WO2024153208A1 - 大环化合物及其制法和用途 - Google Patents

大环化合物及其制法和用途 Download PDF

Info

Publication number
WO2024153208A1
WO2024153208A1 PCT/CN2024/073135 CN2024073135W WO2024153208A1 WO 2024153208 A1 WO2024153208 A1 WO 2024153208A1 CN 2024073135 W CN2024073135 W CN 2024073135W WO 2024153208 A1 WO2024153208 A1 WO 2024153208A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
alkyl
substituted
unsubstituted
membered
cycloalkyl
Prior art date
Application number
PCT/CN2024/073135
Other languages
English (en)
French (fr)
Other versions
WO2024153208A9 (zh
Inventor
赵吉辰
周福生
蒋涛
林崇懒
梁涛
马凯
彭灵
何宛
张磊涛
严峰
兰炯
吕强
Original Assignee
劲方医药科技(上海)有限公司
浙江劲方药业有限公司
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 劲方医药科技(上海)有限公司, 浙江劲方药业有限公司 filed Critical 劲方医药科技(上海)有限公司
Publication of WO2024153208A1 publication Critical patent/WO2024153208A1/zh
Publication of WO2024153208A9 publication Critical patent/WO2024153208A9/zh

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/429—Thiazoles condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
    • A61K31/5025—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/22—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed systems contains four or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/22—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains four or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00

Definitions

  • the invention belongs to the field of medicine, and specifically relates to a macrocyclic compound capable of inhibiting RAS protein and a preparation method and use thereof.
  • the RAS gene (Rat sarcoma viral oncogene homolog) encodes a class of small GTP hydrolase family proteins with a molecular weight of about 21 kDa.
  • the mammalian RAS family includes three members: HRAS, KRAS, and NRAS, which act as molecular switches in the signal transduction process of various cellular pathways.
  • HRAS Raster ribulose-1
  • KRAS KRAS
  • NRAS which act as molecular switches in the signal transduction process of various cellular pathways.
  • RAS When RAS binds to GDP, it is in a dormant or closed inactive state.
  • RAS When cells are exposed to certain growth-promoting stimuli, RAS is induced to exchange the GDP it binds for GTP and then becomes activated, and then recruits and activates other downstream target proteins (such as Raf and PI3K), thereby promoting cell proliferation.
  • RAS protein endogenously has the activity of hydrolyzing GTP to GDP (thereby converting itself to an inactive state), but the conversion rate is low.
  • GAP GTPase activating protein
  • RAS gene mutations are present in about 30% of human tumors; KRAS mutations are the most common, accounting for about 85%, while NRAS and HRAS account for 12% and 3%, respectively. KRAS mutations are predominant in pancreatic cancer (86%), colorectal cancer (41%), and lung cancer (32%), NRAS mutations are common in melanoma and acute myeloid leukemia, and HRAS mutations are common in bladder cancer and head and neck cancer. In tumors, RAS gene mutations occur mainly through point mutations. More than 150 different RAS point mutations have been found, among which mutations at positions G12 and G13 and Q61 are the most common.
  • pathogenic mutations usually affect the interaction between RAS and GAP and the endogenous GTP hydrolase activity of RAS, causing the mutant RAS protein to exist mainly in the activated form bound to GTP in the cell, causing the signaling pathway mediated by it to be in a continuously activated state, which in turn leads to uncontrolled cell proliferation and ultimately promotes tumor formation.
  • targeted drugs AMG510 and MRTX849 have been approved for the treatment of KRAS G12C mutation-positive non-small cell lung cancer.
  • no corresponding targeted drugs have been approved for KRAS G12D and KRAS G12V mutations that often occur in pancreatic cancer and colorectal cancer, as well as NRAS and HRAS mutations that are common in melanoma and head and neck cancer. Therefore, the development of highly effective inhibitors targeting multiple RAS mutations has important clinical value and is also a hot spot and difficulty in the field of new drug research and development.
  • the present invention provides a class of RAS inhibitors.
  • the RAS inhibitors of the present invention have the advantages of high activity, low toxicity and side effects, and good physical and chemical properties and drug properties.
  • the first aspect of the present invention provides a compound represented by formula (I8) or a stable deuterated derivative or stereoisomer thereof, or a pharmaceutically acceptable salt, solvate or prodrug thereof:
  • Y 1 is N, CH, CR 4a , CR 4b or CR 5 ; wherein N may be oxidized (N + —O ⁇ );
  • Y 2 is N, CH, CR 4a , CR 4b or CR 5 ; wherein N may be oxidized (N + —O ⁇ );
  • R 42 is hydrogen, halogen, substituted or unsubstituted C 1-6 alkyl
  • R 43 is hydrogen, halogen, substituted or unsubstituted C 1-6 alkyl
  • R 42 and R 43 together with the carbon atom to which they are attached form a substituted or unsubstituted C 3-6 cycloalkyl group or a substituted or unsubstituted 3 to 8 membered heterocyclic group;
  • R 00 is hydrogen or C 1-6 alkyl
  • R 1 is hydrogen, deuterium, halogen, hydroxyl, C 1-6 alkyl, or substituted or unsubstituted C 1-6 heteroalkyl;
  • R2 is hydrogen, deuterium, halogen, C1-6 alkyl, or substituted or unsubstituted C1-6 heteroalkyl;
  • R 3a is C 1-6 alkyl or deuterated C 1-6 alkyl
  • R 4a is substituted or unsubstituted C 1-6 alkyl, substituted or unsubstituted C 3-6 cycloalkyl, or substituted or unsubstituted 3 to 8 membered heterocyclyl;
  • R 4b is deuterium, halogen, substituted or unsubstituted C 1-6 alkyl, or substituted or unsubstituted C 1-6 heteroalkyl;
  • R 01 and R 02 are each independently selected from hydrogen, substituted or unsubstituted C 1-6 alkyl, substituted or unsubstituted C 1-6 alkoxy, substituted or unsubstituted 3- to 6-membered cycloalkyl, substituted or unsubstituted C 2-6 alkenyl, substituted or unsubstituted C 2-6 alkynyl or (substituted or unsubstituted C 1-6 alkyl) 3 -Si-; or,
  • R 01 , R 02 and the nitrogen atom to which they are connected together form a substituted or unsubstituted 5- to 15-membered tricyclic heterocyclic group, a substituted or unsubstituted 7- to 12-membered bicyclic heterocyclic group, or a substituted or unsubstituted 3- to 8-membered monocyclic heterocyclic group; or
  • R 01 and R 02 together form R 001 , R 002 and the sulfur atom to which they are connected together form a substituted or unsubstituted 3- to 8-membered monocyclic heterocyclic group;
  • R 03 and R 04 are each independently selected from hydrogen, substituted or unsubstituted C 1-6 alkyl, substituted or unsubstituted C 1-6 alkoxy, substituted or unsubstituted C 2-6 alkenyl, substituted or unsubstituted C 2-6 alkynyl; wherein optionally, two hydrogen atoms on the same carbon atom of the C 1-6 alkyl or C 1-6 alkoxy are simultaneously replaced by -(CH 2 ) j - to form a cycloalkyl, wherein j is 2, 3, 4, 5 or 6; or
  • R 03 , R 04 and the carbon atom to which they are connected together form a substituted or unsubstituted 7- to 12-membered bicyclic heterocyclic group, a substituted or unsubstituted 5- to 15-membered tricyclic heterocyclic group, a substituted or unsubstituted 3- to 8-membered monocyclic heterocyclic group, a substituted or unsubstituted 5- or 6-membered monocyclic heteroaryl group, or a substituted or unsubstituted 8- to 10-membered bicyclic heteroaryl group;
  • R 05 is hydrogen, deuterium, halogen, deuterated C 1-6 alkyl or C 1-6 alkyl;
  • R 06 is hydrogen, deuterium or C 1-6 alkyl
  • R12 is hydrogen, C1-6alkyl or deuterated C1-6alkyl ;
  • one ring atom of the nitrogen-containing 3 to 8-membered heterocyclic group is a nitrogen atom and optionally one or more (such as 1, 2 or 3) ring atoms are heteroatoms selected from nitrogen, oxygen, sulfur or phosphorus;
  • R6 is substituted or unsubstituted C1-6 alkyl, substituted or unsubstituted C1-6 heteroalkyl, substituted or unsubstituted C3-6 cycloalkyl, substituted or unsubstituted 3 to 8 membered heterocyclyl, substituted or unsubstituted C6-10 aryl, substituted or unsubstituted 5 or 6 membered monocyclic heteroaryl, or substituted or unsubstituted 8 to 10 membered bicyclic heteroaryl;
  • R 11 is a substituted or unsubstituted 3- to 10-membered heterocyclyl, a substituted or unsubstituted 5- or 6-membered monocyclic heteroaryl, a substituted or unsubstituted 8- to 10-membered bicyclic heteroaryl, a substituted or unsubstituted 6- to 12-membered heteroarylcycloalkyl, a substituted or unsubstituted 6- to 12-membered heteroarylheterocyclyl, a substituted or unsubstituted 7- to 12-membered bicyclic heterocyclyl, or a substituted or unsubstituted 5- to 15-membered tricyclic heterocyclyl;
  • R 07 is hydrogen, deuterium, substituted or unsubstituted C 1-6 alkyl or substituted or unsubstituted C 3-6 cycloalkyl; the substitution means substitution by one or more (e.g., 1, 2, 3 or 4) groups selected from the group consisting of deuterium, C 1-6 alkyl, C 1-6 heteroalkyl, 5- or 6-membered monocyclic heteroaryl;
  • R 08 is hydrogen, deuterium, substituted or unsubstituted C 1-6 alkyl or substituted or unsubstituted C 3-6 cycloalkyl; the substitution means substitution by one or more (e.g., 1, 2, 3 or 4) groups selected from the group consisting of deuterium, C 1-6 alkyl, C 1-6 heteroalkyl, 5- or 6-membered monocyclic heteroaryl;
  • R 07 and R 08 together with the atoms to which they are connected form a substituted or unsubstituted 3- to 8-membered heterocyclic group
  • Y 5 is O or S
  • Y 4 is O or S
  • R 13 and R 14 together with the carbon atom to which they are attached form a substituted or unsubstituted C 3-6 cycloalkyl group or a substituted or unsubstituted 3 to 8 membered heterocyclic group;
  • each Ra1 and Rb1 are each independently H, C1-6 alkyl, halogenated C1-6 alkyl, deuterated C1-6 alkyl, -C1-4 alkyl- hydroxy , -C1-4 alkyl-cyano, -C1-4 alkyl-halogenated C1-6 alkyl, -C1-4 alkyl-deuterated C1-6 alkyl, -C1-4 alkyl- C1-6 alkoxy, -C1-4 alkyl-halogenated C1-6 alkoxy , -C1-4 alkyl-deuterated C1-6 alkoxy, C3-6 monocyclic cycloalkyl, -C1-4 alkyl- C3-6 monocyclic cycloalkyl, -C1-4 alkyl -OC3-6 monocyclic cycloalkyl, 3 to 6 membered monocyclic heterocyclic group, -C1-4 alkyl-3 to 6 membered monocyclic heterocyclic group, -C -C 1-4 alkyl-O-3 to 6-membered
  • each R d1 is independently H, C 1-6 alkyl or deuterated C 1-6 alkyl;
  • each R c1 is independently H, C 1-6 alkyl, halogenated C 1-6 alkyl, deuterated C 1-6 alkyl , C 1-6 alkoxy, halogenated C 1-6 alkoxy, deuterated C 1-6 alkoxy, -C 1-4 alkyl-halogenated C 1-6 alkyl, -C 1-4 alkyl-deuterated C 1-6 alkyl, -C 1-4 alkyl-C 1-6 alkoxy, -C 1-4 alkyl-halogenated C 1-6 alkoxy, -C 1-4 alkyl-deuterated C 1-6 alkoxy, C 3-6 monocyclic cycloalkyl, -C 1-4 alkyl-C 3-6 monocyclic cycloalkyl, -C 1-4 alkyl -OC 3-6 monocyclic cycloalkyl, 3 to 6 membered monocyclic heterocyclic group, -C 1-4 alkyl-3 to 6 membered monocyclic heterocyclic group, -
  • R g1 and R h1 are each independently H, C 1-6 alkyl or deuterated C 1-6 alkyl; or R g1 , R h1 and the connected sulfur atom together form a substituted or unsubstituted 3 to 8-membered monocyclic heterocyclic group;
  • R e is independently H, halogen, C 1-6 alkyl, halogenated C 1-6 alkyl or deuterated C 1-6 alkyl;
  • R f is independently H, halogen, C 1-6 alkyl, halogenated C 1-6 alkyl or deuterated C 1-6 alkyl;
  • one or more (e.g., 1, 2, 3 or 4) ring atoms of the 3- to 8-membered heterocyclic group, the 3- to 10-membered heterocyclic group or the 3- to 8-membered monocyclic heterocyclic group are heteroatoms selected from nitrogen, oxygen, sulfur or phosphorus;
  • One or more (e.g., 1, 2, 3, or 4) atoms of the 1-6- membered heteroalkyl group are heteroatoms selected from nitrogen, oxygen, sulfur, or phosphorus;
  • one or more (e.g., 1, 2, 3, 4, or 5) ring atoms of the 7- to 12-membered bicyclic heterocyclic group are heteroatoms selected from nitrogen, oxygen, sulfur, or phosphorus;
  • one or more (e.g., 1, 2, 3, 4, or 5) ring atoms of the 3- to 20-membered heterocyclic group are heteroatoms selected from nitrogen, oxygen, sulfur, or phosphorus; one or more (e.g., 1, 2, 3, 4, or 5) ring
  • R 6 is dimethylcyclopropyl
  • Y 4 is O
  • Y 5 is O
  • R 1 and R 2 are hydrogen
  • L 1 is thiazole
  • R 42 and R 43 are methyl
  • R 13 and R 14 are hydrogen
  • R 3 is ethyl
  • R 5 is not methylpiperazinyl.
  • Y 1 is N, CH, CR 4a , CR 4b or CR 5 ; wherein N may be oxidized (N + —O ⁇ ).
  • Y 1 is N.
  • Y 1 is N or CH; wherein N may be oxidized (N + —O ⁇ ).
  • Y 2 is N, CH, CR 4a , CR 4b or CR 5 ; wherein N may be oxidized (N + —O ⁇ ).
  • Y 2 is CH or CR 4b ; wherein R 4b is deuterium, halogen, substituted or unsubstituted C 1-6 alkyl or substituted or unsubstituted C 1-6 heteroalkyl.
  • Y2 is CH.
  • R 42 is methyl; R 43 is methyl.
  • R 42 and R 43 together with the carbon atom to which they are attached form a substituted or unsubstituted cyclopropyl group.
  • L 1 is thiazole.
  • R 1 is hydrogen; R 2 is hydrogen.
  • R 3 is substituted or unsubstituted C 1-6 alkyl.
  • R 3 is unsubstituted C 1-6 alkyl or halogenated C 1-6 alkyl.
  • R 4a is substituted or unsubstituted C 1-6 alkyl.
  • R 4a is C 1-6 alkyl substituted with hydroxy or methoxy.
  • R 5 is -C 2-4 alkynyl-NR 01 R 02 , -C 2-4 alkynyl-C( ⁇ O)-NR 01 R 02 , -C 2-4 alkynyl-C(R 05 )R 03 R 04 , -C 1-4 alkyl-C 2-4 alkynyl-NR 01 R 02 , -C 1-4 alkyl-C 2-4 alkynyl-C(R 05 )R 03 R 04 , -C 2-4 alkynyl-C 1-4 alkyl-NR 01 R 02 , -C 2-4 alkynyl-C 1-4 alkyl-C(R 05 )R 03 R 04 , -C 1-4 alkyl-C 2-4 alkynyl-C 1-4 alkyl-NR 01 R 02 ;
  • R 01 and R 02 are each independently selected from hydrogen, substituted or unsubstituted C 1-6 alkyl, substituted or unsubstituted C 1-6 alkoxy, substituted or unsubstituted 3- to 6-membered cycloalkyl, substituted or unsubstituted C 2-6 alkenyl, substituted or unsubstituted C 2-6 alkynyl or (substituted or unsubstituted C 1-6 alkyl) 3 -Si-; or,
  • R 01 , R 02 and the nitrogen atom to which they are connected together form a substituted or unsubstituted 5- to 15-membered tricyclic heterocyclic group, a substituted or unsubstituted 7- to 12-membered bicyclic heterocyclic group, or a substituted or unsubstituted 3- to 8-membered monocyclic heterocyclic group; or
  • R 01 and R 02 together form R 001 , R 002 and the sulfur atom to which they are connected together form a substituted or unsubstituted 3- to 8-membered monocyclic heterocyclic group;
  • R 03 and R 04 are each independently selected from hydrogen, substituted or unsubstituted C 1-6 alkyl, substituted or unsubstituted C 1-6 alkoxy, substituted or unsubstituted C 2-6 alkenyl, substituted or unsubstituted C 2-6 alkynyl; wherein optionally, two hydrogen atoms on the same carbon atom of the C 1-6 alkyl or C 1-6 alkoxy are simultaneously replaced by -(CH 2 ) j - to form a cycloalkyl, wherein j is 2, 3, 4, 5 or 6; or
  • R 03 , R 04 and the carbon atom to which they are connected together form a substituted or unsubstituted 7- to 12-membered bicyclic heterocyclic group, a substituted or unsubstituted 5- to 15-membered tricyclic heterocyclic group, a substituted or unsubstituted 3- to 8-membered monocyclic heterocyclic group, a substituted or unsubstituted 5- or 6-membered monocyclic heteroaryl group, or a substituted or unsubstituted 8- to 10-membered bicyclic heteroaryl group;
  • R 05 is hydrogen, deuterium, halogen, deuterated C 1-6 alkyl or C 1-6 alkyl.
  • R 5 is -C 2-4 alkynyl-NR 01 R 02 , -C 2-4 alkynyl-C( ⁇ O)-NR 01 R 02 , -C 2-4 alkynyl-C(R 05 )R 03 R 04 , -C 1-4 alkyl-C 2-4 alkynyl-NR 01 R 02 , -C 1-4 alkyl-C 2-4 alkynyl-C(R 05 )R 03 R 04 , -C 2-4 alkynyl-C 1-4 alkyl-NR 01 R 02 , -C 2-4 alkynyl-C 1-4 alkyl-C(R 05 )R 03 R 04 , -C 1-4 alkyl-C 2-4 alkynyl-C 1-4 alkyl-NR 01 R 02 ;
  • R 01 and R 02 are each independently selected from hydrogen, substituted or unsubstituted C 1-6 alkyl; or,
  • R 01 , R 02 together with the nitrogen atom to which it is attached forms a substituted or unsubstituted azetidinyl, substituted or unsubstituted oxazepanyl, substituted or unsubstituted dioxepinyl, substituted or unsubstituted morpholinyl, substituted or unsubstituted pyrrolidinyl, substituted or unsubstituted piperidinyl, substituted or unsubstituted piperazinyl, substituted or unsubstituted 3-oxa-8-azabicyclo[3.2.1]octyl, substituted or unsubstituted tetrahydro-1H-pyrrolazinyl, substituted or unsubstituted thiomorpholinyl, substituted or unsubstituted tetrahydro-5H-pyrazolo[4,3-c]pyridinyl, substituted or unsubstituted 1,2,5-d
  • R03 , R04 and the carbon atom to which they are connected together form a substituted or unsubstituted azetidinyl, a substituted or unsubstituted oxazepanyl, a substituted or unsubstituted dioxepinyl, a substituted or unsubstituted morpholinyl, a substituted or unsubstituted pyrrolidinyl, a substituted or unsubstituted piperidinyl, a substituted or unsubstituted piperazinyl, a substituted or unsubstituted 3-oxa-8-azabicyclo[3.2.1]octyl, a substituted or unsubstituted tetrahydro-1H-pyrrole substituted or unsubstituted thiomorpholinyl, substituted or unsubstituted tetrahydro-5H-pyrazolo[4,3-c]pyridinyl, substituted
  • R 05 is hydrogen, deuterium, halogen, deuterated C 1-6 alkyl or C 1-6 alkyl.
  • R 5 is -C 2-4 alkynyl-NR 01 R 02 , -C 1-4 alkyl-C 2-4 alkynyl-NR 01 R 02 , -C 2-4 alkynyl-C 1-4 alkyl-NR 01 R 02 , -C 2-4 alkynyl-C ( ⁇ O)-NR 01 R 02 , -C 1-4 alkyl-C 2-4 alkynyl-C (R 05 ) R 03 R 04 , -C 2-4 alkynyl-C 1-4 alkyl-C (R 05 ) R 03 R 04 or -C 2-4 alkynyl-C (R 05 ) R 03 R 04 ; R 01 , R 02 together with the nitrogen atom to which it is connected forms a substituted or unsubstituted 5- to 15-membered tricyclic heterocyclic group, a substituted or unsubstituted 7- to 12-membered bicyclic heterocyclic group, or a substituted
  • R 03 , R 04 and the carbon atom to which they are connected together form a substituted or unsubstituted 7- to 12-membered bicyclic heterocyclic group, a substituted or unsubstituted 5- to 15-membered tricyclic heterocyclic group, a substituted or unsubstituted 3- to 8-membered monocyclic heterocyclic group, a substituted or unsubstituted 5- or 6-membered monocyclic heteroaryl group, or a substituted or unsubstituted 8- to 10-membered bicyclic heteroaryl group;
  • R 05 is hydrogen, deuterium, halogen, deuterated C 1-6 alkyl or C 1-6 alkyl;
  • R06 is hydrogen, deuterium or C1-6 alkyl.
  • R 5 is -C 2-4 alkynyl-NR 01 R 02 , -C 1-4 alkyl-C 2-4 alkynyl-NR 01 R 02 , -C 2-4 alkynyl-C 1-4 alkyl-NR 01 R 02 , -C 1-4 alkyl-C 2-4 alkynyl-C 1-4 alkyl-NR 01 R 02 ; R 01 , R 02 and the nitrogen atom to which they are connected together form a substituted or unsubstituted 5- to 15-membered tricyclic heterocyclyl.
  • R 5 is -C 2-4 alkynyl-NR 01 R 02 , -C 1-4 alkyl-C 2-4 alkynyl-NR 01 R 02 , -C 2-4 alkynyl-C 1-4 alkyl-NR 01 R 02 , -C 1-4 alkyl-C 2-4 alkynyl-C 1-4 alkyl-NR 01 R 02 ; R 01 , R 02 and the nitrogen atom to which they are connected together form a substituted or unsubstituted 7- to 12-membered bicyclic heterocyclyl.
  • R 5 is -C 2-4 alkynyl-NR 01 R 02 , -C 1-4 alkyl-C 2-4 alkynyl-NR 01 R 02 , -C 2-4 alkynyl-C 1-4 alkyl-NR 01 R 02 , -C 1-4 alkyl-C 2-4 alkynyl-C 1-4 alkyl-NR 01 R 02 ; R 01 , R 02 and the nitrogen atom to which they are connected together form a substituted or unsubstituted 3 to 8-membered monocyclic heterocyclic group.
  • R 5 is -C 2-4 alkynyl-C(R 05 )R 03 R 04 ; R 03 , R 04 and the carbon atom to which they are attached together form a substituted or unsubstituted 7- to 12-membered bicyclic heterocyclic group; R 05 is hydrogen, deuterium, halogen, deuterated C 1-6 alkyl or C 1-6 alkyl.
  • R 5 is -C 2-4 alkynyl-C(R 05 )R 03 R 04 ; R 03 , R 04 and the carbon atom to which they are attached together form a substituted or unsubstituted 5- to 15-membered tricyclic heterocyclic group; R 05 is hydrogen, deuterium, halogen, deuterated C 1-6 alkyl or C 1-6 alkyl.
  • R 5 is -C 2-4 alkynyl-C(R 05 )R 03 R 04 ; R 03 , R 04 and the carbon atom to which they are attached together form a substituted or unsubstituted 3 to 8 membered monocyclic heterocyclic group; R 05 is hydrogen, deuterium, halogen, deuterated C 1-6 alkyl or C 1-6 alkyl.
  • R 5 is -C 2-4 alkynyl-C(R 05 )R 03 R 04 ; R 03 , R 04 and the carbon atom to which they are connected together form a substituted or unsubstituted 5- or 6-membered monocyclic heteroaryl or a substituted or unsubstituted 8- to 10-membered bicyclic heteroaryl; R 05 is hydrogen, deuterium, halogen, deuterated C 1-6 alkyl or C 1-6 alkyl.
  • R 01 and R 02 are each independently selected from hydrogen, substituted or unsubstituted C 1-6 alkyl, substituted or unsubstituted C 1-6 alkoxy, substituted or unsubstituted 3- to 6-membered cycloalkyl, substituted or unsubstituted C 2-6 alkenyl, substituted or unsubstituted C 2-6 alkynyl or (substituted or unsubstituted C 1-6 alkyl) 3 -Si-; or,
  • R 01 , R 02 and the nitrogen atom to which they are connected together form a substituted or unsubstituted 5- to 15-membered tricyclic heterocyclic group, a substituted or unsubstituted 7- to 12-membered bicyclic heterocyclic group, or a substituted or unsubstituted 3- to 8-membered monocyclic heterocyclic group; or
  • R 01 and R 02 together form R 001 , R 002 and the sulfur atom to which they are connected together form a substituted or unsubstituted 3- to 8-membered monocyclic heterocyclic group;
  • R 03 and R 04 are each independently selected from hydrogen, substituted or unsubstituted C 1-6 alkyl, substituted or unsubstituted C 1-6 alkoxy, substituted or unsubstituted C 2-6 alkenyl, substituted or unsubstituted C 2-6 alkynyl; wherein optionally, two hydrogen atoms on the same carbon atom of the C 1-6 alkyl or C 1-6 alkoxy are simultaneously replaced by -(CH 2 ) j - to form a cycloalkyl, wherein j is 2, 3, 4, 5 or 6; or
  • R 03 , R 04 and the carbon atom to which they are connected together form a substituted or unsubstituted 7- to 12-membered bicyclic heterocyclic group, a substituted or unsubstituted 5- to 15-membered tricyclic heterocyclic group, a substituted or unsubstituted 3- to 8-membered monocyclic heterocyclic group, a substituted or unsubstituted 5- or 6-membered monocyclic heteroaryl group, or a substituted or unsubstituted 8- to 10-membered bicyclic heteroaryl group;
  • R 05 is hydrogen, deuterium, halogen, deuterated C 1-6 alkyl or C 1-6 alkyl;
  • R06 is hydrogen, deuterium or C1-6 alkyl.
  • R 5 is -OC 1-4 alkyl-NR 01 R 02 ; R 01 , R 02 and the nitrogen atom to which they are attached together form a substituted or unsubstituted 5- to 15-membered tricyclic heterocyclic group.
  • R 5 is -OC 1-4 alkyl-NR 01 R 02 ; R 01 , R 02 and the nitrogen atom to which they are attached together form a substituted or unsubstituted 7- to 12-membered bicyclic heterocyclic group.
  • R 5 is -OC 1-4 alkyl-NR 01 R 02 ; R 01 , R 02 and the nitrogen atom to which they are attached together form a substituted or unsubstituted 3 to 8-membered monocyclic heterocyclic group.
  • R 5 is -OC 1-4 alkyl-substituted or unsubstituted 3 to 8 membered monocyclic heterocyclyl.
  • R 5 is -OC 1-4 alkyl-substituted or unsubstituted 5 to 15 membered tricyclic heterocyclyl.
  • R 5 is -OC 1-4 alkyl-substituted or unsubstituted 7 to 12 membered bicyclic heterocyclyl.
  • R 5 is -C 1-4 alkyl-NR 01 R 02 , -C 1-4 alkyl-C(R 05 )R 03 R 04 , -C 1-4 alkyl-C( ⁇ O)-NR 01 R 02 , -C 1-4 alkyl-C( ⁇ O)-C(R 05 )R 03 R 04 , -C 1-4 alkyl-C( ⁇ O)-C 1-4 alkyl-NR 01 R 02 , -C 1-4 alkyl-C( ⁇ O)-C 1-4 alkyl-C(R 05 )R 03 R 04 , -C 1-4 alkyl-N(R 06 )C( ⁇ O)-NR 01 R 02 , -C 1-4 alkyl-N(R 06 )C( ⁇ O)-C(R 05 )R 03 R 04 ⁇ -C 1-4 alkyl-N(R 06 )C( ⁇ O)-C(R 05 )R 03 R 04 ⁇ -C 1-4 alkyl-
  • R 01 and R 02 are each independently selected from hydrogen, substituted or unsubstituted C 1-6 alkyl, substituted or unsubstituted C 1-6 alkoxy, substituted or unsubstituted 3- to 6-membered cycloalkyl, substituted or unsubstituted C 2-6 alkenyl, substituted or unsubstituted C 2-6 alkynyl or (substituted or unsubstituted C 1-6 alkyl) 3 -Si-; or,
  • R 01 , R 02 and the nitrogen atom to which they are connected together form a substituted or unsubstituted 5- to 15-membered tricyclic heterocyclic group, a substituted or unsubstituted 7- to 12-membered bicyclic heterocyclic group, or a substituted or unsubstituted 3- to 8-membered monocyclic heterocyclic group; or
  • R 01 and R 02 together form R 001 , R 002 and the sulfur atom to which they are connected together form a substituted or unsubstituted 3- to 8-membered monocyclic heterocyclic group;
  • R 03 and R 04 are each independently selected from hydrogen, substituted or unsubstituted C 1-6 alkyl, substituted or unsubstituted C 1-6 alkoxy, substituted or unsubstituted C 2-6 alkenyl, substituted or unsubstituted C 2-6 alkynyl; wherein optionally, two hydrogen atoms on the same carbon atom of the C 1-6 alkyl or C 1-6 alkoxy are simultaneously replaced by -(CH 2 ) j - to form a cycloalkyl, wherein j is 2, 3, 4, 5 or 6; or
  • R 03 , R 04 and the carbon atom to which they are connected together form a substituted or unsubstituted 7- to 12-membered bicyclic heterocyclic group, a substituted or unsubstituted 5- to 15-membered tricyclic heterocyclic group, a substituted or unsubstituted 3- to 8-membered monocyclic heterocyclic group, a substituted or unsubstituted 5- or 6-membered monocyclic heteroaryl group, or a substituted or unsubstituted 8- to 10-membered bicyclic heteroaryl group;
  • R 05 is hydrogen, deuterium, halogen, deuterated C 1-6 alkyl or C 1-6 alkyl;
  • R06 is hydrogen, deuterium or C1-6 alkyl.
  • R 5 is -NR 01 R 02 , -C 1-4 alkyl-NR 01 R 02 , -C 1-4 alkyl-C( ⁇ O)-NR 01 R 02 , -C 1-4 alkyl-N(R 06 )C( ⁇ O)-C 1-4 alkyl-NR 01 R 02 , -OC 1-4 alkyl-NR 01 R 02 , -OC 1-4 alkyl-C(R 05 )R 03 R 04 , -OC(R 05 )R 03 R 04 , -C 1-4 alkyl-NR 01 R 02 , -N(R 06 )C( ⁇ O)-C(R 05 )R 03 R 04 , -CH ⁇ CR 01 R 02 ; or,
  • R 01 , R 02 and the nitrogen atom to which they are connected together form a substituted or unsubstituted 5- to 15-membered tricyclic heterocyclic group, a substituted or unsubstituted 7- to 12-membered bicyclic heterocyclic group, or a substituted or unsubstituted 3- to 8-membered monocyclic heterocyclic group;
  • R 03 , R 04 and the carbon atom to which they are connected together form a substituted or unsubstituted 7- to 12-membered bicyclic heterocyclic group, a substituted or unsubstituted 5- to 15-membered tricyclic heterocyclic group, a substituted or unsubstituted 3- to 8-membered monocyclic heterocyclic group, a substituted or unsubstituted 5- or 6-membered monocyclic heteroaryl group, or a substituted or unsubstituted 8- to 10-membered bicyclic heteroaryl group;
  • R 05 is hydrogen, deuterium, halogen, deuterated C 1-6 alkyl or C 1-6 alkyl;
  • R06 is hydrogen, deuterium or C1-6 alkyl.
  • R 01 , R 02 and the nitrogen atom to which they are attached together form a substituted or unsubstituted 5- to 15-membered tricyclic heterocyclic group.
  • R 01 , R 02 and the nitrogen atom to which they are attached together form a substituted or unsubstituted 7- to 12-membered bicyclic heterocyclic group.
  • R 01 , R 02 and the nitrogen atom to which they are attached together form a substituted or unsubstituted 3- to 8-membered monocyclic heterocyclic group.
  • R 6 is substituted or unsubstituted C 1-6 alkyl, substituted or unsubstituted C 1-6 heteroalkyl, substituted or unsubstituted C 3-6 cycloalkyl, substituted or unsubstituted 3 to 8 membered heterocyclyl, substituted or unsubstituted C 6-10 aryl, substituted or unsubstituted 5 or 6 membered monocyclic heteroaryl, or substituted or unsubstituted 8 to 10 membered bicyclic heteroaryl.
  • Y 3 is R 11 ;
  • R 11 is substituted or unsubstituted 3 to 10 membered heterocyclyl, substituted or unsubstituted 5 or 6 membered monocyclic heteroaryl, substituted or unsubstituted 8 to 10 membered bicyclic heteroaryl, substituted or unsubstituted 6 to 12 membered heteroarylcycloalkyl, substituted or unsubstituted 6 to 12 membered heteroarylheterocyclyl, substituted or unsubstituted 7 to 12 membered bicyclic heterocyclyl, substituted or unsubstituted 5 to 15 membered tricyclic heterocyclyl.
  • R 12 is hydrogen
  • Y5 is O; Y4 is O.
  • R 13 is hydrogen; R 14 is hydrogen.
  • substitution each independently means that the above group is each independently substituted by 1, 2, 3, 4, 5 or 6 groups selected from Group S1.
  • each Ra1 and Rb1 are each independently H, C1-6 alkyl, halogenated C1-6 alkyl, deuterated C1-6 alkyl, -C1-4 alkyl-hydroxy, -C1-4 alkyl-cyano, -C1-4 alkyl-halogenated C1-6 alkyl, -C1-4 alkyl - deuterated C1-6 alkyl, -C1-4 alkyl-C1-6 alkoxy , -C1-4 alkyl-halogenated C1-6 alkoxy, -C1-4 alkyl-deuterated C1-6 alkoxy, C3-6 monocyclic cycloalkyl, -C1-4 alkyl- C3-6 monocyclic cycloalkyl, -C1-4 alkyl- OC3-6 monocyclic cycloalkyl, 3 to 6 membered monocyclic heterocyclyl , -C1-4 alkyl-3 to 6 membered monocyclic heterocyclyl, -C1-4 alkyl- -C 1-4
  • each R d1 is independently H, C 1-6 alkyl or deuterated C 1-6 alkyl.
  • each R c1 is each independently H, C 1-6 alkyl, halogenated C 1-6 alkyl, deuterated C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, halogenated C 1-6 alkoxy , deuterated C 1-6 alkoxy, -C 1-4 alkyl-halogenated C 1-6 alkyl, -C 1-4 alkyl-deuterated C 1-6 alkyl, -C 1-4 alkyl- C 1-6 alkoxy, -C 1-4 alkyl-halogenated C 1-6 alkoxy, -C 1-4 alkyl-deuterated C 1-6 alkoxy, C 3-6 monocyclic cycloalkyl , -C 1-4 alkyl - C 3-6 monocyclic cycloalkyl, -C 1-4 alkyl -OC 3-6 monocyclic cycloalkyl, 3 to 6 membered monocyclic heterocyclyl, -C 1-4 alkyl-3 to 6
  • R g1 and R h1 are each independently H, C 1-6 alkyl or deuterated C 1-6 alkyl; or R g1 , R h1 and the connected sulfur atom together form a substituted or unsubstituted 3 to 8-membered monocyclic heterocyclic group.
  • the -C 1-4 alkyl- is unsubstituted.
  • 1, 2, 3 or 4 hydrogen atoms on the -C 1-4 alkyl- are independently substituted by a group selected from C 1-4 alkyl, halogenated C 1-4 alkyl and deuterated C 1-4 alkyl.
  • each Re is independently H, halogen, C 1-6 alkyl, halogenated C 1-6 alkyl or deuterated C 1-6 alkyl. Further, each Re is independently H or halogen.
  • Rf is independently H, halogen, C1-6 alkyl, halogenated C1-6 alkyl or deuterated C1-6 alkyl. Further, Rf is independently H or halogen.
  • one or more (e.g., 1, 2, 3 or 4) ring atoms of the 3- to 8-membered heterocyclyl, 3- to 10-membered heterocyclyl or 3- to 8-membered monocyclic heterocyclyl are heteroatoms selected from nitrogen, oxygen, sulfur or phosphorus.
  • one or more (such as 1, 2, 3 or 4) atoms of the C 1-6 heteroalkyl group are heteroatoms selected from nitrogen, oxygen, sulfur or phosphorus.
  • one or more (eg, 1, 2, 3, 4 or 5) ring atoms of the 7- to 12-membered bicyclic heterocyclic group are heteroatoms selected from nitrogen, oxygen, sulfur or phosphorus.
  • one or more (eg, 1, 2, 3, 4, or 5) ring atoms of the 3- to 20-membered heterocyclic group are heteroatoms selected from nitrogen, oxygen, sulfur, or phosphorus.
  • one or more (eg, 1, 2, 3, 4, or 5) ring atoms of the 5- to 20-membered heteroaryl group are heteroatoms selected from nitrogen, oxygen, sulfur, or phosphorus.
  • one or more (such as 1, 2, 3 or 4) ring atoms of the 5- or 6-membered monocyclic heteroaryl group are heteroatoms selected from nitrogen, oxygen, sulfur or phosphorus.
  • one or more (eg, 1, 2, 3, 4 or 5) ring atoms of the 8- to 10-membered bicyclic heteroaryl group are heteroatoms selected from nitrogen, oxygen, sulfur or phosphorus.
  • one or more (eg, 1, 2, 3 or 4) ring atoms of the 3- to 6-membered monocyclic heterocyclic group are heteroatoms selected from nitrogen, oxygen, sulfur or phosphorus.
  • one or more (eg, 1, 2, 3, 4 or 5) ring atoms of the 5- to 15-membered tricyclic heterocyclic group are heteroatoms selected from nitrogen, oxygen, sulfur or phosphorus.
  • one or more (eg, 1, 2, 3, 4 or 5) ring atoms of the 6- to 12-membered heteroarylcycloalkyl group are heteroatoms selected from nitrogen, oxygen, sulfur or phosphorus.
  • one or more (eg, 1, 2, 3, 4 or 5) ring atoms of the 6- to 12-membered heteroaryl heterocyclyl are heteroatoms selected from nitrogen, oxygen, sulfur or phosphorus.
