２４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２２ （ｓ， １Ｈ）， ４．８６ － ４．３４ （ｍ， １Ｈ）， ４．２３ （ｔ， Ｊ ＝ １３．８ Ｈｚ， ３Ｈ）， ４．１２ － ３．８４ （ｍ， ３Ｈ）， ３．８３ － ３．５４ （ｍ， ４Ｈ）， ３．２２ （ｄ， Ｊ ＝ １．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．０９ （ｄ， Ｊ ＝ １４．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．０１ － ２．９２ （ｍ， １Ｈ）， ２．９９ － ２．９３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９２ － ２．６５ （ｍ， ５Ｈ）， ２．０７ （ｄ， Ｊ ＝ １２．２ Ｈｚ， ４Ｈ）， １．８０ （ｓ， １Ｈ）， １．７４ － １．４８ （ｍ， ２Ｈ）， １．０８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．０３ － ０．５４ （ｍ， １２Ｈ）， ０．４３ （ｄ， Ｊ ＝ １６．２ Ｈｚ， ３Ｈ）。
実施例Ａ６。（２Ｓ）－Ｎ－［（８Ｓ，１４Ｓ）－２２－エチル－４－ヒドロキシ－２１－［４－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル］－１８，１８－ジメチル－９，１５－ジオキソ－１６－オキサ－１０，２２，２８－トリアザペンタシクロ［１８．５．２．１２，６，１１０，１４．０２３，２７］ノナコサ－１（２６），２，４，６（２９），２０，２３（２７），２４－ヘプタエン－８－イル］－２－｛１－［（３Ｓ）－１－｛２－［（３Ｒ）－３－ヒドロキシピロリジン－１－イル］アセチル｝ピロリジン－３－イル］－Ｎ－メチルホルムアミド｝－３－メチルブタンアミドの合成
Figure 2023541236000579
工程１。０℃で、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－３－メチル－２－［Ｎ－メチル－１－（３Ｓ）－ピロリジン－３－イルホルムアミド］ブタノエート（３００ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（４０９ｍｇ、３．２ｍｍｏｌ）の、ＭｅＣＮ（４ｍＬ）との混合物に、ブロモアセチルブロミド（２５６ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）を滴加した。混合物を０℃で３０分間撹拌した後、減圧下にて濃縮し、残渣をＣ１８－シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－２－［１－［（３Ｓ）－１－（２－ブロモアセチル）ピロリジン－３－イル］－Ｎ－メチルホルムアミド］－３－メチルブタノエート（３５０ｍｇ、７３％収率）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ１７Ｈ２９ＢｒＮ２Ｏ４に対する計算値４０４．１；実測値４０５．２及び４０７．２。
工程２。０℃で、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－２－［１－［（３Ｓ）－１－（２－ブロモアセチル）ピロリジン－３－イル］－Ｎ－メチルホルムアミド］－３－メチルブタノエート（１１０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（７５ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（２ｍＬ）との混合物に、（３Ｓ）－ピロリジン－３－オール（３６ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を滴加した。混合物を０℃で１時間撹拌した後、減圧下にて濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－２－［１－［（３Ｓ）－１－［２－［（３Ｓ）－３－ヒドロキシピロリジン－１－イル］アセチル］ピロリジン－３－イル］－Ｎ－メチルホルムアミド］－３－メチルブタノエート（６０ｍｇ、４８％収率）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ２１Ｈ３７Ｎ３Ｏ５に対する計算値４１１．３；実測値４１２．５。
工程３。０℃で、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－２－［１－［（３Ｓ）－１－［２－［（３Ｓ）－３－ヒドロキシピロリジン－１－イル］アセチル］ピロリジン－３－イル］－Ｎ－メチルホルムアミド］－３－メチルブタノエート（６０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（０．５０ｍＬ）との混合物に、ＴＦＡ（０．５０ｍＬ、６．７ｍｍｏｌ）を滴加した。混合物を室温まで温めて２時間撹拌した後、トルエン（×３）で減圧下にて濃縮し、（２Ｓ）－２－［１－［（３Ｓ）－１－［２－［（３Ｓ）－３－ヒドロキシピロリジン－１－イル］アセチル］ピロリジン－３－イル］－Ｎ－メチルホルムアミド］－３－メチル酪酸（７０ｍｇ、粗）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ１７Ｈ２９Ｎ３Ｏ５に対する計算値３５５．２；実測値３５６．４。
工程４。－１０℃で、（６３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－１１－エチル－２５－ヒドロキシ－１２－（４－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－５，７－ジオン（６０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１２４ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（１ｍＬ）との混合物に、（２Ｓ）－２－［１－［（３Ｓ）－１－［２－［（３Ｓ）－３－ヒドロキシピロリジン－１－イル］アセチル］ピロリジン－３－イル］－Ｎ－メチルホルムアミド］－３－メチル酪酸（５１ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）及びＣＩＰ（４０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を小分けにして添加した。混合物を－１０℃で１時間撹拌した後、Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×１０ｍＬ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（１×１０ｍＬ）、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、（２Ｓ）－Ｎ－［（８Ｓ，１４Ｓ）－２２－エチル－４－ヒドロキシ－２１－［４－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル］－１８，１８－ジメチル－９，１５－ジオキソ－１６－オキサ－１０，２２，２８－トリアザペンタシクロ［１８．５．２．１２，６，１１０，１４．０２３，２７］ノナコサ－１（２６），２，４，６（２９），２０，２３（２７），２４－ヘプタエン－８－イル］－２－｛１－［（３Ｓ）－１－｛２－［（３Ｒ）－３－ヒドロキシピロリジン－１－イル］アセチル｝ピロリジン－３－イル］－Ｎ－メチルホルムアミド｝－３－メチルブタンアミド（８．６ｍｇ、８％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ５３Ｈ７０Ｎ８Ｏ９に対する計算値９６２．５；実測値９６３．５；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．７０ （ｔｄ， Ｊ ＝ ５．１， １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．６６ － ８．４８ （ｍ， １Ｈ）， ８．０７ － ７．９０ （ｍ， １Ｈ）， ７．７６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．９， ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６１ （ｔｔ， Ｊ ＝ ９．９， ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５２ （ｄｔ， Ｊ ＝ ８．７， ３．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１１ － ６．９７ （ｍ， １Ｈ）， ６．６２ － ６．４７ （ｍ， １Ｈ）， ５．６８ － ５．４８ （ｍ， １Ｈ）， ４．７９ （ｄｔ， Ｊ ＝ １１．２， ９．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５３ － ４．１８ （ｍ， ４Ｈ）， ４．１６ － ３．８６ （ｍ， ３Ｈ）， ３．８５ － ３．５６ （ｍ， ７Ｈ）， ３．５５ － ３．４６ （ｍ， １Ｈ）， ３．４２ （ｄ， Ｊ ＝ ４．６ Ｈｚ， ４Ｈ）， ３．２６ － ３．０１ （ｍ， ３Ｈ）， ３．０１ － ２．６０ （ｍ， ９Ｈ）， ２．４２ － ２．０１ （ｍ， ６Ｈ）， １．９２ （ｓ， １Ｈ）， １．７５ （ｓ， ２Ｈ）， １．６２ （ｑ， Ｊ ＝ １２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， １．２６ － ０．８０ （ｍ， １３Ｈ）， ０．６１ － ０．４０ （ｍ， ３Ｈ）。
実施例Ａ２４。（２Ｓ）－Ｎ－［（８Ｓ，１４Ｓ）－２２－エチル－４－ヒドロキシ－２１－［４－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル］－１８，１８－ジメチル－９，１５－ジオキソ－１６－オキサ－１０，２２，２８－トリアザペンタシクロ［１８．５．２．１２，６，１１０，１４．０２３，２７］ノナコサ－１（２６），２，４，６（２９），２０，２３（２７），２４－ヘプタエン－８－イル］－２－｛１－［（３Ｓ）－１－メタンスルホニルピロリジン－３－イル］－Ｎ－メチルホルムアミド｝－３－メチルブタンアミドの合成
Figure 2023541236000580
工程１。Ｎ２の雰囲気下、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－メチル－Ｎ－（（Ｓ）－ピロリジン－３－カルボニル）－Ｌ－バリネート（５００ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（８ｍＬ）との混合物に、ＴＥＡ（３５６ｍｇ、３．５ｍｍｏｌ）、続いて、ＭｓＣｌ（２４２ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温まで温め、３時間撹拌した後で、ブラインで洗浄した（２×１０ｍＬ）。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、濾液を減圧下にて濃縮して、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－メチル－Ｎ－（（Ｓ）－１－（メチルスルホニル）ピロリジン－３－カルボニル）－Ｌ－バリネート（５４０ｍｇ、８５％）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ１６Ｈ３０Ｎ２Ｏ５Ｓに対する計算値３６２．２；実測値３６３．１。
工程２。Ｎ２の雰囲気下、室温で、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－メチル－Ｎ－（（Ｓ）－１－（メチルスルホニル）ピロリジン－３－カルボニル）－Ｌ－バリネート（５７０ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（８ｍＬ）、及びＴＦＡ（２ｍＬ）の混合物を、１時間撹拌した。混合物を減圧下にてトルエン（５ｍＬ）で濃縮し、Ｎ－メチル－Ｎ－（（Ｓ）－１－（メチルスルホニル）ピロリジン－３－カルボニル）－Ｌ－バリン（５００ｍｇ）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ１２Ｈ２２Ｎ２Ｏ５Ｓに対する計算値３０５．１；実測値３０６．２。
工程３。Ｎ２雰囲気下、０℃で、（６３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－１１－エチル－２５－ヒドロキシ－１２－（４－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－５，７－ジオン（８０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（２ｍＬ）との混合物に、ＤＩＰＥＡ（１６５ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）、Ｎ－メチル－Ｎ－（（Ｓ）－１－（メチルスルホニル）ピロリジン－３－カルボニル）－Ｌ－バリン（５９ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、及びＣＯＭＵ（７１ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０℃で１時間撹拌した後、減圧下にて濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、（２Ｓ）－Ｎ－［（８Ｓ，１４Ｓ）－２２－エチル－４－ヒドロキシ－２１－［４－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル］－１８，１８－ジメチル－９，１５－ジオキソ－１６－オキサ－１０，２２，２８－トリアザペンタシクロ［１８．５．２．１２，６，１１０，１４．０２３，２７］ノナコサ－１（２６），２，４，６（２９），２０，２３（２７），２４－ヘプタエン－８－イル］－２－｛１－［（３Ｓ）－１－メタンスルホニルピロリジン－３－イル］－Ｎ－メチルホルムアミド｝－３－メチルブタンアミド（４２ｍｇ、３６％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ４８Ｈ６３Ｎ７Ｏ９Ｓに対する計算値９１３．４；実測値９１４．６；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．３５ － ９．３３ （ｍ， １Ｈ）， ８．７４ － ８．６２ （ｍ， ２Ｈ）， ８．５２ （ｓ， １Ｈ）， ８．１９ － ８．１１ （ｍ， １Ｈ）， ７．９２ （ｓ， １Ｈ）， ７．６４ － ７．６０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５３ （ｔ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２２ － ７．１０ （ｍ， １Ｈ）， ７．０２ （ｓ， １Ｈ）， ６．５８ － ６．４８ （ｍ， １Ｈ）， ５．３７ － ５．２４ （ｍ， １Ｈ）， ５．１９ － ５．０４ （ｍ， １Ｈ）， ４．３０ － ４．１８ （ｍ， ３Ｈ）， ４．０７ － ３．９１ （ｍ， ３Ｈ）， ３．７５ － ３．４９ （ｍ， ６Ｈ）， ３．２２ （ｄ， Ｊ ＝ １．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．９７ － ２．９１ （ｍ， ４Ｈ）， ２．９２ － ２．６５ （ｍ， ７Ｈ）， ２．２７ （ｓ， １Ｈ）， ２．０６ （ｄ， Ｊ ＝ １４．４ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．８５ （ｄ， Ｊ ＝ ３５．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．７０ － １．５０ （ｍ， ２Ｈ）， １．０９ － ０．８８ （ｍ， ８Ｈ）， ０．８５ － ０．７２ （ｍ， ５Ｈ）， ０．４３ （ｄ， Ｊ ＝ １７．８ Ｈｚ， ３Ｈ）。
実施例Ａ３７。（２Ｓ）－Ｎ－［（８Ｓ，１４Ｓ）－２２－エチル－４－ヒドロキシ－２１－［４－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル］－１８，１８－ジメチル－９，１５－ジオキソ－１６－オキサ－１０，２２，２８－トリアザペンタシクロ［１８．５．２．１２，６，１１０，１４．０２３，２７］ノナコサ－１（２６），２，４，６（２９），２０，２３（２７），２４－ヘプタエン－８－イル］－２－｛１－［（３Ｓ）－１－［（３－ヒドロキシアゼチジン－１－イル）スルホニル］ピロリジン－３－イル］－Ｎ－メチルホルムアミド｝－３－メチルブタンアミドの合成
Figure 2023541236000581
工程１。室温で、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－メチル－Ｎ－（（Ｓ）－ピロリジン－３－カルボニル）－Ｌ－バリネート（５００ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（２０ｍＬ）との混合物に、ＴＥＡ（３５６ｍｇ、３．５ｍｍｏｌ）及び３－（ベンジルオキシ）－アゼチジン－１－スルホニルクロリド（４６０ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を一晩撹拌した後、減圧下にて濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（（Ｓ）－１－（（３－（ベンジルオキシ）アゼチジン－１－イル）スルホニル）ピロリジン－３－カルボニル）－Ｎ－メチル－Ｌ－バリネート（３９０ｍｇ、４４％収率）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ２５Ｈ３９Ｎ３Ｏ６Ｓに対する計算値５０９．３；実測値５１０．５。
工程２。Ｎ２雰囲気下、室温で、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（（Ｓ）－１－（（３－（ベンジルオキシ）アゼチジン－１－イル）スルホニル）ピロリジン－３－カルボニル）－Ｎ－メチル－Ｌ－バリネート（３９０ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（４ｍＬ）、及びＴＦＡ（１ｍＬ）の混合物を、室温で２時間撹拌した。混合物を、トルエン（１０ｍＬ×２）により減圧下にて濃縮して、Ｎ－（（Ｓ）－１－（（３－（ベンジルオキシ）アゼチジン－１－イル）スルホニル）ピロリジン－３－カルボニル）－Ｎ－メチル－Ｌ－バリン（３７０ｍｇ、粗）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ２１Ｈ３１Ｎ３Ｏ６Ｓに対する計算値４５３．２；実測値４５４．５。
工程３。Ｎ２雰囲気下、０℃で、（６３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－１１－エチル－２５－ヒドロキシ－１２－（４－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－５，７－ジオン（６０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（８ｍＬ）との混合物に、ＤＩＰＥＡ（１２４ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）、Ｎ－（（Ｓ）－１－（（３－（ベンジルオキシ）アゼチジン－１－イル）スルホニル）ピロリジン－３－カルボニル）－Ｎ－メチル－Ｌ－バリン（６５ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、及びＣＯＭＵ（５８ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０℃で１時間撹拌した後、減圧下にて濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、（３Ｓ）－１－（（３－（ベンジルオキシ）アゼチジン－１－イル）スルホニル）－Ｎ－（（２Ｓ）－１－（（（６３Ｓ，４Ｓ）－１１－エチル－２５－ヒドロキシ－１２－（４－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）－Ｎ－Ｎ－メチルピロリジン－３－カルボキサミド（５２ｍｇ、５１％収率）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ５７Ｈ７２Ｎ８Ｏ１０Ｓに対する計算値１０６０．５；実測値１０６１．３。
工程４。（３Ｓ）－１－（（３－（ベンジルオキシ）アゼチジン－１－イル）スルホニル）－Ｎ－（（２Ｓ）－１－（（（６３Ｓ，４Ｓ）－１１－エチル－２５－ヒドロキシ－１２－（４－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）－Ｎ－Ｎ－メチルピロリジン－３－カルボキサミド（５５ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、ＭｅＯＨ（３ｍＬ）、及びＰｄ（ＯＨ）２／Ｃ（１１ｍｇ、２０重量％）の混合物を、Ｈ２雰囲気下で１２時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して（２Ｓ）－Ｎ－［（８Ｓ，１４Ｓ）－２２－エチル－４－ヒドロキシ－２１－［４－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル］－１８，１８－ジメチル－９，１５－ジオキソ－１６－オキサ－１０，２２，２８－トリアザペンタシクロ［１８．５．２．１２，６，１１０，１４．０２３，２７］ノナコサ－１（２６），２，４，６（２９），２０，２３（２７），２４－ヘプタエン－８－イル］－２－｛１－［（３Ｓ）－１－［（３－ヒドロキシアゼチジン－１－イル）スルホニル］ピロリジン－３－イル］－Ｎ－メチルホルムアミド｝－３－メチルブタンアミド（６．５ｍｇ、１３％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ５０Ｈ６６Ｎ８Ｏ１０Ｓに対する計算値９７０．５；実測値９７１．２；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．３３ － ９．２９ （ｍ， １Ｈ）， ８．７５ － ８．６５ （ｍ， ２Ｈ）， ８．５２ （ｓ， ０．５Ｈ）， ８．１５ － ８．０６ （ｍ， ０．５Ｈ）， ７．９２ （ｓ， １Ｈ）， ７．６５ － ７．５０ （ｍ， ３Ｈ）， ７．２２ － ７．１４ （ｍ， １Ｈ）， ７．０２ （ｓ， １Ｈ）， ６．５８ － ６．４６ （ｍ， １Ｈ）， ５．８４ － ５．８０ （ｍ， １Ｈ）， ５．２８ － ５．２２ （ｍ， ０．６Ｈ）， ４．７５ － ４．６９ （ｍ， ０．４Ｈ）， ４．４５ － ４．１２ （ｍ， ４Ｈ）， ４．０５ － ３．８８ （ｍ， ５Ｈ）， ３．７２ － ３．５０ （ｍ， ７Ｈ）， ３．２２ （ｓ， ２Ｈ）， ３．１２ － ３．０４ （ｍ， １Ｈ）， ２．９４ － ２．７０ （ｍ， ７Ｈ）， ２．２９ － ２．０３ （ｍ， ５Ｈ）， １．９０ － １．７７ （ｍ， ２Ｈ）， １．７６ － １．４５ （ｍ， ２Ｈ）， １．２４ （ｓ， １Ｈ）， １．０８ － １．０２ （ｍ， ２Ｈ）， １．０１ － ０．７２ （ｍ， １２Ｈ）， ０．５ － ０．４３ （ｍ， ３Ｈ）。
実施例Ａ４２。（３Ｓ）－Ｎ３－［（１Ｓ）－１－｛［（８Ｓ，１４Ｓ）－２２－エチル－４－ヒドロキシ－２１－［４－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル］－１８，１８－ジメチル－９，１５－ジオキソ－１６－オキサ－１０，２２，２８－トリアザペンタシクロ［１８．５．２．１２，６，１１０，１４．０２３，２７］ノナコサ－１（２６），２，４，６（２９），２０，２３（２７），２４－ヘプタン－８－イル］カルバモイル｝－２－メチルプロピル］－Ｎ１，Ｎ１，Ｎ３－トリメチルピロリジン－１，３－ジカルボキサミドの合成
Figure 2023541236000582
工程１。Ｎ２の雰囲気下、０℃で、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－３－メチル－２－［Ｎ－メチル－１－（３Ｓ）－ピロリジン－３－イルホルムアミド］ブタノエート（（２００ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（１４２ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（１０ｍＬ）との混合物に、ジメチルカルバミルクロリド（９１ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）を小分けにして添加した。混合物を室温まで温めて１時間撹拌した後、Ｈ２Ｏを添加して、混合物をＤＣＭで抽出した（３×５０ｍＬ）。合わせた有機層を食塩水（１×５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－２－［１－［（３Ｓ）－１－（ジメチルカルバモイル）ピロリジン－３－イル］－Ｎ－メチルホルムアミド］－３－メチルブタノエートを得、これをさらに精製することなく次工程で使用した。
工程２。ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－２－［１－［（３Ｓ）－１－（ジメチルカルバモイル）ピロリジン－３－イル］－Ｎ－メチルホルムアミド］－３－メチルブタノエート（３３５ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（１０ｍＬ）及びＴＦＡ（２ｍＬ、２６．９ｍｍｏｌ）との混合物を、室温で２時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、（２Ｓ）－２－［１－［（３Ｓ）－１－（ジメチルカルバモイル）ピロリジン－３－イル］－Ｎ－メチルホルムアミド］－３－メチル酪酸を得、これをさらに精製することなく、次工程で直接使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ１４Ｈ２５Ｎ３Ｏ４に対する計算値２９９．２；実測値３００．２。
工程３。Ｎ２雰囲気下、０℃で、（６３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－１１－エチル－２５－ヒドロキシ－１２－（４－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－５，７－ジオン（８０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）及び（２Ｓ）－２－［１－［（３Ｓ）－１－（ジメチルカルバモイル）ピロリジン－３－イル］－Ｎ－メチルホルムアミド］－３－メチル酪酸（５７ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）の、ＭｅＣＮ（３ｍＬ）との混合物に、ルチジン（１３７ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）及びＣＯＭＵ（７７ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を小分けにして添加した。混合物を０℃で１時間撹拌した後、減圧下にて濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、（３Ｓ）－Ｎ３－［（１Ｓ）－１－｛［（８Ｓ，１４Ｓ）－２２－エチル－４－ヒドロキシ－２１－［４－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル］－１８，１８－ジメチル－９，１５－ジオキソ－１６－オキサ－１０，２２，２８－トリアザペンタシクロ［１８．５．２．１２，６，１１０，１４．０２３，２７］ノナコサ－１（２６），２，４，６（２９），２０，２３（２７），２４－ヘプタン－８－イル］カルバモイル｝－２－メチルプロピル］－Ｎ１，Ｎ１，Ｎ３－トリメチルピロリジン－１，３－ジカルボキサミド（４５．６ｍｇ、３９％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ５０Ｈ６６Ｎ８Ｏ８に対する計算値９０６．５；実測値９０７．４；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．３１ － ９．３０ （ｍ， １Ｈ）， ８．７２ － ８．７１ （ｍ， １Ｈ）， ８．５９ （ｄ， Ｊ ＝ ５０．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９２ － ７．９０ （ｍ，１Ｈ）， ７．７４ － ７．４２ （ｍ， ３Ｈ）， ７．２３ － ７．０８ （ｍ， １Ｈ）， ７．００ （ｄ， Ｊ ＝ １３．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５６ － ６．４９ （ｍ， １Ｈ）， ５．４５ － ５．３２ （ｍ， １Ｈ）， ５．２６ － ５．０４ （ｍ， １Ｈ）， ４．８７ － ４．６４ （ｍ， １Ｈ）， ４．５３ － ４．３５ （ｍ， １Ｈ）， ４．３２ － ４．０９ （ｍ， ３Ｈ）， ４．１２ － ３．８１ （ｍ， ３Ｈ）， ３．８１ － ３．３７ （ｍ， ６Ｈ）， ３．２３ （ｔ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．１２ － ３．１０ （ｍ， １Ｈ）， ３．０１ － ２．５２ （ｍ， １３Ｈ）， ２．２３ － １．９５ （ｍ， ４Ｈ）， １．８１ （ｓ， １Ｈ）， １．６７ （ｓ， １Ｈ）， １．６０ － １．４７ （ｍ， １Ｈ）， １．２８ － １．２２ （ｍ， １Ｈ）， １．２１ － １．１４ （ｍ， １Ｈ）， １．１１ － １．０２ （ｍ， ２Ｈ）， １．０２ － ０．６６ （ｍ， １２Ｈ）， ０．４３ （ｄ， Ｊ ＝ １６．８ Ｈｚ， ３Ｈ）。
実施例Ａ２７。（２Ｓ）－Ｎ－［（８Ｓ，１４Ｓ）－２２－エチル－４－ヒドロキシ－２１－［４－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル］－１８，１８－ジメチル－９，１５－ジオキソ－１６－オキサ－１０，２２，２８－トリアザペンタシクロ［１８．５．２．１２，６，１１０，１４．０２３，２７］ノナコサ－１（２６），２，４，６（２９），２０，２３（２７），２４－ヘプタエン－８－イル］－３－メチル－２－｛Ｎ－メチル－１－［（３Ｓ）－１－メチルピロリジン－３－イル］ホルムアミド｝ブタンアミドの合成
Figure 2023541236000583
工程１。ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－３－メチル－２－［Ｎ－メチル－１－（３Ｓ）－ピロリジン－３－イルホルムアミド］ブタノエート（８０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、Ｔｉ（Ｏｉ－Ｐｒ）４（８８ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、及びパラホルムアルデヒド（２６ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）の、ＭｅＯＨ（２ｍＬ）との混合物を、空気雰囲気下、室温で一晩撹拌した。混合物を０℃まで冷却し、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１０７ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温まで温めて２時間撹拌した後、０℃まで冷却して、Ｈ２Ｏ（０．２ｍＬ）を添加した。混合物を減圧下で濃縮し、残渣をＣ１８－シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－３－メチル－２－［Ｎ－メチル－１－［（３Ｓ）－１－メチルピロリジン－３－イル］ホルムアミド］ブタノエート（９７ｍｇ、粗）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ１６Ｈ３０Ｎ２Ｏ３に対する計算値２９８．２；実測値２９９．３。
工程２。ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－３－メチル－２－［Ｎ－メチル－１－［（３Ｓ）－１－メチルピロリジン－３－イル］ホルムアミド］ブタノエート（９７ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（２ｍＬ）及びＴＦＡ（１ｍＬ、１３．５ｍｍｏｌ）との混合物を、室温で１時間撹拌した後、混合物を減圧下にて濃縮し、（２Ｓ）－３－メチル－２－［Ｎ－メチル－１－［（３Ｓ）－１－メチルピロリジン－３－イル］ホルムアミド］酪酸（１００ｍｇ、粗）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ１２Ｈ２２Ｎ２Ｏ３に対する計算値２４２．２；実測値２４３．２。
工程３。０℃で、（６３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－１１－エチル－２５－ヒドロキシ－１２－（４－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－５，７－ジオン（８０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）及び（２Ｓ）－３－メチル－２－［Ｎ－メチル－１－［（３Ｓ）－１－メチルピロリジン－３－イル］ホルムアミド］酪酸（４７ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）の、ＭｅＣＮ（２ｍＬ）との混合物に、２，６－ジメチルピリジン（１３７ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）、及びＣＯＭＵ（７７ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温まで温めて１時間撹拌した後、減圧下にて濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、（２Ｓ）－Ｎ－［（８Ｓ，１４Ｓ）－２２－エチル－４－ヒドロキシ－２１－［４－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル］－１８，１８－ジメチル－９，１５－ジオキソ－１６－オキサ－１０，２２，２８－トリアザペンタシクロ［１８．５．２．１２，６，１１０，１４．０２３，２７］ノナコサ－１（２６），２，４，６（２９），２０，２３（２７），２４－ヘプタエン－８－イル］－３－メチル－２－｛Ｎ－メチル－１－［（３Ｓ）－１－メチルピロリジン－３－イル］ホルムアミド｝ブタンアミド（２８ｍｇ、２６％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ４８Ｈ６３Ｎ７Ｏ７に対する計算値８４９．５；実測値８５０．５；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．３１ （ｓ， １Ｈ）， ８．７２ （ｔ， Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．６７ － ８．５０ （ｍ， １Ｈ）， ７．９８ － ７．８７ （ｍ， １Ｈ）， ７．６７ － ７．４７ （ｍ， ３Ｈ）， ７．２２ － ７．０７ （ｍ， １Ｈ）， ７．０１ （ｓ， １Ｈ）， ６．５３ （ｄ， Ｊ ＝ ４０．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．４４ － ５．００ （ｍ， ２Ｈ）， ４．４６ － ４．１２ （ｍ， ３Ｈ）， ４．０８ － ３．７９ （ｍ， ３Ｈ）， ３．７９ － ３．４５ （ｍ， ３Ｈ）， ３．２２ （ｄ， Ｊ ＝ １．２ Ｈｚ， ２Ｈ），３．１４ － ２．９４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９２ － ２．５５ （ｍ， １０Ｈ）， ２．４３ － ２．２０ （ｍ， ４Ｈ）， ２．１９ － １．９２ （ｍ， ４Ｈ）， １．８１ （ｄ， Ｊ ＝ １１．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．６７ （ｓ， １Ｈ）， １．５３ （ｓ， １Ｈ）， １．０９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， １Ｈ）， １．０２ － ０．９１ （ｍ， ３Ｈ）， ０．９１ － ０．８０ （ｍ， ５Ｈ）， ０．８０ － ０．６７ （ｍ， ３Ｈ）， ０．４２ （ｄ， Ｊ ＝ ２１．７ Ｈｚ， ３Ｈ）。
実施例Ａ２３。（２Ｓ）－Ｎ－［（８Ｓ，１４Ｓ）－２２－エチル－４－ヒドロキシ－２１－［４－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル］－１８，１８－ジメチル－９，１５－ジオキソ－１６－オキサ－１０，２２，２８－トリアザペンタシクロ［１８．５．２．１２，６，１１０，１４．０２３，２７］ノナコサ－１（２６），２，４，６（２９），２０，２３（２７），２４－ヘプタエン－８－イル］－２－｛１－［（３Ｓ）－１－（２－ヒドロキシエチル）ピロリジン－３－イル］－Ｎ－メチルホルムアミド｝－３－メチルブタンアミドの合成
Figure 2023541236000584
工程１。室温で、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－３－メチル－２－［Ｎ－メチル－１－（３Ｓ）－ピロリジン－３－イルホルムアミド］ブタノエート（２００ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）及び２－ブロモエタノール（２２４ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（５ｍＬ）との混合物に、Ｃｓ２ＣＯ３（７７７ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）及びＫＩ（５０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１６時間撹拌した後、Ｈ２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×１００ｍＬ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（２×１００ｍＬ）、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣をＣ１８－シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－２－［１－［（３Ｓ）－１－（２－ヒドロキシエチル）ピロリジン－３－イル］－Ｎ－メチルホルムアミド］－３－メチルブタノエート（２０１ｍｇ、粗）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ１７Ｈ３２Ｎ２Ｏ４に対する計算値３２８．２；実測値３２９．４。
工程２。ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－２－［１－［（３Ｓ）－１－（２－ヒドロキシエチル）ピロリジン－３－イル］－Ｎ－メチルホルムアミド］－３－メチルブタノエート（１００ｍｇ、０．３ｍｍ）の、ＤＣＭ（１ｍＬ）及びＴＦＡ（０．５０ｍＬ）との混合物を、室温で１時間撹拌した後、減圧下にて濃縮して、（２Ｓ）－２－［１－［（３Ｓ）－１－（２－ヒドロキシエチル）ピロリジン－３－イル］－Ｎ－メチルホルムアミド］－３－メチル酪酸（１１０ｍｇ、粗）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ１３Ｈ２４Ｎ２Ｏ４に対する計算値２７２．２；実測値２７３．２。
工程３。Ｎ２雰囲気下、０℃で、（６３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－１１－エチル－２５－ヒドロキシ－１２－（４－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－５，７－ジオン（６０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）及び（２Ｓ）－２－［１－［（３Ｓ）－１－（２－ヒドロキシエチル）ピロリジン－３－イル］－Ｎ－メチルホルムアミド］－３－メチル酪酸（３１ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の、ＭｅＣＮ（２ｍＬ）との混合物に、２，６－ジメチルピリジン（１０３ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）及びＣＯＭＵ（５８ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温まで温めて１時間撹拌した後、減圧下にて濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、（２Ｓ）－Ｎ－［（８Ｓ，１４Ｓ）－２２－エチル－４－ヒドロキシ－２１－［４－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル］－１８，１８－ジメチル－９，１５－ジオキソ－１６－オキサ－１０，２２，２８－トリアザペンタシクロ［１８．５．２．１２，６，１１０，１４．０２３，２７］ノナコサ－１（２６），２，４，６（２９），２０，２３（２７），２４－ヘプタエン－８－イル］－２－｛１－［（３Ｓ）－１－（２－ヒドロキシエチル）ピロリジン－３－イル］－Ｎ－メチルホルムアミド｝－３－メチルブタンアミド（１３ｍｇ、１６％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ４９Ｈ６５Ｎ７Ｏ８に対する計算値８７９．５；実測値８８０．３；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．７２ （ｔ， Ｊ ＝ ５．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．６８ － ８．５８ （ｍ， １Ｈ）， ８．５２ （ｓ， １Ｈ）， ７．９３ （ｄ， Ｊ ＝ １０．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６８ － ７．５８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５３ （ｄ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２１ － ７．０７ （ｍ， １Ｈ）， ７．０１ （ｓ， １Ｈ）， ６．５２ （ｄ， Ｊ ＝ ４２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．３５ （ｄ， Ｊ ＝ ２５．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２２ － ４．９７ （ｍ， １Ｈ）， ４．５９ － ４．３５ （ｍ， １Ｈ）， ４．２３ （ｔ， Ｊ ＝ １３．８ Ｈｚ， ３Ｈ）， ４．１１ － ３．８１ （ｍ， ３Ｈ）， ３．８１ － ３．５６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５６ － ３．４７ （ｍ，３Ｈ）， ３．２２ （ｄ， Ｊ ＝ １．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．０９ （ｄ， Ｊ ＝ １２．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９９ － ２．６５ （ｍ， １０Ｈ）， ２．５７ － ２．５３（ｍ，１Ｈ）， ２．４７ － ２．１９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１４ － ２．０８（ｍ， １Ｈ）， ２．０８ （ｓ， １Ｈ）， ２．０６ － １．９８ （ｍ， ２Ｈ）， １．８１ （ｓ， ２Ｈ）， １．５９ （ｄ， Ｊ ＝ ５５．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．１４ － ０．６７ （ｍ， １３Ｈ）， ０．４２ （ｄ， Ｊ ＝ ２２．１ Ｈｚ， ３Ｈ）。
実施例Ａ５７。（２Ｓ）－Ｎ－［（８Ｓ，１４Ｓ）－２２－エチル－４－ヒドロキシ－２１－［４－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル］－１８，１８－ジメチル－９，１５－ジオキソ－１６－オキサ－１０，２２，２８－トリアザペンタシクロ［１８．５．２．１２，６，１１０，１４．０２３，２７］ノナコサ－１（２６），２，４，６（２９），２０，２３（２７），２４－ヘプタエン－８－イル］－３－メチル－２－（Ｎ－メチルメタンスルホンアミド）ブタンアミドの合成
Figure 2023541236000585
工程１。混合物を減圧下で濃縮し、混合物を減圧下にて濃縮して、（８Ｓ，１４Ｓ）－８－アミノ－２２－エチル－２１－［４－（メトキシメチルｌ）ピリジン－３－イル］－１８，１８－ジメチル－４－［（トリイソプロピルシリル）オキシ］－１６－オキサ－１０，２２，２８－トリアザペンタシクロ［１８．５．２．１＾［２，６］．１＾［１０，１４］．０＾［２３，２７］］ノナコサ－１（２６），２，４，６（２９），２０，２３（２７），２４－ヘプタエン－９，１５－ジオンを得、これをさらに精製することなく、次工程で直接使用した。ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（８Ｓ，１４Ｓ）－２２－エチル－２１－［２－（２－メトキシエチル）フェニル］－１８，１８－ジメチル－９，１５－ジオキソ－１６－オキサ－１０，２２，２８－トリアザペンタシクロ［１８．５．２．１＾［２，６］．１＾［１０，１４］．０＾［２３，２７］］ノナコサ－１（２６），２，４，６（２９），２０，２３（２７），２４－ヘプタエン－８－イル］カルバメート（８８０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（１０ｍＬ）、及びＴＦＡ（５ｍＬ）を、０℃で３０分間撹拌した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ４５Ｈ６３Ｎ５Ｏ５Ｓｉに対する計算値７８１．５；実測値７８２．７。
工程２。０℃で、混合物を減圧下にて濃縮して、（８Ｓ，１４Ｓ）－８－アミノ－２２－エチル－２１－［４－（メトキシメチルｌ）ピリジン－３－イル］－１８，１８－ジメチル－４－［（トリイソプロピルシリル）オキシ］－１６－オキサ－１０，２２，２８－トリアザペンタシクロ［１８．５．２．１＾［２，６］．１＾［１０，１４］．０＾［２３，２７］］ノナコサ－１（２６），２，４，６（２９），２０，２３（２７），２４－ヘプタエン－９，１５－ジオン（８８０ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）及び（２Ｓ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ］－３－ メチル酪酸（５２１ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（８．８ｍＬ）との混合物に、ＤＩＰＥＡ（１．４５ｇ、１１．３ｍｍｏｌ）及びＣＯＭＵ（８８ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０℃で３０分間撹拌した後、Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×１００ｍＬ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（３×１００ｍＬ）、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（１Ｓ）－１－［［（８Ｓ，１４Ｓ）－２２－エチル－２１－［４－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル］－１８，１８－ジメチル－９，１５－ジオキソ－４－［（トリイソプロピルシリル）オキシ］－１６－オキサ－１０，２２，２８－トリアザペンタシクロ［１８．５．２．１＾［２，６］．１＾［１０，１４］．０＾［２３，２７］］ノナコサ－ １（２６），２，４，６（２９），２０，２３（２７），２４－ヘプタエン－８－イル］カルバモイル］－２－メチルプロピル］－Ｎ－メチルカルバメート（１ｇ、８９％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ５６Ｈ８２Ｎ６Ｏ８Ｓｉに対する計算値９９４．６；実測値９９５．５。
工程３。ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（１Ｓ）－１－［［（８Ｓ，１４Ｓ）－２２－エチル－２１－［４－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル］－１８，１８－ジメチル－９，１５－ジオキソ－４－［（トリイソプロピルシリル）オキシ］－１６－オキサ－１０，２２，２８－トリアザペンタシクロ［１８．５．２．１＾［２，６］．１＾［１０，１４］．０＾［２３，２７］］ノナコサ－ １（２６），２，４，６（２９），２０，２３（２７），２４－ヘプタエン－８－イル］カルバモイル］－２－メチルプロピル］－Ｎ－メチルカルバメート（１．０ｇ、１．０ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（１０ｍＬ）、及びＴＦＡ（５ｍＬ）の混合物を、３０分間撹拌した。混合物を減圧下にて濃縮し、飽和ＮａＨＣＯ３により残渣をｐＨ約８まで塩基性化した後、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×１０ｍＬ）。合わせた有機層を食塩水（３×１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、（２Ｓ）－Ｎ－［（８Ｓ，１４Ｓ）－２２－エチル－２１－［４－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル］－１８，１８－ジメチル－９，１５－ジオキソ－４－［（トリイソプロピルシリル）オキシ］－１６－オキサ－１０，２２，２８－トリアザペンタシクロ［１８．５．２．１＾［２，６］．１＾［１０，１４］．０＾［２３，２７］］ノナコサ－１（２６），２，４，６（２９），２０，２３（２７），２４－ヘプタエン－８－イル］－３－メチル－２－（メチルアミノ）ブタンアミド（８８０ｍｇ、９８％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ５１Ｈ７４Ｎ６Ｏ６Ｓｉに対する計算値８９４．０；実測値８９５．５。
工程４。０℃で、（２Ｓ）－Ｎ－［（８Ｓ，１４Ｓ）－２２－エチル－２１－［４－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル］－１８，１８－ジメチル－９，１５－ジオキソ－４－［（トリイソプロピルシリル）オキシ］－１６－オキサ－１０，２２，２８－トリアザペンタシクロ［１８．５．２．１＾［２，６］．１＾［１０，１４］．０＾［２３，２７］］ノナコサ－１（２６），２，４，６（２９），２０，２３（２７），２４－ヘプタエン－８－イル］－３－メチル－２－（メチルアミノ）ブタンアミド（９０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（２ｍＬ）との混合物に、ＤＩＰＥＡ（６５ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）及びＭｓＣｌ（１４ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０℃で３０分間撹拌した後、減圧下にて濃縮し、残渣をＨ２Ｏ（５ｍＬ）で希釈して、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×５ｍＬ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（３×５ｍＬ）、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣を分取ＴＬＣにより精製して、（２Ｓ）－Ｎ－［（８Ｓ，１４Ｓ）－２２－エチル－２１－［４－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル］－１８，１８－ジメチル－９，１５－ジオキソ－４－［（トリイソプロピルシリル）オキシ］－１６－オキサ－１０，２２，２８－トリアザペンタシクロ［１８．５．２．１＾［２，６］．１＾［１０，１４］．０＾［２３，２７］］ノナコサ－１（２６），２，４，６（２９），２０，２３（２７），２４－ヘプタエン－８－イル］－３－メチル－２－（Ｎ－メチルメタンスルホンアミド）ブタンアミド（６０ｍｇ。６１％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ５２Ｈ７６Ｎ６Ｏ８ＳＳｉに対する計算値９７２．５；実測値９７３．７。
工程５。０℃で、（２Ｓ）－Ｎ－［（８Ｓ，１４Ｓ）－２２－エチル－２１－［４－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル］－１８，１８－ジメチル－９，１５－ジオキソ－４－［（トリイソプロピルシリル）オキシ］－１６－オキサ－１０，２２，２８－トリアザペンタシクロ［１８．５．２．１＾［２，６］．１＾［１０，１４］．０＾［２３，２７］］ノナコサ－１（２６），２，４，６（２９），２０，２３（２７），２４－ヘプタエン－８－イル］－３－メチル－２－（Ｎ－メチルメタンスルホンアミド）ブタンアミド（６０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（２ｍＬ）との混合物に、１Ｍ ＴＢＡＦのＴＨＦ溶液（６ｍＬ、０．００６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０℃で３０分間撹拌した後、Ｈ２Ｏ（５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×５ｍＬ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（３×５ｍＬ）、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、（２Ｓ）－Ｎ－［（８Ｓ，１４Ｓ）－２２－エチル－４－ヒドロキシ－２１－［４－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル］－１８，１８－ジメチル－９，１５－ジオキソ－１６－オキサ－１０，２２，２８－トリアザペンタシクロ［１８．５．２．１２，６，１１０，１４．０２３，２７］ノナコサ－１（２６），２，４，６（２９），２０，２３（２７），２４－ヘプタエン－８－イル］－３－メチル－２－（Ｎ－メチルメタンスルホンアミド）ブタンアミド（５０ｍｇ、９９％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ４３Ｈ５６Ｎ６Ｏ８Ｓに対する計算値８１６．４；実測値８１７．５；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．３４ （ｄ， Ｊ ＝ １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．７２ （ｔ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．６５ （ｄ， Ｊ ＝ ５．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９９ － ７．８６ （ｍ， １Ｈ）， ７．７１ － ７．４５ （ｍ， ３Ｈ）， ７．１９ （ｄ， Ｊ ＝ ４１．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０３ （ｔ， Ｊ ＝ １．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６６ （ｄ， Ｊ ＝ １０．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．３４ （ｑ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６２．７， １２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５５ － ４．１５ （ｍ， ３Ｈ）， ４．１４ － ３．８０ （ｍ， ４Ｈ）， ３．８０ － ３．４６ （ｍ， ３Ｈ）， ３．２３ （ｓ， １Ｈ）， ３．０２ － ２．７２ （ｍ， ８Ｈ）， ２．６８ （ｓ， ２Ｈ）， ２．１５ － １．８９ （ｍ， ３Ｈ）， １．８２ （ｄ， Ｊ ＝ １２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， １．７６ － １．６２ （ｍ， １Ｈ）， １．５４ （ｑ， Ｊ ＝ １２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， １．２４ （ｓ， １Ｈ）， １．０８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．０３ － ０．８６ （ｍ， ９Ｈ）， ０．８１ （ｓ， ２Ｈ）， ０．４６ （ｓ， ３Ｈ）。
実施例Ａ４３。（２Ｓ）－Ｎ－［（８Ｓ，１４Ｓ）－２２－エチル－４－ヒドロキシ－２１－［４－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル］－１８，１８－ジメチル－９，１５－ジオキソ－１６－オキサ－１０，２２，２８－トリアザペンタシクロ［１８．５．２．１２，６，１１０，１４．０２３，２７］ノナコサ－１（２６），２，４，６（２９），２０，２３（２７），２４－ヘプタエン－８－イル］－２－（２－ヒドロキシ－Ｎ－メチルアセトアミド）－３－メチルブタンアミドの合成
Figure 2023541236000586
工程１。０℃で、（２Ｓ）－Ｎ－［（８Ｓ，１４Ｓ）－２２－エチル－２１－［４－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル］－１８，１８－ジメチル－９，１５－ジオキソ－４－［（トリイソプロピルシリル）オキシ］－１６－オキサ－１０，２２，２８－トリアザペンタシクロ［１８．５．２．１＾［２，６］．１＾［１０，１４］．０＾［２３，２７］］ノナコサ－１（２６），２，４，６（２９），２０，２３（２７），２４－ヘプタエン－８－イル］－３－メチル－２－（メチルアミノ）ブタンアミド（１００ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（１ｍＬ）との混合物に、ＤＩＰＥＡ（７２ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）及び２－クロロ－２－オキソエチルアセテート（１１．５３ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）。混合物を室温まで温めて３０分間撹拌した後、減圧下にて濃縮し、水（３ｍＬ）で希釈して、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×３ｍＬ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（３×３ｍＬ）、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、［［（１Ｓ）－１－［［（８Ｓ，１４Ｓ）－２２－エチル－２１－［４－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル］－１８，１８－ジメチル－９，１５－ジオキソ－４－［（トリイソプロピルシリル）オキシ］－１６－オキサ－１０，２２，２８－トリアザペンタシクロ［１８．５．２．１＾［２，６］．１＾［１０，１４］．０＾［２３，２７］］ノナコサ－１（２６），２，４，６（２９），２０，２３（２７），２４－ヘプタエン－８－イル］カルバモイル］－２－メトキシプロピル］（メチル）カルバモイル］メチルアセテート（８０ｍｇ、７２％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ５５Ｈ７８Ｎ６Ｏ９Ｓｉに対する計算値９９４．６；実測値９９５．７。
工程２。［［（１Ｓ）－１－［［（８Ｓ，１４Ｓ）－２２－エチル－２１－［４－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル］－１８，１８－ジメチル－９，１５－ジオキソ－４－［（トリイソプロピルシリル）オキシ］－１６－オキサ－１０，２２，２８－トリアザペンタシクロ［１８．５．２．１＾［２，６］．１＾［１０，１４］．０＾［２３，２７］］ノナコサ－１（２６），２，４，６（２９），２０，２３（２７），２４－ヘプタエン－８－イル］カルバモイル］－２－メトキシプロピル］（メチル）カルバモイル］メチルアセテート（８０ｍｇ、０．０８０ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（１ｍＬ）、及びＮＨ４ＯＨ水溶液（０．９ｍＬ）の混合物を、室温で一晩撹拌した。Ｈ２Ｏ（５ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（３×５ｍＬ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（３×５ｍＬ）、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、（２Ｓ）－Ｎ－［（８Ｓ，１４Ｓ）－２２－エチル－２１－［４－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル］－１８，１８－ジメチル－９，１５－ジオキソ－４－［（トリイソプロピルシリル）オキシ］－１６－オキサ－１０，２２，２８－トリアザペンタシクロ［１８．５．２．１＾［２，６］．１＾［１０，１４］．０＾［２３，２７］］ノナコサ－１（２６），２，４，６（２９），２０，２３（２７），２４－ヘプタエン－８－イル］－２－（２－ヒドロキシ－Ｎ－メチルアセトアミド）－３－メチルブタンアミド（６０ｍｇ、７８％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ５３Ｈ７６Ｎ６Ｏ８Ｓｉに対する計算値９５２．６；実測値９５３．７。
工程３。０℃で、（２Ｓ）－Ｎ－［（８Ｓ，１４Ｓ）－２２－エチル－２１－［４－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル］－１８，１８－ジメチル－９，１５－ジオキソ－４－［（トリイソプロピルシリル）オキシ］－１６－オキサ－１０，２２，２８－トリアザペンタシクロ［１８．５．２．１＾［２，６］．１＾［１０，１４］．０＾［２３，２７］］ノナコサ－１（２６），２，４，６（２９），２０，２３（２７），２４－ヘプタエン－８－イル］－２－（２－ヒドロキシ－Ｎ－メチルアセトアミド）－３－メチルブタンアミド（６０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（２ｍＬ）、及び、１Ｍ ＴＢＡＦのＴＨＦ溶液（６ｍＬ、０．００６ｍｍｏｌ）の混合物を、３０分間撹拌した。Ｈ２Ｏ（３ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（３×３ｍＬ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（３×３ｍＬ）、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、（２Ｓ）－Ｎ－［（８Ｓ，１４Ｓ）－２２－エチル－４－ヒドロキシ－２１－［４－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル］－１８，１８－ジメチル－９，１５－ジオキソ－１６－オキサ－１０，２２，２８－トリアザペンタシクロ［１８．５．２．１２，６，１１０，１４．０２３，２７］ノナコサ－１（２６），２，４，６（２９），２０，２３（２７），２４－ヘプタエン－８－イル］－２－（２－ヒドロキシ－Ｎ－メチルアセトアミド）－３－メチルブタンアミド（２０ｍｇ、４０％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ４４Ｈ５６Ｎ６Ｏ８に対する計算値７９６．４；実測値７９７．６；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．７０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．７， ４．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．６６ － ８．４９ （ｍ， １Ｈ）， ８．００ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．６， １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．９， ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６０ （ｄｔ， Ｊ ＝ ８．７， １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５６ － ７．４７ （ｍ， １Ｈ）， ７．２９ － ７．１８ （ｍ， １Ｈ）， ７．１０ － ６．９８ （ｍ， １Ｈ）， ６．５４ （ｄｔ， Ｊ ＝ ３．６， １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．６７ － ５．５５ （ｍ， １Ｈ）， ４．７７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．２， ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５７ － ４．３９ （ｍ， ３Ｈ）， ４．３９ － ４．２０ （ｍ， ３Ｈ）， ４．１９ － ３．９１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９０ － ３．６５ （ｍ， ３Ｈ）， ３．６０ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．０， １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．４２ （ｓ， １Ｈ）， ３．３２ （ｓ， １Ｈ）， ３．２９ － ３．１５ （ｍ， １Ｈ）， ３．１０ － ２．９７ （ｍ， １Ｈ）， ２．９７ － ２．８２ （ｍ， ５Ｈ）， ２．８２ － ２．６３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３５ － ２．１１ （ｍ， ３Ｈ）， １．９４ （ｄ， Ｊ ＝ １３．２ Ｈｚ， １Ｈ）， １．８２ － １．４９ （ｍ， ３Ｈ）， １．３１ （ｓ， １Ｈ）， １．１９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．０９ － ０．９５ （ｍ， ７Ｈ）， ０．９５ － ０．８３ （ｍ， ５Ｈ）， ０．５０ （ｄ， Ｊ ＝ ３２．４ Ｈｚ， ３Ｈ）。
実施例Ａ５０。オキソラン－３－イル－Ｎ－［（１Ｓ）－１－｛［（８Ｓ，１４Ｓ）－２２－エチル－４－ヒドロキシ－２１－［４－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル］－１８，１８－ジメチル－９，１５－ジオキソ－１６－オキサ－１０，２２，２８－トリアザペンタシクロ［１８．５．２．１２，６，１１０，１４．０２３，２７］ノナコサ－１（２６），２，４，６（２９），２０，２３（２７），２４－ヘプタン－８－イル］カルバモイル｝－２－メチルプロピル］－Ｎ－カルバミン酸メチルの合成
Figure 2023541236000587
工程１。室温で、メチル（２Ｓ）－３－メチル－２－（メチルアミノ）ブタノエート（５００ｍｇ、３．４ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（１．４４ｍＬ、１４．２ｍｍｏｌの、ＤＣＭ（２０ｍＬ）との混合物に、オキソラン－３－イルカルボクロリデート（１．０４ｇ、６．９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１時間撹拌した後、飽和ＮＨ４Ｃｌを添加し、混合物をＤＣＭで抽出した（３×１０ｍＬ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（１×１０ｍＬ）、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、メチル（２Ｓ）－３－メチル－２［メチル（オキソラン－３－イルオキシ）カルボニル］アミノ］ブタノエート（８００ｍｇ、８９％収率）を油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ４．５７ － ４．０５ （ｍ， １Ｈ）， ３．９９ － ３．７８ （ｍ， ４Ｈ）， ３．７０ （ｓ， ３Ｈ）， ３．２６ （ｓ， １Ｈ）， ２．９９ － ２．６８ （ｍ， ３Ｈ）， ２．２６ － １．８３ （ｍ， ３Ｈ）， １．０６ － ０．７６ （ｍ， ６Ｈ）。
工程２。メチル（２Ｓ）－３－メチル－２［メチル（オキソラン－３－イルオキシ）カルボニル］アミノ］ブタノエート（１ｇ、３．９ｍｍｏｌ）及び２Ｍ ＮａＯＨ（１９．３ｍＬ、３８．６ｍｍｏｌ）の、ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）との混合物を、室温で１時間撹拌した。混合物を減圧下にて濃縮し、残渣をＭＴＢＥで抽出した（３×１０ｍＬ）。水層を、２Ｍ ＨＣｌで約２のｐＨに酸性化した後、ＤＣＭで抽出した（３×２０ｍＬ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（２×１０ｍＬ）、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、濾液を減圧下にて濃縮して、（２Ｓ）－３－メチル－２－［メチル［（オキソラン－３－イルオキシ）カルボニル］アミノ］酪酸（６３０ｍｇ、６７％収率）を油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ５．３２ （ｂｒ． ｓ， １Ｈ）， ４．４５ － ４．０８ （ｍ， １Ｈ）， ４．０４ － ３．８１ （ｍ， ４Ｈ）， ２．９３ （ｄ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．３８ － １．９３ （ｍ， ３Ｈ）， １．０６ （ｔ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．９４ （ｄ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， ３Ｈ）。
工程３。０℃で、（６３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－１１－エチル－２５－ヒドロキシル－１２－（４－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－５，７－ジオン（８０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、（２Ｓ）－３－メチル－２－［メチル［（オキソラン－３－イルオキシ）カルボニル］アミノ］酪酸（６３ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（１６５ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（２ｍＬ）との混合物に、ＣＯＭＵ（３８ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０℃で３０分間撹拌した後、混合物を減圧下にて濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、オキソラン－３－イル－Ｎ－［（１Ｓ）－１－｛［（８Ｓ，１４Ｓ）－２２－エチル－４－ヒドロキシ－２１－［４－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル］－１８，１８－ジメチル－９，１５－ジオキソ－１６－オキサ－１０，２２，２８－トリアザペンタシクロ［１８．５．２．１２，６，１１０，１４．０２３，２７］ノナコサ－１（２６），２，４，６（２９），２０，２３（２７），２４－ヘプタン－８－イル］カルバモイル｝－２－メチルプロピル］－Ｎ－カルバミン酸メチル（５０ｍｇ、４５％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ４７Ｈ６０Ｎ６Ｏ９に対する計算値８５２．４；実測値８５３．５；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．３４ － ９．１８ （ｍ， １Ｈ）， ８．７２ （ｔ， Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．５８ （ｄ， Ｊ ＝ ４７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４８ － ８．１５ （ｍ， １Ｈ）， ７．９１ （ｓ， １Ｈ）， ７．７０ － ７．５７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５５ － ７．４６ （ｍ， １Ｈ）， ７．１３ （ｄ， Ｊ ＝ ２４．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０１ （ｓ， １Ｈ）， ６．５６ （ｄ， Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．３４ （ｓ， １Ｈ）， ５．２８ － ５．００ （ｍ， ２Ｈ）， ４．４０ （ｄ， Ｊ ＝ １３．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３３ － ４．１４ （ｍ， ４Ｈ）， ４．１２ － ３．４５ （ｍ， １０Ｈ）， ３．２３ （ｓ， １Ｈ）， ３．１０ （ｄ， Ｊ ＝ １４．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９９ － ２．６２ （ｍ， ６Ｈ）， ２．２０ － １．９９ （ｍ， ４Ｈ）， １．８０ （ｓ， １Ｈ）， １．６６ （ｓ， １Ｈ）， １．５２ （ｄ， Ｊ ＝ １２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， １．０９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ０．９９ － ０．８９ （ｍ， ６Ｈ）， ０．８７ － ０．７６ （ｍ， ５Ｈ）， ０．４２ （ｄ， Ｊ ＝ ２４．２ Ｈｚ， ３Ｈ）。
実施例Ａ２７７。（２Ｓ）－Ｎ－（（６３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）－５－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－トリメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）－３－メチル－２－（１，３，３－トリメチルウレイド）ブタンアミドの合成
Figure 2023541236000588
工程１。窒素雰囲気下、０℃で、中間体１０（８．２ｇ、９．８９ｍｍｏｌ）のジオキサン（４０ｍＬ）溶液に、ＨＣｌ（４０ｍＬ、ジオキサン中に４Ｍ）を添加した。反応溶液を０℃で１時間撹拌した後、減圧下にて濃縮した。得られた混合物をＤＣＭ（６００ｍＬ）、及び飽和重炭酸ナトリウム水溶液（４００ｍＬ）で希釈した。有機相を分離し、ブラインで洗浄し（５００ｍＬ×２）た後、減圧下にて濃縮して、（６３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－４－アミノ－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）－５－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－５，７－ジオン（７．２ｇ、９４．８％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ３９Ｈ５２Ｎ８Ｏ４Ｓに対する計算値７２８．４；実測値７２９．３。
工程２。（６３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－４－アミノ－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）－５－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－５，７－ジオン（６ｇ、８．２３ｍｍｏｌ）及びリチウムＮ－（ジメチルカルバモイル）－Ｎ－メチル－Ｌ－バリネート（４．２８ｇ、２０．５８ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（８０ｍＬ）との混合物に、ＤＩＥＡ（５３．１９ｇ、４１１．５５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を５分間撹拌した後、ＣＩＰ（３．４３ｇ、１２．３５ｍｍｏｌ）を一度に添加した。得られた溶液を２５℃にて、１時間撹拌した後、水（１００ｍＬ）でクエンチして、ＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）で抽出した。有機層を分離して、飽和塩化アンモニウム水溶液（１００ｍＬ×３）及び水（１００ｍＬ×２）で洗浄した。合わせた有機層を、減圧下で濃縮した。残渣を逆相クロマトグラフィーにより精製して、（２Ｓ）－Ｎ－（（６３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）－５－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）－３－メチル－２－（１，３，３－トリメチルウレイド）ブタンアミド（２．５ｇ、３３．２％収率）を固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．５２ － ８．３４ （ｍ， ３Ｈ）， ７．８２ （ｓ， １Ｈ）， ７．７９ － ７．６９ （ｍ， １Ｈ）， ７．６０ － ７．５０ （ｍ， １Ｈ）， ７．２６ － ７．１６ （ｍ， １Ｈ）， ５．６４ － ５．５０ （ｍ， １Ｈ）， ５．２０ － ５．０９ （ｍ， １Ｈ）， ４．４０ － ４．０８ （ｍ， ５Ｈ）， ３．９２ － ３．８２ （ｍ， １Ｈ）， ３．６６ － ３．５０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３７ － ３．３５ （ｍ． １Ｈ）， ３．３０ － ３．２８ （ｍ， １Ｈ）， ３．２８ － ３．２０ （ｍ， ４Ｈ）， ３．１９ － ３．１５ （ｍ， ３Ｈ）， ３．１２ － ３． ０４ （ｍ， １Ｈ）， ２．９９ － ２．８９ （ｍ， １Ｈ）， ２．８１ （ｓ， ６Ｈ）， ２．７７ （ｓ， ４Ｈ）， ２．４８ － ２．３８ （ｍ， ５Ｈ）， ２．２２ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１６ － ２．０４ （ｍ， ２Ｈ）， １．８８ － １．７８ （ｍ， ２Ｈ）， １．６０ － １．４５ （ｍ， ２Ｈ）， １．３９ － １．２９ （ｍ， ３Ｈ）， ０．９７ － ０．８０ （ｍ， １２Ｈ）， ０．３４ （ｓ， ３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ４８Ｈ６８Ｎ１０Ｏ６Ｓに対する計算値３９１２．５；実測値９１３．６。
実施例Ａ２６５。Ｎ－（（６３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）－４－メチルピペラジン－１－カルボキサミドの合成
Figure 2023541236000589
工程１。窒素雰囲気下、０℃で、１－メチルピペラジン（１００ｍｇ、１．１４８ｍｍｏｌ）及びピリジン（２７５．７８ｍｇ、３．４４ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（３ｍＬ）の撹拌溶液に、ＢＴＣ（１１２．５ｍｇ、０．３８ ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍＬ）溶液を滴加した。窒素雰囲気下、０℃で、反応物を２時間撹拌した。得られた混合物を減圧下にて濃縮し、４－メチルピペラジン－１－カルボニルクロリド（２５０ｍｇ、粗）を油として得た。
工程２。窒素雰囲気下、０℃で、中間体８（１００ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）及びピリジン（１００ｍｇ、１．２７２ｍｍｏｌ）の、ＡＣＮ（２ｍＬ）の撹拌溶液に、４－メチルピペラジン－１－カルボニルクロリド（３８．６７ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を滴加した。窒素雰囲気下、０℃で、反応混合物を２時間撹拌した。得られた混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（１００ｍＬ×３）。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ×３）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した後ろ過し、減圧下にて濃縮した。残渣を逆フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、Ｎ－（（６３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）－４－メチルピペラジン－１－カルボキサミド（２０ｍｇ、１６．７％収率）を固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．７６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．８， １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．５０ （ｓ， １Ｈ）， ８．１４ （ｄ， Ｊ ＝ ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７９ （ｄ， Ｊ ＝ ９．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．７７ － ７．７２ （ｍ， １Ｈ）， ７．５８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．７， ４．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８２ （ｄ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．３２ （ｔ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．９９ （ｄ， Ｊ ＝ １２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４３ － ４．０２ （ｍ， ５Ｈ）， ３．５７ （ｄ， Ｊ ＝ ３．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．２６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ６Ｈ）， ２．９７ （ｄ， Ｊ ＝ １４．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．８０ － ２．６６ （ｍ， １Ｈ）， ２．５５ （ｓ， １Ｈ）， ２．４０ （ｄ， Ｊ ＝ １４．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３２ （ｄ， Ｊ ＝ ５．９ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．２１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０９ （ｄ， Ｊ ＝ １２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， １．７７ （ｄ， Ｊ ＝ １８．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．５２ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．８， ５．４ Ｈｚ， １Ｈ）， １．３７ （ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．２４ （ｓ， １Ｈ）， ０．９０ （ｓ， ３Ｈ）， ０．８５ （ｔ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．３２ （ｓ， ３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ４０Ｈ５２Ｎ８Ｏ５Ｓに対する計算値７５６．３８；実測値７５７．３。
実施例Ａ５９８。（２Ｓ）－Ｎ－（（６３Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－１１－エチル－３－メトキシ－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）－３－メチル－２－（１，３，３－トリメチルウレイド）ブタンアミンの合成
Figure 2023541236000590
工程１。窒素雰囲気下で、ベンジル（２Ｓ）－３－メチル－２－（メチルアミノ）ブタノエート（５００ｍｇ、２．２６ｍｍｏｌ）及びジメチルカルバミルクロリド（１．２１５ｇ、１１．３ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（５ｍＬ）との混合物に、ＴＥＡ（２．２８６ｇ、２２．５９ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（２７６．０２ｍｇ、２．２６ｍｍｏｌ）を小分けにして添加した。反応混合物を６５℃で１２時間、窒素雰囲気下で撹拌した後、水（１００ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した（５０ｍＬ×３）。合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。残渣を逆相クロマトグラフィーにより精製して、ベンジルＮ－（ジメチルカルバモイル）－Ｎ－メチル－Ｌ－バリネート（４００ｍｇ、５８．３％収率）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ１６Ｈ２４Ｎ２Ｏ３に対する計算値２９２．２；実測値２９３．１。
工程２。ベンジルＮ－（ジメチルカルバモイル）－Ｎ－メチル－Ｌ－バリネート（４００ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）及び水酸化パラジウム炭素（４００ｍｇ、２．８５ｍｍｏｌ）の、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）との混合物を、水素雰囲気下で４時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾過ケーキをＭｅＯＨ（１００ｍＬ×３）で洗浄した。濾液を減圧下にて濃縮し、Ｎ－（ジメチルカルバモイル）－Ｎ－メチル－Ｌ－バリン（２００ｍｇ、粗）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ９Ｈ１８Ｎ２Ｏ３に対する計算値２０２．１；実測値２０３．１。
工程３。０℃で、４－ブロモ－１，３－チアゾール－２－カルボン酸（１０ｇ、４８．０７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１００ｍＬ）溶液に、塩化オキサリル（１６．２７ｍＬ、１９２．２８ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（０．１１ｍＬ、１．５３ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で２時間撹拌した後、減圧下にて濃縮し、４－ブロモ－１，３－チアゾール－２－カルボニルクロリドを得た（１０．８ｇ、粗）。
工程４。－７８℃で、エチル２－［（ジフェニルメチリデン）アミノ］アセテート（１２．７５ｇ、４７．６９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液をＬｉＨＭＤＳ（４７．６９ｍＬ、４７．６９ｍｍｏｌ）を添加し、－４０℃で３０分間撹拌した。－７８℃で、反応混合物に、４－ブロモ－１，３－チアゾール－２－カルボニルクロリド（１０．８ｇ、４７．６９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液を添加し、室温で１２時間撹拌した。得られた混合物を水（１００ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した（１００ｍＬ×２）。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮して、エチル３－（４－ブロモチアゾール－２－イル）－２－（（ジフェニルメチレン）アミノ）－３－オキソプロパノエート（２７ｇ、粗）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ２１Ｈ１７ＢｒＮ２Ｏ３Ｓに対する計算値４５６．０；実測値４５７．０。
工程５。０℃で、エチル３－（４－ブロモチアゾール－２－イル）－２－（（ジフェニルメチレン）アミノ）－３－オキソプロパノエート（２０ｇ、４３．７３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５０ｍＬ）溶液に、１Ｍ ＨＣｌ（１００ｍＬ）を添加し、室温で２時間撹拌した。得られた溶液を濃縮して、エチルエーテルで洗浄した（２００ｍＬ×２）。水相を、重炭酸ナトリウム溶液でｐＨ８に調整した後、ＥｔＯＡｃで抽出した（１００ｍＬ×３）。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮して、エチル２－アミノ－３－（４－ブロモチアゾール－２－イル）－３－オキソプロパノエートを油として得た（９ｇ、粗）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ８Ｈ９ＢｒＮ２Ｏ３Ｓに対する計算値２９２．０；実測値２９２．９。
工程６。０℃で、エチル２－アミノ－３－（４－ブロモチアゾール－２－イル）－３－オキソプロパノエート（１０ｇ、３４．１１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２００ｍＬ）溶液に、ベンズアルデヒド（７．２４ｇ、６８．２３ｍｍｏｌ）、塩化亜鉛（９．３ｇ、６８．２３ｍｍｏｌ）及びＮａＢＨ３ＣＮ（４．２９ｇ、６８．２３ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で２時間撹拌した後、水（１００ｍＬ）でクエンチして濃縮した。得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（１００ｍＬ×３）。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、エチル３－（４－ブロモチアゾール－２－イル）－２－（ジベンジルアミノ）－３－オキソプロパノエートを固体として得た（８．４％、５２％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ２２Ｈ２１ＢｒＮ２Ｏ３Ｓに対する計算値４７２．１；実測値４７３．０。
工程７。窒素雰囲気下、室温で、エチル３－（４－ブロモチアゾール－２－イル）－２－（ジベンジルアミノ）－３－オキソプロパノエート（５ｇ、１０．５６ｍｍｏｌ）及び（Ｒ，Ｒ）－ＴＳ－ＤＥＮＥＢ（１．３７５ｇ、２．１１ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（１００ｍＬ）との混合物に、ＨＣＯＯＨ（１．９９ｍＬ、４３．２９ｍｍｏｌ）及びジエチルアミン（２．２ｍＬ、２．１１ｍｍｏｌ）を滴加した。反応混合物を５０℃で１２時間、窒素雰囲気下で撹拌した。得られた混合物を減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、エチル（２Ｓ，３Ｓ）－３－（４－ブロモチアゾール－２－イル）－２－（ジベンジルアミノ）－３－ヒドロキシプロパノエート（３．１４８ｇ、６０％収率）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ２２Ｈ２３ＢｒＮ２Ｏ３Ｓに対する計算値４７４．１；実測値４７５．０。
工程８。エチル（２Ｓ，３Ｓ）－３－（４－ブロモチアゾール－２－イル）－２－（ジベンジルアミノ）－３－ヒドロキシプロパノエート（１ｇ、２．１ｍｍｏｌ）及びＡｇ２Ｏ（４．８８ ｇ、２１．０６ｍｍｏｌ）の、アセトニトリル（１０ｍＬ）との混合物に、ヨードメタン（３．５８ｇ、２５．２２ｍｍｏｌ）を小分けにして添加した。反応混合物を５０℃で１２時間撹拌した後、濾過した。濾塊をＭｅＯＨで洗浄した（５０ｍＬ×２）。濾液を減圧下にて濃縮し、エチル（２Ｓ，３Ｓ）－３－（４－ブロモチアゾール－２－イル）－２－（ジベンジルアミノ）－３－メトキシプロパノエート（１．０６ｇ、粗）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ２３Ｈ２５ＢｒＮ２Ｏ３Ｓに対する計算値４８８．１；実測値４８９．３。
工程９。エチル（２Ｓ，３Ｓ）－３－（４－ブロモチアゾール－２－イル）－２－（ジベンジルアミノ）－３－ヒドロキシプロパノエート（１．０６ｇ、２．３ｍｍｏｌ）の、ＨＣｌ（１０ｍＬ、８Ｍ）との混合物を、８０℃で１２時間撹拌し、減圧で濃縮した。残渣を逆相クロマトグラフィーにより精製して、（２Ｓ，３Ｓ）－３－（４－ブロモチアゾール－２－イル）－２－（ジベンジルアミノ）－３－メトキシプロパン酸（３２１ｍｇ、３１．７％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ２１Ｈ２１ＢｒＮ２Ｏ３Ｓに対する計算値４６０．１；実測値４６１．１。
工程１０。０℃で、（２Ｓ，３Ｓ）－３－（４－ブロモチアゾール－２－イル）－２－（ジベンジルアミノ）－３－メトキシプロパン酸（４．６１ｇ、１０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１００ｍＬ）溶液に、メチル（３Ｓ）－１，２－ジアジナン－３－カルボキシレートビス（トリフルオロ酢酸）塩（３．７２ｇ、１５ｍｍｏｌ）、ＮＭＭ（１０．１ｍＬ、１００ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（３．８ｇ、２０ｍｍｏｌ）、及び、ＨＯＢｔ（５．３９ｇ、３９．８９ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を室温まで温めて１時間撹拌した。次に、反応物をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）でクエンチして、ＥｔＯＡｃで抽出した（１００ｍＬ×３）。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、メチル（Ｓ）－１－（（２Ｓ，３Ｓ）－３－（４－ブロモチアゾール－２－イル）－２－（ジベンジルアミノ）－３－メトキシプロパノイル）ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボキシレート（５．１１ｇ、９０％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ２７Ｈ３１ＢｒＮ４Ｏ４Ｓに対する計算値５８７．１；実測値５８６．１。
工程１１。Ｎ２雰囲気下で、メチル（Ｓ）－１－（（２Ｓ，３Ｓ）－３－（４－ブロモチアゾール－２－イル）－２－（ジベンジルアミノ）－３－メトキシプロパノイル）ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボキシレート（５．１１ｇ、９ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（１００ｍＬ）／Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）溶液に、ＬｉＯＨ（１．８１ｇ、４５ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を２時間、２５℃で撹拌した。得られた混合物を減圧下にて濃縮し、ＨＣｌ（１Ｎ）で残渣をｐＨ５まで酸性化した。水層をＤＣＭで抽出した（５０ｍＬ×３）。合わせた有機相を減圧下にて濃縮し、（Ｓ）－１－（（２Ｓ，３Ｓ）－３－（４－ブロモチアゾール－２－イル）－２－（ジベンジルアミノ）－３－メトキシプロパノイル）ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボン酸（４．３８ｇ、８５％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ２６Ｈ２９ＢｒＮ４Ｏ４Ｓに対する計算値５７２．１；実測値５７３．１。
工程１２。（Ｓ）－１－（（２Ｓ，３Ｓ）－３－（４－ブロモチアゾール－２－イル）－２－（ジベンジルアミノ）－３－メトキシプロパノイル）ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボン酸（１．１５ｇ、（２ｍｍｏｌ））及び（Ｓ）－３－（１－エチル－２－（２－（１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－インドール－３－イル）－２，２－ジメチルプロパン－１－オール（９８５ｍｇ、２ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（５０ｍＬ）との混合物に、ＤＩＥＡ（１．０３４ｇ、８ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（１．１５ｇ、５５８．３ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（２７０．２ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を添加した。反応溶液を２５℃で１６時間撹拌した。得られた混合物をＤＣＭ（２００ｍＬ）で希釈して、水（５０ｍＬ×２）及びブライン（５０ｍＬ×３）で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、メチル（Ｓ）－１－（（２Ｓ，３Ｓ）－３－（４－ブロモチアゾール－２－イル）－２－（ジベンジルアミノ）－３－メトキシプロパノイル）ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボキシレート（１．１３ｇ、５４％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ５５Ｈ６８ＢＢｒＮ６Ｏ７Ｓに対する計算値１０４６．４；実測値１０４７．４。
工程１３。窒素雰囲気下で、３－（１－エチル－２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－インドール－３－イル）－２，２－ジメチルプロピル（Ｓ）－１－（（２Ｓ，３Ｓ）－３－（４－ブロモチアゾール－２－イル）－２－（ジベンジルアミノ）－３－メトキシプロパノイル）ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボキシレート（２５０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｔｂｐｆ）Ｃｌ２（１５．５５ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）の、ジオキサン（５ｍＬ）及び水（１ｍＬ）との混合物に、Ｋ３ＰＯ４（１２６．５９ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を小分けして添加した。反応混合物を８０℃で２時間、窒素雰囲気下で撹拌した。得られた混合物を水（２０ｍＬ）で希釈してＥｔＯＡｃで抽出し（１０ｍＬ×３）、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、（６３Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－４－（ジベンジルアミノ）－１１－エチル－３－メトキシ－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－５，７－ジオン（１３７ｍｇ、４４．３８％）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ４９Ｈ５６Ｎ６Ｏ５Ｓに対する計算値８４０．４；実測値８４１．５。
工程１４。（６３Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－４－（ジベンジルアミノ）－１１－エチル－３－メトキシ－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－５，７－ジオン（１００ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）及びＰｄ／Ｃ（２５３．０６ｍｇ、２．３８ｍｍｏｌ）の、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）との混合物に、ＨＣＯＯＮＨ４（１４９．９４ｍｇ、２．３８ｍｍｏｌ）を小分けして添加した。反応混合物を６０℃で６時間、水素雰囲気下で撹拌した。得られた混合物を濾過し、濾塊をＭｅＯＨで洗浄した（１００ｍＬ×１０）。濾液を減圧下にて濃縮し、（６３Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－４－アミノ－１１－エチル－３－メトキシ－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシメチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－５，７－ジオン（５６ｍｇ、粗）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ３５Ｈ４４Ｎ６Ｏ５Ｓに対する計算値６６０．３；実測値６６１．２。
工程１５。（６３Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－４－アミノ－１１－エチル－３－メトキシ－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシメチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－５，７－ジオン（５６ｍｇ、０．０８５ｍｍｏｌ）及びＮ－（ジメチルカルバモイル）－Ｎ－メチル－Ｌ－バリン（５１．４２ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（２ｍＬ）との混合物に、２－クロロ－１，３－ジメチルイミダゾリジウムヘキサフルオロホスフェート（４７．５５ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（５４７．６２ｍｇ、４．２４ｍｍｏｌ）を小分けにして添加した。反応混合物を１２時間撹拌した。得られた混合物を逆相により精製して、（２Ｓ）－Ｎ－（（６３Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－１１－エチル－３－メトキシ－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）－３－メチル－２－（１，３，３－トリメチルウレイド）ブタンアミン（１．５ｍｇ、２０．６％収率）を固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ８．７４－８．７７ （ｍ， １Ｈ）， ８．６１ （ｄ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９９ － ７．８７ （ｍ， １Ｈ）， ７．７３ － ７．６６ （ｍ， １Ｈ）， ７．６８ （ｓ， １Ｈ）， ７．６０ － ７．５５ （ｍ， １Ｈ）， ７．４９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３１ （ｄ， Ｊ ＝ ５１．０ Ｈｚ， ０Ｈ）， ５．８９ （ｓ， １Ｈ）， ４．９５ （ｓ， １Ｈ）， ４．４３ （ｄ， Ｊ ＝ １３．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３６ （ｑ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３３ － ４．１９ （ｍ， ２Ｈ）， ４．１０ － ４．０３ （ｍ， １Ｈ）， ４．０３ （ｄ， Ｊ ＝ １１．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７８ － ３．６７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６５ （ｓ， ０Ｈ）， ３．４６ （ｓ， ３Ｈ）， ３．３４ （ｓ， ４Ｈ）， ３．０１ （ｄ， Ｊ ＝ １０．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９３ （ｓ， ６Ｈ）， ２．８８ － ２．８１ （ｍ， １Ｈ）， ２．７８ （ｓ， ３Ｈ）， ２．７０ － ２．６０ （ｍ， １Ｈ）， ２．２３ － ２．０１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０３ （ｓ， ０Ｈ）， １．９９ （ｄ， Ｊ ＝ １３．３ Ｈｚ， １Ｈ）， １．９１ － １．７４ （ｍ， １Ｈ）， １．６９ － １．５４ （ｍ， １Ｈ）， １．４５ （ｄ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．３７ － １．３２ （ｍ， １Ｈ）， １．２８ （ｓ， １Ｈ）， ０．９４ （ｐ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， １２Ｈ）， ０．５１ （ｓ， ３Ｈ）， ０．１０ （ｓ， １Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ４４Ｈ６０Ｎ８Ｏ７に対する計算値：８４４．４；実測値８４５．４。
実施例Ａ２８６。（１Ｓ，２Ｓ）－Ｎ－（（６３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－６４，１０，１０－トリメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）－２－メチルシクロプロパン－１－カルボキサミドの合成
Figure 2023541236000591
工程１。中間体８（８ｇ、１０．９５ｍｍｏｌ）の、ＨＣｌ（２００ｍＬ、１，４－ジオキサン中に４Ｍ）の溶液を０℃で２時間撹拌した後、減圧下にて濃縮した。得られた混合物をＤＣＭ（６０ｍＬ）、及び飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（４０ｍＬ）で希釈した。有機相を分離してブラインで洗浄し（５０ｍＬ×２）、減圧下にて濃縮して、（６３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－４－アミノ－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－５，７－ジオン（１０．３ｇ、粗）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ３４Ｈ４２Ｎ６Ｏ４Ｓに対する計算値６３０．３；実測値６３１．２。
工程２。０℃で、（６３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－４－アミノ－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－５，７－ジオン（８ｇ、１２．６８ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（５０ｍＬ）の撹拌溶液に、ＤＩＥＡ（９．８３ｇ、７６．０９ｍｍｏｌ）、（１Ｓ，２Ｓ）－２－メチルシクロプロパン－１－カルボン酸（１．５２ｇ、１５．２２ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（１４．４７ｇ、３８．０５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃で２時間撹拌し、減圧下にて濃縮した。残渣を逆相クロマトグラフィーにより精製して、（１Ｓ，２Ｓ）－Ｎ－（（６３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）－２－メチルシクロプロパン－１－カルボキサミド（６．８４ｇ、５６．３７％収率）を固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．７９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．７， １．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．５９ － ８．４０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．９５ － ７．８６ （ｍ， １Ｈ）， ７．８２ － ７．７１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６６ － ７．５３ （ｍ， ２Ｈ）， ５．５７ （ｔ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０７ （ｓ， １Ｈ）， ４．４１ － ４．２８ （ｍ， ２Ｈ）， ４．２５ （ｄ， Ｊ ＝ １２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１７ （ｄ， Ｊ ＝ １０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０９ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５８ （ｓ， ２Ｈ）， ３．３２ （ｄ， Ｊ ＝ １４．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．２８ （ｓ， ３Ｈ）， ３．１６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．７， ９．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９５ （ｄ， Ｊ ＝ １４．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．７５ （ｍ， Ｊ ＝ １２．１， ７．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．４３ （ｄ， Ｊ ＝ １４．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．１３ － ２．００ （ｍ， １Ｈ）， １．７６ （ｄ， Ｊ ＝ ２２．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．６０ － １．４４ （ｍ， ２Ｈ）， １．３８ （ｄ， Ｊ ＝ ６．１ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．０７ （ｄ， Ｊ ＝ １．９ Ｈｚ， ４Ｈ）， ０．８６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．１， ７．１ Ｈｚ， ７Ｈ）， ０．５９ － ０．４９ （ｍ， １Ｈ）， ０．３４ （ｓ， ３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ３９Ｈ４８Ｎ６Ｏ５Ｓに対する計算値７１２．３；実測値７１３．２。
実施例Ａ６１３。Ｎ－（（２Ｓ）－１－（（（６３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジナ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）－３－メトキシ－Ｎ－メチルアゼチキン－１－カルボキサミドの合成
Figure 2023541236000592
工程１。Ｎ２雰囲気下で、封止管の中の、メチル（Ｓ）－３－（４－ブロモチアゾール－２－イル）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロパノエート（９２０ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）、４，４，５，５－テトラメチル－２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，３，２－ジオキサボロラン（１．６ｇ、６．３ｍｍｏｌ）、ｘ－Ｐｈｏｓ（１８０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３－クロロホルム（１３０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、及び酢酸カリウム（７４０ｍｇ、７．５ｍｍｏｌ）の、ジオキサン（２５ｍＬ）との混合物を、１１０℃で８時間撹拌し、粗のメチル（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）チアゾール－２－イル）プロパノエートを溶液として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ１８Ｈ２９ＢＮ２Ｏ６Ｓに対する計算値４１２．２；実測値３３１．１。
工程２。Ｎ２雰囲気下で、５－クロロ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－３－カルバルデヒド（７ｇ、３９ｍｍｏｌ）の、ＭｅＯＨ（１４０ｍＬ）との混合物に、ＮａＢＨ４（２．９ｇ、７８ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を１０℃で２時間撹拌した後、減圧下にて濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈してブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、（５－クロロ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－３－イル）メタノール（３．５ｇ、５５％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ８Ｈ７ＣｌＮ２Ｏに対する計算値１８２．０；実測値１８３．０。
工程３。０℃で、（５－クロロ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－３－イル）メタノール（３．５ｇ、１９ｍｍｏｌ）及び（（１－メトキシ－２－メトキシプロパ－１－エン－１－イル）オキシ）トリメチルシラン（６．７ｇ、３８ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（５０ｍＬ）との混合物に、ＴＭＳＯＴｆ（３．８ｇ、１７．１ｍｍｏｌ）を滴加した。反応混合物を５℃で２時間撹拌した後、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）、及びブライン（５０ｍＬ×２）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、メチル３－（５－クロロ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－３－イル）－２，２－ジメチルプロパノエート（３ｇ、５９％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ１３Ｈ１５ＣｌＮ２Ｏ２に対する計算値２６６．１；実測値２６７．１。
工程４。０℃で、メチル３－（５－クロロ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－３－イル）－２，２－ジメチルプロパノエート（３ｇ、１１ｍｍｏｌ）の、無水ＴＨＦ（５０ｍＬ）との混合物に、ＡｇＯＴｆ（４．３ｇ、１７ｍｍｏｌ）及びＩ２（２．９ｇ、１１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃で２時間撹拌した後、濃Ｎａ２ＣＯ３（２０ｍＬ）でクエンチして、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈して濾過した。濾液をブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、メチル３－（５－クロロ－２－ヨード－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－３－イル）－２，２－ジメチルプロパノエート（２．３ｇ、５２％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ１３Ｈ１４ＣｌＩＮ２Ｏ２に対する計算値３９３．０；実測値３９２．０。
工程５。Ｎ２雰囲気下で、メチル３－（５－クロロ－２－ヨード－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－３－イル）－２，２－ジメチルプロパノエート（２．３ｇ、５．９ｍｍｏｌ）、２－（２－（２－メトキシメチル）フェニル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（１．６ｇ、７．１ｍｍｏｌ）、及びＫ２ＣＯ３（２．４ｇ、１８ｍｏｌ）の、（２５ｍＬ）及び水（５ｍＬ）の混合物に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＤＣＭ（４８０ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を７０℃で４時間撹拌した後、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈し、ブライン（２５ｍＬ）で洗浄した。分離した有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、メチル（Ｓ）－３－（５－クロロ－２－（２－（１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－３－イル）－２，２－ジメチルプロパノエート（２ｇ、収率８４％）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ２１Ｈ２４ＣｌＮ３Ｏ３に対する計算値４０１．２；実測値４０２．２。
工程６。メチル（Ｓ）－３－（５－クロロ－２－（２－（１－メトキシエチルｌ）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－３－イル）－２，２－ジメチルプロパノエート（２ｇ、５ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（３．３ｇ、１０ｍｍｏｌ）、及びＥｔＩ（１．６ｇ、１０ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（３０ｍＬ）との混合物を、２５℃で１０時間撹拌した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈して、ブラインで洗浄した（２０ｍＬ×４）。分離した有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、メチル（Ｓ）－３－（５－クロロ－１－エチル－２－（２－（１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－３－イル）－２，２－ジメチルプロパノエートを、２つのジアステレオマー（Ｐ１：０．７ｇ、３２％収率；Ｐ２：０．６ｇ、２８％収率）を、共に固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ２３Ｈ２８ＣｌＮ３Ｏ３に対する計算値４２９．２；実測値４３０．２。
工程７。５℃で、メチル（Ｓ）－３－（５－クロロ－１－エチル－２－（２－（１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－３－イル）－２，２－ジメチルプロパノエート（Ｐ２、１．２ｇ、２．８ｍｍｏｌ）の、無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）との混合物に、ＬｉＢＨ４（１２０ｍｇ、５．６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を６０℃で４時間撹拌した後、濃ＮＨ４Ｃｌ（２０ｍＬ）でクエンチして、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈してブライン（３０ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離して無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、（Ｓ）－３－（５－クロロ－１－エチル－２－（２－（１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－ｐピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－３－イル）－２，２－ジメチルプロパン－１－オール（１ｇ、８９％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ２２Ｈ２８ＣｌＮ３Ｏ２に対する計算値４０１．２；実測値４０２．２。
工程８。工程１（３６０ｍｇ、粗、１ｍｍｏｌ）のジオキサン（１０ｍＬ）溶液と、水（２ｍＬ）との混合物に、（Ｓ）－３－（５－クロロ－１－エチル－２－（２－（１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－ｐピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－３－イル）－２，２－ジメチルプロパン－１－オール（２００ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２００ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）、及びＰｄ－１１８（３０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を添加した。本反応混合物を７０℃で３時間撹拌した後、ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）で希釈して濾過した。濾液をブラインで洗浄して無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、メチル（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（４－（１－エチル－３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－５－イル）チアゾール－２－イル）プロパノエート（３００ｍｇ、６５％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ３４Ｈ４５Ｎ５Ｏ６Ｓに対する計算値６５１．３；実測値６５２．３。
工程９。２０℃で、メチル（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（４－（１－エチル－３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－５－イル）チアゾール－２－イル）プロパノエート（２８０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）の、ＭｅＯＨ（４ｍＬ）溶液に、水酸化リチウム（５１ｍｇ、２．１５ｍｍｏｌ）の水溶液（２ｍＬ）を添加した。反応物を２０℃で５時間撹拌した後、ＨＣｌ（１Ｎ）で、ｐＨ＝３～４に調整した。得られた混合物を水（３０ｍＬ）で希釈して、ＥｔＯＡｃで抽出した（１５ｍＬ×３）。合わせた有機相をブライン（１０ｍＬ）で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮して、（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（４－（１－エチル－３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－５－イル）チアゾール－２－イル）プロパン酸（２８０ｍｇ、粗）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ３３Ｈ４３Ｎ５Ｏ６Ｓに対する計算値６３７．３；実測値６３８．３。
工程１０。５℃で、（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（４－（１－エチル－３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－５－イル）チアゾール－２－イル）プロパン酸（２７４ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）及びメチル（Ｓ）－ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボキシレート（２８０ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（３ｍＬ）溶液に、ＨＡＴＵ（２４５ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（５５５ｍｇ、４．３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液を添加した。反応物を１時間撹拌した後、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）及び水（２０ｍＬ）で希釈した。有機層を分離して水（２０ｍＬ×３）及びブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、メチル（Ｓ）－１－（（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（４－（１－エチル－３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－５－イル）チアゾール－２－イル）プロパノイル）ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボキシレート（２３０ｍｇ、７０％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ３９Ｈ５３Ｎ７Ｏ７Ｓに対する計算値７６３．４；実測値７６４．３。
工程１１。Ｎ２雰囲気下で、メチル（Ｓ）－１－（（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（４－（１－エチル－３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－５－イル）チアゾール－２－イル）プロパノイル）ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボキシレート（２３０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（３ｍＬ）溶液に、水酸化トリメチルすず（３００ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を６５℃で１６時間撹拌した後、減圧下にて濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈して、水（２０ｍＬ）及びブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮して、（Ｓ）－１－（（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（４－（１－エチル－３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－５－イル）チアゾール－２－イル）プロパノイル）ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボン酸（２００ｍｇ、粗）を泡として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ３８Ｈ５１Ｎ７Ｏ７Ｓに対する計算値７４９．４；実測値７５０．３。
工程１２。５℃で、（Ｓ）－１－（（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（４－（１－エチル－３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－５－イル）チアゾール－２－イル）プロパノイル）ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボン酸（２４５ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（５０ｍＬ）溶液に、ＨＯＢｔ（４３２ｍｇ、３．２ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（１．８ ｇ、９．６ｍｍｏｌ）、及びＤＩＥＡ（１．６５ｇ、１２．８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２０℃で１６時間撹拌した後、減圧下にて濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）及び水（２０ｍＬ）で希釈した。有機層を分離して水（３０ｍＬ×３）及びブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（（６３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－ピロロ［３，２－ｂ］ピリダジナ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメート（１００ｍｇ、４３％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ３８Ｈ４９Ｎ７Ｏ６Ｓに対する計算値７３１．４；実測値７３２．３。
工程１３。ｔｅｒｔ－ブチル（（６３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－ピロロ［３，２－ｂ］ピリダジナ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメート（８０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の、ＴＦＡ（０．２ｍＬ）及びＤＣＭ（０．６ｍＬ）の溶液を、２０℃で１時間撹拌した。反応物を濃縮し、（６３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－４－アミノ－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－ピロロ［３，２－ｂ］ピリダジナ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－５，７－ジオン（７２ｍｇ、９５％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ３３Ｈ４１Ｎ７Ｏ４Ｓに対する計算値６３１．３；実測値６３２．３。
工程１４。０℃で、（６３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－４－アミノ－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－ピロロ［３，２－ｂ］ピリダジナ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－５，７－ジオン（１００ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）及び（２Ｓ）－２－［（３－メトキシアゼチジン－１－イル）カルボニル（メチル）アミノ］－３－メチル酪酸（７８ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に、ＤＩＥＡ（６２０ｍｇ、４．８ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（９１ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液を滴加した。反応混合物を０℃で２時間撹拌した後、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈して水で洗浄し（２５ｍＬ×３）、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、Ｎ－（（２Ｓ）－１－（（（６３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジナ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）－３－メトキシ－Ｎ－メチルアゼチキン－１－カルボキサミド（１１２．９ｍｇ、８２％収率）を固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．７７－８．７５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．８， １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９６－７．９４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８９－７．８７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．４， ２．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．７７－７．７４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５８－７．５５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．８， ４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．７３－５．７０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．０， ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４１－４．３８ （ｄｔ， Ｊ ＝ ８．５， ４．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．３３ － ４．２６ （ｍ， ３Ｈ）， ４．２４ － ４．１７ （ｍ， ３Ｈ）， ４．０４－４．０１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．９， ３．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９９－３．９６ （ｍ， １Ｈ）， ３．８９ － ３．８３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５３－３．４９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．７， ７．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．４６－３．４５ （ｄ， Ｊ ＝ ３．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．３５ （ｓ， ３Ｈ）， ３．３４－３．３３ （ｄ， Ｊ ＝ ４．５ Ｈｚ， ３Ｈ）， ３．２８ （ｓ， １Ｈ）， ２．８９ （ｓ， ３Ｈ）， ２．７８－２．７１ （ｔｄ， Ｊ ＝ １３．２， ３．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．５２－２．４８ （ｄ， Ｊ ＝ １４．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．２３ － ２．２０ （ｍ， １Ｈ）， ２．１９－２．１１ （ｄ， Ｊ ＝ １０．２ Ｈｚ， １Ｈ）， １．９１－１．８８ （ｄ， Ｊ ＝ １３．５ Ｈｚ， １Ｈ）， １．７３－１．７０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．０， ３．９ Ｈｚ， １Ｈ）， １．５６ － １．５０ （ｍ， １Ｈ）， １．４７－１．４６ （ｄ， Ｊ ＝ ６．１ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．９８ － ０．９１ （ｍ， ９Ｈ）， ０．８８ （ｓ， ３Ｈ）， ０．４５ （ｓ， ３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ４４Ｈ５９Ｎ９Ｏ７Ｓに対する計算値８５７．４；実測値８５８．３。
実施例Ａ５７９。Ｎ－（（２Ｓ）－１－（（（６３Ｓ，６４Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－６４，１０，１０－トリメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）－３－メトキシ－Ｎ－メチルアゼチキン－１－カルボキサミドの合成
Figure 2023541236000593
工程１。（Ｓ）－４－ベンジルオキサゾリン－２－オン（１０ｇ、５６．４３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液に窒素をパージし、これにｎ－ブチルリチウム（２４．８３ｍＬ、６２．０８ｍｍｏｌ）を－７８℃、窒素雰囲気下で添加した後、－７８℃で１５分間撹拌した。反応混合物に２－ブテノイルクロリド（６．４９ｇ、６２．０８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を－７８℃で３０分間撹拌した後、０℃までゆっくり温めて１５分間撹拌し、飽和塩化アンモニウム溶液（１００ｍＬ）でクエンチした。得られた溶液をＥｔＯＡｃで抽出し（１００ｍＬ×３）、合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、（４Ｓ）－４－ベンジル－３－［（２Ｅ）－ブタ－２－エノイル］－１，３－オキサゾリジン－２－オン（１２．２６ｇ、８８．５７％収率）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ１４Ｈ１５ＮＯ３に対する計算値２４５．１；実測値２４６．１。
工程２。ＣｕＢｒ・ＤＭＳ（１２．０７ｇ、５８．７１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１２０ｍＬ）溶液に窒素雰囲気をパージして維持し、臭化アリルマグネシウム（５８．７１ｍＬ、５８．７１ｍｍｏｌ）を－７８℃で添加した。反応物を－６０℃で３０分間、窒素雰囲気下で撹拌した後、（４Ｓ）－４－ベンジル－３－［（２Ｅ）－ブタ－２－エノイル］－１，３－オキサゾリジン－２－オンン（１２ｇ、４８．９２ｍｍｏｌ）を－７８℃で添加した。得られた溶液を－５０℃で３時間撹拌した後、飽和塩化アンモニウム溶液（１００ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した（６０ｍＬ×３）。合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、（Ｓ）－４－ベンジル－３－（（Ｓ）－３－メチルヘキサ－５－エノイル）オキサリジン－２－オン（１３．２ｇ、９３．８９％収率）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ１７Ｈ２１ＮＯ３に対する計算値２８７．２；実測値２８８．２。
工程３。０℃で、（Ｓ）－４－ベンジル－３－（（Ｓ）－３－メチルヘキサ－５－エノイル）オキサリジン－２－オン（１３．２ｇ、４５．９４ｍｍｏｌ）の、ジオキサン（２００ｍＬ）及び水（２００ｍＬ）の溶液に、２，４－ルチジン（９．８４ｇ、９１．８７ｍｍｏｌ）、続いて、Ｋ２ＳＯ４・２Ｈ２Ｏ（１．６９ｇ、４．５９ｍｍｏｌ）を添加した。反応溶液を０℃で１５分間撹拌した後、ＮａＩＯ４（３９．３ｇ、１８３．７４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を０℃で１時間撹拌した後、ＥｔＯＡｃで抽出した（１５０ｍＬ×３）。合わせた有機相は塩酸（１００ｍＬ×３）であり、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて減圧下にて濃縮し、（Ｓ）－５－（（Ｓ）－４－ベンジル－２－オキソオキサゾリジン－３－イル）－３－メチル－５－オキソペンタナール（１２．３ｇ、粗）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ１６Ｈ１９ＮＯ４に対する計算値２８９．１；実測値２９０．１。
工程４。（Ｓ）－５－（（Ｓ）－４－ベンジル－２－オキソオキサゾリジン－３－イル）－３－メチル－５－オキソペンタナール（１２．３ｇ、４２．５１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２００ｍＬ）溶液に窒素雰囲気をパージしてこれを維持した後、ボラン－テトラヒドロフラン錯体（５５．２７ｍＬ、５５．２７ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応物を０℃で３０分間撹拌した後、メタノール（４０ｍＬ）でクエンチした。得られた混合物を減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、（Ｓ）－４－ベンジル－３－（（Ｓ）－５－ヒドロキシ－３－メトキシペンタノール）オキサゾリジン－２－オン（９．６ｇ、７７．５１％収率）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ１６Ｈ２１ＮＯ４に対する計算値２９１．１；実測値２９２．１。
工程５。０℃で、（Ｓ）－４－ベンジル－３－（（Ｓ）－５－ヒドロキシ－３－メトキシペンタノール）オキサゾリジン－２－オン（９．６ｇ、３２．９５ｍｍｏｌ）及びＣＢｒ４（１６．３９ｇ、４９．４３ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（１２０ｍＬ）の溶液に、トリフェニルホスフィン（１２．９６ｇ、４９．４１ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を０℃で１時間撹拌した後、水（１００ｍＬ）でクエンチしてＤＣＭで抽出した（１００ｍＬ×３）。合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、（Ｓ）－４－ベンジル－３－（（Ｒ）－５－ブロモ－３－メチルペンタノイル）オキサゾリジン－２－オン（１０ｇ、８５．６７％収率）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ１６Ｈ２０ＢｒＮＯ４に対する計算値３５３．１；実測値３５４．１。
工程６。－７８℃、窒素下で、ｎ－ＢｕＬｉ（２．２６ｍＬ、５．６５ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルアミン（５７１．３ｍｇ、５．６５ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（１０ｍＬ）との混合物に、（Ｓ）－４－ベンジル－３－（（Ｒ）－５－ブロモ－３－メチルペンタノイル）オキサゾリジン－２－オン（２ｇ、５．６５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（９ｍＬ）溶液を添加して冷却した（－７８℃）。反応混合物を－７８℃で３０分間撹拌した後、（Ｅ）－Ｎ－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）イミノ］（ｔｅｒｔ－ブトキシ）ホルムアルデヒド（１．３ｇ、５．６５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を添加し、さらに３０分間、－７８℃で撹拌した。得られた混合物にＤＭＰＵ（１６ｍＬ、１３２．８２ｍｍｏｌ）を添加して０℃まで温め、９０分間撹拌した後、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（１．１８ｇ、２８．１２ｍｍｏｌ）の水溶液（２０ｍＬ）を添加した。次に、ＴＨＦを減圧下で除去した。残渣をＤＣＭで洗浄した（８０ｍＬ×３）。ＨＣｌ（水溶液）で、水相をｐＨ５～６まで酸性化し、ＤＣＭ／メタノールの混合物で抽出した（８０ｍＬ×３、１０：１）。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。残渣を逆相クロマトグラフィーにより精製して、（３Ｓ，４Ｓ）－１，２－ビス（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－４－メチルヘキサヒドロピリダジン－３－カルボン酸（２９６ｍｇ、１５．２２％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ－Ｈ］ Ｃ１６Ｈ２８Ｎ２Ｏ６に対する計算値３４４．２；実測値３４３．１。
工程７。０℃で、（３Ｓ，４Ｓ）－１，２－ビス（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－４－メチルヘキサヒドロピリダジン－３－カルボン酸（２８９ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）及び（Ｓ）－３－（１－エチル－２－（２－（１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－インドール－３－イル）－２，２－ジメチルプロパン－１－オール（４１３．２４ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（１０ｍＬ）との混合物に、ＤＭＡＰ（５１．２６ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）及びＤＣＣ（６９２．５３ｍｇ、３．３６ｍｍｏｌ）を添加した。反応溶液を室温で１時間撹拌した後、水／氷（１０ｍＬ）でクエンチして、ＥｔＯＡｃで抽出した（１５ｍＬ×３）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（５０ｍＬ×３）、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、１，２－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル３－（３－（１－エチル－２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－インドール－３－イル）－２，２－２，２－ジメチルプロピル）（３Ｓ，４Ｓ）－４－メチルテトラヒドロピリダジン－１，２，３－トリカルボキシレート（５３８ｍｇ、７８．３％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ－Ｈ］ Ｃ４５Ｈ６７ＢＮ４Ｏ９に対する計算値８１８．５；実測値８１９．４。
工程８。０℃で、１，２－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル３－（３－（１－エチル－２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－インドール－３－イル）－２，２－２，２－ジメチルプロピル）（３Ｓ，４Ｓ）－４－メチルテトラヒドロピリダジン－１，２，３－トリカルボキシレート（５０８ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（２５ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（２５ｍＬ）を添加した。反応溶液を室温で１時間撹拌した。得られた混合物を濃縮して、３－（１－エチル－２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－インドール－３－イル）－２，２－ジメチルプロピル（３Ｓ，４Ｓ）－４－メチルヘキサヒドロピリダジン－３－カルボキシレート（５０８ｍｇ、粗）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ－Ｈ］ Ｃ３５Ｈ５１ＢＮ４Ｏ５に対する計算値６１８．４；実測値６１９．３。
工程９。０℃で、３－（１－エチル－２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－インドール－３－イル）－２，２－ジメチルプロピル（３Ｓ，４Ｓ）－４－メチルヘキサヒドロピリダジン－３－カルボキシレート（５０８ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）及び（Ｓ）－３－（４－ブロモチアゾール－２－イル）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロパン酸（２８８．４１ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（５０ｍＬ）溶液に、ＤＩＥＡ（１０６１．３１ｍｇ、８．２１ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（４６８．３５ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）を添加した。反応溶液を室温で１時間撹拌した後、氷水（３０ｍＬ）でクエンチしてＥｔＯＡｃで抽出した（３０ｍＬ×３）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（５０ｍＬ×３）、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、３－（１－エチル－２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－インドール－３－イル）－２，２－ジメチルプロピル（３Ｓ，４Ｓ）－１－（（Ｓ）－３－（４－ブロモチアゾール－２－イル）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロパノイル）－４－メチルヘキサヒドロピリダジン－３－カルボキシレート（４３１ｍｇ、５５．１４％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ－Ｈ］ Ｃ４６Ｈ６４ＢＢｒＮ６Ｏ８Ｓに対する計算値９５０．４；実測値９５１．３。
工程１０。Ｐｄ（ＤＴＢｐｆ）Ｃｌ２（２７．３９ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）及びＫ３ＰＯ４（８９．２ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）の、ジオキサン（５ｍＬ）及び水（１ｍＬ）との混合物に窒素をパージし、窒素雰囲気下で６０℃で５分間撹拌した後、３－（１－エチル－２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－インドール－３－イル）－２，２－ジメチルプロピル（３Ｓ，４Ｓ）－１－（（Ｓ）－３－（４－ブロモチアゾール－２－イル）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロパノイル）－４－メチルヘキサヒドロピリダジン－３－カルボキシレート（２００ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）の、ジオキサン（５ｍＬ）及び水（１ｍＬ）の溶液を、６０℃で添加した。反応混合物を６０℃で１時間撹拌した後、氷水（５ｍＬ）でクエンチしてＥｔＯＡｃで抽出した（１５ｍＬ×３）。合一させた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（（６３Ｓ，６４Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－６４，１０，１０－トリメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメート（７０ｍｇ、４４．７２％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ－Ｈ］ Ｃ４０Ｈ５２Ｎ６Ｏ６Ｓに対する計算値７４４．４；実測値７４５．４。
工程１１。ｔｅｒｔ－ブチル（（６３Ｓ，６４Ｓ，Ｚ）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－６４, １０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメートの合成反応物を、室温で１時間撹拌した後、減圧下にて濃縮し、（６３Ｓ，６４Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－４－アミノ－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－６４，１０，１０－トリメチル－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－５，７－ジオン（１２４ｍｇ、粗）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ－Ｈ］ Ｃ３６Ｈ４５Ｎ５Ｏ４Ｓに対する計算値６４４．３；実測値６４５．３。
工程１２。０℃で、（６３Ｓ，６４Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－４－アミノ－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－６４，１０，１０－トリメチル－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－５，７－ジオン（１１２ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）及びＮ－（３－メトキシアゼチジン－１－カルボニル）－Ｎ－メチル－Ｌ－バリン（５０．９２ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（３ｍＬ）との混合物に、ＤＩＥＡ（１．７９５ｇ、１３．９ｍｍｏｌ）、２－クロロ－１，３－ジメチルイミダゾリジウムヘキサフルオロホスフェート（７２．５７ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で１時間撹拌した後、濾過した。濾液を逆相クロマトグラフィーにより精製して、Ｎ－（（２Ｓ）－１－（（（６３Ｓ，６４Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－６４，１０，１０－トリメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）－３－メトキシ－Ｎ－メチルアゼチキン－１－カルボキサミド（２５．６ｍｇ、１６．９２％収率）を固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．７６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．７， １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．６０ （ｓ， １Ｈ）， ８．３０ － ８．２０ （ｍ， １Ｈ）， ７．８６ － ７．７０ （ｍ， ３Ｈ）， ７．６１ － ７．５０ （ｍ， ２Ｈ）， ５．５７ － ５．４３ （ｍ， １Ｈ）， ５．０７ （ｄ， Ｊ ＝ １２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３９ －４．２１ （ｍ， ３Ｈ）， ４．２０ － ４．０１ （ｍ， ５Ｈ）， ３．９６ （ｄ， Ｊ ＝ １１．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．９， ３．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７７ － ３．７１ （ｍ， １Ｈ）， ３．６３ － ３．５５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３５ － ３．２７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２４ （ｓ， ３Ｈ）， ３．２３ － ３．１４ （ｍ， ４Ｈ）， ２．９３ － ２．７９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７０ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１５ － ２．０１ （ｍ， １Ｈ）， １．８３ － １．６１ （ｍ， ２Ｈ）， １．３８ （ｄ， Ｊ ＝ ６．１ Ｈｚ， ４Ｈ）， ０．９８ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．９４ － ０．８５ （ｍ， ６Ｈ）， ０．８５ － ０．７２ （ｍ， ６Ｈ）， ０．４３ （ｓ， ３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ－Ｈ］ Ｃ４６Ｈ６２Ｎ８Ｏ７Ｓに対する計算値８７０．４；実測値８７１．４。
化合物についての下表（表３）を、当業者に既知のとおり、上述の方法またはその変形を用いて準備した。
Figure 2023541236000594
Figure 2023541236000595
Figure 2023541236000596
Figure 2023541236000597
Figure 2023541236000598
Figure 2023541236000599
Figure 2023541236000600
Figure 2023541236000601
Figure 2023541236000602
Figure 2023541236000603
Figure 2023541236000604
Figure 2023541236000605
Figure 2023541236000606
Figure 2023541236000607
生物学的アッセイ
効力アッセイ：ｐＥＲＫ
このアッセイの目的は、細胞内でＫ－Ｒａｓを阻害する試験化合物の能力を測定することである。Ｋ－Ｒａｓの活性化は、トレオニン２０２及びチロシン２０４（ｐＥＲＫ）でＥＲＫのリン酸化を誘発する。本手順は、試験化合物に対応する、細胞ｐＥＲＫの増加を測定する。ＮＣＩ－Ｈ３５８において後述する手順は、Ｋ－Ｒａｓ Ｇ１２Ｃに適用可能である。
注： 本プロトコルは、他の細胞株を置換することで行い、例えば、ＡｓＰＣ－１（Ｋ－Ｒａｓ Ｇ１２Ｄ）、Ｃａｐａｎ－１（Ｋ－Ｒａｓ Ｇ１２Ｖ）、またはＮＣＩ－Ｈ１３５５（Ｋ－Ｒａｓ Ｇ１３Ｃ）を含む、他のＲａｓバリアントの阻害剤を識別することができる。
ＮＣＩ－Ｈ３５８細胞を、ＡＴＣＣにより推奨されている培地と手順を使用して、増殖及び維持した。化合物添加の前日に、細胞を３８４ウェル細胞培養プレート（４０μＬ／ウェル）に播種し、３７℃、５％ＣＯ２のインキュベーター中で一晩増殖させた。試験化合物を、ＤＭＳＯ中で１０回３倍希釈し、１０ｍＭの高濃度で調製した。アッセイの日、４０nlの試験化合をＥｃｈｏ５５０液体ハンドラー（ＬａｂＣｙｔｅ（登録商標））を用いて細胞培養プレートのそれぞれのウェルに添加した。試験化合物の濃度は２通りで試験した。化合物の添加後、細胞を４時間、３７℃、５％ＣＯ２でインキュベートした。インキュベーション後、培地を除去し、細胞をリン酸緩衝生理食塩水で１回洗浄した。
いくつかの実験では、細胞のｐＥＲＫレベルを、ＡｌｐｈａＬＩＳＡ ＳｕｒｅＦｉｒｅ Ｕｌｔｒａ ｐ－ＥＲＫ１／２アッセイキット（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）を使用して決定した。細胞を２５μＬの溶解緩衝液中に溶解し、室温、６００ＲＰＭで振盪した。溶解物（１０μＬ）を３８４ウェルＯｐｔｉ－ｐｌａｔｅ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）に移し、５μＬの受容体ミックスを添加した。暗室で２時間インキュベーションした後、５μＬのドナー混合物を添加し、プレートを密閉し、２時間室温でインキュベートした。シグナルをＥｎｖｉｓｉｏｎプレートリーダー（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）上で、標準的なＡｌｐｈａＬＩＳＡ設定を用いて読み取った。生データの分析を、Ｅｘｃｅｌ（Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ）及びＰｒｉｓｍ（ＧｒａｐｈＰａｄ）で行った。シグナルを化合物濃度の１０の対数に対してプロットし、ＩＣ５０を４パラメーターのシグモイド濃度応答モデルを適合することによって決定した。
他の実験では、細胞ｐＥＲＫを、Ｉｎ－Ｃｅｌｌ Ｗｅｓｔｅｒｎにより測定した。化合物処理の後、細胞を２００μＬのトリス緩衝生理食塩水（ＴＢＳ）で２回洗浄し、１５０μＬの、ＴＢＳ中の４％パラホルムアルデヒドで１５分間固定した。固定した細胞を、０．１％のＴｒｉｔｏｎ Ｘ－１００（ＴＢＳＴ）を含有するＴＢＳで５分間、４回洗浄し、その後、６０分間室温で、１００μＬのＯｄｙｓｓｅｙブロッキング緩衝液（ＬＩ－ＣＯＲ）でブロックした。一次抗体（ｐＥＲＫ、ＣＳＴ－４７３０、Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）を、ブロッキング緩衝液中で１：２００に希釈し、５０μＬを各ウェルに添加して、一晩４℃でインキュベートした。細胞をＴＢＳＴで５分間、４回洗浄した。二次抗体（ＩＲ－８００ＣＷウサギ、ＬＩ－ＣＯＲ、１：８００に希釈）及びＤＮＡ株ＤＲＡＱ５（ＬＩ－ＣＯＲ、１：２０００に希釈）を添加し、１～２時間室温でインキュベートした。細胞をＴＢＳＴで５分間、４回洗浄した。プレートを、Ｌｉ－ＣＯＲ Ｏｄｙｓｓｅｙ ＣＬｘ Ｉｍａｇｅｒで走査した。生データの分析を、Ｅｘｃｅｌ（Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ）及びＰｒｉｓｍ（ＧｒａｐｈＰａｄ）で行った。シグナルを化合物濃度の１０の対数に対してプロットし、ＩＣ５０を４パラメーターのシグモイド濃度応答モデルを適合することによって決定した。
ＲＡＳ変異体がん細胞株での細胞生存能の測定
プロトコル：ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ（登録商標）細胞生存能アッセイ
注：以下のプロトコルは、本発明の化合物に対応するＫ－Ｒａｓ変異体がん細胞株の細胞生存能を監視するための手順について記載する。他のＲＡＳアイソフォームを用いることができるが、播種される細胞の数は、用いる細胞株に基づいて変化する。
本細胞アッセイの目的は、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ（登録商標）２．０試薬（Ｐｒｏｍｅｇａ）を用いて、エンドポイントに存在するＡＴＰの量を定量化することにより、５日の処理期間にわたり、３種類のヒトがん細胞株（ＮＣＩ－Ｈ３５８（Ｋ－Ｒａｓ Ｇ１２Ｃ）、ＡｓＰＣ－１（Ｋ－Ｒａｓ Ｇ１２Ｄ）、Ｃａｐａｎ－１（Ｋ－Ｒａｓ Ｇ１２Ｖ））の増殖における、試験化合物の効果を測定することであった。
細胞を、３８４ウェルアッセイプレート中の４０μＬの増殖培地に、２５０ｃｅｌｌｓ／ウェルで播種し、５％ＣＯ２、３７℃で、加湿雰囲気で一晩インキュベートした。アッセイ日に、試験化合物の１０ｍＭの原液をまず、１００％ＤＭＳＯで希釈し、３ｍＭ溶液にした。十分混合した化合物の溶液（１５μＬ）を、３０μＬの１００％ＤＭＳＯを含有する次のウェルに移し、９濃度の３倍連続希釈液が作られる（１０μＭの開始アッセイ濃度）まで繰り返した。試験化合物（１３２．５ｎＬ）を直接、細胞を含有するアッセイプレートに分配した。プレートを１５秒間３００ｒｐｍで振盪し、遠心分離にかけて、５％ＣＯ２、３７℃で５日間、加湿雰囲気でインキュベートした。５日目に、アッセイプレート及びその内容物を室温まで、約３０分間平衡した。ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ（登録商標）２．０試薬（２５μＬ）を添加し、プレート内容物を２分間、オービタルシェーカーで混合した後、室温で１０分間インキュベートした。ルミネセンスを、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ Ｅｎｓｐｉｒｅを用いて測定した。データは、以下により正規化した：（サンプルのシグナル／平均ＤＭＳＯ）＊１００。データを、４パラメータロジスティックフィットを使用して適合した。
本発明の化合物による、Ｋ－Ｒａｓとの、Ｂ－Ｒａｆ Ｒａｓ－結合ドメイン（ＢＲＡＦＲＢＤ）相互作用の破壊（ＦＲＥＴアッセイまたはＭＯＡアッセイ）
注：－以下のプロトコルは、本発明の化合物による、ＢＲＡＦＲＢＤへのＫ－Ｒａｓ Ｇ１２Ｃ（ＧＭＰ－ＰＮＰ）結合の破壊を監視するための手順について記載する。本プロトコルは、他のＲａｓタンパク質またはヌクレオチドで実行することもまた可能である。
本バイオケミカルアッセイの目的は、試験化合物が、ヌクレオチドロードＫ－ＲａｓアイソフォームとサイクロフィリンＡとの間での３元複合体形成を容易にする能力を測定することであった；得られる３元複合体は、ＢＲＡＦＲＢＤ構築物への結合を破壊し、ＲＡＦエフェクターを介してのＫ－Ｒａｓシグナル伝達を阻害する。データをＩＣ５０値として報告する。
２５ｍＭのＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．３）を含有するアッセイバッファー内で、０．００２％のＴｗｅｅｎ２０、０．１％のＢＳＡ、１００ｍＭのＮａＣｌ及び５ｍＭのＭｇＣｌ２、タグ無しサイクロフィリンＡ、Ｈｉｓ６－Ｋ－ＲａｓＧＭＰＰＮＰ、ならびにＧＳＴ－ＢＲＡＦＲＢＤを、それぞれ２５μＭ、１２．５ｎＭ、及び５０ｎＭの終濃度にて、３８４ウェルアッセイプレートで組み合わせた。化合物は、３０μＭの終濃度から開始する、１０点３倍希釈系列としてプレートウェルに存在した。２５℃で３時間のインキュベーションの後、抗Ｈｉｓ Ｅｕ－Ｗ１０２４と抗ＧＳＴアロフィコシアニンの混合物を、それぞれ１０ｎＭ及び５０ｎＭの終濃度にてアッセイサンプルウェルに添加し、反応物をさらに１．５時間インキュベートした。ＴＲ－ＦＲＥＴシグナルを、マイクロプレートリーダー（励起３２０ｎｍ、蛍光６６５／６１５ｎｍ）で読み取った。Ｋ－Ｒａｓ：ＲＡＦ複合体の破壊を促進する化合物は、ＤＭＳＯ対照ウェルに対して、ＴＲ－ＦＲＥＴ比率の低下を誘発するものとして識別された。
Figure 2023541236000608
 追加のＨ３５８細胞生存アッセイデータ
＊キー：
＋＋＋＋＋： ＩＣ５０≧１０ｕＭ
＋＋＋＋： １０ｕＭ＞ＩＣ５０ ≧１ｕＭ
＋＋＋：１ｕＭ＞ＩＣ５０≧０．１ｕＭ
＋＋：０．１ｕＭ＞ＩＣ５０≧０．０１ｕＭ
＋： ＩＣ５０＜０．０１ｕＭ
Figure 2023541236000609
 ＊キー：
＋＋＋＋＋： ＩＣ５０≧１０ｕＭ
＋＋＋＋： １０ｕＭ＞ＩＣ５０≧１ｕＭ
＋＋＋：１ｕＭ＞ＩＣ５０≧０．１ｕＭ
＋＋：０．１ｕＭ＞ＩＣ５０≧０．０１ｕＭ
＋： ＩＣ５０＜０．０１ｕＭ
Figure 2023541236000610
Figure 2023541236000611
 追加のＲａｓ－Ｒａｆ破壊／ＦＲＥＴ／ＭＯＡアッセイデータ（ＩＣ５０、ｕＭ）：
＊キー：
＋＋＋＋＋： ＩＣ５０≧１０ｕＭ
＋＋＋＋： １０ｕＭ＞ＩＣ５０≧１ｕＭ
＋＋＋：１ｕＭ＞ＩＣ５０≧０．１ｕＭ
＋＋：０．１ｕＭ＞ＩＣ５０≧０．０１ｕＭ
＋： ＩＣ５０＜０．０１ｕＭ
Figure 2023541236000612
Figure 2023541236000613
Figure 2023541236000614
Figure 2023541236000615
Figure 2023541236000616
Figure 2023541236000617
Figure 2023541236000618
Figure 2023541236000619
Figure 2023541236000620
Figure 2023541236000621
Figure 2023541236000622
Figure 2023541236000623
Figure 2023541236000624
Figure 2023541236000625
Figure 2023541236000626
Figure 2023541236000627
Figure 2023541236000628
Figure 2023541236000629
Figure 2023541236000630
Figure 2023541236000631
インビトロ細胞増殖パネル
細胞増殖を阻害するための効力を、標準的な方法を用いてＣｒｏｗｎＢｉｏで評価した。手短に言うと、細胞株を適切な培地で培養した後、３Ｄメチルセルロースにプレーティングした。細胞増殖の阻害を、培養の５日後に、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ（登録商標）により測定すると、化合物の濃度は増加していた。化合物の効力を、５０％阻害濃度（絶対ＩＣ５０）として報告した。
アッセイは７日にわたり行った。１日目に、２Ｄ培養液中の細胞を、対数増殖中に回収して、１×１０５ｃｅｌｌｓ／ｍＬで培地に懸濁した。高い、または低い細胞密度を、最適化の前を基準にして、いくつかの細胞株に対して用いた。３．５ｍＬの細胞懸濁液を、１％メチルセルロースを含有する６．５％の増殖培地と混合し、０．６５％メチルセルロース中に細胞懸濁液を得た。９０μＬのこの懸濁液を、２つの９６ウェルプレートのウェルに分配した。一方のプレートを、０日目での読み取りに用い、他方のプレートをエンドポイント実験のために用いた。プレートを一晩、３７℃、５％ＣＯ２でインキュベートした。２日目に、（ｔ０読み取り用の）一方のプレートを取り除き、１０μＬの増殖培地、及び、１００μＬのＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ（登録商標）試薬を、各ウェルに添加した。混合、及び１０分のインキュベーション後、ルミネセンスをＥｎＶｉｓｉｏｎ Ｍｕｌｔｉ－Ｌａｂｅｌ Ｒｅａｄｅｒ（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）に記録した。化合物の最大終濃度が１０μＭとなるように、ＤＭＳＯ中の化合物を増殖培地に希釈し、連続４倍希釈を行い、９点希釈系列を生成した。１０倍の終濃度での、１０μＬの化合物溶液を、第２のプレートのウェルに添加した。次に、プレートを１２０時間、３７℃、及び５％ＣＯ２でインキュベートした。７日目にプレートを取り除き、１００μＬのＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ（登録商標）試薬を各ウェルに添加し、混合、及び１０分のインキュベーション後、ルミネセンスをＥｎＶｉｓｉｏｎ Ｍｕｌｔｉ－Ｌａｂｅｌ Ｒｅａｄｅｒ（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）に記録した。化合物応答に対するＩＣ５０を測定するために、データをＧｅｎｅＤａｔａ Ｓｃｒｅｅｎｅｒにエクスポートし、シグモイド濃度応答モデルによりモデリングした。
流出トランスポーターの発現差異により、所与のＲａｓ変異を有する細胞株全てが等しく、当該変異を標的化するＲａｓ阻害剤に対して感度が高いわけではない可能性があり、増殖、または他の理由により、Ｒａｓ経路活性化における依存が変化する。これは、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異を有するにもかかわらず、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ（ＯＦＦ）阻害剤ＭＲＴＸ－８４９に対して不応性である細胞株ＫＹＳＥ－４１０（Ｈａｌｌｉｎ ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ １０：５４－７１（２０２０））、及び、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ（ＯＦＦ）阻害剤ＡＭＧ５１０に対して不応性である細胞株ＳＷ１５７３（Ｃａｎｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ ５７５：２１７－２２３（２０１９））により例示されている。
Figure 2023541236000632
Figure 2023541236000633
Figure 2023541236000634
Figure 2023541236000635
Figure 2023541236000636
本発明の化合物である化合物Ａによる、インビボＰＤ及び効能データ
図１Ａ：
方法： ヒト膵臓腺癌Ｃａｐａｎ－２ ＫＲＡＳＧ１２Ｖ／ｗｔ異種移植片モデルを、１日治療のＰＫ／ＰＤ研究のために使用した（図１８Ａ）。化合物Ａ（Ｃａｐａｎ－２ ｐＥＲＫ Ｋ－Ｒａｓ Ｇ１２Ｄ ＥＣ５０：０．００３７ｕＭ）を、経口投与（ｐｏ）される単回投与または１日２回（２回目の用量は、１回目の用量の８時間後に投与する）として、１００ｍｇ／ｋｇで投与した。様々な時点での、サンプル収集を伴う治療群を、下表２０に要約する。腫瘍サンプルを収集し、ｑＰＣＲアッセイにおけるヒトＤＵＳＰ６のｍＲＮＡレベルを測定することにより、ＲＡＳ／ＥＲＫシグナル伝達経路制御を評価した一方で、付随する血漿サンプルを集めて、循環化合物Ａレベルを測定した。
Figure 2023541236000637
結果： 図１Ａでは、単回投与として１００ｍｇ／ｋｇで送達された化合物Ａは、１０時間にわたって、腫瘍中で、ＤＵＳＰ６ ｍＲＮＡレベルを＞９５％阻害した。最初の投与の８時間後の、化合物Ａの２回目の用量は、２４時間にわたり経路モジュレーションを９３％維持した。これらのデータは、標的カバレッジを継続しながらの、強力なＭＡＰＫ経路モジュレーションを提供する。
図１Ｂ：
方法： 腫瘍細胞のインビトロ増殖における化合物Ａの効果を、メスＢＡＬＢ／ｃヌードマウス（６～８週齢）を用いて、ヒトの膵臓腺癌Ｃａｐａｎ－２ ＫＲＡＳＧ１２Ｖ／ｗｔ異種移植片モデルにて評価した。５０％ Ｍａｔｒｉｇｅｌ（４×１０６ｃｅｌｌｓ／マウス）中で、マウスの脇腹からＣａｐａｎ－２腫瘍細胞を皮下移植した。腫瘍が約１８０ｍｍ３の平均サイズに達すると、マウスを治療群に無作為化し、試験物品またはビヒクルの投与を開始した。化合物Ａを１００ｍｇ／ｋｇで、１日２回経口投与した（ｐｏ）。ＳＨＰ２阻害剤であるＲＭＣ－４５５０（市販されている）を、２０ｍｇ／ｋｇで２日に１回経口投与した。体重及び腫瘍体積を、（キャリパーを用いて）研究終了時まで週に２回測定した。腫瘍の後退は、開始の腫瘍体積からの＞１０％の減少として計算した。全ての投与群は、十分に許容された。
結果： 図１Ｂにおいて、２０ｍｇ／ｋｇで２日に１回ｐｏ投与された、単剤ＳＨＰ２ｉ ＲＭＣ－４５５０は、３９％のＴＧＩをもたらした。１００ｍｇ／ｋｇで１日２回、ｐｏ投与された単剤の化合物Ａは、９８％のＴＧＩをもたらし、４／１０（４０％）の個別の体動物が腫瘍の後退を達成した。化合物ＡとＲＭＣ－４５５０の組み合わせにより、合計で３５％の腫瘍の後退がもたらされ、個別の腫瘍の後退は、ヘテロ接合ＫＲＡＳＧ１２Ｖを含むＣａｐａｎ－２ ＣＤＸモデルにおいて、治療の終了時（治療の開始後４０日目）に、７／９（７７．８％）の個別の動物で観察された。化合物Ａ、及び、組み合わせ群の抗腫瘍活性は、対照群と比較して統計的に有意であった（＊＊＊ｐ＜０．００１、ポストホックのテューキーの検定による複数の比較を伴う、通常の一元ＡＮＯＶＡ）一方で、ＲＭＣ－４５５０は、これらの用量では有意でなかった。
本発明は、その具体的実施形態と関連して説明されているが、さらなる修正が可能であり、本願は、一般に本発明の原理に従う、本発明の任意の変形例、用途、または適合を対象とすることを目的としており、本開示からのそのような逸脱を含むことは、本発明が関連する既知または慣例的実践の範囲内であり、本明細書で記載される不可欠な特徴に適用され得ることを理解されるであろう。
全ての出版物、特許、及び特許出願は、各個別出版物、特許、または特許出願が、その全体で参照することにより組み込まれるように特異的かつ個別に示された場合と同一の程度に、それらの全体で参照することにより本明細書に組み込まれる。
（書類名）図面
（図１Ａ）
Figure 2023541236000638
（図１Ｂ）
Figure 2023541236000639
付録Ｂ
（発明の名称）ＲＡＳ阻害剤
（背景技術）
圧倒的多数の低分子薬剤は、標的タンパク質上で機能的に重要なポケットに結合することにより作用し、これによって、当該タンパク質の活性を制御する。例えば、スタチンとして知られる、コレステロール低下剤は、ＨＭＧ－ＣｏＡレダクターゼの酵素活性部位に結合し、故に、酵素が、その基質とかみ合うことを防止する。多くのこのような薬剤／標的相互作用ペアが知られているという事実は、ある程度の人をミスリードし、妥当な時間、努力、及びリソースの量を考慮すると、低分子モジュレーターが、全てではないにせよ、大部分のタンパク質に対して発見されることができるということを信じさせる可能性がある。これは、事実とはほど遠い。全てのヒトタンパク質のうち約１０％のみが、低分子により標的化可能であるというのが、現在の推定である。Ｂｏｊａｄｚｉｃ ａｎｄ Ｂｕｃｈｗａｌｄ，Ｃｕｒｒ Ｔｏｐ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ １８：６７４－６９９（２０１９）。他の９０％は現在、上述した低分子創薬に対して、不応性または難治性であると考えられている。このような標的は一般に、「アンドラッガブル」と呼ばれている。これらのアンドラッガブルな標的は、臨床的に重要なヒトタンパク質の、広大かつ大量の、利用されていないリザーバーを含む。したがって、このようなアンドラッガブルな標的の機能を制御可能な、新規の分子モダリティを発見することに、多くの関心が存在する。
Ｒａｓタンパク質（Ｋ－Ｒａｓ、Ｈ－Ｒａｓ、及びＮ－Ｒａｓ）が、様々なヒトのがんにおいて不可欠な役割を果たし、故に、抗がん治療法に対する適切な標的であることが、文献では十分に確立されてきた。実際、Ｒａｓタンパク質における変異は、米国での全てのヒトのがんの約３０％を占め、これらの多くは致死性である。変異の活性化、過剰発現、または上流発現によるＲａｓタンパク質の調節不全は、ヒト腫瘍において一般的であり、Ｒａｓにおける変異の活性化は、ヒトのがんにおいて頻繁に発見されている。例えば、Ｒａｓタンパク質中のコドン１２における変異の活性化は、ＧＴＰの、ＧＴＰａｓｅ活性化タンパク質（ＧＡＰ）依存性及び固有の加水分解速度の両方を阻害し、Ｒａｓ変異タンパク質の集団を「オン」（ＧＴＰ結合）状態（Ｒａｓ（ＯＮ））に著しく歪め、発がん性ＭＡＰＫシグナル伝達をもたらすことにより機能する。特に、Ｒａｓは、ＧＴＰに対するピコモル親和性を示し、低濃度のこのヌクレオチドの存在下においてさえも、Ｒａｓが活性化されることを可能にする。Ｒａｓのコドン１３における変異（例えば、Ｇ１３Ｄ）、及びコドン６１における変異（例えば、Ｑ６１Ｋ）もまた、いくつかのがんにおいて、発がん性活性を担う。
近年の数十年の間に、Ｒａｓに対して大規模な創薬努力がなされてきたものの、Ｒａｓを直接標的化する薬剤は依然として認可されていない。様々なＲａｓ変異により駆動されるがんに対する追加の薬剤を明らかにする、さらなる努力が必要とされている。
（発明の概要）
ＲＡＳ阻害剤を本明細書で提供する。本明細書に記載するアプローチは、合成リガンドと通常の生理学的条件下で相互作用しない２つの細胞内タンパク質：対象となるタンパク質（例えば、Ｒａｓ）、及び、細胞内で広範に発現するサイトゾルシャペロン（プレゼンタータンパク質）（例えば、サイクロフィリンＡ）との間での、高親和性の３成分複合体またはコンジュゲートの形成を必要とする。より具体的には、いくつかの実施形態では、本明細書に記載するＲａｓの阻害剤は、Ｒａｓタンパク質と、広範に発現するサイトゾルシャペロンのサイクロフィリンＡ（ＣＹＰＡ）との間で、高親和性のトリ複合体またはコンジュゲートの形成を駆動することによる、Ｒａｓ中での新規の結合ポケットサイトゾルを含む。理論に束縛されるものではないが、本発明の化合物及び複合体、またはコンジュゲートにより、Ｒａｓでの阻害効果が影響を受ける１方法は、Ｒａｓと、ＲＡＦ及びＰＩ３Ｋなどの下流エフェクター分子との間での相互作用部位の立体閉塞が形成されることであり、これは、発がん性シグナルを生長させるのに必要であると、本発明者らは考えている。
そのため、いくつかの実施形態では、本開示は、構造式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩を特徴とする：
Figure 2023541236000640
 ［式中、点線は０、１、２、３、または４個の非隣接二重結合を示し、
Ａは－Ｎ（ＨまたはＣＨ３）Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）－［式中、アミノ窒素は、－ＣＨ（Ｒ１０）－、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または、任意に置換された５～１０員のヘテロアリーレンの炭素原子に結合している。］であり、
Ｂは、存在しないか、－ＣＨ（Ｒ９）－、＞Ｃ＝ＣＲ９Ｒ９’、または＞ＣＲ９Ｒ９’［式中、炭素は、－Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）－、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または５～６員のヘテロアリーレンのカルボニル炭素に結合する。］であり、
Ｇは、任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルキレン、任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルケニレン、任意に置換されたＣ１－Ｃ４ヘテロアルキレン、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－ＣＨ（Ｒ６）－［式中、Ｃは－Ｃ（Ｒ７Ｒ８）－に結合している。］、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－ＣＨ（Ｒ６）－［式中、Ｃは－Ｃ（Ｒ７Ｒ８）－に結合している。］、任意に置換されたＣ１－Ｃ４ヘテロアルキレン、または３～８員のヘテロアリーレンであり、
Ｌは存在しないか、またはリンカーであり、
Ｗは、ビニルケトン、ビニルスルホン、イノン、ハロアセタール、またはアルキニルスルホンを含む架橋基であり；
Ｘ１は、任意に置換されたＣ１－Ｃ２アルキレン、ＮＲ、Ｏ、またはＳ（Ｏ）ｎであり、
Ｘ２はＯまたはＮＨであり、
Ｘ３はＮまたはＣＨであり、
ｎは、０、１、または２であり、
Ｒは、水素、シアノ、任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルキル、任意に置換されたＣ２－Ｃ４アルケニル、任意に置換されたＣ２－Ｃ４アルキニル、Ｃ（Ｏ）Ｒ’、Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、Ｓ（Ｏ）Ｒ’、Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、またはＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）２であり、
各Ｒ’は独立して、Ｈまたは任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルキルであり、
Ｙ１は、Ｃ、ＣＨ、またはＮであり、
Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４、及びＹ７は独立して、ＣまたはＮであり、
Ｙ５は、ＣＨ、ＣＨ２、またはＮであり、
Ｙ６は、Ｃ（Ｏ）、ＣＨ、ＣＨ２、またはＮであり、
Ｒ１は、シアノ、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルケニル、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６～１０員のアリール、または、任意に置換された５～１０員のヘテロアリールであるか、あるいは、
Ｒ１及びＲ２は、それらが結合する原子と共に組み合わさり、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ２は、存在しないか、水素、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルケニル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルキニル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６員のアリール、任意に置換された５または６員のヘテロアリールであり、Ｒ３は存在しないか、あるいは、
Ｒ２及びＲ３は、それらが結合する原子と組み合わさり、任意に置換された３～８員のシクロアルキルまたは任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ４は存在しないか、水素、ハロゲン、シアノ、または、１～３個のハロゲンで任意に置換されたメチルであり、
Ｒ５は、水素、ハロゲンで任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルキル、シアノ、ヒドロキシ、またはＣ１－Ｃ４アルコキシ、シクロプロピル、またはシクロブチルであり、
Ｒ６は水素またはメチルであり、Ｒ７は水素、ハロゲン、または、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキルであるか、あるいは、
Ｒ６及びＲ７は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ８は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルコキシ、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルケニル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルキニル、任意に置換された３～８員のシクロアルキル、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された５～１０員のヘテロアリール、または、任意に置換された６～１０員のアリールであるか、あるいは、
Ｒ７及びＲ８は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、Ｃ＝ＣＲ７’Ｒ８’；Ｃ＝Ｎ（ＯＨ）、Ｃ＝Ｎ（Ｏ－Ｃ１－Ｃ３アルキル）、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｃ＝ＮＨ、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ７ａ及びＲ８ａは独立して、水素、ハロ、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキルであるか、または、それらが結合する炭素と組み合わさり、カルボニルを形成し、
Ｒ７’は、水素、ハロゲン、または任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキルであり、Ｒ８’は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルコキシ、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルケニル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルキニル、任意に置換された３～８員のシクロアルキル、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された５～１０員のヘテロアリール、または、任意に置換された６～１０員のアリールであるか、あるいは、
Ｒ７’及びＲ８’は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ９は、Ｈ、Ｆ、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルであるか、あるいは、
Ｒ９及びＬは、それらが結合する原子と共に組み合わさり、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ９’は、水素または任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキルであるか、あるいは
Ｒ９及びＲ９’は、それらが結合する原子と組み合わさり、３～６員のシクロアルキルまたは３～６員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ１０は、水素、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ、またはＣ１－Ｃ３アルキルであり、
Ｒ１０ａは、水素またはハロであり、
Ｒ１１は、水素またはＣ１－Ｃ３アルキルであり、かつ、
Ｒ２１は、水素またはＣ１－Ｃ３アルキル（例えば、メチル）である。］。
式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、及び、薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物もまた提供する。
式ＩＶの構造を含むコンジュゲート、またはその塩をさらに提供する：
Ｍ－Ｌ－Ｐ
式ＩＶ
［式中、Ｌはリンカーであり、
Ｐは、一価の有機部分であり、
Ｍは、式Ｖの構造を有する。］。
Figure 2023541236000641
 ［式中、点線は０、１、２、３、または４個の非隣接二重結合を示し、
Ａは－Ｎ（ＨまたはＣＨ３）Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）－［式中、アミノ窒素は、－ＣＨ（Ｒ１０）－、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または、任意に置換された５～６員のヘテロアリーレンの炭素原子に結合している。］であり、
Ｂは、存在しないか、－ＣＨ（Ｒ９）－、＞Ｃ＝ＣＲ９Ｒ９’、または＞ＣＲ９Ｒ９’［式中、炭素は、－Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）－、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または５～６員のヘテロアリーレンのカルボニル炭素に結合する。］であり、
Ｇは、任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルキレン、任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルケニレン、任意に置換されたＣ１－Ｃ４ヘテロアルキレン、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－ＣＨ（Ｒ６）－［式中、Ｃは－Ｃ（Ｒ７Ｒ８）－に結合している。］、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－ＣＨ（Ｒ６）－［式中、Ｃは－Ｃ（Ｒ７Ｒ８）－に結合している。］、任意に置換されたＣ１－Ｃ４ヘテロアルキレン、または３～８員のヘテロアリーレンであり、
Ｘ１は、任意に置換されたＣ１－Ｃ２アルキレン、ＮＲ、Ｏ、またはＳ（Ｏ）ｎであり、
Ｘ２はＯまたはＮＨであり、
Ｘ３はＮまたはＣＨであり、
ｎは、０、１、または２であり、
Ｒは、水素、シアノ、任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルキル、任意に置換されたＣ２－Ｃ４アルケニル、任意に置換されたＣ２－Ｃ４アルキニル、Ｃ（Ｏ）Ｒ’、Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、Ｓ（Ｏ）Ｒ’、Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、またはＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）２であり、
各Ｒ’は独立して、Ｈまたは任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルキルであり、
Ｙ１は、Ｃ、ＣＨ、またはＮであり、
Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４、及びＹ７は独立して、ＣまたはＮであり、
Ｙ５は、ＣＨ、ＣＨ２、またはＮであり、
Ｙ６は、Ｃ（Ｏ）、ＣＨ、ＣＨ２、またはＮであり、
Ｒ１は、シアノ、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルケニル、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６～１０員のアリール、または、任意に置換された５～１０員のヘテロアリールであるか、あるいは、
Ｒ１及びＲ２は、それらが結合する原子と共に組み合わさり、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ２は、存在しないか、水素、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルケニル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルキニル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６員のアリール、任意に置換された５または６員のヘテロアリールであり、Ｒ３は存在しないか、あるいは、
Ｒ２及びＲ３は、それらが結合する原子と組み合わさり、任意に置換された３～８員のシクロアルキルまたは任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ４は存在しないか、水素、ハロゲン、シアノ、または、１～３個のハロゲンで任意に置換されたメチルであり、
Ｒ５は、水素、ハロゲンで任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルキル、シアノ、ヒドロキシ、またはＣ１－Ｃ４アルコキシ、シクロプロピル、またはシクロブチルであり、
Ｒ６は水素またはメチルであり、Ｒ７は水素、ハロゲン、または、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキルであるか、あるいは、
Ｒ６及びＲ７は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ８は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルコキシ、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルケニル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルキニル、任意に置換された３～８員のシクロアルキル、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された５～１０員のヘテロアリール、または、任意に置換された６～１０員のアリールであるか、あるいは、
Ｒ７及びＲ８は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、Ｃ＝ＣＲ７’Ｒ８’；Ｃ＝Ｎ（ＯＨ）、Ｃ＝Ｎ（Ｏ－Ｃ１－Ｃ３アルキル）、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｃ＝ＮＨ、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ７ａ及びＲ８ａは独立して、水素、ハロ、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキルであるか、または、それらが結合する炭素と組み合わさり、カルボニルを形成し、
Ｒ７’は、水素、ハロゲン、または任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキルであり、Ｒ８’は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルコキシ、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルケニル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルキニル、任意に置換された３～８員のシクロアルキル、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された５～１０員のヘテロアリール、または、任意に置換された６～１０員のアリールであるか、あるいは、
Ｒ７’及びＲ８’は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ９は、Ｈ、Ｆ、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルであるか、あるいは、
Ｒ９及びＬは、それらが結合する原子と共に組み合わさり、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ９’は、水素または任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキルであるか、あるいは
Ｒ９及びＲ９’は、それらが結合する原子と組み合わさり、３～６員のシクロアルキルまたは３～６員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ１０は、水素、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ、またはＣ１－Ｃ３アルキルであり、
Ｒ１０ａは、水素またはハロであり、
Ｒ１１は、水素またはＣ１－Ｃ３アルキルであり、かつ、
Ｒ２１は、ＨまたはＣ１－Ｃ３アルキルである。］。
本発明の一実施形態に関して論じられるあらゆる限定は、本発明の任意の他の実施形態に適用され得ることが具体的に想到される。更に、本発明の任意の化合物または組成物を、本発明の任意の方法で使用することができ、本発明の任意の方法を使用して、本発明の任意の化合物または組成物を生成または利用することができる。
（図面の簡単な説明）
（図１）特定の本発明の化合物（式ＢＢ）（右にある点）、及び、対応する式ＡＡの化合物（左にある点）の、能力の一致する対の分析について示し、２つの異なる細胞ベースアッセイの文脈においては、Ｈは、（Ｓ）Ｍｅで置き換えられている。ｙ軸は、Ｈ３５８細胞株で測定した、ｐＥＲＫ ＥＣ５０（図１Ａ）またはＣＴＧ ＩＣ５０（図１Ｂ）を示す。
（図２）本発明の化合物である化合物Ａが、ＮＳＣＬＣ（ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ）異種移植片モデルにおける、インビボでの深い後退をもたらした。動物の中には、完全寛解（ＣＲ）、即ち、３回の連続した腫瘍測定において、≦３０ｍｍ３を示した。Ａは、毎日強制経口投与により、１００ｍｇ／ｋｇで投与された化合物Ａが、ＫＲＡＳＧ１２Ｃ阻害のみに対しては高感受性モデルである、ＮＣＩ－Ｈ３５８ ＫＲＡＳＧ１２Ｃ異種移植片モデルにおいて腫瘍後退をもたらしたことを示す。個々の腫瘍増殖を示すスパゲティ力価プロット（Ｂ）を、腫瘍体積プロット（Ａ）の隣に示す。
（図３）本発明の化合物である化合物Ｂが、ＮＳＣＬＣ（ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ）モデルにおいて、ＭＥＫ阻害剤であるコビメチニブと組み合わせて、腫瘍異種移植片の後退をもたらした。Ａは、５０ｍｇ／ｋｇでの化合物Ｂの、断続的な静脈内投与と、２．５ｍｇ／ｋｇでのコビメチニブの毎日の経口投与の組み合わせにより、腫瘍後退がもたらされた一方で、各単剤は、増殖抑制阻害をもたらしたことを示す。研究応答の終了は、ウォーターフォールプロットとして示され（Ｂ）、これは、１０匹のマウスのうち６匹において、結合基における後退があった一方で、各単剤の群では、腫瘍後退は記録されなかったことを示す。
（図４）毎日、ＳＨＰ２阻害剤であるＲＭＣ－４５５０と共に、週に１回投与された、本発明の化合物である化合物Ｃが、ＮＳＣＬＣ（ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ）モデルにおいて異種移植片の後退をもたらした。Ａでは、６０ｍｇ／ｋｇでの、化合物Ｃの週に１回の静脈内投与と、３０ｍｇ／ｋｇでの、ＳＨＰ２阻害剤の毎日の経口投与のコンビナトリアル活性が示される。
個別の腫瘍における研究応答の終了は、ウォーターフォールプロットとして示された（Ｂ）。
（図５）ＭＥＫ阻害剤であるトラメチニブと組み合わせた、本発明の化合物の化合物Ｄが、長期の細胞増殖ＮＳＣＬＣ（ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ）モデルにおいて、インビボ増殖を永続的に抑制した。
定義及び化学用語
本出願において、文脈から別段に明確でない限り、（ｉ）用語「１つの（ａ）」は「１つ以上の」を意味し、（ｉｉ）は、代替表現のみを意味すること、または、当該代替表現が相互に排他的であることが明示的に示されない限り、「及び／または」を意味するために用いられるが、本開示は、代替表現のみ、及び、「及び／または」に言及する定義を支持し、（ｉｉｉ）用語「を含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」及び「を含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」は、それら自身により提示されるか、または、１つ以上の追加の構成成分もしくは工程と共に提示されるかに拘わらず、項目別にされた構成成分または工程を包含すると理解され、（ｉｖ）範囲が示される場合、端点が含まれる。
本明細書で使用する場合、「約」という用語は、値が、値を決定するために用いられるデバイスまたは方法の誤差の標準偏差を含むことを示すために使用される。特定の実施形態では、「約」という用語は、別途記載のない限り、または別途内容から明らかでない限り（例えば、そのような数が可能な値の１００％を超え得る場合）、記載された値のいずれかの方向（上回るまたは下回る）において、２５％、２０％、１９％、１８％、１７％、１６％、１５％、１４％、１３％、１２％、１１％、１０％、９％、８％、７％、６％、５％、４％、３％、２％、１％以下に含まれる値の範囲を指す。
本明細書で使用する場合、隣接する原子について記載する文脈における用語「隣接する」とは、共有結合により直接結合した二価原子を意味する。
本明細書で使用する場合、「本発明の化合物」及び類似の用語は、明示的に記載されるか否かに拘わらず、式Ｉの化合物及びそのサブ式、ならびに、表１及び表２の化合物、加えて、それらの塩（例えば、薬学的に許容される塩）、溶媒和物、水和物、立体異性体（アトロプ異性体を含む）、及び互変異性体を含む、本明細書に記載するＲａｓ阻害剤を意味する。
用語「野生型」とは、自然において「正常」（変異体、疾患、変化などと対をなす）状態または文脈で発見される構造または活性を有する存在を意味する。野生型遺伝子及びポリペプチドは多くの場合、複数の異なる形態（例えば、アレル）で存在することを、当業者は理解するであろう。
本明細書に記載するある種の化合物は、１つ以上の異なる異性体（例えば、立体異性体、幾何異性体、アトロプ異性体、互変異性体）形態、または、同位体（例えば、重水素で置換された水素といった、１つ以上の原子が、当該原子の異なる同位体で置換されている）形態で存在することができることを、当業者は理解するであろう。特に明記しない限り、または、文脈より明らかでない限り、記載した構造は、個別での、または組み合わせでの、任意のこのような異性体または同位体形態を表すものと理解することができる。
本明細書に記載する化合物は、不斉である（例えば、１つ以上の立体中心を有する）ことができる。エナンチオマー及びジアステレオマーといった、あらゆる立体異性体が、特に明記しない限り意図される。不斉置換炭素原子を含有する本開示の化合物は、光学的に活性な形態、またはラセミ体で単離することができる。ラセミ混合物の分割、または立体選択法などによる、光学的に活性な形態を、光学的に活性な出発物質から調製する方法は、当技術分野において既知である。オレフィン、Ｃ＝Ｎ二重結合等の多くの幾何異性体もまた、本開示に記載される化合物中に存在することができ、全てのそのような安定した異性体が本発明において想倒される。本開示の化合物のシス及びトランス幾何異性体が説明され、異性体の混合物として、または分離された異性形態として単離され得る。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載する１つ以上の化合物は、異なる互変異性形態で存在することができる。文脈から明らかとなるように、明示的に除外されない限り、このような化合物への言及は、このような互変異性形態を全て包含する。いくつかの実施形態では、互変異性形態は、単結合を、隣接する二重結合と交換すること、及び、付随するプロトンの移動により生じる。特定の実施形態では、互変異性形態はプロトトロピー互変異性体であることができ、これは、参照形態と同一の実験式及び全電荷を有する、異性体のプロトン化状態である。プロトトロピー互変異性形態を有する部分の例は、ケトン－エノールペア、アミド－イミド酸ペア、ラクタム－ラクチムペア、アミド－イミド酸ペア、エナミン－イミンペア、ならびに、１Ｈ－及び３Ｈ－イミダゾール、１Ｈ－、２Ｈ－、及び４Ｈ－トリアゾール、１Ｈ－及び２Ｈ－イソインドール、ならびに、１Ｈ－及び２Ｈ－ピラゾールなどの、プロトンが、複素環式系の２つ以上の位置を占有することができる環状形態である。いくつかの実施形態では、互変異性形態は、平衡であるか、または、適切な置換により、一方の形態に立体的に固定されていることができる。特定の実施形態では、互変異性形態は、アセタール相互変換により生じる。
別段明記しない限り、本明細書に示される構造はまた、１つ以上の同位体濃縮原子の存在下だけが異なる化合物を含むことを意味する。本発明の化合物に組み込むことができる例示的な同位体としては、２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１３Ｎ、１５Ｎ、１５Ｏ、１７Ｏ、１８Ｏ、３２Ｐ、３３Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌ、１２３Ｉ、及び１２５Ｉなどの、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、塩素、及びヨウ素などの同位体が挙げられる。同位体標識した化合物（例えば、３Ｈ及び１４Ｃで標識した化合物）は、化合物または基質組織分配アッセイにおいて有用であることができる。トリチウム標識（即ち、３Ｈ）、及び炭素１４（即ち、１４Ｃ）同位体は、調製及び検出可能性の容易さから、有用であることができる。さらに、より重い同位体、例えば重水素（すなわち、２Ｈ）などによる置換を行うと代謝安定性がより高くなり、結果として特定の治療的利点が得られ得る（例えばインビボ半減期が長くなるか、または必要な投薬量が少なくなる）。いくつかの実施形態では、１つ以上の水素原子が２Ｈもしくは３Ｈにより置き換えられるか、または、１個以上の炭素原子が１３Ｃもしくは１４Ｃ濃縮炭素により置き換えられる。１５Ｏ、１３Ｎ、１１Ｃ及び１８Ｆなどのポジトロン放出同位体は、基質受容体占有を検査するためのポジトロン放出断層撮影（ＰＥＴ）研究に有用である。同位体標識した化合物の調製は、当業者に既知である。例えば、同位体標識された化合物は一般に、本明細書に記載する本発明の化合物に対して開示した手順に類似する手順に従い、同位体標識していない試薬を、同位体標識した試薬で置き換えることにより調製することができる。
従来技術で公知なように、多くの化学成分を、様々な異なる固体形態、例えば、非晶質形態または結晶形態（例えば多形体、水和物、溶媒和物）などに採用することができる。いくつかの実施形態では、本発明の化合物を、任意の固体形態を含む、任意のこのような形態で利用することができる。いくつかの実施形態では、本明細書で記載または説明する化合物を、水和物または溶媒和物形態で提供または利用することができる。
本明細書の様々な箇所において、本開示の化合物の置換基を、群または範囲で開示する。本開示が、このような群及び範囲のメンバーのそれぞれ１つ１つの個別の部分的組み合わせを含むことが具体的に意図される。例えば、用語「Ｃ１－Ｃ６アルキル」とは、具体的には、メチル、エチル、Ｃ３アルキル、Ｃ４アルキル、Ｃ５アルキル、及びＣ６アルキルを個別に開示することを意図する。さらに、化合物が、置換基が群または範囲で開示される複数の位置を含む場合、特に明記しない限り、本開示は、各位置における、各、及び全ての、個別の要素のサブコンビネーションを含有する個別の化合物、ならびに化合物の群（例えば、属及び下位属）に及ぶことが意図される。
「任意に置換されたＸ」（例えば、任意に置換されたアルキル）という用語は、「Ｘであって、Ｘは任意に置換されている」（例えば、「アルキルであって、上記アルキルは任意に置換されている」）に等しいことを意図している。特徴「Ｘ」（例えば、アルキル）それ自体は任意のものであると意味することを意図しているわけではない。本明細書中に記載するように、対象となるある種の化合物は、１つ以上の「任意に置換された」部分を含有することができる。通常、用語「置換された」は、用語「任意に」が先に来るか否かに関わらず、指定した部分の１つ以上の水素が好適な置換基、例えば、本明細書に記載する置換基または基のいずれかによって置換されていることを意味する。特に明記しない限り、「任意に置換された」基は、基の各好適な位置において好適な置換基を有し得る。また、任意の所定の構造中における２つ以上の位置が、特定の基から選択される２つ以上の置換基で置換され得る場合、置換基は各位置で同一であるか、または異なるかのいずれかであってよい。例えば、用語「任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル－Ｃ２－Ｃ９ヘテロアリール」において、アルキル部分、ヘテロアリール部分、またはこの両方が、任意に置換されていてよい。本開示により想到される置換基の組み合わせは好ましくは、安定した、または化学的に適した化合物の形成により得られるものである。用語「安定した」は、本発明で使用する場合、化合物の生産、検出、ならびに、特定の実施形態では、それらの回収、精製、及び本明細書にて開示した１つ以上の目的のための使用を見越した条件に供する際に、実質的に変化しない化合物を意味する。
「任意に置換された」基の置換可能な炭素原子における、好適な一価の置換基は、独立して、重水素、ハロゲン、－（ＣＨ２）０－４Ｒ°、－（ＣＨ２）０－４ＯＲ°、－Ｏ（ＣＨ２）０－４Ｒ°、
－Ｏ－（ＣＨ２）０－４Ｃ（Ｏ）ＯＲ°、－（ＣＨ２）０－４ＣＨ（ＯＲ°）２、－（ＣＨ２）０－４ＳＲ°、－（ＣＨ２）０－４Ｐｈ［Ｒ°で置換されてもよい。］、－（ＣＨ２）０－４Ｏ（ＣＨ２）０－１Ｐｈ［Ｒ°で置換されてもよい。］、－ＣＨ＝ＣＨＰｈ［Ｒ°で置換されてもよい。］、－（ＣＨ２）０－４Ｏ（ＣＨ２）０－１－［Ｒ°で置換されてもよい。］、４～８員の飽和または不飽和ヘテロシクロアルキル（例えば、ピリジル）、３～８員の飽和または不飽和シクロアルキル（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、またはシクロペンチル）、－ＮＯ２、－ＣＮ、－Ｎ３、－（ＣＨ２）０－４Ｎ（Ｒ°）２、－（ＣＨ２）０－４Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｏ）Ｒ°、－Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｓ）Ｒ°；
－（ＣＨ２）０－４Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｏ）ＮＲ°２；－Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｓ）ＮＲ°２；－（ＣＨ２）０－４Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｏ）ＯＲ°；－Ｎ（Ｒ°）Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｏ）Ｒ°；－Ｎ（Ｒ°）Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｏ）ＮＲ°２；－Ｎ（Ｒ°）Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｏ）ＯＲ°；－（ＣＨ２）０－４Ｃ（Ｏ）Ｒ°；－Ｃ（Ｓ）Ｒ°；－（ＣＨ２）０－４Ｃ（Ｏ）ＯＲ°；－（ＣＨ２）０－４－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒ°）２；－（ＣＨ２）０－４－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒ°）－Ｓ（Ｏ）２－Ｒ°；－Ｃ（ＮＣＮ）ＮＲ°２；－（ＣＨ２）０－４Ｃ（Ｏ）ＳＲ°；－（ＣＨ２）０－４Ｃ（Ｏ）ＯＳｉＲ°３；－（ＣＨ２）０－４ＯＣ（Ｏ）Ｒ°；－ＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）０－４ＳＲ°；－ＳＣ（Ｓ）ＳＲ°；－（ＣＨ２）０－４ＳＣ（Ｏ）Ｒ°；－（ＣＨ２）０－４Ｃ（Ｏ）ＮＲ°２；－Ｃ（Ｓ）ＮＲ°２；－Ｃ（Ｓ）ＳＲ°；－（ＣＨ２）０－４ＯＣ（Ｏ）ＮＲ°２；－Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ°）Ｒ°；－Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ°；－Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ°；－Ｃ（ＮＯＲ°）Ｒ°；－（ＣＨ２）０－４ＳＳＲ°；－（ＣＨ２）０－４Ｓ（Ｏ）２Ｒ°；－（ＣＨ２）０－４Ｓ（Ｏ）２ＯＲ°；－（ＣＨ２）０－４ＯＳ（Ｏ）２Ｒ°；－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ°２；－（ＣＨ２）０－４Ｓ（Ｏ）Ｒ°；－Ｎ（Ｒ°）Ｓ（Ｏ）２ＮＲ°２；－Ｎ（Ｒ°）Ｓ（Ｏ）２Ｒ°；－Ｎ（ＯＲ°）Ｒ°；－Ｃ（ＮＯＲ°）ＮＲ°２；－Ｃ（ＮＨ）ＮＲ°２；－Ｐ（Ｏ）２Ｒ°；－Ｐ（Ｏ）Ｒ°２；－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ°）２；－ＯＰ（Ｏ）Ｒ°２；－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ°）２；－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ°）Ｒ°、－ＳｉＲ°３；－（Ｃ１－４直鎖または分枝鎖アルキレン）Ｏ－Ｎ（Ｒ°）２；あるいは－（Ｃ１－４直鎖または分枝鎖アルキレン）Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｎ（Ｒ°）２ ［式中、各Ｒ°は、以下で定義するとおりに置換されてよく、独立して、水素、－Ｃ１－６脂肪族、－ＣＨ２Ｐｈ、－Ｏ（ＣＨ２）０－１Ｐｈ、－ＣＨ２－（５～６員のヘテロアリール環）、または、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０～４個のヘテロ原子を有する、３～６員の、飽和、部分的不飽和、もしくはアリール環であるか、あるいは、上述の定義に拘わらず、独立して存在する２つのＲ°は、その間に入っている原子（複数可）と共に、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される０～４個のヘテロ原子を有する、３～１２員の飽和、部分的不飽和、またはアリール単もしくは二環式環を形成し、これらは、以下で定義するように置換されていてよい。］
Ｒ°（または、その間に入っている原子と共に、独立して存在する２つのＲ°を用いることより形成される環）上の好適な一価の置換基は独立して、ハロゲン、－（ＣＨ２）０－２Ｒ●、
－（ハロＲ●）、－（ＣＨ２）０－２ＯＨ、－（ＣＨ２）０－２ＯＲ●、－（ＣＨ２）０－２ＣＨ（ＯＲ●）２；－Ｏ（ハロＲ●）、－ＣＮ、－Ｎ３、－（ＣＨ２）０－２Ｃ（Ｏ）Ｒ●、－（ＣＨ２）０－２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－（ＣＨ２）０－２Ｃ（Ｏ）ＯＲ●、－（ＣＨ２）０－２ＳＲ●、－（ＣＨ２）０－２ＳＨ、－（ＣＨ２）０－２ＮＨ２、－（ＣＨ２）０－２ＮＨＲ●、－（ＣＨ２）０－２ＮＲ２、－ＮＯ２、－ＳｉＲ３、－ＯＳｉＲ３、－Ｃ（Ｏ）ＳＲ、－（Ｃ１－４直鎖または分枝鎖アルキレン）Ｃ（Ｏ）ＯＲ●、または－ＳＳＲ●であることができ、式中、各Ｒ●は非置換であるか、または●「ハロ●」が先に付く箇所では、１つ以上のハロゲンによってのみ置換されており、独立して、Ｃ１－４脂肪族、－ＣＨ２Ｐｈ、－Ｏ（ＣＨ２）０－１Ｐｈ、または、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０～４個のヘテロ原子を有する、５～６員の、飽和、部分的不飽和、もしくはアリール環から選択される。Ｒ°の飽和炭素原子上の好適な二価の置換基としては、＝Ｏ及び＝Ｓが挙げられる。
「任意に置換された」基の飽和炭素原子上の好適な二価の置換基としては、以下：＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＮＲ＊ ２、＝ＮＮＨＣ（Ｏ）Ｒ＊、＝ＮＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ＊、＝ＮＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ＊、＝ＮＲ＊、＝ＮＯＲ＊、
－Ｏ（Ｃ（Ｒ＊ ２））２－３Ｏ－、または－Ｓ（Ｃ（Ｒ＊ ２））２－３Ｓ－が挙げられ、式中、それぞれ独立して存在するＲ＊は、水素、以下で定義するように置換されることができるＣ１－Ｃ６脂肪族、または、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０～４個のヘテロ原子を有する、非置換５～６員の、飽和、部分的不飽和、もしくはアリール環から選択される。「任意に置換された」基のビシナルな置換可能な炭素に結合した好適な二価の置換基としては－Ｏ（ＣＲ＊ ２）２－３Ｏ－が挙げられ、式中、それぞれ独立して存在するＲ＊は、水素、以下で定義するように置換されることができるＣ１－６脂肪族、または、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０～４個のヘテロ原子を有する、非置換５～６員の、飽和、部分的不飽和、もしくはアリール環から選択される。
Ｒ＊の脂肪族基上の好適な置換基としては、－Ｒ●、（ハロＲ●）、－ＯＨ、－ＯＲ●、
－Ｏ（ハロＲ●）、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ●、－ＮＨ２、－ＮＨＲ●、－ＮＲ● ２、または－ＮＯ２であり、式中、各Ｒ●は非置換であるか、または「ハロ」が先に付く箇所では、１つ以上のハロゲンによってのみ置換されており、独立して、Ｃ１－４脂肪族、－ＣＨ２Ｐｈ、－Ｏ（ＣＨ２）０－１Ｐｈ、または、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０～４個のヘテロ原子を有する、５～６員の、飽和、部分的不飽和、もしくはアリール環である。
「任意に置換された」基の置換可能な窒素上の好適な置換基としては、－Ｒ†、
－ＮＲ† ２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ†、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ†、－Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ†、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ†、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ†、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ† ２、－Ｃ（Ｓ）ＮＲ† ２、－Ｃ（ＮＨ）ＮＲ† ２、または－Ｎ（Ｒ†）Ｓ（Ｏ）２Ｒ†が挙げられ、式中、各Ｒ†は独立して、水素、以下で定義するように置換されることができるＣ１－６脂肪族、非置換の－ＯＰｈ、もしくは、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０～４個のヘテロ原子を有する、非置換３～６員の、飽和、部分的不飽和、もしくはアリール環であるか、または、上の定義に拘わらず、独立して存在する２つのＲ†は、その間に入っている原子（複数可）と共に、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０～４個のヘテロ原子を有する、非置換３～１２員の飽和、部分的不飽和、もしくはアリール単もしくは二環式環を形成する。
Ｒ†の脂肪族基上の好適な置換基は独立して、ハロゲン、－Ｒ、－（ハロＲ●）、－ＯＨ、（
－ＯＲ●、－Ｏ（ハロＲ●）、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ●、－ＮＨ２、－ＮＨＲ●、－ＮＲ● ２、または－ＮＯ２であり、式中、各Ｒ●は非置換であるか、または「ハロ」が先に付く箇所では、１つ以上のハロゲンによってのみ置換されており、独立して、Ｃ１－Ｃ４脂肪族、－ＣＨ２Ｐｈ、－Ｏ（ＣＨ２）０－１Ｐｈ、または、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０～４個のヘテロ原子を有する、５～６員の、飽和、部分的不飽和、もしくはアリール環である。Ｒ†の飽和炭素原子上の好適な二価の置換基としては、＝Ｏ及び＝Ｓが挙げられる。
本明細書で使用する場合、用語「アセチル」とは、基－Ｃ（Ｏ）ＣＨ３を意味する。
本明細書で使用する場合、用語「アルコキシ」とは、－Ｏ－Ｃ１－Ｃ２０アルキルを意味し、アルコキシ基は、酸素原子を介して化合物の残りの部分に結合する。
本明細書で使用する場合、用語「アルキル」とは、１～２０（例えば、１～１０、または１～６）個の炭素を含有する、飽和、直鎖または分枝鎖の一価の炭化水素基を意味する。いくつかの実施形態では、アルキル基は非分枝鎖（即ち、直鎖）であり、いくつかの実施形態では、アルキル基は分枝鎖である。アルキル基は、メチル、エチル、ｎ－及びイソプロピル、ｎ－、ｓｅｃ－、イソ及びｔｅｒｔ－ブチル、ならびにネオペンチルにより例示されるが、これらに限定されない。
本明細書で使用する場合、用語「アルキレン」とは、２つの水素原子を取り除くことによる、直鎖または分枝鎖飽和炭化水素から誘導される飽和の二価炭化水素基を表し、メチレン、エチレン、イソプロピレンなどにより例示される。用語「Ｃｘ－Ｃｙアルキレン」とは、ｘ～ｙ個の炭素を有するアルキレン基を表す。ｘの例示的な値は１、２、３、４、５、及び６であり、ｙの例示的な値は２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１２、１４、１６、１８、または２０である（例えば、Ｃ１－Ｃ６、Ｃ１－Ｃ１０、Ｃ２－Ｃ２０、Ｃ２－Ｃ６、Ｃ２－Ｃ１０、またはＣ２－Ｃ２０アルキレン）。いくつかの実施形態では、アルキレンは、本明細書で定義するように、１、２、３、または４個の置換基でさらに置換することができる。
本明細書で使用する場合、用語「アルケニル」とは、特に明記されない限り、１つ以上の炭素－炭素二重結合を含有する２～２０個の炭素（例えば、２～６、または２～１０個の炭素）の、一価の直鎖または分枝鎖基を表し、エテニル、１－プロペニル、２－プロペニル、２－メチル－１－プロペニル、１－ブテニル、及び２－ブテニルにより例示される。アルケニルは、シス及びトランス異性体の両方を含む。本明細書で使用する場合、用語「アルケニレン」とは、特に明記されない限り、１つ以上の炭素－炭素二重結合を含有する２～２０個の炭素（例えば、２～６、または２～１０個の炭素）の、二価の直鎖または分枝鎖基を表す。
本明細書で使用する場合、用語「アルキニル」とは、炭素－炭素三重結合を含有する２～２０個の炭素原子（例えば、２～４、２～６、または２～１０個の炭素）による、一価の直鎖または分枝鎖基を表し、エチニル及び１－プロピニルにより例示される。
本明細書で使用する場合、用語「アルキニルスルホン」とは、構造
Figure 2023541236000642
 ［式中、Ｒは、本明細書に記載する化学的に適した任意の置換基である。］を含む基を表す。
本明細書で使用する場合、用語「アミノ」とは、－Ｎ（Ｒ†）２、例えば、－ＮＨ２及び－Ｎ（ＣＨ３）２を表す。
本明細書で使用する場合、用語「アミノアルキル」とは、１個以上の炭素原子上で、１つ以上のアミノ部分により置換されたアルキル部分を表す。
本明細書に記載する用語「アミノ酸」とは、側鎖、アミノ基、及び酸性基（例えば、－ＣＯ２Ｈまたは－ＳＯ３Ｈ）を有する分子を意味し、アミノ酸は、側鎖、アミノ基、または酸基（例えば、側鎖）により、親分子基に結合する。本明細書で使用する場合、最も広い意味における用語「アミノ酸」とは、例えば、１つ以上のペプチド結合の形成によりポリペプチド鎖に組み込まれることが可能な任意の化合物または物質を意味する。いくつかの実施形態では、アミノ酸は、一般構造Ｈ２Ｎ－Ｃ（Ｈ）（Ｒ）－ＣＯＯＨを有する。いくつかの実施形態では、アミノ酸は自然に存在するアミノ酸である。いくつかの実施形態では、アミノ酸は合成アミノ酸であり、いくつかの実施形態では、アミノ酸はＤ－アミノ酸であり、いくつかの実施形態では、アミノ酸はＬ－アミノ酸である。「標準的なアミノ酸」とは、自然に存在するペプチドで一般的に見出される、２０個の標準的なＬ－アミノ酸のいずれかを意味する。例示的なアミノ酸としては、アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン酸、グルタミン、グリシン、ヒスチジン、任意に置換されたヒドロキシルノルバリン、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン、ノルバリン、オルニチン、フェニルアラニン、プロリン、ピロリシン、セレノシステイン、セリン、タウリン、トレオニン、トリプトファン、チロシン、及びバリンが挙げられる。
本明細書で使用する場合、用語「アリール」とは、炭素原子により形成される一価の単環式、二環式、または多環式環系を表し、ペンダント基に結合する環は芳香族である。アリール基の例は、フェニル、ナフチル、フェナントレニル、及びアントラセニルである。アリール環は、安定構造をもたらす任意のへテロ原子または炭素環原子にて、そのペンダント基に結合することができ、特に明記されない限り、環原子のいずれかが任意に置換されることができる。
本明細書で使用する場合、用語「Ｃ０」とは、結合を表す。例えば、用語－Ｎ（Ｃ（Ｏ）－（Ｃ０－Ｃ５アルキレン－Ｈ）－の一部は、－Ｎ（Ｃ（Ｏ）－（Ｃ０アルキレン－Ｈ）－を含み、これは、－Ｎ（Ｃ（Ｏ）－Ｈ）－によってもまた表される。
本明細書で使用する場合、用語「炭素環式」及び「カルボシクリル」とは、一価の任意に置換されたＣ３－Ｃ１２の単環式、二環式、または三環式の環状構造を意味し、これは任意に架橋され、縮合され、またはスピロ環式であってよく、全ての環が炭素原子により形成され、少なくとも１つの環が非芳香族である。炭素環式構造としてはシクロアルキル、シクロアルケニル、及びシクロアルキニル基が挙げられる。カルボシクリル基の例は、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロオクチニル、１，２－ジヒドロナフチル、１，２，３，４－テトラヒドロナフチル、フルオレニル、インデニル、インダニル、デカリニルなどである。炭素環式環は、安定構造をもたらす任意の環原子にて、そのペンダント基に結合することができ、特に明記されない限り、環原子のいずれかが任意に置換されることができる。
本明細書で使用する場合、用語「カルボニル」は、Ｃ＝Ｏとして表すこともできるＣ（Ｏ）基を表す。
本明細書で使用する場合、用語「カルボキシル」とは、－ＣＯ２Ｈ、（Ｃ＝Ｏ）（ＯＨ）、ＣＯＯＨ、もしくはＣ（Ｏ）ＯＨ、または、非プロトン化の対応基を意味する。
本明細書で使用する場合、用語「シアノ」とは、－ＣＮ基を表す。
本明細書で使用する場合、用語「シクロアルキル」とは、一価の飽和環式炭化水素基を表し、特に明記されない限り、これは架橋され、縮合され、または、３～８個の炭素を有するスピロ環式であってよく、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロへプチル、及びシクロへプチルにより例示される。
本明細書で使用する場合、用語「シクロアルケニル」とは、一価の非芳香族飽和環式炭化水素基を表し、特に明記されない限り、これは架橋され、縮合され、または、３～８個の炭素を有するスピロ環式であってよく、１つ以上の炭素－炭素二重結合を含有する。
本明細書で使用する場合、用語「ジアステレオマー」とは、互いに鏡像ではなく、互いに重ね合わせることができない立体異性体を意味する。
本明細書で使用する場合、「エナンチオマー」とは、少なくとも８０％（即ち、少なくとも９０％の１つのエナンチオマー、及び最大１０％の他のエナンチオマー）、好ましくは少なくとも９０％、ならびに、より好ましくは、少なくとも９８％の光学純度または鏡像異性体過剰率（当該技術分野において標準的な方法で測定される）を有する、本発明の化合物の、各個別の光学活性形態を意味する。
用語「グアニジル」とは、構造
Figure 2023541236000643
 ［式中、各Ｒは独立して、本明細書に記載する任意の任意の化学的に適した置換基である。］を有する基を意味する。
本明細書で使用する場合、用語「グアニジノアルキルアルキル」とは、１個以上の炭素原子上で、１つ以上のグアニジル部分により置換されたアルキル部分を表す。
本明細書で使用する場合、用語「ハロアセチル」とは、少なくとも１つの水素がハロゲンにより置換されているアセチル基を意味する。
本明細書で使用する場合、用語「ハロアルキル」とは、１つ以上の炭素原子を、１つ以上の同一または異なるハロゲン部分で置換したアルキル部分を表す。
本明細書で使用する場合、用語「ハロゲン」は、臭素、塩素、ヨウ素、またはフッ素から選択されるハロゲンを表す。
本明細書で使用する場合、用語「ヘテロアルキル」は、少なくとも１個の炭素原子がヘテロ原子（例えば、Ｏ、Ｎ、またはＳ原子）で置き換えられている「アルキル」基（本明細書で定義される）を指す。ヘテロ原子は、ラジカルの中央または端部に出現し得る。
本明細書で使用する場合、用語「ヘテロアリール」とは、少なくとも１つの完全な芳香環を含有する一価の単環式または多環式の環状構造を表す。即ち、これらは単環式または多環式環系内に４ｎ＋２個のπ電子を含有し、当該芳香環内にＮ、ＯまたはＳから選択される少なくとも１個の環へテロ原子を含有する。例示的な非置換ヘテロアリール基は、１～１２（例えば、１～１１、１～１０、１～９、２～１２、２～１１、２～１０、または２～９）個の炭素のものである。用語「ヘテロアリール」は、上記ヘテロ芳香族環のいずれかが１つ以上のアリールまたは炭素環式環、例えばフェニル環もしくはシクロヘキサン環に縮合した、二環式、三環式、及び四環式基を含む。ヘテロアリール基の例としては、ピリジル、ピラゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、キノリニル、テトラヒドロキノリニル、及び４－アザインドリルが挙げられるが、これらに限定されない。ヘテロアリール環は、安定構造をもたらす任意の環原子にて、そのペンダント基に結合することができ、特に明記されない限り、環原子のいずれかが任意に置換されることができる。いくつかの実施形態では、ヘテロアリールは、１、２、３、または４個の置換基で置換される。
本明細書で使用する場合、用語「ヘテロシクロアルキル」は、一価の一環式、二環式または多環式環系を表し、これは架橋され、縮合され、またはスピロ環式であってよく、少なくとも１つの環は非芳香族であり、非芳香環は、窒素、酸素、及び硫黄からなる群から独立して選択される１、２、３、または４個のヘテロ原子を含有する。５員環は０～２個の二重結合を有し、６及び７員環は０～３個の二重結合を有する。例示的な非置換ヘテロシクロアルキル基は、１～１２（例えば、１～１１、１～１０、１～９、２～１２、２～１１、２～１０、または２～９）個の炭素のものである。用語「ヘテロシクロアルキル」は、１つ以上の炭素またはヘテロ原子が、単環式環、例えばキヌクリジニル基の２つの非隣接要素に架橋する、架橋多環式構造を有する複素環式化合物もまた表す。用語「ヘテロシクロアルキル」は、上記複素環式環のいずれかが１つ以上の芳香族、炭素環式、複素芳香族、または複素環式環、例えば、アリール環、シクロヘキサン環、シクロヘキセン環、シクロペンタン環、シクロペンテン環、ピリジン環、またはピロリジン環に縮合した、二環式、三環式、及び四環式基を含む。ヘテロシクロアルキル基の例は、ピロリジニル、ピペリジニル、１，２，３，４－テトラヒドロキノリニル、デカヒドロキノリニル、ジヒドロピロロピリジン、及びデカヒドロナフチリジニルである。ヘテロシクロアルキル環は、安定構造をもたらす任意の環原子にて、そのペンダント基に結合することができ、特に明記されない限り、環原子のいずれかが任意に置換されることができる。
本明細書で使用する場合、用語「ヒドロキシ」は、－ＯＨ基を表す。
本明細書で使用する場合、用語「ヒドロキシアルキル」とは、１個以上の炭素原子上で、１つ以上の－ＯＨ部分により置換されたアルキル部分を表す。
本明細書で使用する場合、「異性体」とは、本発明のずれか化合物の、任意の互変異性体、立体異性体、アトロプ異性体、エナンチオマー、またはジアステレオマーを意味する。本発明の化合物は１つ以上のキラル中心または二重結合を有することができ、それ故、立体異性体、例えば二重結合異性体（即ち幾何Ｅ／Ｚ異性体）、またはジアステレオマー（例えば、エナンチオマー（即ち（＋）もしくは（－）、もしくはｃｉｓ／ｔｒａｎｓ異性体）として存在することが認識されている。本発明に従うと、本明細書で記述した化学構造、及びそれ故、本発明の化合物は、対応する全ての立体異性体、即ち、立体異性的に純粋な形態（例えば、幾何学的に純粋、鏡像異性的に純粋、またはジアステレオ的に純粋）、ならびに鏡像異性及び立体異性混合物（例えばラセミ化合物）の両方を包含する。本発明の化合物の、鏡像異性及び立体異性混合物は通常、周知の方法、例えばキラル相ガスクロマトグラフィー、キラル相高速液体クロマトグラフィー、キラル塩錯体としての化合物の結晶化、または、化合物のキラル溶媒中での結晶化により、構成成分であるエナンチオマーまたは立体異性体に分解することができる。エナンチオマー及び立体異性体は、周知の不斉合成法により、立体異性的または鏡像異性的に純粋な中間体、試薬、及び触媒からもまた入手することができる。
本明細書で使用する場合、用語「リンカー」とは、得られる化合物が、以下の実施例、及びここで提供されるＲａｓ－ＲＡＦ破壊アッセイプロトコルにおいて、２ｕＭ以下のＩＣ５０を達成可能となるように、式Ｉの化合物において、部分Ｂを部分Ｗに接続する二価の有機部分を意味する。
本バイオケミカルアッセイの目的は、試験化合物が、ヌクレオチドロードＲａｓアイソフォームとサイクロフィリンＡとの間での３元複合体形成を容易にする能力を測定することであり、得られる３元複合体は、ＢＲＡＦＲＢＤ構築物への結合を破壊し、ＲＡＦエフェクターを介してのＲａｓシグナル伝達を阻害する。
２５ｍＭのＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．３）を含有するアッセイバッファー内で、０．００２％のＴｗｅｅｎ２０、０．１％のＢＳＡ、１００ｍＭのＮａＣｌ及び５ｍＭのＭｇＣｌ２、タグ無しサイクロフィリンＡ、Ｈｉｓ６－Ｋ－ＲａｓＧＭＰＰＮＰ（または他のＲａｓバリアント）、ならびにＧＳＴ－ＢＲＡＦＲＢＤを、それぞれ２５μＭ、１２．５ｎＭ、及び５０ｎＭの終濃度にて、３８４ウェルアッセイプレートで組み合わせる。化合物は、３０μＭの終濃度から開始する、１０点３倍希釈系列としてプレートウェルに存在する。２５℃で３時間のインキュベーションの後、抗Ｈｉｓ Ｅｕ－Ｗ１０２４と抗ＧＳＴアロフィコシアニンの混合物を、それぞれ１０ｎＭ及び５０ｎＭの終濃度にてアッセイサンプルウェルに添加し、反応物をさらに１．５時間インキュベートした。ＴＲ－ＦＲＥＴシグナルを、マイクロプレートリーダー（励起３２０ｎｍ、蛍光６６５／６１５ｎｍ）で読み取る。Ｒａｓ：ＲＡＦ複合体の破壊を促進する化合物は、ＤＭＳＯ対照ウェルに対して、ＴＲ－ＦＲＥＴ比率の低下を誘発するものとして識別される。
いくつかの実施形態では、リンカーは、２０個以下の直鎖原子を含む。いくつかの実施形態では、リンカーは、１５個以下の直鎖原子を含む。いくつかの実施形態では、リンカーは、１０個以下の直鎖原子を含む。いくつかの実施形態では、リンカーは５００ｇ／ｍｏｌ未満の分子量を有する。いくつかの実施形態では、リンカーは４００ｇ／ｍｏｌ未満の分子量を有する。いくつかの実施形態では、リンカーは３００ｇ／ｍｏｌ未満の分子量を有する。いくつかの実施形態では、リンカーは２００ｇ／ｍｏｌ未満の分子量を有する。いくつかの実施形態では、リンカーは１００ｇ／ｍｏｌ未満の分子量を有する。いくつかの実施形態では、リンカーは５０ｇ／ｍｏｌ未満の分子量を有する。
本明細書で使用する場合、「一価の有機部分」は、５００ｋＤａ未満である。いくつかの実施形態では、「一価の有機部分」は、４００ｋＤａ未満である。いくつかの実施形態では、「一価の有機部分」は、３００ｋＤａ未満である。いくつかの実施形態では、「一価の有機部分」は、２００ｋＤａ未満である。いくつかの実施形態では、「一価の有機部分」は、１００ｋＤａ未満である。いくつかの実施形態では、「一価の有機部分」は、５０ｋＤａ未満である。いくつかの実施形態では、「一価の有機部分」は、２５ｋＤａ未満である。いくつかの実施形態では、「一価の有機部分」は、２０ｋＤａ未満である。いくつかの実施形態では、「一価の有機部分」は、１５ｋＤａ未満である。いくつかの実施形態では、「一価の有機部分」は、１０ｋＤａ未満である。いくつかの実施形態では、「一価の有機部分」は、１ｋＤａ未満である。いくつかの実施形態では、「一価の有機部分」は、５００ｇ／ｍｏｌ未満である。いくつかの実施形態では、「一価の有機部分」は、５００ｇ／ｍｏｌ～５００ｋＤａの範囲である。
本明細書で使用する場合、用語「立体異性体」とは、化合物が有し得る、全ての可能な異なる異性体形態、及び構造形態（例えば、本明細書で記載される任意の式の化合物）、特に、アトロプ異性体を含む、基本的な分子構造の全ての可能な立体化学異性形態及び構造異性体形態、全てのジアステレオマー、エナンチオマー、または配座異性体を意味する。本発明のいくつかの化合物は、異なる互変異性形態で存在することができ、後者のものは全て、本発明の範囲に含まれる。
本明細書で使用する場合、用語「スルホニル」は、－Ｓ（Ｏ）２－基を表す。
本明細書で使用する場合、用語「チオカルボニル」とは、－Ｃ（Ｓ）－基を意味する。
本明細書で使用する場合、用語「ビニルケトン」とは、炭素－炭素二重結合に直接結合したカルボニル基を含む基を意味する。
本明細書で使用する場合、用語「ビニルスルホン」とは、炭素－炭素二重結合に直接結合したスルホニル基を含む基を意味する。
本明細書で使用する場合、用語「イノン」とは、構造
Figure 2023541236000644
 ［式中、Ｒは、本明細書に記載する化学的に適した任意の任意の置換基である。］を含む基を表す。
本明細書に記載する特定の化合物は、例えば塩形態、保護形態、プロドラッグ形態、エステル形態、異性体形態（例えば、光学または構造異性体）、同位体形態などといった、様々な形態のいずれかで提供または利用することができることを、本開示を読む当業者は理解するであろう。いくつかの実施形態では、特定の化合物への言及は、当該化合物の特定の形態に関連し得る。いくつかの実施形態では、特定の化合物への言及は、任意の形態における当該化合物に関連し得る。いくつかの実施形態では、例えば、化合物の単一の立体異性体の調製物は、当該化合物のラセミ混合物とは異なる当該化合物の形態と考えられ得、化合物の特定の塩は、当該化合物の別の塩形態とは異なる形態と考えられ得、二重結合の構造異性体（（Ｚ）または（Ｅ））を含有する調製物は、当該二重結合の他の構造異性体（（Ｅ）または（Ｚ））を含有するものとは異なる形態であると考えられ得、１つ以上の原子が、参照調製物中に存在するものとは異なる同位体である調製物は、異なる形態であると考えられ得る。
（発明を実施するための形態）
化合物
ＲＡＳ阻害剤を本明細書で提供する。本明細書に記載するアプローチは、合成リガンドと通常の生理学的条件下で相互作用しない２つの細胞内タンパク質：対象となるタンパク質（例えば、Ｒａｓ）、及び、細胞内で広範に発現するサイトゾルシャペロン（プレゼンタータンパク質）（例えば、サイクロフィリンＡ）との間での、高親和性の３成分複合体またはコンジュゲートの形成を必要とする。より具体的には、いくつかの実施形態では、本明細書に記載するＲａｓの阻害剤は、Ｒａｓタンパク質と、広範に発現するサイトゾルシャペロンのサイクロフィリンＡ（ＣＹＰＡ）との間で、高親和性のトリ複合体またはコンジュゲートの形成を駆動することによる、Ｒａｓ中での新規の結合ポケットサイトゾルを含む。理論に束縛されるものではないが、本発明の化合物及び複合体、またはコンジュゲートにより、Ｒａｓでの阻害効果が影響を受ける１方法は、Ｒａｓと、ＲＡＦなどの下流エフェクター分子との間での相互作用部位の立体閉塞が形成されることであり、これは、発がん性シグナルを生長させるのに必要であると、本発明者らは考えている。
理論に束縛されるものではないが、本発明の化合物の、Ｒａｓ及びシャペロンタンパク質（例えばサイクロフィリンＡ）との、共有及び非共有相互作用の両方が、Ｒａｓ活性の阻害に寄与し得ると、本発明者らは仮定している。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、Ｒａｓタンパク質の側鎖（例えば、変異Ｒａｓタンパク質の位置１２または１３における、システインのメルカプト（基） スルフヒドリル側鎖）と共有付加化合物を形成する。共有付加物は、Ｒａｓの他の側鎖ともまた形成され得る。さらに、または代替的に、非共有相互作用が作用され得る：例えば、ファンデルワールス相互作用、疎水性相互作用、親水性相互作用、及び水素結合相互作用、ならびにこれらの組み合わせが、本発明の化合物が複合体を形成し、ＲＡＳ阻害剤として作用する能力に寄与し得る。したがって、様々なＲａｓタンパク質が、本発明の化合物により阻害されることができる（例えば、位置１２、１３、及び６１におけるＫ－Ｒａｓ、Ｎ－Ｒａｓ、Ｈ－Ｒａｓ、及びこれらの変異体、例えば、Ｇ１２Ｃ、Ｇ１２Ｄ、Ｇ１２Ｖ、Ｇ１２Ｓ、Ｇ１３Ｃ、Ｇ１３Ｄ、及びＱ６１Ｌ、ならびに本明細書に記載する他のもの）。
共有付加物形成の測定方法は、当技術分野において既知である。共有付加物形成を測定する１方法は、以下の条件下などで「架橋」アッセイを行うことである（注－以下のプロトコルは、本発明の化合物に対するＫ－Ｒａｓ Ｇ１２Ｃ（ＧＭＰ－ＰＮＰ）の架橋を監視するための手順について記載する）。本プロトコルは、他のＲａｓタンパク質またはヌクレオチドで実行することもまた可能である。
本バイオケミカルアッセイの目的は、試験化合物が、ヌクレオチドロードＫ－Ｒａｓアイソフォームを共有標識する能力を測定することである。１２．５ｍＭのＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４）を含有するアッセイバッファー内で、７５ｍＭのＮａＣｌ、１ｍＭのＭｇＣｌ２、１ｍＭ ＢＭＥ、５μＭのサイクロフィリンＡ及び２μＭの試験化合物、５μＭのＧＭＰ－ＰＮＰロードＫ－Ｒａｓ（１－１６９）Ｇ１２Ｃの原液を１０倍希釈し、０．５μＭの終濃度を得る。最終のサンプル体積は１００μＬである。
サンプルを最大２４時間の期間、２５℃でインキュベートした後、１０μＬの５％ギ酸を添加してクエンチする。クエンチしたサンプルをベンチトップ遠心分離器で１５分間、１５０００ｒｐｍで遠心分離にかけた後、１０μＬのアリコートを逆相Ｃ４カラムに注入し、移動相中のアセトニトリル勾配を増加させながら、質量分析計に溶出する。Ｗａｔｅｒｓ ＭａｓｓＬｙｎｘ ＭＳソフトウェアを用いてローデータの分析を行うことができ、結合割合は、標識及び未標識Ｋ－Ｒａｓに対する、逆畳み込みを行ったタンパク質ピークから計算する。
したがって、式Ｉの構造を有する化合物、またはその薬学的に許容される塩を、本明細書で提供する：
Figure 2023541236000645
 ［式中、点線は０、１、２、３、または４個の非隣接二重結合を示し、
Ａは－Ｎ（ＨまたはＣＨ３）Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）－［式中、アミノ窒素は、－ＣＨ（Ｒ１０）－、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または、任意に置換された５～１０員のヘテロアリーレンの炭素原子に結合している。］であり、
Ｂは、存在しないか、－ＣＨ（Ｒ９）－、＞Ｃ＝ＣＲ９Ｒ９’、または＞ＣＲ９Ｒ９’［式中、炭素は、－Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）－、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または５～６員のヘテロアリーレンのカルボニル炭素に結合する。］であり、
Ｇは、任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルキレン、任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルケニレン、任意に置換されたＣ１－Ｃ４ヘテロアルキレン、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－ＣＨ（Ｒ６）－［式中、Ｃは－Ｃ（Ｒ７Ｒ８）－に結合している。］、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－ＣＨ（Ｒ６）－［式中、Ｃは－Ｃ（Ｒ７Ｒ８）－に結合している。］、任意に置換されたＣ１－Ｃ４ヘテロアルキレン、または３～８員のヘテロアリーレンであり、
Ｌは存在しないか、またはリンカーであり、
Ｗは、ビニルケトン、ビニルスルホン、イノン、ハロアセタール、またはアルキニルスルホンを含む架橋基であり；
Ｘ１は、任意に置換されたＣ１－Ｃ２アルキレン、ＮＲ、Ｏ、またはＳ（Ｏ）ｎであり、
Ｘ２はＯまたはＮＨであり、
Ｘ３はＮまたはＣＨであり、
ｎは、０、１、または２であり、
Ｒは、水素、シアノ、任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルキル、任意に置換されたＣ２－Ｃ４アルケニル、任意に置換されたＣ２－Ｃ４アルキニル、Ｃ（Ｏ）Ｒ’、Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、Ｓ（Ｏ）Ｒ’、Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、またはＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）２であり、
各Ｒ’は独立して、Ｈまたは任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルキルであり、
Ｙ１は、Ｃ、ＣＨ、またはＮであり、
Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４、及びＹ７は独立して、ＣまたはＮであり、
Ｙ５は、ＣＨ、ＣＨ２、またはＮであり、
Ｙ６は、Ｃ（Ｏ）、ＣＨ、ＣＨ２、またはＮであり、
Ｒ１は、シアノ、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルケニル、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６～１０員のアリール、または、任意に置換された５～１０員のヘテロアリールであるか、あるいは、
Ｒ１及びＲ２は、それらが結合する原子と共に組み合わさり、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ２は、存在しないか、水素、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルケニル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルキニル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６員のアリール、任意に置換された５または６員のヘテロアリールであり、Ｒ３は存在しないか、あるいは、
Ｒ２及びＲ３は、それらが結合する原子と組み合わさり、任意に置換された３～８員のシクロアルキルまたは任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ４は存在しないか、水素、ハロゲン、シアノ、または、１～３個のハロゲンで任意に置換されたメチルであり、
Ｒ５は、水素、ハロゲンで任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルキル、シアノ、ヒドロキシ、またはＣ１－Ｃ４アルコキシ、シクロプロピル、またはシクロブチルであり、
Ｒ６は水素またはメチルであり、Ｒ７は水素、ハロゲン、または、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキルであるか、あるいは、
Ｒ６及びＲ７は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ８は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルコキシ、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルケニル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルキニル、任意に置換された３～８員のシクロアルキル、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された５～１０員のヘテロアリール、または、任意に置換された６～１０員のアリールであるか、あるいは、
Ｒ７及びＲ８は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、Ｃ＝ＣＲ７’Ｒ８’；Ｃ＝Ｎ（ＯＨ）、Ｃ＝Ｎ（Ｏ－Ｃ１－Ｃ３アルキル）、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｃ＝ＮＨ、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ７ａ及びＲ８ａは独立して、水素、ハロ、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキルであるか、または、それらが結合する炭素と組み合わさり、カルボニルを形成し、
Ｒ７’は、水素、ハロゲン、または任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキルであり、Ｒ８’は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルコキシ、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルケニル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルキニル、任意に置換された３～８員のシクロアルキル、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された５～１０員のヘテロアリール、または、任意に置換された６～１０員のアリールであるか、あるいは、
Ｒ７’及びＲ８’は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ９は、Ｈ、Ｆ、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルであるか、あるいは、
Ｒ９及びＬは、それらが結合する原子と共に組み合わさり、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ９’は、水素または任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキルであるか、あるいは
Ｒ９及びＲ９’は、それらが結合する原子と組み合わさり、３～６員のシクロアルキルまたは３～６員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ１０は、水素、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ、またはＣ１－Ｃ３アルキルであり、
Ｒ１０ａは、水素またはハロであり、
Ｒ１１は、水素またはＣ１－Ｃ３アルキルであり、かつ、
Ｒ２１は、水素またはＣ１－Ｃ３アルキル（例えば、メチル）である。］。
いくつかの実施形態では、Ｒ９は、Ｈ、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ２１は水素である。
いくつかの実施形態では、式Ｉａの構造を有する化合物、またはその薬学的に許容される塩を、本明細書で提供する：
Figure 2023541236000646
 ［式中、点線は０、１、２、３、または４個の非隣接二重結合を示し、
Ａは－Ｎ（ＨまたはＣＨ３）Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）－［式中、アミノ窒素は、－ＣＨ（Ｒ１０）－、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または、任意に置換された５～１０員のヘテロアリーレンの炭素原子に結合している。］であり、
Ｂは、－ＣＨ（Ｒ９）－または＞Ｃ＝ＣＲ９Ｒ９’［式中、炭素は、－Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）－、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または５～６員のヘテロアリーレンのカルボニル炭素に結合する。］であり、
Ｇは、任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルキレン、任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルケニレン、任意に置換されたＣ１－Ｃ４ヘテロアルキレン、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－ＣＨ（Ｒ６）－［式中、Ｃは－Ｃ（Ｒ７Ｒ８）－に結合している。］、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－ＣＨ（Ｒ６）－［式中、Ｃは－Ｃ（Ｒ７Ｒ８）－に結合している。］、任意に置換されたＣ１－Ｃ４ヘテロアルキレン、または３～８員のヘテロアリーレンであり、
Ｌは存在しないか、またはリンカーであり、
Ｗは、ビニルケトン、ビニルスルホン、イノン、ハロアセタール、またはアルキニルスルホンを含む架橋基であり；
Ｘ１は、任意に置換されたＣ１－Ｃ２アルキレン、ＮＲ、Ｏ、またはＳ（Ｏ）ｎであり、
Ｘ２はＯまたはＮＨであり、
Ｘ３はＮまたはＣＨであり、
ｎは、０、１、または２であり、
Ｒは、水素、シアノ、任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルキル、任意に置換されたＣ２－Ｃ４アルケニル、任意に置換されたＣ２－Ｃ４アルキニル、Ｃ（Ｏ）Ｒ’、Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、Ｓ（Ｏ）Ｒ’、Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、またはＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）２であり、
各Ｒ’は独立して、Ｈまたは任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルキルであり、
Ｙ１は、Ｃ、ＣＨ、またはＮであり、
Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４、及びＹ７は独立して、ＣまたはＮであり、
Ｙ５は、ＣＨ、ＣＨ２、またはＮであり、
Ｙ６は、Ｃ（Ｏ）、ＣＨ、ＣＨ２、またはＮであり、
Ｒ１は、シアノ、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルケニル、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６～１０員のアリール、または、任意に置換された５～１０員のヘテロアリールであるか、あるいは、
Ｒ１及びＲ２は、それらが結合する原子と共に組み合わさり、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ２は、存在しないか、水素、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルケニル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルキニル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６員のアリール、任意に置換された５または６員のヘテロアリールであり、Ｒ３は存在しないか、あるいは、
Ｒ２及びＲ３は、それらが結合する原子と組み合わさり、任意に置換された３～８員のシクロアルキルまたは任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ４は存在しないか、水素、ハロゲン、シアノ、または、１～３個のハロゲンで任意に置換されたメチルであり、
Ｒ５は、水素、ハロゲンで任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルキル、シアノ、ヒドロキシ、またはＣ１－Ｃ４アルコキシ、シクロプロピル、またはシクロブチルであり、
Ｒ６は水素またはメチルであり、Ｒ７は水素、ハロゲン、または、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキルであるか、あるいは、
Ｒ６及びＲ７は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ８は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルコキシ、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルケニル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルキニル、任意に置換された３～８員のシクロアルキル、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された５～１０員のヘテロアリール、または、任意に置換された６～１０員のアリールであるか、あるいは、
Ｒ７及びＲ８は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、Ｃ＝ＣＲ７’Ｒ８’；Ｃ＝Ｎ（ＯＨ）、Ｃ＝Ｎ（Ｏ－Ｃ１－Ｃ３アルキル）、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｃ＝ＮＨ、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ７ａ及びＲ８ａは独立して、水素、ハロ、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキルであるか、または、それらが結合する炭素と組み合わさり、カルボニルを形成し、
Ｒ７’は、水素、ハロゲン、または任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキルであり、Ｒ８’は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルコキシ、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルケニル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルキニル、任意に置換された３～８員のシクロアルキル、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された５～１０員のヘテロアリール、または、任意に置換された６～１０員のアリールであるか、あるいは、
Ｒ７’及びＲ８’は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ９は、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルであるか、あるいは、
Ｒ９及びＬは、それらが結合する原子と共に組み合わさり、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ９’は、水素または任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキルであり、
Ｒ１０は、水素、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ、またはＣ１－Ｃ３アルキルであり、
Ｒ１０ａは、水素またはハロであり、かつ、
Ｒ１１は、水素またはＣ１－Ｃ３アルキルである。］。
いくつかの実施形態では、本開示は、構造式Ｉｂの化合物、またはその薬学的に許容される塩を特徴とする：
Figure 2023541236000647
 ［式中、点線は０、１、２、３、または４個の非隣接二重結合を示し、
Ａは－Ｎ（ＨまたはＣＨ３）Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）－［式中、アミノ窒素は、－ＣＨ（Ｒ１０）－、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または、任意に置換された５～６員のヘテロアリーレンの炭素原子に結合している。］であり、
Ｂは、－ＣＨ（Ｒ９）－［式中、炭素は、－Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）－、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または５～６員のヘテロアリーレンのカルボニル炭素に結合している。］であり、
Ｇは、任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルキレン、任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルケニレン、任意に置換されたＣ１－Ｃ４ヘテロアルキレン、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－ＣＨ（Ｒ６）－［式中、Ｃは－Ｃ（Ｒ７Ｒ８）－に結合している。］、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－ＣＨ（Ｒ６）－［式中、Ｃは－Ｃ（Ｒ７Ｒ８）－に結合している。］、任意に置換されたＣ１－Ｃ４ヘテロアルキレン、または３～８員のヘテロアリーレンであり、
Ｌは存在しないか、またはリンカーであり、
Ｗは、ビニルケトン、ビニルスルホン、イノン、ハロアセタール、またはアルキニルスルホンを含む架橋基であり；
Ｘ１は、任意に置換されたＣ１－Ｃ２アルキレン、ＮＲ、Ｏ、またはＳ（Ｏ）ｎであり、
Ｘ２はＯまたはＮＨであり、
Ｘ３はＮまたはＣＨであり、
ｎは、０、１、または２であり、
Ｒは、水素、シアノ、任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルキル、任意に置換されたＣ２－Ｃ４アルケニル、任意に置換されたＣ２－Ｃ４アルキニル、Ｃ（Ｏ）Ｒ’、Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、Ｓ（Ｏ）Ｒ’、Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、またはＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）２であり、
各Ｒ’は独立して、Ｈまたは任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルキルであり、
Ｙ１は、Ｃ、ＣＨ、またはＮであり、
Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４、及びＹ７は独立して、ＣまたはＮであり、
Ｙ５及びＹ６は独立して、ＣＨまたはＮであり、
Ｒ１は、シアノ、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルケニル、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６～１０員のアリール、または、任意に置換された５～１０員のヘテロアリールであり、
Ｒ２は、水素、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルケニル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６員のアリール、任意に置換された５または６員のヘテロアリールであり、Ｒ３は存在しないか、あるいは、
Ｒ２及びＲ３は、それらが結合する原子と組み合わさり、任意に置換された３～８員のシクロアルキルまたは任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ４は存在しないか、水素、ハロゲン、シアノ、または、１～３個のハロゲンで任意に置換されたメチルであり、
Ｒ５は、水素、ハロゲンで任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルキル、シアノ、ヒドロキシ、またはＣ１－Ｃ４アルコキシ、シクロプロピル、またはシクロブチルであり、
Ｒ６は水素またはメチルであり、Ｒ７は水素、ハロゲン、または、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキルであるか、あるいは、
Ｒ６及びＲ７は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ８は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルコキシ、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルケニル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルキニル、任意に置換された３～８員のシクロアルキル、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された５～１０員のヘテロアリール、または、任意に置換された６～１０員のアリールであるか、あるいは、
Ｒ７及びＲ８は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、Ｃ＝ＣＲ７’Ｒ８’；Ｃ＝Ｎ（ＯＨ）、Ｃ＝Ｎ（Ｏ－Ｃ１－Ｃ３アルキル）、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｃ＝ＮＨ、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ７’は、水素、ハロゲン、または任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキルであり、Ｒ８’は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルコキシ、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルケニル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルキニル、任意に置換された３～８員のシクロアルキル、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された５～１０員のヘテロアリール、または、任意に置換された６～１０員のアリールであるか、あるいは、
Ｒ７’及びＲ８’は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ９は、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルであり、
Ｒ１０は、水素、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ、またはＣ１－Ｃ３アルキルであり、かつ、
Ｒ１１は、水素またはＣ１－Ｃ３アルキルである。］。
本発明の化合物のいくつかの実施形態では、Ｇは、任意に置換されたＣ１－Ｃ４ヘテロアルキレンである。
いくつかの実施形態では、式Ｉｃの構造を有する化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供する：
Figure 2023541236000648
 ［式中、点線は０、１、２、３、または４個の非隣接二重結合を示し、
Ａは－Ｎ（ＨまたはＣＨ３）Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）－［式中、アミノ窒素は、－ＣＨ（Ｒ１０）－、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または、任意に置換された５～６員のヘテロアリーレンの炭素原子に結合している。］であり、
Ｂは、－ＣＨ（Ｒ９）－［式中、炭素は、－Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）－、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または５～６員のヘテロアリーレンのカルボニル炭素に結合している。］であり、
Ｌは存在しないか、またはリンカーであり、
Ｗは、ビニルケトン、ビニルスルホン、イノン、またはアルキニルスルホンを含む架橋基であり、
Ｘ２はＯまたはＮＨであり、
Ｘ３はＮまたはＣＨであり、
ｎは、０、１、または２であり、
Ｒは、水素、シアノ、任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルキル、任意に置換されたＣ２－Ｃ４アルケニル、任意に置換されたＣ２－Ｃ４アルキニル、Ｃ（Ｏ）Ｒ’、Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、Ｓ（Ｏ）Ｒ’、Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、またはＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）２であり、
各Ｒ’は独立して、Ｈまたは任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルキルであり、
Ｙ１は、Ｃ、ＣＨ、またはＮであり、
Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４、及びＹ７は独立して、ＣまたはＮであり、
Ｙ５及びＹ６は独立して、ＣＨまたはＮであり、
Ｒ１は、シアノ、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルケニル、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６～１０員のアリール、または、任意に置換された５～１０員のヘテロアリールであり、
Ｒ２は、水素、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルケニル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６員のアリール、任意に置換された５または６員のヘテロアリールであり、Ｒ３は存在しないか、あるいは、
Ｒ２及びＲ３は、それらが結合する原子と組み合わさり、任意に置換された３～８員のシクロアルキルまたは任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ４は存在しないか、水素、ハロゲン、シアノ、または、１～３個のハロゲンで任意に置換されたメチルであり、
Ｒ５は、水素、ハロゲンで任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルキル、シアノ、ヒドロキシ、またはＣ１－Ｃ４アルコキシ、シクロプロピル、またはシクロブチルであり、
Ｒ６は水素またはメチルであり、Ｒ７は水素、ハロゲン、または、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキルであるか、あるいは、
Ｒ６及びＲ７は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ８は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルコキシ、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルケニル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルキニル、任意に置換された３～８員のシクロアルキル、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された５～１０員のヘテロアリール、または、任意に置換された６～１０員のアリールであるか、あるいは、
Ｒ７及びＲ８は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、Ｃ＝ＣＲ７’Ｒ８’；Ｃ＝Ｎ（ＯＨ）、Ｃ＝Ｎ（Ｏ－Ｃ１－Ｃ３アルキル）、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｃ＝ＮＨ、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ７’は、水素、ハロゲン、または任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキルであり、Ｒ８’は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルコキシ、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルケニル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルキニル、任意に置換された３～８員のシクロアルキル、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された５～１０員のヘテロアリール、または、任意に置換された６～１０員のアリールであるか、あるいは、
Ｒ７’及びＲ８’は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ９は、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルであり、
Ｒ１０は、水素、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ、またはＣ１－Ｃ３アルキルであり、かつ、
Ｒ１１は、水素またはＣ１－Ｃ３アルキルである。］。
本発明の化合物のいくつかの実施形態では、Ｘ２はＮＨである。いくつかの実施形態では、Ｘ３はＣＨである。いくつかの実施形態では、Ｒ１１は水素である。いくつかの実施形態では、Ｒ１１はＣ１－Ｃ３アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１１はメチル基である。
いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、式Ｉｄの構造、またはその薬学的に許容される塩を有する：
Figure 2023541236000649
 ［式中、点線は０、１、２、３、または４個の非隣接二重結合を示し、
Ａは－Ｎ（ＨまたはＣＨ３）Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）－［式中、アミノ窒素は、－ＣＨ（Ｒ１０）－、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または、任意に置換された５～６員のヘテロアリーレンの炭素原子に結合している。］であり、
Ｂは、－ＣＨ（Ｒ９）－［式中、炭素は、－ＮＨＣ（Ｏ）－、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または５～６員のヘテロアリーレンのカルボニル炭素に結合している。］であり、
Ｌは存在しないか、またはリンカーであり、
Ｗは、ビニルケトン、ビニルスルホン、イノン、またはアルキニルスルホンを含む架橋基であり、
ｎは、０、１、または２であり、
Ｒは、水素、シアノ、任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルキル、任意に置換されたＣ２－Ｃ４アルケニル、任意に置換されたＣ２－Ｃ４アルキニル、Ｃ（Ｏ）Ｒ’、Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、Ｓ（Ｏ）Ｒ’、Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、またはＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）２であり、
各Ｒ’は独立して、Ｈまたは任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルキルであり、
Ｙ１は、Ｃ、ＣＨ、またはＮであり、
Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４、及びＹ７は独立して、ＣまたはＮであり、
Ｙ５及びＹ６は独立して、ＣＨまたはＮであり、
Ｒ１は、シアノ、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルケニル、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６～１０員のアリール、または、任意に置換された５～１０員のヘテロアリールであり、
Ｒ２は、水素、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルケニル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６員のアリール、任意に置換された５または６員のヘテロアリールであり、Ｒ３は存在しないか、あるいは、
Ｒ２及びＲ３は、それらが結合する原子と組み合わさり、任意に置換された３～８員のシクロアルキルまたは任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ４は存在しないか、水素、ハロゲン、シアノ、または、１～３個のハロゲンで任意に置換されたメチルであり、
Ｒ５は、水素、ハロゲンで任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルキル、シアノ、ヒドロキシ、またはＣ１－Ｃ４アルコキシ、シクロプロピル、またはシクロブチルであり、
Ｒ６は水素またはメチルであり、Ｒ７は水素、ハロゲン、または、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキルであるか、あるいは、
Ｒ６及びＲ７は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ８は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルコキシ、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルケニル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルキニル、任意に置換された３～８員のシクロアルキル、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された５～１０員のヘテロアリール、または、任意に置換された６～１０員のアリールであるか、あるいは、
Ｒ７及びＲ８は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、Ｃ＝ＣＲ７’Ｒ８’；Ｃ＝Ｎ（ＯＨ）、Ｃ＝Ｎ（Ｏ－Ｃ１－Ｃ３アルキル）、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｃ＝ＮＨ、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ７’は、水素、ハロゲン、または任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキルであり、Ｒ８’は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルコキシ、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルケニル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルキニル、任意に置換された３～８員のシクロアルキル、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された５～１０員のヘテロアリール、または、任意に置換された６～１０員のアリールであるか、あるいは、
Ｒ７’及びＲ８’は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ９は、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルであり、かつ、
Ｒ１０は、水素、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ、またはＣ１－Ｃ３アルキルである。］。
本発明の化合物のいくつかの実施形態では、Ｘ１は、任意に置換されたＣ１－Ｃ２アルキレンである。いくつかの実施形態では、Ｘ１はメチレンである。いくつかの実施形態では、Ｘ１は、Ｃ１－Ｃ６アルキル基またはハロゲンで置換されたメチレンである。いくつかの実施形態では、Ｘ１は－ＣＨ（Ｂｒ）－である。いくつかの実施形態では、Ｘ１は－ＣＨ（ＣＨ３）－である。いくつかの実施形態では、Ｒ５は水素である。いくつかの実施形態では、Ｒ５は、ハロゲンで任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ５はメチル基である。いくつかの実施形態では、Ｙ４はＣである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は水素である。いくつかの実施形態では、Ｙ５はＣＨである。
いくつかの実施形態では、Ｙ６はＣＨである。いくつかの実施形態では、Ｙ１はＣである。いくつかの実施形態では、Ｙ２はＣである。いくつかの実施形態では、Ｙ３はＮである。いくつかの実施形態では、Ｒ３は存在しない。いくつかの実施形態では、Ｙ７はＣである。
いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、式Ｉｅの構造、またはその薬学的に許容される塩を有する：
Figure 2023541236000650
 ［式中、Ａは－Ｎ（ＨまたはＣＨ３）Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）－［式中、アミノ窒素は、－ＣＨ（Ｒ１０）－、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または、任意に置換された５～６員のヘテロアリーレンの炭素原子に結合している。］であり、
Ｂは、－ＣＨ（Ｒ９）－［式中、炭素は、－ＮＨＣ（Ｏ）－、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または５～６員のヘテロアリーレンのカルボニル炭素に結合している。］であり、
Ｌは存在しないか、またはリンカーであり、
Ｗは、ビニルケトン、ビニルスルホン、イノン、またはアルキニルスルホンを含む架橋基であり、
Ｒ１は、シアノ、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルケニル、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６～１０員のアリール、または、任意に置換された５～１０員のヘテロアリールであり、
Ｒ２は、水素、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルケニル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６員のアリール、任意に置換された５または６員のヘテロアリールであり、Ｒ３は存在しないか、あるいは、
Ｒ２及びＲ３は、それらが結合する原子と組み合わさり、任意に置換された３～８員のシクロアルキルまたは任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ５は、水素、ハロゲンで任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルキル、シアノ、ヒドロキシ、またはＣ１－Ｃ４アルコキシ、シクロプロピル、またはシクロブチルであり、
Ｒ６は水素またはメチルであり、Ｒ７は水素、ハロゲン、または、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキルであるか、あるいは、
Ｒ６及びＲ７は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ８は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルコキシ、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルケニル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルキニル、任意に置換された３～８員のシクロアルキル、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された５～１０員のヘテロアリール、または、任意に置換された６～１０員のアリールであるか、あるいは、
Ｒ７及びＲ８は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、Ｃ＝ＣＲ７’Ｒ８’；Ｃ＝Ｎ（ＯＨ）、Ｃ＝Ｎ（Ｏ－Ｃ１－Ｃ３アルキル）、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｃ＝ＮＨ、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ７’は、水素、ハロゲン、または任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキルであり、Ｒ８’は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルコキシ、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルケニル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルキニル、任意に置換された３～８員のシクロアルキル、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された５～１０員のヘテロアリール、または、任意に置換された６～１０員のアリールであるか、あるいは、
Ｒ７’及びＲ８’は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ９は、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルであり、かつ、
Ｒ１０は、水素、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ、またはＣ１－Ｃ３アルキルである。］。
本発明の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ６は水素である。いくつかの実施形態では、Ｒ２は水素、シアノ、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２はフルオロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２はエチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２は－ＣＨ２ＣＦ３である。いくつかの実施形態では、Ｒ２はＣ２－Ｃ６アルキニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２は－ＣＨＣ≡ＣＨである。いくつかの実施形態では、Ｒ２は－ＣＨ２Ｃ≡ＣＣＨ３である。いくつかの実施形態では、Ｒ７は、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ７はＣ１－Ｃ３アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ８は、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ８はＣ１－Ｃ３アルキルである。
いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、式Ｉｆの構造、またはその薬学的に許容される塩を有する：
Figure 2023541236000651
 ［式中、Ａは－Ｎ（ＨまたはＣＨ３）Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）－［式中、アミノ窒素は、－ＣＨ（Ｒ１０）－、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または、任意に置換された５～６員のヘテロアリーレンの炭素原子に結合している。］であり、
Ｂは、－ＣＨ（Ｒ９）－［式中、炭素は、－ＮＨＣ（Ｏ）－、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または５～６員のヘテロアリーレンのカルボニル炭素に結合している。］であり、
Ｌは存在しないか、またはリンカーであり、
Ｗは、ビニルケトン、ビニルスルホン、イノン、またはアルキニルスルホンを含む架橋基であり、
Ｒ１は、シアノ、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルケニル、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６～１０員のアリール、または、任意に置換された５～１０員のヘテロアリールであり、
Ｒ２は、Ｃ１－Ｃ６アルキルまたは３～６員のシクロアルキルであり、
Ｒ７は、Ｃ１－Ｃ３アルキルであり、
Ｒ８は、Ｃ１－Ｃ３アルキルであり、かつ、
Ｒ９は、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルである。］。
本発明の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１は、任意に置換された６～１０員のアリール、任意に置換された３～６員のシクロアルケニル、または、任意に置換された５～１０員のヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、任意に置換された６員のアリール、任意に置換された６員のシクロアルケニル、または、任意に置換された６員のヘテロアリールである。
本発明の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１は、
Figure 2023541236000652
 またはその立体異性体（例えば、アトロプ異性体）である。本発明の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１は、
Figure 2023541236000653
 またはその立体異性体（例えば、アトロプ異性体）である。本発明の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１は
Figure 2023541236000654
 水素である。
いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、式Ｉｇの構造、またはその薬学的に許容される塩を有する：
Figure 2023541236000655
 ［式中、Ａは－Ｎ（ＨまたはＣＨ３）Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）－［式中、アミノ窒素は、－ＣＨ（Ｒ１０）－、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または、任意に置換された５～６員のヘテロアリーレンの炭素原子に結合している。］であり、
Ｂは、－ＣＨ（Ｒ９）－［式中、炭素は、－ＮＨＣ（Ｏ）－、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または５～６員のヘテロアリーレンのカルボニル炭素に結合している。］であり、
Ｌは存在しないか、またはリンカーであり、
Ｗは、ビニルケトン、ビニルスルホン、イノン、またはアルキニルスルホンを含む架橋基であり、
Ｒ２は、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６フルオロアルキル、または３～６員のシクロアルキルであり、
Ｒ７は、Ｃ１－Ｃ３アルキルであり、
Ｒ８は、Ｃ１－Ｃ３アルキルであり、かつ、
Ｒ９は、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルであり、
Ｘｅ及びＸｆは独立して、ＮまたはＣＨであり、かつ、
Ｒ１２は、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、または、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレンである。］。
本発明の化合物のいくつかの実施形態では、ＸｅはＮであり、ＸｆはＣＨである。いくつかの実施形態では、ＸｅはＣＨであり、ＸｆはＮである。
本発明の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１２は、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１２は
Figure 2023541236000656
 である。いくつかの実施形態では、Ｒ１２は
Figure 2023541236000657
 である。
いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、式ＶＩの構造、またはその薬学的に許容される塩を有する：
Figure 2023541236000658
 ［式中、点線は０、１、２、３、または４個の非隣接二重結合を示し、
Ａは－Ｎ（ＨまたはＣＨ３）Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）－［式中、アミノ窒素は、－ＣＨ（Ｒ１０）－、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン（例えば、フェニルもしくはフェノール）、または、任意に置換された５～１０員のヘテロアリーレンの炭素原子に結合する。］であり、
Ｂは、存在しないか、－ＣＨ（Ｒ９）－、＞Ｃ＝ＣＲ９Ｒ９’、または＞ＣＲ９Ｒ９’［式中、炭素は、－Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）－、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または５～６員のヘテロアリーレンのカルボニル炭素に結合する。］であり、
Ｇは、任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルキレン、任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルケニレン、任意に置換されたＣ１－Ｃ４ヘテロアルキレン、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－ＣＨ（Ｒ６）－［式中、Ｃは－Ｃ（Ｒ７Ｒ８）－に結合している。］、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－ＣＨ（Ｒ６）－［式中、Ｃは－Ｃ（Ｒ７Ｒ８）－に結合している。］、任意に置換されたＣ１－Ｃ４ヘテロアルキレン、または３～８員のヘテロアリーレンであり、
Ｌは存在しないか、またはリンカーであり、
Ｗは、ビニルケトン、ビニルスルホン、イノン、ハロアセタール、またはアルキニルスルホンを含む架橋基であり；
Ｘ１は、任意に置換されたＣ１－Ｃ２アルキレン、ＮＲ、Ｏ、またはＳ（Ｏ）ｎであり、
Ｘ２はＯまたはＮＨであり、
Ｘ３はＮまたはＣＨであり、
ｎは、０、１、または２であり、
Ｒは、水素、シアノ、任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルキル、任意に置換されたＣ２－Ｃ４アルケニル、任意に置換されたＣ２－Ｃ４アルキニル、Ｃ（Ｏ）Ｒ’、Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、Ｓ（Ｏ）Ｒ’、Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、またはＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）２であり、
各Ｒ’は独立して、Ｈまたは任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルキルであり、
Ｙ１は、Ｃ、ＣＨ、またはＮであり、
Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４、及びＹ７は独立して、ＣまたはＮであり、
Ｙ５は、ＣＨ、ＣＨ２、またはＮであり、
Ｙ６は、Ｃ（Ｏ）、ＣＨ、ＣＨ２、またはＮであり、
Ｒ２は、存在しないか、水素、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルケニル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルキニル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６員のアリール、任意に置換された５または６員のヘテロアリールであり、Ｒ３は存在しないか、あるいは、
Ｒ２及びＲ３は、それらが結合する原子と組み合わさり、任意に置換された３～８員のシクロアルキルまたは任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ４は存在しないか、水素、ハロゲン、シアノ、または、１～３個のハロゲンで任意に置換されたメチルであり、
Ｒ５は、水素、ハロゲンで任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルキル、シアノ、ヒドロキシ、またはＣ１－Ｃ４アルコキシ、シクロプロピル、またはシクロブチルであり、
Ｒ６は水素またはメチルであり、Ｒ７は水素、ハロゲン、または、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキルであるか、あるいは、
Ｒ６及びＲ７は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ８は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルコキシ、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルケニル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルキニル、任意に置換された３～８員のシクロアルキル、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された５～１０員のヘテロアリール、または、任意に置換された６～１０員のアリールであるか、あるいは、
Ｒ７及びＲ８は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、Ｃ＝ＣＲ７’Ｒ８’；Ｃ＝Ｎ（ＯＨ）、Ｃ＝Ｎ（Ｏ－Ｃ１－Ｃ３アルキル）、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｃ＝ＮＨ、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ７ａ及びＲ８ａは独立して、水素、ハロ、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキルであるか、または、それらが結合する炭素と組み合わさり、カルボニルを形成し、
Ｒ７’は、水素、ハロゲン、または任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキルであり、Ｒ８’は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルコキシ、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルケニル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルキニル、任意に置換された３～８員のシクロアルキル、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された５～１０員のヘテロアリール、または、任意に置換された６～１０員のアリールであるか、あるいは、
Ｒ７’及びＲ８’は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ９は、Ｈ、Ｆ、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルであるか、あるいは、
Ｒ９及びＬは、それらが結合する原子と共に組み合わさり、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ９’は、水素または任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキルであるか、あるいは
Ｒ９及びＲ９’は、それらが結合する原子と組み合わさり、３～６員のシクロアルキルまたは３～６員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ１０は、水素、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ、またはＣ１－Ｃ３アルキルであり、
Ｒ１０ａは、水素またはハロであり、
Ｒ１１は、水素またはＣ１－Ｃ３アルキルであり、
Ｒ２１は、水素またはＣ１－Ｃ３アルキル（例えば、メチル）であり、かつ
Ｘｅ及びＸｆは独立して、ＮまたはＣＨである。］。
いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、式ＶＩａの構造、またはその薬学的に許容される塩を有する：
Figure 2023541236000659
 ［式中、Ａは、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン（例えば、フェニルもしくはフェノール）、または、任意に置換された５～６員のヘテロアリーレンであり、
Ｂは、－ＣＨ（Ｒ９）－［式中、炭素は、－ＮＨＣ（Ｏ）－、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または５～６員のヘテロアリーレンのカルボニル炭素に結合している。］であり、
Ｌは存在しないか、またはリンカーであり、
Ｗは、ビニルケトン、ビニルスルホン、イノン、またはアルキニルスルホンを含む架橋基であり、
Ｘ１は、任意に置換されたＣ１－Ｃ２アルキレン、ＮＲ、Ｏ、またはＳ（Ｏ）ｎであり、
Ｘ２はＯまたはＮＨであり、
ｎは、０、１、または２であり、
Ｒは、水素、シアノ、任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルキル、任意に置換されたＣ２－Ｃ４アルケニル、任意に置換されたＣ２－Ｃ４アルキニル、Ｃ（Ｏ）Ｒ’、Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、Ｓ（Ｏ）Ｒ’、Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、またはＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）２であり、
各Ｒ’は独立して、Ｈまたは任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルキルであり、
Ｒ２は、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６フルオロアルキル、または３～６員のシクロアルキルであり、
Ｒ７は、Ｃ１－Ｃ３アルキルであり、
Ｒ８は、Ｃ１－Ｃ３アルキルであり、かつ、
Ｒ９は、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルであるか、あるいは、
Ｘｅ及びＸｆは独立して、ＮまたはＣＨであり、
Ｒ１１は、水素またはＣ１－Ｃ３アルキルであり、かつ、
Ｒ２１は、水素またはＣ１－Ｃ３アルキルである。］。
本発明の化合物のいくつかの実施形態では、ＸｅはＮであり、ＸｆはＣＨである。いくつかの実施形態では、ＸｅはＣＨであり、ＸｆはＮである。
いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、式ＶＩｂの構造、またはその薬学的に許容される塩を有する：
Figure 2023541236000660
 ［式中、Ａは、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン（例えば、フェニルもしくはフェノール）、または、任意に置換された５～６員のヘテロアリーレンであり、
Ｂは、－ＣＨ（Ｒ９）－［式中、炭素は、－ＮＨＣ（Ｏ）－、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または５～６員のヘテロアリーレンのカルボニル炭素に結合している。］であり、
Ｒ９は、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルであるか、あるいは、
Ｌは存在しないか、またはリンカーであり、かつ、
Ｗは、ビニルケトン、ビニルスルホン、イノン、またはアルキニルスルホンを含む架橋基である。］。本発明の化合物のいくつかの実施形態では、Ａは、任意に置換された６員のアリーレンである。
いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、式ＶＩｃの構造（図１Ａ及び図１Ｂの式ＢＢに対応する）、またはその薬学的に許容される塩を有する：
Figure 2023541236000661
 ［式中、点線は０、１、２、３、または４個の非隣接二重結合を示し、
Ａは－Ｎ（ＨまたはＣＨ３）Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）－［式中、アミノ窒素は、－ＣＨ（Ｒ１０）－、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン（例えば、フェニルもしくはフェノール）、または、任意に置換された５～１０員のヘテロアリーレンの炭素原子に結合する。］であり、
Ｂは、存在しないか、－ＣＨ（Ｒ９）－、＞Ｃ＝ＣＲ９Ｒ９’、または＞ＣＲ９Ｒ９’［式中、炭素は、－Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）－、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または５～６員のヘテロアリーレンのカルボニル炭素に結合する。］であり、
Ｇは、任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルキレン、任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルケニレン、任意に置換されたＣ１－Ｃ４ヘテロアルキレン、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－ＣＨ（Ｒ６）－［式中、Ｃは－Ｃ（Ｒ７Ｒ８）－に結合している。］、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－ＣＨ（Ｒ６）－［式中、Ｃは－Ｃ（Ｒ７Ｒ８）－に結合している。］、任意に置換されたＣ１－Ｃ４ヘテロアルキレン、または３～８員のヘテロアリーレンであり、
Ｌは存在しないか、またはリンカーであり、
Ｗは、ビニルケトン、ビニルスルホン、イノン、ハロアセタール、またはアルキニルスルホンを含む架橋基であり；
Ｘ１は、任意に置換されたＣ１－Ｃ２アルキレン、ＮＲ、Ｏ、またはＳ（Ｏ）ｎであり、
Ｘ２はＯまたはＮＨであり、
Ｘ３はＮまたはＣＨであり、
ｎは、０、１、または２であり、
Ｒは、水素、シアノ、任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルキル、任意に置換されたＣ２－Ｃ４アルケニル、任意に置換されたＣ２－Ｃ４アルキニル、Ｃ（Ｏ）Ｒ’、Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、Ｓ（Ｏ）Ｒ’、Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、またはＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）２であり、
各Ｒ’は独立して、Ｈまたは任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルキルであり、
Ｙ１は、Ｃ、ＣＨ、またはＮであり、
Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４、及びＹ７は独立して、ＣまたはＮであり、
Ｙ５は、ＣＨ、ＣＨ２、またはＮであり、
Ｙ６は、Ｃ（Ｏ）、ＣＨ、ＣＨ２、またはＮであり、
Ｒ２は、存在しないか、水素、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルケニル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルキニル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６員のアリール、任意に置換された５または６員のヘテロアリールであり、Ｒ３は存在しないか、あるいは、
Ｒ２及びＲ３は、それらが結合する原子と組み合わさり、任意に置換された３～８員のシクロアルキルまたは任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ４は存在しないか、水素、ハロゲン、シアノ、または、１～３個のハロゲンで任意に置換されたメチルであり、
Ｒ５は、水素、ハロゲンで任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルキル、シアノ、ヒドロキシ、またはＣ１－Ｃ４アルコキシ、シクロプロピル、またはシクロブチルであり、
Ｒ６は水素またはメチルであり、Ｒ７は水素、ハロゲン、または、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキルであるか、あるいは、
Ｒ６及びＲ７は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ８は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルコキシ、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルケニル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルキニル、任意に置換された３～８員のシクロアルキル、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された５～１０員のヘテロアリール、または、任意に置換された６～１０員のアリールであるか、あるいは、
Ｒ７及びＲ８は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、Ｃ＝ＣＲ７’Ｒ８’；Ｃ＝Ｎ（ＯＨ）、Ｃ＝Ｎ（Ｏ－Ｃ１－Ｃ３アルキル）、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｃ＝ＮＨ、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ７ａ及びＲ８ａは独立して、水素、ハロ、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキルであるか、または、それらが結合する炭素と組み合わさり、カルボニルを形成し、
Ｒ７’は、水素、ハロゲン、または任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキルであり、Ｒ８’は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルコキシ、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルケニル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルキニル、任意に置換された３～８員のシクロアルキル、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された５～１０員のヘテロアリール、または、任意に置換された６～１０員のアリールであるか、あるいは、
Ｒ７’及びＲ８’は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ９は、Ｈ、Ｆ、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルであるか、あるいは、
Ｒ９及びＬは、それらが結合する原子と共に組み合わさり、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ９’は、水素または任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキルであるか、あるいは
Ｒ９及びＲ９’は、それらが結合する原子と組み合わさり、３～６員のシクロアルキルまたは３～６員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ１０は、水素、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ、またはＣ１－Ｃ３アルキルであり、
Ｒ１０ａは、水素またはハロであり、
Ｒ１１は、水素またはＣ１－Ｃ３アルキルであり、かつ、
Ｒ２１は、水素またはＣ１－Ｃ３アルキル（例えば、メチル）である。］。
いくつかの実施形態では、Ａは、構造
Figure 2023541236000662
 を有し、式中、Ｒ１３は水素、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、または任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキルであり、Ｒ１３ａは、水素またはハロである。いくつかの実施形態では、Ｒ１３は水素である。いくつかの実施形態では、Ｒ１３及びＲ１３ａはそれぞれ、水素である。いくつかの実施形態では、Ｒ１３は、ヒドロキシ、メチル、フルオロ、またはジフルオロメチルである。
いくつかの実施形態では、Ａは、任意に置換された５～６員のヘテロアリーレンである。いくつかの実施形態では、Ａは、
Figure 2023541236000663
 である。
いくつかの実施形態では、Ａは、任意に置換されたＣ１－Ｃ４ヘテロアルキレンである。いくつかの実施形態では、Ａは
Figure 2023541236000664
 である。いくつかの実施形態では、Ａは、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレンである。いくつかの実施形態では、Ａは、
Figure 2023541236000665
 である。いくつかの実施形態では、Ａは、
Figure 2023541236000666
 である。
本発明の化合物のいくつかの実施形態では、Ｂは－ＣＨＲ９－である。いくつかの実施形態では、Ｒ９は、Ｈ、Ｆ、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ９は、
Figure 2023541236000667
 である。いくつかの実施形態では、Ｒ９は、
Figure 2023541236000668
 である。いくつかの実施形態では、Ｒ９は、Ｈ、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルである。
本発明の化合物のいくつかの実施形態では、Ｂは、任意に置換された６員のアリーレンである。いくつかの実施形態では、Ｂは、６員のアリーレンである。いくつかの実施形態では、Ｂは
Figure 2023541236000669
 である。
本発明の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ７はメチルである。
本発明の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ８はメチルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ２１は水素である。
本発明の化合物のいくつかの実施形態では、リンカーは、式ＩＩの構造である：
Ａ１－（Ｂ１）ｆ－（Ｃ１）ｇ－（Ｂ２）ｈ－（Ｄ１）－（Ｂ３）ｉ－（Ｃ２）ｊ－（Ｂ４）ｋ－Ａ２
式ＩＩ
［式中、Ａ１は、リンカーとＢとの間の結合であり；Ａ２は、Ｗとリンカーとの間の結合であり；Ｂ１、Ｂ２、Ｂ３、及びＢ４はそれぞれ独立して、任意に置換されたＣ１－Ｃ２アルキレン、任意に置換されたＣ１－Ｃ３ヘテロアルキレン、Ｏ、Ｓ、及びＮＲＮ；ＲＮから選択され；ＲＮは、水素、任意に置換されたＣ１－４アルキル、任意に置換されたＣ２－Ｃ４アルケニル、任意に置換されたＣ２－Ｃ４アルキニル、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６～１０員のアリール、または、任意に置換されたＣ１－Ｃ７ヘテロアルキルであり；Ｃ１及びＣ２はそれぞれ独立して、カルボニル、チオカルボニル、スルホニル、またはホスホリルから選択され；ｆ、ｇ、ｈ、ｉ、ｊ、及びｋはそれぞれ独立して、０または１であり；Ｄ１は、任意に置換されたＣ１－Ｃ１０アルキレン、任意に置換されたＣ２－Ｃ１０アルケニレン、任意に置換されたＣ２－Ｃ１０アルキニレン、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された５～１０員のヘテロアリーレン、任意に置換された３～８員のシクロアルキレン、任意に置換された６～１０員のアリーレン、任意に置換されたＣ２－Ｃ１０ポリエチレングリコレン、もしくは、任意に置換されたＣ１－Ｃ１０ヘテロアルキレン、または、Ａ１－（Ｂ１）ｆ－（Ｃ１）ｇ－（Ｂ２）ｈ－を－（Ｂ３）ｉ－（Ｃ２）ｊ－（Ｂ４）ｋ－Ａ２に結合させる化学結合である。］。いくつかの実施形態では、リンカーは非環式である。いくつかの実施形態では、リンカーは、式ＩＩａの構造を有する：
Figure 2023541236000670
 ［式中、Ｘａは存在しないか、またはＮであり、
Ｒ１４は存在しないか、水素、または、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキルであり、かつ、
Ｌ２は存在しないか、－ＳＯ２－、任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルキレン、または、任意に置換されたＣ１－Ｃ４ヘテロアルキレンであり、Ｘａ、Ｒ１４、またはＬ２のうちの少なくとも１つは存在する。］。いくつかの実施形態では、リンカーは、以下の構造を有する：
Figure 2023541236000671
いくつかの実施形態では、リンカーは、環式部分であるか、またはこれを含む。いくつかの実施形態では、リンカーは、式ＩＩｂの構造を有する：
Figure 2023541236000672
 ［式中、ｏは０または１であり、
Ｒ１５は、水素または任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換された３～８員のシクロアルキレン、もしくは、任意に置換された３～８員のヘテロシクロアルキレンであり、
Ｘ４は存在しないか、任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルキレン、Ｏ、ＮＣＨ３、または、任意に置換されたＣ１－Ｃ４ヘテロアルキレンであり、
Ｃｙは、任意に置換された３～８員のシクロアルキレン、任意に置換された３～８員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６～１０員のアリーレン、または任意に置換された５～１０員のヘテロアリーレンであり、かつ、
Ｌ３は存在しないか、－ＳＯ２－、任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルキレン、または任意に置換されたＣ１－Ｃ４ヘテロアルキレンである。］
に示されるように立体異性体である。いくつかの実施形態では、リンカーは、式ＩＩｂ－１の構造を有する：
Figure 2023541236000673
 ［式中、ｏは０または１であり、
Ｒ１５は、水素または任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換された３～８員のシクロアルキレン、もしくは、任意に置換された３～８員のヘテロシクロアルキレンであり、
Ｃｙは、任意に置換された３～８員のシクロアルキレン、任意に置換された３～８員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６～１０員のアリーレン、または任意に置換された５～１０員のヘテロアリーレンであり、かつ、
Ｌ３は存在しないか、－ＳＯ２－、任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルキレン、または任意に置換されたＣ１－Ｃ４ヘテロアルキレンである。］
いくつかの実施形態では、リンカーは、式ＩＩｃの構造を有する：
Figure 2023541236000674
 ［式中、Ｒ１５は、水素、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換された３～８員のシクロアルキレン、または、任意に置換された３～８員のヘテロシクロアルキレンであり、かつ
Ｒ１５ａ、Ｒ１５ｂ、Ｒ１５ｃ、Ｒ１５ｄ、Ｒ１５ｅ、Ｒ１５ｆ、及びＲ１５ｇは独立して、水素、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルコキシであるか、または、または、Ｒ１５ｂ及びＲ１５ｄは、それらが結合する炭素と組み合わさり、任意に置換された３～８員のシクロアルキレン、または任意に置換された３～８員のヘテロシクロアルキレンを形成する。］
いくつかの実施形態では、リンカーは、以下の構造を有する：
Figure 2023541236000675
Figure 2023541236000676
いくつかの実施形態では、リンカーは、以下の構造を有する：
Figure 2023541236000677
Figure 2023541236000678
Figure 2023541236000679
Figure 2023541236000680
いくつかの実施形態では、リンカーは、以下の構造
Figure 2023541236000681
 を有する。
いくつかの実施形態では、リンカーは、以下の構造
Figure 2023541236000682
 を有する。本発明の化合物のいくつかの実施形態では、Ｗは、ビニルケトンを含む架橋基である。いくつかの実施形態では、Ｗは式ＩＩＩａの構造を有する：
Figure 2023541236000683
 ［式中、Ｒ１６ａ、Ｒ１６ｂ、及びＲ１６ｃは、独立して、水素、－ＣＮ、ハロゲン、または、－ＯＨ、－Ｏ－Ｃ１－Ｃ３アルキル、
－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ３アルキル）、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ３アルキル）２、もしくは、４～７員の飽和ヘテロシクロアルキルから独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換されている－Ｃ１－Ｃ３アルキルである。］
いくつかの実施形態では、Ｗは
Figure 2023541236000684
 である。いくつかの実施形態では、Ｗは、イノンを含む架橋基である。いくつかの実施形態では、Ｗは式ＩＩＩｂの構造を有する：
Figure 2023541236000685
 ［式中、Ｒ１７は、水素；－ＯＨ、－Ｏ－Ｃ１－Ｃ３アルキル、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ３アルキル）、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ３アルキル）２、もしくは、４～７員の飽和ヘテロシクロアルキルから独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換されている－Ｃ１－Ｃ３アルキル；または、４～７員の飽和ヘテロシクロアルキルである。］
いくつかの実施形態では、Ｗは
Figure 2023541236000686
Figure 2023541236000687
 である。いくつかの実施形態では、Ｗは
Figure 2023541236000688
 である。
いくつかの実施形態では、Ｗは、ビニルスルホンを含む架橋基である。いくつかの実施形態では、Ｗは式ＩＩＩｃの構造を有する：
Figure 2023541236000689
 ［式中、Ｒ１８ａ、Ｒ１８ｂ、及びＲ１８ｃは、独立して、水素、－ＣＮ、または、－ＯＨ、－Ｏ－Ｃ１－Ｃ３アルキル、
－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ３アルキル）、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ３アルキル）２、もしくは、４～７員の飽和ヘテロシクロアルキルから独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換されている－Ｃ１－Ｃ３アルキルである。］
いくつかの実施形態では、Ｗは
Figure 2023541236000690
 である。いくつかの実施形態では、Ｗは、アルキニルスルホンを含む架橋基である。いくつかの実施形態では、Ｗは、式ＩＩＩｄの構造を有する：
Figure 2023541236000691
 ［式中、Ｒ１９は、水素；－ＯＨ、－Ｏ－Ｃ１－Ｃ３アルキル、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ３アルキル）、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ３アルキル）２、もしくは、４～７員の飽和ヘテロシクロアルキルから独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換されている－Ｃ１－Ｃ３アルキル；または、４～７員の飽和ヘテロシクロアルキルである。］
いくつかの実施形態では、Ｗは
Figure 2023541236000692
 である、段落［８５］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。いくつかの実施形態では、Ｗは式ＩＩＩｅの構造を有する：
Figure 2023541236000693
 ［式中、Ｘｅはハロゲンであり、かつ、
Ｒ２０は、水素；－ＯＨ、－Ｏ－Ｃ１－Ｃ３アルキル、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ３アルキル）、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ３アルキル）２、または、４～７員の飽和ヘテロシクロアルキルから独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換されている－Ｃ１－Ｃ３アルキルである。］ いくつかの実施形態では、Ｗはハロアセタールである。いくつかの実施形態では、Ｗはハロアセタールではない。
いくつかの実施形態では、本発明の化合物は表１から選択されるか、または、その薬学的に許容される塩もしくは立体異性体である。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は表１から選択されるか、または、その薬学的に許容される塩もしくはアトロプ異性体である。
Figure 2023541236000694
Figure 2023541236000695
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いくつかの実施形態では、表２の化合物、またはその薬学的に許容される塩が提供される。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は表２から選択されるか、または、その薬学的に許容される塩もしくはアトロプ異性体である。
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Figure 2023541236000965
いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、例えば、細胞、または、必要とする対象への投与に関するプロドラッグであるか、そのようなプロドラッグとして作用する。
別の態様において、本発明は、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される賦形剤とを含む医薬組成物を提供する。
式ＩＶの構造を含むコンジュゲート、またはその塩をさらに提供する：
Ｍ－Ｌ－Ｐ
式ＩＶ
［式中、Ｌはリンカーであり、
Ｐは、一価の有機部分であり、
Ｍは、式Ｖａの構造を有する。］
Figure 2023541236000966
 ［式中、点線は０、１、２、３、または４個の非隣接二重結合を示し、
Ａは－Ｎ（ＨまたはＣＨ３）Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）－［式中、アミノ窒素は、－ＣＨ（Ｒ１０）－、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または、任意に置換された５～６員のヘテロアリーレンの炭素原子に結合している。］であり、
Ｂは、存在しないか、－ＣＨ（Ｒ９）－、＞Ｃ＝ＣＲ９Ｒ９’、または＞ＣＲ９Ｒ９’［式中、炭素は、－Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）－、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または５～６員のヘテロアリーレンのカルボニル炭素に結合する。］であり、
Ｇは、任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルキレン、任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルケニレン、任意に置換されたＣ１－Ｃ４ヘテロアルキレン、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－ＣＨ（Ｒ６）－［式中、Ｃは－Ｃ（Ｒ７Ｒ８）－に結合している。］、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－ＣＨ（Ｒ６）－［式中、Ｃは－Ｃ（Ｒ７Ｒ８）－に結合している。］、任意に置換されたＣ１－Ｃ４ヘテロアルキレン、または３～８員のヘテロアリーレンであり、
Ｘ１は、任意に置換されたＣ１－Ｃ２アルキレン、ＮＲ、Ｏ、またはＳ（Ｏ）ｎであり、
Ｘ２はＯまたはＮＨであり、
Ｘ３はＮまたはＣＨであり、
ｎは、０、１、または２であり、
Ｒは、水素、シアノ、任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルキル、任意に置換されたＣ２－Ｃ４アルケニル、任意に置換されたＣ２－Ｃ４アルキニル、Ｃ（Ｏ）Ｒ’、Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、Ｓ（Ｏ）Ｒ’、Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、またはＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）２’であり、
各Ｒ’は独立して、Ｈまたは任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルキルであり、
Ｙ１は、Ｃ、ＣＨ、またはＮであり、
Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４、及びＹ７は独立して、ＣまたはＮであり、
Ｙ５は、ＣＨ、ＣＨ２、またはＮであり、
Ｙ６は、Ｃ（Ｏ）、ＣＨ、ＣＨ２、またはＮであり、
Ｒ１は、シアノ、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルケニル、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６～１０員のアリール、または、任意に置換された５～１０員のヘテロアリールであるか、あるいは、
Ｒ１及びＲ２は、それらが結合する原子と共に組み合わさり、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ２は、存在しないか、水素、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルケニル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルキニル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６員のアリール、任意に置換された５または６員のヘテロアリールであり、Ｒ３は存在しないか、あるいは、
Ｒ２及びＲ３は、それらが結合する原子と組み合わさり、任意に置換された３～８員のシクロアルキルまたは任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ４は存在しないか、水素、ハロゲン、シアノ、または、１～３個のハロゲンで任意に置換されたメチルであり、
Ｒ５は、水素、ハロゲンで任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルキル、シアノ、ヒドロキシ、またはＣ１－Ｃ４アルコキシ、シクロプロピル、またはシクロブチルであり、
Ｒ６は水素またはメチルであり、Ｒ７は水素、ハロゲン、または、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキルであるか、あるいは、
Ｒ６及びＲ７は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ８は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルコキシ、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルケニル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルキニル、任意に置換された３～８員のシクロアルキル、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された５～１０員のヘテロアリール、または、任意に置換された６～１０員のアリールであるか、あるいは、
Ｒ７及びＲ８は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、Ｃ＝ＣＲ７’Ｒ８’；Ｃ＝Ｎ（ＯＨ）、Ｃ＝Ｎ（Ｏ－Ｃ１－Ｃ３アルキル）、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｃ＝ＮＨ、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ７ａ及びＲ８ａは独立して、水素、ハロ、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキルであるか、または、それらが結合する炭素と組み合わさり、カルボニルを形成し、
Ｒ７’は、水素、ハロゲン、または任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキルであり、Ｒ８’は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルコキシ、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルケニル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルキニル、任意に置換された３～８員のシクロアルキル、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された５～１０員のヘテロアリール、または、任意に置換された６～１０員のアリールであるか、あるいは、
Ｒ７’及びＲ８’は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ９は、Ｈ、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルであるか、あるいは、
Ｒ９及びＬは、それらが結合する原子と共に組み合わさり、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ９’は、水素または任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキルであるか、あるいは
Ｒ９及びＲ９’は、それらが結合する原子と組み合わさり、３～６員のシクロアルキルまたは３～６員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ１０は、水素、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ、またはＣ１－Ｃ３アルキルであり、
Ｒ１０ａは、水素またはハロであり、かつ、
Ｒ１１は、水素またはＣ１－Ｃ３アルキルである。］。
いくつかの実施形態では、コンジュゲート、またはその塩は、式ＩＶの構造を含む：
Ｍ－Ｌ－Ｐ
式ＩＶ
［式中、Ｌはリンカーであり、
Ｐは、一価の有機部分であり、
Ｍは、式Ｖｂの構造を有する。］
Figure 2023541236000967
 ［式中、点線は０、１、２、３、または４個の非隣接二重結合を示し、
Ａは－Ｎ（ＨまたはＣＨ３）Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）－［式中、アミノ窒素は、－ＣＨ（Ｒ１０）－、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または、任意に置換された５～６員のヘテロアリーレンの炭素原子に結合している。］であり、
Ｂは、－ＣＨ（Ｒ９）－または＞Ｃ＝ＣＲ９Ｒ９’［式中、炭素は、－Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）－、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または５～６員のヘテロアリーレンのカルボニル炭素に結合する。］であり、
Ｇは、任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルキレン、任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルケニレン、任意に置換されたＣ１－Ｃ４ヘテロアルキレン、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－ＣＨ（Ｒ６）－［式中、Ｃは－Ｃ（Ｒ７Ｒ８）－に結合している。］、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－ＣＨ（Ｒ６）－［式中、Ｃは－Ｃ（Ｒ７Ｒ８）－に結合している。］、任意に置換されたＣ１－Ｃ４ヘテロアルキレン、または３～８員のヘテロアリーレンであり、
Ｘ１は、任意に置換されたＣ１－Ｃ２アルキレン、ＮＲ、Ｏ、またはＳ（Ｏ）ｎであり、
Ｘ２はＯまたはＮＨであり、
Ｘ３はＮまたはＣＨであり、
ｎは、０、１、または２であり、
Ｒは、水素、シアノ、任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルキル、任意に置換されたＣ２－Ｃ４アルケニル、任意に置換されたＣ２－Ｃ４アルキニル、Ｃ（Ｏ）Ｒ’、Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、Ｓ（Ｏ）Ｒ’、Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、またはＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）２であり、
各Ｒ’は独立して、Ｈまたは任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルキルであり、
Ｙ１は、Ｃ、ＣＨ、またはＮであり、
Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４、及びＹ７は独立して、ＣまたはＮであり、
Ｙ５は、ＣＨ、ＣＨ２、またはＮであり、
Ｙ６は、Ｃ（Ｏ）、ＣＨ、ＣＨ２、またはＮであり、
Ｒ１は、シアノ、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルケニル、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６～１０員のアリール、または、任意に置換された５～１０員のヘテロアリールであるか、あるいは、
Ｒ１及びＲ２は、それらが結合する原子と共に組み合わさり、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ２は、存在しないか、水素、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルケニル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルキニル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６員のアリール、任意に置換された５または６員のヘテロアリールであり、Ｒ３は存在しないか、あるいは、
Ｒ２及びＲ３は、それらが結合する原子と組み合わさり、任意に置換された３～８員のシクロアルキルまたは任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ４は存在しないか、水素、ハロゲン、シアノ、または、１～３個のハロゲンで任意に置換されたメチルであり、
Ｒ５は、水素、ハロゲンで任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルキル、シアノ、ヒドロキシ、またはＣ１－Ｃ４アルコキシ、シクロプロピル、またはシクロブチルであり、
Ｒ６は水素またはメチルであり、Ｒ７は水素、ハロゲン、または、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキルであるか、あるいは、
Ｒ６及びＲ７は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ８は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルコキシ、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルケニル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルキニル、任意に置換された３～８員のシクロアルキル、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された５～１０員のヘテロアリール、または、任意に置換された６～１０員のアリールであるか、あるいは、
Ｒ７及びＲ８は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、Ｃ＝ＣＲ７’Ｒ８’；Ｃ＝Ｎ（ＯＨ）、Ｃ＝Ｎ（Ｏ－Ｃ１－Ｃ３アルキル）、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｃ＝ＮＨ、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ７ａ及びＲ８ａは独立して、水素、ハロ、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキルであるか、または、それらが結合する炭素と組み合わさり、カルボニルを形成し、
Ｒ７’は、水素、ハロゲン、または任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキルであり、Ｒ８’は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルコキシ、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルケニル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルキニル、任意に置換された３～８員のシクロアルキル、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された５～１０員のヘテロアリール、または、任意に置換された６～１０員のアリールであるか、あるいは、
Ｒ７’及びＲ８’は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ９は、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルであるか、あるいは、
Ｒ９及びＬは、それらが結合する原子と共に組み合わさり、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ９’は、水素または任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキルであり、
Ｒ１０は、水素、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ、またはＣ１－Ｃ３アルキルであり、
Ｒ１０ａは、水素またはハロであり、かつ、
Ｒ１１は、水素またはＣ１－Ｃ３アルキルである。］。
いくつかの実施形態では、コンジュゲートは、式ＩＶの構造を有する：
Ｍ－Ｌ－Ｐ
式ＩＶ
［式中、Ｌはリンカーであり、
Ｐは、一価の有機部分であり、
Ｍは、式Ｖｃの構造を有する。］
Figure 2023541236000968
 ［式中、点線は０、１、２、３、または４個の非隣接二重結合を示し、
Ａは－Ｎ（ＨまたはＣＨ３）Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）－［式中、アミノ窒素は、－ＣＨ（Ｒ１０）－、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または、任意に置換された５～６員のヘテロアリーレンの炭素原子に結合している。］であり、
Ｂは、－ＣＨ（Ｒ９）－［式中、炭素は、－Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）－、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または５～６員のヘテロアリーレンのカルボニル炭素に結合している。］であり、
Ｇは、任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルキレン、任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルケニレン、任意に置換されたＣ１－Ｃ４ヘテロアルキレン、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－ＣＨ（Ｒ６）－［式中、Ｃは－Ｃ（Ｒ７Ｒ８）－に結合している。］、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－ＣＨ（Ｒ６）－［式中、Ｃは－Ｃ（Ｒ７Ｒ８）－に結合している。］、任意に置換されたＣ１－Ｃ４ヘテロアルキレン、または３～８員のヘテロアリーレンであり、
Ｘ１は、任意に置換されたＣ１－Ｃ２アルキレン、ＮＲ、Ｏ、またはＳ（Ｏ）ｎであり、
Ｘ２はＯまたはＮＨであり、
Ｘ３はＮまたはＣＨであり、
ｎは、０、１、または２であり、
Ｒは、水素、シアノ、任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルキル、任意に置換されたＣ２－Ｃ４アルケニル、任意に置換されたＣ２－Ｃ４アルキニル、Ｃ（Ｏ）Ｒ’、Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、Ｓ（Ｏ）Ｒ’、Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、またはＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）２であり、
各Ｒ’は独立して、Ｈまたは任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルキルであり、
Ｙ１は、Ｃ、ＣＨ、またはＮであり、
Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４、及びＹ７は独立して、ＣまたはＮであり、
Ｙ５及びＹ６は独立して、ＣＨまたはＮであり、
Ｒ１は、シアノ、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルケニル、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６～１０員のアリール、または、任意に置換された５～１０員のヘテロアリールであり、
Ｒ２は、水素、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルケニル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６員のアリール、任意に置換された５または６員のヘテロアリールであり、Ｒ３は存在しないか、あるいは、
Ｒ２及びＲ３は、それらが結合する原子と組み合わさり、任意に置換された３～８員のシクロアルキルまたは任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ４は存在しないか、水素、ハロゲン、シアノ、または、１～３個のハロゲンで任意に置換されたメチルであり、
Ｒ５は、水素、ハロゲンで任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルキル、シアノ、ヒドロキシ、またはＣ１－Ｃ４アルコキシ、シクロプロピル、またはシクロブチルであり、
Ｒ６は水素またはメチルであり、Ｒ７は水素、ハロゲン、または、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキルであるか、あるいは、
Ｒ６及びＲ７は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ８は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルコキシ、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルケニル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルキニル、任意に置換された３～８員のシクロアルキル、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された５～１０員のヘテロアリール、または、任意に置換された６～１０員のアリールであるか、あるいは、
Ｒ７及びＲ８は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、Ｃ＝ＣＲ７’Ｒ８’；Ｃ＝Ｎ（ＯＨ）、Ｃ＝Ｎ（Ｏ－Ｃ１－Ｃ３アルキル）、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｃ＝ＮＨ、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ７’は、水素、ハロゲン、または任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキルであり、Ｒ８’は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルコキシ、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルケニル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルキニル、任意に置換された３～８員のシクロアルキル、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された５～１０員のヘテロアリール、または、任意に置換された６～１０員のアリールであるか、あるいは、
Ｒ７’及びＲ８’は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ９は、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルであり、
Ｒ１０は、水素、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ、またはＣ１－Ｃ３アルキルであり、かつ、
Ｒ１１は、水素またはＣ１－Ｃ３アルキルである。］。
いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、式ＩＶの構造を有する：
Ｍ－Ｌ－Ｐ
式ＩＶ
［式中、Ｌはリンカーであり、
Ｐは、一価の有機部分であり、
Ｍは、式Ｖｄの構造を有する。］
Figure 2023541236000969
 ［式中、Ａは、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン（例えば、フェニルもしくはフェノール）、または、任意に置換された５～６員のヘテロアリーレンであり、
Ｂは、－ＣＨ（Ｒ９）－［式中、炭素は、－ＮＨＣ（Ｏ）－、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または５～６員のヘテロアリーレンのカルボニル炭素に結合している。］であり、
Ｘ１は、任意に置換されたＣ１－Ｃ２アルキレン、ＮＲ、Ｏ、またはＳ（Ｏ）ｎであり、
Ｘ２はＯまたはＮＨであり、
ｎは、０、１、または２であり、
Ｒは、水素、シアノ、任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルキル、任意に置換されたＣ２－Ｃ４アルケニル、任意に置換されたＣ２－Ｃ４アルキニル、Ｃ（Ｏ）Ｒ’、Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、Ｓ（Ｏ）Ｒ’、Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、またはＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）２であり、
各Ｒ’は独立して、Ｈまたは任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルキルであり、
Ｒ２は、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６フルオロアルキル、または３～６員のシクロアルキルであり、
Ｒ７は、Ｃ１－Ｃ３アルキルであり、
Ｒ８は、Ｃ１－Ｃ３アルキルであり、かつ、
Ｒ９は、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルであるか、あるいは、
Ｘｅ及びＸｆは独立して、ＮまたはＣＨであり、
Ｒ１１は、水素またはＣ１－Ｃ３アルキルであり、かつ、
Ｒ２１は、水素またはＣ１－Ｃ３アルキルである。］。
本発明の化合物のいくつかの実施形態では、ＸｅはＮであり、ＸｆはＣＨである。いくつかの実施形態では、ＸｅはＣＨであり、ＸｆはＮである。
いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、式ＩＶの構造を有する：
Ｍ－Ｌ－Ｐ
式ＩＶ
［式中、Ｌはリンカーであり、
Ｐは、一価の有機部分であり、
Ｍは、式Ｖｅの構造を有する。］
Figure 2023541236000970
 ［式中、Ａは、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン（例えば、フェニルもしくはフェノール）、または、任意に置換された５～６員のヘテロアリーレンであり、
Ｂは、－ＣＨ（Ｒ９）－［式中、炭素は、－ＮＨＣ（Ｏ）－、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または５～６員のヘテロアリーレンのカルボニル炭素に結合している。］であり、かつ
Ｒ９は、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルである。］。
本発明のコンジュゲートのいくつかの実施形態では、リンカーは、式ＩＩの構造を有する：
Ａ１－（Ｂ１）ｆ－（Ｃ１）ｇ－（Ｂ２）ｈ－（Ｄ１）－（Ｂ３）ｉ－（Ｃ２）ｊ－（Ｂ４）ｋ－Ａ２
式ＩＩ
［式中、Ａ１は、リンカーとＢとの間の結合であり；Ａ２は、Ｐとリンカーとの間の結合であり；Ｂ１、Ｂ２、Ｂ３、及びＢ４はそれぞれ独立して、任意に置換されたＣ１－Ｃ２アルキレン、任意に置換されたＣ１－Ｃ３ヘテロアルキレン、Ｏ、Ｓ、及びＮＲＮから選択され；ＲＮは、水素、任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルキル、任意に置換されたＣ２－Ｃ４アルケニル、任意に置換されたＣ２－Ｃ４アルキニル、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６～１０員のアリール、または、任意に置換されたＣ１－Ｃ７ヘテロアルキルであり；Ｃ１及びＣ２はそれぞれ独立して、カルボニル、チオカルボニル、スルホニル、またはホスホリルから選択され；ｆ、ｇ、ｈ、ｉ、ｊ、及びｋはそれぞれ独立して、０または１であり；Ｄ１は、任意に置換されたＣ１－Ｃ１０アルキレン、任意に置換されたＣ２－Ｃ１０アルケニレン、任意に置換されたＣ２－Ｃ１０アルキニレン、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された５～１０員のヘテロアリーレン、任意に置換された３～８員のシクロアルキレン、任意に置換された６～１０員のアリーレン、任意に置換されたＣ２－Ｃ１０ポリエチレングリコレン、もしくは、任意に置換されたＣ１－Ｃ１０ヘテロアルキレン、または、Ａ１－（Ｂ１）ｆ－（Ｃ１）ｇ－（Ｂ２）ｈ－を－（Ｂ３）ｉ－（Ｃ２）ｊ－（Ｂ４）ｋ－Ａ２に結合させる化学結合である。］。
本発明のコンジュゲートのいくつかの実施形態では、一価の有機部分は、Ｒａｓタンパク質などのタンパク質である。いくつかの実施形態では、Ｒａｓタンパク質は、Ｋ－Ｒａｓ Ｇ１２Ｃ、Ｋ－Ｒａｓ Ｇ１３Ｃ、Ｈ－Ｒａｓ Ｇ１２Ｃ、Ｈ－Ｒａｓ Ｇ１３Ｃ、Ｎ－Ｒａｓ Ｇ１２Ｃ、またはＮ－Ｒａｓ Ｇ１３Ｃである。他のＲａｓタンパク質を本明細書に記載する。いくつかの実施形態では、リンカーは、一価の有機部分のアミノ酸残基のスルフヒドリル基への結合を介して一価の有機部分に結合する。いくつかの実施形態では、リンカーは、一価の有機部分のアミノ酸残基のカルボキシル基への結合を介して一価の有機部分に結合する。
本発明の化合物に関して、ある立体異性体が、別の立体異性体よりも良好な阻害を示し得る。例えば、あるアトロプ異性体は阻害を示し得る一方で、他のアトロプ異性体は阻害をほとんど、または全く示し得ない。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載する方法または使用は、追加の抗がん治療法を投与することをさらに含む。いくつかの実施形態では、追加の抗がん治療法は、ＨＥＲ２阻害剤、ＥＧＦＲ阻害剤、第２のＲａｓ阻害剤、ＳＨＰ２阻害剤、ＳＯＳ１阻害剤、Ｒａｆ阻害剤、ＭＥＫ阻害剤、ＥＲＫ阻害剤、ＰＩ３Ｋ阻害剤、ＰＴＥＮ阻害剤、ＡＫＴ阻害剤、ｍＴＯＲＣ１阻害剤、ＢＲＡＦ阻害剤、ＰＤ－Ｌ１阻害剤、ＰＤ－１阻害剤、ＣＤＫ４／６阻害剤、またはこれらの組み合わせである。いくつかの実施形態では、追加の抗がん治療法はＳＨＰ２阻害剤である。他の追加の抗がん治療法を、本明細書に記載する。
合成方法
本明細書に記載する化合物は、市販の出発材料から作製され得るか、または既知の有機、無機、もしくは酵素プロセスを使用して合成され得る。
本発明の化合物は、有機合成の当業者に周知のいくつもの方法で調製することができる。例えば、本発明の化合物は、有機合成化学の分野で公知の合成方法、または当業者であれば理解しているようなその変法と共に、下記のスキームで示す方法を用いて合成することができる。これらの方法として、以下のスキームに記載する方法が挙げられるが、これらに限定されない。
スキーム１。大環状エステルの一般的な合成
Figure 2023541236000971
大環状エステルの一般的な合成をスキーム１に概略する。適切に置換されたアリール－３－（５－ブロモ－１－エチル－１Ｈ－インドール－３－イル）－２，２－ジメチルプロパン－１－オール（１）を、保護された３－（５－ブロモ－２－ヨード－１Ｈ－インドール－３－イル）－２，２－ジメチルプロパン－１－オール、及び、適切に置換されたボロン酸から開始する、パラジウム媒介カップリング、アルキル化、及び脱保護反応を含む３工程で調製することができる。
メチル－アミノ－ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボキシレート－ボロン酸エステル（２）を、保護、イリジウム触媒が媒介するホウ素化、及び、メチルメチル（Ｓ）－ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボキシレートを含む３工程で調製することができる。
メチル－Ｌ－バリネートと、保護された（Ｓ）－ピロリジン－３－カルボン酸のカップリング、続いて脱保護、適切に置換されたマイケル受容体を含有するカルボン酸とのカップリング、及び、加水分解工程により、適切に置換されたアセチルピロリジン－３－カルボニル－Ｎ－メチル－Ｌ－バリン（または、代替のアミノ酸誘導体（４））を作製することができる。
Ｐｄ触媒の存在下での、メチル－アミノ－ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボキシレート－ボロン酸エステル（２）及びアリール－３－（５－ブロモ－１－エチル－１Ｈ－インドール－３－イル）－２，２－ジメチルプロパン－１－オール（１）のカップリング、続いて、加水分解及びマクロラクトン化工程により最終の大環状エステルを作製し、適切に保護された大環状中間体（５）ことができる。脱保護、及び、適切に置換された中間体４とのカップリングにより、大環状生成物が得られる。最終化合物を生成するために、さらなる脱保護及び／または機能化工程が必要とされ得る。
スキーム２。大環状エステルの代替の一般的な合成
Figure 2023541236000972
あるいは、大環状エステルは、スキーム２に記載するとおりに調製することができる。適切に保護したブロモ－インドリル（６）を、Ｐｄ触媒の存在下でボロン酸エステル（３）とカップリングし、続いてヨウ素化、脱保護、及びエステル加水分解を行う。メチル（Ｓ）－ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボキシレートとのカップリングの後、加水分解及びマクロラクトン化を続けて、ヨード中間体（７）を得ることができる。Ｐｄ触媒の存在下で、適切に置換されたボロン酸エステルとカップリングし、アルキル化することにより、完全に保護された大環状化合物（５）を得ることができる。最終化合物を作製するために、追加の脱保護または官能基化工程が必要である。
さらに、本開示の化合物は、合成有機化学の当該技術分野において既知の合成方法、または、当業者により理解されるそれらのバリエーションと共に、以下の実施例に記載する方法を用いて合成することができる。これらの方法として、以下の実施例に記載する方法が挙げられるが、これらに限定されない。例えば、当業者は、本明細書の実施例セクションで例示される方法を用いることにより、大環状エステルに、式（Ｉ）の化合物の所望の－Ｂ－Ｌ－Ｗ基［式中、Ｂ、Ｌ、及びＷは本明細書で定義するとおりである。］を導入することができるであろう。
本明細書の表１における化合物を、本明細書で開示する方法を用いて調製したか、または、当業者の知識と組み合わせて、本明細書で開示する方法を用いて調製した。表２における化合物を、本明細書で開示する方法を用いて調製することができるか、または、当業者の知識と組み合わせて、本明細書で開示する方法を用いて調製することができる。
スキーム３。大環状エステルの一般的な合成
Figure 2023541236000973
大環状エステルの代替の一般的な合成をスキーム３に概略する。適切に置換されたインドリルボロン酸エステル（８）を、保護された３－（５－ブロモ－２－ヨード－１Ｈ－インドール－３－イル）－２，２－ジメチルプロパン－１－オール及び適切に置換されたボロン酸から開始する、パラジウム媒介カップリング、アルキル化、脱保護、及び、パラジウムが媒介するホウ素化反応を含む、４工程で調製することができる。
（Ｓ）－２－アミノ－３－（４－ブロモチアゾール－２－イル）プロパン酸（９）の、メチル（Ｓ）－ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボキシレートとのカップリングにより、メチル－アミノ－３－（４－ブロモチアゾール－２－イル）プロパノイル）ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボキシレート（１０）を調製することができる。
Ｐｄ触媒の存在下での、メチル－アミノ－３－（４－ブロモチアゾール－２－イル）プロパノイル）ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボキシレート（１０）及び適切に置換されたインドリルボロン酸エステル（８）のカップリング、続いて、加水分解及びマクロラクトン化工程により最終の大環状エステルを作製し、適切に保護された大環状中間体（１１）ができる。脱保護、及び、適切に置換された中間体４とのカップリングにより、大環状生成物を得ることができる。最終化合物１３または１４を作製するために、追加の脱保護または官能基化工程が必要である可能性がある。
スキーム４。大環状エステルの一般的な合成
Figure 2023541236000974
大環状エステルの代替の一般的な合成をスキーム４に概略する。パラジウム媒介カップリングにより、適切に置換されたモルホリン、または、代替のヘレ環式（ｈｅｒｅｃｙｃｌｉｃ）中間体（１５）を、適切に保護された中間体１とカップリングすることができる。その後のエステル加水分解、及び、ピペラジンエステルとのカップリングにより、中間体１６がもたらされる。
大環状エステルは、加水分解、脱保護、及び、大環状化配列により作製することができる。その後の脱保護、及び、中間体４（または類似体）とのカップリングにより、適切に置換された最終大環状生成物が得られる。最終化合物１７を作製するために、追加の脱保護または官能基化工程が必要である可能性がある。
スキーム５。大環状エステルの一般的な合成
Figure 2023541236000975
大環状エステルの代替の一般的な合成をスキーム５に概略する。パラジウム媒介カップリング、加水分解、ピペラジンエステルとのカップリング、加水分解、脱保護、及び、大環状化工程を含む、適切に保護されたボロン酸エステル１８及びブロモインドリル中間体（１９）から開始して、適切に置換された大環状化合物（２０）を調製することができる。適切に置換された保護アミノ酸との、その後のカップリング、続いて、パラジウム媒介カップリングにより、中間体２１が得られる。アルキル化を含む追加の脱保護及び誘導体化工程が、この時点で必要になる場合がある。
最終の大環状エステルを、中間体（２２）と、適切に置換されたカルボン酸中間体（２３）とのカップリングにより作製することができる。最終化合物（２４）を作製するために、追加の脱保護または官能基化工程が必要である可能性がある。
さらに、本開示の化合物は、合成有機化学の当該技術分野において既知の合成方法、または、当業者により理解されるそれらのバリエーションと共に、以下の実施例に記載する方法を用いて合成することができる。これらの方法として、以下の実施例に記載する方法が挙げられるが、これらに限定されない。例えば、当業者は、本明細書の実施例セクションで例示される方法を用いることにより、大環状エステルに、式（Ｉ）の化合物の所望の－Ｂ－Ｌ－Ｗ基［式中、Ｂ、Ｌ、及びＷは本明細書で定義するとおりである。］を導入することができるであろう。
医薬組成物及び使用方法
医薬組成物及び投与方法
本発明が関係する化合物はＲＡＳ阻害剤であり、がん治療に有用である。したがって、本発明の一実施形態は、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容される賦形剤を含有する医薬組成物、加えて、本発明の化合物を用いてこのような組成物を調製する方法を提供する。
本発明で使用する場合、用語「医薬組成物」とは、薬学的に許容される賦形剤と共に製剤化された、本発明の化合物などの化合物、またはその薬学的に許容される塩を意味する。
いくつかの実施形態では、化合物は、関連する集団に投与した際に所定の治療効果を実現する、統計的に有意な確率を示す治療レジメンでの投与に適切な単位用量で医薬組成物中に存在する。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、以下：経口投与、例えば、飲薬（水溶液もしくは非水溶液もしくは懸濁液）、錠剤、例えば、頬、舌下、及び体内吸収を標的にしたもの、丸薬、粉末、顆粒、舌への適用のためのペースト；例えば、滅菌溶液もしくは懸濁液、もしくは徐放性製剤としての皮下、筋肉内、静脈内、もしくは硬膜外注射による、例えば非経口的投与；例えば、クリーム、軟膏、もしくは徐放性貼付剤、もしくは皮膚、肺、もしくは口腔に適用されるスプレーとしての局所適用；例えば、ペッサリー、クリーム、もしくはフォームとしての腟内もしくは直腸内；舌下；眼内；経皮；または経鼻、肺、及び、他の粘膜表面に対して適したものを含む、固体または液体形態での投与のために特別に製剤化することができる。
本明細書で使用する場合、「薬学的に許容される賦形剤」とは、対象内で毒性かつ非炎症性である性質を有する任意の不活性な成分（例えば、活性化合物を懸濁または溶解可能なビヒクル）を意味する。典型的な賦形剤としては、例えば、抗接着剤、酸化防止剤、結合剤、コーティング剤、圧縮助剤、崩壊剤、染料（着色剤）、皮膚軟化剤、乳化剤、充填剤（希釈剤）、皮膜形成剤もしくはコーティング剤、香味料、香料、滑剤（流動向上剤）、潤滑剤、防腐剤、印刷用インク、吸着剤、懸濁剤もしくは分散剤、甘味料、または水和水が挙げられる。賦形剤としては、任意に置換されたブチル化ヒドロキシルトルエン（ＢＨＴ）、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム（二塩基性）、ステアリン酸カルシウム、クロスカルメロース、架橋ポリビニルピロリドン、クエン酸、クロスポビドン、システイン、エチルセルロース、ゼラチン、任意に置換されたヒドロキシルプロピルセルロース、任意に置換されたヒドロキシルプロピルメチルセルロース、ラクトース、ステアリン酸マグネシウム、マルチトール、マンニトール、メチオニン、メチルセルロース、メチルパラベン、微結晶セルロース、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、ポビドン、アルファ化デンプン、プロピルパラベン、パルミチン酸レチニル、セラック、二酸化ケイ素、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、クエン酸ナトリウム、グリコール酸ナトリウムデンプン、ソルビトール、デンプン（トウモロコシ）、ステアリン酸、ステアリン酸、スクロース、タルク、二酸化チタン、ビタミンＡ、ビタミンＥ、ビタミンＣ、及びキシリトールが挙げられるが、これらに限定されない。当業者は、賦形剤として有用な様々な剤及び材料に精通している。例えば、例えば、Ａｎｓｅｌ，ｅｔ ａｌ．，Ａｎｓｅｌ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ．Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ：Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ，２００４；Ｇｅｎｎａｒｏ，ｅｔ ａｌ．，Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ．Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ：Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ，２０００；及びＲｏｗｅ，Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ．Ｃｈｉｃａｇｏ，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐｒｅｓｓ，２００５．を参照されたい。いくつかの実施形態では、組成物は、少なくとも２つの異なる薬学的に許容される賦形剤を含む。
本明細書に記載する化合物は、明示的に記載されているか否かに拘わらず、明示的に反対に記載されない限り、塩形態、例えば、薬学的に許容される塩形態で提供または利用されることができる。本明細書で使用する場合、用語「薬学的に許容される塩」とは、妥当な医学的判断の正常な範囲内で、過度の毒性、刺激性、アレルギー応答などを起こさずに、ヒト及び他の動物の組織と接触させて使用するのに適するとともに、合理的な利益／リスク比と釣り合う、本明細書に記載する化合物のこれらの塩を意味する。薬学的に許容される塩は、当該技術分野において周知である。例えば、薬学的に許容される塩は、Ｂｅｒｇｅ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ ６６：１－１９，１９７７ ａｎｄ ｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄ Ｕｓｅ，（Ｅｄｓ．Ｐ．Ｈ．Ｓｔａｈｌ ａｎｄ Ｃ．Ｇ．Ｗｅｒｍｕｔｈ），Ｗｉｌｅｙ－ＶＣＨ，２００８に記載されている。塩は、本明細書に記載する化合物の最終単離及び精製の間にｉｎ ｓｉｔｕで、または、遊離塩基基を好適な有機酸と反応させることにより別個に調製することができる。
本発明の化合物は、薬学的に許容される塩としての調製が可能であるように、イオン性基を有することができる。これらの塩は、無機もしくは有機酸を伴う酸付加塩であることができるか、または、塩は、本発明の化合物の酸性形態の場合においては、無機もしくは有機塩基から調製することができる。いくつかの実施形態では、化合物は、薬学的に許容される酸または塩基の付加生成物として調製した薬学的に許容される塩として調製する、または用いる。酸付加塩を形成するための、塩酸、硫酸、臭化水素酸、酢酸、乳酸、または酒石酸、及び、塩基性塩を形成するための、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化アンモニウム、カフェイン、様々なアミン類などなどの、好適な薬学的に許容される酸及び塩基が、当該技術分野において周知である。適切な塩の調製方法は、当該技術分野において十分に確立されている。
代表的な酸付加塩としては、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩、カンファースルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヨウ化水素酸塩、２－（任意に置換された）ヒドロキシル－エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２－ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３－フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸塩などが挙げられる。代表的なアルカリまたはアルカリ土類金属塩としては、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなど、加えて、無毒性アンモニウム、四級アンモニウム、及びアミンカチオン（アンモニウム、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、エチルアミンなどを含むがこれらに限定されない）が挙げられる。
本明細書で使用する場合、用語「対象」とは、動物界における任意の要素を意味する。いくつかの実施形態では、「対象」とは、任意の成長段階におけるヒトを意味する。いくつかの実施形態では、「対象」とは、ヒト患者を意味する。いくつかの実施形態では、「対象」とは、非ヒト動物を意味する。いくつかの実施形態では、非ヒト動物は、哺乳類（例えば、げっ歯類、マウス、ラット、ウサギ、サル、イヌ、ネコ、ヒツジ、ウシ、霊長類、またはブタ）である。いくつかの実施形態では、対象としては、哺乳類、鳥類、爬虫類、両生類、魚類、または虫が挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、対象はトランスジェニック動物、遺伝子組み換え動物、またはクローンであることができる。
本明細書で使用する場合、用語「剤形」とは、対象への投与のための、化合物（例えば、本発明の化合物）の物理的に別個の単位を意味する。各単位は、所定量の化合物を含有する。いくつかの実施形態では、このような量は、関連する集団に投与した際に、所望の、または有益なアウトカムと相関することが測定されている投与レジメンに従った（即ち、治療投与レジメンを用いる）投与に適切な単位用量（または、その全画分）である。当業者は、特定の対象に投与された治療用組成物または化合物の総量は、１人以上の主治医により決定され、複数の剤形の投与を伴う場合があることを理解する。
本明細書で使用する場合、用語「投与レジメン」とは、通常は期間で区切られる、対象に個別に投与される単位用量（通常は２回以上）のまとまりを意味する。いくつかの実施形態では、所与の治療用化合物（例えば、本発明の化合物）は、推奨される投与レジメンを有し、これは、１回以上の用量を有し得る。いくつかの実施形態では、投与レジメンは、複数の用量を含み、その各々は、同じ長さの時間期間で互いに区切られ、いくつかの実施形態では、投与レジメンは、複数の用量、及び個別の用量を区切る少なくとも２つの異なる時間期間を含む。いくつかの実施形態では、投与レジメン内の全ての用量は、同一の単位用量である。いくつかの実施形態では、投与レジメン内の異なる用量は異なる量である。いくつかの実施形態では、投与レジメンは、第１の投与量での第１用量、続いて、第１の投与量と異なる第２の投与量での、１回以上のさらなる用量を含む。いくつかの実施形態では、投与レジメンは第１の投与量での第１用量、続いて第１の投与量と同じ第２の投与量での、１回以上のさらなる用量を含む。いくつかの実施形態では、投与レジメンは、関連する集団にまたがり投与した際に、所望の、または有益なアウトカムと相関する（即ち、治療用投与レジメンである）。
「治療レジメン」とは、関連する集団にまたがる投与が、所望の、または有益な治療用アウトカムと相関する投与レジメンを意味する。
用語「治療」（加えて、「治療する」または「治療すること」）は、その最も広い意味において、特定の疾患、障害もしくは病状を部分的もしくは完全に寛解、緩和、軽減、阻害する、特定の疾患、障害もしくは病状の開始を部分的もしくは完全に遅延させる、特定の疾患、障害もしくは病状の深刻度を部分的もしくは完全に低下させる、または、特定の疾患、障害もしくは病状の１つ以上の症状、特徴、もしくは原因の発生を部分的もしくは完全に低下させる物質（例えば、本発明の化合物）の任意の投与を意味する。いくつかの実施形態では、そのような治療は、関連疾患、障害もしくは病状の兆候を示さない対象、または疾患、障害もしくは病状の初期徴候のみを示す対象に投与することができる。代替的に、または加えて、いくつかの実施形態では、そのような治療は、関連疾患、障害、または病状のうちの１つ以上の確立された徴候を示す対象の治療に投与することができる。いくつかの実施形態では、治療は、関連する疾患、障害または病状に苦しむと診断された対象におけるものであってよい。いくつかの実施形態では、治療は、関連する疾患、障害または病状の進行のリスク増加と統計的に相関している１つ以上の感受性因子を有するものとして知られている対象におけるものであってよい。
用語「治療に有効な量」とは、治療用投与レジメンに従い、疾患、障害もしくは病状に苦しむ、または、疾患、障害もしくは病状が疑われる集団に投与した際に、当該疾患、障害または病状を治療するのに十分な量を意味する。いくつかの実施形態では、治療に有効な量は、疾患、障害もしくは病状の１つ以上の症状の発生もしくは深刻度を低下させる、または、疾患、障害もしくは病状の１つ以上の症状の開始を遅延させる量である。用語「治療に有効な量」では、実際には、特定の個体で治療の成功が実現されることを必要とされないことを、当業者は理解するであろう。むしろ、治療に有効な量は、そのような治療を必要とする対象に投与した際に、著しい数の対象において、特定の所望される薬理学的応答をもたらす量であることができる。特定の対象は、実際には、「治療に有効な量」に対して「不応」性であり得ると、具体的に理解される。いくつかの実施形態では、治療に有効な量への言及は、１つ以上の特定の組織（例えば、疾患、障害もしくは病状により影響を受ける組織）、または流体（例えば、血液、唾液、血清、汗、涙、尿）で測定した量への言及であることができる。いくつかの実施形態では、治療に有効な量は単回用量で製剤化または投与されることができることを、当業者は理解するであろう。いくつかの実施形態では、治療に有効な量は、例えば、投与レジメンの一部として、複数の用量で製剤化または投与されることができる。
対象への治療として用いるために、本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩を、医薬または獣医学組成物として製剤化することができる。治療される対象、投与方法、及び、所望される治療の種類、例えば、防止、予防、または治療法に応じて、化合物、またはその薬学的に許容される塩は、これらのパラメータに一致する方法で製剤化される。このような技術の要約は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，２１ｓｔ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ，（２００５）；及びＥｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，ｅｄｓ．Ｊ．Ｓｗａｒｂｒｉｃｋ ａｎｄ Ｊ．Ｃ．Ｂｏｙｌａｎ，１９８８－１９９９，Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋに見出すことができ、これらそれぞれは、参照により本明細書に組み込まれている。
組成物は、それぞれ、従来の混合、造粒、または被覆方法に従って調製することができ、本医薬組成物は、約０．１％～約９９％、約５％～約９０％、または、約１％～約２０％（重量％または体積％）の本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩を含有することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載する化合物、またはその薬学的に許容される塩は、合計で、医薬組成物などの組成物の総重量の１～９５％の量で存在することができる。
組成物は、関節内、経口、非経口（例えば静脈内、筋肉内）、直腸、皮膚、皮下、局所、経皮、舌下、経鼻、膣内、膀胱内、尿道内、髄腔内、硬膜外、経耳、または眼内投与、または、注射、吸入、または、鼻、泌尿生殖器、生殖、もしくは口粘膜との直接接触に好適な剤形で提供することができる。したがって、医薬組成物は、例えば、錠剤、カプセル、丸薬、粉末、顆粒、懸濁液、エマルション、溶液、ヒドロゲルを含むゲル、ペースト、軟膏、クリーム、プラスター、飲薬、浸透送達デバイス、座薬、浣腸剤、注射液、インプラント、スプレー、イオン泳動送達に好適な調製物、またはエアゾールの形態であることができる。組成物は、従来の薬務に従って製剤化されることができる。
本明細書で使用する場合、用語「投与」とは、対象または系への、組成物（例えば、化合物、または、本明細書に記載する化合物を含む調製物）の投与を意味する。動物対象（例えばヒト）への投与は、任意の適切な経路によるものであってよい。例えば、いくつかの実施形態では、投与は、気管支（気管支点滴を含む）、頬、経腸、経皮（ｉｎｔｅｒｄｅｒｍａｌ）、動脈内、皮内、胃内、髄内、筋肉内、経鼻、腹腔内、髄腔内、静脈内、心室内、粘膜、鼻内、経口、直腸、皮下、舌下、局所、気管内（気管内点滴を含む）、経皮、膣内、または硝子体内であることができる。
製剤は、全身投与、または局所もしくは局部投与に適した方法で調製することができる。全身用製剤としては、注射（例えば、筋肉内、静脈内、もしくは皮下注射）用に設計されたものが挙げられるか、または、経皮、経粘膜、もしくは経口投与のために調製することができる。製剤は一般に希釈剤を含み、加えて、場合によってはアジュバント、緩衝液、防腐剤などを含む。化合物、またはその薬学的に許容される塩はまた、リポソーム組成物中に、または、マイクロエマルションとして投与することもできる。
注射のために、製剤は、溶液もしくは懸濁液として、または、注射前に液体中で溶液もしくは懸濁液に好適な固体形態として、またはエマルションとして、従来の形態で調製することができる。好適な賦形剤としては例えば、水、生理食塩水、デキストロース、グリセロールなどが挙げられる。このような組成物は、ある量の無毒性補助物質（例えば湿潤剤または乳化剤）、ｐＨ緩衝剤など、例えば、酢酸ナトリウム、モノラウリル酸ソルビタンなどもまた含有することができる。
様々な、薬剤用徐放性系もまた考案されている。例えば、米国特許第５，６２４，６７７号を参照されたい。
全身投与としては、座薬、経皮貼付剤、経粘膜送達、及び経鼻投与の使用といった、比較的非侵襲性の方法もまた挙げることができる。経口投与は、本発明の化合物、または薬学的に許容されるそれらの塩にもまた好適である。好適な形態としては、当該技術分野において理解されるように、シロップ、カプセル、及び錠剤が挙げられる。
本明細書に記載する各化合物、またはその薬学的に許容される塩は、当技術分野において既知の様々な方法で製剤化されることができる。例えば、併用療法の第１剤及び第２剤は、合わせて、または個別に製剤化されることができる。併用療法の他のモダリティを、本明細書に記載する。
個々に、または個別に製剤化された剤を、キットとして合わせてパッケージ化することができる。非限定例としては、例えば、２つの丸薬、丸薬と粉末、座薬とバイアル中の液体、２つの局所用クリームなどを含有するキットが挙げられるが、これらに限定されない。キットは、粉末形態を再構成するためのバイアル、注射用シリンジ、カスタマイズされたＩＶデリバリーシステム、吸入器などといった、対象に単位用量を投与することを補助する任意の構成要素を含むことができる。加えて、単位用量キットは、組成物の調製または投与のための説明書を含有することができる。キットは、ある対象用の単回使用単位用量、（一定濃度で、もしくは、治療が進行するにつれ、個別の化合物、もしくはその薬学的に許容される塩の効能が変化する）特定の対象用の複数回使用として製造されてもよく、または、キットは、複数の対象への投与に好適な複数回用量（バルクパッケージング）を含有してもよい。キットの構成要素は、カートン、ブリスターパック、ボトル、チューブなどに組み立てることができる。
経口使用のための配合物は、薬学的に許容される無毒性賦形剤との混合物中に活性成分（複数可）を含有する錠剤を含む。これらの賦形剤は、例えば、不活性希釈剤または充填剤（例えば、スクロース、ソルビトール、糖、マンニトール、微結晶性セルロース、ジャガイモデンプンを含むデンプン、炭酸カルシウム、塩化ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、またはリン酸ナトリウム）；造粒剤及び崩壊剤（例えば、微結晶性セルロースを含むセルロース誘導体、ジャガイモデンプンを含むデンプン、クロスカルメロースナトリウム、アルギン酸塩、またはアルギニン酸）；結合剤（例えば、スクロース、グルコース、ソルビトール、アカシア、アルギニン酸、アルギン酸ナトリウム、ゼラチン、デンプン、α化デンプン、微結晶性セルロース、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、任意に置換されたヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチルセルロース、ポリビニルピロリドン、またはポリエチレングリコール）；ならびに平滑剤、滑剤、及び抗接着剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸亜鉛、ステアリン酸、シリカ、硬化植物油、またはタルク）であり得る。他の薬学的に許容される賦形剤は、着色剤、香味剤、可塑剤、湿潤剤、緩衝剤などであり得る。
２つ以上の化合物は錠剤、カプセル、もしくは他のビヒクル中で混合することができる、または分画することができる。一例において、第１の化合物は錠剤の内側に含有され、第２の化合物は外側に存在し、第２の化合物の実質的部分が第１の化合物の放出前に放出される。
経口使用のための製剤は、咀嚼錠として提供され得るか、活性成分が、不活性固体希釈剤（例えば、バレイショデンプン、ラクトース、微結晶セルロース、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、もしくはカオリン）と混合される硬性ゼラチンカプセルとして、または活性成分が、水または油培養液、例えば、ピーナッツ油、流動パラフィン、もしくはオリーブ油と混合され得る軟性ゼラチンカプセルとしても提示される。粉末、顆粒、及びペレットは、例えばミキサー、流動床装置、または噴霧乾燥装置を用いる従来方式にて、錠剤及びカプセルの下で、上述した成分を用いて調製することができる。
溶解または拡散制御放出は、化合物の錠剤、カプセル、ペレット、もしくは顆粒形成の適切なコーティングにより、または、化合物、もしくはその薬学的に許容される塩を適切なマトリックスに組み込むことにより実現することができる。徐放性コーティングは、上述したコーティング物質、または、例えば、セラック、蜜蝋、グリコワックス、ヒマシワックス、カルナウバワックス、ステアリルアルコール、モノステアリン酸グリセリル、ジステアリン酸グリセリル、パルミトステアリン酸グリセロール、エチルセルロース、アクリル樹脂、ｄｌ－ポリ乳酸、酢酸酪酸セルロース、ポリ塩化ビニル、ポリ酢酸ビニル、ビニルピロリドン、ポリエチレン、ポリメタクリレート、メチルメタクリレート、２－（任意に置換された）ヒドロキシルメタクリレート、メタクリレートヒドロゲル、１，３－ブチレングリコール、エチレングリコールメタクリレート、もしくはポリエチレングリコールのうちの１つ以上を含むことができる。徐放性マトリックス製剤において、マトリックス材料としては、例えば、水和メチルセルロース、カルナウバワックス及びステアリルアルコール、カーボポール９３４、シリコーン、トリステアリン酸グリセリル、アクリル酸メチル－メタクリル酸メチル、ポリ塩化ビニル、ポリエチレン、またはハロゲン化フルオロカーボンもまた挙げることができる。
本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩、及び組成物が経口よる投与のために組み込まれ得る液体形態としては、水溶液、好適に風味付けされたシロップ、水性または油性懸濁液、及び綿実油、ゴマ油、ココナッツ油、またはピーナッツ油などの食用油で風味付けされた乳剤、ならびにエリキシル剤及び類似の薬学的ビヒクルが挙げられる。
一般に、ヒトに投与される場合、本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩のいずれかの経口用量は、化合物の性質に左右され、当業者により速やかに決定することができる。用量は例えば、約０．００１ｍｇ～約２０００ｍｇ／日、約１ｍｇ～約１０００ｍｇ／日、約５ｍｇ～約５００ｍｇ／日、約１００ｍｇ～約１５００ｍｇ／日、約５００ｍｇ～約１５００ｍｇ／日、約５００ｍｇ～約２０００ｍｇ／日、またはこれらの任意の範囲変数であってよい。
番号付けした実施形態
［１］ 式Ｉの構造を有する化合物、またはその薬学的に許容される塩：
Figure 2023541236000976
 ［式中、点線は０、１、２、３、または４個の非隣接二重結合を示し、
Ａは－Ｎ（ＨまたはＣＨ３）Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）－［式中、アミノ窒素は、－ＣＨ（Ｒ１０）－、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または、任意に置換された５～１０員のヘテロアリーレンの炭素原子に結合している。］であり、
Ｂは、存在しないか、－ＣＨ（Ｒ９）－、＞Ｃ＝ＣＲ９Ｒ９’、または＞ＣＲ９Ｒ９’［式中、炭素は、－Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）－、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または５～６員のヘテロアリーレンのカルボニル炭素に結合する。］であり、
Ｇは、任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルキレン、任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルケニレン、任意に置換されたＣ１－Ｃ４ヘテロアルキレン、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－ＣＨ（Ｒ６）－［式中、Ｃは－Ｃ（Ｒ７Ｒ８）－に結合している。］、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－ＣＨ（Ｒ６）－［式中、Ｃは－Ｃ（Ｒ７Ｒ８）－に結合している。］、任意に置換されたＣ１－Ｃ４ヘテロアルキレン、または３～８員のヘテロアリーレンであり、
Ｌは存在しないか、またはリンカーであり、
Ｗは、ビニルケトン、ビニルスルホン、イノン、またはアルキニルスルホンを含む架橋基であり、
Ｘ１は、任意に置換されたＣ１－Ｃ２アルキレン、ＮＲ、Ｏ、またはＳ（Ｏ）ｎであり、
Ｘ２はＯまたはＮＨであり、
Ｘ３はＮまたはＣＨであり、
ｎは、０、１、または２であり、
Ｒは、水素、シアノ、任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルキル、任意に置換されたＣ２－Ｃ４アルケニル、任意に置換されたＣ２－Ｃ４アルキニル、Ｃ（Ｏ）Ｒ’、Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、Ｓ（Ｏ）Ｒ’、Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、またはＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）２であり、
各Ｒ’は独立して、Ｈまたは任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルキルであり、
Ｙ１は、Ｃ、ＣＨ、またはＮであり、
Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４、及びＹ７は独立して、ＣまたはＮであり、
Ｙ５は、ＣＨ、ＣＨ２、またはＮであり、
Ｙ６は、Ｃ（Ｏ）、ＣＨ、ＣＨ２、またはＮであり、
Ｒ１は、シアノ、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルケニル、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６～１０員のアリール、または、任意に置換された５～１０員のヘテロアリールであるか、あるいは、
Ｒ１及びＲ２は、それらが結合する原子と共に組み合わさり、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ２は、存在しないか、水素、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルケニル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルキニル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６員のアリール、任意に置換された５または６員のヘテロアリールであり、Ｒ３は存在しないか、あるいは、
Ｒ２及びＲ３は、それらが結合する原子と組み合わさり、任意に置換された３～８員のシクロアルキルまたは任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ４は存在しないか、水素、ハロゲン、シアノ、または、１～３個のハロゲンで任意に置換されたメチルであり、
Ｒ５は、水素、ハロゲンで任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルキル、シアノ、ヒドロキシ、またはＣ１－Ｃ４アルコキシ、シクロプロピル、またはシクロブチルであり、
Ｒ６は水素またはメチルであり、Ｒ７は水素、ハロゲン、または、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキルであるか、あるいは、
Ｒ６及びＲ７は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ８は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルコキシ、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルケニル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルキニル、任意に置換された３～８員のシクロアルキル、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された５～１０員のヘテロアリール、または、任意に置換された６～１０員のアリールであるか、あるいは、
Ｒ７及びＲ８は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、Ｃ＝ＣＲ７’Ｒ８’；Ｃ＝Ｎ（ＯＨ）、Ｃ＝Ｎ（Ｏ－Ｃ１－Ｃ３アルキル）、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｃ＝ＮＨ、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ７ａ及びＲ８ａは独立して、水素、ハロ、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキルであるか、または、それらが結合する炭素と組み合わさり、カルボニルを形成し、
Ｒ７’は、水素、ハロゲン、または任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキルであり、Ｒ８’は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルコキシ、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルケニル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルキニル、任意に置換された３～８員のシクロアルキル、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された５～１０員のヘテロアリール、または、任意に置換された６～１０員のアリールであるか、あるいは、
Ｒ７’及びＲ８’は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ９は、Ｈ、Ｆ、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルであるか、あるいは、
Ｒ９及びＬは、それらが結合する原子と共に組み合わさり、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ９’は、水素または任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキルであるか、あるいは
Ｒ９及びＲ９’は、それらが結合する原子と組み合わさり、３～６員のシクロアルキルまたは３～６員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ１０は、水素、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ、またはＣ１－Ｃ３アルキルであり、
Ｒ１０ａは、水素またはハロであり、
Ｒ１１は、水素またはＣ１－Ｃ３アルキルであり、かつ、
Ｒ２１は、ＨまたはＣ１－Ｃ３アルキルである。］。
［２］Ｇ が、任意に置換されたＣ１－Ｃ４ヘテロアルキレンである、段落［１］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［３］ 上記化合物が式Ｉｃの構造を有する、段落［１］または［２］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩：
Figure 2023541236000977
 ［式中、点線は０、１、２、３、または４個の非隣接二重結合を示し、
Ａは－Ｎ（ＨまたはＣＨ３）Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）－［式中、アミノ窒素は、－ＣＨ（Ｒ１０）－、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または、任意に置換された５～６員のヘテロアリーレンの炭素原子に結合している。］であり、
Ｂは、－ＣＨ（Ｒ９）－［式中、炭素は、－Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）－、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または５～６員のヘテロアリーレンのカルボニル炭素に結合している。］であり、
Ｌは存在しないか、またはリンカーであり、
Ｗは、ビニルケトン、ビニルスルホン、イノン、またはアルキニルスルホンを含む架橋基であり、
Ｘ２はＯまたはＮＨであり、
Ｘ３はＮまたはＣＨであり、
ｎは、０、１、または２であり、
Ｒは、水素、シアノ、任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルキル、任意に置換されたＣ２－Ｃ４アルケニル、任意に置換されたＣ２－Ｃ４アルキニル、Ｃ（Ｏ）Ｒ’、Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、Ｓ（Ｏ）Ｒ’、Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、またはＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）２であり、
各Ｒ’は独立して、Ｈまたは任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルキルであり、
Ｙ１は、Ｃ、ＣＨ、またはＮであり、
Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４、及びＹ７は独立して、ＣまたはＮであり、
Ｙ５及びＹ６は独立して、ＣＨまたはＮであり、
Ｒ１は、シアノ、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルケニル、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６～１０員のアリール、または、任意に置換された５～１０員のヘテロアリールであり、
Ｒ２は、水素、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルケニル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６員のアリール、任意に置換された５または６員のヘテロアリールであり、Ｒ３は存在しないか、あるいは、
Ｒ２及びＲ３は、それらが結合する原子と組み合わさり、任意に置換された３～８員のシクロアルキルまたは任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ４は存在しないか、水素、ハロゲン、シアノ、または、１～３個のハロゲンで任意に置換されたメチルであり、
Ｒ５は、水素、ハロゲンで任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルキル、シアノ、ヒドロキシ、またはＣ１－Ｃ４アルコキシ、シクロプロピル、またはシクロブチルであり、
Ｒ６は水素またはメチルであり、Ｒ７は水素、ハロゲン、または、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキルであるか、あるいは、
Ｒ６及びＲ７は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ８は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルコキシ、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルケニル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルキニル、任意に置換された３～８員のシクロアルキル、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された５～１０員のヘテロアリール、または、任意に置換された６～１０員のアリールであるか、あるいは、
Ｒ７及びＲ８は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、Ｃ＝ＣＲ７’Ｒ８’；Ｃ＝Ｎ（ＯＨ）、Ｃ＝Ｎ（Ｏ－Ｃ１－Ｃ３アルキル）、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｃ＝ＮＨ、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ７’は、水素、ハロゲン、または任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキルであり、Ｒ８’は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルコキシ、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルケニル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルキニル、任意に置換された３～８員のシクロアルキル、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された５～１０員のヘテロアリール、または、任意に置換された６～１０員のアリールであるか、あるいは、
Ｒ７’及びＲ８’は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ９は、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルであり、
Ｒ１０は、水素、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ、またはＣ１－Ｃ３アルキルであり、かつ、
Ｒ１１は、水素またはＣ１－Ｃ３アルキルである。］。
［４］ Ｘ２がＮＨである、段落［１］～［３］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［５］ Ｘ３がＣＨである、段落［１］～［４］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［６］ Ｒ１１が水素である、段落［１］～［５］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［７］ Ｒ１１がＣ１－Ｃ３アルキルである、段落［１］～［５］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［８］ Ｒ１１がメチルである、段落［７］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［９］ 化合物が式Ｉｄの構造を有する、段落［１］～［６］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩：
Figure 2023541236000978
 ［式中、点線は０、１、２、３、または４個の非隣接二重結合を示し、
Ａは－Ｎ（ＨまたはＣＨ３）Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）－［式中、アミノ窒素は、－ＣＨ（Ｒ１０）－、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または、任意に置換された５～６員のヘテロアリーレンの炭素原子に結合している。］であり、
Ｂは、－ＣＨ（Ｒ９）－［式中、炭素は、－ＮＨＣ（Ｏ）－、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または５～６員のヘテロアリーレンのカルボニル炭素に結合している。］であり、
Ｌは存在しないか、またはリンカーであり、
Ｗは、ビニルケトン、ビニルスルホン、イノン、またはアルキニルスルホンを含む架橋基であり、
ｎは、０、１、または２であり、
Ｒは、水素、シアノ、任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルキル、任意に置換されたＣ２－Ｃ４アルケニル、任意に置換されたＣ２－Ｃ４アルキニル、Ｃ（Ｏ）Ｒ’、Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、Ｓ（Ｏ）Ｒ’、Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、またはＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）２であり、
各Ｒ’は独立して、Ｈまたは任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルキルであり、
Ｙ１は、Ｃ、ＣＨ、またはＮであり、
Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４、及びＹ７は独立して、ＣまたはＮであり、
Ｙ５及びＹ６は独立して、ＣＨまたはＮであり、
Ｒ１は、シアノ、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルケニル、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６～１０員のアリール、または、任意に置換された５～１０員のヘテロアリールであり、
Ｒ２は、水素、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルケニル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６員のアリール、任意に置換された５または６員のヘテロアリールであり、Ｒ３は存在しないか、あるいは、
Ｒ２及びＲ３は、それらが結合する原子と組み合わさり、任意に置換された３～８員のシクロアルキルまたは任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ４は存在しないか、水素、ハロゲン、シアノ、または、１～３個のハロゲンで任意に置換されたメチルであり、
Ｒ５は、水素、ハロゲンで任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルキル、シアノ、ヒドロキシ、またはＣ１－Ｃ４アルコキシ、シクロプロピル、またはシクロブチルであり、
Ｒ６は水素またはメチルであり、Ｒ７は水素、ハロゲン、または、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキルであるか、あるいは、
Ｒ６及びＲ７は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ８は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルコキシ、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルケニル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルキニル、任意に置換された３～８員のシクロアルキル、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された５～１０員のヘテロアリール、または、任意に置換された６～１０員のアリールであるか、あるいは、
Ｒ７及びＲ８は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、Ｃ＝ＣＲ７’Ｒ８’；Ｃ＝Ｎ（ＯＨ）、Ｃ＝Ｎ（Ｏ－Ｃ１－Ｃ３アルキル）、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｃ＝ＮＨ、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ７’は、水素、ハロゲン、または任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキルであり、Ｒ８’は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルコキシ、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルケニル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルキニル、任意に置換された３～８員のシクロアルキル、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された５～１０員のヘテロアリール、または、任意に置換された６～１０員のアリールであるか、あるいは、
Ｒ７’及びＲ８’は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ９は、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルであり、かつ、
Ｒ１０は、水素、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ、またはＣ１－Ｃ３アルキルである。］。
［１０］ Ｘ１が、任意に置換されたＣ１－Ｃ２アルキレンである、段落［１］～［９］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［１１］ Ｘ１がメチレンである、段落［１０］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［１２］ Ｒ５が水素である、段落［１］～［１１］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［１３］ Ｒ５が、ハロゲンで任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルキルである、段落［１］～［１１］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［１４］ Ｒ５がメチルである、段落［１３］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［１５］ Ｙ４がＣである、段落［１］～［１４］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［１６］ Ｒ４が水素である、段落［１］～［１５］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［１７］ Ｙ５がＣＨである、段落［１］～［１６］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［１８］ Ｙ６がＣＨである、段落［１］～［１７］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［１９］ Ｙ１がＣである、段落［１］～［１８］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［２０］ Ｙ２がＣである、段落［１］～［１９］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［２１］Ｙ３がＮである、段落［１］～［２０］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［２２］Ｒ３が存在しない、段落［１］～［２１］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［２３］Ｙ７がＣである、段落［１］～［２２］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［２４］化合物が式Ｉｅの構造を有する、段落［１］～［６］、または［９］～［２３］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩：
Figure 2023541236000979
 ［式中、Ａは－Ｎ（ＨまたはＣＨ３）Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）－［式中、アミノ窒素は、－ＣＨ（Ｒ１０）－、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または、任意に置換された５～６員のヘテロアリーレンの炭素原子に結合している。］であり、
Ｂは、－ＣＨ（Ｒ９）－［式中、炭素は、－ＮＨＣ（Ｏ）－、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または５～６員のヘテロアリーレンのカルボニル炭素に結合している。］であり、
Ｌは存在しないか、またはリンカーであり、
Ｗは、ビニルケトン、ビニルスルホン、イノン、またはアルキニルスルホンを含む架橋基であり、
Ｒ１は、シアノ、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルケニル、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６～１０員のアリール、または、任意に置換された５～１０員のヘテロアリールであり、
Ｒ２は、水素、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルケニル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６員のアリール、任意に置換された５または６員のヘテロアリールであり、Ｒ３は存在しないか、あるいは、
Ｒ２及びＲ３は、それらが結合する原子と組み合わさり、任意に置換された３～８員のシクロアルキルまたは任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ５は、水素、ハロゲンで任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルキル、シアノ、ヒドロキシ、またはＣ１－Ｃ４アルコキシ、シクロプロピル、またはシクロブチルであり、
Ｒ６は水素またはメチルであり、Ｒ７は水素、ハロゲン、または、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキルであるか、あるいは、
Ｒ６及びＲ７は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ８は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルコキシ、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルケニル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルキニル、任意に置換された３～８員のシクロアルキル、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された５～１０員のヘテロアリール、または、任意に置換された６～１０員のアリールであるか、あるいは、
Ｒ７及びＲ８は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、Ｃ＝ＣＲ７’Ｒ８’；Ｃ＝Ｎ（ＯＨ）、Ｃ＝Ｎ（Ｏ－Ｃ１－Ｃ３アルキル）、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｃ＝ＮＨ、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ７’は、水素、ハロゲン、または任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキルであり、Ｒ８’は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルコキシ、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルケニル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルキニル、任意に置換された３～８員のシクロアルキル、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された５～１０員のヘテロアリール、または、任意に置換された６～１０員のアリールであるか、あるいは、
Ｒ７’及びＲ８’は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ９は、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルであり、かつ、
Ｒ１０は、水素、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ、またはＣ１－Ｃ３アルキルである。］。
［２５］Ｒ６が水素である、段落［３］～［２４］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［２６］Ｒ２が水素、シアノ、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキルである、段落［１］～［２５］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［２７］ Ｒ２が任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキルである、段落［２６］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［２８］ Ｒ２がエチルである、段落［２７］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［２９］Ｒ７が、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキルである、段落［１］～［２８］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［３０］Ｒ７がＣ１－Ｃ３アルキルである、段落２９に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［３１］Ｒ８が、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキルである、段落［１］～３０のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［３２］Ｒ８がＣ１－Ｃ３アルキルである、段落［３１］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［３３］化合物が式Ｉｆの構造を有する、段落［１］～［３２］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩：
Figure 2023541236000980
 ［式中、Ａは－Ｎ（ＨまたはＣＨ３）Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）－［式中、アミノ窒素は、－ＣＨ（Ｒ１０）－、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または、任意に置換された５～６員のヘテロアリーレンの炭素原子に結合している。］であり、
Ｂは、－ＣＨ（Ｒ９）－［式中、炭素は、－ＮＨＣ（Ｏ）－、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または５～６員のヘテロアリーレンのカルボニル炭素に結合している。］であり、
Ｌは存在しないか、またはリンカーであり、
Ｗは、ビニルケトン、ビニルスルホン、イノン、またはアルキニルスルホンを含む架橋基であり、
Ｒ１は、シアノ、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルケニル、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６～１０員のアリール、または、任意に置換された５～１０員のヘテロアリールであり、
Ｒ２は、Ｃ１－Ｃ６アルキルまたは３～６員のシクロアルキルであり、
Ｒ７は、Ｃ１－Ｃ３アルキルであり、
Ｒ８は、Ｃ１－Ｃ３アルキルであり、かつ、
Ｒ９は、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルである。］。
［３４］Ｒ１が、任意に置換された６～１０員のアリール、任意に置換された３～６員のシクロアルケニル、または任意に置換された５～１０員のヘテロアリールである、段落［１］～［３３］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［３５］Ｒ１が、任意に置換された６員のアリール、任意に置換された６員のシクロアルケニル、または任意に置換された６員のヘテロアリールである、段落［３４］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［３６］Ｒ１が
Figure 2023541236000981
 である、段落［３５］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［３７］Ｒ１が
Figure 2023541236000982
 である、段落［３６］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［３８］化合物が式Ｉｇの構造を有する、段落［１］～［３７］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩：
Figure 2023541236000983
 ［式中、Ａは－Ｎ（ＨまたはＣＨ３）Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）－［式中、アミノ窒素は、－ＣＨ（Ｒ１０）－、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または、任意に置換された５～６員のヘテロアリーレンの炭素原子に結合している。］であり、
Ｂは、－ＣＨ（Ｒ９）－［式中、炭素は、－ＮＨＣ（Ｏ）－、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または５～６員のヘテロアリーレンのカルボニル炭素に結合している。］であり、
Ｌは存在しないか、またはリンカーであり、
Ｗは、ビニルケトン、ビニルスルホン、イノン、またはアルキニルスルホンを含む架橋基であり、
Ｒ２は、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６フルオロアルキル、または３～６員のシクロアルキルであり、
Ｒ７は、Ｃ１－Ｃ３アルキルであり、
Ｒ８は、Ｃ１－Ｃ３アルキルであり、かつ、
Ｒ９は、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルであり、
Ｘｅ及びＸｆは独立して、ＮまたはＣＨであり、かつ、
Ｒ１２は、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルである。］。
［３９］ＸｅがＮであり、ＸｆがＣＨである、段落［３８］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［４０］ＸｅがＣＨであり、ＸｆがＮである、段落［３８］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［４１］Ｒ１２が、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキルである、段落［３８］～［４０］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［４２］Ｒ１２が、
Figure 2023541236000984
 である、段落［３８］～［４１］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［４３］ 上記化合物が式ＶＩの構造を有する、段落［１］または［２］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩：
Figure 2023541236000985
 ［式中、点線は０、１、２、３、または４個の非隣接二重結合を示し、
Ａは－Ｎ（ＨまたはＣＨ３）Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）－［式中、アミノ窒素は、－ＣＨ（Ｒ１０）－、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または、任意に置換された５～１０員のヘテロアリーレンの炭素原子に結合している。］であり、
Ｂは、存在しないか、－ＣＨ（Ｒ９）－、＞Ｃ＝ＣＲ９Ｒ９’、または＞ＣＲ９Ｒ９’［式中、炭素は、－Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）－、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または５～６員のヘテロアリーレンのカルボニル炭素に結合する。］であり、
Ｇは、任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルキレン、任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルケニレン、任意に置換されたＣ１－Ｃ４ヘテロアルキレン、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－ＣＨ（Ｒ６）－［式中、Ｃは－Ｃ（Ｒ７Ｒ８）－に結合している。］、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－ＣＨ（Ｒ６）－［式中、Ｃは－Ｃ（Ｒ７Ｒ８）－に結合している。］、任意に置換されたＣ１－Ｃ４ヘテロアルキレン、または３～８員のヘテロアリーレンであり、
Ｌは存在しないか、またはリンカーであり、
Ｗは、ビニルケトン、ビニルスルホン、イノン、ハロアセタール、またはアルキニルスルホンを含む架橋基であり；
Ｘ１は、任意に置換されたＣ１－Ｃ２アルキレン、ＮＲ、Ｏ、またはＳ（Ｏ）ｎであり、
Ｘ２はＯまたはＮＨであり、
Ｘ３はＮまたはＣＨであり、
ｎは、０、１、または２であり、
Ｒは、水素、シアノ、任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルキル、任意に置換されたＣ２－Ｃ４アルケニル、任意に置換されたＣ２－Ｃ４アルキニル、Ｃ（Ｏ）Ｒ’、Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、Ｓ（Ｏ）Ｒ’、Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、またはＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）２であり、
各Ｒ’は独立して、Ｈまたは任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルキルであり、
Ｙ１は、Ｃ、ＣＨ、またはＮであり、
Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４、及びＹ７は独立して、ＣまたはＮであり、
Ｙ５は、ＣＨ、ＣＨ２、またはＮであり、
Ｙ６は、Ｃ（Ｏ）、ＣＨ、ＣＨ２、またはＮであり、
Ｒ２は、存在しないか、水素、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルケニル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルキニル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６員のアリール、任意に置換された５または６員のヘテロアリールであり、Ｒ３は存在しないか、あるいは、
Ｒ２及びＲ３は、それらが結合する原子と組み合わさり、任意に置換された３～８員のシクロアルキルまたは任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ４は存在しないか、水素、ハロゲン、シアノ、または、１～３個のハロゲンで任意に置換されたメチルであり、
Ｒ５は、水素、ハロゲンで任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルキル、シアノ、ヒドロキシ、またはＣ１－Ｃ４アルコキシ、シクロプロピル、またはシクロブチルであり、
Ｒ６は水素またはメチルであり、Ｒ７は水素、ハロゲン、または、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキルであるか、あるいは、
Ｒ６及びＲ７は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ８は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルコキシ、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルケニル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルキニル、任意に置換された３～８員のシクロアルキル、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された５～１０員のヘテロアリール、または、任意に置換された６～１０員のアリールであるか、あるいは、
Ｒ７及びＲ８は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、Ｃ＝ＣＲ７’Ｒ８’；Ｃ＝Ｎ（ＯＨ）、Ｃ＝Ｎ（Ｏ－Ｃ１－Ｃ３アルキル）、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｃ＝ＮＨ、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ７ａ及びＲ８ａは独立して、水素、ハロ、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキルであるか、または、それらが結合する炭素と組み合わさり、カルボニルを形成し、
Ｒ７’は、水素、ハロゲン、または任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキルであり、Ｒ８’は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルコキシ、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルケニル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルキニル、任意に置換された３～８員のシクロアルキル、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された５～１０員のヘテロアリール、または、任意に置換された６～１０員のアリールであるか、あるいは、
Ｒ７’及びＲ８’は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ９は、Ｈ、Ｆ、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルであるか、あるいは、
Ｒ９及びＬは、それらが結合する原子と共に組み合わさり、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ９’は、水素または任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキルであるか、あるいは
Ｒ９及びＲ９’は、それらが結合する原子と組み合わさり、３～６員のシクロアルキルまたは３～６員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ１０は、水素、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ、またはＣ１－Ｃ３アルキルであり、
Ｒ１０ａは、水素またはハロであり、
Ｒ１１は、水素またはＣ１－Ｃ３アルキルであり、
Ｒ２１は、水素またはＣ１－Ｃ３アルキル（例えば、メチル）であり、かつ
Ｘｅ及びＸｆは独立して、ＮまたはＣＨである。］。
［４４］上記化合物が式ＶＩａの構造を有する、段落［４３］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩：
Figure 2023541236000986
 ［式中、Ａは、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または、任意に置換された５～６員のヘテロアリーレンであり、
Ｂは、－ＣＨ（Ｒ９）－［式中、炭素は、－ＮＨＣ（Ｏ）－、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または５～６員のヘテロアリーレンのカルボニル炭素に結合している。］であり、
Ｌは存在しないか、またはリンカーであり、
Ｗは、ビニルケトン、ビニルスルホン、イノン、またはアルキニルスルホンを含む架橋基であり、
Ｘ１は、任意に置換されたＣ１－Ｃ２アルキレン、ＮＲ、Ｏ、またはＳ（Ｏ）ｎであり、
Ｘ２はＯまたはＮＨであり、
ｎは、０、１、または２であり、
Ｒは、水素、シアノ、任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルキル、任意に置換されたＣ２－Ｃ４アルケニル、任意に置換されたＣ２－Ｃ４アルキニル、Ｃ（Ｏ）Ｒ’、Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、Ｓ（Ｏ）Ｒ’、Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、またはＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）２であり、
各Ｒ’は独立して、Ｈまたは任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルキルであり、
Ｒ２は、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６フルオロアルキル、または３～６員のシクロアルキルであり、
Ｒ７は、Ｃ１－Ｃ３アルキルであり、
Ｒ８は、Ｃ１－Ｃ３アルキルであり、かつ、
Ｒ９は、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルであるか、あるいは、
Ｘｅ及びＸｆは独立して、ＮまたはＣＨであり、
Ｒ１１は、水素またはＣ１－Ｃ３アルキルであり、かつ、
Ｒ２１は、水素またはＣ１－Ｃ３アルキルである。］。
［４５］ 上記化合物が式ＶＩｂの構造を有する、段落［４３］または［４４］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩：
Figure 2023541236000987
 ［式中、Ａは、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または、任意に置換された５～６員のヘテロアリーレンであり、
Ｂは、－ＣＨ（Ｒ９）－［式中、炭素は、－ＮＨＣ（Ｏ）－、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または５～６員のヘテロアリーレンのカルボニル炭素に結合している。］であり、
Ｒ９は、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルであるか、あるいは、
Ｌは存在しないか、またはリンカーであり、かつ、
Ｗは、ビニルケトン、ビニルスルホン、イノン、またはアルキニルスルホンを含む架橋基である。］。
［４６］ Ａが、任意に置換された６員のアリーレンである、段落［１］～［４５］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［４７］ Ａが以下の構造を有する、段落［４６］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩：
Figure 2023541236000988
 ［式中、Ｒ１３は水素、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、または任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキルであり、かつ
Ｒ１３ａは、水素またはハロである。］。
［４８］ Ｒ１３及びR１３ａが水素である、段落［４７］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［４９］Ｒ１３が、ヒドロキシ、メチル、フルオロ、またはジフルオロメチルである、段落［４７］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［５０］ Ａが、任意に置換された５～６員のヘテロアリーレンである、段落［１］～［４５］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［５１］ Ａが、
Figure 2023541236000989
 である、段落［５０］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［５２］Ａが、任意に置換されたＣ１－Ｃ４ヘテロアルキレンである、段落［１］～［４５］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［５３］Ａが
Figure 2023541236000990
 である、段落［５２］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［５４］Ａが、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレンである、段落［１］～［４５］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［５５］Ａが、
Figure 2023541236000991
 である、段落［５４］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［５６］Ａが
Figure 2023541236000992
 である、段落［５５］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［５７］ Ｂが－ＣＨＲ９－である、段落［１］～［５６］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［５８］Ｒ９が、Ｆ、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルである、段落［５７］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［５９］Ｒ９が 、
Figure 2023541236000993
 である、段落［５８］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［６０］ Ｒ９が
Figure 2023541236000994
 である、段落［５９］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［６１］ Ｂが、任意に置換された６員のアリーレンである、段落［１］～［５６］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［６２］ Ｂが６員のアリーレンである、［６１］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［６３］ Ｂが
Figure 2023541236000995
 である、段落［６１］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［６４］ Ｒ７がメチルである、段落［１］～［６３］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［６５］ Ｒ８がメチルである、段落［１］～［６４］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［６６］ 上記リンカーが式ＩＩの構造である、段落［１］～［６５］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩：
Ａ１－（Ｂ１）ｆ－（Ｃ１）ｇ－（Ｂ２）ｈ－（Ｄ１）－（Ｂ３）ｉ－（Ｃ２）ｊ－（Ｂ４）ｋ－Ａ２
式ＩＩ
［式中、Ａ１は、リンカーとＢとの間の結合であり；Ａ２は、Ｐとリンカーとの間の結合であり；Ｂ１、Ｂ２、Ｂ３、及びＢ４はそれぞれ独立して、任意に置換されたＣ１－Ｃ２アルキレン、任意に置換されたＣ１－Ｃ３ヘテロアルキレン、Ｏ、Ｓ、及びＮＲＮから選択され；ＲＮは、水素、任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルキル、任意に置換されたＣ２－Ｃ４アルケニル、任意に置換されたＣ２－Ｃ４アルキニル、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６～１０員のアリール、または、任意に置換されたＣ１－Ｃ７ヘテロアルキルであり；Ｃ１及びＣ２はそれぞれ独立して、カルボニル、チオカルボニル、スルホニル、またはホスホリルから選択され；ｆ、ｇ、ｈ、ｉ、ｊ、及びｋはそれぞれ独立して、０または１であり；Ｄ１は、任意に置換されたＣ１－Ｃ１０アルキレン、任意に置換されたＣ２－Ｃ１０アルケニレン、任意に置換されたＣ２－Ｃ１０アルキニレン、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された５～１０員のヘテロアリーレン、任意に置換された３～８員のシクロアルキレン、任意に置換された６～１０員のアリーレン、任意に置換されたＣ２－Ｃ１０ポリエチレングリコレン、もしくは、任意に置換されたＣ１－Ｃ１０ヘテロアルキレン、または、Ａ１－（Ｂ１）ｆ－（Ｃ１）ｇ－（Ｂ２）ｈ－を－（Ｂ３）ｉ－（Ｃ２）ｊ－（Ｂ４）ｋ－Ａ２に結合させる化学結合である。］。
［６７］上記リンカーが非環式である、段落［１］～［６６］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［６８］ 上記リンカーが式ＩＩａの構造を有する、段落［６７］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩：
Figure 2023541236000996
 ［式中、Ｘａは存在しないか、またはＮであり、
Ｒ１４は存在しないか、水素、または、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキルであり、かつ、
Ｌ２は存在しないか、－ＳＯ２－、任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルキレン、または任意に置換されたＣ１－Ｃ４ヘテロアルキレンであり、
Ｘａ、Ｒ１４、またはＬ２のうちの少なくとも１つが存在する。］。
［６９］ 上記リンカーが以下の構造を有する、段落［６８］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩：
Figure 2023541236000997
［７０］上記リンカーが環状基であるか、環状部分を含む、段落［１］～［６６］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［７１］上記リンカーが式ＩＩｂの構造を有する、段落［７０］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩：
Figure 2023541236000998
 ［式中、ｏは０または１であり、
Ｒ１５は、水素、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換された３～８員のシクロアルキレン、または、任意に置換された３～８員のヘテロシクロアルキレンであり、
Ｘ４は存在しないか、任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルキレン、Ｏ、ＮＣＨ３、または、任意に置換されたＣ１－Ｃ４ヘテロアルキレンであり、
Ｃｙは、任意に置換された３～８員のシクロアルキレン、任意に置換された３～８員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６～１０員のアリーレン、または任意に置換された５～１０員のヘテロアリーレンであり、かつ、
Ｌ３は存在しないか、－ＳＯ２－、任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルキレン、または任意に置換されたＣ１－Ｃ４ヘテロアルキレンである。］
［７２］ 上記リンカーが以下の構造を有する、段落［７１］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩：
Figure 2023541236000999
 ［式中、Ｒ１５は、水素、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換された３～８員のシクロアルキレン、または、任意に置換された３～８員のヘテロシクロアルキレンであり、かつ
Ｒ１５ａ、Ｒ１５ｂ、Ｒ１５ｃ、Ｒ１５ｄ、Ｒ１５ｅ、Ｒ１５ｆ、及びＲ１５ｇは独立して、水素、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルコキシであるか、または、または、Ｒ１５ｂ及びＲ１５ｄは、それらが結合する炭素と組み合わさり、任意に置換された３～８員のシクロアルキレン、または任意に置換された３～８員のヘテロシクロアルキレンを形成する。］
［７３］上記リンカーが以下の構造を有する、段落［７２］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩：
Figure 2023541236001000
Figure 2023541236001001
［７４］上記リンカーが以下の構造を有する、段落［７１］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩：
Figure 2023541236001002
Figure 2023541236001003
Figure 2023541236001004
Figure 2023541236001005
［７５］Ｗが、ビニルケトンを含む架橋基である、段落［１］～［７４］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［７６］ Ｗが式ＩＩＩａの構造を有する、段落［７５］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩：
Figure 2023541236001006
 ［式中、Ｒ１６ａ、Ｒ１６ｂ、及びＲ１６ｃは、独立して、水素、－ＣＮ、ハロゲン、または、－ＯＨ、－Ｏ－Ｃ１－Ｃ３アルキル、
－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ３アルキル）、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ３アルキル）２、もしくは、４～７員の飽和ヘテロシクロアルキルから独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換されている－Ｃ１－Ｃ３アルキルである。］
［７７］Ｗが
Figure 2023541236001007
 である、段落［７６］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［７８］Ｗが、イノンを含む架橋基である、段落［１］～［７４］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［７９］Ｗが式ＩＩＩｂの構造を有する、段落［７８］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩：
Figure 2023541236001008
 ［式中、Ｒ１７は、水素；－ＯＨ、－Ｏ－Ｃ１－Ｃ３アルキル、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ３アルキル）、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ３アルキル）２、もしくは、４～７員の飽和シクロアルキルから独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換されている－Ｃ１－Ｃ３アルキル；または、４～７員の飽和ヘテロシクロアルキルである。］
［８０］Ｗが
Figure 2023541236001009
Figure 2023541236001010
［８１］Ｗが、ビニルスルホンを含む架橋基である、段落［１］～［７４］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［８２］Ｗが式ＩＩＩｃの構造を有する、段落［８１］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩：
Figure 2023541236001011
 ［式中、Ｒ１８ａ、Ｒ１８ｂ、及びＲ１８ｃは、独立して、水素、－ＣＮ、または、－ＯＨ、－Ｏ－Ｃ１－Ｃ３アルキル、
－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ３アルキル）、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ３アルキル）２、もしくは、４～７員の飽和ヘテロシクロアルキルから独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換されている－Ｃ１－Ｃ３アルキルである。］
［８３］Ｗが
Figure 2023541236001012
 である、段落［８２］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［８４］Ｗが、アルキニルスルホンを含む架橋基である、段落［１］～［７４］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［８５］Ｗが式ＩＩＩｄの構造を有する、段落［８４］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩：
Figure 2023541236001013
 ［式中、Ｒ１９は、水素；－ＯＨ、－Ｏ－Ｃ１Ｃ３アルキル、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ３アルキル）、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ３アルキル）２、もしくは、４～７員の飽和ヘテロシクロアルキルから独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換されている－Ｃ１－Ｃ３アルキル；または、４～７員の飽和ヘテロシクロアルキルである。］
［８６］Ｗが、
Figure 2023541236001014
 である、段落［８５］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［８７］Ｗが、式ＩＩＩｅの構造を有する、段落［１］～［７４］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩：
Figure 2023541236001015
 ［式中、Ｘｅはハロゲンであり、かつ、
Ｒ２０は、水素；－ＯＨ、－Ｏ－Ｃ１－Ｃ３アルキル、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ３アルキル）、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ３アルキル）２、または、４～７員の飽和ヘテロシクロアルキルから独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換されている－Ｃ１－Ｃ３アルキルである。］
［８８］表１または表２から選択される化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［８９］段落［１］～［８８］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、及び、薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物。
［９０］式ＩＶの構造を含むコンジュゲート、またはその塩：
Ｍ－Ｌ－Ｐ
式ＩＶ
［式中、Ｌはリンカーであり、
Ｐは、一価の有機部分であり、
Ｍは、式Ｖの構造を有する。］。
Figure 2023541236001016
 ［式中、点線は０、１、２、３、または４個の非隣接二重結合を示し、
Ａは－Ｎ（ＨまたはＣＨ３）Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）－［式中、アミノ窒素は、－ＣＨ（Ｒ１０）－、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または、任意に置換された５～６員のヘテロアリーレンの炭素原子に結合している。］であり、
Ｂは、存在しないか、－ＣＨ（Ｒ９）－、＞Ｃ＝ＣＲ９Ｒ９’、または＞ＣＲ９Ｒ９’［式中、炭素は、－Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）－、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または５～６員のヘテロアリーレンのカルボニル炭素に結合する。］であり、
Ｇは、任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルキレン、任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルケニレン、任意に置換されたＣ１－Ｃ４ヘテロアルキレン、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－ＣＨ（Ｒ６）－［式中、Ｃは－Ｃ（Ｒ７Ｒ８）－に結合している。］、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－ＣＨ（Ｒ６）－［式中、Ｃは－Ｃ（Ｒ７Ｒ８）－に結合している。］、任意に置換されたＣ１－Ｃ４ヘテロアルキレン、または３～８員のヘテロアリーレンであり、
Ｘ１は、任意に置換されたＣ１－Ｃ２アルキレン、ＮＲ、Ｏ、またはＳ（Ｏ）ｎであり、
Ｘ２はＯまたはＮＨであり、
Ｘ３はＮまたはＣＨであり、
ｎは、０、１、または２であり、
Ｒは、水素、シアノ、任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルキル、任意に置換されたＣ２－Ｃ４アルケニル、任意に置換されたＣ２－Ｃ４アルキニル、Ｃ（Ｏ）Ｒ’、Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、Ｓ（Ｏ）Ｒ’、Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、またはＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）２であり、
各Ｒ’は独立して、Ｈまたは任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルキルであり、
Ｙ１は、Ｃ、ＣＨ、またはＮであり、
Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４、及びＹ７は独立して、ＣまたはＮであり、
Ｙ５は、ＣＨ、ＣＨ２、またはＮであり、
Ｙ６は、Ｃ（Ｏ）、ＣＨ、ＣＨ２、またはＮであり、
Ｒ１は、シアノ、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルケニル、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６～１０員のアリール、または、任意に置換された５～１０員のヘテロアリールであるか、あるいは、
Ｒ１及びＲ２は、それらが結合する原子と共に組み合わさり、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ２は、存在しないか、水素、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルケニル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルキニル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６員のアリール、任意に置換された５または６員のヘテロアリールであり、Ｒ３は存在しないか、あるいは、
Ｒ２及びＲ３は、それらが結合する原子と組み合わさり、任意に置換された３～８員のシクロアルキルまたは任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ４は存在しないか、水素、ハロゲン、シアノ、または、１～３個のハロゲンで任意に置換されたメチルであり、
Ｒ５は、水素、ハロゲンで任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルキル、シアノ、ヒドロキシ、またはＣ１－Ｃ４アルコキシ、シクロプロピル、またはシクロブチルであり、
Ｒ６は水素またはメチルであり、Ｒ７は水素、ハロゲン、または、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキルであるか、あるいは、
Ｒ６及びＲ７は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ８は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルコキシ、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルケニル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルキニル、任意に置換された３～８員のシクロアルキル、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された５～１０員のヘテロアリール、または、任意に置換された６～１０員のアリールであるか、あるいは、
Ｒ７及びＲ８は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、Ｃ＝ＣＲ７’Ｒ８’；Ｃ＝Ｎ（ＯＨ）、Ｃ＝Ｎ（Ｏ－Ｃ１－Ｃ３アルキル）、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｃ＝ＮＨ、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ７ａ及びＲ８ａは独立して、水素、ハロ、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキルであるか、または、それらが結合する炭素と組み合わさり、カルボニルを形成し、
Ｒ７’は、水素、ハロゲン、または任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキルであり、Ｒ８’は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルコキシ、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルケニル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルキニル、任意に置換された３～８員のシクロアルキル、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された５～１０員のヘテロアリール、または、任意に置換された６～１０員のアリールであるか、あるいは、
Ｒ７’及びＲ８’は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ９は、Ｈ、Ｆ、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルであるか、あるいは、
Ｒ９及びＬは、それらが結合する原子と共に組み合わさり、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ９’は、水素または任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキルであるか、あるいは
Ｒ９及びＲ９’は、それらが結合する原子と組み合わさり、３～６員のシクロアルキルまたは３～６員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ１０は、水素、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ、またはＣ１－Ｃ３アルキルであり、
Ｒ１０ａは、水素またはハロであり、
Ｒ１１は、水素またはＣ１－Ｃ３アルキルであり、かつ、
Ｒ２１は、ＨまたはＣ１－Ｃ３アルキルである。］。
［９１］Ｍが、式Ｖｄの構造を有する、段落［９０］に記載のコンジュゲート、またはその塩：
Figure 2023541236001017
 ［式中、Ａは、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または、任意に置換された５～６員のヘテロアリーレンであり、
Ｂは、－ＣＨ（Ｒ９）－［式中、炭素は、－ＮＨＣ（Ｏ）－、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または５～６員のヘテロアリーレンのカルボニル炭素に結合している。］であり、
Ｘ１は、任意に置換されたＣ１－Ｃ２アルキレン、ＮＲ、Ｏ、またはＳ（Ｏ）ｎであり、
Ｘ２はＯまたはＮＨであり、
ｎは、０、１、または２であり、
Ｒは、水素、シアノ、任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルキル、任意に置換されたＣ２－Ｃ４アルケニル、任意に置換されたＣ２－Ｃ４アルキニル、Ｃ（Ｏ）Ｒ’、Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、Ｓ（Ｏ）Ｒ’、Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、またはＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）２であり、
各Ｒ’は独立して、Ｈまたは任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルキルであり、
Ｒ２は、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６フルオロアルキル、または３～６員のシクロアルキルであり、
Ｒ７は、Ｃ１－Ｃ３アルキルであり、
Ｒ８は、Ｃ１－Ｃ３アルキルであり、かつ、
Ｒ９は、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルであるか、あるいは、
Ｘｅ及びＸｆは独立して、ＮまたはＣＨであり、
Ｒ１１は、水素またはＣ１－Ｃ３アルキルであり、かつ、
Ｒ２１は、水素またはＣ１－Ｃ３アルキルである。］。
［９２］Ｍが、式Ｖｅの構造を有する、段落［９１］に記載のコンジュゲート、またはその塩：
Figure 2023541236001018
 ［式中、Ａは、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または、任意に置換された５～６員のヘテロアリーレンであり、
Ｂは、－ＣＨ（Ｒ９）－［式中、炭素は、－ＮＨＣ（Ｏ）－、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または５～６員のヘテロアリーレンのカルボニル炭素に結合している。］であり、かつ
Ｒ９は、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルである。］。
［９３］ 上記リンカーが式ＩＩの構造を有する、段落［９０］～［９２］のいずれか１つに記載のコンジュゲート、またはその塩：
Ａ１－（Ｂ１）ｆ－（Ｃ１）ｇ－（Ｂ２）ｈ－（Ｄ１）－（Ｂ３）ｉ－（Ｃ２）ｊ－（Ｂ４）ｋ－Ａ２
式ＩＩ
［式中、Ａ１は、リンカーとＢとの間の結合であり；Ａ２は、Ｗとリンカーとの間の結合であり；Ｂ１、Ｂ２、Ｂ３、及びＢ４はそれぞれ独立して、任意に置換されたＣ１－Ｃ２アルキレン、任意に置換されたＣ１－Ｃ３ヘテロアルキレン、Ｏ、Ｓ、及びＮＲＮから選択され；ＲＮは、水素、任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルキル、任意に置換されたＣ２－Ｃ４アルケニル、任意に置換されたＣ２－Ｃ４アルキニル、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６～１０員のアリール、または、任意に置換されたＣ１－Ｃ７ヘテロアルキルであり；Ｃ１及びＣ２はそれぞれ独立して、カルボニル、チオカルボニル、スルホニル、またはホスホリルから選択され；ｆ、ｇ、ｈ、ｉ、ｊ、及びｋはそれぞれ独立して、０または１であり；Ｄ１は、任意に置換されたＣ１－Ｃ１０アルキレン、任意に置換されたＣ２－Ｃ１０アルケニレン、任意に置換されたＣ２－Ｃ１０アルキニレン、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された５～１０員のヘテロアリーレン、任意に置換された３～８員のシクロアルキレン、任意に置換された６～１０員のアリーレン、任意に置換されたＣ２－Ｃ１０ポリエチレングリコレン、もしくは、任意に置換されたＣ１－Ｃ１０ヘテロアルキレン、または、Ａ１－（Ｂ１）ｆ－（Ｃ１）ｇ－（Ｂ２）ｈ－を－（Ｂ３）ｉ－（Ｃ２）ｊ－（Ｂ４）ｋ－Ａ２に結合させる化学結合である。］。
［９４］上記一価の有機部分がタンパク質である、段落［９０］～［９３］のいずれか１つに記載のコンジュゲート、またはその塩。
［９５］上記タンパク質がＲａｓタンパク質である、段落［９４］に記載のコンジュゲート、またはその塩。
［９６］Ｒａｓタンパク質が、Ｋ－Ｒａｓ Ｇ１２Ｃ、Ｋ－Ｒａｓ Ｇ１３Ｃ、Ｈ－Ｒａｓ Ｇ１２Ｃ、Ｈ－Ｒａｓ Ｇ１２Ｃ、Ｎ－Ｒａｓ Ｇ１２Ｃ、またはＮ－Ｒａｓ Ｇ１３Ｃである、段落［９５］に記載のコンジュゲート、またはその塩。
［９７］上記リンカーが、一価の有機部分のアミノ酸残基のスルフヒドリル基への結合を介して一価の有機部分に結合する、段落［９３］～［９６］のいずれか１つに記載のコンジュゲート、またはその塩。
実施例
本開示は、以下の実施例及び合成例によってさらに例示され、これらは、本開示の範囲または趣旨を本明細書に記載の特定の手順に限定するものとみなされるべきではない。実施例は、特定の実施形態を例示するために提供されること、及びそれによって本開示の範囲に対するいかなる制限も意図されていないことを理解されたい。本開示の趣旨または添付の特許請求の範囲から逸脱することなく、それら自体を当業者に示唆し得る、様々な他の実施形態、改変、及びそれらの同等物に対する手段が取られ得ることをさらに理解されたい。
化学合成
以下の実施例及び本明細書の他の場所において使用されている定義は、以下のとおりである。
Figure 2023541236001019
器具
質量分析データ収集は、ＱＤａ検出器またはＳＱ検出器２のいずれかを備えた、Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＬＣＭＳ－２０２０、Ａｇｉｌｅｎｔ １２６０ＬＣ－６１２０／６１２５ＭＳＤ、Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＬＣＭＳ－２０１０ＥＶ、またはＷａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣにより行った。サンプルを、液相でＣ１８逆相に注入した。アセトニトリル勾配を用いて、カラムから化合物を溶出し、質量分析器に供給した。初期データ分析は、Ａｇｉｌｅｎｔ ＣｈｅｍＳｔａｔｉｏｎ、Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＬａｂＳｏｌｕｔｉｏｎｓ、またはＷａｔｅｒｓ ＭａｓｓＬｙｎｘのいずれかで行った。ＮＭＲデータを、Ｂｒｕｋｅｒ ＡＶＡＮＣＥ ＩＩＩ ＨＤ ４００ＭＨｚ、Ｂｒｕｋｅｒ Ａｓｃｅｎｄ ５００ＭＨｚ機器、または、Ｖａｒｉａｎ ４００ＭＨｚのいずれかを用いて収集し、生データを、ＴｏｐＳｐｉｎまたはＭｅｓｔｒｅｌａｂ Ｍｎｏｖａのいずれかを用いて分析した。
中間体の合成
中間体１。３－（５－ブロモ－１－エチル－２－［２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン－３－イル］インドール－３－イル）－２，２－ジメチルプロパン－１－オールの合成
Figure 2023541236001020
工程１。Ｎ２雰囲気下、０℃にて、３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－２，２－ジメチルプロパノイルクロリド（６５ｇ、１３７ｍｍｏｌ、粗）の、ＤＣＭ（１２０ｍＬ）との混合物に、１Ｍの、ＳｎＣｌ４のＤＣＭ（１３７ｍＬ、１３７ｍｍｏｌ）溶液をゆっくりと添加した。混合物を０℃で３０分間撹拌した後、５－ブロモ－１Ｈ－インドール（２６．８ｇ、１３７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４０ｍＬ）溶液を滴加した。混合物を０℃で４５分間撹拌した後、ＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）で希釈し、ブライン（１００ｍＬ×４）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、１－（５－ブロモ－１Ｈ－インドール－３－イル）－３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－２，２－ジメチルプロパン－１－オン（５５ｇ、７５％収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｎａ］Ｃ２９Ｈ３２ＢｒＮＯ２ＳｉＮａに対する計算値５５６．１；実測値、５５６．３。
工程２。Ｎ２の雰囲気下、０℃で、１－（５－ブロモ－１Ｈ－インドール－３－イル）－３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－２，２－ジメチルプロパン－１－オン（５０ｇ、９３．６ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（１００ｍＬ）との混合物に、ＬｉＢＨ４（６．１ｇ、２８１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を６０℃まで加熱し、２０時間撹拌した後、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）を添加し、混合物をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ濾過し、濾液を減圧下にて濃縮した。残渣をＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈し、１０℃まで冷却し、ジルジン（９．５ｇ、３７．４ｍｍｏｌ）及びＴｓＯＨ・Ｈ２Ｏ（８９０ｍｇ、４．７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１０℃で２時間撹拌して濾過し、濾液を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、１－（５－ブロモ－１Ｈ－インドール－３－イル）－３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－２，２－ジメチルプロパン－１－オン（４１ｇ、８４％収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２９Ｈ３４ＢｒＮＯＳｉに対する計算値：５１９．２；実測値：５２０．１；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ７．９６ （ｓ， １Ｈ）， ７．７５ － ７．６８ （ｍ， ５Ｈ）， ７．４６ － ７．３５ （ｍ， ６Ｈ）， ７．２３ － ７．１９ （ｍ， ２Ｈ）， ６．８７ （ｄ， Ｊ ＝ ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．４０ （ｓ， ２Ｈ）， ２．７２ （ｓ， ２Ｈ）， １．１４ （ｓ， ９Ｈ）， ０．８９ （ｓ， ６Ｈ）。
工程３。１－（５－ブロモ－１Ｈ－インドール－３－イル）－３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－２，２－ジメチルプロパン－１－オン（１．５ｇ、２．９ｍｍｏｌ）、及びＩ２（７３１ｍｇ、２．９ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（１５ｍＬ）との混合物に、室温でＡｇＯＴｆ（８８８ｍｇ、３．５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で２時間撹拌した後、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈し、飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（１００ｍＬ）で洗浄して無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、５－ブロモ－３－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－２，２－ジメチルプロピル）－２－ヨード－１Ｈ－インドール（９００ｍｇ、７２％収率）を固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １１．７０ （ｓ， １Ｈ）， ７．６８ （ｄ， Ｊ ＝ １．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６４ － ７．６２ （ｍ， ４Ｈ）， ７．４６ － ７．４３ （ｍ， ６Ｈ）， ７．２４ － ７．２２ （ｄ， １Ｈ）， ７．１４ － ７．１２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．６， １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．４８ （ｓ， ２Ｈ）， ２．６３ （ｓ， ２Ｈ）， １．０８ （ｓ， ９Ｈ）， ０．８８ （ｓ， ６Ｈ）。
工程４。Ａｒの雰囲気下、０℃で、ＨＣＯＯＨ（６６．３ｇ、１．４４ｍｏｌ）の、ＴＥＡ（７２８ｇ、７．２ｍｏｌ）との撹拌混合物に、（４Ｓ，５Ｓ）－２－クロロ－２－メチル－１－（４－メチルベンゼンスルホニル）－４，５－ジフェニル－１，３－ジアザ－２－ルテナシクロペンタンシメン（３．９ｍｇ、６．０ｍｍｏｌ）を滴加した。混合物を４０℃まで加熱して１５分間撹拌した後、室温まで冷却し、１－（３－ブロモピリジン－２－イル）エタノン（１２０ｇ、６００ｍｍｏｌ）を小分けにして添加した。混合物を４０℃まで加熱し、さらに２時間撹拌した後、溶媒を減圧下にて濃縮した。ブライン（２Ｌ）を残渣に添加し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出し（４×７００ｍＬ）、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、（１Ｓ）－１－（３－ブロモピリジン－２－イル）エタノール（１００ｇ、７４％収率）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］Ｃ７Ｈ８ＢｒＮＯに対する計算値：２０１．１；実測値２０１．９。
工程５。０℃で、（１Ｓ）－１－（３－ブロモピリジン－２－イル）エタノール（１００ｇ、４９５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１Ｌ）との撹拌混合物に、ＮａＨ（油の６０％分散液）（１４．２５ｇ、５９４ｍｍｏｌ）を小分けにして添加した。混合物を０℃で１時間撹拌した。ＭｅＩ（１４０．５ｇ、９９０ｍｍｏｌ）を０℃で滴加し、混合物を室温まで温め、２時間撹拌した。混合物を０℃まで冷却し、飽和ＮＨ４Ｃｌ（５Ｌ）を添加した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し（３×１．５Ｌ）、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、３－ブロモ－２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン（９０ｇ、７５％収率）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］Ｃ８Ｈ１０ＢｒＮＯに対する計算値：２１５．０；実測値２１５．９。
工程６。Ａｒの雰囲気下、室温で、３－ブロモ－２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン（９０ｇ、４１７ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３０．５ｇ、４１．７ｍｍｏｌ）の、トルエン（９００ｍＬ）との撹拌混合物に、ビス（ピナコラト）ジボロン（１２７ｇ、５００ｍｍｏｌ）及びＫＯＡｃ（８１．８ｇ、８３３ｍｍｏｌ）を小分けにして添加した。混合物を１００℃まで加熱し、３時間撹拌した３ 濾液を減圧下にて濃縮し、残渣をＡｌ２Ｏ３カラムクロマトグラフィーにより精製し、２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン（１００ｇ、６３％収率）を半固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ１４Ｈ２２ＢＮＯ３に対する計算値２６３．２；実測値２６４．１。
工程７。５－ブロモ－３－［３－［（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ］－２，２－ジメチルプロピル］－２－ヨード－１Ｈ－インドール（１４０ｇ、２１７ｍｍｏｌ）及び２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン（１００ｇ、３８０ｍｍｏｌ）の、１，４－ジオキサン（１．４Ｌ）との撹拌混合物に、Ａｒの雰囲気下、室温で、Ｋ２ＣＯ３（７４．８ｇ、５４１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１５．９ｇ、２１．７ｍｍｏｌ）、及びＨ２Ｏ（２８０ｍＬ）を小分けにして添加した。混合物を８５℃まで加熱し、４時間撹拌した後冷却し、Ｈ２Ｏ（５Ｌ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（３×２Ｌ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（２×１Ｌ）、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、５－ブロモ－３－［３－［（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ］－２，２－ジメチルプロピル］－２－［２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン－３－イル］－１Ｈ－インドール（７１ｇ、４５％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ３７Ｈ４３ＢｒＮ２Ｏ２Ｓｉに対する計算値６５４．２；実測値６５５．１。
工程８。Ｎ２の雰囲気下、０℃で、５－ブロモ－３－［３－［（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ］－２，２－ジメチルプロピル］－２－［２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン－３－イル］－１Ｈ－インドール（７１ｇ、１０８ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（０．８Ｌ）との撹拌混合物に、Ｃｓ２ＣＯ３（７０．６ｇ、２１７ｍｍｏｌ）及びＥｔＩ（３３．８ｇ、２１７ｍｍｏｌ）を小分けにして添加した。混合物を室温まで温め、１６時間撹拌した後、Ｈ２Ｏ（４Ｌ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（３×１．５Ｌ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（２×１Ｌ）、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、５－ブロモ－３－［３－［（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ］－２，２－ジメチルプロピル］－１－エチル－２－［２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン－３－イル］インドール（６６ｇ、８０％収率）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ３９Ｈ４７ＢｒＮ２Ｏ２Ｓｉに対する計算値６８２．３；実測値６８３．３。
工程９。Ｎ２の雰囲気下、室温で、ＴＢＡＦ（１７２．６ｇ、６６０ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（６６０ｍＬ）との撹拌混合物に、５－ブロモ－３－［３－［（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ］－２，２－ジメチルプロピル］－１－エチル－２－［２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン－３－イル］インドール（６６ｇ、９７ｍｍｏｌ）を小分けにして添加した。混合物を５０℃まで加熱して１６時間撹拌し、冷却してＨ２Ｏ（５Ｌ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×１．５Ｌ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（２×１Ｌ）、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過した。濾過後、濾液を減圧下にて濃縮した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、３－（５－ブロモ－１－エチル－２－［２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン－３－イル］インドール－３－イル）－２，２－ジメチルプロパン－１－オール（３０ｇ、６２％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ２３Ｈ２９ＢｒＮ２Ｏ２に対する計算値４４４．１；実測値４４５．１。
中間体１。フィッシャーインドール経路による代替合成。
Figure 2023541236001021
工程１。Ｎ２の雰囲気下、－１０℃で、ｉ－ＰｒＭｇＣｌの混合物（２Ｍ、ＴＨＦ中、０．５Ｌ）に、ｎ－ＢｕＬｉ（ヘキサン中に２．５Ｍ、３３３ｍＬ、８３３ｍｍｏｌ）を１５分にわたり滴加した。混合物を３０分間－１０℃で撹拌した後、３－ブロモ－２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン（１８０ｇ、８３３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（０．５Ｌ）溶液を、３０分にわたり－１０℃で滴加した。得られた混合物を－５℃まで温め、１時間撹拌した後、３，３－ジメチルオキサン－２，６－ジオン（１１８ｇ、８３３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１．２Ｌ）溶液を、３０分にわたり－５℃で滴加した。混合物を０℃まで温め、１．５時間撹拌した後、予めプールした４Ｍの、１，４－ジオキサン（０．６Ｌ）中のＨＣｌを０℃で添加してクエンチし、ｐＨを約５に調整した。混合物を氷水（３Ｌ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×２．５Ｌ）。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、５－［２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン－３－イル］－２，２－ジメチル－５－オキソペンタン酸（８７ｇ、３４％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ１５Ｈ２１ＮＯ４に対する計算値２７９．２；実測値２８０．１。
工程２。Ｎ２の雰囲気下、室温で、５－［２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン－３－イル］－２，２－ジメチル－５－オキソペンタン酸（７８ｇ、２７９ｍｍｏｌ）の、ＥｔＯＨ（０．７８Ｌ）との混合物に、（４－ブロモフェニル）ヒドラジン塩酸塩（６８．７ｇ、３０７ｍｍｏｌ）を小分けにして添加した。混合物を８５℃まで加熱して２時間撹拌し、室温まで冷却した後、４ＭのＨＣｌ（１，４－ジオキサン中、６９．８ｍＬ、２７９ｍｍｏｌ）を滴加した。混合物を８５℃まで加熱して、さらに３時間撹拌した後、減圧下にて濃縮し、残渣をＴＦＡ（０．７８Ｌ）に溶解した。混合物を６０℃まで加熱し、１．５時間撹拌して減圧下にて濃縮し、飽和ＮａＨＣＯ３により残渣のｐＨを約５に調整した後で、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×１．５Ｌ）。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、濾液を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、３－（５－ブロモ－２－［２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン－３－イル］－１Ｈ－インドール－３－イル）－２，２－ジメチルプロパン酸及びエチル（Ｓ）－３－（５－ブロモ－２－（２－（１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－インドール－３－イル）－２，２－ジメチルプロパノエート（７８ｇ、粗）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ２１Ｈ２３ＢｒＮ２Ｏ３に対する計算値４３０．１、及びＣ２３Ｈ２７ＢｒＮ２Ｏ３に対する計算値４５８．１；実測値４３１．１及び４５９．１。
工程３。Ｎ２の雰囲気下、０℃で、３－（５－ブロモ－２－［２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン－３－イル］－１Ｈ－インドール－３－イル）－２，２－ジメチルプロパン酸及びエチル（Ｓ）－３－（５－ブロモ－２－（２－（１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－インドール－３－イル）－２，２－ジメチルプロパノエート（１９８ｇ、４５９ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（１．８Ｌ）との混合物に、Ｃｓ２ＣＯ３（４４９ｇ、１．３８ｍｏｌ）を小分けにして添加した。次に、ＥｔＩ（２１５ｇ、１．３８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２００ｍＬ）溶液を０℃で滴加した。混合物を室温まで温め、４時間撹拌した後、ブライン（５Ｌ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×２．５Ｌ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（２×１．５Ｌ）水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、エチル３－（５－ブロモ－１－エチル－２－［２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン－３－イル］インドール－３－イル）－２，２－ジメチルプロパノエート（１６０ｇ、５７％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２５Ｈ３１ＢｒＮ２Ｏ３に対する計算値：４８６．２；実測値４８７．２。
工程４。Ｎ２の雰囲気下、０℃で、エチル３－（５－ブロモ－１－エチル－２－［２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン－３－イル］インドール－３－イル）－２，２－ジメチルプロパノエート（１６０ｇ、３２８ ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（１．６Ｌ）との混合物に、ＬｉＢＨ４（２８．６ｇ、１．３ｍｏｌ）を添加した。混合物を６０℃まで１６時間加熱し、冷却して、予めプールした（０℃）ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５Ｌ）でクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し（３×２Ｌ）、合わせた有機層をブラインで洗浄して（２×１Ｌ）、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、３－（５－ブロモ－１－エチル－２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－インドール－３－イル）－２，２－ジメチルプロパン－１－オールの２つのアトロプ異性体（単一のアトロプ異性体として）（６０ｇ、３８％収率、及び４０ｇ、２６％収率）を、共に固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ２３Ｈ２９ＢｒＮ２Ｏ２に対する計算値：４４４．１；実測値４４５．２。
中間体２及び中間体４。（Ｓ）－１－（（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－５－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）フェニル）プロパノイル）ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボキシレートの合成
Figure 2023541236001022
工程１。（Ｓ）－メチル２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－３－（３－ヒドロキシフェニル）プロパノエート（１０．０ｇ、３３．９ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（１００ｍＬ）との混合物に、イミダゾール（４．６ｇ、６７．８ｍｍｏｌ）及びＴＩＰＳＣｌ（７．８ｇ、４０．７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で一晩撹拌した後、ＤＣＭ（２００ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏで洗浄した（１５０ｍＬ×３）。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮して、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、（Ｓ）－メチル２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－３－（３－（トリイソプロピルシリルオキシ）フェニル）－プロパノエート（１５ｇ、９８％収率）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｎａ］ Ｃ２４Ｈ４１Ｎ５ＳｉＮａに対する計算値：４７４．３；実測値４７４．２。
工程２。（Ｓ）－メチル２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－３－（３－（トリイソプロピルシリルオキシ）フェニル）－プロパノエート（７．５ｇ、１６．６ｍｍｏｌ）、ＰｉｎＢ２（６．３ｇ、２４．９ｍｍｏｌ）、［Ｉｒ（ＯＭｅ）（ＣＯＤ）］２（１．１ｇ、１．７ｍｍｏｌ）、及び４－ｔｅｒｔ－ブチル－２－（４－ｔｅｒｔ－ブチル－２－ピリジル）ピリジン（１．３ｇ、５．０ｍｍｏｌ）の混合物をＡｒでパージした後（３×）、ＴＨＦ（７５ｍＬ）を添加し、混合物をＡｒの雰囲気下に配置して封止した。混合物を８０℃まで加熱して１６時間撹拌し、減圧下にて濃縮して、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、（Ｓ）－メチル２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－３－（３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－５－（トリイソプロピルシリルオキシ）フェニル）－プロパノエート（７．５ｇ、７８％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｎａ］ Ｃ３０Ｈ５２ＢＮＯ７ＳｉＮａに対する計算値：６００．４；実測値６００．４；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ ７．１８ （ｓ， １Ｈ）， ７．１１ （ｓ， １Ｈ）， ６．８５ （ｓ， １Ｈ）， ４．３４ （ｍ， １Ｈ）， ３．６８ （ｓ， ３Ｈ）， ３．０８ （ｍ， １Ｈ）， ２．８６ （ｍ， １Ｈ）， １．４１ － １．２０ （ｍ， ２６Ｈ）， １．２０ － １．０１ （ｍ， ２２Ｈ）， ０．９８ － ０．７９ （ｍ， ４Ｈ）。
工程３。０℃で、トリイソプロピルシリル（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－５－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）フェニル）プロパノエート（４．９５ｇ、６．９ｍｍｏｌ）の、ＭｅＯＨ（５３ｍＬ）との混合物に、ＬｉＯＨ（８４０ｍｇ、３４．４ｍｍｏｌ）の水溶液（３５ｍＬ）を添加した。混合物を０℃で２時間撹拌した後、１ＭのＨＣｌで酸性化し、ｐＨを約５にして、ＥｔＯＡｃで抽出した（２５０ｍＬ×２）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（１００ｍＬ×３）、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、濾液を減圧下にて濃縮して、（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－５－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）フェニル）プロパン酸（３．７ｇ、９５％収率）、これをさらに精製することなく、次工程にて直接使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋ＮＨ４］ Ｃ２９Ｈ５０ＢＮＯ７ＳｉＮＨ４に対する計算値５８１．４；実測値５８１．４。
工程４。メチル（Ｓ）－ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボキシレート（６．４８ｇ、４５．０ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（２００ｍＬ）との混合物に、０℃で、ＮＭＭ（４１．０ｇ、４０５ｍｍｏｌ）、（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－５－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）フェニル）プロパン酸（２４ｇ、４２．６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５０ｍＬ）溶液、続いて、ＨＯＢｔ（１．２１ｇ、９．０ｍｍｏｌ）及びＥＤＣＩ ＨＣｌ塩（１２．９ｇ、６７．６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温まで温めて１６時間撹拌した後、ＤＣＭ（２００ｍＬ）で希釈してＨ２Ｏで洗浄した（３×１５０ｍＬ）。有機層を無水Ｎａ２ＳＯで乾燥させて濾過し、濾液を減圧下にて濃縮して、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、メチル（Ｓ）－１－（（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－５－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）フェニル）プロパノイル）ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボキシレート（２２ｇ、７１％収率）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ３５Ｈ６０ＢＮ３Ｏ８Ｓｉに対する計算値６８９．４；実測値６９０．５。
中間体３。Ｎ－（（Ｓ）－１－アクリロイルピロリジン－３－カルボニル）－Ｎ－メチル－Ｌ－バリンの合成
Figure 2023541236001023
工程１。室温で、（Ｓ）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピロリドン－３－カルボン酸（２．２ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（１０ｍＬ）との混合物に、ＨＡＴＵ（７．８ｇ、２０．４ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（５ｍＬ）を添加した。室温で１０分間撹拌した後、ｔｅｒｔ－ブチルメチル－Ｌ－バリネート（３．８ｇ、２０．４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液を添加した。混合物を室温で３時間撹拌した後、ＤＣＭ（４０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（３０ｍＬ）で希釈した。水層と有機層を分離し、有機層をＨ２Ｏ（３×３０ｍＬ）、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮して、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル３－（（（Ｓ）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）（メチル）カルバモイル）ピロリドン－１－カルボキシレート（３．２ｇ、８２％収率）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｎａ］ Ｃ２０Ｈ３６Ｎ２Ｏ５Ｎａに対する計算値４０７．３；実測値４０７．２。
工程２。（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル３－（（（Ｓ）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）（メチル）カルバモイル）ピロリドン－１－カルボキシレート（３．２ｇ、８．４ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（１３ｍＬ）及びＴＦＡ（１．０５ｇ、９．２ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で５時間撹拌した。混合物を減圧下にて濃縮し、（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル３－メチル－２－（（Ｓ）－Ｎ－メチルピロリジン－３－カルボキサミド）ブタノエート（２．０ｇ、８４％収率）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ１５Ｈ２８Ｎ２Ｏ３に対する計算値２８４．２；実測値２８５．２。
工程３。０℃で、（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル３－メチル－２－（（Ｓ）－Ｎ－メチルピロリジン－３－カルボキサミド）ブタノエート（６００ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（６ｍＬ）との混合物に、ＴＥＡ（３４２ｍｇ、３．３６ｍｍｏｌ）を添加した。０℃で１０分間撹拌した後、塩化アクリロイル（２８４ｍｇ、３．２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液を添加した。混合物を室温まで温めて２４時間撹拌した後、ＤＣＭ（３０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（３０ｍＬ）で希釈した。水層と有機層を分離し、有機層をＨ２Ｏ（３×３０ｍＬ）、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（（Ｓ）－１－アクリロイルピロリジン－３－カルボニル）－Ｎ－メチル－Ｌ－バリネート（５００ｍｇ、７０％収率）を油として得た。
工程４。１５℃で、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（（Ｓ）－１－アクリロイルピロリジン－３－カルボニル）－Ｎ－メチル－Ｌ－バリネート（１００ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（３．０ｍＬ）との混合物に、ＴＦＡ（０．３ｍＬ）を添加した。混合物を室温まで温めて５時間撹拌した後、混合物を減圧下にて濃縮し、Ｎ－（（Ｓ）－１－アクリロイルピロリジン－３－カルボニル）－Ｎ－メチル－Ｌ－バリン（１５０ｍｇ）を固体として得た。粗生成物を、さらに精製することなく次工程で直接用いた。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ１４Ｈ２２Ｎ２Ｏ４に対する計算値２８２．２；実測値２８３．２。
中間体５。ｔｅｒｔ－ブチル（（６３Ｓ，４Ｓ）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－２５－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメートの合成。
Figure 2023541236001024
工程１。Ａｒの雰囲気下、室温で、３－（５－ブロモ－１－エチル－２－［２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン－３－イル］インドール－３－イル）－２，２－ジメチルプロパン－１－オール（３０ｇ、６７ｍｍｏｌ）と、メチル（３Ｓ）－１－［（２Ｓ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－３－［３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－５－［（トリイソプロピルシリル）オキシ］フェニル］プロパノイル］－１，２－ジアジナン－３－カルボキシレート（５５．８ｇ、８０．８ｍｍｏｌ）の、１，４－ジオキサン（７５０ｍＬ）との撹拌混合物に、Ｎａ２ＣＯ３（１７．９ｇ、１６８．４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＤｔＢＰＦ）Ｃｌ２（４．３９ｇ、６．７ｍｍｏｌ）、及びＨ２Ｏ（１５０．００ｍＬ）を小分けにして添加した。混合物を８５℃まで加熱して３時間撹拌し、冷却してＨ２Ｏ（２Ｌ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×１Ｌ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（２×５００ｍＬ）、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、メチル（３Ｓ）－１－［（２Ｓ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－３－［３－［１－エチル－３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－［２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン－３－イル］インドール－５－イル］－５－［（トリイソプロピルシリル）オキシ］フェニル］プロパノイル］－１，２－ジアジナン－３－カルボキシレート（５０ｇ、７２％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］Ｃ５２Ｈ７７Ｎ５Ｏ８Ｓｉに対する計算値：９２７．６；実測値９２８．８。
工程２。室温で、メチル（３Ｓ）－１－［（２Ｓ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－３－［３－［１－エチル－３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－［２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン－３－イル］インドール－５－イル］－５－［（トリイソプロピルシリル）オキシ］フェニル］プロパノイル］－１，２－ジアジナン－３－カルボキシレート（５０ｇ、５４ｍｍｏｌ）の、ＤＣＥ（５００ｍＬ）との撹拌混合物に、水酸化トリメチルすず（４８．７ｇ、２６９ｍｍｏｌ）を小分けにして添加した。混合物を６５℃まで加熱して１６時間撹拌した後濾過し、濾塊をＤＣＭで洗浄した（３×１５０ｍＬ）。濾液を減圧下にて濃縮し、（３Ｓ）－１－［（２Ｓ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－３－［３－［１－エチル－３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－［２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン－３－イル］インドール－５－イル］－５－［（トリイソプロピルシリル）オキシ］フェニル］プロパノイル］－１，２－ジアジナン－３－カルボン酸（７０ｇ、粗）を得、これをさらに精製することなく次工程にて直接使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ５１Ｈ７５Ｎ５Ｏ８Ｓｉに対する計算値９１３．５；実測値９１４．６。
工程３。Ｎ２の雰囲気下、０℃で、（３Ｓ）－１－［（２Ｓ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－３－［３－［１－エチル－３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－［２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン－３－イル］インドール－５－イル］－５－［（トリイソプロピルシリル）オキシ］フェニル］プロパノイル］－１，２－ジアジナン－３－カルボン酸（７０ｇ）の、ＤＣＭ（５Ｌ）との撹拌混合物に、ＤＩＰＥＡ（２９７ｇ、２．３ｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（５１．７ｇ、３８３ｍｍｏｌ）、及びＥＤＣＩ（４１１ｇ、２．１ｍｏｌ）を小分けにして添加した。混合物を室温まで温めて１６時間撹拌した後、ＤＣＭ（１Ｌ）で希釈し、ブラインで洗浄し（３×１Ｌ）、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（（６３Ｓ，４Ｓ）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－２５－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメート（３６ｇ、４２％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ５１Ｈ７３Ｎ５Ｏ７Ｓｉに対する計算値８９５．５；実測値８９６．５。
中間体６。ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（８Ｓ，１４Ｓ）－２１－ヨード－１８，１８－ジメチル－９，１５－ジオキソ－４－［（トリイソプロピルシリル）オキシ］－１６－オキサ－１０，２２，２８－トリアザペンタシクロ［１８．５．２．１＾［２，６］．１＾［１０，１４］．０＾［２３，２７］］ノナコサ－１（２６），２，４，６（２９），２０，２３（２７），２４－ヘプタン－８－イル］カルバメートの合成。
Figure 2023541236001025
工程１。本反応は、以下に記載するスケールで並行して、５つのバッチにて行った。
２Ｌの丸底フラスコのそれぞれに、５－ブロモ－３－［３－［（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ］－２，２－ジメチルプロピル］－１Ｈ－インドール（１００ｇ、１９２ｍｍｏｌ）及びＴＢＡＦ（３０１．４ｇ、１．１５ｍｏｌ）の、ＴＨＦ（１．１５Ｌ）溶液を室温で添加した。得られた混合物を５０℃まで加熱し、１６時間撹拌した後、混合物を減圧下にて濃縮した。合わせた残渣をＨ２Ｏ（５Ｌ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×２Ｌ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（２×１．５Ｌ）水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、３－（５－ブロモ－１Ｈ－インドール－３－イル）－２，２－ジメチルプロパン－１－オール（３１０ｇ、粗）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ１３Ｈ１６ＢｒＮＯに対する計算値２８１．０及び２８３．０；実測値２８２．１及び２８４．１。
工程２。本反応は、以下に記載するスケールで並行して、２つのバッチにて行った。
Ｎ２の雰囲気下、０℃で、３－（５－ブロモ－１Ｈ－インドール－３－イル）－２，２－ジメチルプロパン－１－オール（１３５ｇ、４７８ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（１４５．２ｇ、１．４４ｍｏｌ）の、ＤＣＭ（１．３Ｌ）との撹拌混合物に、Ａｃ２Ｏ（７３．３ｇ、７１８ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（４．６８ｇ、３８．３ｍｍｏｌ）を小分けにして添加した。得られた混合物を１０分間０℃で撹拌した後、Ｈ２Ｏで洗浄した（３×２Ｌ）。各実験からの有機層を合わせて、ブラインで洗浄し（２×１Ｌ）、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製して、３－（５－ブロモ－１Ｈ－インドール－３－イル）－２，２－ジメチルプロピルアセテート（３０４ｇ、８８％収率）を固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １１．１６ － １１．１１ （ｍ， １Ｈ）， ７．６９ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１９ － ７．１２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６９ （ｓ， ２Ｈ）， ２．６４ （ｓ， ２Ｈ）， ２．０９ （ｓ， ３Ｈ）， ０．９０ （ｓ， ６Ｈ）。
工程３。本反応は、以下に記載するスケールで並行して、４つのバッチにて行った。
２Ｌの丸底フラスコに、Ａｒの雰囲気下、室温で、メチル（２Ｓ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－３－［３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－５－［（トリイソプロピルシリル）オキシ］フェニル］プロパノエート（１２５ｇ、２１６ｍｍｏｌ）、１，４－ジオキサン（１Ｌ）、Ｈ２Ｏ（２００ｍＬ）、３－（５－ブロモ－１Ｈ－インドール－３－イル）－２，２－ジメチルプロピルアセテート（７３．７ｇ、２２７ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（５９．８ｇ、４３３ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（ＤｔＢＰＦ）Ｃｌ２（７．０５ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を６５℃まで加熱して２時間撹拌した後、Ｈ２Ｏ（１０Ｌ）で希釈して、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×３Ｌ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（２×２Ｌ）、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮して、残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製し、メチル（２Ｓ）－３－（３－［３－［３－（アセトキシ）－２，２－ジメチルプロピル］－１Ｈ－インドール－５－イル］－５－［（トリイソプロピルシリル）オキシ］フェニル）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］プロパノエート（５００ｇ、７４％収率）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｎａ］ Ｃ３９Ｈ５８Ｎ２Ｏ７ＳｉＮａに対する計算値７１７．４；実測値７１７．３。
工程４。本反応は、以下に記載するスケールで並行して、３つのバッチにて行った。
メチル（２Ｓ）－３－（３－［３－［３－（アセトキシ）－２，２－ジメチルプロピル］－１Ｈ－インドール－５－イル］－５－［（トリイソプロピルシリル）オキシ］フェニル）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］プロパノエート（１５０ｇ、２１６ｍｍｏｌ）及びＮａＨＣＯ３（２１．７６ｇ、２５９ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（１．５Ｌ）との撹拌混合物に、窒素雰囲気下、０℃で、ＡｇＯＴｆ（６６．５ｇ、２５９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液を添加した。Ｉ２（４９．３ｇ、１９４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液を１時間にわたり０℃で滴加し、得られた混合物をさらに１０分間０℃で撹拌した。組み合わせて実験物を、Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液（５Ｌ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×３Ｌ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（２×１．５Ｌ）水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮して、残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製し、メチル（２Ｓ）－３－（３－［３－［３－（アセチルオキシ）－２，２－ジメチルプロピル］－２－ヨード－１Ｈ－インドール－５－イル］－５－［（トリイソプロピルシリル）オキシ］フェニル）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］プロパノエート（４２０ｇ、７１％収率）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｎａ］ Ｃ３９Ｈ５７ＩＮ２Ｏ７ＳｉＮａに対する計算値８４３．３；実測値８４２．９。
工程５。本反応は、以下に記載するスケールで並行して、３つのバッチにて行った。
２Ｌの丸底フラスコに、メチル（２Ｓ）－３－（３－［３－［３－（アセチルオキシ）－２，２－ジメチルプロピル］－２－ヨード－１Ｈ－インドール－５－イル］－５－［（トリイソプロピルシリル）オキシ］フェニル）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］プロパノエート（１４０ｇ、１７１ｍｍｏｌ）、ＭｅＯＨ（１．４Ｌ）、及びＫ３ＰＯ４（１０８．６ｇ、５１２ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を室温まで温めて１時間撹拌した後、合わせた実験物をＨ２Ｏ（９Ｌ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×３Ｌ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（２×２Ｌ）、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、濾液を減圧下にて濃縮して、メチル（２Ｓ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－３－［３－［３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－ヨード－１Ｈ－インドール－５－イル］－５－［（トリイソプロピルシリル）オキシ］フェニル］プロパノエート（４３８ｇ、粗）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｎａ］ Ｃ３７Ｈ５５ＩＮ２Ｏ６ＳｉＮａに対する計算値８０１．３；実測値８０１．６。
工程６。本反応は、以下に記載するスケールで並行して、３つのバッチにて行った。
メチル（２Ｓ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－３－［３－［３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－ヨード－１Ｈ－インドール－５－イル］－５－［（トリイソプロピルシリル）オキシ］フェニル］プロパノエート（１４６ｇ、１８８ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（１．４６Ｌ）との撹拌混合物に、ＬｉＯＨ（２２．４５ｇ、９３７ｍｍｏｌ）の水溶液（９３７ｍＬ）を０℃で滴加した。得られた混合物を室温まで温めて、１．５時間撹拌した［注：ＬＣＭＳは１５％のｄｅ－ＴＩＰＳ生成物を示した］。混合物を１Ｍ ＨＣｌ（１Ｍ）でｐＨ５まで酸性化し、合わせた実験物をＥｔＯＡｃで抽出した（３×３Ｌ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（２×２Ｌ）、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、濾液を減圧下にて濃縮して、（２Ｓ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－３－［３－［３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－ヨード－１Ｈ－インドール－５－イル］－５－［（トリイソプロピルシリル）オキシ］フェニル］プロパン酸（４０２ｇ、粗）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｎａ］ Ｃ３６Ｈ５３ＩＮ２Ｏ６ＳｉＮａに対する計算値７８７．３；実測値７８７．６。
工程７。（２Ｓ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－３－［３－［３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－ヨード－１Ｈ－インドール－５－イル］－５－［（トリイソプロピルシリル）オキシ］フェニル］プロパン酸（３４０ｇ、４４５ｍｍｏｌ）及びメチル（３Ｓ）－１，２－ジアジナン－３－カルボキシレート（９６．１ｇ、６６７ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（３．５Ｌ）との撹拌混合物に、ＮＭＭ（２２５ｇ、２．２ｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（１７０ｇ、８８９ｍｍｏｌ）、及びＨＯＢＴ（１２．０ｇ、８８．９ｍｍｏｌ）を０℃で滴加した。混合物を室温まで温めて１６時間撹拌した後、Ｈ２Ｏ（３×２．５Ｌ）、ブライン（２×１Ｌ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製して、メチル（３Ｓ）－１－［（２Ｓ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－３－［３－［３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－ヨード－１Ｈ－インドール－５－イル］－５－［（トリイソプロピルシリル）オキシ］フェニル］プロパノイル］－１，２－ジアジナン－３－カルボキシレート（３１０ｇ、６２％収率）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ４２Ｈ６３ＩＮ４Ｏ７Ｓｉに対する計算値８９０．４；実測値８９０．８。
工程８。本反応は、以下に記載するスケールで並行して、３つのバッチにて行った。
Ｎ２雰囲気下、０℃で、メチル（３Ｓ）－１－［（２Ｓ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－３－［３－［３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－ヨード－１Ｈ－インドール－５－イル］－５－［（トリイソプロピルシリル）オキシ］フェニル］プロパノイル］－１，２－ジアジナン－３－カルボキシレート（８５．０ｇ、９５．４ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（８５０ｍＬ）との撹拌混合物に、それぞれ、ＬｉＯＨ（６．８５ｇ、２８６ｍｍｏｌ）の水溶液（４１０ｍＬ）を滴加した。混合物を０℃で１．５時間撹拌した後［注：ＬＣＭＳは１５％のｄｅ－ＴＩＰＳ生成物を示した］、１Ｍ ＨＣｌでｐＨ５まで酸性化し、合わせた実験物をＥｔＯＡｃで抽出した（３×２Ｌ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（２×１．５Ｌ）、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、濾液を減圧下にて濃縮して、（３Ｓ）－１－［（２Ｓ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－３－［３－［３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－ヨード－１Ｈ－インドール－５－イル］－５－［（トリイソプロピルシリル）オキシ］フェニル］プロパノイル］－１，２－ジアジナン－３－カルボン酸（２４０ｇ、粗）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ４１Ｈ６１ＩＮ４Ｏ７Ｓｉに対する計算値：８７６．３；実測値８７７．６。
工程９。本反応は、以下に記載するスケールで並行して、２つのバッチにて行った。
Ｎ２の雰囲気下、０℃で、（３Ｓ）－１－［（２Ｓ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－３－［３－［３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－ヨード－１Ｈ－インドール－５－イル］－５－［（トリイソプロピルシリル）オキシ］フェニル］プロパノイル］－１，２－ジアジナン－３－カルボン酸（１２０ｇ、１３７ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（６Ｌ）との撹拌混合物に、ＤＩＰＥＡ（２６５ｇ、２．０５ｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（３９４ｇ、２．０５ｍｏｌ）、及びＨＯＢＴ（３７ｇ、２７４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温まで温めて一晩撹拌した後、合わせた実験物をＨ２Ｏ（３×６Ｌ）、ブライン（２×６Ｌ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過した。濾過後、濾液を減圧下にて濃縮した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（８Ｓ，１４Ｓ）－２１－ヨード－１８，１８－ジメチル－９，１５－ジオキソ－４－［（トリイソプロピルシリル）オキシ］－１６－オキサ－１０，２２，２８－トリアザペンタシクロ［１８．５．２．１＾［２，６］．１＾［１０，１４］．０＾［２３，２７］］ノナコサ－１（２６），２，４，６（２９），２０，２３（２７），２４－ヘプタン－８－イル］カルバメート（１４０ｇ、５０％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ４１Ｈ５９ＩＮ４Ｏ６Ｓｉに対する計算値８５８．９；実測値８５８．３。
中間体７。（Ｓ）－メチル２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン－２－イル）プロパノエートの合成
Figure 2023541236001026
工程１。Ｚｎダスト（２８ｇ、４２８ｍｍｏｌ）を、Ｎ２をパージした、１Ｌの３ツ口丸底フラスコに添加し、真空下にて１０分間、ヒートガンで加熱した。混合物を室温まで冷却して、１，２－ジブロモエタン（１．８５ｍＬ、２１．５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（９０ｍＬ）溶液を、１０分にわたり滴加した。混合物を９０℃で３０分間加熱し、室温まで再冷却した。ＴＭＳＣｌ（０．５５ｍＬ、４．３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を３０分間室温で撹拌した後、（Ｒ）－メチル２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－ヨードプロパノエート（２２．５ｇ、７１．４ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（２００ｍＬ）との混合物を、１０分の期間にわたり滴加した。混合物を３５℃で加熱して、２時間撹拌した後室温まで冷却し、２，４－ジクロロピリジン（１６ｇ、１０９ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（４ｇ、５．７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を４５℃で加熱して２時間撹拌し、冷却して濾過した後、Ｈ２Ｏ（１Ｌ）及びＥｔＯＡｃ（０．５Ｌ）を濾液に添加した。有機層と水層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した（２×５００ｍＬ）。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下にて濃縮した。粗残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、（Ｓ）－メチル２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（４－クロロピリジン－２－イル）プロパノエート（６．５ｇ、２９％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ１４Ｈ１９ＣＩＮ２Ｏ４に対する計算値３１４．１；実測値３１５．１。
工程２。Ｎ２の雰囲気下、室温で、（Ｓ）－メチル２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（４－クロロピリジン－２－イル）プロパノエート（６．５ｇ、２０．６ｍｍｏｌ）の、１，４－ジオキサン（８０ｍＬ）との混合物に、ビス（ピナコラト）ジボロン（６．３ｇ、２４．７ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（８．１ｇ、８２．４ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（ＰＣｙ３）２Ｃｌ２（１．９ｇ、２．５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１００℃まで冷却して３時間撹拌した後、Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）を添加して、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（３×２００ｍＬ）。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し（２×１００ｍＬ）、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、（Ｓ）－メチル２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン－２－イル）プロパノエート（６ｇ、７２％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ２０Ｈ３１ＢＮ２Ｏ６に対する計算値４０６．２；実測値４０７．３。
中間体８の合成。
Figure 2023541236001027
工程１。－５℃で、４－（ジメチルアミノ）ブタ－２－イノン酸（９００ｍｇ、７．０ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（２０ｍＬ）との混合物に、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－メチル－Ｎ－（（Ｓ）－ピロリジン－３－カルボニル）－Ｌ－バリネート（１．０ｇ、３．５ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（２．２ｇ、１７．６ｍｍｏｌ）、及びＨＡＴＵ （２．７ｇ、７．０ｍｍｏｌ）を小分けにして添加した。混合物を－５℃～５℃で１時間撹拌した後、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）及び氷水（１００ｍＬ）で希釈した。水層と有機層を分離し、有機層をＨ２Ｏ（３×１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（（Ｓ）－１－（４－（ジメチルアミノ）ブタ－２－イノイル）ピロリジン－３－カルボニル）－Ｎ－メチル－Ｌ－バリネート（９００ｍｇ、５５％収率）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ２１Ｈ３５Ｎ３Ｏ４に対する計算値３９３．５；実測値３９４．３。
工程２。ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（（Ｓ）－１－（４－（ジメチルアミノ）ブタ－２－イノイル）ピロリジン－３－カルボニル）－Ｎ－メチル－Ｌ－バリネート（２６０ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（６ｍＬ）との混合物に、ＴＦＡ（３ｍＬ）を室温で添加した。混合物を室温で２時間撹拌した後、溶媒を減圧下にて濃縮し、（２Ｓ）－２－｛１－［（３Ｓ）－１－［４－（ジメチルアミノ）ブタ－２－イノイル］ピロリジン－３－イル］－Ｎ－メチルホルムアミド｝－３－メチル酪酸（２８０ｍｇ）を不純な油として得た。粗生成物を、さらに精製することなく次工程で直接用いた。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ１７Ｈ２７Ｎ３Ｏ４に対する計算値３３７．２；実測値３３８．３。
中間体９の合成。
Figure 2023541236001028
 工程１。５℃で、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－メチル－Ｎ－（（Ｓ）－ピロリジン－３－カルボニル）－Ｌ－バリネート（５００ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（８ｍＬ）との混合物に、ＴＥＡ（５３３ｍｇ、５．３ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、２－クロロエタン－１－スルホニルクロリド（５７４ｍｇ、３．５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）溶液を滴加した。混合物を５℃で１時間撹拌した後、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×１０ｍＬ）。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－メチル－Ｎ－（（Ｓ）－１－（ビニルスルホニル）ピロリジン－３－カルボニル）－Ｌ－バリネート（３００ｍｇ、４５％収率）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ１７Ｈ３０Ｎ２Ｏ５Ｓに対する計算値３７４．２；実測値３７５．２。
工程２。室温で、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－メチル－Ｎ－（（Ｓ）－１－（ビニルスルホニル）ピロリジン－３－カルボニル）－Ｌ－バリネート（１２３ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（３ｍＬ）との混合物に、ＴＦＡ（１ｍＬ）を添加した。混合物を室温で１時間撹拌した後、減圧下にて濃縮し、Ｎ－メチル－Ｎ－（（Ｓ）－１－（ビニルスルホニル）ピロリジン－３－カルボニル）－Ｌ－バリン（１３０ｍｇ、粗）を固体として得、これをさらに精製することなく、次工程で直接使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ１３Ｈ２２Ｎ２Ｏ５Ｓに対する計算値３１８．１；実測値３１９．１。
中間体１０の合成。
Figure 2023541236001029
工程１。５－クロロ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－３－カルバルデヒド（８．５ｇ、４７．１ｍｍｏｌ）及びエチル２－（トリフェニルホスホラニリデン）プロピオネート（２．５６ｇ、７０．７ｍｍｏｌ）の、１，４－ジオキサン（１２０ｍＬ）との混合物 を、還流状態にて４時間撹拌した後、減圧下にて濃縮した。ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）を添加して、混合物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、エチル（Ｅ）－３－（５－クロロ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－３－イル）－２－メチルアクリレート（７．５ｇ、６０％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ１３Ｈ１３ＣｌＮ２Ｏ２に対する計算値２６４．１；実測値２６５．１。
工程２。エチル（Ｅ）－３－（５－クロロ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－３－イル）－２－メチルアクリレート（７．５ｇ、２８．３ｍｍｏｌ）及びＮｉＣｌ２（４．８ｇ、２８．３ｍｍｏｌ）の、１：１のＴＨＦ／ＭｅＯＨ（３００ｍＬ）との混合物に、ＮａＢＨ４（２１．５ｇ、５６６ｍｍｏｌ）を２０回に分けて、２５分毎に添加した。添加の完了後、混合物を室温で３０分間撹拌し、その後、ＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）で希釈してブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、エチル３－（５－クロロ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－３－イル）－２－メチルプロパノエート（３．４ｇ、４５％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ１３Ｈ１５ＣｌＮ２Ｏ２に対する計算値２６６．１；実測値２６７．１。
工程３。０℃で、エチル３－（５－クロロ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－３－イル）－２－メチルプロパノエート（７．０ｇ、２６．２ｍｍｏｌ）及びＡｇＯＴｆ（６．７ｇ、２６．２ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（５０ｍＬ）との混合物に、Ｉ２（６．６５ｇ、２６．２ｍｏｌ）を添加した。混合物を０℃で３０分間撹拌した後、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、Ｎａ２ＳＯ３（５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄してＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、エチル３－（５－クロロ－２－ヨード－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－３－イル）－２－メチルプロパノエート（６ｇ、５８％収率）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ１３Ｈ１４ＣｌＩＮ２Ｏ２に対する計算値３９２．０；実測値３９３．０。
工程４。Ｎ２の雰囲気下で、エチル３－（５－クロロ－２－ヨード－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－３－イル）－２－メチルプロパノエート（６．０ｇ、１５．３ｍｍｏｌ）及び２－（２－（２－メトキシメチル）フェニル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（５．６ｇ、２１．４ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（６．３ｇ、４５．９ｍｍｏｌ）の、１，４－ジオキサン（１５０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（３０ｍＬ）との混合物に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＤＣＭ（１．３ｇ、３．１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を８０℃まで加熱して４時間撹拌した後、ＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）で希釈し、ブラインで洗浄してＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、３－（５－クロロ－２－（２－（２－メトキシエチル）フェニル）－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－３－イル）－２－メチルプロパノエート（５．５ｇ、５０％収率）を粘稠油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ２２Ｈ２５ＣｌＮ２Ｏ３に対する計算値４００．２；実測値４０１．２。
工程５。３－（５－クロロ－２－（２－（２－メトキシエチル）フェニル）－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－３－イル）－２－メチルプロパノエート（５．５ｇ、１３．８ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（８．９ｇ、２７．５ｍｍｏｌ）、及びＥｔＩ（３．５ｇ、２７．５ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（３０ｍＬ）との混合物を、室温で１０時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈してブラインで洗浄し（２０ｍＬ×４）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、エチル３－（５－クロロ－１－エチル－２－（２－（２－メトキシエチル）フェニル）－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－３－イル）－２－メチルプロパノエート（５．６ｇ、９５％収率）を粘稠油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ２５Ｈ３１ＣｌＮ２Ｏ３に対する計算値４２８．２；実測値４２９．２。
工程６。－６５℃で、エチル３－（５－クロロ－１－エチル－２－（２－（２－メトキシエチル）フェニル）－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－３－イル）－２－メチルプロパノエート（５．４ｇ、１２．６ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（５０ｍＬ）との混合物に、２Ｍ ＬＤＡ（２５ｍＬ、５０ｍｍｏｌ）を添加して、－６５℃で１時間撹拌した。ＭｅＩ（３．６ｇ、２５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を－６５℃で２．５時間撹拌した後、ＮＨ４ＣｌとＥｔＯＡｃの水溶液（５０ｍＬ）を添加した。水層と有機層を分離し、有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、エチル３－（５－クロロ－１－エチル－２－（２－（２－メトキシエチル）フェニル）－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－３－イル）－２，２－ジメチルプロパノエート（３．２ｇ、５７％収率）を粘稠油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ２５Ｈ３１ＣｌＮ２Ｏ３に対する計算値４４２．２；実測値４４３．２。
工程７。５℃で、エチル３－（５－クロロ－１－エチル－２－（２－（２－メトキシエチル）フェニル）－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－３－イル）－２，２－ジメチルプロパノエート（１．０ｇ、２．３ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（１０ｍＬ）との混合物に、ＬｉＢＨ４（１９６ｍｇ、９．０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を６５℃まで加熱して２時間撹拌した後、ＮＨ４ＣｌとＥｔＯＡｃの水溶液（５０ｍＬ）を添加した。水層と有機層を分離し、有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、３－（５－クロロ－１－エチル－２－（２－（２－メトキシエチル）フェニル）－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－３－イル）－２，２－ジメチルプロパン－１－オール（０．７５ｇ、８２％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ２３Ｈ２９ＣｌＮ２Ｏ２に対する計算値４００．２；実測値４０１．２。
中間体１１：メチル（３Ｓ）－１－｛（２Ｓ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ－３－［３－フルオロ－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル］プロパノイル｝－１，２－ジアジナン－３－カルボキシレート
Figure 2023541236001030
工程１。Ｎ２雰囲気下、２０℃で、メチル（２Ｒ）－２－｛［（ｔｅｒｔ－ブトキシ）カルボニル］アミノ｝－３－（ヨードジンシオ）プロパノエート（１２ｇ、３０ｍｍｏｌ、１．２当量）の、ＤＭＦ（１００ｍＬ）の撹拌溶液に、１－ブロモ－３－フルオロ－５－ヨードベンゼン（７．５ｇ、２５ｍｍ、１当量）及びＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（１．７ｇ、２．５ｍｍｏｌ、０．１当量）を添加した。Ｎ２雰囲気下にて、得られた混合物を２時間、６５℃で撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、ＥＡで抽出した（２００ｍＬ×２）。有機相を水（２００ｍＬ×１）及びブライン（１００ｍＬ×１）で洗浄して、濃縮乾固して残渣を得た。残渣を分取ＴＬＣ（ＰＥ／ＥＡ＝１０／１）により精製して、メチル３－（３－ブロモ－５－フルオロフェニル）－２－｛［（ｔｅｒｔ－ブトキシ）カルボニル］アミノ｝プロパノエート（６ｇ、５８％収率）を無色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ ＝ ３９８．１［Ｍ＋Ｎａ］＋、Ｃ１５Ｈ１９ＢｒＦＮＯ４に対する計算値：３７５．０。
工程２。メチル３－（３－ブロモ－５－フルオロフェニル）－２－｛［（ｔｅｒｔ－ブトキシ）カルボニル］アミノ｝プロパノエート（３．２ｇ、８．５ｍｍｏｌ、１当量）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液に、水酸化リチウム（６１０．７ｍｇ、２５．５ｍｍｏｌ、３当量）の水溶液（１０ｍＬ）を添加した。次に、反応混合物を２０℃にて１時間撹拌した。混合物を、１Ｍ塩酸により、ｐＨ＝５．０に調整した。混合物をＨ２Ｏ（１５０ｍＬ）でクエンチして、ＥＡで抽出した（２００ｍＬ×３）。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄してＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して３－（３－ブロモ－５－フルオロフェニル）－２－｛［（ｔｅｒｔ－ブトキシ）カルボニル］アミノ｝プロパン酸（２．６５ｇ、６８％収率）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ ＝ ３８４．１［Ｍ＋Ｎａ］＋、Ｃ１４Ｈ１５ＢｒＦＮＯ４に対する計算値：３６１．０。
工程３。０℃で、３－（３－ブロモ－５－フルオロフェニル）－２－｛［（ｔｅｒｔ－ブトキシ）カルボニル］アミノ｝プロパン酸（２．３ｇ、６．４ｍｍｏｌ、１当量）及びメチル（３Ｓ）－１，２－ジアジナン－３－カルボキシレート（１．６６ｇ、１１．５ｍｍｏｌ、１．８当量）のＤＭＦ（１５０ｍＬ）との混合物に、ＨＡＴＵ（４．９ｇ、１２．８ｍｍｏｌ、２当量）及びＤＩＥＡ（１６．５ｇ、１２８ｍｍｏｌ、２０当量）の、ＤＭＦ（５０ｍＬ）溶液を添加した。次に、反応混合物を０℃にて１時間撹拌した。混合物をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）でクエンチして、ＥＡで抽出した（３００ｍＬ×３）。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄してＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して残渣を得、これを、６０％～７０％のアセトニトリル水溶液（０．１％ＦＡ）を用いて溶出する分取ＨＰＬＣにより、１０分間精製し、メチル（３Ｓ）－１－［（２Ｓ）－３－（３－ブロモ－５－フルオロフェニル）－２－｛［（ｔｅｒｔ－ブトキシ）カルボニル］アミノ｝プロパノイル］－１，２－ジアジナン－３－カルボキシレート（２．７ｇ、７８％収率）を淡黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ ＝ ５１０．１［Ｍ＋Ｎａ］＋、Ｃ２０Ｈ２７ＢｒＦＮＯ５に対する計算値：４８７．１。
工程４。メチル（Ｓ）－１－（（Ｓ）－３－（３－ブロモ－５－フルオロフェニル）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロパノイル）ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボキシレート（３ｇ、６．１６ｍｍｏｌ、１当量）、４，４，５，５－テトラメチル－２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，３，２－ジオキサボロラン（１．９ｇ、７．４ｍｍｏｌ、１．２当量）、ＫＯＡｃ（９００ｍｇ、９．２４ｍｍｏｌ、１．５当量）、及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２ＤＣＭ（０．３ｇ、０．３７ｍｍｏｌ、０．０５当量）の、ジオキサン（５０ｍＬ）との混合物を、１００℃で１７時間、Ｎ２雰囲気下にて加熱した。混合物を濃縮してカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１００／１～４０／１）により精製し、メチル（３Ｓ）－１－（２Ｓ）－２－｛（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ－３－［３－フルオロ－５－（４，４，５，５－テトラメチルｌ－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル］プロパノイル｝－１，２－ジアジナン－３－カルボキシレート（２．６ｇ、７９％収率）を黄色油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ ＝ ５３６．２［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｃ２６Ｈ３９ＢＦＮＯ７に対する計算値：５３５：３。
化合物Ａ３４１及びＡ３４２は、中間体１１により、本明細書で開示する方法を使用して調製することができる。
実施例Ａ７５。（２Ｓ）－Ｎ－［（８Ｓ，１４Ｓ，２０Ｍ）－２２－エチル－４－ヒドロキシ－２１－｛２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン－３－イル｝－１８，１８－ジメチル－９，１５－ジオキソ－１６－オキサ－１０，２２，２８－トリアザペンタシクロ［１８．５．２．１２，６，１１０，１４．０２３，２７］ノナコサ－１（２６），２，４，６（２９），２０，２３（２７），２４－ヘプタエン－８－イル］－３－メチル－２－｛Ｎ－メチル－１－［（３Ｓ）－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－３－イル］ホルムアミド｝ブタンアミドの２つのアトロプ異性体の合成
Figure 2023541236001031
工程１。０℃で、ｔｅｒｔ－ブチル（（６３Ｓ，４Ｓ）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－２５－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメート（１８．０ｇ、２０．１ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（１８０ｍＬ）との撹拌混合物に、１Ｍの、ＴＢＡＦのＴＨＦ溶液（２４．１ｍＬ、２４．１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０℃で１時間撹拌した後、ブライン（１．５Ｌ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×１Ｌ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（２×５００ｍＬ）、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（（６３Ｓ，４Ｓ）－１１－エチル－２５－ヒドロキシ－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメート（１１．５ｇ、６９％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ４２Ｈ５３Ｎ５Ｏ７に対する計算値７３９．４；実測値７４０．４。
工程２。０℃で、ｔｅｒｔ－ブチル（（６３Ｓ，４Ｓ）－１１－エチル－２５－ヒドロキシ－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメート（１１．５ｇ、１５．５ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（１２０ｍＬ）の撹拌混合物に、ＴＦＡ（６０ｍＬ、８０８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０℃で１時間撹拌した後、減圧下にて濃縮し、残渣を再び、減圧下にてトルエンを用いて濃縮し（２０ｍＬ；３回反復）、（６３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－１１－エチル－２５－ヒドロキシ－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－５，７－ジオン（１２ｇ、粗）を得、これをさらに精製することなく次工程で直接使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ３７Ｈ４５Ｎ５Ｏ５に対する計算値６３９．３；実測値６４０．６。
工程３。Ｎ２雰囲気下、０℃で、（６３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－１１－エチル－２５－ヒドロキシ－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－５，７－ジオン（１１．９ｇ、１８．６ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（２４０ｍＬ）との撹拌混合物に、ＤＩＰＥＡ（４８．１ｇ、３７２ｍｍｏｌ）、（２Ｓ）－３－メチル－２－［Ｎ－メチル－１－［（３Ｓ）－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－３－イル］ホルムアミド］酪酸（９．４５ｇ、３３．５ｍｍｏｌ）、及びＣＯＭＵ（１１．９５ｇ、２７．９ｍｍｏｌ）を小分けにして添加した。混合物を０℃で９０分間撹拌した後、ブライン（１．５Ｌ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×１Ｌ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（２×５００ｍＬ）、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過した。濾過後、濾液を減圧下にて濃縮した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して（×２）、（２Ｓ）－Ｎ－［（８Ｓ，１４Ｓ，２０Ｍ）－２２－エチル－４－ヒドロキシ－２１－｛２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン－３－イル｝－１８，１８－ジメチル－９，１５－ジオキソ－１６－オキサ－１０，２２，２８－トリアザペンタシクロ［１８．５．２．１２，６，１１０，１４．０２３，２７］ノナコサ－１（２６），２，４，６（２９），２０，２３（２７），２４－ヘプタエン－８－イル］－３－メチル－２－｛Ｎ－メチル－１－［（３Ｓ）－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－３－イル］ホルムアミド｝ブタンアミド（２．７ｇ、１５．５％収率）及び（４．２ｇ、２４．７％収率）の２つのアトロプ異性体を、共に固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ５１Ｈ６５Ｎ７Ｏ８に対する計算値９０３．５；実測値９０４．７；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．３５ － ９．２７ （ｍ， １Ｈ）， ８．７７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．７， １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９５ （ｄｑ， Ｊ ＝ ６．２， ２．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．５５ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ２８．０， ８．２， ４．３ Ｈｚ， ３Ｈ）， ７．０８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ３７．９， ６．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．６９ － ６．４８ （ｍ， ２Ｈ）， ６．１７ （ｄｄｔ， Ｊ ＝ １６．７， ７．２， ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．７４ － ５．６２ （ｍ， １Ｈ）， ５．４３ － ５．３４ （ｍ， １Ｈ）， ５．１２ － ５．００ （ｍ， １Ｈ）， ４．２５ （ｄ， Ｊ ＝ １２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１７ － ３．９９ （ｍ， ３Ｈ）， ３．８９ － ３．６５ （ｍ， ４Ｈ）， ３．６６ － ３．４５ （ｍ， ３Ｈ）， ３．１２ （ｓ， ４Ｈ）， ２．９５ － ２．７０ （ｍ， ６Ｈ）， ２．４１ － ２．０６ （ｍ， ５Ｈ）， １．９９ － １．８８ （ｍ， １Ｈ）， １．８２ （ｄ， Ｊ ＝ １２．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．５４ （ｔ， Ｊ ＝ １２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， １．２１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．３， ２．５ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．１１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．９９ － ０．８８ （ｍ， ６Ｈ）， ０．７９ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ２７．８， ６．７， ２．１ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．４８ （ｄ， Ｊ ＝ ３．７ Ｈｚ， ３Ｈ）、及び、ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ５１Ｈ６５Ｎ７Ｏ８に対する計算値９０３．５；実測値９０４．７；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．３４ － ９．２７ （ｍ， １Ｈ）， ８．７７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．７， １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１７ － ７．７７ （ｍ， ３Ｈ）， ７．６４ － ７．４３ （ｍ， ３Ｈ）， ７．３３ （ｄ， Ｊ ＝ １３．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０５ － ６．９４ （ｍ， １Ｈ）， ６．６９ － ６．４１ （ｍ， ２Ｈ）， ６．２６ － ５．９４ （ｍ， １Ｈ）， ５．７３ － ５．６３ （ｍ， １Ｈ）， ５．５０ － ５．２０ （ｍ， ２Ｈ）， ４．４０ － ４．１５ （ｍ， ３Ｈ）， ４．００ － ３．４０ （ｍ， ９Ｈ）， ３．１１ （ｄ， Ｊ ＝ ４．４ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．９３ － ２．６０ （ｍ， ８Ｈ）， ２．２９ － ２．０１ （ｍ， ３Ｈ）， １．９９ （ｓ， １Ｈ）， １．８７ － １．７５ （ｍ， ２Ｈ）， １．７３ － １．４７ （ｍ， ２Ｈ）， １．４０ （ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．０１ － ０．８８ （ｍ， ６Ｈ）， ０．８５ － ０．６５ （ｍ， ７Ｈ）， ０．５６ （ｓ， ３Ｈ）。
実施例Ａ８９。（２Ｓ）－Ｎ－［（８Ｓ，１４Ｓ）－２２－エチル－４－ヒドロキシ－１８，１８－ジメチル－２１－［６－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル］－９，１５－ジオキソ－１６－オキサ－１０，２２，２８－トリアザペンタシクロ［１８．５．２．１２，６，１１０，１４．０２３，２７］ノナコサ－１（２６），２，４，６（２９），２０，２３（２７），２４－ヘプタエン－８－イル］－３－メチル－２－｛Ｎ－メチル－１－［（３Ｓ）－１－（プロプ－２－エノイル）ピロリジン－３－イル］Ｂホルムアルデヒド｝ブタンアミドの合成
Figure 2023541236001032
工程１。０℃で、ｔｅｒｔ－ブチル（（６３Ｓ，４Ｓ）－１２－ヨード－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－２５－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメート（２４０．００ｍｇ、０．２７９ｍｍｏｌ、１．００当量）及びＣｓ２ＣＯ３（１８２ｍｇ、０．５５８ｍｍｏｌ、２当量）の、ＤＭＦ（５．００ｍＬ）との混合物に、ヨウ化エチル（１１３．４５ｍｇ、０．７２７ｍｍｏｌ、２．６０当量）を滴加した。反応物を１６時間、２５℃で撹拌した。得られた混合物を水（１０ｍＬ）で希釈して、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×１０ｍＬ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（３×１０ｍＬ）、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、残った残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（（６３Ｓ，４Ｓ）－１１－エチル－１２－ヨード－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－２５－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメート（１９０ｍｇ、７７％収率）を黄色固体として得た。
工程２。ｔｅｒｔ－ブチル（（６３Ｓ，４Ｓ）－１１－エチル－１２－ヨード－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－２５－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメート（５００ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）、１－メチル－４－［５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン－２－イル］ピペラジン（２５７ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（８３ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、及び、Ｋ２ＣＯ３（１５６ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）の、１，４－ジオキサン（２５ｍＬ）及びＨ２Ｏ（５ｍＬ）との混合物を、Ａｒの雰囲気下で、８０℃で２時間撹拌した。混合物を減圧下にて濃縮し、残渣を分取ＴＬＣにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（（６３Ｓ，４Ｓ）－１１－エチル－１０，１０－ジメチル－１２－（６－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－５，７－ジオキソ－２５－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメート（４００ｍｇ、７６％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ５３Ｈ７７Ｎ７Ｏ６Ｓｉに対する計算値９３５．６；実測値９３６．６。
工程３。ｔｅｒｔ－ブチル（（６３Ｓ，４Ｓ）－１１－エチル－１０，１０－ジメチル－１２－（６－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－５，７－ジオキソ－２５－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメート（３５０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）及び１Ｍ ＴＢＡＦのＴＨＦ（０．４ｍＬ、０．４ｍｍｏｌ）溶液の、ＴＨＦ（５ｍＬ）との混合物を、０℃にて１時間撹拌した。混合物を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（（６３Ｓ，４Ｓ）－１１－エチル－２５－ヒドロキシ－１０，１０－ジメチル－１２－（６－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメート（２９０ｍｇ、１００％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ４４Ｈ５７Ｎ７Ｏ６に対する計算値７７９．４；実測値７８０．４。
工程４。ｔｅｒｔ－ブチル（（６３Ｓ，４Ｓ）－１１－エチル－２５－ヒドロキシ－１０，１０－ジメチル－１２－（６－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメート（３００ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）の、ＴＦＡ（５ｍＬ）及びＤＣＭ（５ｍＬ）との混合物を、室温で１時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、（６３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－１１－エチル－２５－ヒドロキシ－１０，１０－ジメチル－１２－（６－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－５，７－ジオン（３００ｍｇ、粗）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ３９Ｈ４９Ｎ７Ｏ４に対する計算値６７９．４；実測値６８０．３。
工程５。Ｎ２雰囲気下、０℃で、（６３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－１１－エチル－２５－ヒドロキシ－１０，１０－ジメチル－１２－（６－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－５，７－ジオン（３００ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（３ｍＬ）との混合物に、ＤＩＰＥＡ（０．９６ｍＬ、５．４ｍｍｏｌ）、及び（２Ｓ）－３－メチル－２－［Ｎ－メチル－１－［（３Ｓ）－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－３－イル］ホルムアミド］酪酸（２１３ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、ＣＯＭＵ（２４３ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）を滴加した。Ｈ２Ｏを０℃で添加して、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（３×１０ｍＬ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（３×１０ｍＬ）、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、粗残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、（２Ｓ）－Ｎ－［（８Ｓ，１４Ｓ）－２２－エチル－４－ヒドロキシ－１８，１８－ジメチル－２１－［６－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル］－９，１５－ジオキソ－１６－オキサ－１０，２２，２８－トリアザペンタシクロ［１８．５．２．１２，６，１１０，１４．０２３，２７］ノナコサ－１（２６），２，４，６（２９），２０，２３（２７），２４－ヘプタエン－８－イル］－３－メチル－２－｛Ｎ－メチル－１－［（３Ｓ）－１－（プロプ－２－エノイル）ピロリジン－３－イル］Ｂホルムアルデヒド｝ブタンアミド（４５ｍｇ、１３．２％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ５３Ｈ６９Ｎ９Ｏ７に対する計算値９４３．５；実測値９４４．８；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．３９ － ９．２３ （ｍ， １Ｈ）， ８．６４ － ８．６０ （ｍ， １Ｈ）， ８．１９ － ８．１６ （ｍ， １Ｈ）， ８．１５ （ｄ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８６ （ｓ， １Ｈ）， ７．６６ － ７．６２ （ｍ， １Ｈ）， ７．５６－７．５４ （ｍ， １Ｈ）， ７．５０ － ７．４３ （ｍ， １Ｈ）， ７．１３ － ７．１１ （ｍ， １Ｈ）， ７．０３ － ６．９５ （ｍ， １Ｈ）， ６．７０ － ６．４７ （ｍ， ２Ｈ）， ６．１７ （ｄｄｔ， Ｊ ＝ １６．８， ６．４， ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．７６ － ５．６３ （ｍ， １Ｈ）， ５．４５ － ５．３３ （ｍ， １Ｈ）， ５．１１ （ｍ， １Ｈ）， ４．７５ － ４．７２ （ｍ， １Ｈ）， ４．２８ － ４．２４ （ｍ， １Ｈ）， ４．１１ － ３．９８ （ｍ， ４Ｈ）， ３．９１ － ３．７６ （ｍ， １Ｈ）， ３．７３ － ３．７１ （ｍ， １Ｈ）， ３．５９ － ３．５６ （ｍ， ７Ｈ）， ３．５１ － ３．４０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０８ － ２．９４ （ｍ， １Ｈ）， ２．９４ － ２．９２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９２ － ２．８７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８６ － ２．８３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８０ － ２．６５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８３ － ２．８２ （ｍ， ３Ｈ）， ２．２８ － ２．２５ （ｍ， ３Ｈ）， ２．０８ － ２．０５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０２ － １．９６ （ｍ， １Ｈ）， １．８７ － １．７８ （ｍ， １Ｈ）， １．７４ － １．６６ （ｍ， １Ｈ）， １．５６ － １．４８ （ｍ， １Ｈ）， １．１１ － １．０８ （ｍ， ４Ｈ）， ０．９９ － ０．９２ （ｍ， ２Ｈ）， ０．８９ － ０．８７ （ｍ， ５Ｈ）， ０．８２ － ０．７３ （ｍ， ２Ｈ）。
実施例Ａ１１５。（２Ｓ）－Ｎ－［（８Ｓ，１４Ｓ，２０Ｐ）－２２－エチル－２１－｛４－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン－３－イル｝－１８，１８－ジメチル－９，１５－ジオキソ－１６－オキサ－１０，２２，２８－トリアザペンタシクロ［１８．５．２．１２，６，１１０，１４．０２３，２７］ノナコサ－１（２６），２，４，６（２９），２０，２３（２７），２４－ヘプタエン－８－イル］－３－メチル－２－｛Ｎ－メチル－１－［（３Ｓ）－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－３－イル］ホルムアミド｝ブタンアミドの２つのアトロプ異性体の合成
Figure 2023541236001033
工程１。室温で、１Ｌの丸底フラスコに、ｔｅｒｔ－ブチル（（６３Ｓ，４Ｓ）－１２－ヨード－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメート（２２．００ｇ、３２．０４２ｍｍｏｌ、１．００当量）、トルエン（３００．００ｍＬ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（３．５２ｇ、３．８４５ｍｍｏｌ、０．１２当量）、Ｓ－Ｐｈｏｓ（３．９５ｇ、９．６１３ｍｍｏｌ、０．３０当量）、及びＫＯＡｃ（９．４３ｇ、９６．１２７ｍｍｏｌ、３．００当量）を充填した。室温で、混合物に、４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（２６．６６ｇ、２０８．２７５ｍｍｏｌ、６．５０当量）を、撹拌しながら滴加した。得られた溶液を３時間、６０℃で撹拌した。得られた混合物を濾過し、濾塊をＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を減圧下にて濃縮し、残った残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（（６３Ｓ，４Ｓ）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－１２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメート（２２ｇ、９０％収率）を黄色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ＝ ６８７．３［Ｍ＋Ｈ］＋；ＭＷの計算値：６８６．４
工程２。ｔｅｒｔ－ブチル（（６３Ｓ，４Ｓ）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－１２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメート（２．０ｇ、２．８ｍｍｏｌ）、３－ブロモ－２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン（０．６０ｇ、２．８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．３９ｇ、０．５ｍｍｏｌ）、及びＫ３ＰＯ４（１．２ｇ、６．０ｍｍｏｌ）の、１，４－ジオキサン（５０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１０ｍＬ）との混合物を、Ｎ２雰囲気下で７０℃まで加熱して、２時間撹拌した。混合物をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×５０ｍＬ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（３×５０ｍＬ）、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（（６３Ｓ，４Ｓ）－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメート（１．５ｇ、７４％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ４０Ｈ４９Ｎ５Ｏ６に対する計算値６９５．４；実測値６９６．５。
工程３。ｔｅｒｔ－ブチル（（６３Ｓ，４Ｓ）－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメート（１．５ｇ、２．１ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（２．１ｇ、６．３ｍｍｏｌ）、及びヨウ化エチル（０．４３ｍＬ、５．１ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（５０ｍＬ）との混合物を、０℃にて１６時間撹拌した。混合物を０℃で、Ｈ２Ｏによりクエンチして、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×５０ｍＬ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（３×５０ｍＬ）、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（（６３Ｓ，４Ｓ）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメート（１．５ｇ、９９％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ４２Ｈ５３Ｎ５Ｏ６に対する計算値７２３．４；実測値７２４．６。
工程４。ｔｅｒｔ－ブチル（（６３Ｓ，４Ｓ）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメート（１．３ｇ、１．７ｍｍｏｌ）の、ＴＦＡ（１０ｍＬ）とＤＣＭ（２０ｍＬ）との混合物を、０℃にて２時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、（６３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－５，７－ジオン（１．３０ｇ、粗）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ３７Ｈ４５Ｎ５Ｏ４に対する計算値６２３．３；実測値６２４．４。
工程５。Ａｒをパージし、Ａｒの不活性雰囲気を維持した４０ｍＬのバイアル瓶に、（６３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－５，７－ジオン（２５０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）、（２Ｓ）－３－メチル－２－［Ｎ－メチル－１－［（３Ｓ）－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－３－イル］ホルムアミド］酪酸（２２６ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（７７４ｍｇ、６．０ｍｍｏｌ）、及びＤＭＦ（３ｍＬ）を入れた。ＣＯＭＵ（２５７ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液を０℃で添加し、得られた混合物を０℃で１時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を減圧下にて濃縮して、残渣を分取ＨＰＬＣにより精製し、（２Ｓ）－Ｎ－［（８Ｓ，１４Ｓ，２０Ｐ）－２２－エチル－２１－｛４－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン－３－イル｝－１８，１８－ジメチル－９，１５－ジオキソ－１６－オキサ－１０，２２，２８－トリアザペンタシクロ［１８．５．２．１２，６，１１０，１４．０２３，２７］ノナコサ－１（２６），２，４，６（２９），２０，２３（２７），２４－ヘプタエン－８－イル］－３－メチル－２－｛Ｎ－メチル－１－［（３Ｓ）－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－３－イル］ホルムアミド｝ブタンアミド（５６ｍｇ、１５％収率及び４６ｍｇ、１３％収率）を、共に固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ５１Ｈ６５Ｎ７Ｏ７に対する計算値８８７．５；実測値８８８．４；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．８１ （ｓ， １Ｈ）， ８．０７ （ｓ，１Ｈ）， ８．０５ － ７．９６（ｍ， １Ｈ）， ７．７８ － ７．４５ （ｍ， ５Ｈ）， ７．４１ － ７．０８（ｍ， ２Ｈ）， ６．６６ －６．５８ （ｍ， １Ｈ）， ６．１８ （ｄ， Ｊ ＝ １７．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．７５ － ５．６７ （ｍ， １Ｈ）， ５．４６ － ５．３１（ｍ， １Ｈ）， ５．１６ － ５．０４ （ｍ， １Ｈ）， ４．７５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．９， ４．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３１ － ４．２１ （ｍ， ２Ｈ）， ４．１１ － ３．９５ （ｍ， ３Ｈ）， ３．８７ － ３．７１ （ｍ， ５Ｈ）， ３．７４ － ３．５４ （ｍ， ３Ｈ）， ３．１１ （ｓ， ４Ｈ）， ２．９５ （ｄ， Ｊ ＝ ９．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．８５ － ２．７２ （ｍ， ３Ｈ）， ２．３１ － ２．０４ （ｍ， ３Ｈ）， １．８８ － １．４７（ｍ， ２Ｈ）， １．２４ － １．２１ （ｍ， ３Ｈ）， １．１６ － １．０８ （ｍ， ３Ｈ）， １．０３ － ０．９１ （ｍ， ６Ｈ）， ０．８５ －０．７４ （ｍ， ３Ｈ）， ０．５１ － ０．４６ （ｍ， ３Ｈ）、及び、ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ５１Ｈ６５Ｎ７Ｏ７に対する計算値８８７．５；実測値８８８．４；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．７７ （ｓ， １Ｈ）， ８．７１ － ８．６３ （ｍ， ０．５Ｈ）， ８．２３ － ８．１７ （ｍ， ０．５Ｈ）， ８．００ （ｓ， １Ｈ）， ７．８５ （ｔ， Ｊ ＝ ９．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．７７ － ７．６２ （ｍ， ３Ｈ）， ７．５７ － ７．５０ （ｍ， １Ｈ）， ７．３３ － ７．２２ （ｍ， １Ｈ）， ７．１５ － ７．０６ （ｍ， １Ｈ）， ６．７３ － ６．５６ （ｍ， １Ｈ）， ６．１７ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １６．７， ６．１， ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．７６ － ５．６４ （ｍ， １Ｈ）， ５．４９ － ５．２９ （ｍ， ２Ｈ）， ４．７０ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．８， ３．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３３ － ４．２２ （ｍ， ３Ｈ）， ４．１４ － ３．９５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８６ － ３．７７ （ｍ， １Ｈ）， ３．７２ － ３．６５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６１ （ｔ， Ｊ ＝ １０．６ Ｈｚ， ３Ｈ）， ３．４６ － ３．４２ （ｍ， １Ｈ）， ３．１３ （ｄ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．９９ （ｄ， Ｊ ＝ １４．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９５ － ２．７０ （ｍ， ６Ｈ）， ２．２４ － １．９９ （ｍ， ４Ｈ）， １．９５ － １．４４ （ｍ， ４Ｈ）， １．４０ （ｄ， Ｊ ＝ ６．１ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．９８ － ０．８７ （ｍ， ６Ｈ）， ０．８６ － ０．６４ （ｍ， ６Ｈ）， ０．６４ － ０．５４ （ｍ， ３Ｈ）。
実施例Ａ２。（２Ｓ）－Ｎ－［（８Ｓ，１４Ｓ）－４－アミノ－２２－エチル－２１－［２－（２－メトキシエチル）フェニル］－１８，１８－ジメチル－９，１５－ジオキソ－１６－オキサ－１０，２２，２８－トリアザペンタシクロ［１８．５．２．１２，６，１１０，１４．０２３，２７］ノナコサ－１（２６），２，４，６（２９），２０，２３（２７），２４－ヘプタエン－８－イル］－３－メチル－２－｛Ｎ－メチル－１－［（３Ｓ）－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－３－イル］ホルムアミド｝ブタンアミドの合成
Figure 2023541236001034
工程１。Ｎ２の雰囲気下、室温で、２５ｍＬの封止したチューブに、３－［１－エチル－２－［２－（メトキシメチル）フェニル］－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）インドール－３－イル］－２，２－ジメチルプロパン－１－オール（５９０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）、メチル（２Ｓ）－３－（３－ブロモ－５－ニトロフェニル）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］プロパノエート（７４７ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）、ＸＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（１０５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、ＸＰｈｏｓ（７１ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（４２７ｍｇ、３．１ｍｍｏｌ）、及び１，４－ジオキサン（２ｍＬ）を添加した。混合物を６０℃まで加熱して一晩撹拌し、その後、冷却してＨ２Ｏを添加した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し（３×２０ｍＬ）、合わせた有機層をブラインで洗浄して（１×２０ｍＬ）、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、（２Ｓ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－３－［３－［１－エチル－３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－［２－（メトキシメチル）フェニル］インドール－５－イル］－５－ニトロフェニル］プロパン酸（５００ｍｇ、６１％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ３７Ｈ４５Ｎ３Ｏ８に対する計算値６５９．３；実測値６６０．４。
工程２。空気雰囲気下で、（２Ｓ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－３－［３－［１－エチル－３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピルｌ）－２－［２－（メトキシメチル）フェニル］インドール－５－イル］－５－ニトロフェニル］プロパン酸（５００ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）、メチル（３Ｓ）－１，２－ジアジナン－３－カルボキシレート（１６４ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（６ｍＬ）、ＤＩＰＥＡ（２９４ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）、及びＨＡＴＵ（４３２ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）の混合物を、０℃で１時間撹拌した。Ｈ２Ｏを添加し、混合物をＤＣＭで抽出し（３×２０ｍＬ）た後、合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、メチル（３Ｓ）－１－［（２Ｓ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－３－［３－［１－エチル－３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－［２－（メトキシメチル）フェニル］インドール－５－イル］－５－ニトロフェニル］プロパノイル］－１，２－ジアジナン－３－カルボキシレート（５２０ｍｇ、８７％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ４３Ｈ５５Ｎ５Ｏ９に対する計算値７８５．４；実測値７８６．８。
工程３。空気雰囲気下、室温で、４０ｍＬの封止したチューブに、メチル（３Ｓ）－１－［（２Ｓ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－３－［３－［１－エチル－３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－［２－（メトキシメチル）フェニル］インドール－５－イル］－５－ニトロフェニル］プロパノイル］－１，２－ジアジナン－３－カルボキシレート（５１０ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）、ＤＣＥ（５ｍＬ）、及び水酸化トリメチルすず（５８７ｍｇ、３．３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を６０℃まで加熱して一晩撹拌し、冷却してＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈した。混合物を０．１Ｎ ＫＨＳＯ４で洗浄し（３×２０ｍＬ）、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、濾液を減圧下にて濃縮して、（３Ｓ）－１－［（２Ｓ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－３－［３－［１－エチル－３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－［２－（メトキシメチル）フェニル］インドール－５－イル］－５－ニトロフェニル］プロパノイル］－１，２－ジアジナン－３－カルボン酸（５００ｍｇ、１００％）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ４２Ｈ５３Ｎ５Ｏ９に対する計算値７７１．４；実測値７７２．７。
工程４。空気雰囲気下で、（３Ｓ）－１－［（２Ｓ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－３－［３－［１－エチル－３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－［２－（メトキシメチル）フェニル］インドール－５－イル］－５－ニトロフェニル］プロパノイル］－１，２－ジアジナン－３－カルボン酸（４９０ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（１００ｍＬ）、ＤＩＰＥＡ（２．５ｇ、１９．０ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（４２９ｍｇ、３．２ｍｍｏｌ）、及びＥＤＣＩ（３．６５ｇ、１９．０ｍｍｏｌ）を、室温で一晩撹拌した。Ｈ２Ｏを添加して混合物をＤＣＭで抽出し（３×６０ｍＬ）、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（（６３Ｓ，４Ｓ）－１１－エチル－１２－（２－（メトキシメチル）フェニル）－１０，１０－ジメチル－２５－ニトロ－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメート（３５０ｍｇ、７３％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ４２Ｈ５１Ｎ５Ｏ８に対する計算値７５３．４；実測値７５４．２。
工程５。ｔｅｒｔ－ブチル（（６３Ｓ，４Ｓ）－１１－エチル－１２－（２－（メトキシメチル）フェニル）－１０，１０－ジメチル－２５－ニトロ－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメート（２００ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、ＭｅＯＨ（４ｍＬ）、及びパラジウム炭素（２０ｍｇ）の混合物を、Ｈ２雰囲気下にて室温で２時間撹拌した。混合物を濾過して濾塊をＭｅＯＨで洗浄し（３×５ｍＬ）、濾液を減圧下にて濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル（（６３Ｓ，４Ｓ）－２５－アミノ－１１－エチル－１２－（２－（メトキシメチル）フェニル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメート（６０ｍｇ、３１％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ４２Ｈ５３Ｎ５Ｏ６に対する計算値７２３．４；実測値７２４．４。
工程６。空気雰囲気下、０℃で、８ｍＬのバイアル瓶に、ｔｅｒｔ－ブチル（（６３Ｓ，４Ｓ）－２５－アミノ－１１－エチル－１２－（２－（メトキシメチル）フェニル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメート（５０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（１ｍＬ）、及びＴＦＡ（１５８ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０℃で２時間撹拌した後、減圧下にて濃縮し、（６３Ｓ，４Ｓ）－２５，４－ジアミノ－１１－エチル－１２－（２－（メトキシメチル）フェニル）－１０，１０－ジメチル－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－５，７－ジオン（４５ｍｇ）を固体として得、これをさらに精製することなく、直接次工程で直接使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ３７Ｈ４５Ｎ５Ｏ４に対する計算値６２３．３；実測値６２４．４。
工程７。空気雰囲気下、０℃で、８ｍＬのバイアル瓶に、（６３Ｓ，４Ｓ）－２５，４－ジアミノ－１１－エチル－１２－（２－（メトキシメチル）フェニル）－１０，１０－ジメチル－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－５，７－ジオン（４０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（１ｍＬ）、ＤＩＰＥＡ（７５ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）、及びＣＯＭＵ（４１ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０℃で１時間撹拌した後、Ｈ２Ｏを添加した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し（３×３０ｍＬ）、合わせた有機層を減圧下にて濃縮して、分取ＨＰＬＣにより精製し、（２Ｓ）－Ｎ－［（８Ｓ，１４Ｓ）－４－アミノ－２２－エチル－２１－［２－（２－メトキシエチル）フェニル］－１８，１８－ジメチル－９，１５－ジオキソ－１６－オキサ－１０，２２，２８－トリアザペンタシクロ［１８．５．２．１２，６，１１０，１４．０２３，２７］ノナコサ－１（２６），２，４，６（２９），２０，２３（２７），２４－ヘプタエン－８－イル］－３－メチル－２－｛Ｎ－メチル－１－［（３Ｓ）－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－３－イル］ホルムアミド｝ブタンアミド（２．５ｍｇ、４．４％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ５１Ｈ６５Ｎ７Ｏ７に対する計算値８８７．５；実測値８８８．６；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．７４ － ８．５５ （ｍ， １Ｈ）， ７．８９ （ｄ， Ｊ ＝ ９．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６６ － ７．５３ （ｍ， １Ｈ）， ７．５７ － ７．４７ （ｍ， ６Ｈ）， ７．３２ （ｔ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．７０ － ６．５５ （ｍ， １Ｈ）， ６．２４ － ６．１２ （ｍ， １Ｈ）， ５．６９ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １４．８， ８．０， ３．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．４１ （ｓ， １Ｈ）， ５．０９ － ４．８０ （ｍ， ２Ｈ）， ４．２６ （ｄ， Ｊ ＝ １０．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．１９ （ｓ， ２Ｈ）， ４．１７ － ４．０６ （ｍ， １Ｈ）， ４．０２ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．０， ３．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ３Ｈ）， ３．７８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， ５Ｈ）， ３．２９ （ｓ， ２Ｈ）， ３．１４ （ｄ， Ｊ ＝ １．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９８ － ２．９２ （ｍ， １Ｈ）， ２．８７ － ２．６８ （ｍ， ３Ｈ）， ２．６２ （ｄ， Ｊ ＝ １２．５ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．１５ － １．９９ （ｍ， ４Ｈ）， １．８０ （ｓ， １Ｈ）， １．６８ － １．５３ （ｍ， ２Ｈ）， １．０８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ０．９８ － ０．８８ （ｍ， ６Ｈ）， ０．８２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２３．３， １６．４ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．７４ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．４４ （ｓ， ２Ｈ）， ０．４３ （ｓ， ３Ｈ）。
実施例Ａ１１８。（２Ｓ）－Ｎ－［（７Ｓ，１３Ｓ）－２１－エチル－２０－［２－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル］－１７，１７－ジメチル－８，１４－ジオキソ－１５－オキサ－３－チア－９，２１，２７，２８－テトラアザペンタシクロ［１７．５．２．１２ ，５ ．１９ ，１３ ．０２２，２６ ］オクタコサ－１（２５），２（２８），４，１９，２２（２６），２３－ヘキサエン－７－イル］－３－メチル－２－｛Ｎ－メチル－１－［（３Ｓ）－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－３－イル］ホルムアミド｝ブタンアミドの合成
Figure 2023541236001035
工程１。Ｎ２の雰囲気下、０℃で、メチル（２Ｓ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－３－（１，３－チアゾール－４－イル）プロパノエート（２．０８ｇ、７．２６ｍｍｏｌ）及びｍＣＰＢＡ（１．８８ｇ、１０．９ｍｍｏｌ）の、ＤＣＥ（１５ｍＬ）との混合物を、ＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈した。混合物を室温まで温めて１６時間撹拌した後、ＤＣＭで希釈し、Ｈ２Ｏで洗浄し（１×３０ｍＬ）て、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、４－［（２Ｓ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－３－メトキシ－３－オキソプロピル］－１，３－チアゾール－３－イウム－３－オレート（１．１５ｇ、４７％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ１２Ｈ１８Ｎ２Ｏ５Ｓに対する計算値３０２．１；実測値３０３．２。
工程２。Ｎ２の雰囲気下、０℃で、４－［（２Ｓ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－３－メトキシ－３－オキソプロピル］－１，３－チアゾール－３－イウム－３－オレート（１．１５ｇ、３．８ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦとの混合物に、ＮＢＳ（０．７４ｇ、４．２ｍｍｏｌ）を滴加した。混合物を室温まで温めて２時間撹拌した後、Ｈ２Ｏ（５００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×５００ｍＬ）。合わせた有機層を水で洗浄し（２×３０ｍＬ）、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、２－ブロモ－４－［（２Ｓ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－３－メトキシ－３－オキソプロピル］－１，３－チアゾール－３－イウム－３－オレート（１．２ｇ、７４％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ１２Ｈ１７ＢｒＮ２Ｏ５Ｓに対する計算値３８０．０；実測値３８１．０。
工程３。Ｎ２の雰囲気下、７０℃で、２－ブロモ－４－［（２Ｓ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－３－メトキシ－３－オキソプロピル］－１，３－チアゾール－３－イウム－３－オレート（１．２ｇ、３．２ｍｍｏｌ）及び４，４，５，５－テトラメチル－２－（テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，３，２－ジオキサボロラン（１．０４ｇ、４．１ｍｍｏｌ）の、ＭｅＣＮとの撹拌混合物に、エタン－１，２－ジアミン（１．８９ｇ、３１．５ｍｍｏｌ）を小分けにして添加した。混合物を６０℃まで冷却して、混合物を一晩撹拌した後、水（５００ｍＬ）で希釈して、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×４００ｍＬ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（１×５０ｍＬ）、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、メチル（２Ｓ）－３－（２－ブロモ－１，３－チアゾール－４－イル）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］プロパノエート（６５３ｍｇ、５４％収率）を固体として得た。
工程４。Ｎ２の雰囲気下、室温で、５０ｍＬの封止したチューブに、３－［１－エチル－２－［２－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル］－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）インドール－３－イル］－２，２－ジメチルプロパン－１－オール（１．００ｇ、２．１ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（７２７ｍｇ、５．２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１５３ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、及び２，４－ジブロモ－１，３－チアゾール（１．０ｇ、４．２ｍｍｏｌ）を充填した後、１，４－ジオキサン（１．０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（０．２０ｍＬ）を添加した。混合物を７０℃まで加熱して４時間撹拌した後冷却し、Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）で希釈して、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×１００ｍＬ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（３×１００ｍＬ）、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、３－［５－（４－ブロモ－１，３－チアゾール－２－イル）－１－エチル－２－［２－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル］インドール－３－イル］－２，２－ジメチルプロパン－１－オール（７２７ｍｇ、６７％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ３４Ｈ４４Ｎ４Ｏ６Ｓに対する計算値６３６．３；実測値６３７．３。
工程５。Ｎ２の雰囲気下、０℃で、メチル（２Ｓ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－３－［２－［１－エチル－３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－［２－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル］インドール－５－イル］－１，３－チアゾール－４－イル］プロパノエート（６３６ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）及びＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（１２６ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦとの撹拌混合物に、Ｈ２Ｏ（１．２４ｍＬ）を滴加した。混合物を室温まで温めて１時間撹拌した後、水（３００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×３００ｍＬ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（１×１００ｍＬ）、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、濾液を減圧下にて濃縮して、（２Ｓ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－３－［２－［１－エチル－３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－［２－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル］インドール－５－イル］－１，３－チアゾール－４－イル］プロパン酸（６２２ｍｇ、粗）を得、これをさらに精製することなく、次工程で直接使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ３３Ｈ４２Ｎ４Ｏ６Ｓに対する計算値６２２．３；実測値６２３．２。
工程６。Ｎ２の雰囲気下、０℃で、（２Ｓ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－３－［２－［１－エチル－３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－［２－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル］インドール－５－イル］－１，３－チアゾール－４－イル］プロパン酸（６２２ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）及びメチル（３Ｓ）－１，２－ジアジナン－３－カルボキシレート（２８８ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦとの撹拌混合物に、ＨＡＴＵ（５７０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０℃で１時間撹拌した後、ＥｔＯＡｃで希釈してＨ２Ｏで洗浄し（１×１０ｍＬ）、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、濾液を減圧下にて濃縮して、メチル（３Ｓ）－１－［（２Ｓ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－３－［２－［１－エチル－３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－［２－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル］インドール－５－イル］－１，３－チアゾール－４－イル］プロパノイル］－１，２－ジアジナン－３－カルボキシレート（５５０ｍｇ、６２％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ３９Ｈ５２Ｎ６Ｏ７Ｓに対する計算値７４８．４；実測値７４９．６。
工程７。メチル（３Ｓ）－１－［（２Ｓ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－３－［３－［３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－ヨード－１Ｈ－インドール－５－イル］－５－［（トリイソプロピルシリル）オキシ］フェニル］プロパノイル］－１，２－ジアジナン－３－カルボキシレートを、メチル（３Ｓ）－１－［（２Ｓ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－３－［２－［１－エチル－３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－［２－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル］インドール－５－イル］－１，３－チアゾール－４－イル］プロパノイル］－１，２－ジアジナン－３－カルボキシレートで置き換えたことを除いて、（３Ｓ）－１－［（２Ｓ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－３－［３－［３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－ヨード－１Ｈ－インドール－５－イル］－５－［（トリイソプロピルシリル）オキシ］フェニル］プロパノイル］－１，２－ジアジナン－３－カルボン酸と同様の方法で、（３Ｓ）－１－［（２Ｓ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－３－［２－［１－エチル－３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－［２－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル］インドール－５－イル］－１，３－チアゾール－４－イル］プロパノイル］－１，２－ジアジナン－３－カルボン酸を合成した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ３８Ｈ５０Ｎ６Ｏ７Ｓに対する計算値７３４．３；実測値７３５．３。
工程８。（３Ｓ）－１－［（２Ｓ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－３－［３－［１－エチル－３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－［２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン－３－イル］インドール－５－イル］－５－［（トリイソプロピルシリル）オキシ］フェニル］プロパノイル］－１，２－ジアジナン－３－カルボン酸を、（３Ｓ）－１－［（２Ｓ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－３－［２－［１－エチル－３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－［２－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル］インドール－５－イル］－１，３－チアゾール－４－イル］プロパノイル］－１，２－ジアジナン－３－カルボン酸で置き換えたことを除いて、ｔｅｒｔ－ブチル（（６３Ｓ，４Ｓ）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－２５－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメートと同様の方法で、ｔｅｒｔ－ブチル（（６３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－１１－エチル－１２－（２－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（２，４）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメートを合成した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ３８Ｈ４８Ｎ６Ｏ６Ｓに対する計算値７１６．３；実測値７１７．４。
工程９。Ｎ２雰囲気下、０℃で、ｔｅｒｔ－ブチル（（６３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－１１－エチル－１２－（２－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（２，４）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメート（２５３ｍｇ）の、ＤＣＭとの撹拌混合物に、ＴＦＡ（１．０ｍＬ）を滴加した。混合物を０℃で１時間撹拌した後、減圧下にて濃縮し、その後トルエン（２０ｍＬ×３）を使用して反復して、（６３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－４－アミノ－１１－エチル－１２－（２－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（２，４）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－５，７－ジオン（２５３ｍｇ、粗）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ３３Ｈ４０Ｎ６Ｏ４Ｓに対する計算値６１６．３；実測値６１７．３。
工程１０。（６３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－１１－エチル－２５－ヒドロキシ－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－５，７－ジオンを、（６３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－４－アミノ－１１－エチル－１２－（２－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（２，４）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－５，７－ジオンで置き換えたことを除いて、（２Ｓ）－Ｎ－［（８Ｓ，１４Ｓ）－４－アミノ－２２－エチル－２１－［２－（２－メトキシエチル）フェニル］－１８，１８－ジメチル－９，１５－ジオキソ－１６－オキサ－１０，２２，２８－トリアザペンタシクロ［１８．５．２．１２，６，１１０，１４．０２３，２７］ノナコサ－１（２６），２，４，６（２９），２０，２３（２７），２４－ヘプタエン－８－イル］－３－メチル－２－｛Ｎ－メチル－１－［（３Ｓ）－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－３－イル］ホルムアミド｝ブタンアミドと同様の方法で、（２Ｓ）－Ｎ－［（７Ｓ，１３Ｓ）－２１－エチル－２０－［２－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル］－１７，１７－ジメチル－８，１４－ジオキソ－１５－オキサ－３－チア－９，２１，２７，２８－テトラアザペンタシクロ［１７．５．２．１２ ，５ ．１９ ，１１３ ．０２２，２８ ］オクタコサ－１（２５），２（２８），４，１９，２２（２６），２３－ヘキサエン－７－イル］－３－メチル－２－｛Ｎ－メチル－１－［（３Ｓ）－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－３－イル］ホルムアミド｝ブタンアミドを合成した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ４７Ｈ６０Ｎ８Ｏ７Ｓに対する計算値８８０．４；実測値８８１．６；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．７５ （ｍ， １Ｈ）， ８．５５ （ｄ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９９ （ｄ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６５ － ７．５１ （ｍ， ３Ｈ）， ７．１１ － ６．９２ （ｍ， １Ｈ）， ６．７２ － ６．５６ （ｍ， １Ｈ）， ６．１８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １６．８， ２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．８２ － ５．６５ （ｍ， １Ｈ）， ５．６１ － ５．４６ （ｍ， １Ｈ）， ５．０２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２４．２， １２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６９ （ｄ， Ｊ ＝ １０．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３７ － ４．１１ （ｍ， ５Ｈ）， ４．０５ － ３．７９ （ｍ， ４Ｈ）， ３．７６ － ３．５０ （ｍ， ６Ｈ）， ３．４７ （ｓ， ２Ｈ）， ３．０８ （ｓ， ３Ｈ）， ３．０４ （ｓ， １Ｈ）， ２．９８ （ｄ， Ｊ ＝ １．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９５ （ｄ， Ｊ ＝ ３．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．８３ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．２４ － ２．０３ （ｍ， ４Ｈ）， １．８１ （ｓ， ２Ｈ）， １．５６ （ｓ， １Ｈ）， １．１１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．０２ － ０．８７ （ｍ， ８Ｈ）， ０．８０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２４．６， ６．６ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．４１ （ｓ， ２Ｈ）， ０．３１ （ｓ， １Ｈ）。
実施例Ａ１９４。（２Ｓ）－Ｎ－［（７Ｓ，１３Ｓ）－２１－エチル－２０－［２－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル］－１７，１７－ジメチル－８，１４－ジオキソ－１５－オキサ－４－チア－９，２１，２７，２８－テトラアザペンタシクロ［１７．５．２．１２ ，５ ．１９ ，１３ ．０２２，２６ ］オクタコサ－１（２５），２，５（２８），１９，２２（２６），２３－ヘキサエン－７－イル］－３－メチル－２－｛Ｎ－メチル－１－［（３Ｓ）－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－３－イル］ホルムアミド｝ブタンアミドの合成
Figure 2023541236001036
工程１。Ｚｎ（１．２ｇ、１８２ｍｍｏｌ）及び１，２－ジブロモエタン（１．７１ｇ、９．１ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（５０ｍＬ）の混合物を、３０分間、９０℃で、Ａｒ雰囲気下で撹拌した。混合物を室温まで温めた後、ＴＭＳＣｌ（１９８ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）を、３０分にわたり室温で滴加した。メチル（２Ｒ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－３－ヨードプロパノエート（１０．０ｇ、３０．４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１００ｍＬ）溶液を、１０分にわたり室温で滴加した。混合物を３５℃まで加熱して２時間撹拌した後、２，５－ジブロモ－１，３－チアゾール（１．４８ｇ、６０．８ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（２．１ｇ、３．０ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（１００ｍＬ）との混合物を滴加した。混合物を７０℃まで加熱して２時間撹拌した後濾過し、濾液をＥｔＯＡｃ（１Ｌ）で希釈してＨ２Ｏで洗浄し（３×１Ｌ）、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、メチル（２Ｓ）－３－（５－ブロモ－１，３－チアゾール－２－イル）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］プロパノエート（３ｇ、２７％収率）を半固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ１２Ｈ１７ＢｒＮ２Ｏ４Ｓに対する計算値３６４．０；実測値３６５．１。
工程２。Ｎ２の雰囲気下、室温で、２０ｍＬの封止したチューブに、３－［１－エチル－２－［２－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル］－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）インドール－３－イル］－２，２－ジメチルプロパン－１－オール（１００ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（１１１ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１５ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、メチル（２Ｓ）－３－（４－ブロモ－１，３－チアゾール－２－イル）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］プロパノエート（１５３ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、トルエン（１ｍＬ）、及びＨ２Ｏ（０．２ｍＬ）を添加した。混合物を６０℃まで加熱して３時間撹拌し、冷却してＨ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（１０ｍＬ×３）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（３×１０ｍＬ）、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、メチル（２Ｓ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－３－［４－［１－エチル－３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－［２－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル］インドール－５－イル］－１，３－チアゾール－２－イル］プロパノエート（７２ｍｇ、５４％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ３４Ｈ４４Ｎ４Ｏ６Ｓに対する計算値６３６．３；実測値６３７．２。
工程３。メチル（２Ｓ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－３－［４－［１－エチル－３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－［２－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル］インドール－５－イル］－１，３－チアゾール－２－イル］プロパノエート（４０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）及びＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（明記せず）の、ＴＨＦ（１ｍＬ）及びＨ２Ｏ（０．２ｍＬ）との混合物を、Ｎ２雰囲気下、室温で２時間撹拌した。混合物を、ＮａＨＳＯ４水溶液でｐＨ５まで酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×１０ｍＬ）。合わせた有機層を食塩水（３×１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、（２Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（４－（１－エチル－３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－（２－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－インドール－５－イル）チアゾール－２－イル）プロパン酸を得た。粗生成物をさらに精製することなく、直接次の工程で使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ３３Ｈ４２Ｎ４Ｏ６Ｓに対する計算値６２２．３；実測値６２３．３。
工程４。（２Ｓ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－３－［２－［１－エチル－３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－［２－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル］インドール－５－イル］－１，３－チアゾール－４－イル］プロパン酸を、（２Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（４－（１－エチル－３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－（２－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－インドール－５－イル）チアゾール－２－イル）プロパン酸で置き換えたことを除いて、メチル（３Ｓ）－１－［（２Ｓ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－３－［２－［１－エチル－３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－［２－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル］インドール－５－イル］－１，３－チアゾール－４－イル］プロパノイル］－１，２－ジアジナン－３－カルボキシレートと同様の方法で、メチル（３Ｓ）－１－（（２Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（４－（１－エチル－３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－（２－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－インドール－５－イル）チアゾール－２－イル）プロパノイル）ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボキシレートを合成した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ３９Ｈ５２Ｎ６Ｏ７Ｓに対する計算値７４８．４；実測値７４９．４。
工程５。メチル（３Ｓ）－１－［（２Ｓ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－３－［３－［３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－ヨード－１Ｈ－インドール－５－イル］－５－［（トリイソプロピルシリル）オキシ］フェニル］プロパノイル］－１，２－ジアジナン－３－カルボキシレートを、メチル（３Ｓ）－１－（（２Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（４－（１－エチル－３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－（２－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－インドール－５－イル）チアゾール－２－イル）プロパノイル）ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボキシレートで置き換えたことを除いて、（３Ｓ）－１－［（２Ｓ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－３－［３－［３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－ヨード－１Ｈ－インドール－５－イル］－５－［（トリイソプロピルシリル）オキシ］フェニル］プロパノイル］－１，２－ジアジナン－３－カルボン酸と同様の方法で、（３Ｓ）－１－［（２Ｓ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－３－［４－［１－エチル－３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－［２－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル］インドール－５－イル］－１，３－チアゾール－２－イル］プロパノイル］－１，２－ジアジナン－３－カルボン酸を合成した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ３８Ｈ５０Ｎ６Ｏ７Ｓに対する計算値７３４．３；実測値７３５．４。
工程６。（３Ｓ）－１－［（２Ｓ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－３－［３－［１－エチル－３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－［２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン－３－イル］インドール－５－イル］－５－［（トリイソプロピルシリル）オキシ］フェニル］プロパノイル］－１，２－ジアジナン－３－カルボン酸を、（３Ｓ）－１－［（２Ｓ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－３－［４－［１－エチル－３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－［２－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル］インドール－５－イル］－１，３－チアゾール－２－イル］プロパノイル］－１，２－ジアジナン－３－カルボン酸で置き換えたことを除いて、ｔｅｒｔ－ブチル（（６３Ｓ，４Ｓ）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－２５－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメートと同様の方法で、ｔｅｒｔ－ブチル（（６３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－１１－エチル－１２－（２－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメートを合成した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ３８Ｈ４８Ｎ６Ｏ６Ｓに対する計算値７１６．３；実測値７１７．３。
工程７。ｔｅｒｔ－ブチル（（６３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－１１－エチル－１２－（２－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（２，４）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメートを、ｔｅｒｔ－ブチル（（６３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－１１－エチル－１２－（２－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメートで置き換えたことを除いて、（６３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－４－アミノ－１１－エチル－１２－（２－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（２，４）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－５，７－ジオンと同様の方法で、（６３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－４－アミノ－１１－エチル－１２－（２－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－５，７－ジオンを合成した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｎａ］ Ｃ３３Ｈ４０Ｎ６Ｏ４ＳＮａに対する計算値６３９．３；実測値６４０．３。
工程８。（６３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－１１－エチル－２５－ヒドロキシ－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－５，７－ジオンを、（６３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－４－アミノ－１１－エチル－１２－（２－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－５，７－ジオンで置き換えたことを除いて、（２Ｓ）－Ｎ－［（７Ｓ，１３Ｓ）－２１－エチル－２０－［２－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル］－１７，１７－ジメチル－８，１４－ジオキソ－１５－オキサ－３－チア－９，２１，２７，２８－テトラアザペンタシクロ［１７．５．２．１２ ，５ ．１９ ，１３ ．０２２，２６ ］オクタコサ－１（２５），２（２８），４，１９，２２（２６），２３－ヘキサエン－７－イル］－３－メチル－２－｛Ｎ－メチル－１－［（３Ｓ）－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－３－イル］ホルムアミド｝ブタンアミドと同様の方法で、（２Ｓ）－Ｎ－［（７Ｓ，１３Ｓ）－２１－エチル－２０－［２－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル］－１７，１７－ジメチル－８，１４－ジオキソ－１５－オキサ－４－チア－９，２１，２７，２８－テトラアザペンタシクロ［１７．５．２．１２ ，５ ．１９ ，１３ ．０２２，２６ ］オクタコサ－１（２５），２，５（２８），１９，２２（２６），２３－ヘキサエン－７－イル］－３－メチル－２－｛Ｎ－メチル－１－［（３Ｓ）－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－３－イル］ホルムアミド｝ブタンアミドを合成した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ４７Ｈ６０Ｎ８Ｏ７Ｓに対する計算値８８０．４；実測値８８１．５；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．７０ （ｄｔ， Ｊ ＝ １６．２， ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．５４ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ６．６， ４．７， １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．５０ （ｍ， １Ｈ）， ７．９６ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８８ （ｔ， Ｊ ＝ ２．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．７０ － ６．５７ （ｍ， ２Ｈ）， ６．２４ － ６．１３ （ｍ， ２Ｈ）， ５．７５ （ｍ， １Ｈ）， ５．５５ （ｔ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．４６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１４ （ｄ， Ｊ ＝ １３．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８４ － ４．７５ （ｍ， １Ｈ）， ４．３５ （ｄ， Ｊ ＝ １０．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２８ － ４．１９ （ｍ， ４Ｈ）， ３．９１ （ｓ， ３Ｈ）， ３．８７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．４， ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７８ － ３．７０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６３ （ｔ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．６１ － ３．４９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８７ （ｄ， Ｊ ＝ １．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．７９ （ｓ， １Ｈ）， ２．３８ （ｓ， １Ｈ）， ２．１８ （ｓ， １Ｈ）， ２．１３ （ｄ， Ｊ ＝ １０．７ Ｈｚ， ４Ｈ）， １．９６ （ｓ， ２Ｈ）， １．８１ （ｓ， １Ｈ）， １．５３ （ｓ，２Ｈ）， １．１１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ０．９９ － ０．８９ （ｍ， ７Ｈ）， ０．９３ － ０．８１ （ｍ， ２Ｈ）， ０．７８ （ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ０．２８ （ｓ， ３Ｈ）。
実施例Ａ７１。（２Ｓ）－２－（１－｛１－［（２Ｅ）－４－（ジメチルアミノ）ブタ－２－エノイル］アゼチジン－３－イル｝－Ｎ－メチルホルムアミド）－Ｎ－［（８Ｓ，１４Ｓ）－２２－エチル－４－ヒドロキシ－２１－［２－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル］－１８，１８－ジメチル－９，１５－ジオキソ－１６－オキサ－１０，２２，２８－トリアザペンタシクロ［１８．５．２．１２，６，１１０，１４．０２３，２７］ノナコサ－１（２６），２，４，６（２９），２０，２３（２７），２４－ヘプタエン－８－イル］－３－メチルブタンアミドの合成
Figure 2023541236001037
工程１。５℃で、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（アゼチジン－３－カルボニル）－Ｎ－メチル－Ｌ－バリネート（３５０ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）及び（２Ｅ）－４－（ジメチルアミノ）ブタ－２－エン酸（２０１ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（８ｍＬ）との混合物に、Ｔ３Ｐ、ＥｔＯＡｃに５０％（８２７ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１．７ｇ、１３ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（２ｍＬ）溶液を添加した。混合物を１時間撹拌した後、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈した。水層と有機層を分離し、有機層をＨ２Ｏ（３×１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｅ）－Ｎ－（１－（４－（ジメチルアミノ）ブタ－２－エノイル）アゼチジン－３－カルボニル）－Ｎ－メチル－Ｌ－バリネート（２００ｍｇ、３９％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ２０Ｈ３５Ｎ３Ｏ４に対する計算値３８１．３；実測値３８２．３。
工程２。ｔｅｒｔ－ブチル（Ｅ）－Ｎ－（１－（４－（ジメチルアミノ）ブタ－２－エノイル）アゼチジン－３－カルボニル）－Ｎ－メチル－Ｌ－バリネート（１９０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（３ｍＬ）との混合物に、室温でＴＦＡ（１ｍＬ）を添加した。混合物を室温で１時間撹拌した後、減圧下にて濃縮し、（Ｅ）－Ｎ－（１－（４－（ジメチルアミノ）ブタ－２－エノイル）アゼチジン－３－カルボニル）－Ｎ－メチル－Ｌ－バリン（１９０ｍｇ、９０％）を固体として得、これをさらに精製することなく次工程で直接使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ１６Ｈ２７Ｎ３Ｏ４に対する計算値３２５．２；実測値３２６．２。
工程３。５℃で、（６３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－１１－エチル－２５－ヒドロキシ－１２－（２－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－５，７－ジオン（１７２ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）及び（Ｅ）－Ｎ－（１－（４－（ジメチルアミノ）ブタ－２－エノイル）アゼチジン－３－カルボニル）－Ｎ－メチル－Ｌ－バリン（１０５ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（２ｍＬ）との混合物に、ＨＡＴＵ（１３３ｍｇ、０．２９７ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（３４８ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（１ｍＬ）との混合物を添加した。混合物を１時間撹拌した後、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈した。水層と有機層を分離し、有機層をＨ２Ｏ（３×１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣を分取ＴＬＣにより精製して、（２Ｓ）－２－（１－｛１－［（２Ｅ）－４－（ジメチルアミノ）ブタ－２－エノイル］アゼチジン－３－イル｝－Ｎ－メチルホルムアミド）－Ｎ－［（８Ｓ，１４Ｓ）－２２－エチル－４－ヒドロキシ－２１－［２－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル］－１８，１８－ジメチル－９，１５－ジオキソ－１６－オキサ－１０，２２，２８－トリアザペンタシクロ［１８．５．２．１２，６，１１０，１４．０２３，２７］ノナコサ－１（２６），２，４，６（２９），２０，２３（２７），２４－ヘプタエン－８－イル］－３－メチルブタンアミド（４．８ｍｇ、２工程にわたる２％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ５２Ｈ６８Ｎ８Ｏ８に対する計算値９３２．５；実測値９３３．５；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．７１ （ｄ， Ｊ ＝ ３．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．５０ （ｓ， １．５Ｈ）， ８．０８ － ７．８５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６５ － ７．４４ （ｍ， ３Ｈ）， ７．３２ － ７．１４ （ｍ， １Ｈ）， ７．０７ － ６．９５ （ｍ， １Ｈ）， ６．８０ （ｄｔ， Ｊ ＝ ２２．１， ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５５ （ｄ， Ｊ ＝ ３５．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．３０ （ｄ， Ｊ ＝ １５．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．５６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．８， ６．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １９．８， １０．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １５．９， ７．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．４８ － ４．３８ （ｍ， ２Ｈ）， ４．３６ － ４．２３ （ｍ， ３Ｈ）， ４．２２ － ４．１４ （ｍ， １Ｈ）， ３．９６ （ｑｄ， Ｊ ＝ １５．６， ７．９ Ｈｚ， ３Ｈ）， ３．７７ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ２５．８， ２３．４， １１．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．５８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １７．２， ８．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．３８ （ｓ， ２Ｈ）， ３．２５ － ３．１１ （ｍ， ３Ｈ）， ３．０５ － ２．９４ （ｍ， １Ｈ）， ２．９４ － ２．８１ （ｍ， ４Ｈ）， ２．７３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２０．９， １１．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．４５ （ｄ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ５Ｈ）， ２．３２ － ２．０７ （ｍ， ３Ｈ）， １．９２ （ｄ， Ｊ ＝ １３．２ Ｈｚ， １Ｈ）， １．７２ （ｓ， １Ｈ）， １．６４ － １．５１ （ｍ， １Ｈ）， １．１８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．００ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １４．６， １１．８， ８．５ Ｈｚ， ６Ｈ）， ０．９２ － ０．８１ （ｍ， ４Ｈ）， ０．５５ － ０．４１ （ｍ， ３Ｈ）。
実施例Ａ６７。（２Ｅ）－４－（ジメチルアミノ）－Ｎ－（６－｛［（１Ｓ）－１－｛［（８Ｓ，１４Ｓ）－２２－エチル－４－ヒドロキシ－２１－［２－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル］－１８，１８－ジメチル－９，１５－ジオキソ－１６－オキサ－１０，２２，２８－トリアザペンタシクロ［１８．５．２．１２，６，１１０，１４．０２３，２７］ノナコサ－１（２６），２，４，６（２９），２０，２３（２７），２４－ヘプタエン－８－イル］カルボニル｝－２－メチルプロピル］（メチル）カルバモイル｝ピリジン－３－イル）ブタ－２－エナミドの合成
Figure 2023541236001038
工程１。０℃で、（６３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－１１－エチル－２５－ヒドロキシ－１２－（２－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－５，７－ジオン・ＴＦＡ塩（２２５ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）及び（Ｅ）－Ｎ－（５－（４－（ジメチルアミノ）ブタ－２－エナミド）ピコリノイル）－Ｎ－メチル－Ｌ－バリン・ＴＦＡ塩（２６０ｍｇ、粗、０．５６ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（５ｍＬ）との混合物に、ＤＩＰＥＡ（０．４６ｍＬ、２．８ｍｍｏｌ）、続いてＨＡＴＵ（１４０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０～１０℃で１時間撹拌した後、減圧下にて濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、（２Ｅ）－４－（ジメチルアミノ）－Ｎ－（６－｛［（１Ｓ）－１－｛［（８Ｓ，１４Ｓ）－２２－エチル－４－ヒドロキシ－２１－［２－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル］－１８，１８－ジメチル－９，１５－ジオキソ－１６－オキサ－１０，２２，２８－トリアザペンタシクロ［１８．５．２．１２，６，１１０，１４．０２３，２７］ノナコサ－１（２６），２，４，６（２９），２０，２３（２７），２４－ヘプタエン－８－イル］カルボニル｝－２－メチルプロピル］（メチル）カルバモイル｝ピリジン－３－イル）ブタ－２－エナミド・ＴＦＡ塩（２３．３ｍｇ、２工程にわたる８％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｎａ］ Ｃ５４Ｈ６７Ｎ９Ｏ８Ｎａに対する計算値９９２．５；実測値９９２．４；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ９．０５ （ｄ， Ｊ ＝ ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．８５ － ８．７１ （ｍ， １Ｈ）， ８．４３ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ３３．３， １８．０， ２．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ８．０１ － ７．８７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．８３ － ７．７０ （ｍ， １Ｈ）， ７．６０ － ７．４７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３１ － ７．１９ （ｍ， １Ｈ）， ７．０７ － ６．９０ （ｍ， ２Ｈ）， ６．７０ － ６．３６ （ｍ， ３Ｈ）， ５．８１ － ５．６１ （ｍ， １Ｈ）， ４．５０ － ４．２０ （ｍ， ４Ｈ）， ４．０１ － ３．６８ （ｍ， ３Ｈ）， ３．６４ － ３．３５ （ｍ， ５Ｈ）， ３．２７ － ３．０８ （ｍ， ３Ｈ）， ３．０４ － ２．４４ （ｍ， １１Ｈ）， ２．３６ － ２．１０ （ｍ， ３Ｈ）， １．９３ （ｄ， Ｊ ＝ １３．０ Ｈｚ， １Ｈ）， １．６１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ３４．３， ２１．６ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．３９ － １．１６ （ｍ， ３Ｈ）， １．１２ － ０．８１ （ｍ， ６Ｈ）， ０．７８ － ０．４５ （ｍ， ６Ｈ）。
実施例Ａ５４。（２Ｓ）－２－｛１－［（３Ｓ）－１－［（２Ｅ）－４－（ジメチルアミノ）ブタ－２－エノイル］ピロリジン－３－イル］－Ｎ－メチルホルムアミド｝－Ｎ－［（８Ｓ，１４Ｓ）－２２－エチル－４－ヒドロキシ－２１－［２－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル］－１８，１８－ジメチル－９，１５－ジオキソ－１６－オキサ－１０，２２，２８－トリアザペンタシクロ［１８．５．２．１２，６，１１０，１４．０２３，２７］ノナコサ－１（２６），２，４，６（２９），２０，２３（２７），２４－ヘプタエン－８－イル］－３－メチルブタンアミドの合成
Figure 2023541236001039
工程１。室温で、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－メチル－Ｎ－（（Ｓ）－ピロリジン－３－カルボニル）－Ｌ－バリネート（２１０ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（４ｍＬ）との混合物に、４－（ジメチルアミノ）－４－メチルペンタ－２－イノン酸（４５０ｍｇ、２．９ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１．２ｍＬ、７．３ｍｍｏｌ）、及びＨＡＴＵ（３３２ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１時間撹拌した後、ＥｔＯＡｃで希釈し、混合物をＨ２Ｏ、ブラインで洗浄してＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（（Ｓ）－１－（４－（ジメチルアミノ）－４－メチルペンタ－２－イノイル）ピロリジン－３－カルボニル）－Ｎ－メチル－Ｌ－バリネート（１４０ｍｇ、４５％収率）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ２３Ｈ３９Ｎ３Ｏ４に対する計算値４２１．３；実測値４２２．３。
工程２。ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（（Ｓ）－１－（４－（ジメチルアミノ）－４－メチルペンタ－２－イノイル）ピロリジン－３－カルボニル）－Ｎ－メチル－Ｌ－バリネート（１３０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（２ｍＬ）及びＴＦＡ（１ｍＬ）との混合物を、室温で９０分間撹拌した。混合物を減圧下にて濃縮して、Ｎ－（（Ｓ）－１－（４－（ジメチルアミノ）－４－メチルペンタ－２－イノイル）ピロリジン－３－カルボニル）－Ｎ－メチル－Ｌ－バリンＴＦＡ塩（１５０ｍｇ）を油として得、これをさらに精製することなく次工程で直接使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ１９Ｈ３１Ｎ３Ｏ４に対する計算値３６５．２；実測値３６６．２。
工程３。（２Ｓ）－２－｛１－［（３Ｓ）－１－［（２Ｅ）－４－（ジメチルアミノ）ブタ－２－エノイル］ピロリジン－３－イル］－Ｎ－メチルホルムアミド｝－Ｎ－［（８Ｓ，１４Ｓ）－２２－エチル－４－ヒドロキシ－２１－［２－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル］－１８，１８－ジメチル－９，１５－ジオキソ－１６－オキサ－１０，２２，２８－トリアザペンタシクロ［１８．５．２．１２，６，１１０，１４．０２３，２７］ノナコサ－１（２６），２，４，６（２９），２０，２３（２７），２４－ヘプタエン－８－イル］－３－メチルブタンアミド・ＴＦＡ塩を除いて、１－アクリロイル－Ｎ－（（２Ｓ）－１－（（（６３Ｓ，４Ｓ）－１１－エチル－２５－ヒドロキシ－１２－（２－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）－Ｎ－メチルアゼチキン－３－カルボキサミドと同様の方法で、（３Ｓ）－１－（４－（ジメチルアミノ）－４－メチルペンタ－２－イノイル）－Ｎ－（（２Ｓ）－１－（（（６３Ｓ，４Ｓ）－１１－エチル－２５－ヒドロキシ－１２－（２－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）－Ｎ－メチルピロリジン－３－カルボキサミド・ＴＦＡ塩を合成した。（１２０ｍｇ、２工程にわたる５４％収率）を固体として。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．７６ － ８．６８ （ｍ， １Ｈ）， ８．４４ （ｓ， １Ｈ）， ８．０２ － ７．９４ （ｍ， １Ｈ）， ７．９４ － ７．８４ （ｍ， １Ｈ）， ７．６５ － ７．４３ （ｍ， ３Ｈ）， ７．２７ － ７．１４ （ｍ， １Ｈ）， ７．０６ － ６．９６ （ｍ， １Ｈ）， ６．６５ － ６．４８ （ｍ， １Ｈ）， ５．６２ － ５．４６ （ｍ， １Ｈ）， ４．８１ － ４．５７ （ｍ， １Ｈ）， ４．４６ － ４．２２ （ｍ， ３Ｈ）， ４．１０ － ３．３５ （ｍ， １１Ｈ）， ３．２６ － ２．９３ （ｍ， ６Ｈ）， ２．９１ － ２．５１ （ｍ， ４Ｈ）， ２．４２ － ２．０９ （ｍ， ９Ｈ）， １．９５ － １．８７ （ｍ， １Ｈ）， １．８５ － １．４０ （ｍ， ６Ｈ）， １．３８ － １．１０ （ｍ， ６Ｈ）， １．０７ － ０．８１ （ｍ， ９Ｈ）， ０．５６ － ０．３８ （ｍ， ３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ５２Ｈ６８Ｎ８Ｏ８実測値９４７．７。
実施例Ａ９５。（２Ｓ）－Ｎ－［（８Ｓ，１４Ｓ）－２２－エチル－４－ヒドロキシ－２１－［２－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル］－１８，１８－ジメチル－９，１５－ジオキソ－１６－オキサ－１０，２２，２８－トリアザペンタシクロ［１８．５．２．１２，６，１１０，１４．０２３，２７］ノナコサ－１（２６），２，４，６（２９），２０，２３（２７），２４－ヘプタエン－８－イル］－３－メチル－２－｛Ｎ－メチル－１－［（３Ｓ）－１－［４－（モルホリン－４－イル）ブタ－２－イノイル］ピロリジン－３－イル］ホルムアミド｝ブタンアミドの合成
Figure 2023541236001040
工程１。ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－３－メチル－２－［Ｎ－メチル－１－（３Ｓ）－ピロリジン－３－イルホルムアミド］ブタノエート（５００ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）、４－（モルホリン－４－イル）ブタ－２－イノン酸（１．４９ｇ、８．８ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（６８２ｍｇ、５．３ｍｍｏｌ）、及びＣＩＰ（６３５ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（５ｍＬ）との混合物を、０℃で２時間撹拌した。混合物を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－メチル－Ｎ－（（Ｓ）－１－（４－モルホリノブタ－２－イノイル）ピロリジン－３－カルボニル）－Ｌ－バリネート（１５０ｍｇ、１９％収率）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ２３Ｈ３７Ｎ３Ｏ５に対する計算値４３５．３；実測値４３６．５。
工程２。ｔｅｒｔ－ブチルＮ－メチル－Ｎ－（（Ｓ）－１－（４－モルホリノブタ－２－イノイル）ピロリジン－３－カルボニル）－Ｌ－バリネート（２５０ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（５ｍＬ）及びＴＦＡ（２．５ｍＬ）との混合物を、室温で２時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、（２Ｓ）－３－メチル－２－［Ｎ－メチル－１－［（３Ｓ）－１－［４－（モルホリン－４－イル）ブタ－２－イノイル］ピロリジン－３－イル］ホルムアミド］酪酸（３１０ｍｇ、粗）を油として得、これをさらに精製することなく次工程で直接使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ１９Ｈ２９Ｎ３Ｏ５に対する計算値３７９．２；実測値３８０．２。
工程３。（６３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－１１－エチル－２５－ヒドロキシ－１２－（２－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－５，７－ジオン（２５０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（５１６ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ）、（２Ｓ）－３－メチル－２－［Ｎ－メチル－１－［（３Ｓ）－１－［４－（モルホリン－４－イル）ブタ－２－イノイル］ピロリジン－３－イル］ホルムアミド］酪酸（１８２ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、及びＣＯＭＵ（２０５ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（３ｍＬ）との混合物を、－２０℃で２時間撹拌した。混合物をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈した後、ＥｔＯＡｃで抽出し（３×１０ｍＬ）、合わせた有機層をブラインで洗浄し（３×１０ｍＬ）、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過した。混合物を減圧下で濃縮し、残渣を逆相シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、（２Ｓ）－Ｎ－［（８Ｓ，１４Ｓ）－２２－エチル－４－ヒドロキシ－２１－［２－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル］－１８，１８－ジメチル－９，１５－ジオキソ－１６－オキサ－１０，２２，２８－トリアザペンタシクロ［１８．５．２．１２，６，１１０，１４．０２３，２７］ノナコサ－１（２６），２，４，６（２９），２０，２３（２７），２４－ヘプタエン－８－イル］－３－メチル－２－｛Ｎ－メチル－１－［（３Ｓ）－１－［４－（モルホリン－４－イル）ブタ－２－イノイル］ピロリジン－３－イル］ホルムアミド｝ブタンアミド（２０７ｍｇ、５３％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ５５Ｈ７０Ｎ８Ｏ９に対する計算値９８６．５；実測値９８７．８；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．３９ － ９．２８ （ｍ， １Ｈ）， ８．７４ （ｔ， Ｊ ＝ ４．８， １Ｈ）， ８．７０ － ８．０４ （ｍ， １Ｈ）， ７．９８ － ７．９０ （ｍ， １．５Ｈ）， ７．８２ （ｄ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， ０．５Ｈ）， ７．６３ － ７．４６ （ｍ， ３Ｈ）， ７．２６ － ７．１０ （ｍ， １Ｈ）， ７．０３ （ｓ， １Ｈ）， ６．５８ － ６．４３ （ｍ， １Ｈ）， ５．４４ － ５．３０ （ｍ， １Ｈ）， ５．０６ （ｑ， ０．５Ｈ）， ４．７２ （ｔ， Ｊ ＝ １１．０ ， ０．５Ｈ）， ４．３９ － ４．２０ （ｍ， ３Ｈ）， ４．１５ （ｄ， Ｊ ＝ １１．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０９ － ３．８５ （ｍ， ４Ｈ）， ３．６６ （ｓ， ２Ｈ）， ３．６５ － ３．５８ （ｍ， ４Ｈ）， ３．５８ － ３．５５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５５ － ３．４８ （ｍ， ３Ｈ）， ３．４７ － ３．４１ （ｍ， ３Ｈ）， ３．３１ （ｓ， ２Ｈ）， ３．１０ （ｓ， ２Ｈ）， ２．９２ （ｓ， １Ｈ）， ２．８９ － ２．６５ （ｍ， ５Ｈ）， ２．６８ （ｓ， １Ｈ）， ２．４５ － ２．３８ （ｍ ， １Ｈ）， ２．２９ － ２．２４ （ｍ， １Ｈ）， ２．２３ － １．９９ （ｍ， ３Ｈ）， １．８２ （ｄ， Ｊ ＝ １２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， １．７６ － １．６２ （ｍ， １Ｈ）， １．６１ － １．４５ （ｍ， １Ｈ）， １．１４ － １．０４ （ｍ， ２Ｈ）， １．０２ － ０．９２ （ｍ， ３Ｈ）， ０．９１ － ０．８６ （ｍ， ３Ｈ）， ０．８３ － ０．７７ （ｍ， ３Ｈ）， ０．７７ － ０．７０ （ｍ， ２Ｈ）， ０．５０ － ０．３５ （ｍ， ３Ｈ）。
実施例Ａ１４５。（２Ｓ）－２－｛１－［（３Ｓ）－１－（ブタ－２－イノイル）ピロリジン－３－イル］－Ｎ－メチルホルムアミド｝－Ｎ－［（８Ｓ，１４Ｓ，２０Ｍ）－２２－エチル－４－ヒドロキシ－２１－｛２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン－３－イル｝－１８，１８－ジメチル－９，１５－ジオキソ－１６－オキサ－１０，２２，２８－トリアザペンタシクロ［１８．５．２．１２，６，１１０，１４．０２３，２７］ノナコサ－１（２６），２，４，６（２９），２０，２３（２７），２４－ヘプタエン－８－イル］－３－メチルブタンアミドの２つのアトロプ異性体の合成
Figure 2023541236001041
工程１。Ａｒの雰囲気下、０℃で、ブタ－２－イノン酸（２２２ｍｇ）及びＣＩＰ（５８８ｍｇ）の、ＡＣＮ（８ｍＬ）との混合物に、ＤＩＰＥＡ（６８１ｍｇ）を添加した。混合物を０℃で撹拌した後、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－メチル－Ｎ－（（Ｓ）－ピロリジン－３－カルボニル）－Ｌ－バリネート（５００ｍｇ）のＡＣＮ（３ｍＬ）溶液を滴加し、混合物を０℃で２時間撹拌した。ＥｔＯＡｃを添加し、混合物をブラインで洗浄し（３×２０ｍＬ）て無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（（Ｓ）－１－（ブタ－２－イノイル）ピロリジン－３－カルボニル）－Ｎ－メチル－Ｌ－バリネートを固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ１９Ｈ３０Ｎ２Ｏ４に対する計算値３５０．２；実測値３５２．１。
工程２。ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（（Ｓ）－１－（ブタ－２－イノイル）ピロリジン－３－カルボニル）－Ｎ－メチル－Ｌ－バリネート（２００ｍｇ）の、ＤＣＭ（４ｍＬ）及びＴＦＡ（２ｍＬ）との混合物を、０℃で２時間撹拌した。トルエン（４ｍＬ×２）を使用した、Ｈ２Ｏの共沸除去により混合物を減圧下で濃縮し、Ｎ－（（Ｓ）－１－（ブタ－２－イノイル）ピロリジン－３－カルバモイル）－Ｎ－メチル－Ｌ－バリネートを固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ１５Ｈ２２Ｎ２Ｏ４に対する計算値２９４．２；実測値２９．２。
工程３。（２Ｓ）－３－メチル－２－［Ｎ－メチル－１－［（３Ｓ）－１－［４－（モルホリン－４－イル）ブタ－２－イノイル］ピロリジン－３－イル］ホルムアミド］酪酸を、Ｎ－（（Ｓ）－１－（ブタ－２－イノイル）ピロリジン－３－カルバモイル）－Ｎ－メチル－Ｌ－バリネートで置き換えたことを除いて、（２Ｓ）－Ｎ－［（８Ｓ，１４Ｓ）－２２－エチル－４－ヒドロキシ－２１－［２－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル］－１８，１８－ジメチル－９，１５－ジオキソ－１６－オキサ－１０，２２，２８－トリアザペンタシクロ［１８．５．２．１２，６，１１０，１４．０２３，２７］ノナコサ－１（２６），２，４，６（２９），２０，２３（２７），２４－ヘプタエン－８－イル］－３－メチル－２－｛Ｎ－メチル－１－［（３Ｓ）－１－［４－（モルホリン－４－イル）ブタ－２－イノイル］ピロリジン－３－イル］ホルムアミド｝ブタンアミドと同様の方法で、（２Ｓ）－２－｛１－［（３Ｓ）－１－（ブタ－２－イノイル）ピロリジン－３－イル］－Ｎ－メチルホルムアミド｝－Ｎ－［（８Ｓ，１４Ｓ，２０Ｍ）－２２－エチル－４－ヒドロキシ－２１－｛２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン－３－イル｝－１８，１８－ジメチル－９，１５－ジオキソ－１６－オキサ－１０，２２，２８－トリアザペンタシクロ［１８．５．２．１２，６，１１０，１４．０２３，２７］ノナコサ－１（２６），２，４，６（２９），２０，２３（２７），２４－ヘプタエン－８－イル］－３－メチルブタンアミドの２つのアトロプ異性体を合成した。（４３．３ｍｇ、１２％収率）及び（３３ｍｇ、９％収率）を、共に固体として。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ５２Ｈ６５Ｎ７Ｏ８に対する計算値９１５．５；実測値９１６．７；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．３４ － ９．２７ （ｍ， １Ｈ）， ８．７８ （ｔ， Ｊ ＝ ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．６８ （ｔ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， ０．５Ｈ）， ８．２０ － ８．１１ （ｍ， ０．６Ｈ）， ７．９５ （ｄｄｔ， Ｊ ＝ ５．４， ３．５， １．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．６３ － ７．６０（ｍ， １Ｈ）， ７．６１ － ７．４９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１３ （ｓ， １Ｈ）， ７．０３ （ｄ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６０ － ６．４９ （ｄ， Ｊ ＝ ３５．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．４３ － ５．３９ （ｍ， １Ｈ）， ５．１２ － ５．００ （ｍ， ０．７Ｈ）， ４．７４ （ｄ， Ｊ ＝ １０．６ Ｈｚ， ０．４Ｈ）， ４．３２ － ４．２５ （ｍ， １Ｈ）， ４．１８ － ３．８５ （ｍ， ５Ｈ）， ３．８１ － ３．４５ （ｍ， ８Ｈ）， ３．１８ － ３．０２ （ｍ， ５Ｈ）， ２．９３ － ２．８０ （ｍ， ４Ｈ）， ２．８０ － ２．７０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４２ － ２．３６ （ｍ， １Ｈ）， ２．３１ － ２．２０ （ｍ， １Ｈ）， ２．１８ － １．９６ （ｍ， ６Ｈ）， １．８５ － １．７４ （ｍ， １Ｈ）， １．７４ － １．６３ （ｍ， １Ｈ）， １．６ ２－ １．４２ （ｍ， １Ｈ）， １．３２ － １．１６ （ｍ， ４Ｈ）， １．１５－１．０５ （ｔ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， ４Ｈ）， １．０４ － ０．９５ （ｍ， ２Ｈ）， ０．９５ － ０．８５ （ｍ， ５Ｈ）， ０．６８ － ０．５２（ｍ， ４Ｈ）， ０．５２ － ０．３７ （ｍ， ４Ｈ）、及び、ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ５２Ｈ６５Ｎ７Ｏ８に対する計算値９１５．５；実測値９１６．７；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．３６ － ９．２８ （ｍ， １Ｈ）， ８．７７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．７， １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．６２ － ８．５７ （ｍ， ０．５Ｈ）， ８．１５ － ８．０７ （ｍ， ０．５Ｈ）， ７．９５ （ｓ， １Ｈ）， ７．８７ － ７．８１ （ｍ， １Ｈ）， ７．６５ － ７．５１ （ｍ， ３Ｈ）， ７．３７ － ７．２５ （ｍ， １Ｈ）， ７．１０ － ７．０３ （ｍ， １Ｈ）， ６．５４ （ｄ， Ｊ ＝ ３５．５Ｈｚ， １Ｈ）， ５．５２ － ５．２１ （ｍ， ２Ｈ）， ４．７８ － ４．６６ （ｍ， ０．５Ｈ）， ４．３４ － ４．２０ （ｍ， ３Ｈ）， ４．１５ － ３．８５（ｍ， ４Ｈ）， ３．８５ － ３．４２ （ｍ， ７Ｈ）， ３．２２ － ３．１１（ｍ， ３Ｈ）， ２．９７－ ２．７２ （ｍ， ７Ｈ）， ２．６２ － ２．５４ （ｍ， １Ｈ）， ２．２８ － １．９６ （ｍ， ７Ｈ）， １．９５ － １．７４ （ｍ， ２Ｈ）， １．７３ － １．４４ （ｍ， ２Ｈ）， １．４２ － １．３７ （ｍ， ３Ｈ）， １．２８ － １．１４ （ｍ， １Ｈ）， １．０３ － ０．８５ （ｍ， ６Ｈ）， ０．８３ － ０．７２ （ｍ， ７Ｈ）， ０．７１ － ０．５５ （ｍ， ３Ｈ）。
実施例Ａ２８。（２Ｓ）－Ｎ－［（８Ｓ，１４Ｓ）－２２－エチル－４－ヒドロキシ－２１－［４－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル］－１８，１８－ジメチル－９，１５－ジオキソ－１６－オキサ－１０，２２，２８－トリアザペンタシクロ［１８．５．２．１＾［２，６］．１＾［１０，１４］．０＾［２３，２７］］ノナコサ－１（２６），２，４，６（２９），２０，２３（２７），２４－ヘプタエン－８－イル］－３－メチル－２－［Ｎ－メチル－１－［（３Ｓ）－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－３－イル］ホルムアミド］ブタンアミドの合成
Figure 2023541236001042
工程１。Ａｒの雰囲気下、室温で、３－ブロモ－４－（メトキシメチル）ピリジン（１．００ｇ、５．０ｍｍｏｌ）、４，４，５，５－テトラメチル－２－（テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，３，２－ジオキサボロラン（１．５１ｇ、５．９ｍｍｏｌ）、及びＫＯＡｃ（１．２１ｇ、１２．３ｍｍｏｌ）の、トルエン（１０ｍＬ）との混合物に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３６２ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１１０℃まで添加し、一晩撹拌した後、減圧下にて濃縮し、４－（メトキシメチル）－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジンを得、これをさらに精製することなく、直接、次工程にて直接使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ１３Ｈ２０ＢＮＯ３に対する計算値２４９．２；実測値２５０．３。
工程２。Ａｒの雰囲気下、室温で、４－（メトキシメチル）－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン（２９０ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（３７１ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ）、及び、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（８Ｓ，１４Ｓ）－２１－ヨード－１８，１８－ジメチル－９，１５－ジオキソ－４－［（トリイソプロピルシリル）オキシ］－１６－オキサ－１０，２２，２８－トリアザペンタシクロ［１８．５．２．１＾［２，６］．１＾［１０，１４］．０＾［２３，２７］］ノナコサ－１（２６），２，４，６（２９），２０，２３（２７），２４－ヘプタン－８－イル］カルバメート（５００ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）の、１，４－ジオキサン（５ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１ｍＬ）との混合物に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（４３ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を７０℃まで加熱して２時間撹拌した後、Ｈ２Ｏを添加し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（２×１０ｍＬ）。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（８Ｓ，１４Ｓ）－２１－［４－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル］－１８，１８－ジメチル－９，１５－ジオキソ－４－［（トリイソプロピルシリル）オキシ］－１６－オキサ－１０，２２，２８－トリアザペンタシクロ［１８．５．２．１＾［２，６］．１＾［１０，１４］．０＾［２３，２７］］ノナコサ－１（２６），２，４，６（２９），２０，２３（２７），２４－ヘプタン－８－イル］カルバメート（３７０ｍｇ、７４％収率）をフォームとして得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ４８Ｈ６７Ｎ５Ｏ７Ｓｉに対する計算値８５３．６；実測値８５４．６。
工程３。ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（８Ｓ，１４Ｓ）－２１－［４－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル］－１８，１８－ジメチル－９，１５－ジオキソ－４－［（トリイソプロピルシリル）オキシ］－１６－オキサ－１０，２２，２８－トリアザペンタシクロ［１８．５．２．１＾［２，６］．１＾［１０，１４］．０＾［２３，２７］］ノナコサ－１（２６），２，４，６（２９），２０，２３（２７），２４－ヘプタン－８－イル］カルバメート（３５０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（２６７ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）、及びＥｔＩ（１２８ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（４ｍＬ）との混合物を、３５℃で一晩撹拌した。Ｈ２Ｏを添加し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（２×１５ｍＬ）。合わせた有機層をブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（８Ｓ，１４Ｓ）－２２－エチル－２１－［４－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル］－１８，１８－ジメチル－９，１５－ジオキソ－４－［（トリイソプロピルシリル）オキシ］－１６－オキサ－１０，２２，２８－トリアザペンタシクロ［１８．５．２．１＾［２，６］．１＾［１０，１４］．０＾［２３，２７］］ノナコサ－１（２６），２，４，６（２９），２０，２３（２７），２４－ヘプタン－８－イル］カルバメート（３５０ｍｇ、９７％収率）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ５０Ｈ７１Ｎ５Ｏ７Ｓｉに対する計算値８８１．５；実測値８８２．６。
工程４。Ａｒの雰囲気下、０℃で、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（８Ｓ，１４Ｓ）－２２－エチル－２１－［４－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル］－１８，１８－ジメチル－９，１５－ジオキソ－４－［（トリイソプロピルシリル）オキシ］－１６－オキサ－１０，２２，２８－トリアザペンタシクロ［１８．５．２．１＾［２，６］．１＾［１０，１４］．０＾［２３，２７］］ノナコサ－１（２６），２，４，６（２９），２０，２３（２７），２４－ヘプタン－８－イル］カルバメート（３５０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）、及び、１Ｍの、ＴＢＡＦのＴＨＦ溶液（０．４８ｍＬ、０．４８０ｍｍｏｌの、ＴＨＦ（３ｍＬ）との混合物を１時間撹拌した。混合物を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（８Ｓ，１４Ｓ）－２２－エチル－４－ヒドロキシ－２１－［４－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル］－１８，１８－ジメチル－９，１５－ジオキソ－１６－オキサ－１０，２２，２８－トリアザペンタシクロ［１８．５．２．１＾［２，６］．１＾［１０，１４］．０＾［２３，２７］］ノナコサ－１（２６），２，４，６（２９），２０，２３（２７），２４－ヘプタエン－８－イル］カルバメート（２３０ｍｇ、８０％収率）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ４１Ｈ５１Ｎ５Ｏ７に対する計算値：７２６．３９実測値７２６．６。
工程５。Ａｒの雰囲気下、０℃で、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（８Ｓ，１４Ｓ）－２２－エチル－４－ヒドロキシ－２１－［４－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル］－１８，１８－ジメチル－９，１５－ジオキソ－１６－オキサ－１０，２２，２８－トリアザペンタシクロ［１８．５．２．１＾［２，６］．１＾［１０，１４］．０＾［２３，２７］］ノナコサ－１（２６），２，４，６（２９），２０，２３（２７），２４－ヘプタエン－８－イル］カルバメート（２００ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）の、１，４－ジオキサン（２ｍＬ）との混合物に、１，４－ジオキサン（２ｍＬ、８ｍｍｏｌ）中の４Ｍ ＨＣｌを添加した。混合物を室温まで温めて一晩撹拌した後、減圧下にて濃縮し、（８Ｓ，１４Ｓ）－８－アミノ－２２－エチル－４－ヒドロキシ－２１－［４－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル］－１８，１８－ジメチル－１６－オキサ－１０，２２，２８－トリアザペンタシクロ［１８．５．２．１＾［２，６］．１＾［１０，１４］．０＾［２３，２７］］ノナコサ－１（２６），２，４，６（２９），２０，２３（２７），２４－ヘプタエン－９，１５－ジオン（２００ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ３６Ｈ４３Ｎ５Ｏ５に対する計算値６２５．３；実測値６２６．５。
工程６。０℃で、（２Ｓ）－３－メチル－２－［Ｎ－メチル－１－［（３Ｓ）－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－３－イル］ホルムアミド］酪酸（１０８ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）及び（８Ｓ，１４Ｓ）－８－アミノ－２２－エチル－４－ヒドロキシ－２１－［４－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル］－１８，１８－ジメチル－１６－オキサ－１０，２２，２８－トリアザペンタシクロ［１８．５．２．１＾［２，６］．１＾［１０，１４］．０＾［２３，２７］］ノナコサ－１（２６），２，４，６（２９），２０，２３（２７），２４－ヘプタエン－９，１５－ジオン（２００ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（３ｍＬ）との混合物に、ＤＩＰＥＡ（１６５ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）及びＣＯＭＵ（２７４ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）を小分けにして添加した。混合物を０℃で２時間撹拌した後、Ｈ２Ｏを添加し、ＥｔＯＡｃで抽出した（２×１０ｍＬ）。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー、続いて分取ＨＰＬＣにより精製し（２Ｓ）－Ｎ－［（８Ｓ，１４Ｓ）－２２－エチル－４－ヒドロキシ－２１－［４－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル］－１８，１８－ジメチル－９，１５－ジオキソ－１６－オキサ－１０，２２，２８－トリアザペンタシクロ［１８．５．２．１＾［２，６］．１＾［１０，１４］．０＾［２３，２７］］ノナコサ－１（２６），２，４，６（２９），２０，２３（２７），２４－ヘプタエン－８－イル］－３－メチル－２－［Ｎ－メチル－１－［（３Ｓ）－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－３－イル］ホルムアミド］ブタンアミド（１６ｍｇ、５．６％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ５０Ｈ６３Ｎ７Ｏ８に対する計算値８８９．５；実測値８９０．７；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．３３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．１， ６．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．７９ － ８．４６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．９３ （ｓ， １Ｈ）， ７．６８ － ７．５８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５３ （ｔ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２６ － ６．９８ （ｍ， ２Ｈ）， ６．７１ － ６．４７ （ｍ， ２Ｈ）， ６．２４ － ６．０７ （ｍ， １Ｈ）， ５．８０ － ５．６０ （ｍ， １Ｈ）， ５．４９ － ５．１８ （ｍ， １Ｈ）， ４．４５ － ４．０７ （ｍ， ４Ｈ）， ４．０８ － ３．８７ （ｍ， ３Ｈ）， ３．８７ － ３．６４ （ｍ， ４Ｈ）， ３．６４ － ３．４０ （ｍ， ５Ｈ）， ３．３４ （ｓ， ２Ｈ）， ３．３０ （ｓ， ２Ｈ）， ３．２３ （ｄ， Ｊ ＝ １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９４ － ２．７４ （ｍ， ６Ｈ）， ２．１６ － ２．０１ （ｍ， ３Ｈ）， １．８２ － １．４７ （ｍ， ３Ｈ）， １．０８ （ｑ， Ｊ ＝ ８．９， ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， １．００ － ０．８８ （ｍ， ６Ｈ）， ０．８２ （ｄ， Ｊ ＝ １０．８ Ｈｚ， ４Ｈ）， ０．７６ － ０．６６ （ｍ， ２Ｈ）， ０．４４ （ｄ， Ｊ ＝ １４．２ Ｈｚ， ３Ｈ）。
実施例Ａ３１６。（２Ｒ）－２－（（（１－（４－（ジメチルアミノ）－４－メチルペンタ－２－イノイル）アゼチジン－３－イル）オキシ）メチル）－Ｎ－（（６３Ｓ，４Ｓ）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）－３－メチルブタンアミドの合成
Figure 2023541236001043
工程１。２－（（（１－（（ベンジルオキシ）カルボニル）アゼチジン－３－イル）オキシ）メチル）－３－メチル酪酸（６５０ｍｇ、２ｍｍｏｌ）及びジ－ｔｅｒｔ－ブチルジカーボネート（８８３ｍｇ、４ｍｍｏｌ）の、ｔＢｕＯＨ（１０ｍＬ）との混合物に、４－ジメチルアミノピリジン（１２４ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を３０℃まで加熱して１時間撹拌した後、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（５０ｍＬ×３）。合わせた有機層を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ベンジル３－（２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３－メチルブトキシ）アゼチジン－１－カルボキシレート（４５０ｍｇ、５６％収率）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｎａ］ Ｃ２１Ｈ３１ＮＯ５Ｎａに対する計算値４００．２；実測値４００．２。
工程２。ベンジル３－（２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３－メチルブトキシ）アゼチジン－１－カルボキシレート（４５０ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）及びＰｄ／Ｃ（５０ｍｇ）の、ＴＨＦ（３０ｍＬ）との混合物を２時間、Ｈ２雰囲気下（１５ｐｓｉ）で撹拌した。混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル２－（（アゼチジン－３－イルオキシ）メチル）－３－メチルブタノエート（３００ｍｇ、１００％収率）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ１３Ｈ２６ＮＯ３に対する計算値２４３．２；実測値２４４．２；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ４．３５ － ４．２５ （ｍ， １Ｈ）， ３．７１ － ３．６３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６３ － ３．５６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５０ （ｔ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．４３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．０， ４．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３７ － ２．２６ （ｍ， １Ｈ）， ２．２１ （ｂｒ． ｓ， １Ｈ）， １．９２ － １．８１ （ｍ， １Ｈ）， １．４７ （ｓ， ９Ｈ）， ０．９３ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ６Ｈ）。
工程３。０℃で、ｔｅｒｔ－ブチル２－（（アゼチジン－３－イルオキシ）メチル）－３－メチルブタノエート（２７０ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）、４－（ジメチルアミノ）－４－メチルペンタ－２－イノン酸（８６０ｍｇ、５．５５ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（１．５６ｇ、１１．１ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（２０ｍＬ）との混合物に、Ｔ３Ｐ（２．１２ｇ、６．７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０℃で１時間撹拌し、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈した後、Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ×５）、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチル２－（（（１－（４－（ジメチルアミノ）－４－メチルペンタ－２－イノイル）アゼチジン－３－イル）オキシ）メチル）－３－メチルブタノエート（２００ｍｇ、４７％収率）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ２１Ｈ３６Ｎ２Ｏ４に対する計算値３８０．３；実測値３８１．３。
工程４。ｔｅｒｔ－ブチル２－（（（１－（４－（ジメチルアミノ）－４－メチルペンタ－２－イノイル）アゼチジン－３－イル）オキシ）メチル）－３－メチルブタノエート（１９０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（４ｍＬ）との混合物に、ＴＦＡ（２ｍＬ）を添加した。混合物を１時間撹拌した後、減圧下にて濃縮し、２－（（（１－（４－（ジメチルアミノ）－４－メチルペンタ－２－イノイル）アゼチジン－３－イル）オキシ）メチル）－３－メチル酪酸（１６２ｍｇ、１００％収率）を油として得、これをさらに精製することなく次工程で直接使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ－Ｈ］Ｃ１７Ｈ２８Ｎ２Ｏ５に対する計算値：３３９．１９；実測値３３９．２。
工程５。室温で、（２Ｓ）－３－（３－ブロモフェニル）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］プロパン酸（１００ｇ、２９０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１Ｌ）溶液に、ＮａＨＣＯ３（４８．８ｇ、５８１．１ｍｍｏｌ）及びＭｅＩ（６１．９ｇ、４３５．８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１６時間撹拌した後、Ｈ２Ｏ（１Ｌ）でクエンチしてＥｔＯＡｃで抽出した（３×１Ｌ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（３×５００ｍＬ）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（１３％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製して、メチル（Ｓ）－３－（３－ブロモフェニル）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロパノエート（１０９ｇ、粗）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｎａ］ Ｃ１５Ｈ２０ＢｒＮＯ４に対する計算値３８０．０５；実測値３８０．０。
工程６。メチル（２Ｓ）－３－（３－ブロモフェニル）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］プロパノエート（１０８ｇ、３０１．５ｍｍｏｌ）及びビス（ピナコラト）ジボロン（９９．５３ｇ、３９１．９３ｍｍｏｌ）の、１，４－ジオキサン（３．２Ｌ）との撹拌溶液に、ＫＯＡｃ（７３．９７ｇ、７５３．７０ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２２．０６ｇ、３０．１５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を９０℃まで３時間加熱した後室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃで抽出した（２×３Ｌ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（３×８００ｍＬ）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（５％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製して、メチル（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）プロパノエート（９６ｇ、７８．６％収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｎａ］ Ｃ２１Ｈ３２ＢＮＯ６に対する計算値４２８．２２；実測値４２８．１。
工程７。メチル（２Ｓ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－３－［３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル］プロパノエート（９４ｇ、２３１．９ｍｍｏｌ）及び３－（５－ブロモ－１Ｈ－インドール－３－イル）－２，２－ジメチルプロピルアセテート（７５．１９ｇ、２３１．９３ｍｍｏｌ）の、１，４－ジオキサン（１．５Ｌ）及びＨ２Ｏ（３００ｍＬ）との混合物に、Ｋ２ＣＯ３（６４．１１ｇ、４６３．８５ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＤｔＢＰＦ）Ｃｌ２（１５．１２ｇ、２３．１９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を７０℃まで加熱し、４時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出し（２×２Ｌ）、合わせた有機層をブラインで洗浄し（３×６００ｍＬ）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（２０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製して、メチル（Ｓ）－３－（３－（３－（３－アセトキシ－２，２－ジメチルプロピル）－１Ｈ－インドール－５－イル）フェニル）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロパノエート（１３０ｍｇ、粗）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ３０Ｈ３８Ｎ２Ｏ６に対する計算値５２３．２８；実測値５２３．１。
工程８。－１０℃で、メチル（２Ｓ）－３－（３－［３－［３－（アセトキシ）－２，２－ジメチルプロピル］－１Ｈ－インドール－５－イル］フェニル）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］プロパノエート（９５．０ｇ、１８１．８ｍｍｏｌ）及びヨウ素（３６．９１ｇ、１４５．４１ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（１Ｌ）溶液に、ＡｇＯＴｆ（７０．０ｇ、２７２．７ｍｍｏｌ）及びＮａＨＣＯ３（２２．９ｇ、２７２．６５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を３０分間撹拌した後、０℃で飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（１００ｍＬ）を添加することでクエンチした。得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出し（３×１Ｌ）、合わせた有機層をブラインで洗浄し（３×５００ｍＬ）てＮａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。残渣残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（５０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製して、メチル（Ｓ）－３－（３－（３－（３－アセトキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－ヨード－１Ｈ－インドール－５－イル）フェニル）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロパノエート（４９．３ｇ、４１．８％収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ３０Ｈ３７ＩＮ２Ｏ６に対する計算値：６４９．１８；実測値６４９．１。
工程９。メチル（２Ｓ）－３－（３－［３－［３－（アセチルオキシ）－２，２－ジメチルプロピル］－２－ヨード－１Ｈ－インドール－５－イル］フェニル）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］プロパノエート（６０ｇ、９２．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６００ｍＬ）溶液に、ＬｉＯＨ Ｈ２Ｏ（１９．４１ｇ、４６２．５ｍｍｏｌ）の水溶液（４６０ｍＬ）を添加した。得られた溶液を一晩撹拌した後、ＨＣｌ（１Ｍ）によりｐＨを６に調整した。得られた溶液をＥｔＯＡｃで抽出し（２×５００ｍＬ）、合わせた有機層を飽和ブラインで洗浄し（２×５００ｍＬ）てＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下にて濃縮して、（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（３－（３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－ヨード－１Ｈ－インドール－５－イル）フェニル）プロパン酸（４５ｇ、８２．１％収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｎａ］ Ｃ２７Ｈ３３ＩＮ２Ｏ６に対する計算値６１５．１３；実測値６１５．１。
工程１０。（２Ｓ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－３－［３－［３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－ヨード－１Ｈ－インドール－５－イル］フェニル］プロパン酸（３０ｇ、５０．６ｍｍｏｌ）及びメチル（３Ｓ）－１，２－ジアジナン－３－カルボキシレート（１０．９ｇ、７５．９ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（４００ｍＬ）溶液に、ＮＭＭ（４０．９７ｇ、４０５．０８ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（２．０５ｇ、１５．１９ｍｍｏｌ）、及びＥＤＣＩ（１９．４１ｇ、１０１．２７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を一晩撹拌した後、混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（２×２００ｍＬ）及び飽和ブライン（２×２００ｍＬ）で洗浄し、混合物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮して、メチル（Ｓ）－１－（（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（３－（３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－ヨード－１Ｈ－インドール－５－イル）フェニル）プロパノイル）ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボキシレート（１４ｇ、３８．５％収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ３３Ｈ４３ＩＮ４Ｏ６に対する計算値７１８．２３；実測値７１９．４。
工程１１。０℃で、メチル（Ｓ）－１－（（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（３－（３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－ヨード－１Ｈ－インドール－５－イル）フェニル）プロパノイル）ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボキシレート（９２ｇ、１２８．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（９２０ｍＬ）溶液に、ＬｉＯＨ Ｈ２Ｏ（２６．８６ｇ、６４０．１０ｍｍｏｌ）の水溶液（６４０ｍＬ）を添加した。反応混合物を２時間撹拌した後、減圧下にて濃縮し、（Ｓ）－１－（（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（３－（３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－ヨード－１Ｈ－インドール－５－イル）フェニル）プロパノイル）ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボン酸を得た（９０ｇ、粗）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ３２Ｈ４１ＩＮ４Ｏ６に対する計算値７０５．２２；実測値７０５．１。
工程１２。０℃で、（３Ｓ）－１－［（２Ｓ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－３－［３－［３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－ヨード－１Ｈ－インドール－５－イル］フェニル］プロパノイル］－１，２－ジアジナン－３－カルボン酸（９０ｇ、１２７．７３ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（１０Ｌ）溶液に、ＨＯＢｔ（３４．５２ｇ、２５５．４６ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（３３０．１７ｇ、２５５４．６２ｍｍｏｌ）、及びＥＤＣＩ（３６７．２９ｇ、１９１５．９６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１６時間撹拌した後、減圧下にて濃縮した。混合物をＤＣＭで抽出し（２×２Ｌ）、合わせた有機層をブラインで洗浄し（３×１Ｌ）てＮａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（５０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（（６３Ｓ，４Ｓ）－１２－ヨード－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメート（７０ｇ、７９．８％収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ３２Ｈ３９ＩＮ４Ｏ５に対する計算値６８７．２１；実測値６８７．１。
工程１３。室温で、１Ｌの丸底フラスコに、ｔｅｒｔ－ブチル（（６３Ｓ，４Ｓ）－１２－ヨード－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメート（２２．０ｇ、３２．０４２ｍｍｏｌ）、トルエン（３００．０ｍＬ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（３．５２ｇ、３．８４５ｍｍｏｌ）、Ｓ－Ｐｈｏｓ（３．９５ｇ、９．６１３ｍｍｏｌ）、及びＫＯＡｃ（９．４３ｇ、９６．１２７ｍｍｏｌ）を充填した。室温で、混合物に、４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（２６．６６ｇ、２０８．２７５ｍｍｏｌ）を、撹拌しながら滴加した。得られた溶液を３時間、６０℃で撹拌した。得られた混合物を濾過し、濾塊をＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を減圧下にて濃縮し、残った残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（（６３Ｓ，４Ｓ）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－１２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメート（２２ｇ、９０％収率）を黄色として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ３８Ｈ５１ＢＮ４Ｏ７に対する計算値６８７．３；実測値６８７．４。
工程１４。ｔｅｒｔ－ブチル（（６３Ｓ，４Ｓ）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－１２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメート（２．０ｇ、２．８ｍｍｏｌ）、３－ブロモ－２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン（０．６０ｇ、２．８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．３９ｇ、０．５ｍｍｏｌ）、及びＫ３ＰＯ４（１．２ｇ、６．０ｍｍｏｌ）の、１，４－ジオキサン（５０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１０ｍＬ）との混合物を、Ｎ２雰囲気下で７０℃まで加熱して、２時間撹拌した。混合物をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×５０ｍＬ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（３×５０ｍＬ）、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（（６３Ｓ，４Ｓ）－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメート（１．５ｇ、７４％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ４０Ｈ４９Ｎ５Ｏ６に対する計算値６９５．４；実測値６９６．５。
工程１５。０℃で、ｔｅｒｔ－ブチル（（６３Ｓ，４Ｓ）－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメート（２０ｇ、２８．７ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（１８．７ｇ、５７．５ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（１５０ｍＬ）溶液に、ヨウ化エチル（１３．４５ｇ、８６．２２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５０ｍＬ）溶液を添加した。得られた混合物を一晩３５℃で撹拌した後、Ｈ２Ｏ（５００ｍＬ）で希釈した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し（２×３００ｍＬ）、合わせた有機層をブラインで洗浄し（３×１００ｍＬ）てＮａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（（６３Ｓ，４Ｓ）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメート（４．２３ｇ、１８．８％収率）、及びアトロプ異性体（５．７８ｇ、２５．７％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ４２Ｈ５３Ｎ５Ｏ６に対する計算値７２４．４；実測値７２４．６。
工程１６。ｔｅｒｔ－ブチル（（６３Ｓ，４Ｓ）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメート（１．３ｇ、１．７ｍｍｏｌ）の、ＴＦＡ（１０ｍＬ）とＤＣＭ（２０ｍＬ）との混合物を、０℃にて２時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、（６３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－５，７－ジオン（１．３０ｇ、粗）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ３７Ｈ４５Ｎ５Ｏ４に対する計算値６２３．３；実測値６２４．４。
工程１７。０℃で、（６３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－５，７－ジオン（２５８ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）、及び２－（（（１－（４－（ジメチルアミノ）－４－メチルペンタ－２－イノイル）アゼチジン－３－イル）オキシ）メチル）－３－メチル酪酸（１６２ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（４ｍＬ）との混合物に、ＨＡＴＵ（１８８ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（５３４ｍｇ、４．１４ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（２ｍＬ）との混合物を添加した。混合物を０℃で１時間撹拌した後、Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３０ｍＬ×３）。合わせた有機層を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、２－（（（１－（４－（ジメチルアミノ）－４－メチルペンタ－２－イノイル）アゼチジン－３－イル）オキシ）メチル）－Ｎ－（（６３Ｓ，４Ｓ）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）－３－メチルブタンアミド（２５０ｍｇ、６４％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ５４Ｈ７１Ｎ７Ｏ７に対する計算値９２９．５；実測値９３０．５；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．９０ － ８．７９ （ｍ， １Ｈ）， ８．５４ － ８．２１ （ｍ， １Ｈ）， ８．１５ － ７．９１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．８８ － ７．６７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６５ － ７．５２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４７ － ７．１５ （ｍ， ２Ｈ）， ５．８０ － ５．５２ （ｍ， １Ｈ）， ４．５３ － ４．２３ （ｍ， ５Ｈ）， ４．２３ － ３．９３ （ｍ， ３Ｈ）， ３．９０ － ３．７６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７５ － ３．５８ （ｍ， ３Ｈ）， ３．５７ － ３．４４ （ｍ， １Ｈ）， ３．３８ （ｓ， １Ｈ）， ３．２９ － ３．２６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２１ － ２．８５ （ｍ， ８Ｈ）， ２．８２ － ２．６５ （ｍ， ３Ｈ）， ２．５１ － ２．３０ （ｍ， １Ｈ）， ２．２４ － ２．０３ （ｍ， １Ｈ）， １．９９ － １．８７ （ｍ， １Ｈ）， １．８６ － １．６９ （ｍ， ６Ｈ）， １．６７ － １．５７ （ｍ， ２Ｈ）， １．５７ － １．３９ （ｍ， ４Ｈ）， １．４５ － １．０５ （ｍ， ２Ｈ）， １．０４ － ０．９６ （ｍ， ３Ｈ）， ０．９６ － ０．８８ （ｍ， ３Ｈ）， ０．８８ － ０．７９ （ｍ， ３Ｈ）， ０．７９ － ０．６３ （ｍ， ３Ｈ）， ０．５６ （ｓ， １Ｈ）。
工程１８。２－（（（１－（４－（ジメチルアミノ）－４－メチルペンタ－２－イノイル）アゼチジン－３－イル）オキシ）メチル）－Ｎ－（（６３Ｓ，４Ｓ）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）－３－メチルブタンアミド（１８０ｍｇ、０．１９４ｍｍｏｌ）を分取ＨＰＬＣにより精製して、（２Ｒ）－２－（（（１－（４－（ジメチルアミノ）－４－メチルペンタ－２－イノイル）アゼチジン－３－イル）オキシ）メチル）－Ｎ－（（６３Ｓ，４Ｓ）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）－３－メチルブタンアミド（４１．８ｍｇ、２３．２％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ５４Ｈ７１Ｎ７Ｏ７に対する計算値９３０．５；実測値９３０．５；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ８．７４ （ｄ， Ｊ ＝ ４．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．５３ － ８．３０ （ｍ， １Ｈ）， ８．１０ － ７．９５ （ｍ， １Ｈ）， ７．９４ － ７．８０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６８ （ｔ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６５ － ７．５８ （ｍ， １Ｈ）， ７．５８ － ７．４６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３８ － ７．１７ （ｍ， ２Ｈ）， ５．７３ － ５．６０ （ｍ， １Ｈ）， ４．５２ － ４．４０ （ｍ， １Ｈ）， ４．３５ － ４．１５ （ｍ， ４Ｈ）， ４．１４ － ３．９５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９０ － ３．７２ （ｍ， ３Ｈ）， ３．７１ － ３．４５ （ｍ， ４Ｈ）， ３．３０ － ３．２０ （ｍ， ３Ｈ）， ３．０６ － ２．７２ （ｍ， ５Ｈ）， ２．４９ － ２．２８ （ｍ， ４Ｈ）， ２．２８ － ２．２０ （ｍ， ３Ｈ）， ２．１８ － ２．０６ （ｍ， １Ｈ）， ２．００ － １．９０ （ｍ， １Ｈ）， １．９０ － １．５２ （ｍ， ４Ｈ）， １．５２ － １．４０ （ｍ， ５Ｈ）， １．４０ － １．２２ （ｍ， ４Ｈ）， １．０９ － ０．９２ （ｍ， ８Ｈ）， ０．９０ － ０．７５ （ｍ， ３Ｈ）， ０．７１ － ０．５２ （ｍ， ３Ｈ）、（２Ｓ）－２－（（（１－（４－（ジメチルアミノ）－４－メチルペンタ－２－イノイル）アゼチジン－３－イル）オキシ）メチル）－Ｎ－（（６３Ｓ，４Ｓ）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）－３－メチルブタンアミド（５１．２ｍｇ、２８．４％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ５４Ｈ７１Ｎ７Ｏ７に対する計算値９３０．５；実測値９３０．３；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ８．７４ （ｄ， Ｊ ＝ ４．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２８ － ８．２０ （ｍ， ０．６Ｈ）， ８．１１ － ７．９８ （ｍ， １Ｈ）， ７．９７ － ７．８０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．７３ － ７．４８ （ｍ， ４Ｈ）， ７．４６ － ７．３６ （ｍ， ０．４Ｈ）， ７．３３ － ７．２６ （ｍ， １Ｈ）， ７．２５ － ７．１３ （ｍ， １Ｈ）， ５．７９ － ５．６６ （ｍ， １Ｈ）， ４．５４ － ４．４３ （ｍ， １Ｈ）， ４．４２ － ４．０１ （ｍ， ７Ｈ）， ３．９０ － ３．７５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７３ － ３．４８ （ｍ， ４Ｈ）， ３．２７ － ３．１２ （ｍ， ３Ｈ）， ３．０８ － ２．９９ （ｍ， １Ｈ）， ２．９６ － ２．８５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８４ － ２．６９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６９ － ２．４９ （ｍ， ６Ｈ）， ２．４１ － ２．２９ （ｍ， １Ｈ）， ２．１５ － ２．０５ （ｍ， １Ｈ）， １．９５ － １．８５ （ｍ， １Ｈ）， １．８４ － １．７１ （ｍ， １Ｈ）， １．７１ － １．３８ （ｍ， １１Ｈ）， １．１４ － １．００ （ｍ， ３Ｈ）， １．００ － ０．７１ （ｍ， ９Ｈ）， ０．７０ － ０．５６ （ｍ， ３Ｈ）。
実施例Ａ４２７。３－（（１－（４－（ジメチルアミノ）－４－メチルペンタ－２－イノイル）アゼチジン－３－イル）オキシ）－Ｎ－（（６３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）プロパンアミドの合成
Figure 2023541236001044
工程１。ｔｅｒｔ－ブチルプロパ－２－イノエート（５ｇ、４０ｍｍｏｌ）及び［３－（３－ヒドロキシアゼチジン－１－イル）フェニル］メチルホルメート（４．１ｇ、２０ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（１５０ｍＬ）との混合物に、ＤＭＡＰ（９．８ｇ、８０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２時間撹拌した後、Ｈ２Ｏで希釈し、Ｈ２２Ｏで洗浄した（６０ｍＬ×３）。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾液を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ベンジル（Ｅ）－３－（（３－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－３－オキソプロパ－１－エン－１－イル）オキシ）アゼチジン－１－カルボキシレート（６．６ｇ、９０％収率）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｎａ］ Ｃ１８Ｈ２３ＮＯ５Ｎａに対する計算値３５６．２；実測値３５６．２。
工程２。ベンジル（Ｅ）－３－（（３－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－３－オキソプロパ－１－エン－１－イル）オキシ）アゼチジン－１－カルボキシレート（１．４ｇ、４ｍｍｏｌ）及びＰｄ／Ｃ（２００ｍｇ）の、ＴＨＦ（１０ｍＬ）との混合物を、Ｈ２の雰囲気下（１気圧）で１６時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を減圧下にて濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル３－（アゼチジン－３－イルオキシ）プロパノエートを得、これを次工程で直接使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ１０Ｈ１９ＮＯ３に対する計算値２０１．１；実測値２０２．２。
工程３。５℃で、ｔｅｒｔ－ブチル３－（アゼチジン－３－イルオキシ）プロパノエート（３００ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）及び４－（ジメチルアミノ）－４－メチルペンタ－２－イノン酸（２．３ｇ、１５ｍｍ）の、ＤＭＦ（１５ｍＬ）との混合物に、ＤＩＰＥＡ（１．９ｇ、１５ｍｍｏｌ）及びＴ３Ｐ（４．７７ｇ、７．５ｍｍｏｌ）を滴加した。混合物を５℃で２時間撹拌した後、Ｈ２Ｏ及びＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ）を添加した。有機層と水層を分離し、有機層をＨ２Ｏ（２０ｍＬ×３）、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄して、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチル３－（（１－（４－（ジメチルアミノ）－４－メチルペンタ－２－イノイル）アゼチジン－３－イル）オキシ）プロパノエート（６０ｍｇ、１２％収率）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ１８Ｈ３０Ｎ２Ｏ４に対する計算値３３８．２；実測値３３９．２。
工程４。工程４。ｔｅｒｔ－ブチル３－（（１－（４－（ジメチルアミノ）－４－メチルペンタ－２－イノイル）アゼチジン－３－イル）オキシ）プロパノエート（７０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）の、ＴＦＡ／ＤＣＭ（１：３、２ｍＬ）との混合物を、０～５℃で１時間撹拌した後、減圧下にて濃縮し、３－（｛１－［４－（ジメチルアミノ）－４－メチルペンタ－２－イノイル］アゼチジン－３－イル｝オキシ）プロパン酸（５６ｍｇ、９５％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ１４Ｈ２２Ｎ２Ｏ４に対する計算値２８２．２；実測値２８３．３。
工程５。０℃で、３－（（１－（４－（ジメチルアミノ）－４－メチルペンタ－２－イノイル）アゼチジン－３－イル）オキシ）プロパン酸（５６ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、（６３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－４－アミノ－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－５，７－ジオン（９０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（２００ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（１ｍＬ）との混合物に、ＨＡＴＵ（１１０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を小分けにして添加した。混合物を０℃で１時間撹拌した後、Ｈ２Ｏを添加し、混合物をＥｔＯＡｘで抽出した（１５０ｍＬ×２）。合わせた有機層をＨ２Ｏ（１５０ｍＬ）及びブライン（１５０ｍＬ）で洗浄した後、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、３－（（１－（４－（ジメチルアミノ）－４－メチルペンタ－２－イノイル）アゼチジン－３－イル）オキシ）－Ｎ－（（６３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）プロパンアミド（１２．６ｍｇ、７．５％）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ４８Ｈ６２Ｎ８Ｏ７Ｓに対する計算値８９４．５；実測値８９５．３；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．７３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．８， １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．５７ （ｓ， １Ｈ）， ８．２８ （ｓ， ０．３Ｈ）， ７．８４ （ｍ， １Ｈ）， ７．７１ （ｍ， １Ｈ）， ７．５２ （ｍ， ３Ｈ）， ５．７６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ３０．２， ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４０ （ｍ， ４Ｈ）， ４．３２ － ４．１２ （ｍ， ４Ｈ）， ４．０６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．４， ６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９７ － ３．８６ （ｍ， １Ｈ）， ３．７９ － ３．６６ （ｍ， ４Ｈ）， ３．４６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．８， ４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．４１ － ３．３３ （ｍ， ３Ｈ）， ３．２９ － ３．１９ （ｍ， １Ｈ）， ３．１７ － ３．０５ （ｍ， １Ｈ）， ２．７９ （ｍ， １Ｈ）， ２．７３ － ２．５０ （ｍ， ３Ｈ）， ２．４９ － ２．４３ （ｍ， ３Ｈ）， ２．３８ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．６， ９．６ Ｈｚ， １Ｈ）， １．９５ （ｄ， Ｊ ＝ １２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， １．８６ － １．７３ （ｍ， １Ｈ）， １．６１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．６， ３．６ Ｈｚ， １Ｈ）， １．５１ （ｓ， ２Ｈ）， １．４６ － １．４３ （ｍ， ４Ｈ）， １．３８ － １．２７ （ｍ， ３Ｈ）， １．０１ － ０．８６ （ｍ， ６Ｈ）， ０．４４ （ｄ， Ｊ ＝ １１．６ Ｈｚ， ３Ｈ）。
実施例Ａ７１６。（３Ｓ）－１－アクリロイル－Ｎ－（（２Ｓ）－１－（（（６３Ｓ，４Ｓ）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－２１，２２，２３，２６，６１，６２，６３，６４，６５，６６－デカヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（５，１）－ピリジナシクロデカファン－４－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）－Ｎ－Ｎ－メチルピロリジン－３－カルボキサミドの合成
Figure 2023541236001045
工程１。メチル（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｌ－セリネート（１０ｇ、４５ｍｍｏｌ）の無水ＭｅＣＮ（１５０ｍＬ）溶液に、ＤＩＰＥＡ（１７ｇ、１３７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を４５℃で２時間撹拌した後、メチル２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）アクリレートを溶液で得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｎａ］ Ｃ９Ｈ１５ＮＯ４に対する計算値２０１．１；実測値２２４．１。
工程２。０℃で、メチル２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）アクリレート（１２ｇ、６０ｍｍｏｌ）の、無水ＭｅＣＮ（１５０ｍＬ）溶液に、４－ＤＭＡＰ（１３ｇ、９０ｍｍｏｌ）及び（Ｂｏｃ）２Ｏ（２６ｇ、１２０ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を６時間撹拌した後、Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）でクエンチして、ＤＣＭで抽出した（２００ｍＬ×３）。合わせた有機層をブライン（１５０ｍＬ）で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、メチル２－（ビス（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）アクリレート（１２．５ｇ、６５％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｎａ］ Ｃ１４Ｈ２３ＮＯ６に対する計算値３０１．２；実測値３２４．１。
工程３。Ａｒ雰囲気下で、５－ブロモ－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン（８．０ｇ、４９ｍｍｏｌ）の、ＭｅＯＨ（１２０ｍＬ）との混合物に、メチル２－｛ビス［（ｔｅｒｔ－ブトキシ）カルボニル］アミノ｝プロパ－２－エノエート（２２ｇ、７４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１６時間撹拌した後、減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、メチル２－（ビス（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（５－ブロモ－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－イル）プロパノエート（１２ｇ，４７％収率）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ１９Ｈ３１ＢｒＮ２Ｏ６に対する計算値４６２．１；実測値４６３．１。
工程４。メチル２－（ビス（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（５－ブロモ－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－イル）プロパノエート（１４ｇ、３０ｍｍｏｌ）の、１，４－ジオキサン（３０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１２ｍＬ）との混合物に、ＬｉＯＨ（３．６ｇ、１５１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を３５℃まで加熱して１２時間撹拌した後、１Ｍ ＨＣｌを添加してｐＨを約３～４に調整した。混合物をＤＣＭで抽出し（３００ｍＬ×２）、合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮して、３－（５－ブロモ－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－イル）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロパン酸（１０ｇ、８５％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ１３Ｈ２１ＢｒＮ２Ｏ４に対する計算値３４８．１；実測値３４９．０。
工程５。Ａｒの雰囲気下、０℃で、３－（５－ブロモ－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－イル）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロパン酸（１０ｇ、３０ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１２ｇ、９３ｍｍｏｌ）、及びメチル（３Ｓ）－１，２－ジアジナン－３－カルボキシレート（５．４ｇ、３７ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（１００ｍＬ）との混合物に、ＨＡＴＵ（１３ｇ、３４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０℃で２時間撹拌した後、Ｈ２Ｏを添加し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（３００ｍＬ×２）。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、濾液を減圧下にて濃縮して、残渣を分取ＨＰＬＣにより精製し、メチル（３Ｓ）－１－（３－（５－ブロモ－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－イル）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロパノイル）ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボキシレート（９．０ｇ、５５％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ１９Ｈ３１ＢｒＮ４Ｏ５に対する計算値４７４．１；実測値４７５．１。
工程６。Ａｒ雰囲気下で、メチル（３Ｓ）－１－（３－（５－ブロモ－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－イル）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロパノイル）ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボキシレート（９．０ｇ、１８ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（４．５ｇ、３２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＤＣＭ（１．４ｇ、２ｍｍｏｌ）、３－（１－エチル－２－｛２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン－３－イル｝－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）インドール－３－イル）－２，２－ジメチルプロパン－１－オール（９．８ｇ、２０ｍｍｏｌ）の、１，４－ジオキサン（９０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１０ｍＬ）との混合物を、７５℃まで加熱して、２時間撹拌した。Ｈ２Ｏを添加して、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（２００ｍＬ×３）。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、濾液を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、メチル（３Ｓ）－１－（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（５－（１－エチル－３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－インドール－５－イル）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－イル）プロパノイル）ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボキシレート（４．０ｇ、２５％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ４２Ｈ６０Ｎ６Ｏ７に対する計算値７６０．５；実測値７６１．４。
工程７。０℃で、メチル（３Ｓ）－１－（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（５－（１－エチル－３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－インドール－５－イル）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－イル）プロパノイル）ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボキシレート（４．１ｇ、５．０ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（３５ｍＬ）との混合物に、ＬｉＯＨ（０．６０ｇ、２７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０℃で１．５時間撹拌した後、１Ｍ ＨＣｌを添加してｐＨを約６～７に調整し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（２００ｍＬ×３）。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、濾液を減圧下にて濃縮して、（３Ｓ）－１－（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（５－（１－エチル－３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－インドール－５－イル）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－イル）プロパノイル）ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボン酸（３．６ｇ、８０％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ４１Ｈ５８Ｎ６Ｏ７に対する計算値７４６．２；実測値７４７．４。
工程８。Ａｒ雰囲気下で、（３Ｓ）－１－（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（５－（１－エチル－３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－インドール－５－イル）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－イル）プロパノイル）ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボン酸（３．６ｇ、５．０ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（２４ｇ、１９０ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（７００ｍＬ）との混合物に、ＥＤＣＩ・ＨＣｌ（２８ｇ、１４０ｍｍｏｌ）及びＨＯＢＴ（６．５ｇ、５０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を３０℃まで加熱して、３０℃で１６時間撹拌した後、減圧下にて濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈してＨ２Ｏ（２００ｍＬ×２）、ブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（（６３Ｓ）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－２１，２２，２３，２６，６１，６２，６３，６４，６５，６６－デカヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（５，１）－ピリジナシクロデカファン－４－イル）カルバメート（１．４５ｇ、４０％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ４１Ｈ５６Ｎ６Ｏ６に対する計算値７２８．４；実測値７２９．４。
工程９。０℃で、ｔｅｒｔ－ブチル（（６３Ｓ）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－２１，２２，２３，２６，６１，６２，６３，６４，６５，６６－デカヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（５，１）－ピリジナシクロデカファン－４－イル）カルバメート（１３０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（１．０ｍＬ）との混合物に、ＴＦＡ（０．３ｍＬ）を添加した。混合物を室温まで温めて２時間撹拌した後、減圧下にて濃縮し、（６３Ｓ）－４－アミノ－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－２１，２２，２３，２６，６１，６２，６３，６４，６５，６６－デカヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（５，１）－ピリジナシクロデカファン－５，７－ジオンを得、これをさらに精製することなく、直接次工程で直接使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ３６Ｈ４８Ｎ６Ｏ４に対する計算値６２８．４；実測値６２９．４。
工程１０。Ａｒの雰囲気下、０℃で、（６３Ｓ）－４－アミノ－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－２１，２２，２３，２６，６１，６２，６３，６４，６５，６６－デカヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（５，１）－ピリジナシクロデカファン－５，７－ジオン（１３０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（２７０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）、及び、（２Ｓ）－３－メチル－２－｛Ｎ－メチル－１－［（３Ｓ）－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－３－イル］ホルムアミド｝酪酸（１１８ｍｇｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（３．０ｍＬ）との混合物に、ＨＡＴＵ（８７ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を小分けにして添加した。混合物を０℃で１時間撹拌した後、Ｈ２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３０ｍＬ×２）。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、濾液を減圧下にて濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、（３Ｓ）－１－アクリロイル－Ｎ－（（２Ｓ）－１－（（（６３Ｓ，４Ｓ）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－２１，２２，２３，２６，６１，６２，６３，６４，６５，６６－デカヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（５，１）－ピリジナシクロデカファン－４－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）－Ｎ－Ｎ－メチルピロリジン－３－カルボキサミド（１７．２ｍｇ、１０％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ５０Ｈ６８Ｎ６Ｏ４に対する計算値８９２．５；実測値８９３．５；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．７４ （ｄ， Ｊ ＝ ４．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９３ － ７．９０ （ｍ， １Ｈ）， ７．５６ － ７．５１ （ｍ， ３Ｈ）， ７．４３ （ｄ， Ｊ ＝ ４．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６３ － ６．５３ （ｍ， ２Ｈ）， ６．３３ － ６．２３ （ｍ， ２Ｈ），５．８３ － ５．７０ （ｍ， １Ｈ）， ４．７３ － ４．７０ （ｄ， Ｊ ＝ １１．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４８ － ４．４５ （ｄ， Ｊ ＝ １３．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１２ － ４．１０ （ｍ， ３Ｈ）， ３．８６ － ３．８１（ｍ， ４Ｈ）， ３．７９ － ３．７５ （ｍ， １Ｈ）， ３．７２ － ３．６９ （ｍ， ３Ｈ）， ３．５７ － ３．４７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２１ － ３．０９ （ｍ， １Ｈ）， ３．０７ － ３．０４ （ｑ， ４Ｈ）， ３．０２ － ２．９５ （ｍ， ３Ｈ）， ２．８６ － ２．８２（ｍ， ３Ｈ）， ２．６６ － ２．４８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２９ － ２．１７ （ｍ， ４Ｈ）， ２．１１ － １．９８ （ｍ， ２Ｈ）， １．９５ － １．９１ （ｍ，１Ｈ）， １．４５ （ｄ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．２３ － １．１６ （ｍ， ２Ｈ）， １．０９ － １．０４ （ｍ， １Ｈ）， ０．９７ － ０．９３ （ｍ， ３Ｈ）， ０．９２ － ０．８１ （ｍ， ５Ｈ）， ０．６７ － ０．６３ （ｍ， ３Ｈ）。
実施例Ａ６６３。（２Ｒ）－２－（（（１－（４－（ジメチルアミノ）－４－ペチルペンタ－２－イノイル）ウリジン－３－イル）オキシ）メチル－Ｎ－（（６３Ｓ，４Ｓ）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ウリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－２１，２２，２３，２６，６１，６２，６３，６４，６５，６６－デカヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（５，１）－ピリジナシクロデカファン－４－イル）－３－メチルブタンアミドの合成
Figure 2023541236001046
０℃で、（６３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ウリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－２１，２２，２３，２６，６１，６２，６３，６４，６５，６６－デカヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（５，１）－ピリジナシクロデカファン－５，７－ジオン（１００ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、（登録商標）－２－（（（１－（４－（ジメチルアミノ）－４－メチルペンタ－２－イノイル）ウリジン－３－イル）オキシ）メチル）－３－メチル酪酸（８０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（８２５ｍｇ、６．４ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（２ｍＬ）との混合物に、ＨＡＴＵ（９５ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃で１時間撹拌した後、Ｈ２Ｏ（６０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した（８０ｍＬ×２）。合わせた有機層をＨ２Ｏ（８０ｍＬ）及びブライン（８０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、（２Ｒ）－２－（（（１－（４－（ジメチルアミノ）－４－ペチルペンタ－２－イノイル）ウリジン－３－イル）オキシ）メチル－Ｎ－（（６３Ｓ，４Ｓ）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ウリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－２１，２２，２３，２６，６１，６２，６３，６４，６５，６６－デカヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（５，１）－ピリジナシクロデカファン－４－イル）－３－メチルブタンアミド（５５ｍｇ、３６％収率）を固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．７６ － ８．７０ （ｍ， １Ｈ）， ８．４９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．３， １．４ Ｈｚ， ０．１Ｈ）， ７．９３ － ７．８７ （ｍ， １Ｈ）， ７．５８ － ７．５０ （ｍ， ３Ｈ）， ７．４１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．８， ３．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．２６ （ｄ， Ｊ ＝ １６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．９６ （ｔ， Ｊ ＝ ９．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４７ （ｄ， Ｊ ＝ １２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３９ － ４．２８ （ｍ， ２Ｈ）， ４．２１ － ３．９７ （ｍ， ５Ｈ）， ３．９６ － ３．７０ （ｍ， ５Ｈ）， ３．６８ － ３．５４ （ｍ， ３Ｈ）， ３．５１ － ３．３５ （ｍ， １Ｈ）， ３．１１ （ｄ， Ｊ ＝ ２２．７ Ｈｚ， ３Ｈ）， ３．００ － ２．６７ （ｍ， ５Ｈ）， ２．４６ － ２．３０ （ｍ， ７Ｈ）， ２．２４ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１１ （ｄ， Ｊ ＝ １２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， １．９２ （ｄ， Ｊ ＝ １３．２ Ｈｚ， １Ｈ）， １．８５ － １．６０ （ｍ， ３Ｈ）， １．４５ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， ６Ｈ）， １．３２ （ｄ， Ｊ ＝ １６．０ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．１２ （ｄｔ， Ｊ ＝ ２４．５， ６．８ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．９５ （ｍ， ６Ｈ）， ０．７６ （ｍ， ６Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ５３Ｈ７４Ｎ８Ｏ７に対する計算値９３４．６；実測値９３５．５。
実施例Ａ６４６。（２Ｒ）－２－（（（１－（４－（ジメチルアミノ）－４－メチルペンタ－２－イノイル）アゼチジン－３－イル）オキシ）メチル）－Ｎ－（（６３Ｓ，４Ｓ）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（３，１）－ピペリジナシクロウンデカファン－４－イル）－３－メチルブタンアミドの合成
Figure 2023541236001047
工程１。ｔｅｒｔ－ブチル（（６３Ｓ）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－２１，２２，２３，２６，６１，６２，６３，６４，６５，６６－デカヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（５，１）－ピリジナシクロデカファン－４－イル）カルバメート（０．２ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）及びＰｄ／Ｃ（０．２ｇ、２ｍｍｏｌ）の、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）との混合物を、２５℃で１６時間、Ｈ２雰囲気下で撹拌した。反応混合物をセライトに通して濾過し、減圧下にて濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル（（６３Ｓ，４Ｓ）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（３，１）－ピペリジナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメートを固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ４１Ｈ５８Ｎ６Ｏ６に対する計算値７３０．４；実測値７３１．４。
工程２。０℃で、ｔｅｒｔ－ブチル（（６３Ｓ，４Ｓ）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（３，１）－ピペリジナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメート（１５０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１．５ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（０．５ｍＬ）を添加した。反応混合物を２０℃で１時間撹拌した後、減圧下にて濃縮し、（６３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（３，１）－ピペリジナシクロウンデカファン－５，７－ジオンを固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ３６Ｈ５０Ｎ６Ｏ４に対する計算値６３０．４；実測値６３１．４。
工程３。アルゴン雰囲気下、０℃で、（６３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（３，１）－ピペリジナシクロウンデカファン－５，７－ジオン（２４０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（９８２ｍｇ、２ｍｍｏｌ）、及び（Ｒ）－２－（（（１－（４－（ジメチルアミノ）－４－メチルペンタ－２－イノイル）アゼチジン－３－イル）オキシ）メチル）－３－メチル酪酸（１４８ｍｇ、（０．４５ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（４ｍＬ）との混合物に、ＨＡＴＵ（１７３ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を小分けにして添加した。反応混合物を、アルゴン雰囲気下、０℃で１時間撹拌した後、Ｈ２Ｏにより０℃でクエンチした。得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（３０ｍＬ×２）。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。残渣を逆相クロマトグラフィーにより精製して、（２Ｒ）－２－（（（１－（４－（ジメチルアミノ）－４－メチルペンタ－２－イノイル）アゼチジン－３－イル）オキシ）メチル）－Ｎ－（（６３Ｓ，４Ｓ）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（３，１）－ピペリジナシクロウンデカファン－４－イル）－３－メチルブタンアミド（１５０ｍｇ、３８％収率）を固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．７２ （ｄ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５３－７．４９（ｍ， ２Ｈ）， ７．４２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．９５－５．９１ （ｍ， １Ｈ）， ４．５２－４．４９ （ｍ， １Ｈ）， ４．３７－４．２５ （ｍ， ３Ｈ）， ４．１８－４．１５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９９－３．９８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９０－３．８６ （ｍ， １Ｈ）， ３．７６－３．６８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５５－３．５０（ｍ， ２Ｈ）， ３．３９－３．３６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２０ （ｓ， ３Ｈ）， ３．０２ （ｓ， ３Ｈ）， ２．８９－２．７９ （ｍ， ３Ｈ）， ２．６２－２．５０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３６ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３５－２．３０ （ｍ， １Ｈ）， ２．２６（ｓ， ３Ｈ）， ２．２０－１．１５ （ｍ， １Ｈ）， １．９７－１．９３ （ｍ， ３Ｈ）， １．８１－１．７６ （ｍ， ４Ｈ）， １．６４－１．６１ （ｍ， ２Ｈ）， １．４６－１．４３ （ｍ， ６Ｈ）， １．３６ （ｄ， Ｊ ＝ １４．８ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．０２ （ｓ， ３Ｈ）， ０．９４ （ｍ， ６Ｈ）， ０．８１ （ｓ， ３Ｈ）， ０．６５ （ｓ， ３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ５３Ｈ７６Ｎ８Ｏ７に対する計算値９３６．６；実測値９３７．５。
実施例Ａ７４０。（３Ｓ）－１－アクリロイル－Ｎ－（（２Ｓ）－１－（（（２３Ｓ，６３Ｓ，４Ｓ）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（３，１）－ピペリジナシクロウンデカファン－４－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）－Ｎ－Ｎ－メチルピロリジン－３－カルボキサミドの合成
Figure 2023541236001048
Ａｒの雰囲気下、０℃で、（６３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（３，１）－ピペリジナシクロウンデカファン－５，７－ジオン（１４０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（５７０ｍｇ、４．４ｍｍｏｌ）、及び（２Ｓ）－３－メチル－２－｛Ｎ－メチル－１－［（３Ｓ）－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－３－イル］ホルムアミド｝酪酸（１２４ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（３．０ｍＬ）との混合物に、ＨＡＴＵ（１００ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を小分けにして添加した。混合物を０℃で１時間撹拌した後、Ｈ２Ｏを添加して混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（２×３０ｍＬ）。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、（３Ｓ）－１－アクリロイル－Ｎ－（（２Ｓ）－１－（（（２３Ｓ，６３Ｓ，４Ｓ）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（３，１）－ピペリジナシクロウンデカファン－４－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）－Ｎ－Ｎ－メチルピロリジン－３－カルボキサミド（４１ｍｇ、２０％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ５０Ｈ７０Ｎ８Ｏ７に対する計算値８９４．５；実測値８９５．５；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．７２ （ｄ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８７ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５１ － ７．４９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４２ － ７．３７ （ｍ， １Ｈ）， ７．１８ － ７．１４ （ｍ， １Ｈ）， ６．６４ － ６．５４ （ｍ， １Ｈ）， ６．３０ － ６．２３ （ｍ， １Ｈ）， ５．７７ － ５．７０ （ｍ， ２Ｈ）， ４．６５ － ４．６０ （ｍ， １Ｈ）， ４．５０ － ４．４０ （ｍ， １Ｈ）， ４．２７ － ４．１６ （ｍ， ２Ｈ）， ４．００ － ３．９５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８３ － ３．７８（ｍ， ２Ｈ）， ３．７３ － ３．６０ （ｍ， ４Ｈ）， ３．５１ － ３．３６ （ｍ， ３Ｈ）， ３．２２ － ３．１９ （ｍ， ４Ｈ）， ３．０７ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．９９ （ｄ， Ｊ ＝ １２．０ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．９０ － ２．７８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７５ － ２．６４ （ｍ， ３Ｈ）， ２．２０ － ２．１０ （ｍ， ４Ｈ）， ２．０２ － １．９３ （ｍ， ３Ｈ）， １．８７ － １．６４ （ｍ， ４Ｈ）， １．４５ （ｄ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．０６ － １．００ （ｍ， ４Ｈ）， ０．９７ － ０．８９ （ｍ， ３Ｈ）， ０．８３ － ０．７９ （ｍ， ３Ｈ）， ０．６６ （ｓ， ３Ｈ）。
実施例Ａ５３４。（２Ｓ）－２－（（Ｓ）－７－（４－（ジメチルアミノ）－４－メチルペンタ－２－イノイル）－１－オキソ－２，７－ジアザスピロ［４．４］ノナン－２－イル）－Ｎ－（（６３Ｓ，４Ｓ）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）－３－メチルブタンアミド
Figure 2023541236001049
工程１。窒素雰囲気下、－７８℃で、１－ｔｅｒｔ－ブチル３－メチルピロリジン－１，３－ジカルボキシレート（２０．０ｇ、８７．２ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（１５０ｍＬ）との混合物に、１Ｍの、ＬｉＨＭＤＳのＴＨＦ溶液（１１３．４ｍＬ、１１３．４ｍｍｏｌ）を添加した。－７８℃で４０分間撹拌した後、臭化アリル（１３．７２ｇ、１１３．４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温まで温めて４時間撹拌した。混合物を０℃まで冷却して、飽和ＮａＣｌ（３０ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、１－（ｔｅｒｔ－ブチル）３－メチル３－アリルピロリジン－１，３－ジカルボキシレート（１７ｇ、７２％収率）を油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ５．８０ － ５．６０ （ｍ， １Ｈ）， ５．１６ － ５．０２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７１ （ｓ， ４Ｈ）， ３．４２ （ｄ， Ｊ ＝ ９．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．２７ （ｔ， Ｊ ＝ １１．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．４２ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．３８ － ２．２４ （ｍ， １Ｈ）， ２．０５ （ｓ， １Ｈ）， １．８５ （ｄｔ， Ｊ ＝ １４．３， ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， １．４６ （ｓ， １０Ｈ）， １．２７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， １Ｈ）。
工程２。０℃で、１－（ｔｅｒｔ－ブチル）３－メチル３－アリルピロリジン－１，３－ジカルボキシレート（４．０ｇ、１４．９ｍｍｏｌ）及び２，６－ジメチルピリジン（３．１８ｇ、２９．７ｍｍｏｌ）の、１，４－ジオキサン（２００ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１００ｍＬ）の混合物に、Ｋ２ＯｓＯ４ ２Ｈ２Ｏ（０．１１ｇ、０．３ｍｍｏｌ）を小分けにして添加した。混合物を１５分間０℃で撹拌した後、ＮａＩＯ４（６．３５ｇ、２９．７ｍｍｏｌ）を小分けにして添加した。混合物を室温で３時間、室温で撹拌した後、０℃まで冷却し、飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液（５０ｍＬ）を添加した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し（３×１００ｍＬ）、合わせた有機層を２Ｍ ＨＣｌで洗浄した後、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、１－（ｔｅｒｔ－ブチル）３－メチル３－（２－オキソエチル）ピロリジン－１，３－ジカルボキシレート（４ｇ、５２％収率）を油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ５．８０ － ５．６０ （ｍ， １Ｈ）， ５．１６ － ５．０４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７２ （ｓ， ３Ｈ）， ３．４１ （ｓ， ３Ｈ）， ３．２８ （ｄ， Ｊ ＝ １１．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．４４ （ｓ， ２Ｈ）， ２．３１ （ｄ， Ｊ ＝ ９．１ Ｈｚ， １Ｈ）， １．８５ （ｄｔ， Ｊ ＝ １２．７， ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， １．６９ （ｓ， １Ｈ）， １．４７ （ｓ， １０Ｈ）。
工程３。０℃で、１－（ｔｅｒｔ－ブチル）３－メチル３－（２－オキソエチル）ピロリジン－１，３－ジカルボキシレート（６．３０ｇ、２３．２ｍｍｏｌ）の、ＭｅＯＨ（７０ｍＬ）との混合物に、ベンジル（２Ｓ）－２－アミノ－３－メチルブタノエート（７．２２ｇ、３４．８ｍｍｏｌ）及びＺｎＣｌ２（４．７５ｇ、３４．８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温まで温めて３０分間撹拌した後、０℃まで冷却してＮａＣＮＢＨ３（２．９２ｇ、４６．４ｍｍｏｌ）を小分けにして添加した。混合物を室温まで温めて２時間撹拌した後、０℃まで冷却してＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液を添加した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し（３×２００ｍＬ）、合わせた有機層をブライン（１５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、１－（ｔｅｒｔ－ブチル）３－メチル３－（２－（（（Ｓ）－１－（ベンジルオキシ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）アミノ）エチル）ピロリジン－１，３－ジカルボキシレート（６．４ｇ、５４％収率）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ１７Ｈ３８Ｎ２Ｏ６に対する計算値４６２．３；実測値４６３．４。
工程４。１－（ｔｅｒｔ－ブチル）３－メチル３－（２－（（（Ｓ）－１－（ベンジルオキシ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）アミノ）エチル）ピロリジン－１，３－ジカルボキシレート（４．５０ｇ、９．７ｍｍｏｌ）の、トルエン（５０ｍＬ）との混合物に、ＤＩＰＥＡ（１２．５７ｇ、９７．３ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（１．１９ｇ、９．７ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を８０℃まで加熱して２４時間撹拌した後、減圧下にて濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣ、その後キラルＨＰＬＣにより精製し、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－７－（（Ｓ）－１－（ベンジルオキシ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）－６－オキソ－２，７－ジアザスピロ［４．４］ノナン－２－カルボキシレート（１．０ｇ、３２％収率）、及びｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－７－（（Ｓ）－１－（ベンジルオキシ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）－６－オキソ－２，７－ジアザスピロ［４．４］ノナン－２－カルボキシレート（１．０ｇ、３２％収率）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ２４Ｈ３４Ｎ２Ｏ５に対する計算値４３０．５；実測値４３１．２、及び、ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ２４Ｈ３４Ｎ２Ｏ５に対する計算値４３０．３；４３１．２。
工程５。ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－７－（（Ｓ）－１－（ベンジルオキシ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）－６－オキソ－２，７－ジアザスピロ［４．４］ノナン－２－カルボキシレート（４．０ｇ）及び１０％ Ｐｄ／Ｃ（１ｇ）の、ＭｅＯＨ（４０ｍＬ）との混合物を、Ｈ２雰囲気下、室温で撹拌した。混合物をセライトパッドに通して濾過し、濾液を減圧下にて濃縮して、（Ｓ）－２－（（Ｒ）－７－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－１－オキソ－２，７－ジアザスピロ［４．４］ノナン－２－イル）－３－メチル酪酸（４．９ｇ）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ－Ｈ］ Ｃ１７Ｈ２８Ｎ２Ｏ５に対する計算値３４０．２；実測値３３９．３。
工程６。０℃で、（６３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－５，７－ジオン（５００ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭとの混合物に、ＤＩＰＥＡ（８２９ｍｇ、６．４ｍｍｏｌ）、（Ｓ）－２－（（Ｒ）－７－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－１－オキソ－２，７－ジアザスピロ［４．４］ノナン－２－イル）－３－メチル酪酸（２７３ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）、及びＨＡＴＵ（３９６ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を小分けにして、１分にわたり添加した。混合物を室温まで温めて２時間撹拌した後、減圧下にて濃縮し、残渣を分取ＴＬＣにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（５Ｒ）－７－（（２Ｓ）－１－（（（６３Ｓ，４Ｓ）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチルピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）－６－オキソ－２，７－ジアザスピロ［４．４］ノナン－２－カルボキシレート（５００ｍｇ、６４％収率）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ５４Ｈ７１Ｎ７Ｏ８に対する計算値９４５．５；実測値９４６．５。
工程７。０℃で、ｔｅｒｔ－ブチル（５Ｒ）－７－（（２Ｓ）－１－（（（６３Ｓ，４Ｓ）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチルピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）－６－オキソ－２，７－ジアザスピロ［４．４］ノナン－２－カルボキシレート（１．０ｇ、１．０６ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（１０ｍＬ）との混合物に、ＴＦＡ（３ｍＬ）を滴加した。混合物を室温まで温めて１時間撹拌した後、減圧下にて濃縮し、（２Ｓ）－Ｎ－（（６３Ｓ，４Ｓ）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）－３－メチル－２－（（Ｓ）－１－オキソ－２，７－ジアザスピロ［４．４］ノナン－２－イル）ブタンアミド（１．３ｇ）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ－Ｈ］ Ｃ４９Ｈ６３Ｎ７Ｏ６に対する計算値８４６．１；実測値８４５．５。
工程８。０℃で、（２Ｓ）－Ｎ－（（６３Ｓ，４Ｓ）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）－３－メチル－２－（（Ｓ）－１－オキソ－２，７－ジアザスピロ［４．４］ノナン－２－イル）ブタンアミド（５００ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（７６４ｍｇ、５．９ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（５ｍＬ）との混合物に、４－（ジメチルアミノ）－４－メチルペンタ－２－イノン酸（１１０ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（２９２ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）を小分けにして添加した。混合物を室温まで温めて１時間撹拌した後、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（１０ｍＬ×３）。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、（２Ｓ）－２－（（Ｓ）－７－（４－（ジメチルアミノ）－４－メチルペンタ－２－イノイル）－１－オキソ－２，７－ジアザスピロ［４．４］ノナン－２－イル）－Ｎ－（（６３Ｓ，４Ｓ）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）－３－メチルブタンアミド（１７７ｍｇ、２８．９４％収率）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ５７Ｈ７４Ｎ８Ｏ７に対する計算値９８２．６；実測値９８３．６；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．７６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．７， １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．５２ （ｄ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９９ （ｄ， Ｊ ＝ １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８３ （ｄ， Ｊ ＝ １０．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．７４ － ７．５８ （ｍ， ３Ｈ）， ７．５３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．７， ４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２４ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１２ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．３２ （ｄ， Ｊ ＝ ９．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．３３ － ４．２０ （ｍ， ４Ｈ）， ４．０３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １５．０， ８．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８８ － ３．８２ （ｍ， １Ｈ）， ３．６３ （ｄｑ， Ｊ ＝ ２０．５， １０．３ Ｈｚ， ４Ｈ）， ３．４２ － ３．３４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２１ （ｓ， １Ｈ）， ３．１３ （ｄ， Ｊ ＝ ２．８ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．８７ （ｓ， ２Ｈ）， ２．８３ － ２．７２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６９ － ２．６２ （ｍ， １Ｈ）， ２．２１ （ｄ， Ｊ ＝ ２２．６ Ｈｚ， ６Ｈ）， ２．１２ － １．７６ （ｍ， ７Ｈ）， １．７５ － １．４７ （ｍ， ２Ｈ）， １．４６ － １．２８ （ｍ， ９Ｈ）， ０．９９ － ０．８９ （ｍ， ６Ｈ）， ０．７９ － ０．７１ （ｍ， ６Ｈ）， ０．５２ （ｓ， ３Ｈ）。
実施例Ａ３４１。（３Ｓ）－１－アクリロイル－Ｎ－（（２Ｓ）－１－（（（６３Ｓ，４Ｓ）－２５－（ジフルオロメチル）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）－Ｎ－Ｎ－メチルピロリジン－３－カルボキサミドの合成
Figure 2023541236001050
工程１。Ｎ２雰囲気下、０℃で、３－ブロモ－５－ヨードベンズアルデヒド（４．３４ｇ、１４．０ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭとの混合物に、ＢＡＳＴ（６．８ｇ、３０．７ｍｍｏｌ）及びＥｔＯＨ（１２９ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ）を小分けにして添加した。混合物を、２７℃で加熱する電子レンジにより、１４時間加熱した。Ｈ２Ｏ（５００ｍＬ）を添加して混合物をＤＣＭで抽出し（２００ｍＬ×３）、合わせた有機層を減圧下にて濃縮して、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、１－ブロモ－３－（ジフルオロメチル）－５－ヨードベンゼン（３．２ｇ、６５％収率）を固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．１６ （ｐ， Ｊ ＝ １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９４ （ｐ， Ｊ ＝ １．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８１ （ｐ， Ｊ ＝ １．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．００ （ｔ， Ｊ ＝ ５５．３ Ｈｚ， １Ｈ）。
工程２。Ｚｎ（２．２８ｇ、３４．８ｍｍｏｌ）及びＩ２（４４２ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（２０ｍＬ）との混合物を、Ａｒ雰囲気下で、５０℃で０．５時間撹拌した。本混合物に、メチル（メチル（Ｒ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－ヨードプロパノエート（２．３９ｇ、７．２５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）溶液を添加し、混合物を５０℃で２時間撹拌した。冷却後、混合物を１－ブロモ－３－（ジフルオロメチル）－５－ヨードベンゼン（２．９０ｇ、８．７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２３９ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、及びトリ－２－フリルホスフィン（１６２ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（２０ｍＬ）溶液に添加した。混合物を７０℃まで加熱して２時間撹拌した後、Ｈ２Ｏ（２００ｍＬ）を添加して、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（２００ｍＬ×３）。合わせた有機層を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、メチル（Ｓ）－３－（３－ブロモ－５－（ジフルオロメチル）フェニル）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロパノエート（５６０ｍｇ、１９％収率）を固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．６５ （ｄ， Ｊ ＝ １０．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４７ （ｓ， １Ｈ）， ７．３６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．００ （ｔ， Ｊ ＝ ５５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２５ （ｔｄ， Ｊ ＝ ９．６， ４．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６４ （ｓ， ３Ｈ）， ３．１１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．６， ４．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．００ － ２．８０ （ｍ， １Ｈ）， １．３２ （ｓ， ９Ｈ）。
工程３。Ｎ２雰囲気下、０℃で、メチル（Ｓ）－３－（３－ブロモ－５－（ジフルオロメチル）フェニル）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロパノエート（６５０ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（１．５ｍＬ）との混合物に、ＬｉＯＨ（１１４ｍｇ、４．８ｍｍｏｌ）の水溶液（１．５０ｍＬ）を添加した。混合物を０℃で１時間撹拌した後、１Ｍ ＨＣｌでｐＨ ５まで酸性化した。混合物をＤＣＭ／ＮｅＯＨ（１０／１）で抽出し（１００ｍＬ×３）、合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮して、（Ｓ）－３－（３－ブロモ－５－（ジフルオロメチル）フェニル）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロパン酸（５００ｍｇ）を得、これをさらに精製することなく次工程で直接使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ１５Ｈ１８ＢｒＦ２ＮＯ４に対する計算値３９３．０；実測値３９２．１。
工程４。Ｎ２雰囲気下、０℃で、メチル（３Ｓ）－１，２－ジアジナン－３－カルボキシレート（４７５ｍｇ、３．３ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（１０ｍＬ）との混合物に、Ｎ-メチルモルフォリン（３．３４ｇ、３３．００ｍｍｏｌ）及び（Ｓ）－３－（３－ブロモ－５－（ジフルオロメチル）フェニル）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロパン酸（６５０ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）及びＨＯＢｔ（４５ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）及びＥＤＣＩ（６３２ｍｇ、３．３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温まで温めて１６時間撹拌した後、ＤＣＭ（１００ｍＬ）及びＨ２Ｏで希釈した。有機層と水層を分離し、水層をＤＣＭで抽出した（１００ｍＬ×３）。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、メチル（Ｓ）－１－（（Ｓ）－３－（３－ブロモ－５－（ジフルオロメチル）フェニル）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロパノイル）ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボキシレート（５１０ｍｇ、５６％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ２１Ｈ２８ＢｒＦ２Ｎ３Ｏ５に対する計算値５１９．１；実測値５２０．３。
工程５。４，４，５，５－テトラメチル－２－（テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，３，２－ジオキサボロラン（４８８ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ）及びメチル（Ｓ）－１－（（Ｓ）－３－（３－ブロモ－５－（ジフルオロメチル）フェニル）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロパノイル）ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボキシレート（５００ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）の、１，４－ジオキサン（５ｍＬ）との混合物に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（７０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）及びＫＯＡｃ（２３６ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）を小分けにして添加した。混合物を９０℃まで加熱して４時間撹拌した後、Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）で希釈した。混合物をＤＣＭで抽出し（１００ｍＬ×３）、合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、メチル（Ｓ）－１－（（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（３－（ジフルオロメチル）－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）プロパノイル）ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボキシレート（４２３ｍｇ、７３％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ２７Ｈ４０ＢＦ２Ｎ３Ｏ７に対する計算値５６７．５；実測値５６８．２。
工程６。メチル（Ｓ）－１－（（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（３－（ジフルオロメチル）－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）プロパノイル）ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボキシレート（２６０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）、（Ｓ）－３－（５－ブロモ－１－エチル－２－（２－（１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－インド－ル－３－イル）－２，２－ジメチルプロパン－１－オール、及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３４ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）の、１，４－ジオキサン（３ｍＬ）及びＨ２Ｏ（０．６ｍＬ）との混合物に、Ｋ２ＣＯ３（１６３ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を６０℃まで加熱して１６時間撹拌した後、Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）で希釈して、ＤＣＭで抽出した（１００ｍＬ×３）。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、メチル（Ｓ）－１－（（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（３－（ジフルオロメチル）－５－（１－エチル－３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－インドール－５－イル）フェニル）プロパノイル）ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボキシレート（３５０ｍｇ、７８％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ４４Ｈ５７Ｆ２Ｎ５Ｏ７に対する計算値８０５．４；実測値８０６．６。
工程７。０℃で、メチル（Ｓ）－１－（（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（３－（ジフルオロメチル）－５－（１－エチル－３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－インドール－５－イル）フェニル）プロパノイル）ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボキシレート（３５０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（２．８ｍＬ）との混合物に、ＬｉＯＨ Ｈ２Ｏ（５４ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）の水溶液（０．７ｍＬ）を添加した。混合物を室温まで温めて２時間撹拌した後、１Ｍ ＨＣｌでｐＨ５まで酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した（５０ｍＬ×３）。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、濾液を減圧下にて濃縮して、（Ｓ）－１－（（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（３－（ジフルオロメチル）－５－（１－エチル－３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－インドール－５－イル）フェニル）プロパノイル）ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボン酸（３５６ｍｇ）を得、これをさらに精製することなく次工程で直接使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ４３Ｈ５５Ｆ２Ｎ５Ｏ７に対する計算値７９１．４；実測値７９２．６。
工程８。（Ｓ）－１－（（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（３－（ジフルオロメチル）－５－（１－エチル－３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－インドール－５－イル）フェニル）プロパノイル）ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボン酸（３５６ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１．７４ｇ、１３．５ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭとの混合物に、ＥＤＣＩ（２．４１ｇ、１２．６ｍｍｏｌ）及びＨＯＢｔ（３０４ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１６時間撹拌した後Ｈ２Ｏを添加し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（２００ｍＬ×３）。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ×４）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（（６３Ｓ，４Ｓ）－２５－（ジフルオロメチル）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメート（２０２ｍｇ、５１％収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ４３Ｈ５３Ｆ２Ｎ５Ｏ６に対する計算値７７３．４；実測値７７４．６。
工程９。０℃で、ｔｅｒｔ－ブチル（（６３Ｓ，４Ｓ）－２５－（ジフルオロメチル）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメート（２０２ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（２ｍＬ）との混合物に、ＴＦＡ（１．０ｍＬ）を滴加した。混合物を０℃で１．５時間撹拌した後、減圧下にて濃縮して、トルエンと共沸乾燥させ（３ｍＬ×３）、（６３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－２５－（ジフルオロメチル）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－５，７－ジオンを得、これを次に、さらに精製することなく直接使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ３８Ｈ４５Ｆ２Ｎ５Ｏ４に対する計算値６７３．３；実測値６７４．５。
工程１０。Ａｒ雰囲気下で、（６３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－２５－（ジフルオロメチル）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－５，７－ジオン（２０２ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）及び（２Ｓ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ］－３－ メチル酪酸（１３９ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦとの混合物に、ＤＩＰＥＡ（５８１ｍｇ、４．５ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（８６ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、及びＨＯＢｔ（６１ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１６時間撹拌した後Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（２００ｍＬ×３）。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ×３）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（（２Ｓ）－１－（（（６３Ｓ，４Ｓ）－２５－（ジフルオロメチル）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）（メチル）カルバメート（１３５ｍｇ、４６％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ４９Ｈ６４Ｆ２Ｎ６Ｏ７に対する計算値８８６．５；実測値８８７．６。
工程１１。Ｎ２雰囲気下、０℃で、ｔｅｒｔ－ブチル（（２Ｓ）－１－（（（６３Ｓ，４Ｓ）－２５－（ジフルオロメチル）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）（メチル）カルバメート（１３０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭとの混合物に、ＴＦＡ（１．０ｍＬ）を滴加した。混合物を０℃で１．５時間撹拌した後、減圧下にて濃縮して、トルエンと共沸乾燥させ（３ｍＬ×３）、（２Ｓ）－Ｎ－（（６３Ｓ，４Ｓ）－２５－（ジフルオロメチル）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）－３－メチル－２－（メチルアミノ）ブタンアミド（１３０ｍｇ）を得、これをさらに精製することなく次工程で直接使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ４４Ｈ５６Ｆ２Ｎ６Ｏ５に対する計算値７８６．４；実測値７８７．６。
工程１２。Ｎ２雰囲気下、０℃で、（２Ｓ）－Ｎ－（（６３Ｓ，４Ｓ）－２５－（ジフルオロメチル）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）－３－メチル－２－（メチルアミノ）ブタンアミド（１３０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）及び（３Ｓ）－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－３－カルボン酸（５６ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）の、ＭｅＣＮ（１．５ｍＬ）との混合物に、ＤＩＰＥＡ（４２７ｍｇ、３．３ｍｍｏｌ）及びＣＩＰ（６９ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０℃で１時間撹拌した後、Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（２００ｍＬ×３）。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ×３）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、（３Ｓ）－１－アクリロイル－Ｎ－（（２Ｓ）－１－（（（６３Ｓ，４Ｓ）－２５－（ジフルオロメチル）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）－Ｎ－Ｎ－メチルピロリジン－３－カルボキサミド（５８ｍｇ、３６％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ５２Ｈ６５Ｆ２Ｎ７Ｏ７に対する計算値９３７．４；実測値９３８．１；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．７８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．８， １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４３ － ８．２１ （ｍ， １Ｈ）， ８．０２ （ｓ， ２Ｈ）， ７．９３ － ７．８１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．７６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．３， ３．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．７， ４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３４ （ｄ， Ｊ ＝ ５．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２０ － ６．８６ （ｍ， １Ｈ）， ６．８０ － ６．４０ （ｍ， １Ｈ）， ６．１５ （ｄｄｔ， Ｊ ＝ １６．８， ４．９， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．９０ － ５．６０ （ｍ， １Ｈ）， ５．５９ － ５．１９ （ｍ， ２Ｈ）， ４．７１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．７， ３．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４０ － ４．１７ （ｍ， ３Ｈ）， ４．１２ － ３．９０ （ｍ， ３Ｈ）， ３．８５ － ３．７１ （ｍ， １Ｈ）， ３．６１ （ｔｄｄ， Ｊ ＝ ２３．４， ９．９， ４．３ Ｈｚ， ６Ｈ）， ３．４０ － ３．３０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１１ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ３Ｈ）， ３．０８ － ２．９０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８７ （ｓ， ２Ｈ）， ２．８４ （ｓ， ３Ｈ）， ２．６９ － ２．３０ （ｄ， Ｊ ＝ １６．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３０ － １．７９ （ｍ， ５Ｈ）， １．７５ － １．４５ （ｍ， ２Ｈ）， １．４０ （ｄ， Ｊ ＝ ６．１ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．０５ － ０．８５ （ｍ， ６Ｈ）， ０．８５ － ０．６６ （ｍ， ６Ｈ）， ０．５７ （ｄ， Ｊ ＝ １１．８ Ｈｚ， ３Ｈ）。
実施例Ａ７４１。（３Ｓ）－１－アクリロイル－Ｎ－（（２Ｓ）－１－（（（２３Ｓ，６３Ｓ，４Ｓ）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ピペリジナシクロウンデカファン－４－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）－Ｎ－メチルピロリジン－３－カルボキサミドの合成
Figure 2023541236001051
工程１。０℃で、ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ）－３－（ヒドロキシメチル）ピペリジン－１－カルボキシレート（１０ｇ、４６．４５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２００ｍＬ）溶液に、ＰＰｈ３（１５．８ｇ、６０．４ｍｍｏｌ）、イミダゾール（４．７ｇ、６９．７ｍｍｏｌ）、及びＩ２（１４．１ｇ、５５．７４ｍｍｏｌ）を添加した。反応懸濁液を２０℃で１７時間撹拌した後、減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ）－３－（ヨードメチル）ピペリジン－１－カルボキシレート（１０ｇ、６６％収率）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ１１Ｈ２０ＩＮＯ２に対する計算値３２５．１；実測値なし。
工程２。Ｎ２雰囲気下、－６０℃で、３－イソプロピル－２，５－ジメトキシ－３，６－ジヒドロピラジン（１０．８ｇ、５８，９ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（１５０ｍＬ）との混合物に、ｎ－ＢｕＬｉ（４７ｍＬ、ヘキサン中に２．５Ｍ、１１７．７ｍｍｏｌ）を滴加した。混合物を０℃まで温めて２時間撹拌した後、－６０℃まで再冷却し、ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ）－３－（ヨードメチル）ピペリジン－１－イルホルメート（９．６０ｇ、２９．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液を、ゆっくりと滴加した。混合物を－６０℃で２時間撹拌した後、室温まで温めて２時間撹拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ（１５０ｍＬ）をゆっくりと添加し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（１５０ｍＬ×２）。合わせた有機層をブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて還元し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ）－３－｛［（２Ｓ）－５－イソプロピル－３，６－ジメトキシ－２，５－ジヒドロピラジン－２－イル］メチル｝ピペリジン－１－イルホルメート（５．３ｇ、４６％収率）をゴムとして得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ２０Ｈ３５Ｎ３Ｏ４に対する計算値３８１．５；実測値３８２．３。
工程３。ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ）－３－｛［（２Ｓ）－５－イソプロピル－３，６－ジメトキシ－２，５－ジヒドロピラジン－２－イル］メチル｝ピペリジン－１－イルホルメート（５．３０ｇ、１３．９ｍｏｌ）の、ＭｅＣＮ（４ｍＬ）との混合物に、１Ｍ ＨＣｌ（２７．７ｍＬ、２７．７ｍｍｏｌ）を滴加した。混合物を２時間撹拌した後、飽和ＮａＨＣＯ３をｐＨが約７～８になるまで添加し、その後、ＤＣＭで抽出した（３０ｍＬ×２）。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮してメチル（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル３－（（Ｓ）－２－アミノ－３－メトキシ－３－オキソプロピル）ピペリジン－１－カルボキシレート（４．３ｇ、９５％収率）を油として得、これを更に精製することなく次工程で使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ１４Ｈ２６Ｎ２Ｏ４に対する計算値２８６．２；実測値２８７．３。
工程４。－１０℃で、メチル（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル３－（（Ｓ）－２－アミノ－３－メトキシ－３－オキソプロピル）ピペリジン－１－カルボキシレート（４．３０ｇ、１５．０ｍｍｏｌ）の、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（２０ｍＬ）との混合物に、ＮａＨＣＯ３（３．７７、ｇ，４４．８８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を－１０℃で１０分間撹拌した後、ベンジルクロロホルメート（３．８３ｇ、２２．４４ｍｍｏｌ）の溶液を滴加した。混合物を０℃まで温めて１時間撹拌した後、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（５０ｍＬ×２）。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、濾液を減圧下にて濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ）－３－［（２Ｓ）－２－｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝－３－メトキシ－３－オキソプロピル］ピペリジン－１－カルボキシレート（４．０ｇ、６０％収率）をゴムとして得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ－Ｂｏｃ＋Ｈ］ Ｃ１７Ｈ２４Ｎ２Ｏ４に対する計算値３２０．２；実測値３２１．３。
工程５。ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ）－３－［（２Ｓ）－２－｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝－３－メトキシ－３－オキソプロピル］ピペリジン－１－カルボキシレート（１．０ｇ、２．３８ｍｍｏｌ）の、ＥｔＯＡｃ（８ｍＬ）との混合物に、２Ｍの、ＨＣｌのＥｔＯＡｃ溶液（１１．９ｍＬ、２３．８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２時間撹拌した後、飽和ＮａＨＣＯ３を、ｐＨが約８～９になるまで添加し、混合物をＤＣＭで抽出したＤＣＭ（３０ｍＬ）。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮して、（２Ｓ）－２－｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝－３－［（３Ｓ）－ピペリジン－３－イル］プロパノエート（７４０ｍｇ、９１％収率）をゴムとして得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ１７Ｈ２４Ｎ２Ｏ４に対する計算値３２０．２；実測値３２１．２。
工程６。（３－｛３－［（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ］－２，２－ジメチルプロピル｝－１－エチル－２－｛２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン－３－イル｝インドール－５－イル）ボランジオール（５．４７ｇ、８．４３ｍｍｏｌ）、及びメチル（２Ｓ）－２－｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝－３－［（３Ｓ）－ピペリジン－３－イル］プロパノエート（２．７０ｇ、８．４３ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（７０ｍＬ）との混合物に、Ｃｕ（ＯＡｃ）２（６．０６ｇ、１６．８６ｍｍｏｌ）及びピリジン（２．０ｇ、２５．３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をＯ２雰囲気下で４８時間撹拌した後、ＤＣＭ（２００ｍＬ）で希釈して、Ｈ２Ｏで洗浄した（１５０ｍＬ×２）。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、メチル２－｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝－３－［（３Ｓ）－１－（３－｛３－［（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ］－２，２－ジメチルプロピル｝－１－エチル－２－｛２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン－３－イル｝インドール－５－イル）ピペリジン－３－イル］プロパノエート（３．６ｇ、４２％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ／２＋Ｈ］ Ｃ５６Ｈ７０Ｎ４Ｏ６Ｓｉに対する計算値４６２．３；実測値４６２．３。
工程７。メチル２－｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝－３－［（３Ｓ）－１－（３－｛３－［（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ］－２，２－ジメチルプロピル｝－１－エチル－２－｛２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン－３－イル｝インドール－５－イル）ピペリジン－３－イル］プロパノエート（３．６０ｇ、３．５７ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（６０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（３０ｍＬ）との混合物に、ＬｉＯＨ（３４２ｍｇ、１４．２８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２時間撹拌した後、Ｈ２Ｏ（１５０ｍＬ）で希釈し、その後１Ｍ ＨＣｌを、ｐＨが約３～４になるまでゆっくり添加し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（２００ｍＬ×３）。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、濾液を減圧下にて濃縮して、２－｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝－３－［（３Ｓ）－１－（３－｛３－［（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ］－２，２－ジメチルプロピル｝－１－エチル－２－｛２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン－３－イル｝インドール－５－イル）ピペリジン－３－イル］プロパン酸（３．３ｇ、８５％収率）を固体として得、これをさらに精製することなく次工程で直接使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ／２＋Ｈ］ Ｃ５５Ｈ６８Ｎ４Ｏ６Ｓｉに対する計算値４５５．３；実測値４５５．３。
工程８。メチル２－｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝－３－［（３Ｓ）－１－（３－｛３－［（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ］－２，２－ジメチルプロピル｝－１－エチル－２－｛２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン－３－イル｝インドール－５－イル）ピペリジン－３－イル］プロパノエート（３．３０ｇ、２．９１ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（４０ｍＬ）との混合物に、メチル（３Ｓ）－１，２－ジアジナン－３－カルボキシレート（０．４２ｇ、２．９１ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２．２１ｇ、５．８２ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（２．２６ｇ、１７．４６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を３時間撹拌した後で、氷水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した（１２０ｍＬ×２）。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３（１５０ｍＬ）、ブライン（１５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、メチル（３Ｓ）－１－［（２Ｓ）－２－｛［（ベンジルオキシ）カルバモイル］アミノ｝－３－［（３Ｓ）－１－（３－｛３－［（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ］－２，２－ジメチルプロピル｝－１－エチル－２－｛２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチルｌ］ピリジン－３－イル｝インドール－５－イル）ピペリジン－３－イル］プロパノイル］－１，２－ジアジナン－３－カルボキシレート（２．９ｇ、９５％収率）をゴムとして得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ／２＋Ｈ］ Ｃ６１Ｈ７８Ｎ６Ｏ７Ｓｉに対する計算値５１８．３；実測値５１８．３。
工程９。メチル（３Ｓ）－１－［（２Ｓ）－２－｛［（ベンジルオキシ）カルバモイル］アミノ｝－３－［（３Ｓ）－１－（３－｛３－［（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ］－２，２－ジメチルプロピル｝－１－エチル－２－｛２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチルｌ］ピリジン－３－イル｝インドール－５－イル）ピペリジン－３－イル］プロパノイル］－１，２－ジアジナン－３－カルボキシレート（１．７０ｇ、１．６４ｍｍｏｌ）の混合物に、１Ｍの、ＴＢＡＦのＴＨＦ（１９．６８ｍＬ、１９．６８ｍｍｏｌ）及びＡｃＯＨ（１．１８ｇ、１９．６８ｍｍｏｌ）との混合物を添加した。反応物を６０℃まで加熱して２２時間撹拌した後、ＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（８０ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（６０ｍＬ×２）、及びブライン（６０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、濾液を減圧下にて濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、メチル（３Ｓ）－１－［（２Ｓ）－２－｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝－３－［（３Ｓ）－１－［１－エチル－３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－｛２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン－３－イル｝インドール－５－イル］ピペリジン－３－イル］プロパノイル］－１，２－ジアジナン－３－カルボキシレート（１．０ｇ、７３％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ／２＋Ｈ］ Ｃ４５Ｈ６０Ｎ６Ｏ７に対する計算値３９９．２；実測値３９９．４。
工程１０。メチル（３Ｓ）－１－［（２Ｓ）－２－｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝－３－［（３Ｓ）－１－［１－エチル－３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－｛２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン－３－イル｝インドール－５－イル］ピペリジン－３－イル］プロパノイル］－１，２－ジアジナン－３－カルボキシレート（１．０ｇ、１．１ｍｍｏｌ）の、１，２－ジクロロエタン（１０ｍＬ）との混合物に、Ｍｅ３ＳｎＯＨ（１．４２ｇ、７．８４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を６５℃まで加熱して１０時間撹拌した後、濾過し、濾液を減圧下にて濃縮して、（３Ｓ）－１－［（２Ｓ）－２－｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝－３－［（３Ｓ）－１－［１－エチル－３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピルｌ）－２－｛２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン－３－イル｝インドール－５－イル］ピペリジン－３－イル］プロパノイル］－１，２－ジアジナン－３－カルボン酸（１．０ｇ、９９％収率）をゴムとして得た。生成物をさらに精製することなく次の工程で直接使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ／２＋Ｈ］ Ｃ４４Ｈ５８Ｎ６Ｏ７に対する計算値３９２．２；実測値３９２．３。
工程１１。０℃で、（３Ｓ）－１－［（２Ｓ）－２－｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝－３－［（３Ｓ）－１－［１－エチル－３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピルｌ）－２－｛２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン－３－イル｝インドール－５－イル］ピペリジン－３－イル］プロパノイル］－１，２－ジアジナン－３－カルボン酸（１．０ｇ、１．１ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（３０ｍＬ）との混合物に、ＨＯＢｔ（１．５１ｇ、１１．２ｍｍｏｌ）、Ｎ－（３－ジメチルアミノプロピル）－Ｎ’－エチルカルボジイミドＨＣｌ（６．４４ｇ、３３．６ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（５．７９ｇ、４４．８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温まで温めて６時間撹拌した後、Ｈ２Ｏで希釈してＥｔＯＡｃで抽出した（１００ｍＬ×３）。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、濾液を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ベンジルＮ－［（６Ｓ，８Ｓ，１４Ｓ）－２２－エチル－２１－｛２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン－３－イル｝－１８，１８－ジメチル－９，１５－ジオキソ－１６－オキサ－２，１０，２２，２８－テトラアザペンタシクロ［１８．５．２．１＾｛２，６｝．１＾｛１０， １４｝．０＾｛２３，２７｝］ノナコサ－１（２６），２０，２３（２７），２４－テトラエン－８－イル］カルバメート（３４０ｍｇ、３６％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ４４Ｈ５６Ｎ６Ｏ６に対する計算値３８３．２；実測値３８３．２。
工程１２。ベンジルＮ－［（６Ｓ，８Ｓ，１４Ｓ）－２２－エチル－２１－｛２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン－３－イル｝－１８，１８－ジメチル－９，１５－ジオキソ－１６－オキサ－２，１０，２２，２８－テトラアザペンタシクロ［１８．５．２．１＾｛２，６｝．１＾｛１０， １４｝．０＾｛２３，２７｝］ノナコサ－１（２６），２０，２３（２７），２４－テトラエン－８－イル］カルバメート（２５０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ／Ｃ（１００ｍｇ）、及びＮＨ４Ｃｌ（３５３ｍｇ、６．６ｍｍｏｌ）の、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）との混合物を、Ｈ２の雰囲気下で４時間撹拌した。混合物をセライトに通して濾過し、濾液を減圧下にて濃縮した。残渣をＤＣＭ（３０ｍＬ）に溶解して飽和ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）、及びブライン（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、濾液を減圧下にて濃縮して、（６Ｓ，８Ｓ，１４Ｓ）－８－アミノ－２２－エチル－２１－｛２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン－３－イル｝－１８，１８－ジメチル－１６－オキサ－２，１０，２２，２８－テトラアザペンタシクロ［１８．５．２．１＾｛２，６｝．１＾｛１０，１４｝．０＾｛２３，２７｝］ノナコサ－１（２６），２０，２３（２７），２４－テトラエン－９，１５－ジオンを得、これをさらに精製することなく次工程で使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ３６Ｈ５０Ｎ６Ｏ４に対する計算値６３１．４；実測値６３１．４。
工程１３。０℃で、（６Ｓ，８Ｓ，１４Ｓ）－８－アミノ－２２－エチル－２１－｛２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン－３－イル｝－１８，１８－ジメチル－１６－オキサ－２，１０，２２，２８－テトラアザペンタシクロ［１８．５．２．１＾｛２，６｝．１＾｛１０，１４｝．０＾｛２３，２７｝］ノナコサ－１（２６），２０，２３（２７），２４－テトラエン－９，１５－ジオン（３００ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、（２Ｓ）－３－メチル－２－｛Ｎ－メチル－１－［（３Ｓ）－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－３－イル］ホルムアミド｝酪酸（１３６ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（６２０ｍｇ、４．８ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（５ｍＬ）との混合物に、ＨＡＴＵ（１８３ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０～５℃で１時間撹拌した後、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ×２）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、（２Ｓ）－Ｎ－［（６Ｓ，８Ｓ，１４Ｓ）－２２－エチル－２１－｛２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン－３－イル｝－１８，１８－ジメチル－９，１５－ジオキソ－１６－オキサ－２，１０，２２，２８－テトラアザペンタシクロ［１８．５．２．１＾｛２，６｝．１＾｛１０，１４｝．０＾｛２３，２７｝］ノナコサ－１（２６），２０，２３（２７），２４－テトラエン－８－イル］－３－メチル－２－｛Ｎ－メチル－１－［（３Ｓ）－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－３－イル］ホルムアミド｝ブタンアミド（９０ｍｇ、２０％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ５０Ｈ７０Ｎ８Ｏ７に対する計算値８９５．５；実測値８９５．４；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．７１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．８， １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．７， １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．７， ４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．９， １．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２２ （ｄ， Ｊ ＝ １２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．９， １．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５９ （ｄｔ， Ｊ ＝ １６．９， ９．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．２６ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １６．８， ５．０， １．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．８０ － ５．６７ （ｍ， １Ｈ）， ５．５９ － ５．４６ （ｍ， １Ｈ）， ４．９３ （ｄ， Ｊ ＝ １２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．１， ６．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４５ （ｄ， Ｊ ＝ １２．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２８ － ４．１９ （ｍ， １Ｈ）， ４．１３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．５， ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０２ － ３．８７ （ｍ， １Ｈ）， ３．８７ － ３．３６ （ｍ， １１Ｈ）， ３．１６ （ｓ， ２Ｈ）， ３．１０ （ｄ， Ｊ ＝ ３．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．７６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２６．９， １３．５ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．６１ （ｓ， １Ｈ）， ２．３５ － １．９７ （ｍ， ５Ｈ）， １．７８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２５．４， ２２．１ Ｈｚ， １０Ｈ）， １．４５ （ｄ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．０４ （ｄ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．９５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．５， １．８ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．８３ （ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．７２ （ｄ， Ｊ ＝ ３１．８ Ｈｚ， ６Ｈ）。
実施例Ａ７１５。ベンジル（（２３Ｓ，６３Ｓ，４Ｓ）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ピペリジナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメートの合成
Figure 2023541236001052
０℃で、（（２３Ｓ，６３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ピペリジナシクロウンデカファン－５，７－ジオン（５０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、（Ｒ）－２－（（（１－（４－（ジメチルアミノ）－４－メチルペンタ－２－イノイル）アゼチジン－３－イル）オキシ）メチル）－３－メチル酪酸（２６ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（３１ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（１ｍＬ）溶液に、ＨＡＴＵ（３０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０～５℃で１時間撹拌した後、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ×２）及びブライン（２０ｍＬ）で洗浄した。有機相を分離して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、（２Ｒ）－２－（（（１－（４－（ジメチルアミノ）－４－メチルペンタ－２－イノイル）アゼチジン－３－イル）オキシ）メチル）－Ｎ－（（２３Ｓ，６３Ｓ，４Ｓ）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ピペリジナシクロウンデカファン－４－イル）－３－メチルブタンアミドを固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．７１ （ｄ， Ｊ ＝ ４．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２４ （ｓ， １Ｈ）， ８．１０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２６．７， ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８６ （ｄ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．７， ４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．９， ３．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２６ （ｄ， Ｊ ＝ １６．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．６１ （ｓ， １Ｈ）， ４．５０ － ４．２８ （ｍ， ３Ｈ）， ４．２７ － ４．０７ （ｍ， ３Ｈ）， ３．９８ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ２５．６， １３．４， ５．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８４ － ３．７２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６２ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．７， ４．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．５５ （ｄ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．４７ （ｄ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．１６ （ｓ， ３Ｈ）， ３．０３ － ２．９１ （ｍ， １Ｈ）， ２．７６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２８．７， １５．２ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．６２ （ｓ， １Ｈ）， ２．４０ （ｔ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．３３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．３， ５．０ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．０５ （ｄ， Ｊ ＝ １１．６ Ｈｚ， １Ｈ）， １．９９ － １．６４ （ｍ， １０Ｈ）， １．６４ － １．５５ （ｍ， １Ｈ）， １．５１ － １．４２ （ｍ， ６Ｈ）， １．３７ （ｄ， Ｊ ＝ １２．３ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．０５ （ｓ， ３Ｈ）， ０．９４ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ９．３， ６．７， ２．０ Ｈｚ， ６Ｈ）， ０．７６ （ｄ， Ｊ ＝ ３．８ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．６９ （ｓ， ３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ５３Ｈ７６Ｎ８Ｏ７に対する計算値９３６．６；実測値９３７．４。
実施例Ａ３４７。（２Ｓ）－Ｎ－［（７Ｓ，１３Ｓ）－２１－エチル－２０－｛２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン－３－イル｝－１７，１７－ジメチル－８，１４－ジオキソ－１５－オキサ－４－チア－９，２１，２５，２７，２８－ペンタアザペンタシクロ［１７．５．２．１＾｛２，５｝．１＾｛９，１３｝．０＾｛２２，２６｝］オクタコサ－１（２５），２，５（２８），１９，２２（２６），２３－ヘキサエン－７－イル］－３－メチル－２－｛Ｎ－メチル－１－［（３Ｓ）－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－３－イル］ホルムアミド｝ブタンアミドの合成
Figure 2023541236001053
工程１。０℃で、（５－クロロ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－３－イル）メタノール（３．５ｇ、１９ｍｍｏｌ）及び（（１－メトキシ－２－メトキシプロパ－１－エン－１－イル）オキシ）トリメチルシラン（６．７ｇ、３８ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（５０ｍＬ）の混合物に、ＴＭＳＯＴｆ（３．８ｇ、１７ｍｍｏｌ）を滴加した。混合物を０～５℃で２時間撹拌した後、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）及びブライン（５０ｍＬ×２）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、濾液を減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、メチル３－（５－クロロ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－３－イル）－２，２－ジメチルプロパノエート（３．０ｇ、５９％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ１３Ｈ１５ＣｌＮ２Ｏ２に対する計算値２６６．１；実測値２６７．１。
工程２。０℃で、メチル３－（５－クロロ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－３－イル）－２，２－ジメチルプロパノエート（３．０ｇ、１１ｍｍｏｌ）の、無水ＴＨＦ（５０ｍＬ）との混合物に、ＡｇＯＴｆ（４．３ｇ、１７ｍｍｏｌ）及びＩ２（２．９ｇ、１１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０℃で２時間撹拌した後、飽和Ｎａ２ＳＯ３（２０ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）を添加した。混合物を濾過し、濾液をブライン（５０ｍＬ）で洗浄してＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、メチル３－（５－クロロ－２－ヨード－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－３－イル）－２，２－ジメチルプロパノエート（２．３ｇ、５２％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ１３Ｈ１５ＣｌＩＮ２Ｏ２に対する計算値３９２．０；実測値３９３．０。