  • the first aspect of the present invention provides a compound represented by formula (I7) or a stable deuterated derivative or stereoisomer thereof, or a pharmaceutically acceptable salt, solvate or prodrug thereof:
  • Y 1 is N or CH; wherein N may be oxidized (N + -O - );
  • Y 2 is N or CH; wherein N may be oxidized (N + -O - );
  • R 42 is hydrogen, halogen, substituted or unsubstituted C 1-6 alkyl
  • R 43 is hydrogen, halogen, substituted or unsubstituted C 1-6 alkyl
  • R 42 and R 43 together with the carbon atom to which they are attached form a substituted or unsubstituted C 3-6 cycloalkyl group or a substituted or unsubstituted 3 to 8 membered heterocyclic group;
  • R 00 is hydrogen or C 1-6 alkyl
  • R 1 is hydrogen, deuterium, halogen, hydroxyl, C 1-6 alkyl, or substituted or unsubstituted C 1-6 heteroalkyl;
  • R2 is hydrogen, deuterium, halogen, C1-6 alkyl, or substituted or unsubstituted C1-6 heteroalkyl;
  • R 3a is C 1-6 alkyl or deuterated C 1-6 alkyl
  • R3 is hydrogen, substituted or unsubstituted C1-6 alkyl, substituted or unsubstituted C1-6 heteroalkyl, substituted or unsubstituted C2-6 alkenyl, substituted or unsubstituted C2-6 alkynyl, substituted or unsubstituted C3-6 cycloalkyl, substituted or unsubstituted 3 to 8 membered heterocyclyl, substituted or unsubstituted C6-10 aryl, substituted or unsubstituted 5 or 6 membered monocyclic heteroaryl, or substituted or unsubstituted 8 to 10 membered bicyclic heteroaryl;
  • R 4a is substituted or unsubstituted C 1-6 alkyl, substituted or unsubstituted C 3-6 cycloalkyl, or substituted or unsubstituted 3 to 8 membered heterocyclyl;
  • R 01 and R 02 are each independently selected from hydrogen, substituted or unsubstituted C 1-6 alkyl, substituted or unsubstituted C 1-6 alkoxy, substituted or unsubstituted 3- to 6-membered cycloalkyl, substituted or unsubstituted C 2-6 alkenyl, substituted or unsubstituted C 2-6 alkynyl; or,
  • R 01 , R 02 and the nitrogen atom to which they are connected together form a substituted or unsubstituted 5- to 15-membered tricyclic heterocyclic group, a substituted or unsubstituted 7- to 12-membered bicyclic heterocyclic group, or a substituted or unsubstituted 3- to 8-membered monocyclic heterocyclic group;
  • R 03 and R 04 are each independently selected from hydrogen, substituted or unsubstituted C 1-6 alkyl, substituted or unsubstituted C 1-6 alkoxy, substituted or unsubstituted C 2-6 alkenyl, substituted or unsubstituted C 2-6 alkynyl; wherein optionally, two hydrogen atoms on the same carbon atom of the C 1-6 alkyl or C 1-6 alkoxy are simultaneously replaced by -(CH 2 ) j - to form a cycloalkyl, wherein j is 2, 3, 4, 5 or 6; or
  • R 03 , R 04 and the carbon atom to which they are connected together form a substituted or unsubstituted 7- to 12-membered bicyclic heterocyclic group, a substituted or unsubstituted 5- to 15-membered tricyclic heterocyclic group, a substituted or unsubstituted 3- to 8-membered monocyclic heterocyclic group, a substituted or unsubstituted 5- or 6-membered monocyclic heteroaryl group, or a substituted or unsubstituted 8- to 10-membered bicyclic heteroaryl group;
  • R 05 is hydrogen, deuterium, halogen, deuterated C 1-6 alkyl or C 1-6 alkyl;
  • R 06 is hydrogen, deuterium or C 1-6 alkyl
  • R12 is hydrogen, C1-6alkyl or deuterated C1-6alkyl ;
  • one ring atom of the nitrogen-containing 3 to 8-membered heterocyclic group is a nitrogen atom and optionally one or more (such as 1, 2 or 3) ring atoms are heteroatoms selected from nitrogen, oxygen, sulfur or phosphorus;
  • R6 is substituted or unsubstituted C1-6 alkyl, substituted or unsubstituted C1-6 heteroalkyl, substituted or unsubstituted C3-6 cycloalkyl, substituted or unsubstituted 3 to 8 membered heterocyclyl, substituted or unsubstituted C6-10 aryl, substituted or unsubstituted 5 or 6 membered monocyclic heteroaryl, or substituted or unsubstituted 8 to 10 membered bicyclic heteroaryl;
  • R 11 is a substituted or unsubstituted 3- to 10-membered heterocyclyl, a substituted or unsubstituted 5- or 6-membered monocyclic heteroaryl, a substituted or unsubstituted 8- to 10-membered bicyclic heteroaryl, a substituted or unsubstituted 6- to 12-membered heteroarylcycloalkyl, a substituted or unsubstituted 6- to 12-membered heteroarylheterocyclyl, a substituted or unsubstituted 7- to 12-membered bicyclic heterocyclyl, or a substituted or unsubstituted 5- to 15-membered tricyclic heterocyclyl;
  • R 07 is hydrogen, deuterium, substituted or unsubstituted C 1-6 alkyl or substituted or unsubstituted C 3-6 cycloalkyl; the substitution means substitution by one or more (e.g., 1, 2, 3 or 4) groups selected from the group consisting of deuterium, C 1-6 alkyl, C 1-6 heteroalkyl, 5- or 6-membered monocyclic heteroaryl;
  • R 08 is hydrogen, deuterium, substituted or unsubstituted C 1-6 alkyl or substituted or unsubstituted C 3-6 cycloalkyl; the substitution means substitution by one or more (e.g., 1, 2, 3 or 4) groups selected from the group consisting of deuterium, C 1-6 alkyl, C 1-6 heteroalkyl, 5- or 6-membered monocyclic heteroaryl;
  • Y 5 is O or S
  • Y 4 is O or S
  • R 13 is hydrogen, halogen, substituted or unsubstituted C 1-6 alkyl
  • R 14 is hydrogen, halogen, substituted or unsubstituted C 1-6 alkyl
  • R 13 and R 14 together with the carbon atom to which they are attached form a substituted or unsubstituted C 3-6 cycloalkyl group or a substituted or unsubstituted 3 to 8 membered heterocyclic group;
  • each Ra1 and Rb1 are each independently H, C1-6 alkyl, halogenated C1-6 alkyl, deuterated C1-6 alkyl, -C1-4 alkyl- hydroxy , -C1-4 alkyl-cyano, -C1-4 alkyl-halogenated C1-6 alkyl, -C1-4 alkyl-deuterated C1-6 alkyl, -C1-4 alkyl- C1-6 alkoxy, -C1-4 alkyl-halogenated C1-6 alkoxy , -C1-4 alkyl-deuterated C1-6 alkoxy, C3-6 monocyclic cycloalkyl, -C1-4 alkyl- C3-6 monocyclic cycloalkyl, -C1-4 alkyl -OC3-6 monocyclic cycloalkyl, 3 to 6 membered monocyclic heterocyclic group, -C1-4 alkyl-3 to 6 membered monocyclic heterocyclic group, -C -C 1-4 alkyl-O-3 to 6-membered
  • each R d1 is independently H, C 1-6 alkyl or deuterated C 1-6 alkyl;
  • each R c1 is independently H, C 1-6 alkyl, halogenated C 1-6 alkyl, deuterated C 1-6 alkyl , C 1-6 alkoxy, halogenated C 1-6 alkoxy, deuterated C 1-6 alkoxy, -C 1-4 alkyl-halogenated C 1-6 alkyl, -C 1-4 alkyl-deuterated C 1-6 alkyl, -C 1-4 alkyl-C 1-6 alkoxy, -C 1-4 alkyl-halogenated C 1-6 alkoxy, -C 1-4 alkyl-deuterated C 1-6 alkoxy, C 3-6 monocyclic cycloalkyl, -C 1-4 alkyl-C 3-6 monocyclic cycloalkyl, -C 1-4 alkyl -OC 3-6 monocyclic cycloalkyl, 3 to 6 membered monocyclic heterocyclic group, -C 1-4 alkyl-3 to 6 membered monocyclic heterocyclic group, -
  • R e is independently H, halogen, C 1-6 alkyl, halogenated C 1-6 alkyl or deuterated C 1-6 alkyl;
  • R f is independently H, halogen, C 1-6 alkyl, halogenated C 1-6 alkyl or deuterated C 1-6 alkyl;
  • one or more (e.g., 1, 2, 3 or 4) ring atoms of the 3- to 8-membered heterocyclic group, the 3- to 10-membered heterocyclic group or the 3- to 8-membered monocyclic heterocyclic group are heteroatoms selected from nitrogen, oxygen, sulfur or phosphorus;
  • One or more (e.g., 1, 2, 3, or 4) atoms of the 1-6- membered heteroalkyl group are heteroatoms selected from nitrogen, oxygen, sulfur, or phosphorus;
  • one or more (e.g., 1, 2, 3, 4, or 5) ring atoms of the 7- to 12-membered bicyclic heterocyclic group are heteroatoms selected from nitrogen, oxygen, sulfur, or phosphorus;
  • one or more (e.g., 1, 2, 3, 4, or 5) ring atoms of the 3- to 20-membered heterocyclic group are heteroatoms selected from nitrogen, oxygen, sulfur, or phosphorus; one or more (e.g., 1, 2, 3, 4, or 5) ring
  • Y1 is N or CH
  • Y2 is N or CH
  • R 42 is hydrogen, halogen, substituted or unsubstituted C 1-6 alkyl
  • R 43 is hydrogen, halogen, substituted or unsubstituted C 1-6 alkyl
  • R 42 and R 43 together with the carbon atom to which they are attached form a substituted or unsubstituted C 3-6 cycloalkyl group or a substituted or unsubstituted 3 to 8 membered heterocyclic group;
  • R 00 is hydrogen or C 1-6 alkyl
  • R 1 is hydrogen, deuterium, halogen, hydroxyl, C 1-6 alkyl, or substituted or unsubstituted C 1-6 heteroalkyl;
  • R2 is hydrogen, deuterium, halogen, C1-6 alkyl, or substituted or unsubstituted C1-6 heteroalkyl;
  • R 3a is C 1-6 alkyl or deuterated C 1-6 alkyl
  • R3 is hydrogen, substituted or unsubstituted C1-6 alkyl, substituted or unsubstituted C1-6 heteroalkyl, substituted or unsubstituted C2-6 alkenyl, substituted or unsubstituted C2-6 alkynyl, substituted or unsubstituted C3-6 cycloalkyl, substituted or unsubstituted 3 to 8 membered heterocyclyl, substituted or unsubstituted C6-10 aryl, substituted or unsubstituted 5 or 6 membered monocyclic heteroaryl, or substituted or unsubstituted 8 to 10 membered bicyclic heteroaryl;
  • R 4a is substituted or unsubstituted C 1-6 alkyl or substituted or unsubstituted C 3-6 cycloalkyl;
  • R 01 and R 02 are each independently selected from hydrogen, substituted or unsubstituted C 1-6 alkyl, substituted or unsubstituted C 1-6 alkoxy, substituted or unsubstituted 3- to 6-membered cycloalkyl, substituted or unsubstituted C 2-6 alkenyl, substituted or unsubstituted C 2-6 alkynyl; or,
  • R 01 , R 02 and the nitrogen atom to which they are connected together form a substituted or unsubstituted 5- to 15-membered tricyclic heterocyclic group, a substituted or unsubstituted 7- to 12-membered bicyclic heterocyclic group, or a substituted or unsubstituted 3- to 8-membered monocyclic heterocyclic group;
  • R 03 and R 04 are each independently selected from hydrogen, substituted or unsubstituted C 1-6 alkyl, substituted or unsubstituted C 1-6 alkoxy, substituted or unsubstituted C 2-6 alkenyl, substituted or unsubstituted C 2-6 alkynyl; wherein optionally, two hydrogen atoms on the same carbon atom of the C 1-6 alkyl or C 1-6 alkoxy are simultaneously replaced by -(CH 2 ) j - to form a cycloalkyl, wherein j is 2, 3, 4, 5 or 6; or
  • R 03 , R 04 and the carbon atom to which they are connected together form a substituted or unsubstituted 7- to 12-membered bicyclic heterocyclic group, a substituted or unsubstituted 5- to 15-membered tricyclic heterocyclic group, a substituted or unsubstituted 3- to 8-membered monocyclic heterocyclic group, a substituted or unsubstituted 5- or 6-membered monocyclic heteroaryl group, or a substituted or unsubstituted 8- to 10-membered bicyclic heteroaryl group;
  • R 05 is hydrogen, deuterium, halogen, deuterated C 1-6 alkyl or C 1-6 alkyl;
  • R 06 is hydrogen, deuterium or C 1-6 alkyl
  • R12 is hydrogen, C1-6 alkyl or deuterated C1-6 alkyl;
  • one ring atom of the nitrogen-containing 3 to 8-membered heterocyclic group is a nitrogen atom and optionally one or more (such as 1, 2 or 3) ring atoms are heteroatoms selected from nitrogen, oxygen, sulfur or phosphorus;
  • R6 is substituted or unsubstituted C1-6 alkyl, substituted or unsubstituted C1-6 heteroalkyl, substituted or unsubstituted C3-6 cycloalkyl, substituted or unsubstituted 3 to 8 membered heterocyclyl, substituted or unsubstituted C6-10 aryl, substituted or unsubstituted 5 or 6 membered monocyclic heteroaryl, or substituted or unsubstituted 8 to 10 membered bicyclic heteroaryl;
  • R 11 is a substituted or unsubstituted 3- to 10-membered heterocyclyl, a substituted or unsubstituted 5- or 6-membered monocyclic heteroaryl, a substituted or unsubstituted 8- to 10-membered bicyclic heteroaryl, a substituted or unsubstituted 6- to 12-membered heteroarylcycloalkyl, a substituted or unsubstituted 6- to 12-membered heteroarylheterocyclyl, a substituted or unsubstituted 7- to 12-membered bicyclic heterocyclyl, or a substituted or unsubstituted 5- to 15-membered tricyclic heterocyclyl;
  • R 07 is hydrogen, deuterium, substituted or unsubstituted C 1-6 alkyl or substituted or unsubstituted C 3-6 cycloalkyl; the substitution means substitution by one or more (e.g., 1, 2, 3 or 4) groups selected from the group consisting of deuterium, C 1-6 alkyl, C 1-6 heteroalkyl, 5- or 6-membered monocyclic heteroaryl;
  • R 08 is hydrogen, deuterium, substituted or unsubstituted C 1-6 alkyl or substituted or unsubstituted C 3-6 cycloalkyl; the substitution means substitution by one or more (e.g., 1, 2, 3 or 4) groups selected from the group consisting of deuterium, C 1-6 alkyl, C 1-6 heteroalkyl, 5- or 6-membered monocyclic heteroaryl;
  • Y 5 is O or S
  • Y 4 is O or S
  • R 13 is hydrogen, halogen, substituted or unsubstituted C 1-6 alkyl
  • R 14 is hydrogen, halogen, substituted or unsubstituted C 1-6 alkyl
  • R 13 and R 14 together with the carbon atom to which they are attached form a substituted or unsubstituted C 3-6 cycloalkyl group or a substituted or unsubstituted 3 to 8 membered heterocyclic group;
  • the substitution independently refers to that 1, 2, 3, 4, 5 or 6 hydrogen atoms on the above group are replaced by a group selected from Group S1;
  • each Ra1 and Rb1 are each independently H, C1-6 alkyl, halogenated C1-6 alkyl, deuterated C1-6 alkyl, -C1-4 alkyl- hydroxy , -C1-4 alkyl-cyano, -C1-4 alkyl-halogenated C1-6 alkyl, -C1-4 alkyl-deuterated C1-6 alkyl, -C1-4 alkyl- C1-6 alkoxy, -C1-4 alkyl-halogenated C1-6 alkoxy , -C1-4 alkyl-deuterated C1-6 alkoxy, C3-6 monocyclic cycloalkyl, -C1-4 alkyl- C3-6 monocyclic cycloalkyl, -C1-4 alkyl -OC3-6 monocyclic cycloalkyl, 3 to 6 membered monocyclic heterocyclic group, -C1-4 alkyl-3 to 6 membered monocyclic heterocyclic group, -C -C 1-4 alkyl-O-3 to 6-membered
  • each R d1 is independently H, C 1-6 alkyl or deuterated C 1-6 alkyl;
  • each R c1 is independently H, C 1-6 alkyl, halogenated C 1-6 alkyl, deuterated C 1-6 alkyl , C 1-6 alkoxy, halogenated C 1-6 alkoxy, deuterated C 1-6 alkoxy, -C 1-4 alkyl-halogenated C 1-6 alkyl, -C 1-4 alkyl-deuterated C 1-6 alkyl, -C 1-4 alkyl-C 1-6 alkoxy, -C 1-4 alkyl-halogenated C 1-6 alkoxy, -C 1-4 alkyl-deuterated C 1-6 alkoxy, C 3-6 monocyclic cycloalkyl, -C 1-4 alkyl-C 3-6 monocyclic cycloalkyl, -C 1-4 alkyl -OC 3-6 monocyclic cycloalkyl, 3 to 6 membered monocyclic heterocyclic group, -C 1-4 alkyl-3 to 6 membered monocyclic heterocyclic group, -
  • R e is independently H, halogen, C 1-6 alkyl, halogenated C 1-6 alkyl or deuterated C 1-6 alkyl;
  • R f is independently H, halogen, C 1-6 alkyl, halogenated C 1-6 alkyl or deuterated C 1-6 alkyl;
  • one or more (e.g., 1, 2, 3 or 4) ring atoms of the 3- to 8-membered heterocyclic group, the 3- to 10-membered heterocyclic group or the 3- to 8-membered monocyclic heterocyclic group are heteroatoms selected from nitrogen, oxygen, sulfur or phosphorus;
  • One or more (e.g., 1, 2, 3, or 4) atoms of the 1-6- membered heteroalkyl group are heteroatoms selected from nitrogen, oxygen, sulfur, or phosphorus;
  • one or more (e.g., 1, 2, 3, 4, or 5) ring atoms of the 7- to 12-membered bicyclic heterocyclic group are heteroatoms selected from nitrogen, oxygen, sulfur, or phosphorus;
  • one or more (e.g., 1, 2, 3, 4, or 5) ring atoms of the 3- to 20-membered heterocyclic group are heteroatoms selected from nitrogen, oxygen, sulfur, or phosphorus; one or more (e.g., 1, 2, 3, 4, or 5) ring
  • Y1 is N or CH
  • Y2 is N or CH
  • R 42 is hydrogen, halogen, substituted or unsubstituted C 1-6 alkyl
  • R 43 is hydrogen, halogen, substituted or unsubstituted C 1-6 alkyl
  • R 42 and R 43 together with the carbon atom to which they are attached form a substituted or unsubstituted C 3-6 cycloalkyl group or a substituted or unsubstituted 3 to 8 membered heterocyclic group;
  • R 00 is hydrogen or C 1-6 alkyl
  • R 1 is hydrogen, deuterium, halogen, hydroxyl, C 1-6 alkyl, or substituted or unsubstituted C 1-6 heteroalkyl;
  • R2 is hydrogen, deuterium, halogen, C1-6 alkyl, or substituted or unsubstituted C1-6 heteroalkyl;
  • R 3a is C 1-6 alkyl or deuterated C 1-6 alkyl
  • R3 is hydrogen, substituted or unsubstituted C1-6 alkyl, substituted or unsubstituted C1-6 heteroalkyl, substituted or unsubstituted C2-6 alkenyl, substituted or unsubstituted C2-6 alkynyl, substituted or unsubstituted C3-6 cycloalkyl, substituted or unsubstituted 3 to 8 membered heterocyclyl, substituted or unsubstituted C6-10 aryl, substituted or unsubstituted 5 or 6 membered monocyclic heteroaryl, or substituted or unsubstituted 8 to 10 membered bicyclic heteroaryl;
  • R4 is C1-6 alkyl or deuterated C1-6 alkyl
  • R 41 is C 1-6 alkyl or deuterated C 1-6 alkyl
  • R 01 and R 02 are each independently selected from hydrogen, substituted or unsubstituted C 1-6 alkyl, substituted or unsubstituted C 1-6 alkoxy, substituted or unsubstituted 3- to 6-membered cycloalkyl, substituted or unsubstituted C 2-6 alkenyl, substituted or unsubstituted C 2-6 alkynyl; or,
  • R 01 , R 02 and the nitrogen atom to which they are connected together form a substituted or unsubstituted 5- to 15-membered tricyclic heterocyclic group, a substituted or unsubstituted 7- to 12-membered bicyclic heterocyclic group, or a substituted or unsubstituted 3- to 8-membered monocyclic heterocyclic group;
  • R 03 and R 04 are each independently selected from hydrogen, substituted or unsubstituted C 1-6 alkyl, substituted or unsubstituted C 1-6 alkoxy, substituted or unsubstituted C 2-6 alkenyl, substituted or unsubstituted C 2-6 alkynyl; wherein optionally, two hydrogen atoms on the same carbon atom of the C 1-6 alkyl or C 1-6 alkoxy are simultaneously replaced by -(CH 2 ) j - to form a cycloalkyl, wherein j is 2, 3, 4, 5 or 6; or
  • R 03 , R 04 and the carbon atom to which they are connected together form a substituted or unsubstituted 7- to 12-membered bicyclic heterocyclic group, a substituted or unsubstituted 5- to 15-membered tricyclic heterocyclic group, a substituted or unsubstituted 3- to 8-membered monocyclic heterocyclic group, a substituted or unsubstituted 5- or 6-membered monocyclic heteroaryl group, or a substituted or unsubstituted 8- to 10-membered bicyclic heteroaryl group;
  • R 05 is hydrogen, deuterium, halogen, deuterated C 1-6 alkyl or C 1-6 alkyl;
  • R 06 is hydrogen, deuterium or C 1-6 alkyl
  • R12 is hydrogen, C1-6 alkyl or deuterated C1-6 alkyl;
  • one ring atom of the nitrogen-containing 3 to 8-membered heterocyclic group is a nitrogen atom and optionally one or more (such as 1, 2 or 3) ring atoms are heteroatoms selected from nitrogen, oxygen, sulfur or phosphorus;
  • R6 is substituted or unsubstituted C1-6 alkyl, substituted or unsubstituted C1-6 heteroalkyl, substituted or unsubstituted C3-6 cycloalkyl, substituted or unsubstituted 3 to 8 membered heterocyclyl, substituted or unsubstituted C6-10 aryl, substituted or unsubstituted 5 or 6 membered monocyclic heteroaryl, or substituted or unsubstituted 8 to 10 membered bicyclic heteroaryl;
  • R 11 is a substituted or unsubstituted 3- to 10-membered heterocyclyl, a substituted or unsubstituted 5- or 6-membered monocyclic heteroaryl, a substituted or unsubstituted 8- to 10-membered bicyclic heteroaryl, a substituted or unsubstituted 6- to 12-membered heteroarylcycloalkyl, a substituted or unsubstituted 6- to 12-membered heteroarylheterocyclyl, a substituted or unsubstituted 7- to 12-membered bicyclic heterocyclyl, or a substituted or unsubstituted 5- to 15-membered tricyclic heterocyclyl;
  • R 07 is hydrogen, deuterium, substituted or unsubstituted C 1-6 alkyl or substituted or unsubstituted C 3-6 cycloalkyl; the substitution means substitution by one or more (e.g., 1, 2, 3 or 4) groups selected from the group consisting of deuterium, C 1-6 alkyl, C 1-6 heteroalkyl, 5- or 6-membered monocyclic heteroaryl;
  • Y 5 is O or S
  • Y 4 is O or S
  • R 13 is hydrogen, halogen, substituted or unsubstituted C 1-6 alkyl
  • R 14 is hydrogen, halogen, substituted or unsubstituted C 1-6 alkyl
  • R 13 and R 14 together with the carbon atom to which they are attached form a substituted or unsubstituted C 3-6 cycloalkyl group or a substituted or unsubstituted 3 to 8 membered heterocyclic group;
  • the substitution independently refers to that 1, 2, 3, 4, 5 or 6 hydrogen atoms on the above group are replaced by a group selected from Group S1;
  • each Ra1 and Rb1 are each independently H, C1-6 alkyl, halogenated C1-6 alkyl, deuterated C1-6 alkyl, -C1-4 alkyl- hydroxy , -C1-4 alkyl-cyano, -C1-4 alkyl-halogenated C1-6 alkyl, -C1-4 alkyl-deuterated C1-6 alkyl, -C1-4 alkyl- C1-6 alkoxy, -C1-4 alkyl-halogenated C1-6 alkoxy , -C1-4 alkyl-deuterated C1-6 alkoxy, C3-6 monocyclic cycloalkyl, -C1-4 alkyl- C3-6 monocyclic cycloalkyl, -C1-4 alkyl -OC3-6 monocyclic cycloalkyl, 3 to 6 membered monocyclic heterocyclic group, -C1-4 alkyl-3 to 6 membered monocyclic heterocyclic group, -C -C 1-4 alkyl-O-3 to 6-membered
  • each R d1 is independently H, C 1-6 alkyl or deuterated C 1-6 alkyl;
  • each R c1 is independently H, C 1-6 alkyl, halogenated C 1-6 alkyl, deuterated C 1-6 alkyl , C 1-6 alkoxy, halogenated C 1-6 alkoxy, deuterated C 1-6 alkoxy, -C 1-4 alkyl-halogenated C 1-6 alkyl, -C 1-4 alkyl-deuterated C 1-6 alkyl, -C 1-4 alkyl-C 1-6 alkoxy, -C 1-4 alkyl-halogenated C 1-6 alkoxy, -C 1-4 alkyl-deuterated C 1-6 alkoxy, C 3-6 monocyclic cycloalkyl, -C 1-4 alkyl-C 3-6 monocyclic cycloalkyl, -C 1-4 alkyl -OC 3-6 monocyclic cycloalkyl, 3 to 6 membered monocyclic heterocyclic group, -C 1-4 alkyl-3 to 6 membered monocyclic heterocyclic group, -
  • R e is independently H, halogen, C 1-6 alkyl, halogenated C 1-6 alkyl or deuterated C 1-6 alkyl;
  • R f is independently H, halogen, C 1-6 alkyl, halogenated C 1-6 alkyl or deuterated C 1-6 alkyl;
  • one or more (e.g., 1, 2, 3 or 4) ring atoms of the 3- to 8-membered heterocyclic group, the 3- to 10-membered heterocyclic group or the 3- to 8-membered monocyclic heterocyclic group are heteroatoms selected from nitrogen, oxygen, sulfur or phosphorus;
  • One or more (e.g., 1, 2, 3, or 4) atoms of the 1-6- membered heteroalkyl group are heteroatoms selected from nitrogen, oxygen, sulfur, or phosphorus;
  • one or more (e.g., 1, 2, 3, 4, or 5) ring atoms of the 7- to 12-membered bicyclic heterocyclic group are heteroatoms selected from nitrogen, oxygen, sulfur, or phosphorus;
  • one or more (e.g., 1, 2, 3, 4, or 5) ring atoms of the 3- to 20-membered heterocyclic group are heteroatoms selected from nitrogen, oxygen, sulfur, or phosphorus; one or more (e.g., 1, 2, 3, 4, or 5) ring
  • Y1 is N or CH
  • Y2 is N or CH
  • R 42 is hydrogen, halogen, substituted or unsubstituted C 1-6 alkyl
  • R 43 is hydrogen, halogen, substituted or unsubstituted C 1-6 alkyl
  • R 42 and R 43 together with the carbon atom to which they are attached form a substituted or unsubstituted C 3-6 cycloalkyl group or a substituted or unsubstituted 3 to 8 membered heterocyclic group;
  • R 00 is hydrogen or C 1-6 alkyl
  • R 1 is hydrogen, deuterium, halogen, hydroxyl, C 1-6 alkyl, or substituted or unsubstituted C 1-6 heteroalkyl;
  • R2 is hydrogen, deuterium, halogen, C1-6 alkyl, or substituted or unsubstituted C1-6 heteroalkyl;
  • R3 is hydrogen, substituted or unsubstituted C1-6 alkyl, substituted or unsubstituted C1-6 heteroalkyl, substituted or unsubstituted C2-6 alkenyl, substituted or unsubstituted C2-6 alkynyl, substituted or unsubstituted C3-6 cycloalkyl, substituted or unsubstituted 3 to 8 membered heterocyclyl, substituted or unsubstituted C6-10 aryl, substituted or unsubstituted 5 or 6 membered monocyclic heteroaryl, or substituted or unsubstituted 8 to 10 membered bicyclic heteroaryl;
  • R4 is C1-6 alkyl or deuterated C1-6 alkyl
  • R 41 is C 1-6 alkyl or deuterated C 1-6 alkyl
  • R 01 and R 02 are each independently selected from hydrogen, substituted or unsubstituted C 1-6 alkyl, substituted or unsubstituted C 1-6 alkoxy, substituted or unsubstituted 3- to 6-membered cycloalkyl, substituted or unsubstituted C 2-6 alkenyl, substituted or unsubstituted C 2-6 alkynyl; or,
  • R 01 , R 02 and the nitrogen atom to which they are connected together form a substituted or unsubstituted 5- to 15-membered tricyclic heterocyclic group, a substituted or unsubstituted 7- to 12-membered bicyclic heterocyclic group, or a substituted or unsubstituted 3- to 8-membered monocyclic heterocyclic group;
  • R 03 and R 04 are each independently selected from hydrogen, substituted or unsubstituted C 1-6 alkyl, substituted or unsubstituted C 1-6 alkoxy, substituted or unsubstituted C 2-6 alkenyl, substituted or unsubstituted C 2-6 alkynyl; wherein optionally, two hydrogen atoms on the same carbon atom of the C 1-6 alkyl or C 1-6 alkoxy are simultaneously replaced by -(CH 2 ) j - to form a cycloalkyl, wherein j is 2, 3, 4, 5 or 6; or
  • R 03 , R 04 and the carbon atom to which they are connected together form a substituted or unsubstituted 7- to 12-membered bicyclic heterocyclic group, a substituted or unsubstituted 5- to 15-membered tricyclic heterocyclic group, a substituted or unsubstituted 3- to 8-membered monocyclic heterocyclic group, a substituted or unsubstituted 5- or 6-membered monocyclic heteroaryl group, or a substituted or unsubstituted 8- to 10-membered bicyclic heteroaryl group;
  • R 05 is hydrogen, deuterium, halogen, deuterated C 1-6 alkyl or C 1-6 alkyl;
  • R 06 is hydrogen, deuterium or C 1-6 alkyl
  • R 12 is hydrogen, C 1-6 alkyl or deuterated C 1-6 alkyl;
  • one ring atom of the nitrogen-containing 3 to 8-membered heterocyclic group is a nitrogen atom and optionally one or more (such as 1, 2 or 3) ring atoms are heteroatoms selected from nitrogen, oxygen or sulfur;
  • R6 is substituted or unsubstituted C1-6 alkyl, substituted or unsubstituted C1-6 heteroalkyl, substituted or unsubstituted C3-6 cycloalkyl, substituted or unsubstituted 3 to 8 membered heterocyclyl, substituted or unsubstituted C6-10 aryl, substituted or unsubstituted 5 or 6 membered monocyclic heteroaryl, or substituted or unsubstituted 8 to 10 membered bicyclic heteroaryl;
  • R 11 is a substituted or unsubstituted 3- to 10-membered heterocyclyl, a substituted or unsubstituted 5- or 6-membered monocyclic heteroaryl, a substituted or unsubstituted 8- to 10-membered bicyclic heteroaryl, a substituted or unsubstituted 6- to 12-membered heteroarylcycloalkyl, a substituted or unsubstituted 6- to 12-membered heteroarylheterocyclyl, a substituted or unsubstituted 7- to 12-membered bicyclic heterocyclyl, or a substituted or unsubstituted 5- to 15-membered tricyclic heterocyclyl;
  • Y 5 is O or S
  • Y 4 is O or S
  • R 13 is hydrogen, halogen, substituted or unsubstituted C 1-6 alkyl
  • R 14 is hydrogen, halogen, substituted or unsubstituted C 1-6 alkyl
  • R 13 and R 14 together with the carbon atom to which they are attached form a substituted or unsubstituted C 3-6 cycloalkyl group or a substituted or unsubstituted 3 to 8 membered heterocyclic group;
  • the substitution independently refers to that 1, 2, 3, 4, 5 or 6 hydrogen atoms on the above group are replaced by a group selected from Group S1;
  • each Ra1 and Rb1 are each independently H, C1-6 alkyl, halogenated C1-6 alkyl, deuterated C1-6 alkyl, -C1-4 alkyl- hydroxy , -C1-4 alkyl-cyano, -C1-4 alkyl-halogenated C1-6 alkyl, -C1-4 alkyl-deuterated C1-6 alkyl, -C1-4 alkyl- C1-6 alkoxy, -C1-4 alkyl-halogenated C1-6 alkoxy , -C1-4 alkyl-deuterated C1-6 alkoxy, C3-6 monocyclic cycloalkyl, -C1-4 alkyl- C3-6 monocyclic cycloalkyl, -C1-4 alkyl -OC3-6 monocyclic cycloalkyl, 3 to 6 membered monocyclic heterocyclic group, -C1-4 alkyl-3 to 6 membered monocyclic heterocyclic group, -C -C 1-4 alkyl-O-3 to 6-membered
  • each R d1 is independently H, C 1-6 alkyl or deuterated C 1-6 alkyl;
  • each R c1 is independently H, C 1-6 alkyl, halogenated C 1-6 alkyl, deuterated C 1-6 alkyl , C 1-6 alkoxy, halogenated C 1-6 alkoxy, deuterated C 1-6 alkoxy, -C 1-4 alkyl-halogenated C 1-6 alkyl, -C 1-4 alkyl-deuterated C 1-6 alkyl, -C 1-4 alkyl-C 1-6 alkoxy, -C 1-4 alkyl-halogenated C 1-6 alkoxy, -C 1-4 alkyl-deuterated C 1-6 alkoxy, C 3-6 monocyclic cycloalkyl, -C 1-4 alkyl-C 3-6 monocyclic cycloalkyl, -C 1-4 alkyl -OC 3-6 monocyclic cycloalkyl, 3 to 6 membered monocyclic heterocyclic group, -C 1-4 alkyl-3 to 6 membered monocyclic heterocyclic group, -
  • R e is independently H, halogen, C 1-6 alkyl, halogenated C 1-6 alkyl or deuterated C 1-6 alkyl;
  • R f is independently H, halogen, C 1-6 alkyl, halogenated C 1-6 alkyl or deuterated C 1-6 alkyl;
  • one or more (e.g., 1, 2, 3 or 4) ring atoms of the 3- to 8-membered heterocyclic group, the 3- to 10-membered heterocyclic group or the 3- to 8-membered monocyclic heterocyclic group are heteroatoms selected from nitrogen, oxygen or sulfur;
  • One or more (such as 1, 2, 3 or 4) atoms of the 1-6 membered heteroalkyl group are heteroatoms selected from nitrogen, oxygen or sulfur;
  • one or more (such as 1, 2, 3, 4 or 5) ring atoms of the 7 to 12 membered bicyclic heterocyclic group are heteroatoms selected from nitrogen, oxygen or sulfur;
  • one or more (such as 1, 2, 3, 4 or 5) ring atoms of the 3 to 20 membered heterocyclic group are heteroatoms selected from nitrogen, oxygen or sulfur;
  • one or more (such as 1, 2, 3, 4 or 5) ring atoms of the 5 to 20 membered heteroaryl group are heteroatoms selected from nitrogen, oxygen or sulfur; one or more (such
  • Y1 is N or CH
  • Y2 is N or CH
  • R 42 is hydrogen, halogen, substituted or unsubstituted C 1-6 alkyl
  • R 43 is hydrogen, halogen, substituted or unsubstituted C 1-6 alkyl
  • R 42 and R 43 together with the carbon atom to which they are attached form a substituted or unsubstituted C 3-6 cycloalkyl group or a substituted or unsubstituted 3 to 8 membered heterocyclic group;
  • R 00 is hydrogen or C 1-6 alkyl
  • R 1 is hydrogen, deuterium, halogen, hydroxyl, C 1-6 alkyl, or substituted or unsubstituted C 1-6 heteroalkyl;
  • R2 is hydrogen, deuterium, halogen, C1-6 alkyl, or substituted or unsubstituted C1-6 heteroalkyl;
  • R3 is hydrogen, substituted or unsubstituted C1-6 alkyl, substituted or unsubstituted C1-6 heteroalkyl, substituted or unsubstituted C2-6 alkenyl, substituted or unsubstituted C2-6 alkynyl, substituted or unsubstituted C3-6 cycloalkyl, substituted or unsubstituted 3 to 8 membered heterocyclyl, substituted or unsubstituted C6-10 aryl, substituted or unsubstituted 5 or 6 membered monocyclic heteroaryl, or substituted or unsubstituted 8 to 10 membered bicyclic heteroaryl;
  • R4 is C1-6 alkyl or deuterated C1-6 alkyl
  • R 41 is C 1-6 alkyl or deuterated C 1-6 alkyl
  • R 01 and R 02 are each independently selected from hydrogen, substituted or unsubstituted C 1-6 alkyl, substituted or unsubstituted C 1-6 alkoxy, substituted or unsubstituted 3- to 6-membered cycloalkyl, substituted or unsubstituted C 2-6 alkenyl, substituted or unsubstituted C 2-6 alkynyl; or,
  • R 01 , R 02 and the nitrogen atom to which they are connected together form a substituted or unsubstituted 5- to 15-membered tricyclic heterocyclic group, a substituted or unsubstituted 7- to 12-membered bicyclic heterocyclic group, or a substituted or unsubstituted 3- to 8-membered monocyclic heterocyclic group;
  • R 03 and R 04 are each independently selected from hydrogen, substituted or unsubstituted C 1-6 alkyl, substituted or unsubstituted C 1-6 alkoxy, substituted or unsubstituted C 2-6 alkenyl, substituted or unsubstituted C 2-6 alkynyl; wherein optionally, two hydrogen atoms on the same carbon atom of the C 1-6 alkyl or C 1-6 alkoxy are simultaneously replaced by -(CH 2 ) j - to form a cycloalkyl, wherein j is 2, 3, 4, 5 or 6; or
  • R 03 , R 04 and the carbon atom to which they are connected together form a substituted or unsubstituted 7- to 12-membered bicyclic heterocyclic group, a substituted or unsubstituted 5- to 15-membered tricyclic heterocyclic group, a substituted or unsubstituted 3- to 8-membered monocyclic heterocyclic group, a substituted or unsubstituted 5- or 6-membered monocyclic heteroaryl group, or a substituted or unsubstituted 8- to 10-membered bicyclic heteroaryl group;
  • R 05 is hydrogen, deuterium, halogen, deuterated C 1-6 alkyl or C 1-6 alkyl;
  • R 06 is hydrogen, deuterium or C 1-6 alkyl
  • R6 is substituted or unsubstituted C1-6 alkyl, substituted or unsubstituted C1-6 heteroalkyl, substituted or unsubstituted C3-6 cycloalkyl, substituted or unsubstituted 3 to 8 membered heterocyclyl, substituted or unsubstituted C6-10 aryl, substituted or unsubstituted 5 or 6 membered monocyclic heteroaryl, or substituted or unsubstituted 8 to 10 membered bicyclic heteroaryl;
  • R 11 is a substituted or unsubstituted 3- to 10-membered heterocyclyl, a substituted or unsubstituted 5- or 6-membered monocyclic heteroaryl, a substituted or unsubstituted 8- to 10-membered bicyclic heteroaryl, a substituted or unsubstituted 6- to 12-membered heteroarylcycloalkyl, a substituted or unsubstituted 6- to 12-membered heteroarylheterocyclyl, a substituted or unsubstituted 7- to 12-membered bicyclic heterocyclyl, or a substituted or unsubstituted 5- to 15-membered tricyclic heterocyclyl;
  • R 12 is hydrogen, C 1-6 alkyl or deuterated C 1-6 alkyl
  • R 13 is hydrogen, halogen, substituted or unsubstituted C 1-6 alkyl
  • R 14 is hydrogen, halogen, substituted or unsubstituted C 1-6 alkyl
  • R 13 and R 14 together with the carbon atom to which they are attached form a substituted or unsubstituted C 3-6 cycloalkyl group or a substituted or unsubstituted 3 to 8 membered heterocyclic group;
  • the substitution independently refers to that 1, 2, 3, 4, 5 or 6 hydrogen atoms on the above group are replaced by a group selected from Group S1;
  • each Ra1 and Rb1 are each independently H, C1-6 alkyl, halogenated C1-6 alkyl, deuterated C1-6 alkyl, -C1-4 alkyl- hydroxy , -C1-4 alkyl-cyano, -C1-4 alkyl-halogenated C1-6 alkyl, -C1-4 alkyl-deuterated C1-6 alkyl, -C1-4 alkyl- C1-6 alkoxy, -C1-4 alkyl-halogenated C1-6 alkoxy , -C1-4 alkyl-deuterated C1-6 alkoxy, C3-6 monocyclic cycloalkyl, -C1-4 alkyl- C3-6 monocyclic cycloalkyl, -C1-4 alkyl -OC3-6 monocyclic cycloalkyl, 3 to 6 membered monocyclic heterocyclic group, -C1-4 alkyl-3 to 6 membered monocyclic heterocyclic group, -C -C 1-4 alkyl-O-3 to 6-membered
  • each R d1 is independently H, C 1-6 alkyl or deuterated C 1-6 alkyl;
  • each R c1 is independently H, C 1-6 alkyl, halogenated C 1-6 alkyl, deuterated C 1-6 alkyl , C 1-6 alkoxy, halogenated C 1-6 alkoxy, deuterated C 1-6 alkoxy, -C 1-4 alkyl-halogenated C 1-6 alkyl, -C 1-4 alkyl-deuterated C 1-6 alkyl, -C 1-4 alkyl-C 1-6 alkoxy, -C 1-4 alkyl-halogenated C 1-6 alkoxy, -C 1-4 alkyl-deuterated C 1-6 alkoxy, C 3-6 monocyclic cycloalkyl, -C 1-4 alkyl-C 3-6 monocyclic cycloalkyl, -C 1-4 alkyl -OC 3-6 monocyclic cycloalkyl, 3 to 6 membered monocyclic heterocyclic group, -C 1-4 alkyl-3 to 6 membered monocyclic heterocyclic group, -
  • R e is independently H, halogen, C 1-6 alkyl, halogenated C 1-6 alkyl or deuterated C 1-6 alkyl;
  • R f is independently H, halogen, C 1-6 alkyl, halogenated C 1-6 alkyl or deuterated C 1-6 alkyl;
  • one or more (e.g., 1, 2, 3 or 4) ring atoms of the 3- to 8-membered heterocyclic group, the 3- to 10-membered heterocyclic group or the 3- to 8-membered monocyclic heterocyclic group are heteroatoms selected from nitrogen, oxygen or sulfur;
  • One or more (e.g., 1, 2, 3, or 4) atoms of the 1-6- membered heteroalkyl group are heteroatoms selected from nitrogen, oxygen, or sulfur;
  • one or more (e.g., 1, 2, 3, 4, or 5) ring atoms of the 7- to 12-membered bicyclic heterocyclyl group are heteroatoms selected from nitrogen, oxygen, or sulfur;
  • one or more (e.g., 1, 2, 3, 4, or 5) ring atoms of the 3- to 20-membered heterocyclyl group are heteroatoms selected from nitrogen, oxygen, or sulfur; one or more (e.g., 1, 2, 3, 4, or 5) ring atoms of the 5- to 20-membered heteroary
  • Y1 is N or CH
  • Y2 is N or CH
  • R 42 is hydrogen, halogen, substituted or unsubstituted C 1-6 alkyl
  • R 43 is hydrogen, halogen, substituted or unsubstituted C 1-6 alkyl
  • R 42 and R 43 together with the carbon atom to which they are attached form a substituted or unsubstituted C 3-6 cycloalkyl group or a substituted or unsubstituted 3 to 8 membered heterocyclic group;
  • R 00 is hydrogen or C 1-6 alkyl
  • R 1 is hydrogen, deuterium, halogen, hydroxyl, C 1-6 alkyl, or substituted or unsubstituted C 1-6 heteroalkyl;
  • R2 is hydrogen, deuterium, halogen, C1-6 alkyl, or substituted or unsubstituted C1-6 heteroalkyl;
  • R3 is hydrogen, substituted or unsubstituted C1-6 alkyl, substituted or unsubstituted C1-6 heteroalkyl, substituted or unsubstituted C2-6 alkenyl, substituted or unsubstituted C2-6 alkynyl, substituted or unsubstituted C3-6 cycloalkyl, substituted or unsubstituted 3 to 8 membered heterocyclyl, substituted or unsubstituted C6-10 aryl, substituted or unsubstituted 5 or 6 membered monocyclic heteroaryl, or substituted or unsubstituted 8 to 10 membered bicyclic heteroaryl;
  • R4 is C1-6 alkyl or deuterated C1-6 alkyl
  • R 41 is C 1-6 alkyl or deuterated C 1-6 alkyl
  • R 01 and R 02 are each independently selected from hydrogen, substituted or unsubstituted C 1-6 alkyl, substituted or unsubstituted C 1-6 alkoxy, substituted or unsubstituted 3- to 6-membered cycloalkyl, substituted or unsubstituted C 2-6 alkenyl, substituted or unsubstituted C 2-6 alkynyl; or,
  • R 01 , R 02 and the nitrogen atom to which they are connected together form a substituted or unsubstituted 5- to 15-membered tricyclic heterocyclic group, a substituted or unsubstituted 7- to 12-membered bicyclic heterocyclic group, or a substituted or unsubstituted 3- to 8-membered monocyclic heterocyclic group;
  • R 03 and R 04 are each independently selected from hydrogen, substituted or unsubstituted C 1-6 alkyl, substituted or unsubstituted C 1-6 alkoxy, substituted or unsubstituted C 2-6 alkenyl, substituted or unsubstituted C 2-6 alkynyl; wherein optionally, two hydrogen atoms on the same carbon atom of the C 1-6 alkyl or C 1-6 alkoxy are simultaneously replaced by -(CH 2 ) j - to form a cycloalkyl, wherein j is 2, 3, 4, 5 or 6; or
  • R 03 , R 04 and the carbon atom to which they are connected together form a substituted or unsubstituted 7- to 12-membered bicyclic heterocyclic group, a substituted or unsubstituted 5- to 15-membered tricyclic heterocyclic group, a substituted or unsubstituted 3- to 8-membered monocyclic heterocyclic group, a substituted or unsubstituted 5- or 6-membered monocyclic heteroaryl group, or a substituted or unsubstituted 8- to 10-membered bicyclic heteroaryl group;
  • R 05 is hydrogen, deuterium, halogen, deuterated C 1-6 alkyl or C 1-6 alkyl;
  • R 06 is hydrogen, deuterium or C 1-6 alkyl
  • R6 is substituted or unsubstituted C1-6 alkyl, substituted or unsubstituted C1-6 heteroalkyl, substituted or unsubstituted C3-6 cycloalkyl, substituted or unsubstituted 3 to 8 membered heterocyclyl, substituted or unsubstituted C6-10 aryl, substituted or unsubstituted 5 or 6 membered monocyclic heteroaryl, or substituted or unsubstituted 8 to 10 membered bicyclic heteroaryl;
  • R 11 is a substituted or unsubstituted 3- to 10-membered heterocyclyl, a substituted or unsubstituted 5- or 6-membered monocyclic heteroaryl, a substituted or unsubstituted 8- to 10-membered bicyclic heteroaryl, a substituted or unsubstituted 6- to 12-membered heteroarylcycloalkyl, or a substituted or unsubstituted 6- to 12-membered heteroarylheterocyclyl;
  • R 12 is hydrogen, C 1-6 alkyl or deuterated C 1-6 alkyl
  • R 13 is hydrogen, halogen, substituted or unsubstituted C 1-6 alkyl
  • R 14 is hydrogen, halogen, substituted or unsubstituted C 1-6 alkyl
  • R 13 and R 14 together with the carbon atom to which they are attached form a substituted or unsubstituted C 3-6 cycloalkyl group or a substituted or unsubstituted 3 to 8 membered heterocyclic group;
  • the substitution independently refers to that 1, 2, 3, 4, 5 or 6 hydrogen atoms on the above group are replaced by a group selected from Group S1;
  • each Ra1 and Rb1 are each independently H, C1-6 alkyl, halogenated C1-6 alkyl, deuterated C1-6 alkyl, -C1-4 alkyl- hydroxy , -C1-4 alkyl-cyano, -C1-4 alkyl-halogenated C1-6 alkyl, -C1-4 alkyl-deuterated C1-6 alkyl, -C1-4 alkyl- C1-6 alkoxy, -C1-4 alkyl-halogenated C1-6 alkoxy , -C1-4 alkyl-deuterated C1-6 alkoxy, C3-6 monocyclic cycloalkyl, -C1-4 alkyl- C3-6 monocyclic cycloalkyl, -C1-4 alkyl -OC3-6 monocyclic cycloalkyl, 3 to 6 membered monocyclic heterocyclic group, -C1-4 alkyl-3 to 6 membered monocyclic heterocyclic group, -C -C 1-4 alkyl-O-3 to 6-membered
  • each R d1 is independently H, C 1-6 alkyl or deuterated C 1-6 alkyl;
  • each R c1 is independently H, C 1-6 alkyl, halogenated C 1-6 alkyl, deuterated C 1-6 alkyl , C 1-6 alkoxy, halogenated C 1-6 alkoxy, deuterated C 1-6 alkoxy, -C 1-4 alkyl-halogenated C 1-6 alkyl, -C 1-4 alkyl-deuterated C 1-6 alkyl, -C 1-4 alkyl-C 1-6 alkoxy, -C 1-4 alkyl-halogenated C 1-6 alkoxy, -C 1-4 alkyl-deuterated C 1-6 alkoxy, C 3-6 monocyclic cycloalkyl, -C 1-4 alkyl-C 3-6 monocyclic cycloalkyl, -C 1-4 alkyl -OC 3-6 monocyclic cycloalkyl, 3 to 6 membered monocyclic heterocyclic group, -C 1-4 alkyl-3 to 6 membered monocyclic heterocyclic group, -
  • R e is independently H, halogen, C 1-6 alkyl, halogenated C 1-6 alkyl or deuterated C 1-6 alkyl;
  • R f is independently H, halogen, C 1-6 alkyl, halogenated C 1-6 alkyl or deuterated C 1-6 alkyl;
  • one or more (e.g., 1, 2, 3 or 4) ring atoms of the 3- to 8-membered heterocyclic group, the 3- to 10-membered heterocyclic group or the 3- to 8-membered monocyclic heterocyclic group are heteroatoms selected from nitrogen, oxygen or sulfur;
  • One or more (e.g., 1, 2, 3, or 4) atoms of the 1-6- membered heteroalkyl group are heteroatoms selected from nitrogen, oxygen, or sulfur;
  • one or more (e.g., 1, 2, 3, 4, or 5) ring atoms of the 7- to 12-membered bicyclic heterocyclyl group are heteroatoms selected from nitrogen, oxygen, or sulfur;
  • one or more (e.g., 1, 2, 3, 4, or 5) ring atoms of the 3- to 20-membered heterocyclyl group are heteroatoms selected from nitrogen, oxygen, or sulfur; one or more (e.g., 1, 2, 3, 4, or 5) ring atoms of the 5- to 20-membered heteroary
  • Y1 is N or CH
  • Y2 is N or CH
  • R 42 is hydrogen, halogen, substituted or unsubstituted C 1-6 alkyl
  • R 43 is hydrogen, halogen, substituted or unsubstituted C 1-6 alkyl
  • R 42 and R 43 together with the carbon atom to which they are attached form a substituted or unsubstituted C 3-6 cycloalkyl group or a substituted or unsubstituted 3 to 8 membered heterocyclic group;
  • R 00 is hydrogen or C 1-6 alkyl
  • R 1 is hydrogen, deuterium, halogen, hydroxyl, C 1-6 alkyl, or substituted or unsubstituted C 1-6 heteroalkyl;
  • R2 is hydrogen, deuterium, halogen, C1-6 alkyl, or substituted or unsubstituted C1-6 heteroalkyl;
  • R3 is hydrogen, substituted or unsubstituted C1-6 alkyl, substituted or unsubstituted C1-6 heteroalkyl, substituted or unsubstituted C2-6 alkenyl, substituted or unsubstituted C2-6 alkynyl, substituted or unsubstituted C3-6 cycloalkyl, substituted or unsubstituted 3 to 8 membered heterocyclyl, substituted or unsubstituted C6-10 aryl, substituted or unsubstituted 5 or 6 membered monocyclic heteroaryl, or substituted or unsubstituted 8 to 10 membered bicyclic heteroaryl;
  • R4 is C1-6 alkyl or deuterated C1-6 alkyl
  • R 41 is C 1-6 alkyl or deuterated C 1-6 alkyl
  • R 01 and R 02 are each independently selected from hydrogen, substituted or unsubstituted C 1-6 alkyl, substituted or unsubstituted C 1-6 alkoxy, substituted or unsubstituted 3- to 6-membered cycloalkyl, substituted or unsubstituted C 2-6 alkenyl, substituted or unsubstituted C 2-6 alkynyl; or,
  • R 01 , R 02 and the nitrogen atom to which they are connected together form a substituted or unsubstituted 5- to 15-membered tricyclic heterocyclic group, a substituted or unsubstituted 7- to 12-membered bicyclic heterocyclic group, or a substituted or unsubstituted 3- to 8-membered monocyclic heterocyclic group;
  • R 03 and R 04 are each independently selected from hydrogen, substituted or unsubstituted C 1-6 alkyl, substituted or unsubstituted C 1-6 alkoxy, substituted or unsubstituted C 2-6 alkenyl, substituted or unsubstituted C 2-6 alkynyl; wherein optionally, two hydrogen atoms on the same carbon atom of the C 1-6 alkyl or C 1-6 alkoxy are simultaneously replaced by -(CH 2 ) j - to form a cycloalkyl, wherein j is 2, 3, 4, 5 or 6; or
  • R 03 , R 04 and the carbon atom to which they are connected together form a substituted or unsubstituted 7- to 12-membered bicyclic heterocyclic group, a substituted or unsubstituted 5- to 15-membered tricyclic heterocyclic group, a substituted or unsubstituted 3- to 8-membered monocyclic heterocyclic group, a substituted or unsubstituted 5- or 6-membered monocyclic heteroaryl group, or a substituted or unsubstituted 8- to 10-membered bicyclic heteroaryl group;
  • R 05 is hydrogen, deuterium, halogen or C 1-6 alkyl
  • R 06 is hydrogen, deuterium or C 1-6 alkyl
  • R6 is substituted or unsubstituted C1-6 alkyl, substituted or unsubstituted C1-6 heteroalkyl, substituted or unsubstituted C3-6 cycloalkyl, substituted or unsubstituted 3 to 8 membered heterocyclyl, substituted or unsubstituted C6-10 aryl, substituted or unsubstituted 5 or 6 membered monocyclic heteroaryl, or substituted or unsubstituted 8 to 10 membered bicyclic heteroaryl;
  • R 11 is a substituted or unsubstituted 3- to 10-membered heterocyclyl, a substituted or unsubstituted 5- or 6-membered monocyclic heteroaryl, a substituted or unsubstituted 8- to 10-membered bicyclic heteroaryl, a substituted or unsubstituted 6- to 12-membered heteroarylcycloalkyl, or a substituted or unsubstituted 6- to 12-membered heteroarylheterocyclyl;
  • each Ra1 and Rb1 are each independently H, C1-6 alkyl, halogenated C1-6 alkyl, deuterated C1-6 alkyl, -C1-4 alkyl- hydroxy , -C1-4 alkyl-cyano, -C1-4 alkyl-halogenated C1-6 alkyl, -C1-4 alkyl-deuterated C1-6 alkyl, -C1-4 alkyl- C1-6 alkoxy, -C1-4 alkyl-halogenated C1-6 alkoxy , -C1-4 alkyl-deuterated C1-6 alkoxy, C3-6 monocyclic cycloalkyl, -C1-4 alkyl- C3-6 monocyclic cycloalkyl, -C1-4 alkyl -OC3-6 monocyclic cycloalkyl, 3 to 6 membered monocyclic heterocyclic group, -C1-4 alkyl-3 to 6 membered monocyclic heterocyclic group, -C -C 1-4 alkyl-O-3 to 6-membered
  • each R d1 is independently H, C 1-6 alkyl or deuterated C 1-6 alkyl;
  • each R c1 is independently H, C 1-6 alkyl, halogenated C 1-6 alkyl, deuterated C 1-6 alkyl , C 1-6 alkoxy, halogenated C 1-6 alkoxy, deuterated C 1-6 alkoxy, -C 1-4 alkyl-halogenated C 1-6 alkyl, -C 1-4 alkyl-deuterated C 1-6 alkyl, -C 1-4 alkyl-C 1-6 alkoxy, -C 1-4 alkyl-halogenated C 1-6 alkoxy, -C 1-4 alkyl-deuterated C 1-6 alkoxy, C 3-6 monocyclic cycloalkyl, -C 1-4 alkyl-C 3-6 monocyclic cycloalkyl, -C 1-4 alkyl -OC 3-6 monocyclic cycloalkyl, 3 to 6 membered monocyclic heterocyclic group, -C 1-4 alkyl-3 to 6 membered monocyclic heterocyclic group, -
  • R e is independently H, halogen, C 1-6 alkyl, halogenated C 1-6 alkyl or deuterated C 1-6 alkyl;
  • R f is independently H, halogen, C 1-6 alkyl, halogenated C 1-6 alkyl or deuterated C 1-6 alkyl;
  • one or more (e.g., 1, 2, 3, or 4) ring atoms of the 3- to 8-membered heterocyclic group, the 3- to 10-membered heterocyclic group, or the 3- to 8-membered monocyclic heterocyclic group are heteroatoms selected from nitrogen, oxygen, or sulfur; one or more (e.g., 1, 2, 3, or 4) atoms of the C 1-6 heteroalkyl group are heteroatoms selected from nitrogen, oxygen, or sulfur; one or more (e.g., 1, 2, 3, 4, or 5) ring atoms of the 7- to 12-membered bicyclic heterocyclic group are heteroatoms selected from nitrogen, oxygen, or sulfur; one or more (e.g., 1, 2, 3, 4, or 5) ring atoms of the 3- to 20-membered heterocyclic group are heteroatoms selected from nitrogen, oxygen, or sulfur; one or more (e.g., 1, 2, 3, 4, or 5) ring atoms of the 5- to 20-membered heteroaryl group are
  • ring atoms of the 6-membered monocyclic heteroaryl are heteroatoms selected from nitrogen, oxygen or sulfur; one or more (e.g. 1, 2, 3, 4 or 5) ring atoms of the 8- to 10-membered bicyclic heteroaryl are heteroatoms selected from nitrogen, oxygen or sulfur; one or more (e.g. 1, 2, 3, 4 or 5) ring atoms of the 3- to 6-membered monocyclic heterocyclic radical are heteroatoms selected from nitrogen, oxygen or sulfur; one or more (e.g. 1, 2, 3, 4 or 5) ring atoms of the 5- to 15-membered tricyclic heterocyclic radical are heteroatoms selected from nitrogen, oxygen or sulfur.
  • R 4a is
  • R 4a is
  • R 4a is C 1-6 alkyl, preferably isopropyl.
  • R 4b is deuterium, halogen, C 1-6 alkyl or C 1-6 heteroalkyl.
  • R 4b is deuterium, halogen, C 1-6 alkyl or C 1-6 alkoxy.
  • R 4b is chloro, methyl or methoxy.
  • the compound of the present invention (including but not limited to the compound of formula (I), the compound of formula (I1), the compound of formula (I2), the compound of formula (I3), the compound of formula (I4), the compound of formula (I5), the compound of formula (I6), the compound of formula (I7), the compound of formula (I8)) is as shown in formula (I-1) or formula (I-2):
  • R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 41 , R 42 , R 43 , Y 1 , Y 2 , Y 3 , and L 1 are each as defined herein.
  • the compound of the present invention (including but not limited to the compound of formula (I), the compound of formula (I1), the compound of formula (I2), the compound of formula (I3), the compound of formula (I4), the compound of formula (I5), the compound of formula (I6), the compound of formula (I7), the compound of formula (I8)) is as shown in formula (I-11) or formula (I-12):
  • R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 41 , R 42 , R 43 , Y 1 , Y 2 , R 6 , and L 1 are each as defined herein.
  • the compound of the present invention (including but not limited to the compound of formula (I), the compound of formula (I1), the compound of formula (I2), the compound of formula (I3), the compound of formula (I4), the compound of formula (I5), the compound of formula (I6), the compound of formula (I7), the compound of formula (I8)) is as shown in formula (I-111), formula (I-121), formula (I'-111) or formula (I'-121):
  • R 3 , R 4 , R 5 , R 41 , R 42 , and R 43 are each as defined herein.
  • the compound of the present invention (including but not limited to the compound of formula (I), the compound of formula (I1), the compound of formula (I2), the compound of formula (I3), the compound of formula (I4), the compound of formula (I5), the compound of formula (I6), the compound of formula (I7), the compound of formula (I8)) is as shown in formula (I-112), formula (I-122), formula (I'-112) or formula (I'-122):
  • R 3 , R 4 , R 5 , R 41 , R 42 , R 43 , and R 46 are each as defined herein.
  • the compound of the present invention (including but not limited to the compound of formula (I), the compound of formula (I1), the compound of formula (I2), the compound of formula (I3), the compound of formula (I4), the compound of formula (I5), the compound of formula (I6), the compound of formula (I7), the compound of formula (I8)) is as shown in formula (I-21) or formula (I-22):
  • R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 41 , R 42 , R 43 , Y 1 , Y 2 , R 11 , and L 1 are each as defined herein.
  • the above compound is represented by formula (I-3) or formula (I-4):
  • Y 1 , Y 2 , R 1 , R 2 , R 3 , R 4a , R 5 , R 42 , R 43 , and L 1 are respectively as defined above.
  • Y 1 is N; wherein N may be oxidized (N + —O ⁇ ).
  • Y 2 is CR 4b ;
  • R 4b is deuterium, halogen, C 1-6 alkyl, or substituted or unsubstituted C 1-6 heteroalkyl.
  • the compound of formula (I-3) is as shown in formula (I-31) or (I-32):
  • R 1 , R 2 , R 3 , R 4a , R 5 , R 42 , R 43 and L 1 are respectively as defined above.
  • R 4b is halogen, C 1-6 alkyl or C 1-6 alkoxy.
  • R 4b is chloro, methyl or methoxy.
  • R 4a is C 1-6 alkyl, preferably isopropyl.
  • R 3 is ethyl
  • L 1 is thiazolyl
  • R 43 and R 42 are methyl.
  • R 1 and R 2 are hydrogen.
  • R 5 is -NR 01 R 02 ;
  • R e is independently H, halogen, C 1-6 alkyl, halogenated C 1-6 alkyl or deuterated C 1-6 alkyl;
  • R f is independently H, halogen, C 1-6 alkyl, halogenated C 1-6 alkyl or deuterated C 1-6 alkyl.
  • R 5 is -OC 1-4 alkyl-NR 01 R 02 ;
  • R 01 , R 02 and the connected nitrogen atom together form a substituted or unsubstituted 3 to 8-membered monocyclic heterocyclic group;
  • R e are independently H, halogen, C 1-6 alkyl, halogenated C 1-6 alkyl or deuterated C 1-6 alkyl.
  • R 5 is -C 2-4 alkynyl-C 1-4 alkyl-NR 01 R 02 ;
  • R 01 , R 02 and the connected nitrogen atom together form a substituted or unsubstituted 3 to 8-membered monocyclic heterocyclic group;
  • R e are each independently H, halogen, C 1-6 alkyl, halogenated C 1-6 alkyl or deuterated C 1-6 alkyl.
  • the 7- to 12-membered bicyclic heterocyclyl is selected from the group consisting of:
  • the 3 to 8 membered monocyclic heterocyclyl is selected from the group consisting of:
  • the 3 to 8 membered monocyclic heterocyclic group is selected from the group consisting of:
  • the 5- or 6-membered monocyclic heteroaryl is pyridine, and the nitrogen atom in the pyridine may be optionally oxidized (N + —O ⁇ ).
  • R g1 and R h1 are each independently H, C 1-6 alkyl or deuterated C 1-6 alkyl, preferably C 1-6 alkyl.
  • R5 is N-(2-aminoethyl)-2-aminoethyl-N-(2-aminoethyl)-2-aminoethyl-N-(2-aminoethyl)-2-aminoethyl-N-(2-aminoethyl)-2-aminoethyl-N-(2-aminoethyl)-2-aminoethyl
  • the first aspect of the present invention also provides a compound represented by formula (A) or formula (A') or a stable deuterated derivative or stereoisomer thereof, or a pharmaceutically acceptable salt, solvate or prodrug thereof:
  • R 42 is hydrogen, halogen, substituted or unsubstituted C 1-6 alkyl
  • R 43 is hydrogen, halogen, substituted or unsubstituted C 1-6 alkyl
  • R 42 and R 43 are not methyl at the same time; or
  • R 42 and R 43 together with the carbon atom to which they are attached form a substituted or unsubstituted C 3-6 cycloalkyl group or a substituted or unsubstituted 3 to 8 membered heterocyclic group;
  • R 00 is hydrogen or C 1-6 alkyl
  • R 1 is hydrogen, deuterium, halogen, hydroxyl, C 1-6 alkyl, or substituted or unsubstituted C 1-6 heteroalkyl;
  • R2 is hydrogen, deuterium, halogen, C1-6 alkyl, or substituted or unsubstituted C1-6 heteroalkyl;
  • R3 is hydrogen, substituted or unsubstituted C1-6 alkyl, substituted or unsubstituted C1-6 heteroalkyl, substituted or unsubstituted C2-6 alkenyl, substituted or unsubstituted C2-6 alkynyl, substituted or unsubstituted C3-6 cycloalkyl, substituted or unsubstituted 3 to 8 membered heterocyclyl, substituted or unsubstituted C6-10 aryl, substituted or unsubstituted 5 or 6 membered monocyclic heteroaryl, or substituted or unsubstituted 8 to 10 membered bicyclic heteroaryl;
  • R4 is C1-6 alkyl or deuterated C1-6 alkyl
  • R 41 is C 1-6 alkyl or deuterated C 1-6 alkyl
  • R5 is -NR01R02 or -C ( R05 ) R03R04 ;
  • R 01 , R 02 and the nitrogen atom to which they are connected together form a substituted or unsubstituted 5- to 15-membered tricyclic heterocyclic group;
  • the 5- to 15-membered tricyclic heterocyclic group has, in addition to the existing nitrogen atom, 0 or more (e.g., 0, 1, 2, 3, 4 or 5) ring atoms selected from nitrogen, oxygen or sulfur heteroatoms;
  • R 05 is hydrogen, deuterium or C 1-6 alkyl
  • R6 is substituted or unsubstituted C1-6 alkyl, substituted or unsubstituted C1-6 heteroalkyl, substituted or unsubstituted C3-6 cycloalkyl, substituted or unsubstituted 3 to 8 membered heterocyclyl, substituted or unsubstituted C6-10 aryl, substituted or unsubstituted 5 or 6 membered monocyclic heteroaryl, or substituted or unsubstituted 8 to 10 membered bicyclic heteroaryl;
  • each Ra1 and Rb1 are each independently H, C1-6 alkyl, halogenated C1-6 alkyl, deuterated C1-6 alkyl, -C1-4 alkyl- hydroxy , -C1-4 alkyl-cyano, -C1-4 alkyl-halogenated C1-6 alkyl, -C1-4 alkyl-deuterated C1-6 alkyl, -C1-4 alkyl- C1-6 alkoxy, -C1-4 alkyl-halogenated C1-6 alkoxy , -C1-4 alkyl-deuterated C1-6 alkoxy, C3-6 monocyclic cycloalkyl, -C1-4 alkyl- C3-6 monocyclic cycloalkyl, -C1-4 alkyl -OC3-6 monocyclic cycloalkyl, 3 to 6 membered monocyclic heterocyclic group, -C1-4 alkyl-3 to 6 membered monocyclic heterocyclic group, -C -C 1-4 alkyl-O-3 to 6-membered
  • each R d1 is independently H, C 1-6 alkyl or deuterated C 1-6 alkyl;
  • each R c1 is independently H, C 1-6 alkyl, halogenated C 1-6 alkyl, deuterated C 1-6 alkyl , C 1-6 alkoxy, halogenated C 1-6 alkoxy, deuterated C 1-6 alkoxy, -C 1-4 alkyl-halogenated C 1-6 alkyl, -C 1-4 alkyl-deuterated C 1-6 alkyl, -C 1-4 alkyl-C 1-6 alkoxy, -C 1-4 alkyl-halogenated C 1-6 alkoxy, -C 1-4 alkyl-deuterated C 1-6 alkoxy, C 3-6 monocyclic cycloalkyl, -C 1-4 alkyl-C 3-6 monocyclic cycloalkyl, -C 1-4 alkyl -OC 3-6 monocyclic cycloalkyl, 3 to 6 membered monocyclic heterocyclic group, -C 1-4 alkyl-3 to 6 membered monocyclic heterocyclic group, -
  • the -C 1-4 alkyl- is unsubstituted; or 1, 2, 3 or 4 hydrogen atoms on the -C 1-4 alkyl- are independently substituted by a group selected from halogen, cyano, hydroxyl, C 1-6 alkyl, halogenated C 1-6 alkyl, deuterated C 1-6 alkyl, -CH 2 -hydroxyl, -CH 2 -cyano, phenyl, or 2 hydrogen atoms on the same carbon atom on the C 1-4 alkyl are simultaneously substituted by -(CH 2 ) j - to form a cycloalkyl group, wherein j is 2, 3, 4, 5 or 6;
  • R e is independently H, halogen, C 1-6 alkyl, halogenated C 1-6 alkyl or deuterated C 1-6 alkyl;
  • R f is independently H, halogen, C 1-6 alkyl, halogenated C 1-6 alkyl or deuterated C 1-6 alkyl;
  • one or more (e.g., 1, 2, 3, or 4) ring atoms of the 3- to 8-membered heterocyclic group are heteroatoms selected from nitrogen, oxygen, or sulfur; one or more (e.g., 1, 2, 3, or 4) atoms of the C 1-6 heteroalkyl group are heteroatoms selected from nitrogen, oxygen, or sulfur; one or more (e.g., 1, 2, 3, 4, or 5) ring atoms of the 9- to 11-membered bicyclic heterocyclic group are heteroatoms selected from nitrogen, oxygen, or sulfur; one or more (e.g., 1, 2, 3, 4, or 5) ring atoms of the 3- to 20-membered heterocyclic group are heteroatoms selected from nitrogen, oxygen, or sulfur; one or more (e.g., 1, 2, 3, 4, or 5) ring atoms of the 5- to 20-membered heteroaryl group are heteroatoms selected from nitrogen, oxygen, or sulfur; or 5) ring atoms are heteroatoms selected from nitrogen,
  • the compound is represented by formula (A-1), formula (A-2), formula (A'-1) or formula (A'-2):
  • R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , and L 1 are each as defined herein.
  • the compound is represented by formula (A-3) or formula (A'-3):
  • R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , and L 1 are each as defined herein.
  • the compound is represented by formula (A-4) or formula (A'-4):
  • R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , and L 1 are each as defined herein.
  • R 6 is substituted or unsubstituted C 3-6 cycloalkyl; the substitution is as defined herein.
  • R 6 is a cyclopropyl substituted by a C 1-6 alkyl group.
  • R 6 is a cyclopropyl substituted by a methyl group.
  • R 6 is a cyclopropyl substituted by two methyl groups.
  • R 6 is
  • R 4 is methyl or deuterated methyl (eg, CD 3 ).
  • R 41 is methyl or deuterated methyl (eg, CD 3 ).
  • R5 is N-(2-aminoethyl)-2-aminoethyl-N-(2-aminoethyl)-2-aminoethyl-N-(2-aminoethyl)-2-aminoethyl-N-(2-aminoethyl)-2-aminoethyl-N-(2-aminoethyl)-2-aminoethyl
  • R 011 and R 012 are each independently hydrogen, C 1-6 alkyl, halogenated C 1-6 alkyl or deuterated C 1-6 alkyl; or R 011 , R 012 and the carbon atom to which they are connected together form a substituted or unsubstituted C 3-6 cycloalkyl; the substitution is as defined herein;
  • X1 is a bond, S, O or N( R013 ); R013 is hydrogen, C1-6 alkyl or deuterated C1-6 alkyl;
  • R 05 is hydrogen, deuterium or C 1-6 alkyl.
  • R5 is N-(2-aminoethyl)-2-aminoethyl-N-(2-aminoethyl)-2-aminoethyl-N-(2-aminoethyl)-2-aminoethyl-N-(2-aminoethyl)-2-aminoethyl-N-(2-aminoethyl)-2-aminoethyl
  • R5 is N-(2-aminoethyl)-2-aminoethyl-N-(2-aminoethyl)-2-aminoethyl-N-(2-aminoethyl)-2-aminoethyl-N-(2-aminoethyl)-2-aminoethyl-N-(2-aminoethyl)-2-aminoethyl
  • R5 is Preferably, R 5 is
  • R 3 is hydrogen, C 1-6 alkyl or deuterated C 1-6 alkyl.
  • R 3 is methyl, ethyl or propyl (including isopropyl or n-propyl).
  • R 3 is hydrogen, C 1-6 alkyl or halogenated C 1-6 alkyl.
  • R 3 is trifluoromethyl, trifluoroethyl or trifluoropropyl.
  • R 1 is hydrogen, C 1-6 alkoxy or deuterated C 1-6 alkoxy; R 2 is hydrogen.
  • R 1 is hydrogen, methoxy, ethoxy, propoxy or butoxy; and R 2 is hydrogen.
  • R 1 is hydrogen; R 2 is hydrogen.
  • R 1 is ethoxy
  • R 2 is hydrogen
  • L 1 is a 5- or 6-membered monocyclic heteroaryl.
  • L 1 is thiazolyl
  • R 42 is methyl and R 43 is trifluoromethyl.
  • R 42 is hydrogen and R 43 is trifluoromethyl.
  • R 42 is fluoro and R 43 is trifluoromethyl.
  • R 42 is hydrogen and R 43 is fluorine.
  • R 42 is hydrogen and R 43 is methyl.
  • R42 and R43 together with the carbon atom to which they are attached form a cyclopropyl or cyclobutyl group.
  • R 42 and R 43 are not methyl at the same time.
  • R 42 is hydrogen;
  • R 43 is hydrogen, halogen, substituted or unsubstituted C 1-6 alkyl.
  • R42 and R43 together with the carbon atom to which they are attached form a substituted or unsubstituted cyclopropyl, a substituted or unsubstituted cyclobutyl or a substituted or unsubstituted cyclopentyl.
  • R42 and R43 together with the carbon atom to which they are attached form an unsubstituted cyclopropyl group.
  • R 6 is halogen-substituted or unsubstituted C 1-6 alkyl.
  • R 42 and R 43 are both methyl.
  • R 5 is hydrogen or methylpiperazinyl.
  • R 14 is hydrogen
  • R 13 is hydrogen
  • R 12 is hydrogen
  • R 42 and R 43 are both methyl.
  • R 6 is substituted or unsubstituted C 1-6 alkyl, substituted or unsubstituted C 3-6 cycloalkyl.
  • R 6 is a halogen-substituted C 1-6 alkyl group, preferably a F-substituted C 1-6 alkyl group.
  • R 6 is substituted or unsubstituted cyclopropyl.
  • R 6 is a cyclopropyl substituted with a C 1-6 alkyl group, preferably a cyclopropyl substituted with one or two methyl groups.
  • R6 is N-(2-aminoethyl)-2-aminoethyl-N-(2-aminoethyl)-2-aminoethyl-N-(2-aminoethyl)-2-aminoethyl-N-(2-aminoethyl)-2-aminoethyl-N-(2-aminoethyl)-2-aminoethyl
  • R6 is N-(2-aminoethyl)-2-aminoethyl-N-(2-aminoethyl)-2-aminoethyl-N-(2-aminoethyl)-2-aminoethyl-N-(2-aminoethyl)-2-aminoethyl-N-(2-aminoethyl)-2-aminoethyl
  • R6 is N-(2-aminoethyl)-2-aminoethyl-N-(2-aminoethyl)-2-aminoethyl-N-(2-aminoethyl)-2-aminoethyl-N-(2-aminoethyl)-2-aminoethyl-N-(2-aminoethyl)-2-aminoethyl
  • R6 is N-(2-aminoethyl)-2-aminoethyl-N-(2-aminoethyl)-2-aminoethyl-N-(2-aminoethyl)-2-aminoethyl-N-(2-aminoethyl)-2-aminoethyl-N-(2-aminoethyl)-2-aminoethyl
  • the first aspect of the present invention also provides a compound represented by formula (C) or a stable deuterated derivative or stereoisomer thereof, or a pharmaceutically acceptable salt, solvate or prodrug thereof:
  • Y 1 , Y 2 , R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 41 , R 42 , R 43 , and L 1 are each as defined herein.
  • R 5 is -NR 01 R 02 , -CR 03 R 04 , -C 1-4 alkyl-C( ⁇ O)-NR 01 R 02 , -C 1-4 alkyl-C( ⁇ O)-C(R 05 )R 03 R 04 , -C 1-4 alkyl-C( ⁇ O)-C 1-4 alkyl-NR 01 R 02 , -C 1-4 alkyl-C( ⁇ O)-C 1-4 alkyl-C(R 05 )R 03 R 04 , -C 1-4 alkyl-N(R 06 )C( ⁇ O)-NR 01 R 02 , -C 1-4 alkyl-N(R 06 )C( ⁇ O)-C(R 05 )R 03 R 04 , -C 1-4 alkyl-N(R 06 )C( ⁇ O)-C(R 05 )R 03 R 04 , -C 1-4 alkyl-N(R 06 )C( ⁇ O)-C(R 05 )
  • R 01 and R 02 are each independently selected from C 1-6 alkyl; or,
  • R 01 , R 02 and the nitrogen atom to which they are connected together form a 5- to 8-membered monocyclic heterocyclic group
  • the C 1-6 alkyl or 5- to 8-membered monocyclic heterocyclic group is optionally substituted by a substituent selected from the aforementioned S1 group;
  • the C 1-6 alkyl group is optionally substituted by a -C 1-4 alkyl-3 to 20-membered heterocyclic group or a -C( ⁇ O)-3 to 20-membered heterocyclic group
  • the 3 to 20-membered heterocyclic group is optionally substituted by a substituent selected from the aforementioned S2 group.
  • R 03 and R 04 are each independently selected from substituted or unsubstituted C 1-6 alkyl, substituted or unsubstituted C 1-6 alkoxy, substituted or unsubstituted C 2-6 alkenyl, substituted or unsubstituted C 2-6 alkynyl; wherein optionally, two hydrogen atoms on the same carbon atom on the C 1-6 alkyl or C 1-6 alkoxy are simultaneously replaced by -(CH 2 ) j - to form a cycloalkyl group, wherein j is 2, 3, 4, 5 or 6.
  • the C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl may be optionally substituted with a substituent selected from the aforementioned Group S1.
  • R5 is N-(2-aminoethyl)-2-aminoethyl-N-(2-aminoethyl)-2-aminoethyl-N-(2-aminoethyl)-2-aminoethyl-N-(2-aminoethyl)-2-aminoethyl-N-(2-aminoethyl)-2-aminoethyl
  • R5 is N-(2-aminoethyl)-2-aminoethyl-N-(2-aminoethyl)-2-aminoethyl-N-(2-aminoethyl)-2-aminoethyl-N-(2-aminoethyl)-2-aminoethyl-N-(2-aminoethyl)-2-aminoethyl
  • R 5 is selected from the group consisting of:
  • R 3 is hydrogen, C 1-6 alkyl or deuterated C 1-6 alkyl.
  • R 3 is methyl, ethyl or propyl (including isopropyl or n-propyl).
  • R 1 is hydrogen, C 1-6 alkoxy or deuterated C 1-6 alkoxy; R 2 is hydrogen.
  • R 1 is hydrogen, methoxy, ethoxy, propoxy or butoxy; and R 2 is hydrogen.
  • L 1 is a 5- or 6-membered monocyclic heteroaryl.
  • L 1 is thiazolyl
  • the first aspect of the present invention also provides a compound represented by formula (B) or a stable deuterated derivative or stereoisomer thereof, or a pharmaceutically acceptable salt, solvate or prodrug thereof:
  • A is N, C(H) or C(D);
  • R 00 is hydrogen or C 1-6 alkyl
  • R 1 is hydrogen, deuterium, halogen, hydroxyl, C 1-6 alkyl, or substituted or unsubstituted C 1-6 heteroalkyl;
  • R2 is hydrogen, deuterium, halogen, C1-6 alkyl, or substituted or unsubstituted C1-6 heteroalkyl;
  • R3 is hydrogen, substituted or unsubstituted C1-6 alkyl, substituted or unsubstituted C1-6 heteroalkyl, substituted or unsubstituted C2-6 alkenyl, substituted or unsubstituted C2-6 alkynyl, substituted or unsubstituted C3-6 cycloalkyl, substituted or unsubstituted 3 to 8 membered heterocyclyl, substituted or unsubstituted C6-10 aryl, substituted or unsubstituted 5 or 6 membered monocyclic heteroaryl, or substituted or unsubstituted 8 to 10 membered bicyclic heteroaryl;
  • R7 is C1-6 alkyl or deuterated C1-6 alkyl
  • R 71 is C 1-6 alkyl or deuterated C 1-6 alkyl
  • R 8 is C 1-6 alkyl or deuterated C 1-6 alkyl
  • R 8 does not form a ring with R 10 , at least one of R 7 , R 71 and R 8 is a deuterated C 1-6 alkyl group;
  • R 9 is substituted or unsubstituted C 1-6 alkyl, substituted or unsubstituted C 1-6 heteroalkyl, substituted or unsubstituted C 3-6 cycloalkyl, substituted or unsubstituted 3 to 8 membered heterocyclyl, substituted or unsubstituted C 6-10 aryl, substituted or unsubstituted 5 or 6 membered monocyclic heteroaryl, or substituted or unsubstituted 8 to 10 membered bicyclic heteroaryl;
  • R 10 is hydrogen, substituted or unsubstituted C 1-6 alkyl, or substituted or unsubstituted C 1-6 heteroalkyl;
  • each Ra1 and Rb1 are each independently H, C1-6 alkyl, halogenated C1-6 alkyl, deuterated C1-6 alkyl, -C1-4 alkyl- hydroxy , -C1-4 alkyl-cyano, -C1-4 alkyl-halogenated C1-6 alkyl, -C1-4 alkyl-deuterated C1-6 alkyl, -C1-4 alkyl- C1-6 alkoxy, -C1-4 alkyl-halogenated C1-6 alkoxy , -C1-4 alkyl-deuterated C1-6 alkoxy, C3-6 monocyclic cycloalkyl, -C1-4 alkyl- C3-6 monocyclic cycloalkyl, -C1-4 alkyl -OC3-6 monocyclic cycloalkyl, 3 to 6 membered monocyclic heterocyclic group, -C1-4 alkyl-3 to 6 membered monocyclic heterocyclic group, -C -C 1-4 alkyl-O-3 to 6-membered
  • each R d1 is independently H, C 1-6 alkyl or deuterated C 1-6 alkyl;
  • each R c1 is independently H, C 1-6 alkyl, halogenated C 1-6 alkyl, deuterated C 1-6 alkyl , C 1-6 alkoxy, halogenated C 1-6 alkoxy, deuterated C 1-6 alkoxy, -C 1-4 alkyl-halogenated C 1-6 alkyl, -C 1-4 alkyl-deuterated C 1-6 alkyl, -C 1-4 alkyl-C 1-6 alkoxy, -C 1-4 alkyl-halogenated C 1-6 alkoxy, -C 1-4 alkyl-deuterated C 1-6 alkoxy, C 3-6 monocyclic cycloalkyl, -C 1-4 alkyl-C 3-6 monocyclic cycloalkyl, -C 1-4 alkyl -OC 3-6 monocyclic cycloalkyl, 3 to 6 membered monocyclic heterocyclic group, -C 1-4 alkyl-3 to 6 membered monocyclic heterocyclic group, -
  • R8 and R10 together with the atoms to which they are connected form a 3- to 20-membered heterocyclic group which is unsubstituted or substituted by 1, 2, 3 or 4 groups selected from Group S2, a 5- or 6-membered monocyclic heteroaryl group which is unsubstituted or substituted by 1, 2, 3 or 4 groups selected from Group S2, or an 8- to 10-membered bicyclic heteroaryl group which is unsubstituted or substituted by 1, 2, 3 or 4 groups selected from Group S2;
  • the -C 1-4 alkyl- is unsubstituted; or 1, 2, 3 or 4 hydrogen atoms on the -C 1-4 alkyl- are independently substituted by a group selected from halogen, cyano, hydroxyl, C 1-6 alkyl, halogenated C 1-6 alkyl, deuterated C 1-6 alkyl, -CH 2 -hydroxyl, -CH 2 -cyano, phenyl, or 2 hydrogen atoms on the same carbon atom on the C 1-4 alkyl are simultaneously substituted by -(CH 2 ) j - to form a cycloalkyl group, wherein j is 2, 3, 4, 5 or 6;
  • R e is independently H, halogen, C 1-6 alkyl, halogenated C 1-6 alkyl or deuterated C 1-6 alkyl;
  • R f is independently H, halogen, C 1-6 alkyl, halogenated C 1-6 alkyl or deuterated C 1-6 alkyl;
  • one or more (such as 1, 2, 3 or 4) ring atoms of the 3- to 8-membered heterocyclic group are heteroatoms selected from nitrogen, oxygen or sulfur;
  • One or more (e.g., 1, 2, 3, or 4) atoms of the 1-6- membered heteroalkyl group are heteroatoms selected from nitrogen, oxygen, or sulfur;
  • one or more (e.g., 1, 2, 3, 4, or 5) ring atoms of the 3- to 20-membered heterocyclyl group are heteroatoms selected from nitrogen, oxygen, or sulfur;
  • one or more (e.g., 1, 2, 3, 4, or 5) ring atoms of the 5- to 20-membered heteroaryl group are heteroatoms selected from nitrogen, oxygen, or sulfur;
  • one or more (e.g., 1, 2, 3, 4, or 5) ring atoms of the 5- or 6-membered monocyclic heteroaryl group are heteroatoms selected from nitrogen, oxygen, or sulfur; one or more (e.g., 1, 2, 3, 4, or 5)
  • the compound is represented by formula (B-1) or formula (B-2):
  • R 1 , R 2 , R 3 , R 7 , R 8 , R 9 and L 1 are each as defined herein.
  • the compound is represented by formula (B-3):
  • R 1 , R 2 , R 3 , R 7 , R 8 , R 9 and L 1 are each as defined herein.
  • the compound is represented by formula (B-4):
  • R 1 , R 2 , R 3 , R 7 , R 8 , R 9 and L 1 are each as defined herein.
  • R 71 is methyl or deuterated methyl.
  • R 7 is methyl or deuterated methyl.
  • R 8 is methyl or deuterated methyl.
  • R8 and R10 together with the atoms to which they are connected form a 5-membered heterocyclyl which is unsubstituted or substituted by 1, 2, 3 or 4 groups selected from Group S2, a 6-membered heterocyclyl which is unsubstituted or substituted by 1, 2, 3 or 4 groups selected from Group S2, or a 5- or 6-membered monocyclic heteroaryl which is unsubstituted or substituted by 1, 2, 3 or 4 groups selected from Group S2.
  • R 9 is a halogenated C 1-6 alkyl group.
  • R 9 is a fluoromethyl group, a fluoroethyl group, a fluoropropyl group or a fluorobutyl group.
  • R 9 is substituted or unsubstituted C 3-6 cycloalkyl.
  • R 9 is a substituted or unsubstituted cyclopropyl. In one embodiment, R 9 is a cyclopropyl substituted by C 1-6 alkyl, preferably a cyclopropyl substituted by one or two methyl groups.
  • R 9 is
  • R 3 is hydrogen or C 1-6 alkyl.
  • R 3 is methyl, ethyl or propyl (including isopropyl or n-propyl).
  • R 1 is hydrogen or C 1-6 alkoxy; R 2 is hydrogen.
  • R 1 is hydrogen, methoxy, ethoxy, propoxy or butoxy; and R 2 is hydrogen.
  • L 1 is a 5- or 6-membered monocyclic heteroaryl.
  • L 1 is thiazolyl
  • the compound is selected from the group consisting of Z63 and Z66.
  • the compound is selected from the group consisting of Z64, Z65, Z67, and Z68.
  • the first aspect of the present invention also provides a compound represented by formula (D) or a stable deuterated derivative or stereoisomer thereof, or a pharmaceutically acceptable salt, solvate or prodrug thereof:
  • Y 1 , Y 2 , R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 11 , R 41 , R 42 , R 43 , and L 1 are each as defined herein.
  • the compound is represented by formula (D-1), formula (D-2), formula (D-3), formula (D-4), formula (D'-1), formula (D'-2), formula (D'-3) or formula (D'-4):
  • R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 41 , R 42 , R 43 , R 11 , and L 1 are each as defined herein.
  • the compound is represented by formula (D-11), formula (D-21), formula (D-31), formula (D-41), formula (D'-11), formula (D'-21), formula (D'-31) or formula (D'-41):
  • R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 41 , R 42 , R 43 , R 11 , and L 1 are each as defined herein.
  • R 11 is
  • X 2 is NH, O or CR 013 ;
  • X 3 and X 4 are each independently N or CR 013 ;
  • R 013 and R 014 are each independently hydrogen, halogen, oxo, C 1-6 alkyl or C 1-6 alkoxy; m is 1, 2 or 3;
  • R 015 and R 016 are each independently hydrogen, C 1-6 alkyl, C 3-6 cycloalkyl or -C 1-6 alkyl-5 or 6-membered monocyclic heteroaryl; or R 015 and R 016 together with the carbon atom to which they are connected form a substituted or unsubstituted 3 to 8-membered monocyclic heterocyclic group; the substitution is as defined herein.
  • R 11 is pyrrolidinyl, isoxazolyl, triazolyl, pyridazinyl or triazolopyridinyl, which is optionally substituted with a substituent selected from oxo, halogen, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, C 3-6 cycloalkyl, -C 1-4 alkyl-5 or 6 membered heteroaryl.
  • R 11 is
  • R 11 is
  • R 11 is
  • R 11 is
  • R 11 is
  • R 11 is
  • R 11 is
  • R 11 is,
  • R 3 is hydrogen or C 1-6 alkyl.
  • R 3 is hydrogen, halogenated C 1-6 alkyl or C 1-6 alkyl.
  • R 3 is methyl, ethyl or propyl (including isopropyl or n-propyl).
  • R 3 is ethyl
  • R 3 is haloethyl. In one embodiment, R 3 is trifluoroethyl.
  • R 1 is hydrogen or C 1-6 alkoxy; R 2 is hydrogen.
  • R 1 is hydrogen, methoxy, ethoxy, propoxy or butoxy; and R 2 is hydrogen.
  • R 1 is hydrogen; R 2 is hydrogen.
  • L 1 is a 5- or 6-membered monocyclic heteroaryl.
  • L 1 is thiazolyl
  • the first aspect of the present invention also provides a compound represented by formula (E) or a stable deuterated derivative or a stereoisomer thereof, or a pharmaceutically acceptable salt, solvate or prodrug thereof:
  • R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , R 41 , R 42 , R 43 , Y 1 , Y 2 , and L 1 are each as defined herein.
  • the compound of formula (E) is as shown in formula (E1) or (E2):
  • R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , R 41 , and L 1 are each as defined herein.
  • R 6 is substituted or unsubstituted C 1-6 alkyl, substituted or unsubstituted C 3-6 cycloalkyl.
  • R 6 is a halogen-substituted C 1-6 alkyl group, preferably a F-substituted C 1-6 alkyl group.
  • R 6 is a cyclopropyl substituted with a C 1-6 alkyl group, preferably a cyclopropyl substituted with one or two methyl groups.
  • R6 is N-(2-aminoethyl)-2-aminoethyl-N-(2-aminoethyl)-2-aminoethyl-N-(2-aminoethyl)-2-aminoethyl-N-(2-aminoethyl)-2-aminoethyl-N-(2-aminoethyl)-2-aminoethyl
  • R 5 is -NR 01 R 02 , -CR 03 R 04 , -C 1-4 alkyl-C( ⁇ O)-NR 01 R 02 , -C 1-4 alkyl-C( ⁇ O)-C(R 05 )R 03 R 04 , -C 1-4 alkyl-C( ⁇ O)-C 1-4 alkyl-NR 01 R 02 , -C 1-4 alkyl-C( ⁇ O)-C 1-4 alkyl-C(R 05 )R 03 R 04 , -C 1-4 alkyl-N(R 06 )C( ⁇ O)-NR 01 R 02 , -C 1-4 alkyl-N(R 06 )C( ⁇ O)-C(R 05 )R 03 R 04 , -C 1-4 alkyl-N(R 06 )C( ⁇ O)-C(R 05 )R 03 R 04 , -C 1-4 alkyl-N(R 06 )C( ⁇ O)-C(R 05 )
  • R 01 and R 02 are each independently selected from C 1-6 alkyl; or,
  • R 01 , R 02 and the nitrogen atom to which they are connected together form a 5- to 8-membered monocyclic heterocyclic group
  • the C 1-6 alkyl or 5- to 8-membered monocyclic heterocyclic group is optionally substituted by a substituent selected from the aforementioned S1 group;
  • the C 1-6 alkyl group is optionally substituted by -C 1-4 alkyl-3 to 20-membered heterocyclic group or -C( ⁇ O)-3 to 20-membered heterocyclic group, and the 3 to 20-membered heterocyclic group is optionally substituted by a substituent selected from the aforementioned S2 group;
  • R 03 and R 04 are each independently selected from substituted or unsubstituted C 1-6 alkyl, substituted or unsubstituted C 1-6 alkoxy, substituted or unsubstituted C 2-6 alkenyl, substituted or unsubstituted C 2-6 alkynyl; wherein optionally, two hydrogen atoms on the same carbon atom of the C 1-6 alkyl or C 1-6 alkoxy are simultaneously replaced by -(CH 2 ) j - to form a cycloalkyl, wherein j is 2, 3, 4, 5 or 6;
  • the C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, C 2-6 alkenyl, C 2-6 alkynyl may be optionally substituted with a substituent selected from the aforementioned Group S1.
  • R 5 is -NR 01 R 02 , -C(R 05 )R 03 R 04 , -C 1-4 alkyl-C( ⁇ O)-NR 01 R 02 , -C 1-4 alkyl-C( ⁇ O)-C(R 05 )R 03 R 04 , -C 1-4 alkyl-C( ⁇ O)-C 1-4 alkyl-NR 01 R 02 , -C 1-4 alkyl-C( ⁇ O)-C 1-4 alkyl-C(R 05 ) R 03 R 04 , -C 1-4 alkyl-N(R 06 )C( ⁇ O)-NR 01 R 02 , -C 1-4 alkyl-N(R 06 )C( ⁇ O)-C(R 05 )R 03 R 04 , -C -C 1-4 alkyl-N(R 06 )C( ⁇ O)-C(R 05 )R 03 R 04 , -C -C 1-4 alkyl-N(R 06 )
  • R5 is N-(2-aminoethyl)-2-aminoethyl-N-(2-aminoethyl)-2-aminoethyl-N-(2-aminoethyl)-2-aminoethyl-N-(2-aminoethyl)-2-aminoethyl-N-(2-aminoethyl)-2-aminoethyl
  • R5 is N-(2-aminoethyl)-2-aminoethyl-N-(2-aminoethyl)-2-aminoethyl-N-(2-aminoethyl)-2-aminoethyl-N-(2-aminoethyl)-2-aminoethyl-N-(2-aminoethyl)-2-aminoethyl
  • R 5 is selected from the group consisting of:
  • R 3 is hydrogen, C 1-6 alkyl or deuterated C 1-6 alkyl.