工程３。Ｎ２雰囲気下で、メチル３－（５－クロロ－２－ヨード－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－３－イル）－２，２－ジメチルプロパノエート（２．３ｇ、５．９ｍｍｏｌ）及び２－（２－（２－メトキシメチル）フェニル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（１．６ｇ、７．１ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（２．４ｇ、１８ｍｏｌ）の、１，４－ジオキサン（２５ｍＬ）及びＨ２Ｏ（５ｍＬ）との混合物に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＤＣＭ（４８０ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を７０℃まで４時間加熱した後、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈し、ブライン（２５ｍＬ）で洗浄してＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、メチル（Ｓ）－３－（５－クロロ－２－（２－（１－メトキシエチルｌ）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－３－イル）－２，２－ジメチルプロパノエート（２．０ｇ、８４％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ２１Ｈ２４ＣｌＮ３Ｏ３に対する計算値４０１．２；実測値４０２．２。
工程４。エチル３－（５－クロロ－２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－３－イル）－２－メチルプロパノエート（２．０ｇ、５．０ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（３．３ｇ、１０ｍｍｏｌ）、及びＥｔＩ（１．６ｇ、１０ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（３０ｍＬ）との混合物を、１０時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈してブラインで洗浄し（２０ｍＬ×４）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、メチル（Ｓ）－３－（５－クロロ－１－エチル－２－（２－（１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－３－イル）－２，２－ジメチルプロパノエートのジアステレオマー（０．７ｇ、３２％収率；０．６ｇ、２８％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ２３Ｈ２８ＣｌＮ３Ｏ３に対する計算値４２９．２；実測値４３０．２。
工程５。０℃で、メチル（Ｓ）－３－（５－クロロ－１－エチル－２－（２－（１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－３－イル）－２，２－ジメチルプロパノエート（１．９ｇ、４．４ｍｍｏｌ）の、無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）との混合物に、ＬｉＢＨ４（２００ｍｇ、８．８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を６０℃まで加熱して４時間撹拌した後、飽和ＮＨ４Ｃｌ（２０ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）を添加した。水層と有機層を分離し、有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、（Ｓ）－３－（５－クロロ－１－エチル－２－（２－（１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－ｐピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－３－イル）－２，２－ジメチルプロパン－１－オール（１．５ｇ、８５％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ２２Ｈ２８ＣｌＮ３Ｏ２に対する計算値４０１．２；実測値４０２．２。
工程６。Ｎ２雰囲気下で、（Ｓ）－３－（５－クロロ－１－エチル－２－（２－（１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－ｐピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－３－イル）－２，２－ジメチルプロパン－１－オール（５５０ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）、（Ｓ）－（２－（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－メトキシ－３－オキソプロピル）チアゾール－４－イル）ボロン酸（９０７．４ｍｇ、２．７４ｍｍｏｌ、２当量）、及びＫ２ＣＯ３（５６８ｍｇ、４．１１ｍｍｏｌ）の、１，４－ジオキサン（２５ｍＬ）及びＨ２Ｏ（５ｍＬ）との混合物に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＤＣＭ（８９ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を７０℃まで加熱して４時間撹拌した後、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）を添加して、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（１００ｍＬ×３）。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、メチル（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（４－（１－エチル－３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－５－イル）チアゾール－２－イル）プロパノエート（４４０ｍｇ、２２％収率）を固体として得、これを次工程で直接使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ３４Ｈ４５Ｎ５Ｏ６Ｓに対する計算値６５１．３；実測値６５２．３。
工程７。（２Ｓ）－メチル２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（４－（１－エチル－３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－５－イル）チアゾール－２－イル）プロパノエート（２８０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）の、ＭｅＯＨ（４ｍＬ）との混合物に、ＬｉＯＨ（５１ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）の水溶液（２ｍＬ）を添加した。混合物を５時間撹拌した後、１Ｍ ＨＣｌを添加することで、ｐＨを約３～４に調整した。混合物をＨ２Ｏ（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（１５ｍＬ×３）。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過して、濾液を減圧下にて濃縮し、（２Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（４－（１－エチル－３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－５－イル）チアゾール－２－イル）プロパン酸（２８０ｍｇ）を固体として得、これをさらに精製することなく次工程で直接使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ３３Ｈ４３Ｎ５Ｏ６Ｓに対する計算値６３７．３；実測値６３８．３。
工程８。０～５℃で、（２Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（４－（１－エチル－３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－５－イル）チアゾール－２－イル）プロパン酸（２７４ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）及びメチル（３Ｓ）－１，２－ジアジナン－３－カルボキシレート（２８０ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（３ｍＬ）との混合物に、ＨＡＴＵ（２４５ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（５５５ｍｇ、４．３ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ溶液（２ｍＬ）を添加した。混合物を１時間撹拌した後、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈した。水層と有機層を分画し、有機層をＨ２Ｏ（２０ｍＬ×３）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄して、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、メチル（３Ｓ）－１－［（２Ｓ）－２－｛［（ｔｅｒｔ－ブトキシ）カルボニル］アミノ｝－３－｛４－［１－エチル－３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－｛２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン－３－イル｝ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－５－イル］－１，３－チアゾール－２－イル｝プロパノイル］－１，２－ジアジナン－３－カルボキシレート（２３０ｍｇ、７０％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ３９Ｈ５３Ｎ７Ｏ７Ｓに対する計算値７６３．４；実測値７６４．３。
工程９。Ｎ２雰囲気下で、メチル（３Ｓ）－１－［（２Ｓ）－２－｛［（ｔｅｒｔ－ブトキシ）カルボニル］アミノ｝－３－｛４－［１－エチル－３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－｛２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン－３－イル｝ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－５－イル］－１，３－チアゾール－２－イル｝プロパノイル］－１，２－ジアジナン－３－カルボキシレート（２３０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）の、ＤＣＥ（３ｍＬ）との混合物に、Ｍｅ３ＳｎＯＨ（３００ｍｇ）を添加した。混合物を６５℃まで加熱して１６時間撹拌した後、減圧下にて濃縮した。残渣を（２０ｍＬ）で希釈して、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）及びブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、（３Ｓ）－１－［（２Ｓ）－２－｛［（ｔｅｒｔ－ブトキシ）カルボニル］アミノ｝－３－｛４－［１－エチル－３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－｛２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン－３－イル｝ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－５－イル］－１，３－チアゾール－２－イル｝プロパノイル］－１，２－ジアジナン－３－カルボン酸（２００ｍｇ）をフォームとして得、これをさらに精製することなく次工程で直接使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ３８Ｈ５１Ｎ７Ｏ７Ｓに対する計算値７４９．４；実測値７５０．３。
工程１０。０～５℃で、（３Ｓ）－１－［（２Ｓ）－２－｛［（ｔｅｒｔ－ブトキシ）カルボニル］アミノ｝－３－｛４－［１－エチル－３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－｛２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン－３－イル｝ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－５－イル］－１，３－チアゾール－２－イル｝プロパノイル］－１，２－ジアジナン－３－カルボン酸（２４５ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（５０ｍＬ）との混合物に、ＨＯＢＴ（４３２ｍｇ、３．２ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ ＨＣｌ（１．８ｇ、９．６ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（１．６５ｇ、１２．８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温まで温めて１６時間撹拌した後、減圧下にて濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、水層と有機層を分画した。有機層をＨ２Ｏ（３０ｍＬ×３）、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（（６３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－ピロロ［３，２－ｂ］ピリダジナ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメート（１００ｍｇ、４３％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ３８Ｈ４９Ｎ７Ｏ６Ｓに対する計算値７３１．４；実測値７３２．３。
工程１１。ｔｅｒｔ－ブチル（（６３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－ピロロ［３，２－ｂ］ピリダジナ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメート（８０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（０．６ｍＬ）及びＴＦＡ（０．２ｍＬ）との混合物を、１時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、（６３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－４－アミノ－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－ピロロ［３，２－ｂ］ピリダジナ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－５，７－ジオン（７２ｍｇ、９５％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ３３Ｈ４１Ｎ７Ｏ４Ｓに対する計算値６３１．３；実測値６３２．３。
工程１２。０℃で、（６３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－４－アミノ－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－ピロロ［３，２－ｂ］ピリダジナ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－５，７－ジオン（１２０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（３３５ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（１ｍＬ）との混合物に、ＨＡＴＵ（６０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０℃で１時間撹拌した後、Ｈ２Ｏ（１１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（８０ｍＬ×２）。合わせた有機層をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、（３Ｓ）－１－アクリロイル－Ｎ－（（２Ｓ）－１－（（（６３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジナ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）－Ｎ－Ｎ－メチルピロリジン－３－カルボキサミド（１．８ｍｇ、２％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ４７Ｈ６１Ｎ９Ｏ７Ｓに対する計算値８９５．４；実測値８９６．３；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．７２ （ｄ， Ｊ ＝ ４．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９８ － ７．７７ （ｍ， ３Ｈ）， ７．７２ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．０， ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．６， ４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６７ － ６．５４ （ｍ， １Ｈ）， ６．２６ （ｍ， １Ｈ）， ５．７９ － ５．５８ （ｍ， ２Ｈ）， ４．８３ － ４．７５ （ｍ， １Ｈ）， ４．３９ － ４．１６ （ｍ， ４Ｈ）， ４．０２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２８．０， １０．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８９ － ３．６５ （ｍ， ６Ｈ）， ３．５０ （ｍ， ４Ｈ）， ３．３４ （ｄ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， ３Ｈ）， ３．１２ （ｄ， Ｊ ＝ ４．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．００ （ｓ， １Ｈ）， ２．７３ （ｍ， １Ｈ）， ２．４８ － ２．３７ （ｍ， １Ｈ）， ２．３１ － ２．０７ （ｍ， ４Ｈ）， １．８８ （ｄ， Ｊ ＝ １１．２ Ｈｚ， １Ｈ）， １．７１ （ｄ， Ｊ ＝ １２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， １．４４ （ｍ， ７Ｈ）， ０．９７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．２， ４．４ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．９２ － ０．８４ （ｍ， ８Ｈ）， ０．４１ （ｄ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， ３Ｈ）。
実施例６４７。１－（４－（ジメチルアミノ）－４－メチルペンタ－２－イノイル）－Ｎ－（（２Ｓ）－１－（（（２２Ｓ，６３Ｓ，４Ｓ）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－モルホリナ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）－４－フルオロ－Ｎ－メチルピペリジン－４－カルボキサミドの合成
Figure 2023541236001054
工程１。１－［（ｔｅｒｔ－ブトキシ）カルボニル］－４－フルオロピペリジン－４－カルボン酸（２．０ｇ、８．１ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（２０ｍＬ）との混合物に、シュウ酸ジクロリド（１．３４ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（３０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を室温で１時間撹拌した。Ｅｔ３Ｎ（３．２ｇ、３．２ｍｍｏｌ）及び（２Ｓ）－３－メチル－２－（メチルアミノ）酪酸（１．２５ｇ、９．５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で１時間撹拌した。Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）を添加して、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（５０ｍＬ×３）。合わせた有機層を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－４－（（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）（メチル）カルバモイル）－４－フルオロピペリジン－１－カルボキシレート（１．３４ｇ、４５％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｎａ］ Ｃ２１Ｈ３７ＦＮ２Ｏ５Ｎａに対する計算値４３９．３；実測値４３９．３。
工程２。ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－４－（（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）（メチル）カルバモイル）－４－フルオロピペリジン－１－カルボキシレート（２９０ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（４ｍＬ）及びＴＦＡ（２ｍＬ）との混合物を、室温で２時間撹拌した後、減圧下にて濃縮し、Ｎ－（４－フルオロピペリジン－４－カルボニル）－Ｎ－メチル－Ｌ－バリンを得、これをさらに精製することなく次工程で直接使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ１２Ｈ２１ＦＮ２Ｏ３に対する計算値２６０．２；実測値２６１．２。
工程３。５℃で撹拌している、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（４－フルオロピペリジン－４－カルボニル）－Ｎ－メチル－Ｌ－バリネート（１．７ｇ、５．３ｍｍｏｌ）、ナトリウム４－（ジメチルアミノ）－４－メチルペンタ－２－イノエート（１．６７ｇ、９．４ｍｍｏｌ）、及びＥｔ３Ｎ（２．７３ｇ、３６．９ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（２０ｍＬ）溶液に、Ｔ３Ｐ（４．１１ｇ、１０．７ｍｍｏｌ、ＥｔＯＡｃに５０質量％）を添加した。反応混合物を５℃で１時間撹拌した。得られた混合物をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）でクエンチして、ＥｔＯＡｃで抽出した（５０ｍＬ×３）。合わせた有機層を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（１－（４－（ジメチルアミノ）－４－メチルペンタ－２－イノイル）－４－フルオロピペリジン－４－カルボニル）－Ｎ－メチル－Ｌ－バリネート（１．６ｇ、７４．０％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ２４Ｈ４０ＦＮ３Ｏ４に対する計算値４５３．３；実測値４５４．２。
工程４。ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（１－（４－（ジメチルアミノ）－４－メチルペンタ－２－イノイル）－４－フルオロピペリジン－４－カルボニル）－Ｎ－メチル－Ｌ－バリネート（５０ｍｇ、０．１１ｍｇ）の、ＤＣＭ（２ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（１ｍＬ）を添加した。反応混合物を２０℃で２時間撹拌した後、減圧下にて濃縮し、粗Ｎ－（１－（４－（ジメチルアミノ）－４－メチルペンタ－２－イノイル）－４－フルオロピペリジン－４－カルボニル）－Ｎ－メチル－Ｌ－バリンを得た。これをさらに精製することなく、直接次工程で使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ２０Ｈ３２ＦＮ３Ｏ４に対する計算値３９７．２；実測値３９８．３。
工程５。２０℃で、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ）－２－（ヒドロキシメチル）モルホリン－４－イルホルメート（５０ｇ、２３０ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（１Ｌ）溶液に、ＴＥＭＰＯ（７１５ｍｇ、４．６ｍｍｏｌ）及びＮａＨＣＯ３（５８ｇ、６９０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を－５０℃まで冷却した後、ＴＣＣＡ（５６ｇ、２４１ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）溶液を、３０分にわたり滴加した。反応混合物を５℃まで２時間温めた後、１０％Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（２００ｍＬ）でクエンチして２０分間撹拌した。得られた混合物を濾過して、有機相を濾液から分離した。水相をＥｔＯＡｃで抽出した（１００ｍＬ×２）。合わせた有機層をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）及びブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。有機層を減圧下にて濃縮し、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ）－２－ホルミルモルホリン－４－イルホルメート（５０ｇ、粗）を油として得た。
工程６。ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ）－２－ホルミルモルホリン－４－イルホルメート（４９ｇ、１５３ｍｍｏｌ）及びメチル２－｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝－２－（ジメトキシホスホリル）アセテート（６０ｇ、１８３ｍｍｏｌ）の、ＣＡＮ（３００ｍＬ）溶液に、テトラメチルグアニジン（３５ｇ、３０６ｇｍｍｏｌ）を０～１０℃で添加した。反応混合物を１０℃で３０分間撹拌した後、２０℃まで２時間温めた。反応混合物をＤＣＭ（２００ｍＬ）で希釈して、クエン酸（１０％、２００ｍＬ）及び１０％ ＮａＨＣＯ３水溶液（２００ｍＬ）で洗浄した。有機相を減圧下にて濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ，Ｚ）－２－（２－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－３－メトキシ－３－オキソプロパ－１－エン－１－イル）モルホリン－４－カルボキシレート（３６ｇ、９０％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｎａ］ Ｃ２１Ｈ２８Ｎ２Ｏ４に対する計算値４２０．２；実測値４４３．１。
工程７。ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ，Ｚ）－２－（２－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－３－メトキシ－３－オキソプロパ－１－エン－１－イル）モルホリン－４－カルボキシレート（４９ｇ、０．１２ｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５００ｍＬ）溶液に、（Ｓ，Ｓ）－Ｅｔ－ＤＵＰＨＯＳ－Ｒｈ（５００ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、Ｈ２（６０ｐｓｉ）雰囲気下で４８時間、２５℃で撹拌した。反応物を濃縮して、クロマトグラフィーにより精製し、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－２－（（Ｓ）－２－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－３－メトキシ－３－オキソプロピル）モルホリン－４－カルボキシレート（４４ｇ、８９．８％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｎａ］ Ｃ２１Ｈ２８Ｎ２Ｏ４に対する計算値４２２．２；実測値４４５．２。
工程８。１５℃で、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－２－（（Ｓ）－２－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－３－メトキシ－３－オキソプロピル）モルホリン－４－カルボキシレート（２．２ｇ、５．２ｍｍｏｌ）の、ＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）との撹拌溶液に、ＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）を添加した。反応物を１５℃で２時間撹拌した後、減圧下にて濃縮し、メチル（Ｓ）－２－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－３－（（Ｓ）－モルホリン－２－イル）プロパノエート（１．５１ｇ、９０．４％収率）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ１６Ｈ２２Ｎ２Ｏ５に対する計算値３２２．１；実測値３２３．２。
工程９。３－（５－ブロモ－１－エチル－２－｛２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン－３－イル｝インドール－３－イル）－２，２－ジメチルプロパン－１－オール（１００ｇ、０．２２ｍｏｌ）及び１Ｈ－イミダゾール（３０．６ｇ、０．４５ｍｏｌ）の、ＤＣＭ（８００ｍＬ）溶液に、ＴＢＳＣｌ（５０．７ｇ、０．３４ｍｏｌ）のＤＣＭ（２００ｍＬ）溶液を０℃で添加した。反応物を、２５℃で２時間撹拌した。得られた溶液をＨ２Ｏ（３００ｍＬ×３）及びブライン（２００ｍＬ×２）で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、（Ｓ）－５－ブロモ－３－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－２，２－ジメチルプロピル）－１－エチル－２－（２－（１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－インドール（１３８ｇ、９０％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ２９Ｈ４３ＢｒＮ２Ｏ２Ｓｉに対する計算値５５８．２；実測値５５９．２。
工程１０。Ｎ２雰囲気下、１０５℃で、中間体１（５０ｇ、８９．３ｍｍｏｌ）の、ジオキサン（５００ｍＬ）の撹拌溶液に、工程１のメチル（２Ｓ）－２－｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝－３－［（２Ｓ）－モルホリン－２－イル］プロパノエート（３１．７ｇ、９８．２ｍｍｏｌ）、ＲｕＰｈｏｓ（１６．７ｇ、３５．７ｍｍｏｌ）、ジ－ｍｕ－クロロビス（２－アミノ－１，１－ビフェニル－２－イル－Ｃ，Ｎ）ジパラジウム（ＩＩ）（２．８ｇ、４．４ｍｍｏｌ）、及び炭酸セシウム（９６ｇ、２９５ｍｍｏｌ）、続いてＲｕＰｈｏｓ－Ｐｄ－Ｇ２（３．５ｇ、４．４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を６時間１０５℃で、Ｎ２雰囲気下で撹拌した。得られた混合物を濾過し、ろ液を減圧下で濃縮した。残渣を分取ＴＬＣクロマトグラフィーにより精製して、メチル（２Ｓ）－２－｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝－３－［（２Ｓ）－４－（３－｛３－［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］－２，２－ジメチルプロピル｝－１－エチル－２－｛２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン－３－イル｝インドール－５－イル）モルホリン－２－イル］プロパノエート（５５ｇ、７３％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ４５Ｈ６４Ｎ４Ｏ７Ｓｉに対する計算値８００．５；実測値８０１．５。
工程１１。２０℃で、メチル（２Ｓ）－２－｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝－３－［（２Ｓ）－４－（３－｛３－［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］－２，２－ジメチルプロピル｝－１－エチル－２－｛２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン－３－イル｝インドール－５－イル）モルホリン－２－イル］プロパノエート（１０ｇ、１２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２７０ｍＬ）溶液に、ＬｉＯＨ（１．３ｇ、３１ｍｍｏｌ）の水溶液（４５ｍＬ）を添加した。反応物を２０℃で２時間撹拌した後、０～５℃にて、１Ｎ ＨＣｌで処理し、ｐＨを４～５に調整した。得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（５０ｍＬ×２）。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。次に、有機相を減圧下にて濃縮し、（２Ｓ）－２－｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝－３－［（２Ｓ）－４－（３－｛３－［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］－２，２－ジメチルプロピル｝－１－エチル－２－｛２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン－３－イル｝インドール－５－イル）モルホリン－２－イル］プロパン酸（９．５ｇ、９７％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ４４Ｈ６２Ｎ４Ｏ７Ｓｉに対する計算値７８６．４；実測値７８７．４。
工程１２。（２Ｓ）－２－｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝－３－［（２Ｓ）－４－（３－｛３－［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］－２，２－ジメチルプロピル｝－１－エチル－２－｛２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン－３－イル｝インドール－５－イル）モルホリン－２－イル］プロパン酸（１０ｇ、１２．７ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（１５０ｍＬ）の撹拌溶液に、メチル（Ｓ）－ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボキシレート（２ｇ、１４ｍｍｏｌ）を添加した後、０℃まで冷却し、ＤＩＰＥＡ（３２．８ｇ、２５４ｍｍｏｌ）、続いてＨＡＴＵ（９．７ｇ、２５．４ｍｍｏｌ）を０～５℃で添加した。反応混合物を０～５℃で１時間撹拌した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）及びＨ２Ｏ（２００ｍＬ）で希釈した。有機層を分離してＨ２Ｏ（１００ｍＬ×２）及びブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶液を濾過して減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、メチル（Ｓ）－１－（（Ｓ）－２－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－３－（（Ｓ）－４－（３－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－２，２－ジメチルプロピル）－１－エチル－２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－インドール－５－イル）モルホリン－２－イル）プロパノイル）ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボキシレート（８ｇ、７０％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ５０Ｈ７２Ｎ６Ｏ８Ｓｉに対する計算値９１２．５；実測値９１３．４。
工程１３。２０℃で、メチル（Ｓ）－１－（（Ｓ）－２－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－３－（（Ｓ）－４－（３－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－２，２－ジメチルプロピル）－１－エチル－２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－インドール－５－イル）モルホリン－２－イル）プロパノイル）ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボキシレート（８．５ｇ、９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８ｍＬ）溶液に、テトラブチルアンモニウムフルオリド（ＴＨＦ中に１Ｍ、１８０ｍＬ、１８０ｍｍｏｌ）及びＡｃＯＨ（１１ｇ、２００ｍｍｏｌを添加した。反応混合物を７５℃で３時間撹拌した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で希釈して、Ｈ２Ｏで洗浄した（２０ｍＬ×６）。有機相を減圧下にて濃縮し、メチル（Ｓ）－１－（（Ｓ）－２－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－３－（（Ｓ）－４－（１－エチル－３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－インドール－５－イル）モルホリン－２－イル）プロパノイル）ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボキシレート（７．４ｇ、１００％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ４４Ｈ５８Ｎ６Ｏ８に対する計算値７９９．４；実測値７９８．４。
工程１４。メチル（Ｓ）－１－（（Ｓ）－２－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－３－（（Ｓ）－４－（１－エチル－３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－インドール－５－イル）モルホリン－２－イル）プロパノイル）ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボキシレート（８ｇ、１０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２００ｍＬ）溶液に、水酸化リチウム（６００ｍｇ、２５ｍｍｏｌ）の水溶液（３０ｍＬ）を添加した。反応混合物を２０℃で１時間撹拌した後、０～５℃で、１Ｎ ＨＣｌで処理してｐＨを４～５に調整し、ＥｔＯＡｃで抽出した（５００ｍＬ×２）。有機相をブラインで洗浄して減圧下にて濃縮し、（Ｓ）－１－（（Ｓ）－２－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－３－（（Ｓ）－４－（１－エチル－３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－インドール－５－イル）モルホリン－２－イル）プロパノイル）ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボン酸（８ｇ、粗）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ４３Ｈ５６Ｎ６Ｏ８に対する計算値７８４．４；実測値７８５．４。
工程１５。アルゴン雰囲気下、２５℃で、（Ｓ）－１－（（Ｓ）－２－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－３－（（Ｓ）－４－（１－エチル－３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－インドール－５－イル）モルホリン－２－イル）プロパノイル）ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボン酸（８ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（５９ｇ、４５９ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（８００ｍＬ）との混合物に、ＥＤＣＩ（８８ｇ、４５８ｍｍｏｌ）及びＨＯＢＴ（２７．６ｇ、２０４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２５℃で１６時間撹拌した。得られた混合物を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ベンジル（（２２Ｓ，６３Ｓ，４Ｓ）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－モルホリナ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメート（５ｇ、６６％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ４３Ｈ５４Ｎ６Ｏ７に対する計算値７６６．４；実測値７６７．４。
工程１６。Ｈ２雰囲気下、２０℃で、ベンジル（（２２Ｓ，６３Ｓ，４Ｓ）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－モルホリナ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメート（４００ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２０ｍＬ）溶液に、Ｐｄ／Ｃ（２００ｍｇ）及び酢酸アンモニウム（８３４ｍｇ、１６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を２時間撹拌した。混合物を濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をＤＣＭ（２０ｍＬ）に再度溶解してＨ２Ｏで洗浄し（５ｍＬ×２）、その後減圧下にて濃縮して、（２２Ｓ，６３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－モルホリナ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－５，７－ジオン（３２０ｍｇ、９７％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ３５Ｈ４８Ｎ６Ｏ５に対する計算値６３２．４；実測値６３３．３。
工程１７。０℃で撹拌しながら、（２２Ｓ，６３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－モルホリナ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－５，７－ジオン（５０ｍｇ、０．０７９ｍｍｏｌ）、Ｎ－（１－（４－（ジメチルアミノ）－４－メチルペンタ－２－イノイル）－４－フルオロピペリジン－４－カルボニル）－Ｎ－メチル－Ｌ－バリン（４７ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（２ｍＬ）溶液に、ＨＡＴＵ（３６ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１５３ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を滴加した。反応物を、０℃で１時間撹拌した。得られた混合物を逆相により精製して、１－（４－（ジメチルアミノ）－４－メチルペンタ－２－イノイル）－Ｎ－（（２Ｓ）－１－（（（２２Ｓ，６３Ｓ，４Ｓ）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－モルホリナ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）－４－フルオロ－Ｎ－メチルピペリジン－４－カルボキサミド（１１．９ｍｇ、１３．９％収率）を固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．７１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．８， １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８６ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．８， ４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１５ － ７．０４ （ｍ， ２Ｈ）， ５．６７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６２ （ｄ， Ｊ ＝ １１．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４６ （ｄ， Ｊ ＝ １２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３９ － ４．２７ （ｍ， ２Ｈ）， ４．２３ （ｄ， Ｊ ＝ ６．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１７ － ４．０８ （ｍ， １Ｈ）， ３．９３ （ｓ， ２Ｈ）， ３．８６ （ｓ， １Ｈ）， ３．８４ － ３．７６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７４ － ３．６５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６３ － ３．５１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２７ － ３．２３ （ｍ， １Ｈ）， ３．２２ － ３．１１ （ｍ， ６Ｈ）， ３．０ － ２．８９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８５ － ２．７５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７４ － ２．５５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， ６Ｈ）， ２．３２ － ２．２１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２０ － ２．０２ （ｍ， ５Ｈ）， １．９２ （ｄ， Ｊ ＝ １２．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．６９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４３．８， １２．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．４６ （ｄｔ， Ｊ ＝ ８．０， ４．９ Ｈｚ， ９Ｈ）， １．０３ （ｄ， Ｊ ＝ ３．５ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．９０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４８．３， ６．５ Ｈｚ， ６Ｈ）， ０．７７ （ｄ， Ｊ ＝ ３．０ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．６９ （ｓ， ３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ５５Ｈ７８ＦＮ９Ｏ８に対する計算値１０１１．６；実測値１０１２．５。
実施例Ａ３７５。（２Ｒ）－２－（（（１－（４－（ジメチルアミノ）－４－メチルペンタ－２－イノイル）アゼチジン－３－イル）オキシ）メチル）－Ｎ－（（２２Ｓ，６３Ｓ，４Ｓ）－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－１１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－モルホリナ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）－３－メチルブタンアミドの合成
Figure 2023541236001055
工程１。Ｎ２の雰囲気下、０℃で、５－ブロモ－３－｛３－［（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ］－２，２－ジメチルプロピル｝－２－｛２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン－３－イル｝－１Ｈ－インドール（１０．０ｇ、１５．２ｍｍｏｌ）の、無水ＤＭＦ（１２０ｍＬ）との混合物に、ＮａＨ（油の６０％分散液）（１．２ｇ、３０．４ｍｍｏｌ）、及び２，２，２－トリフルオロエチルトリフルオロメタンスルホネート（３５．４ｇ、１５２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０℃で１時間撹拌した後、飽和ＮＨ４Ｃｌ（３０ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（１００ｍＬ×３）。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、（Ｓ）－５－ブロモ－３－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－２，２－ジメチルプロピル）－２－（２－（１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール（８ｇ）を油として得、他のアトロプ異性体（６ｇ、４８％収率）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ３９Ｈ４４ＢｒＦ３Ｎ２Ｏ２Ｓｉに対する計算値７３６．２；実測値７３７．１。
工程２。Ｎ２雰囲気下で、（Ｓ）－５－ブロモ－３－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－２，２－ジメチルプロピル）－２－（２－（１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール（７．２ｇ、９．７ｍｍｏｌ）の、トルエン（８０ｍＬ）との混合物に、４，４，４′，４′，５，５，５′，５′－オクタメチル－２，２′－ビ（１，３，２－ジオキサボロラン）（２．７ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（１．９ｇ、１９．４ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２ ＤＣＭ（０．８ｇ、０．１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を９０℃まで加熱して８時間撹拌した後、飽和ＮＨ４Ｃｌ（３０ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（４０ｍＬ×３）。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、（Ｓ）－３－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－２，２－ジメチルプロピル）－２－（２－（１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール（６．１ｇ、６４％収率）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ４５Ｈ５６ＢＦ３Ｎ２Ｏ４Ｓｉに対する計算値７８４．４；実測値７８５．３。
工程３。Ｎ２の雰囲気下、０℃で、（Ｓ）－３－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－２，２－ジメチルプロピル）－２－（２－（１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール（３３ｇ、４２ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（１２０ｍＬ）及びＭｅＯＨ（３３０ｍＬ）との混合物に、ＭｅＢ（ＯＨ）２（５０．４ｇ、８４１ｍｍｏｌ）、続いて、ＮａＯＨ（３３．６ｇ、８４１ｍｍｏｌ）の、水（１２０ｍＬ）との混合物を添加した。混合物を室温まで温めて１６時間撹拌した後、減圧下にて濃縮した。Ｈ２Ｏ（５００ｍＬ）を残渣に添加して、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（３００ｍＬ×３）。合わせた有機層をブライン（３００ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（３００ｍＬ）で洗浄した後、減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、（Ｓ）－（３－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－２，２－ジメチルプロピル）－２－（２－（１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－－５－イル）ボロン酸（２０ｇ、６８％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ３９Ｈ４６ＢＦ３Ｎ２Ｏ４Ｓｉに対する計算値７０２．３；実測値７０３．３。
工程４。注：これらの反応は、並行して行われた。収率は、生成物の合計を表す。
（Ｓ）－（３－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－２，２－ジメチルプロピル）－２－（２－（１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－－５－イル）ボロン酸（１．８５ｇ、５．６ｍｍｏｌ）及びメチル（Ｓ）－２－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－３－（（Ｓ）－モルホリン－２－イル）プロパノエートの、ＤＣＭ（１５０ｍＬ）との混合物に、空気下で、ピリジン（１．３５ｇ、１６．９ｍｍｏｌ）及びＣｕ（ＯＡｃ）２（２．０ｇ、１１．３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を４８時間撹拌した後、減圧下にて濃縮した。Ｈ２Ｏ（３００ｍＬ）を残渣に添加して、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（３００ｍＬ×２）。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、メチル（Ｓ）－２－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－３－（（Ｓ）－４－（３－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－２，２－ジメチルプロピル）－２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリダジン－３－イル）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－５－イル）モルホリン－２－イル）プロパノエート（９．２ｇ、５５％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ／２＋Ｈ］ Ｃ５５Ｈ６５Ｆ３Ｎ４Ｏ７Ｓｉに対する計算値４９０．２；実測値４９０．３。
工程５。メチル（Ｓ）－２－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－３－（（Ｓ）－４－（３－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－２，２－ジメチルプロピル）－２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリダジン－３－イル）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－５－イル）モルホリン－２－イル）プロパノエート（１０．８ｇ、１１．０ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（５０ｍＬ）との混合物に、ＬｉＯＨ（５２８ｍｇ、２２ｍｍｏｌ）の水溶液（１０ｍＬ）を添加した。混合物を１時間撹拌した後、０～５℃まで冷却し、２Ｎ ＨＣｌ（１０ｍＬ）を使用して、ｐＨを約７まで酸性化した。混合物をＤＣＭで抽出し（１００ｍＬ×２）、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、（Ｓ）－２－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－３－（（Ｓ）－４－（３－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－２，２－ジメチルプロピル）－２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－５－イル）モルホリン－２－イル）プロパン酸（１０．６ｇ、１００％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ／２＋Ｈ］ Ｃ５４Ｈ６３Ｆ３Ｎ４Ｏ７Ｓｉに対する計算値４８３．２；実測値４８３．３。
工程６。０℃で、（Ｓ）－２－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－３－（（Ｓ）－４－（３－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－２，２－ジメチルプロピル）－２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－５－イル）モルホリン－２－イル）プロパン酸（１０．６ｇ、１１．０ｍｍｏｌ）及びメチル（３Ｓ）－１，２－ジアジナン－３－カルボキシレート（１５．８ｇ、２２．０ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（１５０ｍＬ）との混合物に、ＤＩＰＥＡ（２８．４ｇ、２２０ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（８．４ｇ、２２．０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、０～５℃で１時間撹拌した後、ＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）を添加し、混合物をＨ２Ｏ（２００ｍＬ×２）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄して、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、メチル（Ｓ）－１－（（Ｓ）－２－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－３－（（Ｓ）－４－（３－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－２，２－ジメチルプロピル）－２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－５－イル）モルホリン－２－イル）プロパノイル）ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボキシレート（１１ｇ、９０％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ／２＋Ｈ］ Ｃ６０Ｈ７３Ｆ３Ｎ６Ｏ８Ｓｉに対する計算値５４６．３；実測値５４６．３。
工程７。メチル（Ｓ）－１－（（Ｓ）－２－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－３－（（Ｓ）－４－（３－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－２，２－ジメチルプロピル）－２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－５－イル）モルホリン－２－イル）プロパノイル）ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボキシレート（１１．０ｇ、１０．１ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（１０ｍＬ）との混合物に、ＡｃＯＨ（２１．２ｇ、３５３ｍｍｏｌ）、及び１Ｍの、ＴＢＡＦのＴＨＦ溶液（３００ｍＬ、３００ｍｍｏｌ）との混合物を添加した。得られた混合物を５０℃まで加熱し、１６時間撹拌した後、混合物を減圧下にて濃縮した。ＥｔＯＡｃ（８００ｍＬ）を残渣に添加して、混合物をＨ２Ｏで洗浄し（８０ｍＬ×６）、減圧下にて濃縮して、残渣を分取ＨＰＬＣにより精製し、メチル（Ｓ）－１－（（Ｓ）－２－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－３－（（Ｓ）－４－（３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシメチル）ピリジン－３－イル）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－５－イル）モルホリン－２－イル）プロパノイル）ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボキシレート（７．９ｇ、９１％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ４４Ｈ５５Ｆ３Ｎ６Ｏ８に対する計算値８５２．４；実測値８５３．３。
工程８。メチル（Ｓ）－１－（（Ｓ）－２－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－３－（（Ｓ）－４－（３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシメチル）ピリジン－３－イル）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－５－イル）モルホリン－２－イル）プロパノイル）ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボキシレート（７．９ｇ、９．３ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（５０ｍＬ）との混合物に、ＬｉＯＨ（４４３ｍｇ、１８．５ｍｍｏｌ）の水溶液（１０ｍＬ）を添加した。混合物を１時間撹拌した後、０～５℃まで冷却し、２Ｎ ＨＣｌ（９ｍＬ）により、ｐＨを約７まで酸性化した。混合物をＤＣＭで抽出し（１００ｍＬ×２）、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、（Ｓ）－１－（（Ｓ）－２－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－３－（（Ｓ）－４－（３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピロリジン－３－イル）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－５－イル）モルホリン－２－イル）プロパノイル）ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボン酸（７．６ｇ、９８％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ４３Ｈ５３Ｆ３Ｎ６Ｏ８に対する計算値８３８．４；実測値８３９．３。
工程９。Ａｒ雰囲気下で、（Ｓ）－１－（（Ｓ）－２－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－３－（（Ｓ）－４－（３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピロリジン－３－イル）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－５－イル）モルホリン－２－イル）プロパノイル）ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボン酸（７．６ｇ、９．０ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（５２．３ｇ、４０５ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（８００ｍＬ）との混合物に、ＥＤＣＩ（７７．６ｇ、４０５ｍｍｏｌ）及びＨＯＢＴ（１２ｇ、９０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１６時間撹拌した後、減圧下にて濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏで洗浄し（１００ｍＬ×２）て濾過した。有機層を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ベンジル（（２２Ｓ，６３Ｓ，４Ｓ）－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－１１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－モルホリナ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメート（６．１ｇ、７４％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ４３Ｈ５１Ｆ３Ｎ６Ｏ７に対する計算値９２０．４；実測値８２１．３。
工程１０。ベンジル（（２２Ｓ，６３Ｓ，４Ｓ）－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－１１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－モルホリナ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメート（７００ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）の、ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）との混合物に、１０％パラジウム炭素（３１７ｍｇ）及びＮＨ４Ｃｌ（９０９ｍｇ）を添加した。混合物をＨ２雰囲気下（１気圧）で１６時間撹拌した後、セライトに通して濾過し、濾塊をＭｅＯＨ（１５０ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下にて濃縮し、ＤＣＭ（２０ｍＬ）を残渣に添加して、混合物を飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄した（２０ｍＬ×３）。有機層を減圧下にて濃縮し、（２２Ｓ，６３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－１１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－モルホリナ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－５，７－ジオン（６６０ｍｇ、９５％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ３５Ｈ４５Ｆ３Ｎ６Ｏ５に対する計算値６８６．３；実測値６８７．３；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．８０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．７， １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６６ （ｄ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４３ － ７．３０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１２ － ７．０１ （ｍ， ２Ｈ）， ４．９０ － ４．８３ （ｍ， １Ｈ）， ４．６８ （ｄ， Ｊ ＝ １２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １６．２， ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２４ （ｑ， Ｊ ＝ ６．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０８ （ｄ， Ｊ ＝ １０．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９７ － ３．８２ （ｍ， ４Ｈ）， ３．８０ － ３．６８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５５ （ｄ， Ｊ ＝ １１．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．２１ （ｄ， Ｊ ＝ ９．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １９．９， ９．３ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．６６ （ｔ， Ｊ ＝ １１．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．４７ （ｄ， Ｊ ＝ １４．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．１９ － ２．０４ （ｍ， ４Ｈ）， １．９６ （ｄ， Ｊ ＝ １３．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．８０ － １．７１ （ｍ， ２Ｈ）， １．６６ － １．５９ （ｍ， １Ｈ）， １．４７ （ｄ， Ｊ ＝ ６．１ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．８８ （ｓ， ３Ｈ）， ０．４２ （ｓ， ３Ｈ）。
工程１１。０℃で、（２２Ｓ，６３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－１１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－モルホリナ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－５，７－ジオン（３００ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）、（２Ｒ）－２－［（｛１－［４－（ジメチルアミノ）－４－メチルペンタ－２－イノイル］アゼチジン－３－イル｝オキシ）メチル］－３－メチル酪酸（１５７ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（５６９．０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（５ｍＬ）との混合物に、ＨＡＴＵ（２１７ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０℃で０．５時間撹拌した後、Ｈ２Ｏで希釈してＥｔＯＡｃで抽出した（２０ｍＬ×３）。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ×３）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、（２Ｒ）－２－（（（１－（４－（ジメチルアミノ）－４－メチルペンタ－２－イノイル）アゼチジン－３－イル）オキシ）メチル）－Ｎ－（（２２Ｓ，６３Ｓ，４Ｓ）－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－１１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－モルホリナ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）－３－メチルブタンアミド（２００ｍｇ、４６％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ５２Ｈ７１Ｆ３Ｎ８Ｏ８に対する計算値９９２．５；実測値９９３．４；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．７４ （ｍ， １Ｈ）， ８．００ （ｍ， １Ｈ）， ７．８５ （ｄ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６０ － ７．４３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１４ （ｔ， Ｊ ＝ ９．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．６３ （ｓ， １Ｈ）， ５．０６ （ｍ， １Ｈ）， ４．６４ （ｓ， １Ｈ）， ４．５２ － ４．３１ （ｍ， ３Ｈ）， ４．２７ － ４．０５ （ｍ， ３Ｈ）， ３．９７ （ｍ， １Ｈ）， ３．９２ － ３．６６ （ｍ， ６Ｈ）， ３．５９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２５ （ｄ， Ｊ ＝ ５．３ Ｈｚ， ３Ｈ）， ３．０７ － ２．８９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８６ － ２．５９ （ｍ， ３Ｈ）， ２．３８ － ２．３２ （ｍ， ３Ｈ）， ２．２８ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０３ － １．５１ （ｍ， ６Ｈ）， １．５０ － １．４１ （ｍ， ６Ｈ）， １．３８ （ｄ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．９８ （ｔ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， ６Ｈ）， ０．８９ （ｔ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．５４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ３Ｈ）。
実施例Ａ７２２。１－アクリロイル－Ｎ－（（２Ｓ）－１－（（（６３Ｓ，４Ｓ）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ｄジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－モルホリナ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）－４－フルオロ－Ｎ－メチルピペリジン－４－カルボキサミドの合成
Figure 2023541236001056
工程１。－１０℃で、Ｎ－（４－フルオロピペリジン－４－カルボニル）－Ｎ－メチル－Ｌ－バリン（１９０ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）、及びＮａＨＣＯ３（３０６ｍｇ、３．６ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（２ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１ｍＬ）との混合物に、プロパ－２－エノイルクロリド（１３２ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０～５℃で１時間撹拌した後、ＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈してＨ２Ｏ（２０ｍＬ×２）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、Ｎ－（１－アクリロイル－４－フルオロピペリジン－４－カルボニル）－Ｎ－メチル－Ｌ－バリン（１２０ｍｇ、５２％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ１５Ｈ２３ＦＮ２Ｏ４に対する計算値３１４．２；実測値３１５．２。
工程２。５℃で、（６３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－モルホリナ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－５，７－ジオン（１５３ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、Ｎ－（１－アクリロイル－４－フルオロピペリジン－４－カルボニル）－Ｎ－メチル－Ｌ－バリン（１０６ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（２ｍＬ）との混合物に、ＨＡＴＵ（１１０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（４６８ｍｇ、３．６ｍｍｏｌ）を滴加した。混合物を５℃で１時間撹拌した後、分取ＨＰＬＣにより精製し、１－アクリロイル－Ｎ－（（２Ｓ）－１－（（（６３Ｓ，４Ｓ）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ｄジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－モルホリナ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）－４－フルオロ－Ｎ－メチルピペリジン－４－カルボキサミド（６９．５ｍｇ、２９％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ５０Ｈ６９ＦＮ８Ｏ８に対する計算値９２８．５；実測値９２９．４；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．７１ （ｄ， Ｊ ＝ ３．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８６ （ｄ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．７， ４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１８ － ７．０２ （ｍ， ２Ｈ）， ６．８０ （ｄｄ， Ｊ ＝ １６．８， １０．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．２３ （ｄ， Ｊ ＝ １６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．７７ （ｄ， Ｊ ＝ １０．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．６７ （ｄ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６１ （ｄ， Ｊ ＝ １１．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４４ （ｔ， Ｊ ＝ １５．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．２３ （ｑ， Ｊ ＝ ６．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１８ － ４．１０ （ｍ， １Ｈ）， ４．０９ － ４．０１ （ｍ， １Ｈ）， ３．９９ － ３．８３ （ｍ， ３Ｈ）， ３．８３ － ３．６５ （ｍ， ４Ｈ）， ３．５８ － ３．４６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２７ （ｓ， １Ｈ）， ３．２１ － ３．１１ （ｍ， ６Ｈ）， ３．００ － ２．９１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８５ － ２．７５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７３ － ２．６４ （ｍ， １Ｈ）， ２．６２ － ２．５４ （ｍ， １Ｈ）， ２．３６ － ２．２１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１９ － ２．０１ （ｍ， ５Ｈ）， １．９２ （ｄ， Ｊ ＝ １２．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．７９ － １．５７ （ｍ， ２Ｈ）， １．４４ （ｄ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．０４ （ｔ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．９８ － ０．８１ （ｍ， ６Ｈ）， ０．７６ （ｓ， ３Ｈ）， ０．６８ （ｓ， ３Ｈ）。
実施例Ａ３７７。（２Ｒ）－２－（（（１－（４－（ジメチルアミノ）－４－メチルペンタ－２－イノイル）アゼチジン－３－イル）オキシ）メチル）－Ｎ－（（２２Ｓ，６３Ｓ，４Ｓ）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－メチルペンタ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－モルホリナ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）－３－メチルブタンアミドの合成
Figure 2023541236001057
工程１。（２２Ｓ，６３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－１１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－モルホリナ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－５，７－ジオンを（２２Ｓ，６３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－モルホリナ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－５，７－ジオンで置き換え、３－（｛１－［４－（ジメチルアミノ）－４－メチルペンタ－２－イノイル］アゼチジン－３－イル｝オキシ）プロパン酸を（２Ｒ）－２－［（｛１－［４－（ジメチルアミノ）－４－メチルペンタ－２－イノイル］アゼチジン－３－イル｝オキシ）メチル］－３－メチル酪酸で置き換えたことを除いて、（２Ｒ）－２－（（（１－（４－（ジメチルアミノ）－４－メチルペンタ－２－イノイル）アゼチジン－３－イル）オキシ）メチル）－Ｎ－（（２２Ｓ，６３Ｓ，４Ｓ）－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－１１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－モルホリナ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）－３－メチルブタンアミドと同様の方法で、（２Ｒ）－２－（（（１－（４－（ジメチルアミノ）－４－メチルペンタ－２－イノイル）アゼチジン－３－イル）オキシ）メチル）－Ｎ－（（２２Ｓ，６３Ｓ，４Ｓ）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－メチルペンタ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－モルホリナ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）－３－メチルブタンアミドを合成し、所望の生成物（２５．６ｇ、２６％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ５２Ｈ７４Ｎ８Ｏ８に対する計算値９３８．６；実測値９３９．５；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．７２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．８， １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２０．０， ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．８， ２．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５４ － ７．５１ （ｍ， １Ｈ）， ７．４１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ３６．０， １０．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．６５ （ｓ， １Ｈ）， ４．４９ － ４．３３ （ｍ， ３Ｈ）， ４．２７ － ４．０８ （ｍ， ４Ｈ）， ３．９６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．８， ３．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．７９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．８， ７．７ Ｈｚ， ３Ｈ）， ３．６９ － ３．５８ （ｍ， ３Ｈ）， ３．４３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２３．９， １１．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．１７ （ｄ， Ｊ ＝ ２１．９ Ｈｚ， ３Ｈ）， ３．００ － ２．９５ （ｍ， １Ｈ）， ２．７０ （ｔ， Ｊ ＝ １４．０ Ｈｚ， ８Ｈ）， ２．３４ － ２．２４ （ｍ， １Ｈ）， ２．０５ （ｄ， Ｊ ＝ ３４．４ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．９２ － １．８２ （ｍ， ２Ｈ）， １．６９ － １．６２ （ｍ， ５Ｈ）， １．５７ （ｄ， Ｊ ＝ １１．５ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．４５ （ｄ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．３３ （ｄ， Ｊ ＝ １２．６ Ｈｚ， １Ｈ）， １．０５ － ０．９３ （ｍ， １０Ｈ）， ０．８０ （ｄ， Ｊ ＝ ９．８ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．６４ （ｄ， Ｊ ＝ １２．２ Ｈｚ， ２Ｈ）。
実施例Ａ６４３。（２Ｒ）－２－（（（１－（４－（ジメチルアミノ）－４－メチルペンタ－２－イノイル）ピペリジン－４－イル）オキシ）メチル）－Ｎ－（（２２Ｓ，６３Ｓ，４Ｓ）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－モルホリナ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）－３－メチルブタンアミドの合成
Figure 2023541236001058
工程１。１－（１－メチルフェニル）ピペリジン－４－イルメタンスルホネート（２ｇ、７．４ｍｍｏｌ）とｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ）－２－（ヒドロキシメチル）－３－メチルブタノエート（１．３９ｇ、７．４ｍｍｏｌ）の混合物を、１２０℃で１時間撹拌した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－２－（（（１－ベンジルピペリジン－４－イル）オキシ）メチル）－３－メチルブタノエート（８００ｍｇ、２８％収率）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ２２Ｈ３５ＮＯ３に対する計算値３６１．３；実測値３６２．３。
工程２。ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－２－（（（１－ベンジルピペリジン－４－イル）オキシ）メチル）－３－メチルブタノエート（７００ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）、１０％の湿潤Ｐｄ／Ｃ（４１１ｍｇ、３．９ｍｍｏｌ）、及び２０％の湿潤Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（５４２ｍｇ、３．９ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（３０ｍＬ）との混合物を、Ｈ２の雰囲気下（１５ｐｓｉ）で１６時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を減圧下にて濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－３－メチル－２－（（ピペリジン－４－イルオキシ）メチル）ブタノエート（４４０ｍｇ、８０％収率）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ１５Ｈ２９ＮＯ３に対する計算値２７１．２；実測値２７２．２。
工程３。０℃で、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－３－メチル－２－（（ピペリジン－４－イルオキシ）メチル）ブタノエート（４４０ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）、４－（ジメチルアミノ）－４－メチルペンタ－２－イノン酸（３．７７ｇ、２４．３ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（２．０９ｇ、１６．２ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（５０ｍＬ）との混合物に、Ｔ３Ｐ（２．５７ｇ、８．１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０℃で１時間撹拌した後、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）に注いでＥｔＯＡｃで抽出した（５０ｍＬ×３）。合わせた有機層をブラインで洗浄して、減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－２－（（（１－（４－（ジメチルアミノ）－４－メチルペンタ－２－イノイル）ピペリジン－４－イル）オキシ）メチル）－３－メチルブタノエート（１９０ｍｇ、２７％収率）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ２３Ｈ４０Ｎ２Ｏ４に対する計算値４０８．３；実測値４０９．４。
工程４。ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－２－（（（１－（４－（ジメチルアミノ）－４－メチルペンタ－２－イノイル）ピペリジン－４－イル）オキシ）メチル）－３－メチルブタノエート（１８０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（２ｍＬ）との混合物に、ＴＦＡ（１ｍＬ）を添加した。混合物を室温で１時間撹拌した後、減圧下にて濃縮し、（Ｒ）－２－（（（１－（４－（ジメチルアミノ）－４－メチルペンタ－２－イノイル）ピペリジン－４－イル）オキシ）メチル）－３－メチル酪酸（１７０ｍｇ、９８％収率）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ１９Ｈ３２Ｎ２Ｏ４に対する計算値３５２．２；実測値３５３．２。
工程５。（２２Ｓ，６３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－１１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－モルホリナ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－５，７－ジオンを（２２Ｓ，６３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－モルホリナ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－５，７－ジオンで置き換え、３－（｛１－［４－（ジメチルアミノ）－４－メチルペンタ－２－イノイル］アゼチジン－３－イル｝オキシ）プロパン酸を（２Ｒ）－２－［（｛１－［４－（ジメチルアミノ）－４－メチルペンタ－２－イノイル］ピペリジン－４－イル｝オキシ）メチル］－３－メチル酪酸で置き換えたことを除いて、（２Ｒ）－２－（（（１－（４－（ジメチルアミノ）－４－メチルペンタ－２－イノイル）アゼチジン－３－イル）オキシ）メチル）－Ｎ－（（２２Ｓ，６３Ｓ，４Ｓ）－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－１１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－モルホリナ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）－３－メチルブタンアミドと同様の方法で、（２Ｒ）－２－（（（１－（４－（ジメチルアミノ）－４－メチルペンタ－２－イノイル）ピペリジン－４－イル）オキシ）メチル）－Ｎ－（（２２Ｓ，６３Ｓ，４Ｓ）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－モルホリナ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）－３－メチルブタンアミドを合成した。（１０１ｍｇ、４２％収率）固体として。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ５４Ｈ７８Ｎ８Ｏ８に対する計算値９６６．６；実測値９６９．５；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．７０ （ｄ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８１ － ７．７６ （ｍ， １Ｈ）， ７．５６ － ７．４６ （ｍ， １Ｈ）， ７．４３ － ７．３４ （ｍ， １Ｈ）， ７．２４ － ７．０１ （ｍ， ２Ｈ）， ５．６６ － ５．５４ （ｍ， １Ｈ）， ４．５０ － ４．４０ （ｍ， １Ｈ）， ４．３１ － ４．２２ （ｍ， １Ｈ）， ４．１９ － ４．０８ （ｍ， １Ｈ）， ４．０２ － ３．８２（ｍ， ４Ｈ）， ３．８０ － ３．５３ （ｍ， １０Ｈ）， ３．４７ － ３．３４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２６ － ３．１５ （ｍ， ３Ｈ）， ２．９８ － ２．５７ （ｍ， ５Ｈ）， ２．３７ － ２．３０ （ｍ， ３Ｈ）， ２．２７ － ２．１８ （ｍ， ４Ｈ）， ２．１５ － ２．０２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．００ － １．８０ （ｍ， ４Ｈ）， １．７８ － １．７１ （ｍ， ２Ｈ）， １．６８ － １．５５ （ｍ， ３Ｈ）， １．４９ － １．３７ （ｍ， ６Ｈ）， １．３５ － １．２８ （ｍ， ３Ｈ）， １．０５ － ０．９２ （ｍ， ９Ｈ）， ０．８５ － ０．７２ （ｍ， ３Ｈ）， ０．６８ － ０．５１ （ｍ， ３Ｈ）。
実施例Ａ３２８。（３Ｓ）－１－アクリロイル－Ｎ－（（２Ｓ）－１－（（（６３Ｓ，４Ｓ）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）－５－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）－Ｎ－Ｎ－メチルピロリジン－３－カルボキサミドの２つのアトロプ異性体の合成
Figure 2023541236001059
工程１。Ａｒ雰囲気下で、３－ブロモ－５－ヨード－２－［（１Ｓ）－１－メトキシメチル］ピリジン（２．２０ｇ、６．４ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ－ブチルピペラジン－１－カルボキシレート（１．２０ｇ、６．４ｍｍｏｌ）の、トルエン（５０ｍＬ）との混合物に、ｔＢｕＯＮａ（０．７４ｇ、７．７ｍｍｏｌ）を添加して、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．５９ｇ、０．６４ｍｍｏｌ）を小分けにして添加し、続いて、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（０．７４ｇ、１．３ｍｍｏｌ）を小分けにして添加した。混合物を１００℃まで加熱して１６時間撹拌した後、Ｈ２Ｏを添加し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（４００ｍＬ×３）。合わせた有機層をブライン（１５０ｍＬ×３）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－［５－ブロモ－６－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン－３－イル］ピオエラジン－１－カルボキシレート（１．７ｇ、６１％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ１７Ｈ２６ＢｒＮ３Ｏ３に対する計算値３９９．１；実測値４００．１。
工程２。Ａｒ雰囲気下で、ｔｅｒｔ－ブチル４－［５－ブロモ－６－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン－３－イル］ピオエラジン－１－カルボキシレート（１．７６ｇ、４．４ｍｍｏｌ）及び４，４，４’，４’，５，５，５’，５’－オクタメチル－２，２’－ビ（１，３，２－ジオキサボロラン）（１．６７ｇ、６．６ｍｍｏｌ）の、トルエン（１８ｍＬ）との混合物に、ＫＯＡｃ（０．９５ｇ、９．７ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（０．３１ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を小分けにして添加した。混合物を８０℃まで加熱して１６時間撹拌した後、Ｈ２Ｏで希釈し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（５００ｍＬ×３）。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ×３）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－［６－［（１Ｓ）－１－メトキシメチル］－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン－３－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（１．４ｇ、６８％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ２３Ｈ３８ＢＮ３Ｏ５に対する計算値４４７．４；実測値４４８．２。
工程３。Ｎ２雰囲気下、０℃で、ｔｅｒｔ－ブチル（（６３Ｓ，４Ｓ）－１２－ヨード－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメート（１．０ｇ、１．５ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（１０ｍＬ）との混合物に、ＴＦＡ（５．０ｍＬ、６７．３ｍｍｏｌ）を小分けにして添加した。混合物を０℃で１時間撹拌した後、減圧下にて濃縮して、トルエンと共沸乾燥させ（３ｍＬ×３）、（６３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－１２－ヨード－１０，１０－ジメチル－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－５，７－ジオン（１．０ｇ）を得、これをさらに精製することなく次工程で直接使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ２７Ｈ３１ＩＮ４Ｏ３に対する計算値５８６．１；実測値５８７．３。
工程４。Ｎ２雰囲気下、０℃で、（６３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－１２－ヨード－１０，１０－ジメチル－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－５，７－ジオン（１．０ｇ、１．７ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（１５ｍＬ）との混合物に、ＤＩＰＥＡ（２．２０ｇ、１７．０ｍｍｏｌ）及び（２Ｓ）－２－［［（ベンジルオキシ）カルボニル］（メチル）アミノ］－３－メチル酪酸（０．９０ｇ、３．４ｍｍｏｌ）を小分けにして添加し、続いて、ＣＯＭＵ（１．１０ｇ、２．６ｍｍｏｌ）を小分けにして、１０分にわたり添加した。混合物を０℃で１．５時間撹拌した後、Ｈ２Ｏで希釈して、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（３００ｍＬ×３）。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ×３）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、ベンジル（（２Ｓ）－１－（（（６３Ｓ，４Ｓ）－１２－ヨード－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）（メチル）カルバメート（７９０ｍｇ、５３％収率）を固体として得た。
工程５。Ａｒ雰囲気下で、ベンジル（（２Ｓ）－１－（（（６３Ｓ，４Ｓ）－１２－ヨード－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）（メチル）カルバメート（４８０ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ－ブチル４－［６－［（１Ｓ）－１－メトキシメチル］－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン－３－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（３０９ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）の、１，４－ジオキサン（８．０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１．６ｍＬ）との混合物に、Ｋ２ＣＯ３（１９９ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（４２ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を小分けにして添加した。混合物を７０℃まで加熱して１６時間撹拌した後、Ｈ２Ｏで希釈してＥｔＯＡｃで抽出した（２００ｍＬ×３）。合わせた有機層をブライン（１５０ｍＬ×３）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－（５－（（６３Ｓ，４Ｓ）－４－（（Ｓ）－２－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）（メチル）アミド）－３－メチルブタンアミド）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－１２－イル）－６－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（３３５ｍｇ、５１％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ５８Ｈ７４Ｎ８Ｏ９に対する計算値１０２６．６；実測値１０２７．４。
工程６。Ｎ２雰囲気下、０℃で、ｔｅｒｔ－ブチル４－（５－（（６３Ｓ，４Ｓ）－４－（（Ｓ）－２－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）（メチル）アミド）－３－メチルブタンアミド）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－１２－イル）－６－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（３３５ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（５ｍＬ）との混合物に、Ｃｓ２ＣＯ３（２３４ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）及びヨードエタン（１０２ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）を小分けにして添加した。混合物を室温まで温めて１６時間撹拌した後、Ｈ２Ｏで希釈して、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（１００ｍＬ×３）。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ×３）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－（５－（（６３Ｓ，４Ｓ）－４－（（Ｓ）－２－（（（ベンジルオキシ）カルバモイル）（メチル）アミノ）－３－メチルブタンアミド）－１１－エチル－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－１２－イル）－６－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（３２０ｍｇ、８４％収率）を淡黄色固体得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ６０Ｈ７８Ｎ８Ｏ９に対する計算値１０５４．６；実測値１０５５．８。
工程７。Ｎ２雰囲気下、０℃で、ｔｅｒｔ－ブチル４－（５－（（６３Ｓ，４Ｓ）－４－（（Ｓ）－２－（（（ベンジルオキシ）カルバモイル）（メチル）アミノ）－３－メチルブタンアミド）－１１－エチル－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－１２－イル）－６－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（３２０ｍｇ）の、ｘｘ ＭのＨＣｌの１，４－ジオキサン（３．０ｍＬ）溶液との混合物を、室温で２時間撹拌した後、減圧下にて濃縮し、ベンジル（（２Ｓ）－１－（（（６３Ｓ，４Ｓ）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）－５－（ピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）（メチル）カルバメートを得、次工程にてさらに精製することなく直接使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ５５Ｈ７０Ｎ８Ｏ７に対する計算値９５４．５；実測値９５５．３。
工程８。Ｎ２雰囲気下、０℃で、ベンジル（（２Ｓ）－１－（（（６３Ｓ，４Ｓ）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）－５－（ピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）（メチル）カルバメート（３２０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）及びＨＣＨＯ（６０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）の、ＭｅＯＨ（３．０ｍＬ）との混合物に、ＮａＣＮＢＨ３（４２ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）及びＡｃＯＨ（６０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を小分けにして添加した。混合物を室温まで温めて２時間撹拌した後、Ｈ２Ｏで希釈して、混合物をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（５：１）で抽出した（２００ｍＬ×３）。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ×３）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、ベンジル（（２Ｓ）－１－（（（６３Ｓ，４Ｓ）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）－５－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）（メチル）カルバメート（１６０ｍｇ、５９％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ５６Ｈ７２Ｎ８Ｏ７に対する計算値９６８．６；実測値９６９．６。
工程９。ベンジル（（２Ｓ）－１－（（（６３Ｓ，４Ｓ）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）－５－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）（メチル）カルバメート（１６０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の、トルエン（１０ｍＬ）及びＭｅＯＨ（１．０ｍＬ）との混合物に、Ｐｄ／Ｃ（１３０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を小分けにして添加した。混合物を排気して、Ｈ２を再度充填し（×３）、その後、Ｈ２雰囲気下で１６時間撹拌した。混合物をろ過し、濾液を減圧下で濃縮して、（２Ｓ）－Ｎ－（（６３Ｓ，４Ｓ）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）－５－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）－３－メチル－２－（メチルアミド）ブタンアミド（１４０ｍｇ）を得、これをさらに精製することなく次工程で直接使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ４８Ｈ６６Ｎ８Ｏ５に対する計算値８３４．５；実測値８３５．５。
工程１０。Ｎ２雰囲気下、０℃で、（２Ｓ）－Ｎ－（（６３Ｓ，４Ｓ）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）－５－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）－３－メチル－２－（メチルアミド）ブタンアミド（１４０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の、ＡＣＮ（２．０ｍＬ）との混合物に、ＤＩＰＥＡ（４３３ｍｇ、３．３５ｍｍｏｌ）、（３Ｓ）－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－３－カルボン酸（５７ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を小分けにして、及び、ＣＩＰ（７０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を、１０分にわたって小分けにして添加した。混合物を０℃で１．５時間撹拌した後、Ｈ２Ｏを添加し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（１５０ｍＬ×３）。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ×３）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、（３Ｓ）－１－アクリロイル－Ｎ－（（２Ｓ）－１－（（（６３Ｓ，４Ｓ）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）－５－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）－Ｎ－Ｎ－メチルピロリジン－３－カルボキサミドの２つのアトロプ異性体を、固体（４０ｍｇ、２４％収率）及び固体（２０ｍｇ、１２％収率）として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ５６Ｈ７５Ｎ９Ｏ７に対する計算値９８５．６；実測値９８６．７；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）８．４７ （ｔ， Ｊ ＝ ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．００ （ｄ， Ｊ ＝ ４．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７８ － ７．５９ （ｍ， ３Ｈ）， ７．５８ － ７．４８ （ｍ， １Ｈ）， ７．４２ － ７．３０ （ｍ， １Ｈ）， ７．２３ （ｄｑ， Ｊ ＝ ８．０， ４．０， ３．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１５ － ７．０３ （ｍ， １Ｈ）， ６．７５ － ６．５０ （ｍ， １Ｈ）， ６．１８ （ｄｔ， Ｊ ＝ １６．８， ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．７０ （ｔｔ， Ｊ ＝ ９．３， ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．４８ － ５．２３ （ｍ， １Ｈ）， ５．０６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ３１．１， １２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．０， ４．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３３ － ４．１５ （ｍ， ２Ｈ）， ４．０１ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ３６．１， １２．６， ７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．９１ － ３．５６ （ｍ， ６Ｈ）， ３．５２ － ３．３９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３１ － ３．２８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２４ （ｄ， Ｊ ＝ ５．７ Ｈｚ， ４Ｈ）， ３．０６ （ｓ， ４Ｈ）， ２．９３ （ｄ， Ｊ ＝ ９．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．８１ （ｄ， Ｊ ＝ ５．４ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．４７ － ２．４３ （ｍ， ４Ｈ）， ２．２２ （ｓ， ４Ｈ）， ２．０９ （ｔｑ， Ｊ ＝ １２．０， ７．４， ６．６ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．８１ （ｓ， １Ｈ）， １．７４ （ｄ， Ｊ ＝ １１．７ Ｈｚ， １Ｈ）， １．５６ （ｄ， Ｊ ＝ １１．７ Ｈｚ， １Ｈ）， １．２０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．３， １．５ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．１０ （ｔｄ， Ｊ ＝ ７．２， ２．４ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．００ － ０．８６ （ｍ， ６Ｈ）， ０．８６ － ０．７２ （ｍ， ３Ｈ）， ０．５４ （ｄ， Ｊ ＝ ３．５ Ｈｚ， ３Ｈ）、及び、ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ－Ｈ］ Ｃ５６Ｈ７５Ｎ９Ｏ７に対する計算値９８５．６；実測値９８４．４；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．４６ （ｄ， Ｊ ＝ ３．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．９８ （ｓ， １Ｈ）， ７．８９ － ７．８３ （ｍ， １Ｈ）， ７．７６ － ７．５７ （ｍ， ３Ｈ）， ７．２４ （ｓ， ２Ｈ）， ７．０７ （ｓ， １Ｈ）， ６．７０ － ６．５８ （ｍ， １Ｈ）， ６．１７ （ｄ， Ｊ ＝ １６．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．７３ － ５．６７（ｍ， １Ｈ）， ５．３６ － ５．３０ （ｍ， １Ｈ）， ４．３１ － ３．９７ （ｍ， ６Ｈ）， ３．８３ － ３．７７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７４ － ３．４９ （ｍ， ６Ｈ）， ３．４８ － ３．４１ （ｍ， １Ｈ）， ３．４０ － ３．３７ （ｍ， ２Ｈ） ３．２８ － ３．２４ （ｍ， ４Ｈ）， ３．０７ （ｓ， ３Ｈ）， ２．８８ － ２．８２ （ｍ， １Ｈ）， ２．８０ － ２．６４ （ｍ， ７Ｈ）， ２．４９ － ２．４４ （ｍ， ４Ｈ）， ２．２２ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０４ （ｄ， Ｊ ＝ ２６．１ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．８５ － １．７９ （ｍ， １Ｈ）， １．６７ － １．５５ （ｍ， ２Ｈ）， １．３５ （ｄ， Ｊ ＝ ６．１ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．２７ － １．２２ （ｍ， １Ｈ）， １．０５ － ０．９３ （ｍ， ４Ｈ）， ０．８９ （ｄ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ０．７９ （ｄ， Ｊ ＝ １２．４ Ｈｚ， ５Ｈ）， ０．７３ （ｄ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ０．５６ （ｓ， ３Ｈ）。
実施例Ａ５４２。１－（４－（ジメチルアミノ）－４－メチルペンタ－２－イノイル）－４－フルオロ－Ｎ－（（２Ｓ）－１－（（（６３Ｓ，４Ｓ）－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）－５－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－１１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）－Ｎ－メチルピペリジン－４－カルボキサミドの合成
Figure 2023541236001060
工程１。０℃で、（Ｓ）－３－ブロモ－５－ヨード－２－（１－メトキシエチル）ピリジン（１５ｍｇ、４３．８６ｍｍｏｌ）、及びベンジルピペラジン－１－カルボキシレート（８．７ｇ、３９．４８ｍｍｏｌ）の、トルエン（１５０ｍＬ）溶液に、炭酸セシウム（７１．４６ｇ、２１９．３２ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（０．５５ｇ、０．８８ｍｍｏｌ）、及び酢酸パラジウム（０．４９ｇ、２．１９ｍｍｏｌ）を小分けにして添加した。反応混合物を９０℃で１２時間、アルゴン雰囲気下にて撹拌した。得られた混合物を室温まで冷却して濾過し、濾塊をＥｔＯＡｃで洗浄した（１５０ｍＬ×３）。濾過液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ベンジル（Ｓ）－４－（５－ブロモ－６－（１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（１６ｇ、８４％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ４４Ｈ５８Ｎ６Ｏ７に対する計算値４３．１；実測値４３４．０。
工程２。０℃で、ベンジル（Ｓ）－４－（５－ブロモ－６－（１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（２２．７ｇ、５２．２６ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（１９．９１ｇ、７８．４ｍｍｏｌ）の、トルエン（２３０ｍＬ）との撹拌溶液に、酢酸カリウム（１２．８２ｇ、１３０．６６ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＤＣＭ（４．２６ｇ、５．２３ｍｍｏｌ）を小分けにして添加した。反応混合物を９０℃で６時間、アルゴン雰囲気下にて撹拌した。得られた混合物を濾過し、濾塊をＥｔＯＡｃで洗浄した（２００ｍＬ×３）。濾過液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ベンジル（Ｓ）－４－（６－（１－メトキシエチル）－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン－３－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（１４．７ｇ、５８％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ２６Ｈ３６ＢＮ３Ｏ５に対する計算値４８１．３；実測値４８２．３。
工程３。０℃で、５－ブロモ－３－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－２，２－ジメチルプロピル）－２－ヨード－１Ｈ－インドール（１７．４６ｇ、２７ｍｍｏｌ）の、１，４－ジオキサン（１５０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（３０ｍＬ）との撹拌溶液に、炭酸カリウム（９．３３ｇ、６７．５１ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＤＣＭ（２．２ｇ、２．７ｍｍｏｌ）を小分けにして、続いて、ベンジル（Ｓ）－４－（６－（１－メトキシエチル）－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン－３－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（１３ｇ、２７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を７０℃で１２時間、アルゴン雰囲気下にて撹拌した。得られた混合物を室温まで冷却し、Ｈ２Ｏでクエンチした後、ＥｔＯＡｃで抽出した（２００ｍＬ×３）。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ベンジル（Ｓ）－４－（５－（５－ブロモ－３－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－２，２－ジメチルプロピル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－６－（１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（２０ｇ、８４．７％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ４９Ｈ５７ＢＮ４Ｏ４Ｓｉに対する計算値８７３．２；実測値８７３．３。
工程４。アルゴン雰囲気下、０℃で、ベンジル（Ｓ）－４－（５－（５－ブロモ－３－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－２，２－ジメチルプロピル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－６－（１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（１９ｇ、２１．７４ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（４９．５８ｇ、１５２．１７ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（１９０ｍＬ）との混合物に、２，２，２－トリフルオロエチルトリフルオロメタンスルホネート（５０．４６ｇ、２１７．３９ｍｍｏｌ）を滴加した。反応混合物を室温で１２時間、アルゴン雰囲気下にて撹拌した後、Ｈ２Ｏでクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した（２００ｍＬ×３）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（２００ｍＬ×３）、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ベンジル（Ｓ）－４－（５－（５－ブロモ－３－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－２，２－ジメチルプロピル）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－６－（１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（１７．６ｇ、８４．７％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ５１Ｈ５８ＢＦ３Ｎ４Ｏ４Ｓｉに対する計算値９５４．２；実測値９５５．３。
工程５。０℃で、ベンジル（Ｓ）－４－（５－（５－ブロモ－３－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－２，２－ジメチルプロピル）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－６－（１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（１８ｍｇ、１８．８３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＢＡＦのＴＨＦ溶液（１８０．０ｍＬ）を添加した。反応混合物を４０℃で１２時間、アルゴン雰囲気下にて撹拌した後、冷水でクエンチした。得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（２００ｍＬ×３）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（２００ｍＬ×３）、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ベンジル（Ｓ）－４－（５－（５－ブロモ－３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－６－（１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（７．８ｇ、５７．７％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ３５Ｈ４０ＢｒＦ３Ｎ４Ｏ４に対する計算値７１６．２；実測値７１７．１。
工程６。０℃で、ベンジル（Ｓ）－４－（５－（５－ブロモ－３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－６－（１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（１ｇ、１．３９ｍｍｏｌ）の、１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（２ｍＬ）の溶液に、メチル（Ｓ）－１－（（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）プロパノイル）ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボキシレート（１．０８ｇ、２．０９ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（４８１．４７ｍｇ、３．４８ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｔｂｐｆ）Ｃｌ２（１８１．６４ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を小分けにして添加した。反応混合物を７０℃で３時間、アルゴン雰囲気下にて撹拌した。得られた混合物を室温まで冷却した後、Ｈ２Ｏでクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した（５０ｍＬ×３）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（２０ｍＬ×３）、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、メチル（Ｓ）－１－（（Ｓ）－３－（３－（２－（５－（４－（（ベンジルオキシ）カルボニル）ピペラジン－１－イル）－２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－５－イル）フェニル）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロパノイル）ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボキシレート（１．１ｇ、７７％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ５５Ｈ６８Ｆ３Ｎ７Ｏ９に対する計算値１０２７．５；実測値１０２８．３。
工程７。０℃で、メチル（Ｓ）－１－（（Ｓ）－３－（３－（２－（５－（４－（（ベンジルオキシ）カルボニル）ピペラジン－１－イル）－２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－５－イル）フェニル）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロパノイル）ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボキシレート（１．１ｇ、１．０７ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（８ｍＬ）及びＨ２Ｏ（２ｍＬ）との溶液に、ＬｉＯＨ（２．２ｍＬ、１Ｍ水溶液）をアルゴン雰囲気下にて添加した。反応混合物を２時間撹拌した後、減圧下にて濃縮した。残渣を、クエン酸（１Ｍ）を用いてｐＨ５まで酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した（２０ｍＬ×３）。合わせた有機層を、減圧下で濃縮した。残渣を逆相クロマトグラフィーにより精製して、（Ｓ）－１－（（Ｓ）－３－（３－（２－（５－（４－（（ベンジルオキシ）カルボニル）ピペラジン－１－イル）－２－（（Ｓ）－１－メトキシメチル）ピリジン－３－イル）－３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－５－イル）フェニル）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロパノイル）ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボン酸（７５０ｍｇ、６９％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ５４Ｈ６６Ｆ３Ｎ７Ｏ９に対する計算値１０１３．５；実測値１０１４．３。
工程８。０℃で、（Ｓ）－１－（（Ｓ）－３－（３－（２－（５－（４－（（ベンジルオキシ）カルボニル）ピペラジン－１－イル）－２－（（Ｓ）－１－メトキシメチル）ピリジン－３－イル）－３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－５－イル）フェニル）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロパノイル）ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボン酸（０．７５ｇ、０．７４ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（７５ｍＬ）溶液に、ＨＯＢＴ（０．５ｇ、３．７ ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（３．８２ｇ、２９．５８ｍｍｏｌ）、及びＥＤＣＩ（４．２５ｇ、２２．１９ｍｍｏｌ）を０℃で小分けにして添加した。反応混合物を室温で１２時間、アルゴン雰囲気下にて撹拌した。得られた混合物を減圧下にて濃縮し、ＥｔＯＡｃで抽出した（１００ｍＬ×３）合わせた有機層をブラインで洗浄し（５０ｍＬ×３）、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、ベンジル４－（５－（（６３Ｓ，４Ｓ）－４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－１１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－１２－イル）－６－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（０．５ｇ、６７．９％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ５４Ｈ６４Ｆ３Ｎ７Ｏ８に対する計算値９９５．５；実測値９９６．３。
工程９。０℃で、ベンジル４－（５－（（６３Ｓ，４Ｓ）－４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－１１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－１２－イル）－６－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（５００ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）の、ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）との混合物に、パラホルムアルデヒド（１３５．６４ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ））及びＰｄ／Ｃ（７５０ｍｇ）を小分けにして添加した。反応混合物を室温で１２時間、水素雰囲気下にて撹拌した。得られた混合物を濾過し、濾塊をＥｔＯＡｃで洗浄した（５０ｍＬ×５）。濾過液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（（６３Ｓ，４Ｓ）－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）－５－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－１１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメート（３５０ｍｇ、７９．６％ｍｇ）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ４７Ｈ６０Ｆ３Ｎ７Ｏ８に対する計算値８７５．５；実測値８７６．５。
工程１０。０℃で、ｔｅｒｔ－ブチル（（６３Ｓ，４Ｓ）－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）－５－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－１１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメート（３００ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（２ｍＬ）溶液に、ＨＣｌの１，４－ジオキサン溶液（１ｍＬ、４Ｍ、４ｍｍｏｌ）を滴加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した後、減圧下にて濃縮し、（６３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）－５－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－１１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－５，７－ジオンヒドロクロリド（３５０ｍｇ、粗）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ４２Ｈ５２Ｆ３Ｎ７Ｏ４に対する計算値７７５．４；実測値７６６．４。
工程１１。０℃で、（６３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）－５－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－１１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－５，７－ジオンヒドロクロリド（１５０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）及びＮ－（１－（４－（ジメチルアミノ）－４－メチルペンタ－２－イノイル）－４－フルオロピペリジン－４－カルボニル）－Ｎ－メチル－Ｌ－バリン（１５４ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（２ｍＬ）溶液に、ＤＩＰＥＡ（１ｇ、７．７２ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（１１０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（０．２ｍＬ）との混合物に滴加した。反応混合物を０℃で２時間、アルゴン雰囲気下にて撹拌した後、Ｈ２Ｏでクエンチした。得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（２０ｍＬ×３）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（１０ｍＬ×３）、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて減圧下にて濃縮した。残渣を逆相クロマトグラフィーにより精製して、１－（４－（ジメチルアミノ）－４－メチルペンタ－２－イノイル）－４－フルオロ－Ｎ－（（２Ｓ）－１－（（（６３Ｓ，４Ｓ）－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）－５－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－１１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）－Ｎ－メチルピペリジン－４－カルボキサミド（３９．５ｍｇ、１７％収率）を固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．４８ （ｄ， Ｊ ＝ ２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３２ （ｔ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９７ （ｓ， １Ｈ）， ７．８２－７．６９ （ｍ， ３Ｈ）， ７．６６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３３－７．０７ （ｍ， ３Ｈ）， ５．５０ （ｄｄ， Ｊ ＝ １６．７， ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．３３ （ｔ， Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１６ （ｄ， Ｊ ＝ １２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．９４－４．８０ （ｍ， １Ｈ）， ４．６４ （ｄ， Ｊ＝ １０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３３－４．１６（ｍ， ３Ｈ）， ４．１２－４．０２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７１－３．５０ （ｍ， ３Ｈ）， ３．２５ （ｓ， ３Ｈ）， ３．２１－３．１６ （ｍ， ３Ｈ）， ３．１４－３．０５ （ｍ， １Ｈ）， ２．９６ （ｔ， Ｊ ＝ ４．７ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．８４ （ｓ， １Ｈ）， ２．８２－２．７２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５９－２．５３ （ｍ， １Ｈ）， ２．４７－２．４０ （ｍ， ４Ｈ）， ２．２２ （ｄ， Ｊ ＝ ２．９ Ｈｚ， ９Ｈ）， ２．１８－２．１２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１１－１．９９ （ｍ， ３Ｈ）， １．８７－１．７８ （ｍ， １Ｈ）， １．７４－１．６２（ｍ， １Ｈ）， １．５９－１．４８ （ｍ， １Ｈ）， １．４０－１．３２ （ｍ， ９Ｈ）， １．０１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ０．８９ （ｓ， ５Ｈ）， ０．８３ （ｄ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ０．７７ （ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ０．３８ （ｓ， ３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ４４Ｈ５８Ｎ６Ｏ７に対する計算値１１５４．６；実測値１１５５．７。
実施例Ａ７３５。２－アクリロイル－Ｎ－（（２Ｓ）－１－（（（６３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）－Ｎ－メチル－５－オキサ－２，９－ジアザスピロ［３．５］ノナン－９－カルボキサミドの合成
Figure 2023541236001061
工程１。ＢＴＣ（４２５．２ｍｇ、１．４４８ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（１０ｍＬ）との撹拌混合物に、ピリジン（１．０４ｇ、１３．１６ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ－ブチル５－オキサ－２，９－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－カルボキシレート（１ｇ、４．３９ｍｍｏｌ）を滴加し、反応混合物を室温で２時間撹拌した。得られた混合物を減圧下にて濃縮し、粗のｔｅｒｔ－ブチル９－（クロロカルボニル）－５－オキサ－２，９－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－カルボキシレートを得た。
工程２。ｔｅｒｔ－ブチル９－（クロロカルボニル）－５－オキサ－２，９－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－カルボキシレート（２．５ｇ、粗）の、ＭｅＣＮ（２０ｍＬ）の撹拌溶液に、ピリジン（１．０４ｇ、１３．１６ｍｍｏｌ）及びベンジル（２Ｓ）－３－メチル－２－（メチルアミノ）ブタノエート（９７０．６６ｍｇ、４．３８ｍｍｏｌ）を、室温で滴加した。反応混合物を８０℃で１２時間撹拌した後、減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－９－（（１－（ベンジルオキシ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）（メチル）カルバモイル）－５－オキサ－２，９－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－カルボキシレート（７８３ｍｇ、２工程で３７．６％収率）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ２５Ｈ３７Ｎ３Ｏ６に対する計算値４７５．３；実測値４７６．２。
工程３。ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－９－（（１－（ベンジルオキシ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）（メチル）カルバモイル）－５－オキサ－２，９－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－カルボキシレート（７８３ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）及び１０重量％のパラジウム炭素（２２６．２９ｍｇ）の、ＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を、２時間５０℃で、水素雰囲気下にて撹拌した。得られた混合物を室温まで冷却して濾過し、濾塊をＭｅＣＮで洗浄した（１０ｍＬ×３）。濾液を減圧下にて濃縮し、Ｎ－（２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－５－オキサ－２，９－ジアザスピロ［３．５］ノナン－９－カルボニル）－Ｎ－メチル－Ｌ－バリン（５９１ｍｇ、９８．８％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ１８Ｈ３１Ｎ３Ｏ６に対する計算値３８５．２；実測値３８６．３。
工程４。中間体２（７３１ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（２．２５ｇ、１７．３８ｍｍｏｌ）の、ＭｅＣＮ（５０ｍＬ）との撹拌溶液に、ＣＩＰ（６４４．３１ｍｇ、２．３２ｍｍｏｌ）及びＮ－（２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－５－オキサ－２，９－ジアザスピロ［３．５］ノナン－９－カルボニル）－Ｎ－メチル－Ｌ－バリン（４４６．６８ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を２時間撹拌した後、減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチル９－（（（２Ｓ）－１－（（（６３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）（メチル）カルバモイル）－５－オキサ－２，９－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－カルボキシレート（７５２ｍｇ、６５％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ５２Ｈ７１Ｎ９Ｏ９Ｓに対する計算値９９７．５；実測値９９６．６。
工程５。ｔｅｒｔ－ブチル９－（（（２Ｓ）－１－（（（６３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）（メチル）カルバモイル）－５－オキサ－２，９－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－カルボキシレート（７５２ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（４０ｍＬ）の撹拌溶液に、ＴＦＡ（１０ｍＬ）を小分けにして室温で添加した。反応混合物を２時間撹拌した後、減圧下にて濃縮した。残渣に、重炭酸ナトリウム飽和水溶液（１００ｍＬ）及びＤＣＭ（１００ｍＬ）を添加した。水層を分離して、ＤＣＭで抽出した（１００ｍＬ×２）。合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮して、Ｎ－（（２Ｓ）－１－（（（６３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）－Ｎ－メチル－５－オキサ－２，９－ジアザスピロ［３．５］ノナン－９－カルボキサミド（５８７ｍｇ、８７％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ４７Ｈ６３Ｎ９Ｏ７Ｓに対する計算値８９７．５；実測値８９８．４。
工程６。Ｎ－（（２Ｓ）－１－（（（６３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）－Ｎ－メチル－５－オキサ－２，９－ジアザスピロ［３．５］ノナン－９－カルボキサミド（５８６ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）の、ＭｅＣＮ（１０ｍＬ）の撹拌溶液に、アクリル酸（４７ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（４２１ｍｇ、３．２６ｍｍｏｌ）、ＣＩＰ（３６２ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１２時間撹拌した、減圧下にて濃縮した。残渣を逆相クロマトグラフィーにより精製して、２－アクリロイル－Ｎ－（（２Ｓ）－１－（（（６３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）－Ｎ－メチル－５－オキサ－２，９－ジアザスピロ［３．５］ノナン－９－カルボキサミド（１９４ｍｇ、２７％収率）を固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．７８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．８， １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４８ （ｄ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．８５－７．６５ （ｍ， ３Ｈ）， ７．６５－７．４２（ｍ，２Ｈ）， ６．３０ （ｍｍ，１Ｈ）， ６．１０ （ｍ， Ｊ ＝ １７．０， １Ｈ）， ５．７８－５．５０ （ｍ， Ｊ ＝ １０．３， ２Ｈ）， ５．１０ （ｄｄ， １Ｈ），４．４０－３．８０ （ｍ， １４Ｈ）， ３．６０ －３．１０ （ｍ， １０Ｈ）， ２．９４ （ｄ， Ｊ ＝ １４．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．８５ （ｓ， ４Ｈ）， ２．４２ （ｄｄ， １Ｈ）， ２．０７ （ｄｄ， ２Ｈ）， １．８０ （ｓ， ２Ｈ）， １．５５ （ｓ， ３Ｈ）， １．３２ （ｄ， ３Ｈ）， ０．９５ － ０．７５ （ｍ， １２Ｈ）， ０．３３ （ｓ， ３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ５０Ｈ６５Ｎ９Ｏ８Ｓに対する計算値９５１．５；実測値９５２．６。
実施例Ａ７２０。（２Ｒ）－２－（（（１－（４－（ジメチルアミノ）－４－メチルペンタ－２－イノイル）アゼチジン－３－イル）オキシ）メチル）－Ｎ－（（６３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－２１，１０，１０－トリメチル－５，７
－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ，２１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（５，３）－トリアゾラシクロウンデカファン－４－イル）－３－メチルブタンアミドの合成
Figure 2023541236001062
工程１。アルゴン雰囲気下、２５℃で、メチル１－メチル－１，２，４－トリアゾール－３－カルボキシレート（７．０ｇ、４９．６０ｍｍｏｌ）の、ＣＣｌ４（７０ｍＬ）の撹拌溶液に、ＮＢＳ（１３．２４ｇ、７４．４０ｍｍｏｌ）及びＡＩＢＮ（１１．４０ｇ、６９．４４ｍｍｏｌ）を小分けにして添加した。得られた混合物を８０℃で２４時間撹拌した。得られた混合物を濾過し、濾液を２０℃まで冷却して２０℃で３０分間保持した。得られた混合物を濾過した。濾塊をＨ２Ｏで（３×５０ｍＬ）、及び石油エーテル（３×１００ｍＬ）で洗浄した。濾塊を減圧下にて乾燥させた。これにより、メチル５－ブロモ－１－メチル－１，２，４－トリアゾール－３－カルボキシレート（１０ｇ、粗）を淡黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ５Ｈ６ＢｒＮ３Ｏ２に対する計算値２１９．０；実測値１９．９。
工程２。窒素雰囲気下、－５℃で、メチル５－ブロモ－１－メチル－１，２，４－トリアゾール－３－カルボキシレート（１０．０ｇ、４５．５０ｍｍｏｌ）の、ＭｅＯＨ（１５０．０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（３０．０ｍＬ）の撹拌溶液に、ＮａＢＨ４（６．８８ｇ、１８１．８０ｍｍｏｌ）に小分けにして添加した。得られた混合物を２時間、０～１０℃で撹拌した。所望の生成物はＬＣＭＳにより検出可能であった。反応物を、ブライン（１００ｍＬ）により０℃でクエンチした。得られた混合物を石油エーテル（１００ｍＬ）で抽出した。水層を分離し、濾過した。濾塊をＭｅＯＨで洗浄した（２×５０ｍＬ）。濾液を減圧下にて濃縮し、（５－ブロモ－１－メチル－１，２，４－トリアゾール－３－イル）メタノール（６ｇ、粗）を淡黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ４Ｈ６ＢｒＮ３Ｏに対する計算値１９１．９８；実測値１９２．０。
工程３。（５－ブロモ－１－メチル－１，２，４－トリアゾール－３－イル）メタノール（６．０ｇ）及びＨＢｒの、ＡｃＯＨ（１４４．０ｍＬ）溶液を、一晩８０で撹拌した。混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）により、ｐＨ９まで中和した。得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（３×６０ｍＬ）。合わせた有機層をブライン（３×１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下にて濃縮した。これにより、５－ブロモ－３－（ブロモメチル）－１－１－メチル－１，２，４－トリアゾール（６ｇ、粗）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ４Ｈ５Ｂｒ２Ｎ３に対する計算値２５３．８９；実測値２５３．８。
工程４。アルゴン雰囲気下、０℃で、５－ブロモ－３－（ブロモメチル）－１－１－メチル－１，２，４－トリアゾール（６．０ｇ、２３．５４ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ－ブチル２－［（ジフェニルメチリデン）アミノ］アセテート（６．９５ｇ、２３．５４ｍｍｏｌ）の、トルエン（４２ｍＬ）及びＤＣＭ（１８．０ｍＬ）との撹拌混合物に、（２Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）－１－（アントラセン－９－イルメチル）－５－エテニル－２－［（Ｓ）－（プロパ－２－エン－１－オルオキシ）（キノリン－４－イル）メチル］－１－アザビシクロ［２．２．２］オクタン－１－イウムブロミド（１．４３ｇ、２．３５ｍｍｏｌ）を小分けにして添加した。得られた混合物を撹拌し、ＫＯＨ（６０ｍＬ）水溶液を添加した。得られた混合物を２４時間、－１０℃で、アルゴン雰囲気下にて撹拌した。所望の生成物はＬＣＭＳにより検出可能であった。０℃で、飽和ＮＨ４Ｃｌ（水溶液）で、０℃でクエンチした。得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（３×１００ｍＬ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（１×２００ｍＬ）、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下にて濃縮した。残渣を分取ＴＬＣにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－３－（５－ブロモ－１－メチル－１，２，４－トリアゾール－３－イル）－２－［（ジフェニルメチリデン）アミノ］プロパノエート（５ｇ、３８．６％収率）を黄色油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ２１Ｈ２１ＢｒＮ４Ｏ２に対する計算値４６９．１２；実測値４６９．１。
工程５。アルゴン雰囲気下、０℃で、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－３－（５－ブロモ－１－メチル－１，２，４－トリアゾール－３－イル）－２－［（ジフェニルメチリデン）アミノ］プロパノエート（５．０ｇ、１０．６５ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（５０．０ｍＬ）の撹拌溶液に、ＴＦＡ（２５．０ｍＬ）を滴加した。アルゴン雰囲気下で、得られた混合物を１６時間室温で撹拌した。得られた混合物を減圧下にて濃縮し、（２Ｓ）－２－アミノ－３－（５－ブロモ－１－メチル－１，２，４－トリアゾール－３－イル）プロパン酸（６ｇ、粗）を褐色油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ６Ｈ９ＢｒＮ４Ｏ２に対する計算値２４９．００；実測値２４９．０。
工程６。アルゴン雰囲気下、０℃で、（２Ｓ）－２－アミノ－３－（５－ブロモ－１－メチル－１，２，４－トリアゾール－３－イル）プロパン酸（６．０ｇ、２４．０９ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（３６．０ｍＬ）の撹拌溶液に、ＮａＨＣＯ３（１０．１４ｇ、１２０．６９ｍｍｏｌ）、Ｂｏｃ２Ｏ（７．８９ｇ、３６．１４ｍｍｏｌ）を小分けにして添加した。得られた混合物を１６時間室温で撹拌した。所望の生成物はＬＣＭＳにより検出可能であった。得られた混合物を減圧下にて濃縮した。混合物を逆相クロマトグラフィーにより精製して（２Ｓ）－３－（５－ブロモ－１－メチル－１，２，４－トリアゾール－３－イル）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］プロパン酸（３ｇ、３３．９％収率）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ１１Ｈ１７ＢｒＮ４Ｏ４に対する計算値３４９．０５；実測値３４９．０。
工程７。０℃で、２－［［（２Ｍ）－１－エチル－２－［２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン－３－イル］－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）インドール－３－イル］メチル］－２－メチルプロピル（３Ｓ）－１，２－ジアジナン－３－カルボキシレート（１．０ｇ、１．６５ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（１０．０ｍＬ）の撹拌溶液に、（２Ｓ）－３－（５－ブロモ－１－メチル－１，２，４－トリアゾール－３－イル）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］プロパン酸（０．６９ｇ、１．９８ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（０．７５ｇ、１．９９ｍｍｏｌ）を、小分けにして添加した。アルゴン雰囲気下で、得られた混合物を２時間室温で撹拌した。所望の生成物はＬＣＭＳにより検出可能であった。得られた混合物をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）でクエンチして、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×３０ｍＬ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（３×１００ｍＬ）、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下にて濃縮した。残渣を逆相クロマトグラフィーにより精製して、２－［［（２Ｍ）－１－エチル－２－［２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン－３－イル］－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）インドール－３－イル］メチル］－２－メチルプロピル（３Ｓ）－１－［（２Ｓ）－３－（５－ブロモ－１－メチル－１，２，４－トリアゾール－３－イル）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］プロパノイル］－１，２－ジアジナン－３－カルボキシレート（８００ｍｇ、４６．５％収率）を淡黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ４５Ｈ６４ＢＢｒＮ８Ｏ８に対する計算値９３５．４２；実測値９３５．２。
工程８。室温で、２－［［（２Ｍ）－１－エチル－２－［２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン－３－イル］－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）インドール－３－イル］メチル］－２－メチルプロピル（３Ｓ）－１－［（２Ｓ）－３－（５－ブロモ－１－メチル－１，２，４－トリアゾール－３－イル）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］プロパノイル］－１，２－ジアジナン－３－カルボキシレート（８００．０ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）の、ジオキサン（１０．０ｍＬ）との撹拌溶液に、Ｋ３ＰＯ４（０．４５ｇ、２．１２ｍｍｏｌ）、ＸＰｈｏｓ（１２２．２６ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、ＸＰｈｏｓＰｄＧ３（０．２２ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、及びＨ２Ｏ（２．０ｍＬ）を添加した。得られた混合物を３時間、７５℃で、アルゴン雰囲気下にて撹拌した。所望の生成物はＬＣＭＳにより検出可能であった。得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（３×１００ｍＬ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（３×６０ｍＬ）、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下にて濃縮した。残渣を逆相クロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（（６３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－２１，１０，１０－トリメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ，２１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（５，３）－トリアゾラシクロウンデカファン－４－イル）カルバメート（４００ｍｇ、５６．８％収率）を淡黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ３９Ｈ５２Ｎ８Ｏ６に対する計算値７２９．４１；実測値７２９．３。
工程９。ｔｅｒｔ－ブチル（（６３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－２１，１０，１０－トリメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ，２１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（５，３）－トリアゾラシクロウンデカファン－４－イル）カルバメート（４００．０ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（１ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（０．５ｍＬ）を添加した。反応物を１時間室温で、アルゴン雰囲気下にて撹拌した。濃縮後、混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液、２０ｍＬ）により、ｐＨ８まで中和した。混合物をＤＣＭで抽出した（３×２０ｍＬ）。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させて濃縮し、（６３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－４－アミノ－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－２１，１０，１０－トリメチル－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ，２１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（５，３）－トリアゾラシクロウンデカファン－５，７－ジオン（５００ｍｇ、粗）を淡黄色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ＝６２９．３［Ｍ＋Ｈ］＋；計算ＭＷ：６２８．３。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ３４Ｈ４４Ｎ８Ｏ４に対する計算値６２９．３６；実測値６２９．３。
工程１０。空気雰囲気下、０℃で、（６３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－４－アミノ－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－２１，１０，１０－トリメチル－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ，２１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（５，３）－トリアゾラシクロウンデカファン－５，７－ジオン（１７０．０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）及び（Ｒ）－２－（（（１－ベンズヒドリルアゼチジン－３－イル）オキシ）メチル）－３－メチル酪酸（１１４．６８ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（５ｍＬ）の撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（６９８．８６ｍｇ、５．４１ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（１２３．３６ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を滴加した。得られた混合物を２時間、０℃で撹拌した。得られた混合物を２５ｍＬのＨ２Ｏで希釈した。得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（３×２５ｍＬ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（３×２５ｍＬ）、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下にて濃縮し、（２Ｒ）－２－（（（１－ベンズヒドリルアゼチジン－３－イル）オキシ）メチル）－Ｎ－（（６３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－２１，１０，１０－トリメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ，２１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（５，３）－トリアゾラシクロウンデカファン－４－イル）－３－メチルブタンアミド（１８０ｍｇ、粗）をオフホワイト油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ５６Ｈ６９Ｎ９Ｏ６に対する計算値９６４．５４；実測値９６４．４。
工程１１。水素雰囲気下、室温で、（２Ｒ）－２－（（（１－ベンズヒドリルアゼチジン－３－イル）オキシ）メチル）－Ｎ－（（６３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－２１，１０，１０－トリメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ，２１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（５，３）－トリアゾラシクロウンデカファン－４－イル）－３－メチルブタンアミド（１８０．０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）及びＰｄ／Ｃ（９０．０ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）の、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）の撹拌溶液に、Ｂｏｃ２Ｏ（８１．４８ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を一晩室温で撹拌した。得られた混合物を濾過し、濾塊をＭｅＯＨで洗浄した（３×１０ｍＬ）。濾液を減圧下にて濃縮し、ｔｅｒｔ－ブチル３－（（２Ｒ）－２－（（（６３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－２１，１０，１０－トリメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ，２１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（５，３）－トリアゾラシクロウンデカファン－４－イル）カルバモイル）－３－メチルブトキシ）アゼチジン－１－カルボキシレート（８０ｍｇ、４７．７％収率）をオフホワイト固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ４８Ｈ６７Ｎ９Ｏ８に対する計算値８９８．５２；実測値８９８．４。
工程１２。空気雰囲気下、０℃で、ｔｅｒｔ－ブチル３－（（２Ｒ）－２－（（（６３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－２１，１０，１０－トリメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ，２１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（５，３）－トリアゾラシクロウンデカファン－４－イル）カルバモイル）－３－メチルブトキシ）アゼチジン－１－カルボキシレートのＤＣＭ（２ｍＬ）の撹拌溶液に、ＴＦＡ（１．０ｍＬ）を滴加した。得られた混合物を０℃で１時間撹拌した。得られた混合物を減圧下にて濃縮し、（２Ｒ）－２－（（アゼチジン－３－イルオキシ）メチル）－Ｎ－（（６３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－２１，１０，１０－トリメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ，２１Ｈ －８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（５，３）－トリアゾラシクロウンデカファン－４－イル）－３－メチルブタンアミド（８５ｍｇ、粗）を黄緑色の油として得た。
工程１３。０℃で、（２Ｒ）－２－（（アゼチジン－３－イルオキシ）メチル）－Ｎ－（（６３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－２１，１０，１０－トリメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ，２１Ｈ －８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（５，３）－トリアゾラシクロウンデカファン－４－イル）－３－メチルブタンアミド（８０．０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）及び４－（ジメチルアミノ）－４－メチルペンタ－２－イノン酸（３８．９０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（２ｍＬ）との撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（５１８．２７ｍｇ、４．０１ｍｍｏｌ）及びＣＯＭＵ（５１．５２ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を小分けにして添加した。反応混合物を空気雰囲気下で２時間撹拌した。粗生成物（１５０ｍｇ）を逆相クロマトグラフィーにより精製して、（２Ｒ）－２－（（（１－（４－（ジメチルアミノ）－４－メチルペンタ－２－イノイル）アゼチジン－３－イル）オキシ）メチル）－Ｎ－（（６３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－２１，１０，１０－トリメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ，２１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（５，３）－トリアゾラシクロウンデカファン－４－イル）－３－メチルブタンアミド（１５．３ｍｇ、１６．３％収率）をオフホワイト固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．７７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．８， １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１５ （ｄ， Ｊ ＝ １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８５ － ７．７８ （ｍ， １Ｈ）， ７．７０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５８ － ７．４８ （ｍ， ２Ｈ）， ５．８２ （ｓ， １Ｈ）， ４．９５ （ｄ， Ｊ ＝ １１．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４１ － ４．３０ （ｍ， ５Ｈ）， ４．３０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．２５ （ｄ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， ４Ｈ）， ４．１０ （ｔｄ， Ｊ ＝ １７．１， １６．１， ９．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．９９ － ３．８２ （ｍ， ３Ｈ）， ３．７１ － ３．６０ （ｍ， １Ｈ）， ３．５４ － ３．４３ （ｍ， ３Ｈ）， ３．３９ （ｓ， ２Ｈ）， ３．２２ （ｄ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９２ （ｄ， Ｊ ＝ １３．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．８６ － ２．７７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４５ （ｓ， ６Ｈ）， ２．３７ （ｑ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．１７ （ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．０３ （ｄ， Ｊ ＝ １０．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．７８ － １．６６ （ｍ， ３Ｈ）， １．４７ （ｔ， Ｊ ＝ １０．９ Ｈｚ， ６Ｈ）， １．３５ － １．２８ （ｍ， １２Ｈ）， ０．３２ （ｓ， ３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ５１Ｈ７０Ｎ１０Ｏ７に対する計算値９３５．５５；実測値９３５．３。
実施例Ａ６９２。（３Ｓ）－１－（４－（ジメチルアミノ）－４－メチルペンタ－２－イノイル）－Ｎ－（（２Ｓ）－１－（（（６３Ｓ，４Ｓ）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６
－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（５，２）－オキサゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）－Ｎ－Ｎ－メチルピロリジン－３－カルボキサミドの合成
Figure 2023541236001063
工程１。０℃で、１，３－オキサゾール－２－イルメタノール（５．０ｇ、５０．４６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（７５ｍＬ）溶液に、イミダゾール（８．５９ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、及びＴＢＳＣｌ （１１．４１ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を５時間撹拌した後、減圧下にて濃縮した。粗物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、２－［［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］メチル］－１，３－オキサゾール（１０ｇ、９２．８％収率）を無色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ１０Ｈ１９ＮＯ２Ｓｉに対する計算値２１４．１２；実測値２１４．３。
工程２。－７８℃で、２－［［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］メチル］－１，３－オキサゾール（１０．０ｇ、４６．８７ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（１５０．０ｍＬ、１８５１．４５ｍｍｏｌ）溶液に、ｎ－ＢｕＬｉ（２２．４ｍＬ、５６．２５ｍｍｏｌ）を添加し、３０分間、－７８℃で、アルゴン雰囲気下にて撹拌した。次に、Ｂｒ２（３．６ｍＬ、７０．３１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を、１０分にわたって、当該溶液に－７８℃で添加した。得られた溶液を室温までゆっくり温めて２時間撹拌した。得られた混合物をＮＨ４Ｃｌ／Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×１００ｍＬ）。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過した。濾過語、濾液を減圧下にて濃縮してシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し２－［［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］メチル］－１，３－オキサゾール（５．３ｇ、３８．６％収率）を黄色油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ１０Ｈ１８ＢｒＮＯ２Ｓｉに対する計算値２９２．０４；実測値２９２．０。
工程３。アルゴン雰囲気下、０℃で、５－ブロモ－２－［［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］メチル］－１，３－オキサゾール（４．０ｇ、１３．６９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（６０．０ｍＬ）溶液に、ＰＢｒ３（７．４１ｇ、２７．３７ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を４時間撹拌した後、ＮａＨＣＯ３／Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ）で希釈した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（３×４０ｍＬ）。有機層を減圧下にて濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、５－ブロモ－２－（ブロモメチル）－１，３－オキサゾール（２．５ｇ、７５．７％収率）を黄色油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ４Ｈ３Ｂｒ２ＮＯに対する計算値２３９．８７；実測値２４１．９。
工程４。５－ブロモ－２－（ブロモメチル）－１，３－オキサゾール（９．０ｇ、３７．３６ｍｍｏｌ）、Ｃａｔ：２００１３２－５４－３（２．２６ｇ、３．７４ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（４５．０ｍＬ）、トルエン（９０．０ｍＬ）、ＫＯＨ（２０．９６ｇ、３７３．６３ｍｍｏｌ）、Ｈ２Ｏ（４２ｍＬ）、及びｔｅｒｔ－ブチル２－［（ジフェニルメチリデン）アミノ］アセテート（１３．２４ｇ、４４．８２ｍｍｏｌ）の混合物を、０℃で４時間撹拌した後、Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ）で希釈した。混合物をＤＣＭで抽出した（３×４０ｍＬ）。有機層を減圧下にて濃縮して、逆相カラムクロマトグラフィーにより精製し、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－３－（５－ブロモ－１，３－オキサゾール－２－イル）－２－［（ジフェニルメチリジン）アミノ］プロパノエート（４．８ｇ、２８．２％収率）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ２３Ｈ２３ＢｒＮ２Ｏ３に対する計算値４５５．１０；実測値４５７．１。
工程５。ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－３－（５－ブロモ－１，３－オキサゾール－２－イル）－２－［（ジフェニルメチリジン）アミノ］プロパノエート（１．２０ｇ、２．６４ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（１０．０ｍＬ、１５７．３０ｍｍｏｌ）、及びＴＦＡ（５．０ｍＬ、６７．３２ｍｍｏｌ）を０℃で、２時間撹拌した後、減圧下にて濃縮して、（Ｓ）－３－（５－ブロモオキサゾール－２－イル）－２－（（２，２，２－トリフルオロアセチル）－１４－アザネイル）プロパン酸（０．５ｇ、８１．３％収率）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ６Ｈ７ＢｒＮ２Ｏ３に対する計算値２３４．９７；実測値２３７．０。
工程６。（Ｓ）－３－（５－ブロモオキサゾール－２－イル）－２－（（２，２，２－トリフルオロアセチル）－１４－アザネイル）プロパン酸（５００．０ｍｇ、２．１３ｍｍｏｌ）、Ｂｏｃ２Ｏ（９２８．５６ｍｇ、４．２６ｍｍｏｌ）、ジオキサン（２．５０ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（２．５０ｍＬ）、及びＮａＨＣＯ３（７１４．８４ｍｇ、８．５１ｍｍｏｌ）の混合物を、０℃で３時間撹拌した。得られた溶液を逆相カラムクロマトグラフィーにより精製して、（２Ｓ）－３－（５－ブロモ－１，３－オキサゾール－２－イル）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］プロパン酸（０．６５ｇ、９１．１％収率）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ１１Ｈ１５ＢｒＮ２Ｏ５に対する計算値３３５．０２；実測値３３４．８。
工程７。（２Ｓ）－３－（５－ブロモ－１，３－オキサゾール－２－イル）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］プロパン酸（５００．０ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ）及び３－［（２Ｍ）－１－エチル－２－［２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン－３－イル］－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）インドール－３－イル］－２，２－ジメチルプロパン－１－オール（８０８．１６ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（５．０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１．０ｍＬ）の溶液に、Ｋ３ＰＯ４（７９１．６７ｍｇ、３．７３ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１０９．１６ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を２時間、７０℃で、アルゴン雰囲気下にて撹拌した。混合物を逆相カラムクロマトグラフィーにより精製して、（２Ｓ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－３－［５－［（２Ｍ）－１－エチル－３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－［２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン－３－イル］インドール－５－イル］－１，３－オキサゾール－２－イル］プロパン酸（６００ｍｇ、６４．７９％収率）を淡褐色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ３４Ｈ４４Ｎ４Ｏ７に対する計算値６２１．３３；実測値６２１．３。
工程８。０℃で、メチル（３Ｓ）－１，２－ジアジナン－３－カルボキシレート（６２７．１０ｍｇ、４．３５０ｍｍｏｌ）及び（２Ｓ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－３－［５－［（２Ｍ）－１－エチル－３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－［２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン－３－イル］インドール－５－イル］－１，３－オキサゾール－２－イル］プロパン酸（９００．０ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（１０．０ｍＬ）との撹拌混合物に、ＨＡＴＵ（６６１．５４ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（３７４７．７１ｍｇ、２９．００ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を２時間撹拌した。所望の生成物はＬＣＭＳにより検出可能であった。得られた混合物を減圧下にて濃縮し、粗物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、メチル（３Ｓ）－１－［（２Ｓ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－３－［５－［（２Ｍ）－１－エチル－３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－［２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン－３－イル］インドール－５－イル］－１，３－オキサゾール－２－イル］プロパノイル］－１，２－ジアジナン－３－カルボキシレート（９００ｍｇ、８３．１１％）黄褐色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ４０Ｈ５４Ｎ６Ｏ８に対する計算値７４７．４１；実測値７４７．２。
工程９。０℃で、メチル（３Ｓ）－１－［（２Ｓ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－３－［５－［（２Ｍ）－１－エチル－３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－［２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン－３－イル］インドール－５－イル］－１，３－オキサゾール－２－イル］プロパノイル］－１，２－ジアジナン－３－カルボキシレート（２０００．０ｍｇ、２．６８ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（１８ｍＬ）及びＨ２Ｏ（６．０ｍＬ）の撹拌混合物に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（３３７．１０ｍｇ、８．０３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を２時間撹拌した。所望の生成物はＬＣＭＳにより検出可能であった。反応物をＨ２Ｏにより、０℃でクエンチして、１Ｎの塩酸でｐＨ６に調整した。得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（３×５０ｍＬ）。合わせた有機層をブライン（１×１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過語、濾液を減圧下にて濃縮し、（３Ｓ）－１－［（２Ｓ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－３－［５－［（２Ｍ）－１－ブトキシ－３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－［２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン－３－イル］インドール－５－イル］－１，３－オキサゾール－２－イル］プロパノイル］－１，２－ジアジナン－３－カルボン酸（１３００ｍｇ、６６．２％収率）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ３９Ｈ５２Ｎ６Ｏ８に対する計算値７３３．３９；実測値７３３．３。
工程１０。０℃で、（３Ｓ）－１－［（２Ｓ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－３－［５－［（２Ｍ）－１－ブトキシ－３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－［２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン－３－イル］インドール－５－イル］－１，３－オキサゾール－２－イル］プロパノイル］－１，２－ジアジナン－３－カルボン酸（１．２ｇ、１．６４ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（８．５ｇ、６５．５０ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（１２０．０ｍＬ）の撹拌混合物に、ＨＯＢＴ（１．８ｇ、１３．１０ｍｍｏｌ）及びＥＤＣＩ（７．８ｇ、４０．９３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を２時間撹拌した。所望の生成物はＬＣＭＳにより検出可能であった。混合物を減圧下にて濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（（６３Ｓ，４Ｓ）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（５，２）－オキサゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメート（６６０ｍｇ、５６．４％収率）を黄褐色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ３９Ｈ５０Ｎ６Ｏ７に対する計算値７１５．３８；実測値７１５．３。
工程１１。０℃でｔｅｒｔ－ブチル（（６３Ｓ，４Ｓ）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（５，２）－オキサゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメート（２０．０ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）及びＴＦＡ（３．０ｍＬ）の、ＤＣＭ（６．０ｍＬ）との混合物を、２時間撹拌した。所望の生成物はＬＣＭＳにより検出可能であった。得られた混合物を減圧下にて濃縮し、（６３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（５，２）－オキサゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－５，７－ジオン（１６０ｍｇ、粗）を黄緑色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ３４Ｈ４２Ｎ６Ｏ５に対する計算値６１５．３３；実測値６１５．２。
工程１２。０℃で、（６３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（５，２）－オキサゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－５，７－ジオン（１８０．０ｍｇ、０．２９３ｍｍｏｌ）及び（２Ｓ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ］－３－ メチル酪酸（１３５．４５ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（２．０ｍＬ）との撹拌混合物に、ＨＡＴＵ（１３３．６０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（７５６．８６ｍｇ、５．８６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を２時間撹拌した。所望の生成物はＬＣＭＳにより検出可能であった。混合物を逆相カラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（（２Ｓ）－１－（（（６３Ｓ，４Ｓ）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（５，２）－オキサゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）（メチル）カルバメート（１６０ｍｇ、６６％収率）を黄褐色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ４５Ｈ６１Ｎ７Ｏ８に対する計算値８２８．４７；実測値８２８．４。
工程１３。０℃で、ｔｅｒｔ－ブチル（（２Ｓ）－１－（（（６３Ｓ，４Ｓ）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（５，２）－オキサゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）（メチル）カルバメート（１６０．０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（２．０ｍＬ）との撹拌混合物に、ＴＦＡ（１．０ｍＬ）を添加した。得られた混合物を２時間撹拌した。所望の生成物はＬＣＭＳにより検出可能であった。得られた混合物を減圧下にて濃縮し、（２Ｓ）－Ｎ－（（６３Ｓ，４Ｓ）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（５，２）－オキサゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）－３－メチル－２－（メチルアミノ）ブタンアミド（１３０ｍｇ、粗）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ４０Ｈ５３Ｎ７Ｏ６に対する計算値７２８．４１；実測値７２８．５。
工程１４。０℃で、（２Ｓ）－Ｎ－（（６３Ｓ，４Ｓ）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（５，２）－オキサゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）－３－メチル－２－（メチルアミノ）ブタンアミド（１３０．０ｍｇ、０，１８ｍｍｏｌ）及び（３Ｓ）－１－［４－（ジメチルアミノ）－４－メチルペンタ－２－イノイル］ピロリジン－３－カルボン酸（１８０．２５ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（２．０ｍＬ）との撹拌混合物に、ＤＩＰＥＡ（４６１．６４ｍｇ、３．５７ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（１３５．８１ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を２時間撹拌した。所望の生成物はＬＣＭＳにより検出可能であった。混合物を逆相カラムクロマトグラフィーにより精製して、（３Ｓ）－１－（４－（ジメチルアミノ）－４－メチルペンタ－２－イノイル）－Ｎ－（（２Ｓ）－１－（（（６３Ｓ，４Ｓ）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（５，２）－オキサゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）－Ｎ－Ｎ－メチルピロリジン－３－カルボキサミド（５５．３ｍｇ、３１．３％収率）を固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．７７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．８， １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０９ － ８．００ （ｍ， １Ｈ）， ７．９２ （ｓ， １Ｈ）， ７．８８ － ７．８０ （ｍ， １Ｈ）， ７．６２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５９ － ７．４９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３９ － ７．３０ （ｍ， １Ｈ）， ５．６９ （ｐ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．４４ （ｄ， Ｊ ＝ １２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６７ （ｄ， Ｊ ＝ １０．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３０ － ４．１５ （ｍ， ３Ｈ）， ３．９９ （ｄｔ， Ｊ ＝ １３．２， ６．４ Ｈｚ， ３Ｈ）， ３．８９ － ３．７９ （ｍ， １Ｈ）， ３．６２ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ３０．５， １８．６， １１．４ Ｈｚ， ５Ｈ）， ３．３９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．４， ３．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．２１ － ３．１３ （ｍ， １Ｈ）， ３．０８ （ｄ， Ｊ ＝ １５．０ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．９９ － ２．７４ （ｍ， ６Ｈ）， ２．２６ － ２．１８ （ｍ， ５Ｈ）， ２．１６ （ｓ， ２Ｈ）， ２．１４ － １．９４ （ｍ， ３Ｈ）， １．８６ － １．６８ （ｍ， ２Ｈ）， １．５７ （ｑ， Ｊ ＝ ９．２， ５．８ Ｈｚ， １Ｈ）， １．４４ － １．２７ （ｍ， ９Ｈ）， ０．９４ （ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ４Ｈ）， ０．８９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．５， ２．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ０．８０ （ｄ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ０．７７ － ０．６９ （ｍ， ４Ｈ）， ０．５８ （ｄ， Ｊ ＝ ２０．４ Ｈｚ， ３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ５３Ｈ７１Ｎ９Ｏ８に対する計算値９６２．５５；実測値９６２．５。
実施例Ａ６７５。（２Ｒ）－２－（（（１－（４－（ジメチルアミノ）－４－メチルペンタ－２－イノイル）アゼチジン－３－イル）オキシ）メチル）－Ｎ－（（６３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（２，４）－オキサゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）－３－メチルブタンアミドの合成
Figure 2023541236001064
工程１。０℃で、２－ブロモ－４－（エトキシカルボニル）－１，３－オキサゾール－５－イリウム（６．８３ｇ、３１．１９ｍｍｏｌ）、ＥｔＯＨ（１００．０ｍＬ）及びＮａＢＨ４（４．７２ｇ、１２４．７６ｍｍｏｌ）の混合物を、空気雰囲気下、０℃で６時間撹拌した。反応物をＨ２Ｏにより、０℃でクエンチした。得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（３×１００ｍＬ）。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過した。濾過後、濾液を減圧下にて濃縮して、（２－ブロモ－１，３－オキサゾール－４－イル）メタノール（４．１２２ｇ、７４．３％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ４Ｈ４ＢｒＮＯ２に対する計算値１７７．９５；実測値１７８．０。
工程２。０℃で、（２－ブロモ－１，３－オキサゾール－４－イル）メタノール（４．３０ｇ、２４．１６ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（５０ｍＬ）、及び三臭化リン（９８０９．３９ｍｇ、３６．２４ｍｍｏｌ）の混合物を、空気雰囲気下、０℃で一晩撹拌した。０℃で、反応物を、ＮａＨＣＯ３（水溶液）を添加することによりクエンチした。得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（３×１００ｍＬ）。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過した。濾過後、濾液を減圧下にて濃縮し、２－ブロモ－４－（ブロモメチル）－１，３－オキサゾール（３．２８ｇ、５６．４％収率）を液体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ４Ｈ３Ｂｒ２ＮＯに対する計算値２３９．８７；実測値２３９．９。
工程３。２－ブロモ－４－（ブロモメチル）－１，３－オキサゾール（３２８０．０ｍｇ、１３．６２ｍｍｏｌ）、ＫＯＨ（９Ｍ、１０ｍＬ）、３０ｍＬのトルエン／ＤＣＭ混合物（７／３）、及び、ｔｅｒｔ－ブチル２－［（ジフェニルメチリデン）アミノ］アセテート（５２２８．７４ｍｇ、１７．７０ｍｍｏｌ）の混合物を、－１６℃で、空気雰囲気下で一晩撹拌した。得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（３×５０ｍＬ）。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過した。濾過後、濾液を減圧下にて濃縮し、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－３－（２－ブロモ－１，３－オキサゾール－４－イル）－２－［（ジフェニルメチリデン）アミノ］プロパノエート（８．３３ｇ、８０．６％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ２３Ｈ２３ＢｒＮ２Ｏ３に対する計算値４５５．１０；実測値４５５．１。
工程４。ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－３－（２－ブロモ－１，３－オキサゾール－４－イル）－２－［（ジフェニルメチリデン）アミノ］プロパノエート（４１００．０ｍｇ、９．０ｍｍｏｌ）、及びクエン酸（１Ｎ）（４０．０ｍＬ、０．２１ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（４０ｍＬ）との混合物を、空気雰囲気下、室温で、一晩撹拌した。０℃で塩酸（１００ｍＬ）を添加することで、反応物をクエンチした。水層をＥｔＯＡｃで抽出した（３×１００ｍＬ）。Ｋ２ＣＯ３（水溶液）（２００ｍＬ）を得られた混合物に添加し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×１００ｍＬ）。有機層を減圧下にて濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－２－アミノ－３－（２－ブロモ－１，３－オキサゾール－４－イル）プロパノエート（１７３０ｍｇ、６６％収率）を暗黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ１０Ｈ１５ＢｒＮ２Ｏ３に対する計算値２９１．０３；実測値２９１．０。
工程５。ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－２－アミノ－３－（２－ブロモ－１，３－オキサゾール－４－イル）プロパノエート（１７８０．０ｍｇ、６．１１ｍｍｏｌ）、ＴＦＡ（１０．０ｍＬ）、及びＤＣＭ（１０．０ｍＬ）の混合物を、空気雰囲気下、０℃で、一晩撹拌した。得られた混合物を減圧下にて濃縮し、（２Ｓ）－２－アミノ－３－（２－ブロモ－１，３－オキサゾール－４－イル）プロパン酸（１２５０ｍｇ、８７％収率）を暗黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ６Ｈ７ＢｒＮ２Ｏ３に対する計算値２３４．９７；実測値２３４．９。
工程６。ジ－ｔｅｒｔ－ブチルジカーボネート（４１７８．５８ｍｇ、１９．１５ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（１０ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）、（２Ｓ）－２－アミノ－３－（２－ブロモ－１，３－オキサゾール－４－イル）プロパン酸（１５００．０ｍｇ、６．３８ｍｍｏｌ）、及びＮａＨＣＯ３（３２１６．７４ｍｇ、３８．２９ｍｍｏｌ）の混合物を、空気雰囲気下、室温で、一晩撹拌した。反応物をＨ２Ｏにより、室温でクエンチした。得られた混合物を減圧下にて濃縮した。得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（３×１００ｍＬ）。水層を、１Ｍの塩酸でｐＨ６まで酸性化した。得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（３×１００ｍＬ）。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過した。濾過後、濾液を減圧下にて濃縮し、（２Ｓ）－３－（２－ブロモ－１，３－オキサゾール－４－イル）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］プロパン酸（９２０ｍｇ、４３．０％収率）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ１１Ｈ１５ＢｒＮ２Ｏ５に対する計算値３３５．０２；実測値３３５．０。
工程７。３－（２－ブロモ－１，３－オキサゾール－４－イル）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］プロパン酸（８５０．０ｍｇ、２．５４ｍｍｏｌ）、メチル１，２－ジアジナン－３－カルボキシレート（１．８８ｇ、１３．０４ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１９６６．６８ｍｇ、１５．２２ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（３０．０ｍＬ）、及びＨＡＴＵ（１４４６．４８ｍｇ、３．８０ｍｍｏｌ）の混合物を、空気雰囲気下、０℃で３時間撹拌した。得られた混合物をＤＣＭで抽出した（３×５０ｍＬ）。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過した。濾過後、濾液を減圧下にて濃縮した。得られた混合物を逆フラッシュクロマトグラフィーにより精製し、メチル１－［３－（２－ブロモ－１，３－オキサゾール－４－イル）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］プロパノイル］－１，２－ジアジナン－３－カルボキシレート（６１０ｍｇ、５２．１％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ１７Ｈ２５ＢｒＮ４Ｏ６に対する計算値４６１．１０；実測値４６１．０。
工程８。メチル１－［３－（２－ブロモ－１，３－オキサゾール－４－イル）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］プロパノイル］－１，２－ジアジナン－３－カルボキシレート（５７０．０ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）、ＬｉＯＨ（２．０ｍＬ、１Ｍ当量）及びＴＨＦ（２．０ｍＬ）の混合物を、空気雰囲気下、０℃で３時間撹拌した。得られた混合物を減圧下にて濃縮した。得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（３×５０ｍＬ）。合わせた水層を、１Ｎ塩酸によりｐＨ５まで酸性化した。水相をＥｔＯＡｃで抽出した（３×５０ｍＬ）。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過した。濾過後、濾液を減圧下にて濃縮し、１－［３－（２－ブロモ－１，３－オキサゾール－４－イル）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］プロパノイル］－１，２－ジアジナン－３－カルボン酸（５００ｍｇ、９０．５％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ１６Ｈ２３ＢｒＮ４Ｏ６に対する計算値４４７．０９；実測値４４６．８。
工程９。１－［３－（２－ブロモ－１，３－オキサゾール－４－イル）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］プロパノイル］－１，２－ジアジナン－３－カルボン酸（４５０．０ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）、３－［（２Ｍ）－１－エチル－２－［２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン－３－イル］－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）インドール－３－イル］－２，２－ジメチルプロパン－１－オール（７４３．１９ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（２４．５８ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（１５．０ｍＬ）、及びＤＣＣ（３１１．３７ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ）の混合物を、空気雰囲気下、０℃で３時間撹拌した。得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（３×２０ｍＬ）。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過した。濾過後、濾液を減圧下にて濃縮した。残渣を分取ＴＬＣにより精製して、３－（１－エチル－２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－インドール－３－イル）－２，２－ジメチルプロピル（Ｓ）－１－（（Ｓ）－３－（２－ブロモオキサゾール－４－イル）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロパノイル）ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボキシレート（３３０ｍｇ、３５．６％収率）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ４５Ｈ６２ＢＢｒＮ６Ｏ９に対する計算値９２１．３９；実測値９２１．４。
工程１０。３－（１－エチル－２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－インドール－３－イル）－２，２－ジメチルプロピル（Ｓ）－１－（（Ｓ）－３－（２－ブロモオキサゾール－４－イル）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロパノイル）ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボキシレート（２９０．０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（２０６．６４ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）、Ｘ－Ｐｈｏｓ（３０．９４ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）、ＸＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（５４．９３ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）、ジオキサン（５ｍＬ）、及びＨ２Ｏ（１．０ｍＬ）の混合物を、アルゴン雰囲気下、７０℃で４時間撹拌した。得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（３×２０ｍＬ）。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過した。濾過後、濾液を減圧下にて濃縮した。残渣を分取ＴＬＣにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（（６３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（２，４）－オキサゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメート（１３０ｍｇ、５６．０％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ３９Ｈ５０Ｎ６Ｏ７に対する計算値７１５．３８；実測値７１５．３。
工程１１。室温で、ｔｅｒｔ－ブチル（（６３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（２，４）－オキサゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメート（１２０．０ｍｇ）、ＤＣＭ（２．０ｍＬ）、及びＴＦＡ（０．２ｍＬ）の混合物を、空気雰囲気下、室温で６時間撹拌した。得られた混合物を減圧下にて濃縮し、（６３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－４－アミノ－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（２，４）－オキサゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－５，７－ジオン（９０ｍｇ、８７．２％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ３４Ｈ４２Ｎ６Ｏ５に対する計算値６１５．３３；実測値６１５．３。
工程１２。０℃で、（６３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－４－アミノ－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（２，４）－オキサゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－５，７－ジオン（２００．０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、（２Ｒ）－２－（［［１－（ジフェニルメチル）アゼチジン－３－イル］オキシ］メチル）－３－メチル酪酸（１７２．４９ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（４２０．４８ｍｇ、３．２５ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（３．０ｍＬ）、及びＨＡＴＵ（１４８．４４ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）の混合物を、空気雰囲気下、３時間撹拌した。得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（３×２０ｍＬ）。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過した。濾過後、濾液を減圧下にて濃縮した。残渣を分取ＴＬＣにより精製して、（２Ｒ）－２－（（（１－ベンズヒドリルアゼチジン－３－イル）オキシ）メチル）－Ｎ－（（６３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（２，４）－オキサゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）－３－メチルブタンアミド（１５４ｍｇ、７７．０％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ５６Ｈ６７Ｎ７Ｏ７に対する計算値９５０．５２；実測値９５０．６。
工程１３。室温で、（２Ｒ）－２－（（（１－ベンズヒドリルアゼチジン－３－イル）オキシ）メチル）－Ｎ－（（６３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（２，４）－オキサゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）－３－メチルブタンアミド（２４０．０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、（Ｂｏｃ）２Ｏ（１６５．３７ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）、ＭｅＯＨ（５．０ｍＬ）、及びＰｄ（ＯＨ）２（７２．０ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）の混合物を、一晩、Ｈ２雰囲気下にて撹拌した。得られた混合物を濾過して濾塊をＭｅＯＨで洗浄した（３×５ｍＬ）。濾過液を減圧下で濃縮した。残渣を分取ＴＬＣにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチル３－（（２Ｒ）－２－（（（６３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（２，４）－オキサゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）カルバモイル）－３－メチルブトキシ）アゼチジン－１－カルボキシレート（１５０ｍｇ、６７．２％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ４８Ｈ６５Ｎ７Ｏ９に対する計算値８８４．４９；実測値８８４．２。
工程１４。０℃で、ｔｅｒｔ－ブチル３－（（２Ｒ）－２－（（（６３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（２，４）－オキサゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）カルバモイル）－３－メチルブトキシ）アゼチジン－１－カルボキシレート（１５０．０ｍｇ）、ＤＣＭ（２．０ｍＬ）、及びＴＦＡ（０．４０ｍＬ）の混合物を、空気雰囲気下、室温で３時間撹拌した。得られた混合物を減圧下にて濃縮し、（２Ｒ）－２－（（アゼチジン－３－イルオキシ）メチル）－Ｎ－（（６３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（２，４）－オキサゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）－３－メチルブタンアミド（１２０ｍｇ、９０．２％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ４３Ｈ５７Ｎ７Ｏ７に対する計算値７８４．４４；実測値７８４．２。
工程１５。０℃で、（２Ｒ）－２－（（アゼチジン－３－イルオキシ）メチル）－Ｎ－（（６３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（２，４）－オキサゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）－３－メチルブタンアミド（４４．０７ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（３．０ｍＬ）、ＤＩＰＥＡ（６４．２９ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、及びＣＯＭＵ（１０６．４６ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の混合物を、空気雰囲気下、室温で３時間撹拌した。得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（３×２０ｍＬ）。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過した。濾過後、濾液を減圧下にて濃縮した。粗生成物を逆相クロマトグラフィーにより精製して、（２Ｒ）－２－（（（１－（４－（ジメチルアミノ）－４－メチルペンタ－２－イノイル）アゼチジン－３－イル）オキシ）メチル）－Ｎ－（（６３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（２，４）－オキサゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）－３－メチルブタンアミド（２５ｍｇ、１６．４％収率）を固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．７７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．８， １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．５５ （ｓ， １Ｈ）， ８．１４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．３， ２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８２ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７６ － ７．６５ （ｍ， ３Ｈ）， ７．５４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．７， ４．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５４ － ７．０２ （ｍ， １Ｈ）， ５．７２ （ｔｄ， Ｊ ＝ ７．４， ３．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．９７ （ｄ， Ｊ ＝ １１．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４６ － ４．２４ （ｍ， ６Ｈ）， ４．１８ － ４．０４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ３２．９， ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７７ － ３．６３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５７ （ｓ， １Ｈ）， ３．４９ （ｓ， ２Ｈ）， ３．２１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．９０ （ｄ， Ｊ ＝ １４．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．８７ － ２．７９ （ｍ， １Ｈ）， ２．７２ （ｔｄ， Ｊ ＝ １５．５， １４．６， ３．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．４６ （ｓ， １Ｈ）， ２．４３ － ２．２６ （ｍ， ６Ｈ）， ２．１１ － １．９９ （ｍ， １Ｈ）， １．８２ － １．６６ （ｍ， ２Ｈ）， １．５６ － １．３７ （ｍ， １１Ｈ）， ０．８９ （ｄｔ， Ｊ ＝ １２．３， ７．７ Ｈｚ， １２Ｈ）， ０．３５ （ｓ， ３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ５１Ｈ６８Ｎ８Ｏ８に対する計算値９２１．５２；実測値９２１．５。
実施例Ａ６０７。（２Ｒ）－２－（（（１－（４－（ジメチルアミノ）－４－メチルペンタ－２－イノイル）アゼチジン－３－イル）オキシ）メチル）－Ｎ－（（６３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－２１，１０，１０－トリメチル－５，７
－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ，２１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（５，３）－トリアゾラシクロウンデカファン－４－イル）－３－メチルブタンアミドの合成
Figure 2023541236001065
工程１。Ｚｎ（４４．１８ｇ、６７５．４１ｍｍｏｌ）及びＩ２（８．５８ｇ、３３．７７ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（１２０ｍＬ）との混合物を、アルゴン雰囲気下、５０℃で、３０分間撹拌し、続いて、メチル（２Ｒ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－３－ヨードプロパノエート（７２．２４ｇ、２１９．５１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２００ｍＬ）溶液を添加した。反応混合物を５０℃で２時間、アルゴン雰囲気下にて撹拌した。次に、２，６－ジブロモ－ピリジン（４０ｇ、１６８．８５ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（３９．０２ｇ、３３．７７ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（２００ｍＬ）との混合物を添加した。得られた混合物を７５℃で２時間撹拌した後、室温まで冷却してＥｔＯＡｃで抽出した（１Ｌ×３）。合わせた有機層をＨ２Ｏで洗浄し（１Ｌ×３）、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濾過して、減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、メチル（２Ｓ）－３－（６－ブロモピリジン－２－イル）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］プロパノエート（４１ｇ、６７％収率）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ１４Ｈ１９ＢｒＮ２Ｏ４に対する計算値３５８．１；実測値３５９．１。
工程２。３－［（２Ｍ）－２－［２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン－３－イル］－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）インドール－３－イル］－２，２－ジメチルプロパン－１－オール（４５．０ｇ、８２．３５ｍｍｏｌ）の、ジオキサン（４００ｍＬ）及びＨ２Ｏ（８０ｍＬ）の溶液に、炭酸カリウム（２８．４５ｇ、２０５．８８ｍｍｏｌ）、メチル（２Ｓ）－３－（６－ブロモピリジン－２－イル）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］プロパノエート（３５．５ｇ、９８．８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｔｂｐｆ）Ｃｌ２（５．３７ｇ、８．２４ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を７０℃で２時間、窒素雰囲気下にて撹拌した。得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（５００ｍＬ×３）。合わせた有機層をＨ２Ｏで洗浄し（３００ｍＬ×３）、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濾過して、減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、メチル（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（６－（３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－５－イル）ピリジン－２－イル）プロパノエート（４８ｇ、８３％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ３７Ｈ４５Ｆ３Ｎ４Ｏ６に対する計算値６９８．３；実測値６９９．４。
工程３。０℃で、メチル（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（６－（３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－５－イル）ピリジン－２－イル）プロパノエート（５２ｇ、７４．４２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５２０ｍＬ）溶液に、ＬｉＯＨ（７４．４１ｍＬ、２２３．２３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物をＨＣｌ（水溶液）でｐＨ５まで酸性化し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した（３×３０ｍＬ）。合わせた有機層をＨ２Ｏで洗浄し（１Ｌ×３）、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濾過して、減圧下にて濃縮し、（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（６－（３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－５－イル）ピリジン－２－イル）プロパン酸（５０ｇ、９８％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ３６Ｈ４３Ｆ３Ｎ４Ｏ６に対する計算値６８４．３；実測値６８５．１。
工程４。０℃で、（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（６－（３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－５－イル）ピリジン－２－イル）プロパン酸（５５ｇ、８０．３２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（６００ｍＬ）溶液に、ＤＩＰＥＡ（４１５．２３ｇ、３２１２．８２ｍｍｏｌ）、及びＨＡＴＵ（４５．８１ｇ、１２０．４８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１２時間撹拌した後、Ｈ２Ｏでクエンチした。得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（１Ｌ×３）。合わせた有機層をＨ２Ｏで洗浄し（１Ｌ）、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濾過して、減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、メチル１－（（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（６－（３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－５－イル）ピリジン－２－イル）プロパノイル）ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボキシレート（６３ｇ、９６％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ４２Ｈ５３Ｆ３Ｎ６Ｏ７に対する計算値８１０．４；実測値８１１．３。
工程５。０℃で、メチル１－（（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（６－（３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－５－イル）ピリジン－２－イル）プロパノイル）ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボキシレート（５０ｇ、６１．６６ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（５００ｍＬ）及び３Ｍ ＬｉＯＨ（６１．６６ｍＬ、１８４．９８０ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で３時間撹拌した後、塩酸でｐＨ５まで酸性化した。得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（３×２００ｍＬ）。合わせた有機層をＨ２Ｏ（８００ｍＬ）で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮して、１－（（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（６－（３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－５－イル）ピリジン－２－イル）プロパノイル）ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボン酸（４８ｇ、９７％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ４１Ｈ５１Ｆ３Ｎ６Ｏ７に対する計算値７９６．３；実測値７９７．１。
工程６。０℃で、１－（（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（６－（３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－５－イル）ピリジン－２－イル）プロパノイル）ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボン酸（５０ｇ、６２．７４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０Ｌ）溶液に、ＤＩＰＥＡ（２４３．２８ｇ、１８８２．３２ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（３６０．８４ｇ、１８８２．３２ｍｍｏｌ）、及びＨＯＢＴ（８４．７８ｇ、６２７．４４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌し、Ｈ２Ｏでクエンチして減圧下にて濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃで抽出した（２Ｌ×３）。合わせた有機層をＨ２Ｏで洗浄し（２Ｌ×３）、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濾過して、減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（（４Ｓ）－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－１１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（２，６）－ピリジナシクロデカファン－４－イル）カルバメート（４３．６ｇ、８９％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ４１Ｈ４９Ｆ３Ｎ６Ｏ６に対する計算値７７８．３；実測値７７９．３。
工程７。０℃で、ｔｅｒｔ－ブチル（（４Ｓ）－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－１１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（２，６）－ピリジナシクロデカファン－４－イル）カルバメート（３００ｍｇ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（３ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。得られた混合物をトルエン（１０ｍＬ）で希釈し、減圧下にて３回濃縮して、（４Ｓ）－４－アミノ－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－１１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（２，６）－ピリジナシクロデカファン－５，７－ジオン（２８０ｍｇ、粗）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ３６Ｈ４１Ｆ３Ｎ６Ｏ４に対する計算値６７９．２；実測値６７８．３。
工程８。０℃で、（４Ｓ）－４－アミノ－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－１１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（２，６）－ピリジナシクロデカファン－５，７－ジオン（１４０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）の、ＭｅＣＮ（２ｍＬ）溶液に、ＤＩＰＥＡ（２６６．５８ｍｇ、２．０６ｍｍｏｌ）、Ｎ－（４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－１－オキサ－４，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－９－カルボニル）－Ｎ－メチル－Ｌ－バリン（１２７．９４ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、ＣＩＰ（１１４．６８ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。得られた混合物を減圧下にて濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃで抽出した（１０ｍＬ×３）。合わせた有機層をＨ２Ｏで洗浄し（１０ｍＬ×３）、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濾過して、減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチル９－（（（２Ｓ）－１－（（（６３Ｓ，４Ｓ）－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－１１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（２，６）－ピリジナシクロデカファン－４－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）（メチル）カルバモイル）－１－オキサ－４，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－４－カルボキシレート（１７０ｍｇ、７６％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ５６Ｈ７４Ｆ３Ｎ９Ｏ９に対する計算値１０７３．５；実測値１０７４．６。
工程９。０℃で、ｔｅｒｔ－ブチル９－（（（２Ｓ）－１－（（（６３Ｓ，４Ｓ）－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－１１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（２，６）－ピリジナシクロデカファン－４－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）（メチル）カルバモイル）－１－オキサ－４，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－４－カルボキシレート（１６０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（５ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（１．５ｍＬ）を滴加した。反応混合物を１時間０℃で撹拌した。得られた混合物をトルエン（１０ｍＬ）で希釈し、減圧下にて３回濃縮して、Ｎ－（（２Ｓ）－１－（（（６３Ｓ，４Ｓ）－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－１１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（２，６）－ピリジナシクロデカファン－４－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）－Ｎ－メチル－１－オキサ－４，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－９－カルボキサミド（１５０ｍｇ、粗）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ５１Ｈ６５Ｆ３Ｎ９Ｏ７に対する計算値９７３．５；実測値９７４．４。
工程１０。０℃で、Ｎ－（（２Ｓ）－１－（（（６３Ｓ，４Ｓ）－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－１１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（２，６）－ピリジナシクロデカファン－４－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）－Ｎ－メチル－１－オキサ－４，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－９－カルボキサミド（１５０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（３ｍＬ）溶液に、ＤＩＰＥＡ（１９９．０１ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）、アクリル酸（１６．６４ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、及びＣＯＭＵ（９８．３９ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌し、減圧下にて濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃで抽出した（１０ｍＬ×３）。合わせた有機層をＨ２Ｏで洗浄し（１０ｍＬ×３）、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濾過して、減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー及び逆相クロマトグラフィーにより精製して、４－アクリロイル－Ｎ－（（２Ｓ）－１－（（（６３Ｓ，４Ｓ）－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－１１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（２，６）－ピリジナシクロデカファン－４－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）－Ｎ－１－オキサ－４，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－９－カルボキサミド（５３ｍｇ、３３％収率）を固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．７９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．８， １．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ８．０９ （ｄ， Ｊ ＝ ３１．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９０ － ７．７２ （ｍ， ３Ｈ）， ７．６４ （ｔ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．８， ４．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０３ （ｓ， １Ｈ）， ６．８６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １６．６， １０．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．２０ （ｄ， Ｊ ＝ １４．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．７３ （ｄ， Ｊ ＝ １２．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．４７ （ｓ， １Ｈ）， ５．３５ （ｄ， Ｊ ＝ １１．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６８ （ｓ， １Ｈ）， ４．２８ （ｄ， Ｊ ＝ １２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１３ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９２ （ｓ， １Ｈ）， ３．８４ － ３．６４ （ｍ， ６Ｈ）， ３．５９ （ｄ， Ｊ ＝ １４．０ Ｈｚ， ３Ｈ）， ３．５０ （ｓ， ３Ｈ）， ３．１０ （ｓ， ５Ｈ）， ３．０２ （ｄ， Ｊ ＝ １３．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．８５ （ｄ， Ｊ ＝ １２．１ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．０８ － １．８９ （ｍ， ２Ｈ）， １．８１ （ｓ， １Ｈ）， １．７５ － １．５１ （ｍ， ５Ｈ）， １．３９ （ｄ， Ｊ ＝ ６．１ Ｈｚ， ４Ｈ）， １．２４ （ｓ， ０Ｈ）， ０．９１ － ０．６６ （ｍ， １０Ｈ）， ０．５３ （ｓ， ３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ５４Ｈ６８Ｆ３Ｎ９Ｏ８に対する計算値１０２７．５；実測値１０２８．１。
実施例Ａ５９０。（２Ｒ）－２－（（（１－（４－（ジメチルアミノ）－４－メチルペンタ－２－イノイル）アゼチジン－３－イル）オキシ）メチル）－Ｎ－（（６３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－２１，１０，１０－トリメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ，２１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（５，３）－トリアゾラシクロウンデカファン－４－イル）－３－メチルブタンアミドの合成
Figure 2023541236001066
工程１。０℃で、エチル２－エトキシ－２－イミノアセテート（２５．０ｇ、１７２．２３ｍｍｏｌ）及びＥｔＯＨ（２５０．０ｍＬ）の混合物に、塩化アンモニウム（９．２１ｇ、１７２．２３ｍｍｏｌ）を小分けにして添加した後、室温、アルゴン雰囲気下にて、４時間撹拌した。得られた混合物を減圧下にて濃縮し、Ｅｔ２Ｏで洗浄した（３×２００ｍＬ）。有機層を１つに合わせ、減圧下で濃縮した。これにより、エチル２－アミノ－２－イミノアセテートヒドロクロリド（２０ｇ、粗）を淡黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ４Ｈ８Ｎ２Ｏ２に対する計算値１１７．０７；実測値１１６．９。
工程２。０℃で、エチル２－アミノ－２－イミノアセテートヒドロクロリド（１３．３０ｇ、８７．１７ｍｍｏｌ）、Ｈ２Ｏ（５０．０ｍＬ）、及びＥｔ２Ｏ（１００．０ｍＬ）の混合物に、次亜塩素酸ナトリウム五水和物（７．７９ｇ、１０４．６０ｍｍｏｌ）を滴加した。得られた混合物を３時間、アルゴン雰囲気下にて撹拌した。混合物をＥｔ２Ｏで抽出した（３×２００ｍＬ）。得られた溶液をブラインで洗浄した（３×１００ｍＬ）。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下にて濃縮して、エチル（Ｚ）－２－アミノ－２－（クロロイミノ）アセテート（７ｇ、粗）を淡黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ４Ｈ７ＣｌＮ２Ｏ２に対する計算値１５１．０３；実測値１５０．８。
工程３。エチル（Ｚ）－２－アミノ－２－（クロロイミノ）アセテート（８．４０ｇ、５５．７９２ｍｍｏｌ）及びＭｅＯＨ（１３０．０ｍＬ）の溶液に、カリウムチオシアネート（５．４２ｇ、５５．７９ｍｍｏｌ）を小分けにして添加した。アルゴン雰囲気下で、得られた混合物を４時間室温で撹拌した。反応物を氷水でクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（５×１００ｍＬ）。得られた有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、エチル５－アミノ－１ ２，４－チアジアゾール－３－カルボキシレート（２．３ｇ、２３．８％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ５Ｈ７Ｎ３Ｏ２Ｓに対する計算値１７４．０３；実測値１７３．８。
工程４。０℃で、エチル５－アミノ－１ ２，４－チアジアゾール－３－カルボキシレート（５．８０ｇ、３３．４９ｍｍｏｌ）、ＭｅＣＮ（９０．０ｍＬ）、及びＣｕＢｒ２（１１．２２ｇ、５０．２３ｍｍｏｌ）の溶液に、２－メチル－２－プロピルニトリル（６．９１ｇ、６６．９８ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下にて滴加した。混合物を３０分間撹拌した。次に、混合物を４時間、５０℃で撹拌した。混合物を０℃まで冷却して、氷水でクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（３×１００ｍＬ）。得られた有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、エチル５－ブロモ－１，２，４－チアジアゾール－３－カルボキシレート（６．２ｇ、７８．１％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ５Ｈ５ＢｒＮ２Ｏ２Ｓに対する計算値２３６．９３；実測値２３７．１。
工程５。０℃で、（Ｓ）－３－（５－ブロモ－２－（２－（１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－３－イル）－２，２－ジメチルプロパン－１－オール（１６．６０ｇ、３３．２４ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（１７０．０ｍＬ）、及び（５．６６ｇ、８３．１０ｍｍｏｌ）の溶液に、ｔｅｒｔ－ブチル－クロロジフェニルサリン（１１．８８ｇ、４３．２１ｍｍｏｌ）を滴加した。アルゴン雰囲気下で、得られた混合物を３時間室温で撹拌した。反応物を氷水でクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（３×２００ｍＬ）。有機層をブラインで洗浄し（３×１００ｍＬ）、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、（Ｓ）－５－ブロモ－３－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－２，２－ジメチルプロピル）－２－（２－（１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール（２２ｇ、８９．７％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ３９Ｈ４４ＢｒＦ３Ｎ２Ｏ２Ｓｉに対する計算値７３７．２４；実測値７３７．０。
工程６。０℃で、（Ｓ）－５－ブロモ－３－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－２，２－ジメチルプロピル）－２－（２－（１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール（２８．０ｇ、３７．９５ｍｍｏｌ）、トルエン（２７０．０ｍＬ）、ＫＯＡｃ（９．３１ｇ、９４．８８ｍｍｏｌ）、及びビス（ピナコラト）ジボロン（１９．２７ｇ、７５．９０ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２（６．１８ｇ、７．５９ｍｍｏｌ）を小分けにして添加した。得られた混合物を３時間、９０℃で、アルゴン雰囲気下にて撹拌した。混合物を室温まで冷却し、氷水でクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（３×２００ｍＬ）。得られた有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、（Ｓ）－３－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－２，２－ジメチルプロピル）－２－（２－（１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール（２８．２ｇ、９４．７％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ４５Ｈ５６ＢＦ３Ｎ２Ｏ４Ｓｉに対する計算値７８５．４１；実測値７８５．４。
工程７。０℃で、（Ｓ）－３－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－２，２－ジメチルプロピル）－２－（２－（１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール（１９．６０ｇ、２４．９７ｍｍｏｌ）、１，４－ジオキサン（２００ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（４０ｍＬ）、エチル５－ブロモ－１，２，４－チアジアゾール－３－カルボキシレート（５．９２ｇ、２４．９７ｍｍｏｌ）、及びＫ３ＰＯ４（１３．２５ｇ、６２．４３ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ（ｄｔｂｐｆ）Ｃｌ２（１．６３ｇ、２．５０ｍｍｏｌ）を小分けにして添加した。得られた混合物を１．５時間、７５℃で、アルゴン雰囲気下にて撹拌した。混合物を０℃まで冷却して氷水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×２００ｍＬ）。得られた有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、エチル（Ｓ）－５－（３－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－２，２－ジメチルプロピル）－２－（２－（１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－５－イル）－１，２，４－チアジアゾール－３－カルボキシレート（１４ｇ、６８．８％収率）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ４４Ｈ４９Ｆ３Ｎ４Ｏ４ＳＳｉに対する計算値８１５．３３；実測値８１５．２。
工程８。０℃で、エチル（Ｓ）－５－（３－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－２，２－ジメチルプロピル）－２－（２－（１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－５－イル）－１，２，４－チアジアゾール－３－カルボキシレート（１３．６０ｇ、１６．６９ｍｍｏｌ）及びＥｔＯＨ（１４０．０ｍＬ）の溶液に、ＮａＢＨ４（３．１６ｇ、８３．４３ｍｍｏｌ）を小分けにして添加した。得られた混合物を３時間撹拌した後、氷水でクエンチした。得られた混合物をブラインで洗浄し（３×１００ｍＬ）、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×２００ｍＬ）。合一させた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、（Ｓ）－５－（３－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－２，２－ジメチルプロピル）－２－（２－（１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－５－イル）－１，２，４－チアジアゾール－３－オール（９．７ｇ、７５．２％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ４２Ｈ４７Ｆ３Ｎ４Ｏ３ＳＳｉに対する計算値７７３．３２；実測値７７３．３。
工程９。０℃で、（Ｓ）－５－（３－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－２，２－ジメチルプロピル）－２－（２－（１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－５－イル）－１，２，４－チアジアゾール－３－オール（９．７０ｇ、１２．５５ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（１００．０ｍＬ）、及びＣＢｒ４（８．３２ｇ、２５．１０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＰＰｈ３（６．５８ｇ、２５．１０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０．０ｍＬ）溶液を滴加した。得られた混合物を２時間、アルゴン雰囲気下にて撹拌した後、氷水でクエンチした。混合物をＤＣＭで抽出した（３×２００ｍＬ）。得られた有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下にて濃縮した。残渣を逆フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、（Ｓ）－３－（ブロモメチル）－５－（３－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－２，２－ジメチルプロピル）－２－（２－（１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－５－イル）－１，２，４－チアジアゾール（９．５ｇ、９０．６％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ４２Ｈ４６ＢｒＦ３Ｎ４Ｏ２ＳＳｉに対する計算値８３５．２３；実測値８３４．９。
工程１０。０℃で、（Ｓ）－３－（ブロモメチル）－５－（３－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－２，２－ジメチルプロピル）－２－（２－（１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－５－イル）－１，２，４－チアジアゾール（９．４０ｇ、１１．２５ｍｍｏｌ）、トルエン（８４．０ｍＬ）、ＤＣＭ（３６．０ｍＬ）、ｔｅｒｔ－ブチル２－［（ジフェニルメチリデン）アミノ］アセテート（３．３２ｇ、１１．２５ｍｍｏｌ）、及びＯ－アリル－Ｎ－（９－暗取らせニルメチル）シンコニジニウムブロミド（０．６８ｇ、１．１３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、９Ｍ ＫＯＨ水溶液（９４．０ｍＬ）を滴加した。得られた混合物を一晩、アルゴン雰囲気下にて撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し（３×２００ｍＬ）、有機相を減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－３－（５－（３－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－２，２－ジメチルプロピル）－２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－５－イル）－１，２，４－チアジアゾール－３－イル）－２－（（ジフェニルメチレン）アミノ）プロパノエート（９ｇ、７６．２％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ６１Ｈ６６Ｆ３Ｎ５Ｏ４ＳＳｉに対する計算値１０５０．４６；実測値１０５０．８。
工程１１。０℃で、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－３－（５－（３－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－２，２－ジメチルプロピル）－２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－５－イル）－１，２，４－チアジアゾール－３－イル）－２－（（ジフェニルメチレン）アミノ）プロパノエート（８．０ｇ、７．６２ｍｍｏｌ）及びＤＣＭ（４０．０ｍＬ）の溶液溶液に、ＴＦＡ（４０．０ｍＬ）を滴加した。得られた混合物を室温で撹拌した後、減圧下にて濃縮した。残渣をＮａＨＣＯ３により、ｐＨ８まで塩基性化した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（３×２００ｍＬ）。有機相を減圧下にて濃縮した。残渣を逆フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、（Ｓ）－２－アミノ－３－（５－（３－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－２，２－ジメチルプロピル）－２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－５－イル）－１，２，４－チアジアゾール－３－イル）プロパン酸（５ｇ、７９．１％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ４４Ｈ５０Ｆ３Ｎ５Ｏ４ＳＳｉに対する計算値８３０．３４；実測値８３０．２。
工程１２。０℃で、（Ｓ）－２－アミノ－３－（５－（３－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－２，２－ジメチルプロピル）－２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－５－イル）－１，２，４－チアジアゾール－３－イル）プロパン酸（４．７０ｇ、５．６６ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（５０．０ｍＬ）、及び、Ｅｔ３Ｎ（２．８６ｇ、２８．３１ｍｍｏｌ）の溶液に、（Ｂｏｃ）２Ｏ（１．３６ｇ、６．２３ｍｍｏｌ）を滴加した。得られた混合物を３時間、室温、アルゴン雰囲気下にて撹拌した後、減圧下にて濃縮し、逆フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（５－（３－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－２，２－ジメチルプロピル）－２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－５－イル）－１，２，４－チアジアゾール－３－イル）プロパン酸（５ｇ、９４．９％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ４９Ｈ５８Ｆ３Ｎ５Ｏ６ＳＳｉに対する計算値９３０．３９；実測値９３０．３。
工程１３。０℃で、（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（５－（３－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－２，２－ジメチルプロピル）－２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－５－イル）－１，２，４－チアジアゾール－３－イル）プロパン酸（５．３０ｇ、５．７０ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（６０．０ｍＬ）、メチル１，２－ジアジナン－３－カルボキシレート（１．６４ｇ、１１．４０ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（２２．０９ｇ、１７０．９４ｍｍｏｌ）の混合物に、ＨＡＴＵ（２．８２ｇ、７．４１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液を滴加した。アルゴン雰囲気下で、得られた混合物を３時間室温で撹拌した。次に、反応物を氷水でクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し（３×１００ｍＬ）、有機相をブラインで洗浄した（３×１００ｍＬ）。得られた混合物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、メチル （Ｓ）－１－（（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（５－（３－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－２，２－ジメチルプロピル）－２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－５－イル）－１，２，４－チアジアゾール－３－イル）プロパノイル）ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボキシレート（５．６ｇ）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ５５Ｈ６８Ｆ３Ｎ７Ｏ７ＳＳｉに対する計算値１０５６．４７；実測値１０５６．２。
工程１４。メチル （Ｓ）－１－（（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（５－（３－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－２，２－ジメチルプロピル）－２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－５－イル）－１，２，４－チアジアゾール－３－イル）プロパノイル）ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボキシレート（５．６０ｇ、５．３０ｍｍｏｌ）及びＴＢＡＦの、ＴＨＦ（５６．０ｍＬ）との混合物を、一晩４０℃で、アルゴン雰囲気下にて撹拌した。０℃で、飽和ＮＨ４Ｃｌ（水溶液）でクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し（３×１００ｍＬ）、有機相を減圧下にて濃縮した。残渣を逆フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、（Ｓ）－１－（（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（５－（３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－５－イル）－１，２，４－チアジアゾール－３－イル）プロパノイル）ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボン酸（４．１ｇ、９６．２％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ３８Ｈ４８Ｆ３Ｎ７Ｏ７Ｓに対する計算値８０４．３４；実測値８０４．３。
工程１５。０℃で、（Ｓ）－１－（（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（５－（３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－５－イル）－１，２，４－チアジアゾール－３－イル）プロパノイル）ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボン酸（４．０ｇ、５．０ｍｍｏｌ）及びＤＣＭ（４５０．０ｍＬ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（５１．４５ｇ、３９８．０８ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（６．７２ｇ、４９．７６ｍｍｏｌ）及びＥＤＣＩ（５７．２３ｇ、２９８．５５ｍｍｏｌ）を小分けにして添加した。アルゴン雰囲気下で、得られた混合物を１６時間室温で撹拌した。反応物を氷水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×３０ｍＬ）。有機相を減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（（６３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－１１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（５，３）－チアジアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメート（１．７ｇ、４３．５％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ３８Ｈ４６Ｆ３Ｎ７Ｏ６Ｓに対する計算値７８６．３３；実測値７８６．３。
工程１６。０℃で、（（６３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－１１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（５，３）－チアジアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメート（３００．０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）及びＤＣＭ（２．０ｍＬ）の溶液に、ＴＦＡ（１．０ｍＬ）を滴加した。得られた混合物を２時間、室温で撹拌した後、減圧下にて濃縮した。残渣を飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）により、ｐＨ８まで塩基性化した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（３×２０ｍＬ）。有機相を減圧下で濃縮し、（６３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－４－アミノ－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－１１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（５，３）－チアジアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－５，７－ジオン（２７０ｍｇ、粗）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ３３Ｈ３８Ｆ３Ｎ７Ｏ４Ｓに対する計算値６８６．２７５；実測値６８６．１。
工程１７。０℃で、（６３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－４－アミノ－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－１１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（５，３）－チアジアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－５，７－ジオン（１６０．０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、（Ｒ）－２－（（（１－ベンズヒドリルアゼチジン－３－イル）オキシ）メチル）－３－メチル酪酸（１２３．７０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、及びＤＭＦ（２．０ｍＬ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（６０３．０９ｍｇ、４．６６０ｍｍｏｌ）及びＣＯＭＵ（１１９．９１ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（０．５ｍＬ）溶液を添加した。アルゴン雰囲気下で、得られた混合物を２時間室温で撹拌した。反応物を氷水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×２０ｍＬ）。有機相をブラインで洗浄し（３×１０ｍＬ）、減圧下にて濃縮した。残渣を分取ＴＬＣにより精製して、（２Ｒ）－２－（（（１－ベンズヒドリルアゼチジン－３－イル）オキシ）メチル）－Ｎ－（（６３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－１１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－６１，６２，６３，６４，６５，６６－メチルブタンアミド－１１Ｈ－８－オキサ－２（５，３）－チアジアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）－３－メチルブタンアミド（１６０ｍｇ、６７．２％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ５５Ｈ６３Ｆ３Ｎ８Ｏ６Ｓに対する計算値１０２１．４６；実測値１０２１．４。
工程１８。０℃で、（２Ｒ）－２－（（（１－ベンズヒドリルアゼチジン－３－イル）オキシ）メチル）－Ｎ－（（６３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－１１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－６１，６２，６３，６４，６５，６６－メチルブタンアミド－１１Ｈ－８－オキサ－２（５，３）－チアジアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）－３－メチルブタンアミド（１６０．０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）及びＭｅＯＨ（５．０ｍＬ）の溶液に、（Ｂｏｃ）２Ｏ（８５．４０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を滴加し、続いてＰｄ／Ｃ（３２０．０ｍｇ）を小分けにして添加した。得られた混合物を、室温で水素雰囲気下にて、一晩拌した。得られた混合物を濾過し、濾塊をＥｔＯＡｃで洗浄した（３×２０ｍＬ）。濾過液を減圧下で濃縮した。残渣を分取ＴＬＣにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチル３－（（２Ｒ）－２－（（（６３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシメチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－１１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（５，３）－チアジアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）カルバモイル）－３－メチルブトキシ）アゼチジン－１－カルボキシレート（８０ｍｇ、５３．５％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ４７Ｈ６１Ｆ３Ｎ８Ｏ８Ｓに対する計算値９５５．４４；実測値９５５．２。
工程１９。０℃で、ｔｅｒｔ－ブチル３－（（２Ｒ）－２－（（（６３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシメチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－１１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（５，３）－チアジアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）カルバモイル）－３－メチルブトキシ）アゼチジン－１－カルボキシレート（１２０．０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）及びＤＣＭ（０．８０ｍＬ）の溶液に、ＴＦＡ（０．４ｍＬ）を滴加し、得られた混合物を２時間、室温で撹拌した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）により、ｐＨ８まで塩基性化した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し（３×１０ｍＬ）、減圧下にて濃縮した。残渣を逆フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、（２Ｒ）－２－（（アゼチジン－３－イルオキシ）メチル）－Ｎ－（（６３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－１１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（５，３）－チアジアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）－３－メチルブタンアミド（４０ｍｇ、３７．２％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ４２Ｈ５３Ｆ３Ｎ８Ｏ６Ｓに対する計算値８５５．３８；実測値８５５．３。
工程２０。０℃で、（２Ｒ）－２－（（アゼチジン－３－イルオキシ）メチル）－Ｎ－（（６３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－１１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（５，３）－チアジアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）－３－メチルブタンアミド（３２．０ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）、４－（ジメチルアミノ）－４－メチルペンタ－２－イノン酸（１１．６２ｍｇ、０．０７４ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（０．５０ｍＬ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（１９３．４９ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）及びＣＯＭＵ（１９．２３ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（０．１ｍＬ）溶液を滴加した。アルゴン雰囲気下で、得られた混合物を２時間室温で撹拌した。反応物を氷水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×２０ｍＬ）。有機相をブラインで洗浄し（３×１０ｍＬ）、減圧下にて濃縮した。粗生成物（６０ｍｇ）を逆相クロマトグラフィーにより精製して、（２Ｒ）－２－（（（１－（４－（ジメチルアミノ）－４－メチルペンタ－２－イノイル）アゼチジン－３－イル）オキシ）メチル）－Ｎ－（（６３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－１１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（５，３）－チアジアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）－３－メチルブタンアミド（１１．７ｍｇ、３０．９％収率）を固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．８０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．７， １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．５８ （ｓ， １Ｈ）， ８．３０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８４－７．６９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．８， ４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．７８ （ｔ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．１０ （ｄ， Ｊ ＝ １２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．９１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １６．９， ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３１ （ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ６Ｈ）， ４．０５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １６．３， ６．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８７ （ｄ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７５ （ｄ， Ｊ ＝ １１．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６１ （ｄ， Ｊ ＝ １１．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５３ （ｄ， Ｊ ＝ ９．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．４５ （ｓ， ３Ｈ）， ３．２５ （ｓ， １Ｈ）， ３．０９ （ｄ， Ｊ ＝ １０．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．０１ （ｄ， Ｊ ＝ １４．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．７９ （ｓ， １Ｈ）， ２．４５－２．３５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２０ （ｄ， Ｊ ＝ ５．４ Ｈｚ， ６Ｈ）， ２．１５ （ｄ， Ｊ ＝ １２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， １．８１ （ｄ， ２Ｈ）， １．７４－１．６５ （ｍ， １Ｈ）， １．５４ （ｓ， １Ｈ）， １．４１－１．３０ （ｍ， ９Ｈ）， １．２４ （ｓ， １Ｈ）， ０．９４ （ｓ， ３Ｈ）， ０．９０－０．８１ （ｍ， ５Ｈ）， ０．２９ （ｓ， ３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ５０Ｈ６４Ｆ３Ｎ９Ｏ７Ｓに対する計算値９９２．４７；実測値９９２．５。
化合物についての下表（表３）を、当業者に既知のとおり、上述の方法またはその変形を用いて準備した。
Figure 2023541236001067
Figure 2023541236001068
Figure 2023541236001069
Figure 2023541236001070
Figure 2023541236001071
Figure 2023541236001072
Figure 2023541236001073
Figure 2023541236001074
Figure 2023541236001075
Figure 2023541236001076
Figure 2023541236001077
Figure 2023541236001078
Figure 2023541236001079
Figure 2023541236001080
Figure 2023541236001081
Figure 2023541236001082
Figure 2023541236001083
Figure 2023541236001084
Figure 2023541236001085
一致するペアの分析
図１Ａ及び１Ｂは、本発明の式ＢＢの化合物（右の点）、及び、式ＡＡの、対応する化合物（左の点）の、２つの異なる細胞ベースのアッセイにおける効能を比較し、式中、Ｈは（Ｓ）Ｍｅで置換されている。ｙ軸は、Ｈ３５８細胞株で測定した、ｐＥＲＫ ＥＣ５０（図１Ａ）またはＣＴＧ ＩＣ５０（図１Ｂ）を示す。アッセイのプロトコルは、以下のとおりである。結合した点は、Ｈと（Ｓ）Ｍｅ置換とのみが異なる、一致したペアを示す。式ＢＢの各化合物は、式ＡＡの、対応する化合物と比較して、細胞アッセイにおける効能の低下を示した。
生物学的アッセイ
効力アッセイ：ｐＥＲＫ
このアッセイの目的は、細胞内でＫ－Ｒａｓを阻害する試験化合物の能力を測定することである。Ｋ－Ｒａｓの活性化は、トレオニン２０２及びチロシン２０４（ｐＥＲＫ）でＥＲＫのリン酸化を誘発する。本手順は、試験化合物に対応する、細胞ｐＥＲＫの増加を測定する。ＮＣＩ－Ｈ３５８において後述する手順は、Ｋ－Ｒａｓ Ｇ１２Ｃに適用可能である。
注： 本プロトコルは、他の細胞株を置換することで行い、例えば、ＡｓＰＣ－１（Ｋ－Ｒａｓ Ｇ１２Ｄ）、Ｃａｐａｎ－１（Ｋ－Ｒａｓ Ｇ１２Ｖ）、またはＮＣＩ－Ｈ１３５５（Ｋ－Ｒａｓ Ｇ１３Ｃ）を含む、他のＲａｓバリアントの阻害剤を識別することができる。
ＮＣＩ－Ｈ３５８細胞を、ＡＴＣＣにより推奨されている培地と手順を使用して、増殖及び維持した。化合物添加の前日に、細胞を３８４ウェル細胞培養プレート（４０μＬ／ウェル）に播種し、３７℃、５％ＣＯ２のインキュベーター中で一晩増殖させた。試験化合物を、ＤＭＳＯ中で１０回３倍希釈し、１０ｍＭの高濃度で調製した。アッセイ当日に、Ｅｃｈｏ５５０液体ハンドラー（ＬａｂＣｙｔｅ（登録商標））を使用して、４０ｎＬの試験化合物を細胞培養プレートの各ウェルに添加した。試験化合物の濃度は２通りで試験した。化合物の添加後、細胞を４時間、３７℃、５％ＣＯ２でインキュベートした。インキュベーション後、培地を除去し、細胞をリン酸緩衝生理食塩水で１回洗浄した。
いくつかの実験では、細胞のｐＥＲＫレベルを、ＡｌｐｈａＬＩＳＡ ＳｕｒｅＦｉｒｅ Ｕｌｔｒａ ｐ－ＥＲＫ１／２アッセイキット（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）を使用して決定した。細胞を２５μＬの溶解緩衝液中に溶解し、室温、６００ＲＰＭで振盪した。溶解物（１０μＬ）を３８４ウェルＯｐｔｉ－ｐｌａｔｅ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）に移し、５μＬの受容体ミックスを添加した。暗室で２時間インキュベーションした後、５μＬのドナー混合物を添加し、プレートを密閉し、２時間室温でインキュベートした。シグナルをＥｎｖｉｓｉｏｎプレートリーダー（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）上で、標準的なＡｌｐｈａＬＩＳＡ設定を用いて読み取った。生データの分析を、Ｅｘｃｅｌ（Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ）及びＰｒｉｓｍ（ＧｒａｐｈＰａｄ）で行った。シグナルを化合物濃度の１０の対数に対してプロットし、ＩＣ５０を４パラメータのシグモイド濃度応答モデルを適合することによって決定した。
他の実験では、細胞ｐＥＲＫを、Ｉｎ－Ｃｅｌｌ Ｗｅｓｔｅｒｎにより測定した。化合物処理の後、細胞を２００μＬのトリス緩衝生理食塩水（ＴＢＳ）で２回洗浄し、１５０μＬの、ＴＢＳ中の４％パラホルムアルデヒドで１５分間固定した。固定した細胞を、０．１％のＴｒｉｔｏｎ Ｘ－１００（ＴＢＳＴ）を含有するＴＢＳで５分間、４回洗浄し、その後、６０分間室温で、１００μＬのＯｄｙｓｓｅｙブロッキング緩衝液（ＬＩ－ＣＯＲ）でブロックした。一次抗体（ｐＥＲＫ、ＣＳＴ－４３７０、Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）を、ブロッキング緩衝液中で１：２００に希釈し、５０μＬを各ウェルに添加して、一晩４℃でインキュベートした。細胞をＴＢＳＴで５分間、４回洗浄した。二次抗体（ＩＲ－８００ＣＷウサギ、ＬＩ－ＣＯＲ、１：８００に希釈）及びＤＮＡ株ＤＲＡＱ５（ＬＩ－ＣＯＲ、１：２０００に希釈）を添加し、１～２時間室温でインキュベートした。細胞をＴＢＳＴで５分間、４回洗浄した。プレートを、Ｌｉ－ＣＯＲ Ｏｄｙｓｓｅｙ ＣＬｘ Ｉｍａｇｅｒで走査した。生データの分析を、Ｅｘｃｅｌ（Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ）及びＰｒｉｓｍ（ＧｒａｐｈＰａｄ）で行った。シグナルを化合物濃度の１０の対数に対してプロットし、ＩＣ５０を４パラメータのシグモイド濃度応答モデルを適合することによって決定した。
以下の化合物が、５ｕＭ（Ｈ３５８ ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ）下で、ｐＥＲＫ ＥＣ５０を示した：Ａ４８、Ａ１５、Ａ２７２、Ａ１７４、Ａ１６３、Ａ４５３、Ａ４４７、Ａ２７９、Ａ２４０、Ａ２１４、Ａ２２５、Ａ１３６、Ａ２２６、Ａ２１９、Ａ２２８、Ａ２１、Ａ１２、Ａ７８、Ａ４２４、Ａ２１９、Ａ３７８、Ａ２２４、Ａ４、Ａ５３、Ａ１８７、Ａ２１８、Ａ２１３、Ａ３１４、Ａ２２０、Ａ２０８、Ａ２４、Ａ９、Ａ１２６、Ａ３４５、Ａ４６、Ａ２０３、Ａ２１０、Ａ１８４、Ａ４６９、Ａ３６６、Ａ１１３、Ａ３２８、Ａ６９３、Ａ６３９、Ａ３６４、Ａ１００、Ａ２４９、Ａ４８６、Ａ３０７、Ａ３４７、Ａ３３、Ａ２１０、Ａ１９２、Ａ２８５、Ａ４６８、Ａ１８５、Ａ６１２、Ａ１０９、Ａ２８４、Ａ２００、Ａ２、Ａ６、Ａ６０６、Ａ３２５、Ａ１３９、Ａ４９６、Ａ３９３、Ａ５６１、Ａ１２５、Ａ４９４、Ａ５４７、Ａ２１５、Ａ２５８、Ａ１９５、Ａ２５９、Ａ２１２、Ａ６３７、Ａ５３、Ａ６３、Ａ６８、Ａ１７８、Ａ１８９、Ａ２０５、Ａ７８、Ａ２５４、Ａ６９０、Ａ５６３、Ａ１４、Ａ１９、Ａ９２、Ａ５７６、Ａ２７８、Ａ３３１、Ａ４２、Ａ６７、Ａ２０９、Ａ３５０、Ａ５６２、Ａ６５２、Ａ７０３、Ａ６２３、Ａ１９１、Ａ２４１、Ａ１９９、Ａ１９３、Ａ４７８、Ａ２５１、Ａ１７７、Ａ２２２、Ａ２３、Ａ５９、Ａ２６、Ａ２１１、Ａ１０６、Ａ２７９、Ａ１２０、Ａ７、Ａ１３４、Ａ５２１、Ａ１１６、Ａ４６７、Ａ６９４、Ａ７２９、Ａ１５１、Ａ１１０、Ａ２７７、Ａ３４０、Ａ２２１、Ａ７２３、Ａ１３、Ａ４４２、Ａ６１１、Ａ５０、Ａ１９０、Ａ５５３、Ａ６９６、Ａ２１１、Ａ３０３、Ａ６１３、Ａ３７、Ａ１４６、Ａ６６６、Ａ６８８、Ａ２１６、Ａ３９０、Ａ５４８、Ａ２３８、Ａ１６０、Ａ１８３、Ａ１６４、Ａ４５１、Ａ４８１、Ａ５２４、Ａ１、Ａ１８６、Ａ３７、Ａ６３５、Ａ７１、Ａ２６９、Ａ２８９、Ａ４８９、Ａ４００、Ａ７３１、Ａ４９７、Ａ５６８、Ａ２７４、Ａ２５３、Ａ４７１、Ａ７２０、Ａ２４１、Ａ１７９、Ａ１８０、Ａ４２６、Ａ１１７、Ａ３６３、Ａ７１６、Ａ４２３、Ａ２１７、Ａ７０８、Ａ２２７、Ａ３、Ａ１２、Ａ８、Ａ３８１、Ａ８４、Ａ４０８、Ａ８５、Ａ１７１、Ａ２６３、Ａ４７３、Ａ２５８、Ａ５６４、Ａ１１８、Ａ１０３、Ａ５６５、Ａ６４１、Ａ６５５、Ａ４７、Ａ１１、Ａ３９２、Ａ１６９、Ａ４８７、Ａ６４０、Ａ２０６、Ａ４４９、Ａ３５８、Ａ１９２、Ａ１４８、Ａ４、Ａ４１、Ａ５、Ａ１８、Ａ３０１、Ａ１０、Ａ６５、Ａ５５４、Ａ１５９、Ａ２６４、Ａ９９、Ａ７９、Ａ１４２、Ａ１４３、Ａ２５、Ａ９８、Ａ８０、Ａ１０１、Ａ７３０、Ａ２１２、Ａ３５９、Ａ６１、Ａ４４１、Ａ２８３、Ａ４１３、Ａ７１７、Ａ１４５、Ａ１８２、Ａ６２、Ａ１８１、Ａ２３３、Ａ２３２、Ａ６３４、Ａ４９５、Ａ３４、Ａ２５１、Ａ５３９、Ａ６３２、Ａ５４、Ａ３２７、Ａ３７、Ａ１９６、Ａ６０７、Ａ６４５、Ａ３５、Ａ２１４、Ａ２２５、Ａ６３８、Ａ４０、Ａ５２、Ａ２６８、Ａ４４８、Ａ５７５、Ａ１７６、Ａ５９３、Ａ１５、Ａ１７、Ａ９４、Ａ１７０、Ａ７１３、Ａ９３、Ａ４０２、Ａ６４、Ａ２６１、Ａ３９９、Ａ４２２、Ａ２１４、Ａ２２５、Ａ６２５、Ａ３１、Ａ１１９、Ａ１３５、Ａ２８１、Ａ６７６、Ａ７０９、Ａ８１、Ａ３２、Ａ６３３、Ａ３９、Ａ６４６、Ａ６６２、Ａ１２４、Ａ７３２、Ａ３２０、Ａ８１、Ａ１８７、Ａ３５４、Ａ４５、Ａ５７０、Ａ１６５、Ａ６６、Ａ２０、Ａ４５５、Ａ４３１、Ａ２７０、Ａ２５０、Ａ４５７、Ａ１５３、Ａ４０４、Ａ７１０、Ａ５４１、Ａ１２７、Ａ３７３、Ａ３６９、Ａ５５７、Ａ３４９、Ａ５９８、Ａ６１８、Ａ６０、Ａ６３６、Ａ４９９、Ａ８７、Ａ１５６、Ａ６８０、Ａ４７７、Ａ４０６、Ａ３３０、Ａ２０２、Ａ５３５、Ａ６１７、Ａ７３７、Ａ２０１、Ａ３０２、Ａ７２２、Ａ２０９、Ａ３７４、Ａ６３１、Ａ２９、Ａ５５５、Ａ４２０、Ａ３８０、Ａ１１１、Ａ３０６、Ａ１７３、Ａ６２８、Ａ６７２、Ａ５１、Ａ１６７、Ａ５８８、Ａ５１２、Ａ１９４、Ａ２８２、Ａ４１２、Ａ７０１、Ａ５８３、Ａ３９６、Ａ６７８、Ａ６４９、Ａ２７、Ａ２０４、Ａ６２６、Ａ２５７、Ａ６１４、Ａ４０９、Ａ１７２、Ａ３７２、Ａ３５３、Ａ５８、Ａ７２８、Ａ７４、Ａ６１９、Ａ１４４、Ａ１８３、Ａ５３８、Ａ４４５、Ａ５３１、Ａ３６０、Ａ３６１、Ａ４５９、Ａ５３６、Ａ３４４、Ａ２６７、Ａ５７４、Ａ６７７、Ａ５３０、Ａ４１５、Ａ３０、Ａ７３、Ａ１５２、Ａ４９０、Ａ７０２、Ａ７１４、Ａ４８３、Ａ５６７、Ａ４３、Ａ３１０、Ａ３１９、Ａ８６、Ａ３２１、Ａ６５６、Ａ７３９、Ａ１１５、Ａ１３０、Ａ１５５、Ａ６０８、Ａ６４８、Ａ１６８、Ａ４８５、Ａ７３８、Ａ１２９、Ａ６５０、Ａ７１５、Ａ４８８、Ａ１４７、Ａ１２１、Ａ４７０、Ａ１１５、Ａ１３３、Ａ５１０、Ａ４２１、Ａ３０９、Ａ３３５、Ａ３８７、Ａ３８６、Ａ７３４、Ａ９５、Ａ４３０、Ａ６０４、Ａ４５８、Ａ５９２、Ａ３８４、Ａ６６４、Ａ１９７、Ａ７２５、Ａ８９、Ａ８３、Ａ５８６、Ａ６２２、Ａ３０５、Ａ４９８、Ａ６６８、Ａ４２７、Ａ６３０、Ａ１５８、Ａ６４４、Ａ７３５、Ａ７０、Ａ６８３、Ａ３５２、Ａ３４１、Ａ７１９、Ａ６７４、Ａ７０、Ａ４４、Ａ５０１、Ａ４３８、Ａ６９８、Ａ３７７、Ａ４１７、Ａ１５４、Ａ４３３、Ａ１０４、Ａ１８４、Ａ６０３、Ａ２８０、Ａ７１２、Ａ２３７、Ａ１０５、Ａ３９４、Ａ６０５、Ａ５１７、Ａ７０４、Ａ５６６、Ａ７７、Ａ３５６、Ａ４５４、Ａ６００、Ａ６４３、Ａ１１２、Ａ５６９、Ａ５２９、Ａ２４７、Ａ４６３、Ａ４３７、Ａ７１８、Ａ４７２、Ａ４６１、Ａ５５８、Ａ４８、Ａ６７１、Ａ３９５、Ａ６７０、Ａ６８１、Ａ６８７、Ａ３８２、Ａ８２、Ａ６８６、Ａ３４２、Ａ４３６、Ａ２９６、Ａ１６、Ａ５４５、Ａ５３３、Ａ４１６、Ａ１４９、Ａ２０７、Ａ３７１、Ａ５９６、Ａ６７５、Ａ１３２、Ａ４１９、Ａ５６、Ａ５７９、Ａ７３３、Ａ５７３、Ａ７０７、Ａ５９７、Ａ６９７、Ａ７５、Ａ６５３、Ａ３６２、Ａ６１５、Ａ３３２、Ａ６９、Ａ１６２、Ａ１２８、Ａ４３２、Ａ６５４、Ａ２２、Ａ３９７、Ａ５２６、Ａ５８２、Ａ４１８、Ａ９１、Ａ２６０、Ａ９７、Ａ１９１、Ａ５５、Ａ５８１、Ａ３７５、Ａ５２２、Ａ１０８、Ａ３６７、Ａ６１０、Ａ５５２、Ａ５７１、Ａ５７、Ａ５４３、Ａ６６１、Ａ１３８、Ａ１９６、Ａ２４６、Ａ３３７、Ａ４４６、Ａ２６５、Ａ９６、Ａ５０９、Ａ１２３、Ａ６２７、Ａ６５１、Ａ６８２、Ａ１５７、Ａ５７２、Ａ６２４、Ａ６９１、Ａ５３２、Ａ４６２、Ａ５８０、Ａ６９５、Ａ１８６、Ａ３１６、Ａ５４０、Ａ５９０、Ａ６６５、Ａ２４４、Ａ１６６、Ａ５８７、Ａ６２９、Ａ５９５、Ａ５１８、Ａ５１９、Ａ１３１、Ａ５０２、Ａ７２６、Ａ４５２、Ａ１４１、Ａ１８１、Ａ２６２、Ａ３３８、Ａ１５５、Ａ３８９、Ａ１２４、Ａ２７５、Ａ４１４、Ａ５４６、Ａ６７９、Ａ４２５、Ａ６６９、Ａ２８、Ａ５２０、Ａ８８、Ａ１３１、Ａ５８９、Ａ６２１、Ａ１８２、Ａ２９７、Ａ５９４、Ａ２８３、Ａ１９４、Ａ２５０、Ａ３３６、Ａ７０６、Ａ２５２、Ａ４４０、Ａ１０７、Ａ７２４、Ａ５２５、Ａ３８８、Ａ１７５、Ａ３００、Ａ３３３、Ａ６５９、Ａ３４６、Ａ１５０、Ａ４７６、Ａ３６８、Ａ５２８、Ａ５０３、Ａ５０４、Ａ５０５、Ａ６８４、Ａ７６、Ａ７３６、Ａ５５１、Ａ３８３、Ａ４９１、Ａ４９２、Ａ４９３、Ａ４１０、Ａ３１６、Ａ２９５、Ａ５５９、Ａ５１１、Ａ３８、Ａ１４０、Ａ６６３、Ａ３３４、Ａ７００、Ａ６９２、Ａ３４８、Ａ５８４、Ａ５１３、Ａ６５７、Ａ３２８、Ａ５１５、Ａ３１７、Ａ１３５、Ａ６６０、Ａ３５１、Ａ５４４、Ａ２８１、Ａ６８５、Ａ６０２、Ａ５５６、Ａ３８５、Ａ３２６、Ａ４６４、Ａ４６５、Ａ４０３、Ａ１３３、Ａ２９９、Ａ６６７、Ａ２５５、Ａ３３４、Ａ２５６、Ａ５８５、Ａ６４２、Ａ１３３、Ａ４４３、Ａ４３５、Ａ５６０、Ａ４４４、Ａ４３９、Ａ３２４、Ａ１２０、Ａ４０７、Ａ５２７、Ａ２４５、Ａ３７０、Ａ５３７、Ａ２４７、Ａ４７４、Ａ４７５、Ａ７０５、Ａ３２３、Ａ１１２、Ａ２９８、Ａ６０９、Ａ６７３、Ａ２９２、Ａ５９９、Ａ１３２、Ａ１４５、Ａ２６６、Ａ６０１、Ａ４６６、Ａ５４９、Ａ３７９、Ａ７２７、Ａ１６７、Ａ７１１、Ａ７５、Ａ７６、Ａ１２１、Ａ３５７、Ａ６２０、Ａ３１６、Ａ４７９、Ａ２９０、Ａ３３９、Ａ３２２、Ａ３７６、Ａ４５６、Ａ３９１、Ａ２９１、Ａ５５０、Ａ３４３、Ａ７２１、Ａ６８９、Ａ４１１、Ａ５７８、Ａ６１６、Ａ５３４、Ａ３６５、Ａ６５８、Ａ６９９、Ａ５７７、Ａ６４７、Ａ５９１、Ａ５４２、Ａ２７９、Ａ２９４。
ＲＡＳ変異体がん細胞株での細胞生存能の測定
プロトコル：ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ（登録商標）細胞生存能アッセイ
注：以下のプロトコルは、本発明の化合物に対応するＫ－Ｒａｓ変異体がん細胞株の細胞生存能を監視するための手順について記載する。他のＲＡＳアイソフォームを用いることができるが、播種される細胞の数は、用いる細胞株に基づいて変化する。
本細胞アッセイの目的は、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ（登録商標）２．０試薬（Ｐｒｏｍｅｇａ）を用いて、エンドポイントに存在するＡＴＰの量を定量化することにより、５日の処理期間にわたり、３種類のヒトがん細胞株（ＮＣＩ－Ｈ３５８（Ｋ－Ｒａｓ Ｇ１２Ｃ）、ＡｓＰＣ－１（Ｋ－Ｒａｓ Ｇ１２Ｄ）、及びＣａｐａｎ－１（Ｋ－Ｒａｓ Ｇ１２Ｖ））の増殖における、試験化合物の効果を測定することであった。
細胞を、３８４ウェルアッセイプレート中の４０μＬの増殖培地に、２５０ｃｅｌｌｓ／ウェルで播種し、５％ＣＯ２、３７℃で、加湿雰囲気で一晩インキュベートした。アッセイ日に、試験化合物の１０ｍＭの原液をまず、１００％ＤＭＳＯで希釈し、３ｍＭ溶液にした。十分混合した化合物の溶液（１５μＬ）を、３０μＬの１００％ＤＭＳＯを含有する次のウェルに移し、９濃度の３倍連続希釈液が作られる（１０μＭの開始アッセイ濃度）まで繰り返した。試験化合物（１３２．５ｎＬ）を直接、細胞を含有するアッセイプレートに分配した。プレートを１５秒間３００ｒｐｍで振盪し、遠心分離にかけて、５％ＣＯ２、３７℃で５日間、加湿雰囲気でインキュベートした。５日目に、アッセイプレート及びその内容物を室温まで、約３０分間平衡した。ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ（登録商標）２．０試薬（２５μＬ）を添加し、プレート内容物を２分間、オービタルシェーカーで混合した後、室温で１０分間インキュベートした。ルミネセンスを、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ Ｅｎｓｐｉｒｅを用いて測定した。データは、以下により正規化した：（サンプルのシグナル／平均ＤＭＳＯ）＊１００。データを、４パラメータロジスティックフィットを使用して適合した。
本発明の化合物による、Ｋ－Ｒａｓとの、Ｂ－Ｒａｆ Ｒａｓ－結合ドメイン（ＢＲＡＦＲＢＤ）相互作用の破壊（ＦＲＥＴアッセイまたはＭＯＡアッセイ）
注：－以下のプロトコルは、本発明の化合物による、ＢＲＡＦＲＢＤへのＫ－Ｒａｓ Ｇ１２Ｃ（ＧＭＰ－ＰＮＰ）結合の破壊を監視するための手順について記載する。本プロトコルは、他のＲａｓタンパク質またはヌクレオチドで実行することもまた可能である。
本バイオケミカルアッセイの目的は、試験化合物が、ヌクレオチドロードＫ－ＲａｓアイソフォームとサイクロフィリンＡとの間での３元複合体形成を容易にする能力を測定することであった；得られる３元複合体は、ＢＲＡＦＲＢＤ構築物への結合を破壊し、ＲＡＦエフェクターを介してのＫ－Ｒａｓシグナル伝達を阻害する。データをＩＣ５０値として報告する。
２５ｍＭのＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．３）を含有するアッセイバッファー内で、０．００２％のＴｗｅｅｎ２０、０．１％のＢＳＡ、１００ｍＭのＮａＣｌ及び５ｍＭのＭｇＣｌ２、タグ無しサイクロフィリンＡ、Ｈｉｓ６－Ｋ－ＲａｓＧＭＰＰＮＰ、ならびにＧＳＴ－ＢＲＡＦＲＢＤを、それぞれ２５μＭ、１２．５ｎＭ、及び５０ｎＭの終濃度にて、３８４ウェルアッセイプレートで組み合わせた。化合物は、３０μＭの終濃度から開始する、１０点３倍希釈系列としてプレートウェルに存在した。２５℃で３時間のインキュベーションの後、抗Ｈｉｓ Ｅｕ－Ｗ１０２４と抗ＧＳＴアロフィコシアニンの混合物を、それぞれ１０ｎＭ及び５０ｎＭの終濃度にてアッセイサンプルウェルに添加し、反応物をさらに１．５時間インキュベートした。ＴＲ－ＦＲＥＴシグナルを、マイクロプレートリーダー（励起３２０ｎｍ、蛍光６６５／６１５ｎｍ）で読み取った。Ｋ－Ｒａｓ：ＲＡＦ複合体の破壊を促進する化合物は、ＤＭＳＯ対照ウェルに対して、ＴＲ－ＦＲＥＴ比率の低下を誘発するものとして識別された。
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 追加のＲａｓ－Ｒａｆ破壊／ＦＲＥＴ／ＭＯＡアッセイデータ（ＩＣ５０、ｕＭ）：
＊キー：
＋＋＋＋＋： ＩＣ５０≧１０ｕＭ
＋＋＋＋： １０ｕＭ＞ＩＣ５０≧１ｕＭ
＋＋＋：１ｕＭ＞ＩＣ５０≧０．１ｕＭ
＋＋：０．１ｕＭ＞ＩＣ５０≧０．０１ｕＭ
＋： ＩＣ５０＜０．０１ｕＭ
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インビトロ細胞増殖パネル
細胞増殖を阻害するための効力を、標準的な方法を用いてＣｒｏｗｎＢｉｏで評価した。手短に言うと、細胞株を適切な培地で培養した後、３Ｄメチルセルロースにプレーティングした。細胞増殖の阻害を、培養の５日後に、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ（登録商標）により測定すると、化合物の濃度は増加していた。化合物の効力を、５０％阻害濃度（絶対ＩＣ５０）として報告した。
アッセイは７日にわたり行った。１日目に、２Ｄ培養液中の細胞を、対数増殖中に回収して、１×１０５ｃｅｌｌｓ／ｍＬで培地に懸濁した。高い、または低い細胞密度を、最適化の前を基準にして、いくつかの細胞株に対して用いた。３．５ｍＬの細胞懸濁液を、１％メチルセルロースを含有する６．５％の増殖培地と混合し、０．６５％メチルセルロース中に細胞懸濁液を得た。９０μＬのこの懸濁液を、２つの９６ウェルプレートのウェルに分配した。一方のプレートを、０日目での読み取りに用い、他方のプレートをエンドポイント実験のために用いた。プレートを一晩、３７℃、５％ＣＯ２でインキュベートした。２日目に、（ｔ０読み取り用の）一方のプレートを取り除き、１０μＬの増殖培地、及び、１００μＬのＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ（登録商標）試薬を、各ウェルに添加した。混合、及び１０分のインキュベーション後、ルミネセンスをＥｎＶｉｓｉｏｎ Ｍｕｌｔｉ－Ｌａｂｅｌ Ｒｅａｄｅｒ（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）に記録した。化合物の最大終濃度が１０μＭとなるように、ＤＭＳＯ中の化合物を増殖培地に希釈し、連続４倍希釈を行い、９点希釈系列を生成した。１０倍の終濃度での、１０μＬの化合物溶液を、第２のプレートのウェルに添加した。次に、プレートを１２０時間、３７℃、及び５％ＣＯ２でインキュベートした。７日目にプレートを取り除き、１００μＬのＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ（登録商標）試薬を各ウェルに添加し、混合、及び１０分のインキュベーション後、ルミネセンスをＥｎＶｉｓｉｏｎ Ｍｕｌｔｉ－Ｌａｂｅｌ Ｒｅａｄｅｒ（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）に記録した。化合物応答に対するＩＣ５０を測定するために、データをＧｅｎｅＤａｔａ Ｓｃｒｅｅｎｅｒにエクスポートし、シグモイド濃度応答モデルによりモデリングした。
流出トランスポーターの発現差異により、所与のＲａｓ変異を有する細胞株全てが等しく、当該変異を標的化するＲａｓ阻害剤に対して感度が高いわけではない可能性があり、増殖、または他の理由により、Ｒａｓ経路活性化における依存が変化する。これは、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異を有するにもかかわらず、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ（ＯＦＦ）阻害剤ＭＲＴＸ－８４９に対して不応性である細胞株ＫＹＳＥ－４１０（Ｈａｌｌｉｎ ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ １０：５４－７１（２０２０））、及び、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ（ＯＦＦ）阻害剤ＡＭＧ５１０に対して不応性である細胞株ＳＷ１５７３（Ｃａｎｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ ５７５：２１７－２２３（２０１９））により例示されている。
Figure 2023541236001109
Figure 2023541236001110
Figure 2023541236001111
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インビボ ＮＳＣＬＣ Ｋ－Ｒａｓ Ｇ１２Ｃ異種移植片モデル
化合物Ａ：
方法：
インビボでの、腫瘍細胞の増殖における、本発明の化合物である化合物Ａ（Ｈ３５８ ｐＥＲＫ Ｋ－Ｒａｓ Ｇ１２Ｃ ＥＣ５０：０．００１ｕＭ）の効果を、メスＢａｌｂ／ｃヌードマウス（６～８週齢）を使用して、ヒトの非小細胞肺癌ＮＣＩ－Ｈ３５８ ＫＲＡＳＧ１２Ｃ異種移植片モデルにおいて評価した。５０％ Ｍａｔｒｉｇｅｌ（５×１０６ｃｅｌｌｓ／マウス）中で、マウスの脇腹からＮＣＩ－Ｈ３５８腫瘍細胞を皮下移植した。示した腫瘍体積（点線、図２Ａ）において、マウスを治療群に無作為化し、試験物品またはビヒクルの投与を開始した。化合物Ａを、１００ｍｇ／ｋｇの用量で毎日、強制経口投与により投与した。体重及び腫瘍体積を、（キャリパーを用いて）研究終了時まで週に２回測定した。スパゲティプロット（図２Ｂ）は、治療の過程における、個体での腫瘍体積の変化を示す。
結果：
図２Ａは、毎日強制経口投与により、１００ｍｇ／ｋｇで投与された化合物Ａが、ＫＲＡＳＧ１２Ｃ阻害のみに対しては高感受性モデルである、ＮＣＩ－Ｈ３５８ ＫＲＡＳＧ１２Ｃ異種移植片モデルにおいて腫瘍後退をもたらしたことを示す。個々の腫瘍増殖を示すスパゲティ力価プロット（図２Ｂ）を、腫瘍体積プロット（図２Ａ）の隣に示す。２８日の治療過程を超えると、化合物Ａは、ＮＣＩ－Ｈ３５８ ＫＲＡＳＧ１２Ｃ腫瘍を有する１０匹の動物全てにおいて、腫瘍の後退をもたらした。
化合物Ｂ：
方法：
インビボでの、腫瘍細胞の増殖における、コビメチニブと、本発明の化合物である化合物Ｂ（Ｈ３５８ ｐＥＲＫ Ｋ－Ｒａｓ Ｇ１２Ｃ ＥＣ５０：０．００３ｕＭ）のコンビナトリアル効果を、メスＢａｌｂ／ｃヌードマウス（６～８週齢）を使用して、ヒトの非小細胞肺癌ＮＣＩ－Ｈ３５８ ＫＲＡＳＧ１２Ｃ異種移植片モデルにおいて評価した。５０％ Ｍａｔｒｉｇｅｌ（５×１０６ｃｅｌｌｓ／マウス）中で、マウスの脇腹からＮＣＩ－Ｈ３５８腫瘍細胞を皮下移植した。示した腫瘍体積（点線、図３Ａ）において、マウスを治療群に無作為化し、試験物品またはビヒクルの投与を開始した。化合物Ｂは、５０ｍｇ／ｋｇの用量で、断続的な（週に２回の）静脈内注射により投与された。コビメチニブは、２．５ｍｇ／ｋｇで毎日強制経口投与により投与された。それぞれの単剤用量及びレジメンでの、化合物Ｂとコビメチニブの組み合わせもまた試験した。体重及び腫瘍体積を、（キャリパーを用いて）研究終了時まで週に２回測定した。個別の腫瘍における研究応答の終了は、ウォーターフォールプロットとして示され（図３Ｂ）、数は、各群における腫瘍後退の数を示す。腫瘍後退は、初期の体積と比較して、研究終了時における、腫瘍体積の１０％を超える減少として定義される。
結果：
図３Ａは、５０ｍｇ／ｋｇでの化合物Ｂの、断続的な静脈内投与と、２．５ｍｇ／ｋｇでのコビメチニブの毎日の経口投与の組み合わせにより、腫瘍後退がもたらされた一方で、各単剤は、増殖抑制阻害をもたらしたことを示す。研究応答の終了は、ウォーターフォールプロットとして示され（図３Ｂ）、これは、１０匹のマウスのうち６匹において、結合基における後退があった一方で、各単剤の群では、腫瘍後退は記録されなかったことを示す。
化合物Ｃ：
方法：
インビボでの、腫瘍細胞の増殖における、ＳＨＰ２阻害剤であるＲＭＣ－４５５０と、本発明の化合物である化合物Ｃ（Ｈ３５８ ｐＥＲＫ Ｋ－Ｒａｓ Ｇ１２Ｃ ＥＣ５０：０．００７ｕＭ）のコンビナトリアル効果を、メスＢａｌｂ／ｃヌードマウス（６～８週齢）を使用して、ヒトの非小細胞肺癌ＮＣＩ－Ｈ３５８ ＫＲＡＳＧ１２Ｃ異種移植片モデルにおいて評価した。５０％ Ｍａｔｒｉｇｅｌ（５×１０６ｃｅｌｌｓ／マウス）中で、マウスの脇腹からＮＣＩ－Ｈ３５８腫瘍細胞を皮下移植した。示した腫瘍体積（点線、図４Ａ）において、マウスを治療群に無作為化し、試験物品またはビヒクルの投与を開始した。化合物Ｃは、６０ｍｇ／ｋｇの用量で、週に１回、静脈内注射により投与した。ＳＨＰ２阻害剤は、３０ｍｇ／ｋｇで毎日強制経口投与により投与された。それぞれの単剤用量及びレジメンでの、化合物ＣとＳＨＰ２阻害剤の組み合わせもまた試験した。体重及び腫瘍体積を、（キャリパーを用いて）研究終了時まで週に２回測定した。個別の腫瘍における研究応答の終了は、ウォーターフォールプロットとして示され（図４Ｂ）、数は、各群における腫瘍後退の数を示す。腫瘍後退は、初期の体積と比較して、研究終了時における、腫瘍体積の１０％を超える減少として定義される。
結果：
図４Ａでは、６０ｍｇ／ｋｇでの、化合物Ｃの週に１回の静脈内投与と、３０ｍｇ／ｋｇでの、ＳＨＰ２阻害剤の毎日の経口投与のコンビナトリアル活性が示される。組み合わせ治療は、単剤のＳＨＰ２阻害剤と同様の抗腫瘍活性を有したが、組み合わせ治療は、１０匹のマウスのうち８匹で、腫瘍後退をもたらした。一方で、単剤のＳＨＰ２阻害剤は、１０匹のマウスのうち５匹で、腫瘍後退をもたらした。静脈内注射により週に１回投与された単剤の化合物Ｃは、１匹で腫瘍後退を伴う、腫瘍増殖阻害をもたらした。
細胞増殖アッセイ
方法：
ＮＣＩ－Ｈ３５８細胞を、ＲＰＭＩ １６４０（１０％ ＦＢＳ、１％ ＰｅｎＳｔｒｅｐ）の密度で１２ウェル組織培養皿にプレーティングし、３７℃、５％ ＣＯ２で一晩培養した。翌日、細胞をトラメチニブ（１０ｎＭ）、または、本発明の化合物である化合物Ｄ（Ｈ３５８ ｐＥＲＫ Ｋ－Ｒａｓ Ｇ１２Ｃ ＥＣ５０：０．０２４ｕＭ）、（１７ｎＭ）のいずれかで処理した。これらの濃度は、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ（登録商標）試薬（Ｐｒｏｍｅｇａ）を使用した、７２時間の増殖アッセイからのＥＣ５０値を表す。加えて、細胞を、上記の濃度で、トラメチニブと化合物Ｄの組み合わせを用いて処理した。プレートを、Ｉｎｃｕｃｙｔｅ Ｓ３生細胞分析システム（３７℃、５％ ＣＯ２）にプレーティングし、最大４０日にわたり、６時間の間隔で、または、ウェルが最大コンフルエンスに達するまでの間ずっと、画像を記録することにより、コンフルエンスを測定した。培地及び薬剤は、３～４日間隔で交換した。データを、各単剤及びそれぞれの組み合わせに対する、実験の時間経過におけるコンフルエンス割合としてプロットする（図５）。
結果：
図５に示すように、ＮＣＩ－Ｈ３５８細胞を、最大下（ＥＣ５０）濃度の化合物ＤまたはＭＥＫ阻害剤で処理することにより、短期間での増殖阻害、そしてその後の増殖がもたらされる。細胞は、薬剤の添加後約１０日で、最大コンフルエンスに達する。ＭＥＫ阻害剤であるトラメチニブの、化合物Ｄとの組み合わせにより、アッセイの期間を通して、細胞増殖の完全かつ持続的な阻害がもたらされた。
本発明は、その具体的実施形態と関連して説明されているが、さらなる修正が可能であり、本願は、一般に本発明の原理に従う、本発明の任意の変形例、用途、または適合を対象とすることを目的としており、本開示からのそのような逸脱を含むことは、本発明が関連する既知または慣例的実践の範囲内であり、本明細書で記載される不可欠な特徴に適用され得ることを理解されるであろう。
全ての出版物、特許、及び特許出願は、各個別出版物、特許、または特許出願が、その全体で参照することにより組み込まれるように特異的かつ個別に示された場合と同一の程度に、それらの全体で参照することにより本明細書に組み込まれる。
（書類名）図面
（図１Ａ）
Figure 2023541236001113
（図１Ｂ）
Figure 2023541236001114
（図２）
Figure 2023541236001115
（図３）
Figure 2023541236001116
（図４）
Figure 2023541236001117
（図５）
Figure 2023541236001118
付録Ｃ
（発明の名称）ＲＡＳ阻害剤
（背景技術）
圧倒的多数の低分子薬剤は、標的タンパク質上で機能的に重要なポケットに結合することにより作用し、これによって、当該タンパク質の活性を制御する。例えば、スタチンとして知られる、コレステロール低下剤は、ＨＭＧ－ＣｏＡレダクターゼの酵素活性部位に結合し、故に、酵素が、その基質とかみ合うことを防止する。多くのこのような薬剤／標的相互作用ペアが知られているという事実は、ある程度の人をミスリードし、妥当な時間、努力、及びリソースの量を考慮すると、低分子モジュレーターが、全てではないにせよ、大部分のタンパク質に対して発見されることができるということを信じさせる可能性がある。これは、事実とはほど遠い。全てのヒトタンパク質のうち約１０％のみが、低分子により標的化可能であるというのが、現在の推定である。Ｂｏｊａｄｚｉｃ ａｎｄ Ｂｕｃｈｗａｌｄ，Ｃｕｒｒ Ｔｏｐ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ １８：６７４－６９９（２０１９）。他の９０％は現在、上述した低分子創薬に対して、不応性または難治性であると考えられている。このような標的は一般に、「アンドラッガブル」と呼ばれている。これらのアンドラッガブルな標的は、臨床的に重要なヒトタンパク質の、広大かつ大量の、利用されていないリザーバーを含む。したがって、このようなアンドラッガブルな標的の機能を制御可能な、新規の分子モダリティを発見することに、多くの関心が存在する。
Ｒａｓタンパク質（Ｋ－Ｒａｓ、Ｈ－Ｒａｓ、及びＮ－Ｒａｓ）が、様々なヒトのがんにおいて不可欠な役割を果たし、故に、抗がん治療法に対する適切な標的であることが、文献では十分に確立されてきた。実際、Ｒａｓタンパク質における変異は、米国での全てのヒトのがんの約３０％を占め、これらの多くは致死性である。変異の活性化、過剰発現、または上流発現によるＲａｓタンパク質の調節不全は、ヒト腫瘍において一般的であり、Ｒａｓにおける変異の活性化は、ヒトのがんにおいて頻繁に発見されている。例えば、Ｒａｓタンパク質中のコドン１２における変異の活性化は、ＧＴＰの、ＧＴＰａｓｅ活性化タンパク質（ＧＡＰ）依存性及び固有の加水分解速度の両方を阻害し、Ｒａｓ変異タンパク質の集団を「オン」（ＧＴＰ結合）状態（Ｒａｓ（ＯＮ））に著しく歪め、発がん性ＭＡＰＫシグナル伝達をもたらすことにより機能する。特に、Ｒａｓは、ＧＴＰに対するピコモル親和性を示し、低濃度のこのヌクレオチドの存在下においてさえも、Ｒａｓが活性化されることを可能にする。Ｒａｓのコドン１３における変異（例えば、Ｇ１３Ｄ）、及びコドン６１における変異（例えば、Ｑ６１Ｋ）もまた、いくつかのがんにおいて、発がん性活性を担う。
近年の数十年の間に、Ｒａｓに対して大規模な創薬努力がなされてきたものの、Ｒａｓを直接標的化する薬剤は依然として認可されていない。様々なＲａｓ変異により駆動されるがんに対する追加の薬剤を明らかにする、さらなる努力が必要とされている。
（発明の概要）
ＲＡＳ阻害剤を本明細書で提供する。本明細書に記載するアプローチは、合成リガンドと通常の生理学的条件下で相互作用しない２つの細胞内タンパク質：対象となるタンパク質（例えば、Ｒａｓ）、及び、細胞内で広範に発現するサイトゾルシャペロン（プレゼンタータンパク質）（例えば、サイクロフィリンＡ）との間での、高親和性の３成分複合体またはコンジュゲートの形成を必要とする。より具体的には、いくつかの実施形態では、本明細書に記載するＲａｓの阻害剤は、Ｒａｓタンパク質と、広範に発現するサイトゾルシャペロンのサイクロフィリンＡ（ＣＹＰＡ）との間で、高親和性のトリ複合体またはコンジュゲートの形成を駆動することによる、Ｒａｓ中での新規の結合ポケットサイトゾルを含む。理論に束縛されるものではないが、本発明の化合物及び複合体、またはコンジュゲートにより、Ｒａｓでの阻害効果が影響を受ける１方法は、Ｒａｓと、ＲＡＦ及びＰＩ３Ｋなどの下流エフェクター分子との間での相互作用部位の立体閉塞が形成されることであり、これは、発がん性シグナルを生長させるのに必要であると、本発明者らは考えている。
そのため、いくつかの実施形態では、本開示は、構造式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩を特徴とする：
Figure 2023541236001119
 ［式中、点線は０、１、２、３、または４個の非隣接二重結合を示し、
Ａは－Ｎ（ＨまたはＣＨ３）Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）－［式中、アミノ窒素は、－ＣＨ（Ｒ１０）－、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または、任意に置換された５～１０員のヘテロアリーレンの炭素原子に結合している。］であり、
Ｂは、－ＣＨ（Ｒ９）－または＞Ｃ＝ＣＲ９Ｒ９’［式中、炭素は、－Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）－、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または５～６員のヘテロアリーレンのカルボニル炭素に結合する。］であり、
Ｇは、任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルキレン、任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルケニレン、任意に置換されたＣ１－Ｃ４ヘテロアルキレン、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－ＣＨ（Ｒ６）－［式中、Ｃは－Ｃ（Ｒ７Ｒ８）－に結合している。］、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－ＣＨ（Ｒ６）－［式中、Ｃは－Ｃ（Ｒ７Ｒ８）－に結合している。］、任意に置換されたＣ１－Ｃ４ヘテロアルキレン、または３～８員のヘテロアリーレンであり、
Ｌは存在しないか、またはリンカーであり、
Ｗは、カルボジイミド、オキサゾリン、チアゾリン、クロロエチル尿素、クロロエチルチオ尿素、クロロエチルカルバメート、クロロエチルチオカルバメート、アジリジン、トリフルオロメチルケトン、ボロン酸、ボロン酸エステル、Ｎ－エトキシカルボニル－２－エトキシ－１，２－ジヒドロキノリン（ＥＥＤＱ）、イソＥＥＤＱもしくは他のＥＥＤＱ誘導体、エポキシド、オキサゾリウム、またはグリカールを含む架橋基であり、
Ｘ１は、任意に置換されたＣ１－Ｃ２アルキレン、ＮＲ、Ｏ、またはＳ（Ｏ）ｎであり、
Ｘ２はＯまたはＮＨであり、
Ｘ３はＮまたはＣＨであり、
ｎは、０、１、または２であり、
Ｒは、水素、シアノ、任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルキル、任意に置換されたＣ２－Ｃ４アルケニル、任意に置換されたＣ２－Ｃ４アルキニル、Ｃ（Ｏ）Ｒ’、Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、Ｓ（Ｏ）Ｒ’、Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、またはＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）２であり、
各Ｒ’は独立して、Ｈまたは任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルキルであり、
Ｙ１は、Ｃ、ＣＨ、またはＮであり、
Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４、及びＹ７は独立して、ＣまたはＮであり、
Ｙ５は、ＣＨ、ＣＨ２、またはＮであり、
Ｙ６は、Ｃ（Ｏ）、ＣＨ、ＣＨ２、またはＮであり、
Ｒ１は、シアノ、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルケニル、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６～１０員のアリール、または、任意に置換された５～１０員のヘテロアリールであるか、あるいは、
Ｒ１及びＲ２は、それらが結合する原子と共に組み合わさり、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ２は、存在しないか、水素、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルケニル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルキニル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６員のアリール、任意に置換された５または６員のヘテロアリールであり、Ｒ３は存在しないか、あるいは、
Ｒ２及びＲ３は、それらが結合する原子と組み合わさり、任意に置換された３～８員のシクロアルキルまたは任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ４は存在しないか、水素、ハロゲン、シアノ、または、１～３個のハロゲンで任意に置換されたメチルであり、
Ｒ５は、水素、ハロゲンで任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルキル、シアノ、ヒドロキシ、またはＣ１－Ｃ４アルコキシ、シクロプロピル、またはシクロブチルであり、
Ｒ６は水素またはメチルであり、Ｒ７は水素、ハロゲン、または、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキルであるか、あるいは、
Ｒ６及びＲ７は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ８は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルコキシル、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルケニル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルキニル、任意に置換された３～８員のシクロアルキル、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された５～１０員のヘテロアリール、または、任意に置換された６～１０員のアリールであるか、あるいは、
Ｒ７及びＲ８は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、Ｃ＝ＣＲ７’Ｒ８’；Ｃ＝Ｎ（ＯＨ）、Ｃ＝Ｎ（Ｏ－Ｃ１－Ｃ３アルキル）、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｃ＝ＮＨ、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ７ａ及びＲ８ａは独立して、水素、ハロ、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキルであるか、または、それらが結合する炭素と組み合わさり、カルボニルを形成し、
Ｒ７’は、水素、ハロゲン、または任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキルであり、Ｒ８’は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルコキシル、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルケニル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルキニル、任意に置換された３～８員のシクロアルキル、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された５～１０員のヘテロアリール、または、任意に置換された６～１０員のアリールであるか、あるいは、
Ｒ７’及びＲ８’は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ９は、水素、Ｆ、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルであるか、あるいは、
Ｒ９及びＬは、それらが結合する原子と共に組み合わさり、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ９’は、水素または任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキルであり、
Ｒ１０は、水素、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ、またはＣ１－Ｃ３アルキルであり、
Ｒ１０ａは、水素またはハロであり、
Ｒ１１は、水素またはＣ１－Ｃ３アルキルであり、かつ、
Ｒ３４は、水素またはＣ１－Ｃ３アルキル（例えば、メチル）である。］。
式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、及び、薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物もまた提供する。
式ＩＶの構造を含むコンジュゲート、またはその塩をさらに提供する：
Ｍ－Ｌ－Ｐ
式ＩＶ
［式中、Ｌはリンカーであり、
Ｐは、一価の有機部分であり、
Ｍは、式Ｖの構造を有する。］。
Figure 2023541236001120
 ［式中、点線は０、１、２、３、または４個の非隣接二重結合を示し、
Ａは－Ｎ（ＨまたはＣＨ３）Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）－［式中、アミノ窒素は、－ＣＨ（Ｒ１０）－、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または、任意に置換された５～６員のヘテロアリーレンの炭素原子に結合している。］であり、
Ｂは、－ＣＨ（Ｒ９）－または＞Ｃ＝ＣＲ９Ｒ９’［式中、炭素は、－Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）－、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または５～６員のヘテロアリーレンのカルボニル炭素に結合する。］であり、
Ｇは、任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルキレン、任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルケニレン、任意に置換されたＣ１－Ｃ４ヘテロアルキレン、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－ＣＨ（Ｒ６）－［式中、Ｃは－Ｃ（Ｒ７Ｒ８）－に結合している。］、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－ＣＨ（Ｒ６）－［式中、Ｃは－Ｃ（Ｒ７Ｒ８）－に結合している。］、任意に置換されたＣ１－Ｃ４ヘテロアルキレン、または３～８員のヘテロアリーレンであり、
Ｘ１は、任意に置換されたＣ１－Ｃ２アルキレン、ＮＲ、Ｏ、またはＳ（Ｏ）ｎであり、
Ｘ２はＯまたはＮＨであり、
Ｘ３はＮまたはＣＨであり、
ｎは、０、１、または２であり、
Ｒは、水素、シアノ、任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルキル、任意に置換されたＣ２－Ｃ４アルケニル、任意に置換されたＣ２－Ｃ４アルキニル、Ｃ（Ｏ）Ｒ’、Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、Ｓ（Ｏ）Ｒ’、Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、またはＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）２であり、
各Ｒ’は独立して、Ｈまたは任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルキルであり、
Ｙ１は、Ｃ、ＣＨ、またはＮであり、
Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４、及びＹ７は独立して、ＣまたはＮであり、
Ｙ５は、ＣＨ、ＣＨ２、またはＮであり、
Ｙ６は、Ｃ（Ｏ）、ＣＨ、ＣＨ２、またはＮであり、
Ｒ１は、シアノ、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルケニル、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６～１０員のアリール、または、任意に置換された５～１０員のヘテロアリールであるか、あるいは、
Ｒ１及びＲ２は、それらが結合する原子と共に組み合わさり、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ２は、存在しないか、水素、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルケニル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルキニル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６員のアリール、任意に置換された５または６員のヘテロアリールであり、Ｒ３は存在しないか、あるいは、
Ｒ２及びＲ３は、それらが結合する原子と組み合わさり、任意に置換された３～８員のシクロアルキルまたは任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ４は存在しないか、水素、ハロゲン、シアノ、または、１～３個のハロゲンで任意に置換されたメチルであり、
Ｒ５は、水素、ハロゲンで任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルキル、シアノ、ヒドロキシ、またはＣ１－Ｃ４アルコキシ、シクロプロピル、またはシクロブチルであり、
Ｒ６は水素またはメチルであり、Ｒ７は水素、ハロゲン、または、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキルであるか、あるいは、
Ｒ６及びＲ７は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ８は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルコキシル、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルケニル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルキニル、任意に置換された３～８員のシクロアルキル、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された５～１０員のヘテロアリール、または、任意に置換された６～１０員のアリールであるか、あるいは、
Ｒ７及びＲ８は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、Ｃ＝ＣＲ７’Ｒ８’；Ｃ＝Ｎ（ＯＨ）、Ｃ＝Ｎ（Ｏ－Ｃ１－Ｃ３アルキル）、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｃ＝ＮＨ、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ７ａ及びＲ８ａは独立して、水素、ハロ、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキルであるか、または、それらが結合する炭素と組み合わさり、カルボニルを形成し、
Ｒ７’は、水素、ハロゲン、または任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキルであり、Ｒ８’は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルコキシル、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルケニル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルキニル、任意に置換された３～８員のシクロアルキル、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された５～１０員のヘテロアリール、または、任意に置換された６～１０員のアリールであるか、あるいは、
Ｒ７’及びＲ８’は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ９は、水素、Ｆ、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルであるか、あるいは、
Ｒ９及びＬは、それらが結合する原子と共に組み合わさり、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ９’は、水素または任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキルであり、
Ｒ１０は、水素、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ、またはＣ１－Ｃ３アルキルであり、
Ｒ１０ａは、水素またはハロであり、
Ｒ１１は、水素またはＣ１－Ｃ３アルキルであり、かつ、
Ｒ３４は、水素またはＣ１－Ｃ３アルキル（例えば、メチル）である。］。
本発明の一実施形態に関して論じられるあらゆる限定は、本発明の任意の他の実施形態に適用され得ることが具体的に想到される。更に、本発明の任意の化合物または組成物を、本発明の任意の方法で使用することができ、本発明の任意の方法を使用して、本発明の任意の化合物または組成物を生成または利用することができる。
（図面の簡単な説明）
（図１Ａ）本発明の化合物である化合物Ａは、膵臓ＣＤＸモデル（ＨＰＡＣ ＣＤＸモデル、ＰＤＡＣ、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｄ／ＷＴ）における発がん性シグナルを強く、及び永続的に阻害する。単回投与実験、ｎ＝３／時点、全ての用量レベルが十分に許容される。
（図１Ｂ）ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｄ腫瘍を、本発明の化合物である化合物Ａでインビボ処理することにより、膵臓ＣＤＸモデル（ＨＰＡＣ ＣＤＸモデル、ＰＤＡＣ、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｄ／ＷＴ）における腫瘍後退が駆動される。ｎ＝１０／群、＊＊＊ｐ＜０．００１。全ての用量レベルは十分に許容される。
定義及び化学用語
本出願において、文脈から別段に明確でない限り、（ｉ）用語「１つの（ａ）」は「１つ以上の」を意味し、（ｉｉ）は、代替表現のみを意味すること、または、当該代替表現が相互に排他的であることが明示的に示されない限り、「及び／または」を意味するために用いられるが、本開示は、代替表現のみ、及び、「及び／または」に言及する定義を支持し、（ｉｉｉ）用語「を含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」及び「を含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」は、それら自身により提示されるか、または、１つ以上の追加の構成成分もしくは工程と共に提示されるかに拘わらず、項目別にされた構成成分または工程を包含すると理解され、（ｉｖ）範囲が示される場合、端点が含まれる。
本明細書で使用する場合、「約」という用語は、値が、値を決定するために用いられるデバイスまたは方法の誤差の標準偏差を含むことを示すために使用される。特定の実施形態では、「約」という用語は、別途記載のない限り、または別途内容から明らかでない限り（例えば、そのような数が可能な値の１００％を超え得る場合）、記載された値のいずれかの方向（上回るまたは下回る）において、２５％、２０％、１９％、１８％、１７％、１６％、１５％、１４％、１３％、１２％、１１％、１０％、９％、８％、７％、６％、５％、４％、３％、２％、１％以下に含まれる値の範囲を指す。
本明細書で使用する場合、隣接する原子について記載する文脈における用語「隣接する」とは、共有結合により直接結合した二価原子を意味する。
本明細書で使用する場合、「本発明の化合物」及び類似の用語は、明示的に記載されるか否かに拘わらず、式Ｉの化合物及びそのサブ式、ならびに、表１及び表２の化合物、加えて、それらの塩（例えば、薬学的に許容される塩）、溶媒和物、水和物、立体異性体（アトロプ異性体を含む）、及び互変異性体を含む、本明細書に記載するＲａｓ阻害剤を意味する。
用語「野生型」とは、自然において「正常」（変異体、疾患、変化などと対をなす）状態または文脈で発見される構造または活性を有する存在を意味する。野生型遺伝子及びポリペプチドは多くの場合、複数の異なる形態（例えば、アレル）で存在することを、当業者は理解するであろう。
本明細書に記載するある種の化合物は、１つ以上の異なる異性体（例えば、立体異性体、幾何異性体、アトロプ異性体、互変異性体）形態、または、同位体（例えば、重水素で置換された水素といった、１つ以上の原子が、当該原子の異なる同位体で置換されている）形態で存在することができることを、当業者は理解するであろう。特に明記しない限り、または、文脈より明らかでない限り、記載した構造は、個別での、または組み合わせでの、任意のこのような異性体または同位体形態を表すものと理解することができる。
本明細書に記載する化合物は、不斉である（例えば、１つ以上の立体中心を有する）ことができる。エナンチオマー及びジアステレオマーといった、あらゆる立体異性体が、特に明記しない限り意図される。不斉置換炭素原子を含有する本開示の化合物は、光学的に活性な形態、またはラセミ体で単離することができる。ラセミ混合物の分割、または立体選択法などによる、光学的に活性な形態を、光学的に活性な出発物質から調製する方法は、当技術分野において既知である。オレフィン、Ｃ＝Ｎ二重結合等の多くの幾何異性体もまた、本開示に記載される化合物中に存在することができ、全てのそのような安定した異性体が本発明において想倒される。本開示の化合物のシス及びトランス幾何異性体が説明され、異性体の混合物として、または分離された異性形態として単離され得る。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載する１つ以上の化合物は、異なる互変異性形態で存在することができる。文脈から明らかとなるように、明示的に除外されない限り、このような化合物への言及は、このような互変異性形態を全て包含する。いくつかの実施形態では、互変異性形態は、単結合を、隣接する二重結合と交換すること、及び、付随するプロトンの移動により生じる。特定の実施形態では、互変異性形態はプロトトロピー互変異性体であることができ、これは、参照形態と同一の実験式及び全電荷を有する、異性体のプロトン化状態である。プロトトロピー互変異性形態を有する部分の例は、ケトン－エノールペア、アミド－イミド酸ペア、ラクタム－ラクチムペア、アミド－イミド酸ペア、エナミン－イミンペア、ならびに、１Ｈ－及び３Ｈ－イミダゾール、１Ｈ－、２Ｈ－、及び４Ｈ－トリアゾール、１Ｈ－及び２Ｈ－イソインドール、ならびに、１Ｈ－及び２Ｈ－ピラゾールなどの、プロトンが、複素環式系の２つ以上の位置を占有することができる環状形態である。いくつかの実施形態では、互変異性形態は、平衡であるか、または、適切な置換により、一方の形態に立体的に固定されていることができる。特定の実施形態では、互変異性形態は、アセタール相互変換により生じる。
別段明記しない限り、本明細書に示される構造はまた、１つ以上の同位体濃縮原子の存在下だけが異なる化合物を含むことを意味する。本発明の化合物に組み込むことができる例示的な同位体としては、２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１３Ｎ、１５Ｎ、１５Ｏ、１７Ｏ、１８Ｏ、３２Ｐ、３３Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌ、１２３Ｉ、及び１２５Ｉなどの、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、塩素、及びヨウ素などの同位体が挙げられる。同位体標識した化合物（例えば、３Ｈ及び１４Ｃで標識した化合物）は、化合物または基質組織分配アッセイにおいて有用であることができる。トリチウム標識（即ち、３Ｈ）、及び炭素１４（即ち、１４Ｃ）同位体は、調製及び検出可能性の容易さから、有用であることができる。さらに、より重い同位体、例えば重水素（すなわち、２Ｈ）などによる置換を行うと代謝安定性がより高くなり、結果として特定の治療的利点が得られ得る（例えばインビボ半減期が長くなるか、または必要な投薬量が少なくなる）。いくつかの実施形態では、１つ以上の水素原子が２Ｈもしくは３Ｈにより置き換えられるか、または、１個以上の炭素原子が１３Ｃもしくは１４Ｃ濃縮炭素により置き換えられる。１５Ｏ、１３Ｎ、１１Ｃ及び１８Ｆなどのポジトロン放出同位体は、基質受容体占有を検査するためのポジトロン放出断層撮影（ＰＥＴ）研究に有用である。同位体標識した化合物の調製は、当業者に既知である。例えば、同位体標識された化合物は一般に、本明細書に記載する本発明の化合物に対して開示した手順に類似する手順に従い、同位体標識していない試薬を、同位体標識した試薬で置き換えることにより調製することができる。
従来技術で公知なように、多くの化学成分を、様々な異なる固体形態、例えば、非晶質形態または結晶形態（例えば多形体、水和物、溶媒和物）などに採用することができる。いくつかの実施形態では、本発明の化合物を、任意の固体形態を含む、任意のこのような形態で利用することができる。いくつかの実施形態では、本明細書で記載または説明する化合物を、水和物または溶媒和物形態で提供または利用することができる。
本明細書の様々な箇所において、本開示の化合物の置換基を、群または範囲で開示する。本開示が、このような群及び範囲のメンバーのそれぞれ１つ１つの個別の部分的組み合わせを含むことが具体的に意図される。例えば、用語「Ｃ１－Ｃ６アルキル」とは、具体的には、メチル、エチル、Ｃ３アルキル、Ｃ４アルキル、Ｃ５アルキル、及びＣ６アルキルを個別に開示することを意図する。さらに、化合物が、置換基が群または範囲で開示される複数の位置を含む場合、特に明記しない限り、本開示は、各位置における、各、及び全ての、個別の要素のサブコンビネーションを含有する個別の化合物、ならびに化合物の群（例えば、属及び下位属）に及ぶことが意図される。
「任意に置換されたＸ」（例えば、任意に置換されたアルキル）という用語は、「Ｘであって、Ｘは任意に置換されている」（例えば、「アルキルであって、上記アルキルは任意に置換されている」）に等しいことを意図している。特徴「Ｘ」（例えば、アルキル）それ自体は任意のものであると意味することを意図しているわけではない。本明細書中に記載するように、対象となるある種の化合物は、１つ以上の「任意に置換された」部分を含有することができる。通常、用語「置換された」は、用語「任意に」が先に来るか否かに関わらず、指定した部分の１つ以上の水素が好適な置換基、例えば、本明細書に記載する置換基または基のいずれかによって置換されていることを意味する。特に明記しない限り、「任意に置換された」基は、基の各好適な位置において好適な置換基を有し得る。また、任意の所定の構造中における２つ以上の位置が、特定の基から選択される２つ以上の置換基で置換され得る場合、置換基は各位置で同一であるか、または異なるかのいずれかであってよい。例えば、用語「任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル－Ｃ２－Ｃ９ヘテロアリール」において、アルキル部分、ヘテロアリール部分、またはこの両方が、任意に置換されていてよい。本開示により想到される置換基の組み合わせは好ましくは、安定した、または化学的に適した化合物の形成により得られるものである。用語「安定した」は、本発明で使用する場合、化合物の生産、検出、ならびに、特定の実施形態では、それらの回収、精製、及び本明細書にて開示した１つ以上の目的のための使用を見越した条件に供する際に、実質的に変化しない化合物を意味する。
「任意に置換された」基の置換可能な炭素原子における、好適な一価の置換基は、独立して、重水素、ハロゲン、－（ＣＨ２）０－４Ｒ°、－（ＣＨ２）０－４ＯＲ°、－Ｏ（ＣＨ２）０－４Ｒ°、
－Ｏ－（ＣＨ２）０－４Ｃ（Ｏ）ＯＲ°、－（ＣＨ２）０－４ＣＨ（ＯＲ°）２、－（ＣＨ２）０－４ＳＲ°、－（ＣＨ２）０－４Ｐｈ［Ｒ°で置換されてもよい。］、－（ＣＨ２）０－４Ｏ（ＣＨ２）０－１Ｐｈ［Ｒ°で置換されてもよい。］、－ＣＨ＝ＣＨＰｈ［Ｒ°で置換されてもよい。］、－（ＣＨ２）０－４Ｏ（ＣＨ２）０－１－ピリジル［Ｒ°で置換されてもよい。］、４～８員の飽和または不飽和ヘテロシクロアルキル（例えば、ピリジル）、３～８員の飽和または不飽和シクロアルキル（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、またはシクロペンチル）、－ＮＯ２、－ＣＮ、－Ｎ３、－（ＣＨ２）０－４Ｎ（Ｒ°）２、－（ＣＨ２）０－４Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｏ）Ｒ°、
－Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｓ）Ｒ°、－（ＣＨ２）０－４Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｏ）ＮＲ°２、－Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｓ）ＮＲ°２、－（ＣＨ２）０－４Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｏ）ＯＲ°、－Ｎ（Ｒ°）Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｏ）Ｒ°、
－Ｎ（Ｒ°）Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｏ）ＮＲ°２、－Ｎ（Ｒ°）Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｏ）ＯＲ°、－（ＣＨ２）０－４Ｃ（Ｏ）Ｒ°、－Ｃ（Ｓ）Ｒ°、－（ＣＨ２）０－４Ｃ（Ｏ）ＯＲ°、
－（ＣＨ２）０－４－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒｏ）２、－（ＣＨ２）０－４－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒｏ）－Ｓ（Ｏ）２－Ｒｏ、－Ｃ（ＮＣＮ）ＮＲ°２、－（ＣＨ２）０－４Ｃ（Ｏ）ＳＲ°、－（ＣＨ２）０－４Ｃ（Ｏ）ＯＳｉＲ°３、－（ＣＨ２）０－４ＯＣ（Ｏ）Ｒ°、－ＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）０－４ＳＲ°、－ＳＣ（Ｓ）ＳＲ°、－（ＣＨ２）０－４ＳＣ（Ｏ）Ｒ°、－（ＣＨ２）０－４Ｃ（Ｏ）ＮＲ°２、
－Ｃ（Ｓ）ＮＲ°２、－Ｃ（Ｓ）ＳＲ°、－（ＣＨ２）０－４ＯＣ（Ｏ）ＮＲ°２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ°）Ｒ°、－Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ°、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ°、
－Ｃ（ＮＯＲ°）Ｒ°、－（ＣＨ２）０－４ＳＳＲ°、－（ＣＨ２）０－４Ｓ（Ｏ）２Ｒ°、－（ＣＨ２）０－４Ｓ（Ｏ）２ＯＲ°、－（ＣＨ２）０－４ＯＳ（Ｏ）２Ｒ°、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ°２、
－（ＣＨ２）０－４Ｓ（Ｏ）Ｒ°、－Ｎ（Ｒ°）Ｓ（Ｏ）２ＮＲ°２、－Ｎ（Ｒ°）Ｓ（Ｏ）２Ｒ°、－Ｎ（ＯＲ°）Ｒ°、－Ｃ（ＮＯＲ°）ＮＲ°２、－Ｃ（ＮＨ）ＮＲ°２、－Ｐ（Ｏ）２Ｒ°、
－Ｐ（Ｏ）Ｒ°２、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ°）２、－ＯＰ（Ｏ）Ｒ°２、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ°）２、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ°）Ｒ°、－ＳｉＲ°３、－（Ｃ１－Ｃ４直鎖もしくは分枝鎖アルキレン）Ｏ－Ｎ（Ｒ°）２、または、－（Ｃ１－Ｃ４直鎖もしくは分枝鎖アルキレン）Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｎ（Ｒ°）２［式中、各Ｒ°は、以下で定義するように置換されていてよく、独立して水素、－Ｃ１－Ｃ６脂肪族、－ＣＨ２Ｐｈ、
－Ｏ（ＣＨ２）０－１Ｐｈ、－ＣＨ２－（５～６員のヘテロアリール環）、または、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０～４個のヘテロ原子を有する、３～６員の、飽和、部分的不飽和、もしくはアリール環であることができるか、あるいは、上述の定義に拘わらず、独立して存在する２つのＲ°は、その間に入っている原子（複数可）と共に、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される０～４個のヘテロ原子を有する、３～１２員の飽和、部分的不飽和、またはアリール単もしくは二環式環を形成し、これらは、以下で定義するように置換されていてよい。］であることができる。
Ｒ°（または、その間に入っている原子と共に、独立して存在する２つのＲ°を用いることより形成される環）上の好適な一価の置換基は独立して、ハロゲン、－（ＣＨ２）０－２Ｒ●、
－（ハロＲ●）、－（ＣＨ２）０－２ＯＨ、－（ＣＨ２）０－２ＯＲ●、－（ＣＨ２）０－２ＣＨ（ＯＲ●）２、－Ｏ（ハロＲ●）、－ＣＮ、－Ｎ３、－（ＣＨ２）０－２Ｃ（Ｏ）Ｒ●、－（ＣＨ２）０－２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－（ＣＨ２）０－２Ｃ（Ｏ）ＯＲ●、－（ＣＨ２）０－２ＳＲ●、－（ＣＨ２）０－２ＳＨ、－（ＣＨ２）０－２ＮＨ２、－（ＣＨ２）０－２ＮＨＲ●、－（ＣＨ２）０－２ＮＲ● ２、－ＮＯ２、－ＳｉＲ● ３、－ＯＳｉＲ● ３、－Ｃ（Ｏ）ＳＲ●、－（Ｃ１－４直鎖もしくは分枝鎖アルキレン）Ｃ（Ｏ）ＯＲ●、または－ＳＳＲ●であることができ、式中、各Ｒ●は非置換であるか、または「ハロ」が先に付く箇所では、１つ以上のハロゲンによってのみ置換されており、独立して、Ｃ１－Ｃ４脂肪族、－ＣＨ２Ｐｈ、－Ｏ（ＣＨ２）０－１Ｐｈ、または、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０～４個のヘテロ原子を有する、５～６員の、飽和、部分的不飽和、もしくはアリール環から選択される。Ｒ°の飽和炭素原子上の好適な二価の置換基としては、＝Ｏ及び＝Ｓが挙げられる。
「任意に置換された」基の飽和炭素原子上の好適な二価の置換基としては、以下：＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＮＲ＊ ２、＝ＮＮＨＣ（Ｏ）Ｒ＊、＝ＮＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ＊、＝ＮＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ＊、＝ＮＲ＊、＝ＮＯＲ＊、
－Ｏ（Ｃ（Ｒ＊ ２））２－３Ｏ－、または－Ｓ（Ｃ（Ｒ＊ ２））２－３Ｓ－が挙げられ、式中、それぞれ独立して存在するＲ＊は、水素、以下で定義するように置換されることができるＣ１－Ｃ６脂肪族、または、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０～４個のヘテロ原子を有する、非置換５～６員の、飽和、部分的不飽和、もしくはアリール環から選択される。「任意に置換された」基のビシナルな置換可能な炭素に結合した好適な二価の置換基としては－Ｏ（ＣＲ＊ ２）２－３Ｏ－が挙げられ、式中、それぞれ独立して存在するＲ＊は、水素、以下で定義するように置換されることができるＣ１－Ｃ６脂肪族、または、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０～４個のヘテロ原子を有する、非置換５～６員の、飽和、部分的不飽和、もしくはアリール環から選択される。
Ｒ＊の脂肪族基上の好適な置換基としては、－Ｒ●、（ハロＲ●）、－ＯＨ、－ＯＲ●、
－Ｏ（ハロＲ●）、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ●、－ＮＨ２、－ＮＨＲ●、－ＮＲ● ２、または－ＮＯ２が挙げられ、式中、各Ｒ●は非置換であるか、「ハロ」が先に付く箇所では、１つ以上のハロゲンによってのみ置換されており、独立して、
Ｃ１－Ｃ４脂肪族、－ＣＨ２Ｐｈ、－Ｏ（ＣＨ２）０－１Ｐｈ、または、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０～４個のヘテロ原子を有する、５～６員の、飽和、部分的不飽和、もしくはアリール環である。
「任意に置換された」基の置換可能な窒素上の好適な置換基としては、－Ｒ†、
－ＮＲ† ２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ†、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ†、－Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ†、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ†、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ†、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ† ２、－Ｃ（Ｓ）ＮＲ† ２、
－Ｃ（ＮＨ）ＮＲ† ２、または－Ｎ（Ｒ†）Ｓ（Ｏ）２Ｒ†が挙げられ、式中、各Ｒ†は独立して、水素、以下で定義するように置換されることができるＣ１－Ｃ６脂肪族、非置換の－ＯＰｈ、もしくは、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０～４個のヘテロ原子を有する、非置換３～６員の、飽和、部分的不飽和、もしくはアリール環であるか、または、上の定義に拘わらず、独立して存在する２つのＲ†は、その間に入っている原子（複数可）と共に、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０～４個のヘテロ原子を有する、非置換３～１２員の飽和、部分的不飽和、もしくはアリール単もしくは二環式環を形成する。
Ｒ†の脂肪族基上の好適な置換基は独立して、ハロゲン、－Ｒ●、－（ハロＲ●）、－ＯＨ、
－ＯＲ●、－Ｏ（ハロＲ●）、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ●、－ＮＨ２、－ＮＨＲ●、－ＮＲ● ２、または－ＮＯ２であり、式中、各Ｒ●は非置換であるか、または「ハロ」が先に付く箇所では、１つ以上のハロゲンによってのみ置換されており、独立して、Ｃ１－Ｃ４脂肪族、－ＣＨ２Ｐｈ、－Ｏ（ＣＨ２）０－１Ｐｈ、または、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０～４個のヘテロ原子を有する、５～６員の、飽和、部分的不飽和、もしくはアリール環である。Ｒ†の飽和炭素原子上の好適な二価の置換基としては、＝Ｏ及び＝Ｓが挙げられる。
本明細書で使用する場合、用語「アセチル」とは、基－Ｃ（Ｏ）ＣＨ３を意味する。
本明細書で使用する場合、用語「アルコキシ」とは、－Ｏ－Ｃ１－Ｃ２０アルキルを意味し、アルコキシ基は、酸素原子を介して化合物の残りの部分に結合する。
本明細書で使用する場合、用語「アルキル」とは、１～２０（例えば、１～１０、または１～６）個の炭素を含有する、飽和、直鎖または分枝鎖の一価の炭化水素基を意味する。いくつかの実施形態では、アルキル基は非分枝鎖（即ち、直鎖）であり、いくつかの実施形態では、アルキル基は分枝鎖である。アルキル基は、メチル、エチル、ｎ－及びイソプロピル、ｎ－、ｓｅｃ－、イソ及びｔｅｒｔ－ブチル、ならびにネオペンチルにより例示されるが、これらに限定されない。
本明細書で使用する場合、用語「アルキレン」とは、２つの水素原子を取り除くことによる、直鎖または分枝鎖飽和炭化水素から誘導される飽和の二価炭化水素基を表し、メチレン、エチレン、イソプロピレンなどにより例示される。用語「Ｃｘ－Ｃｙアルキレン」とは、ｘ～ｙ個の炭素を有するアルキレン基を表す。ｘの例示的な値は１、２、３、４、５、及び６であり、ｙの例示的な値は２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１２、１４、１６、１８、または２０である（例えば、Ｃ１－Ｃ６、Ｃ１－Ｃ１０、Ｃ２－Ｃ２０、Ｃ２－Ｃ６、Ｃ２－Ｃ１０、またはＣ２－Ｃ２０アルキレン）。いくつかの実施形態では、アルキレンは、本明細書で定義するように、１、２、３、または４個の置換基でさらに置換することができる。
本明細書で使用する場合、用語「アルケニル」とは、特に明記されない限り、１つ以上の炭素－炭素二重結合を含有する２～２０個の炭素（例えば、２～６、または２～１０個の炭素）の、一価の直鎖または分枝鎖基を表し、エテニル、１－プロペニル、２－プロペニル、２－メチル－１－プロペニル、１－ブテニル、及び２－ブテニルにより例示される。アルケニルは、シス及びトランス異性体の両方を含む。本明細書で使用する場合、用語「アルケニレン」とは、特に明記されない限り、１つ以上の炭素－炭素二重結合を含有する２～２０個の炭素（例えば、２～６、または２～１０個の炭素）の、二価の直鎖または分枝鎖基を表す。
本明細書で使用する場合、用語「アルキニル」とは、炭素－炭素三重結合を含有する２～２０個の炭素原子（例えば、２～４、２～６、または２～１０個の炭素）による、一価の直鎖または分枝鎖基を表し、エチニル及び１－プロピニルにより例示される。
本明細書で使用する場合、用語「アルキニルスルホン」とは、構造
Figure 2023541236001121
 ［式中、Ｒは、本明細書に記載する化学的に適した任意の置換基である。］を含む基を表す。
本明細書で使用する場合、用語「アミノ」とは、－Ｎ（Ｒ†）２、例えば、－ＮＨ２及び－Ｎ（ＣＨ３）２を表す。
本明細書で使用する場合、用語「アミノアルキル」とは、１個以上の炭素原子上で、１つ以上のアミノ部分により置換されたアルキル部分を表す。
本明細書に記載する用語「アミノ酸」とは、側鎖、アミノ基、及び酸性基（例えば、－ＣＯ２Ｈまたは－ＳＯ３Ｈ）を有する分子を意味し、アミノ酸は、側鎖、アミノ基、または酸基（例えば、側鎖）により、親分子基に結合する。本明細書で使用する場合、最も広い意味における用語「アミノ酸」とは、例えば、１つ以上のペプチド結合の形成によりポリペプチド鎖に組み込まれることが可能な任意の化合物または物質を意味する。いくつかの実施形態では、アミノ酸は、一般構造Ｈ２Ｎ－Ｃ（Ｈ）（Ｒ）－ＣＯＯＨを有する。いくつかの実施形態では、アミノ酸は自然に存在するアミノ酸である。いくつかの実施形態では、アミノ酸は合成アミノ酸であり、いくつかの実施形態では、アミノ酸はＤ－アミノ酸であり、いくつかの実施形態では、アミノ酸はＬ－アミノ酸である。「標準的なアミノ酸」とは、自然に存在するペプチドで一般的に見出される、２０個の標準的なＬ－アミノ酸のいずれかを意味する。例示的なアミノ酸としては、アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン酸、グルタミン、グリシン、ヒスチジン、任意に置換されたヒドロキシルノルバリン、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン、ノルバリン、オルニチン、フェニルアラニン、プロリン、ピロリシン、セレノシステイン、セリン、タウリン、トレオニン、トリプトファン、チロシン、及びバリンが挙げられる。
本明細書で使用する場合、用語「アリール」とは、炭素原子により形成される一価の単環式、二環式、または多環式環系を表し、ペンダント基に結合する環は芳香族である。アリール基の例は、フェニル、ナフチル、フェナントレニル、及びアントラセニルである。アリール環は、安定構造をもたらす任意のへテロ原子または炭素環原子にて、そのペンダント基に結合することができ、特に明記されない限り、環原子のいずれかが任意に置換されることができる。
本明細書で使用する場合、用語「Ｃ０」とは、結合を表す。例えば、用語－Ｎ（Ｃ（Ｏ）－（Ｃ０－Ｃ５アルキレン－Ｈ）－の一部は、－Ｎ（Ｃ（Ｏ）－（Ｃ０アルキレン－Ｈ）－を含み、これは、－Ｎ（Ｃ（Ｏ）－Ｈ）－によってもまた表される。
本明細書で使用する場合、用語「炭素環式」及び「カルボシクリル」とは、一価の任意に置換された３～１２員の単環式、二環式、または三環式の環状構造を意味し、これは任意に架橋され、縮合され、またはスピロ環式であってよく、全ての環が炭素原子により形成され、少なくとも１つの環が非芳香族である。炭素環式構造としてはシクロアルキル、シクロアルケニル、及びシクロアルキニル基が挙げられる。カルボシクリル基の例は、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロオクチニル、１，２－ジヒドロナフチル、１，２，３，４－テトラヒドロナフチル、フルオレニル、インデニル、インダニル、デカリニルなどである。炭素環式環は、安定構造をもたらす任意の環原子にて、そのペンダント基に結合することができ、特に明記されない限り、環原子のいずれかが任意に置換されることができる。
本明細書で使用する場合、用語「カルボニル」は、Ｃ＝Ｏとして表すこともできるＣ（Ｏ）基を表す。
本明細書で使用する場合、用語「カルボキシル」とは、－ＣＯ２Ｈ、（Ｃ＝Ｏ）（ＯＨ）、ＣＯＯＨ、もしくはＣ（Ｏ）ＯＨ、または、非プロトン化の対応基を意味する。
本明細書で使用する場合、用語「シアノ」とは、－ＣＮ基を表す。
本明細書で使用する場合、用語「シクロアルキル」とは、一価の飽和環式炭化水素基を表し、特に明記されない限り、これは架橋され、縮合され、または、３～８個の炭素を有するスピロ環式であってよく、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロへプチル、及びシクロへプチルにより例示される。
本明細書で使用する場合、用語「シクロアルケニル」とは、一価の非芳香族飽和環式炭化水素基を表し、特に明記されない限り、これは架橋され、縮合され、または、３～８個の炭素を有するスピロ環式であってよく、１つ以上の炭素－炭素二重結合を含有する。
本明細書で使用する場合、用語「ジアステレオマー」とは、互いに鏡像ではなく、互いに重ね合わせることができない立体異性体を意味する。
本明細書で使用する場合、「エナンチオマー」とは、少なくとも８０％（即ち、少なくとも９０％の１つのエナンチオマー、及び最大１０％の他のエナンチオマー）、好ましくは少なくとも９０％、ならびに、より好ましくは、少なくとも９８％の光学純度または鏡像異性体過剰率（当該技術分野において標準的な方法で測定される）を有する、本発明の化合物の、各個別の光学活性形態を意味する。
用語「グアニジル」とは、構造
Figure 2023541236001122
 ［式中、各Ｒは独立して、本明細書に記載する任意の任意の化学的に適した置換基である。］を有する基を意味する。
本明細書で使用する場合、用語「グアニジノアルキルアルキル」とは、１個以上の炭素原子上で、１つ以上のグアニジル部分により置換されたアルキル部分を表す。
本明細書で使用する場合、用語「ハロアセチル」とは、少なくとも１つの水素がハロゲンにより置換されているアセチル基を意味する。
本明細書で使用する場合、用語「ハロアルキル」とは、１つ以上の炭素原子を、１つ以上の同一または異なるハロゲン部分で置換したアルキル部分を表す。
本明細書で使用する場合、用語「ハロゲン」は、臭素、塩素、ヨウ素、またはフッ素から選択されるハロゲンを表す。
本明細書で使用する場合、用語「ヘテロアルキル」は、少なくとも１個の炭素原子がヘテロ原子（例えば、Ｏ、Ｎ、またはＳ原子）で置き換えられている「アルキル」基（本明細書で定義される）を指す。ヘテロ原子は、ラジカルの中央または端部に出現し得る。
本明細書で使用する場合、用語「ヘテロアリール」とは、少なくとも１つの完全な芳香環を含有する一価の単環式または多環式の環状構造を表す。即ち、これらは単環式または多環式環系内に４ｎ＋２個のπ電子を含有し、当該芳香環内にＮ、ＯまたはＳから選択される少なくとも１個の環へテロ原子を含有する。例示的な非置換ヘテロアリール基は、１～１２（例えば、１～１１、１～１０、１～９、２～１２、２～１１、２～１０、または２～９）個の炭素のものである。用語「ヘテロアリール」は、上記ヘテロ芳香族環のいずれかが１つ以上のアリールまたは炭素環式環、例えばフェニル環もしくはシクロヘキサン環に縮合した、二環式、三環式、及び四環式基を含む。ヘテロアリール基の例としては、ピリジル、ピラゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、キノリニル、テトラヒドロキノリニル、及び４－アザインドリルが挙げられるが、これらに限定されない。ヘテロアリール環は、安定構造をもたらす任意の環原子にて、そのペンダント基に結合することができ、特に明記されない限り、環原子のいずれかが任意に置換されることができる。いくつかの実施形態では、ヘテロアリールは、１、２、３、または４個の置換基で置換される。
本明細書で使用する場合、用語「ヘテロシクロアルキル」は、一価の一環式、二環式または多環式環系を表し、これは架橋され、縮合され、またはスピロ環式であってよく、少なくとも１つの環は非芳香族であり、非芳香環は、窒素、酸素、及び硫黄からなる群から独立して選択される１、２、３、または４個のヘテロ原子を含有する。５員環は０～２個の二重結合を有し、６及び７員環は０～３個の二重結合を有する。例示的な非置換ヘテロシクロアルキル基は、１～１２（例えば、１～１１、１～１０、１～９、２～１２、２～１１、２～１０、または２～９）個の炭素のものである。用語「ヘテロシクロアルキル」は、１つ以上の炭素またはヘテロ原子が、単環式環、例えばキヌクリジニル基の２つの非隣接要素に架橋する、架橋多環式構造を有する複素環式化合物もまた表す。用語「ヘテロシクロアルキル」は、上記複素環式環のいずれかが１つ以上の芳香族、炭素環式、複素芳香族、または複素環式環、例えば、アリール環、シクロヘキサン環、シクロヘキセン環、シクロペンタン環、シクロペンテン環、ピリジン環、またはピロリジン環に縮合した、二環式、三環式、及び四環式基を含む。ヘテロシクロアルキル基の例は、ピロリジニル、ピペリジニル、１，２，３，４－テトラヒドロキノリニル、デカヒドロキノリニル、ジヒドロピロロピリジン、及びデカヒドロナフチリジニルである。ヘテロシクロアルキル環は、安定構造をもたらす任意の環原子にて、そのペンダント基に結合することができ、特に明記されない限り、環原子のいずれかが任意に置換されることができる。
本明細書で使用する場合、用語「ヒドロキシ」は、－ＯＨ基を表す。
本明細書で使用する場合、用語「ヒドロキシアルキル」とは、１個以上の炭素原子上で、１つ以上の－ＯＨ部分により置換されたアルキル部分を表す。
本明細書で使用する場合、「異性体」とは、本発明のずれか化合物の、任意の互変異性体、立体異性体、アトロプ異性体、エナンチオマー、またはジアステレオマーを意味する。本発明の化合物は１つ以上のキラル中心または二重結合を有することができ、それ故、立体異性体、例えば二重結合異性体（即ち幾何Ｅ／Ｚ異性体）、またはジアステレオマー（例えば、エナンチオマー（即ち（＋）もしくは（－）、もしくはｃｉｓ／ｔｒａｎｓ異性体）として存在することが認識されている。本発明に従うと、本明細書で記述した化学構造、及びそれ故、本発明の化合物は、対応する全ての立体異性体、即ち、立体異性的に純粋な形態（例えば、幾何学的に純粋、鏡像異性的に純粋、またはジアステレオ的に純粋）、ならびに鏡像異性及び立体異性混合物（例えばラセミ化合物）の両方を包含する。本発明の化合物の、鏡像異性及び立体異性混合物は通常、周知の方法、例えばキラル相ガスクロマトグラフィー、キラル相高速液体クロマトグラフィー、キラル塩錯体としての化合物の結晶化、または、化合物のキラル溶媒中での結晶化により、構成成分であるエナンチオマーまたは立体異性体に分解することができる。エナンチオマー及び立体異性体は、周知の不斉合成法により、立体異性的または鏡像異性的に純粋な中間体、試薬、及び触媒からもまた入手することができる。
本明細書で使用する場合、用語「リンカー」とは、得られる化合物が、以下の実施例、及びここで提供されるＲａｓ－ＲＡＦ破壊アッセイプロトコルにおいて、２ｕＭ以下のＩＣ５０を達成可能となるように、式Ｉの化合物において、部分Ｂを部分Ｗに接続する二価の有機部分を意味する。
本バイオケミカルアッセイの目的は、試験化合物が、ヌクレオチドロードＲａｓアイソフォームとサイクロフィリンＡとの間での３元複合体形成を容易にする能力を測定することであり、得られる３元複合体は、ＢＲＡＦＲＢＤ構築物への結合を破壊し、ＲＡＦエフェクターを介してのＲａｓシグナル伝達を阻害する。
２５ｍＭのＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．３）を含有するアッセイバッファー内で、０．００２％のＴｗｅｅｎ２０、０．１％のＢＳＡ、１００ｍＭのＮａＣｌ及び５ｍＭのＭｇＣｌ２、タグ無しサイクロフィリンＡ、Ｈｉｓ６－Ｋ－ＲａｓＧＭＰＰＮＰ（または他のＲａｓバリアント）、ならびにＧＳＴ－ＢＲＡＦＲＢＤを、それぞれ２５μＭ、１２．５ｎＭ、及び５０ｎＭの終濃度にて、３８４ウェルアッセイプレートで組み合わせる。化合物は、３０μＭの終濃度から開始する、１０点３倍希釈系列としてプレートウェルに存在する。２５℃で３時間のインキュベーションの後、抗Ｈｉｓ Ｅｕ－Ｗ１０２４と抗ＧＳＴアロフィコシアニンの混合物を、それぞれ１０ｎＭ及び５０ｎＭの終濃度にてアッセイサンプルウェルに添加し、反応物をさらに１．５時間インキュベートした。ＴＲ－ＦＲＥＴシグナルを、マイクロプレートリーダー（励起３２０ｎｍ、蛍光６６５／６１５ｎｍ）で読み取る。Ｒａｓ：ＲＡＦ複合体の破壊を促進する化合物は、ＤＭＳＯ対照ウェルに対して、ＴＲ－ＦＲＥＴ比率の低下を誘発するものとして識別される。
いくつかの実施形態では、リンカーは、２０個以下の直鎖原子を含む。いくつかの実施形態では、リンカーは、１５個以下の直鎖原子を含む。いくつかの実施形態では、リンカーは、１０個以下の直鎖原子を含む。いくつかの実施形態では、リンカーは５００ｇ／ｍｏｌ未満の分子量を有する。いくつかの実施形態では、リンカーは４００ｇ／ｍｏｌ未満の分子量を有する。いくつかの実施形態では、リンカーは３００ｇ／ｍｏｌ未満の分子量を有する。いくつかの実施形態では、リンカーは２００ｇ／ｍｏｌ未満の分子量を有する。いくつかの実施形態では、リンカーは１００ｇ／ｍｏｌ未満の分子量を有する。いくつかの実施形態では、リンカーは５０ｇ／ｍｏｌ未満の分子量を有する。
本明細書で使用する場合、「一価の有機部分」は、５００ｋＤａ未満である。いくつかの実施形態では、「一価の有機部分」は、４００ｋＤａ未満である。いくつかの実施形態では、「一価の有機部分」は、３００ｋＤａ未満である。いくつかの実施形態では、「一価の有機部分」は、２００ｋＤａ未満である。いくつかの実施形態では、「一価の有機部分」は、１００ｋＤａ未満である。いくつかの実施形態では、「一価の有機部分」は、５０ｋＤａ未満である。いくつかの実施形態では、「一価の有機部分」は、２５ｋＤａ未満である。いくつかの実施形態では、「一価の有機部分」は、２０ｋＤａ未満である。いくつかの実施形態では、「一価の有機部分」は、１５ｋＤａ未満である。いくつかの実施形態では、「一価の有機部分」は、１０ｋＤａ未満である。いくつかの実施形態では、「一価の有機部分」は、１ｋＤａ未満である。いくつかの実施形態では、「一価の有機部分」は、５００ｇ／ｍｏｌ未満である。いくつかの実施形態では、「一価の有機部分」は、５００ｇ／ｍｏｌ～５００ｋＤａの範囲である。
本明細書で使用する場合、用語「立体異性体」とは、化合物が有し得る、全ての可能な異なる異性体形態、及び構造形態（例えば、本明細書で記載される任意の式の化合物）、特に、アトロプ異性体を含む、基本的な分子構造の全ての可能な立体化学異性形態及び構造異性体形態、全てのジアステレオマー、エナンチオマー、または配座異性体を意味する。本発明のいくつかの化合物は、異なる互変異性形態で存在することができ、後者のものは全て、本発明の範囲に含まれる。
本明細書で使用する場合、用語「スルホニル」は、－Ｓ（Ｏ）２－基を表す。
本明細書で使用する場合、用語「チオカルボニル」とは、－Ｃ（Ｓ）－基を意味する。
本明細書で使用する場合、用語「ビニルケトン」とは、炭素－炭素二重結合に直接結合したカルボニル基を含む基を意味する。
本明細書で使用する場合、用語「ビニルスルホン」とは、炭素－炭素二重結合に直接結合したスルホニル基を含む基を意味する。
本明細書で使用する場合、用語「イノン」とは、構造
Figure 2023541236001123
 ［式中、Ｒは、本明細書に記載する化学的に適した任意の任意の置換基である。］を含む基を表す。
本明細書に記載する特定の化合物は、例えば塩形態、保護形態、プロドラッグ形態、エステル形態、異性体形態（例えば、光学または構造異性体）、同位体形態などといった、様々な形態のいずれかで提供または利用することができることを、本開示を読む当業者は理解するであろう。いくつかの実施形態では、特定の化合物への言及は、当該化合物の特定の形態に関連し得る。いくつかの実施形態では、特定の化合物への言及は、任意の形態における当該化合物に関連し得る。いくつかの実施形態では、例えば、化合物の単一の立体異性体の調製物は、当該化合物のラセミ混合物とは異なる当該化合物の形態と考えられ得、化合物の特定の塩は、当該化合物の別の塩形態とは異なる形態と考えられ得、二重結合の構造異性体（（Ｚ）または（Ｅ））を含有する調製物は、当該二重結合の他の構造異性体（（Ｅ）または（Ｚ））を含有するものとは異なる形態であると考えられ得、１つ以上の原子が、参照調製物中に存在するものとは異なる同位体である調製物は、異なる形態であると考えられ得る。
（発明を実施するための形態）
化合物
ＲＡＳ阻害剤を本明細書で提供する。本明細書に記載するアプローチは、合成リガンドと通常の生理学的条件下で相互作用しない２つの細胞内タンパク質：対象となるタンパク質（例えば、Ｒａｓ）、及び、細胞内で広範に発現するサイトゾルシャペロン（プレゼンタータンパク質）（例えば、サイクロフィリンＡ）との間での、高親和性の３成分複合体またはコンジュゲートの形成を必要とする。より具体的には、いくつかの実施形態では、本明細書に記載するＲａｓの阻害剤は、Ｒａｓタンパク質と、広範に発現するサイトゾルシャペロンのサイクロフィリンＡ（ＣＹＰＡ）との間で、高親和性のトリ複合体またはコンジュゲートの形成を駆動することによる、Ｒａｓ中での新規の結合ポケットサイトゾルを含む。理論に束縛されるものではないが、本発明の化合物及び複合体、またはコンジュゲートにより、Ｒａｓでの阻害効果が影響を受ける１方法は、Ｒａｓと、ＲＡＦなどの下流エフェクター分子との間での相互作用部位の立体閉塞が形成されることであり、これは、発がん性シグナルを生長させるのに必要であると、本発明者らは考えている。
理論に束縛されるものではないが、本発明の化合物の、Ｒａｓ及びシャペロンタンパク質（例えばサイクロフィリンＡ）との、共有及び非共有相互作用の両方が、Ｒａｓ活性の阻害に寄与し得ると、本発明者らは仮定している。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、Ｒａｓタンパク質の側鎖（例えば、変異Ｒａｓタンパク質の位置１２または１３における、アスパラギン酸の－ＣＨ２－ＣＯＯＨまたは－ＣＨ２－ＣＯＯ－側鎖）と共有付加化合物を形成する。共有付加物は、Ｒａｓの他の側鎖ともまた形成され得る。さらに、または代替的に、非共有相互作用が作用され得る：例えば、ファン・デル・ワールス相互作用、疎水性相互作用、親水性相互作用、及び水素結合相互作用、ならびにこれらの組み合わせが、本発明の化合物が複合体を形成し、ＲＡＳ阻害剤として作用する能力に寄与し得る。したがって、様々なＲａｓタンパク質が、本発明の化合物により阻害されることができる（例えば、位置１２、１３、及び６１におけるＫ－Ｒａｓ、Ｎ－Ｒａｓ、Ｈ－Ｒａｓ、及びこれらの変異体、例えば、Ｇ１２Ｃ、Ｇ１２Ｄ、Ｇ１２Ｖ、Ｇ１２Ｓ、Ｇ１３Ｃ、Ｇ１３Ｄ、及びＱ６１Ｌ、ならびに本明細書に記載する他のもの）。
共有付加物形成の測定方法は、当技術分野において既知である。共有付加物形成を測定する他の方法は、実施例で記載するもののような「架橋」アッセイを行うことであり、以下のとおりである：
注－以下のプロトコルは、本発明の化合物に対するＫ－Ｒａｓ Ｇ１２Ｃ（ＧＭＰ－ＰＮＰ）の架橋を監視するための手順について記載する。このプロトコルは、Ｋ－Ｒａｓ Ｇ１２Ｄなどの、他のＲａｓタンパク質またはヌクレオチドで置き換えることでもまた実行することができる。
本バイオケミカルアッセイの目的は、試験化合物が、ヌクレオチドロードＫ－Ｒａｓアイソフォームを共有標識する能力を測定することである。１２．５ｍＭのＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４）を含有するアッセイバッファー内で、７５ｍＭのＮａＣｌ、１ｍＭのＭｇＣｌ２、１ｍＭ ＢＭＥ、５μＭのサイクロフィリンＡ及び２μＭの試験化合物、５μＭのＧＭＰ－ＰＮＰロードＫ－Ｒａｓ（１－１６９）Ｇ１２Ｃの原液を１０倍希釈し、０．５μＭの終濃度を得る。最終のサンプル体積は１００μＬである。
サンプルを最大２４時間の期間、２５℃でインキュベートした後、１０μＬの５％ギ酸を添加してクエンチする。クエンチしたサンプルをベンチトップ遠心分離器で１５分間、１５０００ｒｐｍで遠心分離にかけた後、１０μＬのアリコートを逆相Ｃ４カラムに注入し、移動相中のアセトニトリル勾配を増加させながら、質量分析計に溶出する。Ｗａｔｅｒｓ ＭａｓｓＬｙｎｘ ＭＳソフトウェアを用いてローデータの分析を行うことができ、結合割合は、標識及び未標識Ｋ－Ｒａｓに対する、逆畳み込みを行ったタンパク質ピークから計算する。
したがって、式Ｉの構造を有する化合物、またはその薬学的に許容される塩を、本明細書で提供する：
Figure 2023541236001124
 ［式中、点線は０、１、２、３、または４個の非隣接二重結合を示し、
Ａは－Ｎ（ＨまたはＣＨ３）Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）－［式中、アミノ窒素は、－ＣＨ（Ｒ１０）－、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または、任意に置換された５～１０員のヘテロアリーレンの炭素原子に結合している。］であり、
Ｂは、－ＣＨ（Ｒ９）－または＞Ｃ＝ＣＲ９Ｒ９’［式中、炭素は、－Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）－、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または５～６員のヘテロアリーレンのカルボニル炭素に結合している。］であり、
Ｇは、任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルキレン、任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルケニレン、任意に置換されたＣ１－Ｃ４ヘテロアルキレン、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－ＣＨ（Ｒ６）－［式中、Ｃは－Ｃ（Ｒ７Ｒ８）－に結合している。］、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－ＣＨ（Ｒ６）－［式中、Ｃは－Ｃ（Ｒ７Ｒ８）－に結合している。］、任意に置換されたＣ１－Ｃ４ヘテロアルキレン、または３～８員のヘテロアリーレンであり、
Ｌは存在しないか、またはリンカーであり、
Ｗは、カルボジイミド、オキサゾリン、チアゾリン、クロロエチル尿素、クロロエチルチオ尿素、クロロエチルカルバメート、クロロエチルチオカルバメート、アジリジン、トリフルオロメチルケトン、ボロン酸、ボロン酸エステル、Ｎ－エトキシカルボニル－２－エトキシ－１，２－ジヒドロキノリン（ＥＥＤＱ）、イソＥＥＤＱもしくは他のＥＥＤＱ誘導体、エポキシド、オキサゾリウム、またはグリカールを含む架橋基であり、
Ｘ１は、任意に置換されたＣ１－Ｃ２アルキレン、ＮＲ、Ｏ、またはＳ（Ｏ）ｎであり、
Ｘ２はＯまたはＮＨであり、
Ｘ３はＮまたはＣＨであり、
ｎは、０、１、または２であり、
Ｒは、水素、シアノ、任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルキル、任意に置換されたＣ２－Ｃ４アルケニル、任意に置換されたＣ２－Ｃ４アルキニル、Ｃ（Ｏ）Ｒ’、Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、Ｓ（Ｏ）Ｒ’、Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、またはＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）２であり、
各Ｒ’は独立して、Ｈまたは任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルキルであり、
Ｙ１は、Ｃ、ＣＨ、またはＮであり、
Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４、及びＹ７は独立して、ＣまたはＮであり、
Ｙ５は、ＣＨ、ＣＨ２、またはＮであり、
Ｙ６は、Ｃ（Ｏ）、ＣＨ、ＣＨ２、またはＮであり、
Ｒ１は、シアノ、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルケニル、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６～１０員のアリール、または、任意に置換された５～１０員のヘテロアリールであるか、あるいは、
Ｒ１及びＲ２は、それらが結合する原子と共に組み合わさり、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ２は、存在しないか、水素、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルケニル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルキニル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６員のアリール、任意に置換された５または６員のヘテロアリールであり、Ｒ３は存在しないか、あるいは、
Ｒ２及びＲ３は、それらが結合する原子と組み合わさり、任意に置換された３～８員のシクロアルキルまたは任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ４は存在しないか、水素、ハロゲン、シアノ、または、１～３個のハロゲンで任意に置換されたメチルであり、
Ｒ５は、水素、ハロゲンで任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルキル、シアノ、ヒドロキシ、またはＣ１－Ｃ４アルコキシ、シクロプロピル、またはシクロブチルであり、
Ｒ６は水素またはメチルであり、Ｒ７は水素、ハロゲン、または、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキルであるか、あるいは、
Ｒ６及びＲ７は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ８は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルコキシル、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルケニル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルキニル、任意に置換された３～８員のシクロアルキル、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された５～１０員のヘテロアリール、または、任意に置換された６～１０員のアリールであるか、あるいは、
Ｒ７及びＲ８は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、Ｃ＝ＣＲ７’Ｒ８’；Ｃ＝Ｎ（ＯＨ）、Ｃ＝Ｎ（Ｏ－Ｃ１－Ｃ３アルキル）、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｃ＝ＮＨ、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ７ａ及びＲ８ａは独立して、水素、ハロ、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキルであるか、または、それらが結合する炭素と組み合わさり、カルボニルを形成し、
Ｒ７’は、水素、ハロゲン、または任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキルであり、Ｒ８’は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルコキシル、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルケニル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルキニル、任意に置換された３～８員のシクロアルキル、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された５～１０員のヘテロアリール、または、任意に置換された６～１０員のアリールであるか、あるいは、
Ｒ７’及びＲ８’は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ９は、水素、Ｆ、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルであるか、あるいは、
Ｒ９及びＬは、それらが結合する原子と共に組み合わさり、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ９’は、水素または任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキルであり、
Ｒ１０は、水素、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ、またはＣ１－Ｃ３アルキルであり、
Ｒ１０ａは、水素またはハロであり、かつ、
Ｒ１１は、水素またはＣ１－Ｃ３アルキルであり、かつ、
Ｒ３４は、水素またはＣ１－Ｃ３アルキル（例えば、メチル）である。］。
いくつかの実施形態では、Ｒ９は、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ３４は水素である。
本発明の化合物のいくつかの実施形態では、Ｇは、任意に置換されたＣ１－Ｃ４ヘテロアルキレンである。
いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、式Ｉａの構造、またはその薬学的に許容される塩を有する：
Figure 2023541236001125
 ［式中、点線は０、１、２、３、または４個の非隣接二重結合を示し、
Ａは－Ｎ（ＨまたはＣＨ３）Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）－［式中、アミノ窒素は、－ＣＨ（Ｒ１０）－、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または、任意に置換された５～６員のヘテロアリーレンの炭素原子に結合している。］であり、
Ｂは、－ＣＨ（Ｒ９）－［式中、炭素は、－Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）－、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または５～６員のヘテロアリーレンのカルボニル炭素に結合している。］であり、
Ｌは存在しないか、またはリンカーであり、
Ｗは、カルボジイミド、オキサゾリン、チアゾリン、クロロエチル尿素、クロロエチルチオ尿素、クロロエチルカルバメート、クロロエチルチオカルバメート、アジリジン、トリフルオロメチルケトン、ボロン酸、ボロン酸エステル、Ｎ－エトキシカルボニル－２－エトキシ－１，２－ジヒドロキノリン（ＥＥＤＱ）、イソＥＥＤＱもしくは他のＥＥＤＱ誘導体、エポキシド、オキサゾリウム、またはグリカールを含む架橋基であり、
Ｘ２はＯまたはＮＨであり、
Ｘ３はＮまたはＣＨであり、
ｎは、０、１、または２であり、
Ｒは、水素、シアノ、任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルキル、任意に置換されたＣ２－Ｃ４アルケニル、任意に置換されたＣ２－Ｃ４アルキニル、Ｃ（Ｏ）Ｒ’、Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、Ｓ（Ｏ）Ｒ’、Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、またはＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）２であり、
各Ｒ’は独立して、Ｈまたは任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルキルであり、
Ｙ１は、Ｃ、ＣＨ、またはＮであり、
Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４、及びＹ７は独立して、ＣまたはＮであり、
Ｙ５及びＹ６は独立して、ＣＨまたはＮであり、
Ｒ１は、シアノ、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルケニル、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６～１０員のアリール、または、任意に置換された５～１０員のヘテロアリールであり、
Ｒ２は、水素、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルケニル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６員のアリール、任意に置換された５または６員のヘテロアリールであり、Ｒ３は存在しないか、あるいは、
Ｒ２及びＲ３は、それらが結合する原子と組み合わさり、任意に置換された３～８員のシクロアルキルまたは任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ４は存在しないか、水素、ハロゲン、シアノ、または、１～３個のハロゲンで任意に置換されたメチルであり、
Ｒ５は、水素、ハロゲンで任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルキル、シアノ、ヒドロキシ、またはＣ１－Ｃ４アルコキシ、シクロプロピル、またはシクロブチルであり、
Ｒ６は水素またはメチルであり、Ｒ７は水素、ハロゲン、または、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキルであるか、あるいは、
Ｒ６及びＲ７は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ８は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルコキシル、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルケニル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルキニル、任意に置換された３～８員のシクロアルキル、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された５～１０員のヘテロアリール、または、任意に置換された６～１０員のアリールであるか、あるいは、
Ｒ７及びＲ８は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、Ｃ＝ＣＲ７’Ｒ８’；Ｃ＝Ｎ（ＯＨ）、Ｃ＝Ｎ（Ｏ－Ｃ１－Ｃ３アルキル）、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｃ＝ＮＨ、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ７’は、水素、ハロゲン、または任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキルであり、Ｒ８’は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルコキシル、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルケニル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルキニル、任意に置換された３～８員のシクロアルキル、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された５～１０員のヘテロアリール、または、任意に置換された６～１０員のアリールであるか、あるいは、
Ｒ７’及びＲ８’は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ９は、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルであり、
Ｒ１０は、水素、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ、またはＣ１－Ｃ３アルキルであり、かつ、
Ｒ１１は、水素またはＣ１－Ｃ３アルキルである。］。
本発明の化合物のいくつかの実施形態では、Ｘ２はＮＨである。いくつかの実施形態では、Ｘ３はＣＨである。
本発明の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１１は水素である。いくつかの実施形態では、Ｒ１１は、メチルなどのＣ１－Ｃ３アルキルである。
いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、式Ｉｂの構造、またはその薬学的に許容される塩を有する：
Figure 2023541236001126
 ［式中、点線は０、１、２、３、または４個の非隣接二重結合を示し、
Ａは－Ｎ（ＨまたはＣＨ３）Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）－［式中、アミノ窒素は、－ＣＨ（Ｒ１０）－、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または、任意に置換された５～６員のヘテロアリーレンの炭素原子に結合している。］であり、
Ｂは、－ＣＨ（Ｒ９）－［式中、炭素は、－ＮＨＣ（Ｏ）－、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または５～６員のヘテロアリーレンのカルボニル炭素に結合している。］であり、
Ｌは存在しないか、またはリンカーであり、
Ｗは、カルボジイミド、オキサゾリン、チアゾリン、クロロエチル尿素、クロロエチルチオ尿素、クロロエチルカルバメート、クロロエチルチオカルバメート、アジリジン、トリフルオロメチルケトン、ボロン酸、ボロン酸エステル、Ｎ－エトキシカルボニル－２－エトキシ－１，２－ジヒドロキノリン（ＥＥＤＱ）、イソＥＥＤＱもしくは他のＥＥＤＱ誘導体、エポキシド、オキサゾリウム、またはグリカールを含む架橋基であり、
ｎは、０、１、または２であり、
Ｒは、水素、シアノ、任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルキル、任意に置換されたＣ２－Ｃ４アルケニル、任意に置換されたＣ２－Ｃ４アルキニル、Ｃ（Ｏ）Ｒ’、Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、Ｓ（Ｏ）Ｒ’、Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、またはＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）２であり、
各Ｒ’は独立して、Ｈまたは任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルキルであり、
Ｙ１は、Ｃ、ＣＨ、またはＮであり、
Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４、及びＹ７は独立して、ＣまたはＮであり、
Ｙ５及びＹ６は独立して、ＣＨまたはＮであり、
Ｒ１は、シアノ、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルケニル、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６～１０員のアリール、または、任意に置換された５～１０員のヘテロアリールであり、
Ｒ２は、水素、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルケニル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６員のアリール、任意に置換された５または６員のヘテロアリールであり、Ｒ３は存在しないか、あるいは、
Ｒ２及びＲ３は、それらが結合する原子と組み合わさり、任意に置換された３～８員のシクロアルキルまたは任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ４は存在しないか、水素、ハロゲン、シアノ、または、１～３個のハロゲンで任意に置換されたメチルであり、
Ｒ５は、水素、ハロゲンで任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルキル、シアノ、ヒドロキシ、またはＣ１－Ｃ４アルコキシ、シクロプロピル、またはシクロブチルであり、
Ｒ６は水素またはメチルであり、Ｒ７は水素、ハロゲン、または、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキルであるか、あるいは、
Ｒ６及びＲ７は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ８は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルコキシル、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルケニル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルキニル、任意に置換された３～８員のシクロアルキル、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された５～１０員のヘテロアリール、または、任意に置換された６～１０員のアリールであるか、あるいは、
Ｒ７及びＲ８は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、Ｃ＝ＣＲ７’Ｒ８’；Ｃ＝Ｎ（ＯＨ）、Ｃ＝Ｎ（Ｏ－Ｃ１－Ｃ３アルキル）、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｃ＝ＮＨ、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ７’は、水素、ハロゲン、または任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキルであり、Ｒ８’は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルコキシル、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルケニル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルキニル、任意に置換された３～８員のシクロアルキル、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された５～１０員のヘテロアリール、または、任意に置換された６～１０員のアリールであるか、あるいは、
Ｒ７’及びＲ８’は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ９は、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルであり、かつ、
Ｒ１０は、水素、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ、またはＣ１－Ｃ３アルキルである。］。
本発明の化合物のいくつかの実施形態では、Ｘ１は任意に置換されたＣ１－Ｃ２アルキレンである。いくつかの実施形態では、Ｘ１はメチレンである。
本発明の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ４は水素である。
本発明の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ５は水素である。いくつかの実施形態では、Ｒ５は、ハロゲンで任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ５はメチル基である。
本発明の化合物のいくつかの実施形態では、Ｙ４はＣである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は水素である。いくつかの実施形態では、Ｙ５はＣＨである。いくつかの実施形態では、Ｙ６はＣＨである。いくつかの実施形態では、Ｙ１はＣである。いくつかの実施形態では、Ｙ２はＣである。いくつかの実施形態では、Ｙ３はＮである。いくつかの実施形態では、Ｒ３は存在しない。いくつかの実施形態では、Ｙ７はＣである。
いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、式Ｉｃの構造、またはその薬学的に許容される塩を有する：
Figure 2023541236001127
 ［式中、Ａは－Ｎ（ＨまたはＣＨ３）Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）－［式中、アミノ窒素は、－ＣＨ（Ｒ１０）－、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または、任意に置換された５～６員のヘテロアリーレンの炭素原子に結合している。］であり、
Ｂは、－ＣＨ（Ｒ９）－［式中、炭素は、－ＮＨＣ（Ｏ）－、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または５～６員のヘテロアリーレンのカルボニル炭素に結合している。］であり、
Ｌは存在しないか、またはリンカーであり、
Ｗは、カルボジイミド、オキサゾリン、チアゾリン、クロロエチル尿素、クロロエチルチオ尿素、クロロエチルカルバメート、クロロエチルチオカルバメート、アジリジン、トリフルオロメチルケトン、ボロン酸、ボロン酸エステル、Ｎ－エトキシカルボニル－２－エトキシ－１，２－ジヒドロキノリン（ＥＥＤＱ）、イソＥＥＤＱもしくは他のＥＥＤＱ誘導体、エポキシド、オキサゾリウム、またはグリカールを含む架橋基であり、
Ｒ１は、シアノ、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルケニル、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６～１０員のアリール、または、任意に置換された５～１０員のヘテロアリールであり、
Ｒ２は、水素、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルケニル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６員のアリール、任意に置換された５または６員のヘテロアリールであり、Ｒ３は存在しないか、あるいは、
Ｒ２及びＲ３は、それらが結合する原子と組み合わさり、任意に置換された３～８員のシクロアルキルまたは任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ５は、水素、ハロゲンで任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルキル、シアノ、ヒドロキシ、またはＣ１－Ｃ４アルコキシ、シクロプロピル、またはシクロブチルであり、
Ｒ６は水素またはメチルであり、Ｒ７は水素、ハロゲン、または、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキルであるか、あるいは、
Ｒ６及びＲ７は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ８は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルコキシル、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルケニル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルキニル、任意に置換された３～８員のシクロアルキル、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された５～１０員のヘテロアリール、または、任意に置換された６～１０員のアリールであるか、あるいは、
Ｒ７及びＲ８は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、Ｃ＝ＣＲ７’Ｒ８’；Ｃ＝Ｎ（ＯＨ）、Ｃ＝Ｎ（Ｏ－Ｃ１－Ｃ３アルキル）、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｃ＝ＮＨ、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ７’は、水素、ハロゲン、または任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキルであり、Ｒ８’は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルコキシル、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルケニル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルキニル、任意に置換された３～８員のシクロアルキル、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された５～１０員のヘテロアリール、または、任意に置換された６～１０員のアリールであるか、あるいは、
Ｒ７’及びＲ８’は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ９は、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルであり、かつ、
Ｒ１０は、水素、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ、またはＣ１－Ｃ３アルキルである。］。
本発明の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ６は水素である。
本発明の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ２は水素、シアノ、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、エチルなどの任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキルである。
本発明の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ７は、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ７はＣ１－Ｃ３アルキルである。
本発明の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ８は、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ８はＣ１－Ｃ３アルキルである。
いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、式Ｉｄの構造、またはその薬学的に許容される塩を有する：
Figure 2023541236001128
 ［式中、Ａは－Ｎ（ＨまたはＣＨ３）Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）－［式中、アミノ窒素は、－ＣＨ（Ｒ１０）－、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または、任意に置換された５～６員のヘテロアリーレンの炭素原子に結合している。］であり、
Ｂは、－ＣＨ（Ｒ９）－［式中、炭素は、－ＮＨＣ（Ｏ）－、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または５～６員のヘテロアリーレンのカルボニル炭素に結合している。］であり、
Ｌは存在しないか、またはリンカーであり、
Ｗは、カルボジイミド、オキサゾリン、チアゾリン、クロロエチル尿素、クロロエチルチオ尿素、クロロエチルカルバメート、クロロエチルチオカルバメート、アジリジン、トリフルオロメチルケトン、ボロン酸、ボロン酸エステル、Ｎ－エトキシカルボニル－２－エトキシ－１，２－ジヒドロキノリン（ＥＥＤＱ）、イソＥＥＤＱもしくは他のＥＥＤＱ誘導体、エポキシド、オキサゾリウム、またはグリカールを含む架橋基であり、
Ｒ１は、シアノ、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルケニル、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６～１０員のアリール、または、任意に置換された５～１０員のヘテロアリールであり、
Ｒ２は、Ｃ１－Ｃ６アルキルまたは３～６員のシクロアルキルであり、
Ｒ７は、Ｃ１－Ｃ３アルキルであり、
Ｒ８は、Ｃ１－Ｃ３アルキルであり、かつ、
Ｒ９は、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルである。］。
本発明の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１は５～１０員のヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、任意に置換された６員のアリール、または任意に置換された６員のヘテロアリールである。
いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、式Ｉｅの構造、またはその薬学的に許容される塩を有する：
Figure 2023541236001129
 ［式中、Ａは－Ｎ（ＨまたはＣＨ３）Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）－［式中、アミノ窒素は、－ＣＨ（Ｒ１０）－、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または、任意に置換された５～６員のヘテロアリーレンの炭素原子に結合している。］であり、
Ｂは、－ＣＨ（Ｒ９）－［式中、炭素は、－ＮＨＣ（Ｏ）－、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または５～６員のヘテロアリーレンのカルボニル炭素に結合している。］であり、
Ｌは存在しないか、またはリンカーであり、
Ｗは、カルボジイミド、オキサゾリン、チアゾリン、クロロエチル尿素、クロロエチルチオ尿素、クロロエチルカルバメート、クロロエチルチオカルバメート、アジリジン、トリフルオロメチルケトン、ボロン酸、ボロン酸エステル、Ｎ－エトキシカルボニル－２－エトキシ－１，２－ジヒドロキノリン（ＥＥＤＱ）、イソＥＥＤＱもしくは他のＥＥＤＱ誘導体、エポキシド、オキサゾリウム、またはグリカールを含む架橋基であり、
Ｒ２は、Ｃ１－Ｃ６アルキルまたは３～６員のシクロアルキルであり、
Ｒ７は、Ｃ１－Ｃ３アルキルであり、
Ｒ８は、Ｃ１－Ｃ３アルキルであり、かつ、
Ｒ９は、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルであり、
ＸｅはＮまたはＣＨであり、かつ、
Ｒ１２は、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、または任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキルである。］。
本発明の化合物のいくつかの実施形態では、ＸｅはＮである。いくつかの実施形態では、ＸｅはＣＨである。
本発明の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１２は、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１２は
Figure 2023541236001130
 である。いくつかの実施形態では、Ｒ１２は
Figure 2023541236001131
 である。
いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、式Ｉｆの構造、またはその薬学的に許容される塩を有する：
Figure 2023541236001132
 ［式中、点線は０、１、２、３、または４個の非隣接二重結合を示し、
Ａは－Ｎ（ＨまたはＣＨ３）Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）－［式中、アミノ窒素は、－ＣＨ（Ｒ１０）－、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または、任意に置換された５～６員のヘテロアリーレンの炭素原子に結合している。］であり、
Ｂは、－ＣＨ（Ｒ９）－［式中、炭素は、－Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）－、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または５～６員のヘテロアリーレンのカルボニル炭素に結合している。］であり、
Ｇは、任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルキレン、任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルケニレン、任意に置換されたＣ１－Ｃ４ヘテロアルキレン、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－ＣＨ（Ｒ６）－［式中、Ｃは－Ｃ（Ｒ７Ｒ８）－に結合している。］、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－ＣＨ（Ｒ６）－［式中、Ｃは－Ｃ（Ｒ７Ｒ８）－に結合している。］、任意に置換されたＣ１－Ｃ４ヘテロアルキレン、または３～８員のヘテロアリーレンであり、
Ｌは存在しないか、またはリンカーであり、
Ｗは、カルボジイミド、オキサゾリン、チアゾリン、クロロエチル尿素、クロロエチルチオ尿素、クロロエチルカルバメート、クロロエチルチオカルバメート、アジリジン、トリフルオロメチルケトン、ボロン酸、ボロン酸エステル、Ｎ－エトキシカルボニル－２－エトキシ－１，２－ジヒドロキノリン（ＥＥＤＱ）、イソＥＥＤＱもしくは他のＥＥＤＱ誘導体、エポキシド、オキサゾリウム、またはグリカールを含む架橋基であり、
Ｘ１は、任意に置換されたＣ１－Ｃ２アルキレン、ＮＲ、Ｏ、またはＳ（Ｏ）ｎであり、
Ｘ２はＯまたはＮＨであり、
Ｘ３はＮまたはＣＨであり、
ｎは、０、１、または２であり、
Ｒは、水素、シアノ、任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルキル、任意に置換されたＣ２－Ｃ４アルケニル、任意に置換されたＣ２－Ｃ４アルキニル、Ｃ（Ｏ）Ｒ’、Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、Ｓ（Ｏ）Ｒ’、Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、またはＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）２であり、
各Ｒ’は独立して、Ｈまたは任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルキルであり、
Ｙ１は、Ｃ、ＣＨ、またはＮであり、
Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４、及びＹ７は独立して、ＣまたはＮであり、
Ｙ５及びＹ６は独立して、ＣＨまたはＮであり、
Ｒ１は、シアノ、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルケニル、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６～１０員のアリール、または、任意に置換された５～１０員のヘテロアリールであり、
Ｒ２は、水素、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルケニル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６員のアリール、任意に置換された５または６員のヘテロアリールであり、Ｒ３は存在しないか、あるいは、
Ｒ２及びＲ３は、それらが結合する原子と組み合わさり、任意に置換された３～８員のシクロアルキルまたは任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ４は存在しないか、水素、ハロゲン、シアノ、または、１～３個のハロゲンで任意に置換されたメチルであり、
Ｒ５は、水素、ハロゲンで任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルキル、シアノ、ヒドロキシ、またはＣ１－Ｃ４アルコキシ、シクロプロピル、またはシクロブチルであり、
Ｒ６は水素またはメチルであり、Ｒ７は水素、ハロゲン、または、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキルであるか、あるいは、
Ｒ６及びＲ７は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ８は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルコキシル、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルケニル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルキニル、任意に置換された３～８員のシクロアルキル、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された５～１０員のヘテロアリール、または、任意に置換された６～１０員のアリールであるか、あるいは、
Ｒ７及びＲ８は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、Ｃ＝ＣＲ７’Ｒ８’；Ｃ＝Ｎ（ＯＨ）、Ｃ＝Ｎ（Ｏ－Ｃ１－Ｃ３アルキル）、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｃ＝ＮＨ、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ７’は、水素、ハロゲン、または任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキルであり、Ｒ８’は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルコキシル、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルケニル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルキニル、任意に置換された３～８員のシクロアルキル、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された５～１０員のヘテロアリール、または、任意に置換された６～１０員のアリールであるか、あるいは、
Ｒ７’及びＲ８’は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ９は、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルであり、
Ｒ１０は、水素、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ、またはＣ１－Ｃ３アルキルであり、かつ、
Ｒ１１は、水素またはＣ１－Ｃ３アルキルである。］。
いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、式ＶＩの構造、またはその薬学的に許容される塩を有する：
Figure 2023541236001133
 ［式中、点線は０、１、２、３、または４個の非隣接二重結合を示し、
Ａは－Ｎ（ＨまたはＣＨ３）Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）－［式中、アミノ窒素は、－ＣＨ（Ｒ１０）－、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン（例えば、フェニルもしくはフェノール）、または、任意に置換された５～１０員のヘテロアリーレンの炭素原子に結合する。］であり、
Ｂは、－ＣＨ（Ｒ９）－または＞Ｃ＝ＣＲ９Ｒ９’［式中、炭素は、－Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）－、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または５～６員のヘテロアリーレンのカルボニル炭素に結合する。］であり、
Ｇは、任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルキレン、任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルケニレン、任意に置換されたＣ１－Ｃ４ヘテロアルキレン、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－ＣＨ（Ｒ６）－［式中、Ｃは－Ｃ（Ｒ７Ｒ８）－に結合している。］、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－ＣＨ（Ｒ６）－［式中、Ｃは－Ｃ（Ｒ７Ｒ８）－に結合している。］、任意に置換されたＣ１－Ｃ４ヘテロアルキレン、または３～８員のヘテロアリーレンであり、
Ｌは存在しないか、またはリンカーであり、
Ｗは、カルボジイミド、オキサゾリン、チアゾリン、クロロエチル尿素、クロロエチルチオ尿素、クロロエチルカルバメート、クロロエチルチオカルバメート、アジリジン、トリフルオロメチルケトン、ボロン酸、ボロン酸エステル、Ｎ－エトキシカルボニル－２－エトキシ－１，２－ジヒドロキノリン（ＥＥＤＱ）、イソＥＥＤＱもしくは他のＥＥＤＱ誘導体、エポキシド、オキサゾリウム、またはグリカールを含む架橋基であり、
Ｘ１は、任意に置換されたＣ１－Ｃ２アルキレン、ＮＲ、Ｏ、またはＳ（Ｏ）ｎであり、
Ｘ２はＯまたはＮＨであり、
Ｘ３はＮまたはＣＨであり、
ｎは、０、１、または２であり、
Ｒは、水素、シアノ、任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルキル、任意に置換されたＣ２－Ｃ４アルケニル、任意に置換されたＣ２－Ｃ４アルキニル、Ｃ（Ｏ）Ｒ’、Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、Ｓ（Ｏ）Ｒ’、Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、またはＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）２であり、
各Ｒ’は独立して、Ｈまたは任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルキルであり、
Ｙ１は、Ｃ、ＣＨ、またはＮであり、
Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４、及びＹ７は独立して、ＣまたはＮであり、
Ｙ５は、ＣＨ、ＣＨ２、またはＮであり、
Ｙ６は、Ｃ（Ｏ）、ＣＨ、ＣＨ２、またはＮであり、
Ｒ２は、存在しないか、水素、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルケニル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルキニル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６員のアリール、任意に置換された５または６員のヘテロアリールであり、Ｒ３は存在しないか、あるいは、
Ｒ２及びＲ３は、それらが結合する原子と組み合わさり、任意に置換された３～８員のシクロアルキルまたは任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ４は存在しないか、水素、ハロゲン、シアノ、または、１～３個のハロゲンで任意に置換されたメチルであり、
Ｒ５は、水素、ハロゲンで任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルキル、シアノ、ヒドロキシ、またはＣ１－Ｃ４アルコキシ、シクロプロピル、またはシクロブチルであり、
Ｒ６は水素またはメチルであり、Ｒ７は水素、ハロゲン、または、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキルであるか、あるいは、
Ｒ６及びＲ７は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ８は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルコキシル、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルケニル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルキニル、任意に置換された３～８員のシクロアルキル、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された５～１０員のヘテロアリール、または、任意に置換された６～１０員のアリールであるか、あるいは、
Ｒ７及びＲ８は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、Ｃ＝ＣＲ７’Ｒ８’；Ｃ＝Ｎ（ＯＨ）、Ｃ＝Ｎ（Ｏ－Ｃ１－Ｃ３アルキル）、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｃ＝ＮＨ、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ７ａ及びＲ８ａは独立して、水素、ハロ、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキルであるか、または、それらが結合する炭素と組み合わさり、カルボニルを形成し、
Ｒ７’は、水素、ハロゲン、または任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキルであり、Ｒ８’は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルコキシル、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルケニル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルキニル、任意に置換された３～８員のシクロアルキル、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された５～１０員のヘテロアリール、または、任意に置換された６～１０員のアリールであるか、あるいは、
Ｒ７’及びＲ８’は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ９は、水素、Ｆ、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルであるか、あるいは、
Ｒ９及びＬは、それらが結合する原子と共に組み合わさり、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ９’は、水素または任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキルであり、
Ｒ１０は、水素、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ、またはＣ１－Ｃ３アルキルであり、
Ｒ１０ａは、水素またはハロであり、
Ｒ１１は、水素またはＣ１－Ｃ３アルキルであり、
Ｒ３４は、水素またはＣ１－Ｃ３アルキルであり、かつ、
Ｘｅ及びＸｆは独立して、ＮまたはＣＨである。
いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、式ＶＩａの構造、またはその薬学的に許容される塩を有する：
Figure 2023541236001134
 ［式中、Ａは、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン（例えば、フェニルもしくはフェノール）、または、任意に置換された５～６員のヘテロアリーレンであり、
Ｂは、－ＣＨ（Ｒ９）－［式中、炭素は、－ＮＨＣ（Ｏ）－、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または５～６員のヘテロアリーレンのカルボニル炭素に結合している。］であり、
Ｌは存在しないか、またはリンカーであり、
Ｗは、カルボジイミド、オキサゾリン、チアゾリン、クロロエチル尿素、クロロエチルチオ尿素、クロロエチルカルバメート、クロロエチルチオカルバメート、アジリジン、トリフルオロメチルケトン、ボロン酸、ボロン酸エステル、Ｎ－エトキシカルボニル－２－エトキシ－１，２－ジヒドロキノリン（ＥＥＤＱ）、イソＥＥＤＱもしくは他のＥＥＤＱ誘導体、エポキシド、オキサゾリウム、またはグリカールを含む架橋基であり、
Ｘ１は、任意に置換されたＣ１－Ｃ２アルキレン、ＮＲ、Ｏ、またはＳ（Ｏ）ｎであり、
Ｘ２はＯまたはＮＨであり、
ｎは、０、１、または２であり、
Ｒは、水素、シアノ、任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルキル、任意に置換されたＣ２－Ｃ４アルケニル、任意に置換されたＣ２－Ｃ４アルキニル、Ｃ（Ｏ）Ｒ’、Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、Ｓ（Ｏ）Ｒ’、Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、またはＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）２であり、
各Ｒ’は独立して、Ｈまたは任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルキルであり、
Ｒ２は、Ｃ１－Ｃ６アルキルまたは３～６員のシクロアルキルであり、
Ｒ７は、Ｃ１－Ｃ３アルキルであり、
Ｒ８は、Ｃ１－Ｃ３アルキルであり、かつ、
Ｒ９は、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルであり、
Ｘｅ及びＸｆは独立して、ＮまたはＣＨであり、
Ｒ１１は、水素またはＣ１－Ｃ３アルキルであり、かつ、
Ｒ２１は、水素またはＣ１－Ｃ３アルキルである。］。
本発明の化合物のいくつかの実施形態では、ＸｅはＮであり、ＸｆはＣＨである。いくつかの実施形態では、ＸｅはＣＨであり、ＸｆはＮである。
いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、式ＶＩｂの構造、またはその薬学的に許容される塩を有する：
Figure 2023541236001135
 ［式中、Ａは、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン（例えば、フェニルもしくはフェノール）、または、任意に置換された５～６員のヘテロアリーレンであり、
Ｂは、－ＣＨ（Ｒ９）－［式中、炭素は、－ＮＨＣ（Ｏ）－、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または５～６員のヘテロアリーレンのカルボニル炭素に結合している。］であり、
Ｌは存在しないか、またはリンカーであり、
Ｗは、カルボジイミド、オキサゾリン、チアゾリン、クロロエチル尿素、クロロエチルチオ尿素、クロロエチルカルバメート、クロロエチルチオカルバメート、アジリジン、トリフルオロメチルケトン、ボロン酸、ボロン酸エステル、Ｎ－エトキシカルボニル－２－エトキシ－１，２－ジヒドロキノリン（ＥＥＤＱ）、イソＥＥＤＱもしくは他のＥＥＤＱ誘導体、エポキシド、オキサゾリウム、またはグリカールを含む架橋基であり、
Ｒ９は、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルであり、
Ｘｅ及びＸｆは独立して、ＮまたはＣＨである。］。
本発明の化合物のいくつかの実施形態では、ＸｅはＮであり、ＸｆはＣＨである。いくつかの実施形態では、ＸｅはＣＨであり、ＸｆはＮである。
いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、式ＶＩＩの構造、またはその薬学的に許容される塩を有する：
Figure 2023541236001136
 ［式中、点線は０、１、２、３、または４個の非隣接二重結合を示し、
Ａは－Ｎ（ＨまたはＣＨ３）Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）－［式中、アミノ窒素は、－ＣＨ（Ｒ１０）－、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または、任意に置換された５～１０員のヘテロアリーレンの炭素原子に結合している。］であり、
Ｂは、－ＣＨ（Ｒ９）－または＞Ｃ＝ＣＲ９Ｒ９’［式中、炭素は、－Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）－、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または５～６員のヘテロアリーレンのカルボニル炭素に結合する。］であり、
Ｇは、任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルキレン、任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルケニレン、任意に置換されたＣ１－Ｃ４ヘテロアルキレン、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－ＣＨ（Ｒ６）－［式中、Ｃは－Ｃ（Ｒ７Ｒ８）－に結合している。］、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－ＣＨ（Ｒ６）－［式中、Ｃは－Ｃ（Ｒ７Ｒ８）－に結合している。］、任意に置換されたＣ１－Ｃ４ヘテロアルキレン、または３～８員のヘテロアリーレンであり、
Ｌは存在しないか、またはリンカーであり、
Ｗは、カルボジイミド、オキサゾリン、チアゾリン、クロロエチル尿素、クロロエチルチオ尿素、クロロエチルカルバメート、クロロエチルチオカルバメート、アジリジン、トリフルオロメチルケトン、ボロン酸、ボロン酸エステル、Ｎ－エトキシカルボニル－２－エトキシ－１，２－ジヒドロキノリン（ＥＥＤＱ）、イソＥＥＤＱもしくは他のＥＥＤＱ誘導体、エポキシド、オキサゾリウム、またはグリカールを含む架橋基であり、
Ｘ１は、任意に置換されたＣ１－Ｃ２アルキレン、ＮＲ、Ｏ、またはＳ（Ｏ）ｎであり、
Ｘ２はＯまたはＮＨであり、
Ｘ３はＮまたはＣＨであり、
ｎは、０、１、または２であり、
Ｒは、水素、シアノ、任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルキル、任意に置換されたＣ２－Ｃ４アルケニル、任意に置換されたＣ２－Ｃ４アルキニル、Ｃ（Ｏ）Ｒ’、Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、Ｓ（Ｏ）Ｒ’、Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、またはＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）２であり、
各Ｒ’は独立して、Ｈまたは任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルキルであり、
Ｙ１は、Ｃ、ＣＨ、またはＮであり、
Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４、及びＹ７は独立して、ＣまたはＮであり、
Ｙ５は、ＣＨ、ＣＨ２、またはＮであり、
Ｙ６は、Ｃ（Ｏ）、ＣＨ、ＣＨ２、またはＮであり、
Ｒ１ は
Figure 2023541236001137
 であり、
Ｒ２は、存在しないか、水素、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルケニル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルキニル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６員のアリール、任意に置換された５または６員のヘテロアリールであり、Ｒ３は存在しないか、あるいは、
Ｒ２及びＲ３は、それらが結合する原子と組み合わさり、任意に置換された３～８員のシクロアルキルまたは任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ４は存在しないか、水素、ハロゲン、シアノ、または、１～３個のハロゲンで任意に置換されたメチルであり、
Ｒ５は、水素、ハロゲンで任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルキル、シアノ、ヒドロキシ、またはＣ１－Ｃ４アルコキシ、シクロプロピル、またはシクロブチルであり、
Ｒ６は水素またはメチルであり、Ｒ７は水素、ハロゲン、または、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキルであるか、あるいは、
Ｒ６及びＲ７は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ８は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルコキシル、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルケニル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルキニル、任意に置換された３～８員のシクロアルキル、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された５～１０員のヘテロアリール、または、任意に置換された６～１０員のアリールであるか、あるいは、
Ｒ７及びＲ８は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、Ｃ＝ＣＲ７’Ｒ８’；Ｃ＝Ｎ（ＯＨ）、Ｃ＝Ｎ（Ｏ－Ｃ１－Ｃ３アルキル）、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｃ＝ＮＨ、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ７ａ及びＲ８ａは独立して、水素、ハロ、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキルであるか、または、それらが結合する炭素と組み合わさり、カルボニルを形成し、
Ｒ７’は、水素、ハロゲン、または任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキルであり、Ｒ８’は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルコキシル、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルケニル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルキニル、任意に置換された３～８員のシクロアルキル、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された５～１０員のヘテロアリール、または、任意に置換された６～１０員のアリールであるか、あるいは、
Ｒ７’及びＲ８’は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ９は、水素、Ｆ、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルであるか、あるいは、
Ｒ９及びＬは、それらが結合する原子と共に組み合わさり、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ９’は、水素または任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキルであり、
Ｒ１０は、水素、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ、またはＣ１－Ｃ３アルキルであり、
Ｒ１０ａは、水素またはハロであり、
Ｒ１１は、水素またはＣ１－Ｃ３アルキルであり、かつ、
Ｒ３４は、水素またはＣ１－Ｃ３アルキル（例えば、メチル）である。］。
本発明の化合物のいくつかの実施形態では、Ａは、任意に置換された６員のアリーレンである。いくつかの実施形態では、Ａは、構造
Figure 2023541236001138
 を有し、式中、Ｒ１３は水素、ヒドロキシ、アミノ、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、または任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１３は水素である。いくつかの実施形態では、Ｒ１３はヒドロキシである。
本発明の化合物のいくつかの実施形態では、Ｂは－ＣＨＲ９－である。いくつかの実施形態では、Ｒ９は、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、または、任意に置換された３～６員のシクロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ９は
Figure 2023541236001139
 である。いくつかの実施形態では、Ｒ９は、
Figure 2023541236001140
 である。いくつかの実施形態では、Ｒ９は、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルである。
いくつかの実施形態では、Ｂは、任意に置換された６員のアリーレンである。いくつかの実施形態では、Ｂは、６員のアリーレンである。いくつかの実施形態では、Ｂは
Figure 2023541236001141
 である。
本発明の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ７はメチル基である。
本発明の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ８はメチルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ３４は水素である。
本発明の化合物のいくつかの実施形態では、リンカーは、式ＩＩの構造である：
Ａ１－（Ｂ１）ｆ－（Ｃ１）ｇ－（Ｂ２）ｈ－（Ｄ１）－（Ｂ３）ｉ－（Ｃ２）ｊ－（Ｂ４）ｋ－Ａ２
式ＩＩ
［式中、Ａ１は、リンカーとＢとの間の結合であり；Ａ２は、Ｗとリンカーとの間の結合であり；Ｂ１、Ｂ２、Ｂ３、及びＢ４はそれぞれ独立して、任意に置換されたＣ１－Ｃ２アルキレン、任意に置換されたＣ１－Ｃ３ヘテロアルキレン、Ｏ、Ｓ、及びＮＲＮから選択され；ＲＮは、水素、任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルキル、任意に置換されたＣ２－Ｃ４アルケニル、任意に置換されたＣ２－Ｃ４アルキニル、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６～１０員のアリール、または、任意に置換されたＣ１－Ｃ７ヘテロアルキルであり；Ｃ１及びＣ２はそれぞれ独立して、カルボニル、チオカルボニル、スルホニル、またはホスホリルから選択され；ｆ、ｇ、ｈ、ｉ、ｊ、及びｋはそれぞれ独立して、０または１であり；Ｄ１は、任意に置換されたＣ１－Ｃ１０アルキレン、任意に置換されたＣ２－Ｃ１０アルケニレン、任意に置換されたＣ２－Ｃ１０アルキニレン、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された５～１０員のヘテロアリーレン、任意に置換された３～８員のシクロアルキレン、任意に置換された６～１０員のアリーレン、任意に置換されたＣ２－Ｃ１０ポリエチレングリコレン、もしくは、任意に置換されたＣ１－Ｃ１０ヘテロアルキレン、または、Ａ１－（Ｂ１）ｆ－（Ｃ１）ｇ－（Ｂ２）ｈ－を－（Ｂ３）ｉ－（Ｃ２）ｊ－（Ｂ４）ｋ－Ａ２に結合させる化学結合である。］。いくつかの実施形態では、リンカーは非環式である。いくつかの実施形態では、リンカーは、式ＩＩａの構造を有する：
Figure 2023541236001142
 式ＩＩａ
［式中、Ｘａは存在しないか、またはＮであり、
Ｒ１４は存在しないか、水素、または、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキルであり、かつ、
Ｌ２は存在しないか、－ＳＯ２－、任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルキレン、または、任意に置換されたＣ１－Ｃ４ヘテロアルキレンであり、Ｘａ、Ｒ１４、またはＬ２のうちの少なくとも１つは存在する。］。いくつかの実施形態では、リンカーは、以下の構造を有する：
Figure 2023541236001143
いくつかの実施形態では、リンカーは環状基であるか、環状基を含む。いくつかの実施形態では、リンカーは、式ＩＩｂの構造を有する：
Figure 2023541236001144
 ［式中、ｏは０または１であり、
Ｒ１５は、水素または任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキルであり、
Ｃｙは、任意に置換された３～８員のシクロアルキレン、任意に置換された３～８員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６～１０員のアリーレン、または任意に置換された５～１０員のヘテロアリーレンであり、かつ、
Ｌ３は存在しないか、－ＳＯ２－、任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルキレン、または任意に置換されたＣ１－Ｃ４ヘテロアルキレンである。］。いくつかの実施形態では、リンカーは、以下の構造を有する：
Figure 2023541236001145
Figure 2023541236001146
Figure 2023541236001147
いくつかの実施形態では、式ＩＩのリンカーは、
Figure 2023541236001148
 からなる群から選択される。
本発明の化合物のいくつかの実施形態では、Ｗはカルボジイミドを含む。いくつかの実施形態では、Ｗは式ＩＩＩａの構造を有する：
Figure 2023541236001149
 ［式中、Ｒ１４は任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換された３～８員のシクロアルキル、任意に置換された６～１０員のアリール、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキル、または、任意に置換された５～１０員のヘテロアリールである。］。いくつかの実施形態では、Ｗは以下の構造を有する：
Figure 2023541236001150
いくつかの実施形態では、Ｗは、オキサゾリンまたはチアゾリンを含む。いくつかの実施形態では、Ｗは式ＩＩＩｂの構造を有する：
Figure 2023541236001151
 ［式中、Ｘ１は、ＯまたはＳであり、
Ｘ２は存在しないか、またはＮＲ１９であり、
Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、及びＲ１８は独立して、水素または任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキルであり、かつ、
Ｒ１９は、水素、Ｃ（Ｏ）（任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル）、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換された６～１０員のアリール、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキル、または任意に置換された５～１０員のヘテロアリールである。］。いくつかの実施形態では、Ｗは
Figure 2023541236001152
 である。
いくつかの実施形態では、Ｗは、クロロエチル尿素、クロロエチルチオ尿素、クロロエチルカルバメート、またはクロロエチルチオカルバメートを含む。いくつかの実施形態では、Ｗは式ＩＩＩｃの構造を有する：
Figure 2023541236001153
 ［式中、Ｘ３は、ＯまたはＳであり、
Ｘ４は、Ｏ、Ｓ、またはＮＲ２６であり、
Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、及びＲ２６は独立して、水素または任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキルであり、かつ、
Ｒ２５は、水素、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換された６～１０員のアリール、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキル、または任意に置換された５～１０員のヘテロアリールである。］。いくつかの実施形態では、Ｗは
Figure 2023541236001154
 である。
いくつかの実施形態では、Ｗはアジリジンを含む。いくつかの実施形態では、Ｗは式ＩＩＩｄ１、式ＩＩＩｄ２、式ＩＩＩｄ３、または式ＩＩＩｄ４の構造を有する：
Figure 2023541236001155
 ［式中、Ｘ５は存在しないか、またはＮＲ３０であり、
Ｙは存在しないか、またはＣ（Ｏ）、Ｃ（Ｓ）、Ｓ（Ｏ）、ＳＯ２、もしくは任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキレンであり、
Ｒ２７は、水素、－Ｃ（Ｏ）Ｒ３２、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ３２、－ＳＯＲ３３、－ＳＯ２Ｒ３３、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換された６～１０員のアリール、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキル、または任意に置換された５～１０員のヘテロアリールであり、
Ｒ２８及びＲ２９は独立して、水素、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、ＣＯ２Ｒ３１、Ｃ（Ｏ）Ｒ３１Ｒ３１、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換された３～１０員のシクロアルキル、任意に置換された６～１０員のアリール、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキル、または任意に置換された５～１０員のヘテロアリールであり、
各Ｒ３１は独立して、水素、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換された６～１０員のアリール、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキル、または任意に置換された５～１０員のヘテロアリールであり、
Ｒ３０は、水素または任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキルであり、かつ、
Ｒ３２及びＲ３３は独立して、水素、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換された６～１０員のアリール、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキル、または任意に置換された５～１０員のヘテロアリールである。］
いくつかの実施形態では、Ｗは
Figure 2023541236001156
Figure 2023541236001157
いくつかの実施形態では、Ｗはエポキシドを含む。いくつかの実施形態では、Ｗは
Figure 2023541236001158
 である。
いくつかの実施形態では、Ｗは、Ｒａｓ結合部分、即ち、ＲＢＭ－Ｗである有機部分に結合した架橋基であり、ＲＢＭ－Ｗ化合物がＲａｓタンパク質と接触する際に、ＲＢＭ－ＷはＲａｓタンパク質に結合してコンジュゲートを形成する。例えば、ＲＢＭ－Ｗ化合物のＷ部分は、Ｒａｓタンパク質のアミノ酸と結合、例えば架橋し、コンジュゲートを形成する。いくつかの実施形態では、Ｒａｓ結合部分はＫ－Ｒａｓ結合部分である。いくつかの実施形態では、Ｋ－Ｒａｓ結合部分は、Ｋ－ＲａｓのＫ－Ｒａｓ Ｓｗｉｔｃｈ－ＩＩ結合ポケットの残基に結合する。いくつかの実施形態では、Ｒａｓ結合部分は、Ｈ－Ｒａｓタンパク質のＨ－Ｒａｓ Ｓｗｉｔｃｈ－ＩＩ結合ポケットの残基に結合するＨ－Ｒａｓ結合部分である。いくつかの実施形態では、Ｒａｓ結合部分は、Ｎ－Ｒａｓタンパク質のＮ－Ｒａｓ Ｓｗｉｔｃｈ－ＩＩ結合ポケットの残基に結合するＮ－Ｒａｓ結合部分である。ＲＢＭ－Ｗ化合物のＷは、本明細書に記載する任意のＷを含むことができる。Ｒａｓ結合部分は典型的には、１２００Ｄａ未満の分子量を有する。例えば、Ｒａｓタンパク質ドメインの参照により本明細書に組み込まれている、Ｊｏｈｎｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，２９２：１２９８１－１２９９３（２０１７）を参照されたい。
いくつかの実施形態では、本発明の化合物は表１から選択されるか、または、その薬学的に許容される塩もしくは立体異性体である。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は表１から選択されるか、または、その薬学的に許容される塩もしくはアトロプ異性体である。
Figure 2023541236001159
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いくつかの実施形態では、表２の化合物、またはその薬学的に許容される塩が提供される。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は表２から選択されるか、または、その薬学的に許容される塩もしくはアトロプ異性体である。
Figure 2023541236001265
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Figure 2023541236001281
Figure 2023541236001282
いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、例えば、細胞、または、必要とする対象への投与に関するプロドラッグであるか、そのようなプロドラッグとして作用する。
別の態様において、本発明は、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される賦形剤とを含む医薬組成物を提供する。
式ＩＶの構造を含むコンジュゲート、またはその塩をさらに提供する：
Ｍ－Ｌ－Ｐ
式ＩＶ
［式中、Ｌはリンカーであり、
Ｐは、一価の有機部分であり、
Ｍは、式Ｖａの構造を有する。］
Figure 2023541236001283
 ［式中、点線は０、１、２、３、または４個の非隣接二重結合を示し、
Ａは－Ｎ（ＨまたはＣＨ３）Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）－［式中、アミノ窒素は、－ＣＨ（Ｒ１０）－、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または、任意に置換された５～６員のヘテロアリーレンの炭素原子に結合している。］であり、
Ｂは、－ＣＨ（Ｒ９）－または＞Ｃ＝ＣＲ９Ｒ９’［式中、炭素は、－Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）－、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または５～６員のヘテロアリーレンのカルボニル炭素に結合する。］であり、
Ｇは、任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルキレン、任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルケニレン、任意に置換されたＣ１－Ｃ４ヘテロアルキレン、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－ＣＨ（Ｒ６）－［式中、Ｃは－Ｃ（Ｒ７Ｒ８）－に結合している。］、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－ＣＨ（Ｒ６）－［式中、Ｃは－Ｃ（Ｒ７Ｒ８）－に結合している。］、任意に置換されたＣ１－Ｃ４ヘテロアルキレン、または３～８員のヘテロアリーレンであり、
Ｘ１は、任意に置換されたＣ１－Ｃ２アルキレン、ＮＲ、Ｏ、またはＳ（Ｏ）ｎであり、
Ｘ２はＯまたはＮＨであり、
Ｘ３はＮまたはＣＨであり、
ｎは、０、１、または２であり、
Ｒは、水素、シアノ、任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルキル、任意に置換されたＣ２－Ｃ４アルケニル、任意に置換されたＣ２－Ｃ４アルキニル、Ｃ（Ｏ）Ｒ’、Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、Ｓ（Ｏ）Ｒ’、Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、またはＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）２であり、
各Ｒ’は独立して、Ｈまたは任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルキルであり、
Ｙ１は、Ｃ、ＣＨ、またはＮであり、
Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４、及びＹ７は独立して、ＣまたはＮであり、
Ｙ５は、ＣＨ、ＣＨ２、またはＮであり、
Ｙ６は、Ｃ（Ｏ）、ＣＨ、ＣＨ２、またはＮであり、
Ｒ１は、シアノ、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルケニル、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６～１０員のアリール、または、任意に置換された５～１０員のヘテロアリールであるか、あるいは、
Ｒ１及びＲ２は、それらが結合する原子と共に組み合わさり、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ２は、存在しないか、水素、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルケニル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルキニル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６員のアリール、任意に置換された５または６員のヘテロアリールであり、Ｒ３は存在しないか、あるいは、
Ｒ２及びＲ３は、それらが結合する原子と組み合わさり、任意に置換された３～８員のシクロアルキルまたは任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ４は存在しないか、水素、ハロゲン、シアノ、または、１～３個のハロゲンで任意に置換されたメチルであり、
Ｒ５は、水素、ハロゲンで任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルキル、シアノ、ヒドロキシ、またはＣ１－Ｃ４アルコキシ、シクロプロピル、またはシクロブチルであり、
Ｒ６は水素またはメチルであり、Ｒ７は水素、ハロゲン、または、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキルであるか、あるいは、
Ｒ６及びＲ７は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ８は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルコキシル、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルケニル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルキニル、任意に置換された３～８員のシクロアルキル、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された５～１０員のヘテロアリール、または、任意に置換された６～１０員のアリールであるか、あるいは、
Ｒ７及びＲ８は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、Ｃ＝ＣＲ７’Ｒ８’；Ｃ＝Ｎ（ＯＨ）、Ｃ＝Ｎ（Ｏ－Ｃ１－Ｃ３アルキル）、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｃ＝ＮＨ、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ７ａ及びＲ８ａは独立して、水素、ハロ、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキルであるか、または、それらが結合する炭素と組み合わさり、カルボニルを形成し、
Ｒ７’は、水素、ハロゲン、または任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキルであり、Ｒ８’は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルコキシル、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルケニル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルキニル、任意に置換された３～８員のシクロアルキル、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された５～１０員のヘテロアリール、または、任意に置換された６～１０員のアリールであるか、あるいは、
Ｒ７’及びＲ８’は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ９は、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルであるか、あるいは、
Ｒ９及びＬは、それらが結合する原子と共に組み合わさり、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ９’は、水素または任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキルであり、
Ｒ１０は、水素、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ、またはＣ１－Ｃ３アルキルであり、
Ｒ１０ａは、水素またはハロであり、かつ、
Ｒ１１は、水素またはＣ１－Ｃ３アルキルである。］。
いくつかの実施形態では、コンジュゲートは、式ＩＶの構造を有する：
Ｍ－Ｌ－Ｐ
式ＩＶ
［式中、Ｌはリンカーであり、
Ｐは、一価の有機部分であり、
Ｍは、式Ｖｂの構造を有する。］
Figure 2023541236001284
 ［式中、点線は０、１、２、３、または４個の非隣接二重結合を示し、
Ａは－Ｎ（ＨまたはＣＨ３）Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）－［式中、アミノ窒素は、－ＣＨ（Ｒ１０）－、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または、任意に置換された５～６員のヘテロアリーレンの炭素原子に結合している。］であり、
Ｂは、－ＣＨ（Ｒ９）－［式中、炭素は、－Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）－、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または５～６員のヘテロアリーレンのカルボニル炭素に結合している。］であり、
Ｇは、任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルキレン、任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルケニレン、任意に置換されたＣ１－Ｃ４ヘテロアルキレン、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－ＣＨ（Ｒ６）－［式中、Ｃは－Ｃ（Ｒ７Ｒ８）－に結合している。］、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－ＣＨ（Ｒ６）－［式中、Ｃは－Ｃ（Ｒ７Ｒ８）－に結合している。］、任意に置換されたＣ１－Ｃ４ヘテロアルキレン、または３～８員のヘテロアリーレンであり、
Ｘ１は、任意に置換されたＣ１－Ｃ２アルキレン、ＮＲ、Ｏ、またはＳ（Ｏ）ｎであり、
Ｘ２はＯまたはＮＨであり、
Ｘ３はＮまたはＣＨであり、
ｎは、０、１、または２であり、
Ｒは、水素、シアノ、任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルキル、任意に置換されたＣ２－Ｃ４アルケニル、任意に置換されたＣ２－Ｃ４アルキニル、Ｃ（Ｏ）Ｒ’、Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、Ｓ（Ｏ）Ｒ’、Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、またはＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）２であり、
各Ｒ’は独立して、Ｈまたは任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルキルであり、
Ｙ１は、Ｃ、ＣＨ、またはＮであり、
Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４、及びＹ７は独立して、ＣまたはＮであり、
Ｙ５及びＹ６は独立して、ＣＨまたはＮであり、
Ｒ１は、シアノ、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルケニル、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６～１０員のアリール、または、任意に置換された５～１０員のヘテロアリールであり、
Ｒ２は、水素、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルケニル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６員のアリール、任意に置換された５または６員のヘテロアリールであり、Ｒ３は存在しないか、あるいは、
Ｒ２及びＲ３は、それらが結合する原子と組み合わさり、任意に置換された３～８員のシクロアルキルまたは任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ４は存在しないか、水素、ハロゲン、シアノ、または、１～３個のハロゲンで任意に置換されたメチルであり、
Ｒ５は、水素、ハロゲンで任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルキル、シアノ、ヒドロキシ、またはＣ１－Ｃ４アルコキシ、シクロプロピル、またはシクロブチルであり、
Ｒ６は水素またはメチルであり、Ｒ７は水素、ハロゲン、または、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキルであるか、あるいは、
Ｒ６及びＲ７は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ８は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルコキシル、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルケニル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルキニル、任意に置換された３～８員のシクロアルキル、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された５～１０員のヘテロアリール、または、任意に置換された６～１０員のアリールであるか、あるいは、
Ｒ７及びＲ８は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、Ｃ＝ＣＲ７’Ｒ８’；Ｃ＝Ｎ（ＯＨ）、Ｃ＝Ｎ（Ｏ－Ｃ１－Ｃ３アルキル）、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｃ＝ＮＨ、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ７’は、水素、ハロゲン、または任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキルであり、Ｒ８’は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルコキシル、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルケニル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルキニル、任意に置換された３～８員のシクロアルキル、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された５～１０員のヘテロアリール、または、任意に置換された６～１０員のアリールであるか、あるいは、
Ｒ７’及びＲ８’は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ９は、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルであり、
Ｒ１０は、水素、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ、またはＣ１－Ｃ３アルキルであり、かつ、
Ｒ１１は、水素またはＣ１－Ｃ３アルキルである。］。
いくつかの実施形態では、コンジュゲートは、式ＩＶの構造を有する：
Ｍ－Ｌ－Ｐ
式ＩＶ
［式中、Ｌはリンカーであり、
Ｐは、一価の有機部分であり、
Ｍは、式Ｖの構造を有する。］
Figure 2023541236001285
 ［式中、Ａは、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン（例えば、フェニルもしくはフェノール）、または、任意に置換された５～６員のヘテロアリーレンであり、
Ｂは、－ＣＨ（Ｒ９）－［式中、炭素は、－ＮＨＣ（Ｏ）－、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または５～６員のヘテロアリーレンのカルボニル炭素に結合している。］であり、
Ｘ１は、任意に置換されたＣ１－Ｃ２アルキレン、ＮＲ、Ｏ、またはＳ（Ｏ）ｎであり、
Ｘ２はＯまたはＮＨであり、
ｎは、０、１、または２であり、
Ｒは、水素、シアノ、任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルキル、任意に置換されたＣ２－Ｃ４アルケニル、任意に置換されたＣ２－Ｃ４アルキニル、Ｃ（Ｏ）Ｒ’、Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、Ｓ（Ｏ）Ｒ’、Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、またはＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）２であり、
各Ｒ’は独立して、Ｈまたは任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルキルであり、
Ｘｅ及びＸｆは独立して、ＮまたはＣＨであり、
Ｒ２は、Ｃ１－Ｃ６アルキルまたは３～６員のシクロアルキルであり、
Ｒ７は、Ｃ１－Ｃ３アルキルであり、
Ｒ８は、Ｃ１－Ｃ３アルキルであり、かつ、
Ｒ９は、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルであるか、あるいは、
Ｒ１１は、水素またはＣ１－Ｃ３アルキルであり、かつ、
Ｒ３４は、水素またはＣ１－Ｃ３アルキルである。］。
本発明の化合物のいくつかの実施形態では、ＸｅはＮであり、ＸｆはＣＨである。いくつかの実施形態では、ＸｅはＣＨであり、ＸｆはＮである。
いくつかの実施形態では、コンジュゲートは、式ＩＶの構造を有する：
Ｍ－Ｌ－Ｐ
式ＩＶ
［式中、Ｌはリンカーであり、
Ｐは、一価の有機部分であり、
Ｍは、式Ｖｄの構造を有する。］
Figure 2023541236001286
 ［式中、Ａは、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン（例えば、フェニルもしくはフェノール）、または、任意に置換された５～６員のヘテロアリーレンであり、
Ｂは、－ＣＨ（Ｒ９）－［式中、炭素は、－ＮＨＣ（Ｏ）－、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または５～６員のヘテロアリーレンのカルボニル炭素に結合している。］であり、
Ｌは存在しないか、またはリンカーであり、
Ｗは、カルボジイミド、オキサゾリン、チアゾリン、クロロエチル尿素、クロロエチルチオ尿素、クロロエチルカルバメート、クロロエチルチオカルバメート、アジリジン、トリフルオロメチルケトン、ボロン酸、ボロン酸エステル、Ｎ－エトキシカルボニル－２－エトキシ－１，２－ジヒドロキノリン（ＥＥＤＱ）、イソＥＥＤＱもしくは他のＥＥＤＱ誘導体、エポキシド、オキサゾリウム、またはグリカールを含む架橋基であり、
Ｒ９は、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルであり、
Ｘｅ及びＸｆは独立して、ＮまたはＣＨである。］。
本発明の化合物のいくつかの実施形態では、ＸｅはＮであり、ＸｆはＣＨである。いくつかの実施形態では、ＸｅはＣＨであり、ＸｆはＮである。
本発明のコンジュゲートのいくつかの実施形態では、リンカーは、式ＩＩの構造を有する：
Ａ１－（Ｂ１）ｆ－（Ｃ１）ｇ－（Ｂ２）ｈ－（Ｄ１）－（Ｂ３）ｉ－（Ｃ２）ｊ－（Ｂ４）ｋ－Ａ２
式ＩＩ
［式中、Ａ１は、リンカーとＢとの間の結合であり；Ａ２は、Ｐとリンカーとの間の結合であり；Ｂ１、Ｂ２、Ｂ３、及びＢ４はそれぞれ独立して、任意に置換されたＣ１－Ｃ２アルキレン、任意に置換されたＣ１－Ｃ３ヘテロアルキレン、Ｏ、Ｓ、及びＮＲＮから選択され；ＲＮは、水素、任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルキル、任意に置換されたＣ２－Ｃ４アルケニル、任意に置換されたＣ２－Ｃ４アルキニル、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６～１０員のアリール、または、任意に置換されたＣ１－Ｃ７ヘテロアルキルであり；Ｃ１及びＣ２はそれぞれ独立して、カルボニル、チオカルボニル、スルホニル、またはホスホリルから選択され；ｆ、ｇ、ｈ、ｉ、ｊ、及びｋはそれぞれ独立して、０または１であり；Ｄ１は、任意に置換されたＣ１－Ｃ１０アルキレン、任意に置換されたＣ２－Ｃ１０アルケニレン、任意に置換されたＣ２－Ｃ１０アルキニレン、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された５～１０員のヘテロアリーレン、任意に置換された３～８員のシクロアルキレン、任意に置換された６～１０員のアリーレン、任意に置換されたＣ２－Ｃ１０ポリエチレングリコレン、もしくは、任意に置換されたＣ１－Ｃ１０ヘテロアルキレン、または、Ａ１－（Ｂ１）ｆ－（Ｃ１）ｇ－（Ｂ２）ｈ－を－（Ｂ３）ｉ－（Ｃ２）ｊ－（Ｂ４）ｋ－Ａ２に結合させる化学結合である。］。本発明のコンジュゲートいくつかの実施形態では、リンカーは、一価の有機部分のアミノ酸残基のカルボキシル基への結合を介して一価の有機部分に結合する。
本発明のコンジュゲートいくつかの実施形態では、一価の有機部分はタンパク質である。いくつかの実施形態では、タンパク質はＲａｓタンパク質である。いくつかの実施形態では、Ｒａｓタンパク質はＫ－Ｒａｓ Ｇ１２Ｄ、またはＫ－Ｒａｓ Ｇ１３Ｄである。
本発明の化合物に関して、ある立体異性体が、別の立体異性体よりも良好な阻害を示し得る。例えば、あるアトロプ異性体は阻害を示し得る一方で、他のアトロプ異性体は阻害をほとんど、または全く示し得ない。
合成方法
本明細書に記載する化合物は、市販の出発材料から作製され得るか、または既知の有機、無機、もしくは酵素プロセスを使用して合成され得る。
本発明の化合物は、有機合成の当業者に周知のいくつもの方法で調製することができる。例えば、本発明の化合物は、有機合成化学の分野で公知の合成方法、または当業者であれば理解しているようなその変法と共に、下記のスキームで示す方法を用いて合成することができる。これらの方法として、以下のスキームに記載する方法が挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書の表１における化合物を、本明細書で開示する方法を用いて調製したか、または、当業者の知識と組み合わせて、本明細書で開示する方法を用いて調製した。表２における化合物を、本明細書で開示する方法を用いて調製することができるか、または、当業者の知識と組み合わせて、本明細書で開示する方法を用いて調製することができる。
スキーム１。大環状エステルの一般的な合成
Figure 2023541236001287
大環状エステルの一般的な合成をスキーム１に概略する。適切に置換されたアリール－３－（５－ブロモ－１－エチル－１Ｈ－インドール－３－イル）－２，２－ジメチルプロパン－１－オール（１）を、保護された３－（５－ブロモ－２－ヨード－１Ｈ－インドール－３－イル）－２，２－ジメチルプロパン－１－オール、及び、適切に置換されたボロン酸から開始する、パラジウム媒介カップリング、アルキル化、及び脱保護反応を含む３工程で調製することができる。
メチル－アミノ－ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボキシレート－ボロン酸エステル（２）を、保護、イリジウム触媒が媒介するホウ素化、及び、メチル（Ｓ）－ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボキシレートを含む３工程で調製することができる。
Ｐｄ触媒の存在下での、メチル－アミノ－ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボキシレート－ボロン酸エステル（２）及びアリール－３－（５－ブロモ－１－エチル－１Ｈ－インドール－３－イル）－２，２－ジメチルプロパン－１－オール（１）のカップリング、続いて、加水分解及びマクロラクトン化工程により最終の大環状エステルを作製し、適切に保護された大環状中間体（４）ことができる。最終化合物を作製するために、追加の脱保護または官能基化工程が必要である。例えば、当業者は、以下の特定のスキーム、及び、本明細書の実施例セクションで例示される方法を用いることにより、大環状エステルに、式（Ｉ）の化合物の所望の－Ｂ－Ｌ－Ｗ基［式中、Ｂ、Ｌ、及びＷは本明細書で定義するとおりである。］を導入することができるであろう。
スキーム２。大環状エステルの代替の一般的な合成
Figure 2023541236001288
あるいは、大環状エステルは、スキーム２に記載するとおりに調製することができる。適切に保護したブロモ－インドリル（５）を、Ｐｄ触媒の存在下でボロン酸エステル（３）とカップリングし、続いてヨウ素化、脱保護、及びエステル加水分解を行うことができる。メチル（Ｓ）－ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボキシレートとのカップリングの後、加水分解及びマクロラクトン化を続けて、ヨード中間体（６）を得ることができる。Ｐｄ触媒の存在下で、適切に置換されたボロン酸エステルとカップリングをすることにより、完全に保護された大環状化合物（４）を得ることができる。最終化合物を作製するために、追加の脱保護または官能基化工程が必要である。例えば、当業者は、以下の特定のスキーム、及び、本明細書の実施例セクションで例示される方法を用いることにより、大環状エステルに、式（Ｉ）の化合物の所望の－Ｂ－Ｌ－Ｗ基［式中、Ｂ、Ｌ、及びＷは本明細書で定義するとおりである。］を導入することができるであろう。
スキーム３。アジリジン含有大環状化合物の一般的な合成
Figure 2023541236001289
スキーム３に示すように、この種の化合物は、標準的なアミドカップリング試薬の存在下における、適切なアミン（１）の、アジリジン含有カルボン酸（２）との反応、続いて、Ｒ１が保護基である場合にはアジリジンの脱保護、及び、必要に応じてフェノールの脱保護を行って最終化合物（４）を作製することにより、調製することができる。
スキーム４。カルボジイミド含有大環状化合物の一般的な合成
Figure 2023541236001290
スキーム４に示すように、この種の化合物は、標準的なアミドカップリング試薬の存在下における、適切なアミン（１）の、チオ尿素含有カルボン酸（２）との反応、続いて、２－クロロ－１－メチルピリジン－１－イウムヨージドの存在下における、チオ尿素（３）のカルボジイミド（４）への転換により調製することができる。
スキーム５。クロロエチル尿素含有大環状化合物の一般的な合成
Figure 2023541236001291
スキーム５に示すように、この種の化合物は、塩基性条件下にて適切なアミン（１）をイソシアネート（２）と反応させ、続いて、必要な場合に、フェノールの脱保護を行って最終化合物（４）を作製することにより調製することができる。
スキーム６。アミノオキサゾリン含有大環状化合物の一般的な合成。
Figure 2023541236001292
スキーム６に示すように、この種の化合物は、高温下で適切なクロロエチル尿素（１）を環化し、最終化合物（２）を作製することにより調製することができる。
スキーム７。エポキシド含有大環状化合物の一般的な合成。
Figure 2023541236001293
スキーム７に示すように、この種の化合物は、標準的なアミドカップリング試薬の存在下において、適切なアミン（１）をエポキシド含有カルボン酸（２）と反応させ、最終化合物（３）を作製することにより調製することができる。
さらに、本開示の化合物は、合成有機化学の当該技術分野において既知の合成方法、または、当業者により理解されるそれらのバリエーションと共に、以下の実施例に記載する方法を用いて合成することができる。これらの方法として、以下の実施例に記載する方法が挙げられるが、これらに限定されない。例えば、当業者は、上記の特定のスキーム、及び、本明細書の実施例セクションで例示される方法を用いることにより、大環状エステルに、式（Ｉ）の化合物の所望の－Ｂ－Ｌ－Ｗ基［式中、Ｂ、Ｌ、及びＷは本明細書で定義するとおりである。］を導入することができるであろう。
医薬組成物及び使用方法
医薬組成物及び投与方法
本発明が関係する化合物はＲＡＳ阻害剤であり、がん治療に有用である。したがって、本発明の一実施形態は、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容される賦形剤を含有する医薬組成物、加えて、本発明の化合物を用いてこのような組成物を調製する方法を提供する。
本発明で使用する場合、用語「医薬組成物」とは、薬学的に許容される賦形剤と共に製剤化された、本発明の化合物などの化合物、またはその薬学的に許容される塩を意味する。
いくつかの実施形態では、化合物は、関連する集団に投与した際に所定の治療効果を実現する、統計的に有意な確率を示す治療レジメンでの投与に適切な単位用量で医薬組成物中に存在する。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、以下：経口投与、例えば、飲薬（水溶液もしくは非水溶液もしくは懸濁液）、錠剤、例えば、頬、舌下、及び体内吸収を標的にしたもの、丸薬、粉末、顆粒、舌への適用のためのペースト；例えば、滅菌溶液もしくは懸濁液、もしくは徐放性製剤としての皮下、筋肉内、静脈内、もしくは硬膜外注射による、例えば非経口的投与；例えば、クリーム、軟膏、もしくは徐放性貼付剤、もしくは皮膚、肺、もしくは口腔に適用されるスプレーとしての局所適用；例えば、ペッサリー、クリーム、もしくはフォームとしての腟内もしくは直腸内；舌下；眼内；経皮；または経鼻、肺、及び、他の粘膜表面に対して適したものを含む、固体または液体形態での投与のために特別に製剤化することができる。
本明細書で使用する場合、「薬学的に許容される賦形剤」とは、対象内で毒性かつ非炎症性である性質を有する任意の不活性な成分（例えば、活性化合物を懸濁または溶解可能なビヒクル）を意味する。典型的な賦形剤としては、例えば、抗接着剤、酸化防止剤、結合剤、コーティング剤、圧縮助剤、崩壊剤、染料（着色剤）、皮膚軟化剤、乳化剤、充填剤（希釈剤）、皮膜形成剤もしくはコーティング剤、香味料、香料、滑剤（流動向上剤）、潤滑剤、防腐剤、印刷用インク、吸着剤、懸濁剤もしくは分散剤、甘味料、または水和水が挙げられる。賦形剤としては、任意に置換されたブチル化ヒドロキシルトルエン（ＢＨＴ）、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム（二塩基性）、ステアリン酸カルシウム、クロスカルメロース、架橋ポリビニルピロリドン、クエン酸、クロスポビドン、システイン、エチルセルロース、ゼラチン、任意に置換されたヒドロキシルプロピルセルロース、任意に置換されたヒドロキシルプロピルメチルセルロース、ラクトース、ステアリン酸マグネシウム、マルチトール、マンニトール、メチオニン、メチルセルロース、メチルパラベン、微結晶セルロース、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、ポビドン、アルファ化デンプン、プロピルパラベン、パルミチン酸レチニル、セラック、二酸化ケイ素、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、クエン酸ナトリウム、グリコール酸ナトリウムデンプン、ソルビトール、デンプン（トウモロコシ）、ステアリン酸、ステアリン酸、スクロース、タルク、二酸化チタン、ビタミンＡ、ビタミンＥ、ビタミンＣ、及びキシリトールが挙げられるが、これらに限定されない。当業者は、賦形剤として有用な様々な剤及び材料に精通している。例えば、例えば、Ａｎｓｅｌ，ｅｔ ａｌ．，Ａｎｓｅｌ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ．Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ：Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ，２００４；Ｇｅｎｎａｒｏ，ｅｔ ａｌ．，Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ．Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ：Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ，２０００；及びＲｏｗｅ，Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ．Ｃｈｉｃａｇｏ，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐｒｅｓｓ，２００５．を参照されたい。いくつかの実施形態では、組成物は、少なくとも２つの異なる薬学的に許容される賦形剤を含む。
本明細書に記載する化合物は、明示的に記載されているか否かに拘わらず、明示的に反対に記載されない限り、塩形態、例えば、薬学的に許容される塩形態で提供または利用されることができる。本明細書で使用する場合、用語「薬学的に許容される塩」とは、妥当な医学的判断の正常な範囲内で、過度の毒性、刺激性、アレルギー応答などを起こさずに、ヒト及び他の動物の組織と接触させて使用するのに適するとともに、合理的な利益／リスク比と釣り合う、本明細書に記載する化合物のこれらの塩を意味する。薬学的に許容される塩は、当該技術分野において周知である。例えば、薬学的に許容される塩は、Ｂｅｒｇｅ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ ６６：１－１９，１９７７ ａｎｄ ｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄ Ｕｓｅ，（Ｅｄｓ．Ｐ．Ｈ．Ｓｔａｈｌ ａｎｄ Ｃ．Ｇ．Ｗｅｒｍｕｔｈ），Ｗｉｌｅｙ－ＶＣＨ，２００８に記載されている。塩は、本明細書に記載する化合物の最終単離及び精製の間にｉｎ ｓｉｔｕで、または、遊離塩基基を好適な有機酸と反応させることにより別個に調製することができる。
本発明の化合物は、薬学的に許容される塩としての調製が可能であるように、イオン性基を有することができる。これらの塩は、無機もしくは有機酸を伴う酸付加塩であることができるか、または、塩は、本発明の化合物の酸性形態の場合においては、無機もしくは有機塩基から調製することができる。いくつかの実施形態では、化合物は、薬学的に許容される酸または塩基の付加生成物として調製した薬学的に許容される塩として調製する、または用いる。酸付加塩を形成するための、塩酸、硫酸、臭化水素酸、酢酸、乳酸、または酒石酸、及び、塩基性塩を形成するための、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化アンモニウム、カフェイン、様々なアミン類などなどの、好適な薬学的に許容される酸及び塩基が、当該技術分野において周知である。適切な塩の調製方法は、当該技術分野において十分に確立されている。
代表的な酸付加塩としては、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩、カンファースルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヨウ化水素酸塩、２－（任意に置換された）ヒドロキシル－エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２－ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３－フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸塩などが挙げられる。代表的なアルカリまたはアルカリ土類金属塩としては、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなど、加えて、無毒性アンモニウム、四級アンモニウム、及びアミンカチオン（アンモニウム、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、エチルアミンなどを含むがこれらに限定されない）が挙げられる。
本明細書で使用する場合、用語「対象」とは、動物界における任意の要素を意味する。いくつかの実施形態では、「対象」とは、任意の成長段階におけるヒトを意味する。いくつかの実施形態では、「対象」とは、ヒト患者を意味する。いくつかの実施形態では、「対象」とは、非ヒト動物を意味する。いくつかの実施形態では、非ヒト動物は、哺乳類（例えば、げっ歯類、マウス、ラット、ウサギ、サル、イヌ、ネコ、ヒツジ、ウシ、霊長類、またはブタ）である。いくつかの実施形態では、対象としては、哺乳類、鳥類、爬虫類、両生類、魚類、または虫が挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、対象はトランスジェニック動物、遺伝子組み換え動物、またはクローンであることができる。
本明細書で使用する場合、用語「剤形」とは、対象への投与のための、化合物（例えば、本発明の化合物）の物理的に別個の単位を意味する。各単位は、所定量の化合物を含有する。いくつかの実施形態では、このような量は、関連する集団に投与した際に、所望の、または有益なアウトカムと相関することが測定されている投与レジメンに従った（即ち、治療投与レジメンを用いる）投与に適切な単位用量（または、その全画分）である。当業者は、特定の対象に投与された治療用組成物または化合物の総量は、１人以上の主治医により決定され、複数の剤形の投与を伴う場合があることを理解する。
本明細書で使用する場合、用語「投与レジメン」とは、通常は期間で区切られる、対象に個別に投与される単位用量（通常は２回以上）のまとまりを意味する。いくつかの実施形態では、所与の治療用化合物（例えば、本発明の化合物）は、推奨される投与レジメンを有し、これは、１回以上の用量を有し得る。いくつかの実施形態では、投与レジメンは、複数の用量を含み、その各々は、同じ長さの時間期間で互いに区切られ、いくつかの実施形態では、投与レジメンは、複数の用量、及び個別の用量を区切る少なくとも２つの異なる時間期間を含む。いくつかの実施形態では、投与レジメン内の全ての用量は、同一の単位用量である。いくつかの実施形態では、投与レジメン内の異なる用量は異なる量である。いくつかの実施形態では、投与レジメンは、第１の投与量での第１用量、続いて、第１の投与量と異なる第２の投与量での、１回以上のさらなる用量を含む。いくつかの実施形態では、投与レジメンは第１の投与量での第１用量、続いて第１の投与量と同じ第２の投与量での、１回以上のさらなる用量を含む。いくつかの実施形態では、投与レジメンは、関連する集団にまたがり投与した際に、所望の、または有益なアウトカムと相関する（即ち、治療用投与レジメンである）。
「治療レジメン」とは、関連する集団にまたがる投与が、所望の、または有益な治療用アウトカムと相関する投与レジメンを意味する。
用語「治療」（加えて、「治療する」または「治療すること」）は、その最も広い意味において、特定の疾患、障害もしくは病状を部分的もしくは完全に寛解、緩和、軽減、阻害する、特定の疾患、障害もしくは病状の開始を部分的もしくは完全に遅延させる、特定の疾患、障害もしくは病状の深刻度を部分的もしくは完全に低下させる、または、特定の疾患、障害もしくは病状の１つ以上の症状、特徴、もしくは原因の発生を部分的もしくは完全に低下させる物質（例えば、本発明の化合物）の任意の投与を意味する。いくつかの実施形態では、そのような治療は、関連疾患、障害もしくは病状の兆候を示さない対象、または疾患、障害もしくは病状の初期徴候のみを示す対象に投与することができる。代替的に、または加えて、いくつかの実施形態では、そのような治療は、関連疾患、障害、または病状のうちの１つ以上の確立された徴候を示す対象の治療に投与することができる。いくつかの実施形態では、治療は、関連する疾患、障害または病状に苦しむと診断された対象におけるものであってよい。いくつかの実施形態では、治療は、関連する疾患、障害または病状の進行のリスク増加と統計的に相関している１つ以上の感受性因子を有するものとして知られている対象におけるものであってよい。
用語「治療に有効な量」とは、治療用投与レジメンに従い、疾患、障害もしくは病状に苦しむ、または、疾患、障害もしくは病状が疑われる集団に投与した際に、当該疾患、障害または病状を治療するのに十分な量を意味する。いくつかの実施形態では、治療に有効な量は、疾患、障害もしくは病状の１つ以上の症状の発生もしくは深刻度を低下させる、または、疾患、障害もしくは病状の１つ以上の症状の開始を遅延させる量である。用語「治療に有効な量」では、実際には、特定の個体で治療の成功が実現されることを必要とされないことを、当業者は理解するであろう。むしろ、治療に有効な量は、そのような治療を必要とする対象に投与した際に、著しい数の対象において、特定の所望される薬理学的応答をもたらす量であることができる。特定の対象は、実際には、「治療に有効な量」に対して「不応」性であり得ると、具体的に理解される。いくつかの実施形態では、治療に有効な量への言及は、１つ以上の特定の組織（例えば、疾患、障害もしくは病状により影響を受ける組織）、または流体（例えば、血液、唾液、血清、汗、涙、尿）で測定した量への言及であることができる。いくつかの実施形態では、治療に有効な量は単回用量で製剤化または投与されることができることを、当業者は理解するであろう。いくつかの実施形態では、治療に有効な量は、例えば、投与レジメンの一部として、複数の用量で製剤化または投与されることができる。
対象への治療として用いるために、本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩を、医薬または獣医学組成物として製剤化することができる。治療される対象、投与方法、及び、所望される治療の種類、例えば、防止、予防、または治療法に応じて、化合物、またはその薬学的に許容される塩は、これらのパラメータに一致する方法で製剤化される。このような技術の要約は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，２１ｓｔ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ，（２００５）；及びＥｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，ｅｄｓ．Ｊ．Ｓｗａｒｂｒｉｃｋ ａｎｄ Ｊ．Ｃ．Ｂｏｙｌａｎ，１９８８－１９９９，Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋに見出すことができ、これらそれぞれは、参照により本明細書に組み込まれている。
組成物は、それぞれ、従来の混合、造粒、または被覆方法に従って調製することができ、本医薬組成物は、約０．１％～約９９％、約５％～約９０％、または、約１％～約２０％（重量％または体積％）の本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩を含有することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載する化合物、またはその薬学的に許容される塩は、合計で、医薬組成物などの組成物の総重量の１～９５％の量で存在することができる。
組成物は、関節内、経口、非経口（例えば静脈内、筋肉内）、直腸、皮膚、皮下、局所、経皮、舌下、経鼻、膣内、膀胱内、尿道内、髄腔内、硬膜外、経耳、または眼内投与、または、注射、吸入、または、鼻、泌尿生殖器、生殖、もしくは口粘膜との直接接触に好適な剤形で提供することができる。したがって、医薬組成物は、例えば、錠剤、カプセル、丸薬、粉末、顆粒、懸濁液、エマルション、溶液、ヒドロゲルを含むゲル、ペースト、軟膏、クリーム、プラスター、飲薬、浸透送達デバイス、座薬、浣腸剤、注射液、インプラント、スプレー、イオン泳動送達に好適な調製物、またはエアゾールの形態であることができる。組成物は、従来の薬務に従って製剤化されることができる。
本明細書で使用する場合、用語「投与」とは、対象または系への、組成物（例えば、化合物、または、本明細書に記載する化合物を含む調製物）の投与を意味する。動物対象（例えばヒト）への投与は、任意の適切な経路によるものであってよい。例えば、いくつかの実施形態では、投与は、気管支（気管支点滴を含む）、頬、経腸、経皮（ｉｎｔｅｒｄｅｒｍａｌ）、動脈内、皮内、胃内、髄内、筋肉内、経鼻、腹腔内、髄腔内、静脈内、心室内、粘膜、鼻内、経口、直腸、皮下、舌下、局所、気管内（気管内点滴を含む）、経皮、膣内、または硝子体内であることができる。
製剤は、全身投与、または局所もしくは局部投与に適した方法で調製することができる。全身用製剤としては、注射（例えば、筋肉内、静脈内、もしくは皮下注射）用に設計されたものが挙げられるか、または、経皮、経粘膜、もしくは経口投与のために調製することができる。製剤は一般に希釈剤を含み、加えて、場合によってはアジュバント、緩衝液、防腐剤などを含む。化合物、またはその薬学的に許容される塩はまた、リポソーム組成物中に、または、マイクロエマルションとして投与することもできる。
注射のために、製剤は、溶液もしくは懸濁液として、または、注射前に液体中で溶液もしくは懸濁液に好適な固体形態として、またはエマルションとして、従来の形態で調製することができる。好適な賦形剤としては例えば、水、生理食塩水、デキストロース、グリセロールなどが挙げられる。このような組成物は、ある量の無毒性補助物質（例えば湿潤剤または乳化剤）、ｐＨ緩衝剤など、例えば、酢酸ナトリウム、モノラウリル酸ソルビタンなどもまた含有することができる。
様々な、薬剤用徐放性系もまた考案されている。例えば、米国特許第５，６２４，６７７号を参照されたい。
全身投与としては、座薬、経皮貼付剤、経粘膜送達、及び経鼻投与の使用といった、比較的非侵襲性の方法もまた挙げることができる。経口投与は、本発明の化合物、または薬学的に許容されるそれらの塩にもまた好適である。好適な形態としては、当該技術分野において理解されるように、シロップ、カプセル、及び錠剤が挙げられる。
本明細書に記載する各化合物、またはその薬学的に許容される塩は、当技術分野において既知の様々な方法で製剤化されることができる。例えば、併用療法の第１剤及び第２剤は、合わせて、または個別に製剤化されることができる。併用療法の他のモダリティを、本明細書に記載する。
個々に、または個別に製剤化された剤を、キットとして合わせてパッケージ化することができる。非限定例としては、例えば、２つの丸薬、丸薬と粉末、座薬とバイアル中の液体、２つの局所用クリームなどを含有するキットが挙げられるが、これらに限定されない。キットは、粉末形態を再構成するためのバイアル、注射用シリンジ、カスタマイズされたＩＶデリバリーシステム、吸入器などといった、対象に単位用量を投与することを補助する任意の構成要素を含むことができる。加えて、単位用量キットは、組成物の調製または投与のための説明書を含有することができる。キットは、ある対象用の単回使用単位用量、（一定濃度で、もしくは、治療が進行するにつれ、個別の化合物、もしくはその薬学的に許容される塩の効能が変化する）特定の対象用の複数回使用として製造されてもよく、または、キットは、複数の対象への投与に好適な複数回用量（バルクパッケージング）を含有してもよい。キットの構成要素は、カートン、ブリスターパック、ボトル、チューブなどに組み立てることができる。
経口使用のための配合物は、薬学的に許容される無毒性賦形剤との混合物中に活性成分（複数可）を含有する錠剤を含む。これらの賦形剤は、例えば、不活性希釈剤または充填剤（例えば、スクロース、ソルビトール、糖、マンニトール、微結晶性セルロース、ジャガイモデンプンを含むデンプン、炭酸カルシウム、塩化ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、またはリン酸ナトリウム）；造粒剤及び崩壊剤（例えば、微結晶性セルロースを含むセルロース誘導体、ジャガイモデンプンを含むデンプン、クロスカルメロースナトリウム、アルギン酸塩、またはアルギニン酸）；結合剤（例えば、スクロース、グルコース、ソルビトール、アカシア、アルギニン酸、アルギン酸ナトリウム、ゼラチン、デンプン、α化デンプン、微結晶性セルロース、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、任意に置換されたヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチルセルロース、ポリビニルピロリドン、またはポリエチレングリコール）；ならびに平滑剤、滑剤、及び抗接着剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸亜鉛、ステアリン酸、シリカ、硬化植物油、またはタルク）であり得る。他の薬学的に許容される賦形剤は、着色剤、香味剤、可塑剤、湿潤剤、緩衝剤などであり得る。
２つ以上の化合物は錠剤、カプセル、もしくは他のビヒクル中で混合することができる、または分画することができる。一例において、第１の化合物は錠剤の内側に含有され、第２の化合物は外側に存在し、第２の化合物の実質的部分が第１の化合物の放出前に放出される。
経口使用のための製剤は、咀嚼錠として提供され得るか、活性成分が、不活性固体希釈剤（例えば、バレイショデンプン、ラクトース、微結晶セルロース、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、もしくはカオリン）と混合される硬性ゼラチンカプセルとして、または活性成分が、水または油培養液、例えば、ピーナッツ油、流動パラフィン、もしくはオリーブ油と混合され得る軟性ゼラチンカプセルとしても提示される。粉末、顆粒、及びペレットは、例えばミキサー、流動床装置、または噴霧乾燥装置を用いる従来方式にて、錠剤及びカプセルの下で、上述した成分を用いて調製することができる。
溶解または拡散制御放出は、化合物の錠剤、カプセル、ペレット、もしくは顆粒形成の適切なコーティングにより、または、化合物、もしくはその薬学的に許容される塩を適切なマトリックスに組み込むことにより実現することができる。徐放性コーティングは、上述したコーティング物質、または、例えば、セラック、蜜蝋、グリコワックス、ヒマシワックス、カルナウバワックス、ステアリルアルコール、モノステアリン酸グリセリル、ジステアリン酸グリセリル、パルミトステアリン酸グリセロール、エチルセルロース、アクリル樹脂、ｄｌ－ポリ乳酸、酢酸酪酸セルロース、ポリ塩化ビニル、ポリ酢酸ビニル、ビニルピロリドン、ポリエチレン、ポリメタクリレート、メチルメタクリレート、２－（任意に置換された）ヒドロキシルメタクリレート、メタクリレートヒドロゲル、１，３－ブチレングリコール、エチレングリコールメタクリレート、もしくはポリエチレングリコールのうちの１つ以上を含むことができる。徐放性マトリックス製剤において、マトリックス材料としては、例えば、水和メチルセルロース、カルナウバワックス及びステアリルアルコール、カーボポール９３４、シリコーン、トリステアリン酸グリセリル、アクリル酸メチル－メタクリル酸メチル、ポリ塩化ビニル、ポリエチレン、またはハロゲン化フルオロカーボンもまた挙げることができる。
本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩、及び組成物が経口よる投与のために組み込まれ得る液体形態としては、水溶液、好適に風味付けされたシロップ、水性または油性懸濁液、及び綿実油、ゴマ油、ココナッツ油、またはピーナッツ油などの食用油で風味付けされた乳剤、ならびにエリキシル剤及び類似の薬学的ビヒクルが挙げられる。
一般に、ヒトに投与される場合、本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩のいずれかの経口用量は、化合物の性質に左右され、当業者により速やかに決定することができる。用量は例えば、約０．００１ｍｇ～約２０００ｍｇ／日、約１ｍｇ～約１０００ｍｇ／日、約５ｍｇ～約５００ｍｇ／日、約１００ｍｇ～約１５００ｍｇ／日、約５００ｍｇ～約１５００ｍｇ／日、約５００ｍｇ～約２０００ｍｇ／日、またはこれらの任意の範囲変数であってよい。
番号付けした実施形態
［１］ 式Ｉの構造を有する化合物、またはその薬学的に許容される塩：
Figure 2023541236001294
 ［式中、点線は０、１、２、３、または４個の非隣接二重結合を示し、
Ａは－Ｎ（ＨまたはＣＨ３）Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）－［式中、アミノ窒素は、－ＣＨ（Ｒ１０）－、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または、任意に置換された５～１０員のヘテロアリーレンの炭素原子に結合している。］であり、
Ｂは、－ＣＨ（Ｒ９）－または＞Ｃ＝ＣＲ９Ｒ９’［式中、炭素は、－Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）－、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または５～６員のヘテロアリーレンのカルボニル炭素に結合する。］であり、
Ｇは、任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルキレン、任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルケニレン、任意に置換されたＣ１－Ｃ４ヘテロアルキレン、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－ＣＨ（Ｒ６）－［式中、Ｃは－Ｃ（Ｒ７Ｒ８）－に結合している。］、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－ＣＨ（Ｒ６）－［式中、Ｃは－Ｃ（Ｒ７Ｒ８）－に結合している。］、任意に置換されたＣ１－Ｃ４ヘテロアルキレン、または３～８員のヘテロアリーレンであり、
Ｌは存在しないか、またはリンカーであり、
Ｗは、カルボジイミド、オキサゾリン、チアゾリン、クロロエチル尿素、クロロエチルチオ尿素、クロロエチルカルバメート、クロロエチルチオカルバメート、アジリジン、トリフルオロメチルケトン、ボロン酸、ボロン酸エステル、Ｎ－エトキシカルボニル－２－エトキシ－１，２－ジヒドロキノリン（ＥＥＤＱ）、イソＥＥＤＱもしくは他のＥＥＤＱ誘導体、エポキシド、オキサゾリウム、またはグリカールを含む架橋基であり、
Ｘ１は、任意に置換されたＣ１－Ｃ２アルキレン、ＮＲ、Ｏ、またはＳ（Ｏ）ｎであり、
Ｘ２はＯまたはＮＨであり、
Ｘ３はＮまたはＣＨであり、
ｎは、０、１、または２であり、
Ｒは、水素、シアノ、任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルキル、任意に置換されたＣ２－Ｃ４アルケニル、任意に置換されたＣ２－Ｃ４アルキニル、Ｃ（Ｏ）Ｒ’、Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、Ｓ（Ｏ）Ｒ’、Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、またはＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）２であり、
各Ｒ’は独立して、Ｈまたは任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルキルであり、
Ｙ１は、Ｃ、ＣＨ、またはＮであり、
Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４、及びＹ７は独立して、ＣまたはＮであり、
Ｙ５は、ＣＨ、ＣＨ２、またはＮであり、
Ｙ６は、Ｃ（Ｏ）、ＣＨ、ＣＨ２、またはＮであり、
Ｒ１は、シアノ、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルケニル、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６～１０員のアリール、または、任意に置換された５～１０員のヘテロアリールであるか、あるいは、
Ｒ１及びＲ２は、それらが結合する原子と共に組み合わさり、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ２は、存在しないか、水素、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルケニル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルキニル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６員のアリール、任意に置換された５または６員のヘテロアリールであり、Ｒ３は存在しないか、あるいは、
Ｒ２及びＲ３は、それらが結合する原子と組み合わさり、任意に置換された３～８員のシクロアルキルまたは任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ４は存在しないか、水素、ハロゲン、シアノ、または、１～３個のハロゲンで任意に置換されたメチルであり、
Ｒ５は、水素、ハロゲンで任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルキル、シアノ、ヒドロキシ、またはＣ１－Ｃ４アルコキシ、シクロプロピル、またはシクロブチルであり、
Ｒ６は水素またはメチルであり、Ｒ７は水素、ハロゲン、または、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキルであるか、あるいは、
Ｒ６及びＲ７は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ８は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルコキシル、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルケニル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルキニル、任意に置換された３～８員のシクロアルキル、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された５～１０員のヘテロアリール、または、任意に置換された６～１０員のアリールであるか、あるいは、
Ｒ７及びＲ８は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、Ｃ＝ＣＲ７’Ｒ８’；Ｃ＝Ｎ（ＯＨ）、Ｃ＝Ｎ（Ｏ－Ｃ１－Ｃ３アルキル）、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｃ＝ＮＨ、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ７ａ及びＲ８ａは独立して、水素、ハロ、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキルであるか、または、それらが結合する炭素と組み合わさり、カルボニルを形成し、
Ｒ７’は、水素、ハロゲン、または任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキルであり、Ｒ８’は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルコキシル、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルケニル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルキニル、任意に置換された３～８員のシクロアルキル、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された５～１０員のヘテロアリール、または、任意に置換された６～１０員のアリールであるか、あるいは、
Ｒ７’及びＲ８’は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ９は、水素、Ｆ、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルであるか、あるいは、
Ｒ９及びＬは、それらが結合する原子と共に組み合わさり、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ９’は、水素または任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキルであり、
Ｒ１０は、水素、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ、またはＣ１－Ｃ３アルキルであり、
Ｒ１０ａは、水素またはハロであり、
Ｒ１１は、水素またはＣ１－Ｃ３アルキルであり、かつ、
Ｒ３４は、水素またはＣ１－Ｃ３アルキルである。］。
［２］Ｇ が、任意に置換されたＣ１－Ｃ４ヘテロアルキレンである、段落［１］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［３］ 上記化合物が式Ｉａの構造を有する、段落［１］または［２］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩：
Figure 2023541236001295
 ［式中、点線は０、１、２、３、または４個の非隣接二重結合を示し、
Ａは－Ｎ（ＨまたはＣＨ３）Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）－［式中、アミノ窒素は、－ＣＨ（Ｒ１０）－、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または、任意に置換された５～６員のヘテロアリーレンの炭素原子に結合している。］であり、
Ｂは、－ＣＨ（Ｒ９）－［式中、炭素は、－Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）－、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または５～６員のヘテロアリーレンのカルボニル炭素に結合している。］であり、
Ｌは存在しないか、またはリンカーであり、
Ｗは、カルボジイミド、オキサゾリン、チアゾリン、クロロエチル尿素、クロロエチルチオ尿素、クロロエチルカルバメート、クロロエチルチオカルバメート、アジリジン、トリフルオロメチルケトン、ボロン酸、ボロン酸エステル、Ｎ－エトキシカルボニル－２－エトキシ－１，２－ジヒドロキノリン（ＥＥＤＱ）、イソＥＥＤＱもしくは他のＥＥＤＱ誘導体、エポキシド、オキサゾリウム、またはグリカールを含む架橋基であり、
Ｘ２はＯまたはＮＨであり、
Ｘ３はＮまたはＣＨであり、
ｎは、０、１、または２であり、
Ｒは、水素、シアノ、任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルキル、任意に置換されたＣ２－Ｃ４アルケニル、任意に置換されたＣ２－Ｃ４アルキニル、Ｃ（Ｏ）Ｒ’、Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、Ｓ（Ｏ）Ｒ’、Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、またはＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）２であり、
各Ｒ’は独立して、Ｈまたは任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルキルであり、
Ｙ１は、Ｃ、ＣＨ、またはＮであり、
Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４、及びＹ７は独立して、ＣまたはＮであり、
Ｙ５及びＹ６は独立して、ＣＨまたはＮであり、
Ｒ１は、シアノ、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルケニル、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６～１０員のアリール、または、任意に置換された５～１０員のヘテロアリールであり、
Ｒ２は、水素、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルケニル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６員のアリール、任意に置換された５または６員のヘテロアリールであり、Ｒ３は存在しないか、あるいは、
Ｒ２及びＲ３は、それらが結合する原子と組み合わさり、任意に置換された３～８員のシクロアルキルまたは任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ４は存在しないか、水素、ハロゲン、シアノ、または、１～３個のハロゲンで任意に置換されたメチルであり、
Ｒ５は、水素、ハロゲンで任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルキル、シアノ、ヒドロキシ、またはＣ１－Ｃ４アルコキシ、シクロプロピル、またはシクロブチルであり、
Ｒ６は水素またはメチルであり、Ｒ７は水素、ハロゲン、または、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキルであるか、あるいは、
Ｒ６及びＲ７は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ８は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルコキシル、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルケニル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルキニル、任意に置換された３～８員のシクロアルキル、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された５～１０員のヘテロアリール、または、任意に置換された６～１０員のアリールであるか、あるいは、
Ｒ７及びＲ８は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、Ｃ＝ＣＲ７’Ｒ８’；Ｃ＝Ｎ（ＯＨ）、Ｃ＝Ｎ（Ｏ－Ｃ１－Ｃ３アルキル）、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｃ＝ＮＨ、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ７’は、水素、ハロゲン、または任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキルであり、Ｒ８’は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルコキシル、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルケニル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルキニル、任意に置換された３～８員のシクロアルキル、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された５～１０員のヘテロアリール、または、任意に置換された６～１０員のアリールであるか、あるいは、
Ｒ７’及びＲ８’は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ９は、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルであり、
Ｒ１０は、水素、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ、またはＣ１－Ｃ３アルキルであり、かつ、
Ｒ１１は、水素またはＣ１－Ｃ３アルキルである。］。
［４］ Ｘ２がＮＨである、段落［１］～［３］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［５］ Ｘ３がＣＨである、段落［１］～［４］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［６］ Ｒ１１が水素である、段落［１］～［５］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［７］ Ｒ１１がＣ１－Ｃ３アルキルである、段落［１］～［５］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［８］ Ｒ１１がメチルである、段落［７］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［９］ 化合物が式Ｉｂの構造を有する、段落［１］～［６］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩：
Figure 2023541236001296
 ［式中、点線は０、１、２、３、または４個の非隣接二重結合を示し、
Ａは－Ｎ（ＨまたはＣＨ３）Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）－［式中、アミノ窒素は、－ＣＨ（Ｒ１０）－、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または、任意に置換された５～６員のヘテロアリーレンの炭素原子に結合している。］であり、
Ｂは、－ＣＨ（Ｒ９）－［式中、炭素は、－ＮＨＣ（Ｏ）－、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または５～６員のヘテロアリーレンのカルボニル炭素に結合している。］であり、
Ｌは存在しないか、またはリンカーであり、
Ｗは、カルボジイミド、オキサゾリン、チアゾリン、クロロエチル尿素、クロロエチルチオ尿素、クロロエチルカルバメート、クロロエチルチオカルバメート、アジリジン、トリフルオロメチルケトン、ボロン酸、ボロン酸エステル、Ｎ－エトキシカルボニル－２－エトキシ－１，２－ジヒドロキノリン（ＥＥＤＱ）、イソＥＥＤＱもしくは他のＥＥＤＱ誘導体、エポキシド、オキサゾリウム、またはグリカールを含む架橋基であり、
ｎは、０、１、または２であり、
Ｒは、水素、シアノ、任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルキル、任意に置換されたＣ２－Ｃ４アルケニル、任意に置換されたＣ２－Ｃ４アルキニル、Ｃ（Ｏ）Ｒ’、Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、Ｓ（Ｏ）Ｒ’、Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、またはＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）２であり、
各Ｒ’は独立して、Ｈまたは任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルキルであり、
Ｙ１は、Ｃ、ＣＨ、またはＮであり、
Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４、及びＹ７は独立して、ＣまたはＮであり、
Ｙ５及びＹ６は独立して、ＣＨまたはＮであり、
Ｒ１は、シアノ、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルケニル、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６～１０員のアリール、または、任意に置換された５～１０員のヘテロアリールであり、
Ｒ２は、水素、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルケニル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６員のアリール、任意に置換された５または６員のヘテロアリールであり、Ｒ３は存在しないか、あるいは、
Ｒ２及びＲ３は、それらが結合する原子と組み合わさり、任意に置換された３～８員のシクロアルキルまたは任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ４は存在しないか、水素、ハロゲン、シアノ、または、１～３個のハロゲンで任意に置換されたメチルであり、
Ｒ５は、水素、ハロゲンで任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルキル、シアノ、ヒドロキシ、またはＣ１－Ｃ４アルコキシ、シクロプロピル、またはシクロブチルであり、
Ｒ６は水素またはメチルであり、Ｒ７は水素、ハロゲン、または、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキルであるか、あるいは、
Ｒ６及びＲ７は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ８は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルコキシル、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルケニル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルキニル、任意に置換された３～８員のシクロアルキル、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された５～１０員のヘテロアリール、または、任意に置換された６～１０員のアリールであるか、あるいは、
Ｒ７及びＲ８は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、Ｃ＝ＣＲ７’Ｒ８’；Ｃ＝Ｎ（ＯＨ）、Ｃ＝Ｎ（Ｏ－Ｃ１－Ｃ３アルキル）、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｃ＝ＮＨ、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ７’は、水素、ハロゲン、または任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキルであり、Ｒ８’は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルコキシル、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルケニル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルキニル、任意に置換された３～８員のシクロアルキル、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された５～１０員のヘテロアリール、または、任意に置換された６～１０員のアリールであるか、あるいは、
Ｒ７’及びＲ８’は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ９は、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルであり、かつ、
Ｒ１０は、水素、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ、またはＣ１－Ｃ３アルキルである。］。
［１０］ Ｘ１が、任意に置換されたＣ１－Ｃ２アルキレンである、段落［１］～［９］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［１１］ Ｘ１がメチレンである、段落［１０］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［１２］ Ｒ５が水素である、段落［１］～［１１］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［１３］ Ｒ５が、ハロゲンで任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルキルである、段落［１］～［１１］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［１４］ Ｒ５がメチルである、段落［１３］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［１５］ Ｙ４がＣである、段落［１］～［１４］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［１６］ Ｒ４が水素である、段落［１］～［１５］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［１７］ Ｙ５がＣＨである、段落［１］～［１６］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［１８］ Ｙ６がＣＨである、段落［１］～［１７］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［１９］ Ｙ１がＣである、段落［１］～［１８］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［２０］ Ｙ２がＣである、段落［１］～［１９］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［２１］Ｙ３がＮである、段落［１］～［２０］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［２２］Ｒ３が存在しない、段落［１］～［２１］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［２３］Ｙ７がＣである、段落［１］～［２２］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［２４］化合物が式Ｉｃの構造を有する、段落［１］～［６］、または［９］～［２３］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩：
Figure 2023541236001297
 ［式中、Ａは－Ｎ（ＨまたはＣＨ３）Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）－［式中、アミノ窒素は、－ＣＨ（Ｒ１０）－、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または、任意に置換された５～６員のヘテロアリーレンの炭素原子に結合している。］であり、
Ｂは、－ＣＨ（Ｒ９）－［式中、炭素は、－ＮＨＣ（Ｏ）－、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または５～６員のヘテロアリーレンのカルボニル炭素に結合している。］であり、
Ｌは存在しないか、またはリンカーであり、
Ｗは、カルボジイミド、オキサゾリン、チアゾリン、クロロエチル尿素、クロロエチルチオ尿素、クロロエチルカルバメート、クロロエチルチオカルバメート、アジリジン、トリフルオロメチルケトン、ボロン酸、ボロン酸エステル、Ｎ－エトキシカルボニル－２－エトキシ－１，２－ジヒドロキノリン（ＥＥＤＱ）、イソＥＥＤＱもしくは他のＥＥＤＱ誘導体、エポキシド、オキサゾリウム、またはグリカールを含む架橋基であり、
Ｒ１は、シアノ、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルケニル、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６～１０員のアリール、または、任意に置換された５～１０員のヘテロアリールであり、
Ｒ２は、水素、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルケニル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６員のアリール、任意に置換された５または６員のヘテロアリールであり、Ｒ３は存在しないか、あるいは、
Ｒ２及びＲ３は、それらが結合する原子と組み合わさり、任意に置換された３～８員のシクロアルキルまたは任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ５は、水素、ハロゲンで任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルキル、シアノ、ヒドロキシ、またはＣ１－Ｃ４アルコキシ、シクロプロピル、またはシクロブチルであり、
Ｒ６は水素またはメチルであり、Ｒ７は水素、ハロゲン、または、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキルであるか、あるいは、
Ｒ６及びＲ７は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ８は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルコキシル、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルケニル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルキニル、任意に置換された３～８員のシクロアルキル、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された５～１０員のヘテロアリール、または、任意に置換された６～１０員のアリールであるか、あるいは、
Ｒ７及びＲ８は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、Ｃ＝ＣＲ７’Ｒ８’；Ｃ＝Ｎ（ＯＨ）、Ｃ＝Ｎ（Ｏ－Ｃ１－Ｃ３アルキル）、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｃ＝ＮＨ、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ７’は、水素、ハロゲン、または任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキルであり、Ｒ８’は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルコキシル、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルケニル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルキニル、任意に置換された３～８員のシクロアルキル、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された５～１０員のヘテロアリール、または、任意に置換された６～１０員のアリールであるか、あるいは、
Ｒ７’及びＲ８’は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ９は、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルであり、かつ、
Ｒ１０は、水素、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ、またはＣ１－Ｃ３アルキルである。］。
［２５］Ｒ６が水素である、段落［１］～［２４］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［２６］Ｒ２が水素、シアノ、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキルである、段落［１］～［２５］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［２７］ Ｒ２が任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキルである、段落［２６］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［２８］ Ｒ２がエチルである、段落［２７］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［２９］Ｒ７が、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキルである、段落［１］～［２８］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［３０］Ｒ７がＣ１－Ｃ３アルキルである、段落［２９］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［３１］Ｒ８が、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキルである、段落［１］～［３０］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［３２］Ｒ８がＣ１－Ｃ３アルキルである、段落［３１］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［３３］化合物が式Ｉｄの構造を有する、段落［１］～［３２］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩：
Figure 2023541236001298
 ［式中、Ａは－Ｎ（ＨまたはＣＨ３）Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）－［式中、アミノ窒素は、－ＣＨ（Ｒ１０）－、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または、任意に置換された５～６員のヘテロアリーレンの炭素原子に結合している。］であり、
Ｂは、－ＣＨ（Ｒ９）－［式中、炭素は、－ＮＨＣ（Ｏ）－、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または５～６員のヘテロアリーレンのカルボニル炭素に結合している。］であり、
Ｌは存在しないか、またはリンカーであり、
Ｗは、カルボジイミド、オキサゾリン、チアゾリン、クロロエチル尿素、クロロエチルチオ尿素、クロロエチルカルバメート、クロロエチルチオカルバメート、アジリジン、トリフルオロメチルケトン、ボロン酸、ボロン酸エステル、Ｎ－エトキシカルボニル－２－エトキシ－１，２－ジヒドロキノリン（ＥＥＤＱ）、イソＥＥＤＱもしくは他のＥＥＤＱ誘導体、エポキシド、オキサゾリウム、またはグリカールを含む架橋基であり、
Ｒ１は、シアノ、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルケニル、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６～１０員のアリール、または、任意に置換された５～１０員のヘテロアリールであり、
Ｒ２は、Ｃ１－Ｃ６アルキルまたは３～６員のシクロアルキルであり、
Ｒ７は、Ｃ１－Ｃ３アルキルであり、
Ｒ８は、Ｃ１－Ｃ３アルキルであり、かつ、
Ｒ９は、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルである。］。
［３４］Ｒ１が５～１０員のヘテロアリールである、段落［１］～［３３］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［３５］Ｒ１が、任意に置換された６員のアリール、または任意に置換された６員のヘテロアリールである、段落［３４］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［３６］化合物が式Ｉｅの構造を有する、段落［１］～［３５］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩：
Figure 2023541236001299
 ［式中、Ａは－Ｎ（ＨまたはＣＨ３）Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）－［式中、アミノ窒素は、－ＣＨ（Ｒ１０）－、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または、任意に置換された５～６員のヘテロアリーレンの炭素原子に結合している。］であり、
Ｂは、－ＣＨ（Ｒ９）－［式中、炭素は、－ＮＨＣ（Ｏ）－、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または５～６員のヘテロアリーレンのカルボニル炭素に結合している。］であり、
Ｌは存在しないか、またはリンカーであり、
Ｗは、カルボジイミド、オキサゾリン、チアゾリン、クロロエチル尿素、クロロエチルチオ尿素、クロロエチルカルバメート、クロロエチルチオカルバメート、アジリジン、トリフルオロメチルケトン、ボロン酸、ボロン酸エステル、Ｎ－エトキシカルボニル－２－エトキシ－１，２－ジヒドロキノリン（ＥＥＤＱ）、イソＥＥＤＱもしくは他のＥＥＤＱ誘導体、エポキシド、オキサゾリウム、またはグリカールを含む架橋基であり、
Ｒ２は、Ｃ１－Ｃ６アルキルまたは３～６員のシクロアルキルであり、
Ｒ７は、Ｃ１－Ｃ３アルキルであり、
Ｒ８は、Ｃ１－Ｃ３アルキルであり、かつ、
Ｒ９は、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルであり、
Ｘｅ及びＸｆは独立して、ＮまたはＣＨであり、かつ、
Ｒ１２は、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキルもしくは任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルである。］。
［３７］ＸｅがＮであり、ＸｆがＣＨである、段落［３６］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［３８］ＸｅがＣＨであり、ＸｆがＮである、段落［３６］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［３９］Ｒ１２が、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキルである、段落［３６］～［３８］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［４０］ Ｒ１２が
Figure 2023541236001300
 である、段落［３６］～［３９］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［４１］ 上記化合物が式ＶＩの構造を有する、段落［１］または［２］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩：
Figure 2023541236001301
 ［式中、点線は０、１、２、３、または４個の非隣接二重結合を示し、
Ａは－Ｎ（ＨまたはＣＨ３）Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）－［式中、アミノ窒素は、－ＣＨ（Ｒ１０）－、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または、任意に置換された５～１０員のヘテロアリーレンの炭素原子に結合している。］であり、
Ｂは、－ＣＨ（Ｒ９）－または＞Ｃ＝ＣＲ９Ｒ９’［式中、炭素は、－Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）－、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または５～６員のヘテロアリーレンのカルボニル炭素に結合する。］であり、
Ｇは、任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルキレン、任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルケニレン、任意に置換されたＣ１－Ｃ４ヘテロアルキレン、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－ＣＨ（Ｒ６）－［式中、Ｃは－Ｃ（Ｒ７Ｒ８）－に結合している。］、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－ＣＨ（Ｒ６）－［式中、Ｃは－Ｃ（Ｒ７Ｒ８）－に結合している。］、任意に置換されたＣ１－Ｃ４ヘテロアルキレン、または３～８員のヘテロアリーレンであり、
Ｌは存在しないか、またはリンカーであり、
Ｗは、カルボジイミド、オキサゾリン、チアゾリン、クロロエチル尿素、クロロエチルチオ尿素、クロロエチルカルバメート、クロロエチルチオカルバメート、アジリジン、トリフルオロメチルケトン、ボロン酸、ボロン酸エステル、Ｎ－エトキシカルボニル－２－エトキシ－１，２－ジヒドロキノリン（ＥＥＤＱ）、イソＥＥＤＱもしくは他のＥＥＤＱ誘導体、エポキシド、オキサゾリウム、またはグリカールを含む架橋基であり、
Ｘ１は、任意に置換されたＣ１－Ｃ２アルキレン、ＮＲ、Ｏ、またはＳ（Ｏ）ｎであり、
Ｘ２はＯまたはＮＨであり、
Ｘ３はＮまたはＣＨであり、
ｎは、０、１、または２であり、
Ｒは、水素、シアノ、任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルキル、任意に置換されたＣ２－Ｃ４アルケニル、任意に置換されたＣ２－Ｃ４アルキニル、Ｃ（Ｏ）Ｒ’、Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、Ｓ（Ｏ）Ｒ’、Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、またはＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）２であり、
各Ｒ’は独立して、Ｈまたは任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルキルであり、
Ｙ１は、Ｃ、ＣＨ、またはＮであり、
Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４、及びＹ７は独立して、ＣまたはＮであり、
Ｙ５は、ＣＨ、ＣＨ２、またはＮであり、
Ｙ６は、Ｃ（Ｏ）、ＣＨ、ＣＨ２、またはＮであり、
Ｒ２は、存在しないか、水素、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルケニル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルキニル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６員のアリール、任意に置換された５または６員のヘテロアリールであり、Ｒ３は存在しないか、あるいは、
Ｒ２及びＲ３は、それらが結合する原子と組み合わさり、任意に置換された３～８員のシクロアルキルまたは任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ４は存在しないか、水素、ハロゲン、シアノ、または、１～３個のハロゲンで任意に置換されたメチルであり、
Ｒ５は、水素、ハロゲンで任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルキル、シアノ、ヒドロキシ、またはＣ１－Ｃ４アルコキシ、シクロプロピル、またはシクロブチルであり、
Ｒ６は水素またはメチルであり、Ｒ７は水素、ハロゲン、または、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキルであるか、あるいは、
Ｒ６及びＲ７は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ８は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルコキシル、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルケニル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルキニル、任意に置換された３～８員のシクロアルキル、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された５～１０員のヘテロアリール、または、任意に置換された６～１０員のアリールであるか、あるいは、
Ｒ７及びＲ８は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、Ｃ＝ＣＲ７’Ｒ８’；Ｃ＝Ｎ（ＯＨ）、Ｃ＝Ｎ（Ｏ－Ｃ１－Ｃ３アルキル）、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｃ＝ＮＨ、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ７ａ及びＲ８ａは独立して、水素、ハロ、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキルであるか、または、それらが結合する炭素と組み合わさり、カルボニルを形成し、
Ｒ７’は、水素、ハロゲン、または任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキルであり、Ｒ８’は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルコキシル、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルケニル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルキニル、任意に置換された３～８員のシクロアルキル、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された５～１０員のヘテロアリール、または、任意に置換された６～１０員のアリールであるか、あるいは、
Ｒ７’及びＲ８’は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ９は、水素、Ｆ、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルであるか、あるいは、
Ｒ９及びＬは、それらが結合する原子と共に組み合わさり、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ９’は、水素または任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキルであり、
Ｒ１０は、水素、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ、またはＣ１－Ｃ３アルキルであり、
Ｒ１０ａは、水素またはハロであり、
Ｒ１１は、水素またはＣ１－Ｃ３アルキルであり、
Ｒ３４は、水素またはＣ１－Ｃ３アルキルであり、かつ、
Ｘｅ及びＸｆは独立して、ＮまたはＣＨである。］。
［４２］上記化合物が式ＶＩａの構造を有する、段落［４１］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩：
Figure 2023541236001302
 ［式中、Ａは、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または、任意に置換された５～６員のヘテロアリーレンであり、
Ｂは、－ＣＨ（Ｒ９）－［式中、炭素は、－ＮＨＣ（Ｏ）－、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または５～６員のヘテロアリーレンのカルボニル炭素に結合している。］であり、
Ｌは存在しないか、またはリンカーであり、
Ｗは、カルボジイミド、オキサゾリン、チアゾリン、クロロエチル尿素、クロロエチルチオ尿素、クロロエチルカルバメート、クロロエチルチオカルバメート、アジリジン、トリフルオロメチルケトン、ボロン酸、ボロン酸エステル、Ｎ－エトキシカルボニル－２－エトキシ－１，２－ジヒドロキノリン（ＥＥＤＱ）、イソＥＥＤＱもしくは他のＥＥＤＱ誘導体、エポキシド、オキサゾリウム、またはグリカールを含む架橋基であり、
Ｘ１は、任意に置換されたＣ１－Ｃ２アルキレン、ＮＲ、Ｏ、またはＳ（Ｏ）ｎであり、
Ｘ２はＯまたはＮＨであり、
ｎは、０、１、または２であり、
Ｒは、水素、シアノ、任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルキル、任意に置換されたＣ２－Ｃ４アルケニル、任意に置換されたＣ２－Ｃ４アルキニル、Ｃ（Ｏ）Ｒ’、Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、Ｓ（Ｏ）Ｒ’、Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、またはＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）２であり、
各Ｒ’は独立して、Ｈまたは任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルキルであり、
Ｒ２は、Ｃ１－Ｃ６アルキルまたは３～６員のシクロアルキルであり、
Ｒ７は、Ｃ１－Ｃ３アルキルであり、
Ｒ８は、Ｃ１－Ｃ３アルキルであり、かつ、
Ｒ９は、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルであり、
Ｘｅ及びＸｆは独立して、ＮまたはＣＨであり、
Ｒ１１は、水素またはＣ１－Ｃ３アルキルであり、かつ、
Ｒ２１は、水素またはＣ１－Ｃ３アルキルである。］。
［４３］ 上記化合物が式ＶＩｂの構造を有する、段落［４１］または［４２］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩：
Figure 2023541236001303
 ［式中、Ａは、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または、任意に置換された５～６員のヘテロアリーレンであり、
Ｂは、－ＣＨ（Ｒ９）－［式中、炭素は、－ＮＨＣ（Ｏ）－、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または５～６員のヘテロアリーレンのカルボニル炭素に結合している。］であり、
Ｌは存在しないか、またはリンカーであり、
Ｗは、カルボジイミド、オキサゾリン、チアゾリン、クロロエチル尿素、クロロエチルチオ尿素、クロロエチルカルバメート、クロロエチルチオカルバメート、アジリジン、トリフルオロメチルケトン、ボロン酸、ボロン酸エステル、Ｎ－エトキシカルボニル－２－エトキシ－１，２－ジヒドロキノリン（ＥＥＤＱ）、イソＥＥＤＱもしくは他のＥＥＤＱ誘導体、エポキシド、オキサゾリウム、またはグリカールを含む架橋基であり、
Ｒ９は、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルであり、
Ｘｅ及びＸｆは独立して、ＮまたはＣＨである。］。
［４４］ Ａが、任意に置換された６員のアリーレンである、段落［１］～［４３］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［４５］ Ａが以下の構造を有する、段落［４４］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩：
Figure 2023541236001304
 ［式中、Ｒ１３は水素、ヒドロキシ、アミノ、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、または任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキルである。］。
［４６］ Ｒ１３が水素である、段落［４５］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［４７］ Ｒ１３がヒドロキシである、段落［４５］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［４８］ Ｂが－ＣＨＲ９－である、段落［１］～［４７］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［４９］Ｒ９が、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、または任意に置換された３～６員のシクロアルキルである、段落［４８］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［５０］ Ｒ９が
Figure 2023541236001305
 である、段落［４９］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［５１］ Ｒ９が
Figure 2023541236001306
 である、段落［５０］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［５２］ Ｂが、任意に置換された６員のアリーレンである、段落［１］～［４７］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［５３］ Ｂが６員のアリーレンである、［５２］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［５４］ Ｂが
Figure 2023541236001307
 である、段落［５３］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［５５］ Ｒ７がメチルである、段落［１］～［５４］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［５６］ Ｒ８がメチルである、段落［１］～［５５］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［５７］ 上記リンカーが式ＩＩの構造である、段落［１］～［５６］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩：
Ａ１－（Ｂ１）ｆ－（Ｃ１）ｇ－（Ｂ２）ｈ－（Ｄ１）－（Ｂ３）ｉ－（Ｃ２）ｊ－（Ｂ４）ｋ－Ａ２
式ＩＩ
［式中、Ａ１は、リンカーとＢとの間の結合であり；Ａ２は、Ｗとリンカーとの間の結合であり；Ｂ１、Ｂ２、Ｂ３、及びＢ４はそれぞれ独立して、任意に置換されたＣ１－Ｃ２アルキレン、任意に置換されたＣ１－Ｃ３ヘテロアルキレン、Ｏ、Ｓ、及びＮＲＮから選択され；ＲＮは、水素、任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルキル、任意に置換されたＣ２－Ｃ４アルケニル、任意に置換されたＣ２－Ｃ４アルキニル、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６～１０員のアリール、または、任意に置換されたＣ１－Ｃ７ヘテロアルキルであり；Ｃ１及びＣ２はそれぞれ独立して、カルボニル、チオカルボニル、スルホニル、またはホスホリルから選択され；ｆ、ｇ、ｈ、ｉ、ｊ、及びｋはそれぞれ独立して、０または１であり；Ｄ１は、任意に置換されたＣ１－Ｃ１０アルキレン、任意に置換されたＣ２－Ｃ１０アルケニレン、任意に置換されたＣ２－Ｃ１０アルキニレン、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された５～１０員のヘテロアリーレン、任意に置換された３～８員のシクロアルキレン、任意に置換された６～１０員のアリーレン、任意に置換されたＣ２－Ｃ１０ポリエチレングリコレン、もしくは、任意に置換されたＣ１－Ｃ１０ヘテロアルキレン、または、Ａ１－（Ｂ１）ｆ－（Ｃ１）ｇ－（Ｂ２）ｈ－を－（Ｂ３）ｉ－（Ｃ２）ｊ－（Ｂ４）ｋ－Ａ２に結合させる化学結合である。］。
［５８］ 上記リンカーが非環式である、段落［１］～［５７］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［５９］ 上記リンカーが式ＩＩａの構造を有する、段落［５８］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩：
Figure 2023541236001308
 ［式中、Ｘａは存在しないか、またはＮであり、
Ｒ１４は存在しないか、水素、または、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキルであり、かつ、
Ｌ２は存在しないか、－ＳＯ２－、任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルキレン、または任意に置換されたＣ１－Ｃ４ヘテロアルキレンであり、
Ｘａ、Ｒ１４、またはＬ２のうちの少なくとも１つが存在する。］。
［６０］ 上記リンカーが以下の構造を有する、段落［５９］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩：
Figure 2023541236001309
［６１］ 上記リンカーが環状基であるか、環状基を含む、段落［１］～［５７］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［６２］ 上記リンカーが式ＩＩｂの構造を有する、段落［１］～［５７］または［６１］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩：
Figure 2023541236001310
 ［式中、ｏは０または１であり、
Ｒ１５は、水素または任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキルであり、
Ｃｙは、任意に置換された３～８員のシクロアルキレン、任意に置換された３～８員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６～１０員のアリーレン、または任意に置換された５～１０員のヘテロアリーレンであり、かつ、
Ｌ３は存在しないか、－ＳＯ２－、任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルキレン、または任意に置換されたＣ１－Ｃ４ヘテロアルキレンである。］。
［６３］ 上記リンカーが以下の構造を有する、段落［６２］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩：
Figure 2023541236001311
Figure 2023541236001312
Figure 2023541236001313
［６４］ Ｗがカルボジイミドを含む、段落［１］～［６３］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［６５］ Ｗが式ＩＩＩａの構造を有する、段落［６４］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩：
Figure 2023541236001314
 ［式中、Ｒ１４は任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換された３～８員のシクロアルキル、任意に置換された６～１０員のアリール、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキル、または、任意に置換された５～１０員のヘテロアリールである。］。
［６６］ Ｗが以下の構造を有する、段落［６５］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩：
Figure 2023541236001315
［６７］ Ｗが、オキサゾリンまたはチアゾリンを含む、段落［１］～［６３］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［６８］ Ｗが式ＩＩＩｂの構造を有する、段落［６７］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩：
Figure 2023541236001316
 ［式中、Ｘ１は、ＯまたはＳであり、
Ｘ２は存在しないか、またはＮＲ１９であり、
Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、及びＲ１８は独立して、水素または任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキルであり、かつ、
Ｒ１９は、水素、Ｃ（Ｏ）（任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル）、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換された６～１０員のアリール、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキル、または任意に置換された５～１０員のヘテロアリールである。］。
［６９］ Ｗが
Figure 2023541236001317
 である、段落［６８］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［７０］ Ｗがクロロエチル尿素、クロロエチルチオ尿素、クロロエチルカルバメート、またはクロロエチルチオカルバメートを含む、段落［１］～［６３］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［７１］ Ｗが式ＩＩＩｃの構造を有する、段落［７０］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩：
Figure 2023541236001318
 ［式中、Ｘ３は、ＯまたはＳであり、
Ｘ４は、Ｏ、Ｓ、またはＮＲ２６であり、
Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、及びＲ２６は独立して、水素または任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキルであり、かつ、
Ｒ２５は、水素、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換された６～１０員のアリール、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキル、または任意に置換された５～１０員のヘテロアリールである。］。
［７２］ Ｗが
Figure 2023541236001319
 である、段落［７１］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［７３］ Ｗがアジリジンを含む、段落［１］～［６３］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［７４］ Ｗが式ＩＩＩｄ１、式ＩＩＩｄ２、式ＩＩＩｄ３、または式ＩＩＩｄ４の構造を有する、段落［７３］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩：
Figure 2023541236001320
 ［式中、Ｘ５は存在しないか、またはＮＲ３０であり、
Ｙは存在しないか、またはＣ（Ｏ）、Ｃ（Ｓ）、Ｓ（Ｏ）、ＳＯ２、もしくは任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキレンであり、
Ｒ２７は、水素、－Ｃ（Ｏ）Ｒ３２、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ３２、－ＳＯ２Ｒ３３、－ＳＯＲ３３、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換された６～１０員のアリール、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキル、または任意に置換された５～１０員のヘテロアリールであり、
Ｒ２８及びＲ２９は独立して、水素、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、ＣＯ２Ｒ３１、Ｃ（Ｏ）Ｒ３１Ｒ３１、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換された３～１０員のシクロアルキル、任意に置換された６～１０員のアリール、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキル、または、任意に置換された５～１０員のヘテロアリールであり、
各Ｒ３１は独立して、水素、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換された６～１０員のアリール、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキル、または任意に置換された５～１０員のヘテロアリールであり、
Ｒ３０は、水素または任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキルであり、かつ、
Ｒ３２及びＲ３３は独立して、水素、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換された６～１０員のアリール、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキル、または任意に置換された５～１０員のヘテロアリールである。］。
［７５］ Ｗが
Figure 2023541236001321
Figure 2023541236001322
 である、段落［７３］または［７４］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［７６］ Ｗがエポキシドを含む、段落［１］～［６３］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［７７］ Ｗが
Figure 2023541236001323
 である、段落［７６］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［７８］ 表１または表２に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［７９］ 段落［１］～［７８］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、及び、薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物。
［８０］ 式ＩＶの構造を含むコンジュゲート、またはその塩：
Ｍ－Ｌ－Ｐ
式ＩＶ
［式中、Ｌはリンカーであり、
Ｐは、一価の有機部分であり、
Ｍは、式Ｖの構造を有する。］。
Figure 2023541236001324
 ［式中、点線は０、１、２、３、または４個の非隣接二重結合を示し、
Ａは－Ｎ（ＨまたはＣＨ３）Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）－［式中、アミノ窒素は、－ＣＨ（Ｒ１０）－、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または、任意に置換された５～６員のヘテロアリーレンの炭素原子に結合している。］であり、
Ｂは、－ＣＨ（Ｒ９）－または＞Ｃ＝ＣＲ９Ｒ９’［式中、炭素は、－Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）－、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または５～６員のヘテロアリーレンのカルボニル炭素に結合する。］であり、
Ｇは、任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルキレン、任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルケニレン、任意に置換されたＣ１－Ｃ４ヘテロアルキレン、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－ＣＨ（Ｒ６）－［式中、Ｃは－Ｃ（Ｒ７Ｒ８）－に結合している。］、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－ＣＨ（Ｒ６）－［式中、Ｃは－Ｃ（Ｒ７Ｒ８）－に結合している。］、任意に置換されたＣ１－Ｃ４ヘテロアルキレン、または３～８員のヘテロアリーレンであり、
Ｘ１は、任意に置換されたＣ１－Ｃ２アルキレン、ＮＲ、Ｏ、またはＳ（Ｏ）ｎであり、
Ｘ２はＯまたはＮＨであり、
Ｘ３はＮまたはＣＨであり、
ｎは、０、１、または２であり、
Ｒは、水素、シアノ、任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルキル、任意に置換されたＣ２－Ｃ４アルケニル、任意に置換されたＣ２－Ｃ４アルキニル、Ｃ（Ｏ）Ｒ’、Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、Ｓ（Ｏ）Ｒ’、Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、またはＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）２であり、
各Ｒ’は独立して、Ｈまたは任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルキルであり、
Ｙ１は、Ｃ、ＣＨ、またはＮであり、
Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４、及びＹ７は独立して、ＣまたはＮであり、
Ｙ５は、ＣＨ、ＣＨ２、またはＮであり、
Ｙ６は、Ｃ（Ｏ）、ＣＨ、ＣＨ２、またはＮであり、
Ｒ１は、シアノ、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルケニル、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６～１０員のアリール、または、任意に置換された５～１０員のヘテロアリールであるか、あるいは、
Ｒ１及びＲ２は、それらが結合する原子と共に組み合わさり、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ２は、存在しないか、水素、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルケニル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルキニル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６員のアリール、任意に置換された５または６員のヘテロアリールであり、Ｒ３は存在しないか、あるいは、
Ｒ２及びＲ３は、それらが結合する原子と組み合わさり、任意に置換された３～８員のシクロアルキルまたは任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ４は存在しないか、水素、ハロゲン、シアノ、または、１～３個のハロゲンで任意に置換されたメチルであり、
Ｒ５は、水素、ハロゲンで任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルキル、シアノ、ヒドロキシ、またはＣ１－Ｃ４アルコキシ、シクロプロピル、またはシクロブチルであり、
Ｒ６は水素またはメチルであり、Ｒ７は水素、ハロゲン、または、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキルであるか、あるいは、
Ｒ６及びＲ７は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ８は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルコキシル、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルケニル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルキニル、任意に置換された３～８員のシクロアルキル、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された５～１０員のヘテロアリール、または、任意に置換された６～１０員のアリールであるか、あるいは、
Ｒ７及びＲ８は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、Ｃ＝ＣＲ７’Ｒ８’；Ｃ＝Ｎ（ＯＨ）、Ｃ＝Ｎ（Ｏ－Ｃ１－Ｃ３アルキル）、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｃ＝ＮＨ、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ７ａ及びＲ８ａは独立して、水素、ハロ、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキルであるか、または、それらが結合する炭素と組み合わさり、カルボニルを形成し、
Ｒ７’は、水素、ハロゲン、または任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキルであり、Ｒ８’は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルコキシル、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルケニル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルキニル、任意に置換された３～８員のシクロアルキル、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された５～１０員のヘテロアリール、または、任意に置換された６～１０員のアリールであるか、あるいは、
Ｒ７’及びＲ８’は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ９は、水素、Ｆ、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルであるか、あるいは、
Ｒ９及びＬは、それらが結合する原子と共に組み合わさり、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ９’は、水素または任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキルであり、
Ｒ１０ａは、水素またはハロであり、
Ｒ１１は、水素またはＣ１－Ｃ３アルキルであり、かつ、
Ｒ３４は、水素またはＣ１－Ｃ３アルキルである。］。
［８１］ Ｍが式Ｖｃの構造を有する、段落［８０］に記載のコンジュゲート、またはその塩：
Figure 2023541236001325
 ［式中、Ａは、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または、任意に置換された５～６員のヘテロアリーレンであり、
Ｂは、－ＣＨ（Ｒ９）－［式中、炭素は、－ＮＨＣ（Ｏ）－、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または５～６員のヘテロアリーレンのカルボニル炭素に結合している。］であり、
Ｘ１は、任意に置換されたＣ１－Ｃ２アルキレン、ＮＲ、Ｏ、またはＳ（Ｏ）ｎであり、
Ｘ２はＯまたはＮＨであり、
ｎは、０、１、または２であり、
Ｒは、水素、シアノ、任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルキル、任意に置換されたＣ２－Ｃ４アルケニル、任意に置換されたＣ２－Ｃ４アルキニル、Ｃ（Ｏ）Ｒ’、Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、Ｓ（Ｏ）Ｒ’、Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、またはＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）２であり、
各Ｒ’は独立して、Ｈまたは任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルキルであり、
Ｘｅ及びＸｆは独立して、ＮまたはＣＨであり、
Ｒ２は、Ｃ１－Ｃ６アルキルまたは３～６員のシクロアルキルであり、
Ｒ７は、Ｃ１－Ｃ３アルキルであり、
Ｒ８は、Ｃ１－Ｃ３アルキルであり、かつ、
Ｒ９は、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルであるか、あるいは、
Ｒ１１は、水素またはＣ１－Ｃ３アルキルであり、かつ、
Ｒ３４は、水素またはＣ１－Ｃ３アルキルである。］。
本発明の化合物のいくつかの実施形態では、ＸｅはＮであり、ＸｆはＣＨである。いくつかの実施形態では、ＸｅはＣＨであり、ＸｆはＮである。
［８２］ Ｍが式Ｖｄの構造を有する、段落［８０］または［８１］に記載のコンジュゲート、またはその塩：
Figure 2023541236001326
 ［式中、Ａは、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または、任意に置換された５～６員のヘテロアリーレンであり、
Ｂは、－ＣＨ（Ｒ９）－［式中、炭素は、－ＮＨＣ（Ｏ）－、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または５～６員のヘテロアリーレンのカルボニル炭素に結合している。］であり、
Ｌは存在しないか、またはリンカーであり、
Ｗは、カルボジイミド、オキサゾリン、チアゾリン、クロロエチル尿素、クロロエチルチオ尿素、クロロエチルカルバメート、クロロエチルチオカルバメート、アジリジン、トリフルオロメチルケトン、ボロン酸、ボロン酸エステル、Ｎ－エトキシカルボニル－２－エトキシ－１，２－ジヒドロキノリン（ＥＥＤＱ）、イソＥＥＤＱもしくは他のＥＥＤＱ誘導体、エポキシド、オキサゾリウム、またはグリカールを含む架橋基であり、
Ｒ９は、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルであり、
Ｘｅ及びＸｆは独立して、ＮまたはＣＨである。］。
［８３］ 上記リンカーが式ＩＩの構造を有する、段落［８０］～［８２］のいずれか１つに記載のコンジュゲート、またはその塩：
Ａ１－（Ｂ１）ｆ－（Ｃ１）ｇ－（Ｂ２）ｈ－（Ｄ１）－（Ｂ３）ｉ－（Ｃ２）ｊ－（Ｂ４）ｋ－Ａ２
式ＩＩ
［式中、Ａ１は、リンカーとＢとの間の結合であり；Ａ２は、Ｐとリンカーとの間の結合であり；Ｂ１、Ｂ２、Ｂ３、及びＢ４はそれぞれ独立して、任意に置換されたＣ１－Ｃ２アルキレン、任意に置換されたＣ１－Ｃ３ヘテロアルキレン、Ｏ、Ｓ、及びＮＲＮから選択され；ＲＮは、水素、任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルキル、任意に置換されたＣ２－Ｃ４アルケニル、任意に置換されたＣ２－Ｃ４アルキニル、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６～１０員のアリール、または、任意に置換されたＣ１－Ｃ７ヘテロアルキルであり；Ｃ１及びＣ２はそれぞれ独立して、カルボニル、チオカルボニル、スルホニル、またはホスホリルから選択され；ｆ、ｇ、ｈ、ｉ、ｊ、及びｋはそれぞれ独立して、０または１であり；Ｄ１は、任意に置換されたＣ１－Ｃ１０アルキレン、任意に置換されたＣ２－Ｃ１０アルケニレン、任意に置換されたＣ２－Ｃ１０アルキニレン、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された５～１０員のヘテロアリーレン、任意に置換された３～８員のシクロアルキレン、任意に置換された６～１０員のアリーレン、任意に置換されたＣ２－Ｃ１０ポリエチレングリコレン、もしくは、任意に置換されたＣ１－Ｃ１０ヘテロアルキレン、または、Ａ１－（Ｂ１）ｆ－（Ｃ１）ｇ－（Ｂ２）ｈ－を－（Ｂ３）ｉ－（Ｃ２）ｊ－（Ｂ４）ｋ－Ａ２に結合させる化学結合である。］。
［８４］ 上記一価の有機部分がタンパク質である、段落［８０］～［８３］のいずれか１つに記載のコンジュゲート、またはその塩。
［８５］ 上記タンパク質がＲａｓタンパク質である、段落［８４］に記載のコンジュゲート、またはその塩。
［８６］ 上記Ｒａｓタンパク質がＫ－Ｒａｓ Ｇ１２ＤまたはＫ－Ｒａｓ Ｇ１３Ｄである、段落［８５］に記載のコンジュゲート、またはその塩。
［８７］ 上記リンカーが、一価の有機部分のアミノ酸残基のカルボキシル基への結合を介して一価の有機部分に結合する、段落［８０］～［８６］のいずれか１つに記載のコンジュゲート、またはその塩。
実施例
本開示は、以下の実施例及び合成例によってさらに例示され、これらは、本開示の範囲または趣旨を本明細書に記載の特定の手順に限定するものとみなされるべきではない。実施例は、特定の実施形態を例示するために提供されること、及びそれによって本開示の範囲に対するいかなる制限も意図されていないことを理解されたい。本開示の趣旨または添付の特許請求の範囲から逸脱することなく、それら自体を当業者に示唆し得る、様々な他の実施形態、改変、及びそれらの同等物に対する手段が取られ得ることをさらに理解されたい。
化学合成
以下の実施例及び本明細書の他の場所において使用されている定義は、以下のとおりである。
Figure 2023541236001327
器具
質量分析データ収集は、ＱＤａ検出器またはＳＱ検出器２のいずれかを備えた、Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＬＣＭＳ－２０２０またはＷａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣにより行った。サンプルを、液相でＣ１８逆相カラムに注入し、アッセイバッファーを取り除いて、質量分析器用のサンプルを調製した。アセトニトリル勾配を用いて、カラムから化合物を溶出し、質量分析器に供給した。初期データ分析は、Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＬａｂＳｏｌｕｔｉｏｎｓまたはＷａｔｅｒｓ ＭａｓｓＬｙｎｘのいずれかで行った。ＮＭＲデータを、Ｂｒｕｋｅｒ ＡＶＡＮＣＥ ＩＩＩ ＨＤ ４００ＭＨｚまたはＢｒｕｋｅｒ Ａｓｃｅｎｄ ５００ＭＨｚ機器のいずれかを用いて収集し、生データを、ＴｏｐＳｐｉｎまたはＭｅｓｔｒｅｌａｂ Ｍｎｏｖａのいずれかを用いて分析した。
中間体の合成
中間体１。３－（５－ブロモ－１－エチル－２－［２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン－３－イル］インドール－３－イル）－２，２－ジメチルプロパン－１－オールの合成
Figure 2023541236001328
工程１：１－（５－ブロモ－１Ｈ－インドール－３－イル）－３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－２，２－ジメチルプロパン－１－オンの合成
Ｎ２雰囲気下、０℃にて、３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－２，２－ジメチルプロパノイルクロリド（６５ｇ、１３７ｍｍｏｌ、粗）の、ＤＣＭ（１２０ｍＬ）との混合物に、１Ｍの、ＳｎＣｌ４のＤＣＭ（１３７ｍＬ、
１３７ｍｍｏｌ）溶液をゆっくり添加した。混合物を０℃で３０分間撹拌した後、５－ブロモ－１Ｈ－インドール（２６．８ｇ、１３７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４０ｍＬ）溶液を滴加した。混合物を０℃で４５分間撹拌した後、ＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）で希釈し、ブライン（４×１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、１－（５－ブロモ－１Ｈ－インドール－３－イル）－３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－２，２－ジメチルプロパン－１－オン（５５ｇ、７５％収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｎａ］Ｃ２９Ｈ３２ＢｒＮＯ２ＳｉＮａに対する計算値、５５６．１；実測値、５５６．３。
工程２：１－（５－ブロモ－１Ｈ－インドール－３－イル）－３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－２，２－ジメチルプロパン－１－オンの合成
Ｎ２の雰囲気下、０℃で、１－（５－ブロモ－１Ｈ－インドール－３－イル）－３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－２，２－ジメチルプロパン－１－オン（５０ｇ、９３．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）との混合物に、ＬｉＢＨ４（６．１ｇ、
２８１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を６０℃まで加熱し、２０時間撹拌した後、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）及びＥｔＯＡｃを添加し、混合物をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ濾過し、濾液を減圧下にて濃縮した。残渣をＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈し、１０℃まで冷却し、ジルジン（９．５ｇ、３７．４ｍｍｏｌ）及びＴｓＯＨ・Ｈ２Ｏ（８９０ｍｇ、４．７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１０℃で２時間撹拌して濾過し、濾液を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、１－（５－ブロモ－１Ｈ－インドール－３－イル）－３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－２，２－ジメチルプロパン－１－オン（４１ｇ、８４％収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２９Ｈ３４ＢｒＮＯＳｉに対する計算値：５１９．２；実測値：５２０．１；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ７．９６ （ｓ， １Ｈ）， ７．７５ － ７．６８ （ｍ， ５Ｈ）， ７．４６ － ７．３５ （ｍ， ６Ｈ）， ７．２３ － ７．１９ （ｍ， ２Ｈ）， ６．８７ （ｄ， Ｊ ＝ ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．４０ （ｓ， ２Ｈ）， ２．７２ （ｓ， ２Ｈ）， １．１４ （ｓ， ９Ｈ）， ０．８９ （ｓ， ６Ｈ）。
工程３：５－ブロモ－３－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－２，２－ジメチルプロピル）－２－ヨード－１Ｈ－インドールの合成
１－（５－ブロモ－１Ｈ－インドール－３－イル）－３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－２，２－ジメチルプロパン－１－オン（１．５ｇ、２．９ｍｍｏｌ）、及びＩ２（７３１ｍｇ、２．９ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（１５ｍＬ）との混合物に、室温でＡｇＯＴｆ（８８８ｍｇ、３．５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で２時間撹拌した後、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈し、飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（１００ｍＬ）で洗浄して無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、５－ブロモ－３－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－２，２－ジメチルプロピル）－２－ヨード－１Ｈ－インドール（９００ｍｇ、７２％収率）を固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １１．７０ （ｓ， １Ｈ）， ７．６８ （ｄ， Ｊ ＝ １．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６４ － ７．６２ （ｍ， ４Ｈ）， ７．４６ － ７．４３ （ｍ， ６Ｈ）， ７．２４ － ７．２２ （ｄ， １Ｈ）， ７．１４ － ７．１２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．６， １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．４８ （ｓ， ２Ｈ）， ２．６３ （ｓ， ２Ｈ）， １．０８ （ｓ， ９Ｈ）， ０．８８ （ｓ， ６Ｈ）。
工程４：（１Ｓ）－１－（３－ブロモピリジン－２－イル）エタノールの合成
Ａｒの雰囲気下、０℃で、ＨＣＯＯＨ（６６．３ｇ、１．４４ｍｏｌ）の、Ｅｔ３Ｎ（１００２ｍＬ、７．２ｍｏｌ）との混合物に、（４Ｓ，５Ｓ）－２－クロロ－２－メチル－１－（４－メチルベンゼンスルホニル）－４，５－ジフェニル－１，３－ジアザ－２－ルテナシクロペンタンシメン（３．９ｇ、６．０ｍｍｏｌ）を数回に分けて添加した。混合物を４０℃まで加熱して１５分間撹拌した後、室温まで冷却し、１－（３－ブロモピリジン－２－イル）エタノン（１２０ｇ、６００ｍｍｏｌ）を小分けにして添加した。混合物を４０℃まで加熱し、さらに２時間撹拌した後、溶媒を減圧下にて濃縮した。ブライン（２Ｌ）を残渣に添加し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出し（４×７００ｍＬ）、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、（１Ｓ）－１－（３－ブロモピリジン－２－イル）エタノール（１００ｇ、７４％収率）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ７Ｈ８ＢｒＮＯに対する計算値：２０１．９８；実測値２０１．９。
工程５：３－ブロモ－２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジンの合成
０℃で、（１Ｓ）－１－（３－ブロモピリジン－２－イル）エタノール（１００ｇ、４９５ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（１Ｌ）との撹拌混合物に、油中の６０％分散液であるＮａＨ（１４．２５ｇ、５９４ｍｍｏｌ）を小分けにして添加した。混合物を０℃で１時間撹拌した。ＭｅＩ（１４０．５ｇ、９９０ｍｍｏｌ）を０℃で滴加し、混合物を室温まで温め、２時間撹拌した。混合物を０℃まで冷却し、飽和ＮＨ４Ｃｌ（５Ｌ）を添加した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し（３×１．５Ｌ）、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、３－ブロモ－２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン（９０ｇ、７５％収率）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ８Ｈ１０ＢｒＮＯに対する計算値：２１５．９９；実測値２１５．９。
工程６：２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジンの合成
Ａｒの雰囲気下、室温で、３－ブロモ－２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン（９０ｇ、４１７ｍｍｏｌ）のトルエン（９００ｍＬ）との撹拌混合物に、ビス（ピナコラト）ジボロン（１２７ｇ、５００ｍｍｏｌ）及びＫＯＡｃ（８１．８ｇ、８３３ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３０．５ｇ、４１．７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１００℃まで加熱し、３時間撹拌した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣をＡｌ２Ｏ３カラムクロマトグラフィーにより精製し、２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン（１００ｇ、６３％収率）を半固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ１４Ｈ２２ＢＮＯ３に対する計算値：２６４．１７；実測値２６４．１。
工程７：５－ブロモ－３－［３－［（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ］－２，２－ジメチルプロピル］－２－［２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン－３－イル］－１Ｈ－インドールの合成
５－ブロモ－３－［３－［（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ］－２，２－ジメチルプロピル］－２－ヨード－１Ｈ－インドール（１４０ｇ、２１７ｍｍｏｌ）及び２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン（１００ｇ、３８０ｍｍｏｌ）の、１，４－ジオキサン（１．４Ｌ）との撹拌混合物に、Ａｒの雰囲気下、室温で、Ｋ２ＣＯ３（７４．８ｇ、５４１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１５．９ｇ、２１．７ｍｍｏｌ）、及びＨ２Ｏ（２８０ｍＬ）を小分けにして添加した。混合物を８５℃まで加熱し、４時間撹拌した後冷却し、Ｈ２Ｏ（５Ｌ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（３×２Ｌ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（２×１Ｌ）、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、５－ブロモ－３－［３－［（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ］－２，２－ジメチルプロピル］－２－［２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン－３－イル］－１Ｈ－インドール（７１ｇ、４５％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ３７Ｈ４３ＢｒＮ２Ｏ２Ｓｉに対する計算値：６５５．２３；実測値６５５．１。
工程８：５－ブロモ－３－［３－［（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ］－２，２－ジメチルプロピル］－１－エチル－２－［２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン－３－イル］インドールの合成
Ｎ２の雰囲気下、０℃で、５－ブロモ－３－［３－［（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ］－２，２－ジメチルプロピル］－２－［２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン－３－イル］－１Ｈ－インドール（７１ｇ、１０８ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（０．８Ｌ）との撹拌混合物に、Ｃｓ２ＣＯ３（７０．６ｇ、２１７ｍｍｏｌ）及びＥｔＩ（３３．８ｇ、２１７ｍｍｏｌ）を小分けにして添加した。混合物を室温まで温め、１６時間撹拌した後、Ｈ２Ｏ（４Ｌ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（３×１．５Ｌ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（２×１Ｌ）、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、５－ブロモ－３－［３－［（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ］－２，２－ジメチルプロピル］－１－エチル－２－［２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン－３－イル］インドール（６６ｇ、８０％収率）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ３９Ｈ４７ＢｒＮ２Ｏ２Ｓｉに対する計算値：６８３．２６；実測値６８３．３。
工程９：３－（５－ブロモ－１－エチル－２－［２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン－３－イル］インドール－３－イル）－２，２－ジメチルプロパン－１－オールの合成
Ｎ２の雰囲気下、室温で、ＴＢＡＦ（１７２．６ｇ、６６０ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（６６０ｍＬ）との撹拌混合物に、５－ブロモ－３－［３－［（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ］－２，２－ジメチルプロピル］－１－エチル－２－［２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン－３－イル］インドール（６６ｇ、９７ｍｍｏｌ）を小分けにして添加した。混合物を５０℃まで加熱して１６時間撹拌し、冷却してＨ２Ｏ（５Ｌ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×１．５Ｌ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（２×１Ｌ）、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過した。濾過後、濾液を減圧下にて濃縮した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、３－（５－ブロモ－１－エチル－２－［２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン－３－イル］インドール－３－イル）－２，２－ジメチルプロパン－１－オール（３０ｇ、６２％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２３Ｈ２９ＢｒＮ２Ｏ２に対する計算値：４４５．１４；実測値４４５．１。
中間体１。フィッシャーインドール経路による代替合成。
Figure 2023541236001329
工程１：５－［２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン－３－イル］－２，２－ジメチル－５－オキソペンタン酸の合成
Ｎ２の雰囲気下、－１０℃で、ｉ－ＰｒＭｇＣｌの混合物（２Ｍ、ＴＨＦ中、０．５Ｌ）に、ｎ－ＢｕＬｉ（ヘキサン中に２．５Ｍ、３３３ｍＬ、８３３ｍｍｏｌ）を１５分にわたり滴加した。混合物を３０分間－１０℃で撹拌した後、３－ブロモ－２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン（１８０ｇ、８３３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（０．５Ｌ）溶液を、３０分にわたり－１０℃で滴加した。得られた混合物を－５℃まで温め、１時間撹拌した後、３，３－ジメチルオキサン－２，６－ジオン（１１８ｇ、８３３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１．２Ｌ）溶液を、３０分にわたり－５℃で滴加した。混合物を０℃まで温め、１．５時間撹拌した後、予めプールした４Ｍの、１，４－ジオキサン（０．６Ｌ）中のＨＣｌを０℃で添加してクエンチし、ｐＨを約５に調整した。混合物を０℃で、Ｈ２Ｏ（３Ｌ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×２．５Ｌ）。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、５－［２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン－３－イル］－２，２－ジメチル－５－オキソペンタン酸（８７ｇ、３４％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１５Ｈ２１ＮＯ４に対する計算値：２８０．１５；実測値２８０．１。
工程２：３－（５－ブロモ－２－［２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン－３－イル］－１Ｈ－インドール－３－イル）－２，２－ジメチルプロパン酸、及び、エチル（Ｓ）－３－（５－ブロモ－２－（２－（１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－インドール－３－イル）－２，２－ジメチルプロパノエートの合成
Ｎ２の雰囲気下、室温で、５－［２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン－３－イル］－２，２－ジメチル－５－オキソペンタン酸（７８ｇ、２７９ｍｍｏｌ）の、ＥｔＯＨ（０．７８Ｌ）との混合物に、（４－ブロモフェニル）ヒドラジン塩酸塩（６８．７ｇ、３０７ｍｍｏｌ）を小分けにして添加した。混合物を８５℃まで加熱して２時間撹拌し、室温まで冷却した後、４ＭのＨＣｌ（１，４－ジオキサン中、６９．８ｍＬ、２７９ｍｍｏｌ）を滴加した。混合物を８５℃まで加熱して、さらに３時間撹拌した後、減圧下にて濃縮し、残渣をＴＦＡ（０．７８Ｌ）に溶解した。混合物を６０℃まで加熱し、１．５時間撹拌して減圧下にて濃縮し、飽和ＮａＨＣＯ３により残渣のｐＨを約５に調整した後で、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×１．５Ｌ）。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、濾液を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、３－（５－ブロモ－２－［２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン－３－イル］－１Ｈ－インドール－３－イル）－２，２－ジメチルプロパン酸及びエチル（Ｓ）－３－（５－ブロモ－２－（２－（１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－インドール－３－イル）－２，２－ジメチルプロパノエート（７８ｇ、粗）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２１Ｈ２３ＢｒＮ２Ｏ３に対する計算値：４３０．１、及び、Ｃ２３Ｈ２７ＢｒＮ２Ｏ３に対する計算値：４５９．１２；実測値４３１．１（カルボン酸）及び４５９．１。
工程３：エチル３－（５－ブロモ－１－エチル－２－［２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン－３－イル］インドール－３－イル）－２，２－ジメチルプロパノエートの合成
Ｎ２の雰囲気下、０℃で、３－（５－ブロモ－２－［２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン－３－イル］－１Ｈ－インドール－３－イル）－２，２－ジメチルプロパン酸及びエチル（Ｓ）－３－（５－ブロモ－２－（２－（１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－インドール－３－イル）－２，２－ジメチルプロパノエート（１９８ｇ、４５９ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（１．８Ｌ）との混合物に、Ｃｓ２ＣＯ３（４４９ｇ、１．３８ｍｏｌ）を小分けにして添加した。次に、ＥｔＩ（２１５ｇ、１．３８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２００ｍＬ）溶液を０℃で滴加した。混合物を室温まで温め、４時間撹拌した後、ブライン（５Ｌ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×２．５Ｌ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（２×１．５Ｌ）、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、エチル３－（５－ブロモ－１－エチル－２－［２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン－３－イル］インドール－３－イル）－２，２－ジメチルプロパノエート（１６０ｇ、５７％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２５Ｈ３１ＢｒＮ２Ｏ３に対する計算値：４８７．１７；実測値４８７．２。
工程４：３－（５－ブロモ－１－エチル－２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－インドール－３－イル）－２，２－ジメチルプロパン－１－オールの合成
Ｎ２の雰囲気下、０℃で、エチル３－（５－ブロモ－１－エチル－２－［２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン－３－イル］インドール－３－イル）－２，２－ジメチルプロパノエート（１６０ｇ、３２８ ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（１．６Ｌ）との混合物に、ＬｉＢＨ４（２８．６ｇ、１．３ｍｏｌ）を添加した。混合物を６０℃まで１６時間加熱し、冷却して、予めプールした（０℃）ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５Ｌ）でクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し（３×２Ｌ）、合わせた有機層をブラインで洗浄して（２×１Ｌ）、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、３－（５－ブロモ－１－エチル－２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－インドール－３－イル）－２，２－ジメチルプロパン－１－オールの２つのアトロプ異性体（単一のアトロプ異性体として）（６０ｇ、３８％収率、及び４０ｇ、２６％収率）を、共に固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２３Ｈ２９ＢｒＮ２Ｏ２に対する計算値：４４５．１４；実測値４４５．２。
中間体２及び中間体４。（Ｓ）－１－（（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－５－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）フェニル）プロパノイル）ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボキシレートの合成
Figure 2023541236001330
工程１：（Ｓ）－メチル２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－３－（３－（トリイソプロピルシリルオキシ）フェニル）－プロパノエートの合成
（Ｓ）－メチル２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－３－（３－ヒドロキシフェニル）プロパノエート（１０．０ｇ、３３．９ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（１００ｍＬ）との混合物に、イミダゾール（４．６ｇ、６７．８ｍｍｏｌ）及びＴＩＰＳＣｌ（７．８ｇ、４０．７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で一晩撹拌した後、ＤＣＭ（２００ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏで洗浄した（３×１５０ｍＬ）。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮して、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、（Ｓ）－メチル２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－３－（３－（トリイソプロピルシリルオキシ）フェニル）－プロパノエート（１５．０ｇ、９８％収率）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｎａ］Ｃ２４Ｈ４１ＮＯ５ＳｉＮａに対する計算値：４７４．２２；実測値４７４．２。
工程２：（Ｓ）－メチル２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－３－（３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－５－（トリイソプロピルシリルオキシ）フェニル）－プロパノエートの合成
（Ｓ）－メチル２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－３－（３－（トリイソプロピルシリルオキシ）フェニル）－プロパノエート（７．５ｇ、１６．６ｍｍｏｌ）、ＰｉｎＢ２（６．３ｇ、２４．９ｍｍｏｌ）、［Ｉｒ（ＯＭｅ）（ＣＯＤ）］２（１．１ｇ、１．７ｍｍｏｌ）、及び４－ｔｅｒｔ－ブチル－２－（４－ｔｅｒｔ－ブチル－２－ピリジル）ピリジン（１．３ｇ、５．０ｍｍｏｌ）の混合物をＡｒでパージした後、ＴＨＦ（７５ｍＬ）を添加し、混合物をＡｒの雰囲気下に配置して封止した。混合物を８０℃まで加熱して１６時間撹拌し、減圧下にて濃縮して、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、（Ｓ）－メチル２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－３－（３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－５－（トリイソプロピルシリルオキシ）フェニル）－プロパノエート（７．５ｇ、７８％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｎａ］Ｃ３０Ｈ５２ＢＮＯ７ＳｉＮａに対する計算値：６００．３５；実測値６００．４；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ ７．１８ （ｓ， １Ｈ）， ７．１１ （ｓ， １Ｈ）， ６．８５ （ｓ， １Ｈ）， ４．３４ （ｍ， １Ｈ）， ３．６８ （ｓ， ３Ｈ）， ３．０８ （ｍ， １Ｈ）， ２．８６ （ｍ， １Ｈ）， １．４１ － １．２０ （ｍ， ２６Ｈ）， １．２０ － １．０１ （ｍ， ２２Ｈ）， ０．９８ － ０．７９ （ｍ， ４Ｈ）。
工程３：（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－５－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）フェニル）プロパン酸の合成
０℃で、トリイソプロピルシリル（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－５－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）フェニル）プロパノエート（４．９５ｇ、６．９ｍｍｏｌ）の、ＭｅＯＨ（５３ｍＬ）との混合物に、ＬｉＯＨ（８４０ｍｇ、３４．４ｍｍｏｌ）の水溶液（３５ｍＬ）を添加した。混合物を０℃で２時間撹拌した後、１ＭのＨＣｌで酸性化し、ｐＨを約５にして、ＥｔＯＡｃで抽出した（２×２５０ｍＬ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（３×１００ｍＬ）、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、濾液を減圧下にて濃縮して、（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－５－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）フェニル）プロパン酸（３．７ｇ、９５％収率）、これをさらに精製することなく、次工程にて直接使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋ＮＨ４］Ｃ２９Ｈ５０ＢＮＯ７ＳｉＮＨ４に対する計算値：５８１．３８；実測値５８１．４。
工程４：メチル（Ｓ）－１－（（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－５－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）フェニル）プロパノイル）ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボキシレートの合成
０℃で、メチル（Ｓ）－ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボキシレート（６．４８ｇ、４５．０ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（２００ｍＬ）との混合物に、ＮＭＭ（４１．０ｇ、４０５ｍｍｏｌ）、（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－５－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）フェニル）プロパン酸（２４ｇ、４２．６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５０ｍＬ）溶液、続いて、ＨＯＢｔ（１．２１ｇ、９．０ｍｍｏｌ）及びＥＤＣＩ塩酸塩（１２．９ｇ、６７．６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温まで温めて１６時間撹拌した後、ＤＣＭ（２００ｍＬ）で希釈してＨ２Ｏで洗浄した（３×１５０ｍＬ）。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、濾液を減圧下にて濃縮して、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、メチル（Ｓ）－１－（（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－５－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）フェニル）プロパノイル）ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボキシレート（２２ｇ、７１％収率）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ３５Ｈ６０ＢＮ３Ｏ８Ｓｉに対する計算値：６９０．４２；実測値６９０．５。
中間体３。（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル３－メチル－２－（（Ｓ）－Ｎ－メチルピロリジン－３－カルボキサミド）ブタノエートの合成
Figure 2023541236001331
工程１：（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル３－（（（Ｓ）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）（メチル）カルバモイル）ピロリドン－１－カルボキシレートの合成
室温で、（Ｓ）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピロリドン－３－カルボン酸（２．２ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（１０ｍＬ）との混合物に、ＨＡＴＵ（７．８ｇ、２０．４ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（５ｍＬ）を添加した。室温で１０分間撹拌した後、ｔｅｒｔ－ブチルメチル－Ｌ－バリネート（３．８ｇ、２０．４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液を添加した。混合物を室温で３時間撹拌した後、ＤＣＭ（４０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（３０ｍＬ）で希釈した。水層と有機層を分離し、有機層をＨ２Ｏ（３×３０ｍＬ）、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮して、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル３－（（（Ｓ）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）（メチル）カルバモイル）ピロリドン－１－カルボキシレート（３．２ｇ、８２％収率）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｎａ］Ｃ２０Ｈ３６Ｎ２Ｏ５Ｎａに対する計算値：４０７．２５；実測値４０７．２。
工程２：（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル３－メチル－２－（（Ｓ）－Ｎ－メチルピロリジン－３－カルボキサミド）ブタノエートの合成
（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル３－（（（Ｓ）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）（メチル）カルバモイル）ピロリドン－１－カルボキシレート（３．２ｇ、８．４ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（１３ｍＬ）及びＴＦＡ（１．０５ｇ、
９．２ｍｍｏｌ）との混合物を、室温で５時間撹拌した。混合物を減圧下にて濃縮し、（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル３－メチル－２－（（Ｓ）－Ｎ－メチルピロリジン－３－カルボキサミド）ブタノエート（２．０ｇ、８４％収率）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１５Ｈ２８Ｎ２Ｏ３に対する計算値：２８５．２１；実測値２８５．２。
中間体５。ｔｅｒｔ－ブチル（（６３Ｓ，４Ｓ）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－２５－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメートの合成。
Figure 2023541236001332
工程１：メチル（３Ｓ）－１－［（２Ｓ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－３－［３－［１－エチル－３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－［２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン－３－イル］インドール－５－イル］－５－［（トリイソプロピルシリル）オキシ］フェニル］プロパノイル］－１，２－ジアジナン－３－カルボキシレートの合成
Ａｒの雰囲気下、室温で、３－（５－ブロモ－１－エチル－２－［２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン－３－イル］インドール－３－イル）－２，２－ジメチルプロパン－１－オール（３０ｇ、６７ｍｍｏｌ）と、メチル（３Ｓ）－１－［（２Ｓ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－３－［３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－５－［（トリイソプロピルシリル）オキシ］フェニル］プロパノイル］－１，２－ジアジナン－３－カルボキシレート（５５．８ｇ、８０．８ｍｍｏｌ）の、１，４－ジオキサン（７５０ｍＬ）との撹拌混合物に、Ｎａ２ＣＯ３（１７．９ｇ、１６８．４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＤｔＢＰＦ）Ｃｌ２（４．３９ｇ、６．７ｍｍｏｌ）、及びＨ２Ｏ（１５０ｍＬ）を小分けにして添加した。混合物を８５℃まで加熱して３時間撹拌し、冷却してＨ２Ｏ（２Ｌ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×１Ｌ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（２×５００ｍＬ）、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、メチル（３Ｓ）－１－［（２Ｓ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－３－［３－［１－エチル－３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－［２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン－３－イル］インドール－５－イル］－５－［（トリイソプロピルシリル）オキシ］フェニル］プロパノイル］－１，２－ジアジナン－３－カルボキシレート（５０ｇ、７２％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ５２Ｈ７７Ｎ５Ｏ８Ｓｉに対する計算値：９２８．５６；実測値９２８．８。
工程２：（３Ｓ）－１－［（２Ｓ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－３－［３－［１－エチル－３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－［２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン－３－イル］インドール－５－イル］－５－［（トリイソプロピルシリル）オキシ］フェニル］プロパノイル］－１，２－ジアジナン－３－カルボン酸の合成
室温で、メチル（３Ｓ）－１－［（２Ｓ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－３－［３－［１－エチル－３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－［２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン－３－イル］インドール－５－イル］－５－［（トリイソプロピルシリル）オキシ］フェニル］プロパノイル］－１，２－ジアジナン－３－カルボキシレート（５０ｇ、５４ｍｍｏｌ）の、ＤＣＥ（５００ｍＬ）との撹拌混合物に、水酸化トリメチルすず（４８．７ｇ、２６９ｍｍｏｌ）を小分けにして添加した。混合物を６５℃まで加熱して１６時間撹拌した後濾過し、濾塊をＤＣＭで洗浄した（３×１５０ｍＬ）。濾液を減圧下にて濃縮し、（３Ｓ）－１－［（２Ｓ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－３－［３－［１－エチル－３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－［２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン－３－イル］インドール－５－イル］－５－［（トリイソプロピルシリル）オキシ］フェニル］プロパノイル］－１，２－ジアジナン－３－カルボン酸（７０ｇ、粗）を得、これをさらに精製することなく次工程にて直接使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ５１Ｈ７５Ｎ５Ｏ８Ｓｉに対する計算値：９１４．５５；実測値９１４．６。
工程３：ｔｅｒｔ－ブチル（（６３Ｓ，４Ｓ）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－２５－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメートの合成
Ｎ２の雰囲気下、０℃で、（３Ｓ）－１－［（２Ｓ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－３－［３－［１－エチル－３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－［２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン－３－イル］インドール－５－イル］－５－［（トリイソプロピルシリル）オキシ］フェニル］プロパノイル］－１，２－ジアジナン－３－カルボン酸（７０ｇ）の、ＤＣＭ（５Ｌ）との撹拌混合物に、ＤＩＰＥＡ（４００ｍＬ、２．３ｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（５１．７ｇ、３８３ｍｍｏｌ）、及びＥＤＣＩ（４１１ｇ、２．１ｍｏｌ）を小分けにして添加した。混合物を室温まで温めて１６時間撹拌した後、ＤＣＭ（１Ｌ）で希釈し、ブラインで洗浄し（３×１Ｌ）、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（（６３Ｓ，４Ｓ）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－２５－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメート（３６ｇ、４２％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ５１Ｈ７３Ｎ５Ｏ７Ｓｉに対する計算値：８９６．５４；実測値８９６．５。
中間体６。ｔｅｒｔ－ブチル（（６３Ｓ，４Ｓ）－１２－ヨード－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－２５－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１－Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメートの合成。
Figure 2023541236001333
工程１：３－（５－ブロモ－１Ｈ－インドール－３－イル）－２，２－ジメチルプロパン－１－オールの合成
本反応は、以下に記載するスケールで並行して、５つのバッチにて行った。２Ｌの丸底フラスコに、５－ブロモ－３－［３－［（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ］－２，２－ジメチルプロピル］－１Ｈ－インドール（１００ｇ、１９２ｍｍｏｌ）及びＴＢＡＦ（３０１．４ｇ、１．１５ｍｏｌ）の、ＴＨＦ（１．１５Ｌ）溶液を室温で添加した。得られた混合物を５０℃まで加熱し、１６時間撹拌した後、混合物を減圧下にて濃縮した。
この段階において、５つ全てのバッチからの残渣を合わせ、Ｈ２Ｏ（５Ｌ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×２Ｌ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（２×１．５Ｌ）、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、３－（５－ブロモ－１Ｈ－インドール－３－イル）－２，２－ジメチルプロパン－１－オール（３１０ｇ、粗）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１３Ｈ１６ＢｒＮＯに対する計算値：２８２．０５及び２８４．０５；実測値２８２．１及び２８４．１。
工程２：３－（５－ブロモ－１Ｈ－インドール－３－イル）－２，２－ジメチルプロピルアセテートの合成
本反応は、以下の手順に従い、並行して２つのバッチにて行った。Ｎ２の雰囲気下、０℃で、３－（５－ブロモ－１Ｈ－インドール－３－イル）－２，２－ジメチルプロパン－１－オール（１３５ｇ、４７８ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（２００ｍＬ、１．４４ｍｏｌ）の、ＤＣＭ（１．３Ｌ）との撹拌混合物に、Ａｃ２Ｏ（７３．３ｇ、７１８ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（４．６８ｇ、３８．３ｍｍｏｌ）を小分けにして添加した。得られた混合物を１０分間０℃で撹拌した後、Ｈ２Ｏで洗浄した（３×２Ｌ）。
この段階で、両バッチからの有機層を合わせ、ブラインで洗浄し（２×１Ｌ）、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製して、３－（５－ブロモ－１Ｈ－インドール－３－イル）－２，２－ジメチルプロピルアセテート（３０４ｇ、８８％収率）を固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １１．１６ － １１．１１ （ｍ， １Ｈ）， ７．６９ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１９ － ７．１２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６９ （ｓ， ２Ｈ）， ２．６４ （ｓ， ２Ｈ）， ２．０９ （ｓ， ３Ｈ）， ０．９０ （ｓ， ６Ｈ）。
工程３：メチル（２Ｓ）－３－（３－［３－［３－（アセトキシ）－２，２－ジメチルプロピル］－１Ｈ－インドール－５－イル］－５－［（トリイソプロピルシリル）オキシ］フェニル）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］プロパノエートの合成
本反応は、以下の手順に従い、並行して４つのバッチにて行った。２Ｌの丸底フラスコに、Ａｒの雰囲気下、室温で、メチル（２Ｓ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－３－［３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－５－［（トリイソプロピルシリル）オキシ］フェニル］プロパノエート（１２５ｇ、２１６ｍｍｏｌ）、１，４－ジオキサン（１Ｌ）、Ｈ２Ｏ（２００ｍＬ）、３－（５－ブロモ－１Ｈ－インドール－３－イル）－２，２－ジメチルプロピルアセテート（７３．７ｇ、２２７ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（５９．８ｇ、４３３ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（ｄｔｂｐｆ）Ｃｌ２（７．０５ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を６５℃まで加熱して２時間撹拌した後、Ｈ２Ｏ（１０Ｌ）で希釈して、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×３Ｌ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（２×２Ｌ）、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過した。濾過液を減圧下で濃縮した。
この時点で、４つ全てのバッチからの残渣を組み合わせて、カラムクロマトグラフィーにより精製し、メチル（２Ｓ）－３－（３－［３－［３－（アセトキシ）－２，２－ジメチルプロピル］－１Ｈ－インドール－５－イル］－５－［（トリイソプロピルシリル）オキシ］フェニル）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］プロパノエート（５００ｇ、７４％収率）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｎａ］Ｃ３９Ｈ５８Ｎ２Ｏ７ＳｉＮａに対する計算値：７１７．３９；実測値７１７．３。
工程４：メチル（２Ｓ）－３－（３－［３－［３－（アセチルオキシ）－２，２－ジメチルプロピル］－２－ヨード－１Ｈ－インドール－５－イル］－５－［（トリイソプロピルシリル）オキシ］フェニル）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］プロパノエートの合成
本反応は、以下の手順に従い、並行して３つのバッチにて行った。メチル（２Ｓ）－３－（３－［３－［３－（アセトキシ）－２，２－ジメチルプロピル］－１Ｈ－インドール－５－イル］－５－［（トリイソプロピルシリル）オキシ］フェニル）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］プロパノエート（１５０ｇ、２１６ｍｍｏｌ）及びＮａＨＣＯ３（２１．７６ｇ、２５９ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（１．５Ｌ）との撹拌混合物に、窒素雰囲気下、０℃で、ＡｇＯＴｆ（６６．５ｇ、２５９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液を添加した。Ｉ２（４９．３ｇ、１９４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液を１時間にわたり０℃で滴加し、得られた混合物をさらに１０分間０℃で撹拌した。組み合わせて実験物を、Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液（５Ｌ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×３Ｌ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（２×１．５Ｌ）、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮して残渣を得た。
この段階で、３つ全てのバッチからの残渣を合わせて、カラムクロマトグラフィーにより精製し、メチル（２Ｓ）－３－（３－［３－［３－（アセチルオキシ）－２，２－ジメチルプロピル］－２－ヨード－１Ｈ－インドール－５－イル］－５－［（トリイソプロピルシリル）オキシ］フェニル）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］プロパノエート（４２０ｇ、７１％収率）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｎａ］Ｃ３９Ｈ５７ＩＮ２Ｏ７ＳｉＮａに対する計算値：８４３．２９；実測値８４２．９。
工程５：メチル（２Ｓ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－３－［３－［３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－ヨード－１Ｈ－インドール－５－イル］－５－［（トリイソプロピルシリル）オキシ］フェニル］プロパノエートの合成
本反応は、以下の手順に従い、並行して３つのバッチにて行った。２Ｌの丸底フラスコに、メチル（２Ｓ）－３－（３－［３－［３－（アセチルオキシ）－２，２－ジメチルプロピル］－２－ヨード－１Ｈ－インドール－５－イル］－５－［（トリイソプロピルシリル）オキシ］フェニル）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］プロパノエート（１４０ｇ、
１７１ｍｍｏｌ）、ＭｅＯＨ（１．４Ｌ）、及びＫ３ＰＯ４（１０８．６ｇ、５１２ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を室温まで温めて１時間撹拌した後、合わせた実験物をＨ２Ｏ（９Ｌ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×３Ｌ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（２×２Ｌ）、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、濾液を減圧下にて濃縮した。
この段階で、３つ全てのバッチからの残渣を合わせて、メチル（２Ｓ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－３－［３－［３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－ヨード－１Ｈ－インドール－５－イル］－５－［（トリイソプロピルシリル）オキシ］フェニル］プロパノエート（４３８ｇ、粗）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｎａ］Ｃ３７Ｈ５５ＩＮ２Ｏ６ＳｉＮａに対する計算値：８０１．２８；実測値８０１．６。
工程６：（２Ｓ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－３－［３－［３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－ヨード－１Ｈ－インドール－５－イル］－５－［（トリイソプロピルシリル）オキシ］フェニル］プロパン酸の合成
本反応は、以下の手順に従い、並行して３つのバッチにて行った。メチル（２Ｓ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－３－［３－［３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－ヨード－１Ｈ－インドール－５－イル］－５－［（トリイソプロピルシリル）オキシ］フェニル］プロパノエート（１４６ｇ、１８８ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（１．４６Ｌ）との撹拌混合物に、ＬｉＯＨ（２２．４５ｇ、９３７ｍｍｏｌ）の水溶液（９３７ｍＬ）を０℃で滴加した。得られた混合物を室温まで温めて、１．５時間撹拌した［注：ＬＣＭＳは１５％のｄｅ－ＴＩＰＳ生成物を示した］。混合物を１Ｍ ＨＣｌ（１Ｍ）でｐＨ５まで酸性化し、合わせた実験物をＥｔＯＡｃで抽出した（３×３Ｌ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（２×２Ｌ）、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、濾液を減圧下にて濃縮した。
この段階で、３つ全てのバッチからの残渣を合わせて、（２Ｓ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－３－［３－［３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－ヨード－１Ｈ－インドール－５－イル］－５－［（トリイソプロピルシリル）オキシ］フェニル］プロパン酸（４０２ｇ、粗）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｎａ］Ｃ３６Ｈ５３ＩＮ２Ｏ６ＳｉＮａに対する計算値：７８７．２６；実測値７８７．６。
工程７：メチル（３Ｓ）－１－［（２Ｓ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－３－［３－［３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－ヨード－１Ｈ－インドール－５－イル］－５－［（トリイソプロピルシリル）オキシ］フェニル］プロパノイル］－１，２－ジアジナン－３－カルボキシレートの合成
（２Ｓ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－３－［３－［３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－ヨード－１Ｈ－インドール－５－イル］－５－［（トリイソプロピルシリル）オキシ］フェニル］プロパン酸（３４０ｇ、４４５ｍｍｏｌ）及びメチル（３Ｓ）－１，２－ジアジナン－３－カルボキシレート（９６．１ｇ、６６７ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（３．５Ｌ）との撹拌混合物に、ＮＭＭ（２２５ｇ、２．２ｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（１７０ｇ、８８９ｍｍｏｌ）、及びＨＯＢｔ（１２．０ｇ、８８．９ｍｍｏｌ）を０℃で滴加した。混合物を室温まで温めて１６時間撹拌した後、Ｈ２Ｏ（３×２．５Ｌ）、ブライン（２×１Ｌ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製して、メチル（３Ｓ）－１－［（２Ｓ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－３－［３－［３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－ヨード－１Ｈ－インドール－５－イル］－５－［（トリイソプロピルシリル）オキシ］フェニル］プロパノイル］－１，２－ジアジナン－３－カルボキシレート（３１０ｇ、６２％収率）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ４２Ｈ６３ＩＮ４Ｏ７Ｓｉに対する計算値：８９１．３６；実測値８９０．８。
工程８：（３Ｓ）－１－［（２Ｓ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－３－［３－［３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－ヨード－１Ｈ－インドール－５－イル］－５－［（トリイソプロピルシリル）オキシ］フェニル］プロパノイル］－１，２－ジアジナン－３－カルボン酸の合成
本反応は、以下の手順に従い、並行して３つのバッチにて行った。Ｎ２の雰囲気下にて、０℃で、メチル（３Ｓ）－１－［（２Ｓ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－３－［３－［３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－ヨード－１Ｈ－インドール－５－イル］－５－［（トリイソプロピルシリル）オキシ］フェニル］プロパノイル］－１，２－ジアジナン－３－カルボキシレート（８５．０ｇ、９５．４ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（８５０ｍＬ）との撹拌混合物に、
ＬｉＯＨ（６．８５ｇ、２８６ｍｍｏｌ）の水溶液（４１０ｍＬ）を滴加した。混合物を０℃で１．５時間撹拌し［注：ＬＣＭＳは１５％のｄｅ－ＴＩＰＳ生成物を示した］、その後１ＭのＨＣｌでｐＨ５まで酸性化した。
この段階で、３つ全てのバッチからの混合物を合わせ、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×２Ｌ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（２×１．５Ｌ）、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、濾液を減圧下にて濃縮して、（３Ｓ）－１－［（２Ｓ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－３－［３－［３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－ヨード－１Ｈ－インドール－５－イル］－５－［（トリイソプロピルシリル）オキシ］フェニル］プロパノイル］－１，２－ジアジナン－３－カルボン酸（２４０ｇ、粗）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ４１Ｈ６１ＩＮ４Ｏ７Ｓｉに対する計算値：８７７．３５；実測値８７７．６。
工程９：ｔｅｒｔ－ブチル（（６３Ｓ，４Ｓ）－１２－ヨード－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－２５－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１－Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメートの合成。
本反応は、以下の手順に従い、並行して２つのバッチにて行った。Ｎ２の雰囲気下、０℃で、（３Ｓ）－１－［（２Ｓ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－３－［３－［３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－ヨード－１Ｈ－インドール－５－イル］－５－［（トリイソプロピルシリル）オキシ］フェニル］プロパノイル］－１，２－ジアジナン－３－カルボン酸（１２０ｇ、１３７ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（６Ｌ）との撹拌混合物に、ＤＩＰＥＡ（３５７ｍＬ、２．０５ｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（３９４ｇ、２．０５ｍｏｌ）、及びＨＯＢＴ（３７ｇ、２７４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温まで温め、一晩撹拌した。
この段階で、両バッチからの溶液を合わせて、Ｈ２Ｏ（３×６Ｌ）、ブライン（２×６Ｌ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮して、残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製し、ｔｅｒｔ－ブチル（（６３Ｓ，４Ｓ）－１２－ヨード－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－２５－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１－Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメート（１４０ｇ、５０％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ４１Ｈ５９ＩＮ４Ｏ６Ｓｉに対する計算値：８５９．３３；実測値８５８．３。
中間体７。（６３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－１１－エチル－２５－ヒドロキシ－１２－（４－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－５，７－ジオンの合成
Figure 2023541236001334
工程１：４－（メトキシメチル）－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジンの合成
Ａｒの雰囲気下、室温で、３－ブロモ－４－（メトキシメチル）ピリジン（１．０ｇ、５．０ｍｍｏｌ）、４，４，５，５－テトラメチル－２－（テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，３，２－ジオキサボロラン（１．５１ｇ、５．９ｍｍｏｌ）、及びＫＯＡｃ（１．２１ｇ、１２．３ｍｍｏｌ）の、トルエン（１０ｍＬ）との混合物に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３６２ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１１０℃まで添加し、一晩撹拌した後、減圧下にて濃縮し、４－（メトキシメチル）－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジンを得、これをさらに精製することなく、直接、次工程にて直接使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１３Ｈ２０ＢＮＯ３に対する計算値：２５０．１６；実測値２５０．３。
工程２：ｔｅｒｔ－ブチル（（６３Ｓ，４Ｓ）－１２－（４－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－２５－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１－Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメートの合成
Ａｒの雰囲気下、室温で、４－（メトキシメチル）－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン（２９０ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（３７１ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ）、及び、ｔｅｒｔ－ブチル（（６３Ｓ，４Ｓ）－１２－ヨード－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－２５－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１－Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメート（５００ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）の、１，４－ジオキサン（５ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１ｍＬ）との混合物に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（４３ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を７０℃まで加熱して２時間撹拌した後、Ｈ２Ｏを添加し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（２×１０ｍＬ）。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（（６３Ｓ，４Ｓ）－１２－（４－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－２５－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１－Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメート（３７０ｍｇ、７４％収率）をフォームとして得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ４８Ｈ６７Ｎ５Ｏ７Ｓｉに対する計算値：８５４．４９；実測値８５４．６。
工程３：ｔｅｒｔ－ブチル（（６３Ｓ，４Ｓ）－１１－エチル－１２－（４－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－２５－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１－Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメートの合成
ｔｅｒｔ－ブチル（（６３Ｓ，４Ｓ）－１２－（４－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－２５－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１－Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメート（３５０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（２６７ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）、及びＥｔＩ（１２８ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（４ｍＬ）との混合物 を、３５℃で一晩撹拌した。Ｈ２Ｏを添加し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（２×１５ｍＬ）。合わせた有機層をブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（（６３Ｓ，４Ｓ）－１１－エチル－１２－（４－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－２５－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１－Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメート（３５０ｍｇ、９７％収率）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ５０Ｈ７１Ｎ５Ｏ７Ｓｉに対する計算値：８８２．５２；実測値８８２．６。
工程４：ｔｅｒｔ－ブチル（（６３Ｓ，４Ｓ）－１１－エチル－２５－ヒドロキシ－１２－（４－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメートの合成
Ａｒの雰囲気下、０℃で、ｔｅｒｔ－ブチル（（６３Ｓ，４Ｓ）－１１－エチル－１２－（４－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－２５－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１－Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメート（３５０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）、及び、ＴＨＦ（０．４８ｍＬ、０．４８０ｍｍｏｌ）中の１Ｍ ＴＢＡＦ溶液の、ＴＨＦ（３ｍＬ）との混合物を、１時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（（６３Ｓ，４Ｓ）－１１－エチル－２５－ヒドロキシ－１２－（４－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメート（２３０ｍｇ、８０％収率）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ４１Ｈ５１Ｎ５Ｏ７に対する計算値：７２６．３９実測値７２６．６。
工程５：（６３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－１１－エチル－２５－ヒドロキシ－１２－（４－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－５，７－ジオンの合成
Ａｒの雰囲気下、０℃で、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（８Ｓ，１４Ｓ）－２２－エチル－４－ヒドロキシ－２１－［４－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル］－１８，１８－ジメチル－９，１５－ジオキソ－１６－オキサ－１０，２２，２８－トリアザペンタシクロ［１８．５．２．１＾［２，６］．１＾［１０，１４］．０＾［２３，２７］］ノナコサ－１（２６），２，４，６（２９），２０，２３（２７），２４－ヘプタエン－８－イル］カルバメート（２００ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）の、１，４－ジオキサン（２ｍＬ）との混合物に、１，４－ジオキサン（２ｍＬ、８ｍｍｏｌ）中の４Ｍ ＨＣｌを添加した。混合物を室温まで温め、一晩撹拌した後、減圧下にて濃縮して、（６３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－１１－エチル－２５－ヒドロキシ－１２－（４－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－５，７－ジオン（２００ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ３６Ｈ４３Ｎ５Ｏ５に対する計算値：６２６．３４；実測値６２６．５。
中間体８。（６３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－１１－エチル－１２－（４－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－５，７－ジオンの合成
Figure 2023541236001335
工程１：メチル（Ｓ）－３－（３－ブロモフェニル）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロパノエートの合成
室温で、（２Ｓ）－３－（３－ブロモフェニル）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］プロパン酸（１００ｇ、２９０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１Ｌ）溶液に、ＮａＨＣＯ３（４８．８ｇ、５８１．１ｍｍｏｌ）及びＭｅＩ（６１．９ｇ、４３５．８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１６時間撹拌した後、Ｈ２Ｏ（１Ｌ）でクエンチしてＥｔＯＡｃで抽出した（３×１Ｌ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（３×５００ｍＬ）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（１３％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製して、所望の生成物を得た（１０９ｇ、粗）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｎａ］Ｃ１５Ｈ２０ＢｒＮＯ４に対する計算値：３８０．０５；実測値３８０．０。
工程２：メチル（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）プロパノエートの合成
メチル（２Ｓ）－３－（３－ブロモフェニル）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］プロパノエート（１０８ｇ、３０１．５ｍｍｏｌ）及びビス（ピナコラト）ジボロン（９９．５３ｇ、３９１．９３ｍｍｏｌ）の、１，４－ジオキサン（３．２Ｌ）との撹拌溶液に、ＫＯＡｃ（７３．９７ｇ、７５３．７０ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２２．０６ｇ、３０．１５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を９０℃まで３時間加熱した後室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃで抽出した（２×３Ｌ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（３×８００ｍＬ）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（５％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製して、所望の生成物を得た（９６ｇ、７８．６％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｎａ］Ｃ２１Ｈ３２ＢＮＯ６に対する計算値：４２８．２２；実測値４２８．１。
工程３：メチル（Ｓ）－３－（３－（３－（３－アセトキシ－２，２－ジメチルプロピル）－１Ｈ－インドール－５－イル）フェニル）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロパノエートの合成
メチル（２Ｓ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－３－［３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル］プロパノエート（９４ｇ、２３１．９ｍｍｏｌ）及び３－（５－ブロモ－１Ｈ－インドール－３－イル）－２，２－ジメチルプロピルアセテート（７５．１９ｇ、２３１．９３ｍｍｏｌ）の、１，４－ジオキサン（１．５Ｌ）及びＨ２Ｏ（３００ｍＬ）との混合物に、Ｋ２ＣＯ３（６４．１１ｇ、４６３．８５ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＤｔＢＰＦ）Ｃｌ２（１５．１２ｇ、２３．１９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を７０℃まで加熱し、４時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出し（２×２Ｌ）、合わせた有機層をブラインで洗浄し（３×６００ｍＬ）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（２０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製して、所望の生成物を得た（１３０ｇ、粗）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ３０Ｈ３８Ｎ２Ｏ６に対する計算値：５２３．２８；実測値５２３．１。
工程４：メチル（Ｓ）－３－（３－（３－（３－アセトキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－ヨード－１Ｈ－インドール－５－イル）フェニル）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロパノエートの合成
－１０℃で、メチル（２Ｓ）－３－（３－［３－［３－（アセトキシ）－２，２－ジメチルプロピル］－１Ｈ－インドール－５－イル］フェニル）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］プロパノエート（９５．０ｇ、１８１．８ｍｍｏｌ）及びヨウ素（３６．９１ｇ、１４５．４１ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（１Ｌ）溶液に、ＡｇＯＴｆ（７０．０ｇ、２７２．７ｍｍｏｌ）及びＮａＨＣＯ３（２２．９ｇ、２７２．６５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を３０分間撹拌した後、０℃で飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（１００ｍＬ）を添加することでクエンチした。得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出し（３×１Ｌ）、合わせた有機層をブラインで洗浄し（３×５００ｍＬ）てＮａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（５０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製して、所望の生成物を得た（４９．３ｇ、４１．８％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ３０Ｈ３７ＩＮ２Ｏ６に対する計算値：６４９．１８；実測値６４９．１。
工程５：（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（３－（３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－ヨード－１Ｈ－インドール－５－イル）フェニル）プロパン酸の合成
メチル（２Ｓ）－３－（３－［３－［３－（アセチルオキシ）－２，２－ジメチルプロピル］－２－ヨード－１Ｈ－インドール－５－イル］フェニル）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］プロパノエート（６０ｇ、９２．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６００ｍＬ）溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（１９．４１ｇ、４６２．５ｍｍｏｌ）の水溶液（４６０ｍＬ）を添加した。得られた溶液を一晩撹拌した後、ＨＣｌ（１Ｍ）によりｐＨを６に調整した。得られた溶液をＥｔＯＡｃで抽出し（２×５００ｍＬ）、合わせた有機層を飽和ブラインで洗浄し（２×５００ｍＬ）てＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下にて濃縮して所望の生成物を得た（４５ｇ、８２．１％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｎａ］Ｃ２７Ｈ３３ＩＮ２Ｏ５に対する計算値：６１５．１３；実測値６１５．１。
工程６：メチル（Ｓ）－１－（（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（３－（３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－ヨード－１Ｈ－インドール－５－イル）フェニル）プロパノイル）ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボキシレートの合成
（２Ｓ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－３－［３－［３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－ヨード－１Ｈ－インドール－５－イル］フェニル］プロパン酸（３０ｇ、５０．６ｍｍｏｌ）及びメチル（３Ｓ）－１，２－ジアジナン－３－カルボキシレート（１０．９ｇ、７５．９ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（４００ｍＬ）溶液に、ＮＭＭ（４０．９７ｇ、４０５．０８ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（２．０５ｇ、１５．１９ｍｍｏｌ）、及びＥＤＣＩ（１９．４１ｇ、１０１．２７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を一晩撹拌した後、混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（２×２００ｍＬ）及び飽和ブライン（２×２００ｍＬ）で洗浄し、混合物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮して所望の生成物を得た（１４ｇ、３８．５％収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ３３Ｈ４３ＩＮ４Ｏ６に対する計算値：７１８．２３；実測値７１９．４。
工程７：（Ｓ）－１－（（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（３－（３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－ヨード－１Ｈ－インドール－５－イル）フェニル）プロパノイル）ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボン酸の合成
０℃で、メチル（Ｓ）－１－（（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（３－（３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－ヨード－１Ｈ－インドール－５－イル）フェニル）プロパノイル）ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボキシレート（９２ｇ、１２８．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（９２０ｍＬ）溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（２６．８６ｇ、６４０．１０ｍｍｏｌ）の水溶液（６４０ｍＬ）を添加した。反応混合物を２時間撹拌した後、減圧下にて濃縮して所望の生成物を得た（９０ｇ、粗）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ３２Ｈ４１ＩＮ４Ｏ６に対する計算値：７０５．２２；実測値７０５．１。
工程８：ｔｅｒｔ－ブチル（（６３Ｓ，４Ｓ）－１２－ヨード－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメートの合成
０℃で、（３Ｓ）－１－［（２Ｓ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－３－［３－［３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－ヨード－１Ｈ－インドール－５－イル］フェニル］プロパノイル］－１，２－ジアジナン－３－カルボン酸（９０ｇ、１２７．７３ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（１０Ｌ）溶液に、ＨＯＢｔ（３４．５２ｇ、２５５．４６ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（３３０．１７ｇ、２５５４．６２ｍｍｏｌ）、及びＥＤＣＩ（３６７．２９ｇ、１９１５．９６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１６時間撹拌した後、減圧下にて濃縮した。混合物をＤＣＭで抽出し（２×２Ｌ）、合わせた有機層をブラインで洗浄し（３×１Ｌ）てＮａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（５０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製して、所望の生成物を得た（７０ｇ、７９．８％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ３２Ｈ３９ＩＮ４Ｏ５に対する計算値：６８７．２１；実測値６８７．１。
工程９：ｔｅｒｔ－ブチル（（６３Ｓ，４Ｓ）－１２－（４－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメートの合成
ｔｅｒｔ－ブチル（（６３Ｓ，４Ｓ）－１２－ヨード－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメート（２２．０ｇ、３２．０ｍｍｏｌ）の、トルエン（３００．０ｍＬ）の溶液に、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（３．５２ｇ、３．８５ｍｍｏｌ）、Ｓ－Ｐｈｏｓ（３．９５ｇ、９．６１ｍｍｏｌ）、及びＫＯＡｃ（９．４３ｇ、９６．１３ｍｍｏｌ）、続けて、４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（２６．６６ｇ、２０８．３ｍｍｏｌ）を滴加した。得られた溶液を６０℃まで加熱し、３時間撹拌した。次に、反応混合物を室温まで冷却して濾過し、濾塊をＥｔＯＡｃで洗浄して、濾液を減圧下にて濃縮した。残渣を順相クロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物（２２ｇ、９０％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ３８Ｈ５１ＢＮ４Ｏ７に対する計算値：６８７．３９；実測値６８７．３。
工程１０：ｔｅｒｔ－ブチル（（６３Ｓ，４Ｓ）－１２－（４－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメートの合成
６０℃で、ｔｅｒｔ－ブチル（（６３Ｓ，４Ｓ）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－１２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメート（３．０ｇ、４．３７ｍｍｏｌ）及び３－ブロモ－４－（メトキシメチル）ピリジン（１．７６６ｇ、８．７４ｍｍｏｌ）の、ジオキサン／Ｈ２Ｏ（５／１）との混合物に、Ｋ２ＣＯ３（２．４１５ｇ、１７．４８ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＤＴＢＰＦ）Ｃｌ２（０．５６９５ｇ、０．８７４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を４時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３００ｍＬ）。溶液をブラインで洗浄し（３×１００ｍＬ）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。残渣を順相クロマトグラフィー（５０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製し、所望の生成物（１．９６ｇ、６５．８％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ３９Ｈ４７Ｎ５Ｏ６に対する計算値：６８２．３６；実測値６８２．７。
工程１１：ｔｅｒｔ－ブチル（（６３Ｓ，４Ｓ）－１１－エチル－１２－（４－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメートの合成
ｔｅｒｔ－ブチル（（６３Ｓ，４Ｓ）－１２－（４－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメート（１．９６ｇ、２．８８ｍｍｏｌ）及びヨウ化エチル（０．３４７ｍＬ、４．３１ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（２０．０ｍＬ）溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（２．３４２ｇ、７．１９ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で５時間撹拌した後、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈した。混合物をＨ２Ｏで洗浄し（３×１００ｍＬ）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。残渣を順相クロマトグラフィー（５０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製し、所望の生成物（１．２４ｇ、６１％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ４１Ｈ５１Ｎ５Ｏ６に対する計算値：７１０．３９；実測値７１０．７。
工程１２：（６３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－１１－エチル－１２－（４－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－５，７－ジオンの合成
０℃で、ｔｅｒｔ－ブチル（（６３Ｓ，４Ｓ）－１１－エチル－１２－（４－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメート（１．０９ｇ、１．５４ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（１．５ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（１．５０ｍＬ）を添加した。反応混合物を１時間で撹拌し、減圧下にて濃縮した後、トルエンで共沸し（３×２０ｍＬ）、粗生成物（１．０９ｇ）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ３６Ｈ４３Ｎ５Ｏ４に対する計算値：６１０．３４；実測値６１０．４。
中間体９。ｔｅｒｔ－ブチル（（６３Ｓ，４Ｓ）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメートの合成
Figure 2023541236001336
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル（（６３Ｓ，４Ｓ）－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメートの合成
ｔｅｒｔ－ブチル（（６３Ｓ，４Ｓ）－１２－ヨード－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメート（１３ｇ、１８．９３ｍｍｏｌ）及び２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン（１４．９５ｇ、５６．８ｍｍｏｌ）の、ジオキサン（１３０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（２６ｍＬ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（５．２３ｇ、３７．９ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１．３９ｇ、１．８９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を７０℃で４時間撹拌した。混合物を室温まで冷却して濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した（３×１００ｍＬ）。濾液をブラインで洗浄し（２×１００ｍＬ）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（１０％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製し、所望の生成物を得た（２１ｇ、８５．３％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ４０Ｈ４９Ｎ５Ｏ６に対する計算値：６９６．３８；実測値６９６．４。
工程２：ｔｅｒｔ－ブチル（（６３Ｓ，４Ｓ）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメートの合成
０℃で、ｔｅｒｔ－ブチル（（６３Ｓ，４Ｓ）－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメート（２０ｇ、２８．７ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（１８．７ｇ、５７．５ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（１５０ｍＬ）溶液に、ヨウ化エチル（１３．４５ｇ、８６．２２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５０ｍＬ）溶液を添加した。得られた混合物を一晩３５℃で撹拌した後、Ｈ２Ｏ（５００ｍＬ）で希釈した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し（２×３００ｍＬ）、合わせた有機層をブラインで洗浄し（３×１００ｍＬ）てＮａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（１０％→５０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製し、所望の生成物（４．２３ｇ、１８．８％収率）及びアトロプ異性体（５．７８ｇ、２５．７％収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ４２Ｈ５３Ｎ５Ｏ６に対する計算値：７２４．４１；実測値７２４．４。
中間体１０。（２Ｓ）－Ｎ－（（６３Ｓ，４Ｓ）－１１－エチル－１２－（４－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－２５－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）－３－メチル－２－（メチルアミノ）ブタンアミドの合成
Figure 2023541236001337
工程１：（６３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－１１－エチル－１２－（４－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－２５－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－５，７－ジオンの合成
３０分間、０℃で、ｔｅｒｔ－ブチル（（６３Ｓ，４Ｓ）－１１－エチル－１２－（４－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－２５－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメート（８８０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（１０ｍＬ）、及びＴＦＡ（５ｍＬ）の混合物を撹拌した。混合物を減圧下で濃縮して、所望の生成物を得て、これを更に精製せずに次工程で直接用いた。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ４５Ｈ６３Ｎ５Ｏ５Ｓｉに対する計算値：７８２．４７；実測値７８２．７。
工程２：ｔｅｒｔ－ブチル（（２Ｓ）－１－（（（６３Ｓ，４Ｓ）－１１－エチル－１２－（４－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－２５－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）（メチル）カルバメートの合成
０℃で、（６３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－１１－エチル－１２－（４－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－２５－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－５，７－ジオン（８８０ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）及びＮ－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｎ－メチル－Ｌ－バリン（５２１ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（８．８ｍＬ）との混合物に、ＤＩＰＥＡ（１．９５ｍＬ、１１．３ｍｍｏｌ）及びＣＯＭＵ（８８ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０℃で３０分間撹拌した後、Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×１００ｍＬ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（３×１００ｍＬ）、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣を分取ＴＬＣにより精製して、所望の生成物（１ｇ、８９％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ５６Ｈ８２Ｎ６Ｏ８Ｓｉに対する計算値：９９５．６１；実測値９９５．５。
工程３：（２Ｓ）－Ｎ－（（６３Ｓ，４Ｓ）－１１－エチル－１２－（４－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－２５－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）－３－メチル－２－（メチルアミノ）ブタンアミドの合成
ｔｅｒｔ－ブチル（（２Ｓ）－１－（（（６３Ｓ，４Ｓ）－１１－エチル－１２－（４－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－２５－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）（メチル）カルバメート（１．０ｇ、１．０ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（１０ｍＬ）、及びＴＦＡ（５ｍＬ）の混合物を、３０分間撹拌した。混合物を減圧下にて濃縮し、飽和ＮａＨＣＯ３により残渣をｐＨ約８まで塩基性化した後、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×１０ｍＬ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（３×１０ｍＬ）てＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下にて濃縮し、所望の生成物（８８０ｍｇ、９８％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ５１Ｈ７４Ｎ６Ｏ６Ｓｉに対する計算値：８９５．５５；実測値８９５．５。
中間体１１。（２Ｓ）－Ｎ－（（６３Ｓ，４Ｓ）－１１－エチル－２５－ヒドロキシ－１２－（４－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）－３－メチル－２－（Ｎ－メチル－２－（メチルアミノ）アセトアミド）ブタンアミドの合成
Figure 2023541236001338
工程１：メチルＮ－（Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｎ－メチルグリシル）－Ｎ－メチル－Ｌ－バリネートの合成
０℃で、メチルメチル－Ｌ－バリネートヒドロクロリド（２．０ｇ、１１．０１ｍｍｏｌ）及びＮ－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｎ－メチルグリシン（３．１２ｇ、１６．５１ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（６０．０ｍＬ）溶液に、ＤＩＰＥＡ（９．５８ｍＬ、５５．０１ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（８．３７ｇ、２２．０２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を一晩撹拌した後、Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）でクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し（３×１００ｍＬ）、合わせた有機層をブラインで洗浄し（１００ｍＬ）てＮａ２ＳＯ４で乾燥させて減圧下にて濃縮した。残渣を逆相クロマトグラフィー（４０→６０％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）により精製し、所望の生成物（２．９ｇ、８３％収率）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ１５Ｈ２８Ｎ２Ｏ５に対する計算値：３１７．２１；実測値３１７．４。
工程２：Ｎ－（Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｎ－メチルグリシル）－Ｎ－メチル－Ｌ－バリンの合成
メチルＮ－（Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｎ－メチルグリシル）－Ｎ－メチル－Ｌ－バリネート（３．７０ｇ、１１．６９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３７．０ｍＬ）溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（１．９６ｇ、４６．７１ｍｍｏｌ）の水溶液（４７．０ｍＬ）を添加した。反応混合物を４時間撹拌した後、ｐＨを５に調整するまで、１Ｍ ＨＣｌを添加した。得られた溶液をＥｔＯＡｃで抽出し（３×１００ｍＬ）、合わせた有機層をブラインで洗浄し（３×５０ｍＬ）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて減圧下にて濃縮した。残渣を逆相クロマトグラフィー（６０→６０％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）により精製し、所望の生成物（１．４７ｇ、４１．６％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１４Ｈ２６Ｎ２Ｏ５に対する計算値：３０３．１９；実測値３０３．４。
工程３：ｔｅｒｔ－ブチル（２－（（（２Ｓ）－１－（（（６３Ｓ，４Ｓ）－１１－エチル－１２－（４－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－２５－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）（メチル）アミノ）－２－オキソエチル）（メチル）カルバメートの合成
０℃で、（６３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－１１－エチル－１２－（４－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－２５－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－５，７－ジオン（３００．０ｍｇ、０．３８４ｍｍｏｌ）及びＮ－（Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｎ－メチルグリシル）－Ｎ－メチル－Ｌ－バリン（１７３．９ｍｇ、０．５７５ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（３．０ｍＬ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．５３４ｍＬ、３．０６９ｍｍｏｌ）及びＰｙＢＯＰ（３９９．２ｍｇ、０．７６７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２時間撹拌した後、Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ）で希釈した。得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出し（３×２０ｍＬ）、合わせた有機層をブラインで洗浄し（３×２０ｍＬ）てＮａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。残渣を順相クロマトグラフィー（２５％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製し、所望の生成物（３００ｍｇ、７３％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ５９Ｈ８７Ｎ７Ｏ９Ｓｉに対する計算値：１０６６．６４；実測値１０６７．４。
工程４：ｔｅｒｔ－ブチル（２－（（（２Ｓ）－１－（（（６３Ｓ，４Ｓ）－１１－エチル－２５－ヒドロキシ－１２－（４－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）（メチル）アミノ）－２－オキソエチル）（メチル）カルバメートの合成
０℃で、ｔｅｒｔ－ブチル（２－（（（２Ｓ）－１－（（（６３Ｓ，４Ｓ）－１１－エチル－１２－（４－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－２５－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）（メチル）アミノ）－２－オキソエチル）（メチル）カルバメート（３５５．０ｍｇ）の、ＴＨＦ（４．０ｍＬ）溶液に、ＴＢＡＦ（１．０ｍＬ）を添加した。反応混合物を１時間撹拌した後、減圧下にて濃縮した。残渣を順相クロマトグラフィー（２５％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製し、所望の生成物（２８０ｍｇ、９２％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ５０Ｈ６７Ｎ７Ｏ９に対する計算値：９１０．５１；実測値９１１．０。
工程５：（２Ｓ）－Ｎ－（（６３Ｓ，４Ｓ）－１１－エチル－２５－ヒドロキシ－１２－（４－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）－３－メチル－２－（Ｎ－メチル－２－（メチルアミノ）アセトアミド）ブタンアミドの合成
０℃で、ｔｅｒｔ－ブチル（２－（（（２Ｓ）－１－（（（６３Ｓ，４Ｓ）－１１－エチル－２５－ヒドロキシ－１２－（４－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）（メチル）アミノ）－２－オキソエチル）（メチル）カルバメート（１５０．０ｍｇ、０．１６５ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（２．０ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（０．７０ｍＬ）を添加した。反応混合物を１時間撹拌した後、減圧下にて濃縮し、所望の粗生成物（１５０ｍｇ）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ４５Ｈ５９Ｎ７Ｏ７に対する計算値：８１０．４６；実測値８１０．４。
中間体１２。（３Ｓ）－Ｎ－（（２Ｓ）－１－（（（６３Ｓ，４Ｓ）－１１－エチル－２５－ヒドロキシ－１２－（４－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）－Ｎ－メチルピロリジン－３－カルボキサミドの合成
Figure 2023541236001339
工程１：ベンジル（Ｓ）－３－（（（Ｓ）－１－メトキシ－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）（メチル）カルバモイル）ピロリジン－１－カルボキシレートの合成
０℃で、メチルメチル－Ｌ－バリネートヒドロクロリド（２．０ｇ、１３．８ｍｍｏｌ）及び（Ｓ）－１－（（ベンジルオキシ）カルバモイル）ピロリジン－３－カルボン酸（４．１２ｍｇ、１６．５ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（２０．０ｍＬ）溶液に、ＤＩＰＥＡ（１２ｍＬ、６８．８７０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０．５時間撹拌した後、ＨＡＴＵ（７．８５６ｍｇ、２０．６６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温まで温めて１時間撹拌した。次に、反応混合物をＥｔＯＡｃ（８００ｍＬ）で希釈して飽和ＮＨ４Ｃｌ（５００ｍＬ）及びブライン（３×３５０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。残渣を順相クロマトグラフィー（０→８０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製し、所望の生成物（３．８ｇ、７３％収率）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２０Ｈ２８Ｎ２Ｏ５に対する計算値：３７７．２１；実測値３７７．２。
工程２：Ｎ－（（Ｓ）－１－（（ベンジルオキシ）カルボニル）ピロリジン－３－カルボニル）－Ｎ－メチル－Ｌ－バリンの合成
ベンジル（Ｓ）－３－（（（Ｓ）－１－メトキシ－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）（メチル）カルバモイル）ピロリジン－１－カルボキシレート（１．１２５ｇ、２．９９ｍｍｏｌ）の、ＭｅＯＨ（１０．０ｍＬ）溶液に、ＬｉＯＨ（１８０．０ｍｇ、７．５２ｍｍｏｌ）の水溶液（２ｍＬ）を添加した。反応混合物を４時間撹拌した後、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し（３×６０ｍＬ）て合わせた有機層を減圧下にて濃縮し、所望の生成物を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１９Ｈ２６Ｎ２Ｏ５に対する計算値：３６３．１９；実測値３６３．２。
工程３：ｔｅｒｔ－ブチル（（６３Ｓ，４Ｓ）－１１－エチル－２５－ヒドロキシ－１２－（４－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメートの合成
０℃で、ｔｅｒｔ－ブチル（（６３Ｓ，４Ｓ）－１１－エチル－１２－（４－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－２５－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメート（１．７０ｇ、１．９３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液に、ＴＢＡＦ（７５５．７ｍｇ、２．８９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２時間撹拌した後、Ｈ２Ｏ（２００ｍＬ）でクエンチした。得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出し（３×２００ｍＬ）、合わせた有機層をブラインで洗浄し（３×２００ｍＬ）てＮａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。残渣を順相クロマトグラフィー（１７％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製し、所望の生成物（１．１ｇ、７０％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ４１Ｈ５１Ｎ５Ｏ７に対する計算値：７２６．３９実測値７２６．７。
工程４：（６３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－１１－エチル－２５－ヒドロキシ－１２－（４－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－５，７－ジオンの合成
０℃で、ｔｅｒｔ－ブチル（（６３Ｓ，４Ｓ）－１１－エチル－２５－ヒドロキシ－１２－（４－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメート（５００．０ｍｇ、０．６８９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０．０ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（０．５２７ｍＬ、６．８８８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を１時間撹拌した後、減圧下にて濃縮し、所望の粗生成物（５００ｍｇ）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ３６Ｈ４３Ｎ５Ｏ５に対する計算値：６２６．３４；実測値６２６．４。
工程５：ベンジル（３Ｓ）－３－（（（２Ｓ）－１－（（（６３Ｓ，４Ｓ）－１１－エチル－２５－ヒドロキシ－１２－（４－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）（メチル）カルバモイル）ピロリジン－１－カルボキシレートの合成
０℃で、Ｎ－（（Ｓ）－１－（（ベンジルオキシ）カルボニル）ピロリジン－３－カルボニル）－Ｎ－メチル－Ｌ－バリン（６７６．４ｍｇ、６．３１ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（１０．０ｍＬ）溶液に、ＣＯＭＵ（４３２．５ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を５分間撹拌した後、（６３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－１１－エチル－２５－ヒドロキシ－１２－（４－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－５，７－ジオン（３９５．０ｍｇ、０．６３１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温まで温めて２０時間撹拌した。次に、混合物を減圧下にて濃縮し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）に入れ、ブラインで洗浄した（３×５ｍＬ）。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。残渣を順相クロマトグラフィーにより精製して粗固体（０．８１ｇ）を得、次にこれを、逆相クロマトグラフィー（ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）により精製して、所望の生成物（１７４ｍｇ、２９％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ５５Ｈ６７Ｎ７Ｏ９に対する計算値：９７０．５１；実測値９７０．８。
工程６：（３Ｓ）－Ｎ－（（２Ｓ）－１－（（（６３Ｓ，４Ｓ）－１１－エチル－２５－ヒドロキシ－１２－（４－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）－Ｎ－メチルピロリジン－３－カルボキサミドの合成
ベンジル（３Ｓ）－３－（（（２Ｓ）－１－（（（６３Ｓ，４Ｓ）－１１－エチル－２５－ヒドロキシ－１２－（４－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）（メチル）カルバモイル）ピロリジン－１－カルボキシレート（１７４．０ｍｇ、０．１７９ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２０．０ｍＬ）溶液に、Ｐｄ／Ｃ（８７．０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、続いて２％塩酸（１滴）を添加した。反応混合物をＨ２雰囲気下（１気圧）、室温で１４時間撹拌し、この時点で、反応混合物をＮ２でパージして濾過し、減圧下にて濃縮して粗生成物（１３０ｍｇ、８６．７％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ４７Ｈ６１Ｎ７Ｏ７に対する計算値：８３６．４７；実測値８３６．５。
中間体１３。（２Ｓ）－２－（３－アミノ－Ｎ－メチルプロパンアミド）－Ｎ－（（６３Ｓ，４Ｓ）－１１－エチル－１２－（２－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－２５－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）－３－メチルブタンアミドの合成
Figure 2023541236001340
工程１：（２Ｓ）－Ｎ－（（６３Ｓ，４Ｓ）－１１－エチル－１２－（２－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－２５－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）－３－メチル－２－（メチルアミノ）ブタンアミドの合成
０℃で、ｔｅｒｔ－ブチル（（２Ｓ）－１－（（（６３Ｓ，４Ｓ）－１１－エチル－１２－（２－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－２５－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）（メチル）カルバメート（２１２．４ｍｇ、２１２μｍｏｌ）のＤＣＭ（５００μＬ）溶液に、ＴＦＡ（５００μＬ、６．５２ｍｍｏｌ）を添加した。２時間後、反応物をＤＣＭ（１０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈した後、溶液がｐＨ９になるまで、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を添加した。水層をＤＣＭで抽出し（１０ｍＬ）、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮して粗生成物（１９４ｍｇ、１０３％収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ５１Ｈ７４Ｎ６Ｏ６Ｓｉに対する計算値：８９５．５５；実測値８９５．７。
工程２：ｔｅｒｔ－ブチル（３－（（（２Ｓ）－１－（（（６３Ｓ，４Ｓ）－１１－エチル－１２－（２－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－２５－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）（メチル）アミノ）－３－オキソプロピル）カルバメートの合成
（２Ｓ）－Ｎ－（（６３Ｓ，４Ｓ）－１１－エチル－１２－（２－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－２５－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）－３－メチル－２－（メチルアミノ）ブタンアミド１５０ｍｇ、１６７μｍｏｌ）、ＣＯＭＵ（８８．５ｍｇ、２０６μｍｏｌ）、及び３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロパン酸（３９．６ｍｇ、２０９μｍｏｌ）の、ＭｅＣＮ（１．６６ｍＬ）との混合物に、２，６－ルチジン（７７．７μＬ、６６８μｍｏｌ）を添加した。反応物を１８時間室温で撹拌した後、１時間５５℃で撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、減圧下にて濃縮した。粗残留物を逆相クロマトグラフィー（２０→６０％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）により精製し、生成物を得た（１３２ｍｇ、６７％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ５９Ｈ８７Ｎ７Ｏ９Ｓｉに対する計算値：１０６６．６４；実測値１０６６．７。
工程３：（２Ｓ）－２－（３－アミノ－Ｎ－メチルプロパンアミド）－Ｎ－（（６３Ｓ，４Ｓ）－１１－エチル－１２－（２－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－２５－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）－３－メチルブタンアミドの合成
０℃で、ｔｅｒｔ－ブチル（３－（（（２Ｓ）－１－（（（６３Ｓ，４Ｓ）－１１－エチル－１２－（２－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－２５－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）（メチル）アミノ）－３－オキソプロピル）カルバメート（１２０ｍｇ、１１２μｍｏｌ）のＤＣＭ（５６０μＬ）溶液に、ＴＦＡ（５６０μＬ、７．３０ｍｍｏｌ）を添加した。４０分後、反応物をＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈し、その後、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を添加した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過した後、減圧下にて濃縮し、生成物（１０６ｍｇ、９８％収率）を得、これをさらに精製することなく次工程で使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ５４Ｈ７９Ｎ７Ｏ７Ｓｉに対する計算値：９６６．５９；実測値９６６．８。
中間体１４。（２Ｓ）－２－シクロペンチル－Ｎ－（（６３Ｓ，４Ｓ）－１１－エチル－２５－ヒドロキシ－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）－２－（メチルアミノ）アセトアミドの合成
Figure 2023541236001341
 工程１：ｔｅｒｔ－ブチル（（６３Ｓ，４Ｓ）－１１－エチル－２５－ヒドロキシ－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメートの合成
０℃で、ｔｅｒｔ－ブチル（（６３Ｓ，４Ｓ）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－２５－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメート（１８．０ｇ、２０．１ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（１８０ｍＬ）の撹拌溶液に、ＴＢＡＦの、１ＭのＴＨＦ溶液（２４．１ｍＬ、２４．１ｍｍｏｌ）。混合物を０℃で１時間撹拌した後、ブライン（１．５Ｌ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×１Ｌ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（２×５００ｍＬ）、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。順相クロマトグラフィーによる精製により、所望の生成物を得た（１１．５ｇ、６９％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ４２Ｈ５３Ｎ５Ｏ７に対する計算値：７４０．４０；実測値７４０．４。
工程２：（６３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－１１－エチル－２５－ヒドロキシ－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－５，７－ジオンの合成
０℃で、ｔｅｒｔ－ブチル（（６３Ｓ，４Ｓ）－１１－エチル－２５－ヒドロキシ－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメート（１１．５ｇ、１５．５ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（１２０ｍＬ）の撹拌溶液に、ＴＦＡ（６０ｍＬ、８０８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０℃で１時間撹拌した後、減圧下にて濃縮し、残渣を再び、減圧下にてトルエンを用いて濃縮し（３×２０ｍＬ）、所望の粗生成物を得た（１２ｇ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ３７Ｈ４５Ｎ５Ｏ５に対する計算値：６４０．３５；実測値６４０．６。
工程３：ベンジル（（１Ｓ）－１－シクロペンチル－２－（（（６３Ｓ，４Ｓ）－１１－エチル－２５－ヒドロキシ－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）アミノ）－２－オキソエチル）（メチル）カルバメートの合成
０℃で、（６３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－１１－エチル－２５－ヒドロキシ－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－５，７－ジオン（４００．０ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（４．０ｍＬ）の撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（１．０９ｍＬ、６．２５ｍｍｏｌ）及び（Ｓ）－２－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）（メチル）アミノ）－２－シクロペンチル酢酸（２５５．０ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）、続けて、ＣＯＭＵ（３４７．８ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を０℃で１時間撹拌した後、Ｈ２Ｏ（４０ｍＬ）で希釈した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し（３×１５ｍＬ）、合わせた有機層をブラインで洗浄し（２×１０ｍＬ）てＮａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（２５％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製し、所望の生成物を得た（５１０ｍｇ、８０％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ５３Ｈ６４Ｎ６Ｏ８に対する計算値：９１３．４９；実測値９１３．６。
工程４：（２Ｓ）－２－シクロペンチル－Ｎ－（（６３Ｓ，４Ｓ）－１１－エチル－２５－ヒドロキシ－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）－２－（メチルアミノ）アセトアミドの合成
ベンジル（（１Ｓ）－１－シクロペンチル－２－（（（６３Ｓ，４Ｓ）－１１－エチル－２５－ヒドロキシ－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）アミノ）－２－オキソエチル）（メチル）カルバメート
（４８０．０ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）の、ＭｅＯＨ（２５ｍＬ）の撹拌溶液に、Ｐｄ／Ｃ（２００．０ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物をＨ２の雰囲気下（１気圧）に配置して、２時間撹拌した。混合物を濾過して濾塊をＭｅＯＨで洗浄し（３×１０ｍＬ）、濾液を減圧下にて濃縮して、所望の粗生成物を得た（４４０ｍｇ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ４５Ｈ５８Ｎ６Ｏ６に対する計算値：７７９．４５；実測値７７９．４。
中間体１５。（２Ｓ）－Ｎ－（（６３Ｓ，４Ｓ）－１１－エチル－２５－ヒドロキシ－１２－（４－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）－３－メチル－２－（Ｎ－メチル－３－（メチルアミノ）プロパンアミド）ブタンアミドの合成
Figure 2023541236001342
工程１：メチルＮ－（３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）プロパノイル）－Ｎ－メチル－Ｌ－バリネートの合成
０℃で、メチルメチル－Ｌ－バリネートヒドロクロリド（１．０ｇ、６．８９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０．０ｍＬ）溶液に、ＤＩＰＥＡ（５．９２ｍＬ、０．０３４ｍｍｏｌ）、３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）プロパン酸（２．１０ｇ、０．０１０ｍｍｏｌ）、及びＣＯＭＵ（３．５４ｇ、８．２７ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を３０分間撹拌した後、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）でクエンチした。水層をＥｔＯＡｃで抽出し（３×２０ｍＬ）、合わせた有機層をブラインで洗浄し（３×２０ｍＬ）てＮａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。残渣を逆相クロマトグラフィー（０→１００％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）により精製し、所望の生成物（２ｇ、８７．９％収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１６Ｈ３０Ｎ２Ｏ５に対する計算値：３３１．２２；実測値３３１．２。
工程２：Ｎ－（３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）プロパノイル）－Ｎ－メチル－Ｌ－バリンの合成
Ｎ－（３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）プロパノイル）－Ｎ－メチル－Ｌ－バリネート（１．０ｇ、３．０３ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（２０．０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（４．０ｍＬ）の溶液に、ＬｉＯＨ（０．１４ｇ、６．０５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を３時間室温で撹拌した。混合物をＨＣｌ（１Ｎ）でｐＨ３まで酸性化した後、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×２０ｍＬ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（３×２０ｍＬ）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮して、所望の粗生成物を得た（８００ｍｇ、８３．６％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１５Ｈ２８Ｎ２Ｏ５に対する計算値：３１７．２１；実測値３１７．２。
工程３：ｔｅｒｔ－ブチル（３－（（（２Ｓ）－１－（（（６３Ｓ，４Ｓ）－１１－エチル－２５－ヒドロキシ－１２－（４－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）（メチル）アミノ）－３－オキソプロピル）（メチル）カルバメートの合成
０℃で、（６３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－１１－エチル－２５－ヒドロキシ－１２－（４－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－５，７－ジオン（６００．０ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（６．０ｍＬ）溶液に、ＤＩＰＥＡ（１．６７ｍＬ、９．５９ｍｍｏｌ）、Ｎ－（３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）プロパノイル）－Ｎ－メチル－Ｌ－バリン（４５５．１ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）、及びＣＯＭＵ（４９２．５ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を３０分間撹拌した後、Ｈ２Ｏ（６０ｍＬ）でクエンチした。水層をＥｔＯＡｃで抽出し（３×６０ｍＬ）、合わせた有機層をブラインで洗浄し（３×６０ｍＬ）てＮａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。残渣を逆相クロマトグラフィー（０→１００％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）により精製し、所望の生成物（６５０ｍｇ、７３．４％収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ５１Ｈ６９Ｎ７Ｏ９に対する計算値：９２４．５２；実測値９２４．６。
工程４：（２Ｓ）－Ｎ－（（６３Ｓ，４Ｓ）－１１－エチル－２５－ヒドロキシ－１２－（４－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）－３－メチル－２－（Ｎ－メチル－３－（メチルアミノ）プロパンアミド）ブタンアミドの合成
０℃で、ｔｅｒｔ－ブチル（３－（（（２Ｓ）－１－（（（６３Ｓ，４Ｓ）－１１－エチル－２５－ヒドロキシ－１２－（４－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）（メチル）アミノ）－３－オキソプロピル）（メチル）カルバメート（６５０．０ｍｇ）のＤＣＭ（７．０ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（３．５ｍＬ）を添加した。得られた混合物を３０分間撹拌した後、減圧下にて濃縮した。得られた残留物をトルエンで希釈し（３×１０ｍＬ）、減圧下にて濃縮して所望の粗生成物を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ４６Ｈ６１Ｎ７Ｏ７に対する計算値：８２４．４７；実測値８２４．６。
中間体１６。（２Ｓ）－２－シクロペンチル－Ｎ－（（６３Ｓ，４Ｓ）－１１－エチル－２５－ヒドロキシ－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）－２－（Ｎ－メチル－２－（メチルアミノ）アセトアミド）アセトアミドの合成
Figure 2023541236001343
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル（２－（（（１Ｓ）－１－シクロペンチル－２－（（（６３Ｓ，４Ｓ）－１１－エチル－２５－ヒドロキシ－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）アミノ）－２－オキソエチル）（メチル）アミノ）－２－オキソエチル）（メチル）カルバメート の合成
０℃で、（２Ｓ）－２－シクロペンチル－Ｎ－（（６３Ｓ，４Ｓ）－１１－エチル－２５－ヒドロキシ－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）－２－（メチルアミノ）アセトアミド（３００．０ｍｇ、０．３８５ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．６５７ｍＬ、３．８５１ｍｍｏｌ）、及びＮ－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｎ－メチルグリシン（１０９．３０ｍｇ、０．５７８）の、ＤＭＦ（３．０ｍＬ）との混合物に、ＨＡＴＵ（１７５．７２ｍｇ、０．４６２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を０℃で３０分間撹拌した後、Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ）で希釈した。得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（３×３０ｍＬ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（３×３０ｍＬ）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。分取ＴＬＣ（５０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）による精製によって、所望の生成物を得た（３００ｍｇ、８２．０％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ５３Ｈ７１Ｎ７Ｏ９に対する計算値：９５０．５４；実測値９５０．４。
工程２：（２Ｓ）－２－シクロペンチル－Ｎ－（（６３Ｓ，４Ｓ）－１１－エチル－２５－ヒドロキシ－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）－２－（Ｎ－メチル－２－（メチルアミノ）アセトアミド）アセトアミドの合成
０℃で、ｔｅｒｔ－ブチル（２－（（（１Ｓ）－１－シクロペンチル－２－（（（６３Ｓ，４Ｓ）－１１－エチル－２５－ヒドロキシ－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）アミノ）－２－オキソエチル）（メチル）アミノ）－２－オキソエチル）（メチル）カルバメート（３００．０ｍｇ、０．３１６ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（３．０ｍＬ）との混合物に、ＴＦＡ（１．５０ｍＬ）を添加した。得られた混合物０℃で３０分間撹拌した後、減圧下にて濃縮して所望の粗生成物を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ４８Ｈ６３Ｎ７Ｏ７に対する計算値：８５０．４９；実測値８５０．５。
中間体１７。（２Ｒ，５Ｒ）－Ｎ－（（２Ｓ）－１－（（（６３Ｓ，４Ｓ）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－２５－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）－Ｎ，５－ジメチルピロリジン－２－カルボキサミドの合成
Figure 2023541236001344
 工程１：（６３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－２５－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－５，７－ジオンの合成
０℃で、ｔｅｒｔ－ブチル（（６３Ｓ，４Ｓ）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－２５－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメート（２０．０ｇ、２２．３１５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１５０．０ ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（５０．０ｍＬ）を添加した。得られた混合物を室温まで温め、２時間撹拌した後、減圧下にて濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）に溶解、溶液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でｐＨ８まで中和した。溶液をＥｔＯＡｃで抽出し（３×１５０ｍＬ）、合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄してＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して減圧下にて濃縮し、所望の生成物を得た（１７．８６ｇ、粗）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ４６Ｈ６５Ｎ５Ｏ５Ｓｉに対する計算値：７９６．４９；実測値７９５．５
工程２：ベンジル（（２Ｓ）－１－（（（６３Ｓ，４Ｓ）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－２５－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）（メチル）カルバメートの合成
０℃で、（６３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－２５－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－５，７－ジオン（１７．８６ｇ、２２．４３３ｍｍｏｌ）及び（２Ｓ）－２－［［（ベンジルオキシ）カルボニル］（メチル）アミノ］－３－メチル酪酸（８．９３ｇ、３３．６５ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（１５０．０ｍＬ）溶液に、ＤＩＰＥＡ（１９．５ｍＬ、１１２．１７ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（１７．０６ｇ、４４．８７ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温まで温めて２時間撹拌した。反応混合物を０℃まで冷却し、Ｈ２Ｏ（５００ｍＬ）を添加してクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し（３×１５０ｍＬ）、合わせた有機層をブラインで洗浄し（２００ｍＬ）てＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して減圧下にて濃縮した。残渣を順相クロマトグラフィー（２５％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製し、所望の生成物を得た（１９．０ｇ、８１．２％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ６０Ｈ８２Ｎ６Ｏ８Ｓｉに対する計算値：１０４３．６１；実測値１０４２．６
工程３：（２Ｓ）－Ｎ－（（６３Ｓ，４Ｓ）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－２５－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）－３－メチル－２－（メチルアミノ）ブタンアミドの合成
ベンジル（（２Ｓ）－１－（（（６３Ｓ，４Ｓ）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－２５－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）（メチル）カルバメート（１．２０ｇ、１．１５０ｍｍｏｌ）の、ＭｅＯＨ（１．２ｍＬ）及びトルエン（１．２ｍＬ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１０％、２４０ｍｇ）を添加した。得られた混合物をＨ２の雰囲気下（１気圧）に配置して、一晩撹拌した。混合物を濾過し、減圧下にて濃縮して所望の生成物を得た（１．０５ｇ、９７．４％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ５２Ｈ７６Ｎ６Ｏ６Ｓｉに対する計算値：９０９．５７；実測値９０９．３。
工程４：ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，５Ｒ）－２－（（（２Ｓ）－１－（（（６３Ｓ，４Ｓ）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－２５－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）（メチル）カルバモイル）－５－メチルピロリジン－１－カルボキシレートの合成
０℃で、（２Ｓ）－Ｎ－（（６３Ｓ，４Ｓ）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－２５－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）－３－メチル－２－（メチルアミノ）ブタンアミド（５００ｍｇ、０．５５０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．９４ｍＬ、５．４９９ｍｍｏｌ）及び（２Ｒ，５Ｒ）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－５－メチルピロリジン－２－カルボン酸（５０４．２９ｍｇ、２．１９９ｍｍｏｌ）、続いてＨＡＴＵ（６２７．２３ｍｇ、１．６５０ｍｍｏｌ）を小分けにして添加した。得られた混合物を室温まで温めて１時間撹拌した。逆相クロマトグラフィー（０→１００％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）による精製によって、所望の生成物を得た（１４７ｍｇ、２２．２％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ６３Ｈ９３Ｎ７Ｏ９Ｓｉに対する計算値：１１２０．６９；実測値１１２０．６。
工程５：（２Ｒ，５Ｒ）－Ｎ－（（２Ｓ）－１－（（（６３Ｓ，４Ｓ）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－２５－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）－Ｎ，５－ジメチルピロリジン－２－カルボキサミドの合成
０℃で、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，５Ｒ）－２－（（（２Ｓ）－１－（（（６３Ｓ，４Ｓ）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－２５－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）（メチル）カルバモイル）－５－メチルピロリジン－１－カルボキシレート（１５０．０ｍｇ、０．１３４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液に、ＴＦＡ（１．５０ｍＬ、１３．１５５ｍｍｏｌ）を滴加した。得られた混合物を室温まで温めて２時間撹拌した後、飽和ＮａＨＣＯ３でｐＨ８まで塩基性化した。得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出し（３×５ｍＬ）、合わせた有機層をブラインで洗浄し（２×５ｍＬ）てＮａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮して所望の生成物を得た（８５ｍｇ、５４．１％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ５８Ｈ８５Ｎ７Ｏ７Ｓｉに対する計算値：１０２０．６４；実測値１０２０．４。
中間体１８．（２Ｒ）－Ｎ－（（２Ｓ）－１－（（（６３Ｓ，４Ｓ）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－２５－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）－ｉ－メチルピロリジン－２－カルボキサミドの合成
Figure 2023541236001345
工程１：（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｄ－プロリンの合成
０℃で、Ｄ－プロリン（５．０ｇ、４３．４３ｍｍｏｌ）の、１，４－ジオキサン（５０ｍＬ）及び飽和ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）の溶液にＢｏｃ２Ｏ（１４．２１７ｇ、６５．１４３ｍｍｏｌ）を小分けにして添加した。得られた混合物を２時間室温で撹拌した後、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出した。水層をＨＣｌでｐＨ６まで酸性化した後、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×１００ｍＬ）。合わせた有機層をＨ２Ｏで洗浄し（２×１００ｍＬ）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮して所望の生成物を得、これをさらに精製することなく使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ－Ｈ］ Ｃ１０Ｈ１７ＮＯ４に対する計算値：２１４．１１；実測値２１４．０。
工程２：ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ）－２－（（（２Ｓ）－１－（（（６３Ｓ，４Ｓ）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－２５－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）（メチル）カルバモイル）ピロリジン－１－カルボキシレートの合成
（２Ｓ）－Ｎ－（（６３Ｓ，４Ｓ）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－２５－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）－３－メチル－２－（メチルアミノ）ブタンアミド（１４２．０３ｍｇ、０．６６０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．７１０ｍＬ、５．４９９ｍｍｏｌ）、続いてＨＡＴＵ（２５０．８９ｍｇ、０．６６０ｍｍｏｌ）を小分けにして添加した。得られた混合物を４０℃まで加熱して、２時間撹拌した。逆相クロマトグラフィー（０→１００％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）による精製によって、所望の生成物を得た（３５０ｍｇ、５４．６％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ６２Ｈ９１Ｎ７Ｏ９Ｓｉに対する計算値：１１０６．６７；実測値１１０６．８。
工程３：（２Ｒ）－Ｎ－（（２Ｓ）－１－（（（６３Ｓ，４Ｓ）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－２５－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）－ｉ－メチルピロリジン－２－カルボキサミドの合成
０℃で、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ）－２－（（（２Ｓ）－１－（（（６３Ｓ，４Ｓ）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－２５－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）（メチル）カルバモイル）ピロリジン－１－カルボキシレート（３５０．０ｍｇ、０．３２５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（２．０ｍＬ）を添加した。得られた混合物を３０分間０℃で撹拌した後、減圧下にて濃縮した。残渣をトルエン（５ｍＬ）に溶解した後、減圧下にて３回濃縮し、所望の生成物を得、これをさらに精製することなく使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ５７Ｈ８３Ｎ７Ｏ７Ｓｉに対する計算値：１００６．６２；実測値１００６．４。
中間体１９。（２Ｒ）－Ｎ－（（２Ｓ）－１－（（（６３Ｓ，４Ｓ）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－２５－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）－Ｎ－メチルアゼチキン－２－カルボキサミドの合成
Figure 2023541236001346
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ）－２－（（（２Ｓ）－１－（（（６３Ｓ，４Ｓ）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－２５－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）（メチル）カルバモイル）アゼチジン－１－カルボキシレートの合成
０℃で、（２Ｓ）－Ｎ－（（６３Ｓ，４Ｓ）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－２５－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）－３－メチル－２－（メチルアミノ）ブタンアミド（１．０ｇ、１．１０ｍｍｏｌ）、（Ｒ）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アゼチジン－２－カルボン酸（０．３３ｇ、１．６５０ｍｍｏｌ）、及びＨＡＴＵ（１．２５ｇ、３．２９９ｍｍｏｌ）の、ＭｅＣＮ（２０ｍＬ）との混合物に、ＤＩＰＥＡ（０．９４ｍＬ、５．４９９ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を０℃で３時間撹拌した後、減圧下にて濃縮した。分取ＴＬＣ（１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）による精製によって、所望の生成物を得た（８００ｍｇ、５９．９％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ６１Ｈ８９Ｎ７Ｏ９Ｓｉに対する計算値：１０９２．６５；実測値１０９２．６。
工程２：（２Ｒ）－Ｎ－（（２Ｓ）－１－（（（６３Ｓ，４Ｓ）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－２５－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）－Ｎ－メチルアゼチキン－２－カルボキサミドの合成
０℃で、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ）－２－（（（２Ｓ）－１－（（（６３Ｓ，４Ｓ）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－２５－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）（メチル）カルバモイル）アゼチジン－１－カルボキシレート（４００．０ｍｇ、０．３６６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（８．０ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（４．０ｍＬ）を添加した。反応が完了したときに、減圧下にて混合物を濃縮し、所望の生成物を得た（４００ｍｇ、粗）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ５６Ｈ８１Ｎ７Ｏ７Ｓｉに対する計算値：９９２．６１；実測値９９２．４。
中間体２０。Ｎ－（ｓｅｃ－ブチル）－５－（（６３Ｓ，４Ｓ）－１１－エチル－２５－ヒドロキシ－１０，１０－ジメチル－４－（（Ｓ）－３－メチル－２－（Ｎ－メチル－２－（メチルアミノ）アセトアミド）ブタンアミド）－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－１２－イル）－Ｎ－メチルニコチンアミドの合成
Figure 2023541236001347
工程１：５－ブロモ－Ｎ－（ｓｅｃ－ブチル）－Ｎ－メチルニコチンアミドの合成
０℃で、５－ブロモニコチン酸（２．０ｇ、９．９０１ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（５．６５ｇ、１４．８５１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４０ｍＬ）溶液に、ＤＩＰＥＡ（５．２ｍＬ、９．９ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を３０分間０℃で撹拌した後、Ｎ－メチルブタン－２－アミン（０．９１ｇ、１０．３９６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温まで温めて一晩撹拌した後、Ｈ２Ｏ（４０ｍＬ）で希釈した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し（３×３０ｍＬ）、合わせた有機層をブラインで洗浄し（５０ｍＬ）てＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（５０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製して、所望の生成物を得た（１．９６ｇ、７３．２％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１１Ｈ１５ＢｒＮ２Ｏに対する計算値：２７１．０４；実測値２７１．１。
工程２：ｔｅｒｔ－ブチル（（６３Ｓ，４Ｓ）－２５－（ベンジルオキシ）－１２－（５－（ｓｅｃ－ブチル（メチル）カルバモイル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメートの合成
５－ブロモ－Ｎ－（ｓｅｃ－ブチル）－Ｎ－メチルニコチンアミド（８００．０ｍｇ、２．９５ｍｍｏｌ）及びＫ３ＰＯ３（１．５６５ｇ、７．３７６ｍｍｏｌ）の、１，４－ジオキサン（３０．０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（６．０ｍＬ）の溶液に、ｔｅｒｔ－ブチル（（６３Ｓ，４Ｓ）－２５－（ベンジルオキシ）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－１２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメート（２．８１ｇ、３．５４０ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２１５．８７ｍｇ、０．２９５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を８５℃まで加熱して、３時間撹拌した。次に、混合物を室温まで冷却し、Ｈ２ＯでクエンチしてＥｔＯＡｃで抽出した（３×１００ｍＬ）。合わせた有機層をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製し、所望の生成物を得た（２．２ｇ、粗）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ５０Ｈ６０Ｎ６Ｏ７に対する計算値：８５７．４６；実測値８５７．５。
工程３：ｔｅｒｔ－ブチル（（６３Ｓ，４Ｓ）－２５－（ベンジルオキシ）－１２－（５－（ｓｅｃ－ブチル（メチル）カルバモイル）ピリジン－３－イル）－１１－エチル－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメートの合成
ｔｅｒｔ－ブチル（（６３Ｓ，４Ｓ）－２５－（ベンジルオキシ）－１２－（５－（ｓｅｃ－ブチル（メチル）カルバモイル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメート（２．１０ｇ、２．４５０ｍｍｏｌ）、及びＣｓ２ＣＯ３（２．３９ｇ、７．３５１ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（２０．０ｍＬ）溶液に、ヨウ化エチル（０．５７ｇ、３．６７５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を３時間室温で撹拌した後、Ｈ２Ｏ（２００ｍＬ）でクエンチした。得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出し（３×１００ｍＬ）、合わせた有機層をブラインで洗浄し（５０ｍＬ）てＮａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製し、所望の生成物を得た（８００ｍｇ、３６．９％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ５２Ｈ６４Ｎ６Ｏ７に対する計算値：８８５．４９；実測値８８５．５。
工程４：ｔｅｒｔ－ブチル（（６３Ｓ，４Ｓ）－１２－（５－（ｓｅｃ－ブチル（メチル）カルバモイル）ピリジン－３－イル）－１１－エチル－２５－ヒドロキシ－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメートの合成
ｔｅｒｔ－ブチル（（６３Ｓ，４Ｓ）－２５－（ベンジルオキシ）－１２－（５－（ｓｅｃ－ブチル（メチル）カルバモイル）ピリジン－３－イル）－１１－エチル－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメート（７７０．０ｍｇ、０．８７０ｍｍｏｌ）の、ｔｅｒｔ－ＢｕＯＨ（２０．０ｍＬ）溶液に、Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（２４．４２ｍｇ、０．１７４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた懸濁液を、水素雰囲気下（１気圧）にて一晩、５０℃で撹拌した。次に、混合物を室温まで冷却して濾過し、濾塊をＭｅＯＨで洗浄した（３×３０ｍＬ）。濾液を減圧下にて濃縮し、所望の生成物を得た（８１０ｍｇ、粗）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ４５Ｈ５８Ｎ６Ｏ７に対する計算値：７９５．４４；実測値７９５．５。
工程５：ｔｅｒｔ－ブチル（（６３Ｓ，４Ｓ）－１２－（５－（ｓｅｃ－ブチル（メチル）カルバモイル）ピリジン－３－イル）－１１－エチル－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－２５－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメートの合成
ｔｅｒｔ－ブチル（（６３Ｓ，４Ｓ）－１２－（５－（ｓｅｃ－ブチル（メチル）カルバモイル）ピリジン－３－イル）－１１－エチル－２５－ヒドロキシ－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメート（８００．０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．８７６ｍＬ、５．０３１ｍｍｏｌ）の、ＭｅＣＮ（１０．０ｍＬ）溶液に、クロロトリス（プロパン－２－イル）シラン（２９１．０２ｍｇ、１．５０９ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を３時間撹拌した後、Ｈ２Ｏでクエンチした。得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出し（３×５０ｍＬ）、合わせた有機層をＨ２Ｏで洗浄し（３×３０ｍＬ）てＮａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製し、所望の生成物を得た（８００ｍｇ、８３．６％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ５４Ｈ７８Ｎ６Ｏ７Ｓｉに対する計算値：９５１．５８；実測値９５０．８。
工程６：５－（（６３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－１１－エチル－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－２５－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－１２－イル）－Ｎ－（ｓｅｃ－ブチル）－Ｎ－メチルニコチンアミドの合成
０℃で、ｔｅｒｔ－ブチル（（６３Ｓ，４Ｓ）－１２－（５－（ｓｅｃ－ブチル（メチル）カルバモイル）ピリジン－３－イル）－１１－エチル－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－２５－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメート（７２０．０ｍｇ、０．７５７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０．０ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（３．０ｍＬ、４０．４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を２時間撹拌した後、減圧下にて濃縮した。残渣を０℃まで冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で中和した。得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出し（３×１００ｍＬ）、合わせた有機層をＨ２Ｏで洗浄し（３×３０ｍＬ）てＮａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮して所望の生成物を得た（５４０ｍｇ、粗）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ４９Ｈ７０Ｎ６Ｏ５Ｓｉに対する計算値：８５１．５３；実測値８５１．８。
工程７：ベンジル（（２Ｓ）－１－（（（６３Ｓ，４Ｓ）－１２－（５－（ｓｅｃ－ブチル（メチル）カルバモイル）ピリジン－３－イル）－１１－エチル－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－２５－（（トリイソプロピルシリルｌ）オキシ）－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）（メチル）カルバメートの合成
５－（（６３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－１１－エチル－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－２５－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－１２－イル）－Ｎ－（ｓｅｃ－ブチル）－Ｎ－メチルニコチンアミド（５３０．０ｍｇ、０．６２３ｍｍｏｌ）、及びＮ－（（ベンジルオキシ）カルボニル）－Ｎ－メチル－Ｌ－バリン（１９８．２３ｍｇ、０．７４７ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（１０．０ｍＬ）溶液に、ＨＡＴＵ（４７３．４９ｍｇ、１．２４５ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．５４２ｍＬ、３．１１３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を２時間撹拌した後、Ｈ２ＯでクエンチしてＥｔＯＡｃで抽出した（３×５０ｍＬ）。合わせた有機層をＨ２Ｏで洗浄し（３×３０ｍＬ）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製し、所望の生成物を得た（７２０ｍｇ、粗）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ６３Ｈ８７Ｎ７Ｏ８Ｓｉに対する計算値：１０９８．６５；実測値１０９８．７。
工程８：Ｎ－（ｓｅｃ－ブチル）－５－（（６３Ｓ，４Ｓ）－１１－エチル－１０，１０－ジメチル－４－（（Ｓ）－３－メチル－２－（メチルアミノ）ブタンアミド）－５，７－ジオキソ－２５－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－１２－イル）－Ｎ－メチルニコチンアミドの合成
ベンジル（（２Ｓ）－１－（（（６３Ｓ，４Ｓ）－１２－（５－（ｓｅｃ－ブチル（メチル）カルバモイル）ピリジン－３－イル）－１１－エチル－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－２５－（（トリイソプロピルシリルｌ）オキシ）－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）（メチル）カルバメート（６７０．０ｍｇ、０．６１０ｍｍｏｌ）の、トルエン（１０．０ ｍＬ）及びＭｅＯＨ（１．０ｍＬ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１２．９８ｍｇ、０．１２２ｍｍｏｌ）を添加した。懸濁液を一晩、水素雰囲気下（１気圧）にて撹拌した後濾過し、濾塊をＭｅＯＨで洗浄した（３×５０ｍＬ）。濾液を減圧下にて濃縮し、所望の生成物を得た（６００ｍｇ、粗）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ５５Ｈ８１Ｎ７Ｏ６Ｓｉに対する計算値：９６４．６１；実測値９６４．８。
工程９：ｔｅｒｔ－ブチル（２－（（（２Ｓ）－１－（（（６３Ｓ，４Ｓ）－１２－（５－（ｓｅｃ－ブチル（メチル）カルバモイル）ピリジン－３－イル）－１１－エチル－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－２５－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）（メチル）アミノ）－２－オキソエチル）（メチル）カルバメートの合成
Ｎ－（ｓｅｃ－ブチル）－５－（（６３Ｓ，４Ｓ）－１１－エチル－１０，１０－ジメチル－４－（（Ｓ）－３－メチル－２－（メチルアミノ）ブタンアミド）－５，７－ジオキソ－２５－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－１２－イル）－Ｎ－メチルニコチンアミド（４９０．０ｍｇ、０．５０８ｍｍｏｌ）及びＮ－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｎ－メチルグリシン（１１４．４ｍｇ、０．６１０ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（１０．０ｍＬ）溶液に、ＨＡＴＵ（３８６．３９ｍｇ、１．０１６ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．４４３ｍＬ、２．５４０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を２時間撹拌した後、Ｈ２ＯでクエンチしてＥｔＯＡｃで抽出した（３×３０ｍＬ）。合わせた有機層をＨ２Ｏで洗浄し（３×３０ｍＬ）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮して、所望の生成物を得た（５６０ｍｇ、７９．３％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ６３Ｈ９４Ｎ８Ｏ９Ｓｉに対する計算値：１１３５．７０；実測値１１３６．３。
工程１０：ｔｅｒｔ－ブチル（２－（（（２Ｓ）－１－（（（６３Ｓ，４Ｓ）－１２－（５－（ｓｅｃ－ブチル（メチル）カルバモイル）ピリジン－３－イル）－１１－エチル－２５－ヒドロキシ－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）（メチル）アミノ）－２－オキソエチル）（メチル）カルバメートの合成
ｔｅｒｔ－ブチル（２－（（（２Ｓ）－１－（（（６３Ｓ，４Ｓ）－１２－（５－（ｓｅｃ－ブチル（メチル）カルバモイル）ピリジン－３－イル）－１１－エチル－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－２５－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）（メチル）アミノ）－２－オキソエチル）（メチル）カルバメート（５４０．０ｍｇ、０．４７６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０．０ｍＬ）溶液に、ＣｓＦ（２８８．９４ｍｇ、１．９０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を２時間撹拌した後、Ｈ２ＯでクエンチしてＥｔＯＡｃで抽出した（３×５０ｍＬ）。合わせた有機層をＨ２Ｏで洗浄し（３×３０ｍＬ）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製し、所望の生成物を得た（４３０ｍｇ、粗）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ５４Ｈ７４Ｎ８Ｏ９に対する計算値：９７９．５７；実測値９８０．０。
工程１１：Ｎ－（ｓｅｃ－ブチル）－５－（（６３Ｓ，４Ｓ）－１１－エチル－２５－ヒドロキシ－１０，１０－ジメチル－４－（（Ｓ）－３－メチル－２－（Ｎ－メチル－２－（メチルアミノ）アセトアミド）ブタンアミド）－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－１２－イル）－Ｎ－メチルニコチンアミドの合成
０℃で、ｔｅｒｔ－ブチル（２－（（（２Ｓ）－１－（（（６３Ｓ，４Ｓ）－１２－（５－（ｓｅｃ－ブチル（メチル）カルバモイル）ピリジン－３－イル）－１１－エチル－２５－ヒドロキシ－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）（メチル）アミノ）－２－オキソエチル）（メチル）カルバメート（４００．０ｍｇ、０．４０８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０．０ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（３．０ｍＬ、４０．４ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を１時間撹拌した後で、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し（３×５０ｍＬ）、合わせた有機層をＨ２Ｏで洗浄し（３×３０ｍＬ）てＮａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮して所望の生成物を得た（３８０ｍｇ、粗）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ４９Ｈ６６Ｎ８Ｏ７に対する計算値：８７９．５１；実測値８７９．５。
中間体２１。（２Ｓ）－２－（２－アミノ－Ｎ－メチルアセトアミド）－Ｎ－（（６３Ｓ，４Ｓ）－１１－エチル－２５－ヒドロキシ－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）－３－メチルブタンアミドの合成
Figure 2023541236001348
工程１：ベンジル（２－（（（２Ｓ）－１－（（（６３Ｓ，４Ｓ）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－２５－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）（メチル）アミノ）－２－オキソエチル）カルバメート
０℃で、（２Ｓ）－Ｎ－（（６３Ｓ，４Ｓ）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－２５－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）－３－メチル－２－（メチルアミノ）ブタンアミド（２．５０ｇ、２．７５ｍｍｏｌ）及び（（ベンジルオキシ）カルボニル）グリシン（６９０ｍｇ、３．３０ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（２５ｍＬ）溶液に、ＨＡＴＵ（２．１０ｇ、５．５０ｍｍｏｌ）、続けてＤＩＰＥＡ（１．５ｍＬ、８．２５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２時間撹拌した後、Ｈ２ＯでクエンチしてＥｔＯＡｃで抽出した（３×５０ｍＬ）。合わせた有機層をＨ２Ｏで洗浄し（３×１０ｍＬ）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）による精製によって、所望の生成物を得た（２．０ｇ、７２％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ６２Ｈ８５Ｎ７Ｏ９Ｓｉに対する計算値：１１００．６３；実測値１１００．７。
工程２：ベンジル（２－（（（２Ｓ）－１－（（（６３Ｓ，４Ｓ）－１１－エチル－２５－ヒドロキシ－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）（メチル）アミノ）－２－オキソエチル）カルバメートの合成
０℃で、ベンジル（２－（（（２Ｓ）－１－（（（６３Ｓ，４Ｓ）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－２５－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）（メチル）アミノ）－２－オキソエチル）カルバメート（４００ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液に、ＣｓＦ（２２０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２時間撹拌した後、Ｈ２ＯでクエンチしてＥｔＯＡｃで抽出した（３×５０ｍＬ）。合わせた有機層をＨ２Ｏで洗浄し（３×１０ｍＬ）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮して、所望の生成物を得た（３００ｍｇ、８７％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ５３Ｈ６５Ｎ７Ｏ９に対する計算値：９４４．４９；実測値９４４．４。
工程３：（２Ｓ）－２－（２－アミノ－Ｎ－メチルアセトアミド）－Ｎ－（（６３Ｓ，４Ｓ）－１１－エチル－２５－ヒドロキシ－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）－３－メチルブタンアミドの合成
ベンジル（２－（（（２Ｓ）－１－（（（６３Ｓ，４Ｓ）－１１－エチル－２５－ヒドロキシ－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）（メチル）アミノ）－２－オキソエチル）カルバメート（３００ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）の、トルエン（１０ｍＬ）及びＭｅＯＨ（１ｍＬ）溶液に、Ｐｄ／Ｃ（５０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）を添加した。懸濁液を水素雰囲気下（１気圧）で一晩撹拌した。次に、反応混合物を濾過し、濾塊をＥｔＯＡｃで洗浄した（３×１０ｍＬ）。濾液を減圧下にて濃縮し、所望の生成物を得た（１８０ｍｇ、４３％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ４５Ｈ５９Ｎ７Ｏ７に対する計算値：８１０．４６；実測値８１０．５。
中間体２２。（３Ｓ，４Ｒ）－Ｎ－（（２Ｓ）－１－（（（６３Ｓ，４Ｓ）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－２５－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）－Ｎ，４－ジメチルピロリジン－３－カルボキサミド
Figure 2023541236001349
工程１：（Ｒ）－３－（ブタ－２－イノイル）－４－フェニルオキサゾリジン－２－オンの合成
－７８℃で、２－ブチン酸（５．０ｇ、５９．４７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液に、塩化ピバル酸（７．３９ｇ、６１．２６ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（６．２ｍＬ、６１．８５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１５分間撹拌した後、０℃まで温めて４５分間撹拌した。第２のフラスコ内で、－７８℃で、（４Ｒ）－４－フェニル－１，３－オキサゾリジン－２－オン（９．７０ｇ、５９．４７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液に、ｎ－ＢｕＬｉ（ヘキサン中に２．５Ｍ、２５ｍＬ、６２．５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を－７８℃で１５分間撹拌した後、初期混合物に添加した。合わせた溶液を室温まで温めて一晩撹拌した。反応溶液を飽和ＮＨ４Ｃｌ（２００ｍＬ）でクエンチした後、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（３×１００ｍＬ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（２００ｍＬ）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。順相クロマトグラフィー（２０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）による精製によって、所望の生成物を得た（６．０ｇ、４４．０％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１３Ｈ１１ＮＯ３に対する計算値：２３０．０８；実測値２２９．９。
工程２：（Ｒ，Ｚ）－３－（ブタ－２－エノイル）－４－フェニルオキサゾリジン－２－オンの合成
０℃で、（Ｒ）－３－（ブタ－２－イノイル）－４－フェニルオキサゾリジン－２－オン（６．０ｇ、２６．１７ｍｍｏｌ）の、ピリジン（６．０ｍＬ）及びトルエン（６０．０ｍＬ）溶液に、リンドラーＰｄ触媒（５９４．５７ｍｇ、２．８８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を３０分間０℃で、水素雰囲気下（１気圧）にて撹拌した。混合物を濾過し、濾塊をトルエン（１０．０ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下にて濃縮し、所望の生成物を得た（５．５ｇ、粗）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１３Ｈ１３ＮＯ３に対する計算値：２３２．１０；実測値２３１．９。
工程３：（Ｒ）－３－（（３Ｓ，４Ｒ）－１－ベンジル－４－メチルピロリジン－３－カルボニル）－４－フェニルオキサゾリジン－２－オン
（Ｒ，Ｚ）－３－（ブタ－２－エノイル）－４－フェニルオキサゾリジン－２－オン（３．０ｇ、１２．９７ｍｍｏｌ）及びベンジル（メトキシメチル）［（トリメチルシシル）メチル］アミン（３．７０ｇ、１５．５７ｍｍｏｌ）の、トルエン（２０．０ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（１．３０ｍＬ、０．８７ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温まで温め、一晩撹拌した。次に、混合物を減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製して、所望の生成物を得た（２ｇ、４２．３％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２２Ｈ２４Ｎ２Ｏ３に対する計算値：３６５．１９；実測値３６５．２。
工程４：（３Ｓ，４Ｒ）－１－ベンジル－４－メチルピロリジン－３－カルボン酸の合成
０℃で、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（０．１６ｇ、６．８６０ｍｍｏｌ）及びＨ２Ｏ２（０．１３ｇ、３．７６ｍｍｏｌ）の水溶液（５ｍＬ）を、（Ｒ）－３－（（３Ｓ，４Ｒ）－１－ベンジル－４－メチルピロリジン－３－カルボニル）－４－フェニルオキサゾリジン－２－オン（１．０ｇ、２．７４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５．０ｍＬ）溶液に添加した。得られた混合物を２時間撹拌した後、Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ）及び亜硫酸ナトリウム（０．６９ｇ、５．４８ｍｍｏｌ）でクエンチし、溶液をＥｔＯＡｃで抽出した（２×５０ｍＬ）。水相を、ＮａＨ２ＰＯ４・Ｈ２Ｏ及び１０％ ＨＣｌでｐＨ４に調整し、ブラインを添加した。溶液をｉ－ＰｒＯＨ／ＤＣＭ（１：３、５ｘ５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をブライン（４０ｍＬ）で洗浄してＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して減圧下にて濃縮し、所望の生成物を得た（４００ｍｇ、粗）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１３Ｈ１７ＮＯ２に対する計算値：２２０．１４；実測値２２０．２。
工程５：（３Ｓ，４Ｒ）－１－ベンジル－Ｎ－（（２Ｓ）－１－（（（６３Ｓ，４Ｓ）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－２５－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）－Ｎ，４－ジメチルピロリジン－３－カルボキサミドの合成
０℃で、（２Ｓ）－Ｎ－（（６３Ｓ，４Ｓ）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－２５－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）－３－メチル－２－（メチルアミノ）ブタンアミド（４１４．６７ｍｇ、０．４５６ｍｍｏｌ）及び（３Ｓ，４Ｒ）－１－ベンジル－４－メチルピロリジン－３－カルボン酸（２００．０ｍｇ、０．９１２ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（５．０ｍＬ）との混合物に、ＨＡＴＵ（６９３．５８ｍｇ、１．８２４ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．７９４ｍＬ、４．５６０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温まで温めて２時間撹拌した。反応物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ（４０ｍＬ）を添加してクエンチし、その後、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×３０ｍＬ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（２×２０ｍＬ）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（９％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製し、所望の生成物を得た（３５０ｍｇ、３４．６％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ６５Ｈ９１Ｎ７Ｏ７Ｓｉに対する計算値：１１１０．６８；実測値１１１０．９。
工程６：（３Ｓ，４Ｒ）－Ｎ－（（２Ｓ）－１－（（（６３Ｓ，４Ｓ）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－２５－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）－Ｎ，４－ジメチルピロリジン－３－カルボキサミド
（３Ｓ，４Ｒ）－１－ベンジル－Ｎ－（（２Ｓ）－１－（（（６３Ｓ，４Ｓ）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－２５－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）－ ６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）－Ｎ，４－ジメチルピロリジン－３－カルボキサミド（３００．０ｍｇ、０．２７０ｍｍｏｌ）のｔ－ＢｕＯＨ（１０．０ｍＬ）溶液に、Ｐｄ／Ｃ（６０．０８ｍｇ、０．５６５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた懸濁液を一晩、水素雰囲気下（１気圧）にて撹拌した。次に、混合物を濾過して濾塊をＭｅＯＨで洗浄し（２×５ｍＬ）、濾液を減圧下にて濃縮して、所望の生成物を得た（２８０ｍｇ、粗）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ５８Ｈ８５Ｎ７Ｏ７Ｓｉに対する計算値：１０２０．６４；実測値１０２０．８。
中間体２３。（２Ｓ）－Ｎ－（（６３Ｓ，４Ｓ）－１１－エチル－２５－ヒドロキシ－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）－３－メチル－２－（（Ｓ）－Ｎ－メチル－２－（メチルアミノ）プロパンアミド）ブタンアミドの合成
Figure 2023541236001350
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル（（２Ｓ）－１－（（（２Ｓ）－１－（（（６３Ｓ，４Ｓ）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－２５－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）（メチル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）（メチル）カルバメートの合成
０℃で、（２Ｓ）－Ｎ－（（６３Ｓ，４Ｓ）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－２５－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）－３－メチル－２－（メチルアミノ）ブタンアミド（５００．０ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（４８０ｍＬ、２．７５ｍｍｏｌ）、及び（２Ｓ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ］プロパン酸（１６７．６３ｍｇ、０．８２５ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（５．０ｍＬ）溶液に、ＨＡＴＵ（２７１．８０ｍｇ、０．７１５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温まで温めて４時間撹拌した。次いで、反応物をＨ２Ｏでクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した（２×１０ｍＬ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（５ｍＬ）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（５０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製し、所望の生成物を得た（５５０ｍｇ、９１．４％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ６１Ｈ９１Ｎ７Ｏ９Ｓｉに対する計算値：１０９４．６７；実測値１０９４．５。
工程２：ｔｅｒｔ－ブチル（（２Ｓ）－１－（（（２Ｓ）－１－（（（６３Ｓ，４Ｓ）－１１－エチル－２５－ヒドロキシ－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）（メチル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）（ｍｅｔｈイル）カルバメートの合成
０℃で、ｔｅｒｔ－ブチル（（２Ｓ）－１－（（（２Ｓ）－１－（（（６３Ｓ，４Ｓ）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－２５－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）（メチル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）（メチル）カルバメート（５４０ｍｇ、０．４９３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５．０ｍＬ）溶液に、ＴＢＡＦ（ＴＨＦ中に１Ｍ、０．５９ｍＬ、０．５９２ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温まで温めて３０分間撹拌した。反応物をＨ２Ｏでクエンチした後、ＥｔＯＡｃで抽出した（２×１０ｍＬ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（１０ｍＬ）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、濾過後に減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製し、所望の生成物を得た（３２０ｍｇ、６９．１％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ５２Ｈ７１Ｎ７Ｏ９に対する計算値：９３８．５３４；実測値９３８．４。
工程３：（２Ｓ）－Ｎ－（（６３Ｓ，４Ｓ）－１１－エチル－２５－ヒドロキシ－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）－３－メチル－２－（（Ｓ）－Ｎ－メチル－２－（メチルアミノ）プロパンアミド）ブタンアミドの合成
０℃で、ｔｅｒｔ－ブチル（（２Ｓ）－１－（（（２Ｓ）－１－（（（６３Ｓ，４Ｓ）－１１－エチル－２５－ヒドロキシ－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）（メチル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）（ｍｅｔｈイル）カルバメート（３００．０ｍｇ、０．３２０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３．０ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（１．０ｍＬ）を添加した。混合物を室温まで温めて２時間撹拌した。混合物を減圧下にて濃縮し、所望の生成物を得た（３００ｍｇ、粗）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ４７Ｈ６３Ｎ７Ｏ７に対する計算値：８３８．４９；実測値８３８．４。
中間体２４。ｔｅｒｔ－ブチル（（６３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメートの合成
Figure 2023541236001351
工程１：（Ｓ）－３－（４－ブロモチアゾール－２－イル）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロパン酸の合成
室温で、メチル（２Ｓ）－３－（４－ブロモ－１，３－チアゾール－２－イル）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］プロパノエート（１１０ｇ、３０１．２ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（５００ｍＬ）及びＨ２Ｏ（２００ｍＬ）溶液に、ＬｉＯＨ（２１．６４ｇ、９０３．６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を１時間撹拌した後、減圧下にて濃縮した。得られた残渣を１Ｍ ＨＣｌでｐＨ６に調整した後、ＤＣＭで抽出した（３×５００ｍＬ）。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮し、所望の生成物を得た（１０８ｇ、粗）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１１Ｈ１５ＢｒＮ２Ｏ４Ｓに対する計算値：３５１．００；実測値３５１．０。
工程２：メチル（Ｓ）－１－（（Ｓ）－３－（４－ブロモチアゾール－２－イル）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロパノイル）ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボキシレートの合成
０℃で、（Ｓ）－３－（４－ブロモチアゾール－２－イル）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロパン酸（７０ｇ、１９９．３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５００ｍＬ）溶液に、メチル（３Ｓ）－１，２－ジアジナン－３－カルボキシレートビス（トリフルオロ酢酸）塩（１１１．２８ｇ、２９８．９６ｍｍｏｌ）、ＮＭＭ（２１９．１２ｍＬ、１９９３．０ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（７６．４１ｇ、３９８．６ｍｍｏｌ）、及びＨＯＢｔ（５．３９ｇ、３９．８９ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を室温まで温めて１時間撹拌した。次に、反応物をＨ２Ｏ（５００ｍＬ）でクエンチして、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×５００ｍＬ）。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０→５０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製して、所望の生成物を得た（８８．１ｇ、９２．６％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１７Ｈ２５ＢｒＮ４Ｏ５Ｓに対する計算値：４７７．０８；実測値４７７．１。
工程３：（Ｓ）－３－（１－エチル－２－（２－（１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－インドール－３－イル）－２，２－ジメチルプロパン－１－オールの合成
室温で、３－（５－ブロモ－１－エチル－２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－インドール－３－イル）－２，２－ジメチルプロパン－１－オール（６０ｇ、１３４．７ｍｍｏｌ）のトルエン（５００ｍＬ）溶液に、ビス（ピナコラト）ジボロン（５１．３１ｇ、２０２．１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（９．８６ｇ、１３．４８ｍｍｏｌ）、及びＫＯＡｃ（２６．４４ｇ、２６９．４ｍｍｏｌ）を添加した。次に、反応混合物を次に９０℃まで加熱して、２時間撹拌した。次に、反応溶液を室温まで冷却して減圧下にて濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（０→５０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）による精製によって、所望の生成物を得た（６０．６ｇ、９４．０％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２９Ｈ４１ＢＮ２Ｏ４に対する計算値：４９３．３２；実測値４９３．３。
工程４： メチル（Ｓ）－１－（（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（４－（１－エチル－３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－インドール－５－イル）チアゾール－２－イル）プロパノイル）ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボキシレートの合成
室温で、（Ｓ）－３－（１－エチル－２－（２－（１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－インドール－３－イル）－２，２－ジメチルプロパン－１－オール（３０ｇ、６０．９ｍｍｏｌ）のトルエン（６００ｍＬ）、ジオキサン（２００ｍＬ）、及びＨ２Ｏ（２００ｍＬ）溶液に、メチル（Ｓ）－１－（（Ｓ）－３－（４－ブロモチアゾール－２－イル）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロパノイル）ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボキシレート（４３．６２ｇ、９１．４ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（３２．２３ｇ、１５２．３ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（８．９１ｇ、１２．１８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を７０℃まで加熱し、一晩撹拌した。次に、反応混合物を室温まで冷却してＨ２Ｏ（２００ｍＬ）でクエンチした。得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出し（３×１０００ｍＬ）、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０→９０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製して、所望の生成物を得た（３９．７ｇ、８５．４％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ４０Ｈ５４Ｎ６Ｏ７Ｓに対する計算値：７６３．３９；実測値７６３．３。
工程５： （Ｓ）－１－（（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（４－（１－エチル－３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－インドール－５－イル）チアゾール－２－イル）プロパノイル）ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボン酸の合成
室温で、メチル（Ｓ）－１－（（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（４－（１－エチル－３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－インドール－５－イル）チアゾール－２－イル）プロパノイル）ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボキシレート（３９．７ｇ、５２．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４００ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１００ｍＬ）溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（３．７４ｇ、１５６．２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を１．５時間撹拌した後、減圧下にて濃縮した。残渣を１Ｍ ＨＣｌでｐＨ６まで酸性化した後、ＤＣＭで抽出した（３×１０００ｍＬ）。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮し、所望の生成物を得た（３７．９ｇ、粗）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ３９Ｈ５２Ｎ６Ｏ７Ｓに対する計算値：７４９．３７；実測値７４９．４。
工程６：ｔｅｒｔ－ブチル（（６３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメートの合成
０℃で、（Ｓ）－１－（（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（４－（１－エチル－３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－インドール－５－イル）チアゾール－２－イル）プロパノイル）ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボン酸（３７．９ｇ、５０．６ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（３４．１９ｇ、２５３．０ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（２６４．４ｍＬ、１５１８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４Ｌ）溶液に、ＥＤＣＩ（２７１．６３ｇ、１４１６．９ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温まで温め、一晩撹拌した。次に、反応混合物をＨ２Ｏでクエンチして１Ｍ ＨＣｌで洗浄した（４×１Ｌ）。有機層を分離し、減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０→７０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製して、所望の生成物を得た（３０ｇ、８１．１％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ３９Ｈ５０Ｎ６Ｏ６Ｓに対する計算値：７３１．３６；実測値７３１．３。
中間体２５。（６３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－１１－エチル－２５－ヒドロキシ－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）－５－（１－メチルピペリジン－４－イル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－５，７－ジオンの合成
Figure 2023541236001352
工程１：ベンジル（Ｓ）－５－ブロモ－６－（１－メトキシエチル）－３’，６’－ジヒドロ－［３，４’－ビピリジン］－１’（２’Ｈ）－カルボキシレートの合成
（Ｓ）－３－ブロモ－５－ヨード－２－（１－メトキシエチル）ピリジン（６．０ｇ、１７．５５ｍｍｏｌ）、及びベンジル４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボキシレート（７．２３ｇ、２１．０５ｍｍｏｌ）の、ジオキサン（７０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１４ｍＬ）溶液に、Ｋ２ＣＯ３（６．０６ｇ、４３．８６ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１．２８ｇ、１．７６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を６０℃まで加熱し、３時間撹拌した。混合物をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈した後、ＥｔＯＡｃに抽出した（３×１００ｍＬ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（３×５０ｍＬ）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（２５％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）による精製によって、所望の生成物を得た（７．１ｇ、９４％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２１Ｈ２３ＢｒＮ２Ｏ３に対する計算値：４３１．１０；実測値４３１．１。
ｔｅｒｔ－ブチル（（６３Ｓ，４Ｓ）－２５－（ベンジルオキシ）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－１２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメートの合成
ｔｅｒｔ－ブチル（（６３Ｓ，４Ｓ）－２５－（ベンジルオキシ）－１２－ヨード－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメート（５．０ｇ、６．３１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（６９０ｍｇ、７５７μｍｏｌ）、Ｓ－Ｐｈｏｓ（０．７８ｇ、１．８９ｍｍｏｌ）、及びＫＯＡｃ（２．１７ｇ、２２．０８ｍｍｏｌ）の、トルエン（７５ｍＬ）溶液に、４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（５．６５ｇ、４４．１５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を６０℃まで加熱し、３時間撹拌した。反応物をＨ２Ｏにより０℃でクエンチした後、ＥｔＯＡｃに抽出した（３×１００ｍＬ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（３×３０ｍＬ）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（５０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）による精製によって、所望の生成物を得た（４．５ｇ、９０％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ７５Ｈ５７ＢＮ４Ｏ８に対する計算値：７９３．４３；実測値７９３．４。
工程３：ベンジル５－（（６３Ｓ，４Ｓ）－２５－（ベンジルオキシ）－４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－１２－イル）－６－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）－３’，６’－ジヒドロ－［３，４’－ビピリジン］－１’（２’Ｈ）－カルボキシレートの合成
ｔｅｒｔ－ブチル（（６３Ｓ，４Ｓ）－２５－（ベンジルオキシ）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－１２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメート（４．０ｇ、５．０５ｍｍｏｌ）及びベンジル（Ｓ）－５－ブロモ－６－（１－メトキシエチル）－３’，６’－ジヒドロ－［３，４’－ビピリジン］－１’（２’Ｈ）－カルボキシレート（２．６１ｇ、６．０６ｍｍｏｌ）の、ジオキサン（５０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１０ｍＬ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１．７４ｇ、１２．６ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｔｂｐｆ）Ｃｌ２（３３０ｍｇ、５０５μｍｏｌ）を添加した。反応混合物を７０℃まで加熱した。３時間後、反応物をＨ２Ｏ（４０ｍＬ）で希釈してＥｔＯＡｃに抽出した（３×１００ｍＬ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（２×５０ｍＬ）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（５０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）による精製によって、所望の生成物を得た（４．１ｇ、８０％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ６０Ｈ６８Ｎ６Ｏ９に対する計算値：１０１７．５１；実測値１０１７．４。
工程４：ベンジル５－（（６３Ｓ，４Ｓ）－２５－（ベンジルオキシ）－４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－１１－エチル－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－１２－イル）－６－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）－３’，６’－ジヒドロ－［３，４’－ビピリジン］－１’（２’Ｈ）－カルボキシレートの合成
０℃で、ベンジル５－（（６３Ｓ，４Ｓ）－２５－（ベンジルオキシ）－４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６，３，，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－１２－イル）－６－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）－３’，６’－ジヒドロ－［３，４’－ビピリジン］－１’（２’Ｈ）－カルボキシレート（４．０ｇ、３．９３ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（３．８４ｇ、１１．８０ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（３０ｍＬ）溶液に、ヨードエタン（２．４５ｇ、１５．７３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温まで温めた。３時間後、反応混合物をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）で希釈してＥｔＯＡｃに抽出した（３×２００ｍＬ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（３×１００ｍＬ）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（６６％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）による精製によって、所望の生成物を得た（１．４ｇ、３４％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ６２Ｈ７２Ｎ６Ｏ９に対する計算値：１０４５．５４；実測値１０４５．５。
工程５：ｔｅｒｔ－ブチル（（６３Ｓ，４Ｓ）－１１－エチル－２５－ヒドロキシ－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）－５－（１－メチルピペリジン－４－イル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメートの合成
ベンジル５－（（６３Ｓ，４Ｓ）－２５－（ベンジルオキシ）－４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－１１－エチル－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－１２－イル）－６－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）－３’，６’－ジヒドロ－［３，４’－ビピリジン］－１’（２’Ｈ）－カルボキシレート（１．２９ｇ、１．２３ｍｍｏｌ）及びＰｄ／Ｃ（７００ｍｇ）のＭｅＯＨ（３０ｍＬ）溶液に、７２時間室温で、Ｈ２雰囲気下にて撹拌した。次に、反応混合物をＭｅＯＨで濾過した（３×５０ｍＬ）。濾液を減圧下にて濃縮し、所望の生成物を得た（８５０ｍｇ、粗）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ４８Ｈ６４Ｎ６Ｏ７に対する計算値：８３７．４９；実測値８３７．７。
工程６：（６３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－１１－エチル－２５－ヒドロキシ－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）－５－（１－メチルピペリジン－４－イル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－５，７－ジオンの合成
０℃で、ｔｅｒｔ－ブチル（（６３Ｓ，４Ｓ）－１１－エチル－２５－ヒドロキシ－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）－５－（１－メチルピペリジン－４－イル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメート（８４０ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（３．０ｍＬ、４０．４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温まで温めた。２時間後、反応物を０℃まで冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチしてＥｔＯＡｃに抽出した（３×５０ｍＬ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（２×３０ｍＬ）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮し、生成物を得た（６７０ｍｇ、粗）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ４３Ｈ５６Ｎ６Ｏ５に対する計算値：７３７．４４；実測値７３７．３。
中間体２６。（６３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－１１－エチル－２５－ヒドロキシ－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）－５－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－５，７－ジオンの合成
Figure 2023541236001353
工程１：（Ｓ）－（５－ブロモ－６－（１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）ボロン酸の合成
７５℃で、（Ｓ）－３－ブロモ－２－（１－メトキシエチル）ピリジン（４０ｇ、１８５ｍｍｏｌ）及びビス（ピナコラト）ジボロン（７０．５ｇ、２７８ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（１．６Ｌ）溶液に、４，４’－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル－２，２’－ビピリジン（７．４５ｇ、２７．７ｍｍｏｌ）及び［Ｉｒ（ｃｏｄ）Ｃｌ］２（１．２４ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ）を添加した。１６時間後、混合物を減圧下にて濃縮し、残渣をＨ２Ｏ（１Ｌ）で希釈した。水層をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（２Ｌ、５：１）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。逆相クロマトグラフィー（１０→５０％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ、０．１％ＨＣＯ２Ｈ）による精製の後、合わせた生成物の画分を、減圧下にて部分的に濃縮した。水層をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（３０００ｍＬ、５：１）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮して所望の生成物を得た（３５．０ｇ、６５．５％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｎａ］Ｃ８Ｈ１１ＢＢｒＮＯ３に対する計算値：２８２．００；実測値２８１．１。
工程２：（Ｓ）－３－ブロモ－５－ヨード－２－（１－メトキシエチル）ピリジンの合成
（Ｓ）－（５－ブロモ－６－（１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）ボロン酸（３５．０ｇ、１３５ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（１００ｍＬ）溶液に、Ｎ－ヨードスクシンイミド（６０．６ｇ、２６９ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を一晩撹拌した後、減圧下にて濃縮した。順相クロマトグラフィー（１０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）による精製によって、所望の生成物を得た（４０．０ｇ、７８．１％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ８Ｈ９ＢｒＩＮＯに対する計算値：３４１．９０；実測値３４１．８。
工程３：ベンジル（Ｓ）－４－（５－ブロモ－６－（１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）ピペラジン－１－カルボキシレートの合成
（Ｓ）－３－ブロモ－５－ヨード－２－（１－メトキシエチル）ピリジン（７．０ｇ、２０．５ｍｍｏｌ）及びベンジルピペラジン－１－カルボキシレート（９．０ｇ、４０．８ｍｍｏｌ）の、トルエン（７０ｍＬ）溶液に、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（３７５ｍｇ、０．４０９ｍｍｏｌ）、キサントホス（１．１８ｇ、２．０５ｍｍｏｌ）、及びナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（２．２９ｇ、２４．６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を１２０℃まで加熱して１６時間撹拌した後、室温まで冷却し、減圧下にて濃縮した。順相クロマトグラフィー（２５％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）による精製によって、所望の生成物を得た（５．０ｇ、５０．６％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２０Ｈ２４ＢｒＮ３Ｏ３に対する計算値：４３４．１１；実測値４３４．０。
工程４：ベンジル４－（５－（（６３Ｓ，４Ｓ）－２５－（ベンジルオキシ）－４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－１２－イル）－６－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）ピペラジン－１－カルボキシレートの合成
ベンジル（Ｓ）－４－（５－ブロモ－６－（１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート （３．２９ｇ、７．５６ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ－ブチル（（６３Ｓ，４Ｓ）－２５－（ベンジルオキシ）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－１２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメート（５０ｇ、６．３１ｍｍｏｌ）の、ジオキサン（４０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１０ｍＬ）溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１．７４ｇ、１２．６１４ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｔｂｐｆ）Ｃｌ２（８２２ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を８０℃まで２時間加熱した。次に、反応混合物を減圧下にて濃縮し、Ｈ２Ｏ（１Ｌ）で希釈した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し（３×２００ｍＬ）、合わせた有機層をＨ２Ｏで洗浄してＮａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。順相クロマトグラフィー（５０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）による精製によって、所望の生成物を得た（５．０ｇ、７３．８％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ５９Ｈ６９Ｎ７Ｏ９に対する計算値：１０２０．５４；実測値１０２０．６。
工程５：ベンジル４－（５－（（６３Ｓ，４Ｓ）－２５－（ベンジルオキシ）－４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－１１－エチル－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－１２－イル）－６－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）ピペラジン－１－カルボキシレートの合成
０℃で、ベンジル４－（５－（（６３Ｓ，４Ｓ）－２５－（ベンジルオキシ）－４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－１２－イル）－６－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（５．０ｇ、５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５０ｍＬ）溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（３．１９ｇ、９．８０ｍｍｏｌ）及びヨウ化エチル（１．５３ｇ、１０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を２時間室温で撹拌した後、Ｈ２Ｏ（２００ｍＬ）で希釈した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し（３×１００ｍＬ）、合わせた有機層をＨ２Ｏで洗浄してＮａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。順相クロマトグラフィー（３３％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）による精製によって、所望の生成物を得た（１．８ｇ、３５％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ６１Ｈ７３Ｎ７Ｏ９に対する計算値：１０４８．５６；実測値１０４８．４。
工程６：ｔｅｒｔ－ブチル（（６３Ｓ，４Ｓ）－１１－エチル－２５－ヒドロキシ－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）－５－（ピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメートの合成
ベンジル４－（５－（（６３Ｓ，４Ｓ）－２５－（ベンジルオキシ）－４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－１１－エチル－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－１２－イル）－６－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（１．８０ｇ、１．７２ｍｍｏｌ）の、ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）の撹拌溶液に、Ｐｄ／Ｃ（９００ｍｇ）を添加した。得られた混合物を、室温で水素雰囲気下にて２時間撹拌して濾過し、濾塊をＭｅＯＨで洗浄した。濾液を減圧下にて濃縮して、所望の粗生成物を得、これをさらに精製することなく使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ４６Ｈ６１Ｎ７Ｏ７に対する計算値：８２４．４７；実測値８２４．３。
工程７：ｔｅｒｔ－ブチル（（６３Ｓ，４Ｓ）－１１－エチル－２５－ヒドロキシ－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）－５－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメートの合成
０℃で、ｔｅｒｔ－ブチル（（６３Ｓ，４Ｓ）－１１－エチル－２５－ヒドロキシ－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）－５－（ピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメートカルバメート（５９０ｍｇ、０．７１６ｍｍｏｌ）及びＨＣＨＯ（１２９ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ、Ｈ２Ｏ中に３７重量％）の、ＭｅＯＨ（６ｍＬ）の撹拌溶液に、ＣＨ３ＣＯＯＨ（１２２ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌ）及びＮａＢＨ３ＣＮ（８５．３ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温まで温めて２時間撹拌した。次に、反応混合物を減圧下にて濃縮し、Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）で希釈した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し（３×１００ｍＬ）、合わせた有機層をＨ２Ｏで洗浄してＮａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮し、所望の粗生成物を得、これをさらに精製することなく使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ４７Ｈ６３Ｎ７Ｏ９に対する計算値：８３８．４９；実測値８３８．４。
工程８：（６３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－１１－エチル－２５－ヒドロキシ－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）－５－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－５，７－ジオンの合成
０℃で、ｔｅｒｔ－ブチル（（６３Ｓ，４Ｓ）－１１－エチル－２５－ヒドロキシ－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）－５－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメート（５９０ｍｇ、０．７０４ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（６ｍＬ）の撹拌溶液に、ＴＦＡ（３．０ｍＬ）を添加した。得られた混合物を３０分間撹拌した後、減圧下にて濃縮し、所望の粗生成物を得、これをさらに精製することなく使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ４２Ｈ５５Ｎ７Ｏ５に対する計算値：７３８．４４；実測値７３８．４。
中間体２７。（６３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－４－アミノ－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）－５－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－５，７－ジオンの合成
Figure 2023541236001354
工程１：ベンジル（Ｓ）－４－（５－ブロモ－６－（１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）ピペラジン－１－カルボキシレートの合成
アルゴンの不活性雰囲気をパージしてこれを維持した、３Ｌの三ツ口丸底フラスコに、ベンジル４－［５－ブロモ－６－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン－３－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（１３５ｇ、３１０．８２１ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（８６．８２ｇ、３４１．９０３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２２．７４ｇ、３１．０８２ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（７６．２６ｇ、７７７．０５２ｍｍｏｌ）、及びトルエン（１Ｌ）を配置した。得られた溶液を２日間、油浴中にて９０℃で撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した。得られた混合物を減圧下にて濃縮した。残渣を中性アルミナカラムクロマトグラフィー（２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、所望の生成物を得た（１６７ｇ、粗）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２６Ｈ３６ＢＮ３Ｏ５に対する計算値：４８１．３；実測値４８２．１。
工程２：ベンジル（Ｓ）－４－（５－（５－ブロモ－３－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－２，２－ジメチルプロピル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－６－（１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）ピペラジン－１－カルボキシレートの合成
アルゴンの不活性雰囲気をパージしてこれを維持した、３Ｌの三ツ口丸底フラスコに、（Ｓ）－４－（６－（１－メトキシエチル）－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン－３－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（１６７ｇ、３４６．９０５ｍｍｏｌ）、５－ブロモ－３－［３－［（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ］－２，２－ジメチルプロピル］－２－ヨード－１Ｈ－インドール（２２４．２７ｇ、３４６．９０５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２５．３８ｇ、３４．６９ｍｍｏｌ）、ジオキサン（６００ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（２００ｍＬ）、Ｋ３ＰＯ４（１８４．０９ｇ、８６７．２６２ｍｍｏｌ）、及びトルエン（２００ｍＬ）を配置した。得られた溶液を一晩、油浴中にて７０℃で撹拌した。反応の終了後、反応混合物を室温まで冷却した。得られた混合物を減圧下にて濃縮した。残渣を順相カラムクロマトグラフィー（５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、所望の生成物を得た（１４６ｇ、４８．２％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ４９Ｈ５７ＢｒＮ４Ｏ４Ｓｉに対する計算値：８７２．３；実測値８７３．３。
工程３：ベンジル（Ｓ）－４－（５－（５－ブロモ－３－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－２，２－ジメチルプロピル）－１－エチル－１Ｈ－インドール－２－イル）－６－（１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）ピペラジン－１－カルボキシレートの合成
Ｎ２雰囲気下、０℃で、ベンジル（Ｓ）－４－（５－（５－ブロモ－３－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－２，２－ジメチルプロピル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－６－（１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（１４６ｇ、１６７．０４７ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（１６３．２８ｇ、５０１．１４ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（１２００ｍＬ）の撹拌混合物に、Ｃ２Ｈ５Ｉ（５２．１１ｇ、３３４．０９３ｍｍｏｌ）を小分けにして添加した。最終反応混合物を室温で１２時間撹拌した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（１Ｌ）で希釈し、ブラインで洗浄した（３×１．５Ｌ）。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下にて濃縮し、所望の生成物を得た（１４３ｇ、粗）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ５１Ｈ６１ＢｒＮ４Ｏ４Ｓｉに対する計算値：９００．４；実測値９０１．４。
工程４：ベンジル（Ｓ）－４－（５－（５－ブロモ－１－エチル－３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－６－（１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）ピペラジン－１－カルボキシレートの合成
ベンジル（Ｓ）－４－（５－（５－ブロモ－３－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－２，２－ジメチルプロピル）－１－エチル－１Ｈ－インドール－２－イル）－６－（１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（１４３ｇ、１５８．５２６ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（１２５０ｍＬ）の撹拌混合物に、ＣｓＦ（７２．２４ｇ、４７５．５７８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、Ｎ２雰囲気下で２日間、６０℃で撹拌した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（１Ｌ）で希釈し、ブラインで洗浄した（３×１Ｌ）。有機相を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ベンジル（Ｓ）－４－（５－（５－ブロモ－１－エチル－３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－６－（１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）ピペラジン－１－カルボキシレートＡ（３８ｇ、３６％収率、３分ＬＣＭＳ（０．１％ＦＡ）にて、ＲＴ＝１．６７７分）、及びＢ（３４ｇ、３４％収率、３分ＬＣＭＳ（０．１％ＦＡ）にて、ＲＴ＝１．５７８分）の、２つのアトロプ異性体を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ３５Ｈ４３ＢｒＮ４Ｏ４に対する計算値：６６３．２；実測値６６２．２。
工程５：ベンジル（Ｓ）－４－（５－（１－エチル－３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－６－（１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）ピペラジン－１－カルボキシレートの合成
窒素の不活性雰囲気をパージして維持した５００ｍＬの３ツ口丸底フラスコ内に、ベンジル（Ｓ）－４－（５－（５－ブロモ－１－エチル－３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－６－（１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）ピペラジン－１－カルボキシレートＡ（１４ｇ、２１．０９５ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（５．８９ｇ、２３．２０５ｍｍｏｌ） 、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１．５４ｇ、２．１１ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（５．１８ｇ、５２．７３８ｍｍｏｌ）、及びトルエン（１５０ｍＬ）を配置した。得られた溶液を５時間、油浴中にて９０℃で撹拌した。次に、反応混合物を室温まで冷却した。得られた混合物を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して所望の生成物を得た（１２ｇ、７６．０％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ４１Ｈ５５ＢＮ４Ｏ６に対する計算値：７１０．４；実測値７１１．３。
工程６：メチル（Ｓ）－１－（（Ｓ）－３－（４－（２－（５－（４－（（ベンジルオキシ）カルボニル）ピペラジン－１－イル）－２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１－エチル－３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－１Ｈ－インドール－５－イル）チアゾール－２－イル）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロパノイル）ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボキシレートの合成
アルゴンの不活性雰囲気をパージして維持した２５０ｍＬの丸底フラスコ内に、ベンジル（Ｓ）－４－（５－（１－エチル－３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－６－（１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（１０．８ｇ、１５．１９６ｍｍｏｌ）、メチル（３Ｓ）－１－［（２Ｓ）－３－（４－ブロモ－１，３－チアゾール－２－イル）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］プロパノイル］－１，２－ジアジナン－３－カルボキシレート（７．９８ｇ、１６．７１６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｔｂｐｆ）Ｃｌ２（０．９９ｇ、１．５２ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（８．０６ｇ、３７．９９ｍｍｏｌ）、トルエン（６０ｍＬ）、ジオキサン（２０ｍＬ）、及びＨ２Ｏ（２０ｍＬ）を配置した。得られた溶液を３時間、油浴中にて７０℃で撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した。得られた溶液をＥｔＯＡｃで抽出し（２×５０ｍＬ）、減圧下にて濃縮した。残渣を順相カラムクロマトグラフィーにより精製し、所望の生成物を得た（８ｇ、５０．９％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ５２Ｈ６８Ｎ８Ｏ９Ｓに対する計算値：９８０．５；実測値９８０．９。
工程７：（Ｓ）－１－（（Ｓ）－３－（４－（２－（５－（４－（（ベンジルオキシ）カルボニル）ピペラジン－１－イル）－２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１－エチル－３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－１Ｈ－インドール－５－イル）チアゾール－２－イル）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロパノイル）ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボン酸の合成
メチル（Ｓ）－１－（（Ｓ）－３－（４－（２－（５－（４－（（ベンジルオキシ）カルボニル）ピペラジン－１－イル）－２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１－エチル－３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－１Ｈ－インドール－５－イル）チアゾール－２－イル）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロパノイル）ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボキシレート（１２ｇ、１２．２３０ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（１００ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１００ｍＬ）の撹拌混合物に、Ｎ２雰囲気下でＬｉＯＨ（２．４５ｇ、６１．１４８ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を２時間室温で撹拌した。得られた混合物を減圧下にて濃縮し、０℃で、ＨＣｌ（１Ｎ）により、水相のｐＨを５まで酸性化した。水層をＤＣＭで抽出した（３×１００ｍＬ）。有機相を減圧下にて濃縮し、所望の生成物を得た（１０ｇ、８４．５％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ５１Ｈ６６Ｎ８Ｏ９Ｓに対する計算値：９６６．５；実測値９６７．０。
工程８：ベンジル４－（５－（（６３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－１１－エチル－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－１２－イル）－６－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）ピペラジン－１－カルボキシレートの合成
窒素の不活性雰囲気をパージしてこれを維持した、３Ｌの丸底フラスコに、（Ｓ）－１－（（Ｓ）－３－（４－（２－（５－（４－（（ベンジルオキシ）カルボニル）ピペラジン－１－イル）－２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１－エチル－３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－１Ｈ－インドール－５－イル）チアゾール－２－イル）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロパノイル）ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボン酸（１８ｇ、１８．６１ｍｍｏｌ）、ＭｅＣＮ（１．８Ｌ）、ＤＩＰＥＡ（９６．２１ｇ、７４４．４１７ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（１０７．０３ｇ、５５８．３１３ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（２５．１５ｇ、１８６．１０４ｍｍｏｌ）を配置した。得られた溶液を一晩室温で撹拌した。反応の完了後、得られた混合物を減圧下にて濃縮した。得られた溶液をＤＣＭ（１Ｌ）で希釈し、ＨＣｌで洗浄した（３×１Ｌ，１Ｎの水溶液）。得られた混合物をＨ２Ｏ（３×１Ｌ）で洗浄した後、有機層を濃縮した。残渣を順相カラムクロマトグラフィー（５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、所望の生成物を得た（１０．４ｇ、５４．９％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ５１Ｈ６４Ｎ８Ｏ８Ｓに対する計算値：９４８．５；実測値９４９．３。
工程９：ｔｅｒｔ－ブチル（（６３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）－５－（ピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメートの合成