  • R 3 is methyl, ethyl or propyl (including isopropyl or n-propyl).
  • R 1 is hydrogen, C 1-6 alkoxy or deuterated C 1-6 alkoxy; R 2 is hydrogen.
  • R 1 is hydrogen, methoxy, ethoxy, propoxy or butoxy; and R 2 is hydrogen.
  • L 1 is a 5- or 6-membered monocyclic heteroaryl.
  • L 1 is thiazolyl
  • Y 1 is N; Y 2 is CH.
  • Y 1 is CH; Y 2 is N.
  • Y1 is N; Y2 is N.
  • Y 1 is Y2 is CH.
  • Y 1 is CH; Y 2 is
  • the first aspect of the present invention also provides a compound represented by formula (F) or formula (G) or a stable deuterated derivative or stereoisomer thereof, or a pharmaceutically acceptable salt, solvate or prodrug thereof:
  • R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 6 , R 41 , R 42 , R 43 , R 11 , Y 1 , Y 2 , and L 1 are respectively as defined above;
  • R 01 and R 02 are each independently selected from hydrogen, substituted or unsubstituted C 1-6 alkyl, substituted or unsubstituted C 1-6 alkoxy, substituted or unsubstituted 3- to 6-membered cycloalkyl, substituted or unsubstituted C 2-6 alkenyl, substituted or unsubstituted C 2-6 alkynyl or (substituted or unsubstituted C 1-6 alkyl) 3 -Si-; or,
  • R 01 , R 02 and the nitrogen atom to which they are connected together form a substituted or unsubstituted 5- to 15-membered tricyclic heterocyclic group, a substituted or unsubstituted 7- to 12-membered bicyclic heterocyclic group, or a substituted or unsubstituted 3- to 8-membered monocyclic heterocyclic group; or
  • R 01 and R 02 together form R 001 , R 002 and the sulfur atom to which they are connected together form a substituted or unsubstituted 3- to 8-membered monocyclic heterocyclic group;
  • R 03 and R 04 are each independently selected from hydrogen, substituted or unsubstituted C 1-6 alkyl, substituted or unsubstituted C 1-6 alkoxy, substituted or unsubstituted C 2-6 alkenyl, substituted or unsubstituted C 2-6 alkynyl; wherein optionally, two hydrogen atoms on the same carbon atom of the C 1-6 alkyl or C 1-6 alkoxy are simultaneously replaced by -(CH 2 ) j - to form a cycloalkyl, wherein j is 2, 3, 4, 5 or 6; or
  • R 03 , R 04 and the carbon atom to which they are connected together form a substituted or unsubstituted 7- to 12-membered bicyclic heterocyclic group, a substituted or unsubstituted 5- to 15-membered tricyclic heterocyclic group, a substituted or unsubstituted 3- to 8-membered monocyclic heterocyclic group, a substituted or unsubstituted 5- or 6-membered monocyclic heteroaryl group, or a substituted or unsubstituted 8- to 10-membered bicyclic heteroaryl group;
  • R 05 is hydrogen, deuterium, halogen, deuterated C 1-6 alkyl or C 1-6 alkyl;
  • substitutions independently refer to that 1, 2, 3 or 4 hydrogen atoms on the above-mentioned groups are replaced by groups selected from Group S1; the groups in Group S1 are as defined above.
  • the first aspect of the present invention also provides a compound represented by formula (F1) or formula (G1) or a stable deuterated derivative or stereoisomer thereof, or a pharmaceutically acceptable salt, solvate or prodrug thereof:
  • R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 6 , R 41 , R 42 , R 43 , R 11 , Y 1 , Y 2 , and L 1 are respectively as defined above;
  • R 01 and R 02 are each independently selected from hydrogen, substituted or unsubstituted C 1-6 alkyl, substituted or unsubstituted C 1-6 alkoxy, substituted or unsubstituted 3- to 6-membered cycloalkyl, substituted or unsubstituted C 2-6 alkenyl, substituted or unsubstituted C 2-6 alkynyl or (substituted or unsubstituted C 1-6 alkyl) 3 -Si-; or,
  • R 01 , R 02 and the nitrogen atom to which they are connected together form a substituted or unsubstituted 5- to 15-membered tricyclic heterocyclic group, a substituted or unsubstituted 7- to 12-membered bicyclic heterocyclic group, or a substituted or unsubstituted 3- to 8-membered monocyclic heterocyclic group; or
  • R 01 and R 02 together form R 001 , R 002 and the sulfur atom to which they are connected together form a substituted or unsubstituted 3- to 8-membered monocyclic heterocyclic group;
  • R 03 and R 04 are each independently selected from hydrogen, substituted or unsubstituted C 1-6 alkyl, substituted or unsubstituted C 1-6 alkoxy, substituted or unsubstituted C 2-6 alkenyl, substituted or unsubstituted C 2-6 alkynyl; wherein optionally, two hydrogen atoms on the same carbon atom of the C 1-6 alkyl or C 1-6 alkoxy are simultaneously replaced by -(CH 2 ) j - to form a cycloalkyl, wherein j is 2, 3, 4, 5 or 6; or
  • R 03 , R 04 and the carbon atom to which they are connected together form a substituted or unsubstituted 7- to 12-membered bicyclic heterocyclic group, a substituted or unsubstituted 5- to 15-membered tricyclic heterocyclic group, a substituted or unsubstituted 3- to 8-membered monocyclic heterocyclic group, a substituted or unsubstituted 5- or 6-membered monocyclic heteroaryl group, or a substituted or unsubstituted 8- to 10-membered bicyclic heteroaryl group;
  • R 05 is hydrogen, deuterium, halogen, deuterated C 1-6 alkyl or C 1-6 alkyl;
  • substitutions independently refer to that 1, 2, 3 or 4 hydrogen atoms on the above-mentioned groups are replaced by groups selected from Group S1; the groups in Group S1 are as defined above.
  • the compound is a compound prepared in any of the Examples.
  • the aforementioned compounds of the present invention do not include specific compound structures disclosed in the prior art for inhibiting RAS activity.
  • the second aspect of the present invention provides a pharmaceutical composition, which includes the compound described in the first aspect above or its stable deuterated derivative or stereoisomer, or its pharmaceutically acceptable salt, solvate or prodrug; and a pharmaceutically acceptable carrier.
  • the third aspect of the present invention provides the aforementioned compound as a medicament.
  • the term "pharmaceutically acceptable carrier” refers to any preparation or carrier medium representative of a carrier that can deliver an effective amount of the active substance of the present invention, does not interfere with the biological activity of the active substance, and has no toxic side effects on the host or subject, including water, oil, vegetables and minerals, cream bases, lotion bases, ointment bases, etc. These bases include suspending agents, viscosity increasing agents, transdermal enhancers, etc. Their preparations are well known to those skilled in the art of cosmetics or topical medicine.
  • the pharmaceutical composition can be administered in any of the following ways: oral, spray inhalation, rectal, nasal, buccal, topical, parenteral, such as subcutaneous, intravenous, intramuscular, intraperitoneal, intrathecal, intraventricular, intrasternal and intracranial injection or infusion, or by means of an explanted reservoir.
  • oral, intraperitoneal or intravenous administration is preferred.
  • the compound of the present invention can be prepared into any oral acceptable preparation form, including but not limited to tablets, capsules, aqueous solutions or aqueous suspensions.
  • the carrier used in tablets generally includes lactose and corn starch, and lubricants such as magnesium stearate can also be added.
  • the diluent used in capsule preparations generally includes lactose and dry corn starch.
  • Aqueous suspension preparations are usually mixed with active ingredients and suitable emulsifiers and suspending agents. If necessary, some sweeteners, aromatics or colorants can also be added to the above oral preparation forms.
  • the compounds of the present invention can be prepared into different topical preparations according to different affected areas or organs.
  • the compounds of the present invention When applied topically to the eye, the compounds of the present invention can be formulated into a preparation form of a micronized suspension or solution, and the carrier used is isotonic sterile saline of a certain pH, to which a preservative such as benzyl chloride alkoxide may or may not be added.
  • the compounds can also be prepared into an ointment form such as vaseline.
  • the compounds of the present invention can be prepared into a suitable ointment, lotion or cream preparation form, in which the active ingredient is suspended or dissolved in one or more carriers.
  • the carriers that can be used for ointment preparations include, but are not limited to, mineral oil, liquid vaseline, white vaseline, propylene glycol, polyethylene oxide, polypropylene oxide, emulsifying wax and water; the carriers that can be used for lotions or creams include, but are not limited to, mineral oil, sorbitan monostearate, Tween 60, hexadecyl ester wax, hexadecene aromatic alcohol, 2-octyldodecanol, benzyl alcohol and water.
  • the compounds of the present invention can also be used in the form of sterile injection preparations, including sterile injection water or oil suspension or sterile injection solution.
  • the carriers and solvents that can be used include water, Ringer's solution and isotonic sodium chloride solution.
  • sterilized non-volatile oils can also be used as solvents or suspension media, such as monoglycerides or diglycerides.
  • Another aspect of the present invention provides the use of the compound described in the first aspect or its stable deuterated derivative or stereoisomer, or its pharmaceutically acceptable salt, solvate or prodrug, or the pharmaceutical composition described in the second aspect in the preparation of a medicament for preventing and/or treating a disease or condition; the disease or condition is a disease or condition related to RAS protein activity.
  • Another aspect of the present invention provides a method for preventing and/or treating diseases or disorders related to RAS protein activity, the method comprising the steps of: administering a therapeutically effective amount of the compound described in the first aspect of the present invention or its stable deuterated derivative or stereoisomer, or a pharmaceutically acceptable salt, solvate or prodrug thereof to a subject in need; or administering a therapeutically effective amount of the pharmaceutical composition described in the second aspect of the invention to a subject in need.
  • the disease or disorder associated with RAS protein activity is cancer, including but not limited to pancreatic cancer, colorectal cancer, non-small cell lung cancer, acute myeloid leukemia, multiple myeloma, thyroid adenocarcinoma, myelodysplastic syndrome, squamous cell lung cancer, esophageal cancer, ovarian cancer, uterine cancer, melanoma, bladder cancer or head and neck cancer.
  • cancer including but not limited to pancreatic cancer, colorectal cancer, non-small cell lung cancer, acute myeloid leukemia, multiple myeloma, thyroid adenocarcinoma, myelodysplastic syndrome, squamous cell lung cancer, esophageal cancer, ovarian cancer, uterine cancer, melanoma, bladder cancer or head and neck cancer.
  • the cancer comprises wild-type RAS and RAS mutations.
  • the RAS includes HRAS, KRAS and NRAS.
  • the RAS mutation is KRAS G12C, KRAS G12D, KRAS G12V, KRAS G12S, KRAS G13C, KRAS G13D, KRAS Q61L, KRAS Q61H, NRAS G12C, NRAS Q61K, NRAS Q61R or other RAS mutations.
  • the use or method further comprises administering an additional anticancer therapy.
  • the additional anticancer therapy is a HER2 inhibitor, an EGFR inhibitor, a second RAS inhibitor, a SHP2 inhibitor, a SOS1 inhibitor, a RAF inhibitor, a MEK inhibitor, an ERK inhibitor, a PI3K inhibitor, a PTEN inhibitor, an AKT inhibitor, an mTORC1 inhibitor, a BRAF inhibitor, a PD-L1 inhibitor, a PD-1 inhibitor, a CDK4/6 inhibitor, or a combination thereof.
  • Another aspect of the present invention provides a method for treating cancer in a subject in need thereof, the method comprising:
  • the administration is accomplished by a route selected from parenteral, intraperitoneal, intradermal, intracardiac, intraventricular, intracranial, intracerebrospinal, intracavitary, intrasynovial, intrathecal, intramuscular, intravitreal, intravenous, intraarterial, oral, buccal, sublingual, transdermal, topical, intratracheal, rectal, subcutaneous, and local administration.
  • Another aspect of the present invention provides a method for inhibiting the activity of RAS protein in a cell, the method comprising the steps of: contacting the cell with the compound or its stable deuterated derivative or stereoisomer, or its pharmaceutically acceptable salt, solvate or prodrug according to the first aspect of the present invention; or contacting the cell with the pharmaceutical composition according to the second aspect of the present invention.
  • the cell may be in vivo or in vitro.
  • Another aspect of the present invention provides the use of the compound described in the first aspect above or its stable deuterated derivative or stereoisomer, or its pharmaceutically acceptable salt, solvate or prodrug, or the pharmaceutical composition described in the second aspect above in the preparation of a RAS protein activity inhibitor.
  • Another aspect of the present invention provides a method for preparing the compound of the first aspect, comprising:
  • B 2 is an amino protecting group well known in the art, such as an alkoxycarbonyl group, such as tert-butyloxycarbonyl (Boc); formyl group; acyl group, such as alkanoyl group (such as acetyl, trichloroacetyl or trifluoroacetyl); arylmethoxycarbonyl group, such as benzyloxycarbonyl (Cbz) and 9-fluorenylmethoxycarbonyl (Fmoc); arylmethyl group, such as benzyl (Bn), trityl (Tr), 1,1-di-(4'-methoxyphenyl)methyl; silyl group, such as trimethylsilyl (TMS) and tert-butyldimethylsilyl (TBS), etc.
  • the compound of formula (a) of the present invention can be synthesized by the following method, wherein the solvent, temperature and other reaction conditions in each step are compatible or similar to those described in the following embodiments, or reaction conditions known in the art (e.g., the method or conditions described in WO2022060836A1) are used;
  • B 2 is an amino protecting group well known in the art, such as an alkoxycarbonyl group, such as tert-butyloxycarbonyl (Boc); formyl group; acyl group, such as alkanoyl group (such as acetyl, trichloroacetyl or trifluoroacetyl); arylmethoxycarbonyl group, such as benzyloxycarbonyl (Cbz) and 9-fluorenylmethoxycarbonyl (Fmoc); arylmethyl group, such as benzyl (Bn), trityl (Tr), 1,1-di-(4'-methoxyphenyl)methyl; silyl group, such as trimethylsilyl (TMS) and tert-butyldimethylsilyl (TBS), etc.
  • an alkoxycarbonyl group such as tert-butyloxycarbonyl (Boc)
  • formyl group such as alkanoy
  • Q 2 and Q 3 are each independently selected from a halogen atom, a boronic acid group or a boronic ester group; provided that: when Q 2 is selected from a halogen atom, Q 3 is selected from a boronic acid group or a boronic ester group, and when Q 3 is selected from a halogen atom, Q 2 is selected from a boronic acid group or a boronic ester group; the boronic acid group or the boronic ester group is selected from or -B(OH) 2 .
  • R 1 , R 2 , R 42 , R 43 , R 12 , R 13 , R 14 , L 1 , Y 3 , Y 4 and Y 5 are each as defined above. for for
  • the compound of formula (i) of the present invention can be synthesized by the following method, wherein the solvent, temperature and other reaction conditions in each step are compatible or similar to those described in the following examples, or reaction conditions known in the art are used;
  • B1 is a hydroxyl protecting group well known in the art, for example, ethers, such as methyl, tert-butyl, benzyl, methoxybenzyl, trityl, silane ethers (trimethylsilane (TMS), tert-butyldimethyl (TBDMS), tert-butyldiphenyl (TBDPS), triethylsilane (TES), triisopropylsilane (TIPS)); sulfonyl chloride, such as trifluoromethanesulfonyl (Tf); acetals, such as MOM, THP, etc.
  • ethers such as methyl, tert-butyl, benzyl, methoxybenzyl, trityl, silane ethers (trimethylsilane (TMS), tert-butyldimethyl (TBDMS), tert-butyldiphenyl (TBDPS), triethy
  • B 2 is an amino protecting group well known in the art, such as an alkoxycarbonyl group, such as tert-butyloxycarbonyl (Boc); a formyl group; an acyl group, such as an alkanoyl group (such as acetyl, trichloroacetyl or trifluoroacetyl); an arylmethoxycarbonyl group, such as benzyloxycarbonyl (Cbz) and 9-fluorenylmethoxycarbonyl (Fmoc); an arylmethyl group, such as benzyl (Bn), trityl (Tr), 1,1-bis-(4'-methoxyphenyl)methyl; a silyl group, such as trimethylsilyl (TMS) and tert-butyldimethylsilyl (TBS), etc.
  • an alkoxycarbonyl group such as tert-butyloxycarbonyl (Boc)
  • Q 1 and Q 2 are each independently selected from a halogen atom, a boronic acid group or a boronic ester group; provided that: when Q 2 is selected from a halogen atom, Q 1 is selected from a boronic acid group or a boronic ester group, and when Q 1 is selected from a halogen atom, Q 2 is selected from a boronic acid group or a boronic ester group; the boronic acid group or the boronic ester group is selected from or -B(OH) 2 .
  • R 1 , R 2 , R 42 , R 43 , R 12 , R 13 , R 14 , L 1 , Y 3 , Y 4 , Y 5 and Ring A are the same as defined above. for
  • the present invention provides another aspect to provide the following intermediate compound and a preparation method thereof, which comprises:
  • the compound of formula (ii) can be synthesized by the following method, wherein the solvent, temperature and other reaction conditions in each step are compatible or similar to those described in Preparation Example 3, or reaction conditions known in the art are used;
  • the compound of formula (iii) can be synthesized by the following method, wherein the solvent, temperature and other reaction conditions in each step are compatible or similar to those described in Preparation Example 4, or reaction conditions known in the art are used;
  • the compound of formula (iv) can be synthesized by the following method, wherein the solvent, temperature and other reaction conditions in each step are compatible or similar to those described in Preparation Example 5, or reaction conditions known in the art are used;
  • the compound of formula (v) or formula (v-A) can be synthesized by the following method, wherein the solvent, temperature and other reaction conditions in each step are compatible or similar to those described in Preparation 6 or Preparation Example 7, or reaction conditions known in the art are used;
  • the compound of formula (vi) can be synthesized by the following method, wherein the solvent, temperature and other reaction conditions in each step are compatible or similar to those described in Preparation 8 or Preparation Example 9, or reaction conditions known in the art are used;
  • the compound of formula (vii) can be synthesized by the following method, wherein the solvent, temperature and other reaction conditions in each step are compatible or similar to those described in Preparation 10, or reaction conditions known in the art are used;
  • Q 1 and Q 2 are each independently selected from the aforementioned halogen atom, boronic acid group or boronic ester group; B 2 and B 3 are selected from the aforementioned amino protecting groups; B 1 and B 4 are selected from the aforementioned hydroxyl protecting groups.
  • the term "subject" refers to an animal, particularly a mammal, preferably a human.
  • the term "effective amount” or “therapeutically effective amount” refers to a sufficient amount of a non-toxic drug or medicament that can achieve the desired effect.
  • the amount of a given drug depends on many factors, such as a specific dosing regimen, a disease or condition type and its severity, the uniqueness of the subject or host to be treated (e.g., body weight), but, according to specific surrounding conditions, including, for example, a specific drug, route of administration, the condition to be treated, and the subject or host to be treated, the dosage can be routinely determined by methods known in the art.
  • the dosage is typically in the range of 0.02-5000 mg/day, such as about 1-1500 mg/day.
  • the desired dose can be conveniently expressed as a dose, or a dose administered simultaneously (or in a short period of time) or in a divided dose at appropriate intervals, such as two, three, four, or more divided doses per day. It will be appreciated by those skilled in the art that, although the above-mentioned dosage range is given, the specific effective amount can be appropriately adjusted according to the patient's condition and in conjunction with the physician's diagnosis.
  • the term "pharmaceutically acceptable salt” refers to a salt of a compound of the present invention that is pharmaceutically acceptable and has the pharmacological activity of the parent compound.
  • Such salts include: acid addition salts formed with inorganic acids or organic acids, such as nitric acid, phosphoric acid, carbonic acid, etc.; organic acids such as propionic acid, hexanoic acid, cyclopentanepropionic acid, glycolic acid, pyruvic acid, gluconic acid, stearic acid, muconic acid, etc.; or salts formed when the acidic protons present on the parent compound are replaced by metal ions, such as alkali metal ions or alkaline earth metal ions; or coordination compounds formed with organic bases, such as ethanolamine, etc.
  • the pharmaceutically acceptable salts of the present invention can be synthesized from parent compounds containing acid radicals or bases by conventional chemical methods.
  • such salts are prepared by reacting these compounds in free acid or base form with a stoichiometric amount of an appropriate base or acid in water or an organic solvent or a mixture of the two.
  • non-aqueous media such as ether, ethyl acetate, ethanol, isopropanol or acetonitrile are preferred.
  • the compounds provided by the present invention also exist in the form of prodrugs. Prodrugs of the compounds described herein readily undergo chemical changes under physiological conditions to be converted to the compounds of the invention. Additionally, prodrugs can be converted to the compounds of the invention by chemical or biochemical methods in an in vivo environment.
  • solvate refers to a substance formed by the combination of a compound of the present invention and a pharmaceutically acceptable solvent.
  • Pharmaceutically acceptable solvents include acetic acid and the like.
  • Solvates include stoichiometric solvates and non-stoichiometric solvates. Certain compounds of the present invention may exist in a non-solvated form or a solvated form. Generally speaking, the solvated form is comparable to the non-solvated form and is included within the scope of the present invention.
  • stereoisomer includes conformational isomers and configurational isomers, wherein configurational isomers mainly include cis-trans isomers and optical isomers.
  • the compounds of the present invention may exist in the form of stereoisomers, and therefore cover all possible stereoisomer forms, including but not limited to cis-trans isomers, tautomers, enantiomers, diastereomers, atropisomers, etc.
  • the compounds of the present invention may also exist in the form of any combination or any mixture of the aforementioned stereoisomers, such as meso, racemate, equal mixtures of atropisomers, etc.
  • a single enantiomer, a single diastereomer or a mixture thereof, or a single atropisomer or a mixture thereof When the compound of the present invention contains an olefin double bond, unless otherwise specified, it includes cis-isomers and trans-isomers, and any combination thereof.
  • the atropisomers of the present invention are stereoisomers of axial or planar chirality generated based on restricted intramolecular rotation. And as a drug, stereoisomers with excellent activity are preferred.
  • the compounds of the present invention have optical isomers derived from asymmetric carbon atoms, etc. If necessary, single isomers can be separated and obtained by methods known in the art, such as crystallization or chiral chromatography.
  • alkyl refers to a straight or branched saturated aliphatic hydrocarbon group.
  • C 1-20 alkyl refers to a straight or branched alkyl group having 1 to 20 carbon atoms. Preferably, it is a C 1-10 alkyl group. More preferably, it is a C 1-6 alkyl group (i.e., a straight or branched alkyl group having 1, 2, 3, 4, 5 or 6 carbon atoms). More preferably, it is a C 1-4 alkyl group. More preferably, it is a C 1-3 alkyl group.
  • alkyl group may be optionally substituted, and when substituted
  • heteroalkyl refers to an alkyl group in which at least one carbon atom is replaced by a heteroatom (e.g., an O, N, or S atom), wherein the definition of alkyl is as described above.
  • the heteroatom may appear in the middle or at the end of the group.
  • the heteroalkyl group may be optionally substituted, and when substituted, the substituent is preferably one or more of the substituent groups described in the present application.
  • alkoxy refers to a group having an -O-alkyl structure, wherein the definition of alkyl is as described above.
  • C 1-10 alkoxy refers to an alkoxy group having 1 to 10 carbon atoms. Preferably, it is a C 1-6 alkoxy group. More preferably, it is a C 1-4 alkoxy group. More preferably, it is a C 1-3 alkoxy group. Specific examples include, but are not limited to, methoxy, ethoxy, n-propoxy, isopropoxy, n-butoxy, tert-butoxy, isobutoxy, n-pentoxy, etc.
  • the alkoxy group may be optionally substituted, and when substituted, the substituent is preferably one or more of the substituent groups described in this application.
  • alkenyl refers to an alkyl group as defined above having one or more carbon-carbon double bonds at any position of the chain
  • C2-8 alkenyl refers to an alkenyl group having 2 to 8 carbon atoms and at least one (e.g., 1 to 2) carbon-carbon double bonds.
  • it is a C2-6 alkenyl group (i.e., an alkenyl group having 2 to 6 carbon atoms and 1 to 2 carbon-carbon double bonds). More preferably, it is a C2-4 alkenyl group (i.e., an alkenyl group having 2 to 4 carbon atoms and 1 to 2 carbon-carbon double bonds).
  • alkenyl group may be optionally substituted, and when substituted, the substituent is preferably one or more of the substituent groups described in the present application.
  • alkynyl refers to an alkyl group as defined above having one or more carbon-carbon triple bonds at any position of the chain
  • C2-8alkynyl refers to an alkynyl group having 2 to 8 carbon atoms and at least one (e.g., 1 to 2) carbon-carbon triple bonds.
  • it is a C2-6alkynyl group (i.e., an alkynyl group having 2 to 6 carbon atoms and 1 to 2 carbon-carbon triple bonds).
  • C2-4alkynyl group i.e., an alkynyl group having 2 to 4 carbon atoms and 1 to 2 carbon-carbon triple bonds.
  • alkynyl group may be optionally substituted, and when substituted, the substituent is preferably one or more of the substituent groups described in the present application.
  • halogen refers to fluorine, chlorine, bromine or iodine.
  • halo refers to fluoro, chloro, bromo or iodo.
  • haloalkyl refers to an alkyl group in which one or more (such as 1, 2, 3 , 4 or 5) hydrogen atoms are replaced by halogen, wherein the definition of alkyl is as described above.
  • halogenated C 1-10 alkyl refers to a haloalkyl group having 1 to 10 carbon atoms. Preferably, it is a haloalkyl group. More preferably, it is a haloalkyl group. More preferably, it is a haloalkyl group.
  • Specific examples include, but are not limited to, monochloromethyl, dichloromethyl, trichloromethyl, monochloroethyl, 1,2-dichloroethyl, trichloroethyl, monobromoethyl, monofluoromethyl, difluoromethyl, trifluoromethyl, monofluoroethyl, difluoroethyl, trifluoroethyl, etc.
  • haloalkoxy refers to an alkoxy group in which one or more (such as 1, 2, 3, 4 or 5) hydrogen atoms are replaced by halogen, wherein the definition of alkoxy is as described above.
  • halogenated C 1-10 alkoxy refers to a halogenated alkoxy group having 1 to 10 carbon atoms. Preferably, it is a halogenated C 1-6 alkoxy group. More preferably, it is a halogenated C 1-4 alkoxy group. More preferably, it is a halogenated C 1-3 alkoxy group. Specific examples include, but are not limited to, trifluoromethoxy, trifluoroethoxy, monofluoromethoxy, monofluoroethoxy, difluoromethoxy, difluoroethoxy, etc.
  • deuterated refers to a group in which one or more hydrogen atoms are replaced by deuterium atoms.
  • deuterated alkyl refers to an alkyl group in which one or more (such as 1, 2, 3, 4 or 5) hydrogen atoms are replaced by deuterium atoms, wherein the definition of alkyl is as described above.
  • deuterated C 1-10 alkyl refers to a deuterated alkyl group having 1 to 10 carbon atoms. Preferably, it is a deuterated C 1-6 alkyl group. More preferably, it is a deuterated C 1-4 alkyl group. More preferably, it is a deuterated C 1-3 alkyl group.
  • Specific examples include, but are not limited to, monodeuterated methyl, dideuterated methyl, trideuterated methyl, monodeuterated ethyl, 1,2-dideuterated ethyl, trideuterated ethyl, etc.
  • deuterated alkoxy refers to an alkoxy group in which one or more (such as 1, 2, 3, 4 or 5) hydrogen atoms are replaced by deuterium atoms, wherein the definition of alkoxy is as described above.
  • deuterated C 1-10 alkoxy refers to a deuterated alkoxy group having 1 to 10 carbon atoms. Preferably, it is a deuterated C 1-6 alkoxy group. More preferably, it is a deuterated C 1-4 alkoxy group. More preferably, it is a deuterated C 1-3 alkoxy group. Specific examples include, but are not limited to, trideutermethoxy, trideuterethoxy, monodeutermethoxy, monodeuterethoxy, dialdeutermethoxy, dialdeuterethoxy, etc.
  • cycloalkyl and “cycloalkyl ring” are used interchangeably and refer to saturated monocyclic or polycyclic cyclic hydrocarbon groups, for example, monocyclic cycloalkyl, spirocycloalkyl, condensed cycloalkyl and bridged cycloalkyl.
  • the ring carbon atoms of the cycloalkyl described in the present invention may be optionally substituted by 1, 2 or 3 oxo groups to form a cyclic ketone structure.
  • 3 to 20-membered cycloalkyl or "C 3-20 cycloalkyl” refers to a cycloalkyl group having 3 to 20 ring carbon atoms, including monocyclic cycloalkyl, spirocycloalkyl, condensed cycloalkyl and bridged cycloalkyl. Preferably, it is C 3-12 cycloalkyl, C 5-20 spirocycloalkyl, C 5-20 condensed cycloalkyl or C 5-20 bridged cycloalkyl. More preferably, C 3-8 monocyclic cycloalkyl.
  • C 3-8 monocyclic cycloalkyl and “3 to 8-membered monocyclic cycloalkyl” refer to a saturated monocyclic cyclic hydrocarbon group having 3 to 8 ring carbon atoms.
  • it is a C 3-6 monocyclic cycloalkyl (i.e., a 3 to 6-membered monocyclic cycloalkyl) or a C 4-6 monocyclic cycloalkyl (i.e., a 4 to 6-membered monocyclic cycloalkyl). More preferably, it is a C 3 , C 4 , C 5 or C 6 monocyclic cycloalkyl.
  • monocyclic cycloalkyl examples include, but are not limited to, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl, and the like.
  • spirocycloalkyl and “spirocycloalkyl ring” refer to a polycyclic cyclic hydrocarbon group formed by sharing a carbon atom (called a spiro atom) between two or more monocyclic rings. According to the number of spiro atoms shared between rings, spirocycloalkyl is divided into mono-spirocycloalkyl, di-spirocycloalkyl and poly-spirocycloalkyl.
  • 5 to 20-membered spirocycloalkyl or "C 5-20 spirocycloalkyl” refers to a polycyclic cyclic hydrocarbon group having 5 to 20 ring carbon atoms, wherein the monocyclic ring sharing the spiro atom is a 3 to 8-membered monocyclic cycloalkyl ring.
  • it is a 6 to 14-membered (i.e., C 6-14 ) spirocycloalkyl. More preferably, it is a 6 to 14-membered mono-spirocycloalkyl.
  • it is a 7 to 11-membered (i.e., C 7-11 ) spirocycloalkyl. More preferably, it is a 7 to 11 -membered mono-spirocycloalkyl. Most preferably, it is a 7-membered (4-membered monocyclic cycloalkyl ring/4-membered monocyclic cycloalkyl ring), 8-membered (4-membered monocyclic cycloalkyl ring/5-membered monocyclic cycloalkyl ring), 9-membered (4-membered monocyclic cycloalkyl ring/6-membered monocyclic cycloalkyl ring, 5-membered monocyclic cycloalkyl ring/5-membered monocyclic cycloalkyl ring), 10-membered (5-membered monocyclic cycloalkyl ring/6-membered monocyclic cycloalkyl ring) or
  • spirocycloalkyl groups may be attached to the rest of the molecule via any of the ring atoms.
  • fused cycloalkyl and “fused cycloalkyl ring” refer to polycyclic cyclic hydrocarbon groups formed by two or more monocyclic rings sharing a pair of adjacent carbon atoms. According to the number of rings formed, they can be divided into bicyclic, tricyclic, tetracyclic or polycyclic fused cycloalkyl groups.
  • 5 to 20-membered fused cycloalkyl or "C 5-20 fused cycloalkyl” refer to polycyclic cyclic hydrocarbon groups having 5 to 20 ring carbon atoms, wherein the monocyclic ring sharing adjacent carbon atom pairs is a 3 to 8-membered monocyclic cycloalkyl ring.
  • it is a 6 to 14-membered (i.e., C 6-14 ) fused cycloalkyl.
  • it is a 7 to 10-membered (i.e., C 7-10 ) fused cycloalkyl.
  • fused cycloalkyl More preferably, it is a 7 to 10-membered di-fused cycloalkyl. Most preferably, it is an 8-membered (5-membered monocyclic cycloalkyl ring fused to a 5-membered monocyclic cycloalkyl ring), 9-membered (5-membered monocyclic cycloalkyl ring fused to a 6-membered monocyclic cycloalkyl ring) or 10-membered (6-membered monocyclic cycloalkyl ring fused to a 6-membered monocyclic cycloalkyl ring) di-fused cycloalkyl.
  • fused cycloalkyl include, but are not limited to:
  • fused cycloalkyl groups may be attached to the rest of the molecule via any one of the ring atoms.
  • bridged cycloalkyl and “bridged cycloalkyl ring” refer to polycyclic cyclic hydrocarbon groups formed by sharing two carbon atoms that are not directly connected between two or more monocyclic rings. According to the number of rings formed, they can be divided into bicyclic, tricyclic, tetracyclic or polycyclic bridged cycloalkyl groups.
  • the terms “5 to 20-membered bridged cycloalkyl” and “C 5-20 bridged cycloalkyl” refer to polycyclic cyclic hydrocarbon groups with 5 to 20 ring carbon atoms, wherein any two rings share two carbon atoms that are not directly connected.
  • bridged cycloalkyl groups include, but are not limited to:
  • bridged cycloalkyl groups can be attached to the rest of the molecule via any of the ring atoms.
  • the cycloalkyl group may be optionally substituted.
  • the substituent is preferably one or more substituent groups described in the present application.
  • halocycloalkyl refers to a cycloalkyl group in which one or more (eg, 1, 2, 3, 4 or 5) hydrogen atoms are replaced by halogen, wherein cycloalkyl is as defined above.
  • halogenated C 3-8 monocyclic cycloalkyl refers to a halogenated monocyclic cycloalkyl having 3 to 8 ring carbon atoms. Preferably, it is a halogenated C 3-6 monocyclic cycloalkyl. More preferably, it is a halogenated C 3 , halogenated C 4 , halogenated C 5 or halogenated C 6 monocyclic cycloalkyl. Specific examples include, but are not limited to, trifluorocyclopropyl, monofluorocyclopropyl, monofluorocyclohexyl, difluorocyclopropyl, difluorocyclohexyl, and the like.
  • heterocyclyl and “heterocyclyl ring” are used interchangeably and refer to saturated or partially unsaturated monocyclic or polycyclic cyclic hydrocarbon groups, for example, monocyclic heterocyclyl, spiro heterocyclyl, fused heterocyclyl and bridged heterocyclyl.
  • the ring carbon atoms of the heterocyclyl group described in the present invention may be optionally substituted by 1, 2 or 3 oxo groups to form a cyclic ketone, cyclic lactone or cyclic lactam structure.
  • the ring atom is a nitrogen atom, it may be substituted or unsubstituted (i.e., N or NR, R is hydrogen or other substituents defined herein).
  • the 3- to 20-membered heterocyclic group of the present invention includes a monocyclic heterocyclic group (eg, a 3- to 8-membered monocyclic heterocyclic group), a 5- to 20-membered spiro heterocyclic group, a 5- to 20-membered fused heterocyclic group, and a 5- to 20-membered bridged heterocyclic group.
  • a monocyclic heterocyclic group eg, a 3- to 8-membered monocyclic heterocyclic group
  • a 5- to 20-membered spiro heterocyclic group eg., a 5- to 20-membered fused heterocyclic group
  • a 5- to 20-membered bridged heterocyclic group e.g, a 5- to 20-membered bridged heterocyclic group.
  • it is a 3 to 6-membered monocyclic heterocyclyl group having 3 to 6 ring atoms, of which 1 or 2 ring atoms are heteroatoms.
  • the heteroatom is a 4 to 6-membered monocyclic heterocyclyl group having 4 to 6 ring atoms, of which 1 or 2 ring atoms are heteroatoms. More preferably, it is a 5 or 6-membered monocyclic heterocyclyl group having 5 or 6 ring atoms, of which 1 or 2 ring atoms are heteroatoms.
  • the heteroatom is a nitrogen atom
  • the nitrogen atom may be substituted or unsubstituted (i.e., N or NR, R is hydrogen or other substituents as defined herein).
  • the heteroatom is a sulfur atom
  • the ring carbon atoms of the monocyclic heterocyclic group may be optionally substituted with 1, 2 or 3 oxo groups to form a cyclic ketone, cyclic lactone or cyclic lactam structure.
  • monocyclic heterocyclic groups include, but are not limited to, aziridine, oxirane, azetidine, azetidine-2-one, oxetane, oxetane-2-one, oxazolidine, pyrrolidine-2-one, pyrrolidine-2,5-dione, 1,3-dioxolane, dihydrofuran-2(3H)-one, dihydrofuran-2,5-dione, piperidine-2-one, piperidine-2,6-dione, tetrahydro-2H-pyran-2-one, imidazolidine, tetrahydrofuran, tetrahydrothiophene, tetrahydropyrrole, 1,3-di
  • azetidinyl i.e., azopentyl (i.e., tetrahydropyrrole), azahexyl (i.e., hexahydropyridine), morpholinyl, piperazinyl, and oxazolidine.
  • 3 to 8-membered monocyclic heterocycloalkyl refers to a saturated monocyclic cyclic hydrocarbon group having 3 to 8 ring atoms, wherein 1 or 2 ring atoms are heteroatoms.
  • it is a 3 to 6-membered monocyclic heterocycloalkyl group, i.e., a saturated monocyclic cyclic hydrocarbon group having 3 to 6 ring atoms, wherein 1 or 2 ring atoms are heteroatoms.
  • heterocycloalkyl examples include, but are not limited to, aziridine, oxirane, azetidinyl, oxetane, oxazolidinyl, 1,3-dioxolane, dioxane, imidazolidinyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydrothienyl, tetrahydropyrrolyl, piperidinyl, piperazinyl, morpholinyl, thiomorpholinyl, thiomorpholine-1,1-dioxide, tetrahydropyranyl, 1,4-oxazepanyl, 1,3-oxazepanyl, 1,3-oxazinyl, hexahydropyrimidinyl, 1,4-dioxanyl.
  • the two ring atoms connected to the monocyclic heterocyclic ring can be optionally fused with a cycloalkyl, heterocyclic, aryl or heteroaryl group such as a monocyclic cycloalkyl ring, a monocyclic heterocyclic ring, a monoaryl ring, a 5- or 6-membered monocyclic heteroaryl ring as defined in the present invention to form a fused polycyclic ring.
  • the two ring atoms connected to the monocyclic heterocyclic ring that forms a fused ring with other rings are preferably C-C.
  • the heteroatom is a nitrogen atom
  • the nitrogen atom may be substituted or unsubstituted (i.e., N or NR, R is hydrogen or other substituents defined herein).
  • Each monocyclic ring may contain one or more double bonds, but no ring has a completely conjugated ⁇ electron system.
  • Spiroheterocyclic groups are divided into monospiroheterocyclic groups, bispiroheterocyclic groups or polyspiroheterocyclic groups according to the number of spiro atoms shared between rings.
  • 5- to 20-membered spiroheterocyclyl refers to a spiroheterocyclyl having 5 to 20 ring atoms, wherein one of the monocyclic rings sharing the spiro atom is a 3- to 8-membered monocyclic heterocyclyl ring, and the other monocyclic ring is a 3- to 8-membered monocyclic heterocyclyl ring or a 3- to 8-membered monocyclic cycloalkyl ring.
  • it is a 6- to 14-membered spiroheterocyclyl having 6 to 14 ring atoms, wherein 1 or 2 ring atoms are heteroatoms.
  • it is a 7- to 11-membered spiroheterocyclyl having 7 to 11 ring atoms, wherein 1 or 2 ring atoms are heteroatoms.
  • it is a 7-membered (4-membered monocyclic heterocyclyl ring/4-membered monocyclic heterocyclyl ring or 4-membered monocyclic heterocyclyl ring/4-membered monocyclic cycloalkyl or 4-membered monocyclic cycloalkyl ring/4-membered monocyclic heterocyclyl ring), 8-membered (4-membered monocyclic heterocyclyl ring/5-membered monocyclic heterocyclyl ring), 9-membered (4-membered monocyclic heterocyclyl ring/6-membered monocyclic heterocyclyl ring, 5-membered monocyclic heterocyclyl ring/5-membered monocyclic heterocyclyl ring), 10-membered (5-membered monocyclic hetero
  • spiro heterocyclyl groups may be attached to the rest of the molecule via any suitable ring atom.
  • the heteroatom is a nitrogen atom
  • the nitrogen atom may be substituted or unsubstituted (i.e., N or NR, R is hydrogen or other substituents defined herein).
  • Each monocyclic ring may contain one or more double bonds, but no ring has a completely conjugated ⁇ electron system.
  • the shared adjacent ring atom pairs may be CC or NC. According to the number of constituent rings, it can be divided into bicyclic, tricyclic, tetracyclic or polycyclic fused heterocyclic groups.
  • the term "5 to 20-membered fused heterocyclic group” refers to a fused heterocyclic group having 5 to 20 ring atoms, wherein the monocyclic rings sharing adjacent ring atom pairs are 3 to 8-membered monocyclic heterocyclic rings.
  • it is a 6- to 14-membered fused heterocyclic group having 6 to 14 ring atoms, wherein 1 or 2 ring atoms are heteroatoms. More preferably, it is a 6- to 10-membered fused heterocyclic group having 6 to 10 ring atoms, wherein 1 or 2 ring atoms are heteroatoms. More preferably, it is an 8- to 10-membered fused heterocyclic group having 8 to 10 ring atoms, wherein 1 or 2 ring atoms are heteroatoms.
  • fused heterocyclic groups include, but are not limited to:
  • fused heterocyclic groups may be attached to the rest of the molecule via any suitable ring atom.
  • 5 to 20-membered bridged heterocyclic group refers to a saturated or partially unsaturated polycyclic heterocyclic group having 5 to 20 ring atoms, wherein any two rings share two ring atoms that are not directly connected, each monocyclic ring may contain one or more double bonds, but no ring has a completely conjugated ⁇ electron system.
  • it is a 6 to 14-membered bridged heterocyclic group. More preferably, it is a 7 to 10-membered bridged heterocyclic group.
  • Specific examples of bridged heterocyclic groups include, but are not limited to:
  • bridged heterocyclic groups may be attached to the rest of the molecule via any suitable ring atom.
  • the above-mentioned various heterocyclic groups may be optionally substituted.
  • the substituent is preferably one or more substituent groups described in the present application.
  • the term "5- to 15-membered tricyclic heterocyclic group” refers to a tricyclic heterocyclic group having 5 to 15 ring atoms, wherein the three rings may be connected by one or more means selected from spiral connection, fusion connection and bridge connection.
  • Specific examples may include, but are not limited to, the first monocyclic ring is a 6-membered monocyclic heterocyclic ring, the second monocyclic ring is a 6-membered monocyclic heterocyclic ring, and the third monocyclic ring is a 3- to 6-membered monocyclic heterocyclic ring; and the first monocyclic ring is fused with the second monocyclic ring, and the third monocyclic ring is spirally connected with the second monocyclic ring.
  • 7 to 12 membered bicyclic heterocyclic group refers to a bicyclic heterocyclic group having 7 to 12 ring atoms, wherein the two rings can be connected by a method selected from spiro, fused and bridged. Specific examples can be selected from the specific examples of the above-mentioned spiro heterocyclic group, the specific examples of the fused heterocyclic group, and the specific examples of the bridged heterocyclic group.
  • 9- to 11-membered bicyclic heterocyclic group refers to a bicyclic heterocyclic group having 9 to 11 ring atoms, wherein the two rings can be connected by a method selected from spiro, fused and bridged. Specific examples can be selected from the specific examples of the above-mentioned spiro heterocyclic group, the specific examples of the fused heterocyclic group, and the specific examples of the bridged heterocyclic group.
  • aryl As used herein, the terms “aryl”, “aryl ring” and “aromatic ring” are used interchangeably and refer to all-carbon monocyclic, all-carbon non-fused polycyclic (rings are connected by covalent bonds and are not fused) or all-carbon fused polycyclic (i.e., rings that share adjacent carbon atom pairs) groups, at least one ring in the group is aromatic, i.e., has a conjugated ⁇ electron system.
  • C 6-14 aryl refers to an aryl group having 6 to 14 ring atoms. Preferably, it is a C 6-10 aryl group.
  • C 6-14 aryl includes monocyclic aryl, non-fused polycyclic aryl and aromatic fused polycyclic, wherein examples of monocyclic aryl include phenyl, and examples of non-fused polycyclic aryl include biphenyl and the like.
  • the aromatic condensed polycyclic ring may be a polycyclic group formed by condensing a single aromatic ring with one or more single aromatic rings, and non-limiting examples thereof include naphthyl, anthracenyl, and the like.
  • the aromatic fused polycyclic ring may also be a polycyclic group formed by the fusion of a monoaryl ring (such as a phenyl group) and one or more non-aromatic rings, wherein the ring connected to the parent structure is an aromatic ring or a non-aromatic ring.
  • the non-aromatic ring includes but is not limited to a 3-6-membered monocyclic heterocyclic ring (preferably a 5- or 6-membered monocyclic heterocyclic ring, the ring carbon atoms of which may be substituted by 1 to 2 oxo groups to form a cyclic lactam or cyclic lactone structure), a 3- to 6-membered monocyclic cycloalkyl ring (preferably a 5- or 6-membered monocyclic cycloalkyl ring, the ring carbon atoms of which may be substituted by 1 or 2 oxo groups to form a cyclic ketone structure).
  • a 3-6-membered monocyclic heterocyclic ring preferably a 5- or 6-membered monocyclic heterocyclic ring, the ring carbon atoms of which may be substituted by 1 to 2 oxo groups to form a cyclic lactam or cyclic lactone structure
  • the above-mentioned polycyclic group fused with a monoaryl ring and one or more non-aromatic rings may be connected to other groups or parent structures through nitrogen atoms or carbon atoms, and the ring connected to the parent structure is a monoaryl ring or a non-aromatic ring.
  • the above-mentioned various types of aryl groups may be substituted or unsubstituted.
  • the substituent is preferably one or more substituent groups described in the present application.
  • heteroaryl As used herein, the terms “heteroaryl”, “heteroaryl ring” and “heteroaromatic ring” are used interchangeably and refer to a monocyclic or fused polycyclic (i.e., sharing adjacent pairs of ring atoms, the shared adjacent pairs of ring atoms can be CC or NC) group in which the ring atoms are substituted by at least one heteroatom independently selected from nitrogen, oxygen or sulfur, wherein the nitrogen and sulfur atoms may be optionally oxidized and the nitrogen atom may be optionally quaternized.
  • the heteroaryl has 6, 10 or 14 shared ⁇ electrons, and at least one ring in the group is aromatic.
  • m' is an integer from 0 to 2.
  • it is a 5- to 10-membered heteroaryl having 5 to 10 ring atoms, of which 1, 2, 3 or 4 ring atoms are heteroatoms.
  • the 5- to 14-membered heteroaryl group in the present invention may be a monocyclic heteroaryl group, a condensed bicyclic heteroaryl group or a condensed tricyclic heteroaryl group.
  • monocyclic heteroaryl examples include, but are not limited to, thiophene, furan, thiazole, isothiazole, imidazole, oxazole, pyrrole, pyrazole, triazole, 1,2,3-triazole, 1,2,4-triazole, 1,2,5-triazole, 1,3,4-triazole, tetrazole, isoxazole, oxadiazole, 1,2,3-oxadiazole, 1,2,4-oxadiazole, 1,2,5-oxadiazole, 1,3,4-oxadiazole, thiadiazole, pyridine, pyridazine, pyrimidine, pyrazine, and the like.
  • the fused bicyclic heteroaryl can be a bicyclic group (preferably a 9- or 10-membered bicyclic heteroaryl ring) formed by condensing a monocyclic heteroaryl ring (such as phenyl) with a monocyclic heteroaryl ring (preferably a 5- or 6-membered monocyclic heteroaryl ring), or a bicyclic group (preferably a 5- or 6-membered monocyclic heteroaryl ring) with a monocyclic heteroaryl ring (preferably a 5- or 6-membered monocyclic heteroaryl ring).
  • a bicyclic group preferably a 9- or 10-membered bicyclic heteroaryl ring formed by condensing a monocyclic heteroaryl ring (such as phenyl) with a monocyclic heteroaryl ring (preferably a 5- or 6-membered monocyclic heteroaryl ring), or a bicyclic group (preferably a 5- or 6-membered monocyclic heteroaryl ring)
  • any two connected ring atoms on the above monocyclic heteroaryl ring can be fused with a monocyclic cycloalkyl ring, a monocyclic heterocyclyl ring, a monoaryl ring, a 5- or 6-membered monocyclic heteroaryl ring, or other cycloalkyl, heterocyclyl, aryl or heteroaryl group defined in the present invention to form a fused polycyclic ring.
  • the two connected ring atoms on the monocyclic heteroaryl ring that forms a fused ring with other rings are preferably CC, including but not limited to the following forms:
  • Non-limiting examples of 8- to 10-membered bicyclic heteroaryl groups include benzo[d]isoxazole, 1H-indole, isoindole, 1H-benzo[d]imidazole, benzo[d]isothiazole, 1H-benzo[d][1,2,3]triazole, benzo[d]oxazole, benzo[d]thiazole, indazole, benzofuran, benzo[b]thiophene, quinoline, isoquinoline, quinazoline, quinoxaline, cinnoline, pyrido[3,2-d]pyrimidine, pyrido[2,3-d]pyrimidine, pyrido[3,4-d]pyrimidine, pyrido[4,3-d]pyrimidine, 1,8-naphthyridine, 1,7-naphthyridine, 1,6-naphthyridine, 1,5-naphth
  • bicyclic heteroaryl groups include, but are not limited to: These groups can be attached to the rest of the molecule via any suitable ring atom.
  • the ring attached to the parent structure can be a monocyclic heteroaryl ring or a benzene ring.
  • the fused bicyclic heteroaryl or fused tricyclic heteroaryl can be a polycyclic group formed by the fusion of a monocyclic heteroaryl ring (preferably a 5- or 6-membered monocyclic heteroaryl ring) and one or more non-aromatic rings, wherein the ring connected to the parent structure is a monocyclic heteroaryl ring or a non-aromatic ring.
  • the non-aromatic ring includes but is not limited to a 3- to 6-membered monocyclic heterocyclic ring (preferably a 5- or 6-membered monocyclic heterocyclic ring, the ring carbon atoms of which may be substituted by 1 to 2 oxo groups to form a cyclic lactam or cyclic lactone structure), a 3- to 6-membered monocyclic cycloalkyl ring (preferably a 5- or 6-membered monocyclic cycloalkyl ring, the ring carbon atoms of which may be substituted by 1 or 2 oxo groups to form a cyclic ketone structure), etc.
  • a 3- to 6-membered monocyclic heterocyclic ring preferably a 5- or 6-membered monocyclic heterocyclic ring, the ring carbon atoms of which may be substituted by 1 to 2 oxo groups to form a cyclic ketone structure
  • a 3- to 6-membered monocyclic heterocyclic ring
  • the polycyclic group formed by the fusion of the above-mentioned monocyclic heteroaryl ring and one or more non-aromatic rings can be connected to other groups or parent structures through nitrogen atoms or carbon atoms, and the ring connected to the parent structure is a monocyclic heteroaryl ring or a non-aromatic ring.
  • the 6- to 12-membered heteroaryl and cycloalkyl are formed by condensing a monocyclic heteroaryl and a cycloalkyl, and the ring connected to the parent structure can be a monocyclic heteroaryl or a cycloalkyl.
  • a 5-membered monocyclic heteroaryl is fused with a 3-, 4-, 5-, 6- or 7-membered cycloalkyl
  • a 6-membered monocyclic heteroaryl is fused with a 3-, 4-, 5- or 6-membered cycloalkyl.
  • the 6- to 12-membered heteroaryl and heterocyclic group is formed by condensing a monocyclic heteroaryl and a heterocyclic group, and the ring connected to the parent structure can be a monocyclic heteroaryl or a heterocyclic group.
  • a 5-membered monocyclic heteroaryl is condensed with a 3-, 4-, 5-, 6- or 7-membered heterocyclic group
  • a 6-membered monocyclic heteroaryl is condensed with a 3-, 4-, 5- or 6-membered heterocyclic group.
  • the above-mentioned various heteroaryl groups may be substituted or unsubstituted.
  • the substituent is preferably one or more substituent groups described in the present application.
  • hydroxy refers to -OH.
  • cyano refers to -CN.
  • nitro refers to -NO2 .
  • benzyl refers to -CH2 -benzene.
  • acetyl refers to -COCH3 .
  • substituted means that any one or more hydrogen atoms on a particular atom are replaced by a substituent, which may include deuterium and hydrogen variants, as long as the valence state of the particular atom is normal and the substituted compound is stable.
  • it means that two hydrogen atoms are replaced.
  • optionally substituted or “optionally substituted” means that it may be substituted or not substituted, and unless otherwise specified, the type and number of the substituent can be arbitrary on the basis of chemically achievable.
  • any variable e.g., R
  • its definition at each occurrence is independent.
  • the group may be optionally substituted with up to two Rs, and each occurrence of R is an independent choice.
  • substituents and/or variants thereof are permitted only if such combinations result in stable compounds.
  • any or all hydrogen present in the compound, or hydrogen in a specific group or part within the compound can be replaced by deuterium or tritium.
  • One to a maximum number of hydrogens present in the compound can be replaced by deuterium.
  • One to a maximum number of hydrogens present in any group in a general compound or a specific compound can be deuterated.
  • the ethyl when describing a certain group as ethyl, can be C 2 H 5 or C 2 H 5 in which x (1 to 5) hydrogens are replaced by deuterium, such as C 2 D x H 5-x .
  • the deuterated ethyl can be C 2 H 5 in which x (1 to 5) hydrogens are replaced by deuterium, such as C 2 D x H 5-x .
  • the stable deuterated derivatives of the present invention are preferably stable deuterated isotope derivatives obtained by replacing any deuterated hydrogen atoms in each formula with 1 to a maximum number (e.g., 1 to 2, 1 to 3, 1 to 4, 1 to 5, 1 to 6, 1 to 7, etc.) of deuterium atoms.
  • FIG1 shows the molecular stereostructure of intermediate 6 by X-ray single crystal diffraction.
  • FIG2 shows the X-ray single crystal diffraction molecular stereostructure of intermediate 605-1A.
  • the compounds of the present invention can be prepared by a variety of synthetic methods known to those skilled in the art, including the specific embodiments listed below, embodiments formed by combining them with other chemical synthesis methods, and equivalent substitutions known to those skilled in the art. Preferred embodiments include, but are not limited to, the embodiments of the present invention.
  • the structures of the compounds were determined by nuclear magnetic resonance (NMR) and mass spectrometry (MS).
  • NMR measurements were performed using a Bruker Avance NEO 400 or Bruker Avance NEO 500 nuclear magnetic resonance instrument.
  • the chemical shift ( ⁇ ) was measured in parts per million (ppm).
  • the measurement solvent was as shown in each example, and the internal standard was tetramethylsilane (TMS).
  • MS was measured using an Agilent 1100 liquid chromatograph.
  • HPLC High performance liquid chromatography
  • HPLC High performance liquid chromatography
  • Chiral HPLC analysis was performed using a Waters 2695 high performance liquid chromatograph or a Waters Investigator SFC system.
  • the thin layer chromatography silica gel plate uses Qingdao GF254 or Yantai Huanghai HSGF254 silica gel plate.
  • the silica gel plate used in thin layer chromatography (TLC) uses a specification of 0.15mm-0.2mm.
  • the specification used for thin layer chromatography separation and purification products is 0.4mm-0.5mm.
  • Preparative HPLC (ammonium bicarbonate method): chromatographic column: Welch Xtimate C18, 21.2*150mm, 5um; mobile phase A: 5mmol/L ammonium bicarbonate aqueous solution, mobile phase B: acetonitrile; flow rate: 15mL/min; column temperature: room temperature.
  • Preparative HPLC (formic acid method 1): Chromatographic column: Welch Xtimate C18, 21.2*150mm, 5um; mobile phase A: 0.1% formic acid aqueous solution, mobile phase B: acetonitrile; flow rate: 15ml/min; column temperature: room temperature.
  • Preparative HPLC (ammonia method): chromatographic column: Waters Xbridge C18, 19*150mm, 5 ⁇ m; mobile phase A: 0.1% ammonia solution, mobile phase B: acetonitrile; flow rate: 15mL/min; column temperature: room temperature.
  • Step 1 Under ice bath conditions, slowly drop a solution of tert-butyldiphenylsilyl chloride (51.14 g, 186 mmol) in dichloromethane (100 mL) into a solution of 1,1-cyclopropane dimethanol (20 g, 196 mmol) and imidazole (14.67 g, 215 mmol) in dichloromethane (400 mL). After the addition, stir at room temperature for 1 hour.
  • tert-butyldiphenylsilyl chloride 51.14 g, 186 mmol
  • 1,1-cyclopropane dimethanol 20 g, 196 mmol
  • imidazole 14.67 g, 215 mmol
  • Step 3 Add oxalyl chloride (4.7 mL, 55.55 mmol) and N,N-dimethylformamide (0.29 mL, 3.7 mmol) to a solution of 1-c (13.13 g, 37 mmol) in dichloromethane (100 mL) in an ice bath and stir for 1 hour. After the reaction is complete, concentrate to obtain a crude product 1-d (13.8 g).
  • Step 4 Under nitrogen protection, add 1M tin tetrachloride tetrahydrofuran solution (37mL, 37mmol) dropwise to 1-d (13.8g, 37mmol) tetrahydrofuran (100mL) solution in an ice bath and stir for half an hour. Then slowly add 5-bromo-1H-indole (7.25g, 37mmol) tetrahydrofuran (100mL) dropwise and continue stirring for 1 hour. After the reaction is completed, pour the reaction solution into 1M sodium hydroxide solution (100mL), filter with diatomaceous earth, wash the filtrate with water (100mL), and extract with ethyl acetate (50mL).
  • Step 6 Under ice bath conditions, the above-obtained 1-f (2.7 g, 5.05 mmol) was dissolved in tetrahydrofuran (40 mL), and p-toluenesulfonic acid monohydrate (0.1 g, 0.5 mmol) and diethyl 2,6-dimethyl-1,4-dihydro-3,5-pyridinedicarboxylate (1.41 g, 5.56 mmol) were added, and stirred at room temperature for 2 hours. Ethyl acetate (40 mL) was added to the reaction solution, and washed with saturated ammonium chloride solution (40 mL) and saturated brine (40 mL) in turn.
  • p-toluenesulfonic acid monohydrate 0.1 g, 0.5 mmol
  • diethyl 2,6-dimethyl-1,4-dihydro-3,5-pyridinedicarboxylate 1.41 g, 5.56 mmol
  • Step 9 Under nitrogen protection, a mixture of compound 1-i (600 mg, 1.86 mmol), pinacol borate (709 mg, 2.79 mmol), [1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene] palladium dichloride (136 mg, 0.19 mmol), potassium acetate (772 mg, 5.59 mmol) in toluene (20 mL) was stirred at 95 ° C for 3 hours. Ethyl acetate (50 mL) was added to the reaction solution and washed with water (30 mLX3).
  • Step 10 Under nitrogen protection, a mixture of compound 1-j (130 mg, 0.35 mmol), (R)-3-(4-bromothiazol-2-yl)-2-((tert-butoxycarbonyl)amino)propionic acid methyl ester (190 mg, 0.52 mmol), [1,1'-bis(di-tert-butylphosphino)ferrocene]dichloropalladium (23 mg, 0.04 mmol), potassium phosphate (224 mg, 1.06 mmol) in dioxane (4 mL), toluene (1 mL) and water (1 mL) was stirred at 100°C for 2 hours.
  • Step 11 Under ice bath conditions, add a solution of iodine (62 mg, 0.25 mmol) in tetrahydrofuran (1 mL) to a mixture of compound 1-k (130 mg, 0.25 mmol), sodium bicarbonate (23 mg, 0.27 mmol), and silver trifluoroacetate (70 mg, 0.27 mmol) in tetrahydrofuran (5 mL), and stir for 0.5 hours. After the reaction is completed, quench the reaction with sodium thiosulfate (10 mL) solution and extract with ethyl acetate (10 mL).
  • Step 13 Under nitrogen protection, 1-m (110 mg, 0.18 mmol), (R)-hexahydropyridazine-3-carboxylic acid methyl ester trifluoroacetate (103 mg, 0.28 mmol), N,N,N',N'-tetramethylchloroformamidine hexafluorophosphate (56 mg, 0.20 mmol), N-methylmorpholine (74 mg, 0.9 mmol) in acetonitrile solution (10 mL) was stirred at room temperature for 2 hours. After the reaction was completed, it was diluted with ethyl acetate (10 mL) and washed with water (10 mL).
  • Step 15 The obtained 1-o (120 mg, 0.17 mmol) was dissolved in dichloromethane (20 mL), and N, N-diisopropylethylamine (765 mg, 5.92 mmol), 1-hydroxybenzotriazole (228 mg, 1.69 mmol) and 1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimide hydrochloride (972 mg, 5.07 mmol) were added in sequence, and stirred at room temperature overnight.
  • Step 1 Take intermediate 1 (510 mg, 0.737 mmol), pinacol borane (660.64 mg, 5.162 mmol) and dissolve in toluene (10 mL), add tris[dibenzylideneacetone]dipalladium (67.47 mg, 0.074 mmol), 2-dicyclohexylphosphine-2′,6′-dimethoxy-biphenyl (45.35 mg, 0.111 mmol) and potassium acetate (216.80 mg, 2.212 mmol), and react at 60°C for 5 hours.
  • Step 1 Weigh compound 3-a (10 g, 46.279 mmol) and dissolve it in tetrahydrofuran (100 mL), add bis(pyraclostrobin) (17.63 g, 69.419 mmol), 1,5-cyclooctadiene iridium chloride dimer (0.93 g, 1.388 mmol), 4,4'-di-tert-butyl-2,2'-bipyridine (1.86 g, 6.942 mmol), react at 80°C under nitrogen protection for 15 hours, filter with diatomaceous earth, and concentrate under reduced pressure to obtain crude compound 3-b, which is directly used in the next step.
  • ES-API[M+H] + 260.0.
  • Step 2 The crude product obtained in the previous step was dissolved in acetonitrile (100 mL), and hydrogen peroxide (1308.25 mg, 11.543 mmol) was added dropwise under an ice-water bath. The mixture was reacted at room temperature for 3 hours, and a saturated sodium sulfite solution (20 mL) was added to quench the reaction. The mixture was concentrated under reduced pressure, extracted with dichloromethane (25 mL*3), and the organic phase was washed with water (20 mL), washed with saturated brine (20 mL), dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure to obtain a crude product.
  • Step 1 Dissolve intermediate 3 (500 mg, 2.154 mmol) in N,N-dimethylformamide (15 mL), add benzyl bromide (737 mg, 4.308 mmol) and potassium carbonate (893 mg. 6.462 mmol) to the above solution. After the addition is complete, the reaction is stirred at 80 ° C for 17 hours. After the reaction is completed, water (30 mL) is added to the reaction solution and extracted with ethyl acetate (20 mL * 2). After the organic phase is separated and washed with saturated brine (40 mL * 3), it is dried with anhydrous sodium sulfate, filtered, and concentrated to obtain a crude product.
  • Step 1 Dissolve compound 5-a (60 g, 181.609 mmol) in DMF (200 mL) and add sodium bicarbonate (45.77 g, 544.827 mmol). Add iodomethane (33.918 mL, 544.827 mmol) dropwise in an ice-water bath under nitrogen protection. React at room temperature overnight. Add water (200 mL), extract with ethyl acetate (200 mL ⁇ 3), wash with water (200 mL), wash with saturated brine (200 mL ⁇ 3), dry with anhydrous sodium sulfate, and concentrate under reduced pressure to obtain compound 5-b (65 g, 188.729 mmol, yield 103.92%), an oily liquid.
  • ES-API[M-156+H] + 189.1.
  • Step 2 Dissolve compound 5-b (65 g, 188.729 mmol) in dichloromethane (200 mL), add trifluoroacetic acid (200 mL) dropwise under nitrogen protection in an ice-water bath, react overnight at room temperature, and concentrate under reduced pressure to obtain crude compound 5-c, ditrifluoroacetate, a colorless transparent oily liquid. Use it directly in the next step.
  • ES-API[M+H] + 145.1.
  • Step 3 Compound 5-d (50 g, 136.896 mmol) was dissolved in tetrahydrofuran (300 mL) and water (75 mL), and lithium hydroxide monohydrate (9.38 g, 223.415 mmol) was added, and the mixture was reacted at room temperature for 4 hours.
  • reaction solution was adjusted to pH 3 with 1N HCl, extracted with ethyl acetate (200 mL ⁇ 3), washed with water (200 mL ⁇ 3), washed with saturated brine (200 mL), dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure to obtain compound 5-e (48 g, 136.670 mmol, yield 99.83%), a colorless transparent oily liquid.
  • ES-API[M-56+H] + 295.0.
  • Step 1 Compound 6-a (21 g, 47.15 mmol, preparation method see WO2022060836A1 intermediate 1) was dissolved in dichloromethane (250 mL), triethylamine (10 mL, 71 mmol), acetic anhydride (4.5 mL, 47.15 mmol), DMAP (576 mg, 4.715 mmol) were added in turn under nitrogen protection in an ice water bath, and reacted at room temperature for 3 hours.
  • Step 2 Compound 6-b (17.4 g, 35.697 mmol) was dissolved in cyclohexane (150 mL), and diboric acid pinacol ester (13.60 g, 53.5 mmol), 1,5-cyclooctadiene iridium chloride dimer (1.20 g, 1.785 mmol), 4,4'-di-tert-butyl-2,2'-bipyridine (1.44 g, 5.355 mmol) were added, and the mixture was reacted at 80°C for 15 hours under nitrogen protection. The reaction was monitored by LC-MS.
  • Step 3 The crude compound 6-c obtained in the previous step was dissolved in acetonitrile (100 mL), and hydrogen peroxide (11.50 mL, 101.647 mmol) was added dropwise under an ice-water bath. The reaction was allowed to react at room temperature for 3 hours, and a saturated sodium sulfite solution (20 mL) was added to quench the reaction. The mixture was concentrated under reduced pressure, extracted with ethyl acetate (50 mL*3), and the organic phase was washed with water (100 mL), washed with saturated brine (100 mL), dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure to obtain a crude compound 6-d as a black oily liquid.
  • ES-API[M+H] + 503.1,505.1.
  • Step 4 The crude compound 6-d obtained by the one-step reaction was dissolved in DMF (100 mL), potassium carbonate (11.53 g, 83.46 mmol) was added, and benzyl bromide (7.42 g, 43.38 mmol) was added dropwise under an ice-water bath. The mixture was reacted at room temperature for 8 hours under nitrogen protection. The reaction was monitored by LC-MS.
  • Step 5 The crude compound 6-e was dissolved in tetrahydrofuran (100 mL) and water (25 mL), and lithium hydroxide monohydrate (4.2 g, 100 mmol) was added. The reaction was allowed to react overnight at room temperature. The reaction was monitored by LC-MS. After the reaction was completed, 1 M HCl was added to adjust the pH to 3, and the mixture was extracted with ethyl acetate (50 mL*3), washed with water (50 mL*3), washed with saturated brine (50 mL), dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure to obtain a crude product.
  • Step 1 Under 0°C, isopropylmagnesium chloride-lithium chloride complex (10.027 mL, 13.035 mmol, 1.3 M tetrahydrofuran solution) was slowly added dropwise to a solution of intermediate 4 (3 g, 9.311 mmol) in tetrahydrofuran (20 mL) under nitrogen protection, and the mixture was stirred at zero for 0.5 hours, and then the above solution was added dropwise to a solution of 3,3-dimethyltetrahydropyran-2,6-dione (1.59 g, 11.173 mmol) in tetrahydrofuran (20 mL) at -10°C, and the mixture was stirred at 0°C for 2 hours.
  • Step 2 Add (4-bromophenyl)hydrazine (970.36 mg, 5.188 mmol) and 4M hydrochloric acid-1,4-dioxane solution (3.891 mL) to a solution of compound 6-A (1000 mg, 2.594 mmol) in ethanol (20 mL), and stir the reactants at 90 ° C for 36 hours.
  • ES-API: [M+H] + 565.2, 567.2.
  • Step 4 Compound 6-C (780 mg, 1.379 mmol) was dissolved in dry DMF (5 mL), and cesium carbonate (1347.83 mg, 4.137 mmol) and iodoethane (1075.41 mg, 6.895 mmol) were added in sequence, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours under nitrogen protection. It was extracted with ethyl acetate (20 mL ⁇ 3).
  • Step 5 Dissolve compound 6-e (750 mg, 1.264 mmol) in dry tetrahydrofuran (10 mL), cool to 0°C in an ice-water bath, and slowly drop LiAlH 4 (3.159 mL, 3.159 mmol, 1M tetrahydrofuran solution) under nitrogen protection. After the addition is complete, continue stirring at 0°C for 1 h. LCMS detection shows that the reaction is complete. Water (0.12 mL), aqueous NaOH solution (0.12 mL, 15%) and water (0.36 mL) were slowly added in sequence to quench the reaction mixture.
  • Step 1 Under nitrogen protection, intermediate 6 (18 g, 32.6 mmol), bis(pinacolato)diboron (16.6 g, 65.2 mmol), potassium acetate (6.41 g, 65.27 mmol) and Pd(dppf)Cl2 (2.39 g, 3.26 mmol) were mixed in anhydrous toluene (200 mL) and stirred at 90°C for 4 h. After the reaction was completed, the toluene was removed by cooling and concentration, 300 mL of ethyl acetate and 500 mL of water were poured in, and ethyl acetate was extracted 3 times, and then washed with 500 mL of water and 500 mL of saturated brine in turn.
  • Step 2 Under nitrogen protection, compound 7-a (24 g, 40.09 mmol), intermediate 5 (22.97 g, 48.11 mmol), K3PO4 (17.05 g, 80.19 mmol) and Pd(dtbpf)Cl2 (2.07 g, 3.21 mmol) were mixed in a mixed solution of toluene (50 mL), dioxane (150 mL) and water (50 mL), and stirred at 70°C for 18 h.
  • Step 3 Add water (50 mL) and LiOH.H2O (2.71 g, 64.435 mmol) to tetrahydrofuran (200 mL) of compound 7-b (28 g, 32.218 mmol) at 0°C and stir at 0°C for 1 h. After the reaction, adjust the pH of the reaction solution to 3-4 with 1M hydrochloric acid, pour in 200 mL of ethyl acetate and 200 mL of water, extract with ethyl acetate 3 times, wash with 200 mL of water and 200 mL of saturated brine in turn, dry the organic phase with anhydrous sodium sulfate, filter and concentrate to obtain compound 7-c (28 g, crude product).
  • ES-API[M+H] + 855.3.
  • Step 4 Add HOBt (39.51 g, 292.377 mmol) and DIPEA (178.254 mL, 1023.320 mmol) to compound 7-c (25 g, 29.3 mmol) in dichloromethane (1000 mL), slowly add EDCI (168.15 g, 877.131 mmol) at 0 degrees, and stir at room temperature for 16 hours.
  • Step 5 Add Pd/C 10% (7.12 g, 6.690 mmol) to a solution of compound 7-d (14 g, 16.725 mmol) in methanol (350 mL), and react at room temperature for 40 h under hydrogen. The reaction solution was filtered and concentrated to obtain compound 7-e (12 g, purity 90%, yield 87%).
  • ES-API[M+H] + 747.3.
  • Step 6 Add triethylamine (2.791 mL, 20.082 mmol) and N-phenylbis(trifluoromethanesulfonyl)imide (3.59 g, 10.041 mmol) to a dichloromethane (60 mL) solution of compound 7-e (5 g, 6.694 mmol), stir at room temperature for 1 h, pour in 50 mL of ethyl acetate and 50 mL of water after the reaction, extract with ethyl acetate 3 times, wash with 50 mL of water and 50 mL of saturated brine in turn, dry the organic phase with anhydrous sodium sulfate, filter and concentrate, and purify with a fast silica gel column (0-60% petroleum ether/ethyl acetate) to obtain compound intermediate 7 (5 g, purity 91%, yield 77%).
  • ES-API[M+H] + 879.3.
  • Step 1 Dissolve intermediate 3 (500 mg, 2.154 mmol) in N,N-dimethylformamide (10 mL), add benzyl bromide (0.512 mL, 4.308 mmol) and potassium carbonate (893 mg, 6.462 mmol) to the above solution. After the addition is complete, the reaction is stirred at 80 ° C for 17 hours. Add water (50 mL) to the reaction solution and extract with ethyl acetate (50 mL * 2). After the organic phase is washed with saturated brine (50 mL * 3), it is dried over anhydrous sodium sulfate and filtered and concentrated to obtain a crude product.
  • Step 2 Dissolve intermediate 4 (279 mg, 0.865 mmol) in dioxane (1 mL), toluene (3 mL) and water (1 mL). At room temperature, add compound 81-7 (300 mg, 0.432 mmol), 1,1'-bis(di-tert-butylphosphino)ferrocenedichloropalladium (II) (28 mg, 0.043 mmol) and potassium phosphate (275.40 mg, 1.297 mmol) to the above solution. After the addition is complete, the reaction is stirred at 70 ° C for 2 hours under an argon atmosphere.
  • Step 3 Dissolve compound 7-A (600 mg, 0.742 mmol) in N, N-dimethylformamide (10 mL). Add iodoethane (580 mg, 3.710 mmol) and cesium carbonate (725 mg, 2.226 mmol) to the above solution. The reaction was stirred at room temperature for 2 hours. After the reaction was completed, water (50 mL) was added to the above solution and extracted with ethyl acetate (30 mL*2). The organic phase was washed with saturated brine (50 mL*3), dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated to obtain a crude product.
  • iodoethane 580 mg, 3.710 mmol
  • cesium carbonate 725 mg, 2.226 mmol
  • Step 4 Dissolve compound 7-d (200 mg, 0.239 mmol) in methanol (5 mL), add wet palladium/carbon (10 wt%, 20 mg) and wet palladium hydroxide/carbon (10 wt%, 20 mg) to the above solution. After replacing with hydrogen three times, the reaction was stirred for 17 hours under a hydrogen atmosphere (15 psi) at room temperature. The reaction solution was filtered with diatomaceous earth, and the filter cake was washed with methanol (20 mL). The filtrate was concentrated to obtain compound 7-e (150 mg, 0.201 mmol, yield 84%), a white solid.
  • ES-API: [M+H] + 747.1.
  • Step 5 Dissolve compound 7-e (40 mg, 0.054 mmol) in dichloromethane (2 mL), add triethylamine (16 mg, 0.16 mmol) and 1,1,1-trifluoro-N-phenyl-N-((trifluoromethyl)sulfonyl)methanesulfonamide (28.70 mg, 0.080 mmol) to the above solution. After the addition is complete, the reaction is stirred at room temperature for 2 hours. Add water (10 mL) to the reaction solution and extract with dichloromethane (15 mL*2). After the organic phase is washed with saturated brine (20 mL*2), it is dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated to obtain a crude product.
  • Step 1 Dissolve compound 8-b (2500 mg, 13.569 mmol) in tetrahydrofuran (60 mL) and cool to -78 ° C. Under a nitrogen atmosphere, slowly add n-butyl lithium in n-hexane solution (2.5M, 5.653 mL, 14.132 mmol) to the above solution. After the addition is complete, the reaction is stirred for 30 minutes at -78 ° C. Then, compound 8-a (3467.47 mg, 10.599 mmol) is dissolved in tetrahydrofuran (60 mL) and slowly added to the reaction system at -78 ° C. After the addition is complete, warm to room temperature and continue stirring for 2 hours.
  • n-butyl lithium in n-hexane solution 2.5M, 5.653 mL, 14.132 mmol
  • Step 2 Dissolve compound 8-c (4500 mg crude product) in acetonitrile (5 mL), add aqueous hydrochloric acid solution (0.5 M, 10 mL) to the above solution. Stir the reaction at room temperature for 17 hours. After the reaction is completed, the reaction solution should be alkalized with ammonia water (25wt%, 10 mL) and extracted with ethyl acetate (20 mL*3). The organic phase was washed with saturated brine (50 mL), dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated to obtain crude compound 8-d (3000 mg crude product), a colorless transparent liquid.
  • ES-API: [M+H] + 303.1.
  • Step 3 Dissolve the crude compound 8d (3000 mg crude product) in dichloromethane (50 mL) and cool to 0 ° C. Add triethylamine (4.137 mL, 29.765 mmol) and benzyl chloroformate (2.095 mL, 14.882 mmol) to the above solution. After the addition is complete, the reaction is warmed to room temperature and stirred for 2 hours. After the reaction is completed, the reaction is quenched with water (50 mL) and extracted with dichloromethane (40 mL*2). After the organic phase is washed with saturated brine (50 mL), dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated to obtain a crude product.
  • Step 4 Dissolve compound 8-e (150 mg, 0.344 mmol) in tetrahydrofuran (2 mL) and water (2 ml). Add lithium hydroxide (43.26 mg, 1.031 mmol) to the above solution under ice bath conditions. After the addition is complete, the reaction is stirred at room temperature for 17 hours. The reaction solution is adjusted to pH 6 with dilute hydrochloric acid (1 M). Then extract with ethyl acetate (20 mL*2). After the organic phase is washed with saturated brine (20 mL), dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated to obtain compound 8-f (140 mg, 0.343 mmol, yield 99.74%), a light yellow solid.
  • ES-API: [M-Boc+H] + 309.1.
  • Step 5 Dissolve compound 8-f (370 mg, 0.906 mmol) in dichloromethane (10 mL) and cool to 0 ° C. Add (S)-hexahydropyridazine-3-carboxylic acid methyl ester, bistrifluoroacetate (505.77 mg, 1.359 mmol), N-methylmorpholine (0.996 mL, 9.059 mmol), 1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimide hydrochloride (347.31 mg, 1.812 mmol) and 1-hydroxybenzotriazole (36.72 mg, 0.272 mmol) to the above solution.
  • Step 1 Under nitrogen protection, a mixture of compound 1-1 (100 mg, 0.14 mmol, preparation method see WO2022060836A1 intermediate 3), compound 1-2 (50 mg, 0.19 mmol), 1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene]dichloropalladium (10 mg, 0.01 mmol) and potassium phosphate (92 mg, 0.43 mmol) in dioxane (1.2 mL) and water (0.4 mL) was stirred at 70 ° C for 0.5 hours under microwave.
  • compound 1-1 100 mg, 0.14 mmol, preparation method see WO2022060836A1 intermediate 3
  • compound 1-2 50 mg, 0.19 mmol
  • 1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene]dichloropalladium 10 mg, 0.01 mmol
  • potassium phosphate 92 mg, 0.43 mmol
  • Step 2 Dissolve compound 1-3 (80 mg, 0.11 mmol) in N, N-dimethylformamide (1 mL), add cesium carbonate (185 mg, 0.57 mmol) and iodoethane (0.02 mL, 0.23 mmol) in turn, and stir at room temperature for 2 hours. After the reaction is completed, add ethyl acetate (20 mL), and wash with saturated brine (10 mL) and dilute brine (10 mL) in turn.
  • Step 3 Compound 1-4 (70 mg, 0.1 mmol) in hydrochloric acid-dioxane solution (1 mL, 4 mol/L) was stirred at room temperature for 2 hours. After the reaction, the reaction solution was concentrated and alkalized to pH 8 with saturated sodium bicarbonate solution, extracted with ethyl acetate (20 mL x 3), and concentrated to obtain compound 1-5 (60 mg).
  • ES-API [M+H] + 631.1.
  • Step 4 Dissolve compound 1-5 (70 mg, 0.11 mmol) in N, N-dimethylformamide (1 mL), add 2-fluoro-2-methylpropionic acid (18 mg, 0.17 mmol), N, N-diisopropylethylamine (0.12 mL, 0.67 mmol) and (7-azobenzotriazole)-N, N, N', N'-tetramethyluronium hexafluorophosphate (127 mg, 0.33 mmol) in sequence, and stir at room temperature for 2 hours. After the reaction is completed, add ethyl acetate (20 mL), and wash with saturated brine (10 mL) and water (10 mL).
  • Step 1 Under nitrogen protection, a mixture of compound 1-1 (300 mg, 0.43 mmol), compound 2-2 (481 mg, 0.78 mmol, preparation method see WO2022060836A1 intermediate 5), dichloro[1,1'-bis(di-tert-butylphosphino)ferrocenepalladium(II) (56 mg, 0.09 mmol) and potassium phosphate (275 mg, 1.3 mmol) in dioxane (9 mL), toluene (3 mL) and water (3 mL) was stirred in an oil bath at 60 ° C for 18 h.
  • Step 2 Dissolve compound 2-3 (250 mg, 0.27 mmol) in N, N-dimethylformamide (1 mL), add cesium carbonate (442 mg, 0.57 mmol) and iodoethane (635 mg, 4.0 mmol) in turn, and stir at room temperature for 16 hours. After the reaction is completed, add ethyl acetate (20 mL), and wash with saturated brine (10 mL) and dilute brine (10 mL) in turn.
  • Step 3 Dissolve compound 2-4 (255 mg, 0.27 mmol) in methanol (10 mL), add paraformaldehyde (242 mg, 8.1 mmol) and Pd(OH)2/C (377 mg, 0.27 mmol) in turn, and stir at room temperature for 16 hours. After the reaction is completed, filter and concentrate, and purify with a fast silica gel column (0-60% tetrahydrofuran/petroleum ether) to obtain compound 2-5 (207 mg, yield 93%).
  • ES-API[M+H] + 829.3.
  • Step 4 Compound 2-5 (200 mg, 0.24 mmol) in hydrochloric acid-dioxane solution (5 mL, 4 mol/L) was stirred at room temperature for 2 hours. After the reaction was completed, the mixture was concentrated and basified to pH 8 with saturated sodium bicarbonate solution, extracted with ethyl acetate (20 mL x 3), and concentrated to obtain compound 2-6 (175 mg, yield 99%).
  • ES-API [M+H] + 729.2.
  • Step 5 Dissolve compound 2-6 (87 mg, 0.12 mmol) in N, N-dimethylformamide (6 mL), add 2-fluoro-2-methylpropionic acid (19 mg, 0.18 mmol), N, N-diisopropylethylamine (93 mg, 0.72 mmol) and (7-azobenzotriazole)-N, N, N', N'-tetramethyluronium hexafluorophosphate (137 mg, 0.36 mmol) in sequence, and stir at room temperature for 1 hour. After the reaction is completed, add ethyl acetate (20 mL), and wash with saturated brine (10 mL) and water (10 mL).
  • Step 2 Compound 69-2-1 (isomer 1,700 mg, 1.06 mmol) was dissolved in toluene (25 mL) and added with bis(pinacol)diboron (402 mg, 1.58 mmol), [1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene]dichloropalladium (77 mg, 0.11 mmol), potassium acetate (310 mg, 3.16 mmol), nitrogen was replaced three times, and the reaction was reacted at 90°C for 5 h. The reaction solution was filtered with diatomaceous earth and the filtrate was concentrated.
  • Step 3 At 0°C, compound 5-d (1 g, 2.74 mmol) was added to 4.0 M hydrogen chloride dioxane solution (20 mL), and the reaction was stirred at room temperature for 3 hours. The reaction solution was concentrated to obtain compound 69-5 (825 mg, yield 100%) as a white solid.
  • ES-API: [M+H] + 264.9, 266.9.
  • Step 4 Compound 69-5 (700 mg, 2.32 mmol) and pyridine-N-oxide (662 mg, 6.96 mmol) were dissolved in dichloromethane (30 mL), and diisopropylethylamine (1.50 g, 11.61 mmol) and tripyrrolidinylphosphonium bromide hexafluorophosphate (2.38 g, 5.11 mmol), 10% palladium carbon (150 mg) were added, and the reaction was stirred at 45 ° C in a sealed tube for 18 hours.
  • Step 5 Compound 69-6 (1.1 g, 3.21 mmol) was dissolved in tetrahydrofuran (30 mL), di-tert-butyl dicarbonate (2.81 g, 12.86 mmol) and 4-dimethylaminopyridine (390 mg, 3.21 mmol) were added, and the reaction was stirred at 60°C for 18 hours. The reaction solution was concentrated, and the crude product was purified by flash silica gel column (tetrahydrofuran/petroleum ether: 0-15%) to obtain compound 69-7 (800 mg, yield 56.3%), brown liquid.
  • ES-API: [M+Na] + 464.0, 466.0.
  • Step 6 Compound 69-7 (780 mg, 1.76 mmol) was dissolved in tetrahydrofuran (20 mL) and water (5 mL), and lithium hydroxide (211 mg, 8.82 mmol) was added at 0°C. The reaction was stirred at room temperature for 18 hours. The reaction solution was adjusted to pH 5 with 1M dilute hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate (60 mL). The organic phase was washed with saturated brine (25 mL), dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated to give compound 69-8 (700 mg, yield 92.7%) as a yellow solid.
  • ES-API: [M+H] + 427.9, 429.9.
  • Step 7 Compound 69-8 (680 mg, 1.59 mmol) and (3S)-1,2-diazinane-3-carboxylic acid dihydrochloride (689 mg, 3.18 mmol) were dissolved in acetonitrile (40 mL), and N-methylimidazole (782 mg, 9.53 mmol) and N,N,N',N'-tetramethylchloroformamidine hexafluorophosphate (552 mg, 1.97 mmol) were added at room temperature, and the reaction was stirred at room temperature for 2 hours.
  • Step 8 Compound 69-3 (250 mg, 0.35 mmol), compound 69-9 (234 mg, 0.42 mmol) were dissolved in toluene (6 mL), dioxane (2 mL) and water (2 mL), potassium phosphate (187 mg, 0.88 mmol), 1,1'-bis(di-tert-butylphosphino)ferrocenedichloropalladium (II) (23 mg, 0.035 mmol) were added, replaced with nitrogen three times, and the reaction was stirred at 70 ° C for 5 hours. Ethyl acetate (40 mL) and water (5 mL) were added to the reaction solution.
  • Step 9 Compound 69-10 (270 mg, 0.26 mmol) was dissolved in tetrahydrofuran (10 mL) and water (2.2 mL), and lithium hydroxide (18 mg, 0.76 mmol) was added at 0°C. The reaction was stirred at room temperature for 2 hours. The reaction solution was adjusted to pH 6 with 1M dilute hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate (30 mL x 2). The organic phase was dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and concentrated to give compound 69-11 (260 mg, yield 97.6%) as a yellow solid.
  • ES-API: [M+H] + 1044.3.
  • Step 10 Compound 69-11 (260 mg, 0.23 mmol), 1-hydroxybenzotriazole (168 mg, 1.24 mmol) and diisopropylethylamine (1.03 g, 7.97 mmol) were dissolved in dichloromethane (80 mL), and 1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimide hydrochloride (1.43 g, 7.47 mmol) was added at room temperature, and the reaction was stirred at this temperature for 18 hours. The reaction solution was washed with water (30 mL X 2) and saturated brine (30 mL), dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and the filtrate was concentrated under reduced pressure.
  • ES-API: [M+H] + 906.2.
  • Step 12 Compound 69-13 (25 mg, 0.028 mmol) was dissolved in ethyl acetate (1.5 mL), and 4 M hydrogen chloride 1,4-dioxane (3 mL) was added at 0°C. The reaction was stirred at room temperature for 1 hour. The reaction solution was concentrated under reduced pressure, and saturated sodium bicarbonate solution (2 mL) was added, and extracted with dichloromethane (10 mL x 2). The organic phase was dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and the filtrate was concentrated under reduced pressure.
  • ES-API: [M+H] + 815.2.
  • ES-API: [M+H] + 832.3.
  • Step 3 Dissolve compound 66-3 (20 mg, 0.023 mmol) in methanol (0.5 mL), add hydrochloric acid-dioxane solution (2 mL, 0.023 mmol), and react at room temperature for 1 hour. The reaction solution was concentrated under reduced pressure to obtain compound 66-4 (16 mg, 0.021 mmol, yield: 90.34%).
  • ES-API: [M+H] + 732.3.
  • Step 4 Take compound 66-4 (16 mg, 0.021 mmol) and dissolve it in N,N-dimethylformamide (1 mL). Add 2-fluoroisobutyric acid (3.26 mg, 0.031 mmol), N,N-diisopropylethylamine (15.89 mg, 0.123 mmol), N,N,N′,N′-tetramethyl-O-(7-azabenzotriazol-1-yl)uronium hexafluorophosphate (23.38 mg, 0.061 mmol), and react at room temperature for 1 hour.
  • Step 1 Compound 70-1 (80 mg, 0.11 mmol, preparation method see WO2021091956A1A277) was dissolved in acetonitrile (8 mL), potassium carbonate (45 mg, 0.33 mmol) and 3-bromo-1-methylpyrrolidin-2-one (59 mg, 0.33 mmol) were added, and the reaction was stirred at 85 ° C in a microwave reactor for 64 hours. Ethyl acetate (40 mL) and water (10 mL) were added to the reaction solution. The separated organic phase was washed with saturated brine (10 mL), dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and the filtrate was concentrated under reduced pressure.