窒素還元性雰囲気をパージして維持した２５０ｍＬの丸底フラスコ内に、ベンジル４－（５－（（６３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－１１－エチル－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－１２－イル）－６－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（１０．４０ｇ、１０．９５７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（５ｇ、４６．９８４ｍｍｏｌ）、及びＭｅＯＨ（１００ｍＬ）を配置した。得られた溶液を、２気圧のＨ２雰囲気下で、３時間室温で撹拌した。固体を濾過し、濾塊をＭｅＯＨで洗浄した（３×１００ｍＬ）。合わせた有機相を減圧下にて濃縮し、所望の生成物を得た（８．５ｇ、９０．４％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ４３Ｈ５８Ｎ８Ｏ６Ｓに対する計算値：８１４．４；実測値８１５．３。
工程１０：ｔｅｒｔ－ブチル（（６３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）－５－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメートの合成
窒素還元性雰囲気をパージして維持した１０００ｍＬの丸底フラスコ内に、ｔｅｒｔ－ブチル（（６３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）－５－（ピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメート（８．５ｇ、１０．４２９ｍｍｏｌ）、ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）、ＡｃＯＨ（１．８８ｇ、３１．２８６ｍｍｏｌ）を配置し、１５分間撹拌した。次に、ＨＣＨＯ（１．８８ｇ、２３．１５ｍｍｏｌ、３７％水溶液）及びＮａＢＨ３ＣＮ（７８８ｍｇ、１２．５ｍｍｏｌ）を室温で添加した。得られた溶液を３時間撹拌した。得られた混合物をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）でクエンチし、減圧下にて濃縮してＭｅＯＨを除去した。得られた溶液をＤＣＭ（３００ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏで洗浄した（３×１００ｍＬ）。有機相を減圧下にて濃縮し、所望の生成物を得た（８．２ｇ、９０．１％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ４４Ｈ６０Ｎ８Ｏ６Ｓに対する計算値：８２８．４；実測値８２９．３。
工程１０：（６３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－４－アミノ－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）－５－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－５，７－ジオンの合成
ｔｅｒｔ－ブチル（（６３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）－５－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメート（８．２０ｇ、９．８９１ｍｍｏｌ）及びジオキサン（４０ｍＬ）を配置し、続いて、０℃で、ＨＣｌの１，４－ジオキサン溶液（４Ｍ、４０ｍＬ）を添加した。得られた溶液を１時間０℃で撹拌した。次に、混合物を減圧下にて濃縮した。得られた溶液をＤＣＭ（６００ｍＬ）及び飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（４００ｍＬ）で希釈した。次に、有機相をブライン（５００ｍＬ）で２回洗浄した。有機相を減圧下にて濃縮し、所望の生成物を得た（７．２ｇ、９４．９％収率）。
中間体２８。（６３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－２５－（ジフルオロメチル）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－５，７－ジオンの合成
Figure 2023541236001355
工程１： メチル（Ｓ）－３－（３－ブロモ－５－（ジフルオロメチル）フェニル）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロパノエートの合成
１０００ｍＬの３ツ口丸底フラスコに、室温で、ＤＭＦ（４００ｍＬ）中のＺｎ粉末（４３．４２ｇ、６６３．８３５ｍｍｏｌ）及びＩ２（１．３０ｇ、５．１０６ｍｍｏｌ）を添加した。上記混合物に、メチル（２Ｒ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－３－ヨードプロパノエート（３６．４２ｇ、１１０．６４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液を添加した。混合物を３０℃まで１０分間加熱した。次に、室温で、混合物に、メチル（２Ｒ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－３－ヨードプロパノエート（７２．８３ｇ、２２１．２８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）溶液を滴加した。得られた混合物を濾過し、溶液を、アルゴン雰囲気下、室温で、１－ブロモ－３－（ジフルオロメチル）－５－ヨードベンゼン（８５．０ｇ、２５５．３２１ｍｍｏｌ）、トリス（フラン－２－イル）ホスフェート（３．５６ｇ、１５．３１９ｍｍｏｌ）、及びＰｄ２（ｄｂａ）３（４．６８ｇ、５．１０６ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（４００ｍＬ）との混合物に添加した。反応混合物を６０℃まで１０分間加熱した後、油浴から取り除き、得られた混合物の温度を５０℃に冷却するまで、１時間撹拌した。反応物をＮＨ４Ｃｌ（３０００ｍＬ）水溶液でクエンチし、水層をＥｔＯＡｃで抽出した（３×１０００ｍＬ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（２×１０００ｍＬ）、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（９％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製して、所望の生成物を得た（５９ｇ、５６．６％収率）。
工程２：メチル（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（３－（ジフルオロメチル）－５－（１－エチル－３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－インドール－５－イル）フェニル）プロパノエートの合成
メチル（２Ｓ）－３－［３－ブロモ－５－（ジフルオロメチル）フェニル］－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］プロパノエート（９０．０ｇ、２２０．４５９ｍｍｏｌ）、（Ｓ）－３－（１－エチル－２－（２－（１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－インドール－３－イル）－２，２－ジメチルプロパン－１－オール（１．５０ｇ、３．０４６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１６．１３ｇ、２２．０４６ｍｍｏｌ）及びＫ３ＰＯ４（１１６．９９ｇ、５５１．１４８ｍｍｏｌ）のジオキサン（６００ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（２００ｍＬ）、及びトルエン（２００ｍＬ）との混合物を、２時間７０℃で撹拌した。得られた混合物を減圧下にて濃縮した後、Ｈ２Ｏ（３００ｍＬ）で希釈した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（３×５００ｍＬ）。合わせた有機層をＨ２Ｏで洗浄し（３×５００ｍＬ）、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（５０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製して、所望の生成物を得た（１２８ｇ、８３．７％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ３９Ｈ４９Ｆ２Ｎ３Ｏ６に対する計算値：６９４．３７；実測値６９４．２。
工程３：（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（３－（ジフルオロメチル）－５－（１－エチル－３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－インドール－５－イル）フェニル）プロパン酸の合成
０℃で、メチル（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（３－（ジフルオロメチル）－５－（１－エチル－３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－インドール－５－イル）フェニル）プロパノエート（１２５．０ｇ、１８０．１５９ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（８００ｍＬ）の撹拌溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（１１．４８ｇ、４７９．４０３ｍｍｏｌ）の水溶液（２００ｍＬ）を滴加した。得られた混合物を２時間、０℃で撹拌した。混合物を、１Ｍ ＨＣｌ（水溶液）によってｐＨ６まで酸性化した後、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×８００ｍＬ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（２×２００ｍＬ）、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下にて濃縮し、所望の生成物を得た（１２５ｇ、粗）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ３８Ｈ４７Ｆ２Ｎ３Ｏ６に対する計算値：６８０．３７；実測値６８０．２。
工程４：メチル（Ｓ）－１－（（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（３－（ジフルオロメチル）－５－（１－エチル－３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－インドール－５－イル）フェニル）プロパノイル）ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボキシレートの合成
０℃で、メチル（３Ｓ）－１，２－ジアジナン－３－カルボキシレート（３９．７７ｇ、２７５．８１４ｍｍｏｌ）及びＮＭＭ（１８５．９８ｇ、１８３８．７６０ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（１５００ｍＬ）の撹拌溶液に、（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（３－（ジフルオロメチル）－５－（１－エチル－３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－インドール－５－イル）フェニル）プロパン酸（１２５．０ｇ、１８３．８７６ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１２．４２ｇ、９１．９３８ｍｍｏｌ）、及びＥＤＣＩ（７０．５０ｇ、３６７．７５２ｍｍｏｌ）を小分けにして添加した。得られた混合物を室温にて１６時間にわたって撹拌した。次に、反応混合物を０．５Ｍ ＨＣｌ（２×１０００ｍＬ）及びブライン（２×８００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（５０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製し、所望の生成物を得た（１１０ｇ、７４．２％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ４４Ｈ５７Ｆ２Ｎ５Ｏ７に対する計算値：８０６．４３；実測値８０６．２。
工程５：（Ｓ）－１－（（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（３－（ジフルオロメチル）－５－（１－エチル－３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－インドール－５－イル）フェニル）プロパノイル）ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボン酸の合成
０℃で、メチル（Ｓ）－１－（（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（３－（ジフルオロメチル）－５－（１－エチル－３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－インドール－５－イル）フェニル）プロパノイル）ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボキシレート（１１０．０ｇ、１３６．４８２ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（８００ｍＬ）の撹拌溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（１７．１８ｇ、４０９．４４６ｍｍｏｌ）の水溶液（２００ｍＬ）を小分けにして添加した。得られた混合物を２時間、０℃で撹拌した後、０．５Ｍ ＨＣｌでｐＨ６まで中和した。得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出し（３×８００ｍＬ）、合わせた有機層をブラインで洗浄し（２×６００ｍＬ）て無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下にて濃縮して所望の生成物を得た（１００ｇ、粗）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ４３Ｈ５５Ｆ２Ｎ５Ｏ７に対する計算値：７９２．４２；実測値７９２．４。
工程６：ｔｅｒｔ－ブチル（（６３Ｓ，４Ｓ）－２５－（ジフルオロメチル）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメートの合成
０℃で、（Ｓ）－１－（（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（３－（ジフルオロメチル）－５－（１－エチル－３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－インドール－５－イル）フェニル）プロパノイル）ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボン酸（１００．０ｇ、１２６．２７３ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（６０００ｍＬ）の撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（１６３．２０ｇ、１２６２．７３０ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（８５．３１ｇ、６３１．３６５ｍｍｏｌ）、及びＥＤＣＩ（３６３．１０ｇ、１８９４．０９５ｍｍｏｌ）を滴加した。得られた混合物を一晩室温で撹拌した。次に、混合物を０．５Ｍ ＨＣｌ（２×２０００ｍＬ）及びブライン（２×２０００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（５０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製して、所望の生成物を得た（７０ｇ、７１．６％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ４３Ｈ５３Ｆ２Ｎ５Ｏ６に対する計算値：７７４．４１；実測値７７４．０。
工程７：（６３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－２５－（ジフルオロメチル）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－５，７－ジオンの合成
０℃で、ｔｅｒｔ－ブチル（（６３Ｓ，４Ｓ）－２５－（ジフルオロメチル）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメート（２０２．０ｍｇ、０．２６１ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（２ｍＬ）の撹拌溶液に、ＴＦＡ（１．０ｍＬ）を添加した。得られた混合物を１．５時間、０℃で撹拌した後、減圧下にて濃縮し、所望の生成物を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ３８Ｈ４５Ｆ２Ｎ５Ｏ４に対する計算値：６７４．３５；実測値６７４．５。
中間体２９。（６３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－１１－エチル－２５－（フルオロメチル）－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－５，７－ジオンの合成
Figure 2023541236001356
工程１：１－ブロモ－３－（フルオロメチル）－５－ヨードベンゼンの合成
０℃で、（３－ブロモ－５－ヨードフェニル）メタノール（１７５．０ｇ、５５９．２２７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２Ｌ）溶液に、ＢＡＳＴ（２４７．４５ｇ、１１１８．４５４ｍｍｏｌ）を滴加した。得られた混合物を１６時間室温で撹拌した。０℃で、反応物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチした。有機層をＨ２Ｏで洗浄し（３×７００ｍＬ）、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（３％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製して、所望の生成物を得た（１２０ｇ、６８％収率）。
工程２：メチル（２Ｓ）－３－［３－ブロモ－５－（フルオロメチル）フェニル］－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］プロパノエートの合成
１０００ｍＬの３ツ口丸底フラスコに、ＤＭＦ（３５０．０ｍＬ）及びＩ２（９６７．１２ｍｇ、３．８１０ｍｍｏｌ）中のＺｎ粉末（３２．４０ｇ、４９５．３５８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物に、メチル（２Ｒ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－３－ヨードプロパノエート（２７．０ｇ、８２．０３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液を添加した。混合物を３０℃まで１０分間加熱した。次に、混合物に、メチル（２Ｒ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－３－ヨードプロパノエート（５４．０ｇ、１６４．０７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）溶液を添加した。得られた混合物を３０分間室温で撹拌し、濾過した。アルゴン雰囲気下、室温で、得られた溶液に、１－ブロモ－３－（フルオロメチル）－５－ヨードベンゼン（６０ｇ、１９０．５２２ｍｍｏｌ）、トリス（フラン－２－イル）ホスファン（２．６５ｇ、１１．４３１ｍｍｏｌ）及びＰｄ２（ｄｂａ）３（３．４９ｇ、３．８１０ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（４００ｍＬ）との混合物を添加し、反応混合物を６０℃まで１０分間加熱した後、油浴を取り除いた。温度を５０℃に冷却するまで、得られた混合物を約１時間撹拌した。反応物をＮＨ４Ｃｌ（３０００ｍＬ）水溶液でクエンチし、得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（３×１０００ｍＬ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（２×１０００ｍＬ）、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（９％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製して、所望の生成物を得た（４５ｇ、６０％収率）。
工程３：メチル（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（３－（１－エチル－３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－インドール－５－イル）－５－（フルオロメチル）フェニル）プロパノエートの合成
メチル（２Ｓ）－３－［３－ブロモ－５－（フルオロメチル）フェニル］－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］プロパノエート（７５．２８ｇ、１９２．９０５ｍｍｏｌ）、（Ｓ）－３－（１－エチル－２－（２－（１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－インドール－３－イル）－２，２－ジメチルプロパン－１－オール（９５ｇ、１９２．９０５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１４．１１ｇ、１９．２９１ｍｍｏｌ）、及びＫ２ＣＯ３（５３．３２ｇ、３８５．８１０ｍｍｏｌ）の、ジオキサン（９００ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１８０ｍＬ）との混合物を、２時間８０℃で撹拌した。得られた混合物を減圧下にて濃縮した後、Ｈ２Ｏで希釈した。得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出し（３×１２００ｍＬ）、合わせた有機層をＨ２Ｏで洗浄し（３×５００ｍＬ）て無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（５０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製して、所望の生成物を得た（１０５ｇ、８０％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ３９Ｈ５０ＦＮ３Ｏ６に対する計算値：６７６．３８；実測値６７６．１。
工程４：（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（３－（１－エチル－３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－インドール－５－イル）－５－（フルオロメチル）フェニル）プロパン酸の合成
０℃で、メチル（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（３－（１－エチル－３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－インドール－５－イル）－５－（フルオロメチル）フェニル）プロパノエート（１０８ｇ、１５９．８０１ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（５００ｍＬ）の撹拌溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（１１．４８ｇ、４７９．４０３ｍｍｏｌ）の水溶液（５００ｍＬ）を添加した。得られた混合物を２時間、０℃で撹拌した後、１Ｍ ＨＣｌ（水溶液）により、ｐＨ６まで酸性化した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し（３×８００ｍＬ）、合わせた有機層をブラインで洗浄し（２×２００ｍＬ）、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下にて濃縮し、所望の生成物を得た（１０１ｇ、粗）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ３８Ｈ４８ＦＮ３Ｏ６に対する計算値：６６２．３６；実測値６６２．１。
工程５：メチル（Ｓ）－１－（（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（３－（１－エチル－３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－インドール－５－イル）－５－（フルオロエチル）フェニル）プロパノイル）ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボキシレートの合成
０℃で、（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（３－（１－エチル－３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－インドール－５－イル）－５－（フルオロメチル）フェニル）プロパン酸（１０３ｇ、１５５．６３３ｍｍｏｌ）及びＮＭＭ（１５７．４２ｇ、１５５６．３３０ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（１２００ｍＬ）の撹拌溶液に、メチル（３Ｓ）－１，２－ジアジナン－３－カルボキシレート（３３．６６ｇ、２３３．４４９ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１０．５１ｇ、７７．８１６ｍｍｏｌ）、及びＥＤＣＩ（５９．６７ｇ、３１１．２６５ｍｍｏｌ）を小分けにして添加した。得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。次に、有機層を０．５Ｍ ＨＣｌ（２×１０００ｍＬ）及びブライン（２×８００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（５０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製して、所望の生成物を得た（１０３ｇ、８３％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ４４Ｈ５８ＦＮ５Ｏ７に対する計算値：７８８．４４；実測値７８８．１。
工程６：（Ｓ）－１－（（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（３－（１－エチル－３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－インドール－５－イル）－５－（フルオロメチル）フェニル）プロパノイル）ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボン酸の合成
０℃で、メチル（Ｓ）－１－（（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（３－（１－エチル－３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－インドール－５－イル）－５－（フルオロエチル）フェニル）プロパノイル）ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボキシレート（１０３ｇ、１３０．７１５ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（７００ｍＬ）の撹拌溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（２７．４３ｇ、６５３．５７５ｍｍｏｌ）の水溶液（７００ｍＬ）を添加した。得られた混合物を２時間、０℃で撹拌した後、１Ｍ ＨＣｌでｐＨ６まで中和した。得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出し（３×８００ｍＬ）、合わせた有機層をブラインで洗浄し（２×６００ｍＬ）て無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下にて濃縮して所望の生成物を得た（１０１ｇ、粗）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ４３Ｈ５６ＦＮ５Ｏ７に対する計算値：７７４．４３；実測値７７４．１。
工程７：ｔｅｒｔ－ブチル（（６３Ｓ，４Ｓ）－１１－エチル－２５－（フルオロメチル）－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメートの合成
０℃で、（Ｓ）－１－（（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（３－（１－エチル－３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－インドール－５－イル）－５－（フルオロメチル）フェニル）プロパノイル）ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボン酸（１０１ｇ、１３０．５０ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（５５００ｍＬ）の撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（２２７．３１ｍＬ、１３０５．０ｍｍｏｌ）及びＨＯＢｔ（８８．１７ｇ、６５２．４９９ｍｍｏｌ）、ならびにＥＤＣＩ（３７５．２６ｇ、１９５７．４９８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。次に、混合物を０．５Ｍ ＨＣｌ（２×２０００ｍＬ）、ブライン（２×２０００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（５０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製して、所望の生成物を得た（６８ｇ、６５％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ４３Ｈ５４ＦＮ５Ｏ６に対する計算値：７５６．４２；実測値７５６．４。
工程８：（２Ｓ）－Ｎ－（（６３Ｓ，４Ｓ）－１１－エチル－２５－フルオロメチル）－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）－３－メチル－２－（メチルアミノ）ブタンアミドの合成
０℃で、ｔｅｒｔ－ブチル（（６３Ｓ，４Ｓ）－１１－エチル－２５－（フルオロメチル）－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメート（３５０ｍｇ、０．４０３ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（４ｍＬ）の撹拌溶液に、ＴＦＡ（１．５０ｍＬ）を添加した。得られた混合物を室温で１．５時間撹拌した後、減圧下にて濃縮し、所望の生成物を得た（６００ｍｇ、粗）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ３８Ｈ４６ＦＮ５Ｏ４に対する計算値：６５６．３６；実測値６５６．４。
中間体Ａ－１。Ｎ－メチル－Ｎ－（（Ｓ）－１－（（Ｒ）－１－トリチラジリジン－２－カルボニル）ピロリジン－３－カルボニル）－Ｌ－バリンの合成
Figure 2023541236001357
工程１：メチルＮ－メチル－Ｎ－（（Ｓ）－１－（（Ｒ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボニル）ピロリジン－３－カルボニル）－Ｌ－バリネートの合成
０℃で、メチルＮ－メチル－Ｎ－（（Ｓ）－ピロリジン－３－カルボニル）－Ｌ－バリネート（０．８４０ｇ、３．４７ｍｍｏｌ）及び（Ｒ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボン酸（１．７１３ｇ、５．２ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（２０ｍＬ）との混合物に、ＤＩＰＥＡ（３．０ｍＬ、１７．３３ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（２．６３６ｇ、６．９３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を３時間撹拌し、この時点で、混合物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で抽出した。ＥｔＯＡｃ層をブラインで洗浄し（３×５０ｍＬ）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。粗残渣を逆相クロマトグラフィー（１０→５０％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）により精製し、所望の生成物（１．０２ｇ、５３％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ３４Ｈ３９Ｎ３Ｏ４に対する計算値：５５４．３０；実測値５５４．３。
工程２：Ｎ－メチル－Ｎ－（（Ｓ）－１－（（Ｒ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボニル）ピロリジン－３－カルボニル）－Ｌ－バリンの合成
０℃で、メチルＮ－メチル－Ｎ－（（Ｓ）－１－（（Ｒ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボニル）ピロリジン－３－カルボニル）－Ｌ－バリネート（１．０ｇ、１．８１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（０．３７８９ｇ、９．０３ｍｍｏｌ）の水溶液（９．０ｍＬ）を添加した。３時間後、反応溶液を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でｐＨ７まで中和した。得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出し（３×５０ｍＬ）、合わせた有機層をブラインで洗浄し（３×２０ｍＬ）てＮａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮して、粗生成物（７４０ｍｇ、７５．９％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ－Ｈ］Ｃ３３Ｈ３７Ｎ３Ｏ４に対する計算値：５３８．２７；実測値５３８．２。
中間体Ａ－２。Ｎ－メチル－Ｎ－（（Ｓ）－１－（（Ｓ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボニル）ピロリジン－３－カルボニル）－Ｌ－バリンの合成
Figure 2023541236001358
工程１：メチルＮ－メチル－Ｎ－（（Ｓ）－１－（（Ｓ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボニル）ピロリジン－３－カルボニル）－Ｌ－バリネートの合成
０℃で、メチルＮ－メチル－Ｎ－（（Ｓ）－ピロリジン－３－カルボニル）－Ｌ－バリネート（０．８００ｇ、３．３０ｍｍｏｌ）及び（Ｓ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボン酸（１．３０５ｇ、３．９６ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（１６ｍＬ）との混合物に、ＤＩＰＥＡ（２．９ｍＬ、１６．５ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（１．８８ｇ、４．９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温まで温めて１時間撹拌し、この時点で、混合物をＥｔＯＡｃで希釈した。混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌで洗浄し、得られた水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残渣を逆相クロマトグラフィー（１０→８０％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）により精製し、所望の生成物（１．１７ｇ、６４％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ３４Ｈ３９Ｎ３Ｏ４に対する計算値：５５４．３０；実測値５５４．３。
工程２：Ｎ－メチル－Ｎ－（（Ｓ）－１－（（Ｓ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボニル）ピロリジン－３－カルボニル）－Ｌ－バリンの合成
０℃で、メチルＮ－メチル－Ｎ－（（Ｓ）－１－（（Ｓ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボニル）ピロリジン－３－カルボニル）－Ｌ－バリネート（１．１０ｇ、１．９９ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（１０．０ ｍＬ）との撹拌溶液に、ＬｉＯＨの１Ｍ溶液（９．９３ｍＬ、９．９３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温まで温めて１６時間撹拌した。反応混合物を０℃まで冷却し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で、ｐＨ６までクエンチした。得られた混合物を、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下で濃縮して所望の粗生成物（１．２ｇ）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ３３Ｈ３７Ｎ３Ｏ４に対する計算値：５４０．２９；実測値５４０．３。
中間体Ａ－３。Ｎ－メチル－Ｎ－（１－（（Ｒ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボニル）ピペリジン－４－カルボニル）－Ｌ－バリンの合成
Figure 2023541236001359
工程１：メチルＮ－メチル－Ｎ－（１－（（Ｒ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボニル）ピペリジン－４－カルボニル）－Ｌ－バリネートの合成
０℃で、（Ｒ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボン酸（１．１５７ｇ、３．５１ｍｍｏｌ）及びメチルＮ－メチル－Ｎ－（ピペリジン－４－カルボニル）－Ｌ－バリネート（０．６００ｇ、２．３４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．２０４ｍＬ、１１．７０ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（１．７８０ｇ、４．６８ ｍｍｏｌ）を添加した。３時間後、反応混合物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し（３×５０ｍＬ）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。残渣を逆相クロマトグラフィー（１０→５０％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）により精製し、所望の生成物（７４０ｍｇ、５５．７％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ３５Ｈ４１Ｎ３Ｏ４に対する計算値：５６８．３２；実測値５６８．３。
工程２：Ｎ－メチル－Ｎ－（１－（（Ｒ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボニル）ピペリジン－４－カルボニル）－Ｌ－バリンの合成
０℃で、メチルＮ－メチル－Ｎ－（１－（（Ｒ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボニル）ピペリジン－４－カルボニル）－Ｌ－バリネート（０．７００ｇ、１．２３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（７．０ｍＬ）溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（０．２５９ｇ、
６．１７ｍｍｏｌ）の水溶液（６．０ｍＬ）を添加した。得られた溶液を室温まで温めて３時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、飽和ブラインで洗浄した（５×５０ｍＬ）。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮して、粗生成物（７００ｍｇ）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ－Ｈ］Ｃ３４Ｈ３９Ｎ３Ｏ４に対する計算値：５５２．２９；実測値５５２．２。
中間体Ａ－４。Ｎ－メチル－Ｎ－（１－（（Ｓ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボニル）ピペリジン－４－カルボニル）－Ｌ－バリンの合成
Figure 2023541236001360
工程１：メチルＮ－メチル－Ｎ－（１－（（Ｓ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボニル）ピペリジン－４－カルボニル）－Ｌ－バリネートの合成
０℃で、メチルＮ－メチル－Ｎ－（ピペリジン－４－カルボニル）－Ｌ－バリネート（０．５５０ｇ、２．１５ｍｍｏｌ）及び（Ｓ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボン酸（０．８４８ｇ、２．５７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０．０ｍＬ）溶液に、ＤＩＰＥＡ（１．９ｍＬ、１０．７ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（１．２ｇ、３．２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温まで温めて１時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ（６０ｍＬ）で洗浄した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した（３×５０ｍＬ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（２００ｍＬ）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。残渣を逆相クロマトグラフィー（１０→８０％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）により精製し、所望の生成物（１．２ｇ、９８．５％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ３５Ｈ４１Ｎ３Ｏ４に対する計算値：５６８．３２；実測値５６８．３。
工程２：Ｎ－メチル－Ｎ－（１－（（Ｓ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボニル）ピペリジン－４－カルボニル）－Ｌ－バリンの合成
０℃で、メチルＮ－メチル－Ｎ－（１－（（Ｓ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボニル）ピペリジン－４－カルボニル）－Ｌ－バリネート（１．２０ｇ、２．１１ｍｏｌ）のＴＨＦ（１１．０ｍＬ）溶液に、１ＭのＬｉＯＨ（１０．５７ｍＬ、１０．５７ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を室温まで温めて１６時間撹拌した。反応混合物を０℃まで冷却し、飽和ＮＨ４ＣｌでｐＨ６までクエンチした。得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出し（３×５０ｍＬ）、合わせた有機層をブラインで洗浄し（３×５０ｍＬ）てＮａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮して、粗生成物（９００ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ－Ｈ］Ｃ３４Ｈ３９Ｎ３Ｏ４に対する計算値：５５４．２９；実測値５５４．３。
中間体Ａ－５。メチルＮ－メチル－Ｎ－（（Ｓ）－１－（（Ｒ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボニル）ピロリジン－３－カルボニル）－Ｌ－バリネートの合成
Figure 2023541236001361
工程１：メチルＮ－メチル－Ｎ－（１－（（Ｒ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボニル）アゼチジン－３－カルボニル）－Ｌ－バリネートの合成
０℃で、メチルＮ－（アゼチジン－３－カルボニル）－Ｎ－メチル－Ｌ－バリネート（０．４１０ｇ、１．７９ｍｍｏｌ）及び（Ｒ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボン酸（０．８８７ｇ、２．６９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に、ＤＩＰＥＡ（１．５６ｍＬ、８．９８ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（１．３７ｇ、３．５９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１時間撹拌した。次に、得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出し（３×５０ｍＬ）、合わせた有機層をブラインで洗浄し（３×２０ｍＬ）てＮａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮して残渣を逆相クロマトグラフィー（１０→８０％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）により精製し、所望の生成物（６５０ｍｇ、６７％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ３３Ｈ３７Ｎ３Ｏ４に対する計算値：５４０．２９；実測値５４０．３。
工程２：Ｎ－メチル－Ｎ－（１－（（Ｒ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボニル）アゼチジン－３－カルボニル）－Ｌ－バリンの合成
０℃で、メチルＮ－メチル－Ｎ－（１－（（Ｒ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボニル）アゼチジン－３－カルボニル）－Ｌ－バリネート（０．６５０ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（６．０３ｍＬ）の１Ｍ溶液を添加した。反応混合物を３時間撹拌した。次に、得られた混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌで、ｐＨ７までクエンチした。得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出し（３×２０ｍＬ）、合わせた有機層をブラインで洗浄し（３×２０ｍＬ）てＮａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮して、所望の粗生成物（５８８ｍｇ）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ－Ｈ］Ｃ３２Ｈ３５Ｎ３Ｏ４に対する計算値：５２６．２７；実測値５２６．３。
中間体Ａ－６。Ｎ－メチルｌ－Ｎ－（１－（（Ｓ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボニル）アゼチジン－３－カルボニル）－Ｌ－バリンの合成
Figure 2023541236001362
工程１：メチルＮ－メチル－Ｎ－（１－（（Ｓ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボニル）アゼチジン－３－カルボニル）－Ｌ－バリネートの合成
０℃で、メチルＮ－（アゼチジン－３－カルボニル）－Ｎ－メチル－Ｌ－バリネート（０．５５０ｇ、２．４１ｍｍｏｌ）及び（Ｓ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボン酸（０．９５２ｇ、２．８９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に、ＤＩＰＥＡ（２．１ｍＬ、１２．０５ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（１．３７ｇ、３．６１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温まで温めて１時間撹拌した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ（６０ｍＬ）で洗浄した。次に水層をＥｔＯＡｃで抽出し（３×５０ｍＬ）、合わせた有機層をブライン（２００ｍＬ）で洗浄してＮａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。残渣を逆相クロマトグラフィー（１０→８０％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）により精製し、所望の生成物（８２０ｍｇ、６３％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ３３Ｈ３７Ｎ３Ｏ４に対する計算値：５４０．２９；実測値５４０．３。
工程２：Ｎ－メチルｌ－Ｎ－（１－（（Ｓ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボニル）アゼチジン－３－カルボニル）－Ｌ－バリンの合成
０℃で、メチルＮ－メチル－Ｎ－（１－（（Ｓ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボニル）アゼチジン－３－カルボニル）－Ｌ－バリネート（０．８００ｇ、１．４８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８．０ｍＬ）溶液に、１ＭのＬｉＯＨ（７．４１ｍＬ、７．４１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温まで温めて１６時間撹拌した後、０℃まで冷却して飽和ＮＨ４ＣｌでｐＨ６までクエンチした。得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出し（３×５０ｍＬ）、合わせた有機層をブラインで洗浄し（１５０ｍＬ）てＮａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。残渣を逆相クロマトグラフィー（１０→８０％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ＋０．５％ＮＨ４ＨＣＯ３）により精製し、所望の生成物（４４０ｍｇ、５６％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ－Ｈ］Ｃ３２Ｈ３５Ｎ３Ｏ４に対する計算値：５２４．２５；実測値５２４．２。
中間体Ａ－７。（２Ｒ，３Ｓ）－３－フェニルアジリジン－２－カルボン酸の合成
Figure 2023541236001363
工程１：エチル（２Ｓ，３Ｒ）－２，３－ジヒドロキシ－３－フェニルプロパノエートの合成
０℃で、ケイ皮酸エチル（２．０ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）の、ｔ－ＢｕＯＨ（３５．０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（３５．０ｍＬ）の溶液に、ＡＤ－ミックス－β（１５．８３ｇ、２０．３２ｍｍｏｌ）及びメタンスルホンアミド（１．０８ｇ、１１．３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応物を０℃まで冷却し、ＫＨＳＯ４水溶液でクエンチした。得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出し（３×１００ｍＬ）、合わせた有機層をブラインで洗浄し（２×９０ｍＬ）てＮａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。残渣を順相クロマトグラフィー（５０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製し、所望の生成物（２．２ｇ、８２％収率）を固体として得た。
工程２：エチル（２Ｓ，３Ｒ）－３－ヒドロキシ－２－（（（４－ニトロフェニル）スルホニル）オキシ）－３－フェニルプロパノエートの合成
０℃で、エチル（２Ｓ，３Ｒ）－２，３－ジヒドロキシ－３－フェニルプロパノエート（２．０ｇ、９．５ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（３．９７ｍＬ、２８．５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３０．０ｍＬ）溶液に、４－ニトロベンゼンスルホニルクロリド（２．１１ｇ、９．５１ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を１時間撹拌した後、Ｈ２Ｏ（３００ｍＬ）で希釈した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し（３×１００ｍＬ）、合わせた有機層をブラインで洗浄し（２×１００ｍＬ）てＮａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（５０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製し、所望の生成物（２．８ｇ、６７％収率）を固体として得た。
工程３：エチル（２Ｒ，３Ｒ）－２－アジド－３－ヒドロキシ－３－フェニルプロパノエートの合成
室温で、エチル（２Ｓ，３Ｒ）－３－ヒドロキシ－２－（（（４－ニトロフェニル）スルホニル）オキシ）－３－フェニルプロパノエート（２．８０ｇ、７．０８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液に、トリメチルシリルアジド（１．６３ｇ、１４．２ｍｍｏｌ）及びＴＢＡＦ（ＴＨＦ中に１Ｍ、１４．１６ｍＬ、１４．１６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を６０℃まで加熱し、１６時間撹拌した。次に、反応混合物を室温まで冷却し、Ｈ２Ｏ（１５０ｍＬ）で希釈してＥｔＯＡｃで抽出した（３×５０ｍＬ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（２×３０ｍＬ）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。残渣を順相クロマトグラフィー（５０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製し、所望の生成物（１．２ｇ、６４％収率）を油として得た。
工程４：エチル（２Ｒ，３Ｓ）－３－フェニルアジリジン－２－カルボキシレートの合成
エチル（２Ｒ，３Ｒ）－２－アジド－３－ヒドロキシ－３－フェニルプロパノエート（１．２０ｇ、５．１０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５．０ｍＬ）溶液に、ＰＰｈ３（１．６１ｇ、６．１２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で３０分間撹拌した後、さらに１６時間、８０℃まで加熱した。次に、反応混合物を室温まで冷却し、Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）で希釈してＥｔＯＡｃで抽出した（３×４０ｍＬ）。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯで乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。残渣を順相クロマトグラフィー（１６％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製し、所望の生成物（６２０ｍｇ、５７％収率）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１１Ｈ１３ＮＯ２に対する計算値：１９２．１０；実測値１９２．０。
工程５：（２Ｒ，３Ｓ）－３－フェニルアジリジン－２－カルボン酸の合成
０℃で、エチル（２Ｒ，３Ｓ）－３－フェニルアジリジン－２－カルボキシレート（０．１００ｇ、０．５２３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（０．７０ｍＬ）溶液に、ＬｉＯＨ（１８．８ｍｇ、０．７８４ｍｍｏｌ）の水溶液（０．７０ｍＬ）を添加した。反応混合物を１時間撹拌した。次に、混合物をＭｅＣＮ（１０ｍＬ）で希釈し、得られた沈殿物を濾過により収集してＭｅＣＮで洗浄し（２×１０ｍＬ）、所望の粗生成物（７０ｍｇ）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ９Ｈ９ＮＯ２に対する計算値：１６４．０７；実測値１６４．０。
中間体Ａ－８。（２Ｓ，３Ｒ）－３－フェニルアジリジン－２－カルボン酸の合成
Figure 2023541236001364
工程１：エチル（２Ｒ，３Ｓ）－２，３－ジヒドロキシ－３－フェニルプロパノエートの合成
０℃で、ケイ皮酸エチル（２．０ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）の、ｔ－ＢｕＯＨ（３５．０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（３５．０ｍＬ）の溶液に、ＡＤ－ミックス－α（１５．８３ｇ、２０．３２ｍｍｏｌ）及びメタンスルホンアミド（１．０８ｇ、１１．３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応物を０℃まで冷却し、ＫＨＳＯ４水溶液でクエンチした。得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出し（３×１００ｍＬ）、合わせた有機層をブラインで洗浄し（２×８０ｍＬ）てＮａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。残渣を順相クロマトグラフィー（５０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製し、所望の生成物（２．２ｇ、８２％収率）を固体として得た。
工程２：エチル（２Ｒ，３Ｓ）－３－ヒドロキシ－２－（（（４－ニトロフェニル）スルホニル）オキシ）－３－フェニルプロパノエートの合成
０℃で、エチル（２Ｒ，３Ｓ）－２，３－ジヒドロキシ－３－フェニルプロパノエート（２．１０ｇ、９．９９ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（４．１８ｍＬ、２９．９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３０．０ｍＬ）溶液に、４－ニトロベンゼンスルホニルクロリド（２．２１ｇ、
９．９９ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を１時間撹拌した後、Ｈ２Ｏ（２００ｍＬ）で希釈した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し（３×８０ｍＬ）、合わせた有機層をブラインで洗浄し（２×８０ｍＬ）てＮａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（５０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製し、所望の生成物（３．０ｇ、６８％収率）を固体として得た。
工程３：エチル（２Ｓ，３Ｓ）－２－アジド－３－ヒドロキシ－３－フェニルプロパノエートの合成
室温で、エチル（２Ｒ，３Ｓ）－３－ヒドロキシ－２－（（（４－ニトロフェニル）スルホニル）オキシ）－３－フェニルプロパノエート（３．０ｇ、７．５９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液に、トリメチルシリルアジド（１．７５ｇ、１５．２ｍｍｏｌ）及びＴＢＡＦ（ＴＨＦ中に１Ｍ、１５．１８ｍＬ、１５．１８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を６０℃まで加熱し、１６時間撹拌した。次に、反応混合物を室温まで冷却し、Ｈ２Ｏ（１５０ｍＬ）で希釈してＥｔＯＡｃで抽出した（３×５０ｍＬ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（２×３０ｍＬ）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。残渣を順相クロマトグラフィー（５０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製し、所望の生成物（１．４ｇ、７０％収率）を油として得た。
工程４：エチル（２Ｓ，３Ｒ）－３－フェニルアジリジン－２－カルボキシレートの合成
エチル（２Ｓ，３Ｓ）－２－アジド－３－ヒドロキシ－３－フェニルプロパノエート（１．４０ｇ、５．９５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０．０ｍＬ）溶液に、ＰＰｈ３（１．８７ｇ、７．１４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で３０分間撹拌した後、さらに１６時間、８０℃まで加熱した。次に、反応混合物を室温まで冷却し、Ｈ２Ｏ（１５０ｍＬ）で希釈してＥｔＯＡｃで抽出した（３×５０ｍＬ）。合わせた有機層をブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯで乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。残渣を順相クロマトグラフィー（１６％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製し、所望の生成物（７２０ｍｇ、５６％収率）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１１Ｈ１３ＮＯ２に対する計算値：１９２．１０；実測値１９２．０。
工程５：（２Ｓ，３Ｒ）－３－フェニルアジリジン－２－カルボン酸の合成
０℃で、エチル（２Ｓ，３Ｒ）－３－フェニルアジリジン－２－カルボキシレート（０．１００ｇ、０．５２３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（０．７０ｍＬ）溶液に、ＬｉＯＨ（１８．８ｍｇ、０．７８４ｍｍｏｌ）の水溶液（０．７０ｍＬ）を添加した。反応混合物を１時間撹拌した。次に、混合物をＭｅＣＮ（１０ｍＬ）で希釈し、得られた沈殿物を濾過により収集してＭｅＣＮで洗浄し（２×１０ｍＬ）、所望の粗生成物（６８ｍｇ）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ９Ｈ９ＮＯ２に対する計算値：１６４．０７；実測値１６４．０。
中間体Ａ－９。Ｎ－（Ｎ－（（Ｒ）－１－ベンジルアジリジン－２－カルボニル）－Ｎ－メチルグリシル）－Ｎ－メチル－Ｌ－バリンの合成
Figure 2023541236001365
工程１：メチルＮ－（Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｎ－メチルグリシル）－Ｎ－メチル－Ｌ－バリネートの合成
メチルメチル－Ｌ－バリネートヒドロクロリド（４．０ｇ、２２．０ｍｍｏｌ）及びＮ－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｎ－メチルグリシン（５．０ｇ、２６．４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１００．０ｍＬ）溶液に、Ｅｔ３Ｎ（９．２ｍＬ、６６．１ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（１０．８８ｇ、２８．６３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を４時間撹拌した。次に、反応物を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でｐＨ７まで中和した。混合物をＤＣＭで抽出し、合わせた有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を順相クロマトグラフィー（５０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製し、所望の生成物（６．２ｇ、８９％収率）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１５Ｈ２８Ｎ２Ｏ５に対する計算値：３１７．２１；実測値３１７．２。
工程２：メチルＮ－メチル－Ｎ－（メチルグリシル）－Ｌ－バリネートヒドロクロリドの合成
０℃で、メチルＮ－（Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｎ－メチルグリシル）－Ｎ－メチル－Ｌ－バリネート（４．９７ｇ、１５．７ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（１５０．０ｍＬ）溶液に、ＨＣｌ（ジオキサン中に４Ｍ、５０．０ｍＬ、２００ｍｍｏｌ）に添加した。反応混合物を３時間撹拌した後、減圧下にて濃縮して所望の粗生成物（４．２６ｇ、１０７％収率）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１０Ｈ２０Ｎ２Ｏ３に対する計算値：２１７．１６；実測値２１７．１。
工程３：メチルＮ－メチル－Ｎ－（Ｎ－メチル－Ｎ－（（Ｒ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボニル）グリシル）－Ｌ－バリネートの合成
メチルＮ－メチル－Ｎ－（メチルグリシル）－Ｌ－バリネートヒドロクロリド（１．０ｇ、３．９ｍｍｏｌ）及び（Ｒ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボン酸（１．３０ｇ、３．９４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２５．０ｍＬ）の溶液に、Ｅｔ３Ｎ（２．７６ｍＬ、１９．８ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（１．８１ｇ、４．７６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１時間撹拌した。次に、反応物を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でｐＨ７まで中和した。混合物をＤＣＭで抽出し、合わせた有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を順相クロマトグラフィー（５０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製し、所望の生成物（１．１ｇ、５２．６％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ３２Ｈ３７Ｎ３Ｏ４に対する計算値：５２８．２９；実測値５２８．２。
工程４：メチルＮ－（Ｎ－（（Ｒ）－アジリジン－２－カルボニル）－Ｎ－メチルグリシル）－Ｎ－メチル－Ｌ－バリネートの合成
０℃で、メチルＮ－メチル－Ｎ－（Ｎ－メチル－Ｎ－（（Ｒ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボニル）グリシル）－Ｌ－バリネート（１．０ｇ、３．９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（６ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（２ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温まで温めて１時間撹拌した後、減圧下にて濃縮して所望の粗生成物（２５０ｍｇ）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１３Ｈ２３Ｎ３Ｏ４に対する計算値：２８６．１８；実測値２８６．１。
工程５：メチルＮ－（Ｎ－（（Ｒ）－１－ベンジルアジリジン－２－カルボニル）－Ｎ－メチルグリシル）－Ｎ－メチル－Ｌ－バリネートの合成
メチルＮ－（Ｎ－（（Ｒ）－アジリジン－２－カルボニル）－Ｎ－メチルグリシル）－Ｎ－メチル－Ｌ－バリネート（２２０．０ｍｇ、０．７７１ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（２．０ｍＬ）溶液に、ＤＩＰＥＡ（５３７μＬ、３．０８ｍｍｏｌ）及び臭化ベンジル（１０１μＬ、０．８４８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を６時間撹拌した。次に、反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（９％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製し、所望の生成物を得た（２６１ｍｇ、９０％収率）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２０Ｈ２９Ｎ３Ｏ４に対する計算値：３７６．２２；実測値３７６．２。
工程６：Ｎ－（Ｎ－（（Ｒ）－１－ベンジルアジリジン－２－カルボニル）－Ｎ－メチルグリシル）－Ｎ－メチル－Ｌ－バリンの合成
メチルＮ－（Ｎ－（（Ｒ）－１－ベンジルアジリジン－２－カルボニル）－Ｎ－メチルグリシル）－Ｎ－メチル－Ｌ－バリネート（２６１．０ｍｇ、０．６９５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３．３８ｍＬ）溶液に、ＬｉＯＨ（８３．２ｍｇ、３．４８ｍｍｏｌ）の水溶液（３．５０ｍＬ）を添加した。反応混合物を１時間撹拌した。次に、反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチした。得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を逆相クロマトグラフィー（１０→５０％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）により精製し、所望の生成物（２３０ｍｇ、９１％収率）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１９Ｈ２７Ｎ３Ｏ４に対する計算値：３６２．２１；実測値３６２．２。
中間体Ａ－１０。Ｎ－（Ｎ－（（Ｒ）－１－ベンジルアジリジン－２－カルボニル）－Ｎ－メチルグリシル）－Ｎ－メチル－Ｌ－バリンの合成
Figure 2023541236001366
工程１：メチルＮ－（Ｎ－（（Ｓ）－１－ベンジルアジリジン－２－カルボニル）－Ｎ－メチルグリシル）－Ｎ－メチル－Ｌ－バリネートの合成
０℃で、メチルＮ－（Ｎ－（（Ｓ）－アジリジン－２－カルボニル）－Ｎ－メチルグリシル）－Ｎ－メチル－Ｌ－バリネート
（３６２．０ｍｇ、１．２６９ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ （６．０ｍＬ）溶液に、ＤＩＰＥＡ（８８３μＬ、５．０８ｍｍｏｌ）及び臭化ベンジル（１６５μＬ、１．３９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温まで温めて一晩撹拌した。次に、反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（７％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製し、所望の生成物を得た（２８７ｍｇ、６０％収率）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２０Ｈ２９Ｎ３Ｏ４に対する計算値：３７６．２２；実測値３７６．２。
工程２：Ｎ－（Ｎ－（（Ｓ）－１－ベンジルアジリジン－２－カルボニル）－Ｎ－メチルグリシル）－Ｎ－メチル－Ｌ－バリンの合成
メチルＮ－（Ｎ－（（Ｓ）－１－ベンジルアジリジン－２－カルボニル）－Ｎ－メチルグリシル）－Ｎ－メチル－Ｌ－バリネート（２７０．０ｍｇ、０．７１９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３．６ｍＬ）溶液に、ＬｉＯＨ（８６．１ｍｇ、３．５９ｍｍｏｌ）の水溶液（３．６０ｍＬ）を添加した。反応混合物を３０分間撹拌した。次に、反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチした。得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出し（３×１５ｍＬ）、合わせた有機層をブラインで洗浄してＮａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮して、所望の粗生成物（２４０ｍｇ、９２％収率）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１９Ｈ２７Ｎ３Ｏ４に対する計算値：３６２．２１；実測値３６２．２。
中間体Ａ－１１。Ｎ－メチル－Ｎ－（Ｎ－メチル－Ｎ－（（Ｒ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボニル）グリシル）－Ｌ－バリンの合成
Figure 2023541236001367
０℃で、メチルＮ－メチル－Ｎ－（Ｎ－メチル－Ｎ－（（Ｒ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボニル）グリシル）－Ｌ－バリネート（１．３０ｇ、２．４６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０．０ｍＬ）溶液に、ＬｉＯＨ（１７７．０ｍｇ、７．３９ｍｍｏｌ）の水溶液（７．４０ｍＬ）を添加した。得られた混合物を室温まで温めて３時間撹拌した後、ＨＣｌ（水溶液）でｐＨ５まで酸性化した。得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出し（３×８０ｍＬ）、合わせた有機層をブラインで洗浄し（２×５０ｍＬ）てＮａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮して、所望の粗生成物（１ｇ、７１％収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ３１Ｈ３５Ｎ３Ｏ４に対する計算値：５１４．２７；実測値５１４．３。
中間体Ａ－１２。Ｎ－メチル－Ｎ－（４－（（Ｒ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボニル）－１，４－ジアゼパン－１－カルボニル）－Ｌ－バリンの合成
Figure 2023541236001368
工程１：ベンジル（Ｓ）－４－（（１－メトキシ－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）（メチル）カルバモイル）－１，４－ジアゼパン－１－カルボキシレートの合成
０℃で、メチルＮ－メチル－Ｌ－バリネート（２．５０ｇ、１７．２２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液に、ＤＩＰＥＡ（１．８ｍＬ、１０．３３ｍｍｏｌ）、続いてトリホスゲン（２．５５ｇ、８．６１ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を０℃で３時間撹拌した。次に、混合物に、ベンジル１，４－ジアゼパン－１－カルボキシレート（４．０３ｇ、１７．２０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温まで温め、一晩撹拌した。反応物を０℃まで冷却し、ＮａＨＣＯ３でクエンチした。水層をＥｔＯＡｃで抽出し（２×３０ｍＬ）、合わせた有機層をブラインで洗浄し（２×３０ｍＬ）てＮａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。残渣を順相クロマトグラフィー（２５％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製し、所望の生成物を得た（３．５ｇ、５０．１％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２１Ｈ３１Ｎ３Ｏ５に対する計算値：４０６．２３；実測値４０６．５。
工程２：メチルＮ－（１，４－ジアゼパン－１－カルボニル）－Ｎ－メチル－Ｌ－バリネートの合成
ベンジル（Ｓ）－４－（（１－メトキシ－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）（メチル）カルバモイル）－１，４－ジアゼパン－１－カルボキシレート（２．０ｇ、４．９３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２０ｍＬ）溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１０重量％、１ｇ）を添加した。混合物を水素雰囲気下（１気圧）に配置し２時間撹拌した。反応混合物をセライトに通して濾過し、減圧下にて濃縮して所望の粗生成物を得た（１．３ｇ、９７．１％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１３Ｈ２５Ｎ３Ｏ３に対する計算値：２７２．２０；実測値２７２．３。
工程３：メチルＮ－メチル－Ｎ－（４－（（Ｒ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボニル）－１，４－ジアゼパン－１－カルボニル）－Ｌ－バリネートの合成
０℃で、メチルＮ－（１，４－ジアゼパン－１－カルボニル）－Ｎ－メチル－Ｌ－バリネート（１．０ｇ、３．６９ｍｍｏｌ）及び（Ｒ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボン酸（１．４６ｇ、４．４２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液に、ＤＩＰＥＡ（１．９３ｍＬ、１１．０６ｍｍｏｌ）、続いてＨＡＴＵ（２．１０ｇ、５．５２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温まで温めて１時間撹拌した。次に、反応混合物をＨ２Ｏ（１５ｍＬ）で希釈し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した（３×３０ｍＬ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（３×３０ｍＬ）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。残渣を順相クロマトグラフィー（２５％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製し、所望の生成物を得た（１．６ｇ、７４．５％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ３５Ｈ４２Ｎ４Ｏ４に対する計算値：５８３．３３；実測値５８３．５。
工程４：Ｎ－メチル－Ｎ－（４－（（Ｒ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボニル）－１，４－ジアゼパン－１－カルボニル）－Ｌ－バリンの合成
０℃で、メチルＮ－メチル－Ｎ－（４－（（Ｒ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボニル）－１，４－ジアゼパン－１－カルボニル）－Ｌ－バリネート（１．６０ ｇ、２．７５ｍｍｏｌ）の、ＭｅＯＨ（１０．０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（５．０ｍＬ）の溶液に、ＬｉＯＨ（０．６６ｇ、２７．５６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温まで温め、一晩撹拌した。反応混合物をＨＣｌ（水溶液）でｐＨ５まで酸性化し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した（３×３０ｍＬ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（３×３０ｍＬ）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過して減圧下にて濃縮し、所望の粗生成物を得た（１．４ｇ、９５．６％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ３４Ｈ４０Ｎ４Ｏ４に対する計算値：５６９．３１；実測値５６９．５。
中間体Ａ－１３。Ｎ－メチル－Ｎ－（４－（（Ｓ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボニル）－１，４－ジアゼパン－１－カルボニル）－Ｌ－バリンの合成
Figure 2023541236001369
工程１：メチルＮ－メチル－Ｎ－（４－（（Ｓ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボニル）－１，４－ジアゼパン－１－カルボニル）－Ｌ－バリネートの合成
０℃で、メチルＮ－（１，４－ジアゼパン－１－カルボニル）－Ｎ－メチル－Ｌ－バリネート（１．１６ｇ、４．２８ｍｍｏｌ）及び（Ｓ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボン酸（１．６９ｇ、５．１３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に、ＤＩＰＥＡ（２．２３ｍＬ、１２．８２ｍｍｏｌ）、続いてＨＡＴＵ（２．４４ｇ、６．４１ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を０℃で１時間撹拌した。次に、反応混合物をＨ２Ｏ（１５ｍＬ）で希釈し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した（３×１５ｍＬ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（３×１５ｍＬ）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。残渣を順相クロマトグラフィー（１７％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製し、所望の生成物を得た（２ｇ、８０．３％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ３５Ｈ４２Ｎ４Ｏ４に対する計算値：５８３．３３；実測値５８３．５。
工程２：Ｎ－メチル－Ｎ－（４－（（Ｓ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボニル）－１，４－ジアゼパン－１－カルボニル）－Ｌ－バリンの合成
０℃で、メチルＮ－メチル－Ｎ－（４－（（Ｓ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボニル）－１，４－ジアゼパン－１－カルボニル）－Ｌ－バリネート（１．０ｇ、１．７２ｍｍｏｌ）の、ＭｅＯＨ（８．０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（４．０ｍＬ）の溶液に、ＬｉＯＨ（４１１ｍｇ、１７．１６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温まで温め、一晩撹拌した。反応混合物をＨＣｌ（水溶液）でｐＨ５まで酸性化し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した（３×１０ｍＬ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（３×１０ｍＬ）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過して減圧下にて濃縮し、所望の粗生成物を得た（０．６ｇ、６１．５％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ３４Ｈ４０Ｎ４Ｏ４に対する計算値：５６９．３１；実測値５６９．５。
中間体Ａ－１４。Ｎ－メチル－Ｎ－（５－（（Ｓ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボキサミド）ピコリノイル）－Ｌ－バリンの合成
Figure 2023541236001370
工程１：メチルＮ－メチル－Ｎ－（５－ニトロピコリノイル）－Ｌ－バリネートの合成
０℃で、メチルＮ－メチル－Ｌ－バリネートヒドロクロリド（１９０．０ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）及び５－ニトロピコリン酸（２００．０ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液に、ＨＡＴＵ（６７８．６ｍｇ、１．７９ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（０．３３２ｍＬ、２．３８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温まで温めて２時間撹拌した。次に、得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出し（２×５０ｍＬ）、合わせた有機層をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）及びブラインで洗浄し（２０ｍＬ）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過して、減圧下にて濃縮した。残渣を順相クロマトグラフィー（３３％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製し、所望の生成物を得た（２１０ｍｇ、５９．８％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１３Ｈ１７Ｎ３Ｏ５に対する計算値：２９６．１２；実測値２９６．０。
工程２：メチルＮ－（５－アミノピコリノイル）－Ｎ－メチル－Ｌ－バリネートの合成
メチルＮ－メチル－Ｎ－（５－ニトロピコリノイル）－Ｌ－バリネート（５．０ｇ、１６．９３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５０．０ｍＬ）溶液に、Ｐｄ／Ｃ（２．５０ｇ）を添加した。反応混合物を水素雰囲気下（１気圧）に配置し２時間撹拌した。混合物を濾過して濾塊をＭｅＯＨで洗浄し（２×２０ｍＬ）、濾液を減圧下にて濃縮して、所望の粗生成物を得た（５．３ｇ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１３Ｈ１９Ｎ３Ｏ３に対する計算値：２６６．１５；実測値２６６．０。
工程３：メチルＮ－メチル－Ｎ－（５－（（Ｓ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボキサミド）ピコリノイル）－Ｌ－バリネートの合成
０℃で、（Ｓ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボン酸（５５．９ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液に、イソブチルクロロホルメート（２１．７μＬ、０．２３ｍｍｏｌ）及びＮ－メチルモルホリン（６６．８μＬ、０．６１ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を１時間撹拌した後、メチルＮ－（５－アミノピコリノイル）－Ｎ－メチル－Ｌ－バリネート（３０．０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温まで温めて、さらに５時間撹拌した。混合物をＤＣＭで抽出し（３×５０ｍＬ）、合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３（３０ｍＬ）及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。残渣を順相クロマトグラフィー（３３％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製し、所望の生成物を得た（１．０９ｇ、６６．９％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ３５Ｈ３６Ｎ４Ｏ４に対する計算値：５７７．２８；実測値５７７．１。
工程４：Ｎ－メチル－Ｎ－（５－（（Ｓ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボキサミド）ピコリノイル）－Ｌ－バリンの合成
０℃で、メチルＮ－メチル－Ｎ－（５－（（Ｓ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボキサミド）ピコリノイル）－Ｌ－バリネート（１００．０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（０．５ｍＬ）溶液に、ＬｉＯＨ（２０．７６ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）の水溶液（０．５ｍＬ）を添加した。得られた混合物を室温まで温めて６時間撹拌した。混合物を１Ｍのクエン酸でｐＨ５まで酸性化した。得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出し（３×２０ｍＬ）、合わせた有機層をブラインで洗浄し（５ｍＬ）てＮａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮して、所望の粗生成物（７６．８ｍｇ、７８．７％収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ３４Ｈ３４Ｎ４Ｏ４に対する計算値：５６３．２７；実測値５６３．３。
中間体Ａ－１５。Ｎ－メチル－Ｎ－（５－（（Ｒ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボキサミド）ピコリノイル）－Ｌ－バリンの合成
Figure 2023541236001371
工程１：メチルＮ－メチル－Ｎ－（５－（（Ｒ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボキサミド）ピコリノイル）－Ｌ－バリネートの合成
０℃で、（Ｒ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボン酸（１３９６．７ｍｇ、４．２４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（８ｍＬ）溶液に、イソブチルクロロホルメート（４４０μＬ、３．３９ｍｍｏｌ）及びＮ－メチルモルホリン（４６６μＬ、４．２４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を１時間撹拌した後、メチルＮ－（５－アミノピコリノイル）－Ｎ－メチル－Ｌ－バリネート（７５０．０ｍｇ、２．８３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温まで温めて、さらに５時間撹拌した。ＮａＨＣＯ３を添加することで混合物をクエンチし、水層をＤＣＭで抽出した（２×１００ｍＬ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（１２０ｍＬ）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。残渣を順相クロマトグラフィー（５０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製し、所望の生成物を得た（５８０ｍｇ、３５．６％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ３５Ｈ３６Ｎ４Ｏ４に対する計算値：５７７．２８；実測値５７７．２。
工程２：Ｎ－メチル－Ｎ－（５－（（Ｒ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボキサミド）ピコリノイル）－Ｌ－バリンの合成
０℃で、メチルＮ－メチル－Ｎ－（５－（（Ｒ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボキサミド）ピコリノイル）－Ｌ－バリネート（５５８．０ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１４ｍＬ）溶液に、ＬｉＯＨ（１１５．９ｍｇ、４．８４ｍｍｏｌ）の水溶液（１４ｍＬ）を添加した。得られた混合物を室温まで温めて６時間撹拌した。混合物を１Ｍのクエン酸でｐＨ５まで酸性化した。得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出し（３×１００ｍＬ）、合わせた有機層をブラインで洗浄し（３０ｍＬ）てＮａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮して、所望の粗生成物（５８０ｍｇ、７８．７％収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ３４Ｈ３４Ｎ４Ｏ４に対する計算値：５６３．２７；実測値５６３．２。
中間体Ａ－１６。（２Ｒ，３Ｓ）－１－（（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）－３－（メトキシカルボニル）アジリジン－２－カルボン酸の合成
Figure 2023541236001372
工程１：メチル（Ｒ，Ｅ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）イミノ）アセテートの合成
室温で、（Ｒ）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（１３．２１ｇ、１０９．０１ｍｍｏｌ）及びメチル２－オキソアセテート（８．０ｇ、９０．８５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１３０ｍＬ）溶液に、ＭｇＳＯ４（５４．６７ｇ、４５４．２３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を３５℃まで加熱して、１６時間撹拌した。得られた混合物を濾過し、濾塊をＥｔＯＡｃで洗浄し（３×５０ｍＬ）て、濾液を減圧下にて濃縮した。残渣を順相クロマトグラフィー（２５％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製し、所望のものを得た（５．８ｇ、３３．４％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ ＋ Ｈ］Ｃ７Ｈ１３ＮＯ３Ｓに対する計算値：１９２．０７；実測値１９１．９。
工程２：２－（ｔｅｒｔ－ブチル）３－メチル（２Ｒ，３Ｓ）－１－（（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）アジリジン－２，３－ジカルボキシレートの合成
－７８℃で、１ＭのＬｉＨＭＤＳ（６１．４０ｍＬ、６１．４０ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（３００．０ｍＬ）溶液に、ｔｅｒｔ－ブチル２－ブロモアセテート（１１．８３ｇ、６０．６５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を３０分間撹拌した。次に、反応混合物にメチルメチル（Ｒ，Ｅ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）イミノ）アセテート（５．８ｇ、３０．３３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を－６０℃まで温め、２．５時間撹拌した。反応物を０℃まで温め、飽和ＮＨ４Ｃｌ（水溶液）でクエンチした。得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（３×２００ｍＬ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（５００ｍＬ）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。残渣を逆相クロマトグラフィー（１０→５０％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）により精製し、所望の生成物（１．３４ｇ、４．５％収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１３Ｈ２３ＮＯ５Ｓに対する計算値：３０６．１４；実測値３０６．２。
工程３：（２Ｒ，３Ｓ）－１－（（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）－３－（メトキシカルボニル）アジリジン－２－カルボン酸の合成
０℃で、２－（ｔｅｒｔ－ブチル）３－メチル（２Ｒ，３Ｓ）－１－（（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）アジリジン－２，３－ジカルボキシレート（３０２．０ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３．０ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（１．５０ｍＬ）を添加した。反応混合物を１時間撹拌した後、減圧下にて濃縮し、所望の粗生成物（３００ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ９Ｈ１５ＮＯ５Ｓに対する計算値：２５０．０７；実測値２５０．１。
中間体Ａ－１７。（２Ｒ，３Ｓ）－１－（（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）－３－（メトキシカルボニル）アジリジン－２－カルボン酸の合成
Figure 2023541236001373
工程１：メチル（Ｓ，Ｅ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）イミノ）アセテートの合成
室温で、（Ｓ）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（９．８１ｇ、８０．９４ｍｍｏｌ）及びメチル２－オキソアセテート（５．９４ｇ、６７．４５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１００ｍＬ）溶液に、ＭｇＳＯ４（４０．６０ｇ、３３７．２６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を３５℃まで加熱して、１６時間撹拌した。得られた混合物を濾過し、濾塊をＥｔＯＡｃで洗浄し（３×５０ｍＬ）て、濾液を減圧下にて濃縮した。残渣を順相クロマトグラフィー（２５％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製し、所望のものを得た（５．６８ｇ、４４．０％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ７Ｈ１３ＮＯ３Ｓに対する計算値：１９２．０７；実測値１９１．１。
工程２：２－（ｔｅｒｔ－ブチル）３－メチル（２Ｒ，３Ｓ）－１－（（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）アジリジン－２，３－ジカルボキシレートの合成
－７８℃で、１ＭのＬｉＨＭＤＳ（５９．４０ｍＬ、５９．４０ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（３００．０ｍＬ）溶液に、ｔｅｒｔ－ブチル２－ブロモアセテート（１１．５９ｇ、５９．４０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を３０分間撹拌した。次に、反応混合物にメチルメチル（Ｓ，Ｅ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）イミノ）アセテート（５．６８ｇ、２９．７０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を－６０℃まで温め、２．５時間撹拌した。反応物を０℃まで温め、飽和ＮＨ４Ｃｌ（水溶液）でクエンチした。得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（３×２００ｍＬ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（５００ｍＬ）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。残渣を逆相クロマトグラフィー（１０→５０％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）により精製し、所望の生成物（１．２６ｇ、１３．９％収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１３Ｈ２３ＮＯ５Ｓに対する計算値：３０６．１４；実測値３０６．１。
工程３：（２Ｒ，３Ｓ）－１－（（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）－３－（メトキシカルボニル）アジリジン－２－カルボン酸の合成
０℃で、２－（ｔｅｒｔ－ブチル）３－メチル（２Ｒ，３Ｓ）－１－（（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）アジリジン－２，３－ジカルボキシレート（４５７．０ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（６．０ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（３．０ｍＬ）を添加した。反応混合物を１時間撹拌した後、減圧下にて濃縮し、所望の粗生成物（４５０ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ９Ｈ１５ＮＯ５Ｓに対する計算値：２５０．０７；実測値２５０．１。
中間体Ａ－１８。（２Ｒ，３Ｒ）－１－（（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）－３－シクロプロピルアジリジン－２－カルボン酸の合成
Figure 2023541236001374
工程１：（Ｒ，Ｅ）－Ｎ－（シクロプロピルメチレン）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミドの合成
室温で、（Ｒ）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（１．０ｇ、８．２５ｍｍｏｌ）及びシクロプロパンカルバルデヒド（１．１６ｇ、１６．５５ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（５０ｍＬ）溶液に、ＣｕＳＯ４（３．９５ｇ、２４．７５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を一晩撹拌した。次に、反応混合物を濾過し、濾塊をＥｔＯＡｃで洗浄して、濾液を減圧下にて濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（１７％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製して所望の生成物を得た（１．４ｇ、９７．９％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ８Ｈ１５ＮＯＳに対する計算値：１７４．１０；実測値１７４．１。
工程２：エチル（２Ｒ，３Ｒ）－１－（（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）－３－シクロプロピルアジリジン－２－カルボキシレートの合成
－７８℃で、１ＭのＬｉＨＭＤＳ（２３ｍＬ、２３ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（５０．０ｍＬ）溶液に、エチルブロモアセテート（３．８３ｇ、２２．９５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を－７０℃まで温め、１時間撹拌した。次に、反応混合物に（Ｒ，Ｅ）－Ｎ－（シクロプロピルメチレン）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（２．０ｇ、１１．４８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を－７０℃で１時間撹拌した。反応混合物を０℃まで温めＨ２Ｏでクエンチした。水層をＥｔＯＡｃで抽出した（３×１００ｍＬ）。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（２５％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製して所望の生成物を得た（１．８ｇ、６０．５％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１２Ｈ２１ＮＯ３Ｓに対する計算値：３０６．１４；実測値２６０．１３。
工程３：（２Ｒ，３Ｒ）－１－（（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）－３－シクロプロピルアジリジン－２－カルボン酸の合成
０℃で、エチル（２Ｒ，３Ｒ）－１－（（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）－３－シクロプロピルアジリジン－２－カルボキシレート（９００．０ｍｇ、３．４７ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（３．０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（３．０ｍＬ）の溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（２１８．４ｍｇ、５．２１ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を１時間撹拌した後、Ｈ２Ｏでクエンチした。水層をＥｔＯＡｃで抽出し（３×５０）、合わせた有機層をブラインで洗浄してＮａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮して、所望の粗生成物を得た（４００ｍｇ、２９．９％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１０Ｈ１７ＮＯ３Ｓに対する計算値：２３２．１０；実測値２３２．１。
中間体Ａ－１９。（２Ｒ，３Ｒ）－１－（（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）－３－メチルアジリジン－２－カルボン酸の合成
Figure 2023541236001375
工程１：（Ｒ，Ｅ）－Ｎ－エチリデン－メチルプロパンプロパン－２－スルフィンアミドの合成
０℃で、（Ｒ）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（３．０ｇ、２４．７５ｍｍｏｌ）及びテトラエトキシチタン（１．７ｇ、７．４３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液に、アセトアルデヒド（２１８．１ｍｇ、４．９５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を２０分間撹拌した後、Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）でクエンチした。懸濁液を濾過し、濾塊をＥｔＯＡｃで洗浄した（３×１００ｍＬ）。水層をＥｔＯＡｃで抽出し（３×１００ｍＬ）、合わせた有機層をブラインで洗浄し（３×１００ｍＬ）てＮａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。順相クロマトグラフィー（９％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）による精製によって、所望の生成物を得た（３ｇ、８２％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ６Ｈ１３ＮＯＳに対する計算値：１４８．０８；実測値１４８．０。
工程２：エチル（２Ｒ，３Ｒ）－１－（（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）－３－メチルアジリジン－２－カルボキシレートの合成
－７８℃で、１ＭのＬｉＨＭＤＳ（４０．７５ｍＬ、４０．７５ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（３０．０ｍＬ）溶液に、エチルブロモアセテート（６．８０ｇ、４０．７５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を１時間撹拌した。次に、反応混合物に（Ｒ，Ｅ）－Ｎ－エチリデン－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（３．０ｇ、２０．３８ｍｍｏｌ）を添加した。－７８℃で、得られた混合物を２時間撹拌した後、Ｈ２Ｏ（３００ｍＬ）でクエンチした。水層をＥｔＯＡｃで抽出し（３×３００ｍＬ）、合わせた有機層をブラインで洗浄し（３×１００ｍＬ）てＮａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。残渣を逆相クロマトグラフィー（１０→５０％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）により精製し、所望の生成物（１．４ｇ、２９．５％収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１０Ｈ１９ＮＯ３Ｓに対する計算値：２３４．１２；実測値２３４．１。
工程３：（２Ｒ，３Ｒ）－１－（（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）－３－メチルアジリジン－２－カルボン酸の合成
０℃で、エチル（２Ｒ，３Ｒ）－１－（（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）－３－メチルアジリジン－２－カルボキシレート（１．０ｇ、４．２９ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（６．４ｍＬ）及びＨ２Ｏ（６．４ｍＬ）の溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（５３９．５ｍｇ、１２．８６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温まで温めて２時間撹拌した後、ＨＣｌ（水溶液）及び飽和ＮＨ４Ｃｌ（水溶液）でｐＨ５まで中和した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し（３×１０ｍＬ）、合わせた有機層をブラインで洗浄してＮａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮して、所望の粗生成物を得た（４８９ｍｇ、５５．６％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ８Ｈ１５ＮＯ３Ｓに対する計算値：２０６．０９；実測値２０６．０。
中間体Ａ－２０。（２Ｓ，３Ｓ）－１－（（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）－３－メチルアジリジン－２－カルボン酸の合成
Figure 2023541236001376
工程１：（Ｓ，Ｅ）－Ｎ－エチリデン－２－メチルプロパンプロパン－２－スルフィンアミドの合成
０℃で、（Ｓ）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（５．０ｇ、４１．２５ｍｍｏｌ）とテトラエトキシチタン（１８．８２ｇ、８２．５１ｍｍｏｌ）の混合物に、アセトアルデヒド（３．６３ｇ、８２．５１ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温まで温め、３０分間撹拌した後、Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）でクエンチした。懸濁液を濾過し、濾塊をＥｔＯＡｃで洗浄した（３×１００ｍＬ）。水層をＥｔＯＡｃで抽出し（３×１００ｍＬ）、合わせた有機層をブラインで洗浄し（３×１００ｍＬ）てＮａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮して、所望の粗生成物（３．９ｇ、６４％収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ６Ｈ１３ＮＯＳに対する計算値：１４８．０８；実測値１４８．２。
工程２：エチル（２Ｓ，３Ｓ）－１－（（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）－３－メチルアジリジン－２－カルボキシレートの合成
－７８℃で、１ＭのＬｉＨＭＤＳ（４０．７５ｍＬ、４０．７５ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（３０．０ｍＬ）溶液に、エチルブロモアセテート（６．８０ｇ、４０．７５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を１時間撹拌した。次に、反応混合物に（Ｓ，Ｅ）－Ｎ－エチリデン－メチルプロパンプロパン－２－スルフィンアミド（３．０ｇ、２０．３８ｍｍｏｌ）を添加した。－７８℃で、得られた混合物を２時間撹拌した後、Ｈ２Ｏでクエンチした。水層をＥｔＯＡｃで抽出し（３×２００ｍＬ）、合わせた有機層をブラインで洗浄し（３×３００ｍＬ）てＮａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。残渣を逆相クロマトグラフィー（１０→５０％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）により精製し、所望の生成物（２ｇ、４２％収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１０Ｈ１９ＮＯ３Ｓに対する計算値：２３４．１２；実測値２３４．０。
工程３：（２Ｓ，３Ｓ）－１－（（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）－３－メチルアジリジン－２－カルボン酸の合成
０℃で、エチル（２Ｓ，３Ｓ）－１－（（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）－３－メチルアジリジン－２－カルボキシレート（８０．０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（１．０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（０．２ｍＬ）の溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（３２．９ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温まで温めて４時間撹拌した後、ＨＣｌ（水溶液）でｐＨ３まで酸性化した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し（３×１０ｍＬ）、合わせた有機層をブラインで洗浄してＮａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮して、所望の粗生成物を得た（７０ｍｇ、９９％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ８Ｈ１５ＮＯ３Ｓに対する計算値：２０６．０９；実測値２０６．０。
中間体Ａ－２１及びＡ－２２。Ｎ－メチル－Ｎ－（（Ｓ）－１－（（（Ｒ）－１－メチルアジリジン－２－イル）スルホニル）ピロリジン－３－カルボニル）－Ｌ－バリン、及びＮ－メチル－Ｎ－（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－１－メチルアジリジン－２－イル）スルホニル）ピロリジン－３－カルボニル）－Ｌ－バリンの合成
Figure 2023541236001377
工程１：メチルＮ－メチル－Ｎ－（（Ｓ）－１－（ビニルスルホニル）ピロリジン－３－カルボニル）－Ｌ－バリネートの合成
－２０℃で、メチルＮ－メチル－Ｎ－（（Ｓ）－ピロリジン－３－カルボニル）－Ｌ－バリネート（７．０ｇ、２８．８９ｍｍｏｌ）の、ＭｅＣＮ（２００ｍＬ）との混合物に、ＤＩＰＥＡ（１０．０ｍＬ、５７．７８ｍｍｏｌ）、続いて、エテンスルホニルクロリド（４．０ｇ、３１．７８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を２時間、－２０℃で撹拌した後、ＥｔＯＡｃ（８００ｍＬ）で希釈した。得られた溶液をブラインで洗浄し（３×１００ｍＬ）、減圧下にて濃縮した。順相クロマトグラフィー（５０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）による精製によって、所望の生成物を得た（４．８ｇ、４９．９％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１４Ｈ２４Ｎ２Ｏ５Ｓに対する計算値：３３３．１５；実測値３３３．１。
工程２：メチルＮ－（（３Ｓ）－１－（（１，２－ジブロモエチル）スルホニル）ピロリジン－３－カルボニル）－Ｎ－メチル－Ｌ－バリネートの合成
０℃で、メチルＮ－メチル－Ｎ－（（Ｓ）－１－（ビニルスルホニル）ピロリジン－３－カルボニル）－Ｌ－バリネート（４．５ｇ、１３．５４ｍｍｏｌ）のＣＣｌ４（１００ｍＬ）溶液に、Ｂｒ２（２．７７ｍＬ、５４．１５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を一晩撹拌した後、飽和ＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ）を添加してクエンチした。水層をＥｔＯＡｃで抽出し（３×２００ｍＬ）、合わせた有機層をブラインで洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。順相クロマトグラフィー（２５％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）による精製によって、所望の生成物を得た（２．６ｇ、３９．０％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１４Ｈ２４Ｂｒ２Ｎ２Ｏ５Ｓに対する計算値：４９２．９９；実測値４９３．０。
工程３：メチルＮ－メチル－Ｎ－（（Ｓ）－１－（（（Ｒ）－１－メチルアジリジン－２－イル）スルホニル）ピロリジン－３－カルボニル）－Ｌ－バリネート、及びメチルＮ－メチル－Ｎ－（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－１－メチルアジリジン－２－イル）スルホニル）ピロリジン－３－カルボニル）－Ｌ－バリネートの合成
メチルＮ－（（３Ｓ）－１－（（１，２－ジブロモエチル）スルホニル）ピロリジン－３－カルボニル）－Ｎ－メチル－Ｌ－バリネート（２．６ｇ、５．２８ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（２５０ｍＬ）溶液に、メタンアミンヒドロクロリド（１．０７ｇ、１５．８５ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（７．３７ｍＬ、５２．８２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を７５℃まで加熱し、一晩撹拌した。次に、混合物を室温まで冷却して、ＥｔＯＡｃ（１．５Ｌ）で希釈した。得られた混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（２×２００ｍＬ）及びブライン（２×２００ｍＬ）で洗浄した後、有機層を減圧下にて濃縮した。逆相クロマトグラフィー（４０→６０％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）による精製によって、所望の生成物の混合物を得た。分取ＳＦＣ（２８％ＭｅＯＨ／ＣＯ２）によりジアステレオマーを分離して、メチルＮ－メチル－Ｎ－（（Ｓ）－１－（（（Ｒ）－１－メチルアジリジン－２－イル）スルホニル）ピロリジン－３－カルボニル）－Ｌ－バリネート（０．４６ｇ、２４％収率）及びメチルＮ－メチル－Ｎ－（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－１－メチルアジリジン－２－イル）スルホニル）ピロリジン－３－カルボニル）－Ｌ－バリネート（０．３５ｇ、１８．３％収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１５Ｈ２７Ｎ３Ｏ５Ｓに対する計算値：３６２．１７；実測値３６２．１。
工程４：Ｎ－メチル－Ｎ－（（Ｓ）－１－（（（Ｒ）－１－メチルアジリジン－２－イル）スルホニル）ピロリジン－３－カルボニル）－Ｌ－バリンの合成
０℃で、メチルＮ－メチル－Ｎ－（（Ｓ）－１－（（（Ｒ）－１－メチルアジリジン－２－イル）スルホニル）ピロリジン－３－カルボニル）－Ｌ－バリネート（２００．０ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（２．０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（２．０ｍＬ）の溶液に、ＬｉＯＨ（５３．０ｍｇ、２．２１ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を２時間、０℃で撹拌した後、反応混合物を１ＭのＨＣｌでｐＨ６まで酸性化した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。逆相クロマトグラフィー（５→５５％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）による精製によって、所望の生成物を得た（１１０ｍｇ、５７．２％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１４Ｈ２５Ｎ３Ｏ５Ｓに対する計算値：３４８．１６；実測値３４８．１。
工程５：Ｎ－メチル－Ｎ－（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－１－メチルアジリジン－２－イル）スルホニル）ピロリジン－３－カルボニル）－Ｌ－バリンの合成
０℃で、メチルＮ－メチル－Ｎ－（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－１－メチルアジリジン－２－イル）スルホニル）ピロリジン－３－カルボニル）－Ｌ－バリネート（２００．０ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（２．０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（２．０ｍＬ）の溶液に、ＬｉＯＨ（５３．０ｍｇ、２．２１ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を２時間、０℃で撹拌した後、反応混合物を１ＭのＨＣｌでｐＨ６まで酸性化した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。逆相クロマトグラフィー（５→５５ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）による精製によって、所望の生成物を得た（１２１ｍｇ、６２．９％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１４Ｈ２５Ｎ３Ｏ５Ｓに対する計算値：３４８．１６；実測値３４８．１。
中間体Ａ－２３。（２Ｓ）－３－メチル－２－（１－オキソ－７－（（Ｓ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボニル）－２，７－ジアザスピロ［４．４］ノナン－２－イル）酪酸の合成
Figure 2023541236001378
工程１：１－（ｔｅｒｔ－ブチル）３－メチル３－アリルピロリジン－１，３－ジカルボキシレートの合成
－７８℃で、１－（ｔｅｒｔ－ブチル）３－メチルピロリジン－１，３－ジカルボキシレート（１０ｇ、４３．６１６ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（１００ｍＬ）との混合物に、１ＭのＬｉＨＭＤＳ（６５．４２ｍＬ、６５．４２４ｍｍｏｌ）を滴加した。得られた混合物を－７８℃で１時間撹拌した後、臭化アリル（７．９１ｇ、６５．４２３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液を、１０分にわたり滴加した。得られた混合物を－７８℃でさらに２時間撹拌した後、飽和ＮＨ４Ｃｌを０℃で添加することによりクエンチした。得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出し（３×１００ｍＬ）、合わせた有機層をブラインで洗浄し（２×８０ｍＬ）てＮａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮してシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）による精製によって、所望の生成物を得た（１０ｇ、７６％収率）。
工程２：１－（ｔｅｒｔ－ブチル）３－メチル３－（２－オキソエチル）ピロリジン－１，３－ジカルボキシレートの合成
０℃で、１－（ｔｅｒｔ－ブチル）３－メチル３－アリルピロリジン－１，３－ジカルボキシレート（１１．０ｇ、４０．８４ｍｍｏｌ）及び２，６－ルチジン（８．７５ｇ、８１．６８ｍｍｏｌ）の、ジオキサン（１９０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１９ｍＬ）との混合物に、Ｋ２ＯｓＯ４・２Ｈ２Ｏ（０．７５ｇ、２．０４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を０℃で１５分間撹拌した後、ＮａＩＯ４（３４．９４ｇ、１６３．３６ｍｍｏｌ）を小分けにして添加した。混合物を室温まで温め、さらに３時間撹拌した後、０℃で飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３を添加することによりクエンチした。得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出し（３×３００ｍＬ）、合わせた有機層をブラインで洗浄し（２００ｍＬ）てＮａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。逆相クロマトグラフィー（０→４０％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ、０．１％ＨＣＯ２Ｈ）による精製によって、所望の生成物を得た（６．４ｇ、５１％収率）。
工程３：１－（ｔｅｒｔ－ブチル）３－メチル３－（２－（（（Ｓ）－１－（ベンジルオキシ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）アミノ）エチル）ピロリジン－１，３－ジカルボキシレートの合成
０℃で、１－（ｔｅｒｔ－ブチル）３－メチル３－（２－オキソエチル）ピロリジン－１，３－ジカルボキシレート（６．３０ｇ、２３．２２０ｍｍｏｌ）及びベンジルＬ－バリネート（７．２２ｇ、３４．８３１ｍｍｏｌ）の、ＭｅＯＨ（７０ｍＬ）との混合物に、ＺｎＣｌ２（４．７５ｇ、３４．８３１ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温まで温めて３０分間撹拌した後、０℃まで冷却した。ＮａＢＨ３ＣＮ（２．９２ｇ、４６．４４１ｍｍｏｌ）を小分けにして添加した後、混合物を室温まで温め、２時間撹拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌを０℃で添加することにより反応物をクエンチした後、得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（３×２００ｍＬ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（１５０ｍＬ）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（３３％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）による精製によって、所望の生成物を得た（６．４ｇ、５３％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２５Ｈ３８Ｎ２Ｏ６に対する計算値：４６３．２８；実測値４６３．３。
工程４：ｔｅｒｔ－ブチル７－（（Ｓ）－１－（ベンジルオキシ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）－６－オキソ－２，７－ジアザスピロ［４．４］ノナン－２－カルボキシレートの合成
１－（ｔｅｒｔ－ブチル）３－メチル３－（２－（（（Ｓ）－１－（ベンジルオキシ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）アミノ）エチル）ピロリジン－１，３－ジカルボキシレート（４．５０ｇ、９．７２８ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１６．６ｍＬ、９７．２８ｍｍｏｌ）の、トルエン（５０ｍＬ）との混合物に、ＤＭＡＰ（１．１９ｇ、９．７２８ｍｍｏｌ）し、その後、混合物を８０℃まで加熱した。２４時間後、反応物を室温まで冷却し、減圧濃縮した。逆相クロマトグラフィー（１５→６０％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ、０．１％ＨＣＯ２Ｈ）による精製によって、所望の生成物を得た（３ｇ、６４％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２４Ｈ３４Ｎ２Ｏ５に対する計算値：４３１．２６；実測値４３１．２。
工程５：ベンジル（２Ｓ）－３－メチル－２－（１－オキソ－２，７－ジアザスピロ［４．４］ノナン－２－イル）ブタノエートの合成
０℃で、ｔｅｒｔ－ブチル７－（（Ｓ）－１－（ベンジルオキシ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）－６－オキソ－２，７－ジアザスピロ［４．４］ノナン－２－カルボキシレート（４００．０ｍｇ、０．９２９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３．０ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（１．５０ｍＬ、２０．１９５ｍｍｏｌ）を滴加した。得られた混合物を０℃で１時間撹拌した後、減圧下にて濃縮した。３回の、トルエンとの共沸蒸留により、ＴＦＡ残渣をさらに取り除き、所望の生成物（４００ｍｇ、粗）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１９Ｈ２６Ｎ２Ｏ３に対する計算値：３３１．２０；実測値３３１．１。
工程６：ベンジル（２Ｓ）－３－メチル－２－（１－オキソ－７－（（Ｓ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボニル）－２，７－ジアザスピロ［４．４］ノナン－２－イル）ブタノエートの合成
０℃で、ベンジル（２Ｓ）－３－メチル－２－（１－オキソ－２，７－ジアザスピロ［４．４］ノナン－２－イル）ブタノエート（４００．０ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（２．０６ｍＬ、１２．１１ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に、（Ｓ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボン酸（５５８．２６ｍｇ、１．６９５ｍｍｏｌ）、続いてＣＯＭＵ（６７３．５５ｍｇ、１．５７４ｍｍｏｌ）を小分けにして添加した。得られた混合物を０℃で１時間撹拌した後、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し（３×２０ｍＬ）、合わせた有機層をブラインで洗浄し（２０ｍＬ）てＮａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。分取ＴＬＣ（３３％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）による精製によって、所望の生成物（５１０ｍｇ、５９％収率）が得られた。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ４１Ｈ４３Ｎ３Ｏ４に対する計算値：６４２．３４；実測値６４２．３。
工程７：（２Ｓ）－３－メチル－２－（１－オキソ－７－（（Ｓ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボニル）－２，７－ジアザスピロ［４．４］ノナン－２－イル）酪酸の合成
ベンジル（２Ｓ）－３－メチル－２－（１－オキソ－７－（（Ｓ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボニル）－２，７－ジアザスピロ［４．４］ノナン－２－イル）ブタノエート（４８０．０ｍｇ、０．７４８ｍｍｏｌ）の、トルエン（３５．０ｍＬ）との混合物に、Ｐｄ／Ｃ（２００．０ｍｇ、１．８７９ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を、Ｈ２の雰囲気下（１気圧）に配置し、５０℃まで加熱して３時間撹拌した。混合物を室温まで冷却して濾過し、濾塊をＭｅＯＨで洗浄し（３×１０ｍＬ）て濾液を減圧下にて濃縮し、所望の生成物を得た（３１０ｍｇ、６７％）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ－Ｈ］Ｃ３４Ｈ３７Ｎ３Ｏ４に対する計算値：５５０．２７；実測値５５０．３。
中間体Ａ－２４。（２Ｓ）－３－メチル－２－（１－オキソ－７－（（Ｒ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボニル）－２，７－ジアザスピロ［４．４］ノナン－２－イル）酪酸の合成
Figure 2023541236001379
工程１：ベンジル（２Ｓ）－３－メチル－２－（１－オキソ－７－（（Ｒ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボニル）－２，７－ジアザスピロ［４．４］ノナン－２－イル）ブタノエートの合成
０℃で、ベンジル（２Ｓ）－３－メチル－２－（１－オキソ－２，７－ジアザスピロ［４．４］ノナン－２－イル）ブタノエート（４００．０ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）及び（Ｒ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボン酸（５１８．４ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌの、ＤＭＦ（４．０ｍＬ）溶液に、ＤＩＰＥＡ（１．０ｍＬ、６．０５ｍｍｏｌ）、続いてＣＯＭＵ（６２１．７ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を１時間撹拌した後、Ｈ２Ｏ（４０ｍＬ）で希釈した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し（３×１５ｍＬ）、合わせた有機層をブラインで洗浄し（２×１０ｍＬ）てＮａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（３３％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製し、所望の生成物を得た（５４０ｍｇ、６２％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ４１Ｈ４３Ｎ３Ｏ４に対する計算値：６４２．３３；実測値６４２．４。
工程２：（２Ｓ）－３－メチル－２－（１－オキソ－７－（（Ｒ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボニル）－２，７－ジアザスピロ［４．４］ノナン－２－イル）酪酸の合成
ベンジル（２Ｓ）－３－メチル－２－（１－オキソ－７－（（Ｒ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボニル）－２，７－ジアザスピロ［４．４］ノナン－２－イル）ブタノエート（５１０．０ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）のトルエン（３０ｍＬ）溶液に、Ｐｄ／Ｃ（２５０．０ｍｇ、２．３５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を、水素雰囲気下（１気圧）に配置し、５０℃まで加熱して３時間撹拌した。次に、反応物を室温まで冷却して濾過し、濾塊をＭｅＯＨで洗浄し（３×１０ｍＬ）て濾液を減圧下にて濃縮して、所望の粗生成物を得た（３３０ｍｇ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ３４Ｈ３７Ｎ３Ｏ４に対する計算値：５５２．２９；実測値５５２．３。
中間体Ａ－２５及びＡ－２６。ベンジル（Ｓ）－３－メチル－２－（（Ｓ）－１－オキソ－２，７－ジアザスピロ［４．４］ノナン－２－イル）ブタノエート、及びベンジル（Ｓ）－３－メチル－２－（（Ｒ）－１－オキソ－２，７－ジアザスピロ［４．４］ノナン－２－イル）ブタノエートの合成
Figure 2023541236001380
ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－７－（（Ｓ）－１－（ベンジルオキシ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）－６－オキソ－２，７－ジアザスピロ［４．４］ノナン－２－カルボキシレート、及びｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－７－（（Ｓ）－１－（ベンジルオキシ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）－６－オキソ－２，７－ジアザスピロ［４．４］ノナン－２－カルボキシレートの合成
１－（ｔｅｒｔ－ブチル）３－メチル３－（２－（（（Ｓ）－１－（ベンジルオキシ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）アミノ）エチル）ピロリジン－１，３－ジカルボキシレート（４．５０ｇ、９．７２８ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１６．６ｍＬ、９７．２８ｍｍｏｌ）の、トルエン（５０ｍＬ）との混合物に、ＤＭＡＰ（１．１９ｇ、９．７２８ｍｍｏｌ）を添加した。２４時間後、反応物を室温まで冷却し、減圧濃縮した。逆相クロマトグラフィー（１０→５０％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ、０．１％ＨＣＯ２Ｈ）による精製。次に、ジアステレオマーをキラル分取－ＳＦＣ（３０％ＥｔＯＨ／ＣＯ２）によって分離し、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－７－（（Ｓ）－１－（ベンジルオキシ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）－６－オキソ－２，７－ジアザスピロ［４．４］ノナン－２－カルボキシレート（１．０ｇ、３２％収率、ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２４Ｈ３４Ｎ２Ｏ５に対する計算値：４３１．２６；実測値４３１．２）、及び、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－７－（（Ｓ）－１－（ベンジルオキシ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）－６－オキソ－２，７－ジアザスピロ［４．４］ノナン－２－カルボキシレート（１．０ｇ、３２％収率、ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２４Ｈ３４Ｎ２Ｏ５に対する計算値：４３１．２６；実測値４３１．２）を得た。
工程２：ベンジル（Ｓ）－３－メチル－２－（（Ｓ）－１－オキソ－２，７－ジアザスピロ［４．４］ノナン－２－イル）ブタノエートの合成
０℃で、ｔｅｒｔ－ブチル（５Ｒ）－７－［（２Ｓ）－１－（ベンジルオキシ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル］－６－オキソ－２，７－ジアザスピロ［４．４］ノナン－２－カルボキシレート（１．４０ｇ、３．２５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１４ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（５．０ｍＬ、６７．３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を０℃で１時間撹拌した後、減圧下にて濃縮した。混合物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、０℃で、飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）でｐＨ８まで塩基性化した。得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出し（３×５０ｍＬ）、合わせた有機層をブラインで洗浄し（４０ｍＬ）てＮａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮して、所望の生成物（１．４ｇ、粗）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１９Ｈ２６Ｎ２Ｏ３に対する計算値：３３１．２０；実測値３３１．２。
工程３：ベンジル（Ｓ）－３－メチル－２－（（Ｒ）－１－オキソ－２，７－ジアザスピロ［４．４］ノナン－２－イル）ブタノエートの合成
０℃で、ｔｅｒｔ－ブチル（５Ｓ）－７－［（２Ｓ）－１－（ベンジルオキシ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル］－６－オキソ－２，７－ジアザスピロ［４．４］ノナン－２－カルボキシレート（１．０ｇ、２．３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（４．０ｍＬ、５３．９ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を０℃で１時間撹拌した後、減圧下にて濃縮した。混合物をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、０℃で、飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）でｐＨ８まで塩基性化した。得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出し（３×２０ｍＬ）、合わせた有機層をブラインで洗浄し（２０ｍＬ）てＮａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮して、所望の生成物（４．０ｇ、粗）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１９Ｈ２６Ｎ２Ｏ３に対する計算値：３３１．２０；実測値３３１．１。
中間体Ａ－２７。（２Ｓ）－３－メチル－２－（１－オキソ－７－（（Ｒ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボニル）－２，７－ジアザスピロ［４．４］ノナン－２－イル）酪酸の合成
Figure 2023541236001381
工程１：ベンジル（Ｓ）－３－メチル－２－（（Ｓ）－１－オキソ－７－（（Ｒ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボニル）－２，７－ジアザスピロ［４．４］ノナン－２－イル）ブタノエートの合成
０℃で、ベンジル（Ｓ）－３－メチル－２－（（Ｓ）－１－オキソ－２，７－ジアザスピロ［４．４］ノナン－２－イル）ブタノエート（４００ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１．１ｍＬ、６．１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５．０ｍＬ）溶液に、（Ｒ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボン酸（４８０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（５５０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を１時間撹拌した後、逆相クロマトグラフィー（１５→８０％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ、０．５％ＮＨ４ＨＣＯ３）により精製し、所望の生成物（５００ｍｇ、５７％収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ４１Ｈ４３Ｎ３Ｏ４に対する計算値：６４２．３４；実測値６４２．３。
工程２：（２Ｓ）－３－メチル－２－（１－オキソ－７－（（Ｒ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボニル）－２，７－ジアザスピロ［４．４］ノナン－２－イル）酪酸の合成
５０℃で、ベンジル（Ｓ）－３－メチル－２－（（Ｓ）－１－オキソ－７－（（Ｒ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボニル）－２，７－ジアザスピロ［４．４］ノナン－２－イル）ブタノエート（４５０ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）及びＰｄ／Ｃ（１２０ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）のトルエン（３０ｍＬ）溶液を、水素雰囲気下（１気圧）にて撹拌した。混合物を３時間撹拌した後濾過し、濾塊をＭｅＯＨで洗浄した（３×３０ｍＬ）。濾液を減圧下にて濃縮し、所望の生成物を得た（４３０ｍｇ、粗）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ３４Ｈ３７Ｎ３Ｏ４に対する計算値：５５２．２９；実測値５５２．３。
中間体２８。（Ｓ）－３－メチル－２－（（Ｒ）－１－オキソ－７－（（Ｒ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボニル）－２，７－ジアザスピロ［４．４］ノナン－２－イル）酪酸の合成
Figure 2023541236001382
工程１：ベンジル（Ｓ）－３－メチル－２－（（Ｒ）－１－オキソ－７－（（Ｒ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボニル）－２，７－ジアザスピロ［４．４］ノナン－２－イル）ブタノエートの合成
０℃で、ベンジル（Ｓ）－３－メチル－２－（（Ｒ）－１－オキソ－２，７－ジアザスピロ［４．４］ノナン－２－イル）ブタノエート（５００ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１．３ｍＬ、７．６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（７．０ｍＬ）溶液に、（Ｒ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボン酸（５５０ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（６３０ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を１時間撹拌した後、逆相クロマトグラフィー（１０→８０％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ、０．５％ＮＨ４ＨＣＯ３）による精製によって、所望の生成物（７００ｍｇ、６４％収率）をオフホワイト固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ４１Ｈ４３Ｎ３Ｏ４に対する計算値：６４２．３４；実測値６４２．３。
工程２：（Ｓ）－３－メチル－２－（（Ｒ）－１－オキソ－７－（（Ｒ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボニル）－２，７－ジアザスピロ［４．４］ノナン－２－イル）酪酸の合成
５０℃で、ベンジル（Ｓ）－３－メチル－２－（（Ｒ）－１－オキソ－７－（（Ｒ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボニル）－２，７－ジアザスピロ［４．４］ノナン－２－イル）ブタノエート（６５０ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）及びＰｄ／Ｃ（１４０ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）のトルエン（３０ｍＬ）溶液を、水素雰囲気下（１気圧）にて撹拌した。混合物を３時間撹拌した後濾過し、濾塊をＭｅＯＨで洗浄した（３×３０ｍＬ）。濾液を減圧下にて濃縮し、所望の生成物を得た（５５０ｍｇ、粗）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ３４Ｈ３７Ｎ３Ｏ４に対する計算値：５５２．２９；実測値５５２．３。
中間体Ａ－２９。（Ｓ）－２－（（Ｒ）－７－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－１－オキソ－２，７－ジアザスピロ［４．４］ノナン－２－イル）－３－メチル酪酸の合成
Figure 2023541236001383
 ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－７－（（Ｓ）－１－（ベンジルオキシ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）－６－オキソ－２，７－ジアザスピロ［４．４］ノナン－２－カルボキシレート（６００ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）のトルエン（２０ｍＬ）溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１２０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を５０℃で加熱し、水素雰囲気下（１気圧）にて３時間撹拌した。混合物を濾過し、濾塊をＭｅＯＨで洗浄した（３×２０ｍＬ）。濾液を減圧下にて濃縮し、所望の生成物を得た（５５０ｍｇ、粗）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ－Ｈ］Ｃ１７Ｈ２８Ｎ２Ｏ５に対する計算値：３３９．１９；実測値３３９．１。
中間体Ａ－３０。（Ｓ）－２－（（Ｓ）－７－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－１－オキソ－２，７－ジアザスピロ［４．４］ノナン－２－イル）－３－メチル酪酸の合成
Figure 2023541236001384
ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－７－（（Ｓ）－１－（ベンジルオキシ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）－６－オキソ－２，７－ジアザスピロ［４．４］ノナン－２－カルボキシレート（５５０ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）のトルエン（３０ｍＬ）溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１２０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を５０℃で加熱し、水素雰囲気下（１気圧）にて３時間撹拌した。混合物を濾過し、濾塊をＭｅＯＨで洗浄した（３×２０ｍＬ）。濾液を減圧下にて濃縮し、所望の生成物を得た（５５０ｍｇ、粗）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ－Ｈ］Ｃ１７Ｈ２８Ｎ２Ｏ５に対する計算値：３３９．１９；実測値３３９．２。
中間体Ａ－３１。（Ｒ）－３－メチル－２－（（（Ｓ）－Ｎ－メチル－１－トリチルアジリジン－２－カルボキサミド）メチル）酪酸の合成
Figure 2023541236001385
工程１：（Ｒ）－３－メチル－２－（（（Ｓ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボキサミド）メチル）酪酸の合成
０℃で、（Ｓ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボン酸（１ｇ、２．９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に、ＤＩＰＥＡ（２．５ｍＬ、１４．５５ｍｍｏｌ）、続いてＣＯＭＵ（１．１２ｇ、２．６２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を２０分間撹拌して、（Ｒ）－２－（アミノメチル）－３－メチル酪酸（３８２．０ｍｇ、２．９１ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温まで温めて、さらに２時間撹拌した。次に、反応混合物をＨ２Ｏでクエンチして、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残渣を逆相クロマトグラフィー（３０→７０％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ＋０．１％ＮＨ４ＨＣＯ３）により精製し、所望の生成物（８５０ｍｇ、６３％収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ－Ｈ］Ｃ２８Ｈ３０Ｎ２Ｏ３に対する計算値：４４１．２２；実測値４４１．２。
工程２：メチル（Ｒ）－３－メチル－２－（（（Ｓ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボキサミド）メチル）ブタノエートの合成
０℃で、（Ｒ）－３－メチル－２－（（（Ｓ）－Ｎ－メチル－１－トリチルアジリジン－２－カルボキサミド）メチル）酪酸（８４０．０ｍｇ、１．９０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５．０ｍＬ）溶液に、ＴＭＳＣＨＮ２（１０．０ｍＬ、０．４５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温まで温めて２時間撹拌し、この時点で、反応混合物を減圧下にて濃縮した。残渣を逆相クロマトグラフィー（３０→８０％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ＋０．１％ＮＨ４ＨＣＯ３）により精製し、所望の生成物（４５０ｍｇ、５２％収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ－Ｈ］Ｃ２９Ｈ３２Ｎ２Ｏ３に対する計算値：４５５．２３；実測値４５５．１。
工程３：メチル（Ｒ）－３－メチル－２－（（（Ｓ）－Ｎ－メチル－１－トリチルアジリジン－２－カルボキサミド）メチル）ブタノエートの合成
０℃で、メチル（Ｒ）－３－メチル－２－（（（Ｓ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボキサミド）メチル）ブタノエート（４４０．０ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５．０ｍＬ）溶液に、ＮａＨ（４６．２５ｍｇ、１．９３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を３０分間撹拌した後、ＭｅＩ（１．３７ｇ、９．６５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温まで温めて、さらに４時間撹拌した。次に、反応混合物をＨ２Ｏでクエンチして、水層をＥｔＯＡｃで抽出した（３×３００ｍＬ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（３×２００ｍＬ）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。残渣を逆相クロマトグラフィー（１０→９０％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ＋０．１％ＮＨ４ＨＣＯ３）により精製し、所望の生成物（３４０ｍｇ、７５％収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ３０Ｈ３４Ｎ２Ｏ３に対する計算値：４７１．２６；実測値４７１．３。
工程４：（Ｒ）－３－メチル－２－（（（Ｓ）－Ｎ－メチル－１－トリチルアジリジン－２－カルボキサミド）メチル）酪酸の合成
メチル（Ｒ）－３－メチル－２－（（（Ｓ）－Ｎ－メチル－１－トリチルアジリジン－２－カルボキサミド）メチル）ブタノエート（３４０．０ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）の、ＭｅＯＨ（３．０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（３．０ｍＬ）の溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（２４２．５ｍｇ、５．７８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を１６時間室温で撹拌した後、ＫＨＳＯ４（１Ｎ）でｐＨ４まで酸性化した。得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出し（３×３００ｍＬ）、合わせた有機層をブラインで洗浄し（３×３００ｍＬ）てＮａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。残渣を逆相クロマトグラフィー（１０→８０％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ＋０．１％ＮＨ４ＨＣＯ３）により精製し、所望の生成物（２６０ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２９Ｈ３２Ｎ２Ｏ３に対する計算値：４５５．２３；実測値４５５．１。
中間体Ａ－３２。Ｎ－メチル－Ｎ－（１－（（Ｒ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボニル）ピペリジン－４－カルボニル）－Ｌ－バリンの合成
Figure 2023541236001386
工程１：メチルＮ－メチル－Ｎ－（１－（（Ｒ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボニル）ピペリジン－４－カルボニル）－Ｌ－バリネートの合成
０℃で、メチルＮ－メチル－Ｎ－（ピペリジン－４－カルボニル）－Ｌ－バリネート（７５０ｍｇ、２．９３ｍｍｏｌ）及び（Ｒ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボン酸（１．１３ｇ、３．４３ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（７ｍＬ）との混合物に、ＤＩＰＥＡ（２．５０ｍＬ、１４．６２ｍｍｏｌ）、続いてＨＡＴＵ（２．２０ｇ、５．７９ｍｍｏｌ）を小分けにして添加した。得られた混合物を室温まで温めて３時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）で希釈し、混合物をブラインで洗浄し（２×１５０ｍＬ）て、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。順相クロマトグラフィー（５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）による精製によって、所望の生成物（１．５ｇ、９０．３％収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ３５Ｈ４１Ｎ３Ｏ４に対する計算値：５６８．３２；実測値５６８．３。
工程２：メチルＮ－メチル－Ｎ－（（Ｓ）－１－（（Ｒ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボニル）ピロリジン－３－カルボニル）－Ｌ－バリネートの合成
０℃で、メチルＮ－メチル－Ｎ－（１－（（Ｒ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボニル）ピペリジン－４－カルボニル）－Ｌ－バリネート（５００ｍｇ、０．８８１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液に、ＬｉＯＨ（１１１ｍｇ、２．６４ｍｍｏｌ）の水溶液（２．６ｍＬ）を添加した。得られた混合物を室温まで温めて４時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（３００ｍＬ）で希釈して、１ＭのＨＣｌでｐＨ５まで酸性化した。得られた混合物をＤＣＭで抽出し（３×１００ｍＬ）、合わせた有機層をブラインで洗浄し（２×１５０ｍＬ）てＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して減圧下にて濃縮し、所望の生成物（６００ｍｇ、粗）を得て、これをさらに精製することなく使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ－Ｈ］Ｃ３４Ｈ３９Ｎ３Ｏ４に対する計算値：５５２．２９；実測値５５２．３。
中間体Ａ－３３。Ｎ－メチル－Ｎ－（１－（（Ｓ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボニル）ピペリジン－４－カルボニル）－Ｌ－バリンの合成
Figure 2023541236001387
工程１：メチルＮ－メチル－Ｎ－（１－（（Ｓ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボニル）ピペリジン－４－カルボニル）－Ｌ－バリネートの合成
０℃で、メチルＮ－メチル－Ｎ－（ピペリジン－４－カルボニル）－Ｌ－バリネート（０．９０ｇ、３．５１１ｍｍｏｌ）及び（Ｓ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボン酸（２．３１ｇ、７．０２２ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（１０ｍＬ）との混合物に、ＤＩＰＥＡ（３．０６ｍＬ、１７．５７ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（２．６７ｇ、７．０２２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温まで温めて２時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、混合物をＨ２Ｏで洗浄し（２×１００ｍＬ）て、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。順相クロマトグラフィー（１００％ＥｔＯＡｃ）による精製によって、所望の生成物を得た（１．４７ｇ、７３．７％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ３５Ｈ４１Ｎ３Ｏ４に対する計算値：５６８．３２；実測値５６８．３。
工程２：Ｎ－メチル－Ｎ－（１－（（Ｓ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボニル）ピペリジン－４－カルボニル）－Ｌ－バリンの合成
０℃で、メチルＮ－メチル－Ｎ－（１－（（Ｓ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボニル）ピペリジン－４－カルボニル）－Ｌ－バリネート（１．０ｇ、１．７６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）溶液に、ＬｉＯＨ（３７０ｍｇ、８．８０ｍｍｏｌ）の水溶液（１５ｍＬ）を添加した。得られた混合物を室温まで温めて３時間撹拌した。反応混合物を、１ＭのＨＣｌでｐＨ６まで酸性化した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し（２×５０ｍＬ）、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮して所望の生成物（１．３３ｇ、粗）を得、これをさらに精製することなく使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ３４Ｈ３９Ｎ３Ｏ４に対する計算値：５５４．３０；実測値５５４．３。
中間体Ａ－３４。ナトリウム（Ｒ）－１－メチル－５－（１－トリチルアジリジン－２－カルボキサミド）－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボキシレートの合成
Figure 2023541236001388
工程１：メチル５－アミノ－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボキシレートの合成
メチル１－メチル－５－ニトロ－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボキシレート（１．０ｇ、５．４０１ｍｍｏｌ）の、ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）との混合物に、Ｐｄ／Ｃ（５００ｍｇ）を添加した。得られた混合物をＨ２の雰囲気下（１気圧）に配置して、３時間撹拌した。混合物を濾過して濾塊をＭｅＯＨで洗浄し（３×２０ｍＬ）、濾液を減圧下にて濃縮して、所望の生成物を得た（１．０ｇ、粗）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ６Ｈ９Ｎ３Ｏ２に対する計算値：１５６．０８；実測値１５６．１。
工程２：メチル（Ｒ）－１－メチル－５－（１－トリチルアジリジン－２－カルボキサミド）－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボキシレートの合成
０℃で、（Ｒ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボン酸（２．５５ｇ、７．７４１ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（１２．０ｍＬ）との混合物に、イソブチルクロロホルメート（８４５．０６ｍｇ、６．１８７ｍｍｏｌ）及びＮ－メチルモルホリン（１．０４ｇ、１０．２８２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液を小分けにして、３０分にわたり添加した。得られた混合物にメチル５－アミノ－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボキシレート（８００．０ｍｇ、５．１５６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で一晩撹拌した後、ＤＣＭ（３００ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏで洗浄した（３×１００ｍＬ）。有機層をブラインで洗浄し（２×１５０ｍＬ）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）による精製によって、所望の生成物（１．２ｇ、４９．９収率）が得られた。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２８Ｈ２６Ｎ４Ｏ３に対する計算値：４６７．２１；実測値４６７．２。
工程３：ナトリウム（Ｒ）－１－メチル－５－（１－トリチルアジリジン－２－カルボキサミド）－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボキシレートの合成
メチル（Ｒ）－１－メチル－５－（１－トリチルアジリジン－２－カルボキサミド）－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボキシレート（３００ｍｇ、０．６４３ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（３ｍＬ）との混合物に、ＮａＯＨ（３８．５８ｍｇ、０．９６５ｍｍｏｌ）の水溶液を添加した。得られた混合物を２時間撹拌した後、減圧下にて濃縮し、所望の生成物（４００ｍｇ、粗）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２７Ｈ２４Ｎ４Ｏ３に対する計算値：４５３．１９；実測値４５３．２。
中間体Ａ－３５。（Ｓ）－１－メチル－５－（１－トリチルアジリジン－２－カルボキサミド）－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボン酸の合成
Figure 2023541236001389
工程１：メチル（Ｓ）－１－メチル－５－（１－トリチルアジリジン－２－カルボキサミド）－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボキシレートの合成
０℃で、（Ｓ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボン酸（１．１８ｇ、３．５７７ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（１５ｍＬ）との混合物に、イソブチルクロロホルメート（４２３．４１ｍｇ、３．１００ｍｍｏｌ）及びＮ－メチルモルホリン（０．３９ｍＬ、３．８６２ｍｍｏｌ）を滴加した。得られた混合物を０℃で１時間撹拌した後、メチル５－アミノ－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボキシレート（３７０．０ｍｇ、２．３８５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温まで温め、一晩撹拌した。０℃で、飽和ＮａＨＣＯ３により反応物をクエンチし、得られた混合物をＤＣＭで抽出した（２×１００ｍＬ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（１５０ｍＬ）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（１００％ＥｔＯＡｃ）による精製によって、所望の生成物を得た（３８０ｍｇ、３４．２％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２８Ｈ２６Ｎ４Ｏ３に対する計算値：４６７．２１；実測値４６７．３。
工程２：（Ｓ）－１－メチル－５－（１－トリチルアジリジン－２－カルボキサミド）－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボン酸の合成
０℃で、メチル（Ｓ）－１－メチル－５－（１－トリチルアジリジン－２－カルボキサミド）－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボキシレート（３８０．０ｍｇ、０．８１５ｍｍｏｌ）の、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）との混合物に、ＮａＯＨ（１４６．６０ｍｇ、３．６６５ｍｍｏｌ）の水溶液（３．６ｍＬ）を滴加した。得られた混合物を室温まで温め、６時間撹拌した後、１ＭのＨＣｌでｐＨ６まで酸性化した。得られた混合物をＤＣＭで抽出し（２×１００ｍＬ）、合わせた有機層をブラインで洗浄し（１５０ｍＬ）てＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して減圧下にて濃縮し、所望の生成物（３５０ｍｇ、粗）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ－Ｈ］Ｃ２７Ｈ２４Ｎ４Ｏ３に対する計算値：４５１．１７；実測値４５１．１。
中間体Ａ－３６及びＡ－３７。（Ｒ）－Ｎ－メチル－Ｎ－（（１－メチルアジリジン－２－イル）スルホニル）グリシン、及び（Ｓ）－Ｎ－メチル－Ｎ－（（１－メチルアジリジン－２－イル）スルホニル）グリシンの合成
Figure 2023541236001390
工程１：ベンジルＮ－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｎ－メチルグリシネートの合成
０℃で、［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ］酢酸（１５．ｇ、７９．２８ｍｍｏｌ）の、アセトン（１５０ｍＬ）との撹拌混合物に、ＢｎＢｒ（１４．１４ｍＬ、８２．７０ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（２１．９１ｇ、１５８．５５ｍｍｏｌ）を小分けにして添加した。得られた混合物を４時間室温で撹拌した。得られた混合物を濾過し、濾塊をアセトンで洗浄し（３×１００ｍＬ）て、濾液を減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（３３％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製して、所望の生成物を得た（１５．２ｇ、６８．６％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｎａ］Ｃ１５Ｈ２１ＮＯ４に対する計算値：３０２．１４；実測値３０２．０。
工程２：ベンジルメチルグリシネートの合成
０℃で、ベンジルＮ－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｎ－メチルグリシネート（１０．０ｇ、３５．８０ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（１００ｍＬ）の撹拌溶液に、ＴＦＡ（５０ｍＬ）を滴加した。得られた混合物を１時間、０℃で撹拌し、得られた混合物を減圧下にて濃縮し、所望の生成物を得た（７．８０ｇ、粗）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１０Ｈ１３ＮＯ２に対する計算値：１８０．１０；実測値１７９．１。
工程３：ベンジルＮ－メチル－Ｎ－（ビニルスルホニル）グリシネートの合成
－７０℃で、ベンジルメチルグリシネート（１５．６０ｇ、８７．０４ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（３６．４ｍＬ、２６１．１ｍｍｏｌ）の、ＭｅＣＮ（３００ｍＬ）溶液に、２－クロロエタンスルホニルクロリド（１７．０３ｇ、１０４．４７ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（１５０ｍＬ）溶液を添加した。得られた混合物を室温まで温めて２０分間撹拌した。反応混合物を－５０℃まで冷却し、追加のＥｔ３Ｎ（３６．４ｍＬ、２６１．１ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加した。反応混合物を室温まで温めて１時間撹拌した。次に、反応物を０℃で、Ｈ２Ｏによりクエンチした。混合物を、１Ｍの塩酸でｐＨ６まで酸性化した後、ＤＣＭ（８００ｍＬ）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（３３％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製して、所望の生成物を得た（７．５３ｇ、３２．１％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ２Ｏ］Ｃ１２Ｈ１５ＮＯ４Ｓに対する計算値：２８７．０８；実測値２８７．２。
工程４：ベンジルＮ－（（１，２－ジブロモエチル）スルホニル）－Ｎ－メチルクリシネートの合成
－２０℃で、ベンジルＮ－メチル－Ｎ－（ビニルスルホニル）グリシネート（５．５８ｇ、２０．７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５０ｍＬ）溶液に、Ｂｒ２（１．０６ｍＬ、６．６４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液に添加した。得られた混合物を室温まで温め、一晩撹拌した。次に、反応混合物を０℃まで冷却し、飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液（３０ｍＬ）で、ｐＨ６までクエンチした。得られた混合物を飽和Ｎａ２ＨＣＯ３水溶液で洗浄した後、ＤＣＭで抽出し（２×２００ｍＬ）、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（３３％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製して、所望の生成物を得た（５．１ｇ、５７．４％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ２Ｏ］Ｃ１２Ｈ１５Ｂｒ２ＮＯ４Ｓに対する計算値：４４４．９２；実測値４４４．９。
工程５：ベンジル（Ｒ）－Ｎ－メチル－Ｎ－（（１－メチルアジリジン－２－イル）スルホニル）グリシネート、及びベンジル（Ｓ）－Ｎ－メチル－Ｎ－（（１－メチルアジリジン－２－イル）スルホニル）グリシネートの合成
ベンジルＮ－（（１，２－ジブロモエチル）スルホニル）－Ｎ－メチルクリシネート（７．２０ｇ、１６．７８ｍｍｏｌ）及びメチルアミン塩酸塩（３．３９ｇ、５０．２ｍｍｏｌ）の、ＤＭＳＯ（７５０ｍＬ）との撹拌溶液に、Ｅｔ３Ｎ（２３．３２ｍＬ、２３０．４７ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を２時間室温で撹拌した後、７５℃まで加熱して一晩撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃで抽出した（２×１０００ｍＬ）。合わせた有機層をＨ２Ｏ（１５００ｍＬ）及びブライン（１５００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ）により精製し、ジアステレオマーの混合物を得た。分取ＳＦＣ（１０％ＥｔＯＨ／Ｈｅｘ）によりジアステレオマーを分離し、ベンジル（Ｒ）－Ｎ－メチル－Ｎ－（（１－メチルアジリジン－２－イル）スルホニル）グリシネート（５００ｍｇ、３１．３％収率）、及びベンジル（Ｓ）－Ｎ－メチル－Ｎ－（（１－メチルアジリジン－２－イル）スルホニル）グリシネート（６００ｍｇ、３７．５％収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１３Ｈ１８Ｎ２Ｏ４Ｓに対する計算値：２９９．１１；実測値２９９．０。
工程６：（Ｒ）－Ｎ－メチル－Ｎ－（（１－メチルアジリジン－２－イル）スルホニル）グリシンの合成
室温で、ベンジル（Ｒ）－Ｎ－メチル－Ｎ－（（１－メチルアジリジン－２－イル）スルホニル）グリシネート（３００．０ｍｇ）及びＰｄ（ＯＨ）２／Ｃ（１５０．０ｍｇ）の、ＴＨＦとの懸濁液を、水素雰囲気（１気圧）下で３時間撹拌した。混合物を濾過して濾塊をＭｅＯＨで洗浄し（３×２０ｍＬ）、濾液を減圧下にて濃縮して、所望の生成物を得た（２０６ｍｇ、粗）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ６Ｈ１２Ｎ２Ｏ４Ｓに対する計算値：２０９．０６；実測値２０９．０。
工程７：（Ｓ）－Ｎ－メチル－Ｎ－（（１－メチルアジリジン－２－イル）スルホニル）グリシンの合成
室温で、ベンジル（Ｒ）－Ｎ－メチル－Ｎ－（（１－メチルアジリジン－２－イル）スルホニル）グリシネート（３００．０ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＯＨ）２／Ｃ（１５０．０ｍｇ）の、ＴＨＦとの懸濁液を、水素雰囲気（１気圧）下で３時間撹拌した。混合物を濾過して濾塊をＭｅＯＨで洗浄し（３×２０ｍＬ）、濾液を減圧下にて濃縮して、所望の生成物を得た（２１６ｍｇ、粗）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ６Ｈ１２Ｎ２Ｏ４Ｓに対する計算値：２０９．０６；実測値２０９．１。
中間体Ａ－３８。（２Ｓ，３Ｓ）－１－（ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）－３－シクロプロピルアジリジン－２－カルボン酸の合成
Figure 2023541236001391
工程１：（Ｅ）－Ｎ－（シクロプロピルメチレン）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミドの合成
（Ｓ）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（４．０ｇ、３３．０ｍｍｏｌ）及びＣｕＳＯ４（１５．８０ｇ、９９．０１ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（２００．０ｍＬ）との懸濁液に、シクロプロパンカルバルデヒド（４．６３ｇ、６６．０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を一晩撹拌した後濾過し、濾塊をＤＣＭで洗浄し（３×１００ｍＬ）て、濾液を減圧下にて濃縮して所望の生成物を得た（３．５ｇ、６１．２％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ８Ｈ１５ＮＯＳに対する計算値：１７４．１０；実測値１７４．１。
工程２：エチル（２Ｓ，３Ｓ）－１－（ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）－３－シクロプロピルアジリジン－２－カルボキシレートの合成
－７８℃で、エチルブロモアセテート（４８１．９１ｍｇ、２．８８６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５．０ｍＬ）溶液に、ＬｉＨＭＤＳ（２．９０ｍＬ、２．９０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物２時間、－７８℃で撹拌した後、（Ｅ）－Ｎ－（シクロプロピルメチレン）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（２５０．０ｍｇ、１．４４３ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。得られた混合物を２時間、－７８℃で撹拌した後、０℃で、Ｈ２Ｏによりクエンチした。水層をＥｔＯＡｃで抽出し（３×５０ｍＬ）、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（１７％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製し、所望の生成物を得た（２５０ｍｇ、６６．８％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１２Ｈ２１ＮＯ３Ｓに対する計算値：２６０．１３；実測値２６０．１。
工程３：（２Ｓ，３Ｓ）－１－（ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）－３－シクロプロピルアジリジン－２－カルボン酸の合成
０℃で、エチル（２Ｓ，３Ｓ）－１－（ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）－３－シクロプロピルアジリジン－２－カルボキシレート（５００．０ｍｇ、１．９２８ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（２．０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（２．０ｍＬ）の溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（１２１．３４ｍｇ、２．８９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１時間撹拌した後、１ＭのＨＣｌ（水溶液）でｐＨ６まで酸性化した。得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出し（２×１０ｍＬ）、合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄してＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下にて濃縮し、所望の生成物を得た（４００ｍｇ、８９．７％）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１０Ｈ１７ＮＯ３Ｓに対する計算値：２３２．１０；実測値２３２．０。
中間体Ａ－３９。（２Ｒ，３Ｒ）－３－（メトキシメチル）－１－トリチルアジリジン－２－カルボン酸の合成
Figure 2023541236001392
工程１：エチル（Ｅ）－４－メトキシブタ－２－エノエートの合成
エチルブタ－２－イノエート（１０．０ｇ、８９．１８ｍｍｏｌ）の、ＭｅＯＨ（８．８０ｍＬ、１１８．５９４ｍｍｏｌ）及びＨＯＡｃ（１．０５ｍＬ、１８．３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＰＰｈ３（１．２０ｇ、４．５８ｍｍｏｌ）のトルエン（６０．０ｍＬ）溶液を添加した。得られた溶液を１１０℃まで加熱して一晩撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、Ｈ２Ｏ（６０ｍＬ）で希釈した。得られた溶液をＥｔＯＡｃで抽出し（２×６０）、合わせた有機層をブラインで洗浄し（２×２０ｍＬ）てＮａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（９％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製して、所望の生成物を得た（４．９ｇ、３８．１％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ７Ｈ１２Ｏ３に対する計算値：１４５．０９；実測値１４４．９。
工程２：エチル（２Ｓ，３Ｒ）－２，３－ジヒドロキシ－４－メトキシブタノエートの合成
エチル（Ｅ）－４－メトキシブタ－２－エノエート（５．０ｇ、３４．６８ｍｍｏｌ）及びメタンスルホンアミド（３．３０ｇ、３４．６８ｍｍｏｌ）の、ｔ－ＢｕＯＨ（１５０．０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１００．０ｍＬ）の溶液に、ＡＤ－ミックス－β（４８．６３ｇ、６２．４３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を３０℃まで加熱し、一晩撹拌した。次に、溶液を室温まで冷却して、ＫＨＳＯ４でｐＨ２に調整した。得られた溶液をＥｔＯＡｃで抽出し（２×１００ｍＬ）、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮して所望の生成物を得た（１．２８ｇ、粗）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ７Ｈ１４Ｏ５に対する計算値：１７９．０９；実測値１７９．０。
工程３：エチル（４Ｓ，５Ｒ）－５－（メトキシメチル）－１，３，２－ジオキサチオラン－４－カルボキシレート２－オキシドの合成
０℃で、エチル（２Ｓ，３Ｒ）－２，３－ジヒドロキシ－４－メトキシブタノエート（４．１０ｇ、２３．０１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０．０ｍＬ）溶液に、ＳＯＣｌ２（５．４７ｇ、４５．９ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を５０℃まで加熱して、３時間撹拌した。次に、反応混合物を室温まで冷却し、減圧下にて濃縮して所望の生成物を得た（４．０ｇ、粗）。
工程４：エチル（２Ｒ，３Ｓ）－２－アジド－３－ヒドロキシ－４－メトキシブタノエートの合成
０℃で、エチル（４Ｓ，５Ｒ）－５－（メトキシメチル）－１，３，２－ジオキサチオラン－４－カルボキシレート２－オキシド（４．０ｇ、粗、１７．８４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０．０ｍＬ）溶液に、ＮａＮ３（５．８０ｇ、８９．２２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を３５℃まで加熱して一晩撹拌した。次に、反応混合物をＨ２Ｏ（２００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×５０ｍＬ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（３×５０ｍＬ）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１７％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製して、所望の生成物を得た（１．０ｇ、２７．６％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ７Ｈ１３Ｎ３Ｏ４に対する計算値：２０４．１０；実測値２０４．０。
工程５：エチル（２Ｒ，３Ｒ）－３－（メトキシメチル）アジリジン－２－カルボキシレートの合成
０℃で、エチル（２Ｒ，３Ｓ）－２－アジド－３－ヒドロキシ－４－メトキシブタノエート（１．０ｇ、４．９２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に、ＰＰｈ３（１．２９ｇ、４．９２ｍｍｏｌ）を小分けにして、３０分にわたり添加した。次に、反応溶液を室温まで温め、３０分間撹拌した。次に、反応混合物を８５℃まで温め、反応が完了するまで撹拌した。次に、反応混合物を減圧下にて濃縮し、分取ＴＬＣ（３３％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製し、所望の生成物を得た（４８０ｍｇ、６１．３％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ７Ｈ１３ＮＯ３に対する計算値：１６０．１０；実測値１６０．１。
工程６：エチル（２Ｒ，３Ｒ）－３－（メトキシメチル）－１－トリチルアジリジン－２－カルボキシレートの合成
０℃で、エチル（２Ｒ，３Ｒ）－３－（メトキシメチル）アジリジン－２－カルボキシレート（４８０．０ｍｇ、３．０２ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（２．１ｍＬ、１５．０ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液に、Ｔｒｔ－Ｃｌ（１．６８１ｇ、６．０３１ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温まで温めて２時間撹拌した。混合物を濃縮した後、減圧下にて濃縮し、残渣を分取ＴＬＣ（５％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製して所望の生成物を得た（７００ｍｇ、粗）。
工程７：（２Ｒ，３Ｒ）－３－（メトキシメチル）－１－トリチルアジリジン－２－カルボン酸の合成
エチル（２Ｒ，３Ｒ）－３－（メトキシメチル）－１－（トリフェニルメチル）アジリジン－２－カルボキシレート（２００．０ｍｇ、０．４９８ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（５．０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（５ｍＬ）の溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（４１．８１ｍｇ、０．９９６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を室温で２４時間撹拌した。次に、混合物をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（２０ｍＬ）。次に、水層を、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でｐＨ７まで酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した（２×１０ｍＬ）。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮し、所望の生成物を得た（６０ｍｇ、３２．３％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ－Ｈ］Ｃ２４Ｈ２３ＮＯ３に対する計算値：３７２．１６；実測値３７２．１。
中間体Ａ－４０。（２Ｓ，３Ｓ）－１－（ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）－３－（４－メトキシフェニル）アジリジン－２－カルボン酸の合成
Figure 2023541236001393
工程１：（Ｅ）－Ｎ－（４－メトキシベンジリデン）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド
７０℃で、（Ｓ）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（２．５０ｇ）及びアニスアルデヒド（２．８１ｇ）のＴｉ（ＯＥｔ）４（２０．０ｍＬ）溶液を、１時間撹拌した。得られた混合物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）で希釈した後、Ｈ２Ｏに注いだ。混合物を濾過し、濾塊をＥｔＯＡｃで洗浄した（３×５０ｍＬ）。得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出し（３×５０ｍＬ）、合わせた有機層をブラインで洗浄し（５０ｍＬ）てＮａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２５％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製して、所望の生成物を得た（４ｇ、８１．０％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１２Ｈ１７ＮＯ２Ｓに対する計算値：２４０．１１；実測値２４０．１。
工程２：エチル（２Ｓ，３Ｓ）－１－（ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）－３－（４－メトキシフェニル）アジリジン－２－カルボキシレートの合成
－７８℃で、エチル２－ブロモアセテート（５．６０ｇ、３３．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液に、ＬｉＨＭＤＳ（ＴＨＦ中に１Ｍ、３４ｍＬ、３３．４７３ｍｍｏｌ）を添加した。３０分後、（Ｅ）－Ｎ－（４－メトキシベンジリデン）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（４ｇ、１６．７４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液を添加した。－７８℃で、得られた混合物をさらに３時間撹拌した。次に、反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し（３×１００ｍＬ）、合わせた有機層をブラインで洗浄し（５０ｍＬ）てＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（２５％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製して、所望の生成物を得た（２．７ｇ、４９．６％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１６Ｈ２３ＮＯ４Ｓに対する計算値：３２６．１４；実測値３２６．１。
工程３：（２Ｓ，３Ｓ）－１－（ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）－３－（４－メトキシフェニル）アジリジン－２－カルボン酸の合成
０℃で、エチル（２Ｓ，３Ｓ）－１－（ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）－３－（４－メトキシフェニル）アジリジン－２－カルボキシレート（８００．０ｍｇ、２．６８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２．０ｍＬ）溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（３０９．４６ｍｇ、７．３８ｍｍｏｌ）の水溶液（３．０ｍＬ）を添加した。得られた混合物を室温まで温めて４時間撹拌した。次に、混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でｐＨ６まで酸性化した後、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×５０ｍＬ）。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮し、所望の生成物を得た（６９０ｍｇ、９４．４％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ－Ｈ］Ｃ１４Ｈ１９ＮＯ４Ｓに対する計算値：２９６．１０；実測値２９６．２。
中間体Ａ－４１。（２Ｓ，３Ｒ）－３－（４－メトキシフェニル）アジリジン－２－カルボン酸の合成
Figure 2023541236001394
工程１：エチル（２Ｒ，３Ｓ）－２，３－ジヒドロキシ－３－（４－メトキシフェニル）プロパノエートの合成
０℃で、エチルｐ－メトキシシンナメート（５．０ｇ、２４．２４ｍｍｏｌ）の、ｔＢｕＯＨ（７０．０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（７０．０ｍＬ）の溶液に、ＡＤ－ミックス－α（３３．８０ｇ、４３．３９ｍｍｏｌ）及びメタンスルホンアミド（２．３１ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温まで温め、一晩撹拌した。次に、反応物を０℃まで冷却し、ＫＨＳＯ４（水溶液）でクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し（３×１００ｍＬ）、合わせた有機層をブラインで洗浄し（２×９０ｍＬ）てＮａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（５０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製して、所望の生成物を得た（５．７ｇ、８８．１％収率）。
工程２：エチル（２Ｒ，３Ｓ）－３－ヒドロキシ－３－（４－メトキシフェニル）－２－（（（４－ニトロフェニル）スルホニル）オキシ）プロパノエートの合成
０℃で、エチル（２Ｒ，３Ｓ）－２，３－ジヒドロキシ－３－（４－メトキシフェニル）プロパノエート（３．０ｇ、１２．４９ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（０．１７４ｍＬ、１．２４９ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（３０．０ｍＬ）溶液に、４－ニトロベンゼンスルホニルクロリド（２．７６ｇ、１２．４９ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を１時間撹拌した後、Ｈ２Ｏで希釈した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し（３×１００ｍＬ）、合わせた有機層をブラインで洗浄し（２×１００ｍＬ）てＮａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（５０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製して所望の生成物を得た（３．８ｇ、６８．０％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｎａ］Ｃ１８Ｈ１９ＮＯ９Ｓに対する計算値：４４８．０７；実測値４４８．２。
工程３：エチル（２Ｓ，３Ｓ）－２－アジド－３－ヒドロキシ－３－（４－メトキシフェニル）プロパノエートの合成
０℃で、エチル（２Ｒ，３Ｓ）－３－ヒドロキシ－３－（４－メトキシフェニル）－２－（（（４－ニトロフェニル）スルホニル）オキシ）プロパノエート（１．２０ｇ、２．８２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液に、ＴＢＡＦ（ＴＨＦ中に１Ｍ、５．６４ｍＬ、５．６４ｍｍｏｌ）及びＴＭＳＮ３（６４８．７９ｍｇ、５．６４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を６０℃まで加熱して、１６時間撹拌した。次に、反応物を０℃にて冷却し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し（３×１００ｍＬ）、合わせた有機層をＨ２Ｏで洗浄し（２×１００ｍＬ）てＮａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（３３％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製し、所望の生成物を得た（５４０ｍｇ、７０．７％収率）。
工程４：エチル（２Ｓ，３Ｒ）－３－（４－メトキシフェニル）アジリジン－２－カルボキシレートの合成
エチル（２Ｓ，３Ｓ）－２－アジド－３－ヒドロキシ－３－（４－メトキシフェニル）プロパノエート（４４０．０ｍｇ、１．６５９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液に、ＰＰｈ３（５２２．０６ｍｇ、１．９９ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で３０分間撹拌した後、８０℃まで加熱して一晩撹拌した。次に、混合物をＥｔＯＡｃで抽出し（３×１００ｍＬ）、合わせた有機層をＨ２Ｏで洗浄し（２×１００ｍＬ）て無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（２５％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製し、所望の生成物を得た（２００ｍｇ、５１．８％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１２Ｈ１５ＮＯ３に対する計算値：２２２．１２；実測値２２２．１。
工程５：（２Ｓ，３Ｒ）－３－（４－メトキシフェニル）アジリジン－２－カルボン酸の合成
０℃で、エチル（２Ｓ，３Ｒ）－３－（４－メトキシフェニル）アジリジン－２－カルボキシレート（２００．０ｍｇ、０．９０４ｍｍｏｌ）の、ＭｅＯＨ及びＨ２Ｏの溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（８６．６ｍｇ、３．６２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を１時間撹拌した後、塩酸でｐＨ７まで中和した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し（３×１００ｍＬ）、合わせた有機層をＨ２Ｏで洗浄し（２×１００ｍＬ）てＮａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮して所望の生成物を得た（１８０ｍｇ、９７．９％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ－Ｈ］Ｃ１０Ｈ１１ＮＯ３に対する計算値：１９２．０７；実測値１９２．０。
中間体Ａ－４２。（２Ｒ，３Ｓ）－３－（４－メトキシフェニル）アジリジン－２－カルボン酸の合成
Figure 2023541236001395
工程１：エチル（２Ｓ，３Ｒ）－２，３－ジヒドロキシ－３－（４－メトキシフェニル）プロパノエートの合成
０℃で、エチルｐ－メトキシシンナメート（５．０ｇ、２４．２４ｍｍｏｌ）の、ｔＢｕＯＨ（７０．０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（７０．０ｍＬ）の溶液に、ＡＤ－ミックス－β（３３．８０ｇ、４３．３９ｍｍｏｌ）及びメタンスルホンアミド（２．３１ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温まで温め、一晩撹拌した。次に、反応物を０℃まで冷却し、ＫＨＳＯ４（水溶液）でクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し（３×１００ｍＬ）、合わせた有機層をブラインで洗浄し（２×９０ｍＬ）てＮａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（５０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製して、所望の生成物を得た（５．７ｇ、８８．１％収率）。
工程２：エチル（２Ｓ，３Ｒ）－３－ヒドロキシ－３－（４－メトキシフェニル）－２－（（（４－ニトロフェニル）スルホニル）オキシ）プロパノエートの合成
０℃で、エチル（２Ｓ，３Ｒ）－２，３－ジヒドロキシ－３－（４－メトキシフェニル）プロパノエート（５．８０ｇ、２４．１４ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（１０．１ｍＬ、７２．４２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３０．０ｍＬ）溶液に、４－ニトロベンゼンスルホニルクロリド（５．３４ｇ、２４．１ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を１時間撹拌した後、Ｈ２Ｏで希釈した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し（３×１００ｍＬ）、合わせた有機層をブラインで洗浄し（２×１００ｍＬ）てＮａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（５０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製して所望の生成物を得た（７．２ｇ、６７．０％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１８Ｈ１９ＮＯ９Ｓに対する計算値：４２６．０９；実測値４２６．２。
工程３：エチル（２Ｒ，３Ｒ）－２－アジド－３－ヒドロキシ－３－（４－メトキシフェニル）プロパノエートの合成
０℃で、エチル（２Ｓ，３Ｒ）－３－ヒドロキシ－３－（４－メトキシフェニル）－２－（（（４－ニトロフェニル）スルホニル）オキシ）プロパノエート（５．０ｇ、１１．７５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液に、ＴＢＡＦ（ＴＨＦ中に１Ｍ、２３．５ｍＬ、２３．５１ｍｍｏｌ）及びＴＭＳＮ３（２．７ｇ、２３．５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を６０℃まで加熱して、１６時間撹拌した。次に、反応物を０℃にて冷却し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し（３×１００ｍＬ）、合わせた有機層をＨ２Ｏで洗浄し（２×１００ｍＬ）てＮａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（３３％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製して所望の生成物を得た（２．３ｇ、７１．０％収率）。
工程４：エチル（２Ｒ，３Ｓ）－３－（４－メトキシフェニル）アジリジン－２－カルボキシレートの合成
エチル（２Ｒ，３Ｒ）－２－アジド－３－ヒドロキシ－３－（４－メトキシフェニル）プロパノエート（２．３０ｇ、８．６７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液に、ＰＰｈ３（２．７３ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で３０分間撹拌した後、８０℃まで加熱して一晩撹拌した。次に、混合物をＥｔＯＡｃで抽出し（３×１００ｍＬ）、合わせた有機層をＨ２Ｏで洗浄し（２×１００ｍＬ）て無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（２５％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製して所望の生成物を得た（１．６ｇ、７９．２％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１２Ｈ１５ＮＯ３に対する計算値：２２２．１２；実測値２２２．１。
工程５：（２Ｒ，３Ｓ）－３－（４－メトキシフェニル）アジリジン－２－カルボン酸の合成
０℃で、エチル（２Ｓ，３Ｒ）－３－（４－メトキシフェニル）アジリジン－２－カルボキシレート（２００．０ｍｇ、０．９０４ｍｍｏｌ）の、ＭｅＯＨ及びＨ２Ｏの溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（８６．６ｍｇ、３．６２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を１時間撹拌した後、塩酸でｐＨ７まで中和した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し（３×１００ｍＬ）、合わせた有機層をＨ２Ｏで洗浄し（２×１００ｍＬ）てＮａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮して所望の生成物を得た（１８０ｍｇ、９７．９％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ－Ｈ］Ｃ１０Ｈ１１ＮＯ３に対する計算値：１９２．０７；実測値１９２．０。
中間体Ａ－４３。（２Ｓ，３Ｓ）－１－（（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）－３－フェニルアジリジン－２－カルボン酸の合成
Figure 2023541236001396
工程１：（Ｓ，Ｅ）－Ｎ－ベンジリデン－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミドの合成
（Ｓ）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（２．５０ｇ、２０．６ｍｍｏｌ）、チタンエトキシド（９．４１ｇ、４１．２５ｍｍｏｌ）、及びベンズアルデヒド（２．１９ｇ、２０．７ｍｍｏｌ）の溶液を７０℃で１時間加熱し、冷却してＨ２Ｏ（２５０ｍＬ）で希釈した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し（３×８０ｍＬ）、合わせた有機層をブラインで洗浄し（２×１００ｍＬ）てＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して減圧下にて濃縮し、所望の生成物（４．３ｇ、粗）を得て、これをさらに精製することなく使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１１Ｈ１５ＮＯＳに対する計算値：２１０．１０；実測値２１０．２。
工程２：エチル（２Ｓ，３Ｓ）－１－（（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）－３－フェニルアジリジン－２－カルボキシレートの合成
－７８℃で、エチルブロモアセテート（７９８ｍｇ、４．７８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）溶液に、ＬｉＨＭＤＳ（ＴＨＦ中に１Ｍ、４．７８ｍＬ、４．７８ｍｍｏｌ）を添加した。１時間後、（Ｓ，Ｅ）－Ｎ－ベンジリデン－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（５００ｍｇ、２．３９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液を、小分けにして２０分にわたり添加した。反応混合物を－７８℃で２時間撹拌した後、飽和ＮＨ４Ｃｌを添加することによりクエンチした。水層をＥｔＯＡｃで抽出し（３×４０ｍＬ）、合わせた有機層をブラインで洗浄し（２×３０ｍＬ）てＮａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。逆相クロマトグラフィー（３０→６０％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ、０．１％ＨＣＯ２Ｈ）による精製によって、所望の生成物を得た（４８０ｍｇ、６１％収率）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１５Ｈ２１ＮＯ３Ｓに対する計算値：２９６．１３；実測値２９６．２。
工程３：（２Ｓ，３Ｓ）－１－（（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）－３－フェニルアジリジン－２－カルボン酸の合成
０℃で、エチル（２Ｓ，３Ｓ）－１－（（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）－３－フェニルアジリジン－２－カルボキシレート（６００ｍｇ、２．０３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４．０ｍＬ）溶液に、ＬｉＯＨ（９７．２ｍｇ、４．０６ｍｍｏｌ）の水溶液（４．０ｍＬ）を添加した。得られた混合物を２時間、０℃で撹拌した後、１ＭのＨＣｌにより、ｐＨ５まで酸性化した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し（３×４０ｍＬ）、合わせた有機層をブラインで洗浄し（２×２０ｍＬ）てＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して減圧下にて濃縮し、所望の化合物（４５０ｍｇ、粗）を得て、これをさらに精製することなく使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１３Ｈ１７ＮＯ３Ｓに対する計算値：２６８．１０；実測値２６８．１。
中間体Ａ－４４。（２Ｒ，３Ｒ）－１－（（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）－３－フェニルアジリジン－２－カルボン酸の合成
Figure 2023541236001397
工程１：（Ｒ，Ｅ）－Ｎ－ベンジリデン－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミドの合成
（Ｒ）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（２．５０ｇ、２０．６ｍｍｏｌ）、チタンテトラエトキシド（９．４１ｇ、４１．３ｍｍｏｌ）、及びベンズアルデヒド（２．１９ｇ、２０．６ｍｍｏｌ）の溶液を７０℃で１時間加熱し、冷却してＨ２Ｏ（２５０ｍＬ）で希釈した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し（３×９０ｍＬ）、合わせた有機層をブラインで洗浄し（２×１００ｍＬ）てＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して減圧下にて濃縮し、所望の生成物（４．２ｇ、粗）を得て、これをさらに精製することなく使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１１Ｈ１５ＮＯＳに対する計算値：２１０．１０；実測値２１０．１。
工程２：エチル（２Ｒ，３Ｒ）－１－（（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）－３－フェニルアジリジン－２－カルボキシレートの合成
－７８℃で、エチルブロモアセテート（６．３８ｇ、３８．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５０ｍＬ）溶液に、ＬｉＨＭＤＳ（ＴＨＦ中に１Ｍ、７．１９ｍＬ、４２．９ｍｍｏｌ）を添加した。１時間後、（Ｒ，Ｅ）－Ｎ－ベンジリデン－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（４．０ｇ、１９．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液を、小分けにして２０分にわたり添加した。反応混合物を－７８℃で２時間撹拌した後、飽和ＮＨ４Ｃｌを添加することによりクエンチした。水層をＥｔＯＡｃで抽出し（３×８０ｍＬ）、合わせた有機層をブラインで洗浄し（２×６０ｍＬ）てＮａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。逆相クロマトグラフィー（３０→６０％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ、０．１％ＨＣＯ２Ｈ）による精製によって、所望の生成物を得た（３．９ｇ、６２％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１５Ｈ２１ＮＯ３Ｓに対する計算値：２９６．１３；実測値２９６．２。
工程３：（２Ｒ，３Ｒ）－１－（（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）－３－フェニルアジリジン－２－カルボン酸の合成
０℃で、エチル（２Ｒ，３Ｒ）－１－（（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）－３－フェニルアジリジン－２－カルボキシレート（２００ｍｇ、０．６７７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１．５ｍＬ）溶液に、ＬｉＯＨ（３２．４ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）の水溶液（１．３ｍＬ）を添加した。得られた混合物を２時間、０℃で撹拌した後、１ＭのＨＣｌにより、ｐＨ５まで酸性化した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し（３×２０ｍＬ）、合わせた有機層をブラインで洗浄し（２×１０ｍＬ）てＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して減圧下にて濃縮し、所望の化合物（２２０ｍｇ、粗）を得て、これをさらに精製することなく使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１３Ｈ１７ＮＯ３Ｓに対する計算値：２６８．１０；実測値２６８．４。
中間体Ａ－４５及びＡ－４６。（Ｓ）－Ｎ－（１－（２－メトキシエチル）アジリジン－２－カルボニル）－Ｎ－メチルグリシン、及び（Ｒ）－Ｎ－（１－（２－メトキシエチル）アジリジン－２－カルボニル）－Ｎ－メチルグリシンの合成
Figure 2023541236001398
工程１：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－アクリロイル－Ｎ－メチルグリシネートの合成
０℃で、ｔｅｒｔ－ブチルメチルグリシネートヒドロクロリド（１．０ｇ、５．５ｍｍｏｌ）及びＮａＨＣＯ３（１．３９ｇ、１６．５ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（１０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（５．０ｍＬ）との混合物に、塩化アクリロイル（７５０ｍｇ、８．２６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を２時間室温で撹拌した後、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）を添加することにより、反応物をクエンチした。水層をＥｔＯＡｃで抽出し（２×５０ｍＬ）、合わせた有機層をブラインで洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。順相クロマトグラフィー（１０→３３％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）による精製によって、所望の生成物を得た（９００ｍｇ、７３．８％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１０Ｈ１７ＮＯ３に対する計算値：２００．１３；実測値２００．２。
工程２：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（２，３－ジブロモプロパノイル）－Ｎ－メチルグリシネートの合成
－２０℃で、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－アクリロイル－Ｎ－メチルグリシネート（２．０ｇ、１０．１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４０ｍＬ）溶液に、Ｂｒ２（３．２１ｇ、２０．１ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を２時間、－２０℃で撹拌した後、Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（１００ｍＬ）を添加することによりクエンチした。水層をＤＣＭで抽出し（２×１００ｍＬ）、合わせた有機層をブラインで洗浄してＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下にて濃縮し、所望の生成物（２．４ｇ、粗）を得て、これをさらに精製することなく使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｎａ］Ｃ１０Ｈ１７Ｂｒ２ＮＯ３に対する計算値：３８１．９６；実測値３８１．８。
工程３：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－Ｎ－（１－（２－メトキシエチル）アジリジン－２－カルボニル）－Ｎ－メチルグリシネート、及びｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－Ｎ－（１－（２－メトキシエチル）アジリジン－２－カルボニル）－Ｎ－メチルグリシネートの合成
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（２，３－ジブロモプロパノイル）－Ｎ－メチルグリシネート（４．０ｇ、１１．１ｍｍｏｌ）及び２－メトキシエタン－１－アミン（４．１８ｇ、５５．７ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（４０ｍＬ）溶液に、Ｅｔ３Ｎ（４．６６ｍＬ、３３．４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を３５℃で一晩撹拌した後、Ｈ２Ｏを添加することによりクエンチした。水層をＤＣＭで抽出し（２×１００ｍＬ）、合わせた有機層をブラインで洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。逆相クロマトグラフィー（３０→５０％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）による精製によって、所望の生成物の混合物を得た。エナンチオマーを、キラル分取順相クロマトグラフィー（ヘキサン、１０ｍＭ、ＮＨ３－ＭｅＯＨ／ＥｔＯＨ）により分離して、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－Ｎ－（１－（２－メトキシエチル）アジリジン－２－カルボニル）－Ｎ－メチルグリシネート（４００ｍｇ、３３．３％収率）及びｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－Ｎ－（１－（２－メトキシエチル）アジリジン－２－カルボニル）－Ｎ－メチルグリシネート（３６０ｍｇ、３０％収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１３Ｈ２４Ｎ２Ｏ４に対する計算値：２７３．１８；実測値２７３．０。
工程４：（Ｓ）－Ｎ－（１－（２－メトキシエチル）アジリジン－２－カルボニル）－Ｎ－メチルグリシンの合成
０℃で、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－Ｎ－（１－（２－メトキシエチル）アジリジン－２－カルボニル）－Ｎ－メチルグリシネート（２５０ｍｇ、０．９１８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（６．０ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（３．０ｍＬ）を添加した。得られた混合物を２時間、０℃で撹拌した後、減圧下にて濃縮して所望の生成物（２５０ｍｇ、粗）を得、これをさらに精製することなく使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ９Ｈ１６Ｎ２Ｏ４に対する計算値：２１７．１２；実測値２１７．１。
工程５：（Ｒ）－Ｎ－（１－（２－メトキシエチル）アジリジン－２－カルボニル）－Ｎ－メチルグリシンの合成
０℃で、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－Ｎ－（１－（２－メトキシエチル）アジリジン－２－カルボニル）－Ｎ－メチルグリシネート（１８０ｍｇ、０．６６１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（６．０ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（３．０ｍＬ）を添加した。得られた混合物を２時間、０℃で撹拌した後、減圧下にて濃縮して所望の生成物（１５０ｍｇ、粗）を得、これをさらに精製することなく使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ９Ｈ１６Ｎ２Ｏ４に対する計算値：２１７．１２；実測値２１７．１。
中間体Ａ－４７及びＡ－４８。Ｎ－メチル－Ｎ－（１－（（（Ｒ）－１－メチルアジリジン－２－イル）スルホニル）ピペラジン－４－カルボニル）－Ｌ－バリン、及びＮ－メチル－Ｎ－（１－（（（Ｓ）－１－メチルアジリジン－２－イル）スルホニル）ピペリジン－４－カルボニル）－Ｌ－バリンの合成
Figure 2023541236001399
工程１：メチルＮ－メチル－Ｎ－（１－（ビニルスルホニル）ピペリジン－４－カルボニル）－Ｌ－バリネートの合成
－７０℃で、２－クロロエタンスルホニルクロリド（１．９１ｇ、１１．７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液に、メチルＮ－メチル－Ｎ－（ピペリジン－４－カルボニル）－Ｌ－バリネート（２．０ｇ、７．８ｍｍｏｌ）、続いてＥｔ３Ｎ（７９０ｍＬ、７８０ｍｍｏｌ）を添加した。－５０℃まで温めた後、追加のＥｔ３Ｎ（７９０ｍＬ、７８０ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温まで温めた。１時間後、０℃でＨ２Ｏ（３０ｍＬ）を添加することにより反応物をクエンチし、１ＭのＨＣｌでｐＨ６まで酸性化し、ＣＨＣｌ３で抽出した（３×３０ｍＬ）。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。順相クロマトグラフィー（５０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）による精製によって、所望の生成物を得た（５６０ｍｇ、２０．７％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１５Ｈ２６Ｎ２Ｏ５Ｓに対する計算値：３４７．１７；実測値３４７．２。
工程２：メチルＮ－（１－（（１，２－ジブロモエチル）スルホニル）ピペリジン－４－カルボニル）－Ｎ－メチル－Ｌ－バリネートの合成
室温で、メチルＮ－メチル－Ｎ－（１－（ビニルスルホニル）ピペリジン－４－カルボニル）－Ｌ－バリネート（５８０ｍｇ、１．６７）のＣＣｌ４（２８ｍＬ）溶液に、Ｂｒ２（５８０ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で一晩撹拌した後、飽和ＮａＨＣＯ３（３０ｍＬ）を添加することによりクエンチした。水層をＤＣＭで抽出し（３×３０ｍＬ）、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮して所望の生成物を得、これをさらに精製することなく使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１５Ｈ２６Ｂｒ２Ｎ２Ｏ５Ｓに対する計算値：５０６．９９；実測値５０６．９。
工程３：メチルＮ－メチル－Ｎ－（１－（（（Ｒ）－１－メチルアジリジン－２－イル）スルホニル）ピペリジン－４－カルボニル）－Ｌ－バリネート、及びメチルＮ－メチル－Ｎ－（１－（（（Ｓ）－１－メチルアジリジン－２－イル）スルホニル）ピペリジン－４－カルボニル）－Ｌ－バリネートの合成
メチルＮ－（１－（（１，２－ジブロモエチル）スルホニル）ピペリジン－４－カルボニル）－Ｎ－メチル－Ｌ－バリネート（４．８０ｇ、９．４８１ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（４８ｍＬ）溶液に、メタンアミンヒドロクロリド（１．９２ｇ、２８．４３６ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（１３．２ｍＬ、９４．８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を７５℃まで加熱し、一晩撹拌した。次に、混合物を０℃まで冷却してＮＨ４Ｃｌで希釈し、ＥｔＯＡｃ（６００ｍＬ）で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。順相クロマトグラフィー（８６％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）による精製によって、所望の生成物の混合物を得た。分取ＳＦＣクロマトグラフィー（２０％ＩＰＡ／ＣＯ２）によりジアステレオマーを精製し、メチルＮ－メチル－Ｎ－（１－（（（Ｒ）－１－メチルアジリジン－２－イル）スルホニル）ピペリジン－４－カルボニル）－Ｌ－バリネート（７００ｍｇ、３８．９％収率）、及びメチルＮ－メチル－Ｎ－（１－（（（Ｓ）－１－メチルアジリジン－２－イル）スルホニル）ピペリジン－４－カルボニル）－Ｌ－バリネート（７９０ｍｇ、４３．９％収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１６Ｈ２９Ｎ３Ｏ５Ｓに対する計算値：３７６．１９；実測値３７６．１。
工程４：Ｎ－メチル－Ｎ－（１－（（（Ｒ）－１－メチルアジリジン－２－イル）スルホニル）ピペラジン－４－カルボニル）－Ｌ－バリンの合成
０℃で、メチルＮ－メチル－Ｎ－（１－（（（Ｒ）－１－メチルアジリジン－２－イル）スルホニル）ピペリジン－４－カルボニル）－Ｌ－バリネート（２００ｍｇ、０．５３３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２．０ｍＬ）溶液に、１ＭのＬｉＯＨ（１ｍＬ）を添加した。得られた混合物を３時間室温で撹拌した後、１ＭのＨＣｌでｐＨ６まで酸性化した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し（３×１０ｍＬ）、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮して所望の生成物を得、これをさらに精製することなく使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１５Ｈ２７Ｎ３Ｏ５Ｓに対する計算値：３６２．１８；実測値３６２．２。
工程５：Ｎ－メチル－Ｎ－（１－（（（Ｓ）－１－メチルアジリジン－２－イル）スルホニル）ピペラジン－４－カルボニル）－Ｌ－バリンの合成
０℃で、メチルＮ－メチル－Ｎ－（１－（（（Ｓ）－１－メチルアジリジン－２－イル）スルホニル）ピペリジン－４－カルボニル）－Ｌ－バリネート（３００ｍｇ、０．７９９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３．０ｍＬ）溶液に、１ＭのＬｉＯＨ（３．０ｍＬ）を添加した。得られた混合物を３時間室温で撹拌した後、１ＭのＨＣｌでｐＨ６まで酸性化した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し（３×１０ｍＬ）、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮して所望の生成物を得、これをさらに精製することなく使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１５Ｈ２７Ｎ３Ｏ５Ｓに対する計算値：３６２．１８；実測値３６２．２。
中間体Ａ－４９及びＡ－５０。Ｎ－メチル－Ｎ－（１－（（（Ｒ）－１－メチルアジリジン－２－イル）スルホニル）アゼチジン－３－カルボニル）－Ｌ－バリン、及びＮ－メチル－Ｎ－（１－（（（Ｓ）－１－メチルアジリジン－２－イル）スルホニル）アゼチジン－３－カルボニル）－Ｌ－バリンの合成
Figure 2023541236001400
工程１：メチルＮ－メチル－Ｎ－（１－（ビニルスルホニル）アゼチジン－３－カルボニル）－Ｌ－バリネートの合成
－７０℃で、２－クロロエタンスルホニルクロリド（３５７ｍｇ、２．１９ｍｍｏｌ）のＥｔ２Ｏ（４．０ｍＬ）溶液に、メチルＮ－（アゼチジン－３－カルボニル）－Ｎ－メチル－Ｌ－バリネート（５００ｍｇ、２．１９ｍｍｏｌ）のＥｔ２Ｏ（４．０ｍＬ）溶液、続いて、Ｅｔ３Ｎ（０．３０４ｍＬ、２．１９ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を３０分間、－５０℃で撹拌し、この時点でＥｔ３Ｎ（０．３０４ｍＬ、２．１９ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を１時間室温で撹拌した後、０℃で、Ｈ２Ｏによりクエンチした。混合物を、１ＭのＨＣｌでｐＨ６まで酸性化し、ＣＨＣｌ３で抽出した（３×１０ｍＬ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。順相クロマトグラフィー（５０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）による精製によって、所望の生成物を得た（１８０ｍｇ、２５．８％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１３Ｈ２２Ｎ２Ｏ５Ｓに対する計算値：３１９．１３；実測値３１９．１。
工程２：メチルＮ－（１－（（１，２－ジブロモエチル）スルホニル）アゼチジン－３－カルボニル）－Ｎ－メチル－Ｌ－バリネートの合成
室温で、メチルＮ－メチル－Ｎ－（１－（ビニルスルホニル）アゼチジン－３－カルボニル）－Ｌ－バリネート（４６０ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）のＣＣｌ４（６．０ｍＬ）溶液に、Ｂｒ２（３４６ｍｇ、２．１７ｍｍｏｌ）のＣＣｌ４（２．０ｍＬ）溶液を添加した。得られた混合物を一晩撹拌した後で、０℃で、飽和ＮａＨＣＯ３及びＮａ２Ｓ２Ｏ３を添加することによりクエンチした。水層をＤＣＭで抽出し（３×１０ｍＬ）、合わせた有機層をブラインで洗浄してＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下にて濃縮し、所望の生成物（５００ｍｇ）を得て、これをさらに精製することなく使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１３Ｈ２２Ｂｒ２Ｎ２Ｏ５Ｓに対する計算値：４７８．９７；実測値４７８．０。
工程３：メチルＮ－メチル－Ｎ－（１－（（（Ｒ）－１－メチルアジリジン－２－イル）スルホニル）アゼチジン－３－カルボニル）－Ｌ－バリネート、及びメチルＮ－メチル－Ｎ－（１－（（（Ｓ）－１－メチルアジリジン－２－イル）スルホニル）アゼチジン－３－カルボニル）－Ｌ－バリネートの合成
メチルＮ－（１－（（１，２－ジブロモエチル）スルホニル）アゼチジン－３－カルボニル）－Ｎ－メチル－Ｌ－バリネート（２６０ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（４．０ｍＬ）溶液に、メタンアミンヒドロクロリド（１１０．０ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（０．７５８ｍＬ、５．４４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を７５℃まで加熱して一晩撹拌した。次に、混合物を室温まで冷却し、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈してＥｔＯＡｃで抽出した（３×５ｍＬ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。順相クロマトグラフィー（５０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）による精製によって、所望の生成物の混合物を得た。キラル分取順相クロマトグラフィー（ヘキサン、１０ｍＭのＮＨ３－ＭｅＯＨ／ＩＰＡ）によりジアステレオマーを分離し、メチルＮ－メチル－Ｎ－（１－（（（Ｒ）－１－メチルアジリジン－２－イル）スルホニル）アゼチジン－３－カルボニル）－Ｌ－バリネート（０．５９ｇ、３５％収率）、及びメチルＮ－メチル－Ｎ－（１－（（（Ｓ）－１－メチルアジリジン－２－イル）スルホニル）アゼチジン－３－カルボニル）－Ｌ－バリネート（０．５６ｇ、３３％収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１４Ｈ２５Ｎ３Ｏ５Ｓに対する計算値：３４８．１６；実測値３４８．２。
工程４：Ｎ－メチル－Ｎ－（１－（（（Ｒ）－１－メチルアジリジン－２－イル）スルホニル）アゼチジン－３－カルボニル）－Ｌ－バリンの合成
０℃で、メチルＮ－メチル－Ｎ－（１－（（（Ｒ）－１－メチルアジリジン－２－イル）スルホニル）アゼチジン－３－カルボニル）－Ｌ－バリネート（２２５．０ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１．５ｍＬ）溶液に、Ｈ２Ｏ（１．５ｍＬ）に溶解したＬｉＯＨ（７７．０ｍｇ、３．２３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を２時間室温で撹拌した後、１ＭのＨＣｌでｐＨ６まで酸性化した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄してＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して減圧下にて濃縮し、所望の生成物（２７０ｍｇ）を得て、これをさらに精製することなく使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１３Ｈ２３Ｎ３Ｏ５Ｓに対する計算値：３３４．１５；実測値３３４．０。
工程５：Ｎ－メチル－Ｎ－（１－（（（Ｓ）－１－メチルアジリジン－２－イル）スルホニル）アゼチジン－３－カルボニル）－Ｌ－バリンの合成
０℃で、メチルＮ－メチル－Ｎ－（１－（（（Ｓ）－１－メチルアジリジン－２－イル）スルホニル）アゼチジン－３－カルボニル）－Ｌ－バリネート（３６５．０ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（２．０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（２．０ｍＬ）溶液に、ＬｉＯＨ水和物（１３２．０ｍｇ、３．１５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を２時間室温で撹拌した後、１ＭのＨＣｌでｐＨ６まで酸性化し、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄してＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して減圧下にて濃縮し、所望の生成物（２５７ｍｇ、粗）を得て、これをさらに精製することなく使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１３Ｈ２３Ｎ３Ｏ５Ｓに対する計算値：３３４．１５；実測値３３４．３。
中間体Ａ－５１。２－（（１Ｒ，５Ｓ）－２，４－ジオキソ－６－トリチル－３，６－ジアザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル）酢酸の合成
Figure 2023541236001401
工程１：ベンジル２－（２，５－ジオキソ－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１－イル）アセテートの合成
０℃で、２－（２，５－ジオキソ－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１－イル）酢酸（５．０ｇ、３２．２ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（１３．５ｍＬ、９６．７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８０ｍＬ）溶液に、臭化ベンジル（１１．０３ｇ、６４．５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を一晩、室温で撹拌した後、濾過した。濾塊をＴＨＦ（３×４０ｍＬ）で洗浄し、濾液を減圧下にて濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（１６％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）による精製により、所望の生成物（４．４％、５５．７％収率）が得られた。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［２Ｍ＋Ｎａ］Ｃ１３Ｈ１１ＮＯ４に対する計算値：５１３．１４；実測値５１３．２。
工程２：ベンジル２－（（１Ｒ，５Ｓ）－２，４－ジオキソ－６－トリチル－３，６－ジアザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル）アセテートの合成
ベンジル２－（２，５－ジオキソ－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１－イル）アセテート（１．０ｇ、４．０ｍｍｏｌ）のトルエン（１０ｍＬ）溶液に、トリチルアジド（１．３６ｇ、４．８９ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を１２０℃で撹拌した後、減圧下にて濃縮した。逆フラッシュクロマトグラフィー（５０→８０％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）による精製によって、所望の生成物（４００ｍｇ、１９．５％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｎａ］Ｃ３２Ｈ２６Ｎ２Ｏ４に対する計算値：５２５．１９；実測値５２５．２。
工程３：２－（（１Ｒ，５Ｓ）－２，４－ジオキソ－６－トリチル－３，６－ジアザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル）酢酸の合成
ベンジル２－（（１Ｒ，５Ｓ）－２，４－ジオキソ－６－トリチル－３，６－ジアザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル）アセテート（２２０ｍｇ、０．４３８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８．０ｍＬ）溶液に、Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（６０ｍｇ）を添加した。得られた溶液を水素雰囲気下にて３時間、Ｈ２バルーンを用いて配置し、セライトに通して濾過し、減圧下にて濃縮して所望の生成物（１６０ｍｇ、粗）を得、これをさらに精製することなく使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ－Ｈ］Ｃ２５Ｈ２０Ｎ２Ｏ４に対する計算値：４１１．１３；実測値４１１．２。
中間体Ａ－５２。（Ｓ）－３－メチル－２－（５－オキソ－２－（（Ｓ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボニル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）酪酸の合成
Figure 2023541236001402
工程１：１－（ｔｅｒｔ－ブチル）３－メチル３－アリルアゼチジン－１，３－ジカルボキシレートの合成
－７８℃で、１－（ｔｅｒｔ－ブチル）３－メチルアゼチジン－１，３－ジカルボキシレート（２０．０ｇ、９２．９ｍｍｏｌ）及びＬｉＨＭＤＳ（１４０ｍＬ、ＴＨＦ中に１Ｍ、１３９ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（２００ｍＬ）溶液に、臭化アリル（１６．９ｇ、１３９ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を一晩、室温で撹拌した後、飽和ＮＨ４Ｃｌ（１００ｍＬ）を添加することでクエンチし、ＥｔＯＡｃ（８００ｍＬ）で希釈した。有機層をブラインで洗浄し（３×３００ｍＬ）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（１７％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）による精製によって、所望の生成物を得た（１５．０ｇ、６３．２％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ－ｔＢｕ］Ｃ１３Ｈ２１ＮＯ４に対する計算値：２００．１０；実測値２００．０。
工程２：１－（ｔｅｒｔ－ブチル）３－メチル３－（２－オキソエチル）アゼチジン－１，３－ジカルボキシレートの合成
０℃で、１－（ｔｅｒｔ－ブチル）３－メチル３－アリルアゼチジン－１，３－ジカルボキシレート（６．０ｇ、２３ｍｍｏｌ）及び２，６－ルチジン（５０４ｍｇ、４７．０ｍｍｏｌ）の、ジオキサン（６０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（６０ｍＬ）の溶液に、Ｋ２ＯｓＯ４・２Ｈ２Ｏ（４３３ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で１５分間撹拌した後、ＮａＩＯ４（２０．１ｇ、９４．０ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応物を３時間室温で撹拌した後、０℃で、飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３によりクエンチした。水層をＥｔＯＡｃで抽出し（２×４００ｍＬ）、合わせた有機層を１ＭのＨＣｌ（２×８０ｍＬ）、ブライン（２×１００ｍＬ）で洗浄してＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して減圧下にて濃縮し、所望の生成物（２．８４ｇ、粗）を得て、これをさらに精製することなく使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ－Ｈ］Ｃ１２Ｈ１９ＮＯ５に対する計算値：２５６．１２；実測値２５６．０。
工程３：１－（ｔｅｒｔ－ブチル）３－メチル（Ｓ）－３－（２－（（１－メトキシ－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）アミノ）エチル）アゼチジン－１，３－ジカルボキシレートの合成
０℃で、１－（ｔｅｒｔ－ブチル）３－メチル３－（２－オキソエチル）アゼチジン－１，３－ジカルボキシレート（１３．０ｇ、５０．５ｍｍｏｌ）及びメチルＬ－バリネートヒドロクロリド（７．２９ｇ、５５．６ｍｍｏｌ）の、ＭｅＯＨ（１３０ｍＬ）溶液に、ＺｎＣｌ２（７．５７ｇ、５５．６ｍｍｏｌ）及びＮａＢＨ３ＣＮ（６．３５ｇ、１０１ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で一晩撹拌し、減圧下にて部分的に濃縮してＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）で希釈した。得られた溶液をブライン（３×２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。順相クロマトグラフィー（１０→６６％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）による精製によって、所望の生成物を得た（７．７２ｇ、４１．０％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１８Ｈ３２Ｎ２Ｏ６に対する計算値：３７３．２４；実測値３７３．１。
工程４：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－６－（１－メトキシ－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）－５－オキソ－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレートの合成
室温で、１－（ｔｅｒｔ－ブチル）３－メチル（Ｓ）－３－（２－（（１－メトキシ－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）アミノ）エチル）アゼチジン－１，３－ジカルボキシレート（６．０ｇ、１６ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（２８．０ｍＬ、１６１ｍｍｏｌ）の、トルエン（６０ｍＬ）溶液に、ＤＭＡＰ（１９７ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を８０℃で一晩撹拌し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈してＨ２Ｏ（５０ｍＬ）、ブライン（３×５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過して、減圧下にて濃縮した。逆相クロマトグラフィー（４５→８０％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）による精製によって、所望の生成物（４．３ｇ、７８．４％収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ－ｔＢｕ］Ｃ１７Ｈ２８Ｎ２Ｏ５に対する計算値：２８５．１５；実測値２８５．０。
工程５：メチル（Ｓ）－３－メチル－２－（５－オキソ－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）ブタノエートの合成
室温で、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－６－（１－メトキシ－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）－５－オキソ－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレート（２．７ｇ、７．９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２７ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（８．１０ｍＬ、７１．０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を１時間撹拌した後、減圧下にて濃縮して所望の生成物（１．７０ｇ、粗）を得、これをさらに精製することなく使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１２Ｈ２０Ｎ２Ｏ３に対する計算値：２４１．１６；実測値２４０．１。
工程６：メチル（Ｓ）－３－メチル－２－（５－オキソ－２－（（Ｓ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボニル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）ブタノエートの合成
０℃で、メチル（Ｓ）－３－メチル－２－（５－オキソ－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）ブタノエート（７００ｍｇ、２．９１ｍｍｏｌ）及び（Ｓ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボン酸（１．１５ｇ、３．５０ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（７．０ｍＬ）溶液に、ＤＩＰＥＡ（２．５ｍＬ、１４．６ｍｍｏｌ）を添加した。３０分後にＨＡＴＵ（１．６６ｇ、４．３７ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を室温で１時間撹拌した。次に、反応物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、有機層を飽和ＮＨ４Ｃｌ（５０ｍＬ）、ブライン（３×５０ｍＬ）で洗浄してＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下にて濃縮した。順相クロマトグラフィー（０→８０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）による精製によって、所望の生成物を得た（３００ｍｇ、１８．７％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ３４Ｈ３７Ｎ３Ｏ４に対する計算値：５５２．２９；実測値５５２．２。
工程７：（Ｓ）－３－メチル－２－（５－オキソ－２－（（Ｓ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボニル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）酪酸の合成
０℃で、メチル（Ｓ）－３－メチル－２－（５－オキソ－２－（（Ｓ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボニル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）ブタノエート（７００ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（１０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（２．０ｍＬ）の溶液に、ＬｉＯＨ（１５２ｍｇ、６．３４ｍｍｏｌ）を添加した。３０分後、反応混合物を室温まで１時間温め、その後、１ＭのＨＣｌでｐＨ６まで酸性化した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し（３×５０ｍＬ）、合わせた有機層をブラインで洗浄してＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して減圧下にて濃縮し、所望の生成物（３００ｍｇ、１８．７％収率）を得て、これをさらに精製することなく使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ３３Ｈ３５Ｎ３Ｏ４に対する計算値：５３８．２７；実測値５３８．２。
中間体Ａ－５３。（Ｓ）－３－メチル－２－（５－オキソ－２－（（Ｒ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボニル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）酪酸の合成
Figure 2023541236001403
工程１：メチル（Ｓ）－３－メチル－２－（５－オキソ－２－（（Ｒ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボニル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）ブタノエートの合成
０℃で、（Ｒ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボン酸（１．０ｇ、３．０ｍｍｏｌ）及びメチル（Ｓ）－３－メチル－２－（５－オキソ－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）ブタノエート（８７５ｍｇ、３．６４ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に、ＤＩＰＥＡ（２．６４ｍＬ、１５．２ｍｍｏｌ）を添加した。３０分後にＨＡＴＵ（１．７３ｇ、４．５５４ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を１時間室温で撹拌した。次に、反応物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、有機層を飽和ＮＨ４Ｃｌ（５０ｍＬ）、ブライン（３×５０ｍＬ）で洗浄してＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下にて濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（０→８０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）による精製によって、所望の生成物を得た（７８９ｍｇ、４７％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ３４Ｈ３７Ｎ３Ｏ４に対する計算値：５５２．２９；実測値５５２．３。
工程２：（Ｓ）－３－メチル－２－（５－オキソ－２－（（Ｒ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボニル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）酪酸の合成
０℃で、メチル（Ｓ）－３－メチル－２－（５－オキソ－２－（（Ｒ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボニル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）ブタノエート（９００ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（１０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（２．５ｍＬ）の撹拌溶液に、ＬｉＯＨ（１５６ｍｇ、６．５３ｍｍｏｌ）を添加した。３０分後、反応混合物を室温まで１時間温め、その後、１ＭのＨＣｌでｐＨ６まで酸性化した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し（３×５０ｍＬ）、合わせた有機層をブラインで洗浄してＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して減圧下にて濃縮し、所望の生成物（２４０ｍｇ、２７．４％収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ３３Ｈ３５Ｎ３Ｏ４に対する計算値：５３８．２７；実測値５３８．２。
中間体Ａ－５４。（Ｓ）－１－（（Ｒ）－２－（メトキシカルボニル）アジリジン－１－カルボニル）ピロリジン－３－カルボン酸の合成
Figure 2023541236001404
工程１：メチル（Ｒ）－アジリジン－２－カルボキシレートの合成
１－ベンジル２－メチル（Ｒ）－アジリジン－１，２－ジカルボキシレート（１．５０ｇ、６．４ｍｍｏｌ）及びＰｄ／Ｃ（３００ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（１５ｍＬ）の懸濁液を、水素雰囲気（１気圧）下で３時間撹拌した後、固体を濾過により除去した。粗溶液を減圧下にて濃縮し、これにより所望の生成物（６００ｍｇ、粗）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ４Ｈ７ＮＯ２に対する計算値：１０２．０６；実測値１０２．３。
工程２：ベンジル（Ｓ）－１－（（Ｒ）－２－（メトキシカルボニル）アジリジン－１－カルボニル）ピロリジン－３－カルボキシレートの合成
－１０℃で、メチル（Ｒ）－アジリジン－２－カルボキシレート（１．０ｇ、９．９０ｍｍｏｌ）及びベンジル（Ｓ）－ピロリジン－３－カルボキシレート（２．６３ｇ、１０．９ｍｍｏｌ、塩酸塩）の、ＤＣＭ（３０．０ｍＬ）溶液に、ＤＩＰＥＡ（１０．３ｍＬ、５９．３ｍｍｏｌ）、続いてトリホスゲン（８８０ｍｇ、２．９７ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を３０分間撹拌した後、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）を添加することでクエンチした。水層をＤＣＭで抽出し（２×１００ｍＬ）、ブラインで洗浄し（２×５０ｍＬ）てＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下にて濃縮した。分取ＴＬＣ（５０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）による精製によって、所望の生成物（１．３０ｇ、２８％収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１７Ｈ２０Ｎ２Ｏ５に対する計算値：３３３．１５；実測値３３３．２。
工程３：（Ｓ）－１－（（Ｒ）－２－（メトキシカルボニル）アジリジン－１－カルボニル）ピロリジン－３－カルボン酸の合成
Ｈ２下にて、ベンジル（Ｓ）－１－（（Ｒ）－２－（メトキシカルボニル）アジリジン－１－カルボニル）ピロリジン－３－カルボキシレート（２００ｍｇ、６００μｍｏｌ）の、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）及びＤＣＭ（５ｍＬ）の溶液に、Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（１３０ｍｇ、９０μｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を３０分間室温で撹拌した後、混合物を濾過した。濾塊をＭｅＯＨで洗浄し（２×１０ｍＬ）、濾液を減圧下にて濃縮し、これにより所望の生成物（１４０ｍｇ、９６％収率）をオフホワイト固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１０Ｈ１４Ｎ２Ｏ５に対する計算値：２４３．１０；実測値２４３．３。
中間体Ａ－５５。（Ｓ）－１－（（Ｓ）－２－（メトキシカルボニル）アジリジン－１－カルボニル）ピロリジン－３－カルボン酸の合成
Figure 2023541236001405
工程１：メチル（Ｓ）－アジリジン－２－カルボキシレートの合成
１－ベンジル２－メチル（Ｓ）－アジリジン－１，２－ジカルボキシレート（２００ｍｇ、８５０μｍｏｌ）及びＰｄ／Ｃ（２０ｍｇ、３８μｍｏｌ）の、ＴＨＦ（４．０ｍＬ）の懸濁液を、水素雰囲気（１気圧）下にて２時間撹拌した後、固体を濾過により除去した。粗溶液を減圧下にて濃縮し、これにより所望の生成物（９２ｍｇ、粗）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ４Ｈ７ＮＯ２に対する計算値：１０２．０６；実測値１０２．３。
工程２：ベンジル（Ｓ）－１－（（Ｓ）－２－（メトキシカルボニル）アジリジン－１－カルボニル）ピロリジン－３－カルボキシレートの合成
－１０℃で、メチル（Ｓ）－アジリジン－２－カルボキシレート（９００ｍｇ、８．９ｍｍｏｌ）及びベンジル（Ｓ）－ピロリジン－３－カルボキシレート（２．３７ｇ、９．８０ｍｍｏｌ、塩酸塩）のＤＣＭ（３０ｍＬ）溶液に、ＤＩＰＥＡ（９．３０ｍＬ、５３．４ｍｍｏｌ）、続いてトリホスゲン（７９０ｍｇ、２．６７ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を３０分間撹拌した後、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）を添加することでクエンチした。水層をＤＣＭで抽出し（２×１００ｍＬ）、ブラインで洗浄し（２×５０ｍＬ）てＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下にて濃縮した。分取ＴＬＣ（５０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）による精製によって、所望の生成物（３６０ｍｇ、８．５％収率）をオフホワイト油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１７Ｈ２０Ｎ２Ｏ５に対する計算値：３３３．１５；実測値３３３．２。
工程３：（Ｓ）－１－（（Ｓ）－２－（メトキシカルボニル）アジリジン－１－カルボニル）ピロリジン－３－カルボン酸の合成
Ｈ２下で、ベンジル（Ｓ）－１－（（Ｓ）－２－（メトキシカルボニル）アジリジン－１－カルボニル）ピロリジン－３－カルボキシレート（１３０ｍｇ、３９０μｍｏｌ）の、ＭｅＯＨ（３ｍＬ）及びＤＣＭ（３ｍＬ）の溶液に、Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（５５ｍｇ、３９μｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を３０分間室温で撹拌した後、反応混合物を濾過した。濾塊をＭｅＯＨで洗浄し（２×１０ｍＬ）、濾液を減圧下にて濃縮し、これにより所望の生成物（９０ｍｇ、９５％収率）をオフホワイト固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１０Ｈ１４Ｎ２Ｏ５に対する計算値：２４３．１０；実測値２４３．３。
中間体Ａ－５６。（２Ｒ，３Ｓ）－３－シクロプロピルアジリジン－２－カルボン酸の合成
Figure 2023541236001406
工程１：エチル（２Ｓ，３Ｒ）－３－シクロプロピル－２，３－ジヒドロキシプロパノエートの合成
エチル（Ｅ）－３－シクロプロピルアクリレート（１０．４ｍＬ、７１ｍｍｏｌ）の、ｔｅｒｔ－ＢｕＯＨ（２７０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（２７０ｍＬ）の溶液を、０℃で撹拌した。５分後、ＭｓＮＨ２（６．８ｇ、７１ｍｍｏｌ）及び（ＤＨＱＤ）２ＰＨＡＬ（１００ｇ、１３０ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温まで温めた。一晩撹拌した後、飽和Ｎａ２ＳＯ３を添加し、混合物を３０分間撹拌した。混合物をＫＨ２ＰＯ４で、ｐＨ６まで酸性化した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（３３％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）による精製によって、所望の生成物を得た（５．５ｇ、４４％収率）。
工程２：エチル（２Ｓ，３Ｒ）－３－シクロプロピル－３－ヒドロキシ－２－（（（４－ニトロフェニル）スルホニル）オキシ）プロパノエートの合成
エチル（２Ｓ，３Ｒ）－３－シクロプロピル－２，３－ジヒドロキシプロパノエート（５．４０ｇ、３１．０ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（１３．０ｍＬ、９３．０ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（２０ｍＬ）溶液を０℃で撹拌し、４－ニトロベンゼンスルホニルクロリド（６．５３ｇ、２９．５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液を添加した。反応混合物を１．５時間撹拌した後、ＤＣＭで抽出した（３×２００ｍＬ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（１００ｍＬ）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（３３％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）による精製によって、所望の生成物を得た（６．９ｇ、６２％収率）。
工程３：エチル（２Ｒ，３Ｒ）－２－アジド－３－シクロプロピル－３－ヒドロキシプロパノエートの合成
エチル（２Ｓ，３Ｒ）－３－シクロプロピル－３－ヒドロキシ－２－（（（４－ニトロフェニル）スルホニル）オキシ）プロパノエート（６．９０ｇ、１９．２ｍｍｏｌ）及びＮａＮ３（６．２４ｇ、９６．０ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（７０．０ｍＬ）との混合物を、５０℃まで加熱した。反応混合物を５時間撹拌した後、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×２００ｍＬ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（１００ｍＬ）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（２０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）による精製によって、所望の生成物を得た（２．８ｇ、７３％収率）。
工程４：エチル（２Ｒ，３Ｓ）－３－シクロプロピルアジリジン－２－カルボキシレートの合成
トリフェニルホスフィン（１．８４ｇ、７．０２ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（５ｍＬ）との混合物を、０℃で撹拌した。５分後、エチル（２Ｒ，３Ｒ）－２－アジド－３－シクロプロピル－３－ヒドロキシプロパノエート（１．４０ｇ、７．０３ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温まで温めた。反応混合物を８０℃まで加熱し、１時間撹拌した。次に、混合物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×５０ｍＬ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（５０ｍＬ）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（２０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）による精製によって、所望の生成物を得た（２３０ｍｇ、４６％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ８Ｈ１３ＮＯ２に対する計算値：１５６．１０；実測値１５６．２。
工程５：リチウム（２Ｒ，３Ｓ）－３－シクロプロピルアジリジン－２－カルボキシレートの合成
エチル（２Ｒ，３Ｓ）－３－シクロプロピルアジリジン－２－カルボキシレート（２３０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）の、ＭｅＯＨ（３．０ｍＬ）との混合物に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（１２５ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）を添加した。反応を３時間撹拌した後、濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、所望の生成物を得た（１５０ｍｇ、粗）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ６Ｈ９ＮＯ２に対する計算値：１２８．０７；実測値１２８．２。
中間体Ａ－５７。（２Ｒ，３Ｓ）－３－シクロプロピルアジリジン－２－カルボン酸の合成
Figure 2023541236001407
工程１：エチル（２Ｓ，３Ｒ）－３－シクロプロピル－２，３－ジヒドロキシプロパノエートの合成
エチル（Ｅ）－３－シクロプロピルアクリレート（１０．４ｍＬ、７１ｍｍｏｌ）の、ｔｅｒｔ－ＢｕＯＨ（２７０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（２７０ｍＬ）の溶液を、０℃で撹拌した。５分後、ＭｓＮＨ２（６．８ｇ、７１ｍｍｏｌ）及び（ＤＨＱＤ）２ＰＨＡＬ（１００ｇ、１３０ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温まで温めた。一晩撹拌した後、飽和Ｎａ２ＳＯ３を添加し、混合物を３０分間撹拌した。混合物をＫＨ２ＰＯ４で、ｐＨ６まで酸性化した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（３３％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）による精製によって、所望の生成物を得た（５．５ｇ、４４％収率）。
工程２：エチル（２Ｓ，３Ｒ）－３－シクロプロピル－３－ヒドロキシ－２－（（（４－ニトロフェニル）スルホニル）オキシ）プロパノエートの合成
エチル（２Ｓ，３Ｒ）－３－シクロプロピル－２，３－ジヒドロキシプロパノエート（５．４０ｇ、３１．０ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（１３．０ｍＬ、９３．０ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（２０ｍＬ）溶液を０℃で撹拌し、４－ニトロベンゼンスルホニルクロリド（６．５３ｇ、２９．５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液を添加した。反応混合物を１．５時間撹拌した後、ＤＣＭで抽出した（３×２００ｍＬ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（１００ｍＬ）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（３３％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）による精製によって、所望の生成物を得た（６．９ｇ、６２％収率）。
工程３：エチル（２Ｒ，３Ｒ）－２－アジド－３－シクロプロピル－３－ヒドロキシプロパノエートの合成
エチル（２Ｓ，３Ｒ）－３－シクロプロピル－３－ヒドロキシ－２－（（（４－ニトロフェニル）スルホニル）オキシ）プロパノエート（６．９０ｇ、１９．２ｍｍｏｌ）及びＮａＮ３（６．２４ｇ、９６．０ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（７０．０ｍＬ）との混合物を、５０℃まで加熱した。反応混合物を５時間撹拌した後、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×２００ｍＬ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（１００ｍＬ）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（２０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）による精製によって、所望の生成物を得た（２．８ｇ、７３％収率）。
工程４：エチル（２Ｒ，３Ｓ）－３－シクロプロピルアジリジン－２－カルボキシレートの合成
トリフェニルホスフィン（１．８４ｇ、７．０２ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（５ｍＬ）との混合物を、０℃で撹拌した。５分後、エチル（２Ｒ，３Ｒ）－２－アジド－３－シクロプロピル－３－ヒドロキシプロパノエート（１．４０ｇ、７．０３ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温まで温めた。反応混合物を８０℃まで加熱し、１時間撹拌した。次に、混合物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×５０ｍＬ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（５０ｍＬ）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（２０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）による精製によって、所望の生成物を得た（２３０ｍｇ、４６％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ８Ｈ１３ＮＯ２に対する計算値：１５６．１０；実測値１５６．２。
工程５：リチウム（２Ｒ，３Ｓ）－３－シクロプロピルアジリジン－２－カルボキシレートの合成
エチル（２Ｒ，３Ｓ）－３－シクロプロピルアジリジン－２－カルボキシレート（２３０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）の、ＭｅＯＨ（３．０ｍＬ）との混合物に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（１２５ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）を添加した。反応を３時間撹拌した後、濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、所望の生成物を得た（１５０ｍｇ、粗）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ６Ｈ９ＮＯ２に対する計算値：１２８．０７；実測値１２８．２。
中間体Ａ－５８。（２Ｓ，３Ｒ）－３－シクロプロピルアジリジン－２－カルボン酸の合成
Figure 2023541236001408
工程１：エチル（２Ｓ，３Ｒ）－３－シクロプロピルアジリジン－２－カルボキシレートの合成
０℃で、ＰＰｈ３（１．４ｇ、５．４ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（１５．０ｍＬ）との混合物を撹拌した。３０分後、エチル（２Ｓ，３Ｓ）－２－アジド－３－シクロプロピル－３－ヒドロキシプロパノエート（９８０ｍｇ、４．９２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を８０℃まで加熱した。２時間後、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）を添加することで反応物をクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×３０ｍＬ）。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（１７％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）による精製によって、所望の生成物を得た（５００ｍｇ、６５％収率）。
工程２：リチウム（２Ｓ，３Ｒ）－３－シクロプロピルアジリジン－２－カルボキシレートの合成
エチル（２Ｓ，３Ｒ）－３－シクロプロピルアジリジン－２－カルボキシレート（４５０ｍｇ、２．９ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（６．０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（２．０ｍＬ）の溶液に、ＬｉＯＨ（９０ｍｇ、３．８ｍｍｏｌ）を添加した。反応を２時間撹拌した後、濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、所望の生成物を得た（３００ｍｇ、粗）。
中間体Ａ－５９。（Ｒ）－３－メチル－２－（（（Ｒ）－Ｎ－メチル－１－トリチルアジリジン－２－カルボキサミド）メチル）酪酸の合成
Figure 2023541236001409
工程１：メチル（Ｒ）－２－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）メチル）－３－メチルブタノエートの合成
０℃で、（Ｒ）－２－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）－３－メチル酪酸（５００ｍｇ、２．１６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０．０ｍＬ）溶液に、ＮａＨ（１３０ｍｇ、５．４０ｍｍｏｌ）を添加した。３０分後、ＭｅＩ（５４０μＬ、８．６５ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温まで温めた。２時間後、反応物を０℃まで冷却し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１０ｍＬ）を添加することでクエンチした。得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出し（３×２０ｍＬ）、合わせた有機層をブラインで洗浄し（４０ｍＬ）てＮａ２ＳＯ４で乾燥させて、減圧下にて濃縮した。分取ＴＬＣ（９％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）による精製によって、所望の生成物（５００ｍｇ、８９．２％収率）が得られた。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１３Ｈ２５ＮＯ４に対する計算値：２６０．１９；実測値２６０．２。
工程２：メチル（Ｒ）－３－メチル－２－（（メチルアミノ）メチル）ブタノエートの合成
０℃で、メチル（Ｒ）－２－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）メチル）－３－メチルブタノエート（５００ｍｇ、１．９３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５．０ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（２．５０ｍＬ）を滴加した。得られた混合物を室温まで温めた。２時間後、反応混合物を減圧下にて濃縮し、所望の生成物（６００ｍｇ、粗）を黄色固体として得た。
工程３：メチル（Ｒ）－３－メチル－２－（（（Ｒ）－Ｎ－メチル－１－トリチルアジリジン－２－カルボキサミド）メチル）ブタノエートの合成
０℃で、メチル（Ｒ）－３－メチル－２－（（メチルアミノ）メチル）ブタノエート（５５０ｍｇ、３．４５ｍｍｏｌ）及び（Ｒ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボン酸（１．２５ｇ、３．８０ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（５．０ｍＬ）溶液に、ＤＩＰＥＡ（１．８１ｍＬ、１０．４ｍｍｏｌ）、続いてＨＡＴＵ（１．５８ｇ、４．１５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温まで温めた。２時間後、反応物をＨ２Ｏ（３０ｍＬ）クエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×３０ｍＬ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（５０ｍＬ）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて減圧下にて濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（９％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）による精製によって、所望の生成物（３００ｍｇ、１９％収率）を黄色油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ３０Ｈ３４Ｎ２Ｏ３に対する計算値：４７１．２７；実測値４７１．３。
工程４：（Ｒ）－３－メチル－２－（（（Ｒ）－Ｎ－メチル－１－トリチルアジリジン－２－カルボキサミド）メチル）酪酸の合成
０℃で、メチル（Ｒ）－３－メチル－２－（（（Ｒ）－Ｎ－メチル－１－トリチルアジリジン－２－カルボキサミド）メチル）ブタノエート（２００ｍｇ、０．４２５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２．０ｍＬ）溶液に、ＬｉＯＨ・・Ｈ２Ｏ（８９ｍｇ、２．１３ｍｍｏｌ）の水溶液（２．０ｍＬ）を滴加した。得られた混合物を室温まで温めた。５時間後、混合物を１ＭのＨＣｌで、ｐＨ７まで中和した。反応物をＥｔＯＡｃで抽出した（３×２０ｍＬ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（３０ｍＬ）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて減圧下にて濃縮し、生成物（２００ｍｇ、粗）をオフホワイト固体として得た。粗生成物をさらに精製することなく、直接次の工程で使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２９Ｈ３２Ｎ２Ｏ３に対する計算値：４５７．２５；実測値４５７．２。
中間体Ａ－６０。ナトリウム（Ｒ）－１－メチル－５－（１－トリチルアジリジン－２－カルボキサミド）－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボキシレートの合成
Figure 2023541236001410
工程１：メチル５－アミノ－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボキシレートの合成
メチル１－メチル－５－ニトロ－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボキシレート（１．０ｇ、５．４０１ｍｍｏｌ）及びＰｄ／Ｃ（５００．０ｍｇ）の、ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）との混合物を、室温で水素雰囲気（１気圧）にて３時間撹拌した。混合物を濾過し、濾塊をＭｅＯＨで洗浄した（３×２０ｍＬ）。濾液を減圧下にて濃縮し、所望の生成物を得た（１．０ｇ、粗）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｎａ］Ｃ６Ｈ９Ｎ３Ｏ２に対する計算値：１５６．０８；実測値１５６．１。
工程２：メチル（Ｒ）－１－メチル－５－（１－トリチルアジリジン－２－カルボキサミド）－１－イミダゾール－２－カルボキシレートの合成
０℃で、（Ｒ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボン酸（２．５５ｇ、７．７４１ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（１２．０ｍＬ）溶液を、３０分にわたり小分けにして、イソブチルクロロホルメート（８４５．１ｍｇ、６．１８７ｍｍｏｌ）及びＮ－メチルモルホリン（１．０４ｇ、１０．２８２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液に添加した。次に０℃で、混合物にメチル５－アミノ－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボキシレート（８００．０ｍｇ、５．１５６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温まで温め、一晩撹拌した。混合物をＤＣＭ（３００ｍＬ）で希釈してＨ２Ｏで洗浄し（３×１００ｍＬ）、ブラインで洗浄し（２×１５０ｍＬ）てＮａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、最終生成物（１．２ｇ、収率４９．９％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２８Ｈ２６Ｎ４Ｏ３に対する計算値：４６７．２１；実測値４６７．２。
工程３：ナトリウム（Ｒ）－１－メチル－５－（１－トリチルアジリジン－２－カルボキサミド）－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボキシレートの合成
室温で、メチル（Ｒ）－１－メチル－５－（１－トリチルアジリジン－２－カルボキサミド）－１－イミダゾール－２－カルボキシレート（３００．０ｍｇ、０．６４３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）溶液に、ＮａＯＨ・Ｈ２Ｏ（３８．６ｍｇ、０．９６５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を室温まで温めて２時間撹拌した。溶液を減圧下にて濃縮し、所望の生成物を得た（４００ｍｇ、粗）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２７Ｈ２４Ｎ４Ｏ３に対する計算値：４５３．１９；実測値４５３．２。
中間体Ａ－６１。（Ｓ）－１－メチル－５－（１－トリチルアジリジン－２－カルボキサミド）－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボン酸の合成
Figure 2023541236001411
工程１：メチル（Ｓ）－１－メチル－５－（１－トリチルアジリジン－２－カルボキサミド）－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボキシレートの合成
０℃で、（Ｓ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボン酸（１．１８ｇ、３．５７７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１５ｍＬ）溶液に、イソブチルクロロホルメート（４２３．４ｍｇ、３．１００ｍｍｏｌ）及びＮ－メチルモルホリン（０．３９ｍＬ、３．８６２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を１時間、０℃で撹拌した後、メチル５－アミノ－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボキシレート（３７０ｍｇ、２．３８５ｍｍｏｌ）を添加して、得られた混合物を室温まで温め一晩撹拌した。０℃で、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチした後、ＤＣＭで抽出した（２×１００ｍＬ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（１５０ｍＬ）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（１００％ＥｔＯＡｃ）により精製し、最終生成物（３８０ｍｇ、３４．２％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｎａ］Ｃ２８Ｈ２６Ｎ４Ｏ３に対する計算値：４６７．２１；実測値４６７．３。
工程２：（Ｓ）－１－メチル－５－（１－トリチルアジリジン－２－カルボキサミド）－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボン酸の合成
０℃で、ＮａＯＨ（１４６．６ｍｇ、３．６６５ｍｍｏｌ）の水溶液（３．６ｍＬ）に、メチル（Ｓ）－１－メチル－５－（１－トリチルアジリジン－２－カルボキサミド）－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボキシレート（３８０．０ｍｇ、０．８１５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）溶液を添加した。得られた溶液を室温まで温めて６時間撹拌した。１ＭのＨＣｌで、混合物をｐＨ６まで酸性化した後、ＤＣＭで抽出した（２×１００ｍＬ）合わせた有機層をブライン（１５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮して所望の生成物（３５０ｍｇ、粗）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２７Ｈ２４Ｎ４Ｏ３に対する計算値：４５１．１８；実測値４５１．１。
中間体Ａ－６２。４－（（２Ｓ）－１－（ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）アジリジン－２－イル）安息香酸の合成
Figure 2023541236001412
工程１：メチル（Ｅ）－４－（（（ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）イミノ）メチル）ベンゾエートの合成
メチル４－ホルミルベンゾエート（１００．０ｍｇ、０．６０９ｍｍｏｌ）及び２－メチルプロパン－２－スルフィンアミドのＤＣＭ（２．０ｍＬ）溶液に、ＣｕＳＯ４（２９１．７ｍｇ、１．８２７ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を一晩室温で撹拌した後、濾過した。濾塊をＥｔＯＡｃで洗浄し（３×２００ｍＬ）て、濾液を減圧下にて濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（６７％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製して、所望の生成物を得た（２ｇ、６１．４％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１３Ｈ１７ＮＯ３Ｓに対する計算値：２６８．１０；実測値２６８．０。
工程２：メチル４－（（２Ｓ）－１－（ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニルｌ）アジリジン－２－イル）ベンゾエートの合成
メチル（Ｅ）－４－（（（ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）イミノ）メチル）ベンゾエート（５００．０ｍｇ、１．８６３ｍｍｏｌ）、Ｍｅ３Ｓ＋Ｉ－（１．１４ｇ、５．５９０ｍｍｏｌ）、及び６０％ＮａＨ（１３４．１５ｍｇ、５．５９０ｍｍｏｌ）を、室温でＤＭＳＯ（１０．０ｍＬ）に溶解した。得られた混合物を２時間撹拌した後、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１０ｍＬ）を添加することで反応物をクエンチした。得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出し（３×５０ｍＬ）、合わせた有機層をブラインで洗浄し（２×１００ｍＬ）てＮａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（１０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製して、所望の生成物を得た（３００ｍｇ、５７．０％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１４Ｈ１９ＮＯ３Ｓに対する計算値：２８２．１２；実測値２８２．１。
工程３：４－（（２Ｓ）－１－（ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）アジリジン－２－イル）安息香酸の合成
メチル４－（（２Ｓ）－１－（ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニルｌ）アジリジン－２－イル）ベンゾエート（４００．０ｍｇ、１．４２２ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（５．０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１．０ｍＬ）の溶液に、ＬｉＯＨ（１０３．０ｍｇ、４．３０１ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を一晩室温で撹拌した後、１ＭのＨＣｌで約３のｐＨまで酸性化した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し（３×２００ｍＬ）てＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下にて濃縮した。得られた残留物を分取ＴＬＣ（１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製し、所望の生成物を得た（１３０ｍｇ、９１．２％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ－Ｈ］Ｃ１３Ｈ１７ＮＯ３Ｓに対する計算値：２６６．０９；実測値２６６．０。
中間体Ａ－６３。（Ｓ）－３－メチル－２－（（Ｒ）－２－オキソ－３－（（Ｒ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボキサミド）ピロリジン－１－イル）酪酸の合成
Figure 2023541236001413
工程１：ベンジル（Ｓ）－２－（（Ｒ）－３－アミノ－２－オキソピロリジン－１－イル）－３－メチルブタノエートの合成
０℃で、ベンジル（Ｓ）－２－（（Ｒ）－３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－２－オキソピロリジン－１－イル）－３－メチルブタノエート（１．０ｇ、２．５６１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０．０ｍＬ）溶液に、１，４－ジオキサン（５．０ｍＬ）の、４Ｍの塩酸溶液を添加した。アルゴン雰囲気下で、得られた混合物を２時間室温で撹拌した。得られた混合物を減圧下にて濃縮し、所望の粗生成物（８９０ｍｇ、粗）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１６Ｈ２２Ｎ２Ｏ３に対する計算値：２９１．１７；実測値２９１．１。
工程２：ベンジル（Ｓ）－３－メチル－２－（（Ｒ）－２－オキソ－３－（（Ｒ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボキサミド）ピロリジン－１－イル）ブタノエートの合成
０℃で、ベンジル（Ｓ）－２－（（Ｒ）－３－アミノ－２－オキソピロリジン－１－イル）－３－メチルブタノエート（４５０．０ｍｇ、１．５５０ｍｍｏｌ）及び（Ｒ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボン酸（７６５．８ｍｇ、２．３２５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液に、ＨＡＴＵ（１．１７９ｇ、３．１００ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１．３５ｍＬ、７．７５ｍｍｏｌ）を滴加した。得られた混合物を２時間室温で撹拌した後、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＨ２Ｏ、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（５０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製して、所望の生成物を得た（４７０ｍｇ、５０．４％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ３８Ｈ３９Ｎ３Ｏ４に対する計算値：６０２．３１；実測値６０２．３。
工程３：（Ｓ）－３－メチル－２－（（Ｒ）－２－オキソ－３－（（Ｒ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボキサミド）ピロリジン－１－イル）酪酸の合成
ベンジル（Ｓ）－３－メチル－２－（（Ｒ）－２－オキソ－３－（（Ｒ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボキサミド）ピロリジン－１－イル）ブタノエート（４３０．０ｍｇ、０．７１５ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＯＨ）２／Ｃ（２３０．０ｍｇ、１．６３８ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（５ｍＬ）での懸濁液を３時間、水素（１気圧）雰囲気下で撹拌した。得られた混合物を濾過し、濾塊をＭｅＯＨで洗浄した（２×５０ｍＬ）。濾液を減圧下にて濃縮し、最終の粗生成物（１６ｍｇ、粗）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ３１Ｈ３３Ｎ３Ｏ４に対する計算値：５１０．２４；実測値５１０．１。
中間体Ａ－６４。カリウム（Ｓ）－１－イソプロピルアジリジン－２－カルボキシレートの合成
Figure 2023541236001414
工程１：ベンジルイソプロピル－Ｌ－セリネートの合成
０℃で、ベンジルＬ－セリネート（３．６５ｇ、１８．６９ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（１．８３ｇ、１８．６９ｍｍｏｌ）、及びアセトン（２．５ｍＬ、３３．６６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（６０．０ｍＬ）溶液に、ＮａＢＨ（ＡｃＯ）３（４．７６ｇ、２２．４３６ｍｍｏｌ）を小分けにして添加した。得られた混合物を一晩室温で撹拌した。室温で飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）を添加することで、反応物をクエンチした。得られた混合物をＤＣＭで抽出した（３×８０ｍＬ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（５０ｍＬ）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（６７％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、所望の生成物（２．７ｇ、６０．９％収率）をオフホワイト固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１３Ｈ１９ＮＯ３に対する計算値：２３８．１４；実測値２３８．２。
工程２：ベンジル（Ｓ）－１－イソプロピルアジリジン－２－カルボキシレートの合成
０℃で、ベンジルイソプロピル－セリネート（２．７０ｇ、１１．３７８ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（４．７５ｍＬ、３４．１３４ｍｍｏｌ）、及びＤＭＡＰ（２．５７ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（５０．０ｍＬ）に、ＴｓＣｌ（２．６０ｇ、１３．６５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液を添加した。得られた混合物を室温で一晩撹拌した後、４時間４０℃で撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（８０ｍＬ）で希釈した後、ＤＣＭで抽出した（２×５０ｍＬ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（３０ｍＬ）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、所望の生成物を得た（２．３ｇ、９３．２％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ１３Ｈ１７ＮＯ２に対する計算値：２２０．１３；実測値２２０．１。
工程３：カリウム（Ｓ）－１－イソプロピルアジリジン－２－カルボキシレートの合成
０℃で、ベンジル（Ｓ）－１－イソプロピルアジリジン－２－カルボキシレート（８００．０ｍｇ、３．６５ｍｍｏｌ）の、Ｈ２Ｏ（６．０ｍＬ）及びＴＨＦ（８．０ｍＬ）の溶液に、ＫＯＨ（２４５．６２ｍｇ、４．３７８ｍｍｏｌ）の水溶液（２．０ｍＬ）を添加した。得られた混合物を２時間室温で撹拌した。混合物をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、水層をＭＴＢＥで洗浄した（３×８ｍＬ）。水層を凍結乾燥により乾燥させ、所望の生成物を得た（４００ｍｇ、粗）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ６Ｈ１１ＮＯ２に対する計算値：１３０．０９；実測値１３０．０。
中間体Ａ－６５。カリウム（Ｒ）－１－イソプロピルアジリジン－２－カルボキシレートの合成
Figure 2023541236001415
工程１：ベンジルイソプロピル－Ｄ－セリネートの合成
０℃で、ベンジルＤ－セリネート（２．１０ｇ、１０．７５７ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（１．０６ｇ、１０．７５７ｍｍｏｌ）、及び（１．２ｍＬ、１６．１３６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４０．０ｍＬ）溶液に、ＮａＢＨ（ＡｃＯ）３（２．９６ｇ、１３．９８４ｍｍｏｌ）を小分けにして添加した。得られた混合物を一晩室温で撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）を添加することで反応物をクエンチし、混合物をＤＣＭで抽出した（３×５０ｍＬ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（５０ｍＬ）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（６７％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、所望の生成物を得た（１．７ｇ、６６．６％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１３Ｈ１９ＮＯ３に対する計算値：２３８．１４；実測値２３８．０。
工程２：ベンジル（Ｒ）－１－イソプロピルアジリジン－２－カルボキシレートの合成
０℃で、ベンジルイソプロピル－Ｄ－セリネート（１．７５ｇ、７．３７５ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（２．５８ｍＬ、１８．４３７ｍｍｏｌ）、及びＤＭＡＰ（９０．０９ｍｇ、０．７３７ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（３０．０ｍＬ）溶液に、ＴｓＣｌ（１．６９ｇ、８．８５０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液を滴加した。得られた混合物を一晩室温で撹拌した後、４時間、４０℃で撹拌した。混合物をＨ２Ｏ（８０ｍＬ）で希釈した後、ＤＣＭで抽出した（３×５０ｍＬ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（５０ｍＬ）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、所望の生成物を得た（１．４ｇ、８６．６％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１３Ｈ１７ＮＯ２に対する計算値：２２０．１３；実測値２１９．９。
工程３：カリウム（Ｒ）－１－イソプロピルアジリジン－２－カルボキシレートの合成
０℃で、ベンジル（Ｒ）－１－イソプロピルアジリジン－２－カルボキシレート（６００．０ｍｇ、２．７３６ｍｍｏｌ）の、Ｈ２Ｏ（３．０ｍＬ）及びＴＨＦ（５．０ｍＬ）の溶液に、ＫＯＨ（１８４．２２ｍｇ、３．２８３ｍｍｏｌ）の水溶液（２．０ｍＬ）を滴加した。得られた混合物を２時間室温で撹拌した。次に、混合物をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、水層をＭＴＢＥで洗浄した（３×８ｍＬ）。次に、水層を凍結乾燥により乾燥させ、所望の生成物を得た（２６０ｍｇ、粗）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ６Ｈ１１ＮＯ２に対する計算値：１３０．０９；実測値１３０．１。
中間体Ａ－６６。Ｎ－メチル－Ｎ－（３－オキソ－４－（（Ｒ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボニル）ピペラジン－１－カルボニル）－Ｌ－バリンの合成
Figure 2023541236001416
工程１：ベンジルＮ－（クロロカルボニル）－Ｎ－メチル－Ｌ－バリネートの合成
０℃で、ベンジルメチル－Ｌ－バリネート（２．０ｇ、９．０３８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０．０ｍＬ）溶液に、トリホスゲン（８００ｍｇ、２．７１１ｍｍｏｌ）及びピリジン（２．１４ｇ、２７．１１３）のＤＣＭ（２０．０ｍＬ）溶液を滴加した。得られた混合物を２時間室温で撹拌した後、ＥｔＯＡｃで希釈した。溶液を３０分間室温で撹拌した後、濾過した。濾液を減圧下にて濃縮して粗生成物を得、これをさらに精製することなく、次工程で直接使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１４Ｈ１８ＣｌＮＯ３に対する計算値：２８４．１１；実測値２８３．１。
工程２：ベンジルＮ－メチル－Ｎ－（３－オキソピペラジン－１－カルボニル）－Ｌ－バリネートの合成
０℃で、ピペラジン－２－オン（１００．０ｍｇ、０．９９９ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（０．４８７ｍＬ、３．４９６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５．０ｍＬ）溶液に、ベンジルＮ－（クロロカルボニル）－Ｎ－メチル－Ｌ－バリネート（３１１．７５ｍｇ、１．０９９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）溶液を添加した。得られた混合物を４時間室温で撹拌した。次に、混合物をＨ２Ｏ（５ｍＬ）で希釈し、水層をＤＣＭで抽出し（３×５ｍＬ）て、合わせた有機層を減圧下にて濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（１００％ＥｔＯＡｃ）により精製し、所望の生成物を得た（２００ｍｇ、５７．６％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１８Ｈ２５Ｎ３Ｏ４に対する計算値：３４８．１９；実測値３４８．１。
工程３：ベンジルＮ－メチル－Ｎ－（３－オキソ－４－（（Ｒ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボニル）ピペラジン－１－カルボニル）－Ｌ－バリネートの合成
０℃で窒素雰囲気下にて、（Ｒ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボン酸（７１１．１１ｍｇ、２．１５９ｍｍｏｌのＴＨＦ溶液に、Ｅｔ３Ｎ（０．４０ｍＬ、２．８７８ｍｍｏｌ）及びイソブチルクロロカルボネート（２５５．５３ｍｇ、１．８７１ｍｍｏｌ）を滴加した。得られた混合物を１時間室温で撹拌した後、室温で、ベンジルＮ－メチル－Ｎ－（３－オキソピペラジン－１－カルボニル）－Ｌ－バリネート（５００．０ｍｇ、１．４３９ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を７０℃まで温め、一晩撹拌した。次に、反応物を室温まで冷却し、減圧濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／５０％石油エーテル）により精製して、所望の生成物を得た（２００ｍｇ、２１．１％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ４０Ｈ４２Ｎ４Ｏ５に対する計算値：６５９．３２；実測値６７７．４。
工程４：Ｎ－メチル－Ｎ－（３－オキソ－４－（（Ｒ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボニル）ピペラジン－１－カルボニル）－Ｌ－バリンの合成
ベンジルＮ－メチル－Ｎ－（３－オキソ－４－（（Ｒ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボニル）ピペラジン－１－カルボニル）－Ｌ－バリネート（１４０．０ｍｇ、０．２１２ｍｍｏｌ）及びＰｄ／Ｃ（５０．０ｍｇ）のＴＨＦ（３ｍＬ）懸濁液を、水素雰囲気下（１気圧）にて２時間撹拌した。次に、混合物を濾過し、濾塊をＭｅＯＨで洗浄した（３×１５ｍＬ）。濾液を減圧下にて濃縮し、所望の生成物を得た（１００ｍｇ、粗）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ－Ｈ］Ｃ３３Ｈ３６Ｎ４Ｏ５に対する計算値：５６７．２６；実測値５６７．１。
中間体Ａ－６７。（Ｓ）－１－（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）エチル）アジリジン－２－カルボン酸の合成
Figure 2023541236001417
工程１：ベンジル（Ｓ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボキシレートの合成
（Ｓ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボン酸（５００．０ｍｇ、１．５１８ｍｍｏｌ）、ベンジルアルコール（２４６．２ｍｇ、２．２７７ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（０．７９３ｍＬ、４．５５４ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（１０．０ｍＬ）溶液に、ＨＡＴＵ（１．７３ｍｇ、４．５５４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を３時間室温で撹拌した後、減圧下にて濃縮した。粗残渣を分取ＴＬＣ（５０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製し、所望の生成物（３００ｍｇ、４７．１％収率）をオフホワイト固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｎａ］Ｃ２９Ｈ２５ＮＯ２に対する計算値：４４２．１８；実測値４４２．３。
工程２：ベンジル（Ｓ）－アジリジン－２－カルボキシレートの合成
０℃で、ベンジル（Ｓ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボキシレート（３００．０ｍｇ、０．７１５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５．０ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（３２６．２ｍｇ、２．８６０ｍｍｏｌ）及びＥｔ３ＳｉＨ（３３２．６ｍｇ、２．８６０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を０℃で３時間撹拌した後、減圧下にて濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製し、所望の生成物を得た（１３０ｍｇ、８２．１％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１０Ｈ１１ＮＯ２に対する計算値：１７８．０９；実測値１７８．２。
工程３：ベンジル（Ｓ）－１－（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）エチル）アジリジン－２－カルボキシレートの合成
室温で、ベンジル（Ｓ）－アジリジン－２－カルボキシレート（４００．０ｍｇ、２．２５７ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ－ブチル（２－ヨードフェニル）ジフェニルシラン（１．８５ｇ、４．５２ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１０．０ｍＬ）溶液に、Ｋ２ＣＯ３（９３５．９ｍｇ、６．７７２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を６０℃で５時間撹拌した。混合物をＨ２Ｏ（３０．０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（２×３０ｍＬ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（２×５０ｍＬ）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。得られた残渣を分取ＴＬＣ（２０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製し、所望の生成物を得た（２００ｍｇ、１５．４％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２８Ｈ３３ＮＯ３Ｓｉに対する計算値：４６０．２３；実測値４６０．０。
工程４：リチウム（Ｓ）－１－（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）エチル）アジリジン－２－カルボキシレートの合成
ベンジル（Ｓ）－１－（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）エチル）アジリジン－２－カルボキシレート（２００．０ｍｇ、０．４３５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２．０ｍＬ）溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（３６．５ｍｇ、０．８７０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を一晩撹拌した後、減圧下にて濃縮し、所望の生成物を得た（２００ｍｇ、粗）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２１Ｈ２７ＮＯ３Ｓｉに対する計算値：３７０．１８；実測値３７０．１。
中間体Ａ－６８。（Ｒ）－１－（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）エチル）アジリジン－２－カルボン酸の合成
Figure 2023541236001418
工程１：メチルベンジル（Ｒ）－１－（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）エチル）アジリジン－２－カルボキシレートの合成
室温で、ベンジル（Ｒ）－アジリジン－２－カルボキシレート（６００．０ｍｇ、３．３８６ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（１．８７ｇ、１３．５４４ｍｍｏｌ）の、ＤＭＳＯ（８．０ｍＬ）溶液に、ｔｅｒｔ－ブチル（２－ヨードフェニル）ジフェニルシラン（１．３９ｇ、３．３８６ｍｍｏｌ）を小分けにして添加した。得られた混合物を８０℃で１６時間撹拌した。次に、反応混合物を室温まで冷却し、減圧下にて濃縮した。残渣を逆相クロマトグラフィー（６０→９０％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）により精製し、所望の生成物（１５０ｍｇ、９．６％収率）を無色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｎａ］Ｃ２８Ｈ３３ＮＯ３Ｓｉに対する計算値：４８２．２１；実測値４８２．３。
工程２：（Ｒ）－１－（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）エチル）アジリジン－２－カルボン酸の合成
メチルベンジル（Ｒ）－１－（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）エチル）アジリジン－２－カルボキシレート（１８０．０ｍｇ、０．３９２ｍｍｏｌ）の、Ｈ２Ｏ（２．０ｍＬ）及びＴＨＦ（３．０ｍＬ）の溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（３２．８７ｍｇ、０．３９２ｍｍｏｌ）の水溶液（１．０ｍＬ）を添加した。得られた混合物をＨ２Ｏ（６．０ｍＬ）で希釈し、水層をＭＴＢＥで洗浄した（３×４ｍＬ）。水層を凍結乾燥により乾燥させ、これにより所望の生成物を得た（１４０ｍｇ、粗）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２１Ｈ２７ＮＯ３Ｓｉに対する計算値：３７０．１８；実測値３７０．０。
中間体Ａ－６９。６－（（２Ｓ）－１－（ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）アジリジン－２－イル）ニコチン酸の合成
Figure 2023541236001419
工程１：メチル（Ｅ）－６－（（（ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）イミノ）メチル）ニコチネートの合成
メチル６－ホルミルニコチネート（２．０ｇ、１２．１１ｍｍｏｌ）及び２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（２．９４ｇ、２４．２６ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（６０ｍＬ）との混合物に、ＣｕＳＯ４（５．８０ｇ、３６．３４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温にて１８時間にわたって撹拌した。反応混合物を濾過し、濾塊をＤＣＭで洗浄し（３×３０ｍＬ）て、濾液を減圧下にて濃縮した。順相クロマトグラフィー（６６％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）による精製によって、所望の生成物を得た（２．５８１ｇ、８０％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１２Ｈ１６Ｎ２Ｏ３Ｓに対する計算値：２６９．１０；実測値２６９．１。
工程２：６－（（２Ｓ）－１－（ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）アジリジン－２－イル）ニコチン酸の合成
０℃で、ＮａＨ（６０％、１７９．７６ｍｇ、７．４９１ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（２０ｍＬ）懸濁液に、Ｍｅ３Ｓ＋Ｉ－（１．５３ｇ、７．４９１ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を室温まで温め、１時間撹拌した。反応混合物に、メチル（Ｅ）－６－（（（ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）イミノ）メチル）ニコチネート（６７０．０ｍｇ、２．４９７ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（２０ｍＬ）溶液を小分けにして添加した。混合物を室温で３時間撹拌した後、ＥｔＯＡｃで希釈した。混合物を、１ＭのＨＣｌでｐＨ４まで酸性化した後、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を、減圧下で濃縮した。逆相クロマトグラフィー（１０→１５％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）により精製し、所望の生成物を得た（３１３ｍｇ、４５％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１２Ｈ１６Ｎ２Ｏ３Ｓに対する計算値：２６９．１０；実測値２６９．１。
中間体Ａ－７０。Ｎ－メチル－Ｎ－（Ｎ－メチル－Ｎ－（（Ｒ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボニル）－Ｄ－アラニル）－Ｌ－バリンの合成
Figure 2023541236001420
工程１：メチルＮ－（Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｎ－メチル－Ｄ－アラニル）－Ｎ－メチル－Ｌ－バリネートの合成
０℃で、メチル－Ｌ－バリネートヒドロクロリド（１．０ｇ、５．５１ｍｍｏｌ）及びＮ－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｎ－メチル－Ｄ－アラニン（１．３４ｇ、６．５９ｍｍｏ）の、ＤＣＭ（２０．０ｍＬ）溶液に、Ｅｔ３Ｎ（２．３ｍＬ、１６．５１ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（２．７２ｇ、７．１６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温まで温めて４時間撹拌した。次に、反応混合物をＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２×４０ｍＬ）及びブライン（４０ｍＬ）で洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製して、所望の生成物を得た（１．５ｇ、８２．５％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１６Ｈ３０Ｎ２Ｏ５に対する計算値：３３１．２３；実測値３３１．１。
工程２：メチルＮ－メチル－Ｎ－（メチル－Ｄ－アラニル）－Ｌ－バリネートの合成
０℃で、メチルＮ－（Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｎ－メチル－Ｄ－アラニル）－Ｎ－メチル－Ｌ－バリネート（１．５０ｇ、４．５４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（９．０ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（４．５ｍＬ）を添加した。得られた混合物を室温まで温めて１時間撹拌した。反応混合物を減圧下にて濃縮し、所望の生成物を得た（１ｇ、粗）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１１Ｈ２２Ｎ２Ｏ３に対する計算値：２３１．１７；実測値２３１．２。
工程３：メチルＮ－メチル－Ｎ－（Ｎ－メチル－Ｎ－（（Ｒ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボニル）－Ｄ－アラニル）－Ｌ－バリネートの合成
０℃で、メチルＮ－メチル－Ｎ－（メチル－Ｄ－アラニル）－Ｌ－バリネート（９００．０ｍｇ、３．９１ｍｍｏｌ）及び（Ｒ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボン酸（１．５４４ｇ、４．６８９ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（２０．０ｍＬ）溶液に、ＤＩＰＥＡ（３．４ｍＬ、１９．５４ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（２．２２８ｇ、５．８６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温まで温めて１時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈してＥｔＯＡｃで抽出した（３×５０ｍＬ）。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（３３％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製して、所望の生成物を得た（１．２ｇ、５６．７％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ３３Ｈ３９Ｎ３Ｏ４に対する計算値：５４２．３０；実測値５４２．３。
工程４：Ｎ－メチル－Ｎ－（Ｎ－メチル－Ｎ－（（Ｒ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボニル）－Ｄ－アラニル）－Ｌ－バリンの合成
０℃で、メチルＮ－メチル－Ｎ－（Ｎ－メチル－Ｎ－（（Ｒ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボニル）－Ｄ－アラニル）－Ｌ－バリネート（２００．０ｍｇ、０．３６９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２．０ｍＬ）溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（７７ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）の水溶液（１．８５ｍＬ）を添加した。得られた混合物を室温まで温め、一晩撹拌した。混合物を、１ＭのＨＣｌでｐＨ９に調整した後、ＮＨ４Ｃｌ水溶液でｐＨ７に調整した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した（３×２０ｍＬ）。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮し、所望の生成物を得た（２００ｍｇ、粗）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ３２Ｈ３７Ｎ３Ｏ４に対する計算値：５２８．２９；実測値５２８．３。
中間体Ａ－７１及びＡ－７２。（２Ｒ，３Ｓ）－１－（４－メトキシベンジル）－３－（トリフルオロメチル）アジリジン－２－カルボン酸、及び（２Ｓ，３Ｒ）－１－（４－メトキシベンジル）－３－（トリフルオロメチル）アジリジン－２－カルボン酸の合成
Figure 2023541236001421
工程１：エチル１－（４－メトキシベンジル）－３－（トリフルオロメチル）アジリジン－２－カルボキシレートの合成
１－エトキシ－２，２，２－トリフルオロエタン－１－オール（２．１７ｍＬ、１８．３７ｍｍｏｌ）及びｐ－メトキシベンジルアミン（１．８９ｍＬ、１４．５８ｍｍｏｌ）の、トルエン（４６ｍＬ）溶液を、１６時間、ディーンスターク条件下で還流させた。反応物を減圧下にて濃縮させ、得られた残渣をＴＨＦ（８０ｍＬ）に溶解させ、－７８℃まで冷却した。ＢＦ３・Ｅｔ２Ｏ（０．３６０ｍＬ、２．９２ｍｍｏｌ）を溶液に添加した後、ジアゾ酢酸エチル（１．８３ｍＬ、１７．５０ｍｍｏｌ）を滴加した。反応物を４時間、室温で撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５ｍＬ）を添加することで反応混合物をクエンチし、得られた溶液をＤＣＭで抽出した（３×５０ｍＬ）。合わせた有機層をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）及びブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１→１０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製して、所望の生成物を得た（２ｇ、４５．２％収率）。
工程２：エチル（２Ｒ，３Ｓ）－１－（４－メトキシベンジル）－３－（トリフルオロメチル）アジリジン－２－カルボキシレート、及びエチル（２Ｓ，３Ｒ）－１－（４－メトキシベンジル）－３－（トリフルオロメチル）アジリジン－２－カルボキシレートの合成
エチル１－（４－メトキシベンジル）－３－（トリフルオロメチル）アジリジン－２－カルボキシレート（１ｇ）を、ＳＦＣ分離（カラム：ＲＥＧＩＳ（Ｓ，Ｓ）ＷＨＥＬＫ－Ｏ１（２５０ｍｍ＊２５ｍｍ、１０ｕｍ）；移動相：［Ｎｅｕ－ＩＰＡ］；Ｂ％：１３％－１３％、分）により精製し、エチル（２Ｒ，３Ｓ）－１－（４－メトキシベンジル）－３－（トリフルオロメチル）アジリジン－２－カルボキシレート（５３０ｍｇ）、及びエチル（２Ｓ，３Ｒ）－１－（４－メトキシベンジル）－３－（トリフルオロメチル）アジリジン－２－カルボキシレート（４７０ｍｇ）を得た。
工程３：（２Ｒ，３Ｓ）－１－（４－メトキシベンジル）－３－（トリフルオロメチル）アジリジン－２－カルボン酸の合成
エチル（２Ｒ，３Ｓ）－１－（４－メトキシベンジル）－３－（トリフルオロメチル）アジリジン－２－カルボキシレート（４３０ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）の、ＥｔＯＨ（４ｍＬ）及びＨ２Ｏ（６ｍＬ）の溶液に、ＮａＯＨ（１１３．４２ｍｇ、２．８４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で５時間撹拌した。塩酸（２Ｍ）で、混合物をｐＨ１～２まで酸性化した。反応混合物をＨ２Ｏ（３ｍＬ）に注ぎ、水相をＥｔＯＡｃで抽出した（３×３ｍＬ）。合わせた有機相をブライン（５ｍＬ）で洗浄してＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下にて濃縮して所望の生成物を得た（３５０ｍｇ、８９．１％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１２Ｈ１１ＦＮＯ３に対する計算値：２７４．０８；実測値２７４．１。
工程４：（２Ｓ，３Ｒ）－１－（４－メトキシベンジル）－３－（トリフルオロメチル）アジリジン－２－カルボン酸の合成
エチル（２Ｓ，３Ｒ）－１－（４－メトキシベンジル）－３－（トリフルオロメチル）アジリジン－２－カルボキシレート（３７０ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）の、Ｈ２Ｏ（２ｍＬ）及びＥｔＯＨ（４ｍＬ）の溶液に、ＮａＯＨ（９７．５９ｍｇ、２．４４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で５時間撹拌した。塩酸（２Ｍ）を添加することで、混合物をｐＨ＝１～２にした。反応混合物をＨ２Ｏ（３ｍＬ）に注ぎ、水相をＥｔＯＡｃで抽出した（３×３ｍＬ）。合わせた有機相をブライン（５ｍＬ）で洗浄してＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下にて濃縮して所望の生成物を得た（３００ｍｇ、８９．０％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１２Ｈ１１ＦＮＯ３に対する計算値：２３４．０８；実測値２３４．２。
中間体Ａ－７３及びＡ－７４。（２Ｓ，３Ｓ）－１－ベンジル－３－（トリフルオロメチル）アジリジン－２－カルボン酸、及び（２Ｒ，３Ｒ）－１－ベンジル－３－（トリフルオロメチル）アジリジン－２－カルボン酸の合成
Figure 2023541236001422
工程１：エチル（２Ｓ，３Ｒ）－２，３－ジブロモ－４，４，４－トリフルオロブタノエートの合成
エチル（Ｅ）－４，４，４－トリフルオロブタ－２－エノエート（５ｇ、２９．７４ｍｍｏｌ、４．４２ｍＬ）のＣＣｌ４（９０ｍＬ）溶液に、Ｂｒ２（１．６９ｍＬ，３７．７２ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を７５℃で５時間撹拌した。反応混合物を減圧下にて濃縮し、所望の生成物を得た（１０．７２ｇ、粗）。
工程２：エチル（２Ｓ，３Ｓ）－１－ベンジル－３－（トリフルオロメチル）アジリジン－２－カルボキシレートの合成
エチル（２Ｓ，３Ｒ）－２，３－ジブロモ－４，４，４－トリフルオロブタノエート（１０．７２ｇ、３２．６９ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（３０ｍＬ）溶液に、－５℃、Ｎ２下にて、ＢｎＮＨ２（１２．４７ｍＬ、１１４．４２ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１２０ｍＬ）溶液を添加した。混合物を室温まで温めて１５時間撹拌した。混合物を減圧下にて濃縮し、ＥｔＯＡｃ（１２０ｍＬ）を残渣に添加した。沈殿物を濾過し、濾液を塩酸（３％、１８０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１００ｍＬ）で洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（２０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製し、所望の生成物を得た（６．０２ｇ、６７．４％収率）。
工程３：エチル（２Ｒ，３Ｒ）－１－ベンジル－３－（トリフルオロメチル）アジリジン－２－カルボキシレート、及び（２Ｓ，３Ｓ）－１－ベンジル－３－（トリフルオロメチル）アジリジン－２－カルボン酸の合成
Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ １９９９，１０，２３６１での手順に基づき、酵素スクリーニングプラットフォームにて、エチル（２Ｒ，３Ｒ）－１－ベンジル－３－（トリフルオロメチル）アジリジン－２－カルボキシレート及び（２Ｓ，３Ｓ）－１－ベンジル－３－（トリフルオロメチル）アジリジン－２－カルボン酸を合成した。
工程５：（２Ｒ，３Ｒ）－１－ベンジル－３－（トリフルオロメチル）アジリジン－２－カルボン酸の合成
エチル（２Ｒ，３Ｒ）－１－ベンジル－３－（トリフルオロメチル）アジリジン－２－カルボキシレート（２００ｍｇ、７３１．９３μｍｏｌ）のＥｔＯＨ（５ｍＬ）溶液にＮａＯＨ（２Ｍ、５４８．９５μＬ）を添加し、混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を減圧下にて濃縮し、ＥｔＯＨを除去した。次に、混合物にＨＣｌ（１Ｍ）を添加してｐＨを１に調整し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×５ｍＬ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（２×１０ｍＬ）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮して、所望の生成物を得た（１３８ｍｇ、７６．９％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１１Ｈ１０Ｆ３ＮＯ２に対する計算値：２４６．０７；実測値２４５．９。
中間体Ａ－７５。１－（オキセタン－３－イル）アリジリン－２－カルボン酸の合成
Figure 2023541236001423
工程１：メチル１－（オキセタン－３－イル）アリジリン－２－カルボキシレートの合成
メチル２，３－ジブロモプロパノエート（５１５．４６μＬ、４．０７ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１５ｍＬ）溶液に、ＤＩＰＥＡ（３．５４ｍＬ、２０．３３ｍｍｏｌ）を添加した。添加後、混合物を１５分間撹拌し、その後、オキセタン－３－アミン（２９７．２５ｍｇ、４．０７ｍｍｏｌ）を滴加した。得られた混合物を室温にて１２時間にわたって撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）に注ぎ、水相をＤＣＭで抽出した（２×２５ｍＬ）。合わせた有機相をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（１０％→３０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製して、所望の生成物を得た（３８０ｍｇ、５９．５％収率）。
工程２：１－（オキセタン－３－イル）アリジリン－２－カルボン酸の合成
メチル１－（オキセタン－３－イル）アリジリン－２－カルボキシレート（２８０ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（３ｍＬ）溶液に、ＮａＯＨ（２Ｍ、１．３４ｍＬ）を室温で添加して、得られた混合物を３時間撹拌した。ＨＣｌ（１Ｍ）を添加することで反応混合物をｐＨ８まで調整し、凍結乾燥して所望の生成物を得た（２００ｍｇ、７８．４％収率）。
中間体Ａ－７６。（２Ｓ，３Ｓ）－１－（（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）－３－シクロブチルアジリジン－２－カルボン酸の合成
Figure 2023541236001424
工程１：（Ｓ，Ｅ）－Ｎ－（シクロブチルメチレン）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミドの合成
シクロブタンカルバルデヒド（０．５ｇ、５．９４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に、（Ｓ）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（７９２．４８ｍｇ、６．５４ｍｍｏｌ）及びＴｉ（ＯＥｔ）４（２．４７ｍＬ、１１．８９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を７５℃で３時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、さらなるブライン（３０ｍＬ）でクエンチし、濾過して固体を除去した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（３×３０ｍＬ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（２×１０ｍＬ）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮して残渣を得た。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（２％→１０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製して、所望の生成物を得た（９０７．３ｍｇ、３９．９％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ９Ｈ１７ＮＯＳに対する計算値：１８８．１；実測値１８８．３。
工程２：エチル（２Ｓ，３Ｓ）－１－（（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）－３－シクロブチルアジリジン－２－カルボキシレートの合成
－７８℃で、エチル２－ブロモアセテート（１．６０ｇ、９．６１ｍｍｏｌ、１．０６ｍＬ）のＴＨＦ（９ｍＬ）溶液にＬｉＨＭＤＳ（１Ｍ、９．６１ｍＬ）を添加し、２分後、（Ｓ，Ｅ）－Ｎ－（シクロブチルメチレン）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（０．９ｇ、４．８１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を－７８℃で２時間撹拌した。－７８℃で、さらなるＨ２Ｏ（２５ｍＬ）により反応混合物をクエンチし、室温まで温めた後、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（３×２０ｍＬ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（２×５ｍＬ）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮して残渣を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー（１０％→２０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製して、所望の生成物を得た（４２６ｍｇ、粗）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１３Ｈ２３ＮＯ３Ｓに対する計算値：２７４．１４；実測値２７４．３。
工程３：（２Ｓ，３Ｓ）－１－（（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）－３－シクロブチルアジリジン－２－カルボン酸の合成
０℃で、（２Ｓ，３Ｓ）－１－（（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）－３－シクロブチルアジリジン－２－カルボキシレート（１００ｍｇ、３６５．７８μｍｏｌ）の、ＭｅＣＮ（０．５ｍＬ）及びＨ２Ｏ（０．５ｍＬ）の溶液に、ＮａＯＨ（２１．９５ｍｇ、５４８．６７μｍｏｌ）を添加し、混合物を室温まで温めて２時間撹拌した。１０％のクエン酸水溶液（約１０ｍＬ）を添加することにより、反応混合物をｐＨ５に調整し、その後、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×２０ｍＬ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（２×５ｍＬ）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮して所望の生成物を得た（９２．６ｍｇ、粗）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１１Ｈ１９ＮＯ３Ｓに対する計算値：２４６．１１；実測値２４６．３。
中間体Ａ－７７。（２Ｒ，３Ｒ）－１－（（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）－３－シクロブチルアジリジン－２－カルボン酸の合成
Figure 2023541236001425
工程１：（Ｒ，Ｅ）－Ｎ－（シクロブチルメチレン）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミドの合成
シクロブタンカルバルデヒド（０．２５ｇ、２．９７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液に、（Ｒ）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（３９６．２４ｍｇ、３．２７ｍｍｏｌ）及びＴｉ（ＯＥｔ）４（１．３６ｇ、５．９４ｍｍｏｌ、１．２３ｍＬ）を添加した。混合物を、２つのバッチで、７５℃で３時間撹拌した。２つのバッチを合わせ、ブライン（１５ｍＬ）を添加することで、反応混合物をクエンチした。溶液をＥｔＯＡｃで抽出し（３×２０ｍＬ）、合わせた有機層をブラインで洗浄し（２×５ｍＬ）てＮａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮し、これをシリカゲルクロマトグラフィー（１０％→２０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製して、所望の生成物を得た（７８６．７ｍｇ、７０．７％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ９Ｈ１７ＮＯＳに対する計算値：１８８．１；実測値１８８．３。
工程２：エチル（２Ｒ，３Ｒ）－１－（（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）－３－シクロブチルアジリジン－２－カルボキシレートの合成
－７８℃で、エチル２－ブロモアセテート（２３６．１９μＬ、２．１４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液にＬｉＨＭＤＳ（１Ｍ、２．１４ｍＬ）を添加し、３０分後、（Ｒ，Ｅ）－Ｎ－（シクロブチルメチレン）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（０．２ｇ、１．０７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を－４０℃まで温め、４時間撹拌した。－４０℃でＨ２Ｏ（１８ｍＬ）を添加することで反応混合物をクエンチし、室温まで温めた。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し（３×１５ｍＬ）、合わせた有機層をブラインで洗浄し（２×５ｍＬ）てＮａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮し、これを分取ＴＬＣ（２０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製して所望の生成物を得た（０．１ｇ、粗）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１３Ｈ２３ＮＯ３Ｓに対する計算値：２７４．１４；実測値２７４．３。
工程３：（２Ｒ，３Ｒ）－１－（（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）－３－シクロブチルアジリジン－２－カルボン酸の合成
２つのバッチで、０℃で、エチル（２Ｒ，３Ｒ）－１－（（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）－３－シクロブチルアジリジン－２－カルボキシレート（２５ｍｇ、９１．４４μｍｏｌ）の、ＭｅＣＮ（０．２５ｍＬ）及びＨ２Ｏ（０．２５ｍＬ）の溶液に、ＮａＯＨ（５．４９ｍｇ、１３７．１７μｍｏｌ）を添加し、混合物を室温まで温めて５時間撹拌した。反応混合物を合わせ、１０％クエン酸水溶液（１０ｍＬ）によりｐＨを５に調整した後、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×２０ｍＬ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（２×５ｍＬ）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮して所望の生成物を得た（５３ｍｇ、粗）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１１Ｈ１９ＮＯ３Ｓに対する計算値：２４６．１１；実測値２４６．２。
中間体Ａ－７８。Ｎ－メチル－Ｎ－（メチル（（Ｓ）－１－（（Ｒ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボニル）ピペリジン－３－イル）カルボニル）－Ｌ－バリンの合成
Figure 2023541236001426
ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－３－（３－（（Ｓ）－１－メトキシ－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）－１，３－ジメチルウレイド）ピペリジン－１－カルボキシレートの合成
０℃で、メチルＮ－（クロロカルボニル）－Ｎ－メチル－Ｌ－バリネート（１．９４ｇ、９．３４ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭとの混合物に、（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル３－（メチルアミノ）ピペリジン－１－カルボキシレート（２．８０ｇ、１３．０８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１８ｍＬ）溶液を添加した。混合物を４０℃で３時間撹拌した。混合物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（８０ｍＬ）に添加し、水相をＤＣＭで抽出した（３×４０ｍＬ）。合わせた有機相をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（３０％→１００％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製し、所望の生成物を得た（１．９ｇ、５５．３％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１９Ｈ３５Ｎ３Ｏ５に対する計算値：３８６．２６；実測値３８６．２。
工程２：メチルＮ－メチル－Ｎ－（メチル（（Ｓ）－ピペリジン－３－イル）カルバモイル）－Ｌ－バリネートの合成
０℃で、得られたｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－３－（３－（（Ｓ）－１－メトキシ－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）－１，３－ジメチルウレイド）ピペリジン－１－カルボキシレート（１ｇ、２．５９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（３．８４ｍＬ、５１．８８ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で１時間撹拌した。混合物を、飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（１００ｍＬ）に０℃で添加して、ｐＨ９に調整した。水相をＤＣＭで抽出し（３×５０ｍＬ）、合わせた有機相をブライン（１０ｍＬ）で洗浄してＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して減圧下にて濃縮し、所望の生成物を得た（７１０ｍｇ、粗）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１４Ｈ２７Ｎ３Ｏ３に対する計算値：２８６．２１；実測値２８６．１。
工程３：メチルＮ－メチル－Ｎ－（メチル（（Ｓ）－１－（（Ｒ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボニル）ピペリジン－３－イル）カルボニル）－Ｌ－バリネートの合成
０℃で、（Ｒ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボン酸（１．２４ｇ、２．６３ｍｍｏｌ、７０％純度）のＭｅＣＮ（５ｍＬ）溶液に、ＤＩＰＥＡ（１．２２ｍＬ、７．０１ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（１．３３ｇ、３．５０ｍｍｏｌ）、続いて、メチルＮ－メチル－Ｎ－（メチル（（Ｓ）－ピペリジン－３－イル）カルバモイル）－Ｌ－バリネート（５００ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温まで温めて３０分撹拌した。混合物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１００ｍＬ）に添加し、水相をＤＣＭで抽出した（３×５０ｍＬ）。合わせた有機相をブライン（６０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（５０％→１００％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製して、所望の生成物を得た（６５０ｍｇ、４９．７％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ３６Ｈ４４Ｎ４Ｏ４に対する計算値：５９７．３４；実測値５９７．３。
工程４：Ｎ－メチル－Ｎ－（メチル（（Ｓ）－１－（（Ｒ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボニル）ピペリジン－３－イル）カルボニル）－Ｌ－バリンの合成
ＮａＯＨ（５８．３４ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）を、メチルＮ－メチル－Ｎ－（メチル（（Ｓ）－１－（（Ｒ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボニル）ピペリジン－３－イル）カルボニル）－Ｌ－バリネート（６４０ｍｇ、８５７．９７μｍｏｌ）の、ＴＨＦ（４ｍＬ）、ＭｅＯＨ（１．３ｍＬ）、及びＨ２Ｏ（１．３ｍＬ）の溶液 に添加した。混合物を室温で２０時間撹拌した。反応溶液を直接凍結乾燥し、所望の生成物を得た（７００ｍｇ、粗）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ３５Ｈ４２Ｎ４Ｏ４に対する計算値：５８３．３２；実測値５８３．４。
中間体Ａ－７９。Ｎ－メチル－Ｎ－（メチル（（Ｓ）－１－（（Ｒ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボニル）ピロリジン－３－イル）カルバモイル）－Ｌ－バリンの合成
Figure 2023541236001427
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－３－（３－（（Ｓ）－１－メトキシ－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）－１，３－ジメチルウレイド）ピロリジン－１－カルボキシレートの合成
０℃で、メチルＮ－（クロロカルボニル）－Ｎ－メチル－Ｌ－バリネート（１．１４ｇ、５．４９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液を、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－３－（メチルアミノ）ピロリジン－１－カルボキシレート（１．５４ｇ、７．６９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液に添加した。混合物を室温まで温めて２時間撹拌した。次に、混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（５０ｍＬ）に添加し、水相をＤＣＭで抽出した（３×３０ｍＬ）。合わせた有機相をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（３０％→１００％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製し、所望の生成物を得た（１．０７ｇ、５２．５％収率）。
工程２：メチルＮ－メチル－Ｎ－（メチル（（Ｓ）－ピロリジン－３－イル）カルバモイル）－Ｌ－バリネートの合成
０℃で、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－３－（３－（（Ｓ）－１－メトキシ－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）－１，３－ジメチルウレイド）ピロリジン－１－カルボキシレート（１．０５ｇ、２．８３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１１ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（４．１９ｍＬ、５６．５３ｍｍｏｌ）を添加した。次に、反応物を室温まで温めて１時間撹拌した。０℃で、混合物に飽和Ｎａ２ＣＯ３（２００ｍＬ）を滴加し、ｐＨ９に調整した。水相をＤＣＭで抽出し（３×１００ｍＬ）、合わせた有機相をブライン（１００ｍＬ）で洗浄してＮａ２ＳＯ４を乾燥させ、濾過し、減圧下にて濃縮して所望の生成物を得た（８００ｍｇ、粗）。
工程３：メチルＮ－メチル－Ｎ－（メチル（（Ｓ）－１－（（Ｒ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボニル）ピロリジン－３－イル）カルボニル）－Ｌ－バリネートの合成
０℃で、（Ｒ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボン酸（１．０４ｇ、２．２１ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（４ｍＬ）溶液に、ＨＡＴＵ（１．１２ｇ、２．９５ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１．０３ｍＬ、５．９０ｍｍｏｌ）、続けてメチルＮ－メチル－Ｎ－（メチル（（Ｓ）－ピロリジン－３－イル）カルバモイル）－Ｌ－バリネート（４００ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温まで温めて０．５時間撹拌した。混合物をＮＨ４Ｃｌ水溶液（５０ｍＬ）に注ぎ、ＤＣＭで抽出した（３×２０ｍＬ）。合わせた有機相をブラインで洗浄し（３０ｍＬ）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（５０％→１００％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製して、所望の生成物を得た（５８０ｍｇ、６７．５％収率）。
工程４：Ｎ－メチル－Ｎ－（メチル（（Ｓ）－１－（（Ｒ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボニル）ピロリジン－３－イル）カルバモイル）－Ｌ－バリンの合成
メチルＮ－メチル－Ｎ－（メチル（（Ｓ）－１－（（Ｒ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボニル）ピロリジン－３－イル）カルボニル）－Ｌ－バリネート（６５０ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（３．９ｍＬ）及びＭｅＯＨ（１．３ｍＬ）の溶液に、ＮａＯＨ（８９．２３ｍｇ、２．２３ｍｍｏｌ）の水溶液（１．３ｍＬ）を添加した。混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈した後、直接凍結乾燥させ、所望の生成物を得た（７００ｍｇ、粗）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ３４Ｈ４０Ｎ４Ｏ４に対する計算値：５６９．３０；実測値５６９．４。
中間体Ａ－８０。Ｎ－メチル－Ｎ－（（Ｓ）－３－メチル－４－（（Ｒ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボニル）ピペラジン－１－カルボニル）－Ｌ－バリンの合成
Figure 2023541236001428
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－４－（（（Ｓ）－１－メトキシ－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）（メチル）カルバモイル）－２－メチルピペラジン－１－カルボキシレートの合成
０℃で、メチルｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－２－メチルピペラジン－１－カルボキシレート（３．３１ｇ、１６．５２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３０ｍＬ）溶液に、メチルＮ－（クロロカルボニル）－Ｎ－メチル－Ｌ－バリネートのＤＣＭ溶液（０．５５Ｍ、３０ｍＬ）を添加した。混合物を室温で３０分間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（３０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭで抽出した（３×２０ｍＬ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（２×１５ｍＬ）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮して残渣を得た。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（２０％→５０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製して、所望の生成物を得た（５ｇ、８１．５％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１８Ｈ３３Ｎ３Ｏ５に対する計算値：３７２．２；実測値３７２．１。
工程２：メチルＮ－メチル－Ｎ－（（Ｓ）－３－メチルピペラジン－１－カルボニル）－Ｌ－バリネートの合成
ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－４－（（（Ｓ）－１－メトキシ－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）（メチル）カルバモイル）－２－メチルピペラジン－１－カルボキシレート（３ｇ、８．０８ｍｍｏｌ）に、４Ｍの、ＨＣｌのＭｅＯＨ（３０ｍＬ）溶液を添加した。混合物を室温で１時間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で、反応混合物をｐＨ８に調整した後、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈してＤＣＭで抽出した（３×３０ｍＬ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（５０ｍＬ）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮して、所望の生成物を得た（１．８ｇ、８２．１％収率）。
工程３：メチルＮ－メチル－Ｎ－（（Ｓ）－３－メチル－４－（（Ｒ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボニル）ピペラジン－１－カルボニル）－Ｌ－バリネートの合成
（２Ｒ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボン酸（９７１．１０ｍｇ、２．９５ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（１０ｍＬ）溶液に、ＨＡＴＵ（１．３５ｇ、３．５４ ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１．５４ｍＬ、８．８４ｍｍｏｌ）、及びメチルＮ－メチル－Ｎ－（（Ｓ）－３－メチルピペラジン－１－カルボニル）－Ｌ－バリネート（０．８ｇ、２．９５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１２時間撹拌した。次に、反応混合物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭで抽出した（３×１５ｍＬ）。合わせた有機層をブライン２０ｍＬで洗浄し（２×１０ｍＬ）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮して残渣を得た。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（３０％→５０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製して、所望の生成物を得た（０．３５ｇ、２０．４％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ３５Ｈ４２Ｎ４Ｏ４に対する計算値：５８３．３；実測値５８３．２。
工程４：Ｎ－メチル－Ｎ－（（Ｓ）－３－メチル－４－（（Ｒ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボニル）ピペラジン－１－カルボニル）－Ｌ－バリンの合成
０℃で、メチルＮ－メチル－Ｎ－（（Ｓ）－３－メチル－４－（（Ｒ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボニル）ピペラジン－１－カルボニル）－Ｌ－バリネート（２００ｍｇ、３４３．２１μｍｏｌ）のＨ２Ｏ（１ｍＬ）、ＴＨＦ（１ｍＬ）、及びＭｅＯＨ（１ｍＬ）の溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（１４．４０ｍｇ、３４３．２１μｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で８時間撹拌した後、直接凍結乾燥し、所望の生成物を得た（３９０ｍｇ、９８．７％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｎａ］Ｃ３４Ｈ４０Ｎ４Ｏ４に対する計算値：５９１．３；実測値５９１．２。
中間体Ａ－８１。Ｎ－メチル－Ｎ－（（Ｓ）－３－メチル－４－（（Ｓ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボニル）ピペラジン－１－カルボニル）－Ｌ－バリンの合成
Figure 2023541236001429
工程１：メチルＮ－メチル－Ｎ－（（Ｓ）－３－メチル－４－（（Ｓ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボニル）ピペラジン－１－カルボニル）－Ｌ－バリネートの合成
０℃で、メチルＮ－メチル－Ｎ－（（Ｓ）－３－メチルピペラジン－１－カルボニル）－Ｌ－バリネート（５００ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（５ｍＬ）溶液に、（Ｓ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボン酸（１．３０ｇ、２．７６ｍｍｏｌ、７０％純度）、ＨＡＴＵ（１．０５ｇ、２．７６ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（９６２．８５μＬ、５．５３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で３０分間撹拌した。次に、反応混合物をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭで抽出した（３×５ｍＬ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（２×５ｍＬ）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮して残渣を得た。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（２０％→３３％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製して、所望の生成物を得た（０．５ｇ、４６．６％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｎａ］Ｃ３５Ｈ４２Ｏ４Ｎ４に対する計算値：６０５．２；実測値６０５．２。
工程２：Ｎ－メチル－Ｎ－（（Ｓ）－３－メチル－４－（（Ｓ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボニル）ピペラジン－１－カルボニル）－Ｌ－バリンの合成
０℃で、メチルＮ－メチル－Ｎ－（（Ｓ）－３－メチル－４－（（Ｓ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボニル）ピペラジン－１－カルボニル）－Ｌ－バリネート（４００ｍｇ、６８６．４２μｍｏｌ）のＨ２Ｏ（２ｍＬ）、ＴＨＦ（２ｍＬ）、及びＭｅＯＨ（２ｍＬ）溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（２８．８０ｍｇ、６８６．４２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で８時間撹拌した。混合物を直接凍結乾燥した後、所望の生成物を得た（３９０ｍｇ、９８．７％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｎａ］Ｃ３４Ｈ４０Ｎ４Ｏ４に対する計算値：５９１．３；実測値５９１．２。
中間体Ａ－８２。Ｎ－メチル－Ｎ－（（Ｒ）－３－メチル－４－（（Ｒ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボニル）ピペラジン－１－カルボニル）－Ｌ－バリンの合成
Figure 2023541236001430
 工程１：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－４－（（（Ｓ）－１－メトキシ－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）（メチル）カルバモイル）－２－メチルピペラジン－１－カルボキシレートの合成
０℃で、メチルメチル－Ｌ－バリネートヒドロクロリド（３ｇ、１６．５１ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１７．２６ｍＬ、９９．０９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（６０ｍＬ）溶液に、ビス（トリクロロメチル）カーボネート（２．４５ｇ、８．２６ｍｍｏｌ）を一度に添加した。混合物を０℃で３０分間撹拌した後、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－２－メチルピペラジン－１－カルボキシレート（３．３１ｇ、１６．５１ｍｍｏｌ）を混合物に添加した。混合物を０℃で１時間撹拌した後、飽和ＮａＨＣＯ３で、溶液のｐＨを８に調整した。残渣をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）に注ぎ、５分間撹拌した。水相をＥｔＯＡｃで抽出し（２×２０ｍＬ）、合わせた有機相を飽和ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（１％→１０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製して、所望の生成物を得た（３．１ｇ、５０．５％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１８Ｈ３３Ｎ３Ｏ５に対する計算値：３７２．３；実測値３７２．２。
工程２：メチルＮ－メチル－Ｎ－（（Ｒ）－３－メチルピペラジン－１－カルボニル）－Ｌ－バリネートの合成
０℃で、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－４－（（（Ｓ）－１－メトキシ－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）（メチル）カルバモイル）－２－メチルピペラジン－１－カルボキシレート（２．５ｇ、６．７３ｍｍｏｌ）の混合物に、４ＭのＭｅＯＨ（２５ｍＬ）のＨＣｌ溶液を添加した。混合物を室温で１時間撹拌した。次に、混合物を減圧下にて濃縮し、所望の生成物を得た（２ｇ、９６．５％収率）。
工程３：メチルＮ－メチル－Ｎ－（（Ｒ）－３－メチル－４－（（Ｒ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボニル）ピペラジン－１－カルボニル）－Ｌ－バリネートの合成
（Ｒ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボン酸（１．０３ｇ、３．１２ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（１．１１ｇ、２．９２ｍｍｏｌ）の、ＭｅＣＮ（１ｍＬ）との混合物に、ＤＩＰＥＡ（１．３６ｍＬ、７．８０ｍｍｏｌ）、続いて、メチルＮ－メチル－Ｎ－（（Ｒ）－３－メチルピペラジン－１－カルボニル）－Ｌ－バリネート（６００ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１時間撹拌した。次に、混合物を減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（１％→５０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製して、所望の生成物を得た（４５０ｍｇ、３９．６２％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ３５Ｈ４２Ｎ４Ｏ４に対する計算値：５８３．３；実測値５８３．２。
工程４：Ｎ－メチル－Ｎ－（（Ｒ）－３－メチル－４－（（Ｒ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボニル）ピペラジン－１－カルボニル）－Ｌ－バリンの合成
メチルＮ－メチル－Ｎ－（（Ｒ）－３－メチル－４－（（Ｒ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボニル）ピペラジン－１－カルボニル）－Ｌ－バリネート（４５０ｍｇ、７７２．２３μｍｏｌ）の、Ｈ２Ｏ（１ｍＬ）、ＭｅＯＨ（１ｍＬ）、及びＴＨＦ（３ｍＬ）との混合物に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（４８．６０ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１０時間撹拌した後、凍結乾燥し、所望の生成物を得た（４１０ｍｇ、９２．４％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｎａ］Ｃ３４Ｈ４０Ｎ４Ｏ４に対する計算値：５９１．３；実測値５９１．３。
中間体Ａ－８３。Ｎ－メチル－Ｎ－（（Ｒ）－３－メチル－４－（（Ｓ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボニル）ピペラジン－１－カルボニル）－Ｌ－バリンの合成
Figure 2023541236001431
工程１：メチルＮ－メチル－Ｎ－（（Ｒ）－３－メチル－４－（（Ｓ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボニル）ピペラジン－１－カルボニル）－Ｌ－バリネートの合成
（Ｓ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボン酸（１．０３ｇ、３．１２ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（１．１１ｇ、２．９２ｍｍｏｌ）の、ＭｅＣＮ（１ｍＬ）との混合物に、ＤＩＰＥＡ（１．３６ｍＬ、７．８０ｍｍｏｌ）、続いて、メチルＮ－メチル－Ｎ－（（Ｒ）－３－メチルピペラジン－１－カルボニル）－Ｌ－バリネート（６００ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１時間撹拌した後、減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０％→５０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製して、所望の生成物を得た（４３０ｍｇ、３７．８％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ３５Ｈ４２Ｎ４Ｏ４に対する計算値：５８３．３；実測値５８３．２。
工程２：Ｎ－メチル－Ｎ－（（Ｒ）－３－メチル－４－（（Ｓ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボニル）ピペラジン－１－カルボニル）－Ｌ－バリンの合成
メチルＮ－メチル－Ｎ－（（Ｒ）－３－メチル－４－（（Ｓ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボニル）ピペラジン－１－カルボニル）－Ｌ－バリネート（４３０ｍｇ、７３７．９１μｍｏｌ）の、Ｈ２Ｏ（１ｍＬ）、ＭｅＯＨ（１ｍＬ）、及びＴＨＦ（３ｍＬ）との混合物に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（４６．４４ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１０時間撹拌した後、凍結乾燥し、所望の生成物を得た（３７０ｍｇ、８７．３％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｎａ］Ｃ３４Ｈ４０Ｎ４Ｏ４に対する計算値：５９１．３；実測値５９１．３。
中間体Ａ－８４。Ｎ－（（Ｒ）－４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－２－メチルピペラジン－１－カルボニル）－Ｎ－メチル－Ｌ－バリンの合成
Figure 2023541236001432
工程１：メチルＮ－（クロロカルボニル）－Ｎ－メチル－Ｌ－バリネートの合成
０℃で、メチルメチル－Ｌ－バリネートヒドロクロリド（１．８ｇ、９．９１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）溶液に、ＤＩＰＥＡ（５．１８ｍＬ、２９．７３ｍｍｏｌ）、続いて、ビス（トリクロロメチル）カーボネート（１．４７ｇ、４．９５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、０℃で２０分間撹拌した。反応混合物を、さらに処理することなく、次工程で直接使用した。
工程２：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－４－（（（Ｓ）－１－メトキシ－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）（メチル）（カルバモイル）－３－メチルピペラジン－１－カルボキシレートの合成
０℃で、メチルＮ－（クロロカルボニル）－Ｎ－メチル－Ｌ－バリネート（１．０３ｇ、４．９６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液に、ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ）－３－メチルピペラジン－１－カルボキシレート（９９３．４１ｍｇ、４．９６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍＬ）溶液を添加した。次に、混合物を０℃で１５分間撹拌した。混合物をＮＨ４Ｃｌ水溶液（１０ｍＬ）に添加した後、溶液をＤＣＭで抽出した（３×１０ｍＬ）。合わせた有機相をブライン（２ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０％→５０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製して、所望の生成物を得た（７５０ｍｇ、３６．２％収率）。
工程３：Ｎ－（（Ｒ）－４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－２－メチルピペラジン－１－カルボニル）－Ｎ－メチル－Ｌ－バリンの合成
０℃で、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－４－（（（Ｓ）－１－メトキシ－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）（メチル）（カルバモイル）－３－メチルピペラジン－１－カルボキシレート（７００ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（０．５ｍＬ）及びＨ２Ｏ（０．５ｍＬ）の溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（２３７．２３ｍｇ、５．６５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で３時間撹拌した。１ＮのＨＣｌで、反応混合物のｐＨを６～７に調整した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し（３×１０ｍＬ）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて減圧下にて濃縮し、所望の生成物を得た（６００ｍｇ、８５．５％）。
中間体Ａ－８５。（Ｓ）－３－メチル－２－（（Ｓ）－２－オキソ－３－（（Ｒ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボキサミド）ピロリジン－１－イル）酪酸の合成
Figure 2023541236001433
工程１：ベンジル（Ｓ）－３－メチル－２－（（Ｒ）－２－オキソ－３－（（Ｓ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボキサミド）ピロリジン－１－イル）ブタノエートの合成
０℃で、ベンジル（２Ｓ）－２－［（３Ｒ）－３－アミノ－２－オキソピロリジン－１－イル］－３－メチルブタノエート（４２０．０ｍｇ、１．４４６ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（９３４．７３ｍｇ、７．２３２ｍｍｏｌ）、及び（２Ｓ）－１－（トリフェニルメチル）アジリジン－２－カルボン酸（６１９．４０ｍｇ、１．８８０ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（５ｍＬ）との混合物に、ＨＡＴＵ（６５９．９９ｍｇ、１．７３６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏでクエンチした。得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出し（２×１０ｍＬ）、合わせた有機層をブラインで洗浄し（１０ｍＬ）てＮａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（３０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製し、所望の生成物を得た（４８０ｍｇ、５５．２％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ－Ｈ］－Ｃ３８Ｈ３８Ｎ３Ｏ４に対する計算値：６００．２９；実測値６００．３。
工程２：（Ｓ）－３－メチル－２－（（Ｓ）－２－オキソ－３－（（Ｒ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボキサミド）ピロリジン－１－イル）酪酸の合成
ベンジル（２Ｓ）－３－メチル－２－［（３Ｒ）－２－オキソ－３－［（２Ｓ）－１－（トリフェニルメチル）アジリジン－２－アミド］ピロリジン－１－イル］ブタノエート（４５０．０ｍｇ、０．７４８ｍｍｏｌ）及びＰｄ／Ｃ（２００ｍｇ）の、ＴＨＦ（５ｍＬ）の懸濁液を、室温で３時間、水素雰囲気下にて撹拌した。次に、混合物を濾過し、減圧下にて濃縮して所望の生成物を得た（４００ｍｇ、粗）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ－Ｈ］Ｃ３１Ｈ３２Ｎ３Ｏ４に対する計算値：５１０．２４；実測値５１０．２。
中間体Ａ－８６。（Ｓ）－２－（８－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－１－オキソ－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－２－イル）－３－メチル酪酸の合成
Figure 2023541236001434
工程１：１－（ｔｅｒｔ－ブチル）４－メチル４－アリルピペリジン－１，４－ジカルボキシレートの合成
－７８℃で、１－ｔｅｒｔ－ブチル４－メチルピペリジン－１，４－ジカルボキシレート（５．０ｇ、２０．５５１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液に、ＬｉＨＭＤＳ（２７ｍＬ、２６．７１４ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中に１Ｍ）、続いて臭化アリル（３．２３ｇ、２６．７１６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を一晩室温で撹拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で反応物をクエンチし、合わせた有機層をブラインで洗浄し（３×１００ｍＬ）てＮａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（５０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製して、所望の生成物を得た（４．５ｇ、７３．４％収率）。
工程２：１－（ｔｅｒｔ－ブチル）４－メチル４－（２－オキソエチル）ピペリジン－１，４－ジカルボキシレートの合成
０℃で、１－ｔｅｒｔ－ブチル－４－メチル４－（プロパ－２－エン－１－イル）ピペラジン－１，４－ジカルボキシレート（１．０ｇ、３．５２９ｍｍｏｌ）及びＫ２ＯｓＯ４・２Ｈ２Ｏ（１．３ｇ、３．５２ｍｍｍｏｌ）の、１，４－ジオキサン（５ｍＬ）及びＨ２Ｏ（５ｍＬ）の溶液に、ＮａＩＯ４（１．５１ｇ、７．０５８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温にて５時間にわたって撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し（３×５０ｍＬ）、合わせた有機層をＨ２Ｏで洗浄し（３×１００ｍＬ）てＮａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。粗生成物をさらに精製することなく、直接次の工程で使用し、所望の生成物を得た（８００ｍｇ、７５．％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ－Ｈ］Ｃ１４Ｈ２３ＮＯ５に対する計算値：２８４．１６；実測値２８４．０。
工程３：１－（ｔｅｒｔ－ブチル）４－メチル（Ｓ）－４－（２－（（１－（ベンジルオキシ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）アミノ）エチル）ピペリジン－１，４－ジカルボキシレートの合成
０℃で、１－ｔｅｒｔ－ブチル－４－メチル４－（２－オキソエチル）ピペリジン－１，４－ジカルボキシレート（４．０ｇ、１４．０１８ｍｍｏｌ）及びベンジル（２Ｓ）－２－アミノ－３－メチルブタノエート（３．４９ｇ、１６．８２２ｍｍｏｌ）の、ＭｅＯＨ（４０ｍＬ）溶液に、ＺｎＣｌ２（２．１０ｇ、１５．４２０ｍｍｏｌ）及びＮａＢＨ３ＣＮ（１．７６ｇ、２８．０３７ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で２時間撹拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で反応物をクエンチし、合わせた有機層をブラインで洗浄し（３×１００ｍＬ）てＮａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（５０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製して、所望の生成物を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２６Ｈ４０Ｎ２Ｏ６に対する計算値：４７７．２９；実測値４７７．３。
工程４：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－２－（１－（ベンジルオキシ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）－１－オキソ－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシレートの合成
１２０℃で、１－ｔｅｒｔ－ブチル－４－メチル４－（プロパ－２－エン－１－イル）ピペラジン－１，４－ジカルボキシレート（２．２０ｇ、４．６１６ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（５．９７ｇ、４６．１５９ｍｍｏｌ）のトルエン溶液に、ＤＭＡＰ（０．５６ｇ、４．６１６ｍｍｏｌ）を小分けにして添加した。得られた混合物を一晩１２０℃で撹拌した。反応物を室温まで冷却し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチした。合わせた有機層をブラインで洗浄し（３×１００ｍＬ）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（５０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製し、所望の生成物を得た（１．５ｇ、５０．２％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２５Ｈ３６Ｎ２Ｏ５に対する計算値：４４５．２６；実測値４４５．３。
工程５：（Ｓ）－２－（８－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－１－オキソ－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－２－イル）－３－メチル酪酸の合成
室温で、ｔｅｒｔ－ブチル２－［（２Ｓ）－１－（ベンジルオキシ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル］－１－オキソ－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシレート（２．４０ｇ、５．３９８ｍｍｏｌ）のトルエン（２５ｍＬ）溶液に、Ｐｄ／Ｃ（２．４０ｇ、２２．５５２ｍｍｏｌ）を添加した。Ｈ２雰囲気下で、得られた懸濁液を一晩室温で撹拌した。混合物を減圧下にて濃縮して濾過し、濾塊をＥｔＯＡｃで洗浄し（３×５０ｍＬ）、濾液を減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（５０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製して、所望の生成物を得た（２．２ｇ、７２．５％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ－Ｈ］Ｃ１８Ｈ３０Ｎ２Ｏ５に対する計算値：３５３．２２；実測値３５３．２。
中間体Ａ－８７。Ｎ－メチル－Ｎ－（３－オキソ－４－（（Ｓ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボニル）ピペラジン－１－カルボニル）－Ｌ－バリンの合成
Figure 2023541236001435
工程１：ベンジルＮ－メチル－Ｎ－（３－オキソ－４－（（Ｓ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボニル）ピペラジン－１－カルボニル）－Ｌ－バリネートの合成
０℃で、（２Ｓ）－１－（トリフェニルメチル）アジリジン－２－カルボン酸（２．１３ｇ、６．４６６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に、Ｅｔ３Ｎ（０．８７ｇ、８．５９８ｍｍｏｌ）及びイソブチルクロロカルボネート（１．４４ｇ、１０．５４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で１時間撹拌した後、ベンジル（２Ｓ）－３－メチル－２－［メチル（３－オキソピペラジン－１－カルボニル）アミノ］ブタノエート（１．５０ｇ、４．３１８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を一晩７０℃で撹拌した。次に、反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（５０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製し、所望の生成物を得た（９００ｍｇ、３１．６％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ－Ｈ］Ｃ４０Ｈ４２Ｎ４Ｏ５に対する計算値：６５７．３２；実測値６５７．１。
工程２：Ｎ－メチル－Ｎ－（３－オキソ－４－（（Ｓ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボニル）ピペラジン－１－カルボニル）－Ｌ－バリンの合成
ベンジルＮ－メチル－Ｎ－（３－オキソ－４－（（Ｓ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボニル）ピペラジン－１－カルボニル）－Ｌ－バリネート（５００ｍｇ）及びＰｄ／Ｃ（５０ｍｇ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液を、２時間室温で、水素雰囲気下にて撹拌した。得られた混合物を濾過し、濾塊をＭｅＯＨで洗浄し（３×３０ｍＬ）て濾液を減圧下にて濃縮し、所望の生成物を得た（４６０ｍｇ、粗）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ－Ｈ］Ｃ３３Ｈ３６Ｎ４Ｏ５に対する計算値：５６７．２７；実測値５６７．１。
中間体Ａ－８８。リチウム（Ｒ）－１－（３－メトキシプロピル）アジリジン－２－カルボキシレートの合成
Figure 2023541236001436
工程１：ベンジル（Ｒ）－１－（３－メトキシプロピル）アジリジン－２－カルボキシレートの合成
６０℃で、ベンジル（Ｒ）－アジリジン－２－カルボキシレート（３５０．０ｍｇ、１．９７５ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（５４５．９５ｍｇ、３．９５０ｍｍｏｌ）の、ＤＭＳＯ（４ｍＬ）との混合物に、１－ヨード－３－メトキシプロパン（７９０．１３ｍｇ、３．９５０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を２時間撹拌した後、室温まで冷却し、ブライン（５０ｍＬ）で希釈してＥｔＯＡｃで抽出した（３×２０ｍＬ）。合わせた有機層を、減圧下で濃縮した。粗生成物を逆相クロマトグラフィー（３０％→３８％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）により精製して、所望の生成物を得た（１７０ｍｇ、３１．１％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１４Ｈ１９ＮＯ３に対する計算値：２５０．１４；実測値２５０．２。
工程２：リチウム（Ｒ）－１－（３－メトキシプロピル）アジリジン－２－カルボキシレートの合成
０℃で１時間、ベンジル（Ｒ）－１－（３－メトキシプロピル）アジリジン－２－カルボキシレート（１７０ｍｇ、０．６８２ｍｍｏｌ）及びＬｉＯＨ（５７．２３ｍｇ、１．３６４ｍｍｏｌ）の、ＭｅＯＨ（２ｍＬ）との混合物を撹拌した。混合物を減圧下にて濃縮し、所望の生成物を得た（２００ｍｇ、粗）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ７Ｈ１３ＮＯ３に対する計算値：１６０．０９；実測値１６０．３。
中間体Ａ－８９。リチウム（Ｓ）－１－（３－メトキシプロピル）アジリジン－２－カルボキシレートの合成
Figure 2023541236001437
工程１：ベンジル（Ｓ）－１－（３－メトキシプロピル）アジリジン－２－カルボキシレートの合成
６０℃で、ベンジル（Ｓ）－アジリジン－２－カルボキシレート（２５０ｍｇ、１．４１１ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（３８９．９６ｍｇ、２．８２２ｍｍｏｌ）の、ＤＭＳＯ（４ｍＬ）との混合物に、１－ヨード－３－メトキシプロパン（５６４．３８ｍｇ、２．８２２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を２時間撹拌した後、室温まで冷却し、ブライン（５０ｍＬ）で希釈してＥｔＯＡｃで抽出した（３×２０ｍＬ）。合わせた有機層を、減圧下で濃縮した。粗生成物を逆相クロマトグラフィー（２５％→４０％Ｈ２Ｏ／ＭｅＣＮ）により精製して、所望の生成物を得た（２３４ｍｇ、６３．２％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１４Ｈ１９ＮＯ３に対する計算値：２５０．１４；実測値２５０．２。
工程２：リチウム（Ｓ）－１－（３－メトキシプロピル）アジリジン－２－カルボキシレートの合成
０℃で、ベンジル（Ｓ）－１－（３－メトキシプロピル）アジリジン－２－カルボキシレート（２３０ｍｇ、０．９２３ｍｍｏｌ）及びＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（７７．４３ｍｇ、１．８４５ｍｍｏｌ）の、ＭｅＯＨとの混合物を、１時間撹拌した。得られた混合物を減圧下にて濃縮し、所望の生成物を得た（３２０ｍｇ、粗）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ７Ｈ１３ＮＯ３に対する計算値：１６０．０９；実測値１６０．１。
中間体Ａ－９０。ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－２－（（Ｓ）－１－（ベンジルオキシ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）－１－オキソ－２，７－ジアザスピロ［４．５］デカン－７－カルボキシレート、及びｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－２－（（Ｓ）－１－（ベンジルオキシ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）－１－オキソ－２，７－ジアザスピロ［４．５］デカン－７－カルボキシレートの合成
Figure 2023541236001438
工程１：１－（ｔｅｒｔ－ブチル）３－メチル３－アリルピペリジン－１，３－ジカルボキシレートの合成
－７８℃で、１－ｔｅｒｔ－ブチル３－メチルピペリジン－１，３－ジカルボキシレート（１０．０ｇ、４１．１０１ｍｍｏｌ）及びＬｉＨＭＤＳ（８２ｍＬ、８２．２０２ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中に１Ｍ）の、ＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液に、臭化アリル（９．９４ｇ、８２．２０２ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温まで温め、一晩撹拌した。次に、溶液を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）で希釈した。有機層をブラインで洗浄し（３×１５０ｍＬ）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して所望の生成物を得た（９．９ｇ、８５％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１５Ｈ２５ＮＯ４に対する計算値：２８４．１８；実測値２８４．０。
工程２：１－（ｔｅｒｔ－ブチル）３－メチル３－（２－オキソエチル）ピペリジン－１，３－ジカルボキシレートの合成
０℃で、１－（ｔｅｒｔ－ブチル）３－メチル３－アリルピペリジン－１，３－ジカルボキシレート１－（ｔｅｒｔ－ブチル）３－メチル３－アリルピペリジン－１，３－ジカルボキシレート（９．１ｇ、３２．１１４ｍｍｏｌ）及び２，６－ルチジン（６．８８ｇ、６４．２２７ｍｍｏｌ）の、ジオキサン（１８０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１８０ｍＬ）の溶液に、Ｋ２ＯｓＯ４・２Ｈ２Ｏ（５９１．６１ｍｇ、１．６０６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を１５分間室温で撹拌した後、０℃まで冷却し、ＮａＩＯ４（２７．４７ｇ、１２８．４５５ｍｍｏｌ）を小分けにして添加した。得られた混合物を３時間室温で撹拌した。次に、０℃で、反応物を飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液でクエンチした。得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出し（２×５００ｍＬ）、合わせた有機層を１ＭのＨＣｌ（２×２００ｍＬ）、ブライン（２×２００ｍＬ）で洗浄してＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下にて濃縮して所望の生成物を得た（７．５ｇ、８１．９％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１４Ｈ２３ＮＯ５に対する計算値：２８６．１６；実測値２８６．１。
工程３：１－（ｔｅｒｔ－ブチル）３－メチル３－（２－（（（Ｒ）－１－（ベンジルオキシ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）アミノ）エチル）ピペリジン－１，３－ジカルボキシレートの合成
０℃で、１－（ｔｅｒｔ－ブチル）３－メチル３－（２－オキソエチル）ピペリジン－１，３－ジカルボキシレート（９．０ｇ、３１．５４１ｍｍｏｌ）及びベンジル（２Ｓ）－２－アミノ－３－メチルブタノエート（７．１９ｇ、３４．６９５ｍｍｏｌ）の、ＭｅＯＨ（９０ｍＬ）溶液に、ＺｎＣｌ２（４．７３ｇ、３４．６９５ｍｍｏｌ）及びＮａＢＨ３ＣＮ（３．９６ｇ、６３．０８３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を一晩室温で撹拌した。所望の生成物はＬＣＭＳにより検出可能であり、これを減圧下にて濃縮してＥｔＯＡｃ（１２００ｍＬ）で抽出した。有機層をブラインで洗浄し（３×１５０ｍＬ）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。逆相クロマトグラフィーによる精製によって、所望の生成物（９．９ｇ、６５．９％収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２６Ｈ４０Ｎ２Ｏ６に対する計算値：４７７．２９；実測値４７７．２。
工程４：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－２－（（Ｓ）－１－（ベンジルオキシ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）－１－オキソ－２，７－ジアザスピロ［４．５］デカン－７－カルボキシレート、及びｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－２－（（Ｓ）－１－（ベンジルオキシ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）－１－オキソ－２，７－ジアザスピロ［４．５］デカン－７－カルボキシレートの合成
１－（ｔｅｒｔ－ブチル）３－メチル３－（２－（（（Ｒ）－１－（ベンジルオキシ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）アミノ）エチル）ピペリジン－１，３－ジカルボキシレート（９．９ｇ、２０．７７２ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（２６．８４ｇ、２０７．７１５ｍｍｏｌ）のトルエン（１００ｍＬ）溶液に、ＤＭＡＰ（５．０７ｇ、４１．５４３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を８０℃にて５０時間撹拌した。得られた混合物を減圧下にて濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃ（１０００ｍＬ）に入れた。有機層をブラインで洗浄し（３×１５０ｍＬ）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。粗生成物をキラルＨＰＬＣ（５０％ＥｔＯＨ／Ｈｅｘ）により精製し、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－２－（（Ｓ）－１－（ベンジルオキシ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）－１－オキソ－２，７－ジアザスピロ［４．５］デカン－７－カルボキシレート（１．７５ｇ）及びｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－２－（（Ｓ）－１－（ベンジルオキシ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）－１－オキソ－２，７－ジアザスピロ［４．５］デカン－７－カルボキシレート（１．９８ｇ）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２５Ｈ３６Ｎ２Ｏ５に対する計算値：４４５．２６；実測値４４５．２。
中間体Ａ－９１及びＡ－９２。（Ｓ）－２－（（Ｓ）－７－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－４－オキソ－１－オキサ－３，７－ジアザスピロ［４．４］ノナン－３－イル）－３－メチル酪酸、及び（Ｓ）－２－（（Ｒ）－７－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－４－オキソ－１－オキサ－３，７－ジアザスピロ［４．４］ノナン－３－イル）－３－メチル酪酸の合成
Figure 2023541236001439
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル３－ヒドロキシ－３－（（（Ｓ）－１－メトキシ－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）カルバモイル）ピロリジン－１－カルボキシレートの合成
０℃で、１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３－ヒドロキシピロリジン－３－カルボン酸（８００ｍｇ、３．４６ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（３．０１ｍＬ、１７．３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に、メチルＬ－バリネート（６８１ｍｇ、５．１９ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（１．７１ｇ、４．４９７ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温まで温めて２時間撹拌した後、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×２０ｍＬ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（２×２０ｍＬ）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。逆相クロマトグラフィー（３０→５５％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ、０．１％ＮＨ４ＨＣＯ３）による精製によって、所望の生成物を得た（１ｇ、７６％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｎａ］Ｃ１６Ｈ２８Ｎ２Ｏ６に対する計算値：３６７．１８；実測値３６６．９。
工程２：（Ｓ）－２－（（Ｓ）－７－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－４－オキソ－１－オキサ－３，７－ジアザスピロ［４．４］ノナン－３－イル）－３－メチル酪酸、及び（Ｓ）－２－（（Ｒ）－７－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－４－オキソ－１－オキサ－３，７－ジアザスピロ［４．４］ノナン－３－イル）－３－メチル酪酸の合成
０℃で、ｔｅｒｔ－ブチル３－ヒドロキシ－３－（（（Ｓ）－１－メトキシ－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）カルバモイル）ピロリジン－１－カルボキシレート（１．０ｇ、２．９０ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（１．８９ｇ、５．８１ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（１５ｍＬ）溶液に、パラホルムアルデヒド（４３６ｍｇ、１４．５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を８０℃まで加熱して一晩撹拌した。逆相クロマトグラフィー（１０→４０％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ、０．１％ＮＨ４ＨＣＯ３）による精製によって、所望の生成物の混合物を得た。ジアステレオマーを分取ＳＦＣ（３０％ＥｔＯＨ／ヘキサン、０．３％ＴＦＡ）により分離し、（Ｓ）－２－（（Ｓ）－７－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－４－オキソ－１－オキサ－３，７－ジアザスピロ［４．４］ノナン－３－イル）－３－メチル酪酸（２５０ｍｇ、２４％収率）及び（Ｓ）－２－（（Ｒ）－７－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－４－オキソ－１－オキサ－３，７－ジアザスピロ［４．４］ノナン－３－イル）－３－メチル酪酸（２００ｍｇ、１９％収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｎａ］Ｃ１６Ｈ２６Ｎ２Ｏ６に対する計算値：３６５．１７；実測値３６５．０。
中間体Ａ－９３。（Ｓ）－１－（（３－メチルオキセタン－３－イル）メチル）アジリジン－２－カルボン酸の合成
Figure 2023541236001440
工程１：ベンジル（Ｓ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボキシレートの合成
（Ｓ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボン酸（３．０ｇ、９．１１ｍｍｏｌ）及び臭化ベンジル（２．１６ｍＬ、１８．２２ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（３０ｍＬ）との混合物に、Ｋ２ＣＯ３（２．２５ｇ、１８．２２ｍｍｏｌ）及びＫＩ（７６ｍｇ、４５５μｍｏｌ）に添加した。反応混合物を５０℃まで加熱し、３０分間撹拌した後、室温まで冷却して、Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し（３×４０ｍＬ）、合わせた有機層をブラインで洗浄し（５×７０ｍＬ）てＮａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮し、所望の生成物（４．７ｇ、粗）を得た。
工程２：ベンジル（Ｓ）－アジリジン－２－カルボキシレートの合成
０℃で、ベンジル（Ｓ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボキシレート（３．４ｇ、８．１０ｍｍｏｌ）の、ＭｅＯＨ（１７．５ｍＬ）及びＣＨＣｌ３（１７．５ｍＬ）との混合物に、ＴＦＡ（９．０ｍＬ、１２２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を３０分間撹拌した後、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）に注ぎ、ＤＣＭ（４×３５ｍＬ）に抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（６→１００％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）による精製によって、所望の生成物を得た（４４５ｍｇ、３１％収率）。
工程３：ベンジル（Ｓ）－１－（（３－メチルオキセタン－３－イル）メチル）アジリジン－２－カルボキシレートの合成
ベンジル（Ｓ）－アジリジン－２－カルボキシレート（４４０ｍｇ、２．４８ｍｍｏｌ）及び３－（ヨードメチル）－３－メチルオキセタン（２．１１ｇ、９．９３ｍｍｏｌ）の、ＤＭＡ（５ｍＬ）との混合物に、Ｋ２ＣＯ３（１．７２ｇ、１２．４２ｍｍｏｌ）及び１８－クラウン－６（３２．８ｍｇ、１２４μｍｏｌ）を添加した。反応混合物を８０℃まで加熱し、１２時間撹拌した後、Ｈ２Ｏ（２５ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で希釈した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し（３×２０ｍＬ）、合わせた有機層をブラインで洗浄し（５×４５ｍＬ）てＮａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。分取ＴＬＣ（５０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）による精製によって、所望の生成物（３６７ｍｇ、５７％収率）が得られた。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１５Ｈ１９ＮＯ３に対する計算値：２６２．１４；実測値２６２．０。
工程４：（Ｓ）－１－（（３－メチルオキセタン－３－イル）メチル）アジリジン－２－カルボン酸の合成
０℃で、ベンジル（Ｓ）－１－（（３－メチルオキセタン－３－イル）メチル）アジリジン－２－カルボキシレート（１００ｍｇ、３８３μｍｏｌ）の、ＭｅＣＮ（５００μＬ）及びＨ２Ｏ（５００μＬ）との混合物に、ＮａＯＨ（２３ｍｇ、５７４μｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃で１時間撹拌した後、減圧下にて濃縮して所望の生成物を得た（１００ｍｇ、粗）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ８Ｈ１３ＮＯ３に対する計算値：１７２．１０；実測値１７２．０。
中間体Ａ－９４。（２Ｒ，３Ｒ）－１－（ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）－３－エチルアジリジン－２－カルボン酸の合成
Figure 2023541236001441
工程１：（Ｒ，Ｅ）－２－メチル－Ｎ－プロピリデンプロパン－２－スルフィンアミドの合成
プロピオンアルデヒド（６．２７ｍＬ、８６．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２００ｍＬ）溶液に、（Ｒ）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（１０．４ｇ、８６．１ｍｍｏｌ）及びチタンエトキシド（５１ｍＬ、１７０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を７０℃まで３時間撹拌した後、室温まで冷却し、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）でクエンチして濾過し、ＥｔＯＡｃに抽出した（３×３０ｍＬ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（３０ｍＬ）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（９％→１７％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）による精製によって、所望の生成物を得た（４．０ｇ、２９％収率）。
工程２：エチル（２Ｒ，３Ｒ）－１－（ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）－３－エチルアジリジン－２－カルボキシレートの合成
－７８℃で、エチル２－ブロモアセテート（２．７４ｍＬ、２４．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４０ｍＬ）溶液に、ＬｉＨＭＤＳ（２４．８０ｍＬ、ＴＨＦ中に１Ｍ）を添加した。３０分後、（Ｒ，Ｅ）－２－メチル－Ｎ－プロピリデンプロパン－２－スルフィンアミド（２．０ｇ、１２．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）を、反応混合物に添加した。混合物を１時間撹拌した後、室温まで温め、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）でクエンチしてＥｔＯＡｃに抽出した（３×５０ｍＬ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（２×５０ｍＬ）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（１７→２５％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）による精製によって、生成物を得た（１．３４％、４４％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１１Ｈ２１ＮＯ３Ｓに対する計算値：２４８．１３；実測値２４８．１。
工程３：（２Ｒ，３Ｒ）－１－（ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）－３－エチルアジリジン－２－カルボン酸の合成
エチル（２Ｒ，３Ｒ）－１－（ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）－３－エチルアジリジン－２－カルボキシレート（６００ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）の、ＭｅＯＨ（３ｍＬ）及びＨ２Ｏ（３ｍＬ）の溶液に、ＬｉＯＨ（７０ｍｇ、２．９ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を１６時間撹拌した後、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭで洗浄した（３×１０ｍＬ）。水層を凍結乾燥することにより、生成物を得た（６００ｍｇ、粗）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ９Ｈ１７ＮＯ３Ｓに対する計算値：２２０．１０；実測値２２０．３。
中間体Ａ－９５。（２Ｓ，３Ｓ）－１－（ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）－３－エチルアジリジン－２－カルボン酸の合成
Figure 2023541236001442
 工程１：（Ｓ，Ｅ）－２－メチル－Ｎ－プロピリデンプロパン－２－スルフィンアミドの合成
プロピオンアルデヒド（６．２７ｍＬ、８６．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液に、（Ｓ）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（１０．４ｇ、８６．１ｍｍｏｌ）及びチタンエトキシド（５１ｍＬ、１７０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を７０℃まで３時間撹拌した後、室温まで冷却し、Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ）でクエンチして濾過し、ＤＣＭに抽出した（３×１００ｍＬ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（１０ｍＬ）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（２５％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）による精製によって、生成物を得た（４．６、３３％収率）。
工程２：エチル（２Ｓ，３Ｓ）－１－（ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）－３－エチルアジリジン－２－カルボキシレートの合成
－７８℃で、エチル２－ブロモアセテート（２．７４ｍＬ、２４．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４０ｍＬ）溶液に、ＬｉＨＭＤＳ（２４．８０ｍＬ、ＴＨＦ中に１Ｍ）を添加した。３０分後、（Ｓ，Ｅ）－２－メチル－Ｎ－プロピリデンプロパン－２－スルフィンアミド（２．０ｇ、１２．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）を、反応混合物に添加した。混合物を１時間撹拌した後、室温まで温め、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）でクエンチしてＥｔＯＡｃに抽出した（３×２０ｍＬ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（２×２５ｍＬ）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。逆相クロマトグラフィー（３１→５１％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ、１０ｍＭのＮＨ４ＣＯ３）による精製によって、生成物を得た（６００ｍｇ、２０％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１１Ｈ２１ＮＯ３Ｓに対する計算値：２４８．１３；実測値２４８．１。
工程３：（２Ｓ，３Ｓ）－１－（ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）－３－エチルアジリジン－２－カルボン酸の合成
エチル（２Ｓ，３Ｓ）－１－（ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）－３－エチルアジリジン－２－カルボキシレート（６００ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）の、ＭｅＯＨ（３００μＬ）及びＨ２Ｏ（３００μＬ）の溶液に、ＬｉＯＨ（８７ｍｇ、３．６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を１２時間撹拌した後、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭで洗浄した（３×１０ｍＬ）。水層を凍結乾燥することにより、生成物を得た（６００ｍｇ、粗）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ９Ｈ１７ＮＯ３Ｓに対する計算値：２２０．１０；実測値２２０．２。
中間体Ａ－９６。（２Ｒ，３Ｒ）－３－イソプロピル－１－トリチルアジリジン－２－カルボン酸の合成
Figure 2023541236001443
工程１：（Ｅ）－４－メチルペンタ－２－エン酸
２つのバッチの、マロン酸（２５．０ｍＬ、２４０ｍｍｏｌ）、イソブチルアルデヒド、（３４．７ｍＬ、３８０ｍｍｏｌ）、及び（３８０μＬ、４．３２ｍｍｏｌ）のピリジン（７５ｍＬ）溶液を、２４時間撹拌した後、１１５℃まで加熱し、１２時間撹拌した。合わせた反応混合物をＨ２ＳＯ４（１Ｍ、８００ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃに抽出した（３×３００ｍＬ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（３００ｍＬ）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。残渣をＮａＯＨ（１Ｍ、５００ｍＬ）に溶解させてＥｔＯＡｃで洗浄し（２×２００ｍＬ）、ＨＣｌ（４Ｍ）でｐＨ４～２まで酸性化して、ＥｔＯＡｃに抽出した（３×３００ｍＬ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（３００ｍＬ）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮することで、生成物を得た（５４ｇ、９８％収率）。
工程２：ベンジル（Ｅ）－４－メチルペンタ－２－エノエートの合成
２つのバッチの（Ｅ）－４－メチルペンタ－２－エン酸（６．２５ｍＬ、５２．６ｍｍｏｌ）のアセトン（９０ｍＬ）溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１３．８ｇ、１００ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を３０分間撹拌した。次に、臭化ベンジル（６．３１ｍＬ、５３．１ｍｍｏｌ）のアセトン（１０ｍＬ）溶液を添加し、混合物を７５℃まで５時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、減圧下にて濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）及びＨ２Ｏ（２００ｍＬ）に溶解した後、ＥｔＯＡｃに抽出した（２×２００ｍＬ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（３００ｍＬ）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（０→１０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）による精製によって、生成物を得た（９．０ｇ、４２％収率）。
工程３：ベンジル（２Ｒ，３Ｓ）－２，３－ジヒドロキシ－４－メチルペンタノエートの合成
ＡＤ－ミックス－α（６１．７ｇ）及びメタンスルホンアミド（４．１９ｇ、４４．１ｍｍｏｌ）の、ｔｅｒｔ－ＢｕＯＨ（２２５ｍＬ）及びＨ２Ｏ（２２５ｍＬ）の溶液に、ベンジル（Ｅ）－４－メチルペンタ－２－エノエート（９ｇ、４４．１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１２時間撹拌した後、Ｎａ２ＳＯ３（６７．５ｇ）を添加して３０分間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）及びＨ２Ｏ（３００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃに抽出し（３×３００ｍＬ）てブラインで洗浄し（３００ｍＬ）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（０→２５％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）による精製によって、生成物を得た（８．３ｇ、７９％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｎａ］Ｃ１３Ｈ１８Ｏ４に対する計算値：２６１．１１；実測値２６１．０。
工程４： ベンジル（４Ｒ，５Ｓ）－５－イソプロピル－１，３，２－ジオキサチオラン－４－カルボキシレート２－オキシドの合成
０℃で、ベンジル（２Ｒ，３Ｓ）－２，３－ジヒドロキシ－４－メチルペンタノエート（１０ｇ、４２．０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１００ｍＬ）溶液に、Ｅｔ３Ｎ（１７．５ｍＬ、１２６ｍｍｏｌ）及びＳＯＣｌ２（４．２６ｍＬ、５８．８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を３０分撹拌した後、ＤＣＭ（３０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１００ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭで抽出し（３×５０ｍＬ）てブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮して生成物を得た（１１．０ｇ、９２％収率）。
工程５：ベンジル（４Ｒ，５Ｓ）－５－イソプロピル－１，３，２－ジオキサチオラン－４－カルボキシレート２，２－ジオキシドの合成
ベンジル（４Ｒ，５Ｓ）－５－イソプロピル－１，３，２－ジオキサチオラン－４－カルボキシレート２－オキシド（１１ｇ、３８．７ｍｍｏｌ）の、Ｈ２Ｏ（２５０ｍＬ）、ＭｅＣＮ（１２５ｍＬ）、及びＣＣｌ４（１２５ｍＬ）の溶液に、ＮａＩＯ４（３．２２ｍＬ、５８．０ｍｍｏｌ）及びＲｕＣｌ３・Ｈ２Ｏ（８７２ｍｇ、３．８７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１時間撹拌した後、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）及びＨ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈し、濾過して濾液をＥｔＯＡｃに抽出した（３×２００ｍＬ）。合わせた有機層をブライン（２００ｍＬ）及び飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（３００ｍＬ）で続けて洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（０→１７％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）による精製によって、生成物を得た（１１ｇ、９５％収率）。
工程６：ベンジル（２Ｓ，３Ｓ）－２－ブロモ－３－ヒドロキシ－４－メチルペンタノエートの合成
ベンジル（４Ｒ，５Ｓ）－５－イソプロピル－１，３，２－ジオキサチオラン－４－カルボキシレート２，２－ジオキシド（１１ｇ、３６．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５２０ｍＬ）溶液に、ＬｉＢｒ（３．４９ｍＬ、１３９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で５時間撹拌した後、減圧下にて濃縮した。残渣をＴＨＦ（１３０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（６５ｍＬ）に希釈し、０℃まで冷却した後、Ｈ２ＳＯ４溶液（２０％水溶液、１．３Ｌ）を添加して、混合物を室温まで温めて２４時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（１．０Ｌ）で希釈し、ＥｔＯＡｃに抽出し（２×３００ｍＬ）てＮａ２ＣＯ３（飽和水溶液、３００ｍＬ）及びブライン（３００ｍＬ）で続けて洗浄し、その後減圧下にて濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（０→１７％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）による精製によって、生成物を得た（１０ｇ、８１％収率）。
工程７：ベンジル（２Ｒ，３Ｓ）－２－アジド－３－ヒドロキシ－４－メチルペンタノエートの合成
ベンジル（２Ｓ，３Ｓ）－２－ブロモ－３－ヒドロキシ－４－メチルペンタノエート（１０ｇ、３３．２ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１００ｍＬ）溶液に、ＮａＮ３（４．３２ｇ、６６．４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１２時間撹拌した後、ＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）及びＨ２Ｏ（２００ｍＬ）で希釈した。水相をＥｔＯＡｃに抽出し（２×２００ｍＬ）、ブライン（２００ｍＬ）で洗浄してＮａ２ＳＯ４で乾燥させ濾過し、減圧下にて濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（０→１７％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）による精製によって、生成物を得た（７．５ｇ、７９％収率）。
工程８：ベンジル（２Ｒ，３Ｒ）－３－イソプロピルアジリジン－２－カルボキシレートの合成
ベンジル（２Ｒ，３Ｓ）－２－アジド－３－ヒドロキシ－４－メチルペンタノエート（７．５ｇ、２８．５ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（１５０ｍＬ）溶液に、ＰＰｈ３（７．７０ｇ、２９．３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した後、７０℃まで加熱して４時間撹拌した。反応混合物を減圧下にて濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（０→１７％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製して生成物を得た（４．５ｇ、６６％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ１３Ｈ１７ＮＯ２に対する計算値：２２０．１３；実測値２２０．０。
工程９：ベンジル（２Ｒ，３Ｒ）－３－イソプロピル－１－トリチルアジリジン－２－カルボキシレートの合成
０℃で、ベンジル（２Ｒ，３Ｒ）－３－イソプロピルアジリジン－２－カルボキシレート（２ｇ、９．１２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３０ｍＬ）溶液に、Ｅｔ３Ｎ（３．８１ｍＬ、２７．４ｍｍｏｌ）及び塩化トリチル（３．０５ｇ、１０．９ｍｍｏｌ）、続いてＤＭＡＰ（１１１ｍｇ、９１２μｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃で１時間撹拌した後、ＤＣＭ（５０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈し、その後ＤＣＭに抽出した（２×３０ｍＬ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（５０ｍＬ）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（０→２５％ＤＣＭ／石油エーテル）による精製によって、生成物を得た（３．１、７２％収率）。
工程１０：（２Ｒ，３Ｒ）－３－イソプロピル－１－トリチルアジリジン－２－カルボン酸の合成
２つの、ベンジル（２Ｒ，３Ｒ）－３－イソプロピル－１－トリチルアジリジン－２－カルボキシレート（２００ｍｇ、４３０μｍｏｌ）及びＰｄ／Ｃ（１００ｍｇ）の、ＴＨＦ（４ｍＬ）溶液を、１時間室温で、Ｈ２雰囲気下で撹拌した。反応混合物を合わせて濾過し、減圧下にて濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（０→５０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）による精製によって、生成物を得た（１６０ｍｇ、５１％収率）。
中間体Ａ－９７。（２Ｓ，３Ｓ）－１－ベンジル－３－イソプロピルアジリジン－２－カルボン酸の合成
Figure 2023541236001444
工程１：ベンジル（２Ｓ，３Ｒ）－２，３－ジヒドロキシ－４－メチルペンタノエートの合成
ＡＤ－ミックス－β（６１．７ｇ）及びメタンスルホンアミド（４．１９ｇ、４４．１ｍｍｏｌ）の、ｔｅｒｔ－ＢｕＯＨ（２２５ｍＬ）及びＨ２Ｏ（２２５ｍＬ）の溶液に、ベンジル（Ｅ）－４－メチルペンタ－２－エノエート（９ｇ、４４．１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１２時間撹拌した後、Ｎａ２ＳＯ３（６７．５ｇ）を添加して３０分間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）及びＨ２Ｏ（３００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃに抽出し（３×３００ｍＬ）てブラインで洗浄し（３００ｍＬ）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（０→２５％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）による精製によって、生成物を得た（８．８ｇ、８４％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｎａ］Ｃ１３Ｈ１８Ｏ４に対する計算値：２６１．１１；実測値２６１．０。
工程２：ベンジル（４Ｓ，５Ｒ）－５－イソプロピル－１，３，２－ジオキサチオラン－４－カルボキシレート２－オキシドの合成
０℃で、ベンジル（２Ｓ，３Ｒ）－２，３－ジヒドロキシ－４－メチルペンタノエート（１１．６ｇ、４８．７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１１６ｍＬ）溶液に、Ｅｔ３Ｎ（２０．３ｍＬ、１４６ｍｍｏｌ）及びＳＯＣｌ２（４．９４ｍＬ、６８．２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を３０分撹拌した後、ＤＣＭ（１００ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１００ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭで抽出し（３×１００ｍＬ）てブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮して生成物を得た（１３．０ｇ、９４％収率）。
工程３：ベンジル（４Ｓ，５Ｒ）－５－イソプロピル－１，３，２－ジオキサチオラン－４－カルボキシレート２，２－ジオキシドの合成
ベンジル（４Ｓ，５Ｒ）－５－イソプロピル－１，３，２－ジオキサチオラン－４－カルボキシレート２－オキシド（１３ｇ、４５．７ｍｍｏｌ）の、Ｈ２Ｏ（２９０ｍＬ）、ＭｅＣＮ（１４５ｍＬ）、及びＣＣｌ４（１４５ｍＬ）の溶液に、ＮａＩＯ４（３．８０ｍＬ、６８．６ｍｍｏｌ）及びＲｕＣｌ３・Ｈ２Ｏ（１．０３ｇ、４．５７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１時間撹拌した後、ＤＣＭ（５００ｍＬ）及びＨ２Ｏ（３００ｍＬ）で希釈し、濾過して濾液をＤＣＭに抽出した（３×２００ｍＬ）。合わせた有機層をブライン（５００ｍＬ）及び飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（３００ｍＬ）で続けて洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（０→１７％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）による精製によって、生成物を得た（１１．５ｇ、８０％収率）。
工程４：ベンジル（２Ｒ，３Ｒ）－２－ブロモ－３－ヒドロキシ－４－メチルペンタノエートの合成
ベンジル（４Ｓ，５Ｒ）－５－イソプロピル－１，３，２－ジオキサチオラン－４－カルボキシレート２，２－ジオキシド（１１．５ｇ、３８．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５２０ｍＬ）溶液に、ＬｉＢｒ（３．６５ｍＬ、１４６ｍｍｏｌ）。反応混合物を室温で５時間撹拌した後、減圧下にて濃縮した。残渣をＴＨＦ（１３０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（６５ｍＬ）に希釈し、０℃まで冷却した後、Ｈ２ＳＯ４溶液（２０％水溶液、１．３Ｌ）を添加して、混合物を室温まで温めて２４時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（１．０Ｌ）で希釈し、Ｎａ２ＣＯ３（飽和水溶液、３００ｍＬ）で洗浄した後、減圧下にて濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（０→１７％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）による精製によって、生成物を得た（１０ｇ、８３％収率）。
工程５：ベンジル（２Ｓ，３Ｒ）－２－アジド－３－ヒドロキシ－４－メチルペンタノエートの合成
ベンジル（２Ｒ，３Ｒ）－２－ブロモ－３－ヒドロキシ－４－メチルペンタノエート（１０ｇ、３３．２ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１００ｍＬ）溶液に、ＮａＮ３（４．３３ｇ、６６．６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１２時間撹拌した後、ＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）及びＨ２Ｏ（２００ｍＬ）で希釈した。混合物をＥｔＯＡｃに抽出し（２×２００ｍＬ）てＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下にて濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（０→１７％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）による精製によって、生成物を得た（７．５ｇ、７６％収率）。
工程６：ベンジル（２Ｓ，３Ｓ）－３－イソプロピルアジリジン－２－カルボキシレートの合成
ベンジル（２Ｓ，３Ｒ）－２－アジド－３－ヒドロキシ－４－メチルペンタノエート（７．５ｇ、２８．５ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（１５０ｍＬ）溶液に、ＰＰｈ３（７．７０ｇ、２９．３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した後、７０℃まで加熱して３時間撹拌した。反応混合物を減圧下にて濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（０→１７％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製して生成物を得た（４．５ｇ、６４％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１３Ｈ１７ＮＯ２に対する計算値：２２０．１３；実測値２２０．１。
工程７：ベンジル（２Ｓ，３Ｓ）－１－ベンジル－３－イソプロピルアジリジン－２－カルボキシレートの合成
ベンジル（２Ｓ，３Ｓ）－３－イソプロピルアジリジン－２－カルボキシレート（１ｇ、４．５６ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（１０ｍＬ）溶液に、Ｋ２ＣＯ３（３．１５ｇ、２２．８ｍｍｏｌ）及び臭化ベンジル（８１２μＬ、６．８４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で６時間撹拌した後、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃに抽出し（２×３０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄してＮａ２ＳＯ４で乾燥させ濾過し、減圧下にて濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（０→１７％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）による精製によって、生成物を得た（１．３ｇ、８９％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２０Ｈ２３ＮＯ２に対する計算値：３１０．１８；実測値３１０．１。
工程８：（２Ｓ，３Ｓ）－１－ベンジル－３－イソプロピルアジリジン－２－カルボン酸の合成
０℃で、ベンジル（２Ｓ，３Ｓ）－１－ベンジル－３－イソプロピルアジリジン－２－カルボキシレート（６００ｍｇ、１．９４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６ｍＬ）、ＭｅＣＮ（３ｍＬ）、及びＨ２Ｏ（６ｍＬ）の溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（１６３ｍｇ、３．８８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌し、ＨＣｌ（０．５Ｍ）でｐＨ＝７～８に調整した。凍結乾燥により生成物を得た（７５０ｍｇ、粗）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ１３Ｈ１７ＮＯ２に対する計算値：２２０．１３；実測値２２０．１。
中間体Ａ－９８、Ａ－９９、Ａ－１００、及びＡ－１０１。エチル（２Ｒ，３Ｒ）－１－ベンズヒドリル－３－（オキセタン－３－イル）アジリジン－２－カルボキシレート、エチル（２Ｓ，３Ｓ）－１－ベンズヒドリル－３－（オキセタン－３－イル）アジリジン－２－カルボキシレート、エチル（２Ｒ，３Ｓ）－１－ベンズヒドリル－３－（オキセタン－３－イル）アジリジン－２－カルボキシレート、及びエチル（２Ｓ，３Ｒ）－１－ベンズヒドリル－３－（オキセタン－３－イル）アジリジン－２－カルボキシレートの合成
Figure 2023541236001445
工程１：Ｎ－ベンズヒドリル－１－（オキセタン－３－イル）メタンイミンの合成
０℃で、オキセタン－３－カルバルデヒド（５．０ｇ、５８ｍｍｏｌ）及びＭｇＳＯ４（６．９９ｇ、５８．１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１２０ｍＬ）溶液に、ジフェニルメタンアミン（１２．１ｍＬ、６９．７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１２時間室温で撹拌した後濾過し、減圧下にて濃縮して所望の化合物（１４ｇ、９５．９％収率）を得、これをさらに精製することなく使用した。
工程２：エチルｃｉｓ－１－ベンズヒドリル－３－（オキセタン－３－イル）アジリジン－２－カルボキシレート、及びエチルｔｒａｎｓ－１－ベンズヒドリル－３－（オキセタン－３－イル）アジリジン－２－カルボキシレートの合成
Ｎ－ベンズヒドリル－１－（オキセタン－３－イル）メタンイミン（１０ｇ、３９．７９ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（１５０ｍＬ）溶液に、ＴｆＯＨ（８７８ｍＬ、９．９５ｍｍｏｌ）を添加し、５分後にジアゾ酢酸エチル（５．０ｍＬ、４７．８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１２時間室温で撹拌した後、０℃まで冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３（３００ｍＬ）を添加することでクエンチした。水層をＥｔＯＡｃで抽出し（３×２００ｍＬ）、合わせた有機層をブラインで洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。逆相クロマトグラフィー（５０→６５％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ、１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３）による精製によって、ラセミのエチルｃｉｓ－１－ベンズヒドリル－３－（オキセタン－３－イル）アジリジン－２－カルボキシレート（１．１ｇ、８．２％収率）、及びラセミのエチルｔｒａｎｓ－１－ベンズヒドリル－３－（オキセタン－３－イル）アジリジン－２－カルボキシレート（７８０ｍｇ、５．８％収率）を得た。
工程３：ラセミのエチルｃｉｓ－１－ベンズヒドリル－３－（オキセタン－３－イル）アジリジン－２－カルボキシレート：エチル（２Ｒ，３Ｒ）－１－ベンズヒドリル－３－（オキセタン－３－イル）アジリジン－２－カルボキシレート、及びエチル（２Ｓ，３Ｓ）－１－ベンズヒドリル－３－（オキセタン－３－イル）アジリジン－２－カルボキシレートの分離
ラセミのエチルｃｉｓ－１－ベンズヒドリル－３－（オキセタン－３－イル）アジリジン－２－カルボキシレート（８００ｍｇ、２．３７ｍｍｏｌ）を、キラル分取ＳＦＣ（２５％ＭｅＯＨ／ＣＯ２）により分離し、エチル（２Ｒ，３Ｒ）－１－ベンズヒドリル－３－（オキセタン－３－イル）アジリジン－２－カルボキシレート（３２０ｍｇ、４０％収率）及びエチル（２Ｓ，３Ｓ）－１－ベンズヒドリル－３－（オキセタン－３－イル）アジリジン－２－カルボキシレート（３２０ｍｇ、４０％収率）を得た。
工程４：ラセミのエチルｔｒａｎｓ－１－ベンズヒドリル－３－（オキセタン－３－イル）アジリジン－２－カルボキシレート：エチル（２Ｒ，３Ｓ）－１－ベンズヒドリル－３－（オキセタン－３－イル）アジリジン－２－カルボキシレート、及びエチル（２Ｓ，３Ｒ）－１－ベンズヒドリル－３－（オキセタン－３－イル）アジリジン－２－カルボキシレートの分離
ラセミのエチルｔｒａｎｓ－１－ベンズヒドリル－３－（オキセタン－３－イル）アジリジン－２－カルボキシレート（７００ｍｇ、２．０７ｍｍｏｌ）を、キラル分取ＳＦＣ（２５％ＥｔＯＨ、０．１％ＮＨ４ＯＨ／ＣＯ２）により分離して、エチル（２Ｒ，３Ｓ）－１－ベンズヒドリル－３－（オキセタン－３－イル）アジリジン－２－カルボキシレート（３００ｍｇ、４２％収率）及びエチル（２Ｓ，３Ｒ）－１－ベンズヒドリル－３－（オキセタン－３－イル）アジリジン－２－カルボキシレート（３２０ｍｇ、４３％収率）を得た。
中間体Ａ－１０２及びＡ－１０３。（２Ｒ，３Ｒ）－１－ベンズヒドリル－３－（オキセタン－３－イル）アジリジン－２－カルボン酸、及び（２Ｓ，３Ｓ）－１－ベンズヒドリル－３－（オキセタン－３－イル）アジリジン－２－カルボン酸の合成
Figure 2023541236001446
工程１：（２Ｒ，３Ｒ）－１－ベンズヒドリル－３－（オキセタン－３－イル）アジリジン－２－カルボン酸の合成
エチル（２Ｒ，３Ｒ）－１－ベンズヒドリル－３－（オキセタン－３－イル）アジリジン－２－カルボキシレート（１５６ｍｇ、４６３ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（３ｍＬ）溶液に、２ＭのＮａＯＨ（３４７ｍＬ、６９６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌した後、減圧下で濃縮した。濃縮物を１ＭのＨＣｌでｐＨ５まで酸性化し、ＤＣＭで抽出し（３×５ｍＬ）て合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ濾過し、減圧下にて濃縮して所望の化合物（１１０ｍｇ、７２．６％収率）を得た。
工程２：（２Ｓ，３Ｓ）－１－ベンズヒドリル－３－（オキセタン－３－イル）アジリジン－２－カルボン酸の合成
エチル（２Ｓ，３Ｓ）－１－ベンズヒドリル－３－（オキセタン－３－イル）アジリジン－２－カルボキシレート（１５０ｍｇ、４４４ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（５ｍＬ）溶液に、２ＭのＮａＯＨ（３３３ｍＬ、６６６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を３時間室温で撹拌した後、１ＭのＨＣｌでｐＨ５まで酸性化した。水層をＤＣＭで抽出し（３×１０ｍＬ）、合わせた有機層をブラインで洗浄してＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して減圧下にて濃縮し、所望の化合物（１２０ｍｇ、８６．１％収率）を得た。
中間体Ａ－１０４及びＡ－１０５。ナトリウム（２Ｒ，３Ｓ）－１－ベンズヒドリル－３－（オキセタン－３－イル）アジリジン－２－カルボキシレート、及びナトリウム（２Ｓ，３Ｒ）－１－ベンズヒドリル－３－（オキセタン－３－イル）アジリジン－２－カルボキシレートの合成
Figure 2023541236001447
工程１：ナトリウム（２Ｒ，３Ｓ）－１－ベンズヒドリル－３－（オキセタン－３－イル）アジリジン－２－カルボキシレートの合成
エチル（２Ｒ，３Ｓ）－１－ベンズヒドリル－３－（オキセタン－３－イル）アジリジン－２－カルボキシレート（１５０ｍｇ、４４４ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（３ｍＬ）溶液に、２ＭのＮａＯＨ（３３３．４２ｍＬ、６６６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を
３時間室温で撹拌した後、ｐＨを、１ＭのＨＣｌでｐＨ８まで調整した。得られた溶液を凍結乾燥して所望の化合物（１６５ｍｇ、粗）を得、これをさらに精製することなく使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ］Ｃ１９Ｈ１８ＮＯ３に対する計算値：３０８．１３；実測値３０８．０。
工程２：ナトリウム（２Ｓ，３Ｒ）－１－ベンズヒドリル－３－（オキセタン－３－イル）アジリジン－２－カルボキシレートの合成
エチル（２Ｓ，３Ｒ）－１－ベンズヒドリル－３－（オキセタン－３－イル）アジリジン－２－カルボキシレートの（１７０ｍｇ、５０３ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（３ｍＬ）溶液に、２ＭのＮａＯＨ（３７８ｍＬ、７５４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を３時間室温で撹拌した後、ｐＨを、１ＭのＨＣｌでｐＨ８まで調整した。得られた溶液を凍結乾燥して所望の化合物（２３０ｍｇ、粗）を得、これをさらに精製することなく使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ］Ｃ１９Ｈ１８ＮＯ３に対する計算値：３０８．１３；実測値３０８．０。
中間体Ａ－１０６。（Ｒ）－１－（（ベンジルオキシ）カルボニル）－２－メチルアジリジン－２－カルボン酸の合成
Figure 2023541236001448
工程１：ベンジル（２Ｓ，４Ｓ）－４－メチル－５－オキソ－２－フェニルオキサゾリジン－３－カルボキシレートの合成
０℃で、（（ベンジルオキシ）カルボニル）－Ｌ－アラニン（２５ｇ、１１１．９９ｍｍｏｌ）及び（ジメチルオキシメチル）ベンゼン（７１．３８ｍＬ、１１５．３５ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（１８０ｍＬ）との混合物に、ＳＯＣｌ２（８．９４ｇ、１２３．１９ｍｍｏｌ）を一度に添加した。混合物を１０分間撹拌した後、ＺｎＣｌ２（５．７７ｍＬ、１２３．２６ｍｍｏｌ）を溶液に添加し、その後、混合物０℃で４時間撹拌した。反応混合物を、冷水を滴加してクエンチし、飽和ＮａＨＣＯ３でｐＨ５まで調整した後、ＥｔＯＡｃで抽出した（２×１００ｍＬ）。有機相を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３０ｍＬ）及びブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１→１０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製して、生成物（１５ｇ、４３％収率）を得た。
工程２：ベンジル（２Ｓ，４Ｓ）－４－（ヨードメチル）－４－メチル－５－オキソ－２－フェニルオキサゾリジン－３－カルボキシレートの合成
ＨＭＰＡ（５．２２ｍＬ、２９．７４ｍｍｏｌ）及びＬＨＭＤＳ（１Ｍ、６．６２ｍＬ）を、Ｎ２雰囲気下、２０℃で、ＴＨＦ（４５ｍＬ）中で混合した。本溶液を－７８℃まで冷却し、ベンジル（２Ｓ，４Ｓ）－４－メチル－５－オキソ－２－フェニルオキサゾリジン－３－カルボキシレート（２．０ｇ、６．４２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１２ｍＬ）溶液に、撹拌しながら滴加した。さらに３０分撹拌した後、ＣＨ２Ｉ２（１．５５ｍＬ、１９．２７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６ｍＬ）溶液を滴加した。混合物を－７８℃で９０分間撹拌した。混合物を０℃まで温め、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（７０ｍＬ）でクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し（２×３０ｍＬ）、合わせた有機層を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２０ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（２×２０ｍＬ）、及びブライン（３０ｍＬ）で洗浄してＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下にて濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１→２０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製して生成物を得た（１．２ｇ、４１．４％収率）。
工程３：メチル（Ｓ）－２－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－３－ヨード－２－メチルプロパノエートの合成
ベンジル（２Ｓ，４Ｓ）－４－（ヨードメチル）－４－メチル－５－オキソ－２－フェニルオキサゾリジン－３－カルボキシレート（１．２ｇ、２．６６ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（２０ｍＬ）との混合物に、ＮａＯＭｅ（９５７．６９ｍｇ、５．３２ｍｍｏｌ、３０％純度）のＭｅＯＨ（９ｍＬ）溶液を、１０分にわたり－４０℃、Ｎ２下で滴加した。混合物を－４０℃で２時間撹拌した後、－２０℃まで温め、１時間撹拌した。Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）を添加することで反応物をクエンチし、得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（３×２０ｍＬ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（２０ｍＬ）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１→２０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製し、生成物を得た（８７０ｍｇ、２．２４ｍｍｏｌ、８４．４％収率）。
工程４：１－ベンジル２－メチル（Ｒ）－２－メチルアジリジン－１，２－ジカルボキシレートの合成
室温で、メチル（Ｓ）－２－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－３－ヨード－２－メチルプロパノエート（０．８７ｇ、２．３１ｍｍｏｌ）の、ＭｅＣＮ（１２５ｍＬ）との混合物に、Ａｇ２Ｏ（１．６０ｇ、６．９２ｍｍｏｌ）を一度に添加した。混合物を９０℃で３０分間撹拌した。混合物を濾過して減圧下にて濃縮し、生成物を得た（５００ｍｇ、２．０１ｍｍｏｌ、８６．９％収率）。
工程５：１－ベンジル２－メチル（Ｒ）－２－メチルアジリジン－１，２－ジカルボキシレートの合成
１－ベンジル２－メチル（Ｒ）－２－メチルアジリジン－１，２－ジカルボキシレート（２５０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の、ＭｅＣＮ（２．５ｍＬ）及びＨ２Ｏ（２．５ｍＬ）との混合物に、ＮａＯＨ（４０．１２ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を一度に、０℃、Ｎ２下で添加した。混合物を０℃で３０分間撹拌した。混合物を減圧下にて濃縮し、粗生成物を得た（２５６ｍｇ、粗）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１２Ｈ１２ＮＯ４に対する計算値：２３４．１；実測値２３４．１。
中間体Ａ－１０７。（Ｓ）－１－（（ベンジルオキシ）カルボニル）－２－メチルアジリジン－２－カルボン酸の合成
Figure 2023541236001449
工程１：ベンジル（２Ｒ，４Ｒ）－４－メチル－５－オキソ－２－フェニルオキサゾリジン－３－カルボキシレートの合成
５つのバッチを並行して完了した。（（ベンジルオキシ）カルボニル）－Ｄ－アラニン（５ｇ、２２．４０ｍｍｏｌ）及び（ジメチルオキシメチル）ベンゼン（３．７１ｍＬ、２４．６４ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（３５ｍＬ）との混合物に、ＳＯＣｌ２（１．７９ｍＬ、２４．６４ｍｍｏｌ）を一度に０℃で添加した。混合物を１０分間撹拌した後、ＺｎＣｌ２（１．１５ｍＬ、２４．６４ｍｍｏｌ）を溶液に添加した。次に、混合物を０℃で４時間撹拌した。所与のバッチを合わせ、減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１→１０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製して、生成物（２０ｇ、５７．４％収率）を得た。
工程２：ベンジル（２Ｒ，４Ｒ）－４－（ヨードメチル）－４－メチル－５－オキソ－２－フェニルオキサゾリジン－３－カルボキシレートの合成
４つのバッチを並行して完了した。ＴＨＦ（３００ｍＬ）、ＨＭＰＡ（１３．０６ｍＬ、７４．３４ｍｍｏｌ）、及びＬＨＭＤＳ（１Ｍ、１６．５４ｍＬ）を、Ｎ２雰囲気下、２０℃で撹拌しながら混合した。溶液を－７８℃まで冷却し、ベンジル（２Ｒ，４Ｒ）－４－メチル－５－オキソ－２－フェニルオキサゾリジン－３－カルボキシレート（５ｇ、１６．０６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８４ｍＬ）溶液を滴加した。さらに３０分撹拌した後、ＣＨ２Ｉ２（３．８９ｍＬ、４８．１８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３３ｍＬ）溶液を滴加した。混合物を－７８℃で９０分間撹拌した。４つのバッチを合わせて０℃まで温めた。飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１００ｍＬ）を、合わせた溶液に添加し、得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（２×１００ｍＬ）。合わせたＥｔＯＡｃ層を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５０ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（２×２０ｍＬ）、及びブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１→１７％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製して、生成物を得た（１６ｇ、５５．２％収率）。
工程３：メチル（Ｒ）－２－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－３－ヨード－２－メチルプロパノエートの合成
ベンジル（２Ｒ，４Ｒ）－４－（ヨードメチル）－４－メチル－５－オキソ－２－フェニルオキサゾリジン－３－カルボキシレート（１６ｇ、３５．４６ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（９０ｍＬ）との混合物に、ＮａＯＭｅ（１２．７７ｇ、７０．９１ｍｍｏｌ、３０％純度）を１０分にわたり－４０℃、Ｎ２下で滴加した。混合物を－４０℃で２時間撹拌した後、－２０℃まで温め、１時間撹拌した。Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）を添加することで反応をクエンチし、得られた混合物をジエチルエーテルで抽出した（３×１００ｍＬ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（５０ｍＬ）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１→１７％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製して、生成物を得た（１０ｇ、７４．８％収率）。
工程４：１－ベンジル２－メチル（Ｓ）－２－メチルアジリジン－１，２－ジカルボキシレートの合成
４つのバッチを並行して完了した。２０℃で、メチル（Ｒ）－２－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－３－ヨード－２－メチルプロパノエート（８ｇ、２１．２０ｍｍｏｌ）の、ＭｅＣＮ（８００ｍＬ）との混合物に、Ａｇ２Ｏ（１４．７６ｇ、６３．６４ｍｍｏｌ）を一度に添加した。混合物を９０℃で３０分間撹拌した。４つのバッチを合わせ、濾過し、減圧下にて濃縮して生成物を得た（５．１ｇ、９０．９％収率）。
工程５：（Ｓ）－１－（（ベンジルオキシ）カルボニル）－２－メチルアジリジン－２－カルボン酸の合成
０℃で、１－ベンジル２－メチル（Ｓ）－２－メチルアジリジン－１，２－ジカルボキシレート（１ｇ、４．０１ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（５ｍＬ）溶液に、ＮａＯＨ（２４０．６９ｍｇ、６．０２ｍｍｏｌ）の水溶液（５ｍＬ）を添加した後、混合物を０℃で３０分間撹拌した。混合物を直接凍結乾燥し、粗生成物を得た（１．０５ｇ、粗）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１２Ｈ１２ＮＯ４に対する計算値：２３４．０８；実測値２３４．２。
中間体Ａ－１０８及びＡ－１０９。ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－７－（（Ｓ）－２－（ベンジルオキシ）－１－シクロペンチル－２－オキソエチル）－６－オキソ－２，７－ジアザスピロ［４．４］ノナン－２－カルボキシレート、及びｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－７－（（Ｓ）－２－（ベンジルオキシ）－１－シクロペンチル－２－オキソエチル）－６－オキソ－２，７－ジアザスピロ［４．４］ノナン－２－カルボキシレートの合成
Figure 2023541236001450
工程１：１－（ｔｅｒｔ－ブチル）３－メチル３－アリルピロリジン－１，３－ジカルボキシレートの合成
－７８℃で、１－（ｔｅｒｔ－ブチル）３－メチルピロリジン－１，３－ジカルボキシレート（１０．０ｇ、４３．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液に、ＬｉＨＭＤＳ（６５．０ｍＬ、６５．４ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中に１Ｍ）を添加した。１時間後、臭化アリル（５．６３ｍＬ、６５．４ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を室温まで、一晩撹拌した。ＮＨ４Ｃｌ（２００ｍＬ）を添加することで、反応物を０℃でクエンチした。水層をＥｔＯＡｃで抽出し（３×１００ｍＬ）、合わせた有機層をブラインで洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。順相クロマトグラフィー（５％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）による精製によって、所望の生成物を得た（１０．０ｇ、７６．６％収率）。
工程３：１－（ｔｅｒｔ－ブチル）３－メチル３－（２－オキソエチル）ピロリジン－１，３－ジカルボキシレートの合成
０℃で、１－（ｔｅｒｔ－ブチル）３－メチル３－アリルピロリジン－１，３－ジカルボキシレート（１０．０ｇ、３７．１ｍｍｏｌ）及び２，６－ジメチルピリジン（８．６５ｍＬ、８０．７ｍｍｏｌ）の、ジオキサン（５７１ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１４２ｍＬ）の溶液に、Ｋ２ＯｓＯ４・２Ｈ２Ｏ（０．２７ｇ、０．７３ｍｍｏｌ）を添加した。１５分後、ＮａＩＯ４（２３．８２ｇ、１１１．４ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を一晩室温で撹拌した後、Ｈ２Ｏ（２００ｍＬ）で希釈した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し（３×２００ｍＬ）、合わせた有機層を２ＭのＨＣｌで洗浄してＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下にて濃縮して所望の生成物を得（９．７ｇ、粗）、これをさらに精製することなく使用した。
工程４：１－（ｔｅｒｔ－ブチル）３－メチル３－（２－（（（Ｓ）－２－（ベンジルオキシ）－１－シクロペンチル－２－オキソエチル）アミノ）エチル）ピロリジン－１，３－ジカルボキシレートの合成
０℃で、１－（ｔｅｒｔ－ブチル）３－メチル３－（２－オキソエチル）ピロリジン－１，３－ジカルボキシレート（９．６０ｇ、３５．４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１００ｍＬ）溶液に、ベンジル（Ｓ）－２－アミノ－２－シクロペンチルアセテート（１２．３８ｇ、５３．０７５ｍｍｏｌ）及び塩化亜鉛（７．２３ｇ、５３．１ｍｍｏｌ）を添加した。３０分後、ＮａＢＨ３ＣＮ（４．４５ｇ、７０．８ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を２時間室温で撹拌し、減圧下にて濃縮して残渣をＨ２Ｏ（１５０ｍＬ）で希釈した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し（３×５０ｍＬ）、合わせた有機層をブラインで洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過した後、減圧下にて濃縮した。順相クロマトグラフィー（２０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）による精製によって、所望の生成物を得た（１１．１ｇ、６４．２％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２７Ｈ４０Ｎ２Ｏ６に対する計算値：４８９．３０；実測値４８９．３。
工程５：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－７－（（Ｓ）－２－（ベンジルオキシ）－１－シクロペンチル－２－オキソエチル）－６－オキソ－２，７－ジアザスピロ［４．４］ノナン－２－カルボキシレート、及びｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－７－（（Ｓ）－２－（ベンジルオキシ）－１－シクロペンチル－２－オキソエチル）－６－オキソ－２，７－ジアザスピロ［４．４］ノナン－２－カルボキシレートの合成
１－（ｔｅｒｔ－ブチル）３－メチル３－（２－（（（Ｓ）－２－（ベンジルオキシ）－１－シクロペンチル－２－オキソエチル）アミノ）エチル）ピロリジン－１，３－ジカルボキシレート（１１．１ｇ、２２．７ｍｍｏｌ）の、トルエン（１２０ｍＬ）の撹拌溶液の溶液に、ＤＩＰＥＡ（３９．６ｍＬ、２２７ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（２．７８ｇ、２２．７ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を２日間８０℃で撹拌した後、減圧下にて濃縮した。逆相クロマトグラフィー（２０→７０％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ、０．１％ＨＣＯ２Ｈ）による精製によって、所望の生成物の混合物を得た。分取ＳＦＣ（３０％ＥｔＯＨ／ＣＯ２）によりジアステレオマーを分離し、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－７－（（Ｓ）－２－（ベンジルオキシ）－１－シクロペンチル－２－オキソエチル）－６－オキソ－２，７－ジアザスピロ［４．４］ノナン－２－カルボキシレート（３．７３ｇ、４４．４％収率）（ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２６Ｈ３６Ｎ２Ｏ５に対する計算値：４５７．２７；実測値４５７．３）、及び、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－７－（（Ｓ）－２－（ベンジルオキシ）－１－シクロペンチル－２－オキソエチル）－６－オキソ－２，７－ジアザスピロ［４．４］ノナン－２－カルボキシレート（３．８７ｇ、４６．１％収率）（ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２６Ｈ３６Ｎ２Ｏ５に対する計算値：４５７．２７；実測値４５７．３）を得た。
中間体Ｂ－１。Ｎ－（３－（３－（４－メトキシフェニル）チオウレイド）プロパノイル）－Ｎ－メチル－Ｌ－バリンの合成
Figure 2023541236001451
工程１：メチルＮ－（３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロパノイル）－Ｎ－メチル－Ｌ－バリネートの合成
３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロパン酸（１．０４ｇ、５．５０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（６ｍＬ）溶液に、ＤＩＰＥＡ（２．３８ｍＬ、１３．７ｍｍｏｌ）、続いてＨＡＴＵ（２．７１ｇ、７．１５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を５分間撹拌し、メチルメチル－Ｌ－バリネートヒドロクロリド（１ｇ、５．５０ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で３時間撹拌した後、Ｈ２Ｏでクエンチした。水層をＥｔＯＡｃで抽出し（３×１０ｍＬ）、合わせた有機層をブラインで洗浄してＮａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮して、所望の粗生成物を得た。
工程２：メチルＮ－（３－アミノプロパノイル）－Ｎ－メチル－Ｌ－バリネートトリフルオロ酢酸の合成
メチルＮ－（３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロパノイル）－Ｎ－メチル－Ｌ－バリネート（１．７４ｇ、５．５０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（２．０９ｍＬ、２７．４ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で一晩撹拌した後、減圧下にて濃縮し、所望の粗生成物の溶液を、ＴＦＡ中の３３．５％溶液として得た。
工程３：メチルＮ－（３－（３－（４－メトキシフェニル）チオウレイド）プロパノイル）－Ｎ－メチル－Ｌ－バリネートの合成
メチルＮ－（３－アミノプロパノイル）－Ｎ－メチル－Ｌ－バリネートトリフルオロ酢酸（８００ｍｇ、０．８１１ｍｍｏｌ）の、ＴＦＡの３３．５重量％溶液に、ＤＣＭ（５ｍＬ）、続けてＥｔ３Ｎ（５９３μＬ、４．２６ｍｍｏｌ）及び４－メトキシフェニルイソチオシアネート（１１７．０μＬ、８５２μｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で３時間撹拌した。次に、反応混合物をＨ２Ｏ（２×５ｍＬ）、ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５ｍＬ）、及びブライン（５ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下にて濃縮し、粗生成物（２９０．２ｍｇ、８９．２％収率）を油として得、これを精製することなく採取した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１８Ｈ２７Ｎ３Ｏ４Ｓに対する計算値：３８２．１８；実測値３８２．２。
工程４：Ｎ－（３－（３－（４－メトキシフェニル）チオウレイド）プロパノイル）－Ｎ－メチル－Ｌ－バリンの合成
メチルＮ－（３－（３－（４－メトキシフェニル）チオウレイド）プロパノイル）－Ｎ－メチル－Ｌ－バリネート（２９０．２ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（４１．４ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）の水溶液（３００μＬ）を添加した。反応混合物を一晩撹拌した後、ＨＣｌ（ジオキサン中に４Ｍ、
１２０μＬ、０．４８ｍｍｏｌ）で酸性化した。次に、溶液を濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃに溶解させ、有機層をＨ２Ｏ（３×５ｍＬ）及びブライン（５ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させて減圧下にて濃縮し、粗生成物（２１５．１ｍｇ、７７．０％収率）を得、これをさらに精製することなく次に使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１７Ｈ２５Ｎ３Ｏ４Ｓに対する計算値：３６８．１６；実測値３６８．２。
中間体Ｂ－１を合成するために用いた方法またはその変形を用いて、下表の化合物を調製した。
Figure 2023541236001452
Figure 2023541236001453
Figure 2023541236001454
Figure 2023541236001455
Figure 2023541236001456
Figure 2023541236001457
実施例１。（３Ｓ）－１－（（Ｒ）－アジリジン－２－カルボニル）－Ｎ－（（２Ｓ）－１－（（（６３Ｓ，４Ｓ）－１１－エチル－２５－ヒドロキシ－１２－（４－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）－Ｎ－メチルピロリジン－３－カルボキサミドの合成
Figure 2023541236001458
工程１：（３Ｓ）－Ｎ－（（２Ｓ）－１－（（（６３Ｓ，４Ｓ）－１１－エチル－２５－ヒドロキシ－１２－（４－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）－Ｎ－メチル－１－（（Ｒ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボニル）ピロリジン－３－カルボキサミドの合成
０℃で、（６３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－１１－エチル－２５－ヒドロキシ－１２－（４－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－５，７－ジオン（５２０．０ｍｇ、０．８３１ｍｍｏｌ）及びＮ－メチル－Ｎ－（（Ｓ）－１－（（Ｒ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボニル）ピロリジン－３－カルボニル）－Ｌ－バリン（０．６７２７ｇ、１．２５ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に、ＣＯＭＵ（０．５３３８ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）、続いてＤＩＰＥＡ（１．１６ｍＬ、６．６５ｍｍｏｌ）を添加した。２時間後、反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出し（３×１００ｍＬ）、合わせた有機層をブラインで洗浄し（３×３０ｍＬ）てＮａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。粗残渣を逆相クロマトグラフィー（１０→５０％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）により精製し、所望の生成物（５００ｍｇ、５２．４％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ６９Ｈ７８Ｎ８Ｏ８に対する計算値：１１４７．６０；実測値１１４７．８。
工程２：（３Ｓ）－１－（（Ｒ）－アジリジン－２－カルボニル）－Ｎ－（（２Ｓ）－１－（（（６３Ｓ，４Ｓ）－１１－エチル－２５－ヒドロキシ－１２－（４－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）－Ｎ－メチルピロリジン－３－カルボキサミドの合成
０℃で、（３Ｓ）－Ｎ－（（２Ｓ）－１－（（（６３Ｓ，４Ｓ）－１１－エチル－２５－ヒドロキシ－１２－（４－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）－Ｎ－メチル－１－（（Ｒ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボニル）ピロリジン－３－カルボキサミドのＤＣＭ（１４５．０ｍｇ、０，１２６ｍｍｏｌ）溶液に、Ｅｔ３ＳｉＨ（５８．８ｍｇ、０．５０５ｍｍｏｌ）、続いてＴＦＡ（５７．６ｍｇ、０．５０５ｍｍｏｌ）を添加した。１時間後、ＤＩＰＥＡを、ｐＨ８になるまで反応混合物に添加した。得られた混合物を減圧下で濃縮し、残渣を逆相クロマトグラフィー（１０→５０％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）により精製し、所望の生成物（７０ｍｇ、６１．２％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ５０Ｈ６４Ｎ８Ｏ８に対する計算値：９０５．４９；実測値９０５．７。
実施例７。（２Ｒ）－Ｎ－（２－（（（２Ｓ）－１－（（（６３Ｓ，４Ｓ）－１１－エチル－２５－ヒドロキシ－１２－（４－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）（メチル）アミノ）－２－オキソエチル）－Ｎ－メチルアジリジン－２－カルボキサミドの合成
Figure 2023541236001459
工程１：（２Ｒ）－Ｎ－（２－（（（２Ｓ）－１－（（（６３Ｓ，４Ｓ）－１１－エチル－２５－ヒドロキシ－１２－（４－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）（メチル）アミノ）－２－オキソエチル）－Ｎ－メチル－１－トリチルアジリジン－２－カルボキサミドの合成
０℃で、（２Ｓ）－Ｎ－（（６３Ｓ，４Ｓ）－１１－エチル－２５－ヒドロキシ－１２－（４－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）－３－メチル－２－（Ｎ－メチル－２－（メチルアミノ）アセトアミド）ブタンアミド（２８５．７ｍｇ、０．３５３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３．０ｍＬ）溶液に、（Ｒ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボン酸（２３２．４ｍｇ、０．７０５ｍｍｏｌ）、続けて、ＤＩＰＥＡ（０．６１ｍＬ、４．７ｍｍｏｌ）及びＣＯＭＵ（２１１．４ｍｇ、０．４９４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温まで温めて１時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（１５ｍＬ）で希釈し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（３×４ｍＬ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（１０ｍＬ）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（１２％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製し、所望の生成物（３０１ｍｇ、６８％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ６７Ｈ７６Ｎ８Ｏ８に対する計算値：１１２１．５９；実測値１１２１．８。
工程２：（２Ｒ）－Ｎ－（２－（（（２Ｓ）－１－（（（６３Ｓ，４Ｓ）－１１－エチル－２５－ヒドロキシ－１２－（４－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）（メチル）アミノ）－２－オキソエチル）－Ｎ－メチルアジリジン－２－カルボキサミドの合成
０℃で、（２Ｒ）－Ｎ－（２－（（（２Ｓ）－１－（（（６３Ｓ，４Ｓ）－１１－エチル－２５－ヒドロキシ－１２－（４－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）（メチル）アミノ）－２－オキソエチル）－Ｎ－メチル－１－トリチルアジリジン－２－カルボキサミド（３０１．０ｍｇ、０．２６８ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３．０ｍＬ）溶液に、ＨＣＯ２Ｈ（１．５０ｍＬ）を添加した。反応混合物を１時間撹拌した後、ＤＩＰＥＡでｐＨ８まで中和した。得られた混合物をＨ２Ｏ（１５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×４ｍＬ）。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。残渣を逆相クロマトグラフィー（３０→６０％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）により精製し、所望の生成物（８９．９ｍｇ、３８％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ４８Ｈ６２Ｎ８Ｏ８に対する計算値：８７９．４８；実測値８７９．７。
実施例１５。（２Ｓ）－Ｎ－（（６３Ｓ，４Ｓ）－１１－エチル－１２－（４－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）－２－（３－（（（（４－メトキシフェニル）イミド）メチレン）アミノ）－Ｎ－メチルプロパンアミド）－３－メチルブタンアミドの、２つの異性体である１５Ａ及び１５Ｂの合成
Figure 2023541236001460
工程１：（２Ｓ）－Ｎ－（（６３Ｓ，４Ｓ）－１１－エチル－１２－（４－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）－２－（３－（３－（４－メトキシフェニル）チオウレイド）－Ｎ－メチルプロパンアミド）－３－メチルブタンアミドの合成
０℃で、（６３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－１１－エチル－１２－（４－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－５，７－ジオン（１０８ｍｇ、１６８μｍｏｌ）、及びＮ－（３－（３－（４－メトキシフェニル）チオウレイド）プロパノイル）－Ｎ－メチル－Ｌ－バリン（６１．９ｍｇ、１６８μｍｏｌ）の、ＭｅＣＮ（２ｍＬ）溶液に、２，６－ルチジン（９７．８μＬ、８４０μｍｏｌ）、続けてＣＯＭＵ（７８．８ｍｇ、１８４μｍｏｌ）を添加した。１時間後、反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、有機部分をＨ２Ｏ（１５ｍＬ）及びブライン（１５ｍＬ）で洗浄してＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下にて濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（２０→１００％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ、続いて、０→５％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）による精製によって、所望の生成物を得た（１１７．０ｍｇ、７２．６％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ５３Ｈ６６Ｎ８Ｏ７Ｓに対する計算値：９５９．４９；実測値９５９．５。
工程２：（２Ｓ）－Ｎ－（（６３Ｓ，４Ｓ）－１１－エチル－１２－（４－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）－２－（３－（（（（４－メトキシフェニル）イミド）メチレン）アミノ）－Ｎ－メチルプロパンアミド）－３－メチルブタンアミドの、２つの異性体の合成
（２Ｓ）－Ｎ－（（６３Ｓ，４Ｓ）－１１－エチル－１２－（４－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）－２－（３－（３－（４－メトキシフェニル）チオウレイド）－Ｎ－メチルプロパンアミド）－３－メチルブタンアミド（１１７．０ｍｇ、１２１μｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍＬ）溶液に、ＤＩＰＥＡ（６３．２μＬ、３６３μｍｏｌ）、続いて２－クロロ－１－メチルピリジン－１－イウムヨージド（４２．６ｍｇ、１８１μｍｏｌｌ）。反応混合物を一晩撹拌した、この時点で固体を濾過し、粗溶液を逆相クロマトグラフィー（４０→１００ ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ＋０．４％ＮＨ４ＯＨ）により精製し、所望の、早く溶出した異性体１５Ａ（６．９ｍｇ、６．２％収率）、及び後に溶出した異性体１５Ｂ（２．５ｍｇ、２．２％収率）として、２つの分離した異性体を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ５３Ｈ６４Ｎ８Ｏ７に対する計算値：９２５．５０；実測値９２５．５、及び、ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ５３Ｈ６４Ｎ８Ｏ７に対する計算値：９２５．５０；実測値９２５．６。
実施例２５。（２Ｓ）－２－（３－（３－（２－クロロエチル）ウレイド）－Ｎ－メチルプロパンアミド）－Ｎ－（（６３Ｓ，４Ｓ）－１１－エチル－２５－ヒドロキシ－１２－（２－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）－３－メチルブタンアミドの合成
Figure 2023541236001461
工程１：（２Ｓ）－２－（３－（３－（２－クロロエチル）ウレイド）－Ｎ－メチルプロパンアミド）－Ｎ－（（６３Ｓ，４Ｓ）－１１－エチル－１２－（２－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－２５－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）－３－メチルブタンアミドノ合成
０℃デ、（２Ｓ）－２－（３－アミノ－Ｎ－メチルプロパンアミド）－Ｎ－（（６３Ｓ，４Ｓ）－１１－エチル－１２－（２－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－２５－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）－３－メチルブタンアミド（１０６ｍｇ、１０９μｍｏｌ）ノＭｅＣＮ（５４４μＬ）ノ溶液ニ、１－クロロ－２－イソシアナトエタン（９．２９μＬ、１０９μｍｏｌ）、続ケテＥｔ３Ｎ（１５．１μＬ、１０９μｍｏｌ）ヲ添加シタ。１２分後、反応物ヲＤＣＭ（１０ｍＬ）、及ビギ酸ノ１％水溶液（１０ｍＬ）デ希釈シタ。水層ヲＤＣＭデ抽出シ（１０ｍＬ）、合ワセタ有機層ヲＮａ２ＳＯ４デ乾燥サセテ濾過シ、ソノ後、減圧下ニテ濃縮シテ所望ノ生成物（１１７ｍｇ、１００％収率）ヲ得、コレヲサラニ精製スルコトナク次工程デ使用シタ。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ５７Ｈ８３ＣｌＮ８Ｏ８Ｓｉニ対スル計算値：１０７１．５９；実測値１０７１．５。
工程２：（２Ｓ）－２－（３－（３－（２－クロロエチル）ウレイド）－Ｎ－メチルプロパンアミド）－Ｎ－（（６３Ｓ，４Ｓ）－１１－エチル－２５－ヒドロキシ－１２－（２－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）－３－メチルブタンアミドノ合成
０℃で、（２Ｓ）－２－（３－（３－（２－クロロエチル）ウレイド）－Ｎ－メチルプロパンアミド）－Ｎ－（（６３Ｓ，４Ｓ）－１１－エチル－１２－（２－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－２５－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）－３－メチルブタンアミド（１１７ｍｇ、１０９μｍｏｌ）のＭｅＣＮ（１．１ｍＬ）溶液に、ＴＢＡＦ（ジオキサン中に１Ｍ、１０９μＬ、１０９μｍｏｌ）を添加した。５分後、反応物を減圧下にて濃縮し、残渣を順相クロマトグラフィー（２０→１００％Ｂ／Ａ、Ｂ＝１０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ、Ａ＝ヘキサン）、続いて逆相クロマトグラフィー（２０→６０％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）により精製した後、最終生成物（８２．２ｍｇ、８２％収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ４８Ｈ６３ＣｌＮ８Ｏ８に対する計算値：９１５．４５；実測値９１５．７。
実施例３０。（２Ｓ）－２－（３－（（４，５－ジヒドロオキサゾール－２－イル）アミノ）－Ｎ－メチルプロパンアミド）－Ｎ－（（６３Ｓ，４Ｓ）－１１－エチル－２５－ヒドロキシ－１２－（２－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）－３－メチルブタンアミドノ合成
Figure 2023541236001462
（２Ｓ）－２－（３－（３－（２－クロロエチル）ウレイド）－Ｎ－メチルプロパンアミド）－Ｎ－（（６３Ｓ，４Ｓ）－１１－エチル－２５－ヒドロキシ－１２－（２－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）－３－メチルブタンアミド（５５．０ｍｇ、６０．０μｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（２５．１μＬ、１８０μｍｏｌ）の、ＭｅＯＨ（１．２ｍＬ）溶液を、電子レンジで１５０℃で、１分間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、減圧下にて濃縮した。次に、粗残渣を逆相クロマトグラフィー（３０→１００％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ＋０．４％ＮＨ４ＯＨ）により精製し、最終生成物を得た（２１．１ｍｇ、４０％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ４８Ｈ６２Ｎ８Ｏ８に対する計算値：８７９．４８；実測値８７９．４。
実施例３１。（３Ｓ）－Ｎ－（（２Ｓ）－１－（（（６３Ｓ，４Ｓ）－１１－エチル－２５－ヒドロキシ－１２－（４－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）－Ｎ－メチル－１－（（Ｓ）－オキシラン－２－カルボニル）ピロリジン－３－カルボキサミドの合成
Figure 2023541236001463
０℃で、カリウム（Ｓ）－オキシラン－２－カルボキシレート（１６．９８ｍｇ、０．１３５ｍｍｏｌ）、２－クロロ－１，３－ジメチルイミダゾリジニウムヘキサフルオロホスフェート（８７．４６ｍｇ、０．３１４ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（０．１５６ｍＬ、０．８９７ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（１．５ｍＬ）溶液に、（３Ｓ）－Ｎ－（（２Ｓ）－１－（（（６３Ｓ，４Ｓ）－１１－エチル－２５－ヒドロキシ－１２－（４－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）－Ｎ－メチルピロリジン－３－カルボキサミド（７５．０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を一晩室温で撹拌し、この時点でＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）により希釈した。有機層をブラインで洗浄し（３×５ｍＬ）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。逆相クロマトグラフィー（２５→５５％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）による精製によって、所望の生成物（６．３ｍｇ、７．８％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ５０Ｈ６３Ｎ７Ｏ９に対する計算値：９０６．４８；実測値９０６．７。
実施例３４。（２Ｒ）－１－アセチル－Ｎ－（２－（（（２Ｓ）－１－（（（６３Ｓ，４Ｓ）－１１－エチル－２５－ヒドロキシ－１２－（４－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）（メチル）アミノ）－２－オキソエチル）－Ｎ－メチルアジリジン－２－カルボキサミドの合成
Figure 2023541236001464
工程１：（２Ｒ）－Ｎ－（２－（（（２Ｓ）－１－（（（６３Ｓ，４Ｓ）－１１－エチル－１２－（４－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－２５－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）（メチル）アミノ）－２－オキソエチル）－Ｎ－メチル－１－トリチルアジリジン－２－カルボキサミドの合成
０℃で、（６３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－１１－エチル－１２－（４－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－２５－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－５，７－ジオン（２６０ｍｇ、０．３３２ｍｍｏｌ）及びＮ－メチル－Ｎ－（Ｎ－メチル－Ｎ－（（Ｒ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボニル）グリシル）－Ｌ－バリン（２０４ｍｇ、０．３９９ｍｍｏｌ）の、ＭｅＣＮ（３．３ｍＬ）溶液に、ルチジン（１９２μＬ、１．６６ｍｍｏｌ）、続けてＣＯＭＵ（１５６ｍｇ、０．３６６ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を０℃で１時間撹拌した後、ＥｔＯＡｃで希釈した。混合物をＨ２Ｏ／ブライン（１：１）で洗浄してＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下にて濃縮した。順相クロマトグラフィー（０→１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）による精製によって、所望の生成物を得た（１１６ｍｇ、２７％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ７６Ｈ９６Ｎ８Ｏ８Ｓｉに対する計算値：１２７７．７２；実測値１２７７．７。
工程２：（２Ｒ）－Ｎ－（２－（（（２Ｓ）－１－（（（６３Ｓ，４Ｓ）－１１－エチル－１２－（４－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－２５－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）（メチル）アミノ）－２－オキソエチル）－Ｎ－メチルアジリジン－２－カルボキサミドの合成
０℃で、（２Ｒ）－Ｎ－（２－（（（２Ｓ）－１－（（（６３Ｓ，４Ｓ）－１１－エチル－１２－（４－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－２５－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）（メチル）アミノ）－２－オキソエチル）－Ｎ－メチル－１－トリチルアジリジン－２－カルボキサミド（４００ｍｇ、０．３１３ｍｍｏｌ）の、ＭｅＯＨ（１．５６ｍＬ）及びクロロホルム（１．５６ｍＬ）の溶液に、ＴＦＡ（１９１μＬ、２．５０ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を０℃で２時間撹拌した後、ルチジン（３６４μＬ、３．１３ｍｍｏｌ）でクエンチした。反応混合物をＤＣＭで希釈してＨ２Ｏで洗浄し、減圧下にて濃縮した。逆相クロマトグラフィー（１０→１００％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）により精製し、所望の生成物を得た（１００ｍｇ、３１％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ５７Ｈ８２Ｎ８Ｏ８Ｓｉに対する計算値：１０３５．６１；実測値１０３５．６。
工程３：（２Ｒ）－１－アセチル－Ｎ－（２－（（（２Ｓ）－１－（（（６３Ｓ，４Ｓ）－１１－エチル－１２－（４－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－２５－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）（メチル）アミノ）－２－オキソエチル）－Ｎ－メチルアジリジン－２－カルボキサミドの合成
０℃で、（２Ｒ）－Ｎ－（２－（（（２Ｓ）－１－（（（６３Ｓ，４Ｓ）－１１－エチル－１２－（４－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－２５－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）（メチル）アミノ）－２－オキソエチル）－Ｎ－メチルアジリジン－２－カルボキサミド（３３ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（６３７μＬ）溶液に、Ｅｔ３Ｎ（２２．１μＬ、０．１５９ｍｍｏｌ）、続けてアセチルクロリド（４．５４μＬ、０．０６４ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を０℃で１時間撹拌した。次に、反応物をＤＣＭで希釈してＮａＨＣＯ３で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮して、所望の粗生成物を得た（３７ｍｇ、１００％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ５９Ｈ８４Ｎ８Ｏ９Ｓｉに対する計算値：１０７７．６２；実測値１０７７．６。
工程４：（２Ｒ）－１－アセチル－Ｎ－（２－（（（２Ｓ）－１－（（（６３Ｓ，４Ｓ）－１１－エチル－２５－ヒドロキシ－１２－（４－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）（メチル）アミノ）－２－オキソエチル）－Ｎ－メチルアジリジン－２－カルボキサミドの合成
０℃で、（２Ｒ）－１－アセチル－Ｎ－（２－（（（２Ｓ）－１－（（（６３Ｓ，４Ｓ）－１１－エチル－１２－（４－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－２５－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）（メチル）アミノ）－２－オキソエチル）－Ｎ－メチルアジリジン－２－カルボキサミド（３４ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（６３１μＬ）溶液に、ＴＢＡＦ（ＴＨＦ中に１Ｍ、３１．５μＬ、０．０３２ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を１０分間撹拌した後ＤＣＭで希釈し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。逆相クロマトグラフィー（１０→１００％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）により精製し、所望の生成物を得た（８．５ｍｇ、２９％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ５０Ｈ６４Ｎ８Ｏ９に対する計算値：９２１．４９；実測値９２１．５。
実施例３６。（２Ｒ）－Ｎ－（２－（（（２Ｓ）－１－（（（６３Ｓ，４Ｓ）－１１－エチル－２５－ヒドロキシ－１２－（４－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）（メチル）アミノ）－２－オキソエチル）－Ｎ－メチル－１－（メチルスルホニル）アジリジン－２－カルボキサミドの合成
Figure 2023541236001465
工程１：（２Ｒ）－Ｎ－（２－（（（２Ｓ）－１－（（（６３Ｓ，４Ｓ）－１１－エチル－１２－（４－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－２５－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）（メチル）アミノ）－２－オキソエチル）－Ｎ－メチル－１－（メチルスルホニル）アジリジン－２－カルボキサミドの合成
０℃で、（２Ｒ）－Ｎ－（２－（（（２Ｓ）－１－（（（６３Ｓ，４Ｓ）－１１－エチル－１２－（４－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－２５－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）（メチル）アミノ）－２－オキソエチル）－Ｎ－メチルアジリジン－２－カルボキサミド（３３ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（６３７μＬ）溶液に、Ｅｔ３Ｎ（２２．１μＬ、０．１５９ｍｍｏｌ）、続けてメタンスルホニルクロリド（４．９３μＬ、０．０６４ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を０℃まで１時間冷却した後ＤＣＭで希釈し、ＮａＨＣＯ３で洗浄してＮａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮して、所望の粗生成物を得た（３５ｍｇ、１００％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ５８Ｈ８４Ｎ８Ｏ１０ＳＳｉに対する計算値：１１１３．５９；実測値１１１３．６。
工程２：（２Ｒ）－Ｎ－（２－（（（２Ｓ）－１－（（（６３Ｓ，４Ｓ）－１１－エチル－２５－ヒドロキシ－１２－（４－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）（メチル）アミノ）－２－オキソエチル）－Ｎ－メチル－１－（メチルスルホニル）アジリジン－２－カルボキサミドの合成
０℃で、（２Ｒ）－Ｎ－（２－（（（２Ｓ）－１－（（（６３Ｓ，４Ｓ）－１１－エチル－１２－（４－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－２５－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）（メチル）アミノ）－２－オキソエチル）－Ｎ－メチル－１－（メチルスルホニル）アジリジン－２－カルボキサミド（３５ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（６４６μＬ）溶液に、ＴＢＡＦ（ＴＨＦ中に１Ｍ、３２．３μＬ、０．０３２ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を１０分間撹拌した後ＤＣＭで希釈し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。逆相クロマトグラフィー（１０→１００％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）により精製し、所望の生成物を得た（２０ｍｇ、６５％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ４９Ｈ６４Ｎ８Ｏ１０Ｓに対する計算値：９５７．４５；実測値９５７．５。
実施例３８。メチル（２Ｒ）－２－（（２－（（（２Ｓ）－１－（（（６３Ｓ，４Ｓ）－１１－エチル－２５－ヒドロキシ－１２－（４－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）（メチル）アミノ）－２－オキソエチル）（メチル）カルバモイル）アジリジン－１－カルボキシレートの合成
Figure 2023541236001466
工程１：メチル（２Ｒ）－２－（（２－（（（２Ｓ）－１－（（（６３Ｓ，４Ｓ）－１１－エチル－１２－（４－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－２５－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）（メチル）アミノ）－２－オキソエチル）（メチル）カルバモイル）アジリジン－１－カルボキシレートの合成
０℃で、（２Ｒ）－Ｎ－（２－（（（２Ｓ）－１－（（（６３Ｓ，４Ｓ）－１１－エチル－１２－（４－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－２５－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）（メチル）アミノ）－２－オキソエチル）－Ｎ－メチルアジリジン－２－カルボキサミド（４６ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（８８８μＬ）溶液に、Ｅ３Ｎ（３０．８μＬ、０．２２ｍｍｏｌ）、続けてメチルクロロホルメート（４．４６μＬ、０．０５８ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を０℃で１時間撹拌した後、反応物をＤＣＭで希釈し、ＮａＨＣＯ３で洗浄してＮａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮して、所望の粗生成物を得た（５６ｍｇ、１００％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ５９Ｈ８４Ｎ８Ｏ１０Ｓｉに対する計算値：１０９３．６２；実測値１０９３．７。
工程２：メチル（２Ｒ）－２－（（２－（（（２Ｓ）－１－（（（６３Ｓ，４Ｓ）－１１－エチル－２５－ヒドロキシ－１２－（４－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）（メチル）アミノ）－２－オキソエチル）（メチル）カルバモイル）アジリジン－１－カルボキシレートの合成
０℃で、メチル（２Ｒ）－２－（（２－（（（２Ｓ）－１－（（（６３Ｓ，４Ｓ）－１１－エチル－１２－（４－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－２５－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）（メチル）アミノ）－２－オキソエチル）（メチル）カルバモイル）アジリジン－１－カルボキシレート（５６ｍｇ、０．０５１ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（１．０ｍＬ）溶液に、ＴＢＡＦ（ＴＨＦ中に１Ｍ、５１．２μＬ、０．０５１ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を１５分間撹拌した後ＤＣＭで希釈し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。逆相クロマトグラフィー（１０→１００％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）により精製し、所望の生成物を得た（１７ｍｇ、３６％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ５０Ｈ６４Ｎ８Ｏ１０に対する計算値：９３７．４８；実測値９３７．６。
実施例４８及び４９。メチル（２Ｓ，３Ｒ）－１－（（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）－３－（（２－（（（２Ｓ）－１－（（（６３Ｓ，４Ｓ）－１１－エチル－２５－ヒドロキシ－１２－（４－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）（メチル）アミノ）－２－オキソエチル）（メチル）カルバモイル）アジリジン－２－カルボキシレート、及び、メチル（２Ｓ，３Ｒ）－３－（（２－（（（２Ｓ）－１－（（（６３Ｓ，４Ｓ）－１１－エチル－２５－ヒドロキシ－１２－（４－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）（メチル）アミノ）－２－オキソエチル）（メチル）カルバモイル）アジリジン－２－カルボキシレートの合成
Figure 2023541236001467
工程１：メチル（２Ｓ，３Ｒ）－１－（（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）－３－（（２－（（（２Ｓ）－１－（（（６３Ｓ，４Ｓ）－１１－エチル－２５－ヒドロキシ－１２－（４－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）（メチル）アミノ）－２－オキソエチル）（メチル）カルバモイル）アジリジン－２－カルボキシレートの合成
０℃で、（２Ｓ）－Ｎ－（（６３Ｓ，４Ｓ）－１１－エチル－２５－ヒドロキシ－１２－（４－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）－３－メチル－２－（Ｎ－メチル－２－（メチルアミノ）アセトアミド）ブタンアミド（２６７．０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）及び（２Ｒ，３Ｓ）－１－（（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）－３－（メトキシカルボニル）アジリジン－２－カルボン酸（２４６．５ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（４．５ｍＬ）溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．５７４ｍＬ、３．３ｍｍｏｌ）、続けて、ＣＯＭＵ（２１１．８ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．５ｍＬ）溶液を添加した。得られた混合物を１時間０℃で撹拌した後、飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチした。水層をＥｔＯＡｃで抽出し（３×２０ｍＬ）、合わせた有機層をブラインで洗浄し（２×５０ｍＬ）てＮａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。粗生成物を逆相クロマトグラフィー（３５→６５％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）により精製し、所望の生成物を得た（２５３ｍｇ、７３．７％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ５４Ｈ７２Ｎ８Ｏ１１Ｓに対する計算値：１０４１．５１；実測値１０４１．８。
工程２：メチル（２Ｓ，３Ｒ）－３－（（２－（（（２Ｓ）－１－（（（６３Ｓ，４Ｓ）－１１－エチル－２５－ヒドロキシ－１２－（４－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）（メチル）アミノ）－２－オキソエチル）（メチル）カルバモイル）アジリジン－２－カルボキシレートの合成
０℃で、メチル（２Ｓ，３Ｒ）－１－（（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）－３－（（２－（（（２Ｓ）－１－（（（６３Ｓ，４Ｓ）－１１－エチル－２５－ヒドロキシ－１２－（４－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）（メチル）アミノ）－２－オキソエチル）（メチル）カルバモイル）アジリジン－２－カルボキシレート（２００．０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４．０ｍＬ）溶液に、ＨＩ（１．０ｍＬ）を滴加した。得られた混合物を１０分間０℃で撹拌した後、ＤＩＰＥＡでｐＨ７まで塩基性化した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し（３×３０ｍＬ）、合わせた有機層をブラインで洗浄し（５０ｍＬ）てＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して減圧下にて濃縮した。残渣を逆相クロマトグラフィー（３５→６５％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）により精製し、所望の生成物（１３．２ｇ、７．３％収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ５０Ｈ６４Ｎ８Ｏ１０に対する計算値：９３７．４８；実測値９３８．６。
実施例５５。（２Ｓ）－２－（２－（（１Ｒ，５Ｓ）－６－ベンジル－２，４－ジオキソ－３，６－ジアザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル）－Ｎ－メチルアセトアミド）－Ｎ－（（６３Ｓ，４Ｓ）－１１－エチル－２５－ヒドロキシ－１２－（４－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）－３－メチルブタンアミドの合成
Figure 2023541236001468
工程１：（２Ｓ）－２－（２－（２，５－ジオキソ－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１－イル）－Ｎ－メチルアセトアミド）－Ｎ－（（６３Ｓ，４Ｓ）－１１－エチル－１２－（４－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－２５－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）－３－メチルブタンアミドの合成
０℃で、（２Ｓ）－Ｎ－（（６３Ｓ，４Ｓ）－１１－エチル－１２－（４－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－２５－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）－３－メチル－２－（メチルアミノ）ブタンアミド（６００．０ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）及び２－（２，５－ジオキソ－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１－イル）酢酸（１２４．７ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（６．０ｍＬ）溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．９３４ｍＬ、５．３６ｍｍｏｌ）、続けてＨＡＴＵ（３８２．２ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温まで温めて３時間撹拌した。次に、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）を添加して反応物をクエンチした。高濃度をＤＣＭで抽出し（２×５０ｍＬ）、合わせた有機層をブラインで洗浄し（２×５０ｍＬ）てＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下にて濃縮した。残渣を順相クロマトグラフィー（１０→２０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製し、所望の生成物を得た（２６０ｍｇ、３３．８％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ５７Ｈ７７Ｎ７Ｏ９Ｓｉに対する計算値：１０３２．５６；実測値１０３２．８。
工程２：（２Ｓ）－２－（２－（（１Ｒ，５Ｓ）－６－ベンジル－２，４－ジオキソ－３，６－ジアザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル）－Ｎ－メチルアセトアミド）－Ｎ－（（６３Ｓ，４Ｓ）－１１－エチル－１２－（４－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－２５－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）－３－メチルブタンアミドの合成
（２Ｓ）－２－（２－（２，５－ジオキソ－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１－イル）－Ｎ－メチルアセトアミド）－Ｎ－（（６３Ｓ，４Ｓ）－１１－エチル－１２－（４－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－２５－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）－３－メチルブタンアミド（２５０．０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（２．０ｍＬ）溶液に、（アジドメチル）ベンゼン（８０．６ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を８０℃まで加熱し、２時間撹拌した。次に、反応混合物を１２０℃まで加熱して２時間撹拌した。次に、反応混合物を室温まで冷却し、Ｈ２Ｏでクエンチした。水層をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。残渣を順相クロマトグラフィーにより精製し、所望の生成物を得た（５０ｍｇ、１８．１％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ６４Ｈ８４Ｎ８Ｏ９Ｓｉに対する計算値：１１３７．６２；実測値１１３８．３。
工程３：（２Ｓ）－２－（２－（（１Ｒ，５Ｓ）－６－ベンジル－２，４－ジオキソ－３，６－ジアザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル）－Ｎ－メチルアセトアミド）－Ｎ－（（６３Ｓ，４Ｓ）－１１－エチル－２５－ヒドロキシ－１２－（４－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）－３－メチルブタンアミドの合成
０℃で、（２Ｓ）－２－（２－（（１Ｒ，５Ｓ）－６－ベンジル－２，４－ジオキソ－３，６－ジアザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル）－Ｎ－メチルアセトアミド）－Ｎ－（（６３Ｓ，４Ｓ）－１１－エチル－１２－（４－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－２５－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）－３－メチルブタンアミド（５０．０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（０．５ｍＬ）溶液に、１ＭのＴＢＡＦ（０．０７ｍＬ、０．０７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１時間撹拌した。次に、反応混合物をＨ２Ｏで希釈してＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ、続いて逆相クロマトグラフィー（４５→７２％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）により精製して、所望の生成物を得た（２０ｍｇ、４６．４％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｎａ］Ｃ５５Ｈ６４Ｎ８Ｏ９に対する計算値：１００３．４７；実測値１００３．８。
実施例９５。（２Ｒ）－Ｎ－（２－（（（１Ｓ）－１－シクロペンチル－２－（（（６３Ｓ，４Ｓ）－１１－エチル－２５－ヒドロキシ－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）アミノ）－２－オキソエチル）（メチル）アミノ）－２－オキソエチル）－Ｎ－メチルアジリジン－２－カルボキサミドの合成
Figure 2023541236001469
工程１：（２Ｒ）－Ｎ－（２－（（（１Ｓ）－１－シクロペンチル－２－（（（６３Ｓ，４Ｓ）－１１－エチル－２５－ヒドロキシ－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）アミノ）－２－オキソエチル）（メチル）アミノ）－２－オキソエチル）－Ｎ－メチル－１－トリチルアジリジン－２－カルボキサミドの合成
０℃で、（２Ｓ）－２－シクロペンチル－Ｎ－（（６３Ｓ，４Ｓ）－１１－エチル－２５－ヒドロキシ－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）－２－（Ｎ－メチル－２－（メチルアミノ）アセトアミド）アセトアミド（３２１．２ｍｇ、０．２７６ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．４７２ｍＬ、２．７６４ｍｍｏｌ）、及び（Ｒ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボン酸（１３６．５９ｍｇ、０．４１５ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（３．０ｍＬ）溶液に、ＨＡＴＵ（１２６．１４ｍｇ、０．３３２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を０℃で３０分間撹拌した後、Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×３０ｍＬ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（３×１０ｍＬ）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。分取ＴＬＣ（５０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）による精製によって、所望の生成物（２００ｍｇ、６２．３％収率）が得られた。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ７０Ｈ８０Ｎ８Ｏ８に対する計算値：１１６１．６２；実測値１１６１．５。
工程２：（２Ｒ）－Ｎ－（２－（（（１Ｓ）－１－シクロペンチル－２－（（（６３Ｓ，４Ｓ）－１１－エチル－２５－ヒドロキシ－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）アミノ）－２－オキソエチル）（メチル）アミノ）－２－オキソエチル）－Ｎ－メチルアジリジン－２－カルボキサミドの合成
０℃で、（２Ｒ）－Ｎ－（２－（（（１Ｓ）－１－シクロペンチル－２－（（（６３Ｓ，４Ｓ）－１１－エチル－２５－ヒドロキシ－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）アミノ）－２－オキソエチル）（メチル）アミノ）－２－オキソエチル）－Ｎ－メチル－１－トリチルアジリジン－２－カルボキサミド（１９５．０ｍｇ、０．１６８ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（２．０ｍＬ）との混合物に、Ｅｔ３ＳｉＨ（７８．０９ｍｇ、０．６７２ｍｍｏｌ）及びＴＦＡ（７６．５７ｍｇ、０．６７２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を０℃で３０分間撹拌した後、ＤＩＰＥＡでｐＨ８まで塩基性化し、減圧下にて濃縮した。逆相クロマトグラフィー（２５→５５％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）による精製によって、所望の生成物を得た（６０ｍｇ、３８．９％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ５１Ｈ６６Ｎ８Ｏ８に対する計算値：９１９．５１；実測値９１９．５。
実施例８７。６－（（Ｓ）－アジリジン－２－イル）－Ｎ－（（２Ｓ）－１－（（（６３Ｓ，４Ｓ）－１１－エチル－２５－ヒドロキシ－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）－Ｎ－メチルニコチンアミドの合成
Figure 2023541236001470
工程１：６－（（２Ｓ）－１－（ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）アジリジン－２－イル）－Ｎ－（（２Ｓ）－１－（（（６３Ｓ，４Ｓ）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－２５－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）－Ｎ－メチルニコチンアミドの合成
０℃で、（２Ｓ）－Ｎ－（（６３Ｓ，４Ｓ）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－２５－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）－３－メチル－２－（メチルアミノ）ブタンアミド（１９８．２４ｍｇ、０．２１８ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．０７４ｍＬ、０．４３６ｍｍｏｌ）の、ＭｅＣＮ（１０ｍＬ）との混合物に、ＨＡＴＵ（２００ｍｇ、０．５２６ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を３分間撹拌した。次に、混合物に、６－（（２Ｓ）－１－（ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）アジリジン－２－イル）ニコチン酸（１１７．０ｍｇ、０．４３６ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（１０ｍＬ）溶液を、小分けにして添加した。得られた混合物を一晩０℃で撹拌した後、Ｈ２Ｏでクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×２０ｍＬ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（２０ｍＬ）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮して、所望の生成物を得た（４３０ｍｇ、８５．０％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ６４Ｈ９０Ｎ８Ｏ８ＳＳｉに対する計算値：１１５９．６５；実測値１１５９．８。
工程２：６－（（２Ｓ）－１－（ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）アジリジン－２－イル）－Ｎ－（（２Ｓ）－１－（（（６３Ｓ，４Ｓ）－１１－エチル－２５－ヒドロキシ－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）－Ｎ－メチルニコチンアミドの合成
０℃で、６－（（２Ｓ）－１－（ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）アジリジン－２－イル）－Ｎ－（（２Ｓ）－１－（（（６３Ｓ，４Ｓ）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－２５－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）－Ｎ－メチルニコチンアミド（４３０．０ｍｇ、０．３７１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０．０ｍＬ）溶液に、ＴＢＡＦ（ＴＨＦ中に１Ｍ、１．１ｍＬ、１．１１ｍｍｏｌ）を小分けにして添加した。得られた混合物を０℃で２時間撹拌した後、減圧下にて濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製し、所望の生成物を得た（２９０ｍｇ、７８％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ５５Ｈ７０Ｎ８Ｏ８Ｓに対する計算値：１００３．５１；実測値１００３．８。
工程３：６－（（Ｓ）－アジリジン－２－イル）－Ｎ－（（２Ｓ）－１－（（（６３Ｓ，４Ｓ）－１１－エチル－２５－ヒドロキシ－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）－Ｎ－メチルニコチンアミドの合成
０℃で、６－（（２Ｓ）－１－（ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）アジリジン－２－イル）－Ｎ－（（２Ｓ）－１－（（（６３Ｓ，４Ｓ）－１１－エチル－２５－ヒドロキシ－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）－Ｎ－メチルニコチンアミド（１５０．０ｍｇ、０．１５０ｍｍｏｌ）の、Ｈ２Ｏ（１５．０ｍＬ）及びアセトン（１５．０ｍＬ）の溶液に、ＴＦＡ（７．５０ｍＬ、１００．９７ｍｍｏｌ）を小分けにして添加した。得られた混合物を室温まで温めて４８時間撹拌した後、飽和ＮａＨＣＯ３によりｐＨ８まで中和した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。逆相クロマトグラフィー（３８→５８％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）による精製によって、所望の生成物を得た（１０．０ｍｇ、７．４％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ５１Ｈ６２Ｎ８Ｏ７に対する計算値：８９９．４８；実測値８９９．５。
実施例１３９。（２Ｓ）－２－（（Ｓ）－７－（（（Ｒ）－アジリジン－２－イル）メチル）－１－オキソ－２，７－ジアザスピロ［４．４］ノナン－２－イル）－Ｎ－（（６３Ｓ，４Ｓ）－１１－エチル－２５－ヒドロキシ－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）－３－メチルブタンアミドの合成
Figure 2023541236001471
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル（５Ｒ）－７－（（２Ｓ）－１－（（（６３Ｓ，４Ｓ）－１１－エチル－２５－ヒドロキシ－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）－６－オキソ－２，７－ジアザスピロ［４．４］ノナン－２－カルボキシレートの合成
０℃で、（６３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－１１－エチル－２５－ヒドロキシ－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－５，７－ジオン（６００ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（８２０μＬ、４．７ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（８ｍＬ）溶液に、（Ｓ）－２－（（Ｒ）－７－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－１－オキソ－２，７－ジアザスピロ［４．４］ノナン－２－イル）－３－メチル酪酸（３８０ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）及びＣＯＭＵ（４４０ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１時間撹拌した後、Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×５０ｍＬ）。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄してＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下にて濃縮した。分取ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ）による精製によって、所望の生成物を得た（６００ｍｇ、６６％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ５４Ｈ７１Ｎ７Ｏ９に対する計算値：９６２．５４；実測値９６２．５。
工程２：（２Ｓ）－Ｎ－（（６３Ｓ，４Ｓ）－１１－エチル－２５－ヒドロキシ－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）－３－メチル－２－（（Ｓ）－１－オキソ－２，７－ジアザスピロ［４．４］ノナン－２－イル）ブタンアミドの合成
０℃で、ｔｅｒｔ－ブチル（５Ｒ）－７－（（２Ｓ）－１－（（（６３Ｓ，４Ｓ）－１１－エチル－２５－ヒドロキシ－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）－６－オキソ－２，７－ジアザスピロ［４．４］ノナン－２－カルボキシレート（６００ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（６ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（３．０ｍＬ、４０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２時間撹拌した後、減圧下にて濃縮した。残渣をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）で希釈して飽和ＮａＨＣＯ３によりｐＨ８まで塩基性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×６０ｍＬ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（３０ｍＬ）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮して、所望の生成物を得た（４３０ｍｇ、７９％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ４９Ｈ６３Ｎ７Ｏ７に対する計算値：８６２．４９；実測値８６２．５。
工程３：（２Ｓ）－Ｎ－（（６３Ｓ，４Ｓ）－１１－エチル－２５－ヒドロキシ－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）－３－メチル－２－（（Ｓ）－１－オキソ－７－（（（Ｓ）－１－トリチルアジリジン－２－イル）メチル）－２，７－ジアザスピロ［４．４］ノナン－２－イル）ブタンアミドの合成
（２Ｓ）－Ｎ－（（６３Ｓ，４Ｓ）－１１－エチル－２５－ヒドロキシ－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）－３－メチル－２－（（Ｓ）－１－オキソ－２，７－ジアザスピロ［４．４］ノナン－２－イル）ブタンアミド（２００ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）及び（Ｒ）－１－トリチルアジリジン－２－カルバルデヒド（１１０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）の、ＭｅＯＨ（０．５０ｍＬ）及びＭｅＣＮ（４．０ｍＬ）の溶液に、ＮａＢＨ３ＣＮ（２９ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２時間撹拌した後、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチしてＥｔＯＡｃで抽出した（３×５０ｍＬ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（３０ｍＬ）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。分取ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ）による精製によって、所望の生成物を得た（１４５ｍｇ、５３％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ７１Ｈ８２Ｎ８Ｏ７に対する計算値：１１５９．６４；実測値１１５９．６。
工程４：（２Ｓ）－２－（（Ｓ）－７－（（（Ｒ）－アジリジン－２－イル）メチル）－１－オキソ－２，７－ジアザスピロ［４．４］ノナン－２－イル）－Ｎ－（（６３Ｓ，４Ｓ）－１１－エチル－２５－ヒドロキシ－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）－３－メチルブタンアミドの合成
０℃で、（２Ｓ）－Ｎ－（（６３Ｓ，４Ｓ）－１１－エチル－２５－ヒドロキシ－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）－３－メチル－２－（（Ｓ）－１－オキソ－７－（（（Ｓ）－１－トリチルアジリジン－２－イル）メチル）－２，７－ジアザスピロ［４．４］ノナン－２－イル）ブタンアミド（１４０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２．０ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（７４μＬ、０．９７ｍｍｏｌ）及びＥｔ３ＳｉＨ（１５０μＬ、０．９７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を３０分間撹拌した後、ＤＩＰＥＡでｐＨ８まで塩基性化した。得られた混合物を減圧下にて濃縮した。逆相クロマトグラフィー（３０→６０％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）により精製し、所望の生成物を得た（３７．５ｍｇ、３１％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ５２Ｈ６８Ｎ８Ｏ７に対する計算値：９１７．５３；実測値９１７．４。
実施例１３３。（２Ｒ，３Ｒ）－３－シクロプロピル－Ｎ－（２－（（（２Ｓ）－１－（（（６３Ｓ，４Ｓ）－１１－エチル－２５－ヒドロキシ－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）（メチル）アミノ）－２－オキソエチル）－Ｎ－メチルアジリジン－２－カルボキサミドの合成
Figure 2023541236001472
工程１：（２Ｒ，３Ｒ）－１－（ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）－３－シクロプロピル－Ｎ－（２－（（（２Ｓ）－１－（（（６３Ｓ，４Ｓ）－１１－エチル－２５－ヒドロキシ－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）（メチル）アミノ）－２－オキソエチル）－Ｎ－メチルアジリジン－２－カルボキサミドの合成
０℃で、（２Ｓ）－Ｎ－（（６３Ｓ，４Ｓ）－１１－エチル－２５－ヒドロキシ－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）－３－メチル－２－（Ｎ－メチル－２－（メチルアミノ）アセトアミド）ブタンアミド（５０ｍｇ、６１μｍｏｌ）及び（２Ｒ，３Ｒ）－１－（ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）－３－シクロプロピルアジリジン－２－カルボン酸（２１ｍｇ、９１μｍｏｌ）の、ＭｅＣＮ溶液に、ＤＩＰＥＡ（２１０μＬ、１．２ｍｍｏｌ）及びＣＩＰ（２５ｍｇ、９１μｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を２時間撹拌した後、減圧下にて濃縮した。分取ＴＬＣ（９％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）による精製によって、所望の生成物（２７０ｍｇ、５４％収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ５６Ｈ７６Ｎ８Ｏ９Ｓに対する計算値：１０３７．５６；実測値１０３７．４。
工程２：（２Ｒ，３Ｒ）－３－シクロプロピル－Ｎ－（２－（（（２Ｓ）－１－（（（６３Ｓ，４Ｓ）－１１－エチル－２５－ヒドロキシ－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）（メチル）アミノ）－２－オキソエチル）－Ｎ－メチルアジリジン－２－カルボキサミドの合成
０℃で、（２Ｒ，３Ｒ）－１－（ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）－３－シクロプロピル－Ｎ－（２－（（（２Ｓ）－１－（（（６３Ｓ，４Ｓ）－１１－エチル－２５－ヒドロキシ－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）（メチル）アミノ）－２－オキソエチル）－Ｎ－メチルアジリジン－２－カルボキサミド（２３０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦとの混合物に、ＨＩ（０．５０ｍＬ、３．８ｍｍｏｌ、Ｈ２Ｏ中に５７重量％）を添加した。反応混合物を１０分間撹拌した後、ＤＩＰＥＡでｐＨ８まで中和し、減圧下にて濃縮した。逆相クロマトグラフィー（４０→６０％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）により精製し、所望の生成物（２０ｍｇ、１１％収率）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ５２Ｈ６８Ｎ８Ｏ８に対する計算値：９３３．５３；実測値９３３．６。
実施例１７７。４－（（Ｒ）－アジリジン－２－カルボニル）－Ｎ－（（２Ｓ）－１－（（（６３Ｓ，４Ｓ）－１１－エチル－２５－ヒドロキシ－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）－Ｎ－メチルピペラジン－１－カルボキサミドの合成
Figure 2023541236001473
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－４－（（１－（ベンジルオキシ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）（メチル）カルバモイル）ピペラジン－１－カルボキシレートの合成
１００ｍＬのバイアル瓶に、ベンジルメチル－Ｌ－バリネート（２．０ｇ、９．０３８ｍｍｏｌ）及びトリホスゲン（０．８９ｇ、２．９８２ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（３０ｍＬ）溶液、続いて、ピリジン（２．１４ｇ、２７．１１３ｍｍｏｌ）を、小分けにして、０℃、Ｎ２雰囲気下で添加した。混合物を２時間室温で撹拌した。粗生成物をさらに精製することなく、直接次の工程で使用した。次に、得られた混合物を、ｔｅｒｔ－ブチルピペラジン－１－カルボキシレート（２．２２ｇ、１１．９１２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２５ｍＬ）溶液、及び、Ｅｔ３Ｎ（２．７８ｇ、２７．４８９ｍｍｏｌ）に、小分けにして、室温、Ｎ２雰囲気下で添加した。得られた混合物を減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（３０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製して、所望の生成物を得た（３．６ｇ、９０．６％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２３Ｈ３５Ｎ３Ｏ５に対する計算値：４３４．２６；実測値４３４．２。
工程２：Ｎ－（４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペラジン－１－カルボニル）－Ｎ－メチル－Ｌ－バリンの合成
１００ｍＬのバイアル瓶に、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－４－（（１－（ベンジルオキシ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）（メチル）カルバモイル）ピペラジン－１－カルボキシレート（２．９５ｇ、６．８０４ｍｍｏｌ）及びＰｄ／Ｃ（１．４８ｇ）の、ＴＨＦ（２５ｍＬ）溶液を添加した。反応物を一晩室温、水素雰囲気下で撹拌した。得られた混合物を濾過し、濾塊をＥｔＯＡｃで洗浄し（３×５０ｍＬ）て合わせた有機層を減圧下にて濃縮し、所望の生成物を得た（２．４ｇ、粗）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１６Ｈ２９Ｎ３Ｏ５に対する計算値：３４４．２１；実測値３４４．４。
工程３：ｔｅｒｔ－ブチル４－（（（２Ｓ）－１－（（（６３Ｓ，４Ｓ）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－２５－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）（メチル）カルバモイル）ピペラジン－１－カルボキシレートの合成
５０ｍＬのバイアル瓶に、（６３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－２５－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－５，７－ジオン（１．０ｇ、１．２５６ｍｍｏｌ）、及びＮ－（４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペラジン－１－カルボニル）－Ｎ－メチル－Ｌ－バリン（６４７．０４ｍｇ、１．８８４ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（８ｍＬ）溶液、続いて、ＨＡＴＵ（６６８．６３ｍｇ、１．７５８ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（８１１．６９ｍｇ、６．２８０ｍｍｏｌ）を小分けにして、室温で添加した。得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（３×５０ｍＬ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（２×２０ｍＬ）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（５０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製して、所望の生成物を得た（１．０８ｇ、７６．７％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ６２Ｈ９２Ｎ８Ｏ９Ｓｉに対する計算値：１１２１．６８；実測値１１２２．０。
工程４：Ｎ－（（２Ｓ）－１－（（（６３Ｓ，４Ｓ）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－２５－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）－Ｎ－メチルピペラジン－１－カルボキサミドの合成
１００ｍＬのバイアル瓶に、ｔｅｒｔ－ブチル４－（（（２Ｓ）－１－（（（６３Ｓ，４Ｓ）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－２５－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）（メチル）カルバモイル）ピペラジン－１－カルボキシレート（１．０８ｇ、０．９６３ｍｍｏｌ）及びＴＦＡ（３．０ｍＬ、４０．３９ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（１２ｍＬ）溶液を添加した。反応物を２時間、室温、Ｎ２雰囲気下で撹拌した。得られた混合物を減圧下にて濃縮し、所望の生成物を得た（９０７ｍｇ、粗）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｎａ］Ｃ５７Ｈ８３Ｎ８Ｏ７Ｓｉに対する計算値：１０４２．６１；実測値１０４３．９。
工程５：Ｎ－（（２Ｓ）－１－（（（６３Ｓ，４Ｓ）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－２５－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）－Ｎ－メチル－４－（（Ｒ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボニル）ピペラジン－１－カルボキサミドの合成
４０ｍＬのバイアル瓶に、Ｎ－（（２Ｓ）－１－（（（６３Ｓ，４Ｓ）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－２５－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）－Ｎ－メチルピペラジン－１－カルボキサミド（４００．０ｍｇ、０．３９２ｍｍｏｌ）及び（Ｒ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボン酸（１９３．４９ｍｇ、０．５８３ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（３．５ｍＬ）溶液、続いて、ＨＡＴＵ（２０８．４６ｍｇ、０．５４８ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（２５３．０６ｍｇ、１．９５８ｍｍｏｌ）を小分けにして、室温、Ｎ２雰囲気下で添加した。得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出し（３×６０ｍＬ）、合わせた有機層をブラインで洗浄し（２×１０ｍＬ）てＮａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（５０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製し、所望の生成物を得た（３６７ｍｇ、７０．３％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ－ＴＩＰＳ］Ｃ７９Ｈ１０１Ｎ９Ｏ８Ｓｉに対する計算値：１１７６．６３；実測値１１７６．２。
工程６：Ｎ－（（２Ｓ）－１－（（（６３Ｓ，４Ｓ）－１１－エチル－２５－ヒドロキシ－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）－Ｎ－メチル－４－（（Ｒ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボニル）ピペラジン－１－カルボキサミドの合成
１００ｍＬのバイアル瓶に、Ｎ－（（２Ｓ）－１－（（（６３Ｓ，４Ｓ）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－２５－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）－Ｎ－メチル－４－（（Ｒ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボニル）ピペラジン－１－カルボキサミド（１６１．０ｍｇ、０．１２１ｍｍｏｌ）及びＣｓＦ（９１．７５ｍｇ、０．６０４ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（１．５ｍＬ）を添加した。反応物を２時間室温で撹拌した後、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×２０ｍＬ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（２×１０ｍＬ）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（５０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製し、所望の生成物を得た（１０１ｍｇ、７１．１％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ７０Ｈ８１Ｎ９Ｏ８に対する計算値：１１７６．６２；実測値１１７６．９。
工程７：４－（（Ｒ）－アジリジン－２－カルボニル）－Ｎ－（（２Ｓ）－１－（（（６３Ｓ，４Ｓ）－１１－エチル－２５－ヒドロキシ－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）－Ｎ－メチルピペラジン－１－カルボキサミドの合成
４０ｍＬのバイアル瓶に、Ｎ－（（２Ｓ）－１－（（（６３Ｓ，４Ｓ）－１１－エチル－２５－ヒドロキシ－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）－Ｎ－メチル－４－（（Ｒ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボニル）ピペラジン－１－カルボキサミド（１０１．０ｍｇ、０．０８６ｍｍｏｌ）及びＥｔ３ＳｉＨ（４９．９１ｍｇ、０．４２９ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（２．０ｍＬ）溶液、続いて、ＴＦＡ（４８．９４ｍｇ、０．４２９ｍｍｏｌ）を小分けにして、室温、Ｎ２雰囲気下で添加した。混合物をＤＩＰＥＡにより、ｐＨ８まで塩基性化した。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製し、所望の生成物を得た（２９．６ｍｇ、３６．９％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ５１Ｈ６７Ｎ９Ｏ８に対する計算値：９３４．５１；実測値９３４．３。
実施例１７５。（２Ｓ）－２－（（Ｓ）－７－（（Ｒ）－アジリジン－２－カルボニル）－１－オキソ－２，７－ジアザスピロ［４．４］ノナン－２－イル）－２－シクロペンチル－Ｎ－（（６３Ｓ，４Ｓ）－１１－エチル－２５－ヒドロキシ－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）アセトアミドの合成
Figure 2023541236001474
工程１：（Ｓ）－２－（（Ｒ）－７－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－１－オキソ－２，７－ジアザスピロ［４．４］ノナン－２－イル）－２－シクロペンチル酢酸の合成
０℃で、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－７－（（Ｓ）－２－（ベンジルオキシ）－１－シクロペンチル－２－オキソエチル）－６－オキソ－２，７－ジアザスピロ［４．４］ノナン－２－カルボキシレートの、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）の溶液撹拌溶液に、Ｐｄ／Ｃ（２００ｍｇ）を添加した。得られた混合物を、室温で水素雰囲気下にて１時間撹拌して濾過し、濾塊をＭｅＯＨで洗浄した（５×１０ｍＬ）。濾液を減圧下にて濃縮して所望の生成物（８９５ｍｇ、粗）を得、これをさらに精製することなく使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１９Ｈ３０Ｎ２Ｏ５に対する計算値：３７６．２３；実測値３６７．１。
工程２：ｔｅｒｔ－ブチル（５Ｒ）－７－（（１Ｓ）－１－シクロペンチル－２－（（（６３Ｓ，４Ｓ）－１１－エチル－２５－ヒドロキシ－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）アミノ）－２－オキソエチル）－６－オキソ－２，７－ジアザスピロ［４．４］ノナン－２－カルボキシレートの合成
０℃で、（６３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－１１－エチル－２５－ヒドロキシ－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－５，７－ジオン（７０２ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１．９１ｍＬ、１．１０ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（５００ｍＬ）の撹拌溶液に、（Ｓ）－２－（（Ｒ）－７－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－１－オキソ－２，７－ジアザスピロ［４．４］ノナン－２－イル）－２－シクロペンチル酢酸（５２３ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）及びＣＯＭＵ（５１７ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）を添加した。１時間後、室温で、反応混合物をＨ２Ｏ（１５０ｍＬ）で希釈した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し（３×５０ｍＬ）、合わせた有機層をブラインで洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。順相クロマトグラフィー（４０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）による精製によって、所望の生成物を得た（９７８ｍｇ、９０．２％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ５６Ｈ７３Ｎ７Ｏ９に対する計算値：９８８．５６；実測値９８８．７。
工程３：（２Ｓ）－２－シクロペンチル－Ｎ－（（６３Ｓ，４Ｓ）－１１－エチル－２５－ヒドロキシ－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）－２－（（Ｓ）－１－オキソ－２，７－ジアザスピロ［４．４］ノナン－２－イル）アセトアミドの合成
０℃で、ｔｅｒｔ－ブチル（５Ｒ）－７－（（１Ｓ）－１－シクロペンチル－２－（（（６３Ｓ，４Ｓ）－１１－エチル－２５－ヒドロキシ－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）アミノ）－２－オキソエチル）－６－オキソ－２，７－ジアザスピロ［４．４］ノナン－２－カルボキシレート（３００ｍｇ、０．３０４ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（３．０ｍＬ）の撹拌溶液に、ＴＦＡ（１．５ｍＬ）を添加した。得られた混合物を３０分間室温で撹拌した。次に、反応混合物をトルエン（２ｍＬ）で希釈し、減圧下にて３回濃縮して所望の生成物（２７０ｍｇ、粗）を得、これをさらに精製することなく使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ５１Ｈ６５Ｎ７Ｏ７に対する計算値：８８８．５０；実測値８８８．５。
工程４：（２Ｓ）－２－シクロペンチル－Ｎ－（（６３Ｓ，４Ｓ）－１１－エチル－２５－ヒドロキシ－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）－２－（（Ｓ）－１－オキソ－７－（（Ｒ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボニル）－２，７－ジアザスピロ［４．４］ノナン－２－イル）アセトアミドの合成
０℃で、（２Ｓ）－２－シクロペンチル－Ｎ－（（６３Ｓ，４Ｓ）－１１－エチル－２５－ヒドロキシ－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）－２－（（Ｓ）－１－オキソ－２，７－ジアザスピロ［４．４］ノナン－２－イル）アセトアミド（２７０ｍｇ、０．３０４ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．５３ｍＬ、３．０ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（３．０ｍＬ）の撹拌溶液に、（Ｒ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボン酸（１３０ｍｇ、０．３９５ｍｍｏｌ）及びＣＯＭＵ（１４３ｍｇ、０．３３４ｍｍｏｌ）を添加した。１時間後、室温で、反応混合物をＨ２Ｏ（３０ｍＬ）で希釈した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し（３×３ｍＬ）、合わせた有機層をブラインで洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。分取ＴＬＣ（５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）による精製によって、所望の生成物を得た（３３２ｍｇ、９１．１％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ７３Ｈ８２Ｎ８Ｏ８に対する計算値：１１９９．６４；実測値１１９９．７。
工程５：（２Ｓ）－２－（（Ｓ）－７－（（Ｒ）－アジリジン－２－カルボニル）－１－オキソ－２，７－ジアザスピロ［４．４］ノナン－２－イル）－２－シクロペンチル－Ｎ－（（６３Ｓ，４Ｓ）－１１－エチル－２５－ヒドロキシ－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）アセトアミドの合成
０℃で、（２Ｓ）－２－シクロペンチル－Ｎ－（（６３Ｓ，４Ｓ）－１１－エチル－２５－ヒドロキシ－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）－２－（（Ｓ）－１－オキソ－７－（（Ｒ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボニル）－２，７－ジアザスピロ［４．４］ノナン－２－イル）アセトアミド（３０９ｍｇ、０．２５８ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（３．０ｍＬ）の撹拌溶液に、Ｅｔ３ＳｉＨ（１６４ｍＬ、１．０３ｍｍｏｌ）及びＴＦＡ（７９ｍＬ、１．０３ｍｍｏｌ）を添加した。３０分後、反応混合物をＤＩＰＥＡでｐＨ８まで塩基性化し、減圧下にて濃縮した。逆相クロマトグラフィー（３０→６０％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）により精製し、所望の生成物を得た（３６ｍｇ、１４．２％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ５４Ｈ６８Ｎ８Ｏ８に対する計算値：９５７．５３；実測値９５７．３。
実施例２１４。（２Ｓ）－２－シクロペンチル－２－（（Ｓ）－７－（（２Ｒ，３Ｒ）－３－シクロプロピルアジリジン－２－カルボニル）－１－オキソ－２，７－２，７－ジアザスピロ［４．４］ノナン－２－イル）－Ｎ－（（６３Ｓ，４Ｓ）－１１－エチル－２５－ヒドロキシ－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）アセトアミドの合成
Figure 2023541236001475
工程１：（２Ｓ）－２－（（５Ｓ）－７－（（２Ｒ，３Ｒ）－１－（ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）－３－シクロプロピルアジリジン－２－カルボニル）－１－オキソ－２，７－ジアザスピロ［４．４］ノナン－２－イル）－２－シクロペンチル－Ｎ－（（６３Ｓ，４Ｓ）－１１－エチル－２５－ヒドロキシ－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）アセトアミドの合成
０℃で、（２Ｓ）－２－シクロペンチル－Ｎ－（（６３Ｓ，４Ｓ）－１１－エチル－２５－ヒドロキシ－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）－２－（（Ｓ）－１－オキソ－２，７－ジアザスピロ［４．４］ノナン－２－イル）アセトアミド（２７０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（３．０ｍＬ）の撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（５３０μＬ、３．０ｍｍｏｌ）、続けて（２Ｒ，３Ｒ）－１－（ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）－３－シクロプロピルアジリジン－２－カルボン酸（１０５ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）、続けてＣＯＭＵ（１４０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を１時間室温で撹拌した後、Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ）で希釈した。反応混合物をＥｔＯＡｃに抽出した（３×７ｍＬ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（３×１０ｍＬ）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。分取ＴＬＣ（６％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）による精製によって、所望の生成物を得た（２３７ｍｇ、７１％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ６１Ｈ８０Ｎ８Ｏ９Ｓに対する計算値：１１０１．５８；実測値１１０１．３。
工程２：（２Ｓ）－２－シクロペンチル－２－（（Ｓ）－７－（（２Ｒ，３Ｒ）－３－シクロプロピルアジリジン－２－カルボニル）－１－オキソ－２，７－２，７－ジアザスピロ［４．４］ノナン－２－イル）－Ｎ－（（６３Ｓ，４Ｓ）－１１－エチル－２５－ヒドロキシ－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）アセトアミドの合成
０℃で、（２Ｓ）－２－（（５Ｓ）－７－（（２Ｒ，３Ｒ）－１－（ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）－３－シクロプロピルアジリジン－２－カルボニル）－１－オキソ－２，７－ジアザスピロ［４．４］ノナン－２－イル）－２－シクロペンチル－Ｎ－（（６３Ｓ，４Ｓ）－１１－エチル－２５－ヒドロキシ－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）アセトアミド（２３０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（２．５ｍＬ）の撹拌溶液に、Ｅｔ３ＳｉＨ（１３０μＬ、０．８３ｍｍｏｌ）及びＨＩ（１２５μＬ、０．４１ｍｍｏｌ、Ｈ２Ｏ中に５７％）を添加した。得られた混合物を３０分間室温で撹拌した後、０℃まで冷却してｐＨ８まで中和した。混合物を減圧下で濃縮した。分取ＴＬＣ（８．３％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）による精製によって、所望の生成物を得た（４６ｍｇ、２１％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ５７Ｈ７２Ｎ８Ｏ８に対する計算値：９９７．５５；実測値９９７．２。
実施例２０９。（２Ｒ）－Ｎ－（２－（（（１Ｓ）－１－シクロペンチル－２－（（（６３Ｓ，４Ｓ）－１１－エチル－２５－ヒドロキシ－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）－５－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）アミノ）－２－オキソエチル）（メチル）アミノ）－２－オキソエチル）－Ｎ－メチルアジリジン－２－カルボキサミドの合成
Figure 2023541236001476
工程１：ベンジル（（１Ｓ）－１－シクロペンチル－２－（（（６３Ｓ，４Ｓ）－１１－エチル－２５－ヒドロキシ－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）－５－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリジン３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）アミノ）－２－オキソエチル）（メチル）カルバメートの合成
０℃で、（６３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－１１－エチル－２５－ヒドロキシ－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）－５－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－５，７－ジオン（４９０ｍｇ、０．６６４ｍｍｏｌ）及び（Ｓ）―２－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）（メチル）アミノ）２－シクロペンチル酢酸（２３２ｍｇ、０．７９７ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（５ｍＬ）の撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（１．１９ｍＬ、６．６４ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（３０３ｍｇ、０．７９７ｍｍｏｌ）を添加した。
得られた混合物を１時間室温で撹拌した後、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈した。水相をＥｔＯＡｃで抽出し（３×２０ｍＬ）、合わせた有機層をブラインで洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。逆相クロマトグラフィー（０→１００％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ、０．１％ＮＨ４ＣＯ３）による精製によって、所望の生成物を得た（４２０ｍｇ、５９．４％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ５８Ｈ７４Ｎ８Ｏ８に対する計算値：１０１１．５７；実測値１０１１．６。
工程２：（２Ｓ）－２－シクロペンチル－Ｎ－（（６３Ｓ，４Ｓ）－１１－エチル－２５－ヒドロキシ－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）－５－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）－２－（メチルアミノ）アセトアミドの合成
ベンジル（（１Ｓ）－１－シクロペンチル－２－（（（６３Ｓ，４Ｓ）－１１－エチル－２５－ヒドロキシ－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）－５－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリジン３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）アミノ）－２－オキソエチル）（メチル）カルバメート（４５０ｍｇ、０．４４５ｍｍｏｌ）の、ｔ－ＢｕＯＨ（１０ｍＬ）の撹拌溶液に、Ｐｄ／Ｃ（９０ｍｇ）を添加した。得られた混合物を４０℃まで、水素雰囲気下で一晩温めた後、濾過し、濾塊をＭｅＯＨで洗浄した。濾液を減圧下にて濃縮して所望の生成物（４２０ｍｇ、粗）を得、これをさらに精製することなく使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ５０Ｈ６８Ｎ８Ｏ６に対する計算値：８７７．５４；実測値８７７．５。
工程３：（２Ｒ）－Ｎ－（２－（（（１Ｓ）－１－シクロペンチル－２－（（（６３Ｓ，４Ｓ）－１１－エチル－２５－ヒドロキシ－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）－５－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）アミノ）－２－オキソエチル）（メチル）アミノ）－２－オキソエチル）－Ｎ－メチル－１－トリチルアジリジン－２－カルボキサミドの合成
０℃で、（２Ｓ）－２－シクロペンチル－Ｎ－（（６３Ｓ，４Ｓ）－１１－エチル－２５－ヒドロキシ－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）－５－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）－２－（メチルアミノ）アセトアミド（１３０ｍｇ、０．１４８ｍｍｏｌ）及びリチウム（Ｒ）－Ｎ－メチル－Ｎ－（１－トリチルアジリジン－２－カルボニル）グリシネート（７８．３ｍｇ、０．１９３ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（２ｍＬ）の撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（２６４ｍＬ、１．４８ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（６８ｍｇ、０．１７８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を１時間室温で撹拌した後、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈した。水相をＥｔＯＡｃで抽出し（３×１０ｍＬ）、合わせた有機層をＨ２Ｏで洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。分取ＴＬＣ（１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）による精製によって、所望の生成物を得た（１００ｍｇ、５０．９％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｎａ］Ｃ７５Ｈ９０Ｎ１０Ｏ８に対する計算値：１２８１．６９；実測値１２８１．９。
工程４：（２Ｒ）－Ｎ－（２－（（（１Ｓ）－１－シクロペンチル－２－（（（６３Ｓ，４Ｓ）－１１－エチル－２５－ヒドロキシ－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）－５－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）アミノ）－２－オキソエチル）（メチル）アミノ）－２－オキソエチル）－Ｎ－メチルアジリジン－２－カルボキサミドの合成
０℃で、（２Ｒ）－Ｎ－（２－（（（１Ｓ）－１－シクロペンチル－２－（（（６３Ｓ，４Ｓ）－１１－エチル－２５－ヒドロキシ－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）－５－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）アミノ）－２－オキソエチル）（メチル）アミノ）－２－オキソエチル）－Ｎ－メチル－１－トリチルアジリジン－２－カルボキサミド（１００ｍｇ、０．０７９ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（１．０ｍＬ）の撹拌溶液に、Ｅｔ３ＳｉＨ（５１ｍＬ、０．３１８ｍｍｏｌ）及びＴＦＡ（２４ｍＬ、０．３１８ｍｍｏｌ）を添加した。３０分後、反応混合物をＤＩＰＥＡでｐＨ８まで塩基性化し、減圧下にて濃縮した。逆相クロマトグラフィー（３０→５５％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）により精製し、所望の生成物を得た（１４ｍｇ、１６．５％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ５６Ｈ７６Ｎ１０Ｏ８に対する計算値：１０１７．５９；実測値１０１７．６。
実施例２６８。（２Ｒ）－Ｎ－（２－（（（２Ｓ）－１－（（（６３Ｓ，４Ｓ）－１１－エチル－２５－ヒドロキシ－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）（メチル）アミノ）－２－オキソエチル）－Ｎ－メチル－１－（３－（２－オキソピロリジン－１－イル）プロピル）アジリジン－２－カルボキサミドの合成
Figure 2023541236001477
工程１：（２Ｒ）－Ｎ－（２－（（（２Ｓ）－１－（（（６３Ｓ，４Ｓ）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－２５－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）（メチル）アミノ）－２－オキソエチル）－Ｎ－メチル－１－トリチルアジリジン－２－カルボキサミドの合成
０℃で、（１Ｓ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボン酸（５３７．６ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ）、（２Ｓ）－Ｎ－（（６３Ｓ，４Ｓ）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－２５－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）－３－メチル－２－（Ｎ－メチル－２－（メチルアミノ）アセトアミド）ブタンアミド（８００ｍｇ、０．８１６ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（８ｍＬ）溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．７１１ｍＬ、４．０８ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（４６５．４ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温まで温め、２時間撹拌した。反応物にＨ２Ｏ（２０ｍＬ）を添加し、水相をＤＣＭで抽出し（３×３０ｍＬ）、合わせた有機相をブライン（２０ｍＬ）で洗浄してＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０→１００％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製して、所望の生成物を得た（１ｇ、９４．９％収率）。
工程２：（２Ｒ）－Ｎ－（２－（（（２Ｓ）－１－（（（６３Ｓ，４Ｓ）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－２５－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）（メチル）アミノ）－２－オキソエチル）－Ｎ－メチルアジリジン－２－カルボキサミドの合成
０℃で、（２Ｒ）－Ｎ－（２－（（（２Ｓ）－１－（（（６３Ｓ，４Ｓ）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－２５－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）（メチル）アミノ）－２－オキソエチル）－Ｎ－メチル－１－トリチルアジリジン－２－カルボキサミド（１ｇ、０．７７４ｍｍｏｌ）の、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）及びＣＨＣｌ３（５ｍＬ）の溶液に、ＴＦＡ（１．１５ｍＬ、１５．４８ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温まで温め、２時間撹拌した。０℃で、反応混合物をＮａＨＣＯ３水溶液（３０ｍＬ）に滴加した。次に、０℃で、ＮａＨＣＯ３水溶液を用いることで、ｐＨをｐＨ７～８に調整した。混合物をＤＣＭで抽出し（３×２０ｍＬ）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮して所望の生成物生成物（９６０ｍｇ、粗）を得、これをさらに精製することなく、次工程で直接使用した。
工程３：（２Ｒ）－Ｎ－（２－（（（２Ｓ）－１－（（（６３Ｓ，４Ｓ）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシメチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－２５－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）（メチル）アミノ）－２－オキソエチル）－Ｎ－メチル－１－（３－（２－オキソピロリジン－１－イル）プロピル）アジリジン－２－カルボキサミドの合成
（２Ｒ）－Ｎ－（２－（（（２Ｓ）－１－（（（６３Ｓ，４Ｓ）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシメチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－２５－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）（メチル）アミノ）－２－オキソエチル）－Ｎ－メチルアジリジン－２－カルボキサミド（９６０ｍｇ、０．９１５ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（１０ｍＬ）溶液に、１－（３－クロロプロピル）ピロリジン－２－オン（８８７．１ｍｇ、５．４９ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１．１４ｇ、８．２３ｍｍｏｌ）、ＮａＩ（４１１．４ｍｇ、２．７４ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を８０℃で２４時間撹拌した。反応物にＨ２Ｏ（２０ｍＬ）を添加し、水相をＥｔＯＡｃで抽出した（３×２０ｍＬ）。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。残渣を逆相クロマトグラフィー（７３→９３％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ、１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３）により精製して、生成物を得た（８０ｍｇ、７．５％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ６５Ｈ９６Ｎ９Ｏ９Ｓｉに対する計算値：１１７４．７；実測値１１７４．７。
工程４：（２Ｒ）－Ｎ－（２－（（（２Ｓ）－１－（（（６３Ｓ，４Ｓ）－１１－エチル－２５－ヒドロキシ－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）（メチル）アミノ）－２－オキソエチル）－Ｎ－メチル－１－（３－（２－オキソピロリジン－１－イル）プロピル）アジリジン－２－カルボキサミドの合成
（２Ｒ）－Ｎ－（２－（（（２Ｓ）－１－（（（６３Ｓ，４Ｓ）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－２５－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）（メチル）アミノ）－２－オキソエチル）－Ｎ－メチル－１－（３－（２－オキソピロリジン－１－イル）プロピル）アジリジン－２－カルボキサミド（８０ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）溶液に、ＴＢＡＦ（１Ｍ、０．０８２ｍＬ）を添加した。反応物を１時間撹拌した後、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）に添加し、水相をＥｔＯＡｃで抽出した（３×１０ｍＬ）。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。得られた残渣を逆相クロマトグラフィー（２５→６５％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ、１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３）により精製して、所望の生成物を得た（４２ｍｇ、６０．４％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ５６Ｈ７６Ｎ９Ｏ９に対する計算値：１０１８．６；実測値１０１８．５。
化合物についての下表（表４）を、当業者に既知のとおり、上述の方法またはその変形を用いて準備した。
Figure 2023541236001478
Figure 2023541236001479
Figure 2023541236001480
Figure 2023541236001481
Figure 2023541236001482
Figure 2023541236001483
Figure 2023541236001484
Figure 2023541236001485
Figure 2023541236001486
Figure 2023541236001487
Figure 2023541236001488
Figure 2023541236001489
Figure 2023541236001490
Figure 2023541236001491
Figure 2023541236001492
Figure 2023541236001493
Figure 2023541236001494
Figure 2023541236001495
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生物学的アッセイ
化合物１～２、４～１８Ａ、１９Ａ～１９Ｂ、２１Ａ～２４Ａ、２７～３２Ａ、３３～４３Ａ、４４～４５、４７Ｂ～５４、５６～５９、６８Ａ、６９Ａ、７１Ｂ、７２Ａ、７３～７８、７９Ｂ～８２Ａ、８３～９７、１００～１１０、１１２～１１７、１１９～２３４、２３６～２９４、及び２９７～３３２は、ａ）後述するアッセイにおいて、２４時間のインキュベーション時間枠内で、０より大きい、ＫＲＡＳＧ１２Ｄに対する架橋割合、及び／または、ｂ）後述するＫＲＡＳＧ１２Ｄ－Ｂ－Ｒａｆ（ＡｓＰＣ－１）破壊アッセイにおける、２μＭ以下のＩＣ５０を示した。
効力アッセイ：ｐＥＲＫ
このアッセイの目的は、細胞内でＫ－Ｒａｓを阻害する試験化合物の能力を測定することである。Ｋ－Ｒａｓの活性化は、トレオニン２０２及びチロシン２０４（ｐＥＲＫ）でＥＲＫのリン酸化を誘発する。本手順は、試験化合物に対応する、細胞ｐＥＲＫの増加を測定する。ＮＣＩ－Ｈ３５８において後述する手順は、Ｋ－Ｒａｓ Ｇ１２Ｃに適用可能である。
注： 本プロトコルは、他の細胞株を置換することで行い、例えば、ＡｓＰＣ－１（Ｋ－Ｒａｓ Ｇ１２Ｄ）、Ｃａｐａｎ－１（Ｋ－Ｒａｓ Ｇ１２Ｖ）、またはＮＣＩ－Ｈ１３５５（Ｋ－Ｒａｓ Ｇ１３Ｃ）を含む、他のＲａｓバリアントの阻害剤を識別することができる。
ＮＣＩ－Ｈ３５８細胞を、ＡＴＣＣにより推奨されている培地と手順を使用して、増殖及び維持した。化合物添加の前日に、細胞を３８４ウェル細胞培養プレート（４０μＬ／ウェル）に播種し、３７℃、５％ＣＯ２のインキュベーター中で一晩増殖させた。試験化合物を、ＤＭＳＯ中で１０回３倍希釈し、１０ｍＭの高濃度で調製した。アッセイ当日に、Ｅｃｈｏ５５０液体ハンドラー（ＬａｂＣｙｔｅ（登録商標））を使用して、４０ｎＬの試験化合物を細胞培養プレートの各ウェルに添加した。試験化合物の濃度は２通りで試験した。化合物の添加後、細胞を４時間、３７℃、５％ＣＯ２でインキュベートした。インキュベーション後、培地を除去し、細胞をリン酸緩衝生理食塩水で１回洗浄した。
いくつかの実験では、細胞のｐＥＲＫレベルを、ＡｌｐｈａＬＩＳＡ ＳｕｒｅＦｉｒｅ Ｕｌｔｒａ ｐ－ＥＲＫ１／２アッセイキット（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）を使用して決定した。細胞を２５μＬの溶解緩衝液中に溶解し、室温、６００ＲＰＭで振盪した。溶解物（１０μＬ）を３８４ウェルＯｐｔｉ－ｐｌａｔｅ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）に移し、５μＬの受容体ミックスを添加した。暗室で２時間インキュベーションした後、５μＬのドナー混合物を添加し、プレートを密閉し、２時間室温でインキュベートした。シグナルをＥｎｖｉｓｉｏｎプレートリーダー（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）上で、標準的なＡｌｐｈａＬＩＳＡ設定を用いて読み取った。生データの分析を、Ｅｘｃｅｌ（Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ）及びＰｒｉｓｍ（ＧｒａｐｈＰａｄ）で行った。シグナルを化合物濃度の１０の対数に対してプロットし、ＩＣ５０を４パラメータのシグモイド濃度応答モデルを適合することによって決定した。
他の実験では、細胞ｐＥＲＫを、Ｉｎ－Ｃｅｌｌ Ｗｅｓｔｅｒｎにより測定した。化合物処理の後、細胞を２００μＬのトリス緩衝生理食塩水（ＴＢＳ）で２回洗浄し、１５０μＬの、ＴＢＳ中の４％パラホルムアルデヒドで１５分間固定した。固定した細胞を、０．１％のＴｒｉｔｏｎ Ｘ－１００（ＴＢＳＴ）を含有するＴＢＳで５分間、４回洗浄し、その後、６０分間室温で、１００μＬのＯｄｙｓｓｅｙブロッキング緩衝液（ＬＩ－ＣＯＲ）でブロックした。一次抗体（ｐＥＲＫ、ＣＳＴ－４７３０、Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）を、ブロッキング緩衝液中で１：２００に希釈し、５０μＬを各ウェルに添加して、一晩４℃でインキュベートした。細胞をＴＢＳＴで５分間、４回洗浄した。二次抗体（ＩＲ－８００ＣＷウサギ、ＬＩ－ＣＯＲ、１：８００に希釈）及びＤＮＡ株ＤＲＡＱ５（ＬＩ－ＣＯＲ、１：２０００に希釈）を添加し、１～２時間室温でインキュベートした。細胞をＴＢＳＴで５分間、４回洗浄した。プレートを、Ｌｉ－ＣＯＲ Ｏｄｙｓｓｅｙ ＣＬｘ Ｉｍａｇｅｒで走査した。生データの分析を、Ｅｘｃｅｌ（Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ）及びＰｒｉｓｍ（ＧｒａｐｈＰａｄ）で行った。シグナルを化合物濃度の１０の対数に対してプロットし、ＩＣ５０を４パラメータのシグモイド濃度応答モデルを適合することによって決定した。
以下の化合物が、５ｕＭ（ＡｓＰＣ－１ ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｄ）下で、ｐＥＲＫ ＥＣ５０を示した：１７９、１５７、１７８、３２７、２０５、１０６、２４２、１２１、１８３、３６、１５８、１９６、８４、１７Ａ及びＢ、８７、１８７、１１４、１８２、２５５、２５４、１８５、２３６、１２４、１９７、１、１０７、１９２、３４、１１８、２９６、７８、８９、１０４、７４、３０６、３１０、１０５、１５２、２６９、２２９、２２１、２９４、１１７、１１９、２４０、１５１、１９３、８６、２４５、１２８、１６３、２７２、２７０、７９Ａ及びＢ、２３２、１４０、１３８、２９３、３８、９４、１１０、１７２、２７１、２４６、７２Ａ及びＢ、１０８、３５、１４、１２７、７、１５３、３９、１９０、９６、２２７、１３、７７、２８６、２１５、２４４、１８４、２８４、２７５、１４７、２９５、２０４、５０、１６１、１２９、１７６、５１、２９０、２２６、２１８、１６４、２８２、１６７、１６２、１３１、２２８、２９２、２３３、３０８、３０４、４８、９、１１３、２９８、２７７、５４、５７、２１９、１７３、２２０、２６８、４９、１４９、２４７、１２０、１５４、３０７、５６、１６６、１１、５３、１０１、１０、８、２３８、９７、３０３、１３２、１８６、５２、２９７、９３、８５、８３、２８０、１０３、２００、２７６、２７８、１４４、１６５、１９９、３３、１３９、１１２、２２４、１７７、２４１、２７３、２３７、２７４、１９１、２４３、３１９、３２０、２２５、５９、３１１、２０７、２３９、２７９、１６０、２８９、１７１、１５６、９２、２０２、４３Ａ、２６６、２０８、２８１、１５９、３００、２１０、２２３、２１７、２８３、２１６、２３１、２９９、９０、９１、２６７、１５５、２５９、２９１、２５８、２５７、２６２、２２２、１３７、１００、２５６、８８、３１６、１４２、３１８、１４６、１９８、２８８、３０２、１７４、２６５、３２２、１２、１６８、４２Ａ、２０１、３０１、２６３、２４８、２８７、５８、３０５、２６０、１３４、１６９、３１３、３１４、３２３、２３４、１３６、１４８、１０２、３１５、１４１、１５０、３０９、３２６、２６１、３２１、１７５、２３０、２４９、２６４、９５、２８５、１３５、１３３、１７０、３１７、３２８、２１４、２０９、３２４、３２５。
ＲＡＳ変異体がん細胞株での細胞生存能の測定
プロトコル：ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ（登録商標）細胞生存能アッセイ
注：以下のプロトコルは、本発明の化合物に対応するＫ－Ｒａｓ変異体がん細胞株の細胞生存能を監視するための手順について記載する。他のＲＡＳアイソフォームを用いることができるが、播種される細胞の数は、用いる細胞株に基づいて変化する。
本細胞アッセイの目的は、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ（登録商標）２．０試薬（Ｐｒｏｍｅｇａ）を用いて、エンドポイントに存在するＡＴＰの量を定量化することにより、５日の処理期間にわたり、３種類のヒトがん細胞株（ＮＣＩ－Ｈ３５８（Ｋ－Ｒａｓ Ｇ１２Ｃ）、ＡｓＰＣ－１（Ｋ－Ｒａｓ Ｇ１２Ｄ）、及びＣａｐａｎ－１（Ｋ－Ｒａｓ Ｇ１２Ｖ））の増殖における、試験化合物の効果を測定することであった。
細胞を、３８４ウェルアッセイプレート中の４０μＬの増殖培地に、２５０細胞／ウェルで播種し、５％ＣＯ２、３７℃で、加湿雰囲気で一晩インキュベートした。アッセイ日に、試験化合物の１０ｍＭの原液をまず、１００％ＤＭＳＯで希釈し、３ｍＭ溶液にした。十分混合した化合物の溶液（１５μＬ）を、３０μＬの１００％ＤＭＳＯを含有する次のウェルに移し、９濃度の３倍連続希釈液が作られる（１０μＭの開始アッセイ濃度）まで繰り返した。試験化合物（１３２．５ｎＬ）を直接、細胞を含有するアッセイプレートに分配した。プレートを１５秒間３００ｒｐｍで振盪し、遠心分離にかけて、５％ＣＯ２、３７℃で５日間、加湿雰囲気でインキュベートした。５日目に、アッセイプレート及びその内容物を室温まで、約３０分間平衡した。ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ（登録商標）２．０試薬（２５μＬ）を添加し、プレート内容物を２分間、オービタルシェーカーで混合した後、室温で１０分間インキュベートした。ルミネセンスを、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ Ｅｎｓｐｉｒｅを用いて測定した。データは、以下により正規化した：（サンプルのシグナル／平均ＤＭＳＯ）＊１００。データを、４パラメータロジスティックフィットを使用して適合した。
＊キー：
＋＋＋＋＋： ＩＣ５０≧１０ｕＭ
＋＋＋＋： １０ｕＭ＞ＩＣ５０ ≧１ｕＭ
＋＋＋：１ｕＭ＞ＩＣ５０≧０．１ｕＭ
＋＋０．１ｕＭ＞ＩＣ５０≧０．０１ｕＭ
＋： ＩＣ５０＜０．０１ｕＭ
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本発明の化合物による、Ｋ－Ｒａｓとの、Ｂ－Ｒａｆ Ｒａｓ－結合ドメイン（ＢＲＡＦＲＢＤ）相互作用の破壊（ＦＲＥＴアッセイまたはＭＯＡアッセイ）
注：－以下のプロトコルは、本発明の化合物による、ＢＲＡＦＲＢＤへのＫ－Ｒａｓ Ｇ１２Ｃ（ＧＭＰ－ＰＮＰ）結合の破壊を監視するための手順について記載する。このプロトコルは、Ｋ－Ｒａｓ Ｇ１２Ｄ及びＫ－Ｒａｓ Ｇ１３Ｄなどの、他のＲａｓタンパク質またはヌクレオチドで置き換えることでもまた実行することができる。
本バイオケミカルアッセイの目的は、試験化合物が、ヌクレオチドロードＫ－ＲａｓアイソフォームとサイクロフィリンＡとの間での３元複合体形成を容易にする能力を測定することであった；得られる３元複合体は、ＢＲＡＦＲＢＤ構築物への結合を破壊し、ＲＡＦエフェクターを介してのＫ－Ｒａｓシグナル伝達を阻害する。データをＩＣ５０値として報告する。
２５ｍＭのＨＥＰＥＳｐＨ７．３を含有するアッセイバッファー内で、０．００２％のＴｗｅｅｎ２０、０．１％のＢＳＡ、１００ｍＭのＮａＣｌ及び５ｍＭのＭｇＣｌ２、タグ無しサイクロフィリンＡ、Ｈｉｓ６－Ｋ－Ｒａｓ－ＧＭＰＰＮＰ、ならびにＧＳＴ－ＢＲＡＦＲＢＤを、それぞれ２５μＭ、１２．５ｎＭ、及び５０ｎＭの終濃度にて、３８４ウェルアッセイプレートで組み合わせた。化合物は、３０μＭの終濃度から開始する、１０点３倍希釈系列としてプレートウェルに存在した。２５℃で３時間のインキュベーションの後、抗Ｈｉｓ Ｅｕ－Ｗ１０２４と抗ＧＳＴアロフィコシアニンの混合物を、それぞれ１０ｎＭ及び５０ｎＭの終濃度にてアッセイサンプルウェルに添加し、反応物をさらに１．５時間インキュベートした。ＴＲ－ＦＲＥＴシグナルを、マイクロプレートリーダー（励起３２０ｎｍ、蛍光６６５／６１５ｎｍ）で読み取った。Ｋ－Ｒａｓ：ＲＡＦ複合体の破壊を促進する化合物は、ＤＭＳＯ対照ウェルに対して、ＴＲ－ＦＲＥＴ比率の低下を誘発するものとして識別された。
Ｒａｓ－Ｒａｆ破壊／ＦＲＥＴ／ＭＯＡアッセイデータ（ＩＣ５０ｕＭ）：
＊キー：
＋＋＋＋＋： ＩＣ５０≧１０ｕＭ
＋＋＋＋： １０ｕＭ＞ＩＣ５０ ≧１ｕＭ
＋＋＋：１ｕＭ＞ＩＣ５０≧０．１ｕＭ
＋＋０．１ｕＭ＞ＩＣ５０≧０．０１ｕＭ
＋： ＩＣ５０＜０．０１ｕＭ
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Ｒａｓタンパク質の、本発明の化合物との架橋による、コンジュゲートの形成
注－以下のプロトコルは、本発明の化合物に対するＫ－Ｒａｓ Ｇ１２Ｃ（ＧＭＰ－ＰＮＰ）の架橋を監視するための手順について記載する。このプロトコルは、Ｋ－Ｒａｓ Ｇ１２Ｄ及びＫ－Ｒａｓ Ｇ１３Ｄなどなどの、他のＲａｓタンパク質またはヌクレオチドで置き換えることでもまた実行することができる。
本バイオケミカルアッセイの目的は、試験化合物が、ヌクレオチドロードＫ－Ｒａｓアイソフォームを共有標識する能力を測定することであった。１２．５ｍＭのＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４）を含有するアッセイバッファー内で、７５ｍＭのＮａＣｌ、１ｍＭのＭｇＣｌ２、１ｍＭ ＢＭＥ、５μＭのサイクロフィリンＡ及び２μＭの試験化合物、５μＭのＧＭＰ－ＰＮＰロードＫ－Ｒａｓ（１－１６９）Ｇ１２Ｃの原液を１０倍希釈し、０．５μＭの終濃度を得る。最終のサンプル体積は１００μＬであった。
サンプルを最大２４時間の期間、２５℃でインキュベートした後、１０μＬの５％ギ酸を添加してクエンチした。クエンチしたサンプルをベンチトップ遠心分離器で１５分間、１５０００ｒｐｍで遠心分離にかけた後、１０μＬのアリコートを逆相Ｃ４カラムに注入し、移動相中のアセトニトリル勾配を増加させながら、質量分析計に溶出した。Ｗａｔｅｒｓ ＭａｓｓＬｙｎｘ ＭＳソフトウェアを用いてローデータの分析を行い、結合割合は、標識及び未標識Ｋ－Ｒａｓに対する、逆畳み込みを行ったタンパク質ピークから計算した。
インビトロ細胞増殖パネル
細胞増殖を阻害するための効力を、標準的な方法を用いてＣｒｏｗｎＢｉｏで評価した。手短に言うと、細胞株を適切な培地で培養した後、３Ｄメチルセルロースにプレーティングした。細胞増殖の阻害を、培養の５日後に、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ（登録商標）により測定すると、化合物の濃度は増加していた。化合物の効力を、５０％阻害濃度（絶対ＩＣ５０）として報告した。
アッセイは７日にわたり行った。１日目に、２Ｄ培養液中の細胞を、対数増殖中に回収して、１×１０５ｃｅｌｌｓ／ｍＬで培地に懸濁した。高い、または低い細胞密度を、最適化の前を基準にして、いくつかの細胞株に対して用いた。３．５ｍＬの細胞懸濁液を、１％メチルセルロースを含有する６．５％の増殖培地と混合し、０．６５％メチルセルロース中に細胞懸濁液を得た。９０μＬのこの懸濁液を、２つの９６ウェルプレートのウェルに分配した。一方のプレートを、０日目での読み取りに用い、他方のプレートをエンドポイント実験のために用いた。プレートを一晩、３７℃、５％ＣＯ２でインキュベートした。２日目に、（ｔ０読み取り用の）一方のプレートを取り除き、１０μＬの増殖培地、及び、１００μＬのＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ（登録商標）試薬を、各ウェルに添加した。混合、及び１０分のインキュベーション後、ルミネセンスをＥｎＶｉｓｉｏｎ Ｍｕｌｔｉ－Ｌａｂｅｌ Ｒｅａｄｅｒ（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）に記録した。化合物の最大終濃度が１０μＭとなるように、ＤＭＳＯ中の化合物を増殖培地に希釈し、連続４倍希釈を行い、９点希釈系列を生成した。１０倍の終濃度での、１０μＬの化合物溶液を、第２のプレートのウェルに添加した。次に、プレートを１２０時間、３７℃、及び５％ＣＯ２でインキュベートした。７日目にプレートを取り除き、１００μＬのＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ（登録商標）試薬を各ウェルに添加し、混合、及び１０分のインキュベーション後、ルミネセンスをＥｎＶｉｓｉｏｎ Ｍｕｌｔｉ－Ｌａｂｅｌ Ｒｅａｄｅｒ（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）に記録した。化合物応答に対するＩＣ５０を測定するために、データをＧｅｎｅＤａｔａ Ｓｃｒｅｅｎｅｒにエクスポートし、シグモイド濃度応答モデルによりモデリングした。
流出トランスポーターの発現差異により、所与のＲａｓ変異を有する細胞株全てが等しく、当該変異を標的化するＲａｓ阻害剤に対して感度が高いわけではない可能性があり、増殖、または他の理由により、Ｒａｓ経路活性化における依存が変化する。これは、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異を有するにもかかわらず、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ（ＯＦＦ）阻害剤ＭＲＴＸ－８４９に対して不応性である細胞株ＫＹＳＥ－４１０（Ｈａｌｌｉｎ ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ １０：５４－７１（２０２０））、及び、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ（ＯＦＦ）阻害剤ＡＭＧ５１０に対して不応性である細胞株ＳＷ１５７３（Ｃａｎｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ ５７５：２１７－２２３（２０１９））により例示されている。
Figure 2023541236001520
Figure 2023541236001521
Figure 2023541236001522
本発明の化合物である化合物Ａによる、インビボＰＤ及び効能データ
図１Ａ：
方法： ヒトの膵臓腺癌ＨＰＡＣ ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｄ／ｗｔ異種移植片モデルを、単回用量ＰＤ研究に用いた。化合物Ａ（ＡｓＰＣ－１ ｐＥＲＫ Ｋ－Ｒａｓ Ｇ１２Ｄ ＥＣ５０：０．０３６ｕＭ）を、腹腔内注射（ｉｐ注射）により、３０及び６０ｍｇ／ｋｇで投与した。様々な時点での、サンプル収集を伴う治療群を、下表２０に要約する。腫瘍サンプルを収集し、ｑＰＣＲアッセイにおけるヒトＤＵＳＰ６のｍＲＮＡレベルを測定することにより、ＲＡＳ／ＥＲＫシグナル伝達経路制御を評価した。
Figure 2023541236001523
結果： 図１Ａでは、３０ｍｇ／ｋｇまたは６０ｍｇ／ｋｇのいずれかにおける化合物Ａは、試験した全時点において、腫瘍中でのＤＵＳＰ６ ｍＲＮＡレベルの阻害をもたらし、このことは、強力な経路制御を示している。ＤＵＳＰ６ ｍＲＮＡレベルでの化合物Ａの阻害効果は、薬物投与の２４時間後であっても永続性がある。
図１Ｂ：
方法： 腫瘍細胞のインビトロ増殖における化合物Ａの効果を、メスＢＡＬＢ／ｃヌードマウス（６～８週齢）を用いて、ヒトの膵臓腺癌ＨＰＡＣ ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｄ／ｗｔ異種移植片モデルにて評価した。ＰＢＳ（３×１０６ｃｅｌｌｓ／マウス）中で、マウスの脇腹からＨＰＡＣ腫瘍細胞を皮下移植した。腫瘍が約１５０ｍｍ３の平均サイズに達すると、マウスを治療群に無作為化し、試験物品またはビヒクルの投与を開始した。化合物Ａを１日１回、腹腔内注射により投与した。体重及び腫瘍体積を、（キャリパーを用いて）研究終了時まで週に２回測定した。
結果： 毎日、１０ｍｇ／ｋｇ ｉｐで投与した単剤の化合物Ａは、２８日目に８９．９％のＴＧＩをもたらした一方で、毎日ｉｐで投与した、３０ｍｇ／ｋｇ及び６０ｍｇ／ｋｇの両方の化合物Ａは、ヘテロ接合ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｄを含むＨＰＡＣ ＣＤＸモデルにおける、治療の終了時点（治療の開始から３５日後）で、群の全ての腫瘍の、完全な退化をもたらした（完全な退化は、ベースラインからの、８５％を超える腫瘍の退化として定義される）。化合物Ａの、試験した３つ全ての用量の抗腫瘍活性は、対照群と比較して統計的に有意であった（＊＊＊ｐ＜０．００１、ポストホックのテューキーの検定による複数の比較を伴う、通常の一元ＡＮＯＶＡ）。
本発明は、その具体的実施形態と関連して説明されているが、さらなる修正が可能であり、本願は、一般に本発明の原理に従う、本発明の任意の変形例、用途、または適合を対象とすることを目的としており、本開示からのそのような逸脱を含むことは、本発明が関連する既知または慣例的実践の範囲内であり、本明細書で記載される不可欠な特徴に適用され得ることを理解されるであろう。
全ての出版物、特許、及び特許出願は、各個別出版物、特許、または特許出願が、その全体で参照することにより組み込まれるように特異的かつ個別に示された場合と同一の程度に、それらの全体で参照することにより本明細書に組み込まれる。
（書類名）図面
（図１Ａ）
Figure 2023541236001524
（図１Ｂ）
Figure 2023541236001525
付録Ｄ
（発明の名称）ＲＡＳ阻害剤
（背景技術）
圧倒的多数の低分子薬剤は、標的タンパク質上で機能的に重要なポケットに結合することにより作用し、これによって、当該タンパク質の活性を制御する。例えば、スタチンとして知られる、コレステロール低下剤は、ＨＭＧ－ＣｏＡレダクターゼの酵素活性部位に結合し、故に、酵素が、その基質とかみ合うことを防止する。多くのこのような薬剤／標的相互作用ペアが知られているという事実は、ある程度の人をミスリードし、妥当な時間、努力、及びリソースの量を考慮すると、低分子モジュレーターが、全てではないにせよ、大部分のタンパク質に対して発見されることができるということを信じさせる可能性がある。これは、事実とはほど遠い。全てのヒトタンパク質のうち約１０％のみが、低分子により標的化可能であるというのが、現在の推定である。Ｂｏｊａｄｚｉｃ ａｎｄ Ｂｕｃｈｗａｌｄ，Ｃｕｒｒ Ｔｏｐ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ １８：６７４－６９９（２０１９）。他の９０％は現在、上述した低分子創薬に対して、不応性または難治性であると考えられている。このような標的は一般に、「アンドラッガブル」と呼ばれている。これらのアンドラッガブルな標的は、臨床的に重要なヒトタンパク質の、広大かつ大量の、利用されていないリザーバーを含む。したがって、このようなアンドラッガブルな標的の機能を制御可能な、新規の分子モダリティを発見することに、多くの関心が存在する。
Ｒａｓタンパク質（Ｋ－Ｒａｓ、Ｈ－Ｒａｓ、及びＮ－Ｒａｓ）が、様々なヒトのがんにおいて不可欠な役割を果たし、故に、抗がん治療法に対する適切な標的であることが、文献では十分に確立されてきた。実際、Ｒａｓタンパク質における変異は、米国での全てのヒトのがんの約３０％を占め、これらの多くは致死性である。変異の活性化、過剰発現、または上流発現によるＲａｓタンパク質の調節不全は、ヒト腫瘍において一般的であり、Ｒａｓにおける変異の活性化は、ヒトのがんにおいて頻繁に発見されている。例えば、Ｒａｓタンパク質中のコドン１２における変異の活性化は、ＧＴＰの、ＧＴＰａｓｅ活性化タンパク質（ＧＡＰ）依存性及び固有の加水分解速度の両方を阻害し、Ｒａｓ変異タンパク質の集団を「オン」（ＧＴＰ結合）状態（Ｒａｓ（ＯＮ））に著しく歪め、発がん性ＭＡＰＫシグナル伝達をもたらすことにより機能する。特に、Ｒａｓは、ＧＴＰに対するピコモル親和性を示し、低濃度のこのヌクレオチドの存在下においてさえも、Ｒａｓが活性化されることを可能にする。Ｒａｓのコドン１３における変異（例えば、Ｇ１３Ｄ）、及びコドン６１における変異（例えば、Ｑ６１Ｋ）もまた、いくつかのがんにおいて、発がん性活性を担う。
近年の数十年の間に、Ｒａｓに対して大規模な創薬努力がなされてきたものの、Ｒａｓを直接標的化する薬剤は依然として認可されていない。様々なＲａｓ変異により駆動されるがんに対する追加の薬剤を明らかにする、さらなる努力が必要とされている。
（発明の概要）
ＲＡＳ阻害剤を本明細書で提供する。本明細書に記載するアプローチは、合成リガンドと通常の生理学的条件下で相互作用しない２つの細胞内タンパク質：対象となるタンパク質（例えば、Ｒａｓ）、及び、細胞内で広範に発現するサイトゾルシャペロン（プレゼンタータンパク質）（例えば、サイクロフィリンＡ）との間での、高親和性の３成分複合体の形成を必要とする。より具体的には、いくつかの実施形態では、本明細書に記載するＲａｓの阻害剤は、Ｒａｓタンパク質と、広範に発現するサイトゾルシャペロンのサイクロフィリンＡ（ＣＹＰＡ）との間で、高親和性のトリ複合体の形成を駆動することによる、Ｒａｓ中での新規の結合ポケットサイトゾルを含む。理論に束縛されるものではないが、本発明の化合物及び複合体により、Ｒａｓでの阻害効果が影響を受ける１方法は、Ｒａｓと、ＲＡＦ及びＰＩ３Ｋなどの下流エフェクター分子との間での相互作用部位の立体閉塞が形成されることであり、これは、発がん性シグナルを生長させるのに必要であると、本発明者らは考えている。
そのため、いくつかの実施形態では、本開示は、構造式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩を特徴とする：
Figure 2023541236001526
 ［式中、Ａは、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または、任意に置換された５～６員のヘテロアリーレン、任意に置換されたＣ２－Ｃ４アルキレン、または、任意に置換されたＣ２－Ｃ４アルケニルであり、
Ｙは
Figure 2023541236001527
 であり、
Ｗは、水素、Ｃ１－Ｃ４アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ３ヘテロアルキル、任意に置換された３～１０員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された３～１０員のシクロアルキル、任意に置換された６～１０員のアリール、または、任意に置換された５～１０員のヘテロアリールであり、
Ｘ１及びＸ４はそれぞれ独立して、ＣＨ２またはＮＨであり、
Ｒ１は、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換された３～１５員のシクロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルケニル、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６～１０員のアリール、または、任意に置換された５～１０員のヘテロアリールであり、
Ｒ２は、水素、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルケニル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルキニル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６員のアリール、任意に置換された５または６員のヘテロアリールであり、かつ
Ｒ１０は、水素、ヒドロキシ、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキル、または、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキルである。］いくつかの実施形態では、Ｒ１０は水素である。
式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、及び、薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物もまた提供する。
本発明の一実施形態に関して論じられるあらゆる限定は、本発明の任意の他の実施形態に適用され得ることが具体的に想到される。更に、本発明の任意の化合物または組成物を、本発明の任意の方法で使用することができ、本発明の任意の方法を使用して、本発明の任意の化合物または組成物を生成または利用することができる。
定義及び化学用語
本出願において、文脈から別段に明確でない限り、（ｉ）用語「１つの（ａ）」は「１つ以上の」を意味し、（ｉｉ）は、代替表現のみを意味すること、または、当該代替表現が相互に排他的であることが明示的に示されない限り、「及び／または」を意味するために用いられるが、本開示は、代替表現のみ、及び、「及び／または」に言及する定義を支持し、（ｉｉｉ）用語「を含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」及び「を含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」は、それら自身により提示されるか、または、１つ以上の追加の構成成分もしくは工程と共に提示されるかに拘わらず、項目別にされた構成成分または工程を包含すると理解され、（ｉｖ）範囲が示される場合、端点が含まれる。
本明細書で使用する場合、「約」という用語は、値が、値を決定するために用いられるデバイスまたは方法の誤差の標準偏差を含むことを示すために使用される。特定の実施形態では、「約」という用語は、別途記載のない限り、または別途内容から明らかでない限り（例えば、そのような数が可能な値の１００％を超え得る場合）、記載された値のいずれかの方向（上回るまたは下回る）において、２５％、２０％、１９％、１８％、１７％、１６％、１５％、１４％、１３％、１２％、１１％、１０％、９％、８％、７％、６％、５％、４％、３％、２％、１％以下に含まれる値の範囲を指す。
本明細書で使用する場合、隣接する原子について記載する文脈における用語「隣接する」とは、共有結合により直接結合した二価原子を意味する。
本明細書で使用する場合、「本発明の化合物」及び類似の用語は、明示的に記載されるか否かに拘わらず、式Ｉの化合物及びそのサブ式、ならびに、表１及び表１－１の化合物、加えて、それらの塩（例えば、薬学的に許容される塩）、溶媒和物、水和物、立体異性体（アトロプ異性体を含む）、及び互変異性体を含む、本明細書に記載するＲａｓ阻害剤を意味する。
用語「野生型」とは、自然において「正常」（変異体、疾患、変化などと対をなす）状態または文脈で発見される構造または活性を有する存在を意味する。野生型遺伝子及びポリペプチドは多くの場合、複数の異なる形態（例えば、アレル）で存在することを、当業者は理解するであろう。
本明細書に記載するある種の化合物は、１つ以上の異なる異性体（例えば、立体異性体、幾何異性体、アトロプ異性体、互変異性体）形態、または、同位体（例えば、重水素で置換された水素といった、１つ以上の原子が、当該原子の異なる同位体で置換されている）形態で存在することができることを、当業者は理解するであろう。特に明記しない限り、または、文脈より明らかでない限り、記載した構造は、個別での、または組み合わせでの、任意のこのような異性体または同位体形態を表すものと理解することができる。
本明細書に記載する化合物は、不斉である（例えば、１つ以上の立体中心を有する）ことができる。エナンチオマー及びジアステレオマーといった、あらゆる立体異性体が、特に明記しない限り意図される。不斉置換炭素原子を含有する本開示の化合物は、光学的に活性な形態、またはラセミ体で単離することができる。ラセミ混合物の分割、または立体選択法などによる、光学的に活性な形態を、光学的に活性な出発物質から調製する方法は、当技術分野において既知である。オレフィン、Ｃ＝Ｎ二重結合等の多くの幾何異性体もまた、本開示に記載される化合物中に存在することができ、全てのそのような安定した異性体が本発明において想倒される。本開示の化合物のシス及びトランス幾何異性体が説明され、異性体の混合物として、または分離された異性形態として単離され得る。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載する１つ以上の化合物は、異なる互変異性形態で存在することができる。文脈から明らかとなるように、明示的に除外されない限り、このような化合物への言及は、このような互変異性形態を全て包含する。いくつかの実施形態では、互変異性形態は、単結合を、隣接する二重結合と交換すること、及び、付随するプロトンの移動により生じる。特定の実施形態では、互変異性形態はプロトトロピー互変異性体であることができ、これは、参照形態と同一の実験式及び全電荷を有する、異性体のプロトン化状態である。プロトトロピー互変異性形態を有する部分の例は、ケトン－エノールペア、アミド－イミド酸ペア、ラクタム－ラクチムペア、アミド－イミド酸ペア、エナミン－イミンペア、ならびに、１Ｈ－及び３Ｈ－イミダゾール、１Ｈ－、２Ｈ－、及び４Ｈ－トリアゾール、１Ｈ－及び２Ｈ－イソインドール、ならびに、１Ｈ－及び２Ｈ－ピラゾールなどの、プロトンが、複素環式系の２つ以上の位置を占有することができる環状形態である。いくつかの実施形態では、互変異性形態は、平衡であるか、または、適切な置換により、一方の形態に立体的に固定されていることができる。特定の実施形態では、互変異性形態は、アセタール相互変換により生じる。
別段明記しない限り、本明細書に示される構造はまた、１つ以上の同位体濃縮原子の存在下だけが異なる化合物を含むことを意味する。本発明の化合物に組み込むことができる例示的な同位体としては、２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１３Ｎ、１５Ｎ、１５Ｏ、１７Ｏ、１８Ｏ、３２Ｐ、３３Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌ、１２３Ｉ、及び１２５Ｉなどの、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、塩素、及びヨウ素などの同位体が挙げられる。同位体標識した化合物（例えば、３Ｈ及び１４Ｃで標識した化合物）は、化合物または基質組織分配アッセイにおいて有用であることができる。トリチウム標識（即ち、３Ｈ）、及び炭素１４（即ち、１４Ｃ）同位体は、調製及び検出可能性の容易さから、有用であることができる。さらに、より重い同位体、例えば重水素（すなわち、２Ｈ）などによる置換を行うと代謝安定性がより高くなり、結果として特定の治療的利点が得られ得る（例えばインビボ半減期が長くなるか、または必要な投薬量が少なくなる）。いくつかの実施形態では、１つ以上の水素原子が２Ｈもしくは３Ｈにより置き換えられるか、または、１個以上の炭素原子が１３Ｃもしくは１４Ｃ濃縮炭素により置き換えられる。１５Ｏ、１３Ｎ、１１Ｃ及び１８Ｆなどのポジトロン放出同位体は、基質受容体占有を検査するためのポジトロン放出断層撮影（ＰＥＴ）研究に有用である。同位体標識した化合物の調製は、当業者に既知である。例えば、同位体標識された化合物は一般に、本明細書に記載する本発明の化合物に対して開示した手順に類似する手順に従い、同位体標識していない試薬を、同位体標識した試薬で置き換えることにより調製することができる。
従来技術で公知なように、多くの化学成分を、様々な異なる固体形態、例えば、非晶質形態または結晶形態（例えば多形体、水和物、溶媒和物）などに採用することができる。いくつかの実施形態では、本発明の化合物を、任意の固体形態を含む、任意のこのような形態で利用することができる。いくつかの実施形態では、本明細書で記載または説明する化合物を、水和物または溶媒和物形態で提供または利用することができる。
本明細書の様々な箇所において、本開示の化合物の置換基を、群または範囲で開示する。本開示が、このような群及び範囲のメンバーのそれぞれ１つ１つの個別の部分的組み合わせを含むことが具体的に意図される。例えば、用語「Ｃ１－Ｃ６アルキル」とは、具体的には、メチル、エチル、Ｃ３アルキル、Ｃ４アルキル、Ｃ５アルキル、及びＣ６アルキルを個別に開示することを意図する。さらに、化合物が、置換基が群または範囲で開示される複数の位置を含む場合、特に明記しない限り、本開示は、各位置における、各、及び全ての、個別の要素のサブコンビネーションを含有する個別の化合物、ならびに化合物の群（例えば、属及び下位属）に及ぶことが意図される。
「任意に置換されたＸ」（例えば、任意に置換されたアルキル）という用語は、「Ｘであって、Ｘは任意に置換されている」（例えば、「アルキルであって、上記アルキルは任意に置換されている」）に等しいことを意図している。特徴「Ｘ」（例えば、アルキル）それ自体は任意のものであると意味することを意図しているわけではない。本明細書中に記載するように、対象となるある種の化合物は、１つ以上の「任意に置換された」部分を含有することができる。通常、用語「置換された」は、用語「任意に」が先に来るか否かに関わらず、指定した部分の１つ以上の水素が好適な置換基、例えば、本明細書に記載する置換基または基のいずれかによって置換されていることを意味する。特に明記しない限り、「任意に置換された」基は、基の各好適な位置において好適な置換基を有し得る。また、任意の所定の構造中における２つ以上の位置が、特定の基から選択される２つ以上の置換基で置換され得る場合、置換基は各位置で同一であるか、または異なるかのいずれかであってよい。例えば、用語「任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル－Ｃ２－Ｃ９ヘテロアリール」において、アルキル部分、ヘテロアリール部分、またはこの両方が、任意に置換されていてよい。本開示により想到される置換基の組み合わせは好ましくは、安定した、または化学的に適した化合物の形成により得られるものである。用語「安定した」は、本発明で使用する場合、化合物の生産、検出、ならびに、特定の実施形態では、それらの回収、精製、及び本明細書にて開示した１つ以上の目的のための使用を見越した条件に供する際に、実質的に変化しない化合物を意味する。
「任意に置換された」基の置換可能な炭素原子における、好適な一価の置換基は、独立して、重水素、ハロゲン、－（ＣＨ２）０－４Ｒ°、－（ＣＨ２）０－４ＯＲ°、－Ｏ（ＣＨ２）０－４Ｒ°、
－Ｏ－（ＣＨ２）０－４Ｃ（Ｏ）ＯＲ°、－（ＣＨ２）０－４ＣＨ（ＯＲ°）２、－（ＣＨ２）０－４ＳＲ°、－（ＣＨ２）０－４Ｐｈ［Ｒ°で置換されてもよい。］、－（ＣＨ２）０－４Ｏ（ＣＨ２）０－１Ｐｈ［Ｒ°で置換されてもよい。］、－ＣＨ＝ＣＨＰｈ［Ｒ°で置換されてもよい。］、－（ＣＨ２）０－４Ｏ（ＣＨ２）０－１－［Ｒ°で置換されてもよい。］、さらに（例えば、メチルで）任意に置換された４～１１員の飽和または不飽和ヘテロシクロアルキル（例えば、４～８員の飽和または不飽和ヘテロシクロアルキル（例えば、ピリジル））、３～８員の飽和または不飽和シクロアルキル（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、またはシクロペンチル）、－ＮＯ２、－ＣＮ、－Ｎ３、－（ＣＨ２）０－４Ｎ（Ｒ°）２、－（ＣＨ２）０－４Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｏ）Ｒ°、－Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｓ）Ｒ°、－（ＣＨ２）０－４Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｏ）ＮＲ°２、－Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｓ）ＮＲ°２、－（ＣＨ２）０－４Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｏ）ＯＲ°、－Ｎ（Ｒ°）Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｏ）Ｒ°、－Ｎ（Ｒ°）Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｏ）ＮＲ°２、－Ｎ（Ｒ°）Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｏ）ＯＲ°、－（ＣＨ２）０－４Ｃ（Ｏ）Ｒ°、－Ｃ（Ｓ）Ｒ°、－（ＣＨ２）０－４Ｃ（Ｏ）ＯＲ°、－（ＣＨ２）０－４－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒｏ）２、－（ＣＨ２）０－４－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒｏ）－Ｓ（Ｏ）２－Ｒｏ、－Ｃ（ＮＣＮ）ＮＲ°２、－（ＣＨ２）０－４Ｃ（Ｏ）ＳＲ°、－（ＣＨ２）０－４Ｃ（Ｏ）ＯＳｉＲ°３、－（ＣＨ２）０－４ＯＣ（Ｏ）Ｒ°、－ＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）０－４ＳＲ°、－ＳＣ（Ｓ）ＳＲ°、－（ＣＨ２）０－４ＳＣ（Ｏ）Ｒ°、－（ＣＨ２）０－４Ｃ（Ｏ）ＮＲ°２、－Ｃ（Ｓ）ＮＲ°２、－Ｃ（Ｓ）ＳＲ°、－（ＣＨ２）０－４ＯＣ（Ｏ）ＮＲ°２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ°）Ｒ°、－Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ°、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ°、－Ｃ（ＮＯＲ°）Ｒ°、－（ＣＨ２）０－４ＳＳＲ°、－（ＣＨ２
）０－４Ｓ（Ｏ）２Ｒ°、－（ＣＨ２）０－４Ｓ（Ｏ）２ＯＲ°、－（ＣＨ２）０－４ＯＳ（Ｏ）２Ｒ°、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ°２、－（ＣＨ２）０－４Ｓ（Ｏ）Ｒ°、－Ｎ（Ｒ°）Ｓ（Ｏ）２ＮＲ°２、－Ｎ（Ｒ°）Ｓ（Ｏ）２Ｒ°、－Ｎ（ＯＲ°）Ｒ°、－Ｃ（ＮＯＲ°）ＮＲ°２、－Ｃ（ＮＨ）ＮＲ°２、－Ｐ（Ｏ）２Ｒ°、－Ｐ（Ｏ）Ｒ°２、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ°）２、－ＯＰ（Ｏ）Ｒ°２、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ°）２、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ°）Ｒ°、－ＳｉＲ°３、－（Ｃ１－４直鎖または分枝鎖アルキレン）Ｏ－Ｎ（Ｒ°）２、または－（Ｃ１－４直鎖または分枝鎖アルキレン）Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｎ（Ｒ°）２であることができ、式中、各Ｒ°は、以下で定義するとおりに置換されてよく、独立して、水素、－Ｃ１－６脂肪族、－ＣＨ２Ｐｈ、－Ｏ（ＣＨ２）０－１Ｐｈ、－ＣＨ２－（５～６員のヘテロアリール環）、または、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０～４個のヘテロ原子を有する、３～６員の、飽和、部分的不飽和、もしくはアリール環であるか、あるいは、上述の定義に拘わらず、独立して存在する２つのＲ°は、その間に入っている原子（複数可）と共に、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される０～４個のヘテロ原子を有する、３～１２員の飽和、部分的不飽和、またはアリール単もしくは二環式環を形成し、これらは、以下で定義するように置換されていてよい。
Ｒ°（または、その間に入っている原子と共に、独立して存在する２つのＲ°を用いることより形成される環）上の好適な一価の置換基は独立して、ハロゲン、－（ＣＨ２）０－２Ｒ●、
－（ハロＲ●）、－（ＣＨ２）０－２ＯＨ、－（ＣＨ２）０－２ＯＲ●、－（ＣＨ２）０－２ＣＨ（ＯＲ●）２；－Ｏ（ハロＲ●）、－ＣＮ、－Ｎ３、－（ＣＨ２）０－２Ｃ（Ｏ）Ｒ●、－（ＣＨ２）０－２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－（ＣＨ２）０－２Ｃ（Ｏ）ＯＲ●、－（ＣＨ２）０－２ＳＲ●、－（ＣＨ２）０－２ＳＨ、－（ＣＨ２）０－２ＮＨ２、－（ＣＨ２）０－２ＮＨＲ●、－（ＣＨ２）０－２ＮＲ● ２、－ＮＯ２、－ＳｉＲ● ３、－ＯＳｉＲ● ３、－Ｃ（Ｏ）ＳＲ●、－（Ｃ１－４直鎖または分枝鎖アルキレン）Ｃ（Ｏ）ＯＲ●、または－ＳＳＲ●であることができ、式中、各Ｒ●は非置換であるか、または「ハロ」が先に付く箇所では、１つ以上のハロゲンによってのみ置換されており、独立して、Ｃ１－４脂肪族、－ＣＨ２Ｐｈ、－Ｏ（ＣＨ２）０－１Ｐｈ、または、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０～４個のヘテロ原子を有する、５～６員の、飽和、部分的不飽和、もしくはアリール環から選択される。Ｒ°の飽和炭素原子上の好適な二価の置換基としては、＝Ｏ及び＝Ｓが挙げられる。
「任意に置換された」基の飽和炭素原子上の好適な二価の置換基としては、以下：＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＮＲ＊ ２、＝ＮＮＨＣ（Ｏ）Ｒ＊、＝ＮＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ＊、＝ＮＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ＊、＝ＮＲ＊、＝ＮＯＲ＊、
－Ｏ（Ｃ（Ｒ＊ ２））２－３Ｏ－、または－Ｓ（Ｃ（Ｒ＊ ２））２－３Ｓ－が挙げられ、式中、それぞれ独立して存在するＲ＊は、水素、以下で定義するように置換されることができるＣ１－Ｃ６脂肪族、または、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０～４個のヘテロ原子を有する、非置換５～６員の、飽和、部分的不飽和、もしくはアリール環から選択される。「任意に置換された」基のビシナルな置換可能な炭素に結合した好適な二価の置換基としては－Ｏ（ＣＲ＊ ２）２－３Ｏ－が挙げられ、式中、それぞれ独立して存在するＲ＊は、水素、以下で定義するように置換されることができるＣ１－６脂肪族、または、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０～４個のヘテロ原子を有する、非置換５～６員の、飽和、部分的不飽和、もしくはアリール環から選択される。
Ｒ＊の脂肪族基上の好適な置換基としては、－Ｒ●、（ハロＲ●）、－ＯＨ、－ＯＲ●、
－Ｏ（ハロＲ●）、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ●、－ＮＨ２、－ＮＨＲ●、－ＮＲ● ２、または－ＮＯ２であり、式中、各Ｒ●は非置換であるか、または「ハロ」が先に付く箇所では、１つ以上のハロゲンによってのみ置換されており、独立して、Ｃ１－４脂肪族、－ＣＨ２Ｐｈ、－Ｏ（ＣＨ２）０－１Ｐｈ、または、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０～４個のヘテロ原子を有する、５～６員の、飽和、部分的不飽和、もしくはアリール環である。
「任意に置換された」基の置換可能な窒素上の好適な置換基としては、－Ｒ†、
－ＮＲ† ２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ†、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ†、－Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ†、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ†、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ†、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ† ２、－Ｃ（Ｓ）ＮＲ† ２、－Ｃ（ＮＨ）ＮＲ† ２、または－Ｎ（Ｒ†）Ｓ（Ｏ）２Ｒ†が挙げられ、式中、各Ｒ†は独立して、水素、以下で定義するように置換されることができるＣ１－６脂肪族、非置換の－ＯＰｈ、もしくは、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０～４個のヘテロ原子を有する、非置換３～６員の、飽和、部分的不飽和、もしくはアリール環であるか、または、上の定義に拘わらず、独立して存在する２つのＲ†は、その間に入っている原子（複数可）と共に、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０～４個のヘテロ原子を有する、非置換３～１２員の飽和、部分的不飽和、もしくはアリール単もしくは二環式環を形成する。
Ｒ†の脂肪族基上の好適な置換基は独立して、ハロゲン、－Ｒ●、－（ハロＲ●）、－ＯＨ、
－ＯＲ●、－Ｏ（ハロＲ●）、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ●、－ＮＨ２、－ＮＨＲ●、－ＮＲ● ２、または－ＮＯ２、式中、各Ｒ●は非置換であるか、または「ハロ」が先に付く箇所では、１つ以上のハロゲンによってのみ置換されており、独立して、Ｃ１－４脂肪族、－ＣＨ２Ｐｈ、－Ｏ（ＣＨ２）０－１Ｐｈ、または、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０～４個のヘテロ原子を有する、５～６員の、飽和、部分的不飽和、もしくはアリール環である。Ｒ†の飽和炭素原子上の好適な二価の置換基としては、＝Ｏ及び＝Ｓが挙げられる。
本明細書で使用する場合、用語「アセチル」とは、基－Ｃ（Ｏ）ＣＨ３を意味する。
本明細書で使用する場合、用語「アルコキシ」とは、－Ｏ－Ｃ１－Ｃ２０アルキルを意味し、アルコキシ基は、酸素原子を介して化合物の残りの部分に結合する。
本明細書で使用する場合、用語「アルキル」とは、１～２０（例えば、１～１０、または１～６）個の炭素を含有する、飽和、直鎖または分枝鎖の一価の炭化水素基を意味する。いくつかの実施形態では、アルキル基は非分枝鎖（即ち、直鎖）であり、いくつかの実施形態では、アルキル基は分枝鎖である。アルキル基は、メチル、エチル、ｎ－及びイソプロピル、ｎ－、ｓｅｃ－、イソ及びｔｅｒｔ－ブチル、ならびにネオペンチルにより例示されるが、これらに限定されない。
本明細書で使用する場合、用語「アルキレン」とは、２つの水素原子を取り除くことによる、直鎖または分枝鎖飽和炭化水素から誘導される飽和の二価炭化水素基を表し、メチレン、エチレン、イソプロピレンなどにより例示される。用語「Ｃｘ－Ｃｙアルキレン」とは、ｘ～ｙ個の炭素を有するアルキレン基を表す。ｘの例示的な値は１、２、３、４、５、及び６であり、ｙの例示的な値は２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１２、１４、１６、１８、または２０である（例えば、Ｃ１－Ｃ６、Ｃ１－Ｃ１０、Ｃ２－Ｃ２０、Ｃ２－Ｃ６、Ｃ２－Ｃ１０、またはＣ２－Ｃ２０アルキレン）。いくつかの実施形態では、アルキレンは、本明細書で定義するように、１、２、３、または４個の置換基でさらに置換することができる。
本明細書で使用する場合、用語「アルケニル」とは、特に明記されない限り、１つ以上の炭素－炭素二重結合を含有する２～２０個の炭素（例えば、２～６、または２～１０個の炭素）の、一価の直鎖または分枝鎖基を表し、エテニル、１－プロペニル、２－プロペニル、２－メチル－１－プロペニル、１－ブテニル、及び２－ブテニルにより例示される。アルケニルは、シス及びトランス異性体の両方を含む。本明細書で使用する場合、用語「アルケニレン」とは、特に明記されない限り、１つ以上の炭素－炭素二重結合を含有する２～２０個の炭素（例えば、２～６、または２～１０個の炭素）の、二価の直鎖または分枝鎖基を表す。
本明細書で使用する場合、用語「アルキニル」とは、炭素－炭素三重結合を含有する２～２０個の炭素原子（例えば、２～４、２～６、または２～１０個の炭素）による、一価の直鎖または分枝鎖基を表し、エチニル及び１－プロピニルにより例示される。
本明細書で使用する場合、用語「アルキニルスルホン」とは、構造
Figure 2023541236001528
 ［式中、Ｒは、本明細書に記載する化学的に適した任意の置換基である。］を含む基を表す。
本明細書で使用する場合、用語「アミノ」とは、－Ｎ（Ｒ†）２、例えば、－ＮＨ２及び－Ｎ（ＣＨ３）２を表す。
本明細書で使用する場合、用語「アミノアルキル」とは、１個以上の炭素原子上で、１つ以上のアミノ部分により置換されたアルキル部分を表す。
本明細書に記載する用語「アミノ酸」とは、側鎖、アミノ基、及び酸性基（例えば、－ＣＯ２Ｈまたは－ＳＯ３Ｈ）を有する分子を意味し、アミノ酸は、側鎖、アミノ基、または酸基（例えば、側鎖）により、親分子基に結合する。本明細書で使用する場合、最も広い意味における用語「アミノ酸」とは、例えば、１つ以上のペプチド結合の形成によりポリペプチド鎖に組み込まれることが可能な任意の化合物または物質を意味する。いくつかの実施形態では、アミノ酸は、一般構造Ｈ２Ｎ－Ｃ（Ｈ）（Ｒ）－ＣＯＯＨを有する。いくつかの実施形態では、アミノ酸は自然に存在するアミノ酸である。いくつかの実施形態では、アミノ酸は合成アミノ酸であり、いくつかの実施形態では、アミノ酸はＤ－アミノ酸であり、いくつかの実施形態では、アミノ酸はＬ－アミノ酸である。「標準的なアミノ酸」とは、自然に存在するペプチドで一般的に見出される、２０個の標準的なＬ－アミノ酸のいずれかを意味する。例示的なアミノ酸としては、アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン酸、グルタミン、グリシン、ヒスチジン、任意に置換されたヒドロキシルノルバリン、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン、ノルバリン、オルニチン、フェニルアラニン、プロリン、ピロリシン、セレノシステイン、セリン、タウリン、トレオニン、トリプトファン、チロシン、及びバリンが挙げられる。
本明細書で使用する場合、用語「アリール」とは、炭素原子により形成される一価の単環式、二環式、または多環式環系を表し、ペンダント基に結合する環は芳香族である。アリール基の例は、フェニル、ナフチル、フェナントレニル、及びアントラセニルである。アリール環は、安定構造をもたらす任意のへテロ原子または炭素環原子にて、そのペンダント基に結合することができ、特に明記されない限り、環原子のいずれかが任意に置換されることができる。
本明細書で使用する場合、用語「Ｃ０」とは、結合を表す。例えば、用語－Ｎ（Ｃ（Ｏ）－（Ｃ０－Ｃ５アルキレン－Ｈ）－の一部は、－Ｎ（Ｃ（Ｏ）－（Ｃ０アルキレン－Ｈ）－を含み、これは、－Ｎ（Ｃ（Ｏ）－Ｈ）－によってもまた表される。
本明細書で使用する場合、用語「炭素環式」及び「カルボシクリル」とは、一価の任意に置換されたＣ３－Ｃ１２の単環式、二環式、または三環式の環状構造を意味し、これは任意に架橋され、縮合され、またはスピロ環式であってよく、全ての環が炭素原子により形成され、少なくとも１つの環が非芳香族である。炭素環式構造としてはシクロアルキル、シクロアルケニル、及びシクロアルキニル基が挙げられる。カルボシクリル基の例は、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロオクチニル、１，２－ジヒドロナフチル、１，２，３，４－テトラヒドロナフチル、フルオレニル、インデニル、インダニル、デカリニルなどである。炭素環式環は、安定構造をもたらす任意の環原子にて、そのペンダント基に結合することができ、特に明記されない限り、環原子のいずれかが任意に置換されることができる。
本明細書で使用する場合、用語「カルボニル」は、Ｃ＝Ｏとして表すこともできるＣ（Ｏ）基を表す。
本明細書で使用する場合、用語「カルボキシル」とは、－ＣＯ２Ｈ、（Ｃ＝Ｏ）（ＯＨ）、ＣＯＯＨ、もしくはＣ（Ｏ）ＯＨ、または、非プロトン化の対応基を意味する。
本明細書で使用する場合、用語「シアノ」とは、－ＣＮ基を表す。
本明細書で使用する場合、用語「シクロアルキル」とは、一価の飽和環式炭化水素基を表し、特に明記されない限り、これは架橋され、縮合され、または、３～８個の炭素を有するスピロ環式であってよく、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロへプチル、及びシクロへプチルにより例示される。
本明細書で使用する場合、用語「シクロアルケニル」とは、一価の非芳香族飽和環式炭化水素基を表し、特に明記されない限り、これは架橋され、縮合され、または、３～８個の炭素を有するスピロ環式であってよく、１つ以上の炭素－炭素二重結合を含有する。
本明細書で使用する場合、用語「ジアステレオマー」とは、互いに鏡像ではなく、互いに重ね合わせることができない立体異性体を意味する。
本明細書で使用する場合、「エナンチオマー」とは、少なくとも８０％（即ち、少なくとも９０％の１つのエナンチオマー、及び最大１０％の他のエナンチオマー）、好ましくは少なくとも９０％、ならびに、より好ましくは、少なくとも９８％の光学純度または鏡像異性体過剰率（当該技術分野において標準的な方法で測定される）を有する、本発明の化合物の、各個別の光学活性形態を意味する。
用語「グアニジル」とは、構造
Figure 2023541236001529
 ［式中、各Ｒは独立して、本明細書に記載する任意の任意の化学的に適した置換基である。］を有する基を意味する。
本明細書で使用する場合、用語「グアニジノアルキルアルキル」とは、１個以上の炭素原子上で、１つ以上のグアニジル部分により置換されたアルキル部分を表す。
本明細書で使用する場合、用語「ハロアセチル」とは、少なくとも１つの水素がハロゲンにより置換されているアセチル基を意味する。
本明細書で使用する場合、用語「ハロアルキル」とは、１つ以上の炭素原子を、１つ以上の同一または異なるハロゲン部分で置換したアルキル部分を表す。
本明細書で使用する場合、用語「ハロゲン」は、臭素、塩素、ヨウ素、またはフッ素から選択されるハロゲンを表す。
本明細書で使用する場合、用語「ヘテロアルキル」は、少なくとも１個の炭素原子がヘテロ原子（例えば、Ｏ、Ｎ、またはＳ原子）で置き換えられている「アルキル」基（本明細書で定義される）を指す。ヘテロ原子は、ラジカルの中央または端部に出現し得る。
本明細書で使用する場合、用語「ヘテロアリール」とは、少なくとも１つの完全な芳香環を含有する一価の単環式または多環式の環状構造を表す。即ち、これらは単環式または多環式環系内に４ｎ＋２個のπ電子を含有し、当該芳香環内にＮ、ＯまたはＳから選択される少なくとも１個の環へテロ原子を含有する。例示的な非置換ヘテロアリール基は、１～１２（例えば、１～１１、１～１０、１～９、２～１２、２～１１、２～１０、または２～９）個の炭素のものである。用語「ヘテロアリール」は、上記ヘテロ芳香族環のいずれかが１つ以上のアリールまたは炭素環式環、例えばフェニル環もしくはシクロヘキサン環に縮合した、二環式、三環式、及び四環式基を含む。ヘテロアリール基の例としては、ピリジル、ピラゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、キノリニル、テトラヒドロキノリニル、及び４－アザインドリルが挙げられるが、これらに限定されない。ヘテロアリール環は、安定構造をもたらす任意の環原子にて、そのペンダント基に結合することができ、特に明記されない限り、環原子のいずれかが任意に置換されることができる。いくつかの実施形態では、ヘテロアリールは、１、２、３、または４個の置換基で置換される。
本明細書で使用する場合、用語「ヘテロシクロアルキル」は、一価の一環式、二環式または多環式環系を表し、これは架橋され、縮合され、またはスピロ環式であってよく、少なくとも１つの環は非芳香族であり、非芳香環は、窒素、酸素、及び硫黄からなる群から独立して選択される１、２、３、または４個のヘテロ原子を含有する。５員環は０～２個の二重結合を有し、６及び７員環は０～３個の二重結合を有する。例示的な非置換ヘテロシクロアルキル基は、１～１２（例えば、１～１１、１～１０、１～９、２～１２、２～１１、２～１０、または２～９）個の炭素のものである。用語「ヘテロシクロアルキル」は、１つ以上の炭素またはヘテロ原子が、単環式環、例えばキヌクリジニル基の２つの非隣接要素に架橋する、架橋多環式構造を有する複素環式化合物もまた表す。用語「ヘテロシクロアルキル」は、上記複素環式環のいずれかが１つ以上の芳香族、炭素環式、複素芳香族、または複素環式環、例えば、アリール環、シクロヘキサン環、シクロヘキセン環、シクロペンタン環、シクロペンテン環、ピリジン環、またはピロリジン環に縮合した、二環式、三環式、及び四環式基を含む。ヘテロシクロアルキル基の例は、ピロリジニル、ピペリジニル、１，２，３，４－テトラヒドロキノリニル、デカヒドロキノリニル、ジヒドロピロロピリジン、及びデカヒドロナフチリジニルである。ヘテロシクロアルキル環は、安定構造をもたらす任意の環原子にて、そのペンダント基に結合することができ、特に明記されない限り、環原子のいずれかが任意に置換されることができる。
本明細書で使用する場合、用語「ヒドロキシ」は、－ＯＨ基を表す。
本明細書で使用する場合、用語「ヒドロキシアルキル」とは、１個以上の炭素原子上で、１つ以上の－ＯＨ部分により置換されたアルキル部分を表す。
本明細書で使用する場合、「異性体」とは、本発明のずれか化合物の、任意の互変異性体、立体異性体、アトロプ異性体、エナンチオマー、またはジアステレオマーを意味する。本発明の化合物は１つ以上のキラル中心または二重結合を有することができ、それ故、立体異性体、例えば二重結合異性体（即ち幾何Ｅ／Ｚ異性体）、またはジアステレオマー（例えば、エナンチオマー（即ち（＋）もしくは（－）、もしくはｃｉｓ／ｔｒａｎｓ異性体）として存在することが認識されている。本発明に従うと、本明細書で記述した化学構造、及びそれ故、本発明の化合物は、対応する全ての立体異性体、即ち、立体異性的に純粋な形態（例えば、幾何学的に純粋、鏡像異性的に純粋、またはジアステレオ的に純粋）、ならびに鏡像異性及び立体異性混合物（例えばラセミ化合物）の両方を包含する。本発明の化合物の、鏡像異性及び立体異性混合物は通常、周知の方法、例えばキラル相ガスクロマトグラフィー、キラル相高速液体クロマトグラフィー、キラル塩錯体としての化合物の結晶化、または、化合物のキラル溶媒中での結晶化により、構成成分であるエナンチオマーまたは立体異性体に分解することができる。エナンチオマー及び立体異性体は、周知の不斉合成法により、立体異性的または鏡像異性的に純粋な中間体、試薬、及び触媒からもまた入手することができる。
本明細書で使用する場合、用語「立体異性体」とは、化合物が有し得る、全ての可能な異なる異性体形態、及び構造形態（例えば、本明細書で記載される任意の式の化合物）、特に、アトロプ異性体を含む、基本的な分子構造の全ての可能な立体化学異性形態及び構造異性体形態、全てのジアステレオマー、エナンチオマー、または配座異性体を意味する。本発明のいくつかの化合物は、異なる互変異性形態で存在することができ、後者のものは全て、本発明の範囲に含まれる。
本明細書で使用する場合、用語「スルホニル」は、－Ｓ（Ｏ）２－基を表す。
本明細書で使用する場合、用語「チオカルボニル」とは、－Ｃ（Ｓ）－基を意味する。
本明細書で使用する場合、用語「ビニルケトン」とは、炭素－炭素二重結合に直接結合したカルボニル基を含む基を意味する。
本明細書で使用する場合、用語「ビニルスルホン」とは、炭素－炭素二重結合に直接結合したスルホニル基を含む基を意味する。
本明細書で使用する場合、用語「イノン」とは、構造
Figure 2023541236001530
 ［式中、Ｒは、本明細書に記載する化学的に適した任意の任意の置換基である。］を含む基を表す。
本明細書に記載する特定の化合物は、例えば塩形態、保護形態、プロドラッグ形態、エステル形態、異性体形態（例えば、光学または構造異性体）、同位体形態などといった、様々な形態のいずれかで提供または利用することができることを、本開示を読む当業者は理解するであろう。いくつかの実施形態では、特定の化合物への言及は、当該化合物の特定の形態に関連し得る。いくつかの実施形態では、特定の化合物への言及は、任意の形態における当該化合物に関連し得る。いくつかの実施形態では、例えば、化合物の単一の立体異性体の調製物は、当該化合物のラセミ混合物とは異なる当該化合物の形態と考えられ得、化合物の特定の塩は、当該化合物の別の塩形態とは異なる形態と考えられ得、二重結合の構造異性体（（Ｚ）または（Ｅ））を含有する調製物は、当該二重結合の他の構造異性体（（Ｅ）または（Ｚ））を含有するものとは異なる形態であると考えられ得、１つ以上の原子が、参照調製物中に存在するものとは異なる同位体である調製物は、異なる形態であると考えられ得る。
（図面の簡単な説明）
（図１Ａ）メスＢＡＬＢ／ｃヌードマウスを使用する、ヒト膵臓腺癌ＨＰＡＣ ＫＲＡＳＧ１２Ｄ／ｗｔ異種移植片モデルにおける化合物Ａのインビボ有効性を示すグラフである。グラフは、マウス異種移植片モデルの、腫瘍体積（ｍｍ３）と移植後日数を示す。試験物品またはビヒクルの投与前に、マウスを治療群に無作為化した。化合物Ａは経口摂取により隔日で投与した。
（図１Ｂ）投与後７２時間を通して監視した、ＢＡＬＢ／ｃヌードマウス（６～８週齢、ヒト非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）ＮＣＩ－Ｈ４４１ ＫＲＡＳＧ１２Ｖ／ｗｔ異種移植片モデル）の血液及び腫瘍試料における、化合物Ａの用量依存性曝露を示すグラフである。１０、２５、または５０ｍｇ／ｋｇの化合物Ａの、単回経口摂取投与後の、化合物Ａの総濃度（ｎＭ）に基づき、薬物動態を７２時間まで分析した。各時点においてｎ＝３匹の動物から、腫瘍または血液をサンプリングした。
（図１Ｃ）単回用量の化合物Ａで治療したナイーブ動物における、ＰＫ（１０ｍｇ／ｋｇ、ｐｏ）及びＰＤ（対照、１０、及び２５ｍｇ／ｋｇ ｐｏ）と比較しての、腫瘍ＤＵＳＰの割合）を示すグラフである。
（図１Ｄ）ヘテロ接合ＫＲＡＳＧ１２Ｖを含むＮＣＩ－Ｈ４４１ ＣＤＸモデルにおける、化合物Ａのインビボ有効性を示すグラフである。ＮＣＩ－Ｈ４４１細胞を、５０％ Ｍａｔｒｉｇｅｌに移植した。動物を無作為化し、約１５５ｍｍ３の平均腫瘍体積で治療を開始した。動物に３２日間、化合物Ａを１０もしくは２５ｍｇ／ｋｇ ｐｏ ｑｄで、または対照を投与した。全ての用量レベルが許容された。ｎ＝１０／群。＊＊＊一元ＡＮＯＶＡによりｐ＜０．０００１。
（図１Ｅ）ヘテロ接合ＫＲＡＳＧ１２Ｖを含むＮＣＩ－Ｈ４４１ ＣＤＸモデルにおける、化合物Ａに対する研究応答の終了を示す。研究腫瘍のＮＣＩ－Ｈ４４１終了を、治療開始における体積と比較して、腫瘍体積の変化割合としてグラフ化した。Ｒ（退縮）＝初期から１０％を超える退縮の数。ＣＲ（完全寛解）＝初期から８０％を超える退縮の数。各動物を、個別のグラフとして表す。
（図１Ｆ）（ヘテロ接合ＫＲＡＳＧ１２Ｖを有するＮＣＩ－Ｈ４４１ ＣＤＸモデルにおいて）化合物Ａで治療した動物における、体重の変化割合を示す。ＮＣＩ－Ｈ４４１細胞由来の異種移植を、厚さ測定により週に２回測定した。体重変化は、動物の開始時体重の割合としてグラフ化した。
（図２Ａ）メスＢＡＬＢ／ｃヌードマウスを使用する、ヘテロ接合ＫＲＡＳＧ１２Ｖを含むヒト膵臓Ｃａｐａｎ－２ ＣＤＸ異種移植片モデルにおける化合物Ａのインビボ有効性を示すグラフである。グラフは、マウス異種移植片モデルの、腫瘍体積（ｍｍ３）と移植後日数を示す。Ｃａｐａｎ－２細胞を、５０％ Ｍａｔｒｉｇｅｌに注入した。動物を無作為化し、約１６６ｍｍ３の平均腫瘍体積で治療を開始した。動物に２８日間、化合物Ａを１０ｍｇ／ｋｇ ｐｏ ｑｄ、もしくは２５ｍｇ／ｋｇ ｐｏ ｑ２ｄで、または対照を投与した。全ての用量レベルが許容された。ｎ＝８／群。＊＊Ｐ＝０．０１、＊＊＊一元ＡＮＯＶＡによりｐ＜０．０００１。
（図２Ｂ）ヘテロ接合ＫＲＡＳＧ１２Ｖを含むヒト膵臓Ｃａｐａｎ－２ ＣＤＸ異種移植片モデルにおける、化合物Ａに対する研究応答の終了を示す。研究腫瘍のＣａｐａｎ－２終了を、治療開始における体積と比較して、腫瘍体積の変化割合としてグラフ化した。Ｒ（退縮）＝初期から１０％を超える退縮の数。各動物を、個別のグラフとして表す。
（図２Ｃ）ヘテロ接合ＫＲＡＳＧ１２Ｖを含むヒト膵臓Ｃａｐａｎ－２ ＣＤＸ異種移植片モデルにおける、化合物Ａで処理した動物における体重の変化割合を示す。Ｃａｐａｎ－２細胞由来の異種移植を、厚さ測定により週に２回測定した。体重変化は、動物の開始時体重の割合としてグラフ化した。
（図２Ｄ）メスＢＡＬＢ／ｃヌードマウスを使用する、ヒト結腸ＳＷ４０３ ＫＲＡＳＧ１２Ｖ／ｗｔ異種移植片モデルにおける、化合物Ａのインビボ有効性を示すグラフである。グラフは、マウス異種移植片モデルの、腫瘍体積（ｍｍ３）と移植後日数を示す。ＳＷ４０３細胞を、５０％ Ｍａｔｒｉｇｅｌに注入した。動物を無作為化し、約１７１ｍｍ３の平均腫瘍体積で治療を開始した。動物に２８日間、化合物Ａを２５ｍｇ／ｋｇ ｐｏ ｑｄ、もしくは５０ｍｇ／ｋｇ ｐｏ ｑ２ｄで、または対照を投与した。全ての用量レベルが許容された。ｎ＝８／群。＊＊＊一元ＡＮＯＶＡによりｐ＜０．０００１。
（図２Ｅ）ヒト結腸ＳＷ４０３ ＫＲＡＳＧ１２Ｖ／ｗｔ異種移植片モデルにおける、化合物Ａに対する研究応答の終了を示す。研究腫瘍のＳＷ４０３終了を、治療開始における体積と比較して、腫瘍体積の変化割合としてグラフ化した。Ｒ（退縮）＝初期から１０％を超える退縮の数。ＣＲ（完全寛解）＝初期から８０％を超える退縮の数。各動物を、個別のグラフとして表す。
（図２Ｆ）ヒト結腸ＳＷ４０３ ＫＲＡＳＧ１２Ｖ／ｗｔ異種移植片モデルにおける、化合物Ａで治療した動物での体重の変化割合を示す。ＳＷ４０３細胞由来の異種移植を、厚さ測定により週に２回測定した。体重変化は、動物の開始時体重の割合としてグラフ化した。
（図３）複数のＲＡＳにより駆動されるがん細胞株における、化合物Ａのインビトロ有効性を示す。各グラフは、細胞増殖（対照に対する割合）とｌｏｇ Ｍ［化合物Ａ］を示す。１２０時間化合物Ａに曝露した、Ｃａｐａｎ－１（ＫＲＡＳＧ１２Ｖ）、ＡｓＰＣ－１（ＫＲＡＳＧ１２Ｄ）、ＨＣＴ１１６（ＫＲＡＳＧ１３Ｄ）、ＳＫ－ＭＥＬ－３０（ＮＲＡＳＱ６１Ｋ）、ＮＣＩ－Ｈ１９７５（ＥＧＦＲＴ７９０Ｍ／Ｌ８５８Ｒ）、及び、Ａ３７５（ＢＲＡＦＶ６００Ｅ）の、インビトロ細胞増殖阻害の効力。データは、複数の実験の平均を表す。
（図４Ａ）メスＢＡＬＢ／ｃヌードマウスを使用する、ヒト膵臓腺癌ＨＰＡＣ ＫＲＡＳＧ１２Ｄ／ｗｔ異種移植片モデルにおける化合物Ａ（２５ｍｇ／ｋｇ ｐｏ ｑｄ）のインビボ有効性を示す。グラフは、マウス異種移植片モデルの、腫瘍体積（ｍｍ３）と移植後日数を示す。ＨＰＡＣ細胞を、５０％ Ｍａｔｒｉｇｅｌに移植した。動物を無作為化し、約１４２ｍｍ３の平均腫瘍体積で治療を開始した。動物に２８日間、化合物Ａを２５ｍｇ／ｋｇ ｐｏ ｑｄで、または対照を投与した。用量レベルは許容された。ｎ＝９～１０／群。＊＊＊一元ＡＮＯＶＡによりｐ＜０．０００１。
（図４Ｂ）ヒト膵臓腺癌ＨＰＡＣ ＫＲＡＳＧ１２Ｄ／ｗｔ異種移植片モデルにおける、化合物Ａに対する研究応答の終了を示す。研究腫瘍のＨＰＡＣ終了を、治療開始における体積と比較して、腫瘍体積の変化割合としてグラフ化した。ＣＲ（完全寛解）＝初期から８０％を超える退縮の数。各動物を、個別のグラフとして表す。
（図４Ｃ）ヒト膵臓腺癌ＨＰＡＣ ＫＲＡＳＧ１２Ｄ／ｗｔ異種移植片モデルにおける、化合物Ａで治療した動物での体重の変化割合を示す。ＨＰＡＣ細胞由来の異種移植を、厚さ測定により週に２回測定した。体重変化は、動物の開始時体重の割合としてグラフ化した。
（図４Ｄ）メスＢＡＬＢ／ｃヌードマウスを使用する、ヒト結腸ＧＰ２ｄ ＫＲＡＳＧ１２Ｄ／ｗｔ異種移植片モデルにおける、化合物Ａのインビボ有効性を示す。グラフは、マウス異種移植片モデルの、腫瘍体積（ｍｍ３）と移植後日数を示す。ＧＰ２ｄ細胞を、５０％ Ｍａｔｒｉｇｅｌに移植した。動物を無作為化し、約１５４ｍｍ３の平均腫瘍体積で治療を開始した。動物に２８日間、化合物Ａを２５ｍｇ／ｋｇ ｐｏ ｑｄで、または対照を投与した。ｎ＝１０／群。＊＊＊一元ＡＮＯＶＡによりｐ＜０．０００１。
（図４Ｅ）ヒト結腸ＧＰ２ｄ ＫＲＡＳＧ１２Ｄ／ｗｔ異種移植片モデルにおける、化合物Ａに対する研究応答の終了を示す。研究腫瘍のＧＰ２ｄ終了を、治療開始における体積と比較して、腫瘍体積の変化割合としてグラフ化した。各動物を、個別のグラフとして表す。
（図４Ｆ）ヒト結腸ＧＰ２ｄ ＫＲＡＳＧ１２Ｄ／ｗｔ異種移植片モデルにおける、化合物Ａで治療した動物での体重の変化割合を示す。ＧＰ２ｄ細胞由来の異種移植を、厚さ測定により週に２回測定した。体重変化は、動物の開始時体重の割合としてグラフ化した。
（図５Ａ）インビトロでの、ＮＣＩ－Ｈ３５８ ＫＲＡＳＧ１２Ｃ細胞内での下方制御免疫チェックポイントタンパク質における、化合物Ａのインビトロ有効性を示す。図５Ａは、フローサイトメトリーにより測定した、インターフェロンガンマ（ＩＦＮγ）の存在下での、化合物Ａによる４８時間の治療後の、Ｈ３５８細胞上でのＰＤ－Ｌ１、ＰＶＲ、及びＣＤ７３の細胞表面発現を示す。各グラフは、平均蛍光強度（（ＭＦＩ）、対応する各免疫チェックポイントタンパク質に関する）とｌｏｇ Ｍ［化合物Ａ］を示す。
（図５Ｂ）インビトロでの、ＳＷ９００ ＫＲＡＳＧ１２Ｃ細胞内での下方制御免疫チェックポイントタンパク質における、化合物Ａのインビトロ有効性を示す。図５Ｂは、フローサイトメトリーにより測定した、インターフェロンガンマ（ＩＦＮγ）の存在下での、化合物Ａによる４８時間の治療後の、ＳＷ９００細胞上でのＰＤ－Ｌ１、ＰＶＲ、及びＣＤ７３の細胞表面発現を示す。各グラフは、平均蛍光強度（（ＭＦＩ）、対応する各免疫チェックポイントタンパク質に関する）とｌｏｇ Ｍ［化合物Ａ］を示す。
（図５Ｃ）インビトロでの、Ｃａｐａｎ－２ ＫＲＡＳＧ１２Ｃ細胞内での下方制御免疫チェックポイントタンパク質における、化合物Ａのインビトロ有効性を示す。図５Ｃは、フローサイトメトリーにより測定した、インターフェロンガンマ（ＩＦＮγ）の存在下での、化合物Ａによる４８時間の治療後の、Ｃａｐａｎ－２細胞上でのＰＤ－Ｌ１、ＰＶＲ、及びＣＤ７３の細胞表面発現を示す。各グラフは、平均蛍光強度（（ＭＦＩ）、対応する各免疫チェックポイントタンパク質に関する）とｌｏｇ Ｍ［化合物Ａ］を示す。
（図６）本明細書で開示するＫＲＡＳＭＵＬＴＩ（ＯＮ）阻害剤である化合物Ａが、ＫＲＡＳＧ１２Ｃ（ＯＦＦ）耐性で観察されるＲＡＳがん遺伝子切り替え変異に対して活性であることを示す。Ａは、異なるＲＡＳ阻害剤の存在下における、様々なＫＲＡＳ変異に関する細胞ＲＡＳ／ＲＡＦ破壊を表すヒートマップである。Ｂは、ヒートマップの、色の付いた各棒と関連するＩＣ５０値を示す。
（発明を実施するための形態）
化合物
ＲＡＳ阻害剤を本明細書で提供する。本明細書に記載するアプローチは、合成リガンドと通常の生理学的条件下で相互作用しない２つの細胞内タンパク質：対象となるタンパク質（例えば、Ｒａｓ）、及び、細胞内で広範に発現するサイトゾルシャペロン（プレゼンタータンパク質）（例えば、サイクロフィリンＡ）との間での、高親和性の３成分複合体の形成を必要とする。より具体的には、いくつかの実施形態では、本明細書に記載するＲａｓの阻害剤は、Ｒａｓタンパク質と、広範に発現するサイトゾルシャペロンのサイクロフィリンＡ（ＣＹＰＡ）との間で、高親和性のトリ複合体の形成を駆動することによる、Ｒａｓ中での新規の結合ポケットサイトゾルを含む。理論に束縛されるものではないが、本発明の化合物及び複合体により、Ｒａｓでの阻害効果が影響を受ける１方法は、Ｒａｓと、ＲＡＦなどの下流エフェクター分子との間での相互作用部位の立体閉塞が形成されることであり、これは、発がん性シグナルを生長させるのに必要であると、本発明者らは考えている。
理論に束縛されるものではないが、本発明の化合物の、Ｒａｓ及びシャペロンタンパク質（例えばサイクロフィリンＡ）との非共有相互作用が、Ｒａｓ活性の阻害に寄与し得ると、本発明者らは仮定している。例えば、ファン・デル・ワールス相互作用、疎水性相互作用、親水性相互作用、及び水素結合相互作用、ならびにこれらの組み合わせが、本発明の化合物が複合体を形成し、ＲＡＳ阻害剤として作用する能力に寄与し得る。したがって、様々なＲａｓタンパク質が、本発明の化合物により阻害されることができる（例えば、野生型ＲａｓもしくはＲａｓａｍｐ、または、位置１２、１３、及び６１におけるＫ－Ｒａｓ、Ｎ－Ｒａｓ、Ｈ－Ｒａｓ、及びこれらの変異体、例えば、Ｇ１２Ｃ、Ｇ１２Ｄ、Ｇ１２Ｖ、Ｇ１２Ｓ、Ｇ１３Ｃ、Ｇ１３Ｄ、及びＱ６１Ｌ、ならびに本明細書に記載する他のもの、加えて、Ｒａｓタンパク質の組み合わせ）により阻害されることができる。
したがって、式Ｉの構造を有する化合物、またはその薬学的に許容される塩を、本明細書で提供する：
Figure 2023541236001531
 ［式中、Ａは、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または、任意に置換された５～６員のヘテロアリーレン、任意に置換されたＣ２－Ｃ４アルキレン、または、任意に置換されたＣ２－Ｃ４アルケニルであり、
Ｙは、
Figure 2023541236001532
 であり、
Ｗは、水素、Ｃ１－Ｃ４アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ３ヘテロアルキル、任意に置換された３～１０員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された３～１０員のシクロアルキル、任意に置換された６～１０員のアリール、または、任意に置換された５～１０員のヘテロアリールであり、
Ｘ１及びＸ４はそれぞれ独立して、ＣＨ２またはＮＨであり、
Ｒ１は、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルケニル、任意に置換された３～１５員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６～１０員のアリール、または、任意に置換された５～１０員のヘテロアリールであり、かつ
Ｒ２は、水素、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルケニル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルキニル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６員のアリール、任意に置換された５または６員のヘテロアリールであり、かつ、Ｒ１０は水素、ヒドロキシ、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキル、または任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキルである。］
いくつかの実施形態では、化合物、またはその薬学的に許容される塩は、式Ｉａの構造を有する：
Figure 2023541236001533
 ［式中、Ａは、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または、任意に置換された５～６員のヘテロアリーレンであり、
Ｙは、
Figure 2023541236001534
 であり、
Ｗは、水素、Ｃ１－Ｃ４アルキル、任意に置換された３～１０員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された３～１０員のシクロアルキル、任意に置換された６～１０員のアリール、または、任意に置換された５～１０員のヘテロアリールであり、
Ｒ１は、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルケニル、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６～１０員のアリール、または、任意に置換された５～１０員のヘテロアリールであり、
Ｒ２は、水素、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルケニル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルキニル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６員のアリール、任意に置換された５または６員のヘテロアリールであり、かつ
Ｒ１０は、水素または任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキルである。］いくつかの実施形態では、Ｒ１０は水素である。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、任意に置換された６～１０員のアリール、または、任意に置換された５～１０員のヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、任意に置換されたフェニル、または、任意に置換されたピリジンである。
いくつかの実施形態では、Ａは、任意に置換されたチアゾール、任意に置換されたトリアゾール、任意に置換されたモルホリノ、任意に置換されたピペリジニル、任意に置換されたピリジン、または、任意に置換されたフェニルである。いくつかの実施形態では、Ａは、任意に置換されたチアゾール、任意に置換されたトリアゾール、任意に置換されたモルホリノ、またはフェニルである。いくつかの実施形態では、Ａは、任意に置換されたフェニルまたはベンズイミダゾールではない。いくつかの実施形態では、Ａはヒドロキシフェニルではない。
いくつかの実施形態では、Ｙは、－ＮＨＣ（Ｏ）－、または、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ－である。
いくつかの実施形態では、化合物、またはその薬学的に許容される塩は、式ＩＩの構造を有する：
Figure 2023541236001535
 ［式中、ａは０または１である。］
いくつかの実施形態では、化合物、またはその薬学的に許容される塩は、式ＩＩ－１の構造を有する：
Figure 2023541236001536
 ［式中、Ｘ２はＮまたはＣＨであり、
各Ｒ３は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、任意に置換されたアミン、任意に置換されたアミド、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルケニル、任意に置換された３～１１員のヘテロシクロアルキル（例えば、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキル）、任意に置換された６～１０員のアリール、または、任意に置換された５～１０員のヘテロアリールから独立して選択され、かつ
ｎは１～４の整数である。］
いくつかの実施形態では、化合物、またはその薬学的に許容される塩は、式ＩＩ－２の構造を有する。
Figure 2023541236001537
いくつかの実施形態では、化合物、またはその薬学的に許容される塩は、式ＩＩ－３の構造を有する：
Figure 2023541236001538
 ［式中、各Ｒ４及びＲ５は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、任意に置換されたアミン、任意に置換されたアミド、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルケニル、任意に置換された３～１１員のヘテロシクロアルキル（例えば、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキル）、任意に置換された６～１０員のアリール、または、任意に置換された５～１０員のヘテロアリールから独立して選択される。］
いくつかの実施形態では、化合物、またはその薬学的に許容される塩は、式ＩＩ－４の構造を有する。
Figure 2023541236001539
いくつかの実施形態では、化合物、またはその薬学的に許容される塩は、式ＩＩ－５の構造を有する：
Figure 2023541236001540
 ［式中、Ｘ３はＮまたはＣＨであり、
ｍは１または２であり、
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、及びＲ１１はそれぞれ独立して、水素、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルケニル、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６～１０員のアリール、または、任意に置換された５～１０員のヘテロアリールから選択されるか、あるいは
Ｒ６及びＲ７は、それらが結合する原子と組み合わさり、任意に置換された３～８員のシクロアルキル、または、任意に置換された３～８員のヘテロシクロアルキルを形成するか、あるいは
Ｒ７及びＲ８は、それらが結合する原子と組み合わさり、任意に置換された３～８員のヘテロシクロアルキルを形成するか、あるいは
Ｒ７及びＲ１１は、それらが結合する原子と組み合わさり、任意に置換された４～８員のヘテロシクロアルキルを形成する。］ いくつかの実施形態では、Ｘ３はＮである。いくつかの実施形態では、ｍは１である。いくつかの実施形態では、Ｒ１１はＨである。いくつかの実施形態では、Ｘ３はＮであり、ｍは１であり、Ｒ１１はＨである。
いくつかの実施形態では、化合物、またはその薬学的に許容される塩は、式ＩＩ－６の構造を有する。
Figure 2023541236001541
いくつかの実施形態では、化合物、またはその薬学的に許容される塩は、式ＩＩ－７の構造を有する。
Figure 2023541236001542
いくつかの実施形態（例えば、式ＩＩ－６またはＩＩ－７のいずれか１つ）では、Ｒ６はメチルである。
いくつかの実施形態では、化合物、またはその薬学的に許容される塩は、式ＩＩ－８または式ＩＩ－９の構造を有する。
Figure 2023541236001543
いくつかの実施形態では、化合物、またはその薬学的に許容される塩は、式ＩＩＩの構造を有する：
Figure 2023541236001544
 ［式中、ａは０または１である。］
いくつかの実施形態では、化合物、またはその薬学的に許容される塩は、式ＩＩＩ－１の構造を有する：
Figure 2023541236001545
 ［式中、Ｘ２はＮまたはＣＨであり、
各Ｒ３は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、任意に置換されたアミン、任意に置換されたアミド、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルケニル、任意に置換された３～１１員のヘテロシクロアルキル（例えば、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキル）、任意に置換された６～１０員のアリール、または、任意に置換された５～１０員のヘテロアリールから独立して選択され、かつ
ｎは１～４の整数である。］
いくつかの実施形態では、化合物、またはその薬学的に許容される塩は、式ＩＩＩ－２の構造を有する：
Figure 2023541236001546
いくつかの実施形態では、化合物、またはその薬学的に許容される塩は、式ＩＩＩ－３の構造を有する：
Figure 2023541236001547
 ［式中、各Ｒ４及びＲ５は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、任意に置換されたアミン、任意に置換されたアミド、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルケニル、任意に置換された３～１１員のヘテロシクロアルキル（例えば、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキル）、任意に置換された６～１０員のアリール、または、任意に置換された５～１０員のヘテロアリールから独立して選択される。］
いくつかの実施形態では、化合物、またはその薬学的に許容される塩は、式ＩＩＩ－４の構造を有する。
Figure 2023541236001548
いくつかの実施形態では、化合物、またはその薬学的に許容される塩は、式ＩＩＩ－５の構造を有する：
Figure 2023541236001549
 ［式中、Ｘ３はＮまたはＣＨであり、
ｍは１または２であり、
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、及びＲ１１はそれぞれ独立して、水素、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルケニル、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６～１０員のアリール、または、任意に置換された５～１０員のヘテロアリールから選択されるか、あるいは
Ｒ６及びＲ７は、それらが結合する原子と組み合わさり、任意に置換された３～８員のシクロアルキル、または、任意に置換された３～８員のヘテロシクロアルキルを形成するか、あるいは
Ｒ７及びＲ８は、それらが結合する原子と組み合わさり、任意に置換された３～８員のヘテロシクロアルキルを形成するか、あるいは
Ｒ７及びＲ１１は、それらが結合する原子と組み合わさり、任意に置換された４～８員のヘテロシクロアルキルを形成する。］ いくつかの実施形態では、Ｘ３はＮである。いくつかの実施形態では、ｍは１である。いくつかの実施形態では、Ｒ１１は水素である。いくつかの実施形態では、Ｘ３はＮであり、ｍは１であり、Ｒ１１はＨである。
いくつかの実施形態では、化合物、またはその薬学的に許容される塩は、式ＩＩＩ－６の構造を有する。
Figure 2023541236001550
いくつかの実施形態では、化合物、またはその薬学的に許容される塩は、式ＩＩＩ－７の構造を有する。
Figure 2023541236001551
いくつかの実施形態（例えば、式ＩＩＩ－６またはＩＩＩ－７のいずれか１つ）では、Ｒ６はメチルである。
いくつかの実施形態では、化合物、またはその薬学的に許容される塩は、式ＩＩＩ－８または式ＩＩＩ－９の構造を有する。
Figure 2023541236001552
いくつかの実施形態では、化合物、またはその薬学的に許容される塩は、式ＩＶの構造を有する：
Figure 2023541236001553
 ［式中、Ｒ９は、ＨまたはＣ１－Ｃ６アルキルであり、かつ
ａは０または１である。］
いくつかの実施形態では、化合物、またはその薬学的に許容される塩は、式ＩＶ－１の構造を有する。
Figure 2023541236001554
 ［式中、Ｘ２はＮまたはＣＨであり、
各Ｒ３は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、任意に置換されたアミン、任意に置換されたアミド、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルケニル、任意に置換された３～１１員のヘテロシクロアルキル（例えば、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキル）、任意に置換された６～１０員のアリール、または、任意に置換された５～１０員のヘテロアリールから独立して選択され、かつ
ｎは１～４の整数である。］
いくつかの実施形態では、化合物、またはその薬学的に許容される塩は、式ＩＶ－２の構造を有する。
Figure 2023541236001555
いくつかの実施形態では、化合物、またはその薬学的に許容される塩は、式ＩＶ－３の構造を有する：
Figure 2023541236001556
 ［式中、各Ｒ４及びＲ５は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、任意に置換されたアミン、任意に置換されたアミド、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルケニル、任意に置換された３～１１員のヘテロシクロアルキル（例えば、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキル）、任意に置換された６～１０員のアリール、または、任意に置換された５～１０員のヘテロアリールから独立して選択される。］
いくつかの実施形態では、化合物、またはその薬学的に許容される塩は、式ＩＶ－４の構造を有する：
Figure 2023541236001557
いくつかの実施形態では、化合物、またはその薬学的に許容される塩は、式ＩＶ－５の構造を有する：
Figure 2023541236001558
 ［式中、Ｘ３はＮまたはＣＨであり、
ｍは１または２であり、
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、及びＲ１１はそれぞれ独立して、水素、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルケニル、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６～１０員のアリール、または、任意に置換された５～１０員のヘテロアリールから選択されるか、あるいは
Ｒ６及びＲ７は、それらが結合する原子と組み合わさり、任意に置換された３～８員のシクロアルキル、または、任意に置換された３～８員のヘテロシクロアルキルを形成するか、あるいは
Ｒ７及びＲ８は、それらが結合する原子と組み合わさり、任意に置換された３～８員のヘテロシクロアルキルを形成するか、あるいは
Ｒ７及びＲ１１は、それらが結合する原子と組み合わさり、任意に置換された４～８員のヘテロシクロアルキルを形成する。］ いくつかの実施形態では、Ｘ３はＮである。いくつかの実施形態では、ｍは１である。いくつかの実施形態では、Ｒ１１は水素である。いくつかの実施形態では、Ｘ３はＮであり、ｍは１であり、Ｒ１１はＨである。
いくつかの実施形態では、化合物、またはその薬学的に許容される塩は、式ＩＶ－６の構造を有する。
Figure 2023541236001559
いくつかの実施形態では、化合物、またはその薬学的に許容される塩は、式ＩＶ－７の構造を有する。
Figure 2023541236001560
いくつかの実施形態（例えば、式ＩＶ－６またはＩＶ－７のいずれか１つ）では、Ｒ６はメチルである。
いくつかの実施形態では、化合物、またはその薬学的に許容される塩は、式ＩＶ－８または式ＩＶ－９の構造を有する。
Figure 2023541236001561
いくつかの実施形態（例えば、式ＩＶ、ＩＶ－１、ＩＶ－２、ＩＶ－３、ＩＶ－４、ＩＶ－５、ＩＶ－６、ＩＶ－７、ＩＶ－８、またはＩＶ－９のいずれか１つ）では、Ｒ９はメチルである。
いくつかの実施形態において、Ｙは－ＮＨＳ（Ｏ）２－、または－ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＨ－である。
いくつかの実施形態では、化合物、またはその薬学的に許容される塩は、式Ｖの構造を有する：
Figure 2023541236001562
 ［式中、ａは０または１である。］
いくつかの実施形態では、化合物、またはその薬学的に許容される塩は、式Ｖ－１の構造を有する：
Figure 2023541236001563
 ［式中、Ｘ２はＮまたはＣＨであり、
各Ｒ３は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、任意に置換されたアミン、任意に置換されたアミド、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルケニル、任意に置換された３～１１員のヘテロシクロアルキル（例えば、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキル）、任意に置換された６～１０員のアリール、または、任意に置換された５～１０員のヘテロアリールから独立して選択され、かつ
ｎは１～４の整数である。］
いくつかの実施形態では、化合物、またはその薬学的に許容される塩は、式Ｖ－２の構造を有する。
Figure 2023541236001564
いくつかの実施形態では、化合物、またはその薬学的に許容される塩は、式Ｖ－３の構造を有する：
Figure 2023541236001565
 ［式中、各Ｒ４及びＲ５は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、任意に置換されたアミン、任意に置換されたアミド、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルケニル、任意に置換された３～１１員のヘテロシクロアルキル（例えば、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキル）、任意に置換された６～１０員のアリール、または、任意に置換された５～１０員のヘテロアリールから独立して選択される。］
いくつかの実施形態では、化合物、またはその薬学的に許容される塩は、式Ｖ－４の構造を有する。
Figure 2023541236001566
いくつかの実施形態では、化合物、またはその薬学的に許容される塩は、式Ｖ－５の構造を有する：
Figure 2023541236001567
 ［式中、Ｘ３はＮまたはＣＨであり、
ｍは１または２であり、
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、及びＲ１１はそれぞれ独立して、水素、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルケニル、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６～１０員のアリール、または、任意に置換された５～１０員のヘテロアリールから選択されるか、あるいは
Ｒ６及びＲ７は、それらが結合する原子と組み合わさり、任意に置換された３～８員のシクロアルキル、または、任意に置換された３～８員のヘテロシクロアルキルを形成するか、あるいは
Ｒ７及びＲ８は、それらが結合する原子と組み合わさり、任意に置換された３～８員のヘテロシクロアルキルを形成するか、あるいは
Ｒ７及びＲ１１は、それらが結合する原子と組み合わさり、任意に置換された４～８員のヘテロシクロアルキルを形成する。］ いくつかの実施形態では、Ｘ３はＮである。いくつかの実施形態では、ｍは１である。いくつかの実施形態では、Ｒ１１は水素である。いくつかの実施形態では、Ｘ３はＮであり、ｍは１であり、Ｒ１１はＨである。
いくつかの実施形態では、化合物、またはその薬学的に許容される塩は、式ＶＩの構造を有する：
Figure 2023541236001568
 ［式中、ａは０または１である。］
いくつかの実施形態では、化合物、またはその薬学的に許容される塩は、式ＶＩ－１の構造を有する。
Figure 2023541236001569
 ［式中、Ｘ２はＮまたはＣＨであり、
各Ｒ３は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、任意に置換されたアミン、任意に置換されたアミド、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルケニル、任意に置換された３～１１員のヘテロシクロアルキル（例えば、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキル）、任意に置換された６～１０員のアリール、または、任意に置換された５～１０員のヘテロアリールから独立して選択され、かつ
ｎは１～４の整数である。］
いくつかの実施形態では、化合物、またはその薬学的に許容される塩は、式ＶＩ－２の構造を有する。
Figure 2023541236001570
いくつかの実施形態では、化合物、またはその薬学的に許容される塩は、式ＶＩ－３の構造を有する。
Figure 2023541236001571
 ［式中、各Ｒ４及びＲ５は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、任意に置換されたアミン、任意に置換されたアミド、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルケニル、任意に置換された３～１１員のヘテロシクロアルキル（例えば、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキル）、任意に置換された６～１０員のアリール、または、任意に置換された５～１０員のヘテロアリールから独立して選択される。］
いくつかの実施形態では、化合物、またはその薬学的に許容される塩は、式ＶＩ－４の構造を有する。
Figure 2023541236001572
いくつかの実施形態では、化合物、またはその薬学的に許容される塩は、式ＶＩ－５の構造を有する。
Figure 2023541236001573
 ［式中、Ｘ３はＮまたはＣＨであり、
ｍは１または２であり、
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、及びＲ１１はそれぞれ独立して、水素、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルケニル、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６～１０員のアリール、または、任意に置換された５～１０員のヘテロアリールから選択されるか、あるいは
Ｒ６及びＲ７は、それらが結合する原子と組み合わさり、任意に置換された３～８員のシクロアルキル、または、任意に置換された３～８員のヘテロシクロアルキルを形成するか、あるいは
Ｒ７及びＲ８は、それらが結合する原子と組み合わさり、任意に置換された３～８員のヘテロシクロアルキルを形成するか、あるいは
Ｒ７及びＲ１１は、それらが結合する原子と組み合わさり、任意に置換された４～８員のヘテロシクロアルキルを形成する。］ いくつかの実施形態では、Ｘ３はＮである。いくつかの実施形態では、ｍは１である。いくつかの実施形態では、Ｒ１１は水素である。いくつかの実施形態では、Ｘ３はＮであり、ｍは１であり、Ｒ１１はＨである。
いくつかの実施形態では、化合物、またはその薬学的に許容される塩は、式ＶＩＩの構造を有する：
Figure 2023541236001574
 ［式中、Ｒ９は、ＨまたはＣ１－Ｃ６アルキルであり、かつ
ａは０または１である。］
いくつかの実施形態では、化合物、またはその薬学的に許容される塩は、式ＶＩＩ－１の構造を有する。
Figure 2023541236001575
 ［式中、Ｘ２はＮまたはＣＨであり、
各Ｒ３は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、任意に置換されたアミン、任意に置換されたアミド、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルケニル、任意に置換された３～１１員のヘテロシクロアルキル（例えば、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキル）、任意に置換された６～１０員のアリール、または、任意に置換された５～１０員のヘテロアリールから独立して選択され、かつ
ｎは１～４の整数である。］
いくつかの実施形態では、化合物、またはその薬学的に許容される塩は、式ＶＩＩ－２の構造を有する。
Figure 2023541236001576
いくつかの実施形態では、化合物、またはその薬学的に許容される塩は、式ＶＩＩ－３の構造を有する。
Figure 2023541236001577
 ［式中、各Ｒ４及びＲ５は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、任意に置換されたアミン、任意に置換されたアミド、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルケニル、任意に置換された３～１１員のヘテロシクロアルキル（例えば、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキル）、任意に置換された６～１０員のアリール、または、任意に置換された５～１０員のヘテロアリールから独立して選択される。］
いくつかの実施形態では、化合物、またはその薬学的に許容される塩は、式ＶＩＩ－４の構造を有する。
Figure 2023541236001578
いくつかの実施形態では、化合物、またはその薬学的に許容される塩は、式ＶＩＩ－５の構造を有する：
Figure 2023541236001579
 ［式中、Ｘ３はＮまたはＣＨであり、
ｍは１または２であり、
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、及びＲ１１はそれぞれ独立して、水素、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルケニル、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６～１０員のアリール、または、任意に置換された５～１０員のヘテロアリールから選択されるか、あるいは
Ｒ６及びＲ７は、それらが結合する原子と組み合わさり、任意に置換された３～８員のシクロアルキル、または、任意に置換された３～８員のヘテロシクロアルキルを形成するか、あるいは
Ｒ７及びＲ８は、それらが結合する原子と組み合わさり、任意に置換された３～８員のヘテロシクロアルキルを形成するか、あるいは
Ｒ７及びＲ１１は、それらが結合する原子と組み合わさり、任意に置換された４～８員のヘテロシクロアルキルを形成する。］ いくつかの実施形態では、Ｘ３はＮである。いくつかの実施形態では、ｍは１である。いくつかの実施形態では、Ｒ１１は水素である。いくつかの実施形態では、Ｘ３はＮであり、ｍは１であり、Ｒ１１はＨである。
いくつかの実施形態（例えば、式ＶＩＩ、ＶＩＩ－１、ＶＩＩ－２、ＶＩＩ－３、ＶＩＩ－４、またはＶＩＩ－５のいずれか１つ）では、Ｒ９はメチルである。
いくつかの実施形態では、Ｙは－ＮＨＳ（Ｏ）－、または－ＮＨＳ（Ｏ）ＮＨ－である。
いくつかの実施形態では、化合物、またはその薬学的に許容される塩は、式ＶＩＩＩの構造を有する：
Figure 2023541236001580
 ［式中、ａは０または１である。］
いくつかの実施形態では、化合物、またはその薬学的に許容される塩は、式ＶＩＩＩ－１の構造を有する：
Figure 2023541236001581
 ［式中、Ｘ２はＮまたはＣＨであり、
各Ｒ３は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、任意に置換されたアミン、任意に置換されたアミド、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルケニル、任意に置換された３～１１員のヘテロシクロアルキル（例えば、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキル）、任意に置換された６～１０員のアリール、または、任意に置換された５～１０員のヘテロアリールから独立して選択され、かつ
ｎは１～４の整数である。］
いくつかの実施形態では、化合物、またはその薬学的に許容される塩は、式ＶＩＩＩ－２の構造を有する。
Figure 2023541236001582
いくつかの実施形態では、化合物、またはその薬学的に許容される塩は、式ＶＩＩＩ－３の構造を有する：
Figure 2023541236001583
 ［式中、各Ｒ４及びＲ５は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、任意に置換されたアミン、任意に置換されたアミド、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルケニル、任意に置換された３～１１員のヘテロシクロアルキル（例えば、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキル）、任意に置換された６～１０員のアリール、または、任意に置換された５～１０員のヘテロアリールから独立して選択される。］
いくつかの実施形態では、化合物、またはその薬学的に許容される塩は、式ＶＩＩＩ－４の構造を有する。
Figure 2023541236001584
いくつかの実施形態では、化合物、またはその薬学的に許容される塩は、式ＶＩＩＩ－５の構造を有する：
Figure 2023541236001585
 ［式中、Ｘ３はＮまたはＣＨであり、
ｍは１または２であり、
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、及びＲ１１はそれぞれ独立して、水素、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルケニル、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６～１０員のアリール、または、任意に置換された５～１０員のヘテロアリールから選択されるか、あるいは
Ｒ６及びＲ７は、それらが結合する原子と組み合わさり、任意に置換された３～８員のシクロアルキル、または、任意に置換された３～８員のヘテロシクロアルキルを形成するか、あるいは
Ｒ７及びＲ８は、それらが結合する原子と組み合わさり、任意に置換された３～８員のヘテロシクロアルキルを形成するか、あるいは
Ｒ７及びＲ１１は、それらが結合する原子と組み合わさり、任意に置換された４～８員のヘテロシクロアルキルを形成する。］ いくつかの実施形態では、Ｘ３はＮである。いくつかの実施形態では、ｍは１である。いくつかの実施形態では、Ｒ１１は水素である。いくつかの実施形態では、Ｘ３はＮであり、ｍは１であり、Ｒ１１はＨである。
いくつかの実施形態では、化合物、またはその薬学的に許容される塩は、式ＩＸの構造を有する：
Figure 2023541236001586
 ［式中、ａは０または１である。］
いくつかの実施形態では、化合物、またはその薬学的に許容される塩は、式ＩＸ－１の構造を有する：
Figure 2023541236001587
 ［式中、Ｘ２はＮまたはＣＨであり、
各Ｒ３は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、任意に置換されたアミン、任意に置換されたアミド、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルケニル、任意に置換された３～１１員のヘテロシクロアルキル（例えば、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキル）、任意に置換された６～１０員のアリール、または、任意に置換された５～１０員のヘテロアリールから独立して選択され、かつ
ｎは１～４の整数である。］
いくつかの実施形態では、化合物、またはその薬学的に許容される塩は、式ＩＸ－２の構造を有する。
Figure 2023541236001588
いくつかの実施形態では、化合物、またはその薬学的に許容される塩は、式ＩＸ－３の構造を有する：
Figure 2023541236001589
 ［式中、各Ｒ４及びＲ５は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、任意に置換されたアミン、任意に置換されたアミド、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルケニル、任意に置換された３～１１員のヘテロシクロアルキル（例えば、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキル）、任意に置換された６～１０員のアリール、または、任意に置換された５～１０員のヘテロアリールから独立して選択される。］
いくつかの実施形態では、化合物、またはその薬学的に許容される塩は、式ＩＸ－４の構造を有する。
Figure 2023541236001590
いくつかの実施形態では、化合物、またはその薬学的に許容される塩は、式ＩＸ－５の構造を有する：
Figure 2023541236001591
 ［式中、Ｘ３はＮまたはＣＨであり、
ｍは１または２であり、
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、及びＲ１１はそれぞれ独立して、水素、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルケニル、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６～１０員のアリール、または、任意に置換された５～１０員のヘテロアリールから選択されるか、あるいは
Ｒ６及びＲ７は、それらが結合する原子と組み合わさり、任意に置換された３～８員のシクロアルキル、または、任意に置換された３～８員のヘテロシクロアルキルを形成するか、あるいは
Ｒ７及びＲ８は、それらが結合する原子と組み合わさり、任意に置換された３～８員のヘテロシクロアルキルを形成するか、あるいは
Ｒ７及びＲ１１は、それらが結合する原子と組み合わさり、任意に置換された４～８員のヘテロシクロアルキルを形成する。］ いくつかの実施形態では、Ｘ３はＮである。いくつかの実施形態では、ｍは１である。いくつかの実施形態では、Ｒ１１は水素である。いくつかの実施形態では、Ｘ３はＮであり、ｍは１であり、Ｒ１１はＨである。
いくつかの実施形態では、化合物、またはその薬学的に許容される塩は、式Ｘの構造を有する：
Figure 2023541236001592
 ［式中、Ｒ９は、ＨまたはＣ１－Ｃ６アルキルであり、かつ
ａは０または１である。］
いくつかの実施形態では、化合物、またはその薬学的に許容される塩は、式Ｘ－１の構造を有する：
Figure 2023541236001593
 ［式中、Ｘ２はＮまたはＣＨであり、
各Ｒ３は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、任意に置換されたアミン、任意に置換されたアミド、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルケニル、任意に置換された３～１１員のヘテロシクロアルキル（例えば、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキル）、任意に置換された６～１０員のアリール、または、任意に置換された５～１０員のヘテロアリールから独立して選択され、かつ
ｎは１～４の整数である。］
いくつかの実施形態では、化合物、またはその薬学的に許容される塩は、式Ｘ－２の構造を有する。
Figure 2023541236001594
いくつかの実施形態では、化合物、またはその薬学的に許容される塩は、式Ｘ－３の構造を有する：
Figure 2023541236001595
 ［式中、各Ｒ４及びＲ５は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、任意に置換されたアミン、任意に置換されたアミド、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルケニル、任意に置換された３～１１員のヘテロシクロアルキル（例えば、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキル）、任意に置換された６～１０員のアリール、または、任意に置換された５～１０員のヘテロアリールから独立して選択される。］
いくつかの実施形態では、化合物、またはその薬学的に許容される塩は、式Ｘ－４の構造を有する。
Figure 2023541236001596
いくつかの実施形態では、化合物、またはその薬学的に許容される塩は、式Ｘ－５の構造を有する：
Figure 2023541236001597
 ［式中、Ｘ３はＮまたはＣＨであり、
ｍは１または２であり、
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、及びＲ１１はそれぞれ独立して、水素、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルケニル、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６～１０員のアリール、または、任意に置換された５～１０員のヘテロアリールから選択されるか、あるいは
Ｒ６及びＲ７は、それらが結合する原子と組み合わさり、任意に置換された３～８員のシクロアルキル、または、任意に置換された３～８員のヘテロシクロアルキルを形成するか、あるいは
Ｒ７及びＲ８は、それらが結合する原子と組み合わさり、任意に置換された３～８員のヘテロシクロアルキルを形成するか、あるいは
Ｒ７及びＲ１１は、それらが結合する原子と組み合わさり、任意に置換された４～８員のヘテロシクロアルキルを形成する。］ いくつかの実施形態では、Ｘ３はＮである。いくつかの実施形態では、ｍは１である。いくつかの実施形態では、Ｒ１１は水素である。いくつかの実施形態では、Ｘ３はＮであり、ｍは１であり、Ｒ１１はＨである。
いくつかの実施形態（例えば、式Ｘ、Ｘ－１、Ｘ－２、Ｘ－３、Ｘ－４、またはＸ－５のいずれか１つ）では、Ｒ９はメチルである。
本明細書に記載するいずれかの態様のいくつかの実施形態では、ａは０である。上述のいずれかのいくつかの実施形態では、ａは０である。
本明細書に記載するいずれかの態様のいくつかの実施形態では、Ｒ２は、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、－ＣＨ２ＣＨ３または－ＣＨ２ＣＦ３から選択される。
本明細書に記載するいずれかの態様のいくつかの実施形態では、Ｗは、Ｃ１－Ｃ４アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｗは
Figure 2023541236001598
 である。
本明細書に記載するいずれかの態様のいくつかの実施形態では、Ｗは、任意に置換されたシクロプロピル、任意に置換されたシクロブチル、任意に置換されたシクロペンチル、または、任意に置換されたシクロヘキシル、任意に置換されたピペリジン、任意に置換されたピペラジン、任意に置換されたピリジン、または、任意に置換されたフェニルである。
本明細書に記載するいずれかの態様のいくつかの実施形態では、Ｗは、任意に置換された３～１０員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された３～１０員のシクロアルキル、任意に置換された６～１０員のアリール、または、任意に置換された５～１０員のヘテロアリールである。
本明細書に記載するいずれかの態様のいくつかの実施形態では、Ｗは、任意に置換された３～１０員のヘテロシクロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｗは、以下のもの、または、これらの立体異性体から選択される：
Figure 2023541236001599
Figure 2023541236001600
Figure 2023541236001601
いくつかの実施形態では、Ｗは、以下のもの、または、これらの立体異性体から選択される：
Figure 2023541236001602
本明細書に記載するいずれかの態様のいくつかの実施形態では、Ｗは、任意に置換された３～１０員のシクロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｗは、以下のもの、または、これらの立体異性体から選択される：
Figure 2023541236001603
いくつかの実施形態では、Ｗは、以下のもの、または、これらの立体異性体から選択される：
Figure 2023541236001604
本明細書に記載するいずれかの態様のいくつかの実施形態では、Ｗは、任意に置換された５～１０員のヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ｗは、以下のもの、または、これらの立体異性体から選択される：
Figure 2023541236001605
本明細書に記載するいずれかの態様のいくつかの実施形態では、Ｗは、任意に置換された６～１０員のアリールである。いくつかの実施形態では、Ｗは、任意に置換されたフェニルである。
本明細書に記載するいずれかの態様のいくつかの実施形態では、Ｗは、任意に置換されたＣ１－Ｃ３ヘテロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｗは、以下のもの、または、これらの立体異性体から選択される：
Figure 2023541236001606
いくつかの実施形態では、本発明の化合物は表１から選択されるか、または、その薬学的に許容される塩もしくは立体異性体である。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は表１から選択されるか、または、その薬学的に許容される塩もしくはアトロプ異性体である。
Figure 2023541236001607
Figure 2023541236001608
Figure 2023541236001609
Figure 2023541236001610
Figure 2023541236001611
Figure 2023541236001612
Figure 2023541236001613
Figure 2023541236001614
Figure 2023541236001615
Figure 2023541236001616
Figure 2023541236001617
Figure 2023541236001618
Figure 2023541236001619
Figure 2023541236001620
Figure 2023541236001621
Figure 2023541236001622
Figure 2023541236001623
Figure 2023541236001624
Figure 2023541236001625
Figure 2023541236001626
Figure 2023541236001627
Figure 2023541236001628
Figure 2023541236001629
Figure 2023541236001630
Figure 2023541236001631
Figure 2023541236001632
Figure 2023541236001633
Figure 2023541236001634
Figure 2023541236001635
Figure 2023541236001636
Figure 2023541236001637
Figure 2023541236001638
Figure 2023541236001639
Figure 2023541236001640
Figure 2023541236001641
Figure 2023541236001642
Figure 2023541236001643
Figure 2023541236001644
Figure 2023541236001645
Figure 2023541236001646
Figure 2023541236001647
Figure 2023541236001648
Figure 2023541236001649
Figure 2023541236001650
Figure 2023541236001651
Figure 2023541236001652
Figure 2023541236001653
Figure 2023541236001654
Figure 2023541236001655
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Figure 2023541236001662
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Figure 2023541236001664
Figure 2023541236001665
Figure 2023541236001666
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Figure 2023541236001672
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Figure 2023541236001680
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Figure 2023541236001682
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Figure 2023541236001686
Figure 2023541236001687
Figure 2023541236001688
いくつかの実施形態では、本発明の化合物は表１－１から選択されるか、または、その薬学的に許容される塩もしくは立体異性体である。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は表１－１から選択されるか、または、その薬学的に許容される塩もしくはアトロプ異性体である。
Figure 2023541236001689
Figure 2023541236001690
Figure 2023541236001691
Figure 2023541236001692
Figure 2023541236001693
Figure 2023541236001694
Figure 2023541236001695
Figure 2023541236001696
Figure 2023541236001697
Figure 2023541236001698
Figure 2023541236001699
Figure 2023541236001700
Figure 2023541236001701
Figure 2023541236001702
Figure 2023541236001703
Figure 2023541236001704
Figure 2023541236001705
Figure 2023541236001706
Figure 2023541236001707
Figure 2023541236001708
Figure 2023541236001709
Figure 2023541236001710
Figure 2023541236001711
Figure 2023541236001712
Figure 2023541236001713
Figure 2023541236001714
Figure 2023541236001715
Figure 2023541236001716
Figure 2023541236001717
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Figure 2023541236001719
Figure 2023541236001720
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Figure 2023541236001723
Figure 2023541236001724
Figure 2023541236001725
Figure 2023541236001726
Figure 2023541236001727
Figure 2023541236001728
Figure 2023541236001729
Figure 2023541236001730
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Figure 2023541236001732
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Figure 2023541236001738
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Figure 2023541236001740
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Figure 2023541236001742
Figure 2023541236001743
Figure 2023541236001744
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Figure 2023541236001750
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Figure 2023541236001752
Figure 2023541236001753
Figure 2023541236001754
Figure 2023541236001755
Figure 2023541236001756
Figure 2023541236001757
Figure 2023541236001758
Figure 2023541236001759
Figure 2023541236001760
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Figure 2023541236001762
Figure 2023541236001763
Figure 2023541236001764
Figure 2023541236001765
Figure 2023541236001766
Figure 2023541236001767
Figure 2023541236001768
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Figure 2023541236001772
Figure 2023541236001773
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Figure 2023541236001776
Figure 2023541236001777
Figure 2023541236001778
Figure 2023541236001779
Figure 2023541236001780
Figure 2023541236001781
Figure 2023541236001782
Figure 2023541236001783
Figure 2023541236001784
Figure 2023541236001785
Figure 2023541236001786
Figure 2023541236001787
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Figure 2023541236001789
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Figure 2023541236001792
Figure 2023541236001793
Figure 2023541236001794
Figure 2023541236001795
Figure 2023541236001796
Figure 2023541236001797
Figure 2023541236001798
Figure 2023541236001799
Figure 2023541236001800
Figure 2023541236001801
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Figure 2023541236001803
Figure 2023541236001804
Figure 2023541236001805
Figure 2023541236001806
Figure 2023541236001807
Figure 2023541236001808
Figure 2023541236001809
Figure 2023541236001810
Figure 2023541236001811
Figure 2023541236001812
Figure 2023541236001813
Figure 2023541236001814
Figure 2023541236001815
 いくつかの実施形態では、本発明の化合物は表２から選択される化合物か、または、その薬学的に許容される塩もしくは立体異性体である。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は表２から選択される化合物か、または、その薬学的に許容される塩もしくはアトロプ異性体である。
いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、表２から選択される化合物ではない。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は表２から選択される化合物、または、その薬学的に許容される塩もしくは立体異性体ではない。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は表２から選択される化合物、または、その薬学的に許容される塩もしくはアトロプ異性体ではない。
Figure 2023541236001816
Figure 2023541236001817
Figure 2023541236001818
Figure 2023541236001819
Figure 2023541236001820
Figure 2023541236001821
いくつかの実施形態では、本発明の化合物は表３から選択される化合物（例えば、Ｃ１～Ｃ２０、または、Ｃ１～Ｃ２１）か、または、その薬学的に許容される塩もしくは立体異性体である。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は表３から選択される化合物（例えば、Ｃ１～Ｃ２０、または、Ｃ１～Ｃ２１）か、または、その薬学的に許容される塩もしくはアトロプ異性体である。
いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、表３から選択される化合物（例えば、Ｃ１～Ｃ２０、または、Ｃ１～Ｃ２１）ではない。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は表３から選択される化合物（例えば、Ｃ１～Ｃ２０、または、Ｃ１～Ｃ２１）、または、その薬学的に許容される塩もしくは立体異性体ではない。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は表３から選択される化合物（例えば、Ｃ１～Ｃ２０、または、Ｃ１～Ｃ２１）、または、その薬学的に許容される塩もしくはアトロプ異性体ではない。
Figure 2023541236001822
Figure 2023541236001823
Figure 2023541236001824
Figure 2023541236001825
Figure 2023541236001826
Figure 2023541236001827
Figure 2023541236001828
いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、当該技術分野において既知であるものと比較して、改善された経口バイオアベイラビリティを有する。経口バイオアベイラビリティの測定方法は、当該技術分野において既知であり、このような一方法は、以下の実施例で示される。
いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、例えば、細胞、または、必要とする対象への投与に関するプロドラッグであるか、そのようなプロドラッグとして作用する。
別の態様において、本発明は、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される賦形剤とを含む医薬組成物を提供する。
本発明の化合物に関して、ある立体異性体が、別の立体異性体よりも良好な阻害を示し得る。例えば、あるアトロプ異性体は阻害を示し得る一方で、他のアトロプ異性体は阻害をほとんど、または全く示し得ない。
合成方法
本明細書に記載する化合物は、市販の出発材料から作製され得るか、または既知の有機、無機、もしくは酵素プロセスを使用して合成され得る。
本発明の化合物は、有機合成の当業者に周知のいくつもの方法で調製することができる。例えば、本発明の化合物は、有機合成化学の分野で公知の合成方法、または当業者であれば理解しているようなその変法と共に、下記のスキームで示す方法を用いて合成することができる。これらの方法として、以下のスキームに記載する方法が挙げられるが、これらに限定されない。
スキーム１。大環状エステルの一般的な合成
Figure 2023541236001829
大環状エステルの一般的な合成をスキーム１に概略する。適切に置換されたインドリルボロン酸エステル（１）を、保護された３－（５－ブロモ－２－ヨード－１Ｈ－インドール－３－イル）－２，２－ジメチルプロパン－１－オール及び適切に置換されたボロン酸から開始する、パラジウム媒介カップリング、アルキル化、脱保護、及び、パラジウムが媒介するホウ素化反応を含む、４工程で調製することができる。
（Ｓ）－２－アミノ－３－（４－ブロモチアゾール－２－イル）プロパン酸（２）の、メチル（Ｓ）－ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボキシレートとのカップリングにより、メチル－アミノ－３－（４－ブロモチアゾール－２－イル）プロパノイル）ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボキシレート（３）を調製することができる。
Ｐｄ触媒の存在下での、メチル－アミノ－３－（４－ブロモチアゾール－２－イル）プロパノイル）ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボキシレート（３）及び適切に置換されたインドリルボロン酸エステル（１）のカップリング、続いて、加水分解及びマクロラクトン化工程により最終の大環状エステルを作製し、適切に保護された大環状中間体（５）ができる。脱保護、及び、適切に置換されたカルボン酸（または、他のカップリングパートナー）とのカップリングにより、大環状生成物を得ることができる。最終化合物６を作製するために、追加の脱保護または官能基化工程が必要である可能性がある。
さらに、スキーム１に関して、チアゾールを、代替の、任意に置換された５～６員のヘテロアリーレン、または、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン（例えば、モルホリノ）、または、任意に置換された６員のアリーレン（例えば、フェニル）で置き換えることができる。
スキーム２。大環状エステルの代替の一般的な合成
Figure 2023541236001830
代替的に、大環状エステルをスキーム２に記述するように調製することができる。適切に置換さ及び保護されたインドリルボロン酸エステル（７）を、Ｐｄ触媒の存在下において、（Ｓ）－２－アミノ－３－（４－ブロモチアゾール－２－イル）プロパン酸とカップリングし、続いて、ヨウ素化、脱保護、及びエステル加水分解を行うことができる。メチル（Ｓ）－ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボキシレートとのカップリングの後、加水分解及びマクロラクトン化を続けて、ヨード中間体（１１）を得ることができる。その後の、パラジウムが媒介するホウ素化、及び、Ｐｄ触媒の存在下での、適切に置換されたヨードアリールまたはヨードヘテロアリール中間体とのカップリングにより、適切に保護された大環状中間体を得ることができる。アルキル化、脱保護、及び、適切に置換されたカルボン酸カルボン酸（または、他のカップリングパートナー）とのカップリングにより、大環状生成物が得られる。最終化合物６を作製するために、追加の脱保護または官能基化工程が必要である可能性がある。
さらに、スキーム２に関して、チアゾールを、代替の、任意に置換された５～６員のヘテロアリーレン、または、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン（例えば、モルホリノ）、または、任意に置換された６員のアリーレン（例えば、フェニル）で置き換えることができる。
本明細書の表１及び表１－１における化合物を、本明細書に記載する方法を用いて調製したか、または、当業者の知識と組み合わせて、本明細書で開示する方法を用いて調製した。
医薬組成物及び使用方法
医薬組成物及び投与方法
本発明が関係する化合物はＲＡＳ阻害剤であり、がん治療に有用である。したがって、本発明の一実施形態は、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容される賦形剤を含有する医薬組成物、加えて、本発明の化合物を用いてこのような組成物を調製する方法を提供する。
本発明で使用する場合、用語「医薬組成物」とは、薬学的に許容される賦形剤と共に製剤化された、本発明の化合物などの化合物、またはその薬学的に許容される塩を意味する。
いくつかの実施形態では、化合物は、関連する集団に投与した際に所定の治療効果を実現する、統計的に有意な確率を示す治療レジメンでの投与に適切な単位用量で医薬組成物中に存在する。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、以下：経口投与、例えば、飲薬（水溶液もしくは非水溶液もしくは懸濁液）、錠剤、例えば、頬、舌下、及び体内吸収を標的にしたもの、丸薬、粉末、顆粒、舌への適用のためのペースト；例えば、滅菌溶液もしくは懸濁液、もしくは徐放性製剤としての皮下、筋肉内、静脈内、もしくは硬膜外注射による、例えば非経口的投与；例えば、クリーム、軟膏、もしくは徐放性貼付剤、もしくは皮膚、肺、もしくは口腔に適用されるスプレーとしての局所適用；例えば、ペッサリー、クリーム、もしくはフォームとしての腟内もしくは直腸内；舌下；眼内；経皮；または経鼻、肺、及び、他の粘膜表面に対して適したものを含む、固体または液体形態での投与のために特別に製剤化することができる。
本明細書で使用する場合、「薬学的に許容される賦形剤」とは、対象内で毒性かつ非炎症性である性質を有する任意の不活性な成分（例えば、活性化合物を懸濁または溶解可能なビヒクル）を意味する。典型的な賦形剤としては、例えば、抗接着剤、酸化防止剤、結合剤、コーティング剤、圧縮助剤、崩壊剤、染料（着色剤）、皮膚軟化剤、乳化剤、充填剤（希釈剤）、皮膜形成剤もしくはコーティング剤、香味料、香料、滑剤（流動向上剤）、潤滑剤、防腐剤、印刷用インク、吸着剤、懸濁剤もしくは分散剤、甘味料、または水和水が挙げられる。賦形剤としては、任意に置換されたブチル化ヒドロキシルトルエン（ＢＨＴ）、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム（二塩基性）、ステアリン酸カルシウム、クロスカルメロース、架橋ポリビニルピロリドン、クエン酸、クロスポビドン、システイン、エチルセルロース、ゼラチン、任意に置換されたヒドロキシルプロピルセルロース、任意に置換されたヒドロキシルプロピルメチルセルロース、ラクトース、ステアリン酸マグネシウム、マルチトール、マンニトール、メチオニン、メチルセルロース、メチルパラベン、微結晶セルロース、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、ポビドン、アルファ化デンプン、プロピルパラベン、パルミチン酸レチニル、セラック、二酸化ケイ素、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、クエン酸ナトリウム、グリコール酸ナトリウムデンプン、ソルビトール、デンプン（トウモロコシ）、ステアリン酸、ステアリン酸、スクロース、タルク、二酸化チタン、ビタミンＡ、ビタミンＥ、ビタミンＣ、及びキシリトールが挙げられるが、これらに限定されない。当業者は、賦形剤として有用な様々な剤及び材料に精通している。例えば、例えば、Ａｎｓｅｌ，ｅｔ ａｌ．，Ａｎｓｅｌ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ．Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ：Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ，２００４；Ｇｅｎｎａｒｏ，ｅｔ ａｌ．，Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ．Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ：Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ，２０００；及びＲｏｗｅ，Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ．Ｃｈｉｃａｇｏ，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐｒｅｓｓ，２００５．を参照されたい。いくつかの実施形態では、組成物は、少なくとも２つの異なる薬学的に許容される賦形剤を含む。
本明細書に記載する化合物は、明示的に記載されているか否かに拘わらず、明示的に反対に記載されない限り、塩形態、例えば、薬学的に許容される塩形態で提供または利用されることができる。本明細書で使用する場合、用語「薬学的に許容される塩」とは、妥当な医学的判断の正常な範囲内で、過度の毒性、刺激性、アレルギー応答などを起こさずに、ヒト及び他の動物の組織と接触させて使用するのに適するとともに、合理的な利益／リスク比と釣り合う、本明細書に記載する化合物のこれらの塩を意味する。薬学的に許容される塩は、当該技術分野において周知である。例えば、薬学的に許容される塩は、Ｂｅｒｇｅ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ ６６：１－１９，１９７７ ａｎｄ ｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄ Ｕｓｅ，（Ｅｄｓ．Ｐ．Ｈ．Ｓｔａｈｌ ａｎｄ Ｃ．Ｇ．Ｗｅｒｍｕｔｈ），Ｗｉｌｅｙ－ＶＣＨ，２００８に記載されている。塩は、本明細書に記載する化合物の最終単離及び精製の間にｉｎ ｓｉｔｕで、または、遊離塩基基を好適な有機酸と反応させることにより別個に調製することができる。
本発明の化合物は、薬学的に許容される塩としての調製が可能であるように、イオン性基を有することができる。これらの塩は、無機もしくは有機酸を伴う酸付加塩であることができるか、または、塩は、本発明の化合物の酸性形態の場合においては、無機もしくは有機塩基から調製することができる。いくつかの実施形態では、化合物は、薬学的に許容される酸または塩基の付加生成物として調製した薬学的に許容される塩として調製する、または用いる。酸付加塩を形成するための、塩酸、硫酸、臭化水素酸、酢酸、乳酸、または酒石酸、及び、塩基性塩を形成するための、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化アンモニウム、カフェイン、様々なアミン類などなどの、好適な薬学的に許容される酸及び塩基が、当該技術分野において周知である。適切な塩の調製方法は、当該技術分野において十分に確立されている。
代表的な酸付加塩としては、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩、カンファースルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヨウ化水素酸塩、２－（任意に置換された）ヒドロキシル－エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２－ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３－フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸塩などが挙げられる。代表的なアルカリまたはアルカリ土類金属塩としては、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなど、加えて、無毒性アンモニウム、四級アンモニウム、及びアミンカチオン（アンモニウム、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、エチルアミンなどを含むがこれらに限定されない）が挙げられる。
本明細書で使用する場合、用語「対象」とは、動物界における任意の要素を意味する。いくつかの実施形態では、「対象」とは、任意の成長段階におけるヒトを意味する。いくつかの実施形態では、「対象」とは、ヒト患者を意味する。いくつかの実施形態では、「対象」とは、非ヒト動物を意味する。いくつかの実施形態では、非ヒト動物は、哺乳類（例えば、げっ歯類、マウス、ラット、ウサギ、サル、イヌ、ネコ、ヒツジ、ウシ、霊長類、またはブタ）である。いくつかの実施形態では、対象としては、哺乳類、鳥類、爬虫類、両生類、魚類、または虫が挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、対象はトランスジェニック動物、遺伝子組み換え動物、またはクローンであることができる。
本明細書で使用する場合、用語「剤形」とは、対象への投与のための、化合物（例えば、本発明の化合物）の物理的に別個の単位を意味する。各単位は、所定量の化合物を含有する。いくつかの実施形態では、このような量は、関連する集団に投与した際に、所望の、または有益なアウトカムと相関することが測定されている投与レジメンに従った（即ち、治療投与レジメンを用いる）投与に適切な単位用量（または、その全画分）である。当業者は、特定の対象に投与された治療用組成物または化合物の総量は、１人以上の主治医により決定され、複数の剤形の投与を伴う場合があることを理解する。
本明細書で使用する場合、用語「投与レジメン」とは、通常は期間で区切られる、対象に個別に投与される単位用量（通常は２回以上）のまとまりを意味する。いくつかの実施形態では、所与の治療用化合物（例えば、本発明の化合物）は、推奨される投与レジメンを有し、これは、１回以上の用量を有し得る。いくつかの実施形態では、投与レジメンは、複数の用量を含み、その各々は、同じ長さの時間期間で互いに区切られ、いくつかの実施形態では、投与レジメンは、複数の用量、及び個別の用量を区切る少なくとも２つの異なる時間期間を含む。いくつかの実施形態では、投与レジメン内の全ての用量は、同一の単位用量である。いくつかの実施形態では、投与レジメン内の異なる用量は異なる量である。いくつかの実施形態では、投与レジメンは、第１の投与量での第１用量、続いて、第１の投与量と異なる第２の投与量での、１回以上のさらなる用量を含む。いくつかの実施形態では、投与レジメンは第１の投与量での第１用量、続いて第１の投与量と同じ第２の投与量での、１回以上のさらなる用量を含む。いくつかの実施形態では、投与レジメンは、関連する集団にまたがり投与した際に、所望の、または有益なアウトカムと相関する（即ち、治療用投与レジメンである）。
「治療レジメン」とは、関連する集団にまたがる投与が、所望の、または有益な治療用アウトカムと相関する投与レジメンを意味する。
用語「治療」（加えて、「治療する」または「治療すること」）は、その最も広い意味において、特定の疾患、障害もしくは病状を部分的もしくは完全に寛解、緩和、軽減、阻害する、特定の疾患、障害もしくは病状の開始を部分的もしくは完全に遅延させる、特定の疾患、障害もしくは病状の深刻度を部分的もしくは完全に低下させる、または、特定の疾患、障害もしくは病状の１つ以上の症状、特徴、もしくは原因の発生を部分的もしくは完全に低下させる物質（例えば、本発明の化合物）の任意の投与を意味する。いくつかの実施形態では、そのような治療は、関連疾患、障害もしくは病状の兆候を示さない対象、または疾患、障害もしくは病状の初期徴候のみを示す対象に投与することができる。代替的に、または加えて、いくつかの実施形態では、そのような治療は、関連疾患、障害、または病状のうちの１つ以上の確立された徴候を示す対象の治療に投与することができる。いくつかの実施形態では、治療は、関連する疾患、障害または病状に苦しむと診断された対象におけるものであってよい。いくつかの実施形態では、治療は、関連する疾患、障害または病状の進行のリスク増加と統計的に相関している１つ以上の感受性因子を有するものとして知られている対象におけるものであってよい。
用語「治療に有効な量」とは、治療用投与レジメンに従い、疾患、障害もしくは病状に苦しむ、または、疾患、障害もしくは病状が疑われる集団に投与した際に、当該疾患、障害または病状を治療するのに十分な量を意味する。いくつかの実施形態では、治療に有効な量は、疾患、障害もしくは病状の１つ以上の症状の発生もしくは深刻度を低下させる、または、疾患、障害もしくは病状の１つ以上の症状の開始を遅延させる量である。用語「治療に有効な量」では、実際には、特定の個体で治療の成功が実現されることを必要とされないことを、当業者は理解するであろう。むしろ、治療に有効な量は、そのような治療を必要とする対象に投与した際に、著しい数の対象において、特定の所望される薬理学的応答をもたらす量であることができる。特定の対象は、実際には、「治療に有効な量」に対して「不応」性であり得ると、具体的に理解される。いくつかの実施形態では、治療に有効な量への言及は、１つ以上の特定の組織（例えば、疾患、障害もしくは病状により影響を受ける組織）、または流体（例えば、血液、唾液、血清、汗、涙、尿）で測定した量への言及であることができる。いくつかの実施形態では、治療に有効な量は単回用量で製剤化または投与されることができることを、当業者は理解するであろう。いくつかの実施形態では、治療に有効な量は、例えば、投与レジメンの一部として、複数の用量で製剤化または投与されることができる。
対象への治療として用いるために、本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩を、医薬または獣医学組成物として製剤化することができる。治療される対象、投与方法、及び、所望される治療の種類、例えば、防止、予防、または治療法に応じて、化合物、またはその薬学的に許容される塩は、これらのパラメータに一致する方法で製剤化される。このような技術の要約は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，２１ｓｔ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ，（２００５）；及びＥｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，ｅｄｓ．Ｊ．Ｓｗａｒｂｒｉｃｋ ａｎｄ Ｊ．Ｃ．Ｂｏｙｌａｎ，１９８８－１９９９，Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋに見出すことができ、これらそれぞれは、参照により本明細書に組み込まれている。
組成物は、それぞれ、従来の混合、造粒、または被覆方法に従って調製することができ、本医薬組成物は、約０．１％～約９９％、約５％～約９０％、または、約１％～約２０％（重量％または体積％）の本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩を含有することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載する化合物、またはその薬学的に許容される塩は、合計で、医薬組成物などの組成物の総重量の１～９５％の量で存在することができる。
組成物は、関節内、経口、非経口（例えば静脈内、筋肉内）、直腸、皮膚、皮下、局所、経皮、舌下、経鼻、膣内、膀胱内、尿道内、髄腔内、硬膜外、経耳、または眼内投与、または、注射、吸入、または、鼻、泌尿生殖器、生殖、もしくは口粘膜との直接接触に好適な剤形で提供することができる。したがって、医薬組成物は、例えば、錠剤、カプセル、丸薬、粉末、顆粒、懸濁液、エマルション、溶液、ヒドロゲルを含むゲル、ペースト、軟膏、クリーム、プラスター、飲薬、浸透送達デバイス、座薬、浣腸剤、注射液、インプラント、スプレー、イオン泳動送達に好適な調製物、またはエアゾールの形態であることができる。組成物は、従来の薬務に従って製剤化されることができる。
本明細書で使用する場合、用語「投与」とは、対象または系への、組成物（例えば、化合物、または、本明細書に記載する化合物を含む調製物）の投与を意味する。動物対象（例えばヒト）への投与は、任意の適切な経路によるものであってよい。例えば、いくつかの実施形態では、投与は、気管支（気管支点滴を含む）、頬、経腸、経皮（ｉｎｔｅｒｄｅｒｍａｌ）、動脈内、皮内、胃内、髄内、筋肉内、経鼻、腹腔内、髄腔内、静脈内、心室内、粘膜、鼻内、経口、直腸、皮下、舌下、局所、気管内（気管内点滴を含む）、経皮、膣内、または硝子体内であることができる。
製剤は、全身投与、または局所もしくは局部投与に適した方法で調製することができる。全身用製剤としては、注射（例えば、筋肉内、静脈内、もしくは皮下注射）用に設計されたものが挙げられるか、または、経皮、経粘膜、もしくは経口投与のために調製することができる。製剤は一般に希釈剤を含み、加えて、場合によってはアジュバント、緩衝液、防腐剤などを含む。化合物、またはその薬学的に許容される塩はまた、リポソーム組成物中に、または、マイクロエマルションとして投与することもできる。
注射のために、製剤は、溶液もしくは懸濁液として、または、注射前に液体中で溶液もしくは懸濁液に好適な固体形態として、またはエマルションとして、従来の形態で調製することができる。好適な賦形剤としては例えば、水、生理食塩水、デキストロース、グリセロールなどが挙げられる。このような組成物は、ある量の無毒性補助物質（例えば湿潤剤または乳化剤）、ｐＨ緩衝剤など、例えば、酢酸ナトリウム、モノラウリル酸ソルビタンなどもまた含有することができる。
様々な、薬剤用徐放性系もまた考案されている。例えば、米国特許第５，６２４，６７７号を参照されたい。
全身投与としては、座薬、経皮貼付剤、経粘膜送達、及び経鼻投与の使用といった、比較的非侵襲性の方法もまた挙げることができる。経口投与は、本発明の化合物、または薬学的に許容されるそれらの塩にもまた好適である。好適な形態としては、当該技術分野において理解されるように、シロップ、カプセル、及び錠剤が挙げられる。
本明細書に記載する各化合物、またはその薬学的に許容される塩は、当技術分野において既知の様々な方法で製剤化されることができる。例えば、併用療法の第１剤及び第２剤は、合わせて、または個別に製剤化されることができる。併用療法の他のモダリティを、本明細書に記載する。
個々に、または個別に製剤化された剤を、キットとして合わせてパッケージ化することができる。非限定例としては、例えば、２つの丸薬、丸薬と粉末、座薬とバイアル中の液体、２つの局所用クリームなどを含有するキットが挙げられるが、これらに限定されない。キットは、粉末形態を再構成するためのバイアル、注射用シリンジ、カスタマイズされたＩＶデリバリーシステム、吸入器などといった、対象に単位用量を投与することを補助する任意の構成要素を含むことができる。加えて、単位用量キットは、組成物の調製または投与のための説明書を含有することができる。キットは、ある対象用の単回使用単位用量、（一定濃度で、もしくは、治療が進行するにつれ、個別の化合物、もしくはその薬学的に許容される塩の効能が変化する）特定の対象用の複数回使用として製造されてもよく、または、キットは、複数の対象への投与に好適な複数回用量（バルクパッケージング）を含有してもよい。キットの構成要素は、カートン、ブリスターパック、ボトル、チューブなどに組み立てることができる。
経口使用のための配合物は、薬学的に許容される無毒性賦形剤との混合物中に活性成分（複数可）を含有する錠剤を含む。これらの賦形剤は、例えば、不活性希釈剤または充填剤（例えば、スクロース、ソルビトール、糖、マンニトール、微結晶性セルロース、ジャガイモデンプンを含むデンプン、炭酸カルシウム、塩化ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、またはリン酸ナトリウム）；造粒剤及び崩壊剤（例えば、微結晶性セルロースを含むセルロース誘導体、ジャガイモデンプンを含むデンプン、クロスカルメロースナトリウム、アルギン酸塩、またはアルギニン酸）；結合剤（例えば、スクロース、グルコース、ソルビトール、アカシア、アルギニン酸、アルギン酸ナトリウム、ゼラチン、デンプン、α化デンプン、微結晶性セルロース、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、任意に置換されたヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチルセルロース、ポリビニルピロリドン、またはポリエチレングリコール）；ならびに平滑剤、滑剤、及び抗接着剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸亜鉛、ステアリン酸、シリカ、硬化植物油、またはタルク）であり得る。他の薬学的に許容される賦形剤は、着色剤、香味剤、可塑剤、湿潤剤、緩衝剤などであり得る。
２つ以上の化合物は錠剤、カプセル、もしくは他のビヒクル中で混合することができる、または分画することができる。一例において、第１の化合物は錠剤の内側に含有され、第２の化合物は外側に存在し、第２の化合物の実質的部分が第１の化合物の放出前に放出される。
経口使用のための製剤は、咀嚼錠として提供され得るか、活性成分が、不活性固体希釈剤（例えば、バレイショデンプン、ラクトース、微結晶セルロース、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、もしくはカオリン）と混合される硬性ゼラチンカプセルとして、または活性成分が、水または油培養液、例えば、ピーナッツ油、流動パラフィン、もしくはオリーブ油と混合され得る軟性ゼラチンカプセルとしても提示される。粉末、顆粒、及びペレットは、例えばミキサー、流動床装置、または噴霧乾燥装置を用いる従来方式にて、錠剤及びカプセルの下で、上述した成分を用いて調製することができる。
溶解または拡散制御放出は、化合物の錠剤、カプセル、ペレット、もしくは顆粒形成の適切なコーティングにより、または、化合物、もしくはその薬学的に許容される塩を適切なマトリックスに組み込むことにより実現することができる。徐放性コーティングは、上述したコーティング物質、または、例えば、セラック、蜜蝋、グリコワックス、ヒマシワックス、カルナウバワックス、ステアリルアルコール、モノステアリン酸グリセリル、ジステアリン酸グリセリル、パルミトステアリン酸グリセロール、エチルセルロース、アクリル樹脂、ｄｌ－ポリ乳酸、酢酸酪酸セルロース、ポリ塩化ビニル、ポリ酢酸ビニル、ビニルピロリドン、ポリエチレン、ポリメタクリレート、メチルメタクリレート、２－（任意に置換された）ヒドロキシルメタクリレート、メタクリレートヒドロゲル、１，３－ブチレングリコール、エチレングリコールメタクリレート、もしくはポリエチレングリコールのうちの１つ以上を含むことができる。徐放性マトリックス製剤において、マトリックス材料としては、例えば、水和メチルセルロース、カルナウバワックス及びステアリルアルコール、カーボポール９３４、シリコーン、トリステアリン酸グリセリル、アクリル酸メチル－メタクリル酸メチル、ポリ塩化ビニル、ポリエチレン、またはハロゲン化フルオロカーボンもまた挙げることができる。
本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩、及び組成物が経口よる投与のために組み込まれ得る液体形態としては、水溶液、好適に風味付けされたシロップ、水性または油性懸濁液、及び綿実油、ゴマ油、ココナッツ油、またはピーナッツ油などの食用油で風味付けされた乳剤、ならびにエリキシル剤及び類似の薬学的ビヒクルが挙げられる。
一般に、ヒトに投与される場合、本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩のいずれかの経口用量は、化合物の性質に左右され、当業者により速やかに決定することができる。用量は例えば、約０．００１ｍｇ～約２０００ｍｇ／日、約１ｍｇ～約１０００ｍｇ／日、約５ｍｇ～約５００ｍｇ／日、約１００ｍｇ～約１５００ｍｇ／日、約５００ｍｇ～約１５００ｍｇ／日、約５００ｍｇ～約２０００ｍｇ／日、またはこれらの任意の範囲変数であってよい。
実施例
本開示は、以下の実施例及び合成例によってさらに例示され、これらは、本開示の範囲または趣旨を本明細書に記載の特定の手順に限定するものとみなされるべきではない。実施例は、特定の実施形態を例示するために提供されること、及びそれによって本開示の範囲に対するいかなる制限も意図されていないことを理解されたい。本開示の趣旨または添付の特許請求の範囲から逸脱することなく、それら自体を当業者に示唆し得る、様々な他の実施形態、改変、及びそれらの同等物に対する手段が取られ得ることをさらに理解されたい。
化学合成
以下の実施例及び本明細書の他の場所において使用されている定義は、以下のとおりである。
Figure 2023541236001831
器具
質量分析データ収集は、ＱＤａ検出器またはＳＱ検出器２のいずれかを備えた、Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＬＣＭＳ－２０２０、Ａｇｉｌｅｎｔ １２６０ＬＣ－６１２０／６１２５ＭＳＤ、Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＬＣＭＳ－２０１０ＥＶ、またはＷａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣにより行った。サンプルを、液相でＣ－１８逆相に注入した。アセトニトリル勾配を用いて、カラムから化合物を溶出し、質量分析器に供給した。初期データ分析は、Ａｇｉｌｅｎｔ ＣｈｅｍＳｔａｔｉｏｎ、Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＬａｂＳｏｌｕｔｉｏｎｓ、またはＷａｔｅｒｓ ＭａｓｓＬｙｎｘのいずれかで行った。ＮＭＲデータを、Ｂｒｕｋｅｒ ＡＶＡＮＣＥ ＩＩＩ ＨＤ ４００ＭＨｚ、Ｂｒｕｋｅｒ Ａｓｃｅｎｄ ５００ＭＨｚ機器、または、Ｖａｒｉａｎ ４００ＭＨｚのいずれかを用いて収集し、生データを、ＴｏｐＳｐｉｎまたはＭｅｓｔｒｅｌａｂ Ｍｎｏｖａのいずれかを用いて分析した。
中間体の合成
中間体１。３－（５－ブロモ－１－エチル－２－［２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン－３－イル］インドール－３－イル）－２，２－ジメチルプロパン－１－オールの合成
Figure 2023541236001832
工程１
Ｎ２雰囲気下、０℃にて、３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－２，２－ジメチルプロパノイルクロリド（６５ｇ、１３７ｍｍｏｌ、粗）の、ＤＣＭ（１２０ｍＬ）との混合物に、１Ｍの、ＳｎＣｌ４のＤＣＭ（１３７ｍＬ、１３７ｍｍｏｌ）溶液をゆっくりと添加した。混合物を０℃で３０分間撹拌した後、５－ブロモ－１Ｈ－インドール（２６．８ｇ、１３７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４０ｍＬ）溶液を滴加した。混合物を０℃で４５分間撹拌した後、ＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）で希釈し、ブライン（４００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、１－（５－ブロモ－１Ｈ－インドール－３－イル）－３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－２，２－ジメチルプロパン－１－オン（５５ｇ、７５％収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｎａ］Ｃ２９Ｈ３２ＢｒＮＯ２ＳｉＮａに対する計算値５５６．１；実測値、５５６．３。
工程２
Ｎ２の雰囲気下、０℃で、１－（５－ブロモ－１Ｈ－インドール－３－イル）－３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－２，２－ジメチルプロパン－１－オン（５０ｇ、９３．６ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（１００ｍＬ）との混合物に、ＬｉＢＨ４（６．１ｇ、２８１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を６０℃まで加熱し、２０時間撹拌した後、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）を添加し、混合物をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ濾過し、濾液を減圧下にて濃縮した。残渣をＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈し、１０℃まで冷却し、ジルジン（９．５ｇ、３７．４ｍｍｏｌ）及びＴｓＯＨ・Ｈ２Ｏ（８９０ｍｇ、４．７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１０℃で２時間撹拌して濾過し、濾液を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、１－（５－ブロモ－１Ｈ－インドール－３－イル）－３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－２，２－ジメチルプロパン－１－オン（４１ｇ、８４％収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２９Ｈ３４ＢｒＮＯＳｉに対する計算値：５１９．２；実測値：５２０．１；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ７．９６ （ｓ， １Ｈ）， ７．７５ － ７．６８ （ｍ， ５Ｈ）， ７．４６ － ７．３５ （ｍ， ６Ｈ）， ７．２３ － ７．１９ （ｍ， ２Ｈ）， ６．８７ （ｄ， Ｊ ＝ ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．４０ （ｓ， ２Ｈ）， ２．７２ （ｓ， ２Ｈ）， １．１４ （ｓ， ９Ｈ）， ０．８９ （ｓ， ６Ｈ）。
工程３
１－（５－ブロモ－１Ｈ－インドール－３－イル）－３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－２，２－ジメチルプロパン－１－オン（１．５ｇ、２．９ｍｍｏｌ）、及びＩ２（７３１ｍｇ、２．９ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（１５ｍＬ）との混合物に、室温でＡｇＯＴｆ（８８８ｍｇ、３．５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で２時間撹拌した後、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈し、飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（１００ｍＬ）で洗浄して無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、５－ブロモ－３－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－２，２－ジメチルプロピル）－２－ヨード－１Ｈ－インドール（９００ｍｇ、７２％収率）を固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １１．７０ （ｓ， １Ｈ）， ７．６８ （ｄ， Ｊ ＝ １．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６４ － ７．６２ （ｍ， ４Ｈ）， ７．４６ － ７．４３ （ｍ， ６Ｈ）， ７．２４ － ７．２２ （ｄ， １Ｈ）， ７．１４ － ７．１２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．６， １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．４８ （ｓ， ２Ｈ）， ２．６３ （ｓ， ２Ｈ）， １．０８ （ｓ， ９Ｈ）， ０．８８ （ｓ， ６Ｈ）。
工程４
Ａｒの雰囲気下、０℃で、ＨＣＯＯＨ（６６．３ｇ、１．４４ｍｏｌ）の、ＴＥＡ（７２８ｇ、７．２ｍｏｌ）との撹拌混合物に、（４Ｓ，５Ｓ）－２－クロロ－２－メチル－１－（４－メチルベンゼンスルホニル）－４，５－ジフェニル－１，３－ジアザ－２－ルテナシクロペンタンシメン（３．９ｍｇ、６．０ｍｍｏｌ）を滴加した。混合物を４０℃まで加熱して１５分間撹拌した後、室温まで冷却し、１－（３－ブロモピリジン－２－イル）エタノン（１２０ｇ、６００ｍｍｏｌ）を小分けにして添加した。混合物を４０℃まで加熱し、さらに２時間撹拌した後、溶媒を減圧下にて濃縮した。ブライン（２Ｌ）を残渣に添加し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出し（４×７００ｍＬ）、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、（１Ｓ）－１－（３－ブロモピリジン－２－イル）エタノール（１００ｇ、７４％収率）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］Ｃ７Ｈ８ＢｒＮＯに対する計算値：２０１．１；実測値２０１．９。
工程５
０℃で、（１Ｓ）－１－（３－ブロモピリジン－２－イル）エタノール（１００ｇ、４９５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１Ｌ）との撹拌混合物に、ＮａＨ（油の６０％分散液）（１４．２５ｇ、５９４ｍｍｏｌ）を小分けにして添加した。混合物を０℃で１時間撹拌した。ＭｅＩ（１４０．５ｇ、９９０ｍｍｏｌ）を０℃で滴加し、混合物を室温まで温め、２時間撹拌した。混合物を０℃まで冷却し、飽和ＮＨ４Ｃｌ（５Ｌ）を添加した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し（３×１．５Ｌ）、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、３－ブロモ－２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン（９０ｇ、７５％収率）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］Ｃ８Ｈ１０ＢｒＮＯに対する計算値 ２１５．０；実測値２１５．９。
工程６
Ａｒの雰囲気下、室温で、３－ブロモ－２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン（９０ｇ、４１７ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３０．５ｇ、４１．７ｍｍｏｌ）の、トルエン（９００ｍＬ）との撹拌混合物に、ビス（ピナコラト）ジボロン（１２７ｇ、５００ｍｍｏｌ）及びＫＯＡｃ（８１．８ｇ、８３３ｍｍｏｌ）を小分けにして添加した。混合物を１００℃まで加熱し、３時間撹拌した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣をＡｌ２Ｏ３カラムクロマトグラフィーにより精製し、２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン（１００ｇ、６３％収率）を半固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ１４Ｈ２２ＢＮＯ３に対する計算値２６３．２；実測値２６４．１。
工程７
５－ブロモ－３－［３－［（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ］－２，２－ジメチルプロピル］－２－ヨード－１Ｈ－インドール（１４０ｇ、２１７ｍｍｏｌ）及び２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン（１００ｇ、３８０ｍｍｏｌ）の、１，４－ジオキサン（１．４Ｌ）との撹拌混合物に、Ａｒの雰囲気下、室温で、Ｋ２ＣＯ３（７４．８ｇ、５４１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１５．９ｇ、２１．７ｍｍｏｌ）、及びＨ２Ｏ（２８０ｍＬ）を小分けにして添加した。混合物を８５℃まで加熱し、４時間撹拌した後冷却し、Ｈ２Ｏ（５Ｌ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（３×２Ｌ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（２×１Ｌ）、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、５－ブロモ－３－［３－［（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ］－２，２－ジメチルプロピル］－２－［２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン－３－イル］－１Ｈ－インドール（７１ｇ、４５％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ３７Ｈ４３ＢｒＮ２Ｏ２Ｓｉに対する計算値６５４．２；実測値６５５．１。
工程８
Ｎ２の雰囲気下、０℃で、５－ブロモ－３－［３－［（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ］－２，２－ジメチルプロピル］－２－［２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン－３－イル］－１Ｈ－インドール（７１ｇ、１０８ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（０．８Ｌ）との撹拌混合物に、Ｃｓ２ＣＯ３（７０．６ｇ、２１７ｍｍｏｌ）及びＥｔＩ（３３．８ｇ、２１７ｍｍｏｌ）を小分けにして添加した。混合物を室温まで温め、１６時間撹拌した後、Ｈ２Ｏ（４Ｌ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（３×１．５Ｌ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（２×１Ｌ）、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、５－ブロモ－３－［３－［（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ］－２，２－ジメチルプロピル］－１－エチル－２－［２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン－３－イル］インドール（６６ｇ、８０％収率）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ３９Ｈ４７ＢｒＮ２Ｏ２Ｓｉに対する計算値６８２．３；実測値６８３．３。
工程９
Ｎ２の雰囲気下、室温で、ＴＢＡＦ（１７２．６ｇ、６６０ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（６６０ｍＬ）との撹拌混合物に、５－ブロモ－３－［３－［（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ］－２，２－ジメチルプロピル］－１－エチル－２－［２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン－３－イル］インドール（６６ｇ、９７ｍｍｏｌ）を小分けにして添加した。混合物を５０℃まで加熱して１６時間撹拌し、冷却してＨ２Ｏ（５Ｌ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×１．５Ｌ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（２×１Ｌ）、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過した。濾過後、濾液を減圧下にて濃縮した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、３－（５－ブロモ－１－エチル－２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－インドール－３－イル）－２，２－ジメチルプロパン－１－オールの２つのアトロプ異性体（単一のアトロプ異性体として）を、共に固体として得た。（合わせて３０ｇ、６２％収率）共に固体として。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ２３Ｈ２９ＢｒＮ２Ｏ２に対する計算値４４４．１；実測値４４５．１。
中間体１。フィッシャーインドール経路による代替合成
Figure 2023541236001833
工程１
Ｎ２の雰囲気下、－１０℃で、ｉ－ＰｒＭｇＣｌの混合物（２Ｍ、ＴＨＦ中、０．５Ｌ）に、ｎ－ＢｕＬｉ（ヘキサン中に２．５Ｍ、３３３ｍＬ、８３３ｍｍｏｌ）を１５分にわたり滴加した。混合物を３０分間－１０℃で撹拌した後、３－ブロモ－２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン（１８０ｇ、８３３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（０．５Ｌ）溶液を、３０分にわたり－１０℃で滴加した。得られた混合物を－５℃まで温め、１時間撹拌した後、３，３－ジメチルオキサン－２，６－ジオン（１１８ｇ、８３３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１．２Ｌ）溶液を、３０分にわたり－５℃で滴加した。混合物を０℃まで温め、１．５時間撹拌した後、予めプールした４Ｍの、１，４－ジオキサン（０．６Ｌ）中のＨＣｌを０℃で添加してクエンチし、ｐＨを約５に調整した。混合物を氷水（３Ｌ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×２．５Ｌ）。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、５－［２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン－３－イル］－２，２－ジメチル－５－オキソペンタン酸（８７ｇ、３４％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ１５Ｈ２１ＮＯ４に対する計算値２７９．２；実測値２８０．１。
工程２
Ｎ２の雰囲気下、室温で、５－［２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン－３－イル］－２，２－ジメチル－５－オキソペンタン酸（７８ｇ、２７９ｍｍｏｌ）の、ＥｔＯＨ（０．７８Ｌ）との混合物に、（４－ブロモフェニル）ヒドラジン塩酸塩（６８．７ｇ、３０７ｍｍｏｌ）を小分けにして添加した。混合物を８５℃まで加熱して２時間撹拌し、室温まで冷却した後、４ＭのＨＣｌ（１，４－ジオキサン中、６９．８ｍＬ、２７９ｍｍｏｌ）を滴加した。混合物を８５℃まで加熱して、さらに３時間撹拌した後、減圧下にて濃縮し、残渣をＴＦＡ（０．７８Ｌ）に溶解した。混合物を６０℃まで加熱し、１．５撹拌して減圧下にて濃縮し、飽和ＮａＨＣＯ３により残渣のｐＨを約５に調整した後で、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×１．５Ｌ）。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、濾液を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、３－（５－ブロモ－２－［２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン－３－イル］－１Ｈ－インドール－３－イル）－２，２－ジメチルプロパン酸及びエチル（Ｓ）－３－（５－ブロモ－２－（２－（１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－インドール－３－イル）－２，２－ジメチルプロパノエート（７８ｇ、粗）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ２１Ｈ２３ＢｒＮ２Ｏ３に対する計算値４３０．１、及びＣ２３Ｈ２７ＢｒＮ２Ｏ３に対する計算値４５８．１；実測値４３１．１及び４５９．１。
工程３
Ｎ２の雰囲気下、０℃で、３－（５－ブロモ－２－［２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン－３－イル］－１Ｈ－インドール－３－イル）－２，２－ジメチルプロパン酸及びエチル（Ｓ）－３－（５－ブロモ－２－（２－（１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－インドール－３－イル）－２，２－ジメチルプロパノエート（１９８ｇ、４５９ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（１．８Ｌ）との混合物に、Ｃｓ２ＣＯ３（４４９ｇ、１．３８ｍｏｌ）を小分けにして添加した。次に、ＥｔＩ（２１５ｇ、１．３８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２００ｍＬ）溶液を０℃で滴加した。混合物を室温まで温め、４時間撹拌した後、ブライン（５Ｌ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×２．５Ｌ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（２×１．５Ｌ）、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、エチル３－（５－ブロモ－１－エチル－２－［２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン－３－イル］インドール－３－イル）－２，２－ジメチルプロパノエート（１６０ｇ、５７％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ２５Ｈ３１ＢｒＮ２Ｏ３に対する計算値４８６．２；実測値４８７．２。
工程４
Ｎ２の雰囲気下、０℃で、エチル３－（５－ブロモ－１－エチル－２－［２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン－３－イル］インドール－３－イル）－２，２－ジメチルプロパノエート（１６０ｇ、３２８ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（１．６Ｌ）との混合物に、ＬｉＢＨ４（２８．６ｇ、１．３ｍｏｌ）を添加した。混合物を６０℃まで１６時間加熱し、冷却して、予めプールした（０℃）ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５Ｌ）でクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し（３×２Ｌ）、合わせた有機層をブラインで洗浄して（２×１Ｌ）、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、３－（５－ブロモ－１－エチル－２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－インドール－３－イル）－２，２－ジメチルプロパン－１－オールの２つのアトロプ異性体（単一のアトロプ異性体として）（６０ｇ、３８％収率、及び４０ｇ、２６％収率）を、共に固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ２３Ｈ２９ＢｒＮ２Ｏ２に対する計算値：４４４．１；実測値４４５．２。
中間体２。ｔｅｒｔ－ブチル（（６３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメートの合成
Figure 2023541236001834
工程１
室温で、メチル（２Ｓ）－３－（４－ブロモ－１，３－チアゾール－２－イル）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］プロパノエート（１１０ｇ、３０１．２ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（５００ｍＬ）及びＨ２Ｏ（２００ｍＬ）溶液に、ＬｉＯＨ（２１．６４ｇ、９０３．６ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を１時間撹拌した後、減圧下にて濃縮した。残渣を１Ｍ ＨＣｌでｐＨ６に調整した後、ＤＣＭで抽出した（３×５００ｍＬ）。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮して、（Ｓ）－３－（４－ブロモチアゾール－２－イル）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロパン酸（１０８ｇ、粗）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１１Ｈ１６ＢｒＮ２Ｏ４Ｓに対する計算値３５１．０；実測値３５１．０。
工程２
０℃で、（Ｓ）－３－（４－ブロモチアゾール－２－イル）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロパン酸（７０ｇ、１９９．３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５００ｍＬ）溶液に、メチル（３Ｓ）－１，２－ジアジナン－３－カルボキシレートビス（トリフルオロ酢酸）塩（１１１．２８ｇ、２９８．９６ｍｍｏｌ）、ＮＭＭ（２１９．１２ｍＬ、１９９３．０ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（７６．４１ｇ、３９８．６ｍｍｏｌ）、及びＨＯＢｔ（５．３９ｇ、３９．８９ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を室温まで温めて１時間撹拌した。次に、反応物をＨ２Ｏ（５００ｍＬ）でクエンチして、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×５００ｍＬ）。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、メチル（Ｓ）－１－（（Ｓ）－３－（４－ブロモチアゾール－２－イル）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロパノイル）ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボキシレート（８８．１ｇ、９３％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１７Ｈ２６ＢｒＮ４Ｏ５Ｓに対する計算値４７７．１；実測値４７７．１。
工程３
室温で、３－（５－ブロモ－１－エチル－２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－インドール－３－イル）－２，２－ジメチルプロパン－１－オール（６０ｇ、１３４．７ｍｍｏｌ）のトルエン（５００ｍＬ）溶液に、ビス（ピナコラト）ジボロン（５１．３１ｇ、２０２．１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（９．８６ｇ、１３．４ｍｍｏｌ）、及びＫＯＡｃ（２６．４４ｇ、２６９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を次に９０℃まで加熱して、２時間撹拌した。次に、反応溶液を室温まで冷却して減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、（Ｓ）－３－（１－エチル－２－（２－（１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－インドール－３－イル）－２，２－ジメチルプロパン－１－オール（６０．６ｇ、９４％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ２９Ｈ４２ＢＮ２Ｏ４に対する計算値４９３．３２；実測値４９３．３。
工程４
室温で、（Ｓ）－３－（１－エチル－２－（２－（１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－インドール－３－イル）－２，２－ジメチルプロパン－１－オール（３０ｇ、６０．９ｍｍｏｌ）のトルエン（６００ｍＬ）、ジオキサン（２００ｍＬ）、及びＨ２Ｏ（２００ｍＬ）溶液に、メチル（Ｓ）－１－（（Ｓ）－３－（４－ブロモチアゾール－２－イル）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロパノイル）ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボキシレート（４３．６２ｇ、９１．４ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（３２．２３ｇ、１５２．３ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（８．９１ｇ、１２．１８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を７０℃まで加熱し、一晩撹拌した。次に、反応混合物を室温まで冷却してＨ２Ｏ（２００ｍＬ）でクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、組み合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、メチル（Ｓ）－１－（（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（４－（１－エチル－３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－インドール－５－イル）チアゾール－２－イル）プロパノイル）ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボキシレート（３９．７ｇ、８５％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ４０Ｈ５５Ｎ６Ｏ７Ｓに対する計算値７６３．４；実測値７６３．３。
工程５
室温で、メチル（Ｓ）－１－（（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（４－（１－エチル－３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－インドール－５－イル）チアゾール－２－イル）プロパノイル）ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボキシレート（３９．７ｇ、５２．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４００ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１００ｍＬ）溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（３．７４ｇ、１５６．２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１．５時間撹拌した後、減圧下にて濃縮した。残渣を１Ｍ ＨＣｌでｐＨ６まで酸性化した後、ＤＣＭで抽出した（３×１０００ｍＬ）。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮して、（Ｓ）－１－（（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（４－（１－エチル－３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－インドール－５－イル）チアゾール－２－イル）プロパノイル）ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボン酸（３７．９ｇ、粗）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ３９Ｈ５３Ｎ６Ｏ７Ｓに対する計算値７４９．４；実測値７４９．４。
工程６
０℃で、（Ｓ）－１－（（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（４－（１－エチル－３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－インドール－５－イル）チアゾール－２－イル）プロパノイル）ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボン酸（３７．９ｇ、５０．６ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（３４．１９ｇ、２５３．０ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（２６４．４ｍＬ、１５１８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４Ｌ）溶液に、ＥＤＣＩ（２７１．６３ｇ、１４１６．９ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温まで温め、一晩撹拌した。次に、反応混合物をＨ２Ｏでクエンチして１Ｍ ＨＣｌで洗浄した（４×１Ｌ）。有機層を分離し、減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（（６３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメート（３０ｇ、８１％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ３９Ｈ５１Ｎ６Ｏ６Ｓに対する計算値７３１．４；実測値７３１．３。
工程７
０℃で、ｔｅｒｔ－ブチル（（６３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメート（６ｇ、８．２１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（６０ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（３０ｍＬ）を添加した。混合物を１時間撹拌した後、減圧下にて濃縮し、（６３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－４－アミノ－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－５，７－ジオン（７．０ｇ、粗）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ３４Ｈ４２Ｎ６Ｏ４Ｓに対する計算値６３１．３；実測値６３０．３。
中間体３。ｔｅｒｔ－ブチル（（６３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－１２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメートの合成
Figure 2023541236001835
工程１
５－ブロモ－３－［３－［（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ］－２，２－ジメチルプロピル］－１Ｈ－インドール（１００ｇ、１９２．０ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（１０００ｍＬ）の撹拌溶液に、ＴＢＡＦ（２６１．１７ｇ、９９８．８ｍｍｏｌ）を室温で小分けにして添加した。得られた混合物を５０℃で１６時間撹拌した。得られた混合物を減圧下にて濃縮した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（２Ｌ）で抽出した。合わせた有機層を水（６Ｌ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（３：１）で溶出し、３－（５－ブロモ－１Ｈ－インドール－３－イル）－２，２－ジメチルプロパン－１－オール（５４ｇ、９６．６３％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１３Ｈ１６ＢｒＮＯに対する計算値：２８１．０；実測値２８２．０。
工程２
０℃で、３－（５－ブロモ－１Ｈ－インドール－３－イル）－２，２－ジメチルプロパン－１－オール（５４ｇ、１９１．３ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（３００ｍＬ）の撹拌溶液に、ＴＥＡ（５８．０９ｇ、５７４．１ｍｍｏｌ）及びＡｃ２Ｏ（１８．９５ｇ、１８５．６ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（１．１７ｇ、９．５ｍｍｏｌ）を滴加した。得られた混合物を水で洗浄し（３×５００ｍＬ）、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下にて濃縮した。これにより、３－（５－ブロモ－１Ｈ－インドール－３－イル）－２，２－ジメチルプロピルアセテート（５４ｇ、８０．６％）が黄色固体として得られた。粗生成物をさらに精製することなく、直接次の工程で使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ１５Ｈ１８ＢｒＮＯ２に対する計算値３２３．０；実測値３２４．０。
工程３
アルゴン雰囲気下、室温で、３－（５－ブロモ－１Ｈ－インドール－３－イル）－２，２－ジメチルプロピルアセテート（５４ｇ、１６６．５ｍｍｏｌ）のトルエン（６００ｍＬ）溶液に、ＫＯＡｃ（４０．８７ｇ、４１６．３ｍｍｏｌ）及びＢ２ｐｉｎ２（１０５．７６ｇ、４１６．３ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１２．１９ｇ、１６．６ｍｍｏｌ）を小分けにして添加した。得られた混合物を３時間、９０℃で、アルゴン雰囲気下にて撹拌した。得られた混合物を減圧下にて濃縮した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（１Ｌ）で抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し（３×１Ｌ）、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（３：１）で溶出させ、２，２－ジメチル－３－［５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－インドール－３－イル］プロピルアセテートボラン（５５ｇ、７６．５７％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ２１Ｈ３０ＢＮＯ４に対する計算値３７１．２；実測値３７２．２。
工程４
アルゴン雰囲気下、室温で、２，２－ジメチル－３－［５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－インドール－３－イル］プロピルアセテート（５４ｇ、１４５．４４３ｍｍｏｌ）及びメチル（２Ｓ）－３－（４－ブロモ－１，３－チアゾール－２－イル）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］プロパノエート（７９．６８ｇ、２１８．１ｍｍｏｌ）及びＫ３ＰＯ４（７７．１８ｇ、３６３．６ｍｍｏｌ）の、トルエン（３３０ｍＬ）及びジオキサン（１１０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１１０ｍＬ）との撹拌溶液に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１０．６４ｇ、１４．５ｍｍｏｌ）を小分けにして添加した。得られた混合物を３６時間、７０℃で、アルゴン雰囲気下にて撹拌した。得られた混合物を真空濃縮した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３Ｌ）で抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し（３×２Ｌ）、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（１：１）で溶出させ、メチル（２Ｓ）－３－（４－［３－［３－（アセチルオキシ）－２，２－ジメチルプロピル］－１Ｈ－インドール－５－イル］－１，３－チアゾール－２－イル）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］プロパノエート（５４ｇ、６０．７８％）を黄色油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ２７Ｈ３５Ｎ３Ｏ６Ｓに対する計算値５２９．２；実測値５３０．２。
工程５
０℃で、メチル（２Ｓ）－３－（４－［３－［３－（アセチルオキシ）－２，２－ジメチルプロピル］－１Ｈ－インドール－５－イル］－１，３－チアゾール－２－イル）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］プロパノエート（５４ｇ、１０１．９５４ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（４５０ｍＬ）の撹拌溶液に、ＮａＨＣＯ３（１０．２８ｇ、１２２．３ｍｍｏｌ）及びＡｇＯＴｆ（３１．４４ｇ、１２２．３ｍｍｏｌ）を滴加した。０℃で、撹拌溶液に、Ｉ２（２３．２９ｇ、９１．６ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（１００ｍＬ）の撹拌溶液を添加した。得られた混合物を１５分間、０℃で撹拌した。反応物を、飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（水溶液）で、０℃でクエンチした。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（１Ｌ）で抽出した。合わせた有機層を水（３Ｌ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（５：１）で溶出させ、メチル（２Ｓ）－３－（４－［３－［３－（アセチルオキシ）－２，２－ジメチルプロピル］－２－ヨード－１Ｈ－インドール－５－イル］－１，３－チアゾール－２－イル）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］プロパノエート（４０ｇ、５３．８０％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ２７Ｈ３４ＩＮ３Ｏ６Ｓに対する計算値６５５．１；実測値６５６．１。
工程６
０℃で、メチル（２Ｓ）－３－（４－［３－［３－（アセチルオキシ）－２，２－ジメチルプロピル］－２－ヨード－１Ｈ－インドール－５－イル］－１，３－チアゾール－２－イル）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］プロパノエート（４０ｇ、６１．０１ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（３００ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１００ｍＬ）との撹拌溶液に、ＬｉＯＨ（４．３８ｇ、１８３．０５ｍｍｏｌ）を滴加した。得られた混合物を一晩室温で撹拌した。残渣を、濃塩酸でｐＨ６まで酸性化した。得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（５００ｍＬ）。合わせた有機層を水で洗浄し（３×５００ｍＬ）、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下にて濃縮した。これにより、（２Ｓ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－３－［４－［３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－ヨード－１Ｈ－インドール－５－イル］－１，３－チアゾール－２－イル］プロパン酸（４０ｇ、粗）が黄色油として得られた。粗生成物をさらに精製することなく、直接次の工程で使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ２４Ｈ３０ＩＮ３Ｏ５Ｓに対する計算値５９９．１．１；実測値６００．１。
工程７
０℃で、（２Ｓ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－３－［４－［３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－ヨード－１Ｈ－インドール－５－イル］－１，３－チアゾール－２－イル］プロパン酸（４０ｇ、６６．７２ｍｍｏｌ）及びメチル（３Ｓ）－１，２－ジアジナン－３－カルボキシレート（２８．８６ｇ、２００．１７ｍｍｏｌ）及びＨＯＢｔ（１．８ｇ、１３．３５ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（１７２．４７ｇ、１３３４．５ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（３５０ｍＬ）の撹拌溶液に、ＥＤＣＩ（３１．９８ｇ、１６６．８ｍｍｏｌ）を添加した。室温、窒素雰囲気下で、得られた混合物を一晩撹拌した。得られた混合物を水で洗浄し（１．５Ｌ）、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（１：１）で溶出させ、メチル（３Ｓ）－１－［（２Ｓ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－３－［４－［３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－ヨード－１Ｈ－インドール－５－イル］－１，３－チアゾール－２－イル］プロパノイル］－１，２－ジアジナン－３－カルボキシレート（２８ｇ、４３．９％）を黄色油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ３０Ｈ４０ＩＮ５Ｏ６Ｓに対する計算値７２５．１．１；実測値７２６．１。
工程８
０℃で、メチル（３Ｓ）－１－［（２Ｓ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－３－［４－［３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－ヨード－１Ｈ－インドール－５－イル］－１，３－チアゾール－２－イル］プロパノイル］－１，２－ジアジナン－３－カルボキシレート（２８ｇ、３８．５ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（２４０ｍＬ）の撹拌溶液に、ＬｉＯＨ（２．７７ｇ、１１５．７ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（８０ｍＬ）を滴加した。得られた混合物を２時間室温で撹拌した。混合物を、濃塩酸でｐＨ６まで酸性化した。得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（３００ｍＬ）。合わせた有機層を水で洗浄し（３×３００ｍＬ）、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下にて濃縮した。これにより、（３Ｓ）－１－［（２Ｓ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－３－［４－［３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－ヨード－１Ｈ－インドール－５－イル］－１，３－チアゾール－２－イル］プロパノイル］－１，２－ジアジナン－３－カルボン酸（２５ｇ、粗）が黄色油として得られた。粗生成物をさらに精製することなく、直接次の工程で使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ２９Ｈ３８ＩＮ５Ｏ６Ｓに対する計算値７１１．１；実測値７１２．２。
工程９
０℃で、（３Ｓ）－１－［（２Ｓ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－３－［４－［３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－ヨード－１Ｈ－インドール－５－イル］－１，３－チアゾール－２－イル］プロパノイル］－１，２－ジアジナン－３－カルボン酸（２５ｇ、３５．１３ｍｍｏｌ）及びＨＯＢｔ（２３．７４ｇ、１７５．６ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１３６．２１ｇ、１０５３．９ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（２Ｌ）との撹拌溶液に、ＥＤＣＩ（１８８．５ｇ、９８３．６ｍｍｏｌ）を小分けにして添加した。室温、窒素雰囲気下で、得られた混合物を一晩撹拌した。得られた混合物を水で洗浄し（６Ｌ）、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（２：１）で溶出させ、ｔｅｒｔ－ブチル（（６３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－１２－ヨード－１０，１０－ジメチル－５，７－オキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメート（１３ｇ、４５．８８％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ２９Ｈ３８ＩＮ５Ｏ５Ｓに対する計算値６９３．１；実測値６９４．０。
工程１０
アルゴン雰囲気下、室温で、ｔｅｒｔ－ブチル（（６３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－１２－ヨード－１０，１０－ジメチル－５，７－オキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメート（１３ｇ、１８．７ｍｍｏｌ）及びＫＯＡｃ（６．４４ｇ、６５．６ｍｍｏｌ）及びｓ－Ｐｈｏｓ（２．３１ｇ、５．６２ｍｍｏｌ）の、トルエン（１２０ｍＬ）との撹拌混合物に、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２．０６ｇ、２．２５ｍｍｏｌ）を小分けにして添加した。アルゴン雰囲気下、０℃で、撹拌溶液に、４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（１７．９９ｇ、１４０．５ｍｍｏｌ）を滴加した。得られた混合物を３時間、６０℃で、アルゴン雰囲気下にて撹拌した。反応物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ（水溶液）で、０℃でクエンチした。得られた混合物を真空濃縮した。得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（２００ｍＬ）。合わせた有機層を水で洗浄し（３×３００ｍＬ）、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（３：１）で溶出させ、ｔｅｒｔ－ブチル（（６３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－１２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメート（１０ｇ、６８．６％収率）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ３５Ｈ４８ＢＮ５Ｏ７Ｓに対する計算値６９３．３；実測値６９４．４。
中間体４。（Ｓ）－３－ブロモ－５－ヨード－２－（１－メトキシエチル）ピリジンの合成
Figure 2023541236001836
工程１
３－ブロモ－２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン（８０．００ｇ、３７０．２４ｍｍｏｌ、１．００当量）及びビス（ピナコラト）ジボロン（１４１．０３ｇ、５５５．３ｍｍｏｌ、１．５０当量）の、ＴＨＦ（３２０ｍＬ）との撹拌溶液に、ｄｔｂｂｙ（１４．９１ｇ、５５．５ｍｍｏｌ）及びクロロ（１，５－シクロオクタジエン）イリジウム（Ｉ）二量体（７．４６ｇ、１１．１ｍｍｏｌ）を、アルゴン雰囲気下で添加した。得られた混合物を１６時間、７５℃で、アルゴン雰囲気下で撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）に溶解して、混合物を、Ｎａ２ＣＯ３（４０ｇ）及びＮａＯＨ（１０ｇ）（質量４：１）の水溶液（６００ｍＬ）により、ｐＨ１０に調整した。水層をＥｔＯＡｃ（８００ｍＬ）で抽出した。水相を、ＨＣｌ（６Ｎ）によりｐＨ＝６に酸性化して、所望の固体を沈殿させ、５－ブロモ－６－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン－３－イルボロン酸（５０ｇ、５２．０％収率）を、淡黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ８Ｈ１１ＢＢｒＮＯ３ に対する計算値２５９．０；実測値２６０．０。
工程２
５－ブロモ－６－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン－３－イルボロン酸（２３．００ｇ、８８．５ｍｍｏｌ）の、ＡＣＮ（２３０ｍＬ）との撹拌溶液に、ＮＩＳ（４９．７８ｇ、２２１．２ｍｍｏｌ）を室温で、アルゴン雰囲気下で添加した。得られた混合物を一晩、８０℃、アルゴン雰囲気下で撹拌した。得られた混合物を減圧下にて濃縮した。得られた混合物をＤＣＭ（２．１Ｌ）に溶解し、Ｎａ２Ｓ２Ｏ３で洗浄した（３×５００ｍＬ）。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、（Ｓ）－３－ブロモ－５－ヨード－２－（１－メトキシエチル）ピリジン（２０ｇ、６６．０％収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ８Ｈ９ＢｒＩＮＯに対する計算値３４０．９；実測値３４１．７。
中間体５。ｔｅｒｔ－ブチル（（６３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）－５－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメートの合成
Figure 2023541236001837
工程１
アルゴンの不活性雰囲気をパージしてこれを維持した、３Ｌの三ツ口丸底フラスコに、３－ブロモ－５－ヨード－２－［（１Ｓ）－１－メトキシメチル］ピリジン（１４７ｇ、４２９．８ｍｍｏｌ）、ベンジルピペラジン－１－カルボキシレート（９４．６９ｇ、４２９．８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（４．８３ｇ、２１．４ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（５．３５ｇ、８．６ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（３５０．１４ｇ、１０７４．６ ｍｍｏｌ）、トルエン（１Ｌ）を入れた。得られた溶液を一晩、油浴中にて１００℃で撹拌した。反応の終了後、反応混合物を２５℃まで冷却した。得られた混合物を減圧下にて濃縮した。残渣を、酢酸エチル／ヘキサン（１：１）を使用してシリカゲルカラムにアプライした。減圧下にて溶媒を除去することにより、ベンジル（Ｓ）－４－（５－ブロモ－６－（１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（１３５ｇ、６５．１％収率）を、暗黄色固体として得られた。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ２０Ｈ２４ＢｒＮ３Ｏ３に対する計算値４３３．１；実測値４３４．１。
工程２
アルゴンの不活性雰囲気をパージしてこれを維持した、３Ｌの三ツ口丸底フラスコに、ベンジル４－［５－ブロモ－６－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン－３－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（１３５ｇ、３１０．８ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（８６．８２ｇ、３４１．９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２２．７４ｇ、３１．０ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（７６．２６ｇ、７７７．５ｍｍｏｌ）、トルエン（１Ｌ）を配置した。得られた溶液を２日間、油浴中にて９０℃で撹拌した。反応混合物を２５℃まで冷却した。得られた混合物を真空濃縮した。残渣を、酢酸エチル／ヘキサン（１：３）を使用して、中性アルミナカラムにアプライした。減圧下にて溶媒を除去し、ベンジル（Ｓ）－４－（６－（１－メトキシエチル）－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン－３－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（１６７ｇ、粗）を暗黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ２６Ｈ３６ＢＮ３Ｏ５に対する計算値４８１．３；実測値４８２．１。
工程３
アルゴンの不活性雰囲気をパージしてこれを維持した、３Ｌの三ツ口丸底フラスコに、（Ｓ）－４－（６－（１－メトキシエチル）－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン－３－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（１６７ｇ、３４６．９ｍｍｏｌ）、５－ブロモ－３－［３－［（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ］－２，２－ジメチルプロピル］－２－ヨード－１Ｈ－インドール（２２４．２７ｇ、３４６．９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２５．３８ｇ、３４．６ｍｍｏｌ）、ジオキサン（６００ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（２００ｍＬ）、Ｋ３ＰＯ４（１８４．０９ｇ、８６７．２ｍｍｏｌ）、トルエン（２００ｍＬ）を入れた。得られた溶液を一晩、油浴中にて７０℃で撹拌した。反応の終了後、反応混合物を２５℃まで冷却した。得られた混合物を真空濃縮した。残渣を、酢酸エチル／ヘキサン（１：１）を使用してシリカゲルカラムにアプライした。減圧下にて溶媒を除去することにより、ベンジル（Ｓ）－４－（５－（５－ブロモ－３－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－２，２－ジメチルプロピル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－６－（１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（１４６ｇ、４８．１％収率）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ４９Ｈ５７ＢｒＮ４Ｏ４Ｓｉに対する計算値８７２．３；実測値８７３．３。
工程４
Ｎ２雰囲気下、０℃で、ベンジル（Ｓ）－４－（５－（５－ブロモ－３－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－２，２－ジメチルプロピル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－６－（１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（１４６ｇ，１６７．０ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（１６３．２８ｇ，５０１．１ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（１２００ｍＬ）との撹拌混合物に、Ｃ２Ｈ５Ｉ（５２．１１ｇ、３３４．０ｍｍｏｌ）を小分けにして添加した。最終反応混合物を２５℃で１２時間撹拌した。所望の生成物はＬＣＭＳにより検出可能であった。得られた混合物をＥＡ（１Ｌ）で希釈し、ブラインで洗浄した（３×１．５Ｌ）。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下にて濃縮し、ベンジル（Ｓ）－４－（５－（５－ブロモ－３－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－２，２－ジメチルプロピル）－１－エチル－１Ｈ－インドール－２－イル）－６－（１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（１４３ｇ、粗）を黄色固体として得、これをさらに精製することなく、次工程で直接使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ５１Ｈ６１ＢｒＮ４Ｏ４Ｓｉに対する計算値９００．４；実測値９０１．４。
工程５
ベンジルベンジル（Ｓ）－４－（５－（５－ブロモ－３－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－２，２－ジメチルプロピル）－１－エチル－１Ｈ－インドール－２－イル）－６－（１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（１４３ｇ、１５８．５ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（１２５０ｍＬ）の撹拌混合物に、ＣｓＦ（７２．２４ｇ、４７５．５ｍｍｏｌ）を添加した。次に、反応混合物を、Ｎ２雰囲気下で２日間、６０℃で撹拌した。所望の生成物はＬＣＭＳにより検出可能であった。得られた混合物をＥＡ（１Ｌ）で希釈し、ブラインで洗浄した（３×１Ｌ）。次に、有機相を減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ（１／３）で溶出）により精製して、ベンジル（Ｓ）－４－（５－（５－ブロモ－１－エチル－３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－６－（１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）ピペラジン－１－カルボキシレートＡ（３８ｇ、３６％収率、３分ＬＣＭＳ（０．１％ＦＡ）にて、ＲＴ＝１．６７７分）、及びＢ（３４ｇ、３４％収率、３分ＬＣＭＳ（０．１％ＦＡ）にて、ＲＴ＝１．５７８分）の２つのアトロプ異性体を、共に黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ３５Ｈ４３ＢｒＮ４Ｏ４に対する計算値６６３．２；実測値６６２．２。
工程６
窒素の不活性雰囲気をパージして維持した５００ｍＬの３ツ口丸底フラスコ内に、ベンジル（Ｓ）－４－（５－（５－ブロモ－１－エチル－３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－６－（１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）ピペラジン－１－カルボキシレートＡ（１４ｇ、２１．１ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（５．８９ｇ、２３．２１ｍｍｏｌ） 、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１．５４ｇ、２．１ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（５．１８ｇ、５２．７ｍｍｏｌ）、トルエン（１５０ｍＬ）を配置した。得られた溶液を５時間、油浴中にて９０℃で撹拌した。反応混合物を２５℃まで冷却した。得られた混合物を真空濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ（１／３）で溶出）により精製して、ベンジル（Ｓ）－４－（５－（１－エチル－３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－６－（１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（１２ｇ、７６．０％収率）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ４１Ｈ５５ＢＮ４Ｏ６に対する計算値７１０．４；実測値７１１．３。
工程７
アルゴンの不活性雰囲気をパージして維持した２５０ｍＬの丸底フラスコ内に、ベンジル（Ｓ）－４－（５－（１－エチル－３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－６－（１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（１０．８ｇ、１５．２ｍｍｏｌ）、メチル（３Ｓ）－１－［（２Ｓ）－３－（４－ブロモ－１，３－チアゾール－２－イル）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］プロパノイル］－１，２－ジアジナン－３－カルボキシレート（７．９８ｇ、１６．７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｔｂｐｆ）Ｃｌ２（０．９９ｇ、１．５２ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（８．０６ｇ、３７．９ｍｍｏｌ）、トルエン（６０ｍＬ）、ジオキサン（２０ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）を配置した。得られた溶液を３時間、油浴中にて７０℃で撹拌した。反応混合物を２５℃まで冷却した。得られた溶液をＥｔＯＡｃで抽出し（２×５０ｍＬ）、減圧下にて濃縮した。残渣を、酢酸エチル／ヘキサン（１０：１）を使用してシリカゲルカラムにアプライした。溶媒を除去することで、メチル（Ｓ）－１－（（Ｓ）－３－（４－（２－（５－（４－（（ベンジルオキシ）カルボニル）ピペラジン－１－イル）－２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１－エチル－３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－１Ｈ－インドール－５－イル）チアゾール－２－イル）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロパノイル）ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボキシレート（８ｇ、５０．９％収率）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ５２Ｈ６８Ｎ８Ｏ９Ｓに対する計算値９８０．５；実測値９８０．９。
工程８
メチル（Ｓ）－１－（（Ｓ）－３－（４－（２－（５－（４－（（ベンジルオキシ）カルボニル）ピペラジン－１－イル）－２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１－エチル－３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－１Ｈ－インドール－５－イル）チアゾール－２－イル）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロパノイル）ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボキシレート（１２ｇ、１２．２３ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（１００ｍＬ）／Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）の撹拌混合物に、Ｎ２雰囲気下でＬｉＯＨ（２．４５ｇ、６１．１ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を２時間２５℃で撹拌した。所望の生成物はＬＣＭＳにより検出可能であった。ＴＨＦを減圧下にて濃縮した。０℃で、ＨＣｌ（１Ｎ）により、水相のｐＨを５まで酸性化した。水層をＤＣＭで抽出した（３×１００ｍＬ）。有機相を減圧下にて濃縮して、（Ｓ）－１－（（Ｓ）－３－（４－（２－（５－（４－（（ベンジルオキシ）カルボニル）ピペラジン－１－イル）－２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１－エチル－３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－１Ｈ－インドール－５－イル）チアゾール－２－イル）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロパノイル）ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボン酸（１０ｇ、８４．５％収率）を淡黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ５１Ｈ６６Ｎ８Ｏ９Ｓに対する計算値９６６．５；実測値９６７．０。
工程９
窒素の不活性雰囲気をパージしてこれを維持した、３－Ｌの丸底フラスコに、（Ｓ）－１－（（Ｓ）－３－（４－（２－（５－（４－（（ベンジルオキシ）カルボニル）ピペラジン－１－イル）－２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１－エチル－３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－１Ｈ－インドール－５－イル）チアゾール－２－イル）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロパノイル）ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボン酸（１８ｇ、１８．６１ｍｍｏｌ）、ＡＣＮ（１．８Ｌ）、ＤＩＥＡ（９６．２１ｇ、７４４．４ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（１０７．０３ｇ、５５８．３ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（２５．１５ｇ、１８６．１ｍｍｏｌ）を配置した。得られた溶液を一晩２５℃で撹拌した。反応の完了後、得られた混合物を真空濃縮した。得られた溶液をＤＣＭ（１Ｌ）で希釈した。得られた混合物をＨＣｌ（３×１Ｌ、１Ｎ水溶液）で洗浄した。結果として生じた混合物を水で洗浄した（３×１Ｌ）。次に、有機層を濃縮して、残渣を、酢酸エチル／ヘキサン（１：１）を使用してシリカゲルカラムにアプライした。減圧下にて溶媒を除去することにより、ベンジル４－（５－（（６３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－１１－エチル－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－１２－イル）－６－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（１０．４ｇ、５４．８％収率）を淡黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ５１Ｈ６４Ｎ８Ｏ８Ｓに対する計算値９４８．５；実測値９４９．３。
工程１０
窒素還元性雰囲気をパージして維持した２５０－ｍＬの丸底フラスコ内に、ベンジル４－（５－（（６３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－１１－エチル－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－１２－イル）－６－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（１０．４０ｇ、１０．９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（５ｇ、４６．９ｍｍｏｌ）、ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）を配置した。得られた溶液、２気圧のＨ２雰囲気下で、３時間、２５℃で撹拌した。固体を濾過し、濾塊をＭｅＯＨで洗浄した（３×１００ｍＬ）。次に、合わせた有機相を減圧下にて濃縮し、ｔｅｒｔ－ブチル（（６３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）－５－（ピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメート（８．５ｇ、９０．４％収率）を淡黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ４３Ｈ５８Ｎ８Ｏ６Ｓに対する計算値８１４．４；実測値８１５．３。
工程１１
窒素還元性雰囲気をパージして維持した１０００－ｍＬの丸底フラスコ内に、ｔｅｒｔ－ブチル（（６３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）－５－（ピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメート（８．５ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）、ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）、ＡｃＯＨ（１．８８ｇ、３１．２ｍｍｏｌ）を配置し、１５分間撹拌した。次に、ＨＣＨＯ（１．８８ｇ、２３．１５ｍｍｏｌ、３７％水溶液）及びＮａＢＨ３ＣＮ（７８８ｍｇ、１２．５ｍｍｏｌ）を、２５℃で添加した。得られた溶液を３時間、２５℃で撹拌した。得られた混合物を１００ｍＬの水でクエンチし、減圧下にて濃縮してＭｅＯＨを除去した。得られた溶液を、３００ｍＬのＤＣＭで希釈した。結果として生じた混合物を水で洗浄した（３×１００ｍＬ）。溶媒を除去することで、ｔｅｒｔ－ブチル（（６３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）－５－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメート（８．２ｇ、９０．１％収率）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ４４Ｈ６０Ｎ８Ｏ６Ｓに対する計算値８２８．４；実測値８２９．３。
実施例Ａ１２０。（１Ｓ，２Ｓ）－Ｎ－（（６３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－１１－エチル－１２－（５－（（Ｓ）－ヘキサヒドロピリダジノ［２，１－ｃ］［１，４］オキサジン－８（１Ｈ）－イル）－２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）－２－メチルシクロプロパン－１－カルボキサミド
Figure 2023541236001838
工程１
窒素雰囲気下、室温で、３－ブロモ－５－ヨード－２－［（１Ｓ）－１－メトキシメチル］ピリジン（１ｇ、２．９２ｍｍｏｌ）、（Ｓ）－オクタヒドロピラジノ［２，１－ｃ］［１，４］オキサジン（４９８．９ｍｇ、３．１ｍｍｏｌ）、及びカリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（６５６．２５ｍｇ、５．８ｍｍｏｌ）の、トルエン（１５ｍＬ）との撹拌溶液に、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（５３．５５ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）及びキサントホス（１６９．２ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を、窒素雰囲気下にて３時間、１００℃で撹拌した。反応の完了後、溶液を減圧下にて濃縮した。残渣を逆フラッシュクロマトグラフィー（条件：カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相、水中に水（０．０５％ ＴＦＡ）、４０分で０％～１００％勾配；検出器、ＵＶ２５４ｎｍ）で精製し、（Ｓ）－８－（５－ブロモ－６－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）オクタヒドロピラジノ［２，１－ｃ］［１，４］オキサジン（６７０ｍｇ、５７．２％収率）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ１５Ｈ２２ＢｒＮ３Ｏ２に対する計算値：３５５．１；実測値３５６．１。
工程２
窒素雰囲気下、室温で、（Ｓ）－８－（５－ブロモ－６－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）オクタヒドロピラジノ［２，１－ｃ］［１，４］オキサジン（６７０ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ）、中間体３（１．５６ｇ、２．２６ｍｍｏｌ）、及びＫ２ＣＯ３（７７９．７４ｍｇ、５．６ｍｍｏｌ）の、トルエン（９ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（３ｍＬ）、及び１，４－ジオキサン（３ｍＬ）との混合物に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１３７．６１ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を一晩、６５℃、窒素雰囲気下で撹拌した。反応の完了後、溶液を減圧下にて濃縮した。残渣を逆フラッシュクロマトグラフィー（条件：カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相、水中に水（０．０５％ ＴＦＡ）、３０分で０％～１００％勾配；検出器、ＵＶ２５４ｎｍ）で精製し、ｔｅｒｔ－ブチル（（６３Ｓ，４Ｓ， Ｚ）－１２－（５－（（Ｓ）－ヘキサヒドロピリダジノ［２，１－ｃ］［１，４］オキサジン－８（１Ｈ）－イル）－２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメート（１．４ｇ、８８．３％収率）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ４４Ｈ５８Ｎ８Ｏ７Ｓに対する計算値８４２．４；実測値８４３．２。
工程３
０℃で、ｔｅｒｔ－ブチル（（６３Ｓ，４Ｓ， Ｚ）－１２－（５－（（Ｓ）－ヘキサヒドロピリダジノ［２，１－ｃ］［１，４］オキサジン－８（１Ｈ）－イル）－２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメート（１．４ｇ、１．６６ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（１．６２ｇ、４．９７ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（１０ｍＬ）との撹拌混合物に、ヨウ化エチル（０．３９ｇ、２．５ｍｍｏｌ）を滴加した。得られた混合物を２時間室温で撹拌した。反応の完了後、溶液を減圧下にて濃縮した。残渣を逆フラッシュクロマトグラフィー（条件：カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相、水中に水（０．０５％ ＴＦＡ）、３０分で０％～１００％勾配；検出器、ＵＶ２５４ｎｍ）で精製し、ｔｅｒｔ－ブチル（（６３Ｓ，４Ｓ， Ｚ）－１１－エチル－１２－（５－（（Ｓ）－ヘキサヒドロピリダジノ［２，１－ｃ］［１，４］オキサジン－８（１Ｈ）－イル）－２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメート（８００ｍｇ、４９．７％収率）を黄褐色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ４６Ｈ６２Ｎ８Ｏ７Ｓに対する計算値８７０．４；実測値８７１．２。
工程４
０℃で、５０ｍＬの丸底フラスコに、ｔｅｒｔ－ブチル（（６３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－１１－エチル－１２－（５－（（Ｓ）－ヘキサヒドロピリダジノ［２，１－ｃ］［１，４］オキサジン－８（１Ｈ）－イル）－２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメート（２５０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）及びＨＣｌ（１，４－ジオキサン中に４Ｍ、１０ｍＬ）を添加した。得られた混合物を１時間室温で撹拌した。得られた混合物を濃縮した。得られた混合物を、３０ｍＬのジクロロメタン、及び２０ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で希釈した。有機相を２回、３０ｍＬのブラインで洗浄した。減圧下にて溶媒を除去し、（６３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－４－アミノ－１１－エチル－１２－（５－（（Ｓ）－ヘキサヒドロピリダジノ［２，１－ｃ］［１，４］オキサジン－８（１Ｈ）－イル）－２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－５，７－ジオン（１７０．００ｍｇ、粗）を褐色固体得として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ４１Ｈ５４Ｎ８Ｏ５Ｓに対する計算値７７０．４；実測値７７１．２。
工程５
０℃で、（６３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－４－アミノ－１１－エチル－１２－（５－（（Ｓ）－ヘキサヒドロピリダジノ［２，１－ｃ］［１，４］オキサジン－８（１Ｈ）－イル）－２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－５，７－ジオン（１７０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（８ｍＬ）の撹拌溶液に、ＤＩＥＡ（２．８ｇ、２２ｍｍｏｌ）、（１Ｓ，２Ｓ）－２－メチルシクロプロパン－１－カルボン酸（３３ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、及びＨＡＴＵ（１２５ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を２時間室温で撹拌した。反応の完了後、溶液を減圧下にて濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製し、５０ｍｇのラセミ生成物を得た。ラセミ化合物を、以下の条件（カラム：ＣＨＩＲＡＬ ＡＲＴ Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ－ＳＢ、２＊２５ｃｍ、５ｕｍ；移動相Ａ：ＭｔＢＥ（１０ｍＭ ＮＨ３－ＭｅＯＨ）、移動相Ｂ：ＥｔＯＨ；流速：２０ｍＬ／分；勾配：７分で５０％Ｂ～５０％Ｂ；２７５／２１０ｎｍ）で、分取キラルＨＰＬＣにより精製し、（１Ｓ，２Ｓ）－Ｎ－（（６３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－１１－エチル－１２－（５－（（Ｓ）－ヘキサヒドロピリダジノ［２，１－ｃ］［１，４］オキサジン－８（１Ｈ）－イル）－２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）－２－メチルシクロプロパン－１－カルボキサミドの２つのアトロプ異性体（単一のアトロプ異性体として）（１０．７ｍｇ、５．１％収率）及び（６ｍｇ、３．０３％）を、共に白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ４６Ｈ６０Ｎ８Ｏ６Ｓに対する計算値８５２．３；実測値８５３．５。異性体１。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．５３ （ｄ， ２Ｈ）， ８．４６ （ｄ， １Ｈ）， ７．７９ （ｓ， １Ｈ）， ７．７１ （ｄ， １Ｈ）， ７．５１ （ｄ， １Ｈ）， ７．３８ （ｄ， １Ｈ）， ５．５５ （ｔ， １Ｈ）， ５．０５ （ｄ， １Ｈ）， ４．２２ （ｔ， ２Ｈ）， ３．９９ － ３．８０ （ｍ， ４Ｈ）， ３．８２ － ３．５９ （ｍ， ５Ｈ）， ３．５４ （ｄ， ２Ｈ）， ３．３９ （ｄ， １Ｈ）， ３．１４ （ｔ， ２Ｈ）， ３．０７ （ｓ， ３Ｈ）， ２．９９ （ｓ， １Ｈ）， ２．８１ （ｔ， ３Ｈ）， ２．６７ （ｄ， １Ｈ）， ２．４４ － ２．３４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３０ （ｓ， １Ｈ）， ２．２１ － ２．０７ （ｍ， ２Ｈ）， １．８０ （ｓ， ２Ｈ）， １．５１ （ｓ， ２Ｈ）， １．２１ （ｄ， ４Ｈ）， １．１５ － ０．９３ （ｍ， ７Ｈ）， ０．８７ （ｓ， ３Ｈ）， ０．６５ （ｍ， ２Ｈ）， ０．５２ （ｓ， ４Ｈ）。異性体２。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．５４ － ８．３９ （ｍ， ３Ｈ）， ７．７９ （ｓ， １Ｈ）， ７．７５ － ７．６７ （ｍ， １Ｈ）， ７．５５ （ｄ， １Ｈ）， ７．２２ （ｄ， １Ｈ）， ５．５６ （ｔ， １Ｈ）， ５．０７ （ｄ， １Ｈ）， ４．３４ － ４．０９ （ｍ， ５Ｈ）， ３．８３ － ３．６２ （ｍ， ４Ｈ）， ３．５５ （ｄ， ３Ｈ）， ３．２１ （ｓ， ３Ｈ）， ３．１４ （ｄ， ２Ｈ）， ２．９４ － ２．６４ （ｍ， ５Ｈ）， ２．４６ － ２．３６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３２ － ２．１５ （ｍ， ３Ｈ）， ２．０８ （ｄ， １Ｈ）， １．７９ （ｓ， ２Ｈ）， １．４９ （ｓ， ２Ｈ）， １．３３ （ｄ， ３Ｈ）， １．２５ （ｄ， １Ｈ）， １．０６ （ｓ， ４Ｈ）， ０．９０ （ｄ， ７Ｈ）， ０．５４ （ｄ， １Ｈ）， ０．３４ （ｓ， ３Ｈ）。
実施例Ａ１４。Ｎ－［（７Ｓ，１３Ｓ，１９Ｍ）－２１－エチル－２０－｛２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン－３－イル｝－１７，１７－ジメチル－８，１４－ジオキソ－１５－オキサ－４－チア－９，２１，２７，２８－テトラアザペンタシクロ［１７．５．２．１２，５．１９，１３．０２２，２６］オクタコサ－１（２５），２，５（２８），１９，２２（２６），２３－ヘキサエン－７－イル］アゼチジン－３－カルボキサミド
Figure 2023541236001839
工程１
ＬＣＭＳにより反応が完了するまでに、室温、Ｎ２雰囲気下で、（６３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－４－アミノ－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－５，７－ジオン（４５０．００ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ、１．００当量）及び１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アゼチジン－３－カルボン酸（２１５．３ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（５．００ｍＬ）との撹拌溶に、ＤＩＥＡ（４６０．９９ｍｇ、３．５ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（３７９．７ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を小分けにして添加した。得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出し（３×２０ｍＬ）、合わせた有機層をブラインで洗浄し（２×２０ｍＬ）、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下にて濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチル３－（（（６３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）カルバモイル）アゼチジン－１－カルボキシレート（５２０ｍｇ、９０％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ４３Ｈ５５Ｎ７Ｏ７Ｓ ＥＳＩ－ＭＳに対する計算値８１３．４；実測値８１４．４。
工程２
０℃で、ｔｅｒｔ－ブチル３－（（（６３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）カルバモイル）アゼチジン－１－カルボキシレート（１７０．００ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（１．６ｍＬ）の溶液に、ＴＦＡ（０．４ｍＬ、５．３ｍｍｏｌ）を滴加した。これを室温、Ｎ２雰囲気下で２時間撹拌した後、減圧下で濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製し、Ｎ－［（７Ｓ，１３Ｓ，１９Ｍ）－２１－エチル－２０－｛２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン－３－イル｝－１７，１７－ジメチル－８，１４－ジオキソ－１５－オキサ－４－チア－９，２１，２７，２８－テトラアザペンタシクロ［１７．５．２．１２，５．１９，１３．０２２，２６］オクタコサ－１（２５），２，５（２８），１９，２２（２６），２３－ヘキサエン－７－イル］アゼチジン－３－カルボキサミド（４４．７ｍｇ、３０％収率）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ３８Ｈ４７Ｎ７Ｏ５Ｓに対する計算値７１３．３；実測値７１４．１。
実施例Ａ９９。（１Ｓ，２Ｓ）－Ｎ－（（６３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）－５－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）－２－フェニルシクロプロパン－１－カルボキサミド
Figure 2023541236001840
０℃で、ｔｅｒｔ－ブチル（（６３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）－５－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメート（５０．０ｍｇ、０．０６９ｍｍｏｌ）、（１Ｓ，２Ｓ）－２－フェニルシクロプロパン－１－カルボン酸（１６．６９ｍｇ、０．１０３ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（４４．３２ｍｇ、０．３４３ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（０．５０ｍＬ）溶液に、ＨＡＴＵ（７８．２４ｍｇ、０．２０６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温まで温めて３時間撹拌した。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製し、（１Ｓ，２Ｓ）－Ｎ－（（６３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）－５－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）－２－フェニルシクロプロパン－１－カルボキサミド（３４ｍｇ、５１％収率）をオフホワイト固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ４９Ｈ６０Ｎ８Ｏ５Ｓに対する計算値８７３．５；実測値８７４．１。
実施例Ａ１２１。（１Ｓ，２Ｓ）－Ｎ－（（６３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）－５－（４－（２－メトキシエチル）ピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）－２－メチルシクロプロパン－１－カルボキサミドの合成
Figure 2023541236001841
工程１
ベンジル４－（５－（（６３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－１１－エチル－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－１２－イル）－６－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（３８０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）との混合物にＰｄ（ＯＨ）２／Ｃ（６００ｍｇ、２０ｍｏｌ％）を添加し、室温で一晩水素添加した。混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）パッドに通して濾過し、濾液を減圧下にて濾過し、ｔｅｒｔ－ブチル（（６３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）－５－（ピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメート（３１０ｍｇ、粗）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ４３Ｈ５８Ｎ８Ｏ６Ｓに対する計算値：８１４．４；実測値８１５．５。
工程２
室温で、ｔｅｒｔ－ブチル（（６３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）－５－（ピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメート（３００ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）及び１－ブロモ－２－メトキシエタン（５６ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）の、ＭｅＣＮ（１０ｍＬ）との混合物に、ＫＩ（６１ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（５１ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を小分けにして添加した。混合物を６０℃まで加熱し、２時間撹拌した後、Ｈ２Ｏ（５ｍＬ）で希釈した。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製し、ｔｅｒｔ－ブチル（（６３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）－５－（４－（２－メトキシエチル）ピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメート（３１０ｍｇ、９７％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ４６Ｈ６４Ｎ８Ｏ７Ｓに対する計算値８７２．５；実測値８７３．６。
工程３
ｔｅｒｔ－ブチル（（６３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）－５－（４－（２－メトキシエチル）ピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメート（３００ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）の、４Ｍ ＨＣｌの１，４－ジオキサン溶液（１０ｍＬ）との混合物を室温で１時間撹拌した後、減圧下にて濃縮し、（６３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－４－アミノ－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）－５－（４－（２－メトキシエチル）ピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－５，７－ジオン塩酸塩（３１５ｍｇ、粗）を固体として得、これをさらに精製することなく次工程で直接使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ４１Ｈ５６Ｎ８Ｏ５Ｓに対する計算値７７２．４；実測値７７３．３。
工程４
０℃で、（６３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－４－アミノ－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）－５－（４－（２－メトキシエチル）ピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－５，７－ジオン塩酸塩（３００ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）及び（１Ｓ，２Ｓ）－２－メチルシクロプロパン－１－カルボン酸（９７ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（５ｍＬ）との混合物に、ＤＩＰＥＡ（１．００ｇ、７．７７ｍｍｏｌ）を、続いて、ＣＯＭＵ（２４９ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）を小分けにして添加した。混合物を室温まで温めて２時間撹拌した後、減圧下にて濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、（１Ｓ，２Ｓ）－Ｎ－（（６３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）－５－（４－（２－メトキシエチル）ピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）－２－メチルシクロプロパン－１－カルボキサミド（１７８ｍｇ、５４％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ４６Ｈ６２Ｎ８Ｏ６Ｓに対する計算値８５４．５；実測値８５５．５；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．５５ － ８．４６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．８０ （ｄ， Ｊ ＝ ３．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７７ － ７．７０ （ｍ， １Ｈ）， ７．５７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４０ （ｄ， Ｊ ＝ ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．５５ （ｄ， Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３７ － ４．０９ （ｍ， ６Ｈ）， ４．００ （ｓ， ２Ｈ）， ３．８３ － ３．７１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５７ （ｓ， ３Ｈ）， ３．３８ （ｔ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．３２ （ｄ， Ｊ ＝ ２．５ Ｈｚ， ４Ｈ）， ３．２２ （ｓ， ７Ｈ）， ３．２０ － ３．１１ （ｍ， １Ｈ）， ２．９４ （ｄ， Ｊ ＝ １４．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．７６ （ｔ， Ｊ ＝ １１．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．４４ （ｄ， Ｊ ＝ １４．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．０７ （ｄ， Ｊ ＝ １２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， １．８０ （ｓ， ２Ｈ）， １．６０ － １．４７ （ｍ， ２Ｈ）， １．３４ （ｄ， Ｊ ＝ ６．１ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．０７ （ｄ， Ｊ ＝ １．８ Ｈｚ， ４Ｈ）， ０．９５ － ０．８２ （ｍ， ７Ｈ）， ０．５５ （ｄ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ０．３５ （ｓ， ３Ｈ）。
実施例Ａ１５７。（１Ｓ，２Ｓ）－Ｎ－（（６３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）－５－（（Ｒ）－オクタヒドロ－２Ｈ－ピリド［１，２－ａ］ピラジン－２－イル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）－２－メチルシクロプロパン－１－カルボキサミドの合成
Figure 2023541236001842
工程１
（Ｓ）－オクタヒドロピラジノ［２，１－ｃ］［１，４］オキサジンを、固体としての（Ｓ）－オクタヒドロピラジノ［２，１－ｃ］［１，４］オキサジン（１．５ｇ、６０％収率）で置換したことを除いて、（Ｓ）－８－（５－ブロモ－６－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）オクタヒドロピラジノ［２，１－ｃ］［１，４］オキサジンと同様の方法で、５－［（９ａＲ）－オクタヒドロピリド［１，２－ａ］ピラジン－２－イル］－３－ブロモ－２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジンを合成した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ１６Ｈ２４ＢｒＮ３Ｏに対する計算値３５３．１；実測値３５４．１。
工程２
（Ｓ）－８－（５－ブロモ－６－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）オクタヒドロピラジノ［２，１－ｃ］［１，４］オキサジンを５－［（９ａＲ）－オクタヒドロピリド［１，２－ａ］ピラジン－２－イル］－３－ブロモ－２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジンで置換し、Ｋ２ＣＯ３をＫ３ＰＯ４で置換したことを除き、ｔｅｒｔ－ブチル（（６３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－１２－（５－（（Ｓ）－ヘキサヒドロピリダジノ［２，１－ｃ］［１，４］オキサジン－８（１Ｈ）－イル）－２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメートと同様の方法で、ｔｅｒｔ－ブチル（（６３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）－５－（（Ｒ）－オクタヒドロ－２Ｈ－ピリド［１，２－ａ］ピラジン－２－イル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメートを合成し、油として得た（８００ｍｇ、８３％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ４５Ｈ６０Ｎ８Ｏ６Ｓに対する計算値８４０．４；実測値８４１．４。
工程３
ｔｅｒｔ－ブチル（（６３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－１２－（５－（（Ｓ）－ヘキサヒドロピリダジノ［２，１－ｃ］［１，４］オキサジン－８（１Ｈ）－イル）－２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメートを、ｔｅｒｔ－ブチル（（６３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）－５－（（Ｒ）－オクタヒドロ－２Ｈ－ピリド［１，２－ａ］ピラジン－２－イル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメートで置換したことを除いて、ｔｅｒｔ－ブチル（（６３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－１１－エチル－１２－（５－（（Ｓ）－ヘキサヒドロピリダジノ［２，１－ｃ］［１，４］オキサジン－８（１Ｈ）－イル）－２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメートと同様の方法で、ｔｅｒｔ－ブチル（（６３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）－５－（（Ｒ）－オクタヒドロ－２Ｈ－ピリド［１，２－ａ］ピラジン－２－イル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメートを合成し、固体として得た（２２０ｍｇ、２７％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ４７Ｈ６４Ｎ８Ｏ６Ｓに対する計算値８６８．５；実測値８６９．５。
工程４
０℃で、ｔｅｒｔ－ブチル（（６３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）－５－（（Ｒ）－オクタヒドロ－２Ｈ－ピリド［１，２－ａ］ピラジン－２－イル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメート（２２０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の、１，４－ジオキサン（２ｍＬ）との混合物に、４Ｍ ＨＣｌの１，４－ジオキサン溶液（１ｍＬ）を添加した。混合物を０℃で１時間撹拌した後、減圧下にて濃縮し、（６３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－４－アミノ－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）－５－（（Ｒ）－オクタヒドロ－２Ｈ－ピリド［１，２－ａ］ピラジン－２－イル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－５，７－ジオン（２２０ｍｇ、粗）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ４２Ｈ５６Ｎ８Ｏ４Ｓに対する計算値７６８．４；実測値７６９．４。
工程５
（６３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－４－アミノ－１１－エチル－１２－（５－（（Ｓ）－ヘキサヒドロピリダジノ［２，１－ｃ］［１，４］オキサジン－８（１Ｈ）－イル）－２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－５，７－ジオン塩酸塩を、（６３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－４－アミノ－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）－５－（（Ｒ）－オクタヒドロ－２Ｈ－ピリド［１，２－ａ］ピラジン－２－イル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－５，７－ジオンで置換したことを除いて、（１Ｓ，２Ｓ）－Ｎ－（（６３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－１１－エチル－１２－（５－（（Ｓ）－ヘキサヒドロピリダジノ［２，１－ｃ］［１，４］オキサジン－８（１Ｈ）－イル）－２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）－２－メチルシクロプロパン－１－カルボキサミドと同様の方法で、（１Ｓ，２Ｓ）－Ｎ－（（６３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）－５－（（Ｒ）－オクタヒドロ－２Ｈ－ピリド［１，２－ａ］ピラジン－２－イル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）－２－メチルシクロプロパン－１－カルボキサミドを合成し、固体として得た（１３ｍｇ、８％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ４７Ｈ６２Ｎ８Ｏ５Ｓに対する計算値８５０．５；実測値８５１．６；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．５３ － ８．４１ （ｍ， ３Ｈ）， ７．７９ （ｓ， １Ｈ）， ７．７２ － ７．７０ （ｍ， １Ｈ）， ７．５５ － ７．３０ （ｍ， １Ｈ）， ７．２０ － ７．１０ （ｍ， １Ｈ）， ５．５６ － ５．４６ （ｍ， １Ｈ）， ５．０８ － ５．００ （ｍ， １Ｈ）， ４．３９ － ４．０４ （ｍ， ５Ｈ）， ３．７２ － ７．６２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５７ － ３．４７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２１ － ３．１１ （ｍ， ３Ｈ）， ３．１５ － ３．０８ （ｍ， １Ｈ）， ２．９４ （ｍ， １Ｈ）， ２．７９ － ２．６９ （ｍ， ４Ｈ）， ２．４５ － ２．３５ （ ｍ， ３Ｈ）， ２．２４ － ２．２２ （ｍ， １Ｈ）， ２．０８ － ２．００ （ｍ， １Ｈ）， ２．０１ － １．８８ （ｍ， ２Ｈ）， １．８１ － １．６５ （ｍ， ３Ｈ）， １．５９ （ｄ， Ｊ ＝ １２．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．５４ － １．３８ （ｍ， ２Ｈ）， １．３３ － １．３０ｍ， ３Ｈ）， １．２８ － １．１２ （ｍ， ３Ｈ）， １．０６ － ０．８６ （ｍ， ４Ｈ）， ０．９６ － ０．７９ （ｍ， ６Ｈ）， ０．５５ － ０．５０ （ｍ， １Ｈ）， ０．３４ （ｓ， ３Ｈ）。
実施例Ａ２１４。（１Ｓ，２Ｓ）－Ｎ－（（６３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－１１－（２－シアノプロパン－２－イル）－１０，１０－ジメチル－１２－（２－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリジン－４－イル）－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）－２－メチルシクロプロパン－１－カルボキサミドの合成
Figure 2023541236001843
工程１
Ａｒ雰囲気下で、ベンジル４－（４－ブロモピリジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（８．０９ｇ、２１．５ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（８．１９ｇ、３２．３ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（６．３３ｇ、６４．５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．７９ｇ、１．１ｍｍｏｌ）の、トルエン（１００ｍＬ）との混合物を、９０℃まで加熱して２時間撹拌した。混合物を真空下にて濃縮し、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）を残渣に添加して、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（２×１００ｍＬ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（２×１００ｍＬ）、乾燥させて濾過し、濾液を減圧下にて濃縮して、ベンジル４－［４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン－２－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（９．２ｇ、１００％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ２３Ｈ３０ＢＮ３Ｏ４に対する計算値４２３．２；実測値４２４．２。
工程２
Ｎ２雰囲気下で、ベンジル４－［４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン－２－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（５．００ｇ、１１．８ｍｍｏｌ）、５－ブロモ－３－［３－［（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ］－２，２－ジメチルプロピル］－２－ヨード－１Ｈ－インドール（７．６４ｇ、１１．８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．８６ｇ、１．２ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（６．２７ｇ、４５．４ｍｍｏｌ）の、トルエン（４５ｍＬ）、１，４－ジオキサン（１５ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（１５ｍＬ）との混合物を、７０℃まで加熱して２時間撹拌した。Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（２×５０ｍＬ）。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ベンジル４－［４－（５－ブロモ－３－［３－［（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ］－２，２－ジメチルプロピル］－１Ｈ－インドール－２－イル）ピリジン－２－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（４．９ｇ、５１％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ４６Ｈ５１ＢｒＮ４Ｏ３Ｓｉに対する計算値８１４．３；実測値８１５．４。
工程３
Ｎ２雰囲気下で、ベンジル４－［４－（５－ブロモ－３－［３－［（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ］－２，２－ジメチルプロピル］－１Ｈ－インドール－２－イル）ピリジン－２－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（４．５ｇ、５．５ｍｍｏｌ）、２－ブロモ－２－メチルプロパンアミド（２．７５ｇ、１６．６ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（２．３４ｇ、１１．０ｍｍｏｌ）、ＮａＯＨ（０．５７ｇ、１４．３ｍｍｏｌ）、Ｐｈ３Ｐ（０．２９ｇ、１．１ｍｍｏｌ）、臭化銅ジメチルスルフィド（０．２３ｇ、１．１ｍｍｏｌ）の、トルエン（５０ｍＬ）との混合物を、４５℃まで加熱して２日間撹拌した。Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（２×５０ｍＬ）。合わせた有機層をブライン（２×５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ベンジル４－［４－（５－ブロモ－３－［３－［（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ］－２，２－ジメチルプロピル］－１－（１－カルバモイル－１－メチルエチル）インドール－２－イル）ピリジン－２－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（１．５ｇ、３０％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ５０Ｈ５８ＢｒＮ５Ｏ４Ｓｉに対する計算値８９９．３；実測値９００．４。
工程４
ベンジル４－［４－（５－ブロモ－３－［３－［（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ］－２，２－ジメチルプロピル］－１－（１－カルバモイル－１－メチルエチル）インドール－２－イル）ピリジン－２－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（１．４０ｇ、１．６ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（０．４７ｇ、４．７ｍｍｏｌ）、及びＴＦＡＡ（０．６５ｇ、３．１ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（２０ｍＬ、３当量）との混合物を、室温で２時間撹拌した。Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）を添加し、混合物をＤＣＭで抽出した（２×２０ｍＬ）。合わせた有機層をブライン（２×５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過した。濾液を濾液を減圧下にて濃縮し、ベンジル４－［４－（５－ブロモ－３－［３－［（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ］－２，２－ジメチルプロピル］－１－（１－シアノ－１－メチルエチル）インドール－２－イル）ピリジン－２－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（１．３ｇ、９５％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ５０Ｈ５６ＢｒＮ５Ｏ３Ｓｉに対する計算値８８１．３；実測値８８２．４。
工程５
Ｎ２雰囲気下で、ベンジル４－［４－（５－ブロモ－３－［３－［（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ］－２，２－ジメチルプロピル］－１－（１－シアノ－１－メチルエチル）インドール－２－イル）ピリジン－２－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（１．５０ｇ、１．７ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（５．２１ｇ、２０．５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．３８ｇ、０．４ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（１．２１ｇ、１２．３ｍｍｏｌ）、Ｘ－Ｐｈｏｓ（０．２０ｇ、０．４ｍｍｏｌ）の、１，４－ジオキサン（２５ｍＬ）との混合物を、１１０℃まで加熱して２時間撹拌した。Ｈ２Ｏ（２５ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（２×２５ｍＬ）。合わせた有機層をブライン（２×２５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ベンジル４－［４－（３－［３－［（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ］－２，２－ジメチルプロピル］－１－（１－シアノ－１－メチルエチル）－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）インドール－２－イル）ピリジン－２－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（１．６ｇ、９４％収率）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ５６Ｈ６８ＢＮ５Ｏ５Ｓｉに対する計算値９２９．５；実測値９３０．４。
工程６
Ｎ２雰囲気下で、ベンジル４－［４－（３－［３－［（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ］－２，２－ジメチルプロピル］－１－（１－シアノ－１－メチルエチル）－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）インドール－２－イル）ピリジン－２－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（１．６０ｇ、１．７ｍｍｏｌ）、メチル（３Ｓ）－１－［（２Ｓ）－３－（４－ブロモ－１，３－チアゾール－２－イル）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］プロパノイル］－１，２－ジアジナン－３－カルボキシレート（０．８２ｇ、１．７ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（０．７９ｇ、５．８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．１３ｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の、トルエン（１２ｍＬ）、１，４－ジオキサン（４ｍＬ）、及びＨ２Ｏ（４ｍＬ）との混合物を、７０℃まで加熱して５時間撹拌した。Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（２×３０ｍＬ）。合わせた有機層をブライン（２×３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ベンジル４－［４－（５－［２－［（２Ｓ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－３－［（３Ｓ）－３－（メトキシカルボニル）－１，２－ジアジナン－１－イル］－３－オキソプロピル］－１，３－チアゾール－４－イル］－３－［３－［（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ］－２，２－ジメチルプロピル］－１－（１－シアノ－１－メチルエチル）インドール－２－イル）ピリジン－２－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（６５０ｍｇ、３１％収率）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ６７Ｈ８１Ｎ９Ｏ８ＳＳｉに対する計算値１１９９．６；実測値１２００．５。
工程７
Ｎ２雰囲気下で、ベンジル４－［４－（５－［２－［（２Ｓ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－３－［（３Ｓ）－３－（メトキシカルボニル）－１，２－ジアジナン－１－イル］－３－オキソプロピル］－１，３－チアゾール－４－イル］－３－［３－［（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ］－２，２－ジメチルプロピル］－１－（１－シアノ－１－メチルエチル）インドール－２－イル）ピリジン－２－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（６５０ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（１５ｍＬ）との混合物に、ＴＢＡＦ（１．４２ｇ、５．４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で一晩撹拌した後、混合物を１Ｍ ＨＣｌでｐＨ約６に調節し、ＥｔＯＡｃで抽出した（２×５０ｍＬ）。合わせた有機層をブライン（２×５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、（３Ｓ）－１－［（２Ｓ）－３－［４－［２－（２－［４－［（ベンジルオキシ）カルボニル］ピペラジン－１－イル］ピリジン－４－イル）－１－（１－シアノ－１－メチルエチル）－３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）インドール－５－イル］－１，３－チアゾール－２－イル］－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］プロパノイル］－１，２－ジアジナン－３－カルボン酸（３７０ｍｇ、７２％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ５０Ｈ６１Ｎ９Ｏ８Ｓに対する計算値９４７．４；実測値９４８．５。
工程８
（３Ｓ）－１－［（２Ｓ）－３－［４－［２－（２－［４－［（ベンジルオキシ）カルボニル］ピペラジン－１－イル］ピリジン－４－イル）－１－（１－シアノ－１－メチルエチル）－３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）インドール－５－イル］－１，３－チアゾール－２－イル］－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］プロパノイル］－１，２－ジアジナン－３－カルボン酸（３７０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１．５１ｇ、１１．７ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（２６４ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（２．０９ｇ、１０．９ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（３７０ｍＬ）との混合物を、室温で一晩撹拌した。Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（２×１００ｍＬ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（２×１００ｍＬ）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、濾液を減圧下にて濃縮して、ベンジル４－（４－（（６３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－１１－（２－シアノプロパン－２－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－１２－イル）ピリジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（１８７ｍｇ、５２％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ５０Ｈ５９Ｎ９Ｏ７Ｓに対する計算値９２９．４；実測値９３０．８。
工程９
ベンジル４－（４－（（６３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－１１－（２－シアノプロパン－２－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－１２－イル）ピリジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（１７０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、パラホルムアルデヒド（１６５ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（１７０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）の、ＭｅＯＨ（２５ｍＬ）との混合物を、Ｈ２雰囲気下で一晩撹拌した。混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル（（６３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－１１－（２－シアノプロパン－２－イル）－１０，１０－ジメチル－１２－（２－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリジン－４－イル）－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメート（１１０ｍｇ、７４％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ４３Ｈ５５Ｎ９Ｏ５Ｓに対する計算値：８０９．４；実測値８１０．９。
工程１０
ｔｅｒｔ－ブチル（（６３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－１１－（２－シアノプロパン－２－イル）－１０，１０－ジメチル－１２－（２－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリジン－４－イル）－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメート（１１０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）及びＴＦＡ（５．０ｍＬ、６７．３ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（５ｍＬ）との混合物を室温で１時間撹拌した後、減圧下にて濃縮し、２－（（６３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－４－アミノ－１０，１０－ジメチル－１２－（２－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリジン－４－イル）－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－１１－イル）－２－メチルプロパンニトリル（９６ｍｇ、１００％収率）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ３８Ｈ４７Ｎ９Ｏ３Ｓに対する計算値：７０９．４；実測値７１０．５。
工程１１
２－（（６３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－４－アミノ－１０，１０－ジメチル－１２－（２－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリジン－４－イル）－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－１１－イル）－２－メチルプロパンニトリル（１１０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、（１Ｓ，２Ｓ）－２－メチルシクロプロパン－１－カルボン酸（４７ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）、ＣＯＭＵ（６６ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１．００ｇ、７．７５ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（５ｍＬ）との混合物を、室温で２時間撹拌した。Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（２×１０ｍＬ）。合わせた有機層をブライン（２×１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、（１Ｓ，２Ｓ）－Ｎ－（（６３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－１１－（２－シアノプロパン－２－イル）－１０，１０－ジメチル－１２－（２－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリジン－４－イル）－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）－２－メチルシクロプロパン－１－カルボキサミド（２１ｍｇ、１７％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ４３Ｈ５３Ｎ９Ｏ４Ｓに対する計算値７９１．４；実測値７９２．４；１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．５１ （ｄ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ８．２１ （ｄ， Ｊ ＝ ５．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１６ （ｄ， Ｊ ＝ ５．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８９ （ｄ， Ｊ ＝ １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８３ （ｄ， Ｊ ＝ １．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．０６ （ｓ， １Ｈ）， ６．９６ （ｓ， １Ｈ）， ６．７４ － ６．６８ （ｍ， １Ｈ）， ５．５４ （ｑ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０４ （ｄ， Ｊ ＝ １２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２０ （ｑ， Ｊ ＝ １２．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．６６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １６．０， １０．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５５ （ｓ， ５Ｈ）， ３．５０ （ｄ， Ｊ ＝ １０．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．３５ （ｓ， １Ｈ）， ３．１５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．８， ９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．４， ６．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．７７ （ｓ， １Ｈ）， ２．３８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．９， ５．５ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．２０ （ｄ， Ｊ ＝ ５．３ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．０９ （ｓ， １Ｈ）， ２．０６ （ｓ， １Ｈ）， ２．０９ － １．９９ （ｍ， ３Ｈ）， １．８２ － １．５１ （ｄ， Ｊ ＝ ４．０ Ｈｚ， ４Ｈ）， １．０７ （ｓ， ４Ｈ）， ０．９０ － ０．８６（ｄ， Ｊ ＝ ３．０ Ｈｚ， ４Ｈ）， ０．５５ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ０．４７ － ０．３８ （ｍ， ３Ｈ）。
実施例Ａ２２１及びＡ２２２。（１Ｓ，２Ｓ）－２－（ジフルオロメチル）－Ｎ－（（６３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）－５－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）シクロプロパン－１－カルボキサミド、及び、（１Ｒ，２Ｒ）－２－（ジフルオロメチル）－Ｎ－（（６３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）－５－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）シクロプロパン－１－カルボキサミドの合成
Figure 2023541236001844
工程１
０℃で、（６３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－４－アミノ－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）－５－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－５，７－ジオン（２００ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）及びｔｒａｎｓ－２－（ジフルオロエチル）シクロプロパン－１－カルボン酸（５６ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（８ｍＬ）との混合物に、ＤＩＰＥＡ（１７７ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）を滴加し、続いて、ＣＯＭＵ（２３５ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温まで温めて１時間撹拌した後、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈した。水層と有機層を分離して、水層をＥｔＯＡｃで抽出した（３×１０ｍＬ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（２×１０ｍＬ）、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、（１Ｓ，２Ｓ）－２－（ジフルオロメチル）－Ｎ－（（６３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）－５－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）シクロプロパン－１－カルボキサミド（３２ｍｇ、２７％収率）、及び、（１Ｒ，２Ｒ）－２－（ジフルオロメチル）－Ｎ－（（６３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）－５－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）シクロプロパン－１－カルボキサミド（３１ｍｇ、２７％収率）を、共に固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ４４Ｈ５６Ｆ２Ｎ８Ｏ５Ｓに対する計算値８４６．４；実測値８４７．３；１ Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．８０ （ｓ， １Ｈ）， ８．４６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．４， ２．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．８３ （ｓ， ２Ｈ）， ７．７３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．７， １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２３ （ｄ， Ｊ ＝ ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．９５ （ｄ， Ｊ ＝ ５．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．５７ （ｔ， Ｊ ＝ ９．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１２ （ｄ， Ｊ ＝ １２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１４ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ５Ｈ）， ３．５７ （ｓ， ２Ｈ）， ３．２１ （ｓ， ４Ｈ）， ２．９３ （ｄ， Ｊ ＝ １４．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．７８ － ２．６８ （ｍ， １Ｈ）， ２．６７ （ｐ， Ｊ ＝ １．９ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．４６ － ２．２８ （ｍ， ３Ｈ）， ２．２５ （ｓ， ２Ｈ）， ２．１７ － １．９２ （ｍ， ２Ｈ）， １．７９ （ｓ， ２Ｈ）， １．６６ （ｄｔ， Ｊ ＝ ９．７， ５．０ Ｈｚ， １Ｈ）， １．５１ （ｔ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， １Ｈ）， １．３３ （ｄ， Ｊ ＝ ６．１ Ｈｚ， ４Ｈ）， １．２４ （ｄ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ０．９６ （ｓ， １Ｈ）， ０．９５ － ０．７２ （ｍ， ６Ｈ）， ０．３５ （ｓ， ３Ｈ）、及び、ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ４４Ｈ５６Ｆ２Ｎ８Ｏ５Ｓに対する計算値８４６．４；実測値８４７．３；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．８７ （ｄ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．３， ２．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．８０ （ｓ， ２Ｈ）， ７．７３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．７， １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２３ （ｄ， Ｊ ＝ ２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．０９ （ｄ， Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．９４ （ｄ， Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．８０ （ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．５９ （ｔ， Ｊ ＝ ９．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１３ （ｄ， Ｊ ＝ １２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５０ － ４．０６ （ｍ， ５Ｈ）， ３．５７ （ｓ， ２Ｈ）， ３．２１ （ｓ， ４Ｈ）， ２．９３ （ｄ， Ｊ ＝ １４．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．６７ （ｐ， Ｊ ＝ １．９ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．３９ － ２．１５ （ｍ， ４Ｈ）， ２．１７ － １．８２ （ｍ， ２Ｈ）， １．７７ （ｄ， Ｊ ＝ １６．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．４４ （ｄ， Ｊ ＝ ４３．３ Ｈｚ， １Ｈ）， １．３５ － １．２４ （ｍ， ４Ｈ）， １．１５ － ０．９１ （ｍ， ２Ｈ）， ０．９１ （ｓ， ６Ｈ）， ０．３４ （ｓ， ３Ｈ）。
実施例Ａ１７３。（２Ｓ）－Ｎ－（（６３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）－５－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）－２，４－ジメチルピペラジン－１－カルボキサミドの合成
Figure 2023541236001845
工程１
０℃で、（６３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－４－アミノ－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）－５－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－５，７－ジオン（８０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（６ｍＬ）との混合物に、ピリジン（２ｍＬ）、続いて、４－ニトロフェニルカルボノクロリダート（５５ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を小分けにして添加した。混合物を室温まで温めて、１時間室温で撹拌した後、１Ｍ ＮａＨＳＯ４（１０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を減圧下にて濃縮し、４－ニトロフェニル（（６３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）－５－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメート（９８ｍｇ、粗）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ４６Ｈ５５Ｎ９Ｏ８Ｓに対する計算値：８９３．４；実測値８９４．２。
工程２
０℃で、４－ニトロフェニル（（６３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）－５－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメート（９８ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）及び（Ｓ）－１，３－ジメチルピペラジン（６３ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）の、ＡＣＮ（５ｍＬ）との混合物に、ＤＩＰＥＡ（４３ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）のＡＣＮ（２ｍＬ）溶液を添加した。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製して、（２Ｓ）－Ｎ－（（６３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）－５－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）－２，４－ジメチルピペラジン－１－カルボキサミド（１３ｍｇ、１３％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ４６Ｈ６４Ｎ１０Ｏ５Ｓに対する計算値８６８．５；実測値８６９．３；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．４７ （ｓ， ２Ｈ）， ７．８０ （ｓ， １Ｈ）， ７．７３ （ｓ， １Ｈ）， ７．５５ （ｓ， １Ｈ）， ７．２３ （ｓ， １Ｈ）， ６．８１ － ６．７０ （ｍ， １Ｈ）， ５．３３ － ５．２５ （ｍ， １Ｈ）， ４．９９ （ｓ， １Ｈ）， ４．４０ － ３．９７ （ｍ， ６Ｈ）， ３．７２ （ｓ， １Ｈ）， ３．６１ － ３．４７ （ｍ， ３Ｈ）， ３．３１ － ３．２２ （ｍ， ８Ｈ）， ３．０２ － ２．７２ （ｍ， ５Ｈ）， ２．６６ （ｓ， １Ｈ）， ２．６０ － ２．５１ （ｍ， ３Ｈ）， ２．４９ － ２．３７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３５ － ２．１３ （ｍ， ６Ｈ）， ２．１２ － １．９７ （ｍ， ２Ｈ）， １．９５ － １．６６ （ｍ， ３Ｈ）， １．５５ （ｓ， １Ｈ）， １．３３ （ｓ， ３Ｈ）， １．２７ － １．１９ （ｍ， ４Ｈ）， ０．９９ － ０．８２ （ｍ， ６Ｈ）， ０．３３ （ｓ， ３Ｈ）。
実施例Ａ２２５。（１Ｓ，２Ｓ）－Ｎ－（（６３Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－３－エトキシ－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）－２－メチルシクロプロパン－１－カルボキサミドの合成
Figure 2023541236001846
工程１
Ｎ２雰囲気下、０℃で、エチル（２Ｓ，３Ｓ）－２－［ビス［（４－メトキシフェニル）メチル］アミノ］－３－（４－ブロモ－１，３－チアゾール－２－イル）－３－ヒドロキシプロパノエート（１．００ｇ、１．９ｍｍｏｌ）及びＡｇ２Ｏ（４．３３ｇ、１８．７ｍｍｏｌ）の、ＡＣＮ（１０ｍＬ）との混合物に、ヨウ化エチル（２．９１ｇ、１８．７ｍｍｏｌ）を滴加した。混合物を８０℃まで加熱して４時間撹拌した後濾過し、濾塊をＡＣＮで洗浄した（３×５ｍＬ）。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、エチル（２Ｓ，３Ｓ）－２－［ビス［（４－メトキシフェニル）メチル］アミノ］－３－（４－ブロモ－１，３－チアゾール－２－イル）－３－エトキシプロパノエート（５５７ｍｇ、５３％収率）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ２６Ｈ３１ＢｒＮ２Ｏ５Ｓに対する計算値５６２．１；実測値５６３．２。
工程２
Ｎ２雰囲気下で、４０ｍＬの封止したチューブに、エチル（２Ｓ，３Ｓ）－２－［ビス［（４－メトキシフェニル）メチル］アミノ］－３－（４－ブロモ－１，３－チアゾール－２－イル）－３－エトキシプロパノエート（５３０ｍｇ）及びＴＦＡ（１０ｍＬ）を添加した。混合物を８０℃まで加熱して一晩撹拌した後、減圧下にて濃縮し、エチル（２Ｓ，３Ｓ）－２－アミノ－３－（４－ブロモ－１，３－チアゾール－２－イル）－３－エトキシプロパノエートを得、これをさらに精製することなく直接、次工程で使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ１０Ｈ１５ＢｒＮ２Ｏ３Ｓに対する計算値３２２．０；実測値３２３．０。
工程３
エチル（２Ｓ，３Ｓ）－２－アミノ－３－（４－ブロモ－１，３－チアゾール－２－イル）－３－エトキシプロパノエート（８９０ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ）、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（１．１６ｇ、２７．６ｍｍｏｌ）、ＭｅＯＨ（６ｍＬ）、ＴＨＦ（２ｍＬ）、及びＨ２Ｏ（２ｍＬ）の混合物を、４５℃で２時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、（２Ｓ，３Ｓ）－２－アミノ－３－（４－ブロモ－１，３－チアゾール－２－イル）－３－エトキシプロパン酸を得、これをさらに精製することなく直接、次工程で使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ８Ｈ１１ＢｒＮ２Ｏ３Ｓに対する計算値２９４．０；実測値２９４．９。
工程４
０℃で、（２Ｓ，３Ｓ）－２－アミノ－３－（４－ブロモ－１，３－チアゾール－２－イル）－３－エトキシプロパン酸（８９０ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）、ＮａＨＣＯ３（５０７ｍｇ、６．０ｍｍｏｌ）、及びＤＭＡＰ（３７ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（１：１）との混合物に、（Ｂｏｃ）２Ｏ（１．９７ｇ、９．０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温まで温めて一晩撹拌した後、減圧下にて濃縮し、ＴＨＦを除去して、残渣をＨＣｌによりｐＨ約６まで酸性化した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し（３×５ｍＬ）、合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、（２Ｓ，３Ｓ）－３－（４－ブロモ－１，３－チアゾール－２－イル）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－３－エトキシプロパン酸（３６９ｍｇ、３１％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ１３Ｈ１９ＢｒＮ２Ｏ５Ｓに対する計算値３９４．０；実測値３９５．０。
工程５
０℃で、３－（１－エチル－２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－インドール－３－イル）－２，２－ジメチルプロピル－（Ｓ）－ヘキサヒドロピラジン－３－カルボキシレート（５８４ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）、及び（２Ｓ，３Ｓ）－３－（４－ブロモ－１，３－チアゾール－２－イル）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－３－エトキシプロパン酸（３６０ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦとの混合物に、ＤＩＰＥＡ（１．５９ｍＬ、９．１ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（６９３ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温まで温めて、１時間室温で撹拌した後、０℃まで冷却してＨ２Ｏを添加した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し（２×５ｍＬ）、合わせた有機層をブラインで洗浄して（３×１０ｍＬ）、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、３－（１－エチル－２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－インドール－３－イル）－２，２－ジメチルプロピル（Ｓ）－１－（（２Ｓ，３Ｓ）－３－（４－ブロモチアゾール－２－イル）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－エトキシプロパノイル）ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボキシレート（４１０ｍｇ、４６％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ４７Ｈ６６ＢＢｒＮ６Ｏ９Ｓに対する計算値９８０．４；実測値９８１．３。
工程６
Ａｒ雰囲気下で、５０ｍＬのシュレンクチューブに、３－（１－エチル－２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－インドール－３－イル）－２，２－ジメチルプロピル（Ｓ）－１－（（２Ｓ，３Ｓ）－３－（４－ブロモチアゾール－２－イル）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－エトキシプロパノイル）ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボキシレート（３９０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｔｂｐｆ）Ｃｌ２（７８ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（２１１ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、トルエン（９ｍＬ）、１，４－ジオキサン（３ｍＬ）、及びＨ２Ｏ（３ｍＬ）を入れた。混合物を６０℃まで加熱して１時間撹拌した後、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×１５ｍＬ）。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、濾液を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（（６３Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－３－エトキシ－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメート（９６ｍｇ、３１％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ４１Ｈ５４Ｎ６Ｏ７Ｓに対する計算値７７４．４；実測値７７５．４。
工程７
ｔｅｒｔ－ブチル（（６３Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－３－エトキシ－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメート（９２ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、ＨＣｌの１，４－ジオキサン溶液（２．５ｍＬ）、及び１，４－ジオキサン（２．５ｍＬ）の混合物を、シト生んで１時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、ｔｅｒｔ－ブチル（（６３Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－３－エトキシ－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメート（１００ｍｇ）を得、これをさらに精製することなく次工程で直接使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ３６Ｈ４６Ｎ６Ｏ５Ｓに対する計算値６７４．３；実測値６７５．３。
工程８
０℃で、ｔｅｒｔ－ブチル（（６３Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－３－エトキシ－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメート（９０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）及び（１Ｓ，２Ｓ）－２－メチルシクロプロパン－１－カルボン酸（２７ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦとの混合物に、ＤＩＰＥＡ（１７２ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（１０１ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温まで温めて１時間撹拌した後、０℃まで冷却し、Ｈ２Ｏを添加して混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（２×５ｍＬ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（３×２０ｍＬ）、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、（１Ｓ，２Ｓ）－Ｎ－（（６３Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－３－エトキシ－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）－２－メチルシクロプロパン－１－カルボキサミド（２１ｍｇ、２１％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ４１Ｈ５２Ｎ６Ｏ６Ｓに対する計算値７５６．４；実測値７５７．６；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．７６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．８， １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．５０ （ｓ， １Ｈ）， ７．９１ （ｓ， １Ｈ）， ７．８４ － ７．７１ （ｍ， ３Ｈ）， ７．６１ － ７．５６ （ｍ， １Ｈ）， ７．５５ － ７．５０ （ｍ， １Ｈ）， ５．９１ － ５．８５ （ｍ， １Ｈ）， ５．２０ － ５．１４ （ｍ， １Ｈ）， ４．９２ （ｓ， １Ｈ）， ４．３６ － ４．２１ （ｍ， ３Ｈ）， ４．１７ － ４．０７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６８ － ３．５６ （ｍ ３Ｈ）， ３．５４ － ３．４６ （ｍ， １Ｈ）， ３．２２ （ｓ， ３Ｈ）， ２．９０ － ２．７３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０９ － ２．０３ （ｍ， １Ｈ）， １．８８ － １．７３ （ｍ，３Ｈ）， １．５５ － １．４３ （ｍ， １Ｈ）， １．３７ （ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．２０ （ｔ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．０４ （ｓ，４Ｈ）， ０．９３ － ０．７１ （ｍ， ７Ｈ）， ０．５１ （ｄ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ０．３８ （ｓ， ３Ｈ）。
実施例Ａ２２７。（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）－Ｎ－（（６３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）－２，３－ジメチルシクロプロパン－１－カルボキサミドの合成
Figure 2023541236001847
工程１
０℃で、（６３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－４－アミノ－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－５，７－ジオン（１２６ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）及び（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）－２，３－ジメチルシクロプロパン－１－カルボン酸（３４ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（５ｍＬ）との混合物に、ＤＩＰＥＡ（１２９ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）及びＣＯＭＵ（１７１ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温まで温めて１時間撹拌した後、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し（３×１０ｍＬ）、合わせた有機層をブラインで洗浄し（２×１０ｍＬ）、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）－Ｎ－（（６３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）－２，３－ジメチルシクロプロパン－１－カルボキサミド（２９ｍｇ、２５％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ４０Ｈ５０Ｎ６Ｏ５Ｓに対する計算値７２６．４；実測値７２７．３；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．７５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．８， １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４９ （ｄ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４０ （ｄ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８２ （ｓ， ３Ｈ）， ７．５８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．７， ４．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．５６ （ｔ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０７ （ｄ， Ｊ ＝ １２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４４ － ３．９９ （ｍ， ５Ｈ）， ３．５７ （ｓ， １Ｈ）， ３．２５ （ｓ， １Ｈ）， ３．１６ （ｄ， Ｊ ＝ ９．３ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．９４ （ｄ， Ｊ ＝ １４．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．８１ － ２．７０ （ｍ， １Ｈ）， ２．６７ （ｐ， Ｊ ＝ １．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．４４ － ２．２７ （ｍ， １Ｈ）， ２．１６ － ２．０１ （ｍ， １Ｈ）， １．７８ （ｓ， ２Ｈ）， １．５３ （ｓ， １Ｈ）， １．３７ （ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．２６ － １．１３ （ｍ， ３Ｈ）， １．０７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．４， ５．４ Ｈｚ， ６Ｈ）， ０．９３ － ０．７７ （ｍ， ６Ｈ）， ０．３２ （ｓ， ３Ｈ）。
化合物についての下表を、当業者に既知のとおり、上述の方法またはその変形を用いて調製した。
Figure 2023541236001848
Figure 2023541236001849
Figure 2023541236001850
Figure 2023541236001851
Figure 2023541236001852
Figure 2023541236001853
Figure 2023541236001854
化合物についての下表を、当業者に既知のとおり、上述の方法もしくはその変形、または、後述の方法を用いて調製した。
Figure 2023541236001855
Figure 2023541236001856
Figure 2023541236001857
Figure 2023541236001858
実施例Ａ３７２。（１ｒ，２Ｒ，３Ｓ）－Ｎ－（（２２Ｒ，６３Ｓ，４Ｓ）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－２２－（メトキシメチル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－２１，２２，２３，２６，６１，６２，６３，６４，６５，６６－デカヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（５，１）－ピリジナシクロデカファン－４－イル）－２，３－ジメチルシクロプロパン－１－カルボキサミドの合成
Figure 2023541236001859
工程１。
Ｎ２雰囲気下で、メチル（Ｒ）－２－アミノペンタ－４－エノエート（８．０ｇ、３６．５ｍｍｏｌ）及び（Ｚ）－（２，３－ジブロモプロパ－１－エン－１－イル）ベンゼン （１５．１ｇ、５４．８ｍｍｏｌ）の、ＭｅＣＮ（８０ｍＬ）との混合物に、Ｃｓ２ＣＯ３（３５．７ｇ、１０９．６ｍｍｏｌ）及びＫＩ（１２．１３ｇ、７３．１ｍｍｏｌ）を小分けにして添加した。混合物を８０℃まで加熱して一晩撹拌した後濾過し、濾塊をＭｅＣＮで洗浄した（３×２０ｍＬ）。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、メチル（Ｒ，Ｚ）－２－（（２－ブロモ－３－フェニルアリル）アミノ）ペンタ－４－エノエート（１２．０ｇ、９１％収率）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ１５Ｈ１８ＢｒＮＯ２に対する計算値３２３．１；実測値３２４．１。
工程２。
Ｎ２雰囲気下で、メチル（Ｒ，Ｚ）－２－（（２－ブロモ－３－フェニルアリル）アミノ）ペンタ－４－エノエート（１２．０ｇ、３７．０ｍｍｏｌ）及びＢｎＢｒ（１２．６６ｇ、７４．０ｍｍｏｌ）の、ＭｅＣＮ（１２０ｍＬ）との混合物に、Ｃｓ２ＣＯ３（２４．１２ｇ、７４．０ｍｍｏｌ）及びＫＩ（６．１４ｇ、３７．０ｍｍｏｌ）を小分けにして添加した。混合物を室温で一晩撹拌した後濾過し、濾塊をＭｅＣＮで洗浄した（３×２０ｍＬ）。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、メチル（Ｒ，Ｚ）－２－（ベンジル（２－ブロモ－３－フェニルアリル）アミノ）ペンタ－４－エノエート（６．０ｇ、３５％収率）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ２２Ｈ２４ＢｒＮＯ２に対する計算値４１５．１；実測値４１６．１［８１Ｂｒに対して］。
工程３。
Ａｒ雰囲気下で、メチル（Ｒ，Ｚ）－２－（ベンジル（２－ブロモ－３－フェニルアリル）アミノ）ペンタ－４－エノエート（５．８ｇ、１４．０ｍｍｏｌ）及び［１，３－ビス（２，４，６－トリメチルフェニル）イミダゾリジン－２－イリデン］ジクロロ［［２－（プロパン－２－イルオキシ）フェニル］メチリデン］ルテニウム（２．６３ｇ、４．２ｍｍｏｌ）の、トルエン（５８０ｍＬ）との混合物を６０℃まで加熱し、３０分間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、メチル（Ｒ）－１－ベンジル－５－ブロモ－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－２－カルボキシレート（３．７ｇ、７７％収率）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ１４Ｈ１６ＢｒＮＯ２に対する計算値３０９．０；実測値３１０．１。
工程４。
Ｎ２雰囲気下、０℃で、メチル（Ｒ）－１－ベンジル－５－ブロモ－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－２－カルボキシレート（３．７ｇ、１１．９ｍｍｏｌ）及びＣａＣｌ２（２．６５ｇ、２３．９ｍｍｏｌ）の、ＥｔＯＨ（２２ｍＬ）及びＴＨＦ（１５ｍＬ）との混合物に、ＮａＢＨ４（１．８０ｇ、４７．７ｍｍｏｌ）を小分けにして添加した。混合物を室温まで温めて２時間撹拌した後、０℃まで冷却し、ＭｅＯＨ及びＨ２Ｏを添加した。混合物をＤＣＭで抽出し（２×５０ｍＬ）、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、（Ｒ）－（１－ベンジル－５－ブロモ－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－２－イル）メタノール（２．８ｇ、７５％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ１３Ｈ１６ＢｒＮＯに対する計算値２８１．０；実測値２８２．３。
工程５。
０℃で、（Ｒ）－（１－ベンジル－５－ブロモ－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－２－イル）メタノール（１．０ｇ、３．５ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（１０ｍＬ）との混合物に、ＮａＨの、６０％油分散液（０．２６ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１５分間撹拌した後、ＭｅＩ（０．７５ｇ、５．３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温まで温めて１時間撹拌した。混合物を０℃まで冷却し、飽和ＮＨ４Ｃｌを添加して混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（２×２０ｍＬ）。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、濾液を減圧下にて濃縮して、残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、（Ｒ）－１－ベンジル－５－ブロモ－２－（メトキシメチル）－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン（１．０ｇ、８６％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ１４Ｈ１８ＢｒＮＯに対する計算値２９５．１；実測値２９６．２。
工程６。
Ｎ２雰囲気下で、（Ｒ）－１－ベンジル－５－ブロモ－２－（メトキシメチル）－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン（１．０ｇ、３．４ｍｍｏｌ）及び１－クロロエチルクロロホルメート（２ｍＬ、１４．０ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（１０ｍＬ）との混合物を、室温で一晩撹拌した。混合物をブラインで洗浄し（２×１０ｍＬ）、合わせた水層をＤＣＭ（１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、濾液を減圧下にて濃縮した。残渣をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）に溶解し、混合物をＮ２雰囲気下で５０℃まで加熱して２時間撹拌した後、減圧下にて濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して（Ｒ）－５－ブロモ－２－（メトキシメチル）－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン（５００ｍｇ、７２％収率）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ７Ｈ１２ＢｒＮＯに対する計算値２０５．０；実測値２０６．１。
工程７。
Ｎ２雰囲気下で、（Ｒ）－５－ブロモ－２－（メトキシメチル）－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン（６００ｍｇ、２．９ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（３Ｓ）－２－オキソオキセタン－３－イル］カルバメート（３８２ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）の、ＭｅＣＮ（６ｍＬ）との混合物を一晩撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、（Ｓ）－３－（（Ｒ）－５－ブロモ－２－（メトキシメチル）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－イル）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロパン酸（５００ｍｇ、３９％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ１５Ｈ２５ＢｒＮ２Ｏ５に対する計算値３９２．１；実測値３９３．１。
工程８。
Ｎ２雰囲気下で、３－（１－エチル－２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－インドール－３－イル）－２，２－ジメチルプロピル（Ｓ）－ヘキサヒドロピラジン－３－カルボキシレート（１．２５ｇ、２．０７ｍｍｏｌ）及び（Ｓ）－３－（（Ｒ）－５－ブロモ－２－（メトキシメチル）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－イル）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロパン酸（０．４９ｇ、１．２４ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（２．６７ｇ、２０．７ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（１５ｍＬ）との混合物に、ＨＡＴＵ（０．７９ｇ、２．０７ｍｍｏｌ）を小分けにして添加した。混合物を室温まで温めて１時間撹拌した後、Ｈ２Ｏを添加して混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出した。有機層をブラインで洗浄し（３×５０ｍＬ）、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、３－（１－エチル－２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－インドール－３－イル）－２，２－ジメチルプロピル（Ｓ）－１－（（Ｓ）－３－（（Ｒ）－５－ブロモ－２－（メトキシメチル）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－イル）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロパノイル）ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボキシレート（８８０ｍｇ、３９％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ４９Ｈ７２ＢＢｒＮ６Ｏ９に対する計算値９８０．５；実測値９８１．４［８１Ｂｒに対して］。
工程９。
Ｎ２雰囲気下で、３－（１－エチル－２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－インドール－３－イル）－２，２－ジメチルプロピル（Ｓ）－１－（（Ｓ）－３－（（Ｒ）－５－ブロモ－２－（メトキシメチル）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－イル）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロパノイル）ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボキシレート（８５０ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）及びＫ３ＰＯ４（４６０ｍｇ、２．１７ｍｍｏｌ）の、トルエン（４．５ｍＬ）、１，４－ジオキサン（１．５ｍＬ）、及びＨ２Ｏ（１．５ｍＬ）との混合物に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（６４ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を小分けにして添加した。混合物を７０℃まで加熱して、３時間７０℃で撹拌した後、減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（（２２Ｒ，６３Ｓ，４Ｓ）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－２２－（メトキシメチル）－１０，１０－ジメチル－５，７－オキソ－２１，２２，２３，２６，６１，６２，６３，６４，６５，６６－デカヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（５，１）－ピリジナシクロデカファン－４－イル）カルバメート（２２０ｍｇ、３０％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ４３Ｈ６０Ｎ６Ｏ７に対する計算値７７２．５；実測値７７３．４。
工程１０。
ｔｅｒｔ－ブチル（（２２Ｒ，６３Ｓ，４Ｓ）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－２２－（メトキシメチル）－１０，１０－ジメチル－５，７－オキソ－２１，２２，２３，２６，６１，６２，６３，６４，６５，６６－デカヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（５，１）－ピリジナシクロデカファン－４－イル）カルバメート（１００ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）及びＨＣｌの、１，４－ジオキサン（２ｍＬ）のＤＣＭ（２ｍＬ）溶液との混合物を、室温で１時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、（２２Ｒ，６３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－２２－（メトキシメチル）－１０，１０－ジメチル－２１，２２，２３，２６，６１，６２，６３，６４，６５，６６－デカヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（５，１）－ピリジナシクロデカファン－５，７－ジオン（１１９ｍｇ）を固体として得、これをさらに精製することなく直接、次工程で使用した。
工程１１。
（２２Ｒ，６３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－２２－（メトキシメチル）－１０，１０－ジメチル－２１，２２，２３，２６，６１，６２，６３，６４，６５，６６－デカヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（５，１）－ピリジナシクロデカファン－５，７－ジオン（２０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、（１ｒ，２Ｒ，３Ｓ）－２，３－ジメチルシクロプロパンカルボン酸、及びＤＩＰＥＡ（１１４ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（２ｍＬ）との混合物に、ＨＡＴＵ（８１ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を小分けにして添加した。混合物を室温で１時間撹拌した後、分取ＨＰＬＣにより精製し、（１ｒ，２Ｒ，３Ｓ）－Ｎ－（（２２Ｒ，６３Ｓ，４Ｓ）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－２２－（メトキシメチル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－２１，２２，２３，２６，６１，６２，６３，６４，６５，６６－デカヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（５，１）－ピリジナシクロデカファン－４－イル）－２，３－ジメチルシクロプロパン－１－カルボキサミド（２４ｍｇ、１８％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ４４Ｈ６０Ｎ６Ｏ６に対する計算値７６８．５；実測値７６９．２；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．９０ － ８．６５ （ｍ， １Ｈ）， ８．１０ － ７．９５ （ｍ， １Ｈ）， ７．９０ － ７．７５ （ｍ， １Ｈ）， ７．５７ － ７．４５ （ｍ， ３Ｈ）， ７．４０ （ｓ， １Ｈ）， ６．２６ （ｓ， １Ｈ）， ５．６５ － ５．５０ （ｍ， １Ｈ）， ５．４５ － ５．３０ （ｍ， １Ｈ）， ４．３９ － ４．２５ （ｍ， １Ｈ）， ４．２４ － ４．２０ （ｍ， １Ｈ）， ４．１９ － ４．１０ （ｍ， １Ｈ）， ４．０９ － ４．００ （ｍ， １Ｈ）， ３．８８ － ３．７６ （ｍ， １Ｈ）， ３．７３ － ３．６２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６２ － ３．５５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２６ （ｓ， ５Ｈ）， ３．１４ － ３．００ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９６ － ２．８７ （ｍ， １Ｈ）， ２．７９ － ２．７０ （ｍ， ５Ｈ）， ２．４３ （ｓ， １Ｈ）， ２．１５ － ２．０６ （ｍ， ２Ｈ）， １．９５ － １．８６ （ｍ， １Ｈ）， １．８６ － １．７２ （ｍ， １Ｈ）， １．５８ － １．４９ （ｍ， ２Ｈ）， １．４０ － １．３０ （ｍ， ３Ｈ）， １．１０ － １．００ （ｍ， ６Ｈ）， ０．９９ － ０．９０ （ｍ， ６Ｈ）， ０．８２ （ｓ， ３Ｈ）， ０．５２ （ｓ， ３Ｈ）。
実施例Ａ３７３。（１ｒ，２Ｒ，３Ｓ）－Ｎ－（（６３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－１２－（５－（１－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－４－ヒドロピペリジン－４－イル）－２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１１－エチル－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）－２，３－ジメチルシクロプロパン－１－カルボキサミドの合成
Figure 2023541236001860
工程１。
Ｎ２雰囲気下、－７８℃で、（Ｓ）－３－ブロモ－５－ヨード－２－（１－メトキシエチル）ピリジン（５．０ｇ、１４．６ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（４０ｍＬ）との混合物に、ｎ－ＢｕＬｉのヘキサン（５．８５ｍＬ、１４．６ｍｍｏｌ）溶液を滴加した。混合物を－７８℃で１時間撹拌した後、ベンジル４－オキソピペリジン－１－カルボキシレート（６．８２ｇ、２９．２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０℃まで温めた。飽和ＮＨ４Ｃｌ（３ｍＬ）を添加し、混合物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈して、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×２０ｍＬ）。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、濾液を減圧下にて濃縮して、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、ベンジル（Ｓ）－４－（５－ブロモ－６－（１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－４－ヒドリキシピペリジン－１－カルボキシレート（８００ｍｇ、１２％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ２１Ｈ２５ＢｒＮ２Ｏ４に対する計算値４４８．１；実測値４４９．２。
工程２。
Ｎ２雰囲気下で、ｔｅｒｔ－ブチル（（６３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－１２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメート（５００ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）及びベンジル（Ｓ）－４－（５－ブロモ－６－（１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－４－ヒドリキシピペリジン－１－カルボキシレート（６４８ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）の、トルエン（９ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（３ｍＬ）、及び１，４－ジオキサン（３ｍＬ）との混合物に、Ｋ３ＰＯ４（４５９ｍｇ、２．１６ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＣＨ２Ｃｌ２（５９ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を小分けにして添加した。混合物を６０℃まで加熱して４時間撹拌した後、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×１０ｍＬ）。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、濾液を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ベンジル４－（５－（（６３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－１２－イル）－６－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－４－ヒドリキシピペリジン－１－カルボキシレート（１．１６ｇ、７５％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ５０Ｈ６１Ｎ７Ｏ９Ｓに対する計算値９３５．４；実測値９３６．４。
工程３。
０℃で、ベンジル４－（５－（（６３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－１２－イル）－６－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－４－ヒドリキシピペリジン－１－カルボキシレート（１．１ｇ、１．１８ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（１．９１ｇ、５．８８ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（１５ｍＬ）との混合物に、ヨードエタン（０．６４ｇ、４．１ｍｍｏｌ）を滴加した。混合物を室温まで温めて２時間撹拌した後、Ｈ２Ｏ（１５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×２０ｍＬ）。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、濾液を減圧下にて濃縮して、残渣を分取ＴＬＣにより精製し、ベンジル４－（５－（（６３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－１１－エチル－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－１２－イル）－６－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－４－ヒドリキシピペリジン－１－カルボキシレート（１１０ｍｇ、９％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ５２Ｈ６５Ｎ７Ｏ９Ｓに対する計算値９６３．５；実測値９６４．４。
工程４。
０℃で、ベンジル４－（５－（（６３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－１１－エチル－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－１２－イル）－６－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－４－ヒドリキシピペリジン－１－カルボキシレート（１１０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（３ｍＬ）との混合物に、ＴＦＡ（１ｍＬ）を滴加した。混合物を室温まで温めて１．５時間撹拌した後、減圧下にて濃縮し、ベンジル４－（５－（（６３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－４－アミノ－１１－エチル－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－１２－イル）－６－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－４－ヒドリキシピペリジン－１－カルボキシレート（１２０ｍｇ）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ４７Ｈ５７Ｎ７Ｏ７Ｓに対する計算値８６３．４；実測値８６４．５。
工程５。
０℃で、ベンジル４－（５－（（６３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－４－アミノ－１１－エチル－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－１２－イル）－６－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－４－ヒドリキシピペリジン－１－カルボキシレート（１２０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）及び（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）－２，３－ジメチルシクロプロパン－１－カルボン酸（３２ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（４ｍＬ）との混合物に、ＤＩＰＥＡ（１８０ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（１５８ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を小分けにして添加した。混合物を室温まで温めて２時間撹拌した後、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×１０ｍＬ）。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下にて濃縮した。残渣を逆フラッシュクロマトグラフィーにより、以下の条件：カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相、水中にＭｅＣＮ（０．０５％ ＴＦＡ）、３００分で０％～１００％勾配、検出器、ＵＶ２５４ｎｍで精製し、ベンジル４－（５－（（６３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－４－（（１ｒ，２Ｒ，３Ｓ）－２，３－ジメチルシクロプロパン－１－カルボキサミド）－１１－エチル－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－１２－イル）－６－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－４－ヒドリキシピペリジン－１－カルボキシレート（１２０ｍｇ、８９％収率）を褐色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ５３Ｈ６５Ｎ７Ｏ８Ｓに対する計算値９５９．４；実測値９６０．４。
工程６。
Ｈ２雰囲気下で一晩、ベンジル４－（５－（（６３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－４－（（１ｒ，２Ｒ，３Ｓ）－２，３－ジメチルシクロプロパン－１－カルボキサミド）－１１－エチル－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－１２－イル）－６－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－４－ヒドリキシピペリジン－１－カルボキシレート（１２０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＯＨ）２（炭素上に３０％）（８０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の、ＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）との混合物を撹拌した。混合物を濾過し、濾塊をＭｅＯＨで洗浄し（３×８ｍＬ）、濾液を減圧下にて濃縮して、（１ｒ，２Ｒ，３Ｓ）－Ｎ－（（６３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－１１－エチル－１２－（５－（４－ヒドロピペリジン－４－イル）－２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）－２，３－ジメチルシクロプロパン－１－カルボキサミド（４５ｍｇ）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ４５Ｈ５９Ｎ７Ｏ６Ｓに対する計算値８２５．４；実測値８２６．４。
工程７。
０℃で、（１ｒ，２Ｒ，３Ｓ）－Ｎ－（（６３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－１１－エチル－１２－（５－（４－ヒドロピペリジン－４－イル）－２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）－２，３－ジメチルシクロプロパン－１－カルボキサミド（５０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ－ブチルＮ－メチル－Ｎ－（２－オキソエチル）カルバメート（５２ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）の、ＭｅＯＨ（２ｍＬ）との混合物に、ＺｎＣｌ２（８３ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）を小分けにして添加した。混合物を室温まで温めて３０分間撹拌した後、０℃まで冷却し、ＮａＢＨ３ＣＮ（１１ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を小分けにして添加した。混合物を室温まで温めて２時間撹拌した後、残渣を分取ＨＰＬＣにより精製し、ｔｅｒｔ－ブチル（２－（４－（５－（（６３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－４－（（１ｒ，２Ｒ，３Ｓ）－２，３－ジメチルシクロプロパン－１－カルボキサミド）－１１－エチル－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－１２－イル－６－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－４－ヒドロピペリジン－１－イル）エチル）（メチル）カルバメート（３０ｍｇ、５０％収率）を黄色油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ５３Ｈ７４Ｎ８Ｏ８Ｓに対する計算値９８２．５；実測値９８３．６。
工程８。
０℃で、ｔｅｒｔ－ブチル（２－（４－（５－（（６３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－４－（（１ｒ，２Ｒ，３Ｓ）－２，３－ジメチルシクロプロパン－１－カルボキサミド）－１１－エチル－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－１２－イル－６－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－４－ヒドロピペリジン－１－イル）エチル）（メチル）カルバメート（３０ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）の、ＦＡ（１．５ｍＬ）との混合物に、Ｅｔ３ＳｉＨ（１８ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を添加した。（１ｒ，２Ｒ，３Ｓ）－Ｎ－（（６３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－１１－エチル－１２－（５－（４－ヒドロキシ－１－（２－（メチルアミノ）エチル）ピペリジン－４－イル）－２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）－２，３－ジメチルシクロプロパン－１－カルボキサミド（２５ｍｇ）を固体として得、これをさらに精製することなく次工程で直接使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ４８Ｈ６６Ｎ８Ｏ６Ｓに対する計算値８８２．５；実測値８８３．６。
工程９。
０℃で、（１ｒ，２Ｒ，３Ｓ）－Ｎ－（（６３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－１１－エチル－１２－（５－（４－ヒドロキシ－１－（２－（メチルアミノ）エチル）ピペリジン－４－イル）－２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）－２，３－ジメチルシクロプロパン－１－カルボキサミド（３０ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）及びホルムアルデヒド（３１ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の、ＭｅＯＨ（３ｍＬ）との混合物に、ＺｎＣｌ２（４６ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を小分けにして添加した。混合物を室温まで温めて３０分間撹拌した後、０℃まで冷却し、ＮａＢＨ３ＣＮ（６．４ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を小分けにして添加した。混合物を室温まで温めて２時間撹拌した後、分取ＨＰＬＣにより精製し、（１ｒ，２Ｒ，３Ｓ）－Ｎ－（（６３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－１２－（５－（１－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－４－ヒドロピペリジン－４－イル）－２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１１－エチル－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）－２，３－ジメチルシクロプロパン－１－カルボキサミド（０．７ｍｇ、２％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ４９Ｈ６８Ｎ８Ｏ６Ｓに対する計算値８６９．５；実測値８９７．４；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．８３ （ｄ， Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４９ （ｄ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３８ （ｄ， Ｊ ＝ ９．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．８１ （ｓ， １Ｈ）， ７．７８ － ７．６８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．５７ （ｔ， Ｊ ＝ ９．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０６ （ｄ， Ｊ ＝ １２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３６ － ４．０７ （ｍ， ６Ｈ）， ３．５６ （ｓ， ２Ｈ）， ３．２４ （ｓ， ３Ｈ）， ３．１８ － ３．１１ （ｍ， １Ｈ）， ２．９３ （ｄ， Ｊ ＝ １４．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．７５ － ２．６０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４３ （ｄ， Ｊ ＝ １１．４ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．３７ （ｓ， ２Ｈ）， ２．１５ （ｓ， ７Ｈ）， ２．０２ （ｄ， Ｊ ＝ １６．７ Ｈｚ， ４Ｈ）， １．７８ （ｓ， ２Ｈ）， １．６６ （ｄ， Ｊ ＝ １２．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．５０ （ｓ， １Ｈ）， １．３６ （ｄ， Ｊ ＝ ６．１ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．２４ （ｓ， １Ｈ）， １．１６ （ｓ， ２Ｈ）， １．１５ － ０．９３ （ｍ， ６Ｈ）， ０．９２ － ０．６３ （ｍ， ６Ｈ）， ０．３１ （ｓ， ３Ｈ）。
実施例Ａ３８７。（１ｒ，２Ｒ，３Ｓ）－Ｎ－（（６３Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－３－（２，２－ジフルオロエトキシ）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）－２，３－ジメチルシクロプロパン－１－カルボキサミドの合成
Figure 2023541236001861
工程１。
Ｎ２雰囲気下、室温で、エチル（２Ｓ，３Ｓ）－２－（ビス（４－メトキシベンジル）アミノ）－３－（４－ブロモチアゾール－２－イル）－３－ヒドロキシプロパノエート（１．０ｇ、１．９ｍｍｏｌ）の、ＭｅＣＮ（１０ｍＬ）との混合物に、Ａｇ２Ｏ（２．１７ｇ、９．４ｍｍｏｌ）及びヨウ化アリル（１．５７ｇ、９．３６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を６０℃まで加熱して１６時間撹拌した後、濾過し、濾塊をＥｔＯＡｃで洗浄した（３×２０ｍＬ）。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、エチル（２Ｓ，３Ｓ）－３－（アリルオキシ）－２－（ビス（４－メトキシベンジル）アミノ）－３－（４－ブロモチアゾール－２－イル）プロパノエート（１．０ｇ、９３％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ２７Ｈ３１ＢｒＮ２Ｏ５Ｓに対する計算値５７４．１及び５７６．１；実測値５７５．１及び５７７．１。
工程２。
０℃で、エチル（２Ｓ，３Ｓ）－３－（アリルオキシ）－２－（ビス（４－メトキシベンジル）アミノ）－３－（４－ブロモチアゾール－２－イル）プロパノエート（１．０ｇ、１．７ｍｍｏｌ）の、１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１０ｍＬ）との混合物に、２，６－ルチジン（０．３７ｇ、３．４８ｍｍｏｌ）及びＫ２ＯｓＯ４・２Ｈ２Ｏ（０．０３ｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０℃で１５分間撹拌した後、ＮａＩＯ４（１．４９ｇ、６．９５ｍｍｏｌ）を小分けにして添加した。混合物を室温まで温めて２．５時間撹拌した後、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×５０ｍＬ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（２×５０ｍＬ）、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、濾液を減圧下にて濃縮して、エチル（２Ｓ，３Ｓ）－２－（ビス（４－メトキシベンジル）アミノ）－３－（４－ブロモチアゾール－２－イル）－３－（２－オキソエトキシ）プロパノエート（１．２ｇ）を油として得、これをさらに精製することなく次工程で直接使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ２６Ｈ２９ＢｒＮ２Ｏ６Ｓに対する計算値５７６．１及び５７８．１；実測値５７７．４及び５７９．４。
工程３。
Ｎ２雰囲気下、－１５℃で、エチル（２Ｓ，３Ｓ）－２－（ビス（４－メトキシベンジル）アミノ）－３－（４－ブロモチアゾール－２－イル）－３－（２－オキソエトキシ）プロパノエート（１．２ｇ、２．１ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（２０ｍＬ）との混合物に、ＤＡＳＴ（０．３７ｇ、２．３ｍｍｏｌ）を滴加した。混合物を室温まで温めて１．５時間撹拌した後、０℃まで再冷却し、さらにＤＡＳＴ（０．３７ｇ、２．３ｍｍｏｌ）を滴加した。混合物を室温まで温めて１時間撹拌した後、０℃まで冷却し、飽和ＮＨ４Ｃｌ（２ｍＬ）を添加した。混合物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭで抽出した（３×２０ｍＬ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（２×５０ｍＬ）、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮して、残渣を分取ＴＬＣにより精製し、エチル（２Ｓ，３Ｓ）－２－（ビス（４－メトキシベンジル）アミノ）－３－（４－ブロモチアゾール－２－イル）－３－（２，２－ジフルオロエトキシ）プロパノエート（２７０ｍｇ、２２％収率）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ２６Ｈ２９ＢｒＦ２Ｎ２Ｏ５Ｓに対する計算値５９８．１及び６００．１；実測値５９９．１及び６０１．１。
工程４。
エチル（２Ｓ，３Ｓ）－２－（ビス（４－メトキシベンジル）アミノ）－３－（４－ブロモチアゾール－２－イル）－３－（２，２－ジフルオロエトキシ）プロパノエート（２４０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）の、ＴＦＡ（３ｍＬ）との混合物を８０℃まで加熱し、８時間撹拌した後減圧下にて濃縮して、エチル（２Ｓ，３Ｓ）－２－アミノ－３－（４－ブロモチアゾール－２－イル）－３－（２，２－ジフルオロエトキシ）プロパノエート（２４５ｍｇ）を油として得、これを次工程にて直接使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ１０Ｈ１３ＢｒＦ２Ｎ２Ｏ３Ｓに対する計算値３５８．０及び３６０．０；実測値３５９．０及び３６１．０。
工程５。
エチル（２Ｓ，３Ｓ）－２－アミノ－３－（４－ブロモチアゾール－２－イル）－３－（２，２－ジフルオロエトキシ）プロパノエート（２３０ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）及びＮａＨＣＯ３（１０８ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）の、Ｈ２Ｏ（０．９ｍＬ）及びＴＨＦ（３ｍＬ）との混合物に、（Ｂｏｃ）２Ｏ（１４７ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で一晩撹拌した後、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×１０ｍＬ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（３×２０ｍＬ）、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮して、残渣を分取ＴＬＣにより精製し、エチル（２Ｓ，３Ｓ）－３－（４－ブロモチアゾール－２－イル）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（２，２－ジフルオロエトキシ）プロパノエート（１４５ｍｇ、４９％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ１５Ｈ２１ＢｒＦ２Ｎ２Ｏ５Ｓに対する計算値４５８．０及び４６０．０；実測値４５９．０及び４６１．０。
工程６。
０℃で、エチル（２Ｓ，３Ｓ）－３－（４－ブロモチアゾール－２－イル）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（２，２－ジフルオロエトキシ）プロパノエート（１４０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（１．５ｍＬ）との混合物に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（６４ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ）の水溶液（１．５ｍＬ）を滴加した。混合物を室温まで温めて１時間撹拌した後、塩酸でｐＨ約５まで酸性化し、その後、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×１０ｍＬ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（３×２０ｍＬ）、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、濾液を減圧下にて濃縮して、（２Ｓ，３Ｓ）－３－（４－ブロモチアゾール－２－イル）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（２，２－ジフルオロエトキシ）プロパン酸（１００ｍｇ）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ１３Ｈ１７ＢｒＦ２Ｎ２Ｏ５Ｓに対する計算値４３０．０及び４３２．０；実測値４３１．０及び４３３．０。
工程７。
Ｎ２雰囲気下、０℃で、３－（１－エチル－２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－インドール－３－イル）－２，２－ジメチルプロピル－（Ｓ）－ヘキサヒドロピラジン－３－カルボキシレート（１３４ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）及びＮＭＭ（３３５ｍｇ、３．３２ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（６ｍＬ）との混合物に、（２Ｓ，３Ｓ）－３－（４－ブロモチアゾール－２－イル）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（２，２－ジフルオロエトキシ）プロパン酸（９５ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）及びＨＯＢｔ（６ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）及びＥＤＣＩ（８５ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温まで温めて一晩撹拌した後、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭで抽出した（３×１０ｍＬ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（３×２０ｍＬ）、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮して、残渣を分取ＴＬＣにより精製し、３－（１－エチル－２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－インドール－３－イル）－２，２－ジメチルプロピル－（Ｓ）－１－（（２Ｓ，３Ｓ）－３－（４－ブロモチアゾール－２－イル）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（２，２－ジフルオロエトキシ）プロパノイル）ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボキシレート（７０ｍｇ、３６％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ４７Ｈ６４ＢＢｒＦ２Ｎ６Ｏ９Ｓに対する計算値１０１６．４及び１０１８．４；実測値１０１７．３及び１０１９．４。
工程８。
Ｎ２雰囲気下で、３－（１－エチル－２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－インドール－３－イル）－２，２－ジメチルプロピル－（Ｓ）－１－（（２Ｓ，３Ｓ）－３－（４－ブロモチアゾール－２－イル）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（２，２－ジフルオロエトキシ）プロパノイル）ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボキシレート（５０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）及びＫ３ＰＯ４（３１ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の、トルエン（３ｍＬ）、１，４－ジオキサン（１ｍＬ）、及びＨ２Ｏ（１ｍＬ）との混合物の混合物に、Ｐｄ（ｄｔｂｐｆ）Ｃｌ２（１３ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を小分けにして添加した。混合物を６０℃まで加熱して１時間撹拌した後、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×１０ｍＬ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（３×２０ｍＬ）、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮して、残渣を分取ＴＬＣにより精製し、ｔｅｒｔ－ブチル（（６３Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－３－（２，２－ジフルオロエトキシ）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメート（２７ｍｇ、５９％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ４１Ｈ５２Ｆ２Ｎ６Ｏ７Ｓに対する計算値８１０．４；実測値８１１．４。
工程９。
０℃で、ｔｅｒｔ－ブチル（（６３Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－３－（２，２－ジフルオロエトキシ）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメート（２５ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（１．５ｍＬ）との混合物に、ＴＦＡ（０．５ｍＬ）を滴加した。混合物を室温まで温めて１時間撹拌した後、減圧下にて濃縮し、（６３Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－４－アミノ－３－（２，２－ジフルオロエトキシ）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－５，７－ジオン（２５ｍｇ）を固体として得、これをさらに精製することなく次工程で直接使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ３６Ｈ４４Ｆ２Ｎ６Ｏ５Ｓに対する計算値７１０．３；実測値７１１．３。
工程１０。
Ｎ２雰囲気下、０℃で、（６３Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－４－アミノ－３－（２，２－ジフルオロエトキシ）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－５，７－ジオン（２５ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）及び（１ｒ，２Ｒ，３Ｓ）－２，３－ジメチルシクロプロパン－１－カルボン酸（６ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（１ｍＬ）との混合物に、ＤＩＰＥＡ（４５ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（２７ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を小分けにして添加した。混合物を室温まで温めて２時間撹拌した後、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）を添加して混合物をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し（３×２０ｍＬ）、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、（１ｒ，２Ｒ，３Ｓ）－Ｎ－（（６３Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－３－（２，２－ジフルオロエトキシ）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）－２，３－ジメチルシクロプロパン－１－カルボキサミド（３．３ｍｇ、１２％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ４２Ｈ５２Ｆ２Ｎ６Ｏ６Ｓに対する計算値８０６．４；実測値８０７．２；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．９５ － ８．７０ （ｍ， １Ｈ）， ８．５０ （ｓ， １Ｈ）， ８．１３ （ｓ， １Ｈ）， ７．９５ （ｓ， １Ｈ）， ７．８８ － ７．７９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．７６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．７， ４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２７ － ６．８８ （ｍ， １Ｈ）， ６．３６ － ６．０４ （ｍ， １Ｈ）， ５．９７ （ｄ， Ｊ ＝ ９．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２０ （ｄ， Ｊ ＝ １２．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．２５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２０．３， １０．５ Ｈｚ， ４Ｈ）， ４．１４ － ３．９２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９２ － ３．７３ （ｍ， １Ｈ）， ３．５９ （ｑ， Ｊ ＝ １０．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．２０ （ｓ， ３Ｈ）， ２．８１ （ｄ， Ｊ ＝ １３．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．１２ － １．９３ （ｍ， １Ｈ）， １．７８ （ｄ， Ｊ ＝ ２３．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．５９ － １．４５ （ｍ， ２Ｈ）， １．３８ （ｄ， Ｊ ＝ ６．１ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．２１ （ｄ， Ｊ ＝ ２０．３ Ｈｚ， １Ｈ）， １．１６ － １．０１ （ｍ， ７Ｈ）， ０．９５ － ０．７３ （ｍ， ６Ｈ）， ０．４３ （ｓ， ３Ｈ）。
実施例Ａ３８９。（１ｒ，２Ｒ，３Ｓ）－Ｎ－（（６３Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－３－エトキシ－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）－５－（（８Ｓ，９ａＳ）－オクタヒドロピリド［２，１－ｃ］［１，４］オキサジン－８－イル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１－Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）－２，３－ジメチルシクロプロパン－１－カルボキサミドの合成
Figure 2023541236001862
工程１。
０℃で、（６３Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－４－アミノ－３－エトキシ－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）－５－（（８Ｓ，９ａＳ）－オクタヒドロピリド［２，１－ｃ］［１，４］オキサジン－８－イル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－５，７－ジオン塩酸塩（９０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）及び（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）－２，３－ジメチルシクロプロパン－１－カルボン酸（１９ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（３ｍＬ）との混合物に、ＤＩＰＥＡ（４２９ｍｇ、３．３ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（６７ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を小分けにして添加した。混合物を室温まで温めて２時間撹拌した後、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（２×１０ｍＬ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（３×１０ｍＬ）、その後減圧下にて濃縮して、残渣を分取ＨＰＬＣにより精製し、（１ｒ，２Ｒ，３Ｓ）－Ｎ－（（６３Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－３－エトキシ－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）－５－（（８Ｓ，９ａＳ）－オクタヒドロピリド［２，１－ｃ］［１，４］オキサジン－８－イル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１－Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）－２，３－ジメチルシクロプロパン－１－カルボキサミド（１３．８ｍｇ、１３％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ５０Ｈ６７Ｎ７Ｏ７Ｓに対する計算値９０９．５；実測値９１０．７；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．７７ （ｓ， １Ｈ）， ８．５０ （ｓ， １Ｈ）， ７．９３ （ｓ， １Ｈ）， ７．８３ － ７．５１ （ｍ， ４Ｈ）， ５．９６ － ５．７７ （ｍ， １Ｈ）， ５．１７ （ｄ， Ｊ ＝ １１．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．９２ （ｓ， １Ｈ）， ４．４５ － ４．０３ （ｍ， ５Ｈ）， ３．５７ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ３４．６， ２４．２， １３．９ Ｈｚ， ８Ｈ）， ３．２３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， ４Ｈ）， ３．０８ （ｄ， Ｊ ＝ １０．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．８４ （ｄ， Ｊ ＝ ４５．９ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．６７ （ｓ， ２Ｈ）， ２．２３ （ｓ， ２Ｈ）， ２．１７ － ２．０１ （ｍ， ７Ｈ）， １．８１ （ｓ， ３Ｈ）， １．５３ （ｓ， ４Ｈ）， １．４５ － １．３０ （ｍ， ４Ｈ）， １．２４ （ｓ， １Ｈ）， １．１６ （ｔｄ， Ｊ ＝ ７．０， １．９ Ｈｚ， ４Ｈ）， １．０６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．１， ５．１ Ｈｚ， ６Ｈ）， ０．９７ － ０．７６ （ｍ， ８Ｈ）， ０．３８ （ｓ， ３Ｈ）。
実施例Ａ３９０。（１ｒ，２Ｒ，３Ｓ）－Ｎ－（（６３Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－３－エトキシ－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）－５－（（８Ｒ，９ａＳ）－オクタヒドロピリド［２，１－ｃ］［１，４］オキサジン－８－イル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）－２，３－ジメチルシクロプロパン－１－カルボキサミドの合成
Figure 2023541236001863
工程１。
Ｎ２雰囲気下、－１０℃で、（６３Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－４－アミノ－３－エトキシ－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）－５－（（８Ｒ，９ａＳ）－オクタヒドロピリド［２，１－ｃ］［１，４］オキサジン－８－イル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－５，７－ジオン（１００ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）及び（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）－２，３－ジメチルシクロプロパン－１－カルボン酸（２１ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（３ｍＬ）との混合物に、ＤＩＰＥＡ（４７６ｍｇ、３．７ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（５６ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、１．２当量）を小分けにして添加した。混合物を－１０℃で１．５時間撹拌した後、ブライン（５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×１０ｍＬ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（３×１０ｍＬ）、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、（１ｒ，２Ｒ，３Ｓ）－Ｎ－（（６３Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－３－エトキシ－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）－５－（（８Ｒ，９ａＳ）－オクタヒドロピリド［２，１－ｃ］［１，４］オキサジン－８－イル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）－２，３－ジメチルシクロプロパン－１－カルボキサミド（２２ｍｇ、２０％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ５０Ｈ６７Ｎ７Ｏ７Ｓに対する計算値９０９．５；実測値９１０．７；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．６５ （ｄ， Ｊ ＝ ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４９ （ｓ， １Ｈ）， ７．９２ （ｓ， １Ｈ）， ７．７４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６８ － ７．５４ （ｍ， ３Ｈ）， ５．８８ （ｄ， Ｊ ＝ ９．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１７ （ｄ， Ｊ ＝ １２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．９３ （ｓ， １Ｈ）， ４．３６ － ３．９９ （ｍ， ５Ｈ）， ３．８０ － ３．４３ （ｍ， ７Ｈ）， ３．２４ － ３．０５ （ｍ， ４Ｈ）， ２．９２ － ２．７２ （ｍ， ４Ｈ）， ２．７０ － ２．５９ （ｍ， １Ｈ）， ２．２８ － １．９９ （ｍ， ５Ｈ）， １．８９ － １．５９ （ｍ， ６Ｈ）， １．５２ （ｑ， Ｊ ＝ ８．２， ６．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．４２ － １．２２ （ｍ， ５Ｈ）， １．２０ － ０．９９ （ｍ， １２Ｈ）， ０．８６ （ｄ， Ｊ ＝ ２５．０ Ｈｚ， ７Ｈ）， ０．３９ （ｓ， ３Ｈ）。
実施例Ａ３９１。（１ｒ，２Ｒ，３Ｓ）－Ｎ－（（６３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）－５－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（２，４）－オキサゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）－２，３－ジメチルシクロプロパン－１－カルボキサミドの合成
Figure 2023541236001864
工程１。
ベンジル４－（５－（（６３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－１１－エチル－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（２，４）－オキサゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－１２－イル）－６－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（１５０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、パラホルムアルデヒド（３６ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（ＯＨ）２（炭素上に３０重量％）（１５１ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）の、ＭｅＯＨ（３ｍＬ）との混合物を、３０℃で２時間水素添加した。混合物をセライトパッドに通して濾過し、濾液を減圧下にて濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル（（６３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）－５－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（２，４）－オキサゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメート（１３４ｍｇ）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ４４Ｈ６０Ｎ８Ｏ７に対する計算値８１２．５；実測値８１３．４。
工程２。
０℃で、ｔｅｒｔ－ブチル（（６３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）－５－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（２，４）－オキサゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメート（１３４ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（１．５ｍＬ）との混合物に、ＴＦＡ（１．５０ｍＬ）を小分けにして添加した。混合物を室温まで温めて２時間撹拌した後、減圧下にて濃縮し、（６３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－４－アミノ－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）－５－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（２，４）－オキサゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－５，７－ジオン（３１８ｍｇ）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ３９Ｈ５２Ｎ８Ｏ５に対する計算値７１２．４；実測値７１３．４。
工程３。
０℃で、（６３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－４－アミノ－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）－５－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（２，４）－オキサゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－５，７－ジオン（１３０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）－２，３－ジメチルシクロプロパン－１－カルボン酸（４２ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（２３６ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（２ｍＬ）との混合物に、ＣＯＭＵ（１１７ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を小分けにして添加した。混合物を室温まで温めて２時間撹拌した後、残渣を分取ＨＰＬＣにより精製し、（１ｒ，２Ｒ，３Ｓ）－Ｎ－（（６３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）－５－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（２，４）－オキサゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）－２，３－ジメチルシクロプロパン－１－カルボキサミド（２８ｍｇ、１９％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ４５Ｈ６０Ｎ８Ｏ６に対する計算値８０８．５；実測値８０９．８；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．６６ － ８．４５ （ｍ， ２Ｈ）， ８．２９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８８ （ｓ， １Ｈ）， ７．７４ （ｄ， Ｊ ＝ ９．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３０ （ｓ， １Ｈ）， ５．８１ （ｓ， １Ｈ）， ５．００ （ｄ， Ｊ ＝ １１．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５３ － ４．０６ （ｍ， ５Ｈ）， ３．７７ － ３．５９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３４ （ｓ， ４Ｈ）， ３．２１ （ｓ， ３Ｈ）， ３．０５ － ２．６１ （ｍ， ５Ｈ）， ２．５２ （ｓ， ４Ｈ）， ２．２８ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０５ （ｓ， １Ｈ）， １．８３ （ｓ， １Ｈ）， １．５６ （ｓ， ２Ｈ）， １．４８ － １．３２ （ｍ， ３Ｈ）， １．３０ － ０．９８ （ｍ， １２Ｈ）， ０．９３ （ｓ， ３Ｈ）， ０．４６ （ｓ， ３Ｈ）。
実施例Ａ３９６。（２Ｓ）－Ｎ－（（６３Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－３－エトキシ－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）－５－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）－２－（（Ｒ）－１－ヒドロキシエチル）アゼチジン－１－カルボキサミドの合成
Figure 2023541236001865
工程１。
Ｎ２雰囲気下、室温で、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－２－アセチルアゼチジン－１－カルボキシレート（５４３ｍｇ、１．９６ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（３３０ｍＬ）との混合物に、ＢＨ３－Ｍｅ２Ｓ（２．４８ｇ、３２．６ｍｍｏｌ）を添加した。上記混合物に、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－２－アセチルアゼチジン－１－カルボキシレート［Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．２０１９，２２，９９８１－９９８４ －補足情報を参照されたい］（２．６ｇ、１３．０ｍｍｏｌ）を、１０分にわたり滴加した。得られた混合物をさらに２時間、室温で撹拌した。反応をＬＣＭＳにより監視した。反応物をＭｅＯＨで、０℃でクエンチし、減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－２－（（Ｒ）－１－ヒドロキシエチル）アゼチジン－１－カルボキシレート（１．１ｇ、４２％収率）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ－Ｃ４Ｈ８＋Ｈ］＋ Ｃ６Ｈ１１ＮＯ３に対する計算値１４５．１；実測値１４６．１。
工程２。
０℃で、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－２－（（Ｒ）－１－ヒドロキシエチル）アゼチジン－１－カルボキシレート（３００ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（５ｍＬ）との混合物に、４ＭのＨＣｌ（１，４－ジオキサン溶液）（５ｍＬ）を添加した。混合物を、完了するまで撹拌し、その後減圧下にて濃縮して、（Ｒ）－１－（（Ｓ）－アゼチジン－２－イル）エタン－１－オール（３１０ｍｇ）を固体として得、これをさらに精製することなく次工程で直接使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ５Ｈ１１ＮＯに対する計算値１０１．１；実測値１０２．２。
工程３。
０℃で、（６３Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－４－アミノ－３－エトキシ－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）－５－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－５，７－ジオン（１５０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、ピリジン（１ｍＬ）、及びＤＣＭ（２ｍＬ）の混合物に、４－ニトロフェニルクロロホルメート（６５ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温まで温めて４時間撹拌した後、減圧下にて濃縮し、４－ニトロフェニル（（６３Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－３－エトキシ－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）－５－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメート（粗）を油として得、これをさらに精製することなく次工程で直接使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ４８Ｈ５９Ｎ９Ｏ９Ｓに対する計算値９３７．４；実測値９３８．３。
工程４。
０℃で、４－ニトロフェニル（（６３Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－３－エトキシ－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）－５－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメート（１９５ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）及び（Ｒ）－１－（（Ｓ）－アゼチジン－２－イル）エタン－１－オール（２８５ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ）の、ＭｅＣＮ（２ｍＬ）との混合物に、ＤＩＰＥＡ（４０３ｍｇ、３．１ｍｍｏｌ）を滴加した。混合物を室温に加温し、１時間撹拌した。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製し、（２Ｓ）－Ｎ－（（６３Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－３－エトキシ－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）－５－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）－２－（（Ｒ）－１－ヒドロキシエチル）アゼチジン－１－カルボキサミド（４．８ｍｇ、３％）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ４７Ｈ６５Ｎ９Ｏ７Ｓに対する計算値８９９．５；実測値９００．９；１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．５２ － ８．４５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．９１ （ｓ， １Ｈ）， ７．７６ － ７．７２ （ｍ， １Ｈ）， ７．５８ － ７．５３ （ｍ， １Ｈ）， ７．２２ （ｓ， １Ｈ）， ６．７３ － ６．６８ （ｍ， １Ｈ）， ５．５４ － ５．５０ （ｍ， １Ｈ）， ５．３１ － ５．２６ （ｍ， １Ｈ）， ５．１６ － ５．１２ （ｍ， １Ｈ）， ４．９１ （ｓ， １Ｈ）， ４．３０ － ４．２４ （ｍ， ３Ｈ）， ４．１６ － ４．０４ （ｍ， ３Ｈ）， ３．８４ － ３．６７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６９ － ３．４１ （ｍ， ５Ｈ）， ３．２８ － ３．２３ （ｍ， ４Ｈ）， ３．１６ （ｓ， ３Ｈ）， ２．８４ － ２．７９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４８ － ２．４４ （ｍ， ４Ｈ）， ２．２３ － ２．２１ （ｍ， ４Ｈ）， ２．０８ － ２．０５ （ｍ， １Ｈ）， １．９３ － １．８９ （ｍ， １Ｈ）， １．７９ － １．７７ （ｍ， ２Ｈ）， １．５４ － １．５２ （ｍ， １Ｈ）， １．３６ － １．３３ （ｍ， ３Ｈ）， １．２６ － １．１６ （ｍ， ４Ｈ）， １．１３ － １．１０ （ｍ， ３Ｈ）， １．００ － ０．７３ （ｍ， ６Ｈ）， ０．４３ （ｓ， ２Ｈ）。
実施例Ａ４４１及びＡ４２４。（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）－Ｎ－（（２３Ｓ，６３Ｓ，４Ｓ）－１１－エチル－２３－ヒドロキシ－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－２１，２２，２３，２６，６１，６２，６３，６４，６５，６６－デカヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（５，１）－ピリジナシクロデカファン－４－イル）－２，３－ジメチルシクロプロパン－１カルボキサミド、及び、（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）－Ｎ－（（２３Ｒ，６３Ｓ，４Ｓ）－１１－エチル－２３－ヒドロキシ－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－２１，２２，２３，２６，６１，６２，６３，６４，６５，６６－デカヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（５，１）－ピリジナシクロデカファン－４－イル）－２，３－ジメチルシクロプロパン－１－カルボキサミドの合成
Figure 2023541236001866
工程１。
０℃で、１－ベンジル－３，５－ジブロモ－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン（４０．０ｇ、１２０．８ｍｍｏｌ）の、ＭｅＣＮ（９００ｍＬ）及びＨ２Ｏ（６００ｍＬ）との混合物に、ＮＨ４ＨＣＯ３（１４．３３ｇ、１８１．２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温まで温めて１６時間撹拌した後、減圧下にて濃縮し、残渣を逆相シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、１－ベンジル－５－ブロモ－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－３－オール（１６．０ｇ、４９％収率）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ１２Ｈ１４ＢｒＮＯに対する計算値２６７．０；実測値２６８．１。
工程２。
Ｎ２雰囲気下で、１－ベンジル－５－ブロモ－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－３－オール（１５．０ｇ、５５．９ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（１５０ｍＬ）との混合物に、ＴＢＤＰＳＣｌ（２３．１ｇ、８３．９ｍｍｏｌ）及びイミダゾール（７．６２ｇ、１１１．９ｍｍｏｌ）を、１６時間にわたり添加した。Ｈ２Ｏを添加し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（３×３００ｍＬ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（３×３００ｍＬ）、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣を逆相シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、１－ベンジル－５－ブロモ－３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン（１５．０ｇ、５３％収率）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ２８Ｈ３２ＢｒＮＯＳｉに対する計算値５０５．１；実測値５０６．２。
工程３。
０℃で、１－ベンジル－５－ブロモ－３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン（１５．０ｇ、２９．６ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（１５０ｍＬ）との混合物に、２－クロロエチルクロロホルメート（１６．９３ｇ、１１８．５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を４０℃まで温めて４時間撹拌した後、Ｈ２Ｏで希釈し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（２×３００ｍＬ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（２×３００ｍＬ）、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣をＭｅＯＨ（１５０ｍＬ）に溶解した。混合物を７０℃まで加熱して２時間撹拌した後、合わせた有機層をＮａＨＣＯ３で洗浄し（２×３００ｍＬ）、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣を逆相シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、５－ブロモ－３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン（９．０ｇ、７３％収率）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ２１Ｈ２６ＢｒＮＯＳｉに対する計算値４１７．１；実測値４１８．０［８１Ｂｒに対して］。
工程４。
０℃で、５－ブロモ－３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン（６．０ｇ、１４．４ｍｍｏｌ）の、ＭｅＣＮ（６０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（６０ｍＬ）との混合物に、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（２－オキソオキセタン－３－イル）カルバメート（２．９７ｇ、１５．９ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（１１．７４ｇ、３６．０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を４０℃まで温めて１６時間撹拌した後、ＥｔＯＡｃで抽出した（２×１００ｍＬ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（３×２００ｍＬ）、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残渣を逆相シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、（２Ｓ）－３－（５－ブロモ－３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－イル）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロパン酸（４．０ｇ、４６％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ２９Ｈ３９ＢｒＮ２Ｏ５Ｓｉに対する計算値６０２．２；実測値６０３．１。
工程５。
ＤＩＰＥＡ（１．０７ｇ、８．３ｍｍｏｌ）、（２Ｓ）－３－（５－ブロモ－３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－イル）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロパン酸（７４９ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）、及びＨＡＴＵ（１．２６ｇ、３．３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０℃で２時間撹拌した後、Ｈ２Ｏで希釈し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（３×１００ｍＬ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（３×１００ｍＬ）、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮して、残渣を分取ＴＬＣにより精製し、３－（１－エチル－２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－インドール－３－イル）－２，２－ジメチルプロピル－（３Ｓ）－１－（（２Ｓ）－３－（５－ブロモ－３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－イル）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロパノイル）ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボキシレート（１．２ｇ、６１％収率）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ６３Ｈ８６ＢＢｒＮ６Ｏ９Ｓｉに対する計算値１１８８．６；実測値１１８９．４。
工程６。
３－（１－エチル－２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－インドール－３－イル）－２，２－ジメチルプロピル－（３Ｓ）－１－（（２Ｓ）－３－（５－ブロモ－３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－イル）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロパノイル）ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボキシレート（１．２ｇ、１．０ｍｍｏｌ）の、トルエン（３０ｍＬ）、１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）、及びＨ２Ｏ（１０ｍＬ）との混合物に、Ｋ２ＣＯ３（４１８ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（７４ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を６５℃まで加熱して２時間撹拌した後、Ｈ２Ｏで希釈し、混合物ＥｔＯＡｃで抽出した（２×１００ｍＬ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（２×１００ｍＬ）、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮して、残渣を分取ＴＬＣにより精製し、ｔｅｒｔ－ブチル（（６３Ｓ，４Ｓ）－２３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－２１，２２，２３，２６，６１，６２，６３，６４，６５，６６－デカヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（５，１）－ピリジナシクロデカファン－４－イル）カルバメート（４２０ｍｇ、４２％）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ５７Ｈ７４Ｎ６Ｏ７Ｓｉに対する計算値９８２．５；実測値９８４．１。
工程７。
０℃で、ｔｅｒｔ－ブチル（（６３Ｓ，４Ｓ）－２３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－２１，２２，２３，２６，６１，６２，６３，６４，６５，６６－デカヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（５，１）－ピリジナシクロデカファン－４－イル）カルバメート（４２０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（１０ｍＬ）との混合物に、ＺｎＢｒ２（４８１ｍｇ、２．１４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温まで温めて１６時間撹拌した後濾過し、濾塊をＥｔＯＡｃで洗浄した（３×２０ｍＬ）。濾液を減圧下にて濃縮し、（６３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－２３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－２１，２２，２３，２６，６１，６２，６３，６４，６５，６６－デカヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（５，１）－ピリジナシクロデカファン－５，７－ジオン（４００ｍｇ）を得、これをさらに精製することなく次工程で直接使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ５２Ｈ６６Ｎ６Ｏ５Ｓｉに対する計算値８８２．５；実測値８８３．６。
工程８。
０℃で、（６３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－２３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－２１，２２，２３，２６，６１，６２，６３，６４，６５，６６－デカヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（５，１）－ピリジナシクロデカファン－５，７－ジオン（３８０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（４ｍＬ）との混合物に、ＤＩＰＥＡ（５５６ｍｇ、４．３ｍｍｏｌ）、（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）－２，３－ジメチルシクロプロパン－１－カルボン酸（７４ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）、及びＨＡＴＵ（３２７ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０℃で２時間撹拌した後、Ｈ２Ｏで希釈し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（３×５０ｍＬ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（３×５０ｍＬ）、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮して、残渣を分取ＴＬＣにより精製し、（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）－Ｎ－（（６３Ｓ，４Ｓ）－２３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－２１，２２，２３，２６，６１，６２，６３，６４，６５，６６－デカヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（５，１）－ピリジナシクロデカファン－４－イル）－２，３－ジメチルシクロプロパン－１－カルボキサミド（１９０ｍｇ、４５％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ５８Ｈ７４Ｎ６Ｏ６Ｓｉに対する計算値９７８．５；実測値９７９．７。
工程９。
０℃で、（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）－Ｎ－（（６３Ｓ，４Ｓ）－２３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－２１，２２，２３，２６，６１，６２，６３，６４，６５，６６－デカヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（５，１）－ピリジナシクロデカファン－４－イル）－２，３－ジメチルシクロプロパン－１－カルボキサミド（１９０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（４ｍＬ）との混合物に、ＴＢＡＦ（８１１ｍｇ、３．１ｍｍｏｌ）及びＡｃＯＨ（１ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温まで温めて１６時間撹拌した後、Ｈ２Ｏで希釈し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（３×５０ｍＬ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（３×５０ｍＬ）、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）－Ｎ－（（２３Ｓ，６３Ｓ，４Ｓ）－１１－エチル－２３－ヒドロキシ－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－２１，２２，２３，２６，６１，６２，６３，６４，６５，６６－デカヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（５，１）－ピリジナシクロデカファン－４－イル）－２，３－ジメチルシクロプロパン－１カルボキサミド（２６ｍｇ、１３％収率）、及び（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）－Ｎ－（（２３Ｒ，６３Ｓ，４Ｓ）－１１－エチル－２３－ヒドロキシ－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－２１，２２，２３，２６，６１，６２，６３，６４，６５，６６－デカヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（５，１）－ピリジナシクロデカファン－４－イル）－２，３－ジメチルシクロプロパン－１－カルボキサミド（１１ｍｇ、８％収率）を、共に固形分として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ４２Ｈ５６Ｎ６Ｏ６に対する計算値７４０．４；実測値７４１．３；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．７６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．８， １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．８， １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６１ － ７．５５ （ｍ， １Ｈ）， ７．５５ － ７．４７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４２ （ｓ， １Ｈ）， ６．２４ （ｓ， １Ｈ）， ５．６６ （ｄ， Ｊ ＝ １２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．５９ （ｔ， Ｊ ＝ ９．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．９１ （ｄ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４０ － ４．２６ （ｍ， ２Ｈ）， ４．１３ （ｑ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０８ － ３．９６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８８ － ３．７８ （ｍ， １Ｈ）， ３．７２ （ｔ， Ｊ ＝ １１．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６４ （ｑ， Ｊ ＝ １１．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．１１ （ｄ， Ｊ ＝ １４．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９６ （ｄｔ， Ｊ ＝ １４．４， ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．８０ （ｄ， Ｊ ＝ ２３．８ Ｈｚ， ６Ｈ）， ２．１５ （ｔ， Ｊ ＝ ９．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．０６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， １．９４ （ｄ， Ｊ ＝ １１．０ Ｈｚ， １Ｈ）， １．８４ － １．７３ （ｍ， １Ｈ）， １．６６ － １．５１ （ｍ， ２Ｈ）， １．４１ （ｄ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．２４ （ｓ， １Ｈ）， １．１９ － １．０５ （ｍ， ７Ｈ）， １．０５ － ０．９６ （ｍ， ６Ｈ）， ０．８８ （ｓ， ３Ｈ）， ０．４８ （ｓ， ３Ｈ）、及び、ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ４２Ｈ５６Ｎ６Ｏ６に対する計算値７４０．４；実測値７４１．４；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．７６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．７， １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．８， １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５１ （ｑ， Ｊ ＝ ４．５ Ｈｚ， ３Ｈ）， ７．４５ （ｓ， １Ｈ）， ６．１９ （ｓ， １Ｈ）， ５．７０ （ｔ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．４９ （ｓ， １Ｈ）， ４．７２ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３１ （ｄ， Ｊ ＝ １２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１８ （ｄ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．１４ － ４．０６ （ｍ， １Ｈ）， ３．９９ － ３．６８ （ｍ， ３Ｈ）， ３．６１ （ｄ， Ｊ ＝ １１．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５３ （ｄ， Ｊ ＝ １０．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．１４ （ｄ， Ｊ ＝ １５．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９４ （ｓ， ３Ｈ）， ２．９２ － ２．８３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７３ （ｄ， Ｊ ＝ １４．１ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．３３ （ｑ， Ｊ ＝ １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， １．９５ （ｄ， Ｊ ＝ １０．５ Ｈｚ， １Ｈ）， １．７７ （ｄ， Ｊ ＝ １０．６ Ｈｚ， １Ｈ）， １．６４ － １．４８ （ｍ， ２Ｈ）， １．４０ （ｄ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．２４ （ｓ， １Ｈ）， １．１９ － ０．９５ （ｍ， １２Ｈ）， ０．８５ （ｓ， １Ｈ）， ０．７２ （ｓ， ３Ｈ）， ０．５８ （ｓ， ３Ｈ）。
実施例Ａ４３７。（２Ｓ，６Ｓ）－Ｎ－（（６３Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－３－（２－（ジメチルアミノ）エトキシ）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）－２，４，６－トリメチルピペラジン－１－カルボキサミドの合成
Figure 2023541236001867
工程１。
０℃で、エチル（２Ｓ，３Ｓ）－３－（４－ブロモチアゾール－２－イル）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（２－オキソエチル）プロパノエート（０．３１ｇ、６．９ｍｍｏｌ）及びジメチルアミン（ＭｅＯＨ中に３０％）（８６５ｍｇ、８．５ｍｍｏｌ）の、ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）との混合物に、ＮａＢＨ３ＣＮ（１．０８ｇ、１７．２ｍｍｏｌ）を２分にわたり添加した。混合物を室温で撹拌した後、Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×２０ｍＬ）。合わせた有機層をＨ２Ｏで洗浄し（４×１０ｍＬ）、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、エチル（２Ｓ，３Ｓ）－３－（４－ブロモチアゾール－２－イル）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（２－（ジメチルアミノ）エトキシ）プロパノエート（１．２ｇ、４５％収率）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ１７Ｈ２８ＢｒＮ３Ｏ５Ｓに対する計算値４６７．１；実測値４６８．２。
工程２。
Ｎ２雰囲気下、０℃で、エチル（２Ｓ，３Ｓ）－３－（４－ブロモチアゾール－２－イル）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（２－（ジメチルアミノ）エトキシ）プロパノエート（１．２５ｇ、２．６８ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（９ｍＬ）との混合物に、１Ｍ ＬｉＯＨ（８．０ｍＬ、８．０ｍｍｏｌ）を滴加した。混合物を０℃で２時間撹拌した後、１Ｍ ＨＣｌで酸性化し、ｐＨを約６にした後、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×５０ｍＬ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（３×１０ｍＬ）、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、濾液を減圧下にて濃縮して、（２Ｓ，３Ｓ）－３－（４－ブロモチアゾール－２－イル）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（２－（ジメチルアミノ）エトキシ）プロパン酸（６００ｍｇ、５１％収率）を油として得た。ＬＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ１５Ｈ２４ＢｒＮ３Ｏ５Ｓに対する計算値４３９．１；実測値４４０．３［８１Ｂｒに対して］。
工程３。
Ｎ２雰囲気下、０℃で、（２Ｓ，３Ｓ）－３－（４－ブロモチアゾール－２－イル）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（２－（ジメチルアミノ）エトキシ）プロパン酸（５７０ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）、２－｛［（２Ｍ）－１－エチル－２－｛２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン－３－イル｝－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）インドール－３－イル］メチル｝－２－メチルプロピル（３Ｓ）－１，２－ジアジナン－３－カルボキシレート（１．１８ｇ、１．９５ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（５．０４ｇ、３９．０ｍｍｏｌ）の、ＭｅＣＮ（６ｍＬ）との混合物を５分間撹拌した後、ＨＡＴＵ（５９３ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）を２分にわたり、小分けにして添加した。混合物を室温まで温めて４時間撹拌した後、Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×２０ｍＬ）。合わせた有機層をＨ２Ｏで洗浄し（３×１０ｍＬ）、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮して、残渣を分取ＴＬＣにより精製し、３－（１－エチル－２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－インドール－３－イル）－２，２－ジメチルプロピル－（Ｓ）－１－（（２Ｓ，３Ｓ）－３－（４－ブロモチアゾール－２－イル）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（２－（ジメチルアミノ）エトキシ）プロパノイル）ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボキシレート（５８０ｍｇ、４４％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ４９Ｈ７１ＢＢｒＮ７Ｏ９Ｓに対する計算値１０２５．４；実測値１０２６．５［８１Ｂｒに対して］。
工程４。
Ａｒ雰囲気下で、３－（１－エチル－２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－インドール－３－イル）－２，２－ジメチルプロピル－（Ｓ）－１－（（２Ｓ，３Ｓ）－３－（４－ブロモチアゾール－２－イル）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（２－（ジメチルアミノ）エトキシ）プロパノイル）ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボキシレート（５８０ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）及びＫ３ＰＯ４（３００ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）の、トルエン（６ｍＬ）、１，４－ジオキサン（２ｍＬ）、及びＨ２Ｏ（２ｍＬ）との混合物に、Ｐｄ（ｄｔｂｐｆ）Ｃｌ２を添加した。混合物を６０℃まで加熱して４時間撹拌した後、Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ）で希釈し、混合物ＥｔＯＡｃで抽出した（３×３０ｍＬ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（３×１０ｍＬ）、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮して、残渣を分取ＴＬＣにより精製し、（２Ｓ，６Ｓ）－Ｎ－（（６３Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－３－（２－（ジメチルアミノ）エトキシ）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）－２，４，６－トリメチルピペラジン－１－カルボキサミド（２３０ｍｇ、５０％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ４３Ｈ５９Ｎ７Ｏ７Ｓに対する計算値８１７．４；実測値８１８．４。
工程５。
Ｎ２雰囲気下、０℃で、ｔｅｒｔ－ブチル（（６３Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－３－（２－（ジメチルアミノ）エトキシ）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメート（２３０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（３ｍＬ）との混合物に、ＨＣｌの１，４－ジオキサン（１ｍＬ）溶液を添加した。混合物を室温まで温めて２時間撹拌した後、減圧下にて濃縮し、トルエン（３０ｍＬ）を残渣に添加し、混合物を減圧下にて濃縮して（６３Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－４－アミノ－３－（２－（ジメチルアミノ）エトキシ）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－５，７－ジオン（２００ｍｇ）を固体として、これをさらに精製することなく次工程で直接使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ３８Ｈ５１Ｎ７Ｏ５Ｓに対する計算値７１７．４；実測値７１８．７。
工程６。
０℃で、（６３Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－４－アミノ－３－（２－（ジメチルアミノ）エトキシ）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－５，７－ジオン（２００ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（２ｍＬ）との混合物に、ＮＥｔ３（８５ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）を１分にわたり滴加した。混合物を０℃で５分間撹拌した後、４－ニトロフェニルクロロホルメート（５６ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を１分にわたり添加した。混合物を室温まで温めて４時間撹拌し、混合物を減圧下にて濃縮して、４－ニトロフェニル（（６３Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－３－（２－（ジメチルアミノ）エトキシ）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメート（２５０ｍｇ）を固体として得、これをさらに精製することなく、次工程で直接使用した。
工程７。
０℃で、４－ニトロフェニル（（６３Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－３－（２－（ジメチルアミノ）エトキシ）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメート（２００ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）の、ＭｅＣＮ（２ｍＬ）との混合物に、ＤＩＰＥＡ（８８ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）を滴加した。混合物を０℃で２分間撹拌した後、ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ，５Ｓ）－３，５－ジメチルピペラジン－１－カルボキシレート（９７ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を滴加した。混合物を室温まで温めて一晩撹拌した後、Ｈ２Ｏ（３ｍＬ）で希釈し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（３×１０ｍＬ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（３×１０ｍＬ）、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮して、残渣を分取ＴＬＣにより精製し、ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ，５Ｓ）－４－（（（６３Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－３－（２－（ジメチルアミノ）エトキシ）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）カルバモイル）－３，５－ジメチルピペラジン－１－カルボキシレート（５０ｍｇ、２３％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ５０Ｈ７１Ｎ９Ｏ８Ｓに対する計算値９５７．５；実測値９５８．９。
工程８。
Ｎ２雰囲気下、０℃で、ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ，５Ｓ）－４－（（（６３Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－３－（２－（ジメチルアミノ）エトキシ）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）カルバモイル）－３，５－ジメチルピペラジン－１－カルボキシレート（５０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（３ｍＬ）との混合物に、ＨＣｌの１，４－ジオキサン（１ｍＬ）溶液を滴加した。混合物を室温まで温めて２時間撹拌した後、減圧下にて濃縮し、トルエン（３０ｍＬ）を残渣に添加し、混合物を減圧下にて濃縮して（２Ｓ，６Ｓ）－Ｎ－（（６３Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－３－（２－（ジメチルアミノ）エトキシ）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）－２，６－ジメチルピペラジン－１－カルボキサミド（５０ｍｇ）を固体として得、これをさらに精製することなく次工程で直接使用した。
工程９。
０℃で、（２Ｓ，６Ｓ）－Ｎ－（（６３Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－３－（２－（ジメチルアミノ）エトキシ）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシメチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）－２，６－ジメチルピペラジン－１－カルボキサミド（４０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）の、ＭｅＯＨとの混合物に、パラホルムアルデヒド（１１ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を小分けにして、続いてＮａＢＨ３ＣＮ（４．４ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を小分けにして添加した。混合物を室温まで温めて一晩撹拌した後、Ｈ２Ｏ（５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×１０ｍＬ）。合わせた有機層をＨ２Ｏで洗浄し（３×１０ｍＬ）、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、（２Ｓ，６Ｓ）－Ｎ－（（６３Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－３－（２－（ジメチルアミノ）エトキシ）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）－２，４，６－トリメチルピペラジン－１－カルボキサミド（３．３ｍｇ、８％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ４６Ｈ６５Ｎ９Ｏ６Ｓに対する計算値８７１．５；実測値８７２．３；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．７４ － ８．６４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．７， １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４９ － ８．３６ （ｓ， １Ｈ）， ７．９１ － ７．８１ （ｓ， １Ｈ）， ７．７９ － ７．７１ （ｄ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７１ － ７．６３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５６ － ７．４７ （ｓ， １Ｈ）， ７．４７ － ７．３６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．７， ４．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．３２ － ６．２１ （ｄ， Ｊ ＝ ９．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．５５ － ５．４６ （ｓ， １Ｈ）， ５．１９ － ５．１１ （ｓ， １Ｈ）， ５．０４ － ４．９７ （ｓ， １Ｈ）， ４．４５ － ３．９４ （ｍ， ６Ｈ）， ３．６７ － ３．３６ （ｍ， １１Ｈ）， ３．２３ （ｓ， ３Ｈ）， ３．１１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．７８ － ２．７５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４０ － ２．３４ （ｍ， ３Ｈ）， ２．１５ （ｓ， ６Ｈ）， ２．１１ － ２．０４ （ｍ， ６Ｈ）， １．７５ （ｓ， ２Ｈ）， １．５９ － １．４１ （ｍ， １Ｈ）， １．３０ （ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．１３ （ｓ， １Ｈ）， １．１２ （ｄ， Ｊ ＝ ６．１ Ｈｚ， ６Ｈ）， ０．８０ （ｄ， Ｊ ＝ ２８．４ Ｈｚ， ６Ｈ）， ０．５７ － ０．１２ （ｓ， ３Ｈ）。
実施例Ａ４３８。（１ｒ，２Ｒ，３Ｓ）－Ｎ－（（６３Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－３－エトキシ－１１－（２－イソプロポキシエチル）－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）－５－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）－２，３－ジメチルシクロプロパン－１－カルボキサミドの合成
Figure 2023541236001868
工程１。
Ｎ２雰囲気下で、５－ブロモ－３－｛３－［（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ］－２，２－ジメチルプロピル｝－２－ヨード－１Ｈ－インドール（２２．０ｇ、３４．０ｍｍｏｌ）及びベンジル４－［６－（メトキシメチル）－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン－３－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（１９．１ｇ、４０．８ｍｍｏｌ）の、１，４－ジオキサン（４００ｍＬ）及びＨ２Ｏ（８０ｍＬ）との混合物に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２．４９ｇ、３．４ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（１１．７６ｇ、８５．１ｍｍｏｌ）を小分けにして添加した。混合物を７０℃まで加熱して１６時間撹拌した後、Ｈ２Ｏを添加し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（３×２００ｍＬ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（３×１００ｍＬ）、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ベンジル（Ｓ）－４－（５－（５－ブロモ－３－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－２，２－ジメチルプロピル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－６－（１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（２０ｇ、６７％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ４９Ｈ５７ＢｒＮ４Ｏ４Ｓｉに対する計算値８７４．３；実測値８７５．５。
工程２。
Ｎ２雰囲気下で、ベンジル（Ｓ）－４－（５－（５－ブロモ－３－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－２，２－ジメチルプロピル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－６－（１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（２３．０ｇ、２６．３ｍｍｏｌ）及び２－イソプロポキシエチル４－メチルベンゼンスルホネート（１３．６ｇ、５２．６ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（３００ｍＬ）との混合物に、Ｃｓ２ＣＯ３（２５．７２ｇ、７９．０ｍｍｏｌ）を小分けにして添加した。混合物を６０℃まで加熱して２撹拌した後、ブライン（１００ｍＬ）で希釈してＥｔＯＡｃで抽出した（３×２００ｍＬ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（３×２００ｍＬ）、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ベンジル（Ｓ）－４－（５－（５－ブロモ－３－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－２，２－ジメチルプロピル）－１－（２－イソプロポキシエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－６－（１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（１９．２ｇ、７６％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ５４Ｈ６７ＢｒＮ４Ｏ５Ｓｉに対する計算値９６０．４；実測値９６１．４［８１Ｂｒに対して］。
工程３。
Ｎ２雰囲気下、０℃で、ベンジル（Ｓ）－４－（５－（５－ブロモ－３－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－２，２－ジメチルプロピル）－１－（２－イソプロポキシエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－６－（１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（３．０ｇ、３．１ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（３０ｍＬ）との混合物に、ＴＢＡＦ（ＴＨＦ中に１Ｍ）（１５．６ｍＬ、１５．６ｍｍｏｌ）を小分けにして添加した。混合物を４５℃まで加熱して一晩撹拌した後、ブライン（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×１００ｍＬ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（３×５０ｍＬ）、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ベンジル（Ｓ）－４－（５－（５－ブロモ－３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－１－（２－イソプロポキシエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－６－（１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（１．１９ｇ、５３％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ３８Ｈ４９ＢｒＮ４Ｏ５に対する計算値７２０．３；実測値７２１．３。
工程４。
Ｎ２雰囲気下で、ベンジル（Ｓ）－４－（５－（５－ブロモ－３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－１－（２－イソプロポキシエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－６－（１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（１．０９ｇ、１．５１ｍｍｏｌ）及びビス（ピナコラト）ジボロン（０．５８ｇ、２．２７ｍｍｏｌ）の、トルエン（１１ｍＬ）との混合物に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．１１ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）及びＫＯＡｃ（０．３７ｇ、３．７８ｍｍｏｌ）を小分けにして添加した。混合物を８０℃まで加熱して２時間撹拌した後、ブライン（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×２０ｍＬ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（３×２０ｍＬ）、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ベンジル（Ｓ）－４－（５－（３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－１－（２－イソプロポキシエチル）－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－６－（１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（１．０ｇ、８６％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ４４Ｈ６１ＢＮ４Ｏ７に対する計算値７６８．５；実測値７６９．７。
工程５。
Ｎ２雰囲気下、０℃で、ベンジル（Ｓ）－４－（５－（３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－１－（２－イソプロポキシエチル）－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－６－（１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（１．０ｇ、１．３ｍｍｏｌ）及び（３Ｓ）－１，２－ビス（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－１，２－ジアジナン－３－カルボン酸（０．６４ｇ、２．０ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（１０ｍＬ）との混合物に、ＤＭＡＰ（０．２４ｇ、２．０ｍｍｏｌ）及びＤＣＣ（０．４０ｇ、２．０ｍｍｏｌ）を小分けにして添加した。混合物を室温まで温めて一晩撹拌した後、ブライン（２０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭで抽出した（３×５０ｍＬ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（３×２０ｍＬ）、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、３－（３－（２－（５－（４－（（ベンジルオキシ）カルボニル）ピペラジン－１－イル）－２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１－（２－イソプロポキシエチル）－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－インドール－３－イル）－２，２－ジメチルプロピル）１，２－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル－（Ｓ）－テトラヒドロピリダジン－１，２，３－トリカルボキシレート（１．０８ｇ、７７％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ５９Ｈ８５ＢＮ６Ｏ１２に対する計算値１０８０．６；実測値１０８１．７。
工程６。
Ｎ２雰囲気下、０℃で、３－（３－（２－（５－（４－（（ベンジルオキシ）カルボニル）ピペラジン－１－イル）－２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１－（２－イソプロポキシエチル）－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－インドール－３－イル）－２，２－ジメチルプロピル）１，２－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル－（Ｓ）－テトラヒドロピリダジン－１，２，３－トリカルボキシレート（１．０ｇ、０．９ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（３ｍＬ）との混合物に、ＨＣｌの１，４－ジオキサン（９ｍｌ）溶液を小分けにして添加した。混合物を室温まで温めて６時間撹拌した後、トルエン（３０ｍＬ）で希釈し、減圧下にて濃縮して３－（２－（５－（４－（（ベンジルオキシ）カルボニル）ピペラジン－１－イル）－２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１－（２－イソプロポキシエチル）－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－インドール－３－イル）－２，２－ジメチルプロピル－（Ｓ）－ヘキサヒドロピラジン－３－カルボキシレートビスヒドロクロリド（１．０ｇ）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ４９Ｈ６９ＢＮ６Ｏ８に対する計算値８８０．５；実測値８８１．５。
工程７。
Ｎ２雰囲気下、０℃で、３－（２－（５－（４－（（ベンジルオキシ）カルボニル）ピペラジン－１－イル）－２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１－（２－イソプロポキシエチル）－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－インドール－３－イル）－２，２－ジメチルプロピル－（Ｓ）－ヘキサヒドロピラジン－３－カルボキシレート（１．０ｇ、１．１ｍｍｏｌ）及び（２Ｓ，３Ｓ）－３－（４－ブロモ－１，３－チアゾール－２－イル）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－３－エトキシプロパン酸（０．５４ｇ、１．３６ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（１０ｍＬ）との混合物に、ＤＩＰＥＡ（４．４０ｇ、３４．１ｍｍｏｌ）及び（Ｚ）－（エチルシアノ（｛［（ジメチルイミニウミル）（モルホリン－４－イル）メトキシ］イミノ｝）ホルメート）；ヘキサフルオロホスフェート（０．５３ｇ、１．３ｍｍｏｌ）を、小分けにして添加した。混合物を０℃で１時間撹拌した後、ブライン（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×５０ｍＬ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（３×３０ｍＬ）、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮して、残渣を分取ＴＬＣにより精製し、３－（２－（５－（４－（（ベンジルオキシ）カルボニル）ピペラジン－１－イル）－２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１－（２－イソプロポキシエチル）－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－インドール－３－イル）－２，２－ジメチルプロピル－（Ｓ）－１－（（２Ｓ，３Ｓ）－３－（４－ブロモチアゾール－２－イル）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－エトキシプロパノイル）ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボキシレート（１．０ｇ、７０％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ６２Ｈ８６ＢＢｒＮ８Ｏ１２Ｓに対する計算値１２５８．５；実測値１２５９．５。
工程８。
Ｎ２雰囲気下で、３－（２－（５－（４－（（ベンジルオキシ）カルボニル）ピペラジン－１－イル）－２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１－（２－イソプロポキシエチル）－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－インドール－３－イル）－２，２－ジメチルプロピル－（Ｓ）－１－（（２Ｓ，３Ｓ）－３－（４－ブロモチアゾール－２－イル）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－エトキシプロパノイル）ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボキシレート（１．０ｇ、０．８ｍｍｏｌ）の、トルエン（３０ｍＬ）、１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）、及びＨ２Ｏ（１０ｍＬ）との混合物に、Ｐｄ（ｄｔｂｐｆ）Ｃｌ２（０．１６ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）及びＫ３ＰＯ４（０．４２ｇ、２．０ｍｍｏｌ）を小分けにして添加した。混合物を６５℃まで加熱して２時間撹拌した後、Ｈ２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×５０ｍＬ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（３×５０ｍＬ）、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮して、残渣を分取ＴＬＣにより精製し、ベンジル４－（５－（（６３Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－エトキシ－１１－（２－イソプロポキシエチル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－１２－イル）－６－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（３７０ｍｇ、４４％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ５６Ｈ７４Ｎ８Ｏ１０Ｓに対する計算値１０５０．５；実測値１０５１．９。
工程９。
ベンジル４－（５－（（６３Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－エトキシ－１１－（２－イソプロポキシエチル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－１２－イル）－６－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（３４０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）の、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）との混合物に、パラホルムアルデヒド（４９ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）及びＰｄ／Ｃ（３４ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を小分けにして添加した。混合物をＨ２雰囲気下で一晩撹拌した後、セライトパッドに通して濾過し、濾塊をＭｅＯＨで洗浄した（３×２０ｍＬ）。濾液を減圧下にて濃縮して、残渣を分取ＴＬＣにより精製し、ｔｅｒｔ－ブチル（（６３Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－３－エトキシ－１１－（２－イソプロポキシエチル）－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）－５－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメート（２４０ｍｇ、８０％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ４９Ｈ７０Ｎ８Ｏ８Ｓに対する計算値９３０．５；実測値９３１．５。
工程１０。
Ｎ２雰囲気下、０℃で、ｔｅｒｔ－ブチル（（６３Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－３－エトキシ－１１－（２－イソプロポキシエチル）－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）－５－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメート（２４０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（２ｍＬ）との混合物に、ＨＣｌの１，４－ジオキサン（６ｍＬ）溶液を小分けにして添加した。混合物を０℃で１時間撹拌した後、トルエン（２０ｍＬ）で希釈し、減圧下にて濃縮して（６３Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－４－アミノ－３－エトキシ－１１－（２－イソプロポキシエチル）－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）－５－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－５，７－ジオン塩酸塩（２４０ｍｇ）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ４４Ｈ６２Ｎ８Ｏ６Ｓに対する計算値８３０．５；実測値８３１．４。
工程１１。
Ｎ２雰囲気下、０℃で、（６３Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－４－アミノ－３－エトキシ－１１－（２－イソプロポキシエチル）－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）－５－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－５，７－ジオン塩酸塩（１００ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）及び（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）－２，３－ジメチルシクロプロパン－１－カルボン酸（２１ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（５ｍＬ）との混合物に、ＤＩＰＥＡ（４６７ｍｇ、３．６ｍｍｏｌ）及び（Ｚ）－（エチルシアノ（｛［（ジメチルイミニウミル）（モルホリン－４－イル）メトキシ］イミノ｝）ホルメート）；ヘキサフルオロホスフェート（６２ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を小分けにして添加した。混合物を０℃で１時間撹拌した後、ブライン（５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×５ｍＬ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（３×１５ｍＬ）、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣を（１ｒ，２Ｒ，３Ｓ）－Ｎ－（（６３Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－３－エトキシ－１１－（２－イソプロポキシエチル）－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）－５－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）－２，３－ジメチルシクロプロパン－１－カルボキサミド（３８ｍｇ、３４％収率）により固体として精製した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ５０Ｈ７０Ｎ８Ｏ７Ｓに対する計算値９２６．５；実測値９２７．５；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．５２ － ８．４２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．９１ （ｓ， １Ｈ）， ７．７２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．５， １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １８．７， ９．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．２１ （ｄ， Ｊ ＝ ２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．８８ （ｄ， Ｊ ＝ ９．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１９ （ｄ， Ｊ ＝ １２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．９２ （ｓ， １Ｈ）， ４．４１ － ４．０２ （ｍ， ５Ｈ）， ３．７３ － ３．４７ （ｍ， ４Ｈ）， ３．２５ （ｑ， Ｊ ＝ ４．１， ２．７ Ｈｚ， ８Ｈ）， ３．１３ （ｓ， ３Ｈ）， ２．７８ （ｔ， Ｊ ＝ １１．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．４９ － ２．３９ （ｍ， ６Ｈ）， ２．２２ （ｓ， ４Ｈ）， ２．１１ － １．９６ （ｍ， １Ｈ）， １．７８ （ｄ， Ｊ ＝ ２９．７ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．５１ （ｓ， ３Ｈ）， １．３２ （ｄ， Ｊ ＝ ６．１ Ｈｚ， ４Ｈ）， １．２４ （ｄ， Ｊ ＝ ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， １．２０ － ０．９７ （ｍ， １２Ｈ）， ０．８４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２３．４， ６．０ Ｈｚ， １０Ｈ）， ０．４４ （ｓ， ３Ｈ）。
実施例Ａ４４９。（１ｒ，２Ｒ，３Ｓ）－Ｎ－（（６３Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－３－エトキシ－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）－５－（１－（オキセタン－３－イル）ピペリジン－４－イル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）－２，３－ジメチルシクロプロパン－１－カルボキサミドの合成
Figure 2023541236001869
工程１。
（２Ｓ，３Ｓ）－３－（４－ブロモチアゾール－２－イル）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－エトキシプロパン酸（１．１１ｇ、７．７ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（４．９５ｇ、３８．３ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（２０ｍＬ）との混合物を、室温で５分間撹拌した後、（２Ｓ，３Ｓ）－３－（４－ブロモ－１，３－チアゾール－２－イル）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－３－エトキシプロパン酸（１．５２ｇ、３．８ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（２．９１ｇ、７．７ｍｍｏｌ）を添加した。ＬＣＭＳにより反応が完了した際に、混合物を０℃まで冷却してＨ２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（５０ｍＬ）。有機層をブラインで洗浄し（３×１００ｍＬ）、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、メチル（Ｓ）－１－（（２Ｓ，３Ｓ）－３－（４－ブロモチアゾール－２－イル）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－エトキシプロパノイル）ヘキサヒドロピラジン－３－カルボキシレート（１．５６ｇ、７８％収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ１９Ｈ２９ＢｒＮ４Ｏ６Ｓに対する計算値５２２．１；実測値５２３．１［８１Ｂｒに対して］。
工程２。
メチル（３Ｓ）－１－［（２Ｓ，３Ｓ）－３－（４－ブロモ－１，３－チアゾール－２－イル）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－３－エトキシプロパノイル］－１，２－ジアジナン－３－カルボキシレート（１．５６ｇ、３．０ｍｍｏｌ）、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（０．６３ｇ、１５．０ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（５ｍＬ）、及びＨ２Ｏ（５ｍＬ）の混合物を、ＬＣＭＳにより完了するまで室温で撹拌した。混合物を１Ｎ ＨＣｌでｐＨ約７まで酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×１００ｍＬ）。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、濾液を減圧下にて濃縮して（３Ｓ）－１－［（２Ｓ，３Ｓ）－３－（４－ブロモ－１，３－チアゾール－２－イル）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－３－エトキシプロパノイル］－１，２－ジアジナン－３－カルボン酸（１．３ｇ）を得、これをさらに精製することなく次工程で直接使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ１９Ｈ２９ＢｒＮ４Ｏ６Ｓに対する計算値５０６．１；実測値５０７．１。
工程３。
（３Ｓ）－１－［（２Ｓ，３Ｓ）－３－（４－ブロモ－１，３－チアゾール－２－イル）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－３－エトキシプロパノイル］－１，２－ジアジナン－３－カルボン酸（６００ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）、ベンジル（５Ｍ）－５－［１－エチル－３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）インドール－２－イル］－６－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］－３’，６’－ジヒドロ－２’Ｈ－［３，４’－ビピリジン］－１’－カルボキシレート（７５４ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（２９ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、ＤＣＣ（４８８ｍｇ、２．３７ｍｍｏｌ）、及びＤＣＭ（１５ｍＬ）の混合物を、ＬＣＭＳにより完了すると判断されるまで、室温で撹拌した。混合物をＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈してＨ２Ｏ（１００ｍＬ）で洗浄した後、水層をＤＣＭで抽出した（３×１００ｍＬ）。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、濾液を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ベンジル（５Ｍ）－５－（３－｛３－［（３Ｓ）－１－［（２Ｓ，３Ｓ）－３－（４－ブロモ－１，３－チアゾール－２－イル）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－３－３－エトキシプロパノイル］－１，２－ジアジナン－３－カルボニルオキシ］－２，２－ジメチルプロピル｝－１－エチル－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）インドール－２－イル）－６－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］－３’，６’－ジヒドロ－２’Ｈ－［３，４’－ビピリジン］－１’－カルボキシレート（７３５ｍｇ、５２％収率）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ６０Ｈ７９ＢＢｒＮ７Ｏ１１Ｓに対する計算値１１９５．５；実測値１１９６．４。
工程４。
ベンジル（５Ｍ）－５－（３－｛３－［（３Ｓ）－１－［（２Ｓ，３Ｓ）－３－（４－ブロモ－１，３－チアゾール－２－イル）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－３－３－エトキシプロパノイル］－１，２－ジアジナン－３－カルボニルオキシ］－２，２－ジメチルプロピル｝－１－エチル－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）インドール－２－イル）－６－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］－３’，６’－ジヒドロ－２’Ｈ－［３，４’－ビピリジン］－１’－カルボキシレート（７２５ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（３２２ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｔｂｐｆ）Ｃｌ２（７９ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、トルエン（９ｍＬ）、１，４－ジオキサン（３ｍＬ）、及びＨ２Ｏ（３ｍＬ）の混合物を、Ｎ２雰囲気下で７０℃まで加熱し、７０℃で１時間撹拌した。混合物をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×１００ｍＬ）。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、濾液を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ベンジル５－（（６３Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－エトキシ－１１－エチル－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－１２－イル）－６－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）－３’，６’－ジヒドロ－［３，４’－ビピリジン］－１’（２’Ｈ）－カルボキシレート（２３３ｍｇ、３９％収率）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ５４Ｈ６７Ｎ７Ｏ９Ｓに対する計算値９８９．５；実測値９９０．６。
工程５。
Ｈ２雰囲気下で、ベンジル５－（（６３Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－エトキシ－１１－エチル－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－１２－イル）－６－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）－３’，６’－ジヒドロ－［３，４’－ビピリジン］－１’（２’Ｈ）－カルボキシレート（２２３ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＯＨ）２／Ｃ（２００ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）の、ＭｅＯＨ（２ｍＬ）との混合物を、ＬＣＭＳにより完了したと考えられるまで撹拌した。混合物を濾過し、濾塊をＭｅＯＨで洗浄した（３×２０ｍＬ）。濾液を減圧下にて濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル（（６３Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－３－エトキシ－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）－５－（ピペリジン－４－イル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメート（１９２ｍｇ）を固体として得、これをさらに精製することなく、次工程で使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ４６Ｈ６３Ｎ７Ｏ７Ｓに対する計算値８７５．５；実測値８５８．４。
工程６。
ｔｅｒｔ－ブチル（（６３Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－３－エトキシ－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）－５－（ピペリジン－４－イル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメート（８０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）、３－オキセタノン（１３４ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ）、ＡｃＯＨ（５６ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）、及びＮａＢＨ３ＣＮ（５９ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）の、ｉＰｒＯＨ（２ｍＬ）との混合物を室温で、ＬＣＭＳにより完了したと考えられるまで撹拌した。混合物を０℃まで冷却して飽和ＮａＨＣＯ３によりクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×３０ｍＬ）。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、濾液を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（（６３Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－３－エトキシ－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）－５－（１－（オキセタン－３－イル）ピペリジン－４－イル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメート（３０ｍｇ、３５％収率）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ４９Ｈ６７Ｎ７Ｏ８Ｓに対する計算値９１３．５；実測値９１４．４。
工程７。
ｔｅｒｔ－ブチル（（６３Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－３－エトキシ－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）－５－（１－（オキセタン－３－イル）ピペリジン－４－イル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメート（４０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、ＺｎＢｒ２（５５ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、及びＤＣＭ（１ｍＬ）の混合物を室温で、ＬＣＭＳにより完了したと考えられるまで撹拌した。混合物を濾過し、濾塊をＤＣＭで洗浄し（３×１０ｍＬ）、濾液を減圧下にて濃縮して、（６３Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－４－アミノ－３－エトキシ－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）－５－（１－（オキセタン－３－イル）ピペリジン－４－イル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－５，７－ジオンを油（粗）として得、これをさらに精製することなく次工程で直接使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ４４Ｈ５９Ｎ７Ｏ６Ｓに対する計算値８１３．４；実測値８１４．８。
工程８。
室温で、（６３Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－４－アミノ－３－エトキシ－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）－５－（１－（オキセタン－３－イル）ピペリジン－４－イル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－５，７－ジオン（４０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（２ｍＬ）との混合物に、ＤＩＰＥＡ（６４ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）、（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）－２，３－ジメチルシクロプロパン－１－カルボン酸（６ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、及びＨＡＴＵ（３７ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を小分けにして添加した。混合物を、ＬＣＭＳにより完了と考えられるまで撹拌した。混合物をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈してＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出し、有機層をブラインで洗浄し（３×５０ｍＬ）、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、（１ｒ，２Ｒ，３Ｓ）－Ｎ－（（６３Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－３－エトキシ－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）－５－（１－（オキセタン－３－イル）ピペリジン－４－イル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）－２，３－ジメチルシクロプロパン－１－カルボキサミド（３．５ｍｇ、８％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ５０Ｈ６７Ｎ７Ｏ７Ｓに対する計算値９０９．５；実測値９１０．８；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．６６ －８．５２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．８２ － ７．７２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６７ （ｓ， １Ｈ）， ７．５３ － ７．４４ （ｍ， １Ｈ）， ５．９９ （ｓ， １Ｈ）， ４．７８ － ４．６８ （ｍ， ４Ｈ）， ４．７１ － ４．５４ （ｍ， １０Ｈ）， ４．４８ － ４．３９ （ｍ， １Ｈ）， ４．３６ － ４．０２ （ｍ， ４Ｈ）， ３．７５ － ３．６８ （ｍ， １Ｈ）， ３．６８ － ３．６４ （ｍ， ３Ｈ）， ３．０２ － ２．９７ （ｍ， ３Ｈ）， ２．９１ － ２．８０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６５ － ２．６３ （ｍ， １Ｈ）， ２．２４ － ２．１２ （ｍ， ３Ｈ）， ２．０３ － ２．００ （ｍ， ４Ｈ）， １．９３ － １．７２ （ｍ， ３Ｈ）， １．６９ － １．５５ （ｍ， １Ｈ）， １．４７ － １．２３ （ｍ， ６Ｈ）， １．１６ － １．１３ （ｍ， ５Ｈ）， １．０６ － ０．８５ （ｍ， ５Ｈ）， ０．５０ （ｓ， ３Ｈ）。
実施例Ａ４５１。（１Ｓ，２Ｓ）－Ｎ－（（６３Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－３－（（１－メチルピペリジン－４－イル）メトキシ）－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）－２－メチルシクロプロパン－１－カルボキサミドの合成
Figure 2023541236001870
工程１。
メチル１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－カルボキシレート（１０．０ｇ、７０．８ｍｍｏｌ）及びＮａＨＣＯ３（２９．７５ｇ、３５４．２ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（５０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（５０ｍＬ）との混合物に、ＣｂｚＯＳｕ（２６．４８ｇ、１０６．３ｍｍｏｌ）を小分けにして添加した。混合物を室温で２時間撹拌した後、Ｈ２Ｏで洗浄し（３×１００ｍＬ）、合わせた水層をＥｔＯＡｃで抽出した（３×１００ｍＬ）。合わせた有機層を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、１－ベンジル４－メチル３，６－ジヒドロピリジン－１，４（２Ｈ）－ジカルボキシレートを油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ１５Ｈ１７ＮＯ４に対する計算値２７５．１；実測値２７６．１。
工程２。
Ｎ２雰囲気下、－２０℃で、１－ベンジル４－メチル３，６－ジヒドロピリジン－１，４（２Ｈ）－ジカルボキシレート（８．０ｇ、２９．１ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦとの混合物に、ＤＩＢＡｌ－Ｈ（８０ｍＬ、８０ｍｍｏｌ）を滴加した。混合物を－２０℃で２時間撹拌した後、室温まで温めて飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチした。水性層をＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を減圧下で濃縮した。残渣を逆相シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、ベンジル４－（ヒドロキシメチル）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボキシレート（２．３ｇ、３２％収率）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ１４Ｈ１７ＮＯ３に対する計算値２４７．１；実測値２４８．２。
工程３。
０℃で、ベンジル４－（ヒドロキシメチル）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボキシレート（２．３ｇ、９．３ｍｍｏｌ）及びＰＰｈ３（２．９３ｇ、１１．２ｍｍｏｌ）の混合物に、ＣＢｒ４（３．７０ｇ、１１．２ｍｍｏｌ）を滴加した。混合物を、完了するまで室温で撹拌した後、飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチした。水層をＥｔＯＡｃで抽出し（２×３０ｍＬ）、合わせた有機層を減圧下にて濃縮して残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ベンジル４－（ブロモメチル）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボキシレート（２．１ｇ、７３％収率）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ１４Ｈ１６ＢｒＮＯ２に対する計算値３０９．０；実測値３１０．０。
工程４。
０℃で、（Ｓ）－（４－ブロモチアゾール－２－イル）（（２Ｓ，５Ｒ）－３，６－ジエトキシ－５－イソプロピル－２，５－ジヒドロピラジン－２－イル）メタノール（１．３７ｇ、３．３９ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（２０ｍＬ）との混合物に、ＮａＨ（０．１６ｇ、６．７８ｍｍｏｌ）を小分けにして添加した。混合物を０℃で１時間撹拌した後、ベンジル４－（ブロモメチル）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボキシレート（２．１０ｇ、６．７８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温まで温めて２時間撹拌した後、飽和ＮＨ４Ｃｌ（１００ｍＬ）で希釈し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（２×３０ｍＬ）。合わせた有機層を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ベンジル４－（（（Ｓ）－（４－ブロモチアゾール－２－イル）（（２Ｓ，５Ｒ）－３，６－ジエトキシ－５－イソプロピル－２，５－ジヒドロピラジン－２－イル）メトキシ）メチル）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボキシレート（１．７５ｇ、８２％収率）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ２９Ｈ２７ＢｒＮ４Ｏ５Ｓに対する計算値６３２．２；実測値６３３．２。
工程５。
０℃で、ベンジル４－（（（Ｓ）－（４－ブロモチアゾール－２－イル）（（２Ｓ，５Ｒ）－３，６－ジエトキシ－５－イソプロピル－２，５－ジヒドロピラジン－２－イル）メトキシ）メチル）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボキシレート（１．７５ｇ、２．７６ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（４０ｍＬ）及びＭｅＣＮ（１６ｍＬ）との混合物に、０．０２Ｍ ＨＣｌ（３５ｍＬ、０．７ｍｍｏｌ）を滴加した。混合物を室温まで温めて一晩撹拌した後、飽和ＮａＨＣＯ３でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した（２×１００ｍＬ）。合わせた有機層を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ベンジル４－（（（１Ｓ，２Ｓ）－２－アミノ－１－（４－ブロモチアゾール－２－イル）－３－エトキシ－３－オキソプロポキシ）メチル）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボキシレート（１．１５ｇ、７９％収率）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ２２Ｈ２６ＢｒＮ３Ｏ５Ｓに対する計算値５２３．１；実測値５２４．２。
工程６。
ベンジル４－（（（１Ｓ，２Ｓ）－２－アミノ－１－（４－ブロモチアゾール－２－イル）－３－エトキシ－３－オキソプロポキシ）メチル）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボキシレート（１．１５ｇ、２．１９ｍｍｏｌ）及びＬｉＯＨ（０．２１ｇ、８．７７ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（５０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（５０ｍＬ）との混合物を、室温で１時間撹拌した後、１Ｍ ＨＣｌでｐＨ約４まで酸性化した。次に、混合物をさらに精製することなく次工程で直接使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ２０Ｈ２２ＢｒＮ３Ｏ５Ｓに対する計算値４９７．０；実測値４９７．９［８１Ｂｒに対して］。
工程７。
上記混合物に、ＮａＨＣＯ３（０．９７ｇ、１１．５９ｍｍｏｌ）及び（Ｂｏｃ）２Ｏ（１．０１ｇ、４．６３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で一晩撹拌した後、ＤＣＭで抽出した（３×２０ｍＬ）。水層を、１Ｍ ＨＣｌでｐＨ約４まで酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×３０ｍＬ）。合わせた有機層を減圧下にて濃縮し、（２Ｓ，３Ｓ）－３－（（１－（（ベンジルオキシ）カルボニル）－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル）メトキシ）－３－（４－ブロモチアゾール－２－イル）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロパン酸（１．１ｇ、７９％収率）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ２５Ｈ３０ＢｒＮ３Ｏ７Ｓに対する計算値５９７．１；実測値５９８．０［８１Ｂｒに対して］。
工程８。
３－（１－エチル－２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－インドール－３－イル）－２，２－ジメチルプロピル（Ｓ）－ヘキサヒドロピラジン－３－カルボキシレート（１．５ｇ、２．５ｍｍｏｌ）及び（２Ｓ，３Ｓ）－３－（（１－（（ベンジルオキシ）カルボニル）－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル）メトキシ）－３－（４－ブロモチアゾール－２－イル）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロパン酸（１．４８ｇ、２．５ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦとの混合物に、ＤＩＰＥＡ（３．２１ｇ、２４．８ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（１．８９ｇ、４．９６ｍｍｏｌ）を小分けにして添加した。混合物を室温で２時間撹拌した後、Ｈ２Ｏで洗浄した（３×３０ｍＬ）。合わせた水層をＥｔＯＡｃで抽出し（３×３０ｍＬ）、合わせた有機層を減圧下にて濃縮して、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、３－（１－エチル－２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－インドール－３－イル）－２，２－ジメチルプロピル－（Ｓ）－１－（（２Ｓ，３Ｓ）－３－（（１－（（ベンジルオキシ）カルボニル）－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル）メトキシ）－３－（４－ブロモチアゾール－２－イル）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロパノイル）ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボキシレート（１．０ｇ、３４％収率）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ５９Ｈ７７ＢＢｒＮ７Ｏ１１Ｓに対する計算値１１８３．５；実測値１１８４．３［８１Ｂｒに対して］。
工程９。
Ｎ２雰囲気下で、３－（１－エチル－２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－インドール－３－イル）－２，２－ジメチルプロピル－（Ｓ）－１－（（２Ｓ，３Ｓ）－３－（（１－（（ベンジルオキシ）カルボニル）－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル）メトキシ）－３－（４－ブロモチアゾール－２－イル）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロパノイル）ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボキシレート（１．０ｇ、０．８５ｍｍｏｌ）及びＫ３ＰＯ４（０．４５ｇ、２．１１ｍｍｏｌ）の、トルエン、ジオキサン、及びＨ２Ｏとの混合物に、Ｐｄ（ｄｔｂｐｆ）Ｃｌ２（０．１１ｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を小分けにして添加した。混合物を６０℃まで加熱して２時間撹拌した後、Ｈ２Ｏで洗浄し（３×３０ｍＬ）、合わせた水層をＥｔＯＡｃで抽出した（３×３０ｍＬ）。合わせた有機層を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ベンジル４－（（（（６３Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－３－イル）オキシ）メチル）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボキシレート（２６０ｍｇ、３２％収率）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ５３Ｈ６５Ｎ７Ｏ９Ｓに対する計算値９７５．５；実測値９７６．６。
工程１０。
ベンジル４－（（（（６３Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－３－イル）オキシ）メチル）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボキシレート（２６０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＯＨ）２（炭素上に２０％）（０．２６ｇ）の、ＭｅＯＨ（３ｍＬ）との混合物を、Ｈ２雰囲気下（風船）、室温で１時間撹拌した。混合物をセライトパッドに通して濾過し、濾液を減圧下にて濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル（（６３Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－３－（ピペリジン－４－イルメトキシ）－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメート（２３０ｍｇ、７２％収率）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ４５Ｈ６１Ｎ７Ｏ７Ｓに対する計算値８４３．４；実測値８４４．３。
工程１１。
ｔｅｒｔ－ブチル（（６３Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－３－（ピペリジン－４－イルメトキシ）－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメート（２３０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）及びＡｃＯＨ（４９ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）の、ＭｅＯＨとの混合物に、パラホルムアルデヒド（４９ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）及びＮａＢＨ３ＣＮ（８６ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）を小分けにして添加した。混合物を室温で２時間撹拌した後、Ｈ２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×２０ｍＬ）。合わせた有機層を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（（６３Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－３－（（１－メチルピペリジン－４－イル）メトキシ）－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメート（２８０ｍｇ、８１％収率）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ４６Ｈ６３Ｎ７Ｏ７Ｓに対する計算値８５７．５；実測値８５８．４。
工程１２。
ｔｅｒｔ－ブチル（（６３Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－３－（（１－メチルピペリジン－４－イル）メトキシ）－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメート（２８０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）及びＨＣｌの１，４－ジオキサン（３ｍＬ）溶液の、１，４－ジオキサンとの混合物を、室温で１時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、（６３Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－４－アミノ－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－３－（（１－メチルピペリジン－４－イル）メトキシ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－５，７－ジオンを油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ４１Ｈ５５Ｎ７Ｏ５Ｓに対する計算値７５７．４；実測値７５８．５。
工程１３。
（６３Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－４－アミノ－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－３－（（１－メチルピペリジン－４－イル）メトキシ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－５，７－ジオン（２６５ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）及び（１Ｓ，２Ｓ）－２－メチルシクロプロパン－１－カルボン酸（３５ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦとの混合物に、ＤＩＰＥＡ（９０４ｍｇ、７．０ｍｍｏｌ）を小分けにして添加した。混合物を室温で２時間撹拌した後、Ｈ２Ｏで洗浄した（３×２０ｍＬ）。合わせた水層をＥｔＯＡｃで抽出し（２×２０ｍＬ）、合わせた有機層を減圧下にて濃縮して、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、（１Ｓ，２Ｓ）－Ｎ－（（６３Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－３－（（１－メチルピペリジン－４－イル）メトキシ）－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）－２－メチルシクロプロパン－１－カルボキサミド（２４ｍｇ、８％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ４６Ｈ６１Ｎ７Ｏ６Ｓに対する計算値８３９．４；実測値８４０．４；１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．８３ － ８．６４ （ｍ， １Ｈ）， ８．５６ － ８．４３ （ｍ， １Ｈ）， ８．００ － ７．８９ （ｍ， １Ｈ）， ７．８１ － ７．７３ （ｍ， ３Ｈ）， ７．６３ － ７．５３ （ｍ， ２Ｈ）， ５．９３ － ５．８５ （ｍ， １Ｈ）， ５．２０ － ５．１２ （ｍ， １Ｈ）， ４．９０ （ｓ， １Ｈ）， ４．３２ － ４．１３ （ｍ， ５Ｈ）， ３．６８ － ３．６０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２６ － ３．２２ （ｍ， ５Ｈ）， ２．９５ － ２．８３ （ｍ， １Ｈ）， ２．７９ － ２．７２ （ｍ， ３Ｈ）， ２．４９ － ２．４６ （ｍ， １Ｈ）， ２．２０ － ２．１０ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０９ － ２．０１ （ｍ， １Ｈ）， １．９３ － １．７２ （ｍ， ６Ｈ）， １．７０ － １．４５ （ｍ， ３Ｈ）， １．４１ － １．３０ （ｍ， ３Ｈ），１．２１ － ０．９９（ｍ， ７Ｈ）， ０．９８ － ０．８７（ｍ， ８Ｈ），０．６０ － ０．５０ （ｍ， １Ｈ）， ０．３５ （ｓ， ３Ｈ）。
実施例Ａ４５７。（１ｒ，２Ｒ，３Ｓ）－Ｎ－（（６３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－１１－（２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）オキシ）エチル）－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）－２，３－ジメチルシクロプロパン－１－カルボキサミドの合成
Figure 2023541236001871
工程１。
Ｎ２雰囲気下、０℃で、（Ｓ）－５－ブロモ－３－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－２，２－ジメチルプロピル）－２－（２－（１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－－１Ｈ－インドール（３．０ｇ、４．６ｍｍｏｌ）及び２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）オキシ）エチル４－メチルベンゼンスルホネート（２．０６ｇ、６．９ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（２０ｍＬ）との混合物に、Ｃｓ２ＣＯ３（３．７３ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）を小分けにして添加した。混合物を６５℃まで加熱して一晩撹拌した後、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×５０ｍＬ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（３×５０ｍＬ）、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、（Ｓ）－５－ブロモ－３－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－２，２－ジメチルプロピル）－２－（２－（１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１－（２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）オキシ）エチル）－１Ｈ－インドール（２．３ｇ、６４％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ４４Ｈ５５ＢｒＮ２Ｏ４Ｓｉに対する計算値７８４．３；実測値７８５．２。
工程２。
Ｎ２雰囲気下、０℃で、（Ｓ）－５－ブロモ－３－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－２，２－ジメチルプロピル）－２－（２－（１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１－（２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）オキシ）エチル）－１Ｈ－インドール（２．３ｇ、２．９ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（２０ｍＬ）との混合物に、ＴＢＡＦ（ＴＨＦ中に１Ｍ）（１４．６７ｍＬ、１４．７ｍｍｏｌ）を小分けにして添加した。混合物を４５℃まで加熱して６時間撹拌した後、Ｈ２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×３０ｍＬ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（３×３０ｍＬ）、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮して、残渣を分取ＴＬＣにより精製し、（Ｓ）－３－（５－ブロモ－２－（２－（１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１－（２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）オキシ）エチル）－１Ｈ－インドール－３－イル）－２，２－ジメチルプロパン－１－オール（６９０ｍｇ、４３％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ２８Ｈ３７ＢｒＮ２Ｏ４に対する計算値５４６．２；実測値５４６．９。
工程３。
Ａｒ雰囲気下で、（Ｓ）－３－（５－ブロモ－２－（２－（１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１－（２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）オキシ）エチル）－１Ｈ－インドール－３－イル）－２，２－ジメチルプロパン－１－オール（６９０ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）及び（Ｂｐｉｎ）２（６４３ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）の、トルエン（７ｍＬ）との混合物に、ＫＯＡｃ（３７２ｍｇ、３．８ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（９３ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を小分けにして添加した。混合物を８０℃まで加熱して２．５時間撹拌した後、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×２０ｍＬ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（３×３０ｍＬ）、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮して、残渣を分取ＴＬＣにより精製し、（Ｓ）－３－（２－（２－（１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１－（２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）オキシ）エチル）－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－インドール－３－イル）－２，２－ジメチルプロパン－１－オール（７００ｍｇ、９３％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ３４Ｈ４９ＢＮ２Ｏ６に対する計算値５９２．４；実測値５９３．１。
工程４。
Ａｒ雰囲気下で、（Ｓ）－３－（２－（２－（１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１－（２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）オキシ）エチル）－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－インドール－３－イル）－２，２－ジメチルプロパン－１－オール（６７０ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｔｂｐｆ）Ｃｌ２（１４７ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）の、トルエン（３ｍＬ）、１，４－ジオキサン（１ｍＬ）、及びＨ２Ｏ（１ｍＬ）との混合物に、メチル（Ｓ）－１－（（Ｓ）－３－（４－ブロモチアゾール－２－イル）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロパノイル）ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボキシレート（６４８ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）及びＫ３ＰＯ４（７２０ｍｇ、３．３９ｍｍｏｌ）を小分けにして添加した。混合物を６０℃まで加熱して３時間撹拌した後、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×１０ｍＬ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（３×１０ｍＬ）、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣を分取ＴＬＣにより精製して、メチル（Ｓ）－１－（（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（４－（３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１－（２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）オキシ）エチル）－１Ｈ－インドール－５－イル）チアゾール－２－イル）プロパノイル）ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボキシレート（６８０ｍｇ、７０％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ４５Ｈ６２Ｎ６Ｏ９Ｓに対する計算値８６２．４；実測値８６３．１。
工程５。
Ｎ２雰囲気下、０℃で、メチル（Ｓ）－１－（（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（４－（３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１－（２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）オキシ）エチル）－１Ｈ－インドール－５－イル）チアゾール－２－イル）プロパノイル）ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボキシレート（３００ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（６ｍＬ）との混合物に、１Ｍ ＬｉＯＨ（１．７４ｍＬ、１．７４ｍｍｏｌ）を小分けにして添加した。反応がＬＣＭＳにより完了したと考えられるときに、１Ｍ ＨＣｌで混合物をｐＨ約６まで酸性化した後、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×５０ｍＬ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（２×２０ｍＬ）、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、濾液を減圧下にて濃縮して、（Ｓ）－１－（（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（４－（３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１－（２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）オキシ）エチル）－１Ｈ－インドール－５－イル）チアゾール－２－イル）プロパノイル）ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボン酸（２８０ｍｇ）を固体として得、これをさらに精製することなく次工程で直接使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ４４Ｈ６０Ｎ６Ｏ９Ｓに対する計算値８４８．４；実測値８４９．４。
工程６。
Ｎ２雰囲気下、０℃で、（Ｓ）－１－（（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（４－（３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１－（２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）オキシ）エチル）－１Ｈ－インドール－５－イル）チアゾール－２－イル）プロパノイル）ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボン酸（３００ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（４５７ｍｇ、３．５ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（５０ｍＬ）との混合物に、ＨＯＢＴ（４７７ｍｇ、３．５ｍｍｏｌ）及びＥＤＣＩ（２．０３ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）を小分けにして添加した。混合物を室温まで温めて一晩撹拌した後、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）で洗浄し、水層をＤＣＭで抽出した（３×５０ｍＬ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（３×１００ｍＬ）、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮して残渣を分取ＴＬＣにより精製し、ｔｅｒｔ－ブチル（（６３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－１１－（２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）オキシ）エチル）－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメート（２００ｍｇ、６８％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ４４Ｈ５８Ｎ６Ｏ８Ｓに対する計算値８３０．４；実測値８３１．３。
工程７。
Ｎ２雰囲気下、０℃で、ｔｅｒｔ－ブチル（（６３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－１１－（２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）オキシ）エチル）－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメート（９０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（１ｍＬ）との混合物に、ＴＦＡ（１ｍＬ）を小分けにして添加した。混合物を０℃で１．５時間撹拌した後、減圧下にて濃縮し、（６３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－４－アミノ－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－１１－（２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）オキシ）エチル）－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－５，７－ジオンＴＦＡ塩（８０ｍｇ）を油として得、これをさらに精製することなく次工程で直接使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ３９Ｈ５０Ｎ６Ｏ６Ｓに対する計算値７３０．４；実測値７３１．４。
工程８。
Ｎ２雰囲気下、０℃で、（６３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－４－アミノ－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－１１－（２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）オキシ）エチル）－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－５，７－ジオンＴＦＡ塩（９０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）及び（１ｒ，２Ｒ，３Ｓ）－２，３－ジメチルシクロプロパン－１－カルボン酸（１７ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の混合物に、ＤＩＰＥＡ（３１８ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（５６ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を小分けにして添加した。混合物を０℃で１時間撹拌した後、Ｈ２Ｏ（１ｍＬ）で洗浄し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×３０ｍＬ）。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、（１ｒ，２Ｒ，３Ｓ）－Ｎ－（（６３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－１１－（２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）オキシ）エチル）－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）－２，３－ジメチルシクロプロパン－１－カルボキサミド（１７ｍｇ、１７％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ４５Ｈ５８Ｎ６Ｏ７Ｓに対する計算値８２６．４；実測値８２７．６；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．７４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．７， １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４８ （ｄ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３９ （ｄ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８１ （ｓ， １Ｈ）， ７．７４ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １０．５， ８．２， １．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．６１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．７， ４．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．５６ （ｔ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０７ （ｄ， Ｊ ＝ １２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４６ （ｄｔ， Ｊ ＝ １４．９， ５．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３２ － ４．０９ （ｍ， ４Ｈ）， ３．６２ － ３．４７ （ｍ， ４Ｈ）， ３．３４ － ３．３０ （ｍ， １Ｈ）， ３．３０ － ３．２８ （ｍ， １Ｈ）， ３．２６ （ｓ， ３Ｈ）， ３．２１ － ３．０４ （ｍ， ４Ｈ）， ２．９４ （ｄ， Ｊ ＝ １４．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．８３ － ２．６８ （ｍ， １Ｈ）， ２．４６ － ２．４３ （ｍ， １Ｈ）， ２．１６ － ２．０５ （ｍ， １Ｈ）， １．７６ （ｄ， Ｊ ＝ ２０．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．５１ （ｄ， Ｊ ＝ １３．５ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．３６ （ｄ， Ｊ ＝ ６．１ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．３０ － １．０９ （ｍ， ３Ｈ）， １．１３ － ０．９８ （ｍ， ８Ｈ）， ０．８８ （ｓ， ３Ｈ）， ０．３２ （ｓ， ３Ｈ）。
実施例Ａ４５９。（２Ｓ）－Ｎ－（（６３Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－３－エトキシ－１１－（２－イソプロポキシエチル）－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）－５－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）－２－（メトキシメチル）アゼチジン－１－カルボキサミドの合成
Figure 2023541236001872
工程１。
Ｎ２雰囲気下、０℃で、（６３Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－４－アミノ－３－エトキシ－１１－（２－イソプロポキシエチル）－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）－５－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－５，７－ジオン（１７０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（６ｍＬ）との混合物に、ＴＥＡ（６２ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）及び４－ニトロフェニルクロロホルメート（６２ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を小分けにして添加した。４－ニトロフェニル（（６３Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－３－エトキシ－１１－（２－イソプロポキシエチル）－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）－５－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメート（２００ｍｇ）を固体として得、これをさらに精製することなく次工程で直接使用した。
工程２。
Ｎ２雰囲気下、０℃で、４－ニトロフェニル（（６３Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－３－エトキシ－１１－（２－イソプロポキシエチル）－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）－５－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメート（１５０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の、ＭｅＣＮ（８ｍＬ）との混合物に、ＤＩＰＥＡ（７８ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）及び（２Ｓ）－２－（メトキシメチル）アゼチジン塩酸塩（４６ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を小分けにして添加した。混合物を室温まで温めて一晩撹拌した後、混合物をブライン（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×２０ｍＬ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（３×２０ｍＬ）、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、（２Ｓ）－Ｎ－（（６３Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－３－エトキシ－１１－（２－イソプロポキシエチル）－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）－５－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）－２－（メトキシメチル）アゼチジン－１－カルボキサミド（５６ｍｇ、３９％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ５０Ｈ７１Ｎ９Ｏ８Ｓに対する計算値９５７．５；実測値９５８．４；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．４７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．９， ２．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．９１ （ｓ， １Ｈ）， ７．７４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．６， １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２１ （ｓ， １Ｈ）， ６．８３ （ｄ， Ｊ ＝ １０．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．５１ （ｄ， Ｊ ＝ １０．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１６ （ｄ， Ｊ ＝ １２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．９０ （ｓ， １Ｈ）， ４．３７ （ｓ， ２Ｈ）， ４．２７ － ４．００ （ｍ， ４Ｈ）， ３．７１ （ｑ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６５ － ３．５４ （ｍ， ５Ｈ）， ３．５０ （ｑ， Ｊ ＝ ９．４， ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．４３ （ｓ， ３Ｈ）， ３．４０ （ｓ， ２Ｈ）， ３．３０ （ｓ， １Ｈ）， ３．２９ － ３．２０ （ｍ， ４Ｈ）， ３．１３ （ｓ， ３Ｈ）， ２．９０ － ２．７２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６７ （ｓ， １Ｈ）， ２．４３ （ｓ， ２Ｈ）， ２．２３ （ｓ， ４Ｈ）， ２．０５ （ｄ， Ｊ ＝ １２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， １．８２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２３．８， １３．９ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．５２ （ｄ， Ｊ ＝ １２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， １．３３ （ｄ， Ｊ ＝ ６．１ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．１３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．９３ － ０．８４ （ｍ， ６Ｈ）， ０．８１ （ｄ， Ｊ ＝ ６．１ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．４４ （ｓ， ３Ｈ）。
実施例４６０。（２Ｒ）－Ｎ－（（６３Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－３－エトキシ－１１－（２－イソプロポキシエチル）－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）－５－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－カルボキサミド－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）－２－メチルアゼチキン－１－カルボキサミドの合成
Figure 2023541236001873
工程１。
Ｎ２雰囲気下、０℃で、４－ニトロフェニル（（６３Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－３－エトキシ－１１－（２－イソプロポキシエチル）－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）－５－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメート（１５０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の、ＭｅＣＮ（８ｍＬ）との混合物に、ＤＩＰＥＡ（７８ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）及び（２Ｒ）－２－メチルアゼチキン（３２ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を小分けにして添加した。混合物を室温まで温めて一晩撹拌した後、ブライン（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×２０ｍＬ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（３×２０ｍＬ）、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、（２Ｒ）－Ｎ－（（６３Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－３－エトキシ－１１－（２－イソプロポキシエチル）－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）－５－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－カルボキサミド－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）－２－メチルアゼチキン－１－カルボキサミド（５７ｍｇ、４１％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ４９Ｈ６９Ｎ９Ｏ７Ｓに対する計算値９２７．５；実測値９２８．４；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．５３ － ８．４０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．９３ （ｓ， １Ｈ）， ７．７８ － ７．６９ （ｍ， １Ｈ）， ７．５９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２１ （ｓ， １Ｈ）， ５．５６ （ｄ， Ｊ ＝ １０．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２１ （ｄ， Ｊ ＝ １２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１２ （ｄ， Ｊ ＝ １０．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．９１ （ｓ， １Ｈ）， ４．３５ （ｄ， Ｊ ＝ １３．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２７ － ４．１２ （ｍ， ４Ｈ）， ４．０８ （ｄ， Ｊ ＝ ６．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７５ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．６５ － ３．４６ （ｍ， ４Ｈ）， ３．３０ （ｓ， ２Ｈ）， ３．２９ （ｓ， １Ｈ）， ３．２６ （ｄ， Ｊ ＝ ５．９ Ｈｚ， ５Ｈ）， ３．１３ （ｓ， ３Ｈ）， ２．７９ （ｄ， Ｊ ＝ １３．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．６０ （ｓ， ２Ｈ）， ２．４５ （ｐ， Ｊ ＝ １．９ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．２２ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０６ （ｄ， Ｊ ＝ １２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， １．８２ （ｓ， ３Ｈ）， １．５４ － １．４９ （ｍ， １Ｈ）， １．３４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．９， ６．２ Ｈｚ， ６Ｈ）， １．１３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．８７ （ｔ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ６Ｈ）， ０．８１ （ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．４４ （ｓ， ３Ｈ）。
実施例Ａ４７６。（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）－Ｎ－（（３’Ｓ，３’Ｓ，４’Ｓ，Ｚ）－３’－エトキシ－１’－（２－イソプロポキシエチル）－２’－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）－５－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－５’，７’－ジオキソスピロ［シクロプロパン－１，１０’－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン］－４’－イル）－２，３－ジメチルシクロプロパン－１－カルボキサミド、及び、（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）－Ｎ－（（３’Ｓ，３’Ｓ，４’Ｓ，Ｚ）－３’－エトキシ－１’－（２－イソプロポキシエチル）－２’－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）－５－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－５’，７’－ジオキソスピロ［シクロプロパン－１，１０’－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン］－４’－イル）－２，３－ジメチルシクロプロパン－１－カルボキサミドの合成
Figure 2023541236001874
工程１。
Ｎ２雰囲気下で、５－ブロモ－３－（（１－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシジフェニルシリル）オキシ）メチル）シクロプロピル）メチル）－２－ヨード－１Ｈ－インドール（６．１ｇ、９．５ｍｍｏｌ）及びベンジル（Ｓ）－４－（６－（１－メトキシエチル）－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン－３－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（４．５６ｇ、９．５ｍｍｏｌ）の、１，４－ジオキサン（１２０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（２０ｍＬ）との混合物に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１．０４ｇ、１．４ｍｍｏｌ）及びＫ３ＰＯ４（４．０２ｇ、１８．９ｍｍｏｌ）を小分けにして添加した。混合物を６５℃まで加熱して３時間撹拌した後、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×１００ｍＬ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（３×１００ｍＬ）、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ベンジル（Ｓ）－４－（５－（５－ブロモ－３－（（１－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）シクロプロピル）メチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－６－（１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（４．７ｇ、５７％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ４９Ｈ５５ＢｒＮ４Ｏ４Ｓｉに対する計算値８７０．３；実測値８７１．５。
工程２。
０℃で、ベンジル（Ｓ）－４－（５－（５－ブロモ－３－（（１－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）シクロプロピル）メチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－６－（１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（４．６ｇ、５．３ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（５０ｍＬ）との混合物に、２－イソプロポキシエチル４－メチルベンゼンスルホネート（２．０４ｇ、７．９ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（５．１６ｇ、１５．８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を５０℃まで加熱して２時間撹拌した後、Ｈ２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（２×１００ｍＬ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（３×１００ｍＬ）、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残渣を逆相シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ベンジル（Ｓ）－４－（５－（５－ブロモ－３－（（１－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）シクロプロピル）メチル）－１－（２－イソプロポキシエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－６－（１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（４．５ｇ、８９％収率）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ５４Ｈ６５ＢｒＮ４Ｏ５Ｓｉに対する計算値９５６．４；実測値９５７．２。
工程３。
０℃で、ベンジル（Ｓ）－４－（５－（５－ブロモ－３－（（１－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）シクロプロピル）メチル）－１－（２－イソプロポキシエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－６－（１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（３．２ｇ、３．３ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（３２ｍＬ）との混合物に、ＴＢＡＦ（１３．１ｇ、５０．１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温まで温めて１６時間撹拌した後、Ｈ２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（２×１００ｍＬ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（３×１００ｍＬ）、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残渣を逆相シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ベンジル（Ｓ）－４－（５－（５－ブロモ－３－（（１－（ヒドロキシメチル）シクロプロピル）メチル）－１－（２－イソプロポキシエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－６－（１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（１．８４ｇ、７７％収率）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ３８Ｈ４７ＢｒＮ４Ｏ５に対する計算値７１８．３；実測値７１９．２。
工程４。
Ａｒの雰囲気下、０℃で、ベンジル（Ｓ）－４－（５－（５－ブロモ－３－（（１－（ヒドロキシメチル）シクロプロピル）メチル）－１－（２－イソプロポキシエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－６－（１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（１．７ｇ、２．４ｍｍｏｌ）の、トルエン（２０ｍＬ）との混合物に、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’－オクタメチル－２，２’－ビ（１，３，２－ジオキサボロラン）（１．８０ｇ、７．１ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（５８０ｍｇ、５．９ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３４６ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を９０℃まで加熱して３時間撹拌した後、Ｈ２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（２×５０ｍＬ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（２×５０ｍＬ）、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残渣を逆相シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ベンジル（Ｓ）－４－（５－（３－（（１－（ヒドロキシメチル）シクロプロピル）メチル）－１－（２－イソプロポキシエチル）－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－６－（１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（１．４ｇ、７７％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ４４Ｈ５９ＢＮ４Ｏ７に対する計算値７６６．５；実測値７６７．４。
工程５。
０℃で、ベンジル（Ｓ）－４－（５－（３－（（１－（ヒドロキシメチル）シクロプロピル）メチル）－１－（２－イソプロポキシエチル）－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－６－（１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（１．４ｇ、１．８ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（２０ｍＬ）との混合物に、（Ｓ）－１，２－ビス（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボン酸（６６４ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）、ＤＣＣ（４９０ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）、及びＤＭＡＰ（４５ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温まで温めて１６時間撹拌した後、Ｈ２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（２×１００ｍＬ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（２×１００ｍＬ）、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残渣を逆相シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、３－（（１－（（２－（５－（４－（（ベンジルオキシ）カルボニル）ピペラジン－１－イル）－２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１－（２－イソプロポキシエチル）－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－インドール－３－イル）メチル）シクロプロピル）メチル）１，２－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－テトラヒドロピリダジン－１，２，３－トリカルボキシレート（１．２ｇ、６１％収率）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ５９Ｈ８３ＢＮ６Ｏ１２に対する計算値１０７８．６；実測値１０７９．５。
工程６。
３－（（１－（（２－（５－（４－（（ベンジルオキシ）カルボニル）ピペラジン－１－イル）－２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１－（２－イソプロポキシエチル）－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－インドール－３－イル）メチル）シクロプロピル）メチル）１，２－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－テトラヒドロピリダジン－１，２，３－トリカルボキシレート（１．２ｇ、１．１ｍｍｏｌ）の、ＨＣｌの１，４－ジオキサン（１５ｍＬ）溶液との混合物を、０℃で２時間撹拌した後、減圧下にて濃縮し、（１－（（２－（５－（４－（（ベンジルオキシ）カルボニル）ピペラジン－１－イル）－２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１－（２－イソプロポキシエチル）－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－インドール－３－イル）メチル）シクロプロピル）メチル（Ｓ）－ヘキサヒドロピラジン－３－カルボキシレート（１．２５ｇ）を得、これをさらに精製することなく次工程で直接使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ４９Ｈ６７ＢＮ６Ｏ８に対する計算値８７８．５；実測値８７９．４。
工程７。
０℃で、（１－（（２－（５－（４－（（ベンジルオキシ）カルボニル）ピペラジン－１－イル）－２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１－（２－イソプロポキシエチル）－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－インドール－３－イル）メチル）シクロプロピル）メチル（Ｓ）－ヘキサヒドロピラジン－３－カルボキシレート（１．０ｇ、１．１ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（１５ｍＬ）との混合物に、ＤＩＰＥＡ（１．４７ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）及び（２Ｓ，３Ｓ）－３－（４－ブロモチアゾール－２－イル）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－エトキシプロパン酸（６７５ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）、続いてＨＡＴＵ（８６５ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０℃で２時間撹拌した後、Ｈ２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（２×１００ｍＬ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（２×１００ｍＬ）、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮して、残渣を分取ＴＬＣにより精製し、（１－（（２－（５－（４－（（ベンジルオキシ）カルボニル）ピペラジン－１－イル）－２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１－（２－イソプロポキシエチル）－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－インドール－３－イル）メチル）シクロプロピル）メチル（Ｓ）－１－（（２Ｓ，３Ｓ）－３－（４－ブロモチアゾール－２－イル）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－エトキシプロパノイル）ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボキシレート（７３０ｍｇ、５１％収率）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ６２Ｈ８４ＢＢｒＮ８Ｏ１２Ｓに対する計算値１２５４．５；実測値１２５５．４。
工程８。
Ａｒの雰囲気下、０℃で、（１－（（２－（５－（４－（（ベンジルオキシ）カルボニル）ピペラジン－１－イル）－２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１－（２－イソプロポキシエチル）－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－インドール－３－イル）メチル）シクロプロピル）メチル（Ｓ）－１－（（２Ｓ，３Ｓ）－３－（４－ブロモチアゾール－２－イル）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－エトキシプロパノイル）ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボキシレート（７００ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）の、トルエン（１２ｍＬ）、１，４－ジオキサン、及びＨ２Ｏ（４ｍＬ）との混合物に、ＸＰｈｏｓ（５３ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（２９６ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ）、及びＸＰｈｏ－Ｐｄ－Ｇ３（４７ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を６５℃まで加熱して２時間撹拌した後、Ｈ２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（２×５０ｍＬ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（２×５０ｍＬ）、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮して、残渣を分取ＴＬＣにより精製し、ベンジル４－（５－（（３’Ｓ，３’Ｓ，４’Ｓ，Ｚ）－４’－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３’－エトキシ－１’－（２－イソプロポキシエチル）－５’，７’－ジオキソスピロ［シクロプロパン－１，１０’－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン］－２’－イル）－６－（（Ｓ）－１－メトキシメチル）ピリジン－３－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（１６０ｍｇ、２７％収率）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ５６Ｈ７２Ｎ８Ｏ１０Ｓに対する計算値１０４８．５；実測値１０４９．３。
工程９。
０℃で、ベンジル４－（５－（（３’Ｓ，３’Ｓ，４’Ｓ，Ｚ）－４’－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３’－エトキシ－１’－（２－イソプロポキシエチル）－５’，７’－ジオキソスピロ［シクロプロパン－１，１０’－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン］－２’－イル）－６－（（Ｓ）－１－メトキシメチル）ピリジン－３－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（１６０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の、ＭｅＯＨ（３ｍＬ）との混合物に、メトキシメタノールアミン（３４ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＯＨ）２／Ｃ（１７１ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をＨ２雰囲気下に置き、３５℃まで加熱して４時間撹拌した後で濾過し、濾塊をＭｅＯＨで洗浄した（２×５０ｍＬ）。濾液を減圧下にて濃縮し、ｔｅｒｔ－ブチル（（３’Ｓ，３’Ｓ，４’Ｓ，Ｚ）－３’－エトキシ－１’－（２－イソプロポキシエチル）－２’－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）－５－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－５’，７’－ジオキソスピロ［シクロプロパン－１，１０’－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン］－４’－イル）カルバメート（１００ｍｇ）を得、これをさらに精製することなく次工程で直接使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ４９Ｈ６８Ｎ８Ｏ８Ｓに対する計算値９２８．５；実測値９２９．４。
工程１０。
０℃で、ｔｅｒｔ－ブチル（（３’Ｓ，３’Ｓ，４’Ｓ，Ｚ）－３’－エトキシ－１’－（２－イソプロポキシエチル）－２’－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）－５－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－５’，７’－ジオキソスピロ［シクロプロパン－１，１０’－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン］－４’－イル）カルバメート（１００ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（１ｍＬ）との混合物に、ＨＣｌの１，４－ジオキサン（１ｍＬ）溶液を添加した。混合物を０℃で２時間撹拌した後、減圧下にて濃縮し、（３’Ｓ，３’Ｓ，４’Ｓ，Ｚ）－４’－アミノ－３’－エトキシ－１’－（２－イソプロポキシエチル）－２’－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）－５－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）スピロ［シクロプロパン－１，１０’－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン］－５’，７’－ジオン（１１０ｍｇ）を得、これをさらに精製することなく次工程で直接使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ４４Ｈ６０Ｎ８Ｏ６Ｓに対する計算値８２８．４；実測値８２９．４。
工程１１。
０℃で、（３’Ｓ，３’Ｓ，４’Ｓ，Ｚ）－４’－アミノ－３’－エトキシ－１’－（２－イソプロポキシエチル）－２’－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）－５－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）スピロ［シクロプロパン－１，１０’－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン］－５’，７’－ジオン（１００ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（２ｍＬ）との混合物に、ＤＩＰＥＡ（７８ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）、（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）－２，３－ジメチルシクロプロパン－１－カルボン酸（２１ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、及び（９２ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０℃で２時間撹拌した後、Ｈ２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（２×３０ｍＬ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（２×３０ｍＬ）、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）－Ｎ－（（３’Ｓ，３’Ｓ，４’Ｓ，Ｚ）－３’－エトキシ－１’－（２－イソプロポキシエチル）－２’－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）－５－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－５’，７’－ジオキソスピロ［シクロプロパン－１，１０’－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン］－４’－イル）－２，３－ジメチルシクロプロパン－１－カルボキサミド（７ｍｇ、６％収率）、及び（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）－Ｎ－（（３’Ｓ，３’Ｓ，４’Ｓ，Ｚ）－３’－エトキシ－１’－（２－イソプロポキシエチル）－２’－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）－５－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－５’，７’－ジオキソスピロ［シクロプロパン－１，１０’－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン］－４’－イル）－２，３－ジメチルシクロプロパン－１－カルボキサミド（１３ｍｇ、１２％収率）を、共に固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ５０Ｈ６８Ｎ８Ｏ７Ｓに対する計算値９２４．５；実測値９２５．５；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．５０ （ｄ， Ｊ ＝ １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４２ （ｄ， Ｊ ＝ ３．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９１ （ｓ， １Ｈ）， ７．７１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６４ （ｄ， Ｊ ＝ １０．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２５ （ｄ， Ｊ ＝ ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５５ （ｓ， １Ｈ）， ５．７７ （ｄ， Ｊ ＝ １０．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０４ （ｄ， Ｊ ＝ １２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．９２ （ｓ， １Ｈ）， ４．３７ － ４．２８ （ｍ， １Ｈ）， ４．２２ （ｄ， Ｊ ＝ １０．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１８ － ４．０８ （ｍ， ３Ｈ）， ３．９８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．２， ６．１ Ｈｚ， ３Ｈ）， ３．６５ － ３．５８ （ｍ， ６Ｈ）， ３．３６ － ３．２０ （ｍ， ６Ｈ）， ３．１７ （ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．９８ （ｓ， ３Ｈ）， ２．４５ （ｓ， ６Ｈ）， ２．３９ － ２．３０ （ｍ， ３Ｈ）， ２．１０ － １．８９ （ｍ， ３Ｈ）， １．８６ － １．６６ （ｍ， ３Ｈ）， １．５１ （ｄ， Ｊ ＝ ３．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．３６ （ｄ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．２４ （ｓ， １Ｈ）， １．１６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ５Ｈ）， １．０８ （ｄ， Ｊ ＝ ５．５ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．０４ （ｄ， Ｊ ＝ ５．５ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．９１ （ｄ， Ｊ ＝ ６．１ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．８６ （ｄ， Ｊ ＝ ６．１ Ｈｚ， ４Ｈ）、及び、ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ５０Ｈ６８Ｎ８Ｏ７Ｓに対する計算値９２４．５；実測値９２５．５；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．５２ （ｓ， １Ｈ）， ８．４７ （ｄ， Ｊ ＝ ３．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７６ － ７．７１ （ｍ， １Ｈ）， ７．６７ （ｄ， Ｊ ＝ １０．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３７ （ｄ， Ｊ ＝ ３．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．７６ （ｄ， Ｊ ＝ １０．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０３ （ｄ， Ｊ ＝ １２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．９２ （ｓ， １Ｈ）， ４．１５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２７．１， １２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８３ （ｄ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， ３Ｈ）， ３．５４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １７．３， ６．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．４４ （ｄ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， ３Ｈ）， ３．３４ － ３．２６ （ｍ， ９Ｈ）， ２．９２ （ｓ， ３Ｈ）， ２．４７ － ２．４１ （ｍ， ７Ｈ）， ２．３７ － ２．３１ （ｍ， ３Ｈ）， ２．２３ （ｓ， １Ｈ）， １．９４ － １．７７ （ｍ， ３Ｈ）， １．５５ （ｓ， ２Ｈ）， １．２４ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ４Ｈ）， １．１５ （ｔ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ５Ｈ）， １．０９ （ｄ， Ｊ ＝ ５．７ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．０４ （ｄ， Ｊ ＝ ５．７ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．９５ （ｄ， Ｊ ＝ ６．１ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．８６ （ｄ， Ｊ ＝ ６．１ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．５０ － ０．４２ （ｍ， １Ｈ）， ０．３３ （ｓ， ２Ｈ）， ０．１４ － ０．０６ （ｍ， １Ｈ）。
実施例Ａ４８３。（１ｒ，２Ｒ，３Ｓ）－Ｎ－（（６３Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－１２－（５－（（１Ｒ，５Ｓ，７ｓ）－９－シクロプロピル－３－オキサ－９－アザビシクロ［３．３．１］ノナン－７－イル）－２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－３－エトキシ－１１－エチル－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）－２，３－ジメチルシクロプロパン－１－カルボキサミドの合成
Figure 2023541236001875
工程１。
０℃で、ｔｅｒｔ－ブチル（（６３Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－１２－（５－（（１Ｒ，５Ｓ，７ｓ）－３－オキサ－９－アザビシクロ［３．３．１］ノナン－７－イル）－２－（（Ｓ）－１－メトキシエチルピリジン－３－イル）－３－エトキシ－１１－エチル－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）－カルバメート（５０％純度；５００ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）及び（１－エトキシシクロプロポキシ）トリメチルシラン（９６８ｍｇ、５．６ｍｍｏｌ）の、ＭｅＯＨ（２ｍＬ）との混合物に、ＡｃＯＨ（８３ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ）及びＮａＢＨ３ＣＮ（８７ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ）を小分けにして添加した。混合物を６０℃まで温めて２時間撹拌した後、減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、ｔｅｒｔ－ブチル（（６３Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－１２－（５－（（１Ｒ，５Ｓ，７ｓ）－９－シクロプロピル－３－オキサ－９－アザビシクロ［３．３．１］ノナン－７－イル）－２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－３－エトキシ－１１－エチル－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメート（８０ｍｇ、３０％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ５１Ｈ６９Ｎ７Ｏ８Ｓに対する計算値９３９．５；実測値９４０．６。
工程２。
ｔｅｒｔ－ブチル（（６３Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－１２－（５－（（１Ｒ，５Ｓ，７ｓ）－９－シクロプロピル－３－オキサ－９－アザビシクロ［３．３．１］ノナン－７－イル）－２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－３－エトキシ－１１－エチル－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメート（８０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）及びＴＦＡ（０．４ｍＬ）の、ＤＣＭ（２ｍＬ）との混合物を、０℃で１時間撹拌した後、減圧下にて濃縮し、ＴＦＡ塩としての（６３Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－４－アミノ－１２－（５－（（１Ｒ，５Ｓ，７ｓ）－９－シクロプロピル－３－オキサ－９－アザビシクロ［３．３．１］ノナン－７－イル）－２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－３－エトキシ－１１－エチル－１０，１０－ジメチル－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－５，７－ジオン（１８０ｍｇ）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ４６Ｈ６１Ｎ７Ｏ６Ｓに対する計算値８３９．４；実測値８４０．４。
工程３。
０℃で、（６３Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－４－アミノ－１２－（５－（（１Ｒ，５Ｓ，７ｓ）－９－シクロプロピル－３－オキサ－９－アザビシクロ［３．３．１］ノナン－７－イル）－２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－３－エトキシ－１１－エチル－１０，１０－ジメチル－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－５，７－ジオン（１８０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）及び（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）－２，３－ジメチルシクロプロパン－１－カルボン酸（４９ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（３ｍＬ）との混合物に、ＤＩＰＥＡ（２７７ｍｇ、２．１４ｍｍｏｌ）及びＣＯＭＵ（１８４ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を小分けにして添加した。混合物を室温まで温めて２時間撹拌した。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、（１ｒ，２Ｒ，３Ｓ）－Ｎ－（（６３Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－１２－（５－（（１Ｒ，５Ｓ，７ｓ）－９－シクロプロピル－３－オキサ－９－アザビシクロ［３．３．１］ノナン－７－イル）－２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－３－エトキシ－１１－エチル－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）－２，３－ジメチルシクロプロパン－１－カルボキサミド（２３ｍｇ、１１％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ５２Ｈ６９Ｎ７Ｏ７Ｓに対する計算値９３５．５；実測値９３６．４；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．７４ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．５６ （ｓ， １Ｈ）， ７．９８ （ｓ， １Ｈ）， ７．８１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７４ － ７．５６ （ｍ， ３Ｈ）， ５．９４ （ｄ， Ｊ ＝ ９．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２３ （ｄ， Ｊ ＝ １２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．００ （ｓ， １Ｈ）， ４．４２ － ４．０８ （ｍ， ５Ｈ）， ３．９２ （ｄ， Ｊ ＝ １０．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．９０ － ３．６５ （ｍ， ６Ｈ） ３．５７ － ３．４６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２６ （ｓ， ４Ｈ）， ３．０２ （ｄ， Ｊ ＝ １０．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．８９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６７ （ｍ， １Ｈ）， ２．３５ （ｓ， ２Ｈ）， ２．１３ （ｄ， Ｊ ＝ １０．５ Ｈｚ， １Ｈ）， １．８５ （ｄ， Ｊ ＝ １３．６ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．５９ （ｓ， ２Ｈ）， １．４３ （ｄ， Ｊ ＝ ６．１ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．４２ － １．３０ （ｍ， ２Ｈ）， １．２８ － １．０８ （ｍ， １２Ｈ）， １．１０ － ０．９８ （ｍ， ７Ｈ）， ０．５５ （ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ０．４５ （ｓ， ２Ｈ）， ０．３９ （ｓ， ２Ｈ）。
実施例Ａ４８４。（６３Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－４－アミノ－３－エトキシ－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）－５－（（１Ｒ，５Ｓ，７ｓ）－９－（オキセタン－３－イル）－３－オキサ－９－アザビシクロ［３．３．１］ノナン－７－イル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－５，７－ジオンの合成
Figure 2023541236001876
工程１。
３－（３－（５－ブロモ－１－エチル－２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）－５－（９－（（２，２，２－トリクロロエトキシ）カルボニル）－３－オキサ－９－アザビシクロ［３．３．１］ノナ－６－エン－７－イル）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－インドール－３－イル）－２，２－ジメチルプロピル）－１，２－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル－（３Ｓ）－テトラヒドロピリダジン－１，２，３－トリカルボキシレート（６．５７ｇ、６．２２ｍｍｏｌ）及びＣｓＦ（４．７２ｇ、３１．１ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（５０ｍＬ）との混合物を、８０℃まで加熱して２時間撹拌した後、Ｈ２Ｏで希釈し（３×２００ｍＬ）、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で抽出した。有機層を減圧下にて濃縮し、３－（３－（２－（５－（３－オキサ－９－アザビシクロ［３．３．１］ノナ－６－エン－７－イル）－２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－５－ブロモ－１－エチル－１Ｈ－インドール－３－イル）－２，２－ジメチルプロピル）－１，２－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル－（３Ｓ）－テトラヒドロピリダジン－１，２，３－トリカルボキシレート（５．８３ｇ）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ４５Ｈ６２ＢｒＮ５Ｏ８に対する計算値８７９．４及び８８１．４；実測値８８０．１及び８８２．１。
工程２。
０℃で、３－（３－（２－（５－（３－オキサ－９－アザビシクロ［３．３．１］ノナ－６－エン－７－イル）－２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－５－ブロモ－１－エチル－１Ｈ－インドール－３－イル）－２，２－ジメチルプロピル）－１，２－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル－（３Ｓ）－テトラヒドロピリダジン－１，２，３－トリカルボキシレート（５．８３ｇ、６．６２ｍｍｏｌ）及びＮａＨＣＯ３（２．７８ｇ、３３．１ｍｍｏｌ）の、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）及びＴＨＦ（２０ｍＬ）との混合物に、９Ｈ－フルオレン－９－イルメチルクロロホルメート（２．５７ｇ、９．９３ｍｍｏｌ）を小分けにして添加した。混合物を室温まで温めて一晩撹拌した後、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×５０ｍＬ）。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、濾液を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、３－（３－（２－（５－（９－（（（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メトキシ）カルボニル）－３－オキサ－９－アザビシクロ［３．３．１］ノナ－６－エン－７－イル）－２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－５－ブロモ－１－エチル－１Ｈ－インドール－３－イル）－２，２－ジメチルプロピル）１，２－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ）－テトラヒドロピリダジン－１，２，３－トリカルボキシレート（６．６３ｇ、９０％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ６０Ｈ７２ＢｒＮ５Ｏ１０に対する計算値１１０１．５及び１１０３．４；実測値１１０２．４及び１１０４．４。
工程３。
Ｎ２雰囲気下で、３－（３－（２－（５－（９－（（（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メトキシ）カルボニル）－３－オキサ－９－アザビシクロ［３．３．１］ノナ－６－エン－７－イル）－２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－５－ブロモ－１－エチル－１Ｈ－インドール－３－イル）－２，２－ジメチルプロピル）１，２－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ）－テトラヒドロピリダジン－１，２，３－トリカルボキシレート（６．４ｇ、５．８ｍｍｏｌ）及びビス（ピナコラト）ジボロン（２．２１ｇ、８．７ｍｍｏｌ）の、トルエン（２５ｍＬ）との混合物に、ＡｃＯＫ（１．４２ｇ、１４．５ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２ＣＨ２Ｃｌ２（０．４７ｇ、０．５８ｍｍｏｌ）を小分けにして添加した。混合物を８０℃まで加熱して３時間撹拌した後、減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、３－（３－（２－（５－（９－（（（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メトキシ）カルボニル）－３－オキサ－９－アザビシクロ［３．３．１］ノナ－６－エン－７－イル）－２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１－エチル－５－（４，４，５，５テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－インドール－３－イル）－２，２－ジメチルプロピル）１，２－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ）－テトラヒドロピリダジン－１，２，３－トリカルボキシレート（４．９ｇ、７３％）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ６６Ｈ８４ＢＮ５Ｏ１２に対する計算値１１４９．６；実測値１１５０．８。
工程４。
０℃で、３－（３－（２－（５－（９－（（（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メトキシ）カルボニル）－３－オキサ－９－アザビシクロ［３．３．１］ノナ－６－エン－７－イル）－２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１－エチル－５－（４，４，５，５テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－インドール－３－イル）－２，２－ジメチルプロピル）１，２－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ）－テトラヒドロピリダジン－１，２，３－トリカルボキシレート（４．９ｇ、４．３ｍｍｏｌ）に、ＨＣｌの１，４－ジオキサン（１５ｍＬ）溶液を添加した。（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メチル－７－（５－（１－エチル－３－（３－（（（Ｓ）－ヘキサヒドロピラジン－３－カルボニル）オキシ）－２，２－ジメチルプロピル）－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－６－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－３－オキサ－９－アザビシクロ［３．３．１］ノナ－６－エン－９－カルボキシレート（４．９ｇ）を固体として得、これをさらに精製することなく次工程で直接使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ５６Ｈ６８ＢＮ５Ｏ８ に対する計算値９４９．５；実測値９５０．５。
工程５。
０℃で、（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メチル－７－（５－（１－エチル－３－（３－（（（Ｓ）－ヘキサヒドロピラジン－３－カルボニル）オキシ）－２，２－ジメチルプロピル）－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－６－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－３－オキサ－９－アザビシクロ［３．３．１］ノナ－６－エン－９－カルボキシレート（４．８ｇ、５．１ｍｍｏｌ）及び（２Ｓ，３Ｓ）－３－（４－ブロモ－１，３－チアゾール－２－イル）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－３－エトキシプロパン酸（３．００ｇ、７．６ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（３０ｍＬ）との混合物に、ＤＩＰＥＡ（６．５３ｇ、５０．５ｍｍｏｌ）及びＣＩＰ（４．２２ｇ、１５．２ｍｍｏｌ）を小分けにして添加した。混合物を室温まで温めて３時間撹拌した後、減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メチル７－（５－（３－（３－（（（Ｓ）－１－（（２Ｓ，３Ｓ）－３－（４－ブロモチアゾール－２－イル）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－エトキシプロパノイル）ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボニル）オキシ）－２，２－ジメチルプロピル）－１－エチル－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－６－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－３－オキサ－９－アザビシクロ［３．３．１］ノナ－６－エン－９－カルボキシレート（５．５ｇ、８２％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ６９Ｈ８５ＢＢｒＮ７Ｏ１２Ｓに対する計算値１３２５．５及び１３２７．５；実測値１３２６．５及び１３２８．５。
工程６。
Ｎ２雰囲気下で、（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メチル７－（５－（３－（３－（（（Ｓ）－１－（（２Ｓ，３Ｓ）－３－（４－ブロモチアゾール－２－イル）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－エトキシプロパノイル）ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボニル）オキシ）－２，２－ジメチルプロピル）－１－エチル－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－６－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－３－オキサ－９－アザビシクロ［３．３．１］ノナ－６－エン－９－カルボキシレート（５．５ｇ、４．１ｍｍｏｌ）及びＫ３ＰＯ４（２．２０ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）の、トルエン（１２ｍＬ）、ジオキサン（４ｍＬ）、及びＨ２Ｏ（４ｍＬ）との混合物に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＤＣＭ（０．３４ｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を小分けにして添加した。混合物を８０℃まで加熱して３時間撹拌した後濾過し、濾塊をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１０ｍＬ）で洗浄した。濾液を分画し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した（３×２０ｍＬ）。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、濾液を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メチル－７－（５－（（６３Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－エトキシ－１１－エチル－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－１２－イル）－６－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－３－オキサ－９－アザビシクロ［３．３．１］ノナ－６－エン－９－カルボキシレート（２．３ｇ、４９％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ６３Ｈ７３Ｎ７Ｏ１０Ｓに対する計算値１１１９．５；実測値１１２０．３。
工程７。
（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メチル－７－（５－（（６３Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－エトキシ－１１－エチル－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－１２－イル）－６－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－３－オキサ－９－アザビシクロ［３．３．１］ノナ－６－エン－９－カルボキシレート（２．３ｇ、２．１ｍｍｏｌ）及びピペリジン（０．８７ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（１０ｍＬ）との混合物を室温で３時間撹拌した後、減圧下にて濃縮し、ｔｅｒｔ－ブチル（（６３Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－１２－（５－（（１Ｒ，５Ｓ）－３－オキサ－９－アザビシクロ［３．３．１］ノナ－６－エン－７－イル）－２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－３－エトキシ－１１－エチル－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメート（２．３ｇ）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ４８Ｈ６３Ｎ７Ｏ８Ｓに対する計算値８９７．５；実測値８９８．９。
工程８。
ｔｅｒｔ－ブチル（（６３Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－１２－（５－（（１Ｒ，５Ｓ）－３－オキサ－９－アザビシクロ［３．３．１］ノナ－６－エン－７－イル）－２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－３－エトキシ－１１－エチル－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメート（２．３ｇ、２．６ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＯＨ）２（炭素上に２０％）（２．３０ｇ、３．３ｍｍｏｌ）の、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）との混合物を、室温で２時間水素添加（風船）した。混合物をセライトパッドに通して濾過し、濾液を減圧下にて濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル（（６３Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－１２－（５－（（１Ｒ，５Ｓ，７ｓ）－３－オキサ－９－アザビシクロ［３．３．１］ノナン－７－イル）－２－（（Ｓ）－１－メトキシエチルピリジン－３－イル）－３－エトキシ－１１－エチル－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）－カルバメート（２．３ｇ）を油として得、これをさらに精製することなく次工程で直接使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ４８Ｈ６５Ｎ７Ｏ８Ｓに対する計算値８９９．５；実測値９０１．０。
工程９。
０℃で、ｔｅｒｔ－ブチル（（６３Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－１２－（５－（（１Ｒ，５Ｓ，７ｓ）－３－オキサ－９－アザビシクロ［３．３．１］ノナン－７－イル）－２－（（Ｓ）－１－メトキシエチルピリジン－３－イル）－３－エトキシ－１１－エチル－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）－カルバメート（４８０ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）及び３－オキセタノン（１５４ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）の、ＭｅＯＨ（４ｍＬ）との混合物に、ＡｃＯＨ（３２０ｍｇ、５．３ｍｍｏｌ）を滴加した。混合物を室温まで温めて３０分間撹拌した後、混合物を０℃まで再冷却し、ＮａＢＨ３ＣＮ（１０１ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）を小分けにして添加した。混合物を６０℃まで加熱して２時間撹拌した後、減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（（６３Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－３－エトキシ－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）－５－（（１Ｒ，５Ｓ，７ｓ）－９－（オキセタン－３－イル）－３－オキサ－９－アザビシクロ［３．３．１］ノナン－７－イル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメート（２００ｍｇ、３９％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ５１Ｈ６９Ｎ７Ｏ９Ｓに対する計算値９５５．５；実測値９５６．７。
工程１０。
０℃で、ｔｅｒｔ－ブチル（（６３Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－３－エトキシ－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）－５－（（１Ｒ，５Ｓ，７ｓ）－９－（オキセタン－３－イル）－３－オキサ－９－アザビシクロ［３．３．１］ノナン－７－イル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメート（２００ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（２ｍＬ）との混合物に、ＴＦＡ（０．４ｍＬ）を滴加した。混合物を室温まで温めて１時間撹拌した後、減圧下にて濃縮し、（６３Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－４－アミノ－３－エトキシ－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）－５－（（１Ｒ，５Ｓ，７ｓ）－９－（オキセタン－３－イル）－３－オキサ－９－アザビシクロ［３．３．１］ノナン－７－イル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－５，７－ジオン（２２０ｍｇ）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ４６Ｈ６１Ｎ７Ｏ７Ｓに対する計算値８５５．４；実測値８５６．６。
工程１１。
Ｎ２雰囲気下、０℃で、（６３Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－４－アミノ－３－エトキシ－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）－５－（（１Ｒ，５Ｓ，７ｓ）－９－（オキセタン－３－イル）－３－オキサ－９－アザビシクロ［３．３．１］ノナン－７－イル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－５，７－ジオン（２２０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）及び（１ｒ，２Ｒ，３Ｓ）－２，３－ジメチルシクロプロパン－１－カルボン酸（５９ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（３ｍＬ）との混合物に、ＤＩＰＥＡ（３３２ｍｇ、２．５７ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（２９３ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）を小分けにして添加した。混合物を室温まで温めて２時間撹拌した後、分取ＨＰＬＣにより精製し、（１ｒ，２Ｒ，３Ｓ）－Ｎ－（（６３Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－３－エトキシ－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）－５－（（１Ｒ，５Ｓ，７ｓ）－９－（オキセタン－３－イル）－３－オキサ－９－アザビシクロ［３．３．１］ノナン－７－イル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）－２，３－ジメチルシクロプロパン－１－カルボキサミド（６７ｍｇ、２７％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ５２Ｈ６９Ｎ７Ｏ８Ｓに対する計算値９５１．５；実測値９５２．５；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．７９ （ｓ， １Ｈ）， ８．５０ （ｄ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９２ （ｓ， １Ｈ）， ７．７９ － ７．７２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６５ （ｄ， Ｊ ＝ ９．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．８６ （ｄ， Ｊ ＝ ９．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１５ （ｄ， Ｊ ＝ １２．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．９１ （ｓ， １Ｈ）， ４．７４ （ｓ， ４Ｈ）， ４．３７ － ４．２０ （ｍ， ３Ｈ）， ４．１８ － ４．０５ （ｍ， ３Ｈ）， ３．９２ （ｓ， ３Ｈ）， ３．５７ （ｄ， Ｊ ＝ ３．５ Ｈｚ， ５Ｈ）， ３．５１ － ３．４４ （ｍ， ７Ｈ）， ３．２２ （ｓ， ３Ｈ）， ２．９０ － ２．７４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５５ （ｓ， ２Ｈ）， ２．３９ （ｓ， ２Ｈ）， ２．０６ （ｄ， Ｊ ＝ １２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， １．７８ （ｄ， Ｊ ＝ ２９．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．５６ － １．４７ （ｍ， ２Ｈ）， １．３７ （ｄ， Ｊ ＝ ６．１ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．１６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ５Ｈ）， １．１１ － ０．９４ （ｍ， ７Ｈ）， ０．９３ － ０．７７ （ｍ， ６Ｈ）， ０．３６ （ｓ， ３Ｈ）。
実施例Ａ４９６。（１Ｓ，２Ｓ）－Ｎ－（（６３Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－３－（ジメチルアミノ）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）－２－メチルシクロプロパン－１－カルボキサミドの合成
Figure 2023541236001877
工程１。
４－ブロモチアゾール－２－カルバルデヒド（１５．０ｇ、７８．１ｍｍｏｌ）及び（Ｓ）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（９．４７ｇ、７８．１ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭとの混合物に、Ｃｓ２ＣＯ３（５０．９０ｇ、１５６．２ｍｍｏｌ）を小分けにして添加した。混合物を室温で２時間撹拌した後濾過し、濾塊をＤＣＭで洗浄した（３×２０ｍＬ）。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、（Ｓ，Ｅ）－Ｎ－（（４－ブロモチアゾール－２－イル）メチレン）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（２６ｇ、９７％収率）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ８Ｈ１１ＢｒＮ２ＯＳ２に対する計算値２９４．０；実測値２９４．８。
工程２。
Ｎ２雰囲気下、－７８℃で、（Ｒ）－３，６－ジエトキシ－２－イソプロピル－２，５－ジヒドロピラジン（２０．５７ｇ、９６．９ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦとの混合物を、ｎ－ＢｕＬｉのヘキサン溶液（２０．５ｍＬ、１０５．７ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を－７８℃で３０分間撹拌した後、（Ｓ，Ｅ）－Ｎ－（（４－ブロモチアゾール－２－イル）メチレン）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（２６．０ｇ、８８．１ｍｍｏｌ）を滴加した。混合物を－７８℃で２時間撹拌した後、０℃まで温めて飽和ＮａＨＣＯ３クエンチした。水層をＥｔＯＡｃで抽出し（３×５００ｍＬ）、合わせた有機層を減圧下にて濃縮して残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、（Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－（４－ブロモチアゾール－２－イル）（（２Ｓ，５Ｒ）－３，６－ジエトキシ－５－イソプロピル－２，５－ジヒドロピラジン－２－イル）メチル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（３２．０ｇ、７２％収率）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ１９Ｈ３１ＢｒＮ４Ｏ３Ｓ２に対する計算値５０６．１；実測値５０７．０。
工程３。
０℃で、（Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－（４－ブロモチアゾール－２－イル）（（２Ｓ，５Ｒ）－３，６－ジエトキシ－５－イソプロピル－２，５－ジヒドロピラジン－２－イル）メチル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（３２．０ｇ、６３．０ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（１Ｌ）との混合物に、０．２Ｍ ＨＣｌ（７９０ｍＬ）を滴加した。混合物を室温まで温めて一晩撹拌した後、飽和ＮａＨＣＯ３を添加してクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×５００ｍＬ）。合わせた有機層を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、エチル（２Ｓ，３Ｓ）－２－アミノ－３－（４－ブロモチアゾール－２－イル）－３－（（（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）アミノ）プロパノエート（１８．０ｇ、７２％収率）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ１２Ｈ２０ＢｒＮ３Ｏ３Ｓ２に対する計算値３９７．０；実測値３９８．１。
工程４。
エチル（２Ｓ，３Ｓ）－２－アミノ－３－（４－ブロモチアゾール－２－イル）－３－（（（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）アミノ）プロパノエート（１５．０ｇ、３７．７ｍｍｏｌ）及びＮａＨＣＯ３（１５．８２ｇ、１８８．３ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（１００ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１００ｍＬ）との混合物に、ＦｍｏｃＣｌ（１１．６９ｇ、４５．２ｍｍｏｌ）を小分けにして添加した。混合物を室温で２時間撹拌した後、Ｈ２Ｏで洗浄した（３×１００ｍＬ）。水層をＥｔＯＡｃで抽出し（３×１００ｍＬ）、合わせた有機層を減圧下にて濃縮して残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、エチル（２Ｓ，３Ｓ）－２－（（（（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）－３－（４－ブロモチアゾール－２－イル）－３－（（（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）アミノ）プロパノエート（２０．０ｇ、８６％収率）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ２７Ｈ３０ＢｒＮ３Ｏ５Ｓ２に対する計算値６１９．１；実測値６２０．０。
工程５。
エチル（２Ｓ，３Ｓ）－２－（（（（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）－３－（４－ブロモチアゾール－２－イル）－３－（（（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）アミノ）プロパノエート（２０．０ｇ、３２．２ｍｍｏｌ）と、４Ｍ ＨＣｌのＭｅＯＨ（１５０ｍＬ）溶液との混合物を、室温で２時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残渣を逆相シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、エチル（２Ｓ，３Ｓ）－２－（（（（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）－３－アミノ－３－（４－ブロモチアゾール－２－イル）プロパノエート（７．５ｇ、４５％収率）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ２３Ｈ２２ＢｒＮ３Ｏ４Ｓに対する計算値５１５．１；実測値５１６．０。
工程６。
エチル（２Ｓ，３Ｓ）－２－（（（（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）－３－アミノ－３－（４－ブロモチアゾール－２－イル）プロパノエート（１．２ｇ、２．３ｍｍｏｌ）及びＡｃＯＨ（４１９ｍｇ、７．０ｍｍｏｌ）の、ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）との混合物に、ＨＣＨＯ（３７％水溶液）（４１９ｍｇ、１３．９ｍｍｏｌ）及びＮａＢＨ３ＣＮ（７３０ｍｇ、１１．６ｍｍｏｌ）を小分けにして添加した。混合物を室温で２時間撹拌した後、Ｈ２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×２００ｍＬ）。合わせた有機層を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、エチル（２Ｓ，３Ｓ）－２－（（（（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）－３－（４－ブロモチアゾール－２－イル）－３－（ジメチルアミノ）プロパノエート（９９０ｍｇ、７８％収率）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ２５Ｈ２６ＢｒＮ３Ｏ４Ｓに対する計算値５４３．１；実測値５４３．８。
工程７。
エチル（２Ｓ，３Ｓ）－２－（（（（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）－３－（４－ブロモチアゾール－２－イル）－３－（ジメチルアミノ）プロパノエート（９９０ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）及びＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（１７４ｍｇ、７．３ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（５０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（５０ｍＬ）との混合物を、室温１時間で撹拌した後、１Ｍ ＨＣｌでｐＨ約５まで酸性化した。混合物をさらに精製することなく次工程で直接使用した。
工程８。
上記混合物に、ＮａＨＣＯ３（７６４ｍｇ、９．１ｍｍｏｌ）及びＦｍｏｃＣｌ（５６５ｍｇ、９．１ｍｍｏｌ）を小分けにして添加した。混合物を室温で一晩撹拌した後、Ｈ２Ｏで洗浄し（３×３００ｍＬ）、合わせた水層をＥｔＯＡｃで抽出した（３×３０ｍＬ）。合わせた有機層を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、（２Ｓ，３Ｓ）－２－（（（（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）－３－（４－ブロモチアゾール－２－イル）－３－（ジメチルアミノ）プロパン酸（３２０ｍｇ、６０％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ２３Ｈ２２ＢｒＮ３Ｏ４Ｓに対する計算値５１５．１；実測値５１６．０。
工程９。
３－（１－エチル－２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－インドール－３－イル）－２，２－ジメチルプロピル（Ｓ）－ヘキサヒドロピラジン－３－カルボキシレート（４５０ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１．６０ｇ、１２．４ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（３０ｍＬ）との混合物に、（２Ｓ）－２－（（（（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）－３－（４－ブロモチアゾール－２－イル）－３－（ジメチルアミノ）プロパン酸（３２０ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（４７１ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）を小分けにして添加した。混合物を室温で１時間撹拌した後、Ｈ２Ｏで洗浄し（３×３０ｍＬ）、合わせた水層をＥｔＯＡｃで抽出した（３×３０ｍＬ）。合わせた有機層を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、３－（１－エチル－２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－インドール－３－イル）－２，２－ジメチルプロピル－（３Ｓ）－１－（（２Ｓ）－２－（（（（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）－３－（４－ブロモチアゾール－２－イル）－３－（ジメチルアミノ）プロパノイル）ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボキシレート（４５０ｍｇ、６６％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ５７Ｈ６９ＢＢｒＮ７Ｏ８Ｓに対する計算値１１０１．４；実測値１１０２．５。
工程１０。
Ｎ２雰囲気下で、３－（１－エチル－２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－インドール－３－イル）－２，２－ジメチルプロピル－（３Ｓ）－１－（（２Ｓ）－２－（（（（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）－３－（４－ブロモチアゾール－２－イル）－３－（ジメチルアミノ）プロパノイル）ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボキシレート（４５０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）及びＫ３ＰＯ４（２１７ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の、トルエン（９ｍＬ）、１，４－ジオキサン（３ｍＬ）、及びＨ２Ｏ（３ｍＬ）との混合物に、Ｐｄ（ｄｔｂｐｆ）Ｃｌ２（５３ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を小分けにして添加した。混合物を６０℃まで加熱して１時間撹拌した後、Ｈ２Ｏで洗浄し（３×２０ｍＬ）、合わせた水層をＥｔＯＡｃで抽出した（３×２０ｍＬ）。合わせた有機層を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メチル（（６３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－３－（ジメチルアミノ）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメート（７０ｍｇ、１９％収率）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ５１Ｈ５７Ｎ７Ｏ６Ｓに対する計算値８９５．４；実測値８９６．３。
工程１１。
（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メチル（（６３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－３－（ジメチルアミノ）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメート（７０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）及びピペリジン（０．２ｍＬ）の、ＭｅＣＮ（２ｍＬ）との混合物を、室温で１時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、（６３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－４－アミノ－３－（ジメチルアミノ）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－５，７－ジオン（６０ｍｇ、７１％収率）を油として得、これをさらに精製することなく次工程で直接使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ３６Ｈ４７Ｎ７Ｏ４Ｓに対する計算値６７３．３；実測値６７４．１。
工程１２。
（６３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－４－アミノ－３－（ジメチルアミノ）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－５，７－ジオン（６０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）及び（１Ｓ，２Ｓ）－２－メチルシクロプロパン－１－カルボン酸（９ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（５ｍＬ）との混合物に、ＤＩＰＥＡ（２３０ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（６８ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を小分けにして添加した。混合物を室温で１時間撹拌した後、Ｈ２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（２×２０ｍＬ）。合わせた有機層をＨ２Ｏで洗浄し（３×２０ｍＬ）、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、（１Ｓ，２Ｓ）－Ｎ－（（６３Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－３－（ジメチルアミノ）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）－２－メチルシクロプロパン－１－カルボキサミド（３．６ｍｇ、５％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ４１Ｈ５３Ｎ７Ｏ５Ｓに対する計算値７５５．４；実測値７５６．４；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．６６ － ８．６２ （ｍ， １Ｈ）， ８．４４ － ８．３９ （ｍ， １Ｈ）， ７．８６ － ７．７９ （ｍ， １Ｈ）， ７．６３ － ７．５４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４８ － ７．４３ （ｍ， １Ｈ）， ７．４１ － ７．３７ （ｍ， １Ｈ）， ６．０１ － ５．９４ （ｍ， １Ｈ）， ４．２６ － ３．９５ （ｍ， ６Ｈ）， ３．９４ － ３．８１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４７ － ３．３８ （ｍ， １Ｈ）， ３．０７ （ｓ， ３Ｈ）， ２．８０ － ２．７２ （ｍ， １Ｈ）， ２．６７ － ２．５８ （ｍ， １Ｈ）， ２．５５ － ２．４５ （ｍ， １Ｈ）， ２．３８ － ２．１３ （ｓ， ６Ｈ）， １．９１ （ｓ， ２Ｈ）， １．６３ － １．４０ （ｍ， ３Ｈ）， １．３９ － １．３２（ｍ， ３Ｈ）， １．２９ － １．０８ （ｍ， ７Ｈ）， １．０６ － ０．９１ （ｍ， ８Ｈ）， ０．８４ － ０．７５ （ｍ， １Ｈ）， ０．６９ － ０．４１ （ｍ， ７Ｈ）。
実施例Ａ５０２。（１ｒ，２Ｒ，３Ｓ）－Ｎ－（（６３Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－３－エトキシ－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）－５－（（１Ｒ，５Ｓ，７ｒ）－９－（オキセタン－３－イル）－３－オキサ－９－アザビシクロ［３．３．１］ノナン－７－イル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５．７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）－２，３－ジメチルシクロプロパン－１－カルボキサミドの合成
Figure 2023541236001878
工程１。
ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－７－オキソ－３－オキサ－９－アザビシクロ［３．３．１］ノナン－９－カルボキシレート（９．００ｇ、３７．３ｍｍｏｌ）の、ＭｅＯＨ（９０ｍＬ）との混合物に、４－メトキシベンゼンスルホノヒドラジド（９．０５ｇ、４４．８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を５０℃まで加熱して１６時間撹拌した後、減圧下にて濃縮し、ｔｅｒｔ－ブチル７－（２－（（４－メトキシベンジル）スルホニル）ヒドラジンイリデン）－３－オキサ－９－アザビシクロ［３．３．１］ノナン－９－カルボキシレート（１５．０ｇ）を固体として得、これをさらに精製することなく次工程で直接使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ１９Ｈ２７Ｎ３Ｏ６Ｓに対する計算値４２５．２；実測値４２６．３。
工程２。
ｔｅｒｔ－ブチル７－（２－（（４－メトキシベンジル）スルホニル）ヒドラジンイリデン）－３－オキサ－９－アザビシクロ［３．３．１］ノナン－９－カルボキシレート（１２．２ｇ、２８．７ｍｍｏｌ）、（Ｓ）－（５－（５－ブロモ－１－エチル－３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－６－（１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）ボロン酸（２１．０ｇ、４３．０ｍｍｏｌ）、及びＣｓ２ＣＯ３（１４．０ｇ、４３．０ｍｍｏｌ）の、１，４－ジオキサン（１２０ｍＬ）との混合物を、Ａｒ雰囲気下で１１０℃まで加熱し、１６時間撹拌した。混合物を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー及びキラルＨＰＬＣにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ，７ｓ）－７－（５－（５－ブロモ－１－エチル－３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－６－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－３－オキサ－９－アザビシクロ［３．３．１］ノナン－９－カルボキシレート（３．３ｇ、１７％収率；ＲＴ＝１．９８分）を固体として、及び、ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ，７ｒ）－７－（５－（５－ブロモ－１－エチル－３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－６－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－３－オキサ－９－アザビシクロ［３．３．１］ノナン－９－カルボキシレート（４．５ｇ、２３％収率、ＲＴ＝２．１６分）を固体として得た。
工程３。
０℃で、ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－７－（５－（５－ブロモ－１－エチル－３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－６－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－３－オキサ－９－アザビシクロ［３．３．１］ノナン－９－カルボキシレート（４．４９ｇ、６．７ｍｍｏｌ）に、ＨＣｌの１，４－ジオキサン（４０ｍＬ、１０．０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温まで温めて１時間撹拌した後、減圧下にて濃縮し、３－（２－（５－（（１Ｒ，５Ｓ，７ｒ）－３－オキサ－９－アザビシクロ［３．３．１］ノナン－７－イル）－２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－５－ブロモ－１－エチル－１Ｈ－インドール－３－イル）－２，２－ジメチルプロパン－１－オール（４．５ｇ、９２％収率）を固体として得、これをさらに精製することなく次工程で直接使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ３０Ｈ４０ＢｒＮ３Ｏ３に対する計算値５６９．２；実測値５７０．３。
工程４。
０℃で、３－（２－（５－（（１Ｒ，５Ｓ，７ｒ）－３－オキサ－９－アザビシクロ［３．３．１］ノナン－７－イル）－２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－５－ブロモ－１－エチル－１Ｈ－インドール－３－イル）－２，２－ジメチルプロパン－１－オール（４．４９ｇ、７．８７ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（２０ｍＬ）との混合物に、９Ｈ－フルオレン－９－イルメチルクロロホルメート（３．０５ｇ、１１．８ｍｍｏｌ）のＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）を滴加した。混合物を室温まで温めて２時間撹拌した後、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×２０ｍＬ）。合わせた有機層をＨ２Ｏで洗浄し（２×２０ｍＬ）、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メチル（１Ｒ，５Ｓ，７ｒ）－７－（５－（５－ブロモ－１－メチル－３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－６－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－３－オキサ－９－アザビシクロ［３．３．１］ノナン－９－カルボキシレート（５．８ｇ、９２％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ４５Ｈ５０ＢｒＮ３Ｏ５に対する計算値７９３．３；実測値７９４．３［８１Ｂｒに対して］。
工程５。
０℃で、（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メチル（１Ｒ，５Ｓ，７ｒ）－７－（５－（５－ブロモ－１－メチル－３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－６－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－３－オキサ－９－アザビシクロ［３．３．１］ノナン－９－カルボキシレート（５．８ｇ、７．３ｍｍｏｌ）及び（Ｓ）－１，２－ビス（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボン酸（４．８３ｇ、１４．６ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（５０ｍＬ）との混合物に、ＤＭＡＰ（０．３８ｇ、３．１ｍｍｏｌ）及びＤＣＣ（２．５５ｇ、１２．４ｍｍｏｌ）を小分けにして添加した。混合物を室温まで温めて２時間撹拌した後濾過し、濾塊をＤＣＭで洗浄した（３×３０ｍＬ）。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、３－（３－（２－（５－（（１Ｒ，５Ｓ，７ｒ）－９－（（（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メトキシ）カルボニル）－３－オキサ－９－アザビシクロ［３．３．１］ノナン－７－イル）－２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－５－ブロモ－１－エチル－１Ｈ－インドール－３－イル）－２，２－ジメチルプロピル）１，２－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル－（Ｓ）－テトラヒドロピリダジン－１，２，３－トリカルボキシレート（７．６ｇ）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ６０Ｈ７４ＢｒＮ５Ｏ１０に対する計算値１１０５．５；実測値１１０６．４［８１Ｂｒに対して］。
工程６。
Ｎ２雰囲気下で、３－（３－（２－（５－（（１Ｒ，５Ｓ，７ｒ）－９－（（（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メトキシ）カルボニル）－３－オキサ－９－アザビシクロ［３．３．１］ノナン－７－イル）－２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－５－ブロモ－１－エチル－１Ｈ－インドール－３－イル）－２，２－ジメチルプロピル）１，２－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル－（Ｓ）－テトラヒドロピリダジン－１，２，３－トリカルボキシレート（７．４ｇ、６．７ｍｍｏｌ）及びビス（ピナコラト）ジボロン（８．５０ｇ、３３．５ｍｍｏｌ）の、トルエン（７０ｍＬ）との混合物に、ＡｃＯＫ（２．６３ｇ、２６．８ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２ＣＨ２Ｃｌ２（１．０９ｇ、１．３４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を８０℃まで加熱して３時間撹拌した後、減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、３－（３－（２－（５－（（１Ｒ，５Ｓ，７ｒ）－９－（（（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メトキシ）カルボニル）－３－オキサ－９－アザビシクロ［３．３．１］ノナン－７－イル）－２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１－エチル－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－インドール－３－イル）－２，２－ジメチルプロピル）１，２－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル－（Ｓ）－テトラヒドロピリダジン－１，２，３－トリカルボキシレート（６．９ｇ、８９％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ６６Ｈ８６ＢＮ５Ｏ１２に対する計算値１１５１．６実測値１１５２．６。
工程７。
０℃で、３－（３－（２－（５－（（１Ｒ，５Ｓ，７ｒ）－９－（（（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メトキシ）カルボニル）－３－オキサ－９－アザビシクロ［３．３．１］ノナン－７－イル）－２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１－エチル－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－インドール－３－イル）－２，２－ジメチルプロピル）１，２－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル－（Ｓ）－テトラヒドロピリダジン－１，２，３－トリカルボキシレート（６．９ｇ、６．０ｍｍｏｌ）に、ＨＣｌの１，４－ジオキサン（６０ｍＬ）溶液を添加した。混合物を室温まで温めて４時間撹拌した後、減圧下にて濃縮し、（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メチル（１Ｒ，５Ｓ，７ｒ）－７－（５－（１－エチル－３－（３－（（（Ｓ）－ヘキサヒドロピラジン－３－カルボニル）オキシ）－２，２－ジメチルプロピル）－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－６－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－３－オキサ－９－アザビシクロ［３．３．１］ノナン－９－カルボキシレート（６．４７ｇ）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ５６Ｈ７０ＢＮ５Ｏ８に対する計算値９５１．５；実測値９５２．６。
工程８。
０℃で、（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メチル（１Ｒ，５Ｓ，７ｒ）－７－（５－（１－エチル－３－（３－（（（Ｓ）－ヘキサヒドロピラジン－３－カルボニル）オキシ）－２，２－ジメチルプロピル）－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－６－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－３－オキサ－９－アザビシクロ［３．３．１］ノナン－９－カルボキシレート（６．４５ｍｇ、６．７８ｍｍｏｌ）及び（２Ｓ，３Ｓ）－３－（４－ブロモチアゾール－２－イル）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－エトキシプロパン酸（３．２１ｇ、８．１３ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（６０ｍＬ）との混合物に、ＤＩＰＥＡ（８．７６ｇ、６７．８ｍｍｏｌ）及びＣＯＭＵ（３．４８ｇ、８．１ｍｍｏｌ）を小分けにして添加した。混合物を室温まで温めて２時間撹拌した後、減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メチル（１Ｒ，５Ｓ，７ｒ）－７－（５－（３－（３－（（（Ｓ）－１－（（２Ｓ，３Ｓ）－３－（４－ブロモチアゾール－２－イル）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－エトキシプロパノイル）ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボニル）オキシ）－２，２－ジメチルプロピル）－１－エチル－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－６－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－３－オキサ－９－アザビシクロ［３．３．１］ノナン－９－カルボキシレート（６．９ｇ、７６％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ６９Ｈ８７ＢＢｒＮ７Ｏ１２Ｓに対する計算値１３２９．５；実測値１３３０．５。
工程９。
Ｎ２雰囲気下で、（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メチル（１Ｒ，５Ｓ，７ｒ）－７－（５－（３－（３－（（（Ｓ）－１－（（２Ｓ，３Ｓ）－３－（４－ブロモチアゾール－２－イル）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－エトキシプロパノイル）ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボニル）オキシ）－２，２－ジメチルプロピル）－１－エチル－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－６－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－３－オキサ－９－アザビシクロ［３．３．１］ノナン－９－カルボキシレート（６．９ｇ、５．２ｍｍｏｌ）の、トルエン（３００ｍＬ）、１，４－ジオキサン（１００ｍＬ）、及びＨ２Ｏ（１００ｍＬ）との混合物に、Ｋ３ＰＯ４（３．３１ｇ、１５．６ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｔｂｐｆ）Ｃｌ２（０．４２ｇ、０．５２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を８０℃まで加熱して３時間撹拌した後、減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メチル（１Ｒ，５Ｓ，７ｒ）－７－（５－（（６３Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－エトキシ－１１－メチル－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－１２－イル）－６－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－３－オキサ－９－アザビシクロ［３．３．１］ノナン－９－カルボキシレート（３．８ｇ、６５％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ６３Ｈ７５Ｎ７Ｏ１０Ｓに対する計算値１１２１．５；実測値１１２３．３。
工程１０。
０℃で、（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メチル（１Ｒ，５Ｓ，７ｒ）－７－（５－（（６３Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－エトキシ－１１－メチル－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－１２－イル）－６－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－３－オキサ－９－アザビシクロ［３．３．１］ノナン－９－カルボキシレート（３．８ｇ、３．４ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（４０ｍＬ）との混合物に、ピペリジン（１．４４ｇ、１６．９ｍｍｏｌ）を滴加した。混混合物を室温まで温めて５時間撹拌した後、減圧下にて濃縮し、ｔｅｒｔ－ブチル（（６３Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－１２－（５－（（１Ｒ，５Ｓ，７ｒ）－３－オキサ－９－アザビシクロ［３．３．１］ノナン－７－イル）－２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－３－エトキシ－１１－エチル－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメート（４．７ｇ）を固体として得、これをさらに精製することなく次工程で直接使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ４８Ｈ６５Ｎ７Ｏ８Ｓに対する計算値８９９．５；実測値９００．６。
工程１１。
０℃で、ｔｅｒｔ－ブチル（（６３Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－１２－（５－（（１Ｒ，５Ｓ，７ｒ）－３－オキサ－９－アザビシクロ［３．３．１］ノナン－７－イル）－２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－３－エトキシ－１１－エチル－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメート（１．１２ｇ、１５．６ｍｍｏｌ）の、ＭｅＯＨ（２ｍＬ）との混合物に、ＡｃＯＨ（４６７ｍｇ、７．８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を３０分間撹拌した後、ＮａＢＨ３ＣＮ（１４７ｍｇ、２．３３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を６０℃まで加熱して３時間撹拌した。混合物を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（（６３Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－３－エトキシ－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）－５－（（１Ｒ，５Ｓ，７ｒ）－９－（オキセタン－３－イル）－３－オキサ－９－アザビシクロ［３．３．１］ノナン－７－イル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメート（２５１ｍｇ、３３％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ５１Ｈ６９Ｎ７Ｏ９Ｓに対する計算値９５５．５；実測値９５６．５。
工程１２。
０℃で、ｔｅｒｔ－ブチル（（６３Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－３－エトキシ－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）－５－（（１Ｒ，５Ｓ，７ｒ）－９－（オキセタン－３－イル）－３－オキサ－９－アザビシクロ［３．３．１］ノナン－７－イル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメート（２５０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（２ｍＬ）との混合物に、ＴＦＡ（０．４ｍＬ）を添加した。混合物を室温まで温めて３０分間撹拌した後、減圧下にて濃縮し、（６３Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－４－アミノ－３－エトキシ－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）－５－（（１Ｒ，５Ｓ，７ｒ）－９－（オキセタン－３－イル）－３－オキサ－９－アザビシクロ［３．３．１］ノナン－７－イル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－５，７－ジオン（３１０ｍｇ）を固体として得、これをさらに精製することなく次工程で直接使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ４６Ｈ６１Ｎ７Ｏ７Ｓに対する計算値８５５．４；実測値８５６．５。
工程１３。
０℃で、（６３Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－４－アミノ－３－エトキシ－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）－５－（（１Ｒ，５Ｓ，７ｒ）－９－（オキセタン－３－イル）－３－オキサ－９－アザビシクロ［３．３．１］ノナン－７－イル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－５，７－ジオン（３１０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）及び（１ｒ，２Ｒ，３Ｓ）－２，３－ジメチルシクロプロパン－１－カルボン酸（６２ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（３ｍＬ）との混合物に、ＤＩＰＥＡ（４６８ｍｇ、３．６２ｍｍｏｌ）及びＣＯＭＵ（１５５ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を小分けにして添加した。混合物を室温まで温めて１時間撹拌した後、分取ＨＰＬＣにより精製し、（１ｒ，２Ｒ，３Ｓ）－Ｎ－（（６３Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－３－エトキシ－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）－５－（（１Ｒ，５Ｓ，７ｒ）－９－（オキセタン－３－イル）－３－オキサ－９－アザビシクロ［３．３．１］ノナン－７－イル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５．７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）－２，３－ジメチルシクロプロパン－１－カルボキサミド（１１３ｍｇ、３２％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ５２Ｈ６９Ｎ７Ｏ８Ｓに対する計算値９５１．５；実測値９５２．５；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．６６ （ｄ， Ｊ ＝ ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．５１ （ｓ， １Ｈ）， ７．９２ （ｓ， １Ｈ）， ７．７６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．６１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １５．３， ９．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．８８ （ｄ， Ｊ ＝ ９．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１８ （ｄ， Ｊ ＝ １１．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．９３ （ｓ， １Ｈ）， ４．５９ － ４．４１ （ｍ， ３Ｈ）， ４．３２ （ｓ， ２Ｈ）， ４．２４ （ｄ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．１３ （ｓ， ３Ｈ）， ３．８２ （ｄ， Ｊ ＝ １１．０ Ｈｚ， ４Ｈ）， ３．６９ － ３．４９ （ｍ， ４Ｈ）， ３．１９ （ｓ， ３Ｈ）， ２．８４ － ２．７４ （ｓ， ２Ｈ）， ２．６４ （ｓ， ２Ｈ）， ２．１０ － １．９４ （ｍ， ３Ｈ）， １．７６ （ｓ， ４Ｈ）， １．５３ （ｓ， １Ｈ）， １．３７ （ｄ， Ｊ ＝ ６．１ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．２４ （ｓ， １Ｈ）， １．１９ （ｄ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．１５ （ｓ， ２Ｈ）， １．０７ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ６Ｈ）， ０．９３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．８４ （ｓ， ３Ｈ）， ０．４１ （ｓ， ３Ｈ）。
実施例Ａ５０３。（１ｒ，２Ｒ，３Ｓ）－Ｎ－（（６３Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－１２－（５－（（１Ｒ，５Ｓ，７ｒ）－９－シクロプロピル－３－オキサ－９－アザビシクロ［３．３．１］ノナン－７－イル）－２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－３－エトキシ－１１－エチル－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）－２，３－ジメチルシクロプロパン－１－カルボキサミドの合成
Figure 2023541236001879
工程１。
０℃で、ｔｅｒｔ－ブチル（（６３Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－１２－（５－（（１Ｒ，５Ｓ，７ｒ）－３－オキサ－９－アザビシクロ［３．３．１］ノナン－７－イル）－２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－３－エトキシ－１１－エチル－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメート（３００ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）及び（１－エトキシシクロプロポキシ）トリメチルシラン（１．１６ｇ、６．６ｍｍｏｌ）の、ＭｅＯＨ（１．５ｍＬ）との混合物に、ＡｃＯＨ（２００ｍｇ、３．３ｍｍｏｌ）を滴加した。混合物を０℃で３０分間撹拌した後、ＮａＢＨ３ＣＮ（１０５ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を６０℃まで加熱して２時間撹拌した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（（６３Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－１２－（５－（（１Ｒ，５Ｓ，７ｒ）－９－シクロプロピル－３－オキサ－９－アザビシクロ［３．３．１］ノナン－７－イル）－２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－３－エトキシ－１１－エチル－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメート（２３５ｍｇ、７５％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ５１Ｈ６９Ｎ７Ｏ８Ｓに対する計算値９３９．５；実測値９４０．３。
工程２。
０℃で、ｔｅｒｔ－ブチル（（６３Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－１２－（５－（（１Ｒ，５Ｓ，７ｒ）－９－シクロプロピル－３－オキサ－９－アザビシクロ［３．３．１］ノナン－７－イル）－２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－３－エトキシ－１１－エチル－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメート（２３０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（２ｍＬ）との混合物に、ＴＦＡ（０．４ｍＬ）を滴加した。混合物を室温まで温めて１時間撹拌した後、減圧下にて濃縮し、（６３Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－４－アミノ－１２－（５－（（１Ｒ，５Ｓ，７ｒ）－９－シクロプロピル－３－オキサ－９－アザビシクロ［３．３．１］ノナン－７－イル）－２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－３－エトキシ－１１－エチル－１０，１０－ジメチル－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－５，７－ジオン（３４０ｍｇ）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ４６Ｈ６１Ｎ７Ｏ６Ｓに対する計算値８３９．４；実測値８４０．５。
工程３。
０℃で、（６３Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－４－アミノ－１２－（５－（（１Ｒ，５Ｓ，７ｒ）－９－シクロプロピル－３－オキサ－９－アザビシクロ［３．３．１］ノナン－７－イル）－２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－３－エトキシ－１１－エチル－１０，１０－ジメチル－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－５，７－ジオン（２００ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）及び（１ｒ，２Ｒ，３Ｓ）－２，３－ジメチルシクロプロパン－１－カルボン酸（４１ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（２ｍＬ）との混合物に、ＤＩＰＥＡ（３０８ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）及びＣＯＭＵ（１０２ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を小分けにして添加した。混合物を室温まで温めて１時間撹拌した後、分取ＨＰＬＣにより精製し、（１ｒ，２Ｒ，３Ｓ）－Ｎ－（（６３Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－１２－（５－（（１Ｒ，５Ｓ，７ｒ）－９－シクロプロピル－３－オキサ－９－アザビシクロ［３．３．１］ノナン－７－イル）－２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－３－エトキシ－１１－エチル－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）－２，３－ジメチルシクロプロパン－１－カルボキサミド（７８ｍｇ、３５％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ５２Ｈ６９Ｎ７Ｏ７Ｓに対する計算値９３５．５；実測値９３６．４；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．７３ （ｍ， １Ｈ）， ８．５０ （ｍ， １Ｈ）， ７．９３ （ｓ， １Ｈ）， ７．８２ － ７．５３ （ｍ， ３Ｈ）， ５．８８ （ｄ， Ｊ ＝ ９．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２２ （ｄ， Ｊ ＝ ９．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．９２ （ｓ， ２Ｈ）， ４．５５ － ３．８６ （ｍ， １４Ｈ）， ３．８４ － ３．３７ （ｍ， ７Ｈ）， ３．２１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．８１ （ｄ， Ｊ ＝ １２．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．３２ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０２ （ｄ， １Ｈ）， １．８２ （ｓ， ２Ｈ）， １．５３ （ｔ， Ｊ ＝ ３．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．３８ （ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．１２ （ｄｔ， Ｊ ＝ ３４．８， ６．３ Ｈｚ， １３Ｈ）， ０．８６ （ｓ， ７Ｈ）， ０．５５ （ｓ， ３Ｈ）。
実施例Ａ５０４。推定される、（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ）－Ｎ－（（６３Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－３－エトキシ－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）－２－メチル－３－（ピリミジン－４－イル）シクロプロパン－１－カルボキサミドの合成
Figure 2023541236001880
工程１。
０℃で、ＬｉＣｌ（０．３１ｇ、７．４ｍｍｏｌ）及びピリミジン－４－カルバルデヒド（１．０ｇ、９．３ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦとの混合物に、ＤＢＵ（１．６９ｇ、１１．１ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ－ブチル２－（ジエトキシホスホリル）アセテート（２．８０ｇ、１１．１ｍｍｏｌ）を滴加した。混合物を室温まで温め、１時間室温で撹拌した後、０℃まで冷却し、飽和ＮＨ４ＣｌでクエンチしてＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で抽出した。有機層をブラインで洗浄し（３×２００ｍＬ）、減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｅ）－３－（ピリミジン－４－イル）アクリレート（１．０ｇ、５２％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ１１Ｈ１４Ｎ２Ｏ２に対する計算値２０６．１；実測値２０７．１。
工程２。
Ｎ２雰囲気下、－６０℃で、エチルジフェニルスルファニウムテトラフルオロボレート（２．２ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）の、ＤＭＥ及びＤＣＭ（１０：１）との混合物を、ＬＤＡ（ＴＨＦ中に２Ｍ）（６．０ｍＬ、１２．０ｍｍｏｌ）で０．５時間撹拌した。混合物を室温まで温め、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｅ）－３－（ピリミジン－４－イル）アクリレート（７００ｍｇ、３．４ｍｍｏｌ）を滴加した。混合物を室温で１時間撹拌した後、飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×１００ｍＬ）。合わせた有機層を減圧下にて濃縮して残渣を分取ＨＰＬＣにより精製し、２－メチル－３－（ピリミジン－４－イル）シクロプロパン－１－カルボン酸（１６０ｍｇ、２０％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ１３Ｈ１８Ｎ２Ｏ２に対する計算値２３４．１；実測値２３５．１；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ９．１０ （ｓ， １Ｈ）， ８．６３ （ｓ， １Ｈ）， ７．３３ （ｓ， １Ｈ）， ２．６６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．７， ４．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．４６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．７， ４．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．０６ － １．７８ （ｍ， １Ｈ）， １．４７ （ｓ， ９Ｈ）， １．１３ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ３Ｈ）。
上記化合物のラセミ混合物をキラルＨＰＬＣにより分離し、（５５ｍｇ、未知の絶対配置を有する単一のジアステレオマー、ＲＴ＝６．２分）を固体として、及び、（６１ｍｇ、未知の絶対配置を有する単一のジアステレオマー、ＲＴ＝７．３分）を得た。
工程３。
ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ）－２－メチル－３－（ピリミジン－４－イル）シクロプロパン－１－カルボキシレート（５０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ、未知の絶対配置を有する単一のジアステレオマー；ＲＴ＝６．２分）及びＴＦＡ（５ｍＬ，６７．３ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭとの混合物を、室温で１時間撹拌した後、減圧下にて濃集して、（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ）－２－メチル－３－（ピリミジン－４－イル）シクロプロパン－１－カルボン酸を得、これをさらに精製することなく次工程で直接使用した（未知の絶対配置を有する単一のジアステレオマー）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ９Ｈ１０Ｎ２Ｏ２に対する計算値１７８．０；実測値１７９．１。
工程４。
Ｎ２雰囲気下、室温で、（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ）－２－メチル－３－（ピリミジン－４－イル）シクロプロパン－１－カルボン酸（５３ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１９２ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦとの混合物に、（６３Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－４－アミノ－３－エトキシ－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－５，７－ジオン（１００ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（１１３ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１時間撹拌した後、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、ブラインで洗浄した（３×１００ｍＬ）。有機層を減圧下にて濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ）－Ｎ－（（６３Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－３－エトキシ－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）－２－メチル－３－（ピリミジン－４－イル）シクロプロパン－１－カルボキサミド（１９ｍｇ、１５％収率；未知の絶対配置を有する単一のジアステレオマー）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ４５Ｈ５４Ｎ８Ｏ６Ｓに対する計算値８３４．４；実測値８３５．２；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．０９ （ｓ， １Ｈ）， ８．８２ － ８．７１ （ｍ， １Ｈ）， ８．６６ （ｍ， １Ｈ）， ８．５１ （ｓ， １Ｈ）， ８．２３ － ８．２２ （ｍ， １Ｈ）， ７．９４ （ｓ， １Ｈ）， ７．８７ － ７．６５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６３ － ７．３０ （ｍ， ３Ｈ）， ５．８９ － ５．７６ （ｍ， １Ｈ）， ５．１９ － ５．１５ （ｍ，１Ｈ）， ４．９５ （ｓ， １Ｈ）， ４．２８ － ４．１３ （ｍ， ５Ｈ）， ３．７９ － ３．５２ （ｍ， ７Ｈ）， ３．４２ － ３．３１ （ｍ， ３Ｈ）， ２．８３ （ｓ， ２Ｈ）， ２．０８ （ｓ， １Ｈ）， １．７８ （ｓ， ３Ｈ）， １．３８ － １．３４ （ｍ，３Ｈ）， １．３１ － １．２０ （ｍ， ６Ｈ）， ０．８８ － ０．７８ （ｍ， ６Ｈ）， ０．４１ （ｓ， ３Ｈ）。
実施例Ａ５０５。推定される、（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ）－Ｎ－（（６３Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－３－エトキシ－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）－２－メチル－３－（ピリミジン－４－イル）シクロプロパン－１－カルボキサミドの合成
Figure 2023541236001881
工程１。
開始シクロプロパンのラセミ混合物を、キラルＨＰＬＣで分離した［条件（カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＦ、２ｘ２５ｃｍ、５μＭ；移動相Ａ：ヘキサン（１０ｍＭ ＮＨ３－ＭｅＯＨ）、移動相Ｂ：ＩＰＡ－－ＨＰＬＣ；流速：２０ｍＬ／分；勾配：１０分で５％Ｂ～５％Ｂ；波長：２５２／２２０ｎｍ；ＲＴ１（分）：６．２；ＲＴ２（分）：７．３；試料溶媒：ＭｅＯＨ：ＤＣＭ＝１：１；注入量：０．２ｍＬ；実行回数：１１）］。生成物Ａ（未知の絶対配置を有する単一のジアステレオマー、５５ｍｇ、ＲＴ＝６．２分）を白色固体として；生成物Ｂ（未知の絶対配置を有する単一のジアステレオマー、６１ｍｇ、ＲＴ＝７．３分）。
工程２。
推定される、ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ）－２－メチル－３－（ピリミジン－４－イル）シクロプロパン－１－カルボキシレート（未知の絶対配置を有する単一のジアステレオマー、５０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）及びＴＦＡ（５ｍＬ、６７．３ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭとの混合物を室温で１時間撹拌した後、減圧下にて濃縮し、推定される（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ）－２－メチル－３－（ピリミジン－４－イル）シクロプロパン－１－カルボン酸（未知の絶対配置を有する単一のジアステレオマー）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ９Ｈ１０Ｎ２Ｏ２に対する計算値１７８．０；実測値１７９．１。
工程３。
Ｎ２雰囲気下で、（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ）－２－メチル－３－（ピリミジン－４－イル）シクロプロパン－１－カルボン酸（５３ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１９２ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦとの混合物に、（６３Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－４－アミノ－３－エトキシ－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－５，７－ジオン（１００ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（１１３ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１時間撹拌した後、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、ブラインで洗浄した（３×１００ｍＬ）。有機層を減圧下にて濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ）－Ｎ－（（６３Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－３－エトキシ－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）－２－メチル－３－（ピリミジン－４－イル）シクロプロパン－１－カルボキサミド（未知の絶対配置を有する単一のジアステレオマー、２９ｍｇ、１９％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ４５Ｈ５４Ｎ８Ｏ６Ｓに対する計算値８３４．４；実測値８３５．２；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．１０ （ｓ， １Ｈ）， ８．８３ － ８．７８ （ｍ， １Ｈ）， ８．７１ （ｍ， １Ｈ）， ８．５４ （ｓ， １Ｈ）， ８．２９ － ８．２４ （ｍ， １Ｈ）， ７．９８ （ｓ， １Ｈ）， ７．８８ － ７．７８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．７４ － ７．６９ （ｍ， １Ｈ）， ７．６７ － ７．３５ （ｍ， ３Ｈ）， ５．８５ － ５．７２ （ｍ， １Ｈ）， ５．１９ － ５．１２ （ｍ，１Ｈ）， ４．９３ （ｓ， １Ｈ）， ４．３０ － ４．２２ （ｍ， ５Ｈ）， ３．８０ － ３．６０ （ｍ， ７Ｈ）， ３．４６ － ３．３８ （ｍ， ３Ｈ）， ２．８８ （ｓ， １Ｈ）， ２．７５ － ２．５６ （ｍ， １Ｈ）， ２．１８ （ｓ， １Ｈ）， １．８８ （ｓ， １Ｈ）， １．７１ － １．５６ （ｍ， ２Ｈ）， １．４８ － １．２４ （ｍ，３Ｈ）， １．２８ － １．２２ （ｍ， ３Ｈ）， １．１９ － １．０２ （ｍ， ３Ｈ）， ０．９８ － ０．８８ （ｍ，６Ｈ）， ０．４４ （ｓ， ３Ｈ）。
実施例Ａ５０６及びＡ５０７。推定される、（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ）－Ｎ－（（６３Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－３－エトキシ－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）－２－メチル－３－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）シクロプロパン－１－カルボキサミド、及び、（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ）－Ｎ－（（６３Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－３－エトキシ－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）－２－メチル－３－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）シクロプロパン－１－カルボキサミドの合成
Figure 2023541236001882
工程１。
０℃で、１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－カルバルデヒド（１．９ｇ、１７．３ｍｍｏｌ）及びＬｉＣｌ（０．９５ｇ、２２．４ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（１０ｍＬ）との混合物に、ｔｅｒｔ－ブチル２－（ジエトキシホスホリル）アセテート（５．６６ｇ、２２．４ｍｍｏｌ）及びＤＢＵ（２．６３ｇ、１７．３ｍｍｏｌ）を小分けにして添加した。混合物を室温まで温めて２時間撹拌した後、混合物をＨ２Ｏで洗浄した（２×３０ｍＬ）。合わせた水層をＥｔＯＡｃで抽出し（３×３０ｍＬ）、合わせた有機層を乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｅ）－３－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アクリレート（３ｇ、８４％収率）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ１１Ｈ１６Ｎ２Ｏ２に対する計算値２０８．１；実測値２０９．１。
工程２。
Ｎ２雰囲気下、－６０℃で、エチルジフェニルスルホニウムテトラフルオロボレート（２．１８ｇ、７．２ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ：ＤＭＥ（１：１０）との混合物を、２Ｍ ＬＤＡのＴＨＦ溶液（１２ｍＬ、２４ｍｍｏｌ）で３０分間処理し、その後、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｅ）－３－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アクリレート（５００ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）を小分けにして添加した。混合物を室温まで温めて２時間撹拌した後、飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×５０ｍＬ）。合わせた有機層を乾燥させた。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製し、ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ）－２－メチル－３－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）シクロプロパン－１－カルボキシレート（２００ｍｇ、３５％収率の、未知の絶対配置を有する単一のジアステレオマー）、及び、ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ）－２－メチル－３－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）シクロプロパン－１－カルボキシレート（１１０ｍｇ、１９％収率の、未知の絶対配置を有する単一のジアステレオマー）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ１３Ｈ２０Ｎ７Ｏ２に対する計算値２３６．２；実測値２３６．９。
工程３。
推定される、ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ）－２－メチル－３－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）シクロプロパン－１－カルボキシレート（７０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）及びＴＦＡ（１ｍＬ）の、ＤＣＭとの混合物を、室温で２時間撹拌した後、減圧下にて濃縮し、（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ）－２－メチル－３－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）シクロプロパン－１－カルボン酸を油として得、これをさらに精製することなく次工程で直接使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ９Ｈ１２Ｎ２Ｏ２に対する計算値１８０．１；実測値１８１．３。
工程４。
室温で、（６３Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－４－アミノ－３－エトキシ－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシメチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－５，７－ジオン（１２２ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ－ブチル（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ）－２－メチル－３－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）シクロプロパン－１－カルボキシレート（６５ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（１０ｍＬ）との混合物に、ＤＩＰＥＡ（４６７ｍｇ、３．６ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（７６ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を小分けにして添加した。混合物をマイクロ波放射下で２時間、室温で照射した混合物をＥｔＯＡｃで抽出し（２×２０ｍＬ）、合わせた有機層をＨ２Ｏで洗浄して（３×２０ｍＬ）、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ）－Ｎ－（（６３Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－３－エトキシ－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）－２－メチル－３－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）シクロプロパン－１－カルボキサミド（３４ｍｇ、２１％、未知の絶対配置を有するジアステレオマー、ＲＴ＝１．００分）を固体として、及び、（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ）－Ｎ－（（６３Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－３－エトキシ－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）－２－メチル－３－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）シクロプロパン－１－カルボキサミド（３６ｍｇ、２２％、未知の絶対配置を有する単一のジアステレオマー、ＲＴ＝１．０７分）を固体として得た。第１のジアステレオマーのデータ（ＲＴ＝１．００分）：ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ４５Ｈ５６Ｎ８Ｏ６Ｓに対する計算値８３６．４；実測値８３７．１；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．７４ － ８．６９ （ｍ， １Ｈ）， ８．６３ － ８．６０ （ｍ， １Ｈ）， ７．８６ － ７．８０ （ｍ， １Ｈ）， ７．７３ － ７．６８ （ｍ， １Ｈ）， ７．６３ （ｓ， １Ｈ）， ７．５６ － ７．４５ （ｍ， ３Ｈ）， ６．９４ （ｓ， １Ｈ）， ６．０１ （ｓ， １Ｈ）， ５．０４ － ５．０１ （ｍ， １Ｈ）， ４．５０ － ４．４１ （ｍ， １Ｈ）， ４．３８ － ４．３３ （ｍ， １Ｈ）， ４．２９ － ４．２０ （ｍ， ２Ｈ）， ４．１５ － ４．０６ （ｍ， １Ｈ）， ３．７６ － ３．７３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７２ － ３．６８ （ｍ， ３Ｈ）， ３．６６ － ３．５８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３２ － ３．２７ （ｍ， ３Ｈ）， ３．０５ － ２．９５ （ｍ， １Ｈ）， ２．８６ － ２．７８ （ｍ， １Ｈ）， ２．６６ － ２．６１ （ｍ， １Ｈ）， ２．４９ － ２．４１ （ｍ， １Ｈ）， ２．２４ － ２．１６ （ｍ， １ Ｈ）， ２．１１ － ２．０６ （ｍ， １Ｈ）， ２．０２ － １．９２ （ｍ， １Ｈ）， １．８７ － １．７７ （ｍ， １Ｈ）， １．６９ － １．５２ （ｍ， ３Ｈ）， １．４６ － １．４１ （ｍ， ３Ｈ）， １．３８ － １．１５ （ｍ， １１Ｈ）， １．０４ － ０．８１ （ｍ， １３Ｈ）， ０．５０ （ｓ， ３Ｈ）。第２のジアステレオマーのデータ（ＲＴ＝１．０７分）：ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ４５Ｈ５６Ｎ８Ｏ６Ｓに対する計算値８３６．４；実測値８３７．１；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．７４ － ８．６７ （ｍ， １Ｈ）， ８．６３ － ８．６０ （ｍ， １Ｈ）， ７．８６ － ７．８０ （ｍ， １Ｈ）， ７．７３ － ７．６８ （ｍ， １Ｈ）， ７．６３ （ｓ， １Ｈ）， ７．５６ － ７．４５ （ｍ， ３Ｈ）， ６．９４ （ｓ， １Ｈ）， ６．０１ （ｓ， １Ｈ）， ５．０４ － ５．０１ （ｍ， １Ｈ）， ４．５０ － ４．４１ （ｍ， １Ｈ）， ４．３８ － ４．３３ （ｍ， １Ｈ）， ４．２９ － ４．２０ （ｍ， ２Ｈ）， ４．１５ － ４．０６ （ｍ， １Ｈ）， ３．７６ － ３．７３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７２ － ３．６８ （ｍ， ３Ｈ）， ３．６６ － ３．５８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３２ － ３．２７ （ｍ， ３Ｈ）， ３．０５ － ２．９５ （ｍ， １Ｈ）， ２．８６ － ２．７８ （ｍ， １Ｈ）， ２．６６ － ２．６１ （ｍ， １Ｈ）， ２．４９ － ２．４１ （ｍ， １Ｈ）， ２．２４ － ２．１６ （ｍ， １ Ｈ）， ２．１１ － ２．０６ （ｍ， １Ｈ）， ２．０２ － １．９２ （ｍ， ３Ｈ）， １．８７ － １．７７ （ｍ， ３Ｈ）， １．６８ － １．５３ （ｍ， ４Ｈ）， １．４６ － １．４１ （ｍ， １１Ｈ）， １．３８ － １．１５ （ｍ， ３Ｈ）， １．０４ － ０．８１ （ｍ， １０Ｈ）， ０．５０ （ｓ， ３Ｈ）。
生物学的アッセイ
本明細書の化合物は全て、ＡｓＰＣ－１（Ｋ－Ｒａｓ Ｇ１２Ｄ）ｐＥＲＫ潜在能アッセイ、及び／または、Ｃａｐａｎ－１（Ｋ－Ｒａｓ Ｇ１２Ｖ）ｐＥＲＫ潜在能アッセイにおいて、２μＭ以下のＩＣ５０を示す。
効力アッセイ：ｐＥＲＫ
このアッセイの目的は、細胞内でＫ－Ｒａｓを阻害する試験化合物の能力を測定することであった。Ｋ－Ｒａｓの活性化は、トレオニン２０２及びチロシン２０４（ｐＥＲＫ）でＥＲＫのリン酸化を誘発する。本手順は、試験化合物に対応する、細胞ｐＥＲＫの増加を測定する。ＮＣＩ－Ｈ３５８において後述する手順は、Ｋ－Ｒａｓ Ｇ１２Ｃに適用可能である。
注：本プロトコルは、他の細胞株を置換することで行い、例えば、ＡｓＰＣ－１（Ｋ－Ｒａｓ Ｇ１２Ｄ）、Ｃａｐａｎ－１（Ｋ－Ｒａｓ Ｇ１２Ｖ）、ＮＣＩ－Ｈ１３５５（Ｋ－Ｒａｓ Ｇ１３Ｃ）、Ｈｓ ７６６Ｔ（Ｋ－Ｒａｓ Ｑ６１Ｈ）、ＮＣＩ－Ｈ２３４７（Ｎ－Ｒａｓ Ｑ６１Ｒ）、またはＳＫ－ＭＥＬ－３０（Ｎ－Ｒａｓ Ｑ６１Ｋ）を含む、他のＲａｓバリアントの阻害剤を同定することができる。
ＮＣＩ－Ｈ３５８細胞を、ＡＴＣＣにより推奨されている培地と手順を使用して、増殖及び維持した。化合物添加の前日に、細胞を３８４ウェル細胞培養プレート（４０μＬ／ウェル）に播種し、３７℃、５％ＣＯ２のインキュベーター中で一晩増殖させた。試験化合物を、ＤＭＳＯ中で１０回３倍希釈し、１０ｍＭの高濃度で調製した。アッセイの日、４０nlの試験化合物をEcho５５０液ハンドラー（LabCyte（登録商標））を用いて細胞培養プレートの各ウェルに添加した。試験化合物の濃度は２通りで試験した。化合物の添加後、細胞を４時間、３７℃、５％ＣＯ２でインキュベートした。インキュベーション後、培地を除去し、細胞をリン酸緩衝生理食塩水で１回洗浄した。
いくつかの実験では、細胞のｐＥＲＫレベルを、ＡｌｐｈａＬＩＳＡ ＳｕｒｅＦｉｒｅ Ｕｌｔｒａ ｐ－ＥＲＫ１／２アッセイキット（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）を使用して決定した。細胞を２５μＬの溶解緩衝液中に溶解し、室温、６００ＲＰＭで振盪した。溶解物（１０μＬ）を３８４ウェルＯｐｔｉ－ｐｌａｔｅ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）に移し、５μＬの受容体ミックスを添加した。暗室で２時間インキュベーションした後、５μＬのドナー混合物を添加し、プレートを密閉し、２時間室温でインキュベートした。シグナルをＥｎｖｉｓｉｏｎプレートリーダー（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）上で、標準的なＡｌｐｈａＬＩＳＡ設定を用いて読み取った。生データの分析を、Ｅｘｃｅｌ（Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ）及びＰｒｉｓｍ（ＧｒａｐｈＰａｄ）で行った。シグナルを化合物濃度の１０の対数に対してプロットし、ＩＣ５０を４パラメータのシグモイド濃度応答モデルを適合することによって決定した。
他の実験では、細胞ｐＥＲＫを、Ｉｎ－Ｃｅｌｌ Ｗｅｓｔｅｒｎにより測定した。化合物処理の後、細胞を２００μＬのトリス緩衝生理食塩水（ＴＢＳ）で２回洗浄し、１５０μＬの、ＴＢＳ中の４％パラホルムアルデヒドで１５分間固定した。固定した細胞を、０．１％のＴｒｉｔｏｎ Ｘ－１００（ＴＢＳＴ）を含有するＴＢＳで５分間、４回洗浄し、その後、６０分間室温で、１００μＬのＯｄｙｓｓｅｙブロッキング緩衝液（ＬＩ－ＣＯＲ）でブロックした。一次抗体（ｐＥＲＫ、ＣＳＴ－４７３０、Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）を、ブロッキング緩衝液中で１：２００に希釈し、５０μＬを各ウェルに添加して、一晩４℃でインキュベートした。細胞をＴＢＳＴで５分間、４回洗浄した。二次抗体（ＩＲ－８００ＣＷウサギ、ＬＩ－ＣＯＲ、１：８００に希釈）及びＤＮＡ株ＤＲＡＱ５（ＬＩ－ＣＯＲ、１：２０００に希釈）を添加し、１～２時間室温でインキュベートした。細胞をＴＢＳＴで５分間、４回洗浄した。プレートを、Ｌｉ－ＣＯＲ Ｏｄｙｓｓｅｙ ＣＬｘ Ｉｍａｇｅｒで走査した。生データの分析を、Ｅｘｃｅｌ（Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ）及びＰｒｉｓｍ（ＧｒａｐｈＰａｄ）で行った。シグナルを化合物濃度の１０の対数に対してプロットし、ＩＣ５０を４パラメータのシグモイド濃度応答モデルを適合することによって決定した。
例示的な本発明の阻害剤である化合物Ａは、インビボでＫＲＡＳＧ１２Ｄ腫瘍の退化を駆動する
方法： 腫瘍細胞のインビトロ増殖における化合物Ａの効果を、メスＢＡＬＢ／ｃヌードマウス（６～８週齢）を用いて、ヒトの膵臓腺癌ＨＰＡＣ ＫＲＡＳＧ１２Ｄ／ｗｔ異種移植片モデルにて評価した。ＰＢＳ（３×１０６細胞／マウス）中で、マウスの脇腹からＨＰＡＣ腫瘍細胞を皮下移植した。腫瘍が約１５０ｍｍ３の平均サイズに達すると、マウスを治療群に無作為化し、試験物品またはビヒクルの投与を開始した。化合物Ａは経口摂取により隔日（ｐｏ ｑ２ｄ）で投与した。体重及び腫瘍体積を、（キャリパーを用いて）研究終了時まで週に２回測定した。
結果：隔日で５０ｍｇ／ｋｇ（ｐｏ）及び１００ｍｇ／ｋｇ（ｐｏ）投与した、単剤化合物Ａは、ヘテロ接合ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｄを含むＨＰＡＣ ＣＤＸモデルにおける、治療の終了時点（治療の開始から３８日後）で、各群の全ての腫瘍の、完全な退化をもたらした（完全な退化は、ベースラインからの、８５％を超える腫瘍の退化として定義される）（図１Ａ）。化合物Ａの、試験した両方の用量の抗腫瘍活性は、対照群と比較して統計的に有意であった（＊＊＊ｐ＜０．００１、ポストホックのテューキーの検定による複数の比較を伴う、通常の一元ＡＮＯＶＡ）。
本発明の例示的な阻害剤である化合物Ａは、ＲＡＳ経路を制御し、インビボでＫＲＡＳＧ１２Ｖ腫瘍の退化を駆動する
方法：メスＢＡＬＢ／ｃヌードマウス（６～８週齢）を使用して、ヒト非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）ＮＣＩ－Ｈ４４１ ＫＲＡＳＧ１２Ｖ／ｗｔ異種移植片モデルにおいて、血液における化合物Ａの効果、ならびに、腫瘍薬物動態（ＰＫ）、薬力学（ＰＤ）、及び腫瘍細胞の増殖を評価した。５０％培地、５０％ Ｍａｔｒｉｇｅｌ中で、マウスの脇腹からＮＣＩ－Ｈ４４１腫瘍細胞（２×１０６ｃｅｌｌｓ／マウス）を皮下移植した。ＰＫ／ＰＤに関して、腫瘍が約４００ｍｍ３となったときに動物を群から出し、動物を、経口摂取により１０、２５、または５０ｍｇ／ｋｇで、単回投与の化合物Ａにより処理した。ＰＫ／ＰＤに関して、時点当たりｎ＝３の測定。
腫瘍が約１５５ｍｍ３の平均サイズに達すると、マウスを治療群に無作為化し、試験物品またはビヒクルの投与を開始した。ＮＣＩ－Ｈ４４１において、化合物Ａは１０または２５ｍｇ／ｋｇで、経口摂取により隔日（ｐｏ ｑｄ）で投与した。体重及び腫瘍体積を、（キャリパーを用いて）研究終了時まで週に２回測定した。
結果：１０、２５、または５０ｍｇ／ｋｇで化合物Ａを、単一経口摂取投与した後で、腫瘍または血液における、化合物Ａの総濃度（ｎＭ）に基づき薬物動態を分析し、投与後７２時間にわたり監視した。化合物Ａは、血液及び腫瘍試料中で、用量依存曝露を示した。２５ｍｇ／ｋｇまたは５０ｍｇ／ｋｇ用量で処理した化合物Ａは、処理後７２時間にわたり、腫瘍で検出可能であった（図１Ｂ）。１０ｍｇ／ｋｇで送達される単回用量の化合物Ａで処理したナイーブな動物のＰＫは、２時間の時点で最大曝露を示す（図１Ｃ）。腫瘍ＤＵＳＰ６は、単回投与後７２時間の、ＲＡＳ経路活性マーカーであるＤＵＳＰ６の制御を示す（図１Ｃ）。
１０ｍｇ／ｋｇ ｐｏ ｑｄで処理した、ＮＣＩ－Ｈ４４１腫瘍を有する動物に投与された単剤化合物Ａは、全ての動物において、退化（当初から、１０％を超える腫瘍体積の減少）をもたらした。２５ｍｇ／ｋｇ ｐｏ ｑｄで処理することで、化合物Ａは、ヘテロ接合ＫＲＡＳＧ１２Ｖを含むＮＣＩ－Ｈ４４１ ＣＤＸモデルにおける、治療の終了時点（治療の開始から３８日後）で、全ての腫瘍の、完全な退化をもたらした（完全な退化は、ベースラインからの、８５％を超える腫瘍の退化として定義される）（図１Ｄ、図１Ｅ）。化合物Ａの抗腫瘍活性は、対照群と比較して統計的に有意であった（＊＊＊ｐ＜０．０００１、ポストホックのテューキーの検定による複数の比較を伴う、通常の一元ＡＮＯＶＡ）。処理は全て、体重測定により許容された（図１Ｆ）。
本発明の例示的な阻害剤である化合物Ａは、インビボでのＫＲＡＳＧ１２Ｖ膵管腺癌、及び結腸腫瘍の退化を駆動する
方法：腫瘍細胞のインビトロ増殖における化合物Ａの効果を、メスＢＡＬＢ／ｃヌードマウス（６～８週齢）を用いて、ヒトの膵臓腺癌Ｃａｐａｎ－２ ＫＲＡＳＧ１２Ｖ／ｗｔ及び結腸ＳＷ４０３ ＫＲＡＳＧ１２Ｖ／ｗｔ異種移植片モデルにて評価した。５０％ ＰＢＳ、５０％ Ｍａｔｒｉｇｅｌ中で、マウスの脇腹から、Ｃａｐａｎ－２腫瘍細胞（４×１０６（培地／Ｍａｔｒｉｇｅｌ）ｃｅｌｌｓ／マウス）、または、ＳＷ４０３腫瘍細胞（１×１０７ｃｅｌｌｓ／マウス）を皮下移植した。腫瘍が約１６０～１７０ｍｍ３の平均サイズに達すると、マウスを治療群に無作為化し、試験物品またはビヒクルの投与を開始した。Ｃａｐａｎ－２において、化合物Ａは１０または２５ｍｇ／ｋｇで、経口摂取により隔日（ｐｏ ｑｄ）で投与した。ＳＷ４０３ ＣＤＸにおいて、化合物Ａを経口摂取により、２５ｍｇ／ｋｇで１日１回（ｐｏ ｑｄ）、または５０ｍｇ／ｋｇで隔日（ｑ２ｄ）で投与した。体重及び腫瘍体積を、（キャリパーを用いて）研究終了時まで週に２回測定した。
結果：Ｃａｐａｎ－２腫瘍を有する動物に投与した単剤化合物Ａは、ヘテロ接合ＫＲＡＳＧ１２Ｖを有するＣａｐａｎ－２ ＣＤＸモデルにおいて、処理終了時（処理開始から３８日後）に、１０ｍｇ／ｋｇ ｐｏ ｑｄで処理すると５／８の退化をもたらし、２５ｍｇ．ｋｇ ｐｏ ｑｄで処理すると８／８の退化をもたらした（図２Ａ、図２Ｂ）。化合物Ａの抗腫瘍活性は、対照群と比較して統計的に有意であった（＊＊ｐ＜０．０１、＊＊＊ｐ＜０．０００１、ポストホックのテューキーの検定による複数の比較を伴う、通常の一元ＡＮＯＶＡ）。処理は全て、体重測定により許容された（図２Ｃ）。ＳＷ４０３ ＣＤＸモデルにおいて、２５ｍｇ／ｋｇ ｐｏで毎日、または、５０ｍｇ／ｋｇ ｐｏ ｑ２ｄで投与した単剤化合物Ａは、処理終了時（処理開始から３５日後）まで、腫瘍全てにおいて著しい腫瘍増殖阻害をもたらした。２５ｍｇ／ｋｇ ｐｏ ｑｄにおける化合物Ａでの処理は、８／８の腫瘍、及び、２／８のＣＲにおいて退化を駆動した（図２Ｄ、図２Ｅ）。５０ｍｇ／ｋｇ ｐｏ ｑ２ｄにおける化合物Ａでの処理は、８／８の腫瘍おいて退化を駆動した。化合物Ａの抗腫瘍活性は、対照群と比較して統計的に有意であった（＊＊＊ｐ＜０．０００１、ポストホックのテューキーの検定による複数の比較を伴う、通常の一元ＡＮＯＶＡ）。処理は全て、体重測定により許容された（図２Ｆ）。
化合物Ａは、複数のＲＡＳが駆動するがん細胞株において、強力なインビボ阻害を示す
方法：１２０時間化合物Ａに曝露した、Ｃａｐａｎ－１（ＫＲＡＳＧ１２Ｖ）、ＡｓＰＣ－１（ＫＲＡＳＧ１２Ｄ）、ＨＣＴ１１６（ＫＲＡＳＧ１３Ｄ）、ＳＫ－ＭＥＬ－３０（ＮＲＡＳＱ６１Ｋ）、ＮＣＩ－Ｈ１９７５（ＥＧＦＲＴ７９０Ｍ／Ｌ８５８Ｒ）、及び、Ａ３７５（ＢＲＡＦＶ６００Ｅ）の、インビトロ細胞増殖阻害の効力。データは、複数の実験の平均を表す。細胞を、３８４ウェルアッセイプレート中の増殖培地に播種し、５％ＣＯ２、３７℃で、加湿雰囲気で一晩インキュベートした。翌日、細胞を、１μＭの開始アッセイ濃度（または、Ａ３７５に対しては１０μＭ）で、化合物Ａの９濃度３倍連続希釈に曝露した。インキュベーションの５日後、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ（登録商標）２．０試薬をアッセイプレートに添加して、ルミネセンスを測定した。データを、ＤＭＳＯ処理細胞の平均シグナルに対して正規化し、４パラメータ濃度応答モデルを使用して、ＩＣ５０値を推定した。
結果：化合物Ａは、ＲＡＳ駆動細胞において細胞増殖を示した（図３）。ＲＡＳ駆動がん細胞株に対するＩＣ５０は、以下のとおりである：Ｃａｐａｎ－１（ＫＲＡＳＧ１２Ｖ）＝１ｎＭ、ＡｓＰＣ－１（ＫＲＡＳＧ１２Ｄ）＝３ｎＭ、ＨＣＴ１１６（ＫＲＡＳＧ１３Ｄ）＝２７ｎＭ、ＳＫ－ＭＥＬ－３０（ＮＲＡＳＱ６１Ｋ）＝１３ｎＭ、ＮＣＩ－Ｈ１９７５（ＥＧＦＲＴ７９０Ｍ／Ｌ８５８Ｒ）＝１ｎＭ。ＲＡＳ ＷＴ独立細胞株Ａ３７５（ＢＲＡＦＶ６００Ｅ）は、８７００ｍＭを超えるＩＣ５０での化合物Ａ処理に対しては感度を有しなかった。
例示的な本発明の阻害剤である化合物Ａは、インビボでＫＲＡＳＧ１２Ｄ腫瘍の退化を駆動する
方法：腫瘍細胞のインビトロ増殖における化合物Ａの効果を、メスＢＡＬＢ／ｃヌードマウス（６～８週齢）を用いて、ヒトの膵臓腺癌ＨＰＡＣ ＫＲＡＳＧ１２Ｄ／ｗｔ及び結腸ＧＰ２ｄ ＫＲＡＳＧ１２Ｄ／ｗｔ異種移植片モデルにて評価した。５０％ ＰＢＳ、５０％ Ｍａｔｒｉｇｅｌ中で、マウスの脇腹から、ＨＰＡＣ腫瘍細胞（３×１０６ｃｅｌｌｓ／マウス）、またはＧＰ２ｄ腫瘍細胞（２×１０６細胞／マウス）を皮下移植した。腫瘍が約１５０ｍｍ３の平均サイズに達すると、マウスを治療群に無作為化し、試験物品またはビヒクルの投与を開始した。化合物Ａは２５ｍｇ／ｋｇで、経口摂取により隔日（ｐｏ ｑｄ）で投与した。体重及び腫瘍体積を、（キャリパーを用いて）研究終了時まで週に２回測定した。
結果：２５ｍｇ／ｋｇ ｐｏで毎日投与した単剤化合物Ａは、ヘテロ接合ＫＲＡＳＧ１２Ｄを有するＨＰＡＣ ＣＤＸモデルにおける、処理終了時（処理開始から３８日後）において、腫瘍全ての完全な退化をもたらした（完全な退化は、ベースラインからの、８５％を超える腫瘍の退化と定義される）（図４Ａ、図４Ｂ）。化合物Ａの抗腫瘍活性は、対照群と比較して統計的に有意であった（＊＊＊ｐ＜０．０００１、ポストホックのテューキーの検定による複数の比較を伴う、通常の一元ＡＮＯＶＡ）。処理は全て、体重測定により許容された（図４Ｃ）。Ｇｐ２ｄ ＣＤＸモデルにおいて、２５ｍｇ／ｋｇ ｐｏで毎日投与した単剤化合物Ａは、処理終了時（処理開始から３５日後）まで、腫瘍全てにおいて著しい腫瘍増殖阻害をもたらした（図４Ｄ、図４Ｅ）。化合物Ａの抗腫瘍活性は、対照群と比較して統計的に有意であった（＊＊＊ｐ＜０．０００１、ポストホックのテューキーの検定による複数の比較を伴う、通常の一元ＡＮＯＶＡ）。処理は全て、体重測定により許容された（図４Ｆ）。
化合物Ａは、インビトロで、ＮＣＩ－Ｈ３５８、ＳＷ９００、及びＣａｐａｎ－２細胞内の免疫チェックポイントタンパク質を下方制御する
方法：インビトロでのチェックポイント分子発現における、化合物Ａの効果を評価するために、ＮＣＩ－Ｈ３５８、ＳＷ９００、またはＣａｐａｎ－２細胞（５ｅ４ｃｅｌｌｓ／ウェル）を、９６ウェルプレートで播種し、２４時間後に、２５０ｐｇ／ｍＬのＩＦＮgの存在下で、５倍希釈の化合物Ａで処理した。°プレートを４８時間、３７℃及び５％ＣＯ２でインキュベートした。細胞を０．２５％トリプシンで分離させ、Ｆｉｘａｂｌｅ Ｂｌｕｅ Ｄｅａｄ Ｃｅｌｌ Ｓｔａｉｎ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を含有するＰＢＳ中で１５分間インキュベートした後、氷上で３０分間、ＦＩＴＣ抗ヒトＣＤ２７４（ＰＤ－Ｌ１）、ＰｅｒＣＰ／Ｃｙａｎｉｎｅ５．５抗ヒトＣＤ１５５（ＰＶＲ）、及び、Ｂｒｉｌｌｉａｎｔ Ｖｉｏｌｅｔ ６０５抗ヒトＣＤ７３（Ｂｉｏｌｅｇｅｎｄ）でインキュベートした。細胞を染色緩衝液（ＰＢＳ／２％ ＦＣＳ）で２回洗浄した後、Ｃｙｔｅｋ Ａｕｒｏｒａ機器でフローサイトメトリー収集をした。ＳｐｅｃｔｒｏＦｌｏ及びＦｌｏｗＪｏ ｖ１０ソフトウェアを使用して分析を行った。
結果：化合物Ａは、インビトロで、ＮＣＩ－Ｈ３５８（図５Ａ）、ＳＷ９００（図５Ｂ）、またはＣａｐａｎ－２（図５Ｃにおいて、ＰＤ－Ｌ１、ＰＶＲ及びＣＤ７３の、濃度依存性の２～５倍の減少をもたらした。これらのタンパク質の下方制御は、抗腫瘍免疫によって、免疫抑制腫瘍免疫微小環境を転換させることを予測している（Ｒｏｔｈｌｉｎ ｅｔ ａｌ ＪＩＴＣ ２０２０）。
本明細書で開示するＫＲＡＳＭＵＬＴＩ（ＯＮ）阻害剤である化合物Ａが、ＲＡＳがん遺伝子切り替え変異に対して活性である
図６Ａは、異なるＲＡＳ阻害剤（化合物Ａ、本明細書で開示するＫＲＡＳＭＵＬＴＩ（ＯＮ）阻害剤、ならびに、ＫＲＡＳＧ１２Ｃ（ＯＦＦ）阻害剤のＭＲＴＸ８４９及びＡＭＧ ５１０）の存在下における、様々なＫＲＡＳ変異に関する細胞ＲＡＳ／ＲＡＦ破壊アッセイの結果を表すヒートマップである。
ナノルシフェラーゼタグ化変異体ＫＲＡＳ４Ｂ及びハロタグ化ＲＡＦ１（残基５１～１４９）を発現するプラスミドを、Ｕ２ＯＳ細胞に同時トランスフェクトし、２４時間インキュベートした。関連する変異をコードするプラスミドを、Ｎｅｗ Ｅｎｇｌａｎｄ Ｂｉｏｌａｂｓ Ｑ５部位特異的突然変異誘発により生成した。トランスフェクト細胞を、アッセイ培地（ＯｐｔｉＭＥＭ＋４％ＦＢＳ＋１００ｎＭ Ｈａｌｏｔａｇ ＮａｎｏＢＲＥＴ ６１８リガンド）中の９６ウェルプレートに、２５０００ｃｅｌｌｓ／ウェルで再播種し、一晩インキュベートした。Ｐｒｏｍｅｇａ Ｖｉｖａｚｉｎｅ Ｎａｎｏ－Ｇｌｏ基質を、メーカーの指示に従い添加した。化合物を、０～１０μＭの範囲の濃度で添加し、１時間インキュベートした。ルミネセンスシグナルを、４６０ｎｍ及び６１８ｎｍで測定し、ＢＲＥＴ比率を、６１８ｎｍのシグナルを４６０ｎｍのシグナルで除したものとして計算した。ＢＲＥＴ比率を、標準的なシグモイド用量応答関数に当てはめ、ＩＣ５０値を使用して、ＫＲＡＳＧ１２Ｃに対すＬｏｇ２（倍数変化）を計算した。図６Ｂは、ヒートマップの、色の付いた各棒と関連するＩＣ５０値を示す。
以下の４つのアッセイを実施して、本発明の化合物の性質をさらに特性決定してよい。
ＲＡＳ変異体がん細胞株での細胞生存能の測定
プロトコル：ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ（登録商標）細胞生存能アッセイ
注－以下のプロトコルは、本発明の化合物に対応するＫ－Ｒａｓ変異体がん細胞株の細胞生存能を監視するための手順について記載する。他のＲＡＳアイソフォームを用いることができるが、播種される細胞の数は、用いる細胞株に基づいて変化する。
本細胞アッセイの目的は、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ（登録商標）２．０試薬（Ｐｒｏｍｅｇａ）を用いて、エンドポイントに存在するＡＴＰの量を定量化することにより、５日の処理期間にわたり、３種類のヒトがん細胞株（ＮＣＩ－Ｈ３５８（Ｋ－Ｒａｓ Ｇ１２Ｃ）、ＡｓＰＣ－１（Ｋ－Ｒａｓ Ｇ１２Ｄ）、及びＣａｐａｎ－１（Ｋ－Ｒａｓ Ｇ１２Ｖ））の増殖における、試験化合物の効果を測定することである。
細胞を、３８４ウェルアッセイプレート中の４０μＬの増殖培地に、２５０ｃｅｌｌｓ／ウェルで播種し、５％ＣＯ２、３７℃で、加湿雰囲気で一晩インキュベートする。アッセイ日に、試験化合物の１０ｍＭの原液をまず、１００％ＤＭＳＯで希釈し、３ｍＭ溶液にする。十分混合した化合物の溶液（１５μＬ）を、３０μＬの１００％ＤＭＳＯを含有する次のウェルに移し、９濃度の３倍連続希釈液が作られる（１０μＭの開始アッセイ濃度）まで繰り返す。試験化合物（１３２．５ｎＬ）を直接、細胞を含有するアッセイプレートに分配する。プレートを１５秒間３００ｒｐｍで振盪し、遠心分離にかけて、５％ＣＯ２、３７℃で５日間、加湿雰囲気でインキュベートする。５日目に、アッセイプレート及びその内容物を室温まで、約３０分間平衡する。ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ（登録商標）２．０試薬（２５μＬ）を添加し、プレート内容物を２分間、オービタルシェーカーで混合した後、室温で１０分間インキュベートする。ルミネセンスを、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ Ｅｎｓｐｉｒｅを用いて測定することができる。データは、以下により正規化することができる：（サンプルのシグナル／平均ＤＭＳＯ）＊１００。データを、４パラメータロジスティックフィットを使用して適合することができる。
本発明の化合物による、Ｋ－Ｒａｓとの、Ｂ－Ｒａｆ Ｒａｓ－結合ドメイン（ＢＲＡＦＲＢＤ）相互作用の破壊
注－以下のプロトコルは、本発明の化合物による、ＢＲＡＦＲＢＤへのＫ－Ｒａｓ Ｇ１２Ｃ（ＧＭＰ－ＰＮＰ）結合の破壊を監視するための手順について記載する。本プロトコルは、他のＲａｓタンパク質またはヌクレオチドで実行することもまた可能である。
本バイオケミカルアッセイの目的は、試験化合物が、ヌクレオチドロードＫ－ＲａｓアイソフォームとサイクロフィリンＡとの間での３元複合体形成を容易にする能力を測定することである；得られる３元複合体は、ＢＲＡＦＲＢＤ構築物への結合を破壊し、ＲＡＦエフェクターを介してのＫ－Ｒａｓシグナル伝達を阻害する。データをＩＣ５０値として報告してよい。
２５ｍＭのＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．３）を含有するアッセイバッファー内で、０．００２％のＴｗｅｅｎ２０、０．１％のＢＳＡ、１００ｍＭのＮａＣｌ及び５ｍＭのＭｇＣｌ２、タグ無しサイクロフィリンＡ、Ｈｉｓ６－Ｋ－ＲａｓＧＭＰＰＮＰ、ならびにＧＳＴ－ＢＲＡＦＲＢＤを、それぞれ２５μＭ、１２．５ｎＭ、及び５０ｎＭの終濃度にて、３８４ウェルアッセイプレートで組み合わせる。化合物は、３０μＭの終濃度から開始する、１０点３倍希釈系列としてプレートウェルに存在する。２５℃で３時間のインキュベーションの後、抗Ｈｉｓ Ｅｕ－Ｗ１０２４と抗ＧＳＴアロフィコシアニンの混合物を、それぞれ１０ｎＭ及び５０ｎＭの終濃度にてアッセイサンプルウェルに添加し、反応物をさらに１．５時間インキュベートした。ＴＲ－ＦＲＥＴシグナルを、マイクロプレートリーダー（励起３２０ｎｍ、蛍光６６５／６１５ｎｍ）で読み取る。Ｋ－Ｒａｓ：ＲＡＦ複合体の破壊を促進する化合物は、ＤＭＳＯ対照ウェルに対して、ＴＲ－ＦＲＥＴ比率の低下を誘発するものとして識別される。
ＲＡＳ変異体がん細胞株での細胞生存能の測定
プロトコル：ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ（登録商標）細胞生存能アッセイ
注－以下のプロトコルは、本発明の化合物に対応するＫＲＡＳ変異体がん細胞株の細胞生存能を監視するための手順について記載する。他のＲＡＳアイソフォームを用いることができるが、播種される細胞の数は、用いる細胞株に基づいて変化する。
本細胞アッセイの目的は、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ（登録商標）２．０試薬（Ｐｒｏｍｅｇａ）を用いて、エンドポイントに存在するＡＴＰの量を定量化することにより、５日の処理期間にわたり、３種類のヒトがん細胞株（ＮＣＩ－Ｈ３５８（ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ）、ＡｓＰＣ－１（ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｄ）、及びＣａｐａｎ－１（ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｖ））の増殖における、試験化合物の効果を測定することである。
細胞を、３８４ウェルアッセイプレート中の４０μＬの増殖培地に、２５０細胞／ウェルで播種し、５％ＣＯ２、３７℃で、加湿雰囲気で一晩インキュベートする。アッセイ日に、試験化合物の１０ｍＭの原液をまず、１００％ＤＭＳＯで希釈し、３ｍＭ溶液にする。十分混合した化合物の溶液（１５μＬ）を、３０μＬの１００％ＤＭＳＯを含有する次のウェルに移し、９濃度の３倍連続希釈液が作られる（１０μＭの開始アッセイ濃度）まで繰り返す。試験化合物（１３２．５ｎＬ）を直接、細胞を含有するアッセイプレートに分配する。プレートを１５秒間３００ｒｐｍで振盪し、遠心分離にかけて、５％ＣＯ２、３７℃で５日間、加湿雰囲気でインキュベートした。５日目に、アッセイプレート及びその内容物を室温まで、約３０分間平衡する。ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ（登録商標）２．０試薬（２５μＬ）を添加し、プレート内容物を２分間、オービタルシェーカーで混合した後、室温で１０分間インキュベートする。ルミネセンスを、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ Ｅｎｓｐｉｒｅを用いて測定することができる。データは、以下により正規化する：（サンプルのシグナル／平均ＤＭＳＯ）１００。データを、４パラメータロジスティックフィットを使用して適合することができる。
経口バイオアベイラビリティの測定
経口バイオアベイラビリティを、ＢＡＬＢ／ｃマウスで測定することができる。試験化合物を静脈内（ＩＶ）ボーラス及び経口摂食（ＰＯ）投与した後、約３０μＬの全血試料を所定の時点で収集し、Ｋ２ＥＤＴＡを含有するチューブに入れた。血液試料を、約５分間４６００ｒｐｍ、４℃で遠心分離にかけ、血漿試料を、生物分析の前に－８０℃で保管した。血漿試料はタンパク質沈殿により抽出し、電気スプレー正イオン化を用いて、例えば、ＡＰＩ ５５００システムにて、タンデム質量分析（ＬＣ ＭＳ／ＭＳ）により分析する。
ＰＫパラメーターは全て、ＷｉｎＮｏｎｌｉｎを用いて、無区画分析により経時的な血漿濃度データから導出することができる。以下の等式を用いて、バイオアベイラビリティ（Ｆ％）を推定した：
Figure 2023541236001883
 ＡＵＣｉｎｆ，ＰＯは、ＰＯ投与後の、時間（０～∞）での、経時的な血漿濃度の面積である。
ＡＵＣｉｎｆ，ＩＶは、ＩＶ投与後の、時間（０～∞）での、経時的な血漿濃度の面積である。
ＤｏｓｅＩＶは、ＩＶ投与の総用量である。
ＤｏｓｅＰＯは、ＰＯ投与の総用量である。
一般に、３０％を上回るＦ％値が好ましく、５０％を上回る値がより好ましい。
本発明は、その具体的実施形態と関連して説明されているが、さらなる修正が可能であり、本願は、一般に本発明の原理に従う、本発明の任意の変形例、用途、または適合を対象とすることを目的としており、本開示からのそのような逸脱を含むことは、本発明が関連する既知または慣例的実践の範囲内であり、本明細書で記載される不可欠な特徴に適用され得ることを理解されるであろう。
全ての出版物、特許、および特許出願は、各個別出版物、特許、または特許出願が、その全体で参照することにより組み込まれるように特異的かつ個別に示された場合と同一の程度に、それらの全体で参照することにより本明細書に組み込まれる。
番号付けした実施形態
［１］ 式Ｉの構造を有する化合物、またはその薬学的に許容される塩：
Figure 2023541236001884
 ［式中、Ａは、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または、任意に置換された５～６員のヘテロアリーレンであり、
Ｙは、
Figure 2023541236001885
 であり、
Ｗは、水素、Ｃ１－Ｃ４アルキル、任意に置換された３～１０員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された３～１０員のシクロアルキル、任意に置換された６～１０員のアリール、または、任意に置換された５～１０員のヘテロアリールであり、
Ｒ１は、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルケニル、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６～１０員のアリール、または、任意に置換された５～１０員のヘテロアリールであり、
Ｒ２は、水素、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルケニル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルキニル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６員のアリール、任意に置換された５または６員のヘテロアリールであり、かつ
Ｒ１０は、水素または任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキルである。］
［２］Ｒ１が、任意に置換された６～１０員のアリール、または、任意に置換された５～１０員のヘテロアリールである、段落［１］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［３］Ｒ１が、任意に置換されたフェニル、または任意に置換されたピリジンである、段落［２］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［４］Ａが、任意に置換されたチアゾール、任意に置換されたトリアゾール、任意に置換されたモルホリノ、またはフェニルである、段落［１］～［３］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［５］Ａが、任意に置換されたフェニルまたはベンズイミダゾールではない、段落［１］～［３］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［６］Ａがヒドロキシフェニルではない、段落［５］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［７］上記化合物が表２における化合物ではない、段落［１］～［６］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［８］上記化合物が表３における化合物ではない、段落［１］～［７］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［９］Ｙが、－ＮＨＣ（Ｏ）－、または、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ－である、段落［１］～［８］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［１０］式ＩＩの構造を有する、段落［９］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩：
Figure 2023541236001886
 ［式中、ａは０または１である。］
［１１］式ＩＩ－１の構造を有する、段落［１０］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩：
Figure 2023541236001887
 ［式中、Ｘ２はＮまたはＣＨであり、
各Ｒ３は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、任意に置換されたアミン、任意に置換されたアミド、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルケニル、任意に置換された３～１１員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６～１０員のアリール、または、任意に置換された５～１０員のヘテロアリールから独立して選択され、かつ
ｎは１～４の整数である。］
［１２］式ＩＩ－２の構造を有する、段落［１１］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
Figure 2023541236001888
［１３］式ＩＩ－３の構造を有する、段落［１２］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩：
Figure 2023541236001889
 ［式中、各Ｒ４及びＲ５は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、任意に置換されたアミン、任意に置換されたアミド、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルケニル、任意に置換された３～１１員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６～１０員のアリール、または、任意に置換された５～１０員のヘテロアリールから独立して選択される。］
［１４］式ＩＩ－４の構造を有する、段落［１３］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
Figure 2023541236001890
［１５］式ＩＩ－５の構造を有する、段落［１４］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩：
Figure 2023541236001891
 ［式中、Ｘ３はＮまたはＣＨであり、
ｍは１または２であり、
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、及びＲ１１はそれぞれ独立して、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルケニル、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６～１０員のアリール、または、任意に置換された５～１０員のヘテロアリールから選択されるか、あるいは
Ｒ６及びＲ７は、それらが結合する原子と組み合わさり、任意に置換された３～８員のシクロアルキル、または、任意に置換された３～８員のヘテロシクロアルキルを形成するか、あるいは
Ｒ７及びＲ８は、それらが結合する原子と組み合わさり、任意に置換された３～８員のヘテロシクロアルキルを形成するか、あるいは
Ｒ７及びＲ１１は、それらが結合する原子と組み合わさり、任意に置換された４～８員のヘテロシクロアルキルを形成する。］
［１６］式ＩＩ－６の構造を有する、段落［１５］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
Figure 2023541236001892
［１７］式ＩＩ－７の構造を有する、段落［１５］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
Figure 2023541236001893
［１８］Ｒ６がメチルである、段落［１６］または［１７］に記載の化合物。
［１９］式ＩＩ－８または式ＩＩ－９の構造を有する、段落［１５］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
Figure 2023541236001894
［２０］式ＩＩＩの構造を有する、段落［９］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩：
Figure 2023541236001895
 ［式中、ａは０または１である。］
［２１］式ＩＩＩ－１の構造を有する、段落［２０］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩：
Figure 2023541236001896
 ［式中、Ｘ２はＮまたはＣＨであり、
各Ｒ３は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、任意に置換されたアミン、任意に置換されたアミド、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルケニル、任意に置換された３～１１員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６～１０員のアリール、または、任意に置換された５～１０員のヘテロアリールから独立して選択され、かつ
ｎは１～４の整数である。］
［２２］式ＩＩＩ－２の構造を有する、段落［２１］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩：
Figure 2023541236001897
［２３］式ＩＩＩ－３の構造を有する、段落［２２］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩：
Figure 2023541236001898
 ［式中、各Ｒ４及びＲ５は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、任意に置換されたアミン、任意に置換されたアミド、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルケニル、任意に置換された３～１１員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６～１０員のアリール、または、任意に置換された５～１０員のヘテロアリールから独立して選択される。］
［２４］式ＩＩＩ－４の構造を有する、段落［２３］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
Figure 2023541236001899
［２５］式ＩＩＩ－５の構造を有する、段落［２４］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩：
Figure 2023541236001900
 ［式中、Ｘ３はＮまたはＣＨであり、
ｍは１または２であり、
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、及びＲ１１はそれぞれ独立して、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルケニル、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６～１０員のアリール、または、任意に置換された５～１０員のヘテロアリールから選択されるか、あるいは
Ｒ６及びＲ７は、それらが結合する原子と組み合わさり、任意に置換された３～８員のシクロアルキル、または、任意に置換された３～８員のヘテロシクロアルキルを形成するか、あるいは
Ｒ７及びＲ８は、それらが結合する原子と組み合わさり、任意に置換された３～８員のヘテロシクロアルキルを形成するか、あるいは
Ｒ７及びＲ１１は、それらが結合する原子と組み合わさり、任意に置換された４～８員のヘテロシクロアルキルを形成する。］
［２６］式ＩＩＩ－６の構造を有する、段落［２５］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
Figure 2023541236001901
［２７］式ＩＩＩ－７の構造を有する、段落［２５］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
Figure 2023541236001902
［２８］Ｒ６がメチルである、段落［２６］または［２７］に記載の化合物。
［２９］式ＩＩＩ－８または式ＩＩＩ－９の構造を有する、段落［２５］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
Figure 2023541236001903
［３０］式ＩＶの構造を有する、段落［９］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩：
Figure 2023541236001904
 ［式中、Ｒ９は、ＨまたはＣ１－Ｃ６アルキルであり、かつ
ａは０または１である。］
［３１］式ＩＶ－１の構造を有する、段落［３０］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩：
Figure 2023541236001905
 ［式中、Ｘ２はＮまたはＣＨであり、
各Ｒ３は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、任意に置換されたアミン、任意に置換されたアミド、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルケニル、任意に置換された３～１１員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６～１０員のアリール、または、任意に置換された５～１０員のヘテロアリールから独立して選択され、かつ
ｎは１～４の整数である。］
［３２］式ＩＶ－２の構造を有する、段落［３１］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
Figure 2023541236001906
［３３］式ＩＶ－３の構造を有する、段落［３２］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩：
Figure 2023541236001907
 ［式中、各Ｒ４及びＲ５は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、任意に置換されたアミン、任意に置換されたアミド、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルケニル、任意に置換された３～１１員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６～１０員のアリール、または、任意に置換された５～１０員のヘテロアリールから独立して選択される。］
［３４］式ＩＶ－４の構造を有する、段落［３３］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
Figure 2023541236001908
［３５］式ＩＶ－５の構造を有する、段落［３４］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩：
Figure 2023541236001909
 ［式中、Ｘ３はＮまたはＣＨであり、
ｍは１または２であり、
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、及びＲ１１はそれぞれ独立して、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルケニル、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６～１０員のアリール、または、任意に置換された５～１０員のヘテロアリールから選択されるか、あるいは
Ｒ６及びＲ７は、それらが結合する原子と組み合わさり、任意に置換された３～８員のシクロアルキル、または、任意に置換された３～８員のヘテロシクロアルキルを形成するか、あるいは
Ｒ７及びＲ８は、それらが結合する原子と組み合わさり、任意に置換された３～８員のヘテロシクロアルキルを形成するか、あるいは
Ｒ７及びＲ１１は、それらが結合する原子と組み合わさり、任意に置換された４～８員のヘテロシクロアルキルを形成する。］
［３６］式ＩＶ－６の構造を有する、段落［３５］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
Figure 2023541236001910
［３７］式ＩＶ－７の構造を有する、段落［３５］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩：
Figure 2023541236001911
［３８］Ｒ６がメチルである、段落［３６］または［３７］に記載の化合物。
［３９］式ＩＶ－８または式ＩＶ－９の構造を有する、段落［３５］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
Figure 2023541236001912
［４０］Ｒ９がメチルである、段落［３０］～［３９］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［４１］Ｙが－ＮＨＳ（Ｏ）２－、または－ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＨ－である、段落［１］～［８］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［４２］式Ｖの構造を有する、段落［４１］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩：
Figure 2023541236001913
 ［式中、ａは０または１である。］
［４３］式Ｖ－１の構造を有する、段落［４２］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩：
Figure 2023541236001914
 ［式中、Ｘ２はＮまたはＣＨであり、
各Ｒ３は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、任意に置換されたアミン、任意に置換されたアミド、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルケニル、任意に置換された３～１１員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６～１０員のアリール、または、任意に置換された５～１０員のヘテロアリールから独立して選択され、かつ
ｎは１～４の整数である。］
［４４］式Ｖ－２の構造を有する、段落［４３］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩：
Figure 2023541236001915
［４５］式Ｖ－３の構造を有する、段落［４４］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩：
Figure 2023541236001916
 ［式中、各Ｒ４及びＲ５は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、任意に置換されたアミン、任意に置換されたアミド、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルケニル、任意に置換された３～１１員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６～１０員のアリール、または、任意に置換された５～１０員のヘテロアリールから独立して選択される。］
［４６］式Ｖ－４の構造を有する、段落［４５］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
Figure 2023541236001917
［４７］式Ｖ－５の構造を有する、段落［４６］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩：
Figure 2023541236001918
 ［式中、Ｘ３はＮまたはＣＨであり、
ｍは１または２であり、
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、及びＲ１１はそれぞれ独立して、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルケニル、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６～１０員のアリール、または、任意に置換された５～１０員のヘテロアリールから選択されるか、あるいは
Ｒ６及びＲ７は、それらが結合する原子と組み合わさり、任意に置換された３～８員のシクロアルキル、または、任意に置換された３～８員のヘテロシクロアルキルを形成するか、あるいは
Ｒ７及びＲ８は、それらが結合する原子と組み合わさり、任意に置換された３～８員のヘテロシクロアルキルを形成するか、あるいは
Ｒ７及びＲ１１は、それらが結合する原子と組み合わさり、任意に置換された４～８員のヘテロシクロアルキルを形成する。］
［４８］式ＶＩの構造を有する、段落［４１］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩：
Figure 2023541236001919
 ［式中、ａは０または１である。］
［４９］式ＶＩ－１の構造を有する、段落［４８］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩：
Figure 2023541236001920
 ［式中、Ｘ２はＮまたはＣＨであり、
各Ｒ３は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、任意に置換されたアミン、任意に置換されたアミド、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルケニル、任意に置換された３～１１員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６～１０員のアリール、または、任意に置換された５～１０員のヘテロアリールから独立して選択され、かつ
ｎは１～４の整数である。］
［５０］式ＶＩ－２の構造を有する、段落［４９］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
Figure 2023541236001921
［５１］式ＶＩ－３の構造を有する、段落［５０］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩：
Figure 2023541236001922
 ［式中、各Ｒ４及びＲ５は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、任意に置換されたアミン、任意に置換されたアミド、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルケニル、任意に置換された３～１１員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６～１０員のアリール、または、任意に置換された５～１０員のヘテロアリールから独立して選択される。］
［５２］式ＶＩ－４の構造を有する、段落［５１］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
Figure 2023541236001923
［５３］式ＶＩ－５の構造を有する、段落［５２］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩：
Figure 2023541236001924
 ［式中、Ｘ３はＮまたはＣＨであり、
ｍは１または２であり、
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、及びＲ１１はそれぞれ独立して、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルケニル、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６～１０員のアリール、または、任意に置換された５～１０員のヘテロアリールから選択されるか、あるいは
Ｒ６及びＲ７は、それらが結合する原子と組み合わさり、任意に置換された３～８員のシクロアルキル、または、任意に置換された３～８員のヘテロシクロアルキルを形成するか、あるいは
Ｒ７及びＲ８は、それらが結合する原子と組み合わさり、任意に置換された３～８員のヘテロシクロアルキルを形成するか、あるいは
Ｒ７及びＲ１１は、それらが結合する原子と組み合わさり、任意に置換された４～８員のヘテロシクロアルキルを形成する。］
［５４］式ＶＩＩの構造を有する、段落［４１］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩：
Figure 2023541236001925
 ［式中、Ｒ９は、ＨまたはＣ１－Ｃ６アルキルであり、かつ
ａは０または１である。］
［５５］式ＶＩＩ－１の構造を有する、段落［５４］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩：
Figure 2023541236001926
 ［式中、Ｘ２はＮまたはＣＨであり、
各Ｒ３は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、任意に置換されたアミン、任意に置換されたアミド、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルケニル、任意に置換された３～１１員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６～１０員のアリール、または、任意に置換された５～１０員のヘテロアリールから独立して選択され、かつ
ｎは１～４の整数である。］
［５６］式ＶＩＩ－２の構造を有する、段落［５５］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
Figure 2023541236001927
［５７］式ＶＩＩ－３の構造を有する、段落［５６］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩：
Figure 2023541236001928
 ［式中、各Ｒ４及びＲ５は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、任意に置換されたアミン、任意に置換されたアミド、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルケニル、任意に置換された３～１１員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６～１０員のアリール、または、任意に置換された５～１０員のヘテロアリールから独立して選択される。］
［５８］式ＶＩＩ－４の構造を有する、段落［５７］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
Figure 2023541236001929
［５９］式ＶＩＩ－５の構造を有する、段落［５８］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩：
Figure 2023541236001930
 ［式中、Ｘ３はＮまたはＣＨであり、
ｍは１または２であり、
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、及びＲ１１はそれぞれ独立して、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルケニル、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６～１０員のアリール、または、任意に置換された５～１０員のヘテロアリールから選択されるか、あるいは
Ｒ６及びＲ７は、それらが結合する原子と組み合わさり、任意に置換された３～８員のシクロアルキル、または、任意に置換された３～８員のヘテロシクロアルキルを形成するか、あるいは
Ｒ７及びＲ８は、それらが結合する原子と組み合わさり、任意に置換された３～８員のヘテロシクロアルキルを形成するか、あるいは
Ｒ７及びＲ１１は、それらが結合する原子と組み合わさり、任意に置換された４～８員のヘテロシクロアルキルを形成する。］
［６０］Ｒ９がメチルである、段落［５４］～［５９］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［６１］Ｙが－ＮＨＳ（Ｏ）－、または－ＮＨＳ（Ｏ）ＮＨ－である、段落［１］～［８］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［６２］式ＶＩＩＩの構造を有する、段落［６１］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩：
Figure 2023541236001931
 ［式中、ａは０または１である。］
［６３］式ＶＩＩＩ－１の構造を有する、段落［６２］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩：
Figure 2023541236001932
 ［式中、Ｘ２はＮまたはＣＨであり、
各Ｒ３は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、任意に置換されたアミン、任意に置換されたアミド、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルケニル、任意に置換された３～１１員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６～１０員のアリール、または、任意に置換された５～１０員のヘテロアリールから独立して選択され、かつ
ｎは１～４の整数である。］
［６４］式ＶＩＩＩ－２の構造を有する、段落［６３］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
Figure 2023541236001933
［６５］式ＶＩＩＩ－３の構造を有する、段落［６４］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩：
Figure 2023541236001934
 ［式中、各Ｒ４及びＲ５は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、任意に置換されたアミン、任意に置換されたアミド、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルケニル、任意に置換された３～１１員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６～１０員のアリール、または、任意に置換された５～１０員のヘテロアリールから独立して選択される。］
［６６］式ＶＩＩＩ－４の構造を有する、段落［６５］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
Figure 2023541236001935
［６７］式ＶＩＩＩ－５の構造を有する、段落［６６］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩：
Figure 2023541236001936
 ［式中、Ｘ３はＮまたはＣＨであり、
ｍは１または２であり、
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、及びＲ１１はそれぞれ独立して、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルケニル、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６～１０員のアリール、または、任意に置換された５～１０員のヘテロアリールから選択されるか、あるいは
Ｒ６及びＲ７は、それらが結合する原子と組み合わさり、任意に置換された３～８員のシクロアルキル、または、任意に置換された３～８員のヘテロシクロアルキルを形成するか、あるいは
Ｒ７及びＲ８は、それらが結合する原子と組み合わさり、任意に置換された３～８員のヘテロシクロアルキルを形成するか、あるいは
Ｒ７及びＲ１１は、それらが結合する原子と組み合わさり、任意に置換された４～８員のヘテロシクロアルキルを形成する。］
［６８］式ＩＸの構造を有する、段落［６１］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩：
Figure 2023541236001937
 ［式中、ａは０または１である。］
［６９］式ＩＸ－１の構造を有する、段落［６８］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩：
Figure 2023541236001938
 ［式中、Ｘ２はＮまたはＣＨであり、
各Ｒ３は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、任意に置換されたアミン、任意に置換されたアミド、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルケニル、任意に置換された３～１１員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６～１０員のアリール、または、任意に置換された５～１０員のヘテロアリールから独立して選択され、かつ
ｎは１～４の整数である。］
［７０］式ＩＸ－２の構造を有する、段落［６９］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
Figure 2023541236001939
［７１］式ＩＸ－３の構造を有する、段落［７０］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩：
Figure 2023541236001940
 ［式中、各Ｒ４及びＲ５は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、任意に置換されたアミン、任意に置換されたアミド、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルケニル、任意に置換された３～１１員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６～１０員のアリール、または、任意に置換された５～１０員のヘテロアリールから独立して選択される。］
［７２］式ＩＸ－４の構造を有する、段落［７１］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
Figure 2023541236001941
［７３］式ＩＸ－５の構造を有する、段落［７２］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩：
Figure 2023541236001942
 ［式中、Ｘ３はＮまたはＣＨであり、
ｍは１または２であり、
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、及びＲ１１はそれぞれ独立して、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルケニル、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６～１０員のアリール、または、任意に置換された５～１０員のヘテロアリールから選択されるか、あるいは
Ｒ６及びＲ７は、それらが結合する原子と組み合わさり、任意に置換された３～８員のシクロアルキル、または、任意に置換された３～８員のヘテロシクロアルキルを形成するか、あるいは
Ｒ７及びＲ８は、それらが結合する原子と組み合わさり、任意に置換された３～８員のヘテロシクロアルキルを形成するか、あるいは
Ｒ７及びＲ１１は、それらが結合する原子と組み合わさり、任意に置換された４～８員のヘテロシクロアルキルを形成する。］
［７４］式Ｘの構造を有する、段落［６１］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩：
Figure 2023541236001943
 ［式中、Ｒ９は、ＨまたはＣ１－Ｃ６アルキルであり、かつ
ａは０または１である。］
［７５］式Ｘ－１の構造を有する、段落［７４］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩：
Figure 2023541236001944
 ［式中、Ｘ２はＮまたはＣＨであり、
各Ｒ３は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、任意に置換されたアミン、任意に置換されたアミド、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルケニル、任意に置換された３～１１員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６～１０員のアリール、または、任意に置換された５～１０員のヘテロアリールから独立して選択され、かつ
ｎは１～４の整数である。］
［７６］式Ｘ－２の構造を有する、段落［７５］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
Figure 2023541236001945
［７７］式Ｘ－３の構造を有する、段落［７６］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩：
Figure 2023541236001946
 ［式中、各Ｒ４及びＲ５は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、任意に置換されたアミン、任意に置換されたアミド、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルケニル、任意に置換された３～１１員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６～１０員のアリール、または、任意に置換された５～１０員のヘテロアリールから独立して選択される。］
［７８］式Ｘ－４の構造を有する、段落［７７］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
Figure 2023541236001947
［７９］式Ｘ－５の構造を有する、段落［７８］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩：
Figure 2023541236001948
 ［式中、Ｘ３はＮまたはＣＨであり、
ｍは１または２であり、
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、及びＲ１１はそれぞれ独立して、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルケニル、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６～１０員のアリール、または、任意に置換された５～１０員のヘテロアリールから選択されるか、あるいは
Ｒ６及びＲ７は、それらが結合する原子と組み合わさり、任意に置換された３～８員のシクロアルキル、または、任意に置換された３～８員のヘテロシクロアルキルを形成するか、あるいは
Ｒ７及びＲ８は、それらが結合する原子と組み合わさり、任意に置換された３～８員のヘテロシクロアルキルを形成するか、あるいは
Ｒ７及びＲ１１は、それらが結合する原子と組み合わさり、任意に置換された４～８員のヘテロシクロアルキルを形成する。］
［８０］Ｒ９がメチルである、段落［７４］～［７９］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［８１］ａが０である、段落［１０］～［４０］、［４２］～［６０］、及び、［６２］～［８０］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［８２］ａが１である、段落［１０］～［４０］、［４２］～［６０］、及び、［６２］～［８０］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［８３］Ｒ２が、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキルである、段落［１］～［８２］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［８４］Ｒ２が、－ＣＨ２ＣＨ３または－ＣＨ２ＣＦ３から選択される、段落［８３］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［８５］Ｗが、Ｃ１－Ｃ４アルキルである、段落［１］～［８４］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［８６］Ｗが、任意に置換されたシクロプロピル、任意に置換されたシクロブチル、任意に置換されたシクロペンチル、または、任意に置換されたシクロヘキシル、任意に置換されたピペリジン、任意に置換されたピペラジン、任意に置換されたピリジン、または、任意に置換されたフェニルである、段落［１］～［８４］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［８７］Ｗが、任意に置換された３～１０員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された３～１０員のシクロアルキル、任意に置換された６～１０員のアリール、または、任意に置換された５～１０員のヘテロアリールである、段落［１］～［８４］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［８８］Ｗが、任意に置換された ３～１０員のヘテロシクロアルキルである、段落［１］～［８４］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［８９］Ｗが、以下のもの、またはこれらの立体異性体から選択される、段落［８８］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩：
Figure 2023541236001949
Figure 2023541236001950
Figure 2023541236001951
Figure 2023541236001952
［９０］Ｗが、任意に置換された３～１０員のシクロアルキルである、段落［１］～［８４］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［９１］Ｗが、以下のもの、またはこれらの立体異性体から選択される、段落［９０］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩：
Figure 2023541236001953
［９２］Ｗが、任意に置換された５～１０員のヘテロアリールである、段落［１］～［８４］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［９３］Ｗが、以下のもの、またはこれらの立体異性体から選択される、段落［９２］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩：
Figure 2023541236001954
［９４］Ｗが、任意に置換された６～１０員のアリールである、段落［１］～［８４］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［９５］Ｗが、任意に置換されたフェニルである、段落［９４］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［９６］表１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［９７］表１－１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［９８］段落［１］～［９７］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、及び、薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物。
（書類名）図面
（図１Ａ）
Figure 2023541236001955
（図１Ｂ）
Figure 2023541236001956
（図１Ｃ）
Figure 2023541236001957
（図１Ｄ）
Figure 2023541236001958
（図１Ｅ）
Figure 2023541236001959
（図１Ｆ）
Figure 2023541236001960
（図２Ａ）
Figure 2023541236001961
（図２Ｂ）
Figure 2023541236001962
（図２Ｃ）
Figure 2023541236001963
（図２Ｄ）
Figure 2023541236001964
（図２Ｅ）
Figure 2023541236001965
（図２Ｆ）
Figure 2023541236001966
（図３）
Figure 2023541236001967
（図４Ａ）
Figure 2023541236001968
（図４Ｂ）
Figure 2023541236001969
（図４Ｃ）
Figure 2023541236001970
（図４Ｄ）
Figure 2023541236001971
（図４Ｅ）
Figure 2023541236001972
（図４Ｆ）
Figure 2023541236001973
（図５Ａ）
Figure 2023541236001974
（図５Ｂ）
Figure 2023541236001975
（図５Ｃ）
Figure 2023541236001976
（図６Ａ）
Figure 2023541236001977
（図６Ｂ）
Figure 2023541236001978
関連出願の相互参照
本出願は、２０２０年９月３日に出願された、米国仮出願シリアル番号第６３／０７４，０４５号に対する優先権を主張し、その開示全体が、まるでその全体が説明されているかのように、参照により組み込まれている。本出願は、２０２１年１月８日に出願された、米国仮出願シリアル番号第６３／１３５，０２３号に対する優先権を主張し、その開示全体が、まるでその全体が説明されているかのように、参照により組み込まれている。本出願は、２０２１年４月９日に出願された、米国仮出願シリアル番号第６３／１７２，７９１号に対する優先権を主張し、その開示全体が、まるでその全体が説明されているかのように、参照により組み込まれている。
本開示の分野は概して、がん治療に関し、より具体的には、ＳＨＰ２変異と関連するがんの治療に関する。
ＳＨＰ２は、ＰＴＰＮ１１遺伝子によってコードされる非受容体タンパク質チロシンホスファターゼであり、増殖、分化、細胞周期の維持、及び移動などの複数の細胞機能に寄与する。ＳＨＰ２は、ＲＡＳマイトジェン活性化タンパク質キナーゼ（ＭＡＰＫ）、ＪＡＫ－ＳＴＡＴ経路、及び／または、ホスホイノシトール３－キナーゼ－ＡＫＴ経路を介したシグナル伝達に関与する。
ＳＨＰ２は、２つのＮ末端Ｓｒｃ相同性２ドメイン（Ｎ－ＳＨ２及びＣ－ＳＨ２）、触媒ドメイン（ＰＴＰ）、及びＣ末端テールを有する。２つのＳＨ２ドメインは、ＳＨＰ２の細胞内局在及び機能調節を制御する。この分子は、Ｎ－ＳＨ２ドメイン及びＰＴＰドメインの両方からの残基に関与する結合ネットワークによって安定化された、不活性な自己阻害型コンフォメーションで存在する。例えばＲＴＫを介して作用するサイトカインまたは増殖因子による刺激は、触媒部位の曝露につながり、ＳＨＰ２の酵素的活性化をもたらす。
ＰＴＰＮ１１遺伝子の変異及びその後のＳＨＰ２の変異は、ヌーナン症候群及びレオパード症候群などのいくつかのヒト発達疾患、ならびに若年性骨髄単球性白血病、神経芽細胞腫、黒色腫、急性骨髄性白血病、ならびに乳癌、肺癌、及び結腸癌などのヒトのがんにおいて特定されている。これらの変異のいくつかは、ＳＨＰ２の自己阻害型コンフォメーションを不安定化し、ＳＨＰ２の自己活性化または強化された増殖因子駆動活性化を促進する。
アロステリックＳＨＰ２阻害剤は、変異体ＳＨＰ２が活性化状態にあるとき、臨床的に関連するＳＨＰ２変異体に対する効能の低下を示す。例えば、Ｐａｄｕａ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔ Ｃｏｍｍｕｎ ９：４５０７（２０１８）；ＬａＲｏｃｈｅｌｌｅ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔ Ｃｏｍｍｕｎ ９：４５０８（２０１８）を参照されたい。したがって、変異体ＳＨＰ２を含有する細胞と関連する疾患または障害の治療が必要とされている。
ＲＡＳタンパク質（ＫＲＡＳ、ＨＲＡＳ、及びＮＲＡＳ）は、様々なヒトのがんにおいて不可欠な役割を果たし、故に、抗がん治療法に対する適切な標的である。変異の活性化、過剰発現、または上流発現によるＲＡＳタンパク質の調節不全は、ヒト腫瘍において一般的であり、ＲＡＳにおける変異の活性化は、ヒトのがんのおよそ３０％において発見されている。ＲＡＳタンパク質の中でも、ＫＲＡＳが最も頻繁に変異し、それ故に、がん治療法に対する重要な標的である。ＲＡＳは、ＧＤＰ結合「オフ」とＧＴＰ結合「オン」状態との間を行き来し、これは、ＧＴＰを含むＲＡＳをロードするＧＥＦタンパク質（例えば、ＳＯＳ１）と、ＧＴＰを加水分解することによりＲＡＳを不活性化するＧＡＰタンパク質（例えば、ＮＦ１）との相互作用により促進される。加えて、ＳＨＰ２は、受容体シグナル伝達装置と会合して、ＲＴＫ活性化の際に活性となった後、ＲＡＳ活性化を促進する。ＲＡＳタンパク質における変異は、「オン」状態でタンパク質をロックし、制御不能の細胞増殖をもたらす、構成的に活性なシグナル伝達経路をもたらすことができる。
ＫＲＡＳＧ１２Ｃの「オフ」形態の、ファースト・イン・クラスの共有結合阻害剤は、全てにおいてではないにせよ、ＫＲＡＳＧ１２Ｃ変異を有するがん患者における、有望な抗腫瘍活性を示している。さらに、ＲＡＳ経路の治療による阻害は、例えば、これらの経路で自然に作動するネガティブフィードバック機構の除去による、経路の再活性化を含む多数のメカニズムを介して、ＲＡＳ経路シグナル伝達の過剰活性化をもたらし得るため、多くの場合、最初は有効であるものの、最終的には有効でないことが証明される可能性がある。例えば、様々ながんにおいて、ＭＥＫ阻害は、ＲＴＫ活性化の、ＭＥＫ／ＥＲＫが媒介するフィードバック阻害の除去により、ＥｒｂＢシグナル伝達の増加をもたらす。その結果、最初、そのような阻害剤に対して感受性であった細胞は、耐性となり得る。したがって、耐性メカニズムの活性化を誘発することなく、ＲＡＳ経路シグナル伝達を効果的に阻害する方法が必要とされている。
いくつかの態様では、本開示は、ＳＨＰ２変異を有する細胞と関連する疾患または障害を有する対象の治療方法に関する。方法は、対象に、治療に有効な量のＳＯＳ１阻害剤を単独で、または、追加の治療剤と組み合わせて投与することを含む。
いくつかの態様では、ＳＨＰ２変異は、活性化形態のＳＨＰ２を誘発する。
いくつかの態様では、対象は、ＳＨＰ２阻害剤を用いる以前の治療の後に、ＳＨＰ２変異を発現した。いくつかの態様では、対象は、アロステリックＳＨＰ２阻害剤を用いる以前の治療の後に、ＳＨＰ２変異を発現した。
いくつかの態様では、方法は、対象に、治療に有効な量の、ＲＡＳ（ＯＮ）阻害剤、ＲＡＳ（ＯＦＦ）阻害剤、及びこれらの組み合わせからなる群から選択されるＲＡＳ阻害剤を投与することをさらに含む。
ＲＡＳ－ＭＡＰＫ経路の図解である。ＳＨＰ２はＳＯＳ１を活性化し、これによりＲＡＳを活性化し、細胞増殖及び生残を駆動するシグナル伝達をもたらす。 ＳＨＰ２内での変異の活性化を示すグラフであり、これにより、ＳＨＰ２アロステリック阻害剤であるＲＭＣ－４５５０による阻害に対する感度が下がる。グラフに示すように、細胞の感度は、ＳＨＰ２活性化変異のエネルギー量（ΔＧｏｐ）と相関する。ΔＧｏｐが低いほど、より強力な活性化を示す。 活性化変異を有するＳＨＰ２タンパク質を阻害するのに十分な、ＲＭＣ－４５５０のＩＣ５０濃度を示す表である。表に示すように、Ｇ５０３Ｖなどの変異を強力に活性化するには、高濃度のアロステリックＳＨＰ２阻害剤により応答を実現する必要がある。これらのデータは、実施例１に開示する方法に従い入手した。 Ａ及びＢは、ＳＯＳ１阻害剤が、ＳＨＰ２ Ｅ７６Ｋ変異体を有する同質ＨＥＫ－２９３細胞株における感度を維持することを示すグラフである。これらのデータは、実施例１に開示する方法に従い入手した。 活性化変異が、アロステリックＳＨＰ２阻害に対する耐性を誘発するが、同質ＬＮ２２９細胞株におけるＳＯＳ１阻害剤に対する感度を維持することを示すグラフである。これらのデータは、実施例１に開示する方法に従い入手した。 活性化変異が、アロステリックＳＨＰ２阻害に対する耐性を誘発するが、同質ＬＮ２２９細胞株におけるＳＯＳ１阻害剤に対する感度を維持することを示すグラフである。これらのデータは、実施例１に開示する方法に従い入手した。 活性化変異が、アロステリックＳＨＰ２阻害に対する耐性を誘発するが、同質ＬＮ２２９細胞株におけるＳＯＳ１阻害剤に対する感度を維持することを示すグラフである。これらのデータは、実施例１に開示する方法に従い入手した。 活性化変異が、アロステリックＳＨＰ２阻害に対する耐性を誘発するが、同質ＬＮ２２９細胞株におけるＳＯＳ１阻害剤に対する感度を維持することを示すグラフである。これらのデータは、実施例１に開示する方法に従い入手した。 活性化変異が、アロステリックＳＨＰ２阻害に対する耐性を誘発するが、同質ＬＮ２２９細胞株におけるＳＯＳ１阻害剤に対する感度を維持することを示すグラフである。これらのデータは、実施例１に開示する方法に従い入手した。 活性化変異が、アロステリックＳＨＰ２阻害に対する耐性を誘発するが、同質ＬＮ２２９細胞株におけるＳＯＳ１阻害剤に対する感度を維持することを示すグラフである。これらのデータは、実施例１に開示する方法に従い入手した。 活性化変異が、アロステリックＳＨＰ２阻害に対する耐性を誘発するが、同質ＬＮ２２９細胞株におけるＳＯＳ１阻害剤に対する感度を維持することを示すグラフである。これらのデータは、実施例１に開示する方法に従い入手した。 活性化変異が、アロステリックＳＨＰ２阻害に対する耐性を誘発するが、同質ＬＮ２２９細胞株におけるＳＯＳ１阻害剤に対する感度を維持することを示すグラフである。これらのデータは、実施例１に開示する方法に従い入手した。 ａ）ｐＥＲＫ Ａｌｐｈａｌｉｓａ（登録商標）アッセイ（図５Ａ～５Ｄのグラフ）、ならびにｂ）ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ（登録商標）生存能アッセイ（関連する表）により、同系マウス細胞株ＫＬＮ２０５（扁平上皮細胞癌）及びＰＡＮ０２（膵癌）において、活性化変異Ｇ５０３Ｖは、アロステリックＳＨＰ２阻害に対する耐性を誘発するものの、ＳＯＳ１阻害剤に対する感度は維持することを示す。これらのデータは、実施例２に開示する方法に従い入手した。 ａ）ｐＥＲＫ Ａｌｐｈａｌｉｓａ（登録商標）アッセイ（図５Ａ～５Ｄのグラフ）、ならびにｂ）ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ（登録商標）生存能アッセイ（関連する表）により、同系マウス細胞株ＫＬＮ２０５（扁平上皮細胞癌）及びＰＡＮ０２（膵癌）において、活性化変異Ｇ５０３Ｖは、アロステリックＳＨＰ２阻害に対する耐性を誘発するものの、ＳＯＳ１阻害剤に対する感度は維持することを示す。これらのデータは、実施例２に開示する方法に従い入手した。 ａ）ｐＥＲＫ Ａｌｐｈａｌｉｓａ（登録商標）アッセイ（図５Ａ～５Ｄのグラフ）、ならびにｂ）ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ（登録商標）生存能アッセイ（関連する表）により、同系マウス細胞株ＫＬＮ２０５（扁平上皮細胞癌）及びＰＡＮ０２（膵癌）において、活性化変異Ｇ５０３Ｖは、アロステリックＳＨＰ２阻害に対する耐性を誘発するものの、ＳＯＳ１阻害剤に対する感度は維持することを示す。これらのデータは、実施例２に開示する方法に従い入手した。 ａ）ｐＥＲＫ Ａｌｐｈａｌｉｓａ（登録商標）アッセイ（図５Ａ～５Ｄのグラフ）、ならびにｂ）ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ（登録商標）生存能アッセイ（関連する表）により、同系マウス細胞株ＫＬＮ２０５（扁平上皮細胞癌）及びＰＡＮ０２（膵癌）において、活性化変異Ｇ５０３Ｖは、アロステリックＳＨＰ２阻害に対する耐性を誘発するものの、ＳＯＳ１阻害剤に対する感度は維持することを示す。これらのデータは、実施例２に開示する方法に従い入手した。 免疫応答性マウスの同系マウス細胞株ＫＬＮ２０５（扁平上皮細胞癌）において、ＳＨＰ２変異Ｇ５０３Ｖを活性化するという文脈では、ＳＯＳ１阻害剤がインビボで腫瘍増殖阻害を駆動するということを示すグラフである。これらのデータは、実施例２に開示する方法に従い入手した。 免疫応答性マウスの同系マウス細胞株ＰＡＮ０２において、ＳＨＰ２変異Ｇ５０３Ｖを活性化するという文脈では、ＳＯＳ１阻害剤がインビボで腫瘍増殖阻害を駆動するということを示すグラフである。これらのデータは、実施例２に開示する方法に従い入手した。 様々なＳＨＰ２変異バリアントを有するＬＮ２２９細胞が、部分的な深さの阻害で、非標的対照における阻害に対して感度を有することが確認され、ＳＯＳ１のノックダウンにより、ＢＩ－３４０６による阻害から救出され、ＳＯＳ２のノックダウンにより感化され、完全な深さの阻害を回復したことを示すグラフである。これらのデータは、実施例３に開示する方法に従い入手した。 様々なＳＨＰ２変異バリアントを有するＬＮ２２９細胞が、部分的な深さの阻害で、非標的対照における阻害に対して感度を有することが確認され、ＳＯＳ１のノックダウンにより、ＢＩ－３４０６による阻害から救出され、ＳＯＳ２のノックダウンにより感化され、完全な深さの阻害を回復したことを示すグラフである。これらのデータは、実施例３に開示する方法に従い入手した。 様々なＳＨＰ２変異バリアントを有するＬＮ２２９細胞が、部分的な深さの阻害で、非標的対照における阻害に対して感度を有することが確認され、ＳＯＳ１のノックダウンにより、ＢＩ－３４０６による阻害から救出され、ＳＯＳ２のノックダウンにより感化され、完全な深さの阻害を回復したことを示すグラフである。これらのデータは、実施例３に開示する方法に従い入手した。 様々なＳＨＰ２変異バリアントを有するＬＮ２２９細胞が、部分的な深さの阻害で、非標的対照における阻害に対して感度を有することが確認され、ＳＯＳ１のノックダウンにより、ＢＩ－３４０６による阻害から救出され、ＳＯＳ２のノックダウンにより感化され、完全な深さの阻害を回復したことを示すグラフである。これらのデータは、実施例３に開示する方法に従い入手した。 ＳＨＰ２変異体が、ＳＯＳ１ノックダウンの後に、ベースとなるｐＥＲＫの著しい減少を示したことを示すグラフであり、ｐＥＲＫの減少度合いは、活性化されたＳＨＰ２バリアントに対する生化学的効能と相関する。 ［ＲＭＣ－４５５０］及び［ＳＩＰＲＡ１］の関数としての、ＤｉＦＭＵＰ上での、測定されたＳＨＰ２の特異的活性を示すグラフである。これらのデータは、実施例３に開示する方法に従い入手した。 野生型ＳＨＰ２に対する、実施例４で示す等式への、図１０のデータの当てはめを示すグラフである。これらのデータは、実施例４に開示する方法に従い入手した。 変異体ＳＨＰ２ Ａ７２Ｓに対する、実施例４で示す等式への、図１０のデータの当てはめを示すグラフである。これらのデータは、実施例４に開示する方法に従い入手した。 変異体ＳＨＰ２ Ｅ６９Ｋに対する、実施例４で示す等式への、図１０のデータの当てはめを示すグラフである。これらのデータは、実施例４に開示する方法に従い入手した。 変異体ＳＨＰ２ Ｇ５０３Ｖに対する、実施例４で示す等式への、図１０のデータの当てはめを示すグラフである。これらのデータは、実施例４に開示する方法に従い入手した。 免疫応答性マウスの同系マウス細胞株ＰＡＮ０２において、ＳＨＰ２変異Ｇ５０３Ｖを活性化するという文脈では、ＳＯＳ１阻害剤がインビボで腫瘍増殖阻害を駆動するということを示すグラフである。これらのデータは、実施例５に開示する方法に従い入手した。 免疫無防備化マウスの同系マウス細胞株ＬＮ２２９ ＣＤＸにて、ＳＨＰ２変異Ａ７２Ｓを活性化する文脈では、ＳＯＳ１阻害剤がインビボで腫瘍増殖阻害を駆動するということを示すグラフである。これらのデータは、実施例５に開示する方法に従い入手した。 Ａ：ＳＨＰ２及びＫＲＡＳ変異の両方を有する細胞株における、ＲＡＳ阻害剤化合物ＲＡＳ－（Ｅ）の相加効果を示すグラフである。これらのデータは、実施例６に開示する方法に従い入手した。Ｂ：ＳＨＰ２及びＫＲＡＳ変異の両方を有する細胞株における、ＳＯＳ１阻害剤化合物ＳＯＳ１－（Ｂ）の相加効果を示すグラフである。これらのデータは、実施例６に開示する方法に従い入手した。 Ｐａｎ０２細胞で観察される、ＳＯＳ１阻害剤化合物ＳＯＳ１－（Ａ）（ＲＭＣ－０３３１とも呼ばれる）、及び、ＲＡＳＭＵＬＴＩ（ＯＮ）阻害剤化合物ＲＡＳ－（Ｄ）の、インビトロでの併用効果を示す、Ｌｏｅｗｅ ３Ｄ応答表面プロットである。プロットの任意の点における、５を上回る相乗スコアは、２つの化合物間の正の相互作用を示す。これらのデータは、実施例７に開示する方法に従い入手した。 ＫＬＮ２０５細胞（扁平上皮細胞癌）で観察される、ＳＯＳ１阻害剤化合物ＳＯＳ１－（Ａ）（ＲＭＣ－０３３１とも呼ばれる）、及び、ＲＡＳＭＵＬＴＩ（ＯＮ）阻害剤化合物ＲＡＳ－（Ｄ）の、インビトロでの併用効果を示す、Ｌｏｅｗｅ ３Ｄ応答表面プロットである。プロットの任意の点における、５を上回る相乗スコアは、２つの化合物間の正の相互作用を示す。これらのデータは、実施例７に開示する方法に従い入手した。 Ａ：ＳＨＰ２内での変異を活性化し、ＳＨＰ２アロステリック阻害剤（ＲＭＣ－４５５０）による阻害に対する感度を下げるが、ＳＯＳ１阻害剤（化合物ＳＯＳ１－（Ａ））に対する感度を維持することを示すグラフである。ΔＧｏｐが低いほど、より強力な活性化を示し、ＳＨＰ２阻害に対する細胞の感度は、ＳＨＰ２活性化変異のエネルギー量（ΔＧｏｐ）と相関する。対照的に、ＳＯＳ１阻害に対する細胞の感度は、試験したＳＨＰ２変異全てにおいて維持される。Ｂ：異なるＳＨＰ２変異を有する細胞における、ＲＭＣ－４５５０及び化合物ＳＯＳ１－（Ａ）のＩＣ５０濃度を示す表である。表に示すように、Ｅ７６Ｋなどの変異を強力に活性化するには、高濃度のアロステリックＳＨＰ２阻害剤により応答を実現する必要があるが、試験したＳＨＰ２変異全てにおける応答を実現するのに必要なのは、比較的低濃度のＳＯＳ１阻害剤である。これらのデータは、実施例１に開示する方法に従い入手した。 免疫無防備化マウスの同系マウス細胞株ＬＮ２２９．Ｅ７６Ｋにて、ＳＨＰ２変異Ｅ７６Ｋを活性化する文脈では、ＳＯＳ１阻害剤がインビボで腫瘍増殖阻害を駆動するということを示すグラフである。これらのデータは、実施例８に開示する方法に従い入手した。 免疫応答性マウスの同系マウス細胞株ＰＡＮ０２において、ＳＨＰ２変異Ｇ５０３Ｖを活性化するという文脈では、ＳＯＳ１阻害剤がインビボで腫瘍増殖阻害を、単独で及び組み合わせて駆動するということを示すグラフである。これらのデータは、実施例９に開示する方法に従い入手した。 免疫応答性マウスの同系マウス細胞株ＰＡＮ０２において、ＳＨＰ２変異Ｇ５０３Ｖを活性化するという文脈では、ＳＯＳ１阻害剤がインビボで腫瘍増殖阻害を、単独で及び組み合わせて駆動するということを示すグラフである。これらのデータは、実施例１０に開示する方法に従い入手した。 免疫無防備化マウスの同系マウス細胞株ＬＮ２２９．Ｅ７６Ｋにて、ＳＨＰ２変異Ｅ７６Ｋを活性化する文脈では、ＳＯＳ１阻害剤がインビボで腫瘍増殖阻害を、単独で及び組み合わせで駆動するということを示すグラフである。これらのデータは、実施例１１に開示する方法に従い入手した。 免疫応答性マウスの同系マウス細胞株ＰＡＮ０２において、ＳＨＰ２変異Ｇ５０３Ｖを活性化するという文脈では、ＳＯＳ１阻害剤がインビボで腫瘍増殖阻害を、単独で及び組み合わせて駆動するということを示すグラフである。これらのデータは、実施例１２に開示する方法に従い入手した。 免疫応答性マウスの同系マウス細胞株ＰＡＮ０２において、ＳＨＰ２変異Ｇ５０３Ｖを活性化するという文脈では、ＳＯＳ１阻害剤がインビボで腫瘍増殖阻害を、単独で及び組み合わせて駆動するということを示すグラフ及び表である。これらのデータは、実施例１３に開示する方法に従い入手した。 免疫応答性マウスの同系マウス細胞株ＰＡＮ０２において、ＳＨＰ２変異Ｇ５０３Ｖを活性化するという文脈では、ＳＯＳ１阻害剤がインビボで腫瘍増殖阻害を、単独で及び組み合わせて駆動するということを示すグラフ及び表である。これらのデータは、実施例１３に開示する方法に従い入手した。 免疫応答性マウスの同系マウス細胞株ＰＡＮ０２において、ＳＨＰ２変異Ｇ５０３Ｖを活性化するという文脈では、ＳＯＳ１阻害剤がインビボで腫瘍増殖阻害を、単独で及び組み合わせて駆動するということを示すグラフ及び表である。これらのデータは、実施例１３に開示する方法に従い入手した。 免疫応答性マウスの同系マウス細胞株ＰＡＮ０２において、ＳＨＰ２変異Ｇ５０３Ｖを活性化するという文脈では、ＳＯＳ１阻害剤がインビボで腫瘍増殖阻害を、単独で及び組み合わせて駆動するということを示すグラフ及び表である。これらのデータは、実施例１３に開示する方法に従い入手した。 免疫応答性マウスの同系マウス細胞株ＰＡＮ０２において、ＳＨＰ２変異Ｇ５０３Ｖを活性化するという文脈では、ＳＯＳ１阻害剤がインビボで腫瘍増殖阻害を、単独で及び組み合わせて駆動するということを示すグラフ及び表である。これらのデータは、実施例１３に開示する方法に従い入手した。 免疫応答性マウスの同系マウス細胞株ＰＡＮ０２において、ＳＨＰ２変異Ｇ５０３Ｖを活性化するという文脈では、ＳＯＳ１阻害剤がインビボで腫瘍増殖阻害を、単独で及び組み合わせて駆動するということを示すグラフ及び表である。これらのデータは、実施例１３に開示する方法に従い入手した。 付録Ａの図１Ａは、本発明の化合物である化合物Ａの、Ｃａｐａｎ－２ ＣＤＸモデルにおける、ＰＫ依存性のＲＡＳ経路制御を示すグラフである。 付録Ａの図１Ｂは、Ｃａｐａｎ－２ ＣＤＸモデルにおける、本発明の化合物である化合物Ａとのコンビナトリアル抗腫瘍活性を示すグラフである。 付録Ｂの図１Ａは、特定の本発明の化合物（式ＢＢ）、及び対応する式ＡＡの化合物の、能力の一致する対の分析効果を比較したグラフである。 付録Ｂの図１Ｂは、特定の本発明の化合物（式ＢＢ）、及び、対応する式ＡＡの化合物の、能力の一致する対の分析効果を比較したグラフである。 付録Ｂの図２は、ＮＳＣＬＣ異種移植片モデルにおいて化合物Ａが腫瘍後退をもたらしたことを示すグラフである。Ａは、腫瘍体積を表す。Ｂは、スパゲッティ力価プロットである。 付録Ｂの図３は、ＮＳＣＬＣモデルにおける、コビメチニブと、本発明の化合物である化合物Ｂとの腫瘍異種移植片の後退におけるコンビナトリアル効果を示すグラフである。Ａは、腫瘍体積を表す。Ｂは、個別の腫瘍における研究応答の終了をウォーターフォールプロットとして示すグラフである。 付録Ｂの図４は、腫瘍細胞の増殖における、ＳＨＰ２阻害剤であるＲＭＣ－４５５０と、本発明の化合物である化合物Ｃとのコンビナトリアル効果を示すグラフである。Ａは、腫瘍体積を表す。Ｂは、個別の腫瘍における研究応答の終了をウォーターフォールプロットとして示すグラフである。 付録Ｂの図５は、長期の細胞増殖ＮＳＣＬＣモデルにおける、トラメチニブと組合わせた、本発明の化合物である化合物Ｄのインビボ増殖抑制を示すグラフである。 付録Ｃの図１Ａは、本発明の化合物である化合物Ａの、膵臓ＣＤＸモデルにおける発がん性シグナルを強く、及び永続的に阻害することを示すグラフである。 付録Ｃの図１Ｂは、本発明の化合物である化合物Ａの、膵臓ＣＤＸモデルにおける腫瘍後退の駆動を示すグラフである。 付録Ｄの図１Ａは、ヒト膵臓腺癌ＨＰＡＣ ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｄ／ｗｔ 異種移植片モデルにおける化合物Ａのインビボ有効性を示すグラフである。 付録Ｄの図１Ｂは、ヒト非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）ＮＣＩ－Ｈ４４１ ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｖ／ｗｔ 異種移植片モデルの血液及び腫瘍試料における、化合物Ａの用量依存性曝露を示すグラフである。 付録Ｄの図１Ｃは、単回用量の化合物Ａで治療したナイーブ動物における、ＰＫ（１０ｍｇ／ｋｇ、ｐｏ）及びＰＤ（対照、１０、及び２５ｍｇ／ｋｇ ｐｏ）と比較しての、腫瘍ＤＵＳＰの割合を示すグラフである。 付録Ｄの図１Ｄは、ヘテロ接合ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｖ を含むＮＣＩ－Ｈ４４１ ＣＤＸモデルにおける、化合物Ａのインビボ有効性を示すグラフである。 付録Ｄの図１Ｅは、ヘテロ接合ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｖ を含むＮＣＩ－Ｈ４４１ ＣＤＸモデルにおける、化合物Ａに対する研究応答の終了を示すグラフである。 付録Ｄの図１Ｆは、ヘテロ接合ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｖ を有するＮＣＩ－Ｈ４４１ ＣＤＸモデルにおける、化合物Ａで治療した動物における、体重の変化割合を示すグラフである。 付録Ｄの図２Ａは、ヘテロ接合ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｖ を含むヒト膵臓Ｃａｐａｎ－２ ＣＤＸ異種移植片モデルにおける化合物Ａのインビボ有効性を示すグラフである。 付録Ｄの図２Ｂは、ヘテロ接合ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｖ を含むヒト膵臓Ｃａｐａｎ－２ ＣＤＸ異種移植片モデルにおける、化合物Ａに対する研究応答の終了を示すグラフである。 付録Ｄの図２Ｃは、ヘテロ接合ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｖ を含むヒト膵臓Ｃａｐａｎ－２ ＣＤＸ異種移植片モデルにおける、化合物Ａで処理した動物における体重の変化割合を示すグラフである。 付録Ｄの図２Ｄは、ヒト結腸ＳＷ４０３ ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｖ／ｗｔ 異種移植片モデルにおける、化合物Ａのインビボ有効性を示すグラフである。 付録Ｄの図２Ｅは、ヒト結腸ＳＷ４０３ ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｖ／ｗｔ 異種移植片モデルにおける、化合物Ａに対する研究応答の終了を示すグラフである。 付録Ｄの図２Ｆは、ヒト結腸ＳＷ４０３ ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｖ／ｗｔ 異種移植片モデルにおける、化合物Ａで治療した動物での体重の変化割合を示すグラフである。 付録Ｄの図３は、複数のＲＡＳにより駆動されるがん細胞株における、化合物Ａのインビトロ有効性を示すグラフである 付録Ｄの図４Ａは、ヒト膵臓腺癌ＨＰＡＣ ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｄ／ｗｔ 異種移植片モデルにおける化合物Ａのインビボ有効性を示すグラフである。 付録Ｄの図４Ｂは、ヒト膵臓腺癌ＨＰＡＣ ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｄ／ｗｔ 異種移植片モデルにおける、化合物Ａに対する研究応答の終了を示すグラフである。 付録Ｄの図４Ｃは、ヒト膵臓腺癌ＨＰＡＣ ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｄ／ｗｔ 異種移植片モデルにおける、化合物Ａで治療した動物での体重の変化割合を示すグラフである。 図４Ｄは、ヒト結腸ＧＰ２ｄ ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｄ／ｗｔ 異種移植片モデルにおける、化合物Ａのインビボ有効性を示すグラフである。 付録Ｄの図４Ｅは、ヒト結腸ＧＰ２ｄ ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｄ／ｗｔ 異種移植片モデルにおける、化合物Ａに対する研究応答の終了を示す。 付録Ｄの図４Ｆは、ヒト結腸ＧＰ２ｄ ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｄ／ｗｔ 異種移植片モデルにおける、化合物Ａで治療した動物での体重の変化割合を示すグラフである。 付録Ｄの図５Ａは、インビトロでの、ＮＣＩ－Ｈ３５８ ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ 細胞内での下方制御免疫チェックポイントタンパク質における、化合物Ａのインビトロ有効性を示すグラフである。 付録Ｄの図５Ｂは、インビトロでの、ＳＷ９００ ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ 細胞内での下方制御免疫チェックポイントタンパク質における、化合物Ａのインビトロ有効性を示すグラフである。 付録Ｄの図５Ｃは、インビトロでの、Ｃａｐａｎ－２ ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ 細胞内での下方制御免疫チェックポイントタンパク質における、化合物Ａのインビトロ有効性を示すグラフである。 付録Ｄの図６Ａは、ＫＲＡＳ ＭＵＬＴＩ （ＯＮ）阻害剤である化合物Ａが、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ （ＯＦＦ）耐性で観察されるＲＡＳがん遺伝子切り替え変異に対して活性であることを示すグラフ（異なるＲＡＳ阻害剤の存在下における、様々なＫＲＡＳ変異に関する細胞ＲＡＳ／ＲＡＦ破壊を表すヒートマップ）である。 付録Ｄの図６Ｂは、ＫＲＡＳ ＭＵＬＴＩ （ＯＮ）阻害剤である化合物Ａが、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ （ＯＦＦ）耐性で観察されるＲＡＳがん遺伝子切り替え変異に対して活性であることを示すグラフ（ヒートマップの、色の付いた各棒と関連するＩＣ５０値を示す）である。
本開示の詳細は、下記添付の説明に記載される。本明細書で説明されるものと同様または同等の方法及び材料を本開示の実践または試験において使用することができるが、ここでは例示の方法及び材料について説明する。本開示の他の特長、目的、及び利点は、説明及び特許請求の範囲から明らかとなるであろう。本明細書及び添付の特許請求の範囲において、文脈が別途明確に指示しない限り、単数形は複数形も含む。別途定義されない限り、本明細書で使用されるすべての技術用語及び科学用語は、本開示が属する技術分野の当業者に一般的に理解されるのと同じ意味を有する。本明細書で引用される全ての特許及び出版物は、参照によりそれらの全体が本明細書に組み込まれる。
用語
冠詞「ａ」及び「ａｎ」は、本開示において、その冠詞の文法的目的語の１つまたは複数（すなわち、少なくとも１つ）を指すために使用される。例として、「要素（ａｎ ｅｌｅｍｅｎｔ）」は、１つの要素または複数の要素を意味する。
「及び／または」という用語は、別途示されない限り、本開示において「及び」または「または」のいずれかを意味するために使用される。「または」という用語の使用は、選択肢のみを指すことが明示的に示されない限り、または選択肢が相互排他的でない限り、「及び／または」を意味するために使用されるが、本開示は、選択肢及び「及び／または」のみを指す定義を支持する。
本明細書で使用される場合、「約」という用語は、値が、値を決定するために用いられるデバイスまたは方法の誤差の標準偏差を含むことを示すために使用される。特定の実施形態では、「約」という用語は、別途記載のない限り、または別途内容から明らかでない限り（例えば、そのような数が可能な値の１００％を超え得る場合）、記載された値のいずれかの方向（上回るまたは下回る）において、２５％、２０％、１９％、１８％、１７％、１６％、１５％、１４％、１３％、１２％、１１％、１０％、９％、８％、７％、６％、５％、４％、３％、２％、１％以下に含まれる値の範囲を指す。
本明細書で開示する化合物の薬学的に許容される塩は、本発明により想倒される。代表的な「薬学的に許容される塩」には、例えば、水溶性及び水不溶性塩、例えば、酢酸塩、アムソン酸塩（４，４－ジアミノスチルベン－２，２－二硫酸塩）、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩、重硫酸塩、重酒石酸塩、ホウ酸塩、臭化物、酪酸塩、カルシウム、エデト酸カルシウム、カンシル酸、炭酸塩、塩化物、クエン酸塩、クラブラン酸塩、二塩酸塩、エデト酸塩、エジシル酸塩、エストル酸塩、エシル酸塩、フィウナル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、グリコリルアルサニル酸塩、ヘキサフルオロリン酸塩、ヘキシルレゾルシン酸塩、ヒドラバミン、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、ヨウ化物、イセチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリン酸塩、マグネシウム、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メチル臭化物、メチル硝酸塩、メチル硫酸塩、ムケート（ｍｕｃａｔｅ）、ナプシル酸塩、硝酸塩、Ｎ－メチルグルカミンアンモニウム塩、３－ヒドロキシ－２－ナフトエ酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩（１，１－メテン－ビス－２－ヒドロキシ－３－ナフトエ酸塩、エンボン酸塩）、パントテン酸塩、リン酸塩／二リン酸塩、ピクリン酸塩、ポリガラクツロン酸塩、プロピオン酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、塩基性酢酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、スルホサリチル酸塩、スラメート（ｓｕｒａｍａｔｅ）、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクル酸塩、トシル酸塩、トリエチオジド、及び吉草酸塩が挙げられる。
「治療に有効な量」は、化合物に関連して使用される場合、本明細書に記載されている対象における疾患を治療または予防するのに有効な量である。
本開示は、有効量の開示される化合物と、医薬的に許容される担体と、を含む、医薬組成物も含む。本開示で使用される場合、「担体」という用語は、賦形剤及び希釈剤を包含し、対象のある臓器または身体の一部から別の臓器または身体の一部への医薬剤の運搬または輸送に関与する材料、組成物、またはビヒクル、例えば、液体もしくは固体充填剤、希釈剤、賦形剤、溶媒、または封入材料を意味する。
対象に関する「治療」という用語は、対象の障害の少なくとも１つの症状の改善を指す。治療には、障害の治癒、改善、または少なくとも部分的な寛解が含まれる。
対象に関する「予防する」または「予防」という用語は、対象が疾患または障害に罹患することを防ぐことを指す。予防することには、予防的治療が含まれる。例えば、予防には、対象が疾患に罹患する前に本明細書に開示される化合物を対象に投与することが含まれ得、この投与が、対象が疾患に罹患することを防ぐ。
「阻害」及び「低減」という用語、またはこれらの用語の任意の変形には、所望の結果を達成するための任意の測定可能なまたは完全な阻害が含まれる。例えば、正常値と比較して、約、最大約、または少なくとも約５％、１０％、１５％、２０％、２５％、３０％、３５％、４０％、４５％、５０％、５５％、６０％、６５％、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９９％以上、またはそこから導出可能な任意の範囲で減少した、活性（例えば、ＳＯＳ１：Ｒａｓファミリータンパク質結合活性）の低減があり得る。
「障害」という用語は、本開示において、別途指示されない限り、疾患、状態、または病気という用語を意味するように使用され、それらと互換的に使用される。
「投与する」、「投与すること」、または「投与」という用語は、本開示で使用される場合、開示される化合物または開示される化合物の医薬的に許容される塩または組成物を対象に直接投与するか、あるいは対象の体内に当量の活性化合物を形成し得るその化合物のプロドラッグ誘導体もしくは類似体またはその化合物の医薬的に許容される塩または組成物を対象に投与するかのいずれかを指す。
「患者」または「対象」は、哺乳動物、例えば、ヒト、マウス、ラット、モルモット、イヌ、ネコ、ウマ、ウシ、ブタ、または非ヒト霊長類、例えば、サル、チンパンジー、ヒヒ、または赤毛猿である。
本明細書で使用する場合、用語「試料」または「生体試料」とは、特定の分子、例えば野生型に対して試験され得る、対象、例えば、ヒト対象または患者から入手される試料を意味する。試料としては、生検；組織；細胞；口腔スワブ試料；血清、血漿、尿、唾液、大脳脊髄液、涙、胸水などの体液が挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書で使用する場合、用語「阻害剤」とは、生体分子（例えば、タンパク質、核酸）が、反応を完了または開始しないようにする化合物を意味する。阻害剤は、例えば、競合的、不競合的、または非競合的手段により、反応を阻害することができる。その結合メカニズムに関して、阻害剤は、不可逆的な阻害剤または可逆的な阻害剤であることができる。例示的な阻害剤としては、核酸、ＤＮＡ、ＲＮＡ、ｓｈＲＮＡ、ｓｉＲＮＡ、タンパク質、タンパク質模倣物、ペプチド、ペプチド模倣物、抗体、低分子、化学物質、酵素、受容体、またはタンパク質の結合部位を模倣する、例えば、シグナル形質導入に関与する類似体、治療剤、医薬組成物、薬剤、及びこれらの組み合わせが挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、阻害剤は、低分子、例えば、低分子量有機化合物、例えば、１２００ダルトン（Ｄａ）未満の分子量（Ｍｗ）を有する有機化合物である。いくつかの実施形態では、ＭＷは１１００Ｄａ未満である。いくつかの実施形態では、ＭＷは１０００Ｄａ未満である。いくつかの実施形態では、ＭＷは９００Ｄａ未満である。いくつかの実施形態では、低分子のＭＷの範囲は、８００Ｄａ～１２００Ｄａである。低分子阻害剤としては、環式及び非環式化合物が挙げられる。低分子阻害剤としては、天然生成物、ならびにそれらの誘導体及び類似体が挙げられる。低分子阻害剤は、例えば、標的タンパク質のアミノ酸側鎖と共有架橋を形成することが可能な、共有架橋基を含むことができる。いくつかの実施形態では、阻害剤は、細胞内の機能性タンパク質の量を減少させるｓｉＲＮＡを含むがこれに限定されない核酸分子であることができる。したがって、特定のタンパク質、例えば、ＳＨＰ２またはＳＯＳ１「を阻害することが可能」であると言われる化合物は、任意のそのような阻害剤を含む。
本明細書で使用する場合、用語「変異」とは、核酸またはポリペプチドの変更をもたらす、核酸またはポリペプチドの任意の修飾を示す。用語「変異」としては、例えば、点突然変異、ポリヌクレオチド内の単独または複数の残基の欠失、または、ポリヌクレオチド内の単独または複数の残基の挿入を挙げることができ、遺伝子のタンパク質コード領域内で生じる変更、加えて、タンパク質コード領域の外の領域、例えば、限定されるものではないが、制御またはプロモーター配列での変更、加えて、増幅、及び／または染色体破壊もしくは転座を含む。
用語「ＳＨＰ２」とは、「Ｓｒｃ相同性２ドメイン含有タンパク質チロシンホスファターゼ２」を意味し、ＳＨ－ＰＴＰ２、ＳＨ－ＰＴＰ３、Ｓｙｐ、ＰＴＰ１Ｄ、ＰＴＰ２Ｃ、ＳＡＰ－２、またはＰＴＰＮ１１としてもまた知られている。ＳＨＰ２は、ＰＴＰＮ１１遺伝子によってコードされる非受容体タンパク質チロシンホスファターゼであり、増殖、分化、細胞周期の維持、及び移動などの複数の細胞機能に寄与する。ＳＨＰ２は、ＲＡＳマイトジェン活性化タンパク質キナーゼ（ＭＡＰＫ）、ＪＡＫ－ＳＴＡＴ、及び／またはホスホイノシトール３－キナーゼ－ＡＫＴ経路を介したシグナル伝達に関与する。ＳＨＰ２は、２つのＮ末端Ｓｒｃ相同性２ドメイン（Ｎ－ＳＨ２及びＣ－ＳＨ２）、触媒ドメイン（ＰＴＰ）、及びＣ末端テールを有する。２つのＳＨ２ドメインは、ＳＨＰ２の細胞内局在及び機能調節を制御する。この分子は、Ｎ－ＳＨ２ドメイン及びＰＴＰドメインの両方からの残基に関与する結合ネットワークによって安定化された、不活性な自己阻害型コンフォメーションで存在する。例えばＲＴＫを介して作用するサイトカインまたは増殖因子による刺激は、触媒部位の曝露につながり、ＳＨＰ２の酵素的活性化をもたらす。
用語「アロステリックＳＨＰ２阻害剤」とは、酵素の活性部位以外の部位において、ＳＨＰ２への結合を介してＳＨＰ２を阻害可能な剤（例えば、低分子化合物（例えば、７５０Ｄａ未満））を意味する。
ＳＨＰ２変異を言及して用いられる場合の、用語「阻害剤耐性変異」とは、ＳＨＰ２阻害剤による阻害に対して、ＳＨＰ２ポリペプチド不応性または耐性を付与するＳＨＰ２変異を意味する。したがって、いくつかの実施形態では、ＳＨＰ２ポリペプチド内の阻害剤耐性変異は、阻害剤耐性変異が存在しないことのみが異なる、同様のＳＨＰ２ポリペプチド上で阻害剤が有する効果と比較して、ＳＨＰ２阻害剤がＳＨＰ２ポリペプチド上で有する阻害効果を低下させる。このような活性は、当該技術分野において既知の、または、本明細書で開示する、任意の好適な活性アッセイを使用して測定することができる。いくつかの実施形態では、ＳＨＰ２ポリペプチド内の阻害剤耐性変異は、ＳＨＰ２阻害剤がＳＨＰ２ポリペプチドの活性に対して有する、検出可能なあらゆる阻害効果を消失させ、ここで、阻害剤は、阻害剤耐性変異が存在しないことのみが異なる、同様のＳＨＰ２ポリペプチドにおける、検出可能な阻害効果を有する。このような阻害剤耐性変異としては、ＳＨＰ２の自己阻害化コンフォメーションを不安定化させる変異が挙げられるが、これら限定されない。阻害剤耐性変異は、アロステリック阻害剤耐性変異であることができる。
本明細書で使用する場合、用語「ＳＨＰ２変異を活性化する」もしくは「ＳＨＰ２の活性化された変異」、または同様のものは、変異の開口自由エネルギー（ｆｒｅｅ ｅｎｅｒｇｙ ｏｆ ｏｐｅｎｉｎｇ）（ΔＧｏｐ）により測定される、ＳＨＰ２の自己阻害化コンフォメーションを不安定化させるＳＨＰ２の変異を意味する。野生型ＳＨＰ２は、２．８ｋｃａｌ／ｍｏｌのΔＧｏｐを有する。変異体ＳＨＰ２において、２．８を下回るΔＧｏｐの値は活性化を示し、値が低いほど、強い活性化を示す。弱い活性化ＳＨＰ２変異体は、野生型ＳＨＰ２を下回り、１．５ｋｃａｌ／ｍｏｌ以下のΔＧｏｐを有するものと定義される。適度な活性化ＳＨＰ２変異体は、野生型を下回り、１．５ｋｃａｌ／ｍｏｌ～２．２４ｋｃａｌ／ｍｏｌのΔＧｏｐを有し、強力な活性化ＳＨＰ２変異は、野生型を下回り、２．２４ｋｃａｌ／ｍｏｌを上回るΔＧｏｐを有する。ΔＧｏｐの測定法は実施例４で示す。
ＳＨＰ２変異を言及して用いられる場合の、用語「アロステリック阻害剤耐性変異」とは、ＳＨＰ２アロステリック阻害剤による阻害に対して、ＳＨＰ２ポリペプチド不応性または耐性を付与するＳＨＰ２変異を意味する。したがって、いくつかの実施形態では、ＳＨＰ２ポリペプチド内のアロステリック阻害剤耐性変異は、アロステリック阻害剤耐性変異が存在しないことのみが異なる、同様のＳＨＰ２ポリペプチド上で阻害剤が有する効果と比較して、ＳＨＰ２アロステリック阻害剤がＳＨＰ２ポリペプチド上で有する阻害効果を低下させる。このような活性は、当該技術分野において既知の、または、本明細書で開示する、任意の好適な活性アッセイを使用して測定することができる。いくつかの実施形態では、ＳＨＰ２ポリペプチド内のアロステリック阻害剤耐性変異は、ＳＨＰ２アロステリック阻害剤がＳＨＰ２ポリペプチドの活性に対して有する、検出可能なあらゆる阻害効果を消失させ、ここで、阻害剤は、アロステリック阻害剤耐性変異が存在しないことのみが異なる、同様のＳＨＰ２ポリペプチドにおける、検出可能な阻害効果を有する。このようなアロステリック阻害剤耐性変異としては、ＳＨＰ２の自己阻害化コンフォメーションを不安定化させる変異が挙げられるが、これら限定されない。いくつかの実施形態では、ＳＨＰ２変異内のアロステリック阻害剤耐性変異は、本明細書で記載する変異である。
用語「ＳＯＳ」（例えば、「ＳＯＳ変異」は、ＳＯＳ遺伝子を意味し、これは、当該技術分野において既知であり、受容体型チロシンキナーゼにより活性化され、ＲＡＳのＧＴＰ負荷及びシグナル伝達を促進する、ＲＡＳグアニンヌクレオチド交換因子タンパク質を含む。用語ＳＯＳとしては、ＧＴＰによる、Ｒａｓ結合ＧＤＰの交換を促進する、あらゆるＳＯＳホモログが挙げられる。特定の実施形態では、ＳＯＳは特に、「サン・オブ・セブンレスホモログ１」（「ＳＯＳ１」）を意味する。ＳＯＳ１は、ＲＡＳファミリータンパク質の変異以外のメカニズムを介して、がんにおけるＲＡＳファミリータンパク質シグナル伝達の活性化に決定的に関与する。ＳＯＳ１は、アダプタータンパク質Ｇｒｂ２と相互作用し、結果として生じるＳＯＳ１／Ｇｒｂ２複合体は、活性化／リン酸化受容体チロシンキナーゼ（例えば、ＥＧＦＲ、ＥｒｂＢ２、ＥｒｂＢ３、ＥｒｂＢ４、ＰＤＧＦＲ－Ａ／Ｂ、ＦＧＦＲ１／２／３、ＩＧＦ１ Ｒ、ＩＮＳＲ、ＡＬＫ、ＲＯＳ、ＴｒｋＡ、ＴｒｋＢ、ＴｒｋＣ、ＲＥＴ、ｃ－ＭＥＴ、ＶＥＧＦＲ１／２／３、ＡＸＬ）と結合する（Ｐｉｅｒｒｅ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，２０１１，８２（９）：１０４９－５６）。ＳＯＳ１はまた、Ｔ細胞受容体（ＴＣＲ）、Ｂ細胞受容体（ＢＣＲ）、及び単球コロニー刺激因子受容体などの他のリン酸化細胞表面受容体にも動員される（Ｓａｌｏｊｉｎ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２０００，２７５（８）：５９６６－７５）。ＲＡＳファミリータンパク質の近位にある形質膜へのＳＯＳ１のこの局在化により、ＳＯＳ１はＲＡＳファミリータンパク質の活性化を促進することができる。ＲＡＳファミリータンパク質のＳＯＳ１活性化はまた、慢性骨髄性白血病において一般的に見られるＢＣＲ－ＡＢＬ腫瘍性タンパク質とのＳＯＳ１／Ｇｒｂ２の相互作用によっても媒介され得る（Ｋａｒｄｉｎａｌ ｅｔ ａｌ．，２００１，Ｂｌｏｏｄ，９８：１７７３－８１，Ｓｉｎｉ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔ．Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ．，２００４，６（３）：２６８－７４）。ＳＯＳ１はまた、ＧＴＰアーゼＲＡＣ１（Ｒａｓ関連Ｃ３ボツリヌス毒素基質１）の活性化のためのＧＥＦでもある（Ｉｎｎｏｃｅｎｔｉ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｃｅｌｌ Ｂｉｏｌ．，２００２，１５６（１）：１２５－３６）。ＲＡＣ１は、ＲＡＳファミリータンパク質と同様に、様々なヒトのがん及び他の疾患の病因に関与している（Ｂｉｄ ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌ．Ｃａｎｃｅｒ Ｔｈｅｒ．２０１３，１２（１０）：１９２５－３４）。哺乳動物細胞におけるＳＯＳ１のホモログであるＳｏｎ ｏｆ Ｓｅｖｅｎｌｅｓｓ ２（ＳＯＳ２）はまた、ＲＡＳファミリータンパク質の活性化のためのＧＥＦとしても機能する（Ｐｉｅｒｒｅ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，２０１１，８２（９）：１０４９－５６、Ｂｕｄａｙ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｉｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ａｃｔａ．，２００８，１７８６（２）：１７８－８７）。マウスノックアウトモデルの公開データは、成体マウスの恒常性におけるＳＯＳ１及びＳＯＳ２の重複した役割を示唆している。マウスにおけるＳＯＳ１の生殖細胞系列ノックアウトは、中期胎生期の致死をもたらすが（Ｑｉａｎ ｅｔ ａｌ．，ＥＭＢＯ Ｊ．，２０００，１９（４）：６４２－５４）、全身状態ＳＯＳ１ノックアウト成体マウスは生存可能である（Ｂａｌｔａｎａｓ ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．，２０１３，３３（２２）：４５６２－７８）。ＳＯＳ２遺伝子標的化は、マウスにいかなる明白な表現型ももたらさなかった（Ｅｓｔｅｂａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．，２０００，２０（１７）：６４１０－３）。対照的に、ＳＯＳ１及びＳＯＳ２の二重ノックアウトは、成体マウスにおける急速な致死につながる（Ｂａｌｔａｎａｓ ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌ．Ｃｅｌｌ．Ｂｉｏｌ．，２０１３，３３（２２）：４５６２－７８）。これらの公開データは、個別のＳＯＳアイソフォームの選択的標的化（例えば、選択的ＳＯＳ１標的化）が、ＳＯＳ１／ＲＡＳファミリータンパク質駆動がん（または他のＳＯＳ１／ＲＡＳファミリータンパク質病理）と正常な細胞及び組織との間の治療指数を達成するために十分に許容され得ることを示唆している。ＳＯＳ１の触媒部位のＲＡＳファミリータンパク質への結合の選択的な薬理学的阻害により、ＲＡＳファミリータンパク質のＧＴＰ結合型へのＳＯＳ１媒介型活性化を防ぐことが期待される。そのようなＳＯＳ１阻害剤化合物は、結果的にＲＡＳファミリータンパク質の下流の細胞におけるシグナル伝達（例えば、ＥＲＫリン酸化）を阻害することが期待されている。ＲＡＳファミリータンパク質への依存に関連するがん細胞（例えば、ＫＲＡＳ変異体がん細胞株）において、ＳＯＳ１阻害剤化合物は、抗がん効果（例えば、増殖、生存、転移などの阻害）を送達することが期待されている。ＳＯＳ１：ＲＡＳファミリータンパク質結合（ナノモルレベルＩＣ５０値）及び細胞内のＥＲＫリン酸化（ナノモルレベルＩＣ５０値）の阻害に対する高い効力は、ＳＯＳ１阻害剤化合物の望ましい特性である。さらに、ＳＯＳ１阻害剤化合物の望ましい特性は、ＳＯＳ２よりもＳＯＳ１を選択的に阻害することであろう。この結論は、上述したような、ＳＯＳ１ノックアウトマウスの生存可能な表現型及びＳＯＳ１／ＳＯＳ２二重ノックアウトマウスの致死性に基づいている。
本明細書で使用する場合、「ＳＯＳ１阻害剤」とは、ＳＯＳ１を阻害可能な任意の剤（例えば、低分子（例えば、７５０Ｄａ未満））を意味する。ＳＯＳ１阻害剤としては、選択的ＳＯＳ１阻害剤、及び、他のタンパク質もまた阻害する阻害剤を挙げることができる。いくつかの実施形態では、ＳＯＳ１阻害剤は、ＳＯＳ２と比較してＳＯＳ１の阻害に関しては１０倍未満の選択性比率で、ＳＯＳ２もまた阻害することができる。いくつかの実施形態では、ＳＯＳ１阻害剤は、ＳＯＳ２と比較してＳＯＳ１の阻害に関しては、少なくとも３０倍超といった、少なくとも１０倍超の選択性比率で、ＳＯＳ１を選択的に阻害するであろう。
用語「ＲＡＳ経路」及び「ＲＡＳ／ＭＡＰＫ経路」は、本明細書では同じ意味で用いられ、ＲＡＳ（ならびに、その多様なアイソフォーム及びアレオタイプ）の活性化が、細胞の増殖、活性化、分化、可動化、及び他の機能的性質を決定する、様々な細胞エフェクター事象を駆動する中心的な事象である、様々な細胞表面増殖因子受容体の下流にあるシグナル形質導入カスケードを意味する。ＳＨＰ２は、正のシグナルを、増殖因子受容体からＲＡＳ活性化／脱活性化サイクルに運搬し、これは、ＧＴＰをＲＡＳにロードして、機能的に活性な、ＧＴＰが結合したＲＡＳを産生するグアニンヌクレオチド交換因子（ＳＯＳ１などのＧＥＦ）、加えて、ＧＴＰのＧＤＰへの変換による、シグナルの終了を促進する、ＧＴＰ加速タンパク質（ＮＦ１などのギャップ）により制御される。このサイクルにより産生された、ＧＴＰが結合したＲＡＳは、ＲＡＦ及びＭＡＰキナーゼを含む一連のセリン／スレオニンキナーゼに、不可欠な正のシグナルを運搬し、ここから、さらなるシグナルが、様々な細胞エフェクター機能まで広まる。
用語「ＲＡＳ阻害剤」及び「ＲＡＳの阻害剤」は同じ意味で用いられ、ＲＡＳタンパク質を標的にする任意の阻害剤を意味する。様々な実施形態では、これらの用語は、ＲＡＳ（ＯＦＦ）及びＲＡＳ（ＯＮ）阻害剤、例えば、ＫＲＡＳ（ＯＦＦ）及びＫＲＡＳ（ＯＮ）阻害剤などを含む。ＲＡＳ阻害剤は、ＭＲＴＸ１１３３、または、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、異性体（例えば、立体異性体）、プロドラッグ、もしくは互変異性体であることができる。用語「ＲＡＳ（ＯＦＦ）阻害剤」とは、そのＧＤＰ結合「オフ」位置において、ＲＡＳタンパク質に結合する任意の阻害剤を意味する。用語「ＲＡＳ（ＯＮ）阻害剤」とは、そのＧＴＰ結合「オン」位置において、ＲＡＳタンパク質に結合する任意の阻害剤を意味する。
本明細書で使用する場合、用語「ＲＡＳ（ＯＮ）阻害剤」とは、ＧＴＰが結合した活性化状態のＲＡＳを標的にする、即ち、これに選択的に結合する、または、これを選択的に阻害する（例えば、ＧＤＰが結合した不活性状態のＲＡＳよりも選択的である）阻害剤を意味する。ＧＴＰが結合した活性化状態のＲＡＳの阻害としては、例えば、ＧＴＰが結合した活性化状態のＲＡＳからの発がん性シグナル伝達の阻害が挙げられる。いくつかの実施形態では、ＲＡＳ（ＯＮ）阻害剤は、ＧＴＰが結合した活性化状態のＲＡＳに選択的に結合する、及び、これを選択的に阻害する阻害剤である。特定の実施形態では、ＲＡＳ（ＯＮ）阻害剤もまた、（例えば、ＧＴＰが結合した活性化状態のＲＡＳよりも、低い親和性、または阻害定数で）ＧＤＰが結合した不活性状態のＲＡＳに結合することができる、または、これを阻害することができる。用語「ＫＲＡＳ（ＯＮ）阻害剤」とは、その、ＧＴＰ結合「オン」位置において、ＫＲＡＳに結合する任意の阻害剤を意味する。
本明細書で使用する場合、用語「ＲＡＳ（ＯＦＦ）阻害剤」とは、ＧＤＰが結合した不活性状態のＲＡＳを標的にする、即ち、これに選択的に結合する、またはこれを阻害する（例えば、ＧＴＰが結合した活性状態のＲＡＳに対して選択的である）阻害剤を意味する。ＧＤＰが結合した不活性状態のＲＡＳの阻害としては、例えば、ＧＤＰのＧＴＰでの交換を阻害することによって不活性状態を隔離することで、ＲＡＳの、活性なコンフォメーションの適合を阻害することが挙げられる。特定の実施形態では、ＲＡＳ（ＯＦＦ）阻害剤は、（例えば、ＧＤＰが結合した不活性状態のＲＡＳよりも、低い親和性、または阻害定数で）ＧＴＰが結合した活性化状態のＲＡＳにもまた結合することができる、または、これを阻害することができる。
用語「ＫＲＡＳ（ＯＦＦ）阻害剤」とは、その、ＧＤＰ結合「オフ」位置において、ＫＲＡＳに結合する任意の阻害剤を意味する。用語「ＫＲＡＳ（ＯＦＦ）阻害剤」への言及は、ＡＭＧ ５１０及びＭＲＴＸ８４９、または、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、異性体（例えば、立体異性体）、プロドラッグ、もしくは互変異性体を含む。いくつかの実施形態では、用語「ＫＲＡＳ（ＯＦＦ）阻害剤」への言及は、以下の特許出願：ＷＯ２０２０１１８０６６、ＷＯ２０２０１１３０７１、ＷＯ２０２０１０６６４７、ＷＯ２０２０１０６６４０、ＷＯ２０２０１０２７３０、ＷＯ２０２０１０１７３６、ＷＯ２０２００９７５３７、ＷＯ２０２００８６７３９、ＷＯ２０２００１８２８２、ＷＯ２０２００５０８９０、ＷＯ２０２００４７１９２、ＷＯ２０２００３５０３１、ＷＯ２０２００３３４１３、ＷＯ２０２００２８７０６、ＷＯ２０１９２４１１５７、ＷＯ２０１９２３４４０５、ＷＯ２０１９２３２４１９、ＷＯ２０１９２２７０４０、ＷＯ２０１９２１７９３３、ＷＯ２０１９２１７６９１、ＷＯ２０１９２１７３０７、ＷＯ２０１９２１５２０３、ＷＯ２０１９２１３５２６、ＷＯ２０１９２１３５１６、ＷＯ２０１９２０４４４２、ＷＯ２０１９２０４４４９、ＷＯ２０１９２０４５０５、ＷＯ２０１９１５５３９９、ＷＯ２０１９１５０３０５、ＷＯ２０１９１３７９８５、ＷＯ２０１９１１０７５１、ＷＯ２０１９０９９５２４、ＷＯ２０１９０５５５４０、ＷＯ２０１９０５１２９１、ＷＯ２０１８２３７０８４、ＷＯ２０１８２１８０７０、ＷＯ２０１８２１７６５１、ＷＯ２０１８２１８０７１、ＷＯ２０１８２１８０６９、ＷＯ２０１８２１２７７４、ＷＯ２０１８２０６５３９、ＷＯ２０１８１９５４３９、ＷＯ２０１８１４３３１５、ＷＯ２０１８１４０６００、ＷＯ２０１８１４０５９９、ＷＯ２０１８１４０５９８、ＷＯ２０１８１４０５１４、ＷＯ２０１８１４０５１３、ＷＯ２０１８１４０５１２、ＷＯ２０１８１１９１８３、ＷＯ２０１８１１２４２０、ＷＯ２０１８０６８０１７、ＷＯ２０１８０６４５１０、ＷＯ２０１８０１１３５１、ＷＯ２０１８００５６７８、ＷＯ２０１７２０１１６１、ＷＯ２０１７１９３７３７０、ＷＯ２０１７１７２９７９、ＷＯ２０１７１１２７７７、ＷＯ２０１７１０６５２０、ＷＯ２０１７０９６０４５、ＷＯ２０１７１００５４６、ＷＯ２０１７０８７５２８、ＷＯ２０１７０７９８６４、ＷＯ２０１７０５８８０７、ＷＯ２０１７０５８８０５、ＷＯ２０１７０５８７２８、ＷＯ２０１７０５８９０２、ＷＯ２０１７０５８７９２、ＷＯ２０１７０５８７６８、ＷＯ２０１７０５８９１５、ＷＯ２０１７０１５５６２、ＷＯ２０１６１７９５５８、ＷＯ２０１６１７６３３８、ＷＯ２０１６１６８５４０、ＷＯ２０１６１６４６７５、ＷＯ２０１６１００５４６、ＷＯ２０１６０４９５６８、ＷＯ２０１６０４９５２４、ＷＯ２０１５０５４５７２、ＷＯ２０１４１５２５８８、ＷＯ２０１４１４３６５９、及びＷＯ２０１３１５５２２３、または、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、異性体（例えば、立体異性体）、プロドラッグ、もしくは互変異性体のうちのいずれか１つに開示された、任意のそのようなＫＲＡＳ（ＯＦＦ）阻害剤を含み、これらそれぞれの全体が、本明細書に参照により組み込まれている。
本明細書で使用する場合、用語「ＲＡＳ（ＯＮ）ＭＵＬＴＩ阻害剤」とは、以下の位置：１２、１３、５９、６１、または１４６のうちの１つにおいてミスセンス変異を有する、少なくとも３つのＲＡＳバリアントのＲＡＳ（ＯＮ）阻害剤を意味する。いくつかの実施形態では、ＲＡＳ（ＯＮ）ＭＵＬＴＩ阻害剤とは、以下の位置：１２、１３、及び６１のうちの１つにおいてミスセンス変異を有する、少なくとも３つのＲＡＳバリアントのＲＡＳ（ＯＮ）阻害剤を意味する。
ＲＡＳ（ＯＦＦ）阻害剤に関する、本明細書のいずれかの実施形態では、このようなＲＡＳ（ＯＦＦ）阻害剤は、以下の特許公報：ＷＯ２０２１０４１６７１に開示されているＲＡＳ阻害剤により置換することができ、当該明細書は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれている。いくつかの実施形態では、このような置換ＲＡＳ阻害剤は、ＭＲＴＸ１１３３、または、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、異性体（例えば、立体異性体）、プロドラッグ、もしくは互変異性体である。
例示的なＲＡＳ（ＯＦＦ）阻害剤としては、限定されるものではないが、以下のもの：
ＡＭＧ ５１０：
Figure 2023541236002034
 ＭＲＴＸ８４９：
Figure 2023541236002035
 ＭＲＴＸ１２５７：
Figure 2023541236002036
 ＡＲＳ－８５３：
Figure 2023541236002037
 ＡＲＳ－１６２０：
Figure 2023541236002038
 または、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、異性体（例えば、立体異性体）、プロドラッグ、もしくは互変異性体が挙げられる。
細胞の「サブタイプ」（例えば、ＫＲＡＳＧ１２Ｃサブタイプ、ＫＲＡＳＧ１２Ｓサブタイプ、ＫＲＡＳＧ１２Ｄサブタイプ、ＫＲＡＳＧ１２Ｖサブタイプ）への言及は、細胞が、示したタイプのタンパク質において、変化をコードする遺伝子変異を含有することを意味する。例えば、「ＫＲＡＳＧ１２Ｃサブタイプ」として分類される細胞は、位置１２にて、システインによるグリシンのアミノ酸置換（Ｇ１２Ｃ）をコードする、少なくとも１つのＫＲＡＳアレルを含有し、同様に、特定のサブタイプ（例えば、ＫＲＡＳＧ１２Ｄ、ＫＲＡＳＧ１２Ｓ、及びＫＲＡＳＧ１２Ｖサブタイプ）の他の細胞は、示した変異（例えば、それぞれ、ＫＲＡＳＧ１２Ｄ変異、ＫＲＡＳＧ１２Ｓ変異、またはＫＲＡＳＧ１２Ｖ変異）を有する、少なくとも１つのアレルを含有する。特に断りのない限り、本明細書で言及される、全てのアミノ酸位置置換（例えば、ＫＲＡＳＧ１２Ｃにおける「Ｇ１２Ｃ」など）は、言及したタンパク質のヒトバージョンにおける置換に対応する、即ち、ＫＲＡＳＧ１２Ｃは、ヒトＫＲＡＳの位置１２における、Ｇ→Ｃ置換を意味する。
本明細書で使用する場合、「ＲＡＳｏｐａｔｈｙ」とは、ＲＡＳ経路の一部である遺伝子での変化により引き起こされる、遺伝条件の群である。例えば、Ｒａｕｅｎ，Ａｎｎ Ｒｅｖ Ｇｅｎｏｍｉｃｓ Ｈｕｍａｎ Ｇｅｎｅｔｉｃｓ，１４：３５５（２０１３）を参照されたい。非限定例としては、神経線維腫症１型（ＮＦ１）、ヌーナン症候群（ＮＳ）、多発性黒子を伴うヌーナン症候群（ＮＳＭＬ）、毛細血管奇形－動静脈奇形症候群（ＣＭ－ＡＶＭ）、コステロ症候群（ＣＳ）、心臓・顔・皮膚症候群（ＣＦＣ）、レジウス症候群、及び遺伝性歯肉線維腫症が挙げられる。
用語「単剤療法」とは、対象に単一の治療剤を、任意に、医薬組成物として投与することを含む治療方法を意味する。例えば、単剤療法は、１つの治療剤と、１種以上の薬学的に許容される担体、賦形剤、希釈剤、及び／または界面活性剤と、を含む、医薬組成物の投与を含むことができる。治療剤は、有効量で投与することができる。治療剤は、治療に有効な量で投与することができる。
用語「併用療法」とは、対象に、少なくとも２種の治療剤を、任意に、１種以上の医薬組成物として投与することを含む治療方法を意味する。例えば、併用療法は、少なくとも２種の治療剤と、１種以上の薬学的に許容される担体、賦形剤、希釈剤、及び／または界面活性剤と、を含む、単一の医薬組成物の投与を含むことができる。併用療法は、それぞれの組成物が、１種以上の治療剤と、１種以上の薬学的に許容される担体、賦形剤、希釈剤、及び／または界面活性剤と、を含む、２種以上の医薬組成物の投与を含むことができる。様々な実施形態では、治療剤のうちの少なくとも１つは、ＳＯＳ１阻害剤である。様々な実施形態では、治療剤のうちの少なくとも１つは、ＲＡＳ阻害剤である。２種類の剤は任意に、同時に（単一もしくは個別の組成物として）、または連続して（個別の組成物として）投与することができる。治療剤は、有効量で投与することができる。治療剤は、治療に有効な量で投与することができる。いくつかの実施形態では、１種以上の治療剤の有効量は、２種以上の治療薬を組み合わせる付加または相乗効果により、単剤療法として使用する際の同一治療剤の治療量よりも、併用療法で使用される際に少ないことができる。
治療方法
ＲＡＳ／ＭＡＰＫシグナル伝達経路の破壊は、多くの種類のがんにおける、異常成長及び増殖の一般的な駆動因子であり、ヌーナン症候群などの発達障害においてもまた示唆されている。本経路における発がん性超活性化は、ＲＡＳグアニンヌクレオチド交換因子（ＧＥＦ）及びＧＴＰａｓｅ－活性化タンパク質（ＧＡＰ）の破壊をもたらす変異などの、活性なＧＴＰ結合ＲＡＳ及び不活性ＧＤＰ結合ＲＡＳにおけるレベルの変化を介して生じることができる。ＳＨＰ２は、ＲＡＳの上流で機能する、ＰＴＰＮ１１遺伝子によりコードされる、非受容タンパク質チロシンホスファターゼである。ＳＨＰ２は、不活性ＲＡＳ－ＧＤＰをＲＡＳ－ＧＴＰに転換するＧＥＦである、ＳＯＳ１の活性化を介してのＲＡＳシグナル伝達を制御することができる。ＳＨＰ２またはＳＯＳ１のいずれかを標的化する阻害剤の開発は、ＲＡＳにより駆動されるがんの治療に対する、新興かつ魅力的なアプローチであり、このような候補のいくつかは現在、臨床試験を受けている。
本発明のいくつかの実施形態に従うと、ＳＨＰ２変異を有する細胞と関連する疾患または障害を有する対象は、当該対象に、治療に有効な量のＳＯＳ１阻害剤に投与することにより治療される。いくつかの態様では、ＳＨＰ２変異は、活性化形態のＳＨＰ２を誘発する。いくつかの実施形態では、対象は、ＳＨＰ２阻害剤を用いる前治療の後に、ＳＨＰ２変異を発現した。いくつかの実施形態では、対象は、アロステリックＳＨＰ２阻害剤を用いる以前の治療の後に、ＳＨＰ２変異を発現した。
いくつかの実施形態では、方法は、対象に、治療に有効な量の、ＲＡＳ（ＯＮ）阻害剤、ＲＡＳ（ＯＦＦ）阻害剤、ＭＲＴＸ１１３３、及びこれらの組み合わせからなる群から選択されるＲＡＳ阻害剤を投与することをさらに含む。いくつかの実施形態では、ＲＡＳ阻害剤は野生型ＲＡＳタンパク質を標的化する。いくつかの実施形態では、ＲＡＳタンパク質はＫＲＡＳである。いくつかの実施形態では、ＲＡＳ阻害剤はＲＡＳタンパク質変異を標的化する。いくつかの実施形態では、ＲＡＳタンパク質変異は、Ｇ１２、Ｇ１３、Ｑ６１、Ａ１４６、Ｋ１１７、Ｌ１９、Ｑ２２、Ｖ１４、Ａ５９、及びこれらの組み合わせからなる群から選択される位置に存在する。いくつかの実施形態では、変異は、Ｇ１２、Ｇ１３、及びＱ６１からなる群から選択される位置に存在する。いくつかの実施形態では、変異は、Ｇ１２Ｃ、Ｇ１２Ｄ、Ｇ１２Ａ、Ｇ１２Ｓ、Ｇ１２Ｖ、Ｇ１３Ｃ、Ｇ１３Ｄ、Ｑ６１Ｋ、及びＱ６１Ｌからなる群から選択される。
ＳＨＰ２変異
ＲＭＣ－４５５０などの、強力かつ選択性のアロステリックＳＨＰ２阻害剤は、広範囲のヒストタイプ及び遺伝子型にまたがり、ＲＡＳ－ＭＡＰＫシグナル伝達の破壊、細胞増殖の抑制、及び、腫瘍増殖阻害の誘発において、インビトロ及びインビボで効果的であることが証明されている。アロステリックＳＨＰ２阻害剤は、部分的には、ＲＡＳ ＧＥＦのＳＯＳ１及びＳＯＳ２の活性化を遮断するために、ＲＡＳ／ＭＡＰＫシグナル伝達経路により駆動されるがんの前臨床モデルにおいて効果的である。ＲＡＳ－ＭＡＰＫ経路について示す図１を参照されたい。しかしながら、アロステリックＳＨＰ２阻害剤を含むＳＨＰ２阻害剤は、活性化形態のＳＨＰ２タンパク質を誘発する、ＳＨＰ２における特異的な臨床的に関連する変異のスペクトルに対して、著しく低下した有効性を示すことが以前に実証されている。変異はＳＨＰ２中で、様々な程度でシグナル伝達を活性化し、アロステリック阻害剤に対する感度を低下させるように生じることができる。これらの変異は、駆動因子として、腫瘍の発達中に生じ得るか、または、アロステリックＳＨＰ２阻害剤による治療に応答して、耐性変異として獲得されることができる。ＳＨＰ２タンパク質におけるいくつかの活性化変異を示す、図２Ａ及び２Ｂを参照されたい。さらに、アロステリックＳＨＰ２阻害剤を含むＳＨＰ２阻害剤で治療された患者では、体細胞ＳＨＰ２変異を伴う腫瘍が進行し得、経路再活性化及び薬剤耐性が誘発される。したがって、ＳＨＰ２タンパク質の変異の活性化と関連するがんに対する代替治療の、満たされていない医学的ニーズが存在する。
選択的ＳＯＳ１阻害剤を含む強力なＳＯＳ１阻害剤もまた開発されており、より最近では、ＲＡＳ／ＭＡＰＫ経路により駆動されるがんに対する代替治療として、臨床上での有望性が示されている。ＳＯＳ１阻害剤を伴う最初の臨床治験が最近、開始された。ＳＨＰ２の下流で直接作用するＳＯＳ１阻害剤はこれに関し、活性化された変異体ＳＨＰ２の文脈において改善された有効性を維持する、または示す場合、魅力的な代替治療を呈する。本開示は、この着想を支持するエビデンスを提示し、ＳＨＰ２阻害剤、例えば、アロステリックＳＨＰ２阻害剤とは対照的に、ＳＯＳ１阻害は、ＳＨＰ２アロステリック阻害剤が効果的ではない場合においても、ＳＨＰ２変異を活性化して、インビトロで、または、細胞もしくは組織のインビボで有効であることを示している。図３Ａ、３Ｂ、４Ａ～４Ｈ、ならびに、２０Ａ及び２０Ｂを参照されたい。
予想外なことに、ＳＯＳ１の遺伝ノックダウンは、ＳＨＰ２が活性化された細胞内での経路活性の、より大きな減少を誘発するようであり、このことは、活性化ＳＨＰ２変異を有するがん細胞が、ＳＯＳ１上では固有に依存していることを示している。細胞は全て、ＳＯＳ１及びＳＯＳ２の同時ノックダウンに対して感度を有することを、実験結果は示しているが、予想外なことに、より強力な活性化ＳＨＰ２変異を有する細胞においては、ＳＯＳ１ノックダウンのより大きな影響が見られる。対照的に、ＳＯＳ２ノックダウンは、細胞株全てにおいて小規模かつ同様の効果を有するのみである。強力な活性化ＳＨＰ２変異は、ＳＯＳ１での依存を増加させ、それ故に、活性化ＳＨＰ２変異は、ＢＩ－３４０６、ＢＩ－１７０１９６３、及び化合物ＳＯＳ１－（Ａ）（ＲＭＣ－０３３１とも呼ばれている）などのＳＯＳ１阻害剤、または、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、異性体（例えば、立体異性体）、プロドラッグ、もしくは互変異性体に対する感度を増加させ得ることを、このことは示唆している。この観察結果は、最初から存在する、または、ＳＨＰ２阻害剤、例えば、アロステリックＳＨＰ２阻害剤による治療法に応答して生じるいずれかの、ＳＨＰ２における変異、例えば、活性化ＳＨＰ２変異を有するがん患者を、ＳＯＳ１阻害剤により効果的に治療することができるという治療戦略に対する基礎をもたらす。
本発明のいくつかの実施形態に従うと、ＳＨＰ２変異、例えば、活性化形態のＳＨＰ２を誘発するＳＨＰ２変異を有する対象の治療方法を提供する。これらの変異は、ＳＨＰ２の自己阻害コンフォメーションを不安定化させることにより作用する。異なる活性化変異が、このコンフォメーションを異なる程度に不安定化させ、これは、変異の開口自由エネルギー（ΔＧｏｐ）として定量的に表現することができる。野生型ＳＨＰ２は、２．８ｋｃａｌ／ｍｏｌのΔＧｏｐを有する。変異体ＳＨＰ２において、２．８を下回るΔＧｏｐの値は活性化を示し、値が低いほど、強い活性化を示す。弱い活性化変異体は、野生型ＳＨＰ２を下回り、１．５ｋｃａｌ／ｍｏｌ以下のΔＧｏｐを有するものと定義される。適度な活性化変異体は、野生型を下回り、１．５ｋｃａｌ／ｍｏｌ～２．２４ｋｃａｌ／ｍｏｌのΔＧｏｐを有する。強力な活性化変異は、野生型を下回り、２．２４ｋｃａｌ／ｍｏｌを上回るΔＧｏｐを有する。ΔＧｏｐの関数としてのＲＭＣ－４５５０ ｐＥＲＫ ＩＣ５０に相関するグラフである、図２Ａを参照されたい。図２Ｂは、ＳＨＰ２タンパク質の様々な活性化変異における、ＲＭＣ－４５５０に対するｐＥＲＫ ＩＣ５０値を示す表である。下表１は、ＳＨＰ２及び特定の変異体に対するモデルパラメーターをまとめている。
Figure 2023541236002039
図２Ａ及び表１に示すように、最も低い開口自由エネルギー（ΔＧｏｐ）により得られる変異であるＧ５０３Ｖが特に、ＳＨＰ２の活性化変異である。これはさらに、例えば、図２Ｂにおける、Ｇ５０３Ｖに対する＞３０，０００ｎＭのｐＥＲＫ ＩＣ５０値により示される。
したがって、いくつかの実施形態では、ＳＨＰ２変異は、以下の位置：Ｇ６０、Ｄ６１、Ｅ６９、Ａ７２、Ｔ７３、Ｅ７６、Ｓ１８９、Ｌ２６２、Ｆ２８５、Ｎ３０８、Ｔ４６８、Ｐ４９１、Ｓ５０２、Ｇ５０３、Ｑ５０６、Ｔ５０７、Ｔ２５３、またはＱ２５７のいずれか１つ以上で生じることができる。いくつかの実施形態では、変異は、以下：Ｇ６０Ｖ、Ｄ６１Ｇ、Ｄ６１Ｖ、Ｅ６９Ｋ、Ａ７２Ｓ、Ａ７２Ｔ、Ａ７２Ｖ、Ｔ７３Ｉ、Ｅ７６Ａ、Ｅ７６Ｇ、Ｅ７６Ｋ、Ｅ７６Ｑ、Ｓ１８９Ａ、Ｌ２６２Ｒ、Ｆ２８５Ｓ、Ｎ３０８Ｄ、Ｔ４６８Ｍ、Ｐ４９１Ｓ、Ｓ５０２Ｐ、Ｇ５０３Ｖ、Ｑ５０６Ｐ、Ｔ５０７Ｋ、Ｔ２５３Ｍ／Ｑ２５７Ｌ、及びこれらの組み合わせのうちの１つ以上である。
さらに、いくつかの実施形態では、ＳＨＰ２変異は、０．０５％を超える変化数を超える対象において、一定の頻度で生じる位置に存在する。いくつかの実施形態では、ＳＨＰ２変異は、Ｔ５２、Ｉ５６、Ｇ６０、Ｄ６１、Ｙ６２、Ｙ６３、Ｅ６９、Ｋ７０、Ａ７２、Ｔ７３、Ｅ７６、Ｅ１２３、Ｅ１３９、Ｙ１９７、Ｓ１８９、Ｔ２５３、Ｑ２５７、Ｌ２６１、Ｌ２６２、Ｒ２６５、Ｆ２８５、Ｎ３０８、Ｖ４２８、Ａ４６１、Ｔ４６８、Ｐ４９１、Ｓ５０２、Ｇ５０３、Ｍ５０４、Ｑ５０６、Ｑ５１０、Ｔ５０７、及びこれらの組み合わせからなる群から選択される位置に存在する。いくつかの実施形態では、ＳＨＰ２変異は、Ａ７２、Ｅ７６、及びＧ５０３、ならびにこれらの組み合わせからなる群から選択される位置に存在する。いくつかの実施形態では、ＳＨＰ２変異は、Ｔ５２Ｉ、Ｉ５６Ｖ、Ｇ６０Ｖ、Ｄ６１Ｇ、Ｄ６１Ｖ、Ｄ６１Ｙ、Ｙ６２Ｄ、Ｙ６３Ｄ、Ｙ６３Ｃ、Ｅ６９Ｋ、Ｅ６９Ｑ、Ｋ７０Ｒ、Ａ７２Ｓ、Ａ７２Ｔ、Ａ７２Ｖ、Ｔ７３Ｉ、Ｅ７６Ａ、Ｅ７６Ｇ、Ｅ７６Ｋ、Ｅ７６Ｑ、Ｅ１２３Ｄ、Ｅ１３９Ｄ、Ｓ１８９Ａ、Ｔ２５３Ｍ、Ｑ２５７Ｌ、Ｌ２６１Ｆ、Ｌ２６１Ｈ、Ｌ２６２Ｒ、Ｒ２６５Ｑ、Ｆ２８５Ｓ、Ｎ３０８Ｄ、Ｖ４２８Ｍ、Ａ４６１Ｔ、Ａ４６１Ｇ、Ｔ４６８Ｍ、Ｐ４９１Ｓ、Ｓ５０２Ｌ、Ｓ５０２Ｐ、Ｇ５０３Ａ、Ｇ５０３Ｖ、Ｍ５０４Ｖ、Ｑ５０６Ｐ、Ｔ５０７Ｋ、Ｑ５１０Ｐ、Ｑ５１０Ｈ、及びこれらの組み合わせからなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、ＳＨＰ２変異は、Ｇ６０、Ｄ６１、Ａ７２、Ｅ７６、Ｇ５０３、及びＳ５０２、ならびにこれらの組み合わせからなる群から選択される位置に存在する。いくつかの実施形態では、ＳＨＰ２変異は、Ｇ６０、Ｄ６１、Ｅ６９、Ａ７２、Ｅ１２３、Ｙ１９７、Ｎ３０８、Ｖ４２８、Ａ４６１、Ｔ４６８、Ｓ５０２、Ｇ５０３、Ｔ５０７、及びこれらの組み合わせからなる群から選択される位置に存在する。いくつかの実施形態では、ＳＨＰ２変異は、Ｇ６０Ｖ、Ｄ６１Ｇ、Ｄ６１Ｖ、Ｄ６１Ｙ、Ｅ６９Ｋ、Ｅ６９Ｑ、Ａ７２Ｓ、Ａ７２Ｔ、Ａ７２Ｖ、Ｅ１２３Ｄ、Ｎ３０８Ｄ、Ｖ４２８Ｍ、Ａ４６１Ｔ、Ａ４６１Ｇ、Ｔ４６８Ｍ、Ｓ５０２Ｌ、Ｓ５０２Ｐ、Ｇ５０３Ａ、Ｇ５０３Ｖ、Ｔ５０７Ｋ、及びこれらの組み合わせからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、ＳＨＰ２変異は、Ｔ５２、Ｉ５６、Ｙ６２、Ｙ６３、Ｅ６９、Ｋ７０、Ｅ１３９、Ｌ２６１、Ｒ２６５、Ｎ３０８、Ｔ４６８、Ｍ５０４、Ｑ５１０、及びこれらの組み合わせからなる群から選択される位置に存在する。いくつかの実施形態では、ＳＨＰ２変異は、Ｔ５２Ｉ、Ｉ５６Ｖ、Ｙ６２Ｄ、Ｙ６３Ｄ、Ｙ６３Ｃ、Ｅ６９Ｋ、Ｅ６９Ｑ、Ｋ７０Ｒ、Ｅ１３９Ｄ、Ｌ２６１Ｆ、Ｌ２６１Ｈ、Ｒ２６５Ｑ、Ｎ３０８Ｄ、Ｔ４６８Ｍ、Ｍ５０４Ｖ、Ｑ５１０Ｐ、Ｑ５１０Ｈ、及びこれらの組み合わせからなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、ＳＨＰ２変異は、ＳＨＰ２阻害剤を用いる一連の治療の後で、対象で発現する。いくつかの実施形態では、ＳＨＰ２変異は、アロステリックＳＨＰ２阻害剤を用いる一連の治療の後で、対象で発現する。いくつかの実施形態では、ＳＨＰ２変異は、活性部位ＳＨＰ２阻害剤を用いる一連の治療の後で、対象で発現する。いくつかの実施形態では、ＳＨＰ２変異は、アロステリックＳＨＰ２阻害剤を用いる一連の治療の後で、対象で発現する。ＳＨＰ２阻害剤、例えば、アロステリックＳＨＰ２阻害剤は一般に、野生型ＳＨＰ２タンパク質の阻害剤である。ＳＨＰ２阻害剤、例えば、アロステリックＳＨＰ２阻害剤は、限定されるものではないが、ＷＯ２０２１１４９８１７、ＷＯ２０２１１４８０１０、ＷＯ２０２１１４７８７９、ＷＯ２０２１１４３８２３、ＷＯ２０２１１４３７０１、ＷＯ２０２１１４３６８０、ＷＯ２０２１１２１３９７、ＷＯ２０２１１１９５２５、ＷＯ２０２１１１５２８６、ＷＯ２０２１１１０７９６、ＷＯ２０２１０８８９４５、ＷＯ２０２１０７３４３９、ＷＯ２０２１０６１７０６、ＷＯ２０２１０６１５１５、ＷＯ２０２１０４３０７７、ＷＯ２０２１０３３１５３、ＷＯ２０２１０２８３６２、ＷＯ２０２１０３３１５３、ＷＯ２０２１０２８３６２、ＷＯ２０２１０１８２８７、ＷＯ２０２０２５９６７９、ＷＯ２０２０２４９０７９、ＷＯ２０２０２１０３８４、ＷＯ２０２０２０１９９１、ＷＯ２０２０１８１２８３、ＷＯ２０２０１７７６５３、ＷＯ２０２０１６５７３４、ＷＯ２０２０１６５７３３、ＷＯ２０２０１６５７３２、ＷＯ２０２０１５６２４３、ＷＯ２０２０１５６２４２、ＷＯ２０２０１０８５９０、ＷＯ２０２０１０４６３５、ＷＯ２０２００９４１０４、ＷＯ２０２００９４０１８、ＷＯ２０２００８１８４８、ＷＯ２０２００７３９４９、ＷＯ２０２００７３９４５、ＷＯ２０２００７２６５６、ＷＯ２０２００６５４５３、ＷＯ２０２００６５４５２、ＷＯ２０２００６３７６０、ＷＯ２０２００６１１０３、ＷＯ２０２００６１１０１、ＷＯ２０２００３３８２８、ＷＯ２０２００３３２８６、ＷＯ２０２００２２３２３、ＷＯ２０１９２３３８１０、ＷＯ２０１９２１３３１８、ＷＯ２０１９１８３３６７、ＷＯ２０１９１８３３６４、ＷＯ２０１９１８２９６０、ＷＯ２０１９１６７０００、ＷＯ２０１９１６５０７３、ＷＯ２０１９１５８０１９、ＷＯ２０１９１５２４５４、ＷＯ２０１９０５１４６９、ＷＯ２０１９０５１０８４、ＷＯ２０１８２１８１３３、ＷＯ２０１８１７２９８４、ＷＯ２０１８１６０７３１、ＷＯ２０１８１３６２６５、ＷＯ２０１８１３６２６４、ＷＯ２０１８１３０９２８、ＷＯ２０１８１２９４０２、ＷＯ２０１８０８１０９１、ＷＯ２０１８０５７８８４、ＷＯ２０１８０１３５９７、ＷＯ２０１７２１６７０６、ＷＯ２０１７２１１３０３、ＷＯ２０１７２１０１３４、ＷＯ２０１７１５６３９７、ＷＯ２０１７１００２７９、ＷＯ２０１７０７９７２３、ＷＯ２０１７０７８４９９、ＷＯ２０１６２０３４０６、ＷＯ２０１６２０３４０５、ＷＯ２０１６２０３４０４、ＷＯ２０１６１９６５９１、ＷＯ２０１６１９１３２８、ＷＯ２０１５１０７４９５、ＷＯ２０１５１０７４９４、ＷＯ２０１５１０７４９３、ＷＯ２０１４１７６４８８、ＷＯ２０１４１１３５８４、ＵＳ２０２１００８５６７７、ＵＳ１０８５８３５９、ＵＳ１０９３４３０２、及びＵＳ１０９５４２４３、または、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、異性体（例えば、立体異性体）、プロドラッグ、もしくは互変異性体で開示されているものの中から選択することができる。このような例示的なアロステリックＳＨＰ２阻害剤の非限定的な一覧としては、ＥＲＡＳ－６０１、ＢＢＰ－３９８、ＲＬＹ－１９７１、ＪＡＢ－３０６８、ＪＡＢ－３３１２、ＴＮＯ１５５、ＳＨＰ０９９、ＲＭＣ－４５５０、及びＲＭＣ－４６３０、または、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、異性体（例えば、立体異性体）、プロドラッグ、もしくは互変異性体が挙げられる。いくつかの実施形態では、ＳＨＰ２阻害剤は、ＴＮＯ１５５、または、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、異性体（例えば、立体異性体）、プロドラッグ、もしくは互変異性体である。いくつかの実施形態では、ＳＨＰ２阻害剤は、ＲＭＣ－４６３０、または、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、異性体（例えば、立体異性体）、プロドラッグ、もしくは互変異性体である。例示的な活性部位ＳＨＰ２阻害剤の非限定的な一覧としては、ＮＳＣ－８７８７７、ＩＩＢ－０８、１１ａ－１、及びＧＳ－４９３、または、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、異性体（例えば、立体異性体）、プロドラッグ、もしくは互変異性体が挙げられる。いくつかの実施形態では、アロステリックＳＨＰ２阻害剤、活性部位ＳＨＰ２阻害剤、または、野生型ＳＨＰ２の他のこのような阻害剤を用いる一連の治療は、ＳＨＰ２における変異、例えば、活性化変異を誘発し得る。いくつかの実施形態では、ＳＨＰ２変異は、ＳＨＰ２阻害剤に対する耐性を付与する。あるいは、ＳＨＰ２阻害剤に対する耐性は、ＳＨＰ２タンパク質における自然変異が原因で生じ得る。いずれにせよ、変異は、経路再活性化、及び、ＳＨＰ２阻害剤に対する薬剤耐性を誘発し得る。
したがって、本発明は、ＳＨＰ２タンパク質中に変異を有する細胞と関連する疾患または障害を有する対象の治療方法に関する。いくつかの実施形態では、変異は、活性化ＳＨＰ２変異である。本発明の実施形態に従うと、方法は、対象に、治療に有効な量のＳＯＳ１阻害剤を投与することを含む。いくつかの実施形態では、ＳＯＳ１阻害剤は、ＳＯＳ２もまた阻害し得る、即ち、方法は、対象に、治療に有効な量の二重ＳＯＳ１／ＳＯＳ２阻害剤を投与することを含む。いくつかの実施形態では、このようなＳＯＳ１阻害剤は、ＳＯＳ２と比較してＳＯＳ１の阻害に関しては、１０倍未満の選択性比率を特徴とする。いくつかの実施形態では、方法は、対象に、治療に有効な量の選択的ＳＯＳ１阻害剤を投与することを含む。いくつかの実施形態では、このようなＳＯＳ１阻害剤は、ＳＯＳ２と比較してＳＯＳ１の阻害に関しては、少なくとも３０倍超といった、少なくとも１０倍超の選択性比率を特徴とする。
ＳＯＳ１阻害剤
いくつかの実施形態では、ＳＯＳ１阻害剤は、ＷＯ２０１８／１１５３８０、ＷＯ２０１８／１７２２５０、ＷＯ２０１９／１２２１２９、及びＷＯ２０１９／２０１８４８で開示されているもの、または、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、異性体（例えば、立体異性体）、プロドラッグ、もしくは互変異性体から選択され、これらそれぞれの開示全体は、それら全体が説明されているかのように、参照により本明細書に組み込まれる。いくつかの実施形態では、ＳＯＳ１阻害剤は、ＷＯ２０２１／０９２１１５、ＷＯ２０２０／１８０７６８、及びＷＯ２０２０／１８０７７０で開示されているもの、または、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、異性体（例えば、立体異性体）、プロドラッグ、もしくは互変異性体から選択され、これらそれぞれの開示全体は、それら全体が説明されているかのように、参照により本明細書に組み込まれる。
いくつかの実施形態では、ＳＯＳ１阻害剤は、式（４１－Ｉ）の構造を有する化合物、
Figure 2023541236002040
 または、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、異性体（例えば、立体異性体）、プロドラッグ、もしくは互変異性体であり、式中、
Ｑ１及びＱ２は独立して、ＣＨまたはＮであり；
Ｑ３、Ｑ４、及びＱ７は独立してＣまたはＮであり、ここで、Ｑ３及びＱ４のうちの少なくとも１つはＣであり、Ｑ３、Ｑ４、及びＱ７は全てがＮではなく；
Ｑ５はＣＨ、Ｎ、ＮＨ、Ｏ、またはＳであり；
Ｑ６はＣＨ、Ｎ、ＮＨ、Ｎ－Ｃ１－６アルキル、Ｎ－Ｃ１－６ヘテロアルキル、Ｎ－（３～７員のシクロアルキル）、Ｎ－（３～７員のヘテロシクリル）、Ｏ、またはＳであり；
Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、Ｑ４、Ｑ５、Ｑ６、及びＱ７のうちの少なくとも１つはＮ、ＮＨ、Ｏ、またはＳであり；
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、ハロゲン、－ＮＨＲ１ａ、－ＯＲ１ａ、シクロプロピル、及び－ＣＮからなる群から選択され、ここで、Ｃ１－６アルキルは、ハロゲン、－ＮＨＲ１ａ、または－ＯＲ１ａで任意に置換されており、式中、Ｒ１ａはＨ、Ｃ１－６アルキル、３～６員のヘテロシクリル、またはＣ１－６のハロアルキルであり；
Ｌ２は、結合、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｏ－、－Ｓ（Ｏ）２－、
Figure 2023541236002041
 －Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐ－、－（ＣＨ２）ｐ－、及び－Ｏ－からなる群から選択され、式中、ｏは０、１、または２であり、式中、ｐは１～６の数であり；
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、－ＮＲ２ｂＲ２ｃ、－ＯＲ２ａ、３～１４員のシクロアルキル、３～１４員のシクロアルケニル、３～１４員のヘテロシクリル、６～１０員のアリール、及び、５～１０員のヘテロアリールからなる群から選択され、各Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、３～１４員のシクロアルキル、３～１４員のシクロアルケニル、３～１４員のヘテロシクリル、６～１０員のアリール、及び５～１０員のヘテロアリールは独立して、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、－ＯＨ、－ＯＲ２ａ、オキソ、ハロゲン、－Ｃ（Ｏ）Ｒ２ａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ２ａ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２ｂＲ２ｃ、－ＣＮ、－ＮＲ２ｂＲ２ｃ、３～６員のシクロアルキル、３～７員のヘテロシクリル、６～１０員のアリール、または、５～１０員のヘテロアリールで任意に置換されており；
式中、Ｒ２ａはＨ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、３～７員のヘテロシクリル、または、－（ＣＨ２）ｒＯＣＨ３であり、式中、ｒは１、２、または３であり；
式中、Ｒ２ｂはＨまたはＣ１－６アルキルであり；
式中、Ｒ２ｃはＨまたはＣ１－６アルキルであり；
Ｒ３及びＲ４は独立して、Ｈ、または、ハロもしくは－ＯＨで任意に置換されているＣ１－６アルキルであり、ここで、Ｒ３及びＲ４のうちの少なくとも１つはＨであるか、または、Ｒ３及びＲ４は、それらが結合している原子と互いに結合して、３～６員のシクロアルキルを形成し；
Ａは、任意に置換された６員のアリール、または、任意に置換された５～６員のヘテロアリールである。
いくつかの実施形態では、ＳＯＳ１阻害剤は、式（４１－Ｉ－ａ）の構造を有する化合物、
Figure 2023541236002042
 または、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、異性体（例えば、立体異性体）、プロドラッグ、もしくは互変異性体であり、式中、
Ｑ１、Ｑ２、Ｑ５、及びＡは、式（４１－Ｉ）で定義されているとおりであり；
Ｑ３及びＱ４は独立してＣまたはＮであり、ここで、Ｑ３及びＱ４のうちの少なくとも１つはＣであり；
Ｑ６はＣＨ、Ｎ、ＮＨ、Ｏ、またはＳであり；
Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、Ｑ４、Ｑ５、及びＱ６のうちの少なくとも１つはＮ、ＮＨ、Ｏ、またはＳであり；
Ｒ１は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、シクロプロピル、－ＣＮ、及び－ＯＲ１ａからなる群から選択され、式中、Ｒ１ａはＨまたはＣ１－６アルキルであり；
Ｌ２は、結合、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｏ－、－Ｓ（Ｏ）２－、－Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐ－、－（ＣＨ２）ｐ－、及び－Ｏ－からなる群から選択され、式中、ｏは０、１、または２であり、式中、ｐは１～６の数であり；
Ｒ２は、Ｈ－、－（ＣＨ２）ｑＣＨ３、３～１４員のシクロアルキル、３～１４員のシクロアルケニル、３～１４員のヘテロシクリル、６～１０員のアリール、及び、５～１０員のヘテロアリールからなる群から選択され、式中、ｑは１～５の数であり、各３～１４員のシクロアルキル、３～１４員のシクロアルケニル、３～１４員のヘテロシクリル、６～１０員のアリール、または５～１０員のヘテロアリールは、Ｃ１－６アルキル、－ＯＨ、ハロゲン、－Ｃ（Ｏ）Ｒ２ａ、または－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２ｂＲ２ｃで任意に置換されており、式中、Ｒ２ａは、Ｃ１－６アルキルまたは－（ＣＨ２）ｒＯＣＨ３であり、式中、ｒは１、２、または３であり、式中、Ｒ２ｂはＨまたはＣ１－６アルキルであり、式中、Ｒ２ｃはＨまたはＣ１－６アルキルであり；
Ｒ３及びＲ４は独立して、ＨまたはＣ１－６アルキルであり、ここで、Ｒ３及びＲ４のうちの少なくとも１つはＨではないか、または、Ｒ３及びＲ４は、それらが結合している原子と互いに結合して、３～６員のシクロアルキルを形成する。
いくつかの実施形態では、ＳＯＳ１阻害剤は、式（４１－ＩＩ）の構造を有する化合物、
Figure 2023541236002043
 または、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、異性体（例えば、立体異性体）、プロドラッグ、もしくは互変異性体であり、式中、
Ｌ２、Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、Ｑ４、Ｑ５、Ｑ６、Ｑ７、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４は式（４１－Ｉ）で定義されているとおりであり；
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、及びＲ９は、Ｈ、Ｄ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、４～８員のシクロアルケニル、Ｃ２－６アルキニル、３～８員のシクロアルキル、－ＯＨ、ハロゲン、－ＮＯ２、－ＣＮ、－ＮＲ１１Ｒ１２、－ＳＲ１０、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１１Ｒ１２、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、－ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１１Ｒ１２、－ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、－Ｓ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、－ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、－ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）Ｒ１１、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、及び－ＣＯ２Ｒ１０からなる群から独立して選択され、各Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、４～８員のシクロアルケニル、Ｃ２－６アルキニル、及び３～８員のシクロアルキルは独立して、－ＯＨ、ハロゲン、－ＮＯ２、オキソ、－ＣＮ、－Ｒ１０、－ＯＲ１０、－ＮＲ１１Ｒ１２、－ＳＲ１０、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１１Ｒ１２、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、－ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１１Ｒ１２、－ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、－Ｓ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、－ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、－ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）Ｒ１１、３～１４員のヘテロシクリル、６～１０員のアリール、または５～１０員のヘテロアリールで任意に置換されており；
Ｒ１０、Ｒ１１、及びＲ１２は、それぞれの出現において、Ｈ、Ｄ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、４～８員のシクロアルケニル、Ｃ２－６アルキニル、３～８員のシクロアルキル、３～１４員のヘテロシクリル、－ＯＲ１３、－ＳＲ１３、ハロゲン、－ＮＲ１３Ｒ１４、－ＮＯ２、及び－ＣＮから独立して選択され；
Ｒ１３及びＲ１４は、それぞれの出現において、Ｈ、Ｄ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、４～８員のシクロアルケニル、Ｃ２－６アルキニル、３～８員のシクロアルキル、及び３～１４員のヘテロシクリルから独立して選択され、各Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、４～８員のシクロアルケニル、Ｃ２－６アルキニル、３～８員のシクロアルキル、及び３～１４員のヘテロシクリルは独立して、－ＯＨ、－ＳＨ、－ＮＨ２、－ＮＯ２、または－ＣＮで任意に置換されている。
いくつかの実施形態では、ＳＯＳ１阻害剤は、式（４１－ＩＩＩ）の構造を有する化合物、
Figure 2023541236002044
 または、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、異性体（例えば、立体異性体）、プロドラッグ、もしくは互変異性体であり、式中、
Ｌ２、Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、Ｑ４、Ｑ５、Ｑ６、Ｑ７、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４は式（４１－Ｉ）で定義されているとおりであり；
Ｑ８及びＱ９は独立して、ＣＨ、Ｎ、ＮＨ、Ｏ、またはＳであり、但し、Ｑ８及びＱ９のうちの少なくとも１つはＮ、ＮＨ、Ｏ、またはＳであり；
Ｒ６及びＲ７は、Ｈ、Ｄ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、４～８員のシクロアルケニル、Ｃ２－６アルキニル、３～８員のシクロアルキル、－ＯＨ、ハロゲン、－ＮＯ２、－ＣＮ、－ＮＲ１１Ｒ１２、－ＳＲ１０、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１１Ｒ１２、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、－ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１１Ｒ１２、－ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、－Ｓ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、－ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、－ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）Ｒ１１、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、及び－ＣＯ２Ｒ１０からなる群から独立して選択され、各Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、４～８員のシクロアルケニル、Ｃ２－６アルキニル、及び３～８員のシクロアルキルは独立して、－ＯＨ、ハロゲン、－ＮＯ２、オキソ、－ＣＮ、－Ｒ１０、－ＯＲ１０、－ＮＲ１１Ｒ１２、－ＳＲ１０、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１１Ｒ１２、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、－ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１１Ｒ１２、－ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、－Ｓ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、－ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、－ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）Ｒ１１、３～１４員のヘテロシクリル、６～１０員のアリール、または５～１０員のヘテロアリールで任意に置換されており；
Ｒ１０、Ｒ１１、及びＲ１２は、それぞれの出現において、Ｈ、Ｄ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、４～８員のシクロアルケニル、Ｃ２－６アルキニル、３～８員のシクロアルキル、３～１４員のヘテロシクリル、－ＯＲ１３、－ＳＲ１３、ハロゲン、－ＮＲ１３Ｒ１４、－ＮＯ２、または－ＣＮから独立して選択され；
Ｒ１３及びＲ１４は、それぞれの出現において、Ｈ、Ｄ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、４～８員のシクロアルケニル、Ｃ２－６アルキニル、３～８員のシクロアルキル、または３～１４員のヘテロシクリルから独立して選択され、各Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、４～８員のシクロアルケニル、Ｃ２－６アルキニル、３～８員のシクロアルキル、及び３～１４員のヘテロシクリルは独立して、－ＯＨ、－ＳＨ、－ＮＨ２、－ＮＯ２、または－ＣＮで任意に置換されている。
いくつかの実施形態では、ＳＯＳ１阻害剤は、下表の化合物からなる群から選択される化合物、または、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、異性体（例えば、立体異性体）、プロドラッグ、もしくは互変異性体である。
Figure 2023541236002045
Figure 2023541236002046
Figure 2023541236002047
Figure 2023541236002048
Figure 2023541236002049
Figure 2023541236002050
Figure 2023541236002051
Figure 2023541236002052
Figure 2023541236002053
Figure 2023541236002054
Figure 2023541236002055
いくつかの実施形態では、ＳＯＳ１阻害剤は、式（４２－Ｉ）の構造を有する化合物、
Figure 2023541236002056
 または、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、異性体（例えば、立体異性体）、プロドラッグ、もしくは互変異性体であり、式中、
Ｑ１は、ＣＨまたはＮであり；
Ｑ４は、ＣＨ、Ｃ、またはＮであり；
各Ｑ２は独立して、Ｃ－Ｒ１またはＮであり、式中、一方のＱ２はＮであり、他方のＱ２はＣ－Ｒ１であり；
各Ｑ３及びＱ５は独立して、Ｃ（ＲＱＣ）２、ＮＲＱＮ、ＣＯ、Ｏ、Ｓ、またはＳＯ２であり、式中、各ＲＱＣは独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、または６～１０員のアリールであり、式中、各ＲＱＮは独立して、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、または６～１０員のアリールであり；
Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、Ｑ４、及びＱ５のうちの少なくとも１つはＮ、ＮＲＱＮ、Ｏ、またはＳＯ２であり；
ｍは０、１、２、または３であり；
ｎは０、１、２、または３であり；
式中、ｍが０である場合、ｎは０ではなく；
Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、ハロゲン、－ＣＯＮＨＲ１ａ、－ＮＨＲ１ａ、－ＯＲ１ａ、シクロプロピル、アゼチジニル、及び－ＣＮからなる群から選択され、ここで、各Ｃ１－６アルキル及びアゼチジニルは、ハロゲン、Ｒ１ａ、－ＮＨＲ１ａ、または－ＯＲ１ａで任意に置換されており、式中、Ｒ１ａはＨ、Ｃ１－６アルキル、シクロプロピル、３～６員のヘテロシクリル、またはＣ１－６ハロアルキルであり；
Ｌ２は、結合、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｏ－、－Ｓ（Ｏ）２－、
Figure 2023541236002057
 －Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐ－、－（ＣＨ２）ｐ－、及び－Ｏ－からなる群から選択され、式中、ｏは０、１、または２であり、式中、ｐは１～６の数であり；
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、－ＮＲ２ｂＲ２ｃ、－ＯＲ２ａ、３～１４員のシクロアルキル、３～１４員のシクロアルケニル、３～１４員のヘテロシクリル、６～１０員のアリール、及び、５～１０員のヘテロアリールからなる群から選択され、各Ｃ１－６アルキル、３～１４員のシクロアルキル、３～１４員のシクロアルケニル、３～１４員のヘテロシクリル、６～１０員のアリール、及び５～１０員のヘテロアリールは独立して、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６ヒドロキシアルキル、Ｃ１－６メトキシアルキル、－ＯＨ、－ＯＲ２ａ、オキソ、＝Ｎ、ハロゲン、－Ｃ（Ｏ）Ｒ２ａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ２ａ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２ｂＲ２ｃ、－ＳＯ２Ｒ２ａ、－ＣＮ、－ＮＲ２ｂＲ２ｃ、３～６員のシクロアルキル、３～７員のヘテロシクリル、６～１０員のアリール、または５～１０員のヘテロアリールで任意選択的に置換されており；
式中、Ｒ２ａはＨ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、３～７員のヘテロシクリル、または、－（ＣＨ２）ｒＯＣＨ３であり、式中、ｒは１、２、または３であり；
式中、Ｒ２ｂはＨまたはＣ１－６アルキルであり；
式中、Ｒ２ｃはＨまたはＣ１－６アルキルであり；
Ｒ３及びＲ４は独立して、Ｈ、または、ハロもしくは－ＯＨで任意に置換されているＣ１－６アルキルであり、ここで、Ｒ３及びＲ４のうちの少なくとも１つはＨであるか、または、Ｒ３及びＲ４は、それらが結合している原子と互いに結合して、３～６員のシクロアルキルを形成し；
Ａが、任意に置換された６員アリール、または任意に置換された５～６員ヘテロアリールであり、
但し、
Figure 2023541236002058
 である場合、
Ｒ１はＨではない。
いくつかの実施形態では、ＳＯＳ１阻害剤は、式（４２－Ｉ－ａ）の構造を有する化合物、
Figure 2023541236002059
 または、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、異性体（例えば、立体異性体）、プロドラッグ、もしくは互変異性体であり、式中、
Ｑ１、Ｑ３、Ｑ４、Ｑ５、ｍ、ｎ、及びＡは、式（４２－Ｉ）で定義されているとおりであり；
Ｑ２は、ＣＨまたはＮであり；
Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、Ｑ４、及びＱ５のうちの少なくとも１つはＮ、ＮＲＱＮ、Ｏ、またはＳＯ２であり；
Ｒ１は、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１－６アルキル、シクロプロピル、－ＣＮ、及び－ＯＲ１ａからなる群から選択され、式中、Ｒ１ａはＨまたはＣ１－６アルキルであり；
Ｌ２は、結合、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｏ－、－Ｓ（Ｏ）２－、－Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐ－、－（ＣＨ２）ｐ－、または－Ｏ－からなる群から選択され、式中、ｏは０、１、または２であり、式中、ｐは１～６の数であり；
Ｒ２は、Ｈ－、－（ＣＨ２）ｑＣＨ３、３～１４員のシクロアルキル、３～１４員のシクロアルケニル、３～１４員のヘテロシクリル、６～１０員のアリール、及び、５～１０員のヘテロアリールからなる群から選択され、式中、ｑは１～５の数であり、各３～１４員のシクロアルキル、３～１４員のシクロアルケニル、３～１４員のヘテロシクリル、６～１０員のアリール、または５～１０員のヘテロアリールは、Ｃ１－６アルキル、－ＯＨ、ハロゲン、－Ｃ（Ｏ）Ｒ２ａ、または－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２ｂＲ２ｃで任意に置換されており、式中、Ｒ２ａは、Ｃ１－６アルキルまたは－（ＣＨ２）ｒＯＣＨ３であり、式中、ｒは１、２、または３であり、式中、Ｒ２ｂはＨまたはＣ１－６アルキルであり、式中、Ｒ２ｃはＨまたはＣ１－６アルキルであり；
Ｒ３及びＲ４は独立して、ＨまたはＣ１－６アルキルであり、ここで、Ｒ３及びＲ４のうちの少なくとも１つはＨではないか、または、Ｒ３及びＲ４は、それらが結合している原子と互いに結合して、３～６員のシクロアルキルを形成する。
いくつかの実施形態では、ＳＯＳ１阻害剤は、式（４２－Ｖ）の構造を有する化合物、
Figure 2023541236002060
 または、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、異性体（例えば、立体異性体）、プロドラッグ、もしくは互変異性体であり、式中、
Ｌ２、Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、Ｑ４、Ｑ５、ｍ、ｎ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４は式（４２－Ｉ）で定義されているとおりであり；
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、及びＲ９は、Ｈ、Ｄ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、４～８員のシクロアルケニル、Ｃ２－６アルキニル、３～８員のシクロアルキル、３～１４員のヘテロシクリル、－ＯＨ、ハロゲン、－ＮＯ２、－ＣＮ、－ＮＲ１１Ｒ１２、－ＳＲ１０、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１１Ｒ１２、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、－ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１１Ｒ１２、－ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、－Ｓ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、－ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、－ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）Ｒ１１、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、及び－ＣＯ２Ｒ１０からなる群から独立して選択され、各Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、４～８員のシクロアルケニル、Ｃ２－６アルキニル、３～８員のシクロアルキル、及び３～１４員のヘテロシクリルは独立して、－ＯＨ、ハロゲン、－ＮＯ２、オキソ、－ＣＮ、－Ｒ１０、－ＯＲ１０、－ＮＲ１１Ｒ１２、－ＳＲ１０、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１１Ｒ１２、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、－ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１１Ｒ１２、－ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、－Ｓ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、－ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、－ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）Ｒ１１、３～８員のシクロアルキル、３～１４員のヘテロシクリル、６～１０員のアリール、または５～１０員のヘテロアリールで任意に置換されているか、または、任意の２つの隣接するＲ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、及びＲ９は、３～１４員の縮合環を形成し；
Ｒ１０、Ｒ１１、及びＲ１２は、それぞれの出現において、Ｈ、Ｄ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、４～８員のシクロアルケニル、Ｃ２－６アルキニル、３～８員のシクロアルキル、３～１４員のヘテロシクリル、－ＯＲ１３、－ＳＲ１３、ハロゲン、－ＮＲ１３Ｒ１４、－ＮＯ２、及び－ＣＮから独立して選択され；
Ｒ１３及びＲ１４は、それぞれの出現において、Ｈ、Ｄ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、４～８員のシクロアルケニル、Ｃ２－６アルキニル、３～８員のシクロアルキル、及び３～１４員のヘテロシクリルから独立して選択され、各Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、４～８員のシクロアルケニル、Ｃ２－６アルキニル、３～８員のシクロアルキル、及び３～１４員のヘテロシクリルは独立して、－ＯＨ、－ＳＨ、－ＮＨ２、－ＮＯ２、または－ＣＮで任意に置換されている。
いくつかの実施形態では、ＳＯＳ１阻害剤は、式（４２－ＶＩ）の構造を有する化合物、
Figure 2023541236002061
 または、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、異性体（例えば、立体異性体）、プロドラッグ、もしくは互変異性体であり、式中、
Ｌ２、Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、Ｑ４、Ｑ５、ｍ、ｎ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４は式（４２－Ｉ）で定義されているとおりであり；
Ｑ７及びＱ８はそれぞれ独立して、ＣＨ、Ｎ、ＮＨ、Ｏ、またはＳであり、但し、Ｑ７及びＱ８のうちの少なくとも１つはＮ、ＮＨ、Ｏ、またはＳであり；
Ｒ６及びＲ７は、Ｈ、Ｄ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、４～８員のシクロアルケニル、Ｃ２－６アルキニル、３～８員のシクロアルキル、３～１４員のヘテロシクリル、－ＯＨ、ハロゲン、－ＮＯ２、－ＣＮ、－ＮＲ１１Ｒ１２、－ＳＲ１０、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１１Ｒ１２、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、－ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１１Ｒ１２、－ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、－Ｓ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、－ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、－ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）Ｒ１１、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、及び－ＣＯ２Ｒ１０からなる群から独立して選択され、各Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、４～８員のシクロアルケニル、Ｃ２－６アルキニル、３～８員のシクロアルキル、及び３～１４員のヘテロシクリルは独立して、－ＯＨ、ハロゲン、－ＮＯ２、オキソ、－ＣＮ、－Ｒ１０、－ＯＲ１０、－ＮＲ１１Ｒ１２、－ＳＲ１０、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１１Ｒ１２、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、－ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１１Ｒ１２、－ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、－Ｓ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、－ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、－ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）Ｒ１１、３～８員のシクロアルキル、３～１４員のヘテロシクリル、６～１０員のアリール、または５～１０員のヘテロアリールで任意に置換されており、
Ｒ１０、Ｒ１１、及びＲ１２は、それぞれの出現において、Ｈ、Ｄ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、４～８員のシクロアルケニル、Ｃ２－６アルキニル、３～８員のシクロアルキル、３～１４員のヘテロシクリル、－ＯＲ１３、－ＳＲ１３、ハロゲン、－ＮＲ１３Ｒ１４、－ＮＯ２、及び－ＣＮから独立して選択され；
Ｒ１３及びＲ１４は、それぞれの出現において、Ｈ、Ｄ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、４～８員のシクロアルケニル、Ｃ２－６アルキニル、３～８員のシクロアルキル、及び３～１４員のヘテロシクリルから独立して選択され、各Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、４～８員のシクロアルケニル、Ｃ２－６アルキニル、３～８員のシクロアルキル、及び３～１４員のヘテロシクリルは独立して、－ＯＨ、－ＳＨ、－ＮＨ２、－ＮＯ２、または－ＣＮで任意に置換されている。
いくつかの実施形態では、ＳＯＳ１阻害剤は、下表の化合物からなる群から選択される化合物、または、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、異性体（例えば、立体異性体）、プロドラッグ、もしくは互変異性体である。
Figure 2023541236002062
Figure 2023541236002063
Figure 2023541236002064
Figure 2023541236002065
Figure 2023541236002066
Figure 2023541236002067
Figure 2023541236002068
Figure 2023541236002069
Figure 2023541236002070
Figure 2023541236002071
Figure 2023541236002072
Figure 2023541236002073
Figure 2023541236002074
Figure 2023541236002075
Figure 2023541236002076
Figure 2023541236002077
Figure 2023541236002078
Figure 2023541236002079
Figure 2023541236002080
Figure 2023541236002081
Figure 2023541236002082
Figure 2023541236002083
Figure 2023541236002084
Figure 2023541236002085
Figure 2023541236002086
Figure 2023541236002087
Figure 2023541236002088
Figure 2023541236002089
Figure 2023541236002090
Figure 2023541236002091
Figure 2023541236002092
Figure 2023541236002093
Figure 2023541236002094
Figure 2023541236002095
Figure 2023541236002096
Figure 2023541236002097
Figure 2023541236002098
Figure 2023541236002099
Figure 2023541236002100
Figure 2023541236002101
Figure 2023541236002102
Figure 2023541236002103
Figure 2023541236002104
いくつかの実施形態では、ＳＯＳ１阻害剤は、式（４８－Ｉ）の構造を有する化合物、
Figure 2023541236002105
 または、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、異性体（例えば、立体異性体）、プロドラッグ、もしくは互変異性体であり、式中、
Ｒ１は、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～６員のヘテロシクリル、任意に置換された６員のアリール、及び、任意に置換された５～６員のヘテロアリールからなる群から選択され、
Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、ハロゲン、－ＮＨＲ２ａ、－ＯＲ２ａ、シクロプロピル、及び－ＣＮからなる群から選択され、Ｃ１－６アルキルは、ハロゲン、－ＮＨＲ２ａ、－ＯＲ２ａ、または５～６員のヘテロシクリルで任意に置換されており、さらに、式中、Ｒ２ａは、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、３～６員のヘテロシクリル、及びＣ１－６ハロアルキルからなる群から選択され；
Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１－３アルキル、－ＯＲ３ａ、シクロプロピル、及び３～６員のヘテロシクリルからなる群から選択され、Ｃ１－３アルキル、シクロプロピル、及び３～６員のヘテロシクリルのそれぞれはＲ３ａで任意に置換されており、さらに、Ｒ３ａは、Ｃ１－３アルキル、ハロゲン、－ＯＨ、及び－ＣＮからなる群から選択され；
Ｌ４は、結合、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｏ－、－ＮＨ－、－Ｓ－、－Ｓ（Ｏ）２－、
Figure 2023541236002106
 －（ＣＨ２）ｐ－、及び－Ｏ－からなる群から選択され、式中、ｏは０、１、または２であり、式中、ｐは１～６の数であり；
Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、３～１４員のシクロアルキル、３～１４員のシクロアルケニル、３～１４員のヘテロシクリル、６～１０員のアリール、及び、５～１０員のヘテロアリールからなる群から選択され、各Ｃ１－６アルキル、３～１４員のシクロアルキル、３～１４員のシクロアルケニル、３～１４員のヘテロシクリル、６～１０員のアリール、及び５～１０員のヘテロアリールは、Ｃ１－６アルキル、－Ｒ４ａ－、－ＯＲ４ａ、－Ｏ－Ｃ１－６アルキル－Ｒ４ａ、＝Ｏ、ハロゲン、－Ｃ（Ｏ）Ｒ４ａ、－Ｃ（ＯＯ）Ｒ４ａ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ４ｂＲ４ｃ、－ＮＲ４ｂＣ（Ｏ）Ｒ４ｃ、－ＣＮ、＝ＮＲ４ａ、－ＮＲ４ｂＲ４ｃ、－ＳＯ２Ｒ４ａ、Ｒ４ａで任意に置換された３～６員のシクロアルキル、Ｒ４ａで任意に置換された３～７員のヘテロシクリル、Ｒ４ａで任意に置換された６～１０員のアリール、または、Ｒ４ａで任意に置換された５～１０員のヘテロアリールで任意に置換されており；
式中、Ｒ４ａは、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｒ４ｂ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ４ｂＲ４ｃ、＝Ｏ、３～６員のシクロアルキル、－ＯＲ４ｂで任意に置換されている６～１０員のアリール、－ＣＮ、＝Ｎ－３～６員のシクロアルキル、３～７員のヘテロシクリル、－（ＣＨ２）ｒＯＣＨ３、または－（ＣＨ２）ｒＯＨであり、式中、ｒは１、２、または３であり；
式中、各Ｒ４ｂは独立して、Ｈ、Ｃ１－６アルキルであり；
式中、各Ｒ４ｃは独立して、ＨまたはＣ１－６アルキルである。
いくつかの実施形態では、ＳＯＳ１阻害剤は、式（４８－ＩＩ）の構造を有する化合物、
Figure 2023541236002107
 または、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、異性体（例えば、立体異性体）、プロドラッグ、もしくは互変異性体であり、式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｌ４、及びＲ４は、式（４８－Ｉ）で定義されているとおりであり；
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、及びＲ９は、Ｈ、Ｄ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、４～８員のシクロアルケニル、Ｃ２－６アルキニル、３～８員のシクロアルキル、３～１４員のヘテロシクリル、－ＯＨ、ハロゲン、－ＮＯ２、－ＣＮ、－ＮＲ１１Ｒ１２、－ＳＲ１０、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１１Ｒ１２、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、－ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１１Ｒ１２、－ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、－Ｓ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、－ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、－ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）Ｒ１１、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、－ＣＯ２Ｒ１０、６～１０員のアリール、及び５～１０員のヘテロアリールからなる群から独立して選択され、各Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、４～８員のシクロアルケニル、Ｃ２－６アルキニル、３～８員のシクロアルキル、３～１４員のヘテロシクリル、６～１０員のアリール、及び５～１０員のヘテロアリールは独立して、－ＯＨ、Ｃ１－６アルキル、ハロゲン、－ＮＯ２、オキソ、－ＣＮ、－Ｒ１０、－ＯＲ１０、－ＮＲ１１Ｒ１２、－ＳＲ１０、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１１Ｒ１２、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、－ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１１Ｒ１２、－ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、－Ｓ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、－ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、－ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）Ｒ１１、３～８員のシクロアルキル、３～１４員のヘテロシクリル、６～１０員のアリール、または５～１０員のヘテロアリールで任意に置換されているか、または、任意の２つの隣接するＲ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、及びＲ９は、任意に置換された３～１４員の縮合環を形成し；
Ｒ１０、Ｒ１１、及びＲ１２は、それぞれの出現において、Ｈ、Ｄ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、４～８員のシクロアルケニル、Ｃ２－６アルキニル、３～８員のシクロアルキル、３～１４員のヘテロシクリル、－ＯＲ１３、－ＳＲ１３、ハロゲン、－ＮＲ１３Ｒ１４、－ＮＯ２、及び－ＣＮから独立して選択され；
Ｒ１３及びＲ１４は、それぞれの出現において、Ｈ、Ｄ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、４～８員のシクロアルケニル、Ｃ２－６アルキニル、３～８員のシクロアルキル、及び３～１４員のヘテロシクリルから独立して選択され、各Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、４～８員のシクロアルケニル、Ｃ２－６アルキニル、３～８員のシクロアルキル、及び３～１４員のヘテロシクリルは独立して、－ＯＨ、－ＳＨ、－ＮＨ２、－ＮＯ２、または－ＣＮで任意に置換されている。
いくつかの実施形態では、ＳＯＳ１阻害剤は、式（４８－ＩＩ）の構造を有する化合物、
Figure 2023541236002108
 または、その薬学的に許容される塩もしくは立体異性体であり、式中、
Ｒ２はＨではなく；
Ｒ３は、Ｈ及びＣ１－３アルキルからなる群から選択され；
Ｌ４は結合であり；
Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、３～１４員のシクロアルキル、３～１４員のシクロアルケニル、３～１４員のヘテロシクリル、６～１０員のアリール、及び、５～１０員のヘテロアリールからなる群から選択され、各Ｃ１－６アルキル、３～１４員のシクロアルキル、３～１４員のシクロアルケニル、３～１４員のヘテロシクリル、６～１０員のアリール、及び５～１０員のヘテロアリールは、Ｃ１－６アルキル、－Ｒ４ａ－、－ＯＲ４ａ、－Ｏ－Ｃ１－６アルキル－Ｒ４ａ、＝Ｏ、ハロゲン、－Ｃ（Ｏ）Ｒ４ａ、－Ｃ（ＯＯ）Ｒ４ａ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ４ｂＲ４ｃ、－ＮＲ４ｂＣ（Ｏ）Ｒ４ｃ、－ＣＮ、＝ＮＲ４ａ、－ＮＲ４ｂＲ４ｃ、－ＳＯ２Ｒ４ａ、Ｒ４ａで任意に置換された３～６員のシクロアルキル、Ｒ４ａで任意に置換された３～７員のヘテロシクリル、Ｒ４ａで任意に置換された６～１０員のアリール、または、Ｒ４ａで任意に置換された５～１０員のヘテロアリールで任意に置換されており；
式中、Ｒ４ａは、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｒ４ｂ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ４ｂＲ４ｃ、＝Ｏ、３～６員のシクロアルキル、－ＯＲ４ｂで任意に置換されている６～１０員のアリール、－ＣＮ、＝Ｎ－３～６員のシクロアルキル、３～７員のヘテロシクリル、－（ＣＨ２）ｒＯＣＨ３、または－（ＣＨ２）ｒＯＨであり、式中、ｒは１、２、または３であり；
式中、各Ｒ４ｂは独立して、Ｈ、Ｃ１－６アルキルであり；
式中、各Ｒ４ｃは独立して、ＨまたはＣ１－６アルキルであり；
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、及びＲ９は、Ｈ、Ｄ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、４～８員のシクロアルケニル、Ｃ２－６アルキニル、３～８員のシクロアルキル、３～１４員のヘテロシクリル、－ＯＨ、ハロゲン、－ＮＯ２、－ＣＮ、－ＮＲ１１Ｒ１２、－ＳＲ１０、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１１Ｒ１２、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、－ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１１Ｒ１２、－ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、－Ｓ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、－ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、－ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）Ｒ１１、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、－ＣＯ２Ｒ１０、６～１０員のアリール、及び５～１０員のヘテロアリールからなる群から独立して選択され、各Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、４～８員のシクロアルケニル、Ｃ２－６アルキニル、３～８員のシクロアルキル、３～１４員のヘテロシクリル、６～１０員のアリール、及び５～１０員のヘテロアリールは、－ＯＨ、－Ｒ１０で任意に置換されたＣ１－６アルキル、ハロゲン、－ＮＯ２、＝Ｏ、－ＣＮ、－Ｒ１０、－ＯＲ１０、－ＮＲ１１Ｒ１２、－ＳＲ１０、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１１Ｒ１２、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、－ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１１Ｒ１２、－ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、－Ｓ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、－ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、－ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）Ｒ１１、３～８員のシクロアルキル、Ｒ１０で任意に置換された３～１４員のヘテロシクリル、６～１０員のアリール、または５～１０員のヘテロアリールで任意に置換されており；
Ｒ１０、Ｒ１１、及びＲ１２は、それぞれの出現において、Ｈ、Ｄ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、４～８員のシクロアルケニル、Ｃ２－６アルキニル、３～８員のシクロアルキル、３～１４員のヘテロシクリル、－ＯＲ１３、－ＳＲ１３、ハロゲン、－ＮＲ１３Ｒ１４、－ＮＯ２、及び－ＣＮからなる群から独立して選択され；
Ｒ１３及びＲ１４は、それぞれの出現において、Ｈ、Ｄ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、４～８員のシクロアルケニル、Ｃ２－６アルキニル、３～８員のシクロアルキル、及び３～１４員のヘテロシクリルからなる群から独立して選択され、各Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、４～８員のシクロアルケニル、Ｃ２－６アルキニル、３～８員のシクロアルキル、及び３～１４員のヘテロシクリルは独立して、－ＯＨ、－ＳＨ、－ＮＨ２、－ＮＯ２、または－ＣＮで任意に置換されている。
いくつかの実施形態では、ＳＯＳ１阻害剤は、下表の化合物からなる群から選択される化合物、または、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、異性体（例えば、立体異性体）、プロドラッグ、もしくは互変異性体である。
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Figure 2023541236002164
Figure 2023541236002165
いくつかの実施形態では、ＳＯＳ１阻害剤は、以下からなる群から選択される：
（Ｒ）－４－（（１－（３－アミノ－５－（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）アミノ）－８－メチル－６－（１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－オン；
（Ｒ）－４－（（１－（３－（１，１－ジフルオロ－２－ヒドロキシメチル）フェニル）エチル）アミノ）－８－メチル－６－モルホリノピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－オン；
（Ｒ）－６－（３，６－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）－８－メチル－４－（（１－（３－（トリフルオロメチル）フェニル）エチル）アミノ）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－オン；
４－｛［（１Ｒ）－１－［３－アミノ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］アミノ｝－８－メチル－６－（モルホリン－４－イル）－７Ｈ，８Ｈ－ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７－オン；
８－メチル－６－（モルホリン－４－イル）－４－｛［（１Ｒ）－１－［３－（トリフルオロメチル）フェニル］－エチル］アミノ｝－７Ｈ，８Ｈ－ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７－オン；
４－｛［（１Ｒ）－１－［３－（ジフルオロメチル）－２－フルオロフェニル］エチル］アミノ｝－６－（１－メタンスルホニル－３－メチルアゼチジン－３－イル）－８－メチル－７Ｈ，８Ｈ－ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７－オン；
６－（１－アセチル－４－ピペリジル）－４－［［（１Ｒ）－１－［３－アミノ－２－フルオロ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］アミノ］－８－メチル－ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７－オン；
６－（１－アセチル－４－ピペリジル）－４－［［（１Ｒ）－１－［５－アミノ－２－フルオロ－３－（トリフルオロメチル）フェニル］エチル］アミノ］－８－メチル－ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７－オン；
（Ｒ）－４－（（１－（３－（ジフルオロメチル）－２－フルオロフェニル）エチル）アミノ）－８－メチル－６－（ピリダジン－４－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－オン；
４－（（（Ｒ）－１－（３－（ジフルオロメチル）－２－フルオロフェニル）エチル）アミノ）－８－メチル－６－（１－オキシド－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－チオピラン－４－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－オン；
４－（（（Ｒ）－１－（３－（ジフルオロメチル）－２－フルオロフェニル）エチル）アミノ）－６－（１－イミノ－１－オキシド－１，２，３，６－テトラヒドロ－１λ６－チオピラン－４－イル）－８－メチルピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－オン；
４－（（（Ｒ）－１－（３－（ジフルオロメチル）－２－フルオロフェニル）エチル）アミノ）－８－メチル－６－（１－（メチルイミノ）－１－オキシド－１，２，３，６－テトラヒドロ－１λ６－チオピラン－４－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－オン；
（Ｒ）－４－（（１－（３－（ジフルオロメチル）－２－フルオロフェニル）エチル）アミノ）－８－メチル－６－（１－オキシドテトラヒドロ－２Ｈ－チオピラン－４－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－オン；
４－（４－｛［（１Ｒ）－１－［３－（ジフルオロメチル）－２－フルオロフェニル］－エチル］アミノ｝－８－メチル－７－オキソ－７Ｈ，８Ｈ－ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）－４－ヒドロキシ－１λ６－チアン－１，１－ジオン；
４－（４－｛［（１Ｒ）－１－［３－（ジフルオロメチル）－２－フルオロフェニル］エチル］アミノ｝－８－メチル－７－オキソ－７Ｈ，８Ｈ－ピリド［２，３－ｄ］－ピリミジン－６－イル）－４－フルオロ－１λ６－チアン－１，１－ジオン；
４－｛［（１Ｒ）－１－［３－（ジフルオロメチル）－２－フルオロフェニル］エチル］アミノ｝－８－メチル－６－（フェニルスルファニル）－７Ｈ，８Ｈ－ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７－オン；
６－（４－アミノオキサン－４－イル）－４－｛［（１Ｒ）－１－［３－（ジフルオロメチル）－２－フルオロフェニル］エチル］アミノ｝－８－メチル－７Ｈ，８Ｈ－ピリド－［２，３－ｄ］ピリミジン－７－オン；
４－（４－｛［（１Ｒ）－１－［３－（ジフルオロメチル－メチル）－２－フルオロフェニル］エチル］アミノ｝－８－メチル－７－オキソ－７Ｈ，８Ｈ－ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）－４－メトキシ－１λ６－チアン－１，１－ジオン；
６－（４－｛［（１Ｒ）－１－［３－（ジフルオロメチル）－２－フルオロフェニル］エチル］アミノ｝－８－メチル－７－オキソ－７Ｈ，８Ｈ－ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）－２λ６－チアスピロ［３．３］ヘプタン－２，２－ジオン；
４－（（（Ｒ）－１－（３－（ジフルオロメチル）－２－フルオロフェニル）エチル）アミノ）－６－（３－ヒドロキシピペリジン－４－イル）－８－メチルピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－オン；
（Ｒ）－４－（（１－（３－（ジフルオロメチル）－２－フルオロフェニル）エチル）アミノ）－６－（１－イミノ－１－オキシドヘキサヒドロ－１λ６－チオピラン－４－イル）－８－メチルピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－オン；
１－アセチル－４－（４－｛［（１Ｒ）－１－［３－（ジフルオロメチル）－２－フルオロフェニル］エチル］アミノ｝－８－メチル－７－オキソ－７Ｈ，８Ｈ－ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）ピペリジン－４－カルボニトリル；
４－（４－｛［（１Ｒ）－１－［３－（ジフルオロメチル）－２－フルオロフェニル］エチル］アミノ｝－８－メチル－７－オキソ－７Ｈ，８Ｈ－ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）－４－メチル－１λ６－チアン－１，１－ジオン；
６－（１－アセチルピペリジン－４－イル）－４－｛［（１Ｒ）－１－［２，３－ビス（ジフルオロメチル）フェニル］エチル］アミノ｝－８－メチル－７Ｈ，８Ｈ－ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７－オン；
６－（１－アセチルピペリジン－４－イル）－４－｛［（１Ｒ）－１－［３－（ジフルオロメチル）－２－（フルオロメチル）フェニル］エチル］アミノ｝－８－メチル－７Ｈ，８Ｈ－ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７－オン；
２－｛３－［（１Ｒ）－１－｛［６－（１，１－ジオキソ－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－１λ６－チオピラン－４－イル）－８－メチル－７－オキソ－７Ｈ，８Ｈ－ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル］アミノ｝エチル］フェニル｝－２，２－ジフルオロアセトニトリル；
２－｛３－［（１Ｒ）－１－｛［６－（１，１－ジオキソ－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－１λ６－チオピラン－４－イル）－８－メチル－７－オキソ－７Ｈ，８Ｈ－ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル］アミノ｝エチル］－２－フルオロフェニル｝－２，２－ジフルオロアセトニトリル；
４－（４－｛［（１Ｒ）－１－［３－（２－アミノ－１，１－ジフルオロエチル）－２－フルオロフェニル］エチル］アミノ｝－８－メチル－７－オキソ－７Ｈ，８Ｈ－ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－１λ６－チオピラン－１，１－ジオン；
６－（１－アセチル－４－ピペリジル）－４－［［（１Ｒ）－１－［３－（ジフルオロメチル）－５－（３－フルオロアゼチジン－３－イル）フェニル］エチル］アミノ］－８－メチル－ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７－オン；
［４－［４－［［（１Ｒ）－１－［３－（ジフルオロメチル）－２－フルオロ－フェニル］エチル］アミノ］－８－メチル－７－オキソ－ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル］－１－オキソ－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－チオピラン－１－イリデン］シアンアミド；
［４－［４－［［（１Ｒ）－１－［３－（ジフルオロメチル）－２－フルオロ－フェニル］エチル］アミノ］－８－メチル－７－オキソ－ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル］－１－オキソ－チアン－１－イリデン］シアンアミド；
４－（（（Ｒ）－１－（３－（ジフルオロメチル）－２－フルオロフェニル）エチル）アミノ）－６－（（１Ｓ，４ｓ）－１－イミノ－４－メトキシ－１－オキシドヘキサヒドロ－１λ６－チオピラン－４－イル）－８－メチルピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－オン；
（４－（（（Ｒ）－１－（３－（ジフルオロメチル）－２－フルオロフェニル）エチル）アミノ）－６－（（１Ｒ，４ｒ）－１－イミノ－４－メトキシ－１－オキシドヘキサヒドロ－１λ６－チオピラン－４－イル）－８－メチルピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－オン；
４－（（（Ｒ）－１－（３－（ジフルオロメチル）－２－フルオロフェニル）エチル）アミノ）－６－（（１Ｓ，４ｓ）－４－フルオロ－１－（メチルイミノ）－１－オキシドヘキサヒドロ－１λ６－チオピラン－４－イル）－８－メチルピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－オン；
４－（（（Ｒ）－１－（３－（ジフルオロメチル）－２－フルオロフェニル）エチル）アミノ）－６－（（１Ｒ，４ｒ）－４－フルオロ－１－（メチルイミノ）－１－オキシドヘキサヒドロ－１λ６－チオピラン－４－イル）－８－メチルピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－オン；
６－｛３－アセチル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－１－イル｝－４－｛［（１Ｒ）－１－［３－（ジフルオロメチル）－２－フルオロフェニル］エチル］アミノ｝－８－メチル－７Ｈ，８Ｈ－ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７－オン；
６－（１－アセチル－４－ピペリジル）－４－［［（１Ｒ）－１－［３－［（４－シクロプロピルモルホリン－２－イル）－ジフルオロ－メチル］－２－フルオロ－フェニル］エチル］アミノ］－８－メチル－ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７－オン；
６－（（１Ｒ，４ｒ）－１－（シクロプロピルイミノ）－４－フルオロ－１－オキシドヘキサヒドロ－１λ６－チオピラン－４－イル）－４－（（（Ｒ）－１－（３－（ジフルオロメチル）－２－フルオロフェニル）エチル）アミノ）－８－メチルピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－オン；
６－（（１Ｓ，４ｓ）－１－（シクロプロピルイミノ）－４－フルオロ－１－オキシドヘキサヒドロ－１λ６－チオピラン－４－イル）－４－（（（Ｒ）－１－（３－（ジフルオロメチル）－２－フルオロフェニル）エチル）アミノ）－８－メチルピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－オン；
（１Ｒ，４ｒ）－１－（シクロプロピルイミノ）－４－（４－（（（Ｒ）－１－（３－（ジフルオロメチル）－２－フルオロフェニル）エチル）アミノ）－８－メチル－７－オキソ－７，８－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）ヘキサヒドロ－１λ６－チオピラン－４－カルボニトリル１－オキシド；
（１Ｓ，４ｓ）－１－（シクロプロピルイミノ）－４－（４－（（（Ｒ）－１－（３－（ジフルオロメチル）－２－フルオロフェニル）エチル）アミノ）－８－メチル－７－オキソ－７，８－ジヒドロピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）ヘキサヒドロ－１λ６－チオピラン－４－カルボニトリル１－オキシド；
４－［［（１Ｒ）－１－［３－（ジフルオロメチル）－２－フルオロ－フェニル］エチル］アミノ］－８－メチル－６－［１－（オキセタン－３－イルイミノ）－１－オキソ－チアン－４－イル］ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７－オン；
４－［［（１Ｒ）－１－［３－（ジフルオロメチル）－２－フルオロ－フェニル］エチル］アミノ］－６－［１－［（４－メトキシフェニル）メトキシ］シクロプロピル］－８－メチル－ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７－オン；
２－［２－（ジフルオロメチル）－６－［（１Ｒ）－１－［［６－（１，１－ジオキソ－３，６－ジヒドロ－２Ｈ－チオピラン－４－イル）－８－メチル－７－オキソ－ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル］アミノ］エチル］フェニル］アセトニトリル；
４－（（（Ｒ）－１－（３－（ジフルオロメチル）－２－フルオロフェニル）エチル）アミノ）－８－メチル－６－（（１Ｒ，４ｒ）－１－（メチルイミノ）－１－オキシドヘキサヒドロ－１λ６－チオピラン－４－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－オン；
４－（（（Ｒ）－１－（３－（ジフルオロメチル）－２－フルオロフェニル）エチル）アミノ）－８－メチル－６－（（Ｓ）－１－（オキセタン－３－イルイミノ）－１－オキシド－１，２，３，６－テトラヒドロ－１λ６－チオピラン－４－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－オン；
４－（（（Ｒ）－１－（３－（ジフルオロメチル）－２－フルオロフェニル）エチル）アミノ）－８－メチル－６－（（Ｒ）－１－（オキセタン－３－イルイミノ）－１－オキシド－１，２，３，６－テトラヒドロ－１λ６－チオピラン－４－イル）ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－オン；
４－［［（１Ｒ）－１－［３－（ジフルオロメチル）－２－フルオロ－フェニル］エチル］アミノ］－６－（１－イミノ－１－オキソ－チアン－４－イル）－８－メチル－ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７－オン；
６－（（１Ｒ，４ｒ）－１－（シクロプロピルイミノ）－４－メトキシ－１－オキシドヘキサヒドロ－１λ６－チオピラン－４－イル）－４－（（（Ｒ）－１－（３－（ジフルオロメチル）－２－フルオロフェニル）エチル）アミノ）－８－メチルピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－オン；
６－（（１Ｓ，４ｓ）－１－（シクロプロピルイミノ）－４－メトキシ－１－オキシドヘキサヒドロ－１λ６－チオピラン－４－イル）－４－（（（Ｒ）－１－（３－（ジフルオロメチル）－２－フルオロフェニル）エチル）アミノ）－８－メチルピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－７（８Ｈ）－オン；及び
Ｎ－［３－（４－｛［（１Ｒ）－１－［３－（ジフルオロメチル）－２－フルオロフェニル］エチル］アミノ｝－８－メチル－７－オキソ－７Ｈ，８Ｈ－ピリド［２，３－ｄ］ピリミジン－６－イル）ビシクロ［１．１．１］ペンタン－１－イル］アセトアミド；
または、その薬学的に許容される塩もしくは立体異性体。
いくつかの実施形態では、ＳＯＳ１阻害剤は、下表の化合物からなる群から選択される化合物、または、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、異性体（例えば、立体異性体）、プロドラッグ、もしくは互変異性体であり、表中で括弧に示すあらゆる化合物は、当該化合物がジアステレオマーであることを示しており、そのようなジアステレオマーの絶対立体化学は知られていない場合がある。
Figure 2023541236002166
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Figure 2023541236002205
いくつかの実施形態では、ＳＯＳ１阻害剤は、下表の化合物からなる群から選択される化合物、または、その薬学的に許容される塩もしくは立体異性体である。
Figure 2023541236002206
いくつかの実施形態では、ＳＯＳ１阻害剤は、式（５３－Ｉ）、（５３－ＩＩ）、もしくは（５３－ＩＩＩ）の構造を有する化合物、
Figure 2023541236002207
 または、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、異性体（例えば、立体異性体）、プロドラッグ、もしくは互変異性体であり、式中、
Ｘ１はＮＨまたはＳであり；
Ｘ２はＣＨまたはＮであり；
Ｘ３はＣＨまたはＮであり；
Ｘ４はＣＲ３またはＮであり；
Ｘ５はＣＨまたはＮであり；
Ｘ６はＣＨまたはＮであり；
Ｒ１は、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～６員のヘテロシクリル、任意に置換された６員のアリール、及び、任意に置換された５～６員のヘテロアリールからなる群から選択され、
Ｒ２は、Ｈ、－ＮＨ－Ｃ１－６アルキル、及び－ＮＨ２からなる群から選択され；
Ｒ３は、Ｈ、－Ｏ－Ｃ１－６アルキル、及び－Ｏ－Ｃ１－６ヘテロアルキルからなる群から選択され；
Ｌ４は結合またはＯであり；
Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、３～１４員のシクロアルキル、３～１４員のシクロアルケニル、３～１４員のヘテロシクリル、６～１０員のアリール、及び、５～１０員のヘテロアリールからなる群から選択され、各Ｃ１－６アルキル、３～１４員のシクロアルキル、３～１４員のシクロアルケニル、３～１４員のヘテロシクリル、６～１０員のアリール、及び５～１０員のヘテロアリールは、１つ以上のＣ１－６アルキル、－Ｒ４ａ－、－ＯＲ４ａ、Ｏ－Ｃ１－６アルキル－Ｒ４ａ、＝Ｏ、ハロゲン、－Ｃ（Ｏ）Ｒ４ａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ４ａ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ４ｂＲ４ｃ、－ＮＲ４ｂＣ（Ｏ）Ｒ４ｃ、－ＣＮ、＝ＮＲ４ａ、－ＮＲ４ｂＲ４ｃ、－ＳＯ２Ｒ４ａ、Ｒ４ａで任意に置換された３～６員のシクロアルキル、Ｒ４ａで任意に置換された３～７員のヘテロシクリル、Ｒ４ａで任意に置換された６～１０員のアリール、または、Ｒ４ａで任意に置換された５～１０員のヘテロアリールで任意に置換されており；
式中、Ｒ４ａは、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、－Ｃ（Ｏ）Ｒ４ｂ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ４ｂＲ４ｃ、＝Ｏ、３～６員のシクロアルキル、－ＯＲ４ｂで任意に置換されている６～１０員のアリール、－ＣＮ、＝Ｎ～３～６員のシクロアルキル、３～７員のヘテロシクリル、－（ＣＨ２）ｒＯＣＨ３、または－（ＣＨ２）ｒＯＨであり、式中、ｒは１、２、または３であり；
式中、各Ｒ４ｂは独立して、Ｈ、Ｃ１－６アルキルであり；
式中、各Ｒ４ｃは独立して、ＨまたはＣ１－６アルキルである。
いくつかの実施形態では、ＳＯＳ１阻害剤は、式（５３－Ｉａ）、（５３－ＩＩａ）、もしくは（５３－ＩＩＩａ）の構造を有する化合物、
Figure 2023541236002208
 または、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、異性体（例えば、立体異性体）、プロドラッグ、もしくは互変異性体であり、式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、Ｘ６、Ｒ２、Ｌ４、及びＲ４は、式（５３－Ｉ）、（５３－ＩＩ）、または（５３－ＩＩＩ）で定義されているとおりであり；
Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、及びＲ９は、Ｈ、Ｄ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、４～８員のシクロアルケニル、Ｃ２－６アルキニル、３～８員のシクロアルキル、３～１４員のヘテロシクリル、－ＯＨ、ハロゲン、－ＮＯ２、－ＣＮ、－ＮＲ１１Ｒ１２、－ＳＲ１０、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１１Ｒ１２、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、－ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１１Ｒ１２、－ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、－Ｓ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、－ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、－ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）Ｒ１１、－Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、－ＣＯ２Ｒ１０、６～１０員のアリール、及び５～１０員のヘテロアリールからなる群から独立して選択され、各Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、４～８員のシクロアルケニル、Ｃ２－６アルキニル、３～８員のシクロアルキル、３～１４員のヘテロシクリル、６～１０員のアリール、及び５～１０員のヘテロアリールは独立して、－ＯＨ、－Ｒ１０で任意に置換されたＣ１－６アルキル、ハロゲン、－ＮＯ２、＝Ｏ、－ＣＮ、－Ｒ１０、－ＯＲ１０、－ＮＲ１１Ｒ１２、－ＳＲ１０、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１１Ｒ１２、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ１０、－ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１１Ｒ１２、－ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）２Ｒ１１、－Ｓ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、－Ｓ（Ｏ）Ｒ１０、－ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）ＮＲ１１Ｒ１２、－ＮＲ１０Ｓ（Ｏ）Ｒ１１、３～８員のシクロアルキル、Ｒ１０で任意に置換された３～１４員のヘテロシクリル、６～１０員のアリール、または５～１０員のヘテロアリールで任意に置換されているか、または、任意の２つの隣接するＲ５、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、及びＲ９は、任意に置換された３～１４員の縮合環を形成し；
Ｒ１０、Ｒ１１、及びＲ１２は、それぞれの出現において、Ｈ、Ｄ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、４～８員のシクロアルケニル、Ｃ２－６アルキニル、３～８員のシクロアルキル、３～１４員のヘテロシクリル、－ＯＲ１３、－ＳＲ１３、ハロゲン、－ＮＲ１３Ｒ１４、－ＮＯ２、及び－ＣＮから独立して選択され；
Ｒ１３及びＲ１４は、それぞれの出現において、Ｈ、Ｄ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、４～８員のシクロアルケニル、Ｃ２－６アルキニル、３～８員のシクロアルキル、及び３～１４員のヘテロシクリルから独立して選択され、各Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、４～８員のシクロアルケニル、Ｃ２－６アルキニル、３～８員のシクロアルキル、及び３～１４員のヘテロシクリルは独立して、－ＯＨ、－ＳＨ、－ＮＨ２、－ＮＯ２、または－ＣＮで任意に置換されている。
いくつかの実施形態では、ＳＯＳ１阻害剤は、式（５３－ＩＩ－１）の構造を有する化合物、
Figure 2023541236002209
 または、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、異性体（例えば、立体異性体）、プロドラッグ、もしくは互変異性体であり、式中、Ｒ１及びＲ４は、式（ＩＩ）で定義されているとおりであり；
いくつかの実施形態では、ＳＯＳ１阻害剤は、下表の化合物からなる群から選択される化合物、または、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、異性体（例えば、立体異性体）、プロドラッグ、もしくは互変異性体である。
Figure 2023541236002210
Figure 2023541236002211
Figure 2023541236002212
Figure 2023541236002213
いくつかの実施形態では、ＳＯＳ１阻害剤は、以下の構造を有するＢＩ－３４０６、
Figure 2023541236002214
 または、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、異性体（例えば、立体異性体）、プロドラッグ、もしくは互変異性体である。
いくつかの実施形態では、ＳＯＳ１阻害剤は、ＢＩ－１７０１９６３、または、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、異性体（例えば、立体異性体）、プロドラッグ、もしくは互変異性体である。
いくつかの実施形態では、ＳＯＳ１阻害剤は、以下の構造を有するＢＡＹ－２９３、
Figure 2023541236002215
 または、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、異性体（例えば、立体異性体）、プロドラッグ、もしくは互変異性体である。
いくつかの実施形態では、ＳＯＳ１阻害剤は、ＳＤＧＲ５、または、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、異性体（例えば、立体異性体）、プロドラッグ、もしくは互変異性体である。
いくつかの実施形態では、ＳＯＳ１阻害剤は、以下の構造を有するＳＯＳ１－（Ａ）（ＲＭＣ－０３３１とも呼ばれている）、
Figure 2023541236002216
 または、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、異性体（例えば、立体異性体）、プロドラッグ、もしくは互変異性体である。
いくつかの実施形態では、ＳＯＳ１阻害剤は、化合物ＳＯＳ１－（Ｂ）、または、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、異性体（例えば、立体異性体）、プロドラッグ、もしくは互変異性体である。
ＳＯＳ１阻害剤の用量は、最大耐量に対する応答を誘発するのに十分な用量の範囲で変動することができる。開示される化合物の有効投薬量は、指示された効果のために使用される場合、その状態を治療する必要に応じて、開示される化合物の、約０．５ｍｇ～約５０００ｍｇの範囲で変動する。インビボまたはインビトロでの使用のための組成物は、約０．５、５、２０、５０、７５、１００、１５０、２５０、５００、７５０、１０００、１２５０、２５００、３５００、もしくは５０００ｍｇ、またはこの用量リスト内のある量から別の量までの範囲内、例えば、１００ｍｇ～１３００ｍｇ、２００ｍｇ～１３００ｍｇ、６００ｍｇ～１３００ｍｇ、７００ｍｇ～１２００ｍｇ、または８００ｍｇ～１０００ｍｇの、開示される化合物を含有し得る。一実施形態では、組成物は、割線入りであり得る錠剤の形態である。ＳＯＳ１阻害剤は、１日１回、１日２回、１日３回、または１日４回投与することができる。いくつかの態様では、ＳＯＳ１阻害剤は１日１回投与される。いくつかの態様では、ＳＯＳ１阻害剤は１日２回投与される。投与は、食物と共に、または食物なしで行うことができる。投与スケジュールは、２８日スケジュールのうちの毎日、または、２８日スケジュールの２１日以上であるのが好ましい場合がある。
ＳＨＰ２における変異、例えば、活性化ＳＨＰ２変異は、腫瘍またはがんの治療において、ＳＨＰ２阻害剤、例えば、アロステリックＳＨＰ２阻害剤を投与された患者における、ＲＡＳ／ＭＡＰＫシグナル伝達経路の再活性化、及び、ＳＨＰ２阻害剤への耐性を誘発し得る。本発明は、ＳＨＰ２の変異、例えば、活性化ＳＨＰ２変異を特徴とするがんを有する患者の治療に好適であり、それ故、ＳＨＰ２阻害剤、例えば、アロステリックＳＨＰ２阻害剤に対する薬剤耐性が発達している。ＳＨＰ２変異、例えば、活性化ＳＨＰ２変異は、ＳＯＳ１への依存性を増加させ得、それ故、ＢＩ－３４０６、ＢＩ－１７０１９６３、及び化合物ＳＯＳ１－（Ａ）（ＲＭＣ－０３３１とも呼ばれている）などのＳＯＳ１阻害剤、または、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、異性体（例えば、立体異性体）、プロドラッグ、もしくは互変異性体に対する感度を増加させ得ることを、これまでの実験エビデンスは示唆している。したがって、本発明の方法に従った治療戦略は、治療に有効な量のＳＯＳ１阻害剤を投与することにより、ＳＨＰ２内の変異が活性化されたがん患者の、効果的な治療に関する。
本発明の実施形態に従うと、方法は、腫瘍またはがんの治療において、対象に、治療に有効な量のＳＯＳ１阻害剤を投与することを含む。いくつかの実施形態では、疾患または障害は、造血系及びリンパ系の腫瘍；骨髄増殖性症候群；骨髄異形成症候群；白血病；急性骨髄性白血病；急性Ｂリンパ性白血病－リンパ腫；若年性骨髄性単球性白血病；食道癌；乳癌；肺癌；大腸癌；胃癌；神経芽細胞腫；膀胱癌；前立腺癌；グリア芽腫；尿路上皮癌；子宮癌；アデノイド及び漿液卵巣嚢胞腺癌；傍神経節腫；褐色細胞腫；膵癌；副腎皮質癌；胃腺癌；肉腫；横紋筋肉腫；リンパ腫；頭頸癌；皮膚癌；腹膜癌；腸癌（例えば、小及び／または大腸癌）；甲状腺癌；子宮体癌；胆道癌；軟組織癌：卵巣癌；中枢神経系癌（例えば、原発性ＣＮＳリンパ腫）；胃癌；下垂体癌；生殖路癌；尿路癌；唾液腺癌；子宮頸癌；肝癌；目癌；副腎癌；自律神経節癌；上気道消化管癌；骨肉腫；精巣癌；胸膜癌；腎臓癌；陰茎癌；副甲状腺癌；髄膜癌；外陰癌；及び黒色腫からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、疾患または障害は、脳グリア芽腫、肺腺癌、結腸腺癌、骨髄白血病、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、乳癌、未知の原発性黒色腫、非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）、皮膚黒色腫、胸侵襲性乳管癌、肺扁平上皮細胞癌、未知の原発性腺癌、骨髄多発性骨髄腫、胃食道接合部腺癌、骨髄異形成症候群、前立腺房腺癌、膀胱尿路上皮（移行上皮）癌、子宮内膜腺癌、骨髄Ｂ細胞急性白血病、急性Ｂリンパ性白血病－リンパ腫、胃腺癌、及び、未知の原発性癌から選択される。いくつかの実施形態では、疾患または障害は、ＡＭＬ、肺腺癌、非小細胞肺癌、脳グリア芽腫、骨髄異形成症候群、皮膚黒色腫、乳癌、胃腺癌、急性Ｂリンパ性白血病－リンパ腫、及び、結腸腺癌からなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、疾患または障害は、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）である。いくつかの実施形態では、疾患または障害はＡＭＬであり、ＳＨＰ２変異は、Ｇ６０、Ｄ６１、Ａ７２、Ｅ７６、Ｇ５０３、及びＳ５０２、ならびにこれらの組み合わせからなる群から選択される位置に存在し、方法は場合により、対象に、治療に有効な量のＳＨＰ２阻害剤（例えば、ＲＭＣ－４６３０、または、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、異性体（例えば、立体異性体）、プロドラッグ、もしくは互変異性体）、及びＲＡＳ（ＯＮ）阻害剤、例えば、付録Ｂに記載のＲＡＳ（ＯＮ）Ｇ１２Ｃ阻害剤（例えば、付録Ｂの表１もしくは表２に記載の化合物）、または、付録Ａに記載のＲＡＳ（ＯＮ）ＭＵＬＴＩ阻害剤（例えば、付録Ａの表１もしくは表２に記載の化合物）をさらに含む。例えば、Ａｌｆａｙｅｚ ｅｔ ａｌ．，Ｌｅｕｋｅｍｉａ ３５：６９１－７００（２０２１）を参照されたい。
いくつかの実施形態では、疾患または障害は、ＡＭＬ、肺腺癌、非小細胞肺癌、脳グリア芽腫、骨髄異形成症候群、皮膚黒色腫、乳癌、胃腺癌、急性Ｂリンパ性白血病－リンパ腫、及び、結腸腺癌からなる群から選択され、ＳＨＰ２変異は、Ｇ６０、Ｄ６１、Ｅ６９、Ａ７２、Ｅ１２３、Ｙ１９７、Ｎ３０８、Ｖ４２８、Ａ４６１、Ｔ４６８、Ｓ５０２、Ｇ５０３、Ｔ５０７からなる群から選択される位置に存在し（例えば、Ａ７２、Ｅ７６、もしくはＧ５０３；または、例えば、Ｇ６０Ｖ、Ｄ６１Ｇ、Ｄ６１Ｖ、Ｄ６１Ｙ、Ｅ６９Ｋ、Ｅ６９Ｑ、Ａ７２Ｓ、Ａ７２Ｔ、Ａ７２Ｖ、Ｅ１２３Ｄ、Ｎ３０８Ｄ、Ｖ４２８Ｍ、Ａ４６１Ｔ、Ａ４６１Ｇ、Ｔ４６８Ｍ、Ｓ５０２Ｌ、Ｓ５０２Ｐ、Ｇ５０３Ａ、Ｇ５０３Ｖ、Ｔ５０７Ｋ）、方法は場合により、対象に、治療に有効な量のＳＨＰ２阻害剤（例えば、ＲＭＣ－４６３０、または、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、異性体（例えば、立体異性体）、プロドラッグ、もしくは互変異性体）、及びＲＡＳ（ＯＮ）阻害剤、例えば、付録Ｂに記載のＲＡＳ（ＯＮ）Ｇ１２Ｃ阻害剤（例えば、付録Ｂの表１もしくは表２に記載の化合物）、または、付録Ａに記載のＲＡＳ（ＯＮ）ＭＵＬＴＩ阻害剤（例えば、付録Ａの表１もしくは表２に記載の化合物）をさらに含む。
活性化ＳＨＰ２変異は、ヌーナン症候群及びレオパード症候群などの、発達性ＲＡＳｏｐａｔｈｙの病状と関連している。ＳＨＰ２変異は、他のＲＡＳｏｐａｔｈｙでもまた同定されている。本発明の実施形態に従うと、方法は、ＲＡＳｏｐａｔｈｙの治療において、対象に、治療に有効な量のＳＯＳ１阻害剤を投与することを含む。いくつかの実施形態では、ＲＡＳｏｐａｔｈｙは、神経線維腫症１型、ヌーナン症候群、多発性ほくろを伴うヌーナン症候群、毛細血管奇形－脳動静脈奇形症候群、コステロ症候群、心臓・顔・皮膚症候群、レジウス症候群、及び、遺伝性歯肉線維腫症からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、ＲＡＳｏｐａｔｈｙは、Ｔ５２、Ｉ５６、Ｙ６２、Ｙ６３、Ｅ６９、Ｋ７０、Ｅ１３９、Ｌ２６１、Ｒ２６５、Ｎ３０８、Ｔ４６８、Ｍ５０４、Ｑ５１０からなる群から選択される位置におけるＳＨＰ２変異（例えば、Ｔ５２Ｉ、Ｉ５６Ｖ、Ｙ６２Ｄ、Ｙ６３Ｄ、Ｙ６３Ｃ、Ｅ６９Ｋ、Ｅ６９Ｑ、Ｋ７０Ｒ、Ｅ１３９Ｄ、Ｌ２６１Ｆ、Ｌ２６１Ｈ、Ｒ２６５Ｑ、Ｎ３０８Ｄ、Ｔ４６８Ｍ、Ｍ５０４Ｖ、Ｑ５１０Ｐ、Ｑ５１０Ｈ）を含む。本発明の実施形態に従うと、方法は、ヌーナン症候群またはレオパード症候群の治療において、対象に、治療に有効な量のＳＯＳ１阻害剤を投与することを含む。
ＲＡＳ及びＲＡＳ変異
いくつかの実施形態では、本発明の方法は、対象に、治療に有効な量の、ＲＡＳ（ＯＮ）阻害剤、ＲＡＳ（ＯＦＦ）阻害剤、ＭＲＴＸ１１３３からなる群から選択されるＲＡＳ阻害剤、または、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、異性体（例えば、立体異性体）、プロドラッグ、もしくは互変異性体、及びこれらの組み合わせを投与することをさらに含む。いくつかの実施形態では、Ｒａｓタンパク質は野生型であり、ＲＡＳ阻害剤は、野生型ＲＡＳタンパク質を標的化する。いくつかの実施形態では、ＲＡＳ阻害剤は、ＫＲＡＳ、ＮＲＡＳ、またはＨＲＡＳを標的化する。いくつかの実施形態では、ＲＡＳ阻害剤は、ＫＲＡＳ、ＮＲＡＳ、またはＨＲＡＳのうちの２つ以上を標的化する。
いくつかの実施形態では、ＲＡＳ阻害剤は、変異を有するＲＡＳタンパク質を標的化する。いくつかの実施形態では、ＲＡＳ阻害剤は、ＲＡＳ変異体特異的阻害剤である。いくつかの実施形態では、ＲＡＳ阻害剤は、ＫＲＡＳ変異体、ＮＲＡＳ変異体、またはＨＲＡＳ変異体を標的化する。特定の実施形態では、ＲＡＳ変異体は、
（ａ）以下のＫ－Ｒａｓ変異体： Ｇ１２Ｄ、Ｇ１２Ｖ、Ｇ１２Ｃ、Ｇ１３Ｄ、Ｇ１２Ｒ、Ｇ１２Ａ、Ｑ６１Ｈ、Ｇ１２Ｓ、Ａ１４６Ｔ、Ｇ１３Ｃ、Ｑ６１Ｌ、Ｑ６１Ｒ、Ｋ１１７Ｎ、Ａ１４６Ｖ、Ｇ１２Ｆ、Ｑ６１Ｋ、Ｌ１９Ｆ、Ｑ２２Ｋ、Ｖ１４Ｉ、Ａ５９Ｔ、Ａ１４６Ｐ、Ｇ１３Ｒ、Ｇ１２Ｌ、Ｙ９６Ｄ、もしくはＧ１３Ｖ、及びこれらの組み合わせ；
（ｂ）以下のＨ－Ｒａｓ変異体： Ｑ６１Ｒ、Ｇ１３Ｒ、Ｑ６１Ｋ、Ｇ１２Ｓ、Ｑ６１Ｌ、Ｇ１２Ｄ、Ｇ１３Ｖ、Ｇ１３Ｄ、Ｇ１２Ｃ、Ｋ１１７Ｎ、Ａ５９Ｔ、Ｇ１２Ｖ、Ｇ１３Ｃ、Ｑ６１Ｈ、Ｇ１３Ｓ、Ａ１８Ｖ、Ｄ１１９Ｎ、Ｇ１３Ｎ、Ａ１４６Ｔ、Ａ６６Ｔ、Ｇ１２Ａ、Ａ１４６Ｖ、Ｇ１２Ｎ、もしくはＧ１２Ｒ、及びこれらの組み合わせ；ならびに
（ｃ）以下のＮ－Ｒａｓ変異体： Ｑ６１Ｒ、Ｑ６１Ｋ、Ｇ１２Ｄ、Ｑ６１Ｌ、Ｑ６１Ｈ、Ｇ１３Ｒ、Ｇ１３Ｄ、Ｇ１２Ｓ、Ｇ１２Ｃ、Ｇ１２Ｖ、Ｇ１２Ａ、Ｇ１３Ｖ、Ｇ１２Ｒ、Ｐ１８５Ｓ、Ｇ１３Ｃ、Ａ１４６Ｔ、Ｇ６０Ｅ、Ｑ６１Ｐ、Ａ５９Ｄ、Ｅ１３２Ｋ、Ｅ４９Ｋ、Ｔ５０Ｉ、Ａ１４６Ｖ、もしくはＡ５９Ｔ、及びこれらの組み合わせ；
または、前述のいずれかの組み合わせ（例えば、Ｋ－Ｒａｓ Ｇ１２Ｃ及びＫ－Ｒａｓ Ｇ１３Ｃの両方）から選択される。いくつかの実施形態では、がんは、Ｇ１２Ｃ、Ｇ１３Ｃ、Ｇ１２Ａ、Ｇ１２Ｄ、Ｇ１３Ｄ、Ｇ１２Ｓ、Ｇ１３Ｓ、Ｇ１２Ｖ、及びＧ１３Ｖからなる群から選択されるＲａｓ変異を含む。いくつかの実施形態では、がんは、Ｇ１２Ｃ、Ｇ１３Ｃ、Ｇ１２Ａ、Ｇ１２Ｄ、Ｇ１３Ｄ、Ｇ１２Ｓ、Ｇ１３Ｓ、Ｇ１２Ｖ、及びＧ１３Ｖからなる群から選択される少なくとも２つのＲａｓ変異を含む。いくつかの実施形態では、がんは、少なくともＧ１２Ｃ変異、及びＹ９６Ｄ変異を含む。これらの位置における変異は、ＲＡＳにより駆動される腫瘍をもたらし得る。
いくつかの実施形態では、ＲＡＳ阻害剤は野生型ＲＡＳタンパク質を標的化する。いくつかの実施形態では、Ｒａｓ阻害剤は、ＲＡＳａｍｐを標的化する。いくつかの実施形態では、ＲＡＳタンパク質はＫＲＡＳである。いくつかの実施形態では、ＲＡＳタンパク質はＮＲＡＳである。いくつかの実施形態では、ＲＡＳ阻害剤は、ＫＲＡＳタンパク質及びＮＲＡＳタンパク質の両方を標的化する。いくつかの実施形態では、ＲＡＳ阻害剤はＲＡＳタンパク質変異を標的化する。いくつかの実施形態では、ＲＡＳタンパク質変異は、Ｇ１２、Ｇ１３、Ｑ６１、Ａ１４６、Ｋ１１７、Ｌ１９、Ｑ２２、Ｖ１４、Ａ５９、及びこれらの組み合わせからなる群から選択される位置に存在する。いくつかの実施形態では、変異は、Ｇ１２、Ｇ１３、及びＱ６１からなる群から選択される位置に存在する。いくつかの実施形態では、変異は、Ｇ１２Ｃ、Ｇ１２Ｄ、Ｇ１２Ａ、Ｇ１２Ｓ、Ｇ１２Ｖ、Ｇ１３Ｃ、Ｇ１３Ｄ、Ｑ６１Ｋ、及びＱ６１Ｌからなる群から選択される。
ＲＡＳ阻害剤
本開示のいくつかの実施形態に従うと、方法は、ＳＨＰ２変異を有する細胞と関連する疾患または障害を有する対象を、上記対象に、（ａ）治療に有効な量のＳＯＳ１阻害剤、または、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、異性体（例えば、立体異性体）、プロドラッグ、もしくは互変異性体；ならびに、（ｂ）治療に有効な量の、ＲＡＳ（ＯＮ）阻害剤、ＲＡＳ（ＯＦＦ）阻害剤、ＭＲＴＸ１１３３からなる群から選択されるＲＡＳ阻害剤、または、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、異性体（例えば、立体異性体）、プロドラッグ、もしくは互変異性体、及びこれらの組み合わせを投与することにより、治療することを含む。
いくつかの実施形態では、ＲＡＳ阻害剤は、当該技術分野において既知の、または、本明細書で開示するＲＡＳ（ＯＦＦ）阻害剤である。ＲＡＳ（ＯＦＦ）阻害剤は、ＷＯ２０２１１６８１９３、ＷＯ２０２１１５８０７１、ＷＯ２０２１１５５７１６、ＷＯ２０２１１５２１４９、ＷＯ２０２１１５０６１３、ＷＯ２０２１１４７９６７、ＷＯ２０２１１４７９６５、ＷＯ２０２１１４３６９３、ＷＯ２０２１１４２２５２、ＷＯ２０２１１４１６２８、ＷＯ２０２１１３９７４８、ＷＯ２０２１１３９６７８、ＷＯ２０２１１２９８２４、ＷＯ２０２１１２９８２０、ＷＯ２０２１１２７４０４、ＷＯ２０２１１２６８１６、ＷＯ２０２１１２６７９９、ＷＯ２０２１１２４２２２、ＷＯ２０２１１２１３７１、ＷＯ２０２１１２１３６７、ＷＯ２０２１１２１３３０、ＷＯ２０２１１２０８９０、ＷＯ２０２１１２００４５、ＷＯ２０２１１１９３４３、ＷＯ２０２１１１８８７７、ＷＯ２０２１１１３５９５、ＷＯ２０２１１０７１６０、ＷＯ２０２１１０６２３１、ＷＯ２０２１１０６２３０、ＷＯ２０２１１０４４３１、ＷＯ２０２１０８８４５８、ＷＯ２０２１０８６８３３、ＷＯ２０２１０８５６５３、ＷＯ２０２１０８４７６５、ＷＯ２０２１０８１２１２、ＷＯ２０２１０５８０１８、ＷＯ２０２１０５７８３２、ＷＯ２０２１０５５７２８、ＷＯ２０２１０４１６７１、ＷＯ２０２１０３１９５２、ＷＯ２０２１０２７９１１、ＷＯ２０２１０２３２４７、ＷＯ２０２０２５９５１３、ＷＯ２０２０２５９４３２、ＷＯ２０２０２３４１０３、ＷＯ２０２０２３３５９２、ＷＯ２０２０２１６１９０、ＷＯ２０２０１７８２８２、ＷＯ２０２０１４６６１３、ＷＯ２０２０１１８０６６、ＷＯ２０２０１１３０７１、ＷＯ２０２０１０６６４７、ＷＯ２０２０１０６６４０、ＷＯ２０２０１０２７３０、ＷＯ２０２０１０１７３６、ＷＯ２０２００９７５３７、ＷＯ２０２００８６７３９、ＷＯ２０２００１８２８２、ＷＯ２０２００５０８９０、ＷＯ２０２００４７１９２、ＷＯ２０２００３５０３１、ＷＯ２０２００３３４１３、ＷＯ２０２００２８７０６、ＷＯ２０１９２４１１５７、ＷＯ２０１９２３４４０５、ＷＯ２０１９２３２４１９、ＷＯ２０１９２２７０４０、ＷＯ２０１９２１７９３３、ＷＯ２０１９２１７６９１、ＷＯ２０１９２１７３０７、ＷＯ２０１９２１５２０３、ＷＯ２０１９２１３５２６、ＷＯ２０１９２１３５１６、ＷＯ２０１９２０４４４２、ＷＯ２０１９２０４４４９、ＷＯ２０１９２０４５０５、ＷＯ２０１９１５５３９９、ＷＯ２０１９１５０３０５、ＷＯ２０１９１３７９８５、ＷＯ２０１９１１０７５１、ＷＯ２０１９０９９５２４、ＷＯ２０１９０５５５４０、ＷＯ２０１９０５１２９１、ＷＯ２０１８２３７０８４、ＷＯ２０１８２１８０７０、ＷＯ２０１８２１７６５１、ＷＯ２０１８２１８０７１、ＷＯ２０１８２１８０６９、ＷＯ２０１８２１２７７４、ＷＯ２０１８２０６５３９、ＷＯ２０１８１９５４３９、ＷＯ２０１８１４３３１５、ＷＯ２０１８１４０６００、ＷＯ２０１８１４０５９９、ＷＯ２０１８１４０５９８、ＷＯ２０１８１４０５１４、ＷＯ２０１８１４０５１３、ＷＯ２０１８１４０５１２、ＷＯ２０１８１１９１８３、ＷＯ２０１８１１２４２０、ＷＯ２０１８０６８０１７、ＷＯ２０１８０６４５１０、ＷＯ２０１８０１１３５１、ＷＯ２０１８００５６７８、ＷＯ２０１７２０１１６１、ＷＯ２０１７１９３７３７０、ＷＯ２０１７１７２９７９、ＷＯ２０１７１１２７７７、ＷＯ２０１７１０６５２０、ＷＯ２０１７０９６０４５、ＷＯ２０１７１００５４６、ＷＯ２０１７０８７５２８、ＷＯ２０１７０７９８６４、ＷＯ２０１７０５８８０７、ＷＯ２０１７０５８８０５、ＷＯ２０１７０５８７２８、ＷＯ２０１７０５８９０２、ＷＯ２０１７０５８７９２、ＷＯ２０１７０５８７６８、ＷＯ２０１７０５８９１５、ＷＯ２０１７０１５５６２、ＷＯ２０１６１７９５５８、ＷＯ２０１６１７６３３８、ＷＯ２０１６１６８５４０、ＷＯ２０１６１６４６７５、ＷＯ２０１６１００５４６、ＷＯ２０１６０４９５６８、ＷＯ２０１６０４９５２４、ＷＯ２０１５０５４５７２、ＷＯ２０１４１５２５８８、ＷＯ２０１４１４３６５９、及びＷＯ２０１３１５５２２３、または、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、異性体（例えば、立体異性体）、プロドラッグ、もしくは互変異性体のいずれか１つで開示されているＲＡＳ（ＯＦＦ）阻害剤の、いずれか１つ以上であることができ、これらそれぞれの全体が、本明細書に参照により組み込まれている。いくつかの実施形態では、ＲＡＳ（ＯＦＦ）阻害剤は、ソトラシブ（ＡＭＧ ５１０）、アダグラシブ（ＭＲＴＸ８４９）、ＭＲＴＸ１２５７、ＪＮＪ－７４６９９１５７ （ＡＲＳ－３２４８）、ＬＹ３５３７９８２、ＡＲＳ－８５３、ＡＲＳ－１６２０、ＧＤＣ－６０３６、ＢＰＩ－４２１２８６、ＪＤＱ４４３、及びＪＡＢ－２１０００、または、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、異性体（例えば、立体異性体）、プロドラッグ、もしくは互変異性体から選択される。いくつかの実施形態では、ＲＡＳ（ＯＦＦ）阻害剤は、ＲＡＳ Ｇ１２Ｃを選択的に標的化する。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載する組成物及び方法は、当該技術分野において既知である、または、本明細書で開示するＲＡＳ（ＯＮ）阻害剤であるＲＡＳ阻害剤を利用する。いくつかの実施形態では、ＲＡＳ阻害剤は、ＲＡＳ（ＯＮ）阻害剤である。いくつかの実施形態では、ＲＡＳ（ＯＮ）阻害剤は、ＲＡＳ Ｇ１２Ｃ、ＲＡＳ Ｇ１３Ｄ、またはＲＡＳ Ｇ１２Ｄに対して選択的である阻害剤である。いくつかの実施形態では、ＲＡＳ（ＯＮ）阻害剤はＲＡＳ（ＯＮ）ＭＵＬＴＩ阻害剤である。
ＲＡＳ（ＯＮ）阻害剤は、ＷＯ２０２０／１３２５９７、または付録Ａ、Ｂ、Ｃ、もしくはＤのうちのいずれか１つに開示されているＲＡＳ（ＯＮ）阻害剤、または、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、異性体（例えば、立体異性体）、プロドラッグ、もしくは互変異性体、あるいは、付録Ａ、Ｂ、Ｃ、もしくはＤのうちのいずれか１つの式により記載される化合物、または、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、異性体（例えば、立体異性体）、プロドラッグ、もしくは互変異性体のうちのいずれか１つ以上であることができる。
いくつかの実施形態では、ＲＡＳ阻害剤は、付録Ａに開示されている化合物である。いくつかの実施形態では、ＲＡＳ（ＯＮ）阻害剤は、付録Ａで式Ｉにより記載される化合物、または、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、異性体（例えば、立体異性体）、プロドラッグ、もしくは互変異性体である。いくつかの実施形態では、ＲＡＳ（ＯＮ）阻害剤は、付録Ａの表１もしくは表２に記載の化合物、または、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、異性体（例えば、立体異性体）、プロドラッグ、もしくは互変異性体から選択される。
いくつかの実施形態では、ＲＡＳ阻害剤は、付録Ｂに開示されている化合物である。いくつかの実施形態では、ＲＡＳ（ＯＮ）阻害剤は、付録Ｂで式Ｉにより記載される化合物、または、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、異性体（例えば、立体異性体）、プロドラッグ、もしくは互変異性体である。いくつかの実施形態では、ＲＡＳ（ＯＮ）阻害剤は、付録Ｂの表１もしくは表２に記載の化合物、または、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、異性体（例えば、立体異性体）、プロドラッグ、もしくは互変異性体から選択される。
いくつかの実施形態では、ＲＡＳ阻害剤は、付録Ｃに開示されている化合物である。いくつかの実施形態では、ＲＡＳ（ＯＮ）阻害剤は、付録Ｃで式Ｉにより記載される化合物、または、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、異性体（例えば、立体異性体）、プロドラッグ、もしくは互変異性体である。いくつかの実施形態では、ＲＡＳ（ＯＮ）阻害剤は、付録Ｃの表１もしくは表２に記載の化合物、または、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、異性体（例えば、立体異性体）、プロドラッグ、もしくは互変異性体から選択される。
いくつかの実施形態では、ＲＡＳ阻害剤は、付録Ｄに開示されている化合物である。いくつかの実施形態では、ＲＡＳ（ＯＮ）阻害剤は、付録Ｄで式Ｉにより記載される化合物、または、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、異性体（例えば、立体異性体）、プロドラッグ、もしくは互変異性体である。いくつかの実施形態では、ＲＡＳ（ＯＮ）阻害剤は、付録Ｄの表１もしくは表１－１に記載の化合物、または、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、異性体（例えば、立体異性体）、プロドラッグ、もしくは互変異性体から選択される。
いくつかの実施形態では、ＲＡＳ阻害剤は、化合物ＲＡＳ－（Ａ）（付録ＢのＲＡＳ（ＯＮ）Ｇ１２Ｃ阻害剤）、化合物ＲＡＳ－（Ｂ）（付録ＢのＲＡＳ（ＯＮ）Ｇ１２Ｃ阻害剤）、化合物ＲＡＳ－（Ｃ）（付録ＢのＲＡＳ（ＯＮ）Ｇ１３Ｃ阻害剤）、化合物ＲＡＳ－（Ｄ）（付録ＢのＲＡＳ（ＯＮ）ＭＵＬＴＩ阻害剤）、化合物ＲＡＳ－（Ｅ）（付録ＤのＲＡＳ（ＯＮ）ＭＵＬＴＩ阻害剤）、または、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、異性体（例えば、立体異性体）、プロドラッグ、もしくは互変異性体、及びこれらの組み合わせからなる群から選択される。化合物ＲＡＳ－（Ａ）、化合物ＲＡＳ－（Ｂ）、化合物ＲＡＳ－（Ｃ）、化合物ＲＡＳ－（Ｄ）、化合物ＲＡＳ－（Ｅ）のうちのいずれか１つは、付録Ａ、Ｂ、Ｃ、及びＤのうちのいずれか１つで発見することができることと理解されるべきである。したがって、ＲＡＳ化合物を参照する文字（例えば、ＲＡＳ－（Ａ））は必ずしも、当該化合物が対応する付録（例えば、付録Ａ）で発見可能であることを示すものではないことが理解されなければならない。
いくつかの実施形態では、ＲＡＳ阻害剤は、化合物ＲＡＳ－（Ａ）、または、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、異性体（例えば、立体異性体）、プロドラッグ、もしくは互変異性体である。
いくつかの実施形態では、ＲＡＳ阻害剤は、化合物ＲＡＳ－（Ｂ）、または、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、異性体（例えば、立体異性体）、プロドラッグ、もしくは互変異性体である。
いくつかの実施形態では、ＲＡＳ阻害剤は、化合物ＲＡＳ－（Ｃ）、または、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、異性体（例えば、立体異性体）、プロドラッグ、もしくは互変異性体である。
いくつかの実施形態では、ＲＡＳ阻害剤は、化合物ＲＡＳ－（Ｄ）、または、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、異性体（例えば、立体異性体）、プロドラッグ、もしくは互変異性体である。
いくつかの実施形態では、ＲＡＳ阻害剤は、化合物ＲＡＳ－（Ｅ）、または、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、異性体（例えば、立体異性体）、プロドラッグ、もしくは互変異性体である。
いくつかの実施形態では、ＲＡＳ阻害剤は、ＲＡＳタンパク質の位置１２または１３における変異に対して選択的である。いくつかの実施形態では、ＲＡＳ阻害剤は、ＲＡＳ Ｇ１２Ｄを選択的に標的化する。いくつかの実施形態では、ＲＡＳ阻害剤は、ＭＲＴＸ１１３３、または、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、異性体（例えば、立体異性体）、プロドラッグ、もしくは互変異性体である。
ＲＡＳ阻害剤の用量は、最大耐量に対する応答を誘発するのに十分な用量の範囲で変動することができる。開示される化合物の有効投薬量は、指示された効果のために使用される場合、その状態を治療する必要に応じて、開示される化合物の、約０．５ｍｇ～約５０００ｍｇの範囲で変動する。インビボまたはインビトロでの使用のための組成物は、約０．５、５、２０、５０、７５、１００、１５０、２５０、５００、７５０、１０００、１２５０、２５００、３５００、もしくは５０００ｍｇ、またはこの用量リスト内のある量から別の量までの範囲内、例えば、１００ｍｇ～１３００ｍｇ、２００ｍｇ～１３００ｍｇ、６００ｍｇ～１３００ｍｇ、７００ｍｇ～１２００ｍｇ、または８００ｍｇ～１０００ｍｇの、開示される化合物を含有し得る。一実施形態では、組成物は、割線入りであり得る錠剤の形態である。ＲＡＳ阻害剤は、１日１回、１日２回、１日３回、または１日４回投与することができる。いくつかの態様では、ＲＡＳ阻害剤は１日１回投与される。いくつかの態様では、ＲＡＳ阻害剤は１日２回投与される。投与は、食物と共に、または食物なしで行うことができる。投与スケジュールは、２８日スケジュールのうちの毎日、または、２８日スケジュールの２１日以上であるのが好ましい場合がある。
ＲＡＳ阻害剤及びＳＯＳ１阻害剤の例示的な組み合わせ
いくつかの実施形態では、方法は、ＲＡＳ阻害剤とＳＯＳ１阻害剤の組み合わせを投与することを含む。このような阻害剤の、例示的な非限定的組み合わせとしては、以下が挙げられる。
一実施形態では、（ａ）ＳＯＳ１阻害剤は、以下の構造を有する化合物ＳＯＳ１－（Ａ）（ＲＭＣ－０３３１とも呼ばれている）
Figure 2023541236002217
 または、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、異性体（例えば、立体異性体）、プロドラッグ、もしくは互変異性体であり、（ｂ）ＲＡＳ阻害剤は化合物ＲＡＳ－（Ｃ）、または、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、異性体（例えば、立体異性体）、プロドラッグ、もしくは互変異性体である。
いくつかの実施形態では、ＳＯＳ１阻害剤は、以下の構造を有するＳＯＳ１－（Ａ）（ＲＭＣ－０３３１とも呼ばれている）、
Figure 2023541236002218
 または、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、異性体（例えば、立体異性体）、プロドラッグ、もしくは互変異性体であり、（ｂ）ＲＡＳ阻害剤は化合物ＲＡＳ－（Ｄ）、または、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、異性体（例えば、立体異性体）、プロドラッグ、もしくは互変異性体である。
一実施形態では、（ａ）ＳＯＳ１阻害剤は、化合物ＳＯＳ１－（Ｂ）、または、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、異性体（例えば、立体異性体）、プロドラッグ、もしくは互変異性体であり、（ｂ）ＲＡＳ阻害剤は、化合物ＲＡＳ－（Ｂ）、または、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、異性体（例えば、立体異性体）、プロドラッグ、もしくは互変異性体である。
一実施形態では、（ａ）ＳＯＳ１阻害剤は、化合物ＳＯＳ１－（Ｂ）、または、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、異性体（例えば、立体異性体）、プロドラッグ、もしくは互変異性体であり、（ｂ）ＲＡＳ阻害剤は、化合物ＲＡＳ－（Ｅ）、または、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、異性体（例えば、立体異性体）、プロドラッグ、もしくは互変異性体である。
一実施形態では、（ａ）ＳＯＳ１阻害剤は、以下の構造を有するＢＩ－３４０６、
Figure 2023541236002219
 または、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、異性体（例えば、立体異性体）、プロドラッグ、もしくは互変異性体であり、（ｂ）ＲＡＳ阻害剤は化合物ＲＡＳ－（Ａ）、または、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、異性体（例えば、立体異性体）、プロドラッグ、もしくは互変異性体である。
いくつかの実施形態では、ＳＯＳ１阻害剤は、以下の構造を有するＢＩ－３４０６、
Figure 2023541236002220
 または、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、異性体（例えば、立体異性体）、プロドラッグ、もしくは互変異性体であり、（ｂ）ＲＡＳ阻害剤は化合物ＲＡＳ－（Ｃ）、または、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、異性体（例えば、立体異性体）、プロドラッグ、もしくは互変異性体である。
いくつかの実施形態では、（ａ）ＳＯＳ１阻害剤は、ＢＩ－１７０１９６３、または、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、異性体（例えば、立体異性体）、プロドラッグ、もしくは互変異性体であり、（ｂ）ＲＡＳ阻害剤は、化合物ＲＡＳ－（Ａ）、化合物ＲＡＳ－（Ｂ）、化合物ＲＡＳ－（Ｃ）、化合物ＲＡＳ－（Ｄ）、化合物ＲＡＳ－（Ｅ）、及びこれらの組み合わせ、または、上記のいずれかの薬学的に許容される塩、溶媒和物、異性体（例えば、立体異性体）、プロドラッグ、もしくは互変異性体からなる群から選択される。
いくつかの実施形態では、（ａ）ＳＯＳ１阻害剤は、ＢＩ－１７０１９６３、または、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、異性体（例えば、立体異性体）、プロドラッグ、もしくは互変異性体であり、（ｂ）ＲＡＳ阻害剤は、化合物ＲＡＳ－（Ａ）、または、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、異性体（例えば、立体異性体）、プロドラッグ、もしくは互変異性体である。
いくつかの実施形態では、（ａ）ＳＯＳ１阻害剤は、ＢＩ－１７０１９６３、または、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、異性体（例えば、立体異性体）、プロドラッグ、もしくは互変異性体であり、（ｂ）ＲＡＳ阻害剤は、化合物ＲＡＳ－（Ｂ）、または、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、異性体（例えば、立体異性体）、プロドラッグ、もしくは互変異性体である。
いくつかの実施形態では、（ａ）ＳＯＳ１阻害剤は、ＢＩ－１７０１９６３、または、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、異性体（例えば、立体異性体）、プロドラッグ、もしくは互変異性体であり、（ｂ）ＲＡＳ阻害剤は、化合物ＲＡＳ－（Ｃ）、または、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、異性体（例えば、立体異性体）、プロドラッグ、もしくは互変異性体である。
いくつかの実施形態では、（ａ）ＳＯＳ１阻害剤は、ＢＩ－１７０１９６３、または、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、異性体（例えば、立体異性体）、プロドラッグ、もしくは互変異性体であり、（ｂ）ＲＡＳ阻害剤は、化合物ＲＡＳ－（Ｄ）、または、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、異性体（例えば、立体異性体）、プロドラッグ、もしくは互変異性体である。
いくつかの実施形態では、（ａ）ＳＯＳ１阻害剤は、ＢＩ－１７０１９６３、または、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、異性体（例えば、立体異性体）、プロドラッグ、もしくは互変異性体であり、（ｂ）ＲＡＳ阻害剤は、化合物ＲＡＳ－（Ｅ）、または、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、異性体（例えば、立体異性体）、プロドラッグ、もしくは互変異性体である。
追加の併用療法
いくつかの実施形態では、対象には治療に有効な量の追加の治療剤が同時投与される。この追加の併用療法の章におけるあらゆる化合物に関して、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、異性体（例えば、立体異性体）、プロドラッグ、または互変異性体もまた想倒されることが理解されるべきである。
例えば、治療剤は、ステロイドであり得る。したがって、いくつかの実施形態では、１つ以上の追加の療法は、ステロイドを含む。好適なステロイドは、２１－アセトキシプレグネノロン、アルクロメタゾン、アルゲストン、アムシノニド、ベクロメタゾン、ベタメタゾン、ブデソニド、クロロプレドニゾン、クロベタゾール、クロコルトロン、クロプレドノール、コルチコステロン、コルチゾン、コルチバゾール、デフラザコート、デソニド、デスオキシメタゾン、デキサメタゾン、ジフロラゾン、ジフルコルトロン、ジフプレドネート、エノキソロン、フルアザコート、フルクロロニド、フルメタゾン、フルニソリド、フルオシノロンアセトニド、フルオシノニド、フルコルチンブチル、フルコルトロン、フルオロメトロン、酢酸フルペロロン、酢酸フルプレドニデン、フルプレドニゾロン、フルランドレノリド、プロピオン酸フルチカゾン、ホルモコルタール、ハルシノニド、プロピオン酸ハロベタゾール、ハロメタゾン、ヒドロコルチゾン、エタボン酸ロテプレドノール、マジプレドン、メドリゾン、メプレドニゾン、メチルプレドニゾロン、フランカルボン酸モメタゾン、パラメタゾン、プレドニカルベート、プレドニゾロン、プレドニゾロン２５－ジエチルアミノアセテート、プレドニゾロンリン酸ナトリウム、プレドニゾン、プレドニバル、プレドニリデン、リメキソロン、チキソコルトール、トリアムシノロン、トリアムシノロンアセトニド、トリアムシノロンベネトニド、トリアムシノロンヘキサアセトニド、及びそれらの塩または誘導体が挙げられ得るが、これらに限定されない。
併用療法で使用され得る治療剤のさらなる例としては、以下の特許に記載されている化合物が挙げられる：米国特許第６，２５８，８１２号、同第６，６３０，５００号、同第６，５１５，００４号、同第６，７１３，４８５号、同第５，５２１，１８４号、同第５，７７０，５９９号、同第５，７４７，４９８号、同第５，９９０，１４１号、同第６，２３５，７６４号、及び同第８，６２３，８８５号、ならびに、国際特許出願第ＷＯ０１／３７８２０号、同第ＷＯ０１／３２６５１号、同第ＷＯ０２／６８４０６号、同第ＷＯ０２／６６４７０号、同第ＷＯ０２／５５５０１号、同第ＷＯ０４／０５２７９号、同第ＷＯ０４／０７４８１号、同第ＷＯ０４／０７４５８号、同第ＷＯ０４／０９７８４号、同第ＷＯ０２／５９１１０号、同第ＷＯ９９／４５００９号、同第ＷＯ００／５９５０９号、同第ＷＯ９９／６１４２２号、同第Ｏ００／１２０８９号、及び同第ＷＯ００／０２８７１号。
治療剤は、がんまたはそれに関連する症状の治療に使用される生物学的製剤（例えば、サイトカイン（例えば、インターフェロンまたはＩＬ－２などのインターロイキン））であり得る。いくつかの実施形態では、生物学的製剤は、免疫グロブリン系の生物学的製剤、例えば、モノクローナル抗体（例えば、ヒト化抗体、完全ヒト抗体、Ｆｃ融合タンパク質、またはそれらの機能的断片）であり、これは標的に苦痛を与えて抗がん応答を刺激するか、またはがんにとって重要な抗原に拮抗する。また、抗体－薬物コンジュゲートも含まれる。
治療剤は、チェックポイント阻害剤であり得る。一実施形態では、チェックポイント阻害剤は、阻害性抗体（例えば、モノクローナル抗体などの単一特異性抗体）である。抗体は、例えば、ヒト化または完全ヒト抗体であり得る。いくつかの実施形態では、チェックポイント阻害剤は、融合タンパク質、例えば、Ｆｃ受容体融合タンパク質である。いくつかの実施形態では、チェックポイント阻害剤は、チェックポイントタンパク質と相互作用する抗体などの薬剤である。いくつかの実施形態では、チェックポイント阻害剤は、チェックポイントタンパク質のリガンドと相互作用する抗体などの薬剤である。いくつかの実施形態では、チェックポイント阻害剤は、ＣＴＬＡ－４（例えば、抗ＣＴＬＡ－４抗体または融合タンパク質）の阻害剤（例えば、阻害性抗体または低分子阻害剤）である。いくつかの実施形態では、チェックポイント阻害剤は、ＰＤ－１の阻害剤またはアンタゴニスト（例えば、阻害性抗体または低分子阻害剤）である。いくつかの実施形態では、チェックポイント阻害剤は、ＰＤＬ－１の阻害剤またはアンタゴニスト（例えば、阻害性抗体または低分子阻害剤）である。いくつかの実施形態では、チェックポイント阻害剤は、ＰＤＬ－２（例えば、ＰＤＬ－２／Ｉｇ融合タンパク質）の阻害剤またはアンタゴニスト（例えば、阻害性抗体またはＦｃ融合もしくは低分子阻害剤）である。いくつかの実施形態では、チェックポイント阻害剤は、Ｂ７－Ｈ３、Ｂ７－Ｈ４、ＢＴＬＡ、ＨＶＥＭ、ＴＩＭ３、ＧＡＬ９、ＬＡＧ３、ＶＩＳＴＡ、ＫＩＲ、２Ｂ４、ＣＤ１６０、ＣＧＥＮ－１５０４９、ＣＨＫ１、ＣＨＫ２、Ａ２ａＲ、Ｂ－７ファミリーリガンド、またはそれらの組み合わせの阻害剤またはアンタゴニスト（例えば、阻害抗体または低分子阻害剤）である。いくつかの実施形態では、チェックポイント阻害剤は、ペムブロリズマブ、ニボルマブ、セミプリマブ、ＰＤＲ００１（ＮＶＳ）、ＲＥＧＮ２８１０（Ｓａｎｏｆｉ／Ｒｅｇｅｎｅｒｏｎ）、ＰＤ－Ｌ１抗体、例えば、アベルマブ、デュルバルマブ、アテゾリズマブ、ピジリズマブ、ＪＮＪ－６３７２３２８３（ＪＮＪ）、ＢＧＢ－Ａ３１７（ＢｅｉＧｅｎｅ＆Ｃｅｌｇｅｎｅ）、またはＰｒｅｕｓｓｅｒ，Ｍ．ｅｔ ａｌ．（２０１５）Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｎｅｕｒｏｌ．に開示されているチェックポイント阻害剤であり、イピリムマブ、トレメリムマブ、ニボルマブ、ペムブロリズマブ、ＡＭＰ２２４、ＡＭＰ５１４、ＭＥＤＩ０６８０、ＢＭＳ９３６５５９、ＭＥＤｌ４７３６、ＭＰＤＬ３２８０Ａ、ＭＳＢ００１０７１８Ｃ、ＢＭＳ９８６０１６、ＩＭＰ３２１、リリルマブ、ＩＰＨ２１０１、１－７Ｆ９、及びＫＷ－６００２が挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、ＰＤ－１阻害剤は、ＪＴＸ－４０１４、スパルタリズマブ、カムレリズマブ、シンチリマブ、ティスレリズマブ、トリパリマブ、ドスタリマブ、ＩＮＣＭＧＡ０００１２、ＡＭＰ－２２４、またはＡＭＰ－５１４であることができる。
治療剤は、がんまたはそれに関連する症状を治療する薬剤（例えば、細胞毒性剤、非ペプチド低分子、またはがんもしくはそれに関連する症状の治療に有用な他の化合物、総称して「抗がん剤」）であり得る。抗がん剤は、例えば、化学療法剤または標的療法剤であり得る。
抗がん剤には、有糸分裂阻害剤、挿入抗生物質、増殖因子阻害剤、細胞サイクル阻害剤、酵素、トポイソメラーゼ阻害剤、生物学的応答改変剤、アルキル化剤、代謝拮抗剤、葉酸類似体、ピリミジン類似体、プリン類似体及び関連阻害剤、ビンカアルカロイド、エピポドピロトキシン、抗生物質、Ｌ－アスパラギナーゼ、トポイソメラーゼ阻害剤、インターフェロン、プラチナ配位複合体、アントラセンジオン置換尿素、メチルヒドラジン誘導体、副腎皮質抑制剤、副腎皮質ステロイド、プロゲスチン、エストロゲン、抗エストロゲン、アンドロゲン、抗アンドロゲン、及びゴナドトロピン放出ホルモン類似体が挙げられる。さらなる抗がん剤には、ロイコボリン（ＬＶ）、イレノテカン、オキサリプラチン、カペシタビン、パクリタキセル、及びドキセタキセルが挙げられる。いくつかの実施形態では、１つ以上の追加の療法は、２つ以上の抗がん剤を含む。２つ以上の抗がん剤は、組み合わせて投与されるか、または別個に投与されるカクテルに使用することができる。組み合わせ抗がん剤の好適な投与レジメンは、当該技術分野で既知であり、例えば、Ｓａｌｔｚ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ａｍ．Ｓｏｃ．Ｃｌｉｎ．Ｏｎｃｏｌ．１８：２３３ａ（１９９９）、及びＤｏｕｉｌｌａｒｄ ｅｔ ａｌ．，Ｌａｎｃｅｔ ３５５（９２０９）：１０４１－１０４７（２０００）に記載されている。
抗がん剤の他の非限定的な例には、Ｇｌｅｅｖｅｃ（登録商標）（メシル酸イマチニブ）；Ｋｙｐｒｏｌｉｓ（登録商標）（カルフィルゾミブ）；Ｖｅｌｃａｄｅ（登録商標）（ボルテゾミブ）；Ｃａｓｏｄｅｘ（ビカルタミド）；Ｉｒｅｓｓａ（登録商標）（ゲフィチニブ）；アルキル化剤、例えば、チオテパ及びシクロホスファミド；スルホン酸アルキル、例えば、ブスルファン、インプロスルファン、及びピポスルファン；アジリジン、例えば、ベンゾドーパ、カルボコン、メツレドーパ、及びウレドーパ；エチレンイミン及びメチルアメラミン、例えば、アルトレタミン、トリエチレンメラミン、トリエチレンホスホルアミド、トリエチレンチオホスホラミド、及びトリメチローロメラミン；アセトゲニン（特に、ブラタシン及びブラタシノン）；カンプトテシン（例えば、合成類似体トポテカン）；ブリオスタチン；カリスタチン；ＣＣ－１０６５（例えば、そのアドゼレシン、カルゼレシン、及びバイゼレシン合成類似体）；クリプトフィシン（具体的には、クリプトフィシン１及びクリプトフィシン８）；ドラスタチン；デュオカルマイシン（例えば、合成類似体ＫＷ－２１８９及びＣＢ１－ＴＭ１）；エリュテロビン；パンクラチスタチン；サルコジクチインＡ；スポンギスタチン；ナイトロジェンマスタード、例えば、クロラムブシル、クロルナファジン、コロホスファミド、エストラムスチン、イホスファミド、メクロレタミン、メクロレタミンオキシド塩酸塩、メルファラン、ノベンビチン、フェネステリン、プレドニムスチン、トロフォスファミド、及びウラシルマスタード；ニトロソウレア、例えば、カムルスチン、クロロゾトシン、ホテムスチン、ロムスチン、ニムスチン、及びラニムスチン；抗生物質、例えば、エンジイン抗生物質（例えば、カリケアマイシン、例えば、カリケアマイシンガンマｌｌ及びカリケアマイシンオメガｌｌ（例えば、Ａｇｎｅｗ，Ｃｈｅｍ．Ｉｎｔｌ．Ｅｄ Ｅｎｇｌ．３３：１８３－１８６（１９９４）を参照）；ダイネミシンＡなどのダイネミシン；クロドロネートなどのビスホスホネート；エスペラミシン；ネオカルジノスタチン発色団及び関連色素タンパク質エンジイン抗生物質発色団、アクラシノマイシン、アクチノマイシン、オートラマイシン（ａｕｔｈｒａｍｙｃｉｎ）、アザセリン、ブレオマイシン、カクチノマイシン、カリケアマイシン、カラビシン、カミノマイシン、カルミノマイシン、カルジノフィリン、クロモマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、デトルビシン、６－ジアゾ－５－オキソ－Ｌ－ノルロイシン、アドリアマイシン（ドキソルビシン）、モルホリノ－ドキソルビシン、シアノモルホリノ－ドキソルビシン、２－ピロリノ－ドキソルビシン、デオキシドキソルビシン、エピルビシン、エソルビシン、イダルビシン、マルセロマイシン、マイトマイシンＣなどのマイトマイシン、ミコフェノール酸、ノガラマイシン、オリボマイシン、ペプロマイシン、ポトフィロマイシン、ピューロマイシン、ケラマイシン、ロドルビシン、ストレプトニグリン、ストレプトゾシン、ツベルシジン、ウベニメクス、ジノスタチン、ゾルビシン；メトトレキサート及び５－フルオロウラシル（５－ＦＵ）などの抗代謝物；デノプテリン、プテロプテリン、トリメトレキサートなどの葉酸類似体；フルダラビン、６－メルカプトプリン、チアミプリン、チオグアニンなどのプリン類似体；アンシタビン、アザシチジン、６－アザウリジン、カルモフール、シタラビン、ジデオキシウリジン、ドキシフルリジン、エノシタビン、フロキシウリジンなどのピリミジン類似体；カルステロン、プロピオン酸ドロモスタノロン、エピチオスタノール、メピチオスタン、テストラクトンなどのアンドロゲン；アミノグルテチミド、ミトタン、トリロスタンなどの抗副腎剤；フロリン酸などの葉酸補液；アセグラトン；アルドホスファミドグリコシド；アミノレブリン酸；エニルウラシル；アムサクリン；ベストラブシル；ビサントレン；エダトレキサート；デフォファミン（ｄｅｆｏｆａｍｉｎｅ）；デメコルシン；ジアジクオン；エルホミチン（ｅｌｆｏｍｉｔｈｉｎｅ）；酢酸エリプチニウム；エポチロンＢなどのエポチロン；エトグルシド；硝酸ガリウム；ヒドロキシウレア；レンチナン；ロニダイニン、マイタンシン及びアンサミトシンなどのマイタンシノイド；ミトグアゾン；ミトキサントロン；モピダモール；ニトラクリン；ペントスタチン；フェナメト；ピラルビシン；ロソキサントロン；ポドフィリン酸；２－エチルヒドラジド；プロカルバジン；ＰＳＫ（登録商標）多糖複合体（ＪＨＳ Ｎａｔｕｒａｌ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ，Ｅｕｇｅｎｅ，ＯＲ）；ラゾキサン；リゾキシン；シゾフィラン；スピロゲルマニウム；テヌアゾン酸；トリアジコン；２，２’，２’’－トリクロロトリエチルアミン；Ｔ－２毒素、ベラキュリンＡ、ロリジンＡ、及びアングイジンなどのトリコテセン；ウレタン；ビンデシン；ダカルバジン；マンノムスチン；ミトブロニトール；ミトラクトール；ピポブロマン；ガシトシン（ｇａｃｙｔｏｓｉｎｅ）；アラビノシド（「Ａｒａ－Ｃ」）；シクロホスファミド；チオテパ；タキソイド、例えば、Ｔａｘｏｌ（登録商標）（パクリタキセル）、Ａｂｒａｘａｎｅ（登録商標）（発色団不含、パクリタキセルのアルブミン操作ナノ粒子製剤）、及びＴａｘｏｔｅｒｅ（登録商標）（ドキセタキセル）；クロランブシル；タモキシフェン（Ｎｏｌｖａｄｅｘ（商標））；ラロキシフェン；アロマターゼ阻害化４（５）－イミダゾール；４－ヒドロキシタモキシフェン；トリオキシフェン；ケオキシフェン；ＬＹ １１７０１８；オナプリストン；トレミフェン（Ｆａｒｅｓｔｏｎ（登録商標））；フルタミド、ニルタミド、ビカルタミド、リュープロリド、ゴセレリン；クロラムブシル；Ｇｅｍｚａｒ（登録商標）ゲムシタビン；６－チオグアニン；メルカプトプリン；シスプラチン、オキサリプラチン、及びカルボプラチンなどの白金類似体；ビンブラスチン；白金；エトポシド（ＶＰ－１６）；イホスファミド；ミトキサントロン；ビンクリスチン；Ｎａｖｅｌｂｉｎｅ（登録商標）（ビノレルビン）；ノバントロン；テニポシド；エダトレキサート；ダウノマイシン；アミノプテリン；イバンドロネート；イリノテカン（例えば、ＣＰＴ－１１）；トポイソメラーゼ阻害剤ＲＦＳ ２０００；ジフルオロメチルオルニチン（ＤＭＦＯ）；レチノイン酸などのレチノイド；エスペラミシン；カペシタビン（例えば、Ｘｅｌｏｄａ（登録商標））；ならびに上記のうちのいずれかの医薬的に許容される塩が挙げられる。
抗がん剤の追加の非限定的な例には、トラスツズマブ（Ｈｅｒｃｅｐｔｉｎ（登録商標））、ベバシズマブ（Ａｖａｓｔｉｎ（登録商標））、セツキシマブ（Ｅｒｂｉｔｕｘ（登録商標））、リツキシマブ（Ｒｉｔｕｘａｎ（登録商標））、Ｔａｘｏｌ（登録商標）、Ａｒｉｍｉｄｅｘ（登録商標）、ＡＢＶＤ、アビシン、アバゴボマブ、アクリジンカルボキサミド、アデカツムマブ、１７－Ｎ－アリルアミノ－１７－デメトキシゲルダナマイシン、アルファラジン、アルボシジブ、３－アミノピリジン－２－カルボキサルデヒドチオセミカルバゾン、アモナフィド、アントラセンジオン、抗ＣＤ２２免疫毒素、抗腫瘍薬（例えば、細胞サイクル非特異的抗腫瘍薬、及び本明細書に記載の他の抗腫瘍薬）、抗腫瘍性ハーブ、アパジクオン、アチプリモド、アザチオプリン、ベロテカン、ベンダムスチン、ＢＩＢＷ ２９９２、ビリコダール、ブロスタリシン、ブリオスタチン、ブチオニンスルホキシミン、ＣＢＶ（化学療法）、カリキュリン、ジクロロ酢酸、ジスコーダモリド、エルサミトル、エノシタビン、エリブリン、エキサテカン、エクシスリンド、フェルギノール、フォロデシン、フォスフェストロール、ＩＣＥ化学療法レジメン、ＩＴ－１０１、イメキソン、イミキモド、インドロカルバゾール、イロフルベン、ラニキダール、ラロタキセル、レナリドマイド、ルカントン、ルルトテカン、マフォスファミド、ミトゾロミド、ナフォキシジン、ネダプラチン、オラパリブ、オルタタキセル、ＰＡＣ－１、ポポー、ピキサントロン、プロテアソーム阻害剤、レベッカマイシン、レシキモド、ルビテカン、ＳＮ－３８、サリノスポラミドＡ、サパシタビン、スタンフォードＶ、スウェインソニン、タラポルフィン、タリキダール、テガフール－ウラシル、テモダール、テセタキセル、四硝酸トリプラチン、トリス（２－クロロエチル）アミン、トロキサシタビン、ウラムスチン、バジメザン、ビンフルニン、ＺＤ６１２６、及びゾスキダルが挙げられる。
抗がん剤のさらなる非限定的な例には、ビンカアルカロイド（例えば、ビンブラスチン、ビンクリスチン、及びビノレルビン）、エピジポドフィロトキシン（例えば、エトポシド及びテニポシド）、抗生物質（例えば、ダクチノマイシン（アクチノマイシンＤ）、ダウノルビシン、及びイダルビシン）、アントラサイクリン、ミトキサントロン、ブレオマイシン、プリカマイシン（ミトラマイシン）、マイトマイシン、酵素（例えば、Ｌ－アスパラギンを全身的に代謝し、独自のアスパラギンを合成する能力を有しない細胞を奪うＬ－アスパラギナーゼ）、抗血小板剤、窒素マスタードなどの抗増殖性／抗有糸分裂性アルキル化剤（例えば、メクロレタミン、シクロホスファミド及び類似体、メルファラン、ならびにクロラムブシル）、エチレンイミン及びメチルメラミン（例えば、ヘキサメチルメラアミン及びチオテパ）、ＣＤＫ阻害剤（例えば、リボシクリブ、アベマシクリブ、またはパルボシクリブなどのＣＤＫ４／６阻害剤）、セリシクリブ、ＵＣＮ－０１、Ｐ１４４６Ａ－０５、ＰＤ－０３３２９９１、ダイナシクリブ、Ｐ２７－００、ＡＴ－７５１９、ＲＧＢ２８６６３８、及びＳＣＨ７２７９６５）、アルキルスルホネート（例えば、ブスルファン）、ニトロ尿素（例えば、カルムスチン（ＢＣＮＵ）及び類似体、ならびにストレプトゾシン）、トラゼネス－ダカルバジニン（ＤＴＩＣ）、葉酸類似体、ピリミジン類似体（例えば、フルオロウラシル、フロクスウリジン、及びシタラビン）、プリン類似体などの抗増殖性／抗有糸分裂性代謝物及び関連阻害剤（例えば、メルカプトプリン、チオグアニン、ペントスタチン、及び２－クロロデオキシアデノシン）、アロマターゼ阻害剤（例えば、アナストロゾール、エキセメスタン、及びレトロゾール）、及び白金配位複合体（例えば、シスプラチン及びカルボプラチン）、プロカルバジン、ヒドロキシ尿素、ミトタン、アミノグルテチミド、ヒストンデアセチラーゼ（ＨＤＡＣ）阻害剤（例えば、トリコスタチン、酪酸ナトリウム、アピシダン、スベロイルアニリドヒドロアミック酸、ボリノスタット、ＬＢＨ ５８９、ロミデプシン、ＡＣＹ－１２１５、及びパノビノスタット）、ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、ビストセルチブ、テムシロリムス、エベロリムス、リダフォロリムス、及びシロリムス）、ＫＳＰ（Ｅｇ５）阻害剤（例えば、Ａｒｒａｙ ５２０）、ＤＮＡ結合剤（例えば、Ｚａｌｙｐｓｉｓ（登録商標））、ＰＩ３Ｋデルタ阻害剤（例えば、ＧＳ－１１０１及びＴＧＲ－１２０２）などのＰＩ３Ｋ阻害剤、ＰＩ３Ｋデルタ及びガンマ阻害剤（例えば、ＣＡＬ－１３０）、コパンリシブ、アルペリシブ、及びイデラリシブ；マルチキナーゼ阻害剤（例えば、ＴＧ０２及びソラフェニブ）、ホルモン（例えば、エストロゲン）、及びロイチン化ホルモン放出ホルモン（ＬＨＲＨ）アゴニスト（例えば、ゴセレリン、ロイプロリド、及びトリプトレリン）などのホルモンアゴニスト、ＢＡＦＦ中和抗体（例えば、ＬＹ２１２７３９９）、ＩＫＫ阻害剤、ｐ３８ＭＡＰＫ阻害剤、抗ＩＬ－６（例えば、ＣＮＴ０３２８）、テロメラーゼ阻害剤（例えば、ＧＲＮ １６３Ｌ）、オーロラキナーゼ阻害剤（例えば、ＭＬＮ８２３７）、細胞表面モノクローナル抗体（例えば、抗ＣＤ３８（ＨＵＭＡＸ－ＣＤ３８））、抗ＣＳ１（例えば、エロツズマブ）、ＨＳＰ９０阻害剤（例えば、１７ＡＡＧ及びＫＯＳ９５３）、Ｐ１３Ｋ／Ａｋｔ阻害剤（例えば、ペリホシン）、Ａｋｔ阻害剤（例えば、ＧＳＫ－２１４１７９５）、ＰＫＣ阻害剤（例えば、エンザスタウリン）、ＦＴＩ（例えば、Ｚａｒｎｅｓｔｒａ（商標））、抗ＣＤ１３８（例えば、ＢＴ０６２）、Ｔｏｒｃｌ／２特異的キナーゼ阻害剤（例えば、ＩＮＫ１２８）、ＥＲ／ＵＰＲ標的化剤（例えば、ＭＫＣ－３９４６）、ｃＦＭＳ阻害剤（例えば、ＡＲＲＹ－３８２）、ＪＡＫ１／２阻害剤（例えば、ＣＹＴ３８７）、ＰＡＲＰ阻害剤（例えば、オラパリブ及びベリパリブ（ＡＢＴ－８８８））、及びＢＣＬ－２アンタゴニストなどの天然物が挙げられる。
いくつかの実施形態では、抗がん剤は、コロニー刺激因子１受容体（ＣＳＦ１Ｒ）阻害剤である。例えば、Ｃａｎｎａｒｉｌｅ ｅｔ ａｌ．，Ｊ ＩｍｍｕｎｏＴｈｅｒａｐｙ Ｃａｎｃｅｒ ５：５３（２０１７）及びＸｕｎ ｅｔ ａｌ．，Ｃｕｒｒ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ ２７：３９４４（２０２０）を参照されたい。
いくつかの実施形態では、抗がん剤は、ＡＰＸ００５Ｍなどの抗ＣＤ４０抗体である。
治療剤は、抗ＴＩＧＩＴ抗体、例えば、ＭＢＳＡ４３、ＢＭＳ－９８６２０７、ＭＫ－７６８４、ＣＯＭ９０２、ＡＢ１５４、ＭＴＩＧ７１９２Ａ、またはＯＭＰ－３１３Ｍ３２（エチギリマブ）であってよい。
いくつかの実施形態では、抗がん剤は、メクロレタミン、カンプトテシン、イホスファミド、タモキシフェン、ラロキシフェン、ゲムシタビン、Ｎａｖｅｌｂｉｎｅ（登録商標）、ソラフェニブ、または前述のものの任意の類似体または誘導体バリアントから選択される。
いくつかの実施形態では、抗がん剤は、ＡＬＫ阻害剤である。ＡＬＫ阻害剤の非限定的な例としては、セリチニブ、ＴＡＥ－６８４（ＮＶＰ－ＴＡＥ６９４）、ＰＦ０２３４１０６６（クリゾチニブまたは１０６６）、アレクチニブ、ブリガチニブ、エヌトレクチニブ、エンサルチニブ（Ｘ－３９６）、ロルラチニブ、ＡＳＰ３０２６、ＣＥＰ－３７４４０、４ＳＣ－２０３、ＴＬ－３９８、ＰＬＢ１００３、ＴＳＲ－０１１、ＣＴ－７０７、ＴＰＸ－０００５、及びＡＰ２６１１３が挙げられる。ＡＬＫキナーゼ阻害剤の追加の例は、ＷＯ０５／０１６８９４の実施例３～３９に記載されている。
いくつかの実施形態では、抗がん剤は、受容体チロシンキナーゼ（ＲＴＫ）／増殖因子受容体の下流のメンバーの阻害剤（例えば、ＳＨＰ２阻害剤（例えば、ＳＨＰ０９９、ＴＮＯ１５５、ＲＭＣ－４５５０、ＲＭＣ－４６３０、ＪＡＢ－３０６８、ＲＬＹ－１９７１、ＥＲＡＳ－６０１）、別のＳＯＳ１阻害剤（例えば、ＢＩ－１７０１９６３）、Ｒａｆ阻害剤、ＭＥＫ阻害剤、ＥＲＫ阻害剤、ＰＩ３Ｋ阻害剤、ＰＴＥＮ阻害剤、ＡＫＴ阻害剤、またはｍＴＯＲ阻害剤（例えば、ｍＴＯＲＣ１阻害剤またはｍＴＯＲＣ２阻害剤）である。いくつかの実施形態では、抗がん剤は、ＪＡＢ－３３１２である。いくつかの実施形態では、抗がん剤は、Ｒａｓ阻害剤（例えば、ＡＭＧ ５１０、ＭＲＴＸ１２５７、ＪＮＪ－７４６９９１５７（ＡＲＳ－３２４８）、ＬＹ３５３７９８２、ＡＲＳ－８５３、ＡＲＳ－１６２０、ＧＤＣ－６０３６、ＢＰＩ－４２１２８６、ＪＤＱ４４３、もしくはＪＡＢ－２１０００）、もしくはＲａｓワクチン、または、Ｒａｓの発がん性活性を直接的もしくは間接的に低下させるように設計された別の治療モダリティである。
いくつかの実施形態では、治療剤は、ＭＡＰキナーゼ（ＭＡＰＫ）経路の阻害剤（または、「ＭＡＰＫ阻害剤」）である。ＭＡＰＫ阻害剤には、Ｃａｎｃｅｒｓ（Ｂａｓｅｌ）２０１５ Ｓｅｐ；７（３）：１７５８－１７８４に記載の１つ以上のＭＡＰＫ阻害剤が挙げられるが、これらに限定されない。例えば、ＭＡＰＫ阻害剤は、トラメチニブ、ビニメチニブ、セルメチニブ、コビメチニブ、ＬＥｒａｆＡＯＮ（ＮｅｏＰｈａｒｍ）、ＩＳＩＳ ５１３２、ベムラフェニブ、ピマセルチブ、ＴＡＫ７３３、ＲＯ４９８７６５５（ＣＨ４９８７６５５）、ＣＩ－１０４０、ＰＤ－０３２５９０１、ＣＨ５１２６７６６、ＭＡＰ８５５、ＡＺＤ６２４４、レファメチニブ（ＲＤＥＡ １１９／ＢＡＹ ８６－９７６６）、ＧＤＣ－０９７３／ＸＬ５８１、ＡＺＤ８３３０（ＡＲＲＹ－４２４７０４／ＡＲＲＹ－７０４）、ＲＯ５１２６７６６（Ｒｏｃｈｅ、ＰＬｏＳ Ｏｎｅ．２０１４ Ｎｏｖ ２５；９（１１）に記載）、及びＧＳＫ１１２０２１２（またはＪＴＰ－７４０５７、Ｃｌｉｎ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．２０１１ Ｍａｒ １；１７（５）：９８９－１０００に記載）のうちの１つ以上から選択され得る。
いくつかの実施形態では、抗がん剤は、ＲＡＳ－ＲＡＦ－ＥＲＫまたはＰＩ３Ｋ－ＡＫＴ－ＴＯＲまたはＰＩ３Ｋ－ＡＫＴシグナル伝達経路の破壊因子または阻害剤である。ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ阻害剤には、Ｃａｎｃｅｒｓ（Ｂａｓｅｌ）２０１５ Ｓｅｐ；７（３）：１７５８－１７８４に記載の１つ以上のＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ阻害剤が挙げられるが、これらに限定されない。例えば、ＰＩ３Ｋ／ＡＫＴ阻害剤は、ＮＶＰ－ＢＥＺ２３５、ＢＧＴ２２６、ＸＬ７６５／ＳＡＲ２４５４０９、ＳＦ１１２６、ＧＤＣ－０９８０、ＰＩ－１０３、ＰＦ－０４６９１５０２、ＰＫＩ－５８７、ＧＳＫ２１２６４５８のうちの１つ以上から選択され得る。
いくつかの実施形態では、抗がん剤は、ＰＤ－１またはＰＤ－Ｌ１アンタゴニストである。
いくつかの実施形態では、追加の治療剤としては、ＥＧＦＲ阻害剤、ＩＧＦ－１Ｒ阻害剤、ＭＥＫ阻害剤、ＰＩ３Ｋ阻害剤、ＡＫＴ阻害剤、ＴＯＲ阻害剤、ＭＣＬ－１阻害剤、ＢＣＬ－２阻害剤、ＳＨＰ２阻害剤、プロテアソーム阻害剤、及び免疫療法が挙げられる。
ＩＧＦ－１Ｒ阻害剤には、リンシチニブ、またはその薬学的に許容される塩が挙げられる。
ＥＧＦＲ阻害剤には、小分子アンタゴニスト、抗体阻害剤、または特定のアンチセンスヌクレオチドもしくはｓｉＲＮＡが挙げられるが、これらに限定されない。ＥＧＦＲの有用な抗体阻害剤には、セツキシマブ（Ｅｒｂｉｔｕｘ（登録商標））、パニツムマブ（Ｖｅｃｔｉｂｉｘ（登録商標））、ザルツムマブ、ニモツズマブ、及びマツズマブが挙げられる。さらなる抗体ベースのＥＧＦＲ阻害剤には、その天然リガンドによるＥＧＦＲ活性化を部分的または完全に遮断することができる任意の抗ＥＧＦＲ抗体または抗体断片が挙げられる。抗体ベースのＥＧＦＲ阻害剤の非限定例としては、Ｍｏｄｊｔａｈｅｄｉ ｅｔ ａｌ．，Ｂｒ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ １９９３，６７：２４７－２５３；Ｔｅｒａｍｏｔｏ ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ １９９６，７７：６３９－６４５；Ｇｏｌｄｓｔｅｉｎ ｅｔ ａｌ．，Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．１９９５，１：１３１１－１３１８；Ｈｕａｎｇ ｅｔ ａｌ．，１９９９，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．１５：５９（８）：１９３５－４０；及びＹａｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．１９９９，５９：１２３６－１２４３に記載されているものが挙げられる。ＥＧＦＲ阻害剤は、モノクローナル抗体Ｍａｂ Ｅ７．６．３（上記Ｙａｎｇ，１９９９）、もしくはＭａｂ Ｃ２２５（ＡＴＣＣ受託番号ＨＢ－８５０８）、またはそれらの結合特異性を有する抗体もしくは抗体断片であり得る。
ＥＧＦＲの小分子アンタゴニストには、ゲフィチニブ（Ｉｒｅｓｓａ（登録商標））、エルロチニブ（Ｔａｒｃｅｖａ（登録商標））、及びラパチニブ（ＴｙｋｅｒＢ（登録商標））が挙げられる。例えば、Ｙａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｐｈａｒｍａｃｏｇｅｎｅｔｉｃｓ ａｎｄ Ｐｈａｒｍａｃｏｇｅｎｏｍｉｃｓ Ｉｎ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ Ａｎｔｉｂｏｄｙ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，ＢｉｏＴｅｃｈｎｉｑｕｅｓ ２００５，３９（４）：５６５－８、及びＰａｅｚ ｅｔ ａｌ．，ＥＧＦＲ Ｍｕｔａｔｉｏｎｓ Ｉｎ Ｌｕｎｇ Ｃａｎｃｅｒ Ｃｏｒｒｅｌａｔｉｏｎ Ｗｉｔｈ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｒｅｓｐｏｎｓｅ Ｔｏ Ｇｅｆｉｔｉｎｉｂ Ｔｈｅｒａｐｙ，Ｓｃｉｅｎｃｅ ２００４，３０４（５６７６）：１４９７－５００を参照されたい。低分子ＥＧＦＲ阻害剤のさらなる被限定例としては、以下の特許公報に記載されているＥＧＦＲ阻害剤のいずれか、及び、このようなＥＧＦＲ阻害剤のあらゆる薬学的に許容される塩が挙げられる：ＥＰ０５２０７２２；ＥＰ０５６６２２６；ＷＯ９６／３３９８０；米国特許第５，７４７，４９８号；ＷＯ９６／３０３４７；ＥＰ０７８７７７２；ＷＯ９７／３００３４；ＷＯ９７／３００４４；ＷＯ９７／３８９９４；ＷＯ９７／４９６８８；ＥＰ８３７０６３；ＷＯ９８／０２４３４；ＷＯ９７／３８９８３；ＷＯ９５／１９７７４；ＷＯ９５／１９９７０；ＷＯ９７／１３７７１；ＷＯ９８／０２４３７；ＷＯ９８／０２４３８；ＷＯ９７／３２８８１；ＤＥ１９６２９６５２；ＷＯ９８／３３７９８；ＷＯ９７／３２８８０；ＷＯ９７／３２８８０；ＥＰ６８２０２７；ＷＯ９７／０２２６６；ＷＯ９７／２７１９９；ＷＯ９８／０７７２６；ＷＯ９７／３４８９５；ＷＯ９６／３１５１０；ＷＯ９８／１４４４９；ＷＯ９８／１４４５０；ＷＯ９８／１４４５１；ＷＯ９５／０９８４７；ＷＯ９７／１９０６５；ＷＯ９８／１７６６２；米国特許第５，７８９，４２７号；同第５，６５０，４１５号；同第５，６５６，６４３号；ＷＯ９９／３５１４６；ＷＯ９９／３５１３２；ＷＯ９９／０７７０１；及びＯ９２／２０６４２。小分子ＥＧＦＲ阻害剤の追加の非限定的な例には、Ｔｒａｘｌｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｅｘｐ．Ｏｐｉｎ．Ｔｈｅｒ．Ｐａｔｅｎｔｓ １９９８，８（１２）：１５９９－１６２５に記載のＥＧＦＲ阻害剤のうちのいずれかが挙げられる。いくつかの実施形態では、ＥＧＦＲ阻害剤は、オシメルチニブである。
ＭＥＫ阻害剤には、ピマセルチブ、セルメチニブ、コビメチニブ（Ｃｏｔｅｌｌｉｃ（登録商標））、トラメチニブ（Ｍｅｋｉｎｉｓｔ（登録商標））、及びビニメチニブ（Ｍｅｋｔｏｖｉ（登録商標））が挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、ＭＥＫ阻害剤は、Ｄ６７Ｎ、Ｐ１２４Ｌ、Ｐ１２４Ｓ、及びＬ１７７Ｖから選択されるクラスＩ ＭＥＫ１変異であるＭＥＫ変異を標的とする。いくつかの実施形態では、ＭＥＫ変異は、ΔＥ５１－Ｑ５８、ΔＦ５３－Ｑ５８、Ｅ２０３Ｋ、Ｌ１７７Ｍ、Ｃ１２１Ｓ、Ｆ５３Ｌ、Ｋ５７Ｅ、Ｑ５６Ｐ、及びＫ５７Ｎから選択されるクラスＩＩ ＭＥＫ１変異である。
ＰＩ３Ｋ阻害剤には、ワートマニン、ＷＯ０６／０４４４５３に記載の１７－ヒドロキシワートマニン類似体、４－［２－（１Ｈ－インダゾール－４－イル）－６－［［４－（メチルスルホニル）ピペラジン－１－イル］メチル］チエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－４－イル］モルホリン（ピクチリシブまたはＧＤＣ－０９４１としても既知であり、ＷＯ０９／０３６０８２及びＷＯ０９／０５５７３０に記載されている）、２－メチル－２－［４－［３－メチル－２－オキソ－８－（キノリン－３－イル）－２，３－ジヒドロイミダゾ［４，５－ｃ］キノリン－１－イル］フェニル］プロピオニトリル（ＢＥＺ ２３５またはＮＶＰ－ＢＥＺ ２３５としても既知であり、ＷＯ０６／１２２８０６に記載されている）、（Ｓ）－１－（４－（（２－（２－アミノピリミジン－５－イル）－７－メチル－４－モルホリノチエノ［３，２－ｄ］ピリミジン－６－イル）メチル）ピペラジン－１－イル）－２－ヒドロキシプロパン－１－オン（ＷＯ０８／０７０７４０に記載）、ＬＹ２９４００２（２－（４－モルホリニル）－８－フェニル－４Ｈ－１－ベンゾピラン－４－オン（Ａｘｏｎ Ｍｅｄｃｈｅｍから入手可能）、ＰＩ １０３塩酸塩（３－［４－（４－モルホリニルピリド－［３’，２’：４，５］フロ［３，２－ｄ］ピリミジン－２－イル］フェノール塩酸塩（Ａｘｏｎ Ｍｅｄｃｈｅｍから入手可能）、ＰＩＫ ７５（２－メチル－５－ニトロ－２－［（６－ブロモイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－イル）メチレン］－１－メチルヒドラジド－ベンゼンスルホン酸、一塩酸塩）（Ａｘｏｎ Ｍｅｄｃｈｅｍから入手可能）、ＰＩＫ ９０（Ｎ－（７，８－ジメトキシ－２，３－ジヒドロ－イミダゾ［１，２－ｃ］キナゾリン－５－イル）－ニコチンアミド（Ａｘｏｎ Ｍｅｄｃｈｅｍから入手可能）、ＡＳ－２５２４２４（５－［１－［５－（４－フルオロ－２－ヒドロキシ－フェニル）－フラン－２－イル］－メタ－（Ｚ）－イリデン］－チアゾリジン－２，４－ジオン（Ａｘｏｎ Ｍｅｄｃｈｅｍから入手可能）、ＴＧＸ－２２１（７－メチル－２－（４－モルホリニル）－９－［１－（フェニルアミノ）エチル］－４Ｈ－ピリド－［１，２－ａ］ピリニジン－４－オン（Ａｘｏｎ Ｍｅｄｃｈｅｍから入手可能）、ＸＬ－７６５、及びＸＬ－１４７が挙げられるが、これらに限定されない。他のＰＩ３Ｋ阻害剤には、デメトキシビリジン、ペリホシン、ＣＡＬ１０１、ＰＸ－８６６、ＢＥＺ２３５、ＳＦ１１２６、ＩＮＫ１１１７、ＩＰＩ－１４５、ＢＫＭ１２０、ＸＬ１４７、ＸＬ７６５、Ｐａｌｏｍｉｄ ５２９、ＧＳＫ１０５９６１５、ＺＳＴＫ４７４、ＰＷＴ３３５９７、ＩＣ８７１１４、ＴＧＩ ００－１１５、ＣＡＬ２６３、ＰＩ－１０３、ＧＮＥ－４７７、ＣＵＤＣ－９０７、及びＡＥＺＳ－１３６が挙げられる。
ＡＫＴ阻害剤としては、Ａｋｔ－１－１（Ａｋｔ１を阻害する）（Ｂａｒｎｅｔｔ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．２００５，３８５（Ｐｔ．２）：３９９－４０８）；Ａｋｔ－１－１，２（Ａｋ１及び２を阻害する）（Ｂａｒｎｅｔｔ ｅｔ ａｌ．，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．２００５，３８５（Ｐｔ．２）：３９９－４０８）；ＡＰＩ－５９ＣＪ－Ｏｍｅ（例えば、Ｊｉｎ ｅｔ ａｌ．，Ｂｒ．Ｊ．Ｃａｎｃｅｒ ２００４，９１：１８０８－１２）；１－Ｈ－イミダゾ［４，５－ｃ］ピリジニル化合物（例えば、ＷＯ０５／０１１７００）；インドール－３－カルビノール及びその誘導体類（例えば、米国特許第６，６５６，９６３号；Ｓａｒｋａｒ ａｎｄ Ｌｉ Ｊ Ｎｕｔｒ．２００４，１３４（１２ Ｓｕｐｐｌ）：３４９３Ｓ－３４９８Ｓ）；ペリホシン（例えば、Ａｋｔ膜局在化に干渉する；Ｄａｓｍａｈａｐａｔｒａ ｅｔ ａｌ．Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．２００４，１０（１５）：５２４２－５２）；ホスファチジルイノシトールエーテル脂質類似体（例えば、Ｇｉｌｌｓ ａｎｄ Ｄｅｎｎｉｓ Ｅｘｐｅｒｔ．Ｏｐｉｎ．Ｉｎｖｅｓｔｉｇ．Ｄｒｕｇｓ ２００４，１３：７８７－９７）；ならびに、トリシリビン（ＴＣＮまたはＡＰＩ－２またはＮＣＩ識別因子：ＮＳＣ １５４０２０；Ｙａｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．２００４，６４：４３９４－９）が挙げられるが、これらに限定されない。
ｍＴＯＲ阻害剤には、ＡＴＰ競合的ｍＴＯＲＣ１／ｍＴＯＲＣ２阻害剤、例えば、ＰＩ－１０３、ＰＰ２４２、ＰＰ３０；Ｔｏｒｉｎ １；ＦＫＢＰ１２増強剤；４Ｈ－１－ベンゾピラン－４－オン誘導体；ならびにラパマイシン（シロリムスとしても既知）及びその誘導体、例えば、テムシロリムス（Ｔｏｒｉｓｅｌ（登録商標））；エベロリムス（Ａｆｉｎｉｔｏｒ（登録商標）、ＷＯ９４／０９０１０）；リダフォロリムス（デフォロリムスまたはＡＰ２３５７３としても既知）；ラパログ、例えば、ＷＯ９８／０２４４１及びＷＯ０１／１４３８７に開示されているようなもの、例えば、ＡＰ２３４６４及びＡＰ２３８４１；４０－（２－ヒドロキシエチル）ラパマイシン；４０－［３－ヒドロキシ（ヒドロキシメチル）メチルプロパノエート］－ラパマイシン（ＣＣ１７７９としても既知）；４０－エピ－（テトラゾライト）－ラパマイシン（ＡＢＴ５７８とも称される）；３２－デオキソラパマイシン；１６－ペンチニルオキシ－３２（Ｓ）－ジヒドロラパニシン；ＷＯ０５／００５４３４に開示されている誘導体；米国特許第５，２５８，３８９号、第５，１１８，６７７号、第５，１１８，６７８号、第５，１００，８８３号、第５，１５１，４１３号、第５，１２０，８４２号、及び第５，２５６，７９０号、ならびにＷＯ９４／０９０１０１、ＷＯ９２／０５１７９、ＷＯ９３／１１１１３０、ＷＯ９４／０２１３６、ＷＯ９４／０２４８５、ＷＯ９５／１４０２３、ＷＯ９４／０２１３６、ＷＯ９５／１６６９１、ＷＯ９６／４１８０７、ＷＯ９６／４１８０７、及びＷＯ２０１８／２０４４１６に開示されている誘導体、ならびにリン含有ラパマイシン誘導体（例えば、ＷＯ０５／０１６２５２）が挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、ｍＴＯＲ阻害剤は、二立体阻害剤（例えば、ＷＯ２０１８／２０４４１６、ＷＯ２０１９／２１２９９０、及びＷＯ２０１９／２１２９９１を参照）、例えば、ＲＭＣ－５５５２である。
本発明の化合物と組み合わせて使用され得るＢＲＡＦ阻害剤には、例えば、ベムラフェニブ、ダブラフェニブ、及びエンコラフェニブが挙げられる。ＢＲＡＦは、クラス３ ＢＲＡＦ変異を含み得る。いくつかの実施形態では、クラス３ ＢＲＡＦ変異は、ヒトＢＲＡＦにおいて、以下のアミノ酸置換：Ｄ２８７Ｈ；Ｐ３６７Ｒ；Ｖ４５９Ｌ；Ｇ４６６Ｖ；Ｇ４６６Ｅ；Ｇ４６６Ａ；Ｓ４６７Ｌ；Ｇ４６９Ｅ；Ｎ５８１Ｓ；Ｎ５８１Ｉ；Ｄ５９４Ｎ；Ｄ５９４Ｇ；Ｄ５９４Ａ；Ｄ５９４Ｈ；Ｆ５９５Ｌ；Ｇ５９６Ｄ；Ｇ５９６Ｒ、及びＡ７６２Ｅの１つ以上から選択される。
プロテアソーム阻害剤には、カルフィルゾミブ（Ｋｙｐｒｏｌｉｓ（登録商標））、ボルテゾミブ（Ｖｅｌｃａｄｅ（登録商標））、及びオプロゾミブが挙げられるが、これらに限定されない。
免疫療法には、モノクローナル抗体、免疫調節イミド（ＩＭｉＤ）、ＧＩＴＲアゴニスト、遺伝子操作されたＴ細胞（例えば、ＣＡＲ－Ｔ細胞）、二重特異性抗体（例えば、ＢｉＴＥ）、ならびに抗ＰＤ－１、抗ＰＤＬ－１、抗ＣＴＬＡ４、抗ＬＡＧ１、及び抗ＯＸ４０剤が挙げられるが、これらに限定されない。
免疫調節剤（ＩＭｉＤ）は、イミド基を含有する免疫調節薬物（免疫応答を調整する薬物）のクラスである。ＩＭｉＤクラスには、サリドマイド及びその類似体（レナリドマイド、ポマリドマイド、及びアプレミラスト）が含まれる。
例示的な抗ＰＤ－１抗体、及びそれらの使用方法は、Ｇｏｌｄｂｅｒｇ ｅｔ ａｌ．，Ｂｌｏｏｄ ２００７，１１０（１）：１８６－１９２；Ｔｈｏｍｐｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｃｌｉｎ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．２００７，１３（６）：１７５７－１７６１；及びＷＯ０６／１２１１６８ Ａ１）により記載されており、加えて、本明細書の他の箇所に記載されている。
ＧＩＴＲアゴニストには、ＧＩＴＲ融合タンパク質及び抗ＧＩＴＲ抗体（例えば、二価抗ＧＩＴＲ抗体）、例えば、米国特許第６，１１１，０９０号、同第８，５８６，０２３号、ＷＯ２０１０／００３１１８、及びＷＯ２０１１／０９０７５４に記載のＧＩＴＲ融合タンパク質、または、例えば、米国特許第７，０２５，９６２号、ＥＰ１９４７１８３、米国特許第７，８１２，１３５号、同第８，３８８，９６７号、同第８，５９１，８８６号、同第７，６１８，６３２号、ＥＰ１８６６３３９、ならびにＷＯ２０１１／０２８６８３、ＷＯ２０１３／０３９９５４、ＷＯ０５／００７１９０、ＷＯ０７／１３３８２２、ＷＯ０５／０５５８０８、ＷＯ９９／４０１９６、ＷＯ０１／０３７２０、ＷＯ９９／２０７５８、ＷＯ０６／０８３２８９、ＷＯ０５／１１５４５１、及びＷＯ２０１１／０５１７２６に記載の抗ＧＩＴＲ抗体が挙げられるが、これらに限定されない。
本発明の化合物と組み合わせて使用され得る治療剤の別の例は、抗血管新生剤である。抗血管新生剤には、インビトロで合成的に調製された化学組成物、抗体、抗原結合領域、放射性核種、ならびにそれらの組み合わせ及びコンジュゲートが挙げられるが、これらに限定されない。抗血管新生剤は、アゴニスト、アンタゴニスト、アロステリック調節剤、毒素であり得るか、またはより一般的には、その標的を阻害もしくは刺激するように作用（例えば、受容体または酵素の活性化または阻害）し、それによって細胞死を促進するか、または細胞増殖を停止させ得る。いくつかの実施形態では、１つ以上の追加の療法は、抗血管新生剤を含む。
抗血管新生剤は、ＭＭＰ－２（マトリックス－メタロプロテイナーゼ２）阻害剤、ＭＭＰ－９（マトリックス－メタロプロチエナーゼ９）阻害剤、及びＣＯＸ－ＩＩ（シクロオキシゲナーゼ１１）阻害剤であり得る。抗血管新生剤の非限定例としては、ラパマイシン、テムシロリムス（ＣＣＩ－７７９）、エベロリムス（ＲＡＤ００１）、ソラフェニブ、スニチニブ、及びベバシズマブが挙げられる。有用なＣＯＸ－ＩＩ阻害剤の例には、アレコキシブ、バルデコキシブ、及びロフェコキシブが挙げられる。有用なマトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤の例は、ＷＯ９６／３３１７２、ＷＯ９６／２７５８３、ＷＯ９８／０７６９７、ＷＯ９８／０３５１６、ＷＯ９８／３４９１８、ＷＯ９８／３４９１５、ＷＯ９８／３３７６８、ＷＯ９８／３０５６６、ＷＯ９０／０５７１９、ＷＯ９９／５２９１０、ＷＯ９９／５２８８９、ＷＯ９９／２９６６７、ＷＯ９９／００７６７５、ＥＰ０６０６０４６、ＥＰ０７８０３８６、ＥＰ１７８６７８５、ＥＰ１１８１０１７、ＥＰ０８１８４４２、ＥＰ１００４５７８、及びＵＳ２００９／００１２０８５、ならびに米国特許第５，８６３，９４９号、及び同第５，８６１，５１０号に記載されている。好ましいＭＭＰ－２及びＭＭＰ－９阻害剤は、ＭＭＰ－１を阻害する活性がほとんどないかまたは全くないものである。より好ましいのは、他のマトリックスメタロプロテイナーゼ（すなわち、ＭＡＰ－１、ＭＭＰ－３、ＭＭＰ－４、ＭＭＰ－５、ＭＭＰ－６、ＭＭＰ－７、ＭＭＰ－８、ＭＭＰ－１０、ＭＭＰ－１１、ＭＭＰ－１２、及びＭＭＰ－１３）と比較して、ＭＭＰ－２またはＡＭＰ－９を選択的に阻害するものである。ＭＭＰ阻害剤のいくつかの特定の例は、ＡＧ－３３４０、ＲＯ ３２－３５５５、及びＲＳ １３－０８３０である。
さらなる例示的な抗血管新生剤には、ＫＤＲ（キナーゼドメイン受容体）阻害剤（例えば、キナーゼドメイン受容体に特異的に結合する抗体及び抗原結合領域）、抗ＶＥＧＦ剤（例えば、ＶＥＧＦ、またはそれらの可溶性ＶＥＧＦ受容体もしくはリガンド結合領域に特異的に結合する抗体もしくは抗原結合領域）、例えば、ＶＥＧＦ－ＴＲＡＰ（商標）、及び抗ＶＥＧＦ受容体剤（例えば、それに特異的に結合する抗体または抗原結合領域）、ＥＧＦＲ阻害剤（例えば、それに特異的に結合する抗体または抗原結合領域）、例えば、Ｖｅｃｔｉｂｉｘ（登録商標）（パニツムマブ）、エルロチニブ（Ｔａｒｃｅｖａ（登録商標））、抗Ａｎｇ１及び抗Ａｎｇ２剤（例えば、それらもしくはそれらの受容体、例えば、Ｔｉｅ２／Ｔｅｋに特異的に結合する抗体または抗原結合領域）、ならびに抗Ｔｉｅ２キナーゼ阻害剤（例えば、それに特異的に結合する抗体または抗原結合領域）が挙げられる。他の抗血管新生剤には、キャンパス、ＩＬ－８、Ｂ－ＦＧＦ、Ｔｅｋアンタゴニスト（ＵＳ２００３／０１６２７１２、ＵＳ６，４１３，９３２）、抗ＴＷＥＡＫ剤（例えば、特異的に結合する抗体もしくは抗原結合領域、または可溶性ＴＷＥＡＫ受容体アンタゴニスト、ＵＳ６，７２７，２２５を参照）、インテグリンのそのリガンドへの結合に拮抗するＡＤＡＭディストインテグリンドメイン（ＵＳ２００２／００４２３６８）、特異的に結合する抗ｅｐｈ受容体または抗エフリン抗体または抗原結合領域（米国特許第５，９８１，２４５号、同第５，７２８，８１３号、同第５，９６９，１１０号、同第６，５９６，８５２号、同第６，２３２，４４７号、同第６，０５７，１２４号、及びそれらの特許ファミリーメンバー）、及び抗ＰＤＧＦ－ＢＢアンタゴニスト（例えば、特異的に結合する抗体または抗原結合領域）、ならびにＰＤＧＦ－ＢＢリガンドに特異的に結合する抗体または抗原結合領域、及びＰＤＧＦＲキナーゼ阻害剤（例えば、それに特異的に結合する抗体または抗原結合領域）が挙げられる。追加の抗血管新生剤としては、ＳＤ－７７８４（Ｐｆｉｚｅｒ，ＵＳＡ）、シレンジタイド（Ｍｅｒｃｋ ＫＧａＡ，Ｇｅｒｍａｎｙ、ＥＰＯ０７７０６２２）、ペガプタニブオクタナトリウム（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，ＵＳＡ）、アルファスタチン（ＢｉｏＡｃｔａ，ＵＫ）、Ｍ－ＰＧＡ（Ｃｅｌｇｅｎｅ，ＵＳＡ、ＵＳ５７１２２９１）、イロマスタット（Ａｒｒｉｖａ，ＵＳＡ、ＵＳ５８９２１１２）、エマキサニブ（Ｐｆｉｚｅｒ，ＵＳＡ、ＵＳ５７９２７８３）、バタラニブ（Ｎｏｖａｒｔｉｓ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）、２－メトキシエストラジオール（ＥｎｔｒｅＭｅｄ，ＵＳＡ）、ＴＬＣ ＥＬＬ－１２（Ｅｌａｎ，Ｉｒｅｌａｎｄ）、酢酸アネコルタブ（Ａｌｃｏｎ，ＵＳＡ）、アルファ－Ｄ１４８ Ｍａｂ（Ａｍｇｅｎ，ＵＳＡ）、ＣＥＰ－７０５５（Ｃｅｐｈａｌｏｎ，ＵＳＡ）、抗Ｖｎ Ｍａｂ（Ｃｒｕｃｅｌｌ，Ｎｅｔｈｅｒｌａｎｄｓ）、ＤＡＣ抗血管新生剤（ＣｏｎｊｕＣｈｅｍ，Ｃａｎａｄａ）、アンギオシジン（ＩｎＫｉｎｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ，ＵＳＡ）、ＫＭ－２５５０（Ｋｙｏｗａ Ｈａｋｋｏ，Ｊａｐａｎ）、ＳＵ－０８７９（Ｐｆｉｚｅｒ，ＵＳＡ）、ＣＧＰ－７９７８７（Ｎｏｖａｒｔｉｓ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ、ＥＰ０９７００７０）、ＡＲＧＥＮＴ技術（Ａｒｉａｄ，ＵＳＡ）、ＹＩＧＳＲ－ステルス（Ｊｏｈｎｓｏｎ＆Ｊｏｈｎｓｏｎ，ＵＳＡ）、フィブリノーゲン－Ｅ断片（ＢｉｏＡｃｔａ，ＵＫ）、血管新生阻害剤（Ｔｒｉｇｅｎ，ＵＫ）、ＴＢＣ－１６３５（Ｅｎｃｙｓｉｖｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，ＵＳＡ）、ＳＣ－２３６（Ｐｆｉｚｅｒ，ＵＳＡ）、ＡＢＴ－５６７（Ａｂｂｏｔｔ，ＵＳＡ）、メタスタチン（ＥｎｔｒｅＭｅｄ，ＵＳＡ）、マスピン（Ｓｏｓｅｉ，Ｊａｐａｎ）、２－メトキシエストラジオール（Ｏｎｃｏｌｏｇｙ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，ＵＳＡ）、ＥＲ－６８２０３－００（ＩＶ ＡＸ，ＵＳＡ）、ＢｅｎｅＦｉｎ（Ｌａｎｅ Ｌａｂｓ，ＵＳＡ）、Ｔｚ－９３（Ｔｓｕｍｕｒａ，Ｊａｐａｎ）、ＴＡＮ－１１２０（Ｔａｋｅｄａ，Ｊａｐａｎ）、ＦＲ－１１１１４２（Ｆｕｊｉｓａｗａ，Ｊａｐａｎ、ＪＰ０２２３３６１０）、血小板第４因子（ＲｅｐｌｉＧｅｎ，ＵＳＡ、ＥＰ４０７１２２）、血管内皮増殖因子アンタゴニスト（Ｂｏｒｅａｎ，Ｄｅｎｍａｒｋ）、ベバシズマブ（ｐＩＮＮ）（Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ，ＵＳＡ）、血管新生阻害剤（ＳＵＧＥＮ，ＵＳＡ）、ＸＬ ７８４（Ｅｘｅｌｉｘｉｓ，ＵＳＡ）、ＸＬ ６４７（Ｅｘｅｌｉｘｉｓ，ＵＳＡ）、ＭＡｂ、アルファ５ベータ３インテグリン、第２世代（Ａｐｐｌｉｅｄ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｅｖｏｌｕｔｉｏｎ，ＵＳＡ及びＭｅｄｌｍｍｕｎｅ，ＵＳＡ）、塩酸エンザスタウリン（Ｌｉｌｌｙ，ＵＳＡ）、ＣＥＰ ７０５５（Ｃｅｐｈａｌｏｎ，ＵＳＡ及びＳａｎｏｆｉ－Ｓｙｎｔｈｅｌａｂｏ，Ｆｒａｎｃｅ）、ＢＣ １（Ｇｅｎｏａ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｏｆ Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，Ｉｔａｌｙ）、ｒＢＰＩ ２１及びＢＰＩ由来抗血管新生剤（ＸＯＭＡ，ＵＳＡ）、ＰＩ ８８（Ｐｒｏｇｅｎ，Ａｕｓｔｒａｌｉａ）、シレンジタイド（Ｍｅｒｃｋ ＫＧａＡ，Ｇｅｒｍａｎ、Ｍｕｎｉｃｈ Ｔｅｃｈｎｉｃａｌ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｇｅｒｍａｎｙ、Ｓｃｒｉｐｐｓ Ｃｌｉｎｉｃ ａｎｄ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎ，ＵＳＡ）、ＡＶＥ ８０６２（Ａｊｉｎｏｍｏｔｏ，Ｊａｐａｎ）、ＡＳ １４０４（Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｙ，Ｎｅｗ Ｚｅａｌａｎｄ）、ＳＧ ２９２（Ｔｅｌｉｏｓ，ＵＳＡ）、エンドスタチン（Ｂｏｓｔｏｎ Ｃｈｉｌｄｒｅｎｓ Ｈｏｓｐｉｔａｌ，ＵＳＡ）、ＡＴＮ １６１（Ａｔｔｅｎｕｏｎ，ＵＳＡ）、２－メトキシエストラジオール（Ｂｏｓｔｏｎ Ｃｈｉｌｄｒｅｎｓ Ｈｏｓｐｉｔａｌ，ＵＳＡ）、ＺＤ ６４７４（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ，ＵＫ）、ＺＤ ６１２６（Ａｎｇｉｏｇｅｎｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，ＵＫ）、ＰＰＩ ２４５８（Ｐｒａｅｃｉｓ，ＵＳＡ）、ＡＺＤ ９９３５（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ，ＵＫ）、ＡＺＤ ２１７１（ＡｓｔｒａＺｅｎｅｃａ，ＵＫ）、バタラニブ（ｐＩＮＮ）（Ｎｏｖａｒｔｉｓ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ及びＳｃｈｅｒｉｎｇ ＡＧ，Ｇｅｒｍａｎｙ）、組織因子経路阻害剤（ＥｎｔｒｅＭｅｄ，ＵＳＡ）、ペガプタニブ（Ｐｉｎｎ）（Ｇｉｌｅａｄ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，ＵＳＡ）、キサントリゾール（Ｙｏｎｓｅｉ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｓｏｕｔｈ Ｋｏｒｅａ）、ワクチン、遺伝子ベースＶＥＧＦ－２（Ｓｃｒｉｐｐｓ Ｃｌｉｎｉｃ ａｎｄ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎ，ＵＳＡ）、ＳＰＶ５．２（Ｓｕｐｒａｔｅｋ，Ｃａｎａｄａ）、ＳＤＸ １０３（Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ ａｔ Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ，ＵＳＡ）、ＰＸ ４７８（ＰｒｏｌＸ，ＵＳＡ）、メタスタチン（ＥｎｔｒｅＭｅｄ，ＵＳＡ）、トロポニンＩ（Ｈａｒｖａｒｄ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，ＵＳＡ）、ＳＵ ６６６８（ＳＵＧＥＮ，ＵＳＡ）、ＯＸＩ ４５０３（ＯＸｉＧＥＮＥ，ＵＳＡ）、ｏ－グアニジン（Ｄｉｍｅｎｓｉｏｎａｌ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ，ＵＳＡ）、モツポラミンＣ（Ｂｒｉｔｉｓｈ Ｃｏｌｕｍｂｉａ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｃａｎａｄａ）、ＣＤＰ ７９１（Ｃｅｌｌｔｅｃｈ Ｇｒｏｕｐ，ＵＫ）、アチプリモド（ｐＩＮＮ）（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ，ＵＫ）、Ｅ ７８２０（Ｅｉｓａｉ，Ｊａｐａｎ）、ＣＹＣ ３８１（Ｈａｒｖａｒｄ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，ＵＳＡ）、ＡＥ ９４１（Ａｅｔｅｒｎａ，Ｃａｎａｄａ）、ワクチン、血管新生剤（ＥｎｔｒｅＭｅｄ，ＵＳＡ）、ウロキナーゼ・プラスミノーゲン活性化因子阻害剤（Ｄｅｎｄｒｅｏｎ，ＵＳＡ）、オグルファニド（ｐＩＮＮ）（Ｍｅｌｍｏｔｔｅ，ＵＳＡ）、ＨＩＦ－ｌａｌｆａ阻害剤（Ｘｅｎｏｖａ，ＵＫ）、ＣＥＰ ５２１４（Ｃｅｐｈａｌｏｎ，ＵＳＡ）、ＢＡＹ ＲＥＳ ２６２２（Ｂａｙｅｒ，Ｇｅｒｍａｎｙ）、アンギオシジン（ＩｎＫｉｎｅ，ＵＳＡ）、Ａ６（Ａｎｇｓｔｒｏｍ，ＵＳＡ）、ＫＲ ３１３７２（Ｋｏｒｅａ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，Ｓｏｕｔｈ Ｋｏｒｅａ）、ＧＷ ２２８６（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ，ＵＫ）、ＥＨＴ ０１０１（ＥｘｏｎＨｉｔ， Ｆｒａｎｃｅ）、ＣＰ ８６８５９６（Ｐｆｉｚｅｒ，ＵＳＡ）、ＣＰ ５６４９５９（ＯＳＩ，ＵＳＡ）、ＣＰ ５４７６３２（Ｐｆｉｚｅｒ，ＵＳＡ）、７８６０３４（ＧｌａｘｏＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ，ＵＫ）、ＫＲＮ ６３３（Ｋｉｒｉｎ Ｂｒｅｗｅｒｙ，Ｊａｐａｎ）、薬物送達系、眼内、２－メトキシエストラジオール、アンギネックス（Ｍａａｓｔｒｉｃｈｔ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｎｅｔｈｅｒｌａｎｄｓ及びＭｉｎｎｅｓｏｔａ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，ＵＳＡ）、ＡＢＴ ５１０（Ａｂｂｏｔｔ，ＵＳＡ）、ＡＡＬ ９９３（Ｎｏｖａｒｔｉｓ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）、ＶＥＧＩ（ＰｒｏｔｅｏｍＴｅｃｈ，ＵＳＡ）、腫瘍壊死因子－アルファ阻害剤、ＳＵ １１２４８（Ｐｆｉｚｅｒ，ＵＳＡ及びＳＵＧＥＮ，ＵＳＡ）、ＡＢＴ ５１８（Ａｂｂｏｔｔ，ＵＳＡ）、ＹＨ１６（Ｙａｎｔａｉ Ｒｏｎｇｃｈａｎｇ，Ｃｈｉｎａ）、Ｓ－３ＡＰＧ（Ｂｏｓｔｏｎ Ｃｈｉｌｄｒｅｎｓ Ｈｏｓｐｉｔａｌ，ＵＳＡ及びＥｎｔｒｅＭｅｄ，ＵＳＡ）、ＭＡｂ、ＫＤＲ（ＩｍＣｌｏｎｅ Ｓｙｓｔｅｍｓ，ＵＳＡ）、ＭＡｂ、アルファ５ベータ（Ｐｒｏｔｅｉｎ Ｄｅｓｉｇｎ，ＵＳＡ）、ＫＤＲキナーゼ阻害剤（Ｃｅｌｌｔｅｃｈ Ｇｒｏｕｐ，ＵＫ及びＪｏｈｎｓｏｎ＆Ｊｏｈｎｓｏｎ，ＵＳＡ）、ＧＦＢ １１６（Ｓｏｕｔｈ Ｆｌｏｒｉｄａ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，ＵＳＡ及びＹａｌｅ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，ＵＳＡ）、ＣＳ ７０６（Ｓａｎｋｙｏ，Ｊａｐａｎ）、コンブレタスタチンＡ４プロドラッグ（Ａｒｉｚｏｎａ Ｓｔａｔｅ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，ＵＳＡ）、コンドロイチナーゼＡＣ（ＩＢＥＸ，Ｃａｎａｄａ）、ＢＡＹ ＲＥＳ ２６９０（Ｂａｙｅｒ，Ｇｅｒｍａｎｙ）、ＡＧＭ １４７０（Ｈａｒｖａｒｄ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，ＵＳＡ、Ｔａｋｅｄａ，Ｊａｐａｎ、及びＴＡＰ，ＵＳＡ）、ＡＧ １３９２５（Ａｇｏｕｒｏｎ，ＵＳＡ）、テトラチオモリブデート（Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ Ｍｉｃｈｉｇａｎ，ＵＳＡ）、ＧＣＳ １００（Ｗａｙｎｅ Ｓｔａｔｅ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，ＵＳＡ）、ＣＶ ２４７（Ｉｖｙ Ｍｅｄｉｃａｌ，ＵＫ）、ＣＫＤ ７３２（Ｃｈｏｎｇ Ｋｕｎ Ｄａｎｇ，Ｓｏｕｔｈ Ｋｏｒｅａ）、イルソグラジン（Ｎｉｐｐｏｎ Ｓｈｉｎｙａｋｕ，Ｊａｐａｎ）、ＲＧ １３５７７（Ａｖｅｎｔｉｓ，Ｆｒａｎｃｅ）、ＷＸ ３６０（Ｗｉｌｅｘ，Ｇｅｒｍａｎｙ）、スクアラミン（Ｇｅｎａｅｒａ，ＵＳＡ）、ＲＰＩ ４６１０（Ｓｉｒｎａ，ＵＳＡ）、ヘパラナーゼ阻害剤（ＩｎＳｉｇｈｔ，Ｉｓｒａｅｌ）、ＫＬ ３１０６（Ｋｏｌｏｎ，Ｓｏｕｔｈ Ｋｏｒｅａ）、ホーノキオール（Ｅｍｏｒｙ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，ＵＳＡ）、ＺＫ ＣＤＫ（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ ＡＧ，Ｇｅｒｍａｎｙ）、ＺＫアンギオ（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ ＡＧ，Ｇｅｒｍａｎｙ）、ＺＫ ２２９５６１（Ｎｏｖａｒｔｉｓ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ及びＳｃｈｅｒｉｎｇ ＡＧ，Ｇｅｒｍａｎｙ）、ＸＭＰ ３００（ＸＯＭＡ，ＵＳＡ）、ＶＧＡ １１０２（Ｔａｉｓｈｏ，Ｊａｐａｎ）、ＶＥ－カドヘリン－２アンタゴニスト（ＩｍＣｌｏｎｅ Ｓｙｓｔｅｍｓ，ＵＳＡ）、バソスタチン（Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ，ＵＳＡ）、Ｆｌｋ－１（ＩｍＣｌｏｎｅ Ｓｙｓｔｅｍｓ，ＵＳＡ）、ＴＺ ９３（Ｔｓｕｍｕｒａ，Ｊａｐａｎ）、タムスタチン（Ｂｅｔｈ Ｉｓｒａｅｌ Ｈｏｓｐｉｔａｌ，ＵＳＡ）、短縮型可溶性ＦＬＴ １（血管内皮増殖因子受容体１）（Ｍｅｒｃｋ＆Ｃｏ，ＵＳＡ）、Ｔｉｅ－２リガンド（Ｒｅｇｅｎｅｒｏｎ，ＵＳＡ）、及びトロンボスポンジン１阻害剤（Ａｌ
ｌｅｇｈｅｎｙ Ｈｅａｌｔｈ，Ｅｄｕｃａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｒｅｓｅａｒｃｈ Ｆｏｕｎｄａｔｉｏｎ，ＵＳＡ）が挙げられる。
本発明の化合物と組み合わせて使用され得る治療剤のさらなる例には、肝細胞増殖因子（ＨＧＦ、スキャッター因子としても既知）のアンタゴニストなどの増殖因子の活性を特異的に結合及び阻害する剤（例えば、抗体、抗原結合領域、または可溶性受容体）、ならびにその受容体であるｃ－Ｍｅｔに特異的に結合する抗体または抗原結合領域が挙げられる。
本発明の化合物と組み合わせて使用され得る治療剤の別の例は、オートファジー阻害剤である。オートファジー阻害剤には、クロロキン、３－メチルアデニン、ヒドロキシクロロキン（Ｐｌａｑｕｅｎｉｌ（商標））、バフィロマイシンＡ１、５－アミノ－４－イミダゾールカルボキサミドリボシド（ＡＩＣＡＲ）、オカダ酸、２Ａ型または１型のタンパク質ホスファターゼを阻害するオートファジー抑制藻類毒素、ｃＡＭＰの類似体、ならびにアデノシン、ＬＹ２０４００２、Ｎ６－メルカプトプリンリボシド、及びビンブラスチンなどのｃＡＭＰレベルを上昇させる薬物が挙げられるが、これらに限定されない。さらに、（オートファジーに関係する）ＡＴＧ５を含むがこれらに限定されないタンパク質の発現を阻害するアンチセンスまたはｓｉＲＮＡも使用され得る。いくつかの実施形態では、１つ以上の追加の療法は、オートファジー阻害剤を含む。
本発明の化合物と組み合わせて使用され得る治療剤の別の例は、抗悪性腫瘍剤である。いくつかの実施形態では、１つ以上の追加の療法は、抗悪性腫瘍剤を含む。抗悪性腫瘍剤の非限定例としては、アセマンナン、アクラルビシン、アルデスロイキン、アレムツズマブ、アリトレチノイン、アルトレタミン、アミホスチン、アミノレブリン酸、アムルビシン、アムサクリン、アナグレリド、アナストロゾール、アンサー（ａｎｃｅｒ）、アンセスチム、アルグラビン、三酸化ヒ素、ＢＡＭ－００２（Ｎｏｖｅｌｏｓ）、ベキサロテン、ビカルタミド、ブロモデオキシウリジン、カペシタビン、セルモロイキン、セトロレリクス、クラドリビン、クロトリマゾール、シタラビンオクホスフェート、ＤＡ ３０３０（Ｄｏｎｇ－Ａ）、ダクリズマブ、デニロイキンジフチトクス、デスロレリン、デクスラゾキサン、ジラゼプ、ドセタキセル、ドコサノール、ドキセルカルシフェロール、ドキシフルリジン、ドキソルビシン、ブロモクリプチン、カルムスチン、シタラビン、フルオロウラシル、ＨＩＴジクロフェナク、インターフェロンアルファ、ダウノルビシン、ドキソルビシン、トレチノイン、エデルホシン、エドレコロマブエフロルニチン、エミテフル、エピルビシン、エポエチンベータ、リン酸エトポシド、エキセメスタン、エクシスリンド、ファドロゾール、フィルグラスチム、フィナステリド、リン酸フルダラビン、ホルメスタン、ホテムスチン、硝酸ガリウム、ゲムシタビン、ゲムツズマブゾガマイシン、ギメラシル／オテラシル／テガフールの組み合わせ、グリコピン、ゴセレリン、ヘプタプラチン、ヒト絨毛性ゴナドトロピン、ヒト胎児アルファフェトプロテイン、イバンドロン酸、イダルビシン（イミキモド、インターフェロンアルファ、インターフェロンアルファ、天然型、インターフェロンアルファ－２、インターフェロンアルファ－２ａ、インターフェロンアルファ－２ｂ、インターフェロンアルファ－Ｎｌ、インターフェロンアルファ－ｎ３、インターフェロンアルファコン－１、インターフェロンアルファ、天然型、インターフェロンベータ、インターフェロンベータ－ｌａ、インターフェロンベータ－ｌｂ、インターフェロンガンマ、天然型インターフェロンガンマ－ｌａ、インターフェロンガンマ－ｌｂ、インターロイキン－１ベータ、イオベングアン、イリノテカン、イルソグラジン、ランレオチド、ＬＣ９０１８（Ｙａｋｕｌｔ）、レフルノミド、レノグラスチム、硫酸レンチナン、レトロゾール、白血球アルファインターフェロン、リュープロレリン、レバミゾール＋フルオロウラシル、リアロゾール、ロバプラチン、ロニダミン、ロバスタチン、マソプロコール、メラルソプロール、メトクロプラミド、ミフェプリストーン、ミルテホシン、ミリモスチム、ミス対合二重鎖ＲＮＡ、ミトグアゾン、ミトラクトール、ミトキサントロン、モルグラモスチム、ナファレリン、ナロキソン＋ペンタゾシン、ナルトグラスチム、ネダプラチン、ニルタミド、ノスカピン、新規の赤血球生成促進タンパク質、ＮＳＣ６３１５７０オクトレオチド、オプレルベキン、オサテロン、オキサリプラチン、パクリタキセル、パミドロン酸、ペガスパルガーゼ、ペグインターフェロンアルファ－２ｂ、ペントサン、ポリ硫酸ナトリウム、ペントスタチン、ピシバニール、ピラルビシン、ウサギ抗胸腺細胞ポリクローナル抗体、ポリエチレングリコールインターフェロンアルファ－２ａ、ポルフィマーナトリウム、ラロキシフェン、ラルチトレキセド、ラスブリエンボディメント（ｒａｓｂｕｒｉｅｍｂｏｄｉｍｅｎｔ）、エチドロン酸レニウムＲｅ１８６、ＲＩＩレチナミド、リツキシマブ、ロムルチド、サマリウム（１５３Ｓｍ）レキシドロナム、サルグラモスチム、シゾフィラン、ソブゾキサン、ソネルミン、塩化ストロンチウム－８９、スラミン、タソネルミン、タザロテン、テガフール、テモポルフィン、テモゾロミド、テニポシド、テトラクロロデカオキシド、サリドマイド、チマルファシン、甲状腺刺激ホルモンアルファ、トポテカン、トレミフェン、トシツモマブ－ヨウ素１３１、トラスツズマブ、トレオスルファン、トレチノイン、トリロスタン、トリメトレキサート、トリプトレリン、腫瘍壊死因子アルファ、天然型、ウベニメクス、膀胱癌ワクチン、丸山ワクチン、黒色腫可溶化液ワクチン、バルルビシン、ベルテポルフィン、ビノレルビン、ビルリジン、ジノスタチンスチマラマーまたはゾレドロン酸；アバレリクス；ＡＥ９４１（Ａｅｔｅｒｎａ）、アンバムスチン、アンチセンスオリゴヌクレオチド、ｂｃｌ－２（Ｇｅｎｔａ）、ＡＰＣ８０１５（Ｄｅｎｄｒｅｏｎ）、デシタビン、デキサアミノグルテチミド、ジアジコン、ＥＬ５３２（Ｅｌａｎ）、ＥＭ８００（Ｅｎｄｏｒｅｃｈｅｒｃｈｅ）、エニルウラシル、エタニダゾール、フェンレチニド、フィルグラスチムＳＤ０１（Ａｍｇｅｎ）、フルベストラント、ガロシタビン、ガストリン１７イムノゲン、ＨＬＡ－Ｂ７遺伝子療法（Ｖｉｃａｌ）、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子、ヒスタミン二塩酸塩、イブリツモマブチウキセタン、イロマスタット、ＩＭ８６２（Ｃｙｔｒａｎ）、インターロイキン－２、イプロキシフェン、ＬＤＩ２００（Ｍｉｌｋｈａｕｓ）、レリジスチム、リンツズマブ、ＣＡ１２５ＭＡｂ（Ｂｉｏｍｉｒａ）、がんＭＡｂ（Ｊａｐａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ）、ＨＥＲ－２及びＦｃ ＭＡｂ（Ｍｅｄａｒｅｘ）、イディオタイプ１０５ＡＤ７ ＭＡｂ（ＣＲＣ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）、イディオタイプＣＥＡ ＭＡｂ（Ｔｒｉｌｅｘ）、ＬＹＭ－１－ヨウ素１３１ＭＡｂ（Ｔｅｃｈｎｉ ｃｌｏｎｅ）、多形上皮性ムチン－イットリウム９０ＭＡｂ（Ａｎｔｉｓｏｍａ）、マリマスタット、メノガリル、ミツモマブ、モテキサフィン、ガドリニウム、ＭＸ６（Ｇａｌｄｅｒｍａ）、ネララビン、ノラトレキセド、Ｐ３０タンパク質、ペグビソマント、ペメトレキセド、ポルフィロマイシン、プリノマスタット、ＲＬ０９０３（Ｓｈｉｒｅ）、ルビテカン、サトラプラチン、フェニル酢酸ナトリウム、スパルホス酸、ＳＲＬ１７２（ＳＲ Ｐｈａｒｍａ）、ＳＵ５４１６（ＳＵＧＥＮ）、ＴＡ０７７（Ｔａｎａｂｅ）、テトラチオモリブデート、サリブラスチン、トロンボポエチン、スズエチルエチオプルプリン、チラパザミン、がんワクチン（Ｂｉｏｍｉｒａ）、黒色腫ワクチン（Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ）、黒色腫ワクチン（Ｓｌｏａｎ Ｋｅｔｔｅｒｉｎｇ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ）、黒色腫腫瘍崩壊産物ワクチン（Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ Ｍｅｄｉｃａｌ Ｃｏｌｌｅｇｅ）、ウイルス黒色腫細胞可溶化物ワクチン（Ｒｏｙａｌ Ｎｅｗｃａｓｔｌｅ Ｈｏｓｐｉｔａｌ）、またはバルスポダールが挙げられる。
本発明の化合物と組み合わせて使用され得る治療剤の追加の例には、イピリムマブ（Ｙｅｒｖｏｙ（登録商標））；トレメリムマブ；ガリキシマブ；ニボルマブ、ＢＭＳ－９３６５５８（Ｏｐｄｉｖｏ（登録商標））としても既知；ペムブロリズマブ（Ｋｅｙｔｒｕｄａ（登録商標））；アベルマブ（Ｂａｖｅｎｃｉｏ（登録商標））；ＡＭＰ２２４；ＢＭＳ－９３６５５９；ＭＰＤＬ３２８０Ａ、ＲＧ７４４６としても既知；ＭＥＤＩ－５７０；ＡＭＧ５５７；ＭＧＡ２７１；ＩＭＰ３２１；ＢＭＳ－６６３５１３；ＰＦ－０５０８２５６６；ＣＤＸ－１１２７；抗ＯＸ４０（Ｐｒｏｖｉｄｅｎｃｅ Ｈｅａｌｔｈ Ｓｅｒｖｉｃｅｓ）；ｈｕＭＡｂＯＸ４０Ｌ；アタシセプト；ＣＰ－８７０８９３；ルカツムマブ；ダセツズマブ；ムロモナブ－ＣＤ３；イピルムマブ；ＭＥＤＩ４７３６（Ｉｍｆｉｎｚｉ（登録商標））；ＭＳＢ００１０７１８Ｃ；ＡＭＰ ２２４；アダリムマブ（Ｈｕｍｉｒａ（登録商標））；アド－トラスツズマブエムタンシン（Ｋａｄｃｙｌａ（登録商標））；アフリベルセプト（Ｅｙｌｅａ（登録商標））；アレムツズマブ（Ｃａｍｐａｔｈ（登録商標））；バシリキシマブ（Ｓｉｍｕｌｅｃｔ（登録商標））；ベリムマブ（Ｂｅｎｌｙｓｔａ（登録商標））；バシリキシマブ（Ｓｉｍｕｌｅｃｔ（登録商標））；ベリムマブ（Ｂｅｎｌｙｓｔａ（登録商標））；ブレンツキシマブベドチン（Ａｄｃｅｔｒｉｓ（登録商標））；カナキヌマブ（Ｉｌａｒｉｓ（登録商標））；セルトリズマブペゴル（Ｃｉｍｚｉａ（登録商標））；ダクリズマブ（Ｚｅｎａｐａｘ（登録商標））；ダラツムマブ（Ｄａｒｚａｌｅｘ（登録商標））；デノスマブ（Ｐｒｏｌｉａ（登録商標））；エクリズマブ（Ｓｏｌｉｒｉｓ（登録商標））；エファリズマブ（Ｒａｐｔｉｖａ（登録商標））；ゲムツズマブオゾガマイシン（Ｍｙｌｏｔａｒｇ（登録商標））；ゴリムマブ（Ｓｉｍｐｏｎｉ（登録商標））；イブリツモマブチウキセタン（ゼバリン（登録商標））；インフリキシマブ（Ｒｅｍｉｃａｄｅ（登録商標））；モタビズマブ（Ｎｕｍａｘ（登録商標））；ナタリズマブ（Ｔｙｓａｂｒｉ（登録商標））；オビヌツズマブ（Ｇａｚｙｖａ（登録商標））；オファツムマブ（Ａｒｚｅｒｒａ（登録商標））；オマリズマブ（Ｘｏｌａｉｒ（登録商標））；パリビズマブ（Ｓｙｎａｇｉｓ（登録商標））；ペルツズマブ（Ｐｅｒｊｅｔａ（登録商標））；ペルツズマブ（Ｐｅｒｊｅｔａ（登録商標））；ラニビズマブ（Ｌｕｃｅｎｔｉｓ（登録商標））；ラキシバクマブ（Ａｂｔｈｒａｘ（登録商標））；トシリズマブ（Ａｃｔｅｍｒａ（登録商標））；トシツモマブ；トシツモマブ－ｉ－１３１；トシツモマブ及びトシツモマブ－ｉ－１３１（Ｂｅｘｘａｒ（登録商標））；ウステキヌマブ（Ｓｔｅｌａｒａ（登録商標））；ＡＭＧ １０２；ＡＭＧ ３８６；ＡＭＧ ４７９；ＡＭＧ ６５５；ＡＭＧ ７０６；ＡＭＧ ７４５；及びＡＭＧ ９５１が挙げられる。
いくつかの実施形態では、追加の化合物は、ＣＤＫ４／６阻害剤（例えば、アベマシクリブ、パルボシクリブ、またはリボシクリブ）、ＫＲＡＳ：ＧＤＰ Ｇ１２Ｃ阻害剤（例えば、ＡＭＧ ５１０、ＭＲＴＸ １２５７）または他の変異体Ｒａｓ：ＧＤＰ阻害剤、ＫＲＡＳ：ＧＴＰ Ｇ１２Ｃ阻害剤または他の変異体Ｒａｓ：ＧＴＰ阻害剤、ＭＥＫ阻害剤（例えば、レファメチニブ、セルメチニブ、トラメチニブ、またはコビメチニブ）、ＳＨＰ２阻害剤（例えば、ＴＮＯ１５５、ＲＭＣ－４６３０）、ＥＲＫ阻害剤、及びＲＴＫ阻害剤（例えば、ＥＧＦＲ阻害剤）からなる群から選択される。いくつかの実施形態では、ＳＯＳ１阻害剤は、Ｒａｓ阻害剤、ＳＨＰ２阻害剤、またはＭＥＫ阻害剤と組み合わせて使用することができる。いくつかの実施形態では、併用療法は、ＳＯＳ１阻害剤、ＲＡＳ阻害剤、及びＭＥＫ阻害剤を含む。
いくつかの実施形態では、追加の化合物は、ＡＢＴ－７３７、ＡＴ－７５１９、カルフィルゾミブ、コビメチニブ、ダヌセルチブ、ダサチニブ、ドキソルビシン、ＧＳＫ－３４３、ＪＱ１、ＭＬＮ－７２４３、ＮＶＰ－ＡＤＷ７４２、パクリタキセル、パルボシクリブ、及びボラセルチブからなる群から選択される。いくつかの実施形態では、追加の化合物は、ネラチニブ、アセチニブ、及びリバーシンからなる群から選択される。
ＭＣＬ－１阻害剤には、ＡＭＧ－１７６、ＭＩＫ６６５、及びＳ６３８４５が挙げられるが、これらに限定されない。骨髄性細胞白血病－１（ＭＣＬ－１）タンパク質は、Ｂ細胞リンパ腫－２（ＢＣＬ－２）タンパク質ファミリーの主要な抗アポトーシスメンバーの１つである。ＭＣＬ－１の過剰発現は、腫瘍の進行、ならびに従来の化学療法に対してだけでなく、ＡＢＴ－２６３などのＢＣＬ－２阻害剤を含む標的治療薬に対する耐性と密接に関連している。
上記において、好ましい追加の治療剤としては、ＭＥＫ阻害剤、ＥＲＫ阻害剤、汎ＲＡＳ（ＯＮ）阻害剤（即ち、ＧＴＰ活性化形態のＲＡＳを標的化する阻害剤）、ＣＤＫ４／６阻害剤、ｍＴＯＲＣ１阻害剤、ＨＤＡＣ阻害剤、ＢＣＬ２阻害剤、及びＰＬＫ１阻害剤が挙げられる。
いくつかの実施形態では、方法は、対象に、治療に有効な量のＡＭＬ治療剤を投与することをさらに含む。このような剤は、当該技術分野において既知であり、例えば、シタラビン、アントラサイクリン剤（例えば、ダウノルビシンもしくはイダルビシン）、ミドスタウリン、ゲムツズマブオゾガマイシン、クラドリビン、フルダラビン、エトポシド、アザシチジン、デシタビン、ベネトクラクス、グラスデギブ、イボシデニブ、もしくはエナシデニブ、またはこれらの組み合わせから選択することができる。
いくつかの実施形態では、本開示は、ＳＨＰ２変異、特に、活性化ＳＨＰ２変異の有無に基づく、患者の層別化方法を提供する。本明細書で使用する場合、「患者の層別化」とは、アロステリックＳＨＰ２阻害剤などのＳＨＰ２阻害剤で治療可能である可能性が高い、または可能性が低いいずれかの疾患または障害（例えば、がん）を有するものとして、１名以上の患者を分類することを意味する。患者の層別化は、患者を、アロステリックＳＨＰ２阻害剤などのＳＨＰ２阻害剤を用いる治療に対して感度がある、または耐性を有する腫瘍を有するものとして分類することを含むことができる。
いくつかの実施形態では、本発明の方法は、対象に由来する生体試料を、ＳＨＰ２変異に対してジェノタイピングすることにより、対象の、アロステリックＳＨＰ２阻害剤などのＳＨＰ２阻害剤に対する耐性を同定することであって、上記対象は、ＳＨＰ２変異が、アロステリック阻害剤耐性変異などの阻害剤耐性変異を含む場合に、ＳＨＰ２阻害剤に耐性を有すると同定される、上記同定することを含む。
例えば、いかなる方法でも限定されるものではないが、いくつかの態様では、ハイブリダイゼーション検出法を使用して、患者由来の生体試料（例えば、腫瘍細胞などの細胞）をジェノタイピングして、細胞が、アロステリック阻害剤耐性変異などの阻害剤耐性変異を含む、活性化ＳＨＰ２変異などのＳＨＰ２変異を含有するか否かを測定することができる。
ハイブリダイゼーション検出法は、核酸配列変異（複数可）を検出する役割を果たす、相補性核酸配列間での特異的ハイブリッドの形成に基づく。そのような方法としては例えば、マイクロアレイ分析及びリアルタイムＰＣＲが挙げられる。サザン解析、ノーザン解析、またはｉｎ ｓｉｔｕ ハイブリダイゼーションなどのハイブリダイゼーション法もまた使用することができる（その全体が参照により組み込まれている、Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｐｒｏｔｏｃｏｌｓ ｉｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ａｕｓｕｂｅｌ ｅｔ ａｌ．，ｅｄｓ．，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ ２００３を参照されたい）。
細胞（例えば、腫瘍細胞）をジェノタイピングするための他の好適な方法としては、例えば、直接手動配列決定（それぞれ、あらゆる目的のためにそれらの全体が参照により組み込まれている、Ｃｈｕｒｃｈ ａｎｄ Ｇｉｌｂｅｒｔ，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ８１：１９９１－１９９５（１９８８）；Ｓａｎｇｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ７４：５４６３－５４６７（１９７７）；Ｂｅａｖｉｓ ｅｔ ａｌ．米国特許第５，２８８，６４４号）；自動化蛍光配列決定；一本鎖コンフォメーション多型アッセイ（ＳＳＣＰ）；クランプ固定式変性ゲル電気泳動（ＣＤＧＥ）；２次元ゲル電気泳動（２ＤＧＥまたはＴＤＧＥ）；コンフォメーション高感度ゲル電気泳動（ＣＳＧＥ）；変性勾配ゲル電気泳動（ＤＧＧＥ）（その全体が参照により組み込まれている、Ｓｈｅｆｆｉｅｌｄ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ８６：２３２－２３６（１９８９）），ｍｏｂｉｌｉｔｙ ｓｈｉｆｔ ａｎａｌｙｓｉｓ（Ｏｒｉｔａ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ８６：２７６６－２７７０（１９８９））；制限酵素分析（その全体が参照により組み込まれている、Ｆｌａｖｅｌｌ ｅｔ ａｌ．，Ｃｅｌｌ １５：２５（１９７８）；Ｇｅｅｖｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ７８：５０８１（１９８１））；定量リアルタイムＰＣＲ（その全体が参照により組み込まれている、Ｒａｃａ ｅｔ ａｌ．，Ｇｅｎｅｔ Ｔｅｓｔ ８（４）：３８７－９４（２００４）；ヘテロデュプレックス分析；化学ミスマッチ切断（ＣＭＣ）（その全体が参照により組み込まれている、Ｃｏｔｔｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ８５：４３９７－４４０１（１９８５））；ＲＮａｓｅ保護アッセイ（その全体が参照により組み込まれている、Ｍｙｅｒｓ ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ ２３０：１２４２（１９８５））；ヌクレオチドミスマッチを認識するポリペプチド、例えば、Ｅ．ｃｏｌｉ ｍｕｔＳタンパク質の使用；アレル特異的ＰＣＲが挙げられる。例えば、その全体が本明細書に参照として組み込まれる、米国特許出願第２００４／００１４０９５号を参照されたい。
いくつかの実施形態では、本発明の方法は、診断テストを行い、対象が、活性化形態のＳＨＰ２を誘発するＳＨＰ２変異を有するか否かを測定することを含む。
実施例
本開示は、以下の実施例によってさらに説明されるが、範囲または趣旨において本開示を本明細書に記載される特定の手順に制限すると解釈してはならない。実施例は、特定の実施形態を例示するために提供されること、及びそれによって本開示の範囲に対するいかなる制限も意図されていないことを理解されたい。本開示の趣旨及び／または添付の特許請求の範囲から逸脱することなく、それら自体を当業者に示唆し得る、様々な他の実施形態、改変、及びそれらの同等物に対する手段が取られ得ることをさらに理解されたい。
実施例で使用する方法
ＣｒｏｗｎＳｙｎ（商標）法（３次元表面プロット）
細胞を、０．６５％メチルセルロースを含有する適切な増殖培地中の３次元培地で増殖させた。細胞スクリーニングの日に、細胞を、対数増殖期の間に２次元培地から回収し、適切な細胞培地で混合して、４分間１０００ｒｐｍで遠心分離にかけた。細胞を再懸濁し、ＣｏｕｎｔＳｔａｒを用いて計数した。３．５ｍＬの細胞懸濁液を、６．５ｍＬの１％メチルセルロースと混合し、０．６５％メチルセルロース溶液中の、１０ｍＬの細胞懸濁液を得た。９０μＬの細胞懸濁液を９６ウェルプレートに加えた。別のプレートを、Ｔ０読み取りのために準備した。プレートを、加湿インキュベーター内で、３７℃、５％ ＣＯ２でインキュベートした。試験物品を、ＤＭＳＯまたは培地を用いて、１０倍の作業溶液まで希釈した。１０μＬの各試験物品溶液を、各ウェルに個別に分配した（各濃度に対して３通り）。プレートを、３７℃、５％ ＣＯ２、または１００％空気の加湿インキュベーター内で１２０時間培養した。Ｔ０読み取りに関して、１０μＬの培地をＴ０プレートの各ウェルに加え、後述するＣＴＧアッセイを用いて細胞生存能を測定した。１２０時間後、プレートを室温で約３０分間平衡させた後、１００μＬのＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ（登録商標）試薬を各アッセイウェルに加えた。内容物をオービタルシェーカーで２分間混合し、細胞溶解を誘発した。プレートを室温で１０分間インキュベートさせ、発光シグナルを安定化させた。ＥｎＶｉｓｉｏｎ ＭｕｌｔｉＬａｂｅｌ Ｒｅａｄｅｒを使用してルミネセンスを記録した。ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍのソフトウェアを使用して、ＩＣ５０を計算した。シグモイド用量反応と共に非線形回帰モデルを使用して、グラフの曲線に適合させた。２次元濃度－応答表面を、２つの異なる相加性モデルである、ブリス独立性及びレーヴェ相加性と比較した。いずれかのモデルの予想の偏差を、相乗スコアの観点で評価した。いずれかのモデルで、及び、濃度応答曲線の任意の箇所において、５を超える相乗スコアは、化合物間での著しい相互作用を示すものとして解釈した。Ｂｌｉｓｓ Ｃ．Ｉ．（１９３９） Ｔｈｅ ｔｏｘｉｃｉｔｙ ｏｆ ｐｏｉｓｏｎｓ ａｐｐｌｉｅｄ ｊｏｉｎｔｌｙ．Ａｎｎ．Ａｐｐｌ．Ｂｉｏｌ．，２６，５８５－６１５、及び、Ｌｏｅｗｅ Ｓ．（１９５３） Ｔｈｅ ｐｒｏｂｌｅｍ ｏｆ ｓｙｎｅｒｇｉｓｍ ａｎｄ ａｎｔａｇｏｎｉｓｍ ｏｆ ｃｏｍｂｉｎｅｄ ｄｒｕｇｓ．ＡｒｚｎｅｉｍｉｅｔｔｅｌＦｏｒｓｃｈｕｎｇ，３，２ ８６－２９０を参照されたい。ブリス独立性モデルは、例えば、個別の通路を標的化することにより、独立してそれらの応答を誘発する、相互作用しない薬剤にも当てはまることが予想される。対照的に、レーヴェ相加性は、同じ標的または経路において、両方の薬剤が同様の作用機序を有する場合に対してより適合性がある。サーリセルカ同意（Ｇｒｅｃｏ ｅｔ ａｌ．，１９９２）、及び多くの他の同意によってもまた明らかにされているように、レーヴェ相加性もブリス独立性も、必ずしも、薬剤の併用における、予想される作用機序を反映するものではない。むしろ、レーヴェ及びブリスモデルは、さらなるメカニズムの調査を保証する、潜在的に相乗の薬剤の組み合わせを同定することを主たる目的として、データの試験的アプローチとして使用されるべきであり、その逆ではない。即ち、どの参照モデルがより適切であるかを測定するためのメカニズムの証拠を使用して、どの参照モデルがより適切であるかを同定する。
２次元の効能シフト
細胞を、２次元培養液で培養させた。アッセイ原液を解凍して、推奨される、１０％血清及び１％ペニシリン／ストレプトマイシン（終濃度）を補充したＡＴＣＣ培地で希釈し、３８４ウェルプレートに分配した。使用する細胞株に応じて、４５μＬの培地にて、ウェル当たり１００～６４００個の細胞の細胞密度を使用した。プレートの端を、リン酸塩緩衝生理食塩水で満たした。３７℃で、５％ ＣＯ２の加湿雰囲気にて、プレーティングした細胞をインキュベートした。２４時間後、示される濃度で単回用量の化合物を含有する、５μＬの参照化合物希釈液をプレートに加え、これらを１２０時間さらにインキュベートした。ｔ＝１２０時間で、２４μＬのＡＴＰｌｉｔｅ １Ｓｔｅｐ（商標）（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）溶液を各ウェルに添加し、その後２分間振盪させた。暗室で５分間インキュベーションした後、ルミネセンスを、Ｅｎｖｉｓｉｏｎマルチラベルリーダー（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）で記録した。並行したｔ＝０プレートで、４５μＬの細胞を分配し、３７℃で５％ ＣＯ２の加湿雰囲気にてインキュベートした。24時間後、５μＬのＤＭＳＯ含有Ｈｅｐｅｓ緩衝液及び２４μＬのＡＴＰｌｉｔｅ １Ｓｔｅｐ（商標）を混合し、 ５分間のインキュベーション後にルミネセンスを測定した（＝ルミネセンスｔ＝０）。曲線及びＩＣ５０を、ＩＤＢＳ ＸＬｆｉｔ ５を使用する非線形回帰により計算した。ｔ＝ｅｎｄまでのインキュベーション後の増殖割合（増殖率）を、以下のとおりに計算した：１００％×（ルミネセンスｔ＝ｅｎｄ／ルミネセンスｕｎｔｒｅａｔｅｄ，ｔ＝ｅｎｄ）。これを、４パラメーターシグモイド曲線により、１０ｌｏｇ化合物濃度（ｃｏｎｃ）に当てはめた：増殖率＝ｂｏｔｔｏｍ＋（ｔｏｐ－ｂｏｔｔｏｍ）／（１＋１０（ｌｏｇＩＣ５０ － ｃｏｎｃ）＊ｈｉｌｌ））［式中、ｈｉｌｌはヒル係数であり、下及び上は、化合物が当該アッセイで許容される、漸近最小及び最大細胞増殖である。］
ホスホＥＲＫの阻害
細胞内でのホスホＥＲＫを、ＭＳＤ（登録商標）プラットフォームを使用して測定した。ＮＣＩ－Ｈ１３５５またはＴＯＶ－２１Ｇ細胞を、完全培地に、１００μＬ／ウェルで３０，０００ｃｅｌｌ／ウェルにて、透明な平底９６ウェル組織培養プレートに配置し、インキュベーター（３７℃、５％ ＣＯ２）内で一晩プレーティングした。化合物を全て、ＤＭＳＯ内で再構成し、所望の最大濃度の１０００Ｘに到達させ、９６ウェルプレートのカラム１にアレイした。９６ウェルプレートの全化合物において、ＤＭＳＯ中で３倍連続希釈を実施し、カラム１１は１００％ＤＭＳＯのまま、カラム１２は空のままとした。化合物を培地にて１：５００に希釈し、十分混合した。２Ｘの終濃度での希釈系列をその後、２Ｘの単回用量化合物、またはＤＭＳＯビヒクルと共に混合した。細胞培地を細胞プレートから吸引し、１００μＬの１Ｘ化合物混合物を添加した。プレートを４時間、インキュベーター（３７℃、５％ ＣＯ２）内でプレーティングした。１０ｍＬのトリス細胞溶解緩衝液（ＭＳＤ（登録商標）キットで提供される）、１個の錠剤型ＰｈｏｓＳＴＯＰ ＥＡＳＹｐａｃｋ（Ｒｏｃｈｅ）、１個の常在型ｃＯｍｐｌｅｔｅ Ｍｉｎｉ、ＥＤＴＡ非含有プロテアーゼ阻害剤カクテル（Ｒｏｃｈｅ）、４０μＬのＰＭＳＦ（ＭＳＤ（登録商標）キットで提供される）、１００μＬのＳＤＳ（ＭＳＤ（登録商標）キットで提供される）を混合することにより、時点の直前にＭＳＤ（登録商標）細胞溶解緩衝液を調製し、使用前に氷上で保管した。処理時間の後、培地をプレートから吸引し、５０μＬのＭＳＤ（登録商標）細胞溶解緩衝液を各ウェルに添加した。プレートをホイル接着剤で封止し、５分間７５０ｒｐｍ、室温で振盪させた。次に、プレートを氷上で１５分間インキュベートし、－８０℃で保管した。ＭＳＤ（登録商標）ホスホ（Ｔｈｒ２０２／Ｔｙｒ２０４；Ｔｈｒ１８５／Ｔｙｒ１８７）／全ＥＲＫ１／２アッセイを、メーカーの手順に従い実施した。
実施例１。ＳＨＰ２に活性化変異を有する細胞は、ＳＨＰ２のアロステリック阻害剤に対する感度を低下させたが、ＳＯＳ１に対する感度は維持した
ＲＡＳ／ＭＡＰＫシグナル伝達経路（図１で概略的に示す）の異所性活性化は、多くの種類のがんにおける、異常成長及び増殖の一般的な駆動因子である。ＳＨＰ２は、この経路の上部付近で作動し、増殖因子受容体からの入力に応答して、ＲＡＳ ＧＥＦであるＳＯＳ１及びＳＯＳ２を動員し、これらを活性化させる。ＲＭＣ－４５５０などの、ＳＨＰ２のアロステリック阻害剤は、本プロセスに干渉することにより、経路活性化及びがん細胞の増殖を遮断する。変異は、増殖因子受容体シグナル伝達をＳＨＰ２活性化から切り離すＳＨＰ２にて生じ得、経路シグナル伝達の超活性化をもたらす。これらの変異は、ＳＨＰ２の自己阻害コンフォメーションを不安定化させることにより作用する。異なる活性化変異が、このコンフォメーションを異なる程度に不安定化させ、これは、変異の開口自由エネルギー（ΔＧｏｐ）として定量的に表現することができる。野生型ＳＨＰ２は、２．８ｋｃａｌ／ｍｏｌのΔＧｏｐを有する。変異体ＳＨＰ２において、２．８を下回るΔＧｏｐの値は活性化を示し、値が低いほど、強い活性化を示す。ＳＨＰ２変異の活性化の強さは、組み換えＨＥＫ２９３細胞内のＲＭＣ－４５５０などの、ＳＨＰ２アロステリック阻害剤に対する感度の低下と相関する。ΔＧｏｐの関数としてのＲＭＣ－４５５０ ｐＥＲＫ ＩＣ５０に相関するグラフである、図２Ａを参照されたい。図２Ｂは、ＳＨＰ２タンパク質の様々な活性化変異における、ＲＭＣ－４５５０に対するｐＥＲＫ ＩＣ５０値を示す表である。
アロステリックＳＨＰ２阻害剤とは異なり、ＳＯＳ１阻害剤は、ＳＨＰ２阻害が効果的ではない場合においてさえも、様々なＳＨＰ２変異を有するＨＥＫ２９３細胞において、ＲＡＳ／ＭＡＰＫシグナル伝達経路の活性化を抑制するのに効果的である。ＳＯＳ１阻害剤が、同質遺伝のＨＥＫ－２９３細胞株における、広範なパネルのＳＨＰ２変異体バリアントコンテクストにまたがり感度を維持することを示す、図３Ａ、３Ｂ、２０Ａ、及び２０Ｂを参照されたい。ＨＥＫ２９３細胞の増殖は、ＲＡＳ／ＭＡＰＫシグナル伝達経路の活性化に依存しないが、ＬＮ－２２９細胞の増殖は、この活性化に依存する。図４Ａ～４Ｈは、ＳＯＳ１阻害剤は、アロステリックＳＨＰ２阻害剤ＲＭＣ－４５５０よりも強力に、ＳＨＰ２に活性化変異を有するＬＮ２２９細胞の増殖を抑制したことを示し、より強力な活性化ＳＨＰ２変異と関連するＳＯＳ１阻害に対して、一層効果的である。
以下の方法を使用して、図２Ａ、２Ｂ、３Ａ、３Ｂ、４Ａ～４Ｈ、２０Ａ、及び２０Ｂに示すデータを入手した。
同質遺伝ＳＨＰ２発現細胞株の生成
実験系を作り、同質遺伝バックグラウンドにおけるＳＨＰ２変異体の活性を試験した。図２Ａ、２Ｂ、３Ａ、３Ｂ、２０Ａ、及び２０Ｂを参照されたい。Ｆｌｐ－Ｉｎ Ｔ－ＲＥｘ－２９３細胞株をＧｉｂｃｏから入手し、３７℃、５％ ＣＯ２で、加湿細胞培養インキュベーター内の、１０％ ＦＢＳ（Ｈｙｃｌｏｎｅ）、１％ペニシリン／ストレプトマイシン（Ｇｉｂｃｏ）、１００μｇ／ｍＬのＺｅｏｃｉｎ（商標）（Ｇｉｂｃｏ）、及び１５μｇ／ｍＬのブラストサイジン（Ｇｉｂｃｏ）を補充した、２ｍＭのＬ－グルタミン（Ｈｙｃｌｏｎｅ）を含有する高グルコースＤＭＥＭ（商標）内で培養した。
野生型または変異体ＳＨＰ２バリアントを合成し、ｐｃＤＮＡ５／ＦＲＴ／ＴＯベクター（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ）内にサブクローニングした。メーカーの指示に従い、Ｘ－ｔｒｅｍｅｇｅｎｅ９ ＤＮＡトランスフェクション試薬（Ｓｉｇｍａ）を用いて、プラスミドを、ｐＯＧ４４ Ｆｌｐリコンビナーゼ発現プラスミド（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ）と共に、Ｆｌｐ－Ｉｎ Ｔ－ＲＥｘ－２９３細胞に同時トランスフェクションした。組み換えが成功した細胞を、３７℃、５％ ＣＯ２で、加湿細胞培養インキュベーター内の、１０％ ＦＢＳ、及び、１％ペニシリン／ストレプトマイシン、２００μｇ／ｍＬのハイグロマイシンＢ（Ｇｉｂｃｏ）、及び、１５μｇ／ｍＬブラストサイジン（Ｇｉｂｃｏ）を補充した、２ｍＭのＬ－グルタミンを含有する高グルコースＤＭＥＭ（組み換え選択培地） 内で、コロニーが視覚的に認識可能となるまで選択した。コロニーを、３７℃、５％ ＣＯ２で、加湿細胞培養インキュベーター内の組み換え選択培地内で増殖させ、同質遺伝ＳＨＰ２バリアント発現細胞株（Ｔ－ＲＥｘ－２９３－ＳＨＰ２）を確立した。
ＳＯＳ阻害剤に対する感度の測定
化合物処理の１日前に、各試験バリアントに対するＴ－ＲＥｘ－２９３－ＳＨＰ２を回収し、２０，０００細胞／ウェルの密度で９６ウェルアッセイプレート内の、０．１％ ＦＢＳ、ならびに１％ペニシリン／ストレプトマイシン、２００μｇ／ｍＬのハイグロマイシンＢ、及び１５μｇ／ｍＬのブラストサイジンを補充した、２ｍＭのＬ－グルタミンを含有する高グルコースＤＭＥＭに播種した。２４時間ドキシサイクリン（終濃度＝０．１μｇ／ｍＬ）（Ｓｉｇｍａ）を添加することで、ＳＨＰ２コンストラクトの発現を誘発した。
細胞を、３７℃、５％ ＣＯ２で１時間、濃度が増加するＢＩ－３４０６、化合物ＳＯＳ１－（Ａ）（ＲＭＣ－０３３１とも呼ばれる）、ＲＭＣ－４５５０（０．１７ｎＭ～１０μＭの最終アッセイ濃度）、または、ビヒクル（最終アッセイ濃度は０．１％ ＤＭＳＯ）の存在下で、４通りのウェルにインキュベートした。薬物処理の最後の５分間は、細胞を５０ｎｇ／ｍＬの上皮成長因子（Ｓｉｇｍａ）で刺激した。このインキュベーションが完了した後、培地を吸引し、ＡｌｐｈａＬＩＳＡ（登録商標）検出キット（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）と共に提供される細胞溶解緩衝液を使用して、細胞溶解物を調製した。メーカーの指示に従い、ＡｌｐｈａＬＩＳＡ（登録商標） ＳｕｒｅＦｉｒｅ（登録商標） Ｕｌｔｒａ（商標） ＨＶ ｐＥＲＫアッセイキット（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）を使用して、Ｔｈｒ２０２／Ｔｙｒ２０４におけるＥＲＫ１／２のリン酸化をアッセイした。標準的なＡｌｐｈａＬＩＳＡ（登録商標）設定を使用して、Ｅｎｖｉｓｉｏｎ（登録商標） Ｍｕｌｔｉｌａｂｅｌプレートリーダー（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）を用いて試料を読み取った。アッセイデータをプロットし、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ７において、４つのパラメーター濃度応答モデルを使用してＥＣ５０値を測定した。提供されるデータは、例示的な実験からの２通りの値の、平均±標準偏差である。
同質遺伝ＬＮ２２９ ＳＨＰ２変異体細胞株の生成
実験系を作り、同質遺伝バックグラウンドにおけるＳＨＰ２変異体の活性を試験した。図４Ａ～４Ｈを参照されたい。Ｓｙｎｔｈｅｇｏ ＣＲＩＳＰＲ編集技術を用いてＳＨＰ２変異を導入し、これらの変異を安定して発現するＬＮ２２９バリアント細胞株を生成した。
ｐＥＲＫ Ａｌｐｈａｌｉｓａによる、ＳＯＳ１及びＳＨＰ２阻害剤に対する感度の測定
処理の１日前に、示した変異をそれぞれ含むＬＮ２２９を回収し、３０，０００細胞／ウェルの密度で、９６ウェルアッセイプレートに、１０％ ＦＢＳを補充した、２ｍＭのＬ－グルタミンを含有する高グルコースＤＭＥＭ内に播種した。
細胞培地を吸引し、５０μＬの標準細胞培養培地を添加した（ＤＭＥＭ、１０％ ＦＢＳ）。０．２％ＤＭＳＯによるＤＭＳＯ希釈系列から調製した、５０μＬの２ｘ原液の化合物を添加し、０．１％の最終ＤＭＳＯ濃度（即ち、標準培地にて、１：１０００最終希釈のＤＭＳＯ原液）を得た。ｐＥＲＫ ＡｌｐｈａＬＩＳＡ（登録商標）のために、プレートを１時間プレートに戻した。
このインキュベーションが完了した後、培地を吸引し、ＡｌｐｈａＬＩＳＡ（登録商標）検出キット（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）と共に提供される細胞溶解緩衝液を使用して、細胞溶解物を調製した。メーカーの指示に従い、ＡｌｐｈａＬＩＳＡ（登録商標） ＳｕｒｅＦｉｒｅ（登録商標） Ｕｌｔｒａ（商標） ＨＶ ｐＥＲＫアッセイキット（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）を使用して、Ｔｈｒ２０２／Ｔｙｒ２０４におけるＥＲＫ１／２のリン酸化をアッセイした。標準的なＡｌｐｈａＬＩＳＡ（登録商標）設定を使用して、Ｅｎｖｉｓｉｏｎ（登録商標） Ｍｕｌｔｉｌａｂｅｌプレートリーダー（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）を用いて試料を読み取った。アッセイデータをプロットし、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ７において、４つのパラメーター濃度応答モデルを使用してＥＣ５０値を測定した。提供されるデータは、例示的な実験からの２通りの値の、平均±標準偏差である。提供されるデータは、例示的な実験からの２通りの値の、平均±標準偏差である。
３Ｄ ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ（登録商標）による、ＳＯＳ１及びＳＨＰ２阻害剤に対する感度の測定
０日に、９６ウェル超低接着（ＵＬＡ）プレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ ＃７００７）にて、５，０００細胞／ウェルで、細胞を播種した（９６ウェルプレートに、ウェル当たり１００μＬ）。播種の直後に、ＵＬＡプレートを１０分間、１０００ＲＰＭ、室温で遠心分離にかけた後、３７℃、５％ ＣＯ２で一晩インキュベーションした。
１日目に、細胞を目視で検査し、楕円体の形成を確認した。インキュベーションを３日目まで続けた。
３日目に、ＵＬＡプレートをインキュベーターから取り出し、所望の終濃度の１１ｘで試験化合物を含有する、１０μＬの新鮮な培地を添加した。プレートをインキュベーターに３７℃、５％ ＣＯ２で、アッセイの終わり（７～８日目）まで入れた。
８日目に、メーカーの指示に従って、ＡＴＰエンドポイント生存能アッセイ（ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ（登録商標） ３Ｄ、Ｐｒｏｍｅｇａ＃Ｇ９６８１）を行った。ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ（登録商標） ３Ｄ試薬を、各ウェルに存在する細胞培養培地の体積に等しい体積（１００μＬ）で添加した。プレートを５分間振盪させた。内容物を、注意深くピペットを１０回、上下に動かして、楕円体が完全に分離するまで混合した。
溶解物を、頑丈な状白色平底プレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ ＃３９１７）に移し、室温でさらに２５分間インキュベートした。ＳｐｅｃｔｒａＭａｘマイクロプレートリーダーでルミネセンスを測定した。
結果
１５個の表で、ＦＲＴ／ＴＯシステムを使用して、異なるＳＨＰ２バリアントを発現するＨＥＫ－２９３バックグラウンドにて、同質遺伝細胞系を作製した。細胞を、化合物ＳＯＳ１－（Ａ）（ＲＭＣ－０３３１とも呼ばれる）、ＢＩ－３４０６、またはＲＭＣ－４５５０でインキュベートした後、上皮増殖因子（ＥＧＦ）で刺激し、ＡｌｐｈａＬＩＳＡ（登録商標）により細胞のｐＥＲＫレベルを測定した。図２Ａ、２Ｂ、３Ａ、３Ｂ、２０Ａ、及び２０Ｂを参照されたい。細胞の文脈において、変異体の阻害に対するＲＭＣ－４５５０の効能は、活性化ＳＨＰ２バリアントに対する生化学的効能と相関した。図２Ａ及び２Ｂを参照されたい。
異なる安定したＳＨＰ２バリアントを発現する、４つの同質遺伝ＬＮ２２９細胞株を生成した。活性化変異は、アロステリックＳＨＰ２阻害に対する耐性を誘発するが、同質ＬＮ２２９細胞株におけるＳＯＳ１阻害剤に対する感度は維持する。図４Ａ～４Ｈを参照されたい。
実施例２。ＳＯＳ１阻害剤は、ＳＨＰ２活性化変異を有する腫瘍モデルにおいて、インビトロで経路シグナル伝達及び細胞増殖を、ならびに、インビボで腫瘍増殖を阻害する
本実施例では、２つのマウス腫瘍細胞株であるＫＬＮ２０５（肺扁平上皮細胞癌）及びＰＡＮ０２（膵癌）を特性決定した。マウス腫瘍細胞株は、高活性化Ｇ５０３Ｖ ＳＨＰ２変異を含有した。インビトロでの細胞培養実験においては、ＳＨＰ２アロステリック阻害剤であるＲＭＣ－４５５０は、最大試験濃度の１０μＭでさえも、ｐＥＲＫ及び細胞増殖の、低いまたは適度な阻害を示したが、ＳＯＳ１阻害剤であるＢＩ－３４０６は、両方の細胞株において強力にｐＥＲＫ及び増殖を阻害した。図５Ａ～５Ｄを参照されたい。
インビトロでの観察結果と一致して、ＫＬＮ２０５腫瘍細胞株（図６を参照されたい）及びＰＡＮ０２腫瘍細胞株（図７を参照されたい）の両方において、ＢＩ－３４０６処理は、インビボでの腫瘍増殖のほぼ完全な阻害をもたらしたが、ＳＨＰ２アロステリック阻害剤であるＲＭＣ－４５５０は、５０％未満の腫瘍増殖阻害をもたらした。
以下の方法を使用して、図５Ａ～５Ｄ、６、及び７に示すデータを入手した。
インビボでの、ＳＯＳ１及びＳＨＰ２阻害剤に対する感度の測定
調査は全て、ＨＤ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ（Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ）における、認可機関動物ケア及び使用委員会のＩＡＣＵＣ手順に従い、動物研究に関する、あらゆる関連する倫理的規制に準拠した。
ＫＬＮ２０５研究に関して、メス（６～８週齢）の免疫応答性ＤＢＡ／２マウスに、０．５Ｅ＋０６ ＫＬＮ２０５細胞を皮下移植した。腫瘍が１００ｍｍ３の平均体積に達したら、ＲＭＣ－４５５０（３０ｍｇ／ｋｇ、毎日経口投与により）、ＢＩ－３４０６（５０ｍｇ／ｋｇ、１日２回経口投与により）、または、ビヒクル（５０ｍＭのクエン酸ナトリウム緩衝液中に２％ ＨＰＭＣ）の投与を開始した。
ＰＡＮ０２研究に関して、メス（６～８週齢）のＣ５７／Ｂ６に、５Ｅ＋０６ ＰＡＮ０２細胞を皮下移植した。腫瘍が１００ｍｍ３の平均体積に達したら、ＲＭＣ－４５５０（４０ｍｇ／ｋｇ、隔日で経口投与により）、化合物ＳＯＳ１－（Ａ）（ＲＭＣ－０３３１とも呼ばれる）（１００ｍｇ／ｋｇ、毎日経口投与により）、または、ビヒクル（５０ｍＭのクエン酸ナトリウム緩衝液中に２％ ＨＰＭＣ）の投与を開始した。
結果
活性化変異Ｇ５０３Ｖは、同系マウス細胞株ＫＬＮ２０５及びＰＡＮ０２において、アロステリックＳＨＰ２阻害に対する耐性を誘発するが、ＳＯＳ１阻害剤に対する感度は維持する。ｐＥＲＫ ＡｌｐｈａＬＩＳＡ（登録商標）アッセイを表すグラフである、図５Ａ～５Ｄを参照されたい。図５Ａ～５Ｄと関連する表は、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ（登録商標）生存能アッセイの結果を表す。
ＳＨＰ２強力活性化変異体Ｇ５０３Ｖを含有するＫＬＮ２０５モデルにおいて、ＳＯＳ１阻害（ＢＩ－３４０６により例示される）により、ＳＨＰ２阻害（ＲＭＣ－４５５０）免疫応答性マウスよりも、実質的に高レベルの腫瘍増殖阻害（ＴＧＩ）が得られた。図６を参照されたい。
ＳＨＰ２強力活性化変異体Ｇ５０３Ｖを含有するＰＡＮ０２モデルにおいて、ＳＯＳ１阻害（化合物ＳＯＳ１－（Ａ）（ＲＭＣ－０３３１とも呼ばれる）により例示される）により、免疫応答性マウスにおいて、ＳＨＰ２阻害（ＲＭＣ－４５５０）よりも高レベルの腫瘍増殖阻害（ＴＧＩ）が得られた（図７）。
実施例３。ＳＨＰ２活性化変異は、ＳＯＳ１及びＳＯＳ２における細胞の依存度に異なる影響を有する。
ＳＨＰ２は、部分的には、ＳＯＳ ＲＡＳグアニンヌクレオチド交換因子を動員及び活性化することによりＭＡＰＫ経路シグナル伝達を活性化する。ＳＯＳ１、及びＳＯＳ２であるＳＯＳの２つのアイソフォームが存在する。ＳＯＳ１及びＳＯＳ２の正確な役割は未だ明らかとなっていないが、ＳＨＰ２は、両方のアイソフォームを活性化すると推定されている。一方で、ＢＩ－３４０６及び化合物ＳＯＳ１－（Ａ）（ＲＭＣ－０３３１とも呼ばれる）などのＳＯＳ１阻害剤は、ＳＯＳ１のみを阻害する。このことは、図８Ａ～８Ｄにおいて、４つの異なるＳＨＰ２変異を有するＬＮ２２９細胞にて示される。全ての場合において、ＳＯＳ２の遺伝ノックダウンは、非標的化対照ｓｉＲＮＡによるノックダウンと比較して、ＢＩ－３４０６への曝露後に、ｐＥＲＫのより完全な深度での阻害をもたらし、このことは、経路活性化において、ＳＯＳ１と重複する役割を有し、ＢＩ－３４０６により標的化されていないＳＯＳ２と一致している。全ての場合において、ＳＯＳ１のノックダウンは、ＢＩ－３４０６の効果を完全に消失させ、このことは、ＳＯＳ１を、ＢＩ－３４０６の標的として認証し、ＳＯＳ２がＳＯＳ１の喪失を補うことができることを示している。
図９は、ＳＨＰ２において異なる活性化変異を有するＬＮ２２９細胞内で、ベースとなるｐＥＲＫレベルでの、ＳＯＳ１、ＳＯＳ２、または両方の遺伝ノックダウンの効果を示す。より強力な活性化ＳＨＰ２変異（Ｅ７６Ｋ及びＧ５０３Ｖ）を含むＬＮ２２９細胞は、ノックダウン時のベースとなるｐＥＲＫの低下度合いにより示されるように、ＳＯＳ１及び／またはＳＯＳ２のノックダウンに対してより大きな感度を示す（図９）。細胞は全て、ＳＯＳ１及びＳＯＳ２の同時ノックダウンに対して感度を有するが、予想外なことに、より強力な活性化ＳＨＰ２変異を有する細胞においては、ＳＯＳ１ノックダウンのより大きな影響が見られる。対照的に、ＳＯＳ２ノックダウンは、細胞株全てにおいて小規模かつ同様の効果を有するのみである。強力な活性化ＳＨＰ２変異は、ＳＯＳ１への依存度が増加し、それ故、ＢＩ－３４０６及び化合物ＳＯＳ１－（Ａ）（ＲＭＣ－０３３１ともまた呼ばれる）などのＳＯＳ１阻害剤に対する感度が増加し得ることを、このことは示唆している。
これらの結果の観点から、二重阻害剤によりＳＯＳ２と組み合わせたＳＯＳ１の阻害は、本発明の方法により想到される。選択的ＳＯＳ１阻害剤はまた、より強力な活性化ＳＨＰ２変異を含む細胞における、ＳＯＳ１ノックダウンのより大きな効果の観点からも有用である。以下の方法を使用して、図８Ａ～８Ｄ、及び９に示すデータを入手した。
同質遺伝ＬＮ２２９ ＳＨＰ２発現細胞株の生成
実験系を作り、同質遺伝バックグラウンドにおけるＳＨＰ２変異体の活性を試験した。図４Ａ～４Ｈ、８Ａ～８Ｄ、及び９を参照されたい。Ｓｙｎｔｈｅｇｏ ＣＲＩＳＰＲ編集技術を用いてＳＨＰ２変異を導入し、これらの変異を安定して発現するＬＮ２２９バリアント細胞株を生成した。
ＳＯＳ１及びＳＯＳ２ノックダウンに対する感度の測定
トランスフェクションの１日前に、示した変異をそれぞれ含むＬＮ２２９を回収し、１０，０００細胞／ウェルの密度で、９６ウェルアッセイプレートに、１０％ ＦＢＳを補充した、２ｍＭのＬ－グルタミンを含有する高グルコースＤＭＥＭ内に播種した。トランスフェクション日に、トランスフェクション混合物を、Ｄｈａｒｍａｆｅｃｔ Ｉの手順に従い調製した。ウェル当たり、１０μＬのＯｐｔｉＭＥＭ中の、１μＬの５μＭ ｓｉＲＮＡを、１０μＬのＯｐｔｉＭＥＭ中の、０．２μＬのＤｈａｒｍａｆｅｃｔ Ｉと合わせ、加えて、プレーティング培地を吸引した後、８０μＬの標準細胞培地を直接細胞に添加した。
単一条件において、１００ウェル当たり：１１０μＬの、５μＭのｓｉＲＮＡを、ＯｐｔｉＭＥＭ培地で１．１ｍＬまで希釈した。これとは別に、２２μＬのＤｈａｒｍａｆｅｃｔ Ｉを１．１ｍＬまで希釈し、各混合物を５分間、室温でインキュベートした。１．１ｍＬのｓｉＲＮＡ混合物を、１．１ｍＬのＤｈａｒｍａｆｅｃｔ混合物と合わせ、２０分間室温でインキュベートした。２．２ｍＬのｓｉＲＮＡ／Ｄｈａｒｍａｆｅｃｔ混合物を、標準細胞培養培地（例えば、ＲＰＭＩ＋１０％ ＦＢＳ、ｐ／ｓはなし）で希釈し、合計１１ｍＬにした。細胞培地を、トランスフェクトされる全てのウェルに対して吸引し、１００μＬのトランスフェクション混合物を各ウェルに添加した。細胞を、トランスフェクション混合物と７２時間インキュベートした。
細胞培地を吸引し、５０μＬの標準細胞培養培地を添加した（１０％ ＤＭＥＭ、１０％ ＦＢＳ）。０．２％ ＤＭＳＯによるＤＭＳＯ希釈系列から調製した、５０μＬの２ｘ原液の化合物を添加し、０．１％の最終ＤＭＳＯ濃度（即ち、標準培地にて、１：１０００最終希釈のＤＭＳＯ原液）を得た。プレートをインキュベーターに３時間戻した。
このインキュベーションが完了した後、培地を吸引し、ＡｌｐｈａＬＩＳＡ（登録商標）検出キット（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）と共に提供される細胞溶解緩衝液を使用して、細胞溶解物を調製した。メーカーの指示に従い、ＡｌｐｈａＬＩＳＡ（登録商標） ＳｕｒｅＦｉｒｅ（登録商標） Ｕｌｔｒａ（商標） ＨＶ ｐＥＲＫアッセイキット（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）を使用して、Ｔｈｒ２０２／Ｔｙｒ２０４におけるＥＲＫ１／２のリン酸化をアッセイした。標準的なＡｌｐｈａＬＩＳＡ（登録商標）設定を使用して、Ｅｎｖｉｓｉｏｎ（登録商標） Ｍｕｌｔｉｌａｂｅｌプレートリーダー（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）を用いて試料を読み取った。アッセイデータをプロットし、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍ７において、４つのパラメーター濃度応答モデルを使用してＥＣ５０値を測定した。提供されるデータは、例示的な実験からの２通りの値の、平均±標準偏差である。提供されるデータは、例示的な実験からの２通りの値の、平均±標準偏差である。
結果
細胞にＳＯＳ１及びＳＯＳ２ ｓｉＲＮＡをトランスフェクトし、ＢＩ－３４０６でインキュベートした後、ＡｌｐｈａＬＩＳＡ（登録商標）により細胞ｐＥＲＫレベルを測定した。細胞株は、部分的な深さの阻害で、非標的対照における阻害に対して感度を有することが確認され、ＳＯＳ１のノックダウンにより、ＢＩ－３４０６による阻害から救出され、ＳＯＳ２のノックダウンにより感化され、完全な深さの阻害を回復した。図８Ａ～８Ｄを参照されたい。
総じて、ＳＨＰ２活性化変異体は全て、ＳＯＳ１ノックダウンの後に、ベースとなるｐＥＲＫの著しい減少を示し、ベースとなるｐＥＲＫの減少度合いは、活性化されたＳＨＰ２バリアントに対する生化学的効能と相関する。図９を参照されたい。
実施例４。ＳＨＰ２変異体の分析。
ＳＨＰ２における、活性化変異のΔＧｏｐ及び強度の測定
活性化シグナルが存在しない場合において、ＳＨＰ２は、Ｎ－ＳＨ２ドメインが活性部位にわたり結合する、自己阻害（「クローズド」）コンフォメーションを採用し、基質への接近をブロックする。エフェクタータンパク質内での、Ｎ－及びＣ－ＳＨ２ドメインの、ホスホチロシン含有配列への結合による活性化は、Ｎ－ＳＨ２ドメインの、活性部位外への移動を引き起こし、活性な（「オープン」）コンフォメーションを引き起こす。ＳＨＰ２のアロステリック阻害剤は、親和性Ｋｉでクローズドコンフォメーションに排他的に結合し、活性化ホスホペプチド（以下では、「ペプチド」または「Ｐ」と呼ばれる）は、親和性Ｋｄでオープンコンフォメーションに排他的に結合する。ＳＨＰ２の自己阻害コンフォメーションは、オープニング平衡定数Ｋｏｐにより表される、固有の安定性を有する。これらの平衡定数は全て、以下の等式に従い、ギブズの自由エネルギー（ΔＧ）としても表すことができる：
Figure 2023541236002221
式中、Ｒは理想気体定数（全ての分析で用いられる、０．００１９８５８８ｋｃａｌ／ｍｏｌ＊Ｋ）であり、Ｔは絶対温度（全ての分析で用いられる、２９８Ｋ）である。
ＫｏｐまたはΔＧｏｐ は、ＳＨＰ２の「活性化可能性」を支配し、野生型ＳＨＰ２の固有の性質であるが、変異により変化する場合がある。変異の中には、ΔＧｏｐを下げるものもあり、ＳＨＰ２を、ホスホチロシン含有ペプチドによる活性化に対する感度を高めさせ、アロステリック阻害剤に対する感度を下げる両方を成し遂げる。この変化度合いは変異により変化し、低（弱い活性化変異）、適度（適度な活性化変異）、または高（強力な活性化変異）であることができる。
野生型ＳＨＰ２または変異体のΔＧｏｐは、２次元濃度応答実験から測定することができ、ここで、ＳＨＰ２の活性は、様々な濃度の、活性化ホスホペプチド（ＳＩＲＰＡ１など）及びアロステリック阻害剤（ＲＭＣ－４５５０など）の両方の関数として測定される。このような実験の結果を、図１０に示す。
本実験からΔＧｏｐを推定するためには、以下の反応スキームに基づくモデルを当てはめ、これにより、オープンＳＨＰ２に対する阻害剤の親和性を推定する。クローズドＳＨＰ２に対するペプチドの親和性は無視することができる。
Figure 2023541236002222
以下の平衡定数を定義することができる：
Figure 2023541236002223
オープン状態における分子の分数（θｏｐ）は、以下に等しい：
Figure 2023541236002224
分子及び分母を［クローズド」で除することにより、以下が得られ、
Figure 2023541236002225
Figure 2023541236002226
 及び他の分数は、上述した平衡定数に等しいことに注意されたい。これらの値を置換することで、以下の等式が得られる：
Figure 2023541236002227
クローズドコンフォメーションの活性を無視できると推定すると、見かけの活性は、オープンコンフォメーションの特異的活性と分数オープンの積である。
Figure 2023541236002228
本モデルを、図１０に示す実験に当てはめて、各パラメーターの値を推定することが可能である。モデル当てはめ曲線を、図１１に線で表す。この当てはめからのΔＧｏｐは、２．７４ｋｃａｌ／ｍｏｌである。弱い活性化変異体（Ａ７２Ｓ、２．０３ｋｃａｌ／ｍｏｌ、図１２）、適度な活性化変異体（Ｅ６９Ｋ、０．６１ｋｃａｌ／ｍｏｌ、図１３）、及び、強力な活性化変異体（Ｇ５０３Ｖ、－０．６２ｋｃａｌ／ｍｏｌ、図１４）の例もまた示す。
野生型ＳＨＰ２、及び２１個の変異体に対するモデルフィットパラメーターは、上記表１にまとめている。ΔＧｐｅｐｔｉｄｅはＫｄ、即ち、活性化ホスホペプチドに対する親和性に対応し、ΔＧｉはＫｉ、即ち、ＳＨＰ２のクローズドコンフォメーションに対するＲＭＣ－４５５０の親和性に対応している。
弱い活性化ＳＨＰ２変異体は、野生型ＳＨＰ２を下回り、１．５ｋｃａｌ／ｍｏｌ以下のΔＧｏｐを有するものと定義される。適度な活性化変異体は、野生型を下回り、１．５ｋｃａｌ／ｍｏｌ～２．２４ｋｃａｌ／ｍｏｌのΔＧｏｐを有する。強力な活性化変異は、野生型を下回り、２．２４ｋｃａｌ／ｍｏｌを上回るΔＧｏｐを有する。
方法
蛍光性低分子基質である６，８－ジフルオロ－４－メチルウンベリフェリルホスフェート（ＤｉＦＭＵＰ）の加水分解における、ＲＭＣ－４５５０及びＳＩＲＰＡ（ペプチド）の効果を測定した。各ＳＨＰ２バリアントを、８つの違い［ＳＩＲＰＡ１ペプチド］及び１２個の違い［ＲＭＣ－４５５０］で、９６ウェルプレートで３通りにアッセイした。
ＳＩＲＰＡ１（ペプチド配列Ｈ２Ｎ－ＩＴ［Ｙ］ＡＤＬＮＬＰ［ＰＥＧ８］ＨＴＥ［Ｙ］ＡＳＩＱＴＳＫ－ＮＨ２（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ Ｃｕｓｔｏｍ Ｐｅｐｔｉｄｅｓ）、式中、括弧はホスホチロシンを表す）を、５０ｍＭのＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．２）、０．０２％ ＢＳＡ中の１０μＭ（最終から最大２０Ｘ）の原液濃度で調製した。６連続の３倍希釈液を調製し、ウェル１つは、希釈緩衝液のみを用いて調製した。２μＭ（最終の２０Ｘ）の濃度で、５０ｍＭのＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．２）、０．０２％ ＢＳＡ中でＲＭＣ－４５５０を調製し、１０連続の３倍希釈液を調製した。ウェル１つは、緩衝液のみで調製した。ＳＩＲＰＡ１及びＲＭＣ－４５５０の２０Ｘ希釈系列を１：１で、９６ウェルプレートにて、横列は［ＲＭＣ－４５５０］を減らし、縦列は［ＳＩＲＰＡ１］を減らしながら、マトリックス形式で混合し、１０Ｘのペプチド＋化合物プレートを調製した。１００ｍＭのＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．２）、２００ｍＭのＮａＣｌ、１ｍＭのＥＤＴＡ、２ｍＭのＤＴＴ、０．００２％のＢｒｉｊ３５中で、２Ｘの終濃度で酵素を調製した。変異体は全て、０．５ｎＭの最終酵素濃度でアッセイし、野生型は１ｎＭでアッセイした。
Ａｇｉｌｅｎｔ Ｂｒａｖｏを使用して、５０μＬの２Ｘ酵素原液を９６ウェル黒色ポリスチレンプレートに添加し、１０μＬの化合物／ペプチド原液と混合した。各酵素に対して、３通りでプレートを調製した。調製後、プレートを２０～４０分間インキュベートし、その後、４０μＬの５０μＭ ＤｉＦＭＵＰ（水溶液）を各ウェルに、ＭｕｌｔｉＤｒｏｐ（登録商標）Ｃｏｍｂｉを使用して添加した。プレートを振盪させ、キネティックモードで５分間、Ｓｐｅｃｔｒａｍａｘ（登録商標） Ｍ５プレートリーダーで、３５８ｎｍの励起、及び４５０ｎｍの発光で読み取った。線形シグナルｖｓ．時間曲線をＳｏｆｔＭａｘ Ｐｒｏに当てはめ、勾配をＥｘｃｅｌにエクスポートした。ＳｏｆｔＭａｘからの勾配を、最終酵素濃度で除することにより、特異的活性に変換した。
実施例５。ＳＯＳ１阻害剤は、ＳＨＰ２活性化変異を有する腫瘍モデルにおいて、インビボでの単剤抗腫瘍活性を示す
本実施例では、２つの腫瘍細胞株であるＰＡＮ０２（膵癌、免疫応答性）及びＬＮ２２９ ＣＤＸ（膠腫、免疫無防備化）を特性決定した。ＰＡＮ０２マウス腫瘍細胞株は、高活性化Ｇ５０３Ｖ ＳＨＰ２変異を含有した。ＬＮ２２９ ＣＤＸは、高活性化Ａ７２Ｓ ＳＨＰ２変異を含有した。ＰＡＮ０２腫瘍細胞株（図１５を参照されたい；１００ｍｇ／ｋｇ ｐｏ ｑｄ、及び２５０ｍｇ／ｋｇ ｐｏ ｑｄ）、ならびにＬＮ２２９ ＣＤＸ腫瘍細胞株（図１６を参照されたい；１００ｍｇ／ｋｇ ｐｏ ｑｄ）の両方において、化合物ＳＯＳ１－（Ａ）（ＲＭＣ－０３３１とも呼ばれる）による処理で、インビボでの腫瘍増殖のほぼ完全な阻害がもたらされた。
（Ａ）メスＣ５７／ＢＬ６マウスを用いるＰＡＮ０２相乗モデル、及び、（Ｂ）メスｂａｌｂ／ｃ無胸腺ヌードマウス（６～８週齢）を用いるＬＮ２２９異種移植片モデルにおいて、インビボでの腫瘍細胞増殖における、ＳＯＳ１阻害剤ＲＭＣ－０３３１の効果を評価した。マウスの脇腹に、５０％マトリゲル（１０ｅ６ｃｅｌｌ／マウス）中の（Ａ）ＰＡＮ０２腫瘍細胞（１ｅ６ｃｅｌｌ／マウス）または（Ｂ）ＬＮ２２９腫瘍細胞を皮下移植した。腫瘍が約２００ｍｍ３の平均サイズに達したら、マウスを治療群、及び、試験物品またはビヒクル（２％ ＨＰＭＣ Ｅ－５０、５０ｍＭのクエン酸ナトリウム中に０．５％ Ｔｗｅｅｎ－８０、ｐＨ４．０）の投与のために無作為化した。（デジタルキャリパーを使用して）体重及び腫瘍体積を、試験エンドポイントまで週に２回測定した。化合物を、経口摂取によって毎日投与した。
実施例６。ＳＯＳ１阻害剤はインビトロで、ＲＡＳ（ＯＮ）阻害剤との併用効果を示す
本実施例では、２つの細胞株であるＳＷ８３７（結腸直腸癌、ヒト）及びＰＡＮ０２（膵癌、マウス）を特性決定した。ＳＷ８３７細胞株は、ＫＲＡＳＧ１２Ｃ変異を含有した。ＰＡＮ０２マウス腫瘍細胞株は、高活性化Ｇ５０３Ｖ ＳＨＰ２変異を含有した。細胞株をＤＭＳＯ（ビヒクル）、及び、一定濃度の、ＳＯＳ１阻害剤である化合物ＳＯＳ１－（Ｂ）で処理した。細胞株を、様々な濃度の、ＲＡＳ阻害剤である化合物ＲＡＳ－（Ｅ）で処理した。図１７Ａ（１μＭのＳＯＳ１阻害剤；ＳＷ８３７細胞株；様々な濃度またはＲＡＳ阻害剤）、及び１７Ｂ（１００ｎＭのＳＯＳ１阻害剤；ＰＡＮ０２細胞株；様々な濃度またはＲＡＳ阻害剤）は、ＲＡＳ阻害剤の関数としての細胞の生存能を示し、このことは、細胞生存能における、ＳＯＳ１及びＲＡＳ阻害の相加効果を表す。２次元効能シフトの実験手順に従い、データを入手した。
実施例７。ＳＯＳ１阻害剤はインビボで、ＲＡＳ（ＯＮ）阻害剤との併用効果を示す
本実施例では、２つのマウス腫瘍細胞株であるＫＬＮ２０５（肺扁平上皮細胞癌）及びＰＡＮ０２（膵癌）を特性決定した。マウス腫瘍細胞株は、高活性化Ｇ５０３Ｖ ＳＨＰ２変異を含有した。図１８は、Ｐａｎ０２細胞で観察される、ＳＯＳ１阻害剤化合物ＳＯＳ１－（Ａ）（ＲＭＣ－０３３１とも呼ばれる）、及び、ＲＡＳＭＵＬＴＩ（ＯＮ）阻害剤化合物ＲＡＳ－（Ｄ）の、インビトロでの併用効果を示す、Ｌｏｅｗｅ ３Ｄ応答表面プロットである。プロットの任意の点における、５を上回る相乗スコアは、２つの化合物間の正の相互作用を示す。図１９は、ＫＬＮ２０５細胞で観察される、ＳＯＳ１阻害剤化合物ＳＯＳ１－（Ａ）（ＲＭＣ－０３３１とも呼ばれる）、及び、ＲＡＳＭＵＬＴＩ（ＯＮ）阻害剤化合物ＲＡＳ－（Ｄ）の、インビトロでの併用効果を示す、Ｌｏｅｗｅ ３Ｄ応答表面プロットである。プロットの任意の点における、５を上回る相乗スコアは、２つの化合物間の正の相互作用を示す。これらのデータは、ＣｒｏｗｎＳｙｎ（商標）法に従い入手した。
実施例８。ＳＯＳ１阻害剤は、ＳＨＰ２活性化変異を有する腫瘍モデルにおいて、インビボでの単剤抗腫瘍活性を示す
方法：
ヒト組み換えモデルのＰＴＰＮ１１－変異体グリア芽腫であるＬＮ２２９．Ｅ７６Ｋにおいて、ＲＭＣ－４５５０及びコビメチニブと比較して、化合物ＳＯＳ１－（Ｃ）の抗腫瘍有効性を評価した。６～７週齢の無胸腺ヌードマウスに、５０％マトリゲル（１０×１０６ｃｅｌｌ／マウス）中のＬＮ２２９．Ｅ７６Ｋを脇腹から移植した。腫瘍が２００ｍｍ３の平均サイズに達したら、マウスを治療群に無作為化し、試験物品または対照の投与を開始した。治療は全て、経口摂取により毎日投与した。体重及び腫瘍体積を、（キャリパーを用いて）研究終了時まで週に２回測定した。
結果：
図２１に示すように、組み換えＰＴＰＮ１１Ｅ７６Ｋ変異を有するＬＮ２２９．Ｅ７６Ｋ ＧＭＢ ＣＤＸモデルにおいて、５０ｍｇ／ｋｇで毎日ＰＯ投与した単剤化合物ＳＯＳ１－（Ｃ）は、８０％の腫瘍増殖阻害（ＴＧＩ）をもたらし、３０ｍｇ／ｋｇで毎日ＰＯ投与した単剤ＲＭＣ－４５５０は、７％のＴＧＩをもたらし、２．５ｍｇ／ｋｇで毎日ＰＯ投与したコビメチニブは、４１％のＴＧＩをもたらした。ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍソフトウェアにおける、ポストホックのトゥーキーの検定による複数比較による、腫瘍体積の普通の一元ＡＮＯＶＡにより評価すると、化合物ＳＯＳ１－（Ｃ）及びコビメチニブの抗腫瘍活性は、ビヒクル対照群よりも統計的に有意であった（それぞれ、＊＊＊＊ｐ＜０．０００１及び＊Ｐ＜０．０５）が、ＲＭＣ－４５５０処理に対する応答は統計的に有意ではなかった。全ての治療群は、十分に許容された。
実施例９。ＳＯＳ１阻害剤は、ＳＨＰ２活性化変異を有する腫瘍モデルにおいて、併用効果を示す
方法：
メスＣ５７ＢＬ／６Ｊマウス（６～７週齢）を使用して、マウス膵管腺癌ＰＡＮ０２ ＰＴＰＮ１１Ｇ５０３Ｖ同系モデルにおいて、インビボでの、化合物ＳＯＳ１－（Ｃ）とＲＡＳ－（Ｅ）のコンビナトリアル効果を評価した。マウスの脇腹から、ＰＢＳ中のＰＡＮ０２腫瘍細胞（５×１０６ｃｅｌｌ／マウス）を皮下移植した。腫瘍が約１３０ｍｍ３の平均サイズに達すると、マウスを治療群に無作為化し、試験物品または対照の投与を開始した。試験物品は全て、毎日経口摂取によって投与した。体重及び腫瘍体積を、（キャリパーを用いて）研究終了時まで週に２回測定した。
結果：
図２２に示すように、ＰＴＰＮ１１Ｇ５０３Ｖ変異を有するＰＡＮ０２マウスＰＤＡＣ ＣＤＸモデルにおいて、５０ｍｇ／ｋｇで毎日ＰＯ投与した単剤化合物ＳＯＳ１－（Ｃ）は、９４％の腫瘍増殖阻害（ＴＧＩ）をもたらし、２５ｍｇ／ｋｇで毎日ＰＯ投与した単剤ＲＡＳ－（Ｅ）は、６４％のＴＧＩをもたらした。しかし、併用治療による抗腫瘍活性は、５４％の腫瘍体積の退行をもたらした。全ての治療群は、ビヒクル対照群から統計的に有意であった（ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍソフトウェアにおける、ポストホックのトゥーキーの検定による複数比較による、腫瘍体積の普通の一元ＡＮＯＶＡにより評価されるように、＊＊ｐ＜０．０１、及び＊＊＊＊ｐ＜０．０００１）。
実施例１０。ＳＯＳ１阻害剤は、ＳＨＰ２活性化変異を有する腫瘍モデルにおいて、併用効果を示す
方法：
メスＣ５７ＢＬ／６Ｊマウス（６～７週齢）を使用して、マウス膵管腺癌ＰＡＮ０２ ＰＴＰＮ１１Ｇ５０３Ｖ同系モデルにおいて、インビボでの、化合物ＳＯＳ１－（Ｃ）とコビメチニブのコンビナトリアル効果を評価した。マウスの脇腹から、ＰＢＳ中のＰＡＮ０２腫瘍細胞（５×１０６細胞／マウス）を皮下移植した。腫瘍が約１３０ｍｍ３の平均サイズに達すると、マウスを治療群に無作為化し、試験物品または対照の投与を開始した。試験物品は全て、毎日経口摂取によって投与した。体重及び腫瘍体積を、（キャリパーを用いて）研究終了時まで週に２回測定した。
結果：
図２３に示すように、ＰＴＰＮ１１Ｇ５０３Ｖ変異を有するＰＡＮ０２マウスＰＤＡＣ ＣＤＸモデルにおいて、１００ｍｇ／ｋｇで毎日ＰＯ投与した単剤化合物ＳＯＳ１－（Ｃ）は、９４％の腫瘍増殖阻害（ＴＧＩ）をもたらし、２．５または５ｍｇ／ｋｇで毎日ＰＯ投与した単剤コビメチニブはそれぞれ、３８％及び４９％のＴＧＩをもたらした。しかし、併用治療による抗腫瘍活性は、４２％の腫瘍体積の退行をもたらし、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍソフトウェアにおける、ポストホックのトゥーキーの検定による複数比較による、腫瘍体積の普通の一元ＡＮＯＶＡにより評価されるように、ビヒクル対照群（＊＊＊＊ｐ＜０．０００１）及び５ｍｇ／ｋｇのコビメチニブ単剤群（＊ｐ＜０．０５）から統計的に有意であった。全ての治療群は、十分に許容された。
実施例１１。ＳＯＳ１阻害剤は、ＳＨＰ２活性化変異を有する腫瘍モデルにおいて、併用効果を示す
方法：
メス無胸腺ヌードマウス（６～７週齢）を使用して、インビボでの腫瘍細胞増殖における、化合物ＳＯＳ１－（Ｂ）とコビメチニブのコンビナトリアル効果を、ＰＴＰＮ１１－変異体グリア芽腫のヒト組み換えモデルである、ＬＮ２２９．Ｅ７６Ｋ異種移植片モデルで評価した。マウスの脇腹に、５０％マトリゲル（１０×１０６細胞／マウス）中のＬＮ２２９．Ｅ７６Ｋ腫瘍細胞を皮下移植した。腫瘍が約２００ｍｍ３の平均サイズに達すると、マウスを治療群に無作為化し、試験物品または対照の投与を開始した。試験物品は全て、毎日経口摂取によって投与した。体重及び腫瘍体積を、（キャリパーを用いて）研究終了時まで週に２回測定した。
結果：
図２４に示すように、組み換えＰＴＰＮ１１Ｅ７６Ｋ変異を有するＬＮ２２９．Ｅ７６Ｋ ＧＭＢ ＣＤＸモデルにおいて、５０ｍｇ／ｋｇで毎日ＰＯ投与した単剤化合物ＳＯＳ１－（Ｂ）は、８５％の腫瘍増殖阻害（ＴＧＩ）をもたらし、２．５で毎日ＰＯ投与する単剤コビメチニブは、６２％のＴＧＩをもたらした。併用治療による抗腫瘍活性は、９８％のＴＧＩをもたらし、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍソフトウェアにおける、ポストホックのトゥーキーの検定による複数比較による、腫瘍体積の普通の一元ＡＮＯＶＡにより評価されるように、ビヒクル対照群から統計的に有意であった（＊＊ｐ＜０．００５）。全ての治療群は、十分に許容された。２．５ｍｇ／ｋｇでの、コビメチニブによる単剤治療は、ビヒクル処置とは統計的に異なりはしなかった。全ての治療群は、十分に許容された。
実施例１２。ＳＯＳ１阻害剤は、ＳＨＰ２活性化変異を有する腫瘍モデルにおいて、併用効果を示す
方法：
メスＣ５７ＢＬ／６Ｊマウス（６～７週齢）を使用して、マウス膵管腺癌ＰＡＮ０２ ＰＴＰＮ１１Ｇ５０３Ｖ同系モデルにおいて、インビボでの、化合物ＳＯＳ１－（Ｃ）とアベマシクリブのコンビナトリアル効果を評価した。マウスの脇腹から、ＰＢＳ中のＰＡＮ０２腫瘍細胞（５×１０６ｃｅｌｌ／マウス）を皮下移植した。腫瘍が約１３０ｍｍ３の平均サイズに達すると、マウスを治療群に無作為化し、試験物品または対照の投与を開始した。試験物品は全て、毎日経口摂取によって投与した。体重及び腫瘍体積を、（キャリパーを用いて）研究終了時まで週に２回測定した。
結果：
図２５に示すように、ＰＴＰＮ１１Ｇ５０３Ｖ変異を有するＰＡＮ０２マウスＰＤＡＣ ＣＤＸモデルにおいて、単剤化合物ＳＯＳ１－（Ｃ）は、７８％の腫瘍増殖阻害（ＴＧＩ）をもたらし、３０ｍｇ／ｋｇで毎日ＰＯ投与された単剤アベマシクリブは、５２％のＴＧＩをもたらした。両方の単剤治療が、ビヒクル対照群から統計的に有意であった（それぞれ、＊＊＊＊ｐ＜０．０００１、及び＊＊＊ｐ＜０．００１）。しかし、併用治療による抗腫瘍活性は、９７％の腫瘍体積の退行をもたらし、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍソフトウェアにおける、ポストホックのトゥーキーの検定による複数比較による、腫瘍体積の普通の一元ＡＮＯＶＡにより評価されるように、ビヒクル対照群から統計的に有意であった（＊＊＊＊ｐ＜０．０００１）。全ての治療群は、十分に許容された。単剤及び併用治療群の両方において、化合物ＳＯＳ１－（Ｃ）はまず、７日間、１００ｍｇ／ｋｇで毎日ＰＯ投与し、その後、研究の残りの期間は、５０ｍｇ／ｋｇで毎日ＰＯまで減らした。
実施例１３。ＳＯＳ１阻害剤は、ＳＨＰ２活性化変異を有する腫瘍モデルにおいて、インビボでの併用効果を示す
方法：
メスＣ５７ＢＬ／６マウス（６～８週齢）を使用して、インビボでの腫瘍細胞増殖におけるＳＯＳ１－（Ｃ）と抗ＰＤ１の併用効果を、ＳＨＰ２Ｇ５０３Ｖ変異を有するマウス同系膵管腺癌株ＰＡＮ０２において評価した。マウスの脇腹に、ＰＡＮ０２腫瘍（５×１０６細胞／マウス）を皮下移植した。腫瘍が約１０５ｍｍ３の平均サイズに達すると、マウスを治療群に無作為化し、試験物品またはビヒクルの投与を開始した。抗ＰＤ１（クローンＲＭＰ１～４）を、毎週２回、腹腔内注射により投与し、ＳＯＳ１－（Ｃ）を毎日、経口摂取により投与した。体重及び腫瘍体積を、（キャリパーを用いて）研究終了時まで週に２回測定した。
結果：
図２６Ａ、２６Ｂ、２６Ｃ、２６Ｄ、２６Ｅ、及び２６Ｆに示すように、ＳＨＰ２Ｇ５０３Ｖ変異を有するＰＡＮ０２同系マウスＰＤＡＣモデルにおいて、５０ｍｇ／ｋｇで毎日ＰＯ投与した単剤ＳＯＳ１－（Ｃ）は、９０．９１％の腫瘍増殖阻害（ＴＧＩ）をもたらし、１０ｍｇ／ｋｇで毎週２回ＩＰ投与される単剤抗ＰＤ１は、２６．７５％のＴＧＩをもたらした。併用は、ＰＡＮ０２モデルのマウス１匹において、９３．９６％のＴＧＩ、及び、完全な腫瘍退縮をもたらした。ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍソフトウェアにおける、ポストホックのトゥーキーの検定による複数比較による、腫瘍体積の普通の一元ＡＮＯＶＡにより評価されるように、ＳＯＳ１－（Ｃ）単剤療法の抗腫瘍活性は、＊＊＊ｐ＜０．００１で統計的に有意であり、併用治療による抗腫瘍活性は、＊＊＊＊ｐ＜０．０００１で、ビヒクル対照群から統計的に有意であった。スパゲティプロットは、個別の腫瘍応答を示す。ウォーターフォールプロットは、研究終了時の個別の腫瘍応答を示し、併用群の腫瘍の１／１０は、完全な退縮を示した。併用治療は、十分認容された。
本発明を上記の特定の実施形態と併せて説明してきたが、それらの多くの代替、修正及び他の変形が当業者には明らかであろう。そのようなすべての代替、修正及び変形は、本発明の精神及び範囲内に含まれることが意図されている。
付録Ａ：
（発明の名称）ＲＡＳ阻害剤
（背景技術）
圧倒的多数の低分子薬剤は、標的タンパク質上で機能的に重要なポケットに結合することにより作用し、これによって、当該タンパク質の活性を制御する。例えば、スタチンとして知られる、コレステロール低下剤は、ＨＭＧ－ＣｏＡレダクターゼの酵素活性部位に結合し、故に、酵素が、その基質とかみ合うことを防止する。多くのこのような薬剤／標的相互作用ペアが知られているという事実は、ある程度の人をミスリードし、妥当な時間、努力、及びリソースの量を考慮すると、低分子モジュレーターが、全てではないにせよ、大部分のタンパク質に対して発見されることができるということを信じさせる可能性がある。これは、事実とはほど遠い。全てのヒトタンパク質のうち約１０％のみが、低分子により標的化可能であるというのが、現在の推定である。Ｂｏｊａｄｚｉｃ ａｎｄ Ｂｕｃｈｗａｌｄ，Ｃｕｒｒ Ｔｏｐ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ １８：６７４－６９９（２０１９）。他の９０％は現在、上述した低分子創薬に対して、不応性または難治性であると考えられている。このような標的は一般に、「アンドラッガブル」と呼ばれている。これらのアンドラッガブルな標的は、臨床的に重要なヒトタンパク質の、広大かつ大量の、利用されていないリザーバーを含む。したがって、このようなアンドラッガブルな標的の機能を制御可能な、新規の分子モダリティを発見することに、多くの関心が存在する。
Ｒａｓタンパク質（Ｋ－Ｒａｓ、Ｈ－Ｒａｓ、及びＮ－Ｒａｓ）が、様々なヒトのがんにおいて不可欠な役割を果たし、故に、抗がん治療法に対する適切な標的であることが、文献では十分に確立されてきた。実際、Ｒａｓタンパク質における変異は、米国での全てのヒトのがんの約３０％を占め、これらの多くは致死性である。変異の活性化、過剰発現、または上流発現によるＲａｓタンパク質の調節不全は、ヒト腫瘍において一般的であり、Ｒａｓにおける変異の活性化は、ヒトのがんにおいて頻繁に発見されている。例えば、Ｒａｓタンパク質中のコドン１２における変異の活性化は、ＧＴＰの、ＧＴＰａｓｅ活性化タンパク質（ＧＡＰ）依存性及び固有の加水分解速度の両方を阻害し、Ｒａｓ変異タンパク質の集団を「オン」（ＧＴＰ結合）状態（Ｒａｓ（ＯＮ））に著しく歪め、発がん性ＭＡＰＫシグナル伝達をもたらすことにより機能する。特に、Ｒａｓは、ＧＴＰに対するピコモル親和性を示し、低濃度のこのヌクレオチドの存在下においてさえも、Ｒａｓが活性化されることを可能にする。Ｒａｓのコドン１３における変異（例えば、Ｇ１３Ｄ）、及びコドン６１における変異（例えば、Ｑ６１Ｋ）もまた、いくつかのがんにおいて、発がん性活性を担う。
近年の数十年の間に、Ｒａｓに対して大規模な創薬努力がなされてきたものの、Ｒａｓを直接標的化する薬剤は依然として認可されていない。様々なＲａｓ変異により駆動されるがんに対する追加の薬剤を明らかにする、さらなる努力が必要とされている。
（発明の概要）
ＲＡＳ阻害剤を本明細書で提供する。本明細書に記載するアプローチは、合成リガンドと通常の生理学的条件下で相互作用しない２つの細胞内タンパク質：対象となるタンパク質（例えば、Ｒａｓ）、及び、細胞内で広範に発現するサイトゾルシャペロン（プレゼンタータンパク質）（例えば、サイクロフィリンＡ）との間での、高親和性の３成分複合体の形成を必要とする。より具体的には、いくつかの実施形態では、本明細書に記載するＲａｓの阻害剤は、Ｒａｓタンパク質と、広範に発現するサイトゾルシャペロンのサイクロフィリンＡ（ＣＹＰＡ）との間で、高親和性のトリ複合体の形成を駆動することによる、Ｒａｓ中での新規の結合ポケットサイトゾルを含む。理論に束縛されるものではないが、本発明の化合物及び複合体により、Ｒａｓでの阻害効果が影響を受ける１方法は、Ｒａｓと、ＲＡＦ及びＰＩ３Ｋなどの下流エフェクター分子との間での相互作用部位の立体閉塞が形成されることであり、これは、発がん性シグナルを生長させるのに必要であると、本発明者らは考えている。
そのため、いくつかの実施形態では、本開示は、構造式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩を特徴とする：
Figure 2023541236002229
 ［式中、点線は０、１、２、３、または４個の非隣接二重結合を示し、
Ａは－Ｎ（ＨまたはＣＨ３）Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）－［式中、アミノ窒素は、－ＣＨ（Ｒ１０）－、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または、任意に置換された５～１０員のヘテロアリーレンの炭素原子に結合している。］であり、
Ｂは存在しないか、－ＣＨ（Ｒ９）－または＞Ｃ＝ＣＲ９Ｒ９’［式中、炭素は、－Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）－、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または５～６員のヘテロアリーレンのカルボニル炭素に結合する。］であり、
Ｇは、任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルキレン、任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルケニレン、任意に置換されたＣ１－Ｃ４ヘテロアルキレン、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－ＣＨ（Ｒ６）－［式中、Ｃは－Ｃ（Ｒ７Ｒ８）－に結合している。］、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－ＣＨ（Ｒ６）－［式中、Ｃは－Ｃ（Ｒ７Ｒ８）－に結合している。］、任意に置換されたＣ１－Ｃ４ヘテロアルキレン、または３～８員のヘテロアリーレンであり、
Ｌは存在しないか、またはリンカーであり、
Ｗは、水素、シアノ、Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、任意に置換されたアミノ、任意に置換されたアミド、任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルコキシ、任意に置換されたＣ１－Ｃ４ヒドロキシアルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ４アミノアルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ４ハロアルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ４グアニジノアルキル、Ｃ０－Ｃ４アルキル、任意に置換された３～１１員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された３～８員のシクロアルキル、または、任意に置換された３～８員のヘテロアリールであり、
Ｘ１は、任意に置換されたＣ１－Ｃ２アルキレン、ＮＲ、Ｏ、またはＳ（Ｏ）ｎであり、
Ｘ２はＯまたはＮＨであり、
Ｘ３はＮまたはＣＨであり、
ｎは、０、１、または２であり、
Ｒは、水素、シアノ、任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルキル、任意に置換されたＣ２－Ｃ４アルケニル、任意に置換されたＣ２－Ｃ４アルキニル、Ｃ（Ｏ）Ｒ’、Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、Ｓ（Ｏ）Ｒ’、Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、またはＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）２であり、
各Ｒ’は独立して、Ｈまたは任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルキルであり、
Ｙ１は、Ｃ、ＣＨ、またはＮであり、
Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４、及びＹ７は独立して、ＣまたはＮであり、
Ｙ５は、ＣＨ、ＣＨ２、またはＮであり、
Ｙ６は、Ｃ（Ｏ）、ＣＨ、ＣＨ２、またはＮであり、
Ｒ１は、シアノ、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルケニル、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６～１０員のアリール、または、任意に置換された５～１０員のヘテロアリールであるか、あるいは、
Ｒ１及びＲ２は、それらが結合する原子と共に組み合わさり、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ２は、存在しないか、水素、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルケニル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルキニル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６員のアリール、任意に置換された５または６員のヘテロアリールであり、
Ｒ３は存在しないか、あるいは
Ｒ２及びＲ３は、それらが結合する原子と組み合わさり、任意に置換された３～８員のシクロアルキルまたは任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ４は存在しないか、水素、ハロゲン、シアノ、または、１～３個のハロゲンで任意に置換されたメチルであり、
Ｒ５は、水素、ハロゲンで任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルキル、シアノ、ヒドロキシ、またはＣ１－Ｃ４アルコキシ、シクロプロピル、またはシクロブチルであり、
Ｒ６は水素またはメチルであり、Ｒ７は水素、ハロゲン、または、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキルであるか、あるいは、
Ｒ６及びＲ７は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ８は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルコキシル、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルケニル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルキニル、任意に置換された３～８員のシクロアルキル、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された５～１０員のヘテロアリール、または、任意に置換された６～１０員のアリールであるか、あるいは、
Ｒ７及びＲ８は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、Ｃ＝ＣＲ７’Ｒ８’；Ｃ＝Ｎ（ＯＨ）、Ｃ＝Ｎ（Ｏ－Ｃ１－Ｃ３アルキル）、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｃ＝ＮＨ、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ７ａ及びＲ８ａは独立して、水素、ハロ、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキルであるか、または、それらが結合する炭素と組み合わさり、カルボニルを形成し、
Ｒ７’は、水素、ハロゲン、または任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキルであり、Ｒ８’は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルコキシ、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルケニル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルキニル、任意に置換された３～８員のシクロアルキル、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された５～１０員のヘテロアリール、または、任意に置換された６～１０員のアリールであるか、あるいは、
Ｒ７’及びＲ８’は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ９は、水素、Ｆ、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルであるか、あるいは、
Ｒ９及びＬは、それらが結合する原子と共に組み合わさり、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ９’は、水素または任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキルであり、
Ｒ１０は、水素、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ、またはＣ１－Ｃ３アルキルであり、
Ｒ１０ａは、水素またはハロであり、
Ｒ１１は水素またはＣ１－Ｃ３アルキルであり、式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、及び、薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物もまた提供する。ならびに
Ｒ１６は、水素またはＣ１－Ｃ３アルキル（例えば、メチル）である。］。
本発明の一実施形態に関して論じられるあらゆる限定は、本発明の任意の他の実施形態に適用され得ることが具体的に想到される。更に、本発明の任意の化合物または組成物を、本発明の任意の方法で使用することができ、本発明の任意の方法を使用して、本発明の任意の化合物または組成物を生成または利用することができる。
（図面の簡単な説明）
（図１Ａ）本発明の化合物である化合物Ａは、Ｃａｐａｎ－２ ＣＤＸモデル（ＰＤＡＣ，ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｖ／ＷＴ）における、ＰＫ依存性のＲＡＳ経路制御を示す。化合物Ａの、２回投与したＰＫ／ＰＤ測定と比較した、単回用量。最初の用量の８時間後に送達された、化合物Ａの２回目の用量（黒矢印で示す）。全ての用量レベルは十分に許容される。左のｙ軸にて棒でグラフ表示した、対照のパーセントとしての、腫瘍ＤＵＳＰ６ ｍＲＮＡの発現。点線は、対照レベルのＤＵＳＰ６への戻りを示す。右のｙ軸にてＬｏｇ１０スケールでプロットした、線としてグラフに表示した、未結合の血漿ＰＫ（ｎＭ）。Ｎ＝３／時点。エラーバーは、平均値の標準誤差を表す。
（図１Ｂ）Ｃａｐａｎ－２ ＣＤＸモデル（ＰＤＡＣ、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｖ／ＷＴ）における、本発明の化合物である化合物Ａとのコンビナトリアル抗腫瘍活性、及び、上流ＳＨＰ２阻害。Ｃａｐａｎ－２細胞を、５０％ Ｍａｔｒｉｇｅｌに注入した。動物を無作為化し、約１８０ｍｍ３の平均腫瘍体積で治療を開始した。動物に、４０日間、ＳＨＰ２阻害剤ＲＭＣ－４５５０（２０ｍｇ／ｋｇ ｐｏ ｑ２ｄ）、化合物Ａ １００ｍｇ／ｋｇ ｐｏ ｂｉｄ、ＲＭＣ－４５５０と化合物Ａの組み合わせ、または対照を投与した。全ての用量レベルが許容された。ｎ＝１０／群（組み合わせの群において、ｎ＝９）。Ｎｓ＝有意差なし；一元ＡＮＯＶＡにより、＊＊＊＜０．００１。
定義及び化学用語
本出願において、文脈から別段に明確でない限り、（ｉ）用語「１つの（ａ）」は「１つ以上の」を意味し、（ｉｉ）は、代替表現のみを意味すること、または、当該代替表現が相互に排他的であることが明示的に示されない限り、「及び／または」を意味するために用いられるが、本開示は、代替表現のみ、及び、「及び／または」に言及する定義を支持し、（ｉｉｉ）用語「を含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」及び「を含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」は、それら自身により提示されるか、または、１つ以上の追加の構成成分もしくは工程と共に提示されるかに拘わらず、項目別にされた構成成分または工程を包含すると理解され、（ｉｖ）範囲が示される場合、端点が含まれる。
本明細書で使用する場合、「約」という用語は、値が、値を決定するために用いられるデバイスまたは方法の誤差の標準偏差を含むことを示すために使用される。特定の実施形態では、「約」という用語は、別途記載のない限り、または別途内容から明らかでない限り（例えば、そのような数が可能な値の１００％を超え得る場合）、記載された値のいずれかの方向（上回るまたは下回る）において、２５％、２０％、１９％、１８％、１７％、１６％、１５％、１４％、１３％、１２％、１１％、１０％、９％、８％、７％、６％、５％、４％、３％、２％、１％以下に含まれる値の範囲を指す。
本明細書で使用する場合、隣接する原子について記載する文脈における用語「隣接する」とは、共有結合により直接結合した二価原子を意味する。
本明細書で使用する場合、「本発明の化合物」及び類似の用語は、明示的に記載されるか否かに拘わらず、式Ｉの化合物及びそのサブ式、ならびに、表１及び表２の化合物、加えて、それらの塩（例えば、薬学的に許容される塩）、溶媒和物、水和物、立体異性体（アトロプ異性体を含む）、及び互変異性体を含む、本明細書に記載するＲａｓ阻害剤を意味する。
用語「野生型」とは、自然において「正常」（変異体、疾患、変化などと対をなす）状態または文脈で発見される構造または活性を有する存在を意味する。野生型遺伝子及びポリペプチドは多くの場合、複数の異なる形態（例えば、アレル）で存在することを、当業者は理解するであろう。
本明細書に記載するある種の化合物は、１つ以上の異なる異性体（例えば、立体異性体、幾何異性体、アトロプ異性体、互変異性体）形態、または、同位体（例えば、重水素で置換された水素といった、１つ以上の原子が、当該原子の異なる同位体で置換されている）形態で存在することができることを、当業者は理解するであろう。特に明記しない限り、または、文脈より明らかでない限り、記載した構造は、個別での、または組み合わせでの、任意のこのような異性体または同位体形態を表すものと理解することができる。
本明細書に記載する化合物は、不斉である（例えば、１つ以上の立体中心を有する）ことができる。エナンチオマー及びジアステレオマーといった、あらゆる立体異性体が、特に明記しない限り意図される。不斉置換炭素原子を含有する本開示の化合物は、光学的に活性な形態、またはラセミ体で単離することができる。ラセミ混合物の分割、または立体選択法などによる、光学的に活性な形態を、光学的に活性な出発物質から調製する方法は、当技術分野において既知である。オレフィン、Ｃ＝Ｎ二重結合等の多くの幾何異性体もまた、本開示に記載される化合物中に存在することができ、全てのそのような安定した異性体が本発明において想倒される。本開示の化合物のシス及びトランス幾何異性体が説明され、異性体の混合物として、または分離された異性形態として単離され得る。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載する１つ以上の化合物は、異なる互変異性形態で存在することができる。文脈から明らかとなるように、明示的に除外されない限り、このような化合物への言及は、このような互変異性形態を全て包含する。いくつかの実施形態では、互変異性形態は、単結合を、隣接する二重結合と交換すること、及び、付随するプロトンの移動により生じる。特定の実施形態では、互変異性形態はプロトトロピー互変異性体であることができ、これは、参照形態と同一の実験式及び全電荷を有する、異性体のプロトン化状態である。プロトトロピー互変異性形態を有する部分の例は、ケトン－エノールペア、アミド－イミド酸ペア、ラクタム－ラクチムペア、アミド－イミド酸ペア、エナミン－イミンペア、ならびに、１Ｈ－及び３Ｈ－イミダゾール、１Ｈ－、２Ｈ－、及び４Ｈ－１，２，４－トリアゾール、１Ｈ－及び２Ｈ－イソインドール、ならびに、１Ｈ－及び２Ｈ－ピラゾールなどの、プロトンが、複素環式系の２つ以上の位置を占有することができる環状形態である。いくつかの実施形態では、互変異性形態は、平衡であるか、または、適切な置換により、一方の形態に立体的に固定されていることができる。特定の実施形態では、互変異性形態は、アセタール相互変換により生じる。
別段明記しない限り、本明細書に示される構造はまた、１つ以上の同位体濃縮原子の存在下だけが異なる化合物を含むことを意味する。本発明の化合物に組み込むことができる例示的な同位体としては、２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１３Ｎ、１５Ｎ、１５Ｏ、１７Ｏ、１８Ｏ、３２Ｐ、３３Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌ、１２３Ｉ、及び１２５Ｉなどの、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、塩素、及びヨウ素などの同位体が挙げられる。同位体標識した化合物（例えば、３Ｈ及び１４Ｃで標識した化合物）は、化合物または基質組織分配アッセイにおいて有用であることができる。トリチウム標識（即ち、３Ｈ）、及び炭素１４（即ち、１４Ｃ）同位体は、調製及び検出可能性の容易さから、有用であることができる。さらに、より重い同位体、例えば重水素（すなわち、２Ｈ）などによる置換を行うと代謝安定性がより高くなり、結果として特定の治療的利点が得られ得る（例えばインビボ半減期が長くなるか、または必要な投薬量が少なくなる）。いくつかの実施形態では、１つ以上の水素原子が２Ｈもしくは３Ｈにより置き換えられるか、または、１個以上の炭素原子が１３Ｃもしくは１４Ｃ濃縮炭素により置き換えられる。１５Ｏ、１３Ｎ、１１Ｃ及び１８Ｆなどのポジトロン放出同位体は、基質受容体占有を検査するためのポジトロン放出断層撮影（ＰＥＴ）研究に有用である。同位体標識した化合物の調製は、当業者に既知である。例えば、同位体標識された化合物は一般に、本明細書に記載する本発明の化合物に対して開示した手順に類似する手順に従い、同位体標識していない試薬を、同位体標識した試薬で置き換えることにより調製することができる。
従来技術で公知なように、多くの化学成分を、様々な異なる固体形態、例えば、非晶質形態または結晶形態（例えば多形体、水和物、溶媒和物）などに採用することができる。いくつかの実施形態では、本発明の化合物を、任意の固体形態を含む、任意のこのような形態で利用することができる。いくつかの実施形態では、本明細書で記載または説明する化合物を、水和物または溶媒和物形態で提供または利用することができる。
本明細書の様々な箇所において、本開示の化合物の置換基を、群または範囲で開示する。本開示が、このような群及び範囲のメンバーのそれぞれ１つ１つの個別の部分的組み合わせを含むことが具体的に意図される。例えば、用語「Ｃ１－Ｃ６アルキル」とは、具体的には、メチル、エチル、Ｃ３アルキル、Ｃ４アルキル、Ｃ５アルキル、及びＣ６アルキルを個別に開示することを意図する。さらに、化合物が、置換基が群または範囲で開示される複数の位置を含む場合、特に明記しない限り、本開示は、各位置における、各、及び全ての、個別の要素のサブコンビネーションを含有する個別の化合物、ならびに化合物の群（例えば、属及び下位属）に及ぶことが意図される。