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

式（I）所示化合物或其立体异构体，或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药，式中各基团定义详见说明书，以及包含上述化合物的药物组合物和它们在制备预防和/或治疗与RAS蛋白活性相关的疾病或病症（例如癌症）的药物中用途。

Description

大环化合物及其制法和用途 技术领域
本发明属医药领域，具体涉及能够抑制RAS蛋白的大环化合物及其制法和用途。
背景技术
RAS基因(Rat sarcoma viral oncogene homolog，大鼠肉瘤病毒癌基因同源物)编码一类约21kDa分子量的小GTP水解酶家族蛋白。哺乳动物的RAS家族包括HRAS、KRAS和NRAS三个成员，它们在多种细胞通路信号传导过程中起到分子开关的作用。当RAS结合GDP时，其处于休眠或关闭的失活状态。当细胞暴露于某些促生长性刺激物时，RAS经诱导而使其所结合的GDP交换为GTP进而被活化，随后招募并激活其他下游标靶蛋白(例如Raf与PI3K)，从而促进细胞的增殖。RAS蛋白内源性具有使GTP水解为GDP(从而使其自身转换为失活状态)的活性，但转化速率较低。但当其与GTP酶活化蛋白(GAP)结合时，两者的相互作用极大地加速了RAS蛋白将GTP转化为GDP的速率，从而可以在细胞刺激结束时迅速将RAS恢复为失活状态，关闭信号通路传递。
约30％的人类肿瘤中存在RAS基因突变；其中KRAS突变最为常见，约占85％，NRAS和HRAS分别占12％和3％。KRAS突变在胰腺癌(86％)、结直肠癌(41％)和肺癌(32％)中占多数，NRAS突变多见于黑色素瘤和急性骨髓性白血病，HRAS突变多见于膀胱癌和头颈癌。在肿瘤中，RAS基因突变主要是通过点突变的方式发生。已经发现有150多种不同的RAS点突变，其中以G12和G13位以及Q61的突变最为常见。这些致病突变通常会影响RAS与GAP的相互作用以及RAS的内源性GTP水解酶活性，导致突变的RAS蛋白在细胞内主要以结合GTP的活化形式存在，令其介导的信号通路处于持续的激活状态，继而导致细胞增殖失控，最终促进肿瘤的形成。
目前针对KRAS G12C突变，已有靶向药物AMG510与MRTX849获批上市，用于KRAS G12C突变的非小细胞肺癌的治疗。但对于胰腺癌以及结直肠癌中经常出现的KRAS G12D，KRAS G12V突变，以及黑色素瘤和头颈癌中常见的NRAS，HRAS突变，均无相应的靶向药物获批。因此，研发高效的针对多种RAS突变的抑制剂具有重要的临床价值，也是新药研发领域的热点与难点。
发明内容
本发明提供了一类RAS抑制剂。本发明的RAS抑制剂具有活性高、毒副作用低等优点，具有良好的理化性质和成药特性。
本发明的第一方面提供式(I8)所示化合物或其稳定的氘代衍生物或其立体异构体，或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药：
式中，
为
X为
Y1为N、CH、CR4a、CR4b或CR5；其中N可以被氧化(N+-O-)；
Y2为N、CH、CR4a、CR4b或CR5；其中N可以被氧化(N+-O-)；
R42为氢、卤素、取代或未取代的C1-6烷基；R43为氢、卤素、取代或未取代的C1-6烷基；或者
R42和R43与相连的碳原子共同形成取代或未取代的C3-6环烷基或者取代或未取代的3到8元杂环基；
L1为-N(R00)C(＝O)-、取代或未取代的C3-6环烷基、取代或未取代的3到8元杂环基、取代或未取代的C6-10芳基、取代或未取代的5或6元单环杂芳基或者取代或未取代的8至10元双环杂芳基；
R00为氢或C1-6烷基；
R1为氢、氘、卤素、羟基、C1-6烷基或取代或未取代的C1-6杂烷基；
R2为氢、氘、卤素、C1-6烷基或取代或未取代的C1-6杂烷基；
R3a为C1-6烷基或氘代C1-6烷基；
R3为氢、取代或未取代的C1-6烷基、取代或未取代的C1-6杂烷基、取代或未取代的C2-6烯基、取代或未取代的C2-6炔基、取代或未取代的C3-6环烷基、取代或未取代的3到8元杂环基、取代或未取代的C6-10芳基、取代或未取代的5或6元单环杂芳基或者取代或未取代的8至10元双环杂芳基或-P(＝O)-(C1-6烷基)2；
R4a为取代或未取代的C1-6烷基、取代或未取代的C3-6环烷基或取代或未取代的3到8元杂环基；
R4b为氘、卤素、取代或未取代的C1-6烷基或取代或未取代的C1-6杂烷基；
R5为氢、-NR01R02、-C(R05)R03R04、-C1-4烷基-NR01R02、-C1-4烷基-C(R05)R03R04、-C1-4烷基-C(＝O)-NR01R02、-C1-4烷基-C(＝O)-C(R05)R03R04、-C1-4烷基-C(＝O)-C1-4烷基-NR01R02、-C1-4烷基-C(＝O)-C1-4烷基-C(R05)R03R04、-C1-4烷基-N(R06)C(＝O)-NR01R02、-C1-4烷基-N(R06)C(＝O)-C(R05)R03R04、-C1-4烷基-N(R06)C(＝O)-C1-4烷基-NR01R02、-C1-4烷基-N(R06)C(＝O)-C1-4烷基-C(R05)R03R04、-O-C1-4烷基-NR01R02、-O-C1-4烷基-C(R05)R03R04、-O-C1-4烷基-N(R06)C(＝O)-R03、-O-C(R05)R03R04、-C1-4烷基-NR01R02、-C1-4烷基-C(R05)R03R04、-N(R06)C(＝O)-NR01R02、-N(R06)C(＝O)-C(R05)R03R04、-C2-4炔基-NR01R02、-C2-4炔基-C(＝O)-NR01R02、-C2-4炔基-C(R05)R03R04、-C1-4烷基-C2-4炔基-NR01R02、-C1-4烷基-C2-4炔基-C(R05)R03R04、-C2-4炔基-C1-4烷基-NR01R02、-C2-4炔基-C1-4烷基-C(R05)R03R04、-C1-4烷基-C2-4炔基-C1-4烷基-NR01R02、-CH＝CR01R02、-C2-4烯基-NR01R02、-C2-4烯基-C(R05)R03R04、-C1-4烷基-C2-4烯基-NR01R02、-C1-4烷基-C2-4烯基-C(R05)R03R04、-C2-4烯基-C1-4烷基-NR01R02、-C2-4烯基-C1-4烷基-C(R05)R03R04、-C1-4烷基-C2-4烯基-C1-4烷基-NR01R02、-C＝CR03R04、-O-C1-4烷基-取代或未取代的3至8元单环杂环基、-O-C1-4烷基-取代或未取代的5至15元三环杂环基、-O-C1-4烷基-取代或未取代的7至12元双环杂环基、-O-取代或未取代的3至8元单环杂环基、-O-取代或未取代的5至15元三环杂环基、-O-取代或未取代的7至12元双环杂环基、-N＝S(＝O)(R06)(-C1-4烷基-NR01R02)、-N(R06)-S(＝O)(-C1-4烷基-NR01R02)、-S(＝O)(R06)(＝N-R06)、-S(＝O)(-C1-4烷基-NR01R02)(＝N-R06)、-S(＝O)2(-C1-4烷基-NR01R02)、-S(＝O)(-C1-4烷基-NR01R02)、-S(＝O)2(-C1-4烷基-C(R05)R03R04)、-S(＝O)(-C1-4烷基-C(R05)R03R04)；
R01、R02各自独立地选自氢、取代或未取代的C1-6烷基、取代或未取代的C1-6烷氧基、取代或未取代的3至6元环烷基、取代或未取代的C2-6烯基、取代或未取代的C2-6炔基或(取代或未取代的C1-6烷基)3-Si-；或，
R01、R02与相连的氮原子共同形成取代或未取代的5至15元三环杂环基、取代或未取代的7至12元双环杂环基、取代或未取代的3至8元单环杂环基；或
R01、R02共同形成R001、R002与相连的硫原子共同形成取代或未取代的3至8元单环杂环基；
R03、R04各自独立地选自氢、取代或未取代的C1-6烷基、取代或未取代的C1-6烷氧基、取代或未取代的C2-6烯基、取代或未取代的C2-6炔基；其中任选地，所述C1-6烷基、C1-6烷氧基上同一个碳原子的2个氢原子同时被-(CH2)j-取代进而形成环烷基，其中j为2、3、4、5或6；或
R03、R04与相连的碳原子共同形成取代或未取代的7至12元双环杂环基、取代或未取代的5至15元三环杂环基、取代或未取代的3至8元单环杂环基、取代或未取代的5或6元单环杂芳基或者取代或未取代的8至10元双环杂芳基；
R05为氢、氘、卤素、氘代C1-6烷基或C1-6烷基；
R06为氢、氘或C1-6烷基；
Y3为-C(＝O)R6、-C(＝S)R6、-S(＝O)(R07)(＝N-R08)、-S(＝O)(R07)(R08)、-S(＝O)2(R07)(R08)、-P(＝O)(R07)(R08)、-C(＝O)-C1-4烷基-NR6-S(＝O)(R07)(＝N-R08)、-C(＝O)-C1-4烷基-N＝S(＝O)(R07)(R08)或R11；R12为氢、C1-6烷基或氘代C1-6烷基；
或者Y3、R12和与它们相连的氮原子共同形成取代或未取代的含氮的3到8元杂环基；所述含氮的3到8元杂环基的一个环原子为氮原子以及任选的一个或多个(如1、2或3个)环原子为选自氮、氧、硫或磷的杂原子；
R6为取代或未取代的C1-6烷基、取代或未取代的C1-6杂烷基、取代或未取代的C3-6环烷基、取代或未取代的3到8元杂环基、取代或未取代的C6-10芳基、取代或未取代的5或6元单环杂芳基或者取代或未取代的8至10元双环杂芳基；
R11为取代或未取代的3到10元杂环基、取代或未取代的5或6元单环杂芳基、取代或未取代的8至10元双环杂芳基、取代或未取代的6至12元杂芳基并环烷基、取代或未取代的6至12元杂芳基并杂环基、取代或未取代的7至12元双环杂环基、取代或未取代的5至15元三环杂环基；
R07为氢、氘、取代或未取代的C1-6烷基或取代或未取代的C3-6环烷基；所述取代是指被选自下组的一个或多个(例如1、2、3或4个)基团所取代：氘、C1-6烷基，C1-6杂烷基、5或6元单环杂芳基；
R08为氢、氘、取代或未取代的C1-6烷基或取代或未取代的C3-6环烷基；所述取代是指被选自下组的一个或多个(例如1、2、3或4个)基团所取代：氘、C1-6烷基，C1-6杂烷基、5或6元单环杂芳基；
或者R07和R08与相连的原子共同形成取代或未取代的3到8元杂环基；
Y5为O或S；
Y4为O或S；
R13为氢、卤素、取代或未取代的C1-6烷基或-P(＝O)-(C1-6烷基)2；R14为氢、卤素、取代或未取代的C1-6烷基或-P(＝O)-(C1-6烷基)2；或者
R13和R14与相连的碳原子共同形成取代或未取代的C3-6环烷基或者取代或未取代的3到8元杂环基；
上述各基团中，所述取代各自独立地指上述基团各自独立地被1、2、3、4、5或6个选自S1组的基团所取代；所述S1组的基团各自独立地选自下组：氘、氧代(＝O)、硫代(＝S)、＝CReRf、＝NRe、卤素、氰基、羟基、羧基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C3-20环烷基、3到20元杂环基、C6-14芳基、5或6元单环杂芳基、8至10元双环杂芳基、-O-C3-20环烷基、-O-3到20元杂环基、-O-C6-14芳基、-O-5或6元单环杂芳基、-O-8至10元双环杂芳基、-C≡C-C3-20环烷基、-C≡C-3到20元杂环基、-C≡C-C6-14芳基、-C≡C-5或6元单环杂芳基、-C≡C-8至10元双环杂芳基、-C≡C-C1-4烷基-C3-20环烷基、-C≡C-C1-4烷基-3到20元杂环基、-C≡C-C1-4烷基-C6-14芳基、-C≡C-C1-4烷基-5或6元单环杂芳基、-C≡C-C1-4烷基-8至10元双环杂芳基、-C1-4烷基-羟基、-C1-4烷基-氰基、-C1-4烷基-C1-6烷基、-C1-4烷基-C1-6烷氧基、-C1-4烷基-C3-20环烷基、-C1-4烷基-O-C3-20环烷基、-C1-4烷基-3至20元杂环基、-C1-4烷基-O-3至20元杂环基、-C1-4烷基-C6-14芳基、-C1-4烷基-O-C6-14芳基、-C1-4烷基-5或6元单环杂芳基、-C1-4烷基-O-5或6元单环杂芳基、-C1-4烷基-8至10元双环杂芳基、-C1-4烷基-O-8至10元双环杂芳基、-O-C1-4烷基-羟基、-O-C1-4烷基-氰基、-O-C1-4烷基-C1-6烷基、-O-C1-4烷基-C1-6烷氧基、-O-C1-4烷基-C3-20环烷基、-O-C1-4烷基-O-C3-20环烷基、-O-C1-4烷基-3至20元杂环基、-O-C1-4烷基-O-3至20元杂环基、-O-C1-4烷基-C6-14芳基、-O-C1- 4烷基-O-C6-14芳基、-O-C1-4烷基-5或6元单环杂芳基、-O-C1-4烷基-O-5或6元单环杂芳基、-O-C1-4烷基-8至10元双环杂芳基、-O-C1-4烷基-O-8至10元双环杂芳基、-S(＝O)2-C1-6烷基、-S(＝O)2-C3-20环烷基、-S(＝O)2-3至20元杂环基、-C(＝O)O-C1-6烷基、-C(＝O)O-C3-20环烷基、-C(＝O)-C1-6烷基、-C(＝O)-C3-20环烷基、-C(＝O)-C6-14芳基、-NRa1Rb1、-C(＝O)-NRa1Rb1、-C(＝O)-NRd1-C1-4烷基-Rc1、-ORc1、-C1-4烷基-S(＝O)2-C1-6烷基、-C1-4烷基-S(＝O)2-C3-20环烷基、-C1- 4烷基-S(＝O)2-3至20元杂环基、-C1-4烷基-C(＝O)O-C1-6烷基、-C1-4烷基-C(＝O)O-C3-20环烷基、-C1-4烷基-C(＝O)-C1- 6烷基、-C1-4烷基-C(＝O)-C3-20环烷基、-C1-4烷基-C(＝O)-C6-14芳基、-C(＝O)-5或6元单环杂芳基、-C(＝O)-8至10元双环杂芳基、-C(＝O)-C1-6烷基-C3-20环烷基、-C(＝O)-C1-6烷基-3到20元杂环基、-C(＝O)-C1-6烷基-C6-14芳基、-C(＝O)-C1-6烷基-5或6元单环杂芳基、-C(＝O)-C1-6烷基-8至10元双环杂芳基、-C1-4烷基-NRa1Rb1、-C1-4烷基-C(＝O)-NRa1Rb1、-C≡C-C(＝O)-NRa1Rb1、-C≡C-C1-4烷基-C(＝O)-NRa1Rb1、-C1-4烷基-ORc1、-C1-4烷基-P(＝O)-(C1-6烷基)2、-P(＝O)-(C1-6烷基)2、-C1-4烷基-NRd1-C(＝O)-Rc1、-C1-4烷基-NRd1-C(＝O)-NRa1Rb1、-C1-4烷基-NRd1-S(＝O)2-Rc1、-C1-4烷基-S(＝O)2-NRa1Rb1、-C1-4烷基-NRd1-S(＝O)2-NRa1Rb1、-NRd1-C(＝O)-Rc1、-NRd1-C(＝O)-C1-4烷基-Rc1、-NRd1-C(＝O)-NRa1Rb1、-NRd1-S(＝O)2-Rc1、-S(＝O)2-NRa1Rb1、-NRd1-S(＝O)2-NRa1Rb1、-N＝S(＝O)(Rg1)(Rh1)、-P(＝O)-(C1-6烷基)2；其中，所述C1-6烷基、所述C1-6烷氧基、所述C2-6烯基、所述C2-6炔基各自独立地任选地被1个、2个或3个选自卤素、氘、氰基或羟基的基团所取代；所述C3-20环烷基、所述3到20元杂环基、所述C6-14芳基、所述5或6元单环杂芳基、所述8至10元双环杂芳基各自独立地任选地被1、2、3或4个选自S2组的基团所取代；所述5或6元单环杂芳基中的氮原子可任选地被氧化(N+-O-)；
上述各基团中，各个Ra1、Rb1各自独立地为H、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、-C1-4烷基-羟基、-C1- 4烷基-氰基、-C1-4烷基-卤代C1-6烷基、-C1-4烷基-氘代C1-6烷基、-C1-4烷基-C1-6烷氧基、-C1-4烷基-卤代C1-6烷氧基、-C1-4烷基-氘代C1-6烷氧基、C3-6单环环烷基、-C1-4烷基-C3-6单环环烷基、-C1-4烷基-O-C3-6单环环烷基、3至6元单环杂环基、-C1-4烷基-3至6元单环杂环基、-C1-4烷基-O-3至6元单环杂环基、苯基、-C1-4烷基-苯基、5或6元单环杂芳基、-C1-4烷基-5或6元单环杂芳基、8至10元双环杂芳基、-C1-4烷基-8至10元双环杂芳基、-S(＝O)2-C1-6烷基、-S(＝O)2-C3-6单环环烷基、-S(＝O)2-3至6元单环杂环基、-C1-4烷基-S(＝O)2-C1-6烷基、-C1-4烷基-S(＝O)2-C3-6单环环烷基、-C1-4烷基-S(＝O)2-3至6元单环杂环基、-C(＝O)-C1-6烷基、-C(＝O)-C3-6单环环烷基、-C(＝O)-3至6元单环杂环基；其中，所述C3-6单环环烷基、所述3至6元单环杂环基、所述苯基、所述5或6元单环杂芳基、所述8至10元双环杂芳基任选地被1或2个选自下组的基团所取代：卤素、羟基、羧基、硝基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、-NH2、-NHC1-6烷基、-N(C1-6烷基)2、-C1-4烷基-P(＝O)-(C1-6烷基)2、-P(＝O)-(C1-6烷基)2；或
各个Ra1和Rb1与和它们相连的氮原子共同形成3到20元杂环基；其中，所述3到20元杂环基各自独立地任选地被1或2个选自下组的基团所取代：卤素、羟基、羧基、硝基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、C1- 6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、-NH2、-NHC1-6烷基、-N(C1-6烷基)2、-C1-4烷基-P(＝O)-(C1-6烷基)2、-P(＝O)-(C1-6烷基)2；
上述各基团中，各个Rd1各自独立地为H、C1-6烷基或氘代C1-6烷基；
上述各基团中，各个Rc1各自独立地为H、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、-C1-4烷基-卤代C1-6烷基、-C1-4烷基-氘代C1-6烷基、-C1-4烷基-C1-6烷氧基、-C1-4烷基-卤代C1-6烷氧基、-C1-4烷基-氘代C1-6烷氧基、C3-6单环环烷基、-C1-4烷基-C3-6单环环烷基、-C1-4烷基-O-C3-6单环环烷基、3至6元单环杂环基、-C1-4烷基-3至6元单环杂环基、-C1-4烷基-O-3至6元单环杂环基、苯基、-C1-4烷基-苯基、5或6元单环杂芳基、-C1-4烷基-5或6元单环杂芳基、8至10元双环杂芳基或-C1-4烷基-8至10元双环杂芳基；所述C3-6单环环烷基、所述3至6元单环杂环基、所述苯基、所述5或6元单环杂芳基、所述8至10元双环杂芳基任选地被1或2个选自下组的基团所取代：卤素、羟基、羧基、硝基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、-NH2、-NHC1-6烷基、-N(C1-6烷基)2、-C1-4烷基-P(＝O)-(C1-6烷基)2、-P(＝O)-(C1-6烷基)2；
上述各基团中，Rg1、Rh1各自独立地为H、C1-6烷基或氘代C1-6烷基；或者Rg1、Rh1与相连的硫原子共同形成取代或未取代的3至8元单环杂环基；
上述各基团中，各个S2组的基团各自独立地选自下组：氘、氧代(C＝O)、硫代(＝S)、＝CReRf、＝NRe、卤素、羟基、羧基、硝基、氰基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、-NH2、-NHC1-6烷基、-N(C1-6烷基)2、-(C＝O)-NHC1-6烷基、-(C＝O)-N(C1-6烷基)2、-C1-4烷基-P(＝O)-(C1-6烷基)2、-P(＝O)-(C1-6烷基)2、-(C＝O)C1-6烷基、SF5；
上述各基团中，所述-C1-4烷基-为未取代的；或者-C1-4烷基-上的1、2、3或4个氢原子各自独立地被选自卤素、氰基、羟基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、-CH2-羟基、-CH2-氰基、苯基的基团所取代；或者C1-4烷基上同一个碳原子的2个氢原子同时被-(CH2)j-取代进而形成环烷基，其中j为2、3、4、5或6；或者C1-4烷基上同一个碳原子的2个氢原子同时被＝CReRf取代；
上述各基团中，Re各自独立地为H、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基或氘代C1-6烷基；
上述各基团中，Rf各自独立地为H、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基或氘代C1-6烷基；
上述各基团中，所述3到8元杂环基、3到10元杂环基或3至8元单环杂环基的一个或多个(如1、2、3或4个)环原子为选自氮、氧、硫或磷的杂原子；所述C1-6杂烷基的一个或多个(如1、2、3或4个)原子为选自氮、氧、硫或磷的杂原子；所述7至12元双环杂环基的一个或多个(如1、2、3、4或5个)环原子为选自氮、氧、硫或磷的杂原子；所述3到20元杂环基的一个或多个(如1、2、3、4或5个)环原子为选自氮、氧、硫或磷的杂原子；所述5至20元杂芳基的一个或多个(如1、2、3、4或5个)环原子为选自氮、氧、硫或磷的杂原子；所述5或6元单环杂芳基的一个或多个(如1、2、3或4个)环原子为选自氮、氧、硫或磷的杂原子；所述8至10元双环杂芳基的一个或多个(如1、2、3、4或5个)环原子为选自氮、氧、硫或磷的杂原子；所述3至6元单环杂环基的一个或多个(如1、2、3或4个)环原子为选自氮、氧、硫或磷的杂原子；所述5至15元三环杂环基的一个或多个(如1、2、3、4或5个)环原子为选自氮、氧、硫或磷的杂原子；所述6至12元杂芳基并环烷基的一个或多个(如1、2、3、4或5个)环原子为选自氮、氧、硫或磷的杂原子；所述6至12元杂芳基并杂环基的一个或多个(如1、2、3、4或5个)环原子为选自氮、氧、硫或磷的杂原子；
其中，当环原子为硫原子时，该硫原子任选地被一个或两个选自氧代和＝NRe的基团取代；Re定义同前；
其中，当环原子为磷原子时，该硫原子任选地被一个或两个选自氧代和＝NRe的基团取代；Re定义同前。
本发明中，当R6为二甲基环丙基，Y4为O，Y5为O，R1、R2为氢，L1为噻唑，R42、R43为甲基，R13、R14为氢，且R3为乙基时，R5不为甲基哌嗪基。
在一实施方案中，为
在一实施方案中，为进一步为进一步为
在一实施方案中，Y1为N、CH、CR4a、CR4b或CR5；其中N可以被氧化(N+-O-)。
在一实施方案中，Y1为N。
在一实施方案中，Y1为N或CH；其中N可以被氧化(N+-O-)。
在一实施方案中，Y2为N、CH、CR4a、CR4b或CR5；其中N可以被氧化(N+-O-)。
在一实施方案中，Y2为CH或CR4b；其中，R4b为氘、卤素、取代或未取代的C1-6烷基或取代或未取代的C1-6杂烷基。
在一实施方案中，Y2为CH。
在一实施方案中，R42为甲基；R43为甲基。
在一实施方案中，R42和R43与相连的碳原子共同形成取代或未取代的环丙基。
在一实施方案中，L1为噻唑。
在一实施方案中，R1为氢；R2为氢。
在一实施方案中，R3为取代或未取代的C1-6烷基。
在一实施方案中，R3为未取代的C1-6烷基或卤代C1-6烷基。
在一实施方案中，R4a为取代或未取代的C1-6烷基。
在一实施方案中，R4a为羟基或甲氧基取代的C1-6烷基。
在一实施方案中，R5为-C2-4炔基-NR01R02、-C2-4炔基-C(＝O)-NR01R02、-C2-4炔基-C(R05)R03R04、-C1-4烷基-C2-4炔基-NR01R02、-C1-4烷基-C2-4炔基-C(R05)R03R04、-C2-4炔基-C1-4烷基-NR01R02、-C2-4炔基-C1-4烷基-C(R05)R03R04、-C1-4烷基-C2-4炔基-C1-4烷基-NR01R02；
R01、R02各自独立地选自氢、取代或未取代的C1-6烷基、取代或未取代的C1-6烷氧基、取代或未取代的3至6元环烷基、取代或未取代的C2-6烯基、取代或未取代的C2-6炔基或(取代或未取代的C1-6烷基)3-Si-；或，
R01、R02与相连的氮原子共同形成取代或未取代的5至15元三环杂环基、取代或未取代的7至12元双环杂环基、取代或未取代的3至8元单环杂环基；或
R01、R02共同形成R001、R002与相连的硫原子共同形成取代或未取代的3至8元单环杂环基；
R03、R04各自独立地选自氢、取代或未取代的C1-6烷基、取代或未取代的C1-6烷氧基、取代或未取代的C2-6烯基、取代或未取代的C2-6炔基；其中任选地，所述C1-6烷基、C1-6烷氧基上同一个碳原子的2个氢原子同时被-(CH2)j-取代进而形成环烷基，其中j为2、3、4、5或6；或
R03、R04与相连的碳原子共同形成取代或未取代的7至12元双环杂环基、取代或未取代的5至15元三环杂环基、取代或未取代的3至8元单环杂环基、取代或未取代的5或6元单环杂芳基或者取代或未取代的8至10元双环杂芳基；
R05为氢、氘、卤素、氘代C1-6烷基或C1-6烷基。
在一实施方案中，R5为-C2-4炔基-NR01R02、-C2-4炔基-C(＝O)-NR01R02、-C2-4炔基-C(R05)R03R04、-C1-4烷基-C2-4炔基-NR01R02、-C1-4烷基-C2-4炔基-C(R05)R03R04、-C2-4炔基-C1-4烷基-NR01R02、-C2-4炔基-C1-4烷基-C(R05)R03R04、-C1-4烷基-C2-4炔基-C1-4烷基-NR01R02；
R01、R02各自独立地选自氢、取代或未取代的C1-6烷基；或，
R01、R02与相连的氮原子共同形成取代或未取代的氮杂环丁基、取代或未取代的氧杂氮杂环庚基、取代或未取代的二氧杂环庚基、取代或未取代的吗啉基、取代或未取代的吡咯烷基、取代或未取代的哌啶基、取代或未取代的哌嗪基、取代或未取代的3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛基、取代或未取代的四氢-1H-吡咯嗪基、取代或未取代的硫代吗啉基、取代或未取代的四氢-5H-吡唑[4,3-c]吡啶基、取代或未取代的1,2,5-一硫二氮杂环庚基、取代或未取代的1,4-硫氮杂环庚基、取代或未取代的3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛基、取代或未取代的4-氧杂-7-氮杂螺[2.5]辛基；
R03、R04与相连的碳原子共同形成取代或未取代的氮杂环丁基、取代或未取代的氧杂氮杂环庚基、取代或未取代的二氧杂环庚基、取代或未取代的吗啉基、取代或未取代的吡咯烷基、取代或未取代的哌啶基、取代或未取代的哌嗪基、取代或未取代的3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛基、取代或未取代的四氢-1H-吡咯嗪基、取代或未取代的硫代吗啉基、取代或未取代的四氢-5H-吡唑[4,3-c]吡啶基、取代或未取代的1,2,5-一硫二氮杂环庚基、取代或未取代的1,4-硫氮杂环庚基、取代或未取代的3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛基、取代或未取代的4-氧杂-7-氮杂螺[2.5]辛基取代或未取代的或环丁基；
R05为氢、氘、卤素、氘代C1-6烷基或C1-6烷基。
在一实施方案中，R5为-C2-4炔基-NR01R02、-C1-4烷基-C2-4炔基-NR01R02、-C2-4炔基-C1-4烷基-NR01R02、-C2-4炔基-C(＝O)-NR01R02、-C1-4烷基-C2-4炔基-C(R05)R03R04、-C2-4炔基-C1-4烷基-C(R05)R03R04或-C2-4炔基-C(R05)R03R04；R01、R02与相连的氮原子共同形成取代或未取代的5至15元三环杂环基、取代或未取代的7至12元双环杂环基、取代或未取代的3至8元单环杂环基；
R03、R04与相连的碳原子共同形成取代或未取代的7至12元双环杂环基、取代或未取代的5至15元三环杂环基、取代或未取代的3至8元单环杂环基、取代或未取代的5或6元单环杂芳基或者取代或未取代的8至10元双环杂芳基；
R05为氢、氘、卤素、氘代C1-6烷基或C1-6烷基；
R06为氢、氘或C1-6烷基。
在一实施方案中，R5为-C2-4炔基-NR01R02、-C1-4烷基-C2-4炔基-NR01R02、-C2-4炔基-C1-4烷基-NR01R02、-C1-4烷基-C2-4炔基-C1-4烷基-NR01R02；R01、R02与相连的氮原子共同形成取代或未取代的5至15元三环杂环基。
在一实施方案中，R5为-C2-4炔基-NR01R02、-C1-4烷基-C2-4炔基-NR01R02、-C2-4炔基-C1-4烷基-NR01R02、-C1-4烷基-C2-4炔基-C1-4烷基-NR01R02；R01、R02与相连的氮原子共同形成取代或未取代的7至12元双环杂环基。
在一实施方案中，R5为-C2-4炔基-NR01R02、-C1-4烷基-C2-4炔基-NR01R02、-C2-4炔基-C1-4烷基-NR01R02、-C1-4烷基-C2-4炔基-C1-4烷基-NR01R02；R01、R02与相连的氮原子共同形成取代或未取代的3至8元单环杂环基。
在一实施方案中，R5为-C2-4炔基-C(R05)R03R04；R03、R04与相连的碳原子共同形成取代或未取代的7至12元双环杂环基；R05为氢、氘、卤素、氘代C1-6烷基或C1-6烷基。
在一实施方案中，R5为-C2-4炔基-C(R05)R03R04；R03、R04与相连的碳原子共同形成取代或未取代的5至15元三环杂环基；R05为氢、氘、卤素、氘代C1-6烷基或C1-6烷基。
在一实施方案中，R5为-C2-4炔基-C(R05)R03R04；R03、R04与相连的碳原子共同形成取代或未取代的3至8元单环杂环基；R05为氢、氘、卤素、氘代C1-6烷基或C1-6烷基。
在一实施方案中，R5为-C2-4炔基-C(R05)R03R04；R03、R04与相连的碳原子共同形成取代或未取代的5或6元单环杂芳基或者取代或未取代的8至10元双环杂芳基；R05为氢、氘、卤素、氘代C1-6烷基或C1-6烷基。
在一实施方案中，R5为-O-C1-4烷基-NR01R02、-O-C1-4烷基-C(R05)R03R04、-O-C1-4烷基-N(R06)C(＝O)-R03、-O-C(R05)R03R04、-O-C1-4烷基-取代或未取代的3至8元单环杂环基、-O-C1-4烷基-取代或未取代的5至15元三环杂环基、-O-C1-4烷基-取代或未取代的7至12元双环杂环基、-O-取代或未取代的3至8元单环杂环基、-O-取代或未取代的5至15元三环杂环基、-O-取代或未取代的7至12元双环杂环基；
R01、R02各自独立地选自氢、取代或未取代的C1-6烷基、取代或未取代的C1-6烷氧基、取代或未取代的3至6元环烷基、取代或未取代的C2-6烯基、取代或未取代的C2-6炔基或(取代或未取代的C1-6烷基)3-Si-；或，
R01、R02与相连的氮原子共同形成取代或未取代的5至15元三环杂环基、取代或未取代的7至12元双环杂环基、取代或未取代的3至8元单环杂环基；或
R01、R02共同形成R001、R002与相连的硫原子共同形成取代或未取代的3至8元单环杂环基；
R03、R04各自独立地选自氢、取代或未取代的C1-6烷基、取代或未取代的C1-6烷氧基、取代或未取代的C2-6烯基、取代或未取代的C2-6炔基；其中任选地，所述C1-6烷基、C1-6烷氧基上同一个碳原子的2个氢原子同时被-(CH2)j-取代进而形成环烷基，其中j为2、3、4、5或6；或
R03、R04与相连的碳原子共同形成取代或未取代的7至12元双环杂环基、取代或未取代的5至15元三环杂环基、取代或未取代的3至8元单环杂环基、取代或未取代的5或6元单环杂芳基或者取代或未取代的8至10元双环杂芳基；
R05为氢、氘、卤素、氘代C1-6烷基或C1-6烷基；
R06为氢、氘或C1-6烷基。
在一实施方案中，R5为-O-C1-4烷基-NR01R02；R01、R02与相连的氮原子共同形成取代或未取代的5至15元三环杂环基。
在一实施方案中，R5为-O-C1-4烷基-NR01R02；R01、R02与相连的氮原子共同形成取代或未取代的7至12元双环杂环基。
在一实施方案中，R5为-O-C1-4烷基-NR01R02；R01、R02与相连的氮原子共同形成取代或未取代的3至8元单环杂环基。
在一实施方案中，R5为-O-C1-4烷基-取代或未取代的3至8元单环杂环基。
在一实施方案中，R5为-O-C1-4烷基-取代或未取代的5至15元三环杂环基。
在一实施方案中，R5为-O-C1-4烷基-取代或未取代的7至12元双环杂环基。
在一实施方案中，R5为-C1-4烷基-NR01R02、-C1-4烷基-C(R05)R03R04、-C1-4烷基-C(＝O)-NR01R02、-C1-4烷基-C(＝O)-C(R05)R03R04、-C1-4烷基-C(＝O)-C1-4烷基-NR01R02、-C1-4烷基-C(＝O)-C1-4烷基-C(R05)R03R04、-C1-4烷基-N(R06)C(＝O)-NR01R02、-C1-4烷基-N(R06)C(＝O)-C(R05)R03R04、-C1-4烷基-N(R06)C(＝O)-C1-4烷基-NR01R02、-C1-4烷基-N(R06)C(＝O)-C1- 4烷基-C(R05)R03R04、-C1-4烷基-NR01R02、-C1-4烷基-C(R05)R03R04、-CH＝CR01R02、-C2-4烯基-NR01R02、-C2-4烯基-C(R05)R03R04、-C1-4烷基-C2-4烯基-NR01R02、-C1-4烷基-C2-4烯基-C(R05)R03R04、-C2-4烯基-C1-4烷基-NR01R02、-C2-4烯基-C1-4烷基-C(R05)R03R04、-C1-4烷基-C2-4烯基-C1-4烷基-NR01R02、-C＝CR03R04、-N＝S(＝O)(R06)(-C1-4烷基-NR01R02)、-N(R06)-S(＝O)(-C1-4烷基-NR01R02)、-S(＝O)(R06)(＝N-R06)、-S(＝O)(-C1-4烷基-NR01R02)(＝N-R06)、-S(＝O)2(-C1-4烷基-NR01R02)、-S(＝O)(-C1-4烷基-NR01R02)、-S(＝O)2(-C1-4烷基-C(R05)R03R04)、-S(＝O)(-C1-4烷基-C(R05)R03R04)；
R01、R02各自独立地选自氢、取代或未取代的C1-6烷基、取代或未取代的C1-6烷氧基、取代或未取代的3至6元环烷基、取代或未取代的C2-6烯基、取代或未取代的C2-6炔基或(取代或未取代的C1-6烷基)3-Si-；或，
R01、R02与相连的氮原子共同形成取代或未取代的5至15元三环杂环基、取代或未取代的7至12元双环杂环基、取代或未取代的3至8元单环杂环基；或
R01、R02共同形成R001、R002与相连的硫原子共同形成取代或未取代的3至8元单环杂环基；
R03、R04各自独立地选自氢、取代或未取代的C1-6烷基、取代或未取代的C1-6烷氧基、取代或未取代的C2-6烯基、取代或未取代的C2-6炔基；其中任选地，所述C1-6烷基、C1-6烷氧基上同一个碳原子的2个氢原子同时被-(CH2)j-取代进而形成环烷基，其中j为2、3、4、5或6；或
R03、R04与相连的碳原子共同形成取代或未取代的7至12元双环杂环基、取代或未取代的5至15元三环杂环基、取代或未取代的3至8元单环杂环基、取代或未取代的5或6元单环杂芳基或者取代或未取代的8至10元双环杂芳基；
R05为氢、氘、卤素、氘代C1-6烷基或C1-6烷基；
R06为氢、氘或C1-6烷基。
在一实施方案中，R5为-NR01R02、-C1-4烷基-NR01R02、-C1-4烷基-C(＝O)-NR01R02、-C1-4烷基-N(R06)C(＝O)-C1-4烷基-NR01R02、-O-C1-4烷基-NR01R02、-O-C1-4烷基-C(R05)R03R04、-O-C(R05)R03R04、-C1-4烷基-NR01R02、-N(R06)C(＝O)-C(R05)R03R04、-CH＝CR01R02；或，
R01、R02与相连的氮原子共同形成取代或未取代的5至15元三环杂环基、取代或未取代的7至12元双环杂环基、取代或未取代的3至8元单环杂环基；
R03、R04与相连的碳原子共同形成取代或未取代的7至12元双环杂环基、取代或未取代的5至15元三环杂环基、取代或未取代的3至8元单环杂环基、取代或未取代的5或6元单环杂芳基或者取代或未取代的8至10元双环杂芳基；
R05为氢、氘、卤素、氘代C1-6烷基或C1-6烷基；
R06为氢、氘或C1-6烷基。
在一实施方案中，R01、R02与相连的氮原子共同形成取代或未取代的5至15元三环杂环基。
在一实施方案中，R01、R02与相连的氮原子共同形成取代或未取代的7至12元双环杂环基。
在一实施方案中，R01、R02与相连的氮原子共同形成取代或未取代的3至8元单环杂环基。
在一实施方案中，Y3为-C(＝O)R6；R6为取代或未取代的C1-6烷基、取代或未取代的C1-6杂烷基、取代或未取代的C3-6环烷基、取代或未取代的3到8元杂环基、取代或未取代的C6-10芳基、取代或未取代的5或6元单环杂芳基或者取代或未取代的8至10元双环杂芳基。
在一实施方案中，Y3为R11；R11为取代或未取代的3到10元杂环基、取代或未取代的5或6元单环杂芳基、取代或未取代的8至10元双环杂芳基、取代或未取代的6至12元杂芳基并环烷基、取代或未取代的6至12元杂芳基并杂环基、取代或未取代的7至12元双环杂环基、取代或未取代的5至15元三环杂环基。
在一实施方案中，R12为氢。
在一实施方案中，Y5为O；Y4为O。
在一实施方案中，R13为氢；R14为氢。
在一实施方案中，本文所述各基团中，所述取代各自独立地指上述基团各自独立地被1、2、3、4、5或6个选自S1组的基团所取代。
在一实施方案中，所述S1组的基团各自独立地选自下组：氘、氧代(＝O)、硫代(＝S)、＝CReRf、＝NRe、卤素、氰基、羟基、羧基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C3-8环烷基、3到8元杂环基、苯基、5或6元单环杂芳基、8至10元双环杂芳基、-O-C3-8环烷基、-O-3到8元杂环基、-O-苯基、-O-5或6元单环杂芳基、-O-8至10元双环杂芳基、-C≡C-C3-8环烷基、-C≡C-3到8元杂环基、-C≡C-苯基、-C≡C-5或6元单环杂芳基、-C≡C-8至10元双环杂芳基、-C≡C-C1-4烷基-C3-8环烷基、-C≡C-C1-4烷基-3到8元杂环基、-C≡C-C1-4烷基-苯基、-C≡C-C1-4烷基-5或6元单环杂芳基、-C≡C-C1-4烷基-8至10元双环杂芳基、-C1-4烷基-羟基、-C1-4烷基-氰基、-C1-4烷基-C1-6烷基、-C1-4烷基-C1-6烷氧基、-C1-4烷基-C3-8环烷基、-C1-4烷基-O-C3-8环烷基、-C1-4烷基-3至8元杂环基、-C1-4烷基-O-3至8元杂环基、-C1-4烷基-苯基、-C1-4烷基-O-苯基、-C1-4烷基-5或6元单环杂芳基、-C1-4烷基-O-5或6元单环杂芳基、-C1-4烷基-8至10元双环杂芳基、-C1-4烷基-O-8至10元双环杂芳基、-O-C1-4烷基-羟基、-O-C1-4烷基-氰基、-O-C1-4烷基-C1-6烷基、-O-C1-4烷基-C1-6烷氧基、-O-C1-4烷基-C3-8环烷基、-O-C1-4烷基-O-C3-8环烷基、-O-C1-4烷基-3至20元杂环基、-O-C1-4烷基-O-3至20元杂环基、-O-C1-4烷基-苯基、-O-C1-4烷基-O-苯基、-O-C1-4烷基-5或6元单环杂芳基、-O-C1-4烷基-O-5或6元单环杂芳基、-O-C1-4烷基-8至10元双环杂芳基、-O-C1-4烷基-O-8至10元双环杂芳基、-S(＝O)2-C1-6烷基、-S(＝O)2-C3-8环烷基、-S(＝O)2-3至20元杂环基、-C(＝O)O-C1-6烷基、-C(＝O)O-C3- 8环烷基、-C(＝O)-C1-6烷基、-C(＝O)-C3-8环烷基、-C(＝O)-苯基、-NRa1Rb1、-C(＝O)-NRa1Rb1、-C(＝O)-NRd1-C1-4烷基-Rc1、-ORc1、-C1-4烷基-S(＝O)2-C1-6烷基、-C1-4烷基-S(＝O)2-C3-8环烷基、-C1-4烷基-S(＝O)2-3至20元杂环基、-C1-4烷基-C(＝O)O-C1-6烷基、-C1-4烷基-C(＝O)O-C3-8环烷基、-C1-4烷基-C(＝O)-C1-6烷基、-C1-4烷基-C(＝O)-C3-8环烷基、-C1- 4烷基-C(＝O)-苯基、-C(＝O)-5或6元单环杂芳基、-C(＝O)-8至10元双环杂芳基、-C(＝O)-C1-6烷基-C3-8环烷基、-C(＝O)-C1-6烷基-3到8元杂环基、-C(＝O)-C1-6烷基-苯基、-C(＝O)-C1-6烷基-5或6元单环杂芳基、-C(＝O)-C1-6烷基-8至10元双环杂芳基、-C1-4烷基-NRa1Rb1、-C1-4烷基-C(＝O)-NRa1Rb1、-C≡C-C(＝O)-NRa1Rb1、-C≡C-C1-4烷基-C(＝O)-NRa1Rb1、-C1-4烷基-ORc1、-C1-4烷基-P(＝O)-(C1-6烷基)2、-P(＝O)-(C1-6烷基)2、-C1-4烷基-NRd1-C(＝O)-Rc1、-C1-4烷基-NRd1-C(＝O)-NRa1Rb1、-C1-4烷基-NRd1-S(＝O)2-Rc1、-C1-4烷基-S(＝O)2-NRa1Rb1、-C1-4烷基-NRd1-S(＝O)2-NRa1Rb1、-NRd1-C(＝O)-Rc1、-NRd1-C(＝O)-C1-4烷基-Rc1、-NRd1-C(＝O)-NRa1Rb1、-NRd1-S(＝O)2-Rc1、-S(＝O)2-NRa1Rb1、-NRd1-S(＝O)2-NRa1Rb1、-N＝S(＝O)(Rg1)(Rh1)、-P(＝O)-(C1-6烷基)2；其中，所述C1-6烷基、所述C1-6烷氧基、所述C2-6烯基、所述C2-6炔基各自独立地任选地被1个、2个或3个选自卤素、氘、氰基或羟基的基团所取代；所述C3-8环烷基、所述3到8元杂环基、所述苯基、所述5或6元单环杂芳基、所述8至10元双环杂芳基各自独立地任选地被1、2、3或4个选自S2组的基团所取代；所述5或6元单环杂芳基中的氮原子可任选地被氧化(N+-O-)。
在一实施方案中，所述S1组的基团各自独立地选自下组：氧代(＝O)、硫代(＝S)、＝CReRf、＝NRe、卤素、氰基、羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、苯基、5或6元单环杂芳基、-C1-4烷基-羟基、-C1-4烷基-氰基、-C1-4烷基-5或6元单环杂芳基、-S(＝O)2-C1-6烷基、-C(＝O)O-C1-6烷基、-C(＝O)-C1-6烷基、-C(＝O)-NRa1Rb1、-N＝S(＝O)(Rg1)(Rh1)、-P(＝O)-(C1-6烷基)2、-C(＝O)-C1-4烷基-羟基、-C(＝O)-C1-4烷基-氰基；其中，所述C1-6烷基任选地被1个、2个或3个选自卤素、氘、氰基或羟基的基团所取代；所述苯基，所述5或6元单环杂芳基任选地被1、2、3或4个选自S2组的基团所取代；所述5或6元单环杂芳基中的氮原子可任选地被氧化(N+-O-)。