「任意に置換されたＸ」（例えば、任意に置換されたアルキル）という用語は、「Ｘであって、Ｘは任意に置換されている」（例えば、「アルキルであって、上記アルキルは任意に置換されている」）に等しいことを意図している。特徴「Ｘ」（例えば、アルキル）それ自体は任意のものであると意味することを意図しているわけではない。本明細書中に記載するように、対象となるある種の化合物は、１つ以上の「任意に置換された」部分を含有することができる。通常、用語「置換された」は、用語「任意に」が先に来るか否かに関わらず、指定した部分の１つ以上の水素が好適な置換基、例えば、本明細書に記載する置換基または基のいずれかによって置換されていることを意味する。特に明記しない限り、「任意に置換された」基は、基の各好適な位置において好適な置換基を有し得る。また、任意の所定の構造中における２つ以上の位置が、特定の基から選択される２つ以上の置換基で置換され得る場合、置換基は各位置で同一であるか、または異なるかのいずれかであってよい。例えば、用語「任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル－Ｃ２－Ｃ９ヘテロアリール」において、アルキル部分、ヘテロアリール部分、またはこの両方が、任意に置換されていてよい。本開示により想到される置換基の組み合わせは好ましくは、安定した、または化学的に適した化合物の形成により得られるものである。用語「安定した」は、本発明で使用する場合、化合物の生産、検出、ならびに、特定の実施形態では、それらの回収、精製、及び本明細書にて開示した１つ以上の目的のための使用を見越した条件に供する際に、実質的に変化しない化合物を意味する。
「任意に置換された」基の置換可能な炭素原子における、好適な一価の置換基は、独立して、重水素、ハロゲン、－（ＣＨ２）０－４Ｒ°、－（ＣＨ２）０－４ＯＲ°、－Ｏ（ＣＨ２）０－４Ｒ°、
－Ｏ－（ＣＨ２）０－４Ｃ（Ｏ）ＯＲ°、－（ＣＨ２）０－４ＣＨ（ＯＲ°）２、－（ＣＨ２）０－４ＳＲ°、－（ＣＨ２）０－４Ｐｈ［Ｒ°で置換されてもよい。］、－（ＣＨ２）０－４Ｏ（ＣＨ２）０－１Ｐｈ［Ｒ°で置換されてもよい。］、－ＣＨ＝ＣＨＰｈ［Ｒ°で置換されてもよい。］、－（ＣＨ２）０－４Ｏ（ＣＨ２）０－１－［Ｒ°で置換されてもよい。］、４～８員の飽和または不飽和ヘテロシクロアルキル（例えば、ピリジル）、３～８員の飽和または不飽和シクロアルキル（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、またはシクロペンチル）、－ＮＯ２、－ＣＮ、－Ｎ３、－（ＣＨ２）０－４Ｎ（Ｒ°）２、－（ＣＨ２）０－４Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｏ）Ｒ°、－Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｓ）Ｒ°；
－（ＣＨ２）０－４Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｏ）ＮＲ°２；－Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｓ）ＮＲ°２；－（ＣＨ２）０－４Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｏ）ＯＲ°；－Ｎ（Ｒ°）Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｏ）Ｒ°；－Ｎ（Ｒ°）Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｏ）ＮＲ°２；－Ｎ（Ｒ°）Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｏ）ＯＲ°；－（ＣＨ２）０－４Ｃ（Ｏ）Ｒ°；－Ｃ（Ｓ）Ｒ°；－（ＣＨ２）０－４Ｃ（Ｏ）ＯＲ°；－（ＣＨ２）０－４－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒ°）２；－（ＣＨ２）０－４－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒ°）－Ｓ（Ｏ）２－Ｒ°；－Ｃ（ＮＣＮ）ＮＲ°２；－（ＣＨ２）０－４Ｃ（Ｏ）ＳＲ°；－（ＣＨ２）０－４Ｃ（Ｏ）ＯＳｉＲ°３；－（ＣＨ２）０－４ＯＣ（Ｏ）Ｒ°；－ＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）０－４ＳＲ°；－ＳＣ（Ｓ）ＳＲ°；－（ＣＨ２）０－４ＳＣ（Ｏ）Ｒ°；－（ＣＨ２）０－４Ｃ（Ｏ）ＮＲ°２；－Ｃ（Ｓ）ＮＲ°２；－Ｃ（Ｓ）ＳＲ°；－（ＣＨ２）０－４ＯＣ（Ｏ）ＮＲ°２；－Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ°）Ｒ°；－Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ°；－Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ°；－Ｃ（ＮＯＲ°）Ｒ°；－（ＣＨ２）０－４ＳＳＲ°；－（ＣＨ２）０－４Ｓ（Ｏ）２Ｒ°；－（ＣＨ２）０－４Ｓ（Ｏ）２ＯＲ°；－（ＣＨ２）０－４ＯＳ（Ｏ）２Ｒ°；－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ°２；－（ＣＨ２）０－４Ｓ（Ｏ）Ｒ°；－Ｎ（Ｒ°）Ｓ（Ｏ）２ＮＲ°２；－Ｎ（Ｒ°）Ｓ（Ｏ）２Ｒ°；－Ｎ（ＯＲ°）Ｒ°；－Ｃ（ＮＯＲ°）ＮＲ°２；－Ｃ（ＮＨ）ＮＲ°２；－Ｐ（Ｏ）２Ｒ°；－Ｐ（Ｏ）Ｒ°２；－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ）°２；－ＯＰ（Ｏ）Ｒ°２；－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ°）２；－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ°）Ｒ°、－ＳｉＲ°３；－（Ｃ１－４直鎖または分枝鎖アルキレン）Ｏ－Ｎ（Ｒ°）２；あるいは－（Ｃ１－４直鎖または分枝鎖アルキレン）Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｎ（Ｒ°）２ ［式中、各Ｒ°は、以下で定義するとおりに置換されてよく、独立して、水素、－Ｃ１－６脂肪族、－ＣＨ２Ｐｈ、－Ｏ（ＣＨ２）０－１Ｐｈ、－ＣＨ２－（５～６員のヘテロアリール環）、または、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０～４個のヘテロ原子を有する、３～６員の、飽和、部分的不飽和、もしくはアリール環であるか、あるいは、上述の定義に拘わらず、独立して存在する２つのＲ°は、その間に入っている原子（複数可）と共に、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される０～４個のヘテロ原子を有する、３～１２員の飽和、部分的不飽和、またはアリール単もしくは二環式環を形成し、これらは、以下で定義するように置換されていてよい。］
Ｒ°または、その間に入っている原子と共に、独立して存在する２つのＲ°を用いることより形成される環）上の好適な一価の置換基は独立して、ハロゲン、－（ＣＨ２）０－２Ｒ●、
－（ハロＲ●）、－（ＣＨ２）０－２ＯＨ、－（ＣＨ２）０－２ＯＲ●、－（ＣＨ２）０－２ＣＨ（ＯＲ●）２；－Ｏ（ハロＲ●）、－ＣＮ、－Ｎ３、－（ＣＨ２）０－２Ｃ（Ｏ）Ｒ●、－（ＣＨ２）０－２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－（ＣＨ２）０－２Ｃ（Ｏ）ＯＲ●、－（ＣＨ２）０－２ＳＲ●、－（ＣＨ２）０－２ＳＨ、－（ＣＨ２）０－２ＮＨ２、－（ＣＨ２）０－２ＮＨＲ●、－（ＣＨ２）０－２ＮＲ● ２、－ＮＯ２、－ＳｉＲ● ３、－ＯＳｉＲ● ３、－Ｃ（Ｏ）ＳＲ●、－（Ｃ１－４直鎖または分枝鎖アルキレン）Ｃ（Ｏ）ＯＲ●、または－ＳＳＲ●であることができ、式中、各Ｒ●は非置換であるか、または「ハロ」が先に付く箇所では、１つ以上のハロゲンによってのみ置換されており、独立して、Ｃ１－４脂肪族、－ＣＨ２Ｐｈ、－Ｏ（ＣＨ２）０－１Ｐｈ、または、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０～４個のヘテロ原子を有する、５～６員の、飽和、部分的不飽和、もしくはアリール環から選択される。Ｒ°の飽和炭素原子上の好適な二価の置換基としては、＝Ｏ及び＝Ｓが挙げられる。
「任意に置換された」基の飽和炭素原子上の好適な二価の置換基としては、以下：＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＮＲ＊ ２、＝ＮＮＨＣ（Ｏ）Ｒ＊、＝ＮＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ＊、＝ＮＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ＊、＝ＮＲ＊、＝ＮＯＲ＊、
－Ｏ（Ｃ（Ｒ＊ ２））２－３Ｏ－、または－Ｓ（Ｃ（Ｒ＊ ２））２－３Ｓ－が挙げられ、式中、それぞれ独立して存在するＲ＊は、水素、以下で定義するように置換されることができるＣ１－Ｃ６脂肪族、または、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０～４個のヘテロ原子を有する、非置換５～６員の、飽和、部分的不飽和、もしくはアリール環から選択される。「任意に置換された」基のビシナルな置換可能な炭素に結合した好適な二価の置換基としては－Ｏ（ＣＲ＊ ２）２－３Ｏ－が挙げられ、式中、それぞれ独立して存在するＲ＊は、水素、以下で定義するように置換されることができるＣ１－６脂肪族、または、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０～４個のヘテロ原子を有する、非置換５～６員の、飽和、部分的不飽和、もしくはアリール環から選択される。
Ｒ＊の脂肪族基上の好適な置換基としては、－Ｒ●、（ハロＲ●）、－ＯＨ、－ＯＲ●、
－Ｏ（ハロＲ●）、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ●、－ＮＨ２、－ＮＨＲ●、－ＮＲ● ２、または－ＮＯ２であり、式中、各Ｒ●は非置換であるか、または「ハロ」が先に付く箇所では、１つ以上のハロゲンによってのみ置換されており、独立して、Ｃ１－４脂肪族、－ＣＨ２Ｐｈ、－Ｏ（ＣＨ２）０－１Ｐｈ、または、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０～４個のヘテロ原子を有する、５～６員の、飽和、部分的不飽和、もしくはアリール環である。
「任意に置換された」基の置換可能な窒素上の好適な置換基としては、－Ｒ†、
－ＮＲ† ２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ†、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ†、－Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ†、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ†、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ†、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ† ２、－Ｃ（Ｓ）ＮＲ† ２、－Ｃ（ＮＨ）ＮＲ† ２、または－Ｎ（Ｒ†）Ｓ（Ｏ）２Ｒ†が挙げられ、式中、各Ｒ†は独立して、水素、以下で定義するように置換されることができるＣ１－６脂肪族、非置換の－ＯＰｈ、もしくは、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０～４個のヘテロ原子を有する、非置換３～６員の、飽和、部分的不飽和、もしくはアリール環であるか、または、上の定義に拘わらず、独立して存在する２つのＲ†は、その間に入っている原子（複数可）と共に、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０～４個のヘテロ原子を有する、非置換３～１２員の飽和、部分的不飽和、もしくはアリール単もしくは二環式環を形成する。
Ｒ†の脂肪族基上の好適な置換基は独立して、ハロゲン、－Ｒ●、－（ハロＲ●）、－ＯＨ、
－ＯＲ●、－Ｏ（ハロＲ●）、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ●、－ＮＨ２、－ＮＨＲ●、－ＮＲ● ２、または－ＮＯ２、式中、各Ｒ●は非置換であるか、または「ハロ」が先に付く箇所では、１つ以上のハロゲンによってのみ置換されており、独立して、Ｃ１－４脂肪族、－ＣＨ２Ｐｈ、－Ｏ（ＣＨ２）０－１Ｐｈ、または、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０～４個のヘテロ原子を有する、５～６員の、飽和、部分的不飽和、もしくはアリール環である。Ｒ†の飽和炭素原子上の好適な二価の置換基としては、＝Ｏ及び＝Ｓが挙げられる。
本明細書で使用する場合、用語「アセチル」とは、基－Ｃ（Ｏ）ＣＨ３を意味する。
本明細書で使用する場合、用語「アルコキシ」とは、－Ｏ－Ｃ１－Ｃ２０アルキルを意味し、アルコキシ基は、酸素原子を介して化合物の残りの部分に結合する。
本明細書で使用する場合、用語「アルキル」とは、１～２０（例えば、１～１０、または１～６）個の炭素を含有する、飽和、直鎖または分枝鎖の一価の炭化水素基を意味する。いくつかの実施形態では、アルキル基は非分枝鎖（即ち、直鎖）であり、いくつかの実施形態では、アルキル基は分枝鎖である。アルキル基は、メチル、エチル、ｎ－及びイソプロピル、ｎ－、ｓｅｃ－、イソ及びｔｅｒｔ－ブチル、ならびにネオペンチルにより例示されるが、これらに限定されない。
本明細書で使用する場合、用語「アルキレン」とは、２つの水素原子を取り除くことによる、直鎖または分枝鎖飽和炭化水素から誘導される飽和の二価炭化水素基を表し、メチレン、エチレン、イソプロピレンなどにより例示される。用語「Ｃｘ－Ｃｙアルキレン」とは、ｘ～ｙ個の炭素を有するアルキレン基を表す。ｘの例示的な値は１、２、３、４、５、及び６であり、ｙの例示的な値は２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１２、１４、１６、１８、または２０である（例えば、Ｃ１－Ｃ６、Ｃ１－Ｃ１０、Ｃ２－Ｃ２０、Ｃ２－Ｃ６、Ｃ２－Ｃ１０、またはＣ２－Ｃ２０アルキレン）。いくつかの実施形態では、アルキレンは、本明細書で定義するように、１、２、３、または４個の置換基でさらに置換することができる。
本明細書で使用する場合、用語「アルケニル」とは、特に明記されない限り、１つ以上の炭素－炭素二重結合を含有する２～２０個の炭素（例えば、２～６、または２～１０個の炭素）の、一価の直鎖または分枝鎖基を表し、エテニル、１－プロペニル、２－プロペニル、２－メチル－１－プロペニル、１－ブテニル、及び２－ブテニルにより例示される。アルケニルは、シス及びトランス異性体の両方を含む。本明細書で使用する場合、用語「アルケニレン」とは、特に明記されない限り、１つ以上の炭素－炭素二重結合を含有する２～２０個の炭素（例えば、２～６、または２～１０個の炭素）の、二価の直鎖または分枝鎖基を表す。
本明細書で使用する場合、用語「アルキニル」とは、炭素－炭素三重結合を含有する２～２０個の炭素原子（例えば、２～４、２～６、または２～１０個の炭素）による、一価の直鎖または分枝鎖基を表し、エチニル及び１－プロピニルにより例示される。
本明細書で使用する場合、用語「アルキニルスルホン」とは、構造
Figure 2023541236002230
 ［式中、Ｒは、本明細書に記載する化学的に適した任意の置換基である。］を含む基を表す。
本明細書で使用する場合、用語「アミノ」とは、－Ｎ（Ｒ†）２、例えば、－ＮＨ２及び－Ｎ（ＣＨ３）２を表す。
本明細書で使用する場合、用語「アミノアルキル」とは、１個以上の炭素原子上で、１つ以上のアミノ部分により置換されたアルキル部分を表す。
本明細書に記載する用語「アミノ酸」とは、側鎖、アミノ基、及び酸性基（例えば、－ＣＯ２Ｈまたは－ＳＯ３Ｈ）を有する分子を意味し、アミノ酸は、側鎖、アミノ基、または酸基（例えば、側鎖）により、親分子基に結合する。本明細書で使用する場合、最も広い意味における用語「アミノ酸」とは、例えば、１つ以上のペプチド結合の形成によりポリペプチド鎖に組み込まれることが可能な任意の化合物または物質を意味する。いくつかの実施形態では、アミノ酸は、一般構造Ｈ２Ｎ－Ｃ（Ｈ）（Ｒ）－ＣＯＯＨを有する。いくつかの実施形態では、アミノ酸は自然に存在するアミノ酸である。いくつかの実施形態では、アミノ酸は合成アミノ酸であり、いくつかの実施形態では、アミノ酸はＤ－アミノ酸であり、いくつかの実施形態では、アミノ酸はＬ－アミノ酸である。「標準的なアミノ酸」とは、自然に存在するペプチドで一般的に見出される、２０個の標準的なＬ－アミノ酸のいずれかを意味する。例示的なアミノ酸としては、アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン酸、グルタミン、グリシン、ヒスチジン、任意に置換されたヒドロキシルノルバリン、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン、ノルバリン、オルニチン、フェニルアラニン、プロリン、ピロリシン、セレノシステイン、セリン、タウリン、トレオニン、トリプトファン、チロシン、及びバリンが挙げられる。
本明細書で使用する場合、用語「アリール」とは、炭素原子により形成される一価の単環式、二環式、または多環式環系を表し、ペンダント基に結合する環は芳香族である。アリール基の例は、フェニル、ナフチル、フェナントレニル、及びアントラセニルである。アリール環は、安定構造をもたらす任意のへテロ原子または炭素環原子にて、そのペンダント基に結合することができ、特に明記されない限り、環原子のいずれかが任意に置換されることができる。
本明細書で使用する場合、用語「Ｃ０」とは、結合を表す。例えば、用語－Ｎ（Ｃ（Ｏ）－（Ｃ０－Ｃ５アルキレン－Ｈ）－の一部は、－Ｎ（Ｃ（Ｏ）－（Ｃ０アルキレン－Ｈ）－を含み、これは、－Ｎ（Ｃ（Ｏ）－Ｈ）－によってもまた表される。
本明細書で使用する場合、用語「炭素環式」及び「カルボシクリル」とは、一価の任意に置換されたＣ３－Ｃ１２の単環式、二環式、または三環式の環状構造を意味し、これは任意に架橋され、縮合され、またはスピロ環式であってよく、全ての環が炭素原子により形成され、少なくとも１つの環が非芳香族である。炭素環式構造としてはシクロアルキル、シクロアルケニル、及びシクロアルキニル基が挙げられる。カルボシクリル基の例は、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロオクチニル、１，２－ジヒドロナフチル、１，２，３，４－テトラヒドロナフチル、フルオレニル、インデニル、インダニル、デカリニルなどである。炭素環式環は、安定構造をもたらす任意の環原子にて、そのペンダント基に結合することができ、特に明記されない限り、環原子のいずれかが任意に置換されることができる。
本明細書で使用する場合、用語「カルボニル」は、Ｃ＝Ｏとして表すこともできるＣ（Ｏ）基を表す。
本明細書で使用する場合、用語「カルボキシル」とは、－ＣＯ２Ｈ、（Ｃ＝Ｏ）（ＯＨ）、ＣＯＯＨ、もしくはＣ（Ｏ）ＯＨ、または、非プロトン化の対応基を意味する。
本明細書で使用する場合、用語「シアノ」とは、－ＣＮ基を表す。
本明細書で使用する場合、用語「シクロアルキル」とは、一価の飽和環式炭化水素基を表し、特に明記されない限り、これは架橋され、縮合され、または、３～８個の炭素を有するスピロ環式であってよく、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロへプチル、及びシクロへプチルにより例示される。
本明細書で使用する場合、用語「シクロアルケニル」とは、一価の非芳香族飽和環式炭化水素基を表し、特に明記されない限り、これは架橋され、縮合され、または、３～８個の炭素を有するスピロ環式であってよく、１つ以上の炭素－炭素二重結合を含有する。
本明細書で使用する場合、用語「ジアステレオマー」とは、互いに鏡像ではなく、互いに重ね合わせることができない立体異性体を意味する。
本明細書で使用する場合、「エナンチオマー」とは、少なくとも８０％（即ち、少なくとも９０％の１つのエナンチオマー、及び最大１０％の他のエナンチオマー）、好ましくは少なくとも９０％、ならびに、より好ましくは、少なくとも９８％の光学純度または鏡像異性体過剰率（当該技術分野において標準的な方法で測定される）を有する、本発明の化合物の、各個別の光学活性形態を意味する。
用語「グアニジル」とは、構造
Figure 2023541236002231
 ［式中、各Ｒは独立して、本明細書に記載する任意の任意の化学的に適した置換基である。］を有する基を意味する。
本明細書で使用する場合、用語「グアニジノアルキルアルキル」とは、１個以上の炭素原子上で、１つ以上のグアニジル部分により置換されたアルキル部分を表す。
本明細書で使用する場合、用語「ハロアセチル」とは、少なくとも１つの水素がハロゲンにより置換されているアセチル基を意味する。
本明細書で使用する場合、用語「ハロアルキル」とは、１つ以上の炭素原子を、１つ以上の同一または異なるハロゲン部分で置換したアルキル部分を表す。
本明細書で使用する場合、用語「ハロゲン」は、臭素、塩素、ヨウ素、またはフッ素から選択されるハロゲンを表す。
本明細書で使用する場合、用語「ヘテロアルキル」は、少なくとも１個の炭素原子がヘテロ原子（例えば、Ｏ、Ｎ、またはＳ原子）で置き換えられている「アルキル」基（本明細書で定義される）を指す。ヘテロ原子は、ラジカルの中央または端部に出現し得る。
本明細書で使用する場合、用語「ヘテロアリール」とは、少なくとも１つの完全な芳香環を含有する一価の単環式または多環式の環状構造を表す。即ち、これらは単環式または多環式環系内に４ｎ＋２個のπ電子を含有し、当該芳香環内にＮ、ＯまたはＳから選択される少なくとも１個の環へテロ原子を含有する。例示的な非置換ヘテロアリール基は、１～１２（例えば、１～１１、１～１０、１～９、２～１２、２～１１、２～１０、または２～９）個の炭素のものである。用語「ヘテロアリール」は、上記ヘテロ芳香族環のいずれかが１つ以上のアリールまたは炭素環式環、例えばフェニル環もしくはシクロヘキサン環に縮合した、二環式、三環式、及び四環式基を含む。ヘテロアリール基の例としては、ピリジル、ピラゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、キノリニル、テトラヒドロキノリニル、及び４－アザインドリルが挙げられるが、これらに限定されない。ヘテロアリール環は、安定構造をもたらす任意の環原子にて、そのペンダント基に結合することができ、特に明記されない限り、環原子のいずれかが任意に置換されることができる。いくつかの実施形態では、ヘテロアリールは、１、２、３、または４個の置換基で置換される。
本明細書で使用する場合、用語「ヘテロシクロアルキル」は、一価の一環式、二環式または多環式環系を表し、これは架橋され、縮合され、またはスピロ環式であってよく、少なくとも１つの環は非芳香族であり、非芳香環は、窒素、酸素、及び硫黄からなる群から独立して選択される１、２、３、または４個のヘテロ原子を含有する。５員環は０～２個の二重結合を有し、６及び７員環は０～３個の二重結合を有する。例示的な非置換ヘテロシクロアルキル基は、１～１２（例えば、１～１１、１～１０、１～９、２～１２、２～１１、２～１０、または２～９）個の炭素のものである。用語「ヘテロシクロアルキル」は、１つ以上の炭素またはヘテロ原子が、単環式環、例えばキヌクリジニル基の２つの非隣接要素に架橋する、架橋多環式構造を有する複素環式化合物もまた表す。用語「ヘテロシクロアルキル」は、上記複素環式環のいずれかが１つ以上の芳香族、炭素環式、複素芳香族、または複素環式環、例えば、アリール環、シクロヘキサン環、シクロヘキセン環、シクロペンタン環、シクロペンテン環、ピリジン環、またはピロリジン環に縮合した、二環式、三環式、及び四環式基を含む。ヘテロシクロアルキル基の例は、ピロリジニル、ピペリジニル、１，２，３，４－テトラヒドロキノリニル、デカヒドロキノリニル、ジヒドロピロロピリジン、及びデカヒドロナフチリジニルである。ヘテロシクロアルキル環は、安定構造をもたらす任意の環原子にて、そのペンダント基に結合することができ、特に明記されない限り、環原子のいずれかが任意に置換されることができる。
本明細書で使用する場合、用語「ヒドロキシ」は、－ＯＨ基を表す。
本明細書で使用する場合、用語「ヒドロキシアルキル」とは、１個以上の炭素原子上で、１つ以上の－ＯＨ部分により置換されたアルキル部分を表す。
本明細書で使用する場合、「異性体」とは、本発明のずれか化合物の、任意の互変異性体、立体異性体、アトロプ異性体、エナンチオマー、またはジアステレオマーを意味する。本発明の化合物は１つ以上のキラル中心または二重結合を有することができ、それ故、立体異性体、例えば二重結合異性体（即ち幾何Ｅ／Ｚ異性体）、またはジアステレオマー（例えば、エナンチオマー（即ち（＋）もしくは（－）、もしくはｃｉｓ／ｔｒａｎｓ異性体）として存在することが認識されている。本発明に従うと、本明細書で記述した化学構造、及びそれ故、本発明の化合物は、対応する全ての立体異性体、即ち、立体異性的に純粋な形態（例えば、幾何学的に純粋、鏡像異性的に純粋、またはジアステレオ的に純粋）、ならびに鏡像異性及び立体異性混合物（例えばラセミ化合物）の両方を包含する。本発明の化合物の、鏡像異性及び立体異性混合物は通常、周知の方法、例えばキラル相ガスクロマトグラフィー、キラル相高速液体クロマトグラフィー、キラル塩錯体としての化合物の結晶化、または、化合物のキラル溶媒中での結晶化により、構成成分であるエナンチオマーまたは立体異性体に分解することができる。エナンチオマー及び立体異性体は、周知の不斉合成法により、立体異性的または鏡像異性的に純粋な中間体、試薬、及び触媒からもまた入手することができる。
本明細書で使用する場合、用語「リンカー」とは、得られる化合物が、以下の実施例、及びここで提供されるＲａｓ－ＲＡＦ破壊アッセイプロトコルにおいて、２ｕＭ以下のＩＣ５０を達成可能となるように、式Ｉの化合物において、部分Ｂを部分Ｗに接続する二価の有機部分を意味する。
本バイオケミカルアッセイの目的は、試験化合物が、ヌクレオチドロードＲａｓアイソフォームとサイクロフィリンＡとの間での３元複合体形成を容易にする能力を測定することであり、得られる３元複合体は、ＢＲＡＦＲＢＤ構築物への結合を破壊し、ＲＡＦエフェクターを介してのＲａｓシグナル伝達を阻害する。
２５ｍＭのＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．３）を含有するアッセイバッファー内で、０．００２％のＴｗｅｅｎ２０、０．１％のＢＳＡ、１００ｍＭのＮａＣｌ及び５ｍＭのＭｇＣｌ２、タグ無しサイクロフィリンＡ、Ｈｉｓ６－Ｋ－ＲａｓＧＭＰＰＮＰ（または他のＲａｓバリアント）、ならびにＧＳＴ－ＢＲＡＦＲＢＤを、それぞれ２５μＭ、１２．５ｎＭ、及び５０ｎＭの終濃度にて、３８４ウェルアッセイプレートで組み合わせる。化合物は、３０μＭの終濃度から開始する、１０点３倍希釈系列としてプレートウェルに存在する。２５℃で３時間のインキュベーションの後、抗Ｈｉｓ Ｅｕ－Ｗ１０２４と抗ＧＳＴアロフィコシアニンの混合物を、それぞれ１０ｎＭ及び５０ｎＭの終濃度にてアッセイサンプルウェルに添加し、反応物をさらに１．５時間インキュベートした。ＴＲ－ＦＲＥＴシグナルを、マイクロプレートリーダー（励起３２０ｎｍ、蛍光６６５／６１５ｎｍ）で読み取る。Ｒａｓ：ＲＡＦ複合体の破壊を促進する化合物は、ＤＭＳＯ対照ウェルに対して、ＴＲ－ＦＲＥＴ比率の低下を誘発するものとして識別される。
いくつかの実施形態では、リンカーは、２０個以下の直鎖原子を含む。いくつかの実施形態では、リンカーは、１５個以下の直鎖原子を含む。いくつかの実施形態では、リンカーは、１０個以下の直鎖原子を含む。いくつかの実施形態では、リンカーは５００ｇ／ｍｏｌ未満の分子量を有する。いくつかの実施形態では、リンカーは４００ｇ／ｍｏｌ未満の分子量を有する。いくつかの実施形態では、リンカーは３００ｇ／ｍｏｌ未満の分子量を有する。いくつかの実施形態では、リンカーは２００ｇ／ｍｏｌ未満の分子量を有する。いくつかの実施形態では、リンカーは１００ｇ／ｍｏｌ未満の分子量を有する。いくつかの実施形態では、リンカーは５０ｇ／ｍｏｌ未満の分子量を有する。
本明細書で使用する場合、「一価の有機部分」は、５００ｋＤａ未満である。いくつかの実施形態では、「一価の有機部分」は、４００ｋＤａ未満である。いくつかの実施形態では、「一価の有機部分」は、３００ｋＤａ未満である。いくつかの実施形態では、「一価の有機部分」は、２００ｋＤａ未満である。いくつかの実施形態では、「一価の有機部分」は、１００ｋＤａ未満である。いくつかの実施形態では、「一価の有機部分」は、５０ｋＤａ未満である。いくつかの実施形態では、「一価の有機部分」は、２５ｋＤａ未満である。いくつかの実施形態では、「一価の有機部分」は、２０ｋＤａ未満である。いくつかの実施形態では、「一価の有機部分」は、１５ｋＤａ未満である。いくつかの実施形態では、「一価の有機部分」は、１０ｋＤａ未満である。いくつかの実施形態では、「一価の有機部分」は、１ｋＤａ未満である。いくつかの実施形態では、「一価の有機部分」は、５００ｇ／ｍｏｌ未満である。いくつかの実施形態では、「一価の有機部分」は、５００ｇ／ｍｏｌ～５００ｋＤａの範囲である。
本明細書で使用する場合、用語「立体異性体」とは、化合物が有し得る、全ての可能な異なる異性体形態、及び構造形態（例えば、本明細書で記載される任意の式の化合物）、特に、アトロプ異性体を含む、基本的な分子構造の全ての可能な立体化学異性形態及び構造異性体形態、全てのジアステレオマー、エナンチオマー、または配座異性体を意味する。本発明のいくつかの化合物は、異なる互変異性形態で存在することができ、後者のものは全て、本発明の範囲に含まれる。
本明細書で使用する場合、用語「スルホニル」は、－Ｓ（Ｏ）２－基を表す。
本明細書で使用する場合、用語「チオカルボニル」とは、－Ｃ（Ｓ）－基を意味する。
本明細書で使用する場合、用語「ビニルケトン」とは、炭素－炭素二重結合に直接結合したカルボニル基を含む基を意味する。
本明細書で使用する場合、用語「ビニルスルホン」とは、炭素－炭素二重結合に直接結合したスルホニル基を含む基を意味する。
本明細書で使用する場合、用語「イノン」とは、構造
Figure 2023541236002232
 ［式中、Ｒは、本明細書に記載する化学的に適した任意の任意の置換基である。］を含む基を表す。
本明細書に記載する特定の化合物は、例えば塩形態、保護形態、プロドラッグ形態、エステル形態、異性体形態（例えば、光学または構造異性体）、同位体形態などといった、様々な形態のいずれかで提供または利用することができることを、本開示を読む当業者は理解するであろう。いくつかの実施形態では、特定の化合物への言及は、当該化合物の特定の形態に関連し得る。いくつかの実施形態では、特定の化合物への言及は、任意の形態における当該化合物に関連し得る。いくつかの実施形態では、例えば、化合物の単一の立体異性体の調製物は、当該化合物のラセミ混合物とは異なる当該化合物の形態と考えられ得、化合物の特定の塩は、当該化合物の別の塩形態とは異なる形態と考えられ得、二重結合の構造異性体（（Ｚ）または（Ｅ））を含有する調製物は、当該二重結合の他の構造異性体（（Ｅ）または（Ｚ））を含有するものとは異なる形態であると考えられ得、１つ以上の原子が、参照調製物中に存在するものとは異なる同位体である調製物は、異なる形態であると考えられ得る。
（発明を実施するための形態）
化合物
ＲＡＳ阻害剤を本明細書で提供する。本明細書に記載するアプローチは、合成リガンドと通常の生理学的条件下で相互作用しない２つの細胞内タンパク質：対象となるタンパク質（例えば、Ｒａｓ）、及び、細胞内で広範に発現するサイトゾルシャペロン（プレゼンタータンパク質）（例えば、サイクロフィリンＡ）との間での、高親和性の３成分複合体の形成を必要とする。より具体的には、いくつかの実施形態では、本明細書に記載するＲａｓの阻害剤は、Ｒａｓタンパク質と、広範に発現するサイトゾルシャペロンのサイクロフィリンＡ（ＣＹＰＡ）との間で、高親和性のトリ複合体の形成を駆動することによる、Ｒａｓ中での新規の結合ポケットサイトゾルを含む。理論に束縛されるものではないが、本発明の化合物及び複合体により、Ｒａｓでの阻害効果が影響を受ける１方法は、Ｒａｓと、ＲＡＦなどの下流エフェクター分子との間での相互作用部位の立体閉塞が形成されることであり、これは、発がん性シグナルを生長させるのに必要であると、本発明者らは考えている。
理論に束縛されるものではないが、本発明の化合物の、Ｒａｓ及びシャペロンタンパク質（例えばサイクロフィリンＡ）との非共有相互作用が、Ｒａｓ活性の阻害に寄与し得ると、本発明者らは仮定している。例えば、ファン・デル・ワールス相互作用、疎水性相互作用、親水性相互作用、及び水素結合相互作用、ならびにこれらの組み合わせが、本発明の化合物が複合体を形成し、ＲＡＳ阻害剤として作用する能力に寄与し得る。したがって、様々なＲａｓタンパク質が、本発明の化合物により阻害されることができる（例えば、位置１２、１３、及び６１におけるＫ－Ｒａｓ、Ｎ－Ｒａｓ、Ｈ－Ｒａｓ、及びこれらの変異体、例えば、Ｇ１２Ｃ、Ｇ１２Ｄ、Ｇ１２Ｖ、Ｇ１２Ｓ、Ｇ１３Ｃ、Ｇ１３Ｄ、及びＱ６１Ｌ、ならびに本明細書に記載する他のもの）。
したがって、式００の構造を有する化合物、またはその薬学的に許容される塩を、本明細書で提供する：
Figure 2023541236002233
 ［式中、点線は０、１、２、３、または４個の非隣接二重結合を示し、
Ａは－Ｎ（ＨまたはＣＨ３）Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）－［式中、アミノ窒素は、－ＣＨ（Ｒ１０）－、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または、任意に置換された５～１０員のヘテロアリーレンの炭素原子に結合している。］であり、
Ｇは、任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルキレン、任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルケニレン、任意に置換されたＣ１－Ｃ４ヘテロアルキレン、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－ＣＨ（Ｒ６）－［式中、Ｃは－Ｃ（Ｒ７Ｒ８）－に結合している。］、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－ＣＨ（Ｒ６）－［式中、Ｃは－Ｃ（Ｒ７Ｒ８）－に結合している。］、任意に置換されたＣ１－Ｃ４ヘテロアルキレン、または３～８員のヘテロアリーレンであり、
ｓｗＩｐ（スイッチＩ／Ｐ－ループ）とは、スイッチＩ結合ポケットと、Ｒａｓタンパク質のＰ－ループの残基１２または１３の両方に非共有結合する有機部分を意味し（例えば、参照により本明細書に組み込まれている、Ｊｏｈｎｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，２９２：１２９８１－１２９９３（２０１７）を参照されたい。）、
Ｘ１は、任意に置換されたＣ１－Ｃ２アルキレン、ＮＲ、Ｏ、またはＳ（Ｏ）ｎであり、
Ｘ２はＯまたはＮＨであり、
Ｘ３はＮまたはＣＨであり、
ｎは、０、１、または２であり、
Ｒは、水素、シアノ、任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルキル、任意に置換されたＣ２－Ｃ４アルケニル、任意に置換されたＣ２－Ｃ４アルキニル、Ｃ（Ｏ）Ｒ’、Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、Ｓ（Ｏ）Ｒ’、Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、またはＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）２であり、
各Ｒ’は独立して、Ｈまたは任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルキルであり、
Ｙ１は、Ｃ、ＣＨ、またはＮであり、
Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４、及びＹ７は独立して、ＣまたはＮであり、
Ｙ５は、ＣＨ、ＣＨ２、またはＮであり、
Ｙ６は、Ｃ（Ｏ）、ＣＨ、ＣＨ２、またはＮであり、
Ｒ１は、シアノ、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルケニル、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６～１０員のアリール、または、任意に置換された５～１０員のヘテロアリールであるか、あるいは、
Ｒ１及びＲ２は、それらが結合する原子と共に組み合わさり、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ２は、存在しないか、水素、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルケニル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルキニル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６員のアリール、任意に置換された５または６員のヘテロアリールであり、
Ｒ３は存在しないか、あるいは
Ｒ２及びＲ３は、それらが結合する原子と組み合わさり、任意に置換された３～８員のシクロアルキルまたは任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ４は存在しないか、水素、ハロゲン、シアノ、または、１～３個のハロゲンで任意に置換されたメチルであり、
Ｒ５は、水素、ハロゲンで任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルキル、シアノ、ヒドロキシ、またはＣ１－Ｃ４アルコキシ、シクロプロピル、またはシクロブチルであり、
Ｒ６は水素またはメチルであり、Ｒ７は水素、ハロゲン、または、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキルであるか、あるいは、
Ｒ６及びＲ７は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ８は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルコキシ、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルケニル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルキニル、任意に置換された３～８員のシクロアルキル、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された５～１０員のヘテロアリール、または、任意に置換された６～１０員のアリールであるか、あるいは、
Ｒ７及びＲ８は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、Ｃ＝ＣＲ７’Ｒ８’；Ｃ＝Ｎ（ＯＨ）、Ｃ＝Ｎ（Ｏ－Ｃ１－Ｃ３アルキル）、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｃ＝ＮＨ、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ７ａ及びＲ８ａは独立して、水素、ハロ、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキルであるか、または、それらが結合する炭素と組み合わさり、カルボニルを形成し、
Ｒ７’は、水素、ハロゲン、または任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキルであり、Ｒ８’は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルコキシ、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルケニル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルキニル、任意に置換された３～８員のシクロアルキル、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された５～１０員のヘテロアリール、または、任意に置換された６～１０員のアリールであるか、あるいは、
Ｒ７’及びＲ８’は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ１０は、水素、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ、またはＣ１－Ｃ３アルキルであり、
Ｒ１０ａは、水素またはハロであり、かつ、
Ｒ１６は、水素またはＣ１－Ｃ３アルキル（例えば、メチル）である。］。いくつかの実施形態では、得られる化合物は、本明細書に記載するＲａｓ－ＲＡＦ破壊アッセイプロトコルにおいて、２ｕＭ以下（例えば、１．５ｕＭ、１ｕＭ、５００ｎＭ、または１００ｎＭ以下）のＩＣ５０を実現することが可能である。
したがって、式Ｉの構造を有する化合物、またはその薬学的に許容される塩を、本明細書で提供する：
Figure 2023541236002234
 ［式中、点線は０、１、２、３、または４個の非隣接二重結合を示し、
Ａは－Ｎ（ＨまたはＣＨ３）Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）－［式中、アミノ窒素は、－ＣＨ（Ｒ１０）－、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または、任意に置換された５～１０員のヘテロアリーレンの炭素原子に結合している。］であり、
Ｂは存在しないか、－ＣＨ（Ｒ９）－または＞Ｃ＝ＣＲ９Ｒ９’［式中、炭素は、－Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）－、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または５～６員のヘテロアリーレンのカルボニル炭素に結合する。］であり、
Ｇは、任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルキレン、任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルケニレン、任意に置換されたＣ１－Ｃ４ヘテロアルキレン、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－ＣＨ（Ｒ６）－［式中、Ｃは－Ｃ（Ｒ７Ｒ８）－に結合している。］、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－ＣＨ（Ｒ６）－［式中、Ｃは－Ｃ（Ｒ７Ｒ８）－に結合している。］、任意に置換されたＣ１－Ｃ４ヘテロアルキレン、または３～８員のヘテロアリーレンであり、
Ｌは存在しないか、またはリンカーであり、
Ｗは、水素、シアノ、Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、任意に置換されたアミノ、任意に置換されたアミド、任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルコキシ、任意に置換されたＣ１－Ｃ４ヒドロキシアルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ４アミノアルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ４ハロアルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ４グアニジノアルキル、Ｃ０－Ｃ４アルキル、任意に置換された３～１１員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された３～８員のシクロアルキル、または、任意に置換された３～８員のヘテロアリールであり、
Ｘ１は、任意に置換されたＣ１－Ｃ２アルキレン、ＮＲ、Ｏ、またはＳ（Ｏ）ｎであり、
Ｘ２はＯまたはＮＨであり、
Ｘ３はＮまたはＣＨであり、
ｎは、０、１、または２であり、
Ｒは、水素、シアノ、任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルキル、任意に置換されたＣ２－Ｃ４アルケニル、任意に置換されたＣ２－Ｃ４アルキニル、Ｃ（Ｏ）Ｒ’、Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、Ｓ（Ｏ）Ｒ’、Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、またはＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）２であり、
各Ｒ’は独立して、Ｈまたは任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルキルであり、
Ｙ１は、Ｃ、ＣＨ、またはＮであり、
Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４、及びＹ７は独立して、ＣまたはＮであり、
Ｙ５は、ＣＨ、ＣＨ２、またはＮであり、
Ｙ６は、Ｃ（Ｏ）、ＣＨ、ＣＨ２、またはＮであり、
Ｒ１は、シアノ、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルケニル、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６～１０員のアリール、または、任意に置換された５～１０員のヘテロアリールであるか、あるいは、
Ｒ１及びＲ２は、それらが結合する原子と共に組み合わさり、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ２は、存在しないか、水素、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルケニル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルキニル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６員のアリール、任意に置換された５または６員のヘテロアリールであり、
Ｒ３は存在しないか、あるいは
Ｒ２及びＲ３は、それらが結合する原子と組み合わさり、任意に置換された３～８員のシクロアルキルまたは任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ４は存在しないか、水素、ハロゲン、シアノ、または、１～３個のハロゲンで任意に置換されたメチルであり、
Ｒ５は、水素、ハロゲンで任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルキル、シアノ、ヒドロキシ、またはＣ１－Ｃ４アルコキシ、シクロプロピル、またはシクロブチルであり、
Ｒ６は水素またはメチルであり、Ｒ７は水素、ハロゲン、または、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキルであるか、あるいは、
Ｒ６及びＲ７は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ８は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルコキシ、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルケニル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルキニル、任意に置換された３～８員のシクロアルキル、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された５～１０員のヘテロアリール、または、任意に置換された６～１０員のアリールであるか、あるいは、
Ｒ７及びＲ８は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、Ｃ＝ＣＲ７’Ｒ８’；Ｃ＝Ｎ（ＯＨ）、Ｃ＝Ｎ（Ｏ－Ｃ１－Ｃ３アルキル）、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｃ＝ＮＨ、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ７ａ及びＲ８ａは独立して、水素、ハロ、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキルであるか、または、それらが結合する炭素と組み合わさり、カルボニルを形成し、
Ｒ７’は、水素、ハロゲン、または任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキルであり、Ｒ８’は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルコキシ、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルケニル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルキニル、任意に置換された３～８員のシクロアルキル、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された５～１０員のヘテロアリール、または、任意に置換された６～１０員のアリールであるか、あるいは、
Ｒ７’及びＲ８’は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ９は、水素、Ｆ、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルであるか、あるいは、
Ｒ９及びＬは、それらが結合する原子と共に組み合わさり、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ９’は、水素または任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキルであり、
Ｒ１０は、水素、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ、またはＣ１－Ｃ３アルキルであり、
Ｒ１０ａは、水素またはハロであり、
Ｒ１１は、水素またはＣ１－Ｃ３アルキルであり、
Ｒ１６は、水素またはＣ１－Ｃ３アルキル（例えば、メチル）である。］。
そのため、いくつかの実施形態では、本開示は、構造式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩を特徴とする：
Figure 2023541236002235
 ［式中、点線は０、１、２、３、または４個の非隣接二重結合を示し、
Ａは－Ｎ（ＨまたはＣＨ３）Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）－［式中、アミノ窒素は、－ＣＨ（Ｒ１０）－、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または、任意に置換された５～１０員のヘテロアリーレンの炭素原子に結合している。］であり、
Ｂは、－ＣＨ（Ｒ９）－または＞Ｃ＝ＣＲ９Ｒ９’［式中、炭素は、－Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）－、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または５～６員のヘテロアリーレンのカルボニル炭素に結合する。］であり、
Ｇは、任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルキレン、任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルケニレン、任意に置換されたＣ１－Ｃ４ヘテロアルキレン、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－ＣＨ（Ｒ６）－［式中、Ｃは－Ｃ（Ｒ７Ｒ８）－に結合している。］、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－ＣＨ（Ｒ６）－［式中、Ｃは－Ｃ（Ｒ７Ｒ８）－に結合している。］、任意に置換されたＣ１－Ｃ４ヘテロアルキレン、または３～８員のヘテロアリーレンであり、
Ｌは存在しないか、またはリンカーであり、
Ｗは、水素、任意に置換されたアミノ、任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルコキシ、任意に置換されたＣ１－Ｃ４ヒドロキシアルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ４アミノアルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ４ハロアルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ４グアニジノアルキル、Ｃ０－Ｃ４アルキル、任意に置換された３～１１員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された３～８員のシクロアルキル、または、任意に置換された３～８員のヘテロアリールであり、
Ｘ１は、任意に置換されたＣ１－Ｃ２アルキレン、ＮＲ、Ｏ、またはＳ（Ｏ）ｎであり、
Ｘ２はＯまたはＮＨであり、
Ｘ３はＮまたはＣＨであり、
ｎは、０、１、または２であり、
Ｒは、水素、シアノ、任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルキル、任意に置換されたＣ２－Ｃ４アルケニル、任意に置換されたＣ２－Ｃ４アルキニル、Ｃ（Ｏ）Ｒ’、Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、Ｓ（Ｏ）Ｒ’、Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、またはＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）２であり、
各Ｒ’は独立して、Ｈまたは任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルキルであり、
Ｙ１は、Ｃ、ＣＨ、またはＮであり、
Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４、及びＹ７は独立して、ＣまたはＮであり、
Ｙ５は、ＣＨ、ＣＨ２、またはＮであり、
Ｙ６は、Ｃ（Ｏ）、ＣＨ、ＣＨ２、またはＮであり、
Ｒ１は、シアノ、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルケニル、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６～１０員のアリール、または、任意に置換された５～１０員のヘテロアリールであるか、あるいは、
Ｒ１及びＲ２は、それらが結合する原子と共に組み合わさり、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ２は、存在しないか、水素、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルケニル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルキニル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６員のアリール、任意に置換された５または６員のヘテロアリールであり、
Ｒ３は存在しないか、あるいは
Ｒ２及びＲ３は、それらが結合する原子と組み合わさり、任意に置換された３～８員のシクロアルキルまたは任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ４は存在しないか、水素、ハロゲン、シアノ、または、１～３個のハロゲンで任意に置換されたメチルであり、
Ｒ５は、水素、ハロゲンで任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルキル、シアノ、ヒドロキシ、またはＣ１－Ｃ４アルコキシ、シクロプロピル、またはシクロブチルであり、
Ｒ６は水素またはメチルであり、Ｒ７は水素、ハロゲン、または、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキルであるか、あるいは、
Ｒ６及びＲ７は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ８は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルコキシ、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルケニル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルキニル、任意に置換された３～８員のシクロアルキル、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された５～１０員のヘテロアリール、または、任意に置換された６～１０員のアリールであるか、あるいは、
Ｒ７及びＲ８は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、Ｃ＝ＣＲ７’Ｒ８’；Ｃ＝Ｎ（ＯＨ）、Ｃ＝Ｎ（Ｏ－Ｃ１－Ｃ３アルキル）、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｃ＝ＮＨ、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ７ａ及びＲ８ａは独立して、水素、ハロ、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキルであるか、または、それらが結合する炭素と組み合わさり、カルボニルを形成し、
Ｒ７’は、水素、ハロゲン、または任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキルであり、Ｒ８’は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルコキシ、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルケニル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルキニル、任意に置換された３～８員のシクロアルキル、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された５～１０員のヘテロアリール、または、任意に置換された６～１０員のアリールであるか、あるいは、
Ｒ７’及びＲ８’は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ９は、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルであるか、あるいは、
Ｒ９及びＬは、それらが結合する原子と共に組み合わさり、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ９’は、水素または任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキルであり、
Ｒ１０は、水素、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ、またはＣ１－Ｃ３アルキルであり、
Ｒ１０ａは、水素またはハロであり、かつ、
Ｒ１１は、水素またはＣ１－Ｃ３アルキルである。］。
いくつかの実施形態では、本開示は、構造式Ｉｂの化合物、またはその薬学的に許容される塩を特徴とする：
Figure 2023541236002236
 ［式中、点線は０、１、２、３、または４個の非隣接二重結合を示し、
Ａは－Ｎ（ＨまたはＣＨ３）Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）－［式中、アミノ窒素は、－ＣＨ（Ｒ１０）－、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または、任意に置換された５～６員のヘテロアリーレンの炭素原子に結合している。］であり、
Ｂは、－ＣＨ（Ｒ９）－［式中、炭素は、－Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）－、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または５～６員のヘテロアリーレンのカルボニル炭素に結合している。］であり、
Ｇは、任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルキレン、任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルケニレン、任意に置換されたＣ１－Ｃ４ヘテロアルキレン、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－ＣＨ（Ｒ６）－［式中、Ｃは－Ｃ（Ｒ７Ｒ８）－に結合している。］、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－ＣＨ（Ｒ６）－［式中、Ｃは－Ｃ（Ｒ７Ｒ８）－に結合している。］、任意に置換されたＣ１－Ｃ４ヘテロアルキレン、または３～８員のヘテロアリーレンであり、
Ｌは存在しないか、またはリンカーであり、
Ｗは、水素、任意に置換されたアミノ、任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルコキシ、任意に置換されたＣ１－Ｃ４ヒドロキシアルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ４アミノアルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ４ハロアルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ４グアニジノアルキル、Ｃ０－Ｃ４アルキル、任意に置換された３～１１員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された３～８員のシクロアルキル、または、任意に置換された３～８員のヘテロアリールであり、
Ｘ１は、任意に置換されたＣ１－Ｃ２アルキレン、ＮＲ、Ｏ、またはＳ（Ｏ）ｎであり、
Ｘ２はＯまたはＮＨであり、
Ｘ３はＮまたはＣＨであり、
ｎは、０、１、または２であり、
Ｒは、水素、シアノ、任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルキル、任意に置換されたＣ２－Ｃ４アルケニル、任意に置換されたＣ２－Ｃ４アルキニル、Ｃ（Ｏ）Ｒ’、Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、Ｓ（Ｏ）Ｒ’、Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、またはＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）２であり、
各Ｒ’は独立して、Ｈまたは任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルキルであり、
Ｙ１は、Ｃ、ＣＨ、またはＮであり、
Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４、及びＹ７は独立して、ＣまたはＮであり、
Ｙ５及びＹ６は独立して、ＣＨまたはＮであり、
Ｒ１は、シアノ、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルケニル、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６～１０員のアリール、または、任意に置換された５～１０員のヘテロアリールであり、
Ｒ２は、水素、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルケニル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６員のアリール、任意に置換された５または６員のヘテロアリールであり、Ｒ３は存在しないか、あるいは、
Ｒ２及びＲ３は、それらが結合する原子と組み合わさり、任意に置換された３～８員のシクロアルキルまたは任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ４は存在しないか、水素、ハロゲン、シアノ、または、１～３個のハロゲンで任意に置換されたメチルであり、
Ｒ５は、水素、ハロゲンで任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルキル、シアノ、ヒドロキシ、またはＣ１－Ｃ４アルコキシ、シクロプロピル、またはシクロブチルであり、
Ｒ６は水素またはメチルであり、Ｒ７は水素、ハロゲン、または、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキルであるか、あるいは、
Ｒ６及びＲ７は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ８は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルコキシ、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルケニル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルキニル、任意に置換された３～８員のシクロアルキル、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された５～１０員のヘテロアリール、または、任意に置換された６～１０員のアリールであるか、あるいは、
Ｒ７及びＲ８は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、Ｃ＝ＣＲ７’Ｒ８’；Ｃ＝Ｎ（ＯＨ）、Ｃ＝Ｎ（Ｏ－Ｃ１－Ｃ３アルキル）、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｃ＝ＮＨ、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ７’は、水素、ハロゲン、または任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキルであり、Ｒ８’は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルコキシ、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルケニル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルキニル、任意に置換された３～８員のシクロアルキル、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された５～１０員のヘテロアリール、または、任意に置換された６～１０員のアリールであるか、あるいは、
Ｒ７’及びＲ８’は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ９は、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルであり、
Ｒ１０は、水素、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ、またはＣ１－Ｃ３アルキルであり、かつ、
Ｒ１１は、水素またはＣ１－Ｃ３アルキルである。］。
本発明の化合物のいくつかの実施形態では、Ｇは、任意に置換されたＣ１－Ｃ４ヘテロアルキレンである。
いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、式Ｉｃの構造、またはその薬学的に許容される塩を有する：
Figure 2023541236002237
 ［式中、点線は０、１、２、３、または４個の非隣接二重結合を示し、
Ａは－Ｎ（ＨまたはＣＨ３）Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）－［式中、アミノ窒素は、－ＣＨ（Ｒ１０）－、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または、任意に置換された５～６員のヘテロアリーレンの炭素原子に結合している。］であり、
Ｂは、－ＣＨ（Ｒ９）－［式中、炭素は、－Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）－、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または５～６員のヘテロアリーレンのカルボニル炭素に結合している。］であり、
Ｌは存在しないか、またはリンカーであり、
Ｗは、水素、任意に置換されたアミノ、任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルコキシ、任意に置換されたＣ１－Ｃ４ヒドロキシアルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ４アミノアルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ４ハロアルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ４グアニジノアルキル、Ｃ０－Ｃ４アルキル、任意に置換された３～１１員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された３～８員のシクロアルキル、または、任意に置換された３～８員のヘテロアリールであり、
Ｘ２はＯまたはＮＨであり、
Ｘ３はＮまたはＣＨであり、
ｎは、０、１、または２であり、
Ｒは、水素、シアノ、任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルキル、任意に置換されたＣ２－Ｃ４アルケニル、任意に置換されたＣ２－Ｃ４アルキニル、Ｃ（Ｏ）Ｒ’、Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、Ｓ（Ｏ）Ｒ’、Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、またはＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）２であり、
各Ｒ’は独立して、Ｈまたは任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルキルであり、
Ｙ１は、Ｃ、ＣＨ、またはＮであり、
Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４、及びＹ７は独立して、ＣまたはＮであり、
Ｙ５及びＹ６は独立して、ＣＨまたはＮであり、
Ｒ１は、シアノ、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルケニル、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６～１０員のアリール、または、任意に置換された５～１０員のヘテロアリールであり、
Ｒ２は、水素、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルケニル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６員のアリール、任意に置換された５または６員のヘテロアリールであり、
Ｒ３は存在しないか、あるいは
Ｒ２及びＲ３は、それらが結合する原子と組み合わさり、任意に置換された３～８員のシクロアルキルまたは任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ４は存在しないか、水素、ハロゲン、シアノ、または、１～３個のハロゲンで任意に置換されたメチルであり、
Ｒ５は、水素、ハロゲンで任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルキル、シアノ、ヒドロキシ、またはＣ１－Ｃ４アルコキシ、シクロプロピル、またはシクロブチルであり、
Ｒ６は水素またはメチルであり、Ｒ７は水素、ハロゲン、または、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキルであるか、あるいは、
Ｒ６及びＲ７は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ８は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルコキシ、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルケニル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルキニル、任意に置換された３～８員のシクロアルキル、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された５～１０員のヘテロアリール、または、任意に置換された６～１０員のアリールであるか、あるいは、
Ｒ７及びＲ８は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、Ｃ＝ＣＲ７’Ｒ８’；Ｃ＝Ｎ（ＯＨ）、Ｃ＝Ｎ（Ｏ－Ｃ１－Ｃ３アルキル）、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｃ＝ＮＨ、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ７’は、水素、ハロゲン、または任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキルであり、Ｒ８’は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルコキシ、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルケニル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルキニル、任意に置換された３～８員のシクロアルキル、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された５～１０員のヘテロアリール、または、任意に置換された６～１０員のアリールであるか、あるいは、
Ｒ７’及びＲ８’は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ９は、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルであり、
Ｒ１０は、水素、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ、またはＣ１－Ｃ３アルキルであり、かつ、
Ｒ１１は、水素またはＣ１－Ｃ３アルキルである。］。
本発明の化合物のいくつかの実施形態では、Ｘ２はＮＨである。いくつかの実施形態では、Ｘ３はＣＨである。
本発明の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１１は水素である。いくつかの実施形態では、Ｒ１１はＣ１－Ｃ３アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１１はメチルである。
いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、式Ｉｄの構造、またはその薬学的に許容される塩を有する：
Figure 2023541236002238
 ［式中、点線は０、１、２、３、または４個の非隣接二重結合を示し、
Ａは－Ｎ（ＨまたはＣＨ３）Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）－［式中、アミノ窒素は、－ＣＨ（Ｒ１０）－、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または、任意に置換された５～６員のヘテロアリーレンの炭素原子に結合している。］であり、
Ｂは、－ＣＨ（Ｒ９）－［式中、炭素は、－ＮＨＣ（Ｏ）－、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または５～６員のヘテロアリーレンのカルボニル炭素に結合している。］であり、
Ｌは存在しないか、またはリンカーであり、
Ｗは、水素、任意に置換されたアミノ、任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルコキシ、任意に置換されたＣ１－Ｃ４ヒドロキシアルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ４アミノアルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ４ハロアルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ４グアニジノアルキル、Ｃ０－Ｃ４アルキル、任意に置換された３～１１員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された３～８員のシクロアルキル、または、任意に置換された３～８員のヘテロアリールであり、
ｎは、０、１、または２であり、
Ｒは、水素、シアノ、任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルキル、任意に置換されたＣ２－Ｃ４アルケニル、任意に置換されたＣ２－Ｃ４アルキニル、Ｃ（Ｏ）Ｒ’、Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、Ｓ（Ｏ）Ｒ’、Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、またはＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）２であり、
各Ｒ’は独立して、Ｈまたは任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルキルであり、
Ｙ１は、Ｃ、ＣＨ、またはＮであり、
Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４、及びＹ７は独立して、ＣまたはＮであり、
Ｙ５及びＹ６は独立して、ＣＨまたはＮであり、
Ｒ１は、シアノ、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルケニル、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６～１０員のアリール、または、任意に置換された５～１０員のヘテロアリールであり、
Ｒ２は、水素、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルケニル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６員のアリール、任意に置換された５または６員のヘテロアリールであり、Ｒ３は存在しないか、あるいは、
Ｒ２及びＲ３は、それらが結合する原子と組み合わさり、任意に置換された３～８員のシクロアルキルまたは任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ４は存在しないか、水素、ハロゲン、シアノ、または、１～３個のハロゲンで任意に置換されたメチルであり、
Ｒ５は、水素、ハロゲンで任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルキル、シアノ、ヒドロキシ、またはＣ１－Ｃ４アルコキシ、シクロプロピル、またはシクロブチルであり、
Ｒ６は水素またはメチルであり、Ｒ７は水素、ハロゲン、または、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキルであるか、あるいは、
Ｒ６及びＲ７は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ８は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルコキシ、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルケニル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルキニル、任意に置換された３～８員のシクロアルキル、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された５～１０員のヘテロアリール、または、任意に置換された６～１０員のアリールであるか、あるいは、
Ｒ７及びＲ８は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、Ｃ＝ＣＲ７’Ｒ８’；Ｃ＝Ｎ（ＯＨ）、Ｃ＝Ｎ（Ｏ－Ｃ１－Ｃ３アルキル）、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｃ＝ＮＨ、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ７’は、水素、ハロゲン、または任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキルであり、Ｒ８’は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルコキシ、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルケニル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルキニル、任意に置換された３～８員のシクロアルキル、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された５～１０員のヘテロアリール、または、任意に置換された６～１０員のアリールであるか、あるいは、
Ｒ７’及びＲ８’は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ９は、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルであり、かつ、
Ｒ１０は、水素、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ、またはＣ１－Ｃ３アルキルである。］。
本発明の化合物のいくつかの実施形態では、Ｘ１は任意に置換されたＣ１－Ｃ２アルキレンである。いくつかの実施形態では、Ｘ１はメチレンである。いくつかの実施形態では、Ｘ１は、Ｃ１－Ｃ６アルキル基またはハロゲンで置換されたメチレンである。いくつかの実施形態では、Ｘ１は－ＣＨ（Ｂｒ）－である。いくつかの実施形態では、Ｘ１は－ＣＨ（ＣＨ３）－である。
本発明の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ３は存在しない。
本発明の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ４は水素である。
本発明の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ５は水素である。いくつかの実施形態では、Ｒ５は、ハロゲンで任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ５はメチルである。
本発明の化合物のいくつかの実施形態では、Ｙ４はＣである。いくつかの実施形態では、Ｙ５はＣＨである。いくつかの実施形態では、Ｙ６はＣＨである。いくつかの実施形態では、Ｙ１はＣである。いくつかの実施形態では、Ｙ２はＣである。いくつかの実施形態では、Ｙ３はＮである。いくつかの実施形態では、Ｙ７はＣである。
いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、式Ｉｅの構造、またはその薬学的に許容される塩を有する：
Figure 2023541236002239
 ［式中、Ａは－Ｎ（ＨまたはＣＨ３）Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）－［式中、アミノ窒素は、－ＣＨ（Ｒ１０）－、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または、任意に置換された５～６員のヘテロアリーレンの炭素原子に結合している。］であり、
Ｂは、－ＣＨ（Ｒ９）－［式中、炭素は、－ＮＨＣ（Ｏ）－、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または５～６員のヘテロアリーレンのカルボニル炭素に結合している。］であり、
Ｌは存在しないか、またはリンカーであり、
Ｗは、水素、任意に置換されたアミノ、任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルコキシ、任意に置換されたＣ１－Ｃ４ヒドロキシアルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ４アミノアルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ４ハロアルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ４グアニジノアルキル、Ｃ０－Ｃ４アルキル、任意に置換された３～１１員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された３～８員のシクロアルキル、または、任意に置換された３～８員のヘテロアリールであり、
Ｒ１は、シアノ、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルケニル、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６～１０員のアリール、または、任意に置換された５～１０員のヘテロアリールであり、
Ｒ２は、水素、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルケニル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６員のアリール、任意に置換された５または６員のヘテロアリールであり、Ｒ３は存在しないか、あるいは、
Ｒ２及びＲ３は、それらが結合する原子と組み合わさり、任意に置換された３～８員のシクロアルキルまたは任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ５は、水素、ハロゲンで任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルキル、シアノ、ヒドロキシ、またはＣ１－Ｃ４アルコキシ、シクロプロピル、またはシクロブチルであり、
Ｒ６は水素またはメチルであり、Ｒ７は水素、ハロゲン、または、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキルであるか、あるいは、
Ｒ６及びＲ７は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ８は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルコキシ、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルケニル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルキニル、任意に置換された３～８員のシクロアルキル、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された５～１０員のヘテロアリール、または、任意に置換された６～１０員のアリールであるか、あるいは、
Ｒ７及びＲ８は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、Ｃ＝ＣＲ７’Ｒ８’；Ｃ＝Ｎ（ＯＨ）、Ｃ＝Ｎ（Ｏ－Ｃ１－Ｃ３アルキル）、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｃ＝ＮＨ、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ７’は、水素、ハロゲン、または任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキルであり、Ｒ８’は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルコキシ、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルケニル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルキニル、任意に置換された３～８員のシクロアルキル、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された５～１０員のヘテロアリール、または、任意に置換された６～１０員のアリールであるか、あるいは、
Ｒ７’及びＲ８’は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ９は、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルであり、かつ、
Ｒ１０は、水素、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ、またはＣ１－Ｃ３アルキルである。］。
本発明の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ６は水素である。
本発明の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ２は水素、シアノ、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、エチルなどの任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、－ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、－ＣＨ２ＣＨＦ２、または、－ＣＨ２ＣＦ３などの、フルオロＣ１－Ｃ６アルキルである。
本発明の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ７は、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ７はＣ１－Ｃ３アルキルである。
本発明の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ８は、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ８は、メチルなどのＣ１－Ｃ３アルキルである。
いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、式Ｉｆの構造、またはその薬学的に許容される塩を有する：
Figure 2023541236002240
 ［式中、Ａは、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または、任意に置換された５～６員のヘテロアリーレンであり、
Ｂは、－ＣＨ（Ｒ９）－［式中、炭素は、－ＮＨＣ（Ｏ）－、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または５～６員のヘテロアリーレンのカルボニル炭素に結合している。］であり、
Ｌは存在しないか、またはリンカーであり、
Ｗは、水素、任意に置換されたアミノ、任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルコキシ、任意に置換されたＣ１－Ｃ４ヒドロキシアルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ４アミノアルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ４ハロアルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ４グアニジノアルキル、Ｃ０－Ｃ４アルキル、任意に置換された３～１１員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された３～８員のシクロアルキル、または、任意に置換された３～８員のヘテロアリールであり、
Ｒ１は、シアノ、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルケニル、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６～１０員のアリール、または、任意に置換された５～１０員のヘテロアリールであり、
Ｒ２は、Ｃ１－Ｃ６アルキルまたは３～６員のシクロアルキルであり、
Ｒ７は、Ｃ１－Ｃ３アルキルであり、
Ｒ８は、Ｃ１－Ｃ３アルキルであり、かつ、
Ｒ９は、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルである。］。
本発明の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１は５～１０員のヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、任意に置換された６員のアリール、または任意に置換された６員のヘテロアリールである。
本発明の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１は、
Figure 2023541236002241
 またはこれらの立体異性体である。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、
Figure 2023541236002242
 またはその立体異性体である。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、
Figure 2023541236002243
 である。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、
Figure 2023541236002244
 またはその立体異性体である。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、
Figure 2023541236002245
 である。
いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、式Ｉｇの構造、またはその薬学的に許容される塩を有する：
Figure 2023541236002246
 ［式中、Ａは、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または、任意に置換された５～６員のヘテロアリーレンであり、
Ｂは、－ＣＨ（Ｒ９）－［式中、炭素は、－ＮＨＣ（Ｏ）－、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または５～６員のヘテロアリーレンのカルボニル炭素に結合している。］であり、
Ｌは存在しないか、またはリンカーであり、
Ｗは、水素、任意に置換されたアミノ、任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルコキシ、任意に置換されたＣ１－Ｃ４ヒドロキシアルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ４アミノアルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ４ハロアルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ４グアニジノアルキル、Ｃ０－Ｃ４アルキル、任意に置換された３～１１員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された３～８員のシクロアルキル、または、任意に置換された３～８員のヘテロアリールであり、
Ｒ２は、Ｃ１－Ｃ６アルキルまたは３～６員のシクロアルキルであり、
Ｒ７は、Ｃ１－Ｃ３アルキルであり、
Ｒ８は、Ｃ１－Ｃ３アルキルであり、
Ｒ９は、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルであるか、あるいは、
Ｘｅは、Ｎ、ＣＨ、またはＣＲ１７であり、
ＸｆはＮまたはＣＨであり、
Ｒ１２は、水素、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、または任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキルであり、かつ
Ｒ１７は、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルケニル、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６～１０員のアリール、または、任意に置換された５～１０員のヘテロアリールである。］
本発明の化合物のいくつかの実施形態では、ＸｅはＮであり、ＸｆはＣＨである。いくつかの実施形態では、ＸｅはＣＨであり、ＸｆはＮである。いくつかの実施形態では、ＸｅはＣＲ１７であり、ＸｆはＮである。
本発明の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１２は、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１２は
Figure 2023541236002247
 である。
いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、式Ｉｈの構造、またはその薬学的に許容される塩を有する：
Figure 2023541236002248
 ［式中、Ａは、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または、任意に置換された５～６員のヘテロアリーレンであり、
Ｂは、－ＣＨ（Ｒ９）－［式中、炭素は、－ＮＨＣ（Ｏ）－、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または５～６員のヘテロアリーレンのカルボニル炭素に結合している。］であり、
Ｌは存在しないか、またはリンカーであり、
Ｗは、水素、任意に置換されたアミノ、任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルコキシ、任意に置換されたＣ１－Ｃ４ヒドロキシアルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ４アミノアルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ４ハロアルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ４グアニジノアルキル、Ｃ０－Ｃ４アルキル、任意に置換された３～１１員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された３～８員のシクロアルキル、または、任意に置換された３～８員のヘテロアリールであり、
Ｒ２は、Ｃ１－Ｃ６アルキルまたは３～６員のシクロアルキルであり、
Ｒ７は、Ｃ１－Ｃ３アルキルであり、
Ｒ８は、Ｃ１－Ｃ３アルキルであり、
Ｒ９は、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルであるか、あるいは、
Ｘｅは、ＣＨ、またはＣＲ１７であり、かつ
Ｒ１７は、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルケニル、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６～１０員のアリール、または、任意に置換された５～１０員のヘテロアリールである。］
いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、式Ｉｉの構造、またはその薬学的に許容される塩を有する：
Figure 2023541236002249
 ［式中、Ａは、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または、任意に置換された５～６員のヘテロアリーレンであり、
Ｂは、－ＣＨ（Ｒ９）－［式中、炭素は、－ＮＨＣ（Ｏ）－、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または５～６員のヘテロアリーレンのカルボニル炭素に結合している。］であり、
Ｌは存在しないか、またはリンカーであり、
Ｗは、水素、任意に置換されたアミノ、任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルコキシ、任意に置換されたＣ１－Ｃ４ヒドロキシアルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ４アミノアルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ４ハロアルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ４グアニジノアルキル、Ｃ０－Ｃ４アルキル、任意に置換された３～１１員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された３～８員のシクロアルキル、または、任意に置換された３～８員のヘテロアリールであり、
Ｒ２は、Ｃ１－Ｃ６アルキルまたは３～６員のシクロアルキルであり、
Ｒ７は、Ｃ１－Ｃ３アルキルであり、
Ｒ８は、Ｃ１－Ｃ３アルキルであり、かつ、
Ｒ９は、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルである。］。
本発明の化合物のいくつかの実施形態では、Ａは、任意に置換された６員のアリーレンである。いくつかの実施形態では、Ａは、構造
Figure 2023541236002250
 を有する［式中、Ｒ１３は水素、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、または任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキルである。］。いくつかの実施形態では、Ｒ１３は水素である。いくつかの実施形態では、Ｒ１３はヒドロキシである。いくつかの実施形態では、Ａは、任意に置換された５～１０員のヘテロアリーレンである。いくつかの実施形態では、Ａは
Figure 2023541236002251
 である。いくつかの実施形態では、Ａは、任意に置換された５～６員のヘテロアリーレンである。いくつかの実施形態では、Ａは、
Figure 2023541236002252
 である。いくつかの実施形態では、Ａは、
Figure 2023541236002253
 である。
本発明の化合物のいくつかの実施形態では、Ｂは－ＣＨＲ９－である。いくつかの実施形態では、Ｒ９は、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、または、任意に置換された３～６員のシクロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ９は、
Figure 2023541236002254
 である。いくつかの実施形態では、Ｒ９は、
Figure 2023541236002255
 である。いくつかの実施形態では、Ｒ９は、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルである。
いくつかの実施形態では、Ｂは、任意に置換された６員のアリーレンである。
いくつかの実施形態では、Ｂは、６員のアリーレンである。いくつかの実施形態では、Ｂは
Figure 2023541236002256
 である。いくつかの実施形態では、Ｂは存在しない。
本発明の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ７はメチルである。
本発明の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ８はメチルである。
本発明の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１６は水素である。
本発明の化合物のいくつかの実施形態では、リンカーは、式ＩＩの構造である：
Ａ１－（Ｂ１）ｆ－（Ｃ１）ｇ－（Ｂ２）ｈ－（Ｄ１）－（Ｂ３）ｉ－（Ｃ２）ｊ－（Ｂ４）ｋ－Ａ２
式ＩＩ
［式中、Ａ１は、リンカーとＢとの間の結合であり；Ａ２は、Ｗとリンカーとの間の結合であり；Ｂ１、Ｂ２、Ｂ３、及びＢ４はそれぞれ独立して、任意に置換されたＣ１－Ｃ２アルキレン、任意に置換されたＣ１－Ｃ３ヘテロアルキレン、Ｏ、Ｓ、及びＮＲＮから選択され；ＲＮは、水素、任意に置換されたＣ１－４アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ３シクロアルキル、任意に置換されたＣ２－Ｃ４アルケニル、任意に置換されたＣ２－Ｃ４アルキニル、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６～１０員のアリール、または、任意に置換されたＣ１－Ｃ７ヘテロアルキルであり；Ｃ１及びＣ２はそれぞれ独立して、カルボニル、チオカルボニル、スルホニル、またはホスホリルから選択され；ｆ、ｇ、ｈ、ｉ、ｊ、及びｋはそれぞれ独立して、０または１であり；Ｄ１は、任意に置換されたＣ１－Ｃ１０アルキレン、任意に置換されたＣ２－Ｃ１０アルケニレン、任意に置換されたＣ２－Ｃ１０アルキニレン、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された５～１０員のヘテロアリーレン、任意に置換された３～８員のシクロアルキレン、任意に置換された６～１０員のアリーレン、任意に置換されたＣ２－Ｃ１０ポリエチレングリコレン、もしくは、任意に置換されたＣ１－Ｃ１０ヘテロアルキレン、または、Ａ１－（Ｂ１）ｆ－（Ｃ１）ｇ－（Ｂ２）ｈ－を－（Ｂ３）ｉ－（Ｃ２）ｊ－（Ｂ４）ｋ－Ａ２に結合させる化学結合である。］。いくつかの実施形態では、リンカーは非環式である。いくつかの実施形態では、リンカーは、式ＩＩａの構造を有する：
Figure 2023541236002257
 ［式中、Ｘａは存在しないか、またはＮであり、
Ｒ１４は存在しないか、水素、または、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、もしくは、任意に置換されたＣ１－Ｃ３シクロアルキルであり、かつ、
Ｌ２は存在しないか、－Ｃ（Ｏ）－、－ＳＯ２－、任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルキレン、または、任意に置換されたＣ１－Ｃ４ヘテロアルキレンであり、Ｘａ、Ｒ１４、またはＬ２のうちの少なくとも１つは存在する。］。いくつかの実施形態では、リンカーは、以下の構造を有する：
Figure 2023541236002258
 いくつかの実施形態では、Ｌは、
Figure 2023541236002259
 である。いくつかの実施形態では、Ｌは、
Figure 2023541236002260
 である。いくつかの実施形態では、リンカーは環状基であるか、環状基を含む。いくつかの実施形態では、リンカーは、式ＩＩｂの構造を有する：
Figure 2023541236002261
 ［式中、ｏは０または１であり、
Ｘｂは、Ｃ（Ｏ）またはＳＯ２であり、
Ｒ１５は、水素または任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキルであり、
Ｃｙは、任意に置換された３～８員のシクロアルキレン、任意に置換された３～８員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６～１０員のアリーレン、または任意に置換された５～１０員のヘテロアリーレンであり、かつ、
Ｌ３は存在しないか、－Ｃ（Ｏ）－、－ＳＯ２－、任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルキレン、または任意に置換されたＣ１－Ｃ４ヘテロアルキレンである。］ いくつかの実施形態では、リンカーは、以下の構造を有する：
Figure 2023541236002262
Figure 2023541236002263
本発明の化合物のいくつかの実施形態では、Ｗは、水素、任意に置換されたアミノ、任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルコキシ、任意に置換されたＣ１－Ｃ４ヒドロキシアルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ４アミノアルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ４ハロアルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ４グアニジノアルキル、Ｃ０－Ｃ４アルキル、任意に置換された３～８員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された３～８員のシクロアルキル、または、３～８員のヘテロアリールである。
本発明の化合物のいくつかの実施形態では、Ｗは水素である。いくつかの実施形態では、Ｗは、任意に置換されたアミノである。いくつかの実施形態では、Ｗは、－ＮＨＣＨ３または－Ｎ（ＣＨ３）２である。いくつかの実施形態では、Ｗは、任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルコキシである。いくつかの実施形態では、Ｗは、メトキシまたはイソプロポキシである。いくつかの実施形態では、Ｗは、任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｗは、メチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ－ブチル、またはベンジルである。いくつかの実施形態では、Ｗは、任意に置換されたアミドである。いくつかの実施形態では、Ｗは、
Figure 2023541236002264
 である。いくつかの実施形態では、Ｗは、任意に置換されたアミドである。いくつかの実施形態では、Ｗは、
Figure 2023541236002265
 である。いくつかの実施形態では、Ｗは、任意に置換されたＣ１－Ｃ４ヒドロキシアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｗは
Figure 2023541236002266
 である。いくつかの実施形態では、Ｗは、任意に置換されたＣ１－Ｃ４アミノアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｗは
Figure 2023541236002267
 である。いくつかの実施形態では、Ｗは、任意に置換されたＣ１－Ｃ４ハロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｗは
Figure 2023541236002268
 である。いくつかの実施形態では、Ｗは、任意に置換されたＣ１－Ｃ４グアニジノアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｗは
Figure 2023541236002269
 である。いくつかの実施形態では、Ｗは、Ｃ０－Ｃ４アルキル、任意に置換された３～１１員のヘテロシクロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｗは
Figure 2023541236002270
Figure 2023541236002271
Figure 2023541236002272
Figure 2023541236002273
Figure 2023541236002274
 である。いくつかの実施形態では、Ｗは、任意に置換された３～８員のシクロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｗは
Figure 2023541236002275
 である。いくつかの実施形態では、Ｗは、任意に置換された３～８員のヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ｗは
Figure 2023541236002276
 である。いくつかの実施形態では、Ｗは、任意に置換された６～１０員環のアリール（例えば、フェニル、４－ヒドロキシ－フェニル、または、２，４－メトキシ－フェニル）である。
いくつかの実施形態では、本発明の化合物は表１から選択されるか、または、その薬学的に許容される塩もしくは立体異性体である。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は表１から選択されるか、または、その薬学的に許容される塩もしくはアトロプ異性体である。
Figure 2023541236002277
Figure 2023541236002278
Figure 2023541236002279
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Figure 2023541236002517
いくつかの実施形態では、表２の化合物、またはその薬学的に許容される塩が提供される。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は表２から選択されるか、または、その薬学的に許容される塩もしくはアトロプ異性体である。
Figure 2023541236002518
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Figure 2023541236002561
いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、例えば、細胞、または、必要とする対象への投与に関するプロドラッグであるか、そのようなプロドラッグとして作用する。
別の態様において、本発明は、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される賦形剤とを含む医薬組成物を提供する。
本発明の化合物に関して、ある立体異性体が、別の立体異性体よりも良好な阻害を示し得る。例えば、あるアトロプ異性体は阻害を示し得る一方で、他のアトロプ異性体は阻害をほとんど、または全く示し得ない。
合成方法
本明細書に記載する化合物は、市販の出発材料から作製され得るか、または既知の有機、無機、もしくは酵素プロセスを使用して合成され得る。
本発明の化合物は、有機合成の当業者に周知のいくつもの方法で調製することができる。例えば、本発明の化合物は、有機合成化学の分野で公知の合成方法、または当業者であれば理解しているようなその変法と共に、下記のスキームで示す方法を用いて合成することができる。これらの方法として、以下のスキームに記載する方法が挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書の表１における化合物を、本明細書で開示する方法を用いて調製したか、または、当業者の知識と組み合わせて、本明細書で開示する方法を用いて調製した。表２における化合物を、本明細書で開示する方法を用いて調製することができるか、または、当業者の知識と組み合わせて、本明細書で開示する方法を用いて調製することができる。
スキーム１。大環状エステルの一般的な合成
Figure 2023541236002562
大環状エステルの一般的な合成をスキーム１に概略する。適切に置換されたアリールインドール中間体（１）を、保護された３－（５－ブロモ－２－ヨード－１Ｈ－インドール－３－イル）－２，２－ジメチルプロパン－１－オール及び適切に置換されたボロン酸から開始する、パラジウム媒介カップリング、アルキル化、及び脱保護反応を含む、３工程で調製することができる。
メチル－アミノ－ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボキシレート－ボロン酸エステル（２）を、保護、イリジウム触媒が媒介するホウ素化、及び、メチル（Ｓ）－ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボキシレートを含む３工程で調製することができる。
メチル－Ｌ－バリネートと、保護された（Ｓ）－ピロリジン－３－カルボン酸をカップリングし、その後、脱保護して、適切に置換されたカルボン酸とカップリングし、加水分解工程により、適切に置換されたアセチルピロリジン－３－カルボニル－Ｎ－メチル－Ｌ－バリン（４）を作製することができる。
Ｐｄ触媒の存在下での、メチル－アミノ－ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボキシレート－ボロン酸エステル（２）及び中間体（１）のカップリング、続いて、加水分解及びマクロラクトン化工程により最終の大環状エステルを作製し、適切に保護された大環状中間体（５）ができる。脱保護、及び、適切に置換されたアセチルピロリジン－３－カルボニル－Ｎ－メチル－Ｌ－バリン（４）によるカップリングにより、大環状生成物が得られる。最終化合物を作製するために、追加の脱保護または官能基化工程が必要である。例えば、当業者は、本明細書の実施例セクションで例示される方法を用いることにより、大環状エステルに、式（Ｉ）の化合物の所望の－Ｂ－Ｌ－Ｗ基［式中、Ｂ、Ｌ、及びＷは本明細書で定義するとおりである。］を導入することができるであろう。
スキーム２。大環状エステルの代替の一般的な合成
Figure 2023541236002563
あるいは、大環状エステルは、スキーム２に記載するとおりに調製することができる。適切に保護したブロモ－インドリル（６）を、Ｐｄ触媒の存在下でボロン酸エステル（３）とカップリングし、続いてヨウ素化、脱保護、及びエステル加水分解を行うことができる。メチル（Ｓ）－ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボキシレートとのカップリングの後、加水分解及びマクロラクトン化を続けて、ヨード中間体（７）を得ることができる。Ｐｄ触媒の存在下で、適切に置換されたボロン酸エステルとカップリングし、アルキル化することにより、完全に保護された大環状化合物（５）を得ることができる。最終化合物を作製するために、追加の脱保護または官能基化工程が必要である。例えば、当業者は、本明細書の実施例セクションで例示される方法を用いることにより、大環状エステルに、式（Ｉ）の化合物の所望の－Ｂ－Ｌ－Ｗ基［式中、Ｂ、Ｌ、及びＷは本明細書で定義するとおりである。］を導入することができるであろう。
スキーム３。大環状エステルの一般的な合成
Figure 2023541236002564
あるいは、完全に保護された大環状化合物（５）を脱保護し、適切に置換されたカップリングパートナーをカップリングして脱保護することで、大環状生成物を得ることができる。最終化合物を作製するために、追加の脱保護または官能基化工程が必要である。例えば、当業者は、本明細書の実施例セクションで例示される方法を用いることにより、大環状エステルに、式（Ｉ）の化合物の所望の－Ｂ－Ｌ－Ｗ基［式中、Ｂ、Ｌ、及びＷは本明細書で定義するとおりである。］を導入することができるであろう。
スキーム４。大環状エステルの一般的な合成
Figure 2023541236002565
大環状エステルの代替の一般的な合成をスキーム４に概略する。適切に置換されたインドリルボロン酸エステル（８）を、保護された３－（５－ブロモ－２－ヨード－１Ｈ－インドール－３－イル）－２，２－ジメチルプロパン－１－オール及び適切に置換されたボロン酸から開始する、パラジウム媒介カップリング、アルキル化、脱保護、及び、パラジウムが媒介するホウ素化反応を含む、４工程で調製することができる。
（Ｓ）－２－アミノ－３－（４－ブロモチアゾール－２－イル）プロパン酸（９）の、メチル（Ｓ）－ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボキシレートとのカップリングにより、メチル－アミノ－３－（４－ブロモチアゾール－２－イル）プロパノイル）ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボキシレート（１０）を調製することができる。
Ｐｄ触媒の存在下での、メチル－アミノ－３－（４－ブロモチアゾール－２－イル）プロパノイル）ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボキシレート（１０）及び適切に置換されたインドリルボロン酸エステル（８）のカップリング、続いて、加水分解及びマクロラクトン化工程により最終の大環状エステルを作製し、適切に保護された大環状中間体（１１）ができる。脱保護、及び、適切に置換されたカルボン酸（または、他のカップリングパートナー）または中間体４とのカップリングにより、大環状生成物を得ることができる。最終化合物１３または１４を作製するために、追加の脱保護または官能基化工程が必要である可能性がある。
さらに、本開示の化合物は、合成有機化学の当該技術分野において既知の合成方法、または、当業者により理解されるそれらのバリエーションと共に、以下の実施例に記載する方法を用いて合成することができる。これらの方法として、以下の実施例に記載する方法が挙げられるが、これらに限定されない。例えば、当業者は、本明細書の実施例セクションで例示される方法を用いることにより、大環状エステルに、式（Ｉ）の化合物の所望の－Ｂ－Ｌ－Ｗ基［式中、Ｂ、Ｌ、及びＷは本明細書で定義するとおりである。］を導入することができるであろう。
医薬組成物及び使用方法
医薬組成物及び投与方法
本発明が関係する化合物はＲＡＳ阻害剤であり、がん治療に有用である。したがって、本発明の一実施形態は、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容される賦形剤を含有する医薬組成物、加えて、本発明の化合物を用いてこのような組成物を調製する方法を提供する。
本発明で使用する場合、用語「医薬組成物」とは、薬学的に許容される賦形剤と共に製剤化された、本発明の化合物などの化合物、またはその薬学的に許容される塩を意味する。
いくつかの実施形態では、化合物は、関連する集団に投与した際に所定の治療効果を実現する、統計的に有意な確率を示す治療レジメンでの投与に適切な単位用量で医薬組成物中に存在する。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、以下：経口投与、例えば、飲薬（水溶液もしくは非水溶液もしくは懸濁液）、錠剤、例えば、頬、舌下、及び体内吸収を標的にしたもの、丸薬、粉末、顆粒、舌への適用のためのペースト；例えば、滅菌溶液もしくは懸濁液、もしくは徐放性製剤としての皮下、筋肉内、静脈内、もしくは硬膜外注射による、例えば非経口的投与；例えば、クリーム、軟膏、もしくは徐放性貼付剤、もしくは皮膚、肺、もしくは口腔に適用されるスプレーとしての局所適用；例えば、ペッサリー、クリーム、もしくはフォームとしての腟内もしくは直腸内；舌下；眼内；経皮；または経鼻、肺、及び、他の粘膜表面に対して適したものを含む、固体または液体形態での投与のために特別に製剤化することができる。
本明細書で使用する場合、「薬学的に許容される賦形剤」とは、対象内で毒性かつ非炎症性である性質を有する任意の不活性な成分（例えば、活性化合物を懸濁または溶解可能なビヒクル）を意味する。典型的な賦形剤としては、例えば、抗接着剤、酸化防止剤、結合剤、コーティング剤、圧縮助剤、崩壊剤、染料（着色剤）、皮膚軟化剤、乳化剤、充填剤（希釈剤）、皮膜形成剤もしくはコーティング剤、香味料、香料、滑剤（流動向上剤）、潤滑剤、防腐剤、印刷用インク、吸着剤、懸濁剤もしくは分散剤、甘味料、または水和水が挙げられる。賦形剤としては、任意に置換されたブチル化ヒドロキシルトルエン（ＢＨＴ）、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム（二塩基性）、ステアリン酸カルシウム、クロスカルメロース、架橋ポリビニルピロリドン、クエン酸、クロスポビドン、システイン、エチルセルロース、ゼラチン、任意に置換されたヒドロキシルプロピルセルロース、任意に置換されたヒドロキシルプロピルメチルセルロース、ラクトース、ステアリン酸マグネシウム、マルチトール、マンニトール、メチオニン、メチルセルロース、メチルパラベン、微結晶セルロース、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、ポビドン、アルファ化デンプン、プロピルパラベン、パルミチン酸レチニル、セラック、二酸化ケイ素、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、クエン酸ナトリウム、グリコール酸ナトリウムデンプン、ソルビトール、デンプン（トウモロコシ）、ステアリン酸、ステアリン酸、スクロース、タルク、二酸化チタン、ビタミンＡ、ビタミンＥ、ビタミンＣ、及びキシリトールが挙げられるが、これらに限定されない。当業者は、賦形剤として有用な様々な剤及び材料に精通している。例えば、例えば、Ａｎｓｅｌ，ｅｔ ａｌ．，Ａｎｓｅｌ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ．Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ：Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ，２００４；Ｇｅｎｎａｒｏ，ｅｔ ａｌ．，Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ．Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ：Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ，２０００；及びＲｏｗｅ，Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ．Ｃｈｉｃａｇｏ，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐｒｅｓｓ，２００５．を参照されたい。いくつかの実施形態では、組成物は、少なくとも２つの異なる薬学的に許容される賦形剤を含む。
本明細書に記載する化合物は、明示的に記載されているか否かに拘わらず、明示的に反対に記載されない限り、塩形態、例えば、薬学的に許容される塩形態で提供または利用されることができる。本明細書で使用する場合、用語「薬学的に許容される塩」とは、妥当な医学的判断の正常な範囲内で、過度の毒性、刺激性、アレルギー応答などを起こさずに、ヒト及び他の動物の組織と接触させて使用するのに適するとともに、合理的な利益／リスク比と釣り合う、本明細書に記載する化合物のこれらの塩を意味する。薬学的に許容される塩は、当該技術分野において周知である。例えば、薬学的に許容される塩は、Ｂｅｒｇｅ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ ６６：１－１９，１９７７ ａｎｄ ｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄ Ｕｓｅ，（Ｅｄｓ．Ｐ．Ｈ．Ｓｔａｈｌ ａｎｄ Ｃ．Ｇ．Ｗｅｒｍｕｔｈ），Ｗｉｌｅｙ－ＶＣＨ，２００８に記載されている。塩は、本明細書に記載する化合物の最終単離及び精製の間にｉｎ ｓｉｔｕで、または、遊離塩基基を好適な有機酸と反応させることにより別個に調製することができる。
本発明の化合物は、薬学的に許容される塩としての調製が可能であるように、イオン性基を有することができる。これらの塩は、無機もしくは有機酸を伴う酸付加塩であることができるか、または、塩は、本発明の化合物の酸性形態の場合においては、無機もしくは有機塩基から調製することができる。いくつかの実施形態では、化合物は、薬学的に許容される酸または塩基の付加生成物として調製した薬学的に許容される塩として調製する、または用いる。酸付加塩を形成するための、塩酸、硫酸、臭化水素酸、酢酸、乳酸、または酒石酸、及び、塩基性塩を形成するための、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化アンモニウム、カフェイン、様々なアミン類などなどの、好適な薬学的に許容される酸及び塩基が、当該技術分野において周知である。適切な塩の調製方法は、当該技術分野において十分に確立されている。
代表的な酸付加塩としては、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩、カンファースルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヨウ化水素酸塩、２－（任意に置換された）ヒドロキシル－エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２－ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３－フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸塩などが挙げられる。代表的なアルカリまたはアルカリ土類金属塩としては、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなど、加えて、無毒性アンモニウム、四級アンモニウム、及びアミンカチオン（アンモニウム、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、エチルアミンなどを含むがこれらに限定されない）が挙げられる。
本明細書で使用する場合、用語「対象」とは、動物界における任意の要素を意味する。いくつかの実施形態では、「対象」とは、任意の成長段階におけるヒトを意味する。いくつかの実施形態では、「対象」とは、ヒト患者を意味する。いくつかの実施形態では、「対象」とは、非ヒト動物を意味する。いくつかの実施形態では、非ヒト動物は、哺乳類（例えば、げっ歯類、マウス、ラット、ウサギ、サル、イヌ、ネコ、ヒツジ、ウシ、霊長類、またはブタ）である。いくつかの実施形態では、対象としては、哺乳類、鳥類、爬虫類、両生類、魚類、または虫が挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、対象はトランスジェニック動物、遺伝子組み換え動物、またはクローンであることができる。
本明細書で使用する場合、用語「剤形」とは、対象への投与のための、化合物（例えば、本発明の化合物）の物理的に別個の単位を意味する。各単位は、所定量の化合物を含有する。いくつかの実施形態では、このような量は、関連する集団に投与した際に、所望の、または有益なアウトカムと相関することが測定されている投与レジメンに従った（即ち、治療投与レジメンを用いる）投与に適切な単位用量（または、その全画分）である。当業者は、特定の対象に投与された治療用組成物または化合物の総量は、１人以上の主治医により決定され、複数の剤形の投与を伴う場合があることを理解する。
本明細書で使用する場合、用語「投与レジメン」とは、通常は期間で区切られる、対象に個別に投与される単位用量（通常は２回以上）のまとまりを意味する。いくつかの実施形態では、所与の治療用化合物（例えば、本発明の化合物）は、推奨される投与レジメンを有し、これは、１回以上の用量を有し得る。いくつかの実施形態では、投与レジメンは、複数の用量を含み、その各々は、同じ長さの時間期間で互いに区切られ、いくつかの実施形態では、投与レジメンは、複数の用量、及び個別の用量を区切る少なくとも２つの異なる時間期間を含む。いくつかの実施形態では、投与レジメン内の全ての用量は、同一の単位用量である。いくつかの実施形態では、投与レジメン内の異なる用量は異なる量である。いくつかの実施形態では、投与レジメンは、第１の投与量での第１用量、続いて、第１の投与量と異なる第２の投与量での、１回以上のさらなる用量を含む。いくつかの実施形態では、投与レジメンは第１の投与量での第１用量、続いて第１の投与量と同じ第２の投与量での、１回以上のさらなる用量を含む。いくつかの実施形態では、投与レジメンは、関連する集団にまたがり投与した際に、所望の、または有益なアウトカムと相関する（即ち、治療用投与レジメンである）。
「治療レジメン」とは、関連する集団にまたがる投与が、所望の、または有益な治療用アウトカムと相関する投与レジメンを意味する。
用語「治療」（加えて、「治療する」または「治療すること」）は、その最も広い意味において、特定の疾患、障害もしくは病状を部分的もしくは完全に寛解、緩和、軽減、阻害する、特定の疾患、障害もしくは病状の開始を部分的もしくは完全に遅延させる、特定の疾患、障害もしくは病状の深刻度を部分的もしくは完全に低下させる、または、特定の疾患、障害もしくは病状の１つ以上の症状、特徴、もしくは原因の発生を部分的もしくは完全に低下させる物質（例えば、本発明の化合物）の任意の投与を意味する。いくつかの実施形態では、そのような治療は、関連疾患、障害もしくは病状の兆候を示さない対象、または疾患、障害もしくは病状の初期徴候のみを示す対象に投与することができる。代替的に、または加えて、いくつかの実施形態では、そのような治療は、関連疾患、障害、または病状のうちの１つ以上の確立された徴候を示す対象の治療に投与することができる。いくつかの実施形態では、治療は、関連する疾患、障害または病状に苦しむと診断された対象におけるものであってよい。いくつかの実施形態では、治療は、関連する疾患、障害または病状の進行のリスク増加と統計的に相関している１つ以上の感度因子を有するものとして知られている対象におけるものであってよい。
用語「治療に有効な量」とは、治療用投与レジメンに従い、疾患、障害もしくは病状に苦しむ、または、疾患、障害もしくは病状が疑われる集団に投与した際に、当該疾患、障害または病状を治療するのに十分な量を意味する。いくつかの実施形態では、治療に有効な量は、疾患、障害もしくは病状の１つ以上の症状の発生もしくは深刻度を低下させる、または、疾患、障害もしくは病状の１つ以上の症状の開始を遅延させる量である。用語「治療に有効な量」では、実際には、特定の個体で治療の成功が実現されることを必要とされないことを、当業者は理解するであろう。むしろ、治療に有効な量は、そのような治療を必要とする対象に投与した際に、著しい数の対象において、特定の所望される薬理学的応答をもたらす量であることができる。特定の対象は、実際には、「治療に有効な量」に対して「不応」性であり得ると、具体的に理解される。いくつかの実施形態では、治療に有効な量への言及は、１つ以上の特定の組織（例えば、疾患、障害もしくは病状により影響を受ける組織）、または流体（例えば、血液、唾液、血清、汗、涙、尿）で測定した量への言及であることができる。いくつかの実施形態では、治療に有効な量は単回用量で製剤化または投与されることができることを、当業者は理解するであろう。いくつかの実施形態では、治療に有効な量は、例えば、投与レジメンの一部として、複数の用量で製剤化または投与されることができる。
対象への治療として用いるために、本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩を、医薬または獣医学組成物として製剤化することができる。治療される対象、投与方法、及び、所望される治療の種類、例えば、防止、予防、または治療法に応じて、化合物、またはその薬学的に許容される塩は、これらのパラメーターに一致する方法で製剤化される。このような技術の要約は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，２１ｓｔ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ，（２００５）；及びＥｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，ｅｄｓ．Ｊ．Ｓｗａｒｂｒｉｃｋ ａｎｄ Ｊ．Ｃ．Ｂｏｙｌａｎ，１９８８－１９９９，Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋに見出すことができ、これらそれぞれは、参照により本明細書に組み込まれている。
組成物は、それぞれ、従来の混合、造粒、または被覆方法に従って調製することができ、本医薬組成物は、約０．１％～約９９％、約５％～約９０％、または、約１％～約２０％（重量％または体積％）の本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩を含有することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載する化合物、またはその薬学的に許容される塩は、合計で、医薬組成物などの組成物の総重量の１～９５％の量で存在することができる。
組成物は、関節内、経口、非経口（例えば静脈内、筋肉内）、直腸、皮膚、皮下、局所、経皮、舌下、経鼻、膣内、膀胱内、尿道内、髄腔内、硬膜外、経耳、または眼内投与、または、注射、吸入、または、鼻、泌尿生殖器、生殖、もしくは口粘膜との直接接触に好適な剤形で提供することができる。したがって、医薬組成物は、例えば、錠剤、カプセル、丸薬、粉末、顆粒、懸濁液、エマルション、溶液、ヒドロゲルを含むゲル、ペースト、軟膏、クリーム、プラスター、飲薬、浸透送達デバイス、座薬、浣腸剤、注射液、インプラント、スプレー、イオン泳動送達に好適な調製物、またはエアゾールの形態であることができる。組成物は、従来の薬務に従って製剤化されることができる。
本明細書で使用する場合、用語「投与」とは、対象または系への、組成物（例えば、化合物、または、本明細書に記載する化合物を含む調製物）の投与を意味する。動物対象（例えばヒト）への投与は、任意の適切な経路によるものであってよい。例えば、いくつかの実施形態では、投与は、気管支（気管支点滴を含む）、頬、経腸、経皮（ｉｎｔｅｒｄｅｒｍａｌ）、動脈内、皮内、胃内、髄内、筋肉内、経鼻、腹腔内、髄腔内、静脈内、心室内、粘膜、鼻内、経口、直腸、皮下、舌下、局所、気管内（気管内点滴を含む）、経皮、膣内、または硝子体内であることができる。
製剤は、全身投与、または局所もしくは局部投与に適した方法で調製することができる。全身用製剤としては、注射（例えば、筋肉内、静脈内、もしくは皮下注射）用に設計されたものが挙げられるか、または、経皮、経粘膜、もしくは経口投与のために調製することができる。製剤は一般に希釈剤を含み、加えて、場合によってはアジュバント、緩衝液、防腐剤などを含む。化合物、またはその薬学的に許容される塩はまた、リポソーム組成物中に、または、マイクロエマルションとして投与することもできる。
注射のために、製剤は、溶液もしくは懸濁液として、または、注射前に液体中で溶液もしくは懸濁液に好適な固体形態として、またはエマルションとして、従来の形態で調製することができる。好適な賦形剤としては例えば、水、生理食塩水、デキストロース、グリセロールなどが挙げられる。このような組成物は、ある量の無毒性補助物質（例えば湿潤剤または乳化剤）、ｐＨ緩衝剤など、例えば、酢酸ナトリウム、モノラウリル酸ソルビタンなどもまた含有することができる。
様々な、薬剤用徐放性系もまた考案されている。例えば、米国特許第５，６２４，６７７号を参照されたい。
全身投与としては、座薬、経皮貼付剤、経粘膜送達、及び経鼻投与の使用といった、比較的非侵襲性の方法もまた挙げることができる。経口投与は、本発明の化合物、または薬学的に許容されるそれらの塩にもまた好適である。好適な形態としては、当該技術分野において理解されるように、シロップ、カプセル、及び錠剤が挙げられる。
本明細書に記載する各化合物、またはその薬学的に許容される塩は、当技術分野において既知の様々な方法で製剤化されることができる。例えば、併用療法の第１剤及び第２剤は、合わせて、または個別に製剤化されることができる。併用療法の他のモダリティを、本明細書に記載する。
個々に、または個別に製剤化された剤を、キットとして合わせてパッケージ化することができる。非限定例としては、例えば、２つの丸薬、丸薬と粉末、座薬とバイアル中の液体、２つの局所用クリームなどを含有するキットが挙げられるが、これらに限定されない。キットは、粉末形態を再構成するためのバイアル、注射用シリンジ、カスタマイズされたＩＶデリバリーシステム、吸入器などといった、対象に単位用量を投与することを補助する任意の構成要素を含むことができる。加えて、単位用量キットは、組成物の調製または投与のための説明書を含有することができる。キットは、ある対象用の単回使用単位用量、（一定濃度で、もしくは、治療が進行するにつれ、個別の化合物、もしくはその薬学的に許容される塩の効能が変化する）特定の対象用の複数回使用として製造されてもよく、または、キットは、複数の対象への投与に好適な複数回用量（バルクパッケージング）を含有してもよい。キットの構成要素は、カートン、ブリスターパック、ボトル、チューブなどに組み立てることができる。
経口使用のための配合物は、薬学的に許容される無毒性賦形剤との混合物中に活性成分（複数可）を含有する錠剤を含む。これらの賦形剤は、例えば、不活性希釈剤または充填剤（例えば、スクロース、ソルビトール、糖、マンニトール、微結晶性セルロース、ジャガイモデンプンを含むデンプン、炭酸カルシウム、塩化ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、またはリン酸ナトリウム）；造粒剤及び崩壊剤（例えば、微結晶性セルロースを含むセルロース誘導体、ジャガイモデンプンを含むデンプン、クロスカルメロースナトリウム、アルギン酸塩、またはアルギニン酸）；結合剤（例えば、スクロース、グルコース、ソルビトール、アカシア、アルギニン酸、アルギン酸ナトリウム、ゼラチン、デンプン、α化デンプン、微結晶性セルロース、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、任意に置換されたヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチルセルロース、ポリビニルピロリドン、またはポリエチレングリコール）；ならびに平滑剤、滑剤、及び抗接着剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸亜鉛、ステアリン酸、シリカ、硬化植物油、またはタルク）であり得る。他の薬学的に許容される賦形剤は、着色剤、香味剤、可塑剤、湿潤剤、緩衝剤などであり得る。
２つ以上の化合物は錠剤、カプセル、もしくは他のビヒクル中で混合することができる、または分画することができる。一例において、第１の化合物は錠剤の内側に含有され、第２の化合物は外側に存在し、第２の化合物の実質的部分が第１の化合物の放出前に放出される。
経口使用のための製剤は、咀嚼錠として提供され得るか、活性成分が、不活性固体希釈剤（例えば、バレイショデンプン、ラクトース、微結晶セルロース、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、もしくはカオリン）と混合される硬性ゼラチンカプセルとして、または活性成分が、水または油培養液、例えば、ピーナッツ油、流動パラフィン、もしくはオリーブ油と混合され得る軟性ゼラチンカプセルとしても提示される。粉末、顆粒、及びペレットは、例えばミキサー、流動床装置、または噴霧乾燥装置を用いる従来方式にて、錠剤及びカプセルの下で、上述した成分を用いて調製することができる。
溶解または拡散制御放出は、化合物の錠剤、カプセル、ペレット、もしくは顆粒形成の適切なコーティングにより、または、化合物、もしくはその薬学的に許容される塩を適切なマトリックスに組み込むことにより実現することができる。徐放性コーティングは、上述したコーティング物質、または、例えば、セラック、蜜蝋、グリコワックス、ヒマシワックス、カルナウバワックス、ステアリルアルコール、モノステアリン酸グリセリル、ジステアリン酸グリセリル、パルミトステアリン酸グリセロール、エチルセルロース、アクリル樹脂、ｄｌ－ポリ乳酸、酢酸酪酸セルロース、ポリ塩化ビニル、ポリ酢酸ビニル、ビニルピロリドン、ポリエチレン、ポリメタクリレート、メチルメタクリレート、２－（任意に置換された）ヒドロキシルメタクリレート、メタクリレートヒドロゲル、１，３－ブチレングリコール、エチレングリコールメタクリレート、もしくはポリエチレングリコールのうちの１つ以上を含むことができる。徐放性マトリックス製剤において、マトリックス材料としては、例えば、水和メチルセルロース、カルナウバワックス及びステアリルアルコール、カーボポール９３４、シリコーン、トリステアリン酸グリセリル、アクリル酸メチル－メタクリル酸メチル、ポリ塩化ビニル、ポリエチレン、またはハロゲン化フルオロカーボンもまた挙げることができる。
本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩、及び組成物が経口よる投与のために組み込まれ得る液体形態としては、水溶液、好適に風味付けされたシロップ、水性または油性懸濁液、及び綿実油、ゴマ油、ココナッツ油、またはピーナッツ油などの食用油で風味付けされた乳剤、ならびにエリキシル剤及び類似の薬学的ビヒクルが挙げられる。
一般に、ヒトに投与される場合、本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩のいずれかの経口用量は、化合物の性質に左右され、当業者により速やかに決定することができる。用量は例えば、約０．００１ｍｇ～約２０００ｍｇ／日、約１ｍｇ～約１０００ｍｇ／日、約５ｍｇ～約５００ｍｇ／日、約１００ｍｇ～約１５００ｍｇ／日、約５００ｍｇ～約１５００ｍｇ／日、約５００ｍｇ～約２０００ｍｇ／日、またはこれらの任意の範囲変数であってよい。
番号付けした実施形態
［１］ 式Ｉの構造を有する化合物、またはその薬学的に許容される塩：
Figure 2023541236002566
 ［式中、点線は０、１、２、３、または４個の非隣接二重結合を示し、
Ａは－Ｎ（ＨまたはＣＨ３）Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）－［式中、アミノ窒素は、－ＣＨ（Ｒ１０）－、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または、任意に置換された５～６員のヘテロアリーレンの炭素原子に結合している。］であり、
Ｂは、－ＣＨ（Ｒ９）－または＞Ｃ＝ＣＲ９Ｒ９’［式中、炭素は、－Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）－、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または５～６員のヘテロアリーレンのカルボニル炭素に結合する。］であり、
Ｇは、任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルキレン、任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルケニレン、任意に置換されたＣ１－Ｃ４ヘテロアルキレン、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－ＣＨ（Ｒ６）－［式中、Ｃは－Ｃ（Ｒ７Ｒ８）－に結合している。］、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－ＣＨ（Ｒ６）－［式中、Ｃは－Ｃ（Ｒ７Ｒ８）－に結合している。］、任意に置換されたＣ１－Ｃ４ヘテロアルキレン、または３～８員のヘテロアリーレンであり、
Ｌは存在しないか、またはリンカーであり、
Ｗは、水素、シアノ、任意に置換されたアミノ、任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルコキシ、任意に置換されたＣ１－Ｃ４ヒドロキシアルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ４アミノアルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ４ハロアルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ４グアニジノアルキル、Ｃ０－Ｃ４アルキル、任意に置換された３～１１員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された３～８員のシクロアルキル、任意に置換された６～１０員のアリール、または、任意に置換された３～８員のヘテロアリールであり、
Ｘ１は、任意に置換されたＣ１－Ｃ２アルキレン、ＮＲ、Ｏ、またはＳ（Ｏ）ｎであり、
Ｘ２はＯまたはＮＨであり、
Ｘ３はＮまたはＣＨであり、
ｎは、０、１、または２であり、
Ｒは、水素、シアノ、任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルキル、任意に置換されたＣ２－Ｃ４アルケニル、任意に置換されたＣ２－Ｃ４アルキニル、Ｃ（Ｏ）Ｒ’、Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、Ｓ（Ｏ）Ｒ’、Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、またはＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）２であり、
各Ｒ’は独立して、Ｈまたは任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルキルであり、
Ｙ１は、Ｃ、ＣＨ、またはＮであり、
Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４、及びＹ７は独立して、ＣまたはＮであり、
Ｙ５は、ＣＨ、ＣＨ２、またはＮであり、
Ｙ６は、Ｃ（Ｏ）、ＣＨ、ＣＨ２、またはＮであり、
Ｒ１は、シアノ、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルケニル、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６～１０員のアリール、または、任意に置換された５～１０員のヘテロアリールであるか、あるいは、
Ｒ１及びＲ２は、それらが結合する原子と共に組み合わさり、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ２は、存在しないか、水素、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルケニル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルキニル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６員のアリール、任意に置換された５または６員のヘテロアリールであり、Ｒ３は存在しないか、または、Ｒ２及びＲ３は、それらが結合する原子と組み合わさり、任意に置換された３～８員のシクロアルキルまたは任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ４は存在しないか、水素、ハロゲン、シアノ、または、１～３個のハロゲンで任意に置換されたメチルであり、
Ｒ５は、水素、ハロゲンで任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルキル、シアノ、ヒドロキシ、またはＣ１－Ｃ４アルコキシ、シクロプロピル、またはシクロブチルであり、
Ｒ６は水素またはメチルであり、Ｒ７は水素、ハロゲン、または、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキルであるか、あるいは、
Ｒ６及びＲ７は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ８は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルコキシ、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルケニル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルキニル、任意に置換された３～８員のシクロアルキル、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された５～１０員のヘテロアリール、または、任意に置換された６～１０員のアリールであるか、あるいは、
Ｒ７及びＲ８は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、Ｃ＝ＣＲ７’Ｒ８’；Ｃ＝Ｎ（ＯＨ）、Ｃ＝Ｎ（Ｏ－Ｃ１－Ｃ３アルキル）、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｃ＝ＮＨ、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ７ａ及びＲ８ａは独立して、水素、ハロ、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキルであるか、または、それらが結合する炭素と組み合わさり、カルボニルを形成し、
Ｒ７’は、水素、ハロゲン、または任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキルであり、Ｒ８’は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルコキシ、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルケニル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルキニル、任意に置換された３～８員のシクロアルキル、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された５～１０員のヘテロアリール、または、任意に置換された６～１０員のアリールであるか、あるいは、
Ｒ７’及びＲ８’は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ９は、水素、Ｆ、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルであり、
Ｒ９及びＬは、それらが結合する原子と共に組み合わさり、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ９’は、水素または任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキルであり、
Ｒ１０は、水素、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ、またはＣ１－Ｃ３アルキルであり、
Ｒ１０ａは、水素またはハロであり、
Ｒ１１は、水素またはＣ１－Ｃ３アルキルであり、かつ、
Ｒ１６は、水素またはＣ１－Ｃ３アルキルである。］。
［２］Ｇ が、任意に置換されたＣ１－Ｃ４ヘテロアルキレンである、段落［１］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［３］ 上記化合物が式Ｉｃの構造を有する、段落［１］または［２］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩：
Figure 2023541236002567
 ［式中、点線は０、１、２、３、または４個の非隣接二重結合を示し、
Ａは－Ｎ（ＨまたはＣＨ３）Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）－［式中、アミノ窒素は、－ＣＨ（Ｒ１０）－、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または、任意に置換された５～６員のヘテロアリーレンの炭素原子に結合している。］であり、
Ｂは、－ＣＨ（Ｒ９）－［式中、炭素は、－Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）－、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または５～６員のヘテロアリーレンのカルボニル炭素に結合している。］であり、
Ｌは存在しないか、またはリンカーであり、
Ｗは、水素、任意に置換されたアミノ、任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルコキシ、任意に置換されたＣ１－Ｃ４ヒドロキシアルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ４アミノアルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ４ハロアルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ４グアニジノアルキル、Ｃ０－Ｃ４アルキル、任意に置換された３～１１員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された３～８員のシクロアルキル、または、任意に置換された３～８員のヘテロアリールであり、
Ｘ２はＯまたはＮＨであり、
Ｘ３はＮまたはＣＨであり、
ｎは、０、１、または２であり、
Ｒは、水素、シアノ、任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルキル、任意に置換されたＣ２－Ｃ４アルケニル、任意に置換されたＣ２－Ｃ４アルキニル、Ｃ（Ｏ）Ｒ’、Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、Ｓ（Ｏ）Ｒ’、Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、またはＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）２であり、
各Ｒ’は独立して、Ｈまたは任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルキルであり、
Ｙ１は、Ｃ、ＣＨ、またはＮであり、
Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４、及びＹ７は独立して、ＣまたはＮであり、
Ｙ５及びＹ６は独立して、ＣＨまたはＮであり、
Ｒ１は、シアノ、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルケニル、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６～１０員のアリール、または、任意に置換された５～１０員のヘテロアリールであり、
Ｒ２は、水素、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルケニル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６員のアリール、任意に置換された５または６員のヘテロアリールであり、Ｒ３は存在しないか、または、Ｒ２及びＲ３は、それらが結合する原子と組み合わさり、任意に置換された３～８員のシクロアルキルまたは任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ４は存在しないか、水素、ハロゲン、シアノ、または、１～３個のハロゲンで任意に置換されたメチルであり、
Ｒ５は、水素、ハロゲンで任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルキル、シアノ、ヒドロキシ、またはＣ１－Ｃ４アルコキシ、シクロプロピル、またはシクロブチルであり、
Ｒ６は水素またはメチルであり、Ｒ７は水素、ハロゲン、または、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキルであるか、あるいは、
Ｒ６及びＲ７は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ８は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルコキシ、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルケニル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルキニル、任意に置換された３～８員のシクロアルキル、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された５～１０員のヘテロアリール、または、任意に置換された６～１０員のアリールであるか、あるいは、
Ｒ７及びＲ８は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、Ｃ＝ＣＲ７’Ｒ８’；Ｃ＝Ｎ（ＯＨ）、Ｃ＝Ｎ（Ｏ－Ｃ１－Ｃ３アルキル）、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｃ＝ＮＨ、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ７’は、水素、ハロゲン、または任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキルであり、Ｒ８’は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルコキシ、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルケニル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルキニル、任意に置換された３～８員のシクロアルキル、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された５～１０員のヘテロアリール、または、任意に置換された６～１０員のアリールであるか、あるいは、
Ｒ７’及びＲ８’は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ９は、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルであり、
Ｒ１０は、水素、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ、またはＣ１－Ｃ３アルキルであり、かつ、
Ｒ１１は、水素またはＣ１－Ｃ３アルキルである。］。
［４］ Ｘ２がＮＨである、段落［１］～［３］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［５］ Ｘ３がＣＨである、段落［１］～［４］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［６］ Ｒ１１が水素である、段落［１］～［５］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［７］ Ｒ１１がＣ１－Ｃ３アルキルである、段落［１］～［５］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［８］ Ｒ１１がメチルである、段落［７］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［９］ 化合物が式Ｉｄの構造を有する、段落［１］～［６］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩：
Figure 2023541236002568
 ［式中、点線は０、１、２、３、または４個の非隣接二重結合を示し、
Ａは－Ｎ（ＨまたはＣＨ３）Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）－［式中、アミノ窒素は、－ＣＨ（Ｒ１０）－、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または、任意に置換された５～６員のヘテロアリーレンの炭素原子に結合している。］であり、
Ｂは、－ＣＨ（Ｒ９）－［式中、炭素は、－ＮＨＣ（Ｏ）－、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または５～６員のヘテロアリーレンのカルボニル炭素に結合している。］であり、
Ｌは存在しないか、またはリンカーであり、
Ｗは、水素、任意に置換されたアミノ、任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルコキシ、任意に置換されたＣ１－Ｃ４ヒドロキシアルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ４アミノアルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ４ハロアルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ４グアニジノアルキル、Ｃ０－Ｃ４アルキル、任意に置換された３～１１員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された３～８員のシクロアルキル、または、任意に置換された３～８員のヘテロアリールであり、
ｎは、０、１、または２であり、
Ｒは、水素、シアノ、任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルキル、任意に置換されたＣ２－Ｃ４アルケニル、任意に置換されたＣ２－Ｃ４アルキニル、Ｃ（Ｏ）Ｒ’、Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、Ｓ（Ｏ）Ｒ’、Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、またはＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）２であり、
各Ｒ’は独立して、Ｈまたは任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルキルであり、
Ｙ１は、Ｃ、ＣＨ、またはＮであり、
Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４、及びＹ７は独立して、ＣまたはＮであり、
Ｙ５及びＹ６は独立して、ＣＨまたはＮであり、
Ｒ１は、シアノ、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルケニル、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６～１０員のアリール、または、任意に置換された５～１０員のヘテロアリールであり、
Ｒ２は、水素、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルケニル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６員のアリール、任意に置換された５または６員のヘテロアリールであり、Ｒ３は存在しないか、または、Ｒ２及びＲ３は、それらが結合する原子と組み合わさり、任意に置換された３～８員のシクロアルキルまたは任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ４は存在しないか、水素、ハロゲン、シアノ、または、１～３個のハロゲンで任意に置換されたメチルであり、
Ｒ５は、水素、ハロゲンで任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルキル、シアノ、ヒドロキシ、またはＣ１－Ｃ４アルコキシ、シクロプロピル、またはシクロブチルであり、
Ｒ６は水素またはメチルであり、Ｒ７は水素、ハロゲン、または、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキルであるか、あるいは、
Ｒ６及びＲ７は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ８は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルコキシ、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルケニル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルキニル、任意に置換された３～８員のシクロアルキル、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された５～１０員のヘテロアリール、または、任意に置換された６～１０員のアリールであるか、あるいは、
Ｒ７及びＲ８は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、Ｃ＝ＣＲ７’Ｒ８’；Ｃ＝Ｎ（ＯＨ）、Ｃ＝Ｎ（Ｏ－Ｃ１－Ｃ３アルキル）、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｃ＝ＮＨ、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ７’は、水素、ハロゲン、または任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキルであり、Ｒ８’は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルコキシ、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルケニル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルキニル、任意に置換された３～８員のシクロアルキル、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された５～１０員のヘテロアリール、または、任意に置換された６～１０員のアリールであるか、あるいは、
Ｒ７’及びＲ８’は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ９は、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルであり、かつ、
Ｒ１０は、水素、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ、またはＣ１－Ｃ３アルキルである。］。
［１０］ Ｘ１が、任意に置換されたＣ１－Ｃ２アルキレンである、段落［１］～［９］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［１１］ Ｘ１がメチレンである、段落［１０］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［１２］ Ｒ５が水素である、段落［１］～［１１］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［１３］ Ｒ５が、ハロゲンで任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルキルである、段落［１］～［１１］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［１４］ Ｒ５がメチルである、段落［１３］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［１５］ Ｙ４がＣである、段落［１］～［１４］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［１６］ Ｒ４が水素である、段落［１］～［１５］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［１７］ Ｙ５がＣＨである、段落［１］～［１６］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［１８］ Ｙ６がＣＨである、段落［１］～［１７］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［１９］ Ｙ１がＣである、段落［１］～［１８］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［２０］ Ｙ２がＣである、段落［１］～［１９］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［２１］Ｙ３がＮである、段落［１］～［２０］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［２２］Ｒ３が存在しない、段落［１］～［２１］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［２３］Ｙ７がＣである、段落［１］～［２２］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［２４］化合物が式Ｉｅの構造を有する、段落［１］～［６］、または［９］～［２３］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩：
Figure 2023541236002569
 ［式中、Ａは－Ｎ（ＨまたはＣＨ３）Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）－［式中、アミノ窒素は、－ＣＨ（Ｒ１０）－、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または、任意に置換された５～６員のヘテロアリーレンの炭素原子に結合している。］であり、
Ｂは、－ＣＨ（Ｒ９）－［式中、炭素は、－ＮＨＣ（Ｏ）－、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または５～６員のヘテロアリーレンのカルボニル炭素に結合している。］であり、
Ｌは存在しないか、またはリンカーであり、
Ｗは、水素、任意に置換されたアミノ、任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルコキシ、任意に置換されたＣ１－Ｃ４ヒドロキシアルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ４アミノアルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ４ハロアルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ４グアニジノアルキル、Ｃ０－Ｃ４アルキル、任意に置換された３～１１員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された３～８員のシクロアルキル、または、任意に置換された３～８員のヘテロアリールであり、
Ｒ１は、シアノ、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルケニル、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６～１０員のアリール、または、任意に置換された５～１０員のヘテロアリールであり、
Ｒ２は、水素、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルケニル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６員のアリール、任意に置換された５または６員のヘテロアリールであり、Ｒ３は存在しないか、または、Ｒ２及びＲ３は、それらが結合する原子と組み合わさり、任意に置換された３～８員のシクロアルキルまたは任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ５は、水素、ハロゲンで任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルキル、シアノ、ヒドロキシ、またはＣ１－Ｃ４アルコキシ、シクロプロピル、またはシクロブチルであり、
Ｒ６は水素またはメチルであり、Ｒ７は水素、ハロゲン、または、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキルであるか、あるいは、
Ｒ６及びＲ７は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ８は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルコキシ、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルケニル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルキニル、任意に置換された３～８員のシクロアルキル、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された５～１０員のヘテロアリール、または、任意に置換された６～１０員のアリールであるか、あるいは、
Ｒ７及びＲ８は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、Ｃ＝ＣＲ７’Ｒ８’；Ｃ＝Ｎ（ＯＨ）、Ｃ＝Ｎ（Ｏ－Ｃ１－Ｃ３アルキル）、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｃ＝ＮＨ、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ７’は、水素、ハロゲン、または任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキルであり、Ｒ８’は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルコキシ、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルケニル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルキニル、任意に置換された３～８員のシクロアルキル、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された５～１０員のヘテロアリール、または、任意に置換された６～１０員のアリールであるか、あるいは、
Ｒ７’及びＲ８’は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ９は、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルであり、かつ、
Ｒ１０は、水素、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ、またはＣ１－Ｃ３アルキルである。］。
［２５］Ｒ６が水素である、段落［３］～［２４］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［２６］Ｒ２が水素、シアノ、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキルである、段落［１］～［２５］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［２７］ Ｒ２が任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキルである、段落［２６］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［２８］ Ｒ２がエチルである、段落［２７］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［２９］Ｒ７が、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキルである、段落［１］～［２８］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［３０］Ｒ７がＣ１－Ｃ３アルキルである、段落［２９］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［３１］Ｒ８が、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキルである、段落［１］～［３０］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［３２］Ｒ８がＣ１－Ｃ３アルキルである、段落［３１］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［３３］化合物が式Ｉｆの構造を有する、段落［１］～［３２］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩：
Figure 2023541236002570
 ［式中、Ａは－Ｎ（ＨまたはＣＨ３）Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）－［式中、アミノ窒素は、－ＣＨ（Ｒ１０）－、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または、任意に置換された５～６員のヘテロアリーレンの炭素原子に結合している。］であり、
Ｂは、－ＣＨ（Ｒ９）－［式中、炭素は、－ＮＨＣ（Ｏ）－、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または５～６員のヘテロアリーレンのカルボニル炭素に結合している。］であり、
Ｌは存在しないか、またはリンカーであり、
Ｗは、水素、任意に置換されたアミノ、任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルコキシ、任意に置換されたＣ１－Ｃ４ヒドロキシアルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ４アミノアルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ４ハロアルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ４グアニジノアルキル、Ｃ０－Ｃ４アルキル、任意に置換された３～１１員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された３～８員のシクロアルキル、または、任意に置換された３～８員のヘテロアリールであり、
Ｒ１は、シアノ、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルケニル、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６～１０員のアリール、または、任意に置換された５～１０員のヘテロアリールであり、
Ｒ２は、Ｃ１－Ｃ６アルキルまたは３～６員のシクロアルキルであり、
Ｒ７は、Ｃ１－Ｃ３アルキルであり、
Ｒ８は、Ｃ１－Ｃ３アルキルであり、かつ、
Ｒ９は、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルである。］。
［３４］Ｒ１が５～１０員のヘテロアリールである、段落［１］～［３３］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［３５］Ｒ１が、任意に置換された６員のアリール、または任意に置換された６員のヘテロアリールである、段落［３４］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［３６］化合物が式Ｉｇの構造を有する、段落［１］～［３５］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩：
Figure 2023541236002571
 ［式中、Ａは、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または、任意に置換された５～６員のヘテロアリーレンであり、
Ｂは、－ＣＨ（Ｒ９）－［式中、炭素は、－ＮＨＣ（Ｏ）－、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または５～６員のヘテロアリーレンのカルボニル炭素に結合している。］であり、
Ｌは存在しないか、またはリンカーであり、
Ｗは、水素、任意に置換されたアミノ、任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルコキシ、任意に置換されたＣ１－Ｃ４ヒドロキシアルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ４アミノアルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ４ハロアルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ４グアニジノアルキル、Ｃ０－Ｃ４アルキル、任意に置換された３～１１員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された３～８員のシクロアルキル、または、任意に置換された３～８員のヘテロアリールであり、
Ｒ２は、Ｃ１－Ｃ６アルキルまたは３～６員のシクロアルキルであり、
Ｒ７は、Ｃ１－Ｃ３アルキルであり、
Ｒ８は、Ｃ１－Ｃ３アルキルであり、
Ｒ９は、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルであるか、あるいは、
Ｘｅは、Ｎ、ＣＨ、またはＣＲ１７であり、
ＸｆはＮまたはＣＨであり、
Ｒ１２は、水素、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、または任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキルであり、かつ
Ｒ１７は、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルケニル、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６～１０員のアリール、または、任意に置換された５～１０員のヘテロアリールである。］
［３７］ＸｅがＮであり、ＸｆがＣＨである、段落［３６］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［３８］ＸｅがＣＨであり、ＸｆがＮである、段落［３６］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［３９］ＸｅがＣＲ１７であり、ＸｆがＮである、段落［３６］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［４０］Ｒ１２が、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキルである、段落［３６］～［３９］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［４１］ Ｒ１２が、
Figure 2023541236002572
 である、段落［３６］～［４０］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［４２］ 化合物が式Ｉｈの構造を有する、段落［１］～［４１］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩：
Figure 2023541236002573
 ［式中、Ａは、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または、任意に置換された５～６員のヘテロアリーレンであり、
Ｂは、－ＣＨ（Ｒ９）－［式中、炭素は、－ＮＨＣ（Ｏ）－、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または５～６員のヘテロアリーレンのカルボニル炭素に結合している。］であり、
Ｌは存在しないか、またはリンカーであり、
Ｗは、水素、任意に置換されたアミノ、任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルコキシ、任意に置換されたＣ１－Ｃ４ヒドロキシアルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ４アミノアルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ４ハロアルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ４グアニジノアルキル、Ｃ０－Ｃ４アルキル、任意に置換された３～１１員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された３～８員のシクロアルキル、または、任意に置換された３～８員のヘテロアリールであり、
Ｒ２は、Ｃ１－Ｃ６アルキルまたは３～６員のシクロアルキルであり、
Ｒ７は、Ｃ１－Ｃ３アルキルであり、
Ｒ８は、Ｃ１－Ｃ３アルキルであり、
Ｒ９は、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルであるか、あるいは、
Ｘｅは、ＣＨ、またはＣＲ１７であり、かつ
Ｒ１７は、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルケニル、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６～１０員のアリール、または、任意に置換された５～１０員のヘテロアリールである。］
［４３］化合物が式Ｉｉの構造を有する、段落［１］～［４２］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩：
Figure 2023541236002574
 ［式中、Ａは、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または、任意に置換された５～６員のヘテロアリーレンであり、
Ｂは、－ＣＨ（Ｒ９）－［式中、炭素は、－ＮＨＣ（Ｏ）－、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または５～６員のヘテロアリーレンのカルボニル炭素に結合している。］であり、
Ｌは存在しないか、またはリンカーであり、
Ｗは、水素、任意に置換されたアミノ、任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルコキシ、任意に置換されたＣ１－Ｃ４ヒドロキシアルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ４アミノアルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ４ハロアルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ４グアニジノアルキル、Ｃ０－Ｃ４アルキル、任意に置換された３～１１員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された３～８員のシクロアルキル、または、任意に置換された３～８員のヘテロアリールであり、
Ｒ２は、Ｃ１－Ｃ６アルキルまたは３～６員のシクロアルキルであり、
Ｒ７は、Ｃ１－Ｃ３アルキルであり、
Ｒ８は、Ｃ１－Ｃ３アルキルであり、かつ、
Ｒ９は、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルである。］。
［４４］ Ａが、任意に置換された６員のアリーレンである、段落［１］～［４３］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［４５］ Ａが以下の構造を有する、段落［４４］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩：
Figure 2023541236002575
 ［式中、Ｒ１３は水素、ヒドロキシ、アミノ、シアノ、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、または任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキルである。］。
［４６］ Ｒ１３が水素である、段落［４５］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［４７］Ｒ１３がヒドロキシである、段落［４５］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［４８］Ａが、任意に置換された５～６員のヘテロアリーレンである、段落［１］～［４３］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［４９］Ａが
Figure 2023541236002576
 である、段落［４８］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［５０］ Ａが
Figure 2023541236002577
 である、段落［４９］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［５１］Ｂが－ＣＨＲ９－である、段落［１］～［５０］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［５２］Ｒ９が、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、または任意に置換された３～６員のシクロアルキルである、段落［５１］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［５３］ Ｒ９が
Figure 2023541236002578
 である、段落［５２］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［５４］Ｒ９が
Figure 2023541236002579
 である、段落［５３］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［５５］Ｂが、任意に置換された６員のアリーレンである、段落［１］～［５０］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［５６］Ｂが６員のアリーレンである、［５５］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［５７］Ｂが
Figure 2023541236002580
 である、段落［５６］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［５８］Ｂが存在しない、段落［１］～［５０］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［５９］Ｒ７がメチルである、段落［１］～［５８］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［６０］ Ｒ８がメチルである、段落［１］～［５９］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［６１］上記リンカーが式ＩＩの構造である、段落［１］～［６０］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩：
Ａ１－（Ｂ１）ｆ－（Ｃ１）ｇ－（Ｂ２）ｈ－（Ｄ１）－（Ｂ３）ｉ－（Ｃ２）ｊ－（Ｂ４）ｋ－Ａ２
式ＩＩ
［式中、Ａ１は、リンカーとＢとの間の結合であり；Ａ２は、Ｗとリンカーとの間の結合であり；Ｂ１、Ｂ２、Ｂ３、及びＢ４はそれぞれ独立して、任意に置換されたＣ１－Ｃ２アルキレン、任意に置換されたＣ１－Ｃ３ヘテロアルキレン、Ｏ、Ｓ、及びＮＲＮから選択され；ＲＮは、水素、任意に置換されたＣ１－４アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ３シクロアルキル、任意に置換されたＣ２－Ｃ４アルケニル、任意に置換されたＣ２－Ｃ４アルキニル、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６～１０員のアリール、または、任意に置換されたＣ１－Ｃ７ヘテロアルキルであり；Ｃ１及びＣ２はそれぞれ独立して、カルボニル、チオカルボニル、スルホニル、またはホスホリルから選択され；ｆ、ｇ、ｈ、ｉ、ｊ、及びｋはそれぞれ独立して、０または１であり；Ｄ１は、任意に置換されたＣ１－Ｃ１０アルキレン、任意に置換されたＣ２－Ｃ１０アルケニレン、任意に置換されたＣ２－Ｃ１０アルキニレン、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された５～１０員のヘテロアリーレン、任意に置換された３～８員のシクロアルキレン、任意に置換された６～１０員のアリーレン、任意に置換されたＣ２－Ｃ１０ポリエチレングリコレン、もしくは、任意に置換されたＣ１－Ｃ１０ヘテロアルキレン、または、Ａ１－（Ｂ１）ｆ－（Ｃ１）ｇ－（Ｂ２）ｈ－を－（Ｂ３）ｉ－（Ｃ２）ｊ－（Ｂ４）ｋ－Ａ２に結合させる化学結合である。］。
［６２］上記リンカーが非環式である、段落［１］～［６１］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［６３］上記リンカーが式ＩＩａの構造を有する、段落［６２］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩：
Figure 2023541236002581
 ［式中、Ｘａは存在しないか、またはＮであり、
Ｒ１４は存在しないか、水素、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、または、任意に置換されたＣ１－Ｃ３シクロアルキルであり、かつ、
Ｌ２は存在しないか、－Ｃ（Ｏ）－、－ＳＯ２－、任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルキレン、または任意に置換されたＣ１－Ｃ４ヘテロアルキレンであり、
Ｘａ、Ｒ１４、またはＬ２のうちの少なくとも１つが存在する。］。
［６４］上記リンカーが以下の構造を有する、段落［６３］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩：
Figure 2023541236002582
［６５］上記リンカーが以下の構造を有する、段落［６４］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩：
Figure 2023541236002583
［６６］上記リンカーが環状基であるか、環状基を含む、段落［１］～［６１］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［６７］上記リンカーが式ＩＩｂの構造を有する、段落［１］～［６１］または［６６］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩：
Figure 2023541236002584
 ［式中、ｏは０または１であり、
Ｘｂは、Ｃ（Ｏ）またはＳＯ２であり、
Ｒ１５は、水素または任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキルであり、
Ｃｙは、任意に置換された３～８員のシクロアルキレン、任意に置換された３～８員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６～１０員のアリーレン、または任意に置換された５～１０員のヘテロアリーレンであり、かつ、
Ｌ３は存在しないか、－Ｃ（Ｏ）－、－ＳＯ２－、任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルキレン、または任意に置換されたＣ１－Ｃ４ヘテロアルキレンである。］
［６８］上記リンカーが以下の構造を有する、段落［６７］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩：
Figure 2023541236002585
Figure 2023541236002586
［６９］Ｗが水素である、段落［１］～［６８］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［７０］Ｗが任意に置換されたアミノである、段落［１］～［６８］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［７１］Ｗが－ＮＨＣＨ３－、または－Ｎ（ＣＨ３）２である、段落［７０］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［７２］Ｗが任意に置換されたアミドである、段落［１］～［６８］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［７３］ Ｗが
Figure 2023541236002587
 である、段落［７２］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［７４］Ｗが任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルコキシである、段落［１］～［６８］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［７５］Ｗが、メトキシまたはイソプロポキシである、段落［７４］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［７６］Ｗが任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルキルである、段落［１］～［６８］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［７７］Ｗが、メチル、エチル、イソプロピル、ｔｅｒｔ－ブチル、またはベンジルである、段落［７６］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［７８］Ｗが任意に置換されたＣ１－Ｃ４ヒドロキシアルキルである、段落［１］～［６８］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［７９］Ｗが
Figure 2023541236002588
 である、段落［７８］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［８０］Ｗが任意に置換されたＣ１－Ｃ４アミノアルキルである、段落［１］～［６８］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［８１］Ｗが
Figure 2023541236002589
 である、段落［８０］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［８２］Ｗが任意に置換されたＣ１－Ｃ４ハロアルキルである、段落［１］～［６８］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［８３］Ｗが
Figure 2023541236002590
 である、段落［８２］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［８４］Ｗが任意に置換されたＣ１－Ｃ４グアニジノアルキルである、段落［１］～［６８］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［８５］Ｗが
Figure 2023541236002591
 である、段落［８４］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［８６］Ｗが、Ｃ０－Ｃ４アルキル、任意に置換された３～１１員のヘテロシクロアルキルである、段落［１］～［６８］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩：
［８７］Ｗが、
Figure 2023541236002592
Figure 2023541236002593
Figure 2023541236002594
Figure 2023541236002595
Figure 2023541236002596
 である、段落［８６］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［８８］Ｗが、任意に置換された３～８員のシクロアルキルである、段落［１］～［６８］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［８９］ Ｗが
Figure 2023541236002597
 である、段落［８８］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［９０］Ｗが、任意に置換された３～８員のヘテロアリールである、段落［１］～［６８］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［９１］ Ｗが、
Figure 2023541236002598
 である、段落［９０］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［９２］Ｗが任意に置換された６～１０員環のアリールである、段落［１］～［６８］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［９３］Ｗが、フェニル、４－ヒドロキシ－フェニル、または２，４－メトキシ－フェニルである、段落［９２］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［９４］表１または２に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［９５］段落［１］～［９４］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、及び、薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物。
実施例
本開示は、以下の実施例及び合成例によってさらに例示され、これらは、本開示の範囲または趣旨を本明細書に記載の特定の手順に限定するものとみなされるべきではない。実施例は、特定の実施形態を例示するために提供されること、及びそれによって本開示の範囲に対するいかなる制限も意図されていないことを理解されたい。本開示の趣旨または添付の特許請求の範囲から逸脱することなく、それら自体を当業者に示唆し得る、様々な他の実施形態、改変、及びそれらの同等物に対する手段が取られ得ることをさらに理解されたい。
化学合成
以下の実施例及び本明細書の他の場所において使用されている定義は、以下のとおりである。
Figure 2023541236002599
器具
質量分析データ収集は、ＱＤａ検出器またはＳＱ検出器２のいずれかを備えた、Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＬＣＭＳ－２０２０、Ａｇｉｌｅｎｔ １２６０ＬＣ－６１２０／６１２５ＭＳＤ、Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＬＣＭＳ－２０１０ＥＶ、またはＷａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣにより行った。サンプルを、液相でＣ１８逆相に注入した。アセトニトリル勾配を用いて、カラムから化合物を溶出し、質量分析器に供給した。初期データ分析は、Ａｇｉｌｅｎｔ ＣｈｅｍＳｔａｔｉｏｎ、Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＬａｂＳｏｌｕｔｉｏｎｓ、またはＷａｔｅｒｓ ＭａｓｓＬｙｎｘのいずれかで行った。ＮＭＲデータを、Ｂｒｕｋｅｒ ＡＶＡＮＣＥ ＩＩＩ ＨＤ ４００ＭＨｚ、Ｂｒｕｋｅｒ Ａｓｃｅｎｄ ５００ＭＨｚ機器、または、Ｖａｒｉａｎ ４００ＭＨｚのいずれかを用いて収集し、生データを、ＴｏｐＳｐｉｎまたはＭｅｓｔｒｅｌａｂ Ｍｎｏｖａのいずれかを用いて分析した。
中間体の合成
中間体１。３－（５－ブロモ－１－エチル－２－［２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン－３－イル］インドール－３－イル）－２，２－ジメチルプロパン－１－オールの合成
Figure 2023541236002600
工程１。Ｎ２雰囲気下、０℃にて、３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－２，２－ジメチルプロパノイルクロリド（６５ｇ、１３７ｍｍｏｌ、粗）の、ＤＣＭ（１２０ｍＬ）との混合物に、１Ｍの、ＳｎＣｌ４のＤＣＭ（１３７ｍＬ、１３７ｍｍｏｌ）溶液をゆっくりと添加した。混合物を０℃で３０分間撹拌した後、５－ブロモ－１Ｈ－インドール（２６．８ｇ、１３７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４０ｍＬ）溶液を滴加した。混合物を０℃で４５分間撹拌した後、ＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）で希釈し、ブライン（１００ｍＬ×４）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、１－（５－ブロモ－１Ｈ－インドール－３－イル）－３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－２，２－ジメチルプロパン－１－オン（５５ｇ、７５％収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｎａ］Ｃ２９Ｈ３２ＢｒＮＯ２ＳｉＮａに対する計算値５５６．１；実測値、５５６．３。
工程２。Ｎ２の雰囲気下、０℃で、１－（５－ブロモ－１Ｈ－インドール－３－イル）－３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－２，２－ジメチルプロパン－１－オン（５０ｇ、９３．６ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（１００ｍＬ）との混合物に、ＬｉＢＨ４（６．１ｇ、２８１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を６０℃まで加熱し、２０時間撹拌した後、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）及びＥｔＯＡｃを添加し、混合物をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ濾過し、濾液を減圧下にて濃縮した。残渣をＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈し、１０℃まで冷却し、ジルジン（９．５ｇ、３７．４ｍｍｏｌ）及びＴｓＯＨ・Ｈ２Ｏ（８９０ｍｇ、４．７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１０℃で２時間撹拌して濾過し、濾液を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、１－（５－ブロモ－１Ｈ－インドール－３－イル）－３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－２，２－ジメチルプロパン－１－オン（４１ｇ、８４％収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２９Ｈ３４ＢｒＮＯＳｉに対する計算値：５１９．２；実測値：５２０．１；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ７．９６ （ｓ， １Ｈ）， ７．７５ － ７．６８ （ｍ， ５Ｈ）， ７．４６ － ７．３５ （ｍ， ６Ｈ）， ７．２３ － ７．１９ （ｍ， ２Ｈ）， ６．８７ （ｄ， Ｊ ＝ ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．４０ （ｓ， ２Ｈ）， ２．７２ （ｓ， ２Ｈ）， １．１４ （ｓ， ９Ｈ）， ０．８９ （ｓ， ６Ｈ）。
工程３。１－（５－ブロモ－１Ｈ－インドール－３－イル）－３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－２，２－ジメチルプロパン－１－オン（１．５ｇ、２．９ｍｍｏｌ）、及びＩ２（７３１ｍｇ、２．９ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（１５ｍＬ）との混合物に、室温でＡｇＯＴｆ（８８８ｍｇ、３．５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で２時間撹拌した後、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈し、飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（１００ｍＬ）で洗浄して無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、５－ブロモ－３－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－２，２－ジメチルプロピル）－２－ヨード－１Ｈ－インドール（９００ｍｇ、７２％収率）を固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １１．７０ （ｓ， １Ｈ）， ７．６８ （ｄ， Ｊ ＝ １．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６４ － ７．６２ （ｍ， ４Ｈ）， ７．４６ － ７．４３ （ｍ， ６Ｈ）， ７．２４ － ７．２２ （ｄ， １Ｈ）， ７．１４ － ７．１２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．６， １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．４８ （ｓ， ２Ｈ）， ２．６３ （ｓ， ２Ｈ）， １．０８ （ｓ， ９Ｈ）， ０．８８ （ｓ， ６Ｈ）。
工程４。Ａｒの雰囲気下、０℃で、ＨＣＯＯＨ（６６．３ｇ、１．４４ｍｏｌ）の、ＴＥＡ（７２８ｇ、７．２ｍｏｌ）との撹拌混合物に、（４Ｓ，５Ｓ）－２－クロロ－２－メチル－１－（４－メチルベンゼンスルホニル）－４，５－ジフェニル－１，３－ジアザ－２－ルテナシクロペンタンシメン（３．９ｍｇ、６．０ｍｍｏｌ）を滴加した。混合物を４０℃まで加熱して１５分間撹拌した後、室温まで冷却し、１－（３－ブロモピリジン－２－イル）エタノン（１２０ｇ、６００ｍｍｏｌ）を小分けにして添加した。混合物を４０℃まで加熱し、さらに２時間撹拌した後、溶媒を減圧下にて濃縮した。ブライン（２Ｌ）を残渣に添加し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出し（４×７００ｍＬ）、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、（１Ｓ）－１－（３－ブロモピリジン－２－イル）エタノール（１００ｇ、７４％収率）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］Ｃ７Ｈ８ＢｒＮＯに対する計算値：２０１．１；実測値２０１．９。
工程５。０℃で、（１Ｓ）－１－（３－ブロモピリジン－２－イル）エタノール（１００ｇ、４９５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１Ｌ）との撹拌混合物に、ＮａＨ（油の６０％分散液）（１４．２５ｇ、５９４ｍｍｏｌ）を小分けにして添加した。混合物を０℃で１時間撹拌した。ＭｅＩ（１４０．５ｇ、９９０ｍｍｏｌ）を０℃で滴加し、混合物を室温まで温め、２時間撹拌した。混合物を０℃まで冷却し、飽和ＮＨ４Ｃｌ（５Ｌ）を添加した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し（３×１．５Ｌ）、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、３－ブロモ－２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン（９０ｇ、７５％収率）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ８Ｈ１０ＢｒＮＯに対する計算値：２１５．９９；実測値２１５．９。
工程６。Ａｒの雰囲気下、室温で、３－ブロモ－２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン（９０ｇ、４１７ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３０．５ｇ、４１．７ｍｍｏｌ）の、トルエン（９００ｍＬ）との撹拌混合物に、ビス（ピナコラト）ジボロン（１２７ｇ、５００ｍｍｏｌ）及びＫＯＡｃ（８１．８ｇ、８３３ｍｍｏｌ）を小分けにして添加した。混合物を１００℃まで加熱し、３時間撹拌した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣をＡｌ２Ｏ３カラムクロマトグラフィーにより精製し、２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン（１００ｇ、６３％収率）を半固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ１４Ｈ２２ＢＮＯ３に対する計算値２６３．２；実測値２６４．１。
工程７。５－ブロモ－３－［３－［（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ］－２，２－ジメチルプロピル］－２－ヨード－１Ｈ－インドール（１４０ｇ、２１７ｍｍｏｌ）及び２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン（１００ｇ、３８０ｍｍｏｌ）の、１，４－ジオキサン（１．４Ｌ）との撹拌混合物に、Ａｒの雰囲気下、室温で、Ｋ２ＣＯ３（７４．８ｇ、５４１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１５．９ｇ、２１．７ｍｍｏｌ）、及びＨ２Ｏ（２８０ｍＬ）を小分けにして添加した。混合物を８５℃まで加熱し、４時間撹拌した後冷却し、Ｈ２Ｏ（５Ｌ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（３×２Ｌ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（２×１Ｌ）、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、５－ブロモ－３－［３－［（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ］－２，２－ジメチルプロピル］－２－［２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン－３－イル］－１Ｈ－インドール（７１ｇ、４５％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ３７Ｈ４３ＢｒＮ２Ｏ２Ｓｉに対する計算値６５４．２；実測値６５５．１。
工程８。Ｎ２の雰囲気下、０℃で、５－ブロモ－３－［３－［（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ］－２，２－ジメチルプロピル］－２－［２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン－３－イル］－１Ｈ－インドール（７１ｇ、１０８ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（０．８Ｌ）との撹拌混合物に、Ｃｓ２ＣＯ３（７０．６ｇ、２１７ｍｍｏｌ）及びＥｔＩ（３３．８ｇ、２１７ｍｍｏｌ）を小分けにして添加した。混合物を室温まで温め、１６時間撹拌した後、Ｈ２Ｏ（４Ｌ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（３×１．５Ｌ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（２×１Ｌ）、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、５－ブロモ－３－［３－［（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ］－２，２－ジメチルプロピル］－１－エチル－２－［２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン－３－イル］インドール（６６ｇ、８０％収率）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ３９Ｈ４７ＢｒＮ２Ｏ２Ｓｉに対する計算値６８２．３；実測値６８３．３。
工程９。Ｎ２の雰囲気下、室温で、ＴＢＡＦ（１７２．６ｇ、６６０ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（６６０ｍＬ）との撹拌混合物に、５－ブロモ－３－［３－［（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ］－２，２－ジメチルプロピル］－１－エチル－２－［２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン－３－イル］インドール（６６ｇ、９７ｍｍｏｌ）を小分けにして添加した。混合物を５０℃まで加熱して１６時間撹拌し、冷却してＨ２Ｏ（５Ｌ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×１．５Ｌ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（２×１Ｌ）、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過した。濾過後、濾液を減圧下にて濃縮した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、３－（５－ブロモ－１－エチル－２－［２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン－３－イル］インドール－３－イル）－２，２－ジメチルプロパン－１－オール（３０ｇ、６２％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ２３Ｈ２９ＢｒＮ２Ｏ２に対する計算値４４４．１；実測値４４５．１。
中間体１。フィッシャーインドール経路による代替合成。
Figure 2023541236002601
工程１。Ｎ２の雰囲気下、－１０℃で、ｉ－ＰｒＭｇＣｌの混合物（２Ｍ、ＴＨＦ中、０．５Ｌ）に、ｎ－ＢｕＬｉ（ヘキサン中に２．５Ｍ、３３３ｍＬ、８３３ｍｍｏｌ）を１５分にわたり滴加した。混合物を３０分間－１０℃で撹拌した後、３－ブロモ－２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン（１８０ｇ、８３３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（０．５Ｌ）溶液を、３０分にわたり－１０℃で滴加した。得られた混合物を－５℃まで温め、１時間撹拌した後、３，３－ジメチルオキサン－２，６－ジオン（１１８ｇ、８３３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１．２Ｌ）溶液を、３０分にわたり－５℃で滴加した。混合物を０℃まで温め、１．５時間撹拌した後、予めプールした４Ｍの、１，４－ジオキサン（０．６Ｌ）中のＨＣｌを０℃で添加してクエンチし、ｐＨを約５に調整した。混合物を氷水（３Ｌ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×２．５Ｌ）。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、５－［２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン－３－イル］－２，２－ジメチル－５－オキソペンタン酸（８７ｇ、３４％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ１５Ｈ２１ＮＯ４に対する計算値２７９．２；実測値２８０．１。
工程２。Ｎ２の雰囲気下、室温で、５－［２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン－３－イル］－２，２－ジメチル－５－オキソペンタン酸（７８ｇ、２７９ｍｍｏｌ）の、ＥｔＯＨ（０．７８Ｌ）との混合物に、（４－ブロモフェニル）ヒドラジン塩酸塩（６８．７ｇ、３０７ｍｍｏｌ）を小分けにして添加した。混合物を８５℃まで加熱して２時間撹拌し、室温まで冷却した後、４ＭのＨＣｌ（１，４－ジオキサン中、６９．８ｍＬ、２７９ｍｍｏｌ）を滴加した。混合物を８５℃まで加熱して、さらに３時間撹拌した後、減圧下にて濃縮し、残渣をＴＦＡ（０．７８Ｌ）に溶解した。混合物を６０℃まで加熱し、１．５撹拌して減圧下にて濃縮し、飽和ＮａＨＣＯ３により残渣のｐＨを約５に調整した後で、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×１．５Ｌ）。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、濾液を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、３－（５－ブロモ－２－［２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン－３－イル］－１Ｈ－インドール－３－イル）－２，２－ジメチルプロパン酸及びエチル（Ｓ）－３－（５－ブロモ－２－（２－（１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－インドール－３－イル）－２，２－ジメチルプロパノエート（７８ｇ、粗）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ２１Ｈ２３ＢｒＮ２Ｏ３に対する計算値４３０．１、及びＣ２３Ｈ２７ＢｒＮ２Ｏ３に対する計算値４５８．１；実測値４３１．１及び４５９．１。
工程３。Ｎ２の雰囲気下、０℃で、３－（５－ブロモ－２－［２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン－３－イル］－１Ｈ－インドール－３－イル）－２，２－ジメチルプロパン酸及びエチル（Ｓ）－３－（５－ブロモ－２－（２－（１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－インドール－３－イル）－２，２－ジメチルプロパノエート（１９８ｇ、４５９ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（１．８Ｌ）との混合物に、Ｃｓ２ＣＯ３（４４９ｇ、１．３８ｍｏｌ）を小分けにして添加した。次に、ＥｔＩ（２１５ｇ、１．３８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２００ｍＬ）溶液を０℃で滴加した。混合物を室温まで温め、４時間撹拌した後、ブライン（５Ｌ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×２．５Ｌ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（２×１．５Ｌ）、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、エチル３－（５－ブロモ－１－エチル－２－［２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン－３－イル］インドール－３－イル）－２，２－ジメチルプロパノエート（１６０ｇ、５７％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ２５Ｈ３１ＢｒＮ２Ｏ３に対する計算値４８６．２；実測値４８７．２。
工程４。Ｎ２の雰囲気下、０℃で、エチル３－（５－ブロモ－１－エチル－２－［２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン－３－イル］インドール－３－イル）－２，２－ジメチルプロパノエート（１６０ｇ、３２８ ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（１．６Ｌ）との混合物に、ＬｉＢＨ４（２８．６ｇ、１．３ｍｏｌ）を添加した。混合物を６０℃まで１６時間加熱し、冷却して、予めプールした（０℃）ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５Ｌ）でクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し（３×２Ｌ）、合わせた有機層をブラインで洗浄して（２×１Ｌ）、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、３－（５－ブロモ－１－エチル－２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－インドール－３－イル）－２，２－ジメチルプロパン－１－オールの２つのアトロプ異性体（単一のアトロプ異性体として）（６０ｇ、３８％収率、及び４０ｇ、２６％収率）を、共に固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ２３Ｈ２９ＢｒＮ２Ｏ２に対する計算値：４４４．１；実測値４４５．２。
中間体２及び中間体４。（Ｓ）－１－（（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－５－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）フェニル）プロパノイル）ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボキシレートの合成
Figure 2023541236002602
工程１。（Ｓ）－メチル２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－３－（３－ヒドロキシフェニル）プロパノエート（１０．０ｇ、３３．９ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（１００ｍＬ）との混合物に、イミダゾール（４．６ｇ、６７．８ｍｍｏｌ）及びＴＩＰＳＣｌ（７．８ｇ、４０．７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で一晩撹拌した後、ＤＣＭ（２００ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏで洗浄した（１５０ｍＬ×３）。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮して、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、（Ｓ）－メチル２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－３－（３－（トリイソプロピルシリルオキシ）フェニル）－プロパノエート（１５．０ｇ、９８％収率）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｎａ］ Ｃ２４Ｈ４１Ｎ５ＳｉＮａに対する計算値：４７４．３；実測値４７４．２。
工程２。（Ｓ）－メチル２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－３－（３－（トリイソプロピルシリルオキシ）フェニル）－プロパノエート（７．５ｇ、１６．６ｍｍｏｌ）、ＰｉｎＢ２（６．３ｇ、２４．９ｍｍｏｌ）、［Ｉｒ（ＯＭｅ）（ＣＯＤ）］２（１．１ｇ、１．７ｍｍｏｌ）、及び４－ｔｅｒｔ－ブチル－２－（４－ｔｅｒｔ－ブチル－２－ピリジル）ピリジン（１．３ｇ、５．０ｍｍｏｌ）の混合物をＡｒでパージした後（３×）、ＴＨＦ（７５ｍＬ）を添加し、混合物をＡｒの雰囲気下に配置して封止した。混合物を８０℃まで加熱して１６時間撹拌し、減圧下にて濃縮して、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、（Ｓ）－メチル２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－３－（３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－５－（トリイソプロピルシリルオキシ）フェニル）－プロパノエート（７．５ｇ、７８％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｎａ］ Ｃ３０Ｈ５２ＢＮＯ７ＳｉＮａに対する計算値：６００．４；実測値６００．４；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ ７．１８ （ｓ， １Ｈ）， ７．１１ （ｓ， １Ｈ）， ６．８５ （ｓ， １Ｈ）， ４．３４ （ｍ， １Ｈ）， ３．６８ （ｓ， ３Ｈ）， ３．０８ （ｍ， １Ｈ）， ２．８６ （ｍ， １Ｈ）， １．４１ － １．２０ （ｍ， ２６Ｈ）， １．２０ － １．０１ （ｍ， ２２Ｈ）， ０．９８ － ０．７９ （ｍ， ４Ｈ）。
工程３。０℃で、トリイソプロピルシリル（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－５－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）フェニル）プロパノエート（４．９５ｇ、６．９ｍｍｏｌ）の、ＭｅＯＨ（５３ｍＬ）との混合物に、ＬｉＯＨ（８４０ｍｇ、３４．４ｍｍｏｌ）の水溶液（３５ｍＬ）を添加した。混合物を０℃で２時間撹拌した後、１ＭのＨＣｌで酸性化し、ｐＨを約５にして、ＥｔＯＡｃで抽出した（２５０ｍＬ×２）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（１００ｍＬ×３）、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、濾液を減圧下にて濃縮して、（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－５－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）フェニル）プロパン酸（３．７ｇ、９５％収率）、これをさらに精製することなく、次工程にて直接使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋ＮＨ４］ Ｃ２９Ｈ５０ＢＮＯ７ＳｉＮＨ４に対する計算値５８１．４；実測値５８１．４。
工程４。メチル（Ｓ）－ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボキシレート（６．４８ｇ、４５．０ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（２００ｍＬ）との混合物に、０℃で、ＮＭＭＵ４１．０ｇ、４０５ｍｍｏｌ）、（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－５－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）フェニル）プロパン酸（２４ｇ、４２．６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５０ｍＬ）溶液、続いて、ＨＯＢｔ（１．２１ｇ、９．０ｍｍｏｌ）及びＥＤＣＩ ＨＣｌ塩（１２．９ｇ、６７．６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温まで温めて１６時間撹拌した後、ＤＣＭ（２００ｍＬ）で希釈してＨ２Ｏで洗浄した（３×１５０ｍＬ）。有機層を無水Ｎａ２ＳＯで乾燥させて濾過し、濾液を減圧下にて濃縮して、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、メチル（Ｓ）－１－（（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－５－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）フェニル）プロパノイル）ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボキシレート（２２ｇ、７１％収率）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ３５Ｈ６０ＢＮ３Ｏ８Ｓｉに対する計算値６８９．４；実測値６９０．５。
中間体３。（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル３－メチル－２－（（Ｓ）－Ｎ－メチルピロリジン－３－カルボキサミド）ブタノエートの合成
Figure 2023541236002603
工程１。室温で、（Ｓ）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピロリドン－３－カルボン酸（２．２ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（１０ｍＬ）との混合物に、ＨＡＴＵ（７．８ｇ、２０．４ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（５ｍＬ）を添加した。室温で１０分間撹拌した後、ｔｅｒｔ－ブチルメチル－Ｌ－バリネート（３．８ｇ、２０．４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液を添加した。混合物を室温で３時間撹拌した後、ＤＣＭ（４０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（３０ｍＬ）で希釈した。水層と有機層を分離し、有機層をＨ２Ｏ（３×３０ｍＬ）、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮して、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル３－（（（Ｓ）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）（メチル）カルバモイル）ピロリドン－１－カルボキシレート（３．２ｇ、８２％収率）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｎａ］ Ｃ２０Ｈ３６Ｎ２Ｏ５Ｎに対する計算値４０７．３；実測値４０７．２。
工程２。（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル３－（（（Ｓ）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）（メチル）カルバモイル）ピロリドン－１－カルボキシレート（３．２ｇ、８．４ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（１３ｍＬ）及びＴＦＡ（１．０５ｇ、９．２ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で５時間撹拌した。混合物を減圧下にて濃縮し、（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル３－メチル－２－（（Ｓ）－Ｎ－メチルピロリジン－３－カルボキサミド）ブタノエート（２．０ｇ、８４％収率）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ１５Ｈ２８Ｎ２Ｏ３に対する計算値２８４．２；実測値２８５．２。
中間体５。ｔｅｒｔ－ブチル（（６３Ｓ，４Ｓ）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－２５－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメートの合成。
Figure 2023541236002604
工程１。Ａｒの雰囲気下、室温で、３－（５－ブロモ－１－エチル－２－［２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン－３－イル］インドール－３－イル）－２，２－ジメチルプロパン－１－オール（３０ｇ、６７ｍｍｏｌ）と、メチル（３Ｓ）－１－［（２Ｓ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－３－［３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－５－［（トリイソプロピルシリル）オキシ］フェニル］プロパノイル］－１，２－ジアジナン－３－カルボキシレート（５５．８ｇ、８０．８ｍｍｏｌ）の、１，４－ジオキサン（７５０ｍＬ）との撹拌混合物に、Ｎａ２ＣＯ３（１７．９ｇ、１６８．４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＤｔＢＰＦ）Ｃｌ２（４．３９ｇ、６．７ｍｍｏｌ）、及びＨ２Ｏ（１５０．００ｍＬ）を小分けにして添加した。混合物を８５℃まで加熱して３時間撹拌し、冷却してＨ２Ｏ（２Ｌ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×１Ｌ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（２×５００ｍＬ）、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、メチル（３Ｓ）－１－［（２Ｓ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－３－［３－［１－エチル－３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－［２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン－３－イル］インドール－５－イル］－５－［（トリイソプロピルシリル）オキシ］フェニル］プロパノイル］－１，２－ジアジナン－３－カルボキシレート（５０ｇ、７２％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ５２Ｈ７７Ｎ５Ｏ８Ｓｉに対する計算値：９２７．６；実測値９２８．８。
工程２。室温で、メチル（３Ｓ）－１－［（２Ｓ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－３－［３－［１－エチル－３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－［２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン－３－イル］インドール－５－イル］－５－［（トリイソプロピルシリル）オキシ］フェニル］プロパノイル］－１，２－ジアジナン－３－カルボキシレート（５０ｇ、５４ｍｍｏｌ）の、ＤＣＥ（５００ｍＬ）との撹拌混合物に、水酸化トリメチルすず（４８．７ｇ、２６９ｍｍｏｌ）を小分けにして添加した。混合物を６５℃まで加熱して１６時間撹拌した後濾過し、濾塊をＤＣＭで洗浄した（３×１５０ｍＬ）。濾液を減圧下にて濃縮し、（３Ｓ）－１－［（２Ｓ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－３－［３－［１－エチル－３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－［２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン－３－イル］インドール－５－イル］－５－［（トリイソプロピルシリル）オキシ］フェニル］プロパノイル］－１，２－ジアジナン－３－カルボン酸（７０ｇ、粗）を得、これをさらに精製することなく次工程にて直接使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ５１Ｈ７５Ｎ５Ｏ８Ｓｉに対する計算値９１３．５；実測値９１４．６。
工程３。Ｎ２の雰囲気下、０℃で、（３Ｓ）－１－［（２Ｓ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－３－［３－［１－エチル－３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－［２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン－３－イル］インドール－５－イル］－５－［（トリイソプロピルシリル）オキシ］フェニル］プロパノイル］－１，２－ジアジナン－３－カルボン酸（７０ｇ）の、ＤＣＭ（５Ｌ）との撹拌混合物に、ＤＩＰＥＡ（２９７ｍＬ、２．３ｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（５１．７ｇ、３８３ｍｍｏｌ）、及びＥＤＣＩ（４１１ｇ、２．１ｍｏｌ）を小分けにして添加した。混合物を室温まで温めて１６時間撹拌した後、ＤＣＭ（１Ｌ）で希釈し、ブラインで洗浄し（３×１Ｌ）、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（（６３Ｓ，４Ｓ）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－２５－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメート（３６ｇ、４２％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ５１Ｈ７３Ｎ５Ｏ７Ｓｉに対する計算値８９５．５；実測値８９６．５。
中間体６。ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（８Ｓ，１４Ｓ）－２１－ヨード－１８，１８－ジメチル－９，１５－ジオキソ－４－［（トリイソプロピルシリル）オキシ］－１６－オキサ－１０，２２，２８－トリアザペンタシクロ［１８．５．２．１＾［２，６］．１＾［１０，１４］．０＾［２３，２７］］ノナコサ－１（２６），２，４，６（２９），２０，２３（２７），２４－ヘプタン－８－イル］カルバメートの合成。
Figure 2023541236002605
工程１。本反応は、以下に記載するスケールで並行して、５つのバッチにて行った。
２Ｌの丸底フラスコのそれぞれに、５－ブロモ－３－［３－［（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ］－２，２－ジメチルプロピル］－１Ｈ－インドール（１００ｇ、１９２ｍｍｏｌ）及びＴＢＡＦ（３０１．４ｇ、１．１５ｍｏｌ）の、ＴＨＦ（１．１５Ｌ）溶液を室温で添加した。得られた混合物を５０℃まで加熱し、１６時間撹拌した後、混合物を減圧下にて濃縮した。合わせた残渣をＨ２Ｏ（５Ｌ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×２Ｌ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（２×１．５Ｌ）、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、３－（５－ブロモ－１Ｈ－インドール－３－イル）－２，２－ジメチルプロパン－１－オール（３１０ｇ、粗）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ１３Ｈ１６ＢｒＮＯに対する計算値２８１．０及び２８３．０；実測値２８２．１及び２８４．１。
工程２。本反応は、以下に記載するスケールで並行して、２つのバッチにて行った。
Ｎ２の雰囲気下、０℃で、３－（５－ブロモ－１Ｈ－インドール－３－イル）－２，２－ジメチルプロパン－１－オール（１３５ｇ、４７８ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（１４５．２ｇ、１．４４ｍｏｌ）の、ＤＣＭ（１．３Ｌ）との撹拌混合物に、Ａｃ２Ｏ（７３．３ｇ、７１８ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（４．６８ｇ、３８．３ｍｍｏｌ）を小分けにして添加した。得られた混合物を１０分間０℃で撹拌した後、Ｈ２Ｏで洗浄した（３×２Ｌ）。各実験からの有機層を合わせて、ブラインで洗浄し（２×１Ｌ）、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製して、３－（５－ブロモ－１Ｈ－インドール－３－イル）－２，２－ジメチルプロピルアセテート（３０４ｇ、８８％収率）を固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １１．１６ － １１．１１ （ｍ， １Ｈ）， ７．６９ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１９ － ７．１２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６９ （ｓ， ２Ｈ）， ２．６４ （ｓ， ２Ｈ）， ２．０９ （ｓ， ３Ｈ）， ０．９０ （ｓ， ６Ｈ）。
工程３。本反応は、以下に記載するスケールで並行して、４つのバッチにて行った。
２Ｌの丸底フラスコに、Ａｒの雰囲気下、室温で、メチル（２Ｓ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－３－［３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－５－［（トリイソプロピルシリル）オキシ］フェニル］プロパノエート（１２５ｇ、２１６ｍｍｏｌ）、１，４－ジオキサン（１Ｌ）、Ｈ２Ｏ（２００ｍＬ）、３－（５－ブロモ－１Ｈ－インドール－３－イル）－２，２－ジメチルプロピルアセテート（７３．７ｇ、２２７ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（５９．８ｇ、４３３ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（ｄｔｂｐｆ）Ｃｌ２（７．０５ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を６５℃まで加熱して２時間撹拌した後、Ｈ２Ｏ（１０Ｌ）で希釈して、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×３Ｌ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（２×２Ｌ）、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮して、残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製し、メチル（２Ｓ）－３－（３－［３－［３－（アセトキシ）－２，２－ジメチルプロピル］－１Ｈ－インドール－５－イル］－５－［（トリイソプロピルシリル）オキシ］フェニル）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］プロパノエート（５００ｇ、７４％収率）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｎａ］ Ｃ３９Ｈ５８Ｎ２Ｏ７ＳｉＮａに対する計算値７１７．４；実測値７１７．３。
工程４。本反応は、以下に記載するスケールで並行して、３つのバッチにて行った。
メチル（２Ｓ）－３－（３－［３－［３－（アセトキシ）－２，２－ジメチルプロピル］－１Ｈ－インドール－５－イル］－５－［（トリイソプロピルシリル）オキシ］フェニル）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］プロパノエート（１５０ｇ、２１６ｍｍｏｌ）及びＮａＨＣＯ３（２１．７６ｇ、２５９ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（１．５Ｌ）との撹拌混合物に、窒素雰囲気下、０℃で、ＡｇＯＴｆ（６６．５ｇ、２５９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液を添加した。Ｉ２（４９．３ｇ、１９４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液を１時間にわたり０℃で滴加し、得られた混合物をさらに１０分間０℃で撹拌した。合わせた実験物を、Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液（５Ｌ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×３Ｌ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（２×１．５Ｌ）、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮して、残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製し、メチル（２Ｓ）－３－（３－［３－［３－（アセチルオキシ）－２，２－ジメチルプロピル］－２－ヨード－１Ｈ－インドール－５－イル］－５－［（トリイソプロピルシリル）オキシ］フェニル）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］プロパノエート（４２０ｇ、７１％収率）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｎａ］ Ｃ３９Ｈ５７ＩＮ２Ｏ７ＳｉＮａに対する計算値８４３．３；実測値８４２．９。
工程５。本反応は、以下に記載するスケールで並行して、３つのバッチにて行った。
２Ｌの丸底フラスコに、メチル（２Ｓ）－３－（３－［３－［３－（アセチルオキシ）－２，２－ジメチルプロピル］－２－ヨード－１Ｈ－インドール－５－イル］－５－［（トリイソプロピルシリル）オキシ］フェニル）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］プロパノエート（１４０ｇ、１７１ｍｍｏｌ）、ＭｅＯＨ（１．４Ｌ）、及びＫ３ＰＯ４（１０８．６ｇ、５１２ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を室温まで温めて１時間撹拌した後、合わせた実験物をＨ２Ｏ（９Ｌ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×３Ｌ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（２×２Ｌ）、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、濾液を減圧下にて濃縮して、メチル（２Ｓ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－３－［３－［３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－ヨード－１Ｈ－インドール－５－イル］－５－［（トリイソプロピルシリル）オキシ］フェニル］プロパノエート（４３８ｇ、粗）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｎａ］ Ｃ３７Ｈ５５ＩＮ２Ｏ６ＳｉＮａに対する計算値８０１．３；実測値８０１．６。
工程６。本反応は、以下に記載するスケールで並行して、３つのバッチにて行った。
メチル（２Ｓ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－３－［３－［３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－ヨード－１Ｈ－インドール－５－イル］－５－［（トリイソプロピルシリル）オキシ］フェニル］プロパノエート（１４６ｇ、１８８ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（１．４６Ｌ）との撹拌混合物に、ＬｉＯＨ（２２．４５ｇ、９３７ｍｍｏｌ）の水溶液（９３７ｍＬ）を０℃で滴加した。得られた混合物を室温まで温めて、１．５時間撹拌した［注：ＬＣＭＳは１５％のｄｅ－ＴＩＰＳ生成物を示した］。混合物を１Ｍ ＨＣｌ（１Ｍ）でｐＨ５まで酸性化し、合わせた実験物をＥｔＯＡｃで抽出した（３×３Ｌ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（２×２Ｌ）、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、濾液を減圧下にて濃縮して、（２Ｓ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－３－［３－［３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－ヨード－１Ｈ－インドール－５－イル］－５－［（トリイソプロピルシリル）オキシ］フェニル］プロパン酸ト（４０２ｇ、粗）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｎａ］ Ｃ３６Ｈ５３ＩＮ２Ｏ６ＳｉＮａに対する計算値７８７．３；実測値７８７．６。
工程７。（２Ｓ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－３－［３－［３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－ヨード－１Ｈ－インドール－５－イル］－５－［（トリイソプロピルシリル）オキシ］フェニル］プロパン酸（３４０ｇ、４４５ｍｍｏｌ）及びメチル（３Ｓ）－１，２－ジアジナン－３－カルボキシレート（９６．１ｇ、６６７ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（３．５Ｌ）との撹拌混合物に、ＮＭＭ（２２５ｇ、２．２ｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（１７０ｇ、８８９ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（１２．０ｇ、８８．９ｍｍｏｌ）を０℃で滴加した。混合物を室温まで温めて１６時間撹拌した後、Ｈ２Ｏ（３×２．５Ｌ）、ブライン（２×１Ｌ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製して、メチル（３Ｓ）－１－［（２Ｓ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－３－［３－［３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－ヨード－１Ｈ－インドール－５－イル］－５－［（トリイソプロピルシリル）オキシ］フェニル］プロパノイル］－１，２－ジアジナン－３－カルボキシレート（３１０ｇ、６２％収率）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ４２Ｈ６３ＩＮ４Ｏ７Ｓｉに対する計算値８９０．４；実測値８９０．８。
工程８。本反応は、以下に記載するスケールで並行して、３つのバッチにて行った。
Ｎ２雰囲気下、０℃で、メチル（３Ｓ）－１－［（２Ｓ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－３－［３－［３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－ヨード－１Ｈ－インドール－５－イル］－５－［（トリイソプロピルシリル）オキシ］フェニル］プロパノイル］－１，２－ジアジナン－３－カルボキシレート（８５．０ｇ、９５．４ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（８５０ｍＬ）との撹拌混合物に、それぞれ、ＬｉＯＨ（６．８５ｇ、２８６ｍｍｏｌ）の水溶液（４１０ｍＬ）を滴加した。混合物を０℃で１．５時間撹拌し［注：ＬＣＭＳは１５％のｄｅ－ＴＩＰＳ生成物を示した］た後、１Ｍ ＨＣｌでｐＨ５まで酸性化し、合わせた実験物をＥｔＯＡｃで抽出した（３×２Ｌ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（２×１．５Ｌ）、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、濾液を減圧下にて濃縮して、（３Ｓ）－１－［（２Ｓ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－３－［３－［３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－ヨード－１Ｈ－インドール－５－イル］－５－［（トリイソプロピルシリル）オキシ］フェニル］プロパノイル］－１，２－ジアジナン－３－カルボン酸（２４０ｇ、粗）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ４１Ｈ６１ＩＮ４Ｏ７Ｓｉに対する計算値８７６．３；実測値８７７．６。
工程９。本反応は、以下に記載するスケールで並行して、２つのバッチにて行った。
Ｎ２の雰囲気下、０℃で、（３Ｓ）－１－［（２Ｓ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－３－［３－［３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－ヨード－１Ｈ－インドール－５－イル］－５－［（トリイソプロピルシリル）オキシ］フェニル］プロパノイル］－１，２－ジアジナン－３－カルボン酸（１２０ｇ、１３７ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（６Ｌ）との撹拌混合物に、ＤＩＰＥＡ（２６５ｇ、２．０５ｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（３９４ｇ、２．０５ｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（３７ｇ、２７４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温まで温めて一晩撹拌した後、合わせた実験物をＨ２Ｏ（３×６Ｌ）、ブライン（２×６Ｌ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過した。濾過後、濾液を減圧下にて濃縮した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（８Ｓ，１４Ｓ）－２１－ヨード－１８，１８－ジメチル－９，１５－ジオキソ－４－［（トリイソプロピルシリル）オキシ］－１６－オキサ－１０，２２，２８－トリアザペンタシクロ［１８．５．２．１＾［２，６］．１＾［１０，１４］．０＾［２３，２７］］ノナコサ－１（２６），２，４，６（２９），２０，２３（２７），２４－ヘプタン－８－イル］カルバメート（１４０ｇ、５０％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ４１Ｈ５９ＩＮ４Ｏ６Ｓｉに対する計算値８５８．９；実測値８５８．３。
中間体７。（６３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－１１－エチル－２５－ヒドロキシ－１２－（４－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－５，７－ジオンの合成
Figure 2023541236002606
工程１。Ａｒの雰囲気下、室温で、３－ブロモ－４－（メトキシメチル）ピリジン（１．００ｇ、５．０ｍｍｏｌ）、４，４，５，５－テトラメチル－２－（テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，３，２－ジオキサボロラン（１．５１ｇ、５．９ｍｍｏｌ）、及びＫＯＡｃ（１．２１ｇ、１２．３ｍｍｏｌ）の、トルエン（１０ｍＬ）との混合物に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３６２ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１１０℃まで添加し、一晩撹拌した後、減圧下にて濃縮し、４－（メトキシメチル）－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジンを得、これをさらに精製することなく、直接、次工程にて直接使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ１３Ｈ２０ＢＮＯ３に対する計算値２４９．２；実測値２５０．３。
工程２。Ａｒの雰囲気下、室温で、４－（メトキシメチル）－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン（２９０ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（３７１ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ）、及び、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（８Ｓ，１４Ｓ）－２１－ヨード－１８，１８－ジメチル－９，１５－ジオキソ－４－［（トリイソプロピルシリル）オキシ］－１６－オキサ－１０，２２，２８－トリアザペンタシクロ［１８．５．２．１＾［２，６］．１＾［１０，１４］．０＾［２３，２７］］ノナコサ－１（２６），２，４，６（２９），２０，２３（２７），２４－ヘプタン－８－イル］カルバメート（５００ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）の、１，４－ジオキサン（５ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１ｍＬ）との混合物に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（４３ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を７０℃まで加熱して２時間撹拌した後、Ｈ２Ｏを添加し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（２×１０ｍＬ）。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（８Ｓ，１４Ｓ）－２１－［４－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル］－１８，１８－ジメチル－９，１５－ジオキソ－４－［（トリイソプロピルシリル）オキシ］－１６－オキサ－１０，２２，２８－トリアザペンタシクロ［１８．５．２．１＾［２，６］．１＾［１０，１４］．０＾［２３，２７］］ノナコサ－１（２６），２，４，６（２９），２０，２３（２７），２４－ヘプタン－８－イル］カルバメート（３７０ｍｇ、７４％収率）をフォームとして得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ４８Ｈ６７Ｎ５Ｏ７Ｓｉに対する計算値８５３．６；実測値８５４．６。
工程３。ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（８Ｓ，１４Ｓ）－２１－［４－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル］－１８，１８－ジメチル－９，１５－ジオキソ－４－［（トリイソプロピルシリル）オキシ］－１６－オキサ－１０，２２，２８－トリアザペンタシクロ［１８．５．２．１＾［２，６］．１＾［１０，１４］．０＾［２３，２７］］ノナコサ－１（２６），２，４，６（２９），２０，２３（２７），２４－ヘプタン－８－イル］カルバメート（３５０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（２６７ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）、及びＥｔＩ（１２８ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（４ｍＬ）との混合物を、３５℃で一晩撹拌した。Ｈ２Ｏを添加し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（２×１５ｍＬ）。合わせた有機層をブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（８Ｓ，１４Ｓ）－２２－エチル－２１－［４－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル］－１８，１８－ジメチル－９，１５－ジオキソ－４－［（トリイソプロピルシリル）オキシ］－１６－オキサ－１０，２２，２８－トリアザペンタシクロ［１８．５．２．１＾［２，６］．１＾［１０，１４］．０＾［２３，２７］］ノナコサ－１（２６），２，４，６（２９），２０，２３（２７），２４－ヘプタン－８－イル］カルバメート（３５０ｍｇ、９７％収率）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ５０Ｈ７１Ｎ５Ｏ７Ｓｉに対する計算値８８１．５；実測値８８２．６。
工程４。Ａｒの雰囲気下、０℃で、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（８Ｓ，１４Ｓ）－２２－エチル－２１－［４－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル］－１８，１８－ジメチル－９，１５－ジオキソ－４－［（トリイソプロピルシリル）オキシ］－１６－オキサ－１０，２２，２８－トリアザペンタシクロ［１８．５．２．１＾［２，６］．１＾［１０，１４］．０＾［２３，２７］］ノナコサ－１（２６），２，４，６（２９），２０，２３（２７），２４－ヘプタン－８－イル］カルバメート（３５０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）、及び、１Ｍの、ＴＢＡＦのＴＨＦ溶液（０．４８ｍＬ、０．４８０ｍｍｏｌの、ＴＨＦ（３ｍＬ）との混合物を１時間撹拌した。混合物を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（８Ｓ，１４Ｓ）－２２－エチル－４－ヒドロキシ－２１－［４－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル］－１８，１８－ジメチル－９，１５－ジオキソ－１６－オキサ－１０，２２，２８－トリアザペンタシクロ［１８．５．２．１＾［２，６］．１＾［１０，１４］．０＾［２３，２７］］ノナコサ－１（２６），２，４，６（２９），２０，２３（２７），２４－ヘプタエン－８－イル］カルバメート（２３０ｍｇ、８０％収率）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ４１Ｈ５１Ｎ５Ｏ７に対する計算値７２５．４；実測値７２６．６。
工程５。Ａｒの雰囲気下、０℃で、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（８Ｓ，１４Ｓ）－２２－エチル－４－ヒドロキシ－２１－［４－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル］－１８，１８－ジメチル－９，１５－ジオキソ－１６－オキサ－１０，２２，２８－トリアザペンタシクロ［１８．５．２．１＾［２，６］．１＾［１０，１４］．０＾［２３，２７］］ノナコサ－１（２６），２，４，６（２９），２０，２３（２７），２４－ヘプタエン－８－イル］カルバメート（２００ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）の、１，４－ジオキサン（２ｍＬ）との混合物に、１，４－ジオキサン（２ｍＬ、８ｍｍｏｌ）中の４Ｍ ＨＣｌを添加した。混合物を室温まで温めて一晩撹拌した後、減圧下にて濃縮し、（６３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－１１－エチル－２５－ヒドロキシ－１２－（４－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－５，７－ジオン（２００ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ３６Ｈ４３Ｎ５Ｏ５に対する計算値６２５．３；実測値６２６．５。
中間体８。ｔｅｒｔ－ブチル（（６３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメートの合成
Figure 2023541236002607
工程１。室温で、メチル（２Ｓ）－３－（４－ブロモ－１，３－チアゾール－２－イル）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］プロパノエート（１１０ｇ、３０１．２ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（５００ｍＬ）及びＨ２Ｏ（２００ｍＬ）溶液に、ＬｉＯＨ（２１．６４ｇ、９０３．６ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を１時間撹拌した後、減圧下にて濃縮した。残渣を１Ｍ ＨＣｌでｐＨ６に調整した後、ＤＣＭで抽出した（３×５００ｍＬ）。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮して、（Ｓ）－３－（４－ブロモチアゾール－２－イル）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロパン酸（１０８ｇ、粗）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１１Ｈ１６ＢｒＮ２Ｏ４Ｓに対する計算値３５１．０；実測値３５１．０。
工程２。０℃で、（Ｓ）－３－（４－ブロモチアゾール－２－イル）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロパン酸（７０ｇ、１９９．３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５００ｍＬ）溶液に、メチル（３Ｓ）－１，２－ジアジナン－３－カルボキシレートビス（トリフルオロ酢酸）塩（１１１．２８ｇ、２９８．９６ｍｍｏｌ）、ＮＭＭ（２１９．１２ｍＬ、１９９３．０ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（７６．４１ｇ、３９８．６ｍｍｏｌ）、及びＨＯＢｔ（５．３９ｇ、３９．８９ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を室温まで温めて１時間撹拌した。次に、反応物をＨ２Ｏ（５００ｍＬ）でクエンチして、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×５００ｍＬ）。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、メチル（Ｓ）－１－（（Ｓ）－３－（４－ブロモチアゾール－２－イル）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロパノイル）ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボキシレート（８８．１ｇ、９３％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１７Ｈ２６ＢｒＮ４Ｏ５に対する計算値４７７．１；実測値４７７．１。
工程３。室温で、３－（５－ブロモ－１－エチル－２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－インドール－３－イル）－２，２－ジメチルプロパン－１－オール（６０ｇ、１３４．７ｍｍｏｌ）のトルエン（５００ｍＬ）溶液に、ビス（ピナコラト）ジボロン（５１．３１ｇ、２０２．１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（９．８６ｇ、１３．４ｍｍｏｌ）、及びＫＯＡｃ（２６．４４ｇ、２６９．４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を次に９０℃まで加熱して、２時間撹拌した。次に、反応溶液を室温まで冷却して減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、（Ｓ）－３－（１－エチル－２－（２－（１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－インドール－３－イル）－２，２－ジメチルプロパン－１－オール（６０．６ｇ、９４％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ２９Ｈ４２ＢＮ２Ｏ４に対する計算値４９３．３２；実測値４９３．３。
工程４。室温で、（Ｓ）－３－（１－エチル－２－（２－（１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－インドール－３－イル）－２，２－ジメチルプロパン－１－オール（３０ｇ、６０．９ｍｍｏｌ）のトルエン（６００ｍＬ）、ジオキサン（２００ｍＬ）、及びＨ２Ｏ（２００ｍＬ）溶液に、メチル（Ｓ）－１－（（Ｓ）－３－（４－ブロモチアゾール－２－イル）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロパノイル）ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボキシレート（４３．６２ｇ、９１．４ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（３２．２３ｇ、１５２．３ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（８．９１ｇ、１２．１８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を７０℃まで加熱し、一晩撹拌した。次に、反応混合物を室温まで冷却してＨ２Ｏ（２００ｍＬ）でクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、組み合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、メチル（Ｓ）－１－（（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（４－（１－エチル－３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－インドール－５－イル）チアゾール－２－イル）プロパノイル）ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボキシレート（３９．７ｇ、８５％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ４０Ｈ５５Ｎ６Ｏ７Ｓに対する計算値７６３．４；実測値７６３．３。
工程５。室温で、メチル（Ｓ）－１－（（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（４－（１－エチル－３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－インドール－５－イル）チアゾール－２－イル）プロパノイル）ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボキシレート（３９．７ｇ、５２．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４００ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１００ｍＬ）溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（３．７４ｇ、１５６．２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１．５時間撹拌した後、減圧下にて濃縮した。残渣を１Ｍ ＨＣｌでｐＨ６まで酸性化した後、ＤＣＭで抽出した（３×１０００ｍＬ）。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮して、（Ｓ）－１－（（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（４－（１－エチル－３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－インドール－５－イル）チアゾール－２－イル）プロパノイル）ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボン酸（３７．９ｇ、粗）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ３９Ｈ５３Ｎ６Ｏ７Ｓに対する計算値７４９．４；実測値７４９．４。
工程６。０℃で、（Ｓ）－１－（（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（４－（１－エチル－３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－インドール－５－イル）チアゾール－２－イル）プロパノイル）ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボン酸（３７．９ｇ、５０．６ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（３４．１９ｇ、２５３．０ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（２６４．４ｍＬ、１５１８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４Ｌ）溶液に、ＥＤＣＩ（２７１．６３ｇ、１４１６．９ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温まで温め、一晩撹拌した。次に、反応混合物をＨ２Ｏでクエンチして１Ｍ ＨＣｌで洗浄した（４×１Ｌ）。有機層を分離し、減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（（６３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメート（３０ｇ、８１％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ３９Ｈ５１Ｎ６Ｏ６Ｓに対する計算値７３１．４；実測値７３１．３。
工程７。０℃で、ｔｅｒｔ－ブチル（（６３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメート（６ｇ、８．２１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（６０ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（３０ｍＬ）を添加した。混合物を１時間撹拌した後、減圧下にて濃縮し、（６３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－４－アミノ－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－５，７－ジオン（７．０ｇ、粗）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ３４Ｈ４２Ｎ６Ｏ４Ｓに対する計算値６３１．３；実測値６３０．３。
中間体９。（Ｓ）－３－ブロモ－５－ヨード－２－（１－メトキシエチル）ピリジンの合成。
Figure 2023541236002608
工程１。３－ブロモ－２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン（８０．００ｇ、３７０．２４ｍｍｏｌ、１．００当量）及びビス（ピナコラト）ジボロン（１４１．０３ｇ、５５５．３ｍｍｏｌ、１．５０当量）の、ＴＨＦ（３２０ｍＬ）との撹拌溶液に、ｄｔｂｂｙ（１４．９１ｇ、５５．５ｍｍｏｌ）及びクロロ（１，５－シクロオクタジエン）イリジウム（Ｉ）二量体（７．４６ｇ、１１．１ｍｍｏｌ）を、アルゴン雰囲気下で添加した。アルゴン雰囲気下で、得られた混合物を２時間室温で撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）に溶解して、混合物を、Ｎａ２ＣＯ３（４０ｇ）及びＮａＯＨ（１０ｇ）（質量４：１）の水溶液（６００ｍＬ）により、ｐＨ１０に調整した。水層をＥｔＯＡｃ（８００ｍＬ）で抽出した。水相を、ＨＣｌ（６Ｎ）によりｐＨ＝６に酸性化して、所望の固体を沈殿させ、５－ブロモ－６－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン－３－イルボロン酸（５０ｇ、５２．０％収率）を、淡黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ８Ｈ１１ＢＢｒＮＯ３ に対する計算値２５９．０；実測値２６０．０。
工程２。５－ブロモ－６－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン－３－イルボロン酸（２３．００ｇ、８８．５ｍｍｏｌ）の、ＡＣＮ（２３０ｍＬ）との撹拌溶液に、ＮＩＳ（４９．７８ｇ、２２１．２ｍｍｏｌ）を室温で、アルゴン雰囲気下で添加した。得られた混合物を一晩、８０℃、アルゴン雰囲気下で撹拌した。得られた混合物を減圧下にて濃縮した。得られた混合物をＤＣＭ（２．１Ｌ）に溶解し、Ｎａ２Ｓ２Ｏ３で洗浄した（３×５００ｍＬ）。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、（Ｓ）－３－ブロモ－５－ヨード－２－（１－メトキシエチル）ピリジン（２０ｇ、６６．０％収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ８Ｈ９ＢｒＩＮＯに対する計算値３４０．９；実測値３４１．７。
中間体１０。ｔｅｒｔ－ブチル（（６３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）－５－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメートの合成
Figure 2023541236002609
工程１。アルゴンの不活性雰囲気をパージしてこれを維持した、３Ｌの三ツ口丸底フラスコに、３－ブロモ－５－ヨード－２－［（１Ｓ）－１－メトキシメチル］ピリジン（１４７ｇ、４２９．８ｍｍｏｌ）、ベンジルピペラジン－１－カルボキシレート（９４．６９ｇ、４２９．８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（４．８３ｇ、２１．４ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（５．３５ｇ、８．６ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（３５０．１４ｇ、１０７４．６ ｍｍｏｌ）、トルエン（１Ｌ）を入れた。得られた溶液を一晩、油浴中にて１００℃で撹拌した。反応の終了後、反応混合物を２５℃まで冷却した。得られた混合物を減圧下にて濃縮した。残渣を、酢酸エチル／ヘキサン（１：１）を使用してシリカゲルカラムにアプライした。減圧下にて溶媒を除去することにより、ベンジル（Ｓ）－４－（５－ブロモ－６－（１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（１３５ｇ、６５．１％収率）を、暗黄色固体として得られた。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ２０Ｈ２４ＢｒＮ３Ｏ３に対する計算値４３３．１；実測値４３４．１。
工程２。アルゴンの不活性雰囲気をパージしてこれを維持した、３Ｌの三ツ口丸底フラスコに、ベンジル４－［５－ブロモ－６－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン－３－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（１３５ｇ、３１０．８ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（８６．８２ｇ、３４１．９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２２．７４ｇ、３１．０ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（７６．２６ｇ、７７７．５ｍｍｏｌ）、トルエン（１Ｌ）を配置した。得られた溶液を２日間、油浴中にて９０℃で撹拌した。反応混合物を２５℃まで冷却した。得られた混合物を真空濃縮した。残渣を、酢酸エチル／ヘキサン（１：３）を使用して、中性アルミナカラムにアプライした。減圧下にて溶媒を除去し、ベンジル（Ｓ）－４－（６－（１－メトキシエチル）－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン－３－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（１６７ｇ、粗）を暗黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ２６Ｈ３６ＢＮ３Ｏ５に対する計算値４８１．３；実測値４８２．１。
工程３。アルゴンの不活性雰囲気をパージしてこれを維持した、３Ｌの三ツ口丸底フラスコに、（Ｓ）－４－（６－（１－メトキシエチル）－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン－３－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（１６７ｇ、３４６．９ｍｍｏｌ）、５－ブロモ－３－［３－［（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ］－２，２－ジメチルプロピル］－２－ヨード－１Ｈ－インドール（２２４．２７ｇ、３４６．９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２５．３８ｇ、３４．６ｍｍｏｌ）、ジオキサン（６００ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（２００ｍＬ）、Ｋ３ＰＯ４（１８４．０９ｇ、８６７．２ｍｍｏｌ）、トルエン（２００ｍＬ）を入れた。得られた溶液を一晩、油浴中にて７０℃で撹拌した。反応の終了後、反応混合物を２５℃まで冷却した。得られた混合物を真空濃縮した。残渣を、酢酸エチル／ヘキサン（１：１）を使用してシリカゲルカラムにアプライした。減圧下にて溶媒を除去することにより、ベンジル（Ｓ）－４－（５－（５－ブロモ－３－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－２，２－ジメチルプロピル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－６－（１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（１４６ｇ、４８．１％収率）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ４９Ｈ５７ＢｒＮ４Ｏ４Ｓｉに対する計算値８７２．３；実測値８７３．３。
工程４。Ｎ２雰囲気下、０℃で、ベンジル（Ｓ）－４－（５－（５－ブロモ－３－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－２，２－ジメチルプロピル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－６－（１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（１４６ｇ，１６７．０ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（１６３．２８ｇ，５０１．１ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（１２００ｍＬ）との撹拌混合物に、Ｃ２Ｈ５Ｉ（５２．１１ｇ、３３４．０ｍｍｏｌ）を小分けにして添加した。最終反応混合物を２５℃で１２時間撹拌した。所望の生成物はＬＣＭＳにより検出可能であった。得られた混合物をＥＡ（１Ｌ）で希釈し、ブラインで洗浄した（３×１．５Ｌ）。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下にて濃縮し、ベンジル（Ｓ）－４－（５－（５－ブロモ－３－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－２，２－ジメチルプロピル）－１－エチル－１Ｈ－インドール－２－イル）－６－（１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（１４３ｇ、粗）を黄色固体として得、これをさらに精製することなく、次工程で直接使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ５１Ｈ６１ＢｒＮ４Ｏ４Ｓｉに対する計算値９００．４；実測値９０１．４。
工程５。ベンジルベンジル（Ｓ）－４－（５－（５－ブロモ－３－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－２，２－ジメチルプロピル）－１－エチル－１Ｈ－インドール－２－イル）－６－（１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（１４３ｇ、１５８．５ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（１２５０ｍＬ）の撹拌混合物に、ＣｓＦ（７２．２４ｇ、４７５．５ｍｍｏｌ）を添加した。次に、反応混合物を、Ｎ２雰囲気下で２日間、６０℃で撹拌した。所望の生成物はＬＣＭＳにより検出可能であった。得られた混合物をＥＡ（１Ｌ）で希釈し、ブラインで洗浄した（３×１Ｌ）。次に、有機相を減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ（１／３）で溶出）により精製して、ベンジル（Ｓ）－４－（５－（５－ブロモ－１－エチル－３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－６－（１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）ピペラジン－１－カルボキシレートＡ（３８ｇ、３６％収率、３分ＬＣＭＳ（０．１％ＦＡ）にて、ＲＴ＝１．６７７分）、及びＢ（３４ｇ、３４％収率、３分ＬＣＭＳ（０．１％ＦＡ）にて、ＲＴ＝１．５７８分）の２つのアトロプ異性体を、共に黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ３５Ｈ４３ＢｒＮ４Ｏ４に対する計算値６６３．２；実測値６６２．２。
工程６。窒素の不活性雰囲気をパージして維持した５００ｍＬの３ツ口丸底フラスコ内に、ベンジル（Ｓ）－４－（５－（５－ブロモ－１－エチル－３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－６－（１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）ピペラジン－１－カルボキシレートＡ（１４ｇ、２１．１ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（５．８９ｇ、２３．２１ｍｍｏｌ） 、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１．５４ｇ、２．１ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（５．１８ｇ、５２．７ｍｍｏｌ）、トルエン（１５０ｍＬ）を配置した。得られた溶液を５時間、油浴中にて９０℃で撹拌した。反応混合物を２５℃まで冷却した。得られた混合物を真空濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ（１／３）で溶出）により精製して、ベンジル（Ｓ）－４－（５－（１－エチル－３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－６－（１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（１２ｇ、７６．０ｇ収率）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ４１Ｈ５５ＢＮ４Ｏ６に対する計算値７１０．４；実測値７１１．３。
工程７。アルゴンの不活性雰囲気をパージして維持した２５０ｍＬの丸底フラスコ内に、ベンジル（Ｓ）－４－（５－（１－エチル－３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－６－（１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（１０．８ｇ、１５．２ｍｍｏｌ）、メチル（３Ｓ）－１－［（２Ｓ）－３－（４－ブロモ－１，３－チアゾール－２－イル）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］プロパノイル］－１，２－ジアジナン－３－カルボキシレート（７．９８ｇ、１６．７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｔｂｐｆ）Ｃｌ２（０．９９ｇ、１．５２ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（８．０６ｇ、３７．９ｍｍｏｌ）、トルエン（６０ｍＬ）、ジオキサン（２０ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）を配置した。得られた溶液を３時間、油浴中にて７０℃で撹拌した。反応混合物を２５℃まで冷却した。得られた溶液をＥｔＯＡｃで抽出し（２×５０ｍＬ）、減圧下にて濃縮した。残渣を、酢酸エチル／ヘキサン（１０：１）を使用してシリカゲルカラムにアプライした。溶媒を除去することで、メチル（Ｓ）－１－（（Ｓ）－３－（４－（２－（５－（４－（（ベンジルオキシ）カルボニル）ピペラジン－１－イル）－２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１－エチル－３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－１Ｈ－インドール－５－イル）チアゾール－２－イル）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロパノイル）ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボキシレート（８ｇ、５０．９％収率）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ５２Ｈ６８Ｎ８Ｏ９Ｓに対する計算値９８０．５；実測値９８０．９。
工程８。メチル（Ｓ）－１－（（Ｓ）－３－（４－（２－（５－（４－（（ベンジルオキシ）カルボニル）ピペラジン－１－イル）－２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１－エチル－３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－１Ｈ－インドール－５－イル）チアゾール－２－イル）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロパノイル）ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボキシレート（１２ｇ、１２．２３ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（１００ｍＬ）／Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）の撹拌混合物に、Ｎ２雰囲気下でＬｉＯＨ（２．４５ｇ、６１．１ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を２時間２５℃で撹拌した。所望の生成物はＬＣＭＳにより検出可能であった。ＴＨＦを減圧下にて濃縮した。０℃で、ＨＣｌ（１Ｎ）により、水相のｐＨを５まで酸性化した。水層をＤＣＭで抽出した（３×１００ｍＬ）。有機相を減圧下にて濃縮して、（Ｓ）－１－（（Ｓ）－３－（４－（２－（５－（４－（（ベンジルオキシ）カルボニル）ピペラジン－１－イル）－２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１－エチル－３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－１Ｈ－インドール－５－イル）チアゾール－２－イル）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロパノイル）ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボン酸（１０ｇ、８４．５ｇ収率）を淡黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ５１Ｈ６６Ｎ８Ｏ９Ｓに対する計算値９６６．５；実測値９６７．０。
工程９。窒素の不活性雰囲気をパージしてこれを維持した、３Ｌの丸底フラスコに、（Ｓ）－１－（（Ｓ）－３－（４－（２－（５－（４－（（ベンジルオキシ）カルボニル）ピペラジン－１－イル）－２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１－エチル－３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－１Ｈ－インドール－５－イル）チアゾール－２－イル）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロパノイル）ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボン酸（１８ｇ、１８．６１ｍｍｏｌ）、ＡＣＮ（１．８Ｌ）、ＤＩＥＡ（９６．２１ｇ、７４４．４ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（１０７．０３ｇ、５５８．３ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（２５．１５ｇ、１８６．１ｍｍｏｌ）を配置した。得られた溶液を一晩２５℃で撹拌した。反応の完了後、得られた混合物を減圧下にて濃縮した。得られた溶液をＤＣＭ（１Ｌ）で希釈した。得られた混合物をＨＣｌ（３×１Ｌ、１Ｎ水溶液）で洗浄した。結果として生じた混合物を水で洗浄した（３×１Ｌ）。次に、有機層を濃縮して、残渣を、酢酸エチル／ヘキサン（１：１）を使用してシリカゲルカラムにアプライした。減圧下にて溶媒を除去することにより、ベンジル４－（５－（（６３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－１１－エチル－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－１２－イル）－６－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（１０．４ｇ、５４．８％収率）を淡黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ５１Ｈ６４Ｎ８Ｏ８Ｓに対する計算値９４８．５；実測値９４９．３。
工程１０。窒素還元性雰囲気をパージして維持した２５０ｍＬの丸底フラスコ内に、ベンジル４－（５－（（６３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－１１－エチル－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－１２－イル）－６－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（１０．４０ｇ、１０．９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（５ｇ、４６．９ｍｍｏｌ）、ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）を配置した。得られた溶液、２気圧のＨ２雰囲気下で、３時間、２５℃で撹拌した。固体を濾過し、濾塊をＭｅＯＨで洗浄した（３×１００ｍＬ）。次に、合わせた有機相を減圧下にて濃縮し、ｔｅｒｔ－ブチル（（６３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）－５－（ピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメート（８．５ｇ、９０．４％収率）を淡黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ４３Ｈ５８Ｎ８Ｏ６Ｓに対する計算値８１４．４；実測値８１５．３。
工程１１。窒素還元性雰囲気をパージして維持した１０００ｍＬの丸底フラスコ内に、ｔｅｒｔ－ブチル（（６３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）－５－（ピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメート（８．５ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）、ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）、ＡｃＯＨ（１．８８ｇ、３１．２ｍｍｏｌ）を配置し、１５分間撹拌した。次に、ＨＣＨＯ（１．８８ｇ、２３．１５ｍｍｏｌ、３７％水溶液）及びＮａＢＨ３ＣＮ（７８８ｍｇ、１２．５ｍｍｏｌ）を、２５℃で添加した。得られた溶液を３時間、２５℃で撹拌した。得られた混合物を１００ｍＬの水でクエンチし、減圧下にて濃縮してＭｅＯＨを除去した。得られた溶液を、３００ｍＬのＤＣＭで希釈した。結果として生じた混合物を水で洗浄した（３×１００ｍＬ）。溶媒を除去することで、ｔｅｒｔ－ブチル（（６３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）－５－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメート（８．２ｇ、９０．１％収率）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ４４Ｈ６０Ｎ８Ｏ６Ｓに対する計算値８２８．４；実測値８２９．３。
実施例Ａ１１。メチル（３Ｓ）－３－｛［（１Ｓ）－１－｛［（８Ｓ，１４Ｓ）－２２－エチル－４－ヒドロキシ－２１－［４－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル］－１８，１８－ジメチル－９，１５－ジオキソ－１６－オキサ－１０，２２，２８－トリアザペンタシクロ［１８．５．２．１２，６，１１０，１４．０２３，２７］ノナコサ－１（２６），２，４，６（２９），２０，２３（２７），２４－ヘプタエン－８－イル］カルバモイル｝－２－メチルプロピル］（メチル）カルバモイル｝ピロリジン－１－カルボキシレートの合成
Figure 2023541236002610
工程１。０℃で、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－メチル－Ｎ－（（Ｓ）－ピロリジン－３－カルボニル）－Ｌ－バリネート（５００ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（３５６ｍｇ、３．５ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（１０ｍＬ）との混合物に、カルボノクロリド酸メチル（１９９ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）を滴加した。濾液を減圧下にて濃縮して、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル３－（（（Ｓ）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）（メチル）カルバモイル）ピロリドン－１－カルボキシレート（３．２ｇ、８２％収率）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ１７Ｈ３０Ｎ２Ｏ５に対する計算値３４２．２；実測値３４３．２。
工程２。メチル（Ｓ）－３－（（（Ｓ）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）（メチル）カルバモイル）ピロリジン－１－カルボキシレート（５００ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（８ｍＬ）、及びＴＦＡ（２ｍＬ）の混合物を、室温で３時間撹拌した。トルエン（５ｍＬ）を用いる、Ｈ２Ｏの共沸除去によって、混合物を減圧下にて濃縮し、Ｎ－（（Ｓ）－１－（メトキシカルボニル）ピロリジン－３－カルボニル）－Ｎ－メチル－Ｌ－バリン（４００ｍｇ）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ１３Ｈ２２Ｎ２Ｏ５に対する計算値２８６．２；実測値２８７．２。
工程３。０℃で、（６３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－１１－エチル－２５－ヒドロキシ－１２－（４－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－５，７－ジオン（８０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、Ｎ－（（Ｓ）－１－（メトキシカルボニル）ピロリジン－３－カルボニル）－Ｎ－メチル－Ｌ－バリン（５５ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（１６５ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（２ｍＬ）との混合物に、ＣＯＭＵ（７７ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０℃で２時間撹拌した後、減圧下にて濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、メチル（３Ｓ）－３－｛［（１Ｓ）－１－｛［（８Ｓ，１４Ｓ）－２２－エチル－４－ヒドロキシ－２１－［４－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル］－１８，１８－ジメチル－９，１５－ジオキソ－１６－オキサ－１０，２２，２８－トリアザペンタシクロ［１８．５．２．１２，６．１１０，１４．０２３，２７］ノナコサ－１（２６），２，４，６（２９），２０，２３（２７），２４－ヘプタエン－８－イル］カルバモイル｝－２－メチルプロピル］（メチル）カルバモイル｝ピロリジン－１－カルボキシレート（５１ｍｇ、４５％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ４９Ｈ６３Ｎ７Ｏ９に対する計算値８９３．５；実測値８９４．７；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．３３ （ｓ， １Ｈ）， ８．８８ － ８．６６ （ｍ， ２Ｈ）， ８．６２ （ｓ， １Ｈ）， ８．１７ － ８．０６ （ｍ， １Ｈ）， ７．９２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７９ － ７．６８ （ｍ， １Ｈ）， ７．６５ － ７．４９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．２１ － ７．１１ （ｍ， １Ｈ）， ７．０１ （ｄ， Ｊ ＝ １１．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．７１ － ６．４０ （ｍ， １Ｈ）， ５．５４ － ５．３０ （ｍ， １Ｈ）， ５．２８ － ４．９９ （ｍ， １Ｈ）， ４．８７ － ４．５６ （ｍ， １Ｈ）， ４．４６ － ４．２１ （ｍ， ３Ｈ）， ４．１１ － ３．８９ （ｍ， ３Ｈ）， ３．７０ （ｓ， １Ｈ）， ３．６５ － ３．５９ （ｍ， ４Ｈ）， ３．３５ （ｓ， ２Ｈ）， ３．２４ （ｓ， ２Ｈ）， ３．１８ － ３．０７ （ｓ， １Ｈ）， ３．００ － ２．５８ （ｍ， ８Ｈ）， ２．２２ － ２．０１ （ｍ， ４Ｈ）， １．８１ （ｄ， Ｊ ＝ １１．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．７２ － １．４２ （ｍ， ２Ｈ）， １．１５ － ０．６４ （ｍ， １３Ｈ）， ０．４３ （ｄ， Ｊ ＝ １６．４ Ｈｚ， ３Ｈ）。
実施例Ａ１７。（２Ｓ）－Ｎ－［（８Ｓ，１４Ｓ）－２２－エチル－４－ヒドロキシ－２１－［４－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル］－１８，１８－ジメチル－９，１５－ジオキソ－１６－オキサ－１０，２２，２８－トリアザペンタシクロ［１８．５．２．１２，６，１１０，１４．０２３，２７］ノナコサ－１（２６），２，４，６（２９），２０，２３（２７），２４－ヘプタエン－８－イル］－２－｛１－［（３Ｓ）－１－ホルミルピロリジン－３－イル］－Ｎ－メチルホルムアミド｝－３－メチルブタンアミドの合成
Figure 2023541236002611
工程１。ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－３－メチル－２－［Ｎ－メチル－１－（３Ｓ）－ピロリジン－３－イルホルムアミド］ブタノエート（２９０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）及びギ酸エチル（７５５ｍｇ、１０．２ｍｍｏｌ）の混合物を、６０℃まで加熱して、１２時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－２－［１－［（３Ｓ）－１－ホルミルピロリジン－３－イル］－Ｎ－メチルホルムアミド］－３－メチルブタノエート（３００ｍｇ、８５％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ－ｔＢｕ］ Ｃ１２Ｈ２０Ｎ２Ｏ４に対する計算値２５６．１；実測値２５７．２。
工程２。ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－２－［１－［（３Ｓ）－１－ホルミルピロリジン－３－イル］－Ｎ－メチルホルムアミド］－３－メチルブタノエート（２９０ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（３ｍＬ）との混合物に、室温でＴＦＡ（１ｍＬ）を添加した。混合物を室温で２時間撹拌した後、減圧下にて濃縮して、（２Ｓ）－２－［１－［（３Ｓ）－１－ホルミルピロリジン－３－イル］－Ｎ－メチルホルムアルデヒド］－３－メチル酪酸（２６０ｍｇ、９８％）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ１２Ｈ２０Ｎ２Ｏ４に対する計算値２５６．１；実測値２５７．２。
工程３。Ｎ２雰囲気下、０℃で、（６３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－１１－エチル－２５－ヒドロキシ－１２－（４－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－５，７－ジオン（６０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、２，６－ジメチルピリジン（１５．４ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、及び（２Ｓ）－２－［１－［（３Ｓ）－１－ホルミルピロリジン－３－イル］－Ｎ－メチルホルムアルデヒド］－３－メチル酪酸（３７ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）の、ＭｅＣＮ（２ｍＬ）との混合物に、ＣＯＭＵ（６２ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０℃で１２時間撹拌した後、減圧下にて濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、（２Ｓ）－Ｎ－［（８Ｓ，１４Ｓ）－２２－エチル－４－ヒドロキシ－２１－［４－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル］－１８，１８－ジメチル－９，１５－ジオキソ－１６－オキサ－１０，２２，２８－トリアザペンタシクロ［１８．５．２．１２，６，１１０，１４．０２３，２７］ノナコサ－１（２６），２，４，６（２９），２０，２３（２７），２４－ヘプタエン－８－イル］－２－｛１－［（３Ｓ）－１－ホルミルピロリジン－３－イル］－Ｎ－メチルホルムアミド｝－３－メチルブタンアミド（３５ｍｇ、４２％）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ４８Ｈ６１Ｎ７Ｏ８に対する計算値８６３．５；実測値８６４．５；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．７９ － ８．６１ （ｍ， ２Ｈ）， ８．５１ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， ３Ｈ）， ８．３１ － ８．０９ （ｍ， １Ｈ）， ７．９３ （ｓ， １Ｈ）， ７．６８ － ７．４８ （ｍ， ３Ｈ）， ７．２５ － ６．９７ （ｍ， ２Ｈ）， ６．７１ － ６．４３ （ｍ， １Ｈ）， ５．４０ （ｄ， Ｊ ＝ ２４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２２ （ｓ， １Ｈ）， ４．８６ － ４．３４ （ｍ， １Ｈ）， ４．２３ （ｔ， Ｊ ＝ １３．８ Ｈｚ， ３Ｈ）， ４．１２ － ３．８４ （ｍ， ３Ｈ）， ３．８３ － ３．５４ （ｍ， ４Ｈ）， ３．２２ （ｄ， Ｊ ＝ １．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．０９ （ｄ， Ｊ ＝ １４．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．０１ － ２．９２ （ｍ， １Ｈ）， ２．９９ － ２．９３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９２ － ２．６５ （ｍ， ５Ｈ）， ２．０７ （ｄ， Ｊ ＝ １２．２ Ｈｚ， ４Ｈ）， １．８０ （ｓ， １Ｈ）， １．７４ － １．４８ （ｍ， ２Ｈ）， １．０８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．０３ － ０．５４ （ｍ， １２Ｈ）， ０．４３ （ｄ， Ｊ ＝ １６．２ Ｈｚ， ３Ｈ）。
実施例Ａ６。（２Ｓ）－Ｎ－［（８Ｓ，１４Ｓ）－２２－エチル－４－ヒドロキシ－２１－［４－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル］－１８，１８－ジメチル－９，１５－ジオキソ－１６－オキサ－１０，２２，２８－トリアザペンタシクロ［１８．５．２．１２，６，１１０，１４．０２３，２７］ノナコサ－１（２６），２，４，６（２９），２０，２３（２７），２４－ヘプタエン－８－イル］－２－｛１－［（３Ｓ）－１－｛２－［（３Ｒ）－３－ヒドロキシピロリジン－１－イル］アセチル｝ピロリジン－３－イル］－Ｎ－メチルホルムアミド｝－３－メチルブタンアミドの合成
Figure 2023541236002612
工程１。０℃で、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－３－メチル－２－［Ｎ－メチル－１－（３Ｓ）－ピロリジン－３－イルホルムアミド］ブタノエート（３００ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（４０９ｍｇ、３．２ｍｍｏｌ）の、ＭｅＣＮ（４ｍＬ）との混合物に、ブロモアセチルブロミド（２５６ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）を滴加した。混合物を０℃で３０分間撹拌した後、減圧下にて濃縮し、残渣をＣ１８－シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－２－［１－［（３Ｓ）－１－（２－ブロモアセチル）ピロリジン－３－イル］－Ｎ－メチルホルムアミド］－３－メチルブタノエート（３５０ｍｇ、７３％収率）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ１７Ｈ２９ＢｒＮ２Ｏ４に対する計算値４０４．１；実測値４０５．２及び４０７．２。
工程２。０℃で、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－２－［１－［（３Ｓ）－１－（２－ブロモアセチル）ピロリジン－３－イル］－Ｎ－メチルホルムアミド］－３－メチルブタノエート（１１０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（７５ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（２ｍＬ）との混合物に、（３Ｓ）－ピロリジン－３－オール（３６ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を滴加した。混合物を０℃で１時間撹拌した後、減圧下にて濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－２－［１－［（３Ｓ）－１－［２－［（３Ｓ）－３－ヒドロキシピロリジン－１－イル］アセチル］ピロリジン－３－イル］－Ｎ－メチルホルムアミド］－３－メチルブタノエート（６０ｍｇ、４８％収率）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ２１Ｈ３７Ｎ３Ｏ５に対する計算値４１１．３；実測値４１２．５。
工程３。０℃で、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－２－［１－［（３Ｓ）－１－［２－［（３Ｓ）－３－ヒドロキシピロリジン－１－イル］アセチル］ピロリジン－３－イル］－Ｎ－メチルホルムアミド］－３－メチルブタノエート（６０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（０．５０ｍＬ）との混合物に、ＴＦＡ（０．５０ｍＬ、６．７ｍｍｏｌ）を滴加した。混合物を室温まで温めて２時間撹拌した後、トルエン（×３）で減圧下にて濃縮し、（２Ｓ）－２－［１－［（３Ｓ）－１－［２－［（３Ｓ）－３－ヒドロキシピロリジン－１－イル］アセチル］ピロリジン－３－イル］－Ｎ－メチルホルムアミド］－３－メチル酪酸（７０ｍｇ、粗）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ１７Ｈ２９Ｎ３Ｏ５に対する計算値３５５．２；実測値３５６．４。
工程４。－１０℃で、（６３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－１１－エチル－２５－ヒドロキシ－１２－（４－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－５，７－ジオン（６０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１２４ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（１ｍＬ）との混合物に、（２Ｓ）－２－［１－［（３Ｓ）－１－［２－［（３Ｓ）－３－ヒドロキシピロリジン－１－イル］アセチル］ピロリジン－３－イル］－Ｎ－メチルホルムアミド］－３－メチル酪酸（５１ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）及びＣＩＰ（４０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を小分けにして添加した。混合物を－１０℃で１時間撹拌した後、Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×１０ｍＬ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（１×１０ｍＬ）、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、（２Ｓ）－Ｎ－［（８Ｓ，１４Ｓ）－２２－エチル－４－ヒドロキシ－２１－［４－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル］－１８，１８－ジメチル－９，１５－ジオキソ－１６－オキサ－１０，２２，２８－トリアザペンタシクロ［１８．５．２．１２，６，１１０，１４．０２３，２７］ノナコサ－１（２６），２，４，６（２９），２０，２３（２７），２４－ヘプタエン－８－イル］－２－｛１－［（３Ｓ）－１－｛２－［（３Ｒ）－３－ヒドロキシピロリジン－１－イル］アセチル｝ピロリジン－３－イル］－Ｎ－メチルホルムアミド｝－３－メチルブタンアミド（８．６ｍｇ、８％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ５３Ｈ７０Ｎ８Ｏ９に対する計算値９６２．５；実測値９６３．５；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．７０ （ｔｄ， Ｊ ＝ ５．１， １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．６６ － ８．４８ （ｍ， １Ｈ）， ８．０７ － ７．９０ （ｍ， １Ｈ）， ７．７６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．９， ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６１ （ｔｔ， Ｊ ＝ ９．９， ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５２ （ｄｔ， Ｊ ＝ ８．７， ３．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１１ － ６．９７ （ｍ， １Ｈ）， ６．６２ － ６．４７ （ｍ， １Ｈ）， ５．６８ － ５．４８ （ｍ， １Ｈ）， ４．７９ （ｄｔ， Ｊ ＝ １１．２， ９．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５３ － ４．１８ （ｍ， ４Ｈ）， ４．１６ － ３．８６ （ｍ， ３Ｈ）， ３．８５ － ３．５６ （ｍ， ７Ｈ）， ３．５５ － ３．４６ （ｍ， １Ｈ）， ３．４２ （ｄ， Ｊ ＝ ４．６ Ｈｚ， ４Ｈ）， ３．２６ － ３．０１ （ｍ， ３Ｈ）， ３．０１ － ２．６０ （ｍ， ９Ｈ）， ２．４２ － ２．０１ （ｍ， ６Ｈ）， １．９２ （ｓ， １Ｈ）， １．７５ （ｓ， ２Ｈ）， １．６２ （ｑ， Ｊ ＝ １２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， １．２６ － ０．８０ （ｍ， １３Ｈ）， ０．６１ － ０．４０ （ｍ， ３Ｈ）。
実施例Ａ２４。（２Ｓ）－Ｎ－［（８Ｓ，１４Ｓ）－２２－エチル－４－ヒドロキシ－２１－［４－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル］－１８，１８－ジメチル－９，１５－ジオキソ－１６－オキサ－１０，２２，２８－トリアザペンタシクロ［１８．５．２．１２，６，１１０，１４．０２３，２７］ノナコサ－１（２６），２，４，６（２９），２０，２３（２７），２４－ヘプタエン－８－イル］－２－｛１－［（３Ｓ）－１－メタンスルホニルピロリジン－３－イル］－Ｎ－メチルホルムアミド｝－３－メチルブタンアミドの合成
Figure 2023541236002613
工程１。Ｎ２の雰囲気下、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－メチル－Ｎ－（（Ｓ）－ピロリジン－３－カルボニル）－Ｌ－バリネート（５００ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（８ｍＬ）との混合物に、ＴＥＡ（３５６ｍｇ、３．５ｍｍｏｌ）、続いて、ＭｓＣｌ（２４２ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温まで温め、３時間撹拌した後で、ブラインで洗浄した（２×１０ｍＬ）。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、濾液を減圧下にて濃縮して、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－メチル－Ｎ－（（Ｓ）－１－（メチルスルホニル）ピロリジン－３－カルボニル）－Ｌ－バリネート（５４０ｍｇ、８５％）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ１６Ｈ３０Ｎ２Ｏ５Ｓに対する計算値３６２．２；実測値３６３．１。
工程２。Ｎ２の雰囲気下、室温で、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－メチル－Ｎ－（（Ｓ）－１－（メチルスルホニル）ピロリジン－３－カルボニル）－Ｌ－バリネート（５７０ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（８ｍＬ）、及びＴＦＡ（２ｍＬ）の混合物を、１時間撹拌した。混合物を減圧下にてトルエン（５ｍＬ）で濃縮し、Ｎ－メチル－Ｎ－（（Ｓ）－１－（メチルスルホニル）ピロリジン－３－カルボニル）－Ｌ－バリン（５００ｍｇ）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ１２Ｈ２２Ｎ２Ｏ５Ｓに対する計算値３０５．１；実測値３０６．２。
工程３。Ｎ２雰囲気下、０℃で、（６３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－１１－エチル－２５－ヒドロキシ－１２－（４－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－５，７－ジオン（８０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（２ｍＬ）との混合物に、ＤＩＰＥＡ（１６５ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）、Ｎ－メチル－Ｎ－（（Ｓ）－１－（メチルスルホニル）ピロリジン－３－カルボニル）－Ｌ－バリン（５９ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、及びＣＯＭＵ（７１ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０℃で１時間撹拌した後、減圧下にて濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、（２Ｓ）－Ｎ－［（８Ｓ，１４Ｓ）－２２－エチル－４－ヒドロキシ－２１－［４－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル］－１８，１８－ジメチル－９，１５－ジオキソ－１６－オキサ－１０，２２，２８－トリアザペンタシクロ［１８．５．２．１２，６，１１０，１４．０２３，２７］ノナコサ－１（２６），２，４，６（２９），２０，２３（２７），２４－ヘプタエン－８－イル］－２－｛１－［（３Ｓ）－１－メタンスルホニルピロリジン－３－イル］－Ｎ－メチルホルムアミド｝－３－メチルブタンアミド（４２ｍｇ、３６％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ４８Ｈ６３Ｎ７Ｏ９Ｓに対する計算値９１３．４；実測値９１４．６；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．３５ － ９．３３ （ｍ， １Ｈ）， ８．７４ － ８．６２ （ｍ， ２Ｈ）， ８．５２ （ｓ， １Ｈ）， ８．１９ － ８．１１ （ｍ， １Ｈ）， ７．９２ （ｓ， １Ｈ）， ７．６４ － ７．６０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５３ （ｔ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２２ － ７．１０ （ｍ， １Ｈ）， ７．０２ （ｓ， １Ｈ）， ６．５８ － ６．４８ （ｍ， １Ｈ）， ５．３７ － ５．２４ （ｍ， １Ｈ）， ５．１９ － ５．０４ （ｍ， １Ｈ）， ４．３０ － ４．１８ （ｍ， ３Ｈ）， ４．０７ － ３．９１ （ｍ， ３Ｈ）， ３．７５ － ３．４９ （ｍ， ６Ｈ）， ３．２２ （ｄ， Ｊ ＝ １．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．９７ － ２．９１ （ｍ， ４Ｈ）， ２．９２ － ２．６５ （ｍ， ７Ｈ）， ２．２７ （ｓ， １Ｈ）， ２．０６ （ｄ， Ｊ ＝ １４．４ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．８５ （ｄ， Ｊ ＝ ３５．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．７０ － １．５０ （ｍ， ２Ｈ）， １．０９ － ０．８８ （ｍ， ８Ｈ）， ０．８５ － ０．７２ （ｍ， ５Ｈ）， ０．４３ （ｄ， Ｊ ＝ １７．８ Ｈｚ， ３Ｈ）。
実施例Ａ３７。（２Ｓ）－Ｎ－［（８Ｓ，１４Ｓ）－２２－エチル－４－ヒドロキシ－２１－［４－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル］－１８，１８－ジメチル－９，１５－ジオキソ－１６－オキサ－１０，２２，２８－トリアザペンタシクロ［１８．５．２．１２，６，１１０，１４．０２３，２７］ノナコサ－１（２６），２，４，６（２９），２０，２３（２７），２４－ヘプタエン－８－イル］－２－｛１－［（３Ｓ）－１－［（３－ヒドロキシアゼチジン－１－イル）スルホニル］ピロリジン－３－イル］－Ｎ－メチルホルムアミド｝－３－メチルブタンアミドの合成
Figure 2023541236002614
工程１。室温で、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－メチル－Ｎ－（（Ｓ）－ピロリジン－３－カルボニル）－Ｌ－バリネート（５００ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（２０ｍＬ）との混合物に、ＴＥＡ（３５６ｍｇ、３．５ｍｍｏｌ）及び３－（ベンジルオキシ）－アゼチジン－１－スルホニルクロリド（４６０ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を一晩撹拌した後、減圧下にて濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（（Ｓ）－１－（（３－（ベンジルオキシ）アゼチジン－１－イル）スルホニル）ピロリジン－３－カルボニル）－Ｎ－メチル－Ｌ－バリネート（３９０ｍｇ、４４％収率）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ２５Ｈ３９Ｎ３Ｏ６Ｓに対する計算値５０９．３；実測値５１０．５。
工程２。Ｎ２雰囲気下、室温で、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（（Ｓ）－１－（（３－（ベンジルオキシ）アゼチジン－１－イル）スルホニル）ピロリジン－３－カルボニル）－Ｎ－メチル－Ｌ－バリネート（３９０ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（４ｍＬ）、及びＴＦＡ（１ｍＬ）の混合物を、室温で２時間撹拌した。混合物を、トルエン（１０ｍＬ×２）により減圧下にて濃縮して、Ｎ－（（Ｓ）－１－（（３－（ベンジルオキシ）アゼチジン－１－イル）スルホニル）ピロリジン－３－カルボニル）－Ｎ－メチル－Ｌ－バリン（３７０ｍｇ、粗）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ２１Ｈ３１Ｎ３Ｏ６Ｓに対する計算値４５３．２；実測値４５４．５。
工程３。Ｎ２雰囲気下、０℃で、（６３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－１１－エチル－２５－ヒドロキシ－１２－（４－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－５，７－ジオン（６０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（８ｍＬ）との混合物に、ＤＩＰＥＡ（１２４ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）、Ｎ－（（Ｓ）－１－（（３－（ベンジルオキシ）アゼチジン－１－イル）スルホニル）ピロリジン－３－カルボニル）－Ｎ－メチル－Ｌ－バリン（６５ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、及びＣＯＭＵ（５８ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０℃で１時間撹拌した後、減圧下にて濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、（３Ｓ）－１－（（３－（ベンジルオキシ）アゼチジン－１－イル）スルホニル）－Ｎ－（（２Ｓ）－１－（（（６３Ｓ，４Ｓ）－１１－エチル－２５－ヒドロキシ－１２－（４－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）－Ｎ－Ｎ－メチルピロリジン－３－カルボキサミド（５２ｍｇ、５１％収率）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ５７Ｈ７２Ｎ８Ｏ１０Ｓに対する計算値１０６０．５；実測値１０６１．３。
工程４。（３Ｓ）－１－（（３－（ベンジルオキシ）アゼチジン－１－イル）スルホニル）－Ｎ－（（２Ｓ）－１－（（（６３Ｓ，４Ｓ）－１１－エチル－２５－ヒドロキシ－１２－（４－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）－Ｎ－Ｎ－メチルピロリジン－３－カルボキサミド（５５ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、ＭｅＯＨ（３ｍＬ）、及びＰｄ（ＯＨ）２／Ｃ（１１ｍｇ、２０重量％）の混合物を、Ｈ２雰囲気下で１２時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して（２Ｓ）－Ｎ－［（８Ｓ，１４Ｓ）－２２－エチル－４－ヒドロキシ－２１－［４－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル］－１８，１８－ジメチル－９，１５－ジオキソ－１６－オキサ－１０，２２，２８－トリアザペンタシクロ［１８．５．２．１２，６，１１０，１４．０２３，２７］ノナコサ－１（２６），２，４，６（２９），２０，２３（２７），２４－ヘプタエン－８－イル］－２－｛１－［（３Ｓ）－１－［（３－ヒドロキシアゼチジン－１－イル）スルホニル］ピロリジン－３－イル］－Ｎ－メチルホルムアミド｝－３－メチルブタンアミド（６．５ｍｇ、１３％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ５０Ｈ６６Ｎ８Ｏ１０Ｓに対する計算値９７０．５；実測値９７１．２；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．３３ － ９．２９ （ｍ， １Ｈ）， ８．７５ － ８．６５ （ｍ， ２Ｈ）， ８．５２ （ｓ， ０．５Ｈ）， ８．１５ － ８．０６ （ｍ， ０．５Ｈ）， ７．９２ （ｓ， １Ｈ）， ７．６５ － ７．５０ （ｍ， ３Ｈ）， ７．２２ － ７．１４ （ｍ， １Ｈ）， ７．０２ （ｓ， １Ｈ）， ６．５８ － ６．４６ （ｍ， １Ｈ）， ５．８４ － ５．８０ （ｍ， １Ｈ）， ５．２８ － ５．２２ （ｍ， ０．６Ｈ）， ４．７５ － ４．６９ （ｍ， ０．４Ｈ）， ４．４５ － ４．１２ （ｍ， ４Ｈ）， ４．０５ － ３．８８ （ｍ， ５Ｈ）， ３．７２ － ３．５０ （ｍ， ７Ｈ）， ３．２２ （ｓ， ２Ｈ）， ３．１２ － ３．０４ （ｍ， １Ｈ）， ２．９４ － ２．７０ （ｍ， ７Ｈ）， ２．２９ － ２．０３ （ｍ， ５Ｈ）， １．９０ － １．７７ （ｍ， ２Ｈ）， １．７６ － １．４５ （ｍ， ２Ｈ）， １．２４ （ｓ， １Ｈ）， １．０８ － １．０２ （ｍ， ２Ｈ）， １．０１ － ０．７２ （ｍ， １２Ｈ）， ０．５ － ０．４３ （ｍ， ３Ｈ）。
実施例Ａ４２。（３Ｓ）－Ｎ３－［（１Ｓ）－１－｛［（８Ｓ，１４Ｓ）－２２－エチル－４－ヒドロキシ－２１－［４－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル］－１８，１８－ジメチル－９，１５－ジオキソ－１６－オキサ－１０，２２，２８－トリアザペンタシクロ［１８．５．２．１２，６，１１０，１４．０２３，２７］ノナコサ－１（２６），２，４，６（２９），２０，２３（２７），２４－ヘプタン－８－イル］カルバモイル｝－２－メチルプロピル］－Ｎ１，Ｎ１，Ｎ３－トリメチルピロリジン－１，３－ジカルボキサミドの合成
Figure 2023541236002615
工程１。Ｎ２の雰囲気下、０℃で、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－３－メチル－２－［Ｎ－メチル－１－（３Ｓ）－ピロリジン－３－イルホルムアミド］ブタノエート（（２００ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（１４２ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（１０ｍＬ）との混合物に、ジメチルカルバミルクロリド（９１ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）を小分けにして添加した。混合物を室温まで温めて１時間撹拌した後、Ｈ２Ｏを添加して、混合物をＤＣＭで抽出した（３×５０ｍＬ）。合わせた有機層を食塩水（１×５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－２－［１－［（３Ｓ）－１－（ジメチルカルバモイル）ピロリジン－３－イル］－Ｎ－メチルホルムアミド］－３－メチルブタノエートを得、これをさらに精製することなく次工程で使用した。
工程２。ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－２－［１－［（３Ｓ）－１－（ジメチルカルバモイル）ピロリジン－３－イル］－Ｎ－メチルホルムアミド］－３－メチルブタノエート（３３５ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（１０ｍＬ）及びＴＦＡ（２ｍＬ、２６．９ｍｍｏｌ）との混合物を、室温で２時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、（２Ｓ）－２－［１－［（３Ｓ）－１－（ジメチルカルバモイル）ピロリジン－３－イル］－Ｎ－メチルホルムアミド］－３－メチル酪酸を得、これをさらに精製することなく、次工程で直接使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ１４Ｈ２５Ｎ３Ｏ４に対する計算値２９９．２；実測値３００．２。
工程３。Ｎ２雰囲気下、０℃で、（６３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－１１－エチル－２５－ヒドロキシ－１２－（４－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－５，７－ジオン（８０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）及び（２Ｓ）－２－［１－［（３Ｓ）－１－（ジメチルカルバモイル）ピロリジン－３－イル］－Ｎ－メチルホルムアミド］－３－メチル酪酸（５７ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）の、ＭｅＣＮ（３ｍＬ）との混合物に、ルチジン（１３７ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）及びＣＯＭＵ（７７ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を小分けにして添加した。混合物を０℃で１時間撹拌した後、減圧下にて濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、（３Ｓ）－Ｎ３－［（１Ｓ）－１－｛［（８Ｓ，１４Ｓ）－２２－エチル－４－ヒドロキシ－２１－［４－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル］－１８，１８－ジメチル－９，１５－ジオキソ－１６－オキサ－１０，２２，２８－トリアザペンタシクロ［１８．５．２．１２，６，１１０，１４．０２３，２７］ノナコサ－１（２６），２，４，６（２９），２０，２３（２７），２４－ヘプタン－８－イル］カルバモイル｝－２－メチルプロピル］－Ｎ１，Ｎ１，Ｎ３－トリメチルピロリジン－１，３－ジカルボキサミド（４５．６ｍｇ、３９％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ５０Ｈ６６Ｎ８Ｏ８に対する計算値９０６．５；実測値９０７．４；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．３１ － ９．３０ （ｍ， １Ｈ）， ８．７２ － ８．７１ （ｍ， １Ｈ）， ８．５９ （ｄ， Ｊ ＝ ５０．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９２ － ７．９０ （ｍ，１Ｈ）， ７．７４ － ７．４２ （ｍ， ３Ｈ）， ７．２３ － ７．０８ （ｍ， １Ｈ）， ７．００ （ｄ， Ｊ ＝ １３．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５６ － ６．４９ （ｍ， １Ｈ）， ５．４５ － ５．３２ （ｍ， １Ｈ）， ５．２６ － ５．０４ （ｍ， １Ｈ）， ４．８７ － ４．６４ （ｍ， １Ｈ）， ４．５３ － ４．３５ （ｍ， １Ｈ）， ４．３２ － ４．０９ （ｍ， ３Ｈ）， ４．１２ － ３．８１ （ｍ， ３Ｈ）， ３．８１ － ３．３７ （ｍ， ６Ｈ）， ３．２３ （ｔ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．１２ － ３．１０ （ｍ， １Ｈ）， ３．０１ － ２．５２ （ｍ， １３Ｈ）， ２．２３ － １．９５ （ｍ， ４Ｈ）， １．８１ （ｓ， １Ｈ）， １．６７ （ｓ， １Ｈ）， １．６０ － １．４７ （ｍ， １Ｈ）， １．２８ － １．２２ （ｍ， １Ｈ）， １．２１ － １．１４ （ｍ， １Ｈ）， １．１１ － １．０２ （ｍ， ２Ｈ）， １．０２ － ０．６６ （ｍ， １２Ｈ）， ０．４３ （ｄ， Ｊ ＝ １６．８ Ｈｚ， ３Ｈ）。
実施例Ａ２７。（２Ｓ）－Ｎ－［（８Ｓ，１４Ｓ）－２２－エチル－４－ヒドロキシ－２１－［４－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル］－１８，１８－ジメチル－９，１５－ジオキソ－１６－オキサ－１０，２２，２８－トリアザペンタシクロ［１８．５．２．１２，６，１１０，１４．０２３，２７］ノナコサ－１（２６），２，４，６（２９），２０，２３（２７），２４－ヘプタエン－８－イル］－３－メチル－２－｛Ｎ－メチル－１－［（３Ｓ）－１－メチルピロリジン－３－イル］ホルムアミド｝ブタンアミドの合成
Figure 2023541236002616
工程１。ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－３－メチル－２－［Ｎ－メチル－１－（３Ｓ）－ピロリジン－３－イルホルムアミド］ブタノエート（８０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、Ｔｉ（Ｏｉ－Ｐｒ）４（８８ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、及びパラホルムアルデヒド（２６ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）の、ＭｅＯＨ（２ｍＬ）との混合物を、空気雰囲気下、室温で一晩撹拌した。混合物を０℃まで冷却し、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（１０７ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温まで温めて２時間撹拌した後、０℃まで冷却して、Ｈ２Ｏ（０．２ｍＬ）を添加した。混合物を減圧下で濃縮し、残渣をＣ１８－シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－３－メチル－２－［Ｎ－メチル－１－［（３Ｓ）－１－メチルピロリジン－３－イル］ホルムアミド］ブタノエート（９７ｍｇ、粗）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ１６Ｈ３０Ｎ２Ｏ３に対する計算値２９８．２；実測値２９９．３。
工程２。ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－３－メチル－２－［Ｎ－メチル－１－［（３Ｓ）－１－メチルピロリジン－３－イル］ホルムアミド］ブタノエート（９７ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（２ｍＬ）及びＴＦＡ（１ｍＬ、１３．５ｍｍｏｌ）との混合物を、室温で１時間撹拌した後、混合物を減圧下にて濃縮し、（２Ｓ）－３－メチル－２－［Ｎ－メチル－１－［（３Ｓ）－１－メチルピロリジン－３－イル］ホルムアミド］酪酸（１００ｍｇ、粗）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ１２Ｈ２２Ｎ２Ｏ３に対する計算値２４２．２；実測値２４３．２。
工程３。０℃で、（６３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－１１－エチル－２５－ヒドロキシ－１２－（４－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－５，７－ジオン（８０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）及び（２Ｓ）－３－メチル－２－［Ｎ－メチル－１－［（３Ｓ）－１－メチルピロリジン－３－イル］ホルムアミド］酪酸（４７ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）の、ＭｅＣＮ（２ｍＬ）との混合物に、２，６－ジメチルピリジン（１３７ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）、及びＣＯＭＵ（７７ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温まで温めて１時間撹拌した後、減圧下にて濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、（２Ｓ）－Ｎ－［（８Ｓ，１４Ｓ）－２２－エチル－４－ヒドロキシ－２１－［４－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル］－１８，１８－ジメチル－９，１５－ジオキソ－１６－オキサ－１０，２２，２８－トリアザペンタシクロ［１８．５．２．１２，６，１１０，１４．０２３，２７］ノナコサ－１（２６），２，４，６（２９），２０，２３（２７），２４－ヘプタエン－８－イル］－３－メチル－２－｛Ｎ－メチル－１－［（３Ｓ）－１－メチルピロリジン－３－イル］ホルムアミド｝ブタンアミド（２８ｍｇ、２６％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ４８Ｈ６３Ｎ７Ｏ７に対する計算値８４９．５；実測値８５０．５；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．３１ （ｓ， １Ｈ）， ８．７２ （ｔ， Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．６７ － ８．５０ （ｍ， １Ｈ）， ７．９８ － ７．８７ （ｍ， １Ｈ）， ７．６７ － ７．４７ （ｍ， ３Ｈ）， ７．２２ － ７．０７ （ｍ， １Ｈ）， ７．０１ （ｓ， １Ｈ）， ６．５３ （ｄ， Ｊ ＝ ４０．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．４４ － ５．００ （ｍ， ２Ｈ）， ４．４６ － ４．１２ （ｍ， ３Ｈ）， ４．０８ － ３．７９ （ｍ， ３Ｈ）， ３．７９ － ３．４５ （ｍ， ３Ｈ）， ３．２２ （ｄ， Ｊ ＝ １．２ Ｈｚ， ２Ｈ），３．１４ － ２．９４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９２ － ２．５５ （ｍ， １０Ｈ）， ２．４３ － ２．２０ （ｍ， ４Ｈ）， ２．１９ － １．９２ （ｍ， ４Ｈ）， １．８１ （ｄ， Ｊ ＝ １１．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．６７ （ｓ， １Ｈ）， １．５３ （ｓ， １Ｈ）， １．０９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， １Ｈ）， １．０２ － ０．９１ （ｍ， ３Ｈ）， ０．９１ － ０．８０ （ｍ， ５Ｈ）， ０．８０ － ０．６７ （ｍ， ３Ｈ）， ０．４２ （ｄ， Ｊ ＝ ２１．７ Ｈｚ， ３Ｈ）。
実施例Ａ２３。（２Ｓ）－Ｎ－［（８Ｓ，１４Ｓ）－２２－エチル－４－ヒドロキシ－２１－［４－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル］－１８，１８－ジメチル－９，１５－ジオキソ－１６－オキサ－１０，２２，２８－トリアザペンタシクロ［１８．５．２．１２，６，１１０，１４．０２３，２７］ノナコサ－１（２６），２，４，６（２９），２０，２３（２７），２４－ヘプタエン－８－イル］－２－｛１－［（３Ｓ）－１－（２－ヒドロキシエチル）ピロリジン－３－イル］－Ｎ－メチルホルムアミド｝－３－メチルブタンアミドの合成
Figure 2023541236002617
工程１。室温で、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－３－メチル－２－［Ｎ－メチル－１－（３Ｓ）－ピロリジン－３－イルホルムアミド］ブタノエート（２００ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）及び２－ブロモエタノール（２２４ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（５ｍＬ）との混合物に、Ｃｓ２ＣＯ３（７７７ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）及びＫＩ（５０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１６時間撹拌した後、Ｈ２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×１００ｍＬ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（２×１００ｍＬ）、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣をＣ１８－シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－２－［１－［（３Ｓ）－１－（２－ヒドロキシエチル）ピロリジン－３－イル］－Ｎ－メチルホルムアミド］－３－メチルブタノエート（２０１ｍｇ、粗）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ１７Ｈ３２Ｎ２Ｏ４に対する計算値３２８．２；実測値３２９．４。
工程２。ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－２－［１－［（３Ｓ）－１－（２－ヒドロキシエチル）ピロリジン－３－イル］－Ｎ－メチルホルムアミド］－３－メチルブタノエート（１００ｍｇ、０．３ｍｍ）の、ＤＣＭ（１ｍＬ）及びＴＦＡ（０．５０ｍＬ）との混合物を、室温で１時間撹拌した後、減圧下にて濃縮して、（２Ｓ）－２－［１－［（３Ｓ）－１－（２－ヒドロキシエチル）ピロリジン－３－イル］－Ｎ－メチルホルムアミド］－３－メチル酪酸（１１０ｍｇ、粗）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ１３Ｈ２４Ｎ２Ｏ４に対する計算値２７２．２；実測値２７３．２。
工程３。Ｎ２雰囲気下、０℃で、（６３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－１１－エチル－２５－ヒドロキシ－１２－（４－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－５，７－ジオン（６０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）及び（２Ｓ）－２－［１－［（３Ｓ）－１－（２－ヒドロキシエチル）ピロリジン－３－イル］－Ｎ－メチルホルムアミド］－３－メチル酪酸（３１ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の、ＭｅＣＮ（２ｍＬ）との混合物に、２，６－ジメチルピリジン（１０３ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）及びＣＯＭＵ（５８ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温まで温めて１時間撹拌した後、減圧下にて濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、（２Ｓ）－Ｎ－［（８Ｓ，１４Ｓ）－２２－エチル－４－ヒドロキシ－２１－［４－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル］－１８，１８－ジメチル－９，１５－ジオキソ－１６－オキサ－１０，２２，２８－トリアザペンタシクロ［１８．５．２．１２，６，１１０，１４．０２３，２７］ノナコサ－１（２６），２，４，６（２９），２０，２３（２７），２４－ヘプタエン－８－イル］－２－｛１－［（３Ｓ）－１－（２－ヒドロキシエチル）ピロリジン－３－イル］－Ｎ－メチルホルムアミド｝－３－メチルブタンアミド（１３ｍｇ、１６％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ４９Ｈ６５Ｎ７Ｏ８に対する計算値８７９．５；実測値８８０．３；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．７２ （ｔ， Ｊ ＝ ５．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．６８ － ８．５８ （ｍ， １Ｈ）， ８．５２ （ｓ， １Ｈ）， ７．９３ （ｄ， Ｊ ＝ １０．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６８ － ７．５８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５３ （ｄ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２１ － ７．０７ （ｍ， １Ｈ）， ７．０１ （ｓ， １Ｈ）， ６．５２ （ｄ， Ｊ ＝ ４２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．３５ （ｄ， Ｊ ＝ ２５．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２２ － ４．９７ （ｍ， １Ｈ）， ４．５９ － ４．３５ （ｍ， １Ｈ）， ４．２３ （ｔ， Ｊ ＝ １３．８ Ｈｚ， ３Ｈ）， ４．１１ － ３．８１ （ｍ， ３Ｈ）， ３．８１ － ３．５６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５６ － ３．４７ （ｍ，３Ｈ）， ３．２２ （ｄ， Ｊ ＝ １．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．０９ （ｄ， Ｊ ＝ １２．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９９ － ２．６５ （ｍ， １０Ｈ）， ２．５７ － ２．５３（ｍ，１Ｈ）， ２．４７ － ２．１９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１４ － ２．０８（ｍ， １Ｈ）， ２．０８ （ｓ， １Ｈ）， ２．０６ － １．９８ （ｍ， ２Ｈ）， １．８１ （ｓ， ２Ｈ）， １．５９ （ｄ， Ｊ ＝ ５５．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．１４ － ０．６７ （ｍ， １３Ｈ）， ０．４２ （ｄ， Ｊ ＝ ２２．１ Ｈｚ， ３Ｈ）。
実施例Ａ５７。（２Ｓ）－Ｎ－［（８Ｓ，１４Ｓ）－２２－エチル－４－ヒドロキシ－２１－［４－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル］－１８，１８－ジメチル－９，１５－ジオキソ－１６－オキサ－１０，２２，２８－トリアザペンタシクロ［１８．５．２．１２，６，１１０，１４．０２３，２７］ノナコサ－１（２６），２，４，６（２９），２０，２３（２７），２４－ヘプタエン－８－イル］－３－メチル－２－（Ｎ－メチルメタンスルホンアミド）ブタンアミドの合成
Figure 2023541236002618
工程１。混合物を減圧下で濃縮し、混合物を減圧下にて濃縮して、（８Ｓ，１４Ｓ）－８－アミノ－２２－エチル－２１－［４－（メトキシメチルｌ）ピリジン－３－イル］－１８，１８－ジメチル－４－［（トリイソプロピルシリル）オキシ］－１６－オキサ－１０，２２，２８－トリアザペンタシクロ［１８．５．２．１＾［２，６］．１＾［１０，１４］．０＾［２３，２７］］ノナコサ－１（２６），２，４，６（２９），２０，２３（２７），２４－ヘプタエン－９，１５－ジオンを得、これをさらに精製することなく、次工程で直接使用した。ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（８Ｓ，１４Ｓ）－２２－エチル－２１－［２－（２－メトキシエチル）フェニル］－１８，１８－ジメチル－９，１５－ジオキソ－１６－オキサ－１０，２２，２８－トリアザペンタシクロ［１８．５．２．１＾［２，６］．１＾［１０，１４］．０＾［２３，２７］］ノナコサ－１（２６），２，４，６（２９），２０，２３（２７），２４－ヘプタエン－８－イル］カルバメート（８８０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（１０ｍＬ）、及びＴＦＡ（５ｍＬ）を、０℃で３０分間撹拌した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ４５Ｈ６３Ｎ５Ｏ５Ｓｉに対する計算値７８１．５；実測値７８２．７。
工程２。０℃で、混合物を減圧下にて濃縮して、（８Ｓ，１４Ｓ）－８－アミノ－２２－エチル－２１－［４－（メトキシメチルｌ）ピリジン－３－イル］－１８，１８－ジメチル－４－［（トリイソプロピルシリル）オキシ］－１６－オキサ－１０，２２，２８－トリアザペンタシクロ［１８．５．２．１＾［２，６］．１＾［１０，１４］．０＾［２３，２７］］ノナコサ－１（２６），２，４，６（２９），２０，２３（２７），２４－ヘプタエン－９，１５－ジオン（８８０ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）及び（２Ｓ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ］－３－ メチル酪酸（５２１ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（８．８ｍＬ）との混合物に、ＤＩＰＥＡ（１．４５ｇ、１１．３ｍｍｏｌ）及びＣＯＭＵ（８８ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０℃で３０分間撹拌した後、Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×１００ｍＬ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（３×１００ｍＬ）、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（１Ｓ）－１－［［（８Ｓ，１４Ｓ）－２２－エチル－２１－［４－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル］－１８，１８－ジメチル－９，１５－ジオキソ－４－［（トリイソプロピルシリル）オキシ］－１６－オキサ－１０，２２，２８－トリアザペンタシクロ［１８．５．２．１＾［２，６］．１＾［１０，１４］．０＾［２３，２７］］ノナコサ－ １（２６），２，４，６（２９），２０，２３（２７），２４－ヘプタエン－８－イル］カルバモイル］－２－メチルプロピル］－Ｎ－メチルカルバメート（１ｇ、８９％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ５６Ｈ８２Ｎ６Ｏ８Ｓｉに対する計算値９９４．６；実測値９９５．５。
工程３。ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（１Ｓ）－１－［［（８Ｓ，１４Ｓ）－２２－エチル－２１－［４－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル］－１８，１８－ジメチル－９，１５－ジオキソ－４－［（トリイソプロピルシリル）オキシ］－１６－オキサ－１０，２２，２８－トリアザペンタシクロ［１８．５．２．１＾［２，６］．１＾［１０，１４］．０＾［２３，２７］］ノナコサ－ １（２６），２，４，６（２９），２０，２３（２７），２４－ヘプタエン－８－イル］カルバモイル］－２－メチルプロピル］－Ｎ－メチルカルバメート（１．０ｇ、１．０ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（１０ｍＬ）、及びＴＦＡ（５ｍＬ）の混合物を、３０分間撹拌した。混合物を減圧下にて濃縮し、飽和ＮａＨＣＯ３により残渣をｐＨ約８まで塩基性化した後、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×１０ｍＬ）。合わせた有機層を食塩水（３×１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、（２Ｓ）－Ｎ－［（８Ｓ，１４Ｓ）－２２－エチル－２１－［４－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル］－１８，１８－ジメチル－９，１５－ジオキソ－４－［（トリイソプロピルシリル）オキシ］－１６－オキサ－１０，２２，２８－トリアザペンタシクロ［１８．５．２．１＾［２，６］．１＾［１０，１４］．０＾［２３，２７］］ノナコサ－１（２６），２，４，６（２９），２０，２３（２７），２４－ヘプタエン－８－イル］－３－メチル－２－（メチルアミノ）ブタンアミド（８８０ｍｇ、９８％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ５１Ｈ７４Ｎ６Ｏ６Ｓｉに対する計算値８９４．０；実測値８９５．５。
工程４。０℃で、（２Ｓ）－Ｎ－［（８Ｓ，１４Ｓ）－２２－エチル－２１－［４－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル］－１８，１８－ジメチル－９，１５－ジオキソ－４－［（トリイソプロピルシリル）オキシ］－１６－オキサ－１０，２２，２８－トリアザペンタシクロ［１８．５．２．１＾［２，６］．１＾［１０，１４］．０＾［２３，２７］］ノナコサ－１（２６），２，４，６（２９），２０，２３（２７），２４－ヘプタエン－８－イル］－３－メチル－２－（メチルアミノ）ブタンアミド（９０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（２ｍＬ）との混合物に、ＤＩＰＥＡ（６５ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）及びＭｓＣｌ（１４ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０℃で３０分間撹拌した後、減圧下にて濃縮し、残渣をＨ２Ｏ（５ｍＬ）で希釈して、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×５ｍＬ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（３×５ｍＬ）、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣を分取ＴＬＣにより精製して、（２Ｓ）－Ｎ－［（８Ｓ，１４Ｓ）－２２－エチル－２１－［４－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル］－１８，１８－ジメチル－９，１５－ジオキソ－４－［（トリイソプロピルシリル）オキシ］－１６－オキサ－１０，２２，２８－トリアザペンタシクロ［１８．５．２．１＾［２，６］．１＾［１０，１４］．０＾［２３，２７］］ノナコサ－１（２６），２，４，６（２９），２０，２３（２７），２４－ヘプタエン－８－イル］－３－メチル－２－（Ｎ－メチルメタンスルホンアミド）ブタンアミド（６０ｍｇ。６１％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ５２Ｈ７６Ｎ６Ｏ８ＳＳｉに対する計算値９７２．５；実測値９７３．７。
工程５。０℃で、（２Ｓ）－Ｎ－［（８Ｓ，１４Ｓ）－２２－エチル－２１－［４－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル］－１８，１８－ジメチル－９，１５－ジオキソ－４－［（トリイソプロピルシリル）オキシ］－１６－オキサ－１０，２２，２８－トリアザペンタシクロ［１８．５．２．１＾［２，６］．１＾［１０，１４］．０＾［２３，２７］］ノナコサ－１（２６），２，４，６（２９），２０，２３（２７），２４－ヘプタエン－８－イル］－３－メチル－２－（Ｎ－メチルメタンスルホンアミド）ブタンアミド（６０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（２ｍＬ）との混合物に、１Ｍ ＴＢＡＦのＴＨＦ溶液（６ｍＬ、０．００６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０℃で３０分間撹拌した後、Ｈ２Ｏ（５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×５ｍＬ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（３×５ｍＬ）、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、（２Ｓ）－Ｎ－［（８Ｓ，１４Ｓ）－２２－エチル－４－ヒドロキシ－２１－［４－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル］－１８，１８－ジメチル－９，１５－ジオキソ－１６－オキサ－１０，２２，２８－トリアザペンタシクロ［１８．５．２．１２，６，１１０，１４．０２３，２７］ノナコサ－１（２６），２，４，６（２９），２０，２３（２７），２４－ヘプタエン－８－イル］－３－メチル－２－（Ｎ－メチルメタンスルホンアミド）ブタンアミド（５０ｍｇ、９９％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ４３Ｈ５６Ｎ６Ｏ８Ｓに対する計算値８１６．４；実測値８１７．５；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．３４ （ｄ， Ｊ ＝ １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．７２ （ｔ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．６５ （ｄ， Ｊ ＝ ５．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９９ － ７．８６ （ｍ， １Ｈ）， ７．７１ － ７．４５ （ｍ， ３Ｈ）， ７．１９ （ｄ， Ｊ ＝ ４１．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０３ （ｔ， Ｊ ＝ １．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６６ （ｄ， Ｊ ＝ １０．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．３４ （ｑ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６２．７， １２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５５ － ４．１５ （ｍ， ３Ｈ）， ４．１４ － ３．８０ （ｍ， ４Ｈ）， ３．８０ － ３．４６ （ｍ， ３Ｈ）， ３．２３ （ｓ， １Ｈ）， ３．０２ － ２．７２ （ｍ， ８Ｈ）， ２．６８ （ｓ， ２Ｈ）， ２．１５ － １．８９ （ｍ， ３Ｈ）， １．８２ （ｄ， Ｊ ＝ １２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， １．７６ － １．６２ （ｍ， １Ｈ）， １．５４ （ｑ， Ｊ ＝ １２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， １．２４ （ｓ， １Ｈ）， １．０８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．０３ － ０．８６ （ｍ， ９Ｈ）， ０．８１ （ｓ， ２Ｈ）， ０．４６ （ｓ， ３Ｈ）。
実施例Ａ４３。（２Ｓ）－Ｎ－［（８Ｓ，１４Ｓ）－２２－エチル－４－ヒドロキシ－２１－［４－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル］－１８，１８－ジメチル－９，１５－ジオキソ－１６－オキサ－１０，２２，２８－トリアザペンタシクロ［１８．５．２．１２，６，１１０，１４．０２３，２７］ノナコサ－１（２６），２，４，６（２９），２０，２３（２７），２４－ヘプタエン－８－イル］－２－（２－ヒドロキシ－Ｎ－メチルアセトアミド）－３－メチルブタンアミドの合成
Figure 2023541236002619
工程１。０℃で、（２Ｓ）－Ｎ－［（８Ｓ，１４Ｓ）－２２－エチル－２１－［４－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル］－１８，１８－ジメチル－９，１５－ジオキソ－４－［（トリイソプロピルシリル）オキシ］－１６－オキサ－１０，２２，２８－トリアザペンタシクロ［１８．５．２．１＾［２，６］．１＾［１０，１４］．０＾［２３，２７］］ノナコサ－１（２６），２，４，６（２９），２０，２３（２７），２４－ヘプタエン－８－イル］－３－メチル－２－（メチルアミノ）ブタンアミド（１００ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（１ｍＬ）との混合物に、ＤＩＰＥＡ（７２ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）及び２－クロロ－２－オキソエチルアセテート（１１．５３ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）。混合物を室温まで温めて３０分間撹拌した後、減圧下にて濃縮し、水（３ｍＬ）で希釈して、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×３ｍＬ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（３×３ｍＬ）、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、［［（１Ｓ）－１－［［（８Ｓ，１４Ｓ）－２２－エチル－２１－［４－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル］－１８，１８－ジメチル－９，１５－ジオキソ－４－［（トリイソプロピルシリル）オキシ］－１６－オキサ－１０，２２，２８－トリアザペンタシクロ［１８．５．２．１＾［２，６］．１＾［１０，１４］．０＾［２３，２７］］ノナコサ－１（２６），２，４，６（２９），２０，２３（２７），２４－ヘプタエン－８－イル］カルバモイル］－２－メトキシプロピル］（メチル）カルバモイル］メチルアセテート（８０ｍｇ、７２％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ５５Ｈ７８Ｎ６Ｏ９Ｓｉに対する計算値９９４．６；実測値９９５．７。
工程２。［［（１Ｓ）－１－［［（８Ｓ，１４Ｓ）－２２－エチル－２１－［４－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル］－１８，１８－ジメチル－９，１５－ジオキソ－４－［（トリイソプロピルシリル）オキシ］－１６－オキサ－１０，２２，２８－トリアザペンタシクロ［１８．５．２．１＾［２，６］．１＾［１０，１４］．０＾［２３，２７］］ノナコサ－１（２６），２，４，６（２９），２０，２３（２７），２４－ヘプタエン－８－イル］カルバモイル］－２－メトキシプロピル］（メチル）カルバモイル］メチルアセテート（８０ｍｇ、０．０８０ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（１ｍＬ）、及びＮＨ４ＯＨ水溶液（０．９ｍＬ）の混合物を、室温で一晩撹拌した。Ｈ２Ｏ（５ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（３×５ｍＬ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（３×５ｍＬ）、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、（２Ｓ）－Ｎ－［（８Ｓ，１４Ｓ）－２２－エチル－２１－［４－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル］－１８，１８－ジメチル－９，１５－ジオキソ－４－［（トリイソプロピルシリル）オキシ］－１６－オキサ－１０，２２，２８－トリアザペンタシクロ［１８．５．２．１＾［２，６］．１＾［１０，１４］．０＾［２３，２７］］ノナコサ－１（２６），２，４，６（２９），２０，２３（２７），２４－ヘプタエン－８－イル］－２－（２－ヒドロキシ－Ｎ－メチルアセトアミド）－３－メチルブタンアミド（６０ｍｇ、７８％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ５３Ｈ７６Ｎ６Ｏ８Ｓｉに対する計算値９５２．６；実測値９５３．７。
工程３。０℃で、（２Ｓ）－Ｎ－［（８Ｓ，１４Ｓ）－２２－エチル－２１－［４－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル］－１８，１８－ジメチル－９，１５－ジオキソ－４－［（トリイソプロピルシリル）オキシ］－１６－オキサ－１０，２２，２８－トリアザペンタシクロ［１８．５．２．１＾［２，６］．１＾［１０，１４］．０＾［２３，２７］］ノナコサ－１（２６），２，４，６（２９），２０，２３（２７），２４－ヘプタエン－８－イル］－２－（２－ヒドロキシ－Ｎ－メチルアセトアミド）－３－メチルブタンアミド（６０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（２ｍＬ）、及び、１Ｍ ＴＢＡＦのＴＨＦ溶液（６ｍＬ、０．００６ｍｍｏｌ）の混合物を、３０分間撹拌した。Ｈ２Ｏ（３ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（３×３ｍＬ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（３×３ｍＬ）、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、（２Ｓ）－Ｎ－［（８Ｓ，１４Ｓ）－２２－エチル－４－ヒドロキシ－２１－［４－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル］－１８，１８－ジメチル－９，１５－ジオキソ－１６－オキサ－１０，２２，２８－トリアザペンタシクロ［１８．５．２．１２，６，１１０，１４．０２３，２７］ノナコサ－１（２６），２，４，６（２９），２０，２３（２７），２４－ヘプタエン－８－イル］－２－（２－ヒドロキシ－Ｎ－メチルアセトアミド）－３－メチルブタンアミド（２０ｍｇ、４０％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ４４Ｈ５６Ｎ６Ｏ８に対する計算値７９６．４；実測値７９７．６；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．７０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．７， ４．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．６６ － ８．４９ （ｍ， １Ｈ）， ８．００ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．６， １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．９， ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６０ （ｄｔ， Ｊ ＝ ８．７， １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５６ － ７．４７ （ｍ， １Ｈ）， ７．２９ － ７．１８ （ｍ， １Ｈ）， ７．１０ － ６．９８ （ｍ， １Ｈ）， ６．５４ （ｄｔ， Ｊ ＝ ３．６， １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．６７ － ５．５５ （ｍ， １Ｈ）， ４．７７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．２， ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５７ － ４．３９ （ｍ， ３Ｈ）， ４．３９ － ４．２０ （ｍ， ３Ｈ）， ４．１９ － ３．９１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９０ － ３．６５ （ｍ， ３Ｈ）， ３．６０ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．０， １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．４２ （ｓ， １Ｈ）， ３．３２ （ｓ， １Ｈ）， ３．２９ － ３．１５ （ｍ， １Ｈ）， ３．１０ － ２．９７ （ｍ， １Ｈ）， ２．９７ － ２．８２ （ｍ， ５Ｈ）， ２．８２ － ２．６３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３５ － ２．１１ （ｍ， ３Ｈ）， １．９４ （ｄ， Ｊ ＝ １３．２ Ｈｚ， １Ｈ）， １．８２ － １．４９ （ｍ， ３Ｈ）， １．３１ （ｓ， １Ｈ）， １．１９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．０９ － ０．９５ （ｍ， ７Ｈ）， ０．９５ － ０．８３ （ｍ， ５Ｈ）， ０．５０ （ｄ， Ｊ ＝ ３２．４ Ｈｚ， ３Ｈ）。
実施例Ａ５０。オキソラン－３－イル－Ｎ－［（１Ｓ）－１－｛［（８Ｓ，１４Ｓ）－２２－エチル－４－ヒドロキシ－２１－［４－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル］－１８，１８－ジメチル－９，１５－ジオキソ－１６－オキサ－１０，２２，２８－トリアザペンタシクロ［１８．５．２．１２，６，１１０，１４．０２３，２７］ノナコサ－１（２６），２，４，６（２９），２０，２３（２７），２４－ヘプタン－８－イル］カルバモイル｝－２－メチルプロピル］－Ｎ－カルバミン酸メチルの合成
Figure 2023541236002620
工程１。室温で、メチル（２Ｓ）－３－メチル－２－（メチルアミノ）ブタノエート（５００ｍｇ、３．４ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（１．４４ｍＬ、１４．２ｍｍｏｌの、ＤＣＭ（２０ｍＬ）との混合物に、オキソラン－３－イルカルボクロリデート（１．０４ｇ、６．９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１時間撹拌した後、飽和ＮＨ４Ｃｌを添加し、混合物をＤＣＭで抽出した（３×１０ｍＬ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（１×１０ｍＬ）、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、メチル（２Ｓ）－３－メチル－２［メチル（オキソラン－３－イルオキシ）カルボニル］アミノ］ブタノエート（８００ｍｇ、８９％収率）を油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ４．５７ － ４．０５ （ｍ， １Ｈ）， ３．９９ － ３．７８ （ｍ， ４Ｈ）， ３．７０ （ｓ， ３Ｈ）， ３．２６ （ｓ， １Ｈ）， ２．９９ － ２．６８ （ｍ， ３Ｈ）， ２．２６ － １．８３ （ｍ， ３Ｈ）， １．０６ － ０．７６ （ｍ， ６Ｈ）。
工程２。メチル（２Ｓ）－３－メチル－２［メチル（オキソラン－３－イルオキシ）カルボニル］アミノ］ブタノエート（１ｇ、３．９ｍｍｏｌ）及び２Ｍ ＮａＯＨ（１９．３ｍＬ、３８．６ｍｍｏｌ）の、ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）との混合物を、室温で１時間撹拌した。混合物を減圧下にて濃縮し、残渣をＭＴＢＥで抽出した（３×１０ｍＬ）。水層を、２Ｍ ＨＣｌで約２のｐＨに酸性化した後、ＤＣＭで抽出した（３×２０ｍＬ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（２×１０ｍＬ）、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、濾液を減圧下にて濃縮して、（２Ｓ）－３－メチル－２－［メチル［（オキソラン－３－イルオキシ）カルボニル］アミノ］酪酸（６３０ｍｇ、６７％収率）を油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ５．３２ （ｂｒ． ｓ， １Ｈ）， ４．４５ － ４．０８ （ｍ， １Ｈ）， ４．０４ － ３．８１ （ｍ， ４Ｈ）， ２．９３ （ｄ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．３８ － １．９３ （ｍ， ３Ｈ）， １．０６ （ｔ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．９４ （ｄ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， ３Ｈ）。
工程３。０℃で、（６３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－１１－エチル－２５－ヒドロキシル－１２－（４－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－５，７－ジオン（８０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、（２Ｓ）－３－メチル－２－［メチル［（オキソラン－３－イルオキシ）カルボニル］アミノ］酪酸（６３ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（１６５ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（２ｍＬ）との混合物に、ＣＯＭＵ（３８ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０℃で３０分間撹拌した後、混合物を減圧下にて濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、オキソラン－３－イル－Ｎ－［（１Ｓ）－１－｛［（８Ｓ，１４Ｓ）－２２－エチル－４－ヒドロキシ－２１－［４－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル］－１８，１８－ジメチル－９，１５－ジオキソ－１６－オキサ－１０，２２，２８－トリアザペンタシクロ［１８．５．２．１２，６，１１０，１４．０２３，２７］ノナコサ－１（２６），２，４，６（２９），２０，２３（２７），２４－ヘプタン－８－イル］カルバモイル｝－２－メチルプロピル］－Ｎ－カルバミン酸メチル（５０ｍｇ、４５％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ４７Ｈ６０Ｎ６Ｏ９に対する計算値８５２．４；実測値８５３．５；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．３４ － ９．１８ （ｍ， １Ｈ）， ８．７２ （ｔ， Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．５８ （ｄ， Ｊ ＝ ４７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４８ － ８．１５ （ｍ， １Ｈ）， ７．９１ （ｓ， １Ｈ）， ７．７０ － ７．５７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５５ － ７．４６ （ｍ， １Ｈ）， ７．１３ （ｄ， Ｊ ＝ ２４．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０１ （ｓ， １Ｈ）， ６．５６ （ｄ， Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．３４ （ｓ， １Ｈ）， ５．２８ － ５．００ （ｍ， ２Ｈ）， ４．４０ （ｄ， Ｊ ＝ １３．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３３ － ４．１４ （ｍ， ４Ｈ）， ４．１２ － ３．４５ （ｍ， １０Ｈ）， ３．２３ （ｓ， １Ｈ）， ３．１０ （ｄ， Ｊ ＝ １４．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９９ － ２．６２ （ｍ， ６Ｈ）， ２．２０ － １．９９ （ｍ， ４Ｈ）， １．８０ （ｓ， １Ｈ）， １．６６ （ｓ， １Ｈ）， １．５２ （ｄ， Ｊ ＝ １２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， １．０９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ０．９９ － ０．８９ （ｍ， ６Ｈ）， ０．８７ － ０．７６ （ｍ， ５Ｈ）， ０．４２ （ｄ， Ｊ ＝ ２４．２ Ｈｚ， ３Ｈ）。
実施例Ａ２７７。（２Ｓ）－Ｎ－（（６３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）－５－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－トリメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）－３－メチル－２－（１，３，３－トリメチルウレイド）ブタンアミドの合成
Figure 2023541236002621
工程１。窒素雰囲気下、０℃で、中間体１０（８．２ｇ、９．８９ｍｍｏｌ）のジオキサン（４０ｍＬ）溶液に、ＨＣｌ（４０ｍＬ、ジオキサン中に４Ｍ）を添加した。反応溶液を０℃で１時間撹拌した後、減圧下にて濃縮した。得られた混合物をＤＣＭ（６００ｍＬ）、及び飽和重炭酸ナトリウム水溶液（４００ｍＬ）で希釈した。有機相を分離し、ブラインで洗浄し（５００ｍＬ×２）た後、減圧下にて濃縮して、（６３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－４－アミノ－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）－５－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－５，７－ジオン（７．２ｇ、９４．８％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ３９Ｈ５２Ｎ８Ｏ４Ｓに対する計算値７２８．４；実測値７２９．３。
工程２。（６３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－４－アミノ－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）－５－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－５，７－ジオン（６ｇ、８．２３ｍｍｏｌ）及びリチウムＮ－（ジメチルカルバモイル）－Ｎ－メチル－Ｌ－バリネート（４．２８ｇ、２０．５８ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（８０ｍＬ）との混合物に、ＤＩＥＡ（５３．１９ｇ、４１１．５５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を５分間撹拌した後、ＣＩＰ（３．４３ｇ、１２．３５ｍｍｏｌ）を一度に添加した。得られた溶液を２５℃にて、１時間撹拌した後、水（１００ｍＬ）でクエンチして、ＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）で抽出した。有機層を分離して、飽和塩化アンモニウム水溶液（１００ｍＬ×３）及び水（１００ｍＬ×２）で洗浄した。合わせた有機層を、減圧下で濃縮した。残渣を逆相クロマトグラフィーにより精製して、（２Ｓ）－Ｎ－（（６３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）－５－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）－３－メチル－２－（１，３，３－トリメチルウレイド）ブタンアミド（２．５ｇ、３３．２％収率）を固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．５２ － ８．３４ （ｍ， ３Ｈ）， ７．８２ （ｓ， １Ｈ）， ７．７９ － ７．６９ （ｍ， １Ｈ）， ７．６０ － ７．５０ （ｍ， １Ｈ）， ７．２６ － ７．１６ （ｍ， １Ｈ）， ５．６４ － ５．５０ （ｍ， １Ｈ）， ５．２０ － ５．０９ （ｍ， １Ｈ）， ４．４０ － ４．０８ （ｍ， ５Ｈ）， ３．９２ － ３．８２ （ｍ， １Ｈ）， ３．６６ － ３．５０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３７ － ３．３５ （ｍ． １Ｈ）， ３．３０ － ３．２８ （ｍ， １Ｈ）， ３．２８ － ３．２０ （ｍ， ４Ｈ）， ３．１９ － ３．１５ （ｍ， ３Ｈ）， ３．１２ － ３． ０４ （ｍ， １Ｈ）， ２．９９ － ２．８９ （ｍ， １Ｈ）， ２．８１ （ｓ， ６Ｈ）， ２．７７ （ｓ， ４Ｈ）， ２．４８ － ２．３８ （ｍ， ５Ｈ）， ２．２２ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１６ － ２．０４ （ｍ， ２Ｈ）， １．８８ － １．７８ （ｍ， ２Ｈ）， １．６０ － １．４５ （ｍ， ２Ｈ）， １．３９ － １．２９ （ｍ， ３Ｈ）， ０．９７ － ０．８０ （ｍ， １２Ｈ）， ０．３４ （ｓ， ３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ４８Ｈ６８Ｎ１０Ｏ６Ｓに対する計算値３９１２．５；実測値９１３．６。
実施例Ａ２６５。Ｎ－（（６３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）－４－メチルピペラジン－１－カルボキサミドの合成
Figure 2023541236002622
工程１。窒素雰囲気下、０℃で、１－メチルピペラジン（１００ｍｇ、１．１４８ｍｍｏｌ）及びピリジン（２７５．７８ｍｇ、３．４４ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（３ｍＬ）の撹拌溶液に、ＢＴＣ（１１２．５ｍｇ、０．３８ ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍＬ）溶液を滴加した。窒素雰囲気下、０℃で、反応物を２時間撹拌した。得られた混合物を減圧下にて濃縮し、４－メチルピペラジン－１－カルボニルクロリド（２５０ｍｇ、粗）を油として得た。
工程２。窒素雰囲気下、０℃で、中間体８（１００ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）及びピリジン（１００ｍｇ、１．２７２ｍｍｏｌ）の、ＡＣＮ（２ｍＬ）の撹拌溶液に、４－メチルピペラジン－１－カルボニルクロリド（３８．６７ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を滴加した。窒素雰囲気下、０℃で、反応混合物を２時間撹拌した。得られた混合物を水（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（１００ｍＬ×３）。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ×３）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した後ろ過し、減圧下にて濃縮した。残渣を逆フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、Ｎ－（（６３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）－４－メチルピペラジン－１－カルボキサミド（２０ｍｇ、１６．７％収率）を固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．７６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．８， １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．５０ （ｓ， １Ｈ）， ８．１４ （ｄ， Ｊ ＝ ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７９ （ｄ， Ｊ ＝ ９．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．７７ － ７．７２ （ｍ， １Ｈ）， ７．５８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．７， ４．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８２ （ｄ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．３２ （ｔ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．９９ （ｄ， Ｊ ＝ １２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４３ － ４．０２ （ｍ， ５Ｈ）， ３．５７ （ｄ， Ｊ ＝ ３．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．２６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ６Ｈ）， ２．９７ （ｄ， Ｊ ＝ １４．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．８０ － ２．６６ （ｍ， １Ｈ）， ２．５５ （ｓ， １Ｈ）， ２．４０ （ｄ， Ｊ ＝ １４．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３２ （ｄ， Ｊ ＝ ５．９ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．２１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０９ （ｄ， Ｊ ＝ １２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， １．７７ （ｄ， Ｊ ＝ １８．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．５２ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．８， ５．４ Ｈｚ， １Ｈ）， １．３７ （ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．２４ （ｓ， １Ｈ）， ０．９０ （ｓ， ３Ｈ）， ０．８５ （ｔ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．３２ （ｓ， ３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ４０Ｈ５２Ｎ８Ｏ５Ｓに対する計算値７５６．３８；実測値７５７．３。
実施例Ａ５９８。（２Ｓ）－Ｎ－（（６３Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－１１－エチル－３－メトキシ－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）－３－メチル－２－（１，３，３－トリメチルウレイド）ブタンアミンの合成
Figure 2023541236002623
工程１。窒素雰囲気下で、ベンジル（２Ｓ）－３－メチル－２－（メチルアミノ）ブタノエート（５００ｍｇ、２．２６ｍｍｏｌ）及びジメチルカルバミルクロリド（１．２１５ｇ、１１．３ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（５ｍＬ）との混合物に、ＴＥＡ（２．２８６ｇ、２２．５９ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（２７６．０２ｍｇ、２．２６ｍｍｏｌ）を小分けにして添加した。反応混合物を６５℃で１２時間、窒素雰囲気下で撹拌した後、水（１００ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した（５０ｍＬ×３）。合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。残渣を逆相クロマトグラフィーにより精製して、ベンジルＮ－（ジメチルカルバモイル）－Ｎ－メチル－Ｌ－バリネート（４００ｍｇ、５８．３％収率）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ１６Ｈ２４Ｎ２Ｏ３に対する計算値２９２．２；実測値２９３．１。
工程２。ベンジルＮ－（ジメチルカルバモイル）－Ｎ－メチル－Ｌ－バリネート（４００ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）及び水酸化パラジウム炭素（４００ｍｇ、２．８５ｍｍｏｌ）の、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）との混合物を、水素雰囲気下で４時間撹拌した。反応混合物を濾過し、濾過ケーキをＭｅＯＨ（１００ｍＬ×３）で洗浄した。濾液を減圧下にて濃縮し、Ｎ－（ジメチルカルバモイル）－Ｎ－メチル－Ｌ－バリン（２００ｍｇ、粗）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ９Ｈ１８Ｎ２Ｏ３に対する計算値２０２．１；実測値２０３．１。
工程３。０℃で、４－ブロモ－１，３－チアゾール－２－カルボン酸（１０ｇ、４８．０７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１００ｍＬ）溶液に、塩化オキサリル（１６．２７ｍＬ、１９２．２８ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（０．１１ｍＬ、１．５３ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で２時間撹拌した後、減圧下にて濃縮し、４－ブロモ－１，３－チアゾール－２－カルボニルクロリドを得た（１０．８ｇ、粗）。
工程４。－７８℃で、エチル２－［（ジフェニルメチリデン）アミノ］アセテート（１２．７５ｇ、４７．６９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液をＬｉＨＭＤＳ（４７．６９ｍＬ、４７．６９ｍｍｏｌ）を添加し、－４０℃で３０分間撹拌した。－７８℃で、反応混合物に、４－ブロモ－１，３－チアゾール－２－カルボニルクロリド（１０．８ｇ、４７．６９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液を添加し、室温で１２時間撹拌した。得られた混合物を水（１００ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した（１００ｍＬ×２）。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮して、エチル３－（４－ブロモチアゾール－２－イル）－２－（（ジフェニルメチレン）アミノ）－３－オキソプロパノエート（２７ｇ、粗）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ２１Ｈ１７ＢｒＮ２Ｏ３Ｓに対する計算値４５６．０；実測値４５７．０。
工程５。０℃で、エチル３－（４－ブロモチアゾール－２－イル）－２－（（ジフェニルメチレン）アミノ）－３－オキソプロパノエート（２０ｇ、４３．７３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５０ｍＬ）溶液に、１Ｍ ＨＣｌ（１００ｍＬ）を添加し、室温で２時間撹拌した。得られた溶液を濃縮して、エチルエーテルで洗浄した（２００ｍＬ×２）。水相を、重炭酸ナトリウム溶液でｐＨ８に調整した後、ＥｔＯＡｃで抽出した（１００ｍＬ×３）。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮して、エチル２－アミノ－３－（４－ブロモチアゾール－２－イル）－３－オキソプロパノエートを油として得た（９ｇ、粗）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ８Ｈ９ＢｒＮ２Ｏ３Ｓに対する計算値２９２．０；実測値２９２．９。
工程６。０℃で、エチル２－アミノ－３－（４－ブロモチアゾール－２－イル）－３－オキソプロパノエート（１０ｇ、３４．１１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２００ｍＬ）溶液に、ベンズアルデヒド（７．２４ｇ、６８．２３ｍｍｏｌ）、塩化亜鉛（９．３ｇ、６８．２３ｍｍｏｌ）及びＮａＢＨ３ＣＮ（４．２９ｇ、６８．２３ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で２時間撹拌した後、水（１００ｍＬ）でクエンチして濃縮した。得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（１００ｍＬ×３）。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、エチル３－（４－ブロモチアゾール－２－イル）－２－（ジベンジルアミノ）－３－オキソプロパノエートを固体として得た（８．４％、５２％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ２２Ｈ２１ＢｒＮ２Ｏ３Ｓに対する計算値４７２．１；実測値４７３．０。
工程７。窒素雰囲気下、室温で、エチル３－（４－ブロモチアゾール－２－イル）－２－（ジベンジルアミノ）－３－オキソプロパノエート（５ｇ、１０．５６ｍｍｏｌ）及び（Ｒ，Ｒ）－ＴＳ－ＤＥＮＥＢ（１．３７５ｇ、２．１１ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（１００ｍＬ）との混合物に、ＨＣＯＯＨ（１．９９ｍＬ、４３．２９ｍｍｏｌ）及びジエチルアミン（２．２ｍＬ、２．１１ｍｍｏｌ）を滴加した。反応混合物を５０℃で１２時間、窒素雰囲気下で撹拌した。得られた混合物を減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、エチル（２Ｓ，３Ｓ）－３－（４－ブロモチアゾール－２－イル）－２－（ジベンジルアミノ）－３－ヒドロキシプロパノエート（３．１４８ｇ、６０％収率）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ２２Ｈ２３ＢｒＮ２Ｏ３Ｓに対する計算値４７４．１；実測値４７５．０。
工程８。エチル（２Ｓ，３Ｓ）－３－（４－ブロモチアゾール－２－イル）－２－（ジベンジルアミノ）－３－ヒドロキシプロパノエート（１ｇ、２．１ｍｍｏｌ）及びＡｇ２Ｏ（４．８８ ｇ、２１．０６ｍｍｏｌ）の、アセトニトリル（１０ｍＬ）との混合物に、ヨードメタン（３．５８ｇ、２５．２２ｍｍｏｌ）を小分けにして添加した。反応混合物を５０℃で１２時間撹拌した後、濾過した。濾塊をＭｅＯＨで洗浄した（５０ｍＬ×２）。濾液を減圧下にて濃縮し、エチル（２Ｓ，３Ｓ）－３－（４－ブロモチアゾール－２－イル）－２－（ジベンジルアミノ）－３－メトキシプロパノエート（１．０６ｇ、粗）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ２３Ｈ２５ＢｒＮ２Ｏ３Ｓに対する計算値４８８．１；実測値４８９．３。
工程９。エチル（２Ｓ，３Ｓ）－３－（４－ブロモチアゾール－２－イル）－２－（ジベンジルアミノ）－３－ヒドロキシプロパノエート（１．０６ｇ、２．３ｍｍｏｌ）の、ＨＣｌ（１０ｍＬ、８Ｍ）との混合物を、８０℃で１２時間撹拌し、減圧で濃縮した。残渣を逆相クロマトグラフィーにより精製して、（２Ｓ，３Ｓ）－３－（４－ブロモチアゾール－２－イル）－２－（ジベンジルアミノ）－３－メトキシプロパン酸（３２１ｍｇ、３１．７％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ２１Ｈ２１ＢｒＮ２Ｏ３Ｓに対する計算値４６０．１；実測値４６１．１。
工程１０。０℃で、（２Ｓ，３Ｓ）－３－（４－ブロモチアゾール－２－イル）－２－（ジベンジルアミノ）－３－メトキシプロパン酸（４．６１ｇ、１０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１００ｍＬ）溶液に、メチル（３Ｓ）－１，２－ジアジナン－３－カルボキシレートビス（トリフルオロ酢酸）塩（３．７２ｇ、１５ｍｍｏｌ）、ＮＭＭ（１０．１ｍＬ、１００ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（３．８ｇ、２０ｍｍｏｌ）、及び、ＨＯＢｔ（５．３９ｇ、３９．８９ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を室温まで温めて１時間撹拌した。次に、反応物をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）でクエンチして、ＥｔＯＡｃで抽出した（１００ｍＬ×３）。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、メチル（Ｓ）－１－（（２Ｓ，３Ｓ）－３－（４－ブロモチアゾール－２－イル）－２－（ジベンジルアミノ）－３－メトキシプロパノイル）ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボキシレート（５．１１ｇ、９０％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ２７Ｈ３１ＢｒＮ４Ｏ４Ｓに対する計算値５８７．１；実測値５８６．１。
工程１１。Ｎ２雰囲気下で、メチル（Ｓ）－１－（（２Ｓ，３Ｓ）－３－（４－ブロモチアゾール－２－イル）－２－（ジベンジルアミノ）－３－メトキシプロパノイル）ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボキシレート（５．１１ｇ、９ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（１００ｍＬ）／Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）溶液に、ＬｉＯＨ（１．８１ｇ、４５ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を２時間、２５℃で撹拌した。得られた混合物を減圧下にて濃縮し、ＨＣｌ（１Ｎ）で残渣をｐＨ５まで酸性化した。水層をＤＣＭで抽出した（５０ｍＬ×３）。合わせた有機相を減圧下にて濃縮し、（Ｓ）－１－（（２Ｓ，３Ｓ）－３－（４－ブロモチアゾール－２－イル）－２－（ジベンジルアミノ）－３－メトキシプロパノイル）ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボン酸（４．３８ｇ、８５％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ２６Ｈ２９ＢｒＮ４Ｏ４Ｓに対する計算値５７２．１；実測値５７３．１。
工程１２。（Ｓ）－１－（（２Ｓ，３Ｓ）－３－（４－ブロモチアゾール－２－イル）－２－（ジベンジルアミノ）－３－メトキシプロパノイル）ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボン酸（１．１５ｇ、（２ｍｍｏｌ））及び（Ｓ）－３－（１－エチル－２－（２－（１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－インドール－３－イル）－２，２－ジメチルプロパン－１－オール（９８５ｍｇ、２ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（５０ｍＬ）との混合物に、ＤＩＥＡ（１．０３４ｇ、８ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（１．１５ｇ、５５８．３ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（２７０．２ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を添加した。反応溶液を２５℃で１６時間撹拌した。得られた混合物をＤＣＭ（２００ｍＬ）で希釈して、水（５０ｍＬ×２）及びブライン（５０ｍＬ×３）で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、メチル（Ｓ）－１－（（２Ｓ，３Ｓ）－３－（４－ブロモチアゾール－２－イル）－２－（ジベンジルアミノ）－３－メトキシプロパノイル）ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボキシレート（１．１３ｇ、５４％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ５５Ｈ６８ＢＢｒＮ６Ｏ７Ｓに対する計算値１０４６．４；実測値１０４７．４。
工程１３。窒素雰囲気下で、３－（１－エチル－２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－インドール－３－イル）－２，２－ジメチルプロピル（Ｓ）－１－（（２Ｓ，３Ｓ）－３－（４－ブロモチアゾール－２－イル）－２－（ジベンジルアミノ）－３－メトキシプロパノイル）ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボキシレート（２５０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｔｂｐｆ）Ｃｌ２（１５．５５ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）の、ジオキサン（５ｍＬ）及び水（１ｍＬ）との混合物に、Ｋ３ＰＯ４（１２６．５９ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）を小分けして添加した。反応混合物を８０℃で２時間、窒素雰囲気下で撹拌した。得られた混合物を水（２０ｍＬ）で希釈してＥｔＯＡｃで抽出し（１０ｍＬ×３）、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、（６３Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－４－（ジベンジルアミノ）－１１－エチル－３－メトキシ－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－５，７－ジオン（１３７ｍｇ、４４．３８％）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ４９Ｈ５６Ｎ６Ｏ５Ｓに対する計算値８４０．４；実測値８４１．５。
工程１４。（６３Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－４－（ジベンジルアミノ）－１１－エチル－３－メトキシ－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－５，７－ジオン（１００ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）及びＰｄ／Ｃ（２５３．０６ｍｇ、２．３８ｍｍｏｌ）の、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）との混合物に、ＨＣＯＯＮＨ４（１４９．９４ｍｇ、２．３８ｍｍｏｌ）を小分けして添加した。反応混合物を６０℃で６時間、水素雰囲気下で撹拌した。得られた混合物を濾過し、濾塊をＭｅＯＨで洗浄した（１００ｍＬ×１０）。濾液を減圧下にて濃縮し、（６３Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－４－アミノ－１１－エチル－３－メトキシ－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシメチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－５，７－ジオン（５６ｍｇ、粗）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ３５Ｈ４４Ｎ６Ｏ５Ｓに対する計算値６６０．３；実測値６６１．２。
工程１５。（６３Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－４－アミノ－１１－エチル－３－メトキシ－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシメチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－５，７－ジオン（５６ｍｇ、０．０８５ｍｍｏｌ）及びＮ－（ジメチルカルバモイル）－Ｎ－メチル－Ｌ－バリン（５１．４２ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（２ｍＬ）との混合物に、２－クロロ－１，３－ジメチルイミダゾリジウムヘキサフルオロホスフェート（４７．５５ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（５４７．６２ｍｇ、４．２４ｍｍｏｌ）を小分けにして添加した。反応混合物を１２時間撹拌した。得られた混合物を逆相により精製して、（２Ｓ）－Ｎ－（（６３Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－１１－エチル－３－メトキシ－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）－３－メチル－２－（１，３，３－トリメチルウレイド）ブタンアミン（１．５ｍｇ、２０．６％収率）を固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，メタノール－ｄ４）δ ８．７４－８．７７ （ｍ， １Ｈ）， ８．６１ （ｄ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９９ － ７．８７ （ｍ， １Ｈ）， ７．７３ － ７．６６ （ｍ， １Ｈ）， ７．６８ （ｓ， １Ｈ）， ７．６０ － ７．５５ （ｍ， １Ｈ）， ７．４９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３１ （ｄ， Ｊ ＝ ５１．０ Ｈｚ， ０Ｈ）， ５．８９ （ｓ， １Ｈ）， ４．９５ （ｓ， １Ｈ）， ４．４３ （ｄ， Ｊ ＝ １３．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３６ （ｑ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３３ － ４．１９ （ｍ， ２Ｈ）， ４．１０ － ４．０３ （ｍ， １Ｈ）， ４．０３ （ｄ， Ｊ ＝ １１．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７８ － ３．６７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６５ （ｓ， ０Ｈ）， ３．４６ （ｓ， ３Ｈ）， ３．３４ （ｓ， ４Ｈ）， ３．０１ （ｄ， Ｊ ＝ １０．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９３ （ｓ， ６Ｈ）， ２．８８ － ２．８１ （ｍ， １Ｈ）， ２．７８ （ｓ， ３Ｈ）， ２．７０ － ２．６０ （ｍ， １Ｈ）， ２．２３ － ２．０１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０３ （ｓ， ０Ｈ）， １．９９ （ｄ， Ｊ ＝ １３．３ Ｈｚ， １Ｈ）， １．９１ － １．７４ （ｍ， １Ｈ）， １．６９ － １．５４ （ｍ， １Ｈ）， １．４５ （ｄ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．３７ － １．３２ （ｍ， １Ｈ）， １．２８ （ｓ， １Ｈ）， ０．９４ （ｐ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， １２Ｈ）， ０．５１ （ｓ， ３Ｈ）， ０．１０ （ｓ， １Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ４４Ｈ６０Ｎ８Ｏ７に対する計算値：８４４．４；実測値８４５．４。
実施例Ａ２８６。（１Ｓ，２Ｓ）－Ｎ－（（６３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－６４，１０，１０－トリメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）－２－メチルシクロプロパン－１－カルボキサミドの合成
Figure 2023541236002624
工程１。中間体８（８ｇ、１０．９５ｍｍｏｌ）の、ＨＣｌ（２００ｍＬ、１，４－ジオキサン中に４Ｍ）の溶液を０℃で２時間撹拌した後、減圧下にて濃縮した。得られた混合物をＤＣＭ（６０ｍＬ）、及び飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（４０ｍＬ）で希釈した。有機相を分離してブラインで洗浄し（５０ｍＬ×２）、減圧下にて濃縮して、（６３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－４－アミノ－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－５，７－ジオン（１０．３ｇ、粗）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ３４Ｈ４２Ｎ６Ｏ４Ｓに対する計算値６３０．３；実測値６３１．２。
工程２。０℃で、（６３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－４－アミノ－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－５，７－ジオン（８ｇ、１２．６８ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（５０ｍＬ）の撹拌溶液に、ＤＩＥＡ（９．８３ｇ、７６．０９ｍｍｏｌ）、（１Ｓ，２Ｓ）－２－メチルシクロプロパン－１－カルボン酸（１．５２ｇ、１５．２２ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（１４．４７ｇ、３８．０５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃で２時間撹拌し、減圧下にて濃縮した。残渣を逆相クロマトグラフィーにより精製して、（１Ｓ，２Ｓ）－Ｎ－（（６３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）－２－メチルシクロプロパン－１－カルボキサミド（６．８４ｇ、５６．３７％収率）を固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．７９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．７， １．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．５９ － ８．４０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．９５ － ７．８６ （ｍ， １Ｈ）， ７．８２ － ７．７１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６６ － ７．５３ （ｍ， ２Ｈ）， ５．５７ （ｔ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０７ （ｓ， １Ｈ）， ４．４１ － ４．２８ （ｍ， ２Ｈ）， ４．２５ （ｄ， Ｊ ＝ １２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１７ （ｄ， Ｊ ＝ １０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０９ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５８ （ｓ， ２Ｈ）， ３．３２ （ｄ， Ｊ ＝ １４．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．２８ （ｓ， ３Ｈ）， ３．１６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．７， ９．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９５ （ｄ， Ｊ ＝ １４．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．７５ （ｍ， Ｊ ＝ １２．１， ７．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．４３ （ｄ， Ｊ ＝ １４．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．１３ － ２．００ （ｍ， １Ｈ）， １．７６ （ｄ， Ｊ ＝ ２２．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．６０ － １．４４ （ｍ， ２Ｈ）， １．３８ （ｄ， Ｊ ＝ ６．１ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．０７ （ｄ， Ｊ ＝ １．９ Ｈｚ， ４Ｈ）， ０．８６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．１， ７．１ Ｈｚ， ７Ｈ）， ０．５９ － ０．４９ （ｍ， １Ｈ）， ０．３４ （ｓ， ３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ３９Ｈ４８Ｎ６Ｏ５Ｓに対する計算値７１２．３；実測値７１３．２。
実施例Ａ６１３。Ｎ－（（２Ｓ）－１－（（（６３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジナ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）－３－メトキシ－Ｎ－メチルアゼチキン－１－カルボキサミドの合成
Figure 2023541236002625
工程１。Ｎ２雰囲気下で、封止管の中の、メチル（Ｓ）－３－（４－ブロモチアゾール－２－イル）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロパノエート（９２０ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）、４，４，５，５－テトラメチル－２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，３，２－ジオキサボロラン（１．６ｇ、６．３ｍｍｏｌ）、ｘ－Ｐｈｏｓ（１８０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３－クロロホルム（１３０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、及び酢酸カリウム（７４０ｍｇ、７．５ｍｍｏｌ）の、ジオキサン（２５ｍＬ）との混合物を、１１０℃で８時間撹拌し、粗のメチル（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）チアゾール－２－イル）プロパノエートを溶液として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ１８Ｈ２９ＢＮ２Ｏ６Ｓに対する計算値４１２．２；実測値３３１．１。
工程２。Ｎ２雰囲気下で、５－クロロ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－３－カルバルデヒド（７ｇ、３９ｍｍｏｌ）の、ＭｅＯＨ（１４０ｍＬ）との混合物に、ＮａＢＨ４（２．９ｇ、７８ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応混合物を１０℃で２時間撹拌した後、減圧下にて濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈してブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、（５－クロロ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－３－イル）メタノール（３．５ｇ、５５％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ８Ｈ７ＣｌＮ２Ｏに対する計算値１８２．０；実測値１８３．０。
工程３。０℃で、（５－クロロ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－３－イル）メタノール（３．５ｇ、１９ｍｍｏｌ）及び（（１－メトキシ－２－メトキシプロパ－１－エン－１－イル）オキシ）トリメチルシラン（６．７ｇ、３８ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（５０ｍＬ）との混合物に、ＴＭＳＯＴｆ（３．８ｇ、１７．１ｍｍｏｌ）を滴加した。反応混合物を５℃で２時間撹拌した後、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）、及びブライン（５０ｍＬ×２）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、メチル３－（５－クロロ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－３－イル）－２，２－ジメチルプロパノエート（３ｇ、５９％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ１３Ｈ１５ＣｌＮ２Ｏ２に対する計算値２６６．１；実測値２６７．１。
工程４。０℃で、メチル３－（５－クロロ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－３－イル）－２，２－ジメチルプロパノエート（３ｇ、１１ｍｍｏｌ）の、無水ＴＨＦ（５０ｍＬ）との混合物に、ＡｇＯＴｆ（４．３ｇ、１７ｍｍｏｌ）及びＩ２（２．９ｇ、１１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃で２時間撹拌した後、濃Ｎａ２ＣＯ３（２０ｍＬ）でクエンチして、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈して濾過した。濾液をブライン（５０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、メチル３－（５－クロロ－２－ヨード－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－３－イル）－２，２－ジメチルプロパノエート（２．３ｇ、５２％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ１３Ｈ１４ＣｌＩＮ２Ｏ２に対する計算値３９３．０；実測値３９２．０。
工程５。Ｎ２雰囲気下で、メチル３－（５－クロロ－２－ヨード－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－３－イル）－２，２－ジメチルプロパノエート（２．３ｇ、５．９ｍｍｏｌ）、２－（２－（２－メトキシメチル）フェニル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（１．６ｇ、７．１ｍｍｏｌ）、及びＫ２ＣＯ３（２．４ｇ、１８ｍｏｌ）の、（２５ｍＬ）及び水（５ｍＬ）の混合物に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＤＣＭ（４８０ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を７０℃で４時間撹拌した後、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈し、ブライン（２５ｍＬ）で洗浄した。分離した有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、メチル（Ｓ）－３－（５－クロロ－２－（２－（１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－３－イル）－２，２－ジメチルプロパノエート（２ｇ、収率８４％）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ２１Ｈ２４ＣｌＮ３Ｏ３に対する計算値４０１．２；実測値４０２．２。
工程６。メチル（Ｓ）－３－（５－クロロ－２－（２－（１－メトキシエチルｌ）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－３－イル）－２，２－ジメチルプロパノエート（２ｇ、５ｍｍｏｌ）、炭酸セシウム（３．３ｇ、１０ｍｍｏｌ）、及びＥｔＩ（１．６ｇ、１０ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（３０ｍＬ）との混合物を、２５℃で１０時間撹拌した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈して、ブラインで洗浄した（２０ｍＬ×４）。分離した有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、メチル（Ｓ）－３－（５－クロロ－１－エチル－２－（２－（１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－３－イル）－２，２－ジメチルプロパノエートを、２つのジアステレオマー（Ｐ１：０．７ｇ、３２％収率；Ｐ２：０．６ｇ、２８％収率）を、共に固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ２３Ｈ２８ＣｌＮ３Ｏ３に対する計算値４２９．２；実測値４３０．２。
工程７。５℃で、メチル（Ｓ）－３－（５－クロロ－１－エチル－２－（２－（１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－３－イル）－２，２－ジメチルプロパノエート（Ｐ２、１．２ｇ、２．８ｍｍｏｌ）の、無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）との混合物に、ＬｉＢＨ４（１２０ｍｇ、５．６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を６０℃で４時間撹拌した後、濃ＮＨ４Ｃｌ（２０ｍＬ）でクエンチして、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈してブライン（３０ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離して無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、（Ｓ）－３－（５－クロロ－１－エチル－２－（２－（１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－ｐピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－３－イル）－２，２－ジメチルプロパン－１－オール（１ｇ、８９％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ２２Ｈ２８ＣｌＮ３Ｏ２に対する計算値４０１．２；実測値４０２．２。
工程８。工程１（３６０ｍｇ、粗、１ｍｍｏｌ）のジオキサン（１０ｍＬ）溶液と、水（２ｍＬ）との混合物に、（Ｓ）－３－（５－クロロ－１－エチル－２－（２－（１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－ｐピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－３－イル）－２，２－ジメチルプロパン－１－オール（２００ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（２００ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）、及びＰｄ－１１８（３０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を添加した。本反応混合物を７０℃で３時間撹拌した後、ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）で希釈して濾過した。濾液をブラインで洗浄して無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、メチル（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（４－（１－エチル－３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－５－イル）チアゾール－２－イル）プロパノエート（３００ｍｇ、６５％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ３４Ｈ４５Ｎ５Ｏ６Ｓに対する計算値６５１．３；実測値６５２．３。
工程９。２０℃で、メチル（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（４－（１－エチル－３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－５－イル）チアゾール－２－イル）プロパノエート（２８０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）の、ＭｅＯＨ（４ｍＬ）溶液に、水酸化リチウム（５１ｍｇ、２．１５ｍｍｏｌ）の水溶液（２ｍＬ）を添加した。反応物を２０℃で５時間撹拌した後、ＨＣｌ（１Ｎ）で、ｐＨ＝３～４に調整した。得られた混合物を水（３０ｍＬ）で希釈して、ＥｔＯＡｃで抽出した（１５ｍＬ×３）。合わせた有機相をブライン（１０ｍＬ）で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮して、（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（４－（１－エチル－３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－５－イル）チアゾール－２－イル）プロパン酸（２８０ｍｇ、粗）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ３３Ｈ４３Ｎ５Ｏ６Ｓに対する計算値６３７．３；実測値６３８．３。
工程１０。５℃で、（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（４－（１－エチル－３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－５－イル）チアゾール－２－イル）プロパン酸（２７４ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）及びメチル（Ｓ）－ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボキシレート（２８０ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（３ｍＬ）溶液に、ＨＡＴＵ（２４５ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（５５５ｍｇ、４．３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液を添加した。反応物を１時間撹拌した後、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）及び水（２０ｍＬ）で希釈した。有機層を分離して水（２０ｍＬ×３）及びブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、メチル（Ｓ）－１－（（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（４－（１－エチル－３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－５－イル）チアゾール－２－イル）プロパノイル）ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボキシレート（２３０ｍｇ、７０％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ３９Ｈ５３Ｎ７Ｏ７Ｓに対する計算値７６３．４；実測値７６４．３。
工程１１。Ｎ２雰囲気下で、メチル（Ｓ）－１－（（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（４－（１－エチル－３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－５－イル）チアゾール－２－イル）プロパノイル）ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボキシレート（２３０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（３ｍＬ）溶液に、水酸化トリメチルすず（３００ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を６５℃で１６時間撹拌した後、減圧下にて濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈して、水（２０ｍＬ）及びブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮して、（Ｓ）－１－（（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（４－（１－エチル－３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－５－イル）チアゾール－２－イル）プロパノイル）ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボン酸（２００ｍｇ、粗）を泡として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ３８Ｈ５１Ｎ７Ｏ７Ｓに対する計算値７４９．４；実測値７５０．３。
工程１２。５℃で、（Ｓ）－１－（（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（４－（１－エチル－３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－５－イル）チアゾール－２－イル）プロパノイル）ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボン酸（２４５ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（５０ｍＬ）溶液に、ＨＯＢｔ（４３２ｍｇ、３．２ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（１．８ ｇ、９．６ｍｍｏｌ）、及びＤＩＥＡ（１．６５ｇ、１２．８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２０℃で１６時間撹拌した後、減圧下にて濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）及び水（２０ｍＬ）で希釈した。有機層を分離して水（３０ｍＬ×３）及びブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（（６３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－ピロロ［３，２－ｂ］ピリダジナ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメート（１００ｍｇ、４３％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ３８Ｈ４９Ｎ７Ｏ６Ｓに対する計算値７３１．４；実測値７３２．３。
工程１３。ｔｅｒｔ－ブチル（（６３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－ピロロ［３，２－ｂ］ピリダジナ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメート（８０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の、ＴＦＡ（０．２ｍＬ）及びＤＣＭ（０．６ｍＬ）の溶液を、２０℃で１時間撹拌した。反応物を濃縮し、（６３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－４－アミノ－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－ピロロ［３，２－ｂ］ピリダジナ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－５，７－ジオン（７２ｍｇ、９５％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ３３Ｈ４１Ｎ７Ｏ４Ｓに対する計算値６３１．３；実測値６３２．３。
工程１４。０℃で、（６３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－４－アミノ－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－ピロロ［３，２－ｂ］ピリダジナ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－５，７－ジオン（１００ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）及び（２Ｓ）－２－［（３－メトキシアゼチジン－１－イル）カルボニル（メチル）アミノ］－３－メチル酪酸（７８ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に、ＤＩＥＡ（６２０ｍｇ、４．８ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（９１ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液を滴加した。反応混合物を０℃で２時間撹拌した後、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈して水で洗浄し（２５ｍＬ×３）、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、Ｎ－（（２Ｓ）－１－（（（６３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジナ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）－３－メトキシ－Ｎ－メチルアゼチキン－１－カルボキサミド（１１２．９ｍｇ、８２％収率）を固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．７７－８．７５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．８， １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９６－７．９４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８９－７．８７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．４， ２．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．７７－７．７４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５８－７．５５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．８， ４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．７３－５．７０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．０， ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４１－４．３８ （ｄｔ， Ｊ ＝ ８．５， ４．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．３３ － ４．２６ （ｍ， ３Ｈ）， ４．２４ － ４．１７ （ｍ， ３Ｈ）， ４．０４－４．０１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．９， ３．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９９－３．９６ （ｍ， １Ｈ）， ３．８９ － ３．８３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５３－３．４９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．７， ７．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．４６－３．４５ （ｄ， Ｊ ＝ ３．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．３５ （ｓ， ３Ｈ）， ３．３４－３．３３ （ｄ， Ｊ ＝ ４．５ Ｈｚ， ３Ｈ）， ３．２８ （ｓ， １Ｈ）， ２．８９ （ｓ， ３Ｈ）， ２．７８－２．７１ （ｔｄ， Ｊ ＝ １３．２， ３．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．５２－２．４８ （ｄ， Ｊ ＝ １４．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．２３ － ２．２０ （ｍ， １Ｈ）， ２．１９－２．１１ （ｄ， Ｊ ＝ １０．２ Ｈｚ， １Ｈ）， １．９１－１．８８ （ｄ， Ｊ ＝ １３．５ Ｈｚ， １Ｈ）， １．７３－１．７０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．０， ３．９ Ｈｚ， １Ｈ）， １．５６ － １．５０ （ｍ， １Ｈ）， １．４７－１．４６ （ｄ， Ｊ ＝ ６．１ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．９８ － ０．９１ （ｍ， ９Ｈ）， ０．８８ （ｓ， ３Ｈ）， ０．４５ （ｓ， ３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ４４Ｈ５９Ｎ９Ｏ７Ｓに対する計算値８５７．４；実測値８５８．３。
実施例Ａ５７９。Ｎ－（（２Ｓ）－１－（（（６３Ｓ，６４Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－６４，１０，１０－トリメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）－３－メトキシ－Ｎ－メチルアゼチキン－１－カルボキサミドの合成
Figure 2023541236002626
工程１。（Ｓ）－４－ベンジルオキサゾリン－２－オン（１０ｇ、５６．４３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液に窒素をパージし、これにｎ－ブチルリチウム（２４．８３ｍＬ、６２．０８ｍｍｏｌ）を－７８℃、窒素雰囲気下で添加した後、－７８℃で１５分間撹拌した。反応混合物に２－ブテノイルクロリド（６．４９ｇ、６２．０８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を－７８℃で３０分間撹拌した後、０℃までゆっくり温めて１５分間撹拌し、飽和塩化アンモニウム溶液（１００ｍＬ）でクエンチした。得られた溶液をＥｔＯＡｃで抽出し（１００ｍＬ×３）、合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させて、減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、（４Ｓ）－４－ベンジル－３－［（２Ｅ）－ブタ－２－エノイル］－１，３－オキサゾリジン－２－オン（１２．２６ｇ、８８．５７％収率）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ１４Ｈ１５ＮＯ３に対する計算値２４５．１；実測値２４６．１。
工程２。ＣｕＢｒ・ＤＭＳ（１２．０７ｇ、５８．７１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１２０ｍＬ）溶液に窒素雰囲気をパージして維持し、臭化アリルマグネシウム（５８．７１ｍＬ、５８．７１ｍｍｏｌ）を－７８℃で添加した。反応物を－６０℃で３０分間、窒素雰囲気下で撹拌した後、（４Ｓ）－４－ベンジル－３－［（２Ｅ）－ブタ－２－エノイル］－１，３－オキサゾリジン－２－オンン（１２ｇ、４８．９２ｍｍｏｌ）を－７８℃で添加した。得られた溶液を－５０℃で３時間撹拌した後、飽和塩化アンモニウム溶液（１００ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した（６０ｍＬ×３）。合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、（Ｓ）－４－ベンジル－３－（（Ｓ）－３－メチルヘキサ－５－エノイル）オキサリジン－２－オン（１３．２ｇ、９３．８９％収率）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ１７Ｈ２１ＮＯ３に対する計算値２８７．２；実測値２８８．２。
工程３。０℃で、（Ｓ）－４－ベンジル－３－（（Ｓ）－３－メチルヘキサ－５－エノイル）オキサリジン－２－オン（１３．２ｇ、４５．９４ｍｍｏｌ）の、ジオキサン（２００ｍＬ）及び水（２００ｍＬ）の溶液に、２，４－ルチジン（９．８４ｇ、９１．８７ｍｍｏｌ）、続いて、Ｋ２ＳＯ４・２Ｈ２Ｏ（１．６９ｇ、４．５９ｍｍｏｌ）を添加した。反応溶液を０℃で１５分間撹拌した後、ＮａＩＯ４（３９．３ｇ、１８３．７４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を０℃で１時間撹拌した後、ＥｔＯＡｃで抽出した（１５０ｍＬ×３）。合わせた有機相は塩酸（１００ｍＬ×３）であり、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて減圧下にて濃縮し、（Ｓ）－５－（（Ｓ）－４－ベンジル－２－オキソオキサゾリジン－３－イル）－３－メチル－５－オキソペンタナール（１２．３ｇ、粗）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ１６Ｈ１９ＮＯ４に対する計算値２８９．１；実測値２９０．１。
工程４。（Ｓ）－５－（（Ｓ）－４－ベンジル－２－オキソオキサゾリジン－３－イル）－３－メチル－５－オキソペンタナール（１２．３ｇ、４２．５１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２００ｍＬ）溶液に窒素雰囲気をパージしてこれを維持した後、ボラン－テトラヒドロフラン錯体（５５．２７ｍＬ、５５．２７ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応物を０℃で３０分間撹拌した後、メタノール（４０ｍＬ）でクエンチした。得られた混合物を減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、（Ｓ）－４－ベンジル－３－（（Ｓ）－５－ヒドロキシ－３－メトキシペンタノール）オキサゾリジン－２－オン（９．６ｇ、７７．５１％収率）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ１６Ｈ２１ＮＯ４に対する計算値２９１．１；実測値２９２．１。
工程５。０℃で、（Ｓ）－４－ベンジル－３－（（Ｓ）－５－ヒドロキシ－３－メトキシペンタノール）オキサゾリジン－２－オン（９．６ｇ、３２．９５ｍｍｏｌ）及びＣＢｒ４（１６．３９ｇ、４９．４３ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（１２０ｍＬ）の溶液に、トリフェニルホスフィン（１２．９６ｇ、４９．４１ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を０℃で１時間撹拌した後、水（１００ｍＬ）でクエンチしてＤＣＭで抽出した（１００ｍＬ×３）。合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、（Ｓ）－４－ベンジル－３－（（Ｒ）－５－ブロモ－３－メチルペンタノイル）オキサゾリジン－２－オン（１０ｇ、８５．６７％収率）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ１６Ｈ２０ＢｒＮＯ４に対する計算値３５３．１；実測値３５４．１。
工程６。－７８℃、窒素下で、ｎ－ＢｕＬｉ（２．２６ｍＬ、５．６５ｍｍｏｌ）及びジイソプロピルアミン（５７１．３ｍｇ、５．６５ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（１０ｍＬ）との混合物に、（Ｓ）－４－ベンジル－３－（（Ｒ）－５－ブロモ－３－メチルペンタノイル）オキサゾリジン－２－オン（２ｇ、５．６５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（９ｍＬ）溶液を添加して冷却した（－７８℃）。反応混合物を－７８℃で３０分間撹拌した後、（Ｅ）－Ｎ－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）イミノ］（ｔｅｒｔ－ブトキシ）ホルムアルデヒド（１．３ｇ、５．６５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を添加し、さらに３０分間、－７８℃で撹拌した。得られた混合物にＤＭＰＵ（１６ｍＬ、１３２．８２ｍｍｏｌ）を添加して０℃まで温め、９０分間撹拌した後、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（１．１８ｇ、２８．１２ｍｍｏｌ）の水溶液（２０ｍＬ）を添加した。次に、ＴＨＦを減圧下で除去した。残渣をＤＣＭで洗浄した（８０ｍＬ×３）。ＨＣｌ（水溶液）で、水相をｐＨ５～６まで酸性化し、ＤＣＭ／メタノールの混合物で抽出した（８０ｍＬ×３、１０：１）。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。残渣を逆相クロマトグラフィーにより精製して、（３Ｓ，４Ｓ）－１，２－ビス（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－４－メチルヘキサヒドロピリダジン－３－カルボン酸（２９６ｍｇ、１５．２２％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ－Ｈ］ Ｃ１６Ｈ２８Ｎ２Ｏ６に対する計算値３４４．２；実測値３４３．１。
工程７。０℃で、（３Ｓ，４Ｓ）－１，２－ビス（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－４－メチルヘキサヒドロピリダジン－３－カルボン酸（２８９ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）及び（Ｓ）－３－（１－エチル－２－（２－（１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－インドール－３－イル）－２，２－ジメチルプロパン－１－オール（４１３．２４ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（１０ｍＬ）との混合物に、ＤＭＡＰ（５１．２６ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）及びＤＣＣ（６９２．５３ｍｇ、３．３６ｍｍｏｌ）を添加した。反応溶液を室温で１時間撹拌した後、水／氷（１０ｍＬ）でクエンチして、ＥｔＯＡｃで抽出した（１５ｍＬ×３）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（５０ｍＬ×３）、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、１，２－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル３－（３－（１－エチル－２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－インドール－３－イル）－２，２－２，２－ジメチルプロピル）（３Ｓ，４Ｓ）－４－メチルテトラヒドロピリダジン－１，２，３－トリカルボキシレート（５３８ｍｇ、７８．３％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ－Ｈ］ Ｃ４５Ｈ６７ＢＮ４Ｏ９に対する計算値８１８．５；実測値８１９．４。
工程８。０℃で、１，２－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル３－（３－（１－エチル－２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－インドール－３－イル）－２，２－２，２－ジメチルプロピル）（３Ｓ，４Ｓ）－４－メチルテトラヒドロピリダジン－１，２，３－トリカルボキシレート（５０８ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（２５ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（２５ｍＬ）を添加した。反応溶液を室温で１時間撹拌した。得られた混合物を濃縮して、３－（１－エチル－２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－インドール－３－イル）－２，２－ジメチルプロピル（３Ｓ，４Ｓ）－４－メチルヘキサヒドロピリダジン－３－カルボキシレート（５０８ｍｇ、粗）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ－Ｈ］ Ｃ３５Ｈ５１ＢＮ４Ｏ５に対する計算値６１８．４；実測値６１９．３。
工程９。０℃で、３－（１－エチル－２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－インドール－３－イル）－２，２－ジメチルプロピル（３Ｓ，４Ｓ）－４－メチルヘキサヒドロピリダジン－３－カルボキシレート（５０８ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）及び（Ｓ）－３－（４－ブロモチアゾール－２－イル）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロパン酸（２８８．４１ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（５０ｍＬ）溶液に、ＤＩＥＡ（１０６１．３１ｍｇ、８．２１ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（４６８．３５ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）を添加した。反応溶液を室温で１時間撹拌した後、氷水（３０ｍＬ）でクエンチしてＥｔＯＡｃで抽出した（３０ｍＬ×３）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（５０ｍＬ×３）、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、３－（１－エチル－２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－インドール－３－イル）－２，２－ジメチルプロピル（３Ｓ，４Ｓ）－１－（（Ｓ）－３－（４－ブロモチアゾール－２－イル）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロパノイル）－４－メチルヘキサヒドロピリダジン－３－カルボキシレート（４３１ｍｇ、５５．１４％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ－Ｈ］ Ｃ４６Ｈ６４ＢＢｒＮ６Ｏ８Ｓに対する計算値９５０．４；実測値９５１．３。
工程１０。Ｐｄ（ＤＴＢｐｆ）Ｃｌ２（２７．３９ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）及びＫ３ＰＯ４（８９．２ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）の、ジオキサン（５ｍＬ）及び水（１ｍＬ）との混合物に窒素をパージし、窒素雰囲気下で６０℃で５分間撹拌した後、３－（１－エチル－２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－インドール－３－イル）－２，２－ジメチルプロピル（３Ｓ，４Ｓ）－１－（（Ｓ）－３－（４－ブロモチアゾール－２－イル）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロパノイル）－４－メチルヘキサヒドロピリダジン－３－カルボキシレート（２００ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）の、ジオキサン（５ｍＬ）及び水（１ｍＬ）の溶液を、６０℃で添加した。反応混合物を６０℃で１時間撹拌した後、氷水（５ｍＬ）でクエンチしてＥｔＯＡｃで抽出した（１５ｍＬ×３）。合一させた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（（６３Ｓ，６４Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－６４，１０，１０－トリメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメート（７０ｍｇ、４４．７２％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ－Ｈ］ Ｃ４０Ｈ５２Ｎ６Ｏ６Ｓに対する計算値７４４．４；実測値７４５．４。
工程１１。ｔｅｒｔ－ブチル（（６３Ｓ，６４Ｓ，Ｚ）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－６４, １０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメートの合成反応物を、室温で１時間撹拌した後、減圧下にて濃縮し、（６３Ｓ，６４Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－４－アミノ－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－６４，１０，１０－トリメチル－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－５，７－ジオン（１２４ｍｇ、粗）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ－Ｈ］ Ｃ３６Ｈ４５Ｎ５Ｏ４Ｓに対する計算値６４４．３；実測値６４５．３。
工程１２。０℃で、（６３Ｓ，６４Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－４－アミノ－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－６４，１０，１０－トリメチル－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－５，７－ジオン（１１２ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）及びＮ－（３－メトキシアゼチジン－１－カルボニル）－Ｎ－メチル－Ｌ－バリン（５０．９２ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（３ｍＬ）との混合物に、ＤＩＥＡ（１．７９５ｇ、１３．９ｍｍｏｌ）、２－クロロ－１，３－ジメチルイミダゾリジウムヘキサフルオロホスフェート（７２．５７ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で１時間撹拌した後、濾過した。濾液を逆相クロマトグラフィーにより精製して、Ｎ－（（２Ｓ）－１－（（（６３Ｓ，６４Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－６４，１０，１０－トリメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）－３－メトキシ－Ｎ－メチルアゼチキン－１－カルボキサミド（２５．６ｍｇ、１６．９２％収率）を固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．７６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．７， １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．６０ （ｓ， １Ｈ）， ８．３０ － ８．２０ （ｍ， １Ｈ）， ７．８６ － ７．７０ （ｍ， ３Ｈ）， ７．６１ － ７．５０ （ｍ， ２Ｈ）， ５．５７ － ５．４３ （ｍ， １Ｈ）， ５．０７ （ｄ， Ｊ ＝ １２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３９ －４．２１ （ｍ， ３Ｈ）， ４．２０ － ４．０１ （ｍ， ５Ｈ）， ３．９６ （ｄ， Ｊ ＝ １１．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．９， ３．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７７ － ３．７１ （ｍ， １Ｈ）， ３．６３ － ３．５５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３５ － ３．２７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２４ （ｓ， ３Ｈ）， ３．２３ － ３．１４ （ｍ， ４Ｈ）， ２．９３ － ２．７９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７０ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１５ － ２．０１ （ｍ， １Ｈ）， １．８３ － １．６１ （ｍ， ２Ｈ）， １．３８ （ｄ， Ｊ ＝ ６．１ Ｈｚ， ４Ｈ）， ０．９８ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．９４ － ０．８５ （ｍ， ６Ｈ）， ０．８５ － ０．７２ （ｍ， ６Ｈ）， ０．４３ （ｓ， ３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ－Ｈ］ Ｃ４６Ｈ６２Ｎ８Ｏ７Ｓに対する計算値８７０．４；実測値８７１．４。
化合物についての下表（表３）を、当業者に既知のとおり、上述の方法またはその変形を用いて準備した。
Figure 2023541236002627
Figure 2023541236002628
Figure 2023541236002629
Figure 2023541236002630
Figure 2023541236002631
Figure 2023541236002632
Figure 2023541236002633
Figure 2023541236002634
Figure 2023541236002635
Figure 2023541236002636
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Figure 2023541236002639
Figure 2023541236002640
生物学的アッセイ
効力アッセイ：ｐＥＲＫ
このアッセイの目的は、細胞内でＫ－Ｒａｓを阻害する試験化合物の能力を測定することである。Ｋ－Ｒａｓの活性化は、トレオニン２０２及びチロシン２０４（ｐＥＲＫ）でＥＲＫのリン酸化を誘発する。本手順は、試験化合物に対応する、細胞ｐＥＲＫの増加を測定する。ＮＣＩ－Ｈ３５８において後述する手順は、Ｋ－Ｒａｓ Ｇ１２Ｃに適用可能である。
注： 本プロトコルは、他の細胞株を置換することで行い、例えば、ＡｓＰＣ－１（Ｋ－Ｒａｓ Ｇ１２Ｄ）、Ｃａｐａｎ－１（Ｋ－Ｒａｓ Ｇ１２Ｖ）、またはＮＣＩ－Ｈ１３５５（Ｋ－Ｒａｓ Ｇ１３Ｃ）を含む、他のＲａｓバリアントの阻害剤を識別することができる。
ＮＣＩ－Ｈ３５８細胞を、ＡＴＣＣにより推奨されている培地と手順を使用して、増殖及び維持した。化合物添加の前日に、細胞を３８４ウェル細胞培養プレート（４０μＬ／ウェル）に播種し、３７℃、５％ＣＯ２のインキュベーター中で一晩増殖させた。試験化合物を、ＤＭＳＯ中で１０回３倍希釈し、１０ｍＭの高濃度で調製した。アッセイの日、４０nlの試験化合をＥｃｈｏ５５０液体ハンドラー（ＬａｂＣｙｔｅ（登録商標））を用いて細胞培養プレートのそれぞれのウェルに添加した。試験化合物の濃度は２通りで試験した。化合物の添加後、細胞を４時間、３７℃、５％ＣＯ２でインキュベートした。インキュベーション後、培地を除去し、細胞をリン酸緩衝生理食塩水で１回洗浄した。
いくつかの実験では、細胞のｐＥＲＫレベルを、ＡｌｐｈａＬＩＳＡ ＳｕｒｅＦｉｒｅ Ｕｌｔｒａ ｐ－ＥＲＫ１／２アッセイキット（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）を使用して決定した。細胞を２５μＬの溶解緩衝液中に溶解し、室温、６００ＲＰＭで振盪した。溶解物（１０μＬ）を３８４ウェルＯｐｔｉ－ｐｌａｔｅ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）に移し、５μＬの受容体ミックスを添加した。暗室で２時間インキュベーションした後、５μＬのドナー混合物を添加し、プレートを密閉し、２時間室温でインキュベートした。シグナルをＥｎｖｉｓｉｏｎプレートリーダー（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）上で、標準的なＡｌｐｈａＬＩＳＡ設定を用いて読み取った。生データの分析を、Ｅｘｃｅｌ（Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ）及びＰｒｉｓｍ（ＧｒａｐｈＰａｄ）で行った。シグナルを化合物濃度の１０の対数に対してプロットし、ＩＣ５０を４パラメーターのシグモイド濃度応答モデルを適合することによって決定した。
他の実験では、細胞ｐＥＲＫを、Ｉｎ－Ｃｅｌｌ Ｗｅｓｔｅｒｎにより測定した。化合物処理の後、細胞を２００μＬのトリス緩衝生理食塩水（ＴＢＳ）で２回洗浄し、１５０μＬの、ＴＢＳ中の４％パラホルムアルデヒドで１５分間固定した。固定した細胞を、０．１％のＴｒｉｔｏｎ Ｘ－１００（ＴＢＳＴ）を含有するＴＢＳで５分間、４回洗浄し、その後、６０分間室温で、１００μＬのＯｄｙｓｓｅｙブロッキング緩衝液（ＬＩ－ＣＯＲ）でブロックした。一次抗体（ｐＥＲＫ、ＣＳＴ－４７３０、Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）を、ブロッキング緩衝液中で１：２００に希釈し、５０μＬを各ウェルに添加して、一晩４℃でインキュベートした。細胞をＴＢＳＴで５分間、４回洗浄した。二次抗体（ＩＲ－８００ＣＷウサギ、ＬＩ－ＣＯＲ、１：８００に希釈）及びＤＮＡ株ＤＲＡＱ５（ＬＩ－ＣＯＲ、１：２０００に希釈）を添加し、１～２時間室温でインキュベートした。細胞をＴＢＳＴで５分間、４回洗浄した。プレートを、Ｌｉ－ＣＯＲ Ｏｄｙｓｓｅｙ ＣＬｘ Ｉｍａｇｅｒで走査した。生データの分析を、Ｅｘｃｅｌ（Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ）及びＰｒｉｓｍ（ＧｒａｐｈＰａｄ）で行った。シグナルを化合物濃度の１０の対数に対してプロットし、ＩＣ５０を４パラメーターのシグモイド濃度応答モデルを適合することによって決定した。
ＲＡＳ変異体がん細胞株での細胞生存能の測定
プロトコル：ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ（登録商標）細胞生存能アッセイ
注：以下のプロトコルは、本発明の化合物に対応するＫ－Ｒａｓ変異体がん細胞株の細胞生存能を監視するための手順について記載する。他のＲＡＳアイソフォームを用いることができるが、播種される細胞の数は、用いる細胞株に基づいて変化する。
本細胞アッセイの目的は、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ（登録商標）２．０試薬（Ｐｒｏｍｅｇａ）を用いて、エンドポイントに存在するＡＴＰの量を定量化することにより、５日の処理期間にわたり、３種類のヒトがん細胞株（ＮＣＩ－Ｈ３５８（Ｋ－Ｒａｓ Ｇ１２Ｃ）、ＡｓＰＣ－１（Ｋ－Ｒａｓ Ｇ１２Ｄ）、Ｃａｐａｎ－１（Ｋ－Ｒａｓ Ｇ１２Ｖ））の増殖における、試験化合物の効果を測定することであった。
細胞を、３８４ウェルアッセイプレート中の４０μＬの増殖培地に、２５０ｃｅｌｌｓ／ウェルで播種し、５％ＣＯ２、３７℃で、加湿雰囲気で一晩インキュベートした。アッセイ日に、試験化合物の１０ｍＭの原液をまず、１００％ＤＭＳＯで希釈し、３ｍＭ溶液にした。十分混合した化合物の溶液（１５μＬ）を、３０μＬの１００％ＤＭＳＯを含有する次のウェルに移し、９濃度の３倍連続希釈液が作られる（１０μＭの開始アッセイ濃度）まで繰り返した。試験化合物（１３２．５ｎＬ）を直接、細胞を含有するアッセイプレートに分配した。プレートを１５秒間３００ｒｐｍで振盪し、遠心分離にかけて、５％ＣＯ２、３７℃で５日間、加湿雰囲気でインキュベートした。５日目に、アッセイプレート及びその内容物を室温まで、約３０分間平衡した。ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ（登録商標）２．０試薬（２５μＬ）を添加し、プレート内容物を２分間、オービタルシェーカーで混合した後、室温で１０分間インキュベートした。ルミネセンスを、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ Ｅｎｓｐｉｒｅを用いて測定した。データは、以下により正規化した：（サンプルのシグナル／平均ＤＭＳＯ）＊１００。データを、４パラメータロジスティックフィットを使用して適合した。
本発明の化合物による、Ｋ－Ｒａｓとの、Ｂ－Ｒａｆ Ｒａｓ－結合ドメイン（ＢＲＡＦＲＢＤ）相互作用の破壊（ＦＲＥＴアッセイまたはＭＯＡアッセイ）
注：－以下のプロトコルは、本発明の化合物による、ＢＲＡＦＲＢＤへのＫ－Ｒａｓ Ｇ１２Ｃ（ＧＭＰ－ＰＮＰ）結合の破壊を監視するための手順について記載する。本プロトコルは、他のＲａｓタンパク質またはヌクレオチドで実行することもまた可能である。
本バイオケミカルアッセイの目的は、試験化合物が、ヌクレオチドロードＫ－ＲａｓアイソフォームとサイクロフィリンＡとの間での３元複合体形成を容易にする能力を測定することであった；得られる３元複合体は、ＢＲＡＦＲＢＤ構築物への結合を破壊し、ＲＡＦエフェクターを介してのＫ－Ｒａｓシグナル伝達を阻害する。データをＩＣ５０値として報告する。
２５ｍＭのＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．３）を含有するアッセイバッファー内で、０．００２％のＴｗｅｅｎ２０、０．１％のＢＳＡ、１００ｍＭのＮａＣｌ及び５ｍＭのＭｇＣｌ２、タグ無しサイクロフィリンＡ、Ｈｉｓ６－Ｋ－ＲａｓＧＭＰＰＮＰ、ならびにＧＳＴ－ＢＲＡＦＲＢＤを、それぞれ２５μＭ、１２．５ｎＭ、及び５０ｎＭの終濃度にて、３８４ウェルアッセイプレートで組み合わせた。化合物は、３０μＭの終濃度から開始する、１０点３倍希釈系列としてプレートウェルに存在した。２５℃で３時間のインキュベーションの後、抗Ｈｉｓ Ｅｕ－Ｗ１０２４と抗ＧＳＴアロフィコシアニンの混合物を、それぞれ１０ｎＭ及び５０ｎＭの終濃度にてアッセイサンプルウェルに添加し、反応物をさらに１．５時間インキュベートした。ＴＲ－ＦＲＥＴシグナルを、マイクロプレートリーダー（励起３２０ｎｍ、蛍光６６５／６１５ｎｍ）で読み取った。Ｋ－Ｒａｓ：ＲＡＦ複合体の破壊を促進する化合物は、ＤＭＳＯ対照ウェルに対して、ＴＲ－ＦＲＥＴ比率の低下を誘発するものとして識別された。
Figure 2023541236002641
 追加のＨ３５８細胞生存アッセイデータ
＊キー：
＋＋＋＋＋： ＩＣ５０≧１０ｕＭ
＋＋＋＋： １０ｕＭ＞ＩＣ５０ ≧１ｕＭ
＋＋＋：１ｕＭ＞ＩＣ５０≧０．１ｕＭ
＋＋：０．１ｕＭ＞ＩＣ５０≧０．０１ｕＭ
＋： ＩＣ５０＜０．０１ｕＭ
Figure 2023541236002642
 ＊キー：
＋＋＋＋＋： ＩＣ５０≧１０ｕＭ
＋＋＋＋： １０ｕＭ＞ＩＣ５０≧１ｕＭ
＋＋＋：１ｕＭ＞ＩＣ５０≧０．１ｕＭ
＋＋：０．１ｕＭ＞ＩＣ５０≧０．０１ｕＭ
＋： ＩＣ５０＜０．０１ｕＭ
Figure 2023541236002643
Figure 2023541236002644
 追加のＲａｓ－Ｒａｆ破壊／ＦＲＥＴ／ＭＯＡアッセイデータ（ＩＣ５０、ｕＭ）：
＊キー：
＋＋＋＋＋： ＩＣ５０≧１０ｕＭ
＋＋＋＋： １０ｕＭ＞ＩＣ５０≧１ｕＭ
＋＋＋：１ｕＭ＞ＩＣ５０≧０．１ｕＭ
＋＋：０．１ｕＭ＞ＩＣ５０≧０．０１ｕＭ
＋： ＩＣ５０＜０．０１ｕＭ
Figure 2023541236002645
Figure 2023541236002646
Figure 2023541236002647
Figure 2023541236002648
Figure 2023541236002649
Figure 2023541236002650
Figure 2023541236002651
Figure 2023541236002652
Figure 2023541236002653
Figure 2023541236002654
Figure 2023541236002655
Figure 2023541236002656
Figure 2023541236002657
Figure 2023541236002658
Figure 2023541236002659
Figure 2023541236002660
Figure 2023541236002661
Figure 2023541236002662
Figure 2023541236002663
Figure 2023541236002664
インビトロ細胞増殖パネル
細胞増殖を阻害するための効力を、標準的な方法を用いてＣｒｏｗｎＢｉｏで評価した。手短に言うと、細胞株を適切な培地で培養した後、３Ｄメチルセルロースにプレーティングした。細胞増殖の阻害を、培養の５日後に、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ（登録商標）により測定すると、化合物の濃度は増加していた。化合物の効力を、５０％阻害濃度（絶対ＩＣ５０）として報告した。
アッセイは７日にわたり行った。１日目に、２Ｄ培養液中の細胞を、対数増殖中に回収して、１×１０５ｃｅｌｌｓ／ｍＬで培地に懸濁した。高い、または低い細胞密度を、最適化の前を基準にして、いくつかの細胞株に対して用いた。３．５ｍＬの細胞懸濁液を、１％メチルセルロースを含有する６．５％の増殖培地と混合し、０．６５％メチルセルロース中に細胞懸濁液を得た。９０μＬのこの懸濁液を、２つの９６ウェルプレートのウェルに分配した。一方のプレートを、０日目での読み取りに用い、他方のプレートをエンドポイント実験のために用いた。プレートを一晩、３７℃、５％ＣＯ２でインキュベートした。２日目に、（ｔ０読み取り用の）一方のプレートを取り除き、１０μＬの増殖培地、及び、１００μＬのＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ（登録商標）試薬を、各ウェルに添加した。混合、及び１０分のインキュベーション後、ルミネセンスをＥｎＶｉｓｉｏｎ Ｍｕｌｔｉ－Ｌａｂｅｌ Ｒｅａｄｅｒ（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）に記録した。化合物の最大終濃度が１０μＭとなるように、ＤＭＳＯ中の化合物を増殖培地に希釈し、連続４倍希釈を行い、９点希釈系列を生成した。１０倍の終濃度での、１０μＬの化合物溶液を、第２のプレートのウェルに添加した。次に、プレートを１２０時間、３７℃、及び５％ＣＯ２でインキュベートした。７日目にプレートを取り除き、１００μＬのＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ（登録商標）試薬を各ウェルに添加し、混合、及び１０分のインキュベーション後、ルミネセンスをＥｎＶｉｓｉｏｎ Ｍｕｌｔｉ－Ｌａｂｅｌ Ｒｅａｄｅｒ（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）に記録した。化合物応答に対するＩＣ５０を測定するために、データをＧｅｎｅＤａｔａ Ｓｃｒｅｅｎｅｒにエクスポートし、シグモイド濃度応答モデルによりモデリングした。
流出トランスポーターの発現差異により、所与のＲａｓ変異を有する細胞株全てが等しく、当該変異を標的化するＲａｓ阻害剤に対して感度が高いわけではない可能性があり、増殖、または他の理由により、Ｒａｓ経路活性化における依存が変化する。これは、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異を有するにもかかわらず、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ（ＯＦＦ）阻害剤ＭＲＴＸ－８４９に対して不応性である細胞株ＫＹＳＥ－４１０（Ｈａｌｌｉｎ ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ １０：５４－７１（２０２０））、及び、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ（ＯＦＦ）阻害剤ＡＭＧ５１０に対して不応性である細胞株ＳＷ１５７３（Ｃａｎｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ ５７５：２１７－２２３（２０１９））により例示されている。
Figure 2023541236002665
Figure 2023541236002666
Figure 2023541236002667
Figure 2023541236002668
Figure 2023541236002669
本発明の化合物である化合物Ａによる、インビボＰＤ及び効能データ
図１Ａ：
方法： ヒト膵臓腺癌Ｃａｐａｎ－２ ＫＲＡＳＧ１２Ｖ／ｗｔ異種移植片モデルを、１日治療のＰＫ／ＰＤ研究のために使用した（図１８Ａ）。化合物Ａ（Ｃａｐａｎ－２ ｐＥＲＫ Ｋ－Ｒａｓ Ｇ１２Ｄ ＥＣ５０：０．００３７ｕＭ）を、経口投与（ｐｏ）される単回投与または１日２回（２回目の用量は、１回目の用量の８時間後に投与する）として、１００ｍｇ／ｋｇで投与した。様々な時点での、サンプル収集を伴う治療群を、下表２０に要約する。腫瘍サンプルを収集し、ｑＰＣＲアッセイにおけるヒトＤＵＳＰ６のｍＲＮＡレベルを測定することにより、ＲＡＳ／ＥＲＫシグナル伝達経路制御を評価した一方で、付随する血漿サンプルを集めて、循環化合物Ａレベルを測定した。
Figure 2023541236002670
結果： 図１Ａでは、単回投与として１００ｍｇ／ｋｇで送達された化合物Ａは、１０時間にわたって、腫瘍中で、ＤＵＳＰ６ ｍＲＮＡレベルを＞９５％阻害した。最初の投与の８時間後の、化合物Ａの２回目の用量は、２４時間にわたり経路モジュレーションを９３％維持した。これらのデータは、標的カバレッジを継続しながらの、強力なＭＡＰＫ経路モジュレーションを提供する。
図１Ｂ：
方法： 腫瘍細胞のインビトロ増殖における化合物Ａの効果を、メスＢＡＬＢ／ｃヌードマウス（６～８週齢）を用いて、ヒトの膵臓腺癌Ｃａｐａｎ－２ ＫＲＡＳＧ１２Ｖ／ｗｔ異種移植片モデルにて評価した。５０％ Ｍａｔｒｉｇｅｌ（４×１０６ｃｅｌｌｓ／マウス）中で、マウスの脇腹からＣａｐａｎ－２腫瘍細胞を皮下移植した。腫瘍が約１８０ｍｍ３の平均サイズに達すると、マウスを治療群に無作為化し、試験物品またはビヒクルの投与を開始した。化合物Ａを１００ｍｇ／ｋｇで、１日２回経口投与した（ｐｏ）。ＳＨＰ２阻害剤であるＲＭＣ－４５５０（市販されている）を、２０ｍｇ／ｋｇで２日に１回経口投与した。体重及び腫瘍体積を、（キャリパーを用いて）研究終了時まで週に２回測定した。腫瘍の後退は、開始の腫瘍体積からの＞１０％の減少として計算した。全ての投与群は、十分に許容された。
結果： 図１Ｂにおいて、２０ｍｇ／ｋｇで２日に１回ｐｏ投与された、単剤ＳＨＰ２ｉ ＲＭＣ－４５５０は、３９％のＴＧＩをもたらした。１００ｍｇ／ｋｇで１日２回、ｐｏ投与された単剤の化合物Ａは、９８％のＴＧＩをもたらし、４／１０（４０％）の個別の体動物が腫瘍の後退を達成した。化合物ＡとＲＭＣ－４５５０の組み合わせにより、合計で３５％の腫瘍の後退がもたらされ、個別の腫瘍の後退は、ヘテロ接合ＫＲＡＳＧ１２Ｖを含むＣａｐａｎ－２ ＣＤＸモデルにおいて、治療の終了時（治療の開始後４０日目）に、７／９（７７．８％）の個別の動物で観察された。化合物Ａ、及び、組み合わせ群の抗腫瘍活性は、対照群と比較して統計的に有意であった（＊＊＊ｐ＜０．００１、ポストホックのテューキーの検定による複数の比較を伴う、通常の一元ＡＮＯＶＡ）一方で、ＲＭＣ－４５５０は、これらの用量では有意でなかった。
本発明は、その具体的実施形態と関連して説明されているが、さらなる修正が可能であり、本願は、一般に本発明の原理に従う、本発明の任意の変形例、用途、または適合を対象とすることを目的としており、本開示からのそのような逸脱を含むことは、本発明が関連する既知または慣例的実践の範囲内であり、本明細書で記載される不可欠な特徴に適用され得ることを理解されるであろう。
全ての出版物、特許、及び特許出願は、各個別出版物、特許、または特許出願が、その全体で参照することにより組み込まれるように特異的かつ個別に示された場合と同一の程度に、それらの全体で参照することにより本明細書に組み込まれる。
付録Ｂ
（発明の名称）ＲＡＳ阻害剤
（背景技術）
圧倒的多数の低分子薬剤は、標的タンパク質上で機能的に重要なポケットに結合することにより作用し、これによって、当該タンパク質の活性を制御する。例えば、スタチンとして知られる、コレステロール低下剤は、ＨＭＧ－ＣｏＡレダクターゼの酵素活性部位に結合し、故に、酵素が、その基質とかみ合うことを防止する。多くのこのような薬剤／標的相互作用ペアが知られているという事実は、ある程度の人をミスリードし、妥当な時間、努力、及びリソースの量を考慮すると、低分子モジュレーターが、全てではないにせよ、大部分のタンパク質に対して発見されることができるということを信じさせる可能性がある。これは、事実とはほど遠い。全てのヒトタンパク質のうち約１０％のみが、低分子により標的化可能であるというのが、現在の推定である。Ｂｏｊａｄｚｉｃ ａｎｄ Ｂｕｃｈｗａｌｄ，Ｃｕｒｒ Ｔｏｐ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ １８：６７４－６９９（２０１９）。他の９０％は現在、上述した低分子創薬に対して、不応性または難治性であると考えられている。このような標的は一般に、「アンドラッガブル」と呼ばれている。これらのアンドラッガブルな標的は、臨床的に重要なヒトタンパク質の、広大かつ大量の、利用されていないリザーバーを含む。したがって、このようなアンドラッガブルな標的の機能を制御可能な、新規の分子モダリティを発見することに、多くの関心が存在する。
Ｒａｓタンパク質（Ｋ－Ｒａｓ、Ｈ－Ｒａｓ、及びＮ－Ｒａｓ）が、様々なヒトのがんにおいて不可欠な役割を果たし、故に、抗がん治療法に対する適切な標的であることが、文献では十分に確立されてきた。実際、Ｒａｓタンパク質における変異は、米国での全てのヒトのがんの約３０％を占め、これらの多くは致死性である。変異の活性化、過剰発現、または上流発現によるＲａｓタンパク質の調節不全は、ヒト腫瘍において一般的であり、Ｒａｓにおける変異の活性化は、ヒトのがんにおいて頻繁に発見されている。例えば、Ｒａｓタンパク質中のコドン１２における変異の活性化は、ＧＴＰの、ＧＴＰａｓｅ活性化タンパク質（ＧＡＰ）依存性及び固有の加水分解速度の両方を阻害し、Ｒａｓ変異タンパク質の集団を「オン」（ＧＴＰ結合）状態（Ｒａｓ（ＯＮ））に著しく歪め、発がん性ＭＡＰＫシグナル伝達をもたらすことにより機能する。特に、Ｒａｓは、ＧＴＰに対するピコモル親和性を示し、低濃度のこのヌクレオチドの存在下においてさえも、Ｒａｓが活性化されることを可能にする。Ｒａｓのコドン１３における変異（例えば、Ｇ１３Ｄ）、及びコドン６１における変異（例えば、Ｑ６１Ｋ）もまた、いくつかのがんにおいて、発がん性活性を担う。
近年の数十年の間に、Ｒａｓに対して大規模な創薬努力がなされてきたものの、Ｒａｓを直接標的化する薬剤は依然として認可されていない。様々なＲａｓ変異により駆動されるがんに対する追加の薬剤を明らかにする、さらなる努力が必要とされている。
（発明の概要）
ＲＡＳ阻害剤を本明細書で提供する。本明細書に記載するアプローチは、合成リガンドと通常の生理学的条件下で相互作用しない２つの細胞内タンパク質：対象となるタンパク質（例えば、Ｒａｓ）、及び、細胞内で広範に発現するサイトゾルシャペロン（プレゼンタータンパク質）（例えば、サイクロフィリンＡ）との間での、高親和性の３成分複合体またはコンジュゲートの形成を必要とする。より具体的には、いくつかの実施形態では、本明細書に記載するＲａｓの阻害剤は、Ｒａｓタンパク質と、広範に発現するサイトゾルシャペロンのサイクロフィリンＡ（ＣＹＰＡ）との間で、高親和性のトリ複合体またはコンジュゲートの形成を駆動することによる、Ｒａｓ中での新規の結合ポケットサイトゾルを含む。理論に束縛されるものではないが、本発明の化合物及び複合体、またはコンジュゲートにより、Ｒａｓでの阻害効果が影響を受ける１方法は、Ｒａｓと、ＲＡＦ及びＰＩ３Ｋなどの下流エフェクター分子との間での相互作用部位の立体閉塞が形成されることであり、これは、発がん性シグナルを生長させるのに必要であると、本発明者らは考えている。
そのため、いくつかの実施形態では、本開示は、構造式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩を特徴とする：
Figure 2023541236002671
 ［式中、点線は０、１、２、３、または４個の非隣接二重結合を示し、
Ａは－Ｎ（ＨまたはＣＨ３）Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）－［式中、アミノ窒素は、－ＣＨ（Ｒ１０）－、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または、任意に置換された５～１０員のヘテロアリーレンの炭素原子に結合している。］であり、
Ｂは、存在しないか、－ＣＨ（Ｒ９）－、＞Ｃ＝ＣＲ９Ｒ９’、または＞ＣＲ９Ｒ９’［式中、炭素は、－Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）－、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または５～６員のヘテロアリーレンのカルボニル炭素に結合する。］であり、
Ｇは、任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルキレン、任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルケニレン、任意に置換されたＣ１－Ｃ４ヘテロアルキレン、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－ＣＨ（Ｒ６）－［式中、Ｃは－Ｃ（Ｒ７Ｒ８）－に結合している。］、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－ＣＨ（Ｒ６）－［式中、Ｃは－Ｃ（Ｒ７Ｒ８）－に結合している。］、任意に置換されたＣ１－Ｃ４ヘテロアルキレン、または３～８員のヘテロアリーレンであり、
Ｌは存在しないか、またはリンカーであり、
Ｗは、ビニルケトン、ビニルスルホン、イノン、ハロアセタール、またはアルキニルスルホンを含む架橋基であり；
Ｘ１は、任意に置換されたＣ１－Ｃ２アルキレン、ＮＲ、Ｏ、またはＳ（Ｏ）ｎであり、
Ｘ２はＯまたはＮＨであり、
Ｘ３はＮまたはＣＨであり、
ｎは、０、１、または２であり、
Ｒは、水素、シアノ、任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルキル、任意に置換されたＣ２－Ｃ４アルケニル、任意に置換されたＣ２－Ｃ４アルキニル、Ｃ（Ｏ）Ｒ’、Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、Ｓ（Ｏ）Ｒ’、Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、またはＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）２であり、
各Ｒ’は独立して、Ｈまたは任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルキルであり、
Ｙ１は、Ｃ、ＣＨ、またはＮであり、
Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４、及びＹ７は独立して、ＣまたはＮであり、
Ｙ５は、ＣＨ、ＣＨ２、またはＮであり、
Ｙ６は、Ｃ（Ｏ）、ＣＨ、ＣＨ２、またはＮであり、
Ｒ１は、シアノ、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルケニル、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６～１０員のアリール、または、任意に置換された５～１０員のヘテロアリールであるか、あるいは、
Ｒ１及びＲ２は、それらが結合する原子と共に組み合わさり、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ２は、存在しないか、水素、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルケニル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルキニル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６員のアリール、任意に置換された５または６員のヘテロアリールであり、Ｒ３は存在しないか、あるいは、
Ｒ２及びＲ３は、それらが結合する原子と組み合わさり、任意に置換された３～８員のシクロアルキルまたは任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ４は存在しないか、水素、ハロゲン、シアノ、または、１～３個のハロゲンで任意に置換されたメチルであり、
Ｒ５は、水素、ハロゲンで任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルキル、シアノ、ヒドロキシ、またはＣ１－Ｃ４アルコキシ、シクロプロピル、またはシクロブチルであり、
Ｒ６は水素またはメチルであり、Ｒ７は水素、ハロゲン、または、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキルであるか、あるいは、
Ｒ６及びＲ７は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ８は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルコキシ、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルケニル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルキニル、任意に置換された３～８員のシクロアルキル、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された５～１０員のヘテロアリール、または、任意に置換された６～１０員のアリールであるか、あるいは、
Ｒ７及びＲ８は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、Ｃ＝ＣＲ７’Ｒ８’；Ｃ＝Ｎ（ＯＨ）、Ｃ＝Ｎ（Ｏ－Ｃ１－Ｃ３アルキル）、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｃ＝ＮＨ、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ７ａ及びＲ８ａは独立して、水素、ハロ、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキルであるか、または、それらが結合する炭素と組み合わさり、カルボニルを形成し、
Ｒ７’は、水素、ハロゲン、または任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキルであり、Ｒ８’は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルコキシ、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルケニル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルキニル、任意に置換された３～８員のシクロアルキル、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された５～１０員のヘテロアリール、または、任意に置換された６～１０員のアリールであるか、あるいは、
Ｒ７’及びＲ８’は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ９は、Ｈ、Ｆ、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルであるか、あるいは、
Ｒ９及びＬは、それらが結合する原子と共に組み合わさり、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ９’は、水素または任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキルであるか、あるいは
Ｒ９及びＲ９’は、それらが結合する原子と組み合わさり、３～６員のシクロアルキルまたは３～６員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ１０は、水素、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ、またはＣ１－Ｃ３アルキルであり、
Ｒ１０ａは、水素またはハロであり、
Ｒ１１は、水素またはＣ１－Ｃ３アルキルであり、かつ、
Ｒ２１は、水素またはＣ１－Ｃ３アルキル（例えば、メチル）である。］。
式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、及び、薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物もまた提供する。
式ＩＶの構造を含むコンジュゲート、またはその塩をさらに提供する：
Ｍ－Ｌ－Ｐ
式ＩＶ
［式中、Ｌはリンカーであり、
Ｐは、一価の有機部分であり、
Ｍは、式Ｖの構造を有する。］。
Figure 2023541236002672
 ［式中、点線は０、１、２、３、または４個の非隣接二重結合を示し、
Ａは－Ｎ（ＨまたはＣＨ３）Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）－［式中、アミノ窒素は、－ＣＨ（Ｒ１０）－、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または、任意に置換された５～６員のヘテロアリーレンの炭素原子に結合している。］であり、
Ｂは、存在しないか、－ＣＨ（Ｒ９）－、＞Ｃ＝ＣＲ９Ｒ９’、または＞ＣＲ９Ｒ９’［式中、炭素は、－Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）－、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または５～６員のヘテロアリーレンのカルボニル炭素に結合する。］であり、
Ｇは、任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルキレン、任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルケニレン、任意に置換されたＣ１－Ｃ４ヘテロアルキレン、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－ＣＨ（Ｒ６）－［式中、Ｃは－Ｃ（Ｒ７Ｒ８）－に結合している。］、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－ＣＨ（Ｒ６）－［式中、Ｃは－Ｃ（Ｒ７Ｒ８）－に結合している。］、任意に置換されたＣ１－Ｃ４ヘテロアルキレン、または３～８員のヘテロアリーレンであり、
Ｘ１は、任意に置換されたＣ１－Ｃ２アルキレン、ＮＲ、Ｏ、またはＳ（Ｏ）ｎであり、
Ｘ２はＯまたはＮＨであり、
Ｘ３はＮまたはＣＨであり、
ｎは、０、１、または２であり、
Ｒは、水素、シアノ、任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルキル、任意に置換されたＣ２－Ｃ４アルケニル、任意に置換されたＣ２－Ｃ４アルキニル、Ｃ（Ｏ）Ｒ’、Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、Ｓ（Ｏ）Ｒ’、Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、またはＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）２であり、
各Ｒ’は独立して、Ｈまたは任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルキルであり、
Ｙ１は、Ｃ、ＣＨ、またはＮであり、
Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４、及びＹ７は独立して、ＣまたはＮであり、
Ｙ５は、ＣＨ、ＣＨ２、またはＮであり、
Ｙ６は、Ｃ（Ｏ）、ＣＨ、ＣＨ２、またはＮであり、
Ｒ１は、シアノ、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルケニル、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６～１０員のアリール、または、任意に置換された５～１０員のヘテロアリールであるか、あるいは、
Ｒ１及びＲ２は、それらが結合する原子と共に組み合わさり、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ２は、存在しないか、水素、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルケニル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルキニル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６員のアリール、任意に置換された５または６員のヘテロアリールであり、Ｒ３は存在しないか、あるいは、
Ｒ２及びＲ３は、それらが結合する原子と組み合わさり、任意に置換された３～８員のシクロアルキルまたは任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ４は存在しないか、水素、ハロゲン、シアノ、または、１～３個のハロゲンで任意に置換されたメチルであり、
Ｒ５は、水素、ハロゲンで任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルキル、シアノ、ヒドロキシ、またはＣ１－Ｃ４アルコキシ、シクロプロピル、またはシクロブチルであり、
Ｒ６は水素またはメチルであり、Ｒ７は水素、ハロゲン、または、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキルであるか、あるいは、
Ｒ６及びＲ７は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ８は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルコキシ、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルケニル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルキニル、任意に置換された３～８員のシクロアルキル、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された５～１０員のヘテロアリール、または、任意に置換された６～１０員のアリールであるか、あるいは、
Ｒ７及びＲ８は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、Ｃ＝ＣＲ７’Ｒ８’；Ｃ＝Ｎ（ＯＨ）、Ｃ＝Ｎ（Ｏ－Ｃ１－Ｃ３アルキル）、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｃ＝ＮＨ、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ７ａ及びＲ８ａは独立して、水素、ハロ、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキルであるか、または、それらが結合する炭素と組み合わさり、カルボニルを形成し、
Ｒ７’は、水素、ハロゲン、または任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキルであり、Ｒ８’は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルコキシ、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルケニル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルキニル、任意に置換された３～８員のシクロアルキル、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された５～１０員のヘテロアリール、または、任意に置換された６～１０員のアリールであるか、あるいは、
Ｒ７’及びＲ８’は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ９は、Ｈ、Ｆ、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルであるか、あるいは、
Ｒ９及びＬは、それらが結合する原子と共に組み合わさり、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ９’は、水素または任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキルであるか、あるいは
Ｒ９及びＲ９’は、それらが結合する原子と組み合わさり、３～６員のシクロアルキルまたは３～６員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ１０は、水素、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ、またはＣ１－Ｃ３アルキルであり、
Ｒ１０ａは、水素またはハロであり、
Ｒ１１は、水素またはＣ１－Ｃ３アルキルであり、かつ、
Ｒ２１は、ＨまたはＣ１－Ｃ３アルキルである。］。
本発明の一実施形態に関して論じられるあらゆる限定は、本発明の任意の他の実施形態に適用され得ることが具体的に想到される。更に、本発明の任意の化合物または組成物を、本発明の任意の方法で使用することができ、本発明の任意の方法を使用して、本発明の任意の化合物または組成物を生成または利用することができる。
（図面の簡単な説明）
（図１）特定の本発明の化合物（式ＢＢ）（右にある点）、及び、対応する式ＡＡの化合物（左にある点）の、能力の一致する対の分析について示し、２つの異なる細胞ベースアッセイの文脈においては、Ｈは、（Ｓ）Ｍｅで置き換えられている。ｙ軸は、Ｈ３５８細胞株で測定した、ｐＥＲＫ ＥＣ５０（図１Ａ）またはＣＴＧ ＩＣ５０（図１Ｂ）を示す。
（図２）本発明の化合物である化合物Ａが、ＮＳＣＬＣ（ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ）異種移植片モデルにおける、インビボでの深い後退をもたらした。動物の中には、完全寛解（ＣＲ）、即ち、３回の連続した腫瘍測定において、≦３０ｍｍ３を示した。Ａは、毎日強制経口投与により、１００ｍｇ／ｋｇで投与された化合物Ａが、ＫＲＡＳＧ１２Ｃ阻害のみに対しては高感受性モデルである、ＮＣＩ－Ｈ３５８ ＫＲＡＳＧ１２Ｃ異種移植片モデルにおいて腫瘍後退をもたらしたことを示す。個々の腫瘍増殖を示すスパゲティ力価プロット（Ｂ）を、腫瘍体積プロット（Ａ）の隣に示す。
（図３）本発明の化合物である化合物Ｂが、ＮＳＣＬＣ（ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ）モデルにおいて、ＭＥＫ阻害剤であるコビメチニブと組み合わせて、腫瘍異種移植片の後退をもたらした。Ａは、５０ｍｇ／ｋｇでの化合物Ｂの、断続的な静脈内投与と、２．５ｍｇ／ｋｇでのコビメチニブの毎日の経口投与の組み合わせにより、腫瘍後退がもたらされた一方で、各単剤は、増殖抑制阻害をもたらしたことを示す。研究応答の終了は、ウォーターフォールプロットとして示され（Ｂ）、これは、１０匹のマウスのうち６匹において、結合基における後退があった一方で、各単剤の群では、腫瘍後退は記録されなかったことを示す。
（図４）毎日、ＳＨＰ２阻害剤であるＲＭＣ－４５５０と共に、週に１回投与された、本発明の化合物である化合物Ｃが、ＮＳＣＬＣ（ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ）モデルにおいて異種移植片の後退をもたらした。Ａでは、６０ｍｇ／ｋｇでの、化合物Ｃの週に１回の静脈内投与と、３０ｍｇ／ｋｇでの、ＳＨＰ２阻害剤の毎日の経口投与のコンビナトリアル活性が示される。
個別の腫瘍における研究応答の終了は、ウォーターフォールプロットとして示された（Ｂ）。
（図５）ＭＥＫ阻害剤であるトラメチニブと組み合わせた、本発明の化合物の化合物Ｄが、長期の細胞増殖ＮＳＣＬＣ（ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ）モデルにおいて、インビボ増殖を永続的に抑制した。
定義及び化学用語
本出願において、文脈から別段に明確でない限り、（ｉ）用語「１つの（ａ）」は「１つ以上の」を意味し、（ｉｉ）は、代替表現のみを意味すること、または、当該代替表現が相互に排他的であることが明示的に示されない限り、「及び／または」を意味するために用いられるが、本開示は、代替表現のみ、及び、「及び／または」に言及する定義を支持し、（ｉｉｉ）用語「を含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」及び「を含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」は、それら自身により提示されるか、または、１つ以上の追加の構成成分もしくは工程と共に提示されるかに拘わらず、項目別にされた構成成分または工程を包含すると理解され、（ｉｖ）範囲が示される場合、端点が含まれる。
本明細書で使用する場合、「約」という用語は、値が、値を決定するために用いられるデバイスまたは方法の誤差の標準偏差を含むことを示すために使用される。特定の実施形態では、「約」という用語は、別途記載のない限り、または別途内容から明らかでない限り（例えば、そのような数が可能な値の１００％を超え得る場合）、記載された値のいずれかの方向（上回るまたは下回る）において、２５％、２０％、１９％、１８％、１７％、１６％、１５％、１４％、１３％、１２％、１１％、１０％、９％、８％、７％、６％、５％、４％、３％、２％、１％以下に含まれる値の範囲を指す。
本明細書で使用する場合、隣接する原子について記載する文脈における用語「隣接する」とは、共有結合により直接結合した二価原子を意味する。
本明細書で使用する場合、「本発明の化合物」及び類似の用語は、明示的に記載されるか否かに拘わらず、式Ｉの化合物及びそのサブ式、ならびに、表１及び表２の化合物、加えて、それらの塩（例えば、薬学的に許容される塩）、溶媒和物、水和物、立体異性体（アトロプ異性体を含む）、及び互変異性体を含む、本明細書に記載するＲａｓ阻害剤を意味する。
用語「野生型」とは、自然において「正常」（変異体、疾患、変化などと対をなす）状態または文脈で発見される構造または活性を有する存在を意味する。野生型遺伝子及びポリペプチドは多くの場合、複数の異なる形態（例えば、アレル）で存在することを、当業者は理解するであろう。
本明細書に記載するある種の化合物は、１つ以上の異なる異性体（例えば、立体異性体、幾何異性体、アトロプ異性体、互変異性体）形態、または、同位体（例えば、重水素で置換された水素といった、１つ以上の原子が、当該原子の異なる同位体で置換されている）形態で存在することができることを、当業者は理解するであろう。特に明記しない限り、または、文脈より明らかでない限り、記載した構造は、個別での、または組み合わせでの、任意のこのような異性体または同位体形態を表すものと理解することができる。
本明細書に記載する化合物は、不斉である（例えば、１つ以上の立体中心を有する）ことができる。エナンチオマー及びジアステレオマーといった、あらゆる立体異性体が、特に明記しない限り意図される。不斉置換炭素原子を含有する本開示の化合物は、光学的に活性な形態、またはラセミ体で単離することができる。ラセミ混合物の分割、または立体選択法などによる、光学的に活性な形態を、光学的に活性な出発物質から調製する方法は、当技術分野において既知である。オレフィン、Ｃ＝Ｎ二重結合等の多くの幾何異性体もまた、本開示に記載される化合物中に存在することができ、全てのそのような安定した異性体が本発明において想倒される。本開示の化合物のシス及びトランス幾何異性体が説明され、異性体の混合物として、または分離された異性形態として単離され得る。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載する１つ以上の化合物は、異なる互変異性形態で存在することができる。文脈から明らかとなるように、明示的に除外されない限り、このような化合物への言及は、このような互変異性形態を全て包含する。いくつかの実施形態では、互変異性形態は、単結合を、隣接する二重結合と交換すること、及び、付随するプロトンの移動により生じる。特定の実施形態では、互変異性形態はプロトトロピー互変異性体であることができ、これは、参照形態と同一の実験式及び全電荷を有する、異性体のプロトン化状態である。プロトトロピー互変異性形態を有する部分の例は、ケトン－エノールペア、アミド－イミド酸ペア、ラクタム－ラクチムペア、アミド－イミド酸ペア、エナミン－イミンペア、ならびに、１Ｈ－及び３Ｈ－イミダゾール、１Ｈ－、２Ｈ－、及び４Ｈ－トリアゾール、１Ｈ－及び２Ｈ－イソインドール、ならびに、１Ｈ－及び２Ｈ－ピラゾールなどの、プロトンが、複素環式系の２つ以上の位置を占有することができる環状形態である。いくつかの実施形態では、互変異性形態は、平衡であるか、または、適切な置換により、一方の形態に立体的に固定されていることができる。特定の実施形態では、互変異性形態は、アセタール相互変換により生じる。
別段明記しない限り、本明細書に示される構造はまた、１つ以上の同位体濃縮原子の存在下だけが異なる化合物を含むことを意味する。本発明の化合物に組み込むことができる例示的な同位体としては、２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１３Ｎ、１５Ｎ、１５Ｏ、１７Ｏ、１８Ｏ、３２Ｐ、３３Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌ、１２３Ｉ、及び１２５Ｉなどの、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、塩素、及びヨウ素などの同位体が挙げられる。同位体標識した化合物（例えば、３Ｈ及び１４Ｃで標識した化合物）は、化合物または基質組織分配アッセイにおいて有用であることができる。トリチウム標識（即ち、３Ｈ）、及び炭素１４（即ち、１４Ｃ）同位体は、調製及び検出可能性の容易さから、有用であることができる。さらに、より重い同位体、例えば重水素（すなわち、２Ｈ）などによる置換を行うと代謝安定性がより高くなり、結果として特定の治療的利点が得られ得る（例えばインビボ半減期が長くなるか、または必要な投薬量が少なくなる）。いくつかの実施形態では、１つ以上の水素原子が２Ｈもしくは３Ｈにより置き換えられるか、または、１個以上の炭素原子が１３Ｃもしくは１４Ｃ濃縮炭素により置き換えられる。１５Ｏ、１３Ｎ、１１Ｃ及び１８Ｆなどのポジトロン放出同位体は、基質受容体占有を検査するためのポジトロン放出断層撮影（ＰＥＴ）研究に有用である。同位体標識した化合物の調製は、当業者に既知である。例えば、同位体標識された化合物は一般に、本明細書に記載する本発明の化合物に対して開示した手順に類似する手順に従い、同位体標識していない試薬を、同位体標識した試薬で置き換えることにより調製することができる。
従来技術で公知なように、多くの化学成分を、様々な異なる固体形態、例えば、非晶質形態または結晶形態（例えば多形体、水和物、溶媒和物）などに採用することができる。いくつかの実施形態では、本発明の化合物を、任意の固体形態を含む、任意のこのような形態で利用することができる。いくつかの実施形態では、本明細書で記載または説明する化合物を、水和物または溶媒和物形態で提供または利用することができる。
本明細書の様々な箇所において、本開示の化合物の置換基を、群または範囲で開示する。本開示が、このような群及び範囲のメンバーのそれぞれ１つ１つの個別の部分的組み合わせを含むことが具体的に意図される。例えば、用語「Ｃ１－Ｃ６アルキル」とは、具体的には、メチル、エチル、Ｃ３アルキル、Ｃ４アルキル、Ｃ５アルキル、及びＣ６アルキルを個別に開示することを意図する。さらに、化合物が、置換基が群または範囲で開示される複数の位置を含む場合、特に明記しない限り、本開示は、各位置における、各、及び全ての、個別の要素のサブコンビネーションを含有する個別の化合物、ならびに化合物の群（例えば、属及び下位属）に及ぶことが意図される。
「任意に置換されたＸ」（例えば、任意に置換されたアルキル）という用語は、「Ｘであって、Ｘは任意に置換されている」（例えば、「アルキルであって、上記アルキルは任意に置換されている」）に等しいことを意図している。特徴「Ｘ」（例えば、アルキル）それ自体は任意のものであると意味することを意図しているわけではない。本明細書中に記載するように、対象となるある種の化合物は、１つ以上の「任意に置換された」部分を含有することができる。通常、用語「置換された」は、用語「任意に」が先に来るか否かに関わらず、指定した部分の１つ以上の水素が好適な置換基、例えば、本明細書に記載する置換基または基のいずれかによって置換されていることを意味する。特に明記しない限り、「任意に置換された」基は、基の各好適な位置において好適な置換基を有し得る。また、任意の所定の構造中における２つ以上の位置が、特定の基から選択される２つ以上の置換基で置換され得る場合、置換基は各位置で同一であるか、または異なるかのいずれかであってよい。例えば、用語「任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル－Ｃ２－Ｃ９ヘテロアリール」において、アルキル部分、ヘテロアリール部分、またはこの両方が、任意に置換されていてよい。本開示により想到される置換基の組み合わせは好ましくは、安定した、または化学的に適した化合物の形成により得られるものである。用語「安定した」は、本発明で使用する場合、化合物の生産、検出、ならびに、特定の実施形態では、それらの回収、精製、及び本明細書にて開示した１つ以上の目的のための使用を見越した条件に供する際に、実質的に変化しない化合物を意味する。
「任意に置換された」基の置換可能な炭素原子における、好適な一価の置換基は、独立して、重水素、ハロゲン、－（ＣＨ２）０－４Ｒ°、－（ＣＨ２）０－４ＯＲ°、－Ｏ（ＣＨ２）０－４Ｒ°、
－Ｏ－（ＣＨ２）０－４Ｃ（Ｏ）ＯＲ°、－（ＣＨ２）０－４ＣＨ（ＯＲ°）２、－（ＣＨ２）０－４ＳＲ°、－（ＣＨ２）０－４Ｐｈ［Ｒ°で置換されてもよい。］、－（ＣＨ２）０－４Ｏ（ＣＨ２）０－１Ｐｈ［Ｒ°で置換されてもよい。］、－ＣＨ＝ＣＨＰｈ［Ｒ°で置換されてもよい。］、－（ＣＨ２）０－４Ｏ（ＣＨ２）０－１－［Ｒ°で置換されてもよい。］、４～８員の飽和または不飽和ヘテロシクロアルキル（例えば、ピリジル）、３～８員の飽和または不飽和シクロアルキル（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、またはシクロペンチル）、－ＮＯ２、－ＣＮ、－Ｎ３、－（ＣＨ２）０－４Ｎ（Ｒ°）２、－（ＣＨ２）０－４Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｏ）Ｒ°、－Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｓ）Ｒ°；
－（ＣＨ２）０－４Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｏ）ＮＲ°２；－Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｓ）ＮＲ°２；－（ＣＨ２）０－４Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｏ）ＯＲ°；－Ｎ（Ｒ°）Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｏ）Ｒ°；－Ｎ（Ｒ°）Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｏ）ＮＲ°２；－Ｎ（Ｒ°）Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｏ）ＯＲ°；－（ＣＨ２）０－４Ｃ（Ｏ）Ｒ°；－Ｃ（Ｓ）Ｒ°；－（ＣＨ２）０－４Ｃ（Ｏ）ＯＲ°；－（ＣＨ２）０－４－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒ°）２；－（ＣＨ２）０－４－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒ°）－Ｓ（Ｏ）２－Ｒ°；－Ｃ（ＮＣＮ）ＮＲ°２；－（ＣＨ２）０－４Ｃ（Ｏ）ＳＲ°；－（ＣＨ２）０－４Ｃ（Ｏ）ＯＳｉＲ°３；－（ＣＨ２）０－４ＯＣ（Ｏ）Ｒ°；－ＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）０－４ＳＲ°；－ＳＣ（Ｓ）ＳＲ°；－（ＣＨ２）０－４ＳＣ（Ｏ）Ｒ°；－（ＣＨ２）０－４Ｃ（Ｏ）ＮＲ°２；－Ｃ（Ｓ）ＮＲ°２；－Ｃ（Ｓ）ＳＲ°；－（ＣＨ２）０－４ＯＣ（Ｏ）ＮＲ°２；－Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ°）Ｒ°；－Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ°；－Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ°；－Ｃ（ＮＯＲ°）Ｒ°；－（ＣＨ２）０－４ＳＳＲ°；－（ＣＨ２）０－４Ｓ（Ｏ）２Ｒ°；－（ＣＨ２）０－４Ｓ（Ｏ）２ＯＲ°；－（ＣＨ２）０－４ＯＳ（Ｏ）２Ｒ°；－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ°２；－（ＣＨ２）０－４Ｓ（Ｏ）Ｒ°；－Ｎ（Ｒ°）Ｓ（Ｏ）２ＮＲ°２；－Ｎ（Ｒ°）Ｓ（Ｏ）２Ｒ°；－Ｎ（ＯＲ°）Ｒ°；－Ｃ（ＮＯＲ°）ＮＲ°２；－Ｃ（ＮＨ）ＮＲ°２；－Ｐ（Ｏ）２Ｒ°；－Ｐ（Ｏ）Ｒ°２；－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ°）２；－ＯＰ（Ｏ）Ｒ°２；－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ°）２；－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ°）Ｒ°、－ＳｉＲ°３；－（Ｃ１－４直鎖または分枝鎖アルキレン）Ｏ－Ｎ（Ｒ°）２；あるいは－（Ｃ１－４直鎖または分枝鎖アルキレン）Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｎ（Ｒ°）２ ［式中、各Ｒ°は、以下で定義するとおりに置換されてよく、独立して、水素、－Ｃ１－６脂肪族、－ＣＨ２Ｐｈ、－Ｏ（ＣＨ２）０－１Ｐｈ、－ＣＨ２－（５～６員のヘテロアリール環）、または、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０～４個のヘテロ原子を有する、３～６員の、飽和、部分的不飽和、もしくはアリール環であるか、あるいは、上述の定義に拘わらず、独立して存在する２つのＲ°は、その間に入っている原子（複数可）と共に、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される０～４個のヘテロ原子を有する、３～１２員の飽和、部分的不飽和、またはアリール単もしくは二環式環を形成し、これらは、以下で定義するように置換されていてよい。］
Ｒ°（または、その間に入っている原子と共に、独立して存在する２つのＲ°を用いることより形成される環）上の好適な一価の置換基は独立して、ハロゲン、－（ＣＨ２）０－２Ｒ●、
－（ハロＲ●）、－（ＣＨ２）０－２ＯＨ、－（ＣＨ２）０－２ＯＲ●、－（ＣＨ２）０－２ＣＨ（ＯＲ●）２；－Ｏ（ハロＲ●）、－ＣＮ、－Ｎ３、－（ＣＨ２）０－２Ｃ（Ｏ）Ｒ●、－（ＣＨ２）０－２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－（ＣＨ２）０－２Ｃ（Ｏ）ＯＲ●、－（ＣＨ２）０－２ＳＲ●、－（ＣＨ２）０－２ＳＨ、－（ＣＨ２）０－２ＮＨ２、－（ＣＨ２）０－２ＮＨＲ●、－（ＣＨ２）０－２ＮＲ２、－ＮＯ２、－ＳｉＲ３、－ＯＳｉＲ３、－Ｃ（Ｏ）ＳＲ、－（Ｃ１－４直鎖または分枝鎖アルキレン）Ｃ（Ｏ）ＯＲ●、または－ＳＳＲ●であることができ、式中、各Ｒ●は非置換であるか、または●「ハロ●」が先に付く箇所では、１つ以上のハロゲンによってのみ置換されており、独立して、Ｃ１－４脂肪族、－ＣＨ２Ｐｈ、－Ｏ（ＣＨ２）０－１Ｐｈ、または、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０～４個のヘテロ原子を有する、５～６員の、飽和、部分的不飽和、もしくはアリール環から選択される。Ｒ°の飽和炭素原子上の好適な二価の置換基としては、＝Ｏ及び＝Ｓが挙げられる。
「任意に置換された」基の飽和炭素原子上の好適な二価の置換基としては、以下：＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＮＲ＊ ２、＝ＮＮＨＣ（Ｏ）Ｒ＊、＝ＮＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ＊、＝ＮＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ＊、＝ＮＲ＊、＝ＮＯＲ＊、
－Ｏ（Ｃ（Ｒ＊ ２））２－３Ｏ－、または－Ｓ（Ｃ（Ｒ＊ ２））２－３Ｓ－が挙げられ、式中、それぞれ独立して存在するＲ＊は、水素、以下で定義するように置換されることができるＣ１－Ｃ６脂肪族、または、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０～４個のヘテロ原子を有する、非置換５～６員の、飽和、部分的不飽和、もしくはアリール環から選択される。「任意に置換された」基のビシナルな置換可能な炭素に結合した好適な二価の置換基としては－Ｏ（ＣＲ＊ ２）２－３Ｏ－が挙げられ、式中、それぞれ独立して存在するＲ＊は、水素、以下で定義するように置換されることができるＣ１－６脂肪族、または、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０～４個のヘテロ原子を有する、非置換５～６員の、飽和、部分的不飽和、もしくはアリール環から選択される。
Ｒ＊の脂肪族基上の好適な置換基としては、－Ｒ●、（ハロＲ●）、－ＯＨ、－ＯＲ●、
－Ｏ（ハロＲ●）、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ●、－ＮＨ２、－ＮＨＲ●、－ＮＲ● ２、または－ＮＯ２であり、式中、各Ｒ●は非置換であるか、または「ハロ」が先に付く箇所では、１つ以上のハロゲンによってのみ置換されており、独立して、Ｃ１－４脂肪族、－ＣＨ２Ｐｈ、－Ｏ（ＣＨ２）０－１Ｐｈ、または、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０～４個のヘテロ原子を有する、５～６員の、飽和、部分的不飽和、もしくはアリール環である。
「任意に置換された」基の置換可能な窒素上の好適な置換基としては、－Ｒ†、
－ＮＲ† ２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ†、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ†、－Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ†、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ†、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ†、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ† ２、－Ｃ（Ｓ）ＮＲ† ２、－Ｃ（ＮＨ）ＮＲ† ２、または－Ｎ（Ｒ†）Ｓ（Ｏ）２Ｒ†が挙げられ、式中、各Ｒ†は独立して、水素、以下で定義するように置換されることができるＣ１－６脂肪族、非置換の－ＯＰｈ、もしくは、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０～４個のヘテロ原子を有する、非置換３～６員の、飽和、部分的不飽和、もしくはアリール環であるか、または、上の定義に拘わらず、独立して存在する２つのＲ†は、その間に入っている原子（複数可）と共に、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０～４個のヘテロ原子を有する、非置換３～１２員の飽和、部分的不飽和、もしくはアリール単もしくは二環式環を形成する。
Ｒ†の脂肪族基上の好適な置換基は独立して、ハロゲン、－Ｒ、－（ハロＲ●）、－ＯＨ、（
－ＯＲ●、－Ｏ（ハロＲ●）、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ●、－ＮＨ２、－ＮＨＲ●、－ＮＲ● ２、または－ＮＯ２であり、式中、各Ｒ●は非置換であるか、または「ハロ」が先に付く箇所では、１つ以上のハロゲンによってのみ置換されており、独立して、Ｃ１－Ｃ４脂肪族、－ＣＨ２Ｐｈ、－Ｏ（ＣＨ２）０－１Ｐｈ、または、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０～４個のヘテロ原子を有する、５～６員の、飽和、部分的不飽和、もしくはアリール環である。Ｒ†の飽和炭素原子上の好適な二価の置換基としては、＝Ｏ及び＝Ｓが挙げられる。
本明細書で使用する場合、用語「アセチル」とは、基－Ｃ（Ｏ）ＣＨ３を意味する。
本明細書で使用する場合、用語「アルコキシ」とは、－Ｏ－Ｃ１－Ｃ２０アルキルを意味し、アルコキシ基は、酸素原子を介して化合物の残りの部分に結合する。
本明細書で使用する場合、用語「アルキル」とは、１～２０（例えば、１～１０、または１～６）個の炭素を含有する、飽和、直鎖または分枝鎖の一価の炭化水素基を意味する。いくつかの実施形態では、アルキル基は非分枝鎖（即ち、直鎖）であり、いくつかの実施形態では、アルキル基は分枝鎖である。アルキル基は、メチル、エチル、ｎ－及びイソプロピル、ｎ－、ｓｅｃ－、イソ及びｔｅｒｔ－ブチル、ならびにネオペンチルにより例示されるが、これらに限定されない。
本明細書で使用する場合、用語「アルキレン」とは、２つの水素原子を取り除くことによる、直鎖または分枝鎖飽和炭化水素から誘導される飽和の二価炭化水素基を表し、メチレン、エチレン、イソプロピレンなどにより例示される。用語「Ｃｘ－Ｃｙアルキレン」とは、ｘ～ｙ個の炭素を有するアルキレン基を表す。ｘの例示的な値は１、２、３、４、５、及び６であり、ｙの例示的な値は２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１２、１４、１６、１８、または２０である（例えば、Ｃ１－Ｃ６、Ｃ１－Ｃ１０、Ｃ２－Ｃ２０、Ｃ２－Ｃ６、Ｃ２－Ｃ１０、またはＣ２－Ｃ２０アルキレン）。いくつかの実施形態では、アルキレンは、本明細書で定義するように、１、２、３、または４個の置換基でさらに置換することができる。
本明細書で使用する場合、用語「アルケニル」とは、特に明記されない限り、１つ以上の炭素－炭素二重結合を含有する２～２０個の炭素（例えば、２～６、または２～１０個の炭素）の、一価の直鎖または分枝鎖基を表し、エテニル、１－プロペニル、２－プロペニル、２－メチル－１－プロペニル、１－ブテニル、及び２－ブテニルにより例示される。アルケニルは、シス及びトランス異性体の両方を含む。本明細書で使用する場合、用語「アルケニレン」とは、特に明記されない限り、１つ以上の炭素－炭素二重結合を含有する２～２０個の炭素（例えば、２～６、または２～１０個の炭素）の、二価の直鎖または分枝鎖基を表す。
本明細書で使用する場合、用語「アルキニル」とは、炭素－炭素三重結合を含有する２～２０個の炭素原子（例えば、２～４、２～６、または２～１０個の炭素）による、一価の直鎖または分枝鎖基を表し、エチニル及び１－プロピニルにより例示される。
本明細書で使用する場合、用語「アルキニルスルホン」とは、構造
Figure 2023541236002673
 ［式中、Ｒは、本明細書に記載する化学的に適した任意の置換基である。］を含む基を表す。
本明細書で使用する場合、用語「アミノ」とは、－Ｎ（Ｒ†）２、例えば、－ＮＨ２及び－Ｎ（ＣＨ３）２を表す。
本明細書で使用する場合、用語「アミノアルキル」とは、１個以上の炭素原子上で、１つ以上のアミノ部分により置換されたアルキル部分を表す。
本明細書に記載する用語「アミノ酸」とは、側鎖、アミノ基、及び酸性基（例えば、－ＣＯ２Ｈまたは－ＳＯ３Ｈ）を有する分子を意味し、アミノ酸は、側鎖、アミノ基、または酸基（例えば、側鎖）により、親分子基に結合する。本明細書で使用する場合、最も広い意味における用語「アミノ酸」とは、例えば、１つ以上のペプチド結合の形成によりポリペプチド鎖に組み込まれることが可能な任意の化合物または物質を意味する。いくつかの実施形態では、アミノ酸は、一般構造Ｈ２Ｎ－Ｃ（Ｈ）（Ｒ）－ＣＯＯＨを有する。いくつかの実施形態では、アミノ酸は自然に存在するアミノ酸である。いくつかの実施形態では、アミノ酸は合成アミノ酸であり、いくつかの実施形態では、アミノ酸はＤ－アミノ酸であり、いくつかの実施形態では、アミノ酸はＬ－アミノ酸である。「標準的なアミノ酸」とは、自然に存在するペプチドで一般的に見出される、２０個の標準的なＬ－アミノ酸のいずれかを意味する。例示的なアミノ酸としては、アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン酸、グルタミン、グリシン、ヒスチジン、任意に置換されたヒドロキシルノルバリン、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン、ノルバリン、オルニチン、フェニルアラニン、プロリン、ピロリシン、セレノシステイン、セリン、タウリン、トレオニン、トリプトファン、チロシン、及びバリンが挙げられる。
本明細書で使用する場合、用語「アリール」とは、炭素原子により形成される一価の単環式、二環式、または多環式環系を表し、ペンダント基に結合する環は芳香族である。アリール基の例は、フェニル、ナフチル、フェナントレニル、及びアントラセニルである。アリール環は、安定構造をもたらす任意のへテロ原子または炭素環原子にて、そのペンダント基に結合することができ、特に明記されない限り、環原子のいずれかが任意に置換されることができる。
本明細書で使用する場合、用語「Ｃ０」とは、結合を表す。例えば、用語－Ｎ（Ｃ（Ｏ）－（Ｃ０－Ｃ５アルキレン－Ｈ）－の一部は、－Ｎ（Ｃ（Ｏ）－（Ｃ０アルキレン－Ｈ）－を含み、これは、－Ｎ（Ｃ（Ｏ）－Ｈ）－によってもまた表される。
本明細書で使用する場合、用語「炭素環式」及び「カルボシクリル」とは、一価の任意に置換されたＣ３－Ｃ１２の単環式、二環式、または三環式の環状構造を意味し、これは任意に架橋され、縮合され、またはスピロ環式であってよく、全ての環が炭素原子により形成され、少なくとも１つの環が非芳香族である。炭素環式構造としてはシクロアルキル、シクロアルケニル、及びシクロアルキニル基が挙げられる。カルボシクリル基の例は、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロオクチニル、１，２－ジヒドロナフチル、１，２，３，４－テトラヒドロナフチル、フルオレニル、インデニル、インダニル、デカリニルなどである。炭素環式環は、安定構造をもたらす任意の環原子にて、そのペンダント基に結合することができ、特に明記されない限り、環原子のいずれかが任意に置換されることができる。
本明細書で使用する場合、用語「カルボニル」は、Ｃ＝Ｏとして表すこともできるＣ（Ｏ）基を表す。
本明細書で使用する場合、用語「カルボキシル」とは、－ＣＯ２Ｈ、（Ｃ＝Ｏ）（ＯＨ）、ＣＯＯＨ、もしくはＣ（Ｏ）ＯＨ、または、非プロトン化の対応基を意味する。
本明細書で使用する場合、用語「シアノ」とは、－ＣＮ基を表す。
本明細書で使用する場合、用語「シクロアルキル」とは、一価の飽和環式炭化水素基を表し、特に明記されない限り、これは架橋され、縮合され、または、３～８個の炭素を有するスピロ環式であってよく、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロへプチル、及びシクロへプチルにより例示される。
本明細書で使用する場合、用語「シクロアルケニル」とは、一価の非芳香族飽和環式炭化水素基を表し、特に明記されない限り、これは架橋され、縮合され、または、３～８個の炭素を有するスピロ環式であってよく、１つ以上の炭素－炭素二重結合を含有する。
本明細書で使用する場合、用語「ジアステレオマー」とは、互いに鏡像ではなく、互いに重ね合わせることができない立体異性体を意味する。
本明細書で使用する場合、「エナンチオマー」とは、少なくとも８０％（即ち、少なくとも９０％の１つのエナンチオマー、及び最大１０％の他のエナンチオマー）、好ましくは少なくとも９０％、ならびに、より好ましくは、少なくとも９８％の光学純度または鏡像異性体過剰率（当該技術分野において標準的な方法で測定される）を有する、本発明の化合物の、各個別の光学活性形態を意味する。
用語「グアニジル」とは、構造
Figure 2023541236002674
 ［式中、各Ｒは独立して、本明細書に記載する任意の任意の化学的に適した置換基である。］を有する基を意味する。
本明細書で使用する場合、用語「グアニジノアルキルアルキル」とは、１個以上の炭素原子上で、１つ以上のグアニジル部分により置換されたアルキル部分を表す。
本明細書で使用する場合、用語「ハロアセチル」とは、少なくとも１つの水素がハロゲンにより置換されているアセチル基を意味する。
本明細書で使用する場合、用語「ハロアルキル」とは、１つ以上の炭素原子を、１つ以上の同一または異なるハロゲン部分で置換したアルキル部分を表す。
本明細書で使用する場合、用語「ハロゲン」は、臭素、塩素、ヨウ素、またはフッ素から選択されるハロゲンを表す。
本明細書で使用する場合、用語「ヘテロアルキル」は、少なくとも１個の炭素原子がヘテロ原子（例えば、Ｏ、Ｎ、またはＳ原子）で置き換えられている「アルキル」基（本明細書で定義される）を指す。ヘテロ原子は、ラジカルの中央または端部に出現し得る。
本明細書で使用する場合、用語「ヘテロアリール」とは、少なくとも１つの完全な芳香環を含有する一価の単環式または多環式の環状構造を表す。即ち、これらは単環式または多環式環系内に４ｎ＋２個のπ電子を含有し、当該芳香環内にＮ、ＯまたはＳから選択される少なくとも１個の環へテロ原子を含有する。例示的な非置換ヘテロアリール基は、１～１２（例えば、１～１１、１～１０、１～９、２～１２、２～１１、２～１０、または２～９）個の炭素のものである。用語「ヘテロアリール」は、上記ヘテロ芳香族環のいずれかが１つ以上のアリールまたは炭素環式環、例えばフェニル環もしくはシクロヘキサン環に縮合した、二環式、三環式、及び四環式基を含む。ヘテロアリール基の例としては、ピリジル、ピラゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、キノリニル、テトラヒドロキノリニル、及び４－アザインドリルが挙げられるが、これらに限定されない。ヘテロアリール環は、安定構造をもたらす任意の環原子にて、そのペンダント基に結合することができ、特に明記されない限り、環原子のいずれかが任意に置換されることができる。いくつかの実施形態では、ヘテロアリールは、１、２、３、または４個の置換基で置換される。
本明細書で使用する場合、用語「ヘテロシクロアルキル」は、一価の一環式、二環式または多環式環系を表し、これは架橋され、縮合され、またはスピロ環式であってよく、少なくとも１つの環は非芳香族であり、非芳香環は、窒素、酸素、及び硫黄からなる群から独立して選択される１、２、３、または４個のヘテロ原子を含有する。５員環は０～２個の二重結合を有し、６及び７員環は０～３個の二重結合を有する。例示的な非置換ヘテロシクロアルキル基は、１～１２（例えば、１～１１、１～１０、１～９、２～１２、２～１１、２～１０、または２～９）個の炭素のものである。用語「ヘテロシクロアルキル」は、１つ以上の炭素またはヘテロ原子が、単環式環、例えばキヌクリジニル基の２つの非隣接要素に架橋する、架橋多環式構造を有する複素環式化合物もまた表す。用語「ヘテロシクロアルキル」は、上記複素環式環のいずれかが１つ以上の芳香族、炭素環式、複素芳香族、または複素環式環、例えば、アリール環、シクロヘキサン環、シクロヘキセン環、シクロペンタン環、シクロペンテン環、ピリジン環、またはピロリジン環に縮合した、二環式、三環式、及び四環式基を含む。ヘテロシクロアルキル基の例は、ピロリジニル、ピペリジニル、１，２，３，４－テトラヒドロキノリニル、デカヒドロキノリニル、ジヒドロピロロピリジン、及びデカヒドロナフチリジニルである。ヘテロシクロアルキル環は、安定構造をもたらす任意の環原子にて、そのペンダント基に結合することができ、特に明記されない限り、環原子のいずれかが任意に置換されることができる。
本明細書で使用する場合、用語「ヒドロキシ」は、－ＯＨ基を表す。
本明細書で使用する場合、用語「ヒドロキシアルキル」とは、１個以上の炭素原子上で、１つ以上の－ＯＨ部分により置換されたアルキル部分を表す。
本明細書で使用する場合、「異性体」とは、本発明のずれか化合物の、任意の互変異性体、立体異性体、アトロプ異性体、エナンチオマー、またはジアステレオマーを意味する。本発明の化合物は１つ以上のキラル中心または二重結合を有することができ、それ故、立体異性体、例えば二重結合異性体（即ち幾何Ｅ／Ｚ異性体）、またはジアステレオマー（例えば、エナンチオマー（即ち（＋）もしくは（－）、もしくはｃｉｓ／ｔｒａｎｓ異性体）として存在することが認識されている。本発明に従うと、本明細書で記述した化学構造、及びそれ故、本発明の化合物は、対応する全ての立体異性体、即ち、立体異性的に純粋な形態（例えば、幾何学的に純粋、鏡像異性的に純粋、またはジアステレオ的に純粋）、ならびに鏡像異性及び立体異性混合物（例えばラセミ化合物）の両方を包含する。本発明の化合物の、鏡像異性及び立体異性混合物は通常、周知の方法、例えばキラル相ガスクロマトグラフィー、キラル相高速液体クロマトグラフィー、キラル塩錯体としての化合物の結晶化、または、化合物のキラル溶媒中での結晶化により、構成成分であるエナンチオマーまたは立体異性体に分解することができる。エナンチオマー及び立体異性体は、周知の不斉合成法により、立体異性的または鏡像異性的に純粋な中間体、試薬、及び触媒からもまた入手することができる。
本明細書で使用する場合、用語「リンカー」とは、得られる化合物が、以下の実施例、及びここで提供されるＲａｓ－ＲＡＦ破壊アッセイプロトコルにおいて、２ｕＭ以下のＩＣ５０を達成可能となるように、式Ｉの化合物において、部分Ｂを部分Ｗに接続する二価の有機部分を意味する。
本バイオケミカルアッセイの目的は、試験化合物が、ヌクレオチドロードＲａｓアイソフォームとサイクロフィリンＡとの間での３元複合体形成を容易にする能力を測定することであり、得られる３元複合体は、ＢＲＡＦＲＢＤ構築物への結合を破壊し、ＲＡＦエフェクターを介してのＲａｓシグナル伝達を阻害する。
２５ｍＭのＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．３）を含有するアッセイバッファー内で、０．００２％のＴｗｅｅｎ２０、０．１％のＢＳＡ、１００ｍＭのＮａＣｌ及び５ｍＭのＭｇＣｌ２、タグ無しサイクロフィリンＡ、Ｈｉｓ６－Ｋ－ＲａｓＧＭＰＰＮＰ（または他のＲａｓバリアント）、ならびにＧＳＴ－ＢＲＡＦＲＢＤを、それぞれ２５μＭ、１２．５ｎＭ、及び５０ｎＭの終濃度にて、３８４ウェルアッセイプレートで組み合わせる。化合物は、３０μＭの終濃度から開始する、１０点３倍希釈系列としてプレートウェルに存在する。２５℃で３時間のインキュベーションの後、抗Ｈｉｓ Ｅｕ－Ｗ１０２４と抗ＧＳＴアロフィコシアニンの混合物を、それぞれ１０ｎＭ及び５０ｎＭの終濃度にてアッセイサンプルウェルに添加し、反応物をさらに１．５時間インキュベートした。ＴＲ－ＦＲＥＴシグナルを、マイクロプレートリーダー（励起３２０ｎｍ、蛍光６６５／６１５ｎｍ）で読み取る。Ｒａｓ：ＲＡＦ複合体の破壊を促進する化合物は、ＤＭＳＯ対照ウェルに対して、ＴＲ－ＦＲＥＴ比率の低下を誘発するものとして識別される。
いくつかの実施形態では、リンカーは、２０個以下の直鎖原子を含む。いくつかの実施形態では、リンカーは、１５個以下の直鎖原子を含む。いくつかの実施形態では、リンカーは、１０個以下の直鎖原子を含む。いくつかの実施形態では、リンカーは５００ｇ／ｍｏｌ未満の分子量を有する。いくつかの実施形態では、リンカーは４００ｇ／ｍｏｌ未満の分子量を有する。いくつかの実施形態では、リンカーは３００ｇ／ｍｏｌ未満の分子量を有する。いくつかの実施形態では、リンカーは２００ｇ／ｍｏｌ未満の分子量を有する。いくつかの実施形態では、リンカーは１００ｇ／ｍｏｌ未満の分子量を有する。いくつかの実施形態では、リンカーは５０ｇ／ｍｏｌ未満の分子量を有する。
本明細書で使用する場合、「一価の有機部分」は、５００ｋＤａ未満である。いくつかの実施形態では、「一価の有機部分」は、４００ｋＤａ未満である。いくつかの実施形態では、「一価の有機部分」は、３００ｋＤａ未満である。いくつかの実施形態では、「一価の有機部分」は、２００ｋＤａ未満である。いくつかの実施形態では、「一価の有機部分」は、１００ｋＤａ未満である。いくつかの実施形態では、「一価の有機部分」は、５０ｋＤａ未満である。いくつかの実施形態では、「一価の有機部分」は、２５ｋＤａ未満である。いくつかの実施形態では、「一価の有機部分」は、２０ｋＤａ未満である。いくつかの実施形態では、「一価の有機部分」は、１５ｋＤａ未満である。いくつかの実施形態では、「一価の有機部分」は、１０ｋＤａ未満である。いくつかの実施形態では、「一価の有機部分」は、１ｋＤａ未満である。いくつかの実施形態では、「一価の有機部分」は、５００ｇ／ｍｏｌ未満である。いくつかの実施形態では、「一価の有機部分」は、５００ｇ／ｍｏｌ～５００ｋＤａの範囲である。
本明細書で使用する場合、用語「立体異性体」とは、化合物が有し得る、全ての可能な異なる異性体形態、及び構造形態（例えば、本明細書で記載される任意の式の化合物）、特に、アトロプ異性体を含む、基本的な分子構造の全ての可能な立体化学異性形態及び構造異性体形態、全てのジアステレオマー、エナンチオマー、または配座異性体を意味する。本発明のいくつかの化合物は、異なる互変異性形態で存在することができ、後者のものは全て、本発明の範囲に含まれる。
本明細書で使用する場合、用語「スルホニル」は、－Ｓ（Ｏ）２－基を表す。
本明細書で使用する場合、用語「チオカルボニル」とは、－Ｃ（Ｓ）－基を意味する。
本明細書で使用する場合、用語「ビニルケトン」とは、炭素－炭素二重結合に直接結合したカルボニル基を含む基を意味する。
本明細書で使用する場合、用語「ビニルスルホン」とは、炭素－炭素二重結合に直接結合したスルホニル基を含む基を意味する。
本明細書で使用する場合、用語「イノン」とは、構造
Figure 2023541236002675
 ［式中、Ｒは、本明細書に記載する化学的に適した任意の任意の置換基である。］を含む基を表す。
本明細書に記載する特定の化合物は、例えば塩形態、保護形態、プロドラッグ形態、エステル形態、異性体形態（例えば、光学または構造異性体）、同位体形態などといった、様々な形態のいずれかで提供または利用することができることを、本開示を読む当業者は理解するであろう。いくつかの実施形態では、特定の化合物への言及は、当該化合物の特定の形態に関連し得る。いくつかの実施形態では、特定の化合物への言及は、任意の形態における当該化合物に関連し得る。いくつかの実施形態では、例えば、化合物の単一の立体異性体の調製物は、当該化合物のラセミ混合物とは異なる当該化合物の形態と考えられ得、化合物の特定の塩は、当該化合物の別の塩形態とは異なる形態と考えられ得、二重結合の構造異性体（（Ｚ）または（Ｅ））を含有する調製物は、当該二重結合の他の構造異性体（（Ｅ）または（Ｚ））を含有するものとは異なる形態であると考えられ得、１つ以上の原子が、参照調製物中に存在するものとは異なる同位体である調製物は、異なる形態であると考えられ得る。
（発明を実施するための形態）
化合物
ＲＡＳ阻害剤を本明細書で提供する。本明細書に記載するアプローチは、合成リガンドと通常の生理学的条件下で相互作用しない２つの細胞内タンパク質：対象となるタンパク質（例えば、Ｒａｓ）、及び、細胞内で広範に発現するサイトゾルシャペロン（プレゼンタータンパク質）（例えば、サイクロフィリンＡ）との間での、高親和性の３成分複合体またはコンジュゲートの形成を必要とする。より具体的には、いくつかの実施形態では、本明細書に記載するＲａｓの阻害剤は、Ｒａｓタンパク質と、広範に発現するサイトゾルシャペロンのサイクロフィリンＡ（ＣＹＰＡ）との間で、高親和性のトリ複合体またはコンジュゲートの形成を駆動することによる、Ｒａｓ中での新規の結合ポケットサイトゾルを含む。理論に束縛されるものではないが、本発明の化合物及び複合体、またはコンジュゲートにより、Ｒａｓでの阻害効果が影響を受ける１方法は、Ｒａｓと、ＲＡＦなどの下流エフェクター分子との間での相互作用部位の立体閉塞が形成されることであり、これは、発がん性シグナルを生長させるのに必要であると、本発明者らは考えている。
理論に束縛されるものではないが、本発明の化合物の、Ｒａｓ及びシャペロンタンパク質（例えばサイクロフィリンＡ）との、共有及び非共有相互作用の両方が、Ｒａｓ活性の阻害に寄与し得ると、本発明者らは仮定している。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、Ｒａｓタンパク質の側鎖（例えば、変異Ｒａｓタンパク質の位置１２または１３における、システインのメルカプト（基） スルフヒドリル側鎖）と共有付加化合物を形成する。共有付加物は、Ｒａｓの他の側鎖ともまた形成され得る。さらに、または代替的に、非共有相互作用が作用され得る：例えば、ファンデルワールス相互作用、疎水性相互作用、親水性相互作用、及び水素結合相互作用、ならびにこれらの組み合わせが、本発明の化合物が複合体を形成し、ＲＡＳ阻害剤として作用する能力に寄与し得る。したがって、様々なＲａｓタンパク質が、本発明の化合物により阻害されることができる（例えば、位置１２、１３、及び６１におけるＫ－Ｒａｓ、Ｎ－Ｒａｓ、Ｈ－Ｒａｓ、及びこれらの変異体、例えば、Ｇ１２Ｃ、Ｇ１２Ｄ、Ｇ１２Ｖ、Ｇ１２Ｓ、Ｇ１３Ｃ、Ｇ１３Ｄ、及びＱ６１Ｌ、ならびに本明細書に記載する他のもの）。
共有付加物形成の測定方法は、当技術分野において既知である。共有付加物形成を測定する１方法は、以下の条件下などで「架橋」アッセイを行うことである（注－以下のプロトコルは、本発明の化合物に対するＫ－Ｒａｓ Ｇ１２Ｃ（ＧＭＰ－ＰＮＰ）の架橋を監視するための手順について記載する）。本プロトコルは、他のＲａｓタンパク質またはヌクレオチドで実行することもまた可能である。
本バイオケミカルアッセイの目的は、試験化合物が、ヌクレオチドロードＫ－Ｒａｓアイソフォームを共有標識する能力を測定することである。１２．５ｍＭのＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４）を含有するアッセイバッファー内で、７５ｍＭのＮａＣｌ、１ｍＭのＭｇＣｌ２、１ｍＭ ＢＭＥ、５μＭのサイクロフィリンＡ及び２μＭの試験化合物、５μＭのＧＭＰ－ＰＮＰロードＫ－Ｒａｓ（１－１６９）Ｇ１２Ｃの原液を１０倍希釈し、０．５μＭの終濃度を得る。最終のサンプル体積は１００μＬである。
サンプルを最大２４時間の期間、２５℃でインキュベートした後、１０μＬの５％ギ酸を添加してクエンチする。クエンチしたサンプルをベンチトップ遠心分離器で１５分間、１５０００ｒｐｍで遠心分離にかけた後、１０μＬのアリコートを逆相Ｃ４カラムに注入し、移動相中のアセトニトリル勾配を増加させながら、質量分析計に溶出する。Ｗａｔｅｒｓ ＭａｓｓＬｙｎｘ ＭＳソフトウェアを用いてローデータの分析を行うことができ、結合割合は、標識及び未標識Ｋ－Ｒａｓに対する、逆畳み込みを行ったタンパク質ピークから計算する。
したがって、式Ｉの構造を有する化合物、またはその薬学的に許容される塩を、本明細書で提供する：
Figure 2023541236002676
 ［式中、点線は０、１、２、３、または４個の非隣接二重結合を示し、
Ａは－Ｎ（ＨまたはＣＨ３）Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）－［式中、アミノ窒素は、－ＣＨ（Ｒ１０）－、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または、任意に置換された５～１０員のヘテロアリーレンの炭素原子に結合している。］であり、
Ｂは、存在しないか、－ＣＨ（Ｒ９）－、＞Ｃ＝ＣＲ９Ｒ９’、または＞ＣＲ９Ｒ９’［式中、炭素は、－Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）－、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または５～６員のヘテロアリーレンのカルボニル炭素に結合する。］であり、
Ｇは、任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルキレン、任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルケニレン、任意に置換されたＣ１－Ｃ４ヘテロアルキレン、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－ＣＨ（Ｒ６）－［式中、Ｃは－Ｃ（Ｒ７Ｒ８）－に結合している。］、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－ＣＨ（Ｒ６）－［式中、Ｃは－Ｃ（Ｒ７Ｒ８）－に結合している。］、任意に置換されたＣ１－Ｃ４ヘテロアルキレン、または３～８員のヘテロアリーレンであり、
Ｌは存在しないか、またはリンカーであり、
Ｗは、ビニルケトン、ビニルスルホン、イノン、ハロアセタール、またはアルキニルスルホンを含む架橋基であり；
Ｘ１は、任意に置換されたＣ１－Ｃ２アルキレン、ＮＲ、Ｏ、またはＳ（Ｏ）ｎであり、
Ｘ２はＯまたはＮＨであり、
Ｘ３はＮまたはＣＨであり、
ｎは、０、１、または２であり、
Ｒは、水素、シアノ、任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルキル、任意に置換されたＣ２－Ｃ４アルケニル、任意に置換されたＣ２－Ｃ４アルキニル、Ｃ（Ｏ）Ｒ’、Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、Ｓ（Ｏ）Ｒ’、Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、またはＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）２であり、
各Ｒ’は独立して、Ｈまたは任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルキルであり、
Ｙ１は、Ｃ、ＣＨ、またはＮであり、
Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４、及びＹ７は独立して、ＣまたはＮであり、
Ｙ５は、ＣＨ、ＣＨ２、またはＮであり、
Ｙ６は、Ｃ（Ｏ）、ＣＨ、ＣＨ２、またはＮであり、
Ｒ１は、シアノ、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルケニル、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６～１０員のアリール、または、任意に置換された５～１０員のヘテロアリールであるか、あるいは、
Ｒ１及びＲ２は、それらが結合する原子と共に組み合わさり、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ２は、存在しないか、水素、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルケニル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルキニル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６員のアリール、任意に置換された５または６員のヘテロアリールであり、Ｒ３は存在しないか、あるいは、
Ｒ２及びＲ３は、それらが結合する原子と組み合わさり、任意に置換された３～８員のシクロアルキルまたは任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ４は存在しないか、水素、ハロゲン、シアノ、または、１～３個のハロゲンで任意に置換されたメチルであり、
Ｒ５は、水素、ハロゲンで任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルキル、シアノ、ヒドロキシ、またはＣ１－Ｃ４アルコキシ、シクロプロピル、またはシクロブチルであり、
Ｒ６は水素またはメチルであり、Ｒ７は水素、ハロゲン、または、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキルであるか、あるいは、
Ｒ６及びＲ７は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ８は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルコキシ、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルケニル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルキニル、任意に置換された３～８員のシクロアルキル、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された５～１０員のヘテロアリール、または、任意に置換された６～１０員のアリールであるか、あるいは、
Ｒ７及びＲ８は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、Ｃ＝ＣＲ７’Ｒ８’；Ｃ＝Ｎ（ＯＨ）、Ｃ＝Ｎ（Ｏ－Ｃ１－Ｃ３アルキル）、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｃ＝ＮＨ、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ７ａ及びＲ８ａは独立して、水素、ハロ、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキルであるか、または、それらが結合する炭素と組み合わさり、カルボニルを形成し、
Ｒ７’は、水素、ハロゲン、または任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキルであり、Ｒ８’は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルコキシ、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルケニル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルキニル、任意に置換された３～８員のシクロアルキル、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された５～１０員のヘテロアリール、または、任意に置換された６～１０員のアリールであるか、あるいは、
Ｒ７’及びＲ８’は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ９は、Ｈ、Ｆ、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルであるか、あるいは、
Ｒ９及びＬは、それらが結合する原子と共に組み合わさり、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ９’は、水素または任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキルであるか、あるいは
Ｒ９及びＲ９’は、それらが結合する原子と組み合わさり、３～６員のシクロアルキルまたは３～６員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ１０は、水素、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ、またはＣ１－Ｃ３アルキルであり、
Ｒ１０ａは、水素またはハロであり、
Ｒ１１は、水素またはＣ１－Ｃ３アルキルであり、かつ、
Ｒ２１は、水素またはＣ１－Ｃ３アルキル（例えば、メチル）である。］。
いくつかの実施形態では、Ｒ９は、Ｈ、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ２１は水素である。
いくつかの実施形態では、式Ｉａの構造を有する化合物、またはその薬学的に許容される塩を、本明細書で提供する：
Figure 2023541236002677
 ［式中、点線は０、１、２、３、または４個の非隣接二重結合を示し、
Ａは－Ｎ（ＨまたはＣＨ３）Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）－［式中、アミノ窒素は、－ＣＨ（Ｒ１０）－、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または、任意に置換された５～１０員のヘテロアリーレンの炭素原子に結合している。］であり、
Ｂは、－ＣＨ（Ｒ９）－または＞Ｃ＝ＣＲ９Ｒ９’［式中、炭素は、－Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）－、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または５～６員のヘテロアリーレンのカルボニル炭素に結合する。］であり、
Ｇは、任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルキレン、任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルケニレン、任意に置換されたＣ１－Ｃ４ヘテロアルキレン、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－ＣＨ（Ｒ６）－［式中、Ｃは－Ｃ（Ｒ７Ｒ８）－に結合している。］、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－ＣＨ（Ｒ６）－［式中、Ｃは－Ｃ（Ｒ７Ｒ８）－に結合している。］、任意に置換されたＣ１－Ｃ４ヘテロアルキレン、または３～８員のヘテロアリーレンであり、
Ｌは存在しないか、またはリンカーであり、
Ｗは、ビニルケトン、ビニルスルホン、イノン、ハロアセタール、またはアルキニルスルホンを含む架橋基であり；
Ｘ１は、任意に置換されたＣ１－Ｃ２アルキレン、ＮＲ、Ｏ、またはＳ（Ｏ）ｎであり、
Ｘ２はＯまたはＮＨであり、
Ｘ３はＮまたはＣＨであり、
ｎは、０、１、または２であり、
Ｒは、水素、シアノ、任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルキル、任意に置換されたＣ２－Ｃ４アルケニル、任意に置換されたＣ２－Ｃ４アルキニル、Ｃ（Ｏ）Ｒ’、Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、Ｓ（Ｏ）Ｒ’、Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、またはＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）２であり、
各Ｒ’は独立して、Ｈまたは任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルキルであり、
Ｙ１は、Ｃ、ＣＨ、またはＮであり、
Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４、及びＹ７は独立して、ＣまたはＮであり、
Ｙ５は、ＣＨ、ＣＨ２、またはＮであり、
Ｙ６は、Ｃ（Ｏ）、ＣＨ、ＣＨ２、またはＮであり、
Ｒ１は、シアノ、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルケニル、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６～１０員のアリール、または、任意に置換された５～１０員のヘテロアリールであるか、あるいは、
Ｒ１及びＲ２は、それらが結合する原子と共に組み合わさり、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ２は、存在しないか、水素、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルケニル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルキニル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６員のアリール、任意に置換された５または６員のヘテロアリールであり、Ｒ３は存在しないか、あるいは、
Ｒ２及びＲ３は、それらが結合する原子と組み合わさり、任意に置換された３～８員のシクロアルキルまたは任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ４は存在しないか、水素、ハロゲン、シアノ、または、１～３個のハロゲンで任意に置換されたメチルであり、
Ｒ５は、水素、ハロゲンで任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルキル、シアノ、ヒドロキシ、またはＣ１－Ｃ４アルコキシ、シクロプロピル、またはシクロブチルであり、
Ｒ６は水素またはメチルであり、Ｒ７は水素、ハロゲン、または、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキルであるか、あるいは、
Ｒ６及びＲ７は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ８は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルコキシ、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルケニル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルキニル、任意に置換された３～８員のシクロアルキル、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された５～１０員のヘテロアリール、または、任意に置換された６～１０員のアリールであるか、あるいは、
Ｒ７及びＲ８は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、Ｃ＝ＣＲ７’Ｒ８’；Ｃ＝Ｎ（ＯＨ）、Ｃ＝Ｎ（Ｏ－Ｃ１－Ｃ３アルキル）、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｃ＝ＮＨ、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ７ａ及びＲ８ａは独立して、水素、ハロ、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキルであるか、または、それらが結合する炭素と組み合わさり、カルボニルを形成し、
Ｒ７’は、水素、ハロゲン、または任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキルであり、Ｒ８’は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルコキシ、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルケニル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルキニル、任意に置換された３～８員のシクロアルキル、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された５～１０員のヘテロアリール、または、任意に置換された６～１０員のアリールであるか、あるいは、
Ｒ７’及びＲ８’は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ９は、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルであるか、あるいは、
Ｒ９及びＬは、それらが結合する原子と共に組み合わさり、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ９’は、水素または任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキルであり、
Ｒ１０は、水素、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ、またはＣ１－Ｃ３アルキルであり、
Ｒ１０ａは、水素またはハロであり、かつ、
Ｒ１１は、水素またはＣ１－Ｃ３アルキルである。］。
いくつかの実施形態では、本開示は、構造式Ｉｂの化合物、またはその薬学的に許容される塩を特徴とする：
Figure 2023541236002678
 ［式中、点線は０、１、２、３、または４個の非隣接二重結合を示し、
Ａは－Ｎ（ＨまたはＣＨ３）Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）－［式中、アミノ窒素は、－ＣＨ（Ｒ１０）－、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または、任意に置換された５～６員のヘテロアリーレンの炭素原子に結合している。］であり、
Ｂは、－ＣＨ（Ｒ９）－［式中、炭素は、－Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）－、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または５～６員のヘテロアリーレンのカルボニル炭素に結合している。］であり、
Ｇは、任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルキレン、任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルケニレン、任意に置換されたＣ１－Ｃ４ヘテロアルキレン、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－ＣＨ（Ｒ６）－［式中、Ｃは－Ｃ（Ｒ７Ｒ８）－に結合している。］、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－ＣＨ（Ｒ６）－［式中、Ｃは－Ｃ（Ｒ７Ｒ８）－に結合している。］、任意に置換されたＣ１－Ｃ４ヘテロアルキレン、または３～８員のヘテロアリーレンであり、
Ｌは存在しないか、またはリンカーであり、
Ｗは、ビニルケトン、ビニルスルホン、イノン、ハロアセタール、またはアルキニルスルホンを含む架橋基であり；
Ｘ１は、任意に置換されたＣ１－Ｃ２アルキレン、ＮＲ、Ｏ、またはＳ（Ｏ）ｎであり、
Ｘ２はＯまたはＮＨであり、
Ｘ３はＮまたはＣＨであり、
ｎは、０、１、または２であり、
Ｒは、水素、シアノ、任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルキル、任意に置換されたＣ２－Ｃ４アルケニル、任意に置換されたＣ２－Ｃ４アルキニル、Ｃ（Ｏ）Ｒ’、Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、Ｓ（Ｏ）Ｒ’、Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、またはＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）２であり、
各Ｒ’は独立して、Ｈまたは任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルキルであり、
Ｙ１は、Ｃ、ＣＨ、またはＮであり、
Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４、及びＹ７は独立して、ＣまたはＮであり、
Ｙ５及びＹ６は独立して、ＣＨまたはＮであり、
Ｒ１は、シアノ、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルケニル、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６～１０員のアリール、または、任意に置換された５～１０員のヘテロアリールであり、
Ｒ２は、水素、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルケニル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６員のアリール、任意に置換された５または６員のヘテロアリールであり、Ｒ３は存在しないか、あるいは、
Ｒ２及びＲ３は、それらが結合する原子と組み合わさり、任意に置換された３～８員のシクロアルキルまたは任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ４は存在しないか、水素、ハロゲン、シアノ、または、１～３個のハロゲンで任意に置換されたメチルであり、
Ｒ５は、水素、ハロゲンで任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルキル、シアノ、ヒドロキシ、またはＣ１－Ｃ４アルコキシ、シクロプロピル、またはシクロブチルであり、
Ｒ６は水素またはメチルであり、Ｒ７は水素、ハロゲン、または、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキルであるか、あるいは、
Ｒ６及びＲ７は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ８は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルコキシ、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルケニル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルキニル、任意に置換された３～８員のシクロアルキル、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された５～１０員のヘテロアリール、または、任意に置換された６～１０員のアリールであるか、あるいは、
Ｒ７及びＲ８は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、Ｃ＝ＣＲ７’Ｒ８’；Ｃ＝Ｎ（ＯＨ）、Ｃ＝Ｎ（Ｏ－Ｃ１－Ｃ３アルキル）、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｃ＝ＮＨ、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ７’は、水素、ハロゲン、または任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキルであり、Ｒ８’は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルコキシ、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルケニル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルキニル、任意に置換された３～８員のシクロアルキル、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された５～１０員のヘテロアリール、または、任意に置換された６～１０員のアリールであるか、あるいは、
Ｒ７’及びＲ８’は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ９は、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルであり、
Ｒ１０は、水素、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ、またはＣ１－Ｃ３アルキルであり、かつ、
Ｒ１１は、水素またはＣ１－Ｃ３アルキルである。］。
本発明の化合物のいくつかの実施形態では、Ｇは、任意に置換されたＣ１－Ｃ４ヘテロアルキレンである。
いくつかの実施形態では、式Ｉｃの構造を有する化合物、またはその薬学的に許容される塩を提供する：
Figure 2023541236002679
 ［式中、点線は０、１、２、３、または４個の非隣接二重結合を示し、
Ａは－Ｎ（ＨまたはＣＨ３）Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）－［式中、アミノ窒素は、－ＣＨ（Ｒ１０）－、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または、任意に置換された５～６員のヘテロアリーレンの炭素原子に結合している。］であり、
Ｂは、－ＣＨ（Ｒ９）－［式中、炭素は、－Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）－、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または５～６員のヘテロアリーレンのカルボニル炭素に結合している。］であり、
Ｌは存在しないか、またはリンカーであり、
Ｗは、ビニルケトン、ビニルスルホン、イノン、またはアルキニルスルホンを含む架橋基であり、
Ｘ２はＯまたはＮＨであり、
Ｘ３はＮまたはＣＨであり、
ｎは、０、１、または２であり、
Ｒは、水素、シアノ、任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルキル、任意に置換されたＣ２－Ｃ４アルケニル、任意に置換されたＣ２－Ｃ４アルキニル、Ｃ（Ｏ）Ｒ’、Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、Ｓ（Ｏ）Ｒ’、Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、またはＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）２であり、
各Ｒ’は独立して、Ｈまたは任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルキルであり、
Ｙ１は、Ｃ、ＣＨ、またはＮであり、
Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４、及びＹ７は独立して、ＣまたはＮであり、
Ｙ５及びＹ６は独立して、ＣＨまたはＮであり、
Ｒ１は、シアノ、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルケニル、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６～１０員のアリール、または、任意に置換された５～１０員のヘテロアリールであり、
Ｒ２は、水素、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルケニル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６員のアリール、任意に置換された５または６員のヘテロアリールであり、Ｒ３は存在しないか、あるいは、
Ｒ２及びＲ３は、それらが結合する原子と組み合わさり、任意に置換された３～８員のシクロアルキルまたは任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ４は存在しないか、水素、ハロゲン、シアノ、または、１～３個のハロゲンで任意に置換されたメチルであり、
Ｒ５は、水素、ハロゲンで任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルキル、シアノ、ヒドロキシ、またはＣ１－Ｃ４アルコキシ、シクロプロピル、またはシクロブチルであり、
Ｒ６は水素またはメチルであり、Ｒ７は水素、ハロゲン、または、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキルであるか、あるいは、
Ｒ６及びＲ７は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ８は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルコキシ、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルケニル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルキニル、任意に置換された３～８員のシクロアルキル、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された５～１０員のヘテロアリール、または、任意に置換された６～１０員のアリールであるか、あるいは、
Ｒ７及びＲ８は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、Ｃ＝ＣＲ７’Ｒ８’；Ｃ＝Ｎ（ＯＨ）、Ｃ＝Ｎ（Ｏ－Ｃ１－Ｃ３アルキル）、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｃ＝ＮＨ、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ７’は、水素、ハロゲン、または任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキルであり、Ｒ８’は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルコキシ、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルケニル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルキニル、任意に置換された３～８員のシクロアルキル、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された５～１０員のヘテロアリール、または、任意に置換された６～１０員のアリールであるか、あるいは、
Ｒ７’及びＲ８’は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ９は、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルであり、
Ｒ１０は、水素、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ、またはＣ１－Ｃ３アルキルであり、かつ、
Ｒ１１は、水素またはＣ１－Ｃ３アルキルである。］。
本発明の化合物のいくつかの実施形態では、Ｘ２はＮＨである。いくつかの実施形態では、Ｘ３はＣＨである。いくつかの実施形態では、Ｒ１１は水素である。いくつかの実施形態では、Ｒ１１はＣ１－Ｃ３アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１１はメチル基である。
いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、式Ｉｄの構造、またはその薬学的に許容される塩を有する：
Figure 2023541236002680
 ［式中、点線は０、１、２、３、または４個の非隣接二重結合を示し、
Ａは－Ｎ（ＨまたはＣＨ３）Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）－［式中、アミノ窒素は、－ＣＨ（Ｒ１０）－、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または、任意に置換された５～６員のヘテロアリーレンの炭素原子に結合している。］であり、
Ｂは、－ＣＨ（Ｒ９）－［式中、炭素は、－ＮＨＣ（Ｏ）－、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または５～６員のヘテロアリーレンのカルボニル炭素に結合している。］であり、
Ｌは存在しないか、またはリンカーであり、
Ｗは、ビニルケトン、ビニルスルホン、イノン、またはアルキニルスルホンを含む架橋基であり、
ｎは、０、１、または２であり、
Ｒは、水素、シアノ、任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルキル、任意に置換されたＣ２－Ｃ４アルケニル、任意に置換されたＣ２－Ｃ４アルキニル、Ｃ（Ｏ）Ｒ’、Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、Ｓ（Ｏ）Ｒ’、Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、またはＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）２であり、
各Ｒ’は独立して、Ｈまたは任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルキルであり、
Ｙ１は、Ｃ、ＣＨ、またはＮであり、
Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４、及びＹ７は独立して、ＣまたはＮであり、
Ｙ５及びＹ６は独立して、ＣＨまたはＮであり、
Ｒ１は、シアノ、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルケニル、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６～１０員のアリール、または、任意に置換された５～１０員のヘテロアリールであり、
Ｒ２は、水素、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルケニル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６員のアリール、任意に置換された５または６員のヘテロアリールであり、Ｒ３は存在しないか、あるいは、
Ｒ２及びＲ３は、それらが結合する原子と組み合わさり、任意に置換された３～８員のシクロアルキルまたは任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ４は存在しないか、水素、ハロゲン、シアノ、または、１～３個のハロゲンで任意に置換されたメチルであり、
Ｒ５は、水素、ハロゲンで任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルキル、シアノ、ヒドロキシ、またはＣ１－Ｃ４アルコキシ、シクロプロピル、またはシクロブチルであり、
Ｒ６は水素またはメチルであり、Ｒ７は水素、ハロゲン、または、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキルであるか、あるいは、
Ｒ６及びＲ７は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ８は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルコキシ、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルケニル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルキニル、任意に置換された３～８員のシクロアルキル、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された５～１０員のヘテロアリール、または、任意に置換された６～１０員のアリールであるか、あるいは、
Ｒ７及びＲ８は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、Ｃ＝ＣＲ７’Ｒ８’；Ｃ＝Ｎ（ＯＨ）、Ｃ＝Ｎ（Ｏ－Ｃ１－Ｃ３アルキル）、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｃ＝ＮＨ、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ７’は、水素、ハロゲン、または任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキルであり、Ｒ８’は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルコキシ、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルケニル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルキニル、任意に置換された３～８員のシクロアルキル、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された５～１０員のヘテロアリール、または、任意に置換された６～１０員のアリールであるか、あるいは、
Ｒ７’及びＲ８’は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ９は、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルであり、かつ、
Ｒ１０は、水素、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ、またはＣ１－Ｃ３アルキルである。］。
本発明の化合物のいくつかの実施形態では、Ｘ１は、任意に置換されたＣ１－Ｃ２アルキレンである。いくつかの実施形態では、Ｘ１はメチレンである。いくつかの実施形態では、Ｘ１は、Ｃ１－Ｃ６アルキル基またはハロゲンで置換されたメチレンである。いくつかの実施形態では、Ｘ１は－ＣＨ（Ｂｒ）－である。いくつかの実施形態では、Ｘ１は－ＣＨ（ＣＨ３）－である。いくつかの実施形態では、Ｒ５は水素である。いくつかの実施形態では、Ｒ５は、ハロゲンで任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ５はメチル基である。いくつかの実施形態では、Ｙ４はＣである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は水素である。いくつかの実施形態では、Ｙ５はＣＨである。
いくつかの実施形態では、Ｙ６はＣＨである。いくつかの実施形態では、Ｙ１はＣである。いくつかの実施形態では、Ｙ２はＣである。いくつかの実施形態では、Ｙ３はＮである。いくつかの実施形態では、Ｒ３は存在しない。いくつかの実施形態では、Ｙ７はＣである。
いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、式Ｉｅの構造、またはその薬学的に許容される塩を有する：
Figure 2023541236002681
 ［式中、Ａは－Ｎ（ＨまたはＣＨ３）Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）－［式中、アミノ窒素は、－ＣＨ（Ｒ１０）－、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または、任意に置換された５～６員のヘテロアリーレンの炭素原子に結合している。］であり、
Ｂは、－ＣＨ（Ｒ９）－［式中、炭素は、－ＮＨＣ（Ｏ）－、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または５～６員のヘテロアリーレンのカルボニル炭素に結合している。］であり、
Ｌは存在しないか、またはリンカーであり、
Ｗは、ビニルケトン、ビニルスルホン、イノン、またはアルキニルスルホンを含む架橋基であり、
Ｒ１は、シアノ、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルケニル、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６～１０員のアリール、または、任意に置換された５～１０員のヘテロアリールであり、
Ｒ２は、水素、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルケニル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６員のアリール、任意に置換された５または６員のヘテロアリールであり、Ｒ３は存在しないか、あるいは、
Ｒ２及びＲ３は、それらが結合する原子と組み合わさり、任意に置換された３～８員のシクロアルキルまたは任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ５は、水素、ハロゲンで任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルキル、シアノ、ヒドロキシ、またはＣ１－Ｃ４アルコキシ、シクロプロピル、またはシクロブチルであり、
Ｒ６は水素またはメチルであり、Ｒ７は水素、ハロゲン、または、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキルであるか、あるいは、
Ｒ６及びＲ７は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ８は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルコキシ、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルケニル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルキニル、任意に置換された３～８員のシクロアルキル、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された５～１０員のヘテロアリール、または、任意に置換された６～１０員のアリールであるか、あるいは、
Ｒ７及びＲ８は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、Ｃ＝ＣＲ７’Ｒ８’；Ｃ＝Ｎ（ＯＨ）、Ｃ＝Ｎ（Ｏ－Ｃ１－Ｃ３アルキル）、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｃ＝ＮＨ、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ７’は、水素、ハロゲン、または任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキルであり、Ｒ８’は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルコキシ、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルケニル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルキニル、任意に置換された３～８員のシクロアルキル、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された５～１０員のヘテロアリール、または、任意に置換された６～１０員のアリールであるか、あるいは、
Ｒ７’及びＲ８’は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ９は、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルであり、かつ、
Ｒ１０は、水素、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ、またはＣ１－Ｃ３アルキルである。］。
本発明の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ６は水素である。いくつかの実施形態では、Ｒ２は水素、シアノ、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２はフルオロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２はエチルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２は－ＣＨ２ＣＦ３である。いくつかの実施形態では、Ｒ２はＣ２－Ｃ６アルキニルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２は－ＣＨＣ≡ＣＨである。いくつかの実施形態では、Ｒ２は－ＣＨ２Ｃ≡ＣＣＨ３である。いくつかの実施形態では、Ｒ７は、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ７はＣ１－Ｃ３アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ８は、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ８はＣ１－Ｃ３アルキルである。
いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、式Ｉｆの構造、またはその薬学的に許容される塩を有する：
Figure 2023541236002682
 ［式中、Ａは－Ｎ（ＨまたはＣＨ３）Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）－［式中、アミノ窒素は、－ＣＨ（Ｒ１０）－、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または、任意に置換された５～６員のヘテロアリーレンの炭素原子に結合している。］であり、
Ｂは、－ＣＨ（Ｒ９）－［式中、炭素は、－ＮＨＣ（Ｏ）－、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または５～６員のヘテロアリーレンのカルボニル炭素に結合している。］であり、
Ｌは存在しないか、またはリンカーであり、
Ｗは、ビニルケトン、ビニルスルホン、イノン、またはアルキニルスルホンを含む架橋基であり、
Ｒ１は、シアノ、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルケニル、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６～１０員のアリール、または、任意に置換された５～１０員のヘテロアリールであり、
Ｒ２は、Ｃ１－Ｃ６アルキルまたは３～６員のシクロアルキルであり、
Ｒ７は、Ｃ１－Ｃ３アルキルであり、
Ｒ８は、Ｃ１－Ｃ３アルキルであり、かつ、
Ｒ９は、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルである。］。
本発明の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１は、任意に置換された６～１０員のアリール、任意に置換された３～６員のシクロアルケニル、または、任意に置換された５～１０員のヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、任意に置換された６員のアリール、任意に置換された６員のシクロアルケニル、または、任意に置換された６員のヘテロアリールである。
本発明の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１は、
Figure 2023541236002683
 またはその立体異性体（例えば、アトロプ異性体）である。本発明の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１は、
Figure 2023541236002684
 またはその立体異性体（例えば、アトロプ異性体）である。本発明の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１は
Figure 2023541236002685
 水素である。
いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、式Ｉｇの構造、またはその薬学的に許容される塩を有する：
Figure 2023541236002686
 ［式中、Ａは－Ｎ（ＨまたはＣＨ３）Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）－［式中、アミノ窒素は、－ＣＨ（Ｒ１０）－、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または、任意に置換された５～６員のヘテロアリーレンの炭素原子に結合している。］であり、
Ｂは、－ＣＨ（Ｒ９）－［式中、炭素は、－ＮＨＣ（Ｏ）－、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または５～６員のヘテロアリーレンのカルボニル炭素に結合している。］であり、
Ｌは存在しないか、またはリンカーであり、
Ｗは、ビニルケトン、ビニルスルホン、イノン、またはアルキニルスルホンを含む架橋基であり、
Ｒ２は、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６フルオロアルキル、または３～６員のシクロアルキルであり、
Ｒ７は、Ｃ１－Ｃ３アルキルであり、
Ｒ８は、Ｃ１－Ｃ３アルキルであり、かつ、
Ｒ９は、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルであり、
Ｘｅ及びＸｆは独立して、ＮまたはＣＨであり、かつ、
Ｒ１２は、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、または、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレンである。］。
本発明の化合物のいくつかの実施形態では、ＸｅはＮであり、ＸｆはＣＨである。いくつかの実施形態では、ＸｅはＣＨであり、ＸｆはＮである。
本発明の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１２は、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１２は
Figure 2023541236002687
 である。いくつかの実施形態では、Ｒ１２は
Figure 2023541236002688
 である。
いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、式ＶＩの構造、またはその薬学的に許容される塩を有する：
Figure 2023541236002689
 ［式中、点線は０、１、２、３、または４個の非隣接二重結合を示し、
Ａは－Ｎ（ＨまたはＣＨ３）Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）－［式中、アミノ窒素は、－ＣＨ（Ｒ１０）－、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン（例えば、フェニルもしくはフェノール）、または、任意に置換された５～１０員のヘテロアリーレンの炭素原子に結合する。］であり、
Ｂは、存在しないか、－ＣＨ（Ｒ９）－、＞Ｃ＝ＣＲ９Ｒ９’、または＞ＣＲ９Ｒ９’［式中、炭素は、－Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）－、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または５～６員のヘテロアリーレンのカルボニル炭素に結合する。］であり、
Ｇは、任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルキレン、任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルケニレン、任意に置換されたＣ１－Ｃ４ヘテロアルキレン、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－ＣＨ（Ｒ６）－［式中、Ｃは－Ｃ（Ｒ７Ｒ８）－に結合している。］、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－ＣＨ（Ｒ６）－［式中、Ｃは－Ｃ（Ｒ７Ｒ８）－に結合している。］、任意に置換されたＣ１－Ｃ４ヘテロアルキレン、または３～８員のヘテロアリーレンであり、
Ｌは存在しないか、またはリンカーであり、
Ｗは、ビニルケトン、ビニルスルホン、イノン、ハロアセタール、またはアルキニルスルホンを含む架橋基であり；
Ｘ１は、任意に置換されたＣ１－Ｃ２アルキレン、ＮＲ、Ｏ、またはＳ（Ｏ）ｎであり、
Ｘ２はＯまたはＮＨであり、
Ｘ３はＮまたはＣＨであり、
ｎは、０、１、または２であり、
Ｒは、水素、シアノ、任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルキル、任意に置換されたＣ２－Ｃ４アルケニル、任意に置換されたＣ２－Ｃ４アルキニル、Ｃ（Ｏ）Ｒ’、Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、Ｓ（Ｏ）Ｒ’、Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、またはＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）２であり、
各Ｒ’は独立して、Ｈまたは任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルキルであり、
Ｙ１は、Ｃ、ＣＨ、またはＮであり、
Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４、及びＹ７は独立して、ＣまたはＮであり、
Ｙ５は、ＣＨ、ＣＨ２、またはＮであり、
Ｙ６は、Ｃ（Ｏ）、ＣＨ、ＣＨ２、またはＮであり、
Ｒ２は、存在しないか、水素、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルケニル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルキニル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６員のアリール、任意に置換された５または６員のヘテロアリールであり、Ｒ３は存在しないか、あるいは、
Ｒ２及びＲ３は、それらが結合する原子と組み合わさり、任意に置換された３～８員のシクロアルキルまたは任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ４は存在しないか、水素、ハロゲン、シアノ、または、１～３個のハロゲンで任意に置換されたメチルであり、
Ｒ５は、水素、ハロゲンで任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルキル、シアノ、ヒドロキシ、またはＣ１－Ｃ４アルコキシ、シクロプロピル、またはシクロブチルであり、
Ｒ６は水素またはメチルであり、Ｒ７は水素、ハロゲン、または、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキルであるか、あるいは、
Ｒ６及びＲ７は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ８は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルコキシ、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルケニル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルキニル、任意に置換された３～８員のシクロアルキル、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された５～１０員のヘテロアリール、または、任意に置換された６～１０員のアリールであるか、あるいは、
Ｒ７及びＲ８は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、Ｃ＝ＣＲ７’Ｒ８’；Ｃ＝Ｎ（ＯＨ）、Ｃ＝Ｎ（Ｏ－Ｃ１－Ｃ３アルキル）、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｃ＝ＮＨ、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ７ａ及びＲ８ａは独立して、水素、ハロ、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキルであるか、または、それらが結合する炭素と組み合わさり、カルボニルを形成し、
Ｒ７’は、水素、ハロゲン、または任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキルであり、Ｒ８’は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルコキシ、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルケニル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルキニル、任意に置換された３～８員のシクロアルキル、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された５～１０員のヘテロアリール、または、任意に置換された６～１０員のアリールであるか、あるいは、
Ｒ７’及びＲ８’は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ９は、Ｈ、Ｆ、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルであるか、あるいは、
Ｒ９及びＬは、それらが結合する原子と共に組み合わさり、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ９’は、水素または任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキルであるか、あるいは
Ｒ９及びＲ９’は、それらが結合する原子と組み合わさり、３～６員のシクロアルキルまたは３～６員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ１０は、水素、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ、またはＣ１－Ｃ３アルキルであり、
Ｒ１０ａは、水素またはハロであり、
Ｒ１１は、水素またはＣ１－Ｃ３アルキルであり、
Ｒ２１は、水素またはＣ１－Ｃ３アルキル（例えば、メチル）であり、かつ
Ｘｅ及びＸｆは独立して、ＮまたはＣＨである。］。
いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、式ＶＩａの構造、またはその薬学的に許容される塩を有する：
Figure 2023541236002690
 ［式中、Ａは、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン（例えば、フェニルもしくはフェノール）、または、任意に置換された５～６員のヘテロアリーレンであり、
Ｂは、－ＣＨ（Ｒ９）－［式中、炭素は、－ＮＨＣ（Ｏ）－、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または５～６員のヘテロアリーレンのカルボニル炭素に結合している。］であり、
Ｌは存在しないか、またはリンカーであり、
Ｗは、ビニルケトン、ビニルスルホン、イノン、またはアルキニルスルホンを含む架橋基であり、
Ｘ１は、任意に置換されたＣ１－Ｃ２アルキレン、ＮＲ、Ｏ、またはＳ（Ｏ）ｎであり、
Ｘ２はＯまたはＮＨであり、
ｎは、０、１、または２であり、
Ｒは、水素、シアノ、任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルキル、任意に置換されたＣ２－Ｃ４アルケニル、任意に置換されたＣ２－Ｃ４アルキニル、Ｃ（Ｏ）Ｒ’、Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、Ｓ（Ｏ）Ｒ’、Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、またはＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）２であり、
各Ｒ’は独立して、Ｈまたは任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルキルであり、
Ｒ２は、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６フルオロアルキル、または３～６員のシクロアルキルであり、
Ｒ７は、Ｃ１－Ｃ３アルキルであり、
Ｒ８は、Ｃ１－Ｃ３アルキルであり、かつ、
Ｒ９は、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルであるか、あるいは、
Ｘｅ及びＸｆは独立して、ＮまたはＣＨであり、
Ｒ１１は、水素またはＣ１－Ｃ３アルキルであり、かつ、
Ｒ２１は、水素またはＣ１－Ｃ３アルキルである。］。
本発明の化合物のいくつかの実施形態では、ＸｅはＮであり、ＸｆはＣＨである。いくつかの実施形態では、ＸｅはＣＨであり、ＸｆはＮである。
いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、式ＶＩｂの構造、またはその薬学的に許容される塩を有する：
Figure 2023541236002691
 ［式中、Ａは、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン（例えば、フェニルもしくはフェノール）、または、任意に置換された５～６員のヘテロアリーレンであり、
Ｂは、－ＣＨ（Ｒ９）－［式中、炭素は、－ＮＨＣ（Ｏ）－、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または５～６員のヘテロアリーレンのカルボニル炭素に結合している。］であり、
Ｒ９は、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルであるか、あるいは、
Ｌは存在しないか、またはリンカーであり、かつ、
Ｗは、ビニルケトン、ビニルスルホン、イノン、またはアルキニルスルホンを含む架橋基である。］。本発明の化合物のいくつかの実施形態では、Ａは、任意に置換された６員のアリーレンである。
いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、式ＶＩｃの構造（図１Ａ及び図１Ｂの式ＢＢに対応する）、またはその薬学的に許容される塩を有する：
Figure 2023541236002692
 ［式中、点線は０、１、２、３、または４個の非隣接二重結合を示し、
Ａは－Ｎ（ＨまたはＣＨ３）Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）－［式中、アミノ窒素は、－ＣＨ（Ｒ１０）－、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン（例えば、フェニルもしくはフェノール）、または、任意に置換された５～１０員のヘテロアリーレンの炭素原子に結合する。］であり、
Ｂは、存在しないか、－ＣＨ（Ｒ９）－、＞Ｃ＝ＣＲ９Ｒ９’、または＞ＣＲ９Ｒ９’［式中、炭素は、－Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）－、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または５～６員のヘテロアリーレンのカルボニル炭素に結合する。］であり、
Ｇは、任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルキレン、任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルケニレン、任意に置換されたＣ１－Ｃ４ヘテロアルキレン、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－ＣＨ（Ｒ６）－［式中、Ｃは－Ｃ（Ｒ７Ｒ８）－に結合している。］、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－ＣＨ（Ｒ６）－［式中、Ｃは－Ｃ（Ｒ７Ｒ８）－に結合している。］、任意に置換されたＣ１－Ｃ４ヘテロアルキレン、または３～８員のヘテロアリーレンであり、
Ｌは存在しないか、またはリンカーであり、
Ｗは、ビニルケトン、ビニルスルホン、イノン、ハロアセタール、またはアルキニルスルホンを含む架橋基であり；
Ｘ１は、任意に置換されたＣ１－Ｃ２アルキレン、ＮＲ、Ｏ、またはＳ（Ｏ）ｎであり、
Ｘ２はＯまたはＮＨであり、
Ｘ３はＮまたはＣＨであり、
ｎは、０、１、または２であり、
Ｒは、水素、シアノ、任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルキル、任意に置換されたＣ２－Ｃ４アルケニル、任意に置換されたＣ２－Ｃ４アルキニル、Ｃ（Ｏ）Ｒ’、Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、Ｓ（Ｏ）Ｒ’、Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、またはＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）２であり、
各Ｒ’は独立して、Ｈまたは任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルキルであり、
Ｙ１は、Ｃ、ＣＨ、またはＮであり、
Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４、及びＹ７は独立して、ＣまたはＮであり、
Ｙ５は、ＣＨ、ＣＨ２、またはＮであり、
Ｙ６は、Ｃ（Ｏ）、ＣＨ、ＣＨ２、またはＮであり、
Ｒ２は、存在しないか、水素、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルケニル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルキニル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６員のアリール、任意に置換された５または６員のヘテロアリールであり、Ｒ３は存在しないか、あるいは、
Ｒ２及びＲ３は、それらが結合する原子と組み合わさり、任意に置換された３～８員のシクロアルキルまたは任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ４は存在しないか、水素、ハロゲン、シアノ、または、１～３個のハロゲンで任意に置換されたメチルであり、
Ｒ５は、水素、ハロゲンで任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルキル、シアノ、ヒドロキシ、またはＣ１－Ｃ４アルコキシ、シクロプロピル、またはシクロブチルであり、
Ｒ６は水素またはメチルであり、Ｒ７は水素、ハロゲン、または、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキルであるか、あるいは、
Ｒ６及びＲ７は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ８は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルコキシ、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルケニル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルキニル、任意に置換された３～８員のシクロアルキル、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された５～１０員のヘテロアリール、または、任意に置換された６～１０員のアリールであるか、あるいは、
Ｒ７及びＲ８は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、Ｃ＝ＣＲ７’Ｒ８’；Ｃ＝Ｎ（ＯＨ）、Ｃ＝Ｎ（Ｏ－Ｃ１－Ｃ３アルキル）、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｃ＝ＮＨ、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ７ａ及びＲ８ａは独立して、水素、ハロ、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキルであるか、または、それらが結合する炭素と組み合わさり、カルボニルを形成し、
Ｒ７’は、水素、ハロゲン、または任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキルであり、Ｒ８’は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルコキシ、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルケニル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルキニル、任意に置換された３～８員のシクロアルキル、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された５～１０員のヘテロアリール、または、任意に置換された６～１０員のアリールであるか、あるいは、
Ｒ７’及びＲ８’は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ９は、Ｈ、Ｆ、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルであるか、あるいは、
Ｒ９及びＬは、それらが結合する原子と共に組み合わさり、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ９’は、水素または任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキルであるか、あるいは
Ｒ９及びＲ９’は、それらが結合する原子と組み合わさり、３～６員のシクロアルキルまたは３～６員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ１０は、水素、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ、またはＣ１－Ｃ３アルキルであり、
Ｒ１０ａは、水素またはハロであり、
Ｒ１１は、水素またはＣ１－Ｃ３アルキルであり、かつ、
Ｒ２１は、水素またはＣ１－Ｃ３アルキル（例えば、メチル）である。］。
いくつかの実施形態では、Ａは、構造
Figure 2023541236002693
 を有し、式中、Ｒ１３は水素、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、または任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキルであり、Ｒ１３ａは、水素またはハロである。いくつかの実施形態では、Ｒ１３は水素である。いくつかの実施形態では、Ｒ１３及びＲ１３ａはそれぞれ、水素である。いくつかの実施形態では、Ｒ１３は、ヒドロキシ、メチル、フルオロ、またはジフルオロメチルである。
いくつかの実施形態では、Ａは、任意に置換された５～６員のヘテロアリーレンである。いくつかの実施形態では、Ａは、
Figure 2023541236002694
 である。
いくつかの実施形態では、Ａは、任意に置換されたＣ１－Ｃ４ヘテロアルキレンである。いくつかの実施形態では、Ａは
Figure 2023541236002695
 である。いくつかの実施形態では、Ａは、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレンである。いくつかの実施形態では、Ａは、
Figure 2023541236002696
 である。いくつかの実施形態では、Ａは、
Figure 2023541236002697
 である。
本発明の化合物のいくつかの実施形態では、Ｂは－ＣＨＲ９－である。いくつかの実施形態では、Ｒ９は、Ｈ、Ｆ、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ９は、
Figure 2023541236002698
 である。いくつかの実施形態では、Ｒ９は、
Figure 2023541236002699
 である。いくつかの実施形態では、Ｒ９は、Ｈ、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルである。
本発明の化合物のいくつかの実施形態では、Ｂは、任意に置換された６員のアリーレンである。いくつかの実施形態では、Ｂは、６員のアリーレンである。いくつかの実施形態では、Ｂは
Figure 2023541236002700
 である。
本発明の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ７はメチルである。
本発明の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ８はメチルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ２１は水素である。
本発明の化合物のいくつかの実施形態では、リンカーは、式ＩＩの構造である：
Ａ１－（Ｂ１）ｆ－（Ｃ１）ｇ－（Ｂ２）ｈ－（Ｄ１）－（Ｂ３）ｉ－（Ｃ２）ｊ－（Ｂ４）ｋ－Ａ２
式ＩＩ
［式中、Ａ１は、リンカーとＢとの間の結合であり；Ａ２は、Ｗとリンカーとの間の結合であり；Ｂ１、Ｂ２、Ｂ３、及びＢ４はそれぞれ独立して、任意に置換されたＣ１－Ｃ２アルキレン、任意に置換されたＣ１－Ｃ３ヘテロアルキレン、Ｏ、Ｓ、及びＮＲＮ；ＲＮから選択され；ＲＮは、水素、任意に置換されたＣ１－４アルキル、任意に置換されたＣ２－Ｃ４アルケニル、任意に置換されたＣ２－Ｃ４アルキニル、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６～１０員のアリール、または、任意に置換されたＣ１－Ｃ７ヘテロアルキルであり；Ｃ１及びＣ２はそれぞれ独立して、カルボニル、チオカルボニル、スルホニル、またはホスホリルから選択され；ｆ、ｇ、ｈ、ｉ、ｊ、及びｋはそれぞれ独立して、０または１であり；Ｄ１は、任意に置換されたＣ１－Ｃ１０アルキレン、任意に置換されたＣ２－Ｃ１０アルケニレン、任意に置換されたＣ２－Ｃ１０アルキニレン、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された５～１０員のヘテロアリーレン、任意に置換された３～８員のシクロアルキレン、任意に置換された６～１０員のアリーレン、任意に置換されたＣ２－Ｃ１０ポリエチレングリコレン、もしくは、任意に置換されたＣ１－Ｃ１０ヘテロアルキレン、または、Ａ１－（Ｂ１）ｆ－（Ｃ１）ｇ－（Ｂ２）ｈ－を－（Ｂ３）ｉ－（Ｃ２）ｊ－（Ｂ４）ｋ－Ａ２に結合させる化学結合である。］。いくつかの実施形態では、リンカーは非環式である。いくつかの実施形態では、リンカーは、式ＩＩａの構造を有する：
Figure 2023541236002701
 ［式中、Ｘａは存在しないか、またはＮであり、
Ｒ１４は存在しないか、水素、または、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキルであり、かつ、
Ｌ２は存在しないか、－ＳＯ２－、任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルキレン、または、任意に置換されたＣ１－Ｃ４ヘテロアルキレンであり、Ｘａ、Ｒ１４、またはＬ２のうちの少なくとも１つは存在する。］。いくつかの実施形態では、リンカーは、以下の構造を有する：
Figure 2023541236002702
いくつかの実施形態では、リンカーは、環式部分であるか、またはこれを含む。いくつかの実施形態では、リンカーは、式ＩＩｂの構造を有する：
Figure 2023541236002703
 ［式中、ｏは０または１であり、
Ｒ１５は、水素または任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換された３～８員のシクロアルキレン、もしくは、任意に置換された３～８員のヘテロシクロアルキレンであり、
Ｘ４は存在しないか、任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルキレン、Ｏ、ＮＣＨ３、または、任意に置換されたＣ１－Ｃ４ヘテロアルキレンであり、
Ｃｙは、任意に置換された３～８員のシクロアルキレン、任意に置換された３～８員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６～１０員のアリーレン、または任意に置換された５～１０員のヘテロアリーレンであり、かつ、
Ｌ３は存在しないか、－ＳＯ２－、任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルキレン、または任意に置換されたＣ１－Ｃ４ヘテロアルキレンである。］
に示されるように立体異性体である。いくつかの実施形態では、リンカーは、式ＩＩｂ－１の構造を有する：
Figure 2023541236002704
 ［式中、ｏは０または１であり、
Ｒ１５は、水素または任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換された３～８員のシクロアルキレン、もしくは、任意に置換された３～８員のヘテロシクロアルキレンであり、
Ｃｙは、任意に置換された３～８員のシクロアルキレン、任意に置換された３～８員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６～１０員のアリーレン、または任意に置換された５～１０員のヘテロアリーレンであり、かつ、
Ｌ３は存在しないか、－ＳＯ２－、任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルキレン、または任意に置換されたＣ１－Ｃ４ヘテロアルキレンである。］
いくつかの実施形態では、リンカーは、式ＩＩｃの構造を有する：
Figure 2023541236002705
 ［式中、Ｒ１５は、水素、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換された３～８員のシクロアルキレン、または、任意に置換された３～８員のヘテロシクロアルキレンであり、かつ
Ｒ１５ａ、Ｒ１５ｂ、Ｒ１５ｃ、Ｒ１５ｄ、Ｒ１５ｅ、Ｒ１５ｆ、及びＲ１５ｇは独立して、水素、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルコキシであるか、または、または、Ｒ１５ｂ及びＲ１５ｄは、それらが結合する炭素と組み合わさり、任意に置換された３～８員のシクロアルキレン、または任意に置換された３～８員のヘテロシクロアルキレンを形成する。］
いくつかの実施形態では、リンカーは、以下の構造を有する：
Figure 2023541236002706
Figure 2023541236002707
いくつかの実施形態では、リンカーは、以下の構造を有する：
Figure 2023541236002708
Figure 2023541236002709
Figure 2023541236002710
Figure 2023541236002711
いくつかの実施形態では、リンカーは、以下の構造
Figure 2023541236002712
 を有する。
いくつかの実施形態では、リンカーは、以下の構造
Figure 2023541236002713
 を有する。本発明の化合物のいくつかの実施形態では、Ｗは、ビニルケトンを含む架橋基である。いくつかの実施形態では、Ｗは式ＩＩＩａの構造を有する：
Figure 2023541236002714
 ［式中、Ｒ１６ａ、Ｒ１６ｂ、及びＲ１６ｃは、独立して、水素、－ＣＮ、ハロゲン、または、－ＯＨ、－Ｏ－Ｃ１－Ｃ３アルキル、
－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ３アルキル）、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ３アルキル）２、もしくは、４～７員の飽和ヘテロシクロアルキルから独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換されている－Ｃ１－Ｃ３アルキルである。］
いくつかの実施形態では、Ｗは
Figure 2023541236002715
 である。いくつかの実施形態では、Ｗは、イノンを含む架橋基である。いくつかの実施形態では、Ｗは式ＩＩＩｂの構造を有する：
Figure 2023541236002716
 ［式中、Ｒ１７は、水素；－ＯＨ、－Ｏ－Ｃ１－Ｃ３アルキル、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ３アルキル）、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ３アルキル）２、もしくは、４～７員の飽和ヘテロシクロアルキルから独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換されている－Ｃ１－Ｃ３アルキル；または、４～７員の飽和ヘテロシクロアルキルである。］
いくつかの実施形態では、Ｗは
Figure 2023541236002717
Figure 2023541236002718
 である。いくつかの実施形態では、Ｗは
Figure 2023541236002719
 である。
いくつかの実施形態では、Ｗは、ビニルスルホンを含む架橋基である。いくつかの実施形態では、Ｗは式ＩＩＩｃの構造を有する：
Figure 2023541236002720
 ［式中、Ｒ１８ａ、Ｒ１８ｂ、及びＲ１８ｃは、独立して、水素、－ＣＮ、または、－ＯＨ、－Ｏ－Ｃ１－Ｃ３アルキル、
－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ３アルキル）、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ３アルキル）２、もしくは、４～７員の飽和ヘテロシクロアルキルから独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換されている－Ｃ１－Ｃ３アルキルである。］
いくつかの実施形態では、Ｗは
Figure 2023541236002721
 である。いくつかの実施形態では、Ｗは、アルキニルスルホンを含む架橋基である。いくつかの実施形態では、Ｗは、式ＩＩＩｄの構造を有する：
Figure 2023541236002722
 ［式中、Ｒ１９は、水素；－ＯＨ、－Ｏ－Ｃ１－Ｃ３アルキル、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ３アルキル）、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ３アルキル）２、もしくは、４～７員の飽和ヘテロシクロアルキルから独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換されている－Ｃ１－Ｃ３アルキル；または、４～７員の飽和ヘテロシクロアルキルである。］
いくつかの実施形態では、Ｗは
Figure 2023541236002723
 である、段落［８５］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。いくつかの実施形態では、Ｗは式ＩＩＩｅの構造を有する：
Figure 2023541236002724
 ［式中、Ｘｅはハロゲンであり、かつ、
Ｒ２０は、水素；－ＯＨ、－Ｏ－Ｃ１－Ｃ３アルキル、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ３アルキル）、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ３アルキル）２、または、４～７員の飽和ヘテロシクロアルキルから独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換されている－Ｃ１－Ｃ３アルキルである。］ いくつかの実施形態では、Ｗはハロアセタールである。いくつかの実施形態では、Ｗはハロアセタールではない。
いくつかの実施形態では、本発明の化合物は表１から選択されるか、または、その薬学的に許容される塩もしくは立体異性体である。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は表１から選択されるか、または、その薬学的に許容される塩もしくはアトロプ異性体である。
Figure 2023541236002725
Figure 2023541236002726
Figure 2023541236002727
Figure 2023541236002728
Figure 2023541236002729
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Figure 2023541236002732
Figure 2023541236002733
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Figure 2023541236002735
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Figure 2023541236002909
Figure 2023541236002910
いくつかの実施形態では、表２の化合物、またはその薬学的に許容される塩が提供される。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は表２から選択されるか、または、その薬学的に許容される塩もしくはアトロプ異性体である。
Figure 2023541236002911
Figure 2023541236002912
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Figure 2023541236002994
Figure 2023541236002995
Figure 2023541236002996
いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、例えば、細胞、または、必要とする対象への投与に関するプロドラッグであるか、そのようなプロドラッグとして作用する。
別の態様において、本発明は、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される賦形剤とを含む医薬組成物を提供する。
式ＩＶの構造を含むコンジュゲート、またはその塩をさらに提供する：
Ｍ－Ｌ－Ｐ
式ＩＶ
［式中、Ｌはリンカーであり、
Ｐは、一価の有機部分であり、
Ｍは、式Ｖａの構造を有する。］
Figure 2023541236002997
 ［式中、点線は０、１、２、３、または４個の非隣接二重結合を示し、
Ａは－Ｎ（ＨまたはＣＨ３）Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）－［式中、アミノ窒素は、－ＣＨ（Ｒ１０）－、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または、任意に置換された５～６員のヘテロアリーレンの炭素原子に結合している。］であり、
Ｂは、存在しないか、－ＣＨ（Ｒ９）－、＞Ｃ＝ＣＲ９Ｒ９’、または＞ＣＲ９Ｒ９’［式中、炭素は、－Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）－、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または５～６員のヘテロアリーレンのカルボニル炭素に結合する。］であり、
Ｇは、任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルキレン、任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルケニレン、任意に置換されたＣ１－Ｃ４ヘテロアルキレン、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－ＣＨ（Ｒ６）－［式中、Ｃは－Ｃ（Ｒ７Ｒ８）－に結合している。］、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－ＣＨ（Ｒ６）－［式中、Ｃは－Ｃ（Ｒ７Ｒ８）－に結合している。］、任意に置換されたＣ１－Ｃ４ヘテロアルキレン、または３～８員のヘテロアリーレンであり、
Ｘ１は、任意に置換されたＣ１－Ｃ２アルキレン、ＮＲ、Ｏ、またはＳ（Ｏ）ｎであり、
Ｘ２はＯまたはＮＨであり、
Ｘ３はＮまたはＣＨであり、
ｎは、０、１、または２であり、
Ｒは、水素、シアノ、任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルキル、任意に置換されたＣ２－Ｃ４アルケニル、任意に置換されたＣ２－Ｃ４アルキニル、Ｃ（Ｏ）Ｒ’、Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、Ｓ（Ｏ）Ｒ’、Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、またはＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）２’であり、
各Ｒ’は独立して、Ｈまたは任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルキルであり、
Ｙ１は、Ｃ、ＣＨ、またはＮであり、
Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４、及びＹ７は独立して、ＣまたはＮであり、
Ｙ５は、ＣＨ、ＣＨ２、またはＮであり、
Ｙ６は、Ｃ（Ｏ）、ＣＨ、ＣＨ２、またはＮであり、
Ｒ１は、シアノ、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルケニル、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６～１０員のアリール、または、任意に置換された５～１０員のヘテロアリールであるか、あるいは、
Ｒ１及びＲ２は、それらが結合する原子と共に組み合わさり、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ２は、存在しないか、水素、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルケニル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルキニル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６員のアリール、任意に置換された５または６員のヘテロアリールであり、Ｒ３は存在しないか、あるいは、
Ｒ２及びＲ３は、それらが結合する原子と組み合わさり、任意に置換された３～８員のシクロアルキルまたは任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ４は存在しないか、水素、ハロゲン、シアノ、または、１～３個のハロゲンで任意に置換されたメチルであり、
Ｒ５は、水素、ハロゲンで任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルキル、シアノ、ヒドロキシ、またはＣ１－Ｃ４アルコキシ、シクロプロピル、またはシクロブチルであり、
Ｒ６は水素またはメチルであり、Ｒ７は水素、ハロゲン、または、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキルであるか、あるいは、
Ｒ６及びＲ７は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ８は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルコキシ、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルケニル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルキニル、任意に置換された３～８員のシクロアルキル、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された５～１０員のヘテロアリール、または、任意に置換された６～１０員のアリールであるか、あるいは、
Ｒ７及びＲ８は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、Ｃ＝ＣＲ７’Ｒ８’；Ｃ＝Ｎ（ＯＨ）、Ｃ＝Ｎ（Ｏ－Ｃ１－Ｃ３アルキル）、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｃ＝ＮＨ、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ７ａ及びＲ８ａは独立して、水素、ハロ、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキルであるか、または、それらが結合する炭素と組み合わさり、カルボニルを形成し、
Ｒ７’は、水素、ハロゲン、または任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキルであり、Ｒ８’は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルコキシ、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルケニル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルキニル、任意に置換された３～８員のシクロアルキル、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された５～１０員のヘテロアリール、または、任意に置換された６～１０員のアリールであるか、あるいは、
Ｒ７’及びＲ８’は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ９は、Ｈ、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルであるか、あるいは、
Ｒ９及びＬは、それらが結合する原子と共に組み合わさり、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ９’は、水素または任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキルであるか、あるいは
Ｒ９及びＲ９’は、それらが結合する原子と組み合わさり、３～６員のシクロアルキルまたは３～６員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ１０は、水素、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ、またはＣ１－Ｃ３アルキルであり、
Ｒ１０ａは、水素またはハロであり、かつ、
Ｒ１１は、水素またはＣ１－Ｃ３アルキルである。］。
いくつかの実施形態では、コンジュゲート、またはその塩は、式ＩＶの構造を含む：
Ｍ－Ｌ－Ｐ
式ＩＶ
［式中、Ｌはリンカーであり、
Ｐは、一価の有機部分であり、
Ｍは、式Ｖｂの構造を有する。］
Figure 2023541236002998
 ［式中、点線は０、１、２、３、または４個の非隣接二重結合を示し、
Ａは－Ｎ（ＨまたはＣＨ３）Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）－［式中、アミノ窒素は、－ＣＨ（Ｒ１０）－、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または、任意に置換された５～６員のヘテロアリーレンの炭素原子に結合している。］であり、
Ｂは、－ＣＨ（Ｒ９）－または＞Ｃ＝ＣＲ９Ｒ９’［式中、炭素は、－Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）－、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または５～６員のヘテロアリーレンのカルボニル炭素に結合する。］であり、
Ｇは、任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルキレン、任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルケニレン、任意に置換されたＣ１－Ｃ４ヘテロアルキレン、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－ＣＨ（Ｒ６）－［式中、Ｃは－Ｃ（Ｒ７Ｒ８）－に結合している。］、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－ＣＨ（Ｒ６）－［式中、Ｃは－Ｃ（Ｒ７Ｒ８）－に結合している。］、任意に置換されたＣ１－Ｃ４ヘテロアルキレン、または３～８員のヘテロアリーレンであり、
Ｘ１は、任意に置換されたＣ１－Ｃ２アルキレン、ＮＲ、Ｏ、またはＳ（Ｏ）ｎであり、
Ｘ２はＯまたはＮＨであり、
Ｘ３はＮまたはＣＨであり、
ｎは、０、１、または２であり、
Ｒは、水素、シアノ、任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルキル、任意に置換されたＣ２－Ｃ４アルケニル、任意に置換されたＣ２－Ｃ４アルキニル、Ｃ（Ｏ）Ｒ’、Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、Ｓ（Ｏ）Ｒ’、Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、またはＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）２であり、
各Ｒ’は独立して、Ｈまたは任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルキルであり、
Ｙ１は、Ｃ、ＣＨ、またはＮであり、
Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４、及びＹ７は独立して、ＣまたはＮであり、
Ｙ５は、ＣＨ、ＣＨ２、またはＮであり、
Ｙ６は、Ｃ（Ｏ）、ＣＨ、ＣＨ２、またはＮであり、
Ｒ１は、シアノ、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルケニル、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６～１０員のアリール、または、任意に置換された５～１０員のヘテロアリールであるか、あるいは、
Ｒ１及びＲ２は、それらが結合する原子と共に組み合わさり、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ２は、存在しないか、水素、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルケニル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルキニル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６員のアリール、任意に置換された５または６員のヘテロアリールであり、Ｒ３は存在しないか、あるいは、
Ｒ２及びＲ３は、それらが結合する原子と組み合わさり、任意に置換された３～８員のシクロアルキルまたは任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ４は存在しないか、水素、ハロゲン、シアノ、または、１～３個のハロゲンで任意に置換されたメチルであり、
Ｒ５は、水素、ハロゲンで任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルキル、シアノ、ヒドロキシ、またはＣ１－Ｃ４アルコキシ、シクロプロピル、またはシクロブチルであり、
Ｒ６は水素またはメチルであり、Ｒ７は水素、ハロゲン、または、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキルであるか、あるいは、
Ｒ６及びＲ７は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ８は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルコキシ、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルケニル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルキニル、任意に置換された３～８員のシクロアルキル、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された５～１０員のヘテロアリール、または、任意に置換された６～１０員のアリールであるか、あるいは、
Ｒ７及びＲ８は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、Ｃ＝ＣＲ７’Ｒ８’；Ｃ＝Ｎ（ＯＨ）、Ｃ＝Ｎ（Ｏ－Ｃ１－Ｃ３アルキル）、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｃ＝ＮＨ、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ７ａ及びＲ８ａは独立して、水素、ハロ、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキルであるか、または、それらが結合する炭素と組み合わさり、カルボニルを形成し、
Ｒ７’は、水素、ハロゲン、または任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキルであり、Ｒ８’は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルコキシ、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルケニル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルキニル、任意に置換された３～８員のシクロアルキル、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された５～１０員のヘテロアリール、または、任意に置換された６～１０員のアリールであるか、あるいは、
Ｒ７’及びＲ８’は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ９は、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルであるか、あるいは、
Ｒ９及びＬは、それらが結合する原子と共に組み合わさり、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ９’は、水素または任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキルであり、
Ｒ１０は、水素、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ、またはＣ１－Ｃ３アルキルであり、
Ｒ１０ａは、水素またはハロであり、かつ、
Ｒ１１は、水素またはＣ１－Ｃ３アルキルである。］。
いくつかの実施形態では、コンジュゲートは、式ＩＶの構造を有する：
Ｍ－Ｌ－Ｐ
式ＩＶ
［式中、Ｌはリンカーであり、
Ｐは、一価の有機部分であり、
Ｍは、式Ｖｃの構造を有する。］
Figure 2023541236002999
 ［式中、点線は０、１、２、３、または４個の非隣接二重結合を示し、
Ａは－Ｎ（ＨまたはＣＨ３）Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）－［式中、アミノ窒素は、－ＣＨ（Ｒ１０）－、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または、任意に置換された５～６員のヘテロアリーレンの炭素原子に結合している。］であり、
Ｂは、－ＣＨ（Ｒ９）－［式中、炭素は、－Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）－、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または５～６員のヘテロアリーレンのカルボニル炭素に結合している。］であり、
Ｇは、任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルキレン、任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルケニレン、任意に置換されたＣ１－Ｃ４ヘテロアルキレン、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－ＣＨ（Ｒ６）－［式中、Ｃは－Ｃ（Ｒ７Ｒ８）－に結合している。］、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－ＣＨ（Ｒ６）－［式中、Ｃは－Ｃ（Ｒ７Ｒ８）－に結合している。］、任意に置換されたＣ１－Ｃ４ヘテロアルキレン、または３～８員のヘテロアリーレンであり、
Ｘ１は、任意に置換されたＣ１－Ｃ２アルキレン、ＮＲ、Ｏ、またはＳ（Ｏ）ｎであり、
Ｘ２はＯまたはＮＨであり、
Ｘ３はＮまたはＣＨであり、
ｎは、０、１、または２であり、
Ｒは、水素、シアノ、任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルキル、任意に置換されたＣ２－Ｃ４アルケニル、任意に置換されたＣ２－Ｃ４アルキニル、Ｃ（Ｏ）Ｒ’、Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、Ｓ（Ｏ）Ｒ’、Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、またはＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）２であり、
各Ｒ’は独立して、Ｈまたは任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルキルであり、
Ｙ１は、Ｃ、ＣＨ、またはＮであり、
Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４、及びＹ７は独立して、ＣまたはＮであり、
Ｙ５及びＹ６は独立して、ＣＨまたはＮであり、
Ｒ１は、シアノ、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルケニル、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６～１０員のアリール、または、任意に置換された５～１０員のヘテロアリールであり、
Ｒ２は、水素、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルケニル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６員のアリール、任意に置換された５または６員のヘテロアリールであり、Ｒ３は存在しないか、あるいは、
Ｒ２及びＲ３は、それらが結合する原子と組み合わさり、任意に置換された３～８員のシクロアルキルまたは任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ４は存在しないか、水素、ハロゲン、シアノ、または、１～３個のハロゲンで任意に置換されたメチルであり、
Ｒ５は、水素、ハロゲンで任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルキル、シアノ、ヒドロキシ、またはＣ１－Ｃ４アルコキシ、シクロプロピル、またはシクロブチルであり、
Ｒ６は水素またはメチルであり、Ｒ７は水素、ハロゲン、または、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキルであるか、あるいは、
Ｒ６及びＲ７は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ８は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルコキシ、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルケニル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルキニル、任意に置換された３～８員のシクロアルキル、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された５～１０員のヘテロアリール、または、任意に置換された６～１０員のアリールであるか、あるいは、
Ｒ７及びＲ８は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、Ｃ＝ＣＲ７’Ｒ８’；Ｃ＝Ｎ（ＯＨ）、Ｃ＝Ｎ（Ｏ－Ｃ１－Ｃ３アルキル）、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｃ＝ＮＨ、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ７’は、水素、ハロゲン、または任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキルであり、Ｒ８’は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルコキシ、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルケニル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルキニル、任意に置換された３～８員のシクロアルキル、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された５～１０員のヘテロアリール、または、任意に置換された６～１０員のアリールであるか、あるいは、
Ｒ７’及びＲ８’は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ９は、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルであり、
Ｒ１０は、水素、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ、またはＣ１－Ｃ３アルキルであり、かつ、
Ｒ１１は、水素またはＣ１－Ｃ３アルキルである。］。
いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、式ＩＶの構造を有する：
Ｍ－Ｌ－Ｐ
式ＩＶ
［式中、Ｌはリンカーであり、
Ｐは、一価の有機部分であり、
Ｍは、式Ｖｄの構造を有する。］
Figure 2023541236003000
 ［式中、Ａは、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン（例えば、フェニルもしくはフェノール）、または、任意に置換された５～６員のヘテロアリーレンであり、
Ｂは、－ＣＨ（Ｒ９）－［式中、炭素は、－ＮＨＣ（Ｏ）－、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または５～６員のヘテロアリーレンのカルボニル炭素に結合している。］であり、
Ｘ１は、任意に置換されたＣ１－Ｃ２アルキレン、ＮＲ、Ｏ、またはＳ（Ｏ）ｎであり、
Ｘ２はＯまたはＮＨであり、
ｎは、０、１、または２であり、
Ｒは、水素、シアノ、任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルキル、任意に置換されたＣ２－Ｃ４アルケニル、任意に置換されたＣ２－Ｃ４アルキニル、Ｃ（Ｏ）Ｒ’、Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、Ｓ（Ｏ）Ｒ’、Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、またはＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）２であり、
各Ｒ’は独立して、Ｈまたは任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルキルであり、
Ｒ２は、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６フルオロアルキル、または３～６員のシクロアルキルであり、
Ｒ７は、Ｃ１－Ｃ３アルキルであり、
Ｒ８は、Ｃ１－Ｃ３アルキルであり、かつ、
Ｒ９は、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルであるか、あるいは、
Ｘｅ及びＸｆは独立して、ＮまたはＣＨであり、
Ｒ１１は、水素またはＣ１－Ｃ３アルキルであり、かつ、
Ｒ２１は、水素またはＣ１－Ｃ３アルキルである。］。
本発明の化合物のいくつかの実施形態では、ＸｅはＮであり、ＸｆはＣＨである。いくつかの実施形態では、ＸｅはＣＨであり、ＸｆはＮである。
いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、式ＩＶの構造を有する：
Ｍ－Ｌ－Ｐ
式ＩＶ
［式中、Ｌはリンカーであり、
Ｐは、一価の有機部分であり、
Ｍは、式Ｖｅの構造を有する。］
Figure 2023541236003001
 ［式中、Ａは、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン（例えば、フェニルもしくはフェノール）、または、任意に置換された５～６員のヘテロアリーレンであり、
Ｂは、－ＣＨ（Ｒ９）－［式中、炭素は、－ＮＨＣ（Ｏ）－、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または５～６員のヘテロアリーレンのカルボニル炭素に結合している。］であり、かつ
Ｒ９は、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルである。］。
本発明のコンジュゲートのいくつかの実施形態では、リンカーは、式ＩＩの構造を有する：
Ａ１－（Ｂ１）ｆ－（Ｃ１）ｇ－（Ｂ２）ｈ－（Ｄ１）－（Ｂ３）ｉ－（Ｃ２）ｊ－（Ｂ４）ｋ－Ａ２
式ＩＩ
［式中、Ａ１は、リンカーとＢとの間の結合であり；Ａ２は、Ｐとリンカーとの間の結合であり；Ｂ１、Ｂ２、Ｂ３、及びＢ４はそれぞれ独立して、任意に置換されたＣ１－Ｃ２アルキレン、任意に置換されたＣ１－Ｃ３ヘテロアルキレン、Ｏ、Ｓ、及びＮＲＮから選択され；ＲＮは、水素、任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルキル、任意に置換されたＣ２－Ｃ４アルケニル、任意に置換されたＣ２－Ｃ４アルキニル、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６～１０員のアリール、または、任意に置換されたＣ１－Ｃ７ヘテロアルキルであり；Ｃ１及びＣ２はそれぞれ独立して、カルボニル、チオカルボニル、スルホニル、またはホスホリルから選択され；ｆ、ｇ、ｈ、ｉ、ｊ、及びｋはそれぞれ独立して、０または１であり；Ｄ１は、任意に置換されたＣ１－Ｃ１０アルキレン、任意に置換されたＣ２－Ｃ１０アルケニレン、任意に置換されたＣ２－Ｃ１０アルキニレン、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された５～１０員のヘテロアリーレン、任意に置換された３～８員のシクロアルキレン、任意に置換された６～１０員のアリーレン、任意に置換されたＣ２－Ｃ１０ポリエチレングリコレン、もしくは、任意に置換されたＣ１－Ｃ１０ヘテロアルキレン、または、Ａ１－（Ｂ１）ｆ－（Ｃ１）ｇ－（Ｂ２）ｈ－を－（Ｂ３）ｉ－（Ｃ２）ｊ－（Ｂ４）ｋ－Ａ２に結合させる化学結合である。］。
本発明のコンジュゲートのいくつかの実施形態では、一価の有機部分は、Ｒａｓタンパク質などのタンパク質である。いくつかの実施形態では、Ｒａｓタンパク質は、Ｋ－Ｒａｓ Ｇ１２Ｃ、Ｋ－Ｒａｓ Ｇ１３Ｃ、Ｈ－Ｒａｓ Ｇ１２Ｃ、Ｈ－Ｒａｓ Ｇ１３Ｃ、Ｎ－Ｒａｓ Ｇ１２Ｃ、またはＮ－Ｒａｓ Ｇ１３Ｃである。他のＲａｓタンパク質を本明細書に記載する。いくつかの実施形態では、リンカーは、一価の有機部分のアミノ酸残基のスルフヒドリル基への結合を介して一価の有機部分に結合する。いくつかの実施形態では、リンカーは、一価の有機部分のアミノ酸残基のカルボキシル基への結合を介して一価の有機部分に結合する。
本発明の化合物に関して、ある立体異性体が、別の立体異性体よりも良好な阻害を示し得る。例えば、あるアトロプ異性体は阻害を示し得る一方で、他のアトロプ異性体は阻害をほとんど、または全く示し得ない。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載する方法または使用は、追加の抗がん治療法を投与することをさらに含む。いくつかの実施形態では、追加の抗がん治療法は、ＨＥＲ２阻害剤、ＥＧＦＲ阻害剤、第２のＲａｓ阻害剤、ＳＨＰ２阻害剤、ＳＯＳ１阻害剤、Ｒａｆ阻害剤、ＭＥＫ阻害剤、ＥＲＫ阻害剤、ＰＩ３Ｋ阻害剤、ＰＴＥＮ阻害剤、ＡＫＴ阻害剤、ｍＴＯＲＣ１阻害剤、ＢＲＡＦ阻害剤、ＰＤ－Ｌ１阻害剤、ＰＤ－１阻害剤、ＣＤＫ４／６阻害剤、またはこれらの組み合わせである。いくつかの実施形態では、追加の抗がん治療法はＳＨＰ２阻害剤である。他の追加の抗がん治療法を、本明細書に記載する。
合成方法
本明細書に記載する化合物は、市販の出発材料から作製され得るか、または既知の有機、無機、もしくは酵素プロセスを使用して合成され得る。
本発明の化合物は、有機合成の当業者に周知のいくつもの方法で調製することができる。例えば、本発明の化合物は、有機合成化学の分野で公知の合成方法、または当業者であれば理解しているようなその変法と共に、下記のスキームで示す方法を用いて合成することができる。これらの方法として、以下のスキームに記載する方法が挙げられるが、これらに限定されない。
スキーム１。大環状エステルの一般的な合成
Figure 2023541236003002
大環状エステルの一般的な合成をスキーム１に概略する。適切に置換されたアリール－３－（５－ブロモ－１－エチル－１Ｈ－インドール－３－イル）－２，２－ジメチルプロパン－１－オール（１）を、保護された３－（５－ブロモ－２－ヨード－１Ｈ－インドール－３－イル）－２，２－ジメチルプロパン－１－オール、及び、適切に置換されたボロン酸から開始する、パラジウム媒介カップリング、アルキル化、及び脱保護反応を含む３工程で調製することができる。
メチル－アミノ－ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボキシレート－ボロン酸エステル（２）を、保護、イリジウム触媒が媒介するホウ素化、及び、メチルメチル（Ｓ）－ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボキシレートを含む３工程で調製することができる。
メチル－Ｌ－バリネートと、保護された（Ｓ）－ピロリジン－３－カルボン酸のカップリング、続いて脱保護、適切に置換されたマイケル受容体を含有するカルボン酸とのカップリング、及び、加水分解工程により、適切に置換されたアセチルピロリジン－３－カルボニル－Ｎ－メチル－Ｌ－バリン（または、代替のアミノ酸誘導体（４））を作製することができる。
Ｐｄ触媒の存在下での、メチル－アミノ－ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボキシレート－ボロン酸エステル（２）及びアリール－３－（５－ブロモ－１－エチル－１Ｈ－インドール－３－イル）－２，２－ジメチルプロパン－１－オール（１）のカップリング、続いて、加水分解及びマクロラクトン化工程により最終の大環状エステルを作製し、適切に保護された大環状中間体（５）ことができる。脱保護、及び、適切に置換された中間体４とのカップリングにより、大環状生成物が得られる。最終化合物を生成するために、さらなる脱保護及び／または機能化工程が必要とされ得る。
スキーム２。大環状エステルの代替の一般的な合成
Figure 2023541236003003
あるいは、大環状エステルは、スキーム２に記載するとおりに調製することができる。適切に保護したブロモ－インドリル（６）を、Ｐｄ触媒の存在下でボロン酸エステル（３）とカップリングし、続いてヨウ素化、脱保護、及びエステル加水分解を行う。メチル（Ｓ）－ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボキシレートとのカップリングの後、加水分解及びマクロラクトン化を続けて、ヨード中間体（７）を得ることができる。Ｐｄ触媒の存在下で、適切に置換されたボロン酸エステルとカップリングし、アルキル化することにより、完全に保護された大環状化合物（５）を得ることができる。最終化合物を作製するために、追加の脱保護または官能基化工程が必要である。
さらに、本開示の化合物は、合成有機化学の当該技術分野において既知の合成方法、または、当業者により理解されるそれらのバリエーションと共に、以下の実施例に記載する方法を用いて合成することができる。これらの方法として、以下の実施例に記載する方法が挙げられるが、これらに限定されない。例えば、当業者は、本明細書の実施例セクションで例示される方法を用いることにより、大環状エステルに、式（Ｉ）の化合物の所望の－Ｂ－Ｌ－Ｗ基［式中、Ｂ、Ｌ、及びＷは本明細書で定義するとおりである。］を導入することができるであろう。
本明細書の表１における化合物を、本明細書で開示する方法を用いて調製したか、または、当業者の知識と組み合わせて、本明細書で開示する方法を用いて調製した。表２における化合物を、本明細書で開示する方法を用いて調製することができるか、または、当業者の知識と組み合わせて、本明細書で開示する方法を用いて調製することができる。
スキーム３。大環状エステルの一般的な合成
Figure 2023541236003004
大環状エステルの代替の一般的な合成をスキーム３に概略する。適切に置換されたインドリルボロン酸エステル（８）を、保護された３－（５－ブロモ－２－ヨード－１Ｈ－インドール－３－イル）－２，２－ジメチルプロパン－１－オール及び適切に置換されたボロン酸から開始する、パラジウム媒介カップリング、アルキル化、脱保護、及び、パラジウムが媒介するホウ素化反応を含む、４工程で調製することができる。
（Ｓ）－２－アミノ－３－（４－ブロモチアゾール－２－イル）プロパン酸（９）の、メチル（Ｓ）－ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボキシレートとのカップリングにより、メチル－アミノ－３－（４－ブロモチアゾール－２－イル）プロパノイル）ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボキシレート（１０）を調製することができる。
Ｐｄ触媒の存在下での、メチル－アミノ－３－（４－ブロモチアゾール－２－イル）プロパノイル）ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボキシレート（１０）及び適切に置換されたインドリルボロン酸エステル（８）のカップリング、続いて、加水分解及びマクロラクトン化工程により最終の大環状エステルを作製し、適切に保護された大環状中間体（１１）ができる。脱保護、及び、適切に置換された中間体４とのカップリングにより、大環状生成物を得ることができる。最終化合物１３または１４を作製するために、追加の脱保護または官能基化工程が必要である可能性がある。
スキーム４。大環状エステルの一般的な合成
Figure 2023541236003005
大環状エステルの代替の一般的な合成をスキーム４に概略する。パラジウム媒介カップリングにより、適切に置換されたモルホリン、または、代替のヘレ環式（ｈｅｒｅｃｙｃｌｉｃ）中間体（１５）を、適切に保護された中間体１とカップリングすることができる。その後のエステル加水分解、及び、ピペラジンエステルとのカップリングにより、中間体１６がもたらされる。
大環状エステルは、加水分解、脱保護、及び、大環状化配列により作製することができる。その後の脱保護、及び、中間体４（または類似体）とのカップリングにより、適切に置換された最終大環状生成物が得られる。最終化合物１７を作製するために、追加の脱保護または官能基化工程が必要である可能性がある。
スキーム５。大環状エステルの一般的な合成
Figure 2023541236003006
大環状エステルの代替の一般的な合成をスキーム５に概略する。パラジウム媒介カップリング、加水分解、ピペラジンエステルとのカップリング、加水分解、脱保護、及び、大環状化工程を含む、適切に保護されたボロン酸エステル１８及びブロモインドリル中間体（１９）から開始して、適切に置換された大環状化合物（２０）を調製することができる。適切に置換された保護アミノ酸との、その後のカップリング、続いて、パラジウム媒介カップリングにより、中間体２１が得られる。アルキル化を含む追加の脱保護及び誘導体化工程が、この時点で必要になる場合がある。
最終の大環状エステルを、中間体（２２）と、適切に置換されたカルボン酸中間体（２３）とのカップリングにより作製することができる。最終化合物（２４）を作製するために、追加の脱保護または官能基化工程が必要である可能性がある。
さらに、本開示の化合物は、合成有機化学の当該技術分野において既知の合成方法、または、当業者により理解されるそれらのバリエーションと共に、以下の実施例に記載する方法を用いて合成することができる。これらの方法として、以下の実施例に記載する方法が挙げられるが、これらに限定されない。例えば、当業者は、本明細書の実施例セクションで例示される方法を用いることにより、大環状エステルに、式（Ｉ）の化合物の所望の－Ｂ－Ｌ－Ｗ基［式中、Ｂ、Ｌ、及びＷは本明細書で定義するとおりである。］を導入することができるであろう。
医薬組成物及び使用方法
医薬組成物及び投与方法
本発明が関係する化合物はＲＡＳ阻害剤であり、がん治療に有用である。したがって、本発明の一実施形態は、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容される賦形剤を含有する医薬組成物、加えて、本発明の化合物を用いてこのような組成物を調製する方法を提供する。
本発明で使用する場合、用語「医薬組成物」とは、薬学的に許容される賦形剤と共に製剤化された、本発明の化合物などの化合物、またはその薬学的に許容される塩を意味する。
いくつかの実施形態では、化合物は、関連する集団に投与した際に所定の治療効果を実現する、統計的に有意な確率を示す治療レジメンでの投与に適切な単位用量で医薬組成物中に存在する。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、以下：経口投与、例えば、飲薬（水溶液もしくは非水溶液もしくは懸濁液）、錠剤、例えば、頬、舌下、及び体内吸収を標的にしたもの、丸薬、粉末、顆粒、舌への適用のためのペースト；例えば、滅菌溶液もしくは懸濁液、もしくは徐放性製剤としての皮下、筋肉内、静脈内、もしくは硬膜外注射による、例えば非経口的投与；例えば、クリーム、軟膏、もしくは徐放性貼付剤、もしくは皮膚、肺、もしくは口腔に適用されるスプレーとしての局所適用；例えば、ペッサリー、クリーム、もしくはフォームとしての腟内もしくは直腸内；舌下；眼内；経皮；または経鼻、肺、及び、他の粘膜表面に対して適したものを含む、固体または液体形態での投与のために特別に製剤化することができる。
本明細書で使用する場合、「薬学的に許容される賦形剤」とは、対象内で毒性かつ非炎症性である性質を有する任意の不活性な成分（例えば、活性化合物を懸濁または溶解可能なビヒクル）を意味する。典型的な賦形剤としては、例えば、抗接着剤、酸化防止剤、結合剤、コーティング剤、圧縮助剤、崩壊剤、染料（着色剤）、皮膚軟化剤、乳化剤、充填剤（希釈剤）、皮膜形成剤もしくはコーティング剤、香味料、香料、滑剤（流動向上剤）、潤滑剤、防腐剤、印刷用インク、吸着剤、懸濁剤もしくは分散剤、甘味料、または水和水が挙げられる。賦形剤としては、任意に置換されたブチル化ヒドロキシルトルエン（ＢＨＴ）、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム（二塩基性）、ステアリン酸カルシウム、クロスカルメロース、架橋ポリビニルピロリドン、クエン酸、クロスポビドン、システイン、エチルセルロース、ゼラチン、任意に置換されたヒドロキシルプロピルセルロース、任意に置換されたヒドロキシルプロピルメチルセルロース、ラクトース、ステアリン酸マグネシウム、マルチトール、マンニトール、メチオニン、メチルセルロース、メチルパラベン、微結晶セルロース、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、ポビドン、アルファ化デンプン、プロピルパラベン、パルミチン酸レチニル、セラック、二酸化ケイ素、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、クエン酸ナトリウム、グリコール酸ナトリウムデンプン、ソルビトール、デンプン（トウモロコシ）、ステアリン酸、ステアリン酸、スクロース、タルク、二酸化チタン、ビタミンＡ、ビタミンＥ、ビタミンＣ、及びキシリトールが挙げられるが、これらに限定されない。当業者は、賦形剤として有用な様々な剤及び材料に精通している。例えば、例えば、Ａｎｓｅｌ，ｅｔ ａｌ．，Ａｎｓｅｌ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ．Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ：Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ，２００４；Ｇｅｎｎａｒｏ，ｅｔ ａｌ．，Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ．Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ：Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ，２０００；及びＲｏｗｅ，Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ．Ｃｈｉｃａｇｏ，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐｒｅｓｓ，２００５．を参照されたい。いくつかの実施形態では、組成物は、少なくとも２つの異なる薬学的に許容される賦形剤を含む。
本明細書に記載する化合物は、明示的に記載されているか否かに拘わらず、明示的に反対に記載されない限り、塩形態、例えば、薬学的に許容される塩形態で提供または利用されることができる。本明細書で使用する場合、用語「薬学的に許容される塩」とは、妥当な医学的判断の正常な範囲内で、過度の毒性、刺激性、アレルギー応答などを起こさずに、ヒト及び他の動物の組織と接触させて使用するのに適するとともに、合理的な利益／リスク比と釣り合う、本明細書に記載する化合物のこれらの塩を意味する。薬学的に許容される塩は、当該技術分野において周知である。例えば、薬学的に許容される塩は、Ｂｅｒｇｅ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ ６６：１－１９，１９７７ ａｎｄ ｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄ Ｕｓｅ，（Ｅｄｓ．Ｐ．Ｈ．Ｓｔａｈｌ ａｎｄ Ｃ．Ｇ．Ｗｅｒｍｕｔｈ），Ｗｉｌｅｙ－ＶＣＨ，２００８に記載されている。塩は、本明細書に記載する化合物の最終単離及び精製の間にｉｎ ｓｉｔｕで、または、遊離塩基基を好適な有機酸と反応させることにより別個に調製することができる。
本発明の化合物は、薬学的に許容される塩としての調製が可能であるように、イオン性基を有することができる。これらの塩は、無機もしくは有機酸を伴う酸付加塩であることができるか、または、塩は、本発明の化合物の酸性形態の場合においては、無機もしくは有機塩基から調製することができる。いくつかの実施形態では、化合物は、薬学的に許容される酸または塩基の付加生成物として調製した薬学的に許容される塩として調製する、または用いる。酸付加塩を形成するための、塩酸、硫酸、臭化水素酸、酢酸、乳酸、または酒石酸、及び、塩基性塩を形成するための、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化アンモニウム、カフェイン、様々なアミン類などなどの、好適な薬学的に許容される酸及び塩基が、当該技術分野において周知である。適切な塩の調製方法は、当該技術分野において十分に確立されている。
代表的な酸付加塩としては、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩、カンファースルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヨウ化水素酸塩、２－（任意に置換された）ヒドロキシル－エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２－ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３－フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸塩などが挙げられる。代表的なアルカリまたはアルカリ土類金属塩としては、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなど、加えて、無毒性アンモニウム、四級アンモニウム、及びアミンカチオン（アンモニウム、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、エチルアミンなどを含むがこれらに限定されない）が挙げられる。
本明細書で使用する場合、用語「対象」とは、動物界における任意の要素を意味する。いくつかの実施形態では、「対象」とは、任意の成長段階におけるヒトを意味する。いくつかの実施形態では、「対象」とは、ヒト患者を意味する。いくつかの実施形態では、「対象」とは、非ヒト動物を意味する。いくつかの実施形態では、非ヒト動物は、哺乳類（例えば、げっ歯類、マウス、ラット、ウサギ、サル、イヌ、ネコ、ヒツジ、ウシ、霊長類、またはブタ）である。いくつかの実施形態では、対象としては、哺乳類、鳥類、爬虫類、両生類、魚類、または虫が挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、対象はトランスジェニック動物、遺伝子組み換え動物、またはクローンであることができる。
本明細書で使用する場合、用語「剤形」とは、対象への投与のための、化合物（例えば、本発明の化合物）の物理的に別個の単位を意味する。各単位は、所定量の化合物を含有する。いくつかの実施形態では、このような量は、関連する集団に投与した際に、所望の、または有益なアウトカムと相関することが測定されている投与レジメンに従った（即ち、治療投与レジメンを用いる）投与に適切な単位用量（または、その全画分）である。当業者は、特定の対象に投与された治療用組成物または化合物の総量は、１人以上の主治医により決定され、複数の剤形の投与を伴う場合があることを理解する。
本明細書で使用する場合、用語「投与レジメン」とは、通常は期間で区切られる、対象に個別に投与される単位用量（通常は２回以上）のまとまりを意味する。いくつかの実施形態では、所与の治療用化合物（例えば、本発明の化合物）は、推奨される投与レジメンを有し、これは、１回以上の用量を有し得る。いくつかの実施形態では、投与レジメンは、複数の用量を含み、その各々は、同じ長さの時間期間で互いに区切られ、いくつかの実施形態では、投与レジメンは、複数の用量、及び個別の用量を区切る少なくとも２つの異なる時間期間を含む。いくつかの実施形態では、投与レジメン内の全ての用量は、同一の単位用量である。いくつかの実施形態では、投与レジメン内の異なる用量は異なる量である。いくつかの実施形態では、投与レジメンは、第１の投与量での第１用量、続いて、第１の投与量と異なる第２の投与量での、１回以上のさらなる用量を含む。いくつかの実施形態では、投与レジメンは第１の投与量での第１用量、続いて第１の投与量と同じ第２の投与量での、１回以上のさらなる用量を含む。いくつかの実施形態では、投与レジメンは、関連する集団にまたがり投与した際に、所望の、または有益なアウトカムと相関する（即ち、治療用投与レジメンである）。
「治療レジメン」とは、関連する集団にまたがる投与が、所望の、または有益な治療用アウトカムと相関する投与レジメンを意味する。
用語「治療」（加えて、「治療する」または「治療すること」）は、その最も広い意味において、特定の疾患、障害もしくは病状を部分的もしくは完全に寛解、緩和、軽減、阻害する、特定の疾患、障害もしくは病状の開始を部分的もしくは完全に遅延させる、特定の疾患、障害もしくは病状の深刻度を部分的もしくは完全に低下させる、または、特定の疾患、障害もしくは病状の１つ以上の症状、特徴、もしくは原因の発生を部分的もしくは完全に低下させる物質（例えば、本発明の化合物）の任意の投与を意味する。いくつかの実施形態では、そのような治療は、関連疾患、障害もしくは病状の兆候を示さない対象、または疾患、障害もしくは病状の初期徴候のみを示す対象に投与することができる。代替的に、または加えて、いくつかの実施形態では、そのような治療は、関連疾患、障害、または病状のうちの１つ以上の確立された徴候を示す対象の治療に投与することができる。いくつかの実施形態では、治療は、関連する疾患、障害または病状に苦しむと診断された対象におけるものであってよい。いくつかの実施形態では、治療は、関連する疾患、障害または病状の進行のリスク増加と統計的に相関している１つ以上の感受性因子を有するものとして知られている対象におけるものであってよい。
用語「治療に有効な量」とは、治療用投与レジメンに従い、疾患、障害もしくは病状に苦しむ、または、疾患、障害もしくは病状が疑われる集団に投与した際に、当該疾患、障害または病状を治療するのに十分な量を意味する。いくつかの実施形態では、治療に有効な量は、疾患、障害もしくは病状の１つ以上の症状の発生もしくは深刻度を低下させる、または、疾患、障害もしくは病状の１つ以上の症状の開始を遅延させる量である。用語「治療に有効な量」では、実際には、特定の個体で治療の成功が実現されることを必要とされないことを、当業者は理解するであろう。むしろ、治療に有効な量は、そのような治療を必要とする対象に投与した際に、著しい数の対象において、特定の所望される薬理学的応答をもたらす量であることができる。特定の対象は、実際には、「治療に有効な量」に対して「不応」性であり得ると、具体的に理解される。いくつかの実施形態では、治療に有効な量への言及は、１つ以上の特定の組織（例えば、疾患、障害もしくは病状により影響を受ける組織）、または流体（例えば、血液、唾液、血清、汗、涙、尿）で測定した量への言及であることができる。いくつかの実施形態では、治療に有効な量は単回用量で製剤化または投与されることができることを、当業者は理解するであろう。いくつかの実施形態では、治療に有効な量は、例えば、投与レジメンの一部として、複数の用量で製剤化または投与されることができる。
対象への治療として用いるために、本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩を、医薬または獣医学組成物として製剤化することができる。治療される対象、投与方法、及び、所望される治療の種類、例えば、防止、予防、または治療法に応じて、化合物、またはその薬学的に許容される塩は、これらのパラメータに一致する方法で製剤化される。このような技術の要約は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，２１ｓｔ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ，（２００５）；及びＥｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，ｅｄｓ．Ｊ．Ｓｗａｒｂｒｉｃｋ ａｎｄ Ｊ．Ｃ．Ｂｏｙｌａｎ，１９８８－１９９９，Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋに見出すことができ、これらそれぞれは、参照により本明細書に組み込まれている。
組成物は、それぞれ、従来の混合、造粒、または被覆方法に従って調製することができ、本医薬組成物は、約０．１％～約９９％、約５％～約９０％、または、約１％～約２０％（重量％または体積％）の本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩を含有することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載する化合物、またはその薬学的に許容される塩は、合計で、医薬組成物などの組成物の総重量の１～９５％の量で存在することができる。
組成物は、関節内、経口、非経口（例えば静脈内、筋肉内）、直腸、皮膚、皮下、局所、経皮、舌下、経鼻、膣内、膀胱内、尿道内、髄腔内、硬膜外、経耳、または眼内投与、または、注射、吸入、または、鼻、泌尿生殖器、生殖、もしくは口粘膜との直接接触に好適な剤形で提供することができる。したがって、医薬組成物は、例えば、錠剤、カプセル、丸薬、粉末、顆粒、懸濁液、エマルション、溶液、ヒドロゲルを含むゲル、ペースト、軟膏、クリーム、プラスター、飲薬、浸透送達デバイス、座薬、浣腸剤、注射液、インプラント、スプレー、イオン泳動送達に好適な調製物、またはエアゾールの形態であることができる。組成物は、従来の薬務に従って製剤化されることができる。
本明細書で使用する場合、用語「投与」とは、対象または系への、組成物（例えば、化合物、または、本明細書に記載する化合物を含む調製物）の投与を意味する。動物対象（例えばヒト）への投与は、任意の適切な経路によるものであってよい。例えば、いくつかの実施形態では、投与は、気管支（気管支点滴を含む）、頬、経腸、経皮（ｉｎｔｅｒｄｅｒｍａｌ）、動脈内、皮内、胃内、髄内、筋肉内、経鼻、腹腔内、髄腔内、静脈内、心室内、粘膜、鼻内、経口、直腸、皮下、舌下、局所、気管内（気管内点滴を含む）、経皮、膣内、または硝子体内であることができる。
製剤は、全身投与、または局所もしくは局部投与に適した方法で調製することができる。全身用製剤としては、注射（例えば、筋肉内、静脈内、もしくは皮下注射）用に設計されたものが挙げられるか、または、経皮、経粘膜、もしくは経口投与のために調製することができる。製剤は一般に希釈剤を含み、加えて、場合によってはアジュバント、緩衝液、防腐剤などを含む。化合物、またはその薬学的に許容される塩はまた、リポソーム組成物中に、または、マイクロエマルションとして投与することもできる。
注射のために、製剤は、溶液もしくは懸濁液として、または、注射前に液体中で溶液もしくは懸濁液に好適な固体形態として、またはエマルションとして、従来の形態で調製することができる。好適な賦形剤としては例えば、水、生理食塩水、デキストロース、グリセロールなどが挙げられる。このような組成物は、ある量の無毒性補助物質（例えば湿潤剤または乳化剤）、ｐＨ緩衝剤など、例えば、酢酸ナトリウム、モノラウリル酸ソルビタンなどもまた含有することができる。
様々な、薬剤用徐放性系もまた考案されている。例えば、米国特許第５，６２４，６７７号を参照されたい。
全身投与としては、座薬、経皮貼付剤、経粘膜送達、及び経鼻投与の使用といった、比較的非侵襲性の方法もまた挙げることができる。経口投与は、本発明の化合物、または薬学的に許容されるそれらの塩にもまた好適である。好適な形態としては、当該技術分野において理解されるように、シロップ、カプセル、及び錠剤が挙げられる。
本明細書に記載する各化合物、またはその薬学的に許容される塩は、当技術分野において既知の様々な方法で製剤化されることができる。例えば、併用療法の第１剤及び第２剤は、合わせて、または個別に製剤化されることができる。併用療法の他のモダリティを、本明細書に記載する。
個々に、または個別に製剤化された剤を、キットとして合わせてパッケージ化することができる。非限定例としては、例えば、２つの丸薬、丸薬と粉末、座薬とバイアル中の液体、２つの局所用クリームなどを含有するキットが挙げられるが、これらに限定されない。キットは、粉末形態を再構成するためのバイアル、注射用シリンジ、カスタマイズされたＩＶデリバリーシステム、吸入器などといった、対象に単位用量を投与することを補助する任意の構成要素を含むことができる。加えて、単位用量キットは、組成物の調製または投与のための説明書を含有することができる。キットは、ある対象用の単回使用単位用量、（一定濃度で、もしくは、治療が進行するにつれ、個別の化合物、もしくはその薬学的に許容される塩の効能が変化する）特定の対象用の複数回使用として製造されてもよく、または、キットは、複数の対象への投与に好適な複数回用量（バルクパッケージング）を含有してもよい。キットの構成要素は、カートン、ブリスターパック、ボトル、チューブなどに組み立てることができる。
経口使用のための配合物は、薬学的に許容される無毒性賦形剤との混合物中に活性成分（複数可）を含有する錠剤を含む。これらの賦形剤は、例えば、不活性希釈剤または充填剤（例えば、スクロース、ソルビトール、糖、マンニトール、微結晶性セルロース、ジャガイモデンプンを含むデンプン、炭酸カルシウム、塩化ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、またはリン酸ナトリウム）；造粒剤及び崩壊剤（例えば、微結晶性セルロースを含むセルロース誘導体、ジャガイモデンプンを含むデンプン、クロスカルメロースナトリウム、アルギン酸塩、またはアルギニン酸）；結合剤（例えば、スクロース、グルコース、ソルビトール、アカシア、アルギニン酸、アルギン酸ナトリウム、ゼラチン、デンプン、α化デンプン、微結晶性セルロース、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、任意に置換されたヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチルセルロース、ポリビニルピロリドン、またはポリエチレングリコール）；ならびに平滑剤、滑剤、及び抗接着剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸亜鉛、ステアリン酸、シリカ、硬化植物油、またはタルク）であり得る。他の薬学的に許容される賦形剤は、着色剤、香味剤、可塑剤、湿潤剤、緩衝剤などであり得る。
２つ以上の化合物は錠剤、カプセル、もしくは他のビヒクル中で混合することができる、または分画することができる。一例において、第１の化合物は錠剤の内側に含有され、第２の化合物は外側に存在し、第２の化合物の実質的部分が第１の化合物の放出前に放出される。
経口使用のための製剤は、咀嚼錠として提供され得るか、活性成分が、不活性固体希釈剤（例えば、バレイショデンプン、ラクトース、微結晶セルロース、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、もしくはカオリン）と混合される硬性ゼラチンカプセルとして、または活性成分が、水または油培養液、例えば、ピーナッツ油、流動パラフィン、もしくはオリーブ油と混合され得る軟性ゼラチンカプセルとしても提示される。粉末、顆粒、及びペレットは、例えばミキサー、流動床装置、または噴霧乾燥装置を用いる従来方式にて、錠剤及びカプセルの下で、上述した成分を用いて調製することができる。
溶解または拡散制御放出は、化合物の錠剤、カプセル、ペレット、もしくは顆粒形成の適切なコーティングにより、または、化合物、もしくはその薬学的に許容される塩を適切なマトリックスに組み込むことにより実現することができる。徐放性コーティングは、上述したコーティング物質、または、例えば、セラック、蜜蝋、グリコワックス、ヒマシワックス、カルナウバワックス、ステアリルアルコール、モノステアリン酸グリセリル、ジステアリン酸グリセリル、パルミトステアリン酸グリセロール、エチルセルロース、アクリル樹脂、ｄｌ－ポリ乳酸、酢酸酪酸セルロース、ポリ塩化ビニル、ポリ酢酸ビニル、ビニルピロリドン、ポリエチレン、ポリメタクリレート、メチルメタクリレート、２－（任意に置換された）ヒドロキシルメタクリレート、メタクリレートヒドロゲル、１，３－ブチレングリコール、エチレングリコールメタクリレート、もしくはポリエチレングリコールのうちの１つ以上を含むことができる。徐放性マトリックス製剤において、マトリックス材料としては、例えば、水和メチルセルロース、カルナウバワックス及びステアリルアルコール、カーボポール９３４、シリコーン、トリステアリン酸グリセリル、アクリル酸メチル－メタクリル酸メチル、ポリ塩化ビニル、ポリエチレン、またはハロゲン化フルオロカーボンもまた挙げることができる。
本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩、及び組成物が経口よる投与のために組み込まれ得る液体形態としては、水溶液、好適に風味付けされたシロップ、水性または油性懸濁液、及び綿実油、ゴマ油、ココナッツ油、またはピーナッツ油などの食用油で風味付けされた乳剤、ならびにエリキシル剤及び類似の薬学的ビヒクルが挙げられる。
一般に、ヒトに投与される場合、本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩のいずれかの経口用量は、化合物の性質に左右され、当業者により速やかに決定することができる。用量は例えば、約０．００１ｍｇ～約２０００ｍｇ／日、約１ｍｇ～約１０００ｍｇ／日、約５ｍｇ～約５００ｍｇ／日、約１００ｍｇ～約１５００ｍｇ／日、約５００ｍｇ～約１５００ｍｇ／日、約５００ｍｇ～約２０００ｍｇ／日、またはこれらの任意の範囲変数であってよい。
番号付けした実施形態
［１］ 式Ｉの構造を有する化合物、またはその薬学的に許容される塩：
Figure 2023541236003007
 ［式中、点線は０、１、２、３、または４個の非隣接二重結合を示し、
Ａは－Ｎ（ＨまたはＣＨ３）Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）－［式中、アミノ窒素は、－ＣＨ（Ｒ１０）－、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または、任意に置換された５～１０員のヘテロアリーレンの炭素原子に結合している。］であり、
Ｂは、存在しないか、－ＣＨ（Ｒ９）－、＞Ｃ＝ＣＲ９Ｒ９’、または＞ＣＲ９Ｒ９’［式中、炭素は、－Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）－、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または５～６員のヘテロアリーレンのカルボニル炭素に結合する。］であり、
Ｇは、任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルキレン、任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルケニレン、任意に置換されたＣ１－Ｃ４ヘテロアルキレン、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－ＣＨ（Ｒ６）－［式中、Ｃは－Ｃ（Ｒ７Ｒ８）－に結合している。］、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－ＣＨ（Ｒ６）－［式中、Ｃは－Ｃ（Ｒ７Ｒ８）－に結合している。］、任意に置換されたＣ１－Ｃ４ヘテロアルキレン、または３～８員のヘテロアリーレンであり、
Ｌは存在しないか、またはリンカーであり、
Ｗは、ビニルケトン、ビニルスルホン、イノン、またはアルキニルスルホンを含む架橋基であり、
Ｘ１は、任意に置換されたＣ１－Ｃ２アルキレン、ＮＲ、Ｏ、またはＳ（Ｏ）ｎであり、
Ｘ２はＯまたはＮＨであり、
Ｘ３はＮまたはＣＨであり、
ｎは、０、１、または２であり、
Ｒは、水素、シアノ、任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルキル、任意に置換されたＣ２－Ｃ４アルケニル、任意に置換されたＣ２－Ｃ４アルキニル、Ｃ（Ｏ）Ｒ’、Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、Ｓ（Ｏ）Ｒ’、Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、またはＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）２であり、
各Ｒ’は独立して、Ｈまたは任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルキルであり、
Ｙ１は、Ｃ、ＣＨ、またはＮであり、
Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４、及びＹ７は独立して、ＣまたはＮであり、
Ｙ５は、ＣＨ、ＣＨ２、またはＮであり、
Ｙ６は、Ｃ（Ｏ）、ＣＨ、ＣＨ２、またはＮであり、
Ｒ１は、シアノ、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルケニル、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６～１０員のアリール、または、任意に置換された５～１０員のヘテロアリールであるか、あるいは、
Ｒ１及びＲ２は、それらが結合する原子と共に組み合わさり、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ２は、存在しないか、水素、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルケニル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルキニル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６員のアリール、任意に置換された５または６員のヘテロアリールであり、Ｒ３は存在しないか、あるいは、
Ｒ２及びＲ３は、それらが結合する原子と組み合わさり、任意に置換された３～８員のシクロアルキルまたは任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ４は存在しないか、水素、ハロゲン、シアノ、または、１～３個のハロゲンで任意に置換されたメチルであり、
Ｒ５は、水素、ハロゲンで任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルキル、シアノ、ヒドロキシ、またはＣ１－Ｃ４アルコキシ、シクロプロピル、またはシクロブチルであり、
Ｒ６は水素またはメチルであり、Ｒ７は水素、ハロゲン、または、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキルであるか、あるいは、
Ｒ６及びＲ７は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ８は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルコキシ、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルケニル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルキニル、任意に置換された３～８員のシクロアルキル、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された５～１０員のヘテロアリール、または、任意に置換された６～１０員のアリールであるか、あるいは、
Ｒ７及びＲ８は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、Ｃ＝ＣＲ７’Ｒ８’；Ｃ＝Ｎ（ＯＨ）、Ｃ＝Ｎ（Ｏ－Ｃ１－Ｃ３アルキル）、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｃ＝ＮＨ、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ７ａ及びＲ８ａは独立して、水素、ハロ、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキルであるか、または、それらが結合する炭素と組み合わさり、カルボニルを形成し、
Ｒ７’は、水素、ハロゲン、または任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキルであり、Ｒ８’は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルコキシ、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルケニル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルキニル、任意に置換された３～８員のシクロアルキル、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された５～１０員のヘテロアリール、または、任意に置換された６～１０員のアリールであるか、あるいは、
Ｒ７’及びＲ８’は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ９は、Ｈ、Ｆ、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルであるか、あるいは、
Ｒ９及びＬは、それらが結合する原子と共に組み合わさり、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ９’は、水素または任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキルであるか、あるいは
Ｒ９及びＲ９’は、それらが結合する原子と組み合わさり、３～６員のシクロアルキルまたは３～６員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ１０は、水素、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ、またはＣ１－Ｃ３アルキルであり、
Ｒ１０ａは、水素またはハロであり、
Ｒ１１は、水素またはＣ１－Ｃ３アルキルであり、かつ、
Ｒ２１は、ＨまたはＣ１－Ｃ３アルキルである。］。
［２］Ｇ が、任意に置換されたＣ１－Ｃ４ヘテロアルキレンである、段落［１］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［３］ 上記化合物が式Ｉｃの構造を有する、段落［１］または［２］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩：
Figure 2023541236003008
 ［式中、点線は０、１、２、３、または４個の非隣接二重結合を示し、
Ａは－Ｎ（ＨまたはＣＨ３）Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）－［式中、アミノ窒素は、－ＣＨ（Ｒ１０）－、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または、任意に置換された５～６員のヘテロアリーレンの炭素原子に結合している。］であり、
Ｂは、－ＣＨ（Ｒ９）－［式中、炭素は、－Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）－、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または５～６員のヘテロアリーレンのカルボニル炭素に結合している。］であり、
Ｌは存在しないか、またはリンカーであり、
Ｗは、ビニルケトン、ビニルスルホン、イノン、またはアルキニルスルホンを含む架橋基であり、
Ｘ２はＯまたはＮＨであり、
Ｘ３はＮまたはＣＨであり、
ｎは、０、１、または２であり、
Ｒは、水素、シアノ、任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルキル、任意に置換されたＣ２－Ｃ４アルケニル、任意に置換されたＣ２－Ｃ４アルキニル、Ｃ（Ｏ）Ｒ’、Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、Ｓ（Ｏ）Ｒ’、Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、またはＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）２であり、
各Ｒ’は独立して、Ｈまたは任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルキルであり、
Ｙ１は、Ｃ、ＣＨ、またはＮであり、
Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４、及びＹ７は独立して、ＣまたはＮであり、
Ｙ５及びＹ６は独立して、ＣＨまたはＮであり、
Ｒ１は、シアノ、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルケニル、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６～１０員のアリール、または、任意に置換された５～１０員のヘテロアリールであり、
Ｒ２は、水素、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルケニル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６員のアリール、任意に置換された５または６員のヘテロアリールであり、Ｒ３は存在しないか、あるいは、
Ｒ２及びＲ３は、それらが結合する原子と組み合わさり、任意に置換された３～８員のシクロアルキルまたは任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ４は存在しないか、水素、ハロゲン、シアノ、または、１～３個のハロゲンで任意に置換されたメチルであり、
Ｒ５は、水素、ハロゲンで任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルキル、シアノ、ヒドロキシ、またはＣ１－Ｃ４アルコキシ、シクロプロピル、またはシクロブチルであり、
Ｒ６は水素またはメチルであり、Ｒ７は水素、ハロゲン、または、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキルであるか、あるいは、
Ｒ６及びＲ７は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ８は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルコキシ、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルケニル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルキニル、任意に置換された３～８員のシクロアルキル、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された５～１０員のヘテロアリール、または、任意に置換された６～１０員のアリールであるか、あるいは、
Ｒ７及びＲ８は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、Ｃ＝ＣＲ７’Ｒ８’；Ｃ＝Ｎ（ＯＨ）、Ｃ＝Ｎ（Ｏ－Ｃ１－Ｃ３アルキル）、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｃ＝ＮＨ、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ７’は、水素、ハロゲン、または任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキルであり、Ｒ８’は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルコキシ、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルケニル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルキニル、任意に置換された３～８員のシクロアルキル、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された５～１０員のヘテロアリール、または、任意に置換された６～１０員のアリールであるか、あるいは、
Ｒ７’及びＲ８’は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ９は、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルであり、
Ｒ１０は、水素、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ、またはＣ１－Ｃ３アルキルであり、かつ、
Ｒ１１は、水素またはＣ１－Ｃ３アルキルである。］。
［４］ Ｘ２がＮＨである、段落［１］～［３］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［５］ Ｘ３がＣＨである、段落［１］～［４］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［６］ Ｒ１１が水素である、段落［１］～［５］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［７］ Ｒ１１がＣ１－Ｃ３アルキルである、段落［１］～［５］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［８］ Ｒ１１がメチルである、段落［７］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［９］ 化合物が式Ｉｄの構造を有する、段落［１］～［６］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩：
Figure 2023541236003009
 ［式中、点線は０、１、２、３、または４個の非隣接二重結合を示し、
Ａは－Ｎ（ＨまたはＣＨ３）Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）－［式中、アミノ窒素は、－ＣＨ（Ｒ１０）－、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または、任意に置換された５～６員のヘテロアリーレンの炭素原子に結合している。］であり、
Ｂは、－ＣＨ（Ｒ９）－［式中、炭素は、－ＮＨＣ（Ｏ）－、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または５～６員のヘテロアリーレンのカルボニル炭素に結合している。］であり、
Ｌは存在しないか、またはリンカーであり、
Ｗは、ビニルケトン、ビニルスルホン、イノン、またはアルキニルスルホンを含む架橋基であり、
ｎは、０、１、または２であり、
Ｒは、水素、シアノ、任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルキル、任意に置換されたＣ２－Ｃ４アルケニル、任意に置換されたＣ２－Ｃ４アルキニル、Ｃ（Ｏ）Ｒ’、Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、Ｓ（Ｏ）Ｒ’、Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、またはＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）２であり、
各Ｒ’は独立して、Ｈまたは任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルキルであり、
Ｙ１は、Ｃ、ＣＨ、またはＮであり、
Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４、及びＹ７は独立して、ＣまたはＮであり、
Ｙ５及びＹ６は独立して、ＣＨまたはＮであり、
Ｒ１は、シアノ、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルケニル、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６～１０員のアリール、または、任意に置換された５～１０員のヘテロアリールであり、
Ｒ２は、水素、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルケニル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６員のアリール、任意に置換された５または６員のヘテロアリールであり、Ｒ３は存在しないか、あるいは、
Ｒ２及びＲ３は、それらが結合する原子と組み合わさり、任意に置換された３～８員のシクロアルキルまたは任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ４は存在しないか、水素、ハロゲン、シアノ、または、１～３個のハロゲンで任意に置換されたメチルであり、
Ｒ５は、水素、ハロゲンで任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルキル、シアノ、ヒドロキシ、またはＣ１－Ｃ４アルコキシ、シクロプロピル、またはシクロブチルであり、
Ｒ６は水素またはメチルであり、Ｒ７は水素、ハロゲン、または、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキルであるか、あるいは、
Ｒ６及びＲ７は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ８は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルコキシ、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルケニル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルキニル、任意に置換された３～８員のシクロアルキル、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された５～１０員のヘテロアリール、または、任意に置換された６～１０員のアリールであるか、あるいは、
Ｒ７及びＲ８は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、Ｃ＝ＣＲ７’Ｒ８’；Ｃ＝Ｎ（ＯＨ）、Ｃ＝Ｎ（Ｏ－Ｃ１－Ｃ３アルキル）、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｃ＝ＮＨ、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ７’は、水素、ハロゲン、または任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキルであり、Ｒ８’は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルコキシ、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルケニル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルキニル、任意に置換された３～８員のシクロアルキル、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された５～１０員のヘテロアリール、または、任意に置換された６～１０員のアリールであるか、あるいは、
Ｒ７’及びＲ８’は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ９は、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルであり、かつ、
Ｒ１０は、水素、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ、またはＣ１－Ｃ３アルキルである。］。
［１０］ Ｘ１が、任意に置換されたＣ１－Ｃ２アルキレンである、段落［１］～［９］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［１１］ Ｘ１がメチレンである、段落［１０］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［１２］ Ｒ５が水素である、段落［１］～［１１］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［１３］ Ｒ５が、ハロゲンで任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルキルである、段落［１］～［１１］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［１４］ Ｒ５がメチルである、段落［１３］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［１５］ Ｙ４がＣである、段落［１］～［１４］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［１６］ Ｒ４が水素である、段落［１］～［１５］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［１７］ Ｙ５がＣＨである、段落［１］～［１６］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［１８］ Ｙ６がＣＨである、段落［１］～［１７］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［１９］ Ｙ１がＣである、段落［１］～［１８］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［２０］ Ｙ２がＣである、段落［１］～［１９］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［２１］Ｙ３がＮである、段落［１］～［２０］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［２２］Ｒ３が存在しない、段落［１］～［２１］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［２３］Ｙ７がＣである、段落［１］～［２２］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［２４］化合物が式Ｉｅの構造を有する、段落［１］～［６］、または［９］～［２３］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩：
Figure 2023541236003010
 ［式中、Ａは－Ｎ（ＨまたはＣＨ３）Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）－［式中、アミノ窒素は、－ＣＨ（Ｒ１０）－、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または、任意に置換された５～６員のヘテロアリーレンの炭素原子に結合している。］であり、
Ｂは、－ＣＨ（Ｒ９）－［式中、炭素は、－ＮＨＣ（Ｏ）－、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または５～６員のヘテロアリーレンのカルボニル炭素に結合している。］であり、
Ｌは存在しないか、またはリンカーであり、
Ｗは、ビニルケトン、ビニルスルホン、イノン、またはアルキニルスルホンを含む架橋基であり、
Ｒ１は、シアノ、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルケニル、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６～１０員のアリール、または、任意に置換された５～１０員のヘテロアリールであり、
Ｒ２は、水素、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルケニル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６員のアリール、任意に置換された５または６員のヘテロアリールであり、Ｒ３は存在しないか、あるいは、
Ｒ２及びＲ３は、それらが結合する原子と組み合わさり、任意に置換された３～８員のシクロアルキルまたは任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ５は、水素、ハロゲンで任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルキル、シアノ、ヒドロキシ、またはＣ１－Ｃ４アルコキシ、シクロプロピル、またはシクロブチルであり、
Ｒ６は水素またはメチルであり、Ｒ７は水素、ハロゲン、または、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキルであるか、あるいは、
Ｒ６及びＲ７は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ８は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルコキシ、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルケニル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルキニル、任意に置換された３～８員のシクロアルキル、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された５～１０員のヘテロアリール、または、任意に置換された６～１０員のアリールであるか、あるいは、
Ｒ７及びＲ８は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、Ｃ＝ＣＲ７’Ｒ８’；Ｃ＝Ｎ（ＯＨ）、Ｃ＝Ｎ（Ｏ－Ｃ１－Ｃ３アルキル）、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｃ＝ＮＨ、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ７’は、水素、ハロゲン、または任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキルであり、Ｒ８’は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルコキシ、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルケニル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルキニル、任意に置換された３～８員のシクロアルキル、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された５～１０員のヘテロアリール、または、任意に置換された６～１０員のアリールであるか、あるいは、
Ｒ７’及びＲ８’は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ９は、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルであり、かつ、
Ｒ１０は、水素、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ、またはＣ１－Ｃ３アルキルである。］。
［２５］Ｒ６が水素である、段落［３］～［２４］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［２６］Ｒ２が水素、シアノ、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキルである、段落［１］～［２５］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［２７］ Ｒ２が任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキルである、段落［２６］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［２８］ Ｒ２がエチルである、段落［２７］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［２９］Ｒ７が、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキルである、段落［１］～［２８］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［３０］Ｒ７がＣ１－Ｃ３アルキルである、段落２９に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［３１］Ｒ８が、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキルである、段落［１］～３０のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［３２］Ｒ８がＣ１－Ｃ３アルキルである、段落［３１］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［３３］化合物が式Ｉｆの構造を有する、段落［１］～［３２］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩：
Figure 2023541236003011
 ［式中、Ａは－Ｎ（ＨまたはＣＨ３）Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）－［式中、アミノ窒素は、－ＣＨ（Ｒ１０）－、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または、任意に置換された５～６員のヘテロアリーレンの炭素原子に結合している。］であり、
Ｂは、－ＣＨ（Ｒ９）－［式中、炭素は、－ＮＨＣ（Ｏ）－、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または５～６員のヘテロアリーレンのカルボニル炭素に結合している。］であり、
Ｌは存在しないか、またはリンカーであり、
Ｗは、ビニルケトン、ビニルスルホン、イノン、またはアルキニルスルホンを含む架橋基であり、
Ｒ１は、シアノ、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルケニル、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６～１０員のアリール、または、任意に置換された５～１０員のヘテロアリールであり、
Ｒ２は、Ｃ１－Ｃ６アルキルまたは３～６員のシクロアルキルであり、
Ｒ７は、Ｃ１－Ｃ３アルキルであり、
Ｒ８は、Ｃ１－Ｃ３アルキルであり、かつ、
Ｒ９は、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルである。］。
［３４］Ｒ１が、任意に置換された６～１０員のアリール、任意に置換された３～６員のシクロアルケニル、または任意に置換された５～１０員のヘテロアリールである、段落［１］～［３３］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［３５］Ｒ１が、任意に置換された６員のアリール、任意に置換された６員のシクロアルケニル、または任意に置換された６員のヘテロアリールである、段落［３４］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［３６］Ｒ１が
Figure 2023541236003012
 である、段落［３５］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［３７］Ｒ１が
Figure 2023541236003013
 である、段落［３６］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［３８］化合物が式Ｉｇの構造を有する、段落［１］～［３７］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩：
Figure 2023541236003014
 ［式中、Ａは－Ｎ（ＨまたはＣＨ３）Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）－［式中、アミノ窒素は、－ＣＨ（Ｒ１０）－、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または、任意に置換された５～６員のヘテロアリーレンの炭素原子に結合している。］であり、
Ｂは、－ＣＨ（Ｒ９）－［式中、炭素は、－ＮＨＣ（Ｏ）－、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または５～６員のヘテロアリーレンのカルボニル炭素に結合している。］であり、
Ｌは存在しないか、またはリンカーであり、
Ｗは、ビニルケトン、ビニルスルホン、イノン、またはアルキニルスルホンを含む架橋基であり、
Ｒ２は、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６フルオロアルキル、または３～６員のシクロアルキルであり、
Ｒ７は、Ｃ１－Ｃ３アルキルであり、
Ｒ８は、Ｃ１－Ｃ３アルキルであり、かつ、
Ｒ９は、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルであり、
Ｘｅ及びＸｆは独立して、ＮまたはＣＨであり、かつ、
Ｒ１２は、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルである。］。
［３９］ＸｅがＮであり、ＸｆがＣＨである、段落［３８］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［４０］ＸｅがＣＨであり、ＸｆがＮである、段落［３８］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［４１］Ｒ１２が、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキルである、段落［３８］～［４０］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［４２］Ｒ１２が、
Figure 2023541236003015
 である、段落［３８］～［４１］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［４３］ 上記化合物が式ＶＩの構造を有する、段落［１］または［２］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩：
Figure 2023541236003016
 ［式中、点線は０、１、２、３、または４個の非隣接二重結合を示し、
Ａは－Ｎ（ＨまたはＣＨ３）Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）－［式中、アミノ窒素は、－ＣＨ（Ｒ１０）－、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または、任意に置換された５～１０員のヘテロアリーレンの炭素原子に結合している。］であり、
Ｂは、存在しないか、－ＣＨ（Ｒ９）－、＞Ｃ＝ＣＲ９Ｒ９’、または＞ＣＲ９Ｒ９’［式中、炭素は、－Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）－、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または５～６員のヘテロアリーレンのカルボニル炭素に結合する。］であり、
Ｇは、任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルキレン、任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルケニレン、任意に置換されたＣ１－Ｃ４ヘテロアルキレン、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－ＣＨ（Ｒ６）－［式中、Ｃは－Ｃ（Ｒ７Ｒ８）－に結合している。］、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－ＣＨ（Ｒ６）－［式中、Ｃは－Ｃ（Ｒ７Ｒ８）－に結合している。］、任意に置換されたＣ１－Ｃ４ヘテロアルキレン、または３～８員のヘテロアリーレンであり、
Ｌは存在しないか、またはリンカーであり、
Ｗは、ビニルケトン、ビニルスルホン、イノン、ハロアセタール、またはアルキニルスルホンを含む架橋基であり；
Ｘ１は、任意に置換されたＣ１－Ｃ２アルキレン、ＮＲ、Ｏ、またはＳ（Ｏ）ｎであり、
Ｘ２はＯまたはＮＨであり、
Ｘ３はＮまたはＣＨであり、
ｎは、０、１、または２であり、
Ｒは、水素、シアノ、任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルキル、任意に置換されたＣ２－Ｃ４アルケニル、任意に置換されたＣ２－Ｃ４アルキニル、Ｃ（Ｏ）Ｒ’、Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、Ｓ（Ｏ）Ｒ’、Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、またはＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）２であり、
各Ｒ’は独立して、Ｈまたは任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルキルであり、
Ｙ１は、Ｃ、ＣＨ、またはＮであり、
Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４、及びＹ７は独立して、ＣまたはＮであり、
Ｙ５は、ＣＨ、ＣＨ２、またはＮであり、
Ｙ６は、Ｃ（Ｏ）、ＣＨ、ＣＨ２、またはＮであり、
Ｒ２は、存在しないか、水素、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルケニル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルキニル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６員のアリール、任意に置換された５または６員のヘテロアリールであり、Ｒ３は存在しないか、あるいは、
Ｒ２及びＲ３は、それらが結合する原子と組み合わさり、任意に置換された３～８員のシクロアルキルまたは任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ４は存在しないか、水素、ハロゲン、シアノ、または、１～３個のハロゲンで任意に置換されたメチルであり、
Ｒ５は、水素、ハロゲンで任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルキル、シアノ、ヒドロキシ、またはＣ１－Ｃ４アルコキシ、シクロプロピル、またはシクロブチルであり、
Ｒ６は水素またはメチルであり、Ｒ７は水素、ハロゲン、または、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキルであるか、あるいは、
Ｒ６及びＲ７は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ８は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルコキシ、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルケニル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルキニル、任意に置換された３～８員のシクロアルキル、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された５～１０員のヘテロアリール、または、任意に置換された６～１０員のアリールであるか、あるいは、
Ｒ７及びＲ８は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、Ｃ＝ＣＲ７’Ｒ８’；Ｃ＝Ｎ（ＯＨ）、Ｃ＝Ｎ（Ｏ－Ｃ１－Ｃ３アルキル）、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｃ＝ＮＨ、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ７ａ及びＲ８ａは独立して、水素、ハロ、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキルであるか、または、それらが結合する炭素と組み合わさり、カルボニルを形成し、
Ｒ７’は、水素、ハロゲン、または任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキルであり、Ｒ８’は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルコキシ、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルケニル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルキニル、任意に置換された３～８員のシクロアルキル、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された５～１０員のヘテロアリール、または、任意に置換された６～１０員のアリールであるか、あるいは、
Ｒ７’及びＲ８’は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ９は、Ｈ、Ｆ、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルであるか、あるいは、
Ｒ９及びＬは、それらが結合する原子と共に組み合わさり、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ９’は、水素または任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキルであるか、あるいは
Ｒ９及びＲ９’は、それらが結合する原子と組み合わさり、３～６員のシクロアルキルまたは３～６員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ１０は、水素、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ、またはＣ１－Ｃ３アルキルであり、
Ｒ１０ａは、水素またはハロであり、
Ｒ１１は、水素またはＣ１－Ｃ３アルキルであり、
Ｒ２１は、水素またはＣ１－Ｃ３アルキル（例えば、メチル）であり、かつ
Ｘｅ及びＸｆは独立して、ＮまたはＣＨである。］。
［４４］上記化合物が式ＶＩａの構造を有する、段落［４３］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩：
Figure 2023541236003017
 ［式中、Ａは、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または、任意に置換された５～６員のヘテロアリーレンであり、
Ｂは、－ＣＨ（Ｒ９）－［式中、炭素は、－ＮＨＣ（Ｏ）－、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または５～６員のヘテロアリーレンのカルボニル炭素に結合している。］であり、
Ｌは存在しないか、またはリンカーであり、
Ｗは、ビニルケトン、ビニルスルホン、イノン、またはアルキニルスルホンを含む架橋基であり、
Ｘ１は、任意に置換されたＣ１－Ｃ２アルキレン、ＮＲ、Ｏ、またはＳ（Ｏ）ｎであり、
Ｘ２はＯまたはＮＨであり、
ｎは、０、１、または２であり、
Ｒは、水素、シアノ、任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルキル、任意に置換されたＣ２－Ｃ４アルケニル、任意に置換されたＣ２－Ｃ４アルキニル、Ｃ（Ｏ）Ｒ’、Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、Ｓ（Ｏ）Ｒ’、Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、またはＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）２であり、
各Ｒ’は独立して、Ｈまたは任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルキルであり、
Ｒ２は、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６フルオロアルキル、または３～６員のシクロアルキルであり、
Ｒ７は、Ｃ１－Ｃ３アルキルであり、
Ｒ８は、Ｃ１－Ｃ３アルキルであり、かつ、
Ｒ９は、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルであるか、あるいは、
Ｘｅ及びＸｆは独立して、ＮまたはＣＨであり、
Ｒ１１は、水素またはＣ１－Ｃ３アルキルであり、かつ、
Ｒ２１は、水素またはＣ１－Ｃ３アルキルである。］。
［４５］ 上記化合物が式ＶＩｂの構造を有する、段落［４３］または［４４］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩：
Figure 2023541236003018
 ［式中、Ａは、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または、任意に置換された５～６員のヘテロアリーレンであり、
Ｂは、－ＣＨ（Ｒ９）－［式中、炭素は、－ＮＨＣ（Ｏ）－、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または５～６員のヘテロアリーレンのカルボニル炭素に結合している。］であり、
Ｒ９は、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルであるか、あるいは、
Ｌは存在しないか、またはリンカーであり、かつ、
Ｗは、ビニルケトン、ビニルスルホン、イノン、またはアルキニルスルホンを含む架橋基である。］。
［４６］ Ａが、任意に置換された６員のアリーレンである、段落［１］～［４５］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［４７］ Ａが以下の構造を有する、段落［４６］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩：
Figure 2023541236003019
 ［式中、Ｒ１３は水素、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、または任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキルであり、かつ
Ｒ１３ａは、水素またはハロである。］。
［４８］ Ｒ１３及びR１３ａが水素である、段落［４７］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［４９］Ｒ１３が、ヒドロキシ、メチル、フルオロ、またはジフルオロメチルである、段落［４７］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［５０］ Ａが、任意に置換された５～６員のヘテロアリーレンである、段落［１］～［４５］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［５１］ Ａが、
Figure 2023541236003020
 である、段落［５０］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［５２］Ａが、任意に置換されたＣ１－Ｃ４ヘテロアルキレンである、段落［１］～［４５］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［５３］Ａが
Figure 2023541236003021
 である、段落［５２］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［５４］Ａが、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレンである、段落［１］～［４５］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［５５］Ａが、
Figure 2023541236003022
 である、段落［５４］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［５６］Ａが
Figure 2023541236003023
 である、段落［５５］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［５７］ Ｂが－ＣＨＲ９－である、段落［１］～［５６］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［５８］Ｒ９が、Ｆ、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルである、段落［５７］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［５９］Ｒ９が 、
Figure 2023541236003024
 である、段落［５８］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［６０］ Ｒ９が
Figure 2023541236003025
 である、段落［５９］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［６１］ Ｂが、任意に置換された６員のアリーレンである、段落［１］～［５６］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［６２］ Ｂが６員のアリーレンである、［６１］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［６３］ Ｂが
Figure 2023541236003026
 である、段落［６１］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［６４］ Ｒ７がメチルである、段落［１］～［６３］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［６５］ Ｒ８がメチルである、段落［１］～［６４］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［６６］ 上記リンカーが式ＩＩの構造である、段落［１］～［６５］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩：
Ａ１－（Ｂ１）ｆ－（Ｃ１）ｇ－（Ｂ２）ｈ－（Ｄ１）－（Ｂ３）ｉ－（Ｃ２）ｊ－（Ｂ４）ｋ－Ａ２
式ＩＩ
［式中、Ａ１は、リンカーとＢとの間の結合であり；Ａ２は、Ｐとリンカーとの間の結合であり；Ｂ１、Ｂ２、Ｂ３、及びＢ４はそれぞれ独立して、任意に置換されたＣ１－Ｃ２アルキレン、任意に置換されたＣ１－Ｃ３ヘテロアルキレン、Ｏ、Ｓ、及びＮＲＮから選択され；ＲＮは、水素、任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルキル、任意に置換されたＣ２－Ｃ４アルケニル、任意に置換されたＣ２－Ｃ４アルキニル、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６～１０員のアリール、または、任意に置換されたＣ１－Ｃ７ヘテロアルキルであり；Ｃ１及びＣ２はそれぞれ独立して、カルボニル、チオカルボニル、スルホニル、またはホスホリルから選択され；ｆ、ｇ、ｈ、ｉ、ｊ、及びｋはそれぞれ独立して、０または１であり；Ｄ１は、任意に置換されたＣ１－Ｃ１０アルキレン、任意に置換されたＣ２－Ｃ１０アルケニレン、任意に置換されたＣ２－Ｃ１０アルキニレン、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された５～１０員のヘテロアリーレン、任意に置換された３～８員のシクロアルキレン、任意に置換された６～１０員のアリーレン、任意に置換されたＣ２－Ｃ１０ポリエチレングリコレン、もしくは、任意に置換されたＣ１－Ｃ１０ヘテロアルキレン、または、Ａ１－（Ｂ１）ｆ－（Ｃ１）ｇ－（Ｂ２）ｈ－を－（Ｂ３）ｉ－（Ｃ２）ｊ－（Ｂ４）ｋ－Ａ２に結合させる化学結合である。］。
［６７］上記リンカーが非環式である、段落［１］～［６６］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［６８］ 上記リンカーが式ＩＩａの構造を有する、段落［６７］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩：
Figure 2023541236003027
 ［式中、Ｘａは存在しないか、またはＮであり、
Ｒ１４は存在しないか、水素、または、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキルであり、かつ、
Ｌ２は存在しないか、－ＳＯ２－、任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルキレン、または任意に置換されたＣ１－Ｃ４ヘテロアルキレンであり、
Ｘａ、Ｒ１４、またはＬ２のうちの少なくとも１つが存在する。］。
［６９］ 上記リンカーが以下の構造を有する、段落［６８］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩：
Figure 2023541236003028
［７０］上記リンカーが環状基であるか、環状部分を含む、段落［１］～［６６］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［７１］上記リンカーが式ＩＩｂの構造を有する、段落［７０］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩：
Figure 2023541236003029
 ［式中、ｏは０または１であり、
Ｒ１５は、水素、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換された３～８員のシクロアルキレン、または、任意に置換された３～８員のヘテロシクロアルキレンであり、
Ｘ４は存在しないか、任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルキレン、Ｏ、ＮＣＨ３、または、任意に置換されたＣ１－Ｃ４ヘテロアルキレンであり、
Ｃｙは、任意に置換された３～８員のシクロアルキレン、任意に置換された３～８員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６～１０員のアリーレン、または任意に置換された５～１０員のヘテロアリーレンであり、かつ、
Ｌ３は存在しないか、－ＳＯ２－、任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルキレン、または任意に置換されたＣ１－Ｃ４ヘテロアルキレンである。］
［７２］ 上記リンカーが以下の構造を有する、段落［７１］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩：
Figure 2023541236003030
 ［式中、Ｒ１５は、水素、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換された３～８員のシクロアルキレン、または、任意に置換された３～８員のヘテロシクロアルキレンであり、かつ
Ｒ１５ａ、Ｒ１５ｂ、Ｒ１５ｃ、Ｒ１５ｄ、Ｒ１５ｅ、Ｒ１５ｆ、及びＲ１５ｇは独立して、水素、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、アミノ、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルコキシであるか、または、または、Ｒ１５ｂ及びＲ１５ｄは、それらが結合する炭素と組み合わさり、任意に置換された３～８員のシクロアルキレン、または任意に置換された３～８員のヘテロシクロアルキレンを形成する。］
［７３］上記リンカーが以下の構造を有する、段落［７２］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩：
Figure 2023541236003031
Figure 2023541236003032
［７４］上記リンカーが以下の構造を有する、段落［７１］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩：
Figure 2023541236003033
Figure 2023541236003034
Figure 2023541236003035
Figure 2023541236003036
［７５］Ｗが、ビニルケトンを含む架橋基である、段落［１］～［７４］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［７６］ Ｗが式ＩＩＩａの構造を有する、段落［７５］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩：
Figure 2023541236003037
 ［式中、Ｒ１６ａ、Ｒ１６ｂ、及びＲ１６ｃは、独立して、水素、－ＣＮ、ハロゲン、または、－ＯＨ、－Ｏ－Ｃ１－Ｃ３アルキル、
－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ３アルキル）、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ３アルキル）２、もしくは、４～７員の飽和ヘテロシクロアルキルから独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換されている－Ｃ１－Ｃ３アルキルである。］
［７７］Ｗが
Figure 2023541236003038
 である、段落［７６］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［７８］Ｗが、イノンを含む架橋基である、段落［１］～［７４］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［７９］Ｗが式ＩＩＩｂの構造を有する、段落［７８］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩：
Figure 2023541236003039
 ［式中、Ｒ１７は、水素；－ＯＨ、－Ｏ－Ｃ１－Ｃ３アルキル、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ３アルキル）、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ３アルキル）２、もしくは、４～７員の飽和シクロアルキルから独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換されている－Ｃ１－Ｃ３アルキル；または、４～７員の飽和ヘテロシクロアルキルである。］
［８０］Ｗが
Figure 2023541236003040
Figure 2023541236003041
［８１］Ｗが、ビニルスルホンを含む架橋基である、段落［１］～［７４］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［８２］Ｗが式ＩＩＩｃの構造を有する、段落［８１］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩：
Figure 2023541236003042
 ［式中、Ｒ１８ａ、Ｒ１８ｂ、及びＲ１８ｃは、独立して、水素、－ＣＮ、または、－ＯＨ、－Ｏ－Ｃ１－Ｃ３アルキル、
－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ３アルキル）、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ３アルキル）２、もしくは、４～７員の飽和ヘテロシクロアルキルから独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換されている－Ｃ１－Ｃ３アルキルである。］
［８３］Ｗが
Figure 2023541236003043
 である、段落［８２］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［８４］Ｗが、アルキニルスルホンを含む架橋基である、段落［１］～［７４］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［８５］Ｗが式ＩＩＩｄの構造を有する、段落［８４］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩：
Figure 2023541236003044
 ［式中、Ｒ１９は、水素；－ＯＨ、－Ｏ－Ｃ１Ｃ３アルキル、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ３アルキル）、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ３アルキル）２、もしくは、４～７員の飽和ヘテロシクロアルキルから独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換されている－Ｃ１－Ｃ３アルキル；または、４～７員の飽和ヘテロシクロアルキルである。］
［８６］Ｗが、
Figure 2023541236003045
 である、段落［８５］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［８７］Ｗが、式ＩＩＩｅの構造を有する、段落［１］～［７４］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩：
Figure 2023541236003046
 ［式中、Ｘｅはハロゲンであり、かつ、
Ｒ２０は、水素；－ＯＨ、－Ｏ－Ｃ１－Ｃ３アルキル、－ＮＨ２、－ＮＨ（Ｃ１－Ｃ３アルキル）、－Ｎ（Ｃ１－Ｃ３アルキル）２、または、４～７員の飽和ヘテロシクロアルキルから独立して選択される１つ以上の置換基で任意に置換されている－Ｃ１－Ｃ３アルキルである。］
［８８］表１または表２から選択される化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［８９］段落［１］～［８８］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、及び、薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物。
［９０］式ＩＶの構造を含むコンジュゲート、またはその塩：
Ｍ－Ｌ－Ｐ
式ＩＶ
［式中、Ｌはリンカーであり、
Ｐは、一価の有機部分であり、
Ｍは、式Ｖの構造を有する。］。
Figure 2023541236003047
 ［式中、点線は０、１、２、３、または４個の非隣接二重結合を示し、
Ａは－Ｎ（ＨまたはＣＨ３）Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）－［式中、アミノ窒素は、－ＣＨ（Ｒ１０）－、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または、任意に置換された５～６員のヘテロアリーレンの炭素原子に結合している。］であり、
Ｂは、存在しないか、－ＣＨ（Ｒ９）－、＞Ｃ＝ＣＲ９Ｒ９’、または＞ＣＲ９Ｒ９’［式中、炭素は、－Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）－、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または５～６員のヘテロアリーレンのカルボニル炭素に結合する。］であり、
Ｇは、任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルキレン、任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルケニレン、任意に置換されたＣ１－Ｃ４ヘテロアルキレン、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－ＣＨ（Ｒ６）－［式中、Ｃは－Ｃ（Ｒ７Ｒ８）－に結合している。］、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－ＣＨ（Ｒ６）－［式中、Ｃは－Ｃ（Ｒ７Ｒ８）－に結合している。］、任意に置換されたＣ１－Ｃ４ヘテロアルキレン、または３～８員のヘテロアリーレンであり、
Ｘ１は、任意に置換されたＣ１－Ｃ２アルキレン、ＮＲ、Ｏ、またはＳ（Ｏ）ｎであり、
Ｘ２はＯまたはＮＨであり、
Ｘ３はＮまたはＣＨであり、
ｎは、０、１、または２であり、
Ｒは、水素、シアノ、任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルキル、任意に置換されたＣ２－Ｃ４アルケニル、任意に置換されたＣ２－Ｃ４アルキニル、Ｃ（Ｏ）Ｒ’、Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、Ｓ（Ｏ）Ｒ’、Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、またはＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）２であり、
各Ｒ’は独立して、Ｈまたは任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルキルであり、
Ｙ１は、Ｃ、ＣＨ、またはＮであり、
Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４、及びＹ７は独立して、ＣまたはＮであり、
Ｙ５は、ＣＨ、ＣＨ２、またはＮであり、
Ｙ６は、Ｃ（Ｏ）、ＣＨ、ＣＨ２、またはＮであり、
Ｒ１は、シアノ、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルケニル、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６～１０員のアリール、または、任意に置換された５～１０員のヘテロアリールであるか、あるいは、
Ｒ１及びＲ２は、それらが結合する原子と共に組み合わさり、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ２は、存在しないか、水素、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルケニル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルキニル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６員のアリール、任意に置換された５または６員のヘテロアリールであり、Ｒ３は存在しないか、あるいは、
Ｒ２及びＲ３は、それらが結合する原子と組み合わさり、任意に置換された３～８員のシクロアルキルまたは任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ４は存在しないか、水素、ハロゲン、シアノ、または、１～３個のハロゲンで任意に置換されたメチルであり、
Ｒ５は、水素、ハロゲンで任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルキル、シアノ、ヒドロキシ、またはＣ１－Ｃ４アルコキシ、シクロプロピル、またはシクロブチルであり、
Ｒ６は水素またはメチルであり、Ｒ７は水素、ハロゲン、または、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキルであるか、あるいは、
Ｒ６及びＲ７は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ８は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルコキシ、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルケニル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルキニル、任意に置換された３～８員のシクロアルキル、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された５～１０員のヘテロアリール、または、任意に置換された６～１０員のアリールであるか、あるいは、
Ｒ７及びＲ８は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、Ｃ＝ＣＲ７’Ｒ８’；Ｃ＝Ｎ（ＯＨ）、Ｃ＝Ｎ（Ｏ－Ｃ１－Ｃ３アルキル）、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｃ＝ＮＨ、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ７ａ及びＲ８ａは独立して、水素、ハロ、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキルであるか、または、それらが結合する炭素と組み合わさり、カルボニルを形成し、
Ｒ７’は、水素、ハロゲン、または任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキルであり、Ｒ８’は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルコキシ、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルケニル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルキニル、任意に置換された３～８員のシクロアルキル、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された５～１０員のヘテロアリール、または、任意に置換された６～１０員のアリールであるか、あるいは、
Ｒ７’及びＲ８’は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ９は、Ｈ、Ｆ、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルであるか、あるいは、
Ｒ９及びＬは、それらが結合する原子と共に組み合わさり、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ９’は、水素または任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキルであるか、あるいは
Ｒ９及びＲ９’は、それらが結合する原子と組み合わさり、３～６員のシクロアルキルまたは３～６員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ１０は、水素、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ、またはＣ１－Ｃ３アルキルであり、
Ｒ１０ａは、水素またはハロであり、
Ｒ１１は、水素またはＣ１－Ｃ３アルキルであり、かつ、
Ｒ２１は、ＨまたはＣ１－Ｃ３アルキルである。］。
［９１］Ｍが、式Ｖｄの構造を有する、段落［９０］に記載のコンジュゲート、またはその塩：
Figure 2023541236003048
 ［式中、Ａは、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または、任意に置換された５～６員のヘテロアリーレンであり、
Ｂは、－ＣＨ（Ｒ９）－［式中、炭素は、－ＮＨＣ（Ｏ）－、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または５～６員のヘテロアリーレンのカルボニル炭素に結合している。］であり、
Ｘ１は、任意に置換されたＣ１－Ｃ２アルキレン、ＮＲ、Ｏ、またはＳ（Ｏ）ｎであり、
Ｘ２はＯまたはＮＨであり、
ｎは、０、１、または２であり、
Ｒは、水素、シアノ、任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルキル、任意に置換されたＣ２－Ｃ４アルケニル、任意に置換されたＣ２－Ｃ４アルキニル、Ｃ（Ｏ）Ｒ’、Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、Ｓ（Ｏ）Ｒ’、Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、またはＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）２であり、
各Ｒ’は独立して、Ｈまたは任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルキルであり、
Ｒ２は、Ｃ１－Ｃ６アルキル、Ｃ１－Ｃ６フルオロアルキル、または３～６員のシクロアルキルであり、
Ｒ７は、Ｃ１－Ｃ３アルキルであり、
Ｒ８は、Ｃ１－Ｃ３アルキルであり、かつ、
Ｒ９は、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルであるか、あるいは、
Ｘｅ及びＸｆは独立して、ＮまたはＣＨであり、
Ｒ１１は、水素またはＣ１－Ｃ３アルキルであり、かつ、
Ｒ２１は、水素またはＣ１－Ｃ３アルキルである。］。
［９２］Ｍが、式Ｖｅの構造を有する、段落［９１］に記載のコンジュゲート、またはその塩：
Figure 2023541236003049
 ［式中、Ａは、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または、任意に置換された５～６員のヘテロアリーレンであり、
Ｂは、－ＣＨ（Ｒ９）－［式中、炭素は、－ＮＨＣ（Ｏ）－、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または５～６員のヘテロアリーレンのカルボニル炭素に結合している。］であり、かつ
Ｒ９は、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルである。］。
［９３］ 上記リンカーが式ＩＩの構造を有する、段落［９０］～［９２］のいずれか１つに記載のコンジュゲート、またはその塩：
Ａ１－（Ｂ１）ｆ－（Ｃ１）ｇ－（Ｂ２）ｈ－（Ｄ１）－（Ｂ３）ｉ－（Ｃ２）ｊ－（Ｂ４）ｋ－Ａ２
式ＩＩ
［式中、Ａ１は、リンカーとＢとの間の結合であり；Ａ２は、Ｗとリンカーとの間の結合であり；Ｂ１、Ｂ２、Ｂ３、及びＢ４はそれぞれ独立して、任意に置換されたＣ１－Ｃ２アルキレン、任意に置換されたＣ１－Ｃ３ヘテロアルキレン、Ｏ、Ｓ、及びＮＲＮから選択され；ＲＮは、水素、任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルキル、任意に置換されたＣ２－Ｃ４アルケニル、任意に置換されたＣ２－Ｃ４アルキニル、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６～１０員のアリール、または、任意に置換されたＣ１－Ｃ７ヘテロアルキルであり；Ｃ１及びＣ２はそれぞれ独立して、カルボニル、チオカルボニル、スルホニル、またはホスホリルから選択され；ｆ、ｇ、ｈ、ｉ、ｊ、及びｋはそれぞれ独立して、０または１であり；Ｄ１は、任意に置換されたＣ１－Ｃ１０アルキレン、任意に置換されたＣ２－Ｃ１０アルケニレン、任意に置換されたＣ２－Ｃ１０アルキニレン、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された５～１０員のヘテロアリーレン、任意に置換された３～８員のシクロアルキレン、任意に置換された６～１０員のアリーレン、任意に置換されたＣ２－Ｃ１０ポリエチレングリコレン、もしくは、任意に置換されたＣ１－Ｃ１０ヘテロアルキレン、または、Ａ１－（Ｂ１）ｆ－（Ｃ１）ｇ－（Ｂ２）ｈ－を－（Ｂ３）ｉ－（Ｃ２）ｊ－（Ｂ４）ｋ－Ａ２に結合させる化学結合である。］。
［９４］上記一価の有機部分がタンパク質である、段落［９０］～［９３］のいずれか１つに記載のコンジュゲート、またはその塩。
［９５］上記タンパク質がＲａｓタンパク質である、段落［９４］に記載のコンジュゲート、またはその塩。
［９６］Ｒａｓタンパク質が、Ｋ－Ｒａｓ Ｇ１２Ｃ、Ｋ－Ｒａｓ Ｇ１３Ｃ、Ｈ－Ｒａｓ Ｇ１２Ｃ、Ｈ－Ｒａｓ Ｇ１２Ｃ、Ｎ－Ｒａｓ Ｇ１２Ｃ、またはＮ－Ｒａｓ Ｇ１３Ｃである、段落［９５］に記載のコンジュゲート、またはその塩。
［９７］上記リンカーが、一価の有機部分のアミノ酸残基のスルフヒドリル基への結合を介して一価の有機部分に結合する、段落［９３］～［９６］のいずれか１つに記載のコンジュゲート、またはその塩。
実施例
本開示は、以下の実施例及び合成例によってさらに例示され、これらは、本開示の範囲または趣旨を本明細書に記載の特定の手順に限定するものとみなされるべきではない。実施例は、特定の実施形態を例示するために提供されること、及びそれによって本開示の範囲に対するいかなる制限も意図されていないことを理解されたい。本開示の趣旨または添付の特許請求の範囲から逸脱することなく、それら自体を当業者に示唆し得る、様々な他の実施形態、改変、及びそれらの同等物に対する手段が取られ得ることをさらに理解されたい。
化学合成
以下の実施例及び本明細書の他の場所において使用されている定義は、以下のとおりである。
Figure 2023541236003050
器具
質量分析データ収集は、ＱＤａ検出器またはＳＱ検出器２のいずれかを備えた、Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＬＣＭＳ－２０２０、Ａｇｉｌｅｎｔ １２６０ＬＣ－６１２０／６１２５ＭＳＤ、Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＬＣＭＳ－２０１０ＥＶ、またはＷａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣにより行った。サンプルを、液相でＣ１８逆相に注入した。アセトニトリル勾配を用いて、カラムから化合物を溶出し、質量分析器に供給した。初期データ分析は、Ａｇｉｌｅｎｔ ＣｈｅｍＳｔａｔｉｏｎ、Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＬａｂＳｏｌｕｔｉｏｎｓ、またはＷａｔｅｒｓ ＭａｓｓＬｙｎｘのいずれかで行った。ＮＭＲデータを、Ｂｒｕｋｅｒ ＡＶＡＮＣＥ ＩＩＩ ＨＤ ４００ＭＨｚ、Ｂｒｕｋｅｒ Ａｓｃｅｎｄ ５００ＭＨｚ機器、または、Ｖａｒｉａｎ ４００ＭＨｚのいずれかを用いて収集し、生データを、ＴｏｐＳｐｉｎまたはＭｅｓｔｒｅｌａｂ Ｍｎｏｖａのいずれかを用いて分析した。
中間体の合成
中間体１。３－（５－ブロモ－１－エチル－２－［２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン－３－イル］インドール－３－イル）－２，２－ジメチルプロパン－１－オールの合成
Figure 2023541236003051
工程１。Ｎ２雰囲気下、０℃にて、３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－２，２－ジメチルプロパノイルクロリド（６５ｇ、１３７ｍｍｏｌ、粗）の、ＤＣＭ（１２０ｍＬ）との混合物に、１Ｍの、ＳｎＣｌ４のＤＣＭ（１３７ｍＬ、１３７ｍｍｏｌ）溶液をゆっくりと添加した。混合物を０℃で３０分間撹拌した後、５－ブロモ－１Ｈ－インドール（２６．８ｇ、１３７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４０ｍＬ）溶液を滴加した。混合物を０℃で４５分間撹拌した後、ＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）で希釈し、ブライン（１００ｍＬ×４）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、１－（５－ブロモ－１Ｈ－インドール－３－イル）－３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－２，２－ジメチルプロパン－１－オン（５５ｇ、７５％収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｎａ］Ｃ２９Ｈ３２ＢｒＮＯ２ＳｉＮａに対する計算値５５６．１；実測値、５５６．３。
工程２。Ｎ２の雰囲気下、０℃で、１－（５－ブロモ－１Ｈ－インドール－３－イル）－３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－２，２－ジメチルプロパン－１－オン（５０ｇ、９３．６ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（１００ｍＬ）との混合物に、ＬｉＢＨ４（６．１ｇ、２８１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を６０℃まで加熱し、２０時間撹拌した後、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）を添加し、混合物をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ濾過し、濾液を減圧下にて濃縮した。残渣をＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈し、１０℃まで冷却し、ジルジン（９．５ｇ、３７．４ｍｍｏｌ）及びＴｓＯＨ・Ｈ２Ｏ（８９０ｍｇ、４．７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１０℃で２時間撹拌して濾過し、濾液を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、１－（５－ブロモ－１Ｈ－インドール－３－イル）－３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－２，２－ジメチルプロパン－１－オン（４１ｇ、８４％収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２９Ｈ３４ＢｒＮＯＳｉに対する計算値：５１９．２；実測値：５２０．１；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ７．９６ （ｓ， １Ｈ）， ７．７５ － ７．６８ （ｍ， ５Ｈ）， ７．４６ － ７．３５ （ｍ， ６Ｈ）， ７．２３ － ７．１９ （ｍ， ２Ｈ）， ６．８７ （ｄ， Ｊ ＝ ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．４０ （ｓ， ２Ｈ）， ２．７２ （ｓ， ２Ｈ）， １．１４ （ｓ， ９Ｈ）， ０．８９ （ｓ， ６Ｈ）。
工程３。１－（５－ブロモ－１Ｈ－インドール－３－イル）－３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－２，２－ジメチルプロパン－１－オン（１．５ｇ、２．９ｍｍｏｌ）、及びＩ２（７３１ｍｇ、２．９ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（１５ｍＬ）との混合物に、室温でＡｇＯＴｆ（８８８ｍｇ、３．５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で２時間撹拌した後、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈し、飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（１００ｍＬ）で洗浄して無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、５－ブロモ－３－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－２，２－ジメチルプロピル）－２－ヨード－１Ｈ－インドール（９００ｍｇ、７２％収率）を固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １１．７０ （ｓ， １Ｈ）， ７．６８ （ｄ， Ｊ ＝ １．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６４ － ７．６２ （ｍ， ４Ｈ）， ７．４６ － ７．４３ （ｍ， ６Ｈ）， ７．２４ － ７．２２ （ｄ， １Ｈ）， ７．１４ － ７．１２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．６， １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．４８ （ｓ， ２Ｈ）， ２．６３ （ｓ， ２Ｈ）， １．０８ （ｓ， ９Ｈ）， ０．８８ （ｓ， ６Ｈ）。
工程４。Ａｒの雰囲気下、０℃で、ＨＣＯＯＨ（６６．３ｇ、１．４４ｍｏｌ）の、ＴＥＡ（７２８ｇ、７．２ｍｏｌ）との撹拌混合物に、（４Ｓ，５Ｓ）－２－クロロ－２－メチル－１－（４－メチルベンゼンスルホニル）－４，５－ジフェニル－１，３－ジアザ－２－ルテナシクロペンタンシメン（３．９ｍｇ、６．０ｍｍｏｌ）を滴加した。混合物を４０℃まで加熱して１５分間撹拌した後、室温まで冷却し、１－（３－ブロモピリジン－２－イル）エタノン（１２０ｇ、６００ｍｍｏｌ）を小分けにして添加した。混合物を４０℃まで加熱し、さらに２時間撹拌した後、溶媒を減圧下にて濃縮した。ブライン（２Ｌ）を残渣に添加し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出し（４×７００ｍＬ）、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、（１Ｓ）－１－（３－ブロモピリジン－２－イル）エタノール（１００ｇ、７４％収率）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］Ｃ７Ｈ８ＢｒＮＯに対する計算値：２０１．１；実測値２０１．９。
工程５。０℃で、（１Ｓ）－１－（３－ブロモピリジン－２－イル）エタノール（１００ｇ、４９５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１Ｌ）との撹拌混合物に、ＮａＨ（油の６０％分散液）（１４．２５ｇ、５９４ｍｍｏｌ）を小分けにして添加した。混合物を０℃で１時間撹拌した。ＭｅＩ（１４０．５ｇ、９９０ｍｍｏｌ）を０℃で滴加し、混合物を室温まで温め、２時間撹拌した。混合物を０℃まで冷却し、飽和ＮＨ４Ｃｌ（５Ｌ）を添加した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し（３×１．５Ｌ）、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、３－ブロモ－２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン（９０ｇ、７５％収率）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］Ｃ８Ｈ１０ＢｒＮＯに対する計算値：２１５．０；実測値２１５．９。
工程６。Ａｒの雰囲気下、室温で、３－ブロモ－２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン（９０ｇ、４１７ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３０．５ｇ、４１．７ｍｍｏｌ）の、トルエン（９００ｍＬ）との撹拌混合物に、ビス（ピナコラト）ジボロン（１２７ｇ、５００ｍｍｏｌ）及びＫＯＡｃ（８１．８ｇ、８３３ｍｍｏｌ）を小分けにして添加した。混合物を１００℃まで加熱し、３時間撹拌した３ 濾液を減圧下にて濃縮し、残渣をＡｌ２Ｏ３カラムクロマトグラフィーにより精製し、２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン（１００ｇ、６３％収率）を半固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ１４Ｈ２２ＢＮＯ３に対する計算値２６３．２；実測値２６４．１。
工程７。５－ブロモ－３－［３－［（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ］－２，２－ジメチルプロピル］－２－ヨード－１Ｈ－インドール（１４０ｇ、２１７ｍｍｏｌ）及び２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン（１００ｇ、３８０ｍｍｏｌ）の、１，４－ジオキサン（１．４Ｌ）との撹拌混合物に、Ａｒの雰囲気下、室温で、Ｋ２ＣＯ３（７４．８ｇ、５４１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１５．９ｇ、２１．７ｍｍｏｌ）、及びＨ２Ｏ（２８０ｍＬ）を小分けにして添加した。混合物を８５℃まで加熱し、４時間撹拌した後冷却し、Ｈ２Ｏ（５Ｌ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（３×２Ｌ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（２×１Ｌ）、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、５－ブロモ－３－［３－［（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ］－２，２－ジメチルプロピル］－２－［２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン－３－イル］－１Ｈ－インドール（７１ｇ、４５％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ３７Ｈ４３ＢｒＮ２Ｏ２Ｓｉに対する計算値６５４．２；実測値６５５．１。
工程８。Ｎ２の雰囲気下、０℃で、５－ブロモ－３－［３－［（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ］－２，２－ジメチルプロピル］－２－［２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン－３－イル］－１Ｈ－インドール（７１ｇ、１０８ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（０．８Ｌ）との撹拌混合物に、Ｃｓ２ＣＯ３（７０．６ｇ、２１７ｍｍｏｌ）及びＥｔＩ（３３．８ｇ、２１７ｍｍｏｌ）を小分けにして添加した。混合物を室温まで温め、１６時間撹拌した後、Ｈ２Ｏ（４Ｌ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（３×１．５Ｌ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（２×１Ｌ）、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、５－ブロモ－３－［３－［（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ］－２，２－ジメチルプロピル］－１－エチル－２－［２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン－３－イル］インドール（６６ｇ、８０％収率）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ３９Ｈ４７ＢｒＮ２Ｏ２Ｓｉに対する計算値６８２．３；実測値６８３．３。
工程９。Ｎ２の雰囲気下、室温で、ＴＢＡＦ（１７２．６ｇ、６６０ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（６６０ｍＬ）との撹拌混合物に、５－ブロモ－３－［３－［（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ］－２，２－ジメチルプロピル］－１－エチル－２－［２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン－３－イル］インドール（６６ｇ、９７ｍｍｏｌ）を小分けにして添加した。混合物を５０℃まで加熱して１６時間撹拌し、冷却してＨ２Ｏ（５Ｌ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×１．５Ｌ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（２×１Ｌ）、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過した。濾過後、濾液を減圧下にて濃縮した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、３－（５－ブロモ－１－エチル－２－［２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン－３－イル］インドール－３－イル）－２，２－ジメチルプロパン－１－オール（３０ｇ、６２％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ２３Ｈ２９ＢｒＮ２Ｏ２に対する計算値４４４．１；実測値４４５．１。
中間体１。フィッシャーインドール経路による代替合成。
Figure 2023541236003052
工程１。Ｎ２の雰囲気下、－１０℃で、ｉ－ＰｒＭｇＣｌの混合物（２Ｍ、ＴＨＦ中、０．５Ｌ）に、ｎ－ＢｕＬｉ（ヘキサン中に２．５Ｍ、３３３ｍＬ、８３３ｍｍｏｌ）を１５分にわたり滴加した。混合物を３０分間－１０℃で撹拌した後、３－ブロモ－２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン（１８０ｇ、８３３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（０．５Ｌ）溶液を、３０分にわたり－１０℃で滴加した。得られた混合物を－５℃まで温め、１時間撹拌した後、３，３－ジメチルオキサン－２，６－ジオン（１１８ｇ、８３３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１．２Ｌ）溶液を、３０分にわたり－５℃で滴加した。混合物を０℃まで温め、１．５時間撹拌した後、予めプールした４Ｍの、１，４－ジオキサン（０．６Ｌ）中のＨＣｌを０℃で添加してクエンチし、ｐＨを約５に調整した。混合物を氷水（３Ｌ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×２．５Ｌ）。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、５－［２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン－３－イル］－２，２－ジメチル－５－オキソペンタン酸（８７ｇ、３４％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ１５Ｈ２１ＮＯ４に対する計算値２７９．２；実測値２８０．１。
工程２。Ｎ２の雰囲気下、室温で、５－［２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン－３－イル］－２，２－ジメチル－５－オキソペンタン酸（７８ｇ、２７９ｍｍｏｌ）の、ＥｔＯＨ（０．７８Ｌ）との混合物に、（４－ブロモフェニル）ヒドラジン塩酸塩（６８．７ｇ、３０７ｍｍｏｌ）を小分けにして添加した。混合物を８５℃まで加熱して２時間撹拌し、室温まで冷却した後、４ＭのＨＣｌ（１，４－ジオキサン中、６９．８ｍＬ、２７９ｍｍｏｌ）を滴加した。混合物を８５℃まで加熱して、さらに３時間撹拌した後、減圧下にて濃縮し、残渣をＴＦＡ（０．７８Ｌ）に溶解した。混合物を６０℃まで加熱し、１．５時間撹拌して減圧下にて濃縮し、飽和ＮａＨＣＯ３により残渣のｐＨを約５に調整した後で、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×１．５Ｌ）。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、濾液を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、３－（５－ブロモ－２－［２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン－３－イル］－１Ｈ－インドール－３－イル）－２，２－ジメチルプロパン酸及びエチル（Ｓ）－３－（５－ブロモ－２－（２－（１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－インドール－３－イル）－２，２－ジメチルプロパノエート（７８ｇ、粗）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ２１Ｈ２３ＢｒＮ２Ｏ３に対する計算値４３０．１、及びＣ２３Ｈ２７ＢｒＮ２Ｏ３に対する計算値４５８．１；実測値４３１．１及び４５９．１。
工程３。Ｎ２の雰囲気下、０℃で、３－（５－ブロモ－２－［２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン－３－イル］－１Ｈ－インドール－３－イル）－２，２－ジメチルプロパン酸及びエチル（Ｓ）－３－（５－ブロモ－２－（２－（１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－インドール－３－イル）－２，２－ジメチルプロパノエート（１９８ｇ、４５９ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（１．８Ｌ）との混合物に、Ｃｓ２ＣＯ３（４４９ｇ、１．３８ｍｏｌ）を小分けにして添加した。次に、ＥｔＩ（２１５ｇ、１．３８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２００ｍＬ）溶液を０℃で滴加した。混合物を室温まで温め、４時間撹拌した後、ブライン（５Ｌ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×２．５Ｌ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（２×１．５Ｌ）水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、エチル３－（５－ブロモ－１－エチル－２－［２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン－３－イル］インドール－３－イル）－２，２－ジメチルプロパノエート（１６０ｇ、５７％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２５Ｈ３１ＢｒＮ２Ｏ３に対する計算値：４８６．２；実測値４８７．２。
工程４。Ｎ２の雰囲気下、０℃で、エチル３－（５－ブロモ－１－エチル－２－［２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン－３－イル］インドール－３－イル）－２，２－ジメチルプロパノエート（１６０ｇ、３２８ ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（１．６Ｌ）との混合物に、ＬｉＢＨ４（２８．６ｇ、１．３ｍｏｌ）を添加した。混合物を６０℃まで１６時間加熱し、冷却して、予めプールした（０℃）ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５Ｌ）でクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し（３×２Ｌ）、合わせた有機層をブラインで洗浄して（２×１Ｌ）、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、３－（５－ブロモ－１－エチル－２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－インドール－３－イル）－２，２－ジメチルプロパン－１－オールの２つのアトロプ異性体（単一のアトロプ異性体として）（６０ｇ、３８％収率、及び４０ｇ、２６％収率）を、共に固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ２３Ｈ２９ＢｒＮ２Ｏ２に対する計算値：４４４．１；実測値４４５．２。
中間体２及び中間体４。（Ｓ）－１－（（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－５－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）フェニル）プロパノイル）ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボキシレートの合成
Figure 2023541236003053
工程１。（Ｓ）－メチル２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－３－（３－ヒドロキシフェニル）プロパノエート（１０．０ｇ、３３．９ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（１００ｍＬ）との混合物に、イミダゾール（４．６ｇ、６７．８ｍｍｏｌ）及びＴＩＰＳＣｌ（７．８ｇ、４０．７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で一晩撹拌した後、ＤＣＭ（２００ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏで洗浄した（１５０ｍＬ×３）。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮して、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、（Ｓ）－メチル２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－３－（３－（トリイソプロピルシリルオキシ）フェニル）－プロパノエート（１５ｇ、９８％収率）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｎａ］ Ｃ２４Ｈ４１Ｎ５ＳｉＮａに対する計算値：４７４．３；実測値４７４．２。
工程２。（Ｓ）－メチル２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－３－（３－（トリイソプロピルシリルオキシ）フェニル）－プロパノエート（７．５ｇ、１６．６ｍｍｏｌ）、ＰｉｎＢ２（６．３ｇ、２４．９ｍｍｏｌ）、［Ｉｒ（ＯＭｅ）（ＣＯＤ）］２（１．１ｇ、１．７ｍｍｏｌ）、及び４－ｔｅｒｔ－ブチル－２－（４－ｔｅｒｔ－ブチル－２－ピリジル）ピリジン（１．３ｇ、５．０ｍｍｏｌ）の混合物をＡｒでパージした後（３×）、ＴＨＦ（７５ｍＬ）を添加し、混合物をＡｒの雰囲気下に配置して封止した。混合物を８０℃まで加熱して１６時間撹拌し、減圧下にて濃縮して、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、（Ｓ）－メチル２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－３－（３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－５－（トリイソプロピルシリルオキシ）フェニル）－プロパノエート（７．５ｇ、７８％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｎａ］ Ｃ３０Ｈ５２ＢＮＯ７ＳｉＮａに対する計算値：６００．４；実測値６００．４；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ ７．１８ （ｓ， １Ｈ）， ７．１１ （ｓ， １Ｈ）， ６．８５ （ｓ， １Ｈ）， ４．３４ （ｍ， １Ｈ）， ３．６８ （ｓ， ３Ｈ）， ３．０８ （ｍ， １Ｈ）， ２．８６ （ｍ， １Ｈ）， １．４１ － １．２０ （ｍ， ２６Ｈ）， １．２０ － １．０１ （ｍ， ２２Ｈ）， ０．９８ － ０．７９ （ｍ， ４Ｈ）。
工程３。０℃で、トリイソプロピルシリル（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－５－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）フェニル）プロパノエート（４．９５ｇ、６．９ｍｍｏｌ）の、ＭｅＯＨ（５３ｍＬ）との混合物に、ＬｉＯＨ（８４０ｍｇ、３４．４ｍｍｏｌ）の水溶液（３５ｍＬ）を添加した。混合物を０℃で２時間撹拌した後、１ＭのＨＣｌで酸性化し、ｐＨを約５にして、ＥｔＯＡｃで抽出した（２５０ｍＬ×２）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（１００ｍＬ×３）、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、濾液を減圧下にて濃縮して、（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－５－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）フェニル）プロパン酸（３．７ｇ、９５％収率）、これをさらに精製することなく、次工程にて直接使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋ＮＨ４］ Ｃ２９Ｈ５０ＢＮＯ７ＳｉＮＨ４に対する計算値５８１．４；実測値５８１．４。
工程４。メチル（Ｓ）－ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボキシレート（６．４８ｇ、４５．０ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（２００ｍＬ）との混合物に、０℃で、ＮＭＭ（４１．０ｇ、４０５ｍｍｏｌ）、（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－５－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）フェニル）プロパン酸（２４ｇ、４２．６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５０ｍＬ）溶液、続いて、ＨＯＢｔ（１．２１ｇ、９．０ｍｍｏｌ）及びＥＤＣＩ ＨＣｌ塩（１２．９ｇ、６７．６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温まで温めて１６時間撹拌した後、ＤＣＭ（２００ｍＬ）で希釈してＨ２Ｏで洗浄した（３×１５０ｍＬ）。有機層を無水Ｎａ２ＳＯで乾燥させて濾過し、濾液を減圧下にて濃縮して、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、メチル（Ｓ）－１－（（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－５－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）フェニル）プロパノイル）ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボキシレート（２２ｇ、７１％収率）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ３５Ｈ６０ＢＮ３Ｏ８Ｓｉに対する計算値６８９．４；実測値６９０．５。
中間体３。Ｎ－（（Ｓ）－１－アクリロイルピロリジン－３－カルボニル）－Ｎ－メチル－Ｌ－バリンの合成
Figure 2023541236003054
工程１。室温で、（Ｓ）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピロリドン－３－カルボン酸（２．２ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（１０ｍＬ）との混合物に、ＨＡＴＵ（７．８ｇ、２０．４ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（５ｍＬ）を添加した。室温で１０分間撹拌した後、ｔｅｒｔ－ブチルメチル－Ｌ－バリネート（３．８ｇ、２０．４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液を添加した。混合物を室温で３時間撹拌した後、ＤＣＭ（４０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（３０ｍＬ）で希釈した。水層と有機層を分離し、有機層をＨ２Ｏ（３×３０ｍＬ）、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮して、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル３－（（（Ｓ）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）（メチル）カルバモイル）ピロリドン－１－カルボキシレート（３．２ｇ、８２％収率）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｎａ］ Ｃ２０Ｈ３６Ｎ２Ｏ５Ｎａに対する計算値４０７．３；実測値４０７．２。
工程２。（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル３－（（（Ｓ）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）（メチル）カルバモイル）ピロリドン－１－カルボキシレート（３．２ｇ、８．４ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（１３ｍＬ）及びＴＦＡ（１．０５ｇ、９．２ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で５時間撹拌した。混合物を減圧下にて濃縮し、（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル３－メチル－２－（（Ｓ）－Ｎ－メチルピロリジン－３－カルボキサミド）ブタノエート（２．０ｇ、８４％収率）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ１５Ｈ２８Ｎ２Ｏ３に対する計算値２８４．２；実測値２８５．２。
工程３。０℃で、（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル３－メチル－２－（（Ｓ）－Ｎ－メチルピロリジン－３－カルボキサミド）ブタノエート（６００ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（６ｍＬ）との混合物に、ＴＥＡ（３４２ｍｇ、３．３６ｍｍｏｌ）を添加した。０℃で１０分間撹拌した後、塩化アクリロイル（２８４ｍｇ、３．２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液を添加した。混合物を室温まで温めて２４時間撹拌した後、ＤＣＭ（３０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（３０ｍＬ）で希釈した。水層と有機層を分離し、有機層をＨ２Ｏ（３×３０ｍＬ）、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（（Ｓ）－１－アクリロイルピロリジン－３－カルボニル）－Ｎ－メチル－Ｌ－バリネート（５００ｍｇ、７０％収率）を油として得た。
工程４。１５℃で、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（（Ｓ）－１－アクリロイルピロリジン－３－カルボニル）－Ｎ－メチル－Ｌ－バリネート（１００ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（３．０ｍＬ）との混合物に、ＴＦＡ（０．３ｍＬ）を添加した。混合物を室温まで温めて５時間撹拌した後、混合物を減圧下にて濃縮し、Ｎ－（（Ｓ）－１－アクリロイルピロリジン－３－カルボニル）－Ｎ－メチル－Ｌ－バリン（１５０ｍｇ）を固体として得た。粗生成物を、さらに精製することなく次工程で直接用いた。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ１４Ｈ２２Ｎ２Ｏ４に対する計算値２８２．２；実測値２８３．２。
中間体５。ｔｅｒｔ－ブチル（（６３Ｓ，４Ｓ）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－２５－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメートの合成。
Figure 2023541236003055
工程１。Ａｒの雰囲気下、室温で、３－（５－ブロモ－１－エチル－２－［２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン－３－イル］インドール－３－イル）－２，２－ジメチルプロパン－１－オール（３０ｇ、６７ｍｍｏｌ）と、メチル（３Ｓ）－１－［（２Ｓ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－３－［３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－５－［（トリイソプロピルシリル）オキシ］フェニル］プロパノイル］－１，２－ジアジナン－３－カルボキシレート（５５．８ｇ、８０．８ｍｍｏｌ）の、１，４－ジオキサン（７５０ｍＬ）との撹拌混合物に、Ｎａ２ＣＯ３（１７．９ｇ、１６８．４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＤｔＢＰＦ）Ｃｌ２（４．３９ｇ、６．７ｍｍｏｌ）、及びＨ２Ｏ（１５０．００ｍＬ）を小分けにして添加した。混合物を８５℃まで加熱して３時間撹拌し、冷却してＨ２Ｏ（２Ｌ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×１Ｌ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（２×５００ｍＬ）、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、メチル（３Ｓ）－１－［（２Ｓ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－３－［３－［１－エチル－３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－［２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン－３－イル］インドール－５－イル］－５－［（トリイソプロピルシリル）オキシ］フェニル］プロパノイル］－１，２－ジアジナン－３－カルボキシレート（５０ｇ、７２％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］Ｃ５２Ｈ７７Ｎ５Ｏ８Ｓｉに対する計算値：９２７．６；実測値９２８．８。
工程２。室温で、メチル（３Ｓ）－１－［（２Ｓ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－３－［３－［１－エチル－３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－［２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン－３－イル］インドール－５－イル］－５－［（トリイソプロピルシリル）オキシ］フェニル］プロパノイル］－１，２－ジアジナン－３－カルボキシレート（５０ｇ、５４ｍｍｏｌ）の、ＤＣＥ（５００ｍＬ）との撹拌混合物に、水酸化トリメチルすず（４８．７ｇ、２６９ｍｍｏｌ）を小分けにして添加した。混合物を６５℃まで加熱して１６時間撹拌した後濾過し、濾塊をＤＣＭで洗浄した（３×１５０ｍＬ）。濾液を減圧下にて濃縮し、（３Ｓ）－１－［（２Ｓ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－３－［３－［１－エチル－３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－［２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン－３－イル］インドール－５－イル］－５－［（トリイソプロピルシリル）オキシ］フェニル］プロパノイル］－１，２－ジアジナン－３－カルボン酸（７０ｇ、粗）を得、これをさらに精製することなく次工程にて直接使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ５１Ｈ７５Ｎ５Ｏ８Ｓｉに対する計算値９１３．５；実測値９１４．６。
工程３。Ｎ２の雰囲気下、０℃で、（３Ｓ）－１－［（２Ｓ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－３－［３－［１－エチル－３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－［２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン－３－イル］インドール－５－イル］－５－［（トリイソプロピルシリル）オキシ］フェニル］プロパノイル］－１，２－ジアジナン－３－カルボン酸（７０ｇ）の、ＤＣＭ（５Ｌ）との撹拌混合物に、ＤＩＰＥＡ（２９７ｇ、２．３ｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（５１．７ｇ、３８３ｍｍｏｌ）、及びＥＤＣＩ（４１１ｇ、２．１ｍｏｌ）を小分けにして添加した。混合物を室温まで温めて１６時間撹拌した後、ＤＣＭ（１Ｌ）で希釈し、ブラインで洗浄し（３×１Ｌ）、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（（６３Ｓ，４Ｓ）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－２５－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメート（３６ｇ、４２％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ５１Ｈ７３Ｎ５Ｏ７Ｓｉに対する計算値８９５．５；実測値８９６．５。
中間体６。ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（８Ｓ，１４Ｓ）－２１－ヨード－１８，１８－ジメチル－９，１５－ジオキソ－４－［（トリイソプロピルシリル）オキシ］－１６－オキサ－１０，２２，２８－トリアザペンタシクロ［１８．５．２．１＾［２，６］．１＾［１０，１４］．０＾［２３，２７］］ノナコサ－１（２６），２，４，６（２９），２０，２３（２７），２４－ヘプタン－８－イル］カルバメートの合成。
Figure 2023541236003056
工程１。本反応は、以下に記載するスケールで並行して、５つのバッチにて行った。
２Ｌの丸底フラスコのそれぞれに、５－ブロモ－３－［３－［（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ］－２，２－ジメチルプロピル］－１Ｈ－インドール（１００ｇ、１９２ｍｍｏｌ）及びＴＢＡＦ（３０１．４ｇ、１．１５ｍｏｌ）の、ＴＨＦ（１．１５Ｌ）溶液を室温で添加した。得られた混合物を５０℃まで加熱し、１６時間撹拌した後、混合物を減圧下にて濃縮した。合わせた残渣をＨ２Ｏ（５Ｌ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×２Ｌ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（２×１．５Ｌ）水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、３－（５－ブロモ－１Ｈ－インドール－３－イル）－２，２－ジメチルプロパン－１－オール（３１０ｇ、粗）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ１３Ｈ１６ＢｒＮＯに対する計算値２８１．０及び２８３．０；実測値２８２．１及び２８４．１。
工程２。本反応は、以下に記載するスケールで並行して、２つのバッチにて行った。
Ｎ２の雰囲気下、０℃で、３－（５－ブロモ－１Ｈ－インドール－３－イル）－２，２－ジメチルプロパン－１－オール（１３５ｇ、４７８ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（１４５．２ｇ、１．４４ｍｏｌ）の、ＤＣＭ（１．３Ｌ）との撹拌混合物に、Ａｃ２Ｏ（７３．３ｇ、７１８ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（４．６８ｇ、３８．３ｍｍｏｌ）を小分けにして添加した。得られた混合物を１０分間０℃で撹拌した後、Ｈ２Ｏで洗浄した（３×２Ｌ）。各実験からの有機層を合わせて、ブラインで洗浄し（２×１Ｌ）、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製して、３－（５－ブロモ－１Ｈ－インドール－３－イル）－２，２－ジメチルプロピルアセテート（３０４ｇ、８８％収率）を固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １１．１６ － １１．１１ （ｍ， １Ｈ）， ７．６９ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１９ － ７．１２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６９ （ｓ， ２Ｈ）， ２．６４ （ｓ， ２Ｈ）， ２．０９ （ｓ， ３Ｈ）， ０．９０ （ｓ， ６Ｈ）。
工程３。本反応は、以下に記載するスケールで並行して、４つのバッチにて行った。
２Ｌの丸底フラスコに、Ａｒの雰囲気下、室温で、メチル（２Ｓ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－３－［３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－５－［（トリイソプロピルシリル）オキシ］フェニル］プロパノエート（１２５ｇ、２１６ｍｍｏｌ）、１，４－ジオキサン（１Ｌ）、Ｈ２Ｏ（２００ｍＬ）、３－（５－ブロモ－１Ｈ－インドール－３－イル）－２，２－ジメチルプロピルアセテート（７３．７ｇ、２２７ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（５９．８ｇ、４３３ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（ＤｔＢＰＦ）Ｃｌ２（７．０５ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を６５℃まで加熱して２時間撹拌した後、Ｈ２Ｏ（１０Ｌ）で希釈して、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×３Ｌ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（２×２Ｌ）、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮して、残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製し、メチル（２Ｓ）－３－（３－［３－［３－（アセトキシ）－２，２－ジメチルプロピル］－１Ｈ－インドール－５－イル］－５－［（トリイソプロピルシリル）オキシ］フェニル）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］プロパノエート（５００ｇ、７４％収率）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｎａ］ Ｃ３９Ｈ５８Ｎ２Ｏ７ＳｉＮａに対する計算値７１７．４；実測値７１７．３。
工程４。本反応は、以下に記載するスケールで並行して、３つのバッチにて行った。
メチル（２Ｓ）－３－（３－［３－［３－（アセトキシ）－２，２－ジメチルプロピル］－１Ｈ－インドール－５－イル］－５－［（トリイソプロピルシリル）オキシ］フェニル）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］プロパノエート（１５０ｇ、２１６ｍｍｏｌ）及びＮａＨＣＯ３（２１．７６ｇ、２５９ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（１．５Ｌ）との撹拌混合物に、窒素雰囲気下、０℃で、ＡｇＯＴｆ（６６．５ｇ、２５９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液を添加した。Ｉ２（４９．３ｇ、１９４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液を１時間にわたり０℃で滴加し、得られた混合物をさらに１０分間０℃で撹拌した。組み合わせて実験物を、Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液（５Ｌ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×３Ｌ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（２×１．５Ｌ）水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮して、残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製し、メチル（２Ｓ）－３－（３－［３－［３－（アセチルオキシ）－２，２－ジメチルプロピル］－２－ヨード－１Ｈ－インドール－５－イル］－５－［（トリイソプロピルシリル）オキシ］フェニル）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］プロパノエート（４２０ｇ、７１％収率）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｎａ］ Ｃ３９Ｈ５７ＩＮ２Ｏ７ＳｉＮａに対する計算値８４３．３；実測値８４２．９。
工程５。本反応は、以下に記載するスケールで並行して、３つのバッチにて行った。
２Ｌの丸底フラスコに、メチル（２Ｓ）－３－（３－［３－［３－（アセチルオキシ）－２，２－ジメチルプロピル］－２－ヨード－１Ｈ－インドール－５－イル］－５－［（トリイソプロピルシリル）オキシ］フェニル）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］プロパノエート（１４０ｇ、１７１ｍｍｏｌ）、ＭｅＯＨ（１．４Ｌ）、及びＫ３ＰＯ４（１０８．６ｇ、５１２ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を室温まで温めて１時間撹拌した後、合わせた実験物をＨ２Ｏ（９Ｌ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×３Ｌ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（２×２Ｌ）、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、濾液を減圧下にて濃縮して、メチル（２Ｓ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－３－［３－［３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－ヨード－１Ｈ－インドール－５－イル］－５－［（トリイソプロピルシリル）オキシ］フェニル］プロパノエート（４３８ｇ、粗）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｎａ］ Ｃ３７Ｈ５５ＩＮ２Ｏ６ＳｉＮａに対する計算値８０１．３；実測値８０１．６。
工程６。本反応は、以下に記載するスケールで並行して、３つのバッチにて行った。
メチル（２Ｓ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－３－［３－［３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－ヨード－１Ｈ－インドール－５－イル］－５－［（トリイソプロピルシリル）オキシ］フェニル］プロパノエート（１４６ｇ、１８８ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（１．４６Ｌ）との撹拌混合物に、ＬｉＯＨ（２２．４５ｇ、９３７ｍｍｏｌ）の水溶液（９３７ｍＬ）を０℃で滴加した。得られた混合物を室温まで温めて、１．５時間撹拌した［注：ＬＣＭＳは１５％のｄｅ－ＴＩＰＳ生成物を示した］。混合物を１Ｍ ＨＣｌ（１Ｍ）でｐＨ５まで酸性化し、合わせた実験物をＥｔＯＡｃで抽出した（３×３Ｌ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（２×２Ｌ）、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、濾液を減圧下にて濃縮して、（２Ｓ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－３－［３－［３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－ヨード－１Ｈ－インドール－５－イル］－５－［（トリイソプロピルシリル）オキシ］フェニル］プロパン酸（４０２ｇ、粗）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｎａ］ Ｃ３６Ｈ５３ＩＮ２Ｏ６ＳｉＮａに対する計算値７８７．３；実測値７８７．６。
工程７。（２Ｓ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－３－［３－［３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－ヨード－１Ｈ－インドール－５－イル］－５－［（トリイソプロピルシリル）オキシ］フェニル］プロパン酸（３４０ｇ、４４５ｍｍｏｌ）及びメチル（３Ｓ）－１，２－ジアジナン－３－カルボキシレート（９６．１ｇ、６６７ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（３．５Ｌ）との撹拌混合物に、ＮＭＭ（２２５ｇ、２．２ｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（１７０ｇ、８８９ｍｍｏｌ）、及びＨＯＢＴ（１２．０ｇ、８８．９ｍｍｏｌ）を０℃で滴加した。混合物を室温まで温めて１６時間撹拌した後、Ｈ２Ｏ（３×２．５Ｌ）、ブライン（２×１Ｌ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製して、メチル（３Ｓ）－１－［（２Ｓ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－３－［３－［３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－ヨード－１Ｈ－インドール－５－イル］－５－［（トリイソプロピルシリル）オキシ］フェニル］プロパノイル］－１，２－ジアジナン－３－カルボキシレート（３１０ｇ、６２％収率）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ４２Ｈ６３ＩＮ４Ｏ７Ｓｉに対する計算値８９０．４；実測値８９０．８。
工程８。本反応は、以下に記載するスケールで並行して、３つのバッチにて行った。
Ｎ２雰囲気下、０℃で、メチル（３Ｓ）－１－［（２Ｓ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－３－［３－［３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－ヨード－１Ｈ－インドール－５－イル］－５－［（トリイソプロピルシリル）オキシ］フェニル］プロパノイル］－１，２－ジアジナン－３－カルボキシレート（８５．０ｇ、９５．４ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（８５０ｍＬ）との撹拌混合物に、それぞれ、ＬｉＯＨ（６．８５ｇ、２８６ｍｍｏｌ）の水溶液（４１０ｍＬ）を滴加した。混合物を０℃で１．５時間撹拌した後［注：ＬＣＭＳは１５％のｄｅ－ＴＩＰＳ生成物を示した］、１Ｍ ＨＣｌでｐＨ５まで酸性化し、合わせた実験物をＥｔＯＡｃで抽出した（３×２Ｌ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（２×１．５Ｌ）、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、濾液を減圧下にて濃縮して、（３Ｓ）－１－［（２Ｓ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－３－［３－［３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－ヨード－１Ｈ－インドール－５－イル］－５－［（トリイソプロピルシリル）オキシ］フェニル］プロパノイル］－１，２－ジアジナン－３－カルボン酸（２４０ｇ、粗）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ４１Ｈ６１ＩＮ４Ｏ７Ｓｉに対する計算値：８７６．３；実測値８７７．６。
工程９。本反応は、以下に記載するスケールで並行して、２つのバッチにて行った。
Ｎ２の雰囲気下、０℃で、（３Ｓ）－１－［（２Ｓ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－３－［３－［３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－ヨード－１Ｈ－インドール－５－イル］－５－［（トリイソプロピルシリル）オキシ］フェニル］プロパノイル］－１，２－ジアジナン－３－カルボン酸（１２０ｇ、１３７ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（６Ｌ）との撹拌混合物に、ＤＩＰＥＡ（２６５ｇ、２．０５ｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（３９４ｇ、２．０５ｍｏｌ）、及びＨＯＢＴ（３７ｇ、２７４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温まで温めて一晩撹拌した後、合わせた実験物をＨ２Ｏ（３×６Ｌ）、ブライン（２×６Ｌ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過した。濾過後、濾液を減圧下にて濃縮した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（８Ｓ，１４Ｓ）－２１－ヨード－１８，１８－ジメチル－９，１５－ジオキソ－４－［（トリイソプロピルシリル）オキシ］－１６－オキサ－１０，２２，２８－トリアザペンタシクロ［１８．５．２．１＾［２，６］．１＾［１０，１４］．０＾［２３，２７］］ノナコサ－１（２６），２，４，６（２９），２０，２３（２７），２４－ヘプタン－８－イル］カルバメート（１４０ｇ、５０％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ４１Ｈ５９ＩＮ４Ｏ６Ｓｉに対する計算値８５８．９；実測値８５８．３。
中間体７。（Ｓ）－メチル２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン－２－イル）プロパノエートの合成
Figure 2023541236003057
工程１。Ｚｎダスト（２８ｇ、４２８ｍｍｏｌ）を、Ｎ２をパージした、１Ｌの３ツ口丸底フラスコに添加し、真空下にて１０分間、ヒートガンで加熱した。混合物を室温まで冷却して、１，２－ジブロモエタン（１．８５ｍＬ、２１．５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（９０ｍＬ）溶液を、１０分にわたり滴加した。混合物を９０℃で３０分間加熱し、室温まで再冷却した。ＴＭＳＣｌ（０．５５ｍＬ、４．３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を３０分間室温で撹拌した後、（Ｒ）－メチル２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－ヨードプロパノエート（２２．５ｇ、７１．４ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（２００ｍＬ）との混合物を、１０分の期間にわたり滴加した。混合物を３５℃で加熱して、２時間撹拌した後室温まで冷却し、２，４－ジクロロピリジン（１６ｇ、１０９ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（４ｇ、５．７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を４５℃で加熱して２時間撹拌し、冷却して濾過した後、Ｈ２Ｏ（１Ｌ）及びＥｔＯＡｃ（０．５Ｌ）を濾液に添加した。有機層と水層を分離し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した（２×５００ｍＬ）。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下にて濃縮した。粗残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、（Ｓ）－メチル２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（４－クロロピリジン－２－イル）プロパノエート（６．５ｇ、２９％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ１４Ｈ１９ＣＩＮ２Ｏ４に対する計算値３１４．１；実測値３１５．１。
工程２。Ｎ２の雰囲気下、室温で、（Ｓ）－メチル２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（４－クロロピリジン－２－イル）プロパノエート（６．５ｇ、２０．６ｍｍｏｌ）の、１，４－ジオキサン（８０ｍＬ）との混合物に、ビス（ピナコラト）ジボロン（６．３ｇ、２４．７ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（８．１ｇ、８２．４ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（ＰＣｙ３）２Ｃｌ２（１．９ｇ、２．５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１００℃まで冷却して３時間撹拌した後、Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）を添加して、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（３×２００ｍＬ）。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し（２×１００ｍＬ）、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、（Ｓ）－メチル２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン－２－イル）プロパノエート（６ｇ、７２％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ２０Ｈ３１ＢＮ２Ｏ６に対する計算値４０６．２；実測値４０７．３。
中間体８の合成。
Figure 2023541236003058
工程１。－５℃で、４－（ジメチルアミノ）ブタ－２－イノン酸（９００ｍｇ、７．０ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（２０ｍＬ）との混合物に、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－メチル－Ｎ－（（Ｓ）－ピロリジン－３－カルボニル）－Ｌ－バリネート（１．０ｇ、３．５ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（２．２ｇ、１７．６ｍｍｏｌ）、及びＨＡＴＵ （２．７ｇ、７．０ｍｍｏｌ）を小分けにして添加した。混合物を－５℃～５℃で１時間撹拌した後、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）及び氷水（１００ｍＬ）で希釈した。水層と有機層を分離し、有機層をＨ２Ｏ（３×１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（（Ｓ）－１－（４－（ジメチルアミノ）ブタ－２－イノイル）ピロリジン－３－カルボニル）－Ｎ－メチル－Ｌ－バリネート（９００ｍｇ、５５％収率）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ２１Ｈ３５Ｎ３Ｏ４に対する計算値３９３．５；実測値３９４．３。
工程２。ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（（Ｓ）－１－（４－（ジメチルアミノ）ブタ－２－イノイル）ピロリジン－３－カルボニル）－Ｎ－メチル－Ｌ－バリネート（２６０ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（６ｍＬ）との混合物に、ＴＦＡ（３ｍＬ）を室温で添加した。混合物を室温で２時間撹拌した後、溶媒を減圧下にて濃縮し、（２Ｓ）－２－｛１－［（３Ｓ）－１－［４－（ジメチルアミノ）ブタ－２－イノイル］ピロリジン－３－イル］－Ｎ－メチルホルムアミド｝－３－メチル酪酸（２８０ｍｇ）を不純な油として得た。粗生成物を、さらに精製することなく次工程で直接用いた。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ１７Ｈ２７Ｎ３Ｏ４に対する計算値３３７．２；実測値３３８．３。
中間体９の合成。
Figure 2023541236003059
 工程１。５℃で、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－メチル－Ｎ－（（Ｓ）－ピロリジン－３－カルボニル）－Ｌ－バリネート（５００ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（８ｍＬ）との混合物に、ＴＥＡ（５３３ｍｇ、５．３ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、２－クロロエタン－１－スルホニルクロリド（５７４ｍｇ、３．５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２ｍＬ）溶液を滴加した。混合物を５℃で１時間撹拌した後、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×１０ｍＬ）。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－メチル－Ｎ－（（Ｓ）－１－（ビニルスルホニル）ピロリジン－３－カルボニル）－Ｌ－バリネート（３００ｍｇ、４５％収率）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ１７Ｈ３０Ｎ２Ｏ５Ｓに対する計算値３７４．２；実測値３７５．２。
工程２。室温で、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－メチル－Ｎ－（（Ｓ）－１－（ビニルスルホニル）ピロリジン－３－カルボニル）－Ｌ－バリネート（１２３ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（３ｍＬ）との混合物に、ＴＦＡ（１ｍＬ）を添加した。混合物を室温で１時間撹拌した後、減圧下にて濃縮し、Ｎ－メチル－Ｎ－（（Ｓ）－１－（ビニルスルホニル）ピロリジン－３－カルボニル）－Ｌ－バリン（１３０ｍｇ、粗）を固体として得、これをさらに精製することなく、次工程で直接使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ１３Ｈ２２Ｎ２Ｏ５Ｓに対する計算値３１８．１；実測値３１９．１。
中間体１０の合成。
Figure 2023541236003060
工程１。５－クロロ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－３－カルバルデヒド（８．５ｇ、４７．１ｍｍｏｌ）及びエチル２－（トリフェニルホスホラニリデン）プロピオネート（２．５６ｇ、７０．７ｍｍｏｌ）の、１，４－ジオキサン（１２０ｍＬ）との混合物 を、還流状態にて４時間撹拌した後、減圧下にて濃縮した。ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）を添加して、混合物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、エチル（Ｅ）－３－（５－クロロ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－３－イル）－２－メチルアクリレート（７．５ｇ、６０％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ１３Ｈ１３ＣｌＮ２Ｏ２に対する計算値２６４．１；実測値２６５．１。
工程２。エチル（Ｅ）－３－（５－クロロ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－３－イル）－２－メチルアクリレート（７．５ｇ、２８．３ｍｍｏｌ）及びＮｉＣｌ２（４．８ｇ、２８．３ｍｍｏｌ）の、１：１のＴＨＦ／ＭｅＯＨ（３００ｍＬ）との混合物に、ＮａＢＨ４（２１．５ｇ、５６６ｍｍｏｌ）を２０回に分けて、２５分毎に添加した。添加の完了後、混合物を室温で３０分間撹拌し、その後、ＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）で希釈してブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、エチル３－（５－クロロ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－３－イル）－２－メチルプロパノエート（３．４ｇ、４５％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ１３Ｈ１５ＣｌＮ２Ｏ２に対する計算値２６６．１；実測値２６７．１。
工程３。０℃で、エチル３－（５－クロロ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－３－イル）－２－メチルプロパノエート（７．０ｇ、２６．２ｍｍｏｌ）及びＡｇＯＴｆ（６．７ｇ、２６．２ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（５０ｍＬ）との混合物に、Ｉ２（６．６５ｇ、２６．２ｍｏｌ）を添加した。混合物を０℃で３０分間撹拌した後、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、Ｎａ２ＳＯ３（５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄してＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、エチル３－（５－クロロ－２－ヨード－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－３－イル）－２－メチルプロパノエート（６ｇ、５８％収率）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ１３Ｈ１４ＣｌＩＮ２Ｏ２に対する計算値３９２．０；実測値３９３．０。
工程４。Ｎ２の雰囲気下で、エチル３－（５－クロロ－２－ヨード－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－３－イル）－２－メチルプロパノエート（６．０ｇ、１５．３ｍｍｏｌ）及び２－（２－（２－メトキシメチル）フェニル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（５．６ｇ、２１．４ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（６．３ｇ、４５．９ｍｍｏｌ）の、１，４－ジオキサン（１５０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（３０ｍＬ）との混合物に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＤＣＭ（１．３ｇ、３．１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を８０℃まで加熱して４時間撹拌した後、ＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）で希釈し、ブラインで洗浄してＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、３－（５－クロロ－２－（２－（２－メトキシエチル）フェニル）－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－３－イル）－２－メチルプロパノエート（５．５ｇ、５０％収率）を粘稠油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ２２Ｈ２５ＣｌＮ２Ｏ３に対する計算値４００．２；実測値４０１．２。
工程５。３－（５－クロロ－２－（２－（２－メトキシエチル）フェニル）－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－３－イル）－２－メチルプロパノエート（５．５ｇ、１３．８ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（８．９ｇ、２７．５ｍｍｏｌ）、及びＥｔＩ（３．５ｇ、２７．５ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（３０ｍＬ）との混合物を、室温で１０時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈してブラインで洗浄し（２０ｍＬ×４）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、エチル３－（５－クロロ－１－エチル－２－（２－（２－メトキシエチル）フェニル）－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－３－イル）－２－メチルプロパノエート（５．６ｇ、９５％収率）を粘稠油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ２５Ｈ３１ＣｌＮ２Ｏ３に対する計算値４２８．２；実測値４２９．２。
工程６。－６５℃で、エチル３－（５－クロロ－１－エチル－２－（２－（２－メトキシエチル）フェニル）－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－３－イル）－２－メチルプロパノエート（５．４ｇ、１２．６ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（５０ｍＬ）との混合物に、２Ｍ ＬＤＡ（２５ｍＬ、５０ｍｍｏｌ）を添加して、－６５℃で１時間撹拌した。ＭｅＩ（３．６ｇ、２５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を－６５℃で２．５時間撹拌した後、ＮＨ４ＣｌとＥｔＯＡｃの水溶液（５０ｍＬ）を添加した。水層と有機層を分離し、有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、エチル３－（５－クロロ－１－エチル－２－（２－（２－メトキシエチル）フェニル）－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－３－イル）－２，２－ジメチルプロパノエート（３．２ｇ、５７％収率）を粘稠油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ２５Ｈ３１ＣｌＮ２Ｏ３に対する計算値４４２．２；実測値４４３．２。
工程７。５℃で、エチル３－（５－クロロ－１－エチル－２－（２－（２－メトキシエチル）フェニル）－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－３－イル）－２，２－ジメチルプロパノエート（１．０ｇ、２．３ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（１０ｍＬ）との混合物に、ＬｉＢＨ４（１９６ｍｇ、９．０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を６５℃まで加熱して２時間撹拌した後、ＮＨ４ＣｌとＥｔＯＡｃの水溶液（５０ｍＬ）を添加した。水層と有機層を分離し、有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、３－（５－クロロ－１－エチル－２－（２－（２－メトキシエチル）フェニル）－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－３－イル）－２，２－ジメチルプロパン－１－オール（０．７５ｇ、８２％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ２３Ｈ２９ＣｌＮ２Ｏ２に対する計算値４００．２；実測値４０１．２。
中間体１１：メチル（３Ｓ）－１－｛（２Ｓ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ－３－［３－フルオロ－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル］プロパノイル｝－１，２－ジアジナン－３－カルボキシレート
Figure 2023541236003061
工程１。Ｎ２雰囲気下、２０℃で、メチル（２Ｒ）－２－｛［（ｔｅｒｔ－ブトキシ）カルボニル］アミノ｝－３－（ヨードジンシオ）プロパノエート（１２ｇ、３０ｍｍｏｌ、１．２当量）の、ＤＭＦ（１００ｍＬ）の撹拌溶液に、１－ブロモ－３－フルオロ－５－ヨードベンゼン（７．５ｇ、２５ｍｍ、１当量）及びＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（１．７ｇ、２．５ｍｍｏｌ、０．１当量）を添加した。Ｎ２雰囲気下にて、得られた混合物を２時間、６５℃で撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、ＥＡで抽出した（２００ｍＬ×２）。有機相を水（２００ｍＬ×１）及びブライン（１００ｍＬ×１）で洗浄して、濃縮乾固して残渣を得た。残渣を分取ＴＬＣ（ＰＥ／ＥＡ＝１０／１）により精製して、メチル３－（３－ブロモ－５－フルオロフェニル）－２－｛［（ｔｅｒｔ－ブトキシ）カルボニル］アミノ｝プロパノエート（６ｇ、５８％収率）を無色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ ＝ ３９８．１［Ｍ＋Ｎａ］＋、Ｃ１５Ｈ１９ＢｒＦＮＯ４に対する計算値：３７５．０。
工程２。メチル３－（３－ブロモ－５－フルオロフェニル）－２－｛［（ｔｅｒｔ－ブトキシ）カルボニル］アミノ｝プロパノエート（３．２ｇ、８．５ｍｍｏｌ、１当量）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液に、水酸化リチウム（６１０．７ｍｇ、２５．５ｍｍｏｌ、３当量）の水溶液（１０ｍＬ）を添加した。次に、反応混合物を２０℃にて１時間撹拌した。混合物を、１Ｍ塩酸により、ｐＨ＝５．０に調整した。混合物をＨ２Ｏ（１５０ｍＬ）でクエンチして、ＥＡで抽出した（２００ｍＬ×３）。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄してＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して３－（３－ブロモ－５－フルオロフェニル）－２－｛［（ｔｅｒｔ－ブトキシ）カルボニル］アミノ｝プロパン酸（２．６５ｇ、６８％収率）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ ＝ ３８４．１［Ｍ＋Ｎａ］＋、Ｃ１４Ｈ１５ＢｒＦＮＯ４に対する計算値：３６１．０。
工程３。０℃で、３－（３－ブロモ－５－フルオロフェニル）－２－｛［（ｔｅｒｔ－ブトキシ）カルボニル］アミノ｝プロパン酸（２．３ｇ、６．４ｍｍｏｌ、１当量）及びメチル（３Ｓ）－１，２－ジアジナン－３－カルボキシレート（１．６６ｇ、１１．５ｍｍｏｌ、１．８当量）のＤＭＦ（１５０ｍＬ）との混合物に、ＨＡＴＵ（４．９ｇ、１２．８ｍｍｏｌ、２当量）及びＤＩＥＡ（１６．５ｇ、１２８ｍｍｏｌ、２０当量）の、ＤＭＦ（５０ｍＬ）溶液を添加した。次に、反応混合物を０℃にて１時間撹拌した。混合物をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）でクエンチして、ＥＡで抽出した（３００ｍＬ×３）。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄してＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濃縮して残渣を得、これを、６０％～７０％のアセトニトリル水溶液（０．１％ＦＡ）を用いて溶出する分取ＨＰＬＣにより、１０分間精製し、メチル（３Ｓ）－１－［（２Ｓ）－３－（３－ブロモ－５－フルオロフェニル）－２－｛［（ｔｅｒｔ－ブトキシ）カルボニル］アミノ｝プロパノイル］－１，２－ジアジナン－３－カルボキシレート（２．７ｇ、７８％収率）を淡黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ ＝ ５１０．１［Ｍ＋Ｎａ］＋、Ｃ２０Ｈ２７ＢｒＦＮＯ５に対する計算値：４８７．１。
工程４。メチル（Ｓ）－１－（（Ｓ）－３－（３－ブロモ－５－フルオロフェニル）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロパノイル）ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボキシレート（３ｇ、６．１６ｍｍｏｌ、１当量）、４，４，５，５－テトラメチル－２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，３，２－ジオキサボロラン（１．９ｇ、７．４ｍｍｏｌ、１．２当量）、ＫＯＡｃ（９００ｍｇ、９．２４ｍｍｏｌ、１．５当量）、及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２ＤＣＭ（０．３ｇ、０．３７ｍｍｏｌ、０．０５当量）の、ジオキサン（５０ｍＬ）との混合物を、１００℃で１７時間、Ｎ２雰囲気下にて加熱した。混合物を濃縮してカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ／ＭｅＯＨ＝１００／１～４０／１）により精製し、メチル（３Ｓ）－１－（２Ｓ）－２－｛（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ－３－［３－フルオロ－５－（４，４，５，５－テトラメチルｌ－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル］プロパノイル｝－１，２－ジアジナン－３－カルボキシレート（２．６ｇ、７９％収率）を黄色油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ ＝ ５３６．２［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｃ２６Ｈ３９ＢＦＮＯ７に対する計算値：５３５：３。
化合物Ａ３４１及びＡ３４２は、中間体１１により、本明細書で開示する方法を使用して調製することができる。
実施例Ａ７５。（２Ｓ）－Ｎ－［（８Ｓ，１４Ｓ，２０Ｍ）－２２－エチル－４－ヒドロキシ－２１－｛２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン－３－イル｝－１８，１８－ジメチル－９，１５－ジオキソ－１６－オキサ－１０，２２，２８－トリアザペンタシクロ［１８．５．２．１２，６，１１０，１４．０２３，２７］ノナコサ－１（２６），２，４，６（２９），２０，２３（２７），２４－ヘプタエン－８－イル］－３－メチル－２－｛Ｎ－メチル－１－［（３Ｓ）－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－３－イル］ホルムアミド｝ブタンアミドの２つのアトロプ異性体の合成
Figure 2023541236003062
工程１。０℃で、ｔｅｒｔ－ブチル（（６３Ｓ，４Ｓ）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－２５－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメート（１８．０ｇ、２０．１ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（１８０ｍＬ）との撹拌混合物に、１Ｍの、ＴＢＡＦのＴＨＦ溶液（２４．１ｍＬ、２４．１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０℃で１時間撹拌した後、ブライン（１．５Ｌ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×１Ｌ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（２×５００ｍＬ）、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（（６３Ｓ，４Ｓ）－１１－エチル－２５－ヒドロキシ－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメート（１１．５ｇ、６９％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ４２Ｈ５３Ｎ５Ｏ７に対する計算値７３９．４；実測値７４０．４。
工程２。０℃で、ｔｅｒｔ－ブチル（（６３Ｓ，４Ｓ）－１１－エチル－２５－ヒドロキシ－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメート（１１．５ｇ、１５．５ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（１２０ｍＬ）の撹拌混合物に、ＴＦＡ（６０ｍＬ、８０８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０℃で１時間撹拌した後、減圧下にて濃縮し、残渣を再び、減圧下にてトルエンを用いて濃縮し（２０ｍＬ；３回反復）、（６３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－１１－エチル－２５－ヒドロキシ－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－５，７－ジオン（１２ｇ、粗）を得、これをさらに精製することなく次工程で直接使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ３７Ｈ４５Ｎ５Ｏ５に対する計算値６３９．３；実測値６４０．６。
工程３。Ｎ２雰囲気下、０℃で、（６３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－１１－エチル－２５－ヒドロキシ－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－５，７－ジオン（１１．９ｇ、１８．６ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（２４０ｍＬ）との撹拌混合物に、ＤＩＰＥＡ（４８．１ｇ、３７２ｍｍｏｌ）、（２Ｓ）－３－メチル－２－［Ｎ－メチル－１－［（３Ｓ）－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－３－イル］ホルムアミド］酪酸（９．４５ｇ、３３．５ｍｍｏｌ）、及びＣＯＭＵ（１１．９５ｇ、２７．９ｍｍｏｌ）を小分けにして添加した。混合物を０℃で９０分間撹拌した後、ブライン（１．５Ｌ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×１Ｌ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（２×５００ｍＬ）、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過した。濾過後、濾液を減圧下にて濃縮した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して（×２）、（２Ｓ）－Ｎ－［（８Ｓ，１４Ｓ，２０Ｍ）－２２－エチル－４－ヒドロキシ－２１－｛２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン－３－イル｝－１８，１８－ジメチル－９，１５－ジオキソ－１６－オキサ－１０，２２，２８－トリアザペンタシクロ［１８．５．２．１２，６，１１０，１４．０２３，２７］ノナコサ－１（２６），２，４，６（２９），２０，２３（２７），２４－ヘプタエン－８－イル］－３－メチル－２－｛Ｎ－メチル－１－［（３Ｓ）－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－３－イル］ホルムアミド｝ブタンアミド（２．７ｇ、１５．５％収率）及び（４．２ｇ、２４．７％収率）の２つのアトロプ異性体を、共に固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ５１Ｈ６５Ｎ７Ｏ８に対する計算値９０３．５；実測値９０４．７；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．３５ － ９．２７ （ｍ， １Ｈ）， ８．７７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．７， １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９５ （ｄｑ， Ｊ ＝ ６．２， ２．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．５５ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ２８．０， ８．２， ４．３ Ｈｚ， ３Ｈ）， ７．０８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ３７．９， ６．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．６９ － ６．４８ （ｍ， ２Ｈ）， ６．１７ （ｄｄｔ， Ｊ ＝ １６．７， ７．２， ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．７４ － ５．６２ （ｍ， １Ｈ）， ５．４３ － ５．３４ （ｍ， １Ｈ）， ５．１２ － ５．００ （ｍ， １Ｈ）， ４．２５ （ｄ， Ｊ ＝ １２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１７ － ３．９９ （ｍ， ３Ｈ）， ３．８９ － ３．６５ （ｍ， ４Ｈ）， ３．６６ － ３．４５ （ｍ， ３Ｈ）， ３．１２ （ｓ， ４Ｈ）， ２．９５ － ２．７０ （ｍ， ６Ｈ）， ２．４１ － ２．０６ （ｍ， ５Ｈ）， １．９９ － １．８８ （ｍ， １Ｈ）， １．８２ （ｄ， Ｊ ＝ １２．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．５４ （ｔ， Ｊ ＝ １２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， １．２１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．３， ２．５ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．１１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．９９ － ０．８８ （ｍ， ６Ｈ）， ０．７９ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ２７．８， ６．７， ２．１ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．４８ （ｄ， Ｊ ＝ ３．７ Ｈｚ， ３Ｈ）、及び、ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ５１Ｈ６５Ｎ７Ｏ８に対する計算値９０３．５；実測値９０４．７；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．３４ － ９．２７ （ｍ， １Ｈ）， ８．７７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．７， １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１７ － ７．７７ （ｍ， ３Ｈ）， ７．６４ － ７．４３ （ｍ， ３Ｈ）， ７．３３ （ｄ， Ｊ ＝ １３．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０５ － ６．９４ （ｍ， １Ｈ）， ６．６９ － ６．４１ （ｍ， ２Ｈ）， ６．２６ － ５．９４ （ｍ， １Ｈ）， ５．７３ － ５．６３ （ｍ， １Ｈ）， ５．５０ － ５．２０ （ｍ， ２Ｈ）， ４．４０ － ４．１５ （ｍ， ３Ｈ）， ４．００ － ３．４０ （ｍ， ９Ｈ）， ３．１１ （ｄ， Ｊ ＝ ４．４ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．９３ － ２．６０ （ｍ， ８Ｈ）， ２．２９ － ２．０１ （ｍ， ３Ｈ）， １．９９ （ｓ， １Ｈ）， １．８７ － １．７５ （ｍ， ２Ｈ）， １．７３ － １．４７ （ｍ， ２Ｈ）， １．４０ （ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．０１ － ０．８８ （ｍ， ６Ｈ）， ０．８５ － ０．６５ （ｍ， ７Ｈ）， ０．５６ （ｓ， ３Ｈ）。
実施例Ａ８９。（２Ｓ）－Ｎ－［（８Ｓ，１４Ｓ）－２２－エチル－４－ヒドロキシ－１８，１８－ジメチル－２１－［６－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル］－９，１５－ジオキソ－１６－オキサ－１０，２２，２８－トリアザペンタシクロ［１８．５．２．１２，６，１１０，１４．０２３，２７］ノナコサ－１（２６），２，４，６（２９），２０，２３（２７），２４－ヘプタエン－８－イル］－３－メチル－２－｛Ｎ－メチル－１－［（３Ｓ）－１－（プロプ－２－エノイル）ピロリジン－３－イル］Ｂホルムアルデヒド｝ブタンアミドの合成
Figure 2023541236003063
工程１。０℃で、ｔｅｒｔ－ブチル（（６３Ｓ，４Ｓ）－１２－ヨード－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－２５－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメート（２４０．００ｍｇ、０．２７９ｍｍｏｌ、１．００当量）及びＣｓ２ＣＯ３（１８２ｍｇ、０．５５８ｍｍｏｌ、２当量）の、ＤＭＦ（５．００ｍＬ）との混合物に、ヨウ化エチル（１１３．４５ｍｇ、０．７２７ｍｍｏｌ、２．６０当量）を滴加した。反応物を１６時間、２５℃で撹拌した。得られた混合物を水（１０ｍＬ）で希釈して、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×１０ｍＬ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（３×１０ｍＬ）、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、残った残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（（６３Ｓ，４Ｓ）－１１－エチル－１２－ヨード－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－２５－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメート（１９０ｍｇ、７７％収率）を黄色固体として得た。
工程２。ｔｅｒｔ－ブチル（（６３Ｓ，４Ｓ）－１１－エチル－１２－ヨード－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－２５－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメート（５００ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）、１－メチル－４－［５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン－２－イル］ピペラジン（２５７ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（８３ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、及び、Ｋ２ＣＯ３（１５６ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）の、１，４－ジオキサン（２５ｍＬ）及びＨ２Ｏ（５ｍＬ）との混合物を、Ａｒの雰囲気下で、８０℃で２時間撹拌した。混合物を減圧下にて濃縮し、残渣を分取ＴＬＣにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（（６３Ｓ，４Ｓ）－１１－エチル－１０，１０－ジメチル－１２－（６－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－５，７－ジオキソ－２５－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメート（４００ｍｇ、７６％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ５３Ｈ７７Ｎ７Ｏ６Ｓｉに対する計算値９３５．６；実測値９３６．６。
工程３。ｔｅｒｔ－ブチル（（６３Ｓ，４Ｓ）－１１－エチル－１０，１０－ジメチル－１２－（６－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－５，７－ジオキソ－２５－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメート（３５０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）及び１Ｍ ＴＢＡＦのＴＨＦ（０．４ｍＬ、０．４ｍｍｏｌ）溶液の、ＴＨＦ（５ｍＬ）との混合物を、０℃にて１時間撹拌した。混合物を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（（６３Ｓ，４Ｓ）－１１－エチル－２５－ヒドロキシ－１０，１０－ジメチル－１２－（６－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメート（２９０ｍｇ、１００％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ４４Ｈ５７Ｎ７Ｏ６に対する計算値７７９．４；実測値７８０．４。
工程４。ｔｅｒｔ－ブチル（（６３Ｓ，４Ｓ）－１１－エチル－２５－ヒドロキシ－１０，１０－ジメチル－１２－（６－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメート（３００ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）の、ＴＦＡ（５ｍＬ）及びＤＣＭ（５ｍＬ）との混合物を、室温で１時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、（６３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－１１－エチル－２５－ヒドロキシ－１０，１０－ジメチル－１２－（６－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－５，７－ジオン（３００ｍｇ、粗）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ３９Ｈ４９Ｎ７Ｏ４に対する計算値６７９．４；実測値６８０．３。
工程５。Ｎ２雰囲気下、０℃で、（６３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－１１－エチル－２５－ヒドロキシ－１０，１０－ジメチル－１２－（６－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－５，７－ジオン（３００ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（３ｍＬ）との混合物に、ＤＩＰＥＡ（０．９６ｍＬ、５．４ｍｍｏｌ）、及び（２Ｓ）－３－メチル－２－［Ｎ－メチル－１－［（３Ｓ）－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－３－イル］ホルムアミド］酪酸（２１３ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）を添加し、続いて、ＣＯＭＵ（２４３ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）を滴加した。Ｈ２Ｏを０℃で添加して、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（３×１０ｍＬ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（３×１０ｍＬ）、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、粗残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、（２Ｓ）－Ｎ－［（８Ｓ，１４Ｓ）－２２－エチル－４－ヒドロキシ－１８，１８－ジメチル－２１－［６－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル］－９，１５－ジオキソ－１６－オキサ－１０，２２，２８－トリアザペンタシクロ［１８．５．２．１２，６，１１０，１４．０２３，２７］ノナコサ－１（２６），２，４，６（２９），２０，２３（２７），２４－ヘプタエン－８－イル］－３－メチル－２－｛Ｎ－メチル－１－［（３Ｓ）－１－（プロプ－２－エノイル）ピロリジン－３－イル］Ｂホルムアルデヒド｝ブタンアミド（４５ｍｇ、１３．２％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ５３Ｈ６９Ｎ９Ｏ７に対する計算値９４３．５；実測値９４４．８；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．３９ － ９．２３ （ｍ， １Ｈ）， ８．６４ － ８．６０ （ｍ， １Ｈ）， ８．１９ － ８．１６ （ｍ， １Ｈ）， ８．１５ （ｄ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８６ （ｓ， １Ｈ）， ７．６６ － ７．６２ （ｍ， １Ｈ）， ７．５６－７．５４ （ｍ， １Ｈ）， ７．５０ － ７．４３ （ｍ， １Ｈ）， ７．１３ － ７．１１ （ｍ， １Ｈ）， ７．０３ － ６．９５ （ｍ， １Ｈ）， ６．７０ － ６．４７ （ｍ， ２Ｈ）， ６．１７ （ｄｄｔ， Ｊ ＝ １６．８， ６．４， ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．７６ － ５．６３ （ｍ， １Ｈ）， ５．４５ － ５．３３ （ｍ， １Ｈ）， ５．１１ （ｍ， １Ｈ）， ４．７５ － ４．７２ （ｍ， １Ｈ）， ４．２８ － ４．２４ （ｍ， １Ｈ）， ４．１１ － ３．９８ （ｍ， ４Ｈ）， ３．９１ － ３．７６ （ｍ， １Ｈ）， ３．７３ － ３．７１ （ｍ， １Ｈ）， ３．５９ － ３．５６ （ｍ， ７Ｈ）， ３．５１ － ３．４０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０８ － ２．９４ （ｍ， １Ｈ）， ２．９４ － ２．９２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９２ － ２．８７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８６ － ２．８３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８０ － ２．６５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８３ － ２．８２ （ｍ， ３Ｈ）， ２．２８ － ２．２５ （ｍ， ３Ｈ）， ２．０８ － ２．０５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０２ － １．９６ （ｍ， １Ｈ）， １．８７ － １．７８ （ｍ， １Ｈ）， １．７４ － １．６６ （ｍ， １Ｈ）， １．５６ － １．４８ （ｍ， １Ｈ）， １．１１ － １．０８ （ｍ， ４Ｈ）， ０．９９ － ０．９２ （ｍ， ２Ｈ）， ０．８９ － ０．８７ （ｍ， ５Ｈ）， ０．８２ － ０．７３ （ｍ， ２Ｈ）。
実施例Ａ１１５。（２Ｓ）－Ｎ－［（８Ｓ，１４Ｓ，２０Ｐ）－２２－エチル－２１－｛４－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン－３－イル｝－１８，１８－ジメチル－９，１５－ジオキソ－１６－オキサ－１０，２２，２８－トリアザペンタシクロ［１８．５．２．１２，６，１１０，１４．０２３，２７］ノナコサ－１（２６），２，４，６（２９），２０，２３（２７），２４－ヘプタエン－８－イル］－３－メチル－２－｛Ｎ－メチル－１－［（３Ｓ）－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－３－イル］ホルムアミド｝ブタンアミドの２つのアトロプ異性体の合成
Figure 2023541236003064
工程１。室温で、１Ｌの丸底フラスコに、ｔｅｒｔ－ブチル（（６３Ｓ，４Ｓ）－１２－ヨード－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメート（２２．００ｇ、３２．０４２ｍｍｏｌ、１．００当量）、トルエン（３００．００ｍＬ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（３．５２ｇ、３．８４５ｍｍｏｌ、０．１２当量）、Ｓ－Ｐｈｏｓ（３．９５ｇ、９．６１３ｍｍｏｌ、０．３０当量）、及びＫＯＡｃ（９．４３ｇ、９６．１２７ｍｍｏｌ、３．００当量）を充填した。室温で、混合物に、４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（２６．６６ｇ、２０８．２７５ｍｍｏｌ、６．５０当量）を、撹拌しながら滴加した。得られた溶液を３時間、６０℃で撹拌した。得られた混合物を濾過し、濾塊をＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を減圧下にて濃縮し、残った残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（（６３Ｓ，４Ｓ）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－１２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメート（２２ｇ、９０％収率）を黄色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ ＝ ６８７．３［Ｍ＋Ｈ］＋；ＭＷの計算値：６８６．４
工程２。ｔｅｒｔ－ブチル（（６３Ｓ，４Ｓ）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－１２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメート（２．０ｇ、２．８ｍｍｏｌ）、３－ブロモ－２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン（０．６０ｇ、２．８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．３９ｇ、０．５ｍｍｏｌ）、及びＫ３ＰＯ４（１．２ｇ、６．０ｍｍｏｌ）の、１，４－ジオキサン（５０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１０ｍＬ）との混合物を、Ｎ２雰囲気下で７０℃まで加熱して、２時間撹拌した。混合物をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×５０ｍＬ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（３×５０ｍＬ）、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（（６３Ｓ，４Ｓ）－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメート（１．５ｇ、７４％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ４０Ｈ４９Ｎ５Ｏ６に対する計算値６９５．４；実測値６９６．５。
工程３。ｔｅｒｔ－ブチル（（６３Ｓ，４Ｓ）－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメート（１．５ｇ、２．１ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（２．１ｇ、６．３ｍｍｏｌ）、及びヨウ化エチル（０．４３ｍＬ、５．１ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（５０ｍＬ）との混合物を、０℃にて１６時間撹拌した。混合物を０℃で、Ｈ２Ｏによりクエンチして、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×５０ｍＬ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（３×５０ｍＬ）、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（（６３Ｓ，４Ｓ）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメート（１．５ｇ、９９％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ４２Ｈ５３Ｎ５Ｏ６に対する計算値７２３．４；実測値７２４．６。
工程４。ｔｅｒｔ－ブチル（（６３Ｓ，４Ｓ）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメート（１．３ｇ、１．７ｍｍｏｌ）の、ＴＦＡ（１０ｍＬ）とＤＣＭ（２０ｍＬ）との混合物を、０℃にて２時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、（６３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－５，７－ジオン（１．３０ｇ、粗）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ３７Ｈ４５Ｎ５Ｏ４に対する計算値６２３．３；実測値６２４．４。
工程５。Ａｒをパージし、Ａｒの不活性雰囲気を維持した４０ｍＬのバイアル瓶に、（６３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－５，７－ジオン（２５０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）、（２Ｓ）－３－メチル－２－［Ｎ－メチル－１－［（３Ｓ）－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－３－イル］ホルムアミド］酪酸（２２６ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（７７４ｍｇ、６．０ｍｍｏｌ）、及びＤＭＦ（３ｍＬ）を入れた。ＣＯＭＵ（２５７ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液を０℃で添加し、得られた混合物を０℃で１時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を減圧下にて濃縮して、残渣を分取ＨＰＬＣにより精製し、（２Ｓ）－Ｎ－［（８Ｓ，１４Ｓ，２０Ｐ）－２２－エチル－２１－｛４－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン－３－イル｝－１８，１８－ジメチル－９，１５－ジオキソ－１６－オキサ－１０，２２，２８－トリアザペンタシクロ［１８．５．２．１２，６，１１０，１４．０２３，２７］ノナコサ－１（２６），２，４，６（２９），２０，２３（２７），２４－ヘプタエン－８－イル］－３－メチル－２－｛Ｎ－メチル－１－［（３Ｓ）－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－３－イル］ホルムアミド｝ブタンアミド（５６ｍｇ、１５％収率及び４６ｍｇ、１３％収率）を、共に固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ５１Ｈ６５Ｎ７Ｏ７に対する計算値８８７．５；実測値８８８．４；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．８１ （ｓ， １Ｈ）， ８．０７ （ｓ，１Ｈ）， ８．０５ － ７．９６（ｍ， １Ｈ）， ７．７８ － ７．４５ （ｍ， ５Ｈ）， ７．４１ － ７．０８（ｍ， ２Ｈ）， ６．６６ －６．５８ （ｍ， １Ｈ）， ６．１８ （ｄ， Ｊ ＝ １７．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．７５ － ５．６７ （ｍ， １Ｈ）， ５．４６ － ５．３１（ｍ， １Ｈ）， ５．１６ － ５．０４ （ｍ， １Ｈ）， ４．７５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．９， ４．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３１ － ４．２１ （ｍ， ２Ｈ）， ４．１１ － ３．９５ （ｍ， ３Ｈ）， ３．８７ － ３．７１ （ｍ， ５Ｈ）， ３．７４ － ３．５４ （ｍ， ３Ｈ）， ３．１１ （ｓ， ４Ｈ）， ２．９５ （ｄ， Ｊ ＝ ９．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．８５ － ２．７２ （ｍ， ３Ｈ）， ２．３１ － ２．０４ （ｍ， ３Ｈ）， １．８８ － １．４７（ｍ， ２Ｈ）， １．２４ － １．２１ （ｍ， ３Ｈ）， １．１６ － １．０８ （ｍ， ３Ｈ）， １．０３ － ０．９１ （ｍ， ６Ｈ）， ０．８５ －０．７４ （ｍ， ３Ｈ）， ０．５１ － ０．４６ （ｍ， ３Ｈ）、及び、ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ５１Ｈ６５Ｎ７Ｏ７に対する計算値８８７．５；実測値８８８．４；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．７７ （ｓ， １Ｈ）， ８．７１ － ８．６３ （ｍ， ０．５Ｈ）， ８．２３ － ８．１７ （ｍ， ０．５Ｈ）， ８．００ （ｓ， １Ｈ）， ７．８５ （ｔ， Ｊ ＝ ９．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．７７ － ７．６２ （ｍ， ３Ｈ）， ７．５７ － ７．５０ （ｍ， １Ｈ）， ７．３３ － ７．２２ （ｍ， １Ｈ）， ７．１５ － ７．０６ （ｍ， １Ｈ）， ６．７３ － ６．５６ （ｍ， １Ｈ）， ６．１７ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １６．７， ６．１， ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．７６ － ５．６４ （ｍ， １Ｈ）， ５．４９ － ５．２９ （ｍ， ２Ｈ）， ４．７０ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．８， ３．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３３ － ４．２２ （ｍ， ３Ｈ）， ４．１４ － ３．９５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８６ － ３．７７ （ｍ， １Ｈ）， ３．７２ － ３．６５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６１ （ｔ， Ｊ ＝ １０．６ Ｈｚ， ３Ｈ）， ３．４６ － ３．４２ （ｍ， １Ｈ）， ３．１３ （ｄ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．９９ （ｄ， Ｊ ＝ １４．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９５ － ２．７０ （ｍ， ６Ｈ）， ２．２４ － １．９９ （ｍ， ４Ｈ）， １．９５ － １．４４ （ｍ， ４Ｈ）， １．４０ （ｄ， Ｊ ＝ ６．１ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．９８ － ０．８７ （ｍ， ６Ｈ）， ０．８６ － ０．６４ （ｍ， ６Ｈ）， ０．６４ － ０．５４ （ｍ， ３Ｈ）。
実施例Ａ２。（２Ｓ）－Ｎ－［（８Ｓ，１４Ｓ）－４－アミノ－２２－エチル－２１－［２－（２－メトキシエチル）フェニル］－１８，１８－ジメチル－９，１５－ジオキソ－１６－オキサ－１０，２２，２８－トリアザペンタシクロ［１８．５．２．１２，６，１１０，１４．０２３，２７］ノナコサ－１（２６），２，４，６（２９），２０，２３（２７），２４－ヘプタエン－８－イル］－３－メチル－２－｛Ｎ－メチル－１－［（３Ｓ）－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－３－イル］ホルムアミド｝ブタンアミドの合成
Figure 2023541236003065
工程１。Ｎ２の雰囲気下、室温で、２５ｍＬの封止したチューブに、３－［１－エチル－２－［２－（メトキシメチル）フェニル］－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）インドール－３－イル］－２，２－ジメチルプロパン－１－オール（５９０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）、メチル（２Ｓ）－３－（３－ブロモ－５－ニトロフェニル）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］プロパノエート（７４７ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）、ＸＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（１０５ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、ＸＰｈｏｓ（７１ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（４２７ｍｇ、３．１ｍｍｏｌ）、及び１，４－ジオキサン（２ｍＬ）を添加した。混合物を６０℃まで加熱して一晩撹拌し、その後、冷却してＨ２Ｏを添加した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し（３×２０ｍＬ）、合わせた有機層をブラインで洗浄して（１×２０ｍＬ）、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、（２Ｓ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－３－［３－［１－エチル－３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－［２－（メトキシメチル）フェニル］インドール－５－イル］－５－ニトロフェニル］プロパン酸（５００ｍｇ、６１％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ３７Ｈ４５Ｎ３Ｏ８に対する計算値６５９．３；実測値６６０．４。
工程２。空気雰囲気下で、（２Ｓ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－３－［３－［１－エチル－３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピルｌ）－２－［２－（メトキシメチル）フェニル］インドール－５－イル］－５－ニトロフェニル］プロパン酸（５００ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）、メチル（３Ｓ）－１，２－ジアジナン－３－カルボキシレート（１６４ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（６ｍＬ）、ＤＩＰＥＡ（２９４ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）、及びＨＡＴＵ（４３２ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）の混合物を、０℃で１時間撹拌した。Ｈ２Ｏを添加し、混合物をＤＣＭで抽出し（３×２０ｍＬ）た後、合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、メチル（３Ｓ）－１－［（２Ｓ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－３－［３－［１－エチル－３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－［２－（メトキシメチル）フェニル］インドール－５－イル］－５－ニトロフェニル］プロパノイル］－１，２－ジアジナン－３－カルボキシレート（５２０ｍｇ、８７％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ４３Ｈ５５Ｎ５Ｏ９に対する計算値７８５．４；実測値７８６．８。
工程３。空気雰囲気下、室温で、４０ｍＬの封止したチューブに、メチル（３Ｓ）－１－［（２Ｓ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－３－［３－［１－エチル－３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－［２－（メトキシメチル）フェニル］インドール－５－イル］－５－ニトロフェニル］プロパノイル］－１，２－ジアジナン－３－カルボキシレート（５１０ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）、ＤＣＥ（５ｍＬ）、及び水酸化トリメチルすず（５８７ｍｇ、３．３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を６０℃まで加熱して一晩撹拌し、冷却してＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈した。混合物を０．１Ｎ ＫＨＳＯ４で洗浄し（３×２０ｍＬ）、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、濾液を減圧下にて濃縮して、（３Ｓ）－１－［（２Ｓ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－３－［３－［１－エチル－３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－［２－（メトキシメチル）フェニル］インドール－５－イル］－５－ニトロフェニル］プロパノイル］－１，２－ジアジナン－３－カルボン酸（５００ｍｇ、１００％）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ４２Ｈ５３Ｎ５Ｏ９に対する計算値７７１．４；実測値７７２．７。
工程４。空気雰囲気下で、（３Ｓ）－１－［（２Ｓ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－３－［３－［１－エチル－３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－［２－（メトキシメチル）フェニル］インドール－５－イル］－５－ニトロフェニル］プロパノイル］－１，２－ジアジナン－３－カルボン酸（４９０ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（１００ｍＬ）、ＤＩＰＥＡ（２．５ｇ、１９．０ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（４２９ｍｇ、３．２ｍｍｏｌ）、及びＥＤＣＩ（３．６５ｇ、１９．０ｍｍｏｌ）を、室温で一晩撹拌した。Ｈ２Ｏを添加して混合物をＤＣＭで抽出し（３×６０ｍＬ）、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（（６３Ｓ，４Ｓ）－１１－エチル－１２－（２－（メトキシメチル）フェニル）－１０，１０－ジメチル－２５－ニトロ－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメート（３５０ｍｇ、７３％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ４２Ｈ５１Ｎ５Ｏ８に対する計算値７５３．４；実測値７５４．２。
工程５。ｔｅｒｔ－ブチル（（６３Ｓ，４Ｓ）－１１－エチル－１２－（２－（メトキシメチル）フェニル）－１０，１０－ジメチル－２５－ニトロ－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメート（２００ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、ＭｅＯＨ（４ｍＬ）、及びパラジウム炭素（２０ｍｇ）の混合物を、Ｈ２雰囲気下にて室温で２時間撹拌した。混合物を濾過して濾塊をＭｅＯＨで洗浄し（３×５ｍＬ）、濾液を減圧下にて濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル（（６３Ｓ，４Ｓ）－２５－アミノ－１１－エチル－１２－（２－（メトキシメチル）フェニル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメート（６０ｍｇ、３１％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ４２Ｈ５３Ｎ５Ｏ６に対する計算値７２３．４；実測値７２４．４。
工程６。空気雰囲気下、０℃で、８ｍＬのバイアル瓶に、ｔｅｒｔ－ブチル（（６３Ｓ，４Ｓ）－２５－アミノ－１１－エチル－１２－（２－（メトキシメチル）フェニル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメート（５０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（１ｍＬ）、及びＴＦＡ（１５８ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０℃で２時間撹拌した後、減圧下にて濃縮し、（６３Ｓ，４Ｓ）－２５，４－ジアミノ－１１－エチル－１２－（２－（メトキシメチル）フェニル）－１０，１０－ジメチル－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－５，７－ジオン（４５ｍｇ）を固体として得、これをさらに精製することなく、直接次工程で直接使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ３７Ｈ４５Ｎ５Ｏ４に対する計算値６２３．３；実測値６２４．４。
工程７。空気雰囲気下、０℃で、８ｍＬのバイアル瓶に、（６３Ｓ，４Ｓ）－２５，４－ジアミノ－１１－エチル－１２－（２－（メトキシメチル）フェニル）－１０，１０－ジメチル－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－５，７－ジオン（４０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（１ｍＬ）、ＤＩＰＥＡ（７５ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）、及びＣＯＭＵ（４１ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０℃で１時間撹拌した後、Ｈ２Ｏを添加した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し（３×３０ｍＬ）、合わせた有機層を減圧下にて濃縮して、分取ＨＰＬＣにより精製し、（２Ｓ）－Ｎ－［（８Ｓ，１４Ｓ）－４－アミノ－２２－エチル－２１－［２－（２－メトキシエチル）フェニル］－１８，１８－ジメチル－９，１５－ジオキソ－１６－オキサ－１０，２２，２８－トリアザペンタシクロ［１８．５．２．１２，６，１１０，１４．０２３，２７］ノナコサ－１（２６），２，４，６（２９），２０，２３（２７），２４－ヘプタエン－８－イル］－３－メチル－２－｛Ｎ－メチル－１－［（３Ｓ）－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－３－イル］ホルムアミド｝ブタンアミド（２．５ｍｇ、４．４％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ５１Ｈ６５Ｎ７Ｏ７に対する計算値８８７．５；実測値８８８．６；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．７４ － ８．５５ （ｍ， １Ｈ）， ７．８９ （ｄ， Ｊ ＝ ９．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６６ － ７．５３ （ｍ， １Ｈ）， ７．５７ － ７．４７ （ｍ， ６Ｈ）， ７．３２ （ｔ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８５ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．７０ － ６．５５ （ｍ， １Ｈ）， ６．２４ － ６．１２ （ｍ， １Ｈ）， ５．６９ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １４．８， ８．０， ３．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．４１ （ｓ， １Ｈ）， ５．０９ － ４．８０ （ｍ， ２Ｈ）， ４．２６ （ｄ， Ｊ ＝ １０．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．１９ （ｓ， ２Ｈ）， ４．１７ － ４．０６ （ｍ， １Ｈ）， ４．０２ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．０， ３．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， ３Ｈ）， ３．７８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， ５Ｈ）， ３．２９ （ｓ， ２Ｈ）， ３．１４ （ｄ， Ｊ ＝ １．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９８ － ２．９２ （ｍ， １Ｈ）， ２．８７ － ２．６８ （ｍ， ３Ｈ）， ２．６２ （ｄ， Ｊ ＝ １２．５ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．１５ － １．９９ （ｍ， ４Ｈ）， １．８０ （ｓ， １Ｈ）， １．６８ － １．５３ （ｍ， ２Ｈ）， １．０８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ０．９８ － ０．８８ （ｍ， ６Ｈ）， ０．８２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２３．３， １６．４ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．７４ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．４４ （ｓ， ２Ｈ）， ０．４３ （ｓ， ３Ｈ）。
実施例Ａ１１８。（２Ｓ）－Ｎ－［（７Ｓ，１３Ｓ）－２１－エチル－２０－［２－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル］－１７，１７－ジメチル－８，１４－ジオキソ－１５－オキサ－３－チア－９，２１，２７，２８－テトラアザペンタシクロ［１７．５．２．１２ ，５ ．１９ ，１３ ．０２２，２６ ］オクタコサ－１（２５），２（２８），４，１９，２２（２６），２３－ヘキサエン－７－イル］－３－メチル－２－｛Ｎ－メチル－１－［（３Ｓ）－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－３－イル］ホルムアミド｝ブタンアミドの合成
Figure 2023541236003066
工程１。Ｎ２の雰囲気下、０℃で、メチル（２Ｓ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－３－（１，３－チアゾール－４－イル）プロパノエート（２．０８ｇ、７．２６ｍｍｏｌ）及びｍＣＰＢＡ（１．８８ｇ、１０．９ｍｍｏｌ）の、ＤＣＥ（１５ｍＬ）との混合物を、ＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈した。混合物を室温まで温めて１６時間撹拌した後、ＤＣＭで希釈し、Ｈ２Ｏで洗浄し（１×３０ｍＬ）て、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、４－［（２Ｓ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－３－メトキシ－３－オキソプロピル］－１，３－チアゾール－３－イウム－３－オレート（１．１５ｇ、４７％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ１２Ｈ１８Ｎ２Ｏ５Ｓに対する計算値３０２．１；実測値３０３．２。
工程２。Ｎ２の雰囲気下、０℃で、４－［（２Ｓ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－３－メトキシ－３－オキソプロピル］－１，３－チアゾール－３－イウム－３－オレート（１．１５ｇ、３．８ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦとの混合物に、ＮＢＳ（０．７４ｇ、４．２ｍｍｏｌ）を滴加した。混合物を室温まで温めて２時間撹拌した後、Ｈ２Ｏ（５００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×５００ｍＬ）。合わせた有機層を水で洗浄し（２×３０ｍＬ）、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、２－ブロモ－４－［（２Ｓ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－３－メトキシ－３－オキソプロピル］－１，３－チアゾール－３－イウム－３－オレート（１．２ｇ、７４％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ１２Ｈ１７ＢｒＮ２Ｏ５Ｓに対する計算値３８０．０；実測値３８１．０。
工程３。Ｎ２の雰囲気下、７０℃で、２－ブロモ－４－［（２Ｓ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－３－メトキシ－３－オキソプロピル］－１，３－チアゾール－３－イウム－３－オレート（１．２ｇ、３．２ｍｍｏｌ）及び４，４，５，５－テトラメチル－２－（テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，３，２－ジオキサボロラン（１．０４ｇ、４．１ｍｍｏｌ）の、ＭｅＣＮとの撹拌混合物に、エタン－１，２－ジアミン（１．８９ｇ、３１．５ｍｍｏｌ）を小分けにして添加した。混合物を６０℃まで冷却して、混合物を一晩撹拌した後、水（５００ｍＬ）で希釈して、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×４００ｍＬ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（１×５０ｍＬ）、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、メチル（２Ｓ）－３－（２－ブロモ－１，３－チアゾール－４－イル）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］プロパノエート（６５３ｍｇ、５４％収率）を固体として得た。
工程４。Ｎ２の雰囲気下、室温で、５０ｍＬの封止したチューブに、３－［１－エチル－２－［２－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル］－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）インドール－３－イル］－２，２－ジメチルプロパン－１－オール（１．００ｇ、２．１ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（７２７ｍｇ、５．２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１５３ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、及び２，４－ジブロモ－１，３－チアゾール（１．０ｇ、４．２ｍｍｏｌ）を充填した後、１，４－ジオキサン（１．０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（０．２０ｍＬ）を添加した。混合物を７０℃まで加熱して４時間撹拌した後冷却し、Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）で希釈して、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×１００ｍＬ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（３×１００ｍＬ）、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、３－［５－（４－ブロモ－１，３－チアゾール－２－イル）－１－エチル－２－［２－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル］インドール－３－イル］－２，２－ジメチルプロパン－１－オール（７２７ｍｇ、６７％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ３４Ｈ４４Ｎ４Ｏ６Ｓに対する計算値６３６．３；実測値６３７．３。
工程５。Ｎ２の雰囲気下、０℃で、メチル（２Ｓ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－３－［２－［１－エチル－３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－［２－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル］インドール－５－イル］－１，３－チアゾール－４－イル］プロパノエート（６３６ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）及びＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（１２６ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦとの撹拌混合物に、Ｈ２Ｏ（１．２４ｍＬ）を滴加した。混合物を室温まで温めて１時間撹拌した後、水（３００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×３００ｍＬ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（１×１００ｍＬ）、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、濾液を減圧下にて濃縮して、（２Ｓ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－３－［２－［１－エチル－３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－［２－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル］インドール－５－イル］－１，３－チアゾール－４－イル］プロパン酸（６２２ｍｇ、粗）を得、これをさらに精製することなく、次工程で直接使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ３３Ｈ４２Ｎ４Ｏ６Ｓに対する計算値６２２．３；実測値６２３．２。
工程６。Ｎ２の雰囲気下、０℃で、（２Ｓ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－３－［２－［１－エチル－３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－［２－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル］インドール－５－イル］－１，３－チアゾール－４－イル］プロパン酸（６２２ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）及びメチル（３Ｓ）－１，２－ジアジナン－３－カルボキシレート（２８８ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦとの撹拌混合物に、ＨＡＴＵ（５７０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０℃で１時間撹拌した後、ＥｔＯＡｃで希釈してＨ２Ｏで洗浄し（１×１０ｍＬ）、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、濾液を減圧下にて濃縮して、メチル（３Ｓ）－１－［（２Ｓ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－３－［２－［１－エチル－３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－［２－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル］インドール－５－イル］－１，３－チアゾール－４－イル］プロパノイル］－１，２－ジアジナン－３－カルボキシレート（５５０ｍｇ、６２％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ３９Ｈ５２Ｎ６Ｏ７Ｓに対する計算値７４８．４；実測値７４９．６。
工程７。メチル（３Ｓ）－１－［（２Ｓ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－３－［３－［３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－ヨード－１Ｈ－インドール－５－イル］－５－［（トリイソプロピルシリル）オキシ］フェニル］プロパノイル］－１，２－ジアジナン－３－カルボキシレートを、メチル（３Ｓ）－１－［（２Ｓ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－３－［２－［１－エチル－３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－［２－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル］インドール－５－イル］－１，３－チアゾール－４－イル］プロパノイル］－１，２－ジアジナン－３－カルボキシレートで置き換えたことを除いて、（３Ｓ）－１－［（２Ｓ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－３－［３－［３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－ヨード－１Ｈ－インドール－５－イル］－５－［（トリイソプロピルシリル）オキシ］フェニル］プロパノイル］－１，２－ジアジナン－３－カルボン酸と同様の方法で、（３Ｓ）－１－［（２Ｓ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－３－［２－［１－エチル－３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－［２－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル］インドール－５－イル］－１，３－チアゾール－４－イル］プロパノイル］－１，２－ジアジナン－３－カルボン酸を合成した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ３８Ｈ５０Ｎ６Ｏ７Ｓに対する計算値７３４．３；実測値７３５．３。
工程８。（３Ｓ）－１－［（２Ｓ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－３－［３－［１－エチル－３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－［２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン－３－イル］インドール－５－イル］－５－［（トリイソプロピルシリル）オキシ］フェニル］プロパノイル］－１，２－ジアジナン－３－カルボン酸を、（３Ｓ）－１－［（２Ｓ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－３－［２－［１－エチル－３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－［２－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル］インドール－５－イル］－１，３－チアゾール－４－イル］プロパノイル］－１，２－ジアジナン－３－カルボン酸で置き換えたことを除いて、ｔｅｒｔ－ブチル（（６３Ｓ，４Ｓ）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－２５－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメートと同様の方法で、ｔｅｒｔ－ブチル（（６３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－１１－エチル－１２－（２－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（２，４）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメートを合成した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ３８Ｈ４８Ｎ６Ｏ６Ｓに対する計算値７１６．３；実測値７１７．４。
工程９。Ｎ２雰囲気下、０℃で、ｔｅｒｔ－ブチル（（６３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－１１－エチル－１２－（２－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（２，４）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメート（２５３ｍｇ）の、ＤＣＭとの撹拌混合物に、ＴＦＡ（１．０ｍＬ）を滴加した。混合物を０℃で１時間撹拌した後、減圧下にて濃縮し、その後トルエン（２０ｍＬ×３）を使用して反復して、（６３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－４－アミノ－１１－エチル－１２－（２－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（２，４）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－５，７－ジオン（２５３ｍｇ、粗）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ３３Ｈ４０Ｎ６Ｏ４Ｓに対する計算値６１６．３；実測値６１７．３。
工程１０。（６３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－１１－エチル－２５－ヒドロキシ－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－５，７－ジオンを、（６３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－４－アミノ－１１－エチル－１２－（２－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（２，４）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－５，７－ジオンで置き換えたことを除いて、（２Ｓ）－Ｎ－［（８Ｓ，１４Ｓ）－４－アミノ－２２－エチル－２１－［２－（２－メトキシエチル）フェニル］－１８，１８－ジメチル－９，１５－ジオキソ－１６－オキサ－１０，２２，２８－トリアザペンタシクロ［１８．５．２．１２，６，１１０，１４．０２３，２７］ノナコサ－１（２６），２，４，６（２９），２０，２３（２７），２４－ヘプタエン－８－イル］－３－メチル－２－｛Ｎ－メチル－１－［（３Ｓ）－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－３－イル］ホルムアミド｝ブタンアミドと同様の方法で、（２Ｓ）－Ｎ－［（７Ｓ，１３Ｓ）－２１－エチル－２０－［２－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル］－１７，１７－ジメチル－８，１４－ジオキソ－１５－オキサ－３－チア－９，２１，２７，２８－テトラアザペンタシクロ［１７．５．２．１２ ，５ ．１９ ，１１３ ．０２２，２８ ］オクタコサ－１（２５），２（２８），４，１９，２２（２６），２３－ヘキサエン－７－イル］－３－メチル－２－｛Ｎ－メチル－１－［（３Ｓ）－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－３－イル］ホルムアミド｝ブタンアミドを合成した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ４７Ｈ６０Ｎ８Ｏ７Ｓに対する計算値８８０．４；実測値８８１．６；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．７５ （ｍ， １Ｈ）， ８．５５ （ｄ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９９ （ｄ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６５ － ７．５１ （ｍ， ３Ｈ）， ７．１１ － ６．９２ （ｍ， １Ｈ）， ６．７２ － ６．５６ （ｍ， １Ｈ）， ６．１８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １６．８， ２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．８２ － ５．６５ （ｍ， １Ｈ）， ５．６１ － ５．４６ （ｍ， １Ｈ）， ５．０２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２４．２， １２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６９ （ｄ， Ｊ ＝ １０．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３７ － ４．１１ （ｍ， ５Ｈ）， ４．０５ － ３．７９ （ｍ， ４Ｈ）， ３．７６ － ３．５０ （ｍ， ６Ｈ）， ３．４７ （ｓ， ２Ｈ）， ３．０８ （ｓ， ３Ｈ）， ３．０４ （ｓ， １Ｈ）， ２．９８ （ｄ， Ｊ ＝ １．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９５ （ｄ， Ｊ ＝ ３．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．８３ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．２４ － ２．０３ （ｍ， ４Ｈ）， １．８１ （ｓ， ２Ｈ）， １．５６ （ｓ， １Ｈ）， １．１１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．０２ － ０．８７ （ｍ， ８Ｈ）， ０．８０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２４．６， ６．６ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．４１ （ｓ， ２Ｈ）， ０．３１ （ｓ， １Ｈ）。
実施例Ａ１９４。（２Ｓ）－Ｎ－［（７Ｓ，１３Ｓ）－２１－エチル－２０－［２－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル］－１７，１７－ジメチル－８，１４－ジオキソ－１５－オキサ－４－チア－９，２１，２７，２８－テトラアザペンタシクロ［１７．５．２．１２ ，５ ．１９ ，１３ ．０２２，２６ ］オクタコサ－１（２５），２，５（２８），１９，２２（２６），２３－ヘキサエン－７－イル］－３－メチル－２－｛Ｎ－メチル－１－［（３Ｓ）－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－３－イル］ホルムアミド｝ブタンアミドの合成
Figure 2023541236003067
工程１。Ｚｎ（１．２ｇ、１８２ｍｍｏｌ）及び１，２－ジブロモエタン（１．７１ｇ、９．１ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（５０ｍＬ）の混合物を、３０分間、９０℃で、Ａｒ雰囲気下で撹拌した。混合物を室温まで温めた後、ＴＭＳＣｌ（１９８ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）を、３０分にわたり室温で滴加した。メチル（２Ｒ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－３－ヨードプロパノエート（１０．０ｇ、３０．４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１００ｍＬ）溶液を、１０分にわたり室温で滴加した。混合物を３５℃まで加熱して２時間撹拌した後、２，５－ジブロモ－１，３－チアゾール（１．４８ｇ、６０．８ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（２．１ｇ、３．０ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（１００ｍＬ）との混合物を滴加した。混合物を７０℃まで加熱して２時間撹拌した後濾過し、濾液をＥｔＯＡｃ（１Ｌ）で希釈してＨ２Ｏで洗浄し（３×１Ｌ）、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、メチル（２Ｓ）－３－（５－ブロモ－１，３－チアゾール－２－イル）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］プロパノエート（３ｇ、２７％収率）を半固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ１２Ｈ１７ＢｒＮ２Ｏ４Ｓに対する計算値３６４．０；実測値３６５．１。
工程２。Ｎ２の雰囲気下、室温で、２０ｍＬの封止したチューブに、３－［１－エチル－２－［２－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル］－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）インドール－３－イル］－２，２－ジメチルプロパン－１－オール（１００ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（１１１ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１５ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）、メチル（２Ｓ）－３－（４－ブロモ－１，３－チアゾール－２－イル）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］プロパノエート（１５３ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）、トルエン（１ｍＬ）、及びＨ２Ｏ（０．２ｍＬ）を添加した。混合物を６０℃まで加熱して３時間撹拌し、冷却してＨ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（１０ｍＬ×３）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（３×１０ｍＬ）、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、メチル（２Ｓ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－３－［４－［１－エチル－３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－［２－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル］インドール－５－イル］－１，３－チアゾール－２－イル］プロパノエート（７２ｍｇ、５４％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ３４Ｈ４４Ｎ４Ｏ６Ｓに対する計算値６３６．３；実測値６３７．２。
工程３。メチル（２Ｓ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－３－［４－［１－エチル－３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－［２－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル］インドール－５－イル］－１，３－チアゾール－２－イル］プロパノエート（４０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）及びＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（明記せず）の、ＴＨＦ（１ｍＬ）及びＨ２Ｏ（０．２ｍＬ）との混合物を、Ｎ２雰囲気下、室温で２時間撹拌した。混合物を、ＮａＨＳＯ４水溶液でｐＨ５まで酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×１０ｍＬ）。合わせた有機層を食塩水（３×１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、（２Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（４－（１－エチル－３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－（２－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－インドール－５－イル）チアゾール－２－イル）プロパン酸を得た。粗生成物をさらに精製することなく、直接次の工程で使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ３３Ｈ４２Ｎ４Ｏ６Ｓに対する計算値６２２．３；実測値６２３．３。
工程４。（２Ｓ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－３－［２－［１－エチル－３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－［２－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル］インドール－５－イル］－１，３－チアゾール－４－イル］プロパン酸を、（２Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（４－（１－エチル－３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－（２－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－インドール－５－イル）チアゾール－２－イル）プロパン酸で置き換えたことを除いて、メチル（３Ｓ）－１－［（２Ｓ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－３－［２－［１－エチル－３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－［２－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル］インドール－５－イル］－１，３－チアゾール－４－イル］プロパノイル］－１，２－ジアジナン－３－カルボキシレートと同様の方法で、メチル（３Ｓ）－１－（（２Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（４－（１－エチル－３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－（２－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－インドール－５－イル）チアゾール－２－イル）プロパノイル）ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボキシレートを合成した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ３９Ｈ５２Ｎ６Ｏ７Ｓに対する計算値７４８．４；実測値７４９．４。
工程５。メチル（３Ｓ）－１－［（２Ｓ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－３－［３－［３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－ヨード－１Ｈ－インドール－５－イル］－５－［（トリイソプロピルシリル）オキシ］フェニル］プロパノイル］－１，２－ジアジナン－３－カルボキシレートを、メチル（３Ｓ）－１－（（２Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（４－（１－エチル－３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－（２－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－インドール－５－イル）チアゾール－２－イル）プロパノイル）ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボキシレートで置き換えたことを除いて、（３Ｓ）－１－［（２Ｓ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－３－［３－［３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－ヨード－１Ｈ－インドール－５－イル］－５－［（トリイソプロピルシリル）オキシ］フェニル］プロパノイル］－１，２－ジアジナン－３－カルボン酸と同様の方法で、（３Ｓ）－１－［（２Ｓ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－３－［４－［１－エチル－３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－［２－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル］インドール－５－イル］－１，３－チアゾール－２－イル］プロパノイル］－１，２－ジアジナン－３－カルボン酸を合成した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ３８Ｈ５０Ｎ６Ｏ７Ｓに対する計算値７３４．３；実測値７３５．４。
工程６。（３Ｓ）－１－［（２Ｓ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－３－［３－［１－エチル－３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－［２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン－３－イル］インドール－５－イル］－５－［（トリイソプロピルシリル）オキシ］フェニル］プロパノイル］－１，２－ジアジナン－３－カルボン酸を、（３Ｓ）－１－［（２Ｓ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－３－［４－［１－エチル－３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－［２－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル］インドール－５－イル］－１，３－チアゾール－２－イル］プロパノイル］－１，２－ジアジナン－３－カルボン酸で置き換えたことを除いて、ｔｅｒｔ－ブチル（（６３Ｓ，４Ｓ）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－２５－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメートと同様の方法で、ｔｅｒｔ－ブチル（（６３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－１１－エチル－１２－（２－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメートを合成した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ３８Ｈ４８Ｎ６Ｏ６Ｓに対する計算値７１６．３；実測値７１７．３。
工程７。ｔｅｒｔ－ブチル（（６３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－１１－エチル－１２－（２－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（２，４）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメートを、ｔｅｒｔ－ブチル（（６３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－１１－エチル－１２－（２－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメートで置き換えたことを除いて、（６３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－４－アミノ－１１－エチル－１２－（２－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（２，４）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－５，７－ジオンと同様の方法で、（６３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－４－アミノ－１１－エチル－１２－（２－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－５，７－ジオンを合成した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｎａ］ Ｃ３３Ｈ４０Ｎ６Ｏ４ＳＮａに対する計算値６３９．３；実測値６４０．３。
工程８。（６３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－１１－エチル－２５－ヒドロキシ－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－５，７－ジオンを、（６３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－４－アミノ－１１－エチル－１２－（２－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－５，７－ジオンで置き換えたことを除いて、（２Ｓ）－Ｎ－［（７Ｓ，１３Ｓ）－２１－エチル－２０－［２－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル］－１７，１７－ジメチル－８，１４－ジオキソ－１５－オキサ－３－チア－９，２１，２７，２８－テトラアザペンタシクロ［１７．５．２．１２ ，５ ．１９ ，１３ ．０２２，２６ ］オクタコサ－１（２５），２（２８），４，１９，２２（２６），２３－ヘキサエン－７－イル］－３－メチル－２－｛Ｎ－メチル－１－［（３Ｓ）－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－３－イル］ホルムアミド｝ブタンアミドと同様の方法で、（２Ｓ）－Ｎ－［（７Ｓ，１３Ｓ）－２１－エチル－２０－［２－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル］－１７，１７－ジメチル－８，１４－ジオキソ－１５－オキサ－４－チア－９，２１，２７，２８－テトラアザペンタシクロ［１７．５．２．１２ ，５ ．１９ ，１３ ．０２２，２６ ］オクタコサ－１（２５），２，５（２８），１９，２２（２６），２３－ヘキサエン－７－イル］－３－メチル－２－｛Ｎ－メチル－１－［（３Ｓ）－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－３－イル］ホルムアミド｝ブタンアミドを合成した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ４７Ｈ６０Ｎ８Ｏ７Ｓに対する計算値８８０．４；実測値８８１．５；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．７０ （ｄｔ， Ｊ ＝ １６．２， ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．５４ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ６．６， ４．７， １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．５０ （ｍ， １Ｈ）， ７．９６ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８８ （ｔ， Ｊ ＝ ２．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ６．７０ － ６．５７ （ｍ， ２Ｈ）， ６．２４ － ６．１３ （ｍ， ２Ｈ）， ５．７５ （ｍ， １Ｈ）， ５．５５ （ｔ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．４６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１４ （ｄ， Ｊ ＝ １３．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．８４ － ４．７５ （ｍ， １Ｈ）， ４．３５ （ｄ， Ｊ ＝ １０．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２８ － ４．１９ （ｍ， ４Ｈ）， ３．９１ （ｓ， ３Ｈ）， ３．８７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．４， ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７８ － ３．７０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６３ （ｔ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．６１ － ３．４９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８７ （ｄ， Ｊ ＝ １．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．７９ （ｓ， １Ｈ）， ２．３８ （ｓ， １Ｈ）， ２．１８ （ｓ， １Ｈ）， ２．１３ （ｄ， Ｊ ＝ １０．７ Ｈｚ， ４Ｈ）， １．９６ （ｓ， ２Ｈ）， １．８１ （ｓ， １Ｈ）， １．５３ （ｓ，２Ｈ）， １．１１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ０．９９ － ０．８９ （ｍ， ７Ｈ）， ０．９３ － ０．８１ （ｍ， ２Ｈ）， ０．７８ （ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ０．２８ （ｓ， ３Ｈ）。
実施例Ａ７１。（２Ｓ）－２－（１－｛１－［（２Ｅ）－４－（ジメチルアミノ）ブタ－２－エノイル］アゼチジン－３－イル｝－Ｎ－メチルホルムアミド）－Ｎ－［（８Ｓ，１４Ｓ）－２２－エチル－４－ヒドロキシ－２１－［２－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル］－１８，１８－ジメチル－９，１５－ジオキソ－１６－オキサ－１０，２２，２８－トリアザペンタシクロ［１８．５．２．１２，６，１１０，１４．０２３，２７］ノナコサ－１（２６），２，４，６（２９），２０，２３（２７），２４－ヘプタエン－８－イル］－３－メチルブタンアミドの合成
Figure 2023541236003068
工程１。５℃で、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（アゼチジン－３－カルボニル）－Ｎ－メチル－Ｌ－バリネート（３５０ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）及び（２Ｅ）－４－（ジメチルアミノ）ブタ－２－エン酸（２０１ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（８ｍＬ）との混合物に、Ｔ３Ｐ、ＥｔＯＡｃに５０％（８２７ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１．７ｇ、１３ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（２ｍＬ）溶液を添加した。混合物を１時間撹拌した後、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈した。水層と有機層を分離し、有機層をＨ２Ｏ（３×１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｅ）－Ｎ－（１－（４－（ジメチルアミノ）ブタ－２－エノイル）アゼチジン－３－カルボニル）－Ｎ－メチル－Ｌ－バリネート（２００ｍｇ、３９％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ２０Ｈ３５Ｎ３Ｏ４に対する計算値３８１．３；実測値３８２．３。
工程２。ｔｅｒｔ－ブチル（Ｅ）－Ｎ－（１－（４－（ジメチルアミノ）ブタ－２－エノイル）アゼチジン－３－カルボニル）－Ｎ－メチル－Ｌ－バリネート（１９０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（３ｍＬ）との混合物に、室温でＴＦＡ（１ｍＬ）を添加した。混合物を室温で１時間撹拌した後、減圧下にて濃縮し、（Ｅ）－Ｎ－（１－（４－（ジメチルアミノ）ブタ－２－エノイル）アゼチジン－３－カルボニル）－Ｎ－メチル－Ｌ－バリン（１９０ｍｇ、９０％）を固体として得、これをさらに精製することなく次工程で直接使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ１６Ｈ２７Ｎ３Ｏ４に対する計算値３２５．２；実測値３２６．２。
工程３。５℃で、（６３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－１１－エチル－２５－ヒドロキシ－１２－（２－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－５，７－ジオン（１７２ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）及び（Ｅ）－Ｎ－（１－（４－（ジメチルアミノ）ブタ－２－エノイル）アゼチジン－３－カルボニル）－Ｎ－メチル－Ｌ－バリン（１０５ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（２ｍＬ）との混合物に、ＨＡＴＵ（１３３ｍｇ、０．２９７ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（３４８ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（１ｍＬ）との混合物を添加した。混合物を１時間撹拌した後、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈した。水層と有機層を分離し、有機層をＨ２Ｏ（３×１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣を分取ＴＬＣにより精製して、（２Ｓ）－２－（１－｛１－［（２Ｅ）－４－（ジメチルアミノ）ブタ－２－エノイル］アゼチジン－３－イル｝－Ｎ－メチルホルムアミド）－Ｎ－［（８Ｓ，１４Ｓ）－２２－エチル－４－ヒドロキシ－２１－［２－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル］－１８，１８－ジメチル－９，１５－ジオキソ－１６－オキサ－１０，２２，２８－トリアザペンタシクロ［１８．５．２．１２，６，１１０，１４．０２３，２７］ノナコサ－１（２６），２，４，６（２９），２０，２３（２７），２４－ヘプタエン－８－イル］－３－メチルブタンアミド（４．８ｍｇ、２工程にわたる２％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ５２Ｈ６８Ｎ８Ｏ８に対する計算値９３２．５；実測値９３３．５；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．７１ （ｄ， Ｊ ＝ ３．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．５０ （ｓ， １．５Ｈ）， ８．０８ － ７．８５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６５ － ７．４４ （ｍ， ３Ｈ）， ７．３２ － ７．１４ （ｍ， １Ｈ）， ７．０７ － ６．９５ （ｍ， １Ｈ）， ６．８０ （ｄｔ， Ｊ ＝ ２２．１， ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５５ （ｄ， Ｊ ＝ ３５．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．３０ （ｄ， Ｊ ＝ １５．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．５６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．８， ６．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １９．８， １０．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １５．９， ７．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．４８ － ４．３８ （ｍ， ２Ｈ）， ４．３６ － ４．２３ （ｍ， ３Ｈ）， ４．２２ － ４．１４ （ｍ， １Ｈ）， ３．９６ （ｑｄ， Ｊ ＝ １５．６， ７．９ Ｈｚ， ３Ｈ）， ３．７７ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ２５．８， ２３．４， １１．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．５８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １７．２， ８．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．３８ （ｓ， ２Ｈ）， ３．２５ － ３．１１ （ｍ， ３Ｈ）， ３．０５ － ２．９４ （ｍ， １Ｈ）， ２．９４ － ２．８１ （ｍ， ４Ｈ）， ２．７３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２０．９， １１．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．４５ （ｄ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ５Ｈ）， ２．３２ － ２．０７ （ｍ， ３Ｈ）， １．９２ （ｄ， Ｊ ＝ １３．２ Ｈｚ， １Ｈ）， １．７２ （ｓ， １Ｈ）， １．６４ － １．５１ （ｍ， １Ｈ）， １．１８ （ｔ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．００ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １４．６， １１．８， ８．５ Ｈｚ， ６Ｈ）， ０．９２ － ０．８１ （ｍ， ４Ｈ）， ０．５５ － ０．４１ （ｍ， ３Ｈ）。
実施例Ａ６７。（２Ｅ）－４－（ジメチルアミノ）－Ｎ－（６－｛［（１Ｓ）－１－｛［（８Ｓ，１４Ｓ）－２２－エチル－４－ヒドロキシ－２１－［２－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル］－１８，１８－ジメチル－９，１５－ジオキソ－１６－オキサ－１０，２２，２８－トリアザペンタシクロ［１８．５．２．１２，６，１１０，１４．０２３，２７］ノナコサ－１（２６），２，４，６（２９），２０，２３（２７），２４－ヘプタエン－８－イル］カルボニル｝－２－メチルプロピル］（メチル）カルバモイル｝ピリジン－３－イル）ブタ－２－エナミドの合成
Figure 2023541236003069
工程１。０℃で、（６３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－１１－エチル－２５－ヒドロキシ－１２－（２－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－５，７－ジオン・ＴＦＡ塩（２２５ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）及び（Ｅ）－Ｎ－（５－（４－（ジメチルアミノ）ブタ－２－エナミド）ピコリノイル）－Ｎ－メチル－Ｌ－バリン・ＴＦＡ塩（２６０ｍｇ、粗、０．５６ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（５ｍＬ）との混合物に、ＤＩＰＥＡ（０．４６ｍＬ、２．８ｍｍｏｌ）、続いてＨＡＴＵ（１４０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０～１０℃で１時間撹拌した後、減圧下にて濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、（２Ｅ）－４－（ジメチルアミノ）－Ｎ－（６－｛［（１Ｓ）－１－｛［（８Ｓ，１４Ｓ）－２２－エチル－４－ヒドロキシ－２１－［２－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル］－１８，１８－ジメチル－９，１５－ジオキソ－１６－オキサ－１０，２２，２８－トリアザペンタシクロ［１８．５．２．１２，６，１１０，１４．０２３，２７］ノナコサ－１（２６），２，４，６（２９），２０，２３（２７），２４－ヘプタエン－８－イル］カルボニル｝－２－メチルプロピル］（メチル）カルバモイル｝ピリジン－３－イル）ブタ－２－エナミド・ＴＦＡ塩（２３．３ｍｇ、２工程にわたる８％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｎａ］ Ｃ５４Ｈ６７Ｎ９Ｏ８Ｎａに対する計算値９９２．５；実測値９９２．４；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ９．０５ （ｄ， Ｊ ＝ ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．８５ － ８．７１ （ｍ， １Ｈ）， ８．４３ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ３３．３， １８．０， ２．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ８．０１ － ７．８７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．８３ － ７．７０ （ｍ， １Ｈ）， ７．６０ － ７．４７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３１ － ７．１９ （ｍ， １Ｈ）， ７．０７ － ６．９０ （ｍ， ２Ｈ）， ６．７０ － ６．３６ （ｍ， ３Ｈ）， ５．８１ － ５．６１ （ｍ， １Ｈ）， ４．５０ － ４．２０ （ｍ， ４Ｈ）， ４．０１ － ３．６８ （ｍ， ３Ｈ）， ３．６４ － ３．３５ （ｍ， ５Ｈ）， ３．２７ － ３．０８ （ｍ， ３Ｈ）， ３．０４ － ２．４４ （ｍ， １１Ｈ）， ２．３６ － ２．１０ （ｍ， ３Ｈ）， １．９３ （ｄ， Ｊ ＝ １３．０ Ｈｚ， １Ｈ）， １．６１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ３４．３， ２１．６ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．３９ － １．１６ （ｍ， ３Ｈ）， １．１２ － ０．８１ （ｍ， ６Ｈ）， ０．７８ － ０．４５ （ｍ， ６Ｈ）。
実施例Ａ５４。（２Ｓ）－２－｛１－［（３Ｓ）－１－［（２Ｅ）－４－（ジメチルアミノ）ブタ－２－エノイル］ピロリジン－３－イル］－Ｎ－メチルホルムアミド｝－Ｎ－［（８Ｓ，１４Ｓ）－２２－エチル－４－ヒドロキシ－２１－［２－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル］－１８，１８－ジメチル－９，１５－ジオキソ－１６－オキサ－１０，２２，２８－トリアザペンタシクロ［１８．５．２．１２，６，１１０，１４．０２３，２７］ノナコサ－１（２６），２，４，６（２９），２０，２３（２７），２４－ヘプタエン－８－イル］－３－メチルブタンアミドの合成
Figure 2023541236003070
工程１。室温で、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－メチル－Ｎ－（（Ｓ）－ピロリジン－３－カルボニル）－Ｌ－バリネート（２１０ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（４ｍＬ）との混合物に、４－（ジメチルアミノ）－４－メチルペンタ－２－イノン酸（４５０ｍｇ、２．９ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１．２ｍＬ、７．３ｍｍｏｌ）、及びＨＡＴＵ（３３２ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１時間撹拌した後、ＥｔＯＡｃで希釈し、混合物をＨ２Ｏ、ブラインで洗浄してＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（（Ｓ）－１－（４－（ジメチルアミノ）－４－メチルペンタ－２－イノイル）ピロリジン－３－カルボニル）－Ｎ－メチル－Ｌ－バリネート（１４０ｍｇ、４５％収率）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ２３Ｈ３９Ｎ３Ｏ４に対する計算値４２１．３；実測値４２２．３。
工程２。ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（（Ｓ）－１－（４－（ジメチルアミノ）－４－メチルペンタ－２－イノイル）ピロリジン－３－カルボニル）－Ｎ－メチル－Ｌ－バリネート（１３０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（２ｍＬ）及びＴＦＡ（１ｍＬ）との混合物を、室温で９０分間撹拌した。混合物を減圧下にて濃縮して、Ｎ－（（Ｓ）－１－（４－（ジメチルアミノ）－４－メチルペンタ－２－イノイル）ピロリジン－３－カルボニル）－Ｎ－メチル－Ｌ－バリンＴＦＡ塩（１５０ｍｇ）を油として得、これをさらに精製することなく次工程で直接使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ１９Ｈ３１Ｎ３Ｏ４に対する計算値３６５．２；実測値３６６．２。
工程３。（２Ｓ）－２－｛１－［（３Ｓ）－１－［（２Ｅ）－４－（ジメチルアミノ）ブタ－２－エノイル］ピロリジン－３－イル］－Ｎ－メチルホルムアミド｝－Ｎ－［（８Ｓ，１４Ｓ）－２２－エチル－４－ヒドロキシ－２１－［２－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル］－１８，１８－ジメチル－９，１５－ジオキソ－１６－オキサ－１０，２２，２８－トリアザペンタシクロ［１８．５．２．１２，６，１１０，１４．０２３，２７］ノナコサ－１（２６），２，４，６（２９），２０，２３（２７），２４－ヘプタエン－８－イル］－３－メチルブタンアミド・ＴＦＡ塩を除いて、１－アクリロイル－Ｎ－（（２Ｓ）－１－（（（６３Ｓ，４Ｓ）－１１－エチル－２５－ヒドロキシ－１２－（２－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）－Ｎ－メチルアゼチキン－３－カルボキサミドと同様の方法で、（３Ｓ）－１－（４－（ジメチルアミノ）－４－メチルペンタ－２－イノイル）－Ｎ－（（２Ｓ）－１－（（（６３Ｓ，４Ｓ）－１１－エチル－２５－ヒドロキシ－１２－（２－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）－Ｎ－メチルピロリジン－３－カルボキサミド・ＴＦＡ塩を合成した。（１２０ｍｇ、２工程にわたる５４％収率）を固体として。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．７６ － ８．６８ （ｍ， １Ｈ）， ８．４４ （ｓ， １Ｈ）， ８．０２ － ７．９４ （ｍ， １Ｈ）， ７．９４ － ７．８４ （ｍ， １Ｈ）， ７．６５ － ７．４３ （ｍ， ３Ｈ）， ７．２７ － ７．１４ （ｍ， １Ｈ）， ７．０６ － ６．９６ （ｍ， １Ｈ）， ６．６５ － ６．４８ （ｍ， １Ｈ）， ５．６２ － ５．４６ （ｍ， １Ｈ）， ４．８１ － ４．５７ （ｍ， １Ｈ）， ４．４６ － ４．２２ （ｍ， ３Ｈ）， ４．１０ － ３．３５ （ｍ， １１Ｈ）， ３．２６ － ２．９３ （ｍ， ６Ｈ）， ２．９１ － ２．５１ （ｍ， ４Ｈ）， ２．４２ － ２．０９ （ｍ， ９Ｈ）， １．９５ － １．８７ （ｍ， １Ｈ）， １．８５ － １．４０ （ｍ， ６Ｈ）， １．３８ － １．１０ （ｍ， ６Ｈ）， １．０７ － ０．８１ （ｍ， ９Ｈ）， ０．５６ － ０．３８ （ｍ， ３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ５２Ｈ６８Ｎ８Ｏ８実測値９４７．７。
実施例Ａ９５。（２Ｓ）－Ｎ－［（８Ｓ，１４Ｓ）－２２－エチル－４－ヒドロキシ－２１－［２－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル］－１８，１８－ジメチル－９，１５－ジオキソ－１６－オキサ－１０，２２，２８－トリアザペンタシクロ［１８．５．２．１２，６，１１０，１４．０２３，２７］ノナコサ－１（２６），２，４，６（２９），２０，２３（２７），２４－ヘプタエン－８－イル］－３－メチル－２－｛Ｎ－メチル－１－［（３Ｓ）－１－［４－（モルホリン－４－イル）ブタ－２－イノイル］ピロリジン－３－イル］ホルムアミド｝ブタンアミドの合成
Figure 2023541236003071
工程１。ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－３－メチル－２－［Ｎ－メチル－１－（３Ｓ）－ピロリジン－３－イルホルムアミド］ブタノエート（５００ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）、４－（モルホリン－４－イル）ブタ－２－イノン酸（１．４９ｇ、８．８ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（６８２ｍｇ、５．３ｍｍｏｌ）、及びＣＩＰ（６３５ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（５ｍＬ）との混合物を、０℃で２時間撹拌した。混合物を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－メチル－Ｎ－（（Ｓ）－１－（４－モルホリノブタ－２－イノイル）ピロリジン－３－カルボニル）－Ｌ－バリネート（１５０ｍｇ、１９％収率）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ２３Ｈ３７Ｎ３Ｏ５に対する計算値４３５．３；実測値４３６．５。
工程２。ｔｅｒｔ－ブチルＮ－メチル－Ｎ－（（Ｓ）－１－（４－モルホリノブタ－２－イノイル）ピロリジン－３－カルボニル）－Ｌ－バリネート（２５０ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（５ｍＬ）及びＴＦＡ（２．５ｍＬ）との混合物を、室温で２時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、（２Ｓ）－３－メチル－２－［Ｎ－メチル－１－［（３Ｓ）－１－［４－（モルホリン－４－イル）ブタ－２－イノイル］ピロリジン－３－イル］ホルムアミド］酪酸（３１０ｍｇ、粗）を油として得、これをさらに精製することなく次工程で直接使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ１９Ｈ２９Ｎ３Ｏ５に対する計算値３７９．２；実測値３８０．２。
工程３。（６３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－１１－エチル－２５－ヒドロキシ－１２－（２－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－５，７－ジオン（２５０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（５１６ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ）、（２Ｓ）－３－メチル－２－［Ｎ－メチル－１－［（３Ｓ）－１－［４－（モルホリン－４－イル）ブタ－２－イノイル］ピロリジン－３－イル］ホルムアミド］酪酸（１８２ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、及びＣＯＭＵ（２０５ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（３ｍＬ）との混合物を、－２０℃で２時間撹拌した。混合物をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈した後、ＥｔＯＡｃで抽出し（３×１０ｍＬ）、合わせた有機層をブラインで洗浄し（３×１０ｍＬ）、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過した。混合物を減圧下で濃縮し、残渣を逆相シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、（２Ｓ）－Ｎ－［（８Ｓ，１４Ｓ）－２２－エチル－４－ヒドロキシ－２１－［２－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル］－１８，１８－ジメチル－９，１５－ジオキソ－１６－オキサ－１０，２２，２８－トリアザペンタシクロ［１８．５．２．１２，６，１１０，１４．０２３，２７］ノナコサ－１（２６），２，４，６（２９），２０，２３（２７），２４－ヘプタエン－８－イル］－３－メチル－２－｛Ｎ－メチル－１－［（３Ｓ）－１－［４－（モルホリン－４－イル）ブタ－２－イノイル］ピロリジン－３－イル］ホルムアミド｝ブタンアミド（２０７ｍｇ、５３％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ５５Ｈ７０Ｎ８Ｏ９に対する計算値９８６．５；実測値９８７．８；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．３９ － ９．２８ （ｍ， １Ｈ）， ８．７４ （ｔ， Ｊ ＝ ４．８， １Ｈ）， ８．７０ － ８．０４ （ｍ， １Ｈ）， ７．９８ － ７．９０ （ｍ， １．５Ｈ）， ７．８２ （ｄ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， ０．５Ｈ）， ７．６３ － ７．４６ （ｍ， ３Ｈ）， ７．２６ － ７．１０ （ｍ， １Ｈ）， ７．０３ （ｓ， １Ｈ）， ６．５８ － ６．４３ （ｍ， １Ｈ）， ５．４４ － ５．３０ （ｍ， １Ｈ）， ５．０６ （ｑ， ０．５Ｈ）， ４．７２ （ｔ， Ｊ ＝ １１．０ ， ０．５Ｈ）， ４．３９ － ４．２０ （ｍ， ３Ｈ）， ４．１５ （ｄ， Ｊ ＝ １１．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０９ － ３．８５ （ｍ， ４Ｈ）， ３．６６ （ｓ， ２Ｈ）， ３．６５ － ３．５８ （ｍ， ４Ｈ）， ３．５８ － ３．５５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５５ － ３．４８ （ｍ， ３Ｈ）， ３．４７ － ３．４１ （ｍ， ３Ｈ）， ３．３１ （ｓ， ２Ｈ）， ３．１０ （ｓ， ２Ｈ）， ２．９２ （ｓ， １Ｈ）， ２．８９ － ２．６５ （ｍ， ５Ｈ）， ２．６８ （ｓ， １Ｈ）， ２．４５ － ２．３８ （ｍ ， １Ｈ）， ２．２９ － ２．２４ （ｍ， １Ｈ）， ２．２３ － １．９９ （ｍ， ３Ｈ）， １．８２ （ｄ， Ｊ ＝ １２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， １．７６ － １．６２ （ｍ， １Ｈ）， １．６１ － １．４５ （ｍ， １Ｈ）， １．１４ － １．０４ （ｍ， ２Ｈ）， １．０２ － ０．９２ （ｍ， ３Ｈ）， ０．９１ － ０．８６ （ｍ， ３Ｈ）， ０．８３ － ０．７７ （ｍ， ３Ｈ）， ０．７７ － ０．７０ （ｍ， ２Ｈ）， ０．５０ － ０．３５ （ｍ， ３Ｈ）。
実施例Ａ１４５。（２Ｓ）－２－｛１－［（３Ｓ）－１－（ブタ－２－イノイル）ピロリジン－３－イル］－Ｎ－メチルホルムアミド｝－Ｎ－［（８Ｓ，１４Ｓ，２０Ｍ）－２２－エチル－４－ヒドロキシ－２１－｛２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン－３－イル｝－１８，１８－ジメチル－９，１５－ジオキソ－１６－オキサ－１０，２２，２８－トリアザペンタシクロ［１８．５．２．１２，６，１１０，１４．０２３，２７］ノナコサ－１（２６），２，４，６（２９），２０，２３（２７），２４－ヘプタエン－８－イル］－３－メチルブタンアミドの２つのアトロプ異性体の合成
Figure 2023541236003072
工程１。Ａｒの雰囲気下、０℃で、ブタ－２－イノン酸（２２２ｍｇ）及びＣＩＰ（５８８ｍｇ）の、ＡＣＮ（８ｍＬ）との混合物に、ＤＩＰＥＡ（６８１ｍｇ）を添加した。混合物を０℃で撹拌した後、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－メチル－Ｎ－（（Ｓ）－ピロリジン－３－カルボニル）－Ｌ－バリネート（５００ｍｇ）のＡＣＮ（３ｍＬ）溶液を滴加し、混合物を０℃で２時間撹拌した。ＥｔＯＡｃを添加し、混合物をブラインで洗浄し（３×２０ｍＬ）て無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（（Ｓ）－１－（ブタ－２－イノイル）ピロリジン－３－カルボニル）－Ｎ－メチル－Ｌ－バリネートを固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ１９Ｈ３０Ｎ２Ｏ４に対する計算値３５０．２；実測値３５２．１。
工程２。ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（（Ｓ）－１－（ブタ－２－イノイル）ピロリジン－３－カルボニル）－Ｎ－メチル－Ｌ－バリネート（２００ｍｇ）の、ＤＣＭ（４ｍＬ）及びＴＦＡ（２ｍＬ）との混合物を、０℃で２時間撹拌した。トルエン（４ｍＬ×２）を使用した、Ｈ２Ｏの共沸除去により混合物を減圧下で濃縮し、Ｎ－（（Ｓ）－１－（ブタ－２－イノイル）ピロリジン－３－カルバモイル）－Ｎ－メチル－Ｌ－バリネートを固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ１５Ｈ２２Ｎ２Ｏ４に対する計算値２９４．２；実測値２９．２。
工程３。（２Ｓ）－３－メチル－２－［Ｎ－メチル－１－［（３Ｓ）－１－［４－（モルホリン－４－イル）ブタ－２－イノイル］ピロリジン－３－イル］ホルムアミド］酪酸を、Ｎ－（（Ｓ）－１－（ブタ－２－イノイル）ピロリジン－３－カルバモイル）－Ｎ－メチル－Ｌ－バリネートで置き換えたことを除いて、（２Ｓ）－Ｎ－［（８Ｓ，１４Ｓ）－２２－エチル－４－ヒドロキシ－２１－［２－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル］－１８，１８－ジメチル－９，１５－ジオキソ－１６－オキサ－１０，２２，２８－トリアザペンタシクロ［１８．５．２．１２，６，１１０，１４．０２３，２７］ノナコサ－１（２６），２，４，６（２９），２０，２３（２７），２４－ヘプタエン－８－イル］－３－メチル－２－｛Ｎ－メチル－１－［（３Ｓ）－１－［４－（モルホリン－４－イル）ブタ－２－イノイル］ピロリジン－３－イル］ホルムアミド｝ブタンアミドと同様の方法で、（２Ｓ）－２－｛１－［（３Ｓ）－１－（ブタ－２－イノイル）ピロリジン－３－イル］－Ｎ－メチルホルムアミド｝－Ｎ－［（８Ｓ，１４Ｓ，２０Ｍ）－２２－エチル－４－ヒドロキシ－２１－｛２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン－３－イル｝－１８，１８－ジメチル－９，１５－ジオキソ－１６－オキサ－１０，２２，２８－トリアザペンタシクロ［１８．５．２．１２，６，１１０，１４．０２３，２７］ノナコサ－１（２６），２，４，６（２９），２０，２３（２７），２４－ヘプタエン－８－イル］－３－メチルブタンアミドの２つのアトロプ異性体を合成した。（４３．３ｍｇ、１２％収率）及び（３３ｍｇ、９％収率）を、共に固体として。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ５２Ｈ６５Ｎ７Ｏ８に対する計算値９１５．５；実測値９１６．７；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．３４ － ９．２７ （ｍ， １Ｈ）， ８．７８ （ｔ， Ｊ ＝ ２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．６８ （ｔ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， ０．５Ｈ）， ８．２０ － ８．１１ （ｍ， ０．６Ｈ）， ７．９５ （ｄｄｔ， Ｊ ＝ ５．４， ３．５， １．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．６３ － ７．６０（ｍ， １Ｈ）， ７．６１ － ７．４９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１３ （ｓ， １Ｈ）， ７．０３ （ｄ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６０ － ６．４９ （ｄ， Ｊ ＝ ３５．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．４３ － ５．３９ （ｍ， １Ｈ）， ５．１２ － ５．００ （ｍ， ０．７Ｈ）， ４．７４ （ｄ， Ｊ ＝ １０．６ Ｈｚ， ０．４Ｈ）， ４．３２ － ４．２５ （ｍ， １Ｈ）， ４．１８ － ３．８５ （ｍ， ５Ｈ）， ３．８１ － ３．４５ （ｍ， ８Ｈ）， ３．１８ － ３．０２ （ｍ， ５Ｈ）， ２．９３ － ２．８０ （ｍ， ４Ｈ）， ２．８０ － ２．７０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４２ － ２．３６ （ｍ， １Ｈ）， ２．３１ － ２．２０ （ｍ， １Ｈ）， ２．１８ － １．９６ （ｍ， ６Ｈ）， １．８５ － １．７４ （ｍ， １Ｈ）， １．７４ － １．６３ （ｍ， １Ｈ）， １．６ ２－ １．４２ （ｍ， １Ｈ）， １．３２ － １．１６ （ｍ， ４Ｈ）， １．１５－１．０５ （ｔ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， ４Ｈ）， １．０４ － ０．９５ （ｍ， ２Ｈ）， ０．９５ － ０．８５ （ｍ， ５Ｈ）， ０．６８ － ０．５２（ｍ， ４Ｈ）， ０．５２ － ０．３７ （ｍ， ４Ｈ）、及び、ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ５２Ｈ６５Ｎ７Ｏ８に対する計算値９１５．５；実測値９１６．７；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．３６ － ９．２８ （ｍ， １Ｈ）， ８．７７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．７， １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．６２ － ８．５７ （ｍ， ０．５Ｈ）， ８．１５ － ８．０７ （ｍ， ０．５Ｈ）， ７．９５ （ｓ， １Ｈ）， ７．８７ － ７．８１ （ｍ， １Ｈ）， ７．６５ － ７．５１ （ｍ， ３Ｈ）， ７．３７ － ７．２５ （ｍ， １Ｈ）， ７．１０ － ７．０３ （ｍ， １Ｈ）， ６．５４ （ｄ， Ｊ ＝ ３５．５Ｈｚ， １Ｈ）， ５．５２ － ５．２１ （ｍ， ２Ｈ）， ４．７８ － ４．６６ （ｍ， ０．５Ｈ）， ４．３４ － ４．２０ （ｍ， ３Ｈ）， ４．１５ － ３．８５（ｍ， ４Ｈ）， ３．８５ － ３．４２ （ｍ， ７Ｈ）， ３．２２ － ３．１１（ｍ， ３Ｈ）， ２．９７－ ２．７２ （ｍ， ７Ｈ）， ２．６２ － ２．５４ （ｍ， １Ｈ）， ２．２８ － １．９６ （ｍ， ７Ｈ）， １．９５ － １．７４ （ｍ， ２Ｈ）， １．７３ － １．４４ （ｍ， ２Ｈ）， １．４２ － １．３７ （ｍ， ３Ｈ）， １．２８ － １．１４ （ｍ， １Ｈ）， １．０３ － ０．８５ （ｍ， ６Ｈ）， ０．８３ － ０．７２ （ｍ， ７Ｈ）， ０．７１ － ０．５５ （ｍ， ３Ｈ）。
実施例Ａ２８。（２Ｓ）－Ｎ－［（８Ｓ，１４Ｓ）－２２－エチル－４－ヒドロキシ－２１－［４－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル］－１８，１８－ジメチル－９，１５－ジオキソ－１６－オキサ－１０，２２，２８－トリアザペンタシクロ［１８．５．２．１＾［２，６］．１＾［１０，１４］．０＾［２３，２７］］ノナコサ－１（２６），２，４，６（２９），２０，２３（２７），２４－ヘプタエン－８－イル］－３－メチル－２－［Ｎ－メチル－１－［（３Ｓ）－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－３－イル］ホルムアミド］ブタンアミドの合成
Figure 2023541236003073
工程１。Ａｒの雰囲気下、室温で、３－ブロモ－４－（メトキシメチル）ピリジン（１．００ｇ、５．０ｍｍｏｌ）、４，４，５，５－テトラメチル－２－（テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，３，２－ジオキサボロラン（１．５１ｇ、５．９ｍｍｏｌ）、及びＫＯＡｃ（１．２１ｇ、１２．３ｍｍｏｌ）の、トルエン（１０ｍＬ）との混合物に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３６２ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１１０℃まで添加し、一晩撹拌した後、減圧下にて濃縮し、４－（メトキシメチル）－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジンを得、これをさらに精製することなく、直接、次工程にて直接使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ１３Ｈ２０ＢＮＯ３に対する計算値２４９．２；実測値２５０．３。
工程２。Ａｒの雰囲気下、室温で、４－（メトキシメチル）－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン（２９０ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（３７１ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ）、及び、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（８Ｓ，１４Ｓ）－２１－ヨード－１８，１８－ジメチル－９，１５－ジオキソ－４－［（トリイソプロピルシリル）オキシ］－１６－オキサ－１０，２２，２８－トリアザペンタシクロ［１８．５．２．１＾［２，６］．１＾［１０，１４］．０＾［２３，２７］］ノナコサ－１（２６），２，４，６（２９），２０，２３（２７），２４－ヘプタン－８－イル］カルバメート（５００ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）の、１，４－ジオキサン（５ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１ｍＬ）との混合物に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（４３ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を７０℃まで加熱して２時間撹拌した後、Ｈ２Ｏを添加し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（２×１０ｍＬ）。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（８Ｓ，１４Ｓ）－２１－［４－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル］－１８，１８－ジメチル－９，１５－ジオキソ－４－［（トリイソプロピルシリル）オキシ］－１６－オキサ－１０，２２，２８－トリアザペンタシクロ［１８．５．２．１＾［２，６］．１＾［１０，１４］．０＾［２３，２７］］ノナコサ－１（２６），２，４，６（２９），２０，２３（２７），２４－ヘプタン－８－イル］カルバメート（３７０ｍｇ、７４％収率）をフォームとして得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ４８Ｈ６７Ｎ５Ｏ７Ｓｉに対する計算値８５３．６；実測値８５４．６。
工程３。ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（８Ｓ，１４Ｓ）－２１－［４－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル］－１８，１８－ジメチル－９，１５－ジオキソ－４－［（トリイソプロピルシリル）オキシ］－１６－オキサ－１０，２２，２８－トリアザペンタシクロ［１８．５．２．１＾［２，６］．１＾［１０，１４］．０＾［２３，２７］］ノナコサ－１（２６），２，４，６（２９），２０，２３（２７），２４－ヘプタン－８－イル］カルバメート（３５０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（２６７ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）、及びＥｔＩ（１２８ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（４ｍＬ）との混合物を、３５℃で一晩撹拌した。Ｈ２Ｏを添加し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（２×１５ｍＬ）。合わせた有機層をブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（８Ｓ，１４Ｓ）－２２－エチル－２１－［４－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル］－１８，１８－ジメチル－９，１５－ジオキソ－４－［（トリイソプロピルシリル）オキシ］－１６－オキサ－１０，２２，２８－トリアザペンタシクロ［１８．５．２．１＾［２，６］．１＾［１０，１４］．０＾［２３，２７］］ノナコサ－１（２６），２，４，６（２９），２０，２３（２７），２４－ヘプタン－８－イル］カルバメート（３５０ｍｇ、９７％収率）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ５０Ｈ７１Ｎ５Ｏ７Ｓｉに対する計算値８８１．５；実測値８８２．６。
工程４。Ａｒの雰囲気下、０℃で、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（８Ｓ，１４Ｓ）－２２－エチル－２１－［４－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル］－１８，１８－ジメチル－９，１５－ジオキソ－４－［（トリイソプロピルシリル）オキシ］－１６－オキサ－１０，２２，２８－トリアザペンタシクロ［１８．５．２．１＾［２，６］．１＾［１０，１４］．０＾［２３，２７］］ノナコサ－１（２６），２，４，６（２９），２０，２３（２７），２４－ヘプタン－８－イル］カルバメート（３５０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）、及び、１Ｍの、ＴＢＡＦのＴＨＦ溶液（０．４８ｍＬ、０．４８０ｍｍｏｌの、ＴＨＦ（３ｍＬ）との混合物を１時間撹拌した。混合物を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（８Ｓ，１４Ｓ）－２２－エチル－４－ヒドロキシ－２１－［４－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル］－１８，１８－ジメチル－９，１５－ジオキソ－１６－オキサ－１０，２２，２８－トリアザペンタシクロ［１８．５．２．１＾［２，６］．１＾［１０，１４］．０＾［２３，２７］］ノナコサ－１（２６），２，４，６（２９），２０，２３（２７），２４－ヘプタエン－８－イル］カルバメート（２３０ｍｇ、８０％収率）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ４１Ｈ５１Ｎ５Ｏ７に対する計算値：７２６．３９実測値７２６．６。
工程５。Ａｒの雰囲気下、０℃で、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（８Ｓ，１４Ｓ）－２２－エチル－４－ヒドロキシ－２１－［４－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル］－１８，１８－ジメチル－９，１５－ジオキソ－１６－オキサ－１０，２２，２８－トリアザペンタシクロ［１８．５．２．１＾［２，６］．１＾［１０，１４］．０＾［２３，２７］］ノナコサ－１（２６），２，４，６（２９），２０，２３（２７），２４－ヘプタエン－８－イル］カルバメート（２００ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）の、１，４－ジオキサン（２ｍＬ）との混合物に、１，４－ジオキサン（２ｍＬ、８ｍｍｏｌ）中の４Ｍ ＨＣｌを添加した。混合物を室温まで温めて一晩撹拌した後、減圧下にて濃縮し、（８Ｓ，１４Ｓ）－８－アミノ－２２－エチル－４－ヒドロキシ－２１－［４－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル］－１８，１８－ジメチル－１６－オキサ－１０，２２，２８－トリアザペンタシクロ［１８．５．２．１＾［２，６］．１＾［１０，１４］．０＾［２３，２７］］ノナコサ－１（２６），２，４，６（２９），２０，２３（２７），２４－ヘプタエン－９，１５－ジオン（２００ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ３６Ｈ４３Ｎ５Ｏ５に対する計算値６２５．３；実測値６２６．５。
工程６。０℃で、（２Ｓ）－３－メチル－２－［Ｎ－メチル－１－［（３Ｓ）－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－３－イル］ホルムアミド］酪酸（１０８ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）及び（８Ｓ，１４Ｓ）－８－アミノ－２２－エチル－４－ヒドロキシ－２１－［４－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル］－１８，１８－ジメチル－１６－オキサ－１０，２２，２８－トリアザペンタシクロ［１８．５．２．１＾［２，６］．１＾［１０，１４］．０＾［２３，２７］］ノナコサ－１（２６），２，４，６（２９），２０，２３（２７），２４－ヘプタエン－９，１５－ジオン（２００ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（３ｍＬ）との混合物に、ＤＩＰＥＡ（１６５ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）及びＣＯＭＵ（２７４ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）を小分けにして添加した。混合物を０℃で２時間撹拌した後、Ｈ２Ｏを添加し、ＥｔＯＡｃで抽出した（２×１０ｍＬ）。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー、続いて分取ＨＰＬＣにより精製し（２Ｓ）－Ｎ－［（８Ｓ，１４Ｓ）－２２－エチル－４－ヒドロキシ－２１－［４－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル］－１８，１８－ジメチル－９，１５－ジオキソ－１６－オキサ－１０，２２，２８－トリアザペンタシクロ［１８．５．２．１＾［２，６］．１＾［１０，１４］．０＾［２３，２７］］ノナコサ－１（２６），２，４，６（２９），２０，２３（２７），２４－ヘプタエン－８－イル］－３－メチル－２－［Ｎ－メチル－１－［（３Ｓ）－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－３－イル］ホルムアミド］ブタンアミド（１６ｍｇ、５．６％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ５０Ｈ６３Ｎ７Ｏ８に対する計算値８８９．５；実測値８９０．７；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．３３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．１， ６．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．７９ － ８．４６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．９３ （ｓ， １Ｈ）， ７．６８ － ７．５８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５３ （ｔ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２６ － ６．９８ （ｍ， ２Ｈ）， ６．７１ － ６．４７ （ｍ， ２Ｈ）， ６．２４ － ６．０７ （ｍ， １Ｈ）， ５．８０ － ５．６０ （ｍ， １Ｈ）， ５．４９ － ５．１８ （ｍ， １Ｈ）， ４．４５ － ４．０７ （ｍ， ４Ｈ）， ４．０８ － ３．８７ （ｍ， ３Ｈ）， ３．８７ － ３．６４ （ｍ， ４Ｈ）， ３．６４ － ３．４０ （ｍ， ５Ｈ）， ３．３４ （ｓ， ２Ｈ）， ３．３０ （ｓ， ２Ｈ）， ３．２３ （ｄ， Ｊ ＝ １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９４ － ２．７４ （ｍ， ６Ｈ）， ２．１６ － ２．０１ （ｍ， ３Ｈ）， １．８２ － １．４７ （ｍ， ３Ｈ）， １．０８ （ｑ， Ｊ ＝ ８．９， ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， １．００ － ０．８８ （ｍ， ６Ｈ）， ０．８２ （ｄ， Ｊ ＝ １０．８ Ｈｚ， ４Ｈ）， ０．７６ － ０．６６ （ｍ， ２Ｈ）， ０．４４ （ｄ， Ｊ ＝ １４．２ Ｈｚ， ３Ｈ）。
実施例Ａ３１６。（２Ｒ）－２－（（（１－（４－（ジメチルアミノ）－４－メチルペンタ－２－イノイル）アゼチジン－３－イル）オキシ）メチル）－Ｎ－（（６３Ｓ，４Ｓ）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）－３－メチルブタンアミドの合成
Figure 2023541236003074
工程１。２－（（（１－（（ベンジルオキシ）カルボニル）アゼチジン－３－イル）オキシ）メチル）－３－メチル酪酸（６５０ｍｇ、２ｍｍｏｌ）及びジ－ｔｅｒｔ－ブチルジカーボネート（８８３ｍｇ、４ｍｍｏｌ）の、ｔＢｕＯＨ（１０ｍＬ）との混合物に、４－ジメチルアミノピリジン（１２４ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を３０℃まで加熱して１時間撹拌した後、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（５０ｍＬ×３）。合わせた有機層を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ベンジル３－（２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３－メチルブトキシ）アゼチジン－１－カルボキシレート（４５０ｍｇ、５６％収率）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｎａ］ Ｃ２１Ｈ３１ＮＯ５Ｎａに対する計算値４００．２；実測値４００．２。
工程２。ベンジル３－（２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３－メチルブトキシ）アゼチジン－１－カルボキシレート（４５０ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）及びＰｄ／Ｃ（５０ｍｇ）の、ＴＨＦ（３０ｍＬ）との混合物を２時間、Ｈ２雰囲気下（１５ｐｓｉ）で撹拌した。混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル２－（（アゼチジン－３－イルオキシ）メチル）－３－メチルブタノエート（３００ｍｇ、１００％収率）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ１３Ｈ２６ＮＯ３に対する計算値２４３．２；実測値２４４．２；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ４．３５ － ４．２５ （ｍ， １Ｈ）， ３．７１ － ３．６３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６３ － ３．５６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５０ （ｔ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．４３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．０， ４．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３７ － ２．２６ （ｍ， １Ｈ）， ２．２１ （ｂｒ． ｓ， １Ｈ）， １．９２ － １．８１ （ｍ， １Ｈ）， １．４７ （ｓ， ９Ｈ）， ０．９３ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ６Ｈ）。
工程３。０℃で、ｔｅｒｔ－ブチル２－（（アゼチジン－３－イルオキシ）メチル）－３－メチルブタノエート（２７０ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）、４－（ジメチルアミノ）－４－メチルペンタ－２－イノン酸（８６０ｍｇ、５．５５ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（１．５６ｇ、１１．１ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（２０ｍＬ）との混合物に、Ｔ３Ｐ（２．１２ｇ、６．７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０℃で１時間撹拌し、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈した後、Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ×５）、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチル２－（（（１－（４－（ジメチルアミノ）－４－メチルペンタ－２－イノイル）アゼチジン－３－イル）オキシ）メチル）－３－メチルブタノエート（２００ｍｇ、４７％収率）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ２１Ｈ３６Ｎ２Ｏ４に対する計算値３８０．３；実測値３８１．３。
工程４。ｔｅｒｔ－ブチル２－（（（１－（４－（ジメチルアミノ）－４－メチルペンタ－２－イノイル）アゼチジン－３－イル）オキシ）メチル）－３－メチルブタノエート（１９０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（４ｍＬ）との混合物に、ＴＦＡ（２ｍＬ）を添加した。混合物を１時間撹拌した後、減圧下にて濃縮し、２－（（（１－（４－（ジメチルアミノ）－４－メチルペンタ－２－イノイル）アゼチジン－３－イル）オキシ）メチル）－３－メチル酪酸（１６２ｍｇ、１００％収率）を油として得、これをさらに精製することなく次工程で直接使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ－Ｈ］Ｃ１７Ｈ２８Ｎ２Ｏ５に対する計算値：３３９．１９；実測値３３９．２。
工程５。室温で、（２Ｓ）－３－（３－ブロモフェニル）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］プロパン酸（１００ｇ、２９０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１Ｌ）溶液に、ＮａＨＣＯ３（４８．８ｇ、５８１．１ｍｍｏｌ）及びＭｅＩ（６１．９ｇ、４３５．８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１６時間撹拌した後、Ｈ２Ｏ（１Ｌ）でクエンチしてＥｔＯＡｃで抽出した（３×１Ｌ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（３×５００ｍＬ）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（１３％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製して、メチル（Ｓ）－３－（３－ブロモフェニル）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロパノエート（１０９ｇ、粗）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｎａ］ Ｃ１５Ｈ２０ＢｒＮＯ４に対する計算値３８０．０５；実測値３８０．０。
工程６。メチル（２Ｓ）－３－（３－ブロモフェニル）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］プロパノエート（１０８ｇ、３０１．５ｍｍｏｌ）及びビス（ピナコラト）ジボロン（９９．５３ｇ、３９１．９３ｍｍｏｌ）の、１，４－ジオキサン（３．２Ｌ）との撹拌溶液に、ＫＯＡｃ（７３．９７ｇ、７５３．７０ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２２．０６ｇ、３０．１５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を９０℃まで３時間加熱した後室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃで抽出した（２×３Ｌ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（３×８００ｍＬ）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（５％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製して、メチル（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）プロパノエート（９６ｇ、７８．６％収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｎａ］ Ｃ２１Ｈ３２ＢＮＯ６に対する計算値４２８．２２；実測値４２８．１。
工程７。メチル（２Ｓ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－３－［３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル］プロパノエート（９４ｇ、２３１．９ｍｍｏｌ）及び３－（５－ブロモ－１Ｈ－インドール－３－イル）－２，２－ジメチルプロピルアセテート（７５．１９ｇ、２３１．９３ｍｍｏｌ）の、１，４－ジオキサン（１．５Ｌ）及びＨ２Ｏ（３００ｍＬ）との混合物に、Ｋ２ＣＯ３（６４．１１ｇ、４６３．８５ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＤｔＢＰＦ）Ｃｌ２（１５．１２ｇ、２３．１９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を７０℃まで加熱し、４時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出し（２×２Ｌ）、合わせた有機層をブラインで洗浄し（３×６００ｍＬ）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（２０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製して、メチル（Ｓ）－３－（３－（３－（３－アセトキシ－２，２－ジメチルプロピル）－１Ｈ－インドール－５－イル）フェニル）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロパノエート（１３０ｍｇ、粗）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ３０Ｈ３８Ｎ２Ｏ６に対する計算値５２３．２８；実測値５２３．１。
工程８。－１０℃で、メチル（２Ｓ）－３－（３－［３－［３－（アセトキシ）－２，２－ジメチルプロピル］－１Ｈ－インドール－５－イル］フェニル）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］プロパノエート（９５．０ｇ、１８１．８ｍｍｏｌ）及びヨウ素（３６．９１ｇ、１４５．４１ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（１Ｌ）溶液に、ＡｇＯＴｆ（７０．０ｇ、２７２．７ｍｍｏｌ）及びＮａＨＣＯ３（２２．９ｇ、２７２．６５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を３０分間撹拌した後、０℃で飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（１００ｍＬ）を添加することでクエンチした。得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出し（３×１Ｌ）、合わせた有機層をブラインで洗浄し（３×５００ｍＬ）てＮａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。残渣残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（５０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製して、メチル（Ｓ）－３－（３－（３－（３－アセトキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－ヨード－１Ｈ－インドール－５－イル）フェニル）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロパノエート（４９．３ｇ、４１．８％収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ３０Ｈ３７ＩＮ２Ｏ６に対する計算値：６４９．１８；実測値６４９．１。
工程９。メチル（２Ｓ）－３－（３－［３－［３－（アセチルオキシ）－２，２－ジメチルプロピル］－２－ヨード－１Ｈ－インドール－５－イル］フェニル）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］プロパノエート（６０ｇ、９２．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６００ｍＬ）溶液に、ＬｉＯＨ Ｈ２Ｏ（１９．４１ｇ、４６２．５ｍｍｏｌ）の水溶液（４６０ｍＬ）を添加した。得られた溶液を一晩撹拌した後、ＨＣｌ（１Ｍ）によりｐＨを６に調整した。得られた溶液をＥｔＯＡｃで抽出し（２×５００ｍＬ）、合わせた有機層を飽和ブラインで洗浄し（２×５００ｍＬ）てＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下にて濃縮して、（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（３－（３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－ヨード－１Ｈ－インドール－５－イル）フェニル）プロパン酸（４５ｇ、８２．１％収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｎａ］ Ｃ２７Ｈ３３ＩＮ２Ｏ６に対する計算値６１５．１３；実測値６１５．１。
工程１０。（２Ｓ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－３－［３－［３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－ヨード－１Ｈ－インドール－５－イル］フェニル］プロパン酸（３０ｇ、５０．６ｍｍｏｌ）及びメチル（３Ｓ）－１，２－ジアジナン－３－カルボキシレート（１０．９ｇ、７５．９ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（４００ｍＬ）溶液に、ＮＭＭ（４０．９７ｇ、４０５．０８ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（２．０５ｇ、１５．１９ｍｍｏｌ）、及びＥＤＣＩ（１９．４１ｇ、１０１．２７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を一晩撹拌した後、混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（２×２００ｍＬ）及び飽和ブライン（２×２００ｍＬ）で洗浄し、混合物をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮して、メチル（Ｓ）－１－（（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（３－（３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－ヨード－１Ｈ－インドール－５－イル）フェニル）プロパノイル）ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボキシレート（１４ｇ、３８．５％収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ３３Ｈ４３ＩＮ４Ｏ６に対する計算値７１８．２３；実測値７１９．４。
工程１１。０℃で、メチル（Ｓ）－１－（（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（３－（３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－ヨード－１Ｈ－インドール－５－イル）フェニル）プロパノイル）ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボキシレート（９２ｇ、１２８．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（９２０ｍＬ）溶液に、ＬｉＯＨ Ｈ２Ｏ（２６．８６ｇ、６４０．１０ｍｍｏｌ）の水溶液（６４０ｍＬ）を添加した。反応混合物を２時間撹拌した後、減圧下にて濃縮し、（Ｓ）－１－（（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（３－（３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－ヨード－１Ｈ－インドール－５－イル）フェニル）プロパノイル）ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボン酸を得た（９０ｇ、粗）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ３２Ｈ４１ＩＮ４Ｏ６に対する計算値７０５．２２；実測値７０５．１。
工程１２。０℃で、（３Ｓ）－１－［（２Ｓ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－３－［３－［３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－ヨード－１Ｈ－インドール－５－イル］フェニル］プロパノイル］－１，２－ジアジナン－３－カルボン酸（９０ｇ、１２７．７３ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（１０Ｌ）溶液に、ＨＯＢｔ（３４．５２ｇ、２５５．４６ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（３３０．１７ｇ、２５５４．６２ｍｍｏｌ）、及びＥＤＣＩ（３６７．２９ｇ、１９１５．９６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１６時間撹拌した後、減圧下にて濃縮した。混合物をＤＣＭで抽出し（２×２Ｌ）、合わせた有機層をブラインで洗浄し（３×１Ｌ）てＮａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（５０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（（６３Ｓ，４Ｓ）－１２－ヨード－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメート（７０ｇ、７９．８％収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ３２Ｈ３９ＩＮ４Ｏ５に対する計算値６８７．２１；実測値６８７．１。
工程１３。室温で、１Ｌの丸底フラスコに、ｔｅｒｔ－ブチル（（６３Ｓ，４Ｓ）－１２－ヨード－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメート（２２．０ｇ、３２．０４２ｍｍｏｌ）、トルエン（３００．０ｍＬ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（３．５２ｇ、３．８４５ｍｍｏｌ）、Ｓ－Ｐｈｏｓ（３．９５ｇ、９．６１３ｍｍｏｌ）、及びＫＯＡｃ（９．４３ｇ、９６．１２７ｍｍｏｌ）を充填した。室温で、混合物に、４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（２６．６６ｇ、２０８．２７５ｍｍｏｌ）を、撹拌しながら滴加した。得られた溶液を３時間、６０℃で撹拌した。得られた混合物を濾過し、濾塊をＥｔＯＡｃで洗浄した。濾液を減圧下にて濃縮し、残った残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（（６３Ｓ，４Ｓ）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－１２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメート（２２ｇ、９０％収率）を黄色として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ３８Ｈ５１ＢＮ４Ｏ７に対する計算値６８７．３；実測値６８７．４。
工程１４。ｔｅｒｔ－ブチル（（６３Ｓ，４Ｓ）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－１２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメート（２．０ｇ、２．８ｍｍｏｌ）、３－ブロモ－２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン（０．６０ｇ、２．８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．３９ｇ、０．５ｍｍｏｌ）、及びＫ３ＰＯ４（１．２ｇ、６．０ｍｍｏｌ）の、１，４－ジオキサン（５０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１０ｍＬ）との混合物を、Ｎ２雰囲気下で７０℃まで加熱して、２時間撹拌した。混合物をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×５０ｍＬ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（３×５０ｍＬ）、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（（６３Ｓ，４Ｓ）－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメート（１．５ｇ、７４％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ４０Ｈ４９Ｎ５Ｏ６に対する計算値６９５．４；実測値６９６．５。
工程１５。０℃で、ｔｅｒｔ－ブチル（（６３Ｓ，４Ｓ）－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメート（２０ｇ、２８．７ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（１８．７ｇ、５７．５ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（１５０ｍＬ）溶液に、ヨウ化エチル（１３．４５ｇ、８６．２２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５０ｍＬ）溶液を添加した。得られた混合物を一晩３５℃で撹拌した後、Ｈ２Ｏ（５００ｍＬ）で希釈した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し（２×３００ｍＬ）、合わせた有機層をブラインで洗浄し（３×１００ｍＬ）てＮａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（（６３Ｓ，４Ｓ）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメート（４．２３ｇ、１８．８％収率）、及びアトロプ異性体（５．７８ｇ、２５．７％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ４２Ｈ５３Ｎ５Ｏ６に対する計算値７２４．４；実測値７２４．６。
工程１６。ｔｅｒｔ－ブチル（（６３Ｓ，４Ｓ）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメート（１．３ｇ、１．７ｍｍｏｌ）の、ＴＦＡ（１０ｍＬ）とＤＣＭ（２０ｍＬ）との混合物を、０℃にて２時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、（６３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－５，７－ジオン（１．３０ｇ、粗）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ３７Ｈ４５Ｎ５Ｏ４に対する計算値６２３．３；実測値６２４．４。
工程１７。０℃で、（６３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－５，７－ジオン（２５８ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）、及び２－（（（１－（４－（ジメチルアミノ）－４－メチルペンタ－２－イノイル）アゼチジン－３－イル）オキシ）メチル）－３－メチル酪酸（１６２ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（４ｍＬ）との混合物に、ＨＡＴＵ（１８８ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（５３４ｍｇ、４．１４ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（２ｍＬ）との混合物を添加した。混合物を０℃で１時間撹拌した後、Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３０ｍＬ×３）。合わせた有機層を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、２－（（（１－（４－（ジメチルアミノ）－４－メチルペンタ－２－イノイル）アゼチジン－３－イル）オキシ）メチル）－Ｎ－（（６３Ｓ，４Ｓ）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）－３－メチルブタンアミド（２５０ｍｇ、６４％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ５４Ｈ７１Ｎ７Ｏ７に対する計算値９２９．５；実測値９３０．５；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．９０ － ８．７９ （ｍ， １Ｈ）， ８．５４ － ８．２１ （ｍ， １Ｈ）， ８．１５ － ７．９１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．８８ － ７．６７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６５ － ７．５２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４７ － ７．１５ （ｍ， ２Ｈ）， ５．８０ － ５．５２ （ｍ， １Ｈ）， ４．５３ － ４．２３ （ｍ， ５Ｈ）， ４．２３ － ３．９３ （ｍ， ３Ｈ）， ３．９０ － ３．７６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７５ － ３．５８ （ｍ， ３Ｈ）， ３．５７ － ３．４４ （ｍ， １Ｈ）， ３．３８ （ｓ， １Ｈ）， ３．２９ － ３．２６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２１ － ２．８５ （ｍ， ８Ｈ）， ２．８２ － ２．６５ （ｍ， ３Ｈ）， ２．５１ － ２．３０ （ｍ， １Ｈ）， ２．２４ － ２．０３ （ｍ， １Ｈ）， １．９９ － １．８７ （ｍ， １Ｈ）， １．８６ － １．６９ （ｍ， ６Ｈ）， １．６７ － １．５７ （ｍ， ２Ｈ）， １．５７ － １．３９ （ｍ， ４Ｈ）， １．４５ － １．０５ （ｍ， ２Ｈ）， １．０４ － ０．９６ （ｍ， ３Ｈ）， ０．９６ － ０．８８ （ｍ， ３Ｈ）， ０．８８ － ０．７９ （ｍ， ３Ｈ）， ０．７９ － ０．６３ （ｍ， ３Ｈ）， ０．５６ （ｓ， １Ｈ）。
工程１８。２－（（（１－（４－（ジメチルアミノ）－４－メチルペンタ－２－イノイル）アゼチジン－３－イル）オキシ）メチル）－Ｎ－（（６３Ｓ，４Ｓ）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）－３－メチルブタンアミド（１８０ｍｇ、０．１９４ｍｍｏｌ）を分取ＨＰＬＣにより精製して、（２Ｒ）－２－（（（１－（４－（ジメチルアミノ）－４－メチルペンタ－２－イノイル）アゼチジン－３－イル）オキシ）メチル）－Ｎ－（（６３Ｓ，４Ｓ）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）－３－メチルブタンアミド（４１．８ｍｇ、２３．２％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ５４Ｈ７１Ｎ７Ｏ７に対する計算値９３０．５；実測値９３０．５；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ８．７４ （ｄ， Ｊ ＝ ４．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．５３ － ８．３０ （ｍ， １Ｈ）， ８．１０ － ７．９５ （ｍ， １Ｈ）， ７．９４ － ７．８０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６８ （ｔ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６５ － ７．５８ （ｍ， １Ｈ）， ７．５８ － ７．４６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３８ － ７．１７ （ｍ， ２Ｈ）， ５．７３ － ５．６０ （ｍ， １Ｈ）， ４．５２ － ４．４０ （ｍ， １Ｈ）， ４．３５ － ４．１５ （ｍ， ４Ｈ）， ４．１４ － ３．９５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９０ － ３．７２ （ｍ， ３Ｈ）， ３．７１ － ３．４５ （ｍ， ４Ｈ）， ３．３０ － ３．２０ （ｍ， ３Ｈ）， ３．０６ － ２．７２ （ｍ， ５Ｈ）， ２．４９ － ２．２８ （ｍ， ４Ｈ）， ２．２８ － ２．２０ （ｍ， ３Ｈ）， ２．１８ － ２．０６ （ｍ， １Ｈ）， ２．００ － １．９０ （ｍ， １Ｈ）， １．９０ － １．５２ （ｍ， ４Ｈ）， １．５２ － １．４０ （ｍ， ５Ｈ）， １．４０ － １．２２ （ｍ， ４Ｈ）， １．０９ － ０．９２ （ｍ， ８Ｈ）， ０．９０ － ０．７５ （ｍ， ３Ｈ）， ０．７１ － ０．５２ （ｍ， ３Ｈ）、（２Ｓ）－２－（（（１－（４－（ジメチルアミノ）－４－メチルペンタ－２－イノイル）アゼチジン－３－イル）オキシ）メチル）－Ｎ－（（６３Ｓ，４Ｓ）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）－３－メチルブタンアミド（５１．２ｍｇ、２８．４％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ５４Ｈ７１Ｎ７Ｏ７に対する計算値９３０．５；実測値９３０．３；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＭｅＯＤ）δ ８．７４ （ｄ， Ｊ ＝ ４．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２８ － ８．２０ （ｍ， ０．６Ｈ）， ８．１１ － ７．９８ （ｍ， １Ｈ）， ７．９７ － ７．８０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．７３ － ７．４８ （ｍ， ４Ｈ）， ７．４６ － ７．３６ （ｍ， ０．４Ｈ）， ７．３３ － ７．２６ （ｍ， １Ｈ）， ７．２５ － ７．１３ （ｍ， １Ｈ）， ５．７９ － ５．６６ （ｍ， １Ｈ）， ４．５４ － ４．４３ （ｍ， １Ｈ）， ４．４２ － ４．０１ （ｍ， ７Ｈ）， ３．９０ － ３．７５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７３ － ３．４８ （ｍ， ４Ｈ）， ３．２７ － ３．１２ （ｍ， ３Ｈ）， ３．０８ － ２．９９ （ｍ， １Ｈ）， ２．９６ － ２．８５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８４ － ２．６９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６９ － ２．４９ （ｍ， ６Ｈ）， ２．４１ － ２．２９ （ｍ， １Ｈ）， ２．１５ － ２．０５ （ｍ， １Ｈ）， １．９５ － １．８５ （ｍ， １Ｈ）， １．８４ － １．７１ （ｍ， １Ｈ）， １．７１ － １．３８ （ｍ， １１Ｈ）， １．１４ － １．００ （ｍ， ３Ｈ）， １．００ － ０．７１ （ｍ， ９Ｈ）， ０．７０ － ０．５６ （ｍ， ３Ｈ）。
実施例Ａ４２７。３－（（１－（４－（ジメチルアミノ）－４－メチルペンタ－２－イノイル）アゼチジン－３－イル）オキシ）－Ｎ－（（６３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）プロパンアミドの合成
Figure 2023541236003075
工程１。ｔｅｒｔ－ブチルプロパ－２－イノエート（５ｇ、４０ｍｍｏｌ）及び［３－（３－ヒドロキシアゼチジン－１－イル）フェニル］メチルホルメート（４．１ｇ、２０ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（１５０ｍＬ）との混合物に、ＤＭＡＰ（９．８ｇ、８０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２時間撹拌した後、Ｈ２Ｏで希釈し、Ｈ２２Ｏで洗浄した（６０ｍＬ×３）。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾液を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ベンジル（Ｅ）－３－（（３－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－３－オキソプロパ－１－エン－１－イル）オキシ）アゼチジン－１－カルボキシレート（６．６ｇ、９０％収率）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｎａ］ Ｃ１８Ｈ２３ＮＯ５Ｎａに対する計算値３５６．２；実測値３５６．２。
工程２。ベンジル（Ｅ）－３－（（３－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－３－オキソプロパ－１－エン－１－イル）オキシ）アゼチジン－１－カルボキシレート（１．４ｇ、４ｍｍｏｌ）及びＰｄ／Ｃ（２００ｍｇ）の、ＴＨＦ（１０ｍＬ）との混合物を、Ｈ２の雰囲気下（１気圧）で１６時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を減圧下にて濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル３－（アゼチジン－３－イルオキシ）プロパノエートを得、これを次工程で直接使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ１０Ｈ１９ＮＯ３に対する計算値２０１．１；実測値２０２．２。
工程３。５℃で、ｔｅｒｔ－ブチル３－（アゼチジン－３－イルオキシ）プロパノエート（３００ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）及び４－（ジメチルアミノ）－４－メチルペンタ－２－イノン酸（２．３ｇ、１５ｍｍ）の、ＤＭＦ（１５ｍＬ）との混合物に、ＤＩＰＥＡ（１．９ｇ、１５ｍｍｏｌ）及びＴ３Ｐ（４．７７ｇ、７．５ｍｍｏｌ）を滴加した。混合物を５℃で２時間撹拌した後、Ｈ２Ｏ及びＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ）を添加した。有機層と水層を分離し、有機層をＨ２Ｏ（２０ｍＬ×３）、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄して、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチル３－（（１－（４－（ジメチルアミノ）－４－メチルペンタ－２－イノイル）アゼチジン－３－イル）オキシ）プロパノエート（６０ｍｇ、１２％収率）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ１８Ｈ３０Ｎ２Ｏ４に対する計算値３３８．２；実測値３３９．２。
工程４。工程４。ｔｅｒｔ－ブチル３－（（１－（４－（ジメチルアミノ）－４－メチルペンタ－２－イノイル）アゼチジン－３－イル）オキシ）プロパノエート（７０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）の、ＴＦＡ／ＤＣＭ（１：３、２ｍＬ）との混合物を、０～５℃で１時間撹拌した後、減圧下にて濃縮し、３－（｛１－［４－（ジメチルアミノ）－４－メチルペンタ－２－イノイル］アゼチジン－３－イル｝オキシ）プロパン酸（５６ｍｇ、９５％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ１４Ｈ２２Ｎ２Ｏ４に対する計算値２８２．２；実測値２８３．３。
工程５。０℃で、３－（（１－（４－（ジメチルアミノ）－４－メチルペンタ－２－イノイル）アゼチジン－３－イル）オキシ）プロパン酸（５６ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、（６３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－４－アミノ－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－５，７－ジオン（９０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（２００ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（１ｍＬ）との混合物に、ＨＡＴＵ（１１０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）を小分けにして添加した。混合物を０℃で１時間撹拌した後、Ｈ２Ｏを添加し、混合物をＥｔＯＡｘで抽出した（１５０ｍＬ×２）。合わせた有機層をＨ２Ｏ（１５０ｍＬ）及びブライン（１５０ｍＬ）で洗浄した後、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、３－（（１－（４－（ジメチルアミノ）－４－メチルペンタ－２－イノイル）アゼチジン－３－イル）オキシ）－Ｎ－（（６３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）プロパンアミド（１２．６ｍｇ、７．５％）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ４８Ｈ６２Ｎ８Ｏ７Ｓに対する計算値８９４．５；実測値８９５．３；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．７３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．８， １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．５７ （ｓ， １Ｈ）， ８．２８ （ｓ， ０．３Ｈ）， ７．８４ （ｍ， １Ｈ）， ７．７１ （ｍ， １Ｈ）， ７．５２ （ｍ， ３Ｈ）， ５．７６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ３０．２， ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４０ （ｍ， ４Ｈ）， ４．３２ － ４．１２ （ｍ， ４Ｈ）， ４．０６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．４， ６．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９７ － ３．８６ （ｍ， １Ｈ）， ３．７９ － ３．６６ （ｍ， ４Ｈ）， ３．４６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．８， ４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．４１ － ３．３３ （ｍ， ３Ｈ）， ３．２９ － ３．１９ （ｍ， １Ｈ）， ３．１７ － ３．０５ （ｍ， １Ｈ）， ２．７９ （ｍ， １Ｈ）， ２．７３ － ２．５０ （ｍ， ３Ｈ）， ２．４９ － ２．４３ （ｍ， ３Ｈ）， ２．３８ （ｓ， ３Ｈ）， ２．２１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．６， ９．６ Ｈｚ， １Ｈ）， １．９５ （ｄ， Ｊ ＝ １２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， １．８６ － １．７３ （ｍ， １Ｈ）， １．６１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．６， ３．６ Ｈｚ， １Ｈ）， １．５１ （ｓ， ２Ｈ）， １．４６ － １．４３ （ｍ， ４Ｈ）， １．３８ － １．２７ （ｍ， ３Ｈ）， １．０１ － ０．８６ （ｍ， ６Ｈ）， ０．４４ （ｄ， Ｊ ＝ １１．６ Ｈｚ， ３Ｈ）。
実施例Ａ７１６。（３Ｓ）－１－アクリロイル－Ｎ－（（２Ｓ）－１－（（（６３Ｓ，４Ｓ）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－２１，２２，２３，２６，６１，６２，６３，６４，６５，６６－デカヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（５，１）－ピリジナシクロデカファン－４－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）－Ｎ－Ｎ－メチルピロリジン－３－カルボキサミドの合成
Figure 2023541236003076
工程１。メチル（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｌ－セリネート（１０ｇ、４５ｍｍｏｌ）の無水ＭｅＣＮ（１５０ｍＬ）溶液に、ＤＩＰＥＡ（１７ｇ、１３７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を４５℃で２時間撹拌した後、メチル２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）アクリレートを溶液で得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｎａ］ Ｃ９Ｈ１５ＮＯ４に対する計算値２０１．１；実測値２２４．１。
工程２。０℃で、メチル２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）アクリレート（１２ｇ、６０ｍｍｏｌ）の、無水ＭｅＣＮ（１５０ｍＬ）溶液に、４－ＤＭＡＰ（１３ｇ、９０ｍｍｏｌ）及び（Ｂｏｃ）２Ｏ（２６ｇ、１２０ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を６時間撹拌した後、Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）でクエンチして、ＤＣＭで抽出した（２００ｍＬ×３）。合わせた有機層をブライン（１５０ｍＬ）で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、メチル２－（ビス（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）アクリレート（１２．５ｇ、６５％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｎａ］ Ｃ１４Ｈ２３ＮＯ６に対する計算値３０１．２；実測値３２４．１。
工程３。Ａｒ雰囲気下で、５－ブロモ－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン（８．０ｇ、４９ｍｍｏｌ）の、ＭｅＯＨ（１２０ｍＬ）との混合物に、メチル２－｛ビス［（ｔｅｒｔ－ブトキシ）カルボニル］アミノ｝プロパ－２－エノエート（２２ｇ、７４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１６時間撹拌した後、減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、メチル２－（ビス（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（５－ブロモ－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－イル）プロパノエート（１２ｇ，４７％収率）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ１９Ｈ３１ＢｒＮ２Ｏ６に対する計算値４６２．１；実測値４６３．１。
工程４。メチル２－（ビス（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（５－ブロモ－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－イル）プロパノエート（１４ｇ、３０ｍｍｏｌ）の、１，４－ジオキサン（３０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１２ｍＬ）との混合物に、ＬｉＯＨ（３．６ｇ、１５１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を３５℃まで加熱して１２時間撹拌した後、１Ｍ ＨＣｌを添加してｐＨを約３～４に調整した。混合物をＤＣＭで抽出し（３００ｍＬ×２）、合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮して、３－（５－ブロモ－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－イル）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロパン酸（１０ｇ、８５％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ１３Ｈ２１ＢｒＮ２Ｏ４に対する計算値３４８．１；実測値３４９．０。
工程５。Ａｒの雰囲気下、０℃で、３－（５－ブロモ－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－イル）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロパン酸（１０ｇ、３０ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１２ｇ、９３ｍｍｏｌ）、及びメチル（３Ｓ）－１，２－ジアジナン－３－カルボキシレート（５．４ｇ、３７ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（１００ｍＬ）との混合物に、ＨＡＴＵ（１３ｇ、３４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０℃で２時間撹拌した後、Ｈ２Ｏを添加し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（３００ｍＬ×２）。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、濾液を減圧下にて濃縮して、残渣を分取ＨＰＬＣにより精製し、メチル（３Ｓ）－１－（３－（５－ブロモ－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－イル）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロパノイル）ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボキシレート（９．０ｇ、５５％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ１９Ｈ３１ＢｒＮ４Ｏ５に対する計算値４７４．１；実測値４７５．１。
工程６。Ａｒ雰囲気下で、メチル（３Ｓ）－１－（３－（５－ブロモ－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－イル）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロパノイル）ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボキシレート（９．０ｇ、１８ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（４．５ｇ、３２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＤＣＭ（１．４ｇ、２ｍｍｏｌ）、３－（１－エチル－２－｛２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン－３－イル｝－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）インドール－３－イル）－２，２－ジメチルプロパン－１－オール（９．８ｇ、２０ｍｍｏｌ）の、１，４－ジオキサン（９０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１０ｍＬ）との混合物を、７５℃まで加熱して、２時間撹拌した。Ｈ２Ｏを添加して、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（２００ｍＬ×３）。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、濾液を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、メチル（３Ｓ）－１－（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（５－（１－エチル－３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－インドール－５－イル）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－イル）プロパノイル）ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボキシレート（４．０ｇ、２５％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ４２Ｈ６０Ｎ６Ｏ７に対する計算値７６０．５；実測値７６１．４。
工程７。０℃で、メチル（３Ｓ）－１－（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（５－（１－エチル－３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－インドール－５－イル）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－イル）プロパノイル）ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボキシレート（４．１ｇ、５．０ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（３５ｍＬ）との混合物に、ＬｉＯＨ（０．６０ｇ、２７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０℃で１．５時間撹拌した後、１Ｍ ＨＣｌを添加してｐＨを約６～７に調整し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（２００ｍＬ×３）。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、濾液を減圧下にて濃縮して、（３Ｓ）－１－（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（５－（１－エチル－３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－インドール－５－イル）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－イル）プロパノイル）ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボン酸（３．６ｇ、８０％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ４１Ｈ５８Ｎ６Ｏ７に対する計算値７４６．２；実測値７４７．４。
工程８。Ａｒ雰囲気下で、（３Ｓ）－１－（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（５－（１－エチル－３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－インドール－５－イル）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－イル）プロパノイル）ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボン酸（３．６ｇ、５．０ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（２４ｇ、１９０ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（７００ｍＬ）との混合物に、ＥＤＣＩ・ＨＣｌ（２８ｇ、１４０ｍｍｏｌ）及びＨＯＢＴ（６．５ｇ、５０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を３０℃まで加熱して、３０℃で１６時間撹拌した後、減圧下にて濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈してＨ２Ｏ（２００ｍＬ×２）、ブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（（６３Ｓ）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－２１，２２，２３，２６，６１，６２，６３，６４，６５，６６－デカヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（５，１）－ピリジナシクロデカファン－４－イル）カルバメート（１．４５ｇ、４０％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ４１Ｈ５６Ｎ６Ｏ６に対する計算値７２８．４；実測値７２９．４。
工程９。０℃で、ｔｅｒｔ－ブチル（（６３Ｓ）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－２１，２２，２３，２６，６１，６２，６３，６４，６５，６６－デカヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（５，１）－ピリジナシクロデカファン－４－イル）カルバメート（１３０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（１．０ｍＬ）との混合物に、ＴＦＡ（０．３ｍＬ）を添加した。混合物を室温まで温めて２時間撹拌した後、減圧下にて濃縮し、（６３Ｓ）－４－アミノ－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－２１，２２，２３，２６，６１，６２，６３，６４，６５，６６－デカヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（５，１）－ピリジナシクロデカファン－５，７－ジオンを得、これをさらに精製することなく、直接次工程で直接使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ３６Ｈ４８Ｎ６Ｏ４に対する計算値６２８．４；実測値６２９．４。
工程１０。Ａｒの雰囲気下、０℃で、（６３Ｓ）－４－アミノ－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－２１，２２，２３，２６，６１，６２，６３，６４，６５，６６－デカヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（５，１）－ピリジナシクロデカファン－５，７－ジオン（１３０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（２７０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）、及び、（２Ｓ）－３－メチル－２－｛Ｎ－メチル－１－［（３Ｓ）－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－３－イル］ホルムアミド｝酪酸（１１８ｍｇｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（３．０ｍＬ）との混合物に、ＨＡＴＵ（８７ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を小分けにして添加した。混合物を０℃で１時間撹拌した後、Ｈ２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３０ｍＬ×２）。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、濾液を減圧下にて濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、（３Ｓ）－１－アクリロイル－Ｎ－（（２Ｓ）－１－（（（６３Ｓ，４Ｓ）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－２１，２２，２３，２６，６１，６２，６３，６４，６５，６６－デカヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（５，１）－ピリジナシクロデカファン－４－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）－Ｎ－Ｎ－メチルピロリジン－３－カルボキサミド（１７．２ｍｇ、１０％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ５０Ｈ６８Ｎ６Ｏ４に対する計算値８９２．５；実測値８９３．５；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．７４ （ｄ， Ｊ ＝ ４．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９３ － ７．９０ （ｍ， １Ｈ）， ７．５６ － ７．５１ （ｍ， ３Ｈ）， ７．４３ （ｄ， Ｊ ＝ ４．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６３ － ６．５３ （ｍ， ２Ｈ）， ６．３３ － ６．２３ （ｍ， ２Ｈ），５．８３ － ５．７０ （ｍ， １Ｈ）， ４．７３ － ４．７０ （ｄ， Ｊ ＝ １１．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４８ － ４．４５ （ｄ， Ｊ ＝ １３．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１２ － ４．１０ （ｍ， ３Ｈ）， ３．８６ － ３．８１（ｍ， ４Ｈ）， ３．７９ － ３．７５ （ｍ， １Ｈ）， ３．７２ － ３．６９ （ｍ， ３Ｈ）， ３．５７ － ３．４７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２１ － ３．０９ （ｍ， １Ｈ）， ３．０７ － ３．０４ （ｑ， ４Ｈ）， ３．０２ － ２．９５ （ｍ， ３Ｈ）， ２．８６ － ２．８２（ｍ， ３Ｈ）， ２．６６ － ２．４８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２９ － ２．１７ （ｍ， ４Ｈ）， ２．１１ － １．９８ （ｍ， ２Ｈ）， １．９５ － １．９１ （ｍ，１Ｈ）， １．４５ （ｄ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．２３ － １．１６ （ｍ， ２Ｈ）， １．０９ － １．０４ （ｍ， １Ｈ）， ０．９７ － ０．９３ （ｍ， ３Ｈ）， ０．９２ － ０．８１ （ｍ， ５Ｈ）， ０．６７ － ０．６３ （ｍ， ３Ｈ）。
実施例Ａ６６３。（２Ｒ）－２－（（（１－（４－（ジメチルアミノ）－４－ペチルペンタ－２－イノイル）ウリジン－３－イル）オキシ）メチル－Ｎ－（（６３Ｓ，４Ｓ）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ウリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－２１，２２，２３，２６，６１，６２，６３，６４，６５，６６－デカヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（５，１）－ピリジナシクロデカファン－４－イル）－３－メチルブタンアミドの合成
Figure 2023541236003077
０℃で、（６３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ウリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－２１，２２，２３，２６，６１，６２，６３，６４，６５，６６－デカヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（５，１）－ピリジナシクロデカファン－５，７－ジオン（１００ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、（登録商標）－２－（（（１－（４－（ジメチルアミノ）－４－メチルペンタ－２－イノイル）ウリジン－３－イル）オキシ）メチル）－３－メチル酪酸（８０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（８２５ｍｇ、６．４ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（２ｍＬ）との混合物に、ＨＡＴＵ（９５ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃で１時間撹拌した後、Ｈ２Ｏ（６０ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した（８０ｍＬ×２）。合わせた有機層をＨ２Ｏ（８０ｍＬ）及びブライン（８０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、（２Ｒ）－２－（（（１－（４－（ジメチルアミノ）－４－ペチルペンタ－２－イノイル）ウリジン－３－イル）オキシ）メチル－Ｎ－（（６３Ｓ，４Ｓ）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ウリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－２１，２２，２３，２６，６１，６２，６３，６４，６５，６６－デカヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（５，１）－ピリジナシクロデカファン－４－イル）－３－メチルブタンアミド（５５ｍｇ、３６％収率）を固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．７６ － ８．７０ （ｍ， １Ｈ）， ８．４９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．３， １．４ Ｈｚ， ０．１Ｈ）， ７．９３ － ７．８７ （ｍ， １Ｈ）， ７．５８ － ７．５０ （ｍ， ３Ｈ）， ７．４１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．８， ３．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．２６ （ｄ， Ｊ ＝ １６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．９６ （ｔ， Ｊ ＝ ９．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４７ （ｄ， Ｊ ＝ １２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３９ － ４．２８ （ｍ， ２Ｈ）， ４．２１ － ３．９７ （ｍ， ５Ｈ）， ３．９６ － ３．７０ （ｍ， ５Ｈ）， ３．６８ － ３．５４ （ｍ， ３Ｈ）， ３．５１ － ３．３５ （ｍ， １Ｈ）， ３．１１ （ｄ， Ｊ ＝ ２２．７ Ｈｚ， ３Ｈ）， ３．００ － ２．６７ （ｍ， ５Ｈ）， ２．４６ － ２．３０ （ｍ， ７Ｈ）， ２．２４ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１１ （ｄ， Ｊ ＝ １２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， １．９２ （ｄ， Ｊ ＝ １３．２ Ｈｚ， １Ｈ）， １．８５ － １．６０ （ｍ， ３Ｈ）， １．４５ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， ６Ｈ）， １．３２ （ｄ， Ｊ ＝ １６．０ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．１２ （ｄｔ， Ｊ ＝ ２４．５， ６．８ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．９５ （ｍ， ６Ｈ）， ０．７６ （ｍ， ６Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ５３Ｈ７４Ｎ８Ｏ７に対する計算値９３４．６；実測値９３５．５。
実施例Ａ６４６。（２Ｒ）－２－（（（１－（４－（ジメチルアミノ）－４－メチルペンタ－２－イノイル）アゼチジン－３－イル）オキシ）メチル）－Ｎ－（（６３Ｓ，４Ｓ）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（３，１）－ピペリジナシクロウンデカファン－４－イル）－３－メチルブタンアミドの合成
Figure 2023541236003078
工程１。ｔｅｒｔ－ブチル（（６３Ｓ）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－２１，２２，２３，２６，６１，６２，６３，６４，６５，６６－デカヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（５，１）－ピリジナシクロデカファン－４－イル）カルバメート（０．２ｇ、０．２８ｍｍｏｌ）及びＰｄ／Ｃ（０．２ｇ、２ｍｍｏｌ）の、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）との混合物を、２５℃で１６時間、Ｈ２雰囲気下で撹拌した。反応混合物をセライトに通して濾過し、減圧下にて濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル（（６３Ｓ，４Ｓ）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（３，１）－ピペリジナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメートを固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ４１Ｈ５８Ｎ６Ｏ６に対する計算値７３０．４；実測値７３１．４。
工程２。０℃で、ｔｅｒｔ－ブチル（（６３Ｓ，４Ｓ）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（３，１）－ピペリジナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメート（１５０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１．５ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（０．５ｍＬ）を添加した。反応混合物を２０℃で１時間撹拌した後、減圧下にて濃縮し、（６３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（３，１）－ピペリジナシクロウンデカファン－５，７－ジオンを固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ３６Ｈ５０Ｎ６Ｏ４に対する計算値６３０．４；実測値６３１．４。
工程３。アルゴン雰囲気下、０℃で、（６３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（３，１）－ピペリジナシクロウンデカファン－５，７－ジオン（２４０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（９８２ｍｇ、２ｍｍｏｌ）、及び（Ｒ）－２－（（（１－（４－（ジメチルアミノ）－４－メチルペンタ－２－イノイル）アゼチジン－３－イル）オキシ）メチル）－３－メチル酪酸（１４８ｍｇ、（０．４５ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（４ｍＬ）との混合物に、ＨＡＴＵ（１７３ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を小分けにして添加した。反応混合物を、アルゴン雰囲気下、０℃で１時間撹拌した後、Ｈ２Ｏにより０℃でクエンチした。得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（３０ｍＬ×２）。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。残渣を逆相クロマトグラフィーにより精製して、（２Ｒ）－２－（（（１－（４－（ジメチルアミノ）－４－メチルペンタ－２－イノイル）アゼチジン－３－イル）オキシ）メチル）－Ｎ－（（６３Ｓ，４Ｓ）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（３，１）－ピペリジナシクロウンデカファン－４－イル）－３－メチルブタンアミド（１５０ｍｇ、３８％収率）を固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．７２ （ｄ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５３－７．４９（ｍ， ２Ｈ）， ７．４２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．９５－５．９１ （ｍ， １Ｈ）， ４．５２－４．４９ （ｍ， １Ｈ）， ４．３７－４．２５ （ｍ， ３Ｈ）， ４．１８－４．１５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９９－３．９８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９０－３．８６ （ｍ， １Ｈ）， ３．７６－３．６８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５５－３．５０（ｍ， ２Ｈ）， ３．３９－３．３６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２０ （ｓ， ３Ｈ）， ３．０２ （ｓ， ３Ｈ）， ２．８９－２．７９ （ｍ， ３Ｈ）， ２．６２－２．５０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３６ （ｓ， ３Ｈ）， ２．３５－２．３０ （ｍ， １Ｈ）， ２．２６（ｓ， ３Ｈ）， ２．２０－１．１５ （ｍ， １Ｈ）， １．９７－１．９３ （ｍ， ３Ｈ）， １．８１－１．７６ （ｍ， ４Ｈ）， １．６４－１．６１ （ｍ， ２Ｈ）， １．４６－１．４３ （ｍ， ６Ｈ）， １．３６ （ｄ， Ｊ ＝ １４．８ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．０２ （ｓ， ３Ｈ）， ０．９４ （ｍ， ６Ｈ）， ０．８１ （ｓ， ３Ｈ）， ０．６５ （ｓ， ３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ５３Ｈ７６Ｎ８Ｏ７に対する計算値９３６．６；実測値９３７．５。
実施例Ａ７４０。（３Ｓ）－１－アクリロイル－Ｎ－（（２Ｓ）－１－（（（２３Ｓ，６３Ｓ，４Ｓ）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（３，１）－ピペリジナシクロウンデカファン－４－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）－Ｎ－Ｎ－メチルピロリジン－３－カルボキサミドの合成
Figure 2023541236003079
Ａｒの雰囲気下、０℃で、（６３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（３，１）－ピペリジナシクロウンデカファン－５，７－ジオン（１４０ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（５７０ｍｇ、４．４ｍｍｏｌ）、及び（２Ｓ）－３－メチル－２－｛Ｎ－メチル－１－［（３Ｓ）－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－３－イル］ホルムアミド｝酪酸（１２４ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（３．０ｍＬ）との混合物に、ＨＡＴＵ（１００ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）を小分けにして添加した。混合物を０℃で１時間撹拌した後、Ｈ２Ｏを添加して混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（２×３０ｍＬ）。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、（３Ｓ）－１－アクリロイル－Ｎ－（（２Ｓ）－１－（（（２３Ｓ，６３Ｓ，４Ｓ）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（３，１）－ピペリジナシクロウンデカファン－４－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）－Ｎ－Ｎ－メチルピロリジン－３－カルボキサミド（４１ｍｇ、２０％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ５０Ｈ７０Ｎ８Ｏ７に対する計算値８９４．５；実測値８９５．５；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．７２ （ｄ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８７ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５１ － ７．４９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４２ － ７．３７ （ｍ， １Ｈ）， ７．１８ － ７．１４ （ｍ， １Ｈ）， ６．６４ － ６．５４ （ｍ， １Ｈ）， ６．３０ － ６．２３ （ｍ， １Ｈ）， ５．７７ － ５．７０ （ｍ， ２Ｈ）， ４．６５ － ４．６０ （ｍ， １Ｈ）， ４．５０ － ４．４０ （ｍ， １Ｈ）， ４．２７ － ４．１６ （ｍ， ２Ｈ）， ４．００ － ３．９５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８３ － ３．７８（ｍ， ２Ｈ）， ３．７３ － ３．６０ （ｍ， ４Ｈ）， ３．５１ － ３．３６ （ｍ， ３Ｈ）， ３．２２ － ３．１９ （ｍ， ４Ｈ）， ３．０７ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．９９ （ｄ， Ｊ ＝ １２．０ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．９０ － ２．７８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７５ － ２．６４ （ｍ， ３Ｈ）， ２．２０ － ２．１０ （ｍ， ４Ｈ）， ２．０２ － １．９３ （ｍ， ３Ｈ）， １．８７ － １．６４ （ｍ， ４Ｈ）， １．４５ （ｄ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．０６ － １．００ （ｍ， ４Ｈ）， ０．９７ － ０．８９ （ｍ， ３Ｈ）， ０．８３ － ０．７９ （ｍ， ３Ｈ）， ０．６６ （ｓ， ３Ｈ）。
実施例Ａ５３４。（２Ｓ）－２－（（Ｓ）－７－（４－（ジメチルアミノ）－４－メチルペンタ－２－イノイル）－１－オキソ－２，７－ジアザスピロ［４．４］ノナン－２－イル）－Ｎ－（（６３Ｓ，４Ｓ）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）－３－メチルブタンアミド
Figure 2023541236003080
工程１。窒素雰囲気下、－７８℃で、１－ｔｅｒｔ－ブチル３－メチルピロリジン－１，３－ジカルボキシレート（２０．０ｇ、８７．２ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（１５０ｍＬ）との混合物に、１Ｍの、ＬｉＨＭＤＳのＴＨＦ溶液（１１３．４ｍＬ、１１３．４ｍｍｏｌ）を添加した。－７８℃で４０分間撹拌した後、臭化アリル（１３．７２ｇ、１１３．４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温まで温めて４時間撹拌した。混合物を０℃まで冷却して、飽和ＮａＣｌ（３０ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、１－（ｔｅｒｔ－ブチル）３－メチル３－アリルピロリジン－１，３－ジカルボキシレート（１７ｇ、７２％収率）を油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ５．８０ － ５．６０ （ｍ， １Ｈ）， ５．１６ － ５．０２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７１ （ｓ， ４Ｈ）， ３．４２ （ｄ， Ｊ ＝ ９．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．２７ （ｔ， Ｊ ＝ １１．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．４２ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．３８ － ２．２４ （ｍ， １Ｈ）， ２．０５ （ｓ， １Ｈ）， １．８５ （ｄｔ， Ｊ ＝ １４．３， ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， １．４６ （ｓ， １０Ｈ）， １．２７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， １Ｈ）。
工程２。０℃で、１－（ｔｅｒｔ－ブチル）３－メチル３－アリルピロリジン－１，３－ジカルボキシレート（４．０ｇ、１４．９ｍｍｏｌ）及び２，６－ジメチルピリジン（３．１８ｇ、２９．７ｍｍｏｌ）の、１，４－ジオキサン（２００ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１００ｍＬ）の混合物に、Ｋ２ＯｓＯ４ ２Ｈ２Ｏ（０．１１ｇ、０．３ｍｍｏｌ）を小分けにして添加した。混合物を１５分間０℃で撹拌した後、ＮａＩＯ４（６．３５ｇ、２９．７ｍｍｏｌ）を小分けにして添加した。混合物を室温で３時間、室温で撹拌した後、０℃まで冷却し、飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液（５０ｍＬ）を添加した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し（３×１００ｍＬ）、合わせた有機層を２Ｍ ＨＣｌで洗浄した後、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、１－（ｔｅｒｔ－ブチル）３－メチル３－（２－オキソエチル）ピロリジン－１，３－ジカルボキシレート（４ｇ、５２％収率）を油として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ５．８０ － ５．６０ （ｍ， １Ｈ）， ５．１６ － ５．０４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７２ （ｓ， ３Ｈ）， ３．４１ （ｓ， ３Ｈ）， ３．２８ （ｄ， Ｊ ＝ １１．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．４４ （ｓ， ２Ｈ）， ２．３１ （ｄ， Ｊ ＝ ９．１ Ｈｚ， １Ｈ）， １．８５ （ｄｔ， Ｊ ＝ １２．７， ７．５ Ｈｚ， １Ｈ）， １．６９ （ｓ， １Ｈ）， １．４７ （ｓ， １０Ｈ）。
工程３。０℃で、１－（ｔｅｒｔ－ブチル）３－メチル３－（２－オキソエチル）ピロリジン－１，３－ジカルボキシレート（６．３０ｇ、２３．２ｍｍｏｌ）の、ＭｅＯＨ（７０ｍＬ）との混合物に、ベンジル（２Ｓ）－２－アミノ－３－メチルブタノエート（７．２２ｇ、３４．８ｍｍｏｌ）及びＺｎＣｌ２（４．７５ｇ、３４．８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温まで温めて３０分間撹拌した後、０℃まで冷却してＮａＣＮＢＨ３（２．９２ｇ、４６．４ｍｍｏｌ）を小分けにして添加した。混合物を室温まで温めて２時間撹拌した後、０℃まで冷却してＮＨ４Ｃｌ飽和水溶液を添加した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し（３×２００ｍＬ）、合わせた有機層をブライン（１５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、１－（ｔｅｒｔ－ブチル）３－メチル３－（２－（（（Ｓ）－１－（ベンジルオキシ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）アミノ）エチル）ピロリジン－１，３－ジカルボキシレート（６．４ｇ、５４％収率）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ１７Ｈ３８Ｎ２Ｏ６に対する計算値４６２．３；実測値４６３．４。
工程４。１－（ｔｅｒｔ－ブチル）３－メチル３－（２－（（（Ｓ）－１－（ベンジルオキシ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）アミノ）エチル）ピロリジン－１，３－ジカルボキシレート（４．５０ｇ、９．７ｍｍｏｌ）の、トルエン（５０ｍＬ）との混合物に、ＤＩＰＥＡ（１２．５７ｇ、９７．３ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（１．１９ｇ、９．７ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を８０℃まで加熱して２４時間撹拌した後、減圧下にて濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣ、その後キラルＨＰＬＣにより精製し、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－７－（（Ｓ）－１－（ベンジルオキシ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）－６－オキソ－２，７－ジアザスピロ［４．４］ノナン－２－カルボキシレート（１．０ｇ、３２％収率）、及びｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－７－（（Ｓ）－１－（ベンジルオキシ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）－６－オキソ－２，７－ジアザスピロ［４．４］ノナン－２－カルボキシレート（１．０ｇ、３２％収率）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ２４Ｈ３４Ｎ２Ｏ５に対する計算値４３０．５；実測値４３１．２、及び、ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ２４Ｈ３４Ｎ２Ｏ５に対する計算値４３０．３；４３１．２。
工程５。ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－７－（（Ｓ）－１－（ベンジルオキシ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）－６－オキソ－２，７－ジアザスピロ［４．４］ノナン－２－カルボキシレート（４．０ｇ）及び１０％ Ｐｄ／Ｃ（１ｇ）の、ＭｅＯＨ（４０ｍＬ）との混合物を、Ｈ２雰囲気下、室温で撹拌した。混合物をセライトパッドに通して濾過し、濾液を減圧下にて濃縮して、（Ｓ）－２－（（Ｒ）－７－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－１－オキソ－２，７－ジアザスピロ［４．４］ノナン－２－イル）－３－メチル酪酸（４．９ｇ）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ－Ｈ］ Ｃ１７Ｈ２８Ｎ２Ｏ５に対する計算値３４０．２；実測値３３９．３。
工程６。０℃で、（６３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－５，７－ジオン（５００ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭとの混合物に、ＤＩＰＥＡ（８２９ｍｇ、６．４ｍｍｏｌ）、（Ｓ）－２－（（Ｒ）－７－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－１－オキソ－２，７－ジアザスピロ［４．４］ノナン－２－イル）－３－メチル酪酸（２７３ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）、及びＨＡＴＵ（３９６ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を小分けにして、１分にわたり添加した。混合物を室温まで温めて２時間撹拌した後、減圧下にて濃縮し、残渣を分取ＴＬＣにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（５Ｒ）－７－（（２Ｓ）－１－（（（６３Ｓ，４Ｓ）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチルピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）－６－オキソ－２，７－ジアザスピロ［４．４］ノナン－２－カルボキシレート（５００ｍｇ、６４％収率）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ５４Ｈ７１Ｎ７Ｏ８に対する計算値９４５．５；実測値９４６．５。
工程７。０℃で、ｔｅｒｔ－ブチル（５Ｒ）－７－（（２Ｓ）－１－（（（６３Ｓ，４Ｓ）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチルピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）－６－オキソ－２，７－ジアザスピロ［４．４］ノナン－２－カルボキシレート（１．０ｇ、１．０６ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（１０ｍＬ）との混合物に、ＴＦＡ（３ｍＬ）を滴加した。混合物を室温まで温めて１時間撹拌した後、減圧下にて濃縮し、（２Ｓ）－Ｎ－（（６３Ｓ，４Ｓ）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）－３－メチル－２－（（Ｓ）－１－オキソ－２，７－ジアザスピロ［４．４］ノナン－２－イル）ブタンアミド（１．３ｇ）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ－Ｈ］ Ｃ４９Ｈ６３Ｎ７Ｏ６に対する計算値８４６．１；実測値８４５．５。
工程８。０℃で、（２Ｓ）－Ｎ－（（６３Ｓ，４Ｓ）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）－３－メチル－２－（（Ｓ）－１－オキソ－２，７－ジアザスピロ［４．４］ノナン－２－イル）ブタンアミド（５００ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（７６４ｍｇ、５．９ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（５ｍＬ）との混合物に、４－（ジメチルアミノ）－４－メチルペンタ－２－イノン酸（１１０ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（２９２ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）を小分けにして添加した。混合物を室温まで温めて１時間撹拌した後、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（１０ｍＬ×３）。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、（２Ｓ）－２－（（Ｓ）－７－（４－（ジメチルアミノ）－４－メチルペンタ－２－イノイル）－１－オキソ－２，７－ジアザスピロ［４．４］ノナン－２－イル）－Ｎ－（（６３Ｓ，４Ｓ）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）－３－メチルブタンアミド（１７７ｍｇ、２８．９４％収率）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ５７Ｈ７４Ｎ８Ｏ７に対する計算値９８２．６；実測値９８３．６；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．７６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．７， １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．５２ （ｄ， Ｊ ＝ ７．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９９ （ｄ， Ｊ ＝ １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８３ （ｄ， Ｊ ＝ １０．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．７４ － ７．５８ （ｍ， ３Ｈ）， ７．５３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．７， ４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２４ （ｔ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１２ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．３２ （ｄ， Ｊ ＝ ９．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．３３ － ４．２０ （ｍ， ４Ｈ）， ４．０３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １５．０， ８．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８８ － ３．８２ （ｍ， １Ｈ）， ３．６３ （ｄｑ， Ｊ ＝ ２０．５， １０．３ Ｈｚ， ４Ｈ）， ３．４２ － ３．３４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２１ （ｓ， １Ｈ）， ３．１３ （ｄ， Ｊ ＝ ２．８ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．８７ （ｓ， ２Ｈ）， ２．８３ － ２．７２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６９ － ２．６２ （ｍ， １Ｈ）， ２．２１ （ｄ， Ｊ ＝ ２２．６ Ｈｚ， ６Ｈ）， ２．１２ － １．７６ （ｍ， ７Ｈ）， １．７５ － １．４７ （ｍ， ２Ｈ）， １．４６ － １．２８ （ｍ， ９Ｈ）， ０．９９ － ０．８９ （ｍ， ６Ｈ）， ０．７９ － ０．７１ （ｍ， ６Ｈ）， ０．５２ （ｓ， ３Ｈ）。
実施例Ａ３４１。（３Ｓ）－１－アクリロイル－Ｎ－（（２Ｓ）－１－（（（６３Ｓ，４Ｓ）－２５－（ジフルオロメチル）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）－Ｎ－Ｎ－メチルピロリジン－３－カルボキサミドの合成
Figure 2023541236003081
工程１。Ｎ２雰囲気下、０℃で、３－ブロモ－５－ヨードベンズアルデヒド（４．３４ｇ、１４．０ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭとの混合物に、ＢＡＳＴ（６．８ｇ、３０．７ｍｍｏｌ）及びＥｔＯＨ（１２９ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ）を小分けにして添加した。混合物を、２７℃で加熱する電子レンジにより、１４時間加熱した。Ｈ２Ｏ（５００ｍＬ）を添加して混合物をＤＣＭで抽出し（２００ｍＬ×３）、合わせた有機層を減圧下にて濃縮して、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、１－ブロモ－３－（ジフルオロメチル）－５－ヨードベンゼン（３．２ｇ、６５％収率）を固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．１６ （ｐ， Ｊ ＝ １．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９４ （ｐ， Ｊ ＝ １．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８１ （ｐ， Ｊ ＝ １．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．００ （ｔ， Ｊ ＝ ５５．３ Ｈｚ， １Ｈ）。
工程２。Ｚｎ（２．２８ｇ、３４．８ｍｍｏｌ）及びＩ２（４４２ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（２０ｍＬ）との混合物を、Ａｒ雰囲気下で、５０℃で０．５時間撹拌した。本混合物に、メチル（メチル（Ｒ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－ヨードプロパノエート（２．３９ｇ、７．２５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）溶液を添加し、混合物を５０℃で２時間撹拌した。冷却後、混合物を１－ブロモ－３－（ジフルオロメチル）－５－ヨードベンゼン（２．９０ｇ、８．７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２３９ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）、及びトリ－２－フリルホスフィン（１６２ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（２０ｍＬ）溶液に添加した。混合物を７０℃まで加熱して２時間撹拌した後、Ｈ２Ｏ（２００ｍＬ）を添加して、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（２００ｍＬ×３）。合わせた有機層を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、メチル（Ｓ）－３－（３－ブロモ－５－（ジフルオロメチル）フェニル）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロパノエート（５６０ｍｇ、１９％収率）を固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ７．６５ （ｄ， Ｊ ＝ １０．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．４７ （ｓ， １Ｈ）， ７．３６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．００ （ｔ， Ｊ ＝ ５５．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２５ （ｔｄ， Ｊ ＝ ９．６， ４．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６４ （ｓ， ３Ｈ）， ３．１１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．６， ４．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．００ － ２．８０ （ｍ， １Ｈ）， １．３２ （ｓ， ９Ｈ）。
工程３。Ｎ２雰囲気下、０℃で、メチル（Ｓ）－３－（３－ブロモ－５－（ジフルオロメチル）フェニル）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロパノエート（６５０ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（１．５ｍＬ）との混合物に、ＬｉＯＨ（１１４ｍｇ、４．８ｍｍｏｌ）の水溶液（１．５０ｍＬ）を添加した。混合物を０℃で１時間撹拌した後、１Ｍ ＨＣｌでｐＨ ５まで酸性化した。混合物をＤＣＭ／ＮｅＯＨ（１０／１）で抽出し（１００ｍＬ×３）、合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮して、（Ｓ）－３－（３－ブロモ－５－（ジフルオロメチル）フェニル）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロパン酸（５００ｍｇ）を得、これをさらに精製することなく次工程で直接使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ１５Ｈ１８ＢｒＦ２ＮＯ４に対する計算値３９３．０；実測値３９２．１。
工程４。Ｎ２雰囲気下、０℃で、メチル（３Ｓ）－１，２－ジアジナン－３－カルボキシレート（４７５ｍｇ、３．３ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（１０ｍＬ）との混合物に、Ｎ-メチルモルフォリン（３．３４ｇ、３３．００ｍｍｏｌ）及び（Ｓ）－３－（３－ブロモ－５－（ジフルオロメチル）フェニル）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロパン酸（６５０ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）及びＨＯＢｔ（４５ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）及びＥＤＣＩ（６３２ｍｇ、３．３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温まで温めて１６時間撹拌した後、ＤＣＭ（１００ｍＬ）及びＨ２Ｏで希釈した。有機層と水層を分離し、水層をＤＣＭで抽出した（１００ｍＬ×３）。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、メチル（Ｓ）－１－（（Ｓ）－３－（３－ブロモ－５－（ジフルオロメチル）フェニル）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロパノイル）ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボキシレート（５１０ｍｇ、５６％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ２１Ｈ２８ＢｒＦ２Ｎ３Ｏ５に対する計算値５１９．１；実測値５２０．３。
工程５。４，４，５，５－テトラメチル－２－（テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，３，２－ジオキサボロラン（４８８ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ）及びメチル（Ｓ）－１－（（Ｓ）－３－（３－ブロモ－５－（ジフルオロメチル）フェニル）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロパノイル）ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボキシレート（５００ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）の、１，４－ジオキサン（５ｍＬ）との混合物に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（７０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）及びＫＯＡｃ（２３６ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）を小分けにして添加した。混合物を９０℃まで加熱して４時間撹拌した後、Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）で希釈した。混合物をＤＣＭで抽出し（１００ｍＬ×３）、合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、メチル（Ｓ）－１－（（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（３－（ジフルオロメチル）－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）プロパノイル）ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボキシレート（４２３ｍｇ、７３％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ２７Ｈ４０ＢＦ２Ｎ３Ｏ７に対する計算値５６７．５；実測値５６８．２。
工程６。メチル（Ｓ）－１－（（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（３－（ジフルオロメチル）－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）プロパノイル）ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボキシレート（２６０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）、（Ｓ）－３－（５－ブロモ－１－エチル－２－（２－（１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－インド－ル－３－イル）－２，２－ジメチルプロパン－１－オール、及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３４ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）の、１，４－ジオキサン（３ｍＬ）及びＨ２Ｏ（０．６ｍＬ）との混合物に、Ｋ２ＣＯ３（１６３ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を６０℃まで加熱して１６時間撹拌した後、Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）で希釈して、ＤＣＭで抽出した（１００ｍＬ×３）。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、メチル（Ｓ）－１－（（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（３－（ジフルオロメチル）－５－（１－エチル－３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－インドール－５－イル）フェニル）プロパノイル）ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボキシレート（３５０ｍｇ、７８％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ４４Ｈ５７Ｆ２Ｎ５Ｏ７に対する計算値８０５．４；実測値８０６．６。
工程７。０℃で、メチル（Ｓ）－１－（（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（３－（ジフルオロメチル）－５－（１－エチル－３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－インドール－５－イル）フェニル）プロパノイル）ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボキシレート（３５０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（２．８ｍＬ）との混合物に、ＬｉＯＨ Ｈ２Ｏ（５４ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）の水溶液（０．７ｍＬ）を添加した。混合物を室温まで温めて２時間撹拌した後、１Ｍ ＨＣｌでｐＨ５まで酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した（５０ｍＬ×３）。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、濾液を減圧下にて濃縮して、（Ｓ）－１－（（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（３－（ジフルオロメチル）－５－（１－エチル－３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－インドール－５－イル）フェニル）プロパノイル）ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボン酸（３５６ｍｇ）を得、これをさらに精製することなく次工程で直接使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ４３Ｈ５５Ｆ２Ｎ５Ｏ７に対する計算値７９１．４；実測値７９２．６。
工程８。（Ｓ）－１－（（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（３－（ジフルオロメチル）－５－（１－エチル－３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－インドール－５－イル）フェニル）プロパノイル）ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボン酸（３５６ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１．７４ｇ、１３．５ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭとの混合物に、ＥＤＣＩ（２．４１ｇ、１２．６ｍｍｏｌ）及びＨＯＢｔ（３０４ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１６時間撹拌した後Ｈ２Ｏを添加し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（２００ｍＬ×３）。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ×４）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（（６３Ｓ，４Ｓ）－２５－（ジフルオロメチル）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメート（２０２ｍｇ、５１％収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ４３Ｈ５３Ｆ２Ｎ５Ｏ６に対する計算値７７３．４；実測値７７４．６。
工程９。０℃で、ｔｅｒｔ－ブチル（（６３Ｓ，４Ｓ）－２５－（ジフルオロメチル）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメート（２０２ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（２ｍＬ）との混合物に、ＴＦＡ（１．０ｍＬ）を滴加した。混合物を０℃で１．５時間撹拌した後、減圧下にて濃縮して、トルエンと共沸乾燥させ（３ｍＬ×３）、（６３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－２５－（ジフルオロメチル）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－５，７－ジオンを得、これを次に、さらに精製することなく直接使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ３８Ｈ４５Ｆ２Ｎ５Ｏ４に対する計算値６７３．３；実測値６７４．５。
工程１０。Ａｒ雰囲気下で、（６３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－２５－（ジフルオロメチル）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－５，７－ジオン（２０２ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）及び（２Ｓ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ］－３－ メチル酪酸（１３９ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦとの混合物に、ＤＩＰＥＡ（５８１ｍｇ、４．５ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（８６ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、及びＨＯＢｔ（６１ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１６時間撹拌した後Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（２００ｍＬ×３）。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ×３）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（（２Ｓ）－１－（（（６３Ｓ，４Ｓ）－２５－（ジフルオロメチル）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）（メチル）カルバメート（１３５ｍｇ、４６％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ４９Ｈ６４Ｆ２Ｎ６Ｏ７に対する計算値８８６．５；実測値８８７．６。
工程１１。Ｎ２雰囲気下、０℃で、ｔｅｒｔ－ブチル（（２Ｓ）－１－（（（６３Ｓ，４Ｓ）－２５－（ジフルオロメチル）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）（メチル）カルバメート（１３０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭとの混合物に、ＴＦＡ（１．０ｍＬ）を滴加した。混合物を０℃で１．５時間撹拌した後、減圧下にて濃縮して、トルエンと共沸乾燥させ（３ｍＬ×３）、（２Ｓ）－Ｎ－（（６３Ｓ，４Ｓ）－２５－（ジフルオロメチル）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）－３－メチル－２－（メチルアミノ）ブタンアミド（１３０ｍｇ）を得、これをさらに精製することなく次工程で直接使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ４４Ｈ５６Ｆ２Ｎ６Ｏ５に対する計算値７８６．４；実測値７８７．６。
工程１２。Ｎ２雰囲気下、０℃で、（２Ｓ）－Ｎ－（（６３Ｓ，４Ｓ）－２５－（ジフルオロメチル）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）－３－メチル－２－（メチルアミノ）ブタンアミド（１３０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）及び（３Ｓ）－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－３－カルボン酸（５６ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）の、ＭｅＣＮ（１．５ｍＬ）との混合物に、ＤＩＰＥＡ（４２７ｍｇ、３．３ｍｍｏｌ）及びＣＩＰ（６９ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０℃で１時間撹拌した後、Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（２００ｍＬ×３）。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ×３）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、（３Ｓ）－１－アクリロイル－Ｎ－（（２Ｓ）－１－（（（６３Ｓ，４Ｓ）－２５－（ジフルオロメチル）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）－Ｎ－Ｎ－メチルピロリジン－３－カルボキサミド（５８ｍｇ、３６％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ５２Ｈ６５Ｆ２Ｎ７Ｏ７に対する計算値９３７．４；実測値９３８．１；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．７８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．８， １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４３ － ８．２１ （ｍ， １Ｈ）， ８．０２ （ｓ， ２Ｈ）， ７．９３ － ７．８１ （ｍ， ２Ｈ）， ７．７６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．３， ３．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．７， ４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３４ （ｄ， Ｊ ＝ ５．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２０ － ６．８６ （ｍ， １Ｈ）， ６．８０ － ６．４０ （ｍ， １Ｈ）， ６．１５ （ｄｄｔ， Ｊ ＝ １６．８， ４．９， ２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．９０ － ５．６０ （ｍ， １Ｈ）， ５．５９ － ５．１９ （ｍ， ２Ｈ）， ４．７１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．７， ３．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４０ － ４．１７ （ｍ， ３Ｈ）， ４．１２ － ３．９０ （ｍ， ３Ｈ）， ３．８５ － ３．７１ （ｍ， １Ｈ）， ３．６１ （ｔｄｄ， Ｊ ＝ ２３．４， ９．９， ４．３ Ｈｚ， ６Ｈ）， ３．４０ － ３．３０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．１１ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ３Ｈ）， ３．０８ － ２．９０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８７ （ｓ， ２Ｈ）， ２．８４ （ｓ， ３Ｈ）， ２．６９ － ２．３０ （ｄ， Ｊ ＝ １６．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．３０ － １．７９ （ｍ， ５Ｈ）， １．７５ － １．４５ （ｍ， ２Ｈ）， １．４０ （ｄ， Ｊ ＝ ６．１ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．０５ － ０．８５ （ｍ， ６Ｈ）， ０．８５ － ０．６６ （ｍ， ６Ｈ）， ０．５７ （ｄ， Ｊ ＝ １１．８ Ｈｚ， ３Ｈ）。
実施例Ａ７４１。（３Ｓ）－１－アクリロイル－Ｎ－（（２Ｓ）－１－（（（２３Ｓ，６３Ｓ，４Ｓ）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ピペリジナシクロウンデカファン－４－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）－Ｎ－メチルピロリジン－３－カルボキサミドの合成
Figure 2023541236003082
工程１。０℃で、ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ）－３－（ヒドロキシメチル）ピペリジン－１－カルボキシレート（１０ｇ、４６．４５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２００ｍＬ）溶液に、ＰＰｈ３（１５．８ｇ、６０．４ｍｍｏｌ）、イミダゾール（４．７ｇ、６９．７ｍｍｏｌ）、及びＩ２（１４．１ｇ、５５．７４ｍｍｏｌ）を添加した。反応懸濁液を２０℃で１７時間撹拌した後、減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ）－３－（ヨードメチル）ピペリジン－１－カルボキシレート（１０ｇ、６６％収率）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ１１Ｈ２０ＩＮＯ２に対する計算値３２５．１；実測値なし。
工程２。Ｎ２雰囲気下、－６０℃で、３－イソプロピル－２，５－ジメトキシ－３，６－ジヒドロピラジン（１０．８ｇ、５８，９ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（１５０ｍＬ）との混合物に、ｎ－ＢｕＬｉ（４７ｍＬ、ヘキサン中に２．５Ｍ、１１７．７ｍｍｏｌ）を滴加した。混合物を０℃まで温めて２時間撹拌した後、－６０℃まで再冷却し、ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ）－３－（ヨードメチル）ピペリジン－１－イルホルメート（９．６０ｇ、２９．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液を、ゆっくりと滴加した。混合物を－６０℃で２時間撹拌した後、室温まで温めて２時間撹拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ（１５０ｍＬ）をゆっくりと添加し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（１５０ｍＬ×２）。合わせた有機層をブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて還元し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ）－３－｛［（２Ｓ）－５－イソプロピル－３，６－ジメトキシ－２，５－ジヒドロピラジン－２－イル］メチル｝ピペリジン－１－イルホルメート（５．３ｇ、４６％収率）をゴムとして得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ２０Ｈ３５Ｎ３Ｏ４に対する計算値３８１．５；実測値３８２．３。
工程３。ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ）－３－｛［（２Ｓ）－５－イソプロピル－３，６－ジメトキシ－２，５－ジヒドロピラジン－２－イル］メチル｝ピペリジン－１－イルホルメート（５．３０ｇ、１３．９ｍｏｌ）の、ＭｅＣＮ（４ｍＬ）との混合物に、１Ｍ ＨＣｌ（２７．７ｍＬ、２７．７ｍｍｏｌ）を滴加した。混合物を２時間撹拌した後、飽和ＮａＨＣＯ３をｐＨが約７～８になるまで添加し、その後、ＤＣＭで抽出した（３０ｍＬ×２）。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮してメチル（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル３－（（Ｓ）－２－アミノ－３－メトキシ－３－オキソプロピル）ピペリジン－１－カルボキシレート（４．３ｇ、９５％収率）を油として得、これを更に精製することなく次工程で使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ１４Ｈ２６Ｎ２Ｏ４に対する計算値２８６．２；実測値２８７．３。
工程４。－１０℃で、メチル（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル３－（（Ｓ）－２－アミノ－３－メトキシ－３－オキソプロピル）ピペリジン－１－カルボキシレート（４．３０ｇ、１５．０ｍｍｏｌ）の、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（２０ｍＬ）との混合物に、ＮａＨＣＯ３（３．７７、ｇ，４４．８８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を－１０℃で１０分間撹拌した後、ベンジルクロロホルメート（３．８３ｇ、２２．４４ｍｍｏｌ）の溶液を滴加した。混合物を０℃まで温めて１時間撹拌した後、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（５０ｍＬ×２）。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、濾液を減圧下にて濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ）－３－［（２Ｓ）－２－｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝－３－メトキシ－３－オキソプロピル］ピペリジン－１－カルボキシレート（４．０ｇ、６０％収率）をゴムとして得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ－Ｂｏｃ＋Ｈ］ Ｃ１７Ｈ２４Ｎ２Ｏ４に対する計算値３２０．２；実測値３２１．３。
工程５。ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ）－３－［（２Ｓ）－２－｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝－３－メトキシ－３－オキソプロピル］ピペリジン－１－カルボキシレート（１．０ｇ、２．３８ｍｍｏｌ）の、ＥｔＯＡｃ（８ｍＬ）との混合物に、２Ｍの、ＨＣｌのＥｔＯＡｃ溶液（１１．９ｍＬ、２３．８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２時間撹拌した後、飽和ＮａＨＣＯ３を、ｐＨが約８～９になるまで添加し、混合物をＤＣＭで抽出したＤＣＭ（３０ｍＬ）。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮して、（２Ｓ）－２－｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝－３－［（３Ｓ）－ピペリジン－３－イル］プロパノエート（７４０ｍｇ、９１％収率）をゴムとして得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ１７Ｈ２４Ｎ２Ｏ４に対する計算値３２０．２；実測値３２１．２。
工程６。（３－｛３－［（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ］－２，２－ジメチルプロピル｝－１－エチル－２－｛２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン－３－イル｝インドール－５－イル）ボランジオール（５．４７ｇ、８．４３ｍｍｏｌ）、及びメチル（２Ｓ）－２－｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝－３－［（３Ｓ）－ピペリジン－３－イル］プロパノエート（２．７０ｇ、８．４３ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（７０ｍＬ）との混合物に、Ｃｕ（ＯＡｃ）２（６．０６ｇ、１６．８６ｍｍｏｌ）及びピリジン（２．０ｇ、２５．３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をＯ２雰囲気下で４８時間撹拌した後、ＤＣＭ（２００ｍＬ）で希釈して、Ｈ２Ｏで洗浄した（１５０ｍＬ×２）。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、メチル２－｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝－３－［（３Ｓ）－１－（３－｛３－［（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ］－２，２－ジメチルプロピル｝－１－エチル－２－｛２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン－３－イル｝インドール－５－イル）ピペリジン－３－イル］プロパノエート（３．６ｇ、４２％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ／２＋Ｈ］ Ｃ５６Ｈ７０Ｎ４Ｏ６Ｓｉに対する計算値４６２．３；実測値４６２．３。
工程７。メチル２－｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝－３－［（３Ｓ）－１－（３－｛３－［（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ］－２，２－ジメチルプロピル｝－１－エチル－２－｛２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン－３－イル｝インドール－５－イル）ピペリジン－３－イル］プロパノエート（３．６０ｇ、３．５７ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（６０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（３０ｍＬ）との混合物に、ＬｉＯＨ（３４２ｍｇ、１４．２８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を２時間撹拌した後、Ｈ２Ｏ（１５０ｍＬ）で希釈し、その後１Ｍ ＨＣｌを、ｐＨが約３～４になるまでゆっくり添加し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（２００ｍＬ×３）。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、濾液を減圧下にて濃縮して、２－｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝－３－［（３Ｓ）－１－（３－｛３－［（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ］－２，２－ジメチルプロピル｝－１－エチル－２－｛２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン－３－イル｝インドール－５－イル）ピペリジン－３－イル］プロパン酸（３．３ｇ、８５％収率）を固体として得、これをさらに精製することなく次工程で直接使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ／２＋Ｈ］ Ｃ５５Ｈ６８Ｎ４Ｏ６Ｓｉに対する計算値４５５．３；実測値４５５．３。
工程８。メチル２－｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝－３－［（３Ｓ）－１－（３－｛３－［（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ］－２，２－ジメチルプロピル｝－１－エチル－２－｛２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン－３－イル｝インドール－５－イル）ピペリジン－３－イル］プロパノエート（３．３０ｇ、２．９１ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（４０ｍＬ）との混合物に、メチル（３Ｓ）－１，２－ジアジナン－３－カルボキシレート（０．４２ｇ、２．９１ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（２．２１ｇ、５．８２ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（２．２６ｇ、１７．４６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を３時間撹拌した後で、氷水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した（１２０ｍＬ×２）。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３（１５０ｍＬ）、ブライン（１５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、メチル（３Ｓ）－１－［（２Ｓ）－２－｛［（ベンジルオキシ）カルバモイル］アミノ｝－３－［（３Ｓ）－１－（３－｛３－［（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ］－２，２－ジメチルプロピル｝－１－エチル－２－｛２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチルｌ］ピリジン－３－イル｝インドール－５－イル）ピペリジン－３－イル］プロパノイル］－１，２－ジアジナン－３－カルボキシレート（２．９ｇ、９５％収率）をゴムとして得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ／２＋Ｈ］ Ｃ６１Ｈ７８Ｎ６Ｏ７Ｓｉに対する計算値５１８．３；実測値５１８．３。
工程９。メチル（３Ｓ）－１－［（２Ｓ）－２－｛［（ベンジルオキシ）カルバモイル］アミノ｝－３－［（３Ｓ）－１－（３－｛３－［（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ］－２，２－ジメチルプロピル｝－１－エチル－２－｛２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチルｌ］ピリジン－３－イル｝インドール－５－イル）ピペリジン－３－イル］プロパノイル］－１，２－ジアジナン－３－カルボキシレート（１．７０ｇ、１．６４ｍｍｏｌ）の混合物に、１Ｍの、ＴＢＡＦのＴＨＦ（１９．６８ｍＬ、１９．６８ｍｍｏｌ）及びＡｃＯＨ（１．１８ｇ、１９．６８ｍｍｏｌ）との混合物を添加した。反応物を６０℃まで加熱して２２時間撹拌した後、ＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（８０ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（６０ｍＬ×２）、及びブライン（６０ｍＬ）で洗浄した。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、濾液を減圧下にて濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、メチル（３Ｓ）－１－［（２Ｓ）－２－｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝－３－［（３Ｓ）－１－［１－エチル－３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－｛２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン－３－イル｝インドール－５－イル］ピペリジン－３－イル］プロパノイル］－１，２－ジアジナン－３－カルボキシレート（１．０ｇ、７３％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ／２＋Ｈ］ Ｃ４５Ｈ６０Ｎ６Ｏ７に対する計算値３９９．２；実測値３９９．４。
工程１０。メチル（３Ｓ）－１－［（２Ｓ）－２－｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝－３－［（３Ｓ）－１－［１－エチル－３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－｛２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン－３－イル｝インドール－５－イル］ピペリジン－３－イル］プロパノイル］－１，２－ジアジナン－３－カルボキシレート（１．０ｇ、１．１ｍｍｏｌ）の、１，２－ジクロロエタン（１０ｍＬ）との混合物に、Ｍｅ３ＳｎＯＨ（１．４２ｇ、７．８４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を６５℃まで加熱して１０時間撹拌した後、濾過し、濾液を減圧下にて濃縮して、（３Ｓ）－１－［（２Ｓ）－２－｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝－３－［（３Ｓ）－１－［１－エチル－３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピルｌ）－２－｛２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン－３－イル｝インドール－５－イル］ピペリジン－３－イル］プロパノイル］－１，２－ジアジナン－３－カルボン酸（１．０ｇ、９９％収率）をゴムとして得た。生成物をさらに精製することなく次の工程で直接使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ／２＋Ｈ］ Ｃ４４Ｈ５８Ｎ６Ｏ７に対する計算値３９２．２；実測値３９２．３。
工程１１。０℃で、（３Ｓ）－１－［（２Ｓ）－２－｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝－３－［（３Ｓ）－１－［１－エチル－３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピルｌ）－２－｛２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン－３－イル｝インドール－５－イル］ピペリジン－３－イル］プロパノイル］－１，２－ジアジナン－３－カルボン酸（１．０ｇ、１．１ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（３０ｍＬ）との混合物に、ＨＯＢｔ（１．５１ｇ、１１．２ｍｍｏｌ）、Ｎ－（３－ジメチルアミノプロピル）－Ｎ’－エチルカルボジイミドＨＣｌ（６．４４ｇ、３３．６ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（５．７９ｇ、４４．８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温まで温めて６時間撹拌した後、Ｈ２Ｏで希釈してＥｔＯＡｃで抽出した（１００ｍＬ×３）。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、濾液を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ベンジルＮ－［（６Ｓ，８Ｓ，１４Ｓ）－２２－エチル－２１－｛２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン－３－イル｝－１８，１８－ジメチル－９，１５－ジオキソ－１６－オキサ－２，１０，２２，２８－テトラアザペンタシクロ［１８．５．２．１＾｛２，６｝．１＾｛１０， １４｝．０＾｛２３，２７｝］ノナコサ－１（２６），２０，２３（２７），２４－テトラエン－８－イル］カルバメート（３４０ｍｇ、３６％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ４４Ｈ５６Ｎ６Ｏ６に対する計算値３８３．２；実測値３８３．２。
工程１２。ベンジルＮ－［（６Ｓ，８Ｓ，１４Ｓ）－２２－エチル－２１－｛２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン－３－イル｝－１８，１８－ジメチル－９，１５－ジオキソ－１６－オキサ－２，１０，２２，２８－テトラアザペンタシクロ［１８．５．２．１＾｛２，６｝．１＾｛１０， １４｝．０＾｛２３，２７｝］ノナコサ－１（２６），２０，２３（２７），２４－テトラエン－８－イル］カルバメート（２５０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ／Ｃ（１００ｍｇ）、及びＮＨ４Ｃｌ（３５３ｍｇ、６．６ｍｍｏｌ）の、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）との混合物を、Ｈ２の雰囲気下で４時間撹拌した。混合物をセライトに通して濾過し、濾液を減圧下にて濃縮した。残渣をＤＣＭ（３０ｍＬ）に溶解して飽和ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）、及びブライン（２０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、濾液を減圧下にて濃縮して、（６Ｓ，８Ｓ，１４Ｓ）－８－アミノ－２２－エチル－２１－｛２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン－３－イル｝－１８，１８－ジメチル－１６－オキサ－２，１０，２２，２８－テトラアザペンタシクロ［１８．５．２．１＾｛２，６｝．１＾｛１０，１４｝．０＾｛２３，２７｝］ノナコサ－１（２６），２０，２３（２７），２４－テトラエン－９，１５－ジオンを得、これをさらに精製することなく次工程で使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ３６Ｈ５０Ｎ６Ｏ４に対する計算値６３１．４；実測値６３１．４。
工程１３。０℃で、（６Ｓ，８Ｓ，１４Ｓ）－８－アミノ－２２－エチル－２１－｛２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン－３－イル｝－１８，１８－ジメチル－１６－オキサ－２，１０，２２，２８－テトラアザペンタシクロ［１８．５．２．１＾｛２，６｝．１＾｛１０，１４｝．０＾｛２３，２７｝］ノナコサ－１（２６），２０，２３（２７），２４－テトラエン－９，１５－ジオン（３００ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、（２Ｓ）－３－メチル－２－｛Ｎ－メチル－１－［（３Ｓ）－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－３－イル］ホルムアミド｝酪酸（１３６ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（６２０ｍｇ、４．８ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（５ｍＬ）との混合物に、ＨＡＴＵ（１８３ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０～５℃で１時間撹拌した後、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ×２）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、（２Ｓ）－Ｎ－［（６Ｓ，８Ｓ，１４Ｓ）－２２－エチル－２１－｛２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン－３－イル｝－１８，１８－ジメチル－９，１５－ジオキソ－１６－オキサ－２，１０，２２，２８－テトラアザペンタシクロ［１８．５．２．１＾｛２，６｝．１＾｛１０，１４｝．０＾｛２３，２７｝］ノナコサ－１（２６），２０，２３（２７），２４－テトラエン－８－イル］－３－メチル－２－｛Ｎ－メチル－１－［（３Ｓ）－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－３－イル］ホルムアミド｝ブタンアミド（９０ｍｇ、２０％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ５０Ｈ７０Ｎ８Ｏ７に対する計算値８９５．５；実測値８９５．４；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．７１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．８， １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．７， １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．７， ４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．９， １．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２２ （ｄ， Ｊ ＝ １２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．９， １．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５９ （ｄｔ， Ｊ ＝ １６．９， ９．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．２６ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １６．８， ５．０， １．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．８０ － ５．６７ （ｍ， １Ｈ）， ５．５９ － ５．４６ （ｍ， １Ｈ）， ４．９３ （ｄ， Ｊ ＝ １２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．１， ６．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４５ （ｄ， Ｊ ＝ １２．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２８ － ４．１９ （ｍ， １Ｈ）， ４．１３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．５， ７．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０２ － ３．８７ （ｍ， １Ｈ）， ３．８７ － ３．３６ （ｍ， １１Ｈ）， ３．１６ （ｓ， ２Ｈ）， ３．１０ （ｄ， Ｊ ＝ ３．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．７６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２６．９， １３．５ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．６１ （ｓ， １Ｈ）， ２．３５ － １．９７ （ｍ， ５Ｈ）， １．７８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２５．４， ２２．１ Ｈｚ， １０Ｈ）， １．４５ （ｄ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．０４ （ｄ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．９５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．５， １．８ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．８３ （ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．７２ （ｄ， Ｊ ＝ ３１．８ Ｈｚ， ６Ｈ）。
実施例Ａ７１５。ベンジル（（２３Ｓ，６３Ｓ，４Ｓ）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ピペリジナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメートの合成
Figure 2023541236003083
０℃で、（（２３Ｓ，６３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ピペリジナシクロウンデカファン－５，７－ジオン（５０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、（Ｒ）－２－（（（１－（４－（ジメチルアミノ）－４－メチルペンタ－２－イノイル）アゼチジン－３－イル）オキシ）メチル）－３－メチル酪酸（２６ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（３１ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（１ｍＬ）溶液に、ＨＡＴＵ（３０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０～５℃で１時間撹拌した後、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ×２）及びブライン（２０ｍＬ）で洗浄した。有機相を分離して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、（２Ｒ）－２－（（（１－（４－（ジメチルアミノ）－４－メチルペンタ－２－イノイル）アゼチジン－３－イル）オキシ）メチル）－Ｎ－（（２３Ｓ，６３Ｓ，４Ｓ）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ピペリジナシクロウンデカファン－４－イル）－３－メチルブタンアミドを固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．７１ （ｄ， Ｊ ＝ ４．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．２４ （ｓ， １Ｈ）， ８．１０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２６．７， ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８６ （ｄ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．７， ４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．９， ３．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２６ （ｄ， Ｊ ＝ １６．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．６１ （ｓ， １Ｈ）， ４．５０ － ４．２８ （ｍ， ３Ｈ）， ４．２７ － ４．０７ （ｍ， ３Ｈ）， ３．９８ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ２５．６， １３．４， ５．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８４ － ３．７２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６２ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．７， ４．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．５５ （ｄ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．４７ （ｄ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．１６ （ｓ， ３Ｈ）， ３．０３ － ２．９１ （ｍ， １Ｈ）， ２．７６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２８．７， １５．２ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．６２ （ｓ， １Ｈ）， ２．４０ （ｔ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．３３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．３， ５．０ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．０５ （ｄ， Ｊ ＝ １１．６ Ｈｚ， １Ｈ）， １．９９ － １．６４ （ｍ， １０Ｈ）， １．６４ － １．５５ （ｍ， １Ｈ）， １．５１ － １．４２ （ｍ， ６Ｈ）， １．３７ （ｄ， Ｊ ＝ １２．３ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．０５ （ｓ， ３Ｈ）， ０．９４ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ９．３， ６．７， ２．０ Ｈｚ， ６Ｈ）， ０．７６ （ｄ， Ｊ ＝ ３．８ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．６９ （ｓ， ３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ５３Ｈ７６Ｎ８Ｏ７に対する計算値９３６．６；実測値９３７．４。
実施例Ａ３４７。（２Ｓ）－Ｎ－［（７Ｓ，１３Ｓ）－２１－エチル－２０－｛２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン－３－イル｝－１７，１７－ジメチル－８，１４－ジオキソ－１５－オキサ－４－チア－９，２１，２５，２７，２８－ペンタアザペンタシクロ［１７．５．２．１＾｛２，５｝．１＾｛９，１３｝．０＾｛２２，２６｝］オクタコサ－１（２５），２，５（２８），１９，２２（２６），２３－ヘキサエン－７－イル］－３－メチル－２－｛Ｎ－メチル－１－［（３Ｓ）－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－３－イル］ホルムアミド｝ブタンアミドの合成
Figure 2023541236003084
工程１。０℃で、（５－クロロ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－３－イル）メタノール（３．５ｇ、１９ｍｍｏｌ）及び（（１－メトキシ－２－メトキシプロパ－１－エン－１－イル）オキシ）トリメチルシラン（６．７ｇ、３８ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（５０ｍＬ）の混合物に、ＴＭＳＯＴｆ（３．８ｇ、１７ｍｍｏｌ）を滴加した。混合物を０～５℃で２時間撹拌した後、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）及びブライン（５０ｍＬ×２）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、濾液を減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、メチル３－（５－クロロ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－３－イル）－２，２－ジメチルプロパノエート（３．０ｇ、５９％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ１３Ｈ１５ＣｌＮ２Ｏ２に対する計算値２６６．１；実測値２６７．１。
工程２。０℃で、メチル３－（５－クロロ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－３－イル）－２，２－ジメチルプロパノエート（３．０ｇ、１１ｍｍｏｌ）の、無水ＴＨＦ（５０ｍＬ）との混合物に、ＡｇＯＴｆ（４．３ｇ、１７ｍｍｏｌ）及びＩ２（２．９ｇ、１１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０℃で２時間撹拌した後、飽和Ｎａ２ＳＯ３（２０ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）を添加した。混合物を濾過し、濾液をブライン（５０ｍＬ）で洗浄してＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、メチル３－（５－クロロ－２－ヨード－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－３－イル）－２，２－ジメチルプロパノエート（２．３ｇ、５２％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ１３Ｈ１５ＣｌＩＮ２Ｏ２に対する計算値３９２．０；実測値３９３．０。
工程３。Ｎ２雰囲気下で、メチル３－（５－クロロ－２－ヨード－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－３－イル）－２，２－ジメチルプロパノエート（２．３ｇ、５．９ｍｍｏｌ）及び２－（２－（２－メトキシメチル）フェニル）－４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（１．６ｇ、７．１ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（２．４ｇ、１８ｍｏｌ）の、１，４－ジオキサン（２５ｍＬ）及びＨ２Ｏ（５ｍＬ）との混合物に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＤＣＭ（４８０ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を７０℃まで４時間加熱した後、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈し、ブライン（２５ｍＬ）で洗浄してＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、メチル（Ｓ）－３－（５－クロロ－２－（２－（１－メトキシエチルｌ）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－３－イル）－２，２－ジメチルプロパノエート（２．０ｇ、８４％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ２１Ｈ２４ＣｌＮ３Ｏ３に対する計算値４０１．２；実測値４０２．２。
工程４。エチル３－（５－クロロ－２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－３－イル）－２－メチルプロパノエート（２．０ｇ、５．０ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（３．３ｇ、１０ｍｍｏｌ）、及びＥｔＩ（１．６ｇ、１０ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（３０ｍＬ）との混合物を、１０時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈してブラインで洗浄し（２０ｍＬ×４）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、メチル（Ｓ）－３－（５－クロロ－１－エチル－２－（２－（１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－３－イル）－２，２－ジメチルプロパノエートのジアステレオマー（０．７ｇ、３２％収率；０．６ｇ、２８％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ２３Ｈ２８ＣｌＮ３Ｏ３に対する計算値４２９．２；実測値４３０．２。
工程５。０℃で、メチル（Ｓ）－３－（５－クロロ－１－エチル－２－（２－（１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－３－イル）－２，２－ジメチルプロパノエート（１．９ｇ、４．４ｍｍｏｌ）の、無水ＴＨＦ（２０ｍＬ）との混合物に、ＬｉＢＨ４（２００ｍｇ、８．８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を６０℃まで加熱して４時間撹拌した後、飽和ＮＨ４Ｃｌ（２０ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）を添加した。水層と有機層を分離し、有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、（Ｓ）－３－（５－クロロ－１－エチル－２－（２－（１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－ｐピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－３－イル）－２，２－ジメチルプロパン－１－オール（１．５ｇ、８５％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ２２Ｈ２８ＣｌＮ３Ｏ２に対する計算値４０１．２；実測値４０２．２。
工程６。Ｎ２雰囲気下で、（Ｓ）－３－（５－クロロ－１－エチル－２－（２－（１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－ｐピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－３－イル）－２，２－ジメチルプロパン－１－オール（５５０ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）、（Ｓ）－（２－（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－メトキシ－３－オキソプロピル）チアゾール－４－イル）ボロン酸（９０７．４ｍｇ、２．７４ｍｍｏｌ、２当量）、及びＫ２ＣＯ３（５６８ｍｇ、４．１１ｍｍｏｌ）の、１，４－ジオキサン（２５ｍＬ）及びＨ２Ｏ（５ｍＬ）との混合物に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＤＣＭ（８９ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を７０℃まで加熱して４時間撹拌した後、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）を添加して、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（１００ｍＬ×３）。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、メチル（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（４－（１－エチル－３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－５－イル）チアゾール－２－イル）プロパノエート（４４０ｍｇ、２２％収率）を固体として得、これを次工程で直接使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ３４Ｈ４５Ｎ５Ｏ６Ｓに対する計算値６５１．３；実測値６５２．３。
工程７。（２Ｓ）－メチル２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（４－（１－エチル－３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－５－イル）チアゾール－２－イル）プロパノエート（２８０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）の、ＭｅＯＨ（４ｍＬ）との混合物に、ＬｉＯＨ（５１ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）の水溶液（２ｍＬ）を添加した。混合物を５時間撹拌した後、１Ｍ ＨＣｌを添加することで、ｐＨを約３～４に調整した。混合物をＨ２Ｏ（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（１５ｍＬ×３）。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過して、濾液を減圧下にて濃縮し、（２Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（４－（１－エチル－３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－５－イル）チアゾール－２－イル）プロパン酸（２８０ｍｇ）を固体として得、これをさらに精製することなく次工程で直接使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ３３Ｈ４３Ｎ５Ｏ６Ｓに対する計算値６３７．３；実測値６３８．３。
工程８。０～５℃で、（２Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（４－（１－エチル－３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－５－イル）チアゾール－２－イル）プロパン酸（２７４ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）及びメチル（３Ｓ）－１，２－ジアジナン－３－カルボキシレート（２８０ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（３ｍＬ）との混合物に、ＨＡＴＵ（２４５ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（５５５ｍｇ、４．３ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ溶液（２ｍＬ）を添加した。混合物を１時間撹拌した後、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈した。水層と有機層を分画し、有機層をＨ２Ｏ（２０ｍＬ×３）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄して、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、メチル（３Ｓ）－１－［（２Ｓ）－２－｛［（ｔｅｒｔ－ブトキシ）カルボニル］アミノ｝－３－｛４－［１－エチル－３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－｛２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン－３－イル｝ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－５－イル］－１，３－チアゾール－２－イル｝プロパノイル］－１，２－ジアジナン－３－カルボキシレート（２３０ｍｇ、７０％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ３９Ｈ５３Ｎ７Ｏ７Ｓに対する計算値７６３．４；実測値７６４．３。
工程９。Ｎ２雰囲気下で、メチル（３Ｓ）－１－［（２Ｓ）－２－｛［（ｔｅｒｔ－ブトキシ）カルボニル］アミノ｝－３－｛４－［１－エチル－３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－｛２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン－３－イル｝ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－５－イル］－１，３－チアゾール－２－イル｝プロパノイル］－１，２－ジアジナン－３－カルボキシレート（２３０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）の、ＤＣＥ（３ｍＬ）との混合物に、Ｍｅ３ＳｎＯＨ（３００ｍｇ）を添加した。混合物を６５℃まで加熱して１６時間撹拌した後、減圧下にて濃縮した。残渣を（２０ｍＬ）で希釈して、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）及びブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、（３Ｓ）－１－［（２Ｓ）－２－｛［（ｔｅｒｔ－ブトキシ）カルボニル］アミノ｝－３－｛４－［１－エチル－３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－｛２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン－３－イル｝ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－５－イル］－１，３－チアゾール－２－イル｝プロパノイル］－１，２－ジアジナン－３－カルボン酸（２００ｍｇ）をフォームとして得、これをさらに精製することなく次工程で直接使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ３８Ｈ５１Ｎ７Ｏ７Ｓに対する計算値７４９．４；実測値７５０．３。
工程１０。０～５℃で、（３Ｓ）－１－［（２Ｓ）－２－｛［（ｔｅｒｔ－ブトキシ）カルボニル］アミノ｝－３－｛４－［１－エチル－３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－｛２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン－３－イル｝ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－５－イル］－１，３－チアゾール－２－イル｝プロパノイル］－１，２－ジアジナン－３－カルボン酸（２４５ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（５０ｍＬ）との混合物に、ＨＯＢＴ（４３２ｍｇ、３．２ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ ＨＣｌ（１．８ｇ、９．６ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（１．６５ｇ、１２．８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温まで温めて１６時間撹拌した後、減圧下にて濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、水層と有機層を分画した。有機層をＨ２Ｏ（３０ｍＬ×３）、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（（６３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－ピロロ［３，２－ｂ］ピリダジナ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメート（１００ｍｇ、４３％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ３８Ｈ４９Ｎ７Ｏ６Ｓに対する計算値７３１．４；実測値７３２．３。
工程１１。ｔｅｒｔ－ブチル（（６３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－ピロロ［３，２－ｂ］ピリダジナ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメート（８０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（０．６ｍＬ）及びＴＦＡ（０．２ｍＬ）との混合物を、１時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、（６３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－４－アミノ－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－ピロロ［３，２－ｂ］ピリダジナ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－５，７－ジオン（７２ｍｇ、９５％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ３３Ｈ４１Ｎ７Ｏ４Ｓに対する計算値６３１．３；実測値６３２．３。
工程１２。０℃で、（６３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－４－アミノ－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－ピロロ［３，２－ｂ］ピリダジナ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－５，７－ジオン（１２０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（３３５ｍｇ、２．６ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（１ｍＬ）との混合物に、ＨＡＴＵ（６０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０℃で１時間撹拌した後、Ｈ２Ｏ（１１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（８０ｍＬ×２）。合わせた有機層をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、（３Ｓ）－１－アクリロイル－Ｎ－（（２Ｓ）－１－（（（６３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジナ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）－Ｎ－Ｎ－メチルピロリジン－３－カルボキサミド（１．８ｍｇ、２％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ４７Ｈ６１Ｎ９Ｏ７Ｓに対する計算値８９５．４；実測値８９６．３；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．７２ （ｄ， Ｊ ＝ ４．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９８ － ７．７７ （ｍ， ３Ｈ）， ７．７２ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．０， ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．６， ４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．６７ － ６．５４ （ｍ， １Ｈ）， ６．２６ （ｍ， １Ｈ）， ５．７９ － ５．５８ （ｍ， ２Ｈ）， ４．８３ － ４．７５ （ｍ， １Ｈ）， ４．３９ － ４．１６ （ｍ， ４Ｈ）， ４．０２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２８．０， １０．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８９ － ３．６５ （ｍ， ６Ｈ）， ３．５０ （ｍ， ４Ｈ）， ３．３４ （ｄ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， ３Ｈ）， ３．１２ （ｄ， Ｊ ＝ ４．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．００ （ｓ， １Ｈ）， ２．７３ （ｍ， １Ｈ）， ２．４８ － ２．３７ （ｍ， １Ｈ）， ２．３１ － ２．０７ （ｍ， ４Ｈ）， １．８８ （ｄ， Ｊ ＝ １１．２ Ｈｚ， １Ｈ）， １．７１ （ｄ， Ｊ ＝ １２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， １．４４ （ｍ， ７Ｈ）， ０．９７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．２， ４．４ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．９２ － ０．８４ （ｍ， ８Ｈ）， ０．４１ （ｄ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， ３Ｈ）。
実施例６４７。１－（４－（ジメチルアミノ）－４－メチルペンタ－２－イノイル）－Ｎ－（（２Ｓ）－１－（（（２２Ｓ，６３Ｓ，４Ｓ）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－モルホリナ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）－４－フルオロ－Ｎ－メチルピペリジン－４－カルボキサミドの合成
Figure 2023541236003085
工程１。１－［（ｔｅｒｔ－ブトキシ）カルボニル］－４－フルオロピペリジン－４－カルボン酸（２．０ｇ、８．１ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（２０ｍＬ）との混合物に、シュウ酸ジクロリド（１．３４ｇ、１０．５ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（３０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を室温で１時間撹拌した。Ｅｔ３Ｎ（３．２ｇ、３．２ｍｍｏｌ）及び（２Ｓ）－３－メチル－２－（メチルアミノ）酪酸（１．２５ｇ、９．５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温で１時間撹拌した。Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）を添加して、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（５０ｍＬ×３）。合わせた有機層を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－４－（（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）（メチル）カルバモイル）－４－フルオロピペリジン－１－カルボキシレート（１．３４ｇ、４５％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｎａ］ Ｃ２１Ｈ３７ＦＮ２Ｏ５Ｎａに対する計算値４３９．３；実測値４３９．３。
工程２。ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－４－（（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）（メチル）カルバモイル）－４－フルオロピペリジン－１－カルボキシレート（２９０ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（４ｍＬ）及びＴＦＡ（２ｍＬ）との混合物を、室温で２時間撹拌した後、減圧下にて濃縮し、Ｎ－（４－フルオロピペリジン－４－カルボニル）－Ｎ－メチル－Ｌ－バリンを得、これをさらに精製することなく次工程で直接使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ１２Ｈ２１ＦＮ２Ｏ３に対する計算値２６０．２；実測値２６１．２。
工程３。５℃で撹拌している、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（４－フルオロピペリジン－４－カルボニル）－Ｎ－メチル－Ｌ－バリネート（１．７ｇ、５．３ｍｍｏｌ）、ナトリウム４－（ジメチルアミノ）－４－メチルペンタ－２－イノエート（１．６７ｇ、９．４ｍｍｏｌ）、及びＥｔ３Ｎ（２．７３ｇ、３６．９ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（２０ｍＬ）溶液に、Ｔ３Ｐ（４．１１ｇ、１０．７ｍｍｏｌ、ＥｔＯＡｃに５０質量％）を添加した。反応混合物を５℃で１時間撹拌した。得られた混合物をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）でクエンチして、ＥｔＯＡｃで抽出した（５０ｍＬ×３）。合わせた有機層を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（１－（４－（ジメチルアミノ）－４－メチルペンタ－２－イノイル）－４－フルオロピペリジン－４－カルボニル）－Ｎ－メチル－Ｌ－バリネート（１．６ｇ、７４．０％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ２４Ｈ４０ＦＮ３Ｏ４に対する計算値４５３．３；実測値４５４．２。
工程４。ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（１－（４－（ジメチルアミノ）－４－メチルペンタ－２－イノイル）－４－フルオロピペリジン－４－カルボニル）－Ｎ－メチル－Ｌ－バリネート（５０ｍｇ、０．１１ｍｇ）の、ＤＣＭ（２ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（１ｍＬ）を添加した。反応混合物を２０℃で２時間撹拌した後、減圧下にて濃縮し、粗Ｎ－（１－（４－（ジメチルアミノ）－４－メチルペンタ－２－イノイル）－４－フルオロピペリジン－４－カルボニル）－Ｎ－メチル－Ｌ－バリンを得た。これをさらに精製することなく、直接次工程で使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ２０Ｈ３２ＦＮ３Ｏ４に対する計算値３９７．２；実測値３９８．３。
工程５。２０℃で、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ）－２－（ヒドロキシメチル）モルホリン－４－イルホルメート（５０ｇ、２３０ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（１Ｌ）溶液に、ＴＥＭＰＯ（７１５ｍｇ、４．６ｍｍｏｌ）及びＮａＨＣＯ３（５８ｇ、６９０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を－５０℃まで冷却した後、ＴＣＣＡ（５６ｇ、２４１ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）溶液を、３０分にわたり滴加した。反応混合物を５℃まで２時間温めた後、１０％Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（２００ｍＬ）でクエンチして２０分間撹拌した。得られた混合物を濾過して、有機相を濾液から分離した。水相をＥｔＯＡｃで抽出した（１００ｍＬ×２）。合わせた有機層をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）及びブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。有機層を減圧下にて濃縮し、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ）－２－ホルミルモルホリン－４－イルホルメート（５０ｇ、粗）を油として得た。
工程６。ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ）－２－ホルミルモルホリン－４－イルホルメート（４９ｇ、１５３ｍｍｏｌ）及びメチル２－｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝－２－（ジメトキシホスホリル）アセテート（６０ｇ、１８３ｍｍｏｌ）の、ＣＡＮ（３００ｍＬ）溶液に、テトラメチルグアニジン（３５ｇ、３０６ｇｍｍｏｌ）を０～１０℃で添加した。反応混合物を１０℃で３０分間撹拌した後、２０℃まで２時間温めた。反応混合物をＤＣＭ（２００ｍＬ）で希釈して、クエン酸（１０％、２００ｍＬ）及び１０％ ＮａＨＣＯ３水溶液（２００ｍＬ）で洗浄した。有機相を減圧下にて濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ，Ｚ）－２－（２－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－３－メトキシ－３－オキソプロパ－１－エン－１－イル）モルホリン－４－カルボキシレート（３６ｇ、９０％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｎａ］ Ｃ２１Ｈ２８Ｎ２Ｏ４に対する計算値４２０．２；実測値４４３．１。
工程７。ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ，Ｚ）－２－（２－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－３－メトキシ－３－オキソプロパ－１－エン－１－イル）モルホリン－４－カルボキシレート（４９ｇ、０．１２ｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５００ｍＬ）溶液に、（Ｓ，Ｓ）－Ｅｔ－ＤＵＰＨＯＳ－Ｒｈ（５００ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、Ｈ２（６０ｐｓｉ）雰囲気下で４８時間、２５℃で撹拌した。反応物を濃縮して、クロマトグラフィーにより精製し、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－２－（（Ｓ）－２－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－３－メトキシ－３－オキソプロピル）モルホリン－４－カルボキシレート（４４ｇ、８９．８％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｎａ］ Ｃ２１Ｈ２８Ｎ２Ｏ４に対する計算値４２２．２；実測値４４５．２。
工程８。１５℃で、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－２－（（Ｓ）－２－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－３－メトキシ－３－オキソプロピル）モルホリン－４－カルボキシレート（２．２ｇ、５．２ｍｍｏｌ）の、ＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）との撹拌溶液に、ＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）を添加した。反応物を１５℃で２時間撹拌した後、減圧下にて濃縮し、メチル（Ｓ）－２－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－３－（（Ｓ）－モルホリン－２－イル）プロパノエート（１．５１ｇ、９０．４％収率）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ１６Ｈ２２Ｎ２Ｏ５に対する計算値３２２．１；実測値３２３．２。
工程９。３－（５－ブロモ－１－エチル－２－｛２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン－３－イル｝インドール－３－イル）－２，２－ジメチルプロパン－１－オール（１００ｇ、０．２２ｍｏｌ）及び１Ｈ－イミダゾール（３０．６ｇ、０．４５ｍｏｌ）の、ＤＣＭ（８００ｍＬ）溶液に、ＴＢＳＣｌ（５０．７ｇ、０．３４ｍｏｌ）のＤＣＭ（２００ｍＬ）溶液を０℃で添加した。反応物を、２５℃で２時間撹拌した。得られた溶液をＨ２Ｏ（３００ｍＬ×３）及びブライン（２００ｍＬ×２）で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、（Ｓ）－５－ブロモ－３－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－２，２－ジメチルプロピル）－１－エチル－２－（２－（１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－インドール（１３８ｇ、９０％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ２９Ｈ４３ＢｒＮ２Ｏ２Ｓｉに対する計算値５５８．２；実測値５５９．２。
工程１０。Ｎ２雰囲気下、１０５℃で、中間体１（５０ｇ、８９．３ｍｍｏｌ）の、ジオキサン（５００ｍＬ）の撹拌溶液に、工程１のメチル（２Ｓ）－２－｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝－３－［（２Ｓ）－モルホリン－２－イル］プロパノエート（３１．７ｇ、９８．２ｍｍｏｌ）、ＲｕＰｈｏｓ（１６．７ｇ、３５．７ｍｍｏｌ）、ジ－ｍｕ－クロロビス（２－アミノ－１，１－ビフェニル－２－イル－Ｃ，Ｎ）ジパラジウム（ＩＩ）（２．８ｇ、４．４ｍｍｏｌ）、及び炭酸セシウム（９６ｇ、２９５ｍｍｏｌ）、続いてＲｕＰｈｏｓ－Ｐｄ－Ｇ２（３．５ｇ、４．４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を６時間１０５℃で、Ｎ２雰囲気下で撹拌した。得られた混合物を濾過し、ろ液を減圧下で濃縮した。残渣を分取ＴＬＣクロマトグラフィーにより精製して、メチル（２Ｓ）－２－｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝－３－［（２Ｓ）－４－（３－｛３－［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］－２，２－ジメチルプロピル｝－１－エチル－２－｛２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン－３－イル｝インドール－５－イル）モルホリン－２－イル］プロパノエート（５５ｇ、７３％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ４５Ｈ６４Ｎ４Ｏ７Ｓｉに対する計算値８００．５；実測値８０１．５。
工程１１。２０℃で、メチル（２Ｓ）－２－｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝－３－［（２Ｓ）－４－（３－｛３－［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］－２，２－ジメチルプロピル｝－１－エチル－２－｛２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン－３－イル｝インドール－５－イル）モルホリン－２－イル］プロパノエート（１０ｇ、１２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２７０ｍＬ）溶液に、ＬｉＯＨ（１．３ｇ、３１ｍｍｏｌ）の水溶液（４５ｍＬ）を添加した。反応物を２０℃で２時間撹拌した後、０～５℃にて、１Ｎ ＨＣｌで処理し、ｐＨを４～５に調整した。得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（５０ｍＬ×２）。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させた。次に、有機相を減圧下にて濃縮し、（２Ｓ）－２－｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝－３－［（２Ｓ）－４－（３－｛３－［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］－２，２－ジメチルプロピル｝－１－エチル－２－｛２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン－３－イル｝インドール－５－イル）モルホリン－２－イル］プロパン酸（９．５ｇ、９７％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ４４Ｈ６２Ｎ４Ｏ７Ｓｉに対する計算値７８６．４；実測値７８７．４。
工程１２。（２Ｓ）－２－｛［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ｝－３－［（２Ｓ）－４－（３－｛３－［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］－２，２－ジメチルプロピル｝－１－エチル－２－｛２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン－３－イル｝インドール－５－イル）モルホリン－２－イル］プロパン酸（１０ｇ、１２．７ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（１５０ｍＬ）の撹拌溶液に、メチル（Ｓ）－ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボキシレート（２ｇ、１４ｍｍｏｌ）を添加した後、０℃まで冷却し、ＤＩＰＥＡ（３２．８ｇ、２５４ｍｍｏｌ）、続いてＨＡＴＵ（９．７ｇ、２５．４ｍｍｏｌ）を０～５℃で添加した。反応混合物を０～５℃で１時間撹拌した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）及びＨ２Ｏ（２００ｍＬ）で希釈した。有機層を分離してＨ２Ｏ（１００ｍＬ×２）及びブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶液を濾過して減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、メチル（Ｓ）－１－（（Ｓ）－２－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－３－（（Ｓ）－４－（３－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－２，２－ジメチルプロピル）－１－エチル－２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－インドール－５－イル）モルホリン－２－イル）プロパノイル）ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボキシレート（８ｇ、７０％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ５０Ｈ７２Ｎ６Ｏ８Ｓｉに対する計算値９１２．５；実測値９１３．４。
工程１３。２０℃で、メチル（Ｓ）－１－（（Ｓ）－２－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－３－（（Ｓ）－４－（３－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ）－２，２－ジメチルプロピル）－１－エチル－２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－インドール－５－イル）モルホリン－２－イル）プロパノイル）ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボキシレート（８．５ｇ、９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８ｍＬ）溶液に、テトラブチルアンモニウムフルオリド（ＴＨＦ中に１Ｍ、１８０ｍＬ、１８０ｍｍｏｌ）及びＡｃＯＨ（１１ｇ、２００ｍｍｏｌを添加した。反応混合物を７５℃で３時間撹拌した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）で希釈して、Ｈ２Ｏで洗浄した（２０ｍＬ×６）。有機相を減圧下にて濃縮し、メチル（Ｓ）－１－（（Ｓ）－２－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－３－（（Ｓ）－４－（１－エチル－３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－インドール－５－イル）モルホリン－２－イル）プロパノイル）ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボキシレート（７．４ｇ、１００％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ４４Ｈ５８Ｎ６Ｏ８に対する計算値７９９．４；実測値７９８．４。
工程１４。メチル（Ｓ）－１－（（Ｓ）－２－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－３－（（Ｓ）－４－（１－エチル－３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－インドール－５－イル）モルホリン－２－イル）プロパノイル）ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボキシレート（８ｇ、１０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２００ｍＬ）溶液に、水酸化リチウム（６００ｍｇ、２５ｍｍｏｌ）の水溶液（３０ｍＬ）を添加した。反応混合物を２０℃で１時間撹拌した後、０～５℃で、１Ｎ ＨＣｌで処理してｐＨを４～５に調整し、ＥｔＯＡｃで抽出した（５００ｍＬ×２）。有機相をブラインで洗浄して減圧下にて濃縮し、（Ｓ）－１－（（Ｓ）－２－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－３－（（Ｓ）－４－（１－エチル－３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－インドール－５－イル）モルホリン－２－イル）プロパノイル）ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボン酸（８ｇ、粗）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ４３Ｈ５６Ｎ６Ｏ８に対する計算値７８４．４；実測値７８５．４。
工程１５。アルゴン雰囲気下、２５℃で、（Ｓ）－１－（（Ｓ）－２－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－３－（（Ｓ）－４－（１－エチル－３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－インドール－５－イル）モルホリン－２－イル）プロパノイル）ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボン酸（８ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（５９ｇ、４５９ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（８００ｍＬ）との混合物に、ＥＤＣＩ（８８ｇ、４５８ｍｍｏｌ）及びＨＯＢＴ（２７．６ｇ、２０４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２５℃で１６時間撹拌した。得られた混合物を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ベンジル（（２２Ｓ，６３Ｓ，４Ｓ）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－モルホリナ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメート（５ｇ、６６％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ４３Ｈ５４Ｎ６Ｏ７に対する計算値７６６．４；実測値７６７．４。
工程１６。Ｈ２雰囲気下、２０℃で、ベンジル（（２２Ｓ，６３Ｓ，４Ｓ）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－モルホリナ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメート（４００ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２０ｍＬ）溶液に、Ｐｄ／Ｃ（２００ｍｇ）及び酢酸アンモニウム（８３４ｍｇ、１６ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を２時間撹拌した。混合物を濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をＤＣＭ（２０ｍＬ）に再度溶解してＨ２Ｏで洗浄し（５ｍＬ×２）、その後減圧下にて濃縮して、（２２Ｓ，６３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－モルホリナ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－５，７－ジオン（３２０ｍｇ、９７％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ３５Ｈ４８Ｎ６Ｏ５に対する計算値６３２．４；実測値６３３．３。
工程１７。０℃で撹拌しながら、（２２Ｓ，６３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－モルホリナ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－５，７－ジオン（５０ｍｇ、０．０７９ｍｍｏｌ）、Ｎ－（１－（４－（ジメチルアミノ）－４－メチルペンタ－２－イノイル）－４－フルオロピペリジン－４－カルボニル）－Ｎ－メチル－Ｌ－バリン（４７ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（２ｍＬ）溶液に、ＨＡＴＵ（３６ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１５３ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を滴加した。反応物を、０℃で１時間撹拌した。得られた混合物を逆相により精製して、１－（４－（ジメチルアミノ）－４－メチルペンタ－２－イノイル）－Ｎ－（（２Ｓ）－１－（（（２２Ｓ，６３Ｓ，４Ｓ）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－モルホリナ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）－４－フルオロ－Ｎ－メチルピペリジン－４－カルボキサミド（１１．９ｍｇ、１３．９％収率）を固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．７１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．８， １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８６ （ｄ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．８， ４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１５ － ７．０４ （ｍ， ２Ｈ）， ５．６７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６２ （ｄ， Ｊ ＝ １１．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４６ （ｄ， Ｊ ＝ １２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３９ － ４．２７ （ｍ， ２Ｈ）， ４．２３ （ｄ， Ｊ ＝ ６．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１７ － ４．０８ （ｍ， １Ｈ）， ３．９３ （ｓ， ２Ｈ）， ３．８６ （ｓ， １Ｈ）， ３．８４ － ３．７６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７４ － ３．６５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６３ － ３．５１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２７ － ３．２３ （ｍ， １Ｈ）， ３．２２ － ３．１１ （ｍ， ６Ｈ）， ３．０ － ２．８９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８５ － ２．７５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７４ － ２．５５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， ６Ｈ）， ２．３２ － ２．２１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２０ － ２．０２ （ｍ， ５Ｈ）， １．９２ （ｄ， Ｊ ＝ １２．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．６９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４３．８， １２．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．４６ （ｄｔ， Ｊ ＝ ８．０， ４．９ Ｈｚ， ９Ｈ）， １．０３ （ｄ， Ｊ ＝ ３．５ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．９０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４８．３， ６．５ Ｈｚ， ６Ｈ）， ０．７７ （ｄ， Ｊ ＝ ３．０ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．６９ （ｓ， ３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ５５Ｈ７８ＦＮ９Ｏ８に対する計算値１０１１．６；実測値１０１２．５。
実施例Ａ３７５。（２Ｒ）－２－（（（１－（４－（ジメチルアミノ）－４－メチルペンタ－２－イノイル）アゼチジン－３－イル）オキシ）メチル）－Ｎ－（（２２Ｓ，６３Ｓ，４Ｓ）－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－１１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－モルホリナ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）－３－メチルブタンアミドの合成
Figure 2023541236003086
工程１。Ｎ２の雰囲気下、０℃で、５－ブロモ－３－｛３－［（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ］－２，２－ジメチルプロピル｝－２－｛２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン－３－イル｝－１Ｈ－インドール（１０．０ｇ、１５．２ｍｍｏｌ）の、無水ＤＭＦ（１２０ｍＬ）との混合物に、ＮａＨ（油の６０％分散液）（１．２ｇ、３０．４ｍｍｏｌ）、及び２，２，２－トリフルオロエチルトリフルオロメタンスルホネート（３５．４ｇ、１５２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０℃で１時間撹拌した後、飽和ＮＨ４Ｃｌ（３０ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（１００ｍＬ×３）。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、（Ｓ）－５－ブロモ－３－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－２，２－ジメチルプロピル）－２－（２－（１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール（８ｇ）を油として得、他のアトロプ異性体（６ｇ、４８％収率）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ３９Ｈ４４ＢｒＦ３Ｎ２Ｏ２Ｓｉに対する計算値７３６．２；実測値７３７．１。
工程２。Ｎ２雰囲気下で、（Ｓ）－５－ブロモ－３－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－２，２－ジメチルプロピル）－２－（２－（１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール（７．２ｇ、９．７ｍｍｏｌ）の、トルエン（８０ｍＬ）との混合物に、４，４，４′，４′，５，５，５′，５′－オクタメチル－２，２′－ビ（１，３，２－ジオキサボロラン）（２．７ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（１．９ｇ、１９．４ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２ ＤＣＭ（０．８ｇ、０．１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を９０℃まで加熱して８時間撹拌した後、飽和ＮＨ４Ｃｌ（３０ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（４０ｍＬ×３）。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、（Ｓ）－３－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－２，２－ジメチルプロピル）－２－（２－（１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール（６．１ｇ、６４％収率）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ４５Ｈ５６ＢＦ３Ｎ２Ｏ４Ｓｉに対する計算値７８４．４；実測値７８５．３。
工程３。Ｎ２の雰囲気下、０℃で、（Ｓ）－３－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－２，２－ジメチルプロピル）－２－（２－（１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール（３３ｇ、４２ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（１２０ｍＬ）及びＭｅＯＨ（３３０ｍＬ）との混合物に、ＭｅＢ（ＯＨ）２（５０．４ｇ、８４１ｍｍｏｌ）、続いて、ＮａＯＨ（３３．６ｇ、８４１ｍｍｏｌ）の、水（１２０ｍＬ）との混合物を添加した。混合物を室温まで温めて１６時間撹拌した後、減圧下にて濃縮した。Ｈ２Ｏ（５００ｍＬ）を残渣に添加して、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（３００ｍＬ×３）。合わせた有機層をブライン（３００ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（３００ｍＬ）で洗浄した後、減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、（Ｓ）－（３－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－２，２－ジメチルプロピル）－２－（２－（１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－－５－イル）ボロン酸（２０ｇ、６８％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ３９Ｈ４６ＢＦ３Ｎ２Ｏ４Ｓｉに対する計算値７０２．３；実測値７０３．３。
工程４。注：これらの反応は、並行して行われた。収率は、生成物の合計を表す。
（Ｓ）－（３－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－２，２－ジメチルプロピル）－２－（２－（１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－－５－イル）ボロン酸（１．８５ｇ、５．６ｍｍｏｌ）及びメチル（Ｓ）－２－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－３－（（Ｓ）－モルホリン－２－イル）プロパノエートの、ＤＣＭ（１５０ｍＬ）との混合物に、空気下で、ピリジン（１．３５ｇ、１６．９ｍｍｏｌ）及びＣｕ（ＯＡｃ）２（２．０ｇ、１１．３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を４８時間撹拌した後、減圧下にて濃縮した。Ｈ２Ｏ（３００ｍＬ）を残渣に添加して、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（３００ｍＬ×２）。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、メチル（Ｓ）－２－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－３－（（Ｓ）－４－（３－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－２，２－ジメチルプロピル）－２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリダジン－３－イル）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－５－イル）モルホリン－２－イル）プロパノエート（９．２ｇ、５５％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ／２＋Ｈ］ Ｃ５５Ｈ６５Ｆ３Ｎ４Ｏ７Ｓｉに対する計算値４９０．２；実測値４９０．３。
工程５。メチル（Ｓ）－２－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－３－（（Ｓ）－４－（３－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－２，２－ジメチルプロピル）－２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリダジン－３－イル）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－５－イル）モルホリン－２－イル）プロパノエート（１０．８ｇ、１１．０ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（５０ｍＬ）との混合物に、ＬｉＯＨ（５２８ｍｇ、２２ｍｍｏｌ）の水溶液（１０ｍＬ）を添加した。混合物を１時間撹拌した後、０～５℃まで冷却し、２Ｎ ＨＣｌ（１０ｍＬ）を使用して、ｐＨを約７まで酸性化した。混合物をＤＣＭで抽出し（１００ｍＬ×２）、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、（Ｓ）－２－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－３－（（Ｓ）－４－（３－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－２，２－ジメチルプロピル）－２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－５－イル）モルホリン－２－イル）プロパン酸（１０．６ｇ、１００％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ／２＋Ｈ］ Ｃ５４Ｈ６３Ｆ３Ｎ４Ｏ７Ｓｉに対する計算値４８３．２；実測値４８３．３。
工程６。０℃で、（Ｓ）－２－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－３－（（Ｓ）－４－（３－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－２，２－ジメチルプロピル）－２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－５－イル）モルホリン－２－イル）プロパン酸（１０．６ｇ、１１．０ｍｍｏｌ）及びメチル（３Ｓ）－１，２－ジアジナン－３－カルボキシレート（１５．８ｇ、２２．０ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（１５０ｍＬ）との混合物に、ＤＩＰＥＡ（２８．４ｇ、２２０ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（８．４ｇ、２２．０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、０～５℃で１時間撹拌した後、ＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）を添加し、混合物をＨ２Ｏ（２００ｍＬ×２）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄して、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、メチル（Ｓ）－１－（（Ｓ）－２－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－３－（（Ｓ）－４－（３－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－２，２－ジメチルプロピル）－２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－５－イル）モルホリン－２－イル）プロパノイル）ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボキシレート（１１ｇ、９０％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ／２＋Ｈ］ Ｃ６０Ｈ７３Ｆ３Ｎ６Ｏ８Ｓｉに対する計算値５４６．３；実測値５４６．３。
工程７。メチル（Ｓ）－１－（（Ｓ）－２－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－３－（（Ｓ）－４－（３－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－２，２－ジメチルプロピル）－２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－５－イル）モルホリン－２－イル）プロパノイル）ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボキシレート（１１．０ｇ、１０．１ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（１０ｍＬ）との混合物に、ＡｃＯＨ（２１．２ｇ、３５３ｍｍｏｌ）、及び１Ｍの、ＴＢＡＦのＴＨＦ溶液（３００ｍＬ、３００ｍｍｏｌ）との混合物を添加した。得られた混合物を５０℃まで加熱し、１６時間撹拌した後、混合物を減圧下にて濃縮した。ＥｔＯＡｃ（８００ｍＬ）を残渣に添加して、混合物をＨ２Ｏで洗浄し（８０ｍＬ×６）、減圧下にて濃縮して、残渣を分取ＨＰＬＣにより精製し、メチル（Ｓ）－１－（（Ｓ）－２－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－３－（（Ｓ）－４－（３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシメチル）ピリジン－３－イル）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－５－イル）モルホリン－２－イル）プロパノイル）ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボキシレート（７．９ｇ、９１％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ４４Ｈ５５Ｆ３Ｎ６Ｏ８に対する計算値８５２．４；実測値８５３．３。
工程８。メチル（Ｓ）－１－（（Ｓ）－２－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－３－（（Ｓ）－４－（３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシメチル）ピリジン－３－イル）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－５－イル）モルホリン－２－イル）プロパノイル）ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボキシレート（７．９ｇ、９．３ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（５０ｍＬ）との混合物に、ＬｉＯＨ（４４３ｍｇ、１８．５ｍｍｏｌ）の水溶液（１０ｍＬ）を添加した。混合物を１時間撹拌した後、０～５℃まで冷却し、２Ｎ ＨＣｌ（９ｍＬ）により、ｐＨを約７まで酸性化した。混合物をＤＣＭで抽出し（１００ｍＬ×２）、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、（Ｓ）－１－（（Ｓ）－２－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－３－（（Ｓ）－４－（３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピロリジン－３－イル）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－５－イル）モルホリン－２－イル）プロパノイル）ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボン酸（７．６ｇ、９８％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ４３Ｈ５３Ｆ３Ｎ６Ｏ８に対する計算値８３８．４；実測値８３９．３。
工程９。Ａｒ雰囲気下で、（Ｓ）－１－（（Ｓ）－２－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－３－（（Ｓ）－４－（３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピロリジン－３－イル）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－５－イル）モルホリン－２－イル）プロパノイル）ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボン酸（７．６ｇ、９．０ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（５２．３ｇ、４０５ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（８００ｍＬ）との混合物に、ＥＤＣＩ（７７．６ｇ、４０５ｍｍｏｌ）及びＨＯＢＴ（１２ｇ、９０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１６時間撹拌した後、減圧下にて濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏで洗浄し（１００ｍＬ×２）て濾過した。有機層を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ベンジル（（２２Ｓ，６３Ｓ，４Ｓ）－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－１１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－モルホリナ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメート（６．１ｇ、７４％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ４３Ｈ５１Ｆ３Ｎ６Ｏ７に対する計算値９２０．４；実測値８２１．３。
工程１０。ベンジル（（２２Ｓ，６３Ｓ，４Ｓ）－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－１１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－モルホリナ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメート（７００ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）の、ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）との混合物に、１０％パラジウム炭素（３１７ｍｇ）及びＮＨ４Ｃｌ（９０９ｍｇ）を添加した。混合物をＨ２雰囲気下（１気圧）で１６時間撹拌した後、セライトに通して濾過し、濾塊をＭｅＯＨ（１５０ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下にて濃縮し、ＤＣＭ（２０ｍＬ）を残渣に添加して、混合物を飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄した（２０ｍＬ×３）。有機層を減圧下にて濃縮し、（２２Ｓ，６３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－１１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－モルホリナ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－５，７－ジオン（６６０ｍｇ、９５％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ３５Ｈ４５Ｆ３Ｎ６Ｏ５に対する計算値６８６．３；実測値６８７．３；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ８．８０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．７， １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６６ （ｄ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４３ － ７．３０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１２ － ７．０１ （ｍ， ２Ｈ）， ４．９０ － ４．８３ （ｍ， １Ｈ）， ４．６８ （ｄ， Ｊ ＝ １２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １６．２， ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２４ （ｑ， Ｊ ＝ ６．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０８ （ｄ， Ｊ ＝ １０．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９７ － ３．８２ （ｍ， ４Ｈ）， ３．８０ － ３．６８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５５ （ｄ， Ｊ ＝ １１．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．２１ （ｄ， Ｊ ＝ ９．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １９．９， ９．３ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．６６ （ｔ， Ｊ ＝ １１．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．４７ （ｄ， Ｊ ＝ １４．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．１９ － ２．０４ （ｍ， ４Ｈ）， １．９６ （ｄ， Ｊ ＝ １３．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．８０ － １．７１ （ｍ， ２Ｈ）， １．６６ － １．５９ （ｍ， １Ｈ）， １．４７ （ｄ， Ｊ ＝ ６．１ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．８８ （ｓ， ３Ｈ）， ０．４２ （ｓ， ３Ｈ）。
工程１１。０℃で、（２２Ｓ，６３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－１１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－モルホリナ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－５，７－ジオン（３００ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）、（２Ｒ）－２－［（｛１－［４－（ジメチルアミノ）－４－メチルペンタ－２－イノイル］アゼチジン－３－イル｝オキシ）メチル］－３－メチル酪酸（１５７ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（５６９．０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（５ｍＬ）との混合物に、ＨＡＴＵ（２１７ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０℃で０．５時間撹拌した後、Ｈ２Ｏで希釈してＥｔＯＡｃで抽出した（２０ｍＬ×３）。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ×３）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、（２Ｒ）－２－（（（１－（４－（ジメチルアミノ）－４－メチルペンタ－２－イノイル）アゼチジン－３－イル）オキシ）メチル）－Ｎ－（（２２Ｓ，６３Ｓ，４Ｓ）－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－１１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－モルホリナ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）－３－メチルブタンアミド（２００ｍｇ、４６％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ５２Ｈ７１Ｆ３Ｎ８Ｏ８に対する計算値９９２．５；実測値９９３．４；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．７４ （ｍ， １Ｈ）， ８．００ （ｍ， １Ｈ）， ７．８５ （ｄ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６０ － ７．４３ （ｍ， ２Ｈ）， ７．１４ （ｔ， Ｊ ＝ ９．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．６３ （ｓ， １Ｈ）， ５．０６ （ｍ， １Ｈ）， ４．６４ （ｓ， １Ｈ）， ４．５２ － ４．３１ （ｍ， ３Ｈ）， ４．２７ － ４．０５ （ｍ， ３Ｈ）， ３．９７ （ｍ， １Ｈ）， ３．９２ － ３．６６ （ｍ， ６Ｈ）， ３．５９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２５ （ｄ， Ｊ ＝ ５．３ Ｈｚ， ３Ｈ）， ３．０７ － ２．８９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８６ － ２．５９ （ｍ， ３Ｈ）， ２．３８ － ２．３２ （ｍ， ３Ｈ）， ２．２８ （ｓ， ３Ｈ）， ２．１３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０３ － １．５１ （ｍ， ６Ｈ）， １．５０ － １．４１ （ｍ， ６Ｈ）， １．３８ （ｄ， Ｊ ＝ ７．５ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．９８ （ｔ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， ６Ｈ）， ０．８９ （ｔ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．５４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ３Ｈ）。
実施例Ａ７２２。１－アクリロイル－Ｎ－（（２Ｓ）－１－（（（６３Ｓ，４Ｓ）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ｄジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－モルホリナ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）－４－フルオロ－Ｎ－メチルピペリジン－４－カルボキサミドの合成
Figure 2023541236003087
工程１。－１０℃で、Ｎ－（４－フルオロピペリジン－４－カルボニル）－Ｎ－メチル－Ｌ－バリン（１９０ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）、及びＮａＨＣＯ３（３０６ｍｇ、３．６ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（２ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１ｍＬ）との混合物に、プロパ－２－エノイルクロリド（１３２ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０～５℃で１時間撹拌した後、ＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈してＨ２Ｏ（２０ｍＬ×２）、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、Ｎ－（１－アクリロイル－４－フルオロピペリジン－４－カルボニル）－Ｎ－メチル－Ｌ－バリン（１２０ｍｇ、５２％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ１５Ｈ２３ＦＮ２Ｏ４に対する計算値３１４．２；実測値３１５．２。
工程２。５℃で、（６３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－モルホリナ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－５，７－ジオン（１５３ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、Ｎ－（１－アクリロイル－４－フルオロピペリジン－４－カルボニル）－Ｎ－メチル－Ｌ－バリン（１０６ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（２ｍＬ）との混合物に、ＨＡＴＵ（１１０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（４６８ｍｇ、３．６ｍｍｏｌ）を滴加した。混合物を５℃で１時間撹拌した後、分取ＨＰＬＣにより精製し、１－アクリロイル－Ｎ－（（２Ｓ）－１－（（（６３Ｓ，４Ｓ）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ｄジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－モルホリナ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）－４－フルオロ－Ｎ－メチルピペリジン－４－カルボキサミド（６９．５ｍｇ、２９％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ５０Ｈ６９ＦＮ８Ｏ８に対する計算値９２８．５；実測値９２９．４；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．７１ （ｄ， Ｊ ＝ ３．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８６ （ｄ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．７， ４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１８ － ７．０２ （ｍ， ２Ｈ）， ６．８０ （ｄｄ， Ｊ ＝ １６．８， １０．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．２３ （ｄ， Ｊ ＝ １６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．７７ （ｄ， Ｊ ＝ １０．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．６７ （ｄ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６１ （ｄ， Ｊ ＝ １１．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４４ （ｔ， Ｊ ＝ １５．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．２３ （ｑ， Ｊ ＝ ６．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１８ － ４．１０ （ｍ， １Ｈ）， ４．０９ － ４．０１ （ｍ， １Ｈ）， ３．９９ － ３．８３ （ｍ， ３Ｈ）， ３．８３ － ３．６５ （ｍ， ４Ｈ）， ３．５８ － ３．４６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２７ （ｓ， １Ｈ）， ３．２１ － ３．１１ （ｍ， ６Ｈ）， ３．００ － ２．９１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．８５ － ２．７５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７３ － ２．６４ （ｍ， １Ｈ）， ２．６２ － ２．５４ （ｍ， １Ｈ）， ２．３６ － ２．２１ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１９ － ２．０１ （ｍ， ５Ｈ）， １．９２ （ｄ， Ｊ ＝ １２．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．７９ － １．５７ （ｍ， ２Ｈ）， １．４４ （ｄ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．０４ （ｔ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．９８ － ０．８１ （ｍ， ６Ｈ）， ０．７６ （ｓ， ３Ｈ）， ０．６８ （ｓ， ３Ｈ）。
実施例Ａ３７７。（２Ｒ）－２－（（（１－（４－（ジメチルアミノ）－４－メチルペンタ－２－イノイル）アゼチジン－３－イル）オキシ）メチル）－Ｎ－（（２２Ｓ，６３Ｓ，４Ｓ）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－メチルペンタ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－モルホリナ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）－３－メチルブタンアミドの合成
Figure 2023541236003088
工程１。（２２Ｓ，６３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－１１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－モルホリナ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－５，７－ジオンを（２２Ｓ，６３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－モルホリナ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－５，７－ジオンで置き換え、３－（｛１－［４－（ジメチルアミノ）－４－メチルペンタ－２－イノイル］アゼチジン－３－イル｝オキシ）プロパン酸を（２Ｒ）－２－［（｛１－［４－（ジメチルアミノ）－４－メチルペンタ－２－イノイル］アゼチジン－３－イル｝オキシ）メチル］－３－メチル酪酸で置き換えたことを除いて、（２Ｒ）－２－（（（１－（４－（ジメチルアミノ）－４－メチルペンタ－２－イノイル）アゼチジン－３－イル）オキシ）メチル）－Ｎ－（（２２Ｓ，６３Ｓ，４Ｓ）－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－１１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－モルホリナ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）－３－メチルブタンアミドと同様の方法で、（２Ｒ）－２－（（（１－（４－（ジメチルアミノ）－４－メチルペンタ－２－イノイル）アゼチジン－３－イル）オキシ）メチル）－Ｎ－（（２２Ｓ，６３Ｓ，４Ｓ）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－メチルペンタ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－モルホリナ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）－３－メチルブタンアミドを合成し、所望の生成物（２５．６ｇ、２６％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ５２Ｈ７４Ｎ８Ｏ８に対する計算値９３８．６；実測値９３９．５；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．７２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．８， １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２０．０， ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．８， ２．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５４ － ７．５１ （ｍ， １Ｈ）， ７．４１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ３６．０， １０．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．６５ （ｓ， １Ｈ）， ４．４９ － ４．３３ （ｍ， ３Ｈ）， ４．２７ － ４．０８ （ｍ， ４Ｈ）， ３．９６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．８， ３．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．７９ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．８， ７．７ Ｈｚ， ３Ｈ）， ３．６９ － ３．５８ （ｍ， ３Ｈ）， ３．４３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２３．９， １１．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．１７ （ｄ， Ｊ ＝ ２１．９ Ｈｚ， ３Ｈ）， ３．００ － ２．９５ （ｍ， １Ｈ）， ２．７０ （ｔ， Ｊ ＝ １４．０ Ｈｚ， ８Ｈ）， ２．３４ － ２．２４ （ｍ， １Ｈ）， ２．０５ （ｄ， Ｊ ＝ ３４．４ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．９２ － １．８２ （ｍ， ２Ｈ）， １．６９ － １．６２ （ｍ， ５Ｈ）， １．５７ （ｄ， Ｊ ＝ １１．５ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．４５ （ｄ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．３３ （ｄ， Ｊ ＝ １２．６ Ｈｚ， １Ｈ）， １．０５ － ０．９３ （ｍ， １０Ｈ）， ０．８０ （ｄ， Ｊ ＝ ９．８ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．６４ （ｄ， Ｊ ＝ １２．２ Ｈｚ， ２Ｈ）。
実施例Ａ６４３。（２Ｒ）－２－（（（１－（４－（ジメチルアミノ）－４－メチルペンタ－２－イノイル）ピペリジン－４－イル）オキシ）メチル）－Ｎ－（（２２Ｓ，６３Ｓ，４Ｓ）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－モルホリナ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）－３－メチルブタンアミドの合成
Figure 2023541236003089
工程１。１－（１－メチルフェニル）ピペリジン－４－イルメタンスルホネート（２ｇ、７．４ｍｍｏｌ）とｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ）－２－（ヒドロキシメチル）－３－メチルブタノエート（１．３９ｇ、７．４ｍｍｏｌ）の混合物を、１２０℃で１時間撹拌した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－２－（（（１－ベンジルピペリジン－４－イル）オキシ）メチル）－３－メチルブタノエート（８００ｍｇ、２８％収率）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ２２Ｈ３５ＮＯ３に対する計算値３６１．３；実測値３６２．３。
工程２。ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－２－（（（１－ベンジルピペリジン－４－イル）オキシ）メチル）－３－メチルブタノエート（７００ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ）、１０％の湿潤Ｐｄ／Ｃ（４１１ｍｇ、３．９ｍｍｏｌ）、及び２０％の湿潤Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（５４２ｍｇ、３．９ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（３０ｍＬ）との混合物を、Ｈ２の雰囲気下（１５ｐｓｉ）で１６時間撹拌した。混合物を濾過し、濾液を減圧下にて濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－３－メチル－２－（（ピペリジン－４－イルオキシ）メチル）ブタノエート（４４０ｍｇ、８０％収率）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ１５Ｈ２９ＮＯ３に対する計算値２７１．２；実測値２７２．２。
工程３。０℃で、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－３－メチル－２－（（ピペリジン－４－イルオキシ）メチル）ブタノエート（４４０ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）、４－（ジメチルアミノ）－４－メチルペンタ－２－イノン酸（３．７７ｇ、２４．３ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（２．０９ｇ、１６．２ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（５０ｍＬ）との混合物に、Ｔ３Ｐ（２．５７ｇ、８．１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０℃で１時間撹拌した後、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）に注いでＥｔＯＡｃで抽出した（５０ｍＬ×３）。合わせた有機層をブラインで洗浄して、減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－２－（（（１－（４－（ジメチルアミノ）－４－メチルペンタ－２－イノイル）ピペリジン－４－イル）オキシ）メチル）－３－メチルブタノエート（１９０ｍｇ、２７％収率）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ２３Ｈ４０Ｎ２Ｏ４に対する計算値４０８．３；実測値４０９．４。
工程４。ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－２－（（（１－（４－（ジメチルアミノ）－４－メチルペンタ－２－イノイル）ピペリジン－４－イル）オキシ）メチル）－３－メチルブタノエート（１８０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（２ｍＬ）との混合物に、ＴＦＡ（１ｍＬ）を添加した。混合物を室温で１時間撹拌した後、減圧下にて濃縮し、（Ｒ）－２－（（（１－（４－（ジメチルアミノ）－４－メチルペンタ－２－イノイル）ピペリジン－４－イル）オキシ）メチル）－３－メチル酪酸（１７０ｍｇ、９８％収率）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ１９Ｈ３２Ｎ２Ｏ４に対する計算値３５２．２；実測値３５３．２。
工程５。（２２Ｓ，６３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－１１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－モルホリナ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－５，７－ジオンを（２２Ｓ，６３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－モルホリナ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－５，７－ジオンで置き換え、３－（｛１－［４－（ジメチルアミノ）－４－メチルペンタ－２－イノイル］アゼチジン－３－イル｝オキシ）プロパン酸を（２Ｒ）－２－［（｛１－［４－（ジメチルアミノ）－４－メチルペンタ－２－イノイル］ピペリジン－４－イル｝オキシ）メチル］－３－メチル酪酸で置き換えたことを除いて、（２Ｒ）－２－（（（１－（４－（ジメチルアミノ）－４－メチルペンタ－２－イノイル）アゼチジン－３－イル）オキシ）メチル）－Ｎ－（（２２Ｓ，６３Ｓ，４Ｓ）－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－１１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－モルホリナ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）－３－メチルブタンアミドと同様の方法で、（２Ｒ）－２－（（（１－（４－（ジメチルアミノ）－４－メチルペンタ－２－イノイル）ピペリジン－４－イル）オキシ）メチル）－Ｎ－（（２２Ｓ，６３Ｓ，４Ｓ）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－モルホリナ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）－３－メチルブタンアミドを合成した。（１０１ｍｇ、４２％収率）固体として。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ５４Ｈ７８Ｎ８Ｏ８に対する計算値９６６．６；実測値９６９．５；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．７０ （ｄ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８１ － ７．７６ （ｍ， １Ｈ）， ７．５６ － ７．４６ （ｍ， １Ｈ）， ７．４３ － ７．３４ （ｍ， １Ｈ）， ７．２４ － ７．０１ （ｍ， ２Ｈ）， ５．６６ － ５．５４ （ｍ， １Ｈ）， ４．５０ － ４．４０ （ｍ， １Ｈ）， ４．３１ － ４．２２ （ｍ， １Ｈ）， ４．１９ － ４．０８ （ｍ， １Ｈ）， ４．０２ － ３．８２（ｍ， ４Ｈ）， ３．８０ － ３．５３ （ｍ， １０Ｈ）， ３．４７ － ３．３４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２６ － ３．１５ （ｍ， ３Ｈ）， ２．９８ － ２．５７ （ｍ， ５Ｈ）， ２．３７ － ２．３０ （ｍ， ３Ｈ）， ２．２７ － ２．１８ （ｍ， ４Ｈ）， ２．１５ － ２．０２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．００ － １．８０ （ｍ， ４Ｈ）， １．７８ － １．７１ （ｍ， ２Ｈ）， １．６８ － １．５５ （ｍ， ３Ｈ）， １．４９ － １．３７ （ｍ， ６Ｈ）， １．３５ － １．２８ （ｍ， ３Ｈ）， １．０５ － ０．９２ （ｍ， ９Ｈ）， ０．８５ － ０．７２ （ｍ， ３Ｈ）， ０．６８ － ０．５１ （ｍ， ３Ｈ）。
実施例Ａ３２８。（３Ｓ）－１－アクリロイル－Ｎ－（（２Ｓ）－１－（（（６３Ｓ，４Ｓ）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）－５－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）－Ｎ－Ｎ－メチルピロリジン－３－カルボキサミドの２つのアトロプ異性体の合成
Figure 2023541236003090
工程１。Ａｒ雰囲気下で、３－ブロモ－５－ヨード－２－［（１Ｓ）－１－メトキシメチル］ピリジン（２．２０ｇ、６．４ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ－ブチルピペラジン－１－カルボキシレート（１．２０ｇ、６．４ｍｍｏｌ）の、トルエン（５０ｍＬ）との混合物に、ｔＢｕＯＮａ（０．７４ｇ、７．７ｍｍｏｌ）を添加して、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．５９ｇ、０．６４ｍｍｏｌ）を小分けにして添加し、続いて、Ｘａｎｔｐｈｏｓ（０．７４ｇ、１．３ｍｍｏｌ）を小分けにして添加した。混合物を１００℃まで加熱して１６時間撹拌した後、Ｈ２Ｏを添加し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（４００ｍＬ×３）。合わせた有機層をブライン（１５０ｍＬ×３）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－［５－ブロモ－６－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン－３－イル］ピオエラジン－１－カルボキシレート（１．７ｇ、６１％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ１７Ｈ２６ＢｒＮ３Ｏ３に対する計算値３９９．１；実測値４００．１。
工程２。Ａｒ雰囲気下で、ｔｅｒｔ－ブチル４－［５－ブロモ－６－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン－３－イル］ピオエラジン－１－カルボキシレート（１．７６ｇ、４．４ｍｍｏｌ）及び４，４，４’，４’，５，５，５’，５’－オクタメチル－２，２’－ビ（１，３，２－ジオキサボロラン）（１．６７ｇ、６．６ｍｍｏｌ）の、トルエン（１８ｍＬ）との混合物に、ＫＯＡｃ（０．９５ｇ、９．７ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（０．３１ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を小分けにして添加した。混合物を８０℃まで加熱して１６時間撹拌した後、Ｈ２Ｏで希釈し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（５００ｍＬ×３）。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ×３）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－［６－［（１Ｓ）－１－メトキシメチル］－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン－３－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（１．４ｇ、６８％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ２３Ｈ３８ＢＮ３Ｏ５に対する計算値４４７．４；実測値４４８．２。
工程３。Ｎ２雰囲気下、０℃で、ｔｅｒｔ－ブチル（（６３Ｓ，４Ｓ）－１２－ヨード－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメート（１．０ｇ、１．５ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（１０ｍＬ）との混合物に、ＴＦＡ（５．０ｍＬ、６７．３ｍｍｏｌ）を小分けにして添加した。混合物を０℃で１時間撹拌した後、減圧下にて濃縮して、トルエンと共沸乾燥させ（３ｍＬ×３）、（６３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－１２－ヨード－１０，１０－ジメチル－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－５，７－ジオン（１．０ｇ）を得、これをさらに精製することなく次工程で直接使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ２７Ｈ３１ＩＮ４Ｏ３に対する計算値５８６．１；実測値５８７．３。
工程４。Ｎ２雰囲気下、０℃で、（６３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－１２－ヨード－１０，１０－ジメチル－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－５，７－ジオン（１．０ｇ、１．７ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（１５ｍＬ）との混合物に、ＤＩＰＥＡ（２．２０ｇ、１７．０ｍｍｏｌ）及び（２Ｓ）－２－［［（ベンジルオキシ）カルボニル］（メチル）アミノ］－３－メチル酪酸（０．９０ｇ、３．４ｍｍｏｌ）を小分けにして添加し、続いて、ＣＯＭＵ（１．１０ｇ、２．６ｍｍｏｌ）を小分けにして、１０分にわたり添加した。混合物を０℃で１．５時間撹拌した後、Ｈ２Ｏで希釈して、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（３００ｍＬ×３）。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ×３）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、ベンジル（（２Ｓ）－１－（（（６３Ｓ，４Ｓ）－１２－ヨード－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）（メチル）カルバメート（７９０ｍｇ、５３％収率）を固体として得た。
工程５。Ａｒ雰囲気下で、ベンジル（（２Ｓ）－１－（（（６３Ｓ，４Ｓ）－１２－ヨード－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）（メチル）カルバメート（４８０ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ－ブチル４－［６－［（１Ｓ）－１－メトキシメチル］－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン－３－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（３０９ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）の、１，４－ジオキサン（８．０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１．６ｍＬ）との混合物に、Ｋ２ＣＯ３（１９９ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（４２ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を小分けにして添加した。混合物を７０℃まで加熱して１６時間撹拌した後、Ｈ２Ｏで希釈してＥｔＯＡｃで抽出した（２００ｍＬ×３）。合わせた有機層をブライン（１５０ｍＬ×３）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－（５－（（６３Ｓ，４Ｓ）－４－（（Ｓ）－２－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）（メチル）アミド）－３－メチルブタンアミド）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－１２－イル）－６－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（３３５ｍｇ、５１％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ５８Ｈ７４Ｎ８Ｏ９に対する計算値１０２６．６；実測値１０２７．４。
工程６。Ｎ２雰囲気下、０℃で、ｔｅｒｔ－ブチル４－（５－（（６３Ｓ，４Ｓ）－４－（（Ｓ）－２－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）（メチル）アミド）－３－メチルブタンアミド）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－１２－イル）－６－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（３３５ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（５ｍＬ）との混合物に、Ｃｓ２ＣＯ３（２３４ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）及びヨードエタン（１０２ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）を小分けにして添加した。混合物を室温まで温めて１６時間撹拌した後、Ｈ２Ｏで希釈して、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（１００ｍＬ×３）。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ×３）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチル４－（５－（（６３Ｓ，４Ｓ）－４－（（Ｓ）－２－（（（ベンジルオキシ）カルバモイル）（メチル）アミノ）－３－メチルブタンアミド）－１１－エチル－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－１２－イル）－６－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（３２０ｍｇ、８４％収率）を淡黄色固体得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ６０Ｈ７８Ｎ８Ｏ９に対する計算値１０５４．６；実測値１０５５．８。
工程７。Ｎ２雰囲気下、０℃で、ｔｅｒｔ－ブチル４－（５－（（６３Ｓ，４Ｓ）－４－（（Ｓ）－２－（（（ベンジルオキシ）カルバモイル）（メチル）アミノ）－３－メチルブタンアミド）－１１－エチル－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－１２－イル）－６－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（３２０ｍｇ）の、ｘｘ ＭのＨＣｌの１，４－ジオキサン（３．０ｍＬ）溶液との混合物を、室温で２時間撹拌した後、減圧下にて濃縮し、ベンジル（（２Ｓ）－１－（（（６３Ｓ，４Ｓ）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）－５－（ピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）（メチル）カルバメートを得、次工程にてさらに精製することなく直接使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ５５Ｈ７０Ｎ８Ｏ７に対する計算値９５４．５；実測値９５５．３。
工程８。Ｎ２雰囲気下、０℃で、ベンジル（（２Ｓ）－１－（（（６３Ｓ，４Ｓ）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）－５－（ピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）（メチル）カルバメート（３２０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）及びＨＣＨＯ（６０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）の、ＭｅＯＨ（３．０ｍＬ）との混合物に、ＮａＣＮＢＨ３（４２ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）及びＡｃＯＨ（６０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を小分けにして添加した。混合物を室温まで温めて２時間撹拌した後、Ｈ２Ｏで希釈して、混合物をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（５：１）で抽出した（２００ｍＬ×３）。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ×３）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、ベンジル（（２Ｓ）－１－（（（６３Ｓ，４Ｓ）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）－５－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）（メチル）カルバメート（１６０ｍｇ、５９％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ５６Ｈ７２Ｎ８Ｏ７に対する計算値９６８．６；実測値９６９．６。
工程９。ベンジル（（２Ｓ）－１－（（（６３Ｓ，４Ｓ）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）－５－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）（メチル）カルバメート（１６０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の、トルエン（１０ｍＬ）及びＭｅＯＨ（１．０ｍＬ）との混合物に、Ｐｄ／Ｃ（１３０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を小分けにして添加した。混合物を排気して、Ｈ２を再度充填し（×３）、その後、Ｈ２雰囲気下で１６時間撹拌した。混合物をろ過し、濾液を減圧下で濃縮して、（２Ｓ）－Ｎ－（（６３Ｓ，４Ｓ）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）－５－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）－３－メチル－２－（メチルアミド）ブタンアミド（１４０ｍｇ）を得、これをさらに精製することなく次工程で直接使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ４８Ｈ６６Ｎ８Ｏ５に対する計算値８３４．５；実測値８３５．５。
工程１０。Ｎ２雰囲気下、０℃で、（２Ｓ）－Ｎ－（（６３Ｓ，４Ｓ）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）－５－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）－３－メチル－２－（メチルアミド）ブタンアミド（１４０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の、ＡＣＮ（２．０ｍＬ）との混合物に、ＤＩＰＥＡ（４３３ｍｇ、３．３５ｍｍｏｌ）、（３Ｓ）－１－（プロパ－２－エノイル）ピロリジン－３－カルボン酸（５７ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を小分けにして、及び、ＣＩＰ（７０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を、１０分にわたって小分けにして添加した。混合物を０℃で１．５時間撹拌した後、Ｈ２Ｏを添加し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（１５０ｍＬ×３）。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ×３）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、（３Ｓ）－１－アクリロイル－Ｎ－（（２Ｓ）－１－（（（６３Ｓ，４Ｓ）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）－５－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）－Ｎ－Ｎ－メチルピロリジン－３－カルボキサミドの２つのアトロプ異性体を、固体（４０ｍｇ、２４％収率）及び固体（２０ｍｇ、１２％収率）として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ５６Ｈ７５Ｎ９Ｏ７に対する計算値９８５．６；実測値９８６．７；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）８．４７ （ｔ， Ｊ ＝ ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．００ （ｄ， Ｊ ＝ ４．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７８ － ７．５９ （ｍ， ３Ｈ）， ７．５８ － ７．４８ （ｍ， １Ｈ）， ７．４２ － ７．３０ （ｍ， １Ｈ）， ７．２３ （ｄｑ， Ｊ ＝ ８．０， ４．０， ３．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１５ － ７．０３ （ｍ， １Ｈ）， ６．７５ － ６．５０ （ｍ， １Ｈ）， ６．１８ （ｄｔ， Ｊ ＝ １６．８， ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．７０ （ｔｔ， Ｊ ＝ ９．３， ２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．４８ － ５．２３ （ｍ， １Ｈ）， ５．０６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ３１．１， １２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．７４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．０， ４．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３３ － ４．１５ （ｍ， ２Ｈ）， ４．０１ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ３６．１， １２．６， ７．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．９１ － ３．５６ （ｍ， ６Ｈ）， ３．５２ － ３．３９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３１ － ３．２８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２４ （ｄ， Ｊ ＝ ５．７ Ｈｚ， ４Ｈ）， ３．０６ （ｓ， ４Ｈ）， ２．９３ （ｄ， Ｊ ＝ ９．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．８１ （ｄ， Ｊ ＝ ５．４ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．４７ － ２．４３ （ｍ， ４Ｈ）， ２．２２ （ｓ， ４Ｈ）， ２．０９ （ｔｑ， Ｊ ＝ １２．０， ７．４， ６．６ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．８１ （ｓ， １Ｈ）， １．７４ （ｄ， Ｊ ＝ １１．７ Ｈｚ， １Ｈ）， １．５６ （ｄ， Ｊ ＝ １１．７ Ｈｚ， １Ｈ）， １．２０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．３， １．５ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．１０ （ｔｄ， Ｊ ＝ ７．２， ２．４ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．００ － ０．８６ （ｍ， ６Ｈ）， ０．８６ － ０．７２ （ｍ， ３Ｈ）， ０．５４ （ｄ， Ｊ ＝ ３．５ Ｈｚ， ３Ｈ）、及び、ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ－Ｈ］ Ｃ５６Ｈ７５Ｎ９Ｏ７に対する計算値９８５．６；実測値９８４．４；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．４６ （ｄ， Ｊ ＝ ３．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．９８ （ｓ， １Ｈ）， ７．８９ － ７．８３ （ｍ， １Ｈ）， ７．７６ － ７．５７ （ｍ， ３Ｈ）， ７．２４ （ｓ， ２Ｈ）， ７．０７ （ｓ， １Ｈ）， ６．７０ － ６．５８ （ｍ， １Ｈ）， ６．１７ （ｄ， Ｊ ＝ １６．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．７３ － ５．６７（ｍ， １Ｈ）， ５．３６ － ５．３０ （ｍ， １Ｈ）， ４．３１ － ３．９７ （ｍ， ６Ｈ）， ３．８３ － ３．７７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７４ － ３．４９ （ｍ， ６Ｈ）， ３．４８ － ３．４１ （ｍ， １Ｈ）， ３．４０ － ３．３７ （ｍ， ２Ｈ） ３．２８ － ３．２４ （ｍ， ４Ｈ）， ３．０７ （ｓ， ３Ｈ）， ２．８８ － ２．８２ （ｍ， １Ｈ）， ２．８０ － ２．６４ （ｍ， ７Ｈ）， ２．４９ － ２．４４ （ｍ， ４Ｈ）， ２．２２ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０４ （ｄ， Ｊ ＝ ２６．１ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．８５ － １．７９ （ｍ， １Ｈ）， １．６７ － １．５５ （ｍ， ２Ｈ）， １．３５ （ｄ， Ｊ ＝ ６．１ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．２７ － １．２２ （ｍ， １Ｈ）， １．０５ － ０．９３ （ｍ， ４Ｈ）， ０．８９ （ｄ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ０．７９ （ｄ， Ｊ ＝ １２．４ Ｈｚ， ５Ｈ）， ０．７３ （ｄ， Ｊ ＝ ６．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ０．５６ （ｓ， ３Ｈ）。
実施例Ａ５４２。１－（４－（ジメチルアミノ）－４－メチルペンタ－２－イノイル）－４－フルオロ－Ｎ－（（２Ｓ）－１－（（（６３Ｓ，４Ｓ）－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）－５－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－１１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）－Ｎ－メチルピペリジン－４－カルボキサミドの合成
Figure 2023541236003091
工程１。０℃で、（Ｓ）－３－ブロモ－５－ヨード－２－（１－メトキシエチル）ピリジン（１５ｍｇ、４３．８６ｍｍｏｌ）、及びベンジルピペラジン－１－カルボキシレート（８．７ｇ、３９．４８ｍｍｏｌ）の、トルエン（１５０ｍＬ）溶液に、炭酸セシウム（７１．４６ｇ、２１９．３２ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（０．５５ｇ、０．８８ｍｍｏｌ）、及び酢酸パラジウム（０．４９ｇ、２．１９ｍｍｏｌ）を小分けにして添加した。反応混合物を９０℃で１２時間、アルゴン雰囲気下にて撹拌した。得られた混合物を室温まで冷却して濾過し、濾塊をＥｔＯＡｃで洗浄した（１５０ｍＬ×３）。濾過液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ベンジル（Ｓ）－４－（５－ブロモ－６－（１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（１６ｇ、８４％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ４４Ｈ５８Ｎ６Ｏ７に対する計算値４３．１；実測値４３４．０。
工程２。０℃で、ベンジル（Ｓ）－４－（５－ブロモ－６－（１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（２２．７ｇ、５２．２６ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（１９．９１ｇ、７８．４ｍｍｏｌ）の、トルエン（２３０ｍＬ）との撹拌溶液に、酢酸カリウム（１２．８２ｇ、１３０．６６ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＤＣＭ（４．２６ｇ、５．２３ｍｍｏｌ）を小分けにして添加した。反応混合物を９０℃で６時間、アルゴン雰囲気下にて撹拌した。得られた混合物を濾過し、濾塊をＥｔＯＡｃで洗浄した（２００ｍＬ×３）。濾過液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ベンジル（Ｓ）－４－（６－（１－メトキシエチル）－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン－３－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（１４．７ｇ、５８％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ２６Ｈ３６ＢＮ３Ｏ５に対する計算値４８１．３；実測値４８２．３。
工程３。０℃で、５－ブロモ－３－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－２，２－ジメチルプロピル）－２－ヨード－１Ｈ－インドール（１７．４６ｇ、２７ｍｍｏｌ）の、１，４－ジオキサン（１５０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（３０ｍＬ）との撹拌溶液に、炭酸カリウム（９．３３ｇ、６７．５１ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＤＣＭ（２．２ｇ、２．７ｍｍｏｌ）を小分けにして、続いて、ベンジル（Ｓ）－４－（６－（１－メトキシエチル）－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン－３－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（１３ｇ、２７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を７０℃で１２時間、アルゴン雰囲気下にて撹拌した。得られた混合物を室温まで冷却し、Ｈ２Ｏでクエンチした後、ＥｔＯＡｃで抽出した（２００ｍＬ×３）。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ベンジル（Ｓ）－４－（５－（５－ブロモ－３－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－２，２－ジメチルプロピル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－６－（１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（２０ｇ、８４．７％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ４９Ｈ５７ＢＮ４Ｏ４Ｓｉに対する計算値８７３．２；実測値８７３．３。
工程４。アルゴン雰囲気下、０℃で、ベンジル（Ｓ）－４－（５－（５－ブロモ－３－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－２，２－ジメチルプロピル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－６－（１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（１９ｇ、２１．７４ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（４９．５８ｇ、１５２．１７ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（１９０ｍＬ）との混合物に、２，２，２－トリフルオロエチルトリフルオロメタンスルホネート（５０．４６ｇ、２１７．３９ｍｍｏｌ）を滴加した。反応混合物を室温で１２時間、アルゴン雰囲気下にて撹拌した後、Ｈ２Ｏでクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した（２００ｍＬ×３）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（２００ｍＬ×３）、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ベンジル（Ｓ）－４－（５－（５－ブロモ－３－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－２，２－ジメチルプロピル）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－６－（１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（１７．６ｇ、８４．７％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ５１Ｈ５８ＢＦ３Ｎ４Ｏ４Ｓｉに対する計算値９５４．２；実測値９５５．３。
工程５。０℃で、ベンジル（Ｓ）－４－（５－（５－ブロモ－３－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－２，２－ジメチルプロピル）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－６－（１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（１８ｍｇ、１８．８３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＢＡＦのＴＨＦ溶液（１８０．０ｍＬ）を添加した。反応混合物を４０℃で１２時間、アルゴン雰囲気下にて撹拌した後、冷水でクエンチした。得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（２００ｍＬ×３）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（２００ｍＬ×３）、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ベンジル（Ｓ）－４－（５－（５－ブロモ－３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－６－（１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（７．８ｇ、５７．７％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ３５Ｈ４０ＢｒＦ３Ｎ４Ｏ４に対する計算値７１６．２；実測値７１７．１。
工程６。０℃で、ベンジル（Ｓ）－４－（５－（５－ブロモ－３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－６－（１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（１ｇ、１．３９ｍｍｏｌ）の、１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（２ｍＬ）の溶液に、メチル（Ｓ）－１－（（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）プロパノイル）ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボキシレート（１．０８ｇ、２．０９ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（４８１．４７ｍｇ、３．４８ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｔｂｐｆ）Ｃｌ２（１８１．６４ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を小分けにして添加した。反応混合物を７０℃で３時間、アルゴン雰囲気下にて撹拌した。得られた混合物を室温まで冷却した後、Ｈ２Ｏでクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した（５０ｍＬ×３）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（２０ｍＬ×３）、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、メチル（Ｓ）－１－（（Ｓ）－３－（３－（２－（５－（４－（（ベンジルオキシ）カルボニル）ピペラジン－１－イル）－２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－５－イル）フェニル）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロパノイル）ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボキシレート（１．１ｇ、７７％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ５５Ｈ６８Ｆ３Ｎ７Ｏ９に対する計算値１０２７．５；実測値１０２８．３。
工程７。０℃で、メチル（Ｓ）－１－（（Ｓ）－３－（３－（２－（５－（４－（（ベンジルオキシ）カルボニル）ピペラジン－１－イル）－２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－５－イル）フェニル）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロパノイル）ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボキシレート（１．１ｇ、１．０７ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（８ｍＬ）及びＨ２Ｏ（２ｍＬ）との溶液に、ＬｉＯＨ（２．２ｍＬ、１Ｍ水溶液）をアルゴン雰囲気下にて添加した。反応混合物を２時間撹拌した後、減圧下にて濃縮した。残渣を、クエン酸（１Ｍ）を用いてｐＨ５まで酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した（２０ｍＬ×３）。合わせた有機層を、減圧下で濃縮した。残渣を逆相クロマトグラフィーにより精製して、（Ｓ）－１－（（Ｓ）－３－（３－（２－（５－（４－（（ベンジルオキシ）カルボニル）ピペラジン－１－イル）－２－（（Ｓ）－１－メトキシメチル）ピリジン－３－イル）－３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－５－イル）フェニル）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロパノイル）ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボン酸（７５０ｍｇ、６９％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ５４Ｈ６６Ｆ３Ｎ７Ｏ９に対する計算値１０１３．５；実測値１０１４．３。
工程８。０℃で、（Ｓ）－１－（（Ｓ）－３－（３－（２－（５－（４－（（ベンジルオキシ）カルボニル）ピペラジン－１－イル）－２－（（Ｓ）－１－メトキシメチル）ピリジン－３－イル）－３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－５－イル）フェニル）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロパノイル）ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボン酸（０．７５ｇ、０．７４ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（７５ｍＬ）溶液に、ＨＯＢＴ（０．５ｇ、３．７ ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（３．８２ｇ、２９．５８ｍｍｏｌ）、及びＥＤＣＩ（４．２５ｇ、２２．１９ｍｍｏｌ）を０℃で小分けにして添加した。反応混合物を室温で１２時間、アルゴン雰囲気下にて撹拌した。得られた混合物を減圧下にて濃縮し、ＥｔＯＡｃで抽出した（１００ｍＬ×３）合わせた有機層をブラインで洗浄し（５０ｍＬ×３）、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、ベンジル４－（５－（（６３Ｓ，４Ｓ）－４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－１１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－１２－イル）－６－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（０．５ｇ、６７．９％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ５４Ｈ６４Ｆ３Ｎ７Ｏ８に対する計算値９９５．５；実測値９９６．３。
工程９。０℃で、ベンジル４－（５－（（６３Ｓ，４Ｓ）－４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－１１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－１２－イル）－６－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（５００ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）の、ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）との混合物に、パラホルムアルデヒド（１３５．６４ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ））及びＰｄ／Ｃ（７５０ｍｇ）を小分けにして添加した。反応混合物を室温で１２時間、水素雰囲気下にて撹拌した。得られた混合物を濾過し、濾塊をＥｔＯＡｃで洗浄した（５０ｍＬ×５）。濾過液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（（６３Ｓ，４Ｓ）－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）－５－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－１１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメート（３５０ｍｇ、７９．６％ｍｇ）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ４７Ｈ６０Ｆ３Ｎ７Ｏ８に対する計算値８７５．５；実測値８７６．５。
工程１０。０℃で、ｔｅｒｔ－ブチル（（６３Ｓ，４Ｓ）－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）－５－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－１１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメート（３００ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（２ｍＬ）溶液に、ＨＣｌの１，４－ジオキサン溶液（１ｍＬ、４Ｍ、４ｍｍｏｌ）を滴加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した後、減圧下にて濃縮し、（６３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）－５－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－１１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－５，７－ジオンヒドロクロリド（３５０ｍｇ、粗）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ４２Ｈ５２Ｆ３Ｎ７Ｏ４に対する計算値７７５．４；実測値７６６．４。
工程１１。０℃で、（６３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）－５－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－１１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－５，７－ジオンヒドロクロリド（１５０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）及びＮ－（１－（４－（ジメチルアミノ）－４－メチルペンタ－２－イノイル）－４－フルオロピペリジン－４－カルボニル）－Ｎ－メチル－Ｌ－バリン（１５４ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（２ｍＬ）溶液に、ＤＩＰＥＡ（１ｇ、７．７２ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（１１０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（０．２ｍＬ）との混合物に滴加した。反応混合物を０℃で２時間、アルゴン雰囲気下にて撹拌した後、Ｈ２Ｏでクエンチした。得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（２０ｍＬ×３）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（１０ｍＬ×３）、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて減圧下にて濃縮した。残渣を逆相クロマトグラフィーにより精製して、１－（４－（ジメチルアミノ）－４－メチルペンタ－２－イノイル）－４－フルオロ－Ｎ－（（２Ｓ）－１－（（（６３Ｓ，４Ｓ）－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）－５－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－１１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）－Ｎ－メチルピペリジン－４－カルボキサミド（３９．５ｍｇ、１７％収率）を固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．４８ （ｄ， Ｊ ＝ ２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３２ （ｔ， Ｊ ＝ ７．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９７ （ｓ， １Ｈ）， ７．８２－７．６９ （ｍ， ３Ｈ）， ７．６６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３３－７．０７ （ｍ， ３Ｈ）， ５．５０ （ｄｄ， Ｊ ＝ １６．７， ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．３３ （ｔ， Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１６ （ｄ， Ｊ ＝ １２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．９４－４．８０ （ｍ， １Ｈ）， ４．６４ （ｄ， Ｊ＝ １０．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３３－４．１６（ｍ， ３Ｈ）， ４．１２－４．０２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７１－３．５０ （ｍ， ３Ｈ）， ３．２５ （ｓ， ３Ｈ）， ３．２１－３．１６ （ｍ， ３Ｈ）， ３．１４－３．０５ （ｍ， １Ｈ）， ２．９６ （ｔ， Ｊ ＝ ４．７ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．８４ （ｓ， １Ｈ）， ２．８２－２．７２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５９－２．５３ （ｍ， １Ｈ）， ２．４７－２．４０ （ｍ， ４Ｈ）， ２．２２ （ｄ， Ｊ ＝ ２．９ Ｈｚ， ９Ｈ）， ２．１８－２．１２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．１１－１．９９ （ｍ， ３Ｈ）， １．８７－１．７８ （ｍ， １Ｈ）， １．７４－１．６２（ｍ， １Ｈ）， １．５９－１．４８ （ｍ， １Ｈ）， １．４０－１．３２ （ｍ， ９Ｈ）， １．０１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ０．８９ （ｓ， ５Ｈ）， ０．８３ （ｄ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ０．７７ （ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ０．３８ （ｓ， ３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ４４Ｈ５８Ｎ６Ｏ７に対する計算値１１５４．６；実測値１１５５．７。
実施例Ａ７３５。２－アクリロイル－Ｎ－（（２Ｓ）－１－（（（６３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）－Ｎ－メチル－５－オキサ－２，９－ジアザスピロ［３．５］ノナン－９－カルボキサミドの合成
Figure 2023541236003092
工程１。ＢＴＣ（４２５．２ｍｇ、１．４４８ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（１０ｍＬ）との撹拌混合物に、ピリジン（１．０４ｇ、１３．１６ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ－ブチル５－オキサ－２，９－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－カルボキシレート（１ｇ、４．３９ｍｍｏｌ）を滴加し、反応混合物を室温で２時間撹拌した。得られた混合物を減圧下にて濃縮し、粗のｔｅｒｔ－ブチル９－（クロロカルボニル）－５－オキサ－２，９－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－カルボキシレートを得た。
工程２。ｔｅｒｔ－ブチル９－（クロロカルボニル）－５－オキサ－２，９－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－カルボキシレート（２．５ｇ、粗）の、ＭｅＣＮ（２０ｍＬ）の撹拌溶液に、ピリジン（１．０４ｇ、１３．１６ｍｍｏｌ）及びベンジル（２Ｓ）－３－メチル－２－（メチルアミノ）ブタノエート（９７０．６６ｍｇ、４．３８ｍｍｏｌ）を、室温で滴加した。反応混合物を８０℃で１２時間撹拌した後、減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－９－（（１－（ベンジルオキシ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）（メチル）カルバモイル）－５－オキサ－２，９－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－カルボキシレート（７８３ｍｇ、２工程で３７．６％収率）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ２５Ｈ３７Ｎ３Ｏ６に対する計算値４７５．３；実測値４７６．２。
工程３。ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－９－（（１－（ベンジルオキシ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）（メチル）カルバモイル）－５－オキサ－２，９－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－カルボキシレート（７８３ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）及び１０重量％のパラジウム炭素（２２６．２９ｍｇ）の、ＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を、２時間５０℃で、水素雰囲気下にて撹拌した。得られた混合物を室温まで冷却して濾過し、濾塊をＭｅＣＮで洗浄した（１０ｍＬ×３）。濾液を減圧下にて濃縮し、Ｎ－（２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－５－オキサ－２，９－ジアザスピロ［３．５］ノナン－９－カルボニル）－Ｎ－メチル－Ｌ－バリン（５９１ｍｇ、９８．８％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ１８Ｈ３１Ｎ３Ｏ６に対する計算値３８５．２；実測値３８６．３。
工程４。中間体２（７３１ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（２．２５ｇ、１７．３８ｍｍｏｌ）の、ＭｅＣＮ（５０ｍＬ）との撹拌溶液に、ＣＩＰ（６４４．３１ｍｇ、２．３２ｍｍｏｌ）及びＮ－（２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－５－オキサ－２，９－ジアザスピロ［３．５］ノナン－９－カルボニル）－Ｎ－メチル－Ｌ－バリン（４４６．６８ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を２時間撹拌した後、減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチル９－（（（２Ｓ）－１－（（（６３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）（メチル）カルバモイル）－５－オキサ－２，９－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－カルボキシレート（７５２ｍｇ、６５％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ５２Ｈ７１Ｎ９Ｏ９Ｓに対する計算値９９７．５；実測値９９６．６。
工程５。ｔｅｒｔ－ブチル９－（（（２Ｓ）－１－（（（６３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）（メチル）カルバモイル）－５－オキサ－２，９－ジアザスピロ［３．５］ノナン－２－カルボキシレート（７５２ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（４０ｍＬ）の撹拌溶液に、ＴＦＡ（１０ｍＬ）を小分けにして室温で添加した。反応混合物を２時間撹拌した後、減圧下にて濃縮した。残渣に、重炭酸ナトリウム飽和水溶液（１００ｍＬ）及びＤＣＭ（１００ｍＬ）を添加した。水層を分離して、ＤＣＭで抽出した（１００ｍＬ×２）。合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮して、Ｎ－（（２Ｓ）－１－（（（６３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）－Ｎ－メチル－５－オキサ－２，９－ジアザスピロ［３．５］ノナン－９－カルボキサミド（５８７ｍｇ、８７％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ４７Ｈ６３Ｎ９Ｏ７Ｓに対する計算値８９７．５；実測値８９８．４。
工程６。Ｎ－（（２Ｓ）－１－（（（６３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）－Ｎ－メチル－５－オキサ－２，９－ジアザスピロ［３．５］ノナン－９－カルボキサミド（５８６ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）の、ＭｅＣＮ（１０ｍＬ）の撹拌溶液に、アクリル酸（４７ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（４２１ｍｇ、３．２６ｍｍｏｌ）、ＣＩＰ（３６２ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１２時間撹拌した、減圧下にて濃縮した。残渣を逆相クロマトグラフィーにより精製して、２－アクリロイル－Ｎ－（（２Ｓ）－１－（（（６３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）－Ｎ－メチル－５－オキサ－２，９－ジアザスピロ［３．５］ノナン－９－カルボキサミド（１９４ｍｇ、２７％収率）を固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．７８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．８， １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４８ （ｄ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．８５－７．６５ （ｍ， ３Ｈ）， ７．６５－７．４２（ｍ，２Ｈ）， ６．３０ （ｍｍ，１Ｈ）， ６．１０ （ｍ， Ｊ ＝ １７．０， １Ｈ）， ５．７８－５．５０ （ｍ， Ｊ ＝ １０．３， ２Ｈ）， ５．１０ （ｄｄ， １Ｈ），４．４０－３．８０ （ｍ， １４Ｈ）， ３．６０ －３．１０ （ｍ， １０Ｈ）， ２．９４ （ｄ， Ｊ ＝ １４．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．８５ （ｓ， ４Ｈ）， ２．４２ （ｄｄ， １Ｈ）， ２．０７ （ｄｄ， ２Ｈ）， １．８０ （ｓ， ２Ｈ）， １．５５ （ｓ， ３Ｈ）， １．３２ （ｄ， ３Ｈ）， ０．９５ － ０．７５ （ｍ， １２Ｈ）， ０．３３ （ｓ， ３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ５０Ｈ６５Ｎ９Ｏ８Ｓに対する計算値９５１．５；実測値９５２．６。
実施例Ａ７２０。（２Ｒ）－２－（（（１－（４－（ジメチルアミノ）－４－メチルペンタ－２－イノイル）アゼチジン－３－イル）オキシ）メチル）－Ｎ－（（６３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－２１，１０，１０－トリメチル－５，７
－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ，２１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（５，３）－トリアゾラシクロウンデカファン－４－イル）－３－メチルブタンアミドの合成
Figure 2023541236003093
工程１。アルゴン雰囲気下、２５℃で、メチル１－メチル－１，２，４－トリアゾール－３－カルボキシレート（７．０ｇ、４９．６０ｍｍｏｌ）の、ＣＣｌ４（７０ｍＬ）の撹拌溶液に、ＮＢＳ（１３．２４ｇ、７４．４０ｍｍｏｌ）及びＡＩＢＮ（１１．４０ｇ、６９．４４ｍｍｏｌ）を小分けにして添加した。得られた混合物を８０℃で２４時間撹拌した。得られた混合物を濾過し、濾液を２０℃まで冷却して２０℃で３０分間保持した。得られた混合物を濾過した。濾塊をＨ２Ｏで（３×５０ｍＬ）、及び石油エーテル（３×１００ｍＬ）で洗浄した。濾塊を減圧下にて乾燥させた。これにより、メチル５－ブロモ－１－メチル－１，２，４－トリアゾール－３－カルボキシレート（１０ｇ、粗）を淡黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ５Ｈ６ＢｒＮ３Ｏ２に対する計算値２１９．０；実測値１９．９。
工程２。窒素雰囲気下、－５℃で、メチル５－ブロモ－１－メチル－１，２，４－トリアゾール－３－カルボキシレート（１０．０ｇ、４５．５０ｍｍｏｌ）の、ＭｅＯＨ（１５０．０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（３０．０ｍＬ）の撹拌溶液に、ＮａＢＨ４（６．８８ｇ、１８１．８０ｍｍｏｌ）に小分けにして添加した。得られた混合物を２時間、０～１０℃で撹拌した。所望の生成物はＬＣＭＳにより検出可能であった。反応物を、ブライン（１００ｍＬ）により０℃でクエンチした。得られた混合物を石油エーテル（１００ｍＬ）で抽出した。水層を分離し、濾過した。濾塊をＭｅＯＨで洗浄した（２×５０ｍＬ）。濾液を減圧下にて濃縮し、（５－ブロモ－１－メチル－１，２，４－トリアゾール－３－イル）メタノール（６ｇ、粗）を淡黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ４Ｈ６ＢｒＮ３Ｏに対する計算値１９１．９８；実測値１９２．０。
工程３。（５－ブロモ－１－メチル－１，２，４－トリアゾール－３－イル）メタノール（６．０ｇ）及びＨＢｒの、ＡｃＯＨ（１４４．０ｍＬ）溶液を、一晩８０で撹拌した。混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）により、ｐＨ９まで中和した。得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（３×６０ｍＬ）。合わせた有機層をブライン（３×１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下にて濃縮した。これにより、５－ブロモ－３－（ブロモメチル）－１－１－メチル－１，２，４－トリアゾール（６ｇ、粗）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ４Ｈ５Ｂｒ２Ｎ３に対する計算値２５３．８９；実測値２５３．８。
工程４。アルゴン雰囲気下、０℃で、５－ブロモ－３－（ブロモメチル）－１－１－メチル－１，２，４－トリアゾール（６．０ｇ、２３．５４ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ－ブチル２－［（ジフェニルメチリデン）アミノ］アセテート（６．９５ｇ、２３．５４ｍｍｏｌ）の、トルエン（４２ｍＬ）及びＤＣＭ（１８．０ｍＬ）との撹拌混合物に、（２Ｒ，４Ｒ，５Ｓ）－１－（アントラセン－９－イルメチル）－５－エテニル－２－［（Ｓ）－（プロパ－２－エン－１－オルオキシ）（キノリン－４－イル）メチル］－１－アザビシクロ［２．２．２］オクタン－１－イウムブロミド（１．４３ｇ、２．３５ｍｍｏｌ）を小分けにして添加した。得られた混合物を撹拌し、ＫＯＨ（６０ｍＬ）水溶液を添加した。得られた混合物を２４時間、－１０℃で、アルゴン雰囲気下にて撹拌した。所望の生成物はＬＣＭＳにより検出可能であった。０℃で、飽和ＮＨ４Ｃｌ（水溶液）で、０℃でクエンチした。得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（３×１００ｍＬ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（１×２００ｍＬ）、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下にて濃縮した。残渣を分取ＴＬＣにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－３－（５－ブロモ－１－メチル－１，２，４－トリアゾール－３－イル）－２－［（ジフェニルメチリデン）アミノ］プロパノエート（５ｇ、３８．６％収率）を黄色油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ２１Ｈ２１ＢｒＮ４Ｏ２に対する計算値４６９．１２；実測値４６９．１。
工程５。アルゴン雰囲気下、０℃で、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－３－（５－ブロモ－１－メチル－１，２，４－トリアゾール－３－イル）－２－［（ジフェニルメチリデン）アミノ］プロパノエート（５．０ｇ、１０．６５ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（５０．０ｍＬ）の撹拌溶液に、ＴＦＡ（２５．０ｍＬ）を滴加した。アルゴン雰囲気下で、得られた混合物を１６時間室温で撹拌した。得られた混合物を減圧下にて濃縮し、（２Ｓ）－２－アミノ－３－（５－ブロモ－１－メチル－１，２，４－トリアゾール－３－イル）プロパン酸（６ｇ、粗）を褐色油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ６Ｈ９ＢｒＮ４Ｏ２に対する計算値２４９．００；実測値２４９．０。
工程６。アルゴン雰囲気下、０℃で、（２Ｓ）－２－アミノ－３－（５－ブロモ－１－メチル－１，２，４－トリアゾール－３－イル）プロパン酸（６．０ｇ、２４．０９ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（３６．０ｍＬ）の撹拌溶液に、ＮａＨＣＯ３（１０．１４ｇ、１２０．６９ｍｍｏｌ）、Ｂｏｃ２Ｏ（７．８９ｇ、３６．１４ｍｍｏｌ）を小分けにして添加した。得られた混合物を１６時間室温で撹拌した。所望の生成物はＬＣＭＳにより検出可能であった。得られた混合物を減圧下にて濃縮した。混合物を逆相クロマトグラフィーにより精製して（２Ｓ）－３－（５－ブロモ－１－メチル－１，２，４－トリアゾール－３－イル）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］プロパン酸（３ｇ、３３．９％収率）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ１１Ｈ１７ＢｒＮ４Ｏ４に対する計算値３４９．０５；実測値３４９．０。
工程７。０℃で、２－［［（２Ｍ）－１－エチル－２－［２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン－３－イル］－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）インドール－３－イル］メチル］－２－メチルプロピル（３Ｓ）－１，２－ジアジナン－３－カルボキシレート（１．０ｇ、１．６５ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（１０．０ｍＬ）の撹拌溶液に、（２Ｓ）－３－（５－ブロモ－１－メチル－１，２，４－トリアゾール－３－イル）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］プロパン酸（０．６９ｇ、１．９８ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（０．７５ｇ、１．９９ｍｍｏｌ）を、小分けにして添加した。アルゴン雰囲気下で、得られた混合物を２時間室温で撹拌した。所望の生成物はＬＣＭＳにより検出可能であった。得られた混合物をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）でクエンチして、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×３０ｍＬ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（３×１００ｍＬ）、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下にて濃縮した。残渣を逆相クロマトグラフィーにより精製して、２－［［（２Ｍ）－１－エチル－２－［２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン－３－イル］－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）インドール－３－イル］メチル］－２－メチルプロピル（３Ｓ）－１－［（２Ｓ）－３－（５－ブロモ－１－メチル－１，２，４－トリアゾール－３－イル）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］プロパノイル］－１，２－ジアジナン－３－カルボキシレート（８００ｍｇ、４６．５％収率）を淡黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ４５Ｈ６４ＢＢｒＮ８Ｏ８に対する計算値９３５．４２；実測値９３５．２。
工程８。室温で、２－［［（２Ｍ）－１－エチル－２－［２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン－３－イル］－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）インドール－３－イル］メチル］－２－メチルプロピル（３Ｓ）－１－［（２Ｓ）－３－（５－ブロモ－１－メチル－１，２，４－トリアゾール－３－イル）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］プロパノイル］－１，２－ジアジナン－３－カルボキシレート（８００．０ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）の、ジオキサン（１０．０ｍＬ）との撹拌溶液に、Ｋ３ＰＯ４（０．４５ｇ、２．１２ｍｍｏｌ）、ＸＰｈｏｓ（１２２．２６ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、ＸＰｈｏｓＰｄＧ３（０．２２ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）、及びＨ２Ｏ（２．０ｍＬ）を添加した。得られた混合物を３時間、７５℃で、アルゴン雰囲気下にて撹拌した。所望の生成物はＬＣＭＳにより検出可能であった。得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（３×１００ｍＬ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（３×６０ｍＬ）、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下にて濃縮した。残渣を逆相クロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（（６３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－２１，１０，１０－トリメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ，２１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（５，３）－トリアゾラシクロウンデカファン－４－イル）カルバメート（４００ｍｇ、５６．８％収率）を淡黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ３９Ｈ５２Ｎ８Ｏ６に対する計算値７２９．４１；実測値７２９．３。
工程９。ｔｅｒｔ－ブチル（（６３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－２１，１０，１０－トリメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ，２１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（５，３）－トリアゾラシクロウンデカファン－４－イル）カルバメート（４００．０ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（１ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（０．５ｍＬ）を添加した。反応物を１時間室温で、アルゴン雰囲気下にて撹拌した。濃縮後、混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液、２０ｍＬ）により、ｐＨ８まで中和した。混合物をＤＣＭで抽出した（３×２０ｍＬ）。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させて濃縮し、（６３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－４－アミノ－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－２１，１０，１０－トリメチル－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ，２１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（５，３）－トリアゾラシクロウンデカファン－５，７－ジオン（５００ｍｇ、粗）を淡黄色固体として得た。ＥＳＩ－ＭＳ ｍ／ｚ＝６２９．３［Ｍ＋Ｈ］＋；計算ＭＷ：６２８．３。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ３４Ｈ４４Ｎ８Ｏ４に対する計算値６２９．３６；実測値６２９．３。
工程１０。空気雰囲気下、０℃で、（６３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－４－アミノ－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－２１，１０，１０－トリメチル－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ，２１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（５，３）－トリアゾラシクロウンデカファン－５，７－ジオン（１７０．０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）及び（Ｒ）－２－（（（１－ベンズヒドリルアゼチジン－３－イル）オキシ）メチル）－３－メチル酪酸（１１４．６８ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（５ｍＬ）の撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（６９８．８６ｍｇ、５．４１ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（１２３．３６ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を滴加した。得られた混合物を２時間、０℃で撹拌した。得られた混合物を２５ｍＬのＨ２Ｏで希釈した。得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（３×２５ｍＬ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（３×２５ｍＬ）、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下にて濃縮し、（２Ｒ）－２－（（（１－ベンズヒドリルアゼチジン－３－イル）オキシ）メチル）－Ｎ－（（６３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－２１，１０，１０－トリメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ，２１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（５，３）－トリアゾラシクロウンデカファン－４－イル）－３－メチルブタンアミド（１８０ｍｇ、粗）をオフホワイト油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ５６Ｈ６９Ｎ９Ｏ６に対する計算値９６４．５４；実測値９６４．４。
工程１１。水素雰囲気下、室温で、（２Ｒ）－２－（（（１－ベンズヒドリルアゼチジン－３－イル）オキシ）メチル）－Ｎ－（（６３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－２１，１０，１０－トリメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ，２１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（５，３）－トリアゾラシクロウンデカファン－４－イル）－３－メチルブタンアミド（１８０．０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）及びＰｄ／Ｃ（９０．０ｍｇ、０．８５ｍｍｏｌ）の、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）の撹拌溶液に、Ｂｏｃ２Ｏ（８１．４８ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を一晩室温で撹拌した。得られた混合物を濾過し、濾塊をＭｅＯＨで洗浄した（３×１０ｍＬ）。濾液を減圧下にて濃縮し、ｔｅｒｔ－ブチル３－（（２Ｒ）－２－（（（６３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－２１，１０，１０－トリメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ，２１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（５，３）－トリアゾラシクロウンデカファン－４－イル）カルバモイル）－３－メチルブトキシ）アゼチジン－１－カルボキシレート（８０ｍｇ、４７．７％収率）をオフホワイト固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ４８Ｈ６７Ｎ９Ｏ８に対する計算値８９８．５２；実測値８９８．４。
工程１２。空気雰囲気下、０℃で、ｔｅｒｔ－ブチル３－（（２Ｒ）－２－（（（６３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－２１，１０，１０－トリメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ，２１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（５，３）－トリアゾラシクロウンデカファン－４－イル）カルバモイル）－３－メチルブトキシ）アゼチジン－１－カルボキシレートのＤＣＭ（２ｍＬ）の撹拌溶液に、ＴＦＡ（１．０ｍＬ）を滴加した。得られた混合物を０℃で１時間撹拌した。得られた混合物を減圧下にて濃縮し、（２Ｒ）－２－（（アゼチジン－３－イルオキシ）メチル）－Ｎ－（（６３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－２１，１０，１０－トリメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ，２１Ｈ －８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（５，３）－トリアゾラシクロウンデカファン－４－イル）－３－メチルブタンアミド（８５ｍｇ、粗）を黄緑色の油として得た。
工程１３。０℃で、（２Ｒ）－２－（（アゼチジン－３－イルオキシ）メチル）－Ｎ－（（６３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－２１，１０，１０－トリメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ，２１Ｈ －８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（５，３）－トリアゾラシクロウンデカファン－４－イル）－３－メチルブタンアミド（８０．０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）及び４－（ジメチルアミノ）－４－メチルペンタ－２－イノン酸（３８．９０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（２ｍＬ）との撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（５１８．２７ｍｇ、４．０１ｍｍｏｌ）及びＣＯＭＵ（５１．５２ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を小分けにして添加した。反応混合物を空気雰囲気下で２時間撹拌した。粗生成物（１５０ｍｇ）を逆相クロマトグラフィーにより精製して、（２Ｒ）－２－（（（１－（４－（ジメチルアミノ）－４－メチルペンタ－２－イノイル）アゼチジン－３－イル）オキシ）メチル）－Ｎ－（（６３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－２１，１０，１０－トリメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ，２１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（５，３）－トリアゾラシクロウンデカファン－４－イル）－３－メチルブタンアミド（１５．３ｍｇ、１６．３％収率）をオフホワイト固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．７７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．８， １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１５ （ｄ， Ｊ ＝ １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８５ － ７．７８ （ｍ， １Ｈ）， ７．７０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５８ － ７．４８ （ｍ， ２Ｈ）， ５．８２ （ｓ， １Ｈ）， ４．９５ （ｄ， Ｊ ＝ １１．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４１ － ４．３０ （ｍ， ５Ｈ）， ４．３０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．２５ （ｄ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， ４Ｈ）， ４．１０ （ｔｄ， Ｊ ＝ １７．１， １６．１， ９．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．９９ － ３．８２ （ｍ， ３Ｈ）， ３．７１ － ３．６０ （ｍ， １Ｈ）， ３．５４ － ３．４３ （ｍ， ３Ｈ）， ３．３９ （ｓ， ２Ｈ）， ３．２２ （ｄ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９２ （ｄ， Ｊ ＝ １３．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．８６ － ２．７７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４５ （ｓ， ６Ｈ）， ２．３７ （ｑ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．１７ （ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．０３ （ｄ， Ｊ ＝ １０．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．７８ － １．６６ （ｍ， ３Ｈ）， １．４７ （ｔ， Ｊ ＝ １０．９ Ｈｚ， ６Ｈ）， １．３５ － １．２８ （ｍ， １２Ｈ）， ０．３２ （ｓ， ３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ５１Ｈ７０Ｎ１０Ｏ７に対する計算値９３５．５５；実測値９３５．３。
実施例Ａ６９２。（３Ｓ）－１－（４－（ジメチルアミノ）－４－メチルペンタ－２－イノイル）－Ｎ－（（２Ｓ）－１－（（（６３Ｓ，４Ｓ）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６
－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（５，２）－オキサゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）－Ｎ－Ｎ－メチルピロリジン－３－カルボキサミドの合成
Figure 2023541236003094
工程１。０℃で、１，３－オキサゾール－２－イルメタノール（５．０ｇ、５０．４６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（７５ｍＬ）溶液に、イミダゾール（８．５９ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）、及びＴＢＳＣｌ （１１．４１ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を５時間撹拌した後、減圧下にて濃縮した。粗物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、２－［［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］メチル］－１，３－オキサゾール（１０ｇ、９２．８％収率）を無色の油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ１０Ｈ１９ＮＯ２Ｓｉに対する計算値２１４．１２；実測値２１４．３。
工程２。－７８℃で、２－［［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］メチル］－１，３－オキサゾール（１０．０ｇ、４６．８７ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（１５０．０ｍＬ、１８５１．４５ｍｍｏｌ）溶液に、ｎ－ＢｕＬｉ（２２．４ｍＬ、５６．２５ｍｍｏｌ）を添加し、３０分間、－７８℃で、アルゴン雰囲気下にて撹拌した。次に、Ｂｒ２（３．６ｍＬ、７０．３１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を、１０分にわたって、当該溶液に－７８℃で添加した。得られた溶液を室温までゆっくり温めて２時間撹拌した。得られた混合物をＮＨ４Ｃｌ／Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×１００ｍＬ）。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過した。濾過語、濾液を減圧下にて濃縮してシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し２－［［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］メチル］－１，３－オキサゾール（５．３ｇ、３８．６％収率）を黄色油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ１０Ｈ１８ＢｒＮＯ２Ｓｉに対する計算値２９２．０４；実測値２９２．０。
工程３。アルゴン雰囲気下、０℃で、５－ブロモ－２－［［（ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル）オキシ］メチル］－１，３－オキサゾール（４．０ｇ、１３．６９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（６０．０ｍＬ）溶液に、ＰＢｒ３（７．４１ｇ、２７．３７ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を４時間撹拌した後、ＮａＨＣＯ３／Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ）で希釈した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（３×４０ｍＬ）。有機層を減圧下にて濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、５－ブロモ－２－（ブロモメチル）－１，３－オキサゾール（２．５ｇ、７５．７％収率）を黄色油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ４Ｈ３Ｂｒ２ＮＯに対する計算値２３９．８７；実測値２４１．９。
工程４。５－ブロモ－２－（ブロモメチル）－１，３－オキサゾール（９．０ｇ、３７．３６ｍｍｏｌ）、Ｃａｔ：２００１３２－５４－３（２．２６ｇ、３．７４ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（４５．０ｍＬ）、トルエン（９０．０ｍＬ）、ＫＯＨ（２０．９６ｇ、３７３．６３ｍｍｏｌ）、Ｈ２Ｏ（４２ｍＬ）、及びｔｅｒｔ－ブチル２－［（ジフェニルメチリデン）アミノ］アセテート（１３．２４ｇ、４４．８２ｍｍｏｌ）の混合物を、０℃で４時間撹拌した後、Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ）で希釈した。混合物をＤＣＭで抽出した（３×４０ｍＬ）。有機層を減圧下にて濃縮して、逆相カラムクロマトグラフィーにより精製し、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－３－（５－ブロモ－１，３－オキサゾール－２－イル）－２－［（ジフェニルメチリジン）アミノ］プロパノエート（４．８ｇ、２８．２％収率）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ２３Ｈ２３ＢｒＮ２Ｏ３に対する計算値４５５．１０；実測値４５７．１。
工程５。ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－３－（５－ブロモ－１，３－オキサゾール－２－イル）－２－［（ジフェニルメチリジン）アミノ］プロパノエート（１．２０ｇ、２．６４ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（１０．０ｍＬ、１５７．３０ｍｍｏｌ）、及びＴＦＡ（５．０ｍＬ、６７．３２ｍｍｏｌ）を０℃で、２時間撹拌した後、減圧下にて濃縮して、（Ｓ）－３－（５－ブロモオキサゾール－２－イル）－２－（（２，２，２－トリフルオロアセチル）－１４－アザネイル）プロパン酸（０．５ｇ、８１．３％収率）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ６Ｈ７ＢｒＮ２Ｏ３に対する計算値２３４．９７；実測値２３７．０。
工程６。（Ｓ）－３－（５－ブロモオキサゾール－２－イル）－２－（（２，２，２－トリフルオロアセチル）－１４－アザネイル）プロパン酸（５００．０ｍｇ、２．１３ｍｍｏｌ）、Ｂｏｃ２Ｏ（９２８．５６ｍｇ、４．２６ｍｍｏｌ）、ジオキサン（２．５０ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（２．５０ｍＬ）、及びＮａＨＣＯ３（７１４．８４ｍｇ、８．５１ｍｍｏｌ）の混合物を、０℃で３時間撹拌した。得られた溶液を逆相カラムクロマトグラフィーにより精製して、（２Ｓ）－３－（５－ブロモ－１，３－オキサゾール－２－イル）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］プロパン酸（０．６５ｇ、９１．１％収率）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ１１Ｈ１５ＢｒＮ２Ｏ５に対する計算値３３５．０２；実測値３３４．８。
工程７。（２Ｓ）－３－（５－ブロモ－１，３－オキサゾール－２－イル）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］プロパン酸（５００．０ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ）及び３－［（２Ｍ）－１－エチル－２－［２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン－３－イル］－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）インドール－３－イル］－２，２－ジメチルプロパン－１－オール（８０８．１６ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（５．０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１．０ｍＬ）の溶液に、Ｋ３ＰＯ４（７９１．６７ｍｇ、３．７３ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１０９．１６ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を２時間、７０℃で、アルゴン雰囲気下にて撹拌した。混合物を逆相カラムクロマトグラフィーにより精製して、（２Ｓ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－３－［５－［（２Ｍ）－１－エチル－３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－［２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン－３－イル］インドール－５－イル］－１，３－オキサゾール－２－イル］プロパン酸（６００ｍｇ、６４．７９％収率）を淡褐色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ３４Ｈ４４Ｎ４Ｏ７に対する計算値６２１．３３；実測値６２１．３。
工程８。０℃で、メチル（３Ｓ）－１，２－ジアジナン－３－カルボキシレート（６２７．１０ｍｇ、４．３５０ｍｍｏｌ）及び（２Ｓ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－３－［５－［（２Ｍ）－１－エチル－３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－［２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン－３－イル］インドール－５－イル］－１，３－オキサゾール－２－イル］プロパン酸（９００．０ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（１０．０ｍＬ）との撹拌混合物に、ＨＡＴＵ（６６１．５４ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（３７４７．７１ｍｇ、２９．００ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を２時間撹拌した。所望の生成物はＬＣＭＳにより検出可能であった。得られた混合物を減圧下にて濃縮し、粗物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、メチル（３Ｓ）－１－［（２Ｓ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－３－［５－［（２Ｍ）－１－エチル－３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－［２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン－３－イル］インドール－５－イル］－１，３－オキサゾール－２－イル］プロパノイル］－１，２－ジアジナン－３－カルボキシレート（９００ｍｇ、８３．１１％）黄褐色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ４０Ｈ５４Ｎ６Ｏ８に対する計算値７４７．４１；実測値７４７．２。
工程９。０℃で、メチル（３Ｓ）－１－［（２Ｓ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－３－［５－［（２Ｍ）－１－エチル－３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－［２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン－３－イル］インドール－５－イル］－１，３－オキサゾール－２－イル］プロパノイル］－１，２－ジアジナン－３－カルボキシレート（２０００．０ｍｇ、２．６８ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（１８ｍＬ）及びＨ２Ｏ（６．０ｍＬ）の撹拌混合物に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（３３７．１０ｍｇ、８．０３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を２時間撹拌した。所望の生成物はＬＣＭＳにより検出可能であった。反応物をＨ２Ｏにより、０℃でクエンチして、１Ｎの塩酸でｐＨ６に調整した。得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（３×５０ｍＬ）。合わせた有機層をブライン（１×１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過語、濾液を減圧下にて濃縮し、（３Ｓ）－１－［（２Ｓ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－３－［５－［（２Ｍ）－１－ブトキシ－３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－［２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン－３－イル］インドール－５－イル］－１，３－オキサゾール－２－イル］プロパノイル］－１，２－ジアジナン－３－カルボン酸（１３００ｍｇ、６６．２％収率）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ３９Ｈ５２Ｎ６Ｏ８に対する計算値７３３．３９；実測値７３３．３。
工程１０。０℃で、（３Ｓ）－１－［（２Ｓ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－３－［５－［（２Ｍ）－１－ブトキシ－３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－［２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン－３－イル］インドール－５－イル］－１，３－オキサゾール－２－イル］プロパノイル］－１，２－ジアジナン－３－カルボン酸（１．２ｇ、１．６４ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（８．５ｇ、６５．５０ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（１２０．０ｍＬ）の撹拌混合物に、ＨＯＢＴ（１．８ｇ、１３．１０ｍｍｏｌ）及びＥＤＣＩ（７．８ｇ、４０．９３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を２時間撹拌した。所望の生成物はＬＣＭＳにより検出可能であった。混合物を減圧下にて濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（（６３Ｓ，４Ｓ）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（５，２）－オキサゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメート（６６０ｍｇ、５６．４％収率）を黄褐色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ３９Ｈ５０Ｎ６Ｏ７に対する計算値７１５．３８；実測値７１５．３。
工程１１。０℃でｔｅｒｔ－ブチル（（６３Ｓ，４Ｓ）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（５，２）－オキサゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメート（２０．０ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）及びＴＦＡ（３．０ｍＬ）の、ＤＣＭ（６．０ｍＬ）との混合物を、２時間撹拌した。所望の生成物はＬＣＭＳにより検出可能であった。得られた混合物を減圧下にて濃縮し、（６３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（５，２）－オキサゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－５，７－ジオン（１６０ｍｇ、粗）を黄緑色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ３４Ｈ４２Ｎ６Ｏ５に対する計算値６１５．３３；実測値６１５．２。
工程１２。０℃で、（６３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（５，２）－オキサゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－５，７－ジオン（１８０．０ｍｇ、０．２９３ｍｍｏｌ）及び（２Ｓ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ］－３－ メチル酪酸（１３５．４５ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（２．０ｍＬ）との撹拌混合物に、ＨＡＴＵ（１３３．６０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（７５６．８６ｍｇ、５．８６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を２時間撹拌した。所望の生成物はＬＣＭＳにより検出可能であった。混合物を逆相カラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（（２Ｓ）－１－（（（６３Ｓ，４Ｓ）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（５，２）－オキサゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）（メチル）カルバメート（１６０ｍｇ、６６％収率）を黄褐色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ４５Ｈ６１Ｎ７Ｏ８に対する計算値８２８．４７；実測値８２８．４。
工程１３。０℃で、ｔｅｒｔ－ブチル（（２Ｓ）－１－（（（６３Ｓ，４Ｓ）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（５，２）－オキサゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）（メチル）カルバメート（１６０．０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（２．０ｍＬ）との撹拌混合物に、ＴＦＡ（１．０ｍＬ）を添加した。得られた混合物を２時間撹拌した。所望の生成物はＬＣＭＳにより検出可能であった。得られた混合物を減圧下にて濃縮し、（２Ｓ）－Ｎ－（（６３Ｓ，４Ｓ）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（５，２）－オキサゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）－３－メチル－２－（メチルアミノ）ブタンアミド（１３０ｍｇ、粗）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ４０Ｈ５３Ｎ７Ｏ６に対する計算値７２８．４１；実測値７２８．５。
工程１４。０℃で、（２Ｓ）－Ｎ－（（６３Ｓ，４Ｓ）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（５，２）－オキサゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）－３－メチル－２－（メチルアミノ）ブタンアミド（１３０．０ｍｇ、０，１８ｍｍｏｌ）及び（３Ｓ）－１－［４－（ジメチルアミノ）－４－メチルペンタ－２－イノイル］ピロリジン－３－カルボン酸（１８０．２５ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（２．０ｍＬ）との撹拌混合物に、ＤＩＰＥＡ（４６１．６４ｍｇ、３．５７ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（１３５．８１ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を２時間撹拌した。所望の生成物はＬＣＭＳにより検出可能であった。混合物を逆相カラムクロマトグラフィーにより精製して、（３Ｓ）－１－（４－（ジメチルアミノ）－４－メチルペンタ－２－イノイル）－Ｎ－（（２Ｓ）－１－（（（６３Ｓ，４Ｓ）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（５，２）－オキサゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）－Ｎ－Ｎ－メチルピロリジン－３－カルボキサミド（５５．３ｍｇ、３１．３％収率）を固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．７７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．８， １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０９ － ８．００ （ｍ， １Ｈ）， ７．９２ （ｓ， １Ｈ）， ７．８８ － ７．８０ （ｍ， １Ｈ）， ７．６２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５９ － ７．４９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．３９ － ７．３０ （ｍ， １Ｈ）， ５．６９ （ｐ， Ｊ ＝ ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．４４ （ｄ， Ｊ ＝ １２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６７ （ｄ， Ｊ ＝ １０．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３０ － ４．１５ （ｍ， ３Ｈ）， ３．９９ （ｄｔ， Ｊ ＝ １３．２， ６．４ Ｈｚ， ３Ｈ）， ３．８９ － ３．７９ （ｍ， １Ｈ）， ３．６２ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ３０．５， １８．６， １１．４ Ｈｚ， ５Ｈ）， ３．３９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．４， ３．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．２１ － ３．１３ （ｍ， １Ｈ）， ３．０８ （ｄ， Ｊ ＝ １５．０ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．９９ － ２．７４ （ｍ， ６Ｈ）， ２．２６ － ２．１８ （ｍ， ５Ｈ）， ２．１６ （ｓ， ２Ｈ）， ２．１４ － １．９４ （ｍ， ３Ｈ）， １．８６ － １．６８ （ｍ， ２Ｈ）， １．５７ （ｑ， Ｊ ＝ ９．２， ５．８ Ｈｚ， １Ｈ）， １．４４ － １．２７ （ｍ， ９Ｈ）， ０．９４ （ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ４Ｈ）， ０．８９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ６．５， ２．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ０．８０ （ｄ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ０．７７ － ０．６９ （ｍ， ４Ｈ）， ０．５８ （ｄ， Ｊ ＝ ２０．４ Ｈｚ， ３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ５３Ｈ７１Ｎ９Ｏ８に対する計算値９６２．５５；実測値９６２．５。
実施例Ａ６７５。（２Ｒ）－２－（（（１－（４－（ジメチルアミノ）－４－メチルペンタ－２－イノイル）アゼチジン－３－イル）オキシ）メチル）－Ｎ－（（６３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（２，４）－オキサゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）－３－メチルブタンアミドの合成
Figure 2023541236003095
工程１。０℃で、２－ブロモ－４－（エトキシカルボニル）－１，３－オキサゾール－５－イリウム（６．８３ｇ、３１．１９ｍｍｏｌ）、ＥｔＯＨ（１００．０ｍＬ）及びＮａＢＨ４（４．７２ｇ、１２４．７６ｍｍｏｌ）の混合物を、空気雰囲気下、０℃で６時間撹拌した。反応物をＨ２Ｏにより、０℃でクエンチした。得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（３×１００ｍＬ）。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過した。濾過後、濾液を減圧下にて濃縮して、（２－ブロモ－１，３－オキサゾール－４－イル）メタノール（４．１２２ｇ、７４．３％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ４Ｈ４ＢｒＮＯ２に対する計算値１７７．９５；実測値１７８．０。
工程２。０℃で、（２－ブロモ－１，３－オキサゾール－４－イル）メタノール（４．３０ｇ、２４．１６ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（５０ｍＬ）、及び三臭化リン（９８０９．３９ｍｇ、３６．２４ｍｍｏｌ）の混合物を、空気雰囲気下、０℃で一晩撹拌した。０℃で、反応物を、ＮａＨＣＯ３（水溶液）を添加することによりクエンチした。得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（３×１００ｍＬ）。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過した。濾過後、濾液を減圧下にて濃縮し、２－ブロモ－４－（ブロモメチル）－１，３－オキサゾール（３．２８ｇ、５６．４％収率）を液体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ４Ｈ３Ｂｒ２ＮＯに対する計算値２３９．８７；実測値２３９．９。
工程３。２－ブロモ－４－（ブロモメチル）－１，３－オキサゾール（３２８０．０ｍｇ、１３．６２ｍｍｏｌ）、ＫＯＨ（９Ｍ、１０ｍＬ）、３０ｍＬのトルエン／ＤＣＭ混合物（７／３）、及び、ｔｅｒｔ－ブチル２－［（ジフェニルメチリデン）アミノ］アセテート（５２２８．７４ｍｇ、１７．７０ｍｍｏｌ）の混合物を、－１６℃で、空気雰囲気下で一晩撹拌した。得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（３×５０ｍＬ）。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過した。濾過後、濾液を減圧下にて濃縮し、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－３－（２－ブロモ－１，３－オキサゾール－４－イル）－２－［（ジフェニルメチリデン）アミノ］プロパノエート（８．３３ｇ、８０．６％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ２３Ｈ２３ＢｒＮ２Ｏ３に対する計算値４５５．１０；実測値４５５．１。
工程４。ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－３－（２－ブロモ－１，３－オキサゾール－４－イル）－２－［（ジフェニルメチリデン）アミノ］プロパノエート（４１００．０ｍｇ、９．０ｍｍｏｌ）、及びクエン酸（１Ｎ）（４０．０ｍＬ、０．２１ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（４０ｍＬ）との混合物を、空気雰囲気下、室温で、一晩撹拌した。０℃で塩酸（１００ｍＬ）を添加することで、反応物をクエンチした。水層をＥｔＯＡｃで抽出した（３×１００ｍＬ）。Ｋ２ＣＯ３（水溶液）（２００ｍＬ）を得られた混合物に添加し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×１００ｍＬ）。有機層を減圧下にて濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－２－アミノ－３－（２－ブロモ－１，３－オキサゾール－４－イル）プロパノエート（１７３０ｍｇ、６６％収率）を暗黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ１０Ｈ１５ＢｒＮ２Ｏ３に対する計算値２９１．０３；実測値２９１．０。
工程５。ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－２－アミノ－３－（２－ブロモ－１，３－オキサゾール－４－イル）プロパノエート（１７８０．０ｍｇ、６．１１ｍｍｏｌ）、ＴＦＡ（１０．０ｍＬ）、及びＤＣＭ（１０．０ｍＬ）の混合物を、空気雰囲気下、０℃で、一晩撹拌した。得られた混合物を減圧下にて濃縮し、（２Ｓ）－２－アミノ－３－（２－ブロモ－１，３－オキサゾール－４－イル）プロパン酸（１２５０ｍｇ、８７％収率）を暗黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ６Ｈ７ＢｒＮ２Ｏ３に対する計算値２３４．９７；実測値２３４．９。
工程６。ジ－ｔｅｒｔ－ブチルジカーボネート（４１７８．５８ｍｇ、１９．１５ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（１０ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）、（２Ｓ）－２－アミノ－３－（２－ブロモ－１，３－オキサゾール－４－イル）プロパン酸（１５００．０ｍｇ、６．３８ｍｍｏｌ）、及びＮａＨＣＯ３（３２１６．７４ｍｇ、３８．２９ｍｍｏｌ）の混合物を、空気雰囲気下、室温で、一晩撹拌した。反応物をＨ２Ｏにより、室温でクエンチした。得られた混合物を減圧下にて濃縮した。得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（３×１００ｍＬ）。水層を、１Ｍの塩酸でｐＨ６まで酸性化した。得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（３×１００ｍＬ）。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過した。濾過後、濾液を減圧下にて濃縮し、（２Ｓ）－３－（２－ブロモ－１，３－オキサゾール－４－イル）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］プロパン酸（９２０ｍｇ、４３．０％収率）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ１１Ｈ１５ＢｒＮ２Ｏ５に対する計算値３３５．０２；実測値３３５．０。
工程７。３－（２－ブロモ－１，３－オキサゾール－４－イル）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］プロパン酸（８５０．０ｍｇ、２．５４ｍｍｏｌ）、メチル１，２－ジアジナン－３－カルボキシレート（１．８８ｇ、１３．０４ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１９６６．６８ｍｇ、１５．２２ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（３０．０ｍＬ）、及びＨＡＴＵ（１４４６．４８ｍｇ、３．８０ｍｍｏｌ）の混合物を、空気雰囲気下、０℃で３時間撹拌した。得られた混合物をＤＣＭで抽出した（３×５０ｍＬ）。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過した。濾過後、濾液を減圧下にて濃縮した。得られた混合物を逆フラッシュクロマトグラフィーにより精製し、メチル１－［３－（２－ブロモ－１，３－オキサゾール－４－イル）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］プロパノイル］－１，２－ジアジナン－３－カルボキシレート（６１０ｍｇ、５２．１％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ１７Ｈ２５ＢｒＮ４Ｏ６に対する計算値４６１．１０；実測値４６１．０。
工程８。メチル１－［３－（２－ブロモ－１，３－オキサゾール－４－イル）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］プロパノイル］－１，２－ジアジナン－３－カルボキシレート（５７０．０ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）、ＬｉＯＨ（２．０ｍＬ、１Ｍ当量）及びＴＨＦ（２．０ｍＬ）の混合物を、空気雰囲気下、０℃で３時間撹拌した。得られた混合物を減圧下にて濃縮した。得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（３×５０ｍＬ）。合わせた水層を、１Ｎ塩酸によりｐＨ５まで酸性化した。水相をＥｔＯＡｃで抽出した（３×５０ｍＬ）。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過した。濾過後、濾液を減圧下にて濃縮し、１－［３－（２－ブロモ－１，３－オキサゾール－４－イル）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］プロパノイル］－１，２－ジアジナン－３－カルボン酸（５００ｍｇ、９０．５％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ１６Ｈ２３ＢｒＮ４Ｏ６に対する計算値４４７．０９；実測値４４６．８。
工程９。１－［３－（２－ブロモ－１，３－オキサゾール－４－イル）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］プロパノイル］－１，２－ジアジナン－３－カルボン酸（４５０．０ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）、３－［（２Ｍ）－１－エチル－２－［２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン－３－イル］－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）インドール－３－イル］－２，２－ジメチルプロパン－１－オール（７４３．１９ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（２４．５８ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（１５．０ｍＬ）、及びＤＣＣ（３１１．３７ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ）の混合物を、空気雰囲気下、０℃で３時間撹拌した。得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（３×２０ｍＬ）。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過した。濾過後、濾液を減圧下にて濃縮した。残渣を分取ＴＬＣにより精製して、３－（１－エチル－２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－インドール－３－イル）－２，２－ジメチルプロピル（Ｓ）－１－（（Ｓ）－３－（２－ブロモオキサゾール－４－イル）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロパノイル）ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボキシレート（３３０ｍｇ、３５．６％収率）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ４５Ｈ６２ＢＢｒＮ６Ｏ９に対する計算値９２１．３９；実測値９２１．４。
工程１０。３－（１－エチル－２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－インドール－３－イル）－２，２－ジメチルプロピル（Ｓ）－１－（（Ｓ）－３－（２－ブロモオキサゾール－４－イル）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロパノイル）ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボキシレート（２９０．０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（２０６．６４ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）、Ｘ－Ｐｈｏｓ（３０．９４ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）、ＸＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（５４．９３ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）、ジオキサン（５ｍＬ）、及びＨ２Ｏ（１．０ｍＬ）の混合物を、アルゴン雰囲気下、７０℃で４時間撹拌した。得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（３×２０ｍＬ）。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過した。濾過後、濾液を減圧下にて濃縮した。残渣を分取ＴＬＣにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（（６３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（２，４）－オキサゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメート（１３０ｍｇ、５６．０％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ３９Ｈ５０Ｎ６Ｏ７に対する計算値７１５．３８；実測値７１５．３。
工程１１。室温で、ｔｅｒｔ－ブチル（（６３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（２，４）－オキサゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメート（１２０．０ｍｇ）、ＤＣＭ（２．０ｍＬ）、及びＴＦＡ（０．２ｍＬ）の混合物を、空気雰囲気下、室温で６時間撹拌した。得られた混合物を減圧下にて濃縮し、（６３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－４－アミノ－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（２，４）－オキサゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－５，７－ジオン（９０ｍｇ、８７．２％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ３４Ｈ４２Ｎ６Ｏ５に対する計算値６１５．３３；実測値６１５．３。
工程１２。０℃で、（６３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－４－アミノ－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（２，４）－オキサゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－５，７－ジオン（２００．０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、（２Ｒ）－２－（［［１－（ジフェニルメチル）アゼチジン－３－イル］オキシ］メチル）－３－メチル酪酸（１７２．４９ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（４２０．４８ｍｇ、３．２５ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（３．０ｍＬ）、及びＨＡＴＵ（１４８．４４ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）の混合物を、空気雰囲気下、３時間撹拌した。得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（３×２０ｍＬ）。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過した。濾過後、濾液を減圧下にて濃縮した。残渣を分取ＴＬＣにより精製して、（２Ｒ）－２－（（（１－ベンズヒドリルアゼチジン－３－イル）オキシ）メチル）－Ｎ－（（６３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（２，４）－オキサゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）－３－メチルブタンアミド（１５４ｍｇ、７７．０％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ５６Ｈ６７Ｎ７Ｏ７に対する計算値９５０．５２；実測値９５０．６。
工程１３。室温で、（２Ｒ）－２－（（（１－ベンズヒドリルアゼチジン－３－イル）オキシ）メチル）－Ｎ－（（６３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（２，４）－オキサゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）－３－メチルブタンアミド（２４０．０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、（Ｂｏｃ）２Ｏ（１６５．３７ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）、ＭｅＯＨ（５．０ｍＬ）、及びＰｄ（ＯＨ）２（７２．０ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）の混合物を、一晩、Ｈ２雰囲気下にて撹拌した。得られた混合物を濾過して濾塊をＭｅＯＨで洗浄した（３×５ｍＬ）。濾過液を減圧下で濃縮した。残渣を分取ＴＬＣにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチル３－（（２Ｒ）－２－（（（６３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（２，４）－オキサゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）カルバモイル）－３－メチルブトキシ）アゼチジン－１－カルボキシレート（１５０ｍｇ、６７．２％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ４８Ｈ６５Ｎ７Ｏ９に対する計算値８８４．４９；実測値８８４．２。
工程１４。０℃で、ｔｅｒｔ－ブチル３－（（２Ｒ）－２－（（（６３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（２，４）－オキサゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）カルバモイル）－３－メチルブトキシ）アゼチジン－１－カルボキシレート（１５０．０ｍｇ）、ＤＣＭ（２．０ｍＬ）、及びＴＦＡ（０．４０ｍＬ）の混合物を、空気雰囲気下、室温で３時間撹拌した。得られた混合物を減圧下にて濃縮し、（２Ｒ）－２－（（アゼチジン－３－イルオキシ）メチル）－Ｎ－（（６３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（２，４）－オキサゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）－３－メチルブタンアミド（１２０ｍｇ、９０．２％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ４３Ｈ５７Ｎ７Ｏ７に対する計算値７８４．４４；実測値７８４．２。
工程１５。０℃で、（２Ｒ）－２－（（アゼチジン－３－イルオキシ）メチル）－Ｎ－（（６３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（２，４）－オキサゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）－３－メチルブタンアミド（４４．０７ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（３．０ｍＬ）、ＤＩＰＥＡ（６４．２９ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、及びＣＯＭＵ（１０６．４６ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の混合物を、空気雰囲気下、室温で３時間撹拌した。得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（３×２０ｍＬ）。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過した。濾過後、濾液を減圧下にて濃縮した。粗生成物を逆相クロマトグラフィーにより精製して、（２Ｒ）－２－（（（１－（４－（ジメチルアミノ）－４－メチルペンタ－２－イノイル）アゼチジン－３－イル）オキシ）メチル）－Ｎ－（（６３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（２，４）－オキサゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）－３－メチルブタンアミド（２５ｍｇ、１６．４％収率）を固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．７７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．８， １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．５５ （ｓ， １Ｈ）， ８．１４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．３， ２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８２ （ｄ， Ｊ ＝ ７．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７６ － ７．６５ （ｍ， ３Ｈ）， ７．５４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．７， ４．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５４ － ７．０２ （ｍ， １Ｈ）， ５．７２ （ｔｄ， Ｊ ＝ ７．４， ３．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．９７ （ｄ， Ｊ ＝ １１．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４６ － ４．２４ （ｍ， ６Ｈ）， ４．１８ － ４．０４ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ３２．９， ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７７ － ３．６３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５７ （ｓ， １Ｈ）， ３．４９ （ｓ， ２Ｈ）， ３．２１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．９０ （ｄ， Ｊ ＝ １４．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．８７ － ２．７９ （ｍ， １Ｈ）， ２．７２ （ｔｄ， Ｊ ＝ １５．５， １４．６， ３．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．４６ （ｓ， １Ｈ）， ２．４３ － ２．２６ （ｍ， ６Ｈ）， ２．１１ － １．９９ （ｍ， １Ｈ）， １．８２ － １．６６ （ｍ， ２Ｈ）， １．５６ － １．３７ （ｍ， １１Ｈ）， ０．８９ （ｄｔ， Ｊ ＝ １２．３， ７．７ Ｈｚ， １２Ｈ）， ０．３５ （ｓ， ３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ５１Ｈ６８Ｎ８Ｏ８に対する計算値９２１．５２；実測値９２１．５。
実施例Ａ６０７。（２Ｒ）－２－（（（１－（４－（ジメチルアミノ）－４－メチルペンタ－２－イノイル）アゼチジン－３－イル）オキシ）メチル）－Ｎ－（（６３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－２１，１０，１０－トリメチル－５，７
－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ，２１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（５，３）－トリアゾラシクロウンデカファン－４－イル）－３－メチルブタンアミドの合成
Figure 2023541236003096
工程１。Ｚｎ（４４．１８ｇ、６７５．４１ｍｍｏｌ）及びＩ２（８．５８ｇ、３３．７７ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（１２０ｍＬ）との混合物を、アルゴン雰囲気下、５０℃で、３０分間撹拌し、続いて、メチル（２Ｒ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－３－ヨードプロパノエート（７２．２４ｇ、２１９．５１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２００ｍＬ）溶液を添加した。反応混合物を５０℃で２時間、アルゴン雰囲気下にて撹拌した。次に、２，６－ジブロモ－ピリジン（４０ｇ、１６８．８５ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＰＰｈ３）４（３９．０２ｇ、３３．７７ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（２００ｍＬ）との混合物を添加した。得られた混合物を７５℃で２時間撹拌した後、室温まで冷却してＥｔＯＡｃで抽出した（１Ｌ×３）。合わせた有機層をＨ２Ｏで洗浄し（１Ｌ×３）、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濾過して、減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、メチル（２Ｓ）－３－（６－ブロモピリジン－２－イル）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］プロパノエート（４１ｇ、６７％収率）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ１４Ｈ１９ＢｒＮ２Ｏ４に対する計算値３５８．１；実測値３５９．１。
工程２。３－［（２Ｍ）－２－［２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン－３－イル］－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）インドール－３－イル］－２，２－ジメチルプロパン－１－オール（４５．０ｇ、８２．３５ｍｍｏｌ）の、ジオキサン（４００ｍＬ）及びＨ２Ｏ（８０ｍＬ）の溶液に、炭酸カリウム（２８．４５ｇ、２０５．８８ｍｍｏｌ）、メチル（２Ｓ）－３－（６－ブロモピリジン－２－イル）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］プロパノエート（３５．５ｇ、９８．８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｔｂｐｆ）Ｃｌ２（５．３７ｇ、８．２４ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を７０℃で２時間、窒素雰囲気下にて撹拌した。得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（５００ｍＬ×３）。合わせた有機層をＨ２Ｏで洗浄し（３００ｍＬ×３）、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濾過して、減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、メチル（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（６－（３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－５－イル）ピリジン－２－イル）プロパノエート（４８ｇ、８３％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ３７Ｈ４５Ｆ３Ｎ４Ｏ６に対する計算値６９８．３；実測値６９９．４。
工程３。０℃で、メチル（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（６－（３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－５－イル）ピリジン－２－イル）プロパノエート（５２ｇ、７４．４２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５２０ｍＬ）溶液に、ＬｉＯＨ（７４．４１ｍＬ、２２３．２３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌した。反応混合物をＨＣｌ（水溶液）でｐＨ５まで酸性化し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した（３×３０ｍＬ）。合わせた有機層をＨ２Ｏで洗浄し（１Ｌ×３）、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濾過して、減圧下にて濃縮し、（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（６－（３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－５－イル）ピリジン－２－イル）プロパン酸（５０ｇ、９８％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ３６Ｈ４３Ｆ３Ｎ４Ｏ６に対する計算値６８４．３；実測値６８５．１。
工程４。０℃で、（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（６－（３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－５－イル）ピリジン－２－イル）プロパン酸（５５ｇ、８０．３２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（６００ｍＬ）溶液に、ＤＩＰＥＡ（４１５．２３ｇ、３２１２．８２ｍｍｏｌ）、及びＨＡＴＵ（４５．８１ｇ、１２０．４８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１２時間撹拌した後、Ｈ２Ｏでクエンチした。得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（１Ｌ×３）。合わせた有機層をＨ２Ｏで洗浄し（１Ｌ）、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濾過して、減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、メチル１－（（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（６－（３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－５－イル）ピリジン－２－イル）プロパノイル）ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボキシレート（６３ｇ、９６％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ４２Ｈ５３Ｆ３Ｎ６Ｏ７に対する計算値８１０．４；実測値８１１．３。
工程５。０℃で、メチル１－（（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（６－（３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－５－イル）ピリジン－２－イル）プロパノイル）ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボキシレート（５０ｇ、６１．６６ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（５００ｍＬ）及び３Ｍ ＬｉＯＨ（６１．６６ｍＬ、１８４．９８０ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で３時間撹拌した後、塩酸でｐＨ５まで酸性化した。得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（３×２００ｍＬ）。合わせた有機層をＨ２Ｏ（８００ｍＬ）で洗浄して、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮して、１－（（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（６－（３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－５－イル）ピリジン－２－イル）プロパノイル）ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボン酸（４８ｇ、９７％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ４１Ｈ５１Ｆ３Ｎ６Ｏ７に対する計算値７９６．３；実測値７９７．１。
工程６。０℃で、１－（（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（６－（３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－５－イル）ピリジン－２－イル）プロパノイル）ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボン酸（５０ｇ、６２．７４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０Ｌ）溶液に、ＤＩＰＥＡ（２４３．２８ｇ、１８８２．３２ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（３６０．８４ｇ、１８８２．３２ｍｍｏｌ）、及びＨＯＢＴ（８４．７８ｇ、６２７．４４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌し、Ｈ２Ｏでクエンチして減圧下にて濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃで抽出した（２Ｌ×３）。合わせた有機層をＨ２Ｏで洗浄し（２Ｌ×３）、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濾過して、減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（（４Ｓ）－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－１１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（２，６）－ピリジナシクロデカファン－４－イル）カルバメート（４３．６ｇ、８９％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ４１Ｈ４９Ｆ３Ｎ６Ｏ６に対する計算値７７８．３；実測値７７９．３。
工程７。０℃で、ｔｅｒｔ－ブチル（（４Ｓ）－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－１１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（２，６）－ピリジナシクロデカファン－４－イル）カルバメート（３００ｍｇ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（３ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。得られた混合物をトルエン（１０ｍＬ）で希釈し、減圧下にて３回濃縮して、（４Ｓ）－４－アミノ－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－１１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（２，６）－ピリジナシクロデカファン－５，７－ジオン（２８０ｍｇ、粗）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ３６Ｈ４１Ｆ３Ｎ６Ｏ４に対する計算値６７９．２；実測値６７８．３。
工程８。０℃で、（４Ｓ）－４－アミノ－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－１１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（２，６）－ピリジナシクロデカファン－５，７－ジオン（１４０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）の、ＭｅＣＮ（２ｍＬ）溶液に、ＤＩＰＥＡ（２６６．５８ｍｇ、２．０６ｍｍｏｌ）、Ｎ－（４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－１－オキサ－４，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－９－カルボニル）－Ｎ－メチル－Ｌ－バリン（１２７．９４ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、ＣＩＰ（１１４．６８ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した。得られた混合物を減圧下にて濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃで抽出した（１０ｍＬ×３）。合わせた有機層をＨ２Ｏで洗浄し（１０ｍＬ×３）、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濾過して、減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチル９－（（（２Ｓ）－１－（（（６３Ｓ，４Ｓ）－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－１１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（２，６）－ピリジナシクロデカファン－４－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）（メチル）カルバモイル）－１－オキサ－４，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－４－カルボキシレート（１７０ｍｇ、７６％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ５６Ｈ７４Ｆ３Ｎ９Ｏ９に対する計算値１０７３．５；実測値１０７４．６。
工程９。０℃で、ｔｅｒｔ－ブチル９－（（（２Ｓ）－１－（（（６３Ｓ，４Ｓ）－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－１１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（２，６）－ピリジナシクロデカファン－４－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）（メチル）カルバモイル）－１－オキサ－４，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－４－カルボキシレート（１６０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（５ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（１．５ｍＬ）を滴加した。反応混合物を１時間０℃で撹拌した。得られた混合物をトルエン（１０ｍＬ）で希釈し、減圧下にて３回濃縮して、Ｎ－（（２Ｓ）－１－（（（６３Ｓ，４Ｓ）－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－１１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（２，６）－ピリジナシクロデカファン－４－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）－Ｎ－メチル－１－オキサ－４，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－９－カルボキサミド（１５０ｍｇ、粗）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ５１Ｈ６５Ｆ３Ｎ９Ｏ７に対する計算値９７３．５；実測値９７４．４。
工程１０。０℃で、Ｎ－（（２Ｓ）－１－（（（６３Ｓ，４Ｓ）－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－１１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（２，６）－ピリジナシクロデカファン－４－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）－Ｎ－メチル－１－オキサ－４，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－９－カルボキサミド（１５０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（３ｍＬ）溶液に、ＤＩＰＥＡ（１９９．０１ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）、アクリル酸（１６．６４ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、及びＣＯＭＵ（９８．３９ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌し、減圧下にて濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃで抽出した（１０ｍＬ×３）。合わせた有機層をＨ２Ｏで洗浄し（１０ｍＬ×３）、無水硫酸ナトリウムで乾燥させて濾過して、減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー及び逆相クロマトグラフィーにより精製して、４－アクリロイル－Ｎ－（（２Ｓ）－１－（（（６３Ｓ，４Ｓ）－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－１１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（２，６）－ピリジナシクロデカファン－４－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）－Ｎ－１－オキサ－４，９－ジアザスピロ［５．５］ウンデカン－９－カルボキサミド（５３ｍｇ、３３％収率）を固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．７９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．８， １．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ８．０９ （ｄ， Ｊ ＝ ３１．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９０ － ７．７２ （ｍ， ３Ｈ）， ７．６４ （ｔ， Ｊ ＝ ７．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．８， ４．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０３ （ｓ， １Ｈ）， ６．８６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １６．６， １０．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．２０ （ｄ， Ｊ ＝ １４．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．７３ （ｄ， Ｊ ＝ １２．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．４７ （ｓ， １Ｈ）， ５．３５ （ｄ， Ｊ ＝ １１．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．６８ （ｓ， １Ｈ）， ４．２８ （ｄ， Ｊ ＝ １２．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１３ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．９２ （ｓ， １Ｈ）， ３．８４ － ３．６４ （ｍ， ６Ｈ）， ３．５９ （ｄ， Ｊ ＝ １４．０ Ｈｚ， ３Ｈ）， ３．５０ （ｓ， ３Ｈ）， ３．１０ （ｓ， ５Ｈ）， ３．０２ （ｄ， Ｊ ＝ １３．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．８５ （ｄ， Ｊ ＝ １２．１ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．０８ － １．８９ （ｍ， ２Ｈ）， １．８１ （ｓ， １Ｈ）， １．７５ － １．５１ （ｍ， ５Ｈ）， １．３９ （ｄ， Ｊ ＝ ６．１ Ｈｚ， ４Ｈ）， １．２４ （ｓ， ０Ｈ）， ０．９１ － ０．６６ （ｍ， １０Ｈ）， ０．５３ （ｓ， ３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ５４Ｈ６８Ｆ３Ｎ９Ｏ８に対する計算値１０２７．５；実測値１０２８．１。
実施例Ａ５９０。（２Ｒ）－２－（（（１－（４－（ジメチルアミノ）－４－メチルペンタ－２－イノイル）アゼチジン－３－イル）オキシ）メチル）－Ｎ－（（６３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－２１，１０，１０－トリメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ，２１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（５，３）－トリアゾラシクロウンデカファン－４－イル）－３－メチルブタンアミドの合成
Figure 2023541236003097
工程１。０℃で、エチル２－エトキシ－２－イミノアセテート（２５．０ｇ、１７２．２３ｍｍｏｌ）及びＥｔＯＨ（２５０．０ｍＬ）の混合物に、塩化アンモニウム（９．２１ｇ、１７２．２３ｍｍｏｌ）を小分けにして添加した後、室温、アルゴン雰囲気下にて、４時間撹拌した。得られた混合物を減圧下にて濃縮し、Ｅｔ２Ｏで洗浄した（３×２００ｍＬ）。有機層を１つに合わせ、減圧下で濃縮した。これにより、エチル２－アミノ－２－イミノアセテートヒドロクロリド（２０ｇ、粗）を淡黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ４Ｈ８Ｎ２Ｏ２に対する計算値１１７．０７；実測値１１６．９。
工程２。０℃で、エチル２－アミノ－２－イミノアセテートヒドロクロリド（１３．３０ｇ、８７．１７ｍｍｏｌ）、Ｈ２Ｏ（５０．０ｍＬ）、及びＥｔ２Ｏ（１００．０ｍＬ）の混合物に、次亜塩素酸ナトリウム五水和物（７．７９ｇ、１０４．６０ｍｍｏｌ）を滴加した。得られた混合物を３時間、アルゴン雰囲気下にて撹拌した。混合物をＥｔ２Ｏで抽出した（３×２００ｍＬ）。得られた溶液をブラインで洗浄した（３×１００ｍＬ）。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下にて濃縮して、エチル（Ｚ）－２－アミノ－２－（クロロイミノ）アセテート（７ｇ、粗）を淡黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ４Ｈ７ＣｌＮ２Ｏ２に対する計算値１５１．０３；実測値１５０．８。
工程３。エチル（Ｚ）－２－アミノ－２－（クロロイミノ）アセテート（８．４０ｇ、５５．７９２ｍｍｏｌ）及びＭｅＯＨ（１３０．０ｍＬ）の溶液に、カリウムチオシアネート（５．４２ｇ、５５．７９ｍｍｏｌ）を小分けにして添加した。アルゴン雰囲気下で、得られた混合物を４時間室温で撹拌した。反応物を氷水でクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（５×１００ｍＬ）。得られた有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、エチル５－アミノ－１ ２，４－チアジアゾール－３－カルボキシレート（２．３ｇ、２３．８％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ５Ｈ７Ｎ３Ｏ２Ｓに対する計算値１７４．０３；実測値１７３．８。
工程４。０℃で、エチル５－アミノ－１ ２，４－チアジアゾール－３－カルボキシレート（５．８０ｇ、３３．４９ｍｍｏｌ）、ＭｅＣＮ（９０．０ｍＬ）、及びＣｕＢｒ２（１１．２２ｇ、５０．２３ｍｍｏｌ）の溶液に、２－メチル－２－プロピルニトリル（６．９１ｇ、６６．９８ｍｍｏｌ）をアルゴン雰囲気下にて滴加した。混合物を３０分間撹拌した。次に、混合物を４時間、５０℃で撹拌した。混合物を０℃まで冷却して、氷水でクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（３×１００ｍＬ）。得られた有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、エチル５－ブロモ－１，２，４－チアジアゾール－３－カルボキシレート（６．２ｇ、７８．１％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ５Ｈ５ＢｒＮ２Ｏ２Ｓに対する計算値２３６．９３；実測値２３７．１。
工程５。０℃で、（Ｓ）－３－（５－ブロモ－２－（２－（１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－３－イル）－２，２－ジメチルプロパン－１－オール（１６．６０ｇ、３３．２４ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（１７０．０ｍＬ）、及び（５．６６ｇ、８３．１０ｍｍｏｌ）の溶液に、ｔｅｒｔ－ブチル－クロロジフェニルサリン（１１．８８ｇ、４３．２１ｍｍｏｌ）を滴加した。アルゴン雰囲気下で、得られた混合物を３時間室温で撹拌した。反応物を氷水でクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（３×２００ｍＬ）。有機層をブラインで洗浄し（３×１００ｍＬ）、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、（Ｓ）－５－ブロモ－３－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－２，２－ジメチルプロピル）－２－（２－（１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール（２２ｇ、８９．７％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ３９Ｈ４４ＢｒＦ３Ｎ２Ｏ２Ｓｉに対する計算値７３７．２４；実測値７３７．０。
工程６。０℃で、（Ｓ）－５－ブロモ－３－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－２，２－ジメチルプロピル）－２－（２－（１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール（２８．０ｇ、３７．９５ｍｍｏｌ）、トルエン（２７０．０ｍＬ）、ＫＯＡｃ（９．３１ｇ、９４．８８ｍｍｏｌ）、及びビス（ピナコラト）ジボロン（１９．２７ｇ、７５．９０ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＣＨ２Ｃｌ２（６．１８ｇ、７．５９ｍｍｏｌ）を小分けにして添加した。得られた混合物を３時間、９０℃で、アルゴン雰囲気下にて撹拌した。混合物を室温まで冷却し、氷水でクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（３×２００ｍＬ）。得られた有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、（Ｓ）－３－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－２，２－ジメチルプロピル）－２－（２－（１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール（２８．２ｇ、９４．７％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ４５Ｈ５６ＢＦ３Ｎ２Ｏ４Ｓｉに対する計算値７８５．４１；実測値７８５．４。
工程７。０℃で、（Ｓ）－３－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－２，２－ジメチルプロピル）－２－（２－（１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール（１９．６０ｇ、２４．９７ｍｍｏｌ）、１，４－ジオキサン（２００ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（４０ｍＬ）、エチル５－ブロモ－１，２，４－チアジアゾール－３－カルボキシレート（５．９２ｇ、２４．９７ｍｍｏｌ）、及びＫ３ＰＯ４（１３．２５ｇ、６２．４３ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｐｄ（ｄｔｂｐｆ）Ｃｌ２（１．６３ｇ、２．５０ｍｍｏｌ）を小分けにして添加した。得られた混合物を１．５時間、７５℃で、アルゴン雰囲気下にて撹拌した。混合物を０℃まで冷却して氷水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×２００ｍＬ）。得られた有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、エチル（Ｓ）－５－（３－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－２，２－ジメチルプロピル）－２－（２－（１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－５－イル）－１，２，４－チアジアゾール－３－カルボキシレート（１４ｇ、６８．８％収率）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ４４Ｈ４９Ｆ３Ｎ４Ｏ４ＳＳｉに対する計算値８１５．３３；実測値８１５．２。
工程８。０℃で、エチル（Ｓ）－５－（３－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－２，２－ジメチルプロピル）－２－（２－（１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－５－イル）－１，２，４－チアジアゾール－３－カルボキシレート（１３．６０ｇ、１６．６９ｍｍｏｌ）及びＥｔＯＨ（１４０．０ｍＬ）の溶液に、ＮａＢＨ４（３．１６ｇ、８３．４３ｍｍｏｌ）を小分けにして添加した。得られた混合物を３時間撹拌した後、氷水でクエンチした。得られた混合物をブラインで洗浄し（３×１００ｍＬ）、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×２００ｍＬ）。合一させた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、（Ｓ）－５－（３－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－２，２－ジメチルプロピル）－２－（２－（１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－５－イル）－１，２，４－チアジアゾール－３－オール（９．７ｇ、７５．２％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ４２Ｈ４７Ｆ３Ｎ４Ｏ３ＳＳｉに対する計算値７７３．３２；実測値７７３．３。
工程９。０℃で、（Ｓ）－５－（３－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－２，２－ジメチルプロピル）－２－（２－（１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－５－イル）－１，２，４－チアジアゾール－３－オール（９．７０ｇ、１２．５５ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（１００．０ｍＬ）、及びＣＢｒ４（８．３２ｇ、２５．１０ｍｍｏｌ）の溶液に、ＰＰｈ３（６．５８ｇ、２５．１０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０．０ｍＬ）溶液を滴加した。得られた混合物を２時間、アルゴン雰囲気下にて撹拌した後、氷水でクエンチした。混合物をＤＣＭで抽出した（３×２００ｍＬ）。得られた有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下にて濃縮した。残渣を逆フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、（Ｓ）－３－（ブロモメチル）－５－（３－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－２，２－ジメチルプロピル）－２－（２－（１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－５－イル）－１，２，４－チアジアゾール（９．５ｇ、９０．６％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ４２Ｈ４６ＢｒＦ３Ｎ４Ｏ２ＳＳｉに対する計算値８３５．２３；実測値８３４．９。
工程１０。０℃で、（Ｓ）－３－（ブロモメチル）－５－（３－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－２，２－ジメチルプロピル）－２－（２－（１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－５－イル）－１，２，４－チアジアゾール（９．４０ｇ、１１．２５ｍｍｏｌ）、トルエン（８４．０ｍＬ）、ＤＣＭ（３６．０ｍＬ）、ｔｅｒｔ－ブチル２－［（ジフェニルメチリデン）アミノ］アセテート（３．３２ｇ、１１．２５ｍｍｏｌ）、及びＯ－アリル－Ｎ－（９－暗取らせニルメチル）シンコニジニウムブロミド（０．６８ｇ、１．１３ｍｍｏｌ）の撹拌溶液に、９Ｍ ＫＯＨ水溶液（９４．０ｍＬ）を滴加した。得られた混合物を一晩、アルゴン雰囲気下にて撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し（３×２００ｍＬ）、有機相を減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－３－（５－（３－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－２，２－ジメチルプロピル）－２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－５－イル）－１，２，４－チアジアゾール－３－イル）－２－（（ジフェニルメチレン）アミノ）プロパノエート（９ｇ、７６．２％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ６１Ｈ６６Ｆ３Ｎ５Ｏ４ＳＳｉに対する計算値１０５０．４６；実測値１０５０．８。
工程１１。０℃で、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－３－（５－（３－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－２，２－ジメチルプロピル）－２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－５－イル）－１，２，４－チアジアゾール－３－イル）－２－（（ジフェニルメチレン）アミノ）プロパノエート（８．０ｇ、７．６２ｍｍｏｌ）及びＤＣＭ（４０．０ｍＬ）の溶液溶液に、ＴＦＡ（４０．０ｍＬ）を滴加した。得られた混合物を室温で撹拌した後、減圧下にて濃縮した。残渣をＮａＨＣＯ３により、ｐＨ８まで塩基性化した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（３×２００ｍＬ）。有機相を減圧下にて濃縮した。残渣を逆フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、（Ｓ）－２－アミノ－３－（５－（３－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－２，２－ジメチルプロピル）－２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－５－イル）－１，２，４－チアジアゾール－３－イル）プロパン酸（５ｇ、７９．１％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ４４Ｈ５０Ｆ３Ｎ５Ｏ４ＳＳｉに対する計算値８３０．３４；実測値８３０．２。
工程１２。０℃で、（Ｓ）－２－アミノ－３－（５－（３－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－２，２－ジメチルプロピル）－２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－５－イル）－１，２，４－チアジアゾール－３－イル）プロパン酸（４．７０ｇ、５．６６ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（５０．０ｍＬ）、及び、Ｅｔ３Ｎ（２．８６ｇ、２８．３１ｍｍｏｌ）の溶液に、（Ｂｏｃ）２Ｏ（１．３６ｇ、６．２３ｍｍｏｌ）を滴加した。得られた混合物を３時間、室温、アルゴン雰囲気下にて撹拌した後、減圧下にて濃縮し、逆フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（５－（３－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－２，２－ジメチルプロピル）－２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－５－イル）－１，２，４－チアジアゾール－３－イル）プロパン酸（５ｇ、９４．９％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ４９Ｈ５８Ｆ３Ｎ５Ｏ６ＳＳｉに対する計算値９３０．３９；実測値９３０．３。
工程１３。０℃で、（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（５－（３－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－２，２－ジメチルプロピル）－２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－５－イル）－１，２，４－チアジアゾール－３－イル）プロパン酸（５．３０ｇ、５．７０ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（６０．０ｍＬ）、メチル１，２－ジアジナン－３－カルボキシレート（１．６４ｇ、１１．４０ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（２２．０９ｇ、１７０．９４ｍｍｏｌ）の混合物に、ＨＡＴＵ（２．８２ｇ、７．４１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液を滴加した。アルゴン雰囲気下で、得られた混合物を３時間室温で撹拌した。次に、反応物を氷水でクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し（３×１００ｍＬ）、有機相をブラインで洗浄した（３×１００ｍＬ）。得られた混合物を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、メチル （Ｓ）－１－（（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（５－（３－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－２，２－ジメチルプロピル）－２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－５－イル）－１，２，４－チアジアゾール－３－イル）プロパノイル）ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボキシレート（５．６ｇ）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ５５Ｈ６８Ｆ３Ｎ７Ｏ７ＳＳｉに対する計算値１０５６．４７；実測値１０５６．２。
工程１４。メチル （Ｓ）－１－（（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（５－（３－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－２，２－ジメチルプロピル）－２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－５－イル）－１，２，４－チアジアゾール－３－イル）プロパノイル）ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボキシレート（５．６０ｇ、５．３０ｍｍｏｌ）及びＴＢＡＦの、ＴＨＦ（５６．０ｍＬ）との混合物を、一晩４０℃で、アルゴン雰囲気下にて撹拌した。０℃で、飽和ＮＨ４Ｃｌ（水溶液）でクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し（３×１００ｍＬ）、有機相を減圧下にて濃縮した。残渣を逆フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、（Ｓ）－１－（（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（５－（３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－５－イル）－１，２，４－チアジアゾール－３－イル）プロパノイル）ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボン酸（４．１ｇ、９６．２％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ３８Ｈ４８Ｆ３Ｎ７Ｏ７Ｓに対する計算値８０４．３４；実測値８０４．３。
工程１５。０℃で、（Ｓ）－１－（（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（５－（３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－５－イル）－１，２，４－チアジアゾール－３－イル）プロパノイル）ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボン酸（４．０ｇ、５．０ｍｍｏｌ）及びＤＣＭ（４５０．０ｍＬ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（５１．４５ｇ、３９８．０８ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（６．７２ｇ、４９．７６ｍｍｏｌ）及びＥＤＣＩ（５７．２３ｇ、２９８．５５ｍｍｏｌ）を小分けにして添加した。アルゴン雰囲気下で、得られた混合物を１６時間室温で撹拌した。反応物を氷水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×３０ｍＬ）。有機相を減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（（６３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－１１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（５，３）－チアジアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメート（１．７ｇ、４３．５％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ３８Ｈ４６Ｆ３Ｎ７Ｏ６Ｓに対する計算値７８６．３３；実測値７８６．３。
工程１６。０℃で、（（６３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－１１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（５，３）－チアジアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメート（３００．０ｍｇ、０．３８ｍｍｏｌ）及びＤＣＭ（２．０ｍＬ）の溶液に、ＴＦＡ（１．０ｍＬ）を滴加した。得られた混合物を２時間、室温で撹拌した後、減圧下にて濃縮した。残渣を飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）により、ｐＨ８まで塩基性化した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（３×２０ｍＬ）。有機相を減圧下で濃縮し、（６３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－４－アミノ－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－１１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（５，３）－チアジアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－５，７－ジオン（２７０ｍｇ、粗）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ３３Ｈ３８Ｆ３Ｎ７Ｏ４Ｓに対する計算値６８６．２７５；実測値６８６．１。
工程１７。０℃で、（６３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－４－アミノ－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－１１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（５，３）－チアジアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－５，７－ジオン（１６０．０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、（Ｒ）－２－（（（１－ベンズヒドリルアゼチジン－３－イル）オキシ）メチル）－３－メチル酪酸（１２３．７０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）、及びＤＭＦ（２．０ｍＬ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（６０３．０９ｍｇ、４．６６０ｍｍｏｌ）及びＣＯＭＵ（１１９．９１ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（０．５ｍＬ）溶液を添加した。アルゴン雰囲気下で、得られた混合物を２時間室温で撹拌した。反応物を氷水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×２０ｍＬ）。有機相をブラインで洗浄し（３×１０ｍＬ）、減圧下にて濃縮した。残渣を分取ＴＬＣにより精製して、（２Ｒ）－２－（（（１－ベンズヒドリルアゼチジン－３－イル）オキシ）メチル）－Ｎ－（（６３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－１１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－６１，６２，６３，６４，６５，６６－メチルブタンアミド－１１Ｈ－８－オキサ－２（５，３）－チアジアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）－３－メチルブタンアミド（１６０ｍｇ、６７．２％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ５５Ｈ６３Ｆ３Ｎ８Ｏ６Ｓに対する計算値１０２１．４６；実測値１０２１．４。
工程１８。０℃で、（２Ｒ）－２－（（（１－ベンズヒドリルアゼチジン－３－イル）オキシ）メチル）－Ｎ－（（６３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－１１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－６１，６２，６３，６４，６５，６６－メチルブタンアミド－１１Ｈ－８－オキサ－２（５，３）－チアジアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）－３－メチルブタンアミド（１６０．０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）及びＭｅＯＨ（５．０ｍＬ）の溶液に、（Ｂｏｃ）２Ｏ（８５．４０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を滴加し、続いてＰｄ／Ｃ（３２０．０ｍｇ）を小分けにして添加した。得られた混合物を、室温で水素雰囲気下にて、一晩拌した。得られた混合物を濾過し、濾塊をＥｔＯＡｃで洗浄した（３×２０ｍＬ）。濾過液を減圧下で濃縮した。残渣を分取ＴＬＣにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチル３－（（２Ｒ）－２－（（（６３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシメチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－１１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（５，３）－チアジアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）カルバモイル）－３－メチルブトキシ）アゼチジン－１－カルボキシレート（８０ｍｇ、５３．５％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ４７Ｈ６１Ｆ３Ｎ８Ｏ８Ｓに対する計算値９５５．４４；実測値９５５．２。
工程１９。０℃で、ｔｅｒｔ－ブチル３－（（２Ｒ）－２－（（（６３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシメチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－１１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（５，３）－チアジアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）カルバモイル）－３－メチルブトキシ）アゼチジン－１－カルボキシレート（１２０．０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）及びＤＣＭ（０．８０ｍＬ）の溶液に、ＴＦＡ（０．４ｍＬ）を滴加し、得られた混合物を２時間、室温で撹拌した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）により、ｐＨ８まで塩基性化した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し（３×１０ｍＬ）、減圧下にて濃縮した。残渣を逆フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、（２Ｒ）－２－（（アゼチジン－３－イルオキシ）メチル）－Ｎ－（（６３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－１１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（５，３）－チアジアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）－３－メチルブタンアミド（４０ｍｇ、３７．２％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ４２Ｈ５３Ｆ３Ｎ８Ｏ６Ｓに対する計算値８５５．３８；実測値８５５．３。
工程２０。０℃で、（２Ｒ）－２－（（アゼチジン－３－イルオキシ）メチル）－Ｎ－（（６３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－１１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（５，３）－チアジアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）－３－メチルブタンアミド（３２．０ｍｇ、０．０３７ｍｍｏｌ）、４－（ジメチルアミノ）－４－メチルペンタ－２－イノン酸（１１．６２ｍｇ、０．０７４ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（０．５０ｍＬ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（１９３．４９ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）及びＣＯＭＵ（１９．２３ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（０．１ｍＬ）溶液を滴加した。アルゴン雰囲気下で、得られた混合物を２時間室温で撹拌した。反応物を氷水でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×２０ｍＬ）。有機相をブラインで洗浄し（３×１０ｍＬ）、減圧下にて濃縮した。粗生成物（６０ｍｇ）を逆相クロマトグラフィーにより精製して、（２Ｒ）－２－（（（１－（４－（ジメチルアミノ）－４－メチルペンタ－２－イノイル）アゼチジン－３－イル）オキシ）メチル）－Ｎ－（（６３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－１１－（２，２，２－トリフルオロエチル）－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（５，３）－チアジアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）－３－メチルブタンアミド（１１．７ｍｇ、３０．９％収率）を固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．８０ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．７， １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．５８ （ｓ， １Ｈ）， ８．３０ （ｄ， Ｊ ＝ ８．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８４－７．６９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．８， ４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．７８ （ｔ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．１０ （ｄ， Ｊ ＝ １２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．９１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １６．９， ８．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３１ （ｄ， Ｊ ＝ ６．６ Ｈｚ， ６Ｈ）， ４．０５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １６．３， ６．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．８７ （ｄ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７５ （ｄ， Ｊ ＝ １１．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６１ （ｄ， Ｊ ＝ １１．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５３ （ｄ， Ｊ ＝ ９．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．４５ （ｓ， ３Ｈ）， ３．２５ （ｓ， １Ｈ）， ３．０９ （ｄ， Ｊ ＝ １０．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．０１ （ｄ， Ｊ ＝ １４．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．７９ （ｓ， １Ｈ）， ２．４５－２．３５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．２０ （ｄ， Ｊ ＝ ５．４ Ｈｚ， ６Ｈ）， ２．１５ （ｄ， Ｊ ＝ １２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， １．８１ （ｄ， ２Ｈ）， １．７４－１．６５ （ｍ， １Ｈ）， １．５４ （ｓ， １Ｈ）， １．４１－１．３０ （ｍ， ９Ｈ）， １．２４ （ｓ， １Ｈ）， ０．９４ （ｓ， ３Ｈ）， ０．９０－０．８１ （ｍ， ５Ｈ）， ０．２９ （ｓ， ３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ５０Ｈ６４Ｆ３Ｎ９Ｏ７Ｓに対する計算値９９２．４７；実測値９９２．５。
化合物についての下表（表３）を、当業者に既知のとおり、上述の方法またはその変形を用いて準備した。
Figure 2023541236003098
Figure 2023541236003099
Figure 2023541236003100
Figure 2023541236003101
Figure 2023541236003102
Figure 2023541236003103
Figure 2023541236003104
Figure 2023541236003105
Figure 2023541236003106
Figure 2023541236003107
Figure 2023541236003108
Figure 2023541236003109
Figure 2023541236003110
Figure 2023541236003111
Figure 2023541236003112
Figure 2023541236003113
Figure 2023541236003114
Figure 2023541236003115
Figure 2023541236003116
一致するペアの分析
図１Ａ及び１Ｂは、本発明の式ＢＢの化合物（右の点）、及び、式ＡＡの、対応する化合物（左の点）の、２つの異なる細胞ベースのアッセイにおける効能を比較し、式中、Ｈは（Ｓ）Ｍｅで置換されている。ｙ軸は、Ｈ３５８細胞株で測定した、ｐＥＲＫ ＥＣ５０（図１Ａ）またはＣＴＧ ＩＣ５０（図１Ｂ）を示す。アッセイのプロトコルは、以下のとおりである。結合した点は、Ｈと（Ｓ）Ｍｅ置換とのみが異なる、一致したペアを示す。式ＢＢの各化合物は、式ＡＡの、対応する化合物と比較して、細胞アッセイにおける効能の低下を示した。
生物学的アッセイ
効力アッセイ：ｐＥＲＫ
このアッセイの目的は、細胞内でＫ－Ｒａｓを阻害する試験化合物の能力を測定することである。Ｋ－Ｒａｓの活性化は、トレオニン２０２及びチロシン２０４（ｐＥＲＫ）でＥＲＫのリン酸化を誘発する。本手順は、試験化合物に対応する、細胞ｐＥＲＫの増加を測定する。ＮＣＩ－Ｈ３５８において後述する手順は、Ｋ－Ｒａｓ Ｇ１２Ｃに適用可能である。
注： 本プロトコルは、他の細胞株を置換することで行い、例えば、ＡｓＰＣ－１（Ｋ－Ｒａｓ Ｇ１２Ｄ）、Ｃａｐａｎ－１（Ｋ－Ｒａｓ Ｇ１２Ｖ）、またはＮＣＩ－Ｈ１３５５（Ｋ－Ｒａｓ Ｇ１３Ｃ）を含む、他のＲａｓバリアントの阻害剤を識別することができる。
ＮＣＩ－Ｈ３５８細胞を、ＡＴＣＣにより推奨されている培地と手順を使用して、増殖及び維持した。化合物添加の前日に、細胞を３８４ウェル細胞培養プレート（４０μＬ／ウェル）に播種し、３７℃、５％ＣＯ２のインキュベーター中で一晩増殖させた。試験化合物を、ＤＭＳＯ中で１０回３倍希釈し、１０ｍＭの高濃度で調製した。アッセイ当日に、Ｅｃｈｏ５５０液体ハンドラー（ＬａｂＣｙｔｅ（登録商標））を使用して、４０ｎＬの試験化合物を細胞培養プレートの各ウェルに添加した。試験化合物の濃度は２通りで試験した。化合物の添加後、細胞を４時間、３７℃、５％ＣＯ２でインキュベートした。インキュベーション後、培地を除去し、細胞をリン酸緩衝生理食塩水で１回洗浄した。
いくつかの実験では、細胞のｐＥＲＫレベルを、ＡｌｐｈａＬＩＳＡ ＳｕｒｅＦｉｒｅ Ｕｌｔｒａ ｐ－ＥＲＫ１／２アッセイキット（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）を使用して決定した。細胞を２５μＬの溶解緩衝液中に溶解し、室温、６００ＲＰＭで振盪した。溶解物（１０μＬ）を３８４ウェルＯｐｔｉ－ｐｌａｔｅ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）に移し、５μＬの受容体ミックスを添加した。暗室で２時間インキュベーションした後、５μＬのドナー混合物を添加し、プレートを密閉し、２時間室温でインキュベートした。シグナルをＥｎｖｉｓｉｏｎプレートリーダー（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）上で、標準的なＡｌｐｈａＬＩＳＡ設定を用いて読み取った。生データの分析を、Ｅｘｃｅｌ（Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ）及びＰｒｉｓｍ（ＧｒａｐｈＰａｄ）で行った。シグナルを化合物濃度の１０の対数に対してプロットし、ＩＣ５０を４パラメータのシグモイド濃度応答モデルを適合することによって決定した。
他の実験では、細胞ｐＥＲＫを、Ｉｎ－Ｃｅｌｌ Ｗｅｓｔｅｒｎにより測定した。化合物処理の後、細胞を２００μＬのトリス緩衝生理食塩水（ＴＢＳ）で２回洗浄し、１５０μＬの、ＴＢＳ中の４％パラホルムアルデヒドで１５分間固定した。固定した細胞を、０．１％のＴｒｉｔｏｎ Ｘ－１００（ＴＢＳＴ）を含有するＴＢＳで５分間、４回洗浄し、その後、６０分間室温で、１００μＬのＯｄｙｓｓｅｙブロッキング緩衝液（ＬＩ－ＣＯＲ）でブロックした。一次抗体（ｐＥＲＫ、ＣＳＴ－４３７０、Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）を、ブロッキング緩衝液中で１：２００に希釈し、５０μＬを各ウェルに添加して、一晩４℃でインキュベートした。細胞をＴＢＳＴで５分間、４回洗浄した。二次抗体（ＩＲ－８００ＣＷウサギ、ＬＩ－ＣＯＲ、１：８００に希釈）及びＤＮＡ株ＤＲＡＱ５（ＬＩ－ＣＯＲ、１：２０００に希釈）を添加し、１～２時間室温でインキュベートした。細胞をＴＢＳＴで５分間、４回洗浄した。プレートを、Ｌｉ－ＣＯＲ Ｏｄｙｓｓｅｙ ＣＬｘ Ｉｍａｇｅｒで走査した。生データの分析を、Ｅｘｃｅｌ（Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ）及びＰｒｉｓｍ（ＧｒａｐｈＰａｄ）で行った。シグナルを化合物濃度の１０の対数に対してプロットし、ＩＣ５０を４パラメータのシグモイド濃度応答モデルを適合することによって決定した。
以下の化合物が、５ｕＭ（Ｈ３５８ ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ）下で、ｐＥＲＫ ＥＣ５０を示した：Ａ４８、Ａ１５、Ａ２７２、Ａ１７４、Ａ１６３、Ａ４５３、Ａ４４７、Ａ２７９、Ａ２４０、Ａ２１４、Ａ２２５、Ａ１３６、Ａ２２６、Ａ２１９、Ａ２２８、Ａ２１、Ａ１２、Ａ７８、Ａ４２４、Ａ２１９、Ａ３７８、Ａ２２４、Ａ４、Ａ５３、Ａ１８７、Ａ２１８、Ａ２１３、Ａ３１４、Ａ２２０、Ａ２０８、Ａ２４、Ａ９、Ａ１２６、Ａ３４５、Ａ４６、Ａ２０３、Ａ２１０、Ａ１８４、Ａ４６９、Ａ３６６、Ａ１１３、Ａ３２８、Ａ６９３、Ａ６３９、Ａ３６４、Ａ１００、Ａ２４９、Ａ４８６、Ａ３０７、Ａ３４７、Ａ３３、Ａ２１０、Ａ１９２、Ａ２８５、Ａ４６８、Ａ１８５、Ａ６１２、Ａ１０９、Ａ２８４、Ａ２００、Ａ２、Ａ６、Ａ６０６、Ａ３２５、Ａ１３９、Ａ４９６、Ａ３９３、Ａ５６１、Ａ１２５、Ａ４９４、Ａ５４７、Ａ２１５、Ａ２５８、Ａ１９５、Ａ２５９、Ａ２１２、Ａ６３７、Ａ５３、Ａ６３、Ａ６８、Ａ１７８、Ａ１８９、Ａ２０５、Ａ７８、Ａ２５４、Ａ６９０、Ａ５６３、Ａ１４、Ａ１９、Ａ９２、Ａ５７６、Ａ２７８、Ａ３３１、Ａ４２、Ａ６７、Ａ２０９、Ａ３５０、Ａ５６２、Ａ６５２、Ａ７０３、Ａ６２３、Ａ１９１、Ａ２４１、Ａ１９９、Ａ１９３、Ａ４７８、Ａ２５１、Ａ１７７、Ａ２２２、Ａ２３、Ａ５９、Ａ２６、Ａ２１１、Ａ１０６、Ａ２７９、Ａ１２０、Ａ７、Ａ１３４、Ａ５２１、Ａ１１６、Ａ４６７、Ａ６９４、Ａ７２９、Ａ１５１、Ａ１１０、Ａ２７７、Ａ３４０、Ａ２２１、Ａ７２３、Ａ１３、Ａ４４２、Ａ６１１、Ａ５０、Ａ１９０、Ａ５５３、Ａ６９６、Ａ２１１、Ａ３０３、Ａ６１３、Ａ３７、Ａ１４６、Ａ６６６、Ａ６８８、Ａ２１６、Ａ３９０、Ａ５４８、Ａ２３８、Ａ１６０、Ａ１８３、Ａ１６４、Ａ４５１、Ａ４８１、Ａ５２４、Ａ１、Ａ１８６、Ａ３７、Ａ６３５、Ａ７１、Ａ２６９、Ａ２８９、Ａ４８９、Ａ４００、Ａ７３１、Ａ４９７、Ａ５６８、Ａ２７４、Ａ２５３、Ａ４７１、Ａ７２０、Ａ２４１、Ａ１７９、Ａ１８０、Ａ４２６、Ａ１１７、Ａ３６３、Ａ７１６、Ａ４２３、Ａ２１７、Ａ７０８、Ａ２２７、Ａ３、Ａ１２、Ａ８、Ａ３８１、Ａ８４、Ａ４０８、Ａ８５、Ａ１７１、Ａ２６３、Ａ４７３、Ａ２５８、Ａ５６４、Ａ１１８、Ａ１０３、Ａ５６５、Ａ６４１、Ａ６５５、Ａ４７、Ａ１１、Ａ３９２、Ａ１６９、Ａ４８７、Ａ６４０、Ａ２０６、Ａ４４９、Ａ３５８、Ａ１９２、Ａ１４８、Ａ４、Ａ４１、Ａ５、Ａ１８、Ａ３０１、Ａ１０、Ａ６５、Ａ５５４、Ａ１５９、Ａ２６４、Ａ９９、Ａ７９、Ａ１４２、Ａ１４３、Ａ２５、Ａ９８、Ａ８０、Ａ１０１、Ａ７３０、Ａ２１２、Ａ３５９、Ａ６１、Ａ４４１、Ａ２８３、Ａ４１３、Ａ７１７、Ａ１４５、Ａ１８２、Ａ６２、Ａ１８１、Ａ２３３、Ａ２３２、Ａ６３４、Ａ４９５、Ａ３４、Ａ２５１、Ａ５３９、Ａ６３２、Ａ５４、Ａ３２７、Ａ３７、Ａ１９６、Ａ６０７、Ａ６４５、Ａ３５、Ａ２１４、Ａ２２５、Ａ６３８、Ａ４０、Ａ５２、Ａ２６８、Ａ４４８、Ａ５７５、Ａ１７６、Ａ５９３、Ａ１５、Ａ１７、Ａ９４、Ａ１７０、Ａ７１３、Ａ９３、Ａ４０２、Ａ６４、Ａ２６１、Ａ３９９、Ａ４２２、Ａ２１４、Ａ２２５、Ａ６２５、Ａ３１、Ａ１１９、Ａ１３５、Ａ２８１、Ａ６７６、Ａ７０９、Ａ８１、Ａ３２、Ａ６３３、Ａ３９、Ａ６４６、Ａ６６２、Ａ１２４、Ａ７３２、Ａ３２０、Ａ８１、Ａ１８７、Ａ３５４、Ａ４５、Ａ５７０、Ａ１６５、Ａ６６、Ａ２０、Ａ４５５、Ａ４３１、Ａ２７０、Ａ２５０、Ａ４５７、Ａ１５３、Ａ４０４、Ａ７１０、Ａ５４１、Ａ１２７、Ａ３７３、Ａ３６９、Ａ５５７、Ａ３４９、Ａ５９８、Ａ６１８、Ａ６０、Ａ６３６、Ａ４９９、Ａ８７、Ａ１５６、Ａ６８０、Ａ４７７、Ａ４０６、Ａ３３０、Ａ２０２、Ａ５３５、Ａ６１７、Ａ７３７、Ａ２０１、Ａ３０２、Ａ７２２、Ａ２０９、Ａ３７４、Ａ６３１、Ａ２９、Ａ５５５、Ａ４２０、Ａ３８０、Ａ１１１、Ａ３０６、Ａ１７３、Ａ６２８、Ａ６７２、Ａ５１、Ａ１６７、Ａ５８８、Ａ５１２、Ａ１９４、Ａ２８２、Ａ４１２、Ａ７０１、Ａ５８３、Ａ３９６、Ａ６７８、Ａ６４９、Ａ２７、Ａ２０４、Ａ６２６、Ａ２５７、Ａ６１４、Ａ４０９、Ａ１７２、Ａ３７２、Ａ３５３、Ａ５８、Ａ７２８、Ａ７４、Ａ６１９、Ａ１４４、Ａ１８３、Ａ５３８、Ａ４４５、Ａ５３１、Ａ３６０、Ａ３６１、Ａ４５９、Ａ５３６、Ａ３４４、Ａ２６７、Ａ５７４、Ａ６７７、Ａ５３０、Ａ４１５、Ａ３０、Ａ７３、Ａ１５２、Ａ４９０、Ａ７０２、Ａ７１４、Ａ４８３、Ａ５６７、Ａ４３、Ａ３１０、Ａ３１９、Ａ８６、Ａ３２１、Ａ６５６、Ａ７３９、Ａ１１５、Ａ１３０、Ａ１５５、Ａ６０８、Ａ６４８、Ａ１６８、Ａ４８５、Ａ７３８、Ａ１２９、Ａ６５０、Ａ７１５、Ａ４８８、Ａ１４７、Ａ１２１、Ａ４７０、Ａ１１５、Ａ１３３、Ａ５１０、Ａ４２１、Ａ３０９、Ａ３３５、Ａ３８７、Ａ３８６、Ａ７３４、Ａ９５、Ａ４３０、Ａ６０４、Ａ４５８、Ａ５９２、Ａ３８４、Ａ６６４、Ａ１９７、Ａ７２５、Ａ８９、Ａ８３、Ａ５８６、Ａ６２２、Ａ３０５、Ａ４９８、Ａ６６８、Ａ４２７、Ａ６３０、Ａ１５８、Ａ６４４、Ａ７３５、Ａ７０、Ａ６８３、Ａ３５２、Ａ３４１、Ａ７１９、Ａ６７４、Ａ７０、Ａ４４、Ａ５０１、Ａ４３８、Ａ６９８、Ａ３７７、Ａ４１７、Ａ１５４、Ａ４３３、Ａ１０４、Ａ１８４、Ａ６０３、Ａ２８０、Ａ７１２、Ａ２３７、Ａ１０５、Ａ３９４、Ａ６０５、Ａ５１７、Ａ７０４、Ａ５６６、Ａ７７、Ａ３５６、Ａ４５４、Ａ６００、Ａ６４３、Ａ１１２、Ａ５６９、Ａ５２９、Ａ２４７、Ａ４６３、Ａ４３７、Ａ７１８、Ａ４７２、Ａ４６１、Ａ５５８、Ａ４８、Ａ６７１、Ａ３９５、Ａ６７０、Ａ６８１、Ａ６８７、Ａ３８２、Ａ８２、Ａ６８６、Ａ３４２、Ａ４３６、Ａ２９６、Ａ１６、Ａ５４５、Ａ５３３、Ａ４１６、Ａ１４９、Ａ２０７、Ａ３７１、Ａ５９６、Ａ６７５、Ａ１３２、Ａ４１９、Ａ５６、Ａ５７９、Ａ７３３、Ａ５７３、Ａ７０７、Ａ５９７、Ａ６９７、Ａ７５、Ａ６５３、Ａ３６２、Ａ６１５、Ａ３３２、Ａ６９、Ａ１６２、Ａ１２８、Ａ４３２、Ａ６５４、Ａ２２、Ａ３９７、Ａ５２６、Ａ５８２、Ａ４１８、Ａ９１、Ａ２６０、Ａ９７、Ａ１９１、Ａ５５、Ａ５８１、Ａ３７５、Ａ５２２、Ａ１０８、Ａ３６７、Ａ６１０、Ａ５５２、Ａ５７１、Ａ５７、Ａ５４３、Ａ６６１、Ａ１３８、Ａ１９６、Ａ２４６、Ａ３３７、Ａ４４６、Ａ２６５、Ａ９６、Ａ５０９、Ａ１２３、Ａ６２７、Ａ６５１、Ａ６８２、Ａ１５７、Ａ５７２、Ａ６２４、Ａ６９１、Ａ５３２、Ａ４６２、Ａ５８０、Ａ６９５、Ａ１８６、Ａ３１６、Ａ５４０、Ａ５９０、Ａ６６５、Ａ２４４、Ａ１６６、Ａ５８７、Ａ６２９、Ａ５９５、Ａ５１８、Ａ５１９、Ａ１３１、Ａ５０２、Ａ７２６、Ａ４５２、Ａ１４１、Ａ１８１、Ａ２６２、Ａ３３８、Ａ１５５、Ａ３８９、Ａ１２４、Ａ２７５、Ａ４１４、Ａ５４６、Ａ６７９、Ａ４２５、Ａ６６９、Ａ２８、Ａ５２０、Ａ８８、Ａ１３１、Ａ５８９、Ａ６２１、Ａ１８２、Ａ２９７、Ａ５９４、Ａ２８３、Ａ１９４、Ａ２５０、Ａ３３６、Ａ７０６、Ａ２５２、Ａ４４０、Ａ１０７、Ａ７２４、Ａ５２５、Ａ３８８、Ａ１７５、Ａ３００、Ａ３３３、Ａ６５９、Ａ３４６、Ａ１５０、Ａ４７６、Ａ３６８、Ａ５２８、Ａ５０３、Ａ５０４、Ａ５０５、Ａ６８４、Ａ７６、Ａ７３６、Ａ５５１、Ａ３８３、Ａ４９１、Ａ４９２、Ａ４９３、Ａ４１０、Ａ３１６、Ａ２９５、Ａ５５９、Ａ５１１、Ａ３８、Ａ１４０、Ａ６６３、Ａ３３４、Ａ７００、Ａ６９２、Ａ３４８、Ａ５８４、Ａ５１３、Ａ６５７、Ａ３２８、Ａ５１５、Ａ３１７、Ａ１３５、Ａ６６０、Ａ３５１、Ａ５４４、Ａ２８１、Ａ６８５、Ａ６０２、Ａ５５６、Ａ３８５、Ａ３２６、Ａ４６４、Ａ４６５、Ａ４０３、Ａ１３３、Ａ２９９、Ａ６６７、Ａ２５５、Ａ３３４、Ａ２５６、Ａ５８５、Ａ６４２、Ａ１３３、Ａ４４３、Ａ４３５、Ａ５６０、Ａ４４４、Ａ４３９、Ａ３２４、Ａ１２０、Ａ４０７、Ａ５２７、Ａ２４５、Ａ３７０、Ａ５３７、Ａ２４７、Ａ４７４、Ａ４７５、Ａ７０５、Ａ３２３、Ａ１１２、Ａ２９８、Ａ６０９、Ａ６７３、Ａ２９２、Ａ５９９、Ａ１３２、Ａ１４５、Ａ２６６、Ａ６０１、Ａ４６６、Ａ５４９、Ａ３７９、Ａ７２７、Ａ１６７、Ａ７１１、Ａ７５、Ａ７６、Ａ１２１、Ａ３５７、Ａ６２０、Ａ３１６、Ａ４７９、Ａ２９０、Ａ３３９、Ａ３２２、Ａ３７６、Ａ４５６、Ａ３９１、Ａ２９１、Ａ５５０、Ａ３４３、Ａ７２１、Ａ６８９、Ａ４１１、Ａ５７８、Ａ６１６、Ａ５３４、Ａ３６５、Ａ６５８、Ａ６９９、Ａ５７７、Ａ６４７、Ａ５９１、Ａ５４２、Ａ２７９、Ａ２９４。
ＲＡＳ変異体がん細胞株での細胞生存能の測定
プロトコル：ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ（登録商標）細胞生存能アッセイ
注：以下のプロトコルは、本発明の化合物に対応するＫ－Ｒａｓ変異体がん細胞株の細胞生存能を監視するための手順について記載する。他のＲＡＳアイソフォームを用いることができるが、播種される細胞の数は、用いる細胞株に基づいて変化する。
本細胞アッセイの目的は、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ（登録商標）２．０試薬（Ｐｒｏｍｅｇａ）を用いて、エンドポイントに存在するＡＴＰの量を定量化することにより、５日の処理期間にわたり、３種類のヒトがん細胞株（ＮＣＩ－Ｈ３５８（Ｋ－Ｒａｓ Ｇ１２Ｃ）、ＡｓＰＣ－１（Ｋ－Ｒａｓ Ｇ１２Ｄ）、及びＣａｐａｎ－１（Ｋ－Ｒａｓ Ｇ１２Ｖ））の増殖における、試験化合物の効果を測定することであった。
細胞を、３８４ウェルアッセイプレート中の４０μＬの増殖培地に、２５０ｃｅｌｌｓ／ウェルで播種し、５％ＣＯ２、３７℃で、加湿雰囲気で一晩インキュベートした。アッセイ日に、試験化合物の１０ｍＭの原液をまず、１００％ＤＭＳＯで希釈し、３ｍＭ溶液にした。十分混合した化合物の溶液（１５μＬ）を、３０μＬの１００％ＤＭＳＯを含有する次のウェルに移し、９濃度の３倍連続希釈液が作られる（１０μＭの開始アッセイ濃度）まで繰り返した。試験化合物（１３２．５ｎＬ）を直接、細胞を含有するアッセイプレートに分配した。プレートを１５秒間３００ｒｐｍで振盪し、遠心分離にかけて、５％ＣＯ２、３７℃で５日間、加湿雰囲気でインキュベートした。５日目に、アッセイプレート及びその内容物を室温まで、約３０分間平衡した。ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ（登録商標）２．０試薬（２５μＬ）を添加し、プレート内容物を２分間、オービタルシェーカーで混合した後、室温で１０分間インキュベートした。ルミネセンスを、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ Ｅｎｓｐｉｒｅを用いて測定した。データは、以下により正規化した：（サンプルのシグナル／平均ＤＭＳＯ）＊１００。データを、４パラメータロジスティックフィットを使用して適合した。
本発明の化合物による、Ｋ－Ｒａｓとの、Ｂ－Ｒａｆ Ｒａｓ－結合ドメイン（ＢＲＡＦＲＢＤ）相互作用の破壊（ＦＲＥＴアッセイまたはＭＯＡアッセイ）
注：－以下のプロトコルは、本発明の化合物による、ＢＲＡＦＲＢＤへのＫ－Ｒａｓ Ｇ１２Ｃ（ＧＭＰ－ＰＮＰ）結合の破壊を監視するための手順について記載する。本プロトコルは、他のＲａｓタンパク質またはヌクレオチドで実行することもまた可能である。
本バイオケミカルアッセイの目的は、試験化合物が、ヌクレオチドロードＫ－ＲａｓアイソフォームとサイクロフィリンＡとの間での３元複合体形成を容易にする能力を測定することであった；得られる３元複合体は、ＢＲＡＦＲＢＤ構築物への結合を破壊し、ＲＡＦエフェクターを介してのＫ－Ｒａｓシグナル伝達を阻害する。データをＩＣ５０値として報告する。
２５ｍＭのＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．３）を含有するアッセイバッファー内で、０．００２％のＴｗｅｅｎ２０、０．１％のＢＳＡ、１００ｍＭのＮａＣｌ及び５ｍＭのＭｇＣｌ２、タグ無しサイクロフィリンＡ、Ｈｉｓ６－Ｋ－ＲａｓＧＭＰＰＮＰ、ならびにＧＳＴ－ＢＲＡＦＲＢＤを、それぞれ２５μＭ、１２．５ｎＭ、及び５０ｎＭの終濃度にて、３８４ウェルアッセイプレートで組み合わせた。化合物は、３０μＭの終濃度から開始する、１０点３倍希釈系列としてプレートウェルに存在した。２５℃で３時間のインキュベーションの後、抗Ｈｉｓ Ｅｕ－Ｗ１０２４と抗ＧＳＴアロフィコシアニンの混合物を、それぞれ１０ｎＭ及び５０ｎＭの終濃度にてアッセイサンプルウェルに添加し、反応物をさらに１．５時間インキュベートした。ＴＲ－ＦＲＥＴシグナルを、マイクロプレートリーダー（励起３２０ｎｍ、蛍光６６５／６１５ｎｍ）で読み取った。Ｋ－Ｒａｓ：ＲＡＦ複合体の破壊を促進する化合物は、ＤＭＳＯ対照ウェルに対して、ＴＲ－ＦＲＥＴ比率の低下を誘発するものとして識別された。
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 追加のＲａｓ－Ｒａｆ破壊／ＦＲＥＴ／ＭＯＡアッセイデータ（ＩＣ５０、ｕＭ）：
＊キー：
＋＋＋＋＋： ＩＣ５０≧１０ｕＭ
＋＋＋＋： １０ｕＭ＞ＩＣ５０≧１ｕＭ
＋＋＋：１ｕＭ＞ＩＣ５０≧０．１ｕＭ
＋＋：０．１ｕＭ＞ＩＣ５０≧０．０１ｕＭ
＋： ＩＣ５０＜０．０１ｕＭ
Figure 2023541236003120
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Figure 2023541236003130
Figure 2023541236003131
Figure 2023541236003132
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Figure 2023541236003134
Figure 2023541236003135
Figure 2023541236003136
Figure 2023541236003137
Figure 2023541236003138
Figure 2023541236003139
インビトロ細胞増殖パネル
細胞増殖を阻害するための効力を、標準的な方法を用いてＣｒｏｗｎＢｉｏで評価した。手短に言うと、細胞株を適切な培地で培養した後、３Ｄメチルセルロースにプレーティングした。細胞増殖の阻害を、培養の５日後に、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ（登録商標）により測定すると、化合物の濃度は増加していた。化合物の効力を、５０％阻害濃度（絶対ＩＣ５０）として報告した。
アッセイは７日にわたり行った。１日目に、２Ｄ培養液中の細胞を、対数増殖中に回収して、１×１０５ｃｅｌｌｓ／ｍＬで培地に懸濁した。高い、または低い細胞密度を、最適化の前を基準にして、いくつかの細胞株に対して用いた。３．５ｍＬの細胞懸濁液を、１％メチルセルロースを含有する６．５％の増殖培地と混合し、０．６５％メチルセルロース中に細胞懸濁液を得た。９０μＬのこの懸濁液を、２つの９６ウェルプレートのウェルに分配した。一方のプレートを、０日目での読み取りに用い、他方のプレートをエンドポイント実験のために用いた。プレートを一晩、３７℃、５％ＣＯ２でインキュベートした。２日目に、（ｔ０読み取り用の）一方のプレートを取り除き、１０μＬの増殖培地、及び、１００μＬのＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ（登録商標）試薬を、各ウェルに添加した。混合、及び１０分のインキュベーション後、ルミネセンスをＥｎＶｉｓｉｏｎ Ｍｕｌｔｉ－Ｌａｂｅｌ Ｒｅａｄｅｒ（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）に記録した。化合物の最大終濃度が１０μＭとなるように、ＤＭＳＯ中の化合物を増殖培地に希釈し、連続４倍希釈を行い、９点希釈系列を生成した。１０倍の終濃度での、１０μＬの化合物溶液を、第２のプレートのウェルに添加した。次に、プレートを１２０時間、３７℃、及び５％ＣＯ２でインキュベートした。７日目にプレートを取り除き、１００μＬのＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ（登録商標）試薬を各ウェルに添加し、混合、及び１０分のインキュベーション後、ルミネセンスをＥｎＶｉｓｉｏｎ Ｍｕｌｔｉ－Ｌａｂｅｌ Ｒｅａｄｅｒ（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）に記録した。化合物応答に対するＩＣ５０を測定するために、データをＧｅｎｅＤａｔａ Ｓｃｒｅｅｎｅｒにエクスポートし、シグモイド濃度応答モデルによりモデリングした。
流出トランスポーターの発現差異により、所与のＲａｓ変異を有する細胞株全てが等しく、当該変異を標的化するＲａｓ阻害剤に対して感度が高いわけではない可能性があり、増殖、または他の理由により、Ｒａｓ経路活性化における依存が変化する。これは、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異を有するにもかかわらず、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ（ＯＦＦ）阻害剤ＭＲＴＸ－８４９に対して不応性である細胞株ＫＹＳＥ－４１０（Ｈａｌｌｉｎ ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ １０：５４－７１（２０２０））、及び、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ（ＯＦＦ）阻害剤ＡＭＧ５１０に対して不応性である細胞株ＳＷ１５７３（Ｃａｎｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ ５７５：２１７－２２３（２０１９））により例示されている。
Figure 2023541236003140
Figure 2023541236003141
Figure 2023541236003142
Figure 2023541236003143
インビボ ＮＳＣＬＣ Ｋ－Ｒａｓ Ｇ１２Ｃ異種移植片モデル
化合物Ａ：
方法：
インビボでの、腫瘍細胞の増殖における、本発明の化合物である化合物Ａ（Ｈ３５８ ｐＥＲＫ Ｋ－Ｒａｓ Ｇ１２Ｃ ＥＣ５０：０．００１ｕＭ）の効果を、メスＢａｌｂ／ｃヌードマウス（６～８週齢）を使用して、ヒトの非小細胞肺癌ＮＣＩ－Ｈ３５８ ＫＲＡＳＧ１２Ｃ異種移植片モデルにおいて評価した。５０％ Ｍａｔｒｉｇｅｌ（５×１０６ｃｅｌｌｓ／マウス）中で、マウスの脇腹からＮＣＩ－Ｈ３５８腫瘍細胞を皮下移植した。示した腫瘍体積（点線、図２Ａ）において、マウスを治療群に無作為化し、試験物品またはビヒクルの投与を開始した。化合物Ａを、１００ｍｇ／ｋｇの用量で毎日、強制経口投与により投与した。体重及び腫瘍体積を、（キャリパーを用いて）研究終了時まで週に２回測定した。スパゲティプロット（図２Ｂ）は、治療の過程における、個体での腫瘍体積の変化を示す。
結果：
図２Ａは、毎日強制経口投与により、１００ｍｇ／ｋｇで投与された化合物Ａが、ＫＲＡＳＧ１２Ｃ阻害のみに対しては高感受性モデルである、ＮＣＩ－Ｈ３５８ ＫＲＡＳＧ１２Ｃ異種移植片モデルにおいて腫瘍後退をもたらしたことを示す。個々の腫瘍増殖を示すスパゲティ力価プロット（図２Ｂ）を、腫瘍体積プロット（図２Ａ）の隣に示す。２８日の治療過程を超えると、化合物Ａは、ＮＣＩ－Ｈ３５８ ＫＲＡＳＧ１２Ｃ腫瘍を有する１０匹の動物全てにおいて、腫瘍の後退をもたらした。
化合物Ｂ：
方法：
インビボでの、腫瘍細胞の増殖における、コビメチニブと、本発明の化合物である化合物Ｂ（Ｈ３５８ ｐＥＲＫ Ｋ－Ｒａｓ Ｇ１２Ｃ ＥＣ５０：０．００３ｕＭ）のコンビナトリアル効果を、メスＢａｌｂ／ｃヌードマウス（６～８週齢）を使用して、ヒトの非小細胞肺癌ＮＣＩ－Ｈ３５８ ＫＲＡＳＧ１２Ｃ異種移植片モデルにおいて評価した。５０％ Ｍａｔｒｉｇｅｌ（５×１０６ｃｅｌｌｓ／マウス）中で、マウスの脇腹からＮＣＩ－Ｈ３５８腫瘍細胞を皮下移植した。示した腫瘍体積（点線、図３Ａ）において、マウスを治療群に無作為化し、試験物品またはビヒクルの投与を開始した。化合物Ｂは、５０ｍｇ／ｋｇの用量で、断続的な（週に２回の）静脈内注射により投与された。コビメチニブは、２．５ｍｇ／ｋｇで毎日強制経口投与により投与された。それぞれの単剤用量及びレジメンでの、化合物Ｂとコビメチニブの組み合わせもまた試験した。体重及び腫瘍体積を、（キャリパーを用いて）研究終了時まで週に２回測定した。個別の腫瘍における研究応答の終了は、ウォーターフォールプロットとして示され（図３Ｂ）、数は、各群における腫瘍後退の数を示す。腫瘍後退は、初期の体積と比較して、研究終了時における、腫瘍体積の１０％を超える減少として定義される。
結果：
図３Ａは、５０ｍｇ／ｋｇでの化合物Ｂの、断続的な静脈内投与と、２．５ｍｇ／ｋｇでのコビメチニブの毎日の経口投与の組み合わせにより、腫瘍後退がもたらされた一方で、各単剤は、増殖抑制阻害をもたらしたことを示す。研究応答の終了は、ウォーターフォールプロットとして示され（図３Ｂ）、これは、１０匹のマウスのうち６匹において、結合基における後退があった一方で、各単剤の群では、腫瘍後退は記録されなかったことを示す。
化合物Ｃ：
方法：
インビボでの、腫瘍細胞の増殖における、ＳＨＰ２阻害剤であるＲＭＣ－４５５０と、本発明の化合物である化合物Ｃ（Ｈ３５８ ｐＥＲＫ Ｋ－Ｒａｓ Ｇ１２Ｃ ＥＣ５０：０．００７ｕＭ）のコンビナトリアル効果を、メスＢａｌｂ／ｃヌードマウス（６～８週齢）を使用して、ヒトの非小細胞肺癌ＮＣＩ－Ｈ３５８ ＫＲＡＳＧ１２Ｃ異種移植片モデルにおいて評価した。５０％ Ｍａｔｒｉｇｅｌ（５×１０６ｃｅｌｌｓ／マウス）中で、マウスの脇腹からＮＣＩ－Ｈ３５８腫瘍細胞を皮下移植した。示した腫瘍体積（点線、図４Ａ）において、マウスを治療群に無作為化し、試験物品またはビヒクルの投与を開始した。化合物Ｃは、６０ｍｇ／ｋｇの用量で、週に１回、静脈内注射により投与した。ＳＨＰ２阻害剤は、３０ｍｇ／ｋｇで毎日強制経口投与により投与された。それぞれの単剤用量及びレジメンでの、化合物ＣとＳＨＰ２阻害剤の組み合わせもまた試験した。体重及び腫瘍体積を、（キャリパーを用いて）研究終了時まで週に２回測定した。個別の腫瘍における研究応答の終了は、ウォーターフォールプロットとして示され（図４Ｂ）、数は、各群における腫瘍後退の数を示す。腫瘍後退は、初期の体積と比較して、研究終了時における、腫瘍体積の１０％を超える減少として定義される。
結果：
図４Ａでは、６０ｍｇ／ｋｇでの、化合物Ｃの週に１回の静脈内投与と、３０ｍｇ／ｋｇでの、ＳＨＰ２阻害剤の毎日の経口投与のコンビナトリアル活性が示される。組み合わせ治療は、単剤のＳＨＰ２阻害剤と同様の抗腫瘍活性を有したが、組み合わせ治療は、１０匹のマウスのうち８匹で、腫瘍後退をもたらした。一方で、単剤のＳＨＰ２阻害剤は、１０匹のマウスのうち５匹で、腫瘍後退をもたらした。静脈内注射により週に１回投与された単剤の化合物Ｃは、１匹で腫瘍後退を伴う、腫瘍増殖阻害をもたらした。
細胞増殖アッセイ
方法：
ＮＣＩ－Ｈ３５８細胞を、ＲＰＭＩ １６４０（１０％ ＦＢＳ、１％ ＰｅｎＳｔｒｅｐ）の密度で１２ウェル組織培養皿にプレーティングし、３７℃、５％ ＣＯ２で一晩培養した。翌日、細胞をトラメチニブ（１０ｎＭ）、または、本発明の化合物である化合物Ｄ（Ｈ３５８ ｐＥＲＫ Ｋ－Ｒａｓ Ｇ１２Ｃ ＥＣ５０：０．０２４ｕＭ）、（１７ｎＭ）のいずれかで処理した。これらの濃度は、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ（登録商標）試薬（Ｐｒｏｍｅｇａ）を使用した、７２時間の増殖アッセイからのＥＣ５０値を表す。加えて、細胞を、上記の濃度で、トラメチニブと化合物Ｄの組み合わせを用いて処理した。プレートを、Ｉｎｃｕｃｙｔｅ Ｓ３生細胞分析システム（３７℃、５％ ＣＯ２）にプレーティングし、最大４０日にわたり、６時間の間隔で、または、ウェルが最大コンフルエンスに達するまでの間ずっと、画像を記録することにより、コンフルエンスを測定した。培地及び薬剤は、３～４日間隔で交換した。データを、各単剤及びそれぞれの組み合わせに対する、実験の時間経過におけるコンフルエンス割合としてプロットする（図５）。
結果：
図５に示すように、ＮＣＩ－Ｈ３５８細胞を、最大下（ＥＣ５０）濃度の化合物ＤまたはＭＥＫ阻害剤で処理することにより、短期間での増殖阻害、そしてその後の増殖がもたらされる。細胞は、薬剤の添加後約１０日で、最大コンフルエンスに達する。ＭＥＫ阻害剤であるトラメチニブの、化合物Ｄとの組み合わせにより、アッセイの期間を通して、細胞増殖の完全かつ持続的な阻害がもたらされた。
本発明は、その具体的実施形態と関連して説明されているが、さらなる修正が可能であり、本願は、一般に本発明の原理に従う、本発明の任意の変形例、用途、または適合を対象とすることを目的としており、本開示からのそのような逸脱を含むことは、本発明が関連する既知または慣例的実践の範囲内であり、本明細書で記載される不可欠な特徴に適用され得ることを理解されるであろう。
全ての出版物、特許、及び特許出願は、各個別出版物、特許、または特許出願が、その全体で参照することにより組み込まれるように特異的かつ個別に示された場合と同一の程度に、それらの全体で参照することにより本明細書に組み込まれる。
付録Ｃ
（発明の名称）ＲＡＳ阻害剤
（背景技術）
圧倒的多数の低分子薬剤は、標的タンパク質上で機能的に重要なポケットに結合することにより作用し、これによって、当該タンパク質の活性を制御する。例えば、スタチンとして知られる、コレステロール低下剤は、ＨＭＧ－ＣｏＡレダクターゼの酵素活性部位に結合し、故に、酵素が、その基質とかみ合うことを防止する。多くのこのような薬剤／標的相互作用ペアが知られているという事実は、ある程度の人をミスリードし、妥当な時間、努力、及びリソースの量を考慮すると、低分子モジュレーターが、全てではないにせよ、大部分のタンパク質に対して発見されることができるということを信じさせる可能性がある。これは、事実とはほど遠い。全てのヒトタンパク質のうち約１０％のみが、低分子により標的化可能であるというのが、現在の推定である。Ｂｏｊａｄｚｉｃ ａｎｄ Ｂｕｃｈｗａｌｄ，Ｃｕｒｒ Ｔｏｐ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ １８：６７４－６９９（２０１９）。他の９０％は現在、上述した低分子創薬に対して、不応性または難治性であると考えられている。このような標的は一般に、「アンドラッガブル」と呼ばれている。これらのアンドラッガブルな標的は、臨床的に重要なヒトタンパク質の、広大かつ大量の、利用されていないリザーバーを含む。したがって、このようなアンドラッガブルな標的の機能を制御可能な、新規の分子モダリティを発見することに、多くの関心が存在する。
Ｒａｓタンパク質（Ｋ－Ｒａｓ、Ｈ－Ｒａｓ、及びＮ－Ｒａｓ）が、様々なヒトのがんにおいて不可欠な役割を果たし、故に、抗がん治療法に対する適切な標的であることが、文献では十分に確立されてきた。実際、Ｒａｓタンパク質における変異は、米国での全てのヒトのがんの約３０％を占め、これらの多くは致死性である。変異の活性化、過剰発現、または上流発現によるＲａｓタンパク質の調節不全は、ヒト腫瘍において一般的であり、Ｒａｓにおける変異の活性化は、ヒトのがんにおいて頻繁に発見されている。例えば、Ｒａｓタンパク質中のコドン１２における変異の活性化は、ＧＴＰの、ＧＴＰａｓｅ活性化タンパク質（ＧＡＰ）依存性及び固有の加水分解速度の両方を阻害し、Ｒａｓ変異タンパク質の集団を「オン」（ＧＴＰ結合）状態（Ｒａｓ（ＯＮ））に著しく歪め、発がん性ＭＡＰＫシグナル伝達をもたらすことにより機能する。特に、Ｒａｓは、ＧＴＰに対するピコモル親和性を示し、低濃度のこのヌクレオチドの存在下においてさえも、Ｒａｓが活性化されることを可能にする。Ｒａｓのコドン１３における変異（例えば、Ｇ１３Ｄ）、及びコドン６１における変異（例えば、Ｑ６１Ｋ）もまた、いくつかのがんにおいて、発がん性活性を担う。
近年の数十年の間に、Ｒａｓに対して大規模な創薬努力がなされてきたものの、Ｒａｓを直接標的化する薬剤は依然として認可されていない。様々なＲａｓ変異により駆動されるがんに対する追加の薬剤を明らかにする、さらなる努力が必要とされている。
（発明の概要）
ＲＡＳ阻害剤を本明細書で提供する。本明細書に記載するアプローチは、合成リガンドと通常の生理学的条件下で相互作用しない２つの細胞内タンパク質：対象となるタンパク質（例えば、Ｒａｓ）、及び、細胞内で広範に発現するサイトゾルシャペロン（プレゼンタータンパク質）（例えば、サイクロフィリンＡ）との間での、高親和性の３成分複合体またはコンジュゲートの形成を必要とする。より具体的には、いくつかの実施形態では、本明細書に記載するＲａｓの阻害剤は、Ｒａｓタンパク質と、広範に発現するサイトゾルシャペロンのサイクロフィリンＡ（ＣＹＰＡ）との間で、高親和性のトリ複合体またはコンジュゲートの形成を駆動することによる、Ｒａｓ中での新規の結合ポケットサイトゾルを含む。理論に束縛されるものではないが、本発明の化合物及び複合体、またはコンジュゲートにより、Ｒａｓでの阻害効果が影響を受ける１方法は、Ｒａｓと、ＲＡＦ及びＰＩ３Ｋなどの下流エフェクター分子との間での相互作用部位の立体閉塞が形成されることであり、これは、発がん性シグナルを生長させるのに必要であると、本発明者らは考えている。
そのため、いくつかの実施形態では、本開示は、構造式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩を特徴とする：
Figure 2023541236003144
 ［式中、点線は０、１、２、３、または４個の非隣接二重結合を示し、
Ａは－Ｎ（ＨまたはＣＨ３）Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）－［式中、アミノ窒素は、－ＣＨ（Ｒ１０）－、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または、任意に置換された５～１０員のヘテロアリーレンの炭素原子に結合している。］であり、
Ｂは、－ＣＨ（Ｒ９）－または＞Ｃ＝ＣＲ９Ｒ９’［式中、炭素は、－Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）－、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または５～６員のヘテロアリーレンのカルボニル炭素に結合する。］であり、
Ｇは、任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルキレン、任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルケニレン、任意に置換されたＣ１－Ｃ４ヘテロアルキレン、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－ＣＨ（Ｒ６）－［式中、Ｃは－Ｃ（Ｒ７Ｒ８）－に結合している。］、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－ＣＨ（Ｒ６）－［式中、Ｃは－Ｃ（Ｒ７Ｒ８）－に結合している。］、任意に置換されたＣ１－Ｃ４ヘテロアルキレン、または３～８員のヘテロアリーレンであり、
Ｌは存在しないか、またはリンカーであり、
Ｗは、カルボジイミド、オキサゾリン、チアゾリン、クロロエチル尿素、クロロエチルチオ尿素、クロロエチルカルバメート、クロロエチルチオカルバメート、アジリジン、トリフルオロメチルケトン、ボロン酸、ボロン酸エステル、Ｎ－エトキシカルボニル－２－エトキシ－１，２－ジヒドロキノリン（ＥＥＤＱ）、イソＥＥＤＱもしくは他のＥＥＤＱ誘導体、エポキシド、オキサゾリウム、またはグリカールを含む架橋基であり、
Ｘ１は、任意に置換されたＣ１－Ｃ２アルキレン、ＮＲ、Ｏ、またはＳ（Ｏ）ｎであり、
Ｘ２はＯまたはＮＨであり、
Ｘ３はＮまたはＣＨであり、
ｎは、０、１、または２であり、
Ｒは、水素、シアノ、任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルキル、任意に置換されたＣ２－Ｃ４アルケニル、任意に置換されたＣ２－Ｃ４アルキニル、Ｃ（Ｏ）Ｒ’、Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、Ｓ（Ｏ）Ｒ’、Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、またはＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）２であり、
各Ｒ’は独立して、Ｈまたは任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルキルであり、
Ｙ１は、Ｃ、ＣＨ、またはＮであり、
Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４、及びＹ７は独立して、ＣまたはＮであり、
Ｙ５は、ＣＨ、ＣＨ２、またはＮであり、
Ｙ６は、Ｃ（Ｏ）、ＣＨ、ＣＨ２、またはＮであり、
Ｒ１は、シアノ、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルケニル、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６～１０員のアリール、または、任意に置換された５～１０員のヘテロアリールであるか、あるいは、
Ｒ１及びＲ２は、それらが結合する原子と共に組み合わさり、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ２は、存在しないか、水素、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルケニル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルキニル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６員のアリール、任意に置換された５または６員のヘテロアリールであり、Ｒ３は存在しないか、あるいは、
Ｒ２及びＲ３は、それらが結合する原子と組み合わさり、任意に置換された３～８員のシクロアルキルまたは任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ４は存在しないか、水素、ハロゲン、シアノ、または、１～３個のハロゲンで任意に置換されたメチルであり、
Ｒ５は、水素、ハロゲンで任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルキル、シアノ、ヒドロキシ、またはＣ１－Ｃ４アルコキシ、シクロプロピル、またはシクロブチルであり、
Ｒ６は水素またはメチルであり、Ｒ７は水素、ハロゲン、または、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキルであるか、あるいは、
Ｒ６及びＲ７は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ８は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルコキシル、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルケニル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルキニル、任意に置換された３～８員のシクロアルキル、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された５～１０員のヘテロアリール、または、任意に置換された６～１０員のアリールであるか、あるいは、
Ｒ７及びＲ８は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、Ｃ＝ＣＲ７’Ｒ８’；Ｃ＝Ｎ（ＯＨ）、Ｃ＝Ｎ（Ｏ－Ｃ１－Ｃ３アルキル）、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｃ＝ＮＨ、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ７ａ及びＲ８ａは独立して、水素、ハロ、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキルであるか、または、それらが結合する炭素と組み合わさり、カルボニルを形成し、
Ｒ７’は、水素、ハロゲン、または任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキルであり、Ｒ８’は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルコキシル、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルケニル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルキニル、任意に置換された３～８員のシクロアルキル、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された５～１０員のヘテロアリール、または、任意に置換された６～１０員のアリールであるか、あるいは、
Ｒ７’及びＲ８’は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ９は、水素、Ｆ、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルであるか、あるいは、
Ｒ９及びＬは、それらが結合する原子と共に組み合わさり、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ９’は、水素または任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキルであり、
Ｒ１０は、水素、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ、またはＣ１－Ｃ３アルキルであり、
Ｒ１０ａは、水素またはハロであり、
Ｒ１１は、水素またはＣ１－Ｃ３アルキルであり、かつ、
Ｒ３４は、水素またはＣ１－Ｃ３アルキル（例えば、メチル）である。］。
式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、及び、薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物もまた提供する。
式ＩＶの構造を含むコンジュゲート、またはその塩をさらに提供する：
Ｍ－Ｌ－Ｐ
式ＩＶ
［式中、Ｌはリンカーであり、
Ｐは、一価の有機部分であり、
Ｍは、式Ｖの構造を有する。］。
Figure 2023541236003145
 ［式中、点線は０、１、２、３、または４個の非隣接二重結合を示し、
Ａは－Ｎ（ＨまたはＣＨ３）Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）－［式中、アミノ窒素は、－ＣＨ（Ｒ１０）－、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または、任意に置換された５～６員のヘテロアリーレンの炭素原子に結合している。］であり、
Ｂは、－ＣＨ（Ｒ９）－または＞Ｃ＝ＣＲ９Ｒ９’［式中、炭素は、－Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）－、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または５～６員のヘテロアリーレンのカルボニル炭素に結合する。］であり、
Ｇは、任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルキレン、任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルケニレン、任意に置換されたＣ１－Ｃ４ヘテロアルキレン、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－ＣＨ（Ｒ６）－［式中、Ｃは－Ｃ（Ｒ７Ｒ８）－に結合している。］、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－ＣＨ（Ｒ６）－［式中、Ｃは－Ｃ（Ｒ７Ｒ８）－に結合している。］、任意に置換されたＣ１－Ｃ４ヘテロアルキレン、または３～８員のヘテロアリーレンであり、
Ｘ１は、任意に置換されたＣ１－Ｃ２アルキレン、ＮＲ、Ｏ、またはＳ（Ｏ）ｎであり、
Ｘ２はＯまたはＮＨであり、
Ｘ３はＮまたはＣＨであり、
ｎは、０、１、または２であり、
Ｒは、水素、シアノ、任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルキル、任意に置換されたＣ２－Ｃ４アルケニル、任意に置換されたＣ２－Ｃ４アルキニル、Ｃ（Ｏ）Ｒ’、Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、Ｓ（Ｏ）Ｒ’、Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、またはＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）２であり、
各Ｒ’は独立して、Ｈまたは任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルキルであり、
Ｙ１は、Ｃ、ＣＨ、またはＮであり、
Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４、及びＹ７は独立して、ＣまたはＮであり、
Ｙ５は、ＣＨ、ＣＨ２、またはＮであり、
Ｙ６は、Ｃ（Ｏ）、ＣＨ、ＣＨ２、またはＮであり、
Ｒ１は、シアノ、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルケニル、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６～１０員のアリール、または、任意に置換された５～１０員のヘテロアリールであるか、あるいは、
Ｒ１及びＲ２は、それらが結合する原子と共に組み合わさり、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ２は、存在しないか、水素、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルケニル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルキニル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６員のアリール、任意に置換された５または６員のヘテロアリールであり、Ｒ３は存在しないか、あるいは、
Ｒ２及びＲ３は、それらが結合する原子と組み合わさり、任意に置換された３～８員のシクロアルキルまたは任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ４は存在しないか、水素、ハロゲン、シアノ、または、１～３個のハロゲンで任意に置換されたメチルであり、
Ｒ５は、水素、ハロゲンで任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルキル、シアノ、ヒドロキシ、またはＣ１－Ｃ４アルコキシ、シクロプロピル、またはシクロブチルであり、
Ｒ６は水素またはメチルであり、Ｒ７は水素、ハロゲン、または、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキルであるか、あるいは、
Ｒ６及びＲ７は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ８は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルコキシル、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルケニル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルキニル、任意に置換された３～８員のシクロアルキル、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された５～１０員のヘテロアリール、または、任意に置換された６～１０員のアリールであるか、あるいは、
Ｒ７及びＲ８は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、Ｃ＝ＣＲ７’Ｒ８’；Ｃ＝Ｎ（ＯＨ）、Ｃ＝Ｎ（Ｏ－Ｃ１－Ｃ３アルキル）、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｃ＝ＮＨ、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ７ａ及びＲ８ａは独立して、水素、ハロ、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキルであるか、または、それらが結合する炭素と組み合わさり、カルボニルを形成し、
Ｒ７’は、水素、ハロゲン、または任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキルであり、Ｒ８’は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルコキシル、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルケニル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルキニル、任意に置換された３～８員のシクロアルキル、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された５～１０員のヘテロアリール、または、任意に置換された６～１０員のアリールであるか、あるいは、
Ｒ７’及びＲ８’は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ９は、水素、Ｆ、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルであるか、あるいは、
Ｒ９及びＬは、それらが結合する原子と共に組み合わさり、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ９’は、水素または任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキルであり、
Ｒ１０は、水素、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ、またはＣ１－Ｃ３アルキルであり、
Ｒ１０ａは、水素またはハロであり、
Ｒ１１は、水素またはＣ１－Ｃ３アルキルであり、かつ、
Ｒ３４は、水素またはＣ１－Ｃ３アルキル（例えば、メチル）である。］。
本発明の一実施形態に関して論じられるあらゆる限定は、本発明の任意の他の実施形態に適用され得ることが具体的に想到される。更に、本発明の任意の化合物または組成物を、本発明の任意の方法で使用することができ、本発明の任意の方法を使用して、本発明の任意の化合物または組成物を生成または利用することができる。
（図面の簡単な説明）
（図１Ａ）本発明の化合物である化合物Ａは、膵臓ＣＤＸモデル（ＨＰＡＣ ＣＤＸモデル、ＰＤＡＣ、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｄ／ＷＴ）における発がん性シグナルを強く、及び永続的に阻害する。単回投与実験、ｎ＝３／時点、全ての用量レベルが十分に許容される。
（図１Ｂ）ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｄ腫瘍を、本発明の化合物である化合物Ａでインビボ処理することにより、膵臓ＣＤＸモデル（ＨＰＡＣ ＣＤＸモデル、ＰＤＡＣ、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｄ／ＷＴ）における腫瘍後退が駆動される。ｎ＝１０／群、＊＊＊ｐ＜０．００１。全ての用量レベルは十分に許容される。
定義及び化学用語
本出願において、文脈から別段に明確でない限り、（ｉ）用語「１つの（ａ）」は「１つ以上の」を意味し、（ｉｉ）は、代替表現のみを意味すること、または、当該代替表現が相互に排他的であることが明示的に示されない限り、「及び／または」を意味するために用いられるが、本開示は、代替表現のみ、及び、「及び／または」に言及する定義を支持し、（ｉｉｉ）用語「を含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」及び「を含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」は、それら自身により提示されるか、または、１つ以上の追加の構成成分もしくは工程と共に提示されるかに拘わらず、項目別にされた構成成分または工程を包含すると理解され、（ｉｖ）範囲が示される場合、端点が含まれる。
本明細書で使用する場合、「約」という用語は、値が、値を決定するために用いられるデバイスまたは方法の誤差の標準偏差を含むことを示すために使用される。特定の実施形態では、「約」という用語は、別途記載のない限り、または別途内容から明らかでない限り（例えば、そのような数が可能な値の１００％を超え得る場合）、記載された値のいずれかの方向（上回るまたは下回る）において、２５％、２０％、１９％、１８％、１７％、１６％、１５％、１４％、１３％、１２％、１１％、１０％、９％、８％、７％、６％、５％、４％、３％、２％、１％以下に含まれる値の範囲を指す。
本明細書で使用する場合、隣接する原子について記載する文脈における用語「隣接する」とは、共有結合により直接結合した二価原子を意味する。
本明細書で使用する場合、「本発明の化合物」及び類似の用語は、明示的に記載されるか否かに拘わらず、式Ｉの化合物及びそのサブ式、ならびに、表１及び表２の化合物、加えて、それらの塩（例えば、薬学的に許容される塩）、溶媒和物、水和物、立体異性体（アトロプ異性体を含む）、及び互変異性体を含む、本明細書に記載するＲａｓ阻害剤を意味する。
用語「野生型」とは、自然において「正常」（変異体、疾患、変化などと対をなす）状態または文脈で発見される構造または活性を有する存在を意味する。野生型遺伝子及びポリペプチドは多くの場合、複数の異なる形態（例えば、アレル）で存在することを、当業者は理解するであろう。
本明細書に記載するある種の化合物は、１つ以上の異なる異性体（例えば、立体異性体、幾何異性体、アトロプ異性体、互変異性体）形態、または、同位体（例えば、重水素で置換された水素といった、１つ以上の原子が、当該原子の異なる同位体で置換されている）形態で存在することができることを、当業者は理解するであろう。特に明記しない限り、または、文脈より明らかでない限り、記載した構造は、個別での、または組み合わせでの、任意のこのような異性体または同位体形態を表すものと理解することができる。
本明細書に記載する化合物は、不斉である（例えば、１つ以上の立体中心を有する）ことができる。エナンチオマー及びジアステレオマーといった、あらゆる立体異性体が、特に明記しない限り意図される。不斉置換炭素原子を含有する本開示の化合物は、光学的に活性な形態、またはラセミ体で単離することができる。ラセミ混合物の分割、または立体選択法などによる、光学的に活性な形態を、光学的に活性な出発物質から調製する方法は、当技術分野において既知である。オレフィン、Ｃ＝Ｎ二重結合等の多くの幾何異性体もまた、本開示に記載される化合物中に存在することができ、全てのそのような安定した異性体が本発明において想倒される。本開示の化合物のシス及びトランス幾何異性体が説明され、異性体の混合物として、または分離された異性形態として単離され得る。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載する１つ以上の化合物は、異なる互変異性形態で存在することができる。文脈から明らかとなるように、明示的に除外されない限り、このような化合物への言及は、このような互変異性形態を全て包含する。いくつかの実施形態では、互変異性形態は、単結合を、隣接する二重結合と交換すること、及び、付随するプロトンの移動により生じる。特定の実施形態では、互変異性形態はプロトトロピー互変異性体であることができ、これは、参照形態と同一の実験式及び全電荷を有する、異性体のプロトン化状態である。プロトトロピー互変異性形態を有する部分の例は、ケトン－エノールペア、アミド－イミド酸ペア、ラクタム－ラクチムペア、アミド－イミド酸ペア、エナミン－イミンペア、ならびに、１Ｈ－及び３Ｈ－イミダゾール、１Ｈ－、２Ｈ－、及び４Ｈ－トリアゾール、１Ｈ－及び２Ｈ－イソインドール、ならびに、１Ｈ－及び２Ｈ－ピラゾールなどの、プロトンが、複素環式系の２つ以上の位置を占有することができる環状形態である。いくつかの実施形態では、互変異性形態は、平衡であるか、または、適切な置換により、一方の形態に立体的に固定されていることができる。特定の実施形態では、互変異性形態は、アセタール相互変換により生じる。
別段明記しない限り、本明細書に示される構造はまた、１つ以上の同位体濃縮原子の存在下だけが異なる化合物を含むことを意味する。本発明の化合物に組み込むことができる例示的な同位体としては、２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１３Ｎ、１５Ｎ、１５Ｏ、１７Ｏ、１８Ｏ、３２Ｐ、３３Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌ、１２３Ｉ、及び１２５Ｉなどの、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、塩素、及びヨウ素などの同位体が挙げられる。同位体標識した化合物（例えば、３Ｈ及び１４Ｃで標識した化合物）は、化合物または基質組織分配アッセイにおいて有用であることができる。トリチウム標識（即ち、３Ｈ）、及び炭素１４（即ち、１４Ｃ）同位体は、調製及び検出可能性の容易さから、有用であることができる。さらに、より重い同位体、例えば重水素（すなわち、２Ｈ）などによる置換を行うと代謝安定性がより高くなり、結果として特定の治療的利点が得られ得る（例えばインビボ半減期が長くなるか、または必要な投薬量が少なくなる）。いくつかの実施形態では、１つ以上の水素原子が２Ｈもしくは３Ｈにより置き換えられるか、または、１個以上の炭素原子が１３Ｃもしくは１４Ｃ濃縮炭素により置き換えられる。１５Ｏ、１３Ｎ、１１Ｃ及び１８Ｆなどのポジトロン放出同位体は、基質受容体占有を検査するためのポジトロン放出断層撮影（ＰＥＴ）研究に有用である。同位体標識した化合物の調製は、当業者に既知である。例えば、同位体標識された化合物は一般に、本明細書に記載する本発明の化合物に対して開示した手順に類似する手順に従い、同位体標識していない試薬を、同位体標識した試薬で置き換えることにより調製することができる。
従来技術で公知なように、多くの化学成分を、様々な異なる固体形態、例えば、非晶質形態または結晶形態（例えば多形体、水和物、溶媒和物）などに採用することができる。いくつかの実施形態では、本発明の化合物を、任意の固体形態を含む、任意のこのような形態で利用することができる。いくつかの実施形態では、本明細書で記載または説明する化合物を、水和物または溶媒和物形態で提供または利用することができる。
本明細書の様々な箇所において、本開示の化合物の置換基を、群または範囲で開示する。本開示が、このような群及び範囲のメンバーのそれぞれ１つ１つの個別の部分的組み合わせを含むことが具体的に意図される。例えば、用語「Ｃ１－Ｃ６アルキル」とは、具体的には、メチル、エチル、Ｃ３アルキル、Ｃ４アルキル、Ｃ５アルキル、及びＣ６アルキルを個別に開示することを意図する。さらに、化合物が、置換基が群または範囲で開示される複数の位置を含む場合、特に明記しない限り、本開示は、各位置における、各、及び全ての、個別の要素のサブコンビネーションを含有する個別の化合物、ならびに化合物の群（例えば、属及び下位属）に及ぶことが意図される。
「任意に置換されたＸ」（例えば、任意に置換されたアルキル）という用語は、「Ｘであって、Ｘは任意に置換されている」（例えば、「アルキルであって、上記アルキルは任意に置換されている」）に等しいことを意図している。特徴「Ｘ」（例えば、アルキル）それ自体は任意のものであると意味することを意図しているわけではない。本明細書中に記載するように、対象となるある種の化合物は、１つ以上の「任意に置換された」部分を含有することができる。通常、用語「置換された」は、用語「任意に」が先に来るか否かに関わらず、指定した部分の１つ以上の水素が好適な置換基、例えば、本明細書に記載する置換基または基のいずれかによって置換されていることを意味する。特に明記しない限り、「任意に置換された」基は、基の各好適な位置において好適な置換基を有し得る。また、任意の所定の構造中における２つ以上の位置が、特定の基から選択される２つ以上の置換基で置換され得る場合、置換基は各位置で同一であるか、または異なるかのいずれかであってよい。例えば、用語「任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル－Ｃ２－Ｃ９ヘテロアリール」において、アルキル部分、ヘテロアリール部分、またはこの両方が、任意に置換されていてよい。本開示により想到される置換基の組み合わせは好ましくは、安定した、または化学的に適した化合物の形成により得られるものである。用語「安定した」は、本発明で使用する場合、化合物の生産、検出、ならびに、特定の実施形態では、それらの回収、精製、及び本明細書にて開示した１つ以上の目的のための使用を見越した条件に供する際に、実質的に変化しない化合物を意味する。
「任意に置換された」基の置換可能な炭素原子における、好適な一価の置換基は、独立して、重水素、ハロゲン、－（ＣＨ２）０－４Ｒ°、－（ＣＨ２）０－４ＯＲ°、－Ｏ（ＣＨ２）０－４Ｒ°、
－Ｏ－（ＣＨ２）０－４Ｃ（Ｏ）ＯＲ°、－（ＣＨ２）０－４ＣＨ（ＯＲ°）２、－（ＣＨ２）０－４ＳＲ°、－（ＣＨ２）０－４Ｐｈ［Ｒ°で置換されてもよい。］、－（ＣＨ２）０－４Ｏ（ＣＨ２）０－１Ｐｈ［Ｒ°で置換されてもよい。］、－ＣＨ＝ＣＨＰｈ［Ｒ°で置換されてもよい。］、－（ＣＨ２）０－４Ｏ（ＣＨ２）０－１－ピリジル［Ｒ°で置換されてもよい。］、４～８員の飽和または不飽和ヘテロシクロアルキル（例えば、ピリジル）、３～８員の飽和または不飽和シクロアルキル（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、またはシクロペンチル）、－ＮＯ２、－ＣＮ、－Ｎ３、－（ＣＨ２）０－４Ｎ（Ｒ°）２、－（ＣＨ２）０－４Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｏ）Ｒ°、
－Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｓ）Ｒ°、－（ＣＨ２）０－４Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｏ）ＮＲ°２、－Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｓ）ＮＲ°２、－（ＣＨ２）０－４Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｏ）ＯＲ°、－Ｎ（Ｒ°）Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｏ）Ｒ°、
－Ｎ（Ｒ°）Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｏ）ＮＲ°２、－Ｎ（Ｒ°）Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｏ）ＯＲ°、－（ＣＨ２）０－４Ｃ（Ｏ）Ｒ°、－Ｃ（Ｓ）Ｒ°、－（ＣＨ２）０－４Ｃ（Ｏ）ＯＲ°、
－（ＣＨ２）０－４－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒｏ）２、－（ＣＨ２）０－４－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒｏ）－Ｓ（Ｏ）２－Ｒｏ、－Ｃ（ＮＣＮ）ＮＲ°２、－（ＣＨ２）０－４Ｃ（Ｏ）ＳＲ°、－（ＣＨ２）０－４Ｃ（Ｏ）ＯＳｉＲ°３、－（ＣＨ２）０－４ＯＣ（Ｏ）Ｒ°、－ＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）０－４ＳＲ°、－ＳＣ（Ｓ）ＳＲ°、－（ＣＨ２）０－４ＳＣ（Ｏ）Ｒ°、－（ＣＨ２）０－４Ｃ（Ｏ）ＮＲ°２、
－Ｃ（Ｓ）ＮＲ°２、－Ｃ（Ｓ）ＳＲ°、－（ＣＨ２）０－４ＯＣ（Ｏ）ＮＲ°２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ°）Ｒ°、－Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ°、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ°、
－Ｃ（ＮＯＲ°）Ｒ°、－（ＣＨ２）０－４ＳＳＲ°、－（ＣＨ２）０－４Ｓ（Ｏ）２Ｒ°、－（ＣＨ２）０－４Ｓ（Ｏ）２ＯＲ°、－（ＣＨ２）０－４ＯＳ（Ｏ）２Ｒ°、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ°２、
－（ＣＨ２）０－４Ｓ（Ｏ）Ｒ°、－Ｎ（Ｒ°）Ｓ（Ｏ）２ＮＲ°２、－Ｎ（Ｒ°）Ｓ（Ｏ）２Ｒ°、－Ｎ（ＯＲ°）Ｒ°、－Ｃ（ＮＯＲ°）ＮＲ°２、－Ｃ（ＮＨ）ＮＲ°２、－Ｐ（Ｏ）２Ｒ°、
－Ｐ（Ｏ）Ｒ°２、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ°）２、－ＯＰ（Ｏ）Ｒ°２、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ°）２、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ°）Ｒ°、－ＳｉＲ°３、－（Ｃ１－Ｃ４直鎖もしくは分枝鎖アルキレン）Ｏ－Ｎ（Ｒ°）２、または、－（Ｃ１－Ｃ４直鎖もしくは分枝鎖アルキレン）Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｎ（Ｒ°）２［式中、各Ｒ°は、以下で定義するように置換されていてよく、独立して水素、－Ｃ１－Ｃ６脂肪族、－ＣＨ２Ｐｈ、
－Ｏ（ＣＨ２）０－１Ｐｈ、－ＣＨ２－（５～６員のヘテロアリール環）、または、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０～４個のヘテロ原子を有する、３～６員の、飽和、部分的不飽和、もしくはアリール環であることができるか、あるいは、上述の定義に拘わらず、独立して存在する２つのＲ°は、その間に入っている原子（複数可）と共に、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される０～４個のヘテロ原子を有する、３～１２員の飽和、部分的不飽和、またはアリール単もしくは二環式環を形成し、これらは、以下で定義するように置換されていてよい。］であることができる。
Ｒ°（または、その間に入っている原子と共に、独立して存在する２つのＲ°を用いることより形成される環）上の好適な一価の置換基は独立して、ハロゲン、－（ＣＨ２）０－２Ｒ●、
－（ハロＲ●）、－（ＣＨ２）０－２ＯＨ、－（ＣＨ２）０－２ＯＲ●、－（ＣＨ２）０－２ＣＨ（ＯＲ●）２、－Ｏ（ハロＲ●）、－ＣＮ、－Ｎ３、－（ＣＨ２）０－２Ｃ（Ｏ）Ｒ●、－（ＣＨ２）０－２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－（ＣＨ２）０－２Ｃ（Ｏ）ＯＲ●、－（ＣＨ２）０－２ＳＲ●、－（ＣＨ２）０－２ＳＨ、－（ＣＨ２）０－２ＮＨ２、－（ＣＨ２）０－２ＮＨＲ●、－（ＣＨ２）０－２ＮＲ● ２、－ＮＯ２、－ＳｉＲ● ３、－ＯＳｉＲ● ３、－Ｃ（Ｏ）ＳＲ●、－（Ｃ１－４直鎖もしくは分枝鎖アルキレン）Ｃ（Ｏ）ＯＲ●、または－ＳＳＲ●であることができ、式中、各Ｒ●は非置換であるか、または「ハロ」が先に付く箇所では、１つ以上のハロゲンによってのみ置換されており、独立して、Ｃ１－Ｃ４脂肪族、－ＣＨ２Ｐｈ、－Ｏ（ＣＨ２）０－１Ｐｈ、または、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０～４個のヘテロ原子を有する、５～６員の、飽和、部分的不飽和、もしくはアリール環から選択される。Ｒ°の飽和炭素原子上の好適な二価の置換基としては、＝Ｏ及び＝Ｓが挙げられる。
「任意に置換された」基の飽和炭素原子上の好適な二価の置換基としては、以下：＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＮＲ＊ ２、＝ＮＮＨＣ（Ｏ）Ｒ＊、＝ＮＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ＊、＝ＮＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ＊、＝ＮＲ＊、＝ＮＯＲ＊、
－Ｏ（Ｃ（Ｒ＊ ２））２－３Ｏ－、または－Ｓ（Ｃ（Ｒ＊ ２））２－３Ｓ－が挙げられ、式中、それぞれ独立して存在するＲ＊は、水素、以下で定義するように置換されることができるＣ１－Ｃ６脂肪族、または、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０～４個のヘテロ原子を有する、非置換５～６員の、飽和、部分的不飽和、もしくはアリール環から選択される。「任意に置換された」基のビシナルな置換可能な炭素に結合した好適な二価の置換基としては－Ｏ（ＣＲ＊ ２）２－３Ｏ－が挙げられ、式中、それぞれ独立して存在するＲ＊は、水素、以下で定義するように置換されることができるＣ１－Ｃ６脂肪族、または、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０～４個のヘテロ原子を有する、非置換５～６員の、飽和、部分的不飽和、もしくはアリール環から選択される。
Ｒ＊の脂肪族基上の好適な置換基としては、－Ｒ●、（ハロＲ●）、－ＯＨ、－ＯＲ●、
－Ｏ（ハロＲ●）、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ●、－ＮＨ２、－ＮＨＲ●、－ＮＲ● ２、または－ＮＯ２が挙げられ、式中、各Ｒ●は非置換であるか、「ハロ」が先に付く箇所では、１つ以上のハロゲンによってのみ置換されており、独立して、
Ｃ１－Ｃ４脂肪族、－ＣＨ２Ｐｈ、－Ｏ（ＣＨ２）０－１Ｐｈ、または、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０～４個のヘテロ原子を有する、５～６員の、飽和、部分的不飽和、もしくはアリール環である。
「任意に置換された」基の置換可能な窒素上の好適な置換基としては、－Ｒ†、
－ＮＲ† ２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ†、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ†、－Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ†、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ†、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ†、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ† ２、－Ｃ（Ｓ）ＮＲ† ２、
－Ｃ（ＮＨ）ＮＲ† ２、または－Ｎ（Ｒ†）Ｓ（Ｏ）２Ｒ†が挙げられ、式中、各Ｒ†は独立して、水素、以下で定義するように置換されることができるＣ１－Ｃ６脂肪族、非置換の－ＯＰｈ、もしくは、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０～４個のヘテロ原子を有する、非置換３～６員の、飽和、部分的不飽和、もしくはアリール環であるか、または、上の定義に拘わらず、独立して存在する２つのＲ†は、その間に入っている原子（複数可）と共に、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０～４個のヘテロ原子を有する、非置換３～１２員の飽和、部分的不飽和、もしくはアリール単もしくは二環式環を形成する。
Ｒ†の脂肪族基上の好適な置換基は独立して、ハロゲン、－Ｒ●、－（ハロＲ●）、－ＯＨ、
－ＯＲ●、－Ｏ（ハロＲ●）、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ●、－ＮＨ２、－ＮＨＲ●、－ＮＲ● ２、または－ＮＯ２であり、式中、各Ｒ●は非置換であるか、または「ハロ」が先に付く箇所では、１つ以上のハロゲンによってのみ置換されており、独立して、Ｃ１－Ｃ４脂肪族、－ＣＨ２Ｐｈ、－Ｏ（ＣＨ２）０－１Ｐｈ、または、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０～４個のヘテロ原子を有する、５～６員の、飽和、部分的不飽和、もしくはアリール環である。Ｒ†の飽和炭素原子上の好適な二価の置換基としては、＝Ｏ及び＝Ｓが挙げられる。
本明細書で使用する場合、用語「アセチル」とは、基－Ｃ（Ｏ）ＣＨ３を意味する。
本明細書で使用する場合、用語「アルコキシ」とは、－Ｏ－Ｃ１－Ｃ２０アルキルを意味し、アルコキシ基は、酸素原子を介して化合物の残りの部分に結合する。
本明細書で使用する場合、用語「アルキル」とは、１～２０（例えば、１～１０、または１～６）個の炭素を含有する、飽和、直鎖または分枝鎖の一価の炭化水素基を意味する。いくつかの実施形態では、アルキル基は非分枝鎖（即ち、直鎖）であり、いくつかの実施形態では、アルキル基は分枝鎖である。アルキル基は、メチル、エチル、ｎ－及びイソプロピル、ｎ－、ｓｅｃ－、イソ及びｔｅｒｔ－ブチル、ならびにネオペンチルにより例示されるが、これらに限定されない。
本明細書で使用する場合、用語「アルキレン」とは、２つの水素原子を取り除くことによる、直鎖または分枝鎖飽和炭化水素から誘導される飽和の二価炭化水素基を表し、メチレン、エチレン、イソプロピレンなどにより例示される。用語「Ｃｘ－Ｃｙアルキレン」とは、ｘ～ｙ個の炭素を有するアルキレン基を表す。ｘの例示的な値は１、２、３、４、５、及び６であり、ｙの例示的な値は２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１２、１４、１６、１８、または２０である（例えば、Ｃ１－Ｃ６、Ｃ１－Ｃ１０、Ｃ２－Ｃ２０、Ｃ２－Ｃ６、Ｃ２－Ｃ１０、またはＣ２－Ｃ２０アルキレン）。いくつかの実施形態では、アルキレンは、本明細書で定義するように、１、２、３、または４個の置換基でさらに置換することができる。
本明細書で使用する場合、用語「アルケニル」とは、特に明記されない限り、１つ以上の炭素－炭素二重結合を含有する２～２０個の炭素（例えば、２～６、または２～１０個の炭素）の、一価の直鎖または分枝鎖基を表し、エテニル、１－プロペニル、２－プロペニル、２－メチル－１－プロペニル、１－ブテニル、及び２－ブテニルにより例示される。アルケニルは、シス及びトランス異性体の両方を含む。本明細書で使用する場合、用語「アルケニレン」とは、特に明記されない限り、１つ以上の炭素－炭素二重結合を含有する２～２０個の炭素（例えば、２～６、または２～１０個の炭素）の、二価の直鎖または分枝鎖基を表す。
本明細書で使用する場合、用語「アルキニル」とは、炭素－炭素三重結合を含有する２～２０個の炭素原子（例えば、２～４、２～６、または２～１０個の炭素）による、一価の直鎖または分枝鎖基を表し、エチニル及び１－プロピニルにより例示される。
本明細書で使用する場合、用語「アルキニルスルホン」とは、構造
Figure 2023541236003146
 ［式中、Ｒは、本明細書に記載する化学的に適した任意の置換基である。］を含む基を表す。
本明細書で使用する場合、用語「アミノ」とは、－Ｎ（Ｒ†）２、例えば、－ＮＨ２及び－Ｎ（ＣＨ３）２を表す。
本明細書で使用する場合、用語「アミノアルキル」とは、１個以上の炭素原子上で、１つ以上のアミノ部分により置換されたアルキル部分を表す。
本明細書に記載する用語「アミノ酸」とは、側鎖、アミノ基、及び酸性基（例えば、－ＣＯ２Ｈまたは－ＳＯ３Ｈ）を有する分子を意味し、アミノ酸は、側鎖、アミノ基、または酸基（例えば、側鎖）により、親分子基に結合する。本明細書で使用する場合、最も広い意味における用語「アミノ酸」とは、例えば、１つ以上のペプチド結合の形成によりポリペプチド鎖に組み込まれることが可能な任意の化合物または物質を意味する。いくつかの実施形態では、アミノ酸は、一般構造Ｈ２Ｎ－Ｃ（Ｈ）（Ｒ）－ＣＯＯＨを有する。いくつかの実施形態では、アミノ酸は自然に存在するアミノ酸である。いくつかの実施形態では、アミノ酸は合成アミノ酸であり、いくつかの実施形態では、アミノ酸はＤ－アミノ酸であり、いくつかの実施形態では、アミノ酸はＬ－アミノ酸である。「標準的なアミノ酸」とは、自然に存在するペプチドで一般的に見出される、２０個の標準的なＬ－アミノ酸のいずれかを意味する。例示的なアミノ酸としては、アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン酸、グルタミン、グリシン、ヒスチジン、任意に置換されたヒドロキシルノルバリン、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン、ノルバリン、オルニチン、フェニルアラニン、プロリン、ピロリシン、セレノシステイン、セリン、タウリン、トレオニン、トリプトファン、チロシン、及びバリンが挙げられる。
本明細書で使用する場合、用語「アリール」とは、炭素原子により形成される一価の単環式、二環式、または多環式環系を表し、ペンダント基に結合する環は芳香族である。アリール基の例は、フェニル、ナフチル、フェナントレニル、及びアントラセニルである。アリール環は、安定構造をもたらす任意のへテロ原子または炭素環原子にて、そのペンダント基に結合することができ、特に明記されない限り、環原子のいずれかが任意に置換されることができる。
本明細書で使用する場合、用語「Ｃ０」とは、結合を表す。例えば、用語－Ｎ（Ｃ（Ｏ）－（Ｃ０－Ｃ５アルキレン－Ｈ）－の一部は、－Ｎ（Ｃ（Ｏ）－（Ｃ０アルキレン－Ｈ）－を含み、これは、－Ｎ（Ｃ（Ｏ）－Ｈ）－によってもまた表される。
本明細書で使用する場合、用語「炭素環式」及び「カルボシクリル」とは、一価の任意に置換された３～１２員の単環式、二環式、または三環式の環状構造を意味し、これは任意に架橋され、縮合され、またはスピロ環式であってよく、全ての環が炭素原子により形成され、少なくとも１つの環が非芳香族である。炭素環式構造としてはシクロアルキル、シクロアルケニル、及びシクロアルキニル基が挙げられる。カルボシクリル基の例は、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロオクチニル、１，２－ジヒドロナフチル、１，２，３，４－テトラヒドロナフチル、フルオレニル、インデニル、インダニル、デカリニルなどである。炭素環式環は、安定構造をもたらす任意の環原子にて、そのペンダント基に結合することができ、特に明記されない限り、環原子のいずれかが任意に置換されることができる。
本明細書で使用する場合、用語「カルボニル」は、Ｃ＝Ｏとして表すこともできるＣ（Ｏ）基を表す。
本明細書で使用する場合、用語「カルボキシル」とは、－ＣＯ２Ｈ、（Ｃ＝Ｏ）（ＯＨ）、ＣＯＯＨ、もしくはＣ（Ｏ）ＯＨ、または、非プロトン化の対応基を意味する。
本明細書で使用する場合、用語「シアノ」とは、－ＣＮ基を表す。
本明細書で使用する場合、用語「シクロアルキル」とは、一価の飽和環式炭化水素基を表し、特に明記されない限り、これは架橋され、縮合され、または、３～８個の炭素を有するスピロ環式であってよく、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロへプチル、及びシクロへプチルにより例示される。
本明細書で使用する場合、用語「シクロアルケニル」とは、一価の非芳香族飽和環式炭化水素基を表し、特に明記されない限り、これは架橋され、縮合され、または、３～８個の炭素を有するスピロ環式であってよく、１つ以上の炭素－炭素二重結合を含有する。
本明細書で使用する場合、用語「ジアステレオマー」とは、互いに鏡像ではなく、互いに重ね合わせることができない立体異性体を意味する。
本明細書で使用する場合、「エナンチオマー」とは、少なくとも８０％（即ち、少なくとも９０％の１つのエナンチオマー、及び最大１０％の他のエナンチオマー）、好ましくは少なくとも９０％、ならびに、より好ましくは、少なくとも９８％の光学純度または鏡像異性体過剰率（当該技術分野において標準的な方法で測定される）を有する、本発明の化合物の、各個別の光学活性形態を意味する。
用語「グアニジル」とは、構造
Figure 2023541236003147
 ［式中、各Ｒは独立して、本明細書に記載する任意の任意の化学的に適した置換基である。］を有する基を意味する。
本明細書で使用する場合、用語「グアニジノアルキルアルキル」とは、１個以上の炭素原子上で、１つ以上のグアニジル部分により置換されたアルキル部分を表す。
本明細書で使用する場合、用語「ハロアセチル」とは、少なくとも１つの水素がハロゲンにより置換されているアセチル基を意味する。
本明細書で使用する場合、用語「ハロアルキル」とは、１つ以上の炭素原子を、１つ以上の同一または異なるハロゲン部分で置換したアルキル部分を表す。
本明細書で使用する場合、用語「ハロゲン」は、臭素、塩素、ヨウ素、またはフッ素から選択されるハロゲンを表す。
本明細書で使用する場合、用語「ヘテロアルキル」は、少なくとも１個の炭素原子がヘテロ原子（例えば、Ｏ、Ｎ、またはＳ原子）で置き換えられている「アルキル」基（本明細書で定義される）を指す。ヘテロ原子は、ラジカルの中央または端部に出現し得る。
本明細書で使用する場合、用語「ヘテロアリール」とは、少なくとも１つの完全な芳香環を含有する一価の単環式または多環式の環状構造を表す。即ち、これらは単環式または多環式環系内に４ｎ＋２個のπ電子を含有し、当該芳香環内にＮ、ＯまたはＳから選択される少なくとも１個の環へテロ原子を含有する。例示的な非置換ヘテロアリール基は、１～１２（例えば、１～１１、１～１０、１～９、２～１２、２～１１、２～１０、または２～９）個の炭素のものである。用語「ヘテロアリール」は、上記ヘテロ芳香族環のいずれかが１つ以上のアリールまたは炭素環式環、例えばフェニル環もしくはシクロヘキサン環に縮合した、二環式、三環式、及び四環式基を含む。ヘテロアリール基の例としては、ピリジル、ピラゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、キノリニル、テトラヒドロキノリニル、及び４－アザインドリルが挙げられるが、これらに限定されない。ヘテロアリール環は、安定構造をもたらす任意の環原子にて、そのペンダント基に結合することができ、特に明記されない限り、環原子のいずれかが任意に置換されることができる。いくつかの実施形態では、ヘテロアリールは、１、２、３、または４個の置換基で置換される。
本明細書で使用する場合、用語「ヘテロシクロアルキル」は、一価の一環式、二環式または多環式環系を表し、これは架橋され、縮合され、またはスピロ環式であってよく、少なくとも１つの環は非芳香族であり、非芳香環は、窒素、酸素、及び硫黄からなる群から独立して選択される１、２、３、または４個のヘテロ原子を含有する。５員環は０～２個の二重結合を有し、６及び７員環は０～３個の二重結合を有する。例示的な非置換ヘテロシクロアルキル基は、１～１２（例えば、１～１１、１～１０、１～９、２～１２、２～１１、２～１０、または２～９）個の炭素のものである。用語「ヘテロシクロアルキル」は、１つ以上の炭素またはヘテロ原子が、単環式環、例えばキヌクリジニル基の２つの非隣接要素に架橋する、架橋多環式構造を有する複素環式化合物もまた表す。用語「ヘテロシクロアルキル」は、上記複素環式環のいずれかが１つ以上の芳香族、炭素環式、複素芳香族、または複素環式環、例えば、アリール環、シクロヘキサン環、シクロヘキセン環、シクロペンタン環、シクロペンテン環、ピリジン環、またはピロリジン環に縮合した、二環式、三環式、及び四環式基を含む。ヘテロシクロアルキル基の例は、ピロリジニル、ピペリジニル、１，２，３，４－テトラヒドロキノリニル、デカヒドロキノリニル、ジヒドロピロロピリジン、及びデカヒドロナフチリジニルである。ヘテロシクロアルキル環は、安定構造をもたらす任意の環原子にて、そのペンダント基に結合することができ、特に明記されない限り、環原子のいずれかが任意に置換されることができる。
本明細書で使用する場合、用語「ヒドロキシ」は、－ＯＨ基を表す。
本明細書で使用する場合、用語「ヒドロキシアルキル」とは、１個以上の炭素原子上で、１つ以上の－ＯＨ部分により置換されたアルキル部分を表す。
本明細書で使用する場合、「異性体」とは、本発明のずれか化合物の、任意の互変異性体、立体異性体、アトロプ異性体、エナンチオマー、またはジアステレオマーを意味する。本発明の化合物は１つ以上のキラル中心または二重結合を有することができ、それ故、立体異性体、例えば二重結合異性体（即ち幾何Ｅ／Ｚ異性体）、またはジアステレオマー（例えば、エナンチオマー（即ち（＋）もしくは（－）、もしくはｃｉｓ／ｔｒａｎｓ異性体）として存在することが認識されている。本発明に従うと、本明細書で記述した化学構造、及びそれ故、本発明の化合物は、対応する全ての立体異性体、即ち、立体異性的に純粋な形態（例えば、幾何学的に純粋、鏡像異性的に純粋、またはジアステレオ的に純粋）、ならびに鏡像異性及び立体異性混合物（例えばラセミ化合物）の両方を包含する。本発明の化合物の、鏡像異性及び立体異性混合物は通常、周知の方法、例えばキラル相ガスクロマトグラフィー、キラル相高速液体クロマトグラフィー、キラル塩錯体としての化合物の結晶化、または、化合物のキラル溶媒中での結晶化により、構成成分であるエナンチオマーまたは立体異性体に分解することができる。エナンチオマー及び立体異性体は、周知の不斉合成法により、立体異性的または鏡像異性的に純粋な中間体、試薬、及び触媒からもまた入手することができる。
本明細書で使用する場合、用語「リンカー」とは、得られる化合物が、以下の実施例、及びここで提供されるＲａｓ－ＲＡＦ破壊アッセイプロトコルにおいて、２ｕＭ以下のＩＣ５０を達成可能となるように、式Ｉの化合物において、部分Ｂを部分Ｗに接続する二価の有機部分を意味する。
本バイオケミカルアッセイの目的は、試験化合物が、ヌクレオチドロードＲａｓアイソフォームとサイクロフィリンＡとの間での３元複合体形成を容易にする能力を測定することであり、得られる３元複合体は、ＢＲＡＦＲＢＤ構築物への結合を破壊し、ＲＡＦエフェクターを介してのＲａｓシグナル伝達を阻害する。
２５ｍＭのＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．３）を含有するアッセイバッファー内で、０．００２％のＴｗｅｅｎ２０、０．１％のＢＳＡ、１００ｍＭのＮａＣｌ及び５ｍＭのＭｇＣｌ２、タグ無しサイクロフィリンＡ、Ｈｉｓ６－Ｋ－ＲａｓＧＭＰＰＮＰ（または他のＲａｓバリアント）、ならびにＧＳＴ－ＢＲＡＦＲＢＤを、それぞれ２５μＭ、１２．５ｎＭ、及び５０ｎＭの終濃度にて、３８４ウェルアッセイプレートで組み合わせる。化合物は、３０μＭの終濃度から開始する、１０点３倍希釈系列としてプレートウェルに存在する。２５℃で３時間のインキュベーションの後、抗Ｈｉｓ Ｅｕ－Ｗ１０２４と抗ＧＳＴアロフィコシアニンの混合物を、それぞれ１０ｎＭ及び５０ｎＭの終濃度にてアッセイサンプルウェルに添加し、反応物をさらに１．５時間インキュベートした。ＴＲ－ＦＲＥＴシグナルを、マイクロプレートリーダー（励起３２０ｎｍ、蛍光６６５／６１５ｎｍ）で読み取る。Ｒａｓ：ＲＡＦ複合体の破壊を促進する化合物は、ＤＭＳＯ対照ウェルに対して、ＴＲ－ＦＲＥＴ比率の低下を誘発するものとして識別される。
いくつかの実施形態では、リンカーは、２０個以下の直鎖原子を含む。いくつかの実施形態では、リンカーは、１５個以下の直鎖原子を含む。いくつかの実施形態では、リンカーは、１０個以下の直鎖原子を含む。いくつかの実施形態では、リンカーは５００ｇ／ｍｏｌ未満の分子量を有する。いくつかの実施形態では、リンカーは４００ｇ／ｍｏｌ未満の分子量を有する。いくつかの実施形態では、リンカーは３００ｇ／ｍｏｌ未満の分子量を有する。いくつかの実施形態では、リンカーは２００ｇ／ｍｏｌ未満の分子量を有する。いくつかの実施形態では、リンカーは１００ｇ／ｍｏｌ未満の分子量を有する。いくつかの実施形態では、リンカーは５０ｇ／ｍｏｌ未満の分子量を有する。
本明細書で使用する場合、「一価の有機部分」は、５００ｋＤａ未満である。いくつかの実施形態では、「一価の有機部分」は、４００ｋＤａ未満である。いくつかの実施形態では、「一価の有機部分」は、３００ｋＤａ未満である。いくつかの実施形態では、「一価の有機部分」は、２００ｋＤａ未満である。いくつかの実施形態では、「一価の有機部分」は、１００ｋＤａ未満である。いくつかの実施形態では、「一価の有機部分」は、５０ｋＤａ未満である。いくつかの実施形態では、「一価の有機部分」は、２５ｋＤａ未満である。いくつかの実施形態では、「一価の有機部分」は、２０ｋＤａ未満である。いくつかの実施形態では、「一価の有機部分」は、１５ｋＤａ未満である。いくつかの実施形態では、「一価の有機部分」は、１０ｋＤａ未満である。いくつかの実施形態では、「一価の有機部分」は、１ｋＤａ未満である。いくつかの実施形態では、「一価の有機部分」は、５００ｇ／ｍｏｌ未満である。いくつかの実施形態では、「一価の有機部分」は、５００ｇ／ｍｏｌ～５００ｋＤａの範囲である。
本明細書で使用する場合、用語「立体異性体」とは、化合物が有し得る、全ての可能な異なる異性体形態、及び構造形態（例えば、本明細書で記載される任意の式の化合物）、特に、アトロプ異性体を含む、基本的な分子構造の全ての可能な立体化学異性形態及び構造異性体形態、全てのジアステレオマー、エナンチオマー、または配座異性体を意味する。本発明のいくつかの化合物は、異なる互変異性形態で存在することができ、後者のものは全て、本発明の範囲に含まれる。
本明細書で使用する場合、用語「スルホニル」は、－Ｓ（Ｏ）２－基を表す。
本明細書で使用する場合、用語「チオカルボニル」とは、－Ｃ（Ｓ）－基を意味する。
本明細書で使用する場合、用語「ビニルケトン」とは、炭素－炭素二重結合に直接結合したカルボニル基を含む基を意味する。
本明細書で使用する場合、用語「ビニルスルホン」とは、炭素－炭素二重結合に直接結合したスルホニル基を含む基を意味する。
本明細書で使用する場合、用語「イノン」とは、構造
Figure 2023541236003148
 ［式中、Ｒは、本明細書に記載する化学的に適した任意の任意の置換基である。］を含む基を表す。
本明細書に記載する特定の化合物は、例えば塩形態、保護形態、プロドラッグ形態、エステル形態、異性体形態（例えば、光学または構造異性体）、同位体形態などといった、様々な形態のいずれかで提供または利用することができることを、本開示を読む当業者は理解するであろう。いくつかの実施形態では、特定の化合物への言及は、当該化合物の特定の形態に関連し得る。いくつかの実施形態では、特定の化合物への言及は、任意の形態における当該化合物に関連し得る。いくつかの実施形態では、例えば、化合物の単一の立体異性体の調製物は、当該化合物のラセミ混合物とは異なる当該化合物の形態と考えられ得、化合物の特定の塩は、当該化合物の別の塩形態とは異なる形態と考えられ得、二重結合の構造異性体（（Ｚ）または（Ｅ））を含有する調製物は、当該二重結合の他の構造異性体（（Ｅ）または（Ｚ））を含有するものとは異なる形態であると考えられ得、１つ以上の原子が、参照調製物中に存在するものとは異なる同位体である調製物は、異なる形態であると考えられ得る。
（発明を実施するための形態）
化合物
ＲＡＳ阻害剤を本明細書で提供する。本明細書に記載するアプローチは、合成リガンドと通常の生理学的条件下で相互作用しない２つの細胞内タンパク質：対象となるタンパク質（例えば、Ｒａｓ）、及び、細胞内で広範に発現するサイトゾルシャペロン（プレゼンタータンパク質）（例えば、サイクロフィリンＡ）との間での、高親和性の３成分複合体またはコンジュゲートの形成を必要とする。より具体的には、いくつかの実施形態では、本明細書に記載するＲａｓの阻害剤は、Ｒａｓタンパク質と、広範に発現するサイトゾルシャペロンのサイクロフィリンＡ（ＣＹＰＡ）との間で、高親和性のトリ複合体またはコンジュゲートの形成を駆動することによる、Ｒａｓ中での新規の結合ポケットサイトゾルを含む。理論に束縛されるものではないが、本発明の化合物及び複合体、またはコンジュゲートにより、Ｒａｓでの阻害効果が影響を受ける１方法は、Ｒａｓと、ＲＡＦなどの下流エフェクター分子との間での相互作用部位の立体閉塞が形成されることであり、これは、発がん性シグナルを生長させるのに必要であると、本発明者らは考えている。
理論に束縛されるものではないが、本発明の化合物の、Ｒａｓ及びシャペロンタンパク質（例えばサイクロフィリンＡ）との、共有及び非共有相互作用の両方が、Ｒａｓ活性の阻害に寄与し得ると、本発明者らは仮定している。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、Ｒａｓタンパク質の側鎖（例えば、変異Ｒａｓタンパク質の位置１２または１３における、アスパラギン酸の－ＣＨ２－ＣＯＯＨまたは－ＣＨ２－ＣＯＯ－側鎖）と共有付加化合物を形成する。共有付加物は、Ｒａｓの他の側鎖ともまた形成され得る。さらに、または代替的に、非共有相互作用が作用され得る：例えば、ファン・デル・ワールス相互作用、疎水性相互作用、親水性相互作用、及び水素結合相互作用、ならびにこれらの組み合わせが、本発明の化合物が複合体を形成し、ＲＡＳ阻害剤として作用する能力に寄与し得る。したがって、様々なＲａｓタンパク質が、本発明の化合物により阻害されることができる（例えば、位置１２、１３、及び６１におけるＫ－Ｒａｓ、Ｎ－Ｒａｓ、Ｈ－Ｒａｓ、及びこれらの変異体、例えば、Ｇ１２Ｃ、Ｇ１２Ｄ、Ｇ１２Ｖ、Ｇ１２Ｓ、Ｇ１３Ｃ、Ｇ１３Ｄ、及びＱ６１Ｌ、ならびに本明細書に記載する他のもの）。
共有付加物形成の測定方法は、当技術分野において既知である。共有付加物形成を測定する他の方法は、実施例で記載するもののような「架橋」アッセイを行うことであり、以下のとおりである：
注－以下のプロトコルは、本発明の化合物に対するＫ－Ｒａｓ Ｇ１２Ｃ（ＧＭＰ－ＰＮＰ）の架橋を監視するための手順について記載する。このプロトコルは、Ｋ－Ｒａｓ Ｇ１２Ｄなどの、他のＲａｓタンパク質またはヌクレオチドで置き換えることでもまた実行することができる。
本バイオケミカルアッセイの目的は、試験化合物が、ヌクレオチドロードＫ－Ｒａｓアイソフォームを共有標識する能力を測定することである。１２．５ｍＭのＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４）を含有するアッセイバッファー内で、７５ｍＭのＮａＣｌ、１ｍＭのＭｇＣｌ２、１ｍＭ ＢＭＥ、５μＭのサイクロフィリンＡ及び２μＭの試験化合物、５μＭのＧＭＰ－ＰＮＰロードＫ－Ｒａｓ（１－１６９）Ｇ１２Ｃの原液を１０倍希釈し、０．５μＭの終濃度を得る。最終のサンプル体積は１００μＬである。
サンプルを最大２４時間の期間、２５℃でインキュベートした後、１０μＬの５％ギ酸を添加してクエンチする。クエンチしたサンプルをベンチトップ遠心分離器で１５分間、１５０００ｒｐｍで遠心分離にかけた後、１０μＬのアリコートを逆相Ｃ４カラムに注入し、移動相中のアセトニトリル勾配を増加させながら、質量分析計に溶出する。Ｗａｔｅｒｓ ＭａｓｓＬｙｎｘ ＭＳソフトウェアを用いてローデータの分析を行うことができ、結合割合は、標識及び未標識Ｋ－Ｒａｓに対する、逆畳み込みを行ったタンパク質ピークから計算する。
したがって、式Ｉの構造を有する化合物、またはその薬学的に許容される塩を、本明細書で提供する：
Figure 2023541236003149
 ［式中、点線は０、１、２、３、または４個の非隣接二重結合を示し、
Ａは－Ｎ（ＨまたはＣＨ３）Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）－［式中、アミノ窒素は、－ＣＨ（Ｒ１０）－、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または、任意に置換された５～１０員のヘテロアリーレンの炭素原子に結合している。］であり、
Ｂは、－ＣＨ（Ｒ９）－または＞Ｃ＝ＣＲ９Ｒ９’［式中、炭素は、－Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）－、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または５～６員のヘテロアリーレンのカルボニル炭素に結合している。］であり、
Ｇは、任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルキレン、任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルケニレン、任意に置換されたＣ１－Ｃ４ヘテロアルキレン、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－ＣＨ（Ｒ６）－［式中、Ｃは－Ｃ（Ｒ７Ｒ８）－に結合している。］、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－ＣＨ（Ｒ６）－［式中、Ｃは－Ｃ（Ｒ７Ｒ８）－に結合している。］、任意に置換されたＣ１－Ｃ４ヘテロアルキレン、または３～８員のヘテロアリーレンであり、
Ｌは存在しないか、またはリンカーであり、
Ｗは、カルボジイミド、オキサゾリン、チアゾリン、クロロエチル尿素、クロロエチルチオ尿素、クロロエチルカルバメート、クロロエチルチオカルバメート、アジリジン、トリフルオロメチルケトン、ボロン酸、ボロン酸エステル、Ｎ－エトキシカルボニル－２－エトキシ－１，２－ジヒドロキノリン（ＥＥＤＱ）、イソＥＥＤＱもしくは他のＥＥＤＱ誘導体、エポキシド、オキサゾリウム、またはグリカールを含む架橋基であり、
Ｘ１は、任意に置換されたＣ１－Ｃ２アルキレン、ＮＲ、Ｏ、またはＳ（Ｏ）ｎであり、
Ｘ２はＯまたはＮＨであり、
Ｘ３はＮまたはＣＨであり、
ｎは、０、１、または２であり、
Ｒは、水素、シアノ、任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルキル、任意に置換されたＣ２－Ｃ４アルケニル、任意に置換されたＣ２－Ｃ４アルキニル、Ｃ（Ｏ）Ｒ’、Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、Ｓ（Ｏ）Ｒ’、Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、またはＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）２であり、
各Ｒ’は独立して、Ｈまたは任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルキルであり、
Ｙ１は、Ｃ、ＣＨ、またはＮであり、
Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４、及びＹ７は独立して、ＣまたはＮであり、
Ｙ５は、ＣＨ、ＣＨ２、またはＮであり、
Ｙ６は、Ｃ（Ｏ）、ＣＨ、ＣＨ２、またはＮであり、
Ｒ１は、シアノ、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルケニル、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６～１０員のアリール、または、任意に置換された５～１０員のヘテロアリールであるか、あるいは、
Ｒ１及びＲ２は、それらが結合する原子と共に組み合わさり、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ２は、存在しないか、水素、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルケニル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルキニル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６員のアリール、任意に置換された５または６員のヘテロアリールであり、Ｒ３は存在しないか、あるいは、
Ｒ２及びＲ３は、それらが結合する原子と組み合わさり、任意に置換された３～８員のシクロアルキルまたは任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ４は存在しないか、水素、ハロゲン、シアノ、または、１～３個のハロゲンで任意に置換されたメチルであり、
Ｒ５は、水素、ハロゲンで任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルキル、シアノ、ヒドロキシ、またはＣ１－Ｃ４アルコキシ、シクロプロピル、またはシクロブチルであり、
Ｒ６は水素またはメチルであり、Ｒ７は水素、ハロゲン、または、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキルであるか、あるいは、
Ｒ６及びＲ７は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ８は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルコキシル、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルケニル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルキニル、任意に置換された３～８員のシクロアルキル、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された５～１０員のヘテロアリール、または、任意に置換された６～１０員のアリールであるか、あるいは、
Ｒ７及びＲ８は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、Ｃ＝ＣＲ７’Ｒ８’；Ｃ＝Ｎ（ＯＨ）、Ｃ＝Ｎ（Ｏ－Ｃ１－Ｃ３アルキル）、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｃ＝ＮＨ、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ７ａ及びＲ８ａは独立して、水素、ハロ、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキルであるか、または、それらが結合する炭素と組み合わさり、カルボニルを形成し、
Ｒ７’は、水素、ハロゲン、または任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキルであり、Ｒ８’は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルコキシル、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルケニル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルキニル、任意に置換された３～８員のシクロアルキル、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された５～１０員のヘテロアリール、または、任意に置換された６～１０員のアリールであるか、あるいは、
Ｒ７’及びＲ８’は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ９は、水素、Ｆ、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルであるか、あるいは、
Ｒ９及びＬは、それらが結合する原子と共に組み合わさり、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ９’は、水素または任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキルであり、
Ｒ１０は、水素、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ、またはＣ１－Ｃ３アルキルであり、
Ｒ１０ａは、水素またはハロであり、かつ、
Ｒ１１は、水素またはＣ１－Ｃ３アルキルであり、かつ、
Ｒ３４は、水素またはＣ１－Ｃ３アルキル（例えば、メチル）である。］。
いくつかの実施形態では、Ｒ９は、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ３４は水素である。
本発明の化合物のいくつかの実施形態では、Ｇは、任意に置換されたＣ１－Ｃ４ヘテロアルキレンである。
いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、式Ｉａの構造、またはその薬学的に許容される塩を有する：
Figure 2023541236003150
 ［式中、点線は０、１、２、３、または４個の非隣接二重結合を示し、
Ａは－Ｎ（ＨまたはＣＨ３）Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）－［式中、アミノ窒素は、－ＣＨ（Ｒ１０）－、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または、任意に置換された５～６員のヘテロアリーレンの炭素原子に結合している。］であり、
Ｂは、－ＣＨ（Ｒ９）－［式中、炭素は、－Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）－、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または５～６員のヘテロアリーレンのカルボニル炭素に結合している。］であり、
Ｌは存在しないか、またはリンカーであり、
Ｗは、カルボジイミド、オキサゾリン、チアゾリン、クロロエチル尿素、クロロエチルチオ尿素、クロロエチルカルバメート、クロロエチルチオカルバメート、アジリジン、トリフルオロメチルケトン、ボロン酸、ボロン酸エステル、Ｎ－エトキシカルボニル－２－エトキシ－１，２－ジヒドロキノリン（ＥＥＤＱ）、イソＥＥＤＱもしくは他のＥＥＤＱ誘導体、エポキシド、オキサゾリウム、またはグリカールを含む架橋基であり、
Ｘ２はＯまたはＮＨであり、
Ｘ３はＮまたはＣＨであり、
ｎは、０、１、または２であり、
Ｒは、水素、シアノ、任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルキル、任意に置換されたＣ２－Ｃ４アルケニル、任意に置換されたＣ２－Ｃ４アルキニル、Ｃ（Ｏ）Ｒ’、Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、Ｓ（Ｏ）Ｒ’、Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、またはＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）２であり、
各Ｒ’は独立して、Ｈまたは任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルキルであり、
Ｙ１は、Ｃ、ＣＨ、またはＮであり、
Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４、及びＹ７は独立して、ＣまたはＮであり、
Ｙ５及びＹ６は独立して、ＣＨまたはＮであり、
Ｒ１は、シアノ、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルケニル、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６～１０員のアリール、または、任意に置換された５～１０員のヘテロアリールであり、
Ｒ２は、水素、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルケニル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６員のアリール、任意に置換された５または６員のヘテロアリールであり、Ｒ３は存在しないか、あるいは、
Ｒ２及びＲ３は、それらが結合する原子と組み合わさり、任意に置換された３～８員のシクロアルキルまたは任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ４は存在しないか、水素、ハロゲン、シアノ、または、１～３個のハロゲンで任意に置換されたメチルであり、
Ｒ５は、水素、ハロゲンで任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルキル、シアノ、ヒドロキシ、またはＣ１－Ｃ４アルコキシ、シクロプロピル、またはシクロブチルであり、
Ｒ６は水素またはメチルであり、Ｒ７は水素、ハロゲン、または、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキルであるか、あるいは、
Ｒ６及びＲ７は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ８は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルコキシル、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルケニル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルキニル、任意に置換された３～８員のシクロアルキル、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された５～１０員のヘテロアリール、または、任意に置換された６～１０員のアリールであるか、あるいは、
Ｒ７及びＲ８は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、Ｃ＝ＣＲ７’Ｒ８’；Ｃ＝Ｎ（ＯＨ）、Ｃ＝Ｎ（Ｏ－Ｃ１－Ｃ３アルキル）、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｃ＝ＮＨ、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ７’は、水素、ハロゲン、または任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキルであり、Ｒ８’は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルコキシル、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルケニル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルキニル、任意に置換された３～８員のシクロアルキル、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された５～１０員のヘテロアリール、または、任意に置換された６～１０員のアリールであるか、あるいは、
Ｒ７’及びＲ８’は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ９は、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルであり、
Ｒ１０は、水素、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ、またはＣ１－Ｃ３アルキルであり、かつ、
Ｒ１１は、水素またはＣ１－Ｃ３アルキルである。］。
本発明の化合物のいくつかの実施形態では、Ｘ２はＮＨである。いくつかの実施形態では、Ｘ３はＣＨである。
本発明の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１１は水素である。いくつかの実施形態では、Ｒ１１は、メチルなどのＣ１－Ｃ３アルキルである。
いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、式Ｉｂの構造、またはその薬学的に許容される塩を有する：
Figure 2023541236003151
 ［式中、点線は０、１、２、３、または４個の非隣接二重結合を示し、
Ａは－Ｎ（ＨまたはＣＨ３）Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）－［式中、アミノ窒素は、－ＣＨ（Ｒ１０）－、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または、任意に置換された５～６員のヘテロアリーレンの炭素原子に結合している。］であり、
Ｂは、－ＣＨ（Ｒ９）－［式中、炭素は、－ＮＨＣ（Ｏ）－、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または５～６員のヘテロアリーレンのカルボニル炭素に結合している。］であり、
Ｌは存在しないか、またはリンカーであり、
Ｗは、カルボジイミド、オキサゾリン、チアゾリン、クロロエチル尿素、クロロエチルチオ尿素、クロロエチルカルバメート、クロロエチルチオカルバメート、アジリジン、トリフルオロメチルケトン、ボロン酸、ボロン酸エステル、Ｎ－エトキシカルボニル－２－エトキシ－１，２－ジヒドロキノリン（ＥＥＤＱ）、イソＥＥＤＱもしくは他のＥＥＤＱ誘導体、エポキシド、オキサゾリウム、またはグリカールを含む架橋基であり、
ｎは、０、１、または２であり、
Ｒは、水素、シアノ、任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルキル、任意に置換されたＣ２－Ｃ４アルケニル、任意に置換されたＣ２－Ｃ４アルキニル、Ｃ（Ｏ）Ｒ’、Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、Ｓ（Ｏ）Ｒ’、Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、またはＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）２であり、
各Ｒ’は独立して、Ｈまたは任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルキルであり、
Ｙ１は、Ｃ、ＣＨ、またはＮであり、
Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４、及びＹ７は独立して、ＣまたはＮであり、
Ｙ５及びＹ６は独立して、ＣＨまたはＮであり、
Ｒ１は、シアノ、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルケニル、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６～１０員のアリール、または、任意に置換された５～１０員のヘテロアリールであり、
Ｒ２は、水素、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルケニル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６員のアリール、任意に置換された５または６員のヘテロアリールであり、Ｒ３は存在しないか、あるいは、
Ｒ２及びＲ３は、それらが結合する原子と組み合わさり、任意に置換された３～８員のシクロアルキルまたは任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ４は存在しないか、水素、ハロゲン、シアノ、または、１～３個のハロゲンで任意に置換されたメチルであり、
Ｒ５は、水素、ハロゲンで任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルキル、シアノ、ヒドロキシ、またはＣ１－Ｃ４アルコキシ、シクロプロピル、またはシクロブチルであり、
Ｒ６は水素またはメチルであり、Ｒ７は水素、ハロゲン、または、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキルであるか、あるいは、
Ｒ６及びＲ７は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ８は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルコキシル、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルケニル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルキニル、任意に置換された３～８員のシクロアルキル、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された５～１０員のヘテロアリール、または、任意に置換された６～１０員のアリールであるか、あるいは、
Ｒ７及びＲ８は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、Ｃ＝ＣＲ７’Ｒ８’；Ｃ＝Ｎ（ＯＨ）、Ｃ＝Ｎ（Ｏ－Ｃ１－Ｃ３アルキル）、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｃ＝ＮＨ、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ７’は、水素、ハロゲン、または任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキルであり、Ｒ８’は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルコキシル、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルケニル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルキニル、任意に置換された３～８員のシクロアルキル、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された５～１０員のヘテロアリール、または、任意に置換された６～１０員のアリールであるか、あるいは、
Ｒ７’及びＲ８’は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ９は、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルであり、かつ、
Ｒ１０は、水素、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ、またはＣ１－Ｃ３アルキルである。］。
本発明の化合物のいくつかの実施形態では、Ｘ１は任意に置換されたＣ１－Ｃ２アルキレンである。いくつかの実施形態では、Ｘ１はメチレンである。
本発明の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ４は水素である。
本発明の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ５は水素である。いくつかの実施形態では、Ｒ５は、ハロゲンで任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ５はメチル基である。
本発明の化合物のいくつかの実施形態では、Ｙ４はＣである。いくつかの実施形態では、Ｒ４は水素である。いくつかの実施形態では、Ｙ５はＣＨである。いくつかの実施形態では、Ｙ６はＣＨである。いくつかの実施形態では、Ｙ１はＣである。いくつかの実施形態では、Ｙ２はＣである。いくつかの実施形態では、Ｙ３はＮである。いくつかの実施形態では、Ｒ３は存在しない。いくつかの実施形態では、Ｙ７はＣである。
いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、式Ｉｃの構造、またはその薬学的に許容される塩を有する：
Figure 2023541236003152
 ［式中、Ａは－Ｎ（ＨまたはＣＨ３）Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）－［式中、アミノ窒素は、－ＣＨ（Ｒ１０）－、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または、任意に置換された５～６員のヘテロアリーレンの炭素原子に結合している。］であり、
Ｂは、－ＣＨ（Ｒ９）－［式中、炭素は、－ＮＨＣ（Ｏ）－、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または５～６員のヘテロアリーレンのカルボニル炭素に結合している。］であり、
Ｌは存在しないか、またはリンカーであり、
Ｗは、カルボジイミド、オキサゾリン、チアゾリン、クロロエチル尿素、クロロエチルチオ尿素、クロロエチルカルバメート、クロロエチルチオカルバメート、アジリジン、トリフルオロメチルケトン、ボロン酸、ボロン酸エステル、Ｎ－エトキシカルボニル－２－エトキシ－１，２－ジヒドロキノリン（ＥＥＤＱ）、イソＥＥＤＱもしくは他のＥＥＤＱ誘導体、エポキシド、オキサゾリウム、またはグリカールを含む架橋基であり、
Ｒ１は、シアノ、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルケニル、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６～１０員のアリール、または、任意に置換された５～１０員のヘテロアリールであり、
Ｒ２は、水素、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルケニル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６員のアリール、任意に置換された５または６員のヘテロアリールであり、Ｒ３は存在しないか、あるいは、
Ｒ２及びＲ３は、それらが結合する原子と組み合わさり、任意に置換された３～８員のシクロアルキルまたは任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ５は、水素、ハロゲンで任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルキル、シアノ、ヒドロキシ、またはＣ１－Ｃ４アルコキシ、シクロプロピル、またはシクロブチルであり、
Ｒ６は水素またはメチルであり、Ｒ７は水素、ハロゲン、または、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキルであるか、あるいは、
Ｒ６及びＲ７は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ８は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルコキシル、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルケニル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルキニル、任意に置換された３～８員のシクロアルキル、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された５～１０員のヘテロアリール、または、任意に置換された６～１０員のアリールであるか、あるいは、
Ｒ７及びＲ８は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、Ｃ＝ＣＲ７’Ｒ８’；Ｃ＝Ｎ（ＯＨ）、Ｃ＝Ｎ（Ｏ－Ｃ１－Ｃ３アルキル）、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｃ＝ＮＨ、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ７’は、水素、ハロゲン、または任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキルであり、Ｒ８’は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルコキシル、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルケニル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルキニル、任意に置換された３～８員のシクロアルキル、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された５～１０員のヘテロアリール、または、任意に置換された６～１０員のアリールであるか、あるいは、
Ｒ７’及びＲ８’は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ９は、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルであり、かつ、
Ｒ１０は、水素、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ、またはＣ１－Ｃ３アルキルである。］。
本発明の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ６は水素である。
本発明の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ２は水素、シアノ、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、エチルなどの任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキルである。
本発明の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ７は、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ７はＣ１－Ｃ３アルキルである。
本発明の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ８は、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ８はＣ１－Ｃ３アルキルである。
いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、式Ｉｄの構造、またはその薬学的に許容される塩を有する：
Figure 2023541236003153
 ［式中、Ａは－Ｎ（ＨまたはＣＨ３）Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）－［式中、アミノ窒素は、－ＣＨ（Ｒ１０）－、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または、任意に置換された５～６員のヘテロアリーレンの炭素原子に結合している。］であり、
Ｂは、－ＣＨ（Ｒ９）－［式中、炭素は、－ＮＨＣ（Ｏ）－、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または５～６員のヘテロアリーレンのカルボニル炭素に結合している。］であり、
Ｌは存在しないか、またはリンカーであり、
Ｗは、カルボジイミド、オキサゾリン、チアゾリン、クロロエチル尿素、クロロエチルチオ尿素、クロロエチルカルバメート、クロロエチルチオカルバメート、アジリジン、トリフルオロメチルケトン、ボロン酸、ボロン酸エステル、Ｎ－エトキシカルボニル－２－エトキシ－１，２－ジヒドロキノリン（ＥＥＤＱ）、イソＥＥＤＱもしくは他のＥＥＤＱ誘導体、エポキシド、オキサゾリウム、またはグリカールを含む架橋基であり、
Ｒ１は、シアノ、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルケニル、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６～１０員のアリール、または、任意に置換された５～１０員のヘテロアリールであり、
Ｒ２は、Ｃ１－Ｃ６アルキルまたは３～６員のシクロアルキルであり、
Ｒ７は、Ｃ１－Ｃ３アルキルであり、
Ｒ８は、Ｃ１－Ｃ３アルキルであり、かつ、
Ｒ９は、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルである。］。
本発明の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１は５～１０員のヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、任意に置換された６員のアリール、または任意に置換された６員のヘテロアリールである。
いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、式Ｉｅの構造、またはその薬学的に許容される塩を有する：
Figure 2023541236003154
 ［式中、Ａは－Ｎ（ＨまたはＣＨ３）Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）－［式中、アミノ窒素は、－ＣＨ（Ｒ１０）－、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または、任意に置換された５～６員のヘテロアリーレンの炭素原子に結合している。］であり、
Ｂは、－ＣＨ（Ｒ９）－［式中、炭素は、－ＮＨＣ（Ｏ）－、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または５～６員のヘテロアリーレンのカルボニル炭素に結合している。］であり、
Ｌは存在しないか、またはリンカーであり、
Ｗは、カルボジイミド、オキサゾリン、チアゾリン、クロロエチル尿素、クロロエチルチオ尿素、クロロエチルカルバメート、クロロエチルチオカルバメート、アジリジン、トリフルオロメチルケトン、ボロン酸、ボロン酸エステル、Ｎ－エトキシカルボニル－２－エトキシ－１，２－ジヒドロキノリン（ＥＥＤＱ）、イソＥＥＤＱもしくは他のＥＥＤＱ誘導体、エポキシド、オキサゾリウム、またはグリカールを含む架橋基であり、
Ｒ２は、Ｃ１－Ｃ６アルキルまたは３～６員のシクロアルキルであり、
Ｒ７は、Ｃ１－Ｃ３アルキルであり、
Ｒ８は、Ｃ１－Ｃ３アルキルであり、かつ、
Ｒ９は、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルであり、
ＸｅはＮまたはＣＨであり、かつ、
Ｒ１２は、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、または任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキルである。］。
本発明の化合物のいくつかの実施形態では、ＸｅはＮである。いくつかの実施形態では、ＸｅはＣＨである。
本発明の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ１２は、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１２は
Figure 2023541236003155
 である。いくつかの実施形態では、Ｒ１２は
Figure 2023541236003156
 である。
いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、式Ｉｆの構造、またはその薬学的に許容される塩を有する：
Figure 2023541236003157
 ［式中、点線は０、１、２、３、または４個の非隣接二重結合を示し、
Ａは－Ｎ（ＨまたはＣＨ３）Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）－［式中、アミノ窒素は、－ＣＨ（Ｒ１０）－、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または、任意に置換された５～６員のヘテロアリーレンの炭素原子に結合している。］であり、
Ｂは、－ＣＨ（Ｒ９）－［式中、炭素は、－Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）－、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または５～６員のヘテロアリーレンのカルボニル炭素に結合している。］であり、
Ｇは、任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルキレン、任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルケニレン、任意に置換されたＣ１－Ｃ４ヘテロアルキレン、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－ＣＨ（Ｒ６）－［式中、Ｃは－Ｃ（Ｒ７Ｒ８）－に結合している。］、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－ＣＨ（Ｒ６）－［式中、Ｃは－Ｃ（Ｒ７Ｒ８）－に結合している。］、任意に置換されたＣ１－Ｃ４ヘテロアルキレン、または３～８員のヘテロアリーレンであり、
Ｌは存在しないか、またはリンカーであり、
Ｗは、カルボジイミド、オキサゾリン、チアゾリン、クロロエチル尿素、クロロエチルチオ尿素、クロロエチルカルバメート、クロロエチルチオカルバメート、アジリジン、トリフルオロメチルケトン、ボロン酸、ボロン酸エステル、Ｎ－エトキシカルボニル－２－エトキシ－１，２－ジヒドロキノリン（ＥＥＤＱ）、イソＥＥＤＱもしくは他のＥＥＤＱ誘導体、エポキシド、オキサゾリウム、またはグリカールを含む架橋基であり、
Ｘ１は、任意に置換されたＣ１－Ｃ２アルキレン、ＮＲ、Ｏ、またはＳ（Ｏ）ｎであり、
Ｘ２はＯまたはＮＨであり、
Ｘ３はＮまたはＣＨであり、
ｎは、０、１、または２であり、
Ｒは、水素、シアノ、任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルキル、任意に置換されたＣ２－Ｃ４アルケニル、任意に置換されたＣ２－Ｃ４アルキニル、Ｃ（Ｏ）Ｒ’、Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、Ｓ（Ｏ）Ｒ’、Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、またはＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）２であり、
各Ｒ’は独立して、Ｈまたは任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルキルであり、
Ｙ１は、Ｃ、ＣＨ、またはＮであり、
Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４、及びＹ７は独立して、ＣまたはＮであり、
Ｙ５及びＹ６は独立して、ＣＨまたはＮであり、
Ｒ１は、シアノ、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルケニル、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６～１０員のアリール、または、任意に置換された５～１０員のヘテロアリールであり、
Ｒ２は、水素、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルケニル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６員のアリール、任意に置換された５または６員のヘテロアリールであり、Ｒ３は存在しないか、あるいは、
Ｒ２及びＲ３は、それらが結合する原子と組み合わさり、任意に置換された３～８員のシクロアルキルまたは任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ４は存在しないか、水素、ハロゲン、シアノ、または、１～３個のハロゲンで任意に置換されたメチルであり、
Ｒ５は、水素、ハロゲンで任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルキル、シアノ、ヒドロキシ、またはＣ１－Ｃ４アルコキシ、シクロプロピル、またはシクロブチルであり、
Ｒ６は水素またはメチルであり、Ｒ７は水素、ハロゲン、または、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキルであるか、あるいは、
Ｒ６及びＲ７は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ８は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルコキシル、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルケニル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルキニル、任意に置換された３～８員のシクロアルキル、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された５～１０員のヘテロアリール、または、任意に置換された６～１０員のアリールであるか、あるいは、
Ｒ７及びＲ８は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、Ｃ＝ＣＲ７’Ｒ８’；Ｃ＝Ｎ（ＯＨ）、Ｃ＝Ｎ（Ｏ－Ｃ１－Ｃ３アルキル）、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｃ＝ＮＨ、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ７’は、水素、ハロゲン、または任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキルであり、Ｒ８’は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルコキシル、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルケニル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルキニル、任意に置換された３～８員のシクロアルキル、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された５～１０員のヘテロアリール、または、任意に置換された６～１０員のアリールであるか、あるいは、
Ｒ７’及びＲ８’は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ９は、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルであり、
Ｒ１０は、水素、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ、またはＣ１－Ｃ３アルキルであり、かつ、
Ｒ１１は、水素またはＣ１－Ｃ３アルキルである。］。
いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、式ＶＩの構造、またはその薬学的に許容される塩を有する：
Figure 2023541236003158
 ［式中、点線は０、１、２、３、または４個の非隣接二重結合を示し、
Ａは－Ｎ（ＨまたはＣＨ３）Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）－［式中、アミノ窒素は、－ＣＨ（Ｒ１０）－、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン（例えば、フェニルもしくはフェノール）、または、任意に置換された５～１０員のヘテロアリーレンの炭素原子に結合する。］であり、
Ｂは、－ＣＨ（Ｒ９）－または＞Ｃ＝ＣＲ９Ｒ９’［式中、炭素は、－Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）－、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または５～６員のヘテロアリーレンのカルボニル炭素に結合する。］であり、
Ｇは、任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルキレン、任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルケニレン、任意に置換されたＣ１－Ｃ４ヘテロアルキレン、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－ＣＨ（Ｒ６）－［式中、Ｃは－Ｃ（Ｒ７Ｒ８）－に結合している。］、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－ＣＨ（Ｒ６）－［式中、Ｃは－Ｃ（Ｒ７Ｒ８）－に結合している。］、任意に置換されたＣ１－Ｃ４ヘテロアルキレン、または３～８員のヘテロアリーレンであり、
Ｌは存在しないか、またはリンカーであり、
Ｗは、カルボジイミド、オキサゾリン、チアゾリン、クロロエチル尿素、クロロエチルチオ尿素、クロロエチルカルバメート、クロロエチルチオカルバメート、アジリジン、トリフルオロメチルケトン、ボロン酸、ボロン酸エステル、Ｎ－エトキシカルボニル－２－エトキシ－１，２－ジヒドロキノリン（ＥＥＤＱ）、イソＥＥＤＱもしくは他のＥＥＤＱ誘導体、エポキシド、オキサゾリウム、またはグリカールを含む架橋基であり、
Ｘ１は、任意に置換されたＣ１－Ｃ２アルキレン、ＮＲ、Ｏ、またはＳ（Ｏ）ｎであり、
Ｘ２はＯまたはＮＨであり、
Ｘ３はＮまたはＣＨであり、
ｎは、０、１、または２であり、
Ｒは、水素、シアノ、任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルキル、任意に置換されたＣ２－Ｃ４アルケニル、任意に置換されたＣ２－Ｃ４アルキニル、Ｃ（Ｏ）Ｒ’、Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、Ｓ（Ｏ）Ｒ’、Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、またはＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）２であり、
各Ｒ’は独立して、Ｈまたは任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルキルであり、
Ｙ１は、Ｃ、ＣＨ、またはＮであり、
Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４、及びＹ７は独立して、ＣまたはＮであり、
Ｙ５は、ＣＨ、ＣＨ２、またはＮであり、
Ｙ６は、Ｃ（Ｏ）、ＣＨ、ＣＨ２、またはＮであり、
Ｒ２は、存在しないか、水素、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルケニル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルキニル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６員のアリール、任意に置換された５または６員のヘテロアリールであり、Ｒ３は存在しないか、あるいは、
Ｒ２及びＲ３は、それらが結合する原子と組み合わさり、任意に置換された３～８員のシクロアルキルまたは任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ４は存在しないか、水素、ハロゲン、シアノ、または、１～３個のハロゲンで任意に置換されたメチルであり、
Ｒ５は、水素、ハロゲンで任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルキル、シアノ、ヒドロキシ、またはＣ１－Ｃ４アルコキシ、シクロプロピル、またはシクロブチルであり、
Ｒ６は水素またはメチルであり、Ｒ７は水素、ハロゲン、または、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキルであるか、あるいは、
Ｒ６及びＲ７は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ８は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルコキシル、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルケニル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルキニル、任意に置換された３～８員のシクロアルキル、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された５～１０員のヘテロアリール、または、任意に置換された６～１０員のアリールであるか、あるいは、
Ｒ７及びＲ８は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、Ｃ＝ＣＲ７’Ｒ８’；Ｃ＝Ｎ（ＯＨ）、Ｃ＝Ｎ（Ｏ－Ｃ１－Ｃ３アルキル）、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｃ＝ＮＨ、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ７ａ及びＲ８ａは独立して、水素、ハロ、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキルであるか、または、それらが結合する炭素と組み合わさり、カルボニルを形成し、
Ｒ７’は、水素、ハロゲン、または任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキルであり、Ｒ８’は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルコキシル、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルケニル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルキニル、任意に置換された３～８員のシクロアルキル、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された５～１０員のヘテロアリール、または、任意に置換された６～１０員のアリールであるか、あるいは、
Ｒ７’及びＲ８’は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ９は、水素、Ｆ、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルであるか、あるいは、
Ｒ９及びＬは、それらが結合する原子と共に組み合わさり、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ９’は、水素または任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキルであり、
Ｒ１０は、水素、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ、またはＣ１－Ｃ３アルキルであり、
Ｒ１０ａは、水素またはハロであり、
Ｒ１１は、水素またはＣ１－Ｃ３アルキルであり、
Ｒ３４は、水素またはＣ１－Ｃ３アルキルであり、かつ、
Ｘｅ及びＸｆは独立して、ＮまたはＣＨである。
いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、式ＶＩａの構造、またはその薬学的に許容される塩を有する：
Figure 2023541236003159
 ［式中、Ａは、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン（例えば、フェニルもしくはフェノール）、または、任意に置換された５～６員のヘテロアリーレンであり、
Ｂは、－ＣＨ（Ｒ９）－［式中、炭素は、－ＮＨＣ（Ｏ）－、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または５～６員のヘテロアリーレンのカルボニル炭素に結合している。］であり、
Ｌは存在しないか、またはリンカーであり、
Ｗは、カルボジイミド、オキサゾリン、チアゾリン、クロロエチル尿素、クロロエチルチオ尿素、クロロエチルカルバメート、クロロエチルチオカルバメート、アジリジン、トリフルオロメチルケトン、ボロン酸、ボロン酸エステル、Ｎ－エトキシカルボニル－２－エトキシ－１，２－ジヒドロキノリン（ＥＥＤＱ）、イソＥＥＤＱもしくは他のＥＥＤＱ誘導体、エポキシド、オキサゾリウム、またはグリカールを含む架橋基であり、
Ｘ１は、任意に置換されたＣ１－Ｃ２アルキレン、ＮＲ、Ｏ、またはＳ（Ｏ）ｎであり、
Ｘ２はＯまたはＮＨであり、
ｎは、０、１、または２であり、
Ｒは、水素、シアノ、任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルキル、任意に置換されたＣ２－Ｃ４アルケニル、任意に置換されたＣ２－Ｃ４アルキニル、Ｃ（Ｏ）Ｒ’、Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、Ｓ（Ｏ）Ｒ’、Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、またはＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）２であり、
各Ｒ’は独立して、Ｈまたは任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルキルであり、
Ｒ２は、Ｃ１－Ｃ６アルキルまたは３～６員のシクロアルキルであり、
Ｒ７は、Ｃ１－Ｃ３アルキルであり、
Ｒ８は、Ｃ１－Ｃ３アルキルであり、かつ、
Ｒ９は、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルであり、
Ｘｅ及びＸｆは独立して、ＮまたはＣＨであり、
Ｒ１１は、水素またはＣ１－Ｃ３アルキルであり、かつ、
Ｒ２１は、水素またはＣ１－Ｃ３アルキルである。］。
本発明の化合物のいくつかの実施形態では、ＸｅはＮであり、ＸｆはＣＨである。いくつかの実施形態では、ＸｅはＣＨであり、ＸｆはＮである。
いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、式ＶＩｂの構造、またはその薬学的に許容される塩を有する：
Figure 2023541236003160
 ［式中、Ａは、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン（例えば、フェニルもしくはフェノール）、または、任意に置換された５～６員のヘテロアリーレンであり、
Ｂは、－ＣＨ（Ｒ９）－［式中、炭素は、－ＮＨＣ（Ｏ）－、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または５～６員のヘテロアリーレンのカルボニル炭素に結合している。］であり、
Ｌは存在しないか、またはリンカーであり、
Ｗは、カルボジイミド、オキサゾリン、チアゾリン、クロロエチル尿素、クロロエチルチオ尿素、クロロエチルカルバメート、クロロエチルチオカルバメート、アジリジン、トリフルオロメチルケトン、ボロン酸、ボロン酸エステル、Ｎ－エトキシカルボニル－２－エトキシ－１，２－ジヒドロキノリン（ＥＥＤＱ）、イソＥＥＤＱもしくは他のＥＥＤＱ誘導体、エポキシド、オキサゾリウム、またはグリカールを含む架橋基であり、
Ｒ９は、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルであり、
Ｘｅ及びＸｆは独立して、ＮまたはＣＨである。］。
本発明の化合物のいくつかの実施形態では、ＸｅはＮであり、ＸｆはＣＨである。いくつかの実施形態では、ＸｅはＣＨであり、ＸｆはＮである。
いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、式ＶＩＩの構造、またはその薬学的に許容される塩を有する：
Figure 2023541236003161
 ［式中、点線は０、１、２、３、または４個の非隣接二重結合を示し、
Ａは－Ｎ（ＨまたはＣＨ３）Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）－［式中、アミノ窒素は、－ＣＨ（Ｒ１０）－、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または、任意に置換された５～１０員のヘテロアリーレンの炭素原子に結合している。］であり、
Ｂは、－ＣＨ（Ｒ９）－または＞Ｃ＝ＣＲ９Ｒ９’［式中、炭素は、－Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）－、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または５～６員のヘテロアリーレンのカルボニル炭素に結合する。］であり、
Ｇは、任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルキレン、任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルケニレン、任意に置換されたＣ１－Ｃ４ヘテロアルキレン、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－ＣＨ（Ｒ６）－［式中、Ｃは－Ｃ（Ｒ７Ｒ８）－に結合している。］、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－ＣＨ（Ｒ６）－［式中、Ｃは－Ｃ（Ｒ７Ｒ８）－に結合している。］、任意に置換されたＣ１－Ｃ４ヘテロアルキレン、または３～８員のヘテロアリーレンであり、
Ｌは存在しないか、またはリンカーであり、
Ｗは、カルボジイミド、オキサゾリン、チアゾリン、クロロエチル尿素、クロロエチルチオ尿素、クロロエチルカルバメート、クロロエチルチオカルバメート、アジリジン、トリフルオロメチルケトン、ボロン酸、ボロン酸エステル、Ｎ－エトキシカルボニル－２－エトキシ－１，２－ジヒドロキノリン（ＥＥＤＱ）、イソＥＥＤＱもしくは他のＥＥＤＱ誘導体、エポキシド、オキサゾリウム、またはグリカールを含む架橋基であり、
Ｘ１は、任意に置換されたＣ１－Ｃ２アルキレン、ＮＲ、Ｏ、またはＳ（Ｏ）ｎであり、
Ｘ２はＯまたはＮＨであり、
Ｘ３はＮまたはＣＨであり、
ｎは、０、１、または２であり、
Ｒは、水素、シアノ、任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルキル、任意に置換されたＣ２－Ｃ４アルケニル、任意に置換されたＣ２－Ｃ４アルキニル、Ｃ（Ｏ）Ｒ’、Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、Ｓ（Ｏ）Ｒ’、Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、またはＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）２であり、
各Ｒ’は独立して、Ｈまたは任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルキルであり、
Ｙ１は、Ｃ、ＣＨ、またはＮであり、
Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４、及びＹ７は独立して、ＣまたはＮであり、
Ｙ５は、ＣＨ、ＣＨ２、またはＮであり、
Ｙ６は、Ｃ（Ｏ）、ＣＨ、ＣＨ２、またはＮであり、
Ｒ１ は
Figure 2023541236003162
 であり、
Ｒ２は、存在しないか、水素、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルケニル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルキニル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６員のアリール、任意に置換された５または６員のヘテロアリールであり、Ｒ３は存在しないか、あるいは、
Ｒ２及びＲ３は、それらが結合する原子と組み合わさり、任意に置換された３～８員のシクロアルキルまたは任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ４は存在しないか、水素、ハロゲン、シアノ、または、１～３個のハロゲンで任意に置換されたメチルであり、
Ｒ５は、水素、ハロゲンで任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルキル、シアノ、ヒドロキシ、またはＣ１－Ｃ４アルコキシ、シクロプロピル、またはシクロブチルであり、
Ｒ６は水素またはメチルであり、Ｒ７は水素、ハロゲン、または、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキルであるか、あるいは、
Ｒ６及びＲ７は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ８は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルコキシル、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルケニル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルキニル、任意に置換された３～８員のシクロアルキル、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された５～１０員のヘテロアリール、または、任意に置換された６～１０員のアリールであるか、あるいは、
Ｒ７及びＲ８は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、Ｃ＝ＣＲ７’Ｒ８’；Ｃ＝Ｎ（ＯＨ）、Ｃ＝Ｎ（Ｏ－Ｃ１－Ｃ３アルキル）、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｃ＝ＮＨ、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ７ａ及びＲ８ａは独立して、水素、ハロ、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキルであるか、または、それらが結合する炭素と組み合わさり、カルボニルを形成し、
Ｒ７’は、水素、ハロゲン、または任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキルであり、Ｒ８’は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルコキシル、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルケニル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルキニル、任意に置換された３～８員のシクロアルキル、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された５～１０員のヘテロアリール、または、任意に置換された６～１０員のアリールであるか、あるいは、
Ｒ７’及びＲ８’は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ９は、水素、Ｆ、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルであるか、あるいは、
Ｒ９及びＬは、それらが結合する原子と共に組み合わさり、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ９’は、水素または任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキルであり、
Ｒ１０は、水素、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ、またはＣ１－Ｃ３アルキルであり、
Ｒ１０ａは、水素またはハロであり、
Ｒ１１は、水素またはＣ１－Ｃ３アルキルであり、かつ、
Ｒ３４は、水素またはＣ１－Ｃ３アルキル（例えば、メチル）である。］。
本発明の化合物のいくつかの実施形態では、Ａは、任意に置換された６員のアリーレンである。いくつかの実施形態では、Ａは、構造
Figure 2023541236003163
 を有し、式中、Ｒ１３は水素、ヒドロキシ、アミノ、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、または任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ１３は水素である。いくつかの実施形態では、Ｒ１３はヒドロキシである。
本発明の化合物のいくつかの実施形態では、Ｂは－ＣＨＲ９－である。いくつかの実施形態では、Ｒ９は、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、または、任意に置換された３～６員のシクロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ９は
Figure 2023541236003164
 である。いくつかの実施形態では、Ｒ９は、
Figure 2023541236003165
 である。いくつかの実施形態では、Ｒ９は、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルである。
いくつかの実施形態では、Ｂは、任意に置換された６員のアリーレンである。いくつかの実施形態では、Ｂは、６員のアリーレンである。いくつかの実施形態では、Ｂは
Figure 2023541236003166
 である。
本発明の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ７はメチル基である。
本発明の化合物のいくつかの実施形態では、Ｒ８はメチルである。
いくつかの実施形態では、Ｒ３４は水素である。
本発明の化合物のいくつかの実施形態では、リンカーは、式ＩＩの構造である：
Ａ１－（Ｂ１）ｆ－（Ｃ１）ｇ－（Ｂ２）ｈ－（Ｄ１）－（Ｂ３）ｉ－（Ｃ２）ｊ－（Ｂ４）ｋ－Ａ２
式ＩＩ
［式中、Ａ１は、リンカーとＢとの間の結合であり；Ａ２は、Ｗとリンカーとの間の結合であり；Ｂ１、Ｂ２、Ｂ３、及びＢ４はそれぞれ独立して、任意に置換されたＣ１－Ｃ２アルキレン、任意に置換されたＣ１－Ｃ３ヘテロアルキレン、Ｏ、Ｓ、及びＮＲＮから選択され；ＲＮは、水素、任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルキル、任意に置換されたＣ２－Ｃ４アルケニル、任意に置換されたＣ２－Ｃ４アルキニル、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６～１０員のアリール、または、任意に置換されたＣ１－Ｃ７ヘテロアルキルであり；Ｃ１及びＣ２はそれぞれ独立して、カルボニル、チオカルボニル、スルホニル、またはホスホリルから選択され；ｆ、ｇ、ｈ、ｉ、ｊ、及びｋはそれぞれ独立して、０または１であり；Ｄ１は、任意に置換されたＣ１－Ｃ１０アルキレン、任意に置換されたＣ２－Ｃ１０アルケニレン、任意に置換されたＣ２－Ｃ１０アルキニレン、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された５～１０員のヘテロアリーレン、任意に置換された３～８員のシクロアルキレン、任意に置換された６～１０員のアリーレン、任意に置換されたＣ２－Ｃ１０ポリエチレングリコレン、もしくは、任意に置換されたＣ１－Ｃ１０ヘテロアルキレン、または、Ａ１－（Ｂ１）ｆ－（Ｃ１）ｇ－（Ｂ２）ｈ－を－（Ｂ３）ｉ－（Ｃ２）ｊ－（Ｂ４）ｋ－Ａ２に結合させる化学結合である。］。いくつかの実施形態では、リンカーは非環式である。いくつかの実施形態では、リンカーは、式ＩＩａの構造を有する：
Figure 2023541236003167
 式ＩＩａ
［式中、Ｘａは存在しないか、またはＮであり、
Ｒ１４は存在しないか、水素、または、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキルであり、かつ、
Ｌ２は存在しないか、－ＳＯ２－、任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルキレン、または、任意に置換されたＣ１－Ｃ４ヘテロアルキレンであり、Ｘａ、Ｒ１４、またはＬ２のうちの少なくとも１つは存在する。］。いくつかの実施形態では、リンカーは、以下の構造を有する：
Figure 2023541236003168
いくつかの実施形態では、リンカーは環状基であるか、環状基を含む。いくつかの実施形態では、リンカーは、式ＩＩｂの構造を有する：
Figure 2023541236003169
 ［式中、ｏは０または１であり、
Ｒ１５は、水素または任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキルであり、
Ｃｙは、任意に置換された３～８員のシクロアルキレン、任意に置換された３～８員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６～１０員のアリーレン、または任意に置換された５～１０員のヘテロアリーレンであり、かつ、
Ｌ３は存在しないか、－ＳＯ２－、任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルキレン、または任意に置換されたＣ１－Ｃ４ヘテロアルキレンである。］。いくつかの実施形態では、リンカーは、以下の構造を有する：
Figure 2023541236003170
Figure 2023541236003171
Figure 2023541236003172
いくつかの実施形態では、式ＩＩのリンカーは、
Figure 2023541236003173
 からなる群から選択される。
本発明の化合物のいくつかの実施形態では、Ｗはカルボジイミドを含む。いくつかの実施形態では、Ｗは式ＩＩＩａの構造を有する：
Figure 2023541236003174
 ［式中、Ｒ１４は任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換された３～８員のシクロアルキル、任意に置換された６～１０員のアリール、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキル、または、任意に置換された５～１０員のヘテロアリールである。］。いくつかの実施形態では、Ｗは以下の構造を有する：
Figure 2023541236003175
いくつかの実施形態では、Ｗは、オキサゾリンまたはチアゾリンを含む。いくつかの実施形態では、Ｗは式ＩＩＩｂの構造を有する：
Figure 2023541236003176
 ［式中、Ｘ１は、ＯまたはＳであり、
Ｘ２は存在しないか、またはＮＲ１９であり、
Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、及びＲ１８は独立して、水素または任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキルであり、かつ、
Ｒ１９は、水素、Ｃ（Ｏ）（任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル）、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換された６～１０員のアリール、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキル、または任意に置換された５～１０員のヘテロアリールである。］。いくつかの実施形態では、Ｗは
Figure 2023541236003177
 である。
いくつかの実施形態では、Ｗは、クロロエチル尿素、クロロエチルチオ尿素、クロロエチルカルバメート、またはクロロエチルチオカルバメートを含む。いくつかの実施形態では、Ｗは式ＩＩＩｃの構造を有する：
Figure 2023541236003178
 ［式中、Ｘ３は、ＯまたはＳであり、
Ｘ４は、Ｏ、Ｓ、またはＮＲ２６であり、
Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、及びＲ２６は独立して、水素または任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキルであり、かつ、
Ｒ２５は、水素、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換された６～１０員のアリール、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキル、または任意に置換された５～１０員のヘテロアリールである。］。いくつかの実施形態では、Ｗは
Figure 2023541236003179
 である。
いくつかの実施形態では、Ｗはアジリジンを含む。いくつかの実施形態では、Ｗは式ＩＩＩｄ１、式ＩＩＩｄ２、式ＩＩＩｄ３、または式ＩＩＩｄ４の構造を有する：
Figure 2023541236003180
 ［式中、Ｘ５は存在しないか、またはＮＲ３０であり、
Ｙは存在しないか、またはＣ（Ｏ）、Ｃ（Ｓ）、Ｓ（Ｏ）、ＳＯ２、もしくは任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキレンであり、
Ｒ２７は、水素、－Ｃ（Ｏ）Ｒ３２、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ３２、－ＳＯＲ３３、－ＳＯ２Ｒ３３、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換された６～１０員のアリール、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキル、または任意に置換された５～１０員のヘテロアリールであり、
Ｒ２８及びＲ２９は独立して、水素、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、ＣＯ２Ｒ３１、Ｃ（Ｏ）Ｒ３１Ｒ３１、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換された３～１０員のシクロアルキル、任意に置換された６～１０員のアリール、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキル、または任意に置換された５～１０員のヘテロアリールであり、
各Ｒ３１は独立して、水素、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換された６～１０員のアリール、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキル、または任意に置換された５～１０員のヘテロアリールであり、
Ｒ３０は、水素または任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキルであり、かつ、
Ｒ３２及びＲ３３は独立して、水素、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換された６～１０員のアリール、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキル、または任意に置換された５～１０員のヘテロアリールである。］
いくつかの実施形態では、Ｗは
Figure 2023541236003181
Figure 2023541236003182
いくつかの実施形態では、Ｗはエポキシドを含む。いくつかの実施形態では、Ｗは
Figure 2023541236003183
 である。
いくつかの実施形態では、Ｗは、Ｒａｓ結合部分、即ち、ＲＢＭ－Ｗである有機部分に結合した架橋基であり、ＲＢＭ－Ｗ化合物がＲａｓタンパク質と接触する際に、ＲＢＭ－ＷはＲａｓタンパク質に結合してコンジュゲートを形成する。例えば、ＲＢＭ－Ｗ化合物のＷ部分は、Ｒａｓタンパク質のアミノ酸と結合、例えば架橋し、コンジュゲートを形成する。いくつかの実施形態では、Ｒａｓ結合部分はＫ－Ｒａｓ結合部分である。いくつかの実施形態では、Ｋ－Ｒａｓ結合部分は、Ｋ－ＲａｓのＫ－Ｒａｓ Ｓｗｉｔｃｈ－ＩＩ結合ポケットの残基に結合する。いくつかの実施形態では、Ｒａｓ結合部分は、Ｈ－Ｒａｓタンパク質のＨ－Ｒａｓ Ｓｗｉｔｃｈ－ＩＩ結合ポケットの残基に結合するＨ－Ｒａｓ結合部分である。いくつかの実施形態では、Ｒａｓ結合部分は、Ｎ－Ｒａｓタンパク質のＮ－Ｒａｓ Ｓｗｉｔｃｈ－ＩＩ結合ポケットの残基に結合するＮ－Ｒａｓ結合部分である。ＲＢＭ－Ｗ化合物のＷは、本明細書に記載する任意のＷを含むことができる。Ｒａｓ結合部分は典型的には、１２００Ｄａ未満の分子量を有する。例えば、Ｒａｓタンパク質ドメインの参照により本明細書に組み込まれている、Ｊｏｈｎｓｏｎ ｅｔ ａｌ．，２９２：１２９８１－１２９９３（２０１７）を参照されたい。
いくつかの実施形態では、本発明の化合物は表１から選択されるか、または、その薬学的に許容される塩もしくは立体異性体である。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は表１から選択されるか、または、その薬学的に許容される塩もしくはアトロプ異性体である。
Figure 2023541236003184
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いくつかの実施形態では、表２の化合物、またはその薬学的に許容される塩が提供される。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は表２から選択されるか、または、その薬学的に許容される塩もしくはアトロプ異性体である。
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いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、例えば、細胞、または、必要とする対象への投与に関するプロドラッグであるか、そのようなプロドラッグとして作用する。
別の態様において、本発明は、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される賦形剤とを含む医薬組成物を提供する。
式ＩＶの構造を含むコンジュゲート、またはその塩をさらに提供する：
Ｍ－Ｌ－Ｐ
式ＩＶ
［式中、Ｌはリンカーであり、
Ｐは、一価の有機部分であり、
Ｍは、式Ｖａの構造を有する。］
Figure 2023541236003308
 ［式中、点線は０、１、２、３、または４個の非隣接二重結合を示し、
Ａは－Ｎ（ＨまたはＣＨ３）Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）－［式中、アミノ窒素は、－ＣＨ（Ｒ１０）－、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または、任意に置換された５～６員のヘテロアリーレンの炭素原子に結合している。］であり、
Ｂは、－ＣＨ（Ｒ９）－または＞Ｃ＝ＣＲ９Ｒ９’［式中、炭素は、－Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）－、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または５～６員のヘテロアリーレンのカルボニル炭素に結合する。］であり、
Ｇは、任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルキレン、任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルケニレン、任意に置換されたＣ１－Ｃ４ヘテロアルキレン、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－ＣＨ（Ｒ６）－［式中、Ｃは－Ｃ（Ｒ７Ｒ８）－に結合している。］、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－ＣＨ（Ｒ６）－［式中、Ｃは－Ｃ（Ｒ７Ｒ８）－に結合している。］、任意に置換されたＣ１－Ｃ４ヘテロアルキレン、または３～８員のヘテロアリーレンであり、
Ｘ１は、任意に置換されたＣ１－Ｃ２アルキレン、ＮＲ、Ｏ、またはＳ（Ｏ）ｎであり、
Ｘ２はＯまたはＮＨであり、
Ｘ３はＮまたはＣＨであり、
ｎは、０、１、または２であり、
Ｒは、水素、シアノ、任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルキル、任意に置換されたＣ２－Ｃ４アルケニル、任意に置換されたＣ２－Ｃ４アルキニル、Ｃ（Ｏ）Ｒ’、Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、Ｓ（Ｏ）Ｒ’、Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、またはＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）２であり、
各Ｒ’は独立して、Ｈまたは任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルキルであり、
Ｙ１は、Ｃ、ＣＨ、またはＮであり、
Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４、及びＹ７は独立して、ＣまたはＮであり、
Ｙ５は、ＣＨ、ＣＨ２、またはＮであり、
Ｙ６は、Ｃ（Ｏ）、ＣＨ、ＣＨ２、またはＮであり、
Ｒ１は、シアノ、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルケニル、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６～１０員のアリール、または、任意に置換された５～１０員のヘテロアリールであるか、あるいは、
Ｒ１及びＲ２は、それらが結合する原子と共に組み合わさり、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ２は、存在しないか、水素、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルケニル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルキニル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６員のアリール、任意に置換された５または６員のヘテロアリールであり、Ｒ３は存在しないか、あるいは、
Ｒ２及びＲ３は、それらが結合する原子と組み合わさり、任意に置換された３～８員のシクロアルキルまたは任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ４は存在しないか、水素、ハロゲン、シアノ、または、１～３個のハロゲンで任意に置換されたメチルであり、
Ｒ５は、水素、ハロゲンで任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルキル、シアノ、ヒドロキシ、またはＣ１－Ｃ４アルコキシ、シクロプロピル、またはシクロブチルであり、
Ｒ６は水素またはメチルであり、Ｒ７は水素、ハロゲン、または、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキルであるか、あるいは、
Ｒ６及びＲ７は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ８は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルコキシル、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルケニル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルキニル、任意に置換された３～８員のシクロアルキル、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された５～１０員のヘテロアリール、または、任意に置換された６～１０員のアリールであるか、あるいは、
Ｒ７及びＲ８は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、Ｃ＝ＣＲ７’Ｒ８’；Ｃ＝Ｎ（ＯＨ）、Ｃ＝Ｎ（Ｏ－Ｃ１－Ｃ３アルキル）、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｃ＝ＮＨ、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ７ａ及びＲ８ａは独立して、水素、ハロ、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキルであるか、または、それらが結合する炭素と組み合わさり、カルボニルを形成し、
Ｒ７’は、水素、ハロゲン、または任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキルであり、Ｒ８’は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルコキシル、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルケニル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルキニル、任意に置換された３～８員のシクロアルキル、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された５～１０員のヘテロアリール、または、任意に置換された６～１０員のアリールであるか、あるいは、
Ｒ７’及びＲ８’は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ９は、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルであるか、あるいは、
Ｒ９及びＬは、それらが結合する原子と共に組み合わさり、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ９’は、水素または任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキルであり、
Ｒ１０は、水素、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ、またはＣ１－Ｃ３アルキルであり、
Ｒ１０ａは、水素またはハロであり、かつ、
Ｒ１１は、水素またはＣ１－Ｃ３アルキルである。］。
いくつかの実施形態では、コンジュゲートは、式ＩＶの構造を有する：
Ｍ－Ｌ－Ｐ
式ＩＶ
［式中、Ｌはリンカーであり、
Ｐは、一価の有機部分であり、
Ｍは、式Ｖｂの構造を有する。］
Figure 2023541236003309
 ［式中、点線は０、１、２、３、または４個の非隣接二重結合を示し、
Ａは－Ｎ（ＨまたはＣＨ３）Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）－［式中、アミノ窒素は、－ＣＨ（Ｒ１０）－、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または、任意に置換された５～６員のヘテロアリーレンの炭素原子に結合している。］であり、
Ｂは、－ＣＨ（Ｒ９）－［式中、炭素は、－Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）－、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または５～６員のヘテロアリーレンのカルボニル炭素に結合している。］であり、
Ｇは、任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルキレン、任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルケニレン、任意に置換されたＣ１－Ｃ４ヘテロアルキレン、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－ＣＨ（Ｒ６）－［式中、Ｃは－Ｃ（Ｒ７Ｒ８）－に結合している。］、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－ＣＨ（Ｒ６）－［式中、Ｃは－Ｃ（Ｒ７Ｒ８）－に結合している。］、任意に置換されたＣ１－Ｃ４ヘテロアルキレン、または３～８員のヘテロアリーレンであり、
Ｘ１は、任意に置換されたＣ１－Ｃ２アルキレン、ＮＲ、Ｏ、またはＳ（Ｏ）ｎであり、
Ｘ２はＯまたはＮＨであり、
Ｘ３はＮまたはＣＨであり、
ｎは、０、１、または２であり、
Ｒは、水素、シアノ、任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルキル、任意に置換されたＣ２－Ｃ４アルケニル、任意に置換されたＣ２－Ｃ４アルキニル、Ｃ（Ｏ）Ｒ’、Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、Ｓ（Ｏ）Ｒ’、Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、またはＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）２であり、
各Ｒ’は独立して、Ｈまたは任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルキルであり、
Ｙ１は、Ｃ、ＣＨ、またはＮであり、
Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４、及びＹ７は独立して、ＣまたはＮであり、
Ｙ５及びＹ６は独立して、ＣＨまたはＮであり、
Ｒ１は、シアノ、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルケニル、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６～１０員のアリール、または、任意に置換された５～１０員のヘテロアリールであり、
Ｒ２は、水素、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルケニル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６員のアリール、任意に置換された５または６員のヘテロアリールであり、Ｒ３は存在しないか、あるいは、
Ｒ２及びＲ３は、それらが結合する原子と組み合わさり、任意に置換された３～８員のシクロアルキルまたは任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ４は存在しないか、水素、ハロゲン、シアノ、または、１～３個のハロゲンで任意に置換されたメチルであり、
Ｒ５は、水素、ハロゲンで任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルキル、シアノ、ヒドロキシ、またはＣ１－Ｃ４アルコキシ、シクロプロピル、またはシクロブチルであり、
Ｒ６は水素またはメチルであり、Ｒ７は水素、ハロゲン、または、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキルであるか、あるいは、
Ｒ６及びＲ７は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ８は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルコキシル、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルケニル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルキニル、任意に置換された３～８員のシクロアルキル、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された５～１０員のヘテロアリール、または、任意に置換された６～１０員のアリールであるか、あるいは、
Ｒ７及びＲ８は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、Ｃ＝ＣＲ７’Ｒ８’；Ｃ＝Ｎ（ＯＨ）、Ｃ＝Ｎ（Ｏ－Ｃ１－Ｃ３アルキル）、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｃ＝ＮＨ、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ７’は、水素、ハロゲン、または任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキルであり、Ｒ８’は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルコキシル、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルケニル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルキニル、任意に置換された３～８員のシクロアルキル、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された５～１０員のヘテロアリール、または、任意に置換された６～１０員のアリールであるか、あるいは、
Ｒ７’及びＲ８’は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ９は、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルであり、
Ｒ１０は、水素、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ、またはＣ１－Ｃ３アルキルであり、かつ、
Ｒ１１は、水素またはＣ１－Ｃ３アルキルである。］。
いくつかの実施形態では、コンジュゲートは、式ＩＶの構造を有する：
Ｍ－Ｌ－Ｐ
式ＩＶ
［式中、Ｌはリンカーであり、
Ｐは、一価の有機部分であり、
Ｍは、式Ｖの構造を有する。］
Figure 2023541236003310
 ［式中、Ａは、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン（例えば、フェニルもしくはフェノール）、または、任意に置換された５～６員のヘテロアリーレンであり、
Ｂは、－ＣＨ（Ｒ９）－［式中、炭素は、－ＮＨＣ（Ｏ）－、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または５～６員のヘテロアリーレンのカルボニル炭素に結合している。］であり、
Ｘ１は、任意に置換されたＣ１－Ｃ２アルキレン、ＮＲ、Ｏ、またはＳ（Ｏ）ｎであり、
Ｘ２はＯまたはＮＨであり、
ｎは、０、１、または２であり、
Ｒは、水素、シアノ、任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルキル、任意に置換されたＣ２－Ｃ４アルケニル、任意に置換されたＣ２－Ｃ４アルキニル、Ｃ（Ｏ）Ｒ’、Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、Ｓ（Ｏ）Ｒ’、Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、またはＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）２であり、
各Ｒ’は独立して、Ｈまたは任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルキルであり、
Ｘｅ及びＸｆは独立して、ＮまたはＣＨであり、
Ｒ２は、Ｃ１－Ｃ６アルキルまたは３～６員のシクロアルキルであり、
Ｒ７は、Ｃ１－Ｃ３アルキルであり、
Ｒ８は、Ｃ１－Ｃ３アルキルであり、かつ、
Ｒ９は、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルであるか、あるいは、
Ｒ１１は、水素またはＣ１－Ｃ３アルキルであり、かつ、
Ｒ３４は、水素またはＣ１－Ｃ３アルキルである。］。
本発明の化合物のいくつかの実施形態では、ＸｅはＮであり、ＸｆはＣＨである。いくつかの実施形態では、ＸｅはＣＨであり、ＸｆはＮである。
いくつかの実施形態では、コンジュゲートは、式ＩＶの構造を有する：
Ｍ－Ｌ－Ｐ
式ＩＶ
［式中、Ｌはリンカーであり、
Ｐは、一価の有機部分であり、
Ｍは、式Ｖｄの構造を有する。］
Figure 2023541236003311
 ［式中、Ａは、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン（例えば、フェニルもしくはフェノール）、または、任意に置換された５～６員のヘテロアリーレンであり、
Ｂは、－ＣＨ（Ｒ９）－［式中、炭素は、－ＮＨＣ（Ｏ）－、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または５～６員のヘテロアリーレンのカルボニル炭素に結合している。］であり、
Ｌは存在しないか、またはリンカーであり、
Ｗは、カルボジイミド、オキサゾリン、チアゾリン、クロロエチル尿素、クロロエチルチオ尿素、クロロエチルカルバメート、クロロエチルチオカルバメート、アジリジン、トリフルオロメチルケトン、ボロン酸、ボロン酸エステル、Ｎ－エトキシカルボニル－２－エトキシ－１，２－ジヒドロキノリン（ＥＥＤＱ）、イソＥＥＤＱもしくは他のＥＥＤＱ誘導体、エポキシド、オキサゾリウム、またはグリカールを含む架橋基であり、
Ｒ９は、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルであり、
Ｘｅ及びＸｆは独立して、ＮまたはＣＨである。］。
本発明の化合物のいくつかの実施形態では、ＸｅはＮであり、ＸｆはＣＨである。いくつかの実施形態では、ＸｅはＣＨであり、ＸｆはＮである。
本発明のコンジュゲートのいくつかの実施形態では、リンカーは、式ＩＩの構造を有する：
Ａ１－（Ｂ１）ｆ－（Ｃ１）ｇ－（Ｂ２）ｈ－（Ｄ１）－（Ｂ３）ｉ－（Ｃ２）ｊ－（Ｂ４）ｋ－Ａ２
式ＩＩ
［式中、Ａ１は、リンカーとＢとの間の結合であり；Ａ２は、Ｐとリンカーとの間の結合であり；Ｂ１、Ｂ２、Ｂ３、及びＢ４はそれぞれ独立して、任意に置換されたＣ１－Ｃ２アルキレン、任意に置換されたＣ１－Ｃ３ヘテロアルキレン、Ｏ、Ｓ、及びＮＲＮから選択され；ＲＮは、水素、任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルキル、任意に置換されたＣ２－Ｃ４アルケニル、任意に置換されたＣ２－Ｃ４アルキニル、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６～１０員のアリール、または、任意に置換されたＣ１－Ｃ７ヘテロアルキルであり；Ｃ１及びＣ２はそれぞれ独立して、カルボニル、チオカルボニル、スルホニル、またはホスホリルから選択され；ｆ、ｇ、ｈ、ｉ、ｊ、及びｋはそれぞれ独立して、０または１であり；Ｄ１は、任意に置換されたＣ１－Ｃ１０アルキレン、任意に置換されたＣ２－Ｃ１０アルケニレン、任意に置換されたＣ２－Ｃ１０アルキニレン、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された５～１０員のヘテロアリーレン、任意に置換された３～８員のシクロアルキレン、任意に置換された６～１０員のアリーレン、任意に置換されたＣ２－Ｃ１０ポリエチレングリコレン、もしくは、任意に置換されたＣ１－Ｃ１０ヘテロアルキレン、または、Ａ１－（Ｂ１）ｆ－（Ｃ１）ｇ－（Ｂ２）ｈ－を－（Ｂ３）ｉ－（Ｃ２）ｊ－（Ｂ４）ｋ－Ａ２に結合させる化学結合である。］。本発明のコンジュゲートいくつかの実施形態では、リンカーは、一価の有機部分のアミノ酸残基のカルボキシル基への結合を介して一価の有機部分に結合する。
本発明のコンジュゲートいくつかの実施形態では、一価の有機部分はタンパク質である。いくつかの実施形態では、タンパク質はＲａｓタンパク質である。いくつかの実施形態では、Ｒａｓタンパク質はＫ－Ｒａｓ Ｇ１２Ｄ、またはＫ－Ｒａｓ Ｇ１３Ｄである。
本発明の化合物に関して、ある立体異性体が、別の立体異性体よりも良好な阻害を示し得る。例えば、あるアトロプ異性体は阻害を示し得る一方で、他のアトロプ異性体は阻害をほとんど、または全く示し得ない。
合成方法
本明細書に記載する化合物は、市販の出発材料から作製され得るか、または既知の有機、無機、もしくは酵素プロセスを使用して合成され得る。
本発明の化合物は、有機合成の当業者に周知のいくつもの方法で調製することができる。例えば、本発明の化合物は、有機合成化学の分野で公知の合成方法、または当業者であれば理解しているようなその変法と共に、下記のスキームで示す方法を用いて合成することができる。これらの方法として、以下のスキームに記載する方法が挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書の表１における化合物を、本明細書で開示する方法を用いて調製したか、または、当業者の知識と組み合わせて、本明細書で開示する方法を用いて調製した。表２における化合物を、本明細書で開示する方法を用いて調製することができるか、または、当業者の知識と組み合わせて、本明細書で開示する方法を用いて調製することができる。
スキーム１。大環状エステルの一般的な合成
Figure 2023541236003312
大環状エステルの一般的な合成をスキーム１に概略する。適切に置換されたアリール－３－（５－ブロモ－１－エチル－１Ｈ－インドール－３－イル）－２，２－ジメチルプロパン－１－オール（１）を、保護された３－（５－ブロモ－２－ヨード－１Ｈ－インドール－３－イル）－２，２－ジメチルプロパン－１－オール、及び、適切に置換されたボロン酸から開始する、パラジウム媒介カップリング、アルキル化、及び脱保護反応を含む３工程で調製することができる。
メチル－アミノ－ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボキシレート－ボロン酸エステル（２）を、保護、イリジウム触媒が媒介するホウ素化、及び、メチル（Ｓ）－ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボキシレートを含む３工程で調製することができる。
Ｐｄ触媒の存在下での、メチル－アミノ－ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボキシレート－ボロン酸エステル（２）及びアリール－３－（５－ブロモ－１－エチル－１Ｈ－インドール－３－イル）－２，２－ジメチルプロパン－１－オール（１）のカップリング、続いて、加水分解及びマクロラクトン化工程により最終の大環状エステルを作製し、適切に保護された大環状中間体（４）ことができる。最終化合物を作製するために、追加の脱保護または官能基化工程が必要である。例えば、当業者は、以下の特定のスキーム、及び、本明細書の実施例セクションで例示される方法を用いることにより、大環状エステルに、式（Ｉ）の化合物の所望の－Ｂ－Ｌ－Ｗ基［式中、Ｂ、Ｌ、及びＷは本明細書で定義するとおりである。］を導入することができるであろう。
スキーム２。大環状エステルの代替の一般的な合成
Figure 2023541236003313
あるいは、大環状エステルは、スキーム２に記載するとおりに調製することができる。適切に保護したブロモ－インドリル（５）を、Ｐｄ触媒の存在下でボロン酸エステル（３）とカップリングし、続いてヨウ素化、脱保護、及びエステル加水分解を行うことができる。メチル（Ｓ）－ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボキシレートとのカップリングの後、加水分解及びマクロラクトン化を続けて、ヨード中間体（６）を得ることができる。Ｐｄ触媒の存在下で、適切に置換されたボロン酸エステルとカップリングをすることにより、完全に保護された大環状化合物（４）を得ることができる。最終化合物を作製するために、追加の脱保護または官能基化工程が必要である。例えば、当業者は、以下の特定のスキーム、及び、本明細書の実施例セクションで例示される方法を用いることにより、大環状エステルに、式（Ｉ）の化合物の所望の－Ｂ－Ｌ－Ｗ基［式中、Ｂ、Ｌ、及びＷは本明細書で定義するとおりである。］を導入することができるであろう。
スキーム３。アジリジン含有大環状化合物の一般的な合成
Figure 2023541236003314
スキーム３に示すように、この種の化合物は、標準的なアミドカップリング試薬の存在下における、適切なアミン（１）の、アジリジン含有カルボン酸（２）との反応、続いて、Ｒ１が保護基である場合にはアジリジンの脱保護、及び、必要に応じてフェノールの脱保護を行って最終化合物（４）を作製することにより、調製することができる。
スキーム４。カルボジイミド含有大環状化合物の一般的な合成
Figure 2023541236003315
スキーム４に示すように、この種の化合物は、標準的なアミドカップリング試薬の存在下における、適切なアミン（１）の、チオ尿素含有カルボン酸（２）との反応、続いて、２－クロロ－１－メチルピリジン－１－イウムヨージドの存在下における、チオ尿素（３）のカルボジイミド（４）への転換により調製することができる。
スキーム５。クロロエチル尿素含有大環状化合物の一般的な合成
Figure 2023541236003316
スキーム５に示すように、この種の化合物は、塩基性条件下にて適切なアミン（１）をイソシアネート（２）と反応させ、続いて、必要な場合に、フェノールの脱保護を行って最終化合物（４）を作製することにより調製することができる。
スキーム６。アミノオキサゾリン含有大環状化合物の一般的な合成。
Figure 2023541236003317
スキーム６に示すように、この種の化合物は、高温下で適切なクロロエチル尿素（１）を環化し、最終化合物（２）を作製することにより調製することができる。
スキーム７。エポキシド含有大環状化合物の一般的な合成。
Figure 2023541236003318
スキーム７に示すように、この種の化合物は、標準的なアミドカップリング試薬の存在下において、適切なアミン（１）をエポキシド含有カルボン酸（２）と反応させ、最終化合物（３）を作製することにより調製することができる。
さらに、本開示の化合物は、合成有機化学の当該技術分野において既知の合成方法、または、当業者により理解されるそれらのバリエーションと共に、以下の実施例に記載する方法を用いて合成することができる。これらの方法として、以下の実施例に記載する方法が挙げられるが、これらに限定されない。例えば、当業者は、上記の特定のスキーム、及び、本明細書の実施例セクションで例示される方法を用いることにより、大環状エステルに、式（Ｉ）の化合物の所望の－Ｂ－Ｌ－Ｗ基［式中、Ｂ、Ｌ、及びＷは本明細書で定義するとおりである。］を導入することができるであろう。
医薬組成物及び使用方法
医薬組成物及び投与方法
本発明が関係する化合物はＲＡＳ阻害剤であり、がん治療に有用である。したがって、本発明の一実施形態は、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容される賦形剤を含有する医薬組成物、加えて、本発明の化合物を用いてこのような組成物を調製する方法を提供する。
本発明で使用する場合、用語「医薬組成物」とは、薬学的に許容される賦形剤と共に製剤化された、本発明の化合物などの化合物、またはその薬学的に許容される塩を意味する。
いくつかの実施形態では、化合物は、関連する集団に投与した際に所定の治療効果を実現する、統計的に有意な確率を示す治療レジメンでの投与に適切な単位用量で医薬組成物中に存在する。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、以下：経口投与、例えば、飲薬（水溶液もしくは非水溶液もしくは懸濁液）、錠剤、例えば、頬、舌下、及び体内吸収を標的にしたもの、丸薬、粉末、顆粒、舌への適用のためのペースト；例えば、滅菌溶液もしくは懸濁液、もしくは徐放性製剤としての皮下、筋肉内、静脈内、もしくは硬膜外注射による、例えば非経口的投与；例えば、クリーム、軟膏、もしくは徐放性貼付剤、もしくは皮膚、肺、もしくは口腔に適用されるスプレーとしての局所適用；例えば、ペッサリー、クリーム、もしくはフォームとしての腟内もしくは直腸内；舌下；眼内；経皮；または経鼻、肺、及び、他の粘膜表面に対して適したものを含む、固体または液体形態での投与のために特別に製剤化することができる。
本明細書で使用する場合、「薬学的に許容される賦形剤」とは、対象内で毒性かつ非炎症性である性質を有する任意の不活性な成分（例えば、活性化合物を懸濁または溶解可能なビヒクル）を意味する。典型的な賦形剤としては、例えば、抗接着剤、酸化防止剤、結合剤、コーティング剤、圧縮助剤、崩壊剤、染料（着色剤）、皮膚軟化剤、乳化剤、充填剤（希釈剤）、皮膜形成剤もしくはコーティング剤、香味料、香料、滑剤（流動向上剤）、潤滑剤、防腐剤、印刷用インク、吸着剤、懸濁剤もしくは分散剤、甘味料、または水和水が挙げられる。賦形剤としては、任意に置換されたブチル化ヒドロキシルトルエン（ＢＨＴ）、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム（二塩基性）、ステアリン酸カルシウム、クロスカルメロース、架橋ポリビニルピロリドン、クエン酸、クロスポビドン、システイン、エチルセルロース、ゼラチン、任意に置換されたヒドロキシルプロピルセルロース、任意に置換されたヒドロキシルプロピルメチルセルロース、ラクトース、ステアリン酸マグネシウム、マルチトール、マンニトール、メチオニン、メチルセルロース、メチルパラベン、微結晶セルロース、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、ポビドン、アルファ化デンプン、プロピルパラベン、パルミチン酸レチニル、セラック、二酸化ケイ素、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、クエン酸ナトリウム、グリコール酸ナトリウムデンプン、ソルビトール、デンプン（トウモロコシ）、ステアリン酸、ステアリン酸、スクロース、タルク、二酸化チタン、ビタミンＡ、ビタミンＥ、ビタミンＣ、及びキシリトールが挙げられるが、これらに限定されない。当業者は、賦形剤として有用な様々な剤及び材料に精通している。例えば、例えば、Ａｎｓｅｌ，ｅｔ ａｌ．，Ａｎｓｅｌ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ．Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ：Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ，２００４；Ｇｅｎｎａｒｏ，ｅｔ ａｌ．，Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ．Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ：Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ，２０００；及びＲｏｗｅ，Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ．Ｃｈｉｃａｇｏ，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐｒｅｓｓ，２００５．を参照されたい。いくつかの実施形態では、組成物は、少なくとも２つの異なる薬学的に許容される賦形剤を含む。
本明細書に記載する化合物は、明示的に記載されているか否かに拘わらず、明示的に反対に記載されない限り、塩形態、例えば、薬学的に許容される塩形態で提供または利用されることができる。本明細書で使用する場合、用語「薬学的に許容される塩」とは、妥当な医学的判断の正常な範囲内で、過度の毒性、刺激性、アレルギー応答などを起こさずに、ヒト及び他の動物の組織と接触させて使用するのに適するとともに、合理的な利益／リスク比と釣り合う、本明細書に記載する化合物のこれらの塩を意味する。薬学的に許容される塩は、当該技術分野において周知である。例えば、薬学的に許容される塩は、Ｂｅｒｇｅ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ ６６：１－１９，１９７７ ａｎｄ ｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄ Ｕｓｅ，（Ｅｄｓ．Ｐ．Ｈ．Ｓｔａｈｌ ａｎｄ Ｃ．Ｇ．Ｗｅｒｍｕｔｈ），Ｗｉｌｅｙ－ＶＣＨ，２００８に記載されている。塩は、本明細書に記載する化合物の最終単離及び精製の間にｉｎ ｓｉｔｕで、または、遊離塩基基を好適な有機酸と反応させることにより別個に調製することができる。
本発明の化合物は、薬学的に許容される塩としての調製が可能であるように、イオン性基を有することができる。これらの塩は、無機もしくは有機酸を伴う酸付加塩であることができるか、または、塩は、本発明の化合物の酸性形態の場合においては、無機もしくは有機塩基から調製することができる。いくつかの実施形態では、化合物は、薬学的に許容される酸または塩基の付加生成物として調製した薬学的に許容される塩として調製する、または用いる。酸付加塩を形成するための、塩酸、硫酸、臭化水素酸、酢酸、乳酸、または酒石酸、及び、塩基性塩を形成するための、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化アンモニウム、カフェイン、様々なアミン類などなどの、好適な薬学的に許容される酸及び塩基が、当該技術分野において周知である。適切な塩の調製方法は、当該技術分野において十分に確立されている。
代表的な酸付加塩としては、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩、カンファースルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヨウ化水素酸塩、２－（任意に置換された）ヒドロキシル－エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２－ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３－フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸塩などが挙げられる。代表的なアルカリまたはアルカリ土類金属塩としては、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなど、加えて、無毒性アンモニウム、四級アンモニウム、及びアミンカチオン（アンモニウム、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、エチルアミンなどを含むがこれらに限定されない）が挙げられる。
本明細書で使用する場合、用語「対象」とは、動物界における任意の要素を意味する。いくつかの実施形態では、「対象」とは、任意の成長段階におけるヒトを意味する。いくつかの実施形態では、「対象」とは、ヒト患者を意味する。いくつかの実施形態では、「対象」とは、非ヒト動物を意味する。いくつかの実施形態では、非ヒト動物は、哺乳類（例えば、げっ歯類、マウス、ラット、ウサギ、サル、イヌ、ネコ、ヒツジ、ウシ、霊長類、またはブタ）である。いくつかの実施形態では、対象としては、哺乳類、鳥類、爬虫類、両生類、魚類、または虫が挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、対象はトランスジェニック動物、遺伝子組み換え動物、またはクローンであることができる。
本明細書で使用する場合、用語「剤形」とは、対象への投与のための、化合物（例えば、本発明の化合物）の物理的に別個の単位を意味する。各単位は、所定量の化合物を含有する。いくつかの実施形態では、このような量は、関連する集団に投与した際に、所望の、または有益なアウトカムと相関することが測定されている投与レジメンに従った（即ち、治療投与レジメンを用いる）投与に適切な単位用量（または、その全画分）である。当業者は、特定の対象に投与された治療用組成物または化合物の総量は、１人以上の主治医により決定され、複数の剤形の投与を伴う場合があることを理解する。
本明細書で使用する場合、用語「投与レジメン」とは、通常は期間で区切られる、対象に個別に投与される単位用量（通常は２回以上）のまとまりを意味する。いくつかの実施形態では、所与の治療用化合物（例えば、本発明の化合物）は、推奨される投与レジメンを有し、これは、１回以上の用量を有し得る。いくつかの実施形態では、投与レジメンは、複数の用量を含み、その各々は、同じ長さの時間期間で互いに区切られ、いくつかの実施形態では、投与レジメンは、複数の用量、及び個別の用量を区切る少なくとも２つの異なる時間期間を含む。いくつかの実施形態では、投与レジメン内の全ての用量は、同一の単位用量である。いくつかの実施形態では、投与レジメン内の異なる用量は異なる量である。いくつかの実施形態では、投与レジメンは、第１の投与量での第１用量、続いて、第１の投与量と異なる第２の投与量での、１回以上のさらなる用量を含む。いくつかの実施形態では、投与レジメンは第１の投与量での第１用量、続いて第１の投与量と同じ第２の投与量での、１回以上のさらなる用量を含む。いくつかの実施形態では、投与レジメンは、関連する集団にまたがり投与した際に、所望の、または有益なアウトカムと相関する（即ち、治療用投与レジメンである）。
「治療レジメン」とは、関連する集団にまたがる投与が、所望の、または有益な治療用アウトカムと相関する投与レジメンを意味する。
用語「治療」（加えて、「治療する」または「治療すること」）は、その最も広い意味において、特定の疾患、障害もしくは病状を部分的もしくは完全に寛解、緩和、軽減、阻害する、特定の疾患、障害もしくは病状の開始を部分的もしくは完全に遅延させる、特定の疾患、障害もしくは病状の深刻度を部分的もしくは完全に低下させる、または、特定の疾患、障害もしくは病状の１つ以上の症状、特徴、もしくは原因の発生を部分的もしくは完全に低下させる物質（例えば、本発明の化合物）の任意の投与を意味する。いくつかの実施形態では、そのような治療は、関連疾患、障害もしくは病状の兆候を示さない対象、または疾患、障害もしくは病状の初期徴候のみを示す対象に投与することができる。代替的に、または加えて、いくつかの実施形態では、そのような治療は、関連疾患、障害、または病状のうちの１つ以上の確立された徴候を示す対象の治療に投与することができる。いくつかの実施形態では、治療は、関連する疾患、障害または病状に苦しむと診断された対象におけるものであってよい。いくつかの実施形態では、治療は、関連する疾患、障害または病状の進行のリスク増加と統計的に相関している１つ以上の感受性因子を有するものとして知られている対象におけるものであってよい。
用語「治療に有効な量」とは、治療用投与レジメンに従い、疾患、障害もしくは病状に苦しむ、または、疾患、障害もしくは病状が疑われる集団に投与した際に、当該疾患、障害または病状を治療するのに十分な量を意味する。いくつかの実施形態では、治療に有効な量は、疾患、障害もしくは病状の１つ以上の症状の発生もしくは深刻度を低下させる、または、疾患、障害もしくは病状の１つ以上の症状の開始を遅延させる量である。用語「治療に有効な量」では、実際には、特定の個体で治療の成功が実現されることを必要とされないことを、当業者は理解するであろう。むしろ、治療に有効な量は、そのような治療を必要とする対象に投与した際に、著しい数の対象において、特定の所望される薬理学的応答をもたらす量であることができる。特定の対象は、実際には、「治療に有効な量」に対して「不応」性であり得ると、具体的に理解される。いくつかの実施形態では、治療に有効な量への言及は、１つ以上の特定の組織（例えば、疾患、障害もしくは病状により影響を受ける組織）、または流体（例えば、血液、唾液、血清、汗、涙、尿）で測定した量への言及であることができる。いくつかの実施形態では、治療に有効な量は単回用量で製剤化または投与されることができることを、当業者は理解するであろう。いくつかの実施形態では、治療に有効な量は、例えば、投与レジメンの一部として、複数の用量で製剤化または投与されることができる。
対象への治療として用いるために、本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩を、医薬または獣医学組成物として製剤化することができる。治療される対象、投与方法、及び、所望される治療の種類、例えば、防止、予防、または治療法に応じて、化合物、またはその薬学的に許容される塩は、これらのパラメータに一致する方法で製剤化される。このような技術の要約は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，２１ｓｔ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ，（２００５）；及びＥｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，ｅｄｓ．Ｊ．Ｓｗａｒｂｒｉｃｋ ａｎｄ Ｊ．Ｃ．Ｂｏｙｌａｎ，１９８８－１９９９，Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋに見出すことができ、これらそれぞれは、参照により本明細書に組み込まれている。
組成物は、それぞれ、従来の混合、造粒、または被覆方法に従って調製することができ、本医薬組成物は、約０．１％～約９９％、約５％～約９０％、または、約１％～約２０％（重量％または体積％）の本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩を含有することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載する化合物、またはその薬学的に許容される塩は、合計で、医薬組成物などの組成物の総重量の１～９５％の量で存在することができる。
組成物は、関節内、経口、非経口（例えば静脈内、筋肉内）、直腸、皮膚、皮下、局所、経皮、舌下、経鼻、膣内、膀胱内、尿道内、髄腔内、硬膜外、経耳、または眼内投与、または、注射、吸入、または、鼻、泌尿生殖器、生殖、もしくは口粘膜との直接接触に好適な剤形で提供することができる。したがって、医薬組成物は、例えば、錠剤、カプセル、丸薬、粉末、顆粒、懸濁液、エマルション、溶液、ヒドロゲルを含むゲル、ペースト、軟膏、クリーム、プラスター、飲薬、浸透送達デバイス、座薬、浣腸剤、注射液、インプラント、スプレー、イオン泳動送達に好適な調製物、またはエアゾールの形態であることができる。組成物は、従来の薬務に従って製剤化されることができる。
本明細書で使用する場合、用語「投与」とは、対象または系への、組成物（例えば、化合物、または、本明細書に記載する化合物を含む調製物）の投与を意味する。動物対象（例えばヒト）への投与は、任意の適切な経路によるものであってよい。例えば、いくつかの実施形態では、投与は、気管支（気管支点滴を含む）、頬、経腸、経皮（ｉｎｔｅｒｄｅｒｍａｌ）、動脈内、皮内、胃内、髄内、筋肉内、経鼻、腹腔内、髄腔内、静脈内、心室内、粘膜、鼻内、経口、直腸、皮下、舌下、局所、気管内（気管内点滴を含む）、経皮、膣内、または硝子体内であることができる。
製剤は、全身投与、または局所もしくは局部投与に適した方法で調製することができる。全身用製剤としては、注射（例えば、筋肉内、静脈内、もしくは皮下注射）用に設計されたものが挙げられるか、または、経皮、経粘膜、もしくは経口投与のために調製することができる。製剤は一般に希釈剤を含み、加えて、場合によってはアジュバント、緩衝液、防腐剤などを含む。化合物、またはその薬学的に許容される塩はまた、リポソーム組成物中に、または、マイクロエマルションとして投与することもできる。
注射のために、製剤は、溶液もしくは懸濁液として、または、注射前に液体中で溶液もしくは懸濁液に好適な固体形態として、またはエマルションとして、従来の形態で調製することができる。好適な賦形剤としては例えば、水、生理食塩水、デキストロース、グリセロールなどが挙げられる。このような組成物は、ある量の無毒性補助物質（例えば湿潤剤または乳化剤）、ｐＨ緩衝剤など、例えば、酢酸ナトリウム、モノラウリル酸ソルビタンなどもまた含有することができる。
様々な、薬剤用徐放性系もまた考案されている。例えば、米国特許第５，６２４，６７７号を参照されたい。
全身投与としては、座薬、経皮貼付剤、経粘膜送達、及び経鼻投与の使用といった、比較的非侵襲性の方法もまた挙げることができる。経口投与は、本発明の化合物、または薬学的に許容されるそれらの塩にもまた好適である。好適な形態としては、当該技術分野において理解されるように、シロップ、カプセル、及び錠剤が挙げられる。
本明細書に記載する各化合物、またはその薬学的に許容される塩は、当技術分野において既知の様々な方法で製剤化されることができる。例えば、併用療法の第１剤及び第２剤は、合わせて、または個別に製剤化されることができる。併用療法の他のモダリティを、本明細書に記載する。
個々に、または個別に製剤化された剤を、キットとして合わせてパッケージ化することができる。非限定例としては、例えば、２つの丸薬、丸薬と粉末、座薬とバイアル中の液体、２つの局所用クリームなどを含有するキットが挙げられるが、これらに限定されない。キットは、粉末形態を再構成するためのバイアル、注射用シリンジ、カスタマイズされたＩＶデリバリーシステム、吸入器などといった、対象に単位用量を投与することを補助する任意の構成要素を含むことができる。加えて、単位用量キットは、組成物の調製または投与のための説明書を含有することができる。キットは、ある対象用の単回使用単位用量、（一定濃度で、もしくは、治療が進行するにつれ、個別の化合物、もしくはその薬学的に許容される塩の効能が変化する）特定の対象用の複数回使用として製造されてもよく、または、キットは、複数の対象への投与に好適な複数回用量（バルクパッケージング）を含有してもよい。キットの構成要素は、カートン、ブリスターパック、ボトル、チューブなどに組み立てることができる。
経口使用のための配合物は、薬学的に許容される無毒性賦形剤との混合物中に活性成分（複数可）を含有する錠剤を含む。これらの賦形剤は、例えば、不活性希釈剤または充填剤（例えば、スクロース、ソルビトール、糖、マンニトール、微結晶性セルロース、ジャガイモデンプンを含むデンプン、炭酸カルシウム、塩化ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、またはリン酸ナトリウム）；造粒剤及び崩壊剤（例えば、微結晶性セルロースを含むセルロース誘導体、ジャガイモデンプンを含むデンプン、クロスカルメロースナトリウム、アルギン酸塩、またはアルギニン酸）；結合剤（例えば、スクロース、グルコース、ソルビトール、アカシア、アルギニン酸、アルギン酸ナトリウム、ゼラチン、デンプン、α化デンプン、微結晶性セルロース、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、任意に置換されたヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチルセルロース、ポリビニルピロリドン、またはポリエチレングリコール）；ならびに平滑剤、滑剤、及び抗接着剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸亜鉛、ステアリン酸、シリカ、硬化植物油、またはタルク）であり得る。他の薬学的に許容される賦形剤は、着色剤、香味剤、可塑剤、湿潤剤、緩衝剤などであり得る。
２つ以上の化合物は錠剤、カプセル、もしくは他のビヒクル中で混合することができる、または分画することができる。一例において、第１の化合物は錠剤の内側に含有され、第２の化合物は外側に存在し、第２の化合物の実質的部分が第１の化合物の放出前に放出される。
経口使用のための製剤は、咀嚼錠として提供され得るか、活性成分が、不活性固体希釈剤（例えば、バレイショデンプン、ラクトース、微結晶セルロース、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、もしくはカオリン）と混合される硬性ゼラチンカプセルとして、または活性成分が、水または油培養液、例えば、ピーナッツ油、流動パラフィン、もしくはオリーブ油と混合され得る軟性ゼラチンカプセルとしても提示される。粉末、顆粒、及びペレットは、例えばミキサー、流動床装置、または噴霧乾燥装置を用いる従来方式にて、錠剤及びカプセルの下で、上述した成分を用いて調製することができる。
溶解または拡散制御放出は、化合物の錠剤、カプセル、ペレット、もしくは顆粒形成の適切なコーティングにより、または、化合物、もしくはその薬学的に許容される塩を適切なマトリックスに組み込むことにより実現することができる。徐放性コーティングは、上述したコーティング物質、または、例えば、セラック、蜜蝋、グリコワックス、ヒマシワックス、カルナウバワックス、ステアリルアルコール、モノステアリン酸グリセリル、ジステアリン酸グリセリル、パルミトステアリン酸グリセロール、エチルセルロース、アクリル樹脂、ｄｌ－ポリ乳酸、酢酸酪酸セルロース、ポリ塩化ビニル、ポリ酢酸ビニル、ビニルピロリドン、ポリエチレン、ポリメタクリレート、メチルメタクリレート、２－（任意に置換された）ヒドロキシルメタクリレート、メタクリレートヒドロゲル、１，３－ブチレングリコール、エチレングリコールメタクリレート、もしくはポリエチレングリコールのうちの１つ以上を含むことができる。徐放性マトリックス製剤において、マトリックス材料としては、例えば、水和メチルセルロース、カルナウバワックス及びステアリルアルコール、カーボポール９３４、シリコーン、トリステアリン酸グリセリル、アクリル酸メチル－メタクリル酸メチル、ポリ塩化ビニル、ポリエチレン、またはハロゲン化フルオロカーボンもまた挙げることができる。
本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩、及び組成物が経口よる投与のために組み込まれ得る液体形態としては、水溶液、好適に風味付けされたシロップ、水性または油性懸濁液、及び綿実油、ゴマ油、ココナッツ油、またはピーナッツ油などの食用油で風味付けされた乳剤、ならびにエリキシル剤及び類似の薬学的ビヒクルが挙げられる。
一般に、ヒトに投与される場合、本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩のいずれかの経口用量は、化合物の性質に左右され、当業者により速やかに決定することができる。用量は例えば、約０．００１ｍｇ～約２０００ｍｇ／日、約１ｍｇ～約１０００ｍｇ／日、約５ｍｇ～約５００ｍｇ／日、約１００ｍｇ～約１５００ｍｇ／日、約５００ｍｇ～約１５００ｍｇ／日、約５００ｍｇ～約２０００ｍｇ／日、またはこれらの任意の範囲変数であってよい。
番号付けした実施形態
［１］ 式Ｉの構造を有する化合物、またはその薬学的に許容される塩：
Figure 2023541236003319
 ［式中、点線は０、１、２、３、または４個の非隣接二重結合を示し、
Ａは－Ｎ（ＨまたはＣＨ３）Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）－［式中、アミノ窒素は、－ＣＨ（Ｒ１０）－、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または、任意に置換された５～１０員のヘテロアリーレンの炭素原子に結合している。］であり、
Ｂは、－ＣＨ（Ｒ９）－または＞Ｃ＝ＣＲ９Ｒ９’［式中、炭素は、－Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）－、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または５～６員のヘテロアリーレンのカルボニル炭素に結合する。］であり、
Ｇは、任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルキレン、任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルケニレン、任意に置換されたＣ１－Ｃ４ヘテロアルキレン、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－ＣＨ（Ｒ６）－［式中、Ｃは－Ｃ（Ｒ７Ｒ８）－に結合している。］、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－ＣＨ（Ｒ６）－［式中、Ｃは－Ｃ（Ｒ７Ｒ８）－に結合している。］、任意に置換されたＣ１－Ｃ４ヘテロアルキレン、または３～８員のヘテロアリーレンであり、
Ｌは存在しないか、またはリンカーであり、
Ｗは、カルボジイミド、オキサゾリン、チアゾリン、クロロエチル尿素、クロロエチルチオ尿素、クロロエチルカルバメート、クロロエチルチオカルバメート、アジリジン、トリフルオロメチルケトン、ボロン酸、ボロン酸エステル、Ｎ－エトキシカルボニル－２－エトキシ－１，２－ジヒドロキノリン（ＥＥＤＱ）、イソＥＥＤＱもしくは他のＥＥＤＱ誘導体、エポキシド、オキサゾリウム、またはグリカールを含む架橋基であり、
Ｘ１は、任意に置換されたＣ１－Ｃ２アルキレン、ＮＲ、Ｏ、またはＳ（Ｏ）ｎであり、
Ｘ２はＯまたはＮＨであり、
Ｘ３はＮまたはＣＨであり、
ｎは、０、１、または２であり、
Ｒは、水素、シアノ、任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルキル、任意に置換されたＣ２－Ｃ４アルケニル、任意に置換されたＣ２－Ｃ４アルキニル、Ｃ（Ｏ）Ｒ’、Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、Ｓ（Ｏ）Ｒ’、Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、またはＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）２であり、
各Ｒ’は独立して、Ｈまたは任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルキルであり、
Ｙ１は、Ｃ、ＣＨ、またはＮであり、
Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４、及びＹ７は独立して、ＣまたはＮであり、
Ｙ５は、ＣＨ、ＣＨ２、またはＮであり、
Ｙ６は、Ｃ（Ｏ）、ＣＨ、ＣＨ２、またはＮであり、
Ｒ１は、シアノ、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルケニル、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６～１０員のアリール、または、任意に置換された５～１０員のヘテロアリールであるか、あるいは、
Ｒ１及びＲ２は、それらが結合する原子と共に組み合わさり、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ２は、存在しないか、水素、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルケニル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルキニル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６員のアリール、任意に置換された５または６員のヘテロアリールであり、Ｒ３は存在しないか、あるいは、
Ｒ２及びＲ３は、それらが結合する原子と組み合わさり、任意に置換された３～８員のシクロアルキルまたは任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ４は存在しないか、水素、ハロゲン、シアノ、または、１～３個のハロゲンで任意に置換されたメチルであり、
Ｒ５は、水素、ハロゲンで任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルキル、シアノ、ヒドロキシ、またはＣ１－Ｃ４アルコキシ、シクロプロピル、またはシクロブチルであり、
Ｒ６は水素またはメチルであり、Ｒ７は水素、ハロゲン、または、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキルであるか、あるいは、
Ｒ６及びＲ７は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ８は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルコキシル、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルケニル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルキニル、任意に置換された３～８員のシクロアルキル、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された５～１０員のヘテロアリール、または、任意に置換された６～１０員のアリールであるか、あるいは、
Ｒ７及びＲ８は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、Ｃ＝ＣＲ７’Ｒ８’；Ｃ＝Ｎ（ＯＨ）、Ｃ＝Ｎ（Ｏ－Ｃ１－Ｃ３アルキル）、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｃ＝ＮＨ、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ７ａ及びＲ８ａは独立して、水素、ハロ、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキルであるか、または、それらが結合する炭素と組み合わさり、カルボニルを形成し、
Ｒ７’は、水素、ハロゲン、または任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキルであり、Ｒ８’は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルコキシル、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルケニル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルキニル、任意に置換された３～８員のシクロアルキル、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された５～１０員のヘテロアリール、または、任意に置換された６～１０員のアリールであるか、あるいは、
Ｒ７’及びＲ８’は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ９は、水素、Ｆ、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルであるか、あるいは、
Ｒ９及びＬは、それらが結合する原子と共に組み合わさり、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ９’は、水素または任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキルであり、
Ｒ１０は、水素、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ、またはＣ１－Ｃ３アルキルであり、
Ｒ１０ａは、水素またはハロであり、
Ｒ１１は、水素またはＣ１－Ｃ３アルキルであり、かつ、
Ｒ３４は、水素またはＣ１－Ｃ３アルキルである。］。
［２］Ｇ が、任意に置換されたＣ１－Ｃ４ヘテロアルキレンである、段落［１］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［３］ 上記化合物が式Ｉａの構造を有する、段落［１］または［２］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩：
Figure 2023541236003320
 ［式中、点線は０、１、２、３、または４個の非隣接二重結合を示し、
Ａは－Ｎ（ＨまたはＣＨ３）Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）－［式中、アミノ窒素は、－ＣＨ（Ｒ１０）－、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または、任意に置換された５～６員のヘテロアリーレンの炭素原子に結合している。］であり、
Ｂは、－ＣＨ（Ｒ９）－［式中、炭素は、－Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）－、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または５～６員のヘテロアリーレンのカルボニル炭素に結合している。］であり、
Ｌは存在しないか、またはリンカーであり、
Ｗは、カルボジイミド、オキサゾリン、チアゾリン、クロロエチル尿素、クロロエチルチオ尿素、クロロエチルカルバメート、クロロエチルチオカルバメート、アジリジン、トリフルオロメチルケトン、ボロン酸、ボロン酸エステル、Ｎ－エトキシカルボニル－２－エトキシ－１，２－ジヒドロキノリン（ＥＥＤＱ）、イソＥＥＤＱもしくは他のＥＥＤＱ誘導体、エポキシド、オキサゾリウム、またはグリカールを含む架橋基であり、
Ｘ２はＯまたはＮＨであり、
Ｘ３はＮまたはＣＨであり、
ｎは、０、１、または２であり、
Ｒは、水素、シアノ、任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルキル、任意に置換されたＣ２－Ｃ４アルケニル、任意に置換されたＣ２－Ｃ４アルキニル、Ｃ（Ｏ）Ｒ’、Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、Ｓ（Ｏ）Ｒ’、Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、またはＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）２であり、
各Ｒ’は独立して、Ｈまたは任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルキルであり、
Ｙ１は、Ｃ、ＣＨ、またはＮであり、
Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４、及びＹ７は独立して、ＣまたはＮであり、
Ｙ５及びＹ６は独立して、ＣＨまたはＮであり、
Ｒ１は、シアノ、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルケニル、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６～１０員のアリール、または、任意に置換された５～１０員のヘテロアリールであり、
Ｒ２は、水素、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルケニル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６員のアリール、任意に置換された５または６員のヘテロアリールであり、Ｒ３は存在しないか、あるいは、
Ｒ２及びＲ３は、それらが結合する原子と組み合わさり、任意に置換された３～８員のシクロアルキルまたは任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ４は存在しないか、水素、ハロゲン、シアノ、または、１～３個のハロゲンで任意に置換されたメチルであり、
Ｒ５は、水素、ハロゲンで任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルキル、シアノ、ヒドロキシ、またはＣ１－Ｃ４アルコキシ、シクロプロピル、またはシクロブチルであり、
Ｒ６は水素またはメチルであり、Ｒ７は水素、ハロゲン、または、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキルであるか、あるいは、
Ｒ６及びＲ７は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ８は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルコキシル、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルケニル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルキニル、任意に置換された３～８員のシクロアルキル、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された５～１０員のヘテロアリール、または、任意に置換された６～１０員のアリールであるか、あるいは、
Ｒ７及びＲ８は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、Ｃ＝ＣＲ７’Ｒ８’；Ｃ＝Ｎ（ＯＨ）、Ｃ＝Ｎ（Ｏ－Ｃ１－Ｃ３アルキル）、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｃ＝ＮＨ、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ７’は、水素、ハロゲン、または任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキルであり、Ｒ８’は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルコキシル、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルケニル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルキニル、任意に置換された３～８員のシクロアルキル、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された５～１０員のヘテロアリール、または、任意に置換された６～１０員のアリールであるか、あるいは、
Ｒ７’及びＲ８’は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ９は、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルであり、
Ｒ１０は、水素、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ、またはＣ１－Ｃ３アルキルであり、かつ、
Ｒ１１は、水素またはＣ１－Ｃ３アルキルである。］。
［４］ Ｘ２がＮＨである、段落［１］～［３］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［５］ Ｘ３がＣＨである、段落［１］～［４］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［６］ Ｒ１１が水素である、段落［１］～［５］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［７］ Ｒ１１がＣ１－Ｃ３アルキルである、段落［１］～［５］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［８］ Ｒ１１がメチルである、段落［７］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［９］ 化合物が式Ｉｂの構造を有する、段落［１］～［６］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩：
Figure 2023541236003321
 ［式中、点線は０、１、２、３、または４個の非隣接二重結合を示し、
Ａは－Ｎ（ＨまたはＣＨ３）Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）－［式中、アミノ窒素は、－ＣＨ（Ｒ１０）－、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または、任意に置換された５～６員のヘテロアリーレンの炭素原子に結合している。］であり、
Ｂは、－ＣＨ（Ｒ９）－［式中、炭素は、－ＮＨＣ（Ｏ）－、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または５～６員のヘテロアリーレンのカルボニル炭素に結合している。］であり、
Ｌは存在しないか、またはリンカーであり、
Ｗは、カルボジイミド、オキサゾリン、チアゾリン、クロロエチル尿素、クロロエチルチオ尿素、クロロエチルカルバメート、クロロエチルチオカルバメート、アジリジン、トリフルオロメチルケトン、ボロン酸、ボロン酸エステル、Ｎ－エトキシカルボニル－２－エトキシ－１，２－ジヒドロキノリン（ＥＥＤＱ）、イソＥＥＤＱもしくは他のＥＥＤＱ誘導体、エポキシド、オキサゾリウム、またはグリカールを含む架橋基であり、
ｎは、０、１、または２であり、
Ｒは、水素、シアノ、任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルキル、任意に置換されたＣ２－Ｃ４アルケニル、任意に置換されたＣ２－Ｃ４アルキニル、Ｃ（Ｏ）Ｒ’、Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、Ｓ（Ｏ）Ｒ’、Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、またはＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）２であり、
各Ｒ’は独立して、Ｈまたは任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルキルであり、
Ｙ１は、Ｃ、ＣＨ、またはＮであり、
Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４、及びＹ７は独立して、ＣまたはＮであり、
Ｙ５及びＹ６は独立して、ＣＨまたはＮであり、
Ｒ１は、シアノ、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルケニル、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６～１０員のアリール、または、任意に置換された５～１０員のヘテロアリールであり、
Ｒ２は、水素、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルケニル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６員のアリール、任意に置換された５または６員のヘテロアリールであり、Ｒ３は存在しないか、あるいは、
Ｒ２及びＲ３は、それらが結合する原子と組み合わさり、任意に置換された３～８員のシクロアルキルまたは任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ４は存在しないか、水素、ハロゲン、シアノ、または、１～３個のハロゲンで任意に置換されたメチルであり、
Ｒ５は、水素、ハロゲンで任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルキル、シアノ、ヒドロキシ、またはＣ１－Ｃ４アルコキシ、シクロプロピル、またはシクロブチルであり、
Ｒ６は水素またはメチルであり、Ｒ７は水素、ハロゲン、または、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキルであるか、あるいは、
Ｒ６及びＲ７は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ８は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルコキシル、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルケニル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルキニル、任意に置換された３～８員のシクロアルキル、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された５～１０員のヘテロアリール、または、任意に置換された６～１０員のアリールであるか、あるいは、