在一实施方案中，本文所述各基团中，各个Ra1、Rb1各自独立地为H、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、-C1-4烷基-羟基、-C1-4烷基-氰基、-C1-4烷基-卤代C1-6烷基、-C1-4烷基-氘代C1-6烷基、-C1-4烷基-C1-6烷氧基、-C1-4烷基-卤代C1-6烷氧基、-C1-4烷基-氘代C1-6烷氧基、C3-6单环环烷基、-C1-4烷基-C3-6单环环烷基、-C1-4烷基-O-C3-6单环环烷基、3至6元单环杂环基、-C1-4烷基-3至6元单环杂环基、-C1-4烷基-O-3至6元单环杂环基、苯基、-C1-4烷基-苯基、5或6元单环杂芳基、-C1-4烷基-5或6元单环杂芳基、8至10元双环杂芳基、-C1-4烷基-8至10元双环杂芳基、-S(＝O)2-C1-6烷基、-S(＝O)2-C3-6单环环烷基、-S(＝O)2-3至6元单环杂环基、-C1-4烷基-S(＝O)2-C1-6烷基、-C1-4烷基-S(＝O)2-C3-6单环环烷基、-C1-4烷基-S(＝O)2-3至6元单环杂环基、-C(＝O)-C1-6烷基、-C(＝O)-C3-6单环环烷基、-C(＝O)-3至6元单环杂环基；其中，所述C3-6单环环烷基、所述3至6元单环杂环基、所述苯基、所述5或6元单环杂芳基、所述8至10元双环杂芳基任选地被1或2个选自下组的基团所取代：卤素、羟基、羧基、硝基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、-NH2、-NHC1-6烷基、-N(C1-6烷基)2、-C1-4烷基-P(＝O)-(C1-6烷基)2、-P(＝O)-(C1-6烷基)2。
在一实施方案中，本文所述各基团中，各个Ra1和Rb1与和它们相连的氮原子共同形成3到20元杂环基；其中，所述3到20元杂环基各自独立地任选地被1或2个选自下组的基团所取代：卤素、羟基、羧基、硝基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、-NH2、-NHC1-6烷基、-N(C1-6烷基)2、-C1-4烷基-P(＝O)-(C1-6烷基)2、-P(＝O)-(C1-6烷基)2。
在一实施方案中，本文所述各基团中，各个Rd1各自独立地为H、C1-6烷基或氘代C1-6烷基。
在一实施方案中，本文所述各基团中，各个Rc1各自独立地为H、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、C1- 6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、-C1-4烷基-卤代C1-6烷基、-C1-4烷基-氘代C1-6烷基、-C1-4烷基-C1-6烷氧基、-C1-4烷基-卤代C1-6烷氧基、-C1-4烷基-氘代C1-6烷氧基、C3-6单环环烷基、-C1-4烷基-C3-6单环环烷基、-C1-4烷基-O-C3-6单环环烷基、3至6元单环杂环基、-C1-4烷基-3至6元单环杂环基、-C1-4烷基-O-3至6元单环杂环基、苯基、-C1-4烷基-苯基、5或6元单环杂芳基、-C1-4烷基-5或6元单环杂芳基、8至10元双环杂芳基或-C1-4烷基-8至10元双环杂芳基；所述C3-6单环环烷基、所述3至6元单环杂环基、所述苯基、所述5或6元单环杂芳基、所述8至10元双环杂芳基任选地被1或2个选自下组的基团所取代：卤素、羟基、羧基、硝基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、-NH2、-NHC1-6烷基、-N(C1-6烷基)2、-C1-4烷基-P(＝O)-(C1-6烷基)2、-P(＝O)-(C1-6烷基)2。
在一实施方案中，本文所述各基团中，Rg1、Rh1各自独立地为H、C1-6烷基或氘代C1-6烷基；或者Rg1、Rh1与相连的硫原子共同形成取代或未取代的3至8元单环杂环基。
在一实施方案中，本文所述各基团中，各个S2组的基团各自独立地选自下组：氘、氧代(C＝O)、硫代(＝S)、＝CReRf、＝NRe、卤素、羟基、羧基、硝基、氰基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、-NH2、-NHC1-6烷基、-N(C1-6烷基)2、-(C＝O)-NHC1-6烷基、-(C＝O)-N(C1-6烷基)2、-C1-4烷基-P(＝O)-(C1-6烷基)2、-P(＝O)-(C1-6烷基)2、-(C＝O)C1-6烷基、SF5。
在一实施方案中，上述各基团中，所述-C1-4烷基-为未取代的；或者-C1-4烷基-上的1、2、3或4个氢原子各自独立地被选自卤素、氰基、羟基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、-CH2-羟基、-CH2-氰基、苯基的基团所取代；或者C1-4烷基上同一个碳原子的2个氢原子同时被-(CH2)j-取代进而形成环烷基，其中j为2、3、4、5或6；或者C1-4烷基上同一个碳原子的2个氢原子同时被＝CReRf取代。
在一实施方案中，上述各基团中，所述-C1-4烷基-为未取代的。
在一实施方案中，上述各基团中，所述-C1-4烷基-上的1、2、3或4个氢原子各自独立地被选自C1-4烷基、卤代C1-4烷基、氘代C1-4烷基的基团所取代。
在一实施方案中，上述各基团中，所述C1-4烷基上同一个碳原子的2个氢原子同时被-(CH2)j-取代进而形成环烷基，其中j为2、3、4、5或6。
在一实施方案中，上述各基团中，所述C1-4烷基上同一个碳原子的2个氢原子同时被＝CReRf取代。
在一实施方案中，本文所述各基团中，Re各自独立地为H、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基或氘代C1-6烷基。进一步Re各自独立地为H或卤素。
在一实施方案中，本文所述各基团中，Rf各自独立地为H、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基或氘代C1-6烷基。进一步Rf各自独立地为H或卤素。
在一实施方案中，本文所述各基团中，所述3到8元杂环基、3到10元杂环基或3至8元单环杂环基的一个或多个(如1、2、3或4个)环原子为选自氮、氧、硫或磷的杂原子。
在一实施方案中，本文所述各基团中，所述C1-6杂烷基的一个或多个(如1、2、3或4个)原子为选自氮、氧、硫或磷的杂原子。
在一实施方案中，本文所述各基团中，所述7至12元双环杂环基的一个或多个(如1、2、3、4或5个)环原子为选自氮、氧、硫或磷的杂原子。
在一实施方案中，本文所述各基团中，所述3到20元杂环基的一个或多个(如1、2、3、4或5个)环原子为选自氮、氧、硫或磷的杂原子。
在一实施方案中，本文所述各基团中，所述5至20元杂芳基的一个或多个(如1、2、3、4或5个)环原子为选自氮、氧、硫或磷的杂原子。
在一实施方案中，本文所述各基团中，所述5或6元单环杂芳基的一个或多个(如1、2、3或4个)环原子为选自氮、氧、硫或磷的杂原子。
在一实施方案中，本文所述各基团中，所述8至10元双环杂芳基的一个或多个(如1、2、3、4或5个)环原子为选自氮、氧、硫或磷的杂原子。
在一实施方案中，本文所述各基团中，所述3至6元单环杂环基的一个或多个(如1、2、3或4个)环原子为选自氮、氧、硫或磷的杂原子。
在一实施方案中，本文所述各基团中，所述5至15元三环杂环基的一个或多个(如1、2、3、4或5个)环原子为选自氮、氧、硫或磷的杂原子。
在一实施方案中，本文所述各基团中，所述6至12元杂芳基并环烷基的一个或多个(如1、2、3、4或5个)环原子为选自氮、氧、硫或磷的杂原子。
在一实施方案中，本文所述各基团中，所述6至12元杂芳基并杂环基的一个或多个(如1、2、3、4或5个)环原子为选自氮、氧、硫或磷的杂原子。
在一实施方案中，本文所述各基团中，当环原子为硫原子时，该硫原子任选地被一个或两个选自氧代和＝NRe的基团取代；Re定义同前。
在一实施方案中，本文所述各基团中，当环原子为磷原子时，该硫原子任选地被一个或两个选自氧代和＝NRe的基团取代；Re定义同前。
本发明的第一方面提供式(I7)所示化合物或其稳定的氘代衍生物或其立体异构体，或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药：
式中，
X为
Y1为N或CH；其中N可以被氧化(N+-O-)；
Y2为N或CH；其中N可以被氧化(N+-O-)；
R42为氢、卤素、取代或未取代的C1-6烷基；R43为氢、卤素、取代或未取代的C1-6烷基；或者
R42和R43与相连的碳原子共同形成取代或未取代的C3-6环烷基或者取代或未取代的3到8元杂环基；
L1为-N(R00)C(＝O)-、取代或未取代的C3-6环烷基、取代或未取代的3到8元杂环基、取代或未取代的C6-10芳基、取代或未取代的5或6元单环杂芳基或者取代或未取代的8至10元双环杂芳基；
R00为氢或C1-6烷基；
R1为氢、氘、卤素、羟基、C1-6烷基或取代或未取代的C1-6杂烷基；
R2为氢、氘、卤素、C1-6烷基或取代或未取代的C1-6杂烷基；
R3a为C1-6烷基或氘代C1-6烷基；
R3为氢、取代或未取代的C1-6烷基、取代或未取代的C1-6杂烷基、取代或未取代的C2-6烯基、取代或未取代的C2-6炔基、取代或未取代的C3-6环烷基、取代或未取代的3到8元杂环基、取代或未取代的C6-10芳基、取代或未取代的5或6元单环杂芳基或者取代或未取代的8至10元双环杂芳基；
R4a为取代或未取代的C1-6烷基、取代或未取代的C3-6环烷基或取代或未取代的3到8元杂环基；
R5为氢、-NR01R02、-C(R05)R03R04、-C1-4烷基-NR01R02、-C1-4烷基-C(R05)R03R04、-C1-4烷基-C(＝O)-NR01R02、-C1-4烷基-C(＝O)-C(R05)R03R04、-C1-4烷基-C(＝O)-C1-4烷基-NR01R02、-C1-4烷基-C(＝O)-C1-4烷基-C(R05)R03R04、-C1-4烷基-N(R06)C(＝O)-NR01R02、-C1-4烷基-N(R06)C(＝O)-C(R05)R03R04、-C1-4烷基-N(R06)C(＝O)-C1-4烷基-NR01R02、-C1-4烷基-N(R06)C(＝O)-C1-4烷基-C(R05)R03R04、-O-C1-4烷基-NR01R02、-O-C1-4烷基-C(R05)R03R04、-O-C1-4烷基-N(R06)C(＝O)-R03、-O-C(R05)R03R04、-C1-4烷基-NR01R02、-C1-4烷基-C(R05)R03R04、-N(R06)C(＝O)-NR01R02、-N(R06)C(＝O)-C(R05)R03R04、-C2-4炔基-NR01R02、-C2-4炔基-C(＝O)-NR01R02、-C2-4炔基-C(R05)R03R04、-C1-4烷基-C2-4炔基-NR01R02、-C1-4烷基-C2-4 炔基-C(R05)R03R04、-C2-4炔基-C1-4烷基-NR01R02、-C2-4炔基-C1-4烷基-C(R05)R03R04、-C1-4烷基-C2-4炔基-C1-4烷基-NR01R02、-CH＝CR01R02、-C2-4烯基-NR01R02、-C2-4烯基-C(R05)R03R04、-C1-4烷基-C2-4烯基-NR01R02、-C1-4烷基-C2-4烯基-C(R05)R03R04、-C2-4烯基-C1-4烷基-NR01R02、-C2-4烯基-C1-4烷基-C(R05)R03R04、-C1-4烷基-C2-4烯基-C1-4烷基-NR01R02、-C＝CR03R04、-O-C1-4烷基-取代或未取代的3至8元单环杂环基、-O-C1-4烷基-取代或未取代的5至15元三环杂环基、-O-C1-4烷基-取代或未取代的7至12元双环杂环基、-O-取代或未取代的3至8元单环杂环基、-O-取代或未取代的5至15元三环杂环基、-O-取代或未取代的7至12元双环杂环基、-N＝S(＝O)(R06)(-C1-4烷基-NR01R02)、-N(R06)-S(＝O)(-C1-4烷基-NR01R02)、-S(＝O)(R06)(＝N-R06)、-S(＝O)(-C1-4烷基-NR01R02)(＝N-R06)、-S(＝O)2(-C1-4烷基-NR01R02)、-S(＝O)(-C1-4烷基-NR01R02)、-S(＝O)2(-C1-4烷基-C(R05)R03R04)、-S(＝O)(-C1-4烷基-C(R05)R03R04)；
R01、R02各自独立地选自氢、取代或未取代的C1-6烷基、取代或未取代的C1-6烷氧基、取代或未取代的3至6元环烷基、取代或未取代的C2-6烯基、取代或未取代的C2-6炔基；或，
R01、R02与相连的氮原子共同形成取代或未取代的5至15元三环杂环基、取代或未取代的7至12元双环杂环基、取代或未取代的3至8元单环杂环基；
R03、R04各自独立地选自氢、取代或未取代的C1-6烷基、取代或未取代的C1-6烷氧基、取代或未取代的C2-6烯基、取代或未取代的C2-6炔基；其中任选地，所述C1-6烷基、C1-6烷氧基上同一个碳原子的2个氢原子同时被-(CH2)j-取代进而形成环烷基，其中j为2、3、4、5或6；或
R03、R04与相连的碳原子共同形成取代或未取代的7至12元双环杂环基、取代或未取代的5至15元三环杂环基、取代或未取代的3至8元单环杂环基、取代或未取代的5或6元单环杂芳基或者取代或未取代的8至10元双环杂芳基；
R05为氢、氘、卤素、氘代C1-6烷基或C1-6烷基；
R06为氢、氘或C1-6烷基；
Y3为-C(＝O)R6、-C(＝S)R6、-S(＝O)(R07)(＝N-R08)、-S(＝O)(R07)(R08)、-S(＝O)2(R07)(R08)、-P(＝O)(R07)(R08)、-C(＝O)-C1-4烷基-NR6-S(＝O)(R07)(＝N-R08)、-C(＝O)-C1-4烷基-N＝S(＝O)(R07)(R08)或R11；R12为氢、C1-6烷基或氘代C1-6烷基；
或者Y3、R12和与它们相连的氮原子共同形成取代或未取代的含氮的3到8元杂环基；所述含氮的3到8元杂环基的一个环原子为氮原子以及任选的一个或多个(如1、2或3个)环原子为选自氮、氧、硫或磷的杂原子；
R6为取代或未取代的C1-6烷基、取代或未取代的C1-6杂烷基、取代或未取代的C3-6环烷基、取代或未取代的3到8元杂环基、取代或未取代的C6-10芳基、取代或未取代的5或6元单环杂芳基或者取代或未取代的8至10元双环杂芳基；
R11为取代或未取代的3到10元杂环基、取代或未取代的5或6元单环杂芳基、取代或未取代的8至10元双环杂芳基、取代或未取代的6至12元杂芳基并环烷基、取代或未取代的6至12元杂芳基并杂环基、取代或未取代的7至12元双环杂环基、取代或未取代的5至15元三环杂环基；
R07为氢、氘、取代或未取代的C1-6烷基或取代或未取代的C3-6环烷基；所述取代是指被选自下组的一个或多个(例如1、2、3或4个)基团所取代：氘、C1-6烷基，C1-6杂烷基、5或6元单环杂芳基；
R08为氢、氘、取代或未取代的C1-6烷基或取代或未取代的C3-6环烷基；所述取代是指被选自下组的一个或多个(例如1、2、3或4个)基团所取代：氘、C1-6烷基，C1-6杂烷基、5或6元单环杂芳基；
Y5为O或S；
Y4为O或S；
R13为氢、卤素、取代或未取代的C1-6烷基；R14为氢、卤素、取代或未取代的C1-6烷基；或者
R13和R14与相连的碳原子共同形成取代或未取代的C3-6环烷基或者取代或未取代的3到8元杂环基；
上述各基团中，所述取代各自独立地指上述基团各自独立地被1、2、3、4、5或6个选自S1组的基团所取代；所述S1组的基团各自独立地选自下组：氘、氧代(＝O)、硫代(＝S)、＝CReRf、＝NRe、卤素、氰基、羟基、羧基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C3-20环烷基、3到20元杂环基、C6-14芳基、5或6元单环杂芳基、8至10元双环杂芳基、-O-C3-20环烷基、-O-3到20元杂环基、-O-C6-14芳基、-O-5或6元单环杂芳基、-O-8至10元双环杂芳基、-C≡C-C3-20环烷基、-C≡C-3到20元杂环基、-C≡C-C6-14芳基、-C≡C-5或6元单环杂芳基、-C≡C-8至10元双环杂芳基、-C≡C-C1-4烷基-C3-20环烷基、-C≡C-C1-4烷基-3到20元杂环基、-C≡C-C1-4烷基-C6-14芳基、-C≡C-C1-4烷基-5或6元单环杂芳基、-C≡C-C1-4烷基-8至10元双环杂芳基、-C1-4烷基-羟基、-C1-4烷基-氰基、-C1-4烷基-C1-6烷基、-C1-4烷基-C1-6烷氧基、-C1-4烷基-C3-20环烷基、-C1-4烷基-O-C3-20环烷基、-C1-4烷基-3至20元杂环基、-C1-4烷基-O-3至20元杂环基、-C1-4烷基-C6-14芳基、-C1-4烷基-O-C6-14芳基、-C1-4烷基-5或6元单环杂芳基、-C1-4烷基-O-5或6元单环杂芳基、-C1-4烷基-8至10元双环杂芳基、-C1-4烷基-O-8至10元双环杂芳基、-O-C1-4烷基-羟基、-O-C1-4烷基-氰基、-O-C1-4烷基-C1-6烷基、-O-C1-4烷基-C1-6烷氧基、-O-C1-4烷基-C3-20环烷基、-O-C1-4烷基-O-C3-20环烷基、-O-C1-4烷基-3至20元杂环基、-O-C1-4烷基-O-3至20元杂环基、-O-C1-4烷基-C6-14芳基、-O-C1- 4烷基-O-C6-14芳基、-O-C1-4烷基-5或6元单环杂芳基、-O-C1-4烷基-O-5或6元单环杂芳基、-O-C1-4烷基-8至10元双环杂芳基、-O-C1-4烷基-O-8至10元双环杂芳基、-S(＝O)2-C1-6烷基、-S(＝O)2-C3-20环烷基、-S(＝O)2-3至20元杂环基、-C(＝O)O-C1-6烷基、-C(＝O)O-C3-20环烷基、-C(＝O)-C1-6烷基、-C(＝O)-C3-20环烷基、-C(＝O)-C6-14芳基、-NRa1Rb1、-C(＝O)-NRa1Rb1、-C(＝O)-NRd1-C1-4烷基-Rc1、-ORc1、-C1-4烷基-S(＝O)2-C1-6烷基、-C1-4烷基-S(＝O)2-C3-20环烷基、-C1- 4烷基-S(＝O)2-3至20元杂环基、-C1-4烷基-C(＝O)O-C1-6烷基、-C1-4烷基-C(＝O)O-C3-20环烷基、-C1-4烷基-C(＝O)-C1- 6烷基、-C1-4烷基-C(＝O)-C3-20环烷基、-C1-4烷基-C(＝O)-C6-14芳基、-C(＝O)-5或6元单环杂芳基、-C(＝O)-8至10元双环杂芳基、-C(＝O)-C1-6烷基-C3-20环烷基、-C(＝O)-C1-6烷基-3到20元杂环基、-C(＝O)-C1-6烷基-C6-14芳基、-C(＝O)-C1-6烷基-5或6元单环杂芳基、-C(＝O)-C1-6烷基-8至10元双环杂芳基、-C1-4烷基-NRa1Rb1、-C1-4烷基-C(＝O)-NRa1Rb1、-C≡C-C(＝O)-NRa1Rb1、-C≡C-C1-4烷基-C(＝O)-NRa1Rb1、-C1-4烷基-ORc1、-C1-4烷基-P(＝O)-(C1-6烷基)2、-P(＝O)-(C1-6烷基)2、-C1-4烷基-NRd1-C(＝O)-Rc1、-C1-4烷基-NRd1-C(＝O)-NRa1Rb1、-C1-4烷基-NRd1-S(＝O)2-Rc1、-C1-4烷基-S(＝O)2-NRa1Rb1、-C1-4烷基-NRd1-S(＝O)2-NRa1Rb1、-NRd1-C(＝O)-Rc1、-NRd1-C(＝O)-C1-4烷基-Rc1、-NRd1-C(＝O)-NRa1Rb1、-NRd1-S(＝O)2-Rc1、-S(＝O)2-NRa1Rb1、-NRd1-S(＝O)2-NRa1Rb1、-P(＝O)-(C1-6烷基)2；其中，所述C1-6烷基、所述C1-6烷氧基、所述C2- 6烯基、所述C2-6炔基各自独立地任选地被1个、2个或3个选自卤素、氘、氰基或羟基的基团所取代；所述C3-20环烷基、所述3到20元杂环基、所述C6-14芳基、所述5或6元单环杂芳基、所述8至10元双环杂芳基各自独立地任选地被1、2、3或4个选自S2组的基团所取代；
上述各基团中，各个Ra1、Rb1各自独立地为H、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、-C1-4烷基-羟基、-C1- 4烷基-氰基、-C1-4烷基-卤代C1-6烷基、-C1-4烷基-氘代C1-6烷基、-C1-4烷基-C1-6烷氧基、-C1-4烷基-卤代C1-6烷氧基、-C1-4烷基-氘代C1-6烷氧基、C3-6单环环烷基、-C1-4烷基-C3-6单环环烷基、-C1-4烷基-O-C3-6单环环烷基、3至6元单环杂环基、-C1-4烷基-3至6元单环杂环基、-C1-4烷基-O-3至6元单环杂环基、苯基、-C1-4烷基-苯基、5或6元单环杂芳基、-C1-4烷基-5或6元单环杂芳基、8至10元双环杂芳基、-C1-4烷基-8至10元双环杂芳基、-S(＝O)2-C1-6烷基、-S(＝O)2-C3-6单环环烷基、-S(＝O)2-3至6元单环杂环基、-C1-4烷基-S(＝O)2-C1-6烷基、-C1-4烷基-S(＝O)2-C3-6单环环烷基、-C1-4烷基-S(＝O)2-3至6元单环杂环基、-C(＝O)-C1-6烷基、-C(＝O)-C3-6单环环烷基、-C(＝O)-3至6元单环杂环基；其中，所述C3-6单环环烷基、所述3至6元单环杂环基、所述苯基、所述5或6元单环杂芳基、所述8至10元双环杂芳基任选地被1或2个选自下组的基团所取代：卤素、羟基、羧基、硝基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、-NH2、-NHC1-6烷基、-N(C1-6烷基)2、-C1-4烷基-P(＝O)-(C1-6烷基)2、-P(＝O)-(C1-6烷基)2；或
各个Ra1和Rb1与和它们相连的氮原子共同形成3到20元杂环基；其中，所述3到20元杂环基各自独立地任选地被1或2个选自下组的基团所取代：卤素、羟基、羧基、硝基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、C1- 6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、-NH2、-NHC1-6烷基、-N(C1-6烷基)2、-C1-4烷基-P(＝O)-(C1-6烷基)2、-P(＝O)-(C1-6烷基)2；
上述各基团中，各个Rd1各自独立地为H、C1-6烷基或氘代C1-6烷基；
上述各基团中，各个Rc1各自独立地为H、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、-C1-4烷基-卤代C1-6烷基、-C1-4烷基-氘代C1-6烷基、-C1-4烷基-C1-6烷氧基、-C1-4烷基-卤代C1-6烷氧基、-C1-4烷基-氘代C1-6烷氧基、C3-6单环环烷基、-C1-4烷基-C3-6单环环烷基、-C1-4烷基-O-C3-6单环环烷基、3至6元单环杂环基、-C1-4烷基-3至6元单环杂环基、-C1-4烷基-O-3至6元单环杂环基、苯基、-C1-4烷基-苯基、5或6元单环杂芳基、-C1-4烷基-5或6元单环杂芳基、8至10元双环杂芳基或-C1-4烷基-8至10元双环杂芳基；所述C3-6单环环烷基、所述3至6元单环杂环基、所述苯基、所述5或6元单环杂芳基、所述8至10元双环杂芳基任选地被1或2个选自下组的基团所取代：卤素、羟基、羧基、硝基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、-NH2、-NHC1-6烷基、-N(C1-6烷基)2、-C1-4烷基-P(＝O)-(C1-6烷基)2、-P(＝O)-(C1-6烷基)2；
上述各基团中，各个S2组的基团各自独立地选自下组：氘、氧代(C＝O)、硫代(＝S)、＝CReRf、＝NRe、卤素、羟基、羧基、硝基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、-NH2、-NHC1-6烷基、-N(C1-6烷基)2、-(C＝O)-NHC1-6烷基、-(C＝O)-N(C1-6烷基)2、-C1-4烷基-P(＝O)-(C1-6烷基)2、-P(＝O)-(C1- 6烷基)2、-(C＝O)C1-6烷基、SF5；
上述各基团中，所述-C1-4烷基-为未取代的；或者-C1-4烷基-上的1、2、3或4个氢原子各自独立地被选自卤素、氰基、羟基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、-CH2-羟基、-CH2-氰基、苯基的基团所取代；或者C1-4烷基上同一个碳原子的2个氢原子同时被-(CH2)j-取代进而形成环烷基，其中j为2、3、4、5或6；或者C1-4烷基上同一个碳原子的2个氢原子同时被＝CReRf取代；
上述各基团中，Re各自独立地为H、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基或氘代C1-6烷基；
上述各基团中，Rf各自独立地为H、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基或氘代C1-6烷基；
上述各基团中，所述3到8元杂环基、3到10元杂环基或3至8元单环杂环基的一个或多个(如1、2、3或4个)环原子为选自氮、氧、硫或磷的杂原子；所述C1-6杂烷基的一个或多个(如1、2、3或4个)原子为选自氮、氧、硫或磷的杂原子；所述7至12元双环杂环基的一个或多个(如1、2、3、4或5个)环原子为选自氮、氧、硫或磷的杂原子；所述3到20元杂环基的一个或多个(如1、2、3、4或5个)环原子为选自氮、氧、硫或磷的杂原子；所述5至20元杂芳基的一个或多个(如1、2、3、4或5个)环原子为选自氮、氧、硫或磷的杂原子；所述5或6元单环杂芳基的一个或多个(如1、2、3或4个)环原子为选自氮、氧、硫或磷的杂原子；所述8至10元双环杂芳基的一个或多个(如1、2、3、4或5个)环原子为选自氮、氧、硫或磷的杂原子；所述3至6元单环杂环基的一个或多个(如1、2、3或4个)环原子为选自氮、氧、硫或磷的杂原子；所述5至15元三环杂环基的一个或多个(如1、2、3、4或5个)环原子为选自氮、氧、硫或磷的杂原子；所述6至12元杂芳基并环烷基的一个或多个(如1、2、3、4或5个)环原子为选自氮、氧、硫或磷的杂原子；所述6至12元杂芳基并杂环基的一个或多个(如1、2、3、4或5个)环原子为选自氮、氧、硫或磷的杂原子；
其中，当环原子为硫原子时，该硫原子任选地被一个或两个选自氧代和＝NRe的基团取代；Re定义同前；
其中，当环原子为磷原子时，该硫原子任选地被一个或两个选自氧代和＝NRe的基团取代；Re定义同前。
或提供了式(I6)所示化合物或其稳定的氘代衍生物或其立体异构体，或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药：
式中，
X为
Y1为N或CH；
Y2为N或CH；
R42为氢、卤素、取代或未取代的C1-6烷基；R43为氢、卤素、取代或未取代的C1-6烷基；或者
R42和R43与相连的碳原子共同形成取代或未取代的C3-6环烷基或者取代或未取代的3到8元杂环基；
L1为-N(R00)C(＝O)-、取代或未取代的C3-6环烷基、取代或未取代的3到8元杂环基、取代或未取代的C6-10芳基、取代或未取代的5或6元单环杂芳基或者取代或未取代的8至10元双环杂芳基；
R00为氢或C1-6烷基；
R1为氢、氘、卤素、羟基、C1-6烷基或取代或未取代的C1-6杂烷基；
R2为氢、氘、卤素、C1-6烷基或取代或未取代的C1-6杂烷基；
R3a为C1-6烷基或氘代C1-6烷基；
R3为氢、取代或未取代的C1-6烷基、取代或未取代的C1-6杂烷基、取代或未取代的C2-6烯基、取代或未取代的C2-6炔基、取代或未取代的C3-6环烷基、取代或未取代的3到8元杂环基、取代或未取代的C6-10芳基、取代或未取代的5或6元单环杂芳基或者取代或未取代的8至10元双环杂芳基；
R4a为取代或未取代的C1-6烷基或取代或未取代的C3-6环烷基；
R5为氢、-NR01R02、-C(R05)R03R04、-C1-4烷基-NR01R02、-C1-4烷基-C(R05)R03R04、-C1-4烷基-C(＝O)-NR01R02、-C1-4烷基-C(＝O)-C(R05)R03R04、-C1-4烷基-C(＝O)-C1-4烷基-NR01R02、-C1-4烷基-C(＝O)-C1-4烷基-C(R05)R03R04、-C1-4烷基-N(R06)C(＝O)-NR01R02、-C1-4烷基-N(R06)C(＝O)-C(R05)R03R04、-C1-4烷基-N(R06)C(＝O)-C1-4烷基-NR01R02、-C1-4烷基-N(R06)C(＝O)-C1-4烷基-C(R05)R03R04、-O-C1-4烷基-NR01R02、-O-C1-4烷基-C(R05)R03R04、-O-C1-4烷基-N(R06)C(＝O)-R03、-O-C(R05)R03R04、-C1-4烷基-NR01R02、-C1-4烷基-C(R05)R03R04、-N(R06)C(＝O)-NR01R02、-N(R06)C(＝O)-C(R05)R03R04、-C2-4炔基-NR01R02、-C2-4炔基-C(＝O)-NR01R02、-C2-4炔基-C(R05)R03R04、-C1-4烷基-C2-4炔基-NR01R02、-C1-4烷基-C2-4炔基-C(R05)R03R04、-C2-4炔基-C1-4烷基-NR01R02、-C2-4炔基-C1-4烷基-C(R05)R03R04、-C1-4烷基-C2-4炔基-C1-4烷基-NR01R02、-CH＝CR01R02、-C2-4烯基-NR01R02、-C2-4烯基-C(R05)R03R04、-C1-4烷基-C2-4烯基-NR01R02、-C1-4烷基-C2-4烯基-C(R05)R03R04、-C2-4烯基-C1-4烷基-NR01R02、-C2-4烯基-C1-4烷基-C(R05)R03R04、-C1-4烷基-C2-4烯基-C1-4烷基-NR01R02、-C＝CR03R04、-O-C1-4烷基-取代或未取代的3至8元单环杂环基、-O-C1-4烷基-取代或未取代的5至15元三环杂环基、-O-C1-4烷基-取代或未取代的7至12元双环杂环基、-O-取代或未取代的3至8元单环杂环基、-O-取代或未取代的5至15元三环杂环基、-O-取代或未取代的7至12元双环杂环基、-N＝S(＝O)(R06)(-C1-4烷基-NR01R02)、-N(R06)-S(＝O)(-C1-4烷基-NR01R02)、-S(＝O)(R06)(＝N-R06)、-S(＝O)(-C1-4烷基-NR01R02)(＝N-R06)、-S(＝O)2(-C1-4烷基-NR01R02)、-S(＝O)(-C1-4烷基-NR01R02)、-S(＝O)2(-C1-4烷基-C(R05)R03R04)、-S(＝O)(-C1-4烷基-C(R05)R03R04)；
R01、R02各自独立地选自氢、取代或未取代的C1-6烷基、取代或未取代的C1-6烷氧基、取代或未取代的3至6元环烷基、取代或未取代的C2-6烯基、取代或未取代的C2-6炔基；或，
R01、R02与相连的氮原子共同形成取代或未取代的5至15元三环杂环基、取代或未取代的7至12元双环杂环基、取代或未取代的3至8元单环杂环基；
R03、R04各自独立地选自氢、取代或未取代的C1-6烷基、取代或未取代的C1-6烷氧基、取代或未取代的C2-6烯基、取代或未取代的C2-6炔基；其中任选地，所述C1-6烷基、C1-6烷氧基上同一个碳原子的2个氢原子同时被-(CH2)j-取代进而形成环烷基，其中j为2、3、4、5或6；或
R03、R04与相连的碳原子共同形成取代或未取代的7至12元双环杂环基、取代或未取代的5至15元三环杂环基、取代或未取代的3至8元单环杂环基、取代或未取代的5或6元单环杂芳基或者取代或未取代的8至10元双环杂芳基；
R05为氢、氘、卤素、氘代C1-6烷基或C1-6烷基；
R06为氢、氘或C1-6烷基；
Y3为-C(＝O)R6、-C(＝S)R6、-S(＝O)(R07)(＝N-R08)、-S(＝O)(R07)(R08)、-S(＝O)2(R07)(R08)、-P(＝O)(R07)(R08)或R11；R12为氢、C1-6烷基或氘代C1-6烷基；
或者Y3、R12和与它们相连的氮原子共同形成取代或未取代的含氮的3到8元杂环基；所述含氮的3到8元杂环基的一个环原子为氮原子以及任选的一个或多个(如1、2或3个)环原子为选自氮、氧、硫或磷的杂原子；
R6为取代或未取代的C1-6烷基、取代或未取代的C1-6杂烷基、取代或未取代的C3-6环烷基、取代或未取代的3到8元杂环基、取代或未取代的C6-10芳基、取代或未取代的5或6元单环杂芳基或者取代或未取代的8至10元双环杂芳基；
R11为取代或未取代的3到10元杂环基、取代或未取代的5或6元单环杂芳基、取代或未取代的8至10元双环杂芳基、取代或未取代的6至12元杂芳基并环烷基、取代或未取代的6至12元杂芳基并杂环基、取代或未取代的7至12元双环杂环基、取代或未取代的5至15元三环杂环基；
R07为氢、氘、取代或未取代的C1-6烷基或取代或未取代的C3-6环烷基；所述取代是指被选自下组的一个或多个(例如1、2、3或4个)基团所取代：氘、C1-6烷基，C1-6杂烷基、5或6元单环杂芳基；
R08为氢、氘、取代或未取代的C1-6烷基或取代或未取代的C3-6环烷基；所述取代是指被选自下组的一个或多个(例如1、2、3或4个)基团所取代：氘、C1-6烷基，C1-6杂烷基、5或6元单环杂芳基；
Y5为O或S；
Y4为O或S；
R13为氢、卤素、取代或未取代的C1-6烷基；R14为氢、卤素、取代或未取代的C1-6烷基；或者
R13和R14与相连的碳原子共同形成取代或未取代的C3-6环烷基或者取代或未取代的3到8元杂环基；
上述各基团中，所述取代各自独立地指上述基团上的1、2、3、4、5或6个氢原子被选自S1组的基团所取代；所述S1组的基团各自独立地选自下组：氘、氧代(＝O)、硫代(＝S)、＝CReRf、＝NRe、卤素、氰基、羟基、羧基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C3-20环烷基、3到20元杂环基、C6-14芳基、5或6元单环杂芳基、8至10元双环杂芳基、-O-C3-20环烷基、-O-3到20元杂环基、-O-C6-14芳基、-O-5或6元单环杂芳基、-O-8至10元双环杂芳基、-C≡C-C3-20环烷基、-C≡C-3到20元杂环基、-C≡C-C6-14芳基、-C≡C-5或6元单环杂芳基、-C≡C-8至10元双环杂芳基、-C≡C-C1-4烷基-C3-20环烷基、-C≡C-C1-4烷基-3到20元杂环基、-C≡C-C1-4烷基-C6-14芳基、-C≡C-C1-4烷基-5或6元单环杂芳基、-C≡C-C1-4烷基-8至10元双环杂芳基、-C1-4烷基-羟基、-C1-4烷基-氰基、-C1-4烷基-C1-6烷基、-C1-4烷基-C1-6烷氧基、-C1-4烷基-C3-20环烷基、-C1-4烷基-O-C3-20环烷基、-C1-4烷基-3至20元杂环基、-C1-4烷基-O-3至20元杂环基、-C1-4烷基-C6-14芳基、-C1-4烷基-O-C6-14芳基、-C1-4烷基-5或6元单环杂芳基、-C1-4烷基-O-5或6元单环杂芳基、-C1-4烷基-8至10元双环杂芳基、-C1-4烷基-O-8至10元双环杂芳基、-S(＝O)2-C1- 6烷基、-S(＝O)2-C3-20环烷基、-S(＝O)2-3至20元杂环基、-C(＝O)O-C1-6烷基、-C(＝O)O-C3-20环烷基、-C(＝O)-C1-6烷基、-C(＝O)-C3-20环烷基、-C(＝O)-C6-14芳基、-NRa1Rb1、-C(＝O)-NRa1Rb1、-C(＝O)-NRd1-C1-4烷基-Rc1、-ORc1、-C1-4烷基-S(＝O)2-C1-6烷基、-C1-4烷基-S(＝O)2-C3-20环烷基、-C1-4烷基-S(＝O)2-3至20元杂环基、-C1-4烷基-C(＝O)O-C1-6烷基、-C1-4烷基-C(＝O)O-C3-20环烷基、-C1-4烷基-C(＝O)-C1-6烷基、-C1-4烷基-C(＝O)-C3-20环烷基、-C1-4烷基-C(＝O)-C6- 14芳基、-C(＝O)-5或6元单环杂芳基、-C(＝O)-8至10元双环杂芳基、-C(＝O)-C1-6烷基-C3-20环烷基、-C(＝O)-C1-6烷基-3到20元杂环基、-C(＝O)-C1-6烷基-C6-14芳基、-C(＝O)-C1-6烷基-5或6元单环杂芳基、-C(＝O)-C1-6烷基-8至10元双环杂芳基、-C1-4烷基-NRa1Rb1、-C1-4烷基-C(＝O)-NRa1Rb1、-C≡C-C(＝O)-NRa1Rb1、-C≡C-C1-4烷基-C(＝O)-NRa1Rb1、-C1-4烷基-ORc1、-C1-4烷基-P(＝O)-(C1-6烷基)2、-P(＝O)-(C1-6烷基)2、-C1-4烷基-NRd1-C(＝O)-Rc1、-C1-4烷基-NRd1-C(＝O)-NRa1Rb1、-C1-4烷基-NRd1-S(＝O)2-Rc1、-C1-4烷基-S(＝O)2-NRa1Rb1、-C1-4烷基-NRd1-S(＝O)2-NRa1Rb1、-NRd1-C(＝O)-Rc1、-NRd1-C(＝O)-C1-4烷基-Rc1、-NRd1-C(＝O)-NRa1Rb1、-NRd1-S(＝O)2-Rc1、-S(＝O)2-NRa1Rb1、-NRd1-S(＝O)2-NRa1Rb1、-P(＝O)-(C1-6烷基)2；其中，所述C1-6烷基、所述C1-6烷氧基、所述C2-6烯基、所述C2-6炔基各自独立地任选地被1个、2个或3个选自卤素、氘、氰基或羟基的基团所取代；所述C3-20环烷基、所述3到20元杂环基、所述C6-14芳基、所述5或6元单环杂芳基、所述8至10元双环杂芳基各自独立地任选地被1、2、3或4个选自S2组的基团所取代；
上述各基团中，各个Ra1、Rb1各自独立地为H、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、-C1-4烷基-羟基、-C1- 4烷基-氰基、-C1-4烷基-卤代C1-6烷基、-C1-4烷基-氘代C1-6烷基、-C1-4烷基-C1-6烷氧基、-C1-4烷基-卤代C1-6烷氧基、-C1-4烷基-氘代C1-6烷氧基、C3-6单环环烷基、-C1-4烷基-C3-6单环环烷基、-C1-4烷基-O-C3-6单环环烷基、3至6元单环杂环基、-C1-4烷基-3至6元单环杂环基、-C1-4烷基-O-3至6元单环杂环基、苯基、-C1-4烷基-苯基、5或6元单环杂芳基、-C1-4烷基-5或6元单环杂芳基、8至10元双环杂芳基、-C1-4烷基-8至10元双环杂芳基、-S(＝O)2-C1-6烷基、-S(＝O)2-C3-6单环环烷基、-S(＝O)2-3至6元单环杂环基、-C1-4烷基-S(＝O)2-C1-6烷基、-C1-4烷基-S(＝O)2-C3-6单环环烷基、-C1-4烷基-S(＝O)2-3至6元单环杂环基、-C(＝O)-C1-6烷基、-C(＝O)-C3-6单环环烷基、-C(＝O)-3至6元单环杂环基；其中，所述C3-6单环环烷基、所述3至6元单环杂环基、所述苯基、所述5或6元单环杂芳基、所述8至10元双环杂芳基任选地被1或2个选自下组的基团所取代：卤素、羟基、羧基、硝基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、-NH2、-NHC1-6烷基、-N(C1-6烷基)2、-C1-4烷基-P(＝O)-(C1-6烷基)2、-P(＝O)-(C1-6烷基)2；或
各个Ra1和Rb1与和它们相连的氮原子共同形成3到20元杂环基；其中，所述3到20元杂环基各自独立地任选地被1或2个选自下组的基团所取代：卤素、羟基、羧基、硝基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、C1- 6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、-NH2、-NHC1-6烷基、-N(C1-6烷基)2、-C1-4烷基-P(＝O)-(C1-6烷基)2、-P(＝O)-(C1-6烷基)2；
上述各基团中，各个Rd1各自独立地为H、C1-6烷基或氘代C1-6烷基；
上述各基团中，各个Rc1各自独立地为H、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、-C1-4烷基-卤代C1-6烷基、-C1-4烷基-氘代C1-6烷基、-C1-4烷基-C1-6烷氧基、-C1-4烷基-卤代C1-6烷氧基、-C1-4烷基-氘代C1-6烷氧基、C3-6单环环烷基、-C1-4烷基-C3-6单环环烷基、-C1-4烷基-O-C3-6单环环烷基、3至6元单环杂环基、-C1-4烷基-3至6元单环杂环基、-C1-4烷基-O-3至6元单环杂环基、苯基、-C1-4烷基-苯基、5或6元单环杂芳基、-C1-4烷基-5或6元单环杂芳基、8至10元双环杂芳基或-C1-4烷基-8至10元双环杂芳基；所述C3-6单环环烷基、所述3至6元单环杂环基、所述苯基、所述5或6元单环杂芳基、所述8至10元双环杂芳基任选地被1或2个选自下组的基团所取代：卤素、羟基、羧基、硝基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、-NH2、-NHC1-6烷基、-N(C1-6烷基)2、-C1-4烷基-P(＝O)-(C1-6烷基)2、-P(＝O)-(C1-6烷基)2；
上述各基团中，各个S2组的基团各自独立地选自下组：氘、氧代(C＝O)、硫代(＝S)、＝CReRf、＝NRe、卤素、羟基、羧基、硝基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、-NH2、-NHC1-6烷基、-N(C1-6烷基)2、-(C＝O)-NHC1-6烷基、-(C＝O)-N(C1-6烷基)2、-C1-4烷基-P(＝O)-(C1-6烷基)2、-P(＝O)-(C1- 6烷基)2、-(C＝O)C1-6烷基；
上述各基团中，所述-C1-4烷基-为未取代的；或者-C1-4烷基-上的1、2、3或4个氢原子各自独立地被选自卤素、氰基、羟基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、-CH2-羟基、-CH2-氰基、苯基的基团所取代；或者C1-4烷基上同一个碳原子的2个氢原子同时被-(CH2)j-取代进而形成环烷基，其中j为2、3、4、5或6；或者C1-4烷基上同一个碳原子的2个氢原子同时被＝CReRf取代；
上述各基团中，Re各自独立地为H、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基或氘代C1-6烷基；
上述各基团中，Rf各自独立地为H、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基或氘代C1-6烷基；