Ｒ７及びＲ８は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、Ｃ＝ＣＲ７’Ｒ８’；Ｃ＝Ｎ（ＯＨ）、Ｃ＝Ｎ（Ｏ－Ｃ１－Ｃ３アルキル）、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｃ＝ＮＨ、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ７’は、水素、ハロゲン、または任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキルであり、Ｒ８’は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルコキシル、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルケニル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルキニル、任意に置換された３～８員のシクロアルキル、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された５～１０員のヘテロアリール、または、任意に置換された６～１０員のアリールであるか、あるいは、
Ｒ７’及びＲ８’は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ９は、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルであり、かつ、
Ｒ１０は、水素、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ、またはＣ１－Ｃ３アルキルである。］。
［１０］ Ｘ１が、任意に置換されたＣ１－Ｃ２アルキレンである、段落［１］～［９］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［１１］ Ｘ１がメチレンである、段落［１０］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［１２］ Ｒ５が水素である、段落［１］～［１１］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［１３］ Ｒ５が、ハロゲンで任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルキルである、段落［１］～［１１］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［１４］ Ｒ５がメチルである、段落［１３］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［１５］ Ｙ４がＣである、段落［１］～［１４］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［１６］ Ｒ４が水素である、段落［１］～［１５］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［１７］ Ｙ５がＣＨである、段落［１］～［１６］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［１８］ Ｙ６がＣＨである、段落［１］～［１７］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［１９］ Ｙ１がＣである、段落［１］～［１８］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［２０］ Ｙ２がＣである、段落［１］～［１９］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［２１］Ｙ３がＮである、段落［１］～［２０］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［２２］Ｒ３が存在しない、段落［１］～［２１］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［２３］Ｙ７がＣである、段落［１］～［２２］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［２４］化合物が式Ｉｃの構造を有する、段落［１］～［６］、または［９］～［２３］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩：
Figure 2023541236003322
 ［式中、Ａは－Ｎ（ＨまたはＣＨ３）Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）－［式中、アミノ窒素は、－ＣＨ（Ｒ１０）－、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または、任意に置換された５～６員のヘテロアリーレンの炭素原子に結合している。］であり、
Ｂは、－ＣＨ（Ｒ９）－［式中、炭素は、－ＮＨＣ（Ｏ）－、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または５～６員のヘテロアリーレンのカルボニル炭素に結合している。］であり、
Ｌは存在しないか、またはリンカーであり、
Ｗは、カルボジイミド、オキサゾリン、チアゾリン、クロロエチル尿素、クロロエチルチオ尿素、クロロエチルカルバメート、クロロエチルチオカルバメート、アジリジン、トリフルオロメチルケトン、ボロン酸、ボロン酸エステル、Ｎ－エトキシカルボニル－２－エトキシ－１，２－ジヒドロキノリン（ＥＥＤＱ）、イソＥＥＤＱもしくは他のＥＥＤＱ誘導体、エポキシド、オキサゾリウム、またはグリカールを含む架橋基であり、
Ｒ１は、シアノ、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルケニル、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６～１０員のアリール、または、任意に置換された５～１０員のヘテロアリールであり、
Ｒ２は、水素、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルケニル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６員のアリール、任意に置換された５または６員のヘテロアリールであり、Ｒ３は存在しないか、あるいは、
Ｒ２及びＲ３は、それらが結合する原子と組み合わさり、任意に置換された３～８員のシクロアルキルまたは任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ５は、水素、ハロゲンで任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルキル、シアノ、ヒドロキシ、またはＣ１－Ｃ４アルコキシ、シクロプロピル、またはシクロブチルであり、
Ｒ６は水素またはメチルであり、Ｒ７は水素、ハロゲン、または、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキルであるか、あるいは、
Ｒ６及びＲ７は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ８は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルコキシル、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルケニル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルキニル、任意に置換された３～８員のシクロアルキル、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された５～１０員のヘテロアリール、または、任意に置換された６～１０員のアリールであるか、あるいは、
Ｒ７及びＲ８は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、Ｃ＝ＣＲ７’Ｒ８’；Ｃ＝Ｎ（ＯＨ）、Ｃ＝Ｎ（Ｏ－Ｃ１－Ｃ３アルキル）、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｃ＝ＮＨ、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ７’は、水素、ハロゲン、または任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキルであり、Ｒ８’は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルコキシル、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルケニル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルキニル、任意に置換された３～８員のシクロアルキル、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された５～１０員のヘテロアリール、または、任意に置換された６～１０員のアリールであるか、あるいは、
Ｒ７’及びＲ８’は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ９は、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルであり、かつ、
Ｒ１０は、水素、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ、またはＣ１－Ｃ３アルキルである。］。
［２５］Ｒ６が水素である、段落［１］～［２４］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［２６］Ｒ２が水素、シアノ、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキルである、段落［１］～［２５］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［２７］ Ｒ２が任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキルである、段落［２６］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［２８］ Ｒ２がエチルである、段落［２７］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［２９］Ｒ７が、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキルである、段落［１］～［２８］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［３０］Ｒ７がＣ１－Ｃ３アルキルである、段落［２９］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［３１］Ｒ８が、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキルである、段落［１］～［３０］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［３２］Ｒ８がＣ１－Ｃ３アルキルである、段落［３１］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［３３］化合物が式Ｉｄの構造を有する、段落［１］～［３２］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩：
Figure 2023541236003323
 ［式中、Ａは－Ｎ（ＨまたはＣＨ３）Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）－［式中、アミノ窒素は、－ＣＨ（Ｒ１０）－、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または、任意に置換された５～６員のヘテロアリーレンの炭素原子に結合している。］であり、
Ｂは、－ＣＨ（Ｒ９）－［式中、炭素は、－ＮＨＣ（Ｏ）－、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または５～６員のヘテロアリーレンのカルボニル炭素に結合している。］であり、
Ｌは存在しないか、またはリンカーであり、
Ｗは、カルボジイミド、オキサゾリン、チアゾリン、クロロエチル尿素、クロロエチルチオ尿素、クロロエチルカルバメート、クロロエチルチオカルバメート、アジリジン、トリフルオロメチルケトン、ボロン酸、ボロン酸エステル、Ｎ－エトキシカルボニル－２－エトキシ－１，２－ジヒドロキノリン（ＥＥＤＱ）、イソＥＥＤＱもしくは他のＥＥＤＱ誘導体、エポキシド、オキサゾリウム、またはグリカールを含む架橋基であり、
Ｒ１は、シアノ、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルケニル、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６～１０員のアリール、または、任意に置換された５～１０員のヘテロアリールであり、
Ｒ２は、Ｃ１－Ｃ６アルキルまたは３～６員のシクロアルキルであり、
Ｒ７は、Ｃ１－Ｃ３アルキルであり、
Ｒ８は、Ｃ１－Ｃ３アルキルであり、かつ、
Ｒ９は、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルである。］。
［３４］Ｒ１が５～１０員のヘテロアリールである、段落［１］～［３３］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［３５］Ｒ１が、任意に置換された６員のアリール、または任意に置換された６員のヘテロアリールである、段落［３４］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［３６］化合物が式Ｉｅの構造を有する、段落［１］～［３５］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩：
Figure 2023541236003324
 ［式中、Ａは－Ｎ（ＨまたはＣＨ３）Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）－［式中、アミノ窒素は、－ＣＨ（Ｒ１０）－、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または、任意に置換された５～６員のヘテロアリーレンの炭素原子に結合している。］であり、
Ｂは、－ＣＨ（Ｒ９）－［式中、炭素は、－ＮＨＣ（Ｏ）－、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または５～６員のヘテロアリーレンのカルボニル炭素に結合している。］であり、
Ｌは存在しないか、またはリンカーであり、
Ｗは、カルボジイミド、オキサゾリン、チアゾリン、クロロエチル尿素、クロロエチルチオ尿素、クロロエチルカルバメート、クロロエチルチオカルバメート、アジリジン、トリフルオロメチルケトン、ボロン酸、ボロン酸エステル、Ｎ－エトキシカルボニル－２－エトキシ－１，２－ジヒドロキノリン（ＥＥＤＱ）、イソＥＥＤＱもしくは他のＥＥＤＱ誘導体、エポキシド、オキサゾリウム、またはグリカールを含む架橋基であり、
Ｒ２は、Ｃ１－Ｃ６アルキルまたは３～６員のシクロアルキルであり、
Ｒ７は、Ｃ１－Ｃ３アルキルであり、
Ｒ８は、Ｃ１－Ｃ３アルキルであり、かつ、
Ｒ９は、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルであり、
Ｘｅ及びＸｆは独立して、ＮまたはＣＨであり、かつ、
Ｒ１２は、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキルもしくは任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルである。］。
［３７］ＸｅがＮであり、ＸｆがＣＨである、段落［３６］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［３８］ＸｅがＣＨであり、ＸｆがＮである、段落［３６］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［３９］Ｒ１２が、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキルである、段落［３６］～［３８］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［４０］ Ｒ１２が
Figure 2023541236003325
 である、段落［３６］～［３９］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［４１］ 上記化合物が式ＶＩの構造を有する、段落［１］または［２］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩：
Figure 2023541236003326
 ［式中、点線は０、１、２、３、または４個の非隣接二重結合を示し、
Ａは－Ｎ（ＨまたはＣＨ３）Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）－［式中、アミノ窒素は、－ＣＨ（Ｒ１０）－、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または、任意に置換された５～１０員のヘテロアリーレンの炭素原子に結合している。］であり、
Ｂは、－ＣＨ（Ｒ９）－または＞Ｃ＝ＣＲ９Ｒ９’［式中、炭素は、－Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）－、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または５～６員のヘテロアリーレンのカルボニル炭素に結合する。］であり、
Ｇは、任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルキレン、任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルケニレン、任意に置換されたＣ１－Ｃ４ヘテロアルキレン、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－ＣＨ（Ｒ６）－［式中、Ｃは－Ｃ（Ｒ７Ｒ８）－に結合している。］、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－ＣＨ（Ｒ６）－［式中、Ｃは－Ｃ（Ｒ７Ｒ８）－に結合している。］、任意に置換されたＣ１－Ｃ４ヘテロアルキレン、または３～８員のヘテロアリーレンであり、
Ｌは存在しないか、またはリンカーであり、
Ｗは、カルボジイミド、オキサゾリン、チアゾリン、クロロエチル尿素、クロロエチルチオ尿素、クロロエチルカルバメート、クロロエチルチオカルバメート、アジリジン、トリフルオロメチルケトン、ボロン酸、ボロン酸エステル、Ｎ－エトキシカルボニル－２－エトキシ－１，２－ジヒドロキノリン（ＥＥＤＱ）、イソＥＥＤＱもしくは他のＥＥＤＱ誘導体、エポキシド、オキサゾリウム、またはグリカールを含む架橋基であり、
Ｘ１は、任意に置換されたＣ１－Ｃ２アルキレン、ＮＲ、Ｏ、またはＳ（Ｏ）ｎであり、
Ｘ２はＯまたはＮＨであり、
Ｘ３はＮまたはＣＨであり、
ｎは、０、１、または２であり、
Ｒは、水素、シアノ、任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルキル、任意に置換されたＣ２－Ｃ４アルケニル、任意に置換されたＣ２－Ｃ４アルキニル、Ｃ（Ｏ）Ｒ’、Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、Ｓ（Ｏ）Ｒ’、Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、またはＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）２であり、
各Ｒ’は独立して、Ｈまたは任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルキルであり、
Ｙ１は、Ｃ、ＣＨ、またはＮであり、
Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４、及びＹ７は独立して、ＣまたはＮであり、
Ｙ５は、ＣＨ、ＣＨ２、またはＮであり、
Ｙ６は、Ｃ（Ｏ）、ＣＨ、ＣＨ２、またはＮであり、
Ｒ２は、存在しないか、水素、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルケニル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルキニル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６員のアリール、任意に置換された５または６員のヘテロアリールであり、Ｒ３は存在しないか、あるいは、
Ｒ２及びＲ３は、それらが結合する原子と組み合わさり、任意に置換された３～８員のシクロアルキルまたは任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ４は存在しないか、水素、ハロゲン、シアノ、または、１～３個のハロゲンで任意に置換されたメチルであり、
Ｒ５は、水素、ハロゲンで任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルキル、シアノ、ヒドロキシ、またはＣ１－Ｃ４アルコキシ、シクロプロピル、またはシクロブチルであり、
Ｒ６は水素またはメチルであり、Ｒ７は水素、ハロゲン、または、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキルであるか、あるいは、
Ｒ６及びＲ７は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ８は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルコキシル、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルケニル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルキニル、任意に置換された３～８員のシクロアルキル、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された５～１０員のヘテロアリール、または、任意に置換された６～１０員のアリールであるか、あるいは、
Ｒ７及びＲ８は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、Ｃ＝ＣＲ７’Ｒ８’；Ｃ＝Ｎ（ＯＨ）、Ｃ＝Ｎ（Ｏ－Ｃ１－Ｃ３アルキル）、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｃ＝ＮＨ、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ７ａ及びＲ８ａは独立して、水素、ハロ、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキルであるか、または、それらが結合する炭素と組み合わさり、カルボニルを形成し、
Ｒ７’は、水素、ハロゲン、または任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキルであり、Ｒ８’は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルコキシル、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルケニル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルキニル、任意に置換された３～８員のシクロアルキル、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された５～１０員のヘテロアリール、または、任意に置換された６～１０員のアリールであるか、あるいは、
Ｒ７’及びＲ８’は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ９は、水素、Ｆ、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルであるか、あるいは、
Ｒ９及びＬは、それらが結合する原子と共に組み合わさり、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ９’は、水素または任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキルであり、
Ｒ１０は、水素、ハロ、ヒドロキシ、Ｃ１－Ｃ３アルコキシ、またはＣ１－Ｃ３アルキルであり、
Ｒ１０ａは、水素またはハロであり、
Ｒ１１は、水素またはＣ１－Ｃ３アルキルであり、
Ｒ３４は、水素またはＣ１－Ｃ３アルキルであり、かつ、
Ｘｅ及びＸｆは独立して、ＮまたはＣＨである。］。
［４２］上記化合物が式ＶＩａの構造を有する、段落［４１］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩：
Figure 2023541236003327
 ［式中、Ａは、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または、任意に置換された５～６員のヘテロアリーレンであり、
Ｂは、－ＣＨ（Ｒ９）－［式中、炭素は、－ＮＨＣ（Ｏ）－、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または５～６員のヘテロアリーレンのカルボニル炭素に結合している。］であり、
Ｌは存在しないか、またはリンカーであり、
Ｗは、カルボジイミド、オキサゾリン、チアゾリン、クロロエチル尿素、クロロエチルチオ尿素、クロロエチルカルバメート、クロロエチルチオカルバメート、アジリジン、トリフルオロメチルケトン、ボロン酸、ボロン酸エステル、Ｎ－エトキシカルボニル－２－エトキシ－１，２－ジヒドロキノリン（ＥＥＤＱ）、イソＥＥＤＱもしくは他のＥＥＤＱ誘導体、エポキシド、オキサゾリウム、またはグリカールを含む架橋基であり、
Ｘ１は、任意に置換されたＣ１－Ｃ２アルキレン、ＮＲ、Ｏ、またはＳ（Ｏ）ｎであり、
Ｘ２はＯまたはＮＨであり、
ｎは、０、１、または２であり、
Ｒは、水素、シアノ、任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルキル、任意に置換されたＣ２－Ｃ４アルケニル、任意に置換されたＣ２－Ｃ４アルキニル、Ｃ（Ｏ）Ｒ’、Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、Ｓ（Ｏ）Ｒ’、Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、またはＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）２であり、
各Ｒ’は独立して、Ｈまたは任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルキルであり、
Ｒ２は、Ｃ１－Ｃ６アルキルまたは３～６員のシクロアルキルであり、
Ｒ７は、Ｃ１－Ｃ３アルキルであり、
Ｒ８は、Ｃ１－Ｃ３アルキルであり、かつ、
Ｒ９は、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルであり、
Ｘｅ及びＸｆは独立して、ＮまたはＣＨであり、
Ｒ１１は、水素またはＣ１－Ｃ３アルキルであり、かつ、
Ｒ２１は、水素またはＣ１－Ｃ３アルキルである。］。
［４３］ 上記化合物が式ＶＩｂの構造を有する、段落［４１］または［４２］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩：
Figure 2023541236003328
 ［式中、Ａは、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または、任意に置換された５～６員のヘテロアリーレンであり、
Ｂは、－ＣＨ（Ｒ９）－［式中、炭素は、－ＮＨＣ（Ｏ）－、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または５～６員のヘテロアリーレンのカルボニル炭素に結合している。］であり、
Ｌは存在しないか、またはリンカーであり、
Ｗは、カルボジイミド、オキサゾリン、チアゾリン、クロロエチル尿素、クロロエチルチオ尿素、クロロエチルカルバメート、クロロエチルチオカルバメート、アジリジン、トリフルオロメチルケトン、ボロン酸、ボロン酸エステル、Ｎ－エトキシカルボニル－２－エトキシ－１，２－ジヒドロキノリン（ＥＥＤＱ）、イソＥＥＤＱもしくは他のＥＥＤＱ誘導体、エポキシド、オキサゾリウム、またはグリカールを含む架橋基であり、
Ｒ９は、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルであり、
Ｘｅ及びＸｆは独立して、ＮまたはＣＨである。］。
［４４］ Ａが、任意に置換された６員のアリーレンである、段落［１］～［４３］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［４５］ Ａが以下の構造を有する、段落［４４］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩：
Figure 2023541236003329
 ［式中、Ｒ１３は水素、ヒドロキシ、アミノ、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、または任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキルである。］。
［４６］ Ｒ１３が水素である、段落［４５］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［４７］ Ｒ１３がヒドロキシである、段落［４５］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［４８］ Ｂが－ＣＨＲ９－である、段落［１］～［４７］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［４９］Ｒ９が、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、または任意に置換された３～６員のシクロアルキルである、段落［４８］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［５０］ Ｒ９が
Figure 2023541236003330
 である、段落［４９］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［５１］ Ｒ９が
Figure 2023541236003331
 である、段落［５０］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［５２］ Ｂが、任意に置換された６員のアリーレンである、段落［１］～［４７］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［５３］ Ｂが６員のアリーレンである、［５２］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［５４］ Ｂが
Figure 2023541236003332
 である、段落［５３］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［５５］ Ｒ７がメチルである、段落［１］～［５４］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［５６］ Ｒ８がメチルである、段落［１］～［５５］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［５７］ 上記リンカーが式ＩＩの構造である、段落［１］～［５６］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩：
Ａ１－（Ｂ１）ｆ－（Ｃ１）ｇ－（Ｂ２）ｈ－（Ｄ１）－（Ｂ３）ｉ－（Ｃ２）ｊ－（Ｂ４）ｋ－Ａ２
式ＩＩ
［式中、Ａ１は、リンカーとＢとの間の結合であり；Ａ２は、Ｗとリンカーとの間の結合であり；Ｂ１、Ｂ２、Ｂ３、及びＢ４はそれぞれ独立して、任意に置換されたＣ１－Ｃ２アルキレン、任意に置換されたＣ１－Ｃ３ヘテロアルキレン、Ｏ、Ｓ、及びＮＲＮから選択され；ＲＮは、水素、任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルキル、任意に置換されたＣ２－Ｃ４アルケニル、任意に置換されたＣ２－Ｃ４アルキニル、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６～１０員のアリール、または、任意に置換されたＣ１－Ｃ７ヘテロアルキルであり；Ｃ１及びＣ２はそれぞれ独立して、カルボニル、チオカルボニル、スルホニル、またはホスホリルから選択され；ｆ、ｇ、ｈ、ｉ、ｊ、及びｋはそれぞれ独立して、０または１であり；Ｄ１は、任意に置換されたＣ１－Ｃ１０アルキレン、任意に置換されたＣ２－Ｃ１０アルケニレン、任意に置換されたＣ２－Ｃ１０アルキニレン、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された５～１０員のヘテロアリーレン、任意に置換された３～８員のシクロアルキレン、任意に置換された６～１０員のアリーレン、任意に置換されたＣ２－Ｃ１０ポリエチレングリコレン、もしくは、任意に置換されたＣ１－Ｃ１０ヘテロアルキレン、または、Ａ１－（Ｂ１）ｆ－（Ｃ１）ｇ－（Ｂ２）ｈ－を－（Ｂ３）ｉ－（Ｃ２）ｊ－（Ｂ４）ｋ－Ａ２に結合させる化学結合である。］。
［５８］ 上記リンカーが非環式である、段落［１］～［５７］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［５９］ 上記リンカーが式ＩＩａの構造を有する、段落［５８］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩：
Figure 2023541236003333
 ［式中、Ｘａは存在しないか、またはＮであり、
Ｒ１４は存在しないか、水素、または、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキルであり、かつ、
Ｌ２は存在しないか、－ＳＯ２－、任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルキレン、または任意に置換されたＣ１－Ｃ４ヘテロアルキレンであり、
Ｘａ、Ｒ１４、またはＬ２のうちの少なくとも１つが存在する。］。
［６０］ 上記リンカーが以下の構造を有する、段落［５９］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩：
Figure 2023541236003334
［６１］ 上記リンカーが環状基であるか、環状基を含む、段落［１］～［５７］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［６２］ 上記リンカーが式ＩＩｂの構造を有する、段落［１］～［５７］または［６１］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩：
Figure 2023541236003335
 ［式中、ｏは０または１であり、
Ｒ１５は、水素または任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキルであり、
Ｃｙは、任意に置換された３～８員のシクロアルキレン、任意に置換された３～８員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６～１０員のアリーレン、または任意に置換された５～１０員のヘテロアリーレンであり、かつ、
Ｌ３は存在しないか、－ＳＯ２－、任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルキレン、または任意に置換されたＣ１－Ｃ４ヘテロアルキレンである。］。
［６３］ 上記リンカーが以下の構造を有する、段落［６２］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩：
Figure 2023541236003336
Figure 2023541236003337
Figure 2023541236003338
［６４］ Ｗがカルボジイミドを含む、段落［１］～［６３］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［６５］ Ｗが式ＩＩＩａの構造を有する、段落［６４］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩：
Figure 2023541236003339
 ［式中、Ｒ１４は任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換された３～８員のシクロアルキル、任意に置換された６～１０員のアリール、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキル、または、任意に置換された５～１０員のヘテロアリールである。］。
［６６］ Ｗが以下の構造を有する、段落［６５］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩：
Figure 2023541236003340
［６７］ Ｗが、オキサゾリンまたはチアゾリンを含む、段落［１］～［６３］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［６８］ Ｗが式ＩＩＩｂの構造を有する、段落［６７］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩：
Figure 2023541236003341
 ［式中、Ｘ１は、ＯまたはＳであり、
Ｘ２は存在しないか、またはＮＲ１９であり、
Ｒ１５、Ｒ１６、Ｒ１７、及びＲ１８は独立して、水素または任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキルであり、かつ、
Ｒ１９は、水素、Ｃ（Ｏ）（任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル）、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換された６～１０員のアリール、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキル、または任意に置換された５～１０員のヘテロアリールである。］。
［６９］ Ｗが
Figure 2023541236003342
 である、段落［６８］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［７０］ Ｗがクロロエチル尿素、クロロエチルチオ尿素、クロロエチルカルバメート、またはクロロエチルチオカルバメートを含む、段落［１］～［６３］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［７１］ Ｗが式ＩＩＩｃの構造を有する、段落［７０］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩：
Figure 2023541236003343
 ［式中、Ｘ３は、ＯまたはＳであり、
Ｘ４は、Ｏ、Ｓ、またはＮＲ２６であり、
Ｒ２１、Ｒ２２、Ｒ２３、Ｒ２４、及びＲ２６は独立して、水素または任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキルであり、かつ、
Ｒ２５は、水素、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換された６～１０員のアリール、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキル、または任意に置換された５～１０員のヘテロアリールである。］。
［７２］ Ｗが
Figure 2023541236003344
 である、段落［７１］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［７３］ Ｗがアジリジンを含む、段落［１］～［６３］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［７４］ Ｗが式ＩＩＩｄ１、式ＩＩＩｄ２、式ＩＩＩｄ３、または式ＩＩＩｄ４の構造を有する、段落［７３］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩：
Figure 2023541236003345
 ［式中、Ｘ５は存在しないか、またはＮＲ３０であり、
Ｙは存在しないか、またはＣ（Ｏ）、Ｃ（Ｓ）、Ｓ（Ｏ）、ＳＯ２、もしくは任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキレンであり、
Ｒ２７は、水素、－Ｃ（Ｏ）Ｒ３２、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ３２、－ＳＯ２Ｒ３３、－ＳＯＲ３３、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換された６～１０員のアリール、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキル、または任意に置換された５～１０員のヘテロアリールであり、
Ｒ２８及びＲ２９は独立して、水素、ＣＮ、Ｃ（Ｏ）Ｒ３１、ＣＯ２Ｒ３１、Ｃ（Ｏ）Ｒ３１Ｒ３１、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換された３～１０員のシクロアルキル、任意に置換された６～１０員のアリール、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキル、または、任意に置換された５～１０員のヘテロアリールであり、
各Ｒ３１は独立して、水素、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換された６～１０員のアリール、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキル、または任意に置換された５～１０員のヘテロアリールであり、
Ｒ３０は、水素または任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキルであり、かつ、
Ｒ３２及びＲ３３は独立して、水素、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換された６～１０員のアリール、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキル、または任意に置換された５～１０員のヘテロアリールである。］。
［７５］ Ｗが
Figure 2023541236003346
Figure 2023541236003347
 である、段落［７３］または［７４］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［７６］ Ｗがエポキシドを含む、段落［１］～［６３］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［７７］ Ｗが
Figure 2023541236003348
 である、段落［７６］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［７８］ 表１または表２に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［７９］ 段落［１］～［７８］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、及び、薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物。
［８０］ 式ＩＶの構造を含むコンジュゲート、またはその塩：
Ｍ－Ｌ－Ｐ
式ＩＶ
［式中、Ｌはリンカーであり、
Ｐは、一価の有機部分であり、
Ｍは、式Ｖの構造を有する。］。
Figure 2023541236003349
 ［式中、点線は０、１、２、３、または４個の非隣接二重結合を示し、
Ａは－Ｎ（ＨまたはＣＨ３）Ｃ（Ｏ）－（ＣＨ２）－［式中、アミノ窒素は、－ＣＨ（Ｒ１０）－、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または、任意に置換された５～６員のヘテロアリーレンの炭素原子に結合している。］であり、
Ｂは、－ＣＨ（Ｒ９）－または＞Ｃ＝ＣＲ９Ｒ９’［式中、炭素は、－Ｎ（Ｒ１１）Ｃ（Ｏ）－、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または５～６員のヘテロアリーレンのカルボニル炭素に結合する。］であり、
Ｇは、任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルキレン、任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルケニレン、任意に置換されたＣ１－Ｃ４ヘテロアルキレン、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－ＣＨ（Ｒ６）－［式中、Ｃは－Ｃ（Ｒ７Ｒ８）－に結合している。］、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ－ＣＨ（Ｒ６）－［式中、Ｃは－Ｃ（Ｒ７Ｒ８）－に結合している。］、任意に置換されたＣ１－Ｃ４ヘテロアルキレン、または３～８員のヘテロアリーレンであり、
Ｘ１は、任意に置換されたＣ１－Ｃ２アルキレン、ＮＲ、Ｏ、またはＳ（Ｏ）ｎであり、
Ｘ２はＯまたはＮＨであり、
Ｘ３はＮまたはＣＨであり、
ｎは、０、１、または２であり、
Ｒは、水素、シアノ、任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルキル、任意に置換されたＣ２－Ｃ４アルケニル、任意に置換されたＣ２－Ｃ４アルキニル、Ｃ（Ｏ）Ｒ’、Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、Ｓ（Ｏ）Ｒ’、Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、またはＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）２であり、
各Ｒ’は独立して、Ｈまたは任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルキルであり、
Ｙ１は、Ｃ、ＣＨ、またはＮであり、
Ｙ２、Ｙ３、Ｙ４、及びＹ７は独立して、ＣまたはＮであり、
Ｙ５は、ＣＨ、ＣＨ２、またはＮであり、
Ｙ６は、Ｃ（Ｏ）、ＣＨ、ＣＨ２、またはＮであり、
Ｒ１は、シアノ、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルケニル、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６～１０員のアリール、または、任意に置換された５～１０員のヘテロアリールであるか、あるいは、
Ｒ１及びＲ２は、それらが結合する原子と共に組み合わさり、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ２は、存在しないか、水素、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルケニル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルキニル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６員のアリール、任意に置換された５または６員のヘテロアリールであり、Ｒ３は存在しないか、あるいは、
Ｒ２及びＲ３は、それらが結合する原子と組み合わさり、任意に置換された３～８員のシクロアルキルまたは任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ４は存在しないか、水素、ハロゲン、シアノ、または、１～３個のハロゲンで任意に置換されたメチルであり、
Ｒ５は、水素、ハロゲンで任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルキル、シアノ、ヒドロキシ、またはＣ１－Ｃ４アルコキシ、シクロプロピル、またはシクロブチルであり、
Ｒ６は水素またはメチルであり、Ｒ７は水素、ハロゲン、または、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキルであるか、あるいは、
Ｒ６及びＲ７は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ８は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルコキシル、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルケニル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルキニル、任意に置換された３～８員のシクロアルキル、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された５～１０員のヘテロアリール、または、任意に置換された６～１０員のアリールであるか、あるいは、
Ｒ７及びＲ８は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、Ｃ＝ＣＲ７’Ｒ８’；Ｃ＝Ｎ（ＯＨ）、Ｃ＝Ｎ（Ｏ－Ｃ１－Ｃ３アルキル）、Ｃ＝Ｏ、Ｃ＝Ｓ、Ｃ＝ＮＨ、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ７ａ及びＲ８ａは独立して、水素、ハロ、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキルであるか、または、それらが結合する炭素と組み合わさり、カルボニルを形成し、
Ｒ７’は、水素、ハロゲン、または任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキルであり、Ｒ８’は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルコキシル、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルケニル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルキニル、任意に置換された３～８員のシクロアルキル、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された５～１０員のヘテロアリール、または、任意に置換された６～１０員のアリールであるか、あるいは、
Ｒ７’及びＲ８’は、それらが結合する炭素原子と組み合わさり、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ９は、水素、Ｆ、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルであるか、あるいは、
Ｒ９及びＬは、それらが結合する原子と共に組み合わさり、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキルを形成し、
Ｒ９’は、水素または任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキルであり、
Ｒ１０ａは、水素またはハロであり、
Ｒ１１は、水素またはＣ１－Ｃ３アルキルであり、かつ、
Ｒ３４は、水素またはＣ１－Ｃ３アルキルである。］。
［８１］ Ｍが式Ｖｃの構造を有する、段落［８０］に記載のコンジュゲート、またはその塩：
Figure 2023541236003350
 ［式中、Ａは、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または、任意に置換された５～６員のヘテロアリーレンであり、
Ｂは、－ＣＨ（Ｒ９）－［式中、炭素は、－ＮＨＣ（Ｏ）－、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または５～６員のヘテロアリーレンのカルボニル炭素に結合している。］であり、
Ｘ１は、任意に置換されたＣ１－Ｃ２アルキレン、ＮＲ、Ｏ、またはＳ（Ｏ）ｎであり、
Ｘ２はＯまたはＮＨであり、
ｎは、０、１、または２であり、
Ｒは、水素、シアノ、任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルキル、任意に置換されたＣ２－Ｃ４アルケニル、任意に置換されたＣ２－Ｃ４アルキニル、Ｃ（Ｏ）Ｒ’、Ｃ（Ｏ）ＯＲ’、Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ’）２、Ｓ（Ｏ）Ｒ’、Ｓ（Ｏ）２Ｒ’、またはＳ（Ｏ）２Ｎ（Ｒ’）２であり、
各Ｒ’は独立して、Ｈまたは任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルキルであり、
Ｘｅ及びＸｆは独立して、ＮまたはＣＨであり、
Ｒ２は、Ｃ１－Ｃ６アルキルまたは３～６員のシクロアルキルであり、
Ｒ７は、Ｃ１－Ｃ３アルキルであり、
Ｒ８は、Ｃ１－Ｃ３アルキルであり、かつ、
Ｒ９は、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルであるか、あるいは、
Ｒ１１は、水素またはＣ１－Ｃ３アルキルであり、かつ、
Ｒ３４は、水素またはＣ１－Ｃ３アルキルである。］。
本発明の化合物のいくつかの実施形態では、ＸｅはＮであり、ＸｆはＣＨである。いくつかの実施形態では、ＸｅはＣＨであり、ＸｆはＮである。
［８２］ Ｍが式Ｖｄの構造を有する、段落［８０］または［８１］に記載のコンジュゲート、またはその塩：
Figure 2023541236003351
 ［式中、Ａは、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または、任意に置換された５～６員のヘテロアリーレンであり、
Ｂは、－ＣＨ（Ｒ９）－［式中、炭素は、－ＮＨＣ（Ｏ）－、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または５～６員のヘテロアリーレンのカルボニル炭素に結合している。］であり、
Ｌは存在しないか、またはリンカーであり、
Ｗは、カルボジイミド、オキサゾリン、チアゾリン、クロロエチル尿素、クロロエチルチオ尿素、クロロエチルカルバメート、クロロエチルチオカルバメート、アジリジン、トリフルオロメチルケトン、ボロン酸、ボロン酸エステル、Ｎ－エトキシカルボニル－２－エトキシ－１，２－ジヒドロキノリン（ＥＥＤＱ）、イソＥＥＤＱもしくは他のＥＥＤＱ誘導体、エポキシド、オキサゾリウム、またはグリカールを含む架橋基であり、
Ｒ９は、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、または、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキルであり、
Ｘｅ及びＸｆは独立して、ＮまたはＣＨである。］。
［８３］ 上記リンカーが式ＩＩの構造を有する、段落［８０］～［８２］のいずれか１つに記載のコンジュゲート、またはその塩：
Ａ１－（Ｂ１）ｆ－（Ｃ１）ｇ－（Ｂ２）ｈ－（Ｄ１）－（Ｂ３）ｉ－（Ｃ２）ｊ－（Ｂ４）ｋ－Ａ２
式ＩＩ
［式中、Ａ１は、リンカーとＢとの間の結合であり；Ａ２は、Ｐとリンカーとの間の結合であり；Ｂ１、Ｂ２、Ｂ３、及びＢ４はそれぞれ独立して、任意に置換されたＣ１－Ｃ２アルキレン、任意に置換されたＣ１－Ｃ３ヘテロアルキレン、Ｏ、Ｓ、及びＮＲＮから選択され；ＲＮは、水素、任意に置換されたＣ１－Ｃ４アルキル、任意に置換されたＣ２－Ｃ４アルケニル、任意に置換されたＣ２－Ｃ４アルキニル、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６～１０員のアリール、または、任意に置換されたＣ１－Ｃ７ヘテロアルキルであり；Ｃ１及びＣ２はそれぞれ独立して、カルボニル、チオカルボニル、スルホニル、またはホスホリルから選択され；ｆ、ｇ、ｈ、ｉ、ｊ、及びｋはそれぞれ独立して、０または１であり；Ｄ１は、任意に置換されたＣ１－Ｃ１０アルキレン、任意に置換されたＣ２－Ｃ１０アルケニレン、任意に置換されたＣ２－Ｃ１０アルキニレン、任意に置換された３～１４員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された５～１０員のヘテロアリーレン、任意に置換された３～８員のシクロアルキレン、任意に置換された６～１０員のアリーレン、任意に置換されたＣ２－Ｃ１０ポリエチレングリコレン、もしくは、任意に置換されたＣ１－Ｃ１０ヘテロアルキレン、または、Ａ１－（Ｂ１）ｆ－（Ｃ１）ｇ－（Ｂ２）ｈ－を－（Ｂ３）ｉ－（Ｃ２）ｊ－（Ｂ４）ｋ－Ａ２に結合させる化学結合である。］。
［８４］ 上記一価の有機部分がタンパク質である、段落［８０］～［８３］のいずれか１つに記載のコンジュゲート、またはその塩。
［８５］ 上記タンパク質がＲａｓタンパク質である、段落［８４］に記載のコンジュゲート、またはその塩。
［８６］ 上記Ｒａｓタンパク質がＫ－Ｒａｓ Ｇ１２ＤまたはＫ－Ｒａｓ Ｇ１３Ｄである、段落［８５］に記載のコンジュゲート、またはその塩。
［８７］ 上記リンカーが、一価の有機部分のアミノ酸残基のカルボキシル基への結合を介して一価の有機部分に結合する、段落［８０］～［８６］のいずれか１つに記載のコンジュゲート、またはその塩。
実施例
本開示は、以下の実施例及び合成例によってさらに例示され、これらは、本開示の範囲または趣旨を本明細書に記載の特定の手順に限定するものとみなされるべきではない。実施例は、特定の実施形態を例示するために提供されること、及びそれによって本開示の範囲に対するいかなる制限も意図されていないことを理解されたい。本開示の趣旨または添付の特許請求の範囲から逸脱することなく、それら自体を当業者に示唆し得る、様々な他の実施形態、改変、及びそれらの同等物に対する手段が取られ得ることをさらに理解されたい。
化学合成
以下の実施例及び本明細書の他の場所において使用されている定義は、以下のとおりである。
Figure 2023541236003352
器具
質量分析データ収集は、ＱＤａ検出器またはＳＱ検出器２のいずれかを備えた、Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＬＣＭＳ－２０２０またはＷａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣにより行った。サンプルを、液相でＣ１８逆相カラムに注入し、アッセイバッファーを取り除いて、質量分析器用のサンプルを調製した。アセトニトリル勾配を用いて、カラムから化合物を溶出し、質量分析器に供給した。初期データ分析は、Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＬａｂＳｏｌｕｔｉｏｎｓまたはＷａｔｅｒｓ ＭａｓｓＬｙｎｘのいずれかで行った。ＮＭＲデータを、Ｂｒｕｋｅｒ ＡＶＡＮＣＥ ＩＩＩ ＨＤ ４００ＭＨｚまたはＢｒｕｋｅｒ Ａｓｃｅｎｄ ５００ＭＨｚ機器のいずれかを用いて収集し、生データを、ＴｏｐＳｐｉｎまたはＭｅｓｔｒｅｌａｂ Ｍｎｏｖａのいずれかを用いて分析した。
中間体の合成
中間体１。３－（５－ブロモ－１－エチル－２－［２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン－３－イル］インドール－３－イル）－２，２－ジメチルプロパン－１－オールの合成
Figure 2023541236003353
工程１：１－（５－ブロモ－１Ｈ－インドール－３－イル）－３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－２，２－ジメチルプロパン－１－オンの合成
Ｎ２雰囲気下、０℃にて、３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－２，２－ジメチルプロパノイルクロリド（６５ｇ、１３７ｍｍｏｌ、粗）の、ＤＣＭ（１２０ｍＬ）との混合物に、１Ｍの、ＳｎＣｌ４のＤＣＭ（１３７ｍＬ、
１３７ｍｍｏｌ）溶液をゆっくり添加した。混合物を０℃で３０分間撹拌した後、５－ブロモ－１Ｈ－インドール（２６．８ｇ、１３７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４０ｍＬ）溶液を滴加した。混合物を０℃で４５分間撹拌した後、ＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）で希釈し、ブライン（４×１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、１－（５－ブロモ－１Ｈ－インドール－３－イル）－３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－２，２－ジメチルプロパン－１－オン（５５ｇ、７５％収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｎａ］Ｃ２９Ｈ３２ＢｒＮＯ２ＳｉＮａに対する計算値、５５６．１；実測値、５５６．３。
工程２：１－（５－ブロモ－１Ｈ－インドール－３－イル）－３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－２，２－ジメチルプロパン－１－オンの合成
Ｎ２の雰囲気下、０℃で、１－（５－ブロモ－１Ｈ－インドール－３－イル）－３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－２，２－ジメチルプロパン－１－オン（５０ｇ、９３．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）との混合物に、ＬｉＢＨ４（６．１ｇ、
２８１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を６０℃まで加熱し、２０時間撹拌した後、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）及びＥｔＯＡｃを添加し、混合物をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ濾過し、濾液を減圧下にて濃縮した。残渣をＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈し、１０℃まで冷却し、ジルジン（９．５ｇ、３７．４ｍｍｏｌ）及びＴｓＯＨ・Ｈ２Ｏ（８９０ｍｇ、４．７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１０℃で２時間撹拌して濾過し、濾液を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、１－（５－ブロモ－１Ｈ－インドール－３－イル）－３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－２，２－ジメチルプロパン－１－オン（４１ｇ、８４％収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２９Ｈ３４ＢｒＮＯＳｉに対する計算値：５１９．２；実測値：５２０．１；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ７．９６ （ｓ， １Ｈ）， ７．７５ － ７．６８ （ｍ， ５Ｈ）， ７．４６ － ７．３５ （ｍ， ６Ｈ）， ７．２３ － ７．１９ （ｍ， ２Ｈ）， ６．８７ （ｄ， Ｊ ＝ ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．４０ （ｓ， ２Ｈ）， ２．７２ （ｓ， ２Ｈ）， １．１４ （ｓ， ９Ｈ）， ０．８９ （ｓ， ６Ｈ）。
工程３：５－ブロモ－３－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－２，２－ジメチルプロピル）－２－ヨード－１Ｈ－インドールの合成
１－（５－ブロモ－１Ｈ－インドール－３－イル）－３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－２，２－ジメチルプロパン－１－オン（１．５ｇ、２．９ｍｍｏｌ）、及びＩ２（７３１ｍｇ、２．９ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（１５ｍＬ）との混合物に、室温でＡｇＯＴｆ（８８８ｍｇ、３．５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で２時間撹拌した後、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈し、飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（１００ｍＬ）で洗浄して無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、５－ブロモ－３－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－２，２－ジメチルプロピル）－２－ヨード－１Ｈ－インドール（９００ｍｇ、７２％収率）を固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １１．７０ （ｓ， １Ｈ）， ７．６８ （ｄ， Ｊ ＝ １．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６４ － ７．６２ （ｍ， ４Ｈ）， ７．４６ － ７．４３ （ｍ， ６Ｈ）， ７．２４ － ７．２２ （ｄ， １Ｈ）， ７．１４ － ７．１２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．６， １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．４８ （ｓ， ２Ｈ）， ２．６３ （ｓ， ２Ｈ）， １．０８ （ｓ， ９Ｈ）， ０．８８ （ｓ， ６Ｈ）。
工程４：（１Ｓ）－１－（３－ブロモピリジン－２－イル）エタノールの合成
Ａｒの雰囲気下、０℃で、ＨＣＯＯＨ（６６．３ｇ、１．４４ｍｏｌ）の、Ｅｔ３Ｎ（１００２ｍＬ、７．２ｍｏｌ）との混合物に、（４Ｓ，５Ｓ）－２－クロロ－２－メチル－１－（４－メチルベンゼンスルホニル）－４，５－ジフェニル－１，３－ジアザ－２－ルテナシクロペンタンシメン（３．９ｇ、６．０ｍｍｏｌ）を数回に分けて添加した。混合物を４０℃まで加熱して１５分間撹拌した後、室温まで冷却し、１－（３－ブロモピリジン－２－イル）エタノン（１２０ｇ、６００ｍｍｏｌ）を小分けにして添加した。混合物を４０℃まで加熱し、さらに２時間撹拌した後、溶媒を減圧下にて濃縮した。ブライン（２Ｌ）を残渣に添加し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出し（４×７００ｍＬ）、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、（１Ｓ）－１－（３－ブロモピリジン－２－イル）エタノール（１００ｇ、７４％収率）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ７Ｈ８ＢｒＮＯに対する計算値：２０１．９８；実測値２０１．９。
工程５：３－ブロモ－２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジンの合成
０℃で、（１Ｓ）－１－（３－ブロモピリジン－２－イル）エタノール（１００ｇ、４９５ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（１Ｌ）との撹拌混合物に、油中の６０％分散液であるＮａＨ（１４．２５ｇ、５９４ｍｍｏｌ）を小分けにして添加した。混合物を０℃で１時間撹拌した。ＭｅＩ（１４０．５ｇ、９９０ｍｍｏｌ）を０℃で滴加し、混合物を室温まで温め、２時間撹拌した。混合物を０℃まで冷却し、飽和ＮＨ４Ｃｌ（５Ｌ）を添加した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し（３×１．５Ｌ）、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、３－ブロモ－２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン（９０ｇ、７５％収率）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ８Ｈ１０ＢｒＮＯに対する計算値：２１５．９９；実測値２１５．９。
工程６：２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジンの合成
Ａｒの雰囲気下、室温で、３－ブロモ－２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン（９０ｇ、４１７ｍｍｏｌ）のトルエン（９００ｍＬ）との撹拌混合物に、ビス（ピナコラト）ジボロン（１２７ｇ、５００ｍｍｏｌ）及びＫＯＡｃ（８１．８ｇ、８３３ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３０．５ｇ、４１．７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１００℃まで加熱し、３時間撹拌した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣をＡｌ２Ｏ３カラムクロマトグラフィーにより精製し、２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン（１００ｇ、６３％収率）を半固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ１４Ｈ２２ＢＮＯ３に対する計算値：２６４．１７；実測値２６４．１。
工程７：５－ブロモ－３－［３－［（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ］－２，２－ジメチルプロピル］－２－［２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン－３－イル］－１Ｈ－インドールの合成
５－ブロモ－３－［３－［（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ］－２，２－ジメチルプロピル］－２－ヨード－１Ｈ－インドール（１４０ｇ、２１７ｍｍｏｌ）及び２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン（１００ｇ、３８０ｍｍｏｌ）の、１，４－ジオキサン（１．４Ｌ）との撹拌混合物に、Ａｒの雰囲気下、室温で、Ｋ２ＣＯ３（７４．８ｇ、５４１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１５．９ｇ、２１．７ｍｍｏｌ）、及びＨ２Ｏ（２８０ｍＬ）を小分けにして添加した。混合物を８５℃まで加熱し、４時間撹拌した後冷却し、Ｈ２Ｏ（５Ｌ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（３×２Ｌ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（２×１Ｌ）、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、５－ブロモ－３－［３－［（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ］－２，２－ジメチルプロピル］－２－［２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン－３－イル］－１Ｈ－インドール（７１ｇ、４５％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ３７Ｈ４３ＢｒＮ２Ｏ２Ｓｉに対する計算値：６５５．２３；実測値６５５．１。
工程８：５－ブロモ－３－［３－［（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ］－２，２－ジメチルプロピル］－１－エチル－２－［２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン－３－イル］インドールの合成
Ｎ２の雰囲気下、０℃で、５－ブロモ－３－［３－［（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ］－２，２－ジメチルプロピル］－２－［２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン－３－イル］－１Ｈ－インドール（７１ｇ、１０８ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（０．８Ｌ）との撹拌混合物に、Ｃｓ２ＣＯ３（７０．６ｇ、２１７ｍｍｏｌ）及びＥｔＩ（３３．８ｇ、２１７ｍｍｏｌ）を小分けにして添加した。混合物を室温まで温め、１６時間撹拌した後、Ｈ２Ｏ（４Ｌ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（３×１．５Ｌ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（２×１Ｌ）、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、５－ブロモ－３－［３－［（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ］－２，２－ジメチルプロピル］－１－エチル－２－［２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン－３－イル］インドール（６６ｇ、８０％収率）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ３９Ｈ４７ＢｒＮ２Ｏ２Ｓｉに対する計算値：６８３．２６；実測値６８３．３。
工程９：３－（５－ブロモ－１－エチル－２－［２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン－３－イル］インドール－３－イル）－２，２－ジメチルプロパン－１－オールの合成
Ｎ２の雰囲気下、室温で、ＴＢＡＦ（１７２．６ｇ、６６０ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（６６０ｍＬ）との撹拌混合物に、５－ブロモ－３－［３－［（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ］－２，２－ジメチルプロピル］－１－エチル－２－［２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン－３－イル］インドール（６６ｇ、９７ｍｍｏｌ）を小分けにして添加した。混合物を５０℃まで加熱して１６時間撹拌し、冷却してＨ２Ｏ（５Ｌ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×１．５Ｌ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（２×１Ｌ）、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過した。濾過後、濾液を減圧下にて濃縮した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、３－（５－ブロモ－１－エチル－２－［２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン－３－イル］インドール－３－イル）－２，２－ジメチルプロパン－１－オール（３０ｇ、６２％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２３Ｈ２９ＢｒＮ２Ｏ２に対する計算値：４４５．１４；実測値４４５．１。
中間体１。フィッシャーインドール経路による代替合成。
Figure 2023541236003354
工程１：５－［２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン－３－イル］－２，２－ジメチル－５－オキソペンタン酸の合成
Ｎ２の雰囲気下、－１０℃で、ｉ－ＰｒＭｇＣｌの混合物（２Ｍ、ＴＨＦ中、０．５Ｌ）に、ｎ－ＢｕＬｉ（ヘキサン中に２．５Ｍ、３３３ｍＬ、８３３ｍｍｏｌ）を１５分にわたり滴加した。混合物を３０分間－１０℃で撹拌した後、３－ブロモ－２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン（１８０ｇ、８３３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（０．５Ｌ）溶液を、３０分にわたり－１０℃で滴加した。得られた混合物を－５℃まで温め、１時間撹拌した後、３，３－ジメチルオキサン－２，６－ジオン（１１８ｇ、８３３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１．２Ｌ）溶液を、３０分にわたり－５℃で滴加した。混合物を０℃まで温め、１．５時間撹拌した後、予めプールした４Ｍの、１，４－ジオキサン（０．６Ｌ）中のＨＣｌを０℃で添加してクエンチし、ｐＨを約５に調整した。混合物を０℃で、Ｈ２Ｏ（３Ｌ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×２．５Ｌ）。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、５－［２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン－３－イル］－２，２－ジメチル－５－オキソペンタン酸（８７ｇ、３４％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１５Ｈ２１ＮＯ４に対する計算値：２８０．１５；実測値２８０．１。
工程２：３－（５－ブロモ－２－［２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン－３－イル］－１Ｈ－インドール－３－イル）－２，２－ジメチルプロパン酸、及び、エチル（Ｓ）－３－（５－ブロモ－２－（２－（１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－インドール－３－イル）－２，２－ジメチルプロパノエートの合成
Ｎ２の雰囲気下、室温で、５－［２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン－３－イル］－２，２－ジメチル－５－オキソペンタン酸（７８ｇ、２７９ｍｍｏｌ）の、ＥｔＯＨ（０．７８Ｌ）との混合物に、（４－ブロモフェニル）ヒドラジン塩酸塩（６８．７ｇ、３０７ｍｍｏｌ）を小分けにして添加した。混合物を８５℃まで加熱して２時間撹拌し、室温まで冷却した後、４ＭのＨＣｌ（１，４－ジオキサン中、６９．８ｍＬ、２７９ｍｍｏｌ）を滴加した。混合物を８５℃まで加熱して、さらに３時間撹拌した後、減圧下にて濃縮し、残渣をＴＦＡ（０．７８Ｌ）に溶解した。混合物を６０℃まで加熱し、１．５時間撹拌して減圧下にて濃縮し、飽和ＮａＨＣＯ３により残渣のｐＨを約５に調整した後で、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×１．５Ｌ）。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、濾液を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、３－（５－ブロモ－２－［２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン－３－イル］－１Ｈ－インドール－３－イル）－２，２－ジメチルプロパン酸及びエチル（Ｓ）－３－（５－ブロモ－２－（２－（１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－インドール－３－イル）－２，２－ジメチルプロパノエート（７８ｇ、粗）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２１Ｈ２３ＢｒＮ２Ｏ３に対する計算値：４３０．１、及び、Ｃ２３Ｈ２７ＢｒＮ２Ｏ３に対する計算値：４５９．１２；実測値４３１．１（カルボン酸）及び４５９．１。
工程３：エチル３－（５－ブロモ－１－エチル－２－［２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン－３－イル］インドール－３－イル）－２，２－ジメチルプロパノエートの合成
Ｎ２の雰囲気下、０℃で、３－（５－ブロモ－２－［２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン－３－イル］－１Ｈ－インドール－３－イル）－２，２－ジメチルプロパン酸及びエチル（Ｓ）－３－（５－ブロモ－２－（２－（１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－インドール－３－イル）－２，２－ジメチルプロパノエート（１９８ｇ、４５９ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（１．８Ｌ）との混合物に、Ｃｓ２ＣＯ３（４４９ｇ、１．３８ｍｏｌ）を小分けにして添加した。次に、ＥｔＩ（２１５ｇ、１．３８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２００ｍＬ）溶液を０℃で滴加した。混合物を室温まで温め、４時間撹拌した後、ブライン（５Ｌ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×２．５Ｌ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（２×１．５Ｌ）、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、エチル３－（５－ブロモ－１－エチル－２－［２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン－３－イル］インドール－３－イル）－２，２－ジメチルプロパノエート（１６０ｇ、５７％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２５Ｈ３１ＢｒＮ２Ｏ３に対する計算値：４８７．１７；実測値４８７．２。
工程４：３－（５－ブロモ－１－エチル－２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－インドール－３－イル）－２，２－ジメチルプロパン－１－オールの合成
Ｎ２の雰囲気下、０℃で、エチル３－（５－ブロモ－１－エチル－２－［２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン－３－イル］インドール－３－イル）－２，２－ジメチルプロパノエート（１６０ｇ、３２８ ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（１．６Ｌ）との混合物に、ＬｉＢＨ４（２８．６ｇ、１．３ｍｏｌ）を添加した。混合物を６０℃まで１６時間加熱し、冷却して、予めプールした（０℃）ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５Ｌ）でクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し（３×２Ｌ）、合わせた有機層をブラインで洗浄して（２×１Ｌ）、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、３－（５－ブロモ－１－エチル－２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－インドール－３－イル）－２，２－ジメチルプロパン－１－オールの２つのアトロプ異性体（単一のアトロプ異性体として）（６０ｇ、３８％収率、及び４０ｇ、２６％収率）を、共に固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２３Ｈ２９ＢｒＮ２Ｏ２に対する計算値：４４５．１４；実測値４４５．２。
中間体２及び中間体４。（Ｓ）－１－（（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－５－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）フェニル）プロパノイル）ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボキシレートの合成
Figure 2023541236003355
工程１：（Ｓ）－メチル２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－３－（３－（トリイソプロピルシリルオキシ）フェニル）－プロパノエートの合成
（Ｓ）－メチル２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－３－（３－ヒドロキシフェニル）プロパノエート（１０．０ｇ、３３．９ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（１００ｍＬ）との混合物に、イミダゾール（４．６ｇ、６７．８ｍｍｏｌ）及びＴＩＰＳＣｌ（７．８ｇ、４０．７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で一晩撹拌した後、ＤＣＭ（２００ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏで洗浄した（３×１５０ｍＬ）。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮して、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、（Ｓ）－メチル２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－３－（３－（トリイソプロピルシリルオキシ）フェニル）－プロパノエート（１５．０ｇ、９８％収率）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｎａ］Ｃ２４Ｈ４１ＮＯ５ＳｉＮａに対する計算値：４７４．２２；実測値４７４．２。
工程２：（Ｓ）－メチル２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－３－（３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－５－（トリイソプロピルシリルオキシ）フェニル）－プロパノエートの合成
（Ｓ）－メチル２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－３－（３－（トリイソプロピルシリルオキシ）フェニル）－プロパノエート（７．５ｇ、１６．６ｍｍｏｌ）、ＰｉｎＢ２（６．３ｇ、２４．９ｍｍｏｌ）、［Ｉｒ（ＯＭｅ）（ＣＯＤ）］２（１．１ｇ、１．７ｍｍｏｌ）、及び４－ｔｅｒｔ－ブチル－２－（４－ｔｅｒｔ－ブチル－２－ピリジル）ピリジン（１．３ｇ、５．０ｍｍｏｌ）の混合物をＡｒでパージした後、ＴＨＦ（７５ｍＬ）を添加し、混合物をＡｒの雰囲気下に配置して封止した。混合物を８０℃まで加熱して１６時間撹拌し、減圧下にて濃縮して、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、（Ｓ）－メチル２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－３－（３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－５－（トリイソプロピルシリルオキシ）フェニル）－プロパノエート（７．５ｇ、７８％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｎａ］Ｃ３０Ｈ５２ＢＮＯ７ＳｉＮａに対する計算値：６００．３５；実測値６００．４；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ３ＯＤ）δ ７．１８ （ｓ， １Ｈ）， ７．１１ （ｓ， １Ｈ）， ６．８５ （ｓ， １Ｈ）， ４．３４ （ｍ， １Ｈ）， ３．６８ （ｓ， ３Ｈ）， ３．０８ （ｍ， １Ｈ）， ２．８６ （ｍ， １Ｈ）， １．４１ － １．２０ （ｍ， ２６Ｈ）， １．２０ － １．０１ （ｍ， ２２Ｈ）， ０．９８ － ０．７９ （ｍ， ４Ｈ）。
工程３：（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－５－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）フェニル）プロパン酸の合成
０℃で、トリイソプロピルシリル（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－５－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）フェニル）プロパノエート（４．９５ｇ、６．９ｍｍｏｌ）の、ＭｅＯＨ（５３ｍＬ）との混合物に、ＬｉＯＨ（８４０ｍｇ、３４．４ｍｍｏｌ）の水溶液（３５ｍＬ）を添加した。混合物を０℃で２時間撹拌した後、１ＭのＨＣｌで酸性化し、ｐＨを約５にして、ＥｔＯＡｃで抽出した（２×２５０ｍＬ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（３×１００ｍＬ）、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、濾液を減圧下にて濃縮して、（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－５－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）フェニル）プロパン酸（３．７ｇ、９５％収率）、これをさらに精製することなく、次工程にて直接使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋ＮＨ４］Ｃ２９Ｈ５０ＢＮＯ７ＳｉＮＨ４に対する計算値：５８１．３８；実測値５８１．４。
工程４：メチル（Ｓ）－１－（（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－５－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）フェニル）プロパノイル）ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボキシレートの合成
０℃で、メチル（Ｓ）－ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボキシレート（６．４８ｇ、４５．０ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（２００ｍＬ）との混合物に、ＮＭＭ（４１．０ｇ、４０５ｍｍｏｌ）、（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－５－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）フェニル）プロパン酸（２４ｇ、４２．６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５０ｍＬ）溶液、続いて、ＨＯＢｔ（１．２１ｇ、９．０ｍｍｏｌ）及びＥＤＣＩ塩酸塩（１２．９ｇ、６７．６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温まで温めて１６時間撹拌した後、ＤＣＭ（２００ｍＬ）で希釈してＨ２Ｏで洗浄した（３×１５０ｍＬ）。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、濾液を減圧下にて濃縮して、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、メチル（Ｓ）－１－（（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－５－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）フェニル）プロパノイル）ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボキシレート（２２ｇ、７１％収率）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ３５Ｈ６０ＢＮ３Ｏ８Ｓｉに対する計算値：６９０．４２；実測値６９０．５。
中間体３。（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル３－メチル－２－（（Ｓ）－Ｎ－メチルピロリジン－３－カルボキサミド）ブタノエートの合成
Figure 2023541236003356
工程１：（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル３－（（（Ｓ）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）（メチル）カルバモイル）ピロリドン－１－カルボキシレートの合成
室温で、（Ｓ）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピロリドン－３－カルボン酸（２．２ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（１０ｍＬ）との混合物に、ＨＡＴＵ（７．８ｇ、２０．４ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（５ｍＬ）を添加した。室温で１０分間撹拌した後、ｔｅｒｔ－ブチルメチル－Ｌ－バリネート（３．８ｇ、２０．４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液を添加した。混合物を室温で３時間撹拌した後、ＤＣＭ（４０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（３０ｍＬ）で希釈した。水層と有機層を分離し、有機層をＨ２Ｏ（３×３０ｍＬ）、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮して、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル３－（（（Ｓ）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）（メチル）カルバモイル）ピロリドン－１－カルボキシレート（３．２ｇ、８２％収率）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｎａ］Ｃ２０Ｈ３６Ｎ２Ｏ５Ｎａに対する計算値：４０７．２５；実測値４０７．２。
工程２：（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル３－メチル－２－（（Ｓ）－Ｎ－メチルピロリジン－３－カルボキサミド）ブタノエートの合成
（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル３－（（（Ｓ）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）（メチル）カルバモイル）ピロリドン－１－カルボキシレート（３．２ｇ、８．４ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（１３ｍＬ）及びＴＦＡ（１．０５ｇ、
９．２ｍｍｏｌ）との混合物を、室温で５時間撹拌した。混合物を減圧下にて濃縮し、（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル３－メチル－２－（（Ｓ）－Ｎ－メチルピロリジン－３－カルボキサミド）ブタノエート（２．０ｇ、８４％収率）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１５Ｈ２８Ｎ２Ｏ３に対する計算値：２８５．２１；実測値２８５．２。
中間体５。ｔｅｒｔ－ブチル（（６３Ｓ，４Ｓ）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－２５－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメートの合成。
Figure 2023541236003357
工程１：メチル（３Ｓ）－１－［（２Ｓ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－３－［３－［１－エチル－３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－［２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン－３－イル］インドール－５－イル］－５－［（トリイソプロピルシリル）オキシ］フェニル］プロパノイル］－１，２－ジアジナン－３－カルボキシレートの合成
Ａｒの雰囲気下、室温で、３－（５－ブロモ－１－エチル－２－［２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン－３－イル］インドール－３－イル）－２，２－ジメチルプロパン－１－オール（３０ｇ、６７ｍｍｏｌ）と、メチル（３Ｓ）－１－［（２Ｓ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－３－［３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－５－［（トリイソプロピルシリル）オキシ］フェニル］プロパノイル］－１，２－ジアジナン－３－カルボキシレート（５５．８ｇ、８０．８ｍｍｏｌ）の、１，４－ジオキサン（７５０ｍＬ）との撹拌混合物に、Ｎａ２ＣＯ３（１７．９ｇ、１６８．４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＤｔＢＰＦ）Ｃｌ２（４．３９ｇ、６．７ｍｍｏｌ）、及びＨ２Ｏ（１５０ｍＬ）を小分けにして添加した。混合物を８５℃まで加熱して３時間撹拌し、冷却してＨ２Ｏ（２Ｌ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×１Ｌ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（２×５００ｍＬ）、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、メチル（３Ｓ）－１－［（２Ｓ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－３－［３－［１－エチル－３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－［２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン－３－イル］インドール－５－イル］－５－［（トリイソプロピルシリル）オキシ］フェニル］プロパノイル］－１，２－ジアジナン－３－カルボキシレート（５０ｇ、７２％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ５２Ｈ７７Ｎ５Ｏ８Ｓｉに対する計算値：９２８．５６；実測値９２８．８。
工程２：（３Ｓ）－１－［（２Ｓ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－３－［３－［１－エチル－３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－［２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン－３－イル］インドール－５－イル］－５－［（トリイソプロピルシリル）オキシ］フェニル］プロパノイル］－１，２－ジアジナン－３－カルボン酸の合成
室温で、メチル（３Ｓ）－１－［（２Ｓ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－３－［３－［１－エチル－３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－［２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン－３－イル］インドール－５－イル］－５－［（トリイソプロピルシリル）オキシ］フェニル］プロパノイル］－１，２－ジアジナン－３－カルボキシレート（５０ｇ、５４ｍｍｏｌ）の、ＤＣＥ（５００ｍＬ）との撹拌混合物に、水酸化トリメチルすず（４８．７ｇ、２６９ｍｍｏｌ）を小分けにして添加した。混合物を６５℃まで加熱して１６時間撹拌した後濾過し、濾塊をＤＣＭで洗浄した（３×１５０ｍＬ）。濾液を減圧下にて濃縮し、（３Ｓ）－１－［（２Ｓ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－３－［３－［１－エチル－３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－［２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン－３－イル］インドール－５－イル］－５－［（トリイソプロピルシリル）オキシ］フェニル］プロパノイル］－１，２－ジアジナン－３－カルボン酸（７０ｇ、粗）を得、これをさらに精製することなく次工程にて直接使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ５１Ｈ７５Ｎ５Ｏ８Ｓｉに対する計算値：９１４．５５；実測値９１４．６。
工程３：ｔｅｒｔ－ブチル（（６３Ｓ，４Ｓ）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－２５－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメートの合成
Ｎ２の雰囲気下、０℃で、（３Ｓ）－１－［（２Ｓ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－３－［３－［１－エチル－３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－［２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン－３－イル］インドール－５－イル］－５－［（トリイソプロピルシリル）オキシ］フェニル］プロパノイル］－１，２－ジアジナン－３－カルボン酸（７０ｇ）の、ＤＣＭ（５Ｌ）との撹拌混合物に、ＤＩＰＥＡ（４００ｍＬ、２．３ｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（５１．７ｇ、３８３ｍｍｏｌ）、及びＥＤＣＩ（４１１ｇ、２．１ｍｏｌ）を小分けにして添加した。混合物を室温まで温めて１６時間撹拌した後、ＤＣＭ（１Ｌ）で希釈し、ブラインで洗浄し（３×１Ｌ）、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（（６３Ｓ，４Ｓ）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－２５－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメート（３６ｇ、４２％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ５１Ｈ７３Ｎ５Ｏ７Ｓｉに対する計算値：８９６．５４；実測値８９６．５。
中間体６。ｔｅｒｔ－ブチル（（６３Ｓ，４Ｓ）－１２－ヨード－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－２５－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１－Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメートの合成。
Figure 2023541236003358
工程１：３－（５－ブロモ－１Ｈ－インドール－３－イル）－２，２－ジメチルプロパン－１－オールの合成
本反応は、以下に記載するスケールで並行して、５つのバッチにて行った。２Ｌの丸底フラスコに、５－ブロモ－３－［３－［（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ］－２，２－ジメチルプロピル］－１Ｈ－インドール（１００ｇ、１９２ｍｍｏｌ）及びＴＢＡＦ（３０１．４ｇ、１．１５ｍｏｌ）の、ＴＨＦ（１．１５Ｌ）溶液を室温で添加した。得られた混合物を５０℃まで加熱し、１６時間撹拌した後、混合物を減圧下にて濃縮した。
この段階において、５つ全てのバッチからの残渣を合わせ、Ｈ２Ｏ（５Ｌ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×２Ｌ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（２×１．５Ｌ）、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、３－（５－ブロモ－１Ｈ－インドール－３－イル）－２，２－ジメチルプロパン－１－オール（３１０ｇ、粗）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１３Ｈ１６ＢｒＮＯに対する計算値：２８２．０５及び２８４．０５；実測値２８２．１及び２８４．１。
工程２：３－（５－ブロモ－１Ｈ－インドール－３－イル）－２，２－ジメチルプロピルアセテートの合成
本反応は、以下の手順に従い、並行して２つのバッチにて行った。Ｎ２の雰囲気下、０℃で、３－（５－ブロモ－１Ｈ－インドール－３－イル）－２，２－ジメチルプロパン－１－オール（１３５ｇ、４７８ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（２００ｍＬ、１．４４ｍｏｌ）の、ＤＣＭ（１．３Ｌ）との撹拌混合物に、Ａｃ２Ｏ（７３．３ｇ、７１８ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（４．６８ｇ、３８．３ｍｍｏｌ）を小分けにして添加した。得られた混合物を１０分間０℃で撹拌した後、Ｈ２Ｏで洗浄した（３×２Ｌ）。
この段階で、両バッチからの有機層を合わせ、ブラインで洗浄し（２×１Ｌ）、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製して、３－（５－ブロモ－１Ｈ－インドール－３－イル）－２，２－ジメチルプロピルアセテート（３０４ｇ、８８％収率）を固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １１．１６ － １１．１１ （ｍ， １Ｈ）， ７．６９ （ｄ， Ｊ ＝ ２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．１９ － ７．１２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６９ （ｓ， ２Ｈ）， ２．６４ （ｓ， ２Ｈ）， ２．０９ （ｓ， ３Ｈ）， ０．９０ （ｓ， ６Ｈ）。
工程３：メチル（２Ｓ）－３－（３－［３－［３－（アセトキシ）－２，２－ジメチルプロピル］－１Ｈ－インドール－５－イル］－５－［（トリイソプロピルシリル）オキシ］フェニル）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］プロパノエートの合成
本反応は、以下の手順に従い、並行して４つのバッチにて行った。２Ｌの丸底フラスコに、Ａｒの雰囲気下、室温で、メチル（２Ｓ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－３－［３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－５－［（トリイソプロピルシリル）オキシ］フェニル］プロパノエート（１２５ｇ、２１６ｍｍｏｌ）、１，４－ジオキサン（１Ｌ）、Ｈ２Ｏ（２００ｍＬ）、３－（５－ブロモ－１Ｈ－インドール－３－イル）－２，２－ジメチルプロピルアセテート（７３．７ｇ、２２７ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（５９．８ｇ、４３３ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（ｄｔｂｐｆ）Ｃｌ２（７．０５ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を６５℃まで加熱して２時間撹拌した後、Ｈ２Ｏ（１０Ｌ）で希釈して、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×３Ｌ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（２×２Ｌ）、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過した。濾過液を減圧下で濃縮した。
この時点で、４つ全てのバッチからの残渣を組み合わせて、カラムクロマトグラフィーにより精製し、メチル（２Ｓ）－３－（３－［３－［３－（アセトキシ）－２，２－ジメチルプロピル］－１Ｈ－インドール－５－イル］－５－［（トリイソプロピルシリル）オキシ］フェニル）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］プロパノエート（５００ｇ、７４％収率）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｎａ］Ｃ３９Ｈ５８Ｎ２Ｏ７ＳｉＮａに対する計算値：７１７．３９；実測値７１７．３。
工程４：メチル（２Ｓ）－３－（３－［３－［３－（アセチルオキシ）－２，２－ジメチルプロピル］－２－ヨード－１Ｈ－インドール－５－イル］－５－［（トリイソプロピルシリル）オキシ］フェニル）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］プロパノエートの合成
本反応は、以下の手順に従い、並行して３つのバッチにて行った。メチル（２Ｓ）－３－（３－［３－［３－（アセトキシ）－２，２－ジメチルプロピル］－１Ｈ－インドール－５－イル］－５－［（トリイソプロピルシリル）オキシ］フェニル）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］プロパノエート（１５０ｇ、２１６ｍｍｏｌ）及びＮａＨＣＯ３（２１．７６ｇ、２５９ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（１．５Ｌ）との撹拌混合物に、窒素雰囲気下、０℃で、ＡｇＯＴｆ（６６．５ｇ、２５９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液を添加した。Ｉ２（４９．３ｇ、１９４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液を１時間にわたり０℃で滴加し、得られた混合物をさらに１０分間０℃で撹拌した。組み合わせて実験物を、Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液（５Ｌ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×３Ｌ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（２×１．５Ｌ）、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮して残渣を得た。
この段階で、３つ全てのバッチからの残渣を合わせて、カラムクロマトグラフィーにより精製し、メチル（２Ｓ）－３－（３－［３－［３－（アセチルオキシ）－２，２－ジメチルプロピル］－２－ヨード－１Ｈ－インドール－５－イル］－５－［（トリイソプロピルシリル）オキシ］フェニル）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］プロパノエート（４２０ｇ、７１％収率）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｎａ］Ｃ３９Ｈ５７ＩＮ２Ｏ７ＳｉＮａに対する計算値：８４３．２９；実測値８４２．９。
工程５：メチル（２Ｓ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－３－［３－［３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－ヨード－１Ｈ－インドール－５－イル］－５－［（トリイソプロピルシリル）オキシ］フェニル］プロパノエートの合成
本反応は、以下の手順に従い、並行して３つのバッチにて行った。２Ｌの丸底フラスコに、メチル（２Ｓ）－３－（３－［３－［３－（アセチルオキシ）－２，２－ジメチルプロピル］－２－ヨード－１Ｈ－インドール－５－イル］－５－［（トリイソプロピルシリル）オキシ］フェニル）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］プロパノエート（１４０ｇ、
１７１ｍｍｏｌ）、ＭｅＯＨ（１．４Ｌ）、及びＫ３ＰＯ４（１０８．６ｇ、５１２ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。混合物を室温まで温めて１時間撹拌した後、合わせた実験物をＨ２Ｏ（９Ｌ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×３Ｌ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（２×２Ｌ）、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、濾液を減圧下にて濃縮した。
この段階で、３つ全てのバッチからの残渣を合わせて、メチル（２Ｓ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－３－［３－［３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－ヨード－１Ｈ－インドール－５－イル］－５－［（トリイソプロピルシリル）オキシ］フェニル］プロパノエート（４３８ｇ、粗）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｎａ］Ｃ３７Ｈ５５ＩＮ２Ｏ６ＳｉＮａに対する計算値：８０１．２８；実測値８０１．６。
工程６：（２Ｓ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－３－［３－［３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－ヨード－１Ｈ－インドール－５－イル］－５－［（トリイソプロピルシリル）オキシ］フェニル］プロパン酸の合成
本反応は、以下の手順に従い、並行して３つのバッチにて行った。メチル（２Ｓ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－３－［３－［３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－ヨード－１Ｈ－インドール－５－イル］－５－［（トリイソプロピルシリル）オキシ］フェニル］プロパノエート（１４６ｇ、１８８ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（１．４６Ｌ）との撹拌混合物に、ＬｉＯＨ（２２．４５ｇ、９３７ｍｍｏｌ）の水溶液（９３７ｍＬ）を０℃で滴加した。得られた混合物を室温まで温めて、１．５時間撹拌した［注：ＬＣＭＳは１５％のｄｅ－ＴＩＰＳ生成物を示した］。混合物を１Ｍ ＨＣｌ（１Ｍ）でｐＨ５まで酸性化し、合わせた実験物をＥｔＯＡｃで抽出した（３×３Ｌ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（２×２Ｌ）、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、濾液を減圧下にて濃縮した。
この段階で、３つ全てのバッチからの残渣を合わせて、（２Ｓ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－３－［３－［３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－ヨード－１Ｈ－インドール－５－イル］－５－［（トリイソプロピルシリル）オキシ］フェニル］プロパン酸（４０２ｇ、粗）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｎａ］Ｃ３６Ｈ５３ＩＮ２Ｏ６ＳｉＮａに対する計算値：７８７．２６；実測値７８７．６。
工程７：メチル（３Ｓ）－１－［（２Ｓ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－３－［３－［３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－ヨード－１Ｈ－インドール－５－イル］－５－［（トリイソプロピルシリル）オキシ］フェニル］プロパノイル］－１，２－ジアジナン－３－カルボキシレートの合成
（２Ｓ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－３－［３－［３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－ヨード－１Ｈ－インドール－５－イル］－５－［（トリイソプロピルシリル）オキシ］フェニル］プロパン酸（３４０ｇ、４４５ｍｍｏｌ）及びメチル（３Ｓ）－１，２－ジアジナン－３－カルボキシレート（９６．１ｇ、６６７ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（３．５Ｌ）との撹拌混合物に、ＮＭＭ（２２５ｇ、２．２ｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（１７０ｇ、８８９ｍｍｏｌ）、及びＨＯＢｔ（１２．０ｇ、８８．９ｍｍｏｌ）を０℃で滴加した。混合物を室温まで温めて１６時間撹拌した後、Ｈ２Ｏ（３×２．５Ｌ）、ブライン（２×１Ｌ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製して、メチル（３Ｓ）－１－［（２Ｓ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－３－［３－［３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－ヨード－１Ｈ－インドール－５－イル］－５－［（トリイソプロピルシリル）オキシ］フェニル］プロパノイル］－１，２－ジアジナン－３－カルボキシレート（３１０ｇ、６２％収率）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ４２Ｈ６３ＩＮ４Ｏ７Ｓｉに対する計算値：８９１．３６；実測値８９０．８。
工程８：（３Ｓ）－１－［（２Ｓ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－３－［３－［３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－ヨード－１Ｈ－インドール－５－イル］－５－［（トリイソプロピルシリル）オキシ］フェニル］プロパノイル］－１，２－ジアジナン－３－カルボン酸の合成
本反応は、以下の手順に従い、並行して３つのバッチにて行った。Ｎ２の雰囲気下にて、０℃で、メチル（３Ｓ）－１－［（２Ｓ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－３－［３－［３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－ヨード－１Ｈ－インドール－５－イル］－５－［（トリイソプロピルシリル）オキシ］フェニル］プロパノイル］－１，２－ジアジナン－３－カルボキシレート（８５．０ｇ、９５．４ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（８５０ｍＬ）との撹拌混合物に、
ＬｉＯＨ（６．８５ｇ、２８６ｍｍｏｌ）の水溶液（４１０ｍＬ）を滴加した。混合物を０℃で１．５時間撹拌し［注：ＬＣＭＳは１５％のｄｅ－ＴＩＰＳ生成物を示した］、その後１ＭのＨＣｌでｐＨ５まで酸性化した。
この段階で、３つ全てのバッチからの混合物を合わせ、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×２Ｌ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（２×１．５Ｌ）、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、濾液を減圧下にて濃縮して、（３Ｓ）－１－［（２Ｓ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－３－［３－［３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－ヨード－１Ｈ－インドール－５－イル］－５－［（トリイソプロピルシリル）オキシ］フェニル］プロパノイル］－１，２－ジアジナン－３－カルボン酸（２４０ｇ、粗）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ４１Ｈ６１ＩＮ４Ｏ７Ｓｉに対する計算値：８７７．３５；実測値８７７．６。
工程９：ｔｅｒｔ－ブチル（（６３Ｓ，４Ｓ）－１２－ヨード－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－２５－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１－Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメートの合成。
本反応は、以下の手順に従い、並行して２つのバッチにて行った。Ｎ２の雰囲気下、０℃で、（３Ｓ）－１－［（２Ｓ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－３－［３－［３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－ヨード－１Ｈ－インドール－５－イル］－５－［（トリイソプロピルシリル）オキシ］フェニル］プロパノイル］－１，２－ジアジナン－３－カルボン酸（１２０ｇ、１３７ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（６Ｌ）との撹拌混合物に、ＤＩＰＥＡ（３５７ｍＬ、２．０５ｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（３９４ｇ、２．０５ｍｏｌ）、及びＨＯＢＴ（３７ｇ、２７４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温まで温め、一晩撹拌した。
この段階で、両バッチからの溶液を合わせて、Ｈ２Ｏ（３×６Ｌ）、ブライン（２×６Ｌ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮して、残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製し、ｔｅｒｔ－ブチル（（６３Ｓ，４Ｓ）－１２－ヨード－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－２５－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１－Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメート（１４０ｇ、５０％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ４１Ｈ５９ＩＮ４Ｏ６Ｓｉに対する計算値：８５９．３３；実測値８５８．３。
中間体７。（６３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－１１－エチル－２５－ヒドロキシ－１２－（４－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－５，７－ジオンの合成
Figure 2023541236003359
工程１：４－（メトキシメチル）－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジンの合成
Ａｒの雰囲気下、室温で、３－ブロモ－４－（メトキシメチル）ピリジン（１．０ｇ、５．０ｍｍｏｌ）、４，４，５，５－テトラメチル－２－（テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１，３，２－ジオキサボロラン（１．５１ｇ、５．９ｍｍｏｌ）、及びＫＯＡｃ（１．２１ｇ、１２．３ｍｍｏｌ）の、トルエン（１０ｍＬ）との混合物に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３６２ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１１０℃まで添加し、一晩撹拌した後、減圧下にて濃縮し、４－（メトキシメチル）－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジンを得、これをさらに精製することなく、直接、次工程にて直接使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１３Ｈ２０ＢＮＯ３に対する計算値：２５０．１６；実測値２５０．３。
工程２：ｔｅｒｔ－ブチル（（６３Ｓ，４Ｓ）－１２－（４－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－２５－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１－Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメートの合成
Ａｒの雰囲気下、室温で、４－（メトキシメチル）－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン（２９０ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（３７１ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ）、及び、ｔｅｒｔ－ブチル（（６３Ｓ，４Ｓ）－１２－ヨード－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－２５－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１－Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメート（５００ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）の、１，４－ジオキサン（５ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１ｍＬ）との混合物に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（４３ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を７０℃まで加熱して２時間撹拌した後、Ｈ２Ｏを添加し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（２×１０ｍＬ）。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（（６３Ｓ，４Ｓ）－１２－（４－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－２５－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１－Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメート（３７０ｍｇ、７４％収率）をフォームとして得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ４８Ｈ６７Ｎ５Ｏ７Ｓｉに対する計算値：８５４．４９；実測値８５４．６。
工程３：ｔｅｒｔ－ブチル（（６３Ｓ，４Ｓ）－１１－エチル－１２－（４－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－２５－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１－Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメートの合成
ｔｅｒｔ－ブチル（（６３Ｓ，４Ｓ）－１２－（４－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－２５－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１－Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメート（３５０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（２６７ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）、及びＥｔＩ（１２８ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（４ｍＬ）との混合物 を、３５℃で一晩撹拌した。Ｈ２Ｏを添加し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（２×１５ｍＬ）。合わせた有機層をブライン（１５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（（６３Ｓ，４Ｓ）－１１－エチル－１２－（４－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－２５－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１－Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメート（３５０ｍｇ、９７％収率）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ５０Ｈ７１Ｎ５Ｏ７Ｓｉに対する計算値：８８２．５２；実測値８８２．６。
工程４：ｔｅｒｔ－ブチル（（６３Ｓ，４Ｓ）－１１－エチル－２５－ヒドロキシ－１２－（４－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメートの合成
Ａｒの雰囲気下、０℃で、ｔｅｒｔ－ブチル（（６３Ｓ，４Ｓ）－１１－エチル－１２－（４－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－２５－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１－Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメート（３５０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）、及び、ＴＨＦ（０．４８ｍＬ、０．４８０ｍｍｏｌ）中の１Ｍ ＴＢＡＦ溶液の、ＴＨＦ（３ｍＬ）との混合物を、１時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（（６３Ｓ，４Ｓ）－１１－エチル－２５－ヒドロキシ－１２－（４－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメート（２３０ｍｇ、８０％収率）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ４１Ｈ５１Ｎ５Ｏ７に対する計算値：７２６．３９実測値７２６．６。
工程５：（６３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－１１－エチル－２５－ヒドロキシ－１２－（４－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－５，７－ジオンの合成
Ａｒの雰囲気下、０℃で、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（８Ｓ，１４Ｓ）－２２－エチル－４－ヒドロキシ－２１－［４－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル］－１８，１８－ジメチル－９，１５－ジオキソ－１６－オキサ－１０，２２，２８－トリアザペンタシクロ［１８．５．２．１＾［２，６］．１＾［１０，１４］．０＾［２３，２７］］ノナコサ－１（２６），２，４，６（２９），２０，２３（２７），２４－ヘプタエン－８－イル］カルバメート（２００ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）の、１，４－ジオキサン（２ｍＬ）との混合物に、１，４－ジオキサン（２ｍＬ、８ｍｍｏｌ）中の４Ｍ ＨＣｌを添加した。混合物を室温まで温め、一晩撹拌した後、減圧下にて濃縮して、（６３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－１１－エチル－２５－ヒドロキシ－１２－（４－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－５，７－ジオン（２００ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ３６Ｈ４３Ｎ５Ｏ５に対する計算値：６２６．３４；実測値６２６．５。
中間体８。（６３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－１１－エチル－１２－（４－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－５，７－ジオンの合成
Figure 2023541236003360
工程１：メチル（Ｓ）－３－（３－ブロモフェニル）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロパノエートの合成
室温で、（２Ｓ）－３－（３－ブロモフェニル）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］プロパン酸（１００ｇ、２９０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１Ｌ）溶液に、ＮａＨＣＯ３（４８．８ｇ、５８１．１ｍｍｏｌ）及びＭｅＩ（６１．９ｇ、４３５．８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１６時間撹拌した後、Ｈ２Ｏ（１Ｌ）でクエンチしてＥｔＯＡｃで抽出した（３×１Ｌ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（３×５００ｍＬ）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（１３％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製して、所望の生成物を得た（１０９ｇ、粗）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｎａ］Ｃ１５Ｈ２０ＢｒＮＯ４に対する計算値：３８０．０５；実測値３８０．０。
工程２：メチル（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル）プロパノエートの合成
メチル（２Ｓ）－３－（３－ブロモフェニル）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］プロパノエート（１０８ｇ、３０１．５ｍｍｏｌ）及びビス（ピナコラト）ジボロン（９９．５３ｇ、３９１．９３ｍｍｏｌ）の、１，４－ジオキサン（３．２Ｌ）との撹拌溶液に、ＫＯＡｃ（７３．９７ｇ、７５３．７０ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２２．０６ｇ、３０．１５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を９０℃まで３時間加熱した後室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃで抽出した（２×３Ｌ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（３×８００ｍＬ）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（５％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製して、所望の生成物を得た（９６ｇ、７８．６％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｎａ］Ｃ２１Ｈ３２ＢＮＯ６に対する計算値：４２８．２２；実測値４２８．１。
工程３：メチル（Ｓ）－３－（３－（３－（３－アセトキシ－２，２－ジメチルプロピル）－１Ｈ－インドール－５－イル）フェニル）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロパノエートの合成
メチル（２Ｓ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－３－［３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル］プロパノエート（９４ｇ、２３１．９ｍｍｏｌ）及び３－（５－ブロモ－１Ｈ－インドール－３－イル）－２，２－ジメチルプロピルアセテート（７５．１９ｇ、２３１．９３ｍｍｏｌ）の、１，４－ジオキサン（１．５Ｌ）及びＨ２Ｏ（３００ｍＬ）との混合物に、Ｋ２ＣＯ３（６４．１１ｇ、４６３．８５ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＤｔＢＰＦ）Ｃｌ２（１５．１２ｇ、２３．１９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を７０℃まで加熱し、４時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出し（２×２Ｌ）、合わせた有機層をブラインで洗浄し（３×６００ｍＬ）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（２０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製して、所望の生成物を得た（１３０ｇ、粗）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ３０Ｈ３８Ｎ２Ｏ６に対する計算値：５２３．２８；実測値５２３．１。
工程４：メチル（Ｓ）－３－（３－（３－（３－アセトキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－ヨード－１Ｈ－インドール－５－イル）フェニル）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロパノエートの合成
－１０℃で、メチル（２Ｓ）－３－（３－［３－［３－（アセトキシ）－２，２－ジメチルプロピル］－１Ｈ－インドール－５－イル］フェニル）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］プロパノエート（９５．０ｇ、１８１．８ｍｍｏｌ）及びヨウ素（３６．９１ｇ、１４５．４１ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（１Ｌ）溶液に、ＡｇＯＴｆ（７０．０ｇ、２７２．７ｍｍｏｌ）及びＮａＨＣＯ３（２２．９ｇ、２７２．６５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を３０分間撹拌した後、０℃で飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（１００ｍＬ）を添加することでクエンチした。得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出し（３×１Ｌ）、合わせた有機層をブラインで洗浄し（３×５００ｍＬ）てＮａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（５０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製して、所望の生成物を得た（４９．３ｇ、４１．８％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ３０Ｈ３７ＩＮ２Ｏ６に対する計算値：６４９．１８；実測値６４９．１。
工程５：（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（３－（３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－ヨード－１Ｈ－インドール－５－イル）フェニル）プロパン酸の合成
メチル（２Ｓ）－３－（３－［３－［３－（アセチルオキシ）－２，２－ジメチルプロピル］－２－ヨード－１Ｈ－インドール－５－イル］フェニル）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］プロパノエート（６０ｇ、９２．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６００ｍＬ）溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（１９．４１ｇ、４６２．５ｍｍｏｌ）の水溶液（４６０ｍＬ）を添加した。得られた溶液を一晩撹拌した後、ＨＣｌ（１Ｍ）によりｐＨを６に調整した。得られた溶液をＥｔＯＡｃで抽出し（２×５００ｍＬ）、合わせた有機層を飽和ブラインで洗浄し（２×５００ｍＬ）てＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下にて濃縮して所望の生成物を得た（４５ｇ、８２．１％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｎａ］Ｃ２７Ｈ３３ＩＮ２Ｏ５に対する計算値：６１５．１３；実測値６１５．１。
工程６：メチル（Ｓ）－１－（（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（３－（３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－ヨード－１Ｈ－インドール－５－イル）フェニル）プロパノイル）ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボキシレートの合成
（２Ｓ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－３－［３－［３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－ヨード－１Ｈ－インドール－５－イル］フェニル］プロパン酸（３０ｇ、５０．６ｍｍｏｌ）及びメチル（３Ｓ）－１，２－ジアジナン－３－カルボキシレート（１０．９ｇ、７５．９ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（４００ｍＬ）溶液に、ＮＭＭ（４０．９７ｇ、４０５．０８ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（２．０５ｇ、１５．１９ｍｍｏｌ）、及びＥＤＣＩ（１９．４１ｇ、１０１．２７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を一晩撹拌した後、混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（２×２００ｍＬ）及び飽和ブライン（２×２００ｍＬ）で洗浄し、混合物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮して所望の生成物を得た（１４ｇ、３８．５％収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ３３Ｈ４３ＩＮ４Ｏ６に対する計算値：７１８．２３；実測値７１９．４。
工程７：（Ｓ）－１－（（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（３－（３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－ヨード－１Ｈ－インドール－５－イル）フェニル）プロパノイル）ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボン酸の合成
０℃で、メチル（Ｓ）－１－（（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（３－（３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－ヨード－１Ｈ－インドール－５－イル）フェニル）プロパノイル）ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボキシレート（９２ｇ、１２８．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（９２０ｍＬ）溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（２６．８６ｇ、６４０．１０ｍｍｏｌ）の水溶液（６４０ｍＬ）を添加した。反応混合物を２時間撹拌した後、減圧下にて濃縮して所望の生成物を得た（９０ｇ、粗）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ３２Ｈ４１ＩＮ４Ｏ６に対する計算値：７０５．２２；実測値７０５．１。
工程８：ｔｅｒｔ－ブチル（（６３Ｓ，４Ｓ）－１２－ヨード－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメートの合成
０℃で、（３Ｓ）－１－［（２Ｓ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－３－［３－［３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－ヨード－１Ｈ－インドール－５－イル］フェニル］プロパノイル］－１，２－ジアジナン－３－カルボン酸（９０ｇ、１２７．７３ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（１０Ｌ）溶液に、ＨＯＢｔ（３４．５２ｇ、２５５．４６ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（３３０．１７ｇ、２５５４．６２ｍｍｏｌ）、及びＥＤＣＩ（３６７．２９ｇ、１９１５．９６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１６時間撹拌した後、減圧下にて濃縮した。混合物をＤＣＭで抽出し（２×２Ｌ）、合わせた有機層をブラインで洗浄し（３×１Ｌ）てＮａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（５０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製して、所望の生成物を得た（７０ｇ、７９．８％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ３２Ｈ３９ＩＮ４Ｏ５に対する計算値：６８７．２１；実測値６８７．１。
工程９：ｔｅｒｔ－ブチル（（６３Ｓ，４Ｓ）－１２－（４－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメートの合成
ｔｅｒｔ－ブチル（（６３Ｓ，４Ｓ）－１２－ヨード－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメート（２２．０ｇ、３２．０ｍｍｏｌ）の、トルエン（３００．０ｍＬ）の溶液に、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（３．５２ｇ、３．８５ｍｍｏｌ）、Ｓ－Ｐｈｏｓ（３．９５ｇ、９．６１ｍｍｏｌ）、及びＫＯＡｃ（９．４３ｇ、９６．１３ｍｍｏｌ）、続けて、４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（２６．６６ｇ、２０８．３ｍｍｏｌ）を滴加した。得られた溶液を６０℃まで加熱し、３時間撹拌した。次に、反応混合物を室温まで冷却して濾過し、濾塊をＥｔＯＡｃで洗浄して、濾液を減圧下にて濃縮した。残渣を順相クロマトグラフィーにより精製して、所望の生成物（２２ｇ、９０％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ３８Ｈ５１ＢＮ４Ｏ７に対する計算値：６８７．３９；実測値６８７．３。
工程１０：ｔｅｒｔ－ブチル（（６３Ｓ，４Ｓ）－１２－（４－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメートの合成
６０℃で、ｔｅｒｔ－ブチル（（６３Ｓ，４Ｓ）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－１２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメート（３．０ｇ、４．３７ｍｍｏｌ）及び３－ブロモ－４－（メトキシメチル）ピリジン（１．７６６ｇ、８．７４ｍｍｏｌ）の、ジオキサン／Ｈ２Ｏ（５／１）との混合物に、Ｋ２ＣＯ３（２．４１５ｇ、１７．４８ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＤＴＢＰＦ）Ｃｌ２（０．５６９５ｇ、０．８７４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を４時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３００ｍＬ）。溶液をブラインで洗浄し（３×１００ｍＬ）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。残渣を順相クロマトグラフィー（５０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製し、所望の生成物（１．９６ｇ、６５．８％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ３９Ｈ４７Ｎ５Ｏ６に対する計算値：６８２．３６；実測値６８２．７。
工程１１：ｔｅｒｔ－ブチル（（６３Ｓ，４Ｓ）－１１－エチル－１２－（４－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメートの合成
ｔｅｒｔ－ブチル（（６３Ｓ，４Ｓ）－１２－（４－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメート（１．９６ｇ、２．８８ｍｍｏｌ）及びヨウ化エチル（０．３４７ｍＬ、４．３１ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（２０．０ｍＬ）溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（２．３４２ｇ、７．１９ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で５時間撹拌した後、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈した。混合物をＨ２Ｏで洗浄し（３×１００ｍＬ）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。残渣を順相クロマトグラフィー（５０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製し、所望の生成物（１．２４ｇ、６１％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ４１Ｈ５１Ｎ５Ｏ６に対する計算値：７１０．３９；実測値７１０．７。
工程１２：（６３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－１１－エチル－１２－（４－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－５，７－ジオンの合成
０℃で、ｔｅｒｔ－ブチル（（６３Ｓ，４Ｓ）－１１－エチル－１２－（４－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメート（１．０９ｇ、１．５４ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（１．５ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（１．５０ｍＬ）を添加した。反応混合物を１時間で撹拌し、減圧下にて濃縮した後、トルエンで共沸し（３×２０ｍＬ）、粗生成物（１．０９ｇ）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ３６Ｈ４３Ｎ５Ｏ４に対する計算値：６１０．３４；実測値６１０．４。
中間体９。ｔｅｒｔ－ブチル（（６３Ｓ，４Ｓ）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメートの合成
Figure 2023541236003361
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル（（６３Ｓ，４Ｓ）－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメートの合成
ｔｅｒｔ－ブチル（（６３Ｓ，４Ｓ）－１２－ヨード－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメート（１３ｇ、１８．９３ｍｍｏｌ）及び２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン（１４．９５ｇ、５６．８ｍｍｏｌ）の、ジオキサン（１３０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（２６ｍＬ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（５．２３ｇ、３７．９ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１．３９ｇ、１．８９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を７０℃で４時間撹拌した。混合物を室温まで冷却して濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄した（３×１００ｍＬ）。濾液をブラインで洗浄し（２×１００ｍＬ）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（１０％ ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製し、所望の生成物を得た（２１ｇ、８５．３％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ４０Ｈ４９Ｎ５Ｏ６に対する計算値：６９６．３８；実測値６９６．４。
工程２：ｔｅｒｔ－ブチル（（６３Ｓ，４Ｓ）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメートの合成
０℃で、ｔｅｒｔ－ブチル（（６３Ｓ，４Ｓ）－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメート（２０ｇ、２８．７ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（１８．７ｇ、５７．５ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（１５０ｍＬ）溶液に、ヨウ化エチル（１３．４５ｇ、８６．２２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５０ｍＬ）溶液を添加した。得られた混合物を一晩３５℃で撹拌した後、Ｈ２Ｏ（５００ｍＬ）で希釈した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し（２×３００ｍＬ）、合わせた有機層をブラインで洗浄し（３×１００ｍＬ）てＮａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（１０％→５０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製し、所望の生成物（４．２３ｇ、１８．８％収率）及びアトロプ異性体（５．７８ｇ、２５．７％収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ４２Ｈ５３Ｎ５Ｏ６に対する計算値：７２４．４１；実測値７２４．４。
中間体１０。（２Ｓ）－Ｎ－（（６３Ｓ，４Ｓ）－１１－エチル－１２－（４－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－２５－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）－３－メチル－２－（メチルアミノ）ブタンアミドの合成
Figure 2023541236003362
工程１：（６３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－１１－エチル－１２－（４－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－２５－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－５，７－ジオンの合成
３０分間、０℃で、ｔｅｒｔ－ブチル（（６３Ｓ，４Ｓ）－１１－エチル－１２－（４－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－２５－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメート（８８０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（１０ｍＬ）、及びＴＦＡ（５ｍＬ）の混合物を撹拌した。混合物を減圧下で濃縮して、所望の生成物を得て、これを更に精製せずに次工程で直接用いた。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ４５Ｈ６３Ｎ５Ｏ５Ｓｉに対する計算値：７８２．４７；実測値７８２．７。
工程２：ｔｅｒｔ－ブチル（（２Ｓ）－１－（（（６３Ｓ，４Ｓ）－１１－エチル－１２－（４－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－２５－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）（メチル）カルバメートの合成
０℃で、（６３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－１１－エチル－１２－（４－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－２５－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－５，７－ジオン（８８０ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）及びＮ－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｎ－メチル－Ｌ－バリン（５２１ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（８．８ｍＬ）との混合物に、ＤＩＰＥＡ（１．９５ｍＬ、１１．３ｍｍｏｌ）及びＣＯＭＵ（８８ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０℃で３０分間撹拌した後、Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×１００ｍＬ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（３×１００ｍＬ）、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣を分取ＴＬＣにより精製して、所望の生成物（１ｇ、８９％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ５６Ｈ８２Ｎ６Ｏ８Ｓｉに対する計算値：９９５．６１；実測値９９５．５。
工程３：（２Ｓ）－Ｎ－（（６３Ｓ，４Ｓ）－１１－エチル－１２－（４－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－２５－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）－３－メチル－２－（メチルアミノ）ブタンアミドの合成
ｔｅｒｔ－ブチル（（２Ｓ）－１－（（（６３Ｓ，４Ｓ）－１１－エチル－１２－（４－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－２５－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）（メチル）カルバメート（１．０ｇ、１．０ｍｍｏｌ）、ＤＣＭ（１０ｍＬ）、及びＴＦＡ（５ｍＬ）の混合物を、３０分間撹拌した。混合物を減圧下にて濃縮し、飽和ＮａＨＣＯ３により残渣をｐＨ約８まで塩基性化した後、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×１０ｍＬ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（３×１０ｍＬ）てＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下にて濃縮し、所望の生成物（８８０ｍｇ、９８％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ５１Ｈ７４Ｎ６Ｏ６Ｓｉに対する計算値：８９５．５５；実測値８９５．５。
中間体１１。（２Ｓ）－Ｎ－（（６３Ｓ，４Ｓ）－１１－エチル－２５－ヒドロキシ－１２－（４－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）－３－メチル－２－（Ｎ－メチル－２－（メチルアミノ）アセトアミド）ブタンアミドの合成
Figure 2023541236003363
工程１：メチルＮ－（Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｎ－メチルグリシル）－Ｎ－メチル－Ｌ－バリネートの合成
０℃で、メチルメチル－Ｌ－バリネートヒドロクロリド（２．０ｇ、１１．０１ｍｍｏｌ）及びＮ－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｎ－メチルグリシン（３．１２ｇ、１６．５１ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（６０．０ｍＬ）溶液に、ＤＩＰＥＡ（９．５８ｍＬ、５５．０１ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（８．３７ｇ、２２．０２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を一晩撹拌した後、Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）でクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し（３×１００ｍＬ）、合わせた有機層をブラインで洗浄し（１００ｍＬ）てＮａ２ＳＯ４で乾燥させて減圧下にて濃縮した。残渣を逆相クロマトグラフィー（４０→６０％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）により精製し、所望の生成物（２．９ｇ、８３％収率）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ１５Ｈ２８Ｎ２Ｏ５に対する計算値：３１７．２１；実測値３１７．４。
工程２：Ｎ－（Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｎ－メチルグリシル）－Ｎ－メチル－Ｌ－バリンの合成
メチルＮ－（Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｎ－メチルグリシル）－Ｎ－メチル－Ｌ－バリネート（３．７０ｇ、１１．６９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３７．０ｍＬ）溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（１．９６ｇ、４６．７１ｍｍｏｌ）の水溶液（４７．０ｍＬ）を添加した。反応混合物を４時間撹拌した後、ｐＨを５に調整するまで、１Ｍ ＨＣｌを添加した。得られた溶液をＥｔＯＡｃで抽出し（３×１００ｍＬ）、合わせた有機層をブラインで洗浄し（３×５０ｍＬ）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて減圧下にて濃縮した。残渣を逆相クロマトグラフィー（６０→６０％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）により精製し、所望の生成物（１．４７ｇ、４１．６％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１４Ｈ２６Ｎ２Ｏ５に対する計算値：３０３．１９；実測値３０３．４。
工程３：ｔｅｒｔ－ブチル（２－（（（２Ｓ）－１－（（（６３Ｓ，４Ｓ）－１１－エチル－１２－（４－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－２５－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）（メチル）アミノ）－２－オキソエチル）（メチル）カルバメートの合成
０℃で、（６３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－１１－エチル－１２－（４－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－２５－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－５，７－ジオン（３００．０ｍｇ、０．３８４ｍｍｏｌ）及びＮ－（Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｎ－メチルグリシル）－Ｎ－メチル－Ｌ－バリン（１７３．９ｍｇ、０．５７５ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（３．０ｍＬ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．５３４ｍＬ、３．０６９ｍｍｏｌ）及びＰｙＢＯＰ（３９９．２ｍｇ、０．７６７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２時間撹拌した後、Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ）で希釈した。得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出し（３×２０ｍＬ）、合わせた有機層をブラインで洗浄し（３×２０ｍＬ）てＮａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。残渣を順相クロマトグラフィー（２５％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製し、所望の生成物（３００ｍｇ、７３％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ５９Ｈ８７Ｎ７Ｏ９Ｓｉに対する計算値：１０６６．６４；実測値１０６７．４。
工程４：ｔｅｒｔ－ブチル（２－（（（２Ｓ）－１－（（（６３Ｓ，４Ｓ）－１１－エチル－２５－ヒドロキシ－１２－（４－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）（メチル）アミノ）－２－オキソエチル）（メチル）カルバメートの合成
０℃で、ｔｅｒｔ－ブチル（２－（（（２Ｓ）－１－（（（６３Ｓ，４Ｓ）－１１－エチル－１２－（４－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－２５－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）（メチル）アミノ）－２－オキソエチル）（メチル）カルバメート（３５５．０ｍｇ）の、ＴＨＦ（４．０ｍＬ）溶液に、ＴＢＡＦ（１．０ｍＬ）を添加した。反応混合物を１時間撹拌した後、減圧下にて濃縮した。残渣を順相クロマトグラフィー（２５％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製し、所望の生成物（２８０ｍｇ、９２％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ５０Ｈ６７Ｎ７Ｏ９に対する計算値：９１０．５１；実測値９１１．０。
工程５：（２Ｓ）－Ｎ－（（６３Ｓ，４Ｓ）－１１－エチル－２５－ヒドロキシ－１２－（４－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）－３－メチル－２－（Ｎ－メチル－２－（メチルアミノ）アセトアミド）ブタンアミドの合成
０℃で、ｔｅｒｔ－ブチル（２－（（（２Ｓ）－１－（（（６３Ｓ，４Ｓ）－１１－エチル－２５－ヒドロキシ－１２－（４－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）（メチル）アミノ）－２－オキソエチル）（メチル）カルバメート（１５０．０ｍｇ、０．１６５ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（２．０ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（０．７０ｍＬ）を添加した。反応混合物を１時間撹拌した後、減圧下にて濃縮し、所望の粗生成物（１５０ｍｇ）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ４５Ｈ５９Ｎ７Ｏ７に対する計算値：８１０．４６；実測値８１０．４。
中間体１２。（３Ｓ）－Ｎ－（（２Ｓ）－１－（（（６３Ｓ，４Ｓ）－１１－エチル－２５－ヒドロキシ－１２－（４－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）－Ｎ－メチルピロリジン－３－カルボキサミドの合成
Figure 2023541236003364
工程１：ベンジル（Ｓ）－３－（（（Ｓ）－１－メトキシ－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）（メチル）カルバモイル）ピロリジン－１－カルボキシレートの合成
０℃で、メチルメチル－Ｌ－バリネートヒドロクロリド（２．０ｇ、１３．８ｍｍｏｌ）及び（Ｓ）－１－（（ベンジルオキシ）カルバモイル）ピロリジン－３－カルボン酸（４．１２ｍｇ、１６．５ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（２０．０ｍＬ）溶液に、ＤＩＰＥＡ（１２ｍＬ、６８．８７０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０．５時間撹拌した後、ＨＡＴＵ（７．８５６ｍｇ、２０．６６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温まで温めて１時間撹拌した。次に、反応混合物をＥｔＯＡｃ（８００ｍＬ）で希釈して飽和ＮＨ４Ｃｌ（５００ｍＬ）及びブライン（３×３５０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。残渣を順相クロマトグラフィー（０→８０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製し、所望の生成物（３．８ｇ、７３％収率）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２０Ｈ２８Ｎ２Ｏ５に対する計算値：３７７．２１；実測値３７７．２。
工程２：Ｎ－（（Ｓ）－１－（（ベンジルオキシ）カルボニル）ピロリジン－３－カルボニル）－Ｎ－メチル－Ｌ－バリンの合成
ベンジル（Ｓ）－３－（（（Ｓ）－１－メトキシ－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）（メチル）カルバモイル）ピロリジン－１－カルボキシレート（１．１２５ｇ、２．９９ｍｍｏｌ）の、ＭｅＯＨ（１０．０ｍＬ）溶液に、ＬｉＯＨ（１８０．０ｍｇ、７．５２ｍｍｏｌ）の水溶液（２ｍＬ）を添加した。反応混合物を４時間撹拌した後、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し（３×６０ｍＬ）て合わせた有機層を減圧下にて濃縮し、所望の生成物を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１９Ｈ２６Ｎ２Ｏ５に対する計算値：３６３．１９；実測値３６３．２。
工程３：ｔｅｒｔ－ブチル（（６３Ｓ，４Ｓ）－１１－エチル－２５－ヒドロキシ－１２－（４－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメートの合成
０℃で、ｔｅｒｔ－ブチル（（６３Ｓ，４Ｓ）－１１－エチル－１２－（４－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－２５－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメート（１．７０ｇ、１．９３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液に、ＴＢＡＦ（７５５．７ｍｇ、２．８９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２時間撹拌した後、Ｈ２Ｏ（２００ｍＬ）でクエンチした。得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出し（３×２００ｍＬ）、合わせた有機層をブラインで洗浄し（３×２００ｍＬ）てＮａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。残渣を順相クロマトグラフィー（１７％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製し、所望の生成物（１．１ｇ、７０％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ４１Ｈ５１Ｎ５Ｏ７に対する計算値：７２６．３９実測値７２６．７。
工程４：（６３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－１１－エチル－２５－ヒドロキシ－１２－（４－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－５，７－ジオンの合成
０℃で、ｔｅｒｔ－ブチル（（６３Ｓ，４Ｓ）－１１－エチル－２５－ヒドロキシ－１２－（４－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメート（５００．０ｍｇ、０．６８９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０．０ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（０．５２７ｍＬ、６．８８８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を１時間撹拌した後、減圧下にて濃縮し、所望の粗生成物（５００ｍｇ）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ３６Ｈ４３Ｎ５Ｏ５に対する計算値：６２６．３４；実測値６２６．４。
工程５：ベンジル（３Ｓ）－３－（（（２Ｓ）－１－（（（６３Ｓ，４Ｓ）－１１－エチル－２５－ヒドロキシ－１２－（４－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）（メチル）カルバモイル）ピロリジン－１－カルボキシレートの合成
０℃で、Ｎ－（（Ｓ）－１－（（ベンジルオキシ）カルボニル）ピロリジン－３－カルボニル）－Ｎ－メチル－Ｌ－バリン（６７６．４ｍｇ、６．３１ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（１０．０ｍＬ）溶液に、ＣＯＭＵ（４３２．５ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を５分間撹拌した後、（６３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－１１－エチル－２５－ヒドロキシ－１２－（４－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－５，７－ジオン（３９５．０ｍｇ、０．６３１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温まで温めて２０時間撹拌した。次に、混合物を減圧下にて濃縮し、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）に入れ、ブラインで洗浄した（３×５ｍＬ）。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。残渣を順相クロマトグラフィーにより精製して粗固体（０．８１ｇ）を得、次にこれを、逆相クロマトグラフィー（ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）により精製して、所望の生成物（１７４ｍｇ、２９％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ５５Ｈ６７Ｎ７Ｏ９に対する計算値：９７０．５１；実測値９７０．８。
工程６：（３Ｓ）－Ｎ－（（２Ｓ）－１－（（（６３Ｓ，４Ｓ）－１１－エチル－２５－ヒドロキシ－１２－（４－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）－Ｎ－メチルピロリジン－３－カルボキサミドの合成
ベンジル（３Ｓ）－３－（（（２Ｓ）－１－（（（６３Ｓ，４Ｓ）－１１－エチル－２５－ヒドロキシ－１２－（４－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）（メチル）カルバモイル）ピロリジン－１－カルボキシレート（１７４．０ｍｇ、０．１７９ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２０．０ｍＬ）溶液に、Ｐｄ／Ｃ（８７．０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）、続いて２％塩酸（１滴）を添加した。反応混合物をＨ２雰囲気下（１気圧）、室温で１４時間撹拌し、この時点で、反応混合物をＮ２でパージして濾過し、減圧下にて濃縮して粗生成物（１３０ｍｇ、８６．７％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ４７Ｈ６１Ｎ７Ｏ７に対する計算値：８３６．４７；実測値８３６．５。
中間体１３。（２Ｓ）－２－（３－アミノ－Ｎ－メチルプロパンアミド）－Ｎ－（（６３Ｓ，４Ｓ）－１１－エチル－１２－（２－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－２５－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）－３－メチルブタンアミドの合成
Figure 2023541236003365
工程１：（２Ｓ）－Ｎ－（（６３Ｓ，４Ｓ）－１１－エチル－１２－（２－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－２５－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）－３－メチル－２－（メチルアミノ）ブタンアミドの合成
０℃で、ｔｅｒｔ－ブチル（（２Ｓ）－１－（（（６３Ｓ，４Ｓ）－１１－エチル－１２－（２－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－２５－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）（メチル）カルバメート（２１２．４ｍｇ、２１２μｍｏｌ）のＤＣＭ（５００μＬ）溶液に、ＴＦＡ（５００μＬ、６．５２ｍｍｏｌ）を添加した。２時間後、反応物をＤＣＭ（１０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈した後、溶液がｐＨ９になるまで、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を添加した。水層をＤＣＭで抽出し（１０ｍＬ）、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮して粗生成物（１９４ｍｇ、１０３％収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ５１Ｈ７４Ｎ６Ｏ６Ｓｉに対する計算値：８９５．５５；実測値８９５．７。
工程２：ｔｅｒｔ－ブチル（３－（（（２Ｓ）－１－（（（６３Ｓ，４Ｓ）－１１－エチル－１２－（２－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－２５－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）（メチル）アミノ）－３－オキソプロピル）カルバメートの合成
（２Ｓ）－Ｎ－（（６３Ｓ，４Ｓ）－１１－エチル－１２－（２－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－２５－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）－３－メチル－２－（メチルアミノ）ブタンアミド１５０ｍｇ、１６７μｍｏｌ）、ＣＯＭＵ（８８．５ｍｇ、２０６μｍｏｌ）、及び３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロパン酸（３９．６ｍｇ、２０９μｍｏｌ）の、ＭｅＣＮ（１．６６ｍＬ）との混合物に、２，６－ルチジン（７７．７μＬ、６６８μｍｏｌ）を添加した。反応物を１８時間室温で撹拌した後、１時間５５℃で撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、減圧下にて濃縮した。粗残留物を逆相クロマトグラフィー（２０→６０％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）により精製し、生成物を得た（１３２ｍｇ、６７％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ５９Ｈ８７Ｎ７Ｏ９Ｓｉに対する計算値：１０６６．６４；実測値１０６６．７。
工程３：（２Ｓ）－２－（３－アミノ－Ｎ－メチルプロパンアミド）－Ｎ－（（６３Ｓ，４Ｓ）－１１－エチル－１２－（２－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－２５－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）－３－メチルブタンアミドの合成
０℃で、ｔｅｒｔ－ブチル（３－（（（２Ｓ）－１－（（（６３Ｓ，４Ｓ）－１１－エチル－１２－（２－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－２５－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）（メチル）アミノ）－３－オキソプロピル）カルバメート（１２０ｍｇ、１１２μｍｏｌ）のＤＣＭ（５６０μＬ）溶液に、ＴＦＡ（５６０μＬ、７．３０ｍｍｏｌ）を添加した。４０分後、反応物をＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈し、その後、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を添加した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過した後、減圧下にて濃縮し、生成物（１０６ｍｇ、９８％収率）を得、これをさらに精製することなく次工程で使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ５４Ｈ７９Ｎ７Ｏ７Ｓｉに対する計算値：９６６．５９；実測値９６６．８。
中間体１４。（２Ｓ）－２－シクロペンチル－Ｎ－（（６３Ｓ，４Ｓ）－１１－エチル－２５－ヒドロキシ－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）－２－（メチルアミノ）アセトアミドの合成
Figure 2023541236003366
 工程１：ｔｅｒｔ－ブチル（（６３Ｓ，４Ｓ）－１１－エチル－２５－ヒドロキシ－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメートの合成
０℃で、ｔｅｒｔ－ブチル（（６３Ｓ，４Ｓ）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－２５－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメート（１８．０ｇ、２０．１ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（１８０ｍＬ）の撹拌溶液に、ＴＢＡＦの、１ＭのＴＨＦ溶液（２４．１ｍＬ、２４．１ｍｍｏｌ）。混合物を０℃で１時間撹拌した後、ブライン（１．５Ｌ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×１Ｌ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（２×５００ｍＬ）、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。順相クロマトグラフィーによる精製により、所望の生成物を得た（１１．５ｇ、６９％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ４２Ｈ５３Ｎ５Ｏ７に対する計算値：７４０．４０；実測値７４０．４。
工程２：（６３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－１１－エチル－２５－ヒドロキシ－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－５，７－ジオンの合成
０℃で、ｔｅｒｔ－ブチル（（６３Ｓ，４Ｓ）－１１－エチル－２５－ヒドロキシ－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメート（１１．５ｇ、１５．５ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（１２０ｍＬ）の撹拌溶液に、ＴＦＡ（６０ｍＬ、８０８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０℃で１時間撹拌した後、減圧下にて濃縮し、残渣を再び、減圧下にてトルエンを用いて濃縮し（３×２０ｍＬ）、所望の粗生成物を得た（１２ｇ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ３７Ｈ４５Ｎ５Ｏ５に対する計算値：６４０．３５；実測値６４０．６。
工程３：ベンジル（（１Ｓ）－１－シクロペンチル－２－（（（６３Ｓ，４Ｓ）－１１－エチル－２５－ヒドロキシ－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）アミノ）－２－オキソエチル）（メチル）カルバメートの合成
０℃で、（６３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－１１－エチル－２５－ヒドロキシ－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－５，７－ジオン（４００．０ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（４．０ｍＬ）の撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（１．０９ｍＬ、６．２５ｍｍｏｌ）及び（Ｓ）－２－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）（メチル）アミノ）－２－シクロペンチル酢酸（２５５．０ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）、続けて、ＣＯＭＵ（３４７．８ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を０℃で１時間撹拌した後、Ｈ２Ｏ（４０ｍＬ）で希釈した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し（３×１５ｍＬ）、合わせた有機層をブラインで洗浄し（２×１０ｍＬ）てＮａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（２５％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製し、所望の生成物を得た（５１０ｍｇ、８０％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ５３Ｈ６４Ｎ６Ｏ８に対する計算値：９１３．４９；実測値９１３．６。
工程４：（２Ｓ）－２－シクロペンチル－Ｎ－（（６３Ｓ，４Ｓ）－１１－エチル－２５－ヒドロキシ－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）－２－（メチルアミノ）アセトアミドの合成
ベンジル（（１Ｓ）－１－シクロペンチル－２－（（（６３Ｓ，４Ｓ）－１１－エチル－２５－ヒドロキシ－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）アミノ）－２－オキソエチル）（メチル）カルバメート
（４８０．０ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）の、ＭｅＯＨ（２５ｍＬ）の撹拌溶液に、Ｐｄ／Ｃ（２００．０ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物をＨ２の雰囲気下（１気圧）に配置して、２時間撹拌した。混合物を濾過して濾塊をＭｅＯＨで洗浄し（３×１０ｍＬ）、濾液を減圧下にて濃縮して、所望の粗生成物を得た（４４０ｍｇ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ４５Ｈ５８Ｎ６Ｏ６に対する計算値：７７９．４５；実測値７７９．４。
中間体１５。（２Ｓ）－Ｎ－（（６３Ｓ，４Ｓ）－１１－エチル－２５－ヒドロキシ－１２－（４－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）－３－メチル－２－（Ｎ－メチル－３－（メチルアミノ）プロパンアミド）ブタンアミドの合成
Figure 2023541236003367
工程１：メチルＮ－（３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）プロパノイル）－Ｎ－メチル－Ｌ－バリネートの合成
０℃で、メチルメチル－Ｌ－バリネートヒドロクロリド（１．０ｇ、６．８９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０．０ｍＬ）溶液に、ＤＩＰＥＡ（５．９２ｍＬ、０．０３４ｍｍｏｌ）、３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）プロパン酸（２．１０ｇ、０．０１０ｍｍｏｌ）、及びＣＯＭＵ（３．５４ｇ、８．２７ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を３０分間撹拌した後、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）でクエンチした。水層をＥｔＯＡｃで抽出し（３×２０ｍＬ）、合わせた有機層をブラインで洗浄し（３×２０ｍＬ）てＮａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。残渣を逆相クロマトグラフィー（０→１００％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）により精製し、所望の生成物（２ｇ、８７．９％収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１６Ｈ３０Ｎ２Ｏ５に対する計算値：３３１．２２；実測値３３１．２。
工程２：Ｎ－（３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）プロパノイル）－Ｎ－メチル－Ｌ－バリンの合成
Ｎ－（３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）プロパノイル）－Ｎ－メチル－Ｌ－バリネート（１．０ｇ、３．０３ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（２０．０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（４．０ｍＬ）の溶液に、ＬｉＯＨ（０．１４ｇ、６．０５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を３時間室温で撹拌した。混合物をＨＣｌ（１Ｎ）でｐＨ３まで酸性化した後、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×２０ｍＬ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（３×２０ｍＬ）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮して、所望の粗生成物を得た（８００ｍｇ、８３．６％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１５Ｈ２８Ｎ２Ｏ５に対する計算値：３１７．２１；実測値３１７．２。
工程３：ｔｅｒｔ－ブチル（３－（（（２Ｓ）－１－（（（６３Ｓ，４Ｓ）－１１－エチル－２５－ヒドロキシ－１２－（４－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）（メチル）アミノ）－３－オキソプロピル）（メチル）カルバメートの合成
０℃で、（６３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－１１－エチル－２５－ヒドロキシ－１２－（４－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－５，７－ジオン（６００．０ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（６．０ｍＬ）溶液に、ＤＩＰＥＡ（１．６７ｍＬ、９．５９ｍｍｏｌ）、Ｎ－（３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）プロパノイル）－Ｎ－メチル－Ｌ－バリン（４５５．１ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）、及びＣＯＭＵ（４９２．５ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を３０分間撹拌した後、Ｈ２Ｏ（６０ｍＬ）でクエンチした。水層をＥｔＯＡｃで抽出し（３×６０ｍＬ）、合わせた有機層をブラインで洗浄し（３×６０ｍＬ）てＮａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。残渣を逆相クロマトグラフィー（０→１００％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）により精製し、所望の生成物（６５０ｍｇ、７３．４％収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ５１Ｈ６９Ｎ７Ｏ９に対する計算値：９２４．５２；実測値９２４．６。
工程４：（２Ｓ）－Ｎ－（（６３Ｓ，４Ｓ）－１１－エチル－２５－ヒドロキシ－１２－（４－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）－３－メチル－２－（Ｎ－メチル－３－（メチルアミノ）プロパンアミド）ブタンアミドの合成
０℃で、ｔｅｒｔ－ブチル（３－（（（２Ｓ）－１－（（（６３Ｓ，４Ｓ）－１１－エチル－２５－ヒドロキシ－１２－（４－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）（メチル）アミノ）－３－オキソプロピル）（メチル）カルバメート（６５０．０ｍｇ）のＤＣＭ（７．０ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（３．５ｍＬ）を添加した。得られた混合物を３０分間撹拌した後、減圧下にて濃縮した。得られた残留物をトルエンで希釈し（３×１０ｍＬ）、減圧下にて濃縮して所望の粗生成物を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ４６Ｈ６１Ｎ７Ｏ７に対する計算値：８２４．４７；実測値８２４．６。
中間体１６。（２Ｓ）－２－シクロペンチル－Ｎ－（（６３Ｓ，４Ｓ）－１１－エチル－２５－ヒドロキシ－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）－２－（Ｎ－メチル－２－（メチルアミノ）アセトアミド）アセトアミドの合成
Figure 2023541236003368
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル（２－（（（１Ｓ）－１－シクロペンチル－２－（（（６３Ｓ，４Ｓ）－１１－エチル－２５－ヒドロキシ－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）アミノ）－２－オキソエチル）（メチル）アミノ）－２－オキソエチル）（メチル）カルバメート の合成
０℃で、（２Ｓ）－２－シクロペンチル－Ｎ－（（６３Ｓ，４Ｓ）－１１－エチル－２５－ヒドロキシ－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）－２－（メチルアミノ）アセトアミド（３００．０ｍｇ、０．３８５ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．６５７ｍＬ、３．８５１ｍｍｏｌ）、及びＮ－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｎ－メチルグリシン（１０９．３０ｍｇ、０．５７８）の、ＤＭＦ（３．０ｍＬ）との混合物に、ＨＡＴＵ（１７５．７２ｍｇ、０．４６２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を０℃で３０分間撹拌した後、Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ）で希釈した。得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（３×３０ｍＬ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（３×３０ｍＬ）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。分取ＴＬＣ（５０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）による精製によって、所望の生成物を得た（３００ｍｇ、８２．０％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ５３Ｈ７１Ｎ７Ｏ９に対する計算値：９５０．５４；実測値９５０．４。
工程２：（２Ｓ）－２－シクロペンチル－Ｎ－（（６３Ｓ，４Ｓ）－１１－エチル－２５－ヒドロキシ－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）－２－（Ｎ－メチル－２－（メチルアミノ）アセトアミド）アセトアミドの合成
０℃で、ｔｅｒｔ－ブチル（２－（（（１Ｓ）－１－シクロペンチル－２－（（（６３Ｓ，４Ｓ）－１１－エチル－２５－ヒドロキシ－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）アミノ）－２－オキソエチル）（メチル）アミノ）－２－オキソエチル）（メチル）カルバメート（３００．０ｍｇ、０．３１６ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（３．０ｍＬ）との混合物に、ＴＦＡ（１．５０ｍＬ）を添加した。得られた混合物０℃で３０分間撹拌した後、減圧下にて濃縮して所望の粗生成物を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ４８Ｈ６３Ｎ７Ｏ７に対する計算値：８５０．４９；実測値８５０．５。
中間体１７。（２Ｒ，５Ｒ）－Ｎ－（（２Ｓ）－１－（（（６３Ｓ，４Ｓ）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－２５－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）－Ｎ，５－ジメチルピロリジン－２－カルボキサミドの合成
Figure 2023541236003369
 工程１：（６３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－２５－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－５，７－ジオンの合成
０℃で、ｔｅｒｔ－ブチル（（６３Ｓ，４Ｓ）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－２５－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメート（２０．０ｇ、２２．３１５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１５０．０ ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（５０．０ｍＬ）を添加した。得られた混合物を室温まで温め、２時間撹拌した後、減圧下にて濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）に溶解、溶液を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でｐＨ８まで中和した。溶液をＥｔＯＡｃで抽出し（３×１５０ｍＬ）、合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄してＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して減圧下にて濃縮し、所望の生成物を得た（１７．８６ｇ、粗）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ４６Ｈ６５Ｎ５Ｏ５Ｓｉに対する計算値：７９６．４９；実測値７９５．５
工程２：ベンジル（（２Ｓ）－１－（（（６３Ｓ，４Ｓ）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－２５－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）（メチル）カルバメートの合成
０℃で、（６３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－２５－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－５，７－ジオン（１７．８６ｇ、２２．４３３ｍｍｏｌ）及び（２Ｓ）－２－［［（ベンジルオキシ）カルボニル］（メチル）アミノ］－３－メチル酪酸（８．９３ｇ、３３．６５ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（１５０．０ｍＬ）溶液に、ＤＩＰＥＡ（１９．５ｍＬ、１１２．１７ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（１７．０６ｇ、４４．８７ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温まで温めて２時間撹拌した。反応混合物を０℃まで冷却し、Ｈ２Ｏ（５００ｍＬ）を添加してクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し（３×１５０ｍＬ）、合わせた有機層をブラインで洗浄し（２００ｍＬ）てＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して減圧下にて濃縮した。残渣を順相クロマトグラフィー（２５％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製し、所望の生成物を得た（１９．０ｇ、８１．２％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ６０Ｈ８２Ｎ６Ｏ８Ｓｉに対する計算値：１０４３．６１；実測値１０４２．６
工程３：（２Ｓ）－Ｎ－（（６３Ｓ，４Ｓ）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－２５－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）－３－メチル－２－（メチルアミノ）ブタンアミドの合成
ベンジル（（２Ｓ）－１－（（（６３Ｓ，４Ｓ）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－２５－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）（メチル）カルバメート（１．２０ｇ、１．１５０ｍｍｏｌ）の、ＭｅＯＨ（１．２ｍＬ）及びトルエン（１．２ｍＬ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１０％、２４０ｍｇ）を添加した。得られた混合物をＨ２の雰囲気下（１気圧）に配置して、一晩撹拌した。混合物を濾過し、減圧下にて濃縮して所望の生成物を得た（１．０５ｇ、９７．４％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ５２Ｈ７６Ｎ６Ｏ６Ｓｉに対する計算値：９０９．５７；実測値９０９．３。
工程４：ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，５Ｒ）－２－（（（２Ｓ）－１－（（（６３Ｓ，４Ｓ）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－２５－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）（メチル）カルバモイル）－５－メチルピロリジン－１－カルボキシレートの合成
０℃で、（２Ｓ）－Ｎ－（（６３Ｓ，４Ｓ）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－２５－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）－３－メチル－２－（メチルアミノ）ブタンアミド（５００ｍｇ、０．５５０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．９４ｍＬ、５．４９９ｍｍｏｌ）及び（２Ｒ，５Ｒ）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－５－メチルピロリジン－２－カルボン酸（５０４．２９ｍｇ、２．１９９ｍｍｏｌ）、続いてＨＡＴＵ（６２７．２３ｍｇ、１．６５０ｍｍｏｌ）を小分けにして添加した。得られた混合物を室温まで温めて１時間撹拌した。逆相クロマトグラフィー（０→１００％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）による精製によって、所望の生成物を得た（１４７ｍｇ、２２．２％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ６３Ｈ９３Ｎ７Ｏ９Ｓｉに対する計算値：１１２０．６９；実測値１１２０．６。
工程５：（２Ｒ，５Ｒ）－Ｎ－（（２Ｓ）－１－（（（６３Ｓ，４Ｓ）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－２５－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）－Ｎ，５－ジメチルピロリジン－２－カルボキサミドの合成
０℃で、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，５Ｒ）－２－（（（２Ｓ）－１－（（（６３Ｓ，４Ｓ）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－２５－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）（メチル）カルバモイル）－５－メチルピロリジン－１－カルボキシレート（１５０．０ｍｇ、０．１３４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液に、ＴＦＡ（１．５０ｍＬ、１３．１５５ｍｍｏｌ）を滴加した。得られた混合物を室温まで温めて２時間撹拌した後、飽和ＮａＨＣＯ３でｐＨ８まで塩基性化した。得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出し（３×５ｍＬ）、合わせた有機層をブラインで洗浄し（２×５ｍＬ）てＮａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮して所望の生成物を得た（８５ｍｇ、５４．１％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ５８Ｈ８５Ｎ７Ｏ７Ｓｉに対する計算値：１０２０．６４；実測値１０２０．４。
中間体１８．（２Ｒ）－Ｎ－（（２Ｓ）－１－（（（６３Ｓ，４Ｓ）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－２５－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）－ｉ－メチルピロリジン－２－カルボキサミドの合成
Figure 2023541236003370
工程１：（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｄ－プロリンの合成
０℃で、Ｄ－プロリン（５．０ｇ、４３．４３ｍｍｏｌ）の、１，４－ジオキサン（５０ｍＬ）及び飽和ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）の溶液にＢｏｃ２Ｏ（１４．２１７ｇ、６５．１４３ｍｍｏｌ）を小分けにして添加した。得られた混合物を２時間室温で撹拌した後、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で抽出した。水層をＨＣｌでｐＨ６まで酸性化した後、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×１００ｍＬ）。合わせた有機層をＨ２Ｏで洗浄し（２×１００ｍＬ）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮して所望の生成物を得、これをさらに精製することなく使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ－Ｈ］ Ｃ１０Ｈ１７ＮＯ４に対する計算値：２１４．１１；実測値２１４．０。
工程２：ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ）－２－（（（２Ｓ）－１－（（（６３Ｓ，４Ｓ）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－２５－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）（メチル）カルバモイル）ピロリジン－１－カルボキシレートの合成
（２Ｓ）－Ｎ－（（６３Ｓ，４Ｓ）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－２５－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）－３－メチル－２－（メチルアミノ）ブタンアミド（１４２．０３ｍｇ、０．６６０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．７１０ｍＬ、５．４９９ｍｍｏｌ）、続いてＨＡＴＵ（２５０．８９ｍｇ、０．６６０ｍｍｏｌ）を小分けにして添加した。得られた混合物を４０℃まで加熱して、２時間撹拌した。逆相クロマトグラフィー（０→１００％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）による精製によって、所望の生成物を得た（３５０ｍｇ、５４．６％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ６２Ｈ９１Ｎ７Ｏ９Ｓｉに対する計算値：１１０６．６７；実測値１１０６．８。
工程３：（２Ｒ）－Ｎ－（（２Ｓ）－１－（（（６３Ｓ，４Ｓ）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－２５－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）－ｉ－メチルピロリジン－２－カルボキサミドの合成
０℃で、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ）－２－（（（２Ｓ）－１－（（（６３Ｓ，４Ｓ）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－２５－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）（メチル）カルバモイル）ピロリジン－１－カルボキシレート（３５０．０ｍｇ、０．３２５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（２．０ｍＬ）を添加した。得られた混合物を３０分間０℃で撹拌した後、減圧下にて濃縮した。残渣をトルエン（５ｍＬ）に溶解した後、減圧下にて３回濃縮し、所望の生成物を得、これをさらに精製することなく使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ５７Ｈ８３Ｎ７Ｏ７Ｓｉに対する計算値：１００６．６２；実測値１００６．４。
中間体１９。（２Ｒ）－Ｎ－（（２Ｓ）－１－（（（６３Ｓ，４Ｓ）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－２５－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）－Ｎ－メチルアゼチキン－２－カルボキサミドの合成
Figure 2023541236003371
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ）－２－（（（２Ｓ）－１－（（（６３Ｓ，４Ｓ）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－２５－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）（メチル）カルバモイル）アゼチジン－１－カルボキシレートの合成
０℃で、（２Ｓ）－Ｎ－（（６３Ｓ，４Ｓ）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－２５－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）－３－メチル－２－（メチルアミノ）ブタンアミド（１．０ｇ、１．１０ｍｍｏｌ）、（Ｒ）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アゼチジン－２－カルボン酸（０．３３ｇ、１．６５０ｍｍｏｌ）、及びＨＡＴＵ（１．２５ｇ、３．２９９ｍｍｏｌ）の、ＭｅＣＮ（２０ｍＬ）との混合物に、ＤＩＰＥＡ（０．９４ｍＬ、５．４９９ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を０℃で３時間撹拌した後、減圧下にて濃縮した。分取ＴＬＣ（１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）による精製によって、所望の生成物を得た（８００ｍｇ、５９．９％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ６１Ｈ８９Ｎ７Ｏ９Ｓｉに対する計算値：１０９２．６５；実測値１０９２．６。
工程２：（２Ｒ）－Ｎ－（（２Ｓ）－１－（（（６３Ｓ，４Ｓ）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－２５－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）－Ｎ－メチルアゼチキン－２－カルボキサミドの合成
０℃で、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ）－２－（（（２Ｓ）－１－（（（６３Ｓ，４Ｓ）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－２５－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）（メチル）カルバモイル）アゼチジン－１－カルボキシレート（４００．０ｍｇ、０．３６６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（８．０ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（４．０ｍＬ）を添加した。反応が完了したときに、減圧下にて混合物を濃縮し、所望の生成物を得た（４００ｍｇ、粗）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ５６Ｈ８１Ｎ７Ｏ７Ｓｉに対する計算値：９９２．６１；実測値９９２．４。
中間体２０。Ｎ－（ｓｅｃ－ブチル）－５－（（６３Ｓ，４Ｓ）－１１－エチル－２５－ヒドロキシ－１０，１０－ジメチル－４－（（Ｓ）－３－メチル－２－（Ｎ－メチル－２－（メチルアミノ）アセトアミド）ブタンアミド）－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－１２－イル）－Ｎ－メチルニコチンアミドの合成
Figure 2023541236003372
工程１：５－ブロモ－Ｎ－（ｓｅｃ－ブチル）－Ｎ－メチルニコチンアミドの合成
０℃で、５－ブロモニコチン酸（２．０ｇ、９．９０１ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（５．６５ｇ、１４．８５１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４０ｍＬ）溶液に、ＤＩＰＥＡ（５．２ｍＬ、９．９ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を３０分間０℃で撹拌した後、Ｎ－メチルブタン－２－アミン（０．９１ｇ、１０．３９６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温まで温めて一晩撹拌した後、Ｈ２Ｏ（４０ｍＬ）で希釈した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し（３×３０ｍＬ）、合わせた有機層をブラインで洗浄し（５０ｍＬ）てＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（５０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製して、所望の生成物を得た（１．９６ｇ、７３．２％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１１Ｈ１５ＢｒＮ２Ｏに対する計算値：２７１．０４；実測値２７１．１。
工程２：ｔｅｒｔ－ブチル（（６３Ｓ，４Ｓ）－２５－（ベンジルオキシ）－１２－（５－（ｓｅｃ－ブチル（メチル）カルバモイル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメートの合成
５－ブロモ－Ｎ－（ｓｅｃ－ブチル）－Ｎ－メチルニコチンアミド（８００．０ｍｇ、２．９５ｍｍｏｌ）及びＫ３ＰＯ３（１．５６５ｇ、７．３７６ｍｍｏｌ）の、１，４－ジオキサン（３０．０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（６．０ｍＬ）の溶液に、ｔｅｒｔ－ブチル（（６３Ｓ，４Ｓ）－２５－（ベンジルオキシ）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－１２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメート（２．８１ｇ、３．５４０ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２１５．８７ｍｇ、０．２９５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を８５℃まで加熱して、３時間撹拌した。次に、混合物を室温まで冷却し、Ｈ２ＯでクエンチしてＥｔＯＡｃで抽出した（３×１００ｍＬ）。合わせた有機層をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製し、所望の生成物を得た（２．２ｇ、粗）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ５０Ｈ６０Ｎ６Ｏ７に対する計算値：８５７．４６；実測値８５７．５。
工程３：ｔｅｒｔ－ブチル（（６３Ｓ，４Ｓ）－２５－（ベンジルオキシ）－１２－（５－（ｓｅｃ－ブチル（メチル）カルバモイル）ピリジン－３－イル）－１１－エチル－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメートの合成
ｔｅｒｔ－ブチル（（６３Ｓ，４Ｓ）－２５－（ベンジルオキシ）－１２－（５－（ｓｅｃ－ブチル（メチル）カルバモイル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメート（２．１０ｇ、２．４５０ｍｍｏｌ）、及びＣｓ２ＣＯ３（２．３９ｇ、７．３５１ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（２０．０ｍＬ）溶液に、ヨウ化エチル（０．５７ｇ、３．６７５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を３時間室温で撹拌した後、Ｈ２Ｏ（２００ｍＬ）でクエンチした。得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出し（３×１００ｍＬ）、合わせた有機層をブラインで洗浄し（５０ｍＬ）てＮａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製し、所望の生成物を得た（８００ｍｇ、３６．９％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ５２Ｈ６４Ｎ６Ｏ７に対する計算値：８８５．４９；実測値８８５．５。
工程４：ｔｅｒｔ－ブチル（（６３Ｓ，４Ｓ）－１２－（５－（ｓｅｃ－ブチル（メチル）カルバモイル）ピリジン－３－イル）－１１－エチル－２５－ヒドロキシ－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメートの合成
ｔｅｒｔ－ブチル（（６３Ｓ，４Ｓ）－２５－（ベンジルオキシ）－１２－（５－（ｓｅｃ－ブチル（メチル）カルバモイル）ピリジン－３－イル）－１１－エチル－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメート（７７０．０ｍｇ、０．８７０ｍｍｏｌ）の、ｔｅｒｔ－ＢｕＯＨ（２０．０ｍＬ）溶液に、Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（２４．４２ｍｇ、０．１７４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた懸濁液を、水素雰囲気下（１気圧）にて一晩、５０℃で撹拌した。次に、混合物を室温まで冷却して濾過し、濾塊をＭｅＯＨで洗浄した（３×３０ｍＬ）。濾液を減圧下にて濃縮し、所望の生成物を得た（８１０ｍｇ、粗）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ４５Ｈ５８Ｎ６Ｏ７に対する計算値：７９５．４４；実測値７９５．５。
工程５：ｔｅｒｔ－ブチル（（６３Ｓ，４Ｓ）－１２－（５－（ｓｅｃ－ブチル（メチル）カルバモイル）ピリジン－３－イル）－１１－エチル－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－２５－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメートの合成
ｔｅｒｔ－ブチル（（６３Ｓ，４Ｓ）－１２－（５－（ｓｅｃ－ブチル（メチル）カルバモイル）ピリジン－３－イル）－１１－エチル－２５－ヒドロキシ－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメート（８００．０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．８７６ｍＬ、５．０３１ｍｍｏｌ）の、ＭｅＣＮ（１０．０ｍＬ）溶液に、クロロトリス（プロパン－２－イル）シラン（２９１．０２ｍｇ、１．５０９ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を３時間撹拌した後、Ｈ２Ｏでクエンチした。得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出し（３×５０ｍＬ）、合わせた有機層をＨ２Ｏで洗浄し（３×３０ｍＬ）てＮａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製し、所望の生成物を得た（８００ｍｇ、８３．６％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ５４Ｈ７８Ｎ６Ｏ７Ｓｉに対する計算値：９５１．５８；実測値９５０．８。
工程６：５－（（６３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－１１－エチル－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－２５－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－１２－イル）－Ｎ－（ｓｅｃ－ブチル）－Ｎ－メチルニコチンアミドの合成
０℃で、ｔｅｒｔ－ブチル（（６３Ｓ，４Ｓ）－１２－（５－（ｓｅｃ－ブチル（メチル）カルバモイル）ピリジン－３－イル）－１１－エチル－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－２５－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメート（７２０．０ｍｇ、０．７５７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０．０ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（３．０ｍＬ、４０．４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を２時間撹拌した後、減圧下にて濃縮した。残渣を０℃まで冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で中和した。得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出し（３×１００ｍＬ）、合わせた有機層をＨ２Ｏで洗浄し（３×３０ｍＬ）てＮａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮して所望の生成物を得た（５４０ｍｇ、粗）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ４９Ｈ７０Ｎ６Ｏ５Ｓｉに対する計算値：８５１．５３；実測値８５１．８。
工程７：ベンジル（（２Ｓ）－１－（（（６３Ｓ，４Ｓ）－１２－（５－（ｓｅｃ－ブチル（メチル）カルバモイル）ピリジン－３－イル）－１１－エチル－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－２５－（（トリイソプロピルシリルｌ）オキシ）－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）（メチル）カルバメートの合成
５－（（６３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－１１－エチル－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－２５－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－１２－イル）－Ｎ－（ｓｅｃ－ブチル）－Ｎ－メチルニコチンアミド（５３０．０ｍｇ、０．６２３ｍｍｏｌ）、及びＮ－（（ベンジルオキシ）カルボニル）－Ｎ－メチル－Ｌ－バリン（１９８．２３ｍｇ、０．７４７ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（１０．０ｍＬ）溶液に、ＨＡＴＵ（４７３．４９ｍｇ、１．２４５ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．５４２ｍＬ、３．１１３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を２時間撹拌した後、Ｈ２ＯでクエンチしてＥｔＯＡｃで抽出した（３×５０ｍＬ）。合わせた有機層をＨ２Ｏで洗浄し（３×３０ｍＬ）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製し、所望の生成物を得た（７２０ｍｇ、粗）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ６３Ｈ８７Ｎ７Ｏ８Ｓｉに対する計算値：１０９８．６５；実測値１０９８．７。
工程８：Ｎ－（ｓｅｃ－ブチル）－５－（（６３Ｓ，４Ｓ）－１１－エチル－１０，１０－ジメチル－４－（（Ｓ）－３－メチル－２－（メチルアミノ）ブタンアミド）－５，７－ジオキソ－２５－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－１２－イル）－Ｎ－メチルニコチンアミドの合成
ベンジル（（２Ｓ）－１－（（（６３Ｓ，４Ｓ）－１２－（５－（ｓｅｃ－ブチル（メチル）カルバモイル）ピリジン－３－イル）－１１－エチル－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－２５－（（トリイソプロピルシリルｌ）オキシ）－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）（メチル）カルバメート（６７０．０ｍｇ、０．６１０ｍｍｏｌ）の、トルエン（１０．０ ｍＬ）及びＭｅＯＨ（１．０ｍＬ）の溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１２．９８ｍｇ、０．１２２ｍｍｏｌ）を添加した。懸濁液を一晩、水素雰囲気下（１気圧）にて撹拌した後濾過し、濾塊をＭｅＯＨで洗浄した（３×５０ｍＬ）。濾液を減圧下にて濃縮し、所望の生成物を得た（６００ｍｇ、粗）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ５５Ｈ８１Ｎ７Ｏ６Ｓｉに対する計算値：９６４．６１；実測値９６４．８。
工程９：ｔｅｒｔ－ブチル（２－（（（２Ｓ）－１－（（（６３Ｓ，４Ｓ）－１２－（５－（ｓｅｃ－ブチル（メチル）カルバモイル）ピリジン－３－イル）－１１－エチル－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－２５－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）（メチル）アミノ）－２－オキソエチル）（メチル）カルバメートの合成
Ｎ－（ｓｅｃ－ブチル）－５－（（６３Ｓ，４Ｓ）－１１－エチル－１０，１０－ジメチル－４－（（Ｓ）－３－メチル－２－（メチルアミノ）ブタンアミド）－５，７－ジオキソ－２５－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－１２－イル）－Ｎ－メチルニコチンアミド（４９０．０ｍｇ、０．５０８ｍｍｏｌ）及びＮ－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｎ－メチルグリシン（１１４．４ｍｇ、０．６１０ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（１０．０ｍＬ）溶液に、ＨＡＴＵ（３８６．３９ｍｇ、１．０１６ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．４４３ｍＬ、２．５４０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を２時間撹拌した後、Ｈ２ＯでクエンチしてＥｔＯＡｃで抽出した（３×３０ｍＬ）。合わせた有機層をＨ２Ｏで洗浄し（３×３０ｍＬ）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮して、所望の生成物を得た（５６０ｍｇ、７９．３％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ６３Ｈ９４Ｎ８Ｏ９Ｓｉに対する計算値：１１３５．７０；実測値１１３６．３。
工程１０：ｔｅｒｔ－ブチル（２－（（（２Ｓ）－１－（（（６３Ｓ，４Ｓ）－１２－（５－（ｓｅｃ－ブチル（メチル）カルバモイル）ピリジン－３－イル）－１１－エチル－２５－ヒドロキシ－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）（メチル）アミノ）－２－オキソエチル）（メチル）カルバメートの合成
ｔｅｒｔ－ブチル（２－（（（２Ｓ）－１－（（（６３Ｓ，４Ｓ）－１２－（５－（ｓｅｃ－ブチル（メチル）カルバモイル）ピリジン－３－イル）－１１－エチル－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－２５－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）（メチル）アミノ）－２－オキソエチル）（メチル）カルバメート（５４０．０ｍｇ、０．４７６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０．０ｍＬ）溶液に、ＣｓＦ（２８８．９４ｍｇ、１．９０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を２時間撹拌した後、Ｈ２ＯでクエンチしてＥｔＯＡｃで抽出した（３×５０ｍＬ）。合わせた有機層をＨ２Ｏで洗浄し（３×３０ｍＬ）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製し、所望の生成物を得た（４３０ｍｇ、粗）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ５４Ｈ７４Ｎ８Ｏ９に対する計算値：９７９．５７；実測値９８０．０。
工程１１：Ｎ－（ｓｅｃ－ブチル）－５－（（６３Ｓ，４Ｓ）－１１－エチル－２５－ヒドロキシ－１０，１０－ジメチル－４－（（Ｓ）－３－メチル－２－（Ｎ－メチル－２－（メチルアミノ）アセトアミド）ブタンアミド）－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－１２－イル）－Ｎ－メチルニコチンアミドの合成
０℃で、ｔｅｒｔ－ブチル（２－（（（２Ｓ）－１－（（（６３Ｓ，４Ｓ）－１２－（５－（ｓｅｃ－ブチル（メチル）カルバモイル）ピリジン－３－イル）－１１－エチル－２５－ヒドロキシ－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）（メチル）アミノ）－２－オキソエチル）（メチル）カルバメート（４００．０ｍｇ、０．４０８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０．０ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（３．０ｍＬ、４０．４ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を１時間撹拌した後で、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し（３×５０ｍＬ）、合わせた有機層をＨ２Ｏで洗浄し（３×３０ｍＬ）てＮａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮して所望の生成物を得た（３８０ｍｇ、粗）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ４９Ｈ６６Ｎ８Ｏ７に対する計算値：８７９．５１；実測値８７９．５。
中間体２１。（２Ｓ）－２－（２－アミノ－Ｎ－メチルアセトアミド）－Ｎ－（（６３Ｓ，４Ｓ）－１１－エチル－２５－ヒドロキシ－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）－３－メチルブタンアミドの合成
Figure 2023541236003373
工程１：ベンジル（２－（（（２Ｓ）－１－（（（６３Ｓ，４Ｓ）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－２５－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）（メチル）アミノ）－２－オキソエチル）カルバメート
０℃で、（２Ｓ）－Ｎ－（（６３Ｓ，４Ｓ）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－２５－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）－３－メチル－２－（メチルアミノ）ブタンアミド（２．５０ｇ、２．７５ｍｍｏｌ）及び（（ベンジルオキシ）カルボニル）グリシン（６９０ｍｇ、３．３０ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（２５ｍＬ）溶液に、ＨＡＴＵ（２．１０ｇ、５．５０ｍｍｏｌ）、続けてＤＩＰＥＡ（１．５ｍＬ、８．２５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２時間撹拌した後、Ｈ２ＯでクエンチしてＥｔＯＡｃで抽出した（３×５０ｍＬ）。合わせた有機層をＨ２Ｏで洗浄し（３×１０ｍＬ）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）による精製によって、所望の生成物を得た（２．０ｇ、７２％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ６２Ｈ８５Ｎ７Ｏ９Ｓｉに対する計算値：１１００．６３；実測値１１００．７。
工程２：ベンジル（２－（（（２Ｓ）－１－（（（６３Ｓ，４Ｓ）－１１－エチル－２５－ヒドロキシ－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）（メチル）アミノ）－２－オキソエチル）カルバメートの合成
０℃で、ベンジル（２－（（（２Ｓ）－１－（（（６３Ｓ，４Ｓ）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－２５－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）（メチル）アミノ）－２－オキソエチル）カルバメート（４００ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液に、ＣｓＦ（２２０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２時間撹拌した後、Ｈ２ＯでクエンチしてＥｔＯＡｃで抽出した（３×５０ｍＬ）。合わせた有機層をＨ２Ｏで洗浄し（３×１０ｍＬ）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮して、所望の生成物を得た（３００ｍｇ、８７％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ５３Ｈ６５Ｎ７Ｏ９に対する計算値：９４４．４９；実測値９４４．４。
工程３：（２Ｓ）－２－（２－アミノ－Ｎ－メチルアセトアミド）－Ｎ－（（６３Ｓ，４Ｓ）－１１－エチル－２５－ヒドロキシ－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）－３－メチルブタンアミドの合成
ベンジル（２－（（（２Ｓ）－１－（（（６３Ｓ，４Ｓ）－１１－エチル－２５－ヒドロキシ－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）（メチル）アミノ）－２－オキソエチル）カルバメート（３００ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）の、トルエン（１０ｍＬ）及びＭｅＯＨ（１ｍＬ）溶液に、Ｐｄ／Ｃ（５０ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）を添加した。懸濁液を水素雰囲気下（１気圧）で一晩撹拌した。次に、反応混合物を濾過し、濾塊をＥｔＯＡｃで洗浄した（３×１０ｍＬ）。濾液を減圧下にて濃縮し、所望の生成物を得た（１８０ｍｇ、４３％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ４５Ｈ５９Ｎ７Ｏ７に対する計算値：８１０．４６；実測値８１０．５。
中間体２２。（３Ｓ，４Ｒ）－Ｎ－（（２Ｓ）－１－（（（６３Ｓ，４Ｓ）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－２５－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）－Ｎ，４－ジメチルピロリジン－３－カルボキサミド
Figure 2023541236003374
工程１：（Ｒ）－３－（ブタ－２－イノイル）－４－フェニルオキサゾリジン－２－オンの合成
－７８℃で、２－ブチン酸（５．０ｇ、５９．４７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液に、塩化ピバル酸（７．３９ｇ、６１．２６ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（６．２ｍＬ、６１．８５ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を１５分間撹拌した後、０℃まで温めて４５分間撹拌した。第２のフラスコ内で、－７８℃で、（４Ｒ）－４－フェニル－１，３－オキサゾリジン－２－オン（９．７０ｇ、５９．４７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液に、ｎ－ＢｕＬｉ（ヘキサン中に２．５Ｍ、２５ｍＬ、６２．５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を－７８℃で１５分間撹拌した後、初期混合物に添加した。合わせた溶液を室温まで温めて一晩撹拌した。反応溶液を飽和ＮＨ４Ｃｌ（２００ｍＬ）でクエンチした後、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（３×１００ｍＬ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（２００ｍＬ）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。順相クロマトグラフィー（２０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）による精製によって、所望の生成物を得た（６．０ｇ、４４．０％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１３Ｈ１１ＮＯ３に対する計算値：２３０．０８；実測値２２９．９。
工程２：（Ｒ，Ｚ）－３－（ブタ－２－エノイル）－４－フェニルオキサゾリジン－２－オンの合成
０℃で、（Ｒ）－３－（ブタ－２－イノイル）－４－フェニルオキサゾリジン－２－オン（６．０ｇ、２６．１７ｍｍｏｌ）の、ピリジン（６．０ｍＬ）及びトルエン（６０．０ｍＬ）溶液に、リンドラーＰｄ触媒（５９４．５７ｍｇ、２．８８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を３０分間０℃で、水素雰囲気下（１気圧）にて撹拌した。混合物を濾過し、濾塊をトルエン（１０．０ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下にて濃縮し、所望の生成物を得た（５．５ｇ、粗）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１３Ｈ１３ＮＯ３に対する計算値：２３２．１０；実測値２３１．９。
工程３：（Ｒ）－３－（（３Ｓ，４Ｒ）－１－ベンジル－４－メチルピロリジン－３－カルボニル）－４－フェニルオキサゾリジン－２－オン
（Ｒ，Ｚ）－３－（ブタ－２－エノイル）－４－フェニルオキサゾリジン－２－オン（３．０ｇ、１２．９７ｍｍｏｌ）及びベンジル（メトキシメチル）［（トリメチルシシル）メチル］アミン（３．７０ｇ、１５．５７ｍｍｏｌ）の、トルエン（２０．０ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（１．３０ｍＬ、０．８７ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温まで温め、一晩撹拌した。次に、混合物を減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製して、所望の生成物を得た（２ｇ、４２．３％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２２Ｈ２４Ｎ２Ｏ３に対する計算値：３６５．１９；実測値３６５．２。
工程４：（３Ｓ，４Ｒ）－１－ベンジル－４－メチルピロリジン－３－カルボン酸の合成
０℃で、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（０．１６ｇ、６．８６０ｍｍｏｌ）及びＨ２Ｏ２（０．１３ｇ、３．７６ｍｍｏｌ）の水溶液（５ｍＬ）を、（Ｒ）－３－（（３Ｓ，４Ｒ）－１－ベンジル－４－メチルピロリジン－３－カルボニル）－４－フェニルオキサゾリジン－２－オン（１．０ｇ、２．７４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５．０ｍＬ）溶液に添加した。得られた混合物を２時間撹拌した後、Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ）及び亜硫酸ナトリウム（０．６９ｇ、５．４８ｍｍｏｌ）でクエンチし、溶液をＥｔＯＡｃで抽出した（２×５０ｍＬ）。水相を、ＮａＨ２ＰＯ４・Ｈ２Ｏ及び１０％ ＨＣｌでｐＨ４に調整し、ブラインを添加した。溶液をｉ－ＰｒＯＨ／ＤＣＭ（１：３、５ｘ５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層をブライン（４０ｍＬ）で洗浄してＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して減圧下にて濃縮し、所望の生成物を得た（４００ｍｇ、粗）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１３Ｈ１７ＮＯ２に対する計算値：２２０．１４；実測値２２０．２。
工程５：（３Ｓ，４Ｒ）－１－ベンジル－Ｎ－（（２Ｓ）－１－（（（６３Ｓ，４Ｓ）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－２５－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）－Ｎ，４－ジメチルピロリジン－３－カルボキサミドの合成
０℃で、（２Ｓ）－Ｎ－（（６３Ｓ，４Ｓ）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－２５－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）－３－メチル－２－（メチルアミノ）ブタンアミド（４１４．６７ｍｇ、０．４５６ｍｍｏｌ）及び（３Ｓ，４Ｒ）－１－ベンジル－４－メチルピロリジン－３－カルボン酸（２００．０ｍｇ、０．９１２ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（５．０ｍＬ）との混合物に、ＨＡＴＵ（６９３．５８ｍｇ、１．８２４ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．７９４ｍＬ、４．５６０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温まで温めて２時間撹拌した。反応物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ（４０ｍＬ）を添加してクエンチし、その後、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×３０ｍＬ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（２×２０ｍＬ）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（９％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製し、所望の生成物を得た（３５０ｍｇ、３４．６％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ６５Ｈ９１Ｎ７Ｏ７Ｓｉに対する計算値：１１１０．６８；実測値１１１０．９。
工程６：（３Ｓ，４Ｒ）－Ｎ－（（２Ｓ）－１－（（（６３Ｓ，４Ｓ）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－２５－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）－Ｎ，４－ジメチルピロリジン－３－カルボキサミド
（３Ｓ，４Ｒ）－１－ベンジル－Ｎ－（（２Ｓ）－１－（（（６３Ｓ，４Ｓ）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－２５－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）－ ６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）－Ｎ，４－ジメチルピロリジン－３－カルボキサミド（３００．０ｍｇ、０．２７０ｍｍｏｌ）のｔ－ＢｕＯＨ（１０．０ｍＬ）溶液に、Ｐｄ／Ｃ（６０．０８ｍｇ、０．５６５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた懸濁液を一晩、水素雰囲気下（１気圧）にて撹拌した。次に、混合物を濾過して濾塊をＭｅＯＨで洗浄し（２×５ｍＬ）、濾液を減圧下にて濃縮して、所望の生成物を得た（２８０ｍｇ、粗）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ５８Ｈ８５Ｎ７Ｏ７Ｓｉに対する計算値：１０２０．６４；実測値１０２０．８。
中間体２３。（２Ｓ）－Ｎ－（（６３Ｓ，４Ｓ）－１１－エチル－２５－ヒドロキシ－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）－３－メチル－２－（（Ｓ）－Ｎ－メチル－２－（メチルアミノ）プロパンアミド）ブタンアミドの合成
Figure 2023541236003375
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル（（２Ｓ）－１－（（（２Ｓ）－１－（（（６３Ｓ，４Ｓ）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－２５－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）（メチル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）（メチル）カルバメートの合成
０℃で、（２Ｓ）－Ｎ－（（６３Ｓ，４Ｓ）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－２５－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）－３－メチル－２－（メチルアミノ）ブタンアミド（５００．０ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（４８０ｍＬ、２．７５ｍｍｏｌ）、及び（２Ｓ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ］プロパン酸（１６７．６３ｍｇ、０．８２５ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（５．０ｍＬ）溶液に、ＨＡＴＵ（２７１．８０ｍｇ、０．７１５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温まで温めて４時間撹拌した。次いで、反応物をＨ２Ｏでクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した（２×１０ｍＬ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（５ｍＬ）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（５０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製し、所望の生成物を得た（５５０ｍｇ、９１．４％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ６１Ｈ９１Ｎ７Ｏ９Ｓｉに対する計算値：１０９４．６７；実測値１０９４．５。
工程２：ｔｅｒｔ－ブチル（（２Ｓ）－１－（（（２Ｓ）－１－（（（６３Ｓ，４Ｓ）－１１－エチル－２５－ヒドロキシ－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）（メチル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）（ｍｅｔｈイル）カルバメートの合成
０℃で、ｔｅｒｔ－ブチル（（２Ｓ）－１－（（（２Ｓ）－１－（（（６３Ｓ，４Ｓ）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－２５－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）（メチル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）（メチル）カルバメート（５４０ｍｇ、０．４９３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５．０ｍＬ）溶液に、ＴＢＡＦ（ＴＨＦ中に１Ｍ、０．５９ｍＬ、０．５９２ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温まで温めて３０分間撹拌した。反応物をＨ２Ｏでクエンチした後、ＥｔＯＡｃで抽出した（２×１０ｍＬ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（１０ｍＬ）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、濾過後に減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製し、所望の生成物を得た（３２０ｍｇ、６９．１％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ５２Ｈ７１Ｎ７Ｏ９に対する計算値：９３８．５３４；実測値９３８．４。
工程３：（２Ｓ）－Ｎ－（（６３Ｓ，４Ｓ）－１１－エチル－２５－ヒドロキシ－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）－３－メチル－２－（（Ｓ）－Ｎ－メチル－２－（メチルアミノ）プロパンアミド）ブタンアミドの合成
０℃で、ｔｅｒｔ－ブチル（（２Ｓ）－１－（（（２Ｓ）－１－（（（６３Ｓ，４Ｓ）－１１－エチル－２５－ヒドロキシ－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）（メチル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）（ｍｅｔｈイル）カルバメート（３００．０ｍｇ、０．３２０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３．０ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（１．０ｍＬ）を添加した。混合物を室温まで温めて２時間撹拌した。混合物を減圧下にて濃縮し、所望の生成物を得た（３００ｍｇ、粗）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ４７Ｈ６３Ｎ７Ｏ７に対する計算値：８３８．４９；実測値８３８．４。
中間体２４。ｔｅｒｔ－ブチル（（６３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメートの合成
Figure 2023541236003376
工程１：（Ｓ）－３－（４－ブロモチアゾール－２－イル）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロパン酸の合成
室温で、メチル（２Ｓ）－３－（４－ブロモ－１，３－チアゾール－２－イル）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］プロパノエート（１１０ｇ、３０１．２ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（５００ｍＬ）及びＨ２Ｏ（２００ｍＬ）溶液に、ＬｉＯＨ（２１．６４ｇ、９０３．６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を１時間撹拌した後、減圧下にて濃縮した。得られた残渣を１Ｍ ＨＣｌでｐＨ６に調整した後、ＤＣＭで抽出した（３×５００ｍＬ）。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮し、所望の生成物を得た（１０８ｇ、粗）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１１Ｈ１５ＢｒＮ２Ｏ４Ｓに対する計算値：３５１．００；実測値３５１．０。
工程２：メチル（Ｓ）－１－（（Ｓ）－３－（４－ブロモチアゾール－２－イル）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロパノイル）ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボキシレートの合成
０℃で、（Ｓ）－３－（４－ブロモチアゾール－２－イル）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロパン酸（７０ｇ、１９９．３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５００ｍＬ）溶液に、メチル（３Ｓ）－１，２－ジアジナン－３－カルボキシレートビス（トリフルオロ酢酸）塩（１１１．２８ｇ、２９８．９６ｍｍｏｌ）、ＮＭＭ（２１９．１２ｍＬ、１９９３．０ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（７６．４１ｇ、３９８．６ｍｍｏｌ）、及びＨＯＢｔ（５．３９ｇ、３９．８９ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を室温まで温めて１時間撹拌した。次に、反応物をＨ２Ｏ（５００ｍＬ）でクエンチして、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×５００ｍＬ）。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０→５０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製して、所望の生成物を得た（８８．１ｇ、９２．６％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１７Ｈ２５ＢｒＮ４Ｏ５Ｓに対する計算値：４７７．０８；実測値４７７．１。
工程３：（Ｓ）－３－（１－エチル－２－（２－（１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－インドール－３－イル）－２，２－ジメチルプロパン－１－オールの合成
室温で、３－（５－ブロモ－１－エチル－２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－インドール－３－イル）－２，２－ジメチルプロパン－１－オール（６０ｇ、１３４．７ｍｍｏｌ）のトルエン（５００ｍＬ）溶液に、ビス（ピナコラト）ジボロン（５１．３１ｇ、２０２．１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（９．８６ｇ、１３．４８ｍｍｏｌ）、及びＫＯＡｃ（２６．４４ｇ、２６９．４ｍｍｏｌ）を添加した。次に、反応混合物を次に９０℃まで加熱して、２時間撹拌した。次に、反応溶液を室温まで冷却して減圧下にて濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（０→５０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）による精製によって、所望の生成物を得た（６０．６ｇ、９４．０％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２９Ｈ４１ＢＮ２Ｏ４に対する計算値：４９３．３２；実測値４９３．３。
工程４： メチル（Ｓ）－１－（（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（４－（１－エチル－３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－インドール－５－イル）チアゾール－２－イル）プロパノイル）ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボキシレートの合成
室温で、（Ｓ）－３－（１－エチル－２－（２－（１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－インドール－３－イル）－２，２－ジメチルプロパン－１－オール（３０ｇ、６０．９ｍｍｏｌ）のトルエン（６００ｍＬ）、ジオキサン（２００ｍＬ）、及びＨ２Ｏ（２００ｍＬ）溶液に、メチル（Ｓ）－１－（（Ｓ）－３－（４－ブロモチアゾール－２－イル）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロパノイル）ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボキシレート（４３．６２ｇ、９１．４ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（３２．２３ｇ、１５２．３ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（８．９１ｇ、１２．１８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を７０℃まで加熱し、一晩撹拌した。次に、反応混合物を室温まで冷却してＨ２Ｏ（２００ｍＬ）でクエンチした。得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出し（３×１０００ｍＬ）、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０→９０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製して、所望の生成物を得た（３９．７ｇ、８５．４％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ４０Ｈ５４Ｎ６Ｏ７Ｓに対する計算値：７６３．３９；実測値７６３．３。
工程５： （Ｓ）－１－（（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（４－（１－エチル－３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－インドール－５－イル）チアゾール－２－イル）プロパノイル）ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボン酸の合成
室温で、メチル（Ｓ）－１－（（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（４－（１－エチル－３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－インドール－５－イル）チアゾール－２－イル）プロパノイル）ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボキシレート（３９．７ｇ、５２．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４００ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１００ｍＬ）溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（３．７４ｇ、１５６．２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を１．５時間撹拌した後、減圧下にて濃縮した。残渣を１Ｍ ＨＣｌでｐＨ６まで酸性化した後、ＤＣＭで抽出した（３×１０００ｍＬ）。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮し、所望の生成物を得た（３７．９ｇ、粗）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ３９Ｈ５２Ｎ６Ｏ７Ｓに対する計算値：７４９．３７；実測値７４９．４。
工程６：ｔｅｒｔ－ブチル（（６３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメートの合成
０℃で、（Ｓ）－１－（（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（４－（１－エチル－３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－インドール－５－イル）チアゾール－２－イル）プロパノイル）ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボン酸（３７．９ｇ、５０．６ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（３４．１９ｇ、２５３．０ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（２６４．４ｍＬ、１５１８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４Ｌ）溶液に、ＥＤＣＩ（２７１．６３ｇ、１４１６．９ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温まで温め、一晩撹拌した。次に、反応混合物をＨ２Ｏでクエンチして１Ｍ ＨＣｌで洗浄した（４×１Ｌ）。有機層を分離し、減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０→７０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製して、所望の生成物を得た（３０ｇ、８１．１％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ３９Ｈ５０Ｎ６Ｏ６Ｓに対する計算値：７３１．３６；実測値７３１．３。
中間体２５。（６３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－１１－エチル－２５－ヒドロキシ－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）－５－（１－メチルピペリジン－４－イル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－５，７－ジオンの合成
Figure 2023541236003377
工程１：ベンジル（Ｓ）－５－ブロモ－６－（１－メトキシエチル）－３’，６’－ジヒドロ－［３，４’－ビピリジン］－１’（２’Ｈ）－カルボキシレートの合成
（Ｓ）－３－ブロモ－５－ヨード－２－（１－メトキシエチル）ピリジン（６．０ｇ、１７．５５ｍｍｏｌ）、及びベンジル４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボキシレート（７．２３ｇ、２１．０５ｍｍｏｌ）の、ジオキサン（７０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１４ｍＬ）溶液に、Ｋ２ＣＯ３（６．０６ｇ、４３．８６ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１．２８ｇ、１．７６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を６０℃まで加熱し、３時間撹拌した。混合物をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈した後、ＥｔＯＡｃに抽出した（３×１００ｍＬ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（３×５０ｍＬ）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（２５％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）による精製によって、所望の生成物を得た（７．１ｇ、９４％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２１Ｈ２３ＢｒＮ２Ｏ３に対する計算値：４３１．１０；実測値４３１．１。
ｔｅｒｔ－ブチル（（６３Ｓ，４Ｓ）－２５－（ベンジルオキシ）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－１２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメートの合成
ｔｅｒｔ－ブチル（（６３Ｓ，４Ｓ）－２５－（ベンジルオキシ）－１２－ヨード－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメート（５．０ｇ、６．３１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（６９０ｍｇ、７５７μｍｏｌ）、Ｓ－Ｐｈｏｓ（０．７８ｇ、１．８９ｍｍｏｌ）、及びＫＯＡｃ（２．１７ｇ、２２．０８ｍｍｏｌ）の、トルエン（７５ｍＬ）溶液に、４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（５．６５ｇ、４４．１５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を６０℃まで加熱し、３時間撹拌した。反応物をＨ２Ｏにより０℃でクエンチした後、ＥｔＯＡｃに抽出した（３×１００ｍＬ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（３×３０ｍＬ）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（５０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）による精製によって、所望の生成物を得た（４．５ｇ、９０％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ７５Ｈ５７ＢＮ４Ｏ８に対する計算値：７９３．４３；実測値７９３．４。
工程３：ベンジル５－（（６３Ｓ，４Ｓ）－２５－（ベンジルオキシ）－４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－１２－イル）－６－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）－３’，６’－ジヒドロ－［３，４’－ビピリジン］－１’（２’Ｈ）－カルボキシレートの合成
ｔｅｒｔ－ブチル（（６３Ｓ，４Ｓ）－２５－（ベンジルオキシ）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－１２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメート（４．０ｇ、５．０５ｍｍｏｌ）及びベンジル（Ｓ）－５－ブロモ－６－（１－メトキシエチル）－３’，６’－ジヒドロ－［３，４’－ビピリジン］－１’（２’Ｈ）－カルボキシレート（２．６１ｇ、６．０６ｍｍｏｌ）の、ジオキサン（５０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１０ｍＬ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１．７４ｇ、１２．６ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｔｂｐｆ）Ｃｌ２（３３０ｍｇ、５０５μｍｏｌ）を添加した。反応混合物を７０℃まで加熱した。３時間後、反応物をＨ２Ｏ（４０ｍＬ）で希釈してＥｔＯＡｃに抽出した（３×１００ｍＬ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（２×５０ｍＬ）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（５０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）による精製によって、所望の生成物を得た（４．１ｇ、８０％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ６０Ｈ６８Ｎ６Ｏ９に対する計算値：１０１７．５１；実測値１０１７．４。
工程４：ベンジル５－（（６３Ｓ，４Ｓ）－２５－（ベンジルオキシ）－４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－１１－エチル－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－１２－イル）－６－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）－３’，６’－ジヒドロ－［３，４’－ビピリジン］－１’（２’Ｈ）－カルボキシレートの合成
０℃で、ベンジル５－（（６３Ｓ，４Ｓ）－２５－（ベンジルオキシ）－４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６，３，，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－１２－イル）－６－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）－３’，６’－ジヒドロ－［３，４’－ビピリジン］－１’（２’Ｈ）－カルボキシレート（４．０ｇ、３．９３ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（３．８４ｇ、１１．８０ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（３０ｍＬ）溶液に、ヨードエタン（２．４５ｇ、１５．７３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温まで温めた。３時間後、反応混合物をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）で希釈してＥｔＯＡｃに抽出した（３×２００ｍＬ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（３×１００ｍＬ）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（６６％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）による精製によって、所望の生成物を得た（１．４ｇ、３４％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ６２Ｈ７２Ｎ６Ｏ９に対する計算値：１０４５．５４；実測値１０４５．５。
工程５：ｔｅｒｔ－ブチル（（６３Ｓ，４Ｓ）－１１－エチル－２５－ヒドロキシ－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）－５－（１－メチルピペリジン－４－イル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメートの合成
ベンジル５－（（６３Ｓ，４Ｓ）－２５－（ベンジルオキシ）－４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－１１－エチル－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－１２－イル）－６－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）－３’，６’－ジヒドロ－［３，４’－ビピリジン］－１’（２’Ｈ）－カルボキシレート（１．２９ｇ、１．２３ｍｍｏｌ）及びＰｄ／Ｃ（７００ｍｇ）のＭｅＯＨ（３０ｍＬ）溶液に、７２時間室温で、Ｈ２雰囲気下にて撹拌した。次に、反応混合物をＭｅＯＨで濾過した（３×５０ｍＬ）。濾液を減圧下にて濃縮し、所望の生成物を得た（８５０ｍｇ、粗）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ４８Ｈ６４Ｎ６Ｏ７に対する計算値：８３７．４９；実測値８３７．７。
工程６：（６３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－１１－エチル－２５－ヒドロキシ－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）－５－（１－メチルピペリジン－４－イル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－５，７－ジオンの合成
０℃で、ｔｅｒｔ－ブチル（（６３Ｓ，４Ｓ）－１１－エチル－２５－ヒドロキシ－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）－５－（１－メチルピペリジン－４－イル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメート（８４０ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（３．０ｍＬ、４０．４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温まで温めた。２時間後、反応物を０℃まで冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチしてＥｔＯＡｃに抽出した（３×５０ｍＬ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（２×３０ｍＬ）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮し、生成物を得た（６７０ｍｇ、粗）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ４３Ｈ５６Ｎ６Ｏ５に対する計算値：７３７．４４；実測値７３７．３。
中間体２６。（６３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－１１－エチル－２５－ヒドロキシ－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）－５－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－５，７－ジオンの合成
Figure 2023541236003378
工程１：（Ｓ）－（５－ブロモ－６－（１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）ボロン酸の合成
７５℃で、（Ｓ）－３－ブロモ－２－（１－メトキシエチル）ピリジン（４０ｇ、１８５ｍｍｏｌ）及びビス（ピナコラト）ジボロン（７０．５ｇ、２７８ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（１．６Ｌ）溶液に、４，４’－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル－２，２’－ビピリジン（７．４５ｇ、２７．７ｍｍｏｌ）及び［Ｉｒ（ｃｏｄ）Ｃｌ］２（１．２４ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ）を添加した。１６時間後、混合物を減圧下にて濃縮し、残渣をＨ２Ｏ（１Ｌ）で希釈した。水層をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（２Ｌ、５：１）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。逆相クロマトグラフィー（１０→５０％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ、０．１％ＨＣＯ２Ｈ）による精製の後、合わせた生成物の画分を、減圧下にて部分的に濃縮した。水層をＤＣＭ／ＭｅＯＨ（３０００ｍＬ、５：１）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮して所望の生成物を得た（３５．０ｇ、６５．５％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｎａ］Ｃ８Ｈ１１ＢＢｒＮＯ３に対する計算値：２８２．００；実測値２８１．１。
工程２：（Ｓ）－３－ブロモ－５－ヨード－２－（１－メトキシエチル）ピリジンの合成
（Ｓ）－（５－ブロモ－６－（１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）ボロン酸（３５．０ｇ、１３５ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（１００ｍＬ）溶液に、Ｎ－ヨードスクシンイミド（６０．６ｇ、２６９ｍｍｏｌ）を添加した。得られた反応混合物を一晩撹拌した後、減圧下にて濃縮した。順相クロマトグラフィー（１０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）による精製によって、所望の生成物を得た（４０．０ｇ、７８．１％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ８Ｈ９ＢｒＩＮＯに対する計算値：３４１．９０；実測値３４１．８。
工程３：ベンジル（Ｓ）－４－（５－ブロモ－６－（１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）ピペラジン－１－カルボキシレートの合成
（Ｓ）－３－ブロモ－５－ヨード－２－（１－メトキシエチル）ピリジン（７．０ｇ、２０．５ｍｍｏｌ）及びベンジルピペラジン－１－カルボキシレート（９．０ｇ、４０．８ｍｍｏｌ）の、トルエン（７０ｍＬ）溶液に、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（３７５ｍｇ、０．４０９ｍｍｏｌ）、キサントホス（１．１８ｇ、２．０５ｍｍｏｌ）、及びナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（２．２９ｇ、２４．６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を１２０℃まで加熱して１６時間撹拌した後、室温まで冷却し、減圧下にて濃縮した。順相クロマトグラフィー（２５％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）による精製によって、所望の生成物を得た（５．０ｇ、５０．６％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２０Ｈ２４ＢｒＮ３Ｏ３に対する計算値：４３４．１１；実測値４３４．０。
工程４：ベンジル４－（５－（（６３Ｓ，４Ｓ）－２５－（ベンジルオキシ）－４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－１２－イル）－６－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）ピペラジン－１－カルボキシレートの合成
ベンジル（Ｓ）－４－（５－ブロモ－６－（１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート （３．２９ｇ、７．５６ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ－ブチル（（６３Ｓ，４Ｓ）－２５－（ベンジルオキシ）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－１２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメート（５０ｇ、６．３１ｍｍｏｌ）の、ジオキサン（４０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１０ｍＬ）溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１．７４ｇ、１２．６１４ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｔｂｐｆ）Ｃｌ２（８２２ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を８０℃まで２時間加熱した。次に、反応混合物を減圧下にて濃縮し、Ｈ２Ｏ（１Ｌ）で希釈した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し（３×２００ｍＬ）、合わせた有機層をＨ２Ｏで洗浄してＮａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。順相クロマトグラフィー（５０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）による精製によって、所望の生成物を得た（５．０ｇ、７３．８％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ５９Ｈ６９Ｎ７Ｏ９に対する計算値：１０２０．５４；実測値１０２０．６。
工程５：ベンジル４－（５－（（６３Ｓ，４Ｓ）－２５－（ベンジルオキシ）－４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－１１－エチル－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－１２－イル）－６－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）ピペラジン－１－カルボキシレートの合成
０℃で、ベンジル４－（５－（（６３Ｓ，４Ｓ）－２５－（ベンジルオキシ）－４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－１２－イル）－６－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（５．０ｇ、５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５０ｍＬ）溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（３．１９ｇ、９．８０ｍｍｏｌ）及びヨウ化エチル（１．５３ｇ、１０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を２時間室温で撹拌した後、Ｈ２Ｏ（２００ｍＬ）で希釈した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し（３×１００ｍＬ）、合わせた有機層をＨ２Ｏで洗浄してＮａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。順相クロマトグラフィー（３３％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）による精製によって、所望の生成物を得た（１．８ｇ、３５％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ６１Ｈ７３Ｎ７Ｏ９に対する計算値：１０４８．５６；実測値１０４８．４。
工程６：ｔｅｒｔ－ブチル（（６３Ｓ，４Ｓ）－１１－エチル－２５－ヒドロキシ－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）－５－（ピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメートの合成
ベンジル４－（５－（（６３Ｓ，４Ｓ）－２５－（ベンジルオキシ）－４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－１１－エチル－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－１２－イル）－６－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（１．８０ｇ、１．７２ｍｍｏｌ）の、ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）の撹拌溶液に、Ｐｄ／Ｃ（９００ｍｇ）を添加した。得られた混合物を、室温で水素雰囲気下にて２時間撹拌して濾過し、濾塊をＭｅＯＨで洗浄した。濾液を減圧下にて濃縮して、所望の粗生成物を得、これをさらに精製することなく使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ４６Ｈ６１Ｎ７Ｏ７に対する計算値：８２４．４７；実測値８２４．３。
工程７：ｔｅｒｔ－ブチル（（６３Ｓ，４Ｓ）－１１－エチル－２５－ヒドロキシ－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）－５－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメートの合成
０℃で、ｔｅｒｔ－ブチル（（６３Ｓ，４Ｓ）－１１－エチル－２５－ヒドロキシ－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）－５－（ピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメートカルバメート（５９０ｍｇ、０．７１６ｍｍｏｌ）及びＨＣＨＯ（１２９ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ、Ｈ２Ｏ中に３７重量％）の、ＭｅＯＨ（６ｍＬ）の撹拌溶液に、ＣＨ３ＣＯＯＨ（１２２ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌ）及びＮａＢＨ３ＣＮ（８５．３ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温まで温めて２時間撹拌した。次に、反応混合物を減圧下にて濃縮し、Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）で希釈した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し（３×１００ｍＬ）、合わせた有機層をＨ２Ｏで洗浄してＮａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮し、所望の粗生成物を得、これをさらに精製することなく使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ４７Ｈ６３Ｎ７Ｏ９に対する計算値：８３８．４９；実測値８３８．４。
工程８：（６３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－１１－エチル－２５－ヒドロキシ－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）－５－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－５，７－ジオンの合成
０℃で、ｔｅｒｔ－ブチル（（６３Ｓ，４Ｓ）－１１－エチル－２５－ヒドロキシ－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）－５－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメート（５９０ｍｇ、０．７０４ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（６ｍＬ）の撹拌溶液に、ＴＦＡ（３．０ｍＬ）を添加した。得られた混合物を３０分間撹拌した後、減圧下にて濃縮し、所望の粗生成物を得、これをさらに精製することなく使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ４２Ｈ５５Ｎ７Ｏ５に対する計算値：７３８．４４；実測値７３８．４。
中間体２７。（６３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－４－アミノ－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）－５－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－５，７－ジオンの合成
Figure 2023541236003379
工程１：ベンジル（Ｓ）－４－（５－ブロモ－６－（１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）ピペラジン－１－カルボキシレートの合成
アルゴンの不活性雰囲気をパージしてこれを維持した、３Ｌの三ツ口丸底フラスコに、ベンジル４－［５－ブロモ－６－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン－３－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（１３５ｇ、３１０．８２１ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（８６．８２ｇ、３４１．９０３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２２．７４ｇ、３１．０８２ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（７６．２６ｇ、７７７．０５２ｍｍｏｌ）、及びトルエン（１Ｌ）を配置した。得られた溶液を２日間、油浴中にて９０℃で撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した。得られた混合物を減圧下にて濃縮した。残渣を中性アルミナカラムクロマトグラフィー（２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、所望の生成物を得た（１６７ｇ、粗）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２６Ｈ３６ＢＮ３Ｏ５に対する計算値：４８１．３；実測値４８２．１。
工程２：ベンジル（Ｓ）－４－（５－（５－ブロモ－３－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－２，２－ジメチルプロピル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－６－（１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）ピペラジン－１－カルボキシレートの合成
アルゴンの不活性雰囲気をパージしてこれを維持した、３Ｌの三ツ口丸底フラスコに、（Ｓ）－４－（６－（１－メトキシエチル）－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン－３－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（１６７ｇ、３４６．９０５ｍｍｏｌ）、５－ブロモ－３－［３－［（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ］－２，２－ジメチルプロピル］－２－ヨード－１Ｈ－インドール（２２４．２７ｇ、３４６．９０５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２５．３８ｇ、３４．６９ｍｍｏｌ）、ジオキサン（６００ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（２００ｍＬ）、Ｋ３ＰＯ４（１８４．０９ｇ、８６７．２６２ｍｍｏｌ）、及びトルエン（２００ｍＬ）を配置した。得られた溶液を一晩、油浴中にて７０℃で撹拌した。反応の終了後、反応混合物を室温まで冷却した。得られた混合物を減圧下にて濃縮した。残渣を順相カラムクロマトグラフィー（５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、所望の生成物を得た（１４６ｇ、４８．２％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ４９Ｈ５７ＢｒＮ４Ｏ４Ｓｉに対する計算値：８７２．３；実測値８７３．３。
工程３：ベンジル（Ｓ）－４－（５－（５－ブロモ－３－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－２，２－ジメチルプロピル）－１－エチル－１Ｈ－インドール－２－イル）－６－（１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）ピペラジン－１－カルボキシレートの合成
Ｎ２雰囲気下、０℃で、ベンジル（Ｓ）－４－（５－（５－ブロモ－３－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－２，２－ジメチルプロピル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－６－（１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（１４６ｇ、１６７．０４７ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（１６３．２８ｇ、５０１．１４ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（１２００ｍＬ）の撹拌混合物に、Ｃ２Ｈ５Ｉ（５２．１１ｇ、３３４．０９３ｍｍｏｌ）を小分けにして添加した。最終反応混合物を室温で１２時間撹拌した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（１Ｌ）で希釈し、ブラインで洗浄した（３×１．５Ｌ）。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下にて濃縮し、所望の生成物を得た（１４３ｇ、粗）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ５１Ｈ６１ＢｒＮ４Ｏ４Ｓｉに対する計算値：９００．４；実測値９０１．４。
工程４：ベンジル（Ｓ）－４－（５－（５－ブロモ－１－エチル－３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－６－（１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）ピペラジン－１－カルボキシレートの合成
ベンジル（Ｓ）－４－（５－（５－ブロモ－３－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－２，２－ジメチルプロピル）－１－エチル－１Ｈ－インドール－２－イル）－６－（１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（１４３ｇ、１５８．５２６ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（１２５０ｍＬ）の撹拌混合物に、ＣｓＦ（７２．２４ｇ、４７５．５７８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、Ｎ２雰囲気下で２日間、６０℃で撹拌した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（１Ｌ）で希釈し、ブラインで洗浄した（３×１Ｌ）。有機相を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ベンジル（Ｓ）－４－（５－（５－ブロモ－１－エチル－３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－６－（１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）ピペラジン－１－カルボキシレートＡ（３８ｇ、３６％収率、３分ＬＣＭＳ（０．１％ＦＡ）にて、ＲＴ＝１．６７７分）、及びＢ（３４ｇ、３４％収率、３分ＬＣＭＳ（０．１％ＦＡ）にて、ＲＴ＝１．５７８分）の、２つのアトロプ異性体を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ３５Ｈ４３ＢｒＮ４Ｏ４に対する計算値：６６３．２；実測値６６２．２。
工程５：ベンジル（Ｓ）－４－（５－（１－エチル－３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－６－（１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）ピペラジン－１－カルボキシレートの合成
窒素の不活性雰囲気をパージして維持した５００ｍＬの３ツ口丸底フラスコ内に、ベンジル（Ｓ）－４－（５－（５－ブロモ－１－エチル－３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－６－（１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）ピペラジン－１－カルボキシレートＡ（１４ｇ、２１．０９５ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（５．８９ｇ、２３．２０５ｍｍｏｌ） 、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１．５４ｇ、２．１１ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（５．１８ｇ、５２．７３８ｍｍｏｌ）、及びトルエン（１５０ｍＬ）を配置した。得られた溶液を５時間、油浴中にて９０℃で撹拌した。次に、反応混合物を室温まで冷却した。得られた混合物を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して所望の生成物を得た（１２ｇ、７６．０％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ４１Ｈ５５ＢＮ４Ｏ６に対する計算値：７１０．４；実測値７１１．３。
工程６：メチル（Ｓ）－１－（（Ｓ）－３－（４－（２－（５－（４－（（ベンジルオキシ）カルボニル）ピペラジン－１－イル）－２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１－エチル－３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－１Ｈ－インドール－５－イル）チアゾール－２－イル）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロパノイル）ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボキシレートの合成
アルゴンの不活性雰囲気をパージして維持した２５０ｍＬの丸底フラスコ内に、ベンジル（Ｓ）－４－（５－（１－エチル－３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－６－（１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（１０．８ｇ、１５．１９６ｍｍｏｌ）、メチル（３Ｓ）－１－［（２Ｓ）－３－（４－ブロモ－１，３－チアゾール－２－イル）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］プロパノイル］－１，２－ジアジナン－３－カルボキシレート（７．９８ｇ、１６．７１６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｔｂｐｆ）Ｃｌ２（０．９９ｇ、１．５２ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（８．０６ｇ、３７．９９ｍｍｏｌ）、トルエン（６０ｍＬ）、ジオキサン（２０ｍＬ）、及びＨ２Ｏ（２０ｍＬ）を配置した。得られた溶液を３時間、油浴中にて７０℃で撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した。得られた溶液をＥｔＯＡｃで抽出し（２×５０ｍＬ）、減圧下にて濃縮した。残渣を順相カラムクロマトグラフィーにより精製し、所望の生成物を得た（８ｇ、５０．９％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ５２Ｈ６８Ｎ８Ｏ９Ｓに対する計算値：９８０．５；実測値９８０．９。
工程７：（Ｓ）－１－（（Ｓ）－３－（４－（２－（５－（４－（（ベンジルオキシ）カルボニル）ピペラジン－１－イル）－２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１－エチル－３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－１Ｈ－インドール－５－イル）チアゾール－２－イル）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロパノイル）ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボン酸の合成
メチル（Ｓ）－１－（（Ｓ）－３－（４－（２－（５－（４－（（ベンジルオキシ）カルボニル）ピペラジン－１－イル）－２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１－エチル－３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－１Ｈ－インドール－５－イル）チアゾール－２－イル）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロパノイル）ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボキシレート（１２ｇ、１２．２３０ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（１００ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１００ｍＬ）の撹拌混合物に、Ｎ２雰囲気下でＬｉＯＨ（２．４５ｇ、６１．１４８ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を２時間室温で撹拌した。得られた混合物を減圧下にて濃縮し、０℃で、ＨＣｌ（１Ｎ）により、水相のｐＨを５まで酸性化した。水層をＤＣＭで抽出した（３×１００ｍＬ）。有機相を減圧下にて濃縮し、所望の生成物を得た（１０ｇ、８４．５％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ５１Ｈ６６Ｎ８Ｏ９Ｓに対する計算値：９６６．５；実測値９６７．０。
工程８：ベンジル４－（５－（（６３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－１１－エチル－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－１２－イル）－６－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）ピペラジン－１－カルボキシレートの合成
窒素の不活性雰囲気をパージしてこれを維持した、３Ｌの丸底フラスコに、（Ｓ）－１－（（Ｓ）－３－（４－（２－（５－（４－（（ベンジルオキシ）カルボニル）ピペラジン－１－イル）－２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１－エチル－３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－１Ｈ－インドール－５－イル）チアゾール－２－イル）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロパノイル）ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボン酸（１８ｇ、１８．６１ｍｍｏｌ）、ＭｅＣＮ（１．８Ｌ）、ＤＩＰＥＡ（９６．２１ｇ、７４４．４１７ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（１０７．０３ｇ、５５８．３１３ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（２５．１５ｇ、１８６．１０４ｍｍｏｌ）を配置した。得られた溶液を一晩室温で撹拌した。反応の完了後、得られた混合物を減圧下にて濃縮した。得られた溶液をＤＣＭ（１Ｌ）で希釈し、ＨＣｌで洗浄した（３×１Ｌ，１Ｎの水溶液）。得られた混合物をＨ２Ｏ（３×１Ｌ）で洗浄した後、有機層を濃縮した。残渣を順相カラムクロマトグラフィー（５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、所望の生成物を得た（１０．４ｇ、５４．９％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ５１Ｈ６４Ｎ８Ｏ８Ｓに対する計算値：９４８．５；実測値９４９．３。
工程９：ｔｅｒｔ－ブチル（（６３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）－５－（ピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメートの合成
窒素還元性雰囲気をパージして維持した２５０ｍＬの丸底フラスコ内に、ベンジル４－（５－（（６３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－１１－エチル－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－１２－イル）－６－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（１０．４０ｇ、１０．９５７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（５ｇ、４６．９８４ｍｍｏｌ）、及びＭｅＯＨ（１００ｍＬ）を配置した。得られた溶液を、２気圧のＨ２雰囲気下で、３時間室温で撹拌した。固体を濾過し、濾塊をＭｅＯＨで洗浄した（３×１００ｍＬ）。合わせた有機相を減圧下にて濃縮し、所望の生成物を得た（８．５ｇ、９０．４％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ４３Ｈ５８Ｎ８Ｏ６Ｓに対する計算値：８１４．４；実測値８１５．３。
工程１０：ｔｅｒｔ－ブチル（（６３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）－５－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメートの合成
窒素還元性雰囲気をパージして維持した１０００ｍＬの丸底フラスコ内に、ｔｅｒｔ－ブチル（（６３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）－５－（ピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメート（８．５ｇ、１０．４２９ｍｍｏｌ）、ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）、ＡｃＯＨ（１．８８ｇ、３１．２８６ｍｍｏｌ）を配置し、１５分間撹拌した。次に、ＨＣＨＯ（１．８８ｇ、２３．１５ｍｍｏｌ、３７％水溶液）及びＮａＢＨ３ＣＮ（７８８ｍｇ、１２．５ｍｍｏｌ）を室温で添加した。得られた溶液を３時間撹拌した。得られた混合物をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）でクエンチし、減圧下にて濃縮してＭｅＯＨを除去した。得られた溶液をＤＣＭ（３００ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏで洗浄した（３×１００ｍＬ）。有機相を減圧下にて濃縮し、所望の生成物を得た（８．２ｇ、９０．１％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ４４Ｈ６０Ｎ８Ｏ６Ｓに対する計算値：８２８．４；実測値８２９．３。
工程１０：（６３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－４－アミノ－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）－５－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－５，７－ジオンの合成
ｔｅｒｔ－ブチル（（６３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）－５－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメート（８．２０ｇ、９．８９１ｍｍｏｌ）及びジオキサン（４０ｍＬ）を配置し、続いて、０℃で、ＨＣｌの１，４－ジオキサン溶液（４Ｍ、４０ｍＬ）を添加した。得られた溶液を１時間０℃で撹拌した。次に、混合物を減圧下にて濃縮した。得られた溶液をＤＣＭ（６００ｍＬ）及び飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（４００ｍＬ）で希釈した。次に、有機相をブライン（５００ｍＬ）で２回洗浄した。有機相を減圧下にて濃縮し、所望の生成物を得た（７．２ｇ、９４．９％収率）。
中間体２８。（６３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－２５－（ジフルオロメチル）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－５，７－ジオンの合成
Figure 2023541236003380
工程１： メチル（Ｓ）－３－（３－ブロモ－５－（ジフルオロメチル）フェニル）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロパノエートの合成
１０００ｍＬの３ツ口丸底フラスコに、室温で、ＤＭＦ（４００ｍＬ）中のＺｎ粉末（４３．４２ｇ、６６３．８３５ｍｍｏｌ）及びＩ２（１．３０ｇ、５．１０６ｍｍｏｌ）を添加した。上記混合物に、メチル（２Ｒ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－３－ヨードプロパノエート（３６．４２ｇ、１１０．６４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液を添加した。混合物を３０℃まで１０分間加熱した。次に、室温で、混合物に、メチル（２Ｒ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－３－ヨードプロパノエート（７２．８３ｇ、２２１．２８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）溶液を滴加した。得られた混合物を濾過し、溶液を、アルゴン雰囲気下、室温で、１－ブロモ－３－（ジフルオロメチル）－５－ヨードベンゼン（８５．０ｇ、２５５．３２１ｍｍｏｌ）、トリス（フラン－２－イル）ホスフェート（３．５６ｇ、１５．３１９ｍｍｏｌ）、及びＰｄ２（ｄｂａ）３（４．６８ｇ、５．１０６ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（４００ｍＬ）との混合物に添加した。反応混合物を６０℃まで１０分間加熱した後、油浴から取り除き、得られた混合物の温度を５０℃に冷却するまで、１時間撹拌した。反応物をＮＨ４Ｃｌ（３０００ｍＬ）水溶液でクエンチし、水層をＥｔＯＡｃで抽出した（３×１０００ｍＬ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（２×１０００ｍＬ）、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（９％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製して、所望の生成物を得た（５９ｇ、５６．６％収率）。
工程２：メチル（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（３－（ジフルオロメチル）－５－（１－エチル－３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－インドール－５－イル）フェニル）プロパノエートの合成
メチル（２Ｓ）－３－［３－ブロモ－５－（ジフルオロメチル）フェニル］－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］プロパノエート（９０．０ｇ、２２０．４５９ｍｍｏｌ）、（Ｓ）－３－（１－エチル－２－（２－（１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－インドール－３－イル）－２，２－ジメチルプロパン－１－オール（１．５０ｇ、３．０４６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１６．１３ｇ、２２．０４６ｍｍｏｌ）及びＫ３ＰＯ４（１１６．９９ｇ、５５１．１４８ｍｍｏｌ）のジオキサン（６００ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（２００ｍＬ）、及びトルエン（２００ｍＬ）との混合物を、２時間７０℃で撹拌した。得られた混合物を減圧下にて濃縮した後、Ｈ２Ｏ（３００ｍＬ）で希釈した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（３×５００ｍＬ）。合わせた有機層をＨ２Ｏで洗浄し（３×５００ｍＬ）、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（５０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製して、所望の生成物を得た（１２８ｇ、８３．７％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ３９Ｈ４９Ｆ２Ｎ３Ｏ６に対する計算値：６９４．３７；実測値６９４．２。
工程３：（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（３－（ジフルオロメチル）－５－（１－エチル－３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－インドール－５－イル）フェニル）プロパン酸の合成
０℃で、メチル（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（３－（ジフルオロメチル）－５－（１－エチル－３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－インドール－５－イル）フェニル）プロパノエート（１２５．０ｇ、１８０．１５９ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（８００ｍＬ）の撹拌溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（１１．４８ｇ、４７９．４０３ｍｍｏｌ）の水溶液（２００ｍＬ）を滴加した。得られた混合物を２時間、０℃で撹拌した。混合物を、１Ｍ ＨＣｌ（水溶液）によってｐＨ６まで酸性化した後、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×８００ｍＬ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（２×２００ｍＬ）、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下にて濃縮し、所望の生成物を得た（１２５ｇ、粗）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ３８Ｈ４７Ｆ２Ｎ３Ｏ６に対する計算値：６８０．３７；実測値６８０．２。
工程４：メチル（Ｓ）－１－（（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（３－（ジフルオロメチル）－５－（１－エチル－３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－インドール－５－イル）フェニル）プロパノイル）ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボキシレートの合成
０℃で、メチル（３Ｓ）－１，２－ジアジナン－３－カルボキシレート（３９．７７ｇ、２７５．８１４ｍｍｏｌ）及びＮＭＭ（１８５．９８ｇ、１８３８．７６０ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（１５００ｍＬ）の撹拌溶液に、（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（３－（ジフルオロメチル）－５－（１－エチル－３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－インドール－５－イル）フェニル）プロパン酸（１２５．０ｇ、１８３．８７６ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１２．４２ｇ、９１．９３８ｍｍｏｌ）、及びＥＤＣＩ（７０．５０ｇ、３６７．７５２ｍｍｏｌ）を小分けにして添加した。得られた混合物を室温にて１６時間にわたって撹拌した。次に、反応混合物を０．５Ｍ ＨＣｌ（２×１０００ｍＬ）及びブライン（２×８００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（５０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製し、所望の生成物を得た（１１０ｇ、７４．２％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ４４Ｈ５７Ｆ２Ｎ５Ｏ７に対する計算値：８０６．４３；実測値８０６．２。
工程５：（Ｓ）－１－（（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（３－（ジフルオロメチル）－５－（１－エチル－３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－インドール－５－イル）フェニル）プロパノイル）ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボン酸の合成
０℃で、メチル（Ｓ）－１－（（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（３－（ジフルオロメチル）－５－（１－エチル－３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－インドール－５－イル）フェニル）プロパノイル）ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボキシレート（１１０．０ｇ、１３６．４８２ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（８００ｍＬ）の撹拌溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（１７．１８ｇ、４０９．４４６ｍｍｏｌ）の水溶液（２００ｍＬ）を小分けにして添加した。得られた混合物を２時間、０℃で撹拌した後、０．５Ｍ ＨＣｌでｐＨ６まで中和した。得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出し（３×８００ｍＬ）、合わせた有機層をブラインで洗浄し（２×６００ｍＬ）て無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下にて濃縮して所望の生成物を得た（１００ｇ、粗）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ４３Ｈ５５Ｆ２Ｎ５Ｏ７に対する計算値：７９２．４２；実測値７９２．４。
工程６：ｔｅｒｔ－ブチル（（６３Ｓ，４Ｓ）－２５－（ジフルオロメチル）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメートの合成
０℃で、（Ｓ）－１－（（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（３－（ジフルオロメチル）－５－（１－エチル－３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－インドール－５－イル）フェニル）プロパノイル）ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボン酸（１００．０ｇ、１２６．２７３ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（６０００ｍＬ）の撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（１６３．２０ｇ、１２６２．７３０ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（８５．３１ｇ、６３１．３６５ｍｍｏｌ）、及びＥＤＣＩ（３６３．１０ｇ、１８９４．０９５ｍｍｏｌ）を滴加した。得られた混合物を一晩室温で撹拌した。次に、混合物を０．５Ｍ ＨＣｌ（２×２０００ｍＬ）及びブライン（２×２０００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（５０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製して、所望の生成物を得た（７０ｇ、７１．６％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ４３Ｈ５３Ｆ２Ｎ５Ｏ６に対する計算値：７７４．４１；実測値７７４．０。
工程７：（６３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－２５－（ジフルオロメチル）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－５，７－ジオンの合成
０℃で、ｔｅｒｔ－ブチル（（６３Ｓ，４Ｓ）－２５－（ジフルオロメチル）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメート（２０２．０ｍｇ、０．２６１ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（２ｍＬ）の撹拌溶液に、ＴＦＡ（１．０ｍＬ）を添加した。得られた混合物を１．５時間、０℃で撹拌した後、減圧下にて濃縮し、所望の生成物を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ３８Ｈ４５Ｆ２Ｎ５Ｏ４に対する計算値：６７４．３５；実測値６７４．５。
中間体２９。（６３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－１１－エチル－２５－（フルオロメチル）－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－５，７－ジオンの合成
Figure 2023541236003381
工程１：１－ブロモ－３－（フルオロメチル）－５－ヨードベンゼンの合成
０℃で、（３－ブロモ－５－ヨードフェニル）メタノール（１７５．０ｇ、５５９．２２７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２Ｌ）溶液に、ＢＡＳＴ（２４７．４５ｇ、１１１８．４５４ｍｍｏｌ）を滴加した。得られた混合物を１６時間室温で撹拌した。０℃で、反応物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチした。有機層をＨ２Ｏで洗浄し（３×７００ｍＬ）、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（３％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製して、所望の生成物を得た（１２０ｇ、６８％収率）。
工程２：メチル（２Ｓ）－３－［３－ブロモ－５－（フルオロメチル）フェニル］－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］プロパノエートの合成
１０００ｍＬの３ツ口丸底フラスコに、ＤＭＦ（３５０．０ｍＬ）及びＩ２（９６７．１２ｍｇ、３．８１０ｍｍｏｌ）中のＺｎ粉末（３２．４０ｇ、４９５．３５８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物に、メチル（２Ｒ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－３－ヨードプロパノエート（２７．０ｇ、８２．０３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液を添加した。混合物を３０℃まで１０分間加熱した。次に、混合物に、メチル（２Ｒ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－３－ヨードプロパノエート（５４．０ｇ、１６４．０７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）溶液を添加した。得られた混合物を３０分間室温で撹拌し、濾過した。アルゴン雰囲気下、室温で、得られた溶液に、１－ブロモ－３－（フルオロメチル）－５－ヨードベンゼン（６０ｇ、１９０．５２２ｍｍｏｌ）、トリス（フラン－２－イル）ホスファン（２．６５ｇ、１１．４３１ｍｍｏｌ）及びＰｄ２（ｄｂａ）３（３．４９ｇ、３．８１０ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（４００ｍＬ）との混合物を添加し、反応混合物を６０℃まで１０分間加熱した後、油浴を取り除いた。温度を５０℃に冷却するまで、得られた混合物を約１時間撹拌した。反応物をＮＨ４Ｃｌ（３０００ｍＬ）水溶液でクエンチし、得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（３×１０００ｍＬ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（２×１０００ｍＬ）、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（９％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製して、所望の生成物を得た（４５ｇ、６０％収率）。
工程３：メチル（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（３－（１－エチル－３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－インドール－５－イル）－５－（フルオロメチル）フェニル）プロパノエートの合成
メチル（２Ｓ）－３－［３－ブロモ－５－（フルオロメチル）フェニル］－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］プロパノエート（７５．２８ｇ、１９２．９０５ｍｍｏｌ）、（Ｓ）－３－（１－エチル－２－（２－（１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－インドール－３－イル）－２，２－ジメチルプロパン－１－オール（９５ｇ、１９２．９０５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１４．１１ｇ、１９．２９１ｍｍｏｌ）、及びＫ２ＣＯ３（５３．３２ｇ、３８５．８１０ｍｍｏｌ）の、ジオキサン（９００ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１８０ｍＬ）との混合物を、２時間８０℃で撹拌した。得られた混合物を減圧下にて濃縮した後、Ｈ２Ｏで希釈した。得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出し（３×１２００ｍＬ）、合わせた有機層をＨ２Ｏで洗浄し（３×５００ｍＬ）て無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（５０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製して、所望の生成物を得た（１０５ｇ、８０％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ３９Ｈ５０ＦＮ３Ｏ６に対する計算値：６７６．３８；実測値６７６．１。
工程４：（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（３－（１－エチル－３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－インドール－５－イル）－５－（フルオロメチル）フェニル）プロパン酸の合成
０℃で、メチル（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（３－（１－エチル－３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－インドール－５－イル）－５－（フルオロメチル）フェニル）プロパノエート（１０８ｇ、１５９．８０１ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（５００ｍＬ）の撹拌溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（１１．４８ｇ、４７９．４０３ｍｍｏｌ）の水溶液（５００ｍＬ）を添加した。得られた混合物を２時間、０℃で撹拌した後、１Ｍ ＨＣｌ（水溶液）により、ｐＨ６まで酸性化した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し（３×８００ｍＬ）、合わせた有機層をブラインで洗浄し（２×２００ｍＬ）、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下にて濃縮し、所望の生成物を得た（１０１ｇ、粗）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ３８Ｈ４８ＦＮ３Ｏ６に対する計算値：６６２．３６；実測値６６２．１。
工程５：メチル（Ｓ）－１－（（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（３－（１－エチル－３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－インドール－５－イル）－５－（フルオロエチル）フェニル）プロパノイル）ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボキシレートの合成
０℃で、（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（３－（１－エチル－３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－インドール－５－イル）－５－（フルオロメチル）フェニル）プロパン酸（１０３ｇ、１５５．６３３ｍｍｏｌ）及びＮＭＭ（１５７．４２ｇ、１５５６．３３０ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（１２００ｍＬ）の撹拌溶液に、メチル（３Ｓ）－１，２－ジアジナン－３－カルボキシレート（３３．６６ｇ、２３３．４４９ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（１０．５１ｇ、７７．８１６ｍｍｏｌ）、及びＥＤＣＩ（５９．６７ｇ、３１１．２６５ｍｍｏｌ）を小分けにして添加した。得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。次に、有機層を０．５Ｍ ＨＣｌ（２×１０００ｍＬ）及びブライン（２×８００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（５０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製して、所望の生成物を得た（１０３ｇ、８３％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ４４Ｈ５８ＦＮ５Ｏ７に対する計算値：７８８．４４；実測値７８８．１。
工程６：（Ｓ）－１－（（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（３－（１－エチル－３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－インドール－５－イル）－５－（フルオロメチル）フェニル）プロパノイル）ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボン酸の合成
０℃で、メチル（Ｓ）－１－（（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（３－（１－エチル－３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－インドール－５－イル）－５－（フルオロエチル）フェニル）プロパノイル）ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボキシレート（１０３ｇ、１３０．７１５ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（７００ｍＬ）の撹拌溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（２７．４３ｇ、６５３．５７５ｍｍｏｌ）の水溶液（７００ｍＬ）を添加した。得られた混合物を２時間、０℃で撹拌した後、１Ｍ ＨＣｌでｐＨ６まで中和した。得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出し（３×８００ｍＬ）、合わせた有機層をブラインで洗浄し（２×６００ｍＬ）て無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下にて濃縮して所望の生成物を得た（１０１ｇ、粗）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ４３Ｈ５６ＦＮ５Ｏ７に対する計算値：７７４．４３；実測値７７４．１。
工程７：ｔｅｒｔ－ブチル（（６３Ｓ，４Ｓ）－１１－エチル－２５－（フルオロメチル）－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメートの合成
０℃で、（Ｓ）－１－（（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（３－（１－エチル－３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－インドール－５－イル）－５－（フルオロメチル）フェニル）プロパノイル）ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボン酸（１０１ｇ、１３０．５０ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（５５００ｍＬ）の撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（２２７．３１ｍＬ、１３０５．０ｍｍｏｌ）及びＨＯＢｔ（８８．１７ｇ、６５２．４９９ｍｍｏｌ）、ならびにＥＤＣＩ（３７５．２６ｇ、１９５７．４９８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で一晩撹拌した。次に、混合物を０．５Ｍ ＨＣｌ（２×２０００ｍＬ）、ブライン（２×２０００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（５０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製して、所望の生成物を得た（６８ｇ、６５％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ４３Ｈ５４ＦＮ５Ｏ６に対する計算値：７５６．４２；実測値７５６．４。
工程８：（２Ｓ）－Ｎ－（（６３Ｓ，４Ｓ）－１１－エチル－２５－フルオロメチル）－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）－３－メチル－２－（メチルアミノ）ブタンアミドの合成
０℃で、ｔｅｒｔ－ブチル（（６３Ｓ，４Ｓ）－１１－エチル－２５－（フルオロメチル）－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメート（３５０ｍｇ、０．４０３ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（４ｍＬ）の撹拌溶液に、ＴＦＡ（１．５０ｍＬ）を添加した。得られた混合物を室温で１．５時間撹拌した後、減圧下にて濃縮し、所望の生成物を得た（６００ｍｇ、粗）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ３８Ｈ４６ＦＮ５Ｏ４に対する計算値：６５６．３６；実測値６５６．４。
中間体Ａ－１。Ｎ－メチル－Ｎ－（（Ｓ）－１－（（Ｒ）－１－トリチラジリジン－２－カルボニル）ピロリジン－３－カルボニル）－Ｌ－バリンの合成
Figure 2023541236003382
工程１：メチルＮ－メチル－Ｎ－（（Ｓ）－１－（（Ｒ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボニル）ピロリジン－３－カルボニル）－Ｌ－バリネートの合成
０℃で、メチルＮ－メチル－Ｎ－（（Ｓ）－ピロリジン－３－カルボニル）－Ｌ－バリネート（０．８４０ｇ、３．４７ｍｍｏｌ）及び（Ｒ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボン酸（１．７１３ｇ、５．２ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（２０ｍＬ）との混合物に、ＤＩＰＥＡ（３．０ｍＬ、１７．３３ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（２．６３６ｇ、６．９３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を３時間撹拌し、この時点で、混合物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で抽出した。ＥｔＯＡｃ層をブラインで洗浄し（３×５０ｍＬ）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。粗残渣を逆相クロマトグラフィー（１０→５０％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）により精製し、所望の生成物（１．０２ｇ、５３％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ３４Ｈ３９Ｎ３Ｏ４に対する計算値：５５４．３０；実測値５５４．３。
工程２：Ｎ－メチル－Ｎ－（（Ｓ）－１－（（Ｒ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボニル）ピロリジン－３－カルボニル）－Ｌ－バリンの合成
０℃で、メチルＮ－メチル－Ｎ－（（Ｓ）－１－（（Ｒ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボニル）ピロリジン－３－カルボニル）－Ｌ－バリネート（１．０ｇ、１．８１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（０．３７８９ｇ、９．０３ｍｍｏｌ）の水溶液（９．０ｍＬ）を添加した。３時間後、反応溶液を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でｐＨ７まで中和した。得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出し（３×５０ｍＬ）、合わせた有機層をブラインで洗浄し（３×２０ｍＬ）てＮａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮して、粗生成物（７４０ｍｇ、７５．９％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ－Ｈ］Ｃ３３Ｈ３７Ｎ３Ｏ４に対する計算値：５３８．２７；実測値５３８．２。
中間体Ａ－２。Ｎ－メチル－Ｎ－（（Ｓ）－１－（（Ｓ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボニル）ピロリジン－３－カルボニル）－Ｌ－バリンの合成
Figure 2023541236003383
工程１：メチルＮ－メチル－Ｎ－（（Ｓ）－１－（（Ｓ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボニル）ピロリジン－３－カルボニル）－Ｌ－バリネートの合成
０℃で、メチルＮ－メチル－Ｎ－（（Ｓ）－ピロリジン－３－カルボニル）－Ｌ－バリネート（０．８００ｇ、３．３０ｍｍｏｌ）及び（Ｓ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボン酸（１．３０５ｇ、３．９６ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（１６ｍＬ）との混合物に、ＤＩＰＥＡ（２．９ｍＬ、１６．５ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（１．８８ｇ、４．９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温まで温めて１時間撹拌し、この時点で、混合物をＥｔＯＡｃで希釈した。混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌで洗浄し、得られた水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残渣を逆相クロマトグラフィー（１０→８０％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）により精製し、所望の生成物（１．１７ｇ、６４％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ３４Ｈ３９Ｎ３Ｏ４に対する計算値：５５４．３０；実測値５５４．３。
工程２：Ｎ－メチル－Ｎ－（（Ｓ）－１－（（Ｓ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボニル）ピロリジン－３－カルボニル）－Ｌ－バリンの合成
０℃で、メチルＮ－メチル－Ｎ－（（Ｓ）－１－（（Ｓ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボニル）ピロリジン－３－カルボニル）－Ｌ－バリネート（１．１０ｇ、１．９９ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（１０．０ ｍＬ）との撹拌溶液に、ＬｉＯＨの１Ｍ溶液（９．９３ｍＬ、９．９３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温まで温めて１６時間撹拌した。反応混合物を０℃まで冷却し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で、ｐＨ６までクエンチした。得られた混合物を、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下で濃縮して所望の粗生成物（１．２ｇ）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ３３Ｈ３７Ｎ３Ｏ４に対する計算値：５４０．２９；実測値５４０．３。
中間体Ａ－３。Ｎ－メチル－Ｎ－（１－（（Ｒ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボニル）ピペリジン－４－カルボニル）－Ｌ－バリンの合成
Figure 2023541236003384
工程１：メチルＮ－メチル－Ｎ－（１－（（Ｒ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボニル）ピペリジン－４－カルボニル）－Ｌ－バリネートの合成
０℃で、（Ｒ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボン酸（１．１５７ｇ、３．５１ｍｍｏｌ）及びメチルＮ－メチル－Ｎ－（ピペリジン－４－カルボニル）－Ｌ－バリネート（０．６００ｇ、２．３４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．２０４ｍＬ、１１．７０ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（１．７８０ｇ、４．６８ ｍｍｏｌ）を添加した。３時間後、反応混合物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し（３×５０ｍＬ）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。残渣を逆相クロマトグラフィー（１０→５０％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）により精製し、所望の生成物（７４０ｍｇ、５５．７％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ３５Ｈ４１Ｎ３Ｏ４に対する計算値：５６８．３２；実測値５６８．３。
工程２：Ｎ－メチル－Ｎ－（１－（（Ｒ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボニル）ピペリジン－４－カルボニル）－Ｌ－バリンの合成
０℃で、メチルＮ－メチル－Ｎ－（１－（（Ｒ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボニル）ピペリジン－４－カルボニル）－Ｌ－バリネート（０．７００ｇ、１．２３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（７．０ｍＬ）溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（０．２５９ｇ、
６．１７ｍｍｏｌ）の水溶液（６．０ｍＬ）を添加した。得られた溶液を室温まで温めて３時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、飽和ブラインで洗浄した（５×５０ｍＬ）。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮して、粗生成物（７００ｍｇ）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ－Ｈ］Ｃ３４Ｈ３９Ｎ３Ｏ４に対する計算値：５５２．２９；実測値５５２．２。
中間体Ａ－４。Ｎ－メチル－Ｎ－（１－（（Ｓ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボニル）ピペリジン－４－カルボニル）－Ｌ－バリンの合成
Figure 2023541236003385
工程１：メチルＮ－メチル－Ｎ－（１－（（Ｓ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボニル）ピペリジン－４－カルボニル）－Ｌ－バリネートの合成
０℃で、メチルＮ－メチル－Ｎ－（ピペリジン－４－カルボニル）－Ｌ－バリネート（０．５５０ｇ、２．１５ｍｍｏｌ）及び（Ｓ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボン酸（０．８４８ｇ、２．５７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０．０ｍＬ）溶液に、ＤＩＰＥＡ（１．９ｍＬ、１０．７ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（１．２ｇ、３．２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温まで温めて１時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ（６０ｍＬ）で洗浄した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した（３×５０ｍＬ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（２００ｍＬ）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。残渣を逆相クロマトグラフィー（１０→８０％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）により精製し、所望の生成物（１．２ｇ、９８．５％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ３５Ｈ４１Ｎ３Ｏ４に対する計算値：５６８．３２；実測値５６８．３。
工程２：Ｎ－メチル－Ｎ－（１－（（Ｓ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボニル）ピペリジン－４－カルボニル）－Ｌ－バリンの合成
０℃で、メチルＮ－メチル－Ｎ－（１－（（Ｓ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボニル）ピペリジン－４－カルボニル）－Ｌ－バリネート（１．２０ｇ、２．１１ｍｏｌ）のＴＨＦ（１１．０ｍＬ）溶液に、１ＭのＬｉＯＨ（１０．５７ｍＬ、１０．５７ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を室温まで温めて１６時間撹拌した。反応混合物を０℃まで冷却し、飽和ＮＨ４ＣｌでｐＨ６までクエンチした。得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出し（３×５０ｍＬ）、合わせた有機層をブラインで洗浄し（３×５０ｍＬ）てＮａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮して、粗生成物（９００ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ－Ｈ］Ｃ３４Ｈ３９Ｎ３Ｏ４に対する計算値：５５４．２９；実測値５５４．３。
中間体Ａ－５。メチルＮ－メチル－Ｎ－（（Ｓ）－１－（（Ｒ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボニル）ピロリジン－３－カルボニル）－Ｌ－バリネートの合成
Figure 2023541236003386
工程１：メチルＮ－メチル－Ｎ－（１－（（Ｒ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボニル）アゼチジン－３－カルボニル）－Ｌ－バリネートの合成
０℃で、メチルＮ－（アゼチジン－３－カルボニル）－Ｎ－メチル－Ｌ－バリネート（０．４１０ｇ、１．７９ｍｍｏｌ）及び（Ｒ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボン酸（０．８８７ｇ、２．６９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に、ＤＩＰＥＡ（１．５６ｍＬ、８．９８ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（１．３７ｇ、３．５９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１時間撹拌した。次に、得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出し（３×５０ｍＬ）、合わせた有機層をブラインで洗浄し（３×２０ｍＬ）てＮａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮して残渣を逆相クロマトグラフィー（１０→８０％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）により精製し、所望の生成物（６５０ｍｇ、６７％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ３３Ｈ３７Ｎ３Ｏ４に対する計算値：５４０．２９；実測値５４０．３。
工程２：Ｎ－メチル－Ｎ－（１－（（Ｒ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボニル）アゼチジン－３－カルボニル）－Ｌ－バリンの合成
０℃で、メチルＮ－メチル－Ｎ－（１－（（Ｒ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボニル）アゼチジン－３－カルボニル）－Ｌ－バリネート（０．６５０ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（６．０３ｍＬ）の１Ｍ溶液を添加した。反応混合物を３時間撹拌した。次に、得られた混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌで、ｐＨ７までクエンチした。得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出し（３×２０ｍＬ）、合わせた有機層をブラインで洗浄し（３×２０ｍＬ）てＮａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮して、所望の粗生成物（５８８ｍｇ）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ－Ｈ］Ｃ３２Ｈ３５Ｎ３Ｏ４に対する計算値：５２６．２７；実測値５２６．３。
中間体Ａ－６。Ｎ－メチルｌ－Ｎ－（１－（（Ｓ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボニル）アゼチジン－３－カルボニル）－Ｌ－バリンの合成
Figure 2023541236003387
工程１：メチルＮ－メチル－Ｎ－（１－（（Ｓ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボニル）アゼチジン－３－カルボニル）－Ｌ－バリネートの合成
０℃で、メチルＮ－（アゼチジン－３－カルボニル）－Ｎ－メチル－Ｌ－バリネート（０．５５０ｇ、２．４１ｍｍｏｌ）及び（Ｓ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボン酸（０．９５２ｇ、２．８９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に、ＤＩＰＥＡ（２．１ｍＬ、１２．０５ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（１．３７ｇ、３．６１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温まで温めて１時間撹拌した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ（６０ｍＬ）で洗浄した。次に水層をＥｔＯＡｃで抽出し（３×５０ｍＬ）、合わせた有機層をブライン（２００ｍＬ）で洗浄してＮａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。残渣を逆相クロマトグラフィー（１０→８０％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）により精製し、所望の生成物（８２０ｍｇ、６３％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ３３Ｈ３７Ｎ３Ｏ４に対する計算値：５４０．２９；実測値５４０．３。
工程２：Ｎ－メチルｌ－Ｎ－（１－（（Ｓ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボニル）アゼチジン－３－カルボニル）－Ｌ－バリンの合成
０℃で、メチルＮ－メチル－Ｎ－（１－（（Ｓ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボニル）アゼチジン－３－カルボニル）－Ｌ－バリネート（０．８００ｇ、１．４８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８．０ｍＬ）溶液に、１ＭのＬｉＯＨ（７．４１ｍＬ、７．４１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温まで温めて１６時間撹拌した後、０℃まで冷却して飽和ＮＨ４ＣｌでｐＨ６までクエンチした。得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出し（３×５０ｍＬ）、合わせた有機層をブラインで洗浄し（１５０ｍＬ）てＮａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。残渣を逆相クロマトグラフィー（１０→８０％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ＋０．５％ＮＨ４ＨＣＯ３）により精製し、所望の生成物（４４０ｍｇ、５６％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ－Ｈ］Ｃ３２Ｈ３５Ｎ３Ｏ４に対する計算値：５２４．２５；実測値５２４．２。
中間体Ａ－７。（２Ｒ，３Ｓ）－３－フェニルアジリジン－２－カルボン酸の合成
Figure 2023541236003388
工程１：エチル（２Ｓ，３Ｒ）－２，３－ジヒドロキシ－３－フェニルプロパノエートの合成
０℃で、ケイ皮酸エチル（２．０ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）の、ｔ－ＢｕＯＨ（３５．０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（３５．０ｍＬ）の溶液に、ＡＤ－ミックス－β（１５．８３ｇ、２０．３２ｍｍｏｌ）及びメタンスルホンアミド（１．０８ｇ、１１．３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応物を０℃まで冷却し、ＫＨＳＯ４水溶液でクエンチした。得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出し（３×１００ｍＬ）、合わせた有機層をブラインで洗浄し（２×９０ｍＬ）てＮａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。残渣を順相クロマトグラフィー（５０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製し、所望の生成物（２．２ｇ、８２％収率）を固体として得た。
工程２：エチル（２Ｓ，３Ｒ）－３－ヒドロキシ－２－（（（４－ニトロフェニル）スルホニル）オキシ）－３－フェニルプロパノエートの合成
０℃で、エチル（２Ｓ，３Ｒ）－２，３－ジヒドロキシ－３－フェニルプロパノエート（２．０ｇ、９．５ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（３．９７ｍＬ、２８．５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３０．０ｍＬ）溶液に、４－ニトロベンゼンスルホニルクロリド（２．１１ｇ、９．５１ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を１時間撹拌した後、Ｈ２Ｏ（３００ｍＬ）で希釈した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し（３×１００ｍＬ）、合わせた有機層をブラインで洗浄し（２×１００ｍＬ）てＮａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（５０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製し、所望の生成物（２．８ｇ、６７％収率）を固体として得た。
工程３：エチル（２Ｒ，３Ｒ）－２－アジド－３－ヒドロキシ－３－フェニルプロパノエートの合成
室温で、エチル（２Ｓ，３Ｒ）－３－ヒドロキシ－２－（（（４－ニトロフェニル）スルホニル）オキシ）－３－フェニルプロパノエート（２．８０ｇ、７．０８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液に、トリメチルシリルアジド（１．６３ｇ、１４．２ｍｍｏｌ）及びＴＢＡＦ（ＴＨＦ中に１Ｍ、１４．１６ｍＬ、１４．１６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を６０℃まで加熱し、１６時間撹拌した。次に、反応混合物を室温まで冷却し、Ｈ２Ｏ（１５０ｍＬ）で希釈してＥｔＯＡｃで抽出した（３×５０ｍＬ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（２×３０ｍＬ）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。残渣を順相クロマトグラフィー（５０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製し、所望の生成物（１．２ｇ、６４％収率）を油として得た。
工程４：エチル（２Ｒ，３Ｓ）－３－フェニルアジリジン－２－カルボキシレートの合成
エチル（２Ｒ，３Ｒ）－２－アジド－３－ヒドロキシ－３－フェニルプロパノエート（１．２０ｇ、５．１０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５．０ｍＬ）溶液に、ＰＰｈ３（１．６１ｇ、６．１２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で３０分間撹拌した後、さらに１６時間、８０℃まで加熱した。次に、反応混合物を室温まで冷却し、Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）で希釈してＥｔＯＡｃで抽出した（３×４０ｍＬ）。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯで乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。残渣を順相クロマトグラフィー（１６％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製し、所望の生成物（６２０ｍｇ、５７％収率）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１１Ｈ１３ＮＯ２に対する計算値：１９２．１０；実測値１９２．０。
工程５：（２Ｒ，３Ｓ）－３－フェニルアジリジン－２－カルボン酸の合成
０℃で、エチル（２Ｒ，３Ｓ）－３－フェニルアジリジン－２－カルボキシレート（０．１００ｇ、０．５２３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（０．７０ｍＬ）溶液に、ＬｉＯＨ（１８．８ｍｇ、０．７８４ｍｍｏｌ）の水溶液（０．７０ｍＬ）を添加した。反応混合物を１時間撹拌した。次に、混合物をＭｅＣＮ（１０ｍＬ）で希釈し、得られた沈殿物を濾過により収集してＭｅＣＮで洗浄し（２×１０ｍＬ）、所望の粗生成物（７０ｍｇ）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ９Ｈ９ＮＯ２に対する計算値：１６４．０７；実測値１６４．０。
中間体Ａ－８。（２Ｓ，３Ｒ）－３－フェニルアジリジン－２－カルボン酸の合成
Figure 2023541236003389
工程１：エチル（２Ｒ，３Ｓ）－２，３－ジヒドロキシ－３－フェニルプロパノエートの合成
０℃で、ケイ皮酸エチル（２．０ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）の、ｔ－ＢｕＯＨ（３５．０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（３５．０ｍＬ）の溶液に、ＡＤ－ミックス－α（１５．８３ｇ、２０．３２ｍｍｏｌ）及びメタンスルホンアミド（１．０８ｇ、１１．３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応物を０℃まで冷却し、ＫＨＳＯ４水溶液でクエンチした。得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出し（３×１００ｍＬ）、合わせた有機層をブラインで洗浄し（２×８０ｍＬ）てＮａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。残渣を順相クロマトグラフィー（５０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製し、所望の生成物（２．２ｇ、８２％収率）を固体として得た。
工程２：エチル（２Ｒ，３Ｓ）－３－ヒドロキシ－２－（（（４－ニトロフェニル）スルホニル）オキシ）－３－フェニルプロパノエートの合成
０℃で、エチル（２Ｒ，３Ｓ）－２，３－ジヒドロキシ－３－フェニルプロパノエート（２．１０ｇ、９．９９ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（４．１８ｍＬ、２９．９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３０．０ｍＬ）溶液に、４－ニトロベンゼンスルホニルクロリド（２．２１ｇ、
９．９９ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を１時間撹拌した後、Ｈ２Ｏ（２００ｍＬ）で希釈した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し（３×８０ｍＬ）、合わせた有機層をブラインで洗浄し（２×８０ｍＬ）てＮａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（５０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製し、所望の生成物（３．０ｇ、６８％収率）を固体として得た。
工程３：エチル（２Ｓ，３Ｓ）－２－アジド－３－ヒドロキシ－３－フェニルプロパノエートの合成
室温で、エチル（２Ｒ，３Ｓ）－３－ヒドロキシ－２－（（（４－ニトロフェニル）スルホニル）オキシ）－３－フェニルプロパノエート（３．０ｇ、７．５９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液に、トリメチルシリルアジド（１．７５ｇ、１５．２ｍｍｏｌ）及びＴＢＡＦ（ＴＨＦ中に１Ｍ、１５．１８ｍＬ、１５．１８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を６０℃まで加熱し、１６時間撹拌した。次に、反応混合物を室温まで冷却し、Ｈ２Ｏ（１５０ｍＬ）で希釈してＥｔＯＡｃで抽出した（３×５０ｍＬ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（２×３０ｍＬ）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。残渣を順相クロマトグラフィー（５０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製し、所望の生成物（１．４ｇ、７０％収率）を油として得た。
工程４：エチル（２Ｓ，３Ｒ）－３－フェニルアジリジン－２－カルボキシレートの合成
エチル（２Ｓ，３Ｓ）－２－アジド－３－ヒドロキシ－３－フェニルプロパノエート（１．４０ｇ、５．９５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０．０ｍＬ）溶液に、ＰＰｈ３（１．８７ｇ、７．１４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で３０分間撹拌した後、さらに１６時間、８０℃まで加熱した。次に、反応混合物を室温まで冷却し、Ｈ２Ｏ（１５０ｍＬ）で希釈してＥｔＯＡｃで抽出した（３×５０ｍＬ）。合わせた有機層をブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯで乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。残渣を順相クロマトグラフィー（１６％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製し、所望の生成物（７２０ｍｇ、５６％収率）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１１Ｈ１３ＮＯ２に対する計算値：１９２．１０；実測値１９２．０。
工程５：（２Ｓ，３Ｒ）－３－フェニルアジリジン－２－カルボン酸の合成
０℃で、エチル（２Ｓ，３Ｒ）－３－フェニルアジリジン－２－カルボキシレート（０．１００ｇ、０．５２３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（０．７０ｍＬ）溶液に、ＬｉＯＨ（１８．８ｍｇ、０．７８４ｍｍｏｌ）の水溶液（０．７０ｍＬ）を添加した。反応混合物を１時間撹拌した。次に、混合物をＭｅＣＮ（１０ｍＬ）で希釈し、得られた沈殿物を濾過により収集してＭｅＣＮで洗浄し（２×１０ｍＬ）、所望の粗生成物（６８ｍｇ）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ９Ｈ９ＮＯ２に対する計算値：１６４．０７；実測値１６４．０。
中間体Ａ－９。Ｎ－（Ｎ－（（Ｒ）－１－ベンジルアジリジン－２－カルボニル）－Ｎ－メチルグリシル）－Ｎ－メチル－Ｌ－バリンの合成
Figure 2023541236003390
工程１：メチルＮ－（Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｎ－メチルグリシル）－Ｎ－メチル－Ｌ－バリネートの合成
メチルメチル－Ｌ－バリネートヒドロクロリド（４．０ｇ、２２．０ｍｍｏｌ）及びＮ－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｎ－メチルグリシン（５．０ｇ、２６．４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１００．０ｍＬ）溶液に、Ｅｔ３Ｎ（９．２ｍＬ、６６．１ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（１０．８８ｇ、２８．６３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を４時間撹拌した。次に、反応物を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でｐＨ７まで中和した。混合物をＤＣＭで抽出し、合わせた有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を順相クロマトグラフィー（５０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製し、所望の生成物（６．２ｇ、８９％収率）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１５Ｈ２８Ｎ２Ｏ５に対する計算値：３１７．２１；実測値３１７．２。
工程２：メチルＮ－メチル－Ｎ－（メチルグリシル）－Ｌ－バリネートヒドロクロリドの合成
０℃で、メチルＮ－（Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｎ－メチルグリシル）－Ｎ－メチル－Ｌ－バリネート（４．９７ｇ、１５．７ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（１５０．０ｍＬ）溶液に、ＨＣｌ（ジオキサン中に４Ｍ、５０．０ｍＬ、２００ｍｍｏｌ）に添加した。反応混合物を３時間撹拌した後、減圧下にて濃縮して所望の粗生成物（４．２６ｇ、１０７％収率）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１０Ｈ２０Ｎ２Ｏ３に対する計算値：２１７．１６；実測値２１７．１。
工程３：メチルＮ－メチル－Ｎ－（Ｎ－メチル－Ｎ－（（Ｒ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボニル）グリシル）－Ｌ－バリネートの合成
メチルＮ－メチル－Ｎ－（メチルグリシル）－Ｌ－バリネートヒドロクロリド（１．０ｇ、３．９ｍｍｏｌ）及び（Ｒ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボン酸（１．３０ｇ、３．９４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２５．０ｍＬ）の溶液に、Ｅｔ３Ｎ（２．７６ｍＬ、１９．８ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（１．８１ｇ、４．７６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１時間撹拌した。次に、反応物を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でｐＨ７まで中和した。混合物をＤＣＭで抽出し、合わせた有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を順相クロマトグラフィー（５０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製し、所望の生成物（１．１ｇ、５２．６％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ３２Ｈ３７Ｎ３Ｏ４に対する計算値：５２８．２９；実測値５２８．２。
工程４：メチルＮ－（Ｎ－（（Ｒ）－アジリジン－２－カルボニル）－Ｎ－メチルグリシル）－Ｎ－メチル－Ｌ－バリネートの合成
０℃で、メチルＮ－メチル－Ｎ－（Ｎ－メチル－Ｎ－（（Ｒ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボニル）グリシル）－Ｌ－バリネート（１．０ｇ、３．９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（６ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（２ｍＬ）を添加した。反応混合物を室温まで温めて１時間撹拌した後、減圧下にて濃縮して所望の粗生成物（２５０ｍｇ）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１３Ｈ２３Ｎ３Ｏ４に対する計算値：２８６．１８；実測値２８６．１。
工程５：メチルＮ－（Ｎ－（（Ｒ）－１－ベンジルアジリジン－２－カルボニル）－Ｎ－メチルグリシル）－Ｎ－メチル－Ｌ－バリネートの合成
メチルＮ－（Ｎ－（（Ｒ）－アジリジン－２－カルボニル）－Ｎ－メチルグリシル）－Ｎ－メチル－Ｌ－バリネート（２２０．０ｍｇ、０．７７１ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（２．０ｍＬ）溶液に、ＤＩＰＥＡ（５３７μＬ、３．０８ｍｍｏｌ）及び臭化ベンジル（１０１μＬ、０．８４８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を６時間撹拌した。次に、反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（９％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製し、所望の生成物を得た（２６１ｍｇ、９０％収率）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２０Ｈ２９Ｎ３Ｏ４に対する計算値：３７６．２２；実測値３７６．２。
工程６：Ｎ－（Ｎ－（（Ｒ）－１－ベンジルアジリジン－２－カルボニル）－Ｎ－メチルグリシル）－Ｎ－メチル－Ｌ－バリンの合成
メチルＮ－（Ｎ－（（Ｒ）－１－ベンジルアジリジン－２－カルボニル）－Ｎ－メチルグリシル）－Ｎ－メチル－Ｌ－バリネート（２６１．０ｍｇ、０．６９５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３．３８ｍＬ）溶液に、ＬｉＯＨ（８３．２ｍｇ、３．４８ｍｍｏｌ）の水溶液（３．５０ｍＬ）を添加した。反応混合物を１時間撹拌した。次に、反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチした。得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を逆相クロマトグラフィー（１０→５０％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）により精製し、所望の生成物（２３０ｍｇ、９１％収率）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１９Ｈ２７Ｎ３Ｏ４に対する計算値：３６２．２１；実測値３６２．２。
中間体Ａ－１０。Ｎ－（Ｎ－（（Ｒ）－１－ベンジルアジリジン－２－カルボニル）－Ｎ－メチルグリシル）－Ｎ－メチル－Ｌ－バリンの合成
Figure 2023541236003391
工程１：メチルＮ－（Ｎ－（（Ｓ）－１－ベンジルアジリジン－２－カルボニル）－Ｎ－メチルグリシル）－Ｎ－メチル－Ｌ－バリネートの合成
０℃で、メチルＮ－（Ｎ－（（Ｓ）－アジリジン－２－カルボニル）－Ｎ－メチルグリシル）－Ｎ－メチル－Ｌ－バリネート
（３６２．０ｍｇ、１．２６９ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ （６．０ｍＬ）溶液に、ＤＩＰＥＡ（８８３μＬ、５．０８ｍｍｏｌ）及び臭化ベンジル（１６５μＬ、１．３９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温まで温めて一晩撹拌した。次に、反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（７％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製し、所望の生成物を得た（２８７ｍｇ、６０％収率）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２０Ｈ２９Ｎ３Ｏ４に対する計算値：３７６．２２；実測値３７６．２。
工程２：Ｎ－（Ｎ－（（Ｓ）－１－ベンジルアジリジン－２－カルボニル）－Ｎ－メチルグリシル）－Ｎ－メチル－Ｌ－バリンの合成
メチルＮ－（Ｎ－（（Ｓ）－１－ベンジルアジリジン－２－カルボニル）－Ｎ－メチルグリシル）－Ｎ－メチル－Ｌ－バリネート（２７０．０ｍｇ、０．７１９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３．６ｍＬ）溶液に、ＬｉＯＨ（８６．１ｍｇ、３．５９ｍｍｏｌ）の水溶液（３．６０ｍＬ）を添加した。反応混合物を３０分間撹拌した。次に、反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチした。得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出し（３×１５ｍＬ）、合わせた有機層をブラインで洗浄してＮａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮して、所望の粗生成物（２４０ｍｇ、９２％収率）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１９Ｈ２７Ｎ３Ｏ４に対する計算値：３６２．２１；実測値３６２．２。
中間体Ａ－１１。Ｎ－メチル－Ｎ－（Ｎ－メチル－Ｎ－（（Ｒ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボニル）グリシル）－Ｌ－バリンの合成
Figure 2023541236003392
０℃で、メチルＮ－メチル－Ｎ－（Ｎ－メチル－Ｎ－（（Ｒ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボニル）グリシル）－Ｌ－バリネート（１．３０ｇ、２．４６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０．０ｍＬ）溶液に、ＬｉＯＨ（１７７．０ｍｇ、７．３９ｍｍｏｌ）の水溶液（７．４０ｍＬ）を添加した。得られた混合物を室温まで温めて３時間撹拌した後、ＨＣｌ（水溶液）でｐＨ５まで酸性化した。得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出し（３×８０ｍＬ）、合わせた有機層をブラインで洗浄し（２×５０ｍＬ）てＮａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮して、所望の粗生成物（１ｇ、７１％収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ３１Ｈ３５Ｎ３Ｏ４に対する計算値：５１４．２７；実測値５１４．３。
中間体Ａ－１２。Ｎ－メチル－Ｎ－（４－（（Ｒ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボニル）－１，４－ジアゼパン－１－カルボニル）－Ｌ－バリンの合成
Figure 2023541236003393
工程１：ベンジル（Ｓ）－４－（（１－メトキシ－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）（メチル）カルバモイル）－１，４－ジアゼパン－１－カルボキシレートの合成
０℃で、メチルＮ－メチル－Ｌ－バリネート（２．５０ｇ、１７．２２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液に、ＤＩＰＥＡ（１．８ｍＬ、１０．３３ｍｍｏｌ）、続いてトリホスゲン（２．５５ｇ、８．６１ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を０℃で３時間撹拌した。次に、混合物に、ベンジル１，４－ジアゼパン－１－カルボキシレート（４．０３ｇ、１７．２０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温まで温め、一晩撹拌した。反応物を０℃まで冷却し、ＮａＨＣＯ３でクエンチした。水層をＥｔＯＡｃで抽出し（２×３０ｍＬ）、合わせた有機層をブラインで洗浄し（２×３０ｍＬ）てＮａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。残渣を順相クロマトグラフィー（２５％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製し、所望の生成物を得た（３．５ｇ、５０．１％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２１Ｈ３１Ｎ３Ｏ５に対する計算値：４０６．２３；実測値４０６．５。
工程２：メチルＮ－（１，４－ジアゼパン－１－カルボニル）－Ｎ－メチル－Ｌ－バリネートの合成
ベンジル（Ｓ）－４－（（１－メトキシ－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）（メチル）カルバモイル）－１，４－ジアゼパン－１－カルボキシレート（２．０ｇ、４．９３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２０ｍＬ）溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１０重量％、１ｇ）を添加した。混合物を水素雰囲気下（１気圧）に配置し２時間撹拌した。反応混合物をセライトに通して濾過し、減圧下にて濃縮して所望の粗生成物を得た（１．３ｇ、９７．１％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１３Ｈ２５Ｎ３Ｏ３に対する計算値：２７２．２０；実測値２７２．３。
工程３：メチルＮ－メチル－Ｎ－（４－（（Ｒ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボニル）－１，４－ジアゼパン－１－カルボニル）－Ｌ－バリネートの合成
０℃で、メチルＮ－（１，４－ジアゼパン－１－カルボニル）－Ｎ－メチル－Ｌ－バリネート（１．０ｇ、３．６９ｍｍｏｌ）及び（Ｒ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボン酸（１．４６ｇ、４．４２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液に、ＤＩＰＥＡ（１．９３ｍＬ、１１．０６ｍｍｏｌ）、続いてＨＡＴＵ（２．１０ｇ、５．５２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温まで温めて１時間撹拌した。次に、反応混合物をＨ２Ｏ（１５ｍＬ）で希釈し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した（３×３０ｍＬ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（３×３０ｍＬ）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。残渣を順相クロマトグラフィー（２５％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製し、所望の生成物を得た（１．６ｇ、７４．５％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ３５Ｈ４２Ｎ４Ｏ４に対する計算値：５８３．３３；実測値５８３．５。
工程４：Ｎ－メチル－Ｎ－（４－（（Ｒ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボニル）－１，４－ジアゼパン－１－カルボニル）－Ｌ－バリンの合成
０℃で、メチルＮ－メチル－Ｎ－（４－（（Ｒ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボニル）－１，４－ジアゼパン－１－カルボニル）－Ｌ－バリネート（１．６０ ｇ、２．７５ｍｍｏｌ）の、ＭｅＯＨ（１０．０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（５．０ｍＬ）の溶液に、ＬｉＯＨ（０．６６ｇ、２７．５６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温まで温め、一晩撹拌した。反応混合物をＨＣｌ（水溶液）でｐＨ５まで酸性化し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した（３×３０ｍＬ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（３×３０ｍＬ）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過して減圧下にて濃縮し、所望の粗生成物を得た（１．４ｇ、９５．６％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ３４Ｈ４０Ｎ４Ｏ４に対する計算値：５６９．３１；実測値５６９．５。
中間体Ａ－１３。Ｎ－メチル－Ｎ－（４－（（Ｓ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボニル）－１，４－ジアゼパン－１－カルボニル）－Ｌ－バリンの合成
Figure 2023541236003394
工程１：メチルＮ－メチル－Ｎ－（４－（（Ｓ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボニル）－１，４－ジアゼパン－１－カルボニル）－Ｌ－バリネートの合成
０℃で、メチルＮ－（１，４－ジアゼパン－１－カルボニル）－Ｎ－メチル－Ｌ－バリネート（１．１６ｇ、４．２８ｍｍｏｌ）及び（Ｓ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボン酸（１．６９ｇ、５．１３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に、ＤＩＰＥＡ（２．２３ｍＬ、１２．８２ｍｍｏｌ）、続いてＨＡＴＵ（２．４４ｇ、６．４１ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を０℃で１時間撹拌した。次に、反応混合物をＨ２Ｏ（１５ｍＬ）で希釈し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した（３×１５ｍＬ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（３×１５ｍＬ）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。残渣を順相クロマトグラフィー（１７％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製し、所望の生成物を得た（２ｇ、８０．３％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ３５Ｈ４２Ｎ４Ｏ４に対する計算値：５８３．３３；実測値５８３．５。
工程２：Ｎ－メチル－Ｎ－（４－（（Ｓ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボニル）－１，４－ジアゼパン－１－カルボニル）－Ｌ－バリンの合成
０℃で、メチルＮ－メチル－Ｎ－（４－（（Ｓ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボニル）－１，４－ジアゼパン－１－カルボニル）－Ｌ－バリネート（１．０ｇ、１．７２ｍｍｏｌ）の、ＭｅＯＨ（８．０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（４．０ｍＬ）の溶液に、ＬｉＯＨ（４１１ｍｇ、１７．１６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温まで温め、一晩撹拌した。反応混合物をＨＣｌ（水溶液）でｐＨ５まで酸性化し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した（３×１０ｍＬ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（３×１０ｍＬ）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過して減圧下にて濃縮し、所望の粗生成物を得た（０．６ｇ、６１．５％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ３４Ｈ４０Ｎ４Ｏ４に対する計算値：５６９．３１；実測値５６９．５。
中間体Ａ－１４。Ｎ－メチル－Ｎ－（５－（（Ｓ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボキサミド）ピコリノイル）－Ｌ－バリンの合成
Figure 2023541236003395
工程１：メチルＮ－メチル－Ｎ－（５－ニトロピコリノイル）－Ｌ－バリネートの合成
０℃で、メチルＮ－メチル－Ｌ－バリネートヒドロクロリド（１９０．０ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ）及び５－ニトロピコリン酸（２００．０ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）溶液に、ＨＡＴＵ（６７８．６ｍｇ、１．７９ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（０．３３２ｍＬ、２．３８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温まで温めて２時間撹拌した。次に、得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出し（２×５０ｍＬ）、合わせた有機層をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）及びブラインで洗浄し（２０ｍＬ）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過して、減圧下にて濃縮した。残渣を順相クロマトグラフィー（３３％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製し、所望の生成物を得た（２１０ｍｇ、５９．８％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１３Ｈ１７Ｎ３Ｏ５に対する計算値：２９６．１２；実測値２９６．０。
工程２：メチルＮ－（５－アミノピコリノイル）－Ｎ－メチル－Ｌ－バリネートの合成
メチルＮ－メチル－Ｎ－（５－ニトロピコリノイル）－Ｌ－バリネート（５．０ｇ、１６．９３ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５０．０ｍＬ）溶液に、Ｐｄ／Ｃ（２．５０ｇ）を添加した。反応混合物を水素雰囲気下（１気圧）に配置し２時間撹拌した。混合物を濾過して濾塊をＭｅＯＨで洗浄し（２×２０ｍＬ）、濾液を減圧下にて濃縮して、所望の粗生成物を得た（５．３ｇ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１３Ｈ１９Ｎ３Ｏ３に対する計算値：２６６．１５；実測値２６６．０。
工程３：メチルＮ－メチル－Ｎ－（５－（（Ｓ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボキサミド）ピコリノイル）－Ｌ－バリネートの合成
０℃で、（Ｓ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボン酸（５５．９ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液に、イソブチルクロロホルメート（２１．７μＬ、０．２３ｍｍｏｌ）及びＮ－メチルモルホリン（６６．８μＬ、０．６１ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を１時間撹拌した後、メチルＮ－（５－アミノピコリノイル）－Ｎ－メチル－Ｌ－バリネート（３０．０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温まで温めて、さらに５時間撹拌した。混合物をＤＣＭで抽出し（３×５０ｍＬ）、合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ３（３０ｍＬ）及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。残渣を順相クロマトグラフィー（３３％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製し、所望の生成物を得た（１．０９ｇ、６６．９％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ３５Ｈ３６Ｎ４Ｏ４に対する計算値：５７７．２８；実測値５７７．１。
工程４：Ｎ－メチル－Ｎ－（５－（（Ｓ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボキサミド）ピコリノイル）－Ｌ－バリンの合成
０℃で、メチルＮ－メチル－Ｎ－（５－（（Ｓ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボキサミド）ピコリノイル）－Ｌ－バリネート（１００．０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（０．５ｍＬ）溶液に、ＬｉＯＨ（２０．７６ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）の水溶液（０．５ｍＬ）を添加した。得られた混合物を室温まで温めて６時間撹拌した。混合物を１Ｍのクエン酸でｐＨ５まで酸性化した。得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出し（３×２０ｍＬ）、合わせた有機層をブラインで洗浄し（５ｍＬ）てＮａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮して、所望の粗生成物（７６．８ｍｇ、７８．７％収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ３４Ｈ３４Ｎ４Ｏ４に対する計算値：５６３．２７；実測値５６３．３。
中間体Ａ－１５。Ｎ－メチル－Ｎ－（５－（（Ｒ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボキサミド）ピコリノイル）－Ｌ－バリンの合成
Figure 2023541236003396
工程１：メチルＮ－メチル－Ｎ－（５－（（Ｒ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボキサミド）ピコリノイル）－Ｌ－バリネートの合成
０℃で、（Ｒ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボン酸（１３９６．７ｍｇ、４．２４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（８ｍＬ）溶液に、イソブチルクロロホルメート（４４０μＬ、３．３９ｍｍｏｌ）及びＮ－メチルモルホリン（４６６μＬ、４．２４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を１時間撹拌した後、メチルＮ－（５－アミノピコリノイル）－Ｎ－メチル－Ｌ－バリネート（７５０．０ｍｇ、２．８３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温まで温めて、さらに５時間撹拌した。ＮａＨＣＯ３を添加することで混合物をクエンチし、水層をＤＣＭで抽出した（２×１００ｍＬ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（１２０ｍＬ）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。残渣を順相クロマトグラフィー（５０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製し、所望の生成物を得た（５８０ｍｇ、３５．６％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ３５Ｈ３６Ｎ４Ｏ４に対する計算値：５７７．２８；実測値５７７．２。
工程２：Ｎ－メチル－Ｎ－（５－（（Ｒ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボキサミド）ピコリノイル）－Ｌ－バリンの合成
０℃で、メチルＮ－メチル－Ｎ－（５－（（Ｒ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボキサミド）ピコリノイル）－Ｌ－バリネート（５５８．０ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１４ｍＬ）溶液に、ＬｉＯＨ（１１５．９ｍｇ、４．８４ｍｍｏｌ）の水溶液（１４ｍＬ）を添加した。得られた混合物を室温まで温めて６時間撹拌した。混合物を１Ｍのクエン酸でｐＨ５まで酸性化した。得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出し（３×１００ｍＬ）、合わせた有機層をブラインで洗浄し（３０ｍＬ）てＮａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮して、所望の粗生成物（５８０ｍｇ、７８．７％収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ３４Ｈ３４Ｎ４Ｏ４に対する計算値：５６３．２７；実測値５６３．２。
中間体Ａ－１６。（２Ｒ，３Ｓ）－１－（（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）－３－（メトキシカルボニル）アジリジン－２－カルボン酸の合成
Figure 2023541236003397
工程１：メチル（Ｒ，Ｅ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）イミノ）アセテートの合成
室温で、（Ｒ）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（１３．２１ｇ、１０９．０１ｍｍｏｌ）及びメチル２－オキソアセテート（８．０ｇ、９０．８５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１３０ｍＬ）溶液に、ＭｇＳＯ４（５４．６７ｇ、４５４．２３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を３５℃まで加熱して、１６時間撹拌した。得られた混合物を濾過し、濾塊をＥｔＯＡｃで洗浄し（３×５０ｍＬ）て、濾液を減圧下にて濃縮した。残渣を順相クロマトグラフィー（２５％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製し、所望のものを得た（５．８ｇ、３３．４％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ ＋ Ｈ］Ｃ７Ｈ１３ＮＯ３Ｓに対する計算値：１９２．０７；実測値１９１．９。
工程２：２－（ｔｅｒｔ－ブチル）３－メチル（２Ｒ，３Ｓ）－１－（（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）アジリジン－２，３－ジカルボキシレートの合成
－７８℃で、１ＭのＬｉＨＭＤＳ（６１．４０ｍＬ、６１．４０ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（３００．０ｍＬ）溶液に、ｔｅｒｔ－ブチル２－ブロモアセテート（１１．８３ｇ、６０．６５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を３０分間撹拌した。次に、反応混合物にメチルメチル（Ｒ，Ｅ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）イミノ）アセテート（５．８ｇ、３０．３３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を－６０℃まで温め、２．５時間撹拌した。反応物を０℃まで温め、飽和ＮＨ４Ｃｌ（水溶液）でクエンチした。得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（３×２００ｍＬ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（５００ｍＬ）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。残渣を逆相クロマトグラフィー（１０→５０％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）により精製し、所望の生成物（１．３４ｇ、４．５％収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１３Ｈ２３ＮＯ５Ｓに対する計算値：３０６．１４；実測値３０６．２。
工程３：（２Ｒ，３Ｓ）－１－（（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）－３－（メトキシカルボニル）アジリジン－２－カルボン酸の合成
０℃で、２－（ｔｅｒｔ－ブチル）３－メチル（２Ｒ，３Ｓ）－１－（（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）アジリジン－２，３－ジカルボキシレート（３０２．０ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３．０ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（１．５０ｍＬ）を添加した。反応混合物を１時間撹拌した後、減圧下にて濃縮し、所望の粗生成物（３００ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ９Ｈ１５ＮＯ５Ｓに対する計算値：２５０．０７；実測値２５０．１。
中間体Ａ－１７。（２Ｒ，３Ｓ）－１－（（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）－３－（メトキシカルボニル）アジリジン－２－カルボン酸の合成
Figure 2023541236003398
工程１：メチル（Ｓ，Ｅ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）イミノ）アセテートの合成
室温で、（Ｓ）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（９．８１ｇ、８０．９４ｍｍｏｌ）及びメチル２－オキソアセテート（５．９４ｇ、６７．４５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１００ｍＬ）溶液に、ＭｇＳＯ４（４０．６０ｇ、３３７．２６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を３５℃まで加熱して、１６時間撹拌した。得られた混合物を濾過し、濾塊をＥｔＯＡｃで洗浄し（３×５０ｍＬ）て、濾液を減圧下にて濃縮した。残渣を順相クロマトグラフィー（２５％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製し、所望のものを得た（５．６８ｇ、４４．０％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ７Ｈ１３ＮＯ３Ｓに対する計算値：１９２．０７；実測値１９１．１。
工程２：２－（ｔｅｒｔ－ブチル）３－メチル（２Ｒ，３Ｓ）－１－（（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）アジリジン－２，３－ジカルボキシレートの合成
－７８℃で、１ＭのＬｉＨＭＤＳ（５９．４０ｍＬ、５９．４０ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（３００．０ｍＬ）溶液に、ｔｅｒｔ－ブチル２－ブロモアセテート（１１．５９ｇ、５９．４０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を３０分間撹拌した。次に、反応混合物にメチルメチル（Ｓ，Ｅ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）イミノ）アセテート（５．６８ｇ、２９．７０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を－６０℃まで温め、２．５時間撹拌した。反応物を０℃まで温め、飽和ＮＨ４Ｃｌ（水溶液）でクエンチした。得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（３×２００ｍＬ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（５００ｍＬ）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。残渣を逆相クロマトグラフィー（１０→５０％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）により精製し、所望の生成物（１．２６ｇ、１３．９％収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１３Ｈ２３ＮＯ５Ｓに対する計算値：３０６．１４；実測値３０６．１。
工程３：（２Ｒ，３Ｓ）－１－（（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）－３－（メトキシカルボニル）アジリジン－２－カルボン酸の合成
０℃で、２－（ｔｅｒｔ－ブチル）３－メチル（２Ｒ，３Ｓ）－１－（（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）アジリジン－２，３－ジカルボキシレート（４５７．０ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（６．０ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（３．０ｍＬ）を添加した。反応混合物を１時間撹拌した後、減圧下にて濃縮し、所望の粗生成物（４５０ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ９Ｈ１５ＮＯ５Ｓに対する計算値：２５０．０７；実測値２５０．１。
中間体Ａ－１８。（２Ｒ，３Ｒ）－１－（（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）－３－シクロプロピルアジリジン－２－カルボン酸の合成
Figure 2023541236003399
工程１：（Ｒ，Ｅ）－Ｎ－（シクロプロピルメチレン）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミドの合成
室温で、（Ｒ）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（１．０ｇ、８．２５ｍｍｏｌ）及びシクロプロパンカルバルデヒド（１．１６ｇ、１６．５５ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（５０ｍＬ）溶液に、ＣｕＳＯ４（３．９５ｇ、２４．７５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を一晩撹拌した。次に、反応混合物を濾過し、濾塊をＥｔＯＡｃで洗浄して、濾液を減圧下にて濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（１７％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製して所望の生成物を得た（１．４ｇ、９７．９％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ８Ｈ１５ＮＯＳに対する計算値：１７４．１０；実測値１７４．１。
工程２：エチル（２Ｒ，３Ｒ）－１－（（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）－３－シクロプロピルアジリジン－２－カルボキシレートの合成
－７８℃で、１ＭのＬｉＨＭＤＳ（２３ｍＬ、２３ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（５０．０ｍＬ）溶液に、エチルブロモアセテート（３．８３ｇ、２２．９５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を－７０℃まで温め、１時間撹拌した。次に、反応混合物に（Ｒ，Ｅ）－Ｎ－（シクロプロピルメチレン）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（２．０ｇ、１１．４８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を－７０℃で１時間撹拌した。反応混合物を０℃まで温めＨ２Ｏでクエンチした。水層をＥｔＯＡｃで抽出した（３×１００ｍＬ）。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（２５％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製して所望の生成物を得た（１．８ｇ、６０．５％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１２Ｈ２１ＮＯ３Ｓに対する計算値：３０６．１４；実測値２６０．１３。
工程３：（２Ｒ，３Ｒ）－１－（（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）－３－シクロプロピルアジリジン－２－カルボン酸の合成
０℃で、エチル（２Ｒ，３Ｒ）－１－（（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）－３－シクロプロピルアジリジン－２－カルボキシレート（９００．０ｍｇ、３．４７ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（３．０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（３．０ｍＬ）の溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（２１８．４ｍｇ、５．２１ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を１時間撹拌した後、Ｈ２Ｏでクエンチした。水層をＥｔＯＡｃで抽出し（３×５０）、合わせた有機層をブラインで洗浄してＮａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮して、所望の粗生成物を得た（４００ｍｇ、２９．９％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１０Ｈ１７ＮＯ３Ｓに対する計算値：２３２．１０；実測値２３２．１。
中間体Ａ－１９。（２Ｒ，３Ｒ）－１－（（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）－３－メチルアジリジン－２－カルボン酸の合成
Figure 2023541236003400
工程１：（Ｒ，Ｅ）－Ｎ－エチリデン－メチルプロパンプロパン－２－スルフィンアミドの合成
０℃で、（Ｒ）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（３．０ｇ、２４．７５ｍｍｏｌ）及びテトラエトキシチタン（１．７ｇ、７．４３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液に、アセトアルデヒド（２１８．１ｍｇ、４．９５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を２０分間撹拌した後、Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）でクエンチした。懸濁液を濾過し、濾塊をＥｔＯＡｃで洗浄した（３×１００ｍＬ）。水層をＥｔＯＡｃで抽出し（３×１００ｍＬ）、合わせた有機層をブラインで洗浄し（３×１００ｍＬ）てＮａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。順相クロマトグラフィー（９％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）による精製によって、所望の生成物を得た（３ｇ、８２％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ６Ｈ１３ＮＯＳに対する計算値：１４８．０８；実測値１４８．０。
工程２：エチル（２Ｒ，３Ｒ）－１－（（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）－３－メチルアジリジン－２－カルボキシレートの合成
－７８℃で、１ＭのＬｉＨＭＤＳ（４０．７５ｍＬ、４０．７５ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（３０．０ｍＬ）溶液に、エチルブロモアセテート（６．８０ｇ、４０．７５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を１時間撹拌した。次に、反応混合物に（Ｒ，Ｅ）－Ｎ－エチリデン－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（３．０ｇ、２０．３８ｍｍｏｌ）を添加した。－７８℃で、得られた混合物を２時間撹拌した後、Ｈ２Ｏ（３００ｍＬ）でクエンチした。水層をＥｔＯＡｃで抽出し（３×３００ｍＬ）、合わせた有機層をブラインで洗浄し（３×１００ｍＬ）てＮａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。残渣を逆相クロマトグラフィー（１０→５０％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）により精製し、所望の生成物（１．４ｇ、２９．５％収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１０Ｈ１９ＮＯ３Ｓに対する計算値：２３４．１２；実測値２３４．１。
工程３：（２Ｒ，３Ｒ）－１－（（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）－３－メチルアジリジン－２－カルボン酸の合成
０℃で、エチル（２Ｒ，３Ｒ）－１－（（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）－３－メチルアジリジン－２－カルボキシレート（１．０ｇ、４．２９ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（６．４ｍＬ）及びＨ２Ｏ（６．４ｍＬ）の溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（５３９．５ｍｇ、１２．８６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温まで温めて２時間撹拌した後、ＨＣｌ（水溶液）及び飽和ＮＨ４Ｃｌ（水溶液）でｐＨ５まで中和した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し（３×１０ｍＬ）、合わせた有機層をブラインで洗浄してＮａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮して、所望の粗生成物を得た（４８９ｍｇ、５５．６％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ８Ｈ１５ＮＯ３Ｓに対する計算値：２０６．０９；実測値２０６．０。
中間体Ａ－２０。（２Ｓ，３Ｓ）－１－（（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）－３－メチルアジリジン－２－カルボン酸の合成
Figure 2023541236003401
工程１：（Ｓ，Ｅ）－Ｎ－エチリデン－２－メチルプロパンプロパン－２－スルフィンアミドの合成
０℃で、（Ｓ）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（５．０ｇ、４１．２５ｍｍｏｌ）とテトラエトキシチタン（１８．８２ｇ、８２．５１ｍｍｏｌ）の混合物に、アセトアルデヒド（３．６３ｇ、８２．５１ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温まで温め、３０分間撹拌した後、Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）でクエンチした。懸濁液を濾過し、濾塊をＥｔＯＡｃで洗浄した（３×１００ｍＬ）。水層をＥｔＯＡｃで抽出し（３×１００ｍＬ）、合わせた有機層をブラインで洗浄し（３×１００ｍＬ）てＮａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮して、所望の粗生成物（３．９ｇ、６４％収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ６Ｈ１３ＮＯＳに対する計算値：１４８．０８；実測値１４８．２。
工程２：エチル（２Ｓ，３Ｓ）－１－（（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）－３－メチルアジリジン－２－カルボキシレートの合成
－７８℃で、１ＭのＬｉＨＭＤＳ（４０．７５ｍＬ、４０．７５ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（３０．０ｍＬ）溶液に、エチルブロモアセテート（６．８０ｇ、４０．７５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を１時間撹拌した。次に、反応混合物に（Ｓ，Ｅ）－Ｎ－エチリデン－メチルプロパンプロパン－２－スルフィンアミド（３．０ｇ、２０．３８ｍｍｏｌ）を添加した。－７８℃で、得られた混合物を２時間撹拌した後、Ｈ２Ｏでクエンチした。水層をＥｔＯＡｃで抽出し（３×２００ｍＬ）、合わせた有機層をブラインで洗浄し（３×３００ｍＬ）てＮａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。残渣を逆相クロマトグラフィー（１０→５０％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）により精製し、所望の生成物（２ｇ、４２％収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１０Ｈ１９ＮＯ３Ｓに対する計算値：２３４．１２；実測値２３４．０。
工程３：（２Ｓ，３Ｓ）－１－（（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）－３－メチルアジリジン－２－カルボン酸の合成
０℃で、エチル（２Ｓ，３Ｓ）－１－（（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）－３－メチルアジリジン－２－カルボキシレート（８０．０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（１．０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（０．２ｍＬ）の溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（３２．９ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温まで温めて４時間撹拌した後、ＨＣｌ（水溶液）でｐＨ３まで酸性化した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し（３×１０ｍＬ）、合わせた有機層をブラインで洗浄してＮａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮して、所望の粗生成物を得た（７０ｍｇ、９９％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ８Ｈ１５ＮＯ３Ｓに対する計算値：２０６．０９；実測値２０６．０。
中間体Ａ－２１及びＡ－２２。Ｎ－メチル－Ｎ－（（Ｓ）－１－（（（Ｒ）－１－メチルアジリジン－２－イル）スルホニル）ピロリジン－３－カルボニル）－Ｌ－バリン、及びＮ－メチル－Ｎ－（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－１－メチルアジリジン－２－イル）スルホニル）ピロリジン－３－カルボニル）－Ｌ－バリンの合成
Figure 2023541236003402
工程１：メチルＮ－メチル－Ｎ－（（Ｓ）－１－（ビニルスルホニル）ピロリジン－３－カルボニル）－Ｌ－バリネートの合成
－２０℃で、メチルＮ－メチル－Ｎ－（（Ｓ）－ピロリジン－３－カルボニル）－Ｌ－バリネート（７．０ｇ、２８．８９ｍｍｏｌ）の、ＭｅＣＮ（２００ｍＬ）との混合物に、ＤＩＰＥＡ（１０．０ｍＬ、５７．７８ｍｍｏｌ）、続いて、エテンスルホニルクロリド（４．０ｇ、３１．７８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を２時間、－２０℃で撹拌した後、ＥｔＯＡｃ（８００ｍＬ）で希釈した。得られた溶液をブラインで洗浄し（３×１００ｍＬ）、減圧下にて濃縮した。順相クロマトグラフィー（５０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）による精製によって、所望の生成物を得た（４．８ｇ、４９．９％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１４Ｈ２４Ｎ２Ｏ５Ｓに対する計算値：３３３．１５；実測値３３３．１。
工程２：メチルＮ－（（３Ｓ）－１－（（１，２－ジブロモエチル）スルホニル）ピロリジン－３－カルボニル）－Ｎ－メチル－Ｌ－バリネートの合成
０℃で、メチルＮ－メチル－Ｎ－（（Ｓ）－１－（ビニルスルホニル）ピロリジン－３－カルボニル）－Ｌ－バリネート（４．５ｇ、１３．５４ｍｍｏｌ）のＣＣｌ４（１００ｍＬ）溶液に、Ｂｒ２（２．７７ｍＬ、５４．１５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を一晩撹拌した後、飽和ＮａＨＣＯ３（１００ｍＬ）を添加してクエンチした。水層をＥｔＯＡｃで抽出し（３×２００ｍＬ）、合わせた有機層をブラインで洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。順相クロマトグラフィー（２５％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）による精製によって、所望の生成物を得た（２．６ｇ、３９．０％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１４Ｈ２４Ｂｒ２Ｎ２Ｏ５Ｓに対する計算値：４９２．９９；実測値４９３．０。
工程３：メチルＮ－メチル－Ｎ－（（Ｓ）－１－（（（Ｒ）－１－メチルアジリジン－２－イル）スルホニル）ピロリジン－３－カルボニル）－Ｌ－バリネート、及びメチルＮ－メチル－Ｎ－（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－１－メチルアジリジン－２－イル）スルホニル）ピロリジン－３－カルボニル）－Ｌ－バリネートの合成
メチルＮ－（（３Ｓ）－１－（（１，２－ジブロモエチル）スルホニル）ピロリジン－３－カルボニル）－Ｎ－メチル－Ｌ－バリネート（２．６ｇ、５．２８ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（２５０ｍＬ）溶液に、メタンアミンヒドロクロリド（１．０７ｇ、１５．８５ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（７．３７ｍＬ、５２．８２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を７５℃まで加熱し、一晩撹拌した。次に、混合物を室温まで冷却して、ＥｔＯＡｃ（１．５Ｌ）で希釈した。得られた混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（２×２００ｍＬ）及びブライン（２×２００ｍＬ）で洗浄した後、有機層を減圧下にて濃縮した。逆相クロマトグラフィー（４０→６０％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）による精製によって、所望の生成物の混合物を得た。分取ＳＦＣ（２８％ＭｅＯＨ／ＣＯ２）によりジアステレオマーを分離して、メチルＮ－メチル－Ｎ－（（Ｓ）－１－（（（Ｒ）－１－メチルアジリジン－２－イル）スルホニル）ピロリジン－３－カルボニル）－Ｌ－バリネート（０．４６ｇ、２４％収率）及びメチルＮ－メチル－Ｎ－（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－１－メチルアジリジン－２－イル）スルホニル）ピロリジン－３－カルボニル）－Ｌ－バリネート（０．３５ｇ、１８．３％収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１５Ｈ２７Ｎ３Ｏ５Ｓに対する計算値：３６２．１７；実測値３６２．１。
工程４：Ｎ－メチル－Ｎ－（（Ｓ）－１－（（（Ｒ）－１－メチルアジリジン－２－イル）スルホニル）ピロリジン－３－カルボニル）－Ｌ－バリンの合成
０℃で、メチルＮ－メチル－Ｎ－（（Ｓ）－１－（（（Ｒ）－１－メチルアジリジン－２－イル）スルホニル）ピロリジン－３－カルボニル）－Ｌ－バリネート（２００．０ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（２．０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（２．０ｍＬ）の溶液に、ＬｉＯＨ（５３．０ｍｇ、２．２１ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を２時間、０℃で撹拌した後、反応混合物を１ＭのＨＣｌでｐＨ６まで酸性化した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。逆相クロマトグラフィー（５→５５％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）による精製によって、所望の生成物を得た（１１０ｍｇ、５７．２％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１４Ｈ２５Ｎ３Ｏ５Ｓに対する計算値：３４８．１６；実測値３４８．１。
工程５：Ｎ－メチル－Ｎ－（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－１－メチルアジリジン－２－イル）スルホニル）ピロリジン－３－カルボニル）－Ｌ－バリンの合成
０℃で、メチルＮ－メチル－Ｎ－（（Ｓ）－１－（（（Ｓ）－１－メチルアジリジン－２－イル）スルホニル）ピロリジン－３－カルボニル）－Ｌ－バリネート（２００．０ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（２．０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（２．０ｍＬ）の溶液に、ＬｉＯＨ（５３．０ｍｇ、２．２１ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を２時間、０℃で撹拌した後、反応混合物を１ＭのＨＣｌでｐＨ６まで酸性化した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。逆相クロマトグラフィー（５→５５ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）による精製によって、所望の生成物を得た（１２１ｍｇ、６２．９％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１４Ｈ２５Ｎ３Ｏ５Ｓに対する計算値：３４８．１６；実測値３４８．１。
中間体Ａ－２３。（２Ｓ）－３－メチル－２－（１－オキソ－７－（（Ｓ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボニル）－２，７－ジアザスピロ［４．４］ノナン－２－イル）酪酸の合成
Figure 2023541236003403
工程１：１－（ｔｅｒｔ－ブチル）３－メチル３－アリルピロリジン－１，３－ジカルボキシレートの合成
－７８℃で、１－（ｔｅｒｔ－ブチル）３－メチルピロリジン－１，３－ジカルボキシレート（１０ｇ、４３．６１６ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（１００ｍＬ）との混合物に、１ＭのＬｉＨＭＤＳ（６５．４２ｍＬ、６５．４２４ｍｍｏｌ）を滴加した。得られた混合物を－７８℃で１時間撹拌した後、臭化アリル（７．９１ｇ、６５．４２３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液を、１０分にわたり滴加した。得られた混合物を－７８℃でさらに２時間撹拌した後、飽和ＮＨ４Ｃｌを０℃で添加することによりクエンチした。得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出し（３×１００ｍＬ）、合わせた有機層をブラインで洗浄し（２×８０ｍＬ）てＮａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮してシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）による精製によって、所望の生成物を得た（１０ｇ、７６％収率）。
工程２：１－（ｔｅｒｔ－ブチル）３－メチル３－（２－オキソエチル）ピロリジン－１，３－ジカルボキシレートの合成
０℃で、１－（ｔｅｒｔ－ブチル）３－メチル３－アリルピロリジン－１，３－ジカルボキシレート（１１．０ｇ、４０．８４ｍｍｏｌ）及び２，６－ルチジン（８．７５ｇ、８１．６８ｍｍｏｌ）の、ジオキサン（１９０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１９ｍＬ）との混合物に、Ｋ２ＯｓＯ４・２Ｈ２Ｏ（０．７５ｇ、２．０４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を０℃で１５分間撹拌した後、ＮａＩＯ４（３４．９４ｇ、１６３．３６ｍｍｏｌ）を小分けにして添加した。混合物を室温まで温め、さらに３時間撹拌した後、０℃で飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３を添加することによりクエンチした。得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出し（３×３００ｍＬ）、合わせた有機層をブラインで洗浄し（２００ｍＬ）てＮａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。逆相クロマトグラフィー（０→４０％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ、０．１％ＨＣＯ２Ｈ）による精製によって、所望の生成物を得た（６．４ｇ、５１％収率）。
工程３：１－（ｔｅｒｔ－ブチル）３－メチル３－（２－（（（Ｓ）－１－（ベンジルオキシ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）アミノ）エチル）ピロリジン－１，３－ジカルボキシレートの合成
０℃で、１－（ｔｅｒｔ－ブチル）３－メチル３－（２－オキソエチル）ピロリジン－１，３－ジカルボキシレート（６．３０ｇ、２３．２２０ｍｍｏｌ）及びベンジルＬ－バリネート（７．２２ｇ、３４．８３１ｍｍｏｌ）の、ＭｅＯＨ（７０ｍＬ）との混合物に、ＺｎＣｌ２（４．７５ｇ、３４．８３１ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温まで温めて３０分間撹拌した後、０℃まで冷却した。ＮａＢＨ３ＣＮ（２．９２ｇ、４６．４４１ｍｍｏｌ）を小分けにして添加した後、混合物を室温まで温め、２時間撹拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌを０℃で添加することにより反応物をクエンチした後、得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（３×２００ｍＬ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（１５０ｍＬ）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（３３％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）による精製によって、所望の生成物を得た（６．４ｇ、５３％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２５Ｈ３８Ｎ２Ｏ６に対する計算値：４６３．２８；実測値４６３．３。
工程４：ｔｅｒｔ－ブチル７－（（Ｓ）－１－（ベンジルオキシ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）－６－オキソ－２，７－ジアザスピロ［４．４］ノナン－２－カルボキシレートの合成
１－（ｔｅｒｔ－ブチル）３－メチル３－（２－（（（Ｓ）－１－（ベンジルオキシ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）アミノ）エチル）ピロリジン－１，３－ジカルボキシレート（４．５０ｇ、９．７２８ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１６．６ｍＬ、９７．２８ｍｍｏｌ）の、トルエン（５０ｍＬ）との混合物に、ＤＭＡＰ（１．１９ｇ、９．７２８ｍｍｏｌ）し、その後、混合物を８０℃まで加熱した。２４時間後、反応物を室温まで冷却し、減圧濃縮した。逆相クロマトグラフィー（１５→６０％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ、０．１％ＨＣＯ２Ｈ）による精製によって、所望の生成物を得た（３ｇ、６４％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２４Ｈ３４Ｎ２Ｏ５に対する計算値：４３１．２６；実測値４３１．２。
工程５：ベンジル（２Ｓ）－３－メチル－２－（１－オキソ－２，７－ジアザスピロ［４．４］ノナン－２－イル）ブタノエートの合成
０℃で、ｔｅｒｔ－ブチル７－（（Ｓ）－１－（ベンジルオキシ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）－６－オキソ－２，７－ジアザスピロ［４．４］ノナン－２－カルボキシレート（４００．０ｍｇ、０．９２９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３．０ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（１．５０ｍＬ、２０．１９５ｍｍｏｌ）を滴加した。得られた混合物を０℃で１時間撹拌した後、減圧下にて濃縮した。３回の、トルエンとの共沸蒸留により、ＴＦＡ残渣をさらに取り除き、所望の生成物（４００ｍｇ、粗）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１９Ｈ２６Ｎ２Ｏ３に対する計算値：３３１．２０；実測値３３１．１。
工程６：ベンジル（２Ｓ）－３－メチル－２－（１－オキソ－７－（（Ｓ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボニル）－２，７－ジアザスピロ［４．４］ノナン－２－イル）ブタノエートの合成
０℃で、ベンジル（２Ｓ）－３－メチル－２－（１－オキソ－２，７－ジアザスピロ［４．４］ノナン－２－イル）ブタノエート（４００．０ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（２．０６ｍＬ、１２．１１ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に、（Ｓ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボン酸（５５８．２６ｍｇ、１．６９５ｍｍｏｌ）、続いてＣＯＭＵ（６７３．５５ｍｇ、１．５７４ｍｍｏｌ）を小分けにして添加した。得られた混合物を０℃で１時間撹拌した後、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し（３×２０ｍＬ）、合わせた有機層をブラインで洗浄し（２０ｍＬ）てＮａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。分取ＴＬＣ（３３％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）による精製によって、所望の生成物（５１０ｍｇ、５９％収率）が得られた。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ４１Ｈ４３Ｎ３Ｏ４に対する計算値：６４２．３４；実測値６４２．３。
工程７：（２Ｓ）－３－メチル－２－（１－オキソ－７－（（Ｓ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボニル）－２，７－ジアザスピロ［４．４］ノナン－２－イル）酪酸の合成
ベンジル（２Ｓ）－３－メチル－２－（１－オキソ－７－（（Ｓ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボニル）－２，７－ジアザスピロ［４．４］ノナン－２－イル）ブタノエート（４８０．０ｍｇ、０．７４８ｍｍｏｌ）の、トルエン（３５．０ｍＬ）との混合物に、Ｐｄ／Ｃ（２００．０ｍｇ、１．８７９ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を、Ｈ２の雰囲気下（１気圧）に配置し、５０℃まで加熱して３時間撹拌した。混合物を室温まで冷却して濾過し、濾塊をＭｅＯＨで洗浄し（３×１０ｍＬ）て濾液を減圧下にて濃縮し、所望の生成物を得た（３１０ｍｇ、６７％）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ－Ｈ］Ｃ３４Ｈ３７Ｎ３Ｏ４に対する計算値：５５０．２７；実測値５５０．３。
中間体Ａ－２４。（２Ｓ）－３－メチル－２－（１－オキソ－７－（（Ｒ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボニル）－２，７－ジアザスピロ［４．４］ノナン－２－イル）酪酸の合成
Figure 2023541236003404
工程１：ベンジル（２Ｓ）－３－メチル－２－（１－オキソ－７－（（Ｒ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボニル）－２，７－ジアザスピロ［４．４］ノナン－２－イル）ブタノエートの合成
０℃で、ベンジル（２Ｓ）－３－メチル－２－（１－オキソ－２，７－ジアザスピロ［４．４］ノナン－２－イル）ブタノエート（４００．０ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）及び（Ｒ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボン酸（５１８．４ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌの、ＤＭＦ（４．０ｍＬ）溶液に、ＤＩＰＥＡ（１．０ｍＬ、６．０５ｍｍｏｌ）、続いてＣＯＭＵ（６２１．７ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を１時間撹拌した後、Ｈ２Ｏ（４０ｍＬ）で希釈した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し（３×１５ｍＬ）、合わせた有機層をブラインで洗浄し（２×１０ｍＬ）てＮａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（３３％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製し、所望の生成物を得た（５４０ｍｇ、６２％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ４１Ｈ４３Ｎ３Ｏ４に対する計算値：６４２．３３；実測値６４２．４。
工程２：（２Ｓ）－３－メチル－２－（１－オキソ－７－（（Ｒ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボニル）－２，７－ジアザスピロ［４．４］ノナン－２－イル）酪酸の合成
ベンジル（２Ｓ）－３－メチル－２－（１－オキソ－７－（（Ｒ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボニル）－２，７－ジアザスピロ［４．４］ノナン－２－イル）ブタノエート（５１０．０ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）のトルエン（３０ｍＬ）溶液に、Ｐｄ／Ｃ（２５０．０ｍｇ、２．３５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を、水素雰囲気下（１気圧）に配置し、５０℃まで加熱して３時間撹拌した。次に、反応物を室温まで冷却して濾過し、濾塊をＭｅＯＨで洗浄し（３×１０ｍＬ）て濾液を減圧下にて濃縮して、所望の粗生成物を得た（３３０ｍｇ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ３４Ｈ３７Ｎ３Ｏ４に対する計算値：５５２．２９；実測値５５２．３。
中間体Ａ－２５及びＡ－２６。ベンジル（Ｓ）－３－メチル－２－（（Ｓ）－１－オキソ－２，７－ジアザスピロ［４．４］ノナン－２－イル）ブタノエート、及びベンジル（Ｓ）－３－メチル－２－（（Ｒ）－１－オキソ－２，７－ジアザスピロ［４．４］ノナン－２－イル）ブタノエートの合成
Figure 2023541236003405
ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－７－（（Ｓ）－１－（ベンジルオキシ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）－６－オキソ－２，７－ジアザスピロ［４．４］ノナン－２－カルボキシレート、及びｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－７－（（Ｓ）－１－（ベンジルオキシ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）－６－オキソ－２，７－ジアザスピロ［４．４］ノナン－２－カルボキシレートの合成
１－（ｔｅｒｔ－ブチル）３－メチル３－（２－（（（Ｓ）－１－（ベンジルオキシ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）アミノ）エチル）ピロリジン－１，３－ジカルボキシレート（４．５０ｇ、９．７２８ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１６．６ｍＬ、９７．２８ｍｍｏｌ）の、トルエン（５０ｍＬ）との混合物に、ＤＭＡＰ（１．１９ｇ、９．７２８ｍｍｏｌ）を添加した。２４時間後、反応物を室温まで冷却し、減圧濃縮した。逆相クロマトグラフィー（１０→５０％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ、０．１％ＨＣＯ２Ｈ）による精製。次に、ジアステレオマーをキラル分取－ＳＦＣ（３０％ＥｔＯＨ／ＣＯ２）によって分離し、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－７－（（Ｓ）－１－（ベンジルオキシ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）－６－オキソ－２，７－ジアザスピロ［４．４］ノナン－２－カルボキシレート（１．０ｇ、３２％収率、ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２４Ｈ３４Ｎ２Ｏ５に対する計算値：４３１．２６；実測値４３１．２）、及び、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－７－（（Ｓ）－１－（ベンジルオキシ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）－６－オキソ－２，７－ジアザスピロ［４．４］ノナン－２－カルボキシレート（１．０ｇ、３２％収率、ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２４Ｈ３４Ｎ２Ｏ５に対する計算値：４３１．２６；実測値４３１．２）を得た。
工程２：ベンジル（Ｓ）－３－メチル－２－（（Ｓ）－１－オキソ－２，７－ジアザスピロ［４．４］ノナン－２－イル）ブタノエートの合成
０℃で、ｔｅｒｔ－ブチル（５Ｒ）－７－［（２Ｓ）－１－（ベンジルオキシ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル］－６－オキソ－２，７－ジアザスピロ［４．４］ノナン－２－カルボキシレート（１．４０ｇ、３．２５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１４ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（５．０ｍＬ、６７．３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を０℃で１時間撹拌した後、減圧下にて濃縮した。混合物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、０℃で、飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）でｐＨ８まで塩基性化した。得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出し（３×５０ｍＬ）、合わせた有機層をブラインで洗浄し（４０ｍＬ）てＮａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮して、所望の生成物（１．４ｇ、粗）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１９Ｈ２６Ｎ２Ｏ３に対する計算値：３３１．２０；実測値３３１．２。
工程３：ベンジル（Ｓ）－３－メチル－２－（（Ｒ）－１－オキソ－２，７－ジアザスピロ［４．４］ノナン－２－イル）ブタノエートの合成
０℃で、ｔｅｒｔ－ブチル（５Ｓ）－７－［（２Ｓ）－１－（ベンジルオキシ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル］－６－オキソ－２，７－ジアザスピロ［４．４］ノナン－２－カルボキシレート（１．０ｇ、２．３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（４．０ｍＬ、５３．９ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を０℃で１時間撹拌した後、減圧下にて濃縮した。混合物をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、０℃で、飽和ＮａＨＣＯ３（水溶液）でｐＨ８まで塩基性化した。得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出し（３×２０ｍＬ）、合わせた有機層をブラインで洗浄し（２０ｍＬ）てＮａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮して、所望の生成物（４．０ｇ、粗）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１９Ｈ２６Ｎ２Ｏ３に対する計算値：３３１．２０；実測値３３１．１。
中間体Ａ－２７。（２Ｓ）－３－メチル－２－（１－オキソ－７－（（Ｒ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボニル）－２，７－ジアザスピロ［４．４］ノナン－２－イル）酪酸の合成
Figure 2023541236003406
工程１：ベンジル（Ｓ）－３－メチル－２－（（Ｓ）－１－オキソ－７－（（Ｒ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボニル）－２，７－ジアザスピロ［４．４］ノナン－２－イル）ブタノエートの合成
０℃で、ベンジル（Ｓ）－３－メチル－２－（（Ｓ）－１－オキソ－２，７－ジアザスピロ［４．４］ノナン－２－イル）ブタノエート（４００ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１．１ｍＬ、６．１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５．０ｍＬ）溶液に、（Ｒ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボン酸（４８０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（５５０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を１時間撹拌した後、逆相クロマトグラフィー（１５→８０％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ、０．５％ＮＨ４ＨＣＯ３）により精製し、所望の生成物（５００ｍｇ、５７％収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ４１Ｈ４３Ｎ３Ｏ４に対する計算値：６４２．３４；実測値６４２．３。
工程２：（２Ｓ）－３－メチル－２－（１－オキソ－７－（（Ｒ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボニル）－２，７－ジアザスピロ［４．４］ノナン－２－イル）酪酸の合成
５０℃で、ベンジル（Ｓ）－３－メチル－２－（（Ｓ）－１－オキソ－７－（（Ｒ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボニル）－２，７－ジアザスピロ［４．４］ノナン－２－イル）ブタノエート（４５０ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）及びＰｄ／Ｃ（１２０ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）のトルエン（３０ｍＬ）溶液を、水素雰囲気下（１気圧）にて撹拌した。混合物を３時間撹拌した後濾過し、濾塊をＭｅＯＨで洗浄した（３×３０ｍＬ）。濾液を減圧下にて濃縮し、所望の生成物を得た（４３０ｍｇ、粗）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ３４Ｈ３７Ｎ３Ｏ４に対する計算値：５５２．２９；実測値５５２．３。
中間体２８。（Ｓ）－３－メチル－２－（（Ｒ）－１－オキソ－７－（（Ｒ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボニル）－２，７－ジアザスピロ［４．４］ノナン－２－イル）酪酸の合成
Figure 2023541236003407
工程１：ベンジル（Ｓ）－３－メチル－２－（（Ｒ）－１－オキソ－７－（（Ｒ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボニル）－２，７－ジアザスピロ［４．４］ノナン－２－イル）ブタノエートの合成
０℃で、ベンジル（Ｓ）－３－メチル－２－（（Ｒ）－１－オキソ－２，７－ジアザスピロ［４．４］ノナン－２－イル）ブタノエート（５００ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１．３ｍＬ、７．６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（７．０ｍＬ）溶液に、（Ｒ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボン酸（５５０ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（６３０ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を１時間撹拌した後、逆相クロマトグラフィー（１０→８０％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ、０．５％ＮＨ４ＨＣＯ３）による精製によって、所望の生成物（７００ｍｇ、６４％収率）をオフホワイト固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ４１Ｈ４３Ｎ３Ｏ４に対する計算値：６４２．３４；実測値６４２．３。
工程２：（Ｓ）－３－メチル－２－（（Ｒ）－１－オキソ－７－（（Ｒ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボニル）－２，７－ジアザスピロ［４．４］ノナン－２－イル）酪酸の合成
５０℃で、ベンジル（Ｓ）－３－メチル－２－（（Ｒ）－１－オキソ－７－（（Ｒ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボニル）－２，７－ジアザスピロ［４．４］ノナン－２－イル）ブタノエート（６５０ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ）及びＰｄ／Ｃ（１４０ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）のトルエン（３０ｍＬ）溶液を、水素雰囲気下（１気圧）にて撹拌した。混合物を３時間撹拌した後濾過し、濾塊をＭｅＯＨで洗浄した（３×３０ｍＬ）。濾液を減圧下にて濃縮し、所望の生成物を得た（５５０ｍｇ、粗）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ３４Ｈ３７Ｎ３Ｏ４に対する計算値：５５２．２９；実測値５５２．３。
中間体Ａ－２９。（Ｓ）－２－（（Ｒ）－７－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－１－オキソ－２，７－ジアザスピロ［４．４］ノナン－２－イル）－３－メチル酪酸の合成
Figure 2023541236003408
 ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－７－（（Ｓ）－１－（ベンジルオキシ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）－６－オキソ－２，７－ジアザスピロ［４．４］ノナン－２－カルボキシレート（６００ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）のトルエン（２０ｍＬ）溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１２０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を５０℃で加熱し、水素雰囲気下（１気圧）にて３時間撹拌した。混合物を濾過し、濾塊をＭｅＯＨで洗浄した（３×２０ｍＬ）。濾液を減圧下にて濃縮し、所望の生成物を得た（５５０ｍｇ、粗）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ－Ｈ］Ｃ１７Ｈ２８Ｎ２Ｏ５に対する計算値：３３９．１９；実測値３３９．１。
中間体Ａ－３０。（Ｓ）－２－（（Ｓ）－７－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－１－オキソ－２，７－ジアザスピロ［４．４］ノナン－２－イル）－３－メチル酪酸の合成
Figure 2023541236003409
ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－７－（（Ｓ）－１－（ベンジルオキシ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）－６－オキソ－２，７－ジアザスピロ［４．４］ノナン－２－カルボキシレート（５５０ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）のトルエン（３０ｍＬ）溶液に、Ｐｄ／Ｃ（１２０ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を５０℃で加熱し、水素雰囲気下（１気圧）にて３時間撹拌した。混合物を濾過し、濾塊をＭｅＯＨで洗浄した（３×２０ｍＬ）。濾液を減圧下にて濃縮し、所望の生成物を得た（５５０ｍｇ、粗）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ－Ｈ］Ｃ１７Ｈ２８Ｎ２Ｏ５に対する計算値：３３９．１９；実測値３３９．２。
中間体Ａ－３１。（Ｒ）－３－メチル－２－（（（Ｓ）－Ｎ－メチル－１－トリチルアジリジン－２－カルボキサミド）メチル）酪酸の合成
Figure 2023541236003410
工程１：（Ｒ）－３－メチル－２－（（（Ｓ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボキサミド）メチル）酪酸の合成
０℃で、（Ｓ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボン酸（１ｇ、２．９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に、ＤＩＰＥＡ（２．５ｍＬ、１４．５５ｍｍｏｌ）、続いてＣＯＭＵ（１．１２ｇ、２．６２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を２０分間撹拌して、（Ｒ）－２－（アミノメチル）－３－メチル酪酸（３８２．０ｍｇ、２．９１ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温まで温めて、さらに２時間撹拌した。次に、反応混合物をＨ２Ｏでクエンチして、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗残渣を逆相クロマトグラフィー（３０→７０％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ＋０．１％ＮＨ４ＨＣＯ３）により精製し、所望の生成物（８５０ｍｇ、６３％収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ－Ｈ］Ｃ２８Ｈ３０Ｎ２Ｏ３に対する計算値：４４１．２２；実測値４４１．２。
工程２：メチル（Ｒ）－３－メチル－２－（（（Ｓ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボキサミド）メチル）ブタノエートの合成
０℃で、（Ｒ）－３－メチル－２－（（（Ｓ）－Ｎ－メチル－１－トリチルアジリジン－２－カルボキサミド）メチル）酪酸（８４０．０ｍｇ、１．９０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５．０ｍＬ）溶液に、ＴＭＳＣＨＮ２（１０．０ｍＬ、０．４５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温まで温めて２時間撹拌し、この時点で、反応混合物を減圧下にて濃縮した。残渣を逆相クロマトグラフィー（３０→８０％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ＋０．１％ＮＨ４ＨＣＯ３）により精製し、所望の生成物（４５０ｍｇ、５２％収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ－Ｈ］Ｃ２９Ｈ３２Ｎ２Ｏ３に対する計算値：４５５．２３；実測値４５５．１。
工程３：メチル（Ｒ）－３－メチル－２－（（（Ｓ）－Ｎ－メチル－１－トリチルアジリジン－２－カルボキサミド）メチル）ブタノエートの合成
０℃で、メチル（Ｒ）－３－メチル－２－（（（Ｓ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボキサミド）メチル）ブタノエート（４４０．０ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５．０ｍＬ）溶液に、ＮａＨ（４６．２５ｍｇ、１．９３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を３０分間撹拌した後、ＭｅＩ（１．３７ｇ、９．６５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温まで温めて、さらに４時間撹拌した。次に、反応混合物をＨ２Ｏでクエンチして、水層をＥｔＯＡｃで抽出した（３×３００ｍＬ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（３×２００ｍＬ）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。残渣を逆相クロマトグラフィー（１０→９０％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ＋０．１％ＮＨ４ＨＣＯ３）により精製し、所望の生成物（３４０ｍｇ、７５％収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ３０Ｈ３４Ｎ２Ｏ３に対する計算値：４７１．２６；実測値４７１．３。
工程４：（Ｒ）－３－メチル－２－（（（Ｓ）－Ｎ－メチル－１－トリチルアジリジン－２－カルボキサミド）メチル）酪酸の合成
メチル（Ｒ）－３－メチル－２－（（（Ｓ）－Ｎ－メチル－１－トリチルアジリジン－２－カルボキサミド）メチル）ブタノエート（３４０．０ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）の、ＭｅＯＨ（３．０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（３．０ｍＬ）の溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（２４２．５ｍｇ、５．７８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を１６時間室温で撹拌した後、ＫＨＳＯ４（１Ｎ）でｐＨ４まで酸性化した。得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出し（３×３００ｍＬ）、合わせた有機層をブラインで洗浄し（３×３００ｍＬ）てＮａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。残渣を逆相クロマトグラフィー（１０→８０％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ＋０．１％ＮＨ４ＨＣＯ３）により精製し、所望の生成物（２６０ｍｇ）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２９Ｈ３２Ｎ２Ｏ３に対する計算値：４５５．２３；実測値４５５．１。
中間体Ａ－３２。Ｎ－メチル－Ｎ－（１－（（Ｒ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボニル）ピペリジン－４－カルボニル）－Ｌ－バリンの合成
Figure 2023541236003411
工程１：メチルＮ－メチル－Ｎ－（１－（（Ｒ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボニル）ピペリジン－４－カルボニル）－Ｌ－バリネートの合成
０℃で、メチルＮ－メチル－Ｎ－（ピペリジン－４－カルボニル）－Ｌ－バリネート（７５０ｍｇ、２．９３ｍｍｏｌ）及び（Ｒ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボン酸（１．１３ｇ、３．４３ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（７ｍＬ）との混合物に、ＤＩＰＥＡ（２．５０ｍＬ、１４．６２ｍｍｏｌ）、続いてＨＡＴＵ（２．２０ｇ、５．７９ｍｍｏｌ）を小分けにして添加した。得られた混合物を室温まで温めて３時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）で希釈し、混合物をブラインで洗浄し（２×１５０ｍＬ）て、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。順相クロマトグラフィー（５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）による精製によって、所望の生成物（１．５ｇ、９０．３％収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ３５Ｈ４１Ｎ３Ｏ４に対する計算値：５６８．３２；実測値５６８．３。
工程２：メチルＮ－メチル－Ｎ－（（Ｓ）－１－（（Ｒ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボニル）ピロリジン－３－カルボニル）－Ｌ－バリネートの合成
０℃で、メチルＮ－メチル－Ｎ－（１－（（Ｒ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボニル）ピペリジン－４－カルボニル）－Ｌ－バリネート（５００ｍｇ、０．８８１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液に、ＬｉＯＨ（１１１ｍｇ、２．６４ｍｍｏｌ）の水溶液（２．６ｍＬ）を添加した。得られた混合物を室温まで温めて４時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（３００ｍＬ）で希釈して、１ＭのＨＣｌでｐＨ５まで酸性化した。得られた混合物をＤＣＭで抽出し（３×１００ｍＬ）、合わせた有機層をブラインで洗浄し（２×１５０ｍＬ）てＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して減圧下にて濃縮し、所望の生成物（６００ｍｇ、粗）を得て、これをさらに精製することなく使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ－Ｈ］Ｃ３４Ｈ３９Ｎ３Ｏ４に対する計算値：５５２．２９；実測値５５２．３。
中間体Ａ－３３。Ｎ－メチル－Ｎ－（１－（（Ｓ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボニル）ピペリジン－４－カルボニル）－Ｌ－バリンの合成
Figure 2023541236003412
工程１：メチルＮ－メチル－Ｎ－（１－（（Ｓ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボニル）ピペリジン－４－カルボニル）－Ｌ－バリネートの合成
０℃で、メチルＮ－メチル－Ｎ－（ピペリジン－４－カルボニル）－Ｌ－バリネート（０．９０ｇ、３．５１１ｍｍｏｌ）及び（Ｓ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボン酸（２．３１ｇ、７．０２２ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（１０ｍＬ）との混合物に、ＤＩＰＥＡ（３．０６ｍＬ、１７．５７ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（２．６７ｇ、７．０２２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温まで温めて２時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈し、混合物をＨ２Ｏで洗浄し（２×１００ｍＬ）て、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。順相クロマトグラフィー（１００％ＥｔＯＡｃ）による精製によって、所望の生成物を得た（１．４７ｇ、７３．７％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ３５Ｈ４１Ｎ３Ｏ４に対する計算値：５６８．３２；実測値５６８．３。
工程２：Ｎ－メチル－Ｎ－（１－（（Ｓ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボニル）ピペリジン－４－カルボニル）－Ｌ－バリンの合成
０℃で、メチルＮ－メチル－Ｎ－（１－（（Ｓ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボニル）ピペリジン－４－カルボニル）－Ｌ－バリネート（１．０ｇ、１．７６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）溶液に、ＬｉＯＨ（３７０ｍｇ、８．８０ｍｍｏｌ）の水溶液（１５ｍＬ）を添加した。得られた混合物を室温まで温めて３時間撹拌した。反応混合物を、１ＭのＨＣｌでｐＨ６まで酸性化した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し（２×５０ｍＬ）、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮して所望の生成物（１．３３ｇ、粗）を得、これをさらに精製することなく使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ３４Ｈ３９Ｎ３Ｏ４に対する計算値：５５４．３０；実測値５５４．３。
中間体Ａ－３４。ナトリウム（Ｒ）－１－メチル－５－（１－トリチルアジリジン－２－カルボキサミド）－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボキシレートの合成
Figure 2023541236003413
工程１：メチル５－アミノ－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボキシレートの合成
メチル１－メチル－５－ニトロ－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボキシレート（１．０ｇ、５．４０１ｍｍｏｌ）の、ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）との混合物に、Ｐｄ／Ｃ（５００ｍｇ）を添加した。得られた混合物をＨ２の雰囲気下（１気圧）に配置して、３時間撹拌した。混合物を濾過して濾塊をＭｅＯＨで洗浄し（３×２０ｍＬ）、濾液を減圧下にて濃縮して、所望の生成物を得た（１．０ｇ、粗）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ６Ｈ９Ｎ３Ｏ２に対する計算値：１５６．０８；実測値１５６．１。
工程２：メチル（Ｒ）－１－メチル－５－（１－トリチルアジリジン－２－カルボキサミド）－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボキシレートの合成
０℃で、（Ｒ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボン酸（２．５５ｇ、７．７４１ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（１２．０ｍＬ）との混合物に、イソブチルクロロホルメート（８４５．０６ｍｇ、６．１８７ｍｍｏｌ）及びＮ－メチルモルホリン（１．０４ｇ、１０．２８２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液を小分けにして、３０分にわたり添加した。得られた混合物にメチル５－アミノ－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボキシレート（８００．０ｍｇ、５．１５６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で一晩撹拌した後、ＤＣＭ（３００ｍＬ）で希釈し、Ｈ２Ｏで洗浄した（３×１００ｍＬ）。有機層をブラインで洗浄し（２×１５０ｍＬ）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）による精製によって、所望の生成物（１．２ｇ、４９．９収率）が得られた。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２８Ｈ２６Ｎ４Ｏ３に対する計算値：４６７．２１；実測値４６７．２。
工程３：ナトリウム（Ｒ）－１－メチル－５－（１－トリチルアジリジン－２－カルボキサミド）－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボキシレートの合成
メチル（Ｒ）－１－メチル－５－（１－トリチルアジリジン－２－カルボキサミド）－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボキシレート（３００ｍｇ、０．６４３ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（３ｍＬ）との混合物に、ＮａＯＨ（３８．５８ｍｇ、０．９６５ｍｍｏｌ）の水溶液を添加した。得られた混合物を２時間撹拌した後、減圧下にて濃縮し、所望の生成物（４００ｍｇ、粗）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２７Ｈ２４Ｎ４Ｏ３に対する計算値：４５３．１９；実測値４５３．２。
中間体Ａ－３５。（Ｓ）－１－メチル－５－（１－トリチルアジリジン－２－カルボキサミド）－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボン酸の合成
Figure 2023541236003414
工程１：メチル（Ｓ）－１－メチル－５－（１－トリチルアジリジン－２－カルボキサミド）－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボキシレートの合成
０℃で、（Ｓ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボン酸（１．１８ｇ、３．５７７ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（１５ｍＬ）との混合物に、イソブチルクロロホルメート（４２３．４１ｍｇ、３．１００ｍｍｏｌ）及びＮ－メチルモルホリン（０．３９ｍＬ、３．８６２ｍｍｏｌ）を滴加した。得られた混合物を０℃で１時間撹拌した後、メチル５－アミノ－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボキシレート（３７０．０ｍｇ、２．３８５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温まで温め、一晩撹拌した。０℃で、飽和ＮａＨＣＯ３により反応物をクエンチし、得られた混合物をＤＣＭで抽出した（２×１００ｍＬ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（１５０ｍＬ）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（１００％ＥｔＯＡｃ）による精製によって、所望の生成物を得た（３８０ｍｇ、３４．２％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２８Ｈ２６Ｎ４Ｏ３に対する計算値：４６７．２１；実測値４６７．３。
工程２：（Ｓ）－１－メチル－５－（１－トリチルアジリジン－２－カルボキサミド）－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボン酸の合成
０℃で、メチル（Ｓ）－１－メチル－５－（１－トリチルアジリジン－２－カルボキサミド）－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボキシレート（３８０．０ｍｇ、０．８１５ｍｍｏｌ）の、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）との混合物に、ＮａＯＨ（１４６．６０ｍｇ、３．６６５ｍｍｏｌ）の水溶液（３．６ｍＬ）を滴加した。得られた混合物を室温まで温め、６時間撹拌した後、１ＭのＨＣｌでｐＨ６まで酸性化した。得られた混合物をＤＣＭで抽出し（２×１００ｍＬ）、合わせた有機層をブラインで洗浄し（１５０ｍＬ）てＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して減圧下にて濃縮し、所望の生成物（３５０ｍｇ、粗）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ－Ｈ］Ｃ２７Ｈ２４Ｎ４Ｏ３に対する計算値：４５１．１７；実測値４５１．１。
中間体Ａ－３６及びＡ－３７。（Ｒ）－Ｎ－メチル－Ｎ－（（１－メチルアジリジン－２－イル）スルホニル）グリシン、及び（Ｓ）－Ｎ－メチル－Ｎ－（（１－メチルアジリジン－２－イル）スルホニル）グリシンの合成
Figure 2023541236003415
工程１：ベンジルＮ－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｎ－メチルグリシネートの合成
０℃で、［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ］酢酸（１５．ｇ、７９．２８ｍｍｏｌ）の、アセトン（１５０ｍＬ）との撹拌混合物に、ＢｎＢｒ（１４．１４ｍＬ、８２．７０ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（２１．９１ｇ、１５８．５５ｍｍｏｌ）を小分けにして添加した。得られた混合物を４時間室温で撹拌した。得られた混合物を濾過し、濾塊をアセトンで洗浄し（３×１００ｍＬ）て、濾液を減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（３３％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製して、所望の生成物を得た（１５．２ｇ、６８．６％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｎａ］Ｃ１５Ｈ２１ＮＯ４に対する計算値：３０２．１４；実測値３０２．０。
工程２：ベンジルメチルグリシネートの合成
０℃で、ベンジルＮ－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｎ－メチルグリシネート（１０．０ｇ、３５．８０ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（１００ｍＬ）の撹拌溶液に、ＴＦＡ（５０ｍＬ）を滴加した。得られた混合物を１時間、０℃で撹拌し、得られた混合物を減圧下にて濃縮し、所望の生成物を得た（７．８０ｇ、粗）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１０Ｈ１３ＮＯ２に対する計算値：１８０．１０；実測値１７９．１。
工程３：ベンジルＮ－メチル－Ｎ－（ビニルスルホニル）グリシネートの合成
－７０℃で、ベンジルメチルグリシネート（１５．６０ｇ、８７．０４ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（３６．４ｍＬ、２６１．１ｍｍｏｌ）の、ＭｅＣＮ（３００ｍＬ）溶液に、２－クロロエタンスルホニルクロリド（１７．０３ｇ、１０４．４７ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（１５０ｍＬ）溶液を添加した。得られた混合物を室温まで温めて２０分間撹拌した。反応混合物を－５０℃まで冷却し、追加のＥｔ３Ｎ（３６．４ｍＬ、２６１．１ｍｍｏｌ）を反応混合物に添加した。反応混合物を室温まで温めて１時間撹拌した。次に、反応物を０℃で、Ｈ２Ｏによりクエンチした。混合物を、１Ｍの塩酸でｐＨ６まで酸性化した後、ＤＣＭ（８００ｍＬ）で抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（３３％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製して、所望の生成物を得た（７．５３ｇ、３２．１％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ２Ｏ］Ｃ１２Ｈ１５ＮＯ４Ｓに対する計算値：２８７．０８；実測値２８７．２。
工程４：ベンジルＮ－（（１，２－ジブロモエチル）スルホニル）－Ｎ－メチルクリシネートの合成
－２０℃で、ベンジルＮ－メチル－Ｎ－（ビニルスルホニル）グリシネート（５．５８ｇ、２０．７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５０ｍＬ）溶液に、Ｂｒ２（１．０６ｍＬ、６．６４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液に添加した。得られた混合物を室温まで温め、一晩撹拌した。次に、反応混合物を０℃まで冷却し、飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液（３０ｍＬ）で、ｐＨ６までクエンチした。得られた混合物を飽和Ｎａ２ＨＣＯ３水溶液で洗浄した後、ＤＣＭで抽出し（２×２００ｍＬ）、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（３３％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製して、所望の生成物を得た（５．１ｇ、５７．４％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ２Ｏ］Ｃ１２Ｈ１５Ｂｒ２ＮＯ４Ｓに対する計算値：４４４．９２；実測値４４４．９。
工程５：ベンジル（Ｒ）－Ｎ－メチル－Ｎ－（（１－メチルアジリジン－２－イル）スルホニル）グリシネート、及びベンジル（Ｓ）－Ｎ－メチル－Ｎ－（（１－メチルアジリジン－２－イル）スルホニル）グリシネートの合成
ベンジルＮ－（（１，２－ジブロモエチル）スルホニル）－Ｎ－メチルクリシネート（７．２０ｇ、１６．７８ｍｍｏｌ）及びメチルアミン塩酸塩（３．３９ｇ、５０．２ｍｍｏｌ）の、ＤＭＳＯ（７５０ｍＬ）との撹拌溶液に、Ｅｔ３Ｎ（２３．３２ｍＬ、２３０．４７ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を２時間室温で撹拌した後、７５℃まで加熱して一晩撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃで抽出した（２×１０００ｍＬ）。合わせた有機層をＨ２Ｏ（１５００ｍＬ）及びブライン（１５００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ）により精製し、ジアステレオマーの混合物を得た。分取ＳＦＣ（１０％ＥｔＯＨ／Ｈｅｘ）によりジアステレオマーを分離し、ベンジル（Ｒ）－Ｎ－メチル－Ｎ－（（１－メチルアジリジン－２－イル）スルホニル）グリシネート（５００ｍｇ、３１．３％収率）、及びベンジル（Ｓ）－Ｎ－メチル－Ｎ－（（１－メチルアジリジン－２－イル）スルホニル）グリシネート（６００ｍｇ、３７．５％収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１３Ｈ１８Ｎ２Ｏ４Ｓに対する計算値：２９９．１１；実測値２９９．０。
工程６：（Ｒ）－Ｎ－メチル－Ｎ－（（１－メチルアジリジン－２－イル）スルホニル）グリシンの合成
室温で、ベンジル（Ｒ）－Ｎ－メチル－Ｎ－（（１－メチルアジリジン－２－イル）スルホニル）グリシネート（３００．０ｍｇ）及びＰｄ（ＯＨ）２／Ｃ（１５０．０ｍｇ）の、ＴＨＦとの懸濁液を、水素雰囲気（１気圧）下で３時間撹拌した。混合物を濾過して濾塊をＭｅＯＨで洗浄し（３×２０ｍＬ）、濾液を減圧下にて濃縮して、所望の生成物を得た（２０６ｍｇ、粗）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ６Ｈ１２Ｎ２Ｏ４Ｓに対する計算値：２０９．０６；実測値２０９．０。
工程７：（Ｓ）－Ｎ－メチル－Ｎ－（（１－メチルアジリジン－２－イル）スルホニル）グリシンの合成
室温で、ベンジル（Ｒ）－Ｎ－メチル－Ｎ－（（１－メチルアジリジン－２－イル）スルホニル）グリシネート（３００．０ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＯＨ）２／Ｃ（１５０．０ｍｇ）の、ＴＨＦとの懸濁液を、水素雰囲気（１気圧）下で３時間撹拌した。混合物を濾過して濾塊をＭｅＯＨで洗浄し（３×２０ｍＬ）、濾液を減圧下にて濃縮して、所望の生成物を得た（２１６ｍｇ、粗）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ６Ｈ１２Ｎ２Ｏ４Ｓに対する計算値：２０９．０６；実測値２０９．１。
中間体Ａ－３８。（２Ｓ，３Ｓ）－１－（ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）－３－シクロプロピルアジリジン－２－カルボン酸の合成
Figure 2023541236003416
工程１：（Ｅ）－Ｎ－（シクロプロピルメチレン）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミドの合成
（Ｓ）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（４．０ｇ、３３．０ｍｍｏｌ）及びＣｕＳＯ４（１５．８０ｇ、９９．０１ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（２００．０ｍＬ）との懸濁液に、シクロプロパンカルバルデヒド（４．６３ｇ、６６．０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を一晩撹拌した後濾過し、濾塊をＤＣＭで洗浄し（３×１００ｍＬ）て、濾液を減圧下にて濃縮して所望の生成物を得た（３．５ｇ、６１．２％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ８Ｈ１５ＮＯＳに対する計算値：１７４．１０；実測値１７４．１。
工程２：エチル（２Ｓ，３Ｓ）－１－（ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）－３－シクロプロピルアジリジン－２－カルボキシレートの合成
－７８℃で、エチルブロモアセテート（４８１．９１ｍｇ、２．８８６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５．０ｍＬ）溶液に、ＬｉＨＭＤＳ（２．９０ｍＬ、２．９０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物２時間、－７８℃で撹拌した後、（Ｅ）－Ｎ－（シクロプロピルメチレン）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（２５０．０ｍｇ、１．４４３ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。得られた混合物を２時間、－７８℃で撹拌した後、０℃で、Ｈ２Ｏによりクエンチした。水層をＥｔＯＡｃで抽出し（３×５０ｍＬ）、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（１７％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製し、所望の生成物を得た（２５０ｍｇ、６６．８％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１２Ｈ２１ＮＯ３Ｓに対する計算値：２６０．１３；実測値２６０．１。
工程３：（２Ｓ，３Ｓ）－１－（ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）－３－シクロプロピルアジリジン－２－カルボン酸の合成
０℃で、エチル（２Ｓ，３Ｓ）－１－（ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）－３－シクロプロピルアジリジン－２－カルボキシレート（５００．０ｍｇ、１．９２８ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（２．０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（２．０ｍＬ）の溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（１２１．３４ｍｇ、２．８９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１時間撹拌した後、１ＭのＨＣｌ（水溶液）でｐＨ６まで酸性化した。得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出し（２×１０ｍＬ）、合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄してＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下にて濃縮し、所望の生成物を得た（４００ｍｇ、８９．７％）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１０Ｈ１７ＮＯ３Ｓに対する計算値：２３２．１０；実測値２３２．０。
中間体Ａ－３９。（２Ｒ，３Ｒ）－３－（メトキシメチル）－１－トリチルアジリジン－２－カルボン酸の合成
Figure 2023541236003417
工程１：エチル（Ｅ）－４－メトキシブタ－２－エノエートの合成
エチルブタ－２－イノエート（１０．０ｇ、８９．１８ｍｍｏｌ）の、ＭｅＯＨ（８．８０ｍＬ、１１８．５９４ｍｍｏｌ）及びＨＯＡｃ（１．０５ｍＬ、１８．３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＰＰｈ３（１．２０ｇ、４．５８ｍｍｏｌ）のトルエン（６０．０ｍＬ）溶液を添加した。得られた溶液を１１０℃まで加熱して一晩撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、Ｈ２Ｏ（６０ｍＬ）で希釈した。得られた溶液をＥｔＯＡｃで抽出し（２×６０）、合わせた有機層をブラインで洗浄し（２×２０ｍＬ）てＮａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（９％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製して、所望の生成物を得た（４．９ｇ、３８．１％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ７Ｈ１２Ｏ３に対する計算値：１４５．０９；実測値１４４．９。
工程２：エチル（２Ｓ，３Ｒ）－２，３－ジヒドロキシ－４－メトキシブタノエートの合成
エチル（Ｅ）－４－メトキシブタ－２－エノエート（５．０ｇ、３４．６８ｍｍｏｌ）及びメタンスルホンアミド（３．３０ｇ、３４．６８ｍｍｏｌ）の、ｔ－ＢｕＯＨ（１５０．０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１００．０ｍＬ）の溶液に、ＡＤ－ミックス－β（４８．６３ｇ、６２．４３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を３０℃まで加熱し、一晩撹拌した。次に、溶液を室温まで冷却して、ＫＨＳＯ４でｐＨ２に調整した。得られた溶液をＥｔＯＡｃで抽出し（２×１００ｍＬ）、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮して所望の生成物を得た（１．２８ｇ、粗）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ７Ｈ１４Ｏ５に対する計算値：１７９．０９；実測値１７９．０。
工程３：エチル（４Ｓ，５Ｒ）－５－（メトキシメチル）－１，３，２－ジオキサチオラン－４－カルボキシレート２－オキシドの合成
０℃で、エチル（２Ｓ，３Ｒ）－２，３－ジヒドロキシ－４－メトキシブタノエート（４．１０ｇ、２３．０１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０．０ｍＬ）溶液に、ＳＯＣｌ２（５．４７ｇ、４５．９ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を５０℃まで加熱して、３時間撹拌した。次に、反応混合物を室温まで冷却し、減圧下にて濃縮して所望の生成物を得た（４．０ｇ、粗）。
工程４：エチル（２Ｒ，３Ｓ）－２－アジド－３－ヒドロキシ－４－メトキシブタノエートの合成
０℃で、エチル（４Ｓ，５Ｒ）－５－（メトキシメチル）－１，３，２－ジオキサチオラン－４－カルボキシレート２－オキシド（４．０ｇ、粗、１７．８４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０．０ｍＬ）溶液に、ＮａＮ３（５．８０ｇ、８９．２２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を３５℃まで加熱して一晩撹拌した。次に、反応混合物をＨ２Ｏ（２００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×５０ｍＬ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（３×５０ｍＬ）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１７％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製して、所望の生成物を得た（１．０ｇ、２７．６％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ７Ｈ１３Ｎ３Ｏ４に対する計算値：２０４．１０；実測値２０４．０。
工程５：エチル（２Ｒ，３Ｒ）－３－（メトキシメチル）アジリジン－２－カルボキシレートの合成
０℃で、エチル（２Ｒ，３Ｓ）－２－アジド－３－ヒドロキシ－４－メトキシブタノエート（１．０ｇ、４．９２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に、ＰＰｈ３（１．２９ｇ、４．９２ｍｍｏｌ）を小分けにして、３０分にわたり添加した。次に、反応溶液を室温まで温め、３０分間撹拌した。次に、反応混合物を８５℃まで温め、反応が完了するまで撹拌した。次に、反応混合物を減圧下にて濃縮し、分取ＴＬＣ（３３％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製し、所望の生成物を得た（４８０ｍｇ、６１．３％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ７Ｈ１３ＮＯ３に対する計算値：１６０．１０；実測値１６０．１。
工程６：エチル（２Ｒ，３Ｒ）－３－（メトキシメチル）－１－トリチルアジリジン－２－カルボキシレートの合成
０℃で、エチル（２Ｒ，３Ｒ）－３－（メトキシメチル）アジリジン－２－カルボキシレート（４８０．０ｍｇ、３．０２ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（２．１ｍＬ、１５．０ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液に、Ｔｒｔ－Ｃｌ（１．６８１ｇ、６．０３１ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温まで温めて２時間撹拌した。混合物を濃縮した後、減圧下にて濃縮し、残渣を分取ＴＬＣ（５％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製して所望の生成物を得た（７００ｍｇ、粗）。
工程７：（２Ｒ，３Ｒ）－３－（メトキシメチル）－１－トリチルアジリジン－２－カルボン酸の合成
エチル（２Ｒ，３Ｒ）－３－（メトキシメチル）－１－（トリフェニルメチル）アジリジン－２－カルボキシレート（２００．０ｍｇ、０．４９８ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（５．０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（５ｍＬ）の溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（４１．８１ｍｇ、０．９９６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を室温で２４時間撹拌した。次に、混合物をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（２０ｍＬ）。次に、水層を、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でｐＨ７まで酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した（２×１０ｍＬ）。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮し、所望の生成物を得た（６０ｍｇ、３２．３％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ－Ｈ］Ｃ２４Ｈ２３ＮＯ３に対する計算値：３７２．１６；実測値３７２．１。
中間体Ａ－４０。（２Ｓ，３Ｓ）－１－（ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）－３－（４－メトキシフェニル）アジリジン－２－カルボン酸の合成
Figure 2023541236003418
工程１：（Ｅ）－Ｎ－（４－メトキシベンジリデン）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド
７０℃で、（Ｓ）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（２．５０ｇ）及びアニスアルデヒド（２．８１ｇ）のＴｉ（ＯＥｔ）４（２０．０ｍＬ）溶液を、１時間撹拌した。得られた混合物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃ（６０ｍＬ）で希釈した後、Ｈ２Ｏに注いだ。混合物を濾過し、濾塊をＥｔＯＡｃで洗浄した（３×５０ｍＬ）。得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出し（３×５０ｍＬ）、合わせた有機層をブラインで洗浄し（５０ｍＬ）てＮａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２５％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製して、所望の生成物を得た（４ｇ、８１．０％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１２Ｈ１７ＮＯ２Ｓに対する計算値：２４０．１１；実測値２４０．１。
工程２：エチル（２Ｓ，３Ｓ）－１－（ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）－３－（４－メトキシフェニル）アジリジン－２－カルボキシレートの合成
－７８℃で、エチル２－ブロモアセテート（５．６０ｇ、３３．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液に、ＬｉＨＭＤＳ（ＴＨＦ中に１Ｍ、３４ｍＬ、３３．４７３ｍｍｏｌ）を添加した。３０分後、（Ｅ）－Ｎ－（４－メトキシベンジリデン）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（４ｇ、１６．７４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液を添加した。－７８℃で、得られた混合物をさらに３時間撹拌した。次に、反応物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し（３×１００ｍＬ）、合わせた有機層をブラインで洗浄し（５０ｍＬ）てＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（２５％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製して、所望の生成物を得た（２．７ｇ、４９．６％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１６Ｈ２３ＮＯ４Ｓに対する計算値：３２６．１４；実測値３２６．１。
工程３：（２Ｓ，３Ｓ）－１－（ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）－３－（４－メトキシフェニル）アジリジン－２－カルボン酸の合成
０℃で、エチル（２Ｓ，３Ｓ）－１－（ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）－３－（４－メトキシフェニル）アジリジン－２－カルボキシレート（８００．０ｍｇ、２．６８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２．０ｍＬ）溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（３０９．４６ｍｇ、７．３８ｍｍｏｌ）の水溶液（３．０ｍＬ）を添加した。得られた混合物を室温まで温めて４時間撹拌した。次に、混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でｐＨ６まで酸性化した後、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×５０ｍＬ）。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮し、所望の生成物を得た（６９０ｍｇ、９４．４％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ－Ｈ］Ｃ１４Ｈ１９ＮＯ４Ｓに対する計算値：２９６．１０；実測値２９６．２。
中間体Ａ－４１。（２Ｓ，３Ｒ）－３－（４－メトキシフェニル）アジリジン－２－カルボン酸の合成
Figure 2023541236003419
工程１：エチル（２Ｒ，３Ｓ）－２，３－ジヒドロキシ－３－（４－メトキシフェニル）プロパノエートの合成
０℃で、エチルｐ－メトキシシンナメート（５．０ｇ、２４．２４ｍｍｏｌ）の、ｔＢｕＯＨ（７０．０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（７０．０ｍＬ）の溶液に、ＡＤ－ミックス－α（３３．８０ｇ、４３．３９ｍｍｏｌ）及びメタンスルホンアミド（２．３１ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温まで温め、一晩撹拌した。次に、反応物を０℃まで冷却し、ＫＨＳＯ４（水溶液）でクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し（３×１００ｍＬ）、合わせた有機層をブラインで洗浄し（２×９０ｍＬ）てＮａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（５０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製して、所望の生成物を得た（５．７ｇ、８８．１％収率）。
工程２：エチル（２Ｒ，３Ｓ）－３－ヒドロキシ－３－（４－メトキシフェニル）－２－（（（４－ニトロフェニル）スルホニル）オキシ）プロパノエートの合成
０℃で、エチル（２Ｒ，３Ｓ）－２，３－ジヒドロキシ－３－（４－メトキシフェニル）プロパノエート（３．０ｇ、１２．４９ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（０．１７４ｍＬ、１．２４９ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（３０．０ｍＬ）溶液に、４－ニトロベンゼンスルホニルクロリド（２．７６ｇ、１２．４９ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を１時間撹拌した後、Ｈ２Ｏで希釈した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し（３×１００ｍＬ）、合わせた有機層をブラインで洗浄し（２×１００ｍＬ）てＮａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（５０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製して所望の生成物を得た（３．８ｇ、６８．０％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｎａ］Ｃ１８Ｈ１９ＮＯ９Ｓに対する計算値：４４８．０７；実測値４４８．２。
工程３：エチル（２Ｓ，３Ｓ）－２－アジド－３－ヒドロキシ－３－（４－メトキシフェニル）プロパノエートの合成
０℃で、エチル（２Ｒ，３Ｓ）－３－ヒドロキシ－３－（４－メトキシフェニル）－２－（（（４－ニトロフェニル）スルホニル）オキシ）プロパノエート（１．２０ｇ、２．８２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液に、ＴＢＡＦ（ＴＨＦ中に１Ｍ、５．６４ｍＬ、５．６４ｍｍｏｌ）及びＴＭＳＮ３（６４８．７９ｍｇ、５．６４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を６０℃まで加熱して、１６時間撹拌した。次に、反応物を０℃にて冷却し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し（３×１００ｍＬ）、合わせた有機層をＨ２Ｏで洗浄し（２×１００ｍＬ）てＮａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（３３％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製し、所望の生成物を得た（５４０ｍｇ、７０．７％収率）。
工程４：エチル（２Ｓ，３Ｒ）－３－（４－メトキシフェニル）アジリジン－２－カルボキシレートの合成
エチル（２Ｓ，３Ｓ）－２－アジド－３－ヒドロキシ－３－（４－メトキシフェニル）プロパノエート（４４０．０ｍｇ、１．６５９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液に、ＰＰｈ３（５２２．０６ｍｇ、１．９９ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で３０分間撹拌した後、８０℃まで加熱して一晩撹拌した。次に、混合物をＥｔＯＡｃで抽出し（３×１００ｍＬ）、合わせた有機層をＨ２Ｏで洗浄し（２×１００ｍＬ）て無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（２５％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製し、所望の生成物を得た（２００ｍｇ、５１．８％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１２Ｈ１５ＮＯ３に対する計算値：２２２．１２；実測値２２２．１。
工程５：（２Ｓ，３Ｒ）－３－（４－メトキシフェニル）アジリジン－２－カルボン酸の合成
０℃で、エチル（２Ｓ，３Ｒ）－３－（４－メトキシフェニル）アジリジン－２－カルボキシレート（２００．０ｍｇ、０．９０４ｍｍｏｌ）の、ＭｅＯＨ及びＨ２Ｏの溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（８６．６ｍｇ、３．６２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を１時間撹拌した後、塩酸でｐＨ７まで中和した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し（３×１００ｍＬ）、合わせた有機層をＨ２Ｏで洗浄し（２×１００ｍＬ）てＮａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮して所望の生成物を得た（１８０ｍｇ、９７．９％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ－Ｈ］Ｃ１０Ｈ１１ＮＯ３に対する計算値：１９２．０７；実測値１９２．０。
中間体Ａ－４２。（２Ｒ，３Ｓ）－３－（４－メトキシフェニル）アジリジン－２－カルボン酸の合成
Figure 2023541236003420
工程１：エチル（２Ｓ，３Ｒ）－２，３－ジヒドロキシ－３－（４－メトキシフェニル）プロパノエートの合成
０℃で、エチルｐ－メトキシシンナメート（５．０ｇ、２４．２４ｍｍｏｌ）の、ｔＢｕＯＨ（７０．０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（７０．０ｍＬ）の溶液に、ＡＤ－ミックス－β（３３．８０ｇ、４３．３９ｍｍｏｌ）及びメタンスルホンアミド（２．３１ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温まで温め、一晩撹拌した。次に、反応物を０℃まで冷却し、ＫＨＳＯ４（水溶液）でクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し（３×１００ｍＬ）、合わせた有機層をブラインで洗浄し（２×９０ｍＬ）てＮａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（５０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製して、所望の生成物を得た（５．７ｇ、８８．１％収率）。
工程２：エチル（２Ｓ，３Ｒ）－３－ヒドロキシ－３－（４－メトキシフェニル）－２－（（（４－ニトロフェニル）スルホニル）オキシ）プロパノエートの合成
０℃で、エチル（２Ｓ，３Ｒ）－２，３－ジヒドロキシ－３－（４－メトキシフェニル）プロパノエート（５．８０ｇ、２４．１４ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（１０．１ｍＬ、７２．４２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３０．０ｍＬ）溶液に、４－ニトロベンゼンスルホニルクロリド（５．３４ｇ、２４．１ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を１時間撹拌した後、Ｈ２Ｏで希釈した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し（３×１００ｍＬ）、合わせた有機層をブラインで洗浄し（２×１００ｍＬ）てＮａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（５０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製して所望の生成物を得た（７．２ｇ、６７．０％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１８Ｈ１９ＮＯ９Ｓに対する計算値：４２６．０９；実測値４２６．２。
工程３：エチル（２Ｒ，３Ｒ）－２－アジド－３－ヒドロキシ－３－（４－メトキシフェニル）プロパノエートの合成
０℃で、エチル（２Ｓ，３Ｒ）－３－ヒドロキシ－３－（４－メトキシフェニル）－２－（（（４－ニトロフェニル）スルホニル）オキシ）プロパノエート（５．０ｇ、１１．７５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液に、ＴＢＡＦ（ＴＨＦ中に１Ｍ、２３．５ｍＬ、２３．５１ｍｍｏｌ）及びＴＭＳＮ３（２．７ｇ、２３．５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を６０℃まで加熱して、１６時間撹拌した。次に、反応物を０℃にて冷却し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し（３×１００ｍＬ）、合わせた有機層をＨ２Ｏで洗浄し（２×１００ｍＬ）てＮａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（３３％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製して所望の生成物を得た（２．３ｇ、７１．０％収率）。
工程４：エチル（２Ｒ，３Ｓ）－３－（４－メトキシフェニル）アジリジン－２－カルボキシレートの合成
エチル（２Ｒ，３Ｒ）－２－アジド－３－ヒドロキシ－３－（４－メトキシフェニル）プロパノエート（２．３０ｇ、８．６７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液に、ＰＰｈ３（２．７３ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で３０分間撹拌した後、８０℃まで加熱して一晩撹拌した。次に、混合物をＥｔＯＡｃで抽出し（３×１００ｍＬ）、合わせた有機層をＨ２Ｏで洗浄し（２×１００ｍＬ）て無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（２５％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製して所望の生成物を得た（１．６ｇ、７９．２％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１２Ｈ１５ＮＯ３に対する計算値：２２２．１２；実測値２２２．１。
工程５：（２Ｒ，３Ｓ）－３－（４－メトキシフェニル）アジリジン－２－カルボン酸の合成
０℃で、エチル（２Ｓ，３Ｒ）－３－（４－メトキシフェニル）アジリジン－２－カルボキシレート（２００．０ｍｇ、０．９０４ｍｍｏｌ）の、ＭｅＯＨ及びＨ２Ｏの溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（８６．６ｍｇ、３．６２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を１時間撹拌した後、塩酸でｐＨ７まで中和した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し（３×１００ｍＬ）、合わせた有機層をＨ２Ｏで洗浄し（２×１００ｍＬ）てＮａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮して所望の生成物を得た（１８０ｍｇ、９７．９％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ－Ｈ］Ｃ１０Ｈ１１ＮＯ３に対する計算値：１９２．０７；実測値１９２．０。
中間体Ａ－４３。（２Ｓ，３Ｓ）－１－（（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）－３－フェニルアジリジン－２－カルボン酸の合成
Figure 2023541236003421
工程１：（Ｓ，Ｅ）－Ｎ－ベンジリデン－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミドの合成
（Ｓ）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（２．５０ｇ、２０．６ｍｍｏｌ）、チタンエトキシド（９．４１ｇ、４１．２５ｍｍｏｌ）、及びベンズアルデヒド（２．１９ｇ、２０．７ｍｍｏｌ）の溶液を７０℃で１時間加熱し、冷却してＨ２Ｏ（２５０ｍＬ）で希釈した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し（３×８０ｍＬ）、合わせた有機層をブラインで洗浄し（２×１００ｍＬ）てＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して減圧下にて濃縮し、所望の生成物（４．３ｇ、粗）を得て、これをさらに精製することなく使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１１Ｈ１５ＮＯＳに対する計算値：２１０．１０；実測値２１０．２。
工程２：エチル（２Ｓ，３Ｓ）－１－（（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）－３－フェニルアジリジン－２－カルボキシレートの合成
－７８℃で、エチルブロモアセテート（７９８ｍｇ、４．７８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）溶液に、ＬｉＨＭＤＳ（ＴＨＦ中に１Ｍ、４．７８ｍＬ、４．７８ｍｍｏｌ）を添加した。１時間後、（Ｓ，Ｅ）－Ｎ－ベンジリデン－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（５００ｍｇ、２．３９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液を、小分けにして２０分にわたり添加した。反応混合物を－７８℃で２時間撹拌した後、飽和ＮＨ４Ｃｌを添加することによりクエンチした。水層をＥｔＯＡｃで抽出し（３×４０ｍＬ）、合わせた有機層をブラインで洗浄し（２×３０ｍＬ）てＮａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。逆相クロマトグラフィー（３０→６０％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ、０．１％ＨＣＯ２Ｈ）による精製によって、所望の生成物を得た（４８０ｍｇ、６１％収率）。
ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１５Ｈ２１ＮＯ３Ｓに対する計算値：２９６．１３；実測値２９６．２。
工程３：（２Ｓ，３Ｓ）－１－（（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）－３－フェニルアジリジン－２－カルボン酸の合成
０℃で、エチル（２Ｓ，３Ｓ）－１－（（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）－３－フェニルアジリジン－２－カルボキシレート（６００ｍｇ、２．０３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４．０ｍＬ）溶液に、ＬｉＯＨ（９７．２ｍｇ、４．０６ｍｍｏｌ）の水溶液（４．０ｍＬ）を添加した。得られた混合物を２時間、０℃で撹拌した後、１ＭのＨＣｌにより、ｐＨ５まで酸性化した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し（３×４０ｍＬ）、合わせた有機層をブラインで洗浄し（２×２０ｍＬ）てＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して減圧下にて濃縮し、所望の化合物（４５０ｍｇ、粗）を得て、これをさらに精製することなく使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１３Ｈ１７ＮＯ３Ｓに対する計算値：２６８．１０；実測値２６８．１。
中間体Ａ－４４。（２Ｒ，３Ｒ）－１－（（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）－３－フェニルアジリジン－２－カルボン酸の合成
Figure 2023541236003422
工程１：（Ｒ，Ｅ）－Ｎ－ベンジリデン－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミドの合成
（Ｒ）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（２．５０ｇ、２０．６ｍｍｏｌ）、チタンテトラエトキシド（９．４１ｇ、４１．３ｍｍｏｌ）、及びベンズアルデヒド（２．１９ｇ、２０．６ｍｍｏｌ）の溶液を７０℃で１時間加熱し、冷却してＨ２Ｏ（２５０ｍＬ）で希釈した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し（３×９０ｍＬ）、合わせた有機層をブラインで洗浄し（２×１００ｍＬ）てＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して減圧下にて濃縮し、所望の生成物（４．２ｇ、粗）を得て、これをさらに精製することなく使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１１Ｈ１５ＮＯＳに対する計算値：２１０．１０；実測値２１０．１。
工程２：エチル（２Ｒ，３Ｒ）－１－（（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）－３－フェニルアジリジン－２－カルボキシレートの合成
－７８℃で、エチルブロモアセテート（６．３８ｇ、３８．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５０ｍＬ）溶液に、ＬｉＨＭＤＳ（ＴＨＦ中に１Ｍ、７．１９ｍＬ、４２．９ｍｍｏｌ）を添加した。１時間後、（Ｒ，Ｅ）－Ｎ－ベンジリデン－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（４．０ｇ、１９．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液を、小分けにして２０分にわたり添加した。反応混合物を－７８℃で２時間撹拌した後、飽和ＮＨ４Ｃｌを添加することによりクエンチした。水層をＥｔＯＡｃで抽出し（３×８０ｍＬ）、合わせた有機層をブラインで洗浄し（２×６０ｍＬ）てＮａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。逆相クロマトグラフィー（３０→６０％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ、０．１％ＨＣＯ２Ｈ）による精製によって、所望の生成物を得た（３．９ｇ、６２％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１５Ｈ２１ＮＯ３Ｓに対する計算値：２９６．１３；実測値２９６．２。
工程３：（２Ｒ，３Ｒ）－１－（（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）－３－フェニルアジリジン－２－カルボン酸の合成
０℃で、エチル（２Ｒ，３Ｒ）－１－（（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）－３－フェニルアジリジン－２－カルボキシレート（２００ｍｇ、０．６７７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１．５ｍＬ）溶液に、ＬｉＯＨ（３２．４ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）の水溶液（１．３ｍＬ）を添加した。得られた混合物を２時間、０℃で撹拌した後、１ＭのＨＣｌにより、ｐＨ５まで酸性化した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し（３×２０ｍＬ）、合わせた有機層をブラインで洗浄し（２×１０ｍＬ）てＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して減圧下にて濃縮し、所望の化合物（２２０ｍｇ、粗）を得て、これをさらに精製することなく使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１３Ｈ１７ＮＯ３Ｓに対する計算値：２６８．１０；実測値２６８．４。
中間体Ａ－４５及びＡ－４６。（Ｓ）－Ｎ－（１－（２－メトキシエチル）アジリジン－２－カルボニル）－Ｎ－メチルグリシン、及び（Ｒ）－Ｎ－（１－（２－メトキシエチル）アジリジン－２－カルボニル）－Ｎ－メチルグリシンの合成
Figure 2023541236003423
工程１：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－アクリロイル－Ｎ－メチルグリシネートの合成
０℃で、ｔｅｒｔ－ブチルメチルグリシネートヒドロクロリド（１．０ｇ、５．５ｍｍｏｌ）及びＮａＨＣＯ３（１．３９ｇ、１６．５ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（１０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（５．０ｍＬ）との混合物に、塩化アクリロイル（７５０ｍｇ、８．２６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を２時間室温で撹拌した後、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）を添加することにより、反応物をクエンチした。水層をＥｔＯＡｃで抽出し（２×５０ｍＬ）、合わせた有機層をブラインで洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。順相クロマトグラフィー（１０→３３％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）による精製によって、所望の生成物を得た（９００ｍｇ、７３．８％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１０Ｈ１７ＮＯ３に対する計算値：２００．１３；実測値２００．２。
工程２：ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（２，３－ジブロモプロパノイル）－Ｎ－メチルグリシネートの合成
－２０℃で、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－アクリロイル－Ｎ－メチルグリシネート（２．０ｇ、１０．１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４０ｍＬ）溶液に、Ｂｒ２（３．２１ｇ、２０．１ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を２時間、－２０℃で撹拌した後、Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（１００ｍＬ）を添加することによりクエンチした。水層をＤＣＭで抽出し（２×１００ｍＬ）、合わせた有機層をブラインで洗浄してＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下にて濃縮し、所望の生成物（２．４ｇ、粗）を得て、これをさらに精製することなく使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｎａ］Ｃ１０Ｈ１７Ｂｒ２ＮＯ３に対する計算値：３８１．９６；実測値３８１．８。
工程３：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－Ｎ－（１－（２－メトキシエチル）アジリジン－２－カルボニル）－Ｎ－メチルグリシネート、及びｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－Ｎ－（１－（２－メトキシエチル）アジリジン－２－カルボニル）－Ｎ－メチルグリシネートの合成
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（２，３－ジブロモプロパノイル）－Ｎ－メチルグリシネート（４．０ｇ、１１．１ｍｍｏｌ）及び２－メトキシエタン－１－アミン（４．１８ｇ、５５．７ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（４０ｍＬ）溶液に、Ｅｔ３Ｎ（４．６６ｍＬ、３３．４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を３５℃で一晩撹拌した後、Ｈ２Ｏを添加することによりクエンチした。水層をＤＣＭで抽出し（２×１００ｍＬ）、合わせた有機層をブラインで洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。逆相クロマトグラフィー（３０→５０％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）による精製によって、所望の生成物の混合物を得た。エナンチオマーを、キラル分取順相クロマトグラフィー（ヘキサン、１０ｍＭ、ＮＨ３－ＭｅＯＨ／ＥｔＯＨ）により分離して、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－Ｎ－（１－（２－メトキシエチル）アジリジン－２－カルボニル）－Ｎ－メチルグリシネート（４００ｍｇ、３３．３％収率）及びｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－Ｎ－（１－（２－メトキシエチル）アジリジン－２－カルボニル）－Ｎ－メチルグリシネート（３６０ｍｇ、３０％収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１３Ｈ２４Ｎ２Ｏ４に対する計算値：２７３．１８；実測値２７３．０。
工程４：（Ｓ）－Ｎ－（１－（２－メトキシエチル）アジリジン－２－カルボニル）－Ｎ－メチルグリシンの合成
０℃で、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－Ｎ－（１－（２－メトキシエチル）アジリジン－２－カルボニル）－Ｎ－メチルグリシネート（２５０ｍｇ、０．９１８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（６．０ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（３．０ｍＬ）を添加した。得られた混合物を２時間、０℃で撹拌した後、減圧下にて濃縮して所望の生成物（２５０ｍｇ、粗）を得、これをさらに精製することなく使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ９Ｈ１６Ｎ２Ｏ４に対する計算値：２１７．１２；実測値２１７．１。
工程５：（Ｒ）－Ｎ－（１－（２－メトキシエチル）アジリジン－２－カルボニル）－Ｎ－メチルグリシンの合成
０℃で、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－Ｎ－（１－（２－メトキシエチル）アジリジン－２－カルボニル）－Ｎ－メチルグリシネート（１８０ｍｇ、０．６６１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（６．０ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（３．０ｍＬ）を添加した。得られた混合物を２時間、０℃で撹拌した後、減圧下にて濃縮して所望の生成物（１５０ｍｇ、粗）を得、これをさらに精製することなく使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ９Ｈ１６Ｎ２Ｏ４に対する計算値：２１７．１２；実測値２１７．１。
中間体Ａ－４７及びＡ－４８。Ｎ－メチル－Ｎ－（１－（（（Ｒ）－１－メチルアジリジン－２－イル）スルホニル）ピペラジン－４－カルボニル）－Ｌ－バリン、及びＮ－メチル－Ｎ－（１－（（（Ｓ）－１－メチルアジリジン－２－イル）スルホニル）ピペリジン－４－カルボニル）－Ｌ－バリンの合成
Figure 2023541236003424
工程１：メチルＮ－メチル－Ｎ－（１－（ビニルスルホニル）ピペリジン－４－カルボニル）－Ｌ－バリネートの合成
－７０℃で、２－クロロエタンスルホニルクロリド（１．９１ｇ、１１．７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液に、メチルＮ－メチル－Ｎ－（ピペリジン－４－カルボニル）－Ｌ－バリネート（２．０ｇ、７．８ｍｍｏｌ）、続いてＥｔ３Ｎ（７９０ｍＬ、７８０ｍｍｏｌ）を添加した。－５０℃まで温めた後、追加のＥｔ３Ｎ（７９０ｍＬ、７８０ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温まで温めた。１時間後、０℃でＨ２Ｏ（３０ｍＬ）を添加することにより反応物をクエンチし、１ＭのＨＣｌでｐＨ６まで酸性化し、ＣＨＣｌ３で抽出した（３×３０ｍＬ）。合わせた有機層をＭｇＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。順相クロマトグラフィー（５０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）による精製によって、所望の生成物を得た（５６０ｍｇ、２０．７％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１５Ｈ２６Ｎ２Ｏ５Ｓに対する計算値：３４７．１７；実測値３４７．２。
工程２：メチルＮ－（１－（（１，２－ジブロモエチル）スルホニル）ピペリジン－４－カルボニル）－Ｎ－メチル－Ｌ－バリネートの合成
室温で、メチルＮ－メチル－Ｎ－（１－（ビニルスルホニル）ピペリジン－４－カルボニル）－Ｌ－バリネート（５８０ｍｇ、１．６７）のＣＣｌ４（２８ｍＬ）溶液に、Ｂｒ２（５８０ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で一晩撹拌した後、飽和ＮａＨＣＯ３（３０ｍＬ）を添加することによりクエンチした。水層をＤＣＭで抽出し（３×３０ｍＬ）、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮して所望の生成物を得、これをさらに精製することなく使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１５Ｈ２６Ｂｒ２Ｎ２Ｏ５Ｓに対する計算値：５０６．９９；実測値５０６．９。
工程３：メチルＮ－メチル－Ｎ－（１－（（（Ｒ）－１－メチルアジリジン－２－イル）スルホニル）ピペリジン－４－カルボニル）－Ｌ－バリネート、及びメチルＮ－メチル－Ｎ－（１－（（（Ｓ）－１－メチルアジリジン－２－イル）スルホニル）ピペリジン－４－カルボニル）－Ｌ－バリネートの合成
メチルＮ－（１－（（１，２－ジブロモエチル）スルホニル）ピペリジン－４－カルボニル）－Ｎ－メチル－Ｌ－バリネート（４．８０ｇ、９．４８１ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（４８ｍＬ）溶液に、メタンアミンヒドロクロリド（１．９２ｇ、２８．４３６ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（１３．２ｍＬ、９４．８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を７５℃まで加熱し、一晩撹拌した。次に、混合物を０℃まで冷却してＮＨ４Ｃｌで希釈し、ＥｔＯＡｃ（６００ｍＬ）で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。順相クロマトグラフィー（８６％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）による精製によって、所望の生成物の混合物を得た。分取ＳＦＣクロマトグラフィー（２０％ＩＰＡ／ＣＯ２）によりジアステレオマーを精製し、メチルＮ－メチル－Ｎ－（１－（（（Ｒ）－１－メチルアジリジン－２－イル）スルホニル）ピペリジン－４－カルボニル）－Ｌ－バリネート（７００ｍｇ、３８．９％収率）、及びメチルＮ－メチル－Ｎ－（１－（（（Ｓ）－１－メチルアジリジン－２－イル）スルホニル）ピペリジン－４－カルボニル）－Ｌ－バリネート（７９０ｍｇ、４３．９％収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１６Ｈ２９Ｎ３Ｏ５Ｓに対する計算値：３７６．１９；実測値３７６．１。
工程４：Ｎ－メチル－Ｎ－（１－（（（Ｒ）－１－メチルアジリジン－２－イル）スルホニル）ピペラジン－４－カルボニル）－Ｌ－バリンの合成
０℃で、メチルＮ－メチル－Ｎ－（１－（（（Ｒ）－１－メチルアジリジン－２－イル）スルホニル）ピペリジン－４－カルボニル）－Ｌ－バリネート（２００ｍｇ、０．５３３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２．０ｍＬ）溶液に、１ＭのＬｉＯＨ（１ｍＬ）を添加した。得られた混合物を３時間室温で撹拌した後、１ＭのＨＣｌでｐＨ６まで酸性化した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し（３×１０ｍＬ）、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮して所望の生成物を得、これをさらに精製することなく使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１５Ｈ２７Ｎ３Ｏ５Ｓに対する計算値：３６２．１８；実測値３６２．２。
工程５：Ｎ－メチル－Ｎ－（１－（（（Ｓ）－１－メチルアジリジン－２－イル）スルホニル）ピペラジン－４－カルボニル）－Ｌ－バリンの合成
０℃で、メチルＮ－メチル－Ｎ－（１－（（（Ｓ）－１－メチルアジリジン－２－イル）スルホニル）ピペリジン－４－カルボニル）－Ｌ－バリネート（３００ｍｇ、０．７９９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３．０ｍＬ）溶液に、１ＭのＬｉＯＨ（３．０ｍＬ）を添加した。得られた混合物を３時間室温で撹拌した後、１ＭのＨＣｌでｐＨ６まで酸性化した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し（３×１０ｍＬ）、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮して所望の生成物を得、これをさらに精製することなく使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１５Ｈ２７Ｎ３Ｏ５Ｓに対する計算値：３６２．１８；実測値３６２．２。
中間体Ａ－４９及びＡ－５０。Ｎ－メチル－Ｎ－（１－（（（Ｒ）－１－メチルアジリジン－２－イル）スルホニル）アゼチジン－３－カルボニル）－Ｌ－バリン、及びＮ－メチル－Ｎ－（１－（（（Ｓ）－１－メチルアジリジン－２－イル）スルホニル）アゼチジン－３－カルボニル）－Ｌ－バリンの合成
Figure 2023541236003425
工程１：メチルＮ－メチル－Ｎ－（１－（ビニルスルホニル）アゼチジン－３－カルボニル）－Ｌ－バリネートの合成
－７０℃で、２－クロロエタンスルホニルクロリド（３５７ｍｇ、２．１９ｍｍｏｌ）のＥｔ２Ｏ（４．０ｍＬ）溶液に、メチルＮ－（アゼチジン－３－カルボニル）－Ｎ－メチル－Ｌ－バリネート（５００ｍｇ、２．１９ｍｍｏｌ）のＥｔ２Ｏ（４．０ｍＬ）溶液、続いて、Ｅｔ３Ｎ（０．３０４ｍＬ、２．１９ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を３０分間、－５０℃で撹拌し、この時点でＥｔ３Ｎ（０．３０４ｍＬ、２．１９ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を１時間室温で撹拌した後、０℃で、Ｈ２Ｏによりクエンチした。混合物を、１ＭのＨＣｌでｐＨ６まで酸性化し、ＣＨＣｌ３で抽出した（３×１０ｍＬ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。順相クロマトグラフィー（５０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）による精製によって、所望の生成物を得た（１８０ｍｇ、２５．８％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１３Ｈ２２Ｎ２Ｏ５Ｓに対する計算値：３１９．１３；実測値３１９．１。
工程２：メチルＮ－（１－（（１，２－ジブロモエチル）スルホニル）アゼチジン－３－カルボニル）－Ｎ－メチル－Ｌ－バリネートの合成
室温で、メチルＮ－メチル－Ｎ－（１－（ビニルスルホニル）アゼチジン－３－カルボニル）－Ｌ－バリネート（４６０ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）のＣＣｌ４（６．０ｍＬ）溶液に、Ｂｒ２（３４６ｍｇ、２．１７ｍｍｏｌ）のＣＣｌ４（２．０ｍＬ）溶液を添加した。得られた混合物を一晩撹拌した後で、０℃で、飽和ＮａＨＣＯ３及びＮａ２Ｓ２Ｏ３を添加することによりクエンチした。水層をＤＣＭで抽出し（３×１０ｍＬ）、合わせた有機層をブラインで洗浄してＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下にて濃縮し、所望の生成物（５００ｍｇ）を得て、これをさらに精製することなく使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１３Ｈ２２Ｂｒ２Ｎ２Ｏ５Ｓに対する計算値：４７８．９７；実測値４７８．０。
工程３：メチルＮ－メチル－Ｎ－（１－（（（Ｒ）－１－メチルアジリジン－２－イル）スルホニル）アゼチジン－３－カルボニル）－Ｌ－バリネート、及びメチルＮ－メチル－Ｎ－（１－（（（Ｓ）－１－メチルアジリジン－２－イル）スルホニル）アゼチジン－３－カルボニル）－Ｌ－バリネートの合成
メチルＮ－（１－（（１，２－ジブロモエチル）スルホニル）アゼチジン－３－カルボニル）－Ｎ－メチル－Ｌ－バリネート（２６０ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（４．０ｍＬ）溶液に、メタンアミンヒドロクロリド（１１０．０ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（０．７５８ｍＬ、５．４４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を７５℃まで加熱して一晩撹拌した。次に、混合物を室温まで冷却し、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈してＥｔＯＡｃで抽出した（３×５ｍＬ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。順相クロマトグラフィー（５０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）による精製によって、所望の生成物の混合物を得た。キラル分取順相クロマトグラフィー（ヘキサン、１０ｍＭのＮＨ３－ＭｅＯＨ／ＩＰＡ）によりジアステレオマーを分離し、メチルＮ－メチル－Ｎ－（１－（（（Ｒ）－１－メチルアジリジン－２－イル）スルホニル）アゼチジン－３－カルボニル）－Ｌ－バリネート（０．５９ｇ、３５％収率）、及びメチルＮ－メチル－Ｎ－（１－（（（Ｓ）－１－メチルアジリジン－２－イル）スルホニル）アゼチジン－３－カルボニル）－Ｌ－バリネート（０．５６ｇ、３３％収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１４Ｈ２５Ｎ３Ｏ５Ｓに対する計算値：３４８．１６；実測値３４８．２。
工程４：Ｎ－メチル－Ｎ－（１－（（（Ｒ）－１－メチルアジリジン－２－イル）スルホニル）アゼチジン－３－カルボニル）－Ｌ－バリンの合成
０℃で、メチルＮ－メチル－Ｎ－（１－（（（Ｒ）－１－メチルアジリジン－２－イル）スルホニル）アゼチジン－３－カルボニル）－Ｌ－バリネート（２２５．０ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１．５ｍＬ）溶液に、Ｈ２Ｏ（１．５ｍＬ）に溶解したＬｉＯＨ（７７．０ｍｇ、３．２３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を２時間室温で撹拌した後、１ＭのＨＣｌでｐＨ６まで酸性化した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄してＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して減圧下にて濃縮し、所望の生成物（２７０ｍｇ）を得て、これをさらに精製することなく使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１３Ｈ２３Ｎ３Ｏ５Ｓに対する計算値：３３４．１５；実測値３３４．０。
工程５：Ｎ－メチル－Ｎ－（１－（（（Ｓ）－１－メチルアジリジン－２－イル）スルホニル）アゼチジン－３－カルボニル）－Ｌ－バリンの合成
０℃で、メチルＮ－メチル－Ｎ－（１－（（（Ｓ）－１－メチルアジリジン－２－イル）スルホニル）アゼチジン－３－カルボニル）－Ｌ－バリネート（３６５．０ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（２．０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（２．０ｍＬ）溶液に、ＬｉＯＨ水和物（１３２．０ｍｇ、３．１５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を２時間室温で撹拌した後、１ＭのＨＣｌでｐＨ６まで酸性化し、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄してＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して減圧下にて濃縮し、所望の生成物（２５７ｍｇ、粗）を得て、これをさらに精製することなく使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１３Ｈ２３Ｎ３Ｏ５Ｓに対する計算値：３３４．１５；実測値３３４．３。
中間体Ａ－５１。２－（（１Ｒ，５Ｓ）－２，４－ジオキソ－６－トリチル－３，６－ジアザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル）酢酸の合成
Figure 2023541236003426
工程１：ベンジル２－（２，５－ジオキソ－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１－イル）アセテートの合成
０℃で、２－（２，５－ジオキソ－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１－イル）酢酸（５．０ｇ、３２．２ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（１３．５ｍＬ、９６．７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８０ｍＬ）溶液に、臭化ベンジル（１１．０３ｇ、６４．５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を一晩、室温で撹拌した後、濾過した。濾塊をＴＨＦ（３×４０ｍＬ）で洗浄し、濾液を減圧下にて濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（１６％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）による精製により、所望の生成物（４．４％、５５．７％収率）が得られた。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［２Ｍ＋Ｎａ］Ｃ１３Ｈ１１ＮＯ４に対する計算値：５１３．１４；実測値５１３．２。
工程２：ベンジル２－（（１Ｒ，５Ｓ）－２，４－ジオキソ－６－トリチル－３，６－ジアザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル）アセテートの合成
ベンジル２－（２，５－ジオキソ－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１－イル）アセテート（１．０ｇ、４．０ｍｍｏｌ）のトルエン（１０ｍＬ）溶液に、トリチルアジド（１．３６ｇ、４．８９ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を１２０℃で撹拌した後、減圧下にて濃縮した。逆フラッシュクロマトグラフィー（５０→８０％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）による精製によって、所望の生成物（４００ｍｇ、１９．５％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｎａ］Ｃ３２Ｈ２６Ｎ２Ｏ４に対する計算値：５２５．１９；実測値５２５．２。
工程３：２－（（１Ｒ，５Ｓ）－２，４－ジオキソ－６－トリチル－３，６－ジアザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル）酢酸の合成
ベンジル２－（（１Ｒ，５Ｓ）－２，４－ジオキソ－６－トリチル－３，６－ジアザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル）アセテート（２２０ｍｇ、０．４３８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８．０ｍＬ）溶液に、Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（６０ｍｇ）を添加した。得られた溶液を水素雰囲気下にて３時間、Ｈ２バルーンを用いて配置し、セライトに通して濾過し、減圧下にて濃縮して所望の生成物（１６０ｍｇ、粗）を得、これをさらに精製することなく使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ－Ｈ］Ｃ２５Ｈ２０Ｎ２Ｏ４に対する計算値：４１１．１３；実測値４１１．２。
中間体Ａ－５２。（Ｓ）－３－メチル－２－（５－オキソ－２－（（Ｓ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボニル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）酪酸の合成
Figure 2023541236003427
工程１：１－（ｔｅｒｔ－ブチル）３－メチル３－アリルアゼチジン－１，３－ジカルボキシレートの合成
－７８℃で、１－（ｔｅｒｔ－ブチル）３－メチルアゼチジン－１，３－ジカルボキシレート（２０．０ｇ、９２．９ｍｍｏｌ）及びＬｉＨＭＤＳ（１４０ｍＬ、ＴＨＦ中に１Ｍ、１３９ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（２００ｍＬ）溶液に、臭化アリル（１６．９ｇ、１３９ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を一晩、室温で撹拌した後、飽和ＮＨ４Ｃｌ（１００ｍＬ）を添加することでクエンチし、ＥｔＯＡｃ（８００ｍＬ）で希釈した。有機層をブラインで洗浄し（３×３００ｍＬ）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（１７％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）による精製によって、所望の生成物を得た（１５．０ｇ、６３．２％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ－ｔＢｕ］Ｃ１３Ｈ２１ＮＯ４に対する計算値：２００．１０；実測値２００．０。
工程２：１－（ｔｅｒｔ－ブチル）３－メチル３－（２－オキソエチル）アゼチジン－１，３－ジカルボキシレートの合成
０℃で、１－（ｔｅｒｔ－ブチル）３－メチル３－アリルアゼチジン－１，３－ジカルボキシレート（６．０ｇ、２３ｍｍｏｌ）及び２，６－ルチジン（５０４ｍｇ、４７．０ｍｍｏｌ）の、ジオキサン（６０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（６０ｍＬ）の溶液に、Ｋ２ＯｓＯ４・２Ｈ２Ｏ（４３３ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で１５分間撹拌した後、ＮａＩＯ４（２０．１ｇ、９４．０ｍｍｏｌ）を０℃で添加した。反応物を３時間室温で撹拌した後、０℃で、飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３によりクエンチした。水層をＥｔＯＡｃで抽出し（２×４００ｍＬ）、合わせた有機層を１ＭのＨＣｌ（２×８０ｍＬ）、ブライン（２×１００ｍＬ）で洗浄してＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して減圧下にて濃縮し、所望の生成物（２．８４ｇ、粗）を得て、これをさらに精製することなく使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ－Ｈ］Ｃ１２Ｈ１９ＮＯ５に対する計算値：２５６．１２；実測値２５６．０。
工程３：１－（ｔｅｒｔ－ブチル）３－メチル（Ｓ）－３－（２－（（１－メトキシ－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）アミノ）エチル）アゼチジン－１，３－ジカルボキシレートの合成
０℃で、１－（ｔｅｒｔ－ブチル）３－メチル３－（２－オキソエチル）アゼチジン－１，３－ジカルボキシレート（１３．０ｇ、５０．５ｍｍｏｌ）及びメチルＬ－バリネートヒドロクロリド（７．２９ｇ、５５．６ｍｍｏｌ）の、ＭｅＯＨ（１３０ｍＬ）溶液に、ＺｎＣｌ２（７．５７ｇ、５５．６ｍｍｏｌ）及びＮａＢＨ３ＣＮ（６．３５ｇ、１０１ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で一晩撹拌し、減圧下にて部分的に濃縮してＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）で希釈した。得られた溶液をブライン（３×２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。順相クロマトグラフィー（１０→６６％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）による精製によって、所望の生成物を得た（７．７２ｇ、４１．０％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１８Ｈ３２Ｎ２Ｏ６に対する計算値：３７３．２４；実測値３７３．１。
工程４：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－６－（１－メトキシ－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）－５－オキソ－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレートの合成
室温で、１－（ｔｅｒｔ－ブチル）３－メチル（Ｓ）－３－（２－（（１－メトキシ－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）アミノ）エチル）アゼチジン－１，３－ジカルボキシレート（６．０ｇ、１６ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（２８．０ｍＬ、１６１ｍｍｏｌ）の、トルエン（６０ｍＬ）溶液に、ＤＭＡＰ（１９７ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を８０℃で一晩撹拌し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で希釈してＨ２Ｏ（５０ｍＬ）、ブライン（３×５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過して、減圧下にて濃縮した。逆相クロマトグラフィー（４５→８０％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）による精製によって、所望の生成物（４．３ｇ、７８．４％収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ－ｔＢｕ］Ｃ１７Ｈ２８Ｎ２Ｏ５に対する計算値：２８５．１５；実測値２８５．０。
工程５：メチル（Ｓ）－３－メチル－２－（５－オキソ－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）ブタノエートの合成
室温で、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－６－（１－メトキシ－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）－５－オキソ－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－２－カルボキシレート（２．７ｇ、７．９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２７ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（８．１０ｍＬ、７１．０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を１時間撹拌した後、減圧下にて濃縮して所望の生成物（１．７０ｇ、粗）を得、これをさらに精製することなく使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１２Ｈ２０Ｎ２Ｏ３に対する計算値：２４１．１６；実測値２４０．１。
工程６：メチル（Ｓ）－３－メチル－２－（５－オキソ－２－（（Ｓ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボニル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）ブタノエートの合成
０℃で、メチル（Ｓ）－３－メチル－２－（５－オキソ－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）ブタノエート（７００ｍｇ、２．９１ｍｍｏｌ）及び（Ｓ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボン酸（１．１５ｇ、３．５０ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（７．０ｍＬ）溶液に、ＤＩＰＥＡ（２．５ｍＬ、１４．６ｍｍｏｌ）を添加した。３０分後にＨＡＴＵ（１．６６ｇ、４．３７ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を室温で１時間撹拌した。次に、反応物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、有機層を飽和ＮＨ４Ｃｌ（５０ｍＬ）、ブライン（３×５０ｍＬ）で洗浄してＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下にて濃縮した。順相クロマトグラフィー（０→８０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）による精製によって、所望の生成物を得た（３００ｍｇ、１８．７％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ３４Ｈ３７Ｎ３Ｏ４に対する計算値：５５２．２９；実測値５５２．２。
工程７：（Ｓ）－３－メチル－２－（５－オキソ－２－（（Ｓ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボニル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）酪酸の合成
０℃で、メチル（Ｓ）－３－メチル－２－（５－オキソ－２－（（Ｓ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボニル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）ブタノエート（７００ｍｇ、１．２７ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（１０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（２．０ｍＬ）の溶液に、ＬｉＯＨ（１５２ｍｇ、６．３４ｍｍｏｌ）を添加した。３０分後、反応混合物を室温まで１時間温め、その後、１ＭのＨＣｌでｐＨ６まで酸性化した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し（３×５０ｍＬ）、合わせた有機層をブラインで洗浄してＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して減圧下にて濃縮し、所望の生成物（３００ｍｇ、１８．７％収率）を得て、これをさらに精製することなく使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ３３Ｈ３５Ｎ３Ｏ４に対する計算値：５３８．２７；実測値５３８．２。
中間体Ａ－５３。（Ｓ）－３－メチル－２－（５－オキソ－２－（（Ｒ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボニル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）酪酸の合成
Figure 2023541236003428
工程１：メチル（Ｓ）－３－メチル－２－（５－オキソ－２－（（Ｒ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボニル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）ブタノエートの合成
０℃で、（Ｒ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボン酸（１．０ｇ、３．０ｍｍｏｌ）及びメチル（Ｓ）－３－メチル－２－（５－オキソ－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）ブタノエート（８７５ｍｇ、３．６４ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に、ＤＩＰＥＡ（２．６４ｍＬ、１５．２ｍｍｏｌ）を添加した。３０分後にＨＡＴＵ（１．７３ｇ、４．５５４ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を１時間室温で撹拌した。次に、反応物をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、有機層を飽和ＮＨ４Ｃｌ（５０ｍＬ）、ブライン（３×５０ｍＬ）で洗浄してＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下にて濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（０→８０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）による精製によって、所望の生成物を得た（７８９ｍｇ、４７％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ３４Ｈ３７Ｎ３Ｏ４に対する計算値：５５２．２９；実測値５５２．３。
工程２：（Ｓ）－３－メチル－２－（５－オキソ－２－（（Ｒ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボニル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）酪酸の合成
０℃で、メチル（Ｓ）－３－メチル－２－（５－オキソ－２－（（Ｒ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボニル）－２，６－ジアザスピロ［３．４］オクタン－６－イル）ブタノエート（９００ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（１０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（２．５ｍＬ）の撹拌溶液に、ＬｉＯＨ（１５６ｍｇ、６．５３ｍｍｏｌ）を添加した。３０分後、反応混合物を室温まで１時間温め、その後、１ＭのＨＣｌでｐＨ６まで酸性化した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し（３×５０ｍＬ）、合わせた有機層をブラインで洗浄してＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して減圧下にて濃縮し、所望の生成物（２４０ｍｇ、２７．４％収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ３３Ｈ３５Ｎ３Ｏ４に対する計算値：５３８．２７；実測値５３８．２。
中間体Ａ－５４。（Ｓ）－１－（（Ｒ）－２－（メトキシカルボニル）アジリジン－１－カルボニル）ピロリジン－３－カルボン酸の合成
Figure 2023541236003429
工程１：メチル（Ｒ）－アジリジン－２－カルボキシレートの合成
１－ベンジル２－メチル（Ｒ）－アジリジン－１，２－ジカルボキシレート（１．５０ｇ、６．４ｍｍｏｌ）及びＰｄ／Ｃ（３００ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（１５ｍＬ）の懸濁液を、水素雰囲気（１気圧）下で３時間撹拌した後、固体を濾過により除去した。粗溶液を減圧下にて濃縮し、これにより所望の生成物（６００ｍｇ、粗）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ４Ｈ７ＮＯ２に対する計算値：１０２．０６；実測値１０２．３。
工程２：ベンジル（Ｓ）－１－（（Ｒ）－２－（メトキシカルボニル）アジリジン－１－カルボニル）ピロリジン－３－カルボキシレートの合成
－１０℃で、メチル（Ｒ）－アジリジン－２－カルボキシレート（１．０ｇ、９．９０ｍｍｏｌ）及びベンジル（Ｓ）－ピロリジン－３－カルボキシレート（２．６３ｇ、１０．９ｍｍｏｌ、塩酸塩）の、ＤＣＭ（３０．０ｍＬ）溶液に、ＤＩＰＥＡ（１０．３ｍＬ、５９．３ｍｍｏｌ）、続いてトリホスゲン（８８０ｍｇ、２．９７ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を３０分間撹拌した後、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）を添加することでクエンチした。水層をＤＣＭで抽出し（２×１００ｍＬ）、ブラインで洗浄し（２×５０ｍＬ）てＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下にて濃縮した。分取ＴＬＣ（５０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）による精製によって、所望の生成物（１．３０ｇ、２８％収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１７Ｈ２０Ｎ２Ｏ５に対する計算値：３３３．１５；実測値３３３．２。
工程３：（Ｓ）－１－（（Ｒ）－２－（メトキシカルボニル）アジリジン－１－カルボニル）ピロリジン－３－カルボン酸の合成
Ｈ２下にて、ベンジル（Ｓ）－１－（（Ｒ）－２－（メトキシカルボニル）アジリジン－１－カルボニル）ピロリジン－３－カルボキシレート（２００ｍｇ、６００μｍｏｌ）の、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）及びＤＣＭ（５ｍＬ）の溶液に、Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（１３０ｍｇ、９０μｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を３０分間室温で撹拌した後、混合物を濾過した。濾塊をＭｅＯＨで洗浄し（２×１０ｍＬ）、濾液を減圧下にて濃縮し、これにより所望の生成物（１４０ｍｇ、９６％収率）をオフホワイト固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１０Ｈ１４Ｎ２Ｏ５に対する計算値：２４３．１０；実測値２４３．３。
中間体Ａ－５５。（Ｓ）－１－（（Ｓ）－２－（メトキシカルボニル）アジリジン－１－カルボニル）ピロリジン－３－カルボン酸の合成
Figure 2023541236003430
工程１：メチル（Ｓ）－アジリジン－２－カルボキシレートの合成
１－ベンジル２－メチル（Ｓ）－アジリジン－１，２－ジカルボキシレート（２００ｍｇ、８５０μｍｏｌ）及びＰｄ／Ｃ（２０ｍｇ、３８μｍｏｌ）の、ＴＨＦ（４．０ｍＬ）の懸濁液を、水素雰囲気（１気圧）下にて２時間撹拌した後、固体を濾過により除去した。粗溶液を減圧下にて濃縮し、これにより所望の生成物（９２ｍｇ、粗）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ４Ｈ７ＮＯ２に対する計算値：１０２．０６；実測値１０２．３。
工程２：ベンジル（Ｓ）－１－（（Ｓ）－２－（メトキシカルボニル）アジリジン－１－カルボニル）ピロリジン－３－カルボキシレートの合成
－１０℃で、メチル（Ｓ）－アジリジン－２－カルボキシレート（９００ｍｇ、８．９ｍｍｏｌ）及びベンジル（Ｓ）－ピロリジン－３－カルボキシレート（２．３７ｇ、９．８０ｍｍｏｌ、塩酸塩）のＤＣＭ（３０ｍＬ）溶液に、ＤＩＰＥＡ（９．３０ｍＬ、５３．４ｍｍｏｌ）、続いてトリホスゲン（７９０ｍｇ、２．６７ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を３０分間撹拌した後、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）を添加することでクエンチした。水層をＤＣＭで抽出し（２×１００ｍＬ）、ブラインで洗浄し（２×５０ｍＬ）てＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下にて濃縮した。分取ＴＬＣ（５０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）による精製によって、所望の生成物（３６０ｍｇ、８．５％収率）をオフホワイト油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１７Ｈ２０Ｎ２Ｏ５に対する計算値：３３３．１５；実測値３３３．２。
工程３：（Ｓ）－１－（（Ｓ）－２－（メトキシカルボニル）アジリジン－１－カルボニル）ピロリジン－３－カルボン酸の合成
Ｈ２下で、ベンジル（Ｓ）－１－（（Ｓ）－２－（メトキシカルボニル）アジリジン－１－カルボニル）ピロリジン－３－カルボキシレート（１３０ｍｇ、３９０μｍｏｌ）の、ＭｅＯＨ（３ｍＬ）及びＤＣＭ（３ｍＬ）の溶液に、Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（５５ｍｇ、３９μｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を３０分間室温で撹拌した後、反応混合物を濾過した。濾塊をＭｅＯＨで洗浄し（２×１０ｍＬ）、濾液を減圧下にて濃縮し、これにより所望の生成物（９０ｍｇ、９５％収率）をオフホワイト固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１０Ｈ１４Ｎ２Ｏ５に対する計算値：２４３．１０；実測値２４３．３。
中間体Ａ－５６。（２Ｒ，３Ｓ）－３－シクロプロピルアジリジン－２－カルボン酸の合成
Figure 2023541236003431
工程１：エチル（２Ｓ，３Ｒ）－３－シクロプロピル－２，３－ジヒドロキシプロパノエートの合成
エチル（Ｅ）－３－シクロプロピルアクリレート（１０．４ｍＬ、７１ｍｍｏｌ）の、ｔｅｒｔ－ＢｕＯＨ（２７０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（２７０ｍＬ）の溶液を、０℃で撹拌した。５分後、ＭｓＮＨ２（６．８ｇ、７１ｍｍｏｌ）及び（ＤＨＱＤ）２ＰＨＡＬ（１００ｇ、１３０ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温まで温めた。一晩撹拌した後、飽和Ｎａ２ＳＯ３を添加し、混合物を３０分間撹拌した。混合物をＫＨ２ＰＯ４で、ｐＨ６まで酸性化した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（３３％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）による精製によって、所望の生成物を得た（５．５ｇ、４４％収率）。
工程２：エチル（２Ｓ，３Ｒ）－３－シクロプロピル－３－ヒドロキシ－２－（（（４－ニトロフェニル）スルホニル）オキシ）プロパノエートの合成
エチル（２Ｓ，３Ｒ）－３－シクロプロピル－２，３－ジヒドロキシプロパノエート（５．４０ｇ、３１．０ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（１３．０ｍＬ、９３．０ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（２０ｍＬ）溶液を０℃で撹拌し、４－ニトロベンゼンスルホニルクロリド（６．５３ｇ、２９．５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液を添加した。反応混合物を１．５時間撹拌した後、ＤＣＭで抽出した（３×２００ｍＬ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（１００ｍＬ）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（３３％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）による精製によって、所望の生成物を得た（６．９ｇ、６２％収率）。
工程３：エチル（２Ｒ，３Ｒ）－２－アジド－３－シクロプロピル－３－ヒドロキシプロパノエートの合成
エチル（２Ｓ，３Ｒ）－３－シクロプロピル－３－ヒドロキシ－２－（（（４－ニトロフェニル）スルホニル）オキシ）プロパノエート（６．９０ｇ、１９．２ｍｍｏｌ）及びＮａＮ３（６．２４ｇ、９６．０ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（７０．０ｍＬ）との混合物を、５０℃まで加熱した。反応混合物を５時間撹拌した後、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×２００ｍＬ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（１００ｍＬ）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（２０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）による精製によって、所望の生成物を得た（２．８ｇ、７３％収率）。
工程４：エチル（２Ｒ，３Ｓ）－３－シクロプロピルアジリジン－２－カルボキシレートの合成
トリフェニルホスフィン（１．８４ｇ、７．０２ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（５ｍＬ）との混合物を、０℃で撹拌した。５分後、エチル（２Ｒ，３Ｒ）－２－アジド－３－シクロプロピル－３－ヒドロキシプロパノエート（１．４０ｇ、７．０３ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温まで温めた。反応混合物を８０℃まで加熱し、１時間撹拌した。次に、混合物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×５０ｍＬ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（５０ｍＬ）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（２０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）による精製によって、所望の生成物を得た（２３０ｍｇ、４６％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ８Ｈ１３ＮＯ２に対する計算値：１５６．１０；実測値１５６．２。
工程５：リチウム（２Ｒ，３Ｓ）－３－シクロプロピルアジリジン－２－カルボキシレートの合成
エチル（２Ｒ，３Ｓ）－３－シクロプロピルアジリジン－２－カルボキシレート（２３０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）の、ＭｅＯＨ（３．０ｍＬ）との混合物に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（１２５ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）を添加した。反応を３時間撹拌した後、濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、所望の生成物を得た（１５０ｍｇ、粗）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ６Ｈ９ＮＯ２に対する計算値：１２８．０７；実測値１２８．２。
中間体Ａ－５７。（２Ｒ，３Ｓ）－３－シクロプロピルアジリジン－２－カルボン酸の合成
Figure 2023541236003432
工程１：エチル（２Ｓ，３Ｒ）－３－シクロプロピル－２，３－ジヒドロキシプロパノエートの合成
エチル（Ｅ）－３－シクロプロピルアクリレート（１０．４ｍＬ、７１ｍｍｏｌ）の、ｔｅｒｔ－ＢｕＯＨ（２７０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（２７０ｍＬ）の溶液を、０℃で撹拌した。５分後、ＭｓＮＨ２（６．８ｇ、７１ｍｍｏｌ）及び（ＤＨＱＤ）２ＰＨＡＬ（１００ｇ、１３０ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温まで温めた。一晩撹拌した後、飽和Ｎａ２ＳＯ３を添加し、混合物を３０分間撹拌した。混合物をＫＨ２ＰＯ４で、ｐＨ６まで酸性化した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（３３％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）による精製によって、所望の生成物を得た（５．５ｇ、４４％収率）。
工程２：エチル（２Ｓ，３Ｒ）－３－シクロプロピル－３－ヒドロキシ－２－（（（４－ニトロフェニル）スルホニル）オキシ）プロパノエートの合成
エチル（２Ｓ，３Ｒ）－３－シクロプロピル－２，３－ジヒドロキシプロパノエート（５．４０ｇ、３１．０ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（１３．０ｍＬ、９３．０ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（２０ｍＬ）溶液を０℃で撹拌し、４－ニトロベンゼンスルホニルクロリド（６．５３ｇ、２９．５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液を添加した。反応混合物を１．５時間撹拌した後、ＤＣＭで抽出した（３×２００ｍＬ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（１００ｍＬ）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（３３％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）による精製によって、所望の生成物を得た（６．９ｇ、６２％収率）。
工程３：エチル（２Ｒ，３Ｒ）－２－アジド－３－シクロプロピル－３－ヒドロキシプロパノエートの合成
エチル（２Ｓ，３Ｒ）－３－シクロプロピル－３－ヒドロキシ－２－（（（４－ニトロフェニル）スルホニル）オキシ）プロパノエート（６．９０ｇ、１９．２ｍｍｏｌ）及びＮａＮ３（６．２４ｇ、９６．０ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（７０．０ｍＬ）との混合物を、５０℃まで加熱した。反応混合物を５時間撹拌した後、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×２００ｍＬ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（１００ｍＬ）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（２０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）による精製によって、所望の生成物を得た（２．８ｇ、７３％収率）。
工程４：エチル（２Ｒ，３Ｓ）－３－シクロプロピルアジリジン－２－カルボキシレートの合成
トリフェニルホスフィン（１．８４ｇ、７．０２ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（５ｍＬ）との混合物を、０℃で撹拌した。５分後、エチル（２Ｒ，３Ｒ）－２－アジド－３－シクロプロピル－３－ヒドロキシプロパノエート（１．４０ｇ、７．０３ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温まで温めた。反応混合物を８０℃まで加熱し、１時間撹拌した。次に、混合物を室温まで冷却し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×５０ｍＬ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（５０ｍＬ）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（２０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）による精製によって、所望の生成物を得た（２３０ｍｇ、４６％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ８Ｈ１３ＮＯ２に対する計算値：１５６．１０；実測値１５６．２。
工程５：リチウム（２Ｒ，３Ｓ）－３－シクロプロピルアジリジン－２－カルボキシレートの合成
エチル（２Ｒ，３Ｓ）－３－シクロプロピルアジリジン－２－カルボキシレート（２３０ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）の、ＭｅＯＨ（３．０ｍＬ）との混合物に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（１２５ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）を添加した。反応を３時間撹拌した後、濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、所望の生成物を得た（１５０ｍｇ、粗）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ６Ｈ９ＮＯ２に対する計算値：１２８．０７；実測値１２８．２。
中間体Ａ－５８。（２Ｓ，３Ｒ）－３－シクロプロピルアジリジン－２－カルボン酸の合成
Figure 2023541236003433
工程１：エチル（２Ｓ，３Ｒ）－３－シクロプロピルアジリジン－２－カルボキシレートの合成
０℃で、ＰＰｈ３（１．４ｇ、５．４ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（１５．０ｍＬ）との混合物を撹拌した。３０分後、エチル（２Ｓ，３Ｓ）－２－アジド－３－シクロプロピル－３－ヒドロキシプロパノエート（９８０ｍｇ、４．９２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を８０℃まで加熱した。２時間後、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）を添加することで反応物をクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×３０ｍＬ）。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（１７％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）による精製によって、所望の生成物を得た（５００ｍｇ、６５％収率）。
工程２：リチウム（２Ｓ，３Ｒ）－３－シクロプロピルアジリジン－２－カルボキシレートの合成
エチル（２Ｓ，３Ｒ）－３－シクロプロピルアジリジン－２－カルボキシレート（４５０ｍｇ、２．９ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（６．０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（２．０ｍＬ）の溶液に、ＬｉＯＨ（９０ｍｇ、３．８ｍｍｏｌ）を添加した。反応を２時間撹拌した後、濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、所望の生成物を得た（３００ｍｇ、粗）。
中間体Ａ－５９。（Ｒ）－３－メチル－２－（（（Ｒ）－Ｎ－メチル－１－トリチルアジリジン－２－カルボキサミド）メチル）酪酸の合成
Figure 2023541236003434
工程１：メチル（Ｒ）－２－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）メチル）－３－メチルブタノエートの合成
０℃で、（Ｒ）－２－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）メチル）－３－メチル酪酸（５００ｍｇ、２．１６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０．０ｍＬ）溶液に、ＮａＨ（１３０ｍｇ、５．４０ｍｍｏｌ）を添加した。３０分後、ＭｅＩ（５４０μＬ、８．６５ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温まで温めた。２時間後、反応物を０℃まで冷却し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１０ｍＬ）を添加することでクエンチした。得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出し（３×２０ｍＬ）、合わせた有機層をブラインで洗浄し（４０ｍＬ）てＮａ２ＳＯ４で乾燥させて、減圧下にて濃縮した。分取ＴＬＣ（９％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）による精製によって、所望の生成物（５００ｍｇ、８９．２％収率）が得られた。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１３Ｈ２５ＮＯ４に対する計算値：２６０．１９；実測値２６０．２。
工程２：メチル（Ｒ）－３－メチル－２－（（メチルアミノ）メチル）ブタノエートの合成
０℃で、メチル（Ｒ）－２－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ）メチル）－３－メチルブタノエート（５００ｍｇ、１．９３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５．０ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（２．５０ｍＬ）を滴加した。得られた混合物を室温まで温めた。２時間後、反応混合物を減圧下にて濃縮し、所望の生成物（６００ｍｇ、粗）を黄色固体として得た。
工程３：メチル（Ｒ）－３－メチル－２－（（（Ｒ）－Ｎ－メチル－１－トリチルアジリジン－２－カルボキサミド）メチル）ブタノエートの合成
０℃で、メチル（Ｒ）－３－メチル－２－（（メチルアミノ）メチル）ブタノエート（５５０ｍｇ、３．４５ｍｍｏｌ）及び（Ｒ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボン酸（１．２５ｇ、３．８０ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（５．０ｍＬ）溶液に、ＤＩＰＥＡ（１．８１ｍＬ、１０．４ｍｍｏｌ）、続いてＨＡＴＵ（１．５８ｇ、４．１５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温まで温めた。２時間後、反応物をＨ２Ｏ（３０ｍＬ）クエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×３０ｍＬ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（５０ｍＬ）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて減圧下にて濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（９％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）による精製によって、所望の生成物（３００ｍｇ、１９％収率）を黄色油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ３０Ｈ３４Ｎ２Ｏ３に対する計算値：４７１．２７；実測値４７１．３。
工程４：（Ｒ）－３－メチル－２－（（（Ｒ）－Ｎ－メチル－１－トリチルアジリジン－２－カルボキサミド）メチル）酪酸の合成
０℃で、メチル（Ｒ）－３－メチル－２－（（（Ｒ）－Ｎ－メチル－１－トリチルアジリジン－２－カルボキサミド）メチル）ブタノエート（２００ｍｇ、０．４２５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２．０ｍＬ）溶液に、ＬｉＯＨ・・Ｈ２Ｏ（８９ｍｇ、２．１３ｍｍｏｌ）の水溶液（２．０ｍＬ）を滴加した。得られた混合物を室温まで温めた。５時間後、混合物を１ＭのＨＣｌで、ｐＨ７まで中和した。反応物をＥｔＯＡｃで抽出した（３×２０ｍＬ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（３０ｍＬ）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて減圧下にて濃縮し、生成物（２００ｍｇ、粗）をオフホワイト固体として得た。粗生成物をさらに精製することなく、直接次の工程で使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２９Ｈ３２Ｎ２Ｏ３に対する計算値：４５７．２５；実測値４５７．２。
中間体Ａ－６０。ナトリウム（Ｒ）－１－メチル－５－（１－トリチルアジリジン－２－カルボキサミド）－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボキシレートの合成
Figure 2023541236003435
工程１：メチル５－アミノ－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボキシレートの合成
メチル１－メチル－５－ニトロ－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボキシレート（１．０ｇ、５．４０１ｍｍｏｌ）及びＰｄ／Ｃ（５００．０ｍｇ）の、ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）との混合物を、室温で水素雰囲気（１気圧）にて３時間撹拌した。混合物を濾過し、濾塊をＭｅＯＨで洗浄した（３×２０ｍＬ）。濾液を減圧下にて濃縮し、所望の生成物を得た（１．０ｇ、粗）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｎａ］Ｃ６Ｈ９Ｎ３Ｏ２に対する計算値：１５６．０８；実測値１５６．１。
工程２：メチル（Ｒ）－１－メチル－５－（１－トリチルアジリジン－２－カルボキサミド）－１－イミダゾール－２－カルボキシレートの合成
０℃で、（Ｒ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボン酸（２．５５ｇ、７．７４１ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（１２．０ｍＬ）溶液を、３０分にわたり小分けにして、イソブチルクロロホルメート（８４５．１ｍｇ、６．１８７ｍｍｏｌ）及びＮ－メチルモルホリン（１．０４ｇ、１０．２８２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液に添加した。次に０℃で、混合物にメチル５－アミノ－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボキシレート（８００．０ｍｇ、５．１５６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温まで温め、一晩撹拌した。混合物をＤＣＭ（３００ｍＬ）で希釈してＨ２Ｏで洗浄し（３×１００ｍＬ）、ブラインで洗浄し（２×１５０ｍＬ）てＮａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、最終生成物（１．２ｇ、収率４９．９％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２８Ｈ２６Ｎ４Ｏ３に対する計算値：４６７．２１；実測値４６７．２。
工程３：ナトリウム（Ｒ）－１－メチル－５－（１－トリチルアジリジン－２－カルボキサミド）－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボキシレートの合成
室温で、メチル（Ｒ）－１－メチル－５－（１－トリチルアジリジン－２－カルボキサミド）－１－イミダゾール－２－カルボキシレート（３００．０ｍｇ、０．６４３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３ｍＬ）溶液に、ＮａＯＨ・Ｈ２Ｏ（３８．６ｍｇ、０．９６５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を室温まで温めて２時間撹拌した。溶液を減圧下にて濃縮し、所望の生成物を得た（４００ｍｇ、粗）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２７Ｈ２４Ｎ４Ｏ３に対する計算値：４５３．１９；実測値４５３．２。
中間体Ａ－６１。（Ｓ）－１－メチル－５－（１－トリチルアジリジン－２－カルボキサミド）－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボン酸の合成
Figure 2023541236003436
工程１：メチル（Ｓ）－１－メチル－５－（１－トリチルアジリジン－２－カルボキサミド）－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボキシレートの合成
０℃で、（Ｓ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボン酸（１．１８ｇ、３．５７７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１５ｍＬ）溶液に、イソブチルクロロホルメート（４２３．４ｍｇ、３．１００ｍｍｏｌ）及びＮ－メチルモルホリン（０．３９ｍＬ、３．８６２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を１時間、０℃で撹拌した後、メチル５－アミノ－１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボキシレート（３７０ｍｇ、２．３８５ｍｍｏｌ）を添加して、得られた混合物を室温まで温め一晩撹拌した。０℃で、反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でクエンチした後、ＤＣＭで抽出した（２×１００ｍＬ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（１５０ｍＬ）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（１００％ＥｔＯＡｃ）により精製し、最終生成物（３８０ｍｇ、３４．２％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｎａ］Ｃ２８Ｈ２６Ｎ４Ｏ３に対する計算値：４６７．２１；実測値４６７．３。
工程２：（Ｓ）－１－メチル－５－（１－トリチルアジリジン－２－カルボキサミド）－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボン酸の合成
０℃で、ＮａＯＨ（１４６．６ｍｇ、３．６６５ｍｍｏｌ）の水溶液（３．６ｍＬ）に、メチル（Ｓ）－１－メチル－５－（１－トリチルアジリジン－２－カルボキサミド）－１Ｈ－イミダゾール－２－カルボキシレート（３８０．０ｍｇ、０．８１５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）溶液を添加した。得られた溶液を室温まで温めて６時間撹拌した。１ＭのＨＣｌで、混合物をｐＨ６まで酸性化した後、ＤＣＭで抽出した（２×１００ｍＬ）合わせた有機層をブライン（１５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮して所望の生成物（３５０ｍｇ、粗）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２７Ｈ２４Ｎ４Ｏ３に対する計算値：４５１．１８；実測値４５１．１。
中間体Ａ－６２。４－（（２Ｓ）－１－（ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）アジリジン－２－イル）安息香酸の合成
Figure 2023541236003437
工程１：メチル（Ｅ）－４－（（（ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）イミノ）メチル）ベンゾエートの合成
メチル４－ホルミルベンゾエート（１００．０ｍｇ、０．６０９ｍｍｏｌ）及び２－メチルプロパン－２－スルフィンアミドのＤＣＭ（２．０ｍＬ）溶液に、ＣｕＳＯ４（２９１．７ｍｇ、１．８２７ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を一晩室温で撹拌した後、濾過した。濾塊をＥｔＯＡｃで洗浄し（３×２００ｍＬ）て、濾液を減圧下にて濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（６７％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製して、所望の生成物を得た（２ｇ、６１．４％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１３Ｈ１７ＮＯ３Ｓに対する計算値：２６８．１０；実測値２６８．０。
工程２：メチル４－（（２Ｓ）－１－（ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニルｌ）アジリジン－２－イル）ベンゾエートの合成
メチル（Ｅ）－４－（（（ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）イミノ）メチル）ベンゾエート（５００．０ｍｇ、１．８６３ｍｍｏｌ）、Ｍｅ３Ｓ＋Ｉ－（１．１４ｇ、５．５９０ｍｍｏｌ）、及び６０％ＮａＨ（１３４．１５ｍｇ、５．５９０ｍｍｏｌ）を、室温でＤＭＳＯ（１０．０ｍＬ）に溶解した。得られた混合物を２時間撹拌した後、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１０ｍＬ）を添加することで反応物をクエンチした。得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出し（３×５０ｍＬ）、合わせた有機層をブラインで洗浄し（２×１００ｍＬ）てＮａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（１０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製して、所望の生成物を得た（３００ｍｇ、５７．０％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１４Ｈ１９ＮＯ３Ｓに対する計算値：２８２．１２；実測値２８２．１。
工程３：４－（（２Ｓ）－１－（ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）アジリジン－２－イル）安息香酸の合成
メチル４－（（２Ｓ）－１－（ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニルｌ）アジリジン－２－イル）ベンゾエート（４００．０ｍｇ、１．４２２ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（５．０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１．０ｍＬ）の溶液に、ＬｉＯＨ（１０３．０ｍｇ、４．３０１ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を一晩室温で撹拌した後、１ＭのＨＣｌで約３のｐＨまで酸性化した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し（３×２００ｍＬ）てＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下にて濃縮した。得られた残留物を分取ＴＬＣ（１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製し、所望の生成物を得た（１３０ｍｇ、９１．２％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ－Ｈ］Ｃ１３Ｈ１７ＮＯ３Ｓに対する計算値：２６６．０９；実測値２６６．０。
中間体Ａ－６３。（Ｓ）－３－メチル－２－（（Ｒ）－２－オキソ－３－（（Ｒ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボキサミド）ピロリジン－１－イル）酪酸の合成
Figure 2023541236003438
工程１：ベンジル（Ｓ）－２－（（Ｒ）－３－アミノ－２－オキソピロリジン－１－イル）－３－メチルブタノエートの合成
０℃で、ベンジル（Ｓ）－２－（（Ｒ）－３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－２－オキソピロリジン－１－イル）－３－メチルブタノエート（１．０ｇ、２．５６１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０．０ｍＬ）溶液に、１，４－ジオキサン（５．０ｍＬ）の、４Ｍの塩酸溶液を添加した。アルゴン雰囲気下で、得られた混合物を２時間室温で撹拌した。得られた混合物を減圧下にて濃縮し、所望の粗生成物（８９０ｍｇ、粗）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１６Ｈ２２Ｎ２Ｏ３に対する計算値：２９１．１７；実測値２９１．１。
工程２：ベンジル（Ｓ）－３－メチル－２－（（Ｒ）－２－オキソ－３－（（Ｒ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボキサミド）ピロリジン－１－イル）ブタノエートの合成
０℃で、ベンジル（Ｓ）－２－（（Ｒ）－３－アミノ－２－オキソピロリジン－１－イル）－３－メチルブタノエート（４５０．０ｍｇ、１．５５０ｍｍｏｌ）及び（Ｒ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボン酸（７６５．８ｍｇ、２．３２５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液に、ＨＡＴＵ（１．１７９ｇ、３．１００ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１．３５ｍＬ、７．７５ｍｍｏｌ）を滴加した。得られた混合物を２時間室温で撹拌した後、ＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をＨ２Ｏ、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（５０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製して、所望の生成物を得た（４７０ｍｇ、５０．４％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ３８Ｈ３９Ｎ３Ｏ４に対する計算値：６０２．３１；実測値６０２．３。
工程３：（Ｓ）－３－メチル－２－（（Ｒ）－２－オキソ－３－（（Ｒ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボキサミド）ピロリジン－１－イル）酪酸の合成
ベンジル（Ｓ）－３－メチル－２－（（Ｒ）－２－オキソ－３－（（Ｒ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボキサミド）ピロリジン－１－イル）ブタノエート（４３０．０ｍｇ、０．７１５ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＯＨ）２／Ｃ（２３０．０ｍｇ、１．６３８ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（５ｍＬ）での懸濁液を３時間、水素（１気圧）雰囲気下で撹拌した。得られた混合物を濾過し、濾塊をＭｅＯＨで洗浄した（２×５０ｍＬ）。濾液を減圧下にて濃縮し、最終の粗生成物（１６ｍｇ、粗）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ３１Ｈ３３Ｎ３Ｏ４に対する計算値：５１０．２４；実測値５１０．１。
中間体Ａ－６４。カリウム（Ｓ）－１－イソプロピルアジリジン－２－カルボキシレートの合成
Figure 2023541236003439
工程１：ベンジルイソプロピル－Ｌ－セリネートの合成
０℃で、ベンジルＬ－セリネート（３．６５ｇ、１８．６９ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（１．８３ｇ、１８．６９ｍｍｏｌ）、及びアセトン（２．５ｍＬ、３３．６６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（６０．０ｍＬ）溶液に、ＮａＢＨ（ＡｃＯ）３（４．７６ｇ、２２．４３６ｍｍｏｌ）を小分けにして添加した。得られた混合物を一晩室温で撹拌した。室温で飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）を添加することで、反応物をクエンチした。得られた混合物をＤＣＭで抽出した（３×８０ｍＬ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（５０ｍＬ）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（６７％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、所望の生成物（２．７ｇ、６０．９％収率）をオフホワイト固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１３Ｈ１９ＮＯ３に対する計算値：２３８．１４；実測値２３８．２。
工程２：ベンジル（Ｓ）－１－イソプロピルアジリジン－２－カルボキシレートの合成
０℃で、ベンジルイソプロピル－セリネート（２．７０ｇ、１１．３７８ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（４．７５ｍＬ、３４．１３４ｍｍｏｌ）、及びＤＭＡＰ（２．５７ｍｇ、０．０２１ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（５０．０ｍＬ）に、ＴｓＣｌ（２．６０ｇ、１３．６５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液を添加した。得られた混合物を室温で一晩撹拌した後、４時間４０℃で撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（８０ｍＬ）で希釈した後、ＤＣＭで抽出した（２×５０ｍＬ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（３０ｍＬ）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、所望の生成物を得た（２．３ｇ、９３．２％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ１３Ｈ１７ＮＯ２に対する計算値：２２０．１３；実測値２２０．１。
工程３：カリウム（Ｓ）－１－イソプロピルアジリジン－２－カルボキシレートの合成
０℃で、ベンジル（Ｓ）－１－イソプロピルアジリジン－２－カルボキシレート（８００．０ｍｇ、３．６５ｍｍｏｌ）の、Ｈ２Ｏ（６．０ｍＬ）及びＴＨＦ（８．０ｍＬ）の溶液に、ＫＯＨ（２４５．６２ｍｇ、４．３７８ｍｍｏｌ）の水溶液（２．０ｍＬ）を添加した。得られた混合物を２時間室温で撹拌した。混合物をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、水層をＭＴＢＥで洗浄した（３×８ｍＬ）。水層を凍結乾燥により乾燥させ、所望の生成物を得た（４００ｍｇ、粗）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ６Ｈ１１ＮＯ２に対する計算値：１３０．０９；実測値１３０．０。
中間体Ａ－６５。カリウム（Ｒ）－１－イソプロピルアジリジン－２－カルボキシレートの合成
Figure 2023541236003440
工程１：ベンジルイソプロピル－Ｄ－セリネートの合成
０℃で、ベンジルＤ－セリネート（２．１０ｇ、１０．７５７ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（１．０６ｇ、１０．７５７ｍｍｏｌ）、及び（１．２ｍＬ、１６．１３６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４０．０ｍＬ）溶液に、ＮａＢＨ（ＡｃＯ）３（２．９６ｇ、１３．９８４ｍｍｏｌ）を小分けにして添加した。得られた混合物を一晩室温で撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）を添加することで反応物をクエンチし、混合物をＤＣＭで抽出した（３×５０ｍＬ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（５０ｍＬ）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（６７％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、所望の生成物を得た（１．７ｇ、６６．６％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１３Ｈ１９ＮＯ３に対する計算値：２３８．１４；実測値２３８．０。
工程２：ベンジル（Ｒ）－１－イソプロピルアジリジン－２－カルボキシレートの合成
０℃で、ベンジルイソプロピル－Ｄ－セリネート（１．７５ｇ、７．３７５ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（２．５８ｍＬ、１８．４３７ｍｍｏｌ）、及びＤＭＡＰ（９０．０９ｍｇ、０．７３７ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（３０．０ｍＬ）溶液に、ＴｓＣｌ（１．６９ｇ、８．８５０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液を滴加した。得られた混合物を一晩室温で撹拌した後、４時間、４０℃で撹拌した。混合物をＨ２Ｏ（８０ｍＬ）で希釈した後、ＤＣＭで抽出した（３×５０ｍＬ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（５０ｍＬ）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製し、所望の生成物を得た（１．４ｇ、８６．６％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１３Ｈ１７ＮＯ２に対する計算値：２２０．１３；実測値２１９．９。
工程３：カリウム（Ｒ）－１－イソプロピルアジリジン－２－カルボキシレートの合成
０℃で、ベンジル（Ｒ）－１－イソプロピルアジリジン－２－カルボキシレート（６００．０ｍｇ、２．７３６ｍｍｏｌ）の、Ｈ２Ｏ（３．０ｍＬ）及びＴＨＦ（５．０ｍＬ）の溶液に、ＫＯＨ（１８４．２２ｍｇ、３．２８３ｍｍｏｌ）の水溶液（２．０ｍＬ）を滴加した。得られた混合物を２時間室温で撹拌した。次に、混合物をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、水層をＭＴＢＥで洗浄した（３×８ｍＬ）。次に、水層を凍結乾燥により乾燥させ、所望の生成物を得た（２６０ｍｇ、粗）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ６Ｈ１１ＮＯ２に対する計算値：１３０．０９；実測値１３０．１。
中間体Ａ－６６。Ｎ－メチル－Ｎ－（３－オキソ－４－（（Ｒ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボニル）ピペラジン－１－カルボニル）－Ｌ－バリンの合成
Figure 2023541236003441
工程１：ベンジルＮ－（クロロカルボニル）－Ｎ－メチル－Ｌ－バリネートの合成
０℃で、ベンジルメチル－Ｌ－バリネート（２．０ｇ、９．０３８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０．０ｍＬ）溶液に、トリホスゲン（８００ｍｇ、２．７１１ｍｍｏｌ）及びピリジン（２．１４ｇ、２７．１１３）のＤＣＭ（２０．０ｍＬ）溶液を滴加した。得られた混合物を２時間室温で撹拌した後、ＥｔＯＡｃで希釈した。溶液を３０分間室温で撹拌した後、濾過した。濾液を減圧下にて濃縮して粗生成物を得、これをさらに精製することなく、次工程で直接使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１４Ｈ１８ＣｌＮＯ３に対する計算値：２８４．１１；実測値２８３．１。
工程２：ベンジルＮ－メチル－Ｎ－（３－オキソピペラジン－１－カルボニル）－Ｌ－バリネートの合成
０℃で、ピペラジン－２－オン（１００．０ｍｇ、０．９９９ｍｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（０．４８７ｍＬ、３．４９６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５．０ｍＬ）溶液に、ベンジルＮ－（クロロカルボニル）－Ｎ－メチル－Ｌ－バリネート（３１１．７５ｍｇ、１．０９９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）溶液を添加した。得られた混合物を４時間室温で撹拌した。次に、混合物をＨ２Ｏ（５ｍＬ）で希釈し、水層をＤＣＭで抽出し（３×５ｍＬ）て、合わせた有機層を減圧下にて濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（１００％ＥｔＯＡｃ）により精製し、所望の生成物を得た（２００ｍｇ、５７．６％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１８Ｈ２５Ｎ３Ｏ４に対する計算値：３４８．１９；実測値３４８．１。
工程３：ベンジルＮ－メチル－Ｎ－（３－オキソ－４－（（Ｒ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボニル）ピペラジン－１－カルボニル）－Ｌ－バリネートの合成
０℃で窒素雰囲気下にて、（Ｒ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボン酸（７１１．１１ｍｇ、２．１５９ｍｍｏｌのＴＨＦ溶液に、Ｅｔ３Ｎ（０．４０ｍＬ、２．８７８ｍｍｏｌ）及びイソブチルクロロカルボネート（２５５．５３ｍｇ、１．８７１ｍｍｏｌ）を滴加した。得られた混合物を１時間室温で撹拌した後、室温で、ベンジルＮ－メチル－Ｎ－（３－オキソピペラジン－１－カルボニル）－Ｌ－バリネート（５００．０ｍｇ、１．４３９ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を７０℃まで温め、一晩撹拌した。次に、反応物を室温まで冷却し、減圧濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／５０％石油エーテル）により精製して、所望の生成物を得た（２００ｍｇ、２１．１％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ４０Ｈ４２Ｎ４Ｏ５に対する計算値：６５９．３２；実測値６７７．４。
工程４：Ｎ－メチル－Ｎ－（３－オキソ－４－（（Ｒ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボニル）ピペラジン－１－カルボニル）－Ｌ－バリンの合成
ベンジルＮ－メチル－Ｎ－（３－オキソ－４－（（Ｒ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボニル）ピペラジン－１－カルボニル）－Ｌ－バリネート（１４０．０ｍｇ、０．２１２ｍｍｏｌ）及びＰｄ／Ｃ（５０．０ｍｇ）のＴＨＦ（３ｍＬ）懸濁液を、水素雰囲気下（１気圧）にて２時間撹拌した。次に、混合物を濾過し、濾塊をＭｅＯＨで洗浄した（３×１５ｍＬ）。濾液を減圧下にて濃縮し、所望の生成物を得た（１００ｍｇ、粗）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ－Ｈ］Ｃ３３Ｈ３６Ｎ４Ｏ５に対する計算値：５６７．２６；実測値５６７．１。
中間体Ａ－６７。（Ｓ）－１－（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）エチル）アジリジン－２－カルボン酸の合成
Figure 2023541236003442
工程１：ベンジル（Ｓ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボキシレートの合成
（Ｓ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボン酸（５００．０ｍｇ、１．５１８ｍｍｏｌ）、ベンジルアルコール（２４６．２ｍｇ、２．２７７ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（０．７９３ｍＬ、４．５５４ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（１０．０ｍＬ）溶液に、ＨＡＴＵ（１．７３ｍｇ、４．５５４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を３時間室温で撹拌した後、減圧下にて濃縮した。粗残渣を分取ＴＬＣ（５０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製し、所望の生成物（３００ｍｇ、４７．１％収率）をオフホワイト固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｎａ］Ｃ２９Ｈ２５ＮＯ２に対する計算値：４４２．１８；実測値４４２．３。
工程２：ベンジル（Ｓ）－アジリジン－２－カルボキシレートの合成
０℃で、ベンジル（Ｓ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボキシレート（３００．０ｍｇ、０．７１５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５．０ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（３２６．２ｍｇ、２．８６０ｍｍｏｌ）及びＥｔ３ＳｉＨ（３３２．６ｍｇ、２．８６０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を０℃で３時間撹拌した後、減圧下にて濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製し、所望の生成物を得た（１３０ｍｇ、８２．１％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１０Ｈ１１ＮＯ２に対する計算値：１７８．０９；実測値１７８．２。
工程３：ベンジル（Ｓ）－１－（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）エチル）アジリジン－２－カルボキシレートの合成
室温で、ベンジル（Ｓ）－アジリジン－２－カルボキシレート（４００．０ｍｇ、２．２５７ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ－ブチル（２－ヨードフェニル）ジフェニルシラン（１．８５ｇ、４．５２ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１０．０ｍＬ）溶液に、Ｋ２ＣＯ３（９３５．９ｍｇ、６．７７２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を６０℃で５時間撹拌した。混合物をＨ２Ｏ（３０．０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（２×３０ｍＬ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（２×５０ｍＬ）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。得られた残渣を分取ＴＬＣ（２０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製し、所望の生成物を得た（２００ｍｇ、１５．４％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２８Ｈ３３ＮＯ３Ｓｉに対する計算値：４６０．２３；実測値４６０．０。
工程４：リチウム（Ｓ）－１－（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）エチル）アジリジン－２－カルボキシレートの合成
ベンジル（Ｓ）－１－（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）エチル）アジリジン－２－カルボキシレート（２００．０ｍｇ、０．４３５ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２．０ｍＬ）溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（３６．５ｍｇ、０．８７０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を一晩撹拌した後、減圧下にて濃縮し、所望の生成物を得た（２００ｍｇ、粗）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２１Ｈ２７ＮＯ３Ｓｉに対する計算値：３７０．１８；実測値３７０．１。
中間体Ａ－６８。（Ｒ）－１－（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）エチル）アジリジン－２－カルボン酸の合成
Figure 2023541236003443
工程１：メチルベンジル（Ｒ）－１－（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）エチル）アジリジン－２－カルボキシレートの合成
室温で、ベンジル（Ｒ）－アジリジン－２－カルボキシレート（６００．０ｍｇ、３．３８６ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（１．８７ｇ、１３．５４４ｍｍｏｌ）の、ＤＭＳＯ（８．０ｍＬ）溶液に、ｔｅｒｔ－ブチル（２－ヨードフェニル）ジフェニルシラン（１．３９ｇ、３．３８６ｍｍｏｌ）を小分けにして添加した。得られた混合物を８０℃で１６時間撹拌した。次に、反応混合物を室温まで冷却し、減圧下にて濃縮した。残渣を逆相クロマトグラフィー（６０→９０％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）により精製し、所望の生成物（１５０ｍｇ、９．６％収率）を無色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｎａ］Ｃ２８Ｈ３３ＮＯ３Ｓｉに対する計算値：４８２．２１；実測値４８２．３。
工程２：（Ｒ）－１－（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）エチル）アジリジン－２－カルボン酸の合成
メチルベンジル（Ｒ）－１－（２－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）エチル）アジリジン－２－カルボキシレート（１８０．０ｍｇ、０．３９２ｍｍｏｌ）の、Ｈ２Ｏ（２．０ｍＬ）及びＴＨＦ（３．０ｍＬ）の溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（３２．８７ｍｇ、０．３９２ｍｍｏｌ）の水溶液（１．０ｍＬ）を添加した。得られた混合物をＨ２Ｏ（６．０ｍＬ）で希釈し、水層をＭＴＢＥで洗浄した（３×４ｍＬ）。水層を凍結乾燥により乾燥させ、これにより所望の生成物を得た（１４０ｍｇ、粗）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２１Ｈ２７ＮＯ３Ｓｉに対する計算値：３７０．１８；実測値３７０．０。
中間体Ａ－６９。６－（（２Ｓ）－１－（ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）アジリジン－２－イル）ニコチン酸の合成
Figure 2023541236003444
工程１：メチル（Ｅ）－６－（（（ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）イミノ）メチル）ニコチネートの合成
メチル６－ホルミルニコチネート（２．０ｇ、１２．１１ｍｍｏｌ）及び２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（２．９４ｇ、２４．２６ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（６０ｍＬ）との混合物に、ＣｕＳＯ４（５．８０ｇ、３６．３４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温にて１８時間にわたって撹拌した。反応混合物を濾過し、濾塊をＤＣＭで洗浄し（３×３０ｍＬ）て、濾液を減圧下にて濃縮した。順相クロマトグラフィー（６６％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）による精製によって、所望の生成物を得た（２．５８１ｇ、８０％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１２Ｈ１６Ｎ２Ｏ３Ｓに対する計算値：２６９．１０；実測値２６９．１。
工程２：６－（（２Ｓ）－１－（ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）アジリジン－２－イル）ニコチン酸の合成
０℃で、ＮａＨ（６０％、１７９．７６ｍｇ、７．４９１ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（２０ｍＬ）懸濁液に、Ｍｅ３Ｓ＋Ｉ－（１．５３ｇ、７．４９１ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を室温まで温め、１時間撹拌した。反応混合物に、メチル（Ｅ）－６－（（（ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）イミノ）メチル）ニコチネート（６７０．０ｍｇ、２．４９７ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（２０ｍＬ）溶液を小分けにして添加した。混合物を室温で３時間撹拌した後、ＥｔＯＡｃで希釈した。混合物を、１ＭのＨＣｌでｐＨ４まで酸性化した後、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を、減圧下で濃縮した。逆相クロマトグラフィー（１０→１５％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）により精製し、所望の生成物を得た（３１３ｍｇ、４５％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１２Ｈ１６Ｎ２Ｏ３Ｓに対する計算値：２６９．１０；実測値２６９．１。
中間体Ａ－７０。Ｎ－メチル－Ｎ－（Ｎ－メチル－Ｎ－（（Ｒ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボニル）－Ｄ－アラニル）－Ｌ－バリンの合成
Figure 2023541236003445
工程１：メチルＮ－（Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｎ－メチル－Ｄ－アラニル）－Ｎ－メチル－Ｌ－バリネートの合成
０℃で、メチル－Ｌ－バリネートヒドロクロリド（１．０ｇ、５．５１ｍｍｏｌ）及びＮ－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｎ－メチル－Ｄ－アラニン（１．３４ｇ、６．５９ｍｍｏ）の、ＤＣＭ（２０．０ｍＬ）溶液に、Ｅｔ３Ｎ（２．３ｍＬ、１６．５１ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（２．７２ｇ、７．１６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温まで温めて４時間撹拌した。次に、反応混合物をＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２×４０ｍＬ）及びブライン（４０ｍＬ）で洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（２０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製して、所望の生成物を得た（１．５ｇ、８２．５％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１６Ｈ３０Ｎ２Ｏ５に対する計算値：３３１．２３；実測値３３１．１。
工程２：メチルＮ－メチル－Ｎ－（メチル－Ｄ－アラニル）－Ｌ－バリネートの合成
０℃で、メチルＮ－（Ｎ－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｎ－メチル－Ｄ－アラニル）－Ｎ－メチル－Ｌ－バリネート（１．５０ｇ、４．５４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（９．０ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（４．５ｍＬ）を添加した。得られた混合物を室温まで温めて１時間撹拌した。反応混合物を減圧下にて濃縮し、所望の生成物を得た（１ｇ、粗）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１１Ｈ２２Ｎ２Ｏ３に対する計算値：２３１．１７；実測値２３１．２。
工程３：メチルＮ－メチル－Ｎ－（Ｎ－メチル－Ｎ－（（Ｒ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボニル）－Ｄ－アラニル）－Ｌ－バリネートの合成
０℃で、メチルＮ－メチル－Ｎ－（メチル－Ｄ－アラニル）－Ｌ－バリネート（９００．０ｍｇ、３．９１ｍｍｏｌ）及び（Ｒ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボン酸（１．５４４ｇ、４．６８９ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（２０．０ｍＬ）溶液に、ＤＩＰＥＡ（３．４ｍＬ、１９．５４ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（２．２２８ｇ、５．８６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温まで温めて１時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈してＥｔＯＡｃで抽出した（３×５０ｍＬ）。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（３３％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製して、所望の生成物を得た（１．２ｇ、５６．７％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ３３Ｈ３９Ｎ３Ｏ４に対する計算値：５４２．３０；実測値５４２．３。
工程４：Ｎ－メチル－Ｎ－（Ｎ－メチル－Ｎ－（（Ｒ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボニル）－Ｄ－アラニル）－Ｌ－バリンの合成
０℃で、メチルＮ－メチル－Ｎ－（Ｎ－メチル－Ｎ－（（Ｒ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボニル）－Ｄ－アラニル）－Ｌ－バリネート（２００．０ｍｇ、０．３６９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２．０ｍＬ）溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（７７ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）の水溶液（１．８５ｍＬ）を添加した。得られた混合物を室温まで温め、一晩撹拌した。混合物を、１ＭのＨＣｌでｐＨ９に調整した後、ＮＨ４Ｃｌ水溶液でｐＨ７に調整した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した（３×２０ｍＬ）。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮し、所望の生成物を得た（２００ｍｇ、粗）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ３２Ｈ３７Ｎ３Ｏ４に対する計算値：５２８．２９；実測値５２８．３。
中間体Ａ－７１及びＡ－７２。（２Ｒ，３Ｓ）－１－（４－メトキシベンジル）－３－（トリフルオロメチル）アジリジン－２－カルボン酸、及び（２Ｓ，３Ｒ）－１－（４－メトキシベンジル）－３－（トリフルオロメチル）アジリジン－２－カルボン酸の合成
Figure 2023541236003446
工程１：エチル１－（４－メトキシベンジル）－３－（トリフルオロメチル）アジリジン－２－カルボキシレートの合成
１－エトキシ－２，２，２－トリフルオロエタン－１－オール（２．１７ｍＬ、１８．３７ｍｍｏｌ）及びｐ－メトキシベンジルアミン（１．８９ｍＬ、１４．５８ｍｍｏｌ）の、トルエン（４６ｍＬ）溶液を、１６時間、ディーンスターク条件下で還流させた。反応物を減圧下にて濃縮させ、得られた残渣をＴＨＦ（８０ｍＬ）に溶解させ、－７８℃まで冷却した。ＢＦ３・Ｅｔ２Ｏ（０．３６０ｍＬ、２．９２ｍｍｏｌ）を溶液に添加した後、ジアゾ酢酸エチル（１．８３ｍＬ、１７．５０ｍｍｏｌ）を滴加した。反応物を４時間、室温で撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５ｍＬ）を添加することで反応混合物をクエンチし、得られた溶液をＤＣＭで抽出した（３×５０ｍＬ）。合わせた有機層をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）及びブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１→１０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製して、所望の生成物を得た（２ｇ、４５．２％収率）。
工程２：エチル（２Ｒ，３Ｓ）－１－（４－メトキシベンジル）－３－（トリフルオロメチル）アジリジン－２－カルボキシレート、及びエチル（２Ｓ，３Ｒ）－１－（４－メトキシベンジル）－３－（トリフルオロメチル）アジリジン－２－カルボキシレートの合成
エチル１－（４－メトキシベンジル）－３－（トリフルオロメチル）アジリジン－２－カルボキシレート（１ｇ）を、ＳＦＣ分離（カラム：ＲＥＧＩＳ（Ｓ，Ｓ）ＷＨＥＬＫ－Ｏ１（２５０ｍｍ＊２５ｍｍ、１０ｕｍ）；移動相：［Ｎｅｕ－ＩＰＡ］；Ｂ％：１３％－１３％、分）により精製し、エチル（２Ｒ，３Ｓ）－１－（４－メトキシベンジル）－３－（トリフルオロメチル）アジリジン－２－カルボキシレート（５３０ｍｇ）、及びエチル（２Ｓ，３Ｒ）－１－（４－メトキシベンジル）－３－（トリフルオロメチル）アジリジン－２－カルボキシレート（４７０ｍｇ）を得た。
工程３：（２Ｒ，３Ｓ）－１－（４－メトキシベンジル）－３－（トリフルオロメチル）アジリジン－２－カルボン酸の合成
エチル（２Ｒ，３Ｓ）－１－（４－メトキシベンジル）－３－（トリフルオロメチル）アジリジン－２－カルボキシレート（４３０ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）の、ＥｔＯＨ（４ｍＬ）及びＨ２Ｏ（６ｍＬ）の溶液に、ＮａＯＨ（１１３．４２ｍｇ、２．８４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で５時間撹拌した。塩酸（２Ｍ）で、混合物をｐＨ１～２まで酸性化した。反応混合物をＨ２Ｏ（３ｍＬ）に注ぎ、水相をＥｔＯＡｃで抽出した（３×３ｍＬ）。合わせた有機相をブライン（５ｍＬ）で洗浄してＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下にて濃縮して所望の生成物を得た（３５０ｍｇ、８９．１％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１２Ｈ１１ＦＮＯ３に対する計算値：２７４．０８；実測値２７４．１。
工程４：（２Ｓ，３Ｒ）－１－（４－メトキシベンジル）－３－（トリフルオロメチル）アジリジン－２－カルボン酸の合成
エチル（２Ｓ，３Ｒ）－１－（４－メトキシベンジル）－３－（トリフルオロメチル）アジリジン－２－カルボキシレート（３７０ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）の、Ｈ２Ｏ（２ｍＬ）及びＥｔＯＨ（４ｍＬ）の溶液に、ＮａＯＨ（９７．５９ｍｇ、２．４４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で５時間撹拌した。塩酸（２Ｍ）を添加することで、混合物をｐＨ＝１～２にした。反応混合物をＨ２Ｏ（３ｍＬ）に注ぎ、水相をＥｔＯＡｃで抽出した（３×３ｍＬ）。合わせた有機相をブライン（５ｍＬ）で洗浄してＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下にて濃縮して所望の生成物を得た（３００ｍｇ、８９．０％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１２Ｈ１１ＦＮＯ３に対する計算値：２３４．０８；実測値２３４．２。
中間体Ａ－７３及びＡ－７４。（２Ｓ，３Ｓ）－１－ベンジル－３－（トリフルオロメチル）アジリジン－２－カルボン酸、及び（２Ｒ，３Ｒ）－１－ベンジル－３－（トリフルオロメチル）アジリジン－２－カルボン酸の合成
Figure 2023541236003447
工程１：エチル（２Ｓ，３Ｒ）－２，３－ジブロモ－４，４，４－トリフルオロブタノエートの合成
エチル（Ｅ）－４，４，４－トリフルオロブタ－２－エノエート（５ｇ、２９．７４ｍｍｏｌ、４．４２ｍＬ）のＣＣｌ４（９０ｍＬ）溶液に、Ｂｒ２（１．６９ｍＬ，３７．７２ｍｍｏｌ）を添加し、溶液を７５℃で５時間撹拌した。反応混合物を減圧下にて濃縮し、所望の生成物を得た（１０．７２ｇ、粗）。
工程２：エチル（２Ｓ，３Ｓ）－１－ベンジル－３－（トリフルオロメチル）アジリジン－２－カルボキシレートの合成
エチル（２Ｓ，３Ｒ）－２，３－ジブロモ－４，４，４－トリフルオロブタノエート（１０．７２ｇ、３２．６９ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（３０ｍＬ）溶液に、－５℃、Ｎ２下にて、ＢｎＮＨ２（１２．４７ｍＬ、１１４．４２ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１２０ｍＬ）溶液を添加した。混合物を室温まで温めて１５時間撹拌した。混合物を減圧下にて濃縮し、ＥｔＯＡｃ（１２０ｍＬ）を残渣に添加した。沈殿物を濾過し、濾液を塩酸（３％、１８０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１００ｍＬ）で洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（２０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製し、所望の生成物を得た（６．０２ｇ、６７．４％収率）。
工程３：エチル（２Ｒ，３Ｒ）－１－ベンジル－３－（トリフルオロメチル）アジリジン－２－カルボキシレート、及び（２Ｓ，３Ｓ）－１－ベンジル－３－（トリフルオロメチル）アジリジン－２－カルボン酸の合成
Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ａｓｙｍｍｅｔｒｙ １９９９，１０，２３６１での手順に基づき、酵素スクリーニングプラットフォームにて、エチル（２Ｒ，３Ｒ）－１－ベンジル－３－（トリフルオロメチル）アジリジン－２－カルボキシレート及び（２Ｓ，３Ｓ）－１－ベンジル－３－（トリフルオロメチル）アジリジン－２－カルボン酸を合成した。
工程５：（２Ｒ，３Ｒ）－１－ベンジル－３－（トリフルオロメチル）アジリジン－２－カルボン酸の合成
エチル（２Ｒ，３Ｒ）－１－ベンジル－３－（トリフルオロメチル）アジリジン－２－カルボキシレート（２００ｍｇ、７３１．９３μｍｏｌ）のＥｔＯＨ（５ｍＬ）溶液にＮａＯＨ（２Ｍ、５４８．９５μＬ）を添加し、混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を減圧下にて濃縮し、ＥｔＯＨを除去した。次に、混合物にＨＣｌ（１Ｍ）を添加してｐＨを１に調整し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×５ｍＬ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（２×１０ｍＬ）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮して、所望の生成物を得た（１３８ｍｇ、７６．９％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１１Ｈ１０Ｆ３ＮＯ２に対する計算値：２４６．０７；実測値２４５．９。
中間体Ａ－７５。１－（オキセタン－３－イル）アリジリン－２－カルボン酸の合成
Figure 2023541236003448
工程１：メチル１－（オキセタン－３－イル）アリジリン－２－カルボキシレートの合成
メチル２，３－ジブロモプロパノエート（５１５．４６μＬ、４．０７ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１５ｍＬ）溶液に、ＤＩＰＥＡ（３．５４ｍＬ、２０．３３ｍｍｏｌ）を添加した。添加後、混合物を１５分間撹拌し、その後、オキセタン－３－アミン（２９７．２５ｍｇ、４．０７ｍｍｏｌ）を滴加した。得られた混合物を室温にて１２時間にわたって撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）に注ぎ、水相をＤＣＭで抽出した（２×２５ｍＬ）。合わせた有機相をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（１０％→３０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製して、所望の生成物を得た（３８０ｍｇ、５９．５％収率）。
工程２：１－（オキセタン－３－イル）アリジリン－２－カルボン酸の合成
メチル１－（オキセタン－３－イル）アリジリン－２－カルボキシレート（２８０ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（３ｍＬ）溶液に、ＮａＯＨ（２Ｍ、１．３４ｍＬ）を室温で添加して、得られた混合物を３時間撹拌した。ＨＣｌ（１Ｍ）を添加することで反応混合物をｐＨ８まで調整し、凍結乾燥して所望の生成物を得た（２００ｍｇ、７８．４％収率）。
中間体Ａ－７６。（２Ｓ，３Ｓ）－１－（（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）－３－シクロブチルアジリジン－２－カルボン酸の合成
Figure 2023541236003449
工程１：（Ｓ，Ｅ）－Ｎ－（シクロブチルメチレン）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミドの合成
シクロブタンカルバルデヒド（０．５ｇ、５．９４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に、（Ｓ）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（７９２．４８ｍｇ、６．５４ｍｍｏｌ）及びＴｉ（ＯＥｔ）４（２．４７ｍＬ、１１．８９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を７５℃で３時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、さらなるブライン（３０ｍＬ）でクエンチし、濾過して固体を除去した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（３×３０ｍＬ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（２×１０ｍＬ）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮して残渣を得た。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（２％→１０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製して、所望の生成物を得た（９０７．３ｍｇ、３９．９％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ９Ｈ１７ＮＯＳに対する計算値：１８８．１；実測値１８８．３。
工程２：エチル（２Ｓ，３Ｓ）－１－（（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）－３－シクロブチルアジリジン－２－カルボキシレートの合成
－７８℃で、エチル２－ブロモアセテート（１．６０ｇ、９．６１ｍｍｏｌ、１．０６ｍＬ）のＴＨＦ（９ｍＬ）溶液にＬｉＨＭＤＳ（１Ｍ、９．６１ｍＬ）を添加し、２分後、（Ｓ，Ｅ）－Ｎ－（シクロブチルメチレン）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（０．９ｇ、４．８１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を－７８℃で２時間撹拌した。－７８℃で、さらなるＨ２Ｏ（２５ｍＬ）により反応混合物をクエンチし、室温まで温めた後、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（３×２０ｍＬ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（２×５ｍＬ）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮して残渣を得、これをシリカゲルクロマトグラフィー（１０％→２０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製して、所望の生成物を得た（４２６ｍｇ、粗）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１３Ｈ２３ＮＯ３Ｓに対する計算値：２７４．１４；実測値２７４．３。
工程３：（２Ｓ，３Ｓ）－１－（（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）－３－シクロブチルアジリジン－２－カルボン酸の合成
０℃で、（２Ｓ，３Ｓ）－１－（（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）－３－シクロブチルアジリジン－２－カルボキシレート（１００ｍｇ、３６５．７８μｍｏｌ）の、ＭｅＣＮ（０．５ｍＬ）及びＨ２Ｏ（０．５ｍＬ）の溶液に、ＮａＯＨ（２１．９５ｍｇ、５４８．６７μｍｏｌ）を添加し、混合物を室温まで温めて２時間撹拌した。１０％のクエン酸水溶液（約１０ｍＬ）を添加することにより、反応混合物をｐＨ５に調整し、その後、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×２０ｍＬ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（２×５ｍＬ）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮して所望の生成物を得た（９２．６ｍｇ、粗）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１１Ｈ１９ＮＯ３Ｓに対する計算値：２４６．１１；実測値２４６．３。
中間体Ａ－７７。（２Ｒ，３Ｒ）－１－（（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）－３－シクロブチルアジリジン－２－カルボン酸の合成
Figure 2023541236003450
工程１：（Ｒ，Ｅ）－Ｎ－（シクロブチルメチレン）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミドの合成
シクロブタンカルバルデヒド（０．２５ｇ、２．９７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液に、（Ｒ）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（３９６．２４ｍｇ、３．２７ｍｍｏｌ）及びＴｉ（ＯＥｔ）４（１．３６ｇ、５．９４ｍｍｏｌ、１．２３ｍＬ）を添加した。混合物を、２つのバッチで、７５℃で３時間撹拌した。２つのバッチを合わせ、ブライン（１５ｍＬ）を添加することで、反応混合物をクエンチした。溶液をＥｔＯＡｃで抽出し（３×２０ｍＬ）、合わせた有機層をブラインで洗浄し（２×５ｍＬ）てＮａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮し、これをシリカゲルクロマトグラフィー（１０％→２０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製して、所望の生成物を得た（７８６．７ｍｇ、７０．７％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ９Ｈ１７ＮＯＳに対する計算値：１８８．１；実測値１８８．３。
工程２：エチル（２Ｒ，３Ｒ）－１－（（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）－３－シクロブチルアジリジン－２－カルボキシレートの合成
－７８℃で、エチル２－ブロモアセテート（２３６．１９μＬ、２．１４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液にＬｉＨＭＤＳ（１Ｍ、２．１４ｍＬ）を添加し、３０分後、（Ｒ，Ｅ）－Ｎ－（シクロブチルメチレン）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（０．２ｇ、１．０７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を－４０℃まで温め、４時間撹拌した。－４０℃でＨ２Ｏ（１８ｍＬ）を添加することで反応混合物をクエンチし、室温まで温めた。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し（３×１５ｍＬ）、合わせた有機層をブラインで洗浄し（２×５ｍＬ）てＮａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮し、これを分取ＴＬＣ（２０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製して所望の生成物を得た（０．１ｇ、粗）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１３Ｈ２３ＮＯ３Ｓに対する計算値：２７４．１４；実測値２７４．３。
工程３：（２Ｒ，３Ｒ）－１－（（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）－３－シクロブチルアジリジン－２－カルボン酸の合成
２つのバッチで、０℃で、エチル（２Ｒ，３Ｒ）－１－（（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）－３－シクロブチルアジリジン－２－カルボキシレート（２５ｍｇ、９１．４４μｍｏｌ）の、ＭｅＣＮ（０．２５ｍＬ）及びＨ２Ｏ（０．２５ｍＬ）の溶液に、ＮａＯＨ（５．４９ｍｇ、１３７．１７μｍｏｌ）を添加し、混合物を室温まで温めて５時間撹拌した。反応混合物を合わせ、１０％クエン酸水溶液（１０ｍＬ）によりｐＨを５に調整した後、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×２０ｍＬ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（２×５ｍＬ）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮して所望の生成物を得た（５３ｍｇ、粗）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１１Ｈ１９ＮＯ３Ｓに対する計算値：２４６．１１；実測値２４６．２。
中間体Ａ－７８。Ｎ－メチル－Ｎ－（メチル（（Ｓ）－１－（（Ｒ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボニル）ピペリジン－３－イル）カルボニル）－Ｌ－バリンの合成
Figure 2023541236003451
ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－３－（３－（（Ｓ）－１－メトキシ－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）－１，３－ジメチルウレイド）ピペリジン－１－カルボキシレートの合成
０℃で、メチルＮ－（クロロカルボニル）－Ｎ－メチル－Ｌ－バリネート（１．９４ｇ、９．３４ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭとの混合物に、（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチル３－（メチルアミノ）ピペリジン－１－カルボキシレート（２．８０ｇ、１３．０８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１８ｍＬ）溶液を添加した。混合物を４０℃で３時間撹拌した。混合物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（８０ｍＬ）に添加し、水相をＤＣＭで抽出した（３×４０ｍＬ）。合わせた有機相をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（３０％→１００％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製し、所望の生成物を得た（１．９ｇ、５５．３％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１９Ｈ３５Ｎ３Ｏ５に対する計算値：３８６．２６；実測値３８６．２。
工程２：メチルＮ－メチル－Ｎ－（メチル（（Ｓ）－ピペリジン－３－イル）カルバモイル）－Ｌ－バリネートの合成
０℃で、得られたｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－３－（３－（（Ｓ）－１－メトキシ－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）－１，３－ジメチルウレイド）ピペリジン－１－カルボキシレート（１ｇ、２．５９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（３．８４ｍＬ、５１．８８ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で１時間撹拌した。混合物を、飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（１００ｍＬ）に０℃で添加して、ｐＨ９に調整した。水相をＤＣＭで抽出し（３×５０ｍＬ）、合わせた有機相をブライン（１０ｍＬ）で洗浄してＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して減圧下にて濃縮し、所望の生成物を得た（７１０ｍｇ、粗）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１４Ｈ２７Ｎ３Ｏ３に対する計算値：２８６．２１；実測値２８６．１。
工程３：メチルＮ－メチル－Ｎ－（メチル（（Ｓ）－１－（（Ｒ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボニル）ピペリジン－３－イル）カルボニル）－Ｌ－バリネートの合成
０℃で、（Ｒ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボン酸（１．２４ｇ、２．６３ｍｍｏｌ、７０％純度）のＭｅＣＮ（５ｍＬ）溶液に、ＤＩＰＥＡ（１．２２ｍＬ、７．０１ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（１．３３ｇ、３．５０ｍｍｏｌ）、続いて、メチルＮ－メチル－Ｎ－（メチル（（Ｓ）－ピペリジン－３－イル）カルバモイル）－Ｌ－バリネート（５００ｍｇ、１．７５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温まで温めて３０分撹拌した。混合物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１００ｍＬ）に添加し、水相をＤＣＭで抽出した（３×５０ｍＬ）。合わせた有機相をブライン（６０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（５０％→１００％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製して、所望の生成物を得た（６５０ｍｇ、４９．７％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ３６Ｈ４４Ｎ４Ｏ４に対する計算値：５９７．３４；実測値５９７．３。
工程４：Ｎ－メチル－Ｎ－（メチル（（Ｓ）－１－（（Ｒ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボニル）ピペリジン－３－イル）カルボニル）－Ｌ－バリンの合成
ＮａＯＨ（５８．３４ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ）を、メチルＮ－メチル－Ｎ－（メチル（（Ｓ）－１－（（Ｒ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボニル）ピペリジン－３－イル）カルボニル）－Ｌ－バリネート（６４０ｍｇ、８５７．９７μｍｏｌ）の、ＴＨＦ（４ｍＬ）、ＭｅＯＨ（１．３ｍＬ）、及びＨ２Ｏ（１．３ｍＬ）の溶液 に添加した。混合物を室温で２０時間撹拌した。反応溶液を直接凍結乾燥し、所望の生成物を得た（７００ｍｇ、粗）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ３５Ｈ４２Ｎ４Ｏ４に対する計算値：５８３．３２；実測値５８３．４。
中間体Ａ－７９。Ｎ－メチル－Ｎ－（メチル（（Ｓ）－１－（（Ｒ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボニル）ピロリジン－３－イル）カルバモイル）－Ｌ－バリンの合成
Figure 2023541236003452
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－３－（３－（（Ｓ）－１－メトキシ－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）－１，３－ジメチルウレイド）ピロリジン－１－カルボキシレートの合成
０℃で、メチルＮ－（クロロカルボニル）－Ｎ－メチル－Ｌ－バリネート（１．１４ｇ、５．４９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液を、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－３－（メチルアミノ）ピロリジン－１－カルボキシレート（１．５４ｇ、７．６９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液に添加した。混合物を室温まで温めて２時間撹拌した。次に、混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（５０ｍＬ）に添加し、水相をＤＣＭで抽出した（３×３０ｍＬ）。合わせた有機相をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（３０％→１００％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製し、所望の生成物を得た（１．０７ｇ、５２．５％収率）。
工程２：メチルＮ－メチル－Ｎ－（メチル（（Ｓ）－ピロリジン－３－イル）カルバモイル）－Ｌ－バリネートの合成
０℃で、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－３－（３－（（Ｓ）－１－メトキシ－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）－１，３－ジメチルウレイド）ピロリジン－１－カルボキシレート（１．０５ｇ、２．８３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１１ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（４．１９ｍＬ、５６．５３ｍｍｏｌ）を添加した。次に、反応物を室温まで温めて１時間撹拌した。０℃で、混合物に飽和Ｎａ２ＣＯ３（２００ｍＬ）を滴加し、ｐＨ９に調整した。水相をＤＣＭで抽出し（３×１００ｍＬ）、合わせた有機相をブライン（１００ｍＬ）で洗浄してＮａ２ＳＯ４を乾燥させ、濾過し、減圧下にて濃縮して所望の生成物を得た（８００ｍｇ、粗）。
工程３：メチルＮ－メチル－Ｎ－（メチル（（Ｓ）－１－（（Ｒ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボニル）ピロリジン－３－イル）カルボニル）－Ｌ－バリネートの合成
０℃で、（Ｒ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボン酸（１．０４ｇ、２．２１ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（４ｍＬ）溶液に、ＨＡＴＵ（１．１２ｇ、２．９５ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１．０３ｍＬ、５．９０ｍｍｏｌ）、続けてメチルＮ－メチル－Ｎ－（メチル（（Ｓ）－ピロリジン－３－イル）カルバモイル）－Ｌ－バリネート（４００ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温まで温めて０．５時間撹拌した。混合物をＮＨ４Ｃｌ水溶液（５０ｍＬ）に注ぎ、ＤＣＭで抽出した（３×２０ｍＬ）。合わせた有機相をブラインで洗浄し（３０ｍＬ）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（５０％→１００％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製して、所望の生成物を得た（５８０ｍｇ、６７．５％収率）。
工程４：Ｎ－メチル－Ｎ－（メチル（（Ｓ）－１－（（Ｒ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボニル）ピロリジン－３－イル）カルバモイル）－Ｌ－バリンの合成
メチルＮ－メチル－Ｎ－（メチル（（Ｓ）－１－（（Ｒ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボニル）ピロリジン－３－イル）カルボニル）－Ｌ－バリネート（６５０ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（３．９ｍＬ）及びＭｅＯＨ（１．３ｍＬ）の溶液に、ＮａＯＨ（８９．２３ｍｇ、２．２３ｍｍｏｌ）の水溶液（１．３ｍＬ）を添加した。混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈した後、直接凍結乾燥させ、所望の生成物を得た（７００ｍｇ、粗）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ３４Ｈ４０Ｎ４Ｏ４に対する計算値：５６９．３０；実測値５６９．４。
中間体Ａ－８０。Ｎ－メチル－Ｎ－（（Ｓ）－３－メチル－４－（（Ｒ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボニル）ピペラジン－１－カルボニル）－Ｌ－バリンの合成
Figure 2023541236003453
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－４－（（（Ｓ）－１－メトキシ－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）（メチル）カルバモイル）－２－メチルピペラジン－１－カルボキシレートの合成
０℃で、メチルｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－２－メチルピペラジン－１－カルボキシレート（３．３１ｇ、１６．５２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３０ｍＬ）溶液に、メチルＮ－（クロロカルボニル）－Ｎ－メチル－Ｌ－バリネートのＤＣＭ溶液（０．５５Ｍ、３０ｍＬ）を添加した。混合物を室温で３０分間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（３０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭで抽出した（３×２０ｍＬ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（２×１５ｍＬ）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮して残渣を得た。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（２０％→５０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製して、所望の生成物を得た（５ｇ、８１．５％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１８Ｈ３３Ｎ３Ｏ５に対する計算値：３７２．２；実測値３７２．１。
工程２：メチルＮ－メチル－Ｎ－（（Ｓ）－３－メチルピペラジン－１－カルボニル）－Ｌ－バリネートの合成
ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－４－（（（Ｓ）－１－メトキシ－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）（メチル）カルバモイル）－２－メチルピペラジン－１－カルボキシレート（３ｇ、８．０８ｍｍｏｌ）に、４Ｍの、ＨＣｌのＭｅＯＨ（３０ｍＬ）溶液を添加した。混合物を室温で１時間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で、反応混合物をｐＨ８に調整した後、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈してＤＣＭで抽出した（３×３０ｍＬ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（５０ｍＬ）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮して、所望の生成物を得た（１．８ｇ、８２．１％収率）。
工程３：メチルＮ－メチル－Ｎ－（（Ｓ）－３－メチル－４－（（Ｒ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボニル）ピペラジン－１－カルボニル）－Ｌ－バリネートの合成
（２Ｒ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボン酸（９７１．１０ｍｇ、２．９５ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（１０ｍＬ）溶液に、ＨＡＴＵ（１．３５ｇ、３．５４ ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１．５４ｍＬ、８．８４ｍｍｏｌ）、及びメチルＮ－メチル－Ｎ－（（Ｓ）－３－メチルピペラジン－１－カルボニル）－Ｌ－バリネート（０．８ｇ、２．９５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１２時間撹拌した。次に、反応混合物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭで抽出した（３×１５ｍＬ）。合わせた有機層をブライン２０ｍＬで洗浄し（２×１０ｍＬ）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮して残渣を得た。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（３０％→５０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製して、所望の生成物を得た（０．３５ｇ、２０．４％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ３５Ｈ４２Ｎ４Ｏ４に対する計算値：５８３．３；実測値５８３．２。
工程４：Ｎ－メチル－Ｎ－（（Ｓ）－３－メチル－４－（（Ｒ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボニル）ピペラジン－１－カルボニル）－Ｌ－バリンの合成
０℃で、メチルＮ－メチル－Ｎ－（（Ｓ）－３－メチル－４－（（Ｒ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボニル）ピペラジン－１－カルボニル）－Ｌ－バリネート（２００ｍｇ、３４３．２１μｍｏｌ）のＨ２Ｏ（１ｍＬ）、ＴＨＦ（１ｍＬ）、及びＭｅＯＨ（１ｍＬ）の溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（１４．４０ｍｇ、３４３．２１μｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で８時間撹拌した後、直接凍結乾燥し、所望の生成物を得た（３９０ｍｇ、９８．７％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｎａ］Ｃ３４Ｈ４０Ｎ４Ｏ４に対する計算値：５９１．３；実測値５９１．２。
中間体Ａ－８１。Ｎ－メチル－Ｎ－（（Ｓ）－３－メチル－４－（（Ｓ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボニル）ピペラジン－１－カルボニル）－Ｌ－バリンの合成
Figure 2023541236003454
工程１：メチルＮ－メチル－Ｎ－（（Ｓ）－３－メチル－４－（（Ｓ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボニル）ピペラジン－１－カルボニル）－Ｌ－バリネートの合成
０℃で、メチルＮ－メチル－Ｎ－（（Ｓ）－３－メチルピペラジン－１－カルボニル）－Ｌ－バリネート（５００ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（５ｍＬ）溶液に、（Ｓ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボン酸（１．３０ｇ、２．７６ｍｍｏｌ、７０％純度）、ＨＡＴＵ（１．０５ｇ、２．７６ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（９６２．８５μＬ、５．５３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で３０分間撹拌した。次に、反応混合物をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭで抽出した（３×５ｍＬ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（２×５ｍＬ）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮して残渣を得た。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（２０％→３３％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製して、所望の生成物を得た（０．５ｇ、４６．６％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｎａ］Ｃ３５Ｈ４２Ｏ４Ｎ４に対する計算値：６０５．２；実測値６０５．２。
工程２：Ｎ－メチル－Ｎ－（（Ｓ）－３－メチル－４－（（Ｓ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボニル）ピペラジン－１－カルボニル）－Ｌ－バリンの合成
０℃で、メチルＮ－メチル－Ｎ－（（Ｓ）－３－メチル－４－（（Ｓ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボニル）ピペラジン－１－カルボニル）－Ｌ－バリネート（４００ｍｇ、６８６．４２μｍｏｌ）のＨ２Ｏ（２ｍＬ）、ＴＨＦ（２ｍＬ）、及びＭｅＯＨ（２ｍＬ）溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（２８．８０ｍｇ、６８６．４２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で８時間撹拌した。混合物を直接凍結乾燥した後、所望の生成物を得た（３９０ｍｇ、９８．７％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｎａ］Ｃ３４Ｈ４０Ｎ４Ｏ４に対する計算値：５９１．３；実測値５９１．２。
中間体Ａ－８２。Ｎ－メチル－Ｎ－（（Ｒ）－３－メチル－４－（（Ｒ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボニル）ピペラジン－１－カルボニル）－Ｌ－バリンの合成
Figure 2023541236003455
 工程１：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－４－（（（Ｓ）－１－メトキシ－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）（メチル）カルバモイル）－２－メチルピペラジン－１－カルボキシレートの合成
０℃で、メチルメチル－Ｌ－バリネートヒドロクロリド（３ｇ、１６．５１ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１７．２６ｍＬ、９９．０９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（６０ｍＬ）溶液に、ビス（トリクロロメチル）カーボネート（２．４５ｇ、８．２６ｍｍｏｌ）を一度に添加した。混合物を０℃で３０分間撹拌した後、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－２－メチルピペラジン－１－カルボキシレート（３．３１ｇ、１６．５１ｍｍｏｌ）を混合物に添加した。混合物を０℃で１時間撹拌した後、飽和ＮａＨＣＯ３で、溶液のｐＨを８に調整した。残渣をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）に注ぎ、５分間撹拌した。水相をＥｔＯＡｃで抽出し（２×２０ｍＬ）、合わせた有機相を飽和ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（１％→１０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製して、所望の生成物を得た（３．１ｇ、５０．５％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１８Ｈ３３Ｎ３Ｏ５に対する計算値：３７２．３；実測値３７２．２。
工程２：メチルＮ－メチル－Ｎ－（（Ｒ）－３－メチルピペラジン－１－カルボニル）－Ｌ－バリネートの合成
０℃で、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－４－（（（Ｓ）－１－メトキシ－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）（メチル）カルバモイル）－２－メチルピペラジン－１－カルボキシレート（２．５ｇ、６．７３ｍｍｏｌ）の混合物に、４ＭのＭｅＯＨ（２５ｍＬ）のＨＣｌ溶液を添加した。混合物を室温で１時間撹拌した。次に、混合物を減圧下にて濃縮し、所望の生成物を得た（２ｇ、９６．５％収率）。
工程３：メチルＮ－メチル－Ｎ－（（Ｒ）－３－メチル－４－（（Ｒ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボニル）ピペラジン－１－カルボニル）－Ｌ－バリネートの合成
（Ｒ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボン酸（１．０３ｇ、３．１２ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（１．１１ｇ、２．９２ｍｍｏｌ）の、ＭｅＣＮ（１ｍＬ）との混合物に、ＤＩＰＥＡ（１．３６ｍＬ、７．８０ｍｍｏｌ）、続いて、メチルＮ－メチル－Ｎ－（（Ｒ）－３－メチルピペラジン－１－カルボニル）－Ｌ－バリネート（６００ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１時間撹拌した。次に、混合物を減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（１％→５０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製して、所望の生成物を得た（４５０ｍｇ、３９．６２％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ３５Ｈ４２Ｎ４Ｏ４に対する計算値：５８３．３；実測値５８３．２。
工程４：Ｎ－メチル－Ｎ－（（Ｒ）－３－メチル－４－（（Ｒ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボニル）ピペラジン－１－カルボニル）－Ｌ－バリンの合成
メチルＮ－メチル－Ｎ－（（Ｒ）－３－メチル－４－（（Ｒ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボニル）ピペラジン－１－カルボニル）－Ｌ－バリネート（４５０ｍｇ、７７２．２３μｍｏｌ）の、Ｈ２Ｏ（１ｍＬ）、ＭｅＯＨ（１ｍＬ）、及びＴＨＦ（３ｍＬ）との混合物に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（４８．６０ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１０時間撹拌した後、凍結乾燥し、所望の生成物を得た（４１０ｍｇ、９２．４％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｎａ］Ｃ３４Ｈ４０Ｎ４Ｏ４に対する計算値：５９１．３；実測値５９１．３。
中間体Ａ－８３。Ｎ－メチル－Ｎ－（（Ｒ）－３－メチル－４－（（Ｓ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボニル）ピペラジン－１－カルボニル）－Ｌ－バリンの合成
Figure 2023541236003456
工程１：メチルＮ－メチル－Ｎ－（（Ｒ）－３－メチル－４－（（Ｓ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボニル）ピペラジン－１－カルボニル）－Ｌ－バリネートの合成
（Ｓ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボン酸（１．０３ｇ、３．１２ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（１．１１ｇ、２．９２ｍｍｏｌ）の、ＭｅＣＮ（１ｍＬ）との混合物に、ＤＩＰＥＡ（１．３６ｍＬ、７．８０ｍｍｏｌ）、続いて、メチルＮ－メチル－Ｎ－（（Ｒ）－３－メチルピペラジン－１－カルボニル）－Ｌ－バリネート（６００ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１時間撹拌した後、減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０％→５０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製して、所望の生成物を得た（４３０ｍｇ、３７．８％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ３５Ｈ４２Ｎ４Ｏ４に対する計算値：５８３．３；実測値５８３．２。
工程２：Ｎ－メチル－Ｎ－（（Ｒ）－３－メチル－４－（（Ｓ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボニル）ピペラジン－１－カルボニル）－Ｌ－バリンの合成
メチルＮ－メチル－Ｎ－（（Ｒ）－３－メチル－４－（（Ｓ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボニル）ピペラジン－１－カルボニル）－Ｌ－バリネート（４３０ｍｇ、７３７．９１μｍｏｌ）の、Ｈ２Ｏ（１ｍＬ）、ＭｅＯＨ（１ｍＬ）、及びＴＨＦ（３ｍＬ）との混合物に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（４６．４４ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１０時間撹拌した後、凍結乾燥し、所望の生成物を得た（３７０ｍｇ、８７．３％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｎａ］Ｃ３４Ｈ４０Ｎ４Ｏ４に対する計算値：５９１．３；実測値５９１．３。
中間体Ａ－８４。Ｎ－（（Ｒ）－４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－２－メチルピペラジン－１－カルボニル）－Ｎ－メチル－Ｌ－バリンの合成
Figure 2023541236003457
工程１：メチルＮ－（クロロカルボニル）－Ｎ－メチル－Ｌ－バリネートの合成
０℃で、メチルメチル－Ｌ－バリネートヒドロクロリド（１．８ｇ、９．９１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）溶液に、ＤＩＰＥＡ（５．１８ｍＬ、２９．７３ｍｍｏｌ）、続いて、ビス（トリクロロメチル）カーボネート（１．４７ｇ、４．９５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、０℃で２０分間撹拌した。反応混合物を、さらに処理することなく、次工程で直接使用した。
工程２：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－４－（（（Ｓ）－１－メトキシ－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）（メチル）（カルバモイル）－３－メチルピペラジン－１－カルボキシレートの合成
０℃で、メチルＮ－（クロロカルボニル）－Ｎ－メチル－Ｌ－バリネート（１．０３ｇ、４．９６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液に、ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｒ）－３－メチルピペラジン－１－カルボキシレート（９９３．４１ｍｇ、４．９６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍＬ）溶液を添加した。次に、混合物を０℃で１５分間撹拌した。混合物をＮＨ４Ｃｌ水溶液（１０ｍＬ）に添加した後、溶液をＤＣＭで抽出した（３×１０ｍＬ）。合わせた有機相をブライン（２ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（０％→５０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製して、所望の生成物を得た（７５０ｍｇ、３６．２％収率）。
工程３：Ｎ－（（Ｒ）－４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－２－メチルピペラジン－１－カルボニル）－Ｎ－メチル－Ｌ－バリンの合成
０℃で、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－４－（（（Ｓ）－１－メトキシ－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）（メチル）（カルバモイル）－３－メチルピペラジン－１－カルボキシレート（７００ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（０．５ｍＬ）及びＨ２Ｏ（０．５ｍＬ）の溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（２３７．２３ｍｇ、５．６５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で３時間撹拌した。１ＮのＨＣｌで、反応混合物のｐＨを６～７に調整した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し（３×１０ｍＬ）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて減圧下にて濃縮し、所望の生成物を得た（６００ｍｇ、８５．５％）。
中間体Ａ－８５。（Ｓ）－３－メチル－２－（（Ｓ）－２－オキソ－３－（（Ｒ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボキサミド）ピロリジン－１－イル）酪酸の合成
Figure 2023541236003458
工程１：ベンジル（Ｓ）－３－メチル－２－（（Ｒ）－２－オキソ－３－（（Ｓ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボキサミド）ピロリジン－１－イル）ブタノエートの合成
０℃で、ベンジル（２Ｓ）－２－［（３Ｒ）－３－アミノ－２－オキソピロリジン－１－イル］－３－メチルブタノエート（４２０．０ｍｇ、１．４４６ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（９３４．７３ｍｇ、７．２３２ｍｍｏｌ）、及び（２Ｓ）－１－（トリフェニルメチル）アジリジン－２－カルボン酸（６１９．４０ｍｇ、１．８８０ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（５ｍＬ）との混合物に、ＨＡＴＵ（６５９．９９ｍｇ、１．７３６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で２時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏでクエンチした。得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出し（２×１０ｍＬ）、合わせた有機層をブラインで洗浄し（１０ｍＬ）てＮａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（３０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製し、所望の生成物を得た（４８０ｍｇ、５５．２％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ－Ｈ］－Ｃ３８Ｈ３８Ｎ３Ｏ４に対する計算値：６００．２９；実測値６００．３。
工程２：（Ｓ）－３－メチル－２－（（Ｓ）－２－オキソ－３－（（Ｒ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボキサミド）ピロリジン－１－イル）酪酸の合成
ベンジル（２Ｓ）－３－メチル－２－［（３Ｒ）－２－オキソ－３－［（２Ｓ）－１－（トリフェニルメチル）アジリジン－２－アミド］ピロリジン－１－イル］ブタノエート（４５０．０ｍｇ、０．７４８ｍｍｏｌ）及びＰｄ／Ｃ（２００ｍｇ）の、ＴＨＦ（５ｍＬ）の懸濁液を、室温で３時間、水素雰囲気下にて撹拌した。次に、混合物を濾過し、減圧下にて濃縮して所望の生成物を得た（４００ｍｇ、粗）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ－Ｈ］Ｃ３１Ｈ３２Ｎ３Ｏ４に対する計算値：５１０．２４；実測値５１０．２。
中間体Ａ－８６。（Ｓ）－２－（８－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－１－オキソ－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－２－イル）－３－メチル酪酸の合成
Figure 2023541236003459
工程１：１－（ｔｅｒｔ－ブチル）４－メチル４－アリルピペリジン－１，４－ジカルボキシレートの合成
－７８℃で、１－ｔｅｒｔ－ブチル４－メチルピペリジン－１，４－ジカルボキシレート（５．０ｇ、２０．５５１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液に、ＬｉＨＭＤＳ（２７ｍＬ、２６．７１４ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中に１Ｍ）、続いて臭化アリル（３．２３ｇ、２６．７１６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を一晩室温で撹拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で反応物をクエンチし、合わせた有機層をブラインで洗浄し（３×１００ｍＬ）てＮａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（５０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製して、所望の生成物を得た（４．５ｇ、７３．４％収率）。
工程２：１－（ｔｅｒｔ－ブチル）４－メチル４－（２－オキソエチル）ピペリジン－１，４－ジカルボキシレートの合成
０℃で、１－ｔｅｒｔ－ブチル－４－メチル４－（プロパ－２－エン－１－イル）ピペラジン－１，４－ジカルボキシレート（１．０ｇ、３．５２９ｍｍｏｌ）及びＫ２ＯｓＯ４・２Ｈ２Ｏ（１．３ｇ、３．５２ｍｍｍｏｌ）の、１，４－ジオキサン（５ｍＬ）及びＨ２Ｏ（５ｍＬ）の溶液に、ＮａＩＯ４（１．５１ｇ、７．０５８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温にて５時間にわたって撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し（３×５０ｍＬ）、合わせた有機層をＨ２Ｏで洗浄し（３×１００ｍＬ）てＮａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。粗生成物をさらに精製することなく、直接次の工程で使用し、所望の生成物を得た（８００ｍｇ、７５．％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ－Ｈ］Ｃ１４Ｈ２３ＮＯ５に対する計算値：２８４．１６；実測値２８４．０。
工程３：１－（ｔｅｒｔ－ブチル）４－メチル（Ｓ）－４－（２－（（１－（ベンジルオキシ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）アミノ）エチル）ピペリジン－１，４－ジカルボキシレートの合成
０℃で、１－ｔｅｒｔ－ブチル－４－メチル４－（２－オキソエチル）ピペリジン－１，４－ジカルボキシレート（４．０ｇ、１４．０１８ｍｍｏｌ）及びベンジル（２Ｓ）－２－アミノ－３－メチルブタノエート（３．４９ｇ、１６．８２２ｍｍｏｌ）の、ＭｅＯＨ（４０ｍＬ）溶液に、ＺｎＣｌ２（２．１０ｇ、１５．４２０ｍｍｏｌ）及びＮａＢＨ３ＣＮ（１．７６ｇ、２８．０３７ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で２時間撹拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液で反応物をクエンチし、合わせた有機層をブラインで洗浄し（３×１００ｍＬ）てＮａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（５０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製して、所望の生成物を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２６Ｈ４０Ｎ２Ｏ６に対する計算値：４７７．２９；実測値４７７．３。
工程４：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－２－（１－（ベンジルオキシ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）－１－オキソ－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシレートの合成
１２０℃で、１－ｔｅｒｔ－ブチル－４－メチル４－（プロパ－２－エン－１－イル）ピペラジン－１，４－ジカルボキシレート（２．２０ｇ、４．６１６ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（５．９７ｇ、４６．１５９ｍｍｏｌ）のトルエン溶液に、ＤＭＡＰ（０．５６ｇ、４．６１６ｍｍｏｌ）を小分けにして添加した。得られた混合物を一晩１２０℃で撹拌した。反応物を室温まで冷却し、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチした。合わせた有機層をブラインで洗浄し（３×１００ｍＬ）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（５０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製し、所望の生成物を得た（１．５ｇ、５０．２％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２５Ｈ３６Ｎ２Ｏ５に対する計算値：４４５．２６；実測値４４５．３。
工程５：（Ｓ）－２－（８－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－１－オキソ－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－２－イル）－３－メチル酪酸の合成
室温で、ｔｅｒｔ－ブチル２－［（２Ｓ）－１－（ベンジルオキシ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル］－１－オキソ－２，８－ジアザスピロ［４．５］デカン－８－カルボキシレート（２．４０ｇ、５．３９８ｍｍｏｌ）のトルエン（２５ｍＬ）溶液に、Ｐｄ／Ｃ（２．４０ｇ、２２．５５２ｍｍｏｌ）を添加した。Ｈ２雰囲気下で、得られた懸濁液を一晩室温で撹拌した。混合物を減圧下にて濃縮して濾過し、濾塊をＥｔＯＡｃで洗浄し（３×５０ｍＬ）、濾液を減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（５０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製して、所望の生成物を得た（２．２ｇ、７２．５％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ－Ｈ］Ｃ１８Ｈ３０Ｎ２Ｏ５に対する計算値：３５３．２２；実測値３５３．２。
中間体Ａ－８７。Ｎ－メチル－Ｎ－（３－オキソ－４－（（Ｓ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボニル）ピペラジン－１－カルボニル）－Ｌ－バリンの合成
Figure 2023541236003460
工程１：ベンジルＮ－メチル－Ｎ－（３－オキソ－４－（（Ｓ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボニル）ピペラジン－１－カルボニル）－Ｌ－バリネートの合成
０℃で、（２Ｓ）－１－（トリフェニルメチル）アジリジン－２－カルボン酸（２．１３ｇ、６．４６６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に、Ｅｔ３Ｎ（０．８７ｇ、８．５９８ｍｍｏｌ）及びイソブチルクロロカルボネート（１．４４ｇ、１０．５４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で１時間撹拌した後、ベンジル（２Ｓ）－３－メチル－２－［メチル（３－オキソピペラジン－１－カルボニル）アミノ］ブタノエート（１．５０ｇ、４．３１８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を一晩７０℃で撹拌した。次に、反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（５０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製し、所望の生成物を得た（９００ｍｇ、３１．６％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ－Ｈ］Ｃ４０Ｈ４２Ｎ４Ｏ５に対する計算値：６５７．３２；実測値６５７．１。
工程２：Ｎ－メチル－Ｎ－（３－オキソ－４－（（Ｓ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボニル）ピペラジン－１－カルボニル）－Ｌ－バリンの合成
ベンジルＮ－メチル－Ｎ－（３－オキソ－４－（（Ｓ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボニル）ピペラジン－１－カルボニル）－Ｌ－バリネート（５００ｍｇ）及びＰｄ／Ｃ（５０ｍｇ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液を、２時間室温で、水素雰囲気下にて撹拌した。得られた混合物を濾過し、濾塊をＭｅＯＨで洗浄し（３×３０ｍＬ）て濾液を減圧下にて濃縮し、所望の生成物を得た（４６０ｍｇ、粗）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ－Ｈ］Ｃ３３Ｈ３６Ｎ４Ｏ５に対する計算値：５６７．２７；実測値５６７．１。
中間体Ａ－８８。リチウム（Ｒ）－１－（３－メトキシプロピル）アジリジン－２－カルボキシレートの合成
Figure 2023541236003461
工程１：ベンジル（Ｒ）－１－（３－メトキシプロピル）アジリジン－２－カルボキシレートの合成
６０℃で、ベンジル（Ｒ）－アジリジン－２－カルボキシレート（３５０．０ｍｇ、１．９７５ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（５４５．９５ｍｇ、３．９５０ｍｍｏｌ）の、ＤＭＳＯ（４ｍＬ）との混合物に、１－ヨード－３－メトキシプロパン（７９０．１３ｍｇ、３．９５０ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を２時間撹拌した後、室温まで冷却し、ブライン（５０ｍＬ）で希釈してＥｔＯＡｃで抽出した（３×２０ｍＬ）。合わせた有機層を、減圧下で濃縮した。粗生成物を逆相クロマトグラフィー（３０％→３８％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）により精製して、所望の生成物を得た（１７０ｍｇ、３１．１％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１４Ｈ１９ＮＯ３に対する計算値：２５０．１４；実測値２５０．２。
工程２：リチウム（Ｒ）－１－（３－メトキシプロピル）アジリジン－２－カルボキシレートの合成
０℃で１時間、ベンジル（Ｒ）－１－（３－メトキシプロピル）アジリジン－２－カルボキシレート（１７０ｍｇ、０．６８２ｍｍｏｌ）及びＬｉＯＨ（５７．２３ｍｇ、１．３６４ｍｍｏｌ）の、ＭｅＯＨ（２ｍＬ）との混合物を撹拌した。混合物を減圧下にて濃縮し、所望の生成物を得た（２００ｍｇ、粗）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ７Ｈ１３ＮＯ３に対する計算値：１６０．０９；実測値１６０．３。
中間体Ａ－８９。リチウム（Ｓ）－１－（３－メトキシプロピル）アジリジン－２－カルボキシレートの合成
Figure 2023541236003462
工程１：ベンジル（Ｓ）－１－（３－メトキシプロピル）アジリジン－２－カルボキシレートの合成
６０℃で、ベンジル（Ｓ）－アジリジン－２－カルボキシレート（２５０ｍｇ、１．４１１ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（３８９．９６ｍｇ、２．８２２ｍｍｏｌ）の、ＤＭＳＯ（４ｍＬ）との混合物に、１－ヨード－３－メトキシプロパン（５６４．３８ｍｇ、２．８２２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を２時間撹拌した後、室温まで冷却し、ブライン（５０ｍＬ）で希釈してＥｔＯＡｃで抽出した（３×２０ｍＬ）。合わせた有機層を、減圧下で濃縮した。粗生成物を逆相クロマトグラフィー（２５％→４０％Ｈ２Ｏ／ＭｅＣＮ）により精製して、所望の生成物を得た（２３４ｍｇ、６３．２％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１４Ｈ１９ＮＯ３に対する計算値：２５０．１４；実測値２５０．２。
工程２：リチウム（Ｓ）－１－（３－メトキシプロピル）アジリジン－２－カルボキシレートの合成
０℃で、ベンジル（Ｓ）－１－（３－メトキシプロピル）アジリジン－２－カルボキシレート（２３０ｍｇ、０．９２３ｍｍｏｌ）及びＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（７７．４３ｍｇ、１．８４５ｍｍｏｌ）の、ＭｅＯＨとの混合物を、１時間撹拌した。得られた混合物を減圧下にて濃縮し、所望の生成物を得た（３２０ｍｇ、粗）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ７Ｈ１３ＮＯ３に対する計算値：１６０．０９；実測値１６０．１。
中間体Ａ－９０。ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－２－（（Ｓ）－１－（ベンジルオキシ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）－１－オキソ－２，７－ジアザスピロ［４．５］デカン－７－カルボキシレート、及びｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－２－（（Ｓ）－１－（ベンジルオキシ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）－１－オキソ－２，７－ジアザスピロ［４．５］デカン－７－カルボキシレートの合成
Figure 2023541236003463
工程１：１－（ｔｅｒｔ－ブチル）３－メチル３－アリルピペリジン－１，３－ジカルボキシレートの合成
－７８℃で、１－ｔｅｒｔ－ブチル３－メチルピペリジン－１，３－ジカルボキシレート（１０．０ｇ、４１．１０１ｍｍｏｌ）及びＬｉＨＭＤＳ（８２ｍＬ、８２．２０２ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中に１Ｍ）の、ＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液に、臭化アリル（９．９４ｇ、８２．２０２ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温まで温め、一晩撹拌した。次に、溶液を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）で希釈した。有機層をブラインで洗浄し（３×１５０ｍＬ）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して所望の生成物を得た（９．９ｇ、８５％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１５Ｈ２５ＮＯ４に対する計算値：２８４．１８；実測値２８４．０。
工程２：１－（ｔｅｒｔ－ブチル）３－メチル３－（２－オキソエチル）ピペリジン－１，３－ジカルボキシレートの合成
０℃で、１－（ｔｅｒｔ－ブチル）３－メチル３－アリルピペリジン－１，３－ジカルボキシレート１－（ｔｅｒｔ－ブチル）３－メチル３－アリルピペリジン－１，３－ジカルボキシレート（９．１ｇ、３２．１１４ｍｍｏｌ）及び２，６－ルチジン（６．８８ｇ、６４．２２７ｍｍｏｌ）の、ジオキサン（１８０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１８０ｍＬ）の溶液に、Ｋ２ＯｓＯ４・２Ｈ２Ｏ（５９１．６１ｍｇ、１．６０６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を１５分間室温で撹拌した後、０℃まで冷却し、ＮａＩＯ４（２７．４７ｇ、１２８．４５５ｍｍｏｌ）を小分けにして添加した。得られた混合物を３時間室温で撹拌した。次に、０℃で、反応物を飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液でクエンチした。得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出し（２×５００ｍＬ）、合わせた有機層を１ＭのＨＣｌ（２×２００ｍＬ）、ブライン（２×２００ｍＬ）で洗浄してＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下にて濃縮して所望の生成物を得た（７．５ｇ、８１．９％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１４Ｈ２３ＮＯ５に対する計算値：２８６．１６；実測値２８６．１。
工程３：１－（ｔｅｒｔ－ブチル）３－メチル３－（２－（（（Ｒ）－１－（ベンジルオキシ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）アミノ）エチル）ピペリジン－１，３－ジカルボキシレートの合成
０℃で、１－（ｔｅｒｔ－ブチル）３－メチル３－（２－オキソエチル）ピペリジン－１，３－ジカルボキシレート（９．０ｇ、３１．５４１ｍｍｏｌ）及びベンジル（２Ｓ）－２－アミノ－３－メチルブタノエート（７．１９ｇ、３４．６９５ｍｍｏｌ）の、ＭｅＯＨ（９０ｍＬ）溶液に、ＺｎＣｌ２（４．７３ｇ、３４．６９５ｍｍｏｌ）及びＮａＢＨ３ＣＮ（３．９６ｇ、６３．０８３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を一晩室温で撹拌した。所望の生成物はＬＣＭＳにより検出可能であり、これを減圧下にて濃縮してＥｔＯＡｃ（１２００ｍＬ）で抽出した。有機層をブラインで洗浄し（３×１５０ｍＬ）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。逆相クロマトグラフィーによる精製によって、所望の生成物（９．９ｇ、６５．９％収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２６Ｈ４０Ｎ２Ｏ６に対する計算値：４７７．２９；実測値４７７．２。
工程４：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－２－（（Ｓ）－１－（ベンジルオキシ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）－１－オキソ－２，７－ジアザスピロ［４．５］デカン－７－カルボキシレート、及びｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－２－（（Ｓ）－１－（ベンジルオキシ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）－１－オキソ－２，７－ジアザスピロ［４．５］デカン－７－カルボキシレートの合成
１－（ｔｅｒｔ－ブチル）３－メチル３－（２－（（（Ｒ）－１－（ベンジルオキシ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）アミノ）エチル）ピペリジン－１，３－ジカルボキシレート（９．９ｇ、２０．７７２ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（２６．８４ｇ、２０７．７１５ｍｍｏｌ）のトルエン（１００ｍＬ）溶液に、ＤＭＡＰ（５．０７ｇ、４１．５４３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を８０℃にて５０時間撹拌した。得られた混合物を減圧下にて濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃ（１０００ｍＬ）に入れた。有機層をブラインで洗浄し（３×１５０ｍＬ）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。粗生成物をキラルＨＰＬＣ（５０％ＥｔＯＨ／Ｈｅｘ）により精製し、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－２－（（Ｓ）－１－（ベンジルオキシ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）－１－オキソ－２，７－ジアザスピロ［４．５］デカン－７－カルボキシレート（１．７５ｇ）及びｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－２－（（Ｓ）－１－（ベンジルオキシ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）－１－オキソ－２，７－ジアザスピロ［４．５］デカン－７－カルボキシレート（１．９８ｇ）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２５Ｈ３６Ｎ２Ｏ５に対する計算値：４４５．２６；実測値４４５．２。
中間体Ａ－９１及びＡ－９２。（Ｓ）－２－（（Ｓ）－７－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－４－オキソ－１－オキサ－３，７－ジアザスピロ［４．４］ノナン－３－イル）－３－メチル酪酸、及び（Ｓ）－２－（（Ｒ）－７－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－４－オキソ－１－オキサ－３，７－ジアザスピロ［４．４］ノナン－３－イル）－３－メチル酪酸の合成
Figure 2023541236003464
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル３－ヒドロキシ－３－（（（Ｓ）－１－メトキシ－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）カルバモイル）ピロリジン－１－カルボキシレートの合成
０℃で、１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－３－ヒドロキシピロリジン－３－カルボン酸（８００ｍｇ、３．４６ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（３．０１ｍＬ、１７．３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に、メチルＬ－バリネート（６８１ｍｇ、５．１９ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（１．７１ｇ、４．４９７ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温まで温めて２時間撹拌した後、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×２０ｍＬ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（２×２０ｍＬ）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。逆相クロマトグラフィー（３０→５５％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ、０．１％ＮＨ４ＨＣＯ３）による精製によって、所望の生成物を得た（１ｇ、７６％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｎａ］Ｃ１６Ｈ２８Ｎ２Ｏ６に対する計算値：３６７．１８；実測値３６６．９。
工程２：（Ｓ）－２－（（Ｓ）－７－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－４－オキソ－１－オキサ－３，７－ジアザスピロ［４．４］ノナン－３－イル）－３－メチル酪酸、及び（Ｓ）－２－（（Ｒ）－７－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－４－オキソ－１－オキサ－３，７－ジアザスピロ［４．４］ノナン－３－イル）－３－メチル酪酸の合成
０℃で、ｔｅｒｔ－ブチル３－ヒドロキシ－３－（（（Ｓ）－１－メトキシ－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）カルバモイル）ピロリジン－１－カルボキシレート（１．０ｇ、２．９０ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（１．８９ｇ、５．８１ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（１５ｍＬ）溶液に、パラホルムアルデヒド（４３６ｍｇ、１４．５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を８０℃まで加熱して一晩撹拌した。逆相クロマトグラフィー（１０→４０％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ、０．１％ＮＨ４ＨＣＯ３）による精製によって、所望の生成物の混合物を得た。ジアステレオマーを分取ＳＦＣ（３０％ＥｔＯＨ／ヘキサン、０．３％ＴＦＡ）により分離し、（Ｓ）－２－（（Ｓ）－７－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－４－オキソ－１－オキサ－３，７－ジアザスピロ［４．４］ノナン－３－イル）－３－メチル酪酸（２５０ｍｇ、２４％収率）及び（Ｓ）－２－（（Ｒ）－７－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－４－オキソ－１－オキサ－３，７－ジアザスピロ［４．４］ノナン－３－イル）－３－メチル酪酸（２００ｍｇ、１９％収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｎａ］Ｃ１６Ｈ２６Ｎ２Ｏ６に対する計算値：３６５．１７；実測値３６５．０。
中間体Ａ－９３。（Ｓ）－１－（（３－メチルオキセタン－３－イル）メチル）アジリジン－２－カルボン酸の合成
Figure 2023541236003465
工程１：ベンジル（Ｓ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボキシレートの合成
（Ｓ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボン酸（３．０ｇ、９．１１ｍｍｏｌ）及び臭化ベンジル（２．１６ｍＬ、１８．２２ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（３０ｍＬ）との混合物に、Ｋ２ＣＯ３（２．２５ｇ、１８．２２ｍｍｏｌ）及びＫＩ（７６ｍｇ、４５５μｍｏｌ）に添加した。反応混合物を５０℃まで加熱し、３０分間撹拌した後、室温まで冷却して、Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）で希釈した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し（３×４０ｍＬ）、合わせた有機層をブラインで洗浄し（５×７０ｍＬ）てＮａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮し、所望の生成物（４．７ｇ、粗）を得た。
工程２：ベンジル（Ｓ）－アジリジン－２－カルボキシレートの合成
０℃で、ベンジル（Ｓ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボキシレート（３．４ｇ、８．１０ｍｍｏｌ）の、ＭｅＯＨ（１７．５ｍＬ）及びＣＨＣｌ３（１７．５ｍＬ）との混合物に、ＴＦＡ（９．０ｍＬ、１２２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を３０分間撹拌した後、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）に注ぎ、ＤＣＭ（４×３５ｍＬ）に抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（６→１００％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）による精製によって、所望の生成物を得た（４４５ｍｇ、３１％収率）。
工程３：ベンジル（Ｓ）－１－（（３－メチルオキセタン－３－イル）メチル）アジリジン－２－カルボキシレートの合成
ベンジル（Ｓ）－アジリジン－２－カルボキシレート（４４０ｍｇ、２．４８ｍｍｏｌ）及び３－（ヨードメチル）－３－メチルオキセタン（２．１１ｇ、９．９３ｍｍｏｌ）の、ＤＭＡ（５ｍＬ）との混合物に、Ｋ２ＣＯ３（１．７２ｇ、１２．４２ｍｍｏｌ）及び１８－クラウン－６（３２．８ｍｇ、１２４μｍｏｌ）を添加した。反応混合物を８０℃まで加熱し、１２時間撹拌した後、Ｈ２Ｏ（２５ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（２５ｍＬ）で希釈した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し（３×２０ｍＬ）、合わせた有機層をブラインで洗浄し（５×４５ｍＬ）てＮａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。分取ＴＬＣ（５０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）による精製によって、所望の生成物（３６７ｍｇ、５７％収率）が得られた。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１５Ｈ１９ＮＯ３に対する計算値：２６２．１４；実測値２６２．０。
工程４：（Ｓ）－１－（（３－メチルオキセタン－３－イル）メチル）アジリジン－２－カルボン酸の合成
０℃で、ベンジル（Ｓ）－１－（（３－メチルオキセタン－３－イル）メチル）アジリジン－２－カルボキシレート（１００ｍｇ、３８３μｍｏｌ）の、ＭｅＣＮ（５００μＬ）及びＨ２Ｏ（５００μＬ）との混合物に、ＮａＯＨ（２３ｍｇ、５７４μｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃で１時間撹拌した後、減圧下にて濃縮して所望の生成物を得た（１００ｍｇ、粗）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ８Ｈ１３ＮＯ３に対する計算値：１７２．１０；実測値１７２．０。
中間体Ａ－９４。（２Ｒ，３Ｒ）－１－（ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）－３－エチルアジリジン－２－カルボン酸の合成
Figure 2023541236003466
工程１：（Ｒ，Ｅ）－２－メチル－Ｎ－プロピリデンプロパン－２－スルフィンアミドの合成
プロピオンアルデヒド（６．２７ｍＬ、８６．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２００ｍＬ）溶液に、（Ｒ）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（１０．４ｇ、８６．１ｍｍｏｌ）及びチタンエトキシド（５１ｍＬ、１７０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を７０℃まで３時間撹拌した後、室温まで冷却し、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）でクエンチして濾過し、ＥｔＯＡｃに抽出した（３×３０ｍＬ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（３０ｍＬ）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（９％→１７％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）による精製によって、所望の生成物を得た（４．０ｇ、２９％収率）。
工程２：エチル（２Ｒ，３Ｒ）－１－（ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）－３－エチルアジリジン－２－カルボキシレートの合成
－７８℃で、エチル２－ブロモアセテート（２．７４ｍＬ、２４．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４０ｍＬ）溶液に、ＬｉＨＭＤＳ（２４．８０ｍＬ、ＴＨＦ中に１Ｍ）を添加した。３０分後、（Ｒ，Ｅ）－２－メチル－Ｎ－プロピリデンプロパン－２－スルフィンアミド（２．０ｇ、１２．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）を、反応混合物に添加した。混合物を１時間撹拌した後、室温まで温め、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）でクエンチしてＥｔＯＡｃに抽出した（３×５０ｍＬ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（２×５０ｍＬ）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（１７→２５％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）による精製によって、生成物を得た（１．３４％、４４％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１１Ｈ２１ＮＯ３Ｓに対する計算値：２４８．１３；実測値２４８．１。
工程３：（２Ｒ，３Ｒ）－１－（ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）－３－エチルアジリジン－２－カルボン酸の合成
エチル（２Ｒ，３Ｒ）－１－（ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）－３－エチルアジリジン－２－カルボキシレート（６００ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）の、ＭｅＯＨ（３ｍＬ）及びＨ２Ｏ（３ｍＬ）の溶液に、ＬｉＯＨ（７０ｍｇ、２．９ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を１６時間撹拌した後、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭで洗浄した（３×１０ｍＬ）。水層を凍結乾燥することにより、生成物を得た（６００ｍｇ、粗）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ９Ｈ１７ＮＯ３Ｓに対する計算値：２２０．１０；実測値２２０．３。
中間体Ａ－９５。（２Ｓ，３Ｓ）－１－（ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）－３－エチルアジリジン－２－カルボン酸の合成
Figure 2023541236003467
 工程１：（Ｓ，Ｅ）－２－メチル－Ｎ－プロピリデンプロパン－２－スルフィンアミドの合成
プロピオンアルデヒド（６．２７ｍＬ、８６．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液に、（Ｓ）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（１０．４ｇ、８６．１ｍｍｏｌ）及びチタンエトキシド（５１ｍＬ、１７０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を７０℃まで３時間撹拌した後、室温まで冷却し、Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ）でクエンチして濾過し、ＤＣＭに抽出した（３×１００ｍＬ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（１０ｍＬ）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（２５％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）による精製によって、生成物を得た（４．６、３３％収率）。
工程２：エチル（２Ｓ，３Ｓ）－１－（ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）－３－エチルアジリジン－２－カルボキシレートの合成
－７８℃で、エチル２－ブロモアセテート（２．７４ｍＬ、２４．８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４０ｍＬ）溶液に、ＬｉＨＭＤＳ（２４．８０ｍＬ、ＴＨＦ中に１Ｍ）を添加した。３０分後、（Ｓ，Ｅ）－２－メチル－Ｎ－プロピリデンプロパン－２－スルフィンアミド（２．０ｇ、１２．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）を、反応混合物に添加した。混合物を１時間撹拌した後、室温まで温め、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）でクエンチしてＥｔＯＡｃに抽出した（３×２０ｍＬ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（２×２５ｍＬ）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。逆相クロマトグラフィー（３１→５１％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ、１０ｍＭのＮＨ４ＣＯ３）による精製によって、生成物を得た（６００ｍｇ、２０％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１１Ｈ２１ＮＯ３Ｓに対する計算値：２４８．１３；実測値２４８．１。
工程３：（２Ｓ，３Ｓ）－１－（ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）－３－エチルアジリジン－２－カルボン酸の合成
エチル（２Ｓ，３Ｓ）－１－（ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）－３－エチルアジリジン－２－カルボキシレート（６００ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）の、ＭｅＯＨ（３００μＬ）及びＨ２Ｏ（３００μＬ）の溶液に、ＬｉＯＨ（８７ｍｇ、３．６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を１２時間撹拌した後、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭで洗浄した（３×１０ｍＬ）。水層を凍結乾燥することにより、生成物を得た（６００ｍｇ、粗）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ９Ｈ１７ＮＯ３Ｓに対する計算値：２２０．１０；実測値２２０．２。
中間体Ａ－９６。（２Ｒ，３Ｒ）－３－イソプロピル－１－トリチルアジリジン－２－カルボン酸の合成
Figure 2023541236003468
工程１：（Ｅ）－４－メチルペンタ－２－エン酸
２つのバッチの、マロン酸（２５．０ｍＬ、２４０ｍｍｏｌ）、イソブチルアルデヒド、（３４．７ｍＬ、３８０ｍｍｏｌ）、及び（３８０μＬ、４．３２ｍｍｏｌ）のピリジン（７５ｍＬ）溶液を、２４時間撹拌した後、１１５℃まで加熱し、１２時間撹拌した。合わせた反応混合物をＨ２ＳＯ４（１Ｍ、８００ｍＬ）に注ぎ、ＥｔＯＡｃに抽出した（３×３００ｍＬ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（３００ｍＬ）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。残渣をＮａＯＨ（１Ｍ、５００ｍＬ）に溶解させてＥｔＯＡｃで洗浄し（２×２００ｍＬ）、ＨＣｌ（４Ｍ）でｐＨ４～２まで酸性化して、ＥｔＯＡｃに抽出した（３×３００ｍＬ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（３００ｍＬ）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮することで、生成物を得た（５４ｇ、９８％収率）。
工程２：ベンジル（Ｅ）－４－メチルペンタ－２－エノエートの合成
２つのバッチの（Ｅ）－４－メチルペンタ－２－エン酸（６．２５ｍＬ、５２．６ｍｍｏｌ）のアセトン（９０ｍＬ）溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１３．８ｇ、１００ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を３０分間撹拌した。次に、臭化ベンジル（６．３１ｍＬ、５３．１ｍｍｏｌ）のアセトン（１０ｍＬ）溶液を添加し、混合物を７５℃まで５時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、減圧下にて濃縮した。残渣をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）及びＨ２Ｏ（２００ｍＬ）に溶解した後、ＥｔＯＡｃに抽出した（２×２００ｍＬ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（３００ｍＬ）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（０→１０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）による精製によって、生成物を得た（９．０ｇ、４２％収率）。
工程３：ベンジル（２Ｒ，３Ｓ）－２，３－ジヒドロキシ－４－メチルペンタノエートの合成
ＡＤ－ミックス－α（６１．７ｇ）及びメタンスルホンアミド（４．１９ｇ、４４．１ｍｍｏｌ）の、ｔｅｒｔ－ＢｕＯＨ（２２５ｍＬ）及びＨ２Ｏ（２２５ｍＬ）の溶液に、ベンジル（Ｅ）－４－メチルペンタ－２－エノエート（９ｇ、４４．１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１２時間撹拌した後、Ｎａ２ＳＯ３（６７．５ｇ）を添加して３０分間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）及びＨ２Ｏ（３００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃに抽出し（３×３００ｍＬ）てブラインで洗浄し（３００ｍＬ）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（０→２５％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）による精製によって、生成物を得た（８．３ｇ、７９％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｎａ］Ｃ１３Ｈ１８Ｏ４に対する計算値：２６１．１１；実測値２６１．０。
工程４： ベンジル（４Ｒ，５Ｓ）－５－イソプロピル－１，３，２－ジオキサチオラン－４－カルボキシレート２－オキシドの合成
０℃で、ベンジル（２Ｒ，３Ｓ）－２，３－ジヒドロキシ－４－メチルペンタノエート（１０ｇ、４２．０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１００ｍＬ）溶液に、Ｅｔ３Ｎ（１７．５ｍＬ、１２６ｍｍｏｌ）及びＳＯＣｌ２（４．２６ｍＬ、５８．８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を３０分撹拌した後、ＤＣＭ（３０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１００ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭで抽出し（３×５０ｍＬ）てブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮して生成物を得た（１１．０ｇ、９２％収率）。
工程５：ベンジル（４Ｒ，５Ｓ）－５－イソプロピル－１，３，２－ジオキサチオラン－４－カルボキシレート２，２－ジオキシドの合成
ベンジル（４Ｒ，５Ｓ）－５－イソプロピル－１，３，２－ジオキサチオラン－４－カルボキシレート２－オキシド（１１ｇ、３８．７ｍｍｏｌ）の、Ｈ２Ｏ（２５０ｍＬ）、ＭｅＣＮ（１２５ｍＬ）、及びＣＣｌ４（１２５ｍＬ）の溶液に、ＮａＩＯ４（３．２２ｍＬ、５８．０ｍｍｏｌ）及びＲｕＣｌ３・Ｈ２Ｏ（８７２ｍｇ、３．８７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１時間撹拌した後、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）及びＨ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈し、濾過して濾液をＥｔＯＡｃに抽出した（３×２００ｍＬ）。合わせた有機層をブライン（２００ｍＬ）及び飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（３００ｍＬ）で続けて洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（０→１７％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）による精製によって、生成物を得た（１１ｇ、９５％収率）。
工程６：ベンジル（２Ｓ，３Ｓ）－２－ブロモ－３－ヒドロキシ－４－メチルペンタノエートの合成
ベンジル（４Ｒ，５Ｓ）－５－イソプロピル－１，３，２－ジオキサチオラン－４－カルボキシレート２，２－ジオキシド（１１ｇ、３６．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５２０ｍＬ）溶液に、ＬｉＢｒ（３．４９ｍＬ、１３９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で５時間撹拌した後、減圧下にて濃縮した。残渣をＴＨＦ（１３０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（６５ｍＬ）に希釈し、０℃まで冷却した後、Ｈ２ＳＯ４溶液（２０％水溶液、１．３Ｌ）を添加して、混合物を室温まで温めて２４時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（１．０Ｌ）で希釈し、ＥｔＯＡｃに抽出し（２×３００ｍＬ）てＮａ２ＣＯ３（飽和水溶液、３００ｍＬ）及びブライン（３００ｍＬ）で続けて洗浄し、その後減圧下にて濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（０→１７％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）による精製によって、生成物を得た（１０ｇ、８１％収率）。
工程７：ベンジル（２Ｒ，３Ｓ）－２－アジド－３－ヒドロキシ－４－メチルペンタノエートの合成
ベンジル（２Ｓ，３Ｓ）－２－ブロモ－３－ヒドロキシ－４－メチルペンタノエート（１０ｇ、３３．２ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１００ｍＬ）溶液に、ＮａＮ３（４．３２ｇ、６６．４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１２時間撹拌した後、ＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）及びＨ２Ｏ（２００ｍＬ）で希釈した。水相をＥｔＯＡｃに抽出し（２×２００ｍＬ）、ブライン（２００ｍＬ）で洗浄してＮａ２ＳＯ４で乾燥させ濾過し、減圧下にて濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（０→１７％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）による精製によって、生成物を得た（７．５ｇ、７９％収率）。
工程８：ベンジル（２Ｒ，３Ｒ）－３－イソプロピルアジリジン－２－カルボキシレートの合成
ベンジル（２Ｒ，３Ｓ）－２－アジド－３－ヒドロキシ－４－メチルペンタノエート（７．５ｇ、２８．５ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（１５０ｍＬ）溶液に、ＰＰｈ３（７．７０ｇ、２９．３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した後、７０℃まで加熱して４時間撹拌した。反応混合物を減圧下にて濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（０→１７％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製して生成物を得た（４．５ｇ、６６％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ１３Ｈ１７ＮＯ２に対する計算値：２２０．１３；実測値２２０．０。
工程９：ベンジル（２Ｒ，３Ｒ）－３－イソプロピル－１－トリチルアジリジン－２－カルボキシレートの合成
０℃で、ベンジル（２Ｒ，３Ｒ）－３－イソプロピルアジリジン－２－カルボキシレート（２ｇ、９．１２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３０ｍＬ）溶液に、Ｅｔ３Ｎ（３．８１ｍＬ、２７．４ｍｍｏｌ）及び塩化トリチル（３．０５ｇ、１０．９ｍｍｏｌ）、続いてＤＭＡＰ（１１１ｍｇ、９１２μｍｏｌ）を添加した。反応混合物を０℃で１時間撹拌した後、ＤＣＭ（５０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈し、その後ＤＣＭに抽出した（２×３０ｍＬ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（５０ｍＬ）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（０→２５％ＤＣＭ／石油エーテル）による精製によって、生成物を得た（３．１、７２％収率）。
工程１０：（２Ｒ，３Ｒ）－３－イソプロピル－１－トリチルアジリジン－２－カルボン酸の合成
２つの、ベンジル（２Ｒ，３Ｒ）－３－イソプロピル－１－トリチルアジリジン－２－カルボキシレート（２００ｍｇ、４３０μｍｏｌ）及びＰｄ／Ｃ（１００ｍｇ）の、ＴＨＦ（４ｍＬ）溶液を、１時間室温で、Ｈ２雰囲気下で撹拌した。反応混合物を合わせて濾過し、減圧下にて濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（０→５０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）による精製によって、生成物を得た（１６０ｍｇ、５１％収率）。
中間体Ａ－９７。（２Ｓ，３Ｓ）－１－ベンジル－３－イソプロピルアジリジン－２－カルボン酸の合成
Figure 2023541236003469
工程１：ベンジル（２Ｓ，３Ｒ）－２，３－ジヒドロキシ－４－メチルペンタノエートの合成
ＡＤ－ミックス－β（６１．７ｇ）及びメタンスルホンアミド（４．１９ｇ、４４．１ｍｍｏｌ）の、ｔｅｒｔ－ＢｕＯＨ（２２５ｍＬ）及びＨ２Ｏ（２２５ｍＬ）の溶液に、ベンジル（Ｅ）－４－メチルペンタ－２－エノエート（９ｇ、４４．１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１２時間撹拌した後、Ｎａ２ＳＯ３（６７．５ｇ）を添加して３０分間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）及びＨ２Ｏ（３００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃに抽出し（３×３００ｍＬ）てブラインで洗浄し（３００ｍＬ）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（０→２５％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）による精製によって、生成物を得た（８．８ｇ、８４％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｎａ］Ｃ１３Ｈ１８Ｏ４に対する計算値：２６１．１１；実測値２６１．０。
工程２：ベンジル（４Ｓ，５Ｒ）－５－イソプロピル－１，３，２－ジオキサチオラン－４－カルボキシレート２－オキシドの合成
０℃で、ベンジル（２Ｓ，３Ｒ）－２，３－ジヒドロキシ－４－メチルペンタノエート（１１．６ｇ、４８．７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１１６ｍＬ）溶液に、Ｅｔ３Ｎ（２０．３ｍＬ、１４６ｍｍｏｌ）及びＳＯＣｌ２（４．９４ｍＬ、６８．２ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を３０分撹拌した後、ＤＣＭ（１００ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１００ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭで抽出し（３×１００ｍＬ）てブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮して生成物を得た（１３．０ｇ、９４％収率）。
工程３：ベンジル（４Ｓ，５Ｒ）－５－イソプロピル－１，３，２－ジオキサチオラン－４－カルボキシレート２，２－ジオキシドの合成
ベンジル（４Ｓ，５Ｒ）－５－イソプロピル－１，３，２－ジオキサチオラン－４－カルボキシレート２－オキシド（１３ｇ、４５．７ｍｍｏｌ）の、Ｈ２Ｏ（２９０ｍＬ）、ＭｅＣＮ（１４５ｍＬ）、及びＣＣｌ４（１４５ｍＬ）の溶液に、ＮａＩＯ４（３．８０ｍＬ、６８．６ｍｍｏｌ）及びＲｕＣｌ３・Ｈ２Ｏ（１．０３ｇ、４．５７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１時間撹拌した後、ＤＣＭ（５００ｍＬ）及びＨ２Ｏ（３００ｍＬ）で希釈し、濾過して濾液をＤＣＭに抽出した（３×２００ｍＬ）。合わせた有機層をブライン（５００ｍＬ）及び飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液（３００ｍＬ）で続けて洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（０→１７％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）による精製によって、生成物を得た（１１．５ｇ、８０％収率）。
工程４：ベンジル（２Ｒ，３Ｒ）－２－ブロモ－３－ヒドロキシ－４－メチルペンタノエートの合成
ベンジル（４Ｓ，５Ｒ）－５－イソプロピル－１，３，２－ジオキサチオラン－４－カルボキシレート２，２－ジオキシド（１１．５ｇ、３８．３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５２０ｍＬ）溶液に、ＬｉＢｒ（３．６５ｍＬ、１４６ｍｍｏｌ）。反応混合物を室温で５時間撹拌した後、減圧下にて濃縮した。残渣をＴＨＦ（１３０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（６５ｍＬ）に希釈し、０℃まで冷却した後、Ｈ２ＳＯ４溶液（２０％水溶液、１．３Ｌ）を添加して、混合物を室温まで温めて２４時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃ（１．０Ｌ）で希釈し、Ｎａ２ＣＯ３（飽和水溶液、３００ｍＬ）で洗浄した後、減圧下にて濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（０→１７％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）による精製によって、生成物を得た（１０ｇ、８３％収率）。
工程５：ベンジル（２Ｓ，３Ｒ）－２－アジド－３－ヒドロキシ－４－メチルペンタノエートの合成
ベンジル（２Ｒ，３Ｒ）－２－ブロモ－３－ヒドロキシ－４－メチルペンタノエート（１０ｇ、３３．２ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１００ｍＬ）溶液に、ＮａＮ３（４．３３ｇ、６６．６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１２時間撹拌した後、ＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）及びＨ２Ｏ（２００ｍＬ）で希釈した。混合物をＥｔＯＡｃに抽出し（２×２００ｍＬ）てＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下にて濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（０→１７％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）による精製によって、生成物を得た（７．５ｇ、７６％収率）。
工程６：ベンジル（２Ｓ，３Ｓ）－３－イソプロピルアジリジン－２－カルボキシレートの合成
ベンジル（２Ｓ，３Ｒ）－２－アジド－３－ヒドロキシ－４－メチルペンタノエート（７．５ｇ、２８．５ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（１５０ｍＬ）溶液に、ＰＰｈ３（７．７０ｇ、２９．３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌した後、７０℃まで加熱して３時間撹拌した。反応混合物を減圧下にて濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（０→１７％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製して生成物を得た（４．５ｇ、６４％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１３Ｈ１７ＮＯ２に対する計算値：２２０．１３；実測値２２０．１。
工程７：ベンジル（２Ｓ，３Ｓ）－１－ベンジル－３－イソプロピルアジリジン－２－カルボキシレートの合成
ベンジル（２Ｓ，３Ｓ）－３－イソプロピルアジリジン－２－カルボキシレート（１ｇ、４．５６ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（１０ｍＬ）溶液に、Ｋ２ＣＯ３（３．１５ｇ、２２．８ｍｍｏｌ）及び臭化ベンジル（８１２μＬ、６．８４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で６時間撹拌した後、ＥｔＯＡｃ（３０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃに抽出し（２×３０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄してＮａ２ＳＯ４で乾燥させ濾過し、減圧下にて濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（０→１７％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）による精製によって、生成物を得た（１．３ｇ、８９％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２０Ｈ２３ＮＯ２に対する計算値：３１０．１８；実測値３１０．１。
工程８：（２Ｓ，３Ｓ）－１－ベンジル－３－イソプロピルアジリジン－２－カルボン酸の合成
０℃で、ベンジル（２Ｓ，３Ｓ）－１－ベンジル－３－イソプロピルアジリジン－２－カルボキシレート（６００ｍｇ、１．９４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６ｍＬ）、ＭｅＣＮ（３ｍＬ）、及びＨ２Ｏ（６ｍＬ）の溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（１６３ｍｇ、３．８８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で１時間撹拌し、ＨＣｌ（０．５Ｍ）でｐＨ＝７～８に調整した。凍結乾燥により生成物を得た（７５０ｍｇ、粗）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ１３Ｈ１７ＮＯ２に対する計算値：２２０．１３；実測値２２０．１。
中間体Ａ－９８、Ａ－９９、Ａ－１００、及びＡ－１０１。エチル（２Ｒ，３Ｒ）－１－ベンズヒドリル－３－（オキセタン－３－イル）アジリジン－２－カルボキシレート、エチル（２Ｓ，３Ｓ）－１－ベンズヒドリル－３－（オキセタン－３－イル）アジリジン－２－カルボキシレート、エチル（２Ｒ，３Ｓ）－１－ベンズヒドリル－３－（オキセタン－３－イル）アジリジン－２－カルボキシレート、及びエチル（２Ｓ，３Ｒ）－１－ベンズヒドリル－３－（オキセタン－３－イル）アジリジン－２－カルボキシレートの合成
Figure 2023541236003470
工程１：Ｎ－ベンズヒドリル－１－（オキセタン－３－イル）メタンイミンの合成
０℃で、オキセタン－３－カルバルデヒド（５．０ｇ、５８ｍｍｏｌ）及びＭｇＳＯ４（６．９９ｇ、５８．１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１２０ｍＬ）溶液に、ジフェニルメタンアミン（１２．１ｍＬ、６９．７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１２時間室温で撹拌した後濾過し、減圧下にて濃縮して所望の化合物（１４ｇ、９５．９％収率）を得、これをさらに精製することなく使用した。
工程２：エチルｃｉｓ－１－ベンズヒドリル－３－（オキセタン－３－イル）アジリジン－２－カルボキシレート、及びエチルｔｒａｎｓ－１－ベンズヒドリル－３－（オキセタン－３－イル）アジリジン－２－カルボキシレートの合成
Ｎ－ベンズヒドリル－１－（オキセタン－３－イル）メタンイミン（１０ｇ、３９．７９ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（１５０ｍＬ）溶液に、ＴｆＯＨ（８７８ｍＬ、９．９５ｍｍｏｌ）を添加し、５分後にジアゾ酢酸エチル（５．０ｍＬ、４７．８ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１２時間室温で撹拌した後、０℃まで冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３（３００ｍＬ）を添加することでクエンチした。水層をＥｔＯＡｃで抽出し（３×２００ｍＬ）、合わせた有機層をブラインで洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。逆相クロマトグラフィー（５０→６５％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ、１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３）による精製によって、ラセミのエチルｃｉｓ－１－ベンズヒドリル－３－（オキセタン－３－イル）アジリジン－２－カルボキシレート（１．１ｇ、８．２％収率）、及びラセミのエチルｔｒａｎｓ－１－ベンズヒドリル－３－（オキセタン－３－イル）アジリジン－２－カルボキシレート（７８０ｍｇ、５．８％収率）を得た。
工程３：ラセミのエチルｃｉｓ－１－ベンズヒドリル－３－（オキセタン－３－イル）アジリジン－２－カルボキシレート：エチル（２Ｒ，３Ｒ）－１－ベンズヒドリル－３－（オキセタン－３－イル）アジリジン－２－カルボキシレート、及びエチル（２Ｓ，３Ｓ）－１－ベンズヒドリル－３－（オキセタン－３－イル）アジリジン－２－カルボキシレートの分離
ラセミのエチルｃｉｓ－１－ベンズヒドリル－３－（オキセタン－３－イル）アジリジン－２－カルボキシレート（８００ｍｇ、２．３７ｍｍｏｌ）を、キラル分取ＳＦＣ（２５％ＭｅＯＨ／ＣＯ２）により分離し、エチル（２Ｒ，３Ｒ）－１－ベンズヒドリル－３－（オキセタン－３－イル）アジリジン－２－カルボキシレート（３２０ｍｇ、４０％収率）及びエチル（２Ｓ，３Ｓ）－１－ベンズヒドリル－３－（オキセタン－３－イル）アジリジン－２－カルボキシレート（３２０ｍｇ、４０％収率）を得た。
工程４：ラセミのエチルｔｒａｎｓ－１－ベンズヒドリル－３－（オキセタン－３－イル）アジリジン－２－カルボキシレート：エチル（２Ｒ，３Ｓ）－１－ベンズヒドリル－３－（オキセタン－３－イル）アジリジン－２－カルボキシレート、及びエチル（２Ｓ，３Ｒ）－１－ベンズヒドリル－３－（オキセタン－３－イル）アジリジン－２－カルボキシレートの分離
ラセミのエチルｔｒａｎｓ－１－ベンズヒドリル－３－（オキセタン－３－イル）アジリジン－２－カルボキシレート（７００ｍｇ、２．０７ｍｍｏｌ）を、キラル分取ＳＦＣ（２５％ＥｔＯＨ、０．１％ＮＨ４ＯＨ／ＣＯ２）により分離して、エチル（２Ｒ，３Ｓ）－１－ベンズヒドリル－３－（オキセタン－３－イル）アジリジン－２－カルボキシレート（３００ｍｇ、４２％収率）及びエチル（２Ｓ，３Ｒ）－１－ベンズヒドリル－３－（オキセタン－３－イル）アジリジン－２－カルボキシレート（３２０ｍｇ、４３％収率）を得た。
中間体Ａ－１０２及びＡ－１０３。（２Ｒ，３Ｒ）－１－ベンズヒドリル－３－（オキセタン－３－イル）アジリジン－２－カルボン酸、及び（２Ｓ，３Ｓ）－１－ベンズヒドリル－３－（オキセタン－３－イル）アジリジン－２－カルボン酸の合成
Figure 2023541236003471
工程１：（２Ｒ，３Ｒ）－１－ベンズヒドリル－３－（オキセタン－３－イル）アジリジン－２－カルボン酸の合成
エチル（２Ｒ，３Ｒ）－１－ベンズヒドリル－３－（オキセタン－３－イル）アジリジン－２－カルボキシレート（１５６ｍｇ、４６３ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（３ｍＬ）溶液に、２ＭのＮａＯＨ（３４７ｍＬ、６９６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温で３時間撹拌した後、減圧下で濃縮した。濃縮物を１ＭのＨＣｌでｐＨ５まで酸性化し、ＤＣＭで抽出し（３×５ｍＬ）て合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ濾過し、減圧下にて濃縮して所望の化合物（１１０ｍｇ、７２．６％収率）を得た。
工程２：（２Ｓ，３Ｓ）－１－ベンズヒドリル－３－（オキセタン－３－イル）アジリジン－２－カルボン酸の合成
エチル（２Ｓ，３Ｓ）－１－ベンズヒドリル－３－（オキセタン－３－イル）アジリジン－２－カルボキシレート（１５０ｍｇ、４４４ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（５ｍＬ）溶液に、２ＭのＮａＯＨ（３３３ｍＬ、６６６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を３時間室温で撹拌した後、１ＭのＨＣｌでｐＨ５まで酸性化した。水層をＤＣＭで抽出し（３×１０ｍＬ）、合わせた有機層をブラインで洗浄してＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して減圧下にて濃縮し、所望の化合物（１２０ｍｇ、８６．１％収率）を得た。
中間体Ａ－１０４及びＡ－１０５。ナトリウム（２Ｒ，３Ｓ）－１－ベンズヒドリル－３－（オキセタン－３－イル）アジリジン－２－カルボキシレート、及びナトリウム（２Ｓ，３Ｒ）－１－ベンズヒドリル－３－（オキセタン－３－イル）アジリジン－２－カルボキシレートの合成
Figure 2023541236003472
工程１：ナトリウム（２Ｒ，３Ｓ）－１－ベンズヒドリル－３－（オキセタン－３－イル）アジリジン－２－カルボキシレートの合成
エチル（２Ｒ，３Ｓ）－１－ベンズヒドリル－３－（オキセタン－３－イル）アジリジン－２－カルボキシレート（１５０ｍｇ、４４４ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（３ｍＬ）溶液に、２ＭのＮａＯＨ（３３３．４２ｍＬ、６６６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を
３時間室温で撹拌した後、ｐＨを、１ＭのＨＣｌでｐＨ８まで調整した。得られた溶液を凍結乾燥して所望の化合物（１６５ｍｇ、粗）を得、これをさらに精製することなく使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ］Ｃ１９Ｈ１８ＮＯ３に対する計算値：３０８．１３；実測値３０８．０。
工程２：ナトリウム（２Ｓ，３Ｒ）－１－ベンズヒドリル－３－（オキセタン－３－イル）アジリジン－２－カルボキシレートの合成
エチル（２Ｓ，３Ｒ）－１－ベンズヒドリル－３－（オキセタン－３－イル）アジリジン－２－カルボキシレートの（１７０ｍｇ、５０３ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（３ｍＬ）溶液に、２ＭのＮａＯＨ（３７８ｍＬ、７５４ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を３時間室温で撹拌した後、ｐＨを、１ＭのＨＣｌでｐＨ８まで調整した。得られた溶液を凍結乾燥して所望の化合物（２３０ｍｇ、粗）を得、これをさらに精製することなく使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ］Ｃ１９Ｈ１８ＮＯ３に対する計算値：３０８．１３；実測値３０８．０。
中間体Ａ－１０６。（Ｒ）－１－（（ベンジルオキシ）カルボニル）－２－メチルアジリジン－２－カルボン酸の合成
Figure 2023541236003473
工程１：ベンジル（２Ｓ，４Ｓ）－４－メチル－５－オキソ－２－フェニルオキサゾリジン－３－カルボキシレートの合成
０℃で、（（ベンジルオキシ）カルボニル）－Ｌ－アラニン（２５ｇ、１１１．９９ｍｍｏｌ）及び（ジメチルオキシメチル）ベンゼン（７１．３８ｍＬ、１１５．３５ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（１８０ｍＬ）との混合物に、ＳＯＣｌ２（８．９４ｇ、１２３．１９ｍｍｏｌ）を一度に添加した。混合物を１０分間撹拌した後、ＺｎＣｌ２（５．７７ｍＬ、１２３．２６ｍｍｏｌ）を溶液に添加し、その後、混合物０℃で４時間撹拌した。反応混合物を、冷水を滴加してクエンチし、飽和ＮａＨＣＯ３でｐＨ５まで調整した後、ＥｔＯＡｃで抽出した（２×１００ｍＬ）。有機相を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３０ｍＬ）及びブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１→１０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製して、生成物（１５ｇ、４３％収率）を得た。
工程２：ベンジル（２Ｓ，４Ｓ）－４－（ヨードメチル）－４－メチル－５－オキソ－２－フェニルオキサゾリジン－３－カルボキシレートの合成
ＨＭＰＡ（５．２２ｍＬ、２９．７４ｍｍｏｌ）及びＬＨＭＤＳ（１Ｍ、６．６２ｍＬ）を、Ｎ２雰囲気下、２０℃で、ＴＨＦ（４５ｍＬ）中で混合した。本溶液を－７８℃まで冷却し、ベンジル（２Ｓ，４Ｓ）－４－メチル－５－オキソ－２－フェニルオキサゾリジン－３－カルボキシレート（２．０ｇ、６．４２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１２ｍＬ）溶液に、撹拌しながら滴加した。さらに３０分撹拌した後、ＣＨ２Ｉ２（１．５５ｍＬ、１９．２７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６ｍＬ）溶液を滴加した。混合物を－７８℃で９０分間撹拌した。混合物を０℃まで温め、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（７０ｍＬ）でクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し（２×３０ｍＬ）、合わせた有機層を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２０ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（２×２０ｍＬ）、及びブライン（３０ｍＬ）で洗浄してＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下にて濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１→２０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製して生成物を得た（１．２ｇ、４１．４％収率）。
工程３：メチル（Ｓ）－２－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－３－ヨード－２－メチルプロパノエートの合成
ベンジル（２Ｓ，４Ｓ）－４－（ヨードメチル）－４－メチル－５－オキソ－２－フェニルオキサゾリジン－３－カルボキシレート（１．２ｇ、２．６６ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（２０ｍＬ）との混合物に、ＮａＯＭｅ（９５７．６９ｍｇ、５．３２ｍｍｏｌ、３０％純度）のＭｅＯＨ（９ｍＬ）溶液を、１０分にわたり－４０℃、Ｎ２下で滴加した。混合物を－４０℃で２時間撹拌した後、－２０℃まで温め、１時間撹拌した。Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）を添加することで反応物をクエンチし、得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（３×２０ｍＬ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（２０ｍＬ）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１→２０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製し、生成物を得た（８７０ｍｇ、２．２４ｍｍｏｌ、８４．４％収率）。
工程４：１－ベンジル２－メチル（Ｒ）－２－メチルアジリジン－１，２－ジカルボキシレートの合成
室温で、メチル（Ｓ）－２－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－３－ヨード－２－メチルプロパノエート（０．８７ｇ、２．３１ｍｍｏｌ）の、ＭｅＣＮ（１２５ｍＬ）との混合物に、Ａｇ２Ｏ（１．６０ｇ、６．９２ｍｍｏｌ）を一度に添加した。混合物を９０℃で３０分間撹拌した。混合物を濾過して減圧下にて濃縮し、生成物を得た（５００ｍｇ、２．０１ｍｍｏｌ、８６．９％収率）。
工程５：１－ベンジル２－メチル（Ｒ）－２－メチルアジリジン－１，２－ジカルボキシレートの合成
１－ベンジル２－メチル（Ｒ）－２－メチルアジリジン－１，２－ジカルボキシレート（２５０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の、ＭｅＣＮ（２．５ｍＬ）及びＨ２Ｏ（２．５ｍＬ）との混合物に、ＮａＯＨ（４０．１２ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を一度に、０℃、Ｎ２下で添加した。混合物を０℃で３０分間撹拌した。混合物を減圧下にて濃縮し、粗生成物を得た（２５６ｍｇ、粗）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１２Ｈ１２ＮＯ４に対する計算値：２３４．１；実測値２３４．１。
中間体Ａ－１０７。（Ｓ）－１－（（ベンジルオキシ）カルボニル）－２－メチルアジリジン－２－カルボン酸の合成
Figure 2023541236003474
工程１：ベンジル（２Ｒ，４Ｒ）－４－メチル－５－オキソ－２－フェニルオキサゾリジン－３－カルボキシレートの合成
５つのバッチを並行して完了した。（（ベンジルオキシ）カルボニル）－Ｄ－アラニン（５ｇ、２２．４０ｍｍｏｌ）及び（ジメチルオキシメチル）ベンゼン（３．７１ｍＬ、２４．６４ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（３５ｍＬ）との混合物に、ＳＯＣｌ２（１．７９ｍＬ、２４．６４ｍｍｏｌ）を一度に０℃で添加した。混合物を１０分間撹拌した後、ＺｎＣｌ２（１．１５ｍＬ、２４．６４ｍｍｏｌ）を溶液に添加した。次に、混合物を０℃で４時間撹拌した。所与のバッチを合わせ、減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１→１０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製して、生成物（２０ｇ、５７．４％収率）を得た。
工程２：ベンジル（２Ｒ，４Ｒ）－４－（ヨードメチル）－４－メチル－５－オキソ－２－フェニルオキサゾリジン－３－カルボキシレートの合成
４つのバッチを並行して完了した。ＴＨＦ（３００ｍＬ）、ＨＭＰＡ（１３．０６ｍＬ、７４．３４ｍｍｏｌ）、及びＬＨＭＤＳ（１Ｍ、１６．５４ｍＬ）を、Ｎ２雰囲気下、２０℃で撹拌しながら混合した。溶液を－７８℃まで冷却し、ベンジル（２Ｒ，４Ｒ）－４－メチル－５－オキソ－２－フェニルオキサゾリジン－３－カルボキシレート（５ｇ、１６．０６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（８４ｍＬ）溶液を滴加した。さらに３０分撹拌した後、ＣＨ２Ｉ２（３．８９ｍＬ、４８．１８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３３ｍＬ）溶液を滴加した。混合物を－７８℃で９０分間撹拌した。４つのバッチを合わせて０℃まで温めた。飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１００ｍＬ）を、合わせた溶液に添加し、得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（２×１００ｍＬ）。合わせたＥｔＯＡｃ層を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５０ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（２×２０ｍＬ）、及びブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１→１７％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製して、生成物を得た（１６ｇ、５５．２％収率）。
工程３：メチル（Ｒ）－２－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－３－ヨード－２－メチルプロパノエートの合成
ベンジル（２Ｒ，４Ｒ）－４－（ヨードメチル）－４－メチル－５－オキソ－２－フェニルオキサゾリジン－３－カルボキシレート（１６ｇ、３５．４６ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（９０ｍＬ）との混合物に、ＮａＯＭｅ（１２．７７ｇ、７０．９１ｍｍｏｌ、３０％純度）を１０分にわたり－４０℃、Ｎ２下で滴加した。混合物を－４０℃で２時間撹拌した後、－２０℃まで温め、１時間撹拌した。Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）を添加することで反応をクエンチし、得られた混合物をジエチルエーテルで抽出した（３×１００ｍＬ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（５０ｍＬ）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（１→１７％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製して、生成物を得た（１０ｇ、７４．８％収率）。
工程４：１－ベンジル２－メチル（Ｓ）－２－メチルアジリジン－１，２－ジカルボキシレートの合成
４つのバッチを並行して完了した。２０℃で、メチル（Ｒ）－２－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）アミノ）－３－ヨード－２－メチルプロパノエート（８ｇ、２１．２０ｍｍｏｌ）の、ＭｅＣＮ（８００ｍＬ）との混合物に、Ａｇ２Ｏ（１４．７６ｇ、６３．６４ｍｍｏｌ）を一度に添加した。混合物を９０℃で３０分間撹拌した。４つのバッチを合わせ、濾過し、減圧下にて濃縮して生成物を得た（５．１ｇ、９０．９％収率）。
工程５：（Ｓ）－１－（（ベンジルオキシ）カルボニル）－２－メチルアジリジン－２－カルボン酸の合成
０℃で、１－ベンジル２－メチル（Ｓ）－２－メチルアジリジン－１，２－ジカルボキシレート（１ｇ、４．０１ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（５ｍＬ）溶液に、ＮａＯＨ（２４０．６９ｍｇ、６．０２ｍｍｏｌ）の水溶液（５ｍＬ）を添加した後、混合物を０℃で３０分間撹拌した。混合物を直接凍結乾燥し、粗生成物を得た（１．０５ｇ、粗）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１２Ｈ１２ＮＯ４に対する計算値：２３４．０８；実測値２３４．２。
中間体Ａ－１０８及びＡ－１０９。ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－７－（（Ｓ）－２－（ベンジルオキシ）－１－シクロペンチル－２－オキソエチル）－６－オキソ－２，７－ジアザスピロ［４．４］ノナン－２－カルボキシレート、及びｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－７－（（Ｓ）－２－（ベンジルオキシ）－１－シクロペンチル－２－オキソエチル）－６－オキソ－２，７－ジアザスピロ［４．４］ノナン－２－カルボキシレートの合成
Figure 2023541236003475
工程１：１－（ｔｅｒｔ－ブチル）３－メチル３－アリルピロリジン－１，３－ジカルボキシレートの合成
－７８℃で、１－（ｔｅｒｔ－ブチル）３－メチルピロリジン－１，３－ジカルボキシレート（１０．０ｇ、４３．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液に、ＬｉＨＭＤＳ（６５．０ｍＬ、６５．４ｍｍｏｌ、ＴＨＦ中に１Ｍ）を添加した。１時間後、臭化アリル（５．６３ｍＬ、６５．４ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を室温まで、一晩撹拌した。ＮＨ４Ｃｌ（２００ｍＬ）を添加することで、反応物を０℃でクエンチした。水層をＥｔＯＡｃで抽出し（３×１００ｍＬ）、合わせた有機層をブラインで洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。順相クロマトグラフィー（５％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）による精製によって、所望の生成物を得た（１０．０ｇ、７６．６％収率）。
工程３：１－（ｔｅｒｔ－ブチル）３－メチル３－（２－オキソエチル）ピロリジン－１，３－ジカルボキシレートの合成
０℃で、１－（ｔｅｒｔ－ブチル）３－メチル３－アリルピロリジン－１，３－ジカルボキシレート（１０．０ｇ、３７．１ｍｍｏｌ）及び２，６－ジメチルピリジン（８．６５ｍＬ、８０．７ｍｍｏｌ）の、ジオキサン（５７１ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１４２ｍＬ）の溶液に、Ｋ２ＯｓＯ４・２Ｈ２Ｏ（０．２７ｇ、０．７３ｍｍｏｌ）を添加した。１５分後、ＮａＩＯ４（２３．８２ｇ、１１１．４ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を一晩室温で撹拌した後、Ｈ２Ｏ（２００ｍＬ）で希釈した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し（３×２００ｍＬ）、合わせた有機層を２ＭのＨＣｌで洗浄してＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下にて濃縮して所望の生成物を得（９．７ｇ、粗）、これをさらに精製することなく使用した。
工程４：１－（ｔｅｒｔ－ブチル）３－メチル３－（２－（（（Ｓ）－２－（ベンジルオキシ）－１－シクロペンチル－２－オキソエチル）アミノ）エチル）ピロリジン－１，３－ジカルボキシレートの合成
０℃で、１－（ｔｅｒｔ－ブチル）３－メチル３－（２－オキソエチル）ピロリジン－１，３－ジカルボキシレート（９．６０ｇ、３５．４ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１００ｍＬ）溶液に、ベンジル（Ｓ）－２－アミノ－２－シクロペンチルアセテート（１２．３８ｇ、５３．０７５ｍｍｏｌ）及び塩化亜鉛（７．２３ｇ、５３．１ｍｍｏｌ）を添加した。３０分後、ＮａＢＨ３ＣＮ（４．４５ｇ、７０．８ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を２時間室温で撹拌し、減圧下にて濃縮して残渣をＨ２Ｏ（１５０ｍＬ）で希釈した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し（３×５０ｍＬ）、合わせた有機層をブラインで洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過した後、減圧下にて濃縮した。順相クロマトグラフィー（２０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）による精製によって、所望の生成物を得た（１１．１ｇ、６４．２％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２７Ｈ４０Ｎ２Ｏ６に対する計算値：４８９．３０；実測値４８９．３。
工程５：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－７－（（Ｓ）－２－（ベンジルオキシ）－１－シクロペンチル－２－オキソエチル）－６－オキソ－２，７－ジアザスピロ［４．４］ノナン－２－カルボキシレート、及びｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－７－（（Ｓ）－２－（ベンジルオキシ）－１－シクロペンチル－２－オキソエチル）－６－オキソ－２，７－ジアザスピロ［４．４］ノナン－２－カルボキシレートの合成
１－（ｔｅｒｔ－ブチル）３－メチル３－（２－（（（Ｓ）－２－（ベンジルオキシ）－１－シクロペンチル－２－オキソエチル）アミノ）エチル）ピロリジン－１，３－ジカルボキシレート（１１．１ｇ、２２．７ｍｍｏｌ）の、トルエン（１２０ｍＬ）の撹拌溶液の溶液に、ＤＩＰＥＡ（３９．６ｍＬ、２２７ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（２．７８ｇ、２２．７ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を２日間８０℃で撹拌した後、減圧下にて濃縮した。逆相クロマトグラフィー（２０→７０％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ、０．１％ＨＣＯ２Ｈ）による精製によって、所望の生成物の混合物を得た。分取ＳＦＣ（３０％ＥｔＯＨ／ＣＯ２）によりジアステレオマーを分離し、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－７－（（Ｓ）－２－（ベンジルオキシ）－１－シクロペンチル－２－オキソエチル）－６－オキソ－２，７－ジアザスピロ［４．４］ノナン－２－カルボキシレート（３．７３ｇ、４４．４％収率）（ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２６Ｈ３６Ｎ２Ｏ５に対する計算値：４５７．２７；実測値４５７．３）、及び、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－７－（（Ｓ）－２－（ベンジルオキシ）－１－シクロペンチル－２－オキソエチル）－６－オキソ－２，７－ジアザスピロ［４．４］ノナン－２－カルボキシレート（３．８７ｇ、４６．１％収率）（ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２６Ｈ３６Ｎ２Ｏ５に対する計算値：４５７．２７；実測値４５７．３）を得た。
中間体Ｂ－１。Ｎ－（３－（３－（４－メトキシフェニル）チオウレイド）プロパノイル）－Ｎ－メチル－Ｌ－バリンの合成
Figure 2023541236003476
工程１：メチルＮ－（３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロパノイル）－Ｎ－メチル－Ｌ－バリネートの合成
３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロパン酸（１．０４ｇ、５．５０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（６ｍＬ）溶液に、ＤＩＰＥＡ（２．３８ｍＬ、１３．７ｍｍｏｌ）、続いてＨＡＴＵ（２．７１ｇ、７．１５ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を５分間撹拌し、メチルメチル－Ｌ－バリネートヒドロクロリド（１ｇ、５．５０ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で３時間撹拌した後、Ｈ２Ｏでクエンチした。水層をＥｔＯＡｃで抽出し（３×１０ｍＬ）、合わせた有機層をブラインで洗浄してＮａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮して、所望の粗生成物を得た。
工程２：メチルＮ－（３－アミノプロパノイル）－Ｎ－メチル－Ｌ－バリネートトリフルオロ酢酸の合成
メチルＮ－（３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロパノイル）－Ｎ－メチル－Ｌ－バリネート（１．７４ｇ、５．５０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（２．０９ｍＬ、２７．４ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で一晩撹拌した後、減圧下にて濃縮し、所望の粗生成物の溶液を、ＴＦＡ中の３３．５％溶液として得た。
工程３：メチルＮ－（３－（３－（４－メトキシフェニル）チオウレイド）プロパノイル）－Ｎ－メチル－Ｌ－バリネートの合成
メチルＮ－（３－アミノプロパノイル）－Ｎ－メチル－Ｌ－バリネートトリフルオロ酢酸（８００ｍｇ、０．８１１ｍｍｏｌ）の、ＴＦＡの３３．５重量％溶液に、ＤＣＭ（５ｍＬ）、続けてＥｔ３Ｎ（５９３μＬ、４．２６ｍｍｏｌ）及び４－メトキシフェニルイソチオシアネート（１１７．０μＬ、８５２μｍｏｌ）を添加した。反応物を室温で３時間撹拌した。次に、反応混合物をＨ２Ｏ（２×５ｍＬ）、ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５ｍＬ）、及びブライン（５ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、減圧下にて濃縮し、粗生成物（２９０．２ｍｇ、８９．２％収率）を油として得、これを精製することなく採取した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１８Ｈ２７Ｎ３Ｏ４Ｓに対する計算値：３８２．１８；実測値３８２．２。
工程４：Ｎ－（３－（３－（４－メトキシフェニル）チオウレイド）プロパノイル）－Ｎ－メチル－Ｌ－バリンの合成
メチルＮ－（３－（３－（４－メトキシフェニル）チオウレイド）プロパノイル）－Ｎ－メチル－Ｌ－バリネート（２９０．２ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（４１．４ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）の水溶液（３００μＬ）を添加した。反応混合物を一晩撹拌した後、ＨＣｌ（ジオキサン中に４Ｍ、
１２０μＬ、０．４８ｍｍｏｌ）で酸性化した。次に、溶液を濃縮し、残渣をＥｔＯＡｃに溶解させ、有機層をＨ２Ｏ（３×５ｍＬ）及びブライン（５ｍＬ）で洗浄した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させて減圧下にて濃縮し、粗生成物（２１５．１ｍｇ、７７．０％収率）を得、これをさらに精製することなく次に使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１７Ｈ２５Ｎ３Ｏ４Ｓに対する計算値：３６８．１６；実測値３６８．２。
中間体Ｂ－１を合成するために用いた方法またはその変形を用いて、下表の化合物を調製した。
Figure 2023541236003477
Figure 2023541236003478
Figure 2023541236003479
Figure 2023541236003480
Figure 2023541236003481
Figure 2023541236003482
実施例１。（３Ｓ）－１－（（Ｒ）－アジリジン－２－カルボニル）－Ｎ－（（２Ｓ）－１－（（（６３Ｓ，４Ｓ）－１１－エチル－２５－ヒドロキシ－１２－（４－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）－Ｎ－メチルピロリジン－３－カルボキサミドの合成
Figure 2023541236003483
工程１：（３Ｓ）－Ｎ－（（２Ｓ）－１－（（（６３Ｓ，４Ｓ）－１１－エチル－２５－ヒドロキシ－１２－（４－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）－Ｎ－メチル－１－（（Ｒ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボニル）ピロリジン－３－カルボキサミドの合成
０℃で、（６３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－１１－エチル－２５－ヒドロキシ－１２－（４－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－５，７－ジオン（５２０．０ｍｇ、０．８３１ｍｍｏｌ）及びＮ－メチル－Ｎ－（（Ｓ）－１－（（Ｒ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボニル）ピロリジン－３－カルボニル）－Ｌ－バリン（０．６７２７ｇ、１．２５ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に、ＣＯＭＵ（０．５３３８ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）、続いてＤＩＰＥＡ（１．１６ｍＬ、６．６５ｍｍｏｌ）を添加した。２時間後、反応混合物をＥｔＯＡｃで抽出し（３×１００ｍＬ）、合わせた有機層をブラインで洗浄し（３×３０ｍＬ）てＮａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。粗残渣を逆相クロマトグラフィー（１０→５０％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）により精製し、所望の生成物（５００ｍｇ、５２．４％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ６９Ｈ７８Ｎ８Ｏ８に対する計算値：１１４７．６０；実測値１１４７．８。
工程２：（３Ｓ）－１－（（Ｒ）－アジリジン－２－カルボニル）－Ｎ－（（２Ｓ）－１－（（（６３Ｓ，４Ｓ）－１１－エチル－２５－ヒドロキシ－１２－（４－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）－Ｎ－メチルピロリジン－３－カルボキサミドの合成
０℃で、（３Ｓ）－Ｎ－（（２Ｓ）－１－（（（６３Ｓ，４Ｓ）－１１－エチル－２５－ヒドロキシ－１２－（４－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）－Ｎ－メチル－１－（（Ｒ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボニル）ピロリジン－３－カルボキサミドのＤＣＭ（１４５．０ｍｇ、０，１２６ｍｍｏｌ）溶液に、Ｅｔ３ＳｉＨ（５８．８ｍｇ、０．５０５ｍｍｏｌ）、続いてＴＦＡ（５７．６ｍｇ、０．５０５ｍｍｏｌ）を添加した。１時間後、ＤＩＰＥＡを、ｐＨ８になるまで反応混合物に添加した。得られた混合物を減圧下で濃縮し、残渣を逆相クロマトグラフィー（１０→５０％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）により精製し、所望の生成物（７０ｍｇ、６１．２％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ５０Ｈ６４Ｎ８Ｏ８に対する計算値：９０５．４９；実測値９０５．７。
実施例７。（２Ｒ）－Ｎ－（２－（（（２Ｓ）－１－（（（６３Ｓ，４Ｓ）－１１－エチル－２５－ヒドロキシ－１２－（４－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）（メチル）アミノ）－２－オキソエチル）－Ｎ－メチルアジリジン－２－カルボキサミドの合成
Figure 2023541236003484
工程１：（２Ｒ）－Ｎ－（２－（（（２Ｓ）－１－（（（６３Ｓ，４Ｓ）－１１－エチル－２５－ヒドロキシ－１２－（４－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）（メチル）アミノ）－２－オキソエチル）－Ｎ－メチル－１－トリチルアジリジン－２－カルボキサミドの合成
０℃で、（２Ｓ）－Ｎ－（（６３Ｓ，４Ｓ）－１１－エチル－２５－ヒドロキシ－１２－（４－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）－３－メチル－２－（Ｎ－メチル－２－（メチルアミノ）アセトアミド）ブタンアミド（２８５．７ｍｇ、０．３５３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３．０ｍＬ）溶液に、（Ｒ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボン酸（２３２．４ｍｇ、０．７０５ｍｍｏｌ）、続けて、ＤＩＰＥＡ（０．６１ｍＬ、４．７ｍｍｏｌ）及びＣＯＭＵ（２１１．４ｍｇ、０．４９４ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温まで温めて１時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（１５ｍＬ）で希釈し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（３×４ｍＬ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（１０ｍＬ）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（１２％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製し、所望の生成物（３０１ｍｇ、６８％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ６７Ｈ７６Ｎ８Ｏ８に対する計算値：１１２１．５９；実測値１１２１．８。
工程２：（２Ｒ）－Ｎ－（２－（（（２Ｓ）－１－（（（６３Ｓ，４Ｓ）－１１－エチル－２５－ヒドロキシ－１２－（４－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）（メチル）アミノ）－２－オキソエチル）－Ｎ－メチルアジリジン－２－カルボキサミドの合成
０℃で、（２Ｒ）－Ｎ－（２－（（（２Ｓ）－１－（（（６３Ｓ，４Ｓ）－１１－エチル－２５－ヒドロキシ－１２－（４－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）（メチル）アミノ）－２－オキソエチル）－Ｎ－メチル－１－トリチルアジリジン－２－カルボキサミド（３０１．０ｍｇ、０．２６８ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３．０ｍＬ）溶液に、ＨＣＯ２Ｈ（１．５０ｍＬ）を添加した。反応混合物を１時間撹拌した後、ＤＩＰＥＡでｐＨ８まで中和した。得られた混合物をＨ２Ｏ（１５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×４ｍＬ）。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。残渣を逆相クロマトグラフィー（３０→６０％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）により精製し、所望の生成物（８９．９ｍｇ、３８％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ４８Ｈ６２Ｎ８Ｏ８に対する計算値：８７９．４８；実測値８７９．７。
実施例１５。（２Ｓ）－Ｎ－（（６３Ｓ，４Ｓ）－１１－エチル－１２－（４－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）－２－（３－（（（（４－メトキシフェニル）イミド）メチレン）アミノ）－Ｎ－メチルプロパンアミド）－３－メチルブタンアミドの、２つの異性体である１５Ａ及び１５Ｂの合成
Figure 2023541236003485
工程１：（２Ｓ）－Ｎ－（（６３Ｓ，４Ｓ）－１１－エチル－１２－（４－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）－２－（３－（３－（４－メトキシフェニル）チオウレイド）－Ｎ－メチルプロパンアミド）－３－メチルブタンアミドの合成
０℃で、（６３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－１１－エチル－１２－（４－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－５，７－ジオン（１０８ｍｇ、１６８μｍｏｌ）、及びＮ－（３－（３－（４－メトキシフェニル）チオウレイド）プロパノイル）－Ｎ－メチル－Ｌ－バリン（６１．９ｍｇ、１６８μｍｏｌ）の、ＭｅＣＮ（２ｍＬ）溶液に、２，６－ルチジン（９７．８μＬ、８４０μｍｏｌ）、続けてＣＯＭＵ（７８．８ｍｇ、１８４μｍｏｌ）を添加した。１時間後、反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、有機部分をＨ２Ｏ（１５ｍＬ）及びブライン（１５ｍＬ）で洗浄してＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下にて濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー（２０→１００％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ、続いて、０→５％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ）による精製によって、所望の生成物を得た（１１７．０ｍｇ、７２．６％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ５３Ｈ６６Ｎ８Ｏ７Ｓに対する計算値：９５９．４９；実測値９５９．５。
工程２：（２Ｓ）－Ｎ－（（６３Ｓ，４Ｓ）－１１－エチル－１２－（４－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）－２－（３－（（（（４－メトキシフェニル）イミド）メチレン）アミノ）－Ｎ－メチルプロパンアミド）－３－メチルブタンアミドの、２つの異性体の合成
（２Ｓ）－Ｎ－（（６３Ｓ，４Ｓ）－１１－エチル－１２－（４－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）－２－（３－（３－（４－メトキシフェニル）チオウレイド）－Ｎ－メチルプロパンアミド）－３－メチルブタンアミド（１１７．０ｍｇ、１２１μｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍＬ）溶液に、ＤＩＰＥＡ（６３．２μＬ、３６３μｍｏｌ）、続いて２－クロロ－１－メチルピリジン－１－イウムヨージド（４２．６ｍｇ、１８１μｍｏｌｌ）。反応混合物を一晩撹拌した、この時点で固体を濾過し、粗溶液を逆相クロマトグラフィー（４０→１００ ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ＋０．４％ＮＨ４ＯＨ）により精製し、所望の、早く溶出した異性体１５Ａ（６．９ｍｇ、６．２％収率）、及び後に溶出した異性体１５Ｂ（２．５ｍｇ、２．２％収率）として、２つの分離した異性体を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ５３Ｈ６４Ｎ８Ｏ７に対する計算値：９２５．５０；実測値９２５．５、及び、ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ５３Ｈ６４Ｎ８Ｏ７に対する計算値：９２５．５０；実測値９２５．６。
実施例２５。（２Ｓ）－２－（３－（３－（２－クロロエチル）ウレイド）－Ｎ－メチルプロパンアミド）－Ｎ－（（６３Ｓ，４Ｓ）－１１－エチル－２５－ヒドロキシ－１２－（２－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）－３－メチルブタンアミドの合成
Figure 2023541236003486
工程１：（２Ｓ）－２－（３－（３－（２－クロロエチル）ウレイド）－Ｎ－メチルプロパンアミド）－Ｎ－（（６３Ｓ，４Ｓ）－１１－エチル－１２－（２－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－２５－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）－３－メチルブタンアミドノ合成
０℃で、（２Ｓ）－２－（３－アミノ－Ｎ－メチルプロパンアミド）－Ｎ－（（６３Ｓ，４Ｓ）－１１－エチル－１２－（２－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－２５－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）－３－メチルブタンアミド（１０６ｍｇ、１０９μｍｏｌ）のＭｅＣＮ（５４４μＬ）の溶液に、１－クロロ－２－イソシアナトエタン（９．２９μＬ、１０９μｍｏｌ）、続けてＥｔ３Ｎ（１５．１μＬ、１０９μｍｏｌ）を添加した。１２分後、反応物をＤＣＭ（１０ｍＬ）、及びギ酸の１％水溶液（１０ｍＬ）で希釈した。水層をＤＣＭで抽出し（１０ｍＬ）、合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４ で乾燥させて濾過し、その後、減圧下にて濃縮して所望の生成物（１１７ｍｇ、１００％収率）を得、これをさらに精製することなく次工程で使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ５７Ｈ８３ＣｌＮ８Ｏ８Ｓｉに対する計算値：１０７１．５９；実測値１０７１．５。
工程２：（２Ｓ）－２－（３－（３－（２－クロロエチル）ウレイド）－Ｎ－メチルプロパンアミド）－Ｎ－（（６３Ｓ，４Ｓ）－１１－エチル－２５－ヒドロキシ－１２－（２－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）－３－メチルブタンアミドノ合成
０℃で、（２Ｓ）－２－（３－（３－（２－クロロエチル）ウレイド）－Ｎ－メチルプロパンアミド）－Ｎ－（（６３Ｓ，４Ｓ）－１１－エチル－１２－（２－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－２５－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）－３－メチルブタンアミド（１１７ｍｇ、１０９μｍｏｌ）のＭｅＣＮ（１．１ｍＬ）溶液に、ＴＢＡＦ（ジオキサン中に１Ｍ、１０９μＬ、１０９μｍｏｌ）を添加した。５分後、反応物を減圧下にて濃縮し、残渣を順相クロマトグラフィー（２０→１００％Ｂ／Ａ、Ｂ＝１０％ＭｅＯＨ／ＥｔＯＡｃ、Ａ＝ヘキサン）、続いて逆相クロマトグラフィー（２０→６０％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）により精製した後、最終生成物（８２．２ｍｇ、８２％収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ４８Ｈ６３ＣｌＮ８Ｏ８に対する計算値：９１５．４５；実測値９１５．７。
実施例３０。（２Ｓ）－２－（３－（（４，５－ジヒドロオキサゾール－２－イル）アミノ）－Ｎ－メチルプロパンアミド）－Ｎ－（（６３Ｓ，４Ｓ）－１１－エチル－２５－ヒドロキシ－１２－（２－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）－３－メチルブタンアミドノ合成
Figure 2023541236003487
（２Ｓ）－２－（３－（３－（２－クロロエチル）ウレイド）－Ｎ－メチルプロパンアミド）－Ｎ－（（６３Ｓ，４Ｓ）－１１－エチル－２５－ヒドロキシ－１２－（２－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）－３－メチルブタンアミド（５５．０ｍｇ、６０．０μｍｏｌ）及びＥｔ３Ｎ（２５．１μＬ、１８０μｍｏｌ）の、ＭｅＯＨ（１．２ｍＬ）溶液を、電子レンジで１５０℃で、１分間加熱した。反応混合物を室温まで冷却し、減圧下にて濃縮した。次に、粗残渣を逆相クロマトグラフィー（３０→１００％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ＋０．４％ＮＨ４ＯＨ）により精製し、最終生成物を得た（２１．１ｍｇ、４０％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ４８Ｈ６２Ｎ８Ｏ８に対する計算値：８７９．４８；実測値８７９．４。
実施例３１。（３Ｓ）－Ｎ－（（２Ｓ）－１－（（（６３Ｓ，４Ｓ）－１１－エチル－２５－ヒドロキシ－１２－（４－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）－Ｎ－メチル－１－（（Ｓ）－オキシラン－２－カルボニル）ピロリジン－３－カルボキサミドの合成
Figure 2023541236003488
０℃で、カリウム（Ｓ）－オキシラン－２－カルボキシレート（１６．９８ｍｇ、０．１３５ｍｍｏｌ）、２－クロロ－１，３－ジメチルイミダゾリジニウムヘキサフルオロホスフェート（８７．４６ｍｇ、０．３１４ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（０．１５６ｍＬ、０．８９７ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（１．５ｍＬ）溶液に、（３Ｓ）－Ｎ－（（２Ｓ）－１－（（（６３Ｓ，４Ｓ）－１１－エチル－２５－ヒドロキシ－１２－（４－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）－Ｎ－メチルピロリジン－３－カルボキサミド（７５．０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を一晩室温で撹拌し、この時点でＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）により希釈した。有機層をブラインで洗浄し（３×５ｍＬ）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。逆相クロマトグラフィー（２５→５５％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）による精製によって、所望の生成物（６．３ｍｇ、７．８％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ５０Ｈ６３Ｎ７Ｏ９に対する計算値：９０６．４８；実測値９０６．７。
実施例３４。（２Ｒ）－１－アセチル－Ｎ－（２－（（（２Ｓ）－１－（（（６３Ｓ，４Ｓ）－１１－エチル－２５－ヒドロキシ－１２－（４－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）（メチル）アミノ）－２－オキソエチル）－Ｎ－メチルアジリジン－２－カルボキサミドの合成
Figure 2023541236003489
工程１：（２Ｒ）－Ｎ－（２－（（（２Ｓ）－１－（（（６３Ｓ，４Ｓ）－１１－エチル－１２－（４－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－２５－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）（メチル）アミノ）－２－オキソエチル）－Ｎ－メチル－１－トリチルアジリジン－２－カルボキサミドの合成
０℃で、（６３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－１１－エチル－１２－（４－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－２５－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－５，７－ジオン（２６０ｍｇ、０．３３２ｍｍｏｌ）及びＮ－メチル－Ｎ－（Ｎ－メチル－Ｎ－（（Ｒ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボニル）グリシル）－Ｌ－バリン（２０４ｍｇ、０．３９９ｍｍｏｌ）の、ＭｅＣＮ（３．３ｍＬ）溶液に、ルチジン（１９２μＬ、１．６６ｍｍｏｌ）、続けてＣＯＭＵ（１５６ｍｇ、０．３６６ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を０℃で１時間撹拌した後、ＥｔＯＡｃで希釈した。混合物をＨ２Ｏ／ブライン（１：１）で洗浄してＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下にて濃縮した。順相クロマトグラフィー（０→１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）による精製によって、所望の生成物を得た（１１６ｍｇ、２７％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ７６Ｈ９６Ｎ８Ｏ８Ｓｉに対する計算値：１２７７．７２；実測値１２７７．７。
工程２：（２Ｒ）－Ｎ－（２－（（（２Ｓ）－１－（（（６３Ｓ，４Ｓ）－１１－エチル－１２－（４－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－２５－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）（メチル）アミノ）－２－オキソエチル）－Ｎ－メチルアジリジン－２－カルボキサミドの合成
０℃で、（２Ｒ）－Ｎ－（２－（（（２Ｓ）－１－（（（６３Ｓ，４Ｓ）－１１－エチル－１２－（４－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－２５－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）（メチル）アミノ）－２－オキソエチル）－Ｎ－メチル－１－トリチルアジリジン－２－カルボキサミド（４００ｍｇ、０．３１３ｍｍｏｌ）の、ＭｅＯＨ（１．５６ｍＬ）及びクロロホルム（１．５６ｍＬ）の溶液に、ＴＦＡ（１９１μＬ、２．５０ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を０℃で２時間撹拌した後、ルチジン（３６４μＬ、３．１３ｍｍｏｌ）でクエンチした。反応混合物をＤＣＭで希釈してＨ２Ｏで洗浄し、減圧下にて濃縮した。逆相クロマトグラフィー（１０→１００％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）により精製し、所望の生成物を得た（１００ｍｇ、３１％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ５７Ｈ８２Ｎ８Ｏ８Ｓｉに対する計算値：１０３５．６１；実測値１０３５．６。
工程３：（２Ｒ）－１－アセチル－Ｎ－（２－（（（２Ｓ）－１－（（（６３Ｓ，４Ｓ）－１１－エチル－１２－（４－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－２５－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）（メチル）アミノ）－２－オキソエチル）－Ｎ－メチルアジリジン－２－カルボキサミドの合成
０℃で、（２Ｒ）－Ｎ－（２－（（（２Ｓ）－１－（（（６３Ｓ，４Ｓ）－１１－エチル－１２－（４－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－２５－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）（メチル）アミノ）－２－オキソエチル）－Ｎ－メチルアジリジン－２－カルボキサミド（３３ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（６３７μＬ）溶液に、Ｅｔ３Ｎ（２２．１μＬ、０．１５９ｍｍｏｌ）、続けてアセチルクロリド（４．５４μＬ、０．０６４ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を０℃で１時間撹拌した。次に、反応物をＤＣＭで希釈してＮａＨＣＯ３で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮して、所望の粗生成物を得た（３７ｍｇ、１００％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ５９Ｈ８４Ｎ８Ｏ９Ｓｉに対する計算値：１０７７．６２；実測値１０７７．６。
工程４：（２Ｒ）－１－アセチル－Ｎ－（２－（（（２Ｓ）－１－（（（６３Ｓ，４Ｓ）－１１－エチル－２５－ヒドロキシ－１２－（４－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）（メチル）アミノ）－２－オキソエチル）－Ｎ－メチルアジリジン－２－カルボキサミドの合成
０℃で、（２Ｒ）－１－アセチル－Ｎ－（２－（（（２Ｓ）－１－（（（６３Ｓ，４Ｓ）－１１－エチル－１２－（４－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－２５－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）（メチル）アミノ）－２－オキソエチル）－Ｎ－メチルアジリジン－２－カルボキサミド（３４ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（６３１μＬ）溶液に、ＴＢＡＦ（ＴＨＦ中に１Ｍ、３１．５μＬ、０．０３２ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を１０分間撹拌した後ＤＣＭで希釈し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。逆相クロマトグラフィー（１０→１００％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）により精製し、所望の生成物を得た（８．５ｍｇ、２９％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ５０Ｈ６４Ｎ８Ｏ９に対する計算値：９２１．４９；実測値９２１．５。
実施例３６。（２Ｒ）－Ｎ－（２－（（（２Ｓ）－１－（（（６３Ｓ，４Ｓ）－１１－エチル－２５－ヒドロキシ－１２－（４－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）（メチル）アミノ）－２－オキソエチル）－Ｎ－メチル－１－（メチルスルホニル）アジリジン－２－カルボキサミドの合成
Figure 2023541236003490
工程１：（２Ｒ）－Ｎ－（２－（（（２Ｓ）－１－（（（６３Ｓ，４Ｓ）－１１－エチル－１２－（４－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－２５－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）（メチル）アミノ）－２－オキソエチル）－Ｎ－メチル－１－（メチルスルホニル）アジリジン－２－カルボキサミドの合成
０℃で、（２Ｒ）－Ｎ－（２－（（（２Ｓ）－１－（（（６３Ｓ，４Ｓ）－１１－エチル－１２－（４－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－２５－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）（メチル）アミノ）－２－オキソエチル）－Ｎ－メチルアジリジン－２－カルボキサミド（３３ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（６３７μＬ）溶液に、Ｅｔ３Ｎ（２２．１μＬ、０．１５９ｍｍｏｌ）、続けてメタンスルホニルクロリド（４．９３μＬ、０．０６４ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を０℃まで１時間冷却した後ＤＣＭで希釈し、ＮａＨＣＯ３で洗浄してＮａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮して、所望の粗生成物を得た（３５ｍｇ、１００％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ５８Ｈ８４Ｎ８Ｏ１０ＳＳｉに対する計算値：１１１３．５９；実測値１１１３．６。
工程２：（２Ｒ）－Ｎ－（２－（（（２Ｓ）－１－（（（６３Ｓ，４Ｓ）－１１－エチル－２５－ヒドロキシ－１２－（４－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）（メチル）アミノ）－２－オキソエチル）－Ｎ－メチル－１－（メチルスルホニル）アジリジン－２－カルボキサミドの合成
０℃で、（２Ｒ）－Ｎ－（２－（（（２Ｓ）－１－（（（６３Ｓ，４Ｓ）－１１－エチル－１２－（４－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－２５－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）（メチル）アミノ）－２－オキソエチル）－Ｎ－メチル－１－（メチルスルホニル）アジリジン－２－カルボキサミド（３５ｍｇ、０．０３２ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（６４６μＬ）溶液に、ＴＢＡＦ（ＴＨＦ中に１Ｍ、３２．３μＬ、０．０３２ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を１０分間撹拌した後ＤＣＭで希釈し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。逆相クロマトグラフィー（１０→１００％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）により精製し、所望の生成物を得た（２０ｍｇ、６５％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ４９Ｈ６４Ｎ８Ｏ１０Ｓに対する計算値：９５７．４５；実測値９５７．５。
実施例３８。メチル（２Ｒ）－２－（（２－（（（２Ｓ）－１－（（（６３Ｓ，４Ｓ）－１１－エチル－２５－ヒドロキシ－１２－（４－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）（メチル）アミノ）－２－オキソエチル）（メチル）カルバモイル）アジリジン－１－カルボキシレートの合成
Figure 2023541236003491
工程１：メチル（２Ｒ）－２－（（２－（（（２Ｓ）－１－（（（６３Ｓ，４Ｓ）－１１－エチル－１２－（４－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－２５－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）（メチル）アミノ）－２－オキソエチル）（メチル）カルバモイル）アジリジン－１－カルボキシレートの合成
０℃で、（２Ｒ）－Ｎ－（２－（（（２Ｓ）－１－（（（６３Ｓ，４Ｓ）－１１－エチル－１２－（４－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－２５－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）（メチル）アミノ）－２－オキソエチル）－Ｎ－メチルアジリジン－２－カルボキサミド（４６ｍｇ、０．０４４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（８８８μＬ）溶液に、Ｅ３Ｎ（３０．８μＬ、０．２２ｍｍｏｌ）、続けてメチルクロロホルメート（４．４６μＬ、０．０５８ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を０℃で１時間撹拌した後、反応物をＤＣＭで希釈し、ＮａＨＣＯ３で洗浄してＮａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮して、所望の粗生成物を得た（５６ｍｇ、１００％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ５９Ｈ８４Ｎ８Ｏ１０Ｓｉに対する計算値：１０９３．６２；実測値１０９３．７。
工程２：メチル（２Ｒ）－２－（（２－（（（２Ｓ）－１－（（（６３Ｓ，４Ｓ）－１１－エチル－２５－ヒドロキシ－１２－（４－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）（メチル）アミノ）－２－オキソエチル）（メチル）カルバモイル）アジリジン－１－カルボキシレートの合成
０℃で、メチル（２Ｒ）－２－（（２－（（（２Ｓ）－１－（（（６３Ｓ，４Ｓ）－１１－エチル－１２－（４－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－２５－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）（メチル）アミノ）－２－オキソエチル）（メチル）カルバモイル）アジリジン－１－カルボキシレート（５６ｍｇ、０．０５１ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（１．０ｍＬ）溶液に、ＴＢＡＦ（ＴＨＦ中に１Ｍ、５１．２μＬ、０．０５１ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を１５分間撹拌した後ＤＣＭで希釈し、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。逆相クロマトグラフィー（１０→１００％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）により精製し、所望の生成物を得た（１７ｍｇ、３６％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ５０Ｈ６４Ｎ８Ｏ１０に対する計算値：９３７．４８；実測値９３７．６。
実施例４８及び４９。メチル（２Ｓ，３Ｒ）－１－（（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）－３－（（２－（（（２Ｓ）－１－（（（６３Ｓ，４Ｓ）－１１－エチル－２５－ヒドロキシ－１２－（４－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）（メチル）アミノ）－２－オキソエチル）（メチル）カルバモイル）アジリジン－２－カルボキシレート、及び、メチル（２Ｓ，３Ｒ）－３－（（２－（（（２Ｓ）－１－（（（６３Ｓ，４Ｓ）－１１－エチル－２５－ヒドロキシ－１２－（４－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）（メチル）アミノ）－２－オキソエチル）（メチル）カルバモイル）アジリジン－２－カルボキシレートの合成
Figure 2023541236003492
工程１：メチル（２Ｓ，３Ｒ）－１－（（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）－３－（（２－（（（２Ｓ）－１－（（（６３Ｓ，４Ｓ）－１１－エチル－２５－ヒドロキシ－１２－（４－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）（メチル）アミノ）－２－オキソエチル）（メチル）カルバモイル）アジリジン－２－カルボキシレートの合成
０℃で、（２Ｓ）－Ｎ－（（６３Ｓ，４Ｓ）－１１－エチル－２５－ヒドロキシ－１２－（４－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）－３－メチル－２－（Ｎ－メチル－２－（メチルアミノ）アセトアミド）ブタンアミド（２６７．０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）及び（２Ｒ，３Ｓ）－１－（（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）－３－（メトキシカルボニル）アジリジン－２－カルボン酸（２４６．５ｍｇ、０．９９ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（４．５ｍＬ）溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．５７４ｍＬ、３．３ｍｍｏｌ）、続けて、ＣＯＭＵ（２１１．８ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（０．５ｍＬ）溶液を添加した。得られた混合物を１時間０℃で撹拌した後、飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチした。水層をＥｔＯＡｃで抽出し（３×２０ｍＬ）、合わせた有機層をブラインで洗浄し（２×５０ｍＬ）てＮａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。粗生成物を逆相クロマトグラフィー（３５→６５％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）により精製し、所望の生成物を得た（２５３ｍｇ、７３．７％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ５４Ｈ７２Ｎ８Ｏ１１Ｓに対する計算値：１０４１．５１；実測値１０４１．８。
工程２：メチル（２Ｓ，３Ｒ）－３－（（２－（（（２Ｓ）－１－（（（６３Ｓ，４Ｓ）－１１－エチル－２５－ヒドロキシ－１２－（４－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）（メチル）アミノ）－２－オキソエチル）（メチル）カルバモイル）アジリジン－２－カルボキシレートの合成
０℃で、メチル（２Ｓ，３Ｒ）－１－（（Ｒ）－ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）－３－（（２－（（（２Ｓ）－１－（（（６３Ｓ，４Ｓ）－１１－エチル－２５－ヒドロキシ－１２－（４－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）（メチル）アミノ）－２－オキソエチル）（メチル）カルバモイル）アジリジン－２－カルボキシレート（２００．０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４．０ｍＬ）溶液に、ＨＩ（１．０ｍＬ）を滴加した。得られた混合物を１０分間０℃で撹拌した後、ＤＩＰＥＡでｐＨ７まで塩基性化した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し（３×３０ｍＬ）、合わせた有機層をブラインで洗浄し（５０ｍＬ）てＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過して減圧下にて濃縮した。残渣を逆相クロマトグラフィー（３５→６５％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）により精製し、所望の生成物（１３．２ｇ、７．３％収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ５０Ｈ６４Ｎ８Ｏ１０に対する計算値：９３７．４８；実測値９３８．６。
実施例５５。（２Ｓ）－２－（２－（（１Ｒ，５Ｓ）－６－ベンジル－２，４－ジオキソ－３，６－ジアザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル）－Ｎ－メチルアセトアミド）－Ｎ－（（６３Ｓ，４Ｓ）－１１－エチル－２５－ヒドロキシ－１２－（４－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）－３－メチルブタンアミドの合成
Figure 2023541236003493
工程１：（２Ｓ）－２－（２－（２，５－ジオキソ－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１－イル）－Ｎ－メチルアセトアミド）－Ｎ－（（６３Ｓ，４Ｓ）－１１－エチル－１２－（４－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－２５－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）－３－メチルブタンアミドの合成
０℃で、（２Ｓ）－Ｎ－（（６３Ｓ，４Ｓ）－１１－エチル－１２－（４－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－２５－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）－３－メチル－２－（メチルアミノ）ブタンアミド（６００．０ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）及び２－（２，５－ジオキソ－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１－イル）酢酸（１２４．７ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（６．０ｍＬ）溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．９３４ｍＬ、５．３６ｍｍｏｌ）、続けてＨＡＴＵ（３８２．２ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を室温まで温めて３時間撹拌した。次に、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）を添加して反応物をクエンチした。高濃度をＤＣＭで抽出し（２×５０ｍＬ）、合わせた有機層をブラインで洗浄し（２×５０ｍＬ）てＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下にて濃縮した。残渣を順相クロマトグラフィー（１０→２０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製し、所望の生成物を得た（２６０ｍｇ、３３．８％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ５７Ｈ７７Ｎ７Ｏ９Ｓｉに対する計算値：１０３２．５６；実測値１０３２．８。
工程２：（２Ｓ）－２－（２－（（１Ｒ，５Ｓ）－６－ベンジル－２，４－ジオキソ－３，６－ジアザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル）－Ｎ－メチルアセトアミド）－Ｎ－（（６３Ｓ，４Ｓ）－１１－エチル－１２－（４－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－２５－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）－３－メチルブタンアミドの合成
（２Ｓ）－２－（２－（２，５－ジオキソ－２，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロール－１－イル）－Ｎ－メチルアセトアミド）－Ｎ－（（６３Ｓ，４Ｓ）－１１－エチル－１２－（４－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－２５－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）－３－メチルブタンアミド（２５０．０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（２．０ｍＬ）溶液に、（アジドメチル）ベンゼン（８０．６ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を８０℃まで加熱し、２時間撹拌した。次に、反応混合物を１２０℃まで加熱して２時間撹拌した。次に、反応混合物を室温まで冷却し、Ｈ２Ｏでクエンチした。水層をＥｔＯＡｃで抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。残渣を順相クロマトグラフィーにより精製し、所望の生成物を得た（５０ｍｇ、１８．１％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ６４Ｈ８４Ｎ８Ｏ９Ｓｉに対する計算値：１１３７．６２；実測値１１３８．３。
工程３：（２Ｓ）－２－（２－（（１Ｒ，５Ｓ）－６－ベンジル－２，４－ジオキソ－３，６－ジアザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル）－Ｎ－メチルアセトアミド）－Ｎ－（（６３Ｓ，４Ｓ）－１１－エチル－２５－ヒドロキシ－１２－（４－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）－３－メチルブタンアミドの合成
０℃で、（２Ｓ）－２－（２－（（１Ｒ，５Ｓ）－６－ベンジル－２，４－ジオキソ－３，６－ジアザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－イル）－Ｎ－メチルアセトアミド）－Ｎ－（（６３Ｓ，４Ｓ）－１１－エチル－１２－（４－（メトキシメチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－２５－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）－３－メチルブタンアミド（５０．０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（０．５ｍＬ）溶液に、１ＭのＴＢＡＦ（０．０７ｍＬ、０．０７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１時間撹拌した。次に、反応混合物をＨ２Ｏで希釈してＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機層を食塩水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ、続いて逆相クロマトグラフィー（４５→７２％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）により精製して、所望の生成物を得た（２０ｍｇ、４６．４％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｎａ］Ｃ５５Ｈ６４Ｎ８Ｏ９に対する計算値：１００３．４７；実測値１００３．８。
実施例９５。（２Ｒ）－Ｎ－（２－（（（１Ｓ）－１－シクロペンチル－２－（（（６３Ｓ，４Ｓ）－１１－エチル－２５－ヒドロキシ－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）アミノ）－２－オキソエチル）（メチル）アミノ）－２－オキソエチル）－Ｎ－メチルアジリジン－２－カルボキサミドの合成
Figure 2023541236003494
工程１：（２Ｒ）－Ｎ－（２－（（（１Ｓ）－１－シクロペンチル－２－（（（６３Ｓ，４Ｓ）－１１－エチル－２５－ヒドロキシ－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）アミノ）－２－オキソエチル）（メチル）アミノ）－２－オキソエチル）－Ｎ－メチル－１－トリチルアジリジン－２－カルボキサミドの合成
０℃で、（２Ｓ）－２－シクロペンチル－Ｎ－（（６３Ｓ，４Ｓ）－１１－エチル－２５－ヒドロキシ－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）－２－（Ｎ－メチル－２－（メチルアミノ）アセトアミド）アセトアミド（３２１．２ｍｇ、０．２７６ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．４７２ｍＬ、２．７６４ｍｍｏｌ）、及び（Ｒ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボン酸（１３６．５９ｍｇ、０．４１５ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（３．０ｍＬ）溶液に、ＨＡＴＵ（１２６．１４ｍｇ、０．３３２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を０℃で３０分間撹拌した後、Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×３０ｍＬ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（３×１０ｍＬ）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。分取ＴＬＣ（５０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）による精製によって、所望の生成物（２００ｍｇ、６２．３％収率）が得られた。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ７０Ｈ８０Ｎ８Ｏ８に対する計算値：１１６１．６２；実測値１１６１．５。
工程２：（２Ｒ）－Ｎ－（２－（（（１Ｓ）－１－シクロペンチル－２－（（（６３Ｓ，４Ｓ）－１１－エチル－２５－ヒドロキシ－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）アミノ）－２－オキソエチル）（メチル）アミノ）－２－オキソエチル）－Ｎ－メチルアジリジン－２－カルボキサミドの合成
０℃で、（２Ｒ）－Ｎ－（２－（（（１Ｓ）－１－シクロペンチル－２－（（（６３Ｓ，４Ｓ）－１１－エチル－２５－ヒドロキシ－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）アミノ）－２－オキソエチル）（メチル）アミノ）－２－オキソエチル）－Ｎ－メチル－１－トリチルアジリジン－２－カルボキサミド（１９５．０ｍｇ、０．１６８ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（２．０ｍＬ）との混合物に、Ｅｔ３ＳｉＨ（７８．０９ｍｇ、０．６７２ｍｍｏｌ）及びＴＦＡ（７６．５７ｍｇ、０．６７２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を０℃で３０分間撹拌した後、ＤＩＰＥＡでｐＨ８まで塩基性化し、減圧下にて濃縮した。逆相クロマトグラフィー（２５→５５％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）による精製によって、所望の生成物を得た（６０ｍｇ、３８．９％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ５１Ｈ６６Ｎ８Ｏ８に対する計算値：９１９．５１；実測値９１９．５。
実施例８７。６－（（Ｓ）－アジリジン－２－イル）－Ｎ－（（２Ｓ）－１－（（（６３Ｓ，４Ｓ）－１１－エチル－２５－ヒドロキシ－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）－Ｎ－メチルニコチンアミドの合成
Figure 2023541236003495
工程１：６－（（２Ｓ）－１－（ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）アジリジン－２－イル）－Ｎ－（（２Ｓ）－１－（（（６３Ｓ，４Ｓ）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－２５－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）－Ｎ－メチルニコチンアミドの合成
０℃で、（２Ｓ）－Ｎ－（（６３Ｓ，４Ｓ）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－２５－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）－３－メチル－２－（メチルアミノ）ブタンアミド（１９８．２４ｍｇ、０．２１８ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．０７４ｍＬ、０．４３６ｍｍｏｌ）の、ＭｅＣＮ（１０ｍＬ）との混合物に、ＨＡＴＵ（２００ｍｇ、０．５２６ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を３分間撹拌した。次に、混合物に、６－（（２Ｓ）－１－（ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）アジリジン－２－イル）ニコチン酸（１１７．０ｍｇ、０．４３６ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（１０ｍＬ）溶液を、小分けにして添加した。得られた混合物を一晩０℃で撹拌した後、Ｈ２Ｏでクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×２０ｍＬ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（２０ｍＬ）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮して、所望の生成物を得た（４３０ｍｇ、８５．０％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ６４Ｈ９０Ｎ８Ｏ８ＳＳｉに対する計算値：１１５９．６５；実測値１１５９．８。
工程２：６－（（２Ｓ）－１－（ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）アジリジン－２－イル）－Ｎ－（（２Ｓ）－１－（（（６３Ｓ，４Ｓ）－１１－エチル－２５－ヒドロキシ－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）－Ｎ－メチルニコチンアミドの合成
０℃で、６－（（２Ｓ）－１－（ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）アジリジン－２－イル）－Ｎ－（（２Ｓ）－１－（（（６３Ｓ，４Ｓ）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－２５－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）－Ｎ－メチルニコチンアミド（４３０．０ｍｇ、０．３７１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０．０ｍＬ）溶液に、ＴＢＡＦ（ＴＨＦ中に１Ｍ、１．１ｍＬ、１．１１ｍｍｏｌ）を小分けにして添加した。得られた混合物を０℃で２時間撹拌した後、減圧下にて濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）により精製し、所望の生成物を得た（２９０ｍｇ、７８％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ５５Ｈ７０Ｎ８Ｏ８Ｓに対する計算値：１００３．５１；実測値１００３．８。
工程３：６－（（Ｓ）－アジリジン－２－イル）－Ｎ－（（２Ｓ）－１－（（（６３Ｓ，４Ｓ）－１１－エチル－２５－ヒドロキシ－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）－Ｎ－メチルニコチンアミドの合成
０℃で、６－（（２Ｓ）－１－（ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）アジリジン－２－イル）－Ｎ－（（２Ｓ）－１－（（（６３Ｓ，４Ｓ）－１１－エチル－２５－ヒドロキシ－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）－Ｎ－メチルニコチンアミド（１５０．０ｍｇ、０．１５０ｍｍｏｌ）の、Ｈ２Ｏ（１５．０ｍＬ）及びアセトン（１５．０ｍＬ）の溶液に、ＴＦＡ（７．５０ｍＬ、１００．９７ｍｍｏｌ）を小分けにして添加した。得られた混合物を室温まで温めて４８時間撹拌した後、飽和ＮａＨＣＯ３によりｐＨ８まで中和した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。逆相クロマトグラフィー（３８→５８％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）による精製によって、所望の生成物を得た（１０．０ｍｇ、７．４％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ５１Ｈ６２Ｎ８Ｏ７に対する計算値：８９９．４８；実測値８９９．５。
実施例１３９。（２Ｓ）－２－（（Ｓ）－７－（（（Ｒ）－アジリジン－２－イル）メチル）－１－オキソ－２，７－ジアザスピロ［４．４］ノナン－２－イル）－Ｎ－（（６３Ｓ，４Ｓ）－１１－エチル－２５－ヒドロキシ－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）－３－メチルブタンアミドの合成
Figure 2023541236003496
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル（５Ｒ）－７－（（２Ｓ）－１－（（（６３Ｓ，４Ｓ）－１１－エチル－２５－ヒドロキシ－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）－６－オキソ－２，７－ジアザスピロ［４．４］ノナン－２－カルボキシレートの合成
０℃で、（６３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－１１－エチル－２５－ヒドロキシ－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－５，７－ジオン（６００ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（８２０μＬ、４．７ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（８ｍＬ）溶液に、（Ｓ）－２－（（Ｒ）－７－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－１－オキソ－２，７－ジアザスピロ［４．４］ノナン－２－イル）－３－メチル酪酸（３８０ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）及びＣＯＭＵ（４４０ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を１時間撹拌した後、Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×５０ｍＬ）。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄してＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下にて濃縮した。分取ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ）による精製によって、所望の生成物を得た（６００ｍｇ、６６％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ５４Ｈ７１Ｎ７Ｏ９に対する計算値：９６２．５４；実測値９６２．５。
工程２：（２Ｓ）－Ｎ－（（６３Ｓ，４Ｓ）－１１－エチル－２５－ヒドロキシ－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）－３－メチル－２－（（Ｓ）－１－オキソ－２，７－ジアザスピロ［４．４］ノナン－２－イル）ブタンアミドの合成
０℃で、ｔｅｒｔ－ブチル（５Ｒ）－７－（（２Ｓ）－１－（（（６３Ｓ，４Ｓ）－１１－エチル－２５－ヒドロキシ－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）－６－オキソ－２，７－ジアザスピロ［４．４］ノナン－２－カルボキシレート（６００ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（６ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（３．０ｍＬ、４０ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２時間撹拌した後、減圧下にて濃縮した。残渣をＨ２Ｏ（１００ｍＬ）で希釈して飽和ＮａＨＣＯ３によりｐＨ８まで塩基性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×６０ｍＬ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（３０ｍＬ）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮して、所望の生成物を得た（４３０ｍｇ、７９％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ４９Ｈ６３Ｎ７Ｏ７に対する計算値：８６２．４９；実測値８６２．５。
工程３：（２Ｓ）－Ｎ－（（６３Ｓ，４Ｓ）－１１－エチル－２５－ヒドロキシ－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）－３－メチル－２－（（Ｓ）－１－オキソ－７－（（（Ｓ）－１－トリチルアジリジン－２－イル）メチル）－２，７－ジアザスピロ［４．４］ノナン－２－イル）ブタンアミドの合成
（２Ｓ）－Ｎ－（（６３Ｓ，４Ｓ）－１１－エチル－２５－ヒドロキシ－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）－３－メチル－２－（（Ｓ）－１－オキソ－２，７－ジアザスピロ［４．４］ノナン－２－イル）ブタンアミド（２００ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）及び（Ｒ）－１－トリチルアジリジン－２－カルバルデヒド（１１０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）の、ＭｅＯＨ（０．５０ｍＬ）及びＭｅＣＮ（４．０ｍＬ）の溶液に、ＮａＢＨ３ＣＮ（２９ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を２時間撹拌した後、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチしてＥｔＯＡｃで抽出した（３×５０ｍＬ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（３０ｍＬ）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。分取ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ）による精製によって、所望の生成物を得た（１４５ｍｇ、５３％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ７１Ｈ８２Ｎ８Ｏ７に対する計算値：１１５９．６４；実測値１１５９．６。
工程４：（２Ｓ）－２－（（Ｓ）－７－（（（Ｒ）－アジリジン－２－イル）メチル）－１－オキソ－２，７－ジアザスピロ［４．４］ノナン－２－イル）－Ｎ－（（６３Ｓ，４Ｓ）－１１－エチル－２５－ヒドロキシ－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）－３－メチルブタンアミドの合成
０℃で、（２Ｓ）－Ｎ－（（６３Ｓ，４Ｓ）－１１－エチル－２５－ヒドロキシ－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）－３－メチル－２－（（Ｓ）－１－オキソ－７－（（（Ｓ）－１－トリチルアジリジン－２－イル）メチル）－２，７－ジアザスピロ［４．４］ノナン－２－イル）ブタンアミド（１４０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２．０ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（７４μＬ、０．９７ｍｍｏｌ）及びＥｔ３ＳｉＨ（１５０μＬ、０．９７ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を３０分間撹拌した後、ＤＩＰＥＡでｐＨ８まで塩基性化した。得られた混合物を減圧下にて濃縮した。逆相クロマトグラフィー（３０→６０％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）により精製し、所望の生成物を得た（３７．５ｍｇ、３１％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ５２Ｈ６８Ｎ８Ｏ７に対する計算値：９１７．５３；実測値９１７．４。
実施例１３３。（２Ｒ，３Ｒ）－３－シクロプロピル－Ｎ－（２－（（（２Ｓ）－１－（（（６３Ｓ，４Ｓ）－１１－エチル－２５－ヒドロキシ－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）（メチル）アミノ）－２－オキソエチル）－Ｎ－メチルアジリジン－２－カルボキサミドの合成
Figure 2023541236003497
工程１：（２Ｒ，３Ｒ）－１－（ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）－３－シクロプロピル－Ｎ－（２－（（（２Ｓ）－１－（（（６３Ｓ，４Ｓ）－１１－エチル－２５－ヒドロキシ－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）（メチル）アミノ）－２－オキソエチル）－Ｎ－メチルアジリジン－２－カルボキサミドの合成
０℃で、（２Ｓ）－Ｎ－（（６３Ｓ，４Ｓ）－１１－エチル－２５－ヒドロキシ－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）－３－メチル－２－（Ｎ－メチル－２－（メチルアミノ）アセトアミド）ブタンアミド（５０ｍｇ、６１μｍｏｌ）及び（２Ｒ，３Ｒ）－１－（ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）－３－シクロプロピルアジリジン－２－カルボン酸（２１ｍｇ、９１μｍｏｌ）の、ＭｅＣＮ溶液に、ＤＩＰＥＡ（２１０μＬ、１．２ｍｍｏｌ）及びＣＩＰ（２５ｍｇ、９１μｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を２時間撹拌した後、減圧下にて濃縮した。分取ＴＬＣ（９％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）による精製によって、所望の生成物（２７０ｍｇ、５４％収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ５６Ｈ７６Ｎ８Ｏ９Ｓに対する計算値：１０３７．５６；実測値１０３７．４。
工程２：（２Ｒ，３Ｒ）－３－シクロプロピル－Ｎ－（２－（（（２Ｓ）－１－（（（６３Ｓ，４Ｓ）－１１－エチル－２５－ヒドロキシ－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）（メチル）アミノ）－２－オキソエチル）－Ｎ－メチルアジリジン－２－カルボキサミドの合成
０℃で、（２Ｒ，３Ｒ）－１－（ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）－３－シクロプロピル－Ｎ－（２－（（（２Ｓ）－１－（（（６３Ｓ，４Ｓ）－１１－エチル－２５－ヒドロキシ－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）（メチル）アミノ）－２－オキソエチル）－Ｎ－メチルアジリジン－２－カルボキサミド（２３０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦとの混合物に、ＨＩ（０．５０ｍＬ、３．８ｍｍｏｌ、Ｈ２Ｏ中に５７重量％）を添加した。反応混合物を１０分間撹拌した後、ＤＩＰＥＡでｐＨ８まで中和し、減圧下にて濃縮した。逆相クロマトグラフィー（４０→６０％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）により精製し、所望の生成物（２０ｍｇ、１１％収率）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ５２Ｈ６８Ｎ８Ｏ８に対する計算値：９３３．５３；実測値９３３．６。
実施例１７７。４－（（Ｒ）－アジリジン－２－カルボニル）－Ｎ－（（２Ｓ）－１－（（（６３Ｓ，４Ｓ）－１１－エチル－２５－ヒドロキシ－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）－Ｎ－メチルピペラジン－１－カルボキサミドの合成
Figure 2023541236003498
工程１：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－４－（（１－（ベンジルオキシ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）（メチル）カルバモイル）ピペラジン－１－カルボキシレートの合成
１００ｍＬのバイアル瓶に、ベンジルメチル－Ｌ－バリネート（２．０ｇ、９．０３８ｍｍｏｌ）及びトリホスゲン（０．８９ｇ、２．９８２ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（３０ｍＬ）溶液、続いて、ピリジン（２．１４ｇ、２７．１１３ｍｍｏｌ）を、小分けにして、０℃、Ｎ２雰囲気下で添加した。混合物を２時間室温で撹拌した。粗生成物をさらに精製することなく、直接次の工程で使用した。次に、得られた混合物を、ｔｅｒｔ－ブチルピペラジン－１－カルボキシレート（２．２２ｇ、１１．９１２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２５ｍＬ）溶液、及び、Ｅｔ３Ｎ（２．７８ｇ、２７．４８９ｍｍｏｌ）に、小分けにして、室温、Ｎ２雰囲気下で添加した。得られた混合物を減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（３０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製して、所望の生成物を得た（３．６ｇ、９０．６％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２３Ｈ３５Ｎ３Ｏ５に対する計算値：４３４．２６；実測値４３４．２。
工程２：Ｎ－（４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペラジン－１－カルボニル）－Ｎ－メチル－Ｌ－バリンの合成
１００ｍＬのバイアル瓶に、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－４－（（１－（ベンジルオキシ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）（メチル）カルバモイル）ピペラジン－１－カルボキシレート（２．９５ｇ、６．８０４ｍｍｏｌ）及びＰｄ／Ｃ（１．４８ｇ）の、ＴＨＦ（２５ｍＬ）溶液を添加した。反応物を一晩室温、水素雰囲気下で撹拌した。得られた混合物を濾過し、濾塊をＥｔＯＡｃで洗浄し（３×５０ｍＬ）て合わせた有機層を減圧下にて濃縮し、所望の生成物を得た（２．４ｇ、粗）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１６Ｈ２９Ｎ３Ｏ５に対する計算値：３４４．２１；実測値３４４．４。
工程３：ｔｅｒｔ－ブチル４－（（（２Ｓ）－１－（（（６３Ｓ，４Ｓ）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－２５－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）（メチル）カルバモイル）ピペラジン－１－カルボキシレートの合成
５０ｍＬのバイアル瓶に、（６３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－２５－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－５，７－ジオン（１．０ｇ、１．２５６ｍｍｏｌ）、及びＮ－（４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペラジン－１－カルボニル）－Ｎ－メチル－Ｌ－バリン（６４７．０４ｍｇ、１．８８４ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（８ｍＬ）溶液、続いて、ＨＡＴＵ（６６８．６３ｍｇ、１．７５８ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（８１１．６９ｍｇ、６．２８０ｍｍｏｌ）を小分けにして、室温で添加した。得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（３×５０ｍＬ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（２×２０ｍＬ）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（５０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製して、所望の生成物を得た（１．０８ｇ、７６．７％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ６２Ｈ９２Ｎ８Ｏ９Ｓｉに対する計算値：１１２１．６８；実測値１１２２．０。
工程４：Ｎ－（（２Ｓ）－１－（（（６３Ｓ，４Ｓ）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－２５－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）－Ｎ－メチルピペラジン－１－カルボキサミドの合成
１００ｍＬのバイアル瓶に、ｔｅｒｔ－ブチル４－（（（２Ｓ）－１－（（（６３Ｓ，４Ｓ）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－２５－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）（メチル）カルバモイル）ピペラジン－１－カルボキシレート（１．０８ｇ、０．９６３ｍｍｏｌ）及びＴＦＡ（３．０ｍＬ、４０．３９ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（１２ｍＬ）溶液を添加した。反応物を２時間、室温、Ｎ２雰囲気下で撹拌した。得られた混合物を減圧下にて濃縮し、所望の生成物を得た（９０７ｍｇ、粗）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｎａ］Ｃ５７Ｈ８３Ｎ８Ｏ７Ｓｉに対する計算値：１０４２．６１；実測値１０４３．９。
工程５：Ｎ－（（２Ｓ）－１－（（（６３Ｓ，４Ｓ）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－２５－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）－Ｎ－メチル－４－（（Ｒ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボニル）ピペラジン－１－カルボキサミドの合成
４０ｍＬのバイアル瓶に、Ｎ－（（２Ｓ）－１－（（（６３Ｓ，４Ｓ）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－２５－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）－Ｎ－メチルピペラジン－１－カルボキサミド（４００．０ｍｇ、０．３９２ｍｍｏｌ）及び（Ｒ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボン酸（１９３．４９ｍｇ、０．５８３ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（３．５ｍＬ）溶液、続いて、ＨＡＴＵ（２０８．４６ｍｇ、０．５４８ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（２５３．０６ｍｇ、１．９５８ｍｍｏｌ）を小分けにして、室温、Ｎ２雰囲気下で添加した。得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出し（３×６０ｍＬ）、合わせた有機層をブラインで洗浄し（２×１０ｍＬ）てＮａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（５０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製し、所望の生成物を得た（３６７ｍｇ、７０．３％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ－ＴＩＰＳ］Ｃ７９Ｈ１０１Ｎ９Ｏ８Ｓｉに対する計算値：１１７６．６３；実測値１１７６．２。
工程６：Ｎ－（（２Ｓ）－１－（（（６３Ｓ，４Ｓ）－１１－エチル－２５－ヒドロキシ－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）－Ｎ－メチル－４－（（Ｒ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボニル）ピペラジン－１－カルボキサミドの合成
１００ｍＬのバイアル瓶に、Ｎ－（（２Ｓ）－１－（（（６３Ｓ，４Ｓ）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－２５－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）－Ｎ－メチル－４－（（Ｒ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボニル）ピペラジン－１－カルボキサミド（１６１．０ｍｇ、０．１２１ｍｍｏｌ）及びＣｓＦ（９１．７５ｍｇ、０．６０４ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（１．５ｍＬ）を添加した。反応物を２時間室温で撹拌した後、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×２０ｍＬ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（２×１０ｍＬ）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。残渣を分取ＴＬＣ（５０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製し、所望の生成物を得た（１０１ｍｇ、７１．１％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ７０Ｈ８１Ｎ９Ｏ８に対する計算値：１１７６．６２；実測値１１７６．９。
工程７：４－（（Ｒ）－アジリジン－２－カルボニル）－Ｎ－（（２Ｓ）－１－（（（６３Ｓ，４Ｓ）－１１－エチル－２５－ヒドロキシ－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）－Ｎ－メチルピペラジン－１－カルボキサミドの合成
４０ｍＬのバイアル瓶に、Ｎ－（（２Ｓ）－１－（（（６３Ｓ，４Ｓ）－１１－エチル－２５－ヒドロキシ－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）－Ｎ－メチル－４－（（Ｒ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボニル）ピペラジン－１－カルボキサミド（１０１．０ｍｇ、０．０８６ｍｍｏｌ）及びＥｔ３ＳｉＨ（４９．９１ｍｇ、０．４２９ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（２．０ｍＬ）溶液、続いて、ＴＦＡ（４８．９４ｍｇ、０．４２９ｍｍｏｌ）を小分けにして、室温、Ｎ２雰囲気下で添加した。混合物をＤＩＰＥＡにより、ｐＨ８まで塩基性化した。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製し、所望の生成物を得た（２９．６ｍｇ、３６．９％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ５１Ｈ６７Ｎ９Ｏ８に対する計算値：９３４．５１；実測値９３４．３。
実施例１７５。（２Ｓ）－２－（（Ｓ）－７－（（Ｒ）－アジリジン－２－カルボニル）－１－オキソ－２，７－ジアザスピロ［４．４］ノナン－２－イル）－２－シクロペンチル－Ｎ－（（６３Ｓ，４Ｓ）－１１－エチル－２５－ヒドロキシ－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）アセトアミドの合成
Figure 2023541236003499
工程１：（Ｓ）－２－（（Ｒ）－７－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－１－オキソ－２，７－ジアザスピロ［４．４］ノナン－２－イル）－２－シクロペンチル酢酸の合成
０℃で、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－７－（（Ｓ）－２－（ベンジルオキシ）－１－シクロペンチル－２－オキソエチル）－６－オキソ－２，７－ジアザスピロ［４．４］ノナン－２－カルボキシレートの、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）の溶液撹拌溶液に、Ｐｄ／Ｃ（２００ｍｇ）を添加した。得られた混合物を、室温で水素雰囲気下にて１時間撹拌して濾過し、濾塊をＭｅＯＨで洗浄した（５×１０ｍＬ）。濾液を減圧下にて濃縮して所望の生成物（８９５ｍｇ、粗）を得、これをさらに精製することなく使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１９Ｈ３０Ｎ２Ｏ５に対する計算値：３７６．２３；実測値３６７．１。
工程２：ｔｅｒｔ－ブチル（５Ｒ）－７－（（１Ｓ）－１－シクロペンチル－２－（（（６３Ｓ，４Ｓ）－１１－エチル－２５－ヒドロキシ－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）アミノ）－２－オキソエチル）－６－オキソ－２，７－ジアザスピロ［４．４］ノナン－２－カルボキシレートの合成
０℃で、（６３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－１１－エチル－２５－ヒドロキシ－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－５，７－ジオン（７０２ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１．９１ｍＬ、１．１０ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（５００ｍＬ）の撹拌溶液に、（Ｓ）－２－（（Ｒ）－７－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－１－オキソ－２，７－ジアザスピロ［４．４］ノナン－２－イル）－２－シクロペンチル酢酸（５２３ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）及びＣＯＭＵ（５１７ｍｇ、１．２１ｍｍｏｌ）を添加した。１時間後、室温で、反応混合物をＨ２Ｏ（１５０ｍＬ）で希釈した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し（３×５０ｍＬ）、合わせた有機層をブラインで洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。順相クロマトグラフィー（４０％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）による精製によって、所望の生成物を得た（９７８ｍｇ、９０．２％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ５６Ｈ７３Ｎ７Ｏ９に対する計算値：９８８．５６；実測値９８８．７。
工程３：（２Ｓ）－２－シクロペンチル－Ｎ－（（６３Ｓ，４Ｓ）－１１－エチル－２５－ヒドロキシ－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）－２－（（Ｓ）－１－オキソ－２，７－ジアザスピロ［４．４］ノナン－２－イル）アセトアミドの合成
０℃で、ｔｅｒｔ－ブチル（５Ｒ）－７－（（１Ｓ）－１－シクロペンチル－２－（（（６３Ｓ，４Ｓ）－１１－エチル－２５－ヒドロキシ－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）アミノ）－２－オキソエチル）－６－オキソ－２，７－ジアザスピロ［４．４］ノナン－２－カルボキシレート（３００ｍｇ、０．３０４ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（３．０ｍＬ）の撹拌溶液に、ＴＦＡ（１．５ｍＬ）を添加した。得られた混合物を３０分間室温で撹拌した。次に、反応混合物をトルエン（２ｍＬ）で希釈し、減圧下にて３回濃縮して所望の生成物（２７０ｍｇ、粗）を得、これをさらに精製することなく使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ５１Ｈ６５Ｎ７Ｏ７に対する計算値：８８８．５０；実測値８８８．５。
工程４：（２Ｓ）－２－シクロペンチル－Ｎ－（（６３Ｓ，４Ｓ）－１１－エチル－２５－ヒドロキシ－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）－２－（（Ｓ）－１－オキソ－７－（（Ｒ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボニル）－２，７－ジアザスピロ［４．４］ノナン－２－イル）アセトアミドの合成
０℃で、（２Ｓ）－２－シクロペンチル－Ｎ－（（６３Ｓ，４Ｓ）－１１－エチル－２５－ヒドロキシ－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）－２－（（Ｓ）－１－オキソ－２，７－ジアザスピロ［４．４］ノナン－２－イル）アセトアミド（２７０ｍｇ、０．３０４ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（０．５３ｍＬ、３．０ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（３．０ｍＬ）の撹拌溶液に、（Ｒ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボン酸（１３０ｍｇ、０．３９５ｍｍｏｌ）及びＣＯＭＵ（１４３ｍｇ、０．３３４ｍｍｏｌ）を添加した。１時間後、室温で、反応混合物をＨ２Ｏ（３０ｍＬ）で希釈した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し（３×３ｍＬ）、合わせた有機層をブラインで洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。分取ＴＬＣ（５％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）による精製によって、所望の生成物を得た（３３２ｍｇ、９１．１％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ７３Ｈ８２Ｎ８Ｏ８に対する計算値：１１９９．６４；実測値１１９９．７。
工程５：（２Ｓ）－２－（（Ｓ）－７－（（Ｒ）－アジリジン－２－カルボニル）－１－オキソ－２，７－ジアザスピロ［４．４］ノナン－２－イル）－２－シクロペンチル－Ｎ－（（６３Ｓ，４Ｓ）－１１－エチル－２５－ヒドロキシ－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）アセトアミドの合成
０℃で、（２Ｓ）－２－シクロペンチル－Ｎ－（（６３Ｓ，４Ｓ）－１１－エチル－２５－ヒドロキシ－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）－２－（（Ｓ）－１－オキソ－７－（（Ｒ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボニル）－２，７－ジアザスピロ［４．４］ノナン－２－イル）アセトアミド（３０９ｍｇ、０．２５８ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（３．０ｍＬ）の撹拌溶液に、Ｅｔ３ＳｉＨ（１６４ｍＬ、１．０３ｍｍｏｌ）及びＴＦＡ（７９ｍＬ、１．０３ｍｍｏｌ）を添加した。３０分後、反応混合物をＤＩＰＥＡでｐＨ８まで塩基性化し、減圧下にて濃縮した。逆相クロマトグラフィー（３０→６０％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）により精製し、所望の生成物を得た（３６ｍｇ、１４．２％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ５４Ｈ６８Ｎ８Ｏ８に対する計算値：９５７．５３；実測値９５７．３。
実施例２１４。（２Ｓ）－２－シクロペンチル－２－（（Ｓ）－７－（（２Ｒ，３Ｒ）－３－シクロプロピルアジリジン－２－カルボニル）－１－オキソ－２，７－２，７－ジアザスピロ［４．４］ノナン－２－イル）－Ｎ－（（６３Ｓ，４Ｓ）－１１－エチル－２５－ヒドロキシ－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）アセトアミドの合成
Figure 2023541236003500
工程１：（２Ｓ）－２－（（５Ｓ）－７－（（２Ｒ，３Ｒ）－１－（ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）－３－シクロプロピルアジリジン－２－カルボニル）－１－オキソ－２，７－ジアザスピロ［４．４］ノナン－２－イル）－２－シクロペンチル－Ｎ－（（６３Ｓ，４Ｓ）－１１－エチル－２５－ヒドロキシ－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）アセトアミドの合成
０℃で、（２Ｓ）－２－シクロペンチル－Ｎ－（（６３Ｓ，４Ｓ）－１１－エチル－２５－ヒドロキシ－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）－２－（（Ｓ）－１－オキソ－２，７－ジアザスピロ［４．４］ノナン－２－イル）アセトアミド（２７０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（３．０ｍＬ）の撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（５３０μＬ、３．０ｍｍｏｌ）、続けて（２Ｒ，３Ｒ）－１－（ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）－３－シクロプロピルアジリジン－２－カルボン酸（１０５ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）、続けてＣＯＭＵ（１４０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を１時間室温で撹拌した後、Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ）で希釈した。反応混合物をＥｔＯＡｃに抽出した（３×７ｍＬ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（３×１０ｍＬ）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。分取ＴＬＣ（６％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）による精製によって、所望の生成物を得た（２３７ｍｇ、７１％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ６１Ｈ８０Ｎ８Ｏ９Ｓに対する計算値：１１０１．５８；実測値１１０１．３。
工程２：（２Ｓ）－２－シクロペンチル－２－（（Ｓ）－７－（（２Ｒ，３Ｒ）－３－シクロプロピルアジリジン－２－カルボニル）－１－オキソ－２，７－２，７－ジアザスピロ［４．４］ノナン－２－イル）－Ｎ－（（６３Ｓ，４Ｓ）－１１－エチル－２５－ヒドロキシ－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）アセトアミドの合成
０℃で、（２Ｓ）－２－（（５Ｓ）－７－（（２Ｒ，３Ｒ）－１－（ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）－３－シクロプロピルアジリジン－２－カルボニル）－１－オキソ－２，７－ジアザスピロ［４．４］ノナン－２－イル）－２－シクロペンチル－Ｎ－（（６３Ｓ，４Ｓ）－１１－エチル－２５－ヒドロキシ－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）アセトアミド（２３０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（２．５ｍＬ）の撹拌溶液に、Ｅｔ３ＳｉＨ（１３０μＬ、０．８３ｍｍｏｌ）及びＨＩ（１２５μＬ、０．４１ｍｍｏｌ、Ｈ２Ｏ中に５７％）を添加した。得られた混合物を３０分間室温で撹拌した後、０℃まで冷却してｐＨ８まで中和した。混合物を減圧下で濃縮した。分取ＴＬＣ（８．３％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）による精製によって、所望の生成物を得た（４６ｍｇ、２１％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ５７Ｈ７２Ｎ８Ｏ８に対する計算値：９９７．５５；実測値９９７．２。
実施例２０９。（２Ｒ）－Ｎ－（２－（（（１Ｓ）－１－シクロペンチル－２－（（（６３Ｓ，４Ｓ）－１１－エチル－２５－ヒドロキシ－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）－５－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）アミノ）－２－オキソエチル）（メチル）アミノ）－２－オキソエチル）－Ｎ－メチルアジリジン－２－カルボキサミドの合成
Figure 2023541236003501
工程１：ベンジル（（１Ｓ）－１－シクロペンチル－２－（（（６３Ｓ，４Ｓ）－１１－エチル－２５－ヒドロキシ－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）－５－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリジン３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）アミノ）－２－オキソエチル）（メチル）カルバメートの合成
０℃で、（６３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－１１－エチル－２５－ヒドロキシ－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）－５－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－５，７－ジオン（４９０ｍｇ、０．６６４ｍｍｏｌ）及び（Ｓ）―２－（（（ベンジルオキシ）カルボニル）（メチル）アミノ）２－シクロペンチル酢酸（２３２ｍｇ、０．７９７ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（５ｍＬ）の撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（１．１９ｍＬ、６．６４ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（３０３ｍｇ、０．７９７ｍｍｏｌ）を添加した。
得られた混合物を１時間室温で撹拌した後、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈した。水相をＥｔＯＡｃで抽出し（３×２０ｍＬ）、合わせた有機層をブラインで洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。逆相クロマトグラフィー（０→１００％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ、０．１％ＮＨ４ＣＯ３）による精製によって、所望の生成物を得た（４２０ｍｇ、５９．４％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ５８Ｈ７４Ｎ８Ｏ８に対する計算値：１０１１．５７；実測値１０１１．６。
工程２：（２Ｓ）－２－シクロペンチル－Ｎ－（（６３Ｓ，４Ｓ）－１１－エチル－２５－ヒドロキシ－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）－５－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）－２－（メチルアミノ）アセトアミドの合成
ベンジル（（１Ｓ）－１－シクロペンチル－２－（（（６３Ｓ，４Ｓ）－１１－エチル－２５－ヒドロキシ－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）－５－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリジン３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）アミノ）－２－オキソエチル）（メチル）カルバメート（４５０ｍｇ、０．４４５ｍｍｏｌ）の、ｔ－ＢｕＯＨ（１０ｍＬ）の撹拌溶液に、Ｐｄ／Ｃ（９０ｍｇ）を添加した。得られた混合物を４０℃まで、水素雰囲気下で一晩温めた後、濾過し、濾塊をＭｅＯＨで洗浄した。濾液を減圧下にて濃縮して所望の生成物（４２０ｍｇ、粗）を得、これをさらに精製することなく使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ５０Ｈ６８Ｎ８Ｏ６に対する計算値：８７７．５４；実測値８７７．５。
工程３：（２Ｒ）－Ｎ－（２－（（（１Ｓ）－１－シクロペンチル－２－（（（６３Ｓ，４Ｓ）－１１－エチル－２５－ヒドロキシ－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）－５－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）アミノ）－２－オキソエチル）（メチル）アミノ）－２－オキソエチル）－Ｎ－メチル－１－トリチルアジリジン－２－カルボキサミドの合成
０℃で、（２Ｓ）－２－シクロペンチル－Ｎ－（（６３Ｓ，４Ｓ）－１１－エチル－２５－ヒドロキシ－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）－５－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）－２－（メチルアミノ）アセトアミド（１３０ｍｇ、０．１４８ｍｍｏｌ）及びリチウム（Ｒ）－Ｎ－メチル－Ｎ－（１－トリチルアジリジン－２－カルボニル）グリシネート（７８．３ｍｇ、０．１９３ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（２ｍＬ）の撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（２６４ｍＬ、１．４８ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（６８ｍｇ、０．１７８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を１時間室温で撹拌した後、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈した。水相をＥｔＯＡｃで抽出し（３×１０ｍＬ）、合わせた有機層をＨ２Ｏで洗浄して、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。分取ＴＬＣ（１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ）による精製によって、所望の生成物を得た（１００ｍｇ、５０．９％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｎａ］Ｃ７５Ｈ９０Ｎ１０Ｏ８に対する計算値：１２８１．６９；実測値１２８１．９。
工程４：（２Ｒ）－Ｎ－（２－（（（１Ｓ）－１－シクロペンチル－２－（（（６３Ｓ，４Ｓ）－１１－エチル－２５－ヒドロキシ－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）－５－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）アミノ）－２－オキソエチル）（メチル）アミノ）－２－オキソエチル）－Ｎ－メチルアジリジン－２－カルボキサミドの合成
０℃で、（２Ｒ）－Ｎ－（２－（（（１Ｓ）－１－シクロペンチル－２－（（（６３Ｓ，４Ｓ）－１１－エチル－２５－ヒドロキシ－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）－５－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）アミノ）－２－オキソエチル）（メチル）アミノ）－２－オキソエチル）－Ｎ－メチル－１－トリチルアジリジン－２－カルボキサミド（１００ｍｇ、０．０７９ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（１．０ｍＬ）の撹拌溶液に、Ｅｔ３ＳｉＨ（５１ｍＬ、０．３１８ｍｍｏｌ）及びＴＦＡ（２４ｍＬ、０．３１８ｍｍｏｌ）を添加した。３０分後、反応混合物をＤＩＰＥＡでｐＨ８まで塩基性化し、減圧下にて濃縮した。逆相クロマトグラフィー（３０→５５％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）により精製し、所望の生成物を得た（１４ｍｇ、１６．５％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ５６Ｈ７６Ｎ１０Ｏ８に対する計算値：１０１７．５９；実測値１０１７．６。
実施例２６８。（２Ｒ）－Ｎ－（２－（（（２Ｓ）－１－（（（６３Ｓ，４Ｓ）－１１－エチル－２５－ヒドロキシ－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）（メチル）アミノ）－２－オキソエチル）－Ｎ－メチル－１－（３－（２－オキソピロリジン－１－イル）プロピル）アジリジン－２－カルボキサミドの合成
Figure 2023541236003502
工程１：（２Ｒ）－Ｎ－（２－（（（２Ｓ）－１－（（（６３Ｓ，４Ｓ）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－２５－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）（メチル）アミノ）－２－オキソエチル）－Ｎ－メチル－１－トリチルアジリジン－２－カルボキサミドの合成
０℃で、（１Ｓ）－１－トリチルアジリジン－２－カルボン酸（５３７．６ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ）、（２Ｓ）－Ｎ－（（６３Ｓ，４Ｓ）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－２５－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）－３－メチル－２－（Ｎ－メチル－２－（メチルアミノ）アセトアミド）ブタンアミド（８００ｍｇ、０．８１６ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（８ｍＬ）溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．７１１ｍＬ、４．０８ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（４６５．４ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温まで温め、２時間撹拌した。反応物にＨ２Ｏ（２０ｍＬ）を添加し、水相をＤＣＭで抽出し（３×３０ｍＬ）、合わせた有機相をブライン（２０ｍＬ）で洗浄してＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０→１００％ＥｔＯＡｃ／石油エーテル）により精製して、所望の生成物を得た（１ｇ、９４．９％収率）。
工程２：（２Ｒ）－Ｎ－（２－（（（２Ｓ）－１－（（（６３Ｓ，４Ｓ）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－２５－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）（メチル）アミノ）－２－オキソエチル）－Ｎ－メチルアジリジン－２－カルボキサミドの合成
０℃で、（２Ｒ）－Ｎ－（２－（（（２Ｓ）－１－（（（６３Ｓ，４Ｓ）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－２５－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）（メチル）アミノ）－２－オキソエチル）－Ｎ－メチル－１－トリチルアジリジン－２－カルボキサミド（１ｇ、０．７７４ｍｍｏｌ）の、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）及びＣＨＣｌ３（５ｍＬ）の溶液に、ＴＦＡ（１．１５ｍＬ、１５．４８ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を室温まで温め、２時間撹拌した。０℃で、反応混合物をＮａＨＣＯ３水溶液（３０ｍＬ）に滴加した。次に、０℃で、ＮａＨＣＯ３水溶液を用いることで、ｐＨをｐＨ７～８に調整した。混合物をＤＣＭで抽出し（３×２０ｍＬ）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮して所望の生成物生成物（９６０ｍｇ、粗）を得、これをさらに精製することなく、次工程で直接使用した。
工程３：（２Ｒ）－Ｎ－（２－（（（２Ｓ）－１－（（（６３Ｓ，４Ｓ）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシメチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－２５－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）（メチル）アミノ）－２－オキソエチル）－Ｎ－メチル－１－（３－（２－オキソピロリジン－１－イル）プロピル）アジリジン－２－カルボキサミドの合成
（２Ｒ）－Ｎ－（２－（（（２Ｓ）－１－（（（６３Ｓ，４Ｓ）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシメチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－２５－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）（メチル）アミノ）－２－オキソエチル）－Ｎ－メチルアジリジン－２－カルボキサミド（９６０ｍｇ、０．９１５ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（１０ｍＬ）溶液に、１－（３－クロロプロピル）ピロリジン－２－オン（８８７．１ｍｇ、５．４９ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１．１４ｇ、８．２３ｍｍｏｌ）、ＮａＩ（４１１．４ｍｇ、２．７４ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を８０℃で２４時間撹拌した。反応物にＨ２Ｏ（２０ｍＬ）を添加し、水相をＥｔＯＡｃで抽出した（３×２０ｍＬ）。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。残渣を逆相クロマトグラフィー（７３→９３％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ、１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３）により精製して、生成物を得た（８０ｍｇ、７．５％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ６５Ｈ９６Ｎ９Ｏ９Ｓｉに対する計算値：１１７４．７；実測値１１７４．７。
工程４：（２Ｒ）－Ｎ－（２－（（（２Ｓ）－１－（（（６３Ｓ，４Ｓ）－１１－エチル－２５－ヒドロキシ－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）（メチル）アミノ）－２－オキソエチル）－Ｎ－メチル－１－（３－（２－オキソピロリジン－１－イル）プロピル）アジリジン－２－カルボキサミドの合成
（２Ｒ）－Ｎ－（２－（（（２Ｓ）－１－（（（６３Ｓ，４Ｓ）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－２５－（（トリイソプロピルシリル）オキシ）－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（１，３）－ベンゼナシクロウンデカファン－４－イル）アミノ）－３－メチル－１－オキソブタン－２－イル）（メチル）アミノ）－２－オキソエチル）－Ｎ－メチル－１－（３－（２－オキソピロリジン－１－イル）プロピル）アジリジン－２－カルボキサミド（８０ｍｇ、０．０６８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）溶液に、ＴＢＡＦ（１Ｍ、０．０８２ｍＬ）を添加した。反応物を１時間撹拌した後、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）に添加し、水相をＥｔＯＡｃで抽出した（３×１０ｍＬ）。合わせた有機相をＮａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。得られた残渣を逆相クロマトグラフィー（２５→６５％ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ、１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３）により精製して、所望の生成物を得た（４２ｍｇ、６０．４％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ５６Ｈ７６Ｎ９Ｏ９に対する計算値：１０１８．６；実測値１０１８．５。
化合物についての下表（表４）を、当業者に既知のとおり、上述の方法またはその変形を用いて準備した。
Figure 2023541236003503
Figure 2023541236003504
Figure 2023541236003505
Figure 2023541236003506
Figure 2023541236003507
Figure 2023541236003508
Figure 2023541236003509
Figure 2023541236003510
Figure 2023541236003511
Figure 2023541236003512
Figure 2023541236003513
Figure 2023541236003514
Figure 2023541236003515
Figure 2023541236003516
Figure 2023541236003517
Figure 2023541236003518
Figure 2023541236003519
Figure 2023541236003520
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生物学的アッセイ
化合物１～２、４～１８Ａ、１９Ａ～１９Ｂ、２１Ａ～２４Ａ、２７～３２Ａ、３３～４３Ａ、４４～４５、４７Ｂ～５４、５６～５９、６８Ａ、６９Ａ、７１Ｂ、７２Ａ、７３～７８、７９Ｂ～８２Ａ、８３～９７、１００～１１０、１１２～１１７、１１９～２３４、２３６～２９４、及び２９７～３３２は、ａ）後述するアッセイにおいて、２４時間のインキュベーション時間枠内で、０より大きい、ＫＲＡＳＧ１２Ｄに対する架橋割合、及び／または、ｂ）後述するＫＲＡＳＧ１２Ｄ－Ｂ－Ｒａｆ（ＡｓＰＣ－１）破壊アッセイにおける、２μＭ以下のＩＣ５０を示した。
効力アッセイ：ｐＥＲＫ
このアッセイの目的は、細胞内でＫ－Ｒａｓを阻害する試験化合物の能力を測定することである。Ｋ－Ｒａｓの活性化は、トレオニン２０２及びチロシン２０４（ｐＥＲＫ）でＥＲＫのリン酸化を誘発する。本手順は、試験化合物に対応する、細胞ｐＥＲＫの増加を測定する。ＮＣＩ－Ｈ３５８において後述する手順は、Ｋ－Ｒａｓ Ｇ１２Ｃに適用可能である。
注： 本プロトコルは、他の細胞株を置換することで行い、例えば、ＡｓＰＣ－１（Ｋ－Ｒａｓ Ｇ１２Ｄ）、Ｃａｐａｎ－１（Ｋ－Ｒａｓ Ｇ１２Ｖ）、またはＮＣＩ－Ｈ１３５５（Ｋ－Ｒａｓ Ｇ１３Ｃ）を含む、他のＲａｓバリアントの阻害剤を識別することができる。
ＮＣＩ－Ｈ３５８細胞を、ＡＴＣＣにより推奨されている培地と手順を使用して、増殖及び維持した。化合物添加の前日に、細胞を３８４ウェル細胞培養プレート（４０μＬ／ウェル）に播種し、３７℃、５％ＣＯ２のインキュベーター中で一晩増殖させた。試験化合物を、ＤＭＳＯ中で１０回３倍希釈し、１０ｍＭの高濃度で調製した。アッセイ当日に、Ｅｃｈｏ５５０液体ハンドラー（ＬａｂＣｙｔｅ（登録商標））を使用して、４０ｎＬの試験化合物を細胞培養プレートの各ウェルに添加した。試験化合物の濃度は２通りで試験した。化合物の添加後、細胞を４時間、３７℃、５％ＣＯ２でインキュベートした。インキュベーション後、培地を除去し、細胞をリン酸緩衝生理食塩水で１回洗浄した。
いくつかの実験では、細胞のｐＥＲＫレベルを、ＡｌｐｈａＬＩＳＡ ＳｕｒｅＦｉｒｅ Ｕｌｔｒａ ｐ－ＥＲＫ１／２アッセイキット（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）を使用して決定した。細胞を２５μＬの溶解緩衝液中に溶解し、室温、６００ＲＰＭで振盪した。溶解物（１０μＬ）を３８４ウェルＯｐｔｉ－ｐｌａｔｅ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）に移し、５μＬの受容体ミックスを添加した。暗室で２時間インキュベーションした後、５μＬのドナー混合物を添加し、プレートを密閉し、２時間室温でインキュベートした。シグナルをＥｎｖｉｓｉｏｎプレートリーダー（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）上で、標準的なＡｌｐｈａＬＩＳＡ設定を用いて読み取った。生データの分析を、Ｅｘｃｅｌ（Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ）及びＰｒｉｓｍ（ＧｒａｐｈＰａｄ）で行った。シグナルを化合物濃度の１０の対数に対してプロットし、ＩＣ５０を４パラメータのシグモイド濃度応答モデルを適合することによって決定した。
他の実験では、細胞ｐＥＲＫを、Ｉｎ－Ｃｅｌｌ Ｗｅｓｔｅｒｎにより測定した。化合物処理の後、細胞を２００μＬのトリス緩衝生理食塩水（ＴＢＳ）で２回洗浄し、１５０μＬの、ＴＢＳ中の４％パラホルムアルデヒドで１５分間固定した。固定した細胞を、０．１％のＴｒｉｔｏｎ Ｘ－１００（ＴＢＳＴ）を含有するＴＢＳで５分間、４回洗浄し、その後、６０分間室温で、１００μＬのＯｄｙｓｓｅｙブロッキング緩衝液（ＬＩ－ＣＯＲ）でブロックした。一次抗体（ｐＥＲＫ、ＣＳＴ－４７３０、Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）を、ブロッキング緩衝液中で１：２００に希釈し、５０μＬを各ウェルに添加して、一晩４℃でインキュベートした。細胞をＴＢＳＴで５分間、４回洗浄した。二次抗体（ＩＲ－８００ＣＷウサギ、ＬＩ－ＣＯＲ、１：８００に希釈）及びＤＮＡ株ＤＲＡＱ５（ＬＩ－ＣＯＲ、１：２０００に希釈）を添加し、１～２時間室温でインキュベートした。細胞をＴＢＳＴで５分間、４回洗浄した。プレートを、Ｌｉ－ＣＯＲ Ｏｄｙｓｓｅｙ ＣＬｘ Ｉｍａｇｅｒで走査した。生データの分析を、Ｅｘｃｅｌ（Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ）及びＰｒｉｓｍ（ＧｒａｐｈＰａｄ）で行った。シグナルを化合物濃度の１０の対数に対してプロットし、ＩＣ５０を４パラメータのシグモイド濃度応答モデルを適合することによって決定した。
以下の化合物が、５ｕＭ（ＡｓＰＣ－１ ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｄ）下で、ｐＥＲＫ ＥＣ５０を示した：１７９、１５７、１７８、３２７、２０５、１０６、２４２、１２１、１８３、３６、１５８、１９６、８４、１７Ａ及びＢ、８７、１８７、１１４、１８２、２５５、２５４、１８５、２３６、１２４、１９７、１、１０７、１９２、３４、１１８、２９６、７８、８９、１０４、７４、３０６、３１０、１０５、１５２、２６９、２２９、２２１、２９４、１１７、１１９、２４０、１５１、１９３、８６、２４５、１２８、１６３、２７２、２７０、７９Ａ及びＢ、２３２、１４０、１３８、２９３、３８、９４、１１０、１７２、２７１、２４６、７２Ａ及びＢ、１０８、３５、１４、１２７、７、１５３、３９、１９０、９６、２２７、１３、７７、２８６、２１５、２４４、１８４、２８４、２７５、１４７、２９５、２０４、５０、１６１、１２９、１７６、５１、２９０、２２６、２１８、１６４、２８２、１６７、１６２、１３１、２２８、２９２、２３３、３０８、３０４、４８、９、１１３、２９８、２７７、５４、５７、２１９、１７３、２２０、２６８、４９、１４９、２４７、１２０、１５４、３０７、５６、１６６、１１、５３、１０１、１０、８、２３８、９７、３０３、１３２、１８６、５２、２９７、９３、８５、８３、２８０、１０３、２００、２７６、２７８、１４４、１６５、１９９、３３、１３９、１１２、２２４、１７７、２４１、２７３、２３７、２７４、１９１、２４３、３１９、３２０、２２５、５９、３１１、２０７、２３９、２７９、１６０、２８９、１７１、１５６、９２、２０２、４３Ａ、２６６、２０８、２８１、１５９、３００、２１０、２２３、２１７、２８３、２１６、２３１、２９９、９０、９１、２６７、１５５、２５９、２９１、２５８、２５７、２６２、２２２、１３７、１００、２５６、８８、３１６、１４２、３１８、１４６、１９８、２８８、３０２、１７４、２６５、３２２、１２、１６８、４２Ａ、２０１、３０１、２６３、２４８、２８７、５８、３０５、２６０、１３４、１６９、３１３、３１４、３２３、２３４、１３６、１４８、１０２、３１５、１４１、１５０、３０９、３２６、２６１、３２１、１７５、２３０、２４９、２６４、９５、２８５、１３５、１３３、１７０、３１７、３２８、２１４、２０９、３２４、３２５。
ＲＡＳ変異体がん細胞株での細胞生存能の測定
プロトコル：ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ（登録商標）細胞生存能アッセイ
注：以下のプロトコルは、本発明の化合物に対応するＫ－Ｒａｓ変異体がん細胞株の細胞生存能を監視するための手順について記載する。他のＲＡＳアイソフォームを用いることができるが、播種される細胞の数は、用いる細胞株に基づいて変化する。
本細胞アッセイの目的は、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ（登録商標）２．０試薬（Ｐｒｏｍｅｇａ）を用いて、エンドポイントに存在するＡＴＰの量を定量化することにより、５日の処理期間にわたり、３種類のヒトがん細胞株（ＮＣＩ－Ｈ３５８（Ｋ－Ｒａｓ Ｇ１２Ｃ）、ＡｓＰＣ－１（Ｋ－Ｒａｓ Ｇ１２Ｄ）、及びＣａｐａｎ－１（Ｋ－Ｒａｓ Ｇ１２Ｖ））の増殖における、試験化合物の効果を測定することであった。
細胞を、３８４ウェルアッセイプレート中の４０μＬの増殖培地に、２５０細胞／ウェルで播種し、５％ＣＯ２、３７℃で、加湿雰囲気で一晩インキュベートした。アッセイ日に、試験化合物の１０ｍＭの原液をまず、１００％ＤＭＳＯで希釈し、３ｍＭ溶液にした。十分混合した化合物の溶液（１５μＬ）を、３０μＬの１００％ＤＭＳＯを含有する次のウェルに移し、９濃度の３倍連続希釈液が作られる（１０μＭの開始アッセイ濃度）まで繰り返した。試験化合物（１３２．５ｎＬ）を直接、細胞を含有するアッセイプレートに分配した。プレートを１５秒間３００ｒｐｍで振盪し、遠心分離にかけて、５％ＣＯ２、３７℃で５日間、加湿雰囲気でインキュベートした。５日目に、アッセイプレート及びその内容物を室温まで、約３０分間平衡した。ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ（登録商標）２．０試薬（２５μＬ）を添加し、プレート内容物を２分間、オービタルシェーカーで混合した後、室温で１０分間インキュベートした。ルミネセンスを、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ Ｅｎｓｐｉｒｅを用いて測定した。データは、以下により正規化した：（サンプルのシグナル／平均ＤＭＳＯ）＊１００。データを、４パラメータロジスティックフィットを使用して適合した。
＊キー：
＋＋＋＋＋： ＩＣ５０≧１０ｕＭ
＋＋＋＋： １０ｕＭ＞ＩＣ５０ ≧１ｕＭ
＋＋＋：１ｕＭ＞ＩＣ５０≧０．１ｕＭ
＋＋０．１ｕＭ＞ＩＣ５０≧０．０１ｕＭ
＋： ＩＣ５０＜０．０１ｕＭ
Figure 2023541236003531
Figure 2023541236003532
本発明の化合物による、Ｋ－Ｒａｓとの、Ｂ－Ｒａｆ Ｒａｓ－結合ドメイン（ＢＲＡＦＲＢＤ）相互作用の破壊（ＦＲＥＴアッセイまたはＭＯＡアッセイ）
注：－以下のプロトコルは、本発明の化合物による、ＢＲＡＦＲＢＤへのＫ－Ｒａｓ Ｇ１２Ｃ（ＧＭＰ－ＰＮＰ）結合の破壊を監視するための手順について記載する。このプロトコルは、Ｋ－Ｒａｓ Ｇ１２Ｄ及びＫ－Ｒａｓ Ｇ１３Ｄなどの、他のＲａｓタンパク質またはヌクレオチドで置き換えることでもまた実行することができる。
本バイオケミカルアッセイの目的は、試験化合物が、ヌクレオチドロードＫ－ＲａｓアイソフォームとサイクロフィリンＡとの間での３元複合体形成を容易にする能力を測定することであった；得られる３元複合体は、ＢＲＡＦＲＢＤ構築物への結合を破壊し、ＲＡＦエフェクターを介してのＫ－Ｒａｓシグナル伝達を阻害する。データをＩＣ５０値として報告する。
２５ｍＭのＨＥＰＥＳｐＨ７．３を含有するアッセイバッファー内で、０．００２％のＴｗｅｅｎ２０、０．１％のＢＳＡ、１００ｍＭのＮａＣｌ及び５ｍＭのＭｇＣｌ２、タグ無しサイクロフィリンＡ、Ｈｉｓ６－Ｋ－Ｒａｓ－ＧＭＰＰＮＰ、ならびにＧＳＴ－ＢＲＡＦＲＢＤを、それぞれ２５μＭ、１２．５ｎＭ、及び５０ｎＭの終濃度にて、３８４ウェルアッセイプレートで組み合わせた。化合物は、３０μＭの終濃度から開始する、１０点３倍希釈系列としてプレートウェルに存在した。２５℃で３時間のインキュベーションの後、抗Ｈｉｓ Ｅｕ－Ｗ１０２４と抗ＧＳＴアロフィコシアニンの混合物を、それぞれ１０ｎＭ及び５０ｎＭの終濃度にてアッセイサンプルウェルに添加し、反応物をさらに１．５時間インキュベートした。ＴＲ－ＦＲＥＴシグナルを、マイクロプレートリーダー（励起３２０ｎｍ、蛍光６６５／６１５ｎｍ）で読み取った。Ｋ－Ｒａｓ：ＲＡＦ複合体の破壊を促進する化合物は、ＤＭＳＯ対照ウェルに対して、ＴＲ－ＦＲＥＴ比率の低下を誘発するものとして識別された。
Ｒａｓ－Ｒａｆ破壊／ＦＲＥＴ／ＭＯＡアッセイデータ（ＩＣ５０ｕＭ）：
＊キー：
＋＋＋＋＋： ＩＣ５０≧１０ｕＭ
＋＋＋＋： １０ｕＭ＞ＩＣ５０ ≧１ｕＭ
＋＋＋：１ｕＭ＞ＩＣ５０≧０．１ｕＭ
＋＋０．１ｕＭ＞ＩＣ５０≧０．０１ｕＭ
＋： ＩＣ５０＜０．０１ｕＭ
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Figure 2023541236003544
Ｒａｓタンパク質の、本発明の化合物との架橋による、コンジュゲートの形成
注－以下のプロトコルは、本発明の化合物に対するＫ－Ｒａｓ Ｇ１２Ｃ（ＧＭＰ－ＰＮＰ）の架橋を監視するための手順について記載する。このプロトコルは、Ｋ－Ｒａｓ Ｇ１２Ｄ及びＫ－Ｒａｓ Ｇ１３Ｄなどなどの、他のＲａｓタンパク質またはヌクレオチドで置き換えることでもまた実行することができる。
本バイオケミカルアッセイの目的は、試験化合物が、ヌクレオチドロードＫ－Ｒａｓアイソフォームを共有標識する能力を測定することであった。１２．５ｍＭのＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．４）を含有するアッセイバッファー内で、７５ｍＭのＮａＣｌ、１ｍＭのＭｇＣｌ２、１ｍＭ ＢＭＥ、５μＭのサイクロフィリンＡ及び２μＭの試験化合物、５μＭのＧＭＰ－ＰＮＰロードＫ－Ｒａｓ（１－１６９）Ｇ１２Ｃの原液を１０倍希釈し、０．５μＭの終濃度を得る。最終のサンプル体積は１００μＬであった。
サンプルを最大２４時間の期間、２５℃でインキュベートした後、１０μＬの５％ギ酸を添加してクエンチした。クエンチしたサンプルをベンチトップ遠心分離器で１５分間、１５０００ｒｐｍで遠心分離にかけた後、１０μＬのアリコートを逆相Ｃ４カラムに注入し、移動相中のアセトニトリル勾配を増加させながら、質量分析計に溶出した。Ｗａｔｅｒｓ ＭａｓｓＬｙｎｘ ＭＳソフトウェアを用いてローデータの分析を行い、結合割合は、標識及び未標識Ｋ－Ｒａｓに対する、逆畳み込みを行ったタンパク質ピークから計算した。
インビトロ細胞増殖パネル
細胞増殖を阻害するための効力を、標準的な方法を用いてＣｒｏｗｎＢｉｏで評価した。手短に言うと、細胞株を適切な培地で培養した後、３Ｄメチルセルロースにプレーティングした。細胞増殖の阻害を、培養の５日後に、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ（登録商標）により測定すると、化合物の濃度は増加していた。化合物の効力を、５０％阻害濃度（絶対ＩＣ５０）として報告した。
アッセイは７日にわたり行った。１日目に、２Ｄ培養液中の細胞を、対数増殖中に回収して、１×１０５ｃｅｌｌｓ／ｍＬで培地に懸濁した。高い、または低い細胞密度を、最適化の前を基準にして、いくつかの細胞株に対して用いた。３．５ｍＬの細胞懸濁液を、１％メチルセルロースを含有する６．５％の増殖培地と混合し、０．６５％メチルセルロース中に細胞懸濁液を得た。９０μＬのこの懸濁液を、２つの９６ウェルプレートのウェルに分配した。一方のプレートを、０日目での読み取りに用い、他方のプレートをエンドポイント実験のために用いた。プレートを一晩、３７℃、５％ＣＯ２でインキュベートした。２日目に、（ｔ０読み取り用の）一方のプレートを取り除き、１０μＬの増殖培地、及び、１００μＬのＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ（登録商標）試薬を、各ウェルに添加した。混合、及び１０分のインキュベーション後、ルミネセンスをＥｎＶｉｓｉｏｎ Ｍｕｌｔｉ－Ｌａｂｅｌ Ｒｅａｄｅｒ（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）に記録した。化合物の最大終濃度が１０μＭとなるように、ＤＭＳＯ中の化合物を増殖培地に希釈し、連続４倍希釈を行い、９点希釈系列を生成した。１０倍の終濃度での、１０μＬの化合物溶液を、第２のプレートのウェルに添加した。次に、プレートを１２０時間、３７℃、及び５％ＣＯ２でインキュベートした。７日目にプレートを取り除き、１００μＬのＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ（登録商標）試薬を各ウェルに添加し、混合、及び１０分のインキュベーション後、ルミネセンスをＥｎＶｉｓｉｏｎ Ｍｕｌｔｉ－Ｌａｂｅｌ Ｒｅａｄｅｒ（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）に記録した。化合物応答に対するＩＣ５０を測定するために、データをＧｅｎｅＤａｔａ Ｓｃｒｅｅｎｅｒにエクスポートし、シグモイド濃度応答モデルによりモデリングした。
流出トランスポーターの発現差異により、所与のＲａｓ変異を有する細胞株全てが等しく、当該変異を標的化するＲａｓ阻害剤に対して感度が高いわけではない可能性があり、増殖、または他の理由により、Ｒａｓ経路活性化における依存が変化する。これは、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ変異を有するにもかかわらず、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ（ＯＦＦ）阻害剤ＭＲＴＸ－８４９に対して不応性である細胞株ＫＹＳＥ－４１０（Ｈａｌｌｉｎ ｅｔ ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ １０：５４－７１（２０２０））、及び、ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ（ＯＦＦ）阻害剤ＡＭＧ５１０に対して不応性である細胞株ＳＷ１５７３（Ｃａｎｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ ５７５：２１７－２２３（２０１９））により例示されている。
Figure 2023541236003545
Figure 2023541236003546
Figure 2023541236003547
本発明の化合物である化合物Ａによる、インビボＰＤ及び効能データ
図１Ａ：
方法： ヒトの膵臓腺癌ＨＰＡＣ ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｄ／ｗｔ異種移植片モデルを、単回用量ＰＤ研究に用いた。化合物Ａ（ＡｓＰＣ－１ ｐＥＲＫ Ｋ－Ｒａｓ Ｇ１２Ｄ ＥＣ５０：０．０３６ｕＭ）を、腹腔内注射（ｉｐ注射）により、３０及び６０ｍｇ／ｋｇで投与した。様々な時点での、サンプル収集を伴う治療群を、下表２０に要約する。腫瘍サンプルを収集し、ｑＰＣＲアッセイにおけるヒトＤＵＳＰ６のｍＲＮＡレベルを測定することにより、ＲＡＳ／ＥＲＫシグナル伝達経路制御を評価した。
Figure 2023541236003548
結果： 図１Ａでは、３０ｍｇ／ｋｇまたは６０ｍｇ／ｋｇのいずれかにおける化合物Ａは、試験した全時点において、腫瘍中でのＤＵＳＰ６ ｍＲＮＡレベルの阻害をもたらし、このことは、強力な経路制御を示している。ＤＵＳＰ６ ｍＲＮＡレベルでの化合物Ａの阻害効果は、薬物投与の２４時間後であっても永続性がある。
図１Ｂ：
方法： 腫瘍細胞のインビトロ増殖における化合物Ａの効果を、メスＢＡＬＢ／ｃヌードマウス（６～８週齢）を用いて、ヒトの膵臓腺癌ＨＰＡＣ ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｄ／ｗｔ異種移植片モデルにて評価した。ＰＢＳ（３×１０６ｃｅｌｌｓ／マウス）中で、マウスの脇腹からＨＰＡＣ腫瘍細胞を皮下移植した。腫瘍が約１５０ｍｍ３の平均サイズに達すると、マウスを治療群に無作為化し、試験物品またはビヒクルの投与を開始した。化合物Ａを１日１回、腹腔内注射により投与した。体重及び腫瘍体積を、（キャリパーを用いて）研究終了時まで週に２回測定した。
結果： 毎日、１０ｍｇ／ｋｇ ｉｐで投与した単剤の化合物Ａは、２８日目に８９．９％のＴＧＩをもたらした一方で、毎日ｉｐで投与した、３０ｍｇ／ｋｇ及び６０ｍｇ／ｋｇの両方の化合物Ａは、ヘテロ接合ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｄを含むＨＰＡＣ ＣＤＸモデルにおける、治療の終了時点（治療の開始から３５日後）で、群の全ての腫瘍の、完全な退化をもたらした（完全な退化は、ベースラインからの、８５％を超える腫瘍の退化として定義される）。化合物Ａの、試験した３つ全ての用量の抗腫瘍活性は、対照群と比較して統計的に有意であった（＊＊＊ｐ＜０．００１、ポストホックのテューキーの検定による複数の比較を伴う、通常の一元ＡＮＯＶＡ）。
本発明は、その具体的実施形態と関連して説明されているが、さらなる修正が可能であり、本願は、一般に本発明の原理に従う、本発明の任意の変形例、用途、または適合を対象とすることを目的としており、本開示からのそのような逸脱を含むことは、本発明が関連する既知または慣例的実践の範囲内であり、本明細書で記載される不可欠な特徴に適用され得ることを理解されるであろう。
全ての出版物、特許、及び特許出願は、各個別出版物、特許、または特許出願が、その全体で参照することにより組み込まれるように特異的かつ個別に示された場合と同一の程度に、それらの全体で参照することにより本明細書に組み込まれる。
付録Ｄ
（発明の名称）ＲＡＳ阻害剤
（背景技術）
圧倒的多数の低分子薬剤は、標的タンパク質上で機能的に重要なポケットに結合することにより作用し、これによって、当該タンパク質の活性を制御する。例えば、スタチンとして知られる、コレステロール低下剤は、ＨＭＧ－ＣｏＡレダクターゼの酵素活性部位に結合し、故に、酵素が、その基質とかみ合うことを防止する。多くのこのような薬剤／標的相互作用ペアが知られているという事実は、ある程度の人をミスリードし、妥当な時間、努力、及びリソースの量を考慮すると、低分子モジュレーターが、全てではないにせよ、大部分のタンパク質に対して発見されることができるということを信じさせる可能性がある。これは、事実とはほど遠い。全てのヒトタンパク質のうち約１０％のみが、低分子により標的化可能であるというのが、現在の推定である。Ｂｏｊａｄｚｉｃ ａｎｄ Ｂｕｃｈｗａｌｄ，Ｃｕｒｒ Ｔｏｐ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ １８：６７４－６９９（２０１９）。他の９０％は現在、上述した低分子創薬に対して、不応性または難治性であると考えられている。このような標的は一般に、「アンドラッガブル」と呼ばれている。これらのアンドラッガブルな標的は、臨床的に重要なヒトタンパク質の、広大かつ大量の、利用されていないリザーバーを含む。したがって、このようなアンドラッガブルな標的の機能を制御可能な、新規の分子モダリティを発見することに、多くの関心が存在する。
Ｒａｓタンパク質（Ｋ－Ｒａｓ、Ｈ－Ｒａｓ、及びＮ－Ｒａｓ）が、様々なヒトのがんにおいて不可欠な役割を果たし、故に、抗がん治療法に対する適切な標的であることが、文献では十分に確立されてきた。実際、Ｒａｓタンパク質における変異は、米国での全てのヒトのがんの約３０％を占め、これらの多くは致死性である。変異の活性化、過剰発現、または上流発現によるＲａｓタンパク質の調節不全は、ヒト腫瘍において一般的であり、Ｒａｓにおける変異の活性化は、ヒトのがんにおいて頻繁に発見されている。例えば、Ｒａｓタンパク質中のコドン１２における変異の活性化は、ＧＴＰの、ＧＴＰａｓｅ活性化タンパク質（ＧＡＰ）依存性及び固有の加水分解速度の両方を阻害し、Ｒａｓ変異タンパク質の集団を「オン」（ＧＴＰ結合）状態（Ｒａｓ（ＯＮ））に著しく歪め、発がん性ＭＡＰＫシグナル伝達をもたらすことにより機能する。特に、Ｒａｓは、ＧＴＰに対するピコモル親和性を示し、低濃度のこのヌクレオチドの存在下においてさえも、Ｒａｓが活性化されることを可能にする。Ｒａｓのコドン１３における変異（例えば、Ｇ１３Ｄ）、及びコドン６１における変異（例えば、Ｑ６１Ｋ）もまた、いくつかのがんにおいて、発がん性活性を担う。
近年の数十年の間に、Ｒａｓに対して大規模な創薬努力がなされてきたものの、Ｒａｓを直接標的化する薬剤は依然として認可されていない。様々なＲａｓ変異により駆動されるがんに対する追加の薬剤を明らかにする、さらなる努力が必要とされている。
（発明の概要）
ＲＡＳ阻害剤を本明細書で提供する。本明細書に記載するアプローチは、合成リガンドと通常の生理学的条件下で相互作用しない２つの細胞内タンパク質：対象となるタンパク質（例えば、Ｒａｓ）、及び、細胞内で広範に発現するサイトゾルシャペロン（プレゼンタータンパク質）（例えば、サイクロフィリンＡ）との間での、高親和性の３成分複合体の形成を必要とする。より具体的には、いくつかの実施形態では、本明細書に記載するＲａｓの阻害剤は、Ｒａｓタンパク質と、広範に発現するサイトゾルシャペロンのサイクロフィリンＡ（ＣＹＰＡ）との間で、高親和性のトリ複合体の形成を駆動することによる、Ｒａｓ中での新規の結合ポケットサイトゾルを含む。理論に束縛されるものではないが、本発明の化合物及び複合体により、Ｒａｓでの阻害効果が影響を受ける１方法は、Ｒａｓと、ＲＡＦ及びＰＩ３Ｋなどの下流エフェクター分子との間での相互作用部位の立体閉塞が形成されることであり、これは、発がん性シグナルを生長させるのに必要であると、本発明者らは考えている。
そのため、いくつかの実施形態では、本開示は、構造式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩を特徴とする：
Figure 2023541236003549
 ［式中、Ａは、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または、任意に置換された５～６員のヘテロアリーレン、任意に置換されたＣ２－Ｃ４アルキレン、または、任意に置換されたＣ２－Ｃ４アルケニルであり、
Ｙは
Figure 2023541236003550
 であり、
Ｗは、水素、Ｃ１－Ｃ４アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ３ヘテロアルキル、任意に置換された３～１０員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された３～１０員のシクロアルキル、任意に置換された６～１０員のアリール、または、任意に置換された５～１０員のヘテロアリールであり、
Ｘ１及びＸ４はそれぞれ独立して、ＣＨ２またはＮＨであり、
Ｒ１は、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換された３～１５員のシクロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルケニル、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６～１０員のアリール、または、任意に置換された５～１０員のヘテロアリールであり、
Ｒ２は、水素、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルケニル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルキニル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６員のアリール、任意に置換された５または６員のヘテロアリールであり、かつ
Ｒ１０は、水素、ヒドロキシ、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキル、または、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキルである。］いくつかの実施形態では、Ｒ１０は水素である。
式Ｉの化合物、またはその薬学的に許容される塩、及び、薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物もまた提供する。
本発明の一実施形態に関して論じられるあらゆる限定は、本発明の任意の他の実施形態に適用され得ることが具体的に想到される。更に、本発明の任意の化合物または組成物を、本発明の任意の方法で使用することができ、本発明の任意の方法を使用して、本発明の任意の化合物または組成物を生成または利用することができる。
定義及び化学用語
本出願において、文脈から別段に明確でない限り、（ｉ）用語「１つの（ａ）」は「１つ以上の」を意味し、（ｉｉ）は、代替表現のみを意味すること、または、当該代替表現が相互に排他的であることが明示的に示されない限り、「及び／または」を意味するために用いられるが、本開示は、代替表現のみ、及び、「及び／または」に言及する定義を支持し、（ｉｉｉ）用語「を含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」及び「を含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」は、それら自身により提示されるか、または、１つ以上の追加の構成成分もしくは工程と共に提示されるかに拘わらず、項目別にされた構成成分または工程を包含すると理解され、（ｉｖ）範囲が示される場合、端点が含まれる。
本明細書で使用する場合、「約」という用語は、値が、値を決定するために用いられるデバイスまたは方法の誤差の標準偏差を含むことを示すために使用される。特定の実施形態では、「約」という用語は、別途記載のない限り、または別途内容から明らかでない限り（例えば、そのような数が可能な値の１００％を超え得る場合）、記載された値のいずれかの方向（上回るまたは下回る）において、２５％、２０％、１９％、１８％、１７％、１６％、１５％、１４％、１３％、１２％、１１％、１０％、９％、８％、７％、６％、５％、４％、３％、２％、１％以下に含まれる値の範囲を指す。
本明細書で使用する場合、隣接する原子について記載する文脈における用語「隣接する」とは、共有結合により直接結合した二価原子を意味する。
本明細書で使用する場合、「本発明の化合物」及び類似の用語は、明示的に記載されるか否かに拘わらず、式Ｉの化合物及びそのサブ式、ならびに、表１及び表１－１の化合物、加えて、それらの塩（例えば、薬学的に許容される塩）、溶媒和物、水和物、立体異性体（アトロプ異性体を含む）、及び互変異性体を含む、本明細書に記載するＲａｓ阻害剤を意味する。
用語「野生型」とは、自然において「正常」（変異体、疾患、変化などと対をなす）状態または文脈で発見される構造または活性を有する存在を意味する。野生型遺伝子及びポリペプチドは多くの場合、複数の異なる形態（例えば、アレル）で存在することを、当業者は理解するであろう。
本明細書に記載するある種の化合物は、１つ以上の異なる異性体（例えば、立体異性体、幾何異性体、アトロプ異性体、互変異性体）形態、または、同位体（例えば、重水素で置換された水素といった、１つ以上の原子が、当該原子の異なる同位体で置換されている）形態で存在することができることを、当業者は理解するであろう。特に明記しない限り、または、文脈より明らかでない限り、記載した構造は、個別での、または組み合わせでの、任意のこのような異性体または同位体形態を表すものと理解することができる。
本明細書に記載する化合物は、不斉である（例えば、１つ以上の立体中心を有する）ことができる。エナンチオマー及びジアステレオマーといった、あらゆる立体異性体が、特に明記しない限り意図される。不斉置換炭素原子を含有する本開示の化合物は、光学的に活性な形態、またはラセミ体で単離することができる。ラセミ混合物の分割、または立体選択法などによる、光学的に活性な形態を、光学的に活性な出発物質から調製する方法は、当技術分野において既知である。オレフィン、Ｃ＝Ｎ二重結合等の多くの幾何異性体もまた、本開示に記載される化合物中に存在することができ、全てのそのような安定した異性体が本発明において想倒される。本開示の化合物のシス及びトランス幾何異性体が説明され、異性体の混合物として、または分離された異性形態として単離され得る。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載する１つ以上の化合物は、異なる互変異性形態で存在することができる。文脈から明らかとなるように、明示的に除外されない限り、このような化合物への言及は、このような互変異性形態を全て包含する。いくつかの実施形態では、互変異性形態は、単結合を、隣接する二重結合と交換すること、及び、付随するプロトンの移動により生じる。特定の実施形態では、互変異性形態はプロトトロピー互変異性体であることができ、これは、参照形態と同一の実験式及び全電荷を有する、異性体のプロトン化状態である。プロトトロピー互変異性形態を有する部分の例は、ケトン－エノールペア、アミド－イミド酸ペア、ラクタム－ラクチムペア、アミド－イミド酸ペア、エナミン－イミンペア、ならびに、１Ｈ－及び３Ｈ－イミダゾール、１Ｈ－、２Ｈ－、及び４Ｈ－トリアゾール、１Ｈ－及び２Ｈ－イソインドール、ならびに、１Ｈ－及び２Ｈ－ピラゾールなどの、プロトンが、複素環式系の２つ以上の位置を占有することができる環状形態である。いくつかの実施形態では、互変異性形態は、平衡であるか、または、適切な置換により、一方の形態に立体的に固定されていることができる。特定の実施形態では、互変異性形態は、アセタール相互変換により生じる。
別段明記しない限り、本明細書に示される構造はまた、１つ以上の同位体濃縮原子の存在下だけが異なる化合物を含むことを意味する。本発明の化合物に組み込むことができる例示的な同位体としては、２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１３Ｎ、１５Ｎ、１５Ｏ、１７Ｏ、１８Ｏ、３２Ｐ、３３Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌ、１２３Ｉ、及び１２５Ｉなどの、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、塩素、及びヨウ素などの同位体が挙げられる。同位体標識した化合物（例えば、３Ｈ及び１４Ｃで標識した化合物）は、化合物または基質組織分配アッセイにおいて有用であることができる。トリチウム標識（即ち、３Ｈ）、及び炭素１４（即ち、１４Ｃ）同位体は、調製及び検出可能性の容易さから、有用であることができる。さらに、より重い同位体、例えば重水素（すなわち、２Ｈ）などによる置換を行うと代謝安定性がより高くなり、結果として特定の治療的利点が得られ得る（例えばインビボ半減期が長くなるか、または必要な投薬量が少なくなる）。いくつかの実施形態では、１つ以上の水素原子が２Ｈもしくは３Ｈにより置き換えられるか、または、１個以上の炭素原子が１３Ｃもしくは１４Ｃ濃縮炭素により置き換えられる。１５Ｏ、１３Ｎ、１１Ｃ及び１８Ｆなどのポジトロン放出同位体は、基質受容体占有を検査するためのポジトロン放出断層撮影（ＰＥＴ）研究に有用である。同位体標識した化合物の調製は、当業者に既知である。例えば、同位体標識された化合物は一般に、本明細書に記載する本発明の化合物に対して開示した手順に類似する手順に従い、同位体標識していない試薬を、同位体標識した試薬で置き換えることにより調製することができる。
従来技術で公知なように、多くの化学成分を、様々な異なる固体形態、例えば、非晶質形態または結晶形態（例えば多形体、水和物、溶媒和物）などに採用することができる。いくつかの実施形態では、本発明の化合物を、任意の固体形態を含む、任意のこのような形態で利用することができる。いくつかの実施形態では、本明細書で記載または説明する化合物を、水和物または溶媒和物形態で提供または利用することができる。
本明細書の様々な箇所において、本開示の化合物の置換基を、群または範囲で開示する。本開示が、このような群及び範囲のメンバーのそれぞれ１つ１つの個別の部分的組み合わせを含むことが具体的に意図される。例えば、用語「Ｃ１－Ｃ６アルキル」とは、具体的には、メチル、エチル、Ｃ３アルキル、Ｃ４アルキル、Ｃ５アルキル、及びＣ６アルキルを個別に開示することを意図する。さらに、化合物が、置換基が群または範囲で開示される複数の位置を含む場合、特に明記しない限り、本開示は、各位置における、各、及び全ての、個別の要素のサブコンビネーションを含有する個別の化合物、ならびに化合物の群（例えば、属及び下位属）に及ぶことが意図される。
「任意に置換されたＸ」（例えば、任意に置換されたアルキル）という用語は、「Ｘであって、Ｘは任意に置換されている」（例えば、「アルキルであって、上記アルキルは任意に置換されている」）に等しいことを意図している。特徴「Ｘ」（例えば、アルキル）それ自体は任意のものであると意味することを意図しているわけではない。本明細書中に記載するように、対象となるある種の化合物は、１つ以上の「任意に置換された」部分を含有することができる。通常、用語「置換された」は、用語「任意に」が先に来るか否かに関わらず、指定した部分の１つ以上の水素が好適な置換基、例えば、本明細書に記載する置換基または基のいずれかによって置換されていることを意味する。特に明記しない限り、「任意に置換された」基は、基の各好適な位置において好適な置換基を有し得る。また、任意の所定の構造中における２つ以上の位置が、特定の基から選択される２つ以上の置換基で置換され得る場合、置換基は各位置で同一であるか、または異なるかのいずれかであってよい。例えば、用語「任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル－Ｃ２－Ｃ９ヘテロアリール」において、アルキル部分、ヘテロアリール部分、またはこの両方が、任意に置換されていてよい。本開示により想到される置換基の組み合わせは好ましくは、安定した、または化学的に適した化合物の形成により得られるものである。用語「安定した」は、本発明で使用する場合、化合物の生産、検出、ならびに、特定の実施形態では、それらの回収、精製、及び本明細書にて開示した１つ以上の目的のための使用を見越した条件に供する際に、実質的に変化しない化合物を意味する。
「任意に置換された」基の置換可能な炭素原子における、好適な一価の置換基は、独立して、重水素、ハロゲン、－（ＣＨ２）０－４Ｒ°、－（ＣＨ２）０－４ＯＲ°、－Ｏ（ＣＨ２）０－４Ｒ°、
－Ｏ－（ＣＨ２）０－４Ｃ（Ｏ）ＯＲ°、－（ＣＨ２）０－４ＣＨ（ＯＲ°）２、－（ＣＨ２）０－４ＳＲ°、－（ＣＨ２）０－４Ｐｈ［Ｒ°で置換されてもよい。］、－（ＣＨ２）０－４Ｏ（ＣＨ２）０－１Ｐｈ［Ｒ°で置換されてもよい。］、－ＣＨ＝ＣＨＰｈ［Ｒ°で置換されてもよい。］、－（ＣＨ２）０－４Ｏ（ＣＨ２）０－１－［Ｒ°で置換されてもよい。］、さらに（例えば、メチルで）任意に置換された４～１１員の飽和または不飽和ヘテロシクロアルキル（例えば、４～８員の飽和または不飽和ヘテロシクロアルキル（例えば、ピリジル））、３～８員の飽和または不飽和シクロアルキル（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、またはシクロペンチル）、－ＮＯ２、－ＣＮ、－Ｎ３、－（ＣＨ２）０－４Ｎ（Ｒ°）２、－（ＣＨ２）０－４Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｏ）Ｒ°、－Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｓ）Ｒ°、－（ＣＨ２）０－４Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｏ）ＮＲ°２、－Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｓ）ＮＲ°２、－（ＣＨ２）０－４Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｏ）ＯＲ°、－Ｎ（Ｒ°）Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｏ）Ｒ°、－Ｎ（Ｒ°）Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｏ）ＮＲ°２、－Ｎ（Ｒ°）Ｎ（Ｒ°）Ｃ（Ｏ）ＯＲ°、－（ＣＨ２）０－４Ｃ（Ｏ）Ｒ°、－Ｃ（Ｓ）Ｒ°、－（ＣＨ２）０－４Ｃ（Ｏ）ＯＲ°、－（ＣＨ２）０－４－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒｏ）２、－（ＣＨ２）０－４－Ｃ（Ｏ）－Ｎ（Ｒｏ）－Ｓ（Ｏ）２－Ｒｏ、－Ｃ（ＮＣＮ）ＮＲ°２、－（ＣＨ２）０－４Ｃ（Ｏ）ＳＲ°、－（ＣＨ２）０－４Ｃ（Ｏ）ＯＳｉＲ°３、－（ＣＨ２）０－４ＯＣ（Ｏ）Ｒ°、－ＯＣ（Ｏ）（ＣＨ２）０－４ＳＲ°、－ＳＣ（Ｓ）ＳＲ°、－（ＣＨ２）０－４ＳＣ（Ｏ）Ｒ°、－（ＣＨ２）０－４Ｃ（Ｏ）ＮＲ°２、－Ｃ（Ｓ）ＮＲ°２、－Ｃ（Ｓ）ＳＲ°、－（ＣＨ２）０－４ＯＣ（Ｏ）ＮＲ°２、－Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＯＲ°）Ｒ°、－Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ°、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ°、－Ｃ（ＮＯＲ°）Ｒ°、－（ＣＨ２）０－４ＳＳＲ°、－（ＣＨ２
）０－４Ｓ（Ｏ）２Ｒ°、－（ＣＨ２）０－４Ｓ（Ｏ）２ＯＲ°、－（ＣＨ２）０－４ＯＳ（Ｏ）２Ｒ°、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ°２、－（ＣＨ２）０－４Ｓ（Ｏ）Ｒ°、－Ｎ（Ｒ°）Ｓ（Ｏ）２ＮＲ°２、－Ｎ（Ｒ°）Ｓ（Ｏ）２Ｒ°、－Ｎ（ＯＲ°）Ｒ°、－Ｃ（ＮＯＲ°）ＮＲ°２、－Ｃ（ＮＨ）ＮＲ°２、－Ｐ（Ｏ）２Ｒ°、－Ｐ（Ｏ）Ｒ°２、－Ｐ（Ｏ）（ＯＲ°）２、－ＯＰ（Ｏ）Ｒ°２、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ°）２、－ＯＰ（Ｏ）（ＯＲ°）Ｒ°、－ＳｉＲ°３、－（Ｃ１－４直鎖または分枝鎖アルキレン）Ｏ－Ｎ（Ｒ°）２、または－（Ｃ１－４直鎖または分枝鎖アルキレン）Ｃ（Ｏ）Ｏ－Ｎ（Ｒ°）２であることができ、式中、各Ｒ°は、以下で定義するとおりに置換されてよく、独立して、水素、－Ｃ１－６脂肪族、－ＣＨ２Ｐｈ、－Ｏ（ＣＨ２）０－１Ｐｈ、－ＣＨ２－（５～６員のヘテロアリール環）、または、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０～４個のヘテロ原子を有する、３～６員の、飽和、部分的不飽和、もしくはアリール環であるか、あるいは、上述の定義に拘わらず、独立して存在する２つのＲ°は、その間に入っている原子（複数可）と共に、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される０～４個のヘテロ原子を有する、３～１２員の飽和、部分的不飽和、またはアリール単もしくは二環式環を形成し、これらは、以下で定義するように置換されていてよい。
Ｒ°（または、その間に入っている原子と共に、独立して存在する２つのＲ°を用いることより形成される環）上の好適な一価の置換基は独立して、ハロゲン、－（ＣＨ２）０－２Ｒ●、
－（ハロＲ●）、－（ＣＨ２）０－２ＯＨ、－（ＣＨ２）０－２ＯＲ●、－（ＣＨ２）０－２ＣＨ（ＯＲ●）２；－Ｏ（ハロＲ●）、－ＣＮ、－Ｎ３、－（ＣＨ２）０－２Ｃ（Ｏ）Ｒ●、－（ＣＨ２）０－２Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－（ＣＨ２）０－２Ｃ（Ｏ）ＯＲ●、－（ＣＨ２）０－２ＳＲ●、－（ＣＨ２）０－２ＳＨ、－（ＣＨ２）０－２ＮＨ２、－（ＣＨ２）０－２ＮＨＲ●、－（ＣＨ２）０－２ＮＲ● ２、－ＮＯ２、－ＳｉＲ● ３、－ＯＳｉＲ● ３、－Ｃ（Ｏ）ＳＲ●、－（Ｃ１－４直鎖または分枝鎖アルキレン）Ｃ（Ｏ）ＯＲ●、または－ＳＳＲ●であることができ、式中、各Ｒ●は非置換であるか、または「ハロ」が先に付く箇所では、１つ以上のハロゲンによってのみ置換されており、独立して、Ｃ１－４脂肪族、－ＣＨ２Ｐｈ、－Ｏ（ＣＨ２）０－１Ｐｈ、または、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０～４個のヘテロ原子を有する、５～６員の、飽和、部分的不飽和、もしくはアリール環から選択される。Ｒ°の飽和炭素原子上の好適な二価の置換基としては、＝Ｏ及び＝Ｓが挙げられる。
「任意に置換された」基の飽和炭素原子上の好適な二価の置換基としては、以下：＝Ｏ、＝Ｓ、＝ＮＮＲ＊ ２、＝ＮＮＨＣ（Ｏ）Ｒ＊、＝ＮＮＨＣ（Ｏ）ＯＲ＊、＝ＮＮＨＳ（Ｏ）２Ｒ＊、＝ＮＲ＊、＝ＮＯＲ＊、
－Ｏ（Ｃ（Ｒ＊ ２））２－３Ｏ－、または－Ｓ（Ｃ（Ｒ＊ ２））２－３Ｓ－が挙げられ、式中、それぞれ独立して存在するＲ＊は、水素、以下で定義するように置換されることができるＣ１－Ｃ６脂肪族、または、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０～４個のヘテロ原子を有する、非置換５～６員の、飽和、部分的不飽和、もしくはアリール環から選択される。「任意に置換された」基のビシナルな置換可能な炭素に結合した好適な二価の置換基としては－Ｏ（ＣＲ＊ ２）２－３Ｏ－が挙げられ、式中、それぞれ独立して存在するＲ＊は、水素、以下で定義するように置換されることができるＣ１－６脂肪族、または、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０～４個のヘテロ原子を有する、非置換５～６員の、飽和、部分的不飽和、もしくはアリール環から選択される。
Ｒ＊の脂肪族基上の好適な置換基としては、－Ｒ●、（ハロＲ●）、－ＯＨ、－ＯＲ●、
－Ｏ（ハロＲ●）、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ●、－ＮＨ２、－ＮＨＲ●、－ＮＲ● ２、または－ＮＯ２であり、式中、各Ｒ●は非置換であるか、または「ハロ」が先に付く箇所では、１つ以上のハロゲンによってのみ置換されており、独立して、Ｃ１－４脂肪族、－ＣＨ２Ｐｈ、－Ｏ（ＣＨ２）０－１Ｐｈ、または、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０～４個のヘテロ原子を有する、５～６員の、飽和、部分的不飽和、もしくはアリール環である。
「任意に置換された」基の置換可能な窒素上の好適な置換基としては、－Ｒ†、
－ＮＲ† ２、－Ｃ（Ｏ）Ｒ†、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ†、－Ｃ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）Ｒ†、－Ｃ（Ｏ）ＣＨ２Ｃ（Ｏ）Ｒ†、－Ｓ（Ｏ）２Ｒ†、－Ｓ（Ｏ）２ＮＲ† ２、－Ｃ（Ｓ）ＮＲ† ２、－Ｃ（ＮＨ）ＮＲ† ２、または－Ｎ（Ｒ†）Ｓ（Ｏ）２Ｒ†が挙げられ、式中、各Ｒ†は独立して、水素、以下で定義するように置換されることができるＣ１－６脂肪族、非置換の－ＯＰｈ、もしくは、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０～４個のヘテロ原子を有する、非置換３～６員の、飽和、部分的不飽和、もしくはアリール環であるか、または、上の定義に拘わらず、独立して存在する２つのＲ†は、その間に入っている原子（複数可）と共に、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０～４個のヘテロ原子を有する、非置換３～１２員の飽和、部分的不飽和、もしくはアリール単もしくは二環式環を形成する。
Ｒ†の脂肪族基上の好適な置換基は独立して、ハロゲン、－Ｒ●、－（ハロＲ●）、－ＯＨ、
－ＯＲ●、－Ｏ（ハロＲ●）、－ＣＮ、－Ｃ（Ｏ）ＯＨ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ●、－ＮＨ２、－ＮＨＲ●、－ＮＲ● ２、または－ＮＯ２、式中、各Ｒ●は非置換であるか、または「ハロ」が先に付く箇所では、１つ以上のハロゲンによってのみ置換されており、独立して、Ｃ１－４脂肪族、－ＣＨ２Ｐｈ、－Ｏ（ＣＨ２）０－１Ｐｈ、または、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される０～４個のヘテロ原子を有する、５～６員の、飽和、部分的不飽和、もしくはアリール環である。Ｒ†の飽和炭素原子上の好適な二価の置換基としては、＝Ｏ及び＝Ｓが挙げられる。
本明細書で使用する場合、用語「アセチル」とは、基－Ｃ（Ｏ）ＣＨ３を意味する。
本明細書で使用する場合、用語「アルコキシ」とは、－Ｏ－Ｃ１－Ｃ２０アルキルを意味し、アルコキシ基は、酸素原子を介して化合物の残りの部分に結合する。
本明細書で使用する場合、用語「アルキル」とは、１～２０（例えば、１～１０、または１～６）個の炭素を含有する、飽和、直鎖または分枝鎖の一価の炭化水素基を意味する。いくつかの実施形態では、アルキル基は非分枝鎖（即ち、直鎖）であり、いくつかの実施形態では、アルキル基は分枝鎖である。アルキル基は、メチル、エチル、ｎ－及びイソプロピル、ｎ－、ｓｅｃ－、イソ及びｔｅｒｔ－ブチル、ならびにネオペンチルにより例示されるが、これらに限定されない。
本明細書で使用する場合、用語「アルキレン」とは、２つの水素原子を取り除くことによる、直鎖または分枝鎖飽和炭化水素から誘導される飽和の二価炭化水素基を表し、メチレン、エチレン、イソプロピレンなどにより例示される。用語「Ｃｘ－Ｃｙアルキレン」とは、ｘ～ｙ個の炭素を有するアルキレン基を表す。ｘの例示的な値は１、２、３、４、５、及び６であり、ｙの例示的な値は２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１２、１４、１６、１８、または２０である（例えば、Ｃ１－Ｃ６、Ｃ１－Ｃ１０、Ｃ２－Ｃ２０、Ｃ２－Ｃ６、Ｃ２－Ｃ１０、またはＣ２－Ｃ２０アルキレン）。いくつかの実施形態では、アルキレンは、本明細書で定義するように、１、２、３、または４個の置換基でさらに置換することができる。
本明細書で使用する場合、用語「アルケニル」とは、特に明記されない限り、１つ以上の炭素－炭素二重結合を含有する２～２０個の炭素（例えば、２～６、または２～１０個の炭素）の、一価の直鎖または分枝鎖基を表し、エテニル、１－プロペニル、２－プロペニル、２－メチル－１－プロペニル、１－ブテニル、及び２－ブテニルにより例示される。アルケニルは、シス及びトランス異性体の両方を含む。本明細書で使用する場合、用語「アルケニレン」とは、特に明記されない限り、１つ以上の炭素－炭素二重結合を含有する２～２０個の炭素（例えば、２～６、または２～１０個の炭素）の、二価の直鎖または分枝鎖基を表す。
本明細書で使用する場合、用語「アルキニル」とは、炭素－炭素三重結合を含有する２～２０個の炭素原子（例えば、２～４、２～６、または２～１０個の炭素）による、一価の直鎖または分枝鎖基を表し、エチニル及び１－プロピニルにより例示される。
本明細書で使用する場合、用語「アルキニルスルホン」とは、構造
Figure 2023541236003551
 ［式中、Ｒは、本明細書に記載する化学的に適した任意の置換基である。］を含む基を表す。
本明細書で使用する場合、用語「アミノ」とは、－Ｎ（Ｒ†）２、例えば、－ＮＨ２及び－Ｎ（ＣＨ３）２を表す。
本明細書で使用する場合、用語「アミノアルキル」とは、１個以上の炭素原子上で、１つ以上のアミノ部分により置換されたアルキル部分を表す。
本明細書に記載する用語「アミノ酸」とは、側鎖、アミノ基、及び酸性基（例えば、－ＣＯ２Ｈまたは－ＳＯ３Ｈ）を有する分子を意味し、アミノ酸は、側鎖、アミノ基、または酸基（例えば、側鎖）により、親分子基に結合する。本明細書で使用する場合、最も広い意味における用語「アミノ酸」とは、例えば、１つ以上のペプチド結合の形成によりポリペプチド鎖に組み込まれることが可能な任意の化合物または物質を意味する。いくつかの実施形態では、アミノ酸は、一般構造Ｈ２Ｎ－Ｃ（Ｈ）（Ｒ）－ＣＯＯＨを有する。いくつかの実施形態では、アミノ酸は自然に存在するアミノ酸である。いくつかの実施形態では、アミノ酸は合成アミノ酸であり、いくつかの実施形態では、アミノ酸はＤ－アミノ酸であり、いくつかの実施形態では、アミノ酸はＬ－アミノ酸である。「標準的なアミノ酸」とは、自然に存在するペプチドで一般的に見出される、２０個の標準的なＬ－アミノ酸のいずれかを意味する。例示的なアミノ酸としては、アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミン酸、グルタミン、グリシン、ヒスチジン、任意に置換されたヒドロキシルノルバリン、イソロイシン、ロイシン、リジン、メチオニン、ノルバリン、オルニチン、フェニルアラニン、プロリン、ピロリシン、セレノシステイン、セリン、タウリン、トレオニン、トリプトファン、チロシン、及びバリンが挙げられる。
本明細書で使用する場合、用語「アリール」とは、炭素原子により形成される一価の単環式、二環式、または多環式環系を表し、ペンダント基に結合する環は芳香族である。アリール基の例は、フェニル、ナフチル、フェナントレニル、及びアントラセニルである。アリール環は、安定構造をもたらす任意のへテロ原子または炭素環原子にて、そのペンダント基に結合することができ、特に明記されない限り、環原子のいずれかが任意に置換されることができる。
本明細書で使用する場合、用語「Ｃ０」とは、結合を表す。例えば、用語－Ｎ（Ｃ（Ｏ）－（Ｃ０－Ｃ５アルキレン－Ｈ）－の一部は、－Ｎ（Ｃ（Ｏ）－（Ｃ０アルキレン－Ｈ）－を含み、これは、－Ｎ（Ｃ（Ｏ）－Ｈ）－によってもまた表される。
本明細書で使用する場合、用語「炭素環式」及び「カルボシクリル」とは、一価の任意に置換されたＣ３－Ｃ１２の単環式、二環式、または三環式の環状構造を意味し、これは任意に架橋され、縮合され、またはスピロ環式であってよく、全ての環が炭素原子により形成され、少なくとも１つの環が非芳香族である。炭素環式構造としてはシクロアルキル、シクロアルケニル、及びシクロアルキニル基が挙げられる。カルボシクリル基の例は、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロオクチニル、１，２－ジヒドロナフチル、１，２，３，４－テトラヒドロナフチル、フルオレニル、インデニル、インダニル、デカリニルなどである。炭素環式環は、安定構造をもたらす任意の環原子にて、そのペンダント基に結合することができ、特に明記されない限り、環原子のいずれかが任意に置換されることができる。
本明細書で使用する場合、用語「カルボニル」は、Ｃ＝Ｏとして表すこともできるＣ（Ｏ）基を表す。
本明細書で使用する場合、用語「カルボキシル」とは、－ＣＯ２Ｈ、（Ｃ＝Ｏ）（ＯＨ）、ＣＯＯＨ、もしくはＣ（Ｏ）ＯＨ、または、非プロトン化の対応基を意味する。
本明細書で使用する場合、用語「シアノ」とは、－ＣＮ基を表す。
本明細書で使用する場合、用語「シクロアルキル」とは、一価の飽和環式炭化水素基を表し、特に明記されない限り、これは架橋され、縮合され、または、３～８個の炭素を有するスピロ環式であってよく、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロへプチル、及びシクロへプチルにより例示される。
本明細書で使用する場合、用語「シクロアルケニル」とは、一価の非芳香族飽和環式炭化水素基を表し、特に明記されない限り、これは架橋され、縮合され、または、３～８個の炭素を有するスピロ環式であってよく、１つ以上の炭素－炭素二重結合を含有する。
本明細書で使用する場合、用語「ジアステレオマー」とは、互いに鏡像ではなく、互いに重ね合わせることができない立体異性体を意味する。
本明細書で使用する場合、「エナンチオマー」とは、少なくとも８０％（即ち、少なくとも９０％の１つのエナンチオマー、及び最大１０％の他のエナンチオマー）、好ましくは少なくとも９０％、ならびに、より好ましくは、少なくとも９８％の光学純度または鏡像異性体過剰率（当該技術分野において標準的な方法で測定される）を有する、本発明の化合物の、各個別の光学活性形態を意味する。
用語「グアニジル」とは、構造
Figure 2023541236003552
 ［式中、各Ｒは独立して、本明細書に記載する任意の任意の化学的に適した置換基である。］を有する基を意味する。
本明細書で使用する場合、用語「グアニジノアルキルアルキル」とは、１個以上の炭素原子上で、１つ以上のグアニジル部分により置換されたアルキル部分を表す。
本明細書で使用する場合、用語「ハロアセチル」とは、少なくとも１つの水素がハロゲンにより置換されているアセチル基を意味する。
本明細書で使用する場合、用語「ハロアルキル」とは、１つ以上の炭素原子を、１つ以上の同一または異なるハロゲン部分で置換したアルキル部分を表す。
本明細書で使用する場合、用語「ハロゲン」は、臭素、塩素、ヨウ素、またはフッ素から選択されるハロゲンを表す。
本明細書で使用する場合、用語「ヘテロアルキル」は、少なくとも１個の炭素原子がヘテロ原子（例えば、Ｏ、Ｎ、またはＳ原子）で置き換えられている「アルキル」基（本明細書で定義される）を指す。ヘテロ原子は、ラジカルの中央または端部に出現し得る。
本明細書で使用する場合、用語「ヘテロアリール」とは、少なくとも１つの完全な芳香環を含有する一価の単環式または多環式の環状構造を表す。即ち、これらは単環式または多環式環系内に４ｎ＋２個のπ電子を含有し、当該芳香環内にＮ、ＯまたはＳから選択される少なくとも１個の環へテロ原子を含有する。例示的な非置換ヘテロアリール基は、１～１２（例えば、１～１１、１～１０、１～９、２～１２、２～１１、２～１０、または２～９）個の炭素のものである。用語「ヘテロアリール」は、上記ヘテロ芳香族環のいずれかが１つ以上のアリールまたは炭素環式環、例えばフェニル環もしくはシクロヘキサン環に縮合した、二環式、三環式、及び四環式基を含む。ヘテロアリール基の例としては、ピリジル、ピラゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、キノリニル、テトラヒドロキノリニル、及び４－アザインドリルが挙げられるが、これらに限定されない。ヘテロアリール環は、安定構造をもたらす任意の環原子にて、そのペンダント基に結合することができ、特に明記されない限り、環原子のいずれかが任意に置換されることができる。いくつかの実施形態では、ヘテロアリールは、１、２、３、または４個の置換基で置換される。
本明細書で使用する場合、用語「ヘテロシクロアルキル」は、一価の一環式、二環式または多環式環系を表し、これは架橋され、縮合され、またはスピロ環式であってよく、少なくとも１つの環は非芳香族であり、非芳香環は、窒素、酸素、及び硫黄からなる群から独立して選択される１、２、３、または４個のヘテロ原子を含有する。５員環は０～２個の二重結合を有し、６及び７員環は０～３個の二重結合を有する。例示的な非置換ヘテロシクロアルキル基は、１～１２（例えば、１～１１、１～１０、１～９、２～１２、２～１１、２～１０、または２～９）個の炭素のものである。用語「ヘテロシクロアルキル」は、１つ以上の炭素またはヘテロ原子が、単環式環、例えばキヌクリジニル基の２つの非隣接要素に架橋する、架橋多環式構造を有する複素環式化合物もまた表す。用語「ヘテロシクロアルキル」は、上記複素環式環のいずれかが１つ以上の芳香族、炭素環式、複素芳香族、または複素環式環、例えば、アリール環、シクロヘキサン環、シクロヘキセン環、シクロペンタン環、シクロペンテン環、ピリジン環、またはピロリジン環に縮合した、二環式、三環式、及び四環式基を含む。ヘテロシクロアルキル基の例は、ピロリジニル、ピペリジニル、１，２，３，４－テトラヒドロキノリニル、デカヒドロキノリニル、ジヒドロピロロピリジン、及びデカヒドロナフチリジニルである。ヘテロシクロアルキル環は、安定構造をもたらす任意の環原子にて、そのペンダント基に結合することができ、特に明記されない限り、環原子のいずれかが任意に置換されることができる。
本明細書で使用する場合、用語「ヒドロキシ」は、－ＯＨ基を表す。
本明細書で使用する場合、用語「ヒドロキシアルキル」とは、１個以上の炭素原子上で、１つ以上の－ＯＨ部分により置換されたアルキル部分を表す。
本明細書で使用する場合、「異性体」とは、本発明のずれか化合物の、任意の互変異性体、立体異性体、アトロプ異性体、エナンチオマー、またはジアステレオマーを意味する。本発明の化合物は１つ以上のキラル中心または二重結合を有することができ、それ故、立体異性体、例えば二重結合異性体（即ち幾何Ｅ／Ｚ異性体）、またはジアステレオマー（例えば、エナンチオマー（即ち（＋）もしくは（－）、もしくはｃｉｓ／ｔｒａｎｓ異性体）として存在することが認識されている。本発明に従うと、本明細書で記述した化学構造、及びそれ故、本発明の化合物は、対応する全ての立体異性体、即ち、立体異性的に純粋な形態（例えば、幾何学的に純粋、鏡像異性的に純粋、またはジアステレオ的に純粋）、ならびに鏡像異性及び立体異性混合物（例えばラセミ化合物）の両方を包含する。本発明の化合物の、鏡像異性及び立体異性混合物は通常、周知の方法、例えばキラル相ガスクロマトグラフィー、キラル相高速液体クロマトグラフィー、キラル塩錯体としての化合物の結晶化、または、化合物のキラル溶媒中での結晶化により、構成成分であるエナンチオマーまたは立体異性体に分解することができる。エナンチオマー及び立体異性体は、周知の不斉合成法により、立体異性的または鏡像異性的に純粋な中間体、試薬、及び触媒からもまた入手することができる。
本明細書で使用する場合、用語「立体異性体」とは、化合物が有し得る、全ての可能な異なる異性体形態、及び構造形態（例えば、本明細書で記載される任意の式の化合物）、特に、アトロプ異性体を含む、基本的な分子構造の全ての可能な立体化学異性形態及び構造異性体形態、全てのジアステレオマー、エナンチオマー、または配座異性体を意味する。本発明のいくつかの化合物は、異なる互変異性形態で存在することができ、後者のものは全て、本発明の範囲に含まれる。
本明細書で使用する場合、用語「スルホニル」は、－Ｓ（Ｏ）２－基を表す。
本明細書で使用する場合、用語「チオカルボニル」とは、－Ｃ（Ｓ）－基を意味する。
本明細書で使用する場合、用語「ビニルケトン」とは、炭素－炭素二重結合に直接結合したカルボニル基を含む基を意味する。
本明細書で使用する場合、用語「ビニルスルホン」とは、炭素－炭素二重結合に直接結合したスルホニル基を含む基を意味する。
本明細書で使用する場合、用語「イノン」とは、構造
Figure 2023541236003553
 ［式中、Ｒは、本明細書に記載する化学的に適した任意の任意の置換基である。］を含む基を表す。
本明細書に記載する特定の化合物は、例えば塩形態、保護形態、プロドラッグ形態、エステル形態、異性体形態（例えば、光学または構造異性体）、同位体形態などといった、様々な形態のいずれかで提供または利用することができることを、本開示を読む当業者は理解するであろう。いくつかの実施形態では、特定の化合物への言及は、当該化合物の特定の形態に関連し得る。いくつかの実施形態では、特定の化合物への言及は、任意の形態における当該化合物に関連し得る。いくつかの実施形態では、例えば、化合物の単一の立体異性体の調製物は、当該化合物のラセミ混合物とは異なる当該化合物の形態と考えられ得、化合物の特定の塩は、当該化合物の別の塩形態とは異なる形態と考えられ得、二重結合の構造異性体（（Ｚ）または（Ｅ））を含有する調製物は、当該二重結合の他の構造異性体（（Ｅ）または（Ｚ））を含有するものとは異なる形態であると考えられ得、１つ以上の原子が、参照調製物中に存在するものとは異なる同位体である調製物は、異なる形態であると考えられ得る。
（図面の簡単な説明）
（図１Ａ）メスＢＡＬＢ／ｃヌードマウスを使用する、ヒト膵臓腺癌ＨＰＡＣ ＫＲＡＳＧ１２Ｄ／ｗｔ異種移植片モデルにおける化合物Ａのインビボ有効性を示すグラフである。グラフは、マウス異種移植片モデルの、腫瘍体積（ｍｍ３）と移植後日数を示す。試験物品またはビヒクルの投与前に、マウスを治療群に無作為化した。化合物Ａは経口摂取により隔日で投与した。
（図１Ｂ）投与後７２時間を通して監視した、ＢＡＬＢ／ｃヌードマウス（６～８週齢、ヒト非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）ＮＣＩ－Ｈ４４１ ＫＲＡＳＧ１２Ｖ／ｗｔ異種移植片モデル）の血液及び腫瘍試料における、化合物Ａの用量依存性曝露を示すグラフである。１０、２５、または５０ｍｇ／ｋｇの化合物Ａの、単回経口摂取投与後の、化合物Ａの総濃度（ｎＭ）に基づき、薬物動態を７２時間まで分析した。各時点においてｎ＝３匹の動物から、腫瘍または血液をサンプリングした。
（図１Ｃ）単回用量の化合物Ａで治療したナイーブ動物における、ＰＫ（１０ｍｇ／ｋｇ、ｐｏ）及びＰＤ（対照、１０、及び２５ｍｇ／ｋｇ ｐｏ）と比較しての、腫瘍ＤＵＳＰの割合）を示すグラフである。
（図１Ｄ）ヘテロ接合ＫＲＡＳＧ１２Ｖを含むＮＣＩ－Ｈ４４１ ＣＤＸモデルにおける、化合物Ａのインビボ有効性を示すグラフである。ＮＣＩ－Ｈ４４１細胞を、５０％ Ｍａｔｒｉｇｅｌに移植した。動物を無作為化し、約１５５ｍｍ３の平均腫瘍体積で治療を開始した。動物に３２日間、化合物Ａを１０もしくは２５ｍｇ／ｋｇ ｐｏ ｑｄで、または対照を投与した。全ての用量レベルが許容された。ｎ＝１０／群。＊＊＊一元ＡＮＯＶＡによりｐ＜０．０００１。
（図１Ｅ）ヘテロ接合ＫＲＡＳＧ１２Ｖを含むＮＣＩ－Ｈ４４１ ＣＤＸモデルにおける、化合物Ａに対する研究応答の終了を示す。研究腫瘍のＮＣＩ－Ｈ４４１終了を、治療開始における体積と比較して、腫瘍体積の変化割合としてグラフ化した。Ｒ（退縮）＝初期から１０％を超える退縮の数。ＣＲ（完全寛解）＝初期から８０％を超える退縮の数。各動物を、個別のグラフとして表す。
（図１Ｆ）（ヘテロ接合ＫＲＡＳＧ１２Ｖを有するＮＣＩ－Ｈ４４１ ＣＤＸモデルにおいて）化合物Ａで治療した動物における、体重の変化割合を示す。ＮＣＩ－Ｈ４４１細胞由来の異種移植を、厚さ測定により週に２回測定した。体重変化は、動物の開始時体重の割合としてグラフ化した。
（図２Ａ）メスＢＡＬＢ／ｃヌードマウスを使用する、ヘテロ接合ＫＲＡＳＧ１２Ｖを含むヒト膵臓Ｃａｐａｎ－２ ＣＤＸ異種移植片モデルにおける化合物Ａのインビボ有効性を示すグラフである。グラフは、マウス異種移植片モデルの、腫瘍体積（ｍｍ３）と移植後日数を示す。Ｃａｐａｎ－２細胞を、５０％ Ｍａｔｒｉｇｅｌに注入した。動物を無作為化し、約１６６ｍｍ３の平均腫瘍体積で治療を開始した。動物に２８日間、化合物Ａを１０ｍｇ／ｋｇ ｐｏ ｑｄ、もしくは２５ｍｇ／ｋｇ ｐｏ ｑ２ｄで、または対照を投与した。全ての用量レベルが許容された。ｎ＝８／群。＊＊Ｐ＝０．０１、＊＊＊一元ＡＮＯＶＡによりｐ＜０．０００１。
（図２Ｂ）ヘテロ接合ＫＲＡＳＧ１２Ｖを含むヒト膵臓Ｃａｐａｎ－２ ＣＤＸ異種移植片モデルにおける、化合物Ａに対する研究応答の終了を示す。研究腫瘍のＣａｐａｎ－２終了を、治療開始における体積と比較して、腫瘍体積の変化割合としてグラフ化した。Ｒ（退縮）＝初期から１０％を超える退縮の数。各動物を、個別のグラフとして表す。
（図２Ｃ）ヘテロ接合ＫＲＡＳＧ１２Ｖを含むヒト膵臓Ｃａｐａｎ－２ ＣＤＸ異種移植片モデルにおける、化合物Ａで処理した動物における体重の変化割合を示す。Ｃａｐａｎ－２細胞由来の異種移植を、厚さ測定により週に２回測定した。体重変化は、動物の開始時体重の割合としてグラフ化した。
（図２Ｄ）メスＢＡＬＢ／ｃヌードマウスを使用する、ヒト結腸ＳＷ４０３ ＫＲＡＳＧ１２Ｖ／ｗｔ異種移植片モデルにおける、化合物Ａのインビボ有効性を示すグラフである。グラフは、マウス異種移植片モデルの、腫瘍体積（ｍｍ３）と移植後日数を示す。ＳＷ４０３細胞を、５０％ Ｍａｔｒｉｇｅｌに注入した。動物を無作為化し、約１７１ｍｍ３の平均腫瘍体積で治療を開始した。動物に２８日間、化合物Ａを２５ｍｇ／ｋｇ ｐｏ ｑｄ、もしくは５０ｍｇ／ｋｇ ｐｏ ｑ２ｄで、または対照を投与した。全ての用量レベルが許容された。ｎ＝８／群。＊＊＊一元ＡＮＯＶＡによりｐ＜０．０００１。
（図２Ｅ）ヒト結腸ＳＷ４０３ ＫＲＡＳＧ１２Ｖ／ｗｔ異種移植片モデルにおける、化合物Ａに対する研究応答の終了を示す。研究腫瘍のＳＷ４０３終了を、治療開始における体積と比較して、腫瘍体積の変化割合としてグラフ化した。Ｒ（退縮）＝初期から１０％を超える退縮の数。ＣＲ（完全寛解）＝初期から８０％を超える退縮の数。各動物を、個別のグラフとして表す。
（図２Ｆ）ヒト結腸ＳＷ４０３ ＫＲＡＳＧ１２Ｖ／ｗｔ異種移植片モデルにおける、化合物Ａで治療した動物での体重の変化割合を示す。ＳＷ４０３細胞由来の異種移植を、厚さ測定により週に２回測定した。体重変化は、動物の開始時体重の割合としてグラフ化した。
（図３）複数のＲＡＳにより駆動されるがん細胞株における、化合物Ａのインビトロ有効性を示す。各グラフは、細胞増殖（対照に対する割合）とｌｏｇ Ｍ［化合物Ａ］を示す。１２０時間化合物Ａに曝露した、Ｃａｐａｎ－１（ＫＲＡＳＧ１２Ｖ）、ＡｓＰＣ－１（ＫＲＡＳＧ１２Ｄ）、ＨＣＴ１１６（ＫＲＡＳＧ１３Ｄ）、ＳＫ－ＭＥＬ－３０（ＮＲＡＳＱ６１Ｋ）、ＮＣＩ－Ｈ１９７５（ＥＧＦＲＴ７９０Ｍ／Ｌ８５８Ｒ）、及び、Ａ３７５（ＢＲＡＦＶ６００Ｅ）の、インビトロ細胞増殖阻害の効力。データは、複数の実験の平均を表す。
（図４Ａ）メスＢＡＬＢ／ｃヌードマウスを使用する、ヒト膵臓腺癌ＨＰＡＣ ＫＲＡＳＧ１２Ｄ／ｗｔ異種移植片モデルにおける化合物Ａ（２５ｍｇ／ｋｇ ｐｏ ｑｄ）のインビボ有効性を示す。グラフは、マウス異種移植片モデルの、腫瘍体積（ｍｍ３）と移植後日数を示す。ＨＰＡＣ細胞を、５０％ Ｍａｔｒｉｇｅｌに移植した。動物を無作為化し、約１４２ｍｍ３の平均腫瘍体積で治療を開始した。動物に２８日間、化合物Ａを２５ｍｇ／ｋｇ ｐｏ ｑｄで、または対照を投与した。用量レベルは許容された。ｎ＝９～１０／群。＊＊＊一元ＡＮＯＶＡによりｐ＜０．０００１。
（図４Ｂ）ヒト膵臓腺癌ＨＰＡＣ ＫＲＡＳＧ１２Ｄ／ｗｔ異種移植片モデルにおける、化合物Ａに対する研究応答の終了を示す。研究腫瘍のＨＰＡＣ終了を、治療開始における体積と比較して、腫瘍体積の変化割合としてグラフ化した。ＣＲ（完全寛解）＝初期から８０％を超える退縮の数。各動物を、個別のグラフとして表す。
（図４Ｃ）ヒト膵臓腺癌ＨＰＡＣ ＫＲＡＳＧ１２Ｄ／ｗｔ異種移植片モデルにおける、化合物Ａで治療した動物での体重の変化割合を示す。ＨＰＡＣ細胞由来の異種移植を、厚さ測定により週に２回測定した。体重変化は、動物の開始時体重の割合としてグラフ化した。
（図４Ｄ）メスＢＡＬＢ／ｃヌードマウスを使用する、ヒト結腸ＧＰ２ｄ ＫＲＡＳＧ１２Ｄ／ｗｔ異種移植片モデルにおける、化合物Ａのインビボ有効性を示す。グラフは、マウス異種移植片モデルの、腫瘍体積（ｍｍ３）と移植後日数を示す。ＧＰ２ｄ細胞を、５０％ Ｍａｔｒｉｇｅｌに移植した。動物を無作為化し、約１５４ｍｍ３の平均腫瘍体積で治療を開始した。動物に２８日間、化合物Ａを２５ｍｇ／ｋｇ ｐｏ ｑｄで、または対照を投与した。ｎ＝１０／群。＊＊＊一元ＡＮＯＶＡによりｐ＜０．０００１。
（図４Ｅ）ヒト結腸ＧＰ２ｄ ＫＲＡＳＧ１２Ｄ／ｗｔ異種移植片モデルにおける、化合物Ａに対する研究応答の終了を示す。研究腫瘍のＧＰ２ｄ終了を、治療開始における体積と比較して、腫瘍体積の変化割合としてグラフ化した。各動物を、個別のグラフとして表す。
（図４Ｆ）ヒト結腸ＧＰ２ｄ ＫＲＡＳＧ１２Ｄ／ｗｔ異種移植片モデルにおける、化合物Ａで治療した動物での体重の変化割合を示す。ＧＰ２ｄ細胞由来の異種移植を、厚さ測定により週に２回測定した。体重変化は、動物の開始時体重の割合としてグラフ化した。
（図５Ａ）インビトロでの、ＮＣＩ－Ｈ３５８ ＫＲＡＳＧ１２Ｃ細胞内での下方制御免疫チェックポイントタンパク質における、化合物Ａのインビトロ有効性を示す。図５Ａは、フローサイトメトリーにより測定した、インターフェロンガンマ（ＩＦＮγ）の存在下での、化合物Ａによる４８時間の治療後の、Ｈ３５８細胞上でのＰＤ－Ｌ１、ＰＶＲ、及びＣＤ７３の細胞表面発現を示す。各グラフは、平均蛍光強度（（ＭＦＩ）、対応する各免疫チェックポイントタンパク質に関する）とｌｏｇ Ｍ［化合物Ａ］を示す。
（図５Ｂ）インビトロでの、ＳＷ９００ ＫＲＡＳＧ１２Ｃ細胞内での下方制御免疫チェックポイントタンパク質における、化合物Ａのインビトロ有効性を示す。図５Ｂは、フローサイトメトリーにより測定した、インターフェロンガンマ（ＩＦＮγ）の存在下での、化合物Ａによる４８時間の治療後の、ＳＷ９００細胞上でのＰＤ－Ｌ１、ＰＶＲ、及びＣＤ７３の細胞表面発現を示す。各グラフは、平均蛍光強度（（ＭＦＩ）、対応する各免疫チェックポイントタンパク質に関する）とｌｏｇ Ｍ［化合物Ａ］を示す。
（図５Ｃ）インビトロでの、Ｃａｐａｎ－２ ＫＲＡＳＧ１２Ｃ細胞内での下方制御免疫チェックポイントタンパク質における、化合物Ａのインビトロ有効性を示す。図５Ｃは、フローサイトメトリーにより測定した、インターフェロンガンマ（ＩＦＮγ）の存在下での、化合物Ａによる４８時間の治療後の、Ｃａｐａｎ－２細胞上でのＰＤ－Ｌ１、ＰＶＲ、及びＣＤ７３の細胞表面発現を示す。各グラフは、平均蛍光強度（（ＭＦＩ）、対応する各免疫チェックポイントタンパク質に関する）とｌｏｇ Ｍ［化合物Ａ］を示す。
（図６）本明細書で開示するＫＲＡＳＭＵＬＴＩ（ＯＮ）阻害剤である化合物Ａが、ＫＲＡＳＧ１２Ｃ（ＯＦＦ）耐性で観察されるＲＡＳがん遺伝子切り替え変異に対して活性であることを示す。Ａは、異なるＲＡＳ阻害剤の存在下における、様々なＫＲＡＳ変異に関する細胞ＲＡＳ／ＲＡＦ破壊を表すヒートマップである。Ｂは、ヒートマップの、色の付いた各棒と関連するＩＣ５０値を示す。
（発明を実施するための形態）
化合物
ＲＡＳ阻害剤を本明細書で提供する。本明細書に記載するアプローチは、合成リガンドと通常の生理学的条件下で相互作用しない２つの細胞内タンパク質：対象となるタンパク質（例えば、Ｒａｓ）、及び、細胞内で広範に発現するサイトゾルシャペロン（プレゼンタータンパク質）（例えば、サイクロフィリンＡ）との間での、高親和性の３成分複合体の形成を必要とする。より具体的には、いくつかの実施形態では、本明細書に記載するＲａｓの阻害剤は、Ｒａｓタンパク質と、広範に発現するサイトゾルシャペロンのサイクロフィリンＡ（ＣＹＰＡ）との間で、高親和性のトリ複合体の形成を駆動することによる、Ｒａｓ中での新規の結合ポケットサイトゾルを含む。理論に束縛されるものではないが、本発明の化合物及び複合体により、Ｒａｓでの阻害効果が影響を受ける１方法は、Ｒａｓと、ＲＡＦなどの下流エフェクター分子との間での相互作用部位の立体閉塞が形成されることであり、これは、発がん性シグナルを生長させるのに必要であると、本発明者らは考えている。
理論に束縛されるものではないが、本発明の化合物の、Ｒａｓ及びシャペロンタンパク質（例えばサイクロフィリンＡ）との非共有相互作用が、Ｒａｓ活性の阻害に寄与し得ると、本発明者らは仮定している。例えば、ファン・デル・ワールス相互作用、疎水性相互作用、親水性相互作用、及び水素結合相互作用、ならびにこれらの組み合わせが、本発明の化合物が複合体を形成し、ＲＡＳ阻害剤として作用する能力に寄与し得る。したがって、様々なＲａｓタンパク質が、本発明の化合物により阻害されることができる（例えば、野生型ＲａｓもしくはＲａｓａｍｐ、または、位置１２、１３、及び６１におけるＫ－Ｒａｓ、Ｎ－Ｒａｓ、Ｈ－Ｒａｓ、及びこれらの変異体、例えば、Ｇ１２Ｃ、Ｇ１２Ｄ、Ｇ１２Ｖ、Ｇ１２Ｓ、Ｇ１３Ｃ、Ｇ１３Ｄ、及びＱ６１Ｌ、ならびに本明細書に記載する他のもの、加えて、Ｒａｓタンパク質の組み合わせ）により阻害されることができる。
したがって、式Ｉの構造を有する化合物、またはその薬学的に許容される塩を、本明細書で提供する：
Figure 2023541236003554
 ［式中、Ａは、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または、任意に置換された５～６員のヘテロアリーレン、任意に置換されたＣ２－Ｃ４アルキレン、または、任意に置換されたＣ２－Ｃ４アルケニルであり、
Ｙは、
Figure 2023541236003555
 であり、
Ｗは、水素、Ｃ１－Ｃ４アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ３ヘテロアルキル、任意に置換された３～１０員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された３～１０員のシクロアルキル、任意に置換された６～１０員のアリール、または、任意に置換された５～１０員のヘテロアリールであり、
Ｘ１及びＸ４はそれぞれ独立して、ＣＨ２またはＮＨであり、
Ｒ１は、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルケニル、任意に置換された３～１５員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６～１０員のアリール、または、任意に置換された５～１０員のヘテロアリールであり、かつ
Ｒ２は、水素、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルケニル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルキニル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６員のアリール、任意に置換された５または６員のヘテロアリールであり、かつ、Ｒ１０は水素、ヒドロキシ、任意に置換されたＣ１－Ｃ３アルキル、または任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキルである。］
いくつかの実施形態では、化合物、またはその薬学的に許容される塩は、式Ｉａの構造を有する：
Figure 2023541236003556
 ［式中、Ａは、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または、任意に置換された５～６員のヘテロアリーレンであり、
Ｙは、
Figure 2023541236003557
 であり、
Ｗは、水素、Ｃ１－Ｃ４アルキル、任意に置換された３～１０員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された３～１０員のシクロアルキル、任意に置換された６～１０員のアリール、または、任意に置換された５～１０員のヘテロアリールであり、
Ｒ１は、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルケニル、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６～１０員のアリール、または、任意に置換された５～１０員のヘテロアリールであり、
Ｒ２は、水素、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルケニル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルキニル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６員のアリール、任意に置換された５または６員のヘテロアリールであり、かつ
Ｒ１０は、水素または任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキルである。］いくつかの実施形態では、Ｒ１０は水素である。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、任意に置換された６～１０員のアリール、または、任意に置換された５～１０員のヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、任意に置換されたフェニル、または、任意に置換されたピリジンである。
いくつかの実施形態では、Ａは、任意に置換されたチアゾール、任意に置換されたトリアゾール、任意に置換されたモルホリノ、任意に置換されたピペリジニル、任意に置換されたピリジン、または、任意に置換されたフェニルである。いくつかの実施形態では、Ａは、任意に置換されたチアゾール、任意に置換されたトリアゾール、任意に置換されたモルホリノ、またはフェニルである。いくつかの実施形態では、Ａは、任意に置換されたフェニルまたはベンズイミダゾールではない。いくつかの実施形態では、Ａはヒドロキシフェニルではない。
いくつかの実施形態では、Ｙは、－ＮＨＣ（Ｏ）－、または、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ－である。
いくつかの実施形態では、化合物、またはその薬学的に許容される塩は、式ＩＩの構造を有する：
Figure 2023541236003558
 ［式中、ａは０または１である。］
いくつかの実施形態では、化合物、またはその薬学的に許容される塩は、式ＩＩ－１の構造を有する：
Figure 2023541236003559
 ［式中、Ｘ２はＮまたはＣＨであり、
各Ｒ３は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、任意に置換されたアミン、任意に置換されたアミド、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルケニル、任意に置換された３～１１員のヘテロシクロアルキル（例えば、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキル）、任意に置換された６～１０員のアリール、または、任意に置換された５～１０員のヘテロアリールから独立して選択され、かつ
ｎは１～４の整数である。］
いくつかの実施形態では、化合物、またはその薬学的に許容される塩は、式ＩＩ－２の構造を有する。
Figure 2023541236003560
いくつかの実施形態では、化合物、またはその薬学的に許容される塩は、式ＩＩ－３の構造を有する：
Figure 2023541236003561
 ［式中、各Ｒ４及びＲ５は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、任意に置換されたアミン、任意に置換されたアミド、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルケニル、任意に置換された３～１１員のヘテロシクロアルキル（例えば、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキル）、任意に置換された６～１０員のアリール、または、任意に置換された５～１０員のヘテロアリールから独立して選択される。］
いくつかの実施形態では、化合物、またはその薬学的に許容される塩は、式ＩＩ－４の構造を有する。
Figure 2023541236003562
いくつかの実施形態では、化合物、またはその薬学的に許容される塩は、式ＩＩ－５の構造を有する：
Figure 2023541236003563
 ［式中、Ｘ３はＮまたはＣＨであり、
ｍは１または２であり、
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、及びＲ１１はそれぞれ独立して、水素、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルケニル、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６～１０員のアリール、または、任意に置換された５～１０員のヘテロアリールから選択されるか、あるいは
Ｒ６及びＲ７は、それらが結合する原子と組み合わさり、任意に置換された３～８員のシクロアルキル、または、任意に置換された３～８員のヘテロシクロアルキルを形成するか、あるいは
Ｒ７及びＲ８は、それらが結合する原子と組み合わさり、任意に置換された３～８員のヘテロシクロアルキルを形成するか、あるいは
Ｒ７及びＲ１１は、それらが結合する原子と組み合わさり、任意に置換された４～８員のヘテロシクロアルキルを形成する。］ いくつかの実施形態では、Ｘ３はＮである。いくつかの実施形態では、ｍは１である。いくつかの実施形態では、Ｒ１１はＨである。いくつかの実施形態では、Ｘ３はＮであり、ｍは１であり、Ｒ１１はＨである。
いくつかの実施形態では、化合物、またはその薬学的に許容される塩は、式ＩＩ－６の構造を有する。
Figure 2023541236003564
いくつかの実施形態では、化合物、またはその薬学的に許容される塩は、式ＩＩ－７の構造を有する。
Figure 2023541236003565
いくつかの実施形態（例えば、式ＩＩ－６またはＩＩ－７のいずれか１つ）では、Ｒ６はメチルである。
いくつかの実施形態では、化合物、またはその薬学的に許容される塩は、式ＩＩ－８または式ＩＩ－９の構造を有する。
Figure 2023541236003566
いくつかの実施形態では、化合物、またはその薬学的に許容される塩は、式ＩＩＩの構造を有する：
Figure 2023541236003567
 ［式中、ａは０または１である。］
いくつかの実施形態では、化合物、またはその薬学的に許容される塩は、式ＩＩＩ－１の構造を有する：
Figure 2023541236003568
 ［式中、Ｘ２はＮまたはＣＨであり、
各Ｒ３は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、任意に置換されたアミン、任意に置換されたアミド、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルケニル、任意に置換された３～１１員のヘテロシクロアルキル（例えば、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキル）、任意に置換された６～１０員のアリール、または、任意に置換された５～１０員のヘテロアリールから独立して選択され、かつ
ｎは１～４の整数である。］
いくつかの実施形態では、化合物、またはその薬学的に許容される塩は、式ＩＩＩ－２の構造を有する：
Figure 2023541236003569
いくつかの実施形態では、化合物、またはその薬学的に許容される塩は、式ＩＩＩ－３の構造を有する：
Figure 2023541236003570
 ［式中、各Ｒ４及びＲ５は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、任意に置換されたアミン、任意に置換されたアミド、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルケニル、任意に置換された３～１１員のヘテロシクロアルキル（例えば、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキル）、任意に置換された６～１０員のアリール、または、任意に置換された５～１０員のヘテロアリールから独立して選択される。］
いくつかの実施形態では、化合物、またはその薬学的に許容される塩は、式ＩＩＩ－４の構造を有する。
Figure 2023541236003571
いくつかの実施形態では、化合物、またはその薬学的に許容される塩は、式ＩＩＩ－５の構造を有する：
Figure 2023541236003572
 ［式中、Ｘ３はＮまたはＣＨであり、
ｍは１または２であり、
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、及びＲ１１はそれぞれ独立して、水素、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルケニル、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６～１０員のアリール、または、任意に置換された５～１０員のヘテロアリールから選択されるか、あるいは
Ｒ６及びＲ７は、それらが結合する原子と組み合わさり、任意に置換された３～８員のシクロアルキル、または、任意に置換された３～８員のヘテロシクロアルキルを形成するか、あるいは
Ｒ７及びＲ８は、それらが結合する原子と組み合わさり、任意に置換された３～８員のヘテロシクロアルキルを形成するか、あるいは
Ｒ７及びＲ１１は、それらが結合する原子と組み合わさり、任意に置換された４～８員のヘテロシクロアルキルを形成する。］ いくつかの実施形態では、Ｘ３はＮである。いくつかの実施形態では、ｍは１である。いくつかの実施形態では、Ｒ１１は水素である。いくつかの実施形態では、Ｘ３はＮであり、ｍは１であり、Ｒ１１はＨである。
いくつかの実施形態では、化合物、またはその薬学的に許容される塩は、式ＩＩＩ－６の構造を有する。
Figure 2023541236003573
いくつかの実施形態では、化合物、またはその薬学的に許容される塩は、式ＩＩＩ－７の構造を有する。
Figure 2023541236003574
いくつかの実施形態（例えば、式ＩＩＩ－６またはＩＩＩ－７のいずれか１つ）では、Ｒ６はメチルである。
いくつかの実施形態では、化合物、またはその薬学的に許容される塩は、式ＩＩＩ－８または式ＩＩＩ－９の構造を有する。
Figure 2023541236003575
いくつかの実施形態では、化合物、またはその薬学的に許容される塩は、式ＩＶの構造を有する：
Figure 2023541236003576
 ［式中、Ｒ９は、ＨまたはＣ１－Ｃ６アルキルであり、かつ
ａは０または１である。］
いくつかの実施形態では、化合物、またはその薬学的に許容される塩は、式ＩＶ－１の構造を有する。
Figure 2023541236003577
 ［式中、Ｘ２はＮまたはＣＨであり、
各Ｒ３は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、任意に置換されたアミン、任意に置換されたアミド、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルケニル、任意に置換された３～１１員のヘテロシクロアルキル（例えば、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキル）、任意に置換された６～１０員のアリール、または、任意に置換された５～１０員のヘテロアリールから独立して選択され、かつ
ｎは１～４の整数である。］
いくつかの実施形態では、化合物、またはその薬学的に許容される塩は、式ＩＶ－２の構造を有する。
Figure 2023541236003578
いくつかの実施形態では、化合物、またはその薬学的に許容される塩は、式ＩＶ－３の構造を有する：
Figure 2023541236003579
 ［式中、各Ｒ４及びＲ５は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、任意に置換されたアミン、任意に置換されたアミド、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルケニル、任意に置換された３～１１員のヘテロシクロアルキル（例えば、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキル）、任意に置換された６～１０員のアリール、または、任意に置換された５～１０員のヘテロアリールから独立して選択される。］
いくつかの実施形態では、化合物、またはその薬学的に許容される塩は、式ＩＶ－４の構造を有する：
Figure 2023541236003580
いくつかの実施形態では、化合物、またはその薬学的に許容される塩は、式ＩＶ－５の構造を有する：
Figure 2023541236003581
 ［式中、Ｘ３はＮまたはＣＨであり、
ｍは１または２であり、
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、及びＲ１１はそれぞれ独立して、水素、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルケニル、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６～１０員のアリール、または、任意に置換された５～１０員のヘテロアリールから選択されるか、あるいは
Ｒ６及びＲ７は、それらが結合する原子と組み合わさり、任意に置換された３～８員のシクロアルキル、または、任意に置換された３～８員のヘテロシクロアルキルを形成するか、あるいは
Ｒ７及びＲ８は、それらが結合する原子と組み合わさり、任意に置換された３～８員のヘテロシクロアルキルを形成するか、あるいは
Ｒ７及びＲ１１は、それらが結合する原子と組み合わさり、任意に置換された４～８員のヘテロシクロアルキルを形成する。］ いくつかの実施形態では、Ｘ３はＮである。いくつかの実施形態では、ｍは１である。いくつかの実施形態では、Ｒ１１は水素である。いくつかの実施形態では、Ｘ３はＮであり、ｍは１であり、Ｒ１１はＨである。
いくつかの実施形態では、化合物、またはその薬学的に許容される塩は、式ＩＶ－６の構造を有する。
Figure 2023541236003582
いくつかの実施形態では、化合物、またはその薬学的に許容される塩は、式ＩＶ－７の構造を有する。
Figure 2023541236003583
いくつかの実施形態（例えば、式ＩＶ－６またはＩＶ－７のいずれか１つ）では、Ｒ６はメチルである。
いくつかの実施形態では、化合物、またはその薬学的に許容される塩は、式ＩＶ－８または式ＩＶ－９の構造を有する。
Figure 2023541236003584
いくつかの実施形態（例えば、式ＩＶ、ＩＶ－１、ＩＶ－２、ＩＶ－３、ＩＶ－４、ＩＶ－５、ＩＶ－６、ＩＶ－７、ＩＶ－８、またはＩＶ－９のいずれか１つ）では、Ｒ９はメチルである。
いくつかの実施形態において、Ｙは－ＮＨＳ（Ｏ）２－、または－ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＨ－である。
いくつかの実施形態では、化合物、またはその薬学的に許容される塩は、式Ｖの構造を有する：
Figure 2023541236003585
 ［式中、ａは０または１である。］
いくつかの実施形態では、化合物、またはその薬学的に許容される塩は、式Ｖ－１の構造を有する：
Figure 2023541236003586
 ［式中、Ｘ２はＮまたはＣＨであり、
各Ｒ３は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、任意に置換されたアミン、任意に置換されたアミド、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルケニル、任意に置換された３～１１員のヘテロシクロアルキル（例えば、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキル）、任意に置換された６～１０員のアリール、または、任意に置換された５～１０員のヘテロアリールから独立して選択され、かつ
ｎは１～４の整数である。］
いくつかの実施形態では、化合物、またはその薬学的に許容される塩は、式Ｖ－２の構造を有する。
Figure 2023541236003587
いくつかの実施形態では、化合物、またはその薬学的に許容される塩は、式Ｖ－３の構造を有する：
Figure 2023541236003588
 ［式中、各Ｒ４及びＲ５は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、任意に置換されたアミン、任意に置換されたアミド、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルケニル、任意に置換された３～１１員のヘテロシクロアルキル（例えば、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキル）、任意に置換された６～１０員のアリール、または、任意に置換された５～１０員のヘテロアリールから独立して選択される。］
いくつかの実施形態では、化合物、またはその薬学的に許容される塩は、式Ｖ－４の構造を有する。
Figure 2023541236003589
いくつかの実施形態では、化合物、またはその薬学的に許容される塩は、式Ｖ－５の構造を有する：
Figure 2023541236003590
 ［式中、Ｘ３はＮまたはＣＨであり、
ｍは１または２であり、
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、及びＲ１１はそれぞれ独立して、水素、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルケニル、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６～１０員のアリール、または、任意に置換された５～１０員のヘテロアリールから選択されるか、あるいは
Ｒ６及びＲ７は、それらが結合する原子と組み合わさり、任意に置換された３～８員のシクロアルキル、または、任意に置換された３～８員のヘテロシクロアルキルを形成するか、あるいは
Ｒ７及びＲ８は、それらが結合する原子と組み合わさり、任意に置換された３～８員のヘテロシクロアルキルを形成するか、あるいは
Ｒ７及びＲ１１は、それらが結合する原子と組み合わさり、任意に置換された４～８員のヘテロシクロアルキルを形成する。］ いくつかの実施形態では、Ｘ３はＮである。いくつかの実施形態では、ｍは１である。いくつかの実施形態では、Ｒ１１は水素である。いくつかの実施形態では、Ｘ３はＮであり、ｍは１であり、Ｒ１１はＨである。
いくつかの実施形態では、化合物、またはその薬学的に許容される塩は、式ＶＩの構造を有する：
Figure 2023541236003591
 ［式中、ａは０または１である。］
いくつかの実施形態では、化合物、またはその薬学的に許容される塩は、式ＶＩ－１の構造を有する。
Figure 2023541236003592
 ［式中、Ｘ２はＮまたはＣＨであり、
各Ｒ３は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、任意に置換されたアミン、任意に置換されたアミド、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルケニル、任意に置換された３～１１員のヘテロシクロアルキル（例えば、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキル）、任意に置換された６～１０員のアリール、または、任意に置換された５～１０員のヘテロアリールから独立して選択され、かつ
ｎは１～４の整数である。］
いくつかの実施形態では、化合物、またはその薬学的に許容される塩は、式ＶＩ－２の構造を有する。
Figure 2023541236003593
いくつかの実施形態では、化合物、またはその薬学的に許容される塩は、式ＶＩ－３の構造を有する。
Figure 2023541236003594
 ［式中、各Ｒ４及びＲ５は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、任意に置換されたアミン、任意に置換されたアミド、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルケニル、任意に置換された３～１１員のヘテロシクロアルキル（例えば、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキル）、任意に置換された６～１０員のアリール、または、任意に置換された５～１０員のヘテロアリールから独立して選択される。］
いくつかの実施形態では、化合物、またはその薬学的に許容される塩は、式ＶＩ－４の構造を有する。
Figure 2023541236003595
いくつかの実施形態では、化合物、またはその薬学的に許容される塩は、式ＶＩ－５の構造を有する。
Figure 2023541236003596
 ［式中、Ｘ３はＮまたはＣＨであり、
ｍは１または２であり、
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、及びＲ１１はそれぞれ独立して、水素、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルケニル、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６～１０員のアリール、または、任意に置換された５～１０員のヘテロアリールから選択されるか、あるいは
Ｒ６及びＲ７は、それらが結合する原子と組み合わさり、任意に置換された３～８員のシクロアルキル、または、任意に置換された３～８員のヘテロシクロアルキルを形成するか、あるいは
Ｒ７及びＲ８は、それらが結合する原子と組み合わさり、任意に置換された３～８員のヘテロシクロアルキルを形成するか、あるいは
Ｒ７及びＲ１１は、それらが結合する原子と組み合わさり、任意に置換された４～８員のヘテロシクロアルキルを形成する。］ いくつかの実施形態では、Ｘ３はＮである。いくつかの実施形態では、ｍは１である。いくつかの実施形態では、Ｒ１１は水素である。いくつかの実施形態では、Ｘ３はＮであり、ｍは１であり、Ｒ１１はＨである。
いくつかの実施形態では、化合物、またはその薬学的に許容される塩は、式ＶＩＩの構造を有する：
Figure 2023541236003597
 ［式中、Ｒ９は、ＨまたはＣ１－Ｃ６アルキルであり、かつ
ａは０または１である。］
いくつかの実施形態では、化合物、またはその薬学的に許容される塩は、式ＶＩＩ－１の構造を有する。
Figure 2023541236003598
 ［式中、Ｘ２はＮまたはＣＨであり、
各Ｒ３は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、任意に置換されたアミン、任意に置換されたアミド、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルケニル、任意に置換された３～１１員のヘテロシクロアルキル（例えば、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキル）、任意に置換された６～１０員のアリール、または、任意に置換された５～１０員のヘテロアリールから独立して選択され、かつ
ｎは１～４の整数である。］
いくつかの実施形態では、化合物、またはその薬学的に許容される塩は、式ＶＩＩ－２の構造を有する。
Figure 2023541236003599
いくつかの実施形態では、化合物、またはその薬学的に許容される塩は、式ＶＩＩ－３の構造を有する。
Figure 2023541236003600
 ［式中、各Ｒ４及びＲ５は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、任意に置換されたアミン、任意に置換されたアミド、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルケニル、任意に置換された３～１１員のヘテロシクロアルキル（例えば、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキル）、任意に置換された６～１０員のアリール、または、任意に置換された５～１０員のヘテロアリールから独立して選択される。］
いくつかの実施形態では、化合物、またはその薬学的に許容される塩は、式ＶＩＩ－４の構造を有する。
Figure 2023541236003601
いくつかの実施形態では、化合物、またはその薬学的に許容される塩は、式ＶＩＩ－５の構造を有する：
Figure 2023541236003602
 ［式中、Ｘ３はＮまたはＣＨであり、
ｍは１または２であり、
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、及びＲ１１はそれぞれ独立して、水素、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルケニル、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６～１０員のアリール、または、任意に置換された５～１０員のヘテロアリールから選択されるか、あるいは
Ｒ６及びＲ７は、それらが結合する原子と組み合わさり、任意に置換された３～８員のシクロアルキル、または、任意に置換された３～８員のヘテロシクロアルキルを形成するか、あるいは
Ｒ７及びＲ８は、それらが結合する原子と組み合わさり、任意に置換された３～８員のヘテロシクロアルキルを形成するか、あるいは
Ｒ７及びＲ１１は、それらが結合する原子と組み合わさり、任意に置換された４～８員のヘテロシクロアルキルを形成する。］ いくつかの実施形態では、Ｘ３はＮである。いくつかの実施形態では、ｍは１である。いくつかの実施形態では、Ｒ１１は水素である。いくつかの実施形態では、Ｘ３はＮであり、ｍは１であり、Ｒ１１はＨである。
いくつかの実施形態（例えば、式ＶＩＩ、ＶＩＩ－１、ＶＩＩ－２、ＶＩＩ－３、ＶＩＩ－４、またはＶＩＩ－５のいずれか１つ）では、Ｒ９はメチルである。
いくつかの実施形態では、Ｙは－ＮＨＳ（Ｏ）－、または－ＮＨＳ（Ｏ）ＮＨ－である。
いくつかの実施形態では、化合物、またはその薬学的に許容される塩は、式ＶＩＩＩの構造を有する：
Figure 2023541236003603
 ［式中、ａは０または１である。］
いくつかの実施形態では、化合物、またはその薬学的に許容される塩は、式ＶＩＩＩ－１の構造を有する：
Figure 2023541236003604
 ［式中、Ｘ２はＮまたはＣＨであり、
各Ｒ３は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、任意に置換されたアミン、任意に置換されたアミド、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルケニル、任意に置換された３～１１員のヘテロシクロアルキル（例えば、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキル）、任意に置換された６～１０員のアリール、または、任意に置換された５～１０員のヘテロアリールから独立して選択され、かつ
ｎは１～４の整数である。］
いくつかの実施形態では、化合物、またはその薬学的に許容される塩は、式ＶＩＩＩ－２の構造を有する。
Figure 2023541236003605
いくつかの実施形態では、化合物、またはその薬学的に許容される塩は、式ＶＩＩＩ－３の構造を有する：
Figure 2023541236003606
 ［式中、各Ｒ４及びＲ５は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、任意に置換されたアミン、任意に置換されたアミド、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルケニル、任意に置換された３～１１員のヘテロシクロアルキル（例えば、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキル）、任意に置換された６～１０員のアリール、または、任意に置換された５～１０員のヘテロアリールから独立して選択される。］
いくつかの実施形態では、化合物、またはその薬学的に許容される塩は、式ＶＩＩＩ－４の構造を有する。
Figure 2023541236003607
いくつかの実施形態では、化合物、またはその薬学的に許容される塩は、式ＶＩＩＩ－５の構造を有する：
Figure 2023541236003608
 ［式中、Ｘ３はＮまたはＣＨであり、
ｍは１または２であり、
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、及びＲ１１はそれぞれ独立して、水素、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルケニル、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６～１０員のアリール、または、任意に置換された５～１０員のヘテロアリールから選択されるか、あるいは
Ｒ６及びＲ７は、それらが結合する原子と組み合わさり、任意に置換された３～８員のシクロアルキル、または、任意に置換された３～８員のヘテロシクロアルキルを形成するか、あるいは
Ｒ７及びＲ８は、それらが結合する原子と組み合わさり、任意に置換された３～８員のヘテロシクロアルキルを形成するか、あるいは
Ｒ７及びＲ１１は、それらが結合する原子と組み合わさり、任意に置換された４～８員のヘテロシクロアルキルを形成する。］ いくつかの実施形態では、Ｘ３はＮである。いくつかの実施形態では、ｍは１である。いくつかの実施形態では、Ｒ１１は水素である。いくつかの実施形態では、Ｘ３はＮであり、ｍは１であり、Ｒ１１はＨである。
いくつかの実施形態では、化合物、またはその薬学的に許容される塩は、式ＩＸの構造を有する：
Figure 2023541236003609
 ［式中、ａは０または１である。］
いくつかの実施形態では、化合物、またはその薬学的に許容される塩は、式ＩＸ－１の構造を有する：
Figure 2023541236003610
 ［式中、Ｘ２はＮまたはＣＨであり、
各Ｒ３は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、任意に置換されたアミン、任意に置換されたアミド、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルケニル、任意に置換された３～１１員のヘテロシクロアルキル（例えば、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキル）、任意に置換された６～１０員のアリール、または、任意に置換された５～１０員のヘテロアリールから独立して選択され、かつ
ｎは１～４の整数である。］
いくつかの実施形態では、化合物、またはその薬学的に許容される塩は、式ＩＸ－２の構造を有する。
Figure 2023541236003611
いくつかの実施形態では、化合物、またはその薬学的に許容される塩は、式ＩＸ－３の構造を有する：
Figure 2023541236003612
 ［式中、各Ｒ４及びＲ５は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、任意に置換されたアミン、任意に置換されたアミド、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルケニル、任意に置換された３～１１員のヘテロシクロアルキル（例えば、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキル）、任意に置換された６～１０員のアリール、または、任意に置換された５～１０員のヘテロアリールから独立して選択される。］
いくつかの実施形態では、化合物、またはその薬学的に許容される塩は、式ＩＸ－４の構造を有する。
Figure 2023541236003613
いくつかの実施形態では、化合物、またはその薬学的に許容される塩は、式ＩＸ－５の構造を有する：
Figure 2023541236003614
 ［式中、Ｘ３はＮまたはＣＨであり、
ｍは１または２であり、
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、及びＲ１１はそれぞれ独立して、水素、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルケニル、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６～１０員のアリール、または、任意に置換された５～１０員のヘテロアリールから選択されるか、あるいは
Ｒ６及びＲ７は、それらが結合する原子と組み合わさり、任意に置換された３～８員のシクロアルキル、または、任意に置換された３～８員のヘテロシクロアルキルを形成するか、あるいは
Ｒ７及びＲ８は、それらが結合する原子と組み合わさり、任意に置換された３～８員のヘテロシクロアルキルを形成するか、あるいは
Ｒ７及びＲ１１は、それらが結合する原子と組み合わさり、任意に置換された４～８員のヘテロシクロアルキルを形成する。］ いくつかの実施形態では、Ｘ３はＮである。いくつかの実施形態では、ｍは１である。いくつかの実施形態では、Ｒ１１は水素である。いくつかの実施形態では、Ｘ３はＮであり、ｍは１であり、Ｒ１１はＨである。
いくつかの実施形態では、化合物、またはその薬学的に許容される塩は、式Ｘの構造を有する：
Figure 2023541236003615
 ［式中、Ｒ９は、ＨまたはＣ１－Ｃ６アルキルであり、かつ
ａは０または１である。］
いくつかの実施形態では、化合物、またはその薬学的に許容される塩は、式Ｘ－１の構造を有する：
Figure 2023541236003616
 ［式中、Ｘ２はＮまたはＣＨであり、
各Ｒ３は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、任意に置換されたアミン、任意に置換されたアミド、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルケニル、任意に置換された３～１１員のヘテロシクロアルキル（例えば、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキル）、任意に置換された６～１０員のアリール、または、任意に置換された５～１０員のヘテロアリールから独立して選択され、かつ
ｎは１～４の整数である。］
いくつかの実施形態では、化合物、またはその薬学的に許容される塩は、式Ｘ－２の構造を有する。
Figure 2023541236003617
いくつかの実施形態では、化合物、またはその薬学的に許容される塩は、式Ｘ－３の構造を有する：
Figure 2023541236003618
 ［式中、各Ｒ４及びＲ５は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、任意に置換されたアミン、任意に置換されたアミド、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルケニル、任意に置換された３～１１員のヘテロシクロアルキル（例えば、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキル）、任意に置換された６～１０員のアリール、または、任意に置換された５～１０員のヘテロアリールから独立して選択される。］
いくつかの実施形態では、化合物、またはその薬学的に許容される塩は、式Ｘ－４の構造を有する。
Figure 2023541236003619
いくつかの実施形態では、化合物、またはその薬学的に許容される塩は、式Ｘ－５の構造を有する：
Figure 2023541236003620
 ［式中、Ｘ３はＮまたはＣＨであり、
ｍは１または２であり、
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、及びＲ１１はそれぞれ独立して、水素、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルケニル、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６～１０員のアリール、または、任意に置換された５～１０員のヘテロアリールから選択されるか、あるいは
Ｒ６及びＲ７は、それらが結合する原子と組み合わさり、任意に置換された３～８員のシクロアルキル、または、任意に置換された３～８員のヘテロシクロアルキルを形成するか、あるいは
Ｒ７及びＲ８は、それらが結合する原子と組み合わさり、任意に置換された３～８員のヘテロシクロアルキルを形成するか、あるいは
Ｒ７及びＲ１１は、それらが結合する原子と組み合わさり、任意に置換された４～８員のヘテロシクロアルキルを形成する。］ いくつかの実施形態では、Ｘ３はＮである。いくつかの実施形態では、ｍは１である。いくつかの実施形態では、Ｒ１１は水素である。いくつかの実施形態では、Ｘ３はＮであり、ｍは１であり、Ｒ１１はＨである。
いくつかの実施形態（例えば、式Ｘ、Ｘ－１、Ｘ－２、Ｘ－３、Ｘ－４、またはＸ－５のいずれか１つ）では、Ｒ９はメチルである。
本明細書に記載するいずれかの態様のいくつかの実施形態では、ａは０である。上述のいずれかのいくつかの実施形態では、ａは０である。
本明細書に記載するいずれかの態様のいくつかの実施形態では、Ｒ２は、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｒ２は、－ＣＨ２ＣＨ３または－ＣＨ２ＣＦ３から選択される。
本明細書に記載するいずれかの態様のいくつかの実施形態では、Ｗは、Ｃ１－Ｃ４アルキルである。いくつかの実施形態では、Ｗは
Figure 2023541236003621
 である。
本明細書に記載するいずれかの態様のいくつかの実施形態では、Ｗは、任意に置換されたシクロプロピル、任意に置換されたシクロブチル、任意に置換されたシクロペンチル、または、任意に置換されたシクロヘキシル、任意に置換されたピペリジン、任意に置換されたピペラジン、任意に置換されたピリジン、または、任意に置換されたフェニルである。
本明細書に記載するいずれかの態様のいくつかの実施形態では、Ｗは、任意に置換された３～１０員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された３～１０員のシクロアルキル、任意に置換された６～１０員のアリール、または、任意に置換された５～１０員のヘテロアリールである。
本明細書に記載するいずれかの態様のいくつかの実施形態では、Ｗは、任意に置換された３～１０員のヘテロシクロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｗは、以下のもの、または、これらの立体異性体から選択される：
Figure 2023541236003622
Figure 2023541236003623
Figure 2023541236003624
いくつかの実施形態では、Ｗは、以下のもの、または、これらの立体異性体から選択される：
Figure 2023541236003625
本明細書に記載するいずれかの態様のいくつかの実施形態では、Ｗは、任意に置換された３～１０員のシクロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｗは、以下のもの、または、これらの立体異性体から選択される：
Figure 2023541236003626
いくつかの実施形態では、Ｗは、以下のもの、または、これらの立体異性体から選択される：
Figure 2023541236003627
本明細書に記載するいずれかの態様のいくつかの実施形態では、Ｗは、任意に置換された５～１０員のヘテロアリールである。いくつかの実施形態では、Ｗは、以下のもの、または、これらの立体異性体から選択される：
Figure 2023541236003628
本明細書に記載するいずれかの態様のいくつかの実施形態では、Ｗは、任意に置換された６～１０員のアリールである。いくつかの実施形態では、Ｗは、任意に置換されたフェニルである。
本明細書に記載するいずれかの態様のいくつかの実施形態では、Ｗは、任意に置換されたＣ１－Ｃ３ヘテロアルキルである。いくつかの実施形態では、Ｗは、以下のもの、または、これらの立体異性体から選択される：
Figure 2023541236003629
いくつかの実施形態では、本発明の化合物は表１から選択されるか、または、その薬学的に許容される塩もしくは立体異性体である。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は表１から選択されるか、または、その薬学的に許容される塩もしくはアトロプ異性体である。
Figure 2023541236003630
Figure 2023541236003631
Figure 2023541236003632
Figure 2023541236003633
Figure 2023541236003634
Figure 2023541236003635
Figure 2023541236003636
Figure 2023541236003637
Figure 2023541236003638
Figure 2023541236003639
Figure 2023541236003640
Figure 2023541236003641
Figure 2023541236003642
Figure 2023541236003643
Figure 2023541236003644
Figure 2023541236003645
Figure 2023541236003646
Figure 2023541236003647
Figure 2023541236003648
Figure 2023541236003649
Figure 2023541236003650
Figure 2023541236003651
Figure 2023541236003652
Figure 2023541236003653
Figure 2023541236003654
Figure 2023541236003655
Figure 2023541236003656
Figure 2023541236003657
Figure 2023541236003658
Figure 2023541236003659
Figure 2023541236003660
Figure 2023541236003661
Figure 2023541236003662
Figure 2023541236003663
Figure 2023541236003664
Figure 2023541236003665
Figure 2023541236003666
Figure 2023541236003667
Figure 2023541236003668
Figure 2023541236003669
Figure 2023541236003670
Figure 2023541236003671
Figure 2023541236003672
Figure 2023541236003673
Figure 2023541236003674
Figure 2023541236003675
Figure 2023541236003676
Figure 2023541236003677
Figure 2023541236003678
Figure 2023541236003679
Figure 2023541236003680
Figure 2023541236003681
Figure 2023541236003682
Figure 2023541236003683
Figure 2023541236003684
Figure 2023541236003685
Figure 2023541236003686
Figure 2023541236003687
Figure 2023541236003688
Figure 2023541236003689
Figure 2023541236003690
Figure 2023541236003691
Figure 2023541236003692
Figure 2023541236003693
Figure 2023541236003694
Figure 2023541236003695
Figure 2023541236003696
Figure 2023541236003697
Figure 2023541236003698
Figure 2023541236003699
Figure 2023541236003700
Figure 2023541236003701
Figure 2023541236003702
Figure 2023541236003703
Figure 2023541236003704
Figure 2023541236003705
Figure 2023541236003706
Figure 2023541236003707
Figure 2023541236003708
Figure 2023541236003709
Figure 2023541236003710
Figure 2023541236003711
いくつかの実施形態では、本発明の化合物は表１－１から選択されるか、または、その薬学的に許容される塩もしくは立体異性体である。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は表１－１から選択されるか、または、その薬学的に許容される塩もしくはアトロプ異性体である。
Figure 2023541236003712
Figure 2023541236003713
Figure 2023541236003714
Figure 2023541236003715
Figure 2023541236003716
Figure 2023541236003717
Figure 2023541236003718
Figure 2023541236003719
Figure 2023541236003720
Figure 2023541236003721
Figure 2023541236003722
Figure 2023541236003723
Figure 2023541236003724
Figure 2023541236003725
Figure 2023541236003726
Figure 2023541236003727
Figure 2023541236003728
Figure 2023541236003729
Figure 2023541236003730
Figure 2023541236003731
Figure 2023541236003732
Figure 2023541236003733
Figure 2023541236003734
Figure 2023541236003735
Figure 2023541236003736
Figure 2023541236003737
Figure 2023541236003738
Figure 2023541236003739
Figure 2023541236003740
Figure 2023541236003741
Figure 2023541236003742
Figure 2023541236003743
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Figure 2023541236003747
Figure 2023541236003748
Figure 2023541236003749
Figure 2023541236003750
Figure 2023541236003751
Figure 2023541236003752
Figure 2023541236003753
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Figure 2023541236003755
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Figure 2023541236003757
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Figure 2023541236003761
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Figure 2023541236003765
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Figure 2023541236003767
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Figure 2023541236003770
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Figure 2023541236003775
Figure 2023541236003776
Figure 2023541236003777
Figure 2023541236003778
Figure 2023541236003779
Figure 2023541236003780
Figure 2023541236003781
Figure 2023541236003782
Figure 2023541236003783
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Figure 2023541236003785
Figure 2023541236003786
Figure 2023541236003787
Figure 2023541236003788
Figure 2023541236003789
Figure 2023541236003790
Figure 2023541236003791
Figure 2023541236003792
Figure 2023541236003793
Figure 2023541236003794
Figure 2023541236003795
Figure 2023541236003796
Figure 2023541236003797
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Figure 2023541236003799
Figure 2023541236003800
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Figure 2023541236003802
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Figure 2023541236003806
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Figure 2023541236003810
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Figure 2023541236003812
Figure 2023541236003813
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Figure 2023541236003816
Figure 2023541236003817
Figure 2023541236003818
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Figure 2023541236003831
Figure 2023541236003832
Figure 2023541236003833
Figure 2023541236003834
Figure 2023541236003835
Figure 2023541236003836
Figure 2023541236003837
Figure 2023541236003838
 いくつかの実施形態では、本発明の化合物は表２から選択される化合物か、または、その薬学的に許容される塩もしくは立体異性体である。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は表２から選択される化合物か、または、その薬学的に許容される塩もしくはアトロプ異性体である。
いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、表２から選択される化合物ではない。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は表２から選択される化合物、または、その薬学的に許容される塩もしくは立体異性体ではない。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は表２から選択される化合物、または、その薬学的に許容される塩もしくはアトロプ異性体ではない。
Figure 2023541236003839
Figure 2023541236003840
Figure 2023541236003841
Figure 2023541236003842
Figure 2023541236003843
Figure 2023541236003844
いくつかの実施形態では、本発明の化合物は表３から選択される化合物（例えば、Ｃ１～Ｃ２０、または、Ｃ１～Ｃ２１）か、または、その薬学的に許容される塩もしくは立体異性体である。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は表３から選択される化合物（例えば、Ｃ１～Ｃ２０、または、Ｃ１～Ｃ２１）か、または、その薬学的に許容される塩もしくはアトロプ異性体である。
いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、表３から選択される化合物（例えば、Ｃ１～Ｃ２０、または、Ｃ１～Ｃ２１）ではない。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は表３から選択される化合物（例えば、Ｃ１～Ｃ２０、または、Ｃ１～Ｃ２１）、または、その薬学的に許容される塩もしくは立体異性体ではない。いくつかの実施形態では、本発明の化合物は表３から選択される化合物（例えば、Ｃ１～Ｃ２０、または、Ｃ１～Ｃ２１）、または、その薬学的に許容される塩もしくはアトロプ異性体ではない。
Figure 2023541236003845
Figure 2023541236003846
Figure 2023541236003847
Figure 2023541236003848
Figure 2023541236003849
Figure 2023541236003850
Figure 2023541236003851
いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、当該技術分野において既知であるものと比較して、改善された経口バイオアベイラビリティを有する。経口バイオアベイラビリティの測定方法は、当該技術分野において既知であり、このような一方法は、以下の実施例で示される。
いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、例えば、細胞、または、必要とする対象への投与に関するプロドラッグであるか、そのようなプロドラッグとして作用する。
別の態様において、本発明は、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される賦形剤とを含む医薬組成物を提供する。
本発明の化合物に関して、ある立体異性体が、別の立体異性体よりも良好な阻害を示し得る。例えば、あるアトロプ異性体は阻害を示し得る一方で、他のアトロプ異性体は阻害をほとんど、または全く示し得ない。
合成方法
本明細書に記載する化合物は、市販の出発材料から作製され得るか、または既知の有機、無機、もしくは酵素プロセスを使用して合成され得る。
本発明の化合物は、有機合成の当業者に周知のいくつもの方法で調製することができる。例えば、本発明の化合物は、有機合成化学の分野で公知の合成方法、または当業者であれば理解しているようなその変法と共に、下記のスキームで示す方法を用いて合成することができる。これらの方法として、以下のスキームに記載する方法が挙げられるが、これらに限定されない。
スキーム１。大環状エステルの一般的な合成
Figure 2023541236003852
大環状エステルの一般的な合成をスキーム１に概略する。適切に置換されたインドリルボロン酸エステル（１）を、保護された３－（５－ブロモ－２－ヨード－１Ｈ－インドール－３－イル）－２，２－ジメチルプロパン－１－オール及び適切に置換されたボロン酸から開始する、パラジウム媒介カップリング、アルキル化、脱保護、及び、パラジウムが媒介するホウ素化反応を含む、４工程で調製することができる。
（Ｓ）－２－アミノ－３－（４－ブロモチアゾール－２－イル）プロパン酸（２）の、メチル（Ｓ）－ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボキシレートとのカップリングにより、メチル－アミノ－３－（４－ブロモチアゾール－２－イル）プロパノイル）ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボキシレート（３）を調製することができる。
Ｐｄ触媒の存在下での、メチル－アミノ－３－（４－ブロモチアゾール－２－イル）プロパノイル）ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボキシレート（３）及び適切に置換されたインドリルボロン酸エステル（１）のカップリング、続いて、加水分解及びマクロラクトン化工程により最終の大環状エステルを作製し、適切に保護された大環状中間体（５）ができる。脱保護、及び、適切に置換されたカルボン酸（または、他のカップリングパートナー）とのカップリングにより、大環状生成物を得ることができる。最終化合物６を作製するために、追加の脱保護または官能基化工程が必要である可能性がある。
さらに、スキーム１に関して、チアゾールを、代替の、任意に置換された５～６員のヘテロアリーレン、または、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン（例えば、モルホリノ）、または、任意に置換された６員のアリーレン（例えば、フェニル）で置き換えることができる。
スキーム２。大環状エステルの代替の一般的な合成
Figure 2023541236003853
代替的に、大環状エステルをスキーム２に記述するように調製することができる。適切に置換さ及び保護されたインドリルボロン酸エステル（７）を、Ｐｄ触媒の存在下において、（Ｓ）－２－アミノ－３－（４－ブロモチアゾール－２－イル）プロパン酸とカップリングし、続いて、ヨウ素化、脱保護、及びエステル加水分解を行うことができる。メチル（Ｓ）－ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボキシレートとのカップリングの後、加水分解及びマクロラクトン化を続けて、ヨード中間体（１１）を得ることができる。その後の、パラジウムが媒介するホウ素化、及び、Ｐｄ触媒の存在下での、適切に置換されたヨードアリールまたはヨードヘテロアリール中間体とのカップリングにより、適切に保護された大環状中間体を得ることができる。アルキル化、脱保護、及び、適切に置換されたカルボン酸カルボン酸（または、他のカップリングパートナー）とのカップリングにより、大環状生成物が得られる。最終化合物６を作製するために、追加の脱保護または官能基化工程が必要である可能性がある。
さらに、スキーム２に関して、チアゾールを、代替の、任意に置換された５～６員のヘテロアリーレン、または、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン（例えば、モルホリノ）、または、任意に置換された６員のアリーレン（例えば、フェニル）で置き換えることができる。
本明細書の表１及び表１－１における化合物を、本明細書に記載する方法を用いて調製したか、または、当業者の知識と組み合わせて、本明細書で開示する方法を用いて調製した。
医薬組成物及び使用方法
医薬組成物及び投与方法
本発明が関係する化合物はＲＡＳ阻害剤であり、がん治療に有用である。したがって、本発明の一実施形態は、本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩、及び薬学的に許容される賦形剤を含有する医薬組成物、加えて、本発明の化合物を用いてこのような組成物を調製する方法を提供する。
本発明で使用する場合、用語「医薬組成物」とは、薬学的に許容される賦形剤と共に製剤化された、本発明の化合物などの化合物、またはその薬学的に許容される塩を意味する。
いくつかの実施形態では、化合物は、関連する集団に投与した際に所定の治療効果を実現する、統計的に有意な確率を示す治療レジメンでの投与に適切な単位用量で医薬組成物中に存在する。いくつかの実施形態では、医薬組成物は、以下：経口投与、例えば、飲薬（水溶液もしくは非水溶液もしくは懸濁液）、錠剤、例えば、頬、舌下、及び体内吸収を標的にしたもの、丸薬、粉末、顆粒、舌への適用のためのペースト；例えば、滅菌溶液もしくは懸濁液、もしくは徐放性製剤としての皮下、筋肉内、静脈内、もしくは硬膜外注射による、例えば非経口的投与；例えば、クリーム、軟膏、もしくは徐放性貼付剤、もしくは皮膚、肺、もしくは口腔に適用されるスプレーとしての局所適用；例えば、ペッサリー、クリーム、もしくはフォームとしての腟内もしくは直腸内；舌下；眼内；経皮；または経鼻、肺、及び、他の粘膜表面に対して適したものを含む、固体または液体形態での投与のために特別に製剤化することができる。
本明細書で使用する場合、「薬学的に許容される賦形剤」とは、対象内で毒性かつ非炎症性である性質を有する任意の不活性な成分（例えば、活性化合物を懸濁または溶解可能なビヒクル）を意味する。典型的な賦形剤としては、例えば、抗接着剤、酸化防止剤、結合剤、コーティング剤、圧縮助剤、崩壊剤、染料（着色剤）、皮膚軟化剤、乳化剤、充填剤（希釈剤）、皮膜形成剤もしくはコーティング剤、香味料、香料、滑剤（流動向上剤）、潤滑剤、防腐剤、印刷用インク、吸着剤、懸濁剤もしくは分散剤、甘味料、または水和水が挙げられる。賦形剤としては、任意に置換されたブチル化ヒドロキシルトルエン（ＢＨＴ）、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム（二塩基性）、ステアリン酸カルシウム、クロスカルメロース、架橋ポリビニルピロリドン、クエン酸、クロスポビドン、システイン、エチルセルロース、ゼラチン、任意に置換されたヒドロキシルプロピルセルロース、任意に置換されたヒドロキシルプロピルメチルセルロース、ラクトース、ステアリン酸マグネシウム、マルチトール、マンニトール、メチオニン、メチルセルロース、メチルパラベン、微結晶セルロース、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、ポビドン、アルファ化デンプン、プロピルパラベン、パルミチン酸レチニル、セラック、二酸化ケイ素、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、クエン酸ナトリウム、グリコール酸ナトリウムデンプン、ソルビトール、デンプン（トウモロコシ）、ステアリン酸、ステアリン酸、スクロース、タルク、二酸化チタン、ビタミンＡ、ビタミンＥ、ビタミンＣ、及びキシリトールが挙げられるが、これらに限定されない。当業者は、賦形剤として有用な様々な剤及び材料に精通している。例えば、例えば、Ａｎｓｅｌ，ｅｔ ａｌ．，Ａｎｓｅｌ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｄｏｓａｇｅ Ｆｏｒｍｓ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ．Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ：Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ，２００４；Ｇｅｎｎａｒｏ，ｅｔ ａｌ．，Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ．Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ：Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ，２０００；及びＲｏｗｅ，Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ．Ｃｈｉｃａｇｏ，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐｒｅｓｓ，２００５．を参照されたい。いくつかの実施形態では、組成物は、少なくとも２つの異なる薬学的に許容される賦形剤を含む。
本明細書に記載する化合物は、明示的に記載されているか否かに拘わらず、明示的に反対に記載されない限り、塩形態、例えば、薬学的に許容される塩形態で提供または利用されることができる。本明細書で使用する場合、用語「薬学的に許容される塩」とは、妥当な医学的判断の正常な範囲内で、過度の毒性、刺激性、アレルギー応答などを起こさずに、ヒト及び他の動物の組織と接触させて使用するのに適するとともに、合理的な利益／リスク比と釣り合う、本明細書に記載する化合物のこれらの塩を意味する。薬学的に許容される塩は、当該技術分野において周知である。例えば、薬学的に許容される塩は、Ｂｅｒｇｅ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ ６６：１－１９，１９７７ ａｎｄ ｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄ Ｕｓｅ，（Ｅｄｓ．Ｐ．Ｈ．Ｓｔａｈｌ ａｎｄ Ｃ．Ｇ．Ｗｅｒｍｕｔｈ），Ｗｉｌｅｙ－ＶＣＨ，２００８に記載されている。塩は、本明細書に記載する化合物の最終単離及び精製の間にｉｎ ｓｉｔｕで、または、遊離塩基基を好適な有機酸と反応させることにより別個に調製することができる。
本発明の化合物は、薬学的に許容される塩としての調製が可能であるように、イオン性基を有することができる。これらの塩は、無機もしくは有機酸を伴う酸付加塩であることができるか、または、塩は、本発明の化合物の酸性形態の場合においては、無機もしくは有機塩基から調製することができる。いくつかの実施形態では、化合物は、薬学的に許容される酸または塩基の付加生成物として調製した薬学的に許容される塩として調製する、または用いる。酸付加塩を形成するための、塩酸、硫酸、臭化水素酸、酢酸、乳酸、または酒石酸、及び、塩基性塩を形成するための、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、水酸化アンモニウム、カフェイン、様々なアミン類などなどの、好適な薬学的に許容される酸及び塩基が、当該技術分野において周知である。適切な塩の調製方法は、当該技術分野において十分に確立されている。
代表的な酸付加塩としては、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩、カンファースルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヨウ化水素酸塩、２－（任意に置換された）ヒドロキシル－エタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２－ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３－フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸塩などが挙げられる。代表的なアルカリまたはアルカリ土類金属塩としては、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなど、加えて、無毒性アンモニウム、四級アンモニウム、及びアミンカチオン（アンモニウム、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、エチルアミンなどを含むがこれらに限定されない）が挙げられる。
本明細書で使用する場合、用語「対象」とは、動物界における任意の要素を意味する。いくつかの実施形態では、「対象」とは、任意の成長段階におけるヒトを意味する。いくつかの実施形態では、「対象」とは、ヒト患者を意味する。いくつかの実施形態では、「対象」とは、非ヒト動物を意味する。いくつかの実施形態では、非ヒト動物は、哺乳類（例えば、げっ歯類、マウス、ラット、ウサギ、サル、イヌ、ネコ、ヒツジ、ウシ、霊長類、またはブタ）である。いくつかの実施形態では、対象としては、哺乳類、鳥類、爬虫類、両生類、魚類、または虫が挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、対象はトランスジェニック動物、遺伝子組み換え動物、またはクローンであることができる。
本明細書で使用する場合、用語「剤形」とは、対象への投与のための、化合物（例えば、本発明の化合物）の物理的に別個の単位を意味する。各単位は、所定量の化合物を含有する。いくつかの実施形態では、このような量は、関連する集団に投与した際に、所望の、または有益なアウトカムと相関することが測定されている投与レジメンに従った（即ち、治療投与レジメンを用いる）投与に適切な単位用量（または、その全画分）である。当業者は、特定の対象に投与された治療用組成物または化合物の総量は、１人以上の主治医により決定され、複数の剤形の投与を伴う場合があることを理解する。
本明細書で使用する場合、用語「投与レジメン」とは、通常は期間で区切られる、対象に個別に投与される単位用量（通常は２回以上）のまとまりを意味する。いくつかの実施形態では、所与の治療用化合物（例えば、本発明の化合物）は、推奨される投与レジメンを有し、これは、１回以上の用量を有し得る。いくつかの実施形態では、投与レジメンは、複数の用量を含み、その各々は、同じ長さの時間期間で互いに区切られ、いくつかの実施形態では、投与レジメンは、複数の用量、及び個別の用量を区切る少なくとも２つの異なる時間期間を含む。いくつかの実施形態では、投与レジメン内の全ての用量は、同一の単位用量である。いくつかの実施形態では、投与レジメン内の異なる用量は異なる量である。いくつかの実施形態では、投与レジメンは、第１の投与量での第１用量、続いて、第１の投与量と異なる第２の投与量での、１回以上のさらなる用量を含む。いくつかの実施形態では、投与レジメンは第１の投与量での第１用量、続いて第１の投与量と同じ第２の投与量での、１回以上のさらなる用量を含む。いくつかの実施形態では、投与レジメンは、関連する集団にまたがり投与した際に、所望の、または有益なアウトカムと相関する（即ち、治療用投与レジメンである）。
「治療レジメン」とは、関連する集団にまたがる投与が、所望の、または有益な治療用アウトカムと相関する投与レジメンを意味する。
用語「治療」（加えて、「治療する」または「治療すること」）は、その最も広い意味において、特定の疾患、障害もしくは病状を部分的もしくは完全に寛解、緩和、軽減、阻害する、特定の疾患、障害もしくは病状の開始を部分的もしくは完全に遅延させる、特定の疾患、障害もしくは病状の深刻度を部分的もしくは完全に低下させる、または、特定の疾患、障害もしくは病状の１つ以上の症状、特徴、もしくは原因の発生を部分的もしくは完全に低下させる物質（例えば、本発明の化合物）の任意の投与を意味する。いくつかの実施形態では、そのような治療は、関連疾患、障害もしくは病状の兆候を示さない対象、または疾患、障害もしくは病状の初期徴候のみを示す対象に投与することができる。代替的に、または加えて、いくつかの実施形態では、そのような治療は、関連疾患、障害、または病状のうちの１つ以上の確立された徴候を示す対象の治療に投与することができる。いくつかの実施形態では、治療は、関連する疾患、障害または病状に苦しむと診断された対象におけるものであってよい。いくつかの実施形態では、治療は、関連する疾患、障害または病状の進行のリスク増加と統計的に相関している１つ以上の感受性因子を有するものとして知られている対象におけるものであってよい。
用語「治療に有効な量」とは、治療用投与レジメンに従い、疾患、障害もしくは病状に苦しむ、または、疾患、障害もしくは病状が疑われる集団に投与した際に、当該疾患、障害または病状を治療するのに十分な量を意味する。いくつかの実施形態では、治療に有効な量は、疾患、障害もしくは病状の１つ以上の症状の発生もしくは深刻度を低下させる、または、疾患、障害もしくは病状の１つ以上の症状の開始を遅延させる量である。用語「治療に有効な量」では、実際には、特定の個体で治療の成功が実現されることを必要とされないことを、当業者は理解するであろう。むしろ、治療に有効な量は、そのような治療を必要とする対象に投与した際に、著しい数の対象において、特定の所望される薬理学的応答をもたらす量であることができる。特定の対象は、実際には、「治療に有効な量」に対して「不応」性であり得ると、具体的に理解される。いくつかの実施形態では、治療に有効な量への言及は、１つ以上の特定の組織（例えば、疾患、障害もしくは病状により影響を受ける組織）、または流体（例えば、血液、唾液、血清、汗、涙、尿）で測定した量への言及であることができる。いくつかの実施形態では、治療に有効な量は単回用量で製剤化または投与されることができることを、当業者は理解するであろう。いくつかの実施形態では、治療に有効な量は、例えば、投与レジメンの一部として、複数の用量で製剤化または投与されることができる。
対象への治療として用いるために、本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩を、医薬または獣医学組成物として製剤化することができる。治療される対象、投与方法、及び、所望される治療の種類、例えば、防止、予防、または治療法に応じて、化合物、またはその薬学的に許容される塩は、これらのパラメータに一致する方法で製剤化される。このような技術の要約は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，２１ｓｔ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｗｉｌｌｉａｍｓ ＆ Ｗｉｌｋｉｎｓ，（２００５）；及びＥｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，ｅｄｓ．Ｊ．Ｓｗａｒｂｒｉｃｋ ａｎｄ Ｊ．Ｃ．Ｂｏｙｌａｎ，１９８８－１９９９，Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋに見出すことができ、これらそれぞれは、参照により本明細書に組み込まれている。
組成物は、それぞれ、従来の混合、造粒、または被覆方法に従って調製することができ、本医薬組成物は、約０．１％～約９９％、約５％～約９０％、または、約１％～約２０％（重量％または体積％）の本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩を含有することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載する化合物、またはその薬学的に許容される塩は、合計で、医薬組成物などの組成物の総重量の１～９５％の量で存在することができる。
組成物は、関節内、経口、非経口（例えば静脈内、筋肉内）、直腸、皮膚、皮下、局所、経皮、舌下、経鼻、膣内、膀胱内、尿道内、髄腔内、硬膜外、経耳、または眼内投与、または、注射、吸入、または、鼻、泌尿生殖器、生殖、もしくは口粘膜との直接接触に好適な剤形で提供することができる。したがって、医薬組成物は、例えば、錠剤、カプセル、丸薬、粉末、顆粒、懸濁液、エマルション、溶液、ヒドロゲルを含むゲル、ペースト、軟膏、クリーム、プラスター、飲薬、浸透送達デバイス、座薬、浣腸剤、注射液、インプラント、スプレー、イオン泳動送達に好適な調製物、またはエアゾールの形態であることができる。組成物は、従来の薬務に従って製剤化されることができる。
本明細書で使用する場合、用語「投与」とは、対象または系への、組成物（例えば、化合物、または、本明細書に記載する化合物を含む調製物）の投与を意味する。動物対象（例えばヒト）への投与は、任意の適切な経路によるものであってよい。例えば、いくつかの実施形態では、投与は、気管支（気管支点滴を含む）、頬、経腸、経皮（ｉｎｔｅｒｄｅｒｍａｌ）、動脈内、皮内、胃内、髄内、筋肉内、経鼻、腹腔内、髄腔内、静脈内、心室内、粘膜、鼻内、経口、直腸、皮下、舌下、局所、気管内（気管内点滴を含む）、経皮、膣内、または硝子体内であることができる。
製剤は、全身投与、または局所もしくは局部投与に適した方法で調製することができる。全身用製剤としては、注射（例えば、筋肉内、静脈内、もしくは皮下注射）用に設計されたものが挙げられるか、または、経皮、経粘膜、もしくは経口投与のために調製することができる。製剤は一般に希釈剤を含み、加えて、場合によってはアジュバント、緩衝液、防腐剤などを含む。化合物、またはその薬学的に許容される塩はまた、リポソーム組成物中に、または、マイクロエマルションとして投与することもできる。
注射のために、製剤は、溶液もしくは懸濁液として、または、注射前に液体中で溶液もしくは懸濁液に好適な固体形態として、またはエマルションとして、従来の形態で調製することができる。好適な賦形剤としては例えば、水、生理食塩水、デキストロース、グリセロールなどが挙げられる。このような組成物は、ある量の無毒性補助物質（例えば湿潤剤または乳化剤）、ｐＨ緩衝剤など、例えば、酢酸ナトリウム、モノラウリル酸ソルビタンなどもまた含有することができる。
様々な、薬剤用徐放性系もまた考案されている。例えば、米国特許第５，６２４，６７７号を参照されたい。
全身投与としては、座薬、経皮貼付剤、経粘膜送達、及び経鼻投与の使用といった、比較的非侵襲性の方法もまた挙げることができる。経口投与は、本発明の化合物、または薬学的に許容されるそれらの塩にもまた好適である。好適な形態としては、当該技術分野において理解されるように、シロップ、カプセル、及び錠剤が挙げられる。
本明細書に記載する各化合物、またはその薬学的に許容される塩は、当技術分野において既知の様々な方法で製剤化されることができる。例えば、併用療法の第１剤及び第２剤は、合わせて、または個別に製剤化されることができる。併用療法の他のモダリティを、本明細書に記載する。
個々に、または個別に製剤化された剤を、キットとして合わせてパッケージ化することができる。非限定例としては、例えば、２つの丸薬、丸薬と粉末、座薬とバイアル中の液体、２つの局所用クリームなどを含有するキットが挙げられるが、これらに限定されない。キットは、粉末形態を再構成するためのバイアル、注射用シリンジ、カスタマイズされたＩＶデリバリーシステム、吸入器などといった、対象に単位用量を投与することを補助する任意の構成要素を含むことができる。加えて、単位用量キットは、組成物の調製または投与のための説明書を含有することができる。キットは、ある対象用の単回使用単位用量、（一定濃度で、もしくは、治療が進行するにつれ、個別の化合物、もしくはその薬学的に許容される塩の効能が変化する）特定の対象用の複数回使用として製造されてもよく、または、キットは、複数の対象への投与に好適な複数回用量（バルクパッケージング）を含有してもよい。キットの構成要素は、カートン、ブリスターパック、ボトル、チューブなどに組み立てることができる。
経口使用のための配合物は、薬学的に許容される無毒性賦形剤との混合物中に活性成分（複数可）を含有する錠剤を含む。これらの賦形剤は、例えば、不活性希釈剤または充填剤（例えば、スクロース、ソルビトール、糖、マンニトール、微結晶性セルロース、ジャガイモデンプンを含むデンプン、炭酸カルシウム、塩化ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウム、硫酸カルシウム、またはリン酸ナトリウム）；造粒剤及び崩壊剤（例えば、微結晶性セルロースを含むセルロース誘導体、ジャガイモデンプンを含むデンプン、クロスカルメロースナトリウム、アルギン酸塩、またはアルギニン酸）；結合剤（例えば、スクロース、グルコース、ソルビトール、アカシア、アルギニン酸、アルギン酸ナトリウム、ゼラチン、デンプン、α化デンプン、微結晶性セルロース、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、任意に置換されたヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチルセルロース、ポリビニルピロリドン、またはポリエチレングリコール）；ならびに平滑剤、滑剤、及び抗接着剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸亜鉛、ステアリン酸、シリカ、硬化植物油、またはタルク）であり得る。他の薬学的に許容される賦形剤は、着色剤、香味剤、可塑剤、湿潤剤、緩衝剤などであり得る。
２つ以上の化合物は錠剤、カプセル、もしくは他のビヒクル中で混合することができる、または分画することができる。一例において、第１の化合物は錠剤の内側に含有され、第２の化合物は外側に存在し、第２の化合物の実質的部分が第１の化合物の放出前に放出される。
経口使用のための製剤は、咀嚼錠として提供され得るか、活性成分が、不活性固体希釈剤（例えば、バレイショデンプン、ラクトース、微結晶セルロース、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、もしくはカオリン）と混合される硬性ゼラチンカプセルとして、または活性成分が、水または油培養液、例えば、ピーナッツ油、流動パラフィン、もしくはオリーブ油と混合され得る軟性ゼラチンカプセルとしても提示される。粉末、顆粒、及びペレットは、例えばミキサー、流動床装置、または噴霧乾燥装置を用いる従来方式にて、錠剤及びカプセルの下で、上述した成分を用いて調製することができる。
溶解または拡散制御放出は、化合物の錠剤、カプセル、ペレット、もしくは顆粒形成の適切なコーティングにより、または、化合物、もしくはその薬学的に許容される塩を適切なマトリックスに組み込むことにより実現することができる。徐放性コーティングは、上述したコーティング物質、または、例えば、セラック、蜜蝋、グリコワックス、ヒマシワックス、カルナウバワックス、ステアリルアルコール、モノステアリン酸グリセリル、ジステアリン酸グリセリル、パルミトステアリン酸グリセロール、エチルセルロース、アクリル樹脂、ｄｌ－ポリ乳酸、酢酸酪酸セルロース、ポリ塩化ビニル、ポリ酢酸ビニル、ビニルピロリドン、ポリエチレン、ポリメタクリレート、メチルメタクリレート、２－（任意に置換された）ヒドロキシルメタクリレート、メタクリレートヒドロゲル、１，３－ブチレングリコール、エチレングリコールメタクリレート、もしくはポリエチレングリコールのうちの１つ以上を含むことができる。徐放性マトリックス製剤において、マトリックス材料としては、例えば、水和メチルセルロース、カルナウバワックス及びステアリルアルコール、カーボポール９３４、シリコーン、トリステアリン酸グリセリル、アクリル酸メチル－メタクリル酸メチル、ポリ塩化ビニル、ポリエチレン、またはハロゲン化フルオロカーボンもまた挙げることができる。
本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩、及び組成物が経口よる投与のために組み込まれ得る液体形態としては、水溶液、好適に風味付けされたシロップ、水性または油性懸濁液、及び綿実油、ゴマ油、ココナッツ油、またはピーナッツ油などの食用油で風味付けされた乳剤、ならびにエリキシル剤及び類似の薬学的ビヒクルが挙げられる。
一般に、ヒトに投与される場合、本発明の化合物、またはその薬学的に許容される塩のいずれかの経口用量は、化合物の性質に左右され、当業者により速やかに決定することができる。用量は例えば、約０．００１ｍｇ～約２０００ｍｇ／日、約１ｍｇ～約１０００ｍｇ／日、約５ｍｇ～約５００ｍｇ／日、約１００ｍｇ～約１５００ｍｇ／日、約５００ｍｇ～約１５００ｍｇ／日、約５００ｍｇ～約２０００ｍｇ／日、またはこれらの任意の範囲変数であってよい。
実施例
本開示は、以下の実施例及び合成例によってさらに例示され、これらは、本開示の範囲または趣旨を本明細書に記載の特定の手順に限定するものとみなされるべきではない。実施例は、特定の実施形態を例示するために提供されること、及びそれによって本開示の範囲に対するいかなる制限も意図されていないことを理解されたい。本開示の趣旨または添付の特許請求の範囲から逸脱することなく、それら自体を当業者に示唆し得る、様々な他の実施形態、改変、及びそれらの同等物に対する手段が取られ得ることをさらに理解されたい。
化学合成
以下の実施例及び本明細書の他の場所において使用されている定義は、以下のとおりである。
Figure 2023541236003854
器具
質量分析データ収集は、ＱＤａ検出器またはＳＱ検出器２のいずれかを備えた、Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＬＣＭＳ－２０２０、Ａｇｉｌｅｎｔ １２６０ＬＣ－６１２０／６１２５ＭＳＤ、Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＬＣＭＳ－２０１０ＥＶ、またはＷａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣにより行った。サンプルを、液相でＣ－１８逆相に注入した。アセトニトリル勾配を用いて、カラムから化合物を溶出し、質量分析器に供給した。初期データ分析は、Ａｇｉｌｅｎｔ ＣｈｅｍＳｔａｔｉｏｎ、Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＬａｂＳｏｌｕｔｉｏｎｓ、またはＷａｔｅｒｓ ＭａｓｓＬｙｎｘのいずれかで行った。ＮＭＲデータを、Ｂｒｕｋｅｒ ＡＶＡＮＣＥ ＩＩＩ ＨＤ ４００ＭＨｚ、Ｂｒｕｋｅｒ Ａｓｃｅｎｄ ５００ＭＨｚ機器、または、Ｖａｒｉａｎ ４００ＭＨｚのいずれかを用いて収集し、生データを、ＴｏｐＳｐｉｎまたはＭｅｓｔｒｅｌａｂ Ｍｎｏｖａのいずれかを用いて分析した。
中間体の合成
中間体１。３－（５－ブロモ－１－エチル－２－［２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン－３－イル］インドール－３－イル）－２，２－ジメチルプロパン－１－オールの合成
Figure 2023541236003855
工程１
Ｎ２雰囲気下、０℃にて、３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－２，２－ジメチルプロパノイルクロリド（６５ｇ、１３７ｍｍｏｌ、粗）の、ＤＣＭ（１２０ｍＬ）との混合物に、１Ｍの、ＳｎＣｌ４のＤＣＭ（１３７ｍＬ、１３７ｍｍｏｌ）溶液をゆっくりと添加した。混合物を０℃で３０分間撹拌した後、５－ブロモ－１Ｈ－インドール（２６．８ｇ、１３７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４０ｍＬ）溶液を滴加した。混合物を０℃で４５分間撹拌した後、ＥｔＯＡｃ（３００ｍＬ）で希釈し、ブライン（４００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、１－（５－ブロモ－１Ｈ－インドール－３－イル）－３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－２，２－ジメチルプロパン－１－オン（５５ｇ、７５％収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｎａ］Ｃ２９Ｈ３２ＢｒＮＯ２ＳｉＮａに対する計算値５５６．１；実測値、５５６．３。
工程２
Ｎ２の雰囲気下、０℃で、１－（５－ブロモ－１Ｈ－インドール－３－イル）－３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－２，２－ジメチルプロパン－１－オン（５０ｇ、９３．６ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（１００ｍＬ）との混合物に、ＬｉＢＨ４（６．１ｇ、２８１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を６０℃まで加熱し、２０時間撹拌した後、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）及びＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）を添加し、混合物をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ濾過し、濾液を減圧下にて濃縮した。残渣をＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈し、１０℃まで冷却し、ジルジン（９．５ｇ、３７．４ｍｍｏｌ）及びＴｓＯＨ・Ｈ２Ｏ（８９０ｍｇ、４．７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１０℃で２時間撹拌して濾過し、濾液を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、１－（５－ブロモ－１Ｈ－インドール－３－イル）－３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－２，２－ジメチルプロパン－１－オン（４１ｇ、８４％収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］Ｃ２９Ｈ３４ＢｒＮＯＳｉに対する計算値：５１９．２；実測値：５２０．１；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）δ ７．９６ （ｓ， １Ｈ）， ７．７５ － ７．６８ （ｍ， ５Ｈ）， ７．４６ － ７．３５ （ｍ， ６Ｈ）， ７．２３ － ７．１９ （ｍ， ２Ｈ）， ６．８７ （ｄ， Ｊ ＝ ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．４０ （ｓ， ２Ｈ）， ２．７２ （ｓ， ２Ｈ）， １．１４ （ｓ， ９Ｈ）， ０．８９ （ｓ， ６Ｈ）。
工程３
１－（５－ブロモ－１Ｈ－インドール－３－イル）－３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－２，２－ジメチルプロパン－１－オン（１．５ｇ、２．９ｍｍｏｌ）、及びＩ２（７３１ｍｇ、２．９ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（１５ｍＬ）との混合物に、室温でＡｇＯＴｆ（８８８ｍｇ、３．５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で２時間撹拌した後、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈し、飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（１００ｍＬ）で洗浄して無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、５－ブロモ－３－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－２，２－ジメチルプロピル）－２－ヨード－１Ｈ－インドール（９００ｍｇ、７２％収率）を固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ－ｄ６）δ １１．７０ （ｓ， １Ｈ）， ７．６８ （ｄ， Ｊ ＝ １．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６４ － ７．６２ （ｍ， ４Ｈ）， ７．４６ － ７．４３ （ｍ， ６Ｈ）， ７．２４ － ７．２２ （ｄ， １Ｈ）， ７．１４ － ７．１２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．６， １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．４８ （ｓ， ２Ｈ）， ２．６３ （ｓ， ２Ｈ）， １．０８ （ｓ， ９Ｈ）， ０．８８ （ｓ， ６Ｈ）。
工程４
Ａｒの雰囲気下、０℃で、ＨＣＯＯＨ（６６．３ｇ、１．４４ｍｏｌ）の、ＴＥＡ（７２８ｇ、７．２ｍｏｌ）との撹拌混合物に、（４Ｓ，５Ｓ）－２－クロロ－２－メチル－１－（４－メチルベンゼンスルホニル）－４，５－ジフェニル－１，３－ジアザ－２－ルテナシクロペンタンシメン（３．９ｍｇ、６．０ｍｍｏｌ）を滴加した。混合物を４０℃まで加熱して１５分間撹拌した後、室温まで冷却し、１－（３－ブロモピリジン－２－イル）エタノン（１２０ｇ、６００ｍｍｏｌ）を小分けにして添加した。混合物を４０℃まで加熱し、さらに２時間撹拌した後、溶媒を減圧下にて濃縮した。ブライン（２Ｌ）を残渣に添加し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出し（４×７００ｍＬ）、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、（１Ｓ）－１－（３－ブロモピリジン－２－イル）エタノール（１００ｇ、７４％収率）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］Ｃ７Ｈ８ＢｒＮＯに対する計算値：２０１．１；実測値２０１．９。
工程５
０℃で、（１Ｓ）－１－（３－ブロモピリジン－２－イル）エタノール（１００ｇ、４９５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１Ｌ）との撹拌混合物に、ＮａＨ（油の６０％分散液）（１４．２５ｇ、５９４ｍｍｏｌ）を小分けにして添加した。混合物を０℃で１時間撹拌した。ＭｅＩ（１４０．５ｇ、９９０ｍｍｏｌ）を０℃で滴加し、混合物を室温まで温め、２時間撹拌した。混合物を０℃まで冷却し、飽和ＮＨ４Ｃｌ（５Ｌ）を添加した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し（３×１．５Ｌ）、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、３－ブロモ－２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン（９０ｇ、７５％収率）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］Ｃ８Ｈ１０ＢｒＮＯに対する計算値 ２１５．０；実測値２１５．９。
工程６
Ａｒの雰囲気下、室温で、３－ブロモ－２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン（９０ｇ、４１７ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３０．５ｇ、４１．７ｍｍｏｌ）の、トルエン（９００ｍＬ）との撹拌混合物に、ビス（ピナコラト）ジボロン（１２７ｇ、５００ｍｍｏｌ）及びＫＯＡｃ（８１．８ｇ、８３３ｍｍｏｌ）を小分けにして添加した。混合物を１００℃まで加熱し、３時間撹拌した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣をＡｌ２Ｏ３カラムクロマトグラフィーにより精製し、２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン（１００ｇ、６３％収率）を半固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ１４Ｈ２２ＢＮＯ３に対する計算値２６３．２；実測値２６４．１。
工程７
５－ブロモ－３－［３－［（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ］－２，２－ジメチルプロピル］－２－ヨード－１Ｈ－インドール（１４０ｇ、２１７ｍｍｏｌ）及び２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］－３－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン（１００ｇ、３８０ｍｍｏｌ）の、１，４－ジオキサン（１．４Ｌ）との撹拌混合物に、Ａｒの雰囲気下、室温で、Ｋ２ＣＯ３（７４．８ｇ、５４１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１５．９ｇ、２１．７ｍｍｏｌ）、及びＨ２Ｏ（２８０ｍＬ）を小分けにして添加した。混合物を８５℃まで加熱し、４時間撹拌した後冷却し、Ｈ２Ｏ（５Ｌ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（３×２Ｌ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（２×１Ｌ）、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、５－ブロモ－３－［３－［（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ］－２，２－ジメチルプロピル］－２－［２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン－３－イル］－１Ｈ－インドール（７１ｇ、４５％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ３７Ｈ４３ＢｒＮ２Ｏ２Ｓｉに対する計算値６５４．２；実測値６５５．１。
工程８
Ｎ２の雰囲気下、０℃で、５－ブロモ－３－［３－［（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ］－２，２－ジメチルプロピル］－２－［２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン－３－イル］－１Ｈ－インドール（７１ｇ、１０８ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（０．８Ｌ）との撹拌混合物に、Ｃｓ２ＣＯ３（７０．６ｇ、２１７ｍｍｏｌ）及びＥｔＩ（３３．８ｇ、２１７ｍｍｏｌ）を小分けにして添加した。混合物を室温まで温め、１６時間撹拌した後、Ｈ２Ｏ（４Ｌ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（３×１．５Ｌ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（２×１Ｌ）、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、５－ブロモ－３－［３－［（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ］－２，２－ジメチルプロピル］－１－エチル－２－［２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン－３－イル］インドール（６６ｇ、８０％収率）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ３９Ｈ４７ＢｒＮ２Ｏ２Ｓｉに対する計算値６８２．３；実測値６８３．３。
工程９
Ｎ２の雰囲気下、室温で、ＴＢＡＦ（１７２．６ｇ、６６０ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（６６０ｍＬ）との撹拌混合物に、５－ブロモ－３－［３－［（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ］－２，２－ジメチルプロピル］－１－エチル－２－［２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン－３－イル］インドール（６６ｇ、９７ｍｍｏｌ）を小分けにして添加した。混合物を５０℃まで加熱して１６時間撹拌し、冷却してＨ２Ｏ（５Ｌ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×１．５Ｌ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（２×１Ｌ）、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過した。濾過後、濾液を減圧下にて濃縮した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、３－（５－ブロモ－１－エチル－２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－インドール－３－イル）－２，２－ジメチルプロパン－１－オールの２つのアトロプ異性体（単一のアトロプ異性体として）を、共に固体として得た。（合わせて３０ｇ、６２％収率）共に固体として。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ２３Ｈ２９ＢｒＮ２Ｏ２に対する計算値４４４．１；実測値４４５．１。
中間体１。フィッシャーインドール経路による代替合成
Figure 2023541236003856
工程１
Ｎ２の雰囲気下、－１０℃で、ｉ－ＰｒＭｇＣｌの混合物（２Ｍ、ＴＨＦ中、０．５Ｌ）に、ｎ－ＢｕＬｉ（ヘキサン中に２．５Ｍ、３３３ｍＬ、８３３ｍｍｏｌ）を１５分にわたり滴加した。混合物を３０分間－１０℃で撹拌した後、３－ブロモ－２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン（１８０ｇ、８３３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（０．５Ｌ）溶液を、３０分にわたり－１０℃で滴加した。得られた混合物を－５℃まで温め、１時間撹拌した後、３，３－ジメチルオキサン－２，６－ジオン（１１８ｇ、８３３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１．２Ｌ）溶液を、３０分にわたり－５℃で滴加した。混合物を０℃まで温め、１．５時間撹拌した後、予めプールした４Ｍの、１，４－ジオキサン（０．６Ｌ）中のＨＣｌを０℃で添加してクエンチし、ｐＨを約５に調整した。混合物を氷水（３Ｌ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×２．５Ｌ）。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濾液を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、５－［２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン－３－イル］－２，２－ジメチル－５－オキソペンタン酸（８７ｇ、３４％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ１５Ｈ２１ＮＯ４に対する計算値２７９．２；実測値２８０．１。
工程２
Ｎ２の雰囲気下、室温で、５－［２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン－３－イル］－２，２－ジメチル－５－オキソペンタン酸（７８ｇ、２７９ｍｍｏｌ）の、ＥｔＯＨ（０．７８Ｌ）との混合物に、（４－ブロモフェニル）ヒドラジン塩酸塩（６８．７ｇ、３０７ｍｍｏｌ）を小分けにして添加した。混合物を８５℃まで加熱して２時間撹拌し、室温まで冷却した後、４ＭのＨＣｌ（１，４－ジオキサン中、６９．８ｍＬ、２７９ｍｍｏｌ）を滴加した。混合物を８５℃まで加熱して、さらに３時間撹拌した後、減圧下にて濃縮し、残渣をＴＦＡ（０．７８Ｌ）に溶解した。混合物を６０℃まで加熱し、１．５撹拌して減圧下にて濃縮し、飽和ＮａＨＣＯ３により残渣のｐＨを約５に調整した後で、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×１．５Ｌ）。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、濾液を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、３－（５－ブロモ－２－［２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン－３－イル］－１Ｈ－インドール－３－イル）－２，２－ジメチルプロパン酸及びエチル（Ｓ）－３－（５－ブロモ－２－（２－（１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－インドール－３－イル）－２，２－ジメチルプロパノエート（７８ｇ、粗）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ２１Ｈ２３ＢｒＮ２Ｏ３に対する計算値４３０．１、及びＣ２３Ｈ２７ＢｒＮ２Ｏ３に対する計算値４５８．１；実測値４３１．１及び４５９．１。
工程３
Ｎ２の雰囲気下、０℃で、３－（５－ブロモ－２－［２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン－３－イル］－１Ｈ－インドール－３－イル）－２，２－ジメチルプロパン酸及びエチル（Ｓ）－３－（５－ブロモ－２－（２－（１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－インドール－３－イル）－２，２－ジメチルプロパノエート（１９８ｇ、４５９ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（１．８Ｌ）との混合物に、Ｃｓ２ＣＯ３（４４９ｇ、１．３８ｍｏｌ）を小分けにして添加した。次に、ＥｔＩ（２１５ｇ、１．３８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２００ｍＬ）溶液を０℃で滴加した。混合物を室温まで温め、４時間撹拌した後、ブライン（５Ｌ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×２．５Ｌ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（２×１．５Ｌ）、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、エチル３－（５－ブロモ－１－エチル－２－［２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン－３－イル］インドール－３－イル）－２，２－ジメチルプロパノエート（１６０ｇ、５７％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ２５Ｈ３１ＢｒＮ２Ｏ３に対する計算値４８６．２；実測値４８７．２。
工程４
Ｎ２の雰囲気下、０℃で、エチル３－（５－ブロモ－１－エチル－２－［２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン－３－イル］インドール－３－イル）－２，２－ジメチルプロパノエート（１６０ｇ、３２８ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（１．６Ｌ）との混合物に、ＬｉＢＨ４（２８．６ｇ、１．３ｍｏｌ）を添加した。混合物を６０℃まで１６時間加熱し、冷却して、予めプールした（０℃）ＮＨ４Ｃｌ水溶液（５Ｌ）でクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し（３×２Ｌ）、合わせた有機層をブラインで洗浄して（２×１Ｌ）、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、３－（５－ブロモ－１－エチル－２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－インドール－３－イル）－２，２－ジメチルプロパン－１－オールの２つのアトロプ異性体（単一のアトロプ異性体として）（６０ｇ、３８％収率、及び４０ｇ、２６％収率）を、共に固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ２３Ｈ２９ＢｒＮ２Ｏ２に対する計算値：４４４．１；実測値４４５．２。
中間体２。ｔｅｒｔ－ブチル（（６３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメートの合成
Figure 2023541236003857
工程１
室温で、メチル（２Ｓ）－３－（４－ブロモ－１，３－チアゾール－２－イル）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］プロパノエート（１１０ｇ、３０１．２ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（５００ｍＬ）及びＨ２Ｏ（２００ｍＬ）溶液に、ＬｉＯＨ（２１．６４ｇ、９０３．６ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を１時間撹拌した後、減圧下にて濃縮した。残渣を１Ｍ ＨＣｌでｐＨ６に調整した後、ＤＣＭで抽出した（３×５００ｍＬ）。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮して、（Ｓ）－３－（４－ブロモチアゾール－２－イル）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロパン酸（１０８ｇ、粗）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１１Ｈ１６ＢｒＮ２Ｏ４Ｓに対する計算値３５１．０；実測値３５１．０。
工程２
０℃で、（Ｓ）－３－（４－ブロモチアゾール－２－イル）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロパン酸（７０ｇ、１９９．３ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５００ｍＬ）溶液に、メチル（３Ｓ）－１，２－ジアジナン－３－カルボキシレートビス（トリフルオロ酢酸）塩（１１１．２８ｇ、２９８．９６ｍｍｏｌ）、ＮＭＭ（２１９．１２ｍＬ、１９９３．０ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（７６．４１ｇ、３９８．６ｍｍｏｌ）、及びＨＯＢｔ（５．３９ｇ、３９．８９ｍｍｏｌ）を添加した。溶液を室温まで温めて１時間撹拌した。次に、反応物をＨ２Ｏ（５００ｍＬ）でクエンチして、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×５００ｍＬ）。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、メチル（Ｓ）－１－（（Ｓ）－３－（４－ブロモチアゾール－２－イル）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロパノイル）ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボキシレート（８８．１ｇ、９３％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１７Ｈ２６ＢｒＮ４Ｏ５Ｓに対する計算値４７７．１；実測値４７７．１。
工程３
室温で、３－（５－ブロモ－１－エチル－２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－インドール－３－イル）－２，２－ジメチルプロパン－１－オール（６０ｇ、１３４．７ｍｍｏｌ）のトルエン（５００ｍＬ）溶液に、ビス（ピナコラト）ジボロン（５１．３１ｇ、２０２．１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（９．８６ｇ、１３．４ｍｍｏｌ）、及びＫＯＡｃ（２６．４４ｇ、２６９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を次に９０℃まで加熱して、２時間撹拌した。次に、反応溶液を室温まで冷却して減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、（Ｓ）－３－（１－エチル－２－（２－（１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－インドール－３－イル）－２，２－ジメチルプロパン－１－オール（６０．６ｇ、９４％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ２９Ｈ４２ＢＮ２Ｏ４に対する計算値４９３．３２；実測値４９３．３。
工程４
室温で、（Ｓ）－３－（１－エチル－２－（２－（１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－インドール－３－イル）－２，２－ジメチルプロパン－１－オール（３０ｇ、６０．９ｍｍｏｌ）のトルエン（６００ｍＬ）、ジオキサン（２００ｍＬ）、及びＨ２Ｏ（２００ｍＬ）溶液に、メチル（Ｓ）－１－（（Ｓ）－３－（４－ブロモチアゾール－２－イル）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロパノイル）ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボキシレート（４３．６２ｇ、９１．４ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（３２．２３ｇ、１５２．３ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（８．９１ｇ、１２．１８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた溶液を７０℃まで加熱し、一晩撹拌した。次に、反応混合物を室温まで冷却してＨ２Ｏ（２００ｍＬ）でクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、組み合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、メチル（Ｓ）－１－（（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（４－（１－エチル－３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－インドール－５－イル）チアゾール－２－イル）プロパノイル）ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボキシレート（３９．７ｇ、８５％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ４０Ｈ５５Ｎ６Ｏ７Ｓに対する計算値７６３．４；実測値７６３．３。
工程５
室温で、メチル（Ｓ）－１－（（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（４－（１－エチル－３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－インドール－５－イル）チアゾール－２－イル）プロパノイル）ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボキシレート（３９．７ｇ、５２．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４００ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１００ｍＬ）溶液に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（３．７４ｇ、１５６．２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１．５時間撹拌した後、減圧下にて濃縮した。残渣を１Ｍ ＨＣｌでｐＨ６まで酸性化した後、ＤＣＭで抽出した（３×１０００ｍＬ）。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、減圧下にて濃縮して、（Ｓ）－１－（（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（４－（１－エチル－３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－インドール－５－イル）チアゾール－２－イル）プロパノイル）ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボン酸（３７．９ｇ、粗）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ３９Ｈ５３Ｎ６Ｏ７Ｓに対する計算値７４９．４；実測値７４９．４。
工程６
０℃で、（Ｓ）－１－（（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（４－（１－エチル－３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－インドール－５－イル）チアゾール－２－イル）プロパノイル）ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボン酸（３７．９ｇ、５０．６ｍｍｏｌ）、ＨＯＢｔ（３４．１９ｇ、２５３．０ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（２６４．４ｍＬ、１５１８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４Ｌ）溶液に、ＥＤＣＩ（２７１．６３ｇ、１４１６．９ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温まで温め、一晩撹拌した。次に、反応混合物をＨ２Ｏでクエンチして１Ｍ ＨＣｌで洗浄した（４×１Ｌ）。有機層を分離し、減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（（６３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメート（３０ｇ、８１％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ３９Ｈ５１Ｎ６Ｏ６Ｓに対する計算値７３１．４；実測値７３１．３。
工程７
０℃で、ｔｅｒｔ－ブチル（（６３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメート（６ｇ、８．２１ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（６０ｍＬ）溶液に、ＴＦＡ（３０ｍＬ）を添加した。混合物を１時間撹拌した後、減圧下にて濃縮し、（６３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－４－アミノ－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－５，７－ジオン（７．０ｇ、粗）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ３４Ｈ４２Ｎ６Ｏ４Ｓに対する計算値６３１．３；実測値６３０．３。
中間体３。ｔｅｒｔ－ブチル（（６３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－１２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメートの合成
Figure 2023541236003858
工程１
５－ブロモ－３－［３－［（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ］－２，２－ジメチルプロピル］－１Ｈ－インドール（１００ｇ、１９２．０ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（１０００ｍＬ）の撹拌溶液に、ＴＢＡＦ（２６１．１７ｇ、９９８．８ｍｍｏｌ）を室温で小分けにして添加した。得られた混合物を５０℃で１６時間撹拌した。得られた混合物を減圧下にて濃縮した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（２Ｌ）で抽出した。合わせた有機層を水（６Ｌ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（３：１）で溶出し、３－（５－ブロモ－１Ｈ－インドール－３－イル）－２，２－ジメチルプロパン－１－オール（５４ｇ、９６．６３％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ１３Ｈ１６ＢｒＮＯに対する計算値：２８１．０；実測値２８２．０。
工程２
０℃で、３－（５－ブロモ－１Ｈ－インドール－３－イル）－２，２－ジメチルプロパン－１－オール（５４ｇ、１９１．３ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（３００ｍＬ）の撹拌溶液に、ＴＥＡ（５８．０９ｇ、５７４．１ｍｍｏｌ）及びＡｃ２Ｏ（１８．９５ｇ、１８５．６ｍｍｏｌ）及びＤＭＡＰ（１．１７ｇ、９．５ｍｍｏｌ）を滴加した。得られた混合物を水で洗浄し（３×５００ｍＬ）、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下にて濃縮した。これにより、３－（５－ブロモ－１Ｈ－インドール－３－イル）－２，２－ジメチルプロピルアセテート（５４ｇ、８０．６％）が黄色固体として得られた。粗生成物をさらに精製することなく、直接次の工程で使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ１５Ｈ１８ＢｒＮＯ２に対する計算値３２３．０；実測値３２４．０。
工程３
アルゴン雰囲気下、室温で、３－（５－ブロモ－１Ｈ－インドール－３－イル）－２，２－ジメチルプロピルアセテート（５４ｇ、１６６．５ｍｍｏｌ）のトルエン（６００ｍＬ）溶液に、ＫＯＡｃ（４０．８７ｇ、４１６．３ｍｍｏｌ）及びＢ２ｐｉｎ２（１０５．７６ｇ、４１６．３ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１２．１９ｇ、１６．６ｍｍｏｌ）を小分けにして添加した。得られた混合物を３時間、９０℃で、アルゴン雰囲気下にて撹拌した。得られた混合物を減圧下にて濃縮した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（１Ｌ）で抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し（３×１Ｌ）、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（３：１）で溶出させ、２，２－ジメチル－３－［５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－インドール－３－イル］プロピルアセテートボラン（５５ｇ、７６．５７％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ２１Ｈ３０ＢＮＯ４に対する計算値３７１．２；実測値３７２．２。
工程４
アルゴン雰囲気下、室温で、２，２－ジメチル－３－［５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－インドール－３－イル］プロピルアセテート（５４ｇ、１４５．４４３ｍｍｏｌ）及びメチル（２Ｓ）－３－（４－ブロモ－１，３－チアゾール－２－イル）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］プロパノエート（７９．６８ｇ、２１８．１ｍｍｏｌ）及びＫ３ＰＯ４（７７．１８ｇ、３６３．６ｍｍｏｌ）の、トルエン（３３０ｍＬ）及びジオキサン（１１０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１１０ｍＬ）との撹拌溶液に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１０．６４ｇ、１４．５ｍｍｏｌ）を小分けにして添加した。得られた混合物を３６時間、７０℃で、アルゴン雰囲気下にて撹拌した。得られた混合物を真空濃縮した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（３Ｌ）で抽出した。合わせた有機層を水で洗浄し（３×２Ｌ）、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（１：１）で溶出させ、メチル（２Ｓ）－３－（４－［３－［３－（アセチルオキシ）－２，２－ジメチルプロピル］－１Ｈ－インドール－５－イル］－１，３－チアゾール－２－イル）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］プロパノエート（５４ｇ、６０．７８％）を黄色油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ２７Ｈ３５Ｎ３Ｏ６Ｓに対する計算値５２９．２；実測値５３０．２。
工程５
０℃で、メチル（２Ｓ）－３－（４－［３－［３－（アセチルオキシ）－２，２－ジメチルプロピル］－１Ｈ－インドール－５－イル］－１，３－チアゾール－２－イル）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］プロパノエート（５４ｇ、１０１．９５４ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（４５０ｍＬ）の撹拌溶液に、ＮａＨＣＯ３（１０．２８ｇ、１２２．３ｍｍｏｌ）及びＡｇＯＴｆ（３１．４４ｇ、１２２．３ｍｍｏｌ）を滴加した。０℃で、撹拌溶液に、Ｉ２（２３．２９ｇ、９１．６ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（１００ｍＬ）の撹拌溶液を添加した。得られた混合物を１５分間、０℃で撹拌した。反応物を、飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（水溶液）で、０℃でクエンチした。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（１Ｌ）で抽出した。合わせた有機層を水（３Ｌ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（５：１）で溶出させ、メチル（２Ｓ）－３－（４－［３－［３－（アセチルオキシ）－２，２－ジメチルプロピル］－２－ヨード－１Ｈ－インドール－５－イル］－１，３－チアゾール－２－イル）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］プロパノエート（４０ｇ、５３．８０％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ２７Ｈ３４ＩＮ３Ｏ６Ｓに対する計算値６５５．１；実測値６５６．１。
工程６
０℃で、メチル（２Ｓ）－３－（４－［３－［３－（アセチルオキシ）－２，２－ジメチルプロピル］－２－ヨード－１Ｈ－インドール－５－イル］－１，３－チアゾール－２－イル）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］プロパノエート（４０ｇ、６１．０１ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（３００ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１００ｍＬ）との撹拌溶液に、ＬｉＯＨ（４．３８ｇ、１８３．０５ｍｍｏｌ）を滴加した。得られた混合物を一晩室温で撹拌した。残渣を、濃塩酸でｐＨ６まで酸性化した。得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（５００ｍＬ）。合わせた有機層を水で洗浄し（３×５００ｍＬ）、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下にて濃縮した。これにより、（２Ｓ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－３－［４－［３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－ヨード－１Ｈ－インドール－５－イル］－１，３－チアゾール－２－イル］プロパン酸（４０ｇ、粗）が黄色油として得られた。粗生成物をさらに精製することなく、直接次の工程で使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ２４Ｈ３０ＩＮ３Ｏ５Ｓに対する計算値５９９．１．１；実測値６００．１。
工程７
０℃で、（２Ｓ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－３－［４－［３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－ヨード－１Ｈ－インドール－５－イル］－１，３－チアゾール－２－イル］プロパン酸（４０ｇ、６６．７２ｍｍｏｌ）及びメチル（３Ｓ）－１，２－ジアジナン－３－カルボキシレート（２８．８６ｇ、２００．１７ｍｍｏｌ）及びＨＯＢｔ（１．８ｇ、１３．３５ｍｍｏｌ）及びＤＩＥＡ（１７２．４７ｇ、１３３４．５ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（３５０ｍＬ）の撹拌溶液に、ＥＤＣＩ（３１．９８ｇ、１６６．８ｍｍｏｌ）を添加した。室温、窒素雰囲気下で、得られた混合物を一晩撹拌した。得られた混合物を水で洗浄し（１．５Ｌ）、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（１：１）で溶出させ、メチル（３Ｓ）－１－［（２Ｓ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－３－［４－［３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－ヨード－１Ｈ－インドール－５－イル］－１，３－チアゾール－２－イル］プロパノイル］－１，２－ジアジナン－３－カルボキシレート（２８ｇ、４３．９％）を黄色油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ３０Ｈ４０ＩＮ５Ｏ６Ｓに対する計算値７２５．１．１；実測値７２６．１。
工程８
０℃で、メチル（３Ｓ）－１－［（２Ｓ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－３－［４－［３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－ヨード－１Ｈ－インドール－５－イル］－１，３－チアゾール－２－イル］プロパノイル］－１，２－ジアジナン－３－カルボキシレート（２８ｇ、３８．５ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（２４０ｍＬ）の撹拌溶液に、ＬｉＯＨ（２．７７ｇ、１１５．７ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（８０ｍＬ）を滴加した。得られた混合物を２時間室温で撹拌した。混合物を、濃塩酸でｐＨ６まで酸性化した。得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（３００ｍＬ）。合わせた有機層を水で洗浄し（３×３００ｍＬ）、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下にて濃縮した。これにより、（３Ｓ）－１－［（２Ｓ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－３－［４－［３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－ヨード－１Ｈ－インドール－５－イル］－１，３－チアゾール－２－イル］プロパノイル］－１，２－ジアジナン－３－カルボン酸（２５ｇ、粗）が黄色油として得られた。粗生成物をさらに精製することなく、直接次の工程で使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ２９Ｈ３８ＩＮ５Ｏ６Ｓに対する計算値７１１．１；実測値７１２．２。
工程９
０℃で、（３Ｓ）－１－［（２Ｓ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－３－［４－［３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－ヨード－１Ｈ－インドール－５－イル］－１，３－チアゾール－２－イル］プロパノイル］－１，２－ジアジナン－３－カルボン酸（２５ｇ、３５．１３ｍｍｏｌ）及びＨＯＢｔ（２３．７４ｇ、１７５．６ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１３６．２１ｇ、１０５３．９ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（２Ｌ）との撹拌溶液に、ＥＤＣＩ（１８８．５ｇ、９８３．６ｍｍｏｌ）を小分けにして添加した。室温、窒素雰囲気下で、得られた混合物を一晩撹拌した。得られた混合物を水で洗浄し（６Ｌ）、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（２：１）で溶出させ、ｔｅｒｔ－ブチル（（６３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－１２－ヨード－１０，１０－ジメチル－５，７－オキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメート（１３ｇ、４５．８８％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ２９Ｈ３８ＩＮ５Ｏ５Ｓに対する計算値６９３．１；実測値６９４．０。
工程１０
アルゴン雰囲気下、室温で、ｔｅｒｔ－ブチル（（６３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－１２－ヨード－１０，１０－ジメチル－５，７－オキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメート（１３ｇ、１８．７ｍｍｏｌ）及びＫＯＡｃ（６．４４ｇ、６５．６ｍｍｏｌ）及びｓ－Ｐｈｏｓ（２．３１ｇ、５．６２ｍｍｏｌ）の、トルエン（１２０ｍＬ）との撹拌混合物に、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２．０６ｇ、２．２５ｍｍｏｌ）を小分けにして添加した。アルゴン雰囲気下、０℃で、撹拌溶液に、４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン（１７．９９ｇ、１４０．５ｍｍｏｌ）を滴加した。得られた混合物を３時間、６０℃で、アルゴン雰囲気下にて撹拌した。反応物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ（水溶液）で、０℃でクエンチした。得られた混合物を真空濃縮した。得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（２００ｍＬ）。合わせた有機層を水で洗浄し（３×３００ｍＬ）、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ＰＥ／ＥｔＯＡｃ（３：１）で溶出させ、ｔｅｒｔ－ブチル（（６３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－１２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメート（１０ｇ、６８．６％収率）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ３５Ｈ４８ＢＮ５Ｏ７Ｓに対する計算値６９３．３；実測値６９４．４。
中間体４。（Ｓ）－３－ブロモ－５－ヨード－２－（１－メトキシエチル）ピリジンの合成
Figure 2023541236003859
工程１
３－ブロモ－２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン（８０．００ｇ、３７０．２４ｍｍｏｌ、１．００当量）及びビス（ピナコラト）ジボロン（１４１．０３ｇ、５５５．３ｍｍｏｌ、１．５０当量）の、ＴＨＦ（３２０ｍＬ）との撹拌溶液に、ｄｔｂｂｙ（１４．９１ｇ、５５．５ｍｍｏｌ）及びクロロ（１，５－シクロオクタジエン）イリジウム（Ｉ）二量体（７．４６ｇ、１１．１ｍｍｏｌ）を、アルゴン雰囲気下で添加した。得られた混合物を１６時間、７５℃で、アルゴン雰囲気下で撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。得られた混合物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）に溶解して、混合物を、Ｎａ２ＣＯ３（４０ｇ）及びＮａＯＨ（１０ｇ）（質量４：１）の水溶液（６００ｍＬ）により、ｐＨ１０に調整した。水層をＥｔＯＡｃ（８００ｍＬ）で抽出した。水相を、ＨＣｌ（６Ｎ）によりｐＨ＝６に酸性化して、所望の固体を沈殿させ、５－ブロモ－６－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン－３－イルボロン酸（５０ｇ、５２．０％収率）を、淡黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ８Ｈ１１ＢＢｒＮＯ３ に対する計算値２５９．０；実測値２６０．０。
工程２
５－ブロモ－６－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン－３－イルボロン酸（２３．００ｇ、８８．５ｍｍｏｌ）の、ＡＣＮ（２３０ｍＬ）との撹拌溶液に、ＮＩＳ（４９．７８ｇ、２２１．２ｍｍｏｌ）を室温で、アルゴン雰囲気下で添加した。得られた混合物を一晩、８０℃、アルゴン雰囲気下で撹拌した。得られた混合物を減圧下にて濃縮した。得られた混合物をＤＣＭ（２．１Ｌ）に溶解し、Ｎａ２Ｓ２Ｏ３で洗浄した（３×５００ｍＬ）。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、（Ｓ）－３－ブロモ－５－ヨード－２－（１－メトキシエチル）ピリジン（２０ｇ、６６．０％収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ８Ｈ９ＢｒＩＮＯに対する計算値３４０．９；実測値３４１．７。
中間体５。ｔｅｒｔ－ブチル（（６３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）－５－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメートの合成
Figure 2023541236003860
工程１
アルゴンの不活性雰囲気をパージしてこれを維持した、３Ｌの三ツ口丸底フラスコに、３－ブロモ－５－ヨード－２－［（１Ｓ）－１－メトキシメチル］ピリジン（１４７ｇ、４２９．８ｍｍｏｌ）、ベンジルピペラジン－１－カルボキシレート（９４．６９ｇ、４２９．８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（４．８３ｇ、２１．４ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（５．３５ｇ、８．６ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（３５０．１４ｇ、１０７４．６ ｍｍｏｌ）、トルエン（１Ｌ）を入れた。得られた溶液を一晩、油浴中にて１００℃で撹拌した。反応の終了後、反応混合物を２５℃まで冷却した。得られた混合物を減圧下にて濃縮した。残渣を、酢酸エチル／ヘキサン（１：１）を使用してシリカゲルカラムにアプライした。減圧下にて溶媒を除去することにより、ベンジル（Ｓ）－４－（５－ブロモ－６－（１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（１３５ｇ、６５．１％収率）を、暗黄色固体として得られた。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ２０Ｈ２４ＢｒＮ３Ｏ３に対する計算値４３３．１；実測値４３４．１。
工程２
アルゴンの不活性雰囲気をパージしてこれを維持した、３Ｌの三ツ口丸底フラスコに、ベンジル４－［５－ブロモ－６－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン－３－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（１３５ｇ、３１０．８ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（８６．８２ｇ、３４１．９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２２．７４ｇ、３１．０ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（７６．２６ｇ、７７７．５ｍｍｏｌ）、トルエン（１Ｌ）を配置した。得られた溶液を２日間、油浴中にて９０℃で撹拌した。反応混合物を２５℃まで冷却した。得られた混合物を真空濃縮した。残渣を、酢酸エチル／ヘキサン（１：３）を使用して、中性アルミナカラムにアプライした。減圧下にて溶媒を除去し、ベンジル（Ｓ）－４－（６－（１－メトキシエチル）－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン－３－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（１６７ｇ、粗）を暗黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ２６Ｈ３６ＢＮ３Ｏ５に対する計算値４８１．３；実測値４８２．１。
工程３
アルゴンの不活性雰囲気をパージしてこれを維持した、３Ｌの三ツ口丸底フラスコに、（Ｓ）－４－（６－（１－メトキシエチル）－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン－３－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（１６７ｇ、３４６．９ｍｍｏｌ）、５－ブロモ－３－［３－［（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ］－２，２－ジメチルプロピル］－２－ヨード－１Ｈ－インドール（２２４．２７ｇ、３４６．９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２５．３８ｇ、３４．６ｍｍｏｌ）、ジオキサン（６００ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（２００ｍＬ）、Ｋ３ＰＯ４（１８４．０９ｇ、８６７．２ｍｍｏｌ）、トルエン（２００ｍＬ）を入れた。得られた溶液を一晩、油浴中にて７０℃で撹拌した。反応の終了後、反応混合物を２５℃まで冷却した。得られた混合物を真空濃縮した。残渣を、酢酸エチル／ヘキサン（１：１）を使用してシリカゲルカラムにアプライした。減圧下にて溶媒を除去することにより、ベンジル（Ｓ）－４－（５－（５－ブロモ－３－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－２，２－ジメチルプロピル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－６－（１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（１４６ｇ、４８．１％収率）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ４９Ｈ５７ＢｒＮ４Ｏ４Ｓｉに対する計算値８７２．３；実測値８７３．３。
工程４
Ｎ２雰囲気下、０℃で、ベンジル（Ｓ）－４－（５－（５－ブロモ－３－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－２，２－ジメチルプロピル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－６－（１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（１４６ｇ，１６７．０ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（１６３．２８ｇ，５０１．１ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（１２００ｍＬ）との撹拌混合物に、Ｃ２Ｈ５Ｉ（５２．１１ｇ、３３４．０ｍｍｏｌ）を小分けにして添加した。最終反応混合物を２５℃で１２時間撹拌した。所望の生成物はＬＣＭＳにより検出可能であった。得られた混合物をＥＡ（１Ｌ）で希釈し、ブラインで洗浄した（３×１．５Ｌ）。有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下にて濃縮し、ベンジル（Ｓ）－４－（５－（５－ブロモ－３－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－２，２－ジメチルプロピル）－１－エチル－１Ｈ－インドール－２－イル）－６－（１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（１４３ｇ、粗）を黄色固体として得、これをさらに精製することなく、次工程で直接使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ５１Ｈ６１ＢｒＮ４Ｏ４Ｓｉに対する計算値９００．４；実測値９０１．４。
工程５
ベンジルベンジル（Ｓ）－４－（５－（５－ブロモ－３－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－２，２－ジメチルプロピル）－１－エチル－１Ｈ－インドール－２－イル）－６－（１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（１４３ｇ、１５８．５ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（１２５０ｍＬ）の撹拌混合物に、ＣｓＦ（７２．２４ｇ、４７５．５ｍｍｏｌ）を添加した。次に、反応混合物を、Ｎ２雰囲気下で２日間、６０℃で撹拌した。所望の生成物はＬＣＭＳにより検出可能であった。得られた混合物をＥＡ（１Ｌ）で希釈し、ブラインで洗浄した（３×１Ｌ）。次に、有機相を減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ（１／３）で溶出）により精製して、ベンジル（Ｓ）－４－（５－（５－ブロモ－１－エチル－３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－６－（１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）ピペラジン－１－カルボキシレートＡ（３８ｇ、３６％収率、３分ＬＣＭＳ（０．１％ＦＡ）にて、ＲＴ＝１．６７７分）、及びＢ（３４ｇ、３４％収率、３分ＬＣＭＳ（０．１％ＦＡ）にて、ＲＴ＝１．５７８分）の２つのアトロプ異性体を、共に黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ３５Ｈ４３ＢｒＮ４Ｏ４に対する計算値６６３．２；実測値６６２．２。
工程６
窒素の不活性雰囲気をパージして維持した５００ｍＬの３ツ口丸底フラスコ内に、ベンジル（Ｓ）－４－（５－（５－ブロモ－１－エチル－３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－６－（１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）ピペラジン－１－カルボキシレートＡ（１４ｇ、２１．１ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（５．８９ｇ、２３．２１ｍｍｏｌ） 、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１．５４ｇ、２．１ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（５．１８ｇ、５２．７ｍｍｏｌ）、トルエン（１５０ｍＬ）を配置した。得られた溶液を５時間、油浴中にて９０℃で撹拌した。反応混合物を２５℃まで冷却した。得られた混合物を真空濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ（１／３）で溶出）により精製して、ベンジル（Ｓ）－４－（５－（１－エチル－３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－６－（１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（１２ｇ、７６．０％収率）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ４１Ｈ５５ＢＮ４Ｏ６に対する計算値７１０．４；実測値７１１．３。
工程７
アルゴンの不活性雰囲気をパージして維持した２５０ｍＬの丸底フラスコ内に、ベンジル（Ｓ）－４－（５－（１－エチル－３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－６－（１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（１０．８ｇ、１５．２ｍｍｏｌ）、メチル（３Ｓ）－１－［（２Ｓ）－３－（４－ブロモ－１，３－チアゾール－２－イル）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］プロパノイル］－１，２－ジアジナン－３－カルボキシレート（７．９８ｇ、１６．７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｔｂｐｆ）Ｃｌ２（０．９９ｇ、１．５２ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（８．０６ｇ、３７．９ｍｍｏｌ）、トルエン（６０ｍＬ）、ジオキサン（２０ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）を配置した。得られた溶液を３時間、油浴中にて７０℃で撹拌した。反応混合物を２５℃まで冷却した。得られた溶液をＥｔＯＡｃで抽出し（２×５０ｍＬ）、減圧下にて濃縮した。残渣を、酢酸エチル／ヘキサン（１０：１）を使用してシリカゲルカラムにアプライした。溶媒を除去することで、メチル（Ｓ）－１－（（Ｓ）－３－（４－（２－（５－（４－（（ベンジルオキシ）カルボニル）ピペラジン－１－イル）－２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１－エチル－３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－１Ｈ－インドール－５－イル）チアゾール－２－イル）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロパノイル）ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボキシレート（８ｇ、５０．９％収率）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ５２Ｈ６８Ｎ８Ｏ９Ｓに対する計算値９８０．５；実測値９８０．９。
工程８
メチル（Ｓ）－１－（（Ｓ）－３－（４－（２－（５－（４－（（ベンジルオキシ）カルボニル）ピペラジン－１－イル）－２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１－エチル－３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－１Ｈ－インドール－５－イル）チアゾール－２－イル）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロパノイル）ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボキシレート（１２ｇ、１２．２３ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（１００ｍＬ）／Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）の撹拌混合物に、Ｎ２雰囲気下でＬｉＯＨ（２．４５ｇ、６１．１ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を２時間２５℃で撹拌した。所望の生成物はＬＣＭＳにより検出可能であった。ＴＨＦを減圧下にて濃縮した。０℃で、ＨＣｌ（１Ｎ）により、水相のｐＨを５まで酸性化した。水層をＤＣＭで抽出した（３×１００ｍＬ）。有機相を減圧下にて濃縮して、（Ｓ）－１－（（Ｓ）－３－（４－（２－（５－（４－（（ベンジルオキシ）カルボニル）ピペラジン－１－イル）－２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１－エチル－３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－１Ｈ－インドール－５－イル）チアゾール－２－イル）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロパノイル）ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボン酸（１０ｇ、８４．５％収率）を淡黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ５１Ｈ６６Ｎ８Ｏ９Ｓに対する計算値９６６．５；実測値９６７．０。
工程９
窒素の不活性雰囲気をパージしてこれを維持した、３－Ｌの丸底フラスコに、（Ｓ）－１－（（Ｓ）－３－（４－（２－（５－（４－（（ベンジルオキシ）カルボニル）ピペラジン－１－イル）－２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１－エチル－３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－１Ｈ－インドール－５－イル）チアゾール－２－イル）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロパノイル）ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボン酸（１８ｇ、１８．６１ｍｍｏｌ）、ＡＣＮ（１．８Ｌ）、ＤＩＥＡ（９６．２１ｇ、７４４．４ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（１０７．０３ｇ、５５８．３ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（２５．１５ｇ、１８６．１ｍｍｏｌ）を配置した。得られた溶液を一晩２５℃で撹拌した。反応の完了後、得られた混合物を真空濃縮した。得られた溶液をＤＣＭ（１Ｌ）で希釈した。得られた混合物をＨＣｌ（３×１Ｌ、１Ｎ水溶液）で洗浄した。結果として生じた混合物を水で洗浄した（３×１Ｌ）。次に、有機層を濃縮して、残渣を、酢酸エチル／ヘキサン（１：１）を使用してシリカゲルカラムにアプライした。減圧下にて溶媒を除去することにより、ベンジル４－（５－（（６３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－１１－エチル－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－１２－イル）－６－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（１０．４ｇ、５４．８％収率）を淡黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ５１Ｈ６４Ｎ８Ｏ８Ｓに対する計算値９４８．５；実測値９４９．３。
工程１０
窒素還元性雰囲気をパージして維持した２５０－ｍＬの丸底フラスコ内に、ベンジル４－（５－（（６３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－１１－エチル－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－１２－イル）－６－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（１０．４０ｇ、１０．９ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（５ｇ、４６．９ｍｍｏｌ）、ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）を配置した。得られた溶液、２気圧のＨ２雰囲気下で、３時間、２５℃で撹拌した。固体を濾過し、濾塊をＭｅＯＨで洗浄した（３×１００ｍＬ）。次に、合わせた有機相を減圧下にて濃縮し、ｔｅｒｔ－ブチル（（６３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）－５－（ピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメート（８．５ｇ、９０．４％収率）を淡黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ４３Ｈ５８Ｎ８Ｏ６Ｓに対する計算値８１４．４；実測値８１５．３。
工程１１
窒素還元性雰囲気をパージして維持した１０００－ｍＬの丸底フラスコ内に、ｔｅｒｔ－ブチル（（６３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）－５－（ピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメート（８．５ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）、ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）、ＡｃＯＨ（１．８８ｇ、３１．２ｍｍｏｌ）を配置し、１５分間撹拌した。次に、ＨＣＨＯ（１．８８ｇ、２３．１５ｍｍｏｌ、３７％水溶液）及びＮａＢＨ３ＣＮ（７８８ｍｇ、１２．５ｍｍｏｌ）を、２５℃で添加した。得られた溶液を３時間、２５℃で撹拌した。得られた混合物を１００ｍＬの水でクエンチし、減圧下にて濃縮してＭｅＯＨを除去した。得られた溶液を、３００ｍＬのＤＣＭで希釈した。結果として生じた混合物を水で洗浄した（３×１００ｍＬ）。溶媒を除去することで、ｔｅｒｔ－ブチル（（６３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）－５－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメート（８．２ｇ、９０．１％収率）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ４４Ｈ６０Ｎ８Ｏ６Ｓに対する計算値８２８．４；実測値８２９．３。
実施例Ａ１２０。（１Ｓ，２Ｓ）－Ｎ－（（６３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－１１－エチル－１２－（５－（（Ｓ）－ヘキサヒドロピリダジノ［２，１－ｃ］［１，４］オキサジン－８（１Ｈ）－イル）－２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）－２－メチルシクロプロパン－１－カルボキサミド
Figure 2023541236003861
工程１
窒素雰囲気下、室温で、３－ブロモ－５－ヨード－２－［（１Ｓ）－１－メトキシメチル］ピリジン（１ｇ、２．９２ｍｍｏｌ）、（Ｓ）－オクタヒドロピラジノ［２，１－ｃ］［１，４］オキサジン（４９８．９ｍｇ、３．１ｍｍｏｌ）、及びカリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（６５６．２５ｍｇ、５．８ｍｍｏｌ）の、トルエン（１５ｍＬ）との撹拌溶液に、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（５３．５５ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）及びキサントホス（１６９．２ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を、窒素雰囲気下にて３時間、１００℃で撹拌した。反応の完了後、溶液を減圧下にて濃縮した。残渣を逆フラッシュクロマトグラフィー（条件：カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相、水中に水（０．０５％ ＴＦＡ）、４０分で０％～１００％勾配；検出器、ＵＶ２５４ｎｍ）で精製し、（Ｓ）－８－（５－ブロモ－６－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）オクタヒドロピラジノ［２，１－ｃ］［１，４］オキサジン（６７０ｍｇ、５７．２％収率）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ１５Ｈ２２ＢｒＮ３Ｏ２に対する計算値：３５５．１；実測値３５６．１。
工程２
窒素雰囲気下、室温で、（Ｓ）－８－（５－ブロモ－６－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）オクタヒドロピラジノ［２，１－ｃ］［１，４］オキサジン（６７０ｍｇ、１．８８ｍｍｏｌ）、中間体３（１．５６ｇ、２．２６ｍｍｏｌ）、及びＫ２ＣＯ３（７７９．７４ｍｇ、５．６ｍｍｏｌ）の、トルエン（９ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（３ｍＬ）、及び１，４－ジオキサン（３ｍＬ）との混合物に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１３７．６１ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を一晩、６５℃、窒素雰囲気下で撹拌した。反応の完了後、溶液を減圧下にて濃縮した。残渣を逆フラッシュクロマトグラフィー（条件：カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相、水中に水（０．０５％ ＴＦＡ）、３０分で０％～１００％勾配；検出器、ＵＶ２５４ｎｍ）で精製し、ｔｅｒｔ－ブチル（（６３Ｓ，４Ｓ， Ｚ）－１２－（５－（（Ｓ）－ヘキサヒドロピリダジノ［２，１－ｃ］［１，４］オキサジン－８（１Ｈ）－イル）－２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメート（１．４ｇ、８８．３％収率）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ４４Ｈ５８Ｎ８Ｏ７Ｓに対する計算値８４２．４；実測値８４３．２。
工程３
０℃で、ｔｅｒｔ－ブチル（（６３Ｓ，４Ｓ， Ｚ）－１２－（５－（（Ｓ）－ヘキサヒドロピリダジノ［２，１－ｃ］［１，４］オキサジン－８（１Ｈ）－イル）－２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメート（１．４ｇ、１．６６ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（１．６２ｇ、４．９７ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（１０ｍＬ）との撹拌混合物に、ヨウ化エチル（０．３９ｇ、２．５ｍｍｏｌ）を滴加した。得られた混合物を２時間室温で撹拌した。反応の完了後、溶液を減圧下にて濃縮した。残渣を逆フラッシュクロマトグラフィー（条件：カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相、水中に水（０．０５％ ＴＦＡ）、３０分で０％～１００％勾配；検出器、ＵＶ２５４ｎｍ）で精製し、ｔｅｒｔ－ブチル（（６３Ｓ，４Ｓ， Ｚ）－１１－エチル－１２－（５－（（Ｓ）－ヘキサヒドロピリダジノ［２，１－ｃ］［１，４］オキサジン－８（１Ｈ）－イル）－２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメート（８００ｍｇ、４９．７％収率）を黄褐色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ４６Ｈ６２Ｎ８Ｏ７Ｓに対する計算値８７０．４；実測値８７１．２。
工程４
０℃で、５０ｍＬの丸底フラスコに、ｔｅｒｔ－ブチル（（６３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－１１－エチル－１２－（５－（（Ｓ）－ヘキサヒドロピリダジノ［２，１－ｃ］［１，４］オキサジン－８（１Ｈ）－イル）－２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメート（２５０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）及びＨＣｌ（１，４－ジオキサン中に４Ｍ、１０ｍＬ）を添加した。得られた混合物を１時間室温で撹拌した。得られた混合物を濃縮した。得られた混合物を、３０ｍＬのジクロロメタン、及び２０ｍＬの飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で希釈した。有機相を２回、３０ｍＬのブラインで洗浄した。減圧下にて溶媒を除去し、（６３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－４－アミノ－１１－エチル－１２－（５－（（Ｓ）－ヘキサヒドロピリダジノ［２，１－ｃ］［１，４］オキサジン－８（１Ｈ）－イル）－２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－５，７－ジオン（１７０．００ｍｇ、粗）を褐色固体得として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ４１Ｈ５４Ｎ８Ｏ５Ｓに対する計算値７７０．４；実測値７７１．２。
工程５
０℃で、（６３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－４－アミノ－１１－エチル－１２－（５－（（Ｓ）－ヘキサヒドロピリダジノ［２，１－ｃ］［１，４］オキサジン－８（１Ｈ）－イル）－２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－５，７－ジオン（１７０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（８ｍＬ）の撹拌溶液に、ＤＩＥＡ（２．８ｇ、２２ｍｍｏｌ）、（１Ｓ，２Ｓ）－２－メチルシクロプロパン－１－カルボン酸（３３ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、及びＨＡＴＵ（１２５ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を２時間室温で撹拌した。反応の完了後、溶液を減圧下にて濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製し、５０ｍｇのラセミ生成物を得た。ラセミ化合物を、以下の条件（カラム：ＣＨＩＲＡＬ ＡＲＴ Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ－ＳＢ、２＊２５ｃｍ、５ｕｍ；移動相Ａ：ＭｔＢＥ（１０ｍＭ ＮＨ３－ＭｅＯＨ）、移動相Ｂ：ＥｔＯＨ；流速：２０ｍＬ／分；勾配：７分で５０％Ｂ～５０％Ｂ；２７５／２１０ｎｍ）で、分取キラルＨＰＬＣにより精製し、（１Ｓ，２Ｓ）－Ｎ－（（６３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－１１－エチル－１２－（５－（（Ｓ）－ヘキサヒドロピリダジノ［２，１－ｃ］［１，４］オキサジン－８（１Ｈ）－イル）－２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）－２－メチルシクロプロパン－１－カルボキサミドの２つのアトロプ異性体（単一のアトロプ異性体として）（１０．７ｍｇ、５．１％収率）及び（６ｍｇ、３．０３％）を、共に白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ４６Ｈ６０Ｎ８Ｏ６Ｓに対する計算値８５２．３；実測値８５３．５。異性体１。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．５３ （ｄ， ２Ｈ）， ８．４６ （ｄ， １Ｈ）， ７．７９ （ｓ， １Ｈ）， ７．７１ （ｄ， １Ｈ）， ７．５１ （ｄ， １Ｈ）， ７．３８ （ｄ， １Ｈ）， ５．５５ （ｔ， １Ｈ）， ５．０５ （ｄ， １Ｈ）， ４．２２ （ｔ， ２Ｈ）， ３．９９ － ３．８０ （ｍ， ４Ｈ）， ３．８２ － ３．５９ （ｍ， ５Ｈ）， ３．５４ （ｄ， ２Ｈ）， ３．３９ （ｄ， １Ｈ）， ３．１４ （ｔ， ２Ｈ）， ３．０７ （ｓ， ３Ｈ）， ２．９９ （ｓ， １Ｈ）， ２．８１ （ｔ， ３Ｈ）， ２．６７ （ｄ， １Ｈ）， ２．４４ － ２．３４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３０ （ｓ， １Ｈ）， ２．２１ － ２．０７ （ｍ， ２Ｈ）， １．８０ （ｓ， ２Ｈ）， １．５１ （ｓ， ２Ｈ）， １．２１ （ｄ， ４Ｈ）， １．１５ － ０．９３ （ｍ， ７Ｈ）， ０．８７ （ｓ， ３Ｈ）， ０．６５ （ｍ， ２Ｈ）， ０．５２ （ｓ， ４Ｈ）。異性体２。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．５４ － ８．３９ （ｍ， ３Ｈ）， ７．７９ （ｓ， １Ｈ）， ７．７５ － ７．６７ （ｍ， １Ｈ）， ７．５５ （ｄ， １Ｈ）， ７．２２ （ｄ， １Ｈ）， ５．５６ （ｔ， １Ｈ）， ５．０７ （ｄ， １Ｈ）， ４．３４ － ４．０９ （ｍ， ５Ｈ）， ３．８３ － ３．６２ （ｍ， ４Ｈ）， ３．５５ （ｄ， ３Ｈ）， ３．２１ （ｓ， ３Ｈ）， ３．１４ （ｄ， ２Ｈ）， ２．９４ － ２．６４ （ｍ， ５Ｈ）， ２．４６ － ２．３６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３２ － ２．１５ （ｍ， ３Ｈ）， ２．０８ （ｄ， １Ｈ）， １．７９ （ｓ， ２Ｈ）， １．４９ （ｓ， ２Ｈ）， １．３３ （ｄ， ３Ｈ）， １．２５ （ｄ， １Ｈ）， １．０６ （ｓ， ４Ｈ）， ０．９０ （ｄ， ７Ｈ）， ０．５４ （ｄ， １Ｈ）， ０．３４ （ｓ， ３Ｈ）。
実施例Ａ１４。Ｎ－［（７Ｓ，１３Ｓ，１９Ｍ）－２１－エチル－２０－｛２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン－３－イル｝－１７，１７－ジメチル－８，１４－ジオキソ－１５－オキサ－４－チア－９，２１，２７，２８－テトラアザペンタシクロ［１７．５．２．１２，５．１９，１３．０２２，２６］オクタコサ－１（２５），２，５（２８），１９，２２（２６），２３－ヘキサエン－７－イル］アゼチジン－３－カルボキサミド
Figure 2023541236003862
工程１
ＬＣＭＳにより反応が完了するまでに、室温、Ｎ２雰囲気下で、（６３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－４－アミノ－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－５，７－ジオン（４５０．００ｍｇ、０．７１ｍｍｏｌ、１．００当量）及び１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アゼチジン－３－カルボン酸（２１５．３ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（５．００ｍＬ）との撹拌溶に、ＤＩＥＡ（４６０．９９ｍｇ、３．５ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（３７９．７ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を小分けにして添加した。得られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出し（３×２０ｍＬ）、合わせた有機層をブラインで洗浄し（２×２０ｍＬ）、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下にて濃縮し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチル３－（（（６３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）カルバモイル）アゼチジン－１－カルボキシレート（５２０ｍｇ、９０％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ４３Ｈ５５Ｎ７Ｏ７Ｓ ＥＳＩ－ＭＳに対する計算値８１３．４；実測値８１４．４。
工程２
０℃で、ｔｅｒｔ－ブチル３－（（（６３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）カルバモイル）アゼチジン－１－カルボキシレート（１７０．００ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（１．６ｍＬ）の溶液に、ＴＦＡ（０．４ｍＬ、５．３ｍｍｏｌ）を滴加した。これを室温、Ｎ２雰囲気下で２時間撹拌した後、減圧下で濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製し、Ｎ－［（７Ｓ，１３Ｓ，１９Ｍ）－２１－エチル－２０－｛２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン－３－イル｝－１７，１７－ジメチル－８，１４－ジオキソ－１５－オキサ－４－チア－９，２１，２７，２８－テトラアザペンタシクロ［１７．５．２．１２，５．１９，１３．０２２，２６］オクタコサ－１（２５），２，５（２８），１９，２２（２６），２３－ヘキサエン－７－イル］アゼチジン－３－カルボキサミド（４４．７ｍｇ、３０％収率）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ３８Ｈ４７Ｎ７Ｏ５Ｓに対する計算値７１３．３；実測値７１４．１。
実施例Ａ９９。（１Ｓ，２Ｓ）－Ｎ－（（６３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）－５－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）－２－フェニルシクロプロパン－１－カルボキサミド
Figure 2023541236003863
０℃で、ｔｅｒｔ－ブチル（（６３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）－５－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメート（５０．０ｍｇ、０．０６９ｍｍｏｌ）、（１Ｓ，２Ｓ）－２－フェニルシクロプロパン－１－カルボン酸（１６．６９ｍｇ、０．１０３ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（４４．３２ｍｇ、０．３４３ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（０．５０ｍＬ）溶液に、ＨＡＴＵ（７８．２４ｍｇ、０．２０６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温まで温めて３時間撹拌した。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製し、（１Ｓ，２Ｓ）－Ｎ－（（６３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）－５－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）－２－フェニルシクロプロパン－１－カルボキサミド（３４ｍｇ、５１％収率）をオフホワイト固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ４９Ｈ６０Ｎ８Ｏ５Ｓに対する計算値８７３．５；実測値８７４．１。
実施例Ａ１２１。（１Ｓ，２Ｓ）－Ｎ－（（６３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）－５－（４－（２－メトキシエチル）ピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）－２－メチルシクロプロパン－１－カルボキサミドの合成
Figure 2023541236003864
工程１
ベンジル４－（５－（（６３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－１１－エチル－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－１２－イル）－６－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（３８０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）との混合物にＰｄ（ＯＨ）２／Ｃ（６００ｍｇ、２０ｍｏｌ％）を添加し、室温で一晩水素添加した。混合物をＣｅｌｉｔｅ（登録商標）パッドに通して濾過し、濾液を減圧下にて濾過し、ｔｅｒｔ－ブチル（（６３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）－５－（ピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメート（３１０ｍｇ、粗）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ４３Ｈ５８Ｎ８Ｏ６Ｓに対する計算値：８１４．４；実測値８１５．５。
工程２
室温で、ｔｅｒｔ－ブチル（（６３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）－５－（ピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメート（３００ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）及び１－ブロモ－２－メトキシエタン（５６ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）の、ＭｅＣＮ（１０ｍＬ）との混合物に、ＫＩ（６１ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（５１ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を小分けにして添加した。混合物を６０℃まで加熱し、２時間撹拌した後、Ｈ２Ｏ（５ｍＬ）で希釈した。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製し、ｔｅｒｔ－ブチル（（６３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）－５－（４－（２－メトキシエチル）ピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメート（３１０ｍｇ、９７％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ４６Ｈ６４Ｎ８Ｏ７Ｓに対する計算値８７２．５；実測値８７３．６。
工程３
ｔｅｒｔ－ブチル（（６３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）－５－（４－（２－メトキシエチル）ピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメート（３００ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）の、４Ｍ ＨＣｌの１，４－ジオキサン溶液（１０ｍＬ）との混合物を室温で１時間撹拌した後、減圧下にて濃縮し、（６３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－４－アミノ－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）－５－（４－（２－メトキシエチル）ピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－５，７－ジオン塩酸塩（３１５ｍｇ、粗）を固体として得、これをさらに精製することなく次工程で直接使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ４１Ｈ５６Ｎ８Ｏ５Ｓに対する計算値７７２．４；実測値７７３．３。
工程４
０℃で、（６３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－４－アミノ－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）－５－（４－（２－メトキシエチル）ピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－５，７－ジオン塩酸塩（３００ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）及び（１Ｓ，２Ｓ）－２－メチルシクロプロパン－１－カルボン酸（９７ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（５ｍＬ）との混合物に、ＤＩＰＥＡ（１．００ｇ、７．７７ｍｍｏｌ）を、続いて、ＣＯＭＵ（２４９ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）を小分けにして添加した。混合物を室温まで温めて２時間撹拌した後、減圧下にて濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、（１Ｓ，２Ｓ）－Ｎ－（（６３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）－５－（４－（２－メトキシエチル）ピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）－２－メチルシクロプロパン－１－カルボキサミド（１７８ｍｇ、５４％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ４６Ｈ６２Ｎ８Ｏ６Ｓに対する計算値８５４．５；実測値８５５．５；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．５５ － ８．４６ （ｍ， ２Ｈ）， ７．８０ （ｄ， Ｊ ＝ ３．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７７ － ７．７０ （ｍ， １Ｈ）， ７．５７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．４０ （ｄ， Ｊ ＝ ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．５５ （ｄ， Ｊ ＝ ９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３７ － ４．０９ （ｍ， ６Ｈ）， ４．００ （ｓ， ２Ｈ）， ３．８３ － ３．７１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５７ （ｓ， ３Ｈ）， ３．３８ （ｔ， Ｊ ＝ ４．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．３２ （ｄ， Ｊ ＝ ２．５ Ｈｚ， ４Ｈ）， ３．２２ （ｓ， ７Ｈ）， ３．２０ － ３．１１ （ｍ， １Ｈ）， ２．９４ （ｄ， Ｊ ＝ １４．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．７６ （ｔ， Ｊ ＝ １１．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．４４ （ｄ， Ｊ ＝ １４．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．０７ （ｄ， Ｊ ＝ １２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， １．８０ （ｓ， ２Ｈ）， １．６０ － １．４７ （ｍ， ２Ｈ）， １．３４ （ｄ， Ｊ ＝ ６．１ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．０７ （ｄ， Ｊ ＝ １．８ Ｈｚ， ４Ｈ）， ０．９５ － ０．８２ （ｍ， ７Ｈ）， ０．５５ （ｄ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ０．３５ （ｓ， ３Ｈ）。
実施例Ａ１５７。（１Ｓ，２Ｓ）－Ｎ－（（６３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）－５－（（Ｒ）－オクタヒドロ－２Ｈ－ピリド［１，２－ａ］ピラジン－２－イル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）－２－メチルシクロプロパン－１－カルボキサミドの合成
Figure 2023541236003865
工程１
（Ｓ）－オクタヒドロピラジノ［２，１－ｃ］［１，４］オキサジンを、固体としての（Ｓ）－オクタヒドロピラジノ［２，１－ｃ］［１，４］オキサジン（１．５ｇ、６０％収率）で置換したことを除いて、（Ｓ）－８－（５－ブロモ－６－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）オクタヒドロピラジノ［２，１－ｃ］［１，４］オキサジンと同様の方法で、５－［（９ａＲ）－オクタヒドロピリド［１，２－ａ］ピラジン－２－イル］－３－ブロモ－２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジンを合成した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ１６Ｈ２４ＢｒＮ３Ｏに対する計算値３５３．１；実測値３５４．１。
工程２
（Ｓ）－８－（５－ブロモ－６－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）オクタヒドロピラジノ［２，１－ｃ］［１，４］オキサジンを５－［（９ａＲ）－オクタヒドロピリド［１，２－ａ］ピラジン－２－イル］－３－ブロモ－２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジンで置換し、Ｋ２ＣＯ３をＫ３ＰＯ４で置換したことを除き、ｔｅｒｔ－ブチル（（６３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－１２－（５－（（Ｓ）－ヘキサヒドロピリダジノ［２，１－ｃ］［１，４］オキサジン－８（１Ｈ）－イル）－２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメートと同様の方法で、ｔｅｒｔ－ブチル（（６３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）－５－（（Ｒ）－オクタヒドロ－２Ｈ－ピリド［１，２－ａ］ピラジン－２－イル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメートを合成し、油として得た（８００ｍｇ、８３％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ４５Ｈ６０Ｎ８Ｏ６Ｓに対する計算値８４０．４；実測値８４１．４。
工程３
ｔｅｒｔ－ブチル（（６３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－１２－（５－（（Ｓ）－ヘキサヒドロピリダジノ［２，１－ｃ］［１，４］オキサジン－８（１Ｈ）－イル）－２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメートを、ｔｅｒｔ－ブチル（（６３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）－５－（（Ｒ）－オクタヒドロ－２Ｈ－ピリド［１，２－ａ］ピラジン－２－イル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメートで置換したことを除いて、ｔｅｒｔ－ブチル（（６３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－１１－エチル－１２－（５－（（Ｓ）－ヘキサヒドロピリダジノ［２，１－ｃ］［１，４］オキサジン－８（１Ｈ）－イル）－２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメートと同様の方法で、ｔｅｒｔ－ブチル（（６３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）－５－（（Ｒ）－オクタヒドロ－２Ｈ－ピリド［１，２－ａ］ピラジン－２－イル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメートを合成し、固体として得た（２２０ｍｇ、２７％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ４７Ｈ６４Ｎ８Ｏ６Ｓに対する計算値８６８．５；実測値８６９．５。
工程４
０℃で、ｔｅｒｔ－ブチル（（６３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）－５－（（Ｒ）－オクタヒドロ－２Ｈ－ピリド［１，２－ａ］ピラジン－２－イル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメート（２２０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の、１，４－ジオキサン（２ｍＬ）との混合物に、４Ｍ ＨＣｌの１，４－ジオキサン溶液（１ｍＬ）を添加した。混合物を０℃で１時間撹拌した後、減圧下にて濃縮し、（６３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－４－アミノ－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）－５－（（Ｒ）－オクタヒドロ－２Ｈ－ピリド［１，２－ａ］ピラジン－２－イル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－５，７－ジオン（２２０ｍｇ、粗）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ４２Ｈ５６Ｎ８Ｏ４Ｓに対する計算値７６８．４；実測値７６９．４。
工程５
（６３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－４－アミノ－１１－エチル－１２－（５－（（Ｓ）－ヘキサヒドロピリダジノ［２，１－ｃ］［１，４］オキサジン－８（１Ｈ）－イル）－２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－５，７－ジオン塩酸塩を、（６３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－４－アミノ－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）－５－（（Ｒ）－オクタヒドロ－２Ｈ－ピリド［１，２－ａ］ピラジン－２－イル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－５，７－ジオンで置換したことを除いて、（１Ｓ，２Ｓ）－Ｎ－（（６３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－１１－エチル－１２－（５－（（Ｓ）－ヘキサヒドロピリダジノ［２，１－ｃ］［１，４］オキサジン－８（１Ｈ）－イル）－２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）－２－メチルシクロプロパン－１－カルボキサミドと同様の方法で、（１Ｓ，２Ｓ）－Ｎ－（（６３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）－５－（（Ｒ）－オクタヒドロ－２Ｈ－ピリド［１，２－ａ］ピラジン－２－イル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）－２－メチルシクロプロパン－１－カルボキサミドを合成し、固体として得た（１３ｍｇ、８％収率）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ４７Ｈ６２Ｎ８Ｏ５Ｓに対する計算値８５０．５；実測値８５１．６；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．５３ － ８．４１ （ｍ， ３Ｈ）， ７．７９ （ｓ， １Ｈ）， ７．７２ － ７．７０ （ｍ， １Ｈ）， ７．５５ － ７．３０ （ｍ， １Ｈ）， ７．２０ － ７．１０ （ｍ， １Ｈ）， ５．５６ － ５．４６ （ｍ， １Ｈ）， ５．０８ － ５．００ （ｍ， １Ｈ）， ４．３９ － ４．０４ （ｍ， ５Ｈ）， ３．７２ － ７．６２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．５７ － ３．４７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２１ － ３．１１ （ｍ， ３Ｈ）， ３．１５ － ３．０８ （ｍ， １Ｈ）， ２．９４ （ｍ， １Ｈ）， ２．７９ － ２．６９ （ｍ， ４Ｈ）， ２．４５ － ２．３５ （ ｍ， ３Ｈ）， ２．２４ － ２．２２ （ｍ， １Ｈ）， ２．０８ － ２．００ （ｍ， １Ｈ）， ２．０１ － １．８８ （ｍ， ２Ｈ）， １．８１ － １．６５ （ｍ， ３Ｈ）， １．５９ （ｄ， Ｊ ＝ １２．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．５４ － １．３８ （ｍ， ２Ｈ）， １．３３ － １．３０ｍ， ３Ｈ）， １．２８ － １．１２ （ｍ， ３Ｈ）， １．０６ － ０．８６ （ｍ， ４Ｈ）， ０．９６ － ０．７９ （ｍ， ６Ｈ）， ０．５５ － ０．５０ （ｍ， １Ｈ）， ０．３４ （ｓ， ３Ｈ）。
実施例Ａ２１４。（１Ｓ，２Ｓ）－Ｎ－（（６３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－１１－（２－シアノプロパン－２－イル）－１０，１０－ジメチル－１２－（２－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリジン－４－イル）－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）－２－メチルシクロプロパン－１－カルボキサミドの合成
Figure 2023541236003866
工程１
Ａｒ雰囲気下で、ベンジル４－（４－ブロモピリジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（８．０９ｇ、２１．５ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（８．１９ｇ、３２．３ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（６．３３ｇ、６４．５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．７９ｇ、１．１ｍｍｏｌ）の、トルエン（１００ｍＬ）との混合物を、９０℃まで加熱して２時間撹拌した。混合物を真空下にて濃縮し、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）を残渣に添加して、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（２×１００ｍＬ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（２×１００ｍＬ）、乾燥させて濾過し、濾液を減圧下にて濃縮して、ベンジル４－［４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン－２－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（９．２ｇ、１００％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ２３Ｈ３０ＢＮ３Ｏ４に対する計算値４２３．２；実測値４２４．２。
工程２
Ｎ２雰囲気下で、ベンジル４－［４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン－２－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（５．００ｇ、１１．８ｍｍｏｌ）、５－ブロモ－３－［３－［（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ］－２，２－ジメチルプロピル］－２－ヨード－１Ｈ－インドール（７．６４ｇ、１１．８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．８６ｇ、１．２ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（６．２７ｇ、４５．４ｍｍｏｌ）の、トルエン（４５ｍＬ）、１，４－ジオキサン（１５ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（１５ｍＬ）との混合物を、７０℃まで加熱して２時間撹拌した。Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（２×５０ｍＬ）。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ベンジル４－［４－（５－ブロモ－３－［３－［（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ］－２，２－ジメチルプロピル］－１Ｈ－インドール－２－イル）ピリジン－２－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（４．９ｇ、５１％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ４６Ｈ５１ＢｒＮ４Ｏ３Ｓｉに対する計算値８１４．３；実測値８１５．４。
工程３
Ｎ２雰囲気下で、ベンジル４－［４－（５－ブロモ－３－［３－［（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ］－２，２－ジメチルプロピル］－１Ｈ－インドール－２－イル）ピリジン－２－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（４．５ｇ、５．５ｍｍｏｌ）、２－ブロモ－２－メチルプロパンアミド（２．７５ｇ、１６．６ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（２．３４ｇ、１１．０ｍｍｏｌ）、ＮａＯＨ（０．５７ｇ、１４．３ｍｍｏｌ）、Ｐｈ３Ｐ（０．２９ｇ、１．１ｍｍｏｌ）、臭化銅ジメチルスルフィド（０．２３ｇ、１．１ｍｍｏｌ）の、トルエン（５０ｍＬ）との混合物を、４５℃まで加熱して２日間撹拌した。Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（２×５０ｍＬ）。合わせた有機層をブライン（２×５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ベンジル４－［４－（５－ブロモ－３－［３－［（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ］－２，２－ジメチルプロピル］－１－（１－カルバモイル－１－メチルエチル）インドール－２－イル）ピリジン－２－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（１．５ｇ、３０％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ５０Ｈ５８ＢｒＮ５Ｏ４Ｓｉに対する計算値８９９．３；実測値９００．４。
工程４
ベンジル４－［４－（５－ブロモ－３－［３－［（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ］－２，２－ジメチルプロピル］－１－（１－カルバモイル－１－メチルエチル）インドール－２－イル）ピリジン－２－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（１．４０ｇ、１．６ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（０．４７ｇ、４．７ｍｍｏｌ）、及びＴＦＡＡ（０．６５ｇ、３．１ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（２０ｍＬ、３当量）との混合物を、室温で２時間撹拌した。Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）を添加し、混合物をＤＣＭで抽出した（２×２０ｍＬ）。合わせた有機層をブライン（２×５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過した。濾液を濾液を減圧下にて濃縮し、ベンジル４－［４－（５－ブロモ－３－［３－［（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ］－２，２－ジメチルプロピル］－１－（１－シアノ－１－メチルエチル）インドール－２－イル）ピリジン－２－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（１．３ｇ、９５％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ５０Ｈ５６ＢｒＮ５Ｏ３Ｓｉに対する計算値８８１．３；実測値８８２．４。
工程５
Ｎ２雰囲気下で、ベンジル４－［４－（５－ブロモ－３－［３－［（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ］－２，２－ジメチルプロピル］－１－（１－シアノ－１－メチルエチル）インドール－２－イル）ピリジン－２－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（１．５０ｇ、１．７ｍｍｏｌ）、ビス（ピナコラト）ジボロン（５．２１ｇ、２０．５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（０．３８ｇ、０．４ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（１．２１ｇ、１２．３ｍｍｏｌ）、Ｘ－Ｐｈｏｓ（０．２０ｇ、０．４ｍｍｏｌ）の、１，４－ジオキサン（２５ｍＬ）との混合物を、１１０℃まで加熱して２時間撹拌した。Ｈ２Ｏ（２５ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（２×２５ｍＬ）。合わせた有機層をブライン（２×２５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ベンジル４－［４－（３－［３－［（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ］－２，２－ジメチルプロピル］－１－（１－シアノ－１－メチルエチル）－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）インドール－２－イル）ピリジン－２－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（１．６ｇ、９４％収率）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ５６Ｈ６８ＢＮ５Ｏ５Ｓｉに対する計算値９２９．５；実測値９３０．４。
工程６
Ｎ２雰囲気下で、ベンジル４－［４－（３－［３－［（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ］－２，２－ジメチルプロピル］－１－（１－シアノ－１－メチルエチル）－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）インドール－２－イル）ピリジン－２－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（１．６０ｇ、１．７ｍｍｏｌ）、メチル（３Ｓ）－１－［（２Ｓ）－３－（４－ブロモ－１，３－チアゾール－２－イル）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］プロパノイル］－１，２－ジアジナン－３－カルボキシレート（０．８２ｇ、１．７ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（０．７９ｇ、５．８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．１３ｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の、トルエン（１２ｍＬ）、１，４－ジオキサン（４ｍＬ）、及びＨ２Ｏ（４ｍＬ）との混合物を、７０℃まで加熱して５時間撹拌した。Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（２×３０ｍＬ）。合わせた有機層をブライン（２×３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ベンジル４－［４－（５－［２－［（２Ｓ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－３－［（３Ｓ）－３－（メトキシカルボニル）－１，２－ジアジナン－１－イル］－３－オキソプロピル］－１，３－チアゾール－４－イル］－３－［３－［（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ］－２，２－ジメチルプロピル］－１－（１－シアノ－１－メチルエチル）インドール－２－イル）ピリジン－２－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（６５０ｍｇ、３１％収率）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ６７Ｈ８１Ｎ９Ｏ８ＳＳｉに対する計算値１１９９．６；実測値１２００．５。
工程７
Ｎ２雰囲気下で、ベンジル４－［４－（５－［２－［（２Ｓ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－３－［（３Ｓ）－３－（メトキシカルボニル）－１，２－ジアジナン－１－イル］－３－オキソプロピル］－１，３－チアゾール－４－イル］－３－［３－［（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ］－２，２－ジメチルプロピル］－１－（１－シアノ－１－メチルエチル）インドール－２－イル）ピリジン－２－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（６５０ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（１５ｍＬ）との混合物に、ＴＢＡＦ（１．４２ｇ、５．４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で一晩撹拌した後、混合物を１Ｍ ＨＣｌでｐＨ約６に調節し、ＥｔＯＡｃで抽出した（２×５０ｍＬ）。合わせた有機層をブライン（２×５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、（３Ｓ）－１－［（２Ｓ）－３－［４－［２－（２－［４－［（ベンジルオキシ）カルボニル］ピペラジン－１－イル］ピリジン－４－イル）－１－（１－シアノ－１－メチルエチル）－３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）インドール－５－イル］－１，３－チアゾール－２－イル］－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］プロパノイル］－１，２－ジアジナン－３－カルボン酸（３７０ｍｇ、７２％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ５０Ｈ６１Ｎ９Ｏ８Ｓに対する計算値９４７．４；実測値９４８．５。
工程８
（３Ｓ）－１－［（２Ｓ）－３－［４－［２－（２－［４－［（ベンジルオキシ）カルボニル］ピペラジン－１－イル］ピリジン－４－イル）－１－（１－シアノ－１－メチルエチル）－３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）インドール－５－イル］－１，３－チアゾール－２－イル］－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］プロパノイル］－１，２－ジアジナン－３－カルボン酸（３７０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１．５１ｇ、１１．７ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（２６４ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ）、ＥＤＣＩ（２．０９ｇ、１０．９ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（３７０ｍＬ）との混合物を、室温で一晩撹拌した。Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（２×１００ｍＬ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（２×１００ｍＬ）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、濾液を減圧下にて濃縮して、ベンジル４－（４－（（６３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－１１－（２－シアノプロパン－２－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－１２－イル）ピリジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（１８７ｍｇ、５２％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ５０Ｈ５９Ｎ９Ｏ７Ｓに対する計算値９２９．４；実測値９３０．８。
工程９
ベンジル４－（４－（（６３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－１１－（２－シアノプロパン－２－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－１２－イル）ピリジン－２－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（１７０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、パラホルムアルデヒド（１６５ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＨ）２／Ｃ（１７０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）の、ＭｅＯＨ（２５ｍＬ）との混合物を、Ｈ２雰囲気下で一晩撹拌した。混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル（（６３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－１１－（２－シアノプロパン－２－イル）－１０，１０－ジメチル－１２－（２－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリジン－４－イル）－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメート（１１０ｍｇ、７４％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ４３Ｈ５５Ｎ９Ｏ５Ｓに対する計算値：８０９．４；実測値８１０．９。
工程１０
ｔｅｒｔ－ブチル（（６３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－１１－（２－シアノプロパン－２－イル）－１０，１０－ジメチル－１２－（２－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリジン－４－イル）－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメート（１１０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）及びＴＦＡ（５．０ｍＬ、６７．３ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（５ｍＬ）との混合物を室温で１時間撹拌した後、減圧下にて濃縮し、２－（（６３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－４－アミノ－１０，１０－ジメチル－１２－（２－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリジン－４－イル）－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－１１－イル）－２－メチルプロパンニトリル（９６ｍｇ、１００％収率）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ３８Ｈ４７Ｎ９Ｏ３Ｓに対する計算値：７０９．４；実測値７１０．５。
工程１１
２－（（６３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－４－アミノ－１０，１０－ジメチル－１２－（２－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリジン－４－イル）－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－１１－イル）－２－メチルプロパンニトリル（１１０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、（１Ｓ，２Ｓ）－２－メチルシクロプロパン－１－カルボン酸（４７ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）、ＣＯＭＵ（６６ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１．００ｇ、７．７５ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（５ｍＬ）との混合物を、室温で２時間撹拌した。Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）を添加し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（２×１０ｍＬ）。合わせた有機層をブライン（２×１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、（１Ｓ，２Ｓ）－Ｎ－（（６３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－１１－（２－シアノプロパン－２－イル）－１０，１０－ジメチル－１２－（２－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリジン－４－イル）－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）－２－メチルシクロプロパン－１－カルボキサミド（２１ｍｇ、１７％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ４３Ｈ５３Ｎ９Ｏ４Ｓに対する計算値７９１．４；実測値７９２．４；１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．５１ （ｄ， Ｊ ＝ ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ８．２１ （ｄ， Ｊ ＝ ５．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１６ （ｄ， Ｊ ＝ ５．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８９ （ｄ， Ｊ ＝ １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８３ （ｄ， Ｊ ＝ １．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．０６ （ｓ， １Ｈ）， ６．９６ （ｓ， １Ｈ）， ６．７４ － ６．６８ （ｍ， １Ｈ）， ５．５４ （ｑ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０４ （ｄ， Ｊ ＝ １２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２０ （ｑ， Ｊ ＝ １２．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．６６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １６．０， １０．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５５ （ｓ， ５Ｈ）， ３．５０ （ｄ， Ｊ ＝ １０．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．３５ （ｓ， １Ｈ）， ３．１５ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．８， ９．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９３ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．４， ６．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．７７ （ｓ， １Ｈ）， ２．３８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．９， ５．５ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．２０ （ｄ， Ｊ ＝ ５．３ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．０９ （ｓ， １Ｈ）， ２．０６ （ｓ， １Ｈ）， ２．０９ － １．９９ （ｍ， ３Ｈ）， １．８２ － １．５１ （ｄ， Ｊ ＝ ４．０ Ｈｚ， ４Ｈ）， １．０７ （ｓ， ４Ｈ）， ０．９０ － ０．８６（ｄ， Ｊ ＝ ３．０ Ｈｚ， ４Ｈ）， ０．５５ （ｄ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ０．４７ － ０．３８ （ｍ， ３Ｈ）。
実施例Ａ２２１及びＡ２２２。（１Ｓ，２Ｓ）－２－（ジフルオロメチル）－Ｎ－（（６３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）－５－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）シクロプロパン－１－カルボキサミド、及び、（１Ｒ，２Ｒ）－２－（ジフルオロメチル）－Ｎ－（（６３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）－５－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）シクロプロパン－１－カルボキサミドの合成
Figure 2023541236003867
工程１
０℃で、（６３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－４－アミノ－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）－５－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－５，７－ジオン（２００ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）及びｔｒａｎｓ－２－（ジフルオロエチル）シクロプロパン－１－カルボン酸（５６ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（８ｍＬ）との混合物に、ＤＩＰＥＡ（１７７ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）を滴加し、続いて、ＣＯＭＵ（２３５ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温まで温めて１時間撹拌した後、ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈した。水層と有機層を分離して、水層をＥｔＯＡｃで抽出した（３×１０ｍＬ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（２×１０ｍＬ）、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、（１Ｓ，２Ｓ）－２－（ジフルオロメチル）－Ｎ－（（６３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）－５－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）シクロプロパン－１－カルボキサミド（３２ｍｇ、２７％収率）、及び、（１Ｒ，２Ｒ）－２－（ジフルオロメチル）－Ｎ－（（６３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）－５－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）シクロプロパン－１－カルボキサミド（３１ｍｇ、２７％収率）を、共に固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ４４Ｈ５６Ｆ２Ｎ８Ｏ５Ｓに対する計算値８４６．４；実測値８４７．３；１ Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．８０ （ｓ， １Ｈ）， ８．４６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １３．４， ２．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．８３ （ｓ， ２Ｈ）， ７．７３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．７， １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２３ （ｄ， Ｊ ＝ ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．９５ （ｄ， Ｊ ＝ ５．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．５７ （ｔ， Ｊ ＝ ９．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１２ （ｄ， Ｊ ＝ １２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１４ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ５Ｈ）， ３．５７ （ｓ， ２Ｈ）， ３．２１ （ｓ， ４Ｈ）， ２．９３ （ｄ， Ｊ ＝ １４．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．７８ － ２．６８ （ｍ， １Ｈ）， ２．６７ （ｐ， Ｊ ＝ １．９ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．４６ － ２．２８ （ｍ， ３Ｈ）， ２．２５ （ｓ， ２Ｈ）， ２．１７ － １．９２ （ｍ， ２Ｈ）， １．７９ （ｓ， ２Ｈ）， １．６６ （ｄｔ， Ｊ ＝ ９．７， ５．０ Ｈｚ， １Ｈ）， １．５１ （ｔ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， １Ｈ）， １．３３ （ｄ， Ｊ ＝ ６．１ Ｈｚ， ４Ｈ）， １．２４ （ｄ， Ｊ ＝ ５．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ０．９６ （ｓ， １Ｈ）， ０．９５ － ０．７２ （ｍ， ６Ｈ）， ０．３５ （ｓ， ３Ｈ）、及び、ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ４４Ｈ５６Ｆ２Ｎ８Ｏ５Ｓに対する計算値８４６．４；実測値８４７．３；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．８７ （ｄ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １１．３， ２．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．８０ （ｓ， ２Ｈ）， ７．７３ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．７， １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２３ （ｄ， Ｊ ＝ ２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．０９ （ｄ， Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．９４ （ｄ， Ｊ ＝ ５．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．８０ （ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．５９ （ｔ， Ｊ ＝ ９．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１３ （ｄ， Ｊ ＝ １２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５０ － ４．０６ （ｍ， ５Ｈ）， ３．５７ （ｓ， ２Ｈ）， ３．２１ （ｓ， ４Ｈ）， ２．９３ （ｄ， Ｊ ＝ １４．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．６７ （ｐ， Ｊ ＝ １．９ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．３９ － ２．１５ （ｍ， ４Ｈ）， ２．１７ － １．８２ （ｍ， ２Ｈ）， １．７７ （ｄ， Ｊ ＝ １６．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．４４ （ｄ， Ｊ ＝ ４３．３ Ｈｚ， １Ｈ）， １．３５ － １．２４ （ｍ， ４Ｈ）， １．１５ － ０．９１ （ｍ， ２Ｈ）， ０．９１ （ｓ， ６Ｈ）， ０．３４ （ｓ， ３Ｈ）。
実施例Ａ１７３。（２Ｓ）－Ｎ－（（６３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）－５－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）－２，４－ジメチルピペラジン－１－カルボキサミドの合成
Figure 2023541236003868
工程１
０℃で、（６３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－４－アミノ－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）－５－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－５，７－ジオン（８０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（６ｍＬ）との混合物に、ピリジン（２ｍＬ）、続いて、４－ニトロフェニルカルボノクロリダート（５５ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を小分けにして添加した。混合物を室温まで温めて、１時間室温で撹拌した後、１Ｍ ＮａＨＳＯ４（１０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を減圧下にて濃縮し、４－ニトロフェニル（（６３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）－５－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメート（９８ｍｇ、粗）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ） ｍ／ｚ：［Ｍ＋Ｈ］Ｃ４６Ｈ５５Ｎ９Ｏ８Ｓに対する計算値：８９３．４；実測値８９４．２。
工程２
０℃で、４－ニトロフェニル（（６３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）－５－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメート（９８ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）及び（Ｓ）－１，３－ジメチルピペラジン（６３ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）の、ＡＣＮ（５ｍＬ）との混合物に、ＤＩＰＥＡ（４３ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）のＡＣＮ（２ｍＬ）溶液を添加した。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製して、（２Ｓ）－Ｎ－（（６３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）－５－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）－２，４－ジメチルピペラジン－１－カルボキサミド（１３ｍｇ、１３％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ４６Ｈ６４Ｎ１０Ｏ５Ｓに対する計算値８６８．５；実測値８６９．３；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．４７ （ｓ， ２Ｈ）， ７．８０ （ｓ， １Ｈ）， ７．７３ （ｓ， １Ｈ）， ７．５５ （ｓ， １Ｈ）， ７．２３ （ｓ， １Ｈ）， ６．８１ － ６．７０ （ｍ， １Ｈ）， ５．３３ － ５．２５ （ｍ， １Ｈ）， ４．９９ （ｓ， １Ｈ）， ４．４０ － ３．９７ （ｍ， ６Ｈ）， ３．７２ （ｓ， １Ｈ）， ３．６１ － ３．４７ （ｍ， ３Ｈ）， ３．３１ － ３．２２ （ｍ， ８Ｈ）， ３．０２ － ２．７２ （ｍ， ５Ｈ）， ２．６６ （ｓ， １Ｈ）， ２．６０ － ２．５１ （ｍ， ３Ｈ）， ２．４９ － ２．３７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３５ － ２．１３ （ｍ， ６Ｈ）， ２．１２ － １．９７ （ｍ， ２Ｈ）， １．９５ － １．６６ （ｍ， ３Ｈ）， １．５５ （ｓ， １Ｈ）， １．３３ （ｓ， ３Ｈ）， １．２７ － １．１９ （ｍ， ４Ｈ）， ０．９９ － ０．８２ （ｍ， ６Ｈ）， ０．３３ （ｓ， ３Ｈ）。
実施例Ａ２２５。（１Ｓ，２Ｓ）－Ｎ－（（６３Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－３－エトキシ－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）－２－メチルシクロプロパン－１－カルボキサミドの合成
Figure 2023541236003869
工程１
Ｎ２雰囲気下、０℃で、エチル（２Ｓ，３Ｓ）－２－［ビス［（４－メトキシフェニル）メチル］アミノ］－３－（４－ブロモ－１，３－チアゾール－２－イル）－３－ヒドロキシプロパノエート（１．００ｇ、１．９ｍｍｏｌ）及びＡｇ２Ｏ（４．３３ｇ、１８．７ｍｍｏｌ）の、ＡＣＮ（１０ｍＬ）との混合物に、ヨウ化エチル（２．９１ｇ、１８．７ｍｍｏｌ）を滴加した。混合物を８０℃まで加熱して４時間撹拌した後濾過し、濾塊をＡＣＮで洗浄した（３×５ｍＬ）。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、エチル（２Ｓ，３Ｓ）－２－［ビス［（４－メトキシフェニル）メチル］アミノ］－３－（４－ブロモ－１，３－チアゾール－２－イル）－３－エトキシプロパノエート（５５７ｍｇ、５３％収率）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ２６Ｈ３１ＢｒＮ２Ｏ５Ｓに対する計算値５６２．１；実測値５６３．２。
工程２
Ｎ２雰囲気下で、４０ｍＬの封止したチューブに、エチル（２Ｓ，３Ｓ）－２－［ビス［（４－メトキシフェニル）メチル］アミノ］－３－（４－ブロモ－１，３－チアゾール－２－イル）－３－エトキシプロパノエート（５３０ｍｇ）及びＴＦＡ（１０ｍＬ）を添加した。混合物を８０℃まで加熱して一晩撹拌した後、減圧下にて濃縮し、エチル（２Ｓ，３Ｓ）－２－アミノ－３－（４－ブロモ－１，３－チアゾール－２－イル）－３－エトキシプロパノエートを得、これをさらに精製することなく直接、次工程で使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ１０Ｈ１５ＢｒＮ２Ｏ３Ｓに対する計算値３２２．０；実測値３２３．０。
工程３
エチル（２Ｓ，３Ｓ）－２－アミノ－３－（４－ブロモ－１，３－チアゾール－２－イル）－３－エトキシプロパノエート（８９０ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ）、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（１．１６ｇ、２７．６ｍｍｏｌ）、ＭｅＯＨ（６ｍＬ）、ＴＨＦ（２ｍＬ）、及びＨ２Ｏ（２ｍＬ）の混合物を、４５℃で２時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、（２Ｓ，３Ｓ）－２－アミノ－３－（４－ブロモ－１，３－チアゾール－２－イル）－３－エトキシプロパン酸を得、これをさらに精製することなく直接、次工程で使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ８Ｈ１１ＢｒＮ２Ｏ３Ｓに対する計算値２９４．０；実測値２９４．９。
工程４
０℃で、（２Ｓ，３Ｓ）－２－アミノ－３－（４－ブロモ－１，３－チアゾール－２－イル）－３－エトキシプロパン酸（８９０ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）、ＮａＨＣＯ３（５０７ｍｇ、６．０ｍｍｏｌ）、及びＤＭＡＰ（３７ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（１：１）との混合物に、（Ｂｏｃ）２Ｏ（１．９７ｇ、９．０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温まで温めて一晩撹拌した後、減圧下にて濃縮し、ＴＨＦを除去して、残渣をＨＣｌによりｐＨ約６まで酸性化した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し（３×５ｍＬ）、合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、（２Ｓ，３Ｓ）－３－（４－ブロモ－１，３－チアゾール－２－イル）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－３－エトキシプロパン酸（３６９ｍｇ、３１％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ１３Ｈ１９ＢｒＮ２Ｏ５Ｓに対する計算値３９４．０；実測値３９５．０。
工程５
０℃で、３－（１－エチル－２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－インドール－３－イル）－２，２－ジメチルプロピル－（Ｓ）－ヘキサヒドロピラジン－３－カルボキシレート（５８４ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）、及び（２Ｓ，３Ｓ）－３－（４－ブロモ－１，３－チアゾール－２－イル）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－３－エトキシプロパン酸（３６０ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦとの混合物に、ＤＩＰＥＡ（１．５９ｍＬ、９．１ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（６９３ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温まで温めて、１時間室温で撹拌した後、０℃まで冷却してＨ２Ｏを添加した。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し（２×５ｍＬ）、合わせた有機層をブラインで洗浄して（３×１０ｍＬ）、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、３－（１－エチル－２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－インドール－３－イル）－２，２－ジメチルプロピル（Ｓ）－１－（（２Ｓ，３Ｓ）－３－（４－ブロモチアゾール－２－イル）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－エトキシプロパノイル）ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボキシレート（４１０ｍｇ、４６％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ４７Ｈ６６ＢＢｒＮ６Ｏ９Ｓに対する計算値９８０．４；実測値９８１．３。
工程６
Ａｒ雰囲気下で、５０ｍＬのシュレンクチューブに、３－（１－エチル－２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－インドール－３－イル）－２，２－ジメチルプロピル（Ｓ）－１－（（２Ｓ，３Ｓ）－３－（４－ブロモチアゾール－２－イル）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－エトキシプロパノイル）ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボキシレート（３９０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｔｂｐｆ）Ｃｌ２（７８ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（２１１ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、トルエン（９ｍＬ）、１，４－ジオキサン（３ｍＬ）、及びＨ２Ｏ（３ｍＬ）を入れた。混合物を６０℃まで加熱して１時間撹拌した後、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×１５ｍＬ）。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、濾液を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（（６３Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－３－エトキシ－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメート（９６ｍｇ、３１％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ４１Ｈ５４Ｎ６Ｏ７Ｓに対する計算値７７４．４；実測値７７５．４。
工程７
ｔｅｒｔ－ブチル（（６３Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－３－エトキシ－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメート（９２ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、ＨＣｌの１，４－ジオキサン溶液（２．５ｍＬ）、及び１，４－ジオキサン（２．５ｍＬ）の混合物を、シト生んで１時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、ｔｅｒｔ－ブチル（（６３Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－３－エトキシ－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメート（１００ｍｇ）を得、これをさらに精製することなく次工程で直接使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ３６Ｈ４６Ｎ６Ｏ５Ｓに対する計算値６７４．３；実測値６７５．３。
工程８
０℃で、ｔｅｒｔ－ブチル（（６３Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－３－エトキシ－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメート（９０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）及び（１Ｓ，２Ｓ）－２－メチルシクロプロパン－１－カルボン酸（２７ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦとの混合物に、ＤＩＰＥＡ（１７２ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（１０１ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温まで温めて１時間撹拌した後、０℃まで冷却し、Ｈ２Ｏを添加して混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（２×５ｍＬ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（３×２０ｍＬ）、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、（１Ｓ，２Ｓ）－Ｎ－（（６３Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－３－エトキシ－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）－２－メチルシクロプロパン－１－カルボキサミド（２１ｍｇ、２１％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ４１Ｈ５２Ｎ６Ｏ６Ｓに対する計算値７５６．４；実測値７５７．６；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．７６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．８， １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．５０ （ｓ， １Ｈ）， ７．９１ （ｓ， １Ｈ）， ７．８４ － ７．７１ （ｍ， ３Ｈ）， ７．６１ － ７．５６ （ｍ， １Ｈ）， ７．５５ － ７．５０ （ｍ， １Ｈ）， ５．９１ － ５．８５ （ｍ， １Ｈ）， ５．２０ － ５．１４ （ｍ， １Ｈ）， ４．９２ （ｓ， １Ｈ）， ４．３６ － ４．２１ （ｍ， ３Ｈ）， ４．１７ － ４．０７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６８ － ３．５６ （ｍ ３Ｈ）， ３．５４ － ３．４６ （ｍ， １Ｈ）， ３．２２ （ｓ， ３Ｈ）， ２．９０ － ２．７３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．０９ － ２．０３ （ｍ， １Ｈ）， １．８８ － １．７３ （ｍ，３Ｈ）， １．５５ － １．４３ （ｍ， １Ｈ）， １．３７ （ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．２０ （ｔ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．０４ （ｓ，４Ｈ）， ０．９３ － ０．７１ （ｍ， ７Ｈ）， ０．５１ （ｄ， Ｊ ＝ ６．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ０．３８ （ｓ， ３Ｈ）。
実施例Ａ２２７。（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）－Ｎ－（（６３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）－２，３－ジメチルシクロプロパン－１－カルボキサミドの合成
Figure 2023541236003870
工程１
０℃で、（６３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－４－アミノ－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－５，７－ジオン（１２６ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ）及び（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）－２，３－ジメチルシクロプロパン－１－カルボン酸（３４ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（５ｍＬ）との混合物に、ＤＩＰＥＡ（１２９ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）及びＣＯＭＵ（１７１ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温まで温めて１時間撹拌した後、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈した。水層をＥｔＯＡｃで抽出し（３×１０ｍＬ）、合わせた有機層をブラインで洗浄し（２×１０ｍＬ）、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）－Ｎ－（（６３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）－２，３－ジメチルシクロプロパン－１－カルボキサミド（２９ｍｇ、２５％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］ Ｃ４０Ｈ５０Ｎ６Ｏ５Ｓに対する計算値７２６．４；実測値７２７．３；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．７５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．８， １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４９ （ｄ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４０ （ｄ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８２ （ｓ， ３Ｈ）， ７．５８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．７， ４．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．５６ （ｔ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０７ （ｄ， Ｊ ＝ １２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４４ － ３．９９ （ｍ， ５Ｈ）， ３．５７ （ｓ， １Ｈ）， ３．２５ （ｓ， １Ｈ）， ３．１６ （ｄ， Ｊ ＝ ９．３ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．９４ （ｄ， Ｊ ＝ １４．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．８１ － ２．７０ （ｍ， １Ｈ）， ２．６７ （ｐ， Ｊ ＝ １．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．４４ － ２．２７ （ｍ， １Ｈ）， ２．１６ － ２．０１ （ｍ， １Ｈ）， １．７８ （ｓ， ２Ｈ）， １．５３ （ｓ， １Ｈ）， １．３７ （ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．２６ － １．１３ （ｍ， ３Ｈ）， １．０７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．４， ５．４ Ｈｚ， ６Ｈ）， ０．９３ － ０．７７ （ｍ， ６Ｈ）， ０．３２ （ｓ， ３Ｈ）。
化合物についての下表を、当業者に既知のとおり、上述の方法またはその変形を用いて調製した。
Figure 2023541236003871
Figure 2023541236003872
Figure 2023541236003873
Figure 2023541236003874
Figure 2023541236003875
Figure 2023541236003876
Figure 2023541236003877
化合物についての下表を、当業者に既知のとおり、上述の方法もしくはその変形、または、後述の方法を用いて調製した。
Figure 2023541236003878
Figure 2023541236003879
Figure 2023541236003880
Figure 2023541236003881
実施例Ａ３７２。（１ｒ，２Ｒ，３Ｓ）－Ｎ－（（２２Ｒ，６３Ｓ，４Ｓ）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－２２－（メトキシメチル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－２１，２２，２３，２６，６１，６２，６３，６４，６５，６６－デカヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（５，１）－ピリジナシクロデカファン－４－イル）－２，３－ジメチルシクロプロパン－１－カルボキサミドの合成
Figure 2023541236003882
工程１。
Ｎ２雰囲気下で、メチル（Ｒ）－２－アミノペンタ－４－エノエート（８．０ｇ、３６．５ｍｍｏｌ）及び（Ｚ）－（２，３－ジブロモプロパ－１－エン－１－イル）ベンゼン （１５．１ｇ、５４．８ｍｍｏｌ）の、ＭｅＣＮ（８０ｍＬ）との混合物に、Ｃｓ２ＣＯ３（３５．７ｇ、１０９．６ｍｍｏｌ）及びＫＩ（１２．１３ｇ、７３．１ｍｍｏｌ）を小分けにして添加した。混合物を８０℃まで加熱して一晩撹拌した後濾過し、濾塊をＭｅＣＮで洗浄した（３×２０ｍＬ）。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、メチル（Ｒ，Ｚ）－２－（（２－ブロモ－３－フェニルアリル）アミノ）ペンタ－４－エノエート（１２．０ｇ、９１％収率）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ１５Ｈ１８ＢｒＮＯ２に対する計算値３２３．１；実測値３２４．１。
工程２。
Ｎ２雰囲気下で、メチル（Ｒ，Ｚ）－２－（（２－ブロモ－３－フェニルアリル）アミノ）ペンタ－４－エノエート（１２．０ｇ、３７．０ｍｍｏｌ）及びＢｎＢｒ（１２．６６ｇ、７４．０ｍｍｏｌ）の、ＭｅＣＮ（１２０ｍＬ）との混合物に、Ｃｓ２ＣＯ３（２４．１２ｇ、７４．０ｍｍｏｌ）及びＫＩ（６．１４ｇ、３７．０ｍｍｏｌ）を小分けにして添加した。混合物を室温で一晩撹拌した後濾過し、濾塊をＭｅＣＮで洗浄した（３×２０ｍＬ）。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、メチル（Ｒ，Ｚ）－２－（ベンジル（２－ブロモ－３－フェニルアリル）アミノ）ペンタ－４－エノエート（６．０ｇ、３５％収率）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ２２Ｈ２４ＢｒＮＯ２に対する計算値４１５．１；実測値４１６．１［８１Ｂｒに対して］。
工程３。
Ａｒ雰囲気下で、メチル（Ｒ，Ｚ）－２－（ベンジル（２－ブロモ－３－フェニルアリル）アミノ）ペンタ－４－エノエート（５．８ｇ、１４．０ｍｍｏｌ）及び［１，３－ビス（２，４，６－トリメチルフェニル）イミダゾリジン－２－イリデン］ジクロロ［［２－（プロパン－２－イルオキシ）フェニル］メチリデン］ルテニウム（２．６３ｇ、４．２ｍｍｏｌ）の、トルエン（５８０ｍＬ）との混合物を６０℃まで加熱し、３０分間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、メチル（Ｒ）－１－ベンジル－５－ブロモ－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－２－カルボキシレート（３．７ｇ、７７％収率）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ１４Ｈ１６ＢｒＮＯ２に対する計算値３０９．０；実測値３１０．１。
工程４。
Ｎ２雰囲気下、０℃で、メチル（Ｒ）－１－ベンジル－５－ブロモ－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－２－カルボキシレート（３．７ｇ、１１．９ｍｍｏｌ）及びＣａＣｌ２（２．６５ｇ、２３．９ｍｍｏｌ）の、ＥｔＯＨ（２２ｍＬ）及びＴＨＦ（１５ｍＬ）との混合物に、ＮａＢＨ４（１．８０ｇ、４７．７ｍｍｏｌ）を小分けにして添加した。混合物を室温まで温めて２時間撹拌した後、０℃まで冷却し、ＭｅＯＨ及びＨ２Ｏを添加した。混合物をＤＣＭで抽出し（２×５０ｍＬ）、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、（Ｒ）－（１－ベンジル－５－ブロモ－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－２－イル）メタノール（２．８ｇ、７５％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ１３Ｈ１６ＢｒＮＯに対する計算値２８１．０；実測値２８２．３。
工程５。
０℃で、（Ｒ）－（１－ベンジル－５－ブロモ－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－２－イル）メタノール（１．０ｇ、３．５ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（１０ｍＬ）との混合物に、ＮａＨの、６０％油分散液（０．２６ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を１５分間撹拌した後、ＭｅＩ（０．７５ｇ、５．３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温まで温めて１時間撹拌した。混合物を０℃まで冷却し、飽和ＮＨ４Ｃｌを添加して混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（２×２０ｍＬ）。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、濾液を減圧下にて濃縮して、残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、（Ｒ）－１－ベンジル－５－ブロモ－２－（メトキシメチル）－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン（１．０ｇ、８６％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ１４Ｈ１８ＢｒＮＯに対する計算値２９５．１；実測値２９６．２。
工程６。
Ｎ２雰囲気下で、（Ｒ）－１－ベンジル－５－ブロモ－２－（メトキシメチル）－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン（１．０ｇ、３．４ｍｍｏｌ）及び１－クロロエチルクロロホルメート（２ｍＬ、１４．０ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（１０ｍＬ）との混合物を、室温で一晩撹拌した。混合物をブラインで洗浄し（２×１０ｍＬ）、合わせた水層をＤＣＭ（１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、濾液を減圧下にて濃縮した。残渣をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）に溶解し、混合物をＮ２雰囲気下で５０℃まで加熱して２時間撹拌した後、減圧下にて濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して（Ｒ）－５－ブロモ－２－（メトキシメチル）－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン（５００ｍｇ、７２％収率）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ７Ｈ１２ＢｒＮＯに対する計算値２０５．０；実測値２０６．１。
工程７。
Ｎ２雰囲気下で、（Ｒ）－５－ブロモ－２－（メトキシメチル）－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン（６００ｍｇ、２．９ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（３Ｓ）－２－オキソオキセタン－３－イル］カルバメート（３８２ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）の、ＭｅＣＮ（６ｍＬ）との混合物を一晩撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、（Ｓ）－３－（（Ｒ）－５－ブロモ－２－（メトキシメチル）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－イル）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロパン酸（５００ｍｇ、３９％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ１５Ｈ２５ＢｒＮ２Ｏ５に対する計算値３９２．１；実測値３９３．１。
工程８。
Ｎ２雰囲気下で、３－（１－エチル－２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－インドール－３－イル）－２，２－ジメチルプロピル（Ｓ）－ヘキサヒドロピラジン－３－カルボキシレート（１．２５ｇ、２．０７ｍｍｏｌ）及び（Ｓ）－３－（（Ｒ）－５－ブロモ－２－（メトキシメチル）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－イル）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロパン酸（０．４９ｇ、１．２４ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（２．６７ｇ、２０．７ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（１５ｍＬ）との混合物に、ＨＡＴＵ（０．７９ｇ、２．０７ｍｍｏｌ）を小分けにして添加した。混合物を室温まで温めて１時間撹拌した後、Ｈ２Ｏを添加して混合物をＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出した。有機層をブラインで洗浄し（３×５０ｍＬ）、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、３－（１－エチル－２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－インドール－３－イル）－２，２－ジメチルプロピル（Ｓ）－１－（（Ｓ）－３－（（Ｒ）－５－ブロモ－２－（メトキシメチル）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－イル）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロパノイル）ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボキシレート（８８０ｍｇ、３９％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ４９Ｈ７２ＢＢｒＮ６Ｏ９に対する計算値９８０．５；実測値９８１．４［８１Ｂｒに対して］。
工程９。
Ｎ２雰囲気下で、３－（１－エチル－２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－インドール－３－イル）－２，２－ジメチルプロピル（Ｓ）－１－（（Ｓ）－３－（（Ｒ）－５－ブロモ－２－（メトキシメチル）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－イル）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロパノイル）ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボキシレート（８５０ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）及びＫ３ＰＯ４（４６０ｍｇ、２．１７ｍｍｏｌ）の、トルエン（４．５ｍＬ）、１，４－ジオキサン（１．５ｍＬ）、及びＨ２Ｏ（１．５ｍＬ）との混合物に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（６４ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を小分けにして添加した。混合物を７０℃まで加熱して、３時間７０℃で撹拌した後、減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（（２２Ｒ，６３Ｓ，４Ｓ）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－２２－（メトキシメチル）－１０，１０－ジメチル－５，７－オキソ－２１，２２，２３，２６，６１，６２，６３，６４，６５，６６－デカヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（５，１）－ピリジナシクロデカファン－４－イル）カルバメート（２２０ｍｇ、３０％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ４３Ｈ６０Ｎ６Ｏ７に対する計算値７７２．５；実測値７７３．４。
工程１０。
ｔｅｒｔ－ブチル（（２２Ｒ，６３Ｓ，４Ｓ）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－２２－（メトキシメチル）－１０，１０－ジメチル－５，７－オキソ－２１，２２，２３，２６，６１，６２，６３，６４，６５，６６－デカヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（５，１）－ピリジナシクロデカファン－４－イル）カルバメート（１００ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）及びＨＣｌの、１，４－ジオキサン（２ｍＬ）のＤＣＭ（２ｍＬ）溶液との混合物を、室温で１時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、（２２Ｒ，６３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－２２－（メトキシメチル）－１０，１０－ジメチル－２１，２２，２３，２６，６１，６２，６３，６４，６５，６６－デカヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（５，１）－ピリジナシクロデカファン－５，７－ジオン（１１９ｍｇ）を固体として得、これをさらに精製することなく直接、次工程で使用した。
工程１１。
（２２Ｒ，６３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－２２－（メトキシメチル）－１０，１０－ジメチル－２１，２２，２３，２６，６１，６２，６３，６４，６５，６６－デカヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（５，１）－ピリジナシクロデカファン－５，７－ジオン（２０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、（１ｒ，２Ｒ，３Ｓ）－２，３－ジメチルシクロプロパンカルボン酸、及びＤＩＰＥＡ（１１４ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（２ｍＬ）との混合物に、ＨＡＴＵ（８１ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を小分けにして添加した。混合物を室温で１時間撹拌した後、分取ＨＰＬＣにより精製し、（１ｒ，２Ｒ，３Ｓ）－Ｎ－（（２２Ｒ，６３Ｓ，４Ｓ）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－２２－（メトキシメチル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－２１，２２，２３，２６，６１，６２，６３，６４，６５，６６－デカヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（５，１）－ピリジナシクロデカファン－４－イル）－２，３－ジメチルシクロプロパン－１－カルボキサミド（２４ｍｇ、１８％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ４４Ｈ６０Ｎ６Ｏ６に対する計算値７６８．５；実測値７６９．２；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．９０ － ８．６５ （ｍ， １Ｈ）， ８．１０ － ７．９５ （ｍ， １Ｈ）， ７．９０ － ７．７５ （ｍ， １Ｈ）， ７．５７ － ７．４５ （ｍ， ３Ｈ）， ７．４０ （ｓ， １Ｈ）， ６．２６ （ｓ， １Ｈ）， ５．６５ － ５．５０ （ｍ， １Ｈ）， ５．４５ － ５．３０ （ｍ， １Ｈ）， ４．３９ － ４．２５ （ｍ， １Ｈ）， ４．２４ － ４．２０ （ｍ， １Ｈ）， ４．１９ － ４．１０ （ｍ， １Ｈ）， ４．０９ － ４．００ （ｍ， １Ｈ）， ３．８８ － ３．７６ （ｍ， １Ｈ）， ３．７３ － ３．６２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６２ － ３．５５ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２６ （ｓ， ５Ｈ）， ３．１４ － ３．００ （ｍ， ２Ｈ）， ２．９６ － ２．８７ （ｍ， １Ｈ）， ２．７９ － ２．７０ （ｍ， ５Ｈ）， ２．４３ （ｓ， １Ｈ）， ２．１５ － ２．０６ （ｍ， ２Ｈ）， １．９５ － １．８６ （ｍ， １Ｈ）， １．８６ － １．７２ （ｍ， １Ｈ）， １．５８ － １．４９ （ｍ， ２Ｈ）， １．４０ － １．３０ （ｍ， ３Ｈ）， １．１０ － １．００ （ｍ， ６Ｈ）， ０．９９ － ０．９０ （ｍ， ６Ｈ）， ０．８２ （ｓ， ３Ｈ）， ０．５２ （ｓ， ３Ｈ）。
実施例Ａ３７３。（１ｒ，２Ｒ，３Ｓ）－Ｎ－（（６３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－１２－（５－（１－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－４－ヒドロピペリジン－４－イル）－２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１１－エチル－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）－２，３－ジメチルシクロプロパン－１－カルボキサミドの合成
Figure 2023541236003883
工程１。
Ｎ２雰囲気下、－７８℃で、（Ｓ）－３－ブロモ－５－ヨード－２－（１－メトキシエチル）ピリジン（５．０ｇ、１４．６ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（４０ｍＬ）との混合物に、ｎ－ＢｕＬｉのヘキサン（５．８５ｍＬ、１４．６ｍｍｏｌ）溶液を滴加した。混合物を－７８℃で１時間撹拌した後、ベンジル４－オキソピペリジン－１－カルボキシレート（６．８２ｇ、２９．２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０℃まで温めた。飽和ＮＨ４Ｃｌ（３ｍＬ）を添加し、混合物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈して、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×２０ｍＬ）。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、濾液を減圧下にて濃縮して、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、ベンジル（Ｓ）－４－（５－ブロモ－６－（１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－４－ヒドリキシピペリジン－１－カルボキシレート（８００ｍｇ、１２％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ２１Ｈ２５ＢｒＮ２Ｏ４に対する計算値４４８．１；実測値４４９．２。
工程２。
Ｎ２雰囲気下で、ｔｅｒｔ－ブチル（（６３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－１２－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメート（５００ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）及びベンジル（Ｓ）－４－（５－ブロモ－６－（１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－４－ヒドリキシピペリジン－１－カルボキシレート（６４８ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）の、トルエン（９ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（３ｍＬ）、及び１，４－ジオキサン（３ｍＬ）との混合物に、Ｋ３ＰＯ４（４５９ｍｇ、２．１６ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＣＨ２Ｃｌ２（５９ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を小分けにして添加した。混合物を６０℃まで加熱して４時間撹拌した後、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×１０ｍＬ）。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、濾液を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ベンジル４－（５－（（６３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－１２－イル）－６－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－４－ヒドリキシピペリジン－１－カルボキシレート（１．１６ｇ、７５％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ５０Ｈ６１Ｎ７Ｏ９Ｓに対する計算値９３５．４；実測値９３６．４。
工程３。
０℃で、ベンジル４－（５－（（６３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－１２－イル）－６－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－４－ヒドリキシピペリジン－１－カルボキシレート（１．１ｇ、１．１８ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（１．９１ｇ、５．８８ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（１５ｍＬ）との混合物に、ヨードエタン（０．６４ｇ、４．１ｍｍｏｌ）を滴加した。混合物を室温まで温めて２時間撹拌した後、Ｈ２Ｏ（１５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×２０ｍＬ）。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、濾液を減圧下にて濃縮して、残渣を分取ＴＬＣにより精製し、ベンジル４－（５－（（６３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－１１－エチル－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－１２－イル）－６－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－４－ヒドリキシピペリジン－１－カルボキシレート（１１０ｍｇ、９％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ５２Ｈ６５Ｎ７Ｏ９Ｓに対する計算値９６３．５；実測値９６４．４。
工程４。
０℃で、ベンジル４－（５－（（６３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－１１－エチル－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－１２－イル）－６－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－４－ヒドリキシピペリジン－１－カルボキシレート（１１０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（３ｍＬ）との混合物に、ＴＦＡ（１ｍＬ）を滴加した。混合物を室温まで温めて１．５時間撹拌した後、減圧下にて濃縮し、ベンジル４－（５－（（６３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－４－アミノ－１１－エチル－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－１２－イル）－６－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－４－ヒドリキシピペリジン－１－カルボキシレート（１２０ｍｇ）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ４７Ｈ５７Ｎ７Ｏ７Ｓに対する計算値８６３．４；実測値８６４．５。
工程５。
０℃で、ベンジル４－（５－（（６３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－４－アミノ－１１－エチル－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－１２－イル）－６－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－４－ヒドリキシピペリジン－１－カルボキシレート（１２０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）及び（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）－２，３－ジメチルシクロプロパン－１－カルボン酸（３２ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（４ｍＬ）との混合物に、ＤＩＰＥＡ（１８０ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（１５８ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を小分けにして添加した。混合物を室温まで温めて２時間撹拌した後、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×１０ｍＬ）。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下にて濃縮した。残渣を逆フラッシュクロマトグラフィーにより、以下の条件：カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相、水中にＭｅＣＮ（０．０５％ ＴＦＡ）、３００分で０％～１００％勾配、検出器、ＵＶ２５４ｎｍで精製し、ベンジル４－（５－（（６３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－４－（（１ｒ，２Ｒ，３Ｓ）－２，３－ジメチルシクロプロパン－１－カルボキサミド）－１１－エチル－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－１２－イル）－６－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－４－ヒドリキシピペリジン－１－カルボキシレート（１２０ｍｇ、８９％収率）を褐色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ５３Ｈ６５Ｎ７Ｏ８Ｓに対する計算値９５９．４；実測値９６０．４。
工程６。
Ｈ２雰囲気下で一晩、ベンジル４－（５－（（６３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－４－（（１ｒ，２Ｒ，３Ｓ）－２，３－ジメチルシクロプロパン－１－カルボキサミド）－１１－エチル－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－１２－イル）－６－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－４－ヒドリキシピペリジン－１－カルボキシレート（１２０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＯＨ）２（炭素上に３０％）（８０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の、ＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）との混合物を撹拌した。混合物を濾過し、濾塊をＭｅＯＨで洗浄し（３×８ｍＬ）、濾液を減圧下にて濃縮して、（１ｒ，２Ｒ，３Ｓ）－Ｎ－（（６３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－１１－エチル－１２－（５－（４－ヒドロピペリジン－４－イル）－２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）－２，３－ジメチルシクロプロパン－１－カルボキサミド（４５ｍｇ）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ４５Ｈ５９Ｎ７Ｏ６Ｓに対する計算値８２５．４；実測値８２６．４。
工程７。
０℃で、（１ｒ，２Ｒ，３Ｓ）－Ｎ－（（６３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－１１－エチル－１２－（５－（４－ヒドロピペリジン－４－イル）－２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）－２，３－ジメチルシクロプロパン－１－カルボキサミド（５０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ－ブチルＮ－メチル－Ｎ－（２－オキソエチル）カルバメート（５２ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）の、ＭｅＯＨ（２ｍＬ）との混合物に、ＺｎＣｌ２（８３ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）を小分けにして添加した。混合物を室温まで温めて３０分間撹拌した後、０℃まで冷却し、ＮａＢＨ３ＣＮ（１１ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を小分けにして添加した。混合物を室温まで温めて２時間撹拌した後、残渣を分取ＨＰＬＣにより精製し、ｔｅｒｔ－ブチル（２－（４－（５－（（６３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－４－（（１ｒ，２Ｒ，３Ｓ）－２，３－ジメチルシクロプロパン－１－カルボキサミド）－１１－エチル－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－１２－イル－６－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－４－ヒドロピペリジン－１－イル）エチル）（メチル）カルバメート（３０ｍｇ、５０％収率）を黄色油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ５３Ｈ７４Ｎ８Ｏ８Ｓに対する計算値９８２．５；実測値９８３．６。
工程８。
０℃で、ｔｅｒｔ－ブチル（２－（４－（５－（（６３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－４－（（１ｒ，２Ｒ，３Ｓ）－２，３－ジメチルシクロプロパン－１－カルボキサミド）－１１－エチル－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－１２－イル－６－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－４－ヒドロピペリジン－１－イル）エチル）（メチル）カルバメート（３０ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）の、ＦＡ（１．５ｍＬ）との混合物に、Ｅｔ３ＳｉＨ（１８ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）を添加した。（１ｒ，２Ｒ，３Ｓ）－Ｎ－（（６３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－１１－エチル－１２－（５－（４－ヒドロキシ－１－（２－（メチルアミノ）エチル）ピペリジン－４－イル）－２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）－２，３－ジメチルシクロプロパン－１－カルボキサミド（２５ｍｇ）を固体として得、これをさらに精製することなく次工程で直接使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ４８Ｈ６６Ｎ８Ｏ６Ｓに対する計算値８８２．５；実測値８８３．６。
工程９。
０℃で、（１ｒ，２Ｒ，３Ｓ）－Ｎ－（（６３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－１１－エチル－１２－（５－（４－ヒドロキシ－１－（２－（メチルアミノ）エチル）ピペリジン－４－イル）－２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）－２，３－ジメチルシクロプロパン－１－カルボキサミド（３０ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）及びホルムアルデヒド（３１ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の、ＭｅＯＨ（３ｍＬ）との混合物に、ＺｎＣｌ２（４６ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を小分けにして添加した。混合物を室温まで温めて３０分間撹拌した後、０℃まで冷却し、ＮａＢＨ３ＣＮ（６．４ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）を小分けにして添加した。混合物を室温まで温めて２時間撹拌した後、分取ＨＰＬＣにより精製し、（１ｒ，２Ｒ，３Ｓ）－Ｎ－（（６３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－１２－（５－（１－（２－（ジメチルアミノ）エチル）－４－ヒドロピペリジン－４－イル）－２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１１－エチル－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）－２，３－ジメチルシクロプロパン－１－カルボキサミド（０．７ｍｇ、２％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ４９Ｈ６８Ｎ８Ｏ６Ｓに対する計算値８６９．５；実測値８９７．４；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．８３ （ｄ， Ｊ ＝ ２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４９ （ｄ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３８ （ｄ， Ｊ ＝ ９．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．８１ （ｓ， １Ｈ）， ７．７８ － ７．６８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．５７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．５７ （ｔ， Ｊ ＝ ９．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０６ （ｄ， Ｊ ＝ １２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３６ － ４．０７ （ｍ， ６Ｈ）， ３．５６ （ｓ， ２Ｈ）， ３．２４ （ｓ， ３Ｈ）， ３．１８ － ３．１１ （ｍ， １Ｈ）， ２．９３ （ｄ， Ｊ ＝ １４．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．７５ － ２．６０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４３ （ｄ， Ｊ ＝ １１．４ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．３７ （ｓ， ２Ｈ）， ２．１５ （ｓ， ７Ｈ）， ２．０２ （ｄ， Ｊ ＝ １６．７ Ｈｚ， ４Ｈ）， １．７８ （ｓ， ２Ｈ）， １．６６ （ｄ， Ｊ ＝ １２．６ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．５０ （ｓ， １Ｈ）， １．３６ （ｄ， Ｊ ＝ ６．１ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．２４ （ｓ， １Ｈ）， １．１６ （ｓ， ２Ｈ）， １．１５ － ０．９３ （ｍ， ６Ｈ）， ０．９２ － ０．６３ （ｍ， ６Ｈ）， ０．３１ （ｓ， ３Ｈ）。
実施例Ａ３８７。（１ｒ，２Ｒ，３Ｓ）－Ｎ－（（６３Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－３－（２，２－ジフルオロエトキシ）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）－２，３－ジメチルシクロプロパン－１－カルボキサミドの合成
Figure 2023541236003884
工程１。
Ｎ２雰囲気下、室温で、エチル（２Ｓ，３Ｓ）－２－（ビス（４－メトキシベンジル）アミノ）－３－（４－ブロモチアゾール－２－イル）－３－ヒドロキシプロパノエート（１．０ｇ、１．９ｍｍｏｌ）の、ＭｅＣＮ（１０ｍＬ）との混合物に、Ａｇ２Ｏ（２．１７ｇ、９．４ｍｍｏｌ）及びヨウ化アリル（１．５７ｇ、９．３６ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を６０℃まで加熱して１６時間撹拌した後、濾過し、濾塊をＥｔＯＡｃで洗浄した（３×２０ｍＬ）。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、エチル（２Ｓ，３Ｓ）－３－（アリルオキシ）－２－（ビス（４－メトキシベンジル）アミノ）－３－（４－ブロモチアゾール－２－イル）プロパノエート（１．０ｇ、９３％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ２７Ｈ３１ＢｒＮ２Ｏ５Ｓに対する計算値５７４．１及び５７６．１；実測値５７５．１及び５７７．１。
工程２。
０℃で、エチル（２Ｓ，３Ｓ）－３－（アリルオキシ）－２－（ビス（４－メトキシベンジル）アミノ）－３－（４－ブロモチアゾール－２－イル）プロパノエート（１．０ｇ、１．７ｍｍｏｌ）の、１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１０ｍＬ）との混合物に、２，６－ルチジン（０．３７ｇ、３．４８ｍｍｏｌ）及びＫ２ＯｓＯ４・２Ｈ２Ｏ（０．０３ｇ、０．０９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０℃で１５分間撹拌した後、ＮａＩＯ４（１．４９ｇ、６．９５ｍｍｏｌ）を小分けにして添加した。混合物を室温まで温めて２．５時間撹拌した後、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×５０ｍＬ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（２×５０ｍＬ）、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、濾液を減圧下にて濃縮して、エチル（２Ｓ，３Ｓ）－２－（ビス（４－メトキシベンジル）アミノ）－３－（４－ブロモチアゾール－２－イル）－３－（２－オキソエトキシ）プロパノエート（１．２ｇ）を油として得、これをさらに精製することなく次工程で直接使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）： ｍ／ｚ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ２６Ｈ２９ＢｒＮ２Ｏ６Ｓに対する計算値５７６．１及び５７８．１；実測値５７７．４及び５７９．４。
工程３。
Ｎ２雰囲気下、－１５℃で、エチル（２Ｓ，３Ｓ）－２－（ビス（４－メトキシベンジル）アミノ）－３－（４－ブロモチアゾール－２－イル）－３－（２－オキソエトキシ）プロパノエート（１．２ｇ、２．１ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（２０ｍＬ）との混合物に、ＤＡＳＴ（０．３７ｇ、２．３ｍｍｏｌ）を滴加した。混合物を室温まで温めて１．５時間撹拌した後、０℃まで再冷却し、さらにＤＡＳＴ（０．３７ｇ、２．３ｍｍｏｌ）を滴加した。混合物を室温まで温めて１時間撹拌した後、０℃まで冷却し、飽和ＮＨ４Ｃｌ（２ｍＬ）を添加した。混合物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭで抽出した（３×２０ｍＬ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（２×５０ｍＬ）、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮して、残渣を分取ＴＬＣにより精製し、エチル（２Ｓ，３Ｓ）－２－（ビス（４－メトキシベンジル）アミノ）－３－（４－ブロモチアゾール－２－イル）－３－（２，２－ジフルオロエトキシ）プロパノエート（２７０ｍｇ、２２％収率）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ２６Ｈ２９ＢｒＦ２Ｎ２Ｏ５Ｓに対する計算値５９８．１及び６００．１；実測値５９９．１及び６０１．１。
工程４。
エチル（２Ｓ，３Ｓ）－２－（ビス（４－メトキシベンジル）アミノ）－３－（４－ブロモチアゾール－２－イル）－３－（２，２－ジフルオロエトキシ）プロパノエート（２４０ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）の、ＴＦＡ（３ｍＬ）との混合物を８０℃まで加熱し、８時間撹拌した後減圧下にて濃縮して、エチル（２Ｓ，３Ｓ）－２－アミノ－３－（４－ブロモチアゾール－２－イル）－３－（２，２－ジフルオロエトキシ）プロパノエート（２４５ｍｇ）を油として得、これを次工程にて直接使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ１０Ｈ１３ＢｒＦ２Ｎ２Ｏ３Ｓに対する計算値３５８．０及び３６０．０；実測値３５９．０及び３６１．０。
工程５。
エチル（２Ｓ，３Ｓ）－２－アミノ－３－（４－ブロモチアゾール－２－イル）－３－（２，２－ジフルオロエトキシ）プロパノエート（２３０ｍｇ、０．６４ｍｍｏｌ）及びＮａＨＣＯ３（１０８ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）の、Ｈ２Ｏ（０．９ｍＬ）及びＴＨＦ（３ｍＬ）との混合物に、（Ｂｏｃ）２Ｏ（１４７ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で一晩撹拌した後、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×１０ｍＬ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（３×２０ｍＬ）、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮して、残渣を分取ＴＬＣにより精製し、エチル（２Ｓ，３Ｓ）－３－（４－ブロモチアゾール－２－イル）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（２，２－ジフルオロエトキシ）プロパノエート（１４５ｍｇ、４９％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ１５Ｈ２１ＢｒＦ２Ｎ２Ｏ５Ｓに対する計算値４５８．０及び４６０．０；実測値４５９．０及び４６１．０。
工程６。
０℃で、エチル（２Ｓ，３Ｓ）－３－（４－ブロモチアゾール－２－イル）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（２，２－ジフルオロエトキシ）プロパノエート（１４０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（１．５ｍＬ）との混合物に、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（６４ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ）の水溶液（１．５ｍＬ）を滴加した。混合物を室温まで温めて１時間撹拌した後、塩酸でｐＨ約５まで酸性化し、その後、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×１０ｍＬ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（３×２０ｍＬ）、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、濾液を減圧下にて濃縮して、（２Ｓ，３Ｓ）－３－（４－ブロモチアゾール－２－イル）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（２，２－ジフルオロエトキシ）プロパン酸（１００ｍｇ）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ１３Ｈ１７ＢｒＦ２Ｎ２Ｏ５Ｓに対する計算値４３０．０及び４３２．０；実測値４３１．０及び４３３．０。
工程７。
Ｎ２雰囲気下、０℃で、３－（１－エチル－２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－インドール－３－イル）－２，２－ジメチルプロピル－（Ｓ）－ヘキサヒドロピラジン－３－カルボキシレート（１３４ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）及びＮＭＭ（３３５ｍｇ、３．３２ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（６ｍＬ）との混合物に、（２Ｓ，３Ｓ）－３－（４－ブロモチアゾール－２－イル）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（２，２－ジフルオロエトキシ）プロパン酸（９５ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）及びＨＯＢｔ（６ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）及びＥＤＣＩ（８５ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温まで温めて一晩撹拌した後、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭで抽出した（３×１０ｍＬ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（３×２０ｍＬ）、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮して、残渣を分取ＴＬＣにより精製し、３－（１－エチル－２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－インドール－３－イル）－２，２－ジメチルプロピル－（Ｓ）－１－（（２Ｓ，３Ｓ）－３－（４－ブロモチアゾール－２－イル）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（２，２－ジフルオロエトキシ）プロパノイル）ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボキシレート（７０ｍｇ、３６％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ４７Ｈ６４ＢＢｒＦ２Ｎ６Ｏ９Ｓに対する計算値１０１６．４及び１０１８．４；実測値１０１７．３及び１０１９．４。
工程８。
Ｎ２雰囲気下で、３－（１－エチル－２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－インドール－３－イル）－２，２－ジメチルプロピル－（Ｓ）－１－（（２Ｓ，３Ｓ）－３－（４－ブロモチアゾール－２－イル）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（２，２－ジフルオロエトキシ）プロパノイル）ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボキシレート（５０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）及びＫ３ＰＯ４（３１ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の、トルエン（３ｍＬ）、１，４－ジオキサン（１ｍＬ）、及びＨ２Ｏ（１ｍＬ）との混合物の混合物に、Ｐｄ（ｄｔｂｐｆ）Ｃｌ２（１３ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を小分けにして添加した。混合物を６０℃まで加熱して１時間撹拌した後、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×１０ｍＬ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（３×２０ｍＬ）、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮して、残渣を分取ＴＬＣにより精製し、ｔｅｒｔ－ブチル（（６３Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－３－（２，２－ジフルオロエトキシ）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメート（２７ｍｇ、５９％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ４１Ｈ５２Ｆ２Ｎ６Ｏ７Ｓに対する計算値８１０．４；実測値８１１．４。
工程９。
０℃で、ｔｅｒｔ－ブチル（（６３Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－３－（２，２－ジフルオロエトキシ）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメート（２５ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（１．５ｍＬ）との混合物に、ＴＦＡ（０．５ｍＬ）を滴加した。混合物を室温まで温めて１時間撹拌した後、減圧下にて濃縮し、（６３Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－４－アミノ－３－（２，２－ジフルオロエトキシ）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－５，７－ジオン（２５ｍｇ）を固体として得、これをさらに精製することなく次工程で直接使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ３６Ｈ４４Ｆ２Ｎ６Ｏ５Ｓに対する計算値７１０．３；実測値７１１．３。
工程１０。
Ｎ２雰囲気下、０℃で、（６３Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－４－アミノ－３－（２，２－ジフルオロエトキシ）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－５，７－ジオン（２５ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）及び（１ｒ，２Ｒ，３Ｓ）－２，３－ジメチルシクロプロパン－１－カルボン酸（６ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（１ｍＬ）との混合物に、ＤＩＰＥＡ（４５ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（２７ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を小分けにして添加した。混合物を室温まで温めて２時間撹拌した後、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）を添加して混合物をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し（３×２０ｍＬ）、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、（１ｒ，２Ｒ，３Ｓ）－Ｎ－（（６３Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－３－（２，２－ジフルオロエトキシ）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）－２，３－ジメチルシクロプロパン－１－カルボキサミド（３．３ｍｇ、１２％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ４２Ｈ５２Ｆ２Ｎ６Ｏ６Ｓに対する計算値８０６．４；実測値８０７．２；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．９５ － ８．７０ （ｍ， １Ｈ）， ８．５０ （ｓ， １Ｈ）， ８．１３ （ｓ， １Ｈ）， ７．９５ （ｓ， １Ｈ）， ７．８８ － ７．７９ （ｍ， ２Ｈ）， ７．７６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．７， ４．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２７ － ６．８８ （ｍ， １Ｈ）， ６．３６ － ６．０４ （ｍ， １Ｈ）， ５．９７ （ｄ， Ｊ ＝ ９．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２０ （ｄ， Ｊ ＝ １２．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．２５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２０．３， １０．５ Ｈｚ， ４Ｈ）， ４．１４ － ３．９２ （ｍ， ２Ｈ）， ３．９２ － ３．７３ （ｍ， １Ｈ）， ３．５９ （ｑ， Ｊ ＝ １０．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．２０ （ｓ， ３Ｈ）， ２．８１ （ｄ， Ｊ ＝ １３．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．１２ － １．９３ （ｍ， １Ｈ）， １．７８ （ｄ， Ｊ ＝ ２３．７ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．５９ － １．４５ （ｍ， ２Ｈ）， １．３８ （ｄ， Ｊ ＝ ６．１ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．２１ （ｄ， Ｊ ＝ ２０．３ Ｈｚ， １Ｈ）， １．１６ － １．０１ （ｍ， ７Ｈ）， ０．９５ － ０．７３ （ｍ， ６Ｈ）， ０．４３ （ｓ， ３Ｈ）。
実施例Ａ３８９。（１ｒ，２Ｒ，３Ｓ）－Ｎ－（（６３Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－３－エトキシ－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）－５－（（８Ｓ，９ａＳ）－オクタヒドロピリド［２，１－ｃ］［１，４］オキサジン－８－イル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１－Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）－２，３－ジメチルシクロプロパン－１－カルボキサミドの合成
Figure 2023541236003885
工程１。
０℃で、（６３Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－４－アミノ－３－エトキシ－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）－５－（（８Ｓ，９ａＳ）－オクタヒドロピリド［２，１－ｃ］［１，４］オキサジン－８－イル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－５，７－ジオン塩酸塩（９０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）及び（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）－２，３－ジメチルシクロプロパン－１－カルボン酸（１９ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（３ｍＬ）との混合物に、ＤＩＰＥＡ（４２９ｍｇ、３．３ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（６７ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を小分けにして添加した。混合物を室温まで温めて２時間撹拌した後、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（２×１０ｍＬ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（３×１０ｍＬ）、その後減圧下にて濃縮して、残渣を分取ＨＰＬＣにより精製し、（１ｒ，２Ｒ，３Ｓ）－Ｎ－（（６３Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－３－エトキシ－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）－５－（（８Ｓ，９ａＳ）－オクタヒドロピリド［２，１－ｃ］［１，４］オキサジン－８－イル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１－Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）－２，３－ジメチルシクロプロパン－１－カルボキサミド（１３．８ｍｇ、１３％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ５０Ｈ６７Ｎ７Ｏ７Ｓに対する計算値９０９．５；実測値９１０．７；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．７７ （ｓ， １Ｈ）， ８．５０ （ｓ， １Ｈ）， ７．９３ （ｓ， １Ｈ）， ７．８３ － ７．５１ （ｍ， ４Ｈ）， ５．９６ － ５．７７ （ｍ， １Ｈ）， ５．１７ （ｄ， Ｊ ＝ １１．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．９２ （ｓ， １Ｈ）， ４．４５ － ４．０３ （ｍ， ５Ｈ）， ３．５７ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ３４．６， ２４．２， １３．９ Ｈｚ， ８Ｈ）， ３．２３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．３ Ｈｚ， ４Ｈ）， ３．０８ （ｄ， Ｊ ＝ １０．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．８４ （ｄ， Ｊ ＝ ４５．９ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．６７ （ｓ， ２Ｈ）， ２．２３ （ｓ， ２Ｈ）， ２．１７ － ２．０１ （ｍ， ７Ｈ）， １．８１ （ｓ， ３Ｈ）， １．５３ （ｓ， ４Ｈ）， １．４５ － １．３０ （ｍ， ４Ｈ）， １．２４ （ｓ， １Ｈ）， １．１６ （ｔｄ， Ｊ ＝ ７．０， １．９ Ｈｚ， ４Ｈ）， １．０６ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．１， ５．１ Ｈｚ， ６Ｈ）， ０．９７ － ０．７６ （ｍ， ８Ｈ）， ０．３８ （ｓ， ３Ｈ）。
実施例Ａ３９０。（１ｒ，２Ｒ，３Ｓ）－Ｎ－（（６３Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－３－エトキシ－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）－５－（（８Ｒ，９ａＳ）－オクタヒドロピリド［２，１－ｃ］［１，４］オキサジン－８－イル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）－２，３－ジメチルシクロプロパン－１－カルボキサミドの合成
Figure 2023541236003886
工程１。
Ｎ２雰囲気下、－１０℃で、（６３Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－４－アミノ－３－エトキシ－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）－５－（（８Ｒ，９ａＳ）－オクタヒドロピリド［２，１－ｃ］［１，４］オキサジン－８－イル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－５，７－ジオン（１００ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）及び（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）－２，３－ジメチルシクロプロパン－１－カルボン酸（２１ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（３ｍＬ）との混合物に、ＤＩＰＥＡ（４７６ｍｇ、３．７ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（５６ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ、１．２当量）を小分けにして添加した。混合物を－１０℃で１．５時間撹拌した後、ブライン（５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×１０ｍＬ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（３×１０ｍＬ）、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、（１ｒ，２Ｒ，３Ｓ）－Ｎ－（（６３Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－３－エトキシ－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）－５－（（８Ｒ，９ａＳ）－オクタヒドロピリド［２，１－ｃ］［１，４］オキサジン－８－イル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）－２，３－ジメチルシクロプロパン－１－カルボキサミド（２２ｍｇ、２０％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ５０Ｈ６７Ｎ７Ｏ７Ｓに対する計算値９０９．５；実測値９１０．７；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．６５ （ｄ， Ｊ ＝ ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４９ （ｓ， １Ｈ）， ７．９２ （ｓ， １Ｈ）， ７．７４ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６８ － ７．５４ （ｍ， ３Ｈ）， ５．８８ （ｄ， Ｊ ＝ ９．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１７ （ｄ， Ｊ ＝ １２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．９３ （ｓ， １Ｈ）， ４．３６ － ３．９９ （ｍ， ５Ｈ）， ３．８０ － ３．４３ （ｍ， ７Ｈ）， ３．２４ － ３．０５ （ｍ， ４Ｈ）， ２．９２ － ２．７２ （ｍ， ４Ｈ）， ２．７０ － ２．５９ （ｍ， １Ｈ）， ２．２８ － １．９９ （ｍ， ５Ｈ）， １．８９ － １．５９ （ｍ， ６Ｈ）， １．５２ （ｑ， Ｊ ＝ ８．２， ６．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．４２ － １．２２ （ｍ， ５Ｈ）， １．２０ － ０．９９ （ｍ， １２Ｈ）， ０．８６ （ｄ， Ｊ ＝ ２５．０ Ｈｚ， ７Ｈ）， ０．３９ （ｓ， ３Ｈ）。
実施例Ａ３９１。（１ｒ，２Ｒ，３Ｓ）－Ｎ－（（６３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）－５－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（２，４）－オキサゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）－２，３－ジメチルシクロプロパン－１－カルボキサミドの合成
Figure 2023541236003887
工程１。
ベンジル４－（５－（（６３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－１１－エチル－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（２，４）－オキサゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－１２－イル）－６－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（１５０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ）、パラホルムアルデヒド（３６ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）、及びＰｄ（ＯＨ）２（炭素上に３０重量％）（１５１ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）の、ＭｅＯＨ（３ｍＬ）との混合物を、３０℃で２時間水素添加した。混合物をセライトパッドに通して濾過し、濾液を減圧下にて濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル（（６３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）－５－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（２，４）－オキサゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメート（１３４ｍｇ）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ４４Ｈ６０Ｎ８Ｏ７に対する計算値８１２．５；実測値８１３．４。
工程２。
０℃で、ｔｅｒｔ－ブチル（（６３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）－５－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（２，４）－オキサゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメート（１３４ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（１．５ｍＬ）との混合物に、ＴＦＡ（１．５０ｍＬ）を小分けにして添加した。混合物を室温まで温めて２時間撹拌した後、減圧下にて濃縮し、（６３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－４－アミノ－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）－５－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（２，４）－オキサゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－５，７－ジオン（３１８ｍｇ）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ３９Ｈ５２Ｎ８Ｏ５に対する計算値７１２．４；実測値７１３．４。
工程３。
０℃で、（６３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－４－アミノ－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）－５－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（２，４）－オキサゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－５，７－ジオン（１３０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）－２，３－ジメチルシクロプロパン－１－カルボン酸（４２ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（２３６ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（２ｍＬ）との混合物に、ＣＯＭＵ（１１７ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を小分けにして添加した。混合物を室温まで温めて２時間撹拌した後、残渣を分取ＨＰＬＣにより精製し、（１ｒ，２Ｒ，３Ｓ）－Ｎ－（（６３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）－５－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（２，４）－オキサゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）－２，３－ジメチルシクロプロパン－１－カルボキサミド（２８ｍｇ、１９％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ４５Ｈ６０Ｎ８Ｏ６に対する計算値８０８．５；実測値８０９．８；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．６６ － ８．４５ （ｍ， ２Ｈ）， ８．２９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８８ （ｓ， １Ｈ）， ７．７４ （ｄ， Ｊ ＝ ９．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．３０ （ｓ， １Ｈ）， ５．８１ （ｓ， １Ｈ）， ５．００ （ｄ， Ｊ ＝ １１．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．５３ － ４．０６ （ｍ， ５Ｈ）， ３．７７ － ３．５９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３４ （ｓ， ４Ｈ）， ３．２１ （ｓ， ３Ｈ）， ３．０５ － ２．６１ （ｍ， ５Ｈ）， ２．５２ （ｓ， ４Ｈ）， ２．２８ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０５ （ｓ， １Ｈ）， １．８３ （ｓ， １Ｈ）， １．５６ （ｓ， ２Ｈ）， １．４８ － １．３２ （ｍ， ３Ｈ）， １．３０ － ０．９８ （ｍ， １２Ｈ）， ０．９３ （ｓ， ３Ｈ）， ０．４６ （ｓ， ３Ｈ）。
実施例Ａ３９６。（２Ｓ）－Ｎ－（（６３Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－３－エトキシ－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）－５－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）－２－（（Ｒ）－１－ヒドロキシエチル）アゼチジン－１－カルボキサミドの合成
Figure 2023541236003888
工程１。
Ｎ２雰囲気下、室温で、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－２－アセチルアゼチジン－１－カルボキシレート（５４３ｍｇ、１．９６ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（３３０ｍＬ）との混合物に、ＢＨ３－Ｍｅ２Ｓ（２．４８ｇ、３２．６ｍｍｏｌ）を添加した。上記混合物に、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－２－アセチルアゼチジン－１－カルボキシレート［Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．２０１９，２２，９９８１－９９８４ －補足情報を参照されたい］（２．６ｇ、１３．０ｍｍｏｌ）を、１０分にわたり滴加した。得られた混合物をさらに２時間、室温で撹拌した。反応をＬＣＭＳにより監視した。反応物をＭｅＯＨで、０℃でクエンチし、減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－２－（（Ｒ）－１－ヒドロキシエチル）アゼチジン－１－カルボキシレート（１．１ｇ、４２％収率）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ－Ｃ４Ｈ８＋Ｈ］＋ Ｃ６Ｈ１１ＮＯ３に対する計算値１４５．１；実測値１４６．１。
工程２。
０℃で、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－２－（（Ｒ）－１－ヒドロキシエチル）アゼチジン－１－カルボキシレート（３００ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（５ｍＬ）との混合物に、４ＭのＨＣｌ（１，４－ジオキサン溶液）（５ｍＬ）を添加した。混合物を、完了するまで撹拌し、その後減圧下にて濃縮して、（Ｒ）－１－（（Ｓ）－アゼチジン－２－イル）エタン－１－オール（３１０ｍｇ）を固体として得、これをさらに精製することなく次工程で直接使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ５Ｈ１１ＮＯに対する計算値１０１．１；実測値１０２．２。
工程３。
０℃で、（６３Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－４－アミノ－３－エトキシ－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）－５－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－５，７－ジオン（１５０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）、ピリジン（１ｍＬ）、及びＤＣＭ（２ｍＬ）の混合物に、４－ニトロフェニルクロロホルメート（６５ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温まで温めて４時間撹拌した後、減圧下にて濃縮し、４－ニトロフェニル（（６３Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－３－エトキシ－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）－５－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメート（粗）を油として得、これをさらに精製することなく次工程で直接使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ４８Ｈ５９Ｎ９Ｏ９Ｓに対する計算値９３７．４；実測値９３８．３。
工程４。
０℃で、４－ニトロフェニル（（６３Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－３－エトキシ－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）－５－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメート（１９５ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）及び（Ｒ）－１－（（Ｓ）－アゼチジン－２－イル）エタン－１－オール（２８５ｍｇ、２．８ｍｍｏｌ）の、ＭｅＣＮ（２ｍＬ）との混合物に、ＤＩＰＥＡ（４０３ｍｇ、３．１ｍｍｏｌ）を滴加した。混合物を室温に加温し、１時間撹拌した。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製し、（２Ｓ）－Ｎ－（（６３Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－３－エトキシ－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）－５－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）－２－（（Ｒ）－１－ヒドロキシエチル）アゼチジン－１－カルボキサミド（４．８ｍｇ、３％）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ４７Ｈ６５Ｎ９Ｏ７Ｓに対する計算値８９９．５；実測値９００．９；１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．５２ － ８．４５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．９１ （ｓ， １Ｈ）， ７．７６ － ７．７２ （ｍ， １Ｈ）， ７．５８ － ７．５３ （ｍ， １Ｈ）， ７．２２ （ｓ， １Ｈ）， ６．７３ － ６．６８ （ｍ， １Ｈ）， ５．５４ － ５．５０ （ｍ， １Ｈ）， ５．３１ － ５．２６ （ｍ， １Ｈ）， ５．１６ － ５．１２ （ｍ， １Ｈ）， ４．９１ （ｓ， １Ｈ）， ４．３０ － ４．２４ （ｍ， ３Ｈ）， ４．１６ － ４．０４ （ｍ， ３Ｈ）， ３．８４ － ３．６７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６９ － ３．４１ （ｍ， ５Ｈ）， ３．２８ － ３．２３ （ｍ， ４Ｈ）， ３．１６ （ｓ， ３Ｈ）， ２．８４ － ２．７９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４８ － ２．４４ （ｍ， ４Ｈ）， ２．２３ － ２．２１ （ｍ， ４Ｈ）， ２．０８ － ２．０５ （ｍ， １Ｈ）， １．９３ － １．８９ （ｍ， １Ｈ）， １．７９ － １．７７ （ｍ， ２Ｈ）， １．５４ － １．５２ （ｍ， １Ｈ）， １．３６ － １．３３ （ｍ， ３Ｈ）， １．２６ － １．１６ （ｍ， ４Ｈ）， １．１３ － １．１０ （ｍ， ３Ｈ）， １．００ － ０．７３ （ｍ， ６Ｈ）， ０．４３ （ｓ， ２Ｈ）。
実施例Ａ４４１及びＡ４２４。（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）－Ｎ－（（２３Ｓ，６３Ｓ，４Ｓ）－１１－エチル－２３－ヒドロキシ－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－２１，２２，２３，２６，６１，６２，６３，６４，６５，６６－デカヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（５，１）－ピリジナシクロデカファン－４－イル）－２，３－ジメチルシクロプロパン－１カルボキサミド、及び、（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）－Ｎ－（（２３Ｒ，６３Ｓ，４Ｓ）－１１－エチル－２３－ヒドロキシ－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－２１，２２，２３，２６，６１，６２，６３，６４，６５，６６－デカヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（５，１）－ピリジナシクロデカファン－４－イル）－２，３－ジメチルシクロプロパン－１－カルボキサミドの合成
Figure 2023541236003889
工程１。
０℃で、１－ベンジル－３，５－ジブロモ－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン（４０．０ｇ、１２０．８ｍｍｏｌ）の、ＭｅＣＮ（９００ｍＬ）及びＨ２Ｏ（６００ｍＬ）との混合物に、ＮＨ４ＨＣＯ３（１４．３３ｇ、１８１．２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温まで温めて１６時間撹拌した後、減圧下にて濃縮し、残渣を逆相シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、１－ベンジル－５－ブロモ－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－３－オール（１６．０ｇ、４９％収率）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ１２Ｈ１４ＢｒＮＯに対する計算値２６７．０；実測値２６８．１。
工程２。
Ｎ２雰囲気下で、１－ベンジル－５－ブロモ－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－３－オール（１５．０ｇ、５５．９ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（１５０ｍＬ）との混合物に、ＴＢＤＰＳＣｌ（２３．１ｇ、８３．９ｍｍｏｌ）及びイミダゾール（７．６２ｇ、１１１．９ｍｍｏｌ）を、１６時間にわたり添加した。Ｈ２Ｏを添加し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（３×３００ｍＬ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（３×３００ｍＬ）、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣を逆相シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、１－ベンジル－５－ブロモ－３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン（１５．０ｇ、５３％収率）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ２８Ｈ３２ＢｒＮＯＳｉに対する計算値５０５．１；実測値５０６．２。
工程３。
０℃で、１－ベンジル－５－ブロモ－３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン（１５．０ｇ、２９．６ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（１５０ｍＬ）との混合物に、２－クロロエチルクロロホルメート（１６．９３ｇ、１１８．５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を４０℃まで温めて４時間撹拌した後、Ｈ２Ｏで希釈し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（２×３００ｍＬ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（２×３００ｍＬ）、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣をＭｅＯＨ（１５０ｍＬ）に溶解した。混合物を７０℃まで加熱して２時間撹拌した後、合わせた有機層をＮａＨＣＯ３で洗浄し（２×３００ｍＬ）、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣を逆相シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、５－ブロモ－３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン（９．０ｇ、７３％収率）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ２１Ｈ２６ＢｒＮＯＳｉに対する計算値４１７．１；実測値４１８．０［８１Ｂｒに対して］。
工程４。
０℃で、５－ブロモ－３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン（６．０ｇ、１４．４ｍｍｏｌ）の、ＭｅＣＮ（６０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（６０ｍＬ）との混合物に、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（２－オキソオキセタン－３－イル）カルバメート（２．９７ｇ、１５．９ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（１１．７４ｇ、３６．０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を４０℃まで温めて１６時間撹拌した後、ＥｔＯＡｃで抽出した（２×１００ｍＬ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（３×２００ｍＬ）、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残渣を逆相シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、（２Ｓ）－３－（５－ブロモ－３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－イル）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロパン酸（４．０ｇ、４６％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ２９Ｈ３９ＢｒＮ２Ｏ５Ｓｉに対する計算値６０２．２；実測値６０３．１。
工程５。
ＤＩＰＥＡ（１．０７ｇ、８．３ｍｍｏｌ）、（２Ｓ）－３－（５－ブロモ－３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－イル）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロパン酸（７４９ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）、及びＨＡＴＵ（１．２６ｇ、３．３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０℃で２時間撹拌した後、Ｈ２Ｏで希釈し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（３×１００ｍＬ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（３×１００ｍＬ）、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮して、残渣を分取ＴＬＣにより精製し、３－（１－エチル－２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－インドール－３－イル）－２，２－ジメチルプロピル－（３Ｓ）－１－（（２Ｓ）－３－（５－ブロモ－３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－イル）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロパノイル）ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボキシレート（１．２ｇ、６１％収率）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ６３Ｈ８６ＢＢｒＮ６Ｏ９Ｓｉに対する計算値１１８８．６；実測値１１８９．４。
工程６。
３－（１－エチル－２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－インドール－３－イル）－２，２－ジメチルプロピル－（３Ｓ）－１－（（２Ｓ）－３－（５－ブロモ－３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－イル）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロパノイル）ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボキシレート（１．２ｇ、１．０ｍｍｏｌ）の、トルエン（３０ｍＬ）、１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）、及びＨ２Ｏ（１０ｍＬ）との混合物に、Ｋ２ＣＯ３（４１８ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（７４ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を６５℃まで加熱して２時間撹拌した後、Ｈ２Ｏで希釈し、混合物ＥｔＯＡｃで抽出した（２×１００ｍＬ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（２×１００ｍＬ）、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮して、残渣を分取ＴＬＣにより精製し、ｔｅｒｔ－ブチル（（６３Ｓ，４Ｓ）－２３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－２１，２２，２３，２６，６１，６２，６３，６４，６５，６６－デカヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（５，１）－ピリジナシクロデカファン－４－イル）カルバメート（４２０ｍｇ、４２％）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ５７Ｈ７４Ｎ６Ｏ７Ｓｉに対する計算値９８２．５；実測値９８４．１。
工程７。
０℃で、ｔｅｒｔ－ブチル（（６３Ｓ，４Ｓ）－２３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－２１，２２，２３，２６，６１，６２，６３，６４，６５，６６－デカヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（５，１）－ピリジナシクロデカファン－４－イル）カルバメート（４２０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（１０ｍＬ）との混合物に、ＺｎＢｒ２（４８１ｍｇ、２．１４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温まで温めて１６時間撹拌した後濾過し、濾塊をＥｔＯＡｃで洗浄した（３×２０ｍＬ）。濾液を減圧下にて濃縮し、（６３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－２３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－２１，２２，２３，２６，６１，６２，６３，６４，６５，６６－デカヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（５，１）－ピリジナシクロデカファン－５，７－ジオン（４００ｍｇ）を得、これをさらに精製することなく次工程で直接使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ５２Ｈ６６Ｎ６Ｏ５Ｓｉに対する計算値８８２．５；実測値８８３．６。
工程８。
０℃で、（６３Ｓ，４Ｓ）－４－アミノ－２３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－２１，２２，２３，２６，６１，６２，６３，６４，６５，６６－デカヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（５，１）－ピリジナシクロデカファン－５，７－ジオン（３８０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（４ｍＬ）との混合物に、ＤＩＰＥＡ（５５６ｍｇ、４．３ｍｍｏｌ）、（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）－２，３－ジメチルシクロプロパン－１－カルボン酸（７４ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）、及びＨＡＴＵ（３２７ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０℃で２時間撹拌した後、Ｈ２Ｏで希釈し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（３×５０ｍＬ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（３×５０ｍＬ）、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮して、残渣を分取ＴＬＣにより精製し、（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）－Ｎ－（（６３Ｓ，４Ｓ）－２３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－２１，２２，２３，２６，６１，６２，６３，６４，６５，６６－デカヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（５，１）－ピリジナシクロデカファン－４－イル）－２，３－ジメチルシクロプロパン－１－カルボキサミド（１９０ｍｇ、４５％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ５８Ｈ７４Ｎ６Ｏ６Ｓｉに対する計算値９７８．５；実測値９７９．７。
工程９。
０℃で、（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）－Ｎ－（（６３Ｓ，４Ｓ）－２３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－２１，２２，２３，２６，６１，６２，６３，６４，６５，６６－デカヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（５，１）－ピリジナシクロデカファン－４－イル）－２，３－ジメチルシクロプロパン－１－カルボキサミド（１９０ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（４ｍＬ）との混合物に、ＴＢＡＦ（８１１ｍｇ、３．１ｍｍｏｌ）及びＡｃＯＨ（１ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温まで温めて１６時間撹拌した後、Ｈ２Ｏで希釈し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（３×５０ｍＬ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（３×５０ｍＬ）、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）－Ｎ－（（２３Ｓ，６３Ｓ，４Ｓ）－１１－エチル－２３－ヒドロキシ－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－２１，２２，２３，２６，６１，６２，６３，６４，６５，６６－デカヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（５，１）－ピリジナシクロデカファン－４－イル）－２，３－ジメチルシクロプロパン－１カルボキサミド（２６ｍｇ、１３％収率）、及び（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）－Ｎ－（（２３Ｒ，６３Ｓ，４Ｓ）－１１－エチル－２３－ヒドロキシ－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－２１，２２，２３，２６，６１，６２，６３，６４，６５，６６－デカヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナ－２（５，１）－ピリジナシクロデカファン－４－イル）－２，３－ジメチルシクロプロパン－１－カルボキサミド（１１ｍｇ、８％収率）を、共に固形分として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ４２Ｈ５６Ｎ６Ｏ６に対する計算値７４０．４；実測値７４１．３；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．７６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．８， １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．０７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．８， １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６１ － ７．５５ （ｍ， １Ｈ）， ７．５５ － ７．４７ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４２ （ｓ， １Ｈ）， ６．２４ （ｓ， １Ｈ）， ５．６６ （ｄ， Ｊ ＝ １２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．５９ （ｔ， Ｊ ＝ ９．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．９１ （ｄ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４０ － ４．２６ （ｍ， ２Ｈ）， ４．１３ （ｑ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．０８ － ３．９６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．８８ － ３．７８ （ｍ， １Ｈ）， ３．７２ （ｔ， Ｊ ＝ １１．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６４ （ｑ， Ｊ ＝ １１．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．１１ （ｄ， Ｊ ＝ １４．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９６ （ｄｔ， Ｊ ＝ １４．４， ７．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．８０ （ｄ， Ｊ ＝ ２３．８ Ｈｚ， ６Ｈ）， ２．１５ （ｔ， Ｊ ＝ ９．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．０６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， １．９４ （ｄ， Ｊ ＝ １１．０ Ｈｚ， １Ｈ）， １．８４ － １．７３ （ｍ， １Ｈ）， １．６６ － １．５１ （ｍ， ２Ｈ）， １．４１ （ｄ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．２４ （ｓ， １Ｈ）， １．１９ － １．０５ （ｍ， ７Ｈ）， １．０５ － ０．９６ （ｍ， ６Ｈ）， ０．８８ （ｓ， ３Ｈ）， ０．４８ （ｓ， ３Ｈ）、及び、ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ４２Ｈ５６Ｎ６Ｏ６に対する計算値７４０．４；実測値７４１．４；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．７６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．７， １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．１２ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．８， １．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５１ （ｑ， Ｊ ＝ ４．５ Ｈｚ， ３Ｈ）， ７．４５ （ｓ， １Ｈ）， ６．１９ （ｓ， １Ｈ）， ５．７０ （ｔ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．４９ （ｓ， １Ｈ）， ４．７２ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３１ （ｄ， Ｊ ＝ １２．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１８ （ｄ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．１４ － ４．０６ （ｍ， １Ｈ）， ３．９９ － ３．６８ （ｍ， ３Ｈ）， ３．６１ （ｄ， Ｊ ＝ １１．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．５３ （ｄ， Ｊ ＝ １０．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．１４ （ｄ， Ｊ ＝ １５．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．９４ （ｓ， ３Ｈ）， ２．９２ － ２．８３ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７３ （ｄ， Ｊ ＝ １４．１ Ｈｚ， ３Ｈ）， ２．３３ （ｑ， Ｊ ＝ １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， １．９５ （ｄ， Ｊ ＝ １０．５ Ｈｚ， １Ｈ）， １．７７ （ｄ， Ｊ ＝ １０．６ Ｈｚ， １Ｈ）， １．６４ － １．４８ （ｍ， ２Ｈ）， １．４０ （ｄ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．２４ （ｓ， １Ｈ）， １．１９ － ０．９５ （ｍ， １２Ｈ）， ０．８５ （ｓ， １Ｈ）， ０．７２ （ｓ， ３Ｈ）， ０．５８ （ｓ， ３Ｈ）。
実施例Ａ４３７。（２Ｓ，６Ｓ）－Ｎ－（（６３Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－３－（２－（ジメチルアミノ）エトキシ）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）－２，４，６－トリメチルピペラジン－１－カルボキサミドの合成
Figure 2023541236003890
工程１。
０℃で、エチル（２Ｓ，３Ｓ）－３－（４－ブロモチアゾール－２－イル）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（２－オキソエチル）プロパノエート（０．３１ｇ、６．９ｍｍｏｌ）及びジメチルアミン（ＭｅＯＨ中に３０％）（８６５ｍｇ、８．５ｍｍｏｌ）の、ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）との混合物に、ＮａＢＨ３ＣＮ（１．０８ｇ、１７．２ｍｍｏｌ）を２分にわたり添加した。混合物を室温で撹拌した後、Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×２０ｍＬ）。合わせた有機層をＨ２Ｏで洗浄し（４×１０ｍＬ）、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、エチル（２Ｓ，３Ｓ）－３－（４－ブロモチアゾール－２－イル）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（２－（ジメチルアミノ）エトキシ）プロパノエート（１．２ｇ、４５％収率）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ１７Ｈ２８ＢｒＮ３Ｏ５Ｓに対する計算値４６７．１；実測値４６８．２。
工程２。
Ｎ２雰囲気下、０℃で、エチル（２Ｓ，３Ｓ）－３－（４－ブロモチアゾール－２－イル）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（２－（ジメチルアミノ）エトキシ）プロパノエート（１．２５ｇ、２．６８ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（９ｍＬ）との混合物に、１Ｍ ＬｉＯＨ（８．０ｍＬ、８．０ｍｍｏｌ）を滴加した。混合物を０℃で２時間撹拌した後、１Ｍ ＨＣｌで酸性化し、ｐＨを約６にした後、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×５０ｍＬ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（３×１０ｍＬ）、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、濾液を減圧下にて濃縮して、（２Ｓ，３Ｓ）－３－（４－ブロモチアゾール－２－イル）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（２－（ジメチルアミノ）エトキシ）プロパン酸（６００ｍｇ、５１％収率）を油として得た。ＬＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ１５Ｈ２４ＢｒＮ３Ｏ５Ｓに対する計算値４３９．１；実測値４４０．３［８１Ｂｒに対して］。
工程３。
Ｎ２雰囲気下、０℃で、（２Ｓ，３Ｓ）－３－（４－ブロモチアゾール－２－イル）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（２－（ジメチルアミノ）エトキシ）プロパン酸（５７０ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）、２－｛［（２Ｍ）－１－エチル－２－｛２－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］ピリジン－３－イル｝－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）インドール－３－イル］メチル｝－２－メチルプロピル（３Ｓ）－１，２－ジアジナン－３－カルボキシレート（１．１８ｇ、１．９５ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（５．０４ｇ、３９．０ｍｍｏｌ）の、ＭｅＣＮ（６ｍＬ）との混合物を５分間撹拌した後、ＨＡＴＵ（５９３ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）を２分にわたり、小分けにして添加した。混合物を室温まで温めて４時間撹拌した後、Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×２０ｍＬ）。合わせた有機層をＨ２Ｏで洗浄し（３×１０ｍＬ）、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮して、残渣を分取ＴＬＣにより精製し、３－（１－エチル－２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－インドール－３－イル）－２，２－ジメチルプロピル－（Ｓ）－１－（（２Ｓ，３Ｓ）－３－（４－ブロモチアゾール－２－イル）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（２－（ジメチルアミノ）エトキシ）プロパノイル）ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボキシレート（５８０ｍｇ、４４％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ４９Ｈ７１ＢＢｒＮ７Ｏ９Ｓに対する計算値１０２５．４；実測値１０２６．５［８１Ｂｒに対して］。
工程４。
Ａｒ雰囲気下で、３－（１－エチル－２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－インドール－３－イル）－２，２－ジメチルプロピル－（Ｓ）－１－（（２Ｓ，３Ｓ）－３－（４－ブロモチアゾール－２－イル）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（２－（ジメチルアミノ）エトキシ）プロパノイル）ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボキシレート（５８０ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）及びＫ３ＰＯ４（３００ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ）の、トルエン（６ｍＬ）、１，４－ジオキサン（２ｍＬ）、及びＨ２Ｏ（２ｍＬ）との混合物に、Ｐｄ（ｄｔｂｐｆ）Ｃｌ２を添加した。混合物を６０℃まで加熱して４時間撹拌した後、Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ）で希釈し、混合物ＥｔＯＡｃで抽出した（３×３０ｍＬ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（３×１０ｍＬ）、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮して、残渣を分取ＴＬＣにより精製し、（２Ｓ，６Ｓ）－Ｎ－（（６３Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－３－（２－（ジメチルアミノ）エトキシ）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）－２，４，６－トリメチルピペラジン－１－カルボキサミド（２３０ｍｇ、５０％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ４３Ｈ５９Ｎ７Ｏ７Ｓに対する計算値８１７．４；実測値８１８．４。
工程５。
Ｎ２雰囲気下、０℃で、ｔｅｒｔ－ブチル（（６３Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－３－（２－（ジメチルアミノ）エトキシ）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメート（２３０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（３ｍＬ）との混合物に、ＨＣｌの１，４－ジオキサン（１ｍＬ）溶液を添加した。混合物を室温まで温めて２時間撹拌した後、減圧下にて濃縮し、トルエン（３０ｍＬ）を残渣に添加し、混合物を減圧下にて濃縮して（６３Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－４－アミノ－３－（２－（ジメチルアミノ）エトキシ）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－５，７－ジオン（２００ｍｇ）を固体として、これをさらに精製することなく次工程で直接使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ３８Ｈ５１Ｎ７Ｏ５Ｓに対する計算値７１７．４；実測値７１８．７。
工程６。
０℃で、（６３Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－４－アミノ－３－（２－（ジメチルアミノ）エトキシ）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－５，７－ジオン（２００ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（２ｍＬ）との混合物に、ＮＥｔ３（８５ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）を１分にわたり滴加した。混合物を０℃で５分間撹拌した後、４－ニトロフェニルクロロホルメート（５６ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を１分にわたり添加した。混合物を室温まで温めて４時間撹拌し、混合物を減圧下にて濃縮して、４－ニトロフェニル（（６３Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－３－（２－（ジメチルアミノ）エトキシ）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメート（２５０ｍｇ）を固体として得、これをさらに精製することなく、次工程で直接使用した。
工程７。
０℃で、４－ニトロフェニル（（６３Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－３－（２－（ジメチルアミノ）エトキシ）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメート（２００ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）の、ＭｅＣＮ（２ｍＬ）との混合物に、ＤＩＰＥＡ（８８ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）を滴加した。混合物を０℃で２分間撹拌した後、ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ，５Ｓ）－３，５－ジメチルピペラジン－１－カルボキシレート（９７ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を滴加した。混合物を室温まで温めて一晩撹拌した後、Ｈ２Ｏ（３ｍＬ）で希釈し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（３×１０ｍＬ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（３×１０ｍＬ）、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮して、残渣を分取ＴＬＣにより精製し、ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ，５Ｓ）－４－（（（６３Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－３－（２－（ジメチルアミノ）エトキシ）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）カルバモイル）－３，５－ジメチルピペラジン－１－カルボキシレート（５０ｍｇ、２３％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ５０Ｈ７１Ｎ９Ｏ８Ｓに対する計算値９５７．５；実測値９５８．９。
工程８。
Ｎ２雰囲気下、０℃で、ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ，５Ｓ）－４－（（（６３Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－３－（２－（ジメチルアミノ）エトキシ）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）カルバモイル）－３，５－ジメチルピペラジン－１－カルボキシレート（５０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（３ｍＬ）との混合物に、ＨＣｌの１，４－ジオキサン（１ｍＬ）溶液を滴加した。混合物を室温まで温めて２時間撹拌した後、減圧下にて濃縮し、トルエン（３０ｍＬ）を残渣に添加し、混合物を減圧下にて濃縮して（２Ｓ，６Ｓ）－Ｎ－（（６３Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－３－（２－（ジメチルアミノ）エトキシ）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）－２，６－ジメチルピペラジン－１－カルボキサミド（５０ｍｇ）を固体として得、これをさらに精製することなく次工程で直接使用した。
工程９。
０℃で、（２Ｓ，６Ｓ）－Ｎ－（（６３Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－３－（２－（ジメチルアミノ）エトキシ）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシメチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）－２，６－ジメチルピペラジン－１－カルボキサミド（４０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）の、ＭｅＯＨとの混合物に、パラホルムアルデヒド（１１ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を小分けにして、続いてＮａＢＨ３ＣＮ（４．４ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）を小分けにして添加した。混合物を室温まで温めて一晩撹拌した後、Ｈ２Ｏ（５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×１０ｍＬ）。合わせた有機層をＨ２Ｏで洗浄し（３×１０ｍＬ）、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、（２Ｓ，６Ｓ）－Ｎ－（（６３Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－３－（２－（ジメチルアミノ）エトキシ）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）－２，４，６－トリメチルピペラジン－１－カルボキサミド（３．３ｍｇ、８％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ４６Ｈ６５Ｎ９Ｏ６Ｓに対する計算値８７１．５；実測値８７２．３；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．７４ － ８．６４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．７， １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４９ － ８．３６ （ｓ， １Ｈ）， ７．９１ － ７．８１ （ｓ， １Ｈ）， ７．７９ － ７．７１ （ｄ， Ｊ ＝ ７．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７１ － ７．６３ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５６ － ７．４７ （ｓ， １Ｈ）， ７．４７ － ７．３６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．７， ４．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．３２ － ６．２１ （ｄ， Ｊ ＝ ９．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．５５ － ５．４６ （ｓ， １Ｈ）， ５．１９ － ５．１１ （ｓ， １Ｈ）， ５．０４ － ４．９７ （ｓ， １Ｈ）， ４．４５ － ３．９４ （ｍ， ６Ｈ）， ３．６７ － ３．３６ （ｍ， １１Ｈ）， ３．２３ （ｓ， ３Ｈ）， ３．１１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．７８ － ２．７５ （ｍ， ２Ｈ）， ２．４０ － ２．３４ （ｍ， ３Ｈ）， ２．１５ （ｓ， ６Ｈ）， ２．１１ － ２．０４ （ｍ， ６Ｈ）， １．７５ （ｓ， ２Ｈ）， １．５９ － １．４１ （ｍ， １Ｈ）， １．３０ （ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．１３ （ｓ， １Ｈ）， １．１２ （ｄ， Ｊ ＝ ６．１ Ｈｚ， ６Ｈ）， ０．８０ （ｄ， Ｊ ＝ ２８．４ Ｈｚ， ６Ｈ）， ０．５７ － ０．１２ （ｓ， ３Ｈ）。
実施例Ａ４３８。（１ｒ，２Ｒ，３Ｓ）－Ｎ－（（６３Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－３－エトキシ－１１－（２－イソプロポキシエチル）－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）－５－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）－２，３－ジメチルシクロプロパン－１－カルボキサミドの合成
Figure 2023541236003891
工程１。
Ｎ２雰囲気下で、５－ブロモ－３－｛３－［（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ］－２，２－ジメチルプロピル｝－２－ヨード－１Ｈ－インドール（２２．０ｇ、３４．０ｍｍｏｌ）及びベンジル４－［６－（メトキシメチル）－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン－３－イル］ピペラジン－１－カルボキシレート（１９．１ｇ、４０．８ｍｍｏｌ）の、１，４－ジオキサン（４００ｍＬ）及びＨ２Ｏ（８０ｍＬ）との混合物に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２．４９ｇ、３．４ｍｍｏｌ）及びＫ２ＣＯ３（１１．７６ｇ、８５．１ｍｍｏｌ）を小分けにして添加した。混合物を７０℃まで加熱して１６時間撹拌した後、Ｈ２Ｏを添加し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（３×２００ｍＬ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（３×１００ｍＬ）、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ベンジル（Ｓ）－４－（５－（５－ブロモ－３－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－２，２－ジメチルプロピル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－６－（１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（２０ｇ、６７％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ４９Ｈ５７ＢｒＮ４Ｏ４Ｓｉに対する計算値８７４．３；実測値８７５．５。
工程２。
Ｎ２雰囲気下で、ベンジル（Ｓ）－４－（５－（５－ブロモ－３－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－２，２－ジメチルプロピル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－６－（１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（２３．０ｇ、２６．３ｍｍｏｌ）及び２－イソプロポキシエチル４－メチルベンゼンスルホネート（１３．６ｇ、５２．６ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（３００ｍＬ）との混合物に、Ｃｓ２ＣＯ３（２５．７２ｇ、７９．０ｍｍｏｌ）を小分けにして添加した。混合物を６０℃まで加熱して２撹拌した後、ブライン（１００ｍＬ）で希釈してＥｔＯＡｃで抽出した（３×２００ｍＬ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（３×２００ｍＬ）、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ベンジル（Ｓ）－４－（５－（５－ブロモ－３－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－２，２－ジメチルプロピル）－１－（２－イソプロポキシエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－６－（１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（１９．２ｇ、７６％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ５４Ｈ６７ＢｒＮ４Ｏ５Ｓｉに対する計算値９６０．４；実測値９６１．４［８１Ｂｒに対して］。
工程３。
Ｎ２雰囲気下、０℃で、ベンジル（Ｓ）－４－（５－（５－ブロモ－３－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－２，２－ジメチルプロピル）－１－（２－イソプロポキシエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－６－（１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（３．０ｇ、３．１ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（３０ｍＬ）との混合物に、ＴＢＡＦ（ＴＨＦ中に１Ｍ）（１５．６ｍＬ、１５．６ｍｍｏｌ）を小分けにして添加した。混合物を４５℃まで加熱して一晩撹拌した後、ブライン（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×１００ｍＬ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（３×５０ｍＬ）、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ベンジル（Ｓ）－４－（５－（５－ブロモ－３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－１－（２－イソプロポキシエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－６－（１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（１．１９ｇ、５３％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ３８Ｈ４９ＢｒＮ４Ｏ５に対する計算値７２０．３；実測値７２１．３。
工程４。
Ｎ２雰囲気下で、ベンジル（Ｓ）－４－（５－（５－ブロモ－３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－１－（２－イソプロポキシエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－６－（１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（１．０９ｇ、１．５１ｍｍｏｌ）及びビス（ピナコラト）ジボロン（０．５８ｇ、２．２７ｍｍｏｌ）の、トルエン（１１ｍＬ）との混合物に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．１１ｇ、０．１５ｍｍｏｌ）及びＫＯＡｃ（０．３７ｇ、３．７８ｍｍｏｌ）を小分けにして添加した。混合物を８０℃まで加熱して２時間撹拌した後、ブライン（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×２０ｍＬ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（３×２０ｍＬ）、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ベンジル（Ｓ）－４－（５－（３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－１－（２－イソプロポキシエチル）－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－６－（１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（１．０ｇ、８６％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ４４Ｈ６１ＢＮ４Ｏ７に対する計算値７６８．５；実測値７６９．７。
工程５。
Ｎ２雰囲気下、０℃で、ベンジル（Ｓ）－４－（５－（３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－１－（２－イソプロポキシエチル）－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－６－（１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（１．０ｇ、１．３ｍｍｏｌ）及び（３Ｓ）－１，２－ビス（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－１，２－ジアジナン－３－カルボン酸（０．６４ｇ、２．０ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（１０ｍＬ）との混合物に、ＤＭＡＰ（０．２４ｇ、２．０ｍｍｏｌ）及びＤＣＣ（０．４０ｇ、２．０ｍｍｏｌ）を小分けにして添加した。混合物を室温まで温めて一晩撹拌した後、ブライン（２０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭで抽出した（３×５０ｍＬ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（３×２０ｍＬ）、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、３－（３－（２－（５－（４－（（ベンジルオキシ）カルボニル）ピペラジン－１－イル）－２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１－（２－イソプロポキシエチル）－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－インドール－３－イル）－２，２－ジメチルプロピル）１，２－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル－（Ｓ）－テトラヒドロピリダジン－１，２，３－トリカルボキシレート（１．０８ｇ、７７％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ５９Ｈ８５ＢＮ６Ｏ１２に対する計算値１０８０．６；実測値１０８１．７。
工程６。
Ｎ２雰囲気下、０℃で、３－（３－（２－（５－（４－（（ベンジルオキシ）カルボニル）ピペラジン－１－イル）－２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１－（２－イソプロポキシエチル）－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－インドール－３－イル）－２，２－ジメチルプロピル）１，２－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル－（Ｓ）－テトラヒドロピリダジン－１，２，３－トリカルボキシレート（１．０ｇ、０．９ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（３ｍＬ）との混合物に、ＨＣｌの１，４－ジオキサン（９ｍｌ）溶液を小分けにして添加した。混合物を室温まで温めて６時間撹拌した後、トルエン（３０ｍＬ）で希釈し、減圧下にて濃縮して３－（２－（５－（４－（（ベンジルオキシ）カルボニル）ピペラジン－１－イル）－２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１－（２－イソプロポキシエチル）－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－インドール－３－イル）－２，２－ジメチルプロピル－（Ｓ）－ヘキサヒドロピラジン－３－カルボキシレートビスヒドロクロリド（１．０ｇ）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ４９Ｈ６９ＢＮ６Ｏ８に対する計算値８８０．５；実測値８８１．５。
工程７。
Ｎ２雰囲気下、０℃で、３－（２－（５－（４－（（ベンジルオキシ）カルボニル）ピペラジン－１－イル）－２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１－（２－イソプロポキシエチル）－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－インドール－３－イル）－２，２－ジメチルプロピル－（Ｓ）－ヘキサヒドロピラジン－３－カルボキシレート（１．０ｇ、１．１ｍｍｏｌ）及び（２Ｓ，３Ｓ）－３－（４－ブロモ－１，３－チアゾール－２－イル）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－３－エトキシプロパン酸（０．５４ｇ、１．３６ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（１０ｍＬ）との混合物に、ＤＩＰＥＡ（４．４０ｇ、３４．１ｍｍｏｌ）及び（Ｚ）－（エチルシアノ（｛［（ジメチルイミニウミル）（モルホリン－４－イル）メトキシ］イミノ｝）ホルメート）；ヘキサフルオロホスフェート（０．５３ｇ、１．３ｍｍｏｌ）を、小分けにして添加した。混合物を０℃で１時間撹拌した後、ブライン（３０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×５０ｍＬ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（３×３０ｍＬ）、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮して、残渣を分取ＴＬＣにより精製し、３－（２－（５－（４－（（ベンジルオキシ）カルボニル）ピペラジン－１－イル）－２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１－（２－イソプロポキシエチル）－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－インドール－３－イル）－２，２－ジメチルプロピル－（Ｓ）－１－（（２Ｓ，３Ｓ）－３－（４－ブロモチアゾール－２－イル）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－エトキシプロパノイル）ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボキシレート（１．０ｇ、７０％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ６２Ｈ８６ＢＢｒＮ８Ｏ１２Ｓに対する計算値１２５８．５；実測値１２５９．５。
工程８。
Ｎ２雰囲気下で、３－（２－（５－（４－（（ベンジルオキシ）カルボニル）ピペラジン－１－イル）－２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１－（２－イソプロポキシエチル）－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－インドール－３－イル）－２，２－ジメチルプロピル－（Ｓ）－１－（（２Ｓ，３Ｓ）－３－（４－ブロモチアゾール－２－イル）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－エトキシプロパノイル）ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボキシレート（１．０ｇ、０．８ｍｍｏｌ）の、トルエン（３０ｍＬ）、１，４－ジオキサン（１０ｍＬ）、及びＨ２Ｏ（１０ｍＬ）との混合物に、Ｐｄ（ｄｔｂｐｆ）Ｃｌ２（０．１６ｇ、０．２４ｍｍｏｌ）及びＫ３ＰＯ４（０．４２ｇ、２．０ｍｍｏｌ）を小分けにして添加した。混合物を６５℃まで加熱して２時間撹拌した後、Ｈ２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×５０ｍＬ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（３×５０ｍＬ）、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮して、残渣を分取ＴＬＣにより精製し、ベンジル４－（５－（（６３Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－エトキシ－１１－（２－イソプロポキシエチル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－１２－イル）－６－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（３７０ｍｇ、４４％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ５６Ｈ７４Ｎ８Ｏ１０Ｓに対する計算値１０５０．５；実測値１０５１．９。
工程９。
ベンジル４－（５－（（６３Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－エトキシ－１１－（２－イソプロポキシエチル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－１２－イル）－６－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（３４０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）の、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）との混合物に、パラホルムアルデヒド（４９ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）及びＰｄ／Ｃ（３４ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）を小分けにして添加した。混合物をＨ２雰囲気下で一晩撹拌した後、セライトパッドに通して濾過し、濾塊をＭｅＯＨで洗浄した（３×２０ｍＬ）。濾液を減圧下にて濃縮して、残渣を分取ＴＬＣにより精製し、ｔｅｒｔ－ブチル（（６３Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－３－エトキシ－１１－（２－イソプロポキシエチル）－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）－５－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメート（２４０ｍｇ、８０％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ４９Ｈ７０Ｎ８Ｏ８Ｓに対する計算値９３０．５；実測値９３１．５。
工程１０。
Ｎ２雰囲気下、０℃で、ｔｅｒｔ－ブチル（（６３Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－３－エトキシ－１１－（２－イソプロポキシエチル）－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）－５－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメート（２４０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（２ｍＬ）との混合物に、ＨＣｌの１，４－ジオキサン（６ｍＬ）溶液を小分けにして添加した。混合物を０℃で１時間撹拌した後、トルエン（２０ｍＬ）で希釈し、減圧下にて濃縮して（６３Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－４－アミノ－３－エトキシ－１１－（２－イソプロポキシエチル）－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）－５－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－５，７－ジオン塩酸塩（２４０ｍｇ）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ４４Ｈ６２Ｎ８Ｏ６Ｓに対する計算値８３０．５；実測値８３１．４。
工程１１。
Ｎ２雰囲気下、０℃で、（６３Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－４－アミノ－３－エトキシ－１１－（２－イソプロポキシエチル）－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）－５－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－５，７－ジオン塩酸塩（１００ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）及び（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）－２，３－ジメチルシクロプロパン－１－カルボン酸（２１ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（５ｍＬ）との混合物に、ＤＩＰＥＡ（４６７ｍｇ、３．６ｍｍｏｌ）及び（Ｚ）－（エチルシアノ（｛［（ジメチルイミニウミル）（モルホリン－４－イル）メトキシ］イミノ｝）ホルメート）；ヘキサフルオロホスフェート（６２ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を小分けにして添加した。混合物を０℃で１時間撹拌した後、ブライン（５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×５ｍＬ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（３×１５ｍＬ）、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣を（１ｒ，２Ｒ，３Ｓ）－Ｎ－（（６３Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－３－エトキシ－１１－（２－イソプロポキシエチル）－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）－５－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）－２，３－ジメチルシクロプロパン－１－カルボキサミド（３８ｍｇ、３４％収率）により固体として精製した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ５０Ｈ７０Ｎ８Ｏ７Ｓに対する計算値９２６．５；実測値９２７．５；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．５２ － ８．４２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．９１ （ｓ， １Ｈ）， ７．７２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．５， １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １８．７， ９．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．２１ （ｄ， Ｊ ＝ ２．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．８８ （ｄ， Ｊ ＝ ９．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１９ （ｄ， Ｊ ＝ １２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．９２ （ｓ， １Ｈ）， ４．４１ － ４．０２ （ｍ， ５Ｈ）， ３．７３ － ３．４７ （ｍ， ４Ｈ）， ３．２５ （ｑ， Ｊ ＝ ４．１， ２．７ Ｈｚ， ８Ｈ）， ３．１３ （ｓ， ３Ｈ）， ２．７８ （ｔ， Ｊ ＝ １１．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．４９ － ２．３９ （ｍ， ６Ｈ）， ２．２２ （ｓ， ４Ｈ）， ２．１１ － １．９６ （ｍ， １Ｈ）， １．７８ （ｄ， Ｊ ＝ ２９．７ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．５１ （ｓ， ３Ｈ）， １．３２ （ｄ， Ｊ ＝ ６．１ Ｈｚ， ４Ｈ）， １．２４ （ｄ， Ｊ ＝ ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， １．２０ － ０．９７ （ｍ， １２Ｈ）， ０．８４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２３．４， ６．０ Ｈｚ， １０Ｈ）， ０．４４ （ｓ， ３Ｈ）。
実施例Ａ４４９。（１ｒ，２Ｒ，３Ｓ）－Ｎ－（（６３Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－３－エトキシ－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）－５－（１－（オキセタン－３－イル）ピペリジン－４－イル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）－２，３－ジメチルシクロプロパン－１－カルボキサミドの合成
Figure 2023541236003892
工程１。
（２Ｓ，３Ｓ）－３－（４－ブロモチアゾール－２－イル）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－エトキシプロパン酸（１．１１ｇ、７．７ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（４．９５ｇ、３８．３ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（２０ｍＬ）との混合物を、室温で５分間撹拌した後、（２Ｓ，３Ｓ）－３－（４－ブロモ－１，３－チアゾール－２－イル）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－３－エトキシプロパン酸（１．５２ｇ、３．８ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（２．９１ｇ、７．７ｍｍｏｌ）を添加した。ＬＣＭＳにより反応が完了した際に、混合物を０℃まで冷却してＨ２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（５０ｍＬ）。有機層をブラインで洗浄し（３×１００ｍＬ）、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、メチル（Ｓ）－１－（（２Ｓ，３Ｓ）－３－（４－ブロモチアゾール－２－イル）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－エトキシプロパノイル）ヘキサヒドロピラジン－３－カルボキシレート（１．５６ｇ、７８％収率）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ１９Ｈ２９ＢｒＮ４Ｏ６Ｓに対する計算値５２２．１；実測値５２３．１［８１Ｂｒに対して］。
工程２。
メチル（３Ｓ）－１－［（２Ｓ，３Ｓ）－３－（４－ブロモ－１，３－チアゾール－２－イル）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－３－エトキシプロパノイル］－１，２－ジアジナン－３－カルボキシレート（１．５６ｇ、３．０ｍｍｏｌ）、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（０．６３ｇ、１５．０ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（５ｍＬ）、及びＨ２Ｏ（５ｍＬ）の混合物を、ＬＣＭＳにより完了するまで室温で撹拌した。混合物を１Ｎ ＨＣｌでｐＨ約７まで酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×１００ｍＬ）。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、濾液を減圧下にて濃縮して（３Ｓ）－１－［（２Ｓ，３Ｓ）－３－（４－ブロモ－１，３－チアゾール－２－イル）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－３－エトキシプロパノイル］－１，２－ジアジナン－３－カルボン酸（１．３ｇ）を得、これをさらに精製することなく次工程で直接使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ１９Ｈ２９ＢｒＮ４Ｏ６Ｓに対する計算値５０６．１；実測値５０７．１。
工程３。
（３Ｓ）－１－［（２Ｓ，３Ｓ）－３－（４－ブロモ－１，３－チアゾール－２－イル）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－３－エトキシプロパノイル］－１，２－ジアジナン－３－カルボン酸（６００ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）、ベンジル（５Ｍ）－５－［１－エチル－３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）インドール－２－イル］－６－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］－３’，６’－ジヒドロ－２’Ｈ－［３，４’－ビピリジン］－１’－カルボキシレート（７５４ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（２９ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、ＤＣＣ（４８８ｍｇ、２．３７ｍｍｏｌ）、及びＤＣＭ（１５ｍＬ）の混合物を、ＬＣＭＳにより完了すると判断されるまで、室温で撹拌した。混合物をＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈してＨ２Ｏ（１００ｍＬ）で洗浄した後、水層をＤＣＭで抽出した（３×１００ｍＬ）。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、濾液を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ベンジル（５Ｍ）－５－（３－｛３－［（３Ｓ）－１－［（２Ｓ，３Ｓ）－３－（４－ブロモ－１，３－チアゾール－２－イル）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－３－３－エトキシプロパノイル］－１，２－ジアジナン－３－カルボニルオキシ］－２，２－ジメチルプロピル｝－１－エチル－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）インドール－２－イル）－６－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］－３’，６’－ジヒドロ－２’Ｈ－［３，４’－ビピリジン］－１’－カルボキシレート（７３５ｍｇ、５２％収率）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ６０Ｈ７９ＢＢｒＮ７Ｏ１１Ｓに対する計算値１１９５．５；実測値１１９６．４。
工程４。
ベンジル（５Ｍ）－５－（３－｛３－［（３Ｓ）－１－［（２Ｓ，３Ｓ）－３－（４－ブロモ－１，３－チアゾール－２－イル）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－３－３－エトキシプロパノイル］－１，２－ジアジナン－３－カルボニルオキシ］－２，２－ジメチルプロピル｝－１－エチル－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）インドール－２－イル）－６－［（１Ｓ）－１－メトキシエチル］－３’，６’－ジヒドロ－２’Ｈ－［３，４’－ビピリジン］－１’－カルボキシレート（７２５ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（３２２ｍｇ、１．５２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｔｂｐｆ）Ｃｌ２（７９ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、トルエン（９ｍＬ）、１，４－ジオキサン（３ｍＬ）、及びＨ２Ｏ（３ｍＬ）の混合物を、Ｎ２雰囲気下で７０℃まで加熱し、７０℃で１時間撹拌した。混合物をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×１００ｍＬ）。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、濾液を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ベンジル５－（（６３Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－エトキシ－１１－エチル－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－１２－イル）－６－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）－３’，６’－ジヒドロ－［３，４’－ビピリジン］－１’（２’Ｈ）－カルボキシレート（２３３ｍｇ、３９％収率）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ５４Ｈ６７Ｎ７Ｏ９Ｓに対する計算値９８９．５；実測値９９０．６。
工程５。
Ｈ２雰囲気下で、ベンジル５－（（６３Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－エトキシ－１１－エチル－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－１２－イル）－６－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）－３’，６’－ジヒドロ－［３，４’－ビピリジン］－１’（２’Ｈ）－カルボキシレート（２２３ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＯＨ）２／Ｃ（２００ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）の、ＭｅＯＨ（２ｍＬ）との混合物を、ＬＣＭＳにより完了したと考えられるまで撹拌した。混合物を濾過し、濾塊をＭｅＯＨで洗浄した（３×２０ｍＬ）。濾液を減圧下にて濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル（（６３Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－３－エトキシ－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）－５－（ピペリジン－４－イル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメート（１９２ｍｇ）を固体として得、これをさらに精製することなく、次工程で使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ４６Ｈ６３Ｎ７Ｏ７Ｓに対する計算値８７５．５；実測値８５８．４。
工程６。
ｔｅｒｔ－ブチル（（６３Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－３－エトキシ－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）－５－（ピペリジン－４－イル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメート（８０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）、３－オキセタノン（１３４ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ）、ＡｃＯＨ（５６ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）、及びＮａＢＨ３ＣＮ（５９ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）の、ｉＰｒＯＨ（２ｍＬ）との混合物を室温で、ＬＣＭＳにより完了したと考えられるまで撹拌した。混合物を０℃まで冷却して飽和ＮａＨＣＯ３によりクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×３０ｍＬ）。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、濾液を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（（６３Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－３－エトキシ－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）－５－（１－（オキセタン－３－イル）ピペリジン－４－イル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメート（３０ｍｇ、３５％収率）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ４９Ｈ６７Ｎ７Ｏ８Ｓに対する計算値９１３．５；実測値９１４．４。
工程７。
ｔｅｒｔ－ブチル（（６３Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－３－エトキシ－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）－５－（１－（オキセタン－３－イル）ピペリジン－４－イル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメート（４０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、ＺｎＢｒ２（５５ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）、及びＤＣＭ（１ｍＬ）の混合物を室温で、ＬＣＭＳにより完了したと考えられるまで撹拌した。混合物を濾過し、濾塊をＤＣＭで洗浄し（３×１０ｍＬ）、濾液を減圧下にて濃縮して、（６３Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－４－アミノ－３－エトキシ－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）－５－（１－（オキセタン－３－イル）ピペリジン－４－イル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－５，７－ジオンを油（粗）として得、これをさらに精製することなく次工程で直接使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ４４Ｈ５９Ｎ７Ｏ６Ｓに対する計算値８１３．４；実測値８１４．８。
工程８。
室温で、（６３Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－４－アミノ－３－エトキシ－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）－５－（１－（オキセタン－３－イル）ピペリジン－４－イル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－５，７－ジオン（４０ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（２ｍＬ）との混合物に、ＤＩＰＥＡ（６４ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）、（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）－２，３－ジメチルシクロプロパン－１－カルボン酸（６ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、及びＨＡＴＵ（３７ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を小分けにして添加した。混合物を、ＬＣＭＳにより完了と考えられるまで撹拌した。混合物をＨ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈してＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）で抽出し、有機層をブラインで洗浄し（３×５０ｍＬ）、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、（１ｒ，２Ｒ，３Ｓ）－Ｎ－（（６３Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－３－エトキシ－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）－５－（１－（オキセタン－３－イル）ピペリジン－４－イル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）－２，３－ジメチルシクロプロパン－１－カルボキサミド（３．５ｍｇ、８％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ５０Ｈ６７Ｎ７Ｏ７Ｓに対する計算値９０９．５；実測値９１０．８；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．６６ －８．５２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．８２ － ７．７２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６７ （ｓ， １Ｈ）， ７．５３ － ７．４４ （ｍ， １Ｈ）， ５．９９ （ｓ， １Ｈ）， ４．７８ － ４．６８ （ｍ， ４Ｈ）， ４．７１ － ４．５４ （ｍ， １０Ｈ）， ４．４８ － ４．３９ （ｍ， １Ｈ）， ４．３６ － ４．０２ （ｍ， ４Ｈ）， ３．７５ － ３．６８ （ｍ， １Ｈ）， ３．６８ － ３．６４ （ｍ， ３Ｈ）， ３．０２ － ２．９７ （ｍ， ３Ｈ）， ２．９１ － ２．８０ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６５ － ２．６３ （ｍ， １Ｈ）， ２．２４ － ２．１２ （ｍ， ３Ｈ）， ２．０３ － ２．００ （ｍ， ４Ｈ）， １．９３ － １．７２ （ｍ， ３Ｈ）， １．６９ － １．５５ （ｍ， １Ｈ）， １．４７ － １．２３ （ｍ， ６Ｈ）， １．１６ － １．１３ （ｍ， ５Ｈ）， １．０６ － ０．８５ （ｍ， ５Ｈ）， ０．５０ （ｓ， ３Ｈ）。
実施例Ａ４５１。（１Ｓ，２Ｓ）－Ｎ－（（６３Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－３－（（１－メチルピペリジン－４－イル）メトキシ）－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）－２－メチルシクロプロパン－１－カルボキサミドの合成
Figure 2023541236003893
工程１。
メチル１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－カルボキシレート（１０．０ｇ、７０．８ｍｍｏｌ）及びＮａＨＣＯ３（２９．７５ｇ、３５４．２ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（５０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（５０ｍＬ）との混合物に、ＣｂｚＯＳｕ（２６．４８ｇ、１０６．３ｍｍｏｌ）を小分けにして添加した。混合物を室温で２時間撹拌した後、Ｈ２Ｏで洗浄し（３×１００ｍＬ）、合わせた水層をＥｔＯＡｃで抽出した（３×１００ｍＬ）。合わせた有機層を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、１－ベンジル４－メチル３，６－ジヒドロピリジン－１，４（２Ｈ）－ジカルボキシレートを油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ１５Ｈ１７ＮＯ４に対する計算値２７５．１；実測値２７６．１。
工程２。
Ｎ２雰囲気下、－２０℃で、１－ベンジル４－メチル３，６－ジヒドロピリジン－１，４（２Ｈ）－ジカルボキシレート（８．０ｇ、２９．１ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦとの混合物に、ＤＩＢＡｌ－Ｈ（８０ｍＬ、８０ｍｍｏｌ）を滴加した。混合物を－２０℃で２時間撹拌した後、室温まで温めて飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチした。水性層をＥｔＯＡｃ（２×１００ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を減圧下で濃縮した。残渣を逆相シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、ベンジル４－（ヒドロキシメチル）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボキシレート（２．３ｇ、３２％収率）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ１４Ｈ１７ＮＯ３に対する計算値２４７．１；実測値２４８．２。
工程３。
０℃で、ベンジル４－（ヒドロキシメチル）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボキシレート（２．３ｇ、９．３ｍｍｏｌ）及びＰＰｈ３（２．９３ｇ、１１．２ｍｍｏｌ）の混合物に、ＣＢｒ４（３．７０ｇ、１１．２ｍｍｏｌ）を滴加した。混合物を、完了するまで室温で撹拌した後、飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチした。水層をＥｔＯＡｃで抽出し（２×３０ｍＬ）、合わせた有機層を減圧下にて濃縮して残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ベンジル４－（ブロモメチル）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボキシレート（２．１ｇ、７３％収率）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ１４Ｈ１６ＢｒＮＯ２に対する計算値３０９．０；実測値３１０．０。
工程４。
０℃で、（Ｓ）－（４－ブロモチアゾール－２－イル）（（２Ｓ，５Ｒ）－３，６－ジエトキシ－５－イソプロピル－２，５－ジヒドロピラジン－２－イル）メタノール（１．３７ｇ、３．３９ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（２０ｍＬ）との混合物に、ＮａＨ（０．１６ｇ、６．７８ｍｍｏｌ）を小分けにして添加した。混合物を０℃で１時間撹拌した後、ベンジル４－（ブロモメチル）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボキシレート（２．１０ｇ、６．７８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温まで温めて２時間撹拌した後、飽和ＮＨ４Ｃｌ（１００ｍＬ）で希釈し、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した（２×３０ｍＬ）。合わせた有機層を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ベンジル４－（（（Ｓ）－（４－ブロモチアゾール－２－イル）（（２Ｓ，５Ｒ）－３，６－ジエトキシ－５－イソプロピル－２，５－ジヒドロピラジン－２－イル）メトキシ）メチル）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボキシレート（１．７５ｇ、８２％収率）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ２９Ｈ２７ＢｒＮ４Ｏ５Ｓに対する計算値６３２．２；実測値６３３．２。
工程５。
０℃で、ベンジル４－（（（Ｓ）－（４－ブロモチアゾール－２－イル）（（２Ｓ，５Ｒ）－３，６－ジエトキシ－５－イソプロピル－２，５－ジヒドロピラジン－２－イル）メトキシ）メチル）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボキシレート（１．７５ｇ、２．７６ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（４０ｍＬ）及びＭｅＣＮ（１６ｍＬ）との混合物に、０．０２Ｍ ＨＣｌ（３５ｍＬ、０．７ｍｍｏｌ）を滴加した。混合物を室温まで温めて一晩撹拌した後、飽和ＮａＨＣＯ３でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した（２×１００ｍＬ）。合わせた有機層を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ベンジル４－（（（１Ｓ，２Ｓ）－２－アミノ－１－（４－ブロモチアゾール－２－イル）－３－エトキシ－３－オキソプロポキシ）メチル）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボキシレート（１．１５ｇ、７９％収率）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ２２Ｈ２６ＢｒＮ３Ｏ５Ｓに対する計算値５２３．１；実測値５２４．２。
工程６。
ベンジル４－（（（１Ｓ，２Ｓ）－２－アミノ－１－（４－ブロモチアゾール－２－イル）－３－エトキシ－３－オキソプロポキシ）メチル）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボキシレート（１．１５ｇ、２．１９ｍｍｏｌ）及びＬｉＯＨ（０．２１ｇ、８．７７ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（５０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（５０ｍＬ）との混合物を、室温で１時間撹拌した後、１Ｍ ＨＣｌでｐＨ約４まで酸性化した。次に、混合物をさらに精製することなく次工程で直接使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ２０Ｈ２２ＢｒＮ３Ｏ５Ｓに対する計算値４９７．０；実測値４９７．９［８１Ｂｒに対して］。
工程７。
上記混合物に、ＮａＨＣＯ３（０．９７ｇ、１１．５９ｍｍｏｌ）及び（Ｂｏｃ）２Ｏ（１．０１ｇ、４．６３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で一晩撹拌した後、ＤＣＭで抽出した（３×２０ｍＬ）。水層を、１Ｍ ＨＣｌでｐＨ約４まで酸性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×３０ｍＬ）。合わせた有機層を減圧下にて濃縮し、（２Ｓ，３Ｓ）－３－（（１－（（ベンジルオキシ）カルボニル）－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル）メトキシ）－３－（４－ブロモチアゾール－２－イル）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロパン酸（１．１ｇ、７９％収率）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ２５Ｈ３０ＢｒＮ３Ｏ７Ｓに対する計算値５９７．１；実測値５９８．０［８１Ｂｒに対して］。
工程８。
３－（１－エチル－２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－インドール－３－イル）－２，２－ジメチルプロピル（Ｓ）－ヘキサヒドロピラジン－３－カルボキシレート（１．５ｇ、２．５ｍｍｏｌ）及び（２Ｓ，３Ｓ）－３－（（１－（（ベンジルオキシ）カルボニル）－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル）メトキシ）－３－（４－ブロモチアゾール－２－イル）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロパン酸（１．４８ｇ、２．５ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦとの混合物に、ＤＩＰＥＡ（３．２１ｇ、２４．８ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（１．８９ｇ、４．９６ｍｍｏｌ）を小分けにして添加した。混合物を室温で２時間撹拌した後、Ｈ２Ｏで洗浄した（３×３０ｍＬ）。合わせた水層をＥｔＯＡｃで抽出し（３×３０ｍＬ）、合わせた有機層を減圧下にて濃縮して、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、３－（１－エチル－２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－インドール－３－イル）－２，２－ジメチルプロピル－（Ｓ）－１－（（２Ｓ，３Ｓ）－３－（（１－（（ベンジルオキシ）カルボニル）－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル）メトキシ）－３－（４－ブロモチアゾール－２－イル）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロパノイル）ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボキシレート（１．０ｇ、３４％収率）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ５９Ｈ７７ＢＢｒＮ７Ｏ１１Ｓに対する計算値１１８３．５；実測値１１８４．３［８１Ｂｒに対して］。
工程９。
Ｎ２雰囲気下で、３－（１－エチル－２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－インドール－３－イル）－２，２－ジメチルプロピル－（Ｓ）－１－（（２Ｓ，３Ｓ）－３－（（１－（（ベンジルオキシ）カルボニル）－１，２，３，６－テトラヒドロピリジン－４－イル）メトキシ）－３－（４－ブロモチアゾール－２－イル）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロパノイル）ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボキシレート（１．０ｇ、０．８５ｍｍｏｌ）及びＫ３ＰＯ４（０．４５ｇ、２．１１ｍｍｏｌ）の、トルエン、ジオキサン、及びＨ２Ｏとの混合物に、Ｐｄ（ｄｔｂｐｆ）Ｃｌ２（０．１１ｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を小分けにして添加した。混合物を６０℃まで加熱して２時間撹拌した後、Ｈ２Ｏで洗浄し（３×３０ｍＬ）、合わせた水層をＥｔＯＡｃで抽出した（３×３０ｍＬ）。合わせた有機層を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ベンジル４－（（（（６３Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－３－イル）オキシ）メチル）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボキシレート（２６０ｍｇ、３２％収率）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ５３Ｈ６５Ｎ７Ｏ９Ｓに対する計算値９７５．５；実測値９７６．６。
工程１０。
ベンジル４－（（（（６３Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－３－イル）オキシ）メチル）－３，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボキシレート（２６０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＯＨ）２（炭素上に２０％）（０．２６ｇ）の、ＭｅＯＨ（３ｍＬ）との混合物を、Ｈ２雰囲気下（風船）、室温で１時間撹拌した。混合物をセライトパッドに通して濾過し、濾液を減圧下にて濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル（（６３Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－３－（ピペリジン－４－イルメトキシ）－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメート（２３０ｍｇ、７２％収率）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ４５Ｈ６１Ｎ７Ｏ７Ｓに対する計算値８４３．４；実測値８４４．３。
工程１１。
ｔｅｒｔ－ブチル（（６３Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－３－（ピペリジン－４－イルメトキシ）－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメート（２３０ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）及びＡｃＯＨ（４９ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ）の、ＭｅＯＨとの混合物に、パラホルムアルデヒド（４９ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）及びＮａＢＨ３ＣＮ（８６ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）を小分けにして添加した。混合物を室温で２時間撹拌した後、Ｈ２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×２０ｍＬ）。合わせた有機層を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（（６３Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－３－（（１－メチルピペリジン－４－イル）メトキシ）－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメート（２８０ｍｇ、８１％収率）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ４６Ｈ６３Ｎ７Ｏ７Ｓに対する計算値８５７．５；実測値８５８．４。
工程１２。
ｔｅｒｔ－ブチル（（６３Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－３－（（１－メチルピペリジン－４－イル）メトキシ）－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメート（２８０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）及びＨＣｌの１，４－ジオキサン（３ｍＬ）溶液の、１，４－ジオキサンとの混合物を、室温で１時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、（６３Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－４－アミノ－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－３－（（１－メチルピペリジン－４－イル）メトキシ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－５，７－ジオンを油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ４１Ｈ５５Ｎ７Ｏ５Ｓに対する計算値７５７．４；実測値７５８．５。
工程１３。
（６３Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－４－アミノ－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－３－（（１－メチルピペリジン－４－イル）メトキシ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－５，７－ジオン（２６５ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）及び（１Ｓ，２Ｓ）－２－メチルシクロプロパン－１－カルボン酸（３５ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦとの混合物に、ＤＩＰＥＡ（９０４ｍｇ、７．０ｍｍｏｌ）を小分けにして添加した。混合物を室温で２時間撹拌した後、Ｈ２Ｏで洗浄した（３×２０ｍＬ）。合わせた水層をＥｔＯＡｃで抽出し（２×２０ｍＬ）、合わせた有機層を減圧下にて濃縮して、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、（１Ｓ，２Ｓ）－Ｎ－（（６３Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－３－（（１－メチルピペリジン－４－イル）メトキシ）－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）－２－メチルシクロプロパン－１－カルボキサミド（２４ｍｇ、８％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ４６Ｈ６１Ｎ７Ｏ６Ｓに対する計算値８３９．４；実測値８４０．４；１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．８３ － ８．６４ （ｍ， １Ｈ）， ８．５６ － ８．４３ （ｍ， １Ｈ）， ８．００ － ７．８９ （ｍ， １Ｈ）， ７．８１ － ７．７３ （ｍ， ３Ｈ）， ７．６３ － ７．５３ （ｍ， ２Ｈ）， ５．９３ － ５．８５ （ｍ， １Ｈ）， ５．２０ － ５．１２ （ｍ， １Ｈ）， ４．９０ （ｓ， １Ｈ）， ４．３２ － ４．１３ （ｍ， ５Ｈ）， ３．６８ － ３．６０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２６ － ３．２２ （ｍ， ５Ｈ）， ２．９５ － ２．８３ （ｍ， １Ｈ）， ２．７９ － ２．７２ （ｍ， ３Ｈ）， ２．４９ － ２．４６ （ｍ， １Ｈ）， ２．２０ － ２．１０ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０９ － ２．０１ （ｍ， １Ｈ）， １．９３ － １．７２ （ｍ， ６Ｈ）， １．７０ － １．４５ （ｍ， ３Ｈ）， １．４１ － １．３０ （ｍ， ３Ｈ），１．２１ － ０．９９（ｍ， ７Ｈ）， ０．９８ － ０．８７（ｍ， ８Ｈ），０．６０ － ０．５０ （ｍ， １Ｈ）， ０．３５ （ｓ， ３Ｈ）。
実施例Ａ４５７。（１ｒ，２Ｒ，３Ｓ）－Ｎ－（（６３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－１１－（２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）オキシ）エチル）－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）－２，３－ジメチルシクロプロパン－１－カルボキサミドの合成
Figure 2023541236003894
工程１。
Ｎ２雰囲気下、０℃で、（Ｓ）－５－ブロモ－３－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－２，２－ジメチルプロピル）－２－（２－（１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－－１Ｈ－インドール（３．０ｇ、４．６ｍｍｏｌ）及び２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）オキシ）エチル４－メチルベンゼンスルホネート（２．０６ｇ、６．９ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（２０ｍＬ）との混合物に、Ｃｓ２ＣＯ３（３．７３ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）を小分けにして添加した。混合物を６５℃まで加熱して一晩撹拌した後、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×５０ｍＬ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（３×５０ｍＬ）、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、（Ｓ）－５－ブロモ－３－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－２，２－ジメチルプロピル）－２－（２－（１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１－（２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）オキシ）エチル）－１Ｈ－インドール（２．３ｇ、６４％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ４４Ｈ５５ＢｒＮ２Ｏ４Ｓｉに対する計算値７８４．３；実測値７８５．２。
工程２。
Ｎ２雰囲気下、０℃で、（Ｓ）－５－ブロモ－３－（３－（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）－２，２－ジメチルプロピル）－２－（２－（１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１－（２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）オキシ）エチル）－１Ｈ－インドール（２．３ｇ、２．９ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（２０ｍＬ）との混合物に、ＴＢＡＦ（ＴＨＦ中に１Ｍ）（１４．６７ｍＬ、１４．７ｍｍｏｌ）を小分けにして添加した。混合物を４５℃まで加熱して６時間撹拌した後、Ｈ２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×３０ｍＬ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（３×３０ｍＬ）、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮して、残渣を分取ＴＬＣにより精製し、（Ｓ）－３－（５－ブロモ－２－（２－（１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１－（２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）オキシ）エチル）－１Ｈ－インドール－３－イル）－２，２－ジメチルプロパン－１－オール（６９０ｍｇ、４３％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ２８Ｈ３７ＢｒＮ２Ｏ４に対する計算値５４６．２；実測値５４６．９。
工程３。
Ａｒ雰囲気下で、（Ｓ）－３－（５－ブロモ－２－（２－（１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１－（２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）オキシ）エチル）－１Ｈ－インドール－３－イル）－２，２－ジメチルプロパン－１－オール（６９０ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）及び（Ｂｐｉｎ）２（６４３ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）の、トルエン（７ｍＬ）との混合物に、ＫＯＡｃ（３７２ｍｇ、３．８ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（９３ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を小分けにして添加した。混合物を８０℃まで加熱して２．５時間撹拌した後、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×２０ｍＬ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（３×３０ｍＬ）、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮して、残渣を分取ＴＬＣにより精製し、（Ｓ）－３－（２－（２－（１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１－（２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）オキシ）エチル）－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－インドール－３－イル）－２，２－ジメチルプロパン－１－オール（７００ｍｇ、９３％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ３４Ｈ４９ＢＮ２Ｏ６に対する計算値５９２．４；実測値５９３．１。
工程４。
Ａｒ雰囲気下で、（Ｓ）－３－（２－（２－（１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１－（２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）オキシ）エチル）－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－インドール－３－イル）－２，２－ジメチルプロパン－１－オール（６７０ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｔｂｐｆ）Ｃｌ２（１４７ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）の、トルエン（３ｍＬ）、１，４－ジオキサン（１ｍＬ）、及びＨ２Ｏ（１ｍＬ）との混合物に、メチル（Ｓ）－１－（（Ｓ）－３－（４－ブロモチアゾール－２－イル）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロパノイル）ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボキシレート（６４８ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ）及びＫ３ＰＯ４（７２０ｍｇ、３．３９ｍｍｏｌ）を小分けにして添加した。混合物を６０℃まで加熱して３時間撹拌した後、Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×１０ｍＬ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（３×１０ｍＬ）、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣を分取ＴＬＣにより精製して、メチル（Ｓ）－１－（（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（４－（３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１－（２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）オキシ）エチル）－１Ｈ－インドール－５－イル）チアゾール－２－イル）プロパノイル）ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボキシレート（６８０ｍｇ、７０％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ４５Ｈ６２Ｎ６Ｏ９Ｓに対する計算値８６２．４；実測値８６３．１。
工程５。
Ｎ２雰囲気下、０℃で、メチル（Ｓ）－１－（（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（４－（３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１－（２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）オキシ）エチル）－１Ｈ－インドール－５－イル）チアゾール－２－イル）プロパノイル）ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボキシレート（３００ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（６ｍＬ）との混合物に、１Ｍ ＬｉＯＨ（１．７４ｍＬ、１．７４ｍｍｏｌ）を小分けにして添加した。反応がＬＣＭＳにより完了したと考えられるときに、１Ｍ ＨＣｌで混合物をｐＨ約６まで酸性化した後、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×５０ｍＬ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（２×２０ｍＬ）、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、濾液を減圧下にて濃縮して、（Ｓ）－１－（（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（４－（３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１－（２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）オキシ）エチル）－１Ｈ－インドール－５－イル）チアゾール－２－イル）プロパノイル）ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボン酸（２８０ｍｇ）を固体として得、これをさらに精製することなく次工程で直接使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ４４Ｈ６０Ｎ６Ｏ９Ｓに対する計算値８４８．４；実測値８４９．４。
工程６。
Ｎ２雰囲気下、０℃で、（Ｓ）－１－（（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（４－（３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１－（２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）オキシ）エチル）－１Ｈ－インドール－５－イル）チアゾール－２－イル）プロパノイル）ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボン酸（３００ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（４５７ｍｇ、３．５ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（５０ｍＬ）との混合物に、ＨＯＢＴ（４７７ｍｇ、３．５ｍｍｏｌ）及びＥＤＣＩ（２．０３ｇ、１０．６ｍｍｏｌ）を小分けにして添加した。混合物を室温まで温めて一晩撹拌した後、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）で洗浄し、水層をＤＣＭで抽出した（３×５０ｍＬ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（３×１００ｍＬ）、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮して残渣を分取ＴＬＣにより精製し、ｔｅｒｔ－ブチル（（６３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－１１－（２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）オキシ）エチル）－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメート（２００ｍｇ、６８％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ４４Ｈ５８Ｎ６Ｏ８Ｓに対する計算値８３０．４；実測値８３１．３。
工程７。
Ｎ２雰囲気下、０℃で、ｔｅｒｔ－ブチル（（６３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－１１－（２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）オキシ）エチル）－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメート（９０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（１ｍＬ）との混合物に、ＴＦＡ（１ｍＬ）を小分けにして添加した。混合物を０℃で１．５時間撹拌した後、減圧下にて濃縮し、（６３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－４－アミノ－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－１１－（２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）オキシ）エチル）－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－５，７－ジオンＴＦＡ塩（８０ｍｇ）を油として得、これをさらに精製することなく次工程で直接使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ３９Ｈ５０Ｎ６Ｏ６Ｓに対する計算値７３０．４；実測値７３１．４。
工程８。
Ｎ２雰囲気下、０℃で、（６３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－４－アミノ－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－１１－（２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）オキシ）エチル）－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－５，７－ジオンＴＦＡ塩（９０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）及び（１ｒ，２Ｒ，３Ｓ）－２，３－ジメチルシクロプロパン－１－カルボン酸（１７ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の混合物に、ＤＩＰＥＡ（３１８ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（５６ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）を小分けにして添加した。混合物を０℃で１時間撹拌した後、Ｈ２Ｏ（１ｍＬ）で洗浄し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×３０ｍＬ）。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、（１ｒ，２Ｒ，３Ｓ）－Ｎ－（（６３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－１１－（２－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル）オキシ）エチル）－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）－２，３－ジメチルシクロプロパン－１－カルボキサミド（１７ｍｇ、１７％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ４５Ｈ５８Ｎ６Ｏ７Ｓに対する計算値８２６．４；実測値８２７．６；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．７４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ４．７， １．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４８ （ｄ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．３９ （ｄ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．８１ （ｓ， １Ｈ）， ７．７４ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １０．５， ８．２， １．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．６１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．７， ４．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．５６ （ｔ， Ｊ ＝ ９．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０７ （ｄ， Ｊ ＝ １２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．４６ （ｄｔ， Ｊ ＝ １４．９， ５．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．３２ － ４．０９ （ｍ， ４Ｈ）， ３．６２ － ３．４７ （ｍ， ４Ｈ）， ３．３４ － ３．３０ （ｍ， １Ｈ）， ３．３０ － ３．２８ （ｍ， １Ｈ）， ３．２６ （ｓ， ３Ｈ）， ３．２１ － ３．０４ （ｍ， ４Ｈ）， ２．９４ （ｄ， Ｊ ＝ １４．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．８３ － ２．６８ （ｍ， １Ｈ）， ２．４６ － ２．４３ （ｍ， １Ｈ）， ２．１６ － ２．０５ （ｍ， １Ｈ）， １．７６ （ｄ， Ｊ ＝ ２０．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．５１ （ｄ， Ｊ ＝ １３．５ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．３６ （ｄ， Ｊ ＝ ６．１ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．３０ － １．０９ （ｍ， ３Ｈ）， １．１３ － ０．９８ （ｍ， ８Ｈ）， ０．８８ （ｓ， ３Ｈ）， ０．３２ （ｓ， ３Ｈ）。
実施例Ａ４５９。（２Ｓ）－Ｎ－（（６３Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－３－エトキシ－１１－（２－イソプロポキシエチル）－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）－５－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）－２－（メトキシメチル）アゼチジン－１－カルボキサミドの合成
Figure 2023541236003895
工程１。
Ｎ２雰囲気下、０℃で、（６３Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－４－アミノ－３－エトキシ－１１－（２－イソプロポキシエチル）－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）－５－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－５，７－ジオン（１７０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（６ｍＬ）との混合物に、ＴＥＡ（６２ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）及び４－ニトロフェニルクロロホルメート（６２ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）を小分けにして添加した。４－ニトロフェニル（（６３Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－３－エトキシ－１１－（２－イソプロポキシエチル）－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）－５－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメート（２００ｍｇ）を固体として得、これをさらに精製することなく次工程で直接使用した。
工程２。
Ｎ２雰囲気下、０℃で、４－ニトロフェニル（（６３Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－３－エトキシ－１１－（２－イソプロポキシエチル）－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）－５－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメート（１５０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の、ＭｅＣＮ（８ｍＬ）との混合物に、ＤＩＰＥＡ（７８ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）及び（２Ｓ）－２－（メトキシメチル）アゼチジン塩酸塩（４６ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を小分けにして添加した。混合物を室温まで温めて一晩撹拌した後、混合物をブライン（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×２０ｍＬ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（３×２０ｍＬ）、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、（２Ｓ）－Ｎ－（（６３Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－３－エトキシ－１１－（２－イソプロポキシエチル）－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）－５－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）－２－（メトキシメチル）アゼチジン－１－カルボキサミド（５６ｍｇ、３９％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ５０Ｈ７１Ｎ９Ｏ８Ｓに対する計算値９５７．５；実測値９５８．４；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．４７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．９， ２．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．９１ （ｓ， １Ｈ）， ７．７４ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．６， １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２１ （ｓ， １Ｈ）， ６．８３ （ｄ， Ｊ ＝ １０．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．５１ （ｄ， Ｊ ＝ １０．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１６ （ｄ， Ｊ ＝ １２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．９０ （ｓ， １Ｈ）， ４．３７ （ｓ， ２Ｈ）， ４．２７ － ４．００ （ｍ， ４Ｈ）， ３．７１ （ｑ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．６５ － ３．５４ （ｍ， ５Ｈ）， ３．５０ （ｑ， Ｊ ＝ ９．４， ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．４３ （ｓ， ３Ｈ）， ３．４０ （ｓ， ２Ｈ）， ３．３０ （ｓ， １Ｈ）， ３．２９ － ３．２０ （ｍ， ４Ｈ）， ３．１３ （ｓ， ３Ｈ）， ２．９０ － ２．７２ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６７ （ｓ， １Ｈ）， ２．４３ （ｓ， ２Ｈ）， ２．２３ （ｓ， ４Ｈ）， ２．０５ （ｄ， Ｊ ＝ １２．０ Ｈｚ， １Ｈ）， １．８２ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２３．８， １３．９ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．５２ （ｄ， Ｊ ＝ １２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， １．３３ （ｄ， Ｊ ＝ ６．１ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．１３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．９３ － ０．８４ （ｍ， ６Ｈ）， ０．８１ （ｄ， Ｊ ＝ ６．１ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．４４ （ｓ， ３Ｈ）。
実施例４６０。（２Ｒ）－Ｎ－（（６３Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－３－エトキシ－１１－（２－イソプロポキシエチル）－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）－５－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－カルボキサミド－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）－２－メチルアゼチキン－１－カルボキサミドの合成
Figure 2023541236003896
工程１。
Ｎ２雰囲気下、０℃で、４－ニトロフェニル（（６３Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－３－エトキシ－１１－（２－イソプロポキシエチル）－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）－５－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメート（１５０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の、ＭｅＣＮ（８ｍＬ）との混合物に、ＤＩＰＥＡ（７８ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）及び（２Ｒ）－２－メチルアゼチキン（３２ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）を小分けにして添加した。混合物を室温まで温めて一晩撹拌した後、ブライン（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×２０ｍＬ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（３×２０ｍＬ）、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、（２Ｒ）－Ｎ－（（６３Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－３－エトキシ－１１－（２－イソプロポキシエチル）－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）－５－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－カルボキサミド－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）－２－メチルアゼチキン－１－カルボキサミド（５７ｍｇ、４１％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ４９Ｈ６９Ｎ９Ｏ７Ｓに対する計算値９２７．５；実測値９２８．４；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．５３ － ８．４０ （ｍ， ２Ｈ）， ７．９３ （ｓ， １Ｈ）， ７．７８ － ７．６９ （ｍ， １Ｈ）， ７．５９ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２１ （ｓ， １Ｈ）， ５．５６ （ｄ， Ｊ ＝ １０．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２１ （ｄ， Ｊ ＝ １２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１２ （ｄ， Ｊ ＝ １０．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．９１ （ｓ， １Ｈ）， ４．３５ （ｄ， Ｊ ＝ １３．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．２７ － ４．１２ （ｍ， ４Ｈ）， ４．０８ （ｄ， Ｊ ＝ ６．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．７５ （ｔ， Ｊ ＝ ７．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．６５ － ３．４６ （ｍ， ４Ｈ）， ３．３０ （ｓ， ２Ｈ）， ３．２９ （ｓ， １Ｈ）， ３．２６ （ｄ， Ｊ ＝ ５．９ Ｈｚ， ５Ｈ）， ３．１３ （ｓ， ３Ｈ）， ２．７９ （ｄ， Ｊ ＝ １３．５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．６０ （ｓ， ２Ｈ）， ２．４５ （ｐ， Ｊ ＝ １．９ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２．２２ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０６ （ｄ， Ｊ ＝ １２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， １．８２ （ｓ， ３Ｈ）， １．５４ － １．４９ （ｍ， １Ｈ）， １．３４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １４．９， ６．２ Ｈｚ， ６Ｈ）， １．１３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．８７ （ｔ， Ｊ ＝ ６．８ Ｈｚ， ６Ｈ）， ０．８１ （ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．４４ （ｓ， ３Ｈ）。
実施例Ａ４７６。（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）－Ｎ－（（３’Ｓ，３’Ｓ，４’Ｓ，Ｚ）－３’－エトキシ－１’－（２－イソプロポキシエチル）－２’－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）－５－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－５’，７’－ジオキソスピロ［シクロプロパン－１，１０’－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン］－４’－イル）－２，３－ジメチルシクロプロパン－１－カルボキサミド、及び、（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）－Ｎ－（（３’Ｓ，３’Ｓ，４’Ｓ，Ｚ）－３’－エトキシ－１’－（２－イソプロポキシエチル）－２’－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）－５－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－５’，７’－ジオキソスピロ［シクロプロパン－１，１０’－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン］－４’－イル）－２，３－ジメチルシクロプロパン－１－カルボキサミドの合成
Figure 2023541236003897
工程１。
Ｎ２雰囲気下で、５－ブロモ－３－（（１－（（（ｔｅｒｔ－ブトキシジフェニルシリル）オキシ）メチル）シクロプロピル）メチル）－２－ヨード－１Ｈ－インドール（６．１ｇ、９．５ｍｍｏｌ）及びベンジル（Ｓ）－４－（６－（１－メトキシエチル）－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）ピリジン－３－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（４．５６ｇ、９．５ｍｍｏｌ）の、１，４－ジオキサン（１２０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（２０ｍＬ）との混合物に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１．０４ｇ、１．４ｍｍｏｌ）及びＫ３ＰＯ４（４．０２ｇ、１８．９ｍｍｏｌ）を小分けにして添加した。混合物を６５℃まで加熱して３時間撹拌した後、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×１００ｍＬ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（３×１００ｍＬ）、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ベンジル（Ｓ）－４－（５－（５－ブロモ－３－（（１－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）シクロプロピル）メチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－６－（１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（４．７ｇ、５７％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ４９Ｈ５５ＢｒＮ４Ｏ４Ｓｉに対する計算値８７０．３；実測値８７１．５。
工程２。
０℃で、ベンジル（Ｓ）－４－（５－（５－ブロモ－３－（（１－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）シクロプロピル）メチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－６－（１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（４．６ｇ、５．３ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（５０ｍＬ）との混合物に、２－イソプロポキシエチル４－メチルベンゼンスルホネート（２．０４ｇ、７．９ｍｍｏｌ）及びＣｓ２ＣＯ３（５．１６ｇ、１５．８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を５０℃まで加熱して２時間撹拌した後、Ｈ２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（２×１００ｍＬ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（３×１００ｍＬ）、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残渣を逆相シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ベンジル（Ｓ）－４－（５－（５－ブロモ－３－（（１－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）シクロプロピル）メチル）－１－（２－イソプロポキシエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－６－（１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（４．５ｇ、８９％収率）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ５４Ｈ６５ＢｒＮ４Ｏ５Ｓｉに対する計算値９５６．４；実測値９５７．２。
工程３。
０℃で、ベンジル（Ｓ）－４－（５－（５－ブロモ－３－（（１－（（（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ）メチル）シクロプロピル）メチル）－１－（２－イソプロポキシエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－６－（１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（３．２ｇ、３．３ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（３２ｍＬ）との混合物に、ＴＢＡＦ（１３．１ｇ、５０．１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温まで温めて１６時間撹拌した後、Ｈ２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（２×１００ｍＬ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（３×１００ｍＬ）、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残渣を逆相シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ベンジル（Ｓ）－４－（５－（５－ブロモ－３－（（１－（ヒドロキシメチル）シクロプロピル）メチル）－１－（２－イソプロポキシエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－６－（１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（１．８４ｇ、７７％収率）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ３８Ｈ４７ＢｒＮ４Ｏ５に対する計算値７１８．３；実測値７１９．２。
工程４。
Ａｒの雰囲気下、０℃で、ベンジル（Ｓ）－４－（５－（５－ブロモ－３－（（１－（ヒドロキシメチル）シクロプロピル）メチル）－１－（２－イソプロポキシエチル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－６－（１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（１．７ｇ、２．４ｍｍｏｌ）の、トルエン（２０ｍＬ）との混合物に、４，４，４’，４’，５，５，５’，５’－オクタメチル－２，２’－ビ（１，３，２－ジオキサボロラン）（１．８０ｇ、７．１ｍｍｏｌ）、ＫＯＡｃ（５８０ｍｇ、５．９ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３４６ｍｇ、０．４７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を９０℃まで加熱して３時間撹拌した後、Ｈ２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（２×５０ｍＬ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（２×５０ｍＬ）、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残渣を逆相シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ベンジル（Ｓ）－４－（５－（３－（（１－（ヒドロキシメチル）シクロプロピル）メチル）－１－（２－イソプロポキシエチル）－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－６－（１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（１．４ｇ、７７％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ４４Ｈ５９ＢＮ４Ｏ７に対する計算値７６６．５；実測値７６７．４。
工程５。
０℃で、ベンジル（Ｓ）－４－（５－（３－（（１－（ヒドロキシメチル）シクロプロピル）メチル）－１－（２－イソプロポキシエチル）－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－６－（１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（１．４ｇ、１．８ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（２０ｍＬ）との混合物に、（Ｓ）－１，２－ビス（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボン酸（６６４ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）、ＤＣＣ（４９０ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）、及びＤＭＡＰ（４５ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温まで温めて１６時間撹拌した後、Ｈ２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（２×１００ｍＬ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（２×１００ｍＬ）、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、残渣を逆相シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、３－（（１－（（２－（５－（４－（（ベンジルオキシ）カルボニル）ピペラジン－１－イル）－２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１－（２－イソプロポキシエチル）－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－インドール－３－イル）メチル）シクロプロピル）メチル）１，２－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－テトラヒドロピリダジン－１，２，３－トリカルボキシレート（１．２ｇ、６１％収率）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ５９Ｈ８３ＢＮ６Ｏ１２に対する計算値１０７８．６；実測値１０７９．５。
工程６。
３－（（１－（（２－（５－（４－（（ベンジルオキシ）カルボニル）ピペラジン－１－イル）－２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１－（２－イソプロポキシエチル）－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－インドール－３－イル）メチル）シクロプロピル）メチル）１，２－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－テトラヒドロピリダジン－１，２，３－トリカルボキシレート（１．２ｇ、１．１ｍｍｏｌ）の、ＨＣｌの１，４－ジオキサン（１５ｍＬ）溶液との混合物を、０℃で２時間撹拌した後、減圧下にて濃縮し、（１－（（２－（５－（４－（（ベンジルオキシ）カルボニル）ピペラジン－１－イル）－２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１－（２－イソプロポキシエチル）－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－インドール－３－イル）メチル）シクロプロピル）メチル（Ｓ）－ヘキサヒドロピラジン－３－カルボキシレート（１．２５ｇ）を得、これをさらに精製することなく次工程で直接使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ４９Ｈ６７ＢＮ６Ｏ８に対する計算値８７８．５；実測値８７９．４。
工程７。
０℃で、（１－（（２－（５－（４－（（ベンジルオキシ）カルボニル）ピペラジン－１－イル）－２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１－（２－イソプロポキシエチル）－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－インドール－３－イル）メチル）シクロプロピル）メチル（Ｓ）－ヘキサヒドロピラジン－３－カルボキシレート（１．０ｇ、１．１ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（１５ｍＬ）との混合物に、ＤＩＰＥＡ（１．４７ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）及び（２Ｓ，３Ｓ）－３－（４－ブロモチアゾール－２－イル）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－エトキシプロパン酸（６７５ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）、続いてＨＡＴＵ（８６５ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０℃で２時間撹拌した後、Ｈ２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（２×１００ｍＬ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（２×１００ｍＬ）、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮して、残渣を分取ＴＬＣにより精製し、（１－（（２－（５－（４－（（ベンジルオキシ）カルボニル）ピペラジン－１－イル）－２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１－（２－イソプロポキシエチル）－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－インドール－３－イル）メチル）シクロプロピル）メチル（Ｓ）－１－（（２Ｓ，３Ｓ）－３－（４－ブロモチアゾール－２－イル）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－エトキシプロパノイル）ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボキシレート（７３０ｍｇ、５１％収率）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ６２Ｈ８４ＢＢｒＮ８Ｏ１２Ｓに対する計算値１２５４．５；実測値１２５５．４。
工程８。
Ａｒの雰囲気下、０℃で、（１－（（２－（５－（４－（（ベンジルオキシ）カルボニル）ピペラジン－１－イル）－２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１－（２－イソプロポキシエチル）－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－インドール－３－イル）メチル）シクロプロピル）メチル（Ｓ）－１－（（２Ｓ，３Ｓ）－３－（４－ブロモチアゾール－２－イル）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－エトキシプロパノイル）ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボキシレート（７００ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）の、トルエン（１２ｍＬ）、１，４－ジオキサン、及びＨ２Ｏ（４ｍＬ）との混合物に、ＸＰｈｏｓ（５３ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（２９６ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ）、及びＸＰｈｏ－Ｐｄ－Ｇ３（４７ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を６５℃まで加熱して２時間撹拌した後、Ｈ２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（２×５０ｍＬ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（２×５０ｍＬ）、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮して、残渣を分取ＴＬＣにより精製し、ベンジル４－（５－（（３’Ｓ，３’Ｓ，４’Ｓ，Ｚ）－４’－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３’－エトキシ－１’－（２－イソプロポキシエチル）－５’，７’－ジオキソスピロ［シクロプロパン－１，１０’－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン］－２’－イル）－６－（（Ｓ）－１－メトキシメチル）ピリジン－３－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（１６０ｍｇ、２７％収率）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ５６Ｈ７２Ｎ８Ｏ１０Ｓに対する計算値１０４８．５；実測値１０４９．３。
工程９。
０℃で、ベンジル４－（５－（（３’Ｓ，３’Ｓ，４’Ｓ，Ｚ）－４’－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３’－エトキシ－１’－（２－イソプロポキシエチル）－５’，７’－ジオキソスピロ［シクロプロパン－１，１０’－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン］－２’－イル）－６－（（Ｓ）－１－メトキシメチル）ピリジン－３－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（１６０ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）の、ＭｅＯＨ（３ｍＬ）との混合物に、メトキシメタノールアミン（３４ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＯＨ）２／Ｃ（１７１ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をＨ２雰囲気下に置き、３５℃まで加熱して４時間撹拌した後で濾過し、濾塊をＭｅＯＨで洗浄した（２×５０ｍＬ）。濾液を減圧下にて濃縮し、ｔｅｒｔ－ブチル（（３’Ｓ，３’Ｓ，４’Ｓ，Ｚ）－３’－エトキシ－１’－（２－イソプロポキシエチル）－２’－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）－５－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－５’，７’－ジオキソスピロ［シクロプロパン－１，１０’－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン］－４’－イル）カルバメート（１００ｍｇ）を得、これをさらに精製することなく次工程で直接使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ４９Ｈ６８Ｎ８Ｏ８Ｓに対する計算値９２８．５；実測値９２９．４。
工程１０。
０℃で、ｔｅｒｔ－ブチル（（３’Ｓ，３’Ｓ，４’Ｓ，Ｚ）－３’－エトキシ－１’－（２－イソプロポキシエチル）－２’－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）－５－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－５’，７’－ジオキソスピロ［シクロプロパン－１，１０’－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン］－４’－イル）カルバメート（１００ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（１ｍＬ）との混合物に、ＨＣｌの１，４－ジオキサン（１ｍＬ）溶液を添加した。混合物を０℃で２時間撹拌した後、減圧下にて濃縮し、（３’Ｓ，３’Ｓ，４’Ｓ，Ｚ）－４’－アミノ－３’－エトキシ－１’－（２－イソプロポキシエチル）－２’－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）－５－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）スピロ［シクロプロパン－１，１０’－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン］－５’，７’－ジオン（１１０ｍｇ）を得、これをさらに精製することなく次工程で直接使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ４４Ｈ６０Ｎ８Ｏ６Ｓに対する計算値８２８．４；実測値８２９．４。
工程１１。
０℃で、（３’Ｓ，３’Ｓ，４’Ｓ，Ｚ）－４’－アミノ－３’－エトキシ－１’－（２－イソプロポキシエチル）－２’－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）－５－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）スピロ［シクロプロパン－１，１０’－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン］－５’，７’－ジオン（１００ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（２ｍＬ）との混合物に、ＤＩＰＥＡ（７８ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）、（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）－２，３－ジメチルシクロプロパン－１－カルボン酸（２１ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）、及び（９２ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を０℃で２時間撹拌した後、Ｈ２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（２×３０ｍＬ）。合わせた有機層をブラインで洗浄し（２×３０ｍＬ）、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）－Ｎ－（（３’Ｓ，３’Ｓ，４’Ｓ，Ｚ）－３’－エトキシ－１’－（２－イソプロポキシエチル）－２’－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）－５－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－５’，７’－ジオキソスピロ［シクロプロパン－１，１０’－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン］－４’－イル）－２，３－ジメチルシクロプロパン－１－カルボキサミド（７ｍｇ、６％収率）、及び（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）－Ｎ－（（３’Ｓ，３’Ｓ，４’Ｓ，Ｚ）－３’－エトキシ－１’－（２－イソプロポキシエチル）－２’－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）－５－（４－メチルピペラジン－１－イル）ピリジン－３－イル）－５’，７’－ジオキソスピロ［シクロプロパン－１，１０’－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン］－４’－イル）－２，３－ジメチルシクロプロパン－１－カルボキサミド（１３ｍｇ、１２％収率）を、共に固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ５０Ｈ６８Ｎ８Ｏ７Ｓに対する計算値９２４．５；実測値９２５．５；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．５０ （ｄ， Ｊ ＝ １．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．４２ （ｄ， Ｊ ＝ ３．０ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９１ （ｓ， １Ｈ）， ７．７１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６４ （ｄ， Ｊ ＝ １０．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．２５ （ｄ， Ｊ ＝ ２．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．５５ （ｓ， １Ｈ）， ５．７７ （ｄ， Ｊ ＝ １０．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０４ （ｄ， Ｊ ＝ １２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．９２ （ｓ， １Ｈ）， ４．３７ － ４．２８ （ｍ， １Ｈ）， ４．２２ （ｄ， Ｊ ＝ １０．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．１８ － ４．０８ （ｍ， ３Ｈ）， ３．９８ （ｄｄ， Ｊ ＝ １２．２， ６．１ Ｈｚ， ３Ｈ）， ３．６５ － ３．５８ （ｍ， ６Ｈ）， ３．３６ － ３．２０ （ｍ， ６Ｈ）， ３．１７ （ｄ， Ｊ ＝ ５．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．９８ （ｓ， ３Ｈ）， ２．４５ （ｓ， ６Ｈ）， ２．３９ － ２．３０ （ｍ， ３Ｈ）， ２．１０ － １．８９ （ｍ， ３Ｈ）， １．８６ － １．６６ （ｍ， ３Ｈ）， １．５１ （ｄ， Ｊ ＝ ３．８ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．３６ （ｄ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．２４ （ｓ， １Ｈ）， １．１６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ５Ｈ）， １．０８ （ｄ， Ｊ ＝ ５．５ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．０４ （ｄ， Ｊ ＝ ５．５ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．９１ （ｄ， Ｊ ＝ ６．１ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．８６ （ｄ， Ｊ ＝ ６．１ Ｈｚ， ４Ｈ）、及び、ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ５０Ｈ６８Ｎ８Ｏ７Ｓに対する計算値９２４．５；実測値９２５．５；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．５２ （ｓ， １Ｈ）， ８．４７ （ｄ， Ｊ ＝ ３．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７６ － ７．７１ （ｍ， １Ｈ）， ７．６７ （ｄ， Ｊ ＝ １０．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５７ （ｄ， Ｊ ＝ ８．５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．３７ （ｄ， Ｊ ＝ ３．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．７６ （ｄ， Ｊ ＝ １０．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．０３ （ｄ， Ｊ ＝ １２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．９２ （ｓ， １Ｈ）， ４．１５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２７．１， １２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．８３ （ｄ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， ３Ｈ）， ３．５４ （ｄｄ， Ｊ ＝ １７．３， ６．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．４４ （ｄ， Ｊ ＝ ６．７ Ｈｚ， ３Ｈ）， ３．３４ － ３．２６ （ｍ， ９Ｈ）， ２．９２ （ｓ， ３Ｈ）， ２．４７ － ２．４１ （ｍ， ７Ｈ）， ２．３７ － ２．３１ （ｍ， ３Ｈ）， ２．２３ （ｓ， １Ｈ）， １．９４ － １．７７ （ｍ， ３Ｈ）， １．５５ （ｓ， ２Ｈ）， １．２４ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ４Ｈ）， １．１５ （ｔ， Ｊ ＝ ６．９ Ｈｚ， ５Ｈ）， １．０９ （ｄ， Ｊ ＝ ５．７ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．０４ （ｄ， Ｊ ＝ ５．７ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．９５ （ｄ， Ｊ ＝ ６．１ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．８６ （ｄ， Ｊ ＝ ６．１ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．５０ － ０．４２ （ｍ， １Ｈ）， ０．３３ （ｓ， ２Ｈ）， ０．１４ － ０．０６ （ｍ， １Ｈ）。
実施例Ａ４８３。（１ｒ，２Ｒ，３Ｓ）－Ｎ－（（６３Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－１２－（５－（（１Ｒ，５Ｓ，７ｓ）－９－シクロプロピル－３－オキサ－９－アザビシクロ［３．３．１］ノナン－７－イル）－２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－３－エトキシ－１１－エチル－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）－２，３－ジメチルシクロプロパン－１－カルボキサミドの合成
Figure 2023541236003898
工程１。
０℃で、ｔｅｒｔ－ブチル（（６３Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－１２－（５－（（１Ｒ，５Ｓ，７ｓ）－３－オキサ－９－アザビシクロ［３．３．１］ノナン－７－イル）－２－（（Ｓ）－１－メトキシエチルピリジン－３－イル）－３－エトキシ－１１－エチル－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）－カルバメート（５０％純度；５００ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）及び（１－エトキシシクロプロポキシ）トリメチルシラン（９６８ｍｇ、５．６ｍｍｏｌ）の、ＭｅＯＨ（２ｍＬ）との混合物に、ＡｃＯＨ（８３ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ）及びＮａＢＨ３ＣＮ（８７ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ）を小分けにして添加した。混合物を６０℃まで温めて２時間撹拌した後、減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、ｔｅｒｔ－ブチル（（６３Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－１２－（５－（（１Ｒ，５Ｓ，７ｓ）－９－シクロプロピル－３－オキサ－９－アザビシクロ［３．３．１］ノナン－７－イル）－２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－３－エトキシ－１１－エチル－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメート（８０ｍｇ、３０％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ５１Ｈ６９Ｎ７Ｏ８Ｓに対する計算値９３９．５；実測値９４０．６。
工程２。
ｔｅｒｔ－ブチル（（６３Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－１２－（５－（（１Ｒ，５Ｓ，７ｓ）－９－シクロプロピル－３－オキサ－９－アザビシクロ［３．３．１］ノナン－７－イル）－２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－３－エトキシ－１１－エチル－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメート（８０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）及びＴＦＡ（０．４ｍＬ）の、ＤＣＭ（２ｍＬ）との混合物を、０℃で１時間撹拌した後、減圧下にて濃縮し、ＴＦＡ塩としての（６３Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－４－アミノ－１２－（５－（（１Ｒ，５Ｓ，７ｓ）－９－シクロプロピル－３－オキサ－９－アザビシクロ［３．３．１］ノナン－７－イル）－２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－３－エトキシ－１１－エチル－１０，１０－ジメチル－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－５，７－ジオン（１８０ｍｇ）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ４６Ｈ６１Ｎ７Ｏ６Ｓに対する計算値８３９．４；実測値８４０．４。
工程３。
０℃で、（６３Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－４－アミノ－１２－（５－（（１Ｒ，５Ｓ，７ｓ）－９－シクロプロピル－３－オキサ－９－アザビシクロ［３．３．１］ノナン－７－イル）－２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－３－エトキシ－１１－エチル－１０，１０－ジメチル－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－５，７－ジオン（１８０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）及び（１Ｒ，２Ｒ，３Ｓ）－２，３－ジメチルシクロプロパン－１－カルボン酸（４９ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（３ｍＬ）との混合物に、ＤＩＰＥＡ（２７７ｍｇ、２．１４ｍｍｏｌ）及びＣＯＭＵ（１８４ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を小分けにして添加した。混合物を室温まで温めて２時間撹拌した。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、（１ｒ，２Ｒ，３Ｓ）－Ｎ－（（６３Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－１２－（５－（（１Ｒ，５Ｓ，７ｓ）－９－シクロプロピル－３－オキサ－９－アザビシクロ［３．３．１］ノナン－７－イル）－２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－３－エトキシ－１１－エチル－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）－２，３－ジメチルシクロプロパン－１－カルボキサミド（２３ｍｇ、１１％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ５２Ｈ６９Ｎ７Ｏ７Ｓに対する計算値９３５．５；実測値９３６．４；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．７４ （ｄ， Ｊ ＝ ２．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．５６ （ｓ， １Ｈ）， ７．９８ （ｓ， １Ｈ）， ７．８１ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．７４ － ７．５６ （ｍ， ３Ｈ）， ５．９４ （ｄ， Ｊ ＝ ９．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２３ （ｄ， Ｊ ＝ １２．４ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．００ （ｓ， １Ｈ）， ４．４２ － ４．０８ （ｍ， ５Ｈ）， ３．９２ （ｄ， Ｊ ＝ １０．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．９０ － ３．６５ （ｍ， ６Ｈ） ３．５７ － ３．４６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２６ （ｓ， ４Ｈ）， ３．０２ （ｄ， Ｊ ＝ １０．１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．８９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６７ （ｍ， １Ｈ）， ２．３５ （ｓ， ２Ｈ）， ２．１３ （ｄ， Ｊ ＝ １０．５ Ｈｚ， １Ｈ）， １．８５ （ｄ， Ｊ ＝ １３．６ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．５９ （ｓ， ２Ｈ）， １．４３ （ｄ， Ｊ ＝ ６．１ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．４２ － １．３０ （ｍ， ２Ｈ）， １．２８ － １．０８ （ｍ， １２Ｈ）， １．１０ － ０．９８ （ｍ， ７Ｈ）， ０．５５ （ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ０．４５ （ｓ， ２Ｈ）， ０．３９ （ｓ， ２Ｈ）。
実施例Ａ４８４。（６３Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－４－アミノ－３－エトキシ－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）－５－（（１Ｒ，５Ｓ，７ｓ）－９－（オキセタン－３－イル）－３－オキサ－９－アザビシクロ［３．３．１］ノナン－７－イル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－５，７－ジオンの合成
Figure 2023541236003899
工程１。
３－（３－（５－ブロモ－１－エチル－２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）－５－（９－（（２，２，２－トリクロロエトキシ）カルボニル）－３－オキサ－９－アザビシクロ［３．３．１］ノナ－６－エン－７－イル）ピリジン－３－イル）－１Ｈ－インドール－３－イル）－２，２－ジメチルプロピル）－１，２－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル－（３Ｓ）－テトラヒドロピリダジン－１，２，３－トリカルボキシレート（６．５７ｇ、６．２２ｍｍｏｌ）及びＣｓＦ（４．７２ｇ、３１．１ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（５０ｍＬ）との混合物を、８０℃まで加熱して２時間撹拌した後、Ｈ２Ｏで希釈し（３×２００ｍＬ）、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で抽出した。有機層を減圧下にて濃縮し、３－（３－（２－（５－（３－オキサ－９－アザビシクロ［３．３．１］ノナ－６－エン－７－イル）－２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－５－ブロモ－１－エチル－１Ｈ－インドール－３－イル）－２，２－ジメチルプロピル）－１，２－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル－（３Ｓ）－テトラヒドロピリダジン－１，２，３－トリカルボキシレート（５．８３ｇ）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ４５Ｈ６２ＢｒＮ５Ｏ８に対する計算値８７９．４及び８８１．４；実測値８８０．１及び８８２．１。
工程２。
０℃で、３－（３－（２－（５－（３－オキサ－９－アザビシクロ［３．３．１］ノナ－６－エン－７－イル）－２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－５－ブロモ－１－エチル－１Ｈ－インドール－３－イル）－２，２－ジメチルプロピル）－１，２－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル－（３Ｓ）－テトラヒドロピリダジン－１，２，３－トリカルボキシレート（５．８３ｇ、６．６２ｍｍｏｌ）及びＮａＨＣＯ３（２．７８ｇ、３３．１ｍｍｏｌ）の、Ｈ２Ｏ（２０ｍＬ）及びＴＨＦ（２０ｍＬ）との混合物に、９Ｈ－フルオレン－９－イルメチルクロロホルメート（２．５７ｇ、９．９３ｍｍｏｌ）を小分けにして添加した。混合物を室温まで温めて一晩撹拌した後、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×５０ｍＬ）。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、濾液を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、３－（３－（２－（５－（９－（（（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メトキシ）カルボニル）－３－オキサ－９－アザビシクロ［３．３．１］ノナ－６－エン－７－イル）－２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－５－ブロモ－１－エチル－１Ｈ－インドール－３－イル）－２，２－ジメチルプロピル）１，２－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ）－テトラヒドロピリダジン－１，２，３－トリカルボキシレート（６．６３ｇ、９０％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ６０Ｈ７２ＢｒＮ５Ｏ１０に対する計算値１１０１．５及び１１０３．４；実測値１１０２．４及び１１０４．４。
工程３。
Ｎ２雰囲気下で、３－（３－（２－（５－（９－（（（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メトキシ）カルボニル）－３－オキサ－９－アザビシクロ［３．３．１］ノナ－６－エン－７－イル）－２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－５－ブロモ－１－エチル－１Ｈ－インドール－３－イル）－２，２－ジメチルプロピル）１，２－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ）－テトラヒドロピリダジン－１，２，３－トリカルボキシレート（６．４ｇ、５．８ｍｍｏｌ）及びビス（ピナコラト）ジボロン（２．２１ｇ、８．７ｍｍｏｌ）の、トルエン（２５ｍＬ）との混合物に、ＡｃＯＫ（１．４２ｇ、１４．５ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２ＣＨ２Ｃｌ２（０．４７ｇ、０．５８ｍｍｏｌ）を小分けにして添加した。混合物を８０℃まで加熱して３時間撹拌した後、減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、３－（３－（２－（５－（９－（（（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メトキシ）カルボニル）－３－オキサ－９－アザビシクロ［３．３．１］ノナ－６－エン－７－イル）－２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１－エチル－５－（４，４，５，５テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－インドール－３－イル）－２，２－ジメチルプロピル）１，２－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ）－テトラヒドロピリダジン－１，２，３－トリカルボキシレート（４．９ｇ、７３％）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ６６Ｈ８４ＢＮ５Ｏ１２に対する計算値１１４９．６；実測値１１５０．８。
工程４。
０℃で、３－（３－（２－（５－（９－（（（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メトキシ）カルボニル）－３－オキサ－９－アザビシクロ［３．３．１］ノナ－６－エン－７－イル）－２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１－エチル－５－（４，４，５，５テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－インドール－３－イル）－２，２－ジメチルプロピル）１，２－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ）－テトラヒドロピリダジン－１，２，３－トリカルボキシレート（４．９ｇ、４．３ｍｍｏｌ）に、ＨＣｌの１，４－ジオキサン（１５ｍＬ）溶液を添加した。（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メチル－７－（５－（１－エチル－３－（３－（（（Ｓ）－ヘキサヒドロピラジン－３－カルボニル）オキシ）－２，２－ジメチルプロピル）－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－６－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－３－オキサ－９－アザビシクロ［３．３．１］ノナ－６－エン－９－カルボキシレート（４．９ｇ）を固体として得、これをさらに精製することなく次工程で直接使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ５６Ｈ６８ＢＮ５Ｏ８ に対する計算値９４９．５；実測値９５０．５。
工程５。
０℃で、（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メチル－７－（５－（１－エチル－３－（３－（（（Ｓ）－ヘキサヒドロピラジン－３－カルボニル）オキシ）－２，２－ジメチルプロピル）－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－６－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－３－オキサ－９－アザビシクロ［３．３．１］ノナ－６－エン－９－カルボキシレート（４．８ｇ、５．１ｍｍｏｌ）及び（２Ｓ，３Ｓ）－３－（４－ブロモ－１，３－チアゾール－２－イル）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－３－エトキシプロパン酸（３．００ｇ、７．６ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（３０ｍＬ）との混合物に、ＤＩＰＥＡ（６．５３ｇ、５０．５ｍｍｏｌ）及びＣＩＰ（４．２２ｇ、１５．２ｍｍｏｌ）を小分けにして添加した。混合物を室温まで温めて３時間撹拌した後、減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メチル７－（５－（３－（３－（（（Ｓ）－１－（（２Ｓ，３Ｓ）－３－（４－ブロモチアゾール－２－イル）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－エトキシプロパノイル）ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボニル）オキシ）－２，２－ジメチルプロピル）－１－エチル－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－６－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－３－オキサ－９－アザビシクロ［３．３．１］ノナ－６－エン－９－カルボキシレート（５．５ｇ、８２％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ６９Ｈ８５ＢＢｒＮ７Ｏ１２Ｓに対する計算値１３２５．５及び１３２７．５；実測値１３２６．５及び１３２８．５。
工程６。
Ｎ２雰囲気下で、（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メチル７－（５－（３－（３－（（（Ｓ）－１－（（２Ｓ，３Ｓ）－３－（４－ブロモチアゾール－２－イル）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－エトキシプロパノイル）ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボニル）オキシ）－２，２－ジメチルプロピル）－１－エチル－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－６－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－３－オキサ－９－アザビシクロ［３．３．１］ノナ－６－エン－９－カルボキシレート（５．５ｇ、４．１ｍｍｏｌ）及びＫ３ＰＯ４（２．２０ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）の、トルエン（１２ｍＬ）、ジオキサン（４ｍＬ）、及びＨ２Ｏ（４ｍＬ）との混合物に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＤＣＭ（０．３４ｇ、０．４１ｍｍｏｌ）を小分けにして添加した。混合物を８０℃まで加熱して３時間撹拌した後濾過し、濾塊をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１０ｍＬ）で洗浄した。濾液を分画し、水層をＥｔＯＡｃで抽出した（３×２０ｍＬ）。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過し、濾液を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メチル－７－（５－（（６３Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－エトキシ－１１－エチル－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－１２－イル）－６－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－３－オキサ－９－アザビシクロ［３．３．１］ノナ－６－エン－９－カルボキシレート（２．３ｇ、４９％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ６３Ｈ７３Ｎ７Ｏ１０Ｓに対する計算値１１１９．５；実測値１１２０．３。
工程７。
（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メチル－７－（５－（（６３Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－エトキシ－１１－エチル－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－１２－イル）－６－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－３－オキサ－９－アザビシクロ［３．３．１］ノナ－６－エン－９－カルボキシレート（２．３ｇ、２．１ｍｍｏｌ）及びピペリジン（０．８７ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（１０ｍＬ）との混合物を室温で３時間撹拌した後、減圧下にて濃縮し、ｔｅｒｔ－ブチル（（６３Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－１２－（５－（（１Ｒ，５Ｓ）－３－オキサ－９－アザビシクロ［３．３．１］ノナ－６－エン－７－イル）－２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－３－エトキシ－１１－エチル－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメート（２．３ｇ）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ４８Ｈ６３Ｎ７Ｏ８Ｓに対する計算値８９７．５；実測値８９８．９。
工程８。
ｔｅｒｔ－ブチル（（６３Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－１２－（５－（（１Ｒ，５Ｓ）－３－オキサ－９－アザビシクロ［３．３．１］ノナ－６－エン－７－イル）－２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－３－エトキシ－１１－エチル－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメート（２．３ｇ、２．６ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ＯＨ）２（炭素上に２０％）（２．３０ｇ、３．３ｍｍｏｌ）の、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）との混合物を、室温で２時間水素添加（風船）した。混合物をセライトパッドに通して濾過し、濾液を減圧下にて濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル（（６３Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－１２－（５－（（１Ｒ，５Ｓ，７ｓ）－３－オキサ－９－アザビシクロ［３．３．１］ノナン－７－イル）－２－（（Ｓ）－１－メトキシエチルピリジン－３－イル）－３－エトキシ－１１－エチル－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）－カルバメート（２．３ｇ）を油として得、これをさらに精製することなく次工程で直接使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ４８Ｈ６５Ｎ７Ｏ８Ｓに対する計算値８９９．５；実測値９０１．０。
工程９。
０℃で、ｔｅｒｔ－ブチル（（６３Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－１２－（５－（（１Ｒ，５Ｓ，７ｓ）－３－オキサ－９－アザビシクロ［３．３．１］ノナン－７－イル）－２－（（Ｓ）－１－メトキシエチルピリジン－３－イル）－３－エトキシ－１１－エチル－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）－カルバメート（４８０ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）及び３－オキセタノン（１５４ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）の、ＭｅＯＨ（４ｍＬ）との混合物に、ＡｃＯＨ（３２０ｍｇ、５．３ｍｍｏｌ）を滴加した。混合物を室温まで温めて３０分間撹拌した後、混合物を０℃まで再冷却し、ＮａＢＨ３ＣＮ（１０１ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）を小分けにして添加した。混合物を６０℃まで加熱して２時間撹拌した後、減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（（６３Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－３－エトキシ－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）－５－（（１Ｒ，５Ｓ，７ｓ）－９－（オキセタン－３－イル）－３－オキサ－９－アザビシクロ［３．３．１］ノナン－７－イル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメート（２００ｍｇ、３９％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ５１Ｈ６９Ｎ７Ｏ９Ｓに対する計算値９５５．５；実測値９５６．７。
工程１０。
０℃で、ｔｅｒｔ－ブチル（（６３Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－３－エトキシ－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）－５－（（１Ｒ，５Ｓ，７ｓ）－９－（オキセタン－３－イル）－３－オキサ－９－アザビシクロ［３．３．１］ノナン－７－イル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメート（２００ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（２ｍＬ）との混合物に、ＴＦＡ（０．４ｍＬ）を滴加した。混合物を室温まで温めて１時間撹拌した後、減圧下にて濃縮し、（６３Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－４－アミノ－３－エトキシ－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）－５－（（１Ｒ，５Ｓ，７ｓ）－９－（オキセタン－３－イル）－３－オキサ－９－アザビシクロ［３．３．１］ノナン－７－イル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－５，７－ジオン（２２０ｍｇ）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ４６Ｈ６１Ｎ７Ｏ７Ｓに対する計算値８５５．４；実測値８５６．６。
工程１１。
Ｎ２雰囲気下、０℃で、（６３Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－４－アミノ－３－エトキシ－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）－５－（（１Ｒ，５Ｓ，７ｓ）－９－（オキセタン－３－イル）－３－オキサ－９－アザビシクロ［３．３．１］ノナン－７－イル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－５，７－ジオン（２２０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）及び（１ｒ，２Ｒ，３Ｓ）－２，３－ジメチルシクロプロパン－１－カルボン酸（５９ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（３ｍＬ）との混合物に、ＤＩＰＥＡ（３３２ｍｇ、２．５７ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（２９３ｍｇ、０．７７ｍｍｏｌ）を小分けにして添加した。混合物を室温まで温めて２時間撹拌した後、分取ＨＰＬＣにより精製し、（１ｒ，２Ｒ，３Ｓ）－Ｎ－（（６３Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－３－エトキシ－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）－５－（（１Ｒ，５Ｓ，７ｓ）－９－（オキセタン－３－イル）－３－オキサ－９－アザビシクロ［３．３．１］ノナン－７－イル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）－２，３－ジメチルシクロプロパン－１－カルボキサミド（６７ｍｇ、２７％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ５２Ｈ６９Ｎ７Ｏ８Ｓに対する計算値９５１．５；実測値９５２．５；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．７９ （ｓ， １Ｈ）， ８．５０ （ｄ， Ｊ ＝ １．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．９２ （ｓ， １Ｈ）， ７．７９ － ７．７２ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６５ （ｄ， Ｊ ＝ ９．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．５８ （ｄ， Ｊ ＝ ８．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．８６ （ｄ， Ｊ ＝ ９．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１５ （ｄ， Ｊ ＝ １２．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．９１ （ｓ， １Ｈ）， ４．７４ （ｓ， ４Ｈ）， ４．３７ － ４．２０ （ｍ， ３Ｈ）， ４．１８ － ４．０５ （ｍ， ３Ｈ）， ３．９２ （ｓ， ３Ｈ）， ３．５７ （ｄ， Ｊ ＝ ３．５ Ｈｚ， ５Ｈ）， ３．５１ － ３．４４ （ｍ， ７Ｈ）， ３．２２ （ｓ， ３Ｈ）， ２．９０ － ２．７４ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５５ （ｓ， ２Ｈ）， ２．３９ （ｓ， ２Ｈ）， ２．０６ （ｄ， Ｊ ＝ １２．３ Ｈｚ， １Ｈ）， １．７８ （ｄ， Ｊ ＝ ２９．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．５６ － １．４７ （ｍ， ２Ｈ）， １．３７ （ｄ， Ｊ ＝ ６．１ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．１６ （ｔ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ５Ｈ）， １．１１ － ０．９４ （ｍ， ７Ｈ）， ０．９３ － ０．７７ （ｍ， ６Ｈ）， ０．３６ （ｓ， ３Ｈ）。
実施例Ａ４９６。（１Ｓ，２Ｓ）－Ｎ－（（６３Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－３－（ジメチルアミノ）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）－２－メチルシクロプロパン－１－カルボキサミドの合成
Figure 2023541236003900
工程１。
４－ブロモチアゾール－２－カルバルデヒド（１５．０ｇ、７８．１ｍｍｏｌ）及び（Ｓ）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（９．４７ｇ、７８．１ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭとの混合物に、Ｃｓ２ＣＯ３（５０．９０ｇ、１５６．２ｍｍｏｌ）を小分けにして添加した。混合物を室温で２時間撹拌した後濾過し、濾塊をＤＣＭで洗浄した（３×２０ｍＬ）。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、（Ｓ，Ｅ）－Ｎ－（（４－ブロモチアゾール－２－イル）メチレン）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（２６ｇ、９７％収率）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ８Ｈ１１ＢｒＮ２ＯＳ２に対する計算値２９４．０；実測値２９４．８。
工程２。
Ｎ２雰囲気下、－７８℃で、（Ｒ）－３，６－ジエトキシ－２－イソプロピル－２，５－ジヒドロピラジン（２０．５７ｇ、９６．９ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦとの混合物を、ｎ－ＢｕＬｉのヘキサン溶液（２０．５ｍＬ、１０５．７ｍｍｏｌ）で処理した。混合物を－７８℃で３０分間撹拌した後、（Ｓ，Ｅ）－Ｎ－（（４－ブロモチアゾール－２－イル）メチレン）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（２６．０ｇ、８８．１ｍｍｏｌ）を滴加した。混合物を－７８℃で２時間撹拌した後、０℃まで温めて飽和ＮａＨＣＯ３クエンチした。水層をＥｔＯＡｃで抽出し（３×５００ｍＬ）、合わせた有機層を減圧下にて濃縮して残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、（Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－（４－ブロモチアゾール－２－イル）（（２Ｓ，５Ｒ）－３，６－ジエトキシ－５－イソプロピル－２，５－ジヒドロピラジン－２－イル）メチル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（３２．０ｇ、７２％収率）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ１９Ｈ３１ＢｒＮ４Ｏ３Ｓ２に対する計算値５０６．１；実測値５０７．０。
工程３。
０℃で、（Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－（４－ブロモチアゾール－２－イル）（（２Ｓ，５Ｒ）－３，６－ジエトキシ－５－イソプロピル－２，５－ジヒドロピラジン－２－イル）メチル）－２－メチルプロパン－２－スルフィンアミド（３２．０ｇ、６３．０ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（１Ｌ）との混合物に、０．２Ｍ ＨＣｌ（７９０ｍＬ）を滴加した。混合物を室温まで温めて一晩撹拌した後、飽和ＮａＨＣＯ３を添加してクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×５００ｍＬ）。合わせた有機層を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、エチル（２Ｓ，３Ｓ）－２－アミノ－３－（４－ブロモチアゾール－２－イル）－３－（（（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）アミノ）プロパノエート（１８．０ｇ、７２％収率）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ１２Ｈ２０ＢｒＮ３Ｏ３Ｓ２に対する計算値３９７．０；実測値３９８．１。
工程４。
エチル（２Ｓ，３Ｓ）－２－アミノ－３－（４－ブロモチアゾール－２－イル）－３－（（（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）アミノ）プロパノエート（１５．０ｇ、３７．７ｍｍｏｌ）及びＮａＨＣＯ３（１５．８２ｇ、１８８．３ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（１００ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１００ｍＬ）との混合物に、ＦｍｏｃＣｌ（１１．６９ｇ、４５．２ｍｍｏｌ）を小分けにして添加した。混合物を室温で２時間撹拌した後、Ｈ２Ｏで洗浄した（３×１００ｍＬ）。水層をＥｔＯＡｃで抽出し（３×１００ｍＬ）、合わせた有機層を減圧下にて濃縮して残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、エチル（２Ｓ，３Ｓ）－２－（（（（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）－３－（４－ブロモチアゾール－２－イル）－３－（（（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）アミノ）プロパノエート（２０．０ｇ、８６％収率）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ２７Ｈ３０ＢｒＮ３Ｏ５Ｓ２に対する計算値６１９．１；実測値６２０．０。
工程５。
エチル（２Ｓ，３Ｓ）－２－（（（（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）－３－（４－ブロモチアゾール－２－イル）－３－（（（Ｓ）－ｔｅｒｔ－ブチルスルフィニル）アミノ）プロパノエート（２０．０ｇ、３２．２ｍｍｏｌ）と、４Ｍ ＨＣｌのＭｅＯＨ（１５０ｍＬ）溶液との混合物を、室温で２時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残渣を逆相シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、エチル（２Ｓ，３Ｓ）－２－（（（（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）－３－アミノ－３－（４－ブロモチアゾール－２－イル）プロパノエート（７．５ｇ、４５％収率）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ２３Ｈ２２ＢｒＮ３Ｏ４Ｓに対する計算値５１５．１；実測値５１６．０。
工程６。
エチル（２Ｓ，３Ｓ）－２－（（（（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）－３－アミノ－３－（４－ブロモチアゾール－２－イル）プロパノエート（１．２ｇ、２．３ｍｍｏｌ）及びＡｃＯＨ（４１９ｍｇ、７．０ｍｍｏｌ）の、ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）との混合物に、ＨＣＨＯ（３７％水溶液）（４１９ｍｇ、１３．９ｍｍｏｌ）及びＮａＢＨ３ＣＮ（７３０ｍｇ、１１．６ｍｍｏｌ）を小分けにして添加した。混合物を室温で２時間撹拌した後、Ｈ２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×２００ｍＬ）。合わせた有機層を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、エチル（２Ｓ，３Ｓ）－２－（（（（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）－３－（４－ブロモチアゾール－２－イル）－３－（ジメチルアミノ）プロパノエート（９９０ｍｇ、７８％収率）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ２５Ｈ２６ＢｒＮ３Ｏ４Ｓに対する計算値５４３．１；実測値５４３．８。
工程７。
エチル（２Ｓ，３Ｓ）－２－（（（（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）－３－（４－ブロモチアゾール－２－イル）－３－（ジメチルアミノ）プロパノエート（９９０ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）及びＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（１７４ｍｇ、７．３ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（５０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（５０ｍＬ）との混合物を、室温１時間で撹拌した後、１Ｍ ＨＣｌでｐＨ約５まで酸性化した。混合物をさらに精製することなく次工程で直接使用した。
工程８。
上記混合物に、ＮａＨＣＯ３（７６４ｍｇ、９．１ｍｍｏｌ）及びＦｍｏｃＣｌ（５６５ｍｇ、９．１ｍｍｏｌ）を小分けにして添加した。混合物を室温で一晩撹拌した後、Ｈ２Ｏで洗浄し（３×３００ｍＬ）、合わせた水層をＥｔＯＡｃで抽出した（３×３０ｍＬ）。合わせた有機層を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、（２Ｓ，３Ｓ）－２－（（（（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）－３－（４－ブロモチアゾール－２－イル）－３－（ジメチルアミノ）プロパン酸（３２０ｍｇ、６０％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ２３Ｈ２２ＢｒＮ３Ｏ４Ｓに対する計算値５１５．１；実測値５１６．０。
工程９。
３－（１－エチル－２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－インドール－３－イル）－２，２－ジメチルプロピル（Ｓ）－ヘキサヒドロピラジン－３－カルボキシレート（４５０ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１．６０ｇ、１２．４ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（３０ｍＬ）との混合物に、（２Ｓ）－２－（（（（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）－３－（４－ブロモチアゾール－２－イル）－３－（ジメチルアミノ）プロパン酸（３２０ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（４７１ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）を小分けにして添加した。混合物を室温で１時間撹拌した後、Ｈ２Ｏで洗浄し（３×３０ｍＬ）、合わせた水層をＥｔＯＡｃで抽出した（３×３０ｍＬ）。合わせた有機層を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、３－（１－エチル－２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－インドール－３－イル）－２，２－ジメチルプロピル－（３Ｓ）－１－（（２Ｓ）－２－（（（（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）－３－（４－ブロモチアゾール－２－イル）－３－（ジメチルアミノ）プロパノイル）ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボキシレート（４５０ｍｇ、６６％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ５７Ｈ６９ＢＢｒＮ７Ｏ８Ｓに対する計算値１１０１．４；実測値１１０２．５。
工程１０。
Ｎ２雰囲気下で、３－（１－エチル－２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－インドール－３－イル）－２，２－ジメチルプロピル－（３Ｓ）－１－（（２Ｓ）－２－（（（（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）－３－（４－ブロモチアゾール－２－イル）－３－（ジメチルアミノ）プロパノイル）ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボキシレート（４５０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ）及びＫ３ＰＯ４（２１７ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）の、トルエン（９ｍＬ）、１，４－ジオキサン（３ｍＬ）、及びＨ２Ｏ（３ｍＬ）との混合物に、Ｐｄ（ｄｔｂｐｆ）Ｃｌ２（５３ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を小分けにして添加した。混合物を６０℃まで加熱して１時間撹拌した後、Ｈ２Ｏで洗浄し（３×２０ｍＬ）、合わせた水層をＥｔＯＡｃで抽出した（３×２０ｍＬ）。合わせた有機層を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メチル（（６３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－３－（ジメチルアミノ）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメート（７０ｍｇ、１９％収率）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ５１Ｈ５７Ｎ７Ｏ６Ｓに対する計算値８９５．４；実測値８９６．３。
工程１１。
（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メチル（（６３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－３－（ジメチルアミノ）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメート（７０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）及びピペリジン（０．２ｍＬ）の、ＭｅＣＮ（２ｍＬ）との混合物を、室温で１時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、（６３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－４－アミノ－３－（ジメチルアミノ）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－５，７－ジオン（６０ｍｇ、７１％収率）を油として得、これをさらに精製することなく次工程で直接使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ３６Ｈ４７Ｎ７Ｏ４Ｓに対する計算値６７３．３；実測値６７４．１。
工程１２。
（６３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－４－アミノ－３－（ジメチルアミノ）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－５，７－ジオン（６０ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）及び（１Ｓ，２Ｓ）－２－メチルシクロプロパン－１－カルボン酸（９ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（５ｍＬ）との混合物に、ＤＩＰＥＡ（２３０ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（６８ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）を小分けにして添加した。混合物を室温で１時間撹拌した後、Ｈ２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（２×２０ｍＬ）。合わせた有機層をＨ２Ｏで洗浄し（３×２０ｍＬ）、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、（１Ｓ，２Ｓ）－Ｎ－（（６３Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－３－（ジメチルアミノ）－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）－２－メチルシクロプロパン－１－カルボキサミド（３．６ｍｇ、５％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ４１Ｈ５３Ｎ７Ｏ５Ｓに対する計算値７５５．４；実測値７５６．４；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．６６ － ８．６２ （ｍ， １Ｈ）， ８．４４ － ８．３９ （ｍ， １Ｈ）， ７．８６ － ７．７９ （ｍ， １Ｈ）， ７．６３ － ７．５４ （ｍ， ２Ｈ）， ７．４８ － ７．４３ （ｍ， １Ｈ）， ７．４１ － ７．３７ （ｍ， １Ｈ）， ６．０１ － ５．９４ （ｍ， １Ｈ）， ４．２６ － ３．９５ （ｍ， ６Ｈ）， ３．９４ － ３．８１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．４７ － ３．３８ （ｍ， １Ｈ）， ３．０７ （ｓ， ３Ｈ）， ２．８０ － ２．７２ （ｍ， １Ｈ）， ２．６７ － ２．５８ （ｍ， １Ｈ）， ２．５５ － ２．４５ （ｍ， １Ｈ）， ２．３８ － ２．１３ （ｓ， ６Ｈ）， １．９１ （ｓ， ２Ｈ）， １．６３ － １．４０ （ｍ， ３Ｈ）， １．３９ － １．３２（ｍ， ３Ｈ）， １．２９ － １．０８ （ｍ， ７Ｈ）， １．０６ － ０．９１ （ｍ， ８Ｈ）， ０．８４ － ０．７５ （ｍ， １Ｈ）， ０．６９ － ０．４１ （ｍ， ７Ｈ）。
実施例Ａ５０２。（１ｒ，２Ｒ，３Ｓ）－Ｎ－（（６３Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－３－エトキシ－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）－５－（（１Ｒ，５Ｓ，７ｒ）－９－（オキセタン－３－イル）－３－オキサ－９－アザビシクロ［３．３．１］ノナン－７－イル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５．７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）－２，３－ジメチルシクロプロパン－１－カルボキサミドの合成
Figure 2023541236003901
工程１。
ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－７－オキソ－３－オキサ－９－アザビシクロ［３．３．１］ノナン－９－カルボキシレート（９．００ｇ、３７．３ｍｍｏｌ）の、ＭｅＯＨ（９０ｍＬ）との混合物に、４－メトキシベンゼンスルホノヒドラジド（９．０５ｇ、４４．８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を５０℃まで加熱して１６時間撹拌した後、減圧下にて濃縮し、ｔｅｒｔ－ブチル７－（２－（（４－メトキシベンジル）スルホニル）ヒドラジンイリデン）－３－オキサ－９－アザビシクロ［３．３．１］ノナン－９－カルボキシレート（１５．０ｇ）を固体として得、これをさらに精製することなく次工程で直接使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ１９Ｈ２７Ｎ３Ｏ６Ｓに対する計算値４２５．２；実測値４２６．３。
工程２。
ｔｅｒｔ－ブチル７－（２－（（４－メトキシベンジル）スルホニル）ヒドラジンイリデン）－３－オキサ－９－アザビシクロ［３．３．１］ノナン－９－カルボキシレート（１２．２ｇ、２８．７ｍｍｏｌ）、（Ｓ）－（５－（５－ブロモ－１－エチル－３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－６－（１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）ボロン酸（２１．０ｇ、４３．０ｍｍｏｌ）、及びＣｓ２ＣＯ３（１４．０ｇ、４３．０ｍｍｏｌ）の、１，４－ジオキサン（１２０ｍＬ）との混合物を、Ａｒ雰囲気下で１１０℃まで加熱し、１６時間撹拌した。混合物を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー及びキラルＨＰＬＣにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ，７ｓ）－７－（５－（５－ブロモ－１－エチル－３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－６－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－３－オキサ－９－アザビシクロ［３．３．１］ノナン－９－カルボキシレート（３．３ｇ、１７％収率；ＲＴ＝１．９８分）を固体として、及び、ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ，７ｒ）－７－（５－（５－ブロモ－１－エチル－３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－６－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－３－オキサ－９－アザビシクロ［３．３．１］ノナン－９－カルボキシレート（４．５ｇ、２３％収率、ＲＴ＝２．１６分）を固体として得た。
工程３。
０℃で、ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，５Ｓ）－７－（５－（５－ブロモ－１－エチル－３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－６－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－３－オキサ－９－アザビシクロ［３．３．１］ノナン－９－カルボキシレート（４．４９ｇ、６．７ｍｍｏｌ）に、ＨＣｌの１，４－ジオキサン（４０ｍＬ、１０．０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温まで温めて１時間撹拌した後、減圧下にて濃縮し、３－（２－（５－（（１Ｒ，５Ｓ，７ｒ）－３－オキサ－９－アザビシクロ［３．３．１］ノナン－７－イル）－２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－５－ブロモ－１－エチル－１Ｈ－インドール－３－イル）－２，２－ジメチルプロパン－１－オール（４．５ｇ、９２％収率）を固体として得、これをさらに精製することなく次工程で直接使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ３０Ｈ４０ＢｒＮ３Ｏ３に対する計算値５６９．２；実測値５７０．３。
工程４。
０℃で、３－（２－（５－（（１Ｒ，５Ｓ，７ｒ）－３－オキサ－９－アザビシクロ［３．３．１］ノナン－７－イル）－２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－５－ブロモ－１－エチル－１Ｈ－インドール－３－イル）－２，２－ジメチルプロパン－１－オール（４．４９ｇ、７．８７ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（２０ｍＬ）との混合物に、９Ｈ－フルオレン－９－イルメチルクロロホルメート（３．０５ｇ、１１．８ｍｍｏｌ）のＮａＨＣＯ３水溶液（２０ｍＬ）を滴加した。混合物を室温まで温めて２時間撹拌した後、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×２０ｍＬ）。合わせた有機層をＨ２Ｏで洗浄し（２×２０ｍＬ）、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メチル（１Ｒ，５Ｓ，７ｒ）－７－（５－（５－ブロモ－１－メチル－３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－６－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－３－オキサ－９－アザビシクロ［３．３．１］ノナン－９－カルボキシレート（５．８ｇ、９２％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ４５Ｈ５０ＢｒＮ３Ｏ５に対する計算値７９３．３；実測値７９４．３［８１Ｂｒに対して］。
工程５。
０℃で、（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メチル（１Ｒ，５Ｓ，７ｒ）－７－（５－（５－ブロモ－１－メチル－３－（３－ヒドロキシ－２，２－ジメチルプロピル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－６－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－３－オキサ－９－アザビシクロ［３．３．１］ノナン－９－カルボキシレート（５．８ｇ、７．３ｍｍｏｌ）及び（Ｓ）－１，２－ビス（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボン酸（４．８３ｇ、１４．６ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（５０ｍＬ）との混合物に、ＤＭＡＰ（０．３８ｇ、３．１ｍｍｏｌ）及びＤＣＣ（２．５５ｇ、１２．４ｍｍｏｌ）を小分けにして添加した。混合物を室温まで温めて２時間撹拌した後濾過し、濾塊をＤＣＭで洗浄した（３×３０ｍＬ）。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、３－（３－（２－（５－（（１Ｒ，５Ｓ，７ｒ）－９－（（（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メトキシ）カルボニル）－３－オキサ－９－アザビシクロ［３．３．１］ノナン－７－イル）－２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－５－ブロモ－１－エチル－１Ｈ－インドール－３－イル）－２，２－ジメチルプロピル）１，２－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル－（Ｓ）－テトラヒドロピリダジン－１，２，３－トリカルボキシレート（７．６ｇ）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ６０Ｈ７４ＢｒＮ５Ｏ１０に対する計算値１１０５．５；実測値１１０６．４［８１Ｂｒに対して］。
工程６。
Ｎ２雰囲気下で、３－（３－（２－（５－（（１Ｒ，５Ｓ，７ｒ）－９－（（（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メトキシ）カルボニル）－３－オキサ－９－アザビシクロ［３．３．１］ノナン－７－イル）－２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－５－ブロモ－１－エチル－１Ｈ－インドール－３－イル）－２，２－ジメチルプロピル）１，２－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル－（Ｓ）－テトラヒドロピリダジン－１，２，３－トリカルボキシレート（７．４ｇ、６．７ｍｍｏｌ）及びビス（ピナコラト）ジボロン（８．５０ｇ、３３．５ｍｍｏｌ）の、トルエン（７０ｍＬ）との混合物に、ＡｃＯＫ（２．６３ｇ、２６．８ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２ＣＨ２Ｃｌ２（１．０９ｇ、１．３４ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を８０℃まで加熱して３時間撹拌した後、減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、３－（３－（２－（５－（（１Ｒ，５Ｓ，７ｒ）－９－（（（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メトキシ）カルボニル）－３－オキサ－９－アザビシクロ［３．３．１］ノナン－７－イル）－２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１－エチル－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－インドール－３－イル）－２，２－ジメチルプロピル）１，２－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル－（Ｓ）－テトラヒドロピリダジン－１，２，３－トリカルボキシレート（６．９ｇ、８９％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ６６Ｈ８６ＢＮ５Ｏ１２に対する計算値１１５１．６実測値１１５２．６。
工程７。
０℃で、３－（３－（２－（５－（（１Ｒ，５Ｓ，７ｒ）－９－（（（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メトキシ）カルボニル）－３－オキサ－９－アザビシクロ［３．３．１］ノナン－７－イル）－２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１－エチル－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－インドール－３－イル）－２，２－ジメチルプロピル）１，２－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル－（Ｓ）－テトラヒドロピリダジン－１，２，３－トリカルボキシレート（６．９ｇ、６．０ｍｍｏｌ）に、ＨＣｌの１，４－ジオキサン（６０ｍＬ）溶液を添加した。混合物を室温まで温めて４時間撹拌した後、減圧下にて濃縮し、（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メチル（１Ｒ，５Ｓ，７ｒ）－７－（５－（１－エチル－３－（３－（（（Ｓ）－ヘキサヒドロピラジン－３－カルボニル）オキシ）－２，２－ジメチルプロピル）－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－６－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－３－オキサ－９－アザビシクロ［３．３．１］ノナン－９－カルボキシレート（６．４７ｇ）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ５６Ｈ７０ＢＮ５Ｏ８に対する計算値９５１．５；実測値９５２．６。
工程８。
０℃で、（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メチル（１Ｒ，５Ｓ，７ｒ）－７－（５－（１－エチル－３－（３－（（（Ｓ）－ヘキサヒドロピラジン－３－カルボニル）オキシ）－２，２－ジメチルプロピル）－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－６－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－３－オキサ－９－アザビシクロ［３．３．１］ノナン－９－カルボキシレート（６．４５ｍｇ、６．７８ｍｍｏｌ）及び（２Ｓ，３Ｓ）－３－（４－ブロモチアゾール－２－イル）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－エトキシプロパン酸（３．２１ｇ、８．１３ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（６０ｍＬ）との混合物に、ＤＩＰＥＡ（８．７６ｇ、６７．８ｍｍｏｌ）及びＣＯＭＵ（３．４８ｇ、８．１ｍｍｏｌ）を小分けにして添加した。混合物を室温まで温めて２時間撹拌した後、減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メチル（１Ｒ，５Ｓ，７ｒ）－７－（５－（３－（３－（（（Ｓ）－１－（（２Ｓ，３Ｓ）－３－（４－ブロモチアゾール－２－イル）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－エトキシプロパノイル）ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボニル）オキシ）－２，２－ジメチルプロピル）－１－エチル－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－６－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－３－オキサ－９－アザビシクロ［３．３．１］ノナン－９－カルボキシレート（６．９ｇ、７６％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ６９Ｈ８７ＢＢｒＮ７Ｏ１２Ｓに対する計算値１３２９．５；実測値１３３０．５。
工程９。
Ｎ２雰囲気下で、（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メチル（１Ｒ，５Ｓ，７ｒ）－７－（５－（３－（３－（（（Ｓ）－１－（（２Ｓ，３Ｓ）－３－（４－ブロモチアゾール－２－イル）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－エトキシプロパノイル）ヘキサヒドロピリダジン－３－カルボニル）オキシ）－２，２－ジメチルプロピル）－１－エチル－５－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）－１Ｈ－インドール－２－イル）－６－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－３－オキサ－９－アザビシクロ［３．３．１］ノナン－９－カルボキシレート（６．９ｇ、５．２ｍｍｏｌ）の、トルエン（３００ｍＬ）、１，４－ジオキサン（１００ｍＬ）、及びＨ２Ｏ（１００ｍＬ）との混合物に、Ｋ３ＰＯ４（３．３１ｇ、１５．６ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｔｂｐｆ）Ｃｌ２（０．４２ｇ、０．５２ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を８０℃まで加熱して３時間撹拌した後、減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メチル（１Ｒ，５Ｓ，７ｒ）－７－（５－（（６３Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－エトキシ－１１－メチル－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－１２－イル）－６－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－３－オキサ－９－アザビシクロ［３．３．１］ノナン－９－カルボキシレート（３．８ｇ、６５％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ６３Ｈ７５Ｎ７Ｏ１０Ｓに対する計算値１１２１．５；実測値１１２３．３。
工程１０。
０℃で、（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メチル（１Ｒ，５Ｓ，７ｒ）－７－（５－（（６３Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－エトキシ－１１－メチル－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－１２－イル）－６－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－３－オキサ－９－アザビシクロ［３．３．１］ノナン－９－カルボキシレート（３．８ｇ、３．４ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（４０ｍＬ）との混合物に、ピペリジン（１．４４ｇ、１６．９ｍｍｏｌ）を滴加した。混混合物を室温まで温めて５時間撹拌した後、減圧下にて濃縮し、ｔｅｒｔ－ブチル（（６３Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－１２－（５－（（１Ｒ，５Ｓ，７ｒ）－３－オキサ－９－アザビシクロ［３．３．１］ノナン－７－イル）－２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－３－エトキシ－１１－エチル－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメート（４．７ｇ）を固体として得、これをさらに精製することなく次工程で直接使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ４８Ｈ６５Ｎ７Ｏ８Ｓに対する計算値８９９．５；実測値９００．６。
工程１１。
０℃で、ｔｅｒｔ－ブチル（（６３Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－１２－（５－（（１Ｒ，５Ｓ，７ｒ）－３－オキサ－９－アザビシクロ［３．３．１］ノナン－７－イル）－２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－３－エトキシ－１１－エチル－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメート（１．１２ｇ、１５．６ｍｍｏｌ）の、ＭｅＯＨ（２ｍＬ）との混合物に、ＡｃＯＨ（４６７ｍｇ、７．８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を３０分間撹拌した後、ＮａＢＨ３ＣＮ（１４７ｍｇ、２．３３ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を６０℃まで加熱して３時間撹拌した。混合物を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（（６３Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－３－エトキシ－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）－５－（（１Ｒ，５Ｓ，７ｒ）－９－（オキセタン－３－イル）－３－オキサ－９－アザビシクロ［３．３．１］ノナン－７－イル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメート（２５１ｍｇ、３３％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ５１Ｈ６９Ｎ７Ｏ９Ｓに対する計算値９５５．５；実測値９５６．５。
工程１２。
０℃で、ｔｅｒｔ－ブチル（（６３Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－３－エトキシ－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）－５－（（１Ｒ，５Ｓ，７ｒ）－９－（オキセタン－３－イル）－３－オキサ－９－アザビシクロ［３．３．１］ノナン－７－イル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメート（２５０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（２ｍＬ）との混合物に、ＴＦＡ（０．４ｍＬ）を添加した。混合物を室温まで温めて３０分間撹拌した後、減圧下にて濃縮し、（６３Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－４－アミノ－３－エトキシ－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）－５－（（１Ｒ，５Ｓ，７ｒ）－９－（オキセタン－３－イル）－３－オキサ－９－アザビシクロ［３．３．１］ノナン－７－イル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－５，７－ジオン（３１０ｍｇ）を固体として得、これをさらに精製することなく次工程で直接使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ４６Ｈ６１Ｎ７Ｏ７Ｓに対する計算値８５５．４；実測値８５６．５。
工程１３。
０℃で、（６３Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－４－アミノ－３－エトキシ－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）－５－（（１Ｒ，５Ｓ，７ｒ）－９－（オキセタン－３－イル）－３－オキサ－９－アザビシクロ［３．３．１］ノナン－７－イル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－５，７－ジオン（３１０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）及び（１ｒ，２Ｒ，３Ｓ）－２，３－ジメチルシクロプロパン－１－カルボン酸（６２ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（３ｍＬ）との混合物に、ＤＩＰＥＡ（４６８ｍｇ、３．６２ｍｍｏｌ）及びＣＯＭＵ（１５５ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）を小分けにして添加した。混合物を室温まで温めて１時間撹拌した後、分取ＨＰＬＣにより精製し、（１ｒ，２Ｒ，３Ｓ）－Ｎ－（（６３Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－３－エトキシ－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）－５－（（１Ｒ，５Ｓ，７ｒ）－９－（オキセタン－３－イル）－３－オキサ－９－アザビシクロ［３．３．１］ノナン－７－イル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５．７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）－２，３－ジメチルシクロプロパン－１－カルボキサミド（１１３ｍｇ、３２％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ５２Ｈ６９Ｎ７Ｏ８Ｓに対する計算値９５１．５；実測値９５２．５；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．６６ （ｄ， Ｊ ＝ ２．１ Ｈｚ， １Ｈ）， ８．５１ （ｓ， １Ｈ）， ７．９２ （ｓ， １Ｈ）， ７．７６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７．６１ （ｄｄ， Ｊ ＝ １５．３， ９．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ５．８８ （ｄ， Ｊ ＝ ９．９ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１８ （ｄ， Ｊ ＝ １１．６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．９３ （ｓ， １Ｈ）， ４．５９ － ４．４１ （ｍ， ３Ｈ）， ４．３２ （ｓ， ２Ｈ）， ４．２４ （ｄ， Ｊ ＝ ６．２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４．１３ （ｓ， ３Ｈ）， ３．８２ （ｄ， Ｊ ＝ １１．０ Ｈｚ， ４Ｈ）， ３．６９ － ３．４９ （ｍ， ４Ｈ）， ３．１９ （ｓ， ３Ｈ）， ２．８４ － ２．７４ （ｓ， ２Ｈ）， ２．６４ （ｓ， ２Ｈ）， ２．１０ － １．９４ （ｍ， ３Ｈ）， １．７６ （ｓ， ４Ｈ）， １．５３ （ｓ， １Ｈ）， １．３７ （ｄ， Ｊ ＝ ６．１ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．２４ （ｓ， １Ｈ）， １．１９ （ｄ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．１５ （ｓ， ２Ｈ）， １．０７ （ｄ， Ｊ ＝ ７．２ Ｈｚ， ６Ｈ）， ０．９３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０．８４ （ｓ， ３Ｈ）， ０．４１ （ｓ， ３Ｈ）。
実施例Ａ５０３。（１ｒ，２Ｒ，３Ｓ）－Ｎ－（（６３Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－１２－（５－（（１Ｒ，５Ｓ，７ｒ）－９－シクロプロピル－３－オキサ－９－アザビシクロ［３．３．１］ノナン－７－イル）－２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－３－エトキシ－１１－エチル－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）－２，３－ジメチルシクロプロパン－１－カルボキサミドの合成
Figure 2023541236003902
工程１。
０℃で、ｔｅｒｔ－ブチル（（６３Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－１２－（５－（（１Ｒ，５Ｓ，７ｒ）－３－オキサ－９－アザビシクロ［３．３．１］ノナン－７－イル）－２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－３－エトキシ－１１－エチル－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメート（３００ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）及び（１－エトキシシクロプロポキシ）トリメチルシラン（１．１６ｇ、６．６ｍｍｏｌ）の、ＭｅＯＨ（１．５ｍＬ）との混合物に、ＡｃＯＨ（２００ｍｇ、３．３ｍｍｏｌ）を滴加した。混合物を０℃で３０分間撹拌した後、ＮａＢＨ３ＣＮ（１０５ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を６０℃まで加熱して２時間撹拌した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（（６３Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－１２－（５－（（１Ｒ，５Ｓ，７ｒ）－９－シクロプロピル－３－オキサ－９－アザビシクロ［３．３．１］ノナン－７－イル）－２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－３－エトキシ－１１－エチル－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメート（２３５ｍｇ、７５％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ５１Ｈ６９Ｎ７Ｏ８Ｓに対する計算値９３９．５；実測値９４０．３。
工程２。
０℃で、ｔｅｒｔ－ブチル（（６３Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－１２－（５－（（１Ｒ，５Ｓ，７ｒ）－９－シクロプロピル－３－オキサ－９－アザビシクロ［３．３．１］ノナン－７－イル）－２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－３－エトキシ－１１－エチル－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）カルバメート（２３０ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ（２ｍＬ）との混合物に、ＴＦＡ（０．４ｍＬ）を滴加した。混合物を室温まで温めて１時間撹拌した後、減圧下にて濃縮し、（６３Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－４－アミノ－１２－（５－（（１Ｒ，５Ｓ，７ｒ）－９－シクロプロピル－３－オキサ－９－アザビシクロ［３．３．１］ノナン－７－イル）－２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－３－エトキシ－１１－エチル－１０，１０－ジメチル－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－５，７－ジオン（３４０ｍｇ）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ４６Ｈ６１Ｎ７Ｏ６Ｓに対する計算値８３９．４；実測値８４０．５。
工程３。
０℃で、（６３Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－４－アミノ－１２－（５－（（１Ｒ，５Ｓ，７ｒ）－９－シクロプロピル－３－オキサ－９－アザビシクロ［３．３．１］ノナン－７－イル）－２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－３－エトキシ－１１－エチル－１０，１０－ジメチル－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－５，７－ジオン（２００ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）及び（１ｒ，２Ｒ，３Ｓ）－２，３－ジメチルシクロプロパン－１－カルボン酸（４１ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（２ｍＬ）との混合物に、ＤＩＰＥＡ（３０８ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）及びＣＯＭＵ（１０２ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を小分けにして添加した。混合物を室温まで温めて１時間撹拌した後、分取ＨＰＬＣにより精製し、（１ｒ，２Ｒ，３Ｓ）－Ｎ－（（６３Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－１２－（５－（（１Ｒ，５Ｓ，７ｒ）－９－シクロプロピル－３－オキサ－９－アザビシクロ［３．３．１］ノナン－７－イル）－２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－３－エトキシ－１１－エチル－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）－２，３－ジメチルシクロプロパン－１－カルボキサミド（７８ｍｇ、３５％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ５２Ｈ６９Ｎ７Ｏ７Ｓに対する計算値９３５．５；実測値９３６．４；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ８．７３ （ｍ， １Ｈ）， ８．５０ （ｍ， １Ｈ）， ７．９３ （ｓ， １Ｈ）， ７．８２ － ７．５３ （ｍ， ３Ｈ）， ５．８８ （ｄ， Ｊ ＝ ９．８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．２２ （ｄ， Ｊ ＝ ９．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．９２ （ｓ， ２Ｈ）， ４．５５ － ３．８６ （ｍ， １４Ｈ）， ３．８４ － ３．３７ （ｍ， ７Ｈ）， ３．２１ （ｓ， ３Ｈ）， ２．８１ （ｄ， Ｊ ＝ １２．３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２．３２ （ｓ， ３Ｈ）， ２．０２ （ｄ， １Ｈ）， １．８２ （ｓ， ２Ｈ）， １．５３ （ｔ， Ｊ ＝ ３．９ Ｈｚ， ２Ｈ）， １．３８ （ｄ， Ｊ ＝ ６．０ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．１２ （ｄｔ， Ｊ ＝ ３４．８， ６．３ Ｈｚ， １３Ｈ）， ０．８６ （ｓ， ７Ｈ）， ０．５５ （ｓ， ３Ｈ）。
実施例Ａ５０４。推定される、（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ）－Ｎ－（（６３Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－３－エトキシ－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）－２－メチル－３－（ピリミジン－４－イル）シクロプロパン－１－カルボキサミドの合成
Figure 2023541236003903
工程１。
０℃で、ＬｉＣｌ（０．３１ｇ、７．４ｍｍｏｌ）及びピリミジン－４－カルバルデヒド（１．０ｇ、９．３ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦとの混合物に、ＤＢＵ（１．６９ｇ、１１．１ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ－ブチル２－（ジエトキシホスホリル）アセテート（２．８０ｇ、１１．１ｍｍｏｌ）を滴加した。混合物を室温まで温め、１時間室温で撹拌した後、０℃まで冷却し、飽和ＮＨ４ＣｌでクエンチしてＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で抽出した。有機層をブラインで洗浄し（３×２００ｍＬ）、減圧下にて濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｅ）－３－（ピリミジン－４－イル）アクリレート（１．０ｇ、５２％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ１１Ｈ１４Ｎ２Ｏ２に対する計算値２０６．１；実測値２０７．１。
工程２。
Ｎ２雰囲気下、－６０℃で、エチルジフェニルスルファニウムテトラフルオロボレート（２．２ｇ、１０．２ｍｍｏｌ）の、ＤＭＥ及びＤＣＭ（１０：１）との混合物を、ＬＤＡ（ＴＨＦ中に２Ｍ）（６．０ｍＬ、１２．０ｍｍｏｌ）で０．５時間撹拌した。混合物を室温まで温め、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｅ）－３－（ピリミジン－４－イル）アクリレート（７００ｍｇ、３．４ｍｍｏｌ）を滴加した。混合物を室温で１時間撹拌した後、飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×１００ｍＬ）。合わせた有機層を減圧下にて濃縮して残渣を分取ＨＰＬＣにより精製し、２－メチル－３－（ピリミジン－４－イル）シクロプロパン－１－カルボン酸（１６０ｍｇ、２０％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ１３Ｈ１８Ｎ２Ｏ２に対する計算値２３４．１；実測値２３５．１；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ ９．１０ （ｓ， １Ｈ）， ８．６３ （ｓ， １Ｈ）， ７．３３ （ｓ， １Ｈ）， ２．６６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．７， ４．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．４６ （ｄｄ， Ｊ ＝ ５．７， ４．７ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．０６ － １．７８ （ｍ， １Ｈ）， １．４７ （ｓ， ９Ｈ）， １．１３ （ｄ， Ｊ ＝ ６．４ Ｈｚ， ３Ｈ）。
上記化合物のラセミ混合物をキラルＨＰＬＣにより分離し、（５５ｍｇ、未知の絶対配置を有する単一のジアステレオマー、ＲＴ＝６．２分）を固体として、及び、（６１ｍｇ、未知の絶対配置を有する単一のジアステレオマー、ＲＴ＝７．３分）を得た。
工程３。
ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ）－２－メチル－３－（ピリミジン－４－イル）シクロプロパン－１－カルボキシレート（５０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ、未知の絶対配置を有する単一のジアステレオマー；ＲＴ＝６．２分）及びＴＦＡ（５ｍＬ，６７．３ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭとの混合物を、室温で１時間撹拌した後、減圧下にて濃集して、（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ）－２－メチル－３－（ピリミジン－４－イル）シクロプロパン－１－カルボン酸を得、これをさらに精製することなく次工程で直接使用した（未知の絶対配置を有する単一のジアステレオマー）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ９Ｈ１０Ｎ２Ｏ２に対する計算値１７８．０；実測値１７９．１。
工程４。
Ｎ２雰囲気下、室温で、（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ）－２－メチル－３－（ピリミジン－４－イル）シクロプロパン－１－カルボン酸（５３ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１９２ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦとの混合物に、（６３Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－４－アミノ－３－エトキシ－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－５，７－ジオン（１００ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（１１３ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１時間撹拌した後、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、ブラインで洗浄した（３×１００ｍＬ）。有機層を減圧下にて濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ）－Ｎ－（（６３Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－３－エトキシ－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）－２－メチル－３－（ピリミジン－４－イル）シクロプロパン－１－カルボキサミド（１９ｍｇ、１５％収率；未知の絶対配置を有する単一のジアステレオマー）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ４５Ｈ５４Ｎ８Ｏ６Ｓに対する計算値８３４．４；実測値８３５．２；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．０９ （ｓ， １Ｈ）， ８．８２ － ８．７１ （ｍ， １Ｈ）， ８．６６ （ｍ， １Ｈ）， ８．５１ （ｓ， １Ｈ）， ８．２３ － ８．２２ （ｍ， １Ｈ）， ７．９４ （ｓ， １Ｈ）， ７．８７ － ７．６５ （ｍ， ２Ｈ）， ７．６３ － ７．３０ （ｍ， ３Ｈ）， ５．８９ － ５．７６ （ｍ， １Ｈ）， ５．１９ － ５．１５ （ｍ，１Ｈ）， ４．９５ （ｓ， １Ｈ）， ４．２８ － ４．１３ （ｍ， ５Ｈ）， ３．７９ － ３．５２ （ｍ， ７Ｈ）， ３．４２ － ３．３１ （ｍ， ３Ｈ）， ２．８３ （ｓ， ２Ｈ）， ２．０８ （ｓ， １Ｈ）， １．７８ （ｓ， ３Ｈ）， １．３８ － １．３４ （ｍ，３Ｈ）， １．３１ － １．２０ （ｍ， ６Ｈ）， ０．８８ － ０．７８ （ｍ， ６Ｈ）， ０．４１ （ｓ， ３Ｈ）。
実施例Ａ５０５。推定される、（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ）－Ｎ－（（６３Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－３－エトキシ－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）－２－メチル－３－（ピリミジン－４－イル）シクロプロパン－１－カルボキサミドの合成
Figure 2023541236003904
工程１。
開始シクロプロパンのラセミ混合物を、キラルＨＰＬＣで分離した［条件（カラム：ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＦ、２ｘ２５ｃｍ、５μＭ；移動相Ａ：ヘキサン（１０ｍＭ ＮＨ３－ＭｅＯＨ）、移動相Ｂ：ＩＰＡ－－ＨＰＬＣ；流速：２０ｍＬ／分；勾配：１０分で５％Ｂ～５％Ｂ；波長：２５２／２２０ｎｍ；ＲＴ１（分）：６．２；ＲＴ２（分）：７．３；試料溶媒：ＭｅＯＨ：ＤＣＭ＝１：１；注入量：０．２ｍＬ；実行回数：１１）］。生成物Ａ（未知の絶対配置を有する単一のジアステレオマー、５５ｍｇ、ＲＴ＝６．２分）を白色固体として；生成物Ｂ（未知の絶対配置を有する単一のジアステレオマー、６１ｍｇ、ＲＴ＝７．３分）。
工程２。
推定される、ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ）－２－メチル－３－（ピリミジン－４－イル）シクロプロパン－１－カルボキシレート（未知の絶対配置を有する単一のジアステレオマー、５０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）及びＴＦＡ（５ｍＬ、６７．３ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭとの混合物を室温で１時間撹拌した後、減圧下にて濃縮し、推定される（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ）－２－メチル－３－（ピリミジン－４－イル）シクロプロパン－１－カルボン酸（未知の絶対配置を有する単一のジアステレオマー）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ９Ｈ１０Ｎ２Ｏ２に対する計算値１７８．０；実測値１７９．１。
工程３。
Ｎ２雰囲気下で、（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ）－２－メチル－３－（ピリミジン－４－イル）シクロプロパン－１－カルボン酸（５３ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）及びＤＩＰＥＡ（１９２ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦとの混合物に、（６３Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－４－アミノ－３－エトキシ－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－５，７－ジオン（１００ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（１１３ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で１時間撹拌した後、ＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）で希釈し、ブラインで洗浄した（３×１００ｍＬ）。有機層を減圧下にて濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ）－Ｎ－（（６３Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－３－エトキシ－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）－２－メチル－３－（ピリミジン－４－イル）シクロプロパン－１－カルボキサミド（未知の絶対配置を有する単一のジアステレオマー、２９ｍｇ、１９％収率）を固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ４５Ｈ５４Ｎ８Ｏ６Ｓに対する計算値８３４．４；実測値８３５．２；１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ ９．１０ （ｓ， １Ｈ）， ８．８３ － ８．７８ （ｍ， １Ｈ）， ８．７１ （ｍ， １Ｈ）， ８．５４ （ｓ， １Ｈ）， ８．２９ － ８．２４ （ｍ， １Ｈ）， ７．９８ （ｓ， １Ｈ）， ７．８８ － ７．７８ （ｍ， ２Ｈ）， ７．７４ － ７．６９ （ｍ， １Ｈ）， ７．６７ － ７．３５ （ｍ， ３Ｈ）， ５．８５ － ５．７２ （ｍ， １Ｈ）， ５．１９ － ５．１２ （ｍ，１Ｈ）， ４．９３ （ｓ， １Ｈ）， ４．３０ － ４．２２ （ｍ， ５Ｈ）， ３．８０ － ３．６０ （ｍ， ７Ｈ）， ３．４６ － ３．３８ （ｍ， ３Ｈ）， ２．８８ （ｓ， １Ｈ）， ２．７５ － ２．５６ （ｍ， １Ｈ）， ２．１８ （ｓ， １Ｈ）， １．８８ （ｓ， １Ｈ）， １．７１ － １．５６ （ｍ， ２Ｈ）， １．４８ － １．２４ （ｍ，３Ｈ）， １．２８ － １．２２ （ｍ， ３Ｈ）， １．１９ － １．０２ （ｍ， ３Ｈ）， ０．９８ － ０．８８ （ｍ，６Ｈ）， ０．４４ （ｓ， ３Ｈ）。
実施例Ａ５０６及びＡ５０７。推定される、（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ）－Ｎ－（（６３Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－３－エトキシ－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）－２－メチル－３－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）シクロプロパン－１－カルボキサミド、及び、（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ）－Ｎ－（（６３Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－３－エトキシ－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）－２－メチル－３－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）シクロプロパン－１－カルボキサミドの合成
Figure 2023541236003905
工程１。
０℃で、１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－カルバルデヒド（１．９ｇ、１７．３ｍｍｏｌ）及びＬｉＣｌ（０．９５ｇ、２２．４ｍｍｏｌ）の、ＴＨＦ（１０ｍＬ）との混合物に、ｔｅｒｔ－ブチル２－（ジエトキシホスホリル）アセテート（５．６６ｇ、２２．４ｍｍｏｌ）及びＤＢＵ（２．６３ｇ、１７．３ｍｍｏｌ）を小分けにして添加した。混合物を室温まで温めて２時間撹拌した後、混合物をＨ２Ｏで洗浄した（２×３０ｍＬ）。合わせた水層をＥｔＯＡｃで抽出し（３×３０ｍＬ）、合わせた有機層を乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｅ）－３－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アクリレート（３ｇ、８４％収率）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ１１Ｈ１６Ｎ２Ｏ２に対する計算値２０８．１；実測値２０９．１。
工程２。
Ｎ２雰囲気下、－６０℃で、エチルジフェニルスルホニウムテトラフルオロボレート（２．１８ｇ、７．２ｍｍｏｌ）の、ＤＣＭ：ＤＭＥ（１：１０）との混合物を、２Ｍ ＬＤＡのＴＨＦ溶液（１２ｍＬ、２４ｍｍｏｌ）で３０分間処理し、その後、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｅ）－３－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）アクリレート（５００ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）を小分けにして添加した。混合物を室温まで温めて２時間撹拌した後、飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×５０ｍＬ）。合わせた有機層を乾燥させた。残渣を分取ＨＰＬＣにより精製し、ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ）－２－メチル－３－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）シクロプロパン－１－カルボキシレート（２００ｍｇ、３５％収率の、未知の絶対配置を有する単一のジアステレオマー）、及び、ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｓ，２Ｓ，３Ｓ）－２－メチル－３－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）シクロプロパン－１－カルボキシレート（１１０ｍｇ、１９％収率の、未知の絶対配置を有する単一のジアステレオマー）を油として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ１３Ｈ２０Ｎ７Ｏ２に対する計算値２３６．２；実測値２３６．９。
工程３。
推定される、ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ）－２－メチル－３－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）シクロプロパン－１－カルボキシレート（７０ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）及びＴＦＡ（１ｍＬ）の、ＤＣＭとの混合物を、室温で２時間撹拌した後、減圧下にて濃縮し、（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ）－２－メチル－３－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）シクロプロパン－１－カルボン酸を油として得、これをさらに精製することなく次工程で直接使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ９Ｈ１２Ｎ２Ｏ２に対する計算値１８０．１；実測値１８１．３。
工程４。
室温で、（６３Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－４－アミノ－３－エトキシ－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシメチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－５，７－ジオン（１２２ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）及びｔｅｒｔ－ブチル（１Ｓ，２Ｒ，３Ｓ）－２－メチル－３－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）シクロプロパン－１－カルボキシレート（６５ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）の、ＤＭＦ（１０ｍＬ）との混合物に、ＤＩＰＥＡ（４６７ｍｇ、３．６ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（７６ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）を小分けにして添加した。混合物をマイクロ波放射下で２時間、室温で照射した混合物をＥｔＯＡｃで抽出し（２×２０ｍＬ）、合わせた有機層をＨ２Ｏで洗浄して（３×２０ｍＬ）、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて濾過した。濾液を減圧下にて濃縮し、残渣を分取ＨＰＬＣにより精製して、（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ）－Ｎ－（（６３Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－３－エトキシ－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）－２－メチル－３－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）シクロプロパン－１－カルボキサミド（３４ｍｇ、２１％、未知の絶対配置を有するジアステレオマー、ＲＴ＝１．００分）を固体として、及び、（１Ｒ，２Ｓ，３Ｒ）－Ｎ－（（６３Ｓ，３Ｓ，４Ｓ，Ｚ）－３－エトキシ－１１－エチル－１２－（２－（（Ｓ）－１－メトキシエチル）ピリジン－３－イル）－１０，１０－ジメチル－５，７－ジオキソ－６１，６２，６３，６４，６５，６６－ヘキサヒドロ－１１Ｈ－８－オキサ－２（４，２）－チアゾラ－１（５，３）－インドーラ－６（１，３）－ピリダジナシクロウンデカファン－４－イル）－２－メチル－３－（１－メチル－１Ｈ－イミダゾール－４－イル）シクロプロパン－１－カルボキサミド（３６ｍｇ、２２％、未知の絶対配置を有する単一のジアステレオマー、ＲＴ＝１．０７分）を固体として得た。第１のジアステレオマーのデータ（ＲＴ＝１．００分）：ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ４５Ｈ５６Ｎ８Ｏ６Ｓに対する計算値８３６．４；実測値８３７．１；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．７４ － ８．６９ （ｍ， １Ｈ）， ８．６３ － ８．６０ （ｍ， １Ｈ）， ７．８６ － ７．８０ （ｍ， １Ｈ）， ７．７３ － ７．６８ （ｍ， １Ｈ）， ７．６３ （ｓ， １Ｈ）， ７．５６ － ７．４５ （ｍ， ３Ｈ）， ６．９４ （ｓ， １Ｈ）， ６．０１ （ｓ， １Ｈ）， ５．０４ － ５．０１ （ｍ， １Ｈ）， ４．５０ － ４．４１ （ｍ， １Ｈ）， ４．３８ － ４．３３ （ｍ， １Ｈ）， ４．２９ － ４．２０ （ｍ， ２Ｈ）， ４．１５ － ４．０６ （ｍ， １Ｈ）， ３．７６ － ３．７３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７２ － ３．６８ （ｍ， ３Ｈ）， ３．６６ － ３．５８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３２ － ３．２７ （ｍ， ３Ｈ）， ３．０５ － ２．９５ （ｍ， １Ｈ）， ２．８６ － ２．７８ （ｍ， １Ｈ）， ２．６６ － ２．６１ （ｍ， １Ｈ）， ２．４９ － ２．４１ （ｍ， １Ｈ）， ２．２４ － ２．１６ （ｍ， １ Ｈ）， ２．１１ － ２．０６ （ｍ， １Ｈ）， ２．０２ － １．９２ （ｍ， １Ｈ）， １．８７ － １．７７ （ｍ， １Ｈ）， １．６９ － １．５２ （ｍ， ３Ｈ）， １．４６ － １．４１ （ｍ， ３Ｈ）， １．３８ － １．１５ （ｍ， １１Ｈ）， １．０４ － ０．８１ （ｍ， １３Ｈ）， ０．５０ （ｓ， ３Ｈ）。第２のジアステレオマーのデータ（ＲＴ＝１．０７分）：ＬＣＭＳ（ＥＳＩ）：ｍ／ｚ ［Ｍ＋Ｈ］＋ Ｃ４５Ｈ５６Ｎ８Ｏ６Ｓに対する計算値８３６．４；実測値８３７．１；１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ）δ ８．７４ － ８．６７ （ｍ， １Ｈ）， ８．６３ － ８．６０ （ｍ， １Ｈ）， ７．８６ － ７．８０ （ｍ， １Ｈ）， ７．７３ － ７．６８ （ｍ， １Ｈ）， ７．６３ （ｓ， １Ｈ）， ７．５６ － ７．４５ （ｍ， ３Ｈ）， ６．９４ （ｓ， １Ｈ）， ６．０１ （ｓ， １Ｈ）， ５．０４ － ５．０１ （ｍ， １Ｈ）， ４．５０ － ４．４１ （ｍ， １Ｈ）， ４．３８ － ４．３３ （ｍ， １Ｈ）， ４．２９ － ４．２０ （ｍ， ２Ｈ）， ４．１５ － ４．０６ （ｍ， １Ｈ）， ３．７６ － ３．７３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．７２ － ３．６８ （ｍ， ３Ｈ）， ３．６６ － ３．５８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３２ － ３．２７ （ｍ， ３Ｈ）， ３．０５ － ２．９５ （ｍ， １Ｈ）， ２．８６ － ２．７８ （ｍ， １Ｈ）， ２．６６ － ２．６１ （ｍ， １Ｈ）， ２．４９ － ２．４１ （ｍ， １Ｈ）， ２．２４ － ２．１６ （ｍ， １ Ｈ）， ２．１１ － ２．０６ （ｍ， １Ｈ）， ２．０２ － １．９２ （ｍ， ３Ｈ）， １．８７ － １．７７ （ｍ， ３Ｈ）， １．６８ － １．５３ （ｍ， ４Ｈ）， １．４６ － １．４１ （ｍ， １１Ｈ）， １．３８ － １．１５ （ｍ， ３Ｈ）， １．０４ － ０．８１ （ｍ， １０Ｈ）， ０．５０ （ｓ， ３Ｈ）。
生物学的アッセイ
本明細書の化合物は全て、ＡｓＰＣ－１（Ｋ－Ｒａｓ Ｇ１２Ｄ）ｐＥＲＫ潜在能アッセイ、及び／または、Ｃａｐａｎ－１（Ｋ－Ｒａｓ Ｇ１２Ｖ）ｐＥＲＫ潜在能アッセイにおいて、２μＭ以下のＩＣ５０を示す。
効力アッセイ：ｐＥＲＫ
このアッセイの目的は、細胞内でＫ－Ｒａｓを阻害する試験化合物の能力を測定することであった。Ｋ－Ｒａｓの活性化は、トレオニン２０２及びチロシン２０４（ｐＥＲＫ）でＥＲＫのリン酸化を誘発する。本手順は、試験化合物に対応する、細胞ｐＥＲＫの増加を測定する。ＮＣＩ－Ｈ３５８において後述する手順は、Ｋ－Ｒａｓ Ｇ１２Ｃに適用可能である。
注：本プロトコルは、他の細胞株を置換することで行い、例えば、ＡｓＰＣ－１（Ｋ－Ｒａｓ Ｇ１２Ｄ）、Ｃａｐａｎ－１（Ｋ－Ｒａｓ Ｇ１２Ｖ）、ＮＣＩ－Ｈ１３５５（Ｋ－Ｒａｓ Ｇ１３Ｃ）、Ｈｓ ７６６Ｔ（Ｋ－Ｒａｓ Ｑ６１Ｈ）、ＮＣＩ－Ｈ２３４７（Ｎ－Ｒａｓ Ｑ６１Ｒ）、またはＳＫ－ＭＥＬ－３０（Ｎ－Ｒａｓ Ｑ６１Ｋ）を含む、他のＲａｓバリアントの阻害剤を同定することができる。
ＮＣＩ－Ｈ３５８細胞を、ＡＴＣＣにより推奨されている培地と手順を使用して、増殖及び維持した。化合物添加の前日に、細胞を３８４ウェル細胞培養プレート（４０μＬ／ウェル）に播種し、３７℃、５％ＣＯ２のインキュベーター中で一晩増殖させた。試験化合物を、ＤＭＳＯ中で１０回３倍希釈し、１０ｍＭの高濃度で調製した。アッセイの日、４０nlの試験化合物をEcho５５０液ハンドラー（LabCyte（登録商標））を用いて細胞培養プレートの各ウェルに添加した。試験化合物の濃度は２通りで試験した。化合物の添加後、細胞を４時間、３７℃、５％ＣＯ２でインキュベートした。インキュベーション後、培地を除去し、細胞をリン酸緩衝生理食塩水で１回洗浄した。
いくつかの実験では、細胞のｐＥＲＫレベルを、ＡｌｐｈａＬＩＳＡ ＳｕｒｅＦｉｒｅ Ｕｌｔｒａ ｐ－ＥＲＫ１／２アッセイキット（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）を使用して決定した。細胞を２５μＬの溶解緩衝液中に溶解し、室温、６００ＲＰＭで振盪した。溶解物（１０μＬ）を３８４ウェルＯｐｔｉ－ｐｌａｔｅ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）に移し、５μＬの受容体ミックスを添加した。暗室で２時間インキュベーションした後、５μＬのドナー混合物を添加し、プレートを密閉し、２時間室温でインキュベートした。シグナルをＥｎｖｉｓｉｏｎプレートリーダー（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ）上で、標準的なＡｌｐｈａＬＩＳＡ設定を用いて読み取った。生データの分析を、Ｅｘｃｅｌ（Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ）及びＰｒｉｓｍ（ＧｒａｐｈＰａｄ）で行った。シグナルを化合物濃度の１０の対数に対してプロットし、ＩＣ５０を４パラメータのシグモイド濃度応答モデルを適合することによって決定した。
他の実験では、細胞ｐＥＲＫを、Ｉｎ－Ｃｅｌｌ Ｗｅｓｔｅｒｎにより測定した。化合物処理の後、細胞を２００μＬのトリス緩衝生理食塩水（ＴＢＳ）で２回洗浄し、１５０μＬの、ＴＢＳ中の４％パラホルムアルデヒドで１５分間固定した。固定した細胞を、０．１％のＴｒｉｔｏｎ Ｘ－１００（ＴＢＳＴ）を含有するＴＢＳで５分間、４回洗浄し、その後、６０分間室温で、１００μＬのＯｄｙｓｓｅｙブロッキング緩衝液（ＬＩ－ＣＯＲ）でブロックした。一次抗体（ｐＥＲＫ、ＣＳＴ－４７３０、Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ）を、ブロッキング緩衝液中で１：２００に希釈し、５０μＬを各ウェルに添加して、一晩４℃でインキュベートした。細胞をＴＢＳＴで５分間、４回洗浄した。二次抗体（ＩＲ－８００ＣＷウサギ、ＬＩ－ＣＯＲ、１：８００に希釈）及びＤＮＡ株ＤＲＡＱ５（ＬＩ－ＣＯＲ、１：２０００に希釈）を添加し、１～２時間室温でインキュベートした。細胞をＴＢＳＴで５分間、４回洗浄した。プレートを、Ｌｉ－ＣＯＲ Ｏｄｙｓｓｅｙ ＣＬｘ Ｉｍａｇｅｒで走査した。生データの分析を、Ｅｘｃｅｌ（Ｍｉｃｒｏｓｏｆｔ）及びＰｒｉｓｍ（ＧｒａｐｈＰａｄ）で行った。シグナルを化合物濃度の１０の対数に対してプロットし、ＩＣ５０を４パラメータのシグモイド濃度応答モデルを適合することによって決定した。
例示的な本発明の阻害剤である化合物Ａは、インビボでＫＲＡＳＧ１２Ｄ腫瘍の退化を駆動する
方法： 腫瘍細胞のインビトロ増殖における化合物Ａの効果を、メスＢＡＬＢ／ｃヌードマウス（６～８週齢）を用いて、ヒトの膵臓腺癌ＨＰＡＣ ＫＲＡＳＧ１２Ｄ／ｗｔ異種移植片モデルにて評価した。ＰＢＳ（３×１０６細胞／マウス）中で、マウスの脇腹からＨＰＡＣ腫瘍細胞を皮下移植した。腫瘍が約１５０ｍｍ３の平均サイズに達すると、マウスを治療群に無作為化し、試験物品またはビヒクルの投与を開始した。化合物Ａは経口摂取により隔日（ｐｏ ｑ２ｄ）で投与した。体重及び腫瘍体積を、（キャリパーを用いて）研究終了時まで週に２回測定した。
結果：隔日で５０ｍｇ／ｋｇ（ｐｏ）及び１００ｍｇ／ｋｇ（ｐｏ）投与した、単剤化合物Ａは、ヘテロ接合ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｄを含むＨＰＡＣ ＣＤＸモデルにおける、治療の終了時点（治療の開始から３８日後）で、各群の全ての腫瘍の、完全な退化をもたらした（完全な退化は、ベースラインからの、８５％を超える腫瘍の退化として定義される）（図１Ａ）。化合物Ａの、試験した両方の用量の抗腫瘍活性は、対照群と比較して統計的に有意であった（＊＊＊ｐ＜０．００１、ポストホックのテューキーの検定による複数の比較を伴う、通常の一元ＡＮＯＶＡ）。
本発明の例示的な阻害剤である化合物Ａは、ＲＡＳ経路を制御し、インビボでＫＲＡＳＧ１２Ｖ腫瘍の退化を駆動する
方法：メスＢＡＬＢ／ｃヌードマウス（６～８週齢）を使用して、ヒト非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）ＮＣＩ－Ｈ４４１ ＫＲＡＳＧ１２Ｖ／ｗｔ異種移植片モデルにおいて、血液における化合物Ａの効果、ならびに、腫瘍薬物動態（ＰＫ）、薬力学（ＰＤ）、及び腫瘍細胞の増殖を評価した。５０％培地、５０％ Ｍａｔｒｉｇｅｌ中で、マウスの脇腹からＮＣＩ－Ｈ４４１腫瘍細胞（２×１０６ｃｅｌｌｓ／マウス）を皮下移植した。ＰＫ／ＰＤに関して、腫瘍が約４００ｍｍ３となったときに動物を群から出し、動物を、経口摂取により１０、２５、または５０ｍｇ／ｋｇで、単回投与の化合物Ａにより処理した。ＰＫ／ＰＤに関して、時点当たりｎ＝３の測定。
腫瘍が約１５５ｍｍ３の平均サイズに達すると、マウスを治療群に無作為化し、試験物品またはビヒクルの投与を開始した。ＮＣＩ－Ｈ４４１において、化合物Ａは１０または２５ｍｇ／ｋｇで、経口摂取により隔日（ｐｏ ｑｄ）で投与した。体重及び腫瘍体積を、（キャリパーを用いて）研究終了時まで週に２回測定した。
結果：１０、２５、または５０ｍｇ／ｋｇで化合物Ａを、単一経口摂取投与した後で、腫瘍または血液における、化合物Ａの総濃度（ｎＭ）に基づき薬物動態を分析し、投与後７２時間にわたり監視した。化合物Ａは、血液及び腫瘍試料中で、用量依存曝露を示した。２５ｍｇ／ｋｇまたは５０ｍｇ／ｋｇ用量で処理した化合物Ａは、処理後７２時間にわたり、腫瘍で検出可能であった（図１Ｂ）。１０ｍｇ／ｋｇで送達される単回用量の化合物Ａで処理したナイーブな動物のＰＫは、２時間の時点で最大曝露を示す（図１Ｃ）。腫瘍ＤＵＳＰ６は、単回投与後７２時間の、ＲＡＳ経路活性マーカーであるＤＵＳＰ６の制御を示す（図１Ｃ）。
１０ｍｇ／ｋｇ ｐｏ ｑｄで処理した、ＮＣＩ－Ｈ４４１腫瘍を有する動物に投与された単剤化合物Ａは、全ての動物において、退化（当初から、１０％を超える腫瘍体積の減少）をもたらした。２５ｍｇ／ｋｇ ｐｏ ｑｄで処理することで、化合物Ａは、ヘテロ接合ＫＲＡＳＧ１２Ｖを含むＮＣＩ－Ｈ４４１ ＣＤＸモデルにおける、治療の終了時点（治療の開始から３８日後）で、全ての腫瘍の、完全な退化をもたらした（完全な退化は、ベースラインからの、８５％を超える腫瘍の退化として定義される）（図１Ｄ、図１Ｅ）。化合物Ａの抗腫瘍活性は、対照群と比較して統計的に有意であった（＊＊＊ｐ＜０．０００１、ポストホックのテューキーの検定による複数の比較を伴う、通常の一元ＡＮＯＶＡ）。処理は全て、体重測定により許容された（図１Ｆ）。
本発明の例示的な阻害剤である化合物Ａは、インビボでのＫＲＡＳＧ１２Ｖ膵管腺癌、及び結腸腫瘍の退化を駆動する
方法：腫瘍細胞のインビトロ増殖における化合物Ａの効果を、メスＢＡＬＢ／ｃヌードマウス（６～８週齢）を用いて、ヒトの膵臓腺癌Ｃａｐａｎ－２ ＫＲＡＳＧ１２Ｖ／ｗｔ及び結腸ＳＷ４０３ ＫＲＡＳＧ１２Ｖ／ｗｔ異種移植片モデルにて評価した。５０％ ＰＢＳ、５０％ Ｍａｔｒｉｇｅｌ中で、マウスの脇腹から、Ｃａｐａｎ－２腫瘍細胞（４×１０６（培地／Ｍａｔｒｉｇｅｌ）ｃｅｌｌｓ／マウス）、または、ＳＷ４０３腫瘍細胞（１×１０７ｃｅｌｌｓ／マウス）を皮下移植した。腫瘍が約１６０～１７０ｍｍ３の平均サイズに達すると、マウスを治療群に無作為化し、試験物品またはビヒクルの投与を開始した。Ｃａｐａｎ－２において、化合物Ａは１０または２５ｍｇ／ｋｇで、経口摂取により隔日（ｐｏ ｑｄ）で投与した。ＳＷ４０３ ＣＤＸにおいて、化合物Ａを経口摂取により、２５ｍｇ／ｋｇで１日１回（ｐｏ ｑｄ）、または５０ｍｇ／ｋｇで隔日（ｑ２ｄ）で投与した。体重及び腫瘍体積を、（キャリパーを用いて）研究終了時まで週に２回測定した。
結果：Ｃａｐａｎ－２腫瘍を有する動物に投与した単剤化合物Ａは、ヘテロ接合ＫＲＡＳＧ１２Ｖを有するＣａｐａｎ－２ ＣＤＸモデルにおいて、処理終了時（処理開始から３８日後）に、１０ｍｇ／ｋｇ ｐｏ ｑｄで処理すると５／８の退化をもたらし、２５ｍｇ．ｋｇ ｐｏ ｑｄで処理すると８／８の退化をもたらした（図２Ａ、図２Ｂ）。化合物Ａの抗腫瘍活性は、対照群と比較して統計的に有意であった（＊＊ｐ＜０．０１、＊＊＊ｐ＜０．０００１、ポストホックのテューキーの検定による複数の比較を伴う、通常の一元ＡＮＯＶＡ）。処理は全て、体重測定により許容された（図２Ｃ）。ＳＷ４０３ ＣＤＸモデルにおいて、２５ｍｇ／ｋｇ ｐｏで毎日、または、５０ｍｇ／ｋｇ ｐｏ ｑ２ｄで投与した単剤化合物Ａは、処理終了時（処理開始から３５日後）まで、腫瘍全てにおいて著しい腫瘍増殖阻害をもたらした。２５ｍｇ／ｋｇ ｐｏ ｑｄにおける化合物Ａでの処理は、８／８の腫瘍、及び、２／８のＣＲにおいて退化を駆動した（図２Ｄ、図２Ｅ）。５０ｍｇ／ｋｇ ｐｏ ｑ２ｄにおける化合物Ａでの処理は、８／８の腫瘍おいて退化を駆動した。化合物Ａの抗腫瘍活性は、対照群と比較して統計的に有意であった（＊＊＊ｐ＜０．０００１、ポストホックのテューキーの検定による複数の比較を伴う、通常の一元ＡＮＯＶＡ）。処理は全て、体重測定により許容された（図２Ｆ）。
化合物Ａは、複数のＲＡＳが駆動するがん細胞株において、強力なインビボ阻害を示す
方法：１２０時間化合物Ａに曝露した、Ｃａｐａｎ－１（ＫＲＡＳＧ１２Ｖ）、ＡｓＰＣ－１（ＫＲＡＳＧ１２Ｄ）、ＨＣＴ１１６（ＫＲＡＳＧ１３Ｄ）、ＳＫ－ＭＥＬ－３０（ＮＲＡＳＱ６１Ｋ）、ＮＣＩ－Ｈ１９７５（ＥＧＦＲＴ７９０Ｍ／Ｌ８５８Ｒ）、及び、Ａ３７５（ＢＲＡＦＶ６００Ｅ）の、インビトロ細胞増殖阻害の効力。データは、複数の実験の平均を表す。細胞を、３８４ウェルアッセイプレート中の増殖培地に播種し、５％ＣＯ２、３７℃で、加湿雰囲気で一晩インキュベートした。翌日、細胞を、１μＭの開始アッセイ濃度（または、Ａ３７５に対しては１０μＭ）で、化合物Ａの９濃度３倍連続希釈に曝露した。インキュベーションの５日後、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ（登録商標）２．０試薬をアッセイプレートに添加して、ルミネセンスを測定した。データを、ＤＭＳＯ処理細胞の平均シグナルに対して正規化し、４パラメータ濃度応答モデルを使用して、ＩＣ５０値を推定した。
結果：化合物Ａは、ＲＡＳ駆動細胞において細胞増殖を示した（図３）。ＲＡＳ駆動がん細胞株に対するＩＣ５０は、以下のとおりである：Ｃａｐａｎ－１（ＫＲＡＳＧ１２Ｖ）＝１ｎＭ、ＡｓＰＣ－１（ＫＲＡＳＧ１２Ｄ）＝３ｎＭ、ＨＣＴ１１６（ＫＲＡＳＧ１３Ｄ）＝２７ｎＭ、ＳＫ－ＭＥＬ－３０（ＮＲＡＳＱ６１Ｋ）＝１３ｎＭ、ＮＣＩ－Ｈ１９７５（ＥＧＦＲＴ７９０Ｍ／Ｌ８５８Ｒ）＝１ｎＭ。ＲＡＳ ＷＴ独立細胞株Ａ３７５（ＢＲＡＦＶ６００Ｅ）は、８７００ｍＭを超えるＩＣ５０での化合物Ａ処理に対しては感度を有しなかった。
例示的な本発明の阻害剤である化合物Ａは、インビボでＫＲＡＳＧ１２Ｄ腫瘍の退化を駆動する
方法：腫瘍細胞のインビトロ増殖における化合物Ａの効果を、メスＢＡＬＢ／ｃヌードマウス（６～８週齢）を用いて、ヒトの膵臓腺癌ＨＰＡＣ ＫＲＡＳＧ１２Ｄ／ｗｔ及び結腸ＧＰ２ｄ ＫＲＡＳＧ１２Ｄ／ｗｔ異種移植片モデルにて評価した。５０％ ＰＢＳ、５０％ Ｍａｔｒｉｇｅｌ中で、マウスの脇腹から、ＨＰＡＣ腫瘍細胞（３×１０６ｃｅｌｌｓ／マウス）、またはＧＰ２ｄ腫瘍細胞（２×１０６細胞／マウス）を皮下移植した。腫瘍が約１５０ｍｍ３の平均サイズに達すると、マウスを治療群に無作為化し、試験物品またはビヒクルの投与を開始した。化合物Ａは２５ｍｇ／ｋｇで、経口摂取により隔日（ｐｏ ｑｄ）で投与した。体重及び腫瘍体積を、（キャリパーを用いて）研究終了時まで週に２回測定した。
結果：２５ｍｇ／ｋｇ ｐｏで毎日投与した単剤化合物Ａは、ヘテロ接合ＫＲＡＳＧ１２Ｄを有するＨＰＡＣ ＣＤＸモデルにおける、処理終了時（処理開始から３８日後）において、腫瘍全ての完全な退化をもたらした（完全な退化は、ベースラインからの、８５％を超える腫瘍の退化と定義される）（図４Ａ、図４Ｂ）。化合物Ａの抗腫瘍活性は、対照群と比較して統計的に有意であった（＊＊＊ｐ＜０．０００１、ポストホックのテューキーの検定による複数の比較を伴う、通常の一元ＡＮＯＶＡ）。処理は全て、体重測定により許容された（図４Ｃ）。Ｇｐ２ｄ ＣＤＸモデルにおいて、２５ｍｇ／ｋｇ ｐｏで毎日投与した単剤化合物Ａは、処理終了時（処理開始から３５日後）まで、腫瘍全てにおいて著しい腫瘍増殖阻害をもたらした（図４Ｄ、図４Ｅ）。化合物Ａの抗腫瘍活性は、対照群と比較して統計的に有意であった（＊＊＊ｐ＜０．０００１、ポストホックのテューキーの検定による複数の比較を伴う、通常の一元ＡＮＯＶＡ）。処理は全て、体重測定により許容された（図４Ｆ）。
化合物Ａは、インビトロで、ＮＣＩ－Ｈ３５８、ＳＷ９００、及びＣａｐａｎ－２細胞内の免疫チェックポイントタンパク質を下方制御する
方法：インビトロでのチェックポイント分子発現における、化合物Ａの効果を評価するために、ＮＣＩ－Ｈ３５８、ＳＷ９００、またはＣａｐａｎ－２細胞（５ｅ４ｃｅｌｌｓ／ウェル）を、９６ウェルプレートで播種し、２４時間後に、２５０ｐｇ／ｍＬのＩＦＮgの存在下で、５倍希釈の化合物Ａで処理した。°プレートを４８時間、３７℃及び５％ＣＯ２でインキュベートした。細胞を０．２５％トリプシンで分離させ、Ｆｉｘａｂｌｅ Ｂｌｕｅ Ｄｅａｄ Ｃｅｌｌ Ｓｔａｉｎ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）を含有するＰＢＳ中で１５分間インキュベートした後、氷上で３０分間、ＦＩＴＣ抗ヒトＣＤ２７４（ＰＤ－Ｌ１）、ＰｅｒＣＰ／Ｃｙａｎｉｎｅ５．５抗ヒトＣＤ１５５（ＰＶＲ）、及び、Ｂｒｉｌｌｉａｎｔ Ｖｉｏｌｅｔ ６０５抗ヒトＣＤ７３（Ｂｉｏｌｅｇｅｎｄ）でインキュベートした。細胞を染色緩衝液（ＰＢＳ／２％ ＦＣＳ）で２回洗浄した後、Ｃｙｔｅｋ Ａｕｒｏｒａ機器でフローサイトメトリー収集をした。ＳｐｅｃｔｒｏＦｌｏ及びＦｌｏｗＪｏ ｖ１０ソフトウェアを使用して分析を行った。
結果：化合物Ａは、インビトロで、ＮＣＩ－Ｈ３５８（図５Ａ）、ＳＷ９００（図５Ｂ）、またはＣａｐａｎ－２（図５Ｃにおいて、ＰＤ－Ｌ１、ＰＶＲ及びＣＤ７３の、濃度依存性の２～５倍の減少をもたらした。これらのタンパク質の下方制御は、抗腫瘍免疫によって、免疫抑制腫瘍免疫微小環境を転換させることを予測している（Ｒｏｔｈｌｉｎ ｅｔ ａｌ ＪＩＴＣ ２０２０）。
本明細書で開示するＫＲＡＳＭＵＬＴＩ（ＯＮ）阻害剤である化合物Ａが、ＲＡＳがん遺伝子切り替え変異に対して活性である
図６Ａは、異なるＲＡＳ阻害剤（化合物Ａ、本明細書で開示するＫＲＡＳＭＵＬＴＩ（ＯＮ）阻害剤、ならびに、ＫＲＡＳＧ１２Ｃ（ＯＦＦ）阻害剤のＭＲＴＸ８４９及びＡＭＧ ５１０）の存在下における、様々なＫＲＡＳ変異に関する細胞ＲＡＳ／ＲＡＦ破壊アッセイの結果を表すヒートマップである。
ナノルシフェラーゼタグ化変異体ＫＲＡＳ４Ｂ及びハロタグ化ＲＡＦ１（残基５１～１４９）を発現するプラスミドを、Ｕ２ＯＳ細胞に同時トランスフェクトし、２４時間インキュベートした。関連する変異をコードするプラスミドを、Ｎｅｗ Ｅｎｇｌａｎｄ Ｂｉｏｌａｂｓ Ｑ５部位特異的突然変異誘発により生成した。トランスフェクト細胞を、アッセイ培地（ＯｐｔｉＭＥＭ＋４％ＦＢＳ＋１００ｎＭ Ｈａｌｏｔａｇ ＮａｎｏＢＲＥＴ ６１８リガンド）中の９６ウェルプレートに、２５０００ｃｅｌｌｓ／ウェルで再播種し、一晩インキュベートした。Ｐｒｏｍｅｇａ Ｖｉｖａｚｉｎｅ Ｎａｎｏ－Ｇｌｏ基質を、メーカーの指示に従い添加した。化合物を、０～１０μＭの範囲の濃度で添加し、１時間インキュベートした。ルミネセンスシグナルを、４６０ｎｍ及び６１８ｎｍで測定し、ＢＲＥＴ比率を、６１８ｎｍのシグナルを４６０ｎｍのシグナルで除したものとして計算した。ＢＲＥＴ比率を、標準的なシグモイド用量応答関数に当てはめ、ＩＣ５０値を使用して、ＫＲＡＳＧ１２Ｃに対すＬｏｇ２（倍数変化）を計算した。図６Ｂは、ヒートマップの、色の付いた各棒と関連するＩＣ５０値を示す。
以下の４つのアッセイを実施して、本発明の化合物の性質をさらに特性決定してよい。
ＲＡＳ変異体がん細胞株での細胞生存能の測定
プロトコル：ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ（登録商標）細胞生存能アッセイ
注－以下のプロトコルは、本発明の化合物に対応するＫ－Ｒａｓ変異体がん細胞株の細胞生存能を監視するための手順について記載する。他のＲＡＳアイソフォームを用いることができるが、播種される細胞の数は、用いる細胞株に基づいて変化する。
本細胞アッセイの目的は、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ（登録商標）２．０試薬（Ｐｒｏｍｅｇａ）を用いて、エンドポイントに存在するＡＴＰの量を定量化することにより、５日の処理期間にわたり、３種類のヒトがん細胞株（ＮＣＩ－Ｈ３５８（Ｋ－Ｒａｓ Ｇ１２Ｃ）、ＡｓＰＣ－１（Ｋ－Ｒａｓ Ｇ１２Ｄ）、及びＣａｐａｎ－１（Ｋ－Ｒａｓ Ｇ１２Ｖ））の増殖における、試験化合物の効果を測定することである。
細胞を、３８４ウェルアッセイプレート中の４０μＬの増殖培地に、２５０ｃｅｌｌｓ／ウェルで播種し、５％ＣＯ２、３７℃で、加湿雰囲気で一晩インキュベートする。アッセイ日に、試験化合物の１０ｍＭの原液をまず、１００％ＤＭＳＯで希釈し、３ｍＭ溶液にする。十分混合した化合物の溶液（１５μＬ）を、３０μＬの１００％ＤＭＳＯを含有する次のウェルに移し、９濃度の３倍連続希釈液が作られる（１０μＭの開始アッセイ濃度）まで繰り返す。試験化合物（１３２．５ｎＬ）を直接、細胞を含有するアッセイプレートに分配する。プレートを１５秒間３００ｒｐｍで振盪し、遠心分離にかけて、５％ＣＯ２、３７℃で５日間、加湿雰囲気でインキュベートする。５日目に、アッセイプレート及びその内容物を室温まで、約３０分間平衡する。ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ（登録商標）２．０試薬（２５μＬ）を添加し、プレート内容物を２分間、オービタルシェーカーで混合した後、室温で１０分間インキュベートする。ルミネセンスを、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ Ｅｎｓｐｉｒｅを用いて測定することができる。データは、以下により正規化することができる：（サンプルのシグナル／平均ＤＭＳＯ）＊１００。データを、４パラメータロジスティックフィットを使用して適合することができる。
本発明の化合物による、Ｋ－Ｒａｓとの、Ｂ－Ｒａｆ Ｒａｓ－結合ドメイン（ＢＲＡＦＲＢＤ）相互作用の破壊
注－以下のプロトコルは、本発明の化合物による、ＢＲＡＦＲＢＤへのＫ－Ｒａｓ Ｇ１２Ｃ（ＧＭＰ－ＰＮＰ）結合の破壊を監視するための手順について記載する。本プロトコルは、他のＲａｓタンパク質またはヌクレオチドで実行することもまた可能である。
本バイオケミカルアッセイの目的は、試験化合物が、ヌクレオチドロードＫ－ＲａｓアイソフォームとサイクロフィリンＡとの間での３元複合体形成を容易にする能力を測定することである；得られる３元複合体は、ＢＲＡＦＲＢＤ構築物への結合を破壊し、ＲＡＦエフェクターを介してのＫ－Ｒａｓシグナル伝達を阻害する。データをＩＣ５０値として報告してよい。
２５ｍＭのＨＥＰＥＳ（ｐＨ７．３）を含有するアッセイバッファー内で、０．００２％のＴｗｅｅｎ２０、０．１％のＢＳＡ、１００ｍＭのＮａＣｌ及び５ｍＭのＭｇＣｌ２、タグ無しサイクロフィリンＡ、Ｈｉｓ６－Ｋ－ＲａｓＧＭＰＰＮＰ、ならびにＧＳＴ－ＢＲＡＦＲＢＤを、それぞれ２５μＭ、１２．５ｎＭ、及び５０ｎＭの終濃度にて、３８４ウェルアッセイプレートで組み合わせる。化合物は、３０μＭの終濃度から開始する、１０点３倍希釈系列としてプレートウェルに存在する。２５℃で３時間のインキュベーションの後、抗Ｈｉｓ Ｅｕ－Ｗ１０２４と抗ＧＳＴアロフィコシアニンの混合物を、それぞれ１０ｎＭ及び５０ｎＭの終濃度にてアッセイサンプルウェルに添加し、反応物をさらに１．５時間インキュベートした。ＴＲ－ＦＲＥＴシグナルを、マイクロプレートリーダー（励起３２０ｎｍ、蛍光６６５／６１５ｎｍ）で読み取る。Ｋ－Ｒａｓ：ＲＡＦ複合体の破壊を促進する化合物は、ＤＭＳＯ対照ウェルに対して、ＴＲ－ＦＲＥＴ比率の低下を誘発するものとして識別される。
ＲＡＳ変異体がん細胞株での細胞生存能の測定
プロトコル：ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ（登録商標）細胞生存能アッセイ
注－以下のプロトコルは、本発明の化合物に対応するＫＲＡＳ変異体がん細胞株の細胞生存能を監視するための手順について記載する。他のＲＡＳアイソフォームを用いることができるが、播種される細胞の数は、用いる細胞株に基づいて変化する。
本細胞アッセイの目的は、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ（登録商標）２．０試薬（Ｐｒｏｍｅｇａ）を用いて、エンドポイントに存在するＡＴＰの量を定量化することにより、５日の処理期間にわたり、３種類のヒトがん細胞株（ＮＣＩ－Ｈ３５８（ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｃ）、ＡｓＰＣ－１（ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｄ）、及びＣａｐａｎ－１（ＫＲＡＳ Ｇ１２Ｖ））の増殖における、試験化合物の効果を測定することである。
細胞を、３８４ウェルアッセイプレート中の４０μＬの増殖培地に、２５０細胞／ウェルで播種し、５％ＣＯ２、３７℃で、加湿雰囲気で一晩インキュベートする。アッセイ日に、試験化合物の１０ｍＭの原液をまず、１００％ＤＭＳＯで希釈し、３ｍＭ溶液にする。十分混合した化合物の溶液（１５μＬ）を、３０μＬの１００％ＤＭＳＯを含有する次のウェルに移し、９濃度の３倍連続希釈液が作られる（１０μＭの開始アッセイ濃度）まで繰り返す。試験化合物（１３２．５ｎＬ）を直接、細胞を含有するアッセイプレートに分配する。プレートを１５秒間３００ｒｐｍで振盪し、遠心分離にかけて、５％ＣＯ２、３７℃で５日間、加湿雰囲気でインキュベートした。５日目に、アッセイプレート及びその内容物を室温まで、約３０分間平衡する。ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ－Ｇｌｏ（登録商標）２．０試薬（２５μＬ）を添加し、プレート内容物を２分間、オービタルシェーカーで混合した後、室温で１０分間インキュベートする。ルミネセンスを、ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ Ｅｎｓｐｉｒｅを用いて測定することができる。データは、以下により正規化する：（サンプルのシグナル／平均ＤＭＳＯ）１００。データを、４パラメータロジスティックフィットを使用して適合することができる。
経口バイオアベイラビリティの測定
経口バイオアベイラビリティを、ＢＡＬＢ／ｃマウスで測定することができる。試験化合物を静脈内（ＩＶ）ボーラス及び経口摂食（ＰＯ）投与した後、約３０μＬの全血試料を所定の時点で収集し、Ｋ２ＥＤＴＡを含有するチューブに入れた。血液試料を、約５分間４６００ｒｐｍ、４℃で遠心分離にかけ、血漿試料を、生物分析の前に－８０℃で保管した。血漿試料はタンパク質沈殿により抽出し、電気スプレー正イオン化を用いて、例えば、ＡＰＩ ５５００システムにて、タンデム質量分析（ＬＣ ＭＳ／ＭＳ）により分析する。
ＰＫパラメーターは全て、ＷｉｎＮｏｎｌｉｎを用いて、無区画分析により経時的な血漿濃度データから導出することができる。以下の等式を用いて、バイオアベイラビリティ（Ｆ％）を推定した：
Figure 2023541236003906
 ＡＵＣｉｎｆ，ＰＯは、ＰＯ投与後の、時間（０～∞）での、経時的な血漿濃度の面積である。
ＡＵＣｉｎｆ，ＩＶは、ＩＶ投与後の、時間（０～∞）での、経時的な血漿濃度の面積である。
ＤｏｓｅＩＶは、ＩＶ投与の総用量である。
ＤｏｓｅＰＯは、ＰＯ投与の総用量である。
一般に、３０％を上回るＦ％値が好ましく、５０％を上回る値がより好ましい。
本発明は、その具体的実施形態と関連して説明されているが、さらなる修正が可能であり、本願は、一般に本発明の原理に従う、本発明の任意の変形例、用途、または適合を対象とすることを目的としており、本開示からのそのような逸脱を含むことは、本発明が関連する既知または慣例的実践の範囲内であり、本明細書で記載される不可欠な特徴に適用され得ることを理解されるであろう。
全ての出版物、特許、および特許出願は、各個別出版物、特許、または特許出願が、その全体で参照することにより組み込まれるように特異的かつ個別に示された場合と同一の程度に、それらの全体で参照することにより本明細書に組み込まれる。
番号付けした実施形態
［１］ 式Ｉの構造を有する化合物、またはその薬学的に許容される塩：
Figure 2023541236003907
 ［式中、Ａは、任意に置換された３～６員のシクロアルキレン、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキレン、任意に置換された６員のアリーレン、または、任意に置換された５～６員のヘテロアリーレンであり、
Ｙは、
Figure 2023541236003908
 であり、
Ｗは、水素、Ｃ１－Ｃ４アルキル、任意に置換された３～１０員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された３～１０員のシクロアルキル、任意に置換された６～１０員のアリール、または、任意に置換された５～１０員のヘテロアリールであり、
Ｒ１は、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルケニル、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６～１０員のアリール、または、任意に置換された５～１０員のヘテロアリールであり、
Ｒ２は、水素、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルケニル、任意に置換されたＣ２－Ｃ６アルキニル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～７員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６員のアリール、任意に置換された５または６員のヘテロアリールであり、かつ
Ｒ１０は、水素または任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキルである。］
［２］Ｒ１が、任意に置換された６～１０員のアリール、または、任意に置換された５～１０員のヘテロアリールである、段落［１］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［３］Ｒ１が、任意に置換されたフェニル、または任意に置換されたピリジンである、段落［２］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［４］Ａが、任意に置換されたチアゾール、任意に置換されたトリアゾール、任意に置換されたモルホリノ、またはフェニルである、段落［１］～［３］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［５］Ａが、任意に置換されたフェニルまたはベンズイミダゾールではない、段落［１］～［３］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［６］Ａがヒドロキシフェニルではない、段落［５］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［７］上記化合物が表２における化合物ではない、段落［１］～［６］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［８］上記化合物が表３における化合物ではない、段落［１］～［７］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［９］Ｙが、－ＮＨＣ（Ｏ）－、または、－ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ－である、段落［１］～［８］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［１０］式ＩＩの構造を有する、段落［９］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩：
Figure 2023541236003909
 ［式中、ａは０または１である。］
［１１］式ＩＩ－１の構造を有する、段落［１０］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩：
Figure 2023541236003910
 ［式中、Ｘ２はＮまたはＣＨであり、
各Ｒ３は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、任意に置換されたアミン、任意に置換されたアミド、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルケニル、任意に置換された３～１１員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６～１０員のアリール、または、任意に置換された５～１０員のヘテロアリールから独立して選択され、かつ
ｎは１～４の整数である。］
［１２］式ＩＩ－２の構造を有する、段落［１１］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
Figure 2023541236003911
［１３］式ＩＩ－３の構造を有する、段落［１２］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩：
Figure 2023541236003912
 ［式中、各Ｒ４及びＲ５は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、任意に置換されたアミン、任意に置換されたアミド、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルケニル、任意に置換された３～１１員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６～１０員のアリール、または、任意に置換された５～１０員のヘテロアリールから独立して選択される。］
［１４］式ＩＩ－４の構造を有する、段落［１３］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
Figure 2023541236003913
［１５］式ＩＩ－５の構造を有する、段落［１４］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩：
Figure 2023541236003914
 ［式中、Ｘ３はＮまたはＣＨであり、
ｍは１または２であり、
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、及びＲ１１はそれぞれ独立して、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルケニル、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６～１０員のアリール、または、任意に置換された５～１０員のヘテロアリールから選択されるか、あるいは
Ｒ６及びＲ７は、それらが結合する原子と組み合わさり、任意に置換された３～８員のシクロアルキル、または、任意に置換された３～８員のヘテロシクロアルキルを形成するか、あるいは
Ｒ７及びＲ８は、それらが結合する原子と組み合わさり、任意に置換された３～８員のヘテロシクロアルキルを形成するか、あるいは
Ｒ７及びＲ１１は、それらが結合する原子と組み合わさり、任意に置換された４～８員のヘテロシクロアルキルを形成する。］
［１６］式ＩＩ－６の構造を有する、段落［１５］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
Figure 2023541236003915
［１７］式ＩＩ－７の構造を有する、段落［１５］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
Figure 2023541236003916
［１８］Ｒ６がメチルである、段落［１６］または［１７］に記載の化合物。
［１９］式ＩＩ－８または式ＩＩ－９の構造を有する、段落［１５］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
Figure 2023541236003917
［２０］式ＩＩＩの構造を有する、段落［９］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩：
Figure 2023541236003918
 ［式中、ａは０または１である。］
［２１］式ＩＩＩ－１の構造を有する、段落［２０］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩：
Figure 2023541236003919
 ［式中、Ｘ２はＮまたはＣＨであり、
各Ｒ３は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、任意に置換されたアミン、任意に置換されたアミド、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルケニル、任意に置換された３～１１員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６～１０員のアリール、または、任意に置換された５～１０員のヘテロアリールから独立して選択され、かつ
ｎは１～４の整数である。］
［２２］式ＩＩＩ－２の構造を有する、段落［２１］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩：
Figure 2023541236003920
［２３］式ＩＩＩ－３の構造を有する、段落［２２］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩：
Figure 2023541236003921
 ［式中、各Ｒ４及びＲ５は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、任意に置換されたアミン、任意に置換されたアミド、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルケニル、任意に置換された３～１１員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６～１０員のアリール、または、任意に置換された５～１０員のヘテロアリールから独立して選択される。］
［２４］式ＩＩＩ－４の構造を有する、段落［２３］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
Figure 2023541236003922
［２５］式ＩＩＩ－５の構造を有する、段落［２４］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩：
Figure 2023541236003923
 ［式中、Ｘ３はＮまたはＣＨであり、
ｍは１または２であり、
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、及びＲ１１はそれぞれ独立して、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルケニル、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６～１０員のアリール、または、任意に置換された５～１０員のヘテロアリールから選択されるか、あるいは
Ｒ６及びＲ７は、それらが結合する原子と組み合わさり、任意に置換された３～８員のシクロアルキル、または、任意に置換された３～８員のヘテロシクロアルキルを形成するか、あるいは
Ｒ７及びＲ８は、それらが結合する原子と組み合わさり、任意に置換された３～８員のヘテロシクロアルキルを形成するか、あるいは
Ｒ７及びＲ１１は、それらが結合する原子と組み合わさり、任意に置換された４～８員のヘテロシクロアルキルを形成する。］
［２６］式ＩＩＩ－６の構造を有する、段落［２５］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
Figure 2023541236003924
［２７］式ＩＩＩ－７の構造を有する、段落［２５］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
Figure 2023541236003925
［２８］Ｒ６がメチルである、段落［２６］または［２７］に記載の化合物。
［２９］式ＩＩＩ－８または式ＩＩＩ－９の構造を有する、段落［２５］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
Figure 2023541236003926
［３０］式ＩＶの構造を有する、段落［９］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩：
Figure 2023541236003927
 ［式中、Ｒ９は、ＨまたはＣ１－Ｃ６アルキルであり、かつ
ａは０または１である。］
［３１］式ＩＶ－１の構造を有する、段落［３０］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩：
Figure 2023541236003928
 ［式中、Ｘ２はＮまたはＣＨであり、
各Ｒ３は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、任意に置換されたアミン、任意に置換されたアミド、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルケニル、任意に置換された３～１１員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６～１０員のアリール、または、任意に置換された５～１０員のヘテロアリールから独立して選択され、かつ
ｎは１～４の整数である。］
［３２］式ＩＶ－２の構造を有する、段落［３１］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
Figure 2023541236003929
［３３］式ＩＶ－３の構造を有する、段落［３２］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩：
Figure 2023541236003930
 ［式中、各Ｒ４及びＲ５は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、任意に置換されたアミン、任意に置換されたアミド、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルケニル、任意に置換された３～１１員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６～１０員のアリール、または、任意に置換された５～１０員のヘテロアリールから独立して選択される。］
［３４］式ＩＶ－４の構造を有する、段落［３３］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
Figure 2023541236003931
［３５］式ＩＶ－５の構造を有する、段落［３４］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩：
Figure 2023541236003932
 ［式中、Ｘ３はＮまたはＣＨであり、
ｍは１または２であり、
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、及びＲ１１はそれぞれ独立して、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルケニル、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６～１０員のアリール、または、任意に置換された５～１０員のヘテロアリールから選択されるか、あるいは
Ｒ６及びＲ７は、それらが結合する原子と組み合わさり、任意に置換された３～８員のシクロアルキル、または、任意に置換された３～８員のヘテロシクロアルキルを形成するか、あるいは
Ｒ７及びＲ８は、それらが結合する原子と組み合わさり、任意に置換された３～８員のヘテロシクロアルキルを形成するか、あるいは
Ｒ７及びＲ１１は、それらが結合する原子と組み合わさり、任意に置換された４～８員のヘテロシクロアルキルを形成する。］
［３６］式ＩＶ－６の構造を有する、段落［３５］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
Figure 2023541236003933
［３７］式ＩＶ－７の構造を有する、段落［３５］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩：
Figure 2023541236003934
［３８］Ｒ６がメチルである、段落［３６］または［３７］に記載の化合物。
［３９］式ＩＶ－８または式ＩＶ－９の構造を有する、段落［３５］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
Figure 2023541236003935
［４０］Ｒ９がメチルである、段落［３０］～［３９］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［４１］Ｙが－ＮＨＳ（Ｏ）２－、または－ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＨ－である、段落［１］～［８］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［４２］式Ｖの構造を有する、段落［４１］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩：
Figure 2023541236003936
 ［式中、ａは０または１である。］
［４３］式Ｖ－１の構造を有する、段落［４２］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩：
Figure 2023541236003937
 ［式中、Ｘ２はＮまたはＣＨであり、
各Ｒ３は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、任意に置換されたアミン、任意に置換されたアミド、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルケニル、任意に置換された３～１１員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６～１０員のアリール、または、任意に置換された５～１０員のヘテロアリールから独立して選択され、かつ
ｎは１～４の整数である。］
［４４］式Ｖ－２の構造を有する、段落［４３］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩：
Figure 2023541236003938
［４５］式Ｖ－３の構造を有する、段落［４４］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩：
Figure 2023541236003939
 ［式中、各Ｒ４及びＲ５は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、任意に置換されたアミン、任意に置換されたアミド、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルケニル、任意に置換された３～１１員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６～１０員のアリール、または、任意に置換された５～１０員のヘテロアリールから独立して選択される。］
［４６］式Ｖ－４の構造を有する、段落［４５］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
Figure 2023541236003940
［４７］式Ｖ－５の構造を有する、段落［４６］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩：
Figure 2023541236003941
 ［式中、Ｘ３はＮまたはＣＨであり、
ｍは１または２であり、
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、及びＲ１１はそれぞれ独立して、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルケニル、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６～１０員のアリール、または、任意に置換された５～１０員のヘテロアリールから選択されるか、あるいは
Ｒ６及びＲ７は、それらが結合する原子と組み合わさり、任意に置換された３～８員のシクロアルキル、または、任意に置換された３～８員のヘテロシクロアルキルを形成するか、あるいは
Ｒ７及びＲ８は、それらが結合する原子と組み合わさり、任意に置換された３～８員のヘテロシクロアルキルを形成するか、あるいは
Ｒ７及びＲ１１は、それらが結合する原子と組み合わさり、任意に置換された４～８員のヘテロシクロアルキルを形成する。］
［４８］式ＶＩの構造を有する、段落［４１］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩：
Figure 2023541236003942
 ［式中、ａは０または１である。］
［４９］式ＶＩ－１の構造を有する、段落［４８］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩：
Figure 2023541236003943
 ［式中、Ｘ２はＮまたはＣＨであり、
各Ｒ３は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、任意に置換されたアミン、任意に置換されたアミド、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルケニル、任意に置換された３～１１員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６～１０員のアリール、または、任意に置換された５～１０員のヘテロアリールから独立して選択され、かつ
ｎは１～４の整数である。］
［５０］式ＶＩ－２の構造を有する、段落［４９］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
Figure 2023541236003944
［５１］式ＶＩ－３の構造を有する、段落［５０］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩：
Figure 2023541236003945
 ［式中、各Ｒ４及びＲ５は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、任意に置換されたアミン、任意に置換されたアミド、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルケニル、任意に置換された３～１１員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６～１０員のアリール、または、任意に置換された５～１０員のヘテロアリールから独立して選択される。］
［５２］式ＶＩ－４の構造を有する、段落［５１］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
Figure 2023541236003946
［５３］式ＶＩ－５の構造を有する、段落［５２］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩：
Figure 2023541236003947
 ［式中、Ｘ３はＮまたはＣＨであり、
ｍは１または２であり、
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、及びＲ１１はそれぞれ独立して、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルケニル、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６～１０員のアリール、または、任意に置換された５～１０員のヘテロアリールから選択されるか、あるいは
Ｒ６及びＲ７は、それらが結合する原子と組み合わさり、任意に置換された３～８員のシクロアルキル、または、任意に置換された３～８員のヘテロシクロアルキルを形成するか、あるいは
Ｒ７及びＲ８は、それらが結合する原子と組み合わさり、任意に置換された３～８員のヘテロシクロアルキルを形成するか、あるいは
Ｒ７及びＲ１１は、それらが結合する原子と組み合わさり、任意に置換された４～８員のヘテロシクロアルキルを形成する。］
［５４］式ＶＩＩの構造を有する、段落［４１］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩：
Figure 2023541236003948
 ［式中、Ｒ９は、ＨまたはＣ１－Ｃ６アルキルであり、かつ
ａは０または１である。］
［５５］式ＶＩＩ－１の構造を有する、段落［５４］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩：
Figure 2023541236003949
 ［式中、Ｘ２はＮまたはＣＨであり、
各Ｒ３は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、任意に置換されたアミン、任意に置換されたアミド、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルケニル、任意に置換された３～１１員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６～１０員のアリール、または、任意に置換された５～１０員のヘテロアリールから独立して選択され、かつ
ｎは１～４の整数である。］
［５６］式ＶＩＩ－２の構造を有する、段落［５５］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
Figure 2023541236003950
［５７］式ＶＩＩ－３の構造を有する、段落［５６］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩：
Figure 2023541236003951
 ［式中、各Ｒ４及びＲ５は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、任意に置換されたアミン、任意に置換されたアミド、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルケニル、任意に置換された３～１１員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６～１０員のアリール、または、任意に置換された５～１０員のヘテロアリールから独立して選択される。］
［５８］式ＶＩＩ－４の構造を有する、段落［５７］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
Figure 2023541236003952
［５９］式ＶＩＩ－５の構造を有する、段落［５８］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩：
Figure 2023541236003953
 ［式中、Ｘ３はＮまたはＣＨであり、
ｍは１または２であり、
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、及びＲ１１はそれぞれ独立して、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルケニル、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６～１０員のアリール、または、任意に置換された５～１０員のヘテロアリールから選択されるか、あるいは
Ｒ６及びＲ７は、それらが結合する原子と組み合わさり、任意に置換された３～８員のシクロアルキル、または、任意に置換された３～８員のヘテロシクロアルキルを形成するか、あるいは
Ｒ７及びＲ８は、それらが結合する原子と組み合わさり、任意に置換された３～８員のヘテロシクロアルキルを形成するか、あるいは
Ｒ７及びＲ１１は、それらが結合する原子と組み合わさり、任意に置換された４～８員のヘテロシクロアルキルを形成する。］
［６０］Ｒ９がメチルである、段落［５４］～［５９］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［６１］Ｙが－ＮＨＳ（Ｏ）－、または－ＮＨＳ（Ｏ）ＮＨ－である、段落［１］～［８］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［６２］式ＶＩＩＩの構造を有する、段落［６１］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩：
Figure 2023541236003954
 ［式中、ａは０または１である。］
［６３］式ＶＩＩＩ－１の構造を有する、段落［６２］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩：
Figure 2023541236003955
 ［式中、Ｘ２はＮまたはＣＨであり、
各Ｒ３は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、任意に置換されたアミン、任意に置換されたアミド、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルケニル、任意に置換された３～１１員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６～１０員のアリール、または、任意に置換された５～１０員のヘテロアリールから独立して選択され、かつ
ｎは１～４の整数である。］
［６４］式ＶＩＩＩ－２の構造を有する、段落［６３］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
Figure 2023541236003956
［６５］式ＶＩＩＩ－３の構造を有する、段落［６４］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩：
Figure 2023541236003957
 ［式中、各Ｒ４及びＲ５は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、任意に置換されたアミン、任意に置換されたアミド、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルケニル、任意に置換された３～１１員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６～１０員のアリール、または、任意に置換された５～１０員のヘテロアリールから独立して選択される。］
［６６］式ＶＩＩＩ－４の構造を有する、段落［６５］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
Figure 2023541236003958
［６７］式ＶＩＩＩ－５の構造を有する、段落［６６］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩：
Figure 2023541236003959
 ［式中、Ｘ３はＮまたはＣＨであり、
ｍは１または２であり、
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、及びＲ１１はそれぞれ独立して、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルケニル、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６～１０員のアリール、または、任意に置換された５～１０員のヘテロアリールから選択されるか、あるいは
Ｒ６及びＲ７は、それらが結合する原子と組み合わさり、任意に置換された３～８員のシクロアルキル、または、任意に置換された３～８員のヘテロシクロアルキルを形成するか、あるいは
Ｒ７及びＲ８は、それらが結合する原子と組み合わさり、任意に置換された３～８員のヘテロシクロアルキルを形成するか、あるいは
Ｒ７及びＲ１１は、それらが結合する原子と組み合わさり、任意に置換された４～８員のヘテロシクロアルキルを形成する。］
［６８］式ＩＸの構造を有する、段落［６１］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩：
Figure 2023541236003960
 ［式中、ａは０または１である。］
［６９］式ＩＸ－１の構造を有する、段落［６８］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩：
Figure 2023541236003961
 ［式中、Ｘ２はＮまたはＣＨであり、
各Ｒ３は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、任意に置換されたアミン、任意に置換されたアミド、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルケニル、任意に置換された３～１１員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６～１０員のアリール、または、任意に置換された５～１０員のヘテロアリールから独立して選択され、かつ
ｎは１～４の整数である。］
［７０］式ＩＸ－２の構造を有する、段落［６９］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
Figure 2023541236003962
［７１］式ＩＸ－３の構造を有する、段落［７０］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩：
Figure 2023541236003963
 ［式中、各Ｒ４及びＲ５は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、任意に置換されたアミン、任意に置換されたアミド、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルケニル、任意に置換された３～１１員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６～１０員のアリール、または、任意に置換された５～１０員のヘテロアリールから独立して選択される。］
［７２］式ＩＸ－４の構造を有する、段落［７１］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
Figure 2023541236003964
［７３］式ＩＸ－５の構造を有する、段落［７２］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩：
Figure 2023541236003965
 ［式中、Ｘ３はＮまたはＣＨであり、
ｍは１または２であり、
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、及びＲ１１はそれぞれ独立して、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルケニル、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６～１０員のアリール、または、任意に置換された５～１０員のヘテロアリールから選択されるか、あるいは
Ｒ６及びＲ７は、それらが結合する原子と組み合わさり、任意に置換された３～８員のシクロアルキル、または、任意に置換された３～８員のヘテロシクロアルキルを形成するか、あるいは
Ｒ７及びＲ８は、それらが結合する原子と組み合わさり、任意に置換された３～８員のヘテロシクロアルキルを形成するか、あるいは
Ｒ７及びＲ１１は、それらが結合する原子と組み合わさり、任意に置換された４～８員のヘテロシクロアルキルを形成する。］
［７４］式Ｘの構造を有する、段落［６１］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩：
Figure 2023541236003966
 ［式中、Ｒ９は、ＨまたはＣ１－Ｃ６アルキルであり、かつ
ａは０または１である。］
［７５］式Ｘ－１の構造を有する、段落［７４］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩：
Figure 2023541236003967
 ［式中、Ｘ２はＮまたはＣＨであり、
各Ｒ３は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、任意に置換されたアミン、任意に置換されたアミド、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルケニル、任意に置換された３～１１員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６～１０員のアリール、または、任意に置換された５～１０員のヘテロアリールから独立して選択され、かつ
ｎは１～４の整数である。］
［７６］式Ｘ－２の構造を有する、段落［７５］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
Figure 2023541236003968
［７７］式Ｘ－３の構造を有する、段落［７６］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩：
Figure 2023541236003969
 ［式中、各Ｒ４及びＲ５は、ハロゲン、シアノ、ヒドロキシ、任意に置換されたアミン、任意に置換されたアミド、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルケニル、任意に置換された３～１１員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６～１０員のアリール、または、任意に置換された５～１０員のヘテロアリールから独立して選択される。］
［７８］式Ｘ－４の構造を有する、段落［７７］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
Figure 2023541236003970
［７９］式Ｘ－５の構造を有する、段落［７８］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩：
Figure 2023541236003971
 ［式中、Ｘ３はＮまたはＣＨであり、
ｍは１または２であり、
Ｒ６、Ｒ７、Ｒ８、及びＲ１１はそれぞれ独立して、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキル、任意に置換されたＣ１－Ｃ６ヘテロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～６員のシクロアルケニル、任意に置換された３～６員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された６～１０員のアリール、または、任意に置換された５～１０員のヘテロアリールから選択されるか、あるいは
Ｒ６及びＲ７は、それらが結合する原子と組み合わさり、任意に置換された３～８員のシクロアルキル、または、任意に置換された３～８員のヘテロシクロアルキルを形成するか、あるいは
Ｒ７及びＲ８は、それらが結合する原子と組み合わさり、任意に置換された３～８員のヘテロシクロアルキルを形成するか、あるいは
Ｒ７及びＲ１１は、それらが結合する原子と組み合わさり、任意に置換された４～８員のヘテロシクロアルキルを形成する。］
［８０］Ｒ９がメチルである、段落［７４］～［７９］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［８１］ａが０である、段落［１０］～［４０］、［４２］～［６０］、及び、［６２］～［８０］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［８２］ａが１である、段落［１０］～［４０］、［４２］～［６０］、及び、［６２］～［８０］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［８３］Ｒ２が、任意に置換されたＣ１－Ｃ６アルキルである、段落［１］～［８２］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［８４］Ｒ２が、－ＣＨ２ＣＨ３または－ＣＨ２ＣＦ３から選択される、段落［８３］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［８５］Ｗが、Ｃ１－Ｃ４アルキルである、段落［１］～［８４］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［８６］Ｗが、任意に置換されたシクロプロピル、任意に置換されたシクロブチル、任意に置換されたシクロペンチル、または、任意に置換されたシクロヘキシル、任意に置換されたピペリジン、任意に置換されたピペラジン、任意に置換されたピリジン、または、任意に置換されたフェニルである、段落［１］～［８４］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［８７］Ｗが、任意に置換された３～１０員のヘテロシクロアルキル、任意に置換された３～１０員のシクロアルキル、任意に置換された６～１０員のアリール、または、任意に置換された５～１０員のヘテロアリールである、段落［１］～［８４］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［８８］Ｗが、任意に置換された ３～１０員のヘテロシクロアルキルである、段落［１］～［８４］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［８９］Ｗが、以下のもの、またはこれらの立体異性体から選択される、段落［８８］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩：
Figure 2023541236003972
Figure 2023541236003973
Figure 2023541236003974
Figure 2023541236003975
［９０］Ｗが、任意に置換された３～１０員のシクロアルキルである、段落［１］～［８４］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［９１］Ｗが、以下のもの、またはこれらの立体異性体から選択される、段落［９０］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩：
Figure 2023541236003976
［９２］Ｗが、任意に置換された５～１０員のヘテロアリールである、段落［１］～［８４］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［９３］Ｗが、以下のもの、またはこれらの立体異性体から選択される、段落［９２］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩：
Figure 2023541236003977
［９４］Ｗが、任意に置換された６～１０員のアリールである、段落［１］～［８４］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［９５］Ｗが、任意に置換されたフェニルである、段落［９４］に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［９６］表１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［９７］表１－１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
［９８］段落［１］～［９７］のいずれか１つに記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩、及び、薬学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物。
実施例４。ＳＨＰ２変異体の分析。
ＳＨＰ２における、活性化変異のΔＧｏｐ及び強度の測定
活性化シグナルが存在しない場合において、ＳＨＰ２は、Ｎ－ＳＨ２ドメインが活性部位にわたり結合する、自己阻害（「クローズド」）コンフォメーションを採用し、基質への接近をブロックする。エフェクタータンパク質内での、Ｎ－及びＣ－ＳＨ２ドメインの、ホスホチロシン含有配列への結合による活性化は、Ｎ－ＳＨ２ドメインの、活性部位外への移動を引き起こし、活性な（「オープン」）コンフォメーションを引き起こす。ＳＨＰ２のアロステリック阻害剤は、親和性Ｋｉでクローズドコンフォメーションに排他的に結合し、活性化ホスホペプチド（以下では、「ペプチド」または「Ｐ」と呼ばれる）は、親和性Ｋｄでオープンコンフォメーションに排他的に結合する。ＳＨＰ２の自己阻害コンフォメーションは、オープニング平衡定数Ｋｏｐにより表される、固有の安定性を有する。これらの平衡定数は全て、以下の等式に従い、ギブズの自由エネルギー（ΔＧ）としても表すことができる：
Figure 2023541236004057
以下の平衡定数を定義することができる：
Figure 2023541236004058
オープン状態における分子の分数（θｏｐ）は、以下に等しい：
Figure 2023541236004059
分子及び分母を［クローズド」で除することにより、以下が得られ、
Figure 2023541236004060
Figure 2023541236004061
 及び他の分数は、上述した平衡定数に等しいことに注意されたい。これらの値を置換することで、以下の等式が得られる：
Figure 2023541236004062
クローズドコンフォメーションの活性を無視できると推定すると、見かけの活性は、オープンコンフォメーションの特異的活性と分数オープンの積である。
Figure 2023541236004063

Claims (70)

  1. ＳＨＰ２変異を有する細胞と関連する疾患または障害を有する対象の治療方法であって、前記方法が、前記対象に、治療に有効な量のＳＯＳ１阻害剤を投与することを含む、前記方法。
  2. 前記ＳＨＰ２変異が活性化形態のＳＨＰ２を誘発する、請求項１に記載の方法。
  3. 前記対象が、ＳＨＰ２阻害剤を用いる以前の治療の後に、前記ＳＨＰ２変異を発現している、請求項１に記載の方法。
  4. 前記対象が、アロステリックＳＨＰ２阻害剤を用いる以前の治療の後に、前記ＳＨＰ２変異を発現している、請求項１に記載の方法。
  5. 前記ＳＨＰ２阻害剤、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、プロドラッグ、もしくは互変異性体が、ＷＯ２０２１１４９８１７、ＷＯ２０２１１４８０１０、ＷＯ２０２１１４７８７９、ＷＯ２０２１１４３８２３、ＷＯ２０２１１４３７０１、ＷＯ２０２１１４３６８０、ＷＯ２０２１１２１３９７、ＷＯ２０２１１１９５２５、ＷＯ２０２１１１５２８６、ＷＯ２０２１１１０７９６、ＷＯ２０２１０８８９４５、ＷＯ２０２１０７３４３９、ＷＯ２０２１０６１７０６、ＷＯ２０２１０６１５１５、ＷＯ２０２１０４３０７７、ＷＯ２０２１０３３１５３、ＷＯ２０２１０２８３６２、ＷＯ２０２１０３３１５３、ＷＯ２０２１０２８３６２、ＷＯ２０２１０１８２８７、ＷＯ２０２０２５９６７９、ＷＯ２０２０２４９０７９、ＷＯ２０２０２１０３８４、ＷＯ２０２０２０１９９１、ＷＯ２０２０１８１２８３、ＷＯ２０２０１７７６５３、ＷＯ２０２０１６５７３４、ＷＯ２０２０１６５７３３、ＷＯ２０２０１６５７３２、ＷＯ２０２０１５６２４３、ＷＯ２０２０１５６２４２、ＷＯ２０２０１０８５９０、ＷＯ２０２０１０４６３５、ＷＯ２０２００９４１０４、ＷＯ２０２００９４０１８、ＷＯ２０２００８１８４８、ＷＯ２０２００７３９４９、ＷＯ２０２００７３９４５、ＷＯ２０２００７２６５６、ＷＯ２０２００６５４５３、ＷＯ２０２００６５４５２、ＷＯ２０２００６３７６０、ＷＯ２０２００６１１０３、ＷＯ２０２００６１１０１、ＷＯ２０２００３３８２８、ＷＯ２０２００３３２８６、ＷＯ２０２００２２３２３、ＷＯ２０１９２３３８１０、ＷＯ２０１９２１３３１８、ＷＯ２０１９１８３３６７、ＷＯ２０１９１８３３６４、ＷＯ２０１９１８２９６０、ＷＯ２０１９１６７０００、ＷＯ２０１９１６５０７３、ＷＯ２０１９１５８０１９、ＷＯ２０１９１５２４５４、ＷＯ２０１９０５１４６９、ＷＯ２０１９０５１０８４、ＷＯ２０１８２１８１３３、ＷＯ２０１８１７２９８４、ＷＯ２０１８１６０７３１、ＷＯ２０１８１３６２６５、ＷＯ２０１８１３６２６４、ＷＯ２０１８１３０９２８、ＷＯ２０１８１２９４０２、ＷＯ２０１８０８１０９１、ＷＯ２０１８０５７８８４、ＷＯ２０１８０１３５９７、ＷＯ２０１７２１６７０６、ＷＯ２０１７２１１３０３、ＷＯ２０１７２１０１３４、ＷＯ２０１７１５６３９７、ＷＯ２０１７１００２７９、ＷＯ２０１７０７９７２３、ＷＯ２０１７０７８４９９、ＷＯ２０１６２０３４０６、ＷＯ２０１６２０３４０５、ＷＯ２０１６２０３４０４、ＷＯ２０１６１９６５９１、ＷＯ２０１６１９１３２８、ＷＯ２０１５１０７４９５、ＷＯ２０１５１０７４９４、ＷＯ２０１５１０７４９３、ＷＯ２０１４１７６４８８、ＷＯ２０１４１１３５８４、ＵＳ２０２１００８５６７７、ＵＳ１０８５８３５９、ＵＳ１０９３４３０２、及びＵＳ１０９５４２４３で開示されているものから選択される、請求項３または４に記載の方法。
  6. 前記ＳＨＰ２阻害剤、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、プロドラッグ、もしくは互変異性体が、ＥＲＡＳ－６０１、ＢＢＰ－３９８、ＲＬＹ－１９７１、ＪＡＢ－３０６８、ＪＡＢ－３３１２、ＴＮＯ１５５、ＳＨＰ０９９、ＲＭＣ－４５５０、及びＲＭＣ－４６３０からなる群から選択される、請求項３または４に記載の方法。
  7. 前記ＳＨＰ２阻害剤がＴＮＯ１５５もしくはＲＭＣ－４６３０、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、プロドラッグ、もしくは互変異性体である、請求項３または４に記載の方法。
  8. 前記ＳＨＰ２阻害剤がＲＭＣ－４６３０、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、プロドラッグ、もしくは互変異性体である、請求項７に記載の方法。
  9. 前記ＳＨＰ２変異が、ＳＨＰ２阻害剤またはアロステリックＳＨＰ２阻害剤に対する耐性を付与する、請求項１に記載の方法。
  10. ＳＨＰ２変異が、Ｔ５２、Ｉ５６、Ｇ６０、Ｄ６１、Ｙ６２、Ｙ６３、Ｅ６９、Ｋ７０、Ａ７２、Ｔ７３、Ｅ７６、Ｅ１２３、Ｅ１３９、Ｙ１９７、Ｓ１８９、Ｔ２５３、Ｑ２５７、Ｌ２６１、Ｌ２６２、Ｒ２６５、Ｆ２８５、Ｎ３０８、Ｖ４２８、Ａ４６１、Ｔ４６８、Ｐ４９１、Ｓ５０２、Ｇ５０３、Ｍ５０４、Ｑ５０６、Ｑ５１０、Ｔ５０７、及びこれらの組み合わせからなる群から選択される位置に存在する、請求項１～９のいずれか１項に記載の方法。
  11. 前記ＳＨＰ２変異が、Ａ７２、Ｅ７６、及びＧ５０３、ならびにこれらの組み合わせからなる群から選択される位置に存在する、請求項１～１０のいずれか１項に記載の方法。
  12. ＳＨＰ２変異が、Ｔ５２Ｉ、Ｉ５６Ｖ、Ｇ６０Ｖ、Ｄ６１Ｇ、Ｄ６１Ｖ、Ｄ６１Ｙ、Ｙ６２Ｄ、Ｙ６３Ｄ、Ｙ６３Ｃ、Ｅ６９Ｋ、Ｅ６９Ｑ、Ｋ７０Ｒ、Ａ７２Ｓ、Ａ７２Ｔ、Ａ７２Ｖ、Ｔ７３Ｉ、Ｅ７６Ａ、Ｅ７６Ｇ、Ｅ７６Ｋ、Ｅ７６Ｑ、Ｅ１２３Ｄ、Ｅ１３９Ｄ、Ｓ１８９Ａ、Ｔ２５３Ｍ、Ｑ２５７Ｌ、Ｌ２６１Ｆ、Ｌ２６１Ｈ、Ｌ２６２Ｒ、Ｒ２６５Ｑ、Ｆ２８５Ｓ、Ｎ３０８Ｄ、Ｖ４２８Ｍ、Ａ４６１Ｔ、Ａ４６１Ｇ、Ｔ４６８Ｍ、Ｐ４９１Ｓ、Ｓ５０２Ｌ、Ｓ５０２Ｐ、Ｇ５０３Ａ、Ｇ５０３Ｖ、Ｍ５０４Ｖ、Ｑ５０６Ｐ、Ｔ５０７Ｋ、Ｑ５１０Ｐ、Ｑ５１０Ｈ、及びこれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項１～９のいずれか１項に記載の方法。
  13. ＳＨＰ２変異が、Ｇ６０Ｖ、Ｄ６１Ｇ、Ｄ６１Ｖ、Ｅ６９Ｋ、Ａ７２Ｓ、Ａ７２Ｔ、Ａ７２Ｖ、Ｔ７３Ｉ、Ｅ７６Ａ、Ｅ７６Ｇ、Ｅ７６Ｋ、Ｅ７６Ｑ、Ｓ１８９Ａ、Ｌ２６２Ｒ、Ｆ２８５Ｓ、Ｎ３０８Ｄ、Ｔ４６８Ｍ、Ｐ４９１Ｓ、Ｓ５０２Ｐ、Ｇ５０３Ｖ、Ｑ５０６Ｐ、Ｔ５０７Ｋ、Ｔ２５３Ｍ／Ｑ２５７Ｌ、及びこれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項１～１２のいずれか１項に記載の方法。
  14. ＳＨＰ２変異が、Ａ７２Ｖ、Ｅ７６Ｋ、またはＧ５０３Ｖ、及びこれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項１～１３のいずれか１項に記載の方法。
  15. 前記ＳＯＳ１阻害剤、またはその薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、プロドラッグ、もしくは互変異性体が、ＷＯ２０１８／１１５３８０、ＷＯ２０１８／１７２２５０、ＷＯ２０１９／１２２１２９、及びＷＯ２０１９／２０１８４８から選択される、請求項１～１４のいずれか１項に記載の方法。
  16. 前記ＳＯＳ１阻害剤が、式（４１－Ｉ）の構造を有する化合物、
    Figure 2023541236001979
     または、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、プロドラッグ、もしくは互変異性体である、請求項１～１４のいずれか１項に記載の方法であり、式中
    Ｑ１及びＱ２は独立して、ＣＨまたはＮであり；
    Ｑ３、Ｑ４、及びＱ７は独立してＣまたはＮであり、ここで、Ｑ３及びＱ４のうちの少なくとも１つはＣであり、Ｑ３、Ｑ４、及びＱ７は全てがＮではなく；
    Ｑ５はＣＨ、Ｎ、ＮＨ、Ｏ、またはＳであり；
    Ｑ６はＣＨ、Ｎ、ＮＨ、Ｎ－Ｃ１－６アルキル、Ｎ－Ｃ１－６ヘテロアルキル、Ｎ－（３～７員のシクロアルキル）、Ｎ－（３～７員のヘテロシクリル）、Ｏ、またはＳであり；
    Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、Ｑ４、Ｑ５、Ｑ６、及びＱ７のうちの少なくとも１つはＮ、ＮＨ、Ｏ、またはＳであり；
    Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、ハロゲン、－ＮＨＲ１ａ、－ＯＲ１ａ、シクロプロピル、及び－ＣＮからなる群から選択され、ここで、Ｃ１－６アルキルは、ハロゲン、－ＮＨＲ１ａ、または－ＯＲ１ａで任意に置換されており、式中、Ｒ１ａはＨ、Ｃ１－６アルキル、３～６員のヘテロシクリル、またはＣ１－６のハロアルキルであり；
    Ｌ２は、結合、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｏ－、－Ｓ（Ｏ）２－、
    Figure 2023541236001980
     －Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐ－、－（ＣＨ２）ｐ－、及び－Ｏ－からなる群から選択され、式中、ｏは０、１、または２であり、式中、ｐは１～６の数であり；
    Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、－ＮＲ２ｂＲ２ｃ、－ＯＲ２ａ、３～１４員のシクロアルキル、３～１４員のシクロアルケニル、３～１４員のヘテロシクリル、６～１０員のアリール、及び、５～１０員のヘテロアリールからなる群から選択され、各Ｃ１－６アルキル、Ｃ２－６アルケニル、３～１４員のシクロアルキル、３～１４員のシクロアルケニル、３～１４員のヘテロシクリル、６～１０員のアリール、及び５～１０員のヘテロアリールは独立して、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、－ＯＨ、－ＯＲ２ａ、オキソ、ハロゲン、－Ｃ（Ｏ）Ｒ２ａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ２ａ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２ｂＲ２ｃ、－ＣＮ、－ＮＲ２ｂＲ２ｃ、３～６員のシクロアルキル、３～７員のヘテロシクリル、６～１０員のアリール、または、５～１０員のヘテロアリールで任意に置換されており；
    式中、Ｒ２ａはＨ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、３～７員のヘテロシクリル、または、－（ＣＨ２）ｒＯＣＨ３であり、式中、ｒは１、２、または３であり；
    式中、Ｒ２ｂはＨまたはＣ１－６アルキルであり；
    式中、Ｒ２ｃはＨまたはＣ１－６アルキルであり；
    Ｒ３及びＲ４は独立して、Ｈ、または、ハロもしくは－ＯＨで任意に置換されているＣ１－６アルキルであり、ここで、Ｒ３及びＲ４のうちの少なくとも１つはＨであるか、または、Ｒ３及びＲ４は、それらが結合している原子と互いに結合して、３～６員のシクロアルキルを形成し；
    Ａは、任意に置換された６員のアリール、または、任意に置換された５～６員のヘテロアリールである、前記方法。
  17. 前記ＳＯＳ１阻害剤が、式（４２－Ｉ）の構造を有する化合物、
    Figure 2023541236001981
     または、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、プロドラッグ、もしくは互変異性体である、請求項１～１４のいずれか１項に記載の方法であり、式中
    Ｑ１は、ＣＨまたはＮであり；
    Ｑ４は、ＣＨ、Ｃ、またはＮであり；
    各Ｑ２は独立して、Ｃ－Ｒ１またはＮであり、式中、一方のＱ２はＮであり、他方のＱ２はＣ－Ｒ１であり；
    各Ｑ３及びＱ５は独立して、Ｃ（ＲＱＣ）２、ＮＲＱＮ、ＣＯ、Ｏ、Ｓ、またはＳＯ２であり、式中、各ＲＱＣは独立して、Ｈ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、または６～１０員のアリールであり、式中、各ＲＱＮは独立して、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、または６～１０員のアリールであり；
    Ｑ１、Ｑ２、Ｑ３、Ｑ４、及びＱ５のうちの少なくとも１つはＮ、ＮＲＱＮ、Ｏ、またはＳＯ２であり；
    ｍは０、１、２、または３であり；
    ｎは０、１、２、または３であり；
    式中、ｍが０である場合、ｎは０ではなく；
    Ｒ１は、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、ハロゲン、－ＣＯＮＨＲ１ａ、－ＮＨＲ１ａ、－ＯＲ１ａ、シクロプロピル、アゼチジニル、及び－ＣＮからなる群から選択され、ここで、各Ｃ１－６アルキル及びアゼチジニルは、ハロゲン、Ｒ１ａ、－ＮＨＲ１ａ、または－ＯＲ１ａで任意に置換されており、式中、Ｒ１ａはＣ１－６アルキル、シクロプロピル、３～６員のヘテロシクリル、またはＣ１－６ハロアルキルであり；
    Ｌ２は、結合、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｏ－、－Ｓ（Ｏ）２－、
    Figure 2023541236001982
     －Ｃ（Ｏ）（ＣＨ２）ｐ－、－（ＣＨ２）ｐ－、及び－Ｏ－からなる群から選択され、式中、ｏは０、１、または２であり、式中、ｐは１～６の数であり；
    Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、－ＮＲ２ｂＲ２ｃ、－ＯＲ２ａ、３～１４員のシクロアルキル、３～１４員のシクロアルケニル、３～１４員のヘテロシクリル、６～１０員のアリール、及び、５～１０員のヘテロアリールからなる群から選択され、各Ｃ１－６アルキル、３～１４員のシクロアルキル、３～１４員のシクロアルケニル、３～１４員のヘテロシクリル、６～１０員のアリール、及び５～１０員のヘテロアリールは独立して、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－６ヒドロキシアルキル、Ｃ１－６メトキシアルキル、－ＯＨ、－ＯＲ２ａ、オキソ、＝Ｎ、ハロゲン、－Ｃ（Ｏ）Ｒ２ａ、－Ｃ（Ｏ）ＯＲ２ａ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ２ｂＲ２ｃ、－ＳＯ２Ｒ２ａ、－ＣＮ、－ＮＲ２ｂＲ２ｃ、３～６員のシクロアルキル、３～７員のヘテロシクリル、６～１０員のアリール、または５～１０員のヘテロアリールで任意選択的に置換されており；
    式中、Ｒ２ａはＨ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、３～７員のヘテロシクリル、または、－（ＣＨ２）ｒＯＣＨ３であり、式中、ｒは１、２、または３であり；
    式中、Ｒ２ｂはＨまたはＣ１－６アルキルであり；
    式中、Ｒ２ｃはＨまたはＣ１－６アルキルであり；
    Ｒ３及びＲ４は独立して、Ｈ、または、ハロもしくは－ＯＨで任意に置換されているＣ１－６アルキルであり、ここで、Ｒ３及びＲ４のうちの少なくとも１つはＨであるか、または、Ｒ３及びＲ４は、それらが結合している原子と互いに結合して、３～６員のシクロアルキルを形成し；
    Ａが、任意に置換された６員アリール、または任意に置換された５～６員ヘテロアリールであり、
    但し、
    Figure 2023541236001983
     である場合、
    Ｒ１はＨではない、前記方法。
  18. 前記ＳＯＳ１阻害剤が、式（４８－Ｉ）の構造を有する化合物、
    Figure 2023541236001984
     または、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、プロドラッグ、もしくは互変異性体である、請求項１～１４のいずれか１項に記載の方法であり、式中、
    Ｒ１は、任意に置換された３～６員のシクロアルキル、任意に置換された３～６員のヘテロシクリル、任意に置換された６員のアリール、及び、任意に置換された５～６員のヘテロアリールからなる群から選択され、
    Ｒ２は、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、ハロゲン、－ＮＨＲ２ａ、－ＯＲ２ａ、シクロプロピル、及び－ＣＮからなる群から選択され、Ｃ１－６アルキルは、ハロゲン、－ＮＨＲ２ａ、－ＯＲ２ａ、または５～６員のヘテロシクリルで任意に置換されており、さらに、式中、Ｒ２ａは、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、３～６員のヘテロシクリル、及びＣ１－６ハロアルキルからなる群から選択され；
    Ｒ３は、Ｈ、Ｃ１－３アルキル、－ＯＲ３ａ、シクロプロピル、及び３～６員のヘテロシクリルからなる群から選択され、Ｃ１－３アルキル、シクロプロピル、及び３～６員のヘテロシクリルのそれぞれはＲ３ａで任意に置換されており、さらに、Ｒ３ａは、Ｃ１－３アルキル、ハロゲン、－ＯＨ、及び－ＣＮからなる群から選択され；
    Ｌ４は、結合、－Ｃ（Ｏ）－、－Ｃ（Ｏ）Ｏ－、－Ｃ（Ｏ）ＮＨ（ＣＨ２）ｏ－、－ＮＨ－、－Ｓ－、－Ｓ（Ｏ）２－、
    Figure 2023541236001985
     －（ＣＨ２）ｐ－、及び－Ｏ－からなる群から選択され、式中、ｏは０、１、または２であり、式中、ｐは１～６の数であり；
    Ｒ４は、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、３～１４員のシクロアルキル、３～１４員のシクロアルケニル、３～１４員のヘテロシクリル、６～１０員のアリール、及び、５～１０員のヘテロアリールからなる群から選択され、各Ｃ１－６アルキル、３～１４員のシクロアルキル、３～１４員のシクロアルケニル、３～１４員のヘテロシクリル、６～１０員のアリール、及び５～１０員のヘテロアリールは、Ｃ１－６アルキル、－Ｒ４ａ－、－ＯＲ４ａ、Ｏ－Ｃ１－６アルキル－Ｒ４ａ、＝Ｏ、ハロゲン、－Ｃ（Ｏ）Ｒ４ａ、－Ｃ（ＯＯ）Ｒ４ａ、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ４ｂＲ４ｃ、－ＮＲ４ｂＣ（Ｏ）Ｒ４ｃ、－ＣＮ、＝ＮＲ４ａ、－ＮＲ４ｂＲ４ｃ、－ＳＯ２Ｒ４ａ、３～６員のシクロアルキル、３～７員のヘテロシクリル、６～１０員のアリール、または、５～１０員のヘテロアリールで任意に置換されており；
    式中、Ｒ４ａは、Ｈ、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６ハロアルキル、－Ｃ（Ｏ）ＮＲ４ｂＲ４ｃ、３～６員のシクロアルキル、－ＯＲ４ｂで任意に置換されている６～１０員のアリール、－ＣＮ、３～７員のヘテロシクリル、－（ＣＨ２）ｒＯＣＨ３、または－（ＣＨ２）ｒＯＨであり、式中、ｒは１、２、または３であり；
    式中、各Ｒ４ｂは独立して、Ｈ、Ｃ１－６アルキルであり；
    式中、各Ｒ４ｃは独立して、ＨまたはＣ１－６アルキルである、前記方法。
  19. 前記ＳＯＳ１阻害剤が、以下の構造を有するＢＩ－３４０６：
    Figure 2023541236001986
     または、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、プロドラッグ、もしくは互変異性体である、請求項１～１４のいずれか１項に記載の方法。
  20. 前記ＳＯＳ１阻害剤がＢＩ－１７０１９６３、または、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、プロドラッグ、もしくは互変異性体である、請求項１～１４のいずれか１項に記載の方法。
  21. 前記ＳＯＳ１阻害剤が、以下の構造を有するＢＡＹ－２９３
    Figure 2023541236001987
     または、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、プロドラッグ、もしくは互変異性体である、請求項１～９のいずれか１項に記載の方法。
  22. 前記ＳＯＳ１阻害剤がＳＤＧＲ５、または、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、プロドラッグ、もしくは互変異性体である、請求項１～１４のいずれか１項に記載の方法。
  23. 前記ＳＯＳ１阻害剤が、以下の構造を有する化合物ＳＯＳ１－（Ａ）（ＲＭＣ－０３３１とも呼ばれる）：
    Figure 2023541236001988
     または、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、プロドラッグ、もしくは互変異性体である、請求項１～１４のいずれか１項に記載の方法。
  24. 前記ＳＯＳ１阻害剤が化合物ＳＯＳ１－（Ｂ）、または、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、プロドラッグ、もしくは互変異性体である、請求項１～１４のいずれか１項に記載の方法。
  25. 前記対象に、治療に有効な量のＲＡＳ阻害剤を投与することをさらに含む、請求項１～２４のいずれか１項に記載の方法。
  26. 前記ＲＡＳ阻害剤が、ＲＡＳ（ＯＮ）阻害剤、ＲＡＳ（ＯＦＦ）阻害剤、ＭＲＴＸ１１３３、または、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、プロドラッグ、もしくは互変異性体、及びこれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項２５に記載の方法。
  27. 前記ＲＡＳ阻害剤が、ＲＡＳタンパク質の位置１２または１３における変異に対して選択的である、請求項２５に記載の方法。
  28. 前記ＲＡＳ阻害剤がＲＡＳ（ＯＮ）阻害剤である、請求項２５～２７のいずれか１項に記載の方法。
  29. 前記ＲＡＳ（ＯＮ）阻害剤が、ＲＡＳ Ｇ１２Ｃ、ＲＡＳ Ｇ１３Ｄ、またはＲＡＳ Ｇ１２Ｄに対して選択的である阻害剤である、請求項２８に記載の方法。
  30. 前記ＲＡＳ（ＯＮ）阻害剤がＲＡＳ（ＯＮ）ＭＵＬＴＩ阻害剤である、請求項２８に記載の方法。
  31. 前記ＲＡＳ（ＯＮ）阻害剤が、付録Ａ、Ｂ、Ｃ、もしくはＤのいずれか１つに記載の化合物、または、付録Ａ、Ｂ、Ｃ、もしくはＣのいずれか１つの式により記載される化合物、または、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、プロドラッグ、もしくは互変異性体から選択される、請求項２８に記載の方法。
  32. 前記ＲＡＳ（ＯＮ）阻害剤が、付録Ａの式Ｉにより記載される化合物、または、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、プロドラッグ、もしくは互変異性体である、請求項３１に記載の方法。
  33. 前記ＲＡＳ（ＯＮ）阻害剤が、付録Ａの表１もしくは表２の化合物、または、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、プロドラッグ、もしくは互変異性体から選択される、請求項３２に記載の方法。
  34. 前記ＲＡＳ（ＯＮ）阻害剤が、付録Ｂの式Ｉにより記載される化合物、または、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、プロドラッグ、もしくは互変異性体である、請求項３１に記載の方法。
  35. 前記ＲＡＳ（ＯＮ）阻害剤が、付録Ｂの表１もしくは表２の化合物、または、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、プロドラッグ、もしくは互変異性体から選択される、請求項３４に記載の方法。
  36. 前記ＲＡＳ（ＯＮ）阻害剤が、付録Ｃの式Ｉにより記載される化合物、または、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、プロドラッグ、もしくは互変異性体である、請求項３１に記載の方法。
  37. 前記ＲＡＳ（ＯＮ）阻害剤が、付録Ｃの表１もしくは表２の化合物、または、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、プロドラッグ、もしくは互変異性体から選択される、請求項３６に記載の方法。
  38. 前記ＲＡＳ（ＯＮ）阻害剤が、付録Ｄの式Ｉにより記載される化合物、または、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、プロドラッグ、もしくは互変異性体である、請求項３１に記載の方法。
  39. 前記ＲＡＳ（ＯＮ）阻害剤が、付録Ｄの表１もしくは表１－１の化合物、または、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、プロドラッグ、もしくは互変異性体から選択される、請求項３８に記載の方法。
  40. 前記ＲＡＳ（ＯＮ）阻害剤が、ＲＡＳ－（Ｄ）、ＲＡＳ－（Ｅ）、または、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、プロドラッグ、もしくは互変異性体、及びこれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項３１に記載の方法。
  41. 前記ＲＡＳ阻害剤がＲＡＳ（ＯＦＦ）阻害剤である、請求項２５～２７のいずれか１項に記載の方法。
  42. 前記ＲＡＳ（ＯＦＦ）阻害剤がＲＡＳ Ｇ１２Ｃを選択的に標的化する、請求項４１に記載の方法。
  43. 前記ＲＡＳ（ＯＦＦ）阻害剤が、ソトラシブ（ＡＭＧ ５１０）、アダグラシブ（ＭＲＴＸ８４９）、ＭＲＴＸ１２５７、ＪＮＪ－７４６９９１５７ （ＡＲＳ－３２４８）、ＬＹ３５３７９８２、ＡＲＳ－８５３、ＡＲＳ－１６２０、ＧＤＣ－６０３６、ＢＰＩ－４２１２８６、ＪＤＱ４４３、及びＪＡＢ－２１０００、または、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、プロドラッグ、もしくは互変異性体からなる群から選択される、請求項４２に記載の方法。
  44. 前記ＲＡＳ阻害剤がＲＡＳ Ｇ１２Ｄを選択的に標的化する、請求項２５～２７のいずれか１項に記載の方法。
  45. 前記ＲＡＳ阻害剤がＭＲＴＸ１１３３、または、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、立体異性体、プロドラッグ、もしくは互変異性体である、請求項４４に記載の方法。
  46. 前記対象に、治療に有効な量のＭＥＫ阻害剤を投与することをさらに含む、請求項１～２４のいずれか１項に記載の方法。
  47. 前記ＭＥＫ阻害剤がピマセルチブ、セルメチニブ、コビメチニブ、トラメチニブ、またはビニメチニブである、請求項４６に記載の方法。
  48. 前記対象に、治療に有効な量のＣＤＫ４／６阻害剤を投与することをさらに含む、請求項１～２４のいずれか１項に記載の方法。
  49. 前記ＣＤＫ４／６阻害剤がアベマシクリブ、リボシクリブ、またはパルボシクリブである、請求項４８に記載の方法。
  50. 前記対象に、治療に有効な量のＰＤ－１阻害剤を投与することをさらに含む、請求項１～２４のいずれか１項に記載の方法。
  51. 前記ＰＤ－１阻害剤がペムブロリズマブ、ニボルマブ、またはセミプリマブである、請求項５０に記載の方法。
  52. 前記疾患または障害が、造血系及びリンパ系の腫瘍；骨髄増殖性症候群；骨髄異形成症候群；白血病；急性骨髄性白血病；急性Ｂリンパ性白血病－リンパ腫、若年性骨髄性単球性白血病；食道癌；乳癌；肺癌；大腸癌；胃癌；神経芽細胞腫；膀胱癌；前立腺癌；グリア芽腫；尿路上皮癌；子宮癌；アデノイド及び漿液卵巣嚢胞腺癌；傍神経節腫；褐色細胞腫；膵癌；副腎皮質癌；胃腺癌；肉腫；横紋筋肉腫；リンパ腫；頭頸癌；皮膚癌；腹膜癌；腸癌；甲状腺癌；子宮体癌；胆道癌；軟組織癌：卵巣癌；中枢神経系癌；胃癌；下垂体癌；生殖路癌；尿路癌；唾液腺癌；子宮頸癌；肝癌；目癌；副腎癌；自律神経節癌；上気道消化管癌；骨肉腫；精巣癌；胸膜癌；腎臓癌；陰茎癌；副甲状腺癌；髄膜癌；外陰癌；及び黒色腫からなる群から選択される、請求項１～５１のいずれか１項に記載の方法。
  53. 前記疾患または障害が、脳グリア芽腫、肺腺癌、結腸腺癌、骨髄白血病、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、乳癌、未知の原発性黒色腫、非小細胞肺癌、皮膚黒色腫、胸侵襲性乳管癌、肺扁平上皮細胞癌、未知の原発性腺癌、骨髄多発性骨髄腫、胃食道接合部腺癌、骨髄異形成症候群、前立腺房腺癌、膀胱尿路上皮（移行上皮）癌、子宮内膜腺癌、急性Ｂリンパ性白血病－リンパ腫、胃腺癌、及び、未知の原発性癌から選択される、請求項１～５１のいずれか１項に記載の方法。
  54. 前記疾患または障害が急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）である、請求項１～５１のいずれか１項に記載の方法。
  55. 前記対象に、治療に有効な量のＡＭＬ治療剤を投与することをさらに含む、請求項５４に記載の方法。
  56. 前記ＳＨＰ２変異が、Ｇ６０、Ｄ６１、Ａ７２、Ｅ７６、Ｇ５０３、及びＳ５０２、ならびにこれらの組み合わせからなる群から選択される位置に存在する、請求項５４または請求項５５に記載の方法。
  57. 前記疾患または障害が、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、肺腺癌、非小細胞肺癌、脳グリア芽腫、骨髄異形成症候群、皮膚黒色腫、乳癌、胃腺癌、急性Ｂリンパ性白血病－リンパ腫、及び、結腸腺癌からなる群から選択される、請求項１～５１のいずれか１項に記載の方法。
  58. 前記ＳＨＰ２変異が、Ｇ６０、Ｄ６１、Ｅ６９、Ａ７２、Ｅ１２３、Ｙ１９７、Ｎ３０８、Ｖ４２８、Ａ４６１、Ｔ４６８、Ｓ５０２、Ｇ５０３、Ｔ５０７、及びこれらの組み合わせからなる群から選択される位置に存在する、請求項１～５３、及び５７のいずれか１項に記載の方法。
  59. 前記ＳＨＰ２変異が、Ｇ６０Ｖ、Ｄ６１Ｇ、Ｄ６１Ｖ、Ｄ６１Ｙ、Ｅ６９Ｋ、Ｅ６９Ｑ、Ａ７２Ｓ、Ａ７２Ｔ、Ａ７２Ｖ、Ｅ１２３Ｄ、Ｎ３０８Ｄ、Ｖ４２８Ｍ、Ａ４６１Ｔ、Ａ４６１Ｇ、Ｔ４６８Ｍ、Ｓ５０２Ｌ、Ｓ５０２Ｐ、Ｇ５０３Ａ、Ｇ５０３Ｖ、Ｔ５０７Ｋ、及びこれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項１～５３、及び５８のいずれか１項に記載の方法。
  60. 前記疾患または障害がＲＡＳｏｐａｔｈｙである、請求項１～５１のいずれか１項に記載の方法。
  61. 前記ＳＨＰ２変異が、Ｔ５２、Ｉ５６、Ｙ６２、Ｙ６３、Ｅ６９、Ｋ７０、Ｅ１３９、Ｌ２６１、Ｒ２６５、Ｎ３０８、Ｔ４６８、Ｍ５０４、Ｑ５１０、及びこれらの組み合わせからなる群から選択される位置に存在する、請求項１～５１、及び６０のいずれか１項に記載の方法。
  62. 前記ＳＨＰ２変異が、Ｔ５２Ｉ、Ｉ５６Ｖ、Ｙ６２Ｄ、Ｙ６３Ｄ、Ｙ６３Ｃ、Ｅ６９Ｋ、Ｅ６９Ｑ、Ｋ７０Ｒ、Ｅ１３９Ｄ、Ｌ２６１Ｆ、Ｌ２６１Ｈ、Ｒ２６５Ｑ、Ｎ３０８Ｄ、Ｔ４６８Ｍ、Ｍ５０４Ｖ、Ｑ５１０Ｐ、Ｑ５１０Ｈ、及びこれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項１～５１、及び６１のいずれか１項に記載の方法。
  63. 前記ＲＡＳｏｐａｔｈｙが、神経線維腫症Ｉ型、ヌーナン症候群、多発性ほくろを伴うヌーナン症候群、毛細血管奇形－脳動静脈奇形症候群、コステロ症候群、心臓・顔・皮膚症候群、レジウス症候群、及び、遺伝性歯肉線維腫症からなる群から選択される、請求項６０～６２のいずれか１項に記載の方法。
  64. 診断テストを行い、前記対象が、活性化形態のＳＨＰ２を誘発するＳＨＰ２変異を有するか否かを測定することをさらに含む、請求項１～６３のいずれか１項に記載の方法。
  65. 前記ＲＡＳ阻害剤が、野生型ＲＡＳタンパク質を標的化する、請求項２５～６４のいずれか１項に記載の方法。
  66. 前記ＲＡＳ阻害剤が、ＲＡＳタンパク質変異を標的化する、請求項２５～６４のいずれか１項に記載の方法。
  67. 前記ＲＡＳタンパク質変異が、Ｇ１２、Ｇ１３、Ｑ６１、Ａ１４６、Ｋ１１７、Ｌ１９、Ｑ２２、Ｖ１４、Ａ５９、及びこれらの組み合わせからなる群から選択される位置に存在する、請求項６６に記載の方法。
  68. 前記ＳＨＰ２変異が、Ｇ１２、Ｇ１３、及びＱ６１、ならびにこれらの組み合わせからなる群から選択される位置に存在する、請求項６７に記載の方法。
  69. 前記変異が、Ｇ１２Ｃ、Ｇ１２Ｄ、Ｇ１２Ａ、Ｇ１２Ｓ、Ｇ１２Ｖ、Ｇ１３Ｃ、Ｇ１３Ｄ、Ｑ６１Ｋ、及びＱ６１Ｌ、及びこれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項６８に記載の方法。
  70. 前記ＲＡＳタンパク質がＫＲＡＳである、請求項２５～６９のいずれか１項に記載の方法。
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