上述各基团中，所述3到8元杂环基、3到10元杂环基或3至8元单环杂环基的一个或多个(如1、2、3或4个)环原子为选自氮、氧、硫或磷的杂原子；所述C1-6杂烷基的一个或多个(如1、2、3或4个)原子为选自氮、氧、硫或磷的杂原子；所述7至12元双环杂环基的一个或多个(如1、2、3、4或5个)环原子为选自氮、氧、硫或磷的杂原子；所述3到20元杂环基的一个或多个(如1、2、3、4或5个)环原子为选自氮、氧、硫或磷的杂原子；所述5至20元杂芳基的一个或多个(如1、2、3、4或5个)环原子为选自氮、氧、硫或磷的杂原子；所述5或6元单环杂芳基的一个或多个(如1、2、3或4个)环原子为选自氮、氧、硫或磷的杂原子；所述8至10元双环杂芳基的一个或多个(如1、2、3、4或5个)环原子为选自氮、氧、硫或磷的杂原子；所述3至6元单环杂环基的一个或多个(如1、2、3或4个)环原子为选自氮、氧、硫或磷的杂原子；所述5至15元三环杂环基的一个或多个(如1、2、3、4或5个)环原子为选自氮、氧、硫或磷的杂原子；所述6至12元杂芳基并环烷基的一个或多个(如1、2、3、4或5个)环原子为选自氮、氧、硫或磷的杂原子；所述6至12元杂芳基并杂环基的一个或多个(如1、2、3、4或5个)环原子为选自氮、氧、硫或磷的杂原子；
其中，当环原子为硫原子时，该硫原子任选地被一个或两个选自氧代和＝NRe的基团取代；Re定义同前；
其中，当环原子为磷原子时，该硫原子任选地被一个或两个选自氧代和＝NRe的基团取代；Re定义同前。
或者提供了式(I5)所示化合物或其稳定的氘代衍生物或其立体异构体，或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药：
式中，
X为
Y1为N或CH；
Y2为N或CH；
R42为氢、卤素、取代或未取代的C1-6烷基；R43为氢、卤素、取代或未取代的C1-6烷基；或者
R42和R43与相连的碳原子共同形成取代或未取代的C3-6环烷基或者取代或未取代的3到8元杂环基；
L1为-N(R00)C(＝O)-、取代或未取代的C3-6环烷基、取代或未取代的3到8元杂环基、取代或未取代的C6-10芳基、取代或未取代的5或6元单环杂芳基或者取代或未取代的8至10元双环杂芳基；
R00为氢或C1-6烷基；
R1为氢、氘、卤素、羟基、C1-6烷基或取代或未取代的C1-6杂烷基；
R2为氢、氘、卤素、C1-6烷基或取代或未取代的C1-6杂烷基；
R3a为C1-6烷基或氘代C1-6烷基；
R3为氢、取代或未取代的C1-6烷基、取代或未取代的C1-6杂烷基、取代或未取代的C2-6烯基、取代或未取代的C2-6炔基、取代或未取代的C3-6环烷基、取代或未取代的3到8元杂环基、取代或未取代的C6-10芳基、取代或未取代的5或6元单环杂芳基或者取代或未取代的8至10元双环杂芳基；
R4为C1-6烷基或氘代C1-6烷基；
R41为C1-6烷基或氘代C1-6烷基；
R5为氢、-NR01R02、-C(R05)R03R04、-C1-4烷基-NR01R02、-C1-4烷基-C(R05)R03R04、-C1-4烷基-C(＝O)-NR01R02、-C1-4烷基-C(＝O)-C(R05)R03R04、-C1-4烷基-C(＝O)-C1-4烷基-NR01R02、-C1-4烷基-C(＝O)-C1-4烷基-C(R05)R03R04、-C1-4烷基-N(R06)C(＝O)-NR01R02、-C1-4烷基-N(R06)C(＝O)-C(R05)R03R04、-C1-4烷基-N(R06)C(＝O)-C1-4烷基-NR01R02、-C1-4烷基-N(R06)C(＝O)-C1-4烷基-C(R05)R03R04、-O-C1-4烷基-NR01R02、-O-C1-4烷基-C(R05)R03R04、-O-C1-4烷基-N(R06)C(＝O)-R03、-O-C(R05)R03R04、-C1-4烷基-NR01R02、-C1-4烷基-C(R05)R03R04、-N(R06)C(＝O)-NR01R02、-N(R06)C(＝O)-C(R05)R03R04、-C2-4炔基-NR01R02、-C2-4炔基-C(＝O)-NR01R02、-C2-4炔基-C(R05)R03R04、-C1-4烷基-C2-4炔基-NR01R02、-C1-4烷基-C2-4炔基-C(R05)R03R04、-C2-4炔基-C1-4烷基-NR01R02、-C2-4炔基-C1-4烷基-C(R05)R03R04、-C1-4烷基-C2-4炔基-C1-4烷基-NR01R02、-CH＝CR01R02、-C2-4烯基-NR01R02、-C2-4烯基-C(R05)R03R04、-C1-4烷基-C2-4烯基-NR01R02、-C1-4烷基-C2-4烯基-C(R05)R03R04、-C2-4烯基-C1-4烷基-NR01R02、-C2-4烯基-C1-4烷基-C(R05)R03R04、-C1-4烷基-C2-4烯基-C1-4烷基-NR01R02、-O-C1-4烷基-取代或未取代的3至8元单环杂环基、-O-C1-4烷基-取代或未取代的5至15元三环杂环基、-O-C1-4烷基-取代或未取代的7至12元双环杂环基、-O-取代或未取代的3至8元单环杂环基、-O-取代或未取代的5至15元三环杂环基、-O-取代或未取代的7至12元双环杂环基、-N＝S(＝O)(R06)(-C1-4烷基-NR01R02)、-N(R06)-S(＝O)(-C1-4烷基-NR01R02)、-S(＝O)(R06)(＝N-R06)、-S(＝O)(-C1-4烷基-NR01R02)(＝N-R06)、-S(＝O)2(-C1-4烷基-NR01R02)、-S(＝O)(-C1- 4烷基-NR01R02)、-S(＝O)2(-C1-4烷基-C(R05)R03R04)、-S(＝O)(-C1-4烷基-C(R05)R03R04)；
R01、R02各自独立地选自氢、取代或未取代的C1-6烷基、取代或未取代的C1-6烷氧基、取代或未取代的3至6元环烷基、取代或未取代的C2-6烯基、取代或未取代的C2-6炔基；或，
R01、R02与相连的氮原子共同形成取代或未取代的5至15元三环杂环基、取代或未取代的7至12元双环杂环基、取代或未取代的3至8元单环杂环基；
R03、R04各自独立地选自氢、取代或未取代的C1-6烷基、取代或未取代的C1-6烷氧基、取代或未取代的C2-6烯基、取代或未取代的C2-6炔基；其中任选地，所述C1-6烷基、C1-6烷氧基上同一个碳原子的2个氢原子同时被-(CH2)j-取代进而形成环烷基，其中j为2、3、4、5或6；或
R03、R04与相连的碳原子共同形成取代或未取代的7至12元双环杂环基、取代或未取代的5至15元三环杂环基、取代或未取代的3至8元单环杂环基、取代或未取代的5或6元单环杂芳基或者取代或未取代的8至10元双环杂芳基；
R05为氢、氘、卤素、氘代C1-6烷基或C1-6烷基；
R06为氢、氘或C1-6烷基；
Y3为-C(＝O)R6、-C(＝S)R6、-S(＝O)(R07)(＝N-R07)或R11；R12为氢、C1-6烷基或氘代C1-6烷基；
或者Y3、R12和与它们相连的氮原子共同形成取代或未取代的含氮的3到8元杂环基；所述含氮的3到8元杂环基的一个环原子为氮原子以及任选的一个或多个(如1、2或3个)环原子为选自氮、氧、硫或磷的杂原子；
R6为取代或未取代的C1-6烷基、取代或未取代的C1-6杂烷基、取代或未取代的C3-6环烷基、取代或未取代的3到8元杂环基、取代或未取代的C6-10芳基、取代或未取代的5或6元单环杂芳基或者取代或未取代的8至10元双环杂芳基；
R11为取代或未取代的3到10元杂环基、取代或未取代的5或6元单环杂芳基、取代或未取代的8至10元双环杂芳基、取代或未取代的6至12元杂芳基并环烷基、取代或未取代的6至12元杂芳基并杂环基、取代或未取代的7至12元双环杂环基、取代或未取代的5至15元三环杂环基；
R07为氢、氘、取代或未取代的C1-6烷基或取代或未取代的C3-6环烷基；所述取代是指被选自下组的一个或多个(例如1、2、3或4个)基团所取代：氘、C1-6烷基，C1-6杂烷基、5或6元单环杂芳基；
Y5为O或S；
Y4为O或S；
R13为氢、卤素、取代或未取代的C1-6烷基；R14为氢、卤素、取代或未取代的C1-6烷基；或者
R13和R14与相连的碳原子共同形成取代或未取代的C3-6环烷基或者取代或未取代的3到8元杂环基；
上述各基团中，所述取代各自独立地指上述基团上的1、2、3、4、5或6个氢原子被选自S1组的基团所取代；所述S1组的基团各自独立地选自下组：氘、氧代(＝O)、硫代(＝S)、＝CReRf、＝NRe、卤素、氰基、羟基、羧基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C3-20环烷基、3到20元杂环基、C6-14芳基、5或6元单环杂芳基、8至10元双环杂芳基、-O-C3-20环烷基、-O-3到20元杂环基、-O-C6-14芳基、-O-5或6元单环杂芳基、-O-8至10元双环杂芳基、-C≡C-C3-20环烷基、-C≡C-3到20元杂环基、-C≡C-C6-14芳基、-C≡C-5或6元单环杂芳基、-C≡C-8至10元双环杂芳基、-C≡C-C1-4烷基-C3-20环烷基、-C≡C-C1-4烷基-3到20元杂环基、-C≡C-C1-4烷基-C6-14芳基、-C≡C-C1-4烷基-5或6元单环杂芳基、-C≡C-C1-4烷基-8至10元双环杂芳基、-C1-4烷基-羟基、-C1-4烷基-氰基、-C1-4烷基-C1-6烷基、-C1-4烷基-C1-6烷氧基、-C1-4烷基-C3-20环烷基、-C1-4烷基-O-C3-20环烷基、-C1-4烷基-3至20元杂环基、-C1-4烷基-O-3至20元杂环基、-C1-4烷基-C6-14芳基、-C1-4烷基-O-C6-14芳基、-C1-4烷基-5或6元单环杂芳基、-C1-4烷基-O-5或6元单环杂芳基、-C1-4烷基-8至10元双环杂芳基、-C1-4烷基-O-8至10元双环杂芳基、-S(＝O)2-C1- 6烷基、-S(＝O)2-C3-20环烷基、-S(＝O)2-3至20元杂环基、-C(＝O)O-C1-6烷基、-C(＝O)O-C3-20环烷基、-C(＝O)-C1-6烷基、-C(＝O)-C3-20环烷基、-C(＝O)-C6-14芳基、-NRa1Rb1、-C(＝O)-NRa1Rb1、-C(＝O)-NRd1-C1-4烷基-Rc1、-ORc1、-C1-4烷基-S(＝O)2-C1-6烷基、-C1-4烷基-S(＝O)2-C3-20环烷基、-C1-4烷基-S(＝O)2-3至20元杂环基、-C1-4烷基-C(＝O)O-C1-6烷基、-C1-4烷基-C(＝O)O-C3-20环烷基、-C1-4烷基-C(＝O)-C1-6烷基、-C1-4烷基-C(＝O)-C3-20环烷基、-C1-4烷基-C(＝O)-C6- 14芳基、-C(＝O)-5或6元单环杂芳基、-C(＝O)-8至10元双环杂芳基、-C(＝O)-C1-6烷基-C3-20环烷基、-C(＝O)-C1-6烷基-3到20元杂环基、-C(＝O)-C1-6烷基-C6-14芳基、-C(＝O)-C1-6烷基-5或6元单环杂芳基、-C(＝O)-C1-6烷基-8至10元双环杂芳基、-C1-4烷基-NRa1Rb1、-C1-4烷基-C(＝O)-NRa1Rb1、-C≡C-C(＝O)-NRa1Rb1、-C≡C-C1-4烷基-C(＝O)-NRa1Rb1、-C1-4烷基-ORc1、-C1-4烷基-P(＝O)-(C1-6烷基)2、-P(＝O)-(C1-6烷基)2、-C1-4烷基-NRd1-C(＝O)-Rc1、-C1-4烷基-NRd1-C(＝O)-NRa1Rb1、-C1-4烷基-NRd1-S(＝O)2-Rc1、-C1-4烷基-S(＝O)2-NRa1Rb1、-C1-4烷基-NRd1-S(＝O)2-NRa1Rb1、-NRd1-C(＝O)-Rc1、-NRd1-C(＝O)-C1-4烷基-Rc1、-NRd1-C(＝O)-NRa1Rb1、-NRd1-S(＝O)2-Rc1、-S(＝O)2-NRa1Rb1、-NRd1-S(＝O)2-NRa1Rb1；其中，所述C1-6烷基、所述C1-6烷氧基、所述C2-6烯基、所述C2-6炔基各自独立地任选地被1个、2个或3个选自卤素、氘、氰基或羟基的基团所取代；所述C3-20环烷基、所述3到20元杂环基、所述C6-14芳基、所述5或6元单环杂芳基、所述8至10元双环杂芳基各自独立地任选地被1、2、3或4个选自S2组的基团所取代；
上述各基团中，各个Ra1、Rb1各自独立地为H、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、-C1-4烷基-羟基、-C1- 4烷基-氰基、-C1-4烷基-卤代C1-6烷基、-C1-4烷基-氘代C1-6烷基、-C1-4烷基-C1-6烷氧基、-C1-4烷基-卤代C1-6烷氧基、-C1-4烷基-氘代C1-6烷氧基、C3-6单环环烷基、-C1-4烷基-C3-6单环环烷基、-C1-4烷基-O-C3-6单环环烷基、3至6元单环杂环基、-C1-4烷基-3至6元单环杂环基、-C1-4烷基-O-3至6元单环杂环基、苯基、-C1-4烷基-苯基、5或6元单环杂芳基、-C1-4烷基-5或6元单环杂芳基、8至10元双环杂芳基、-C1-4烷基-8至10元双环杂芳基、-S(＝O)2-C1-6烷基、-S(＝O)2-C3-6单环环烷基、-S(＝O)2-3至6元单环杂环基、-C1-4烷基-S(＝O)2-C1-6烷基、-C1-4烷基-S(＝O)2-C3-6单环环烷基、-C1-4烷基-S(＝O)2-3至6元单环杂环基、-C(＝O)-C1-6烷基、-C(＝O)-C3-6单环环烷基、-C(＝O)-3至6元单环杂环基；其中，所述C3-6单环环烷基、所述3至6元单环杂环基、所述苯基、所述5或6元单环杂芳基、所述8至10元双环杂芳基任选地被1或2个选自下组的基团所取代：卤素、羟基、羧基、硝基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、-NH2、-NHC1-6烷基、-N(C1-6烷基)2、-C1-4烷基-P(＝O)-(C1-6烷基)2、-P(＝O)-(C1-6烷基)2；或
各个Ra1和Rb1与和它们相连的氮原子共同形成3到20元杂环基；其中，所述3到20元杂环基各自独立地任选地被1或2个选自下组的基团所取代：卤素、羟基、羧基、硝基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、C1- 6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、-NH2、-NHC1-6烷基、-N(C1-6烷基)2、-C1-4烷基-P(＝O)-(C1-6烷基)2、-P(＝O)-(C1-6烷基)2；
上述各基团中，各个Rd1各自独立地为H、C1-6烷基或氘代C1-6烷基；
上述各基团中，各个Rc1各自独立地为H、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、-C1-4烷基-卤代C1-6烷基、-C1-4烷基-氘代C1-6烷基、-C1-4烷基-C1-6烷氧基、-C1-4烷基-卤代C1-6烷氧基、-C1-4烷基-氘代C1-6烷氧基、C3-6单环环烷基、-C1-4烷基-C3-6单环环烷基、-C1-4烷基-O-C3-6单环环烷基、3至6元单环杂环基、-C1-4烷基-3至6元单环杂环基、-C1-4烷基-O-3至6元单环杂环基、苯基、-C1-4烷基-苯基、5或6元单环杂芳基、-C1-4烷基-5或6元单环杂芳基、8至10元双环杂芳基或-C1-4烷基-8至10元双环杂芳基；所述C3-6单环环烷基、所述3至6元单环杂环基、所述苯基、所述5或6元单环杂芳基、所述8至10元双环杂芳基任选地被1或2个选自下组的基团所取代：卤素、羟基、羧基、硝基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、-NH2、-NHC1-6烷基、-N(C1-6烷基)2、-C1-4烷基-P(＝O)-(C1-6烷基)2、-P(＝O)-(C1-6烷基)2；
上述各基团中，各个S2组的基团各自独立地选自下组：氘、氧代(C＝O)、硫代(＝S)、＝CReRf、＝NRe、卤素、羟基、羧基、硝基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、-NH2、-NHC1-6烷基、-N(C1-6烷基)2、-(C＝O)-NHC1-6烷基、-(C＝O)-N(C1-6烷基)2、-C1-4烷基-P(＝O)-(C1-6烷基)2、-P(＝O)-(C1- 6烷基)2、-(C＝O)C1-6烷基；
上述各基团中，所述-C1-4烷基-为未取代的；或者-C1-4烷基-上的1、2、3或4个氢原子各自独立地被选自卤素、氰基、羟基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、-CH2-羟基、-CH2-氰基、苯基的基团所取代；或者C1-4烷基上同一个碳原子的2个氢原子同时被-(CH2)j-取代进而形成环烷基，其中j为2、3、4、5或6；或者C1-4烷基上同一个碳原子的2个氢原子同时被＝CReRf取代；
上述各基团中，Re各自独立地为H、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基或氘代C1-6烷基；
上述各基团中，Rf各自独立地为H、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基或氘代C1-6烷基；
上述各基团中，所述3到8元杂环基、3到10元杂环基或3至8元单环杂环基的一个或多个(如1、2、3或4个)环原子为选自氮、氧、硫或磷的杂原子；所述C1-6杂烷基的一个或多个(如1、2、3或4个)原子为选自氮、氧、硫或磷的杂原子；所述7至12元双环杂环基的一个或多个(如1、2、3、4或5个)环原子为选自氮、氧、硫或磷的杂原子；所述3到20元杂环基的一个或多个(如1、2、3、4或5个)环原子为选自氮、氧、硫或磷的杂原子；所述5至20元杂芳基的一个或多个(如1、2、3、4或5个)环原子为选自氮、氧、硫或磷的杂原子；所述5或6元单环杂芳基的一个或多个(如1、2、3或4个)环原子为选自氮、氧、硫或磷的杂原子；所述8至10元双环杂芳基的一个或多个(如1、2、3、4或5个)环原子为选自氮、氧、硫或磷的杂原子；所述3至6元单环杂环基的一个或多个(如1、2、3或4个)环原子为选自氮、氧、硫或磷的杂原子；所述5至15元三环杂环基的一个或多个(如1、2、3、4或5个)环原子为选自氮、氧、硫或磷的杂原子；所述6至12元杂芳基并环烷基的一个或多个(如1、2、3、4或5个)环原子为选自氮、氧、硫或磷的杂原子；所述6至12元杂芳基并杂环基的一个或多个(如1、2、3、4或5个)环原子为选自氮、氧、硫或磷的杂原子；
其中，当环原子为硫原子时，该硫原子任选地被一个或两个选自氧代和＝NRe的基团取代；Re定义同前；
其中，当环原子为磷原子时，该硫原子任选地被一个或两个选自氧代和＝NRe的基团取代；Re定义同前。
或者提供了式(I4)所示化合物或其稳定的氘代衍生物或其立体异构体，或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药：
式中，
Y1为N或CH；
Y2为N或CH；
R42为氢、卤素、取代或未取代的C1-6烷基；R43为氢、卤素、取代或未取代的C1-6烷基；或者
R42和R43与相连的碳原子共同形成取代或未取代的C3-6环烷基或者取代或未取代的3到8元杂环基；
L1为-N(R00)C(＝O)-、取代或未取代的C3-6环烷基、取代或未取代的3到8元杂环基、取代或未取代的C6-10芳基、取代或未取代的5或6元单环杂芳基或者取代或未取代的8至10元双环杂芳基；
R00为氢或C1-6烷基；
R1为氢、氘、卤素、羟基、C1-6烷基或取代或未取代的C1-6杂烷基；
R2为氢、氘、卤素、C1-6烷基或取代或未取代的C1-6杂烷基；
R3为氢、取代或未取代的C1-6烷基、取代或未取代的C1-6杂烷基、取代或未取代的C2-6烯基、取代或未取代的C2-6炔基、取代或未取代的C3-6环烷基、取代或未取代的3到8元杂环基、取代或未取代的C6-10芳基、取代或未取代的5或6元单环杂芳基或者取代或未取代的8至10元双环杂芳基；
R4为C1-6烷基或氘代C1-6烷基；
R41为C1-6烷基或氘代C1-6烷基；
R5为氢、-NR01R02、-C(R05)R03R04、-C1-4烷基-NR01R02、-C1-4烷基-C(R05)R03R04、-C1-4烷基-C(＝O)-NR01R02、-C1-4烷基-C(＝O)-C(R05)R03R04、-C1-4烷基-C(＝O)-C1-4烷基-NR01R02、-C1-4烷基-C(＝O)-C1-4烷基-C(R05)R03R04、-C1-4烷基-N(R06)C(＝O)-NR01R02、-C1-4烷基-N(R06)C(＝O)-C(R05)R03R04、-C1-4烷基-N(R06)C(＝O)-C1-4烷基-NR01R02、-C1-4烷基-N(R06)C(＝O)-C1-4烷基-C(R05)R03R04、-O-C1-4烷基-NR01R02、-O-C1-4烷基-C(R05)R03R04、-O-C1-4烷基-N(R06)C(＝O)-R03、-O-C(R05)R03R04、-C1-4烷基-NR01R02、-C1-4烷基-C(R05)R03R04、-N(R06)C(＝O)-NR01R02、-N(R06)C(＝O)-C(R05)R03R04、-C2-4炔基-NR01R02、-C2-4炔基-C(R05)R03R04、-C1-4烷基-C2-4炔基-NR01R02、-C1-4烷基-C2-4炔基-C(R05)R03R04、-C2-4炔基-C1-4烷基-NR01R02、-C2-4炔基-C1-4烷基-C(R05)R03R04、-C1-4烷基-C2-4炔基-C1-4烷基-NR01R02、-CH＝CR01R02、-C2-4烯基-NR01R02、-C2-4烯基-C(R05)R03R04、-C1-4烷基-C2-4烯基-NR01R02、-C1-4烷基-C2-4烯基-C(R05)R03R04、-C2-4烯基-C1-4烷基-NR01R02、-C2-4烯基-C1-4烷基-C(R05)R03R04、-C1-4烷基-C2-4烯基-C1-4烷基-NR01R02、-O-C1-4烷基-取代或未取代的3至8元单环杂环基、-O-C1-4烷基-取代或未取代的5至15元三环杂环基、-O-C1-4烷基-取代或未取代的7至12元双环杂环基、-O-取代或未取代的3至8元单环杂环基、-O-取代或未取代的5至15元三环杂环基、-O-取代或未取代的7至12元双环杂环基、-N＝S(＝O)(R06)(-C1-4烷基-NR01R02)、-N(R06)-S(＝O)(-C1-4烷基-NR01R02)、-S(＝O)(R06)(＝N-R06)、-S(＝O)(-C1-4烷基-NR01R02)(＝N-R06)、-S(＝O)2(-C1-4烷基-NR01R02)、-S(＝O)(-C1-4烷基-NR01R02)、-S(＝O)2(-C1-4烷基-C(R05)R03R04)、-S(＝O)(-C1-4烷基-C(R05)R03R04)；
R01、R02各自独立地选自氢、取代或未取代的C1-6烷基、取代或未取代的C1-6烷氧基、取代或未取代的3至6元环烷基、取代或未取代的C2-6烯基、取代或未取代的C2-6炔基；或，
R01、R02与相连的氮原子共同形成取代或未取代的5至15元三环杂环基、取代或未取代的7至12元双环杂环基、取代或未取代的3至8元单环杂环基；
R03、R04各自独立地选自氢、取代或未取代的C1-6烷基、取代或未取代的C1-6烷氧基、取代或未取代的C2-6烯基、取代或未取代的C2-6炔基；其中任选地，所述C1-6烷基、C1-6烷氧基上同一个碳原子的2个氢原子同时被-(CH2)j-取代进而形成环烷基，其中j为2、3、4、5或6；或
R03、R04与相连的碳原子共同形成取代或未取代的7至12元双环杂环基、取代或未取代的5至15元三环杂环基、取代或未取代的3至8元单环杂环基、取代或未取代的5或6元单环杂芳基或者取代或未取代的8至10元双环杂芳基；
R05为氢、氘、卤素、氘代C1-6烷基或C1-6烷基；
R06为氢、氘或C1-6烷基；
Y3为-C(＝O)R6或R11；R12为氢、C1-6烷基或氘代C1-6烷基；
或者Y3、R12和与它们相连的氮原子共同形成取代或未取代的含氮的3到8元杂环基；所述含氮的3到8元杂环基的一个环原子为氮原子以及任选的一个或多个(如1、2或3个)环原子为选自氮、氧或硫的杂原子；
R6为取代或未取代的C1-6烷基、取代或未取代的C1-6杂烷基、取代或未取代的C3-6环烷基、取代或未取代的3到8元杂环基、取代或未取代的C6-10芳基、取代或未取代的5或6元单环杂芳基或者取代或未取代的8至10元双环杂芳基；
R11为取代或未取代的3到10元杂环基、取代或未取代的5或6元单环杂芳基、取代或未取代的8至10元双环杂芳基、取代或未取代的6至12元杂芳基并环烷基、取代或未取代的6至12元杂芳基并杂环基、取代或未取代的7至12元双环杂环基、取代或未取代的5至15元三环杂环基；
Y5为O或S；
Y4为O或S；
R13为氢、卤素、取代或未取代的C1-6烷基；R14为氢、卤素、取代或未取代的C1-6烷基；或者
R13和R14与相连的碳原子共同形成取代或未取代的C3-6环烷基或者取代或未取代的3到8元杂环基；
上述各基团中，所述取代各自独立地指上述基团上的1、2、3、4、5或6个氢原子被选自S1组的基团所取代；所述S1组的基团各自独立地选自下组：氘、氧代(＝O)、硫代(＝S)、＝CReRf、＝NRe、卤素、氰基、羟基、羧基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C3-20环烷基、3到20元杂环基、C6-14芳基、5或6元单环杂芳基、8至10元双环杂芳基、-O-C3-20环烷基、-O-3到20元杂环基、-O-C6-14芳基、-O-5或6元单环杂芳基、-O-8至10元双环杂芳基、-C≡C-C3-20环烷基、-C≡C-3到20元杂环基、-C≡C-C6-14芳基、-C≡C-5或6元单环杂芳基、-C≡C-8至10元双环杂芳基、-C≡C-C1-4烷基-C3-20环烷基、-C≡C-C1-4烷基-3到20元杂环基、-C≡C-C1-4烷基-C6-14芳基、-C≡C-C1-4烷基-5或6元单环杂芳基、-C≡C-C1-4烷基-8至10元双环杂芳基、-C1-4烷基-羟基、-C1-4烷基-氰基、-C1-4烷基-C1-6烷基、-C1-4烷基-C1-6烷氧基、-C1-4烷基-C3-20环烷基、-C1-4烷基-O-C3-20环烷基、-C1-4烷基-3至20元杂环基、-C1-4烷基-O-3至20元杂环基、-C1-4烷基-C6-14芳基、-C1-4烷基-O-C6-14芳基、-C1-4烷基-5或6元单环杂芳基、-C1-4烷基-O-5或6元单环杂芳基、-C1-4烷基-8至10元双环杂芳基、-C1-4烷基-O-8至10元双环杂芳基、-S(＝O)2-C1- 6烷基、-S(＝O)2-C3-20环烷基、-S(＝O)2-3至20元杂环基、-C(＝O)O-C1-6烷基、-C(＝O)O-C3-20环烷基、-C(＝O)-C1-6烷基、-C(＝O)-C3-20环烷基、-C(＝O)-C6-14芳基、-NRa1Rb1、-C(＝O)-NRa1Rb1、-C(＝O)-NRd1-C1-4烷基-Rc1、-ORc1、-C1-4烷基-S(＝O)2-C1-6烷基、-C1-4烷基-S(＝O)2-C3-20环烷基、-C1-4烷基-S(＝O)2-3至20元杂环基、-C1-4烷基-C(＝O)O-C1-6烷基、-C1-4烷基-C(＝O)O-C3-20环烷基、-C1-4烷基-C(＝O)-C1-6烷基、-C1-4烷基-C(＝O)-C3-20环烷基、-C1-4烷基-C(＝O)-C6- 14芳基、-C(＝O)-5或6元单环杂芳基、-C(＝O)-8至10元双环杂芳基、-C(＝O)-C1-6烷基-C3-20环烷基、-C(＝O)-C1-6烷基-3到20元杂环基、-C(＝O)-C1-6烷基-C6-14芳基、-C(＝O)-C1-6烷基-5或6元单环杂芳基、-C(＝O)-C1-6烷基-8至10元双环杂芳基、-C1-4烷基-NRa1Rb1、-C1-4烷基-C(＝O)-NRa1Rb1、-C≡C-C(＝O)-NRa1Rb1、-C≡C-C1-4烷基-C(＝O)-NRa1Rb1、-C1-4烷基-ORc1、-C1-4烷基-P(＝O)-(C1-6烷基)2、-P(＝O)-(C1-6烷基)2、-C1-4烷基-NRd1-C(＝O)-Rc1、-C1-4烷基-NRd1-C(＝O)-NRa1Rb1、-C1-4烷基-NRd1-S(＝O)2-Rc1、-C1-4烷基-S(＝O)2-NRa1Rb1、-C1-4烷基-NRd1-S(＝O)2-NRa1Rb1、-NRd1-C(＝O)-Rc1、 -NRd1-C(＝O)-C1-4烷基-Rc1、-NRd1-C(＝O)-NRa1Rb1、-NRd1-S(＝O)2-Rc1、-S(＝O)2-NRa1Rb1、-NRd1-S(＝O)2-NRa1Rb1；其中，所述C1-6烷基、所述C1-6烷氧基、所述C2-6烯基、所述C2-6炔基各自独立地任选地被1个、2个或3个选自卤素、氘、氰基或羟基的基团所取代；所述C3-20环烷基、所述3到20元杂环基、所述C6-14芳基、所述5或6元单环杂芳基、所述8至10元双环杂芳基各自独立地任选地被1、2、3或4个选自S2组的基团所取代；
上述各基团中，各个Ra1、Rb1各自独立地为H、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、-C1-4烷基-羟基、-C1- 4烷基-氰基、-C1-4烷基-卤代C1-6烷基、-C1-4烷基-氘代C1-6烷基、-C1-4烷基-C1-6烷氧基、-C1-4烷基-卤代C1-6烷氧基、-C1-4烷基-氘代C1-6烷氧基、C3-6单环环烷基、-C1-4烷基-C3-6单环环烷基、-C1-4烷基-O-C3-6单环环烷基、3至6元单环杂环基、-C1-4烷基-3至6元单环杂环基、-C1-4烷基-O-3至6元单环杂环基、苯基、-C1-4烷基-苯基、5或6元单环杂芳基、-C1-4烷基-5或6元单环杂芳基、8至10元双环杂芳基、-C1-4烷基-8至10元双环杂芳基、-S(＝O)2-C1-6烷基、-S(＝O)2-C3-6单环环烷基、-S(＝O)2-3至6元单环杂环基、-C1-4烷基-S(＝O)2-C1-6烷基、-C1-4烷基-S(＝O)2-C3-6单环环烷基、-C1-4烷基-S(＝O)2-3至6元单环杂环基、-C(＝O)-C1-6烷基、-C(＝O)-C3-6单环环烷基、-C(＝O)-3至6元单环杂环基；其中，所述C3-6单环环烷基、所述3至6元单环杂环基、所述苯基、所述5或6元单环杂芳基、所述8至10元双环杂芳基任选地被1或2个选自下组的基团所取代：卤素、羟基、羧基、硝基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、-NH2、-NHC1-6烷基、-N(C1-6烷基)2、-C1-4烷基-P(＝O)-(C1-6烷基)2、-P(＝O)-(C1-6烷基)2；或
各个Ra1和Rb1与和它们相连的氮原子共同形成3到20元杂环基；其中，所述3到20元杂环基各自独立地任选地被1或2个选自下组的基团所取代：卤素、羟基、羧基、硝基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、C1- 6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、-NH2、-NHC1-6烷基、-N(C1-6烷基)2、-C1-4烷基-P(＝O)-(C1-6烷基)2、-P(＝O)-(C1-6烷基)2；
上述各基团中，各个Rd1各自独立地为H、C1-6烷基或氘代C1-6烷基；
上述各基团中，各个Rc1各自独立地为H、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、-C1-4烷基-卤代C1-6烷基、-C1-4烷基-氘代C1-6烷基、-C1-4烷基-C1-6烷氧基、-C1-4烷基-卤代C1-6烷氧基、-C1-4烷基-氘代C1-6烷氧基、C3-6单环环烷基、-C1-4烷基-C3-6单环环烷基、-C1-4烷基-O-C3-6单环环烷基、3至6元单环杂环基、-C1-4烷基-3至6元单环杂环基、-C1-4烷基-O-3至6元单环杂环基、苯基、-C1-4烷基-苯基、5或6元单环杂芳基、-C1-4烷基-5或6元单环杂芳基、8至10元双环杂芳基或-C1-4烷基-8至10元双环杂芳基；所述C3-6单环环烷基、所述3至6元单环杂环基、所述苯基、所述5或6元单环杂芳基、所述8至10元双环杂芳基任选地被1或2个选自下组的基团所取代：卤素、羟基、羧基、硝基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、-NH2、-NHC1-6烷基、-N(C1-6烷基)2、-C1-4烷基-P(＝O)-(C1-6烷基)2、-P(＝O)-(C1-6烷基)2；
上述各基团中，各个S2组的基团各自独立地选自下组：氘、氧代(C＝O)、硫代(＝S)、＝CReRf、＝NRe、卤素、羟基、羧基、硝基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、-NH2、-NHC1-6烷基、-N(C1-6烷基)2、-(C＝O)-NHC1-6烷基、-(C＝O)-N(C1-6烷基)2、-C1-4烷基-P(＝O)-(C1-6烷基)2、-P(＝O)-(C1- 6烷基)2、-(C＝O)C1-6烷基；
上述各基团中，所述-C1-4烷基-为未取代的；或者-C1-4烷基-上的1、2、3或4个氢原子各自独立地被选自卤素、氰基、羟基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、-CH2-羟基、-CH2-氰基、苯基的基团所取代；或者C1-4烷基上同一个碳原子的2个氢原子同时被-(CH2)j-取代进而形成环烷基，其中j为2、3、4、5或6；或者C1-4烷基上同一个碳原子的2个氢原子同时被＝CReRf取代；
上述各基团中，Re各自独立地为H、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基或氘代C1-6烷基；
上述各基团中，Rf各自独立地为H、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基或氘代C1-6烷基；
上述各基团中，所述3到8元杂环基、3到10元杂环基或3至8元单环杂环基的一个或多个(如1、2、3或4个)环原子为选自氮、氧或硫的杂原子；所述C1-6杂烷基的一个或多个(如1、2、3或4个)原子为选自氮、氧或硫的杂原子；所述7至12元双环杂环基的一个或多个(如1、2、3、4或5个)环原子为选自氮、氧或硫的杂原子；所述3到20元杂环基的一个或多个(如1、2、3、4或5个)环原子为选自氮、氧或硫的杂原子；所述5至20元杂芳基的一个或多个(如1、2、3、4或5个)环原子为选自氮、氧或硫的杂原子；所述5或6元单环杂芳基的一个或多个(如1、2、3或4个)环原子为选自氮、氧或硫的杂原子；所述8至10元双环杂芳基的一个或多个(如1、2、3、4或5个)环原子为选自氮、氧或硫的杂原子；所述3至6元单环杂环基的一个或多个(如1、2、3或4个)环原子为选自氮、氧或硫的杂原子；所述5至15元三环杂环基的一个或多个(如1、2、3、4或5个)环原子为选自氮、氧或硫的杂原子；所述6至12元杂芳基并环烷基的一个或多个(如1、2、3、4或5个)环原子为选自氮、氧或硫的杂原子；所述6至12元杂芳基并杂环基的一个或多个(如1、2、3、4或5个)环原子为选自氮、氧或硫的杂原子；
其中，当环原子为硫原子时，该硫原子任选地被一个或两个选自氧代和＝NRe的基团取代；Re定义同前。
或者提供了式(I3)所示化合物或其稳定的氘代衍生物或其立体异构体，或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药：
式中，
Y1为N或CH；
Y2为N或CH；
R42为氢、卤素、取代或未取代的C1-6烷基；R43为氢、卤素、取代或未取代的C1-6烷基；或者
R42和R43与相连的碳原子共同形成取代或未取代的C3-6环烷基或者取代或未取代的3到8元杂环基；
L1为-N(R00)C(＝O)-、取代或未取代的C3-6环烷基、取代或未取代的3到8元杂环基、取代或未取代的C6-10芳基、取代或未取代的5或6元单环杂芳基或者取代或未取代的8至10元双环杂芳基；
R00为氢或C1-6烷基；
R1为氢、氘、卤素、羟基、C1-6烷基或取代或未取代的C1-6杂烷基；
R2为氢、氘、卤素、C1-6烷基或取代或未取代的C1-6杂烷基；
R3为氢、取代或未取代的C1-6烷基、取代或未取代的C1-6杂烷基、取代或未取代的C2-6烯基、取代或未取代的C2-6炔基、取代或未取代的C3-6环烷基、取代或未取代的3到8元杂环基、取代或未取代的C6-10芳基、取代或未取代的5或6元单环杂芳基或者取代或未取代的8至10元双环杂芳基；
R4为C1-6烷基或氘代C1-6烷基；
R41为C1-6烷基或氘代C1-6烷基；
R5为氢、-NR01R02、-C(R05)R03R04、-C1-4烷基-NR01R02、-C1-4烷基-C(R05)R03R04、-C1-4烷基-C(＝O)-NR01R02、-C1-4烷基-C(＝O)-C(R05)R03R04、-C1-4烷基-C(＝O)-C1-4烷基-NR01R02、-C1-4烷基-C(＝O)-C1-4烷基-C(R05)R03R04、-C1-4烷基-N(R06)C(＝O)-NR01R02、-C1-4烷基-N(R06)C(＝O)-C(R05)R03R04、-C1-4烷基-N(R06)C(＝O)-C1-4烷基-NR01R02、-C1-4烷基-N(R06)C(＝O)-C1-4烷基-C(R05)R03R04、-O-C1-4烷基-NR01R02、-O-C1-4烷基-C(R05)R03R04、-O-C1-4烷基-N(R06)C(＝O)-R03、-O-C(R05)R03R04、-C1-4烷基-NR01R02、-C1-4烷基-C(R05)R03R04、-N(R06)C(＝O)-NR01R02、-N(R06)C(＝O)-C(R05)R03R04、-C2-4炔基-NR01R02、-C2-4炔基-C(R05)R03R04、-C1-4烷基-C2-4炔基-NR01R02、-C1-4烷基-C2-4炔基-C(R05)R03R04、-C2-4炔基-C1-4烷基-NR01R02、-C2-4炔基-C1-4烷基-C(R05)R03R04、-C1-4烷基-C2-4炔基-C1-4烷基-NR01R02、-CH＝CR01R02、-C2-4烯基-NR01R02、-C2-4烯基-C(R05)R03R04、-C1-4烷基-C2-4烯基-NR01R02、-C1-4烷基-C2-4烯基-C(R05)R03R04、-C2-4烯基-C1-4烷基-NR01R02、-C2-4烯基-C1-4烷基-C(R05)R03R04、-C1-4烷基-C2-4烯基-C1-4烷基-NR01R02、-O-C1-4烷基-取代或未取代的3至8元单环杂环基、-O-C1-4烷基-取代或未取代的5至15元三环杂环基、-O-C1-4烷基-取代或未取代的7至12元双环杂环基、-O-取代或未取代的3至8元单环杂环基、-O-取代或未取代的5至15元三环杂环基、-O-取代或未取代的7至12元双环杂环基、-N＝S(＝O)(R06)(-C1-4烷基-NR01R02)、-N(R06)-S(＝O)(-C1-4烷基-NR01R02)、-S(＝O)(R06)(＝N-R06)、-S(＝O)(-C1-4烷基-NR01R02)(＝N-R06)、-S(＝O)2(-C1-4烷基-NR01R02)、-S(＝O)(-C1-4烷基-NR01R02)、-S(＝O)2(-C1-4烷基-C(R05)R03R04)、-S(＝O)(-C1-4烷基-C(R05)R03R04)；
R01、R02各自独立地选自氢、取代或未取代的C1-6烷基、取代或未取代的C1-6烷氧基、取代或未取代的3至6元环烷基、取代或未取代的C2-6烯基、取代或未取代的C2-6炔基；或，
R01、R02与相连的氮原子共同形成取代或未取代的5至15元三环杂环基、取代或未取代的7至12元双环杂环基、取代或未取代的3至8元单环杂环基；
R03、R04各自独立地选自氢、取代或未取代的C1-6烷基、取代或未取代的C1-6烷氧基、取代或未取代的C2-6烯基、取代或未取代的C2-6炔基；其中任选地，所述C1-6烷基、C1-6烷氧基上同一个碳原子的2个氢原子同时被-(CH2)j-取代进而形成环烷基，其中j为2、3、4、5或6；或
R03、R04与相连的碳原子共同形成取代或未取代的7至12元双环杂环基、取代或未取代的5至15元三环杂环基、取代或未取代的3至8元单环杂环基、取代或未取代的5或6元单环杂芳基或者取代或未取代的8至10元双环杂芳基；
R05为氢、氘、卤素、氘代C1-6烷基或C1-6烷基；
R06为氢、氘或C1-6烷基；
Y3为-C(＝O)R6或R11；
R6为取代或未取代的C1-6烷基、取代或未取代的C1-6杂烷基、取代或未取代的C3-6环烷基、取代或未取代的3到8元杂环基、取代或未取代的C6-10芳基、取代或未取代的5或6元单环杂芳基或者取代或未取代的8至10元双环杂芳基；
R11为取代或未取代的3到10元杂环基、取代或未取代的5或6元单环杂芳基、取代或未取代的8至10元双环杂芳基、取代或未取代的6至12元杂芳基并环烷基、取代或未取代的6至12元杂芳基并杂环基、取代或未取代的7至12元双环杂环基、取代或未取代的5至15元三环杂环基；
R12为氢、C1-6烷基或氘代C1-6烷基；
R13为氢、卤素、取代或未取代的C1-6烷基；R14为氢、卤素、取代或未取代的C1-6烷基；或者
R13和R14与相连的碳原子共同形成取代或未取代的C3-6环烷基或者取代或未取代的3到8元杂环基；
上述各基团中，所述取代各自独立地指上述基团上的1、2、3、4、5或6个氢原子被选自S1组的基团所取代；所述S1组的基团各自独立地选自下组：氘、氧代(＝O)、硫代(＝S)、＝CReRf、＝NRe、卤素、氰基、羟基、羧基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C3-20环烷基、3到20元杂环基、C6-14芳基、5或6元单环杂芳基、8至10元双环杂芳基、-O-C3-20环烷基、-O-3到20元杂环基、-O-C6-14芳基、-O-5或6元单环杂芳基、-O-8至10元双环杂芳基、-C≡C-C3-20环烷基、-C≡C-3到20元杂环基、-C≡C-C6-14芳基、-C≡C-5或6元单环杂芳基、-C≡C-8至10元双环杂芳基、-C≡C-C1-4烷基-C3-20环烷基、-C≡C-C1-4烷基-3到20元杂环基、-C≡C-C1-4烷基-C6-14芳基、-C≡C-C1-4烷基-5或6元单环杂芳基、-C≡C-C1-4烷基-8至10元双环杂芳基、-C1-4烷基-羟基、-C1-4烷基-氰基、-C1-4烷基-C1-6烷基、-C1-4烷基-C1-6烷氧基、-C1-4烷基-C3-20环烷基、-C1-4烷基-O-C3-20环烷基、-C1-4烷基-3至20元杂环基、-C1-4烷基-O-3至20元杂环基、-C1-4烷基-C6-14芳基、-C1-4烷基-O-C6-14芳基、-C1-4烷基-5或6元单环杂芳基、-C1-4烷基-O-5或6元单环杂芳基、-C1-4烷基-8至10元双环杂芳基、-C1-4烷基-O-8至10元双环杂芳基、-S(＝O)2-C1- 6烷基、-S(＝O)2-C3-20环烷基、-S(＝O)2-3至20元杂环基、-C(＝O)O-C1-6烷基、-C(＝O)O-C3-20环烷基、-C(＝O)-C1-6烷基、-C(＝O)-C3-20环烷基、-C(＝O)-C6-14芳基、-NRa1Rb1、-C(＝O)-NRa1Rb1、-C(＝O)-NRd1-C1-4烷基-Rc1、-ORc1、-C1-4烷基-S(＝O)2-C1-6烷基、-C1-4烷基-S(＝O)2-C3-20环烷基、-C1-4烷基-S(＝O)2-3至20元杂环基、-C1-4烷基-C(＝O)O-C1-6烷基、-C1-4烷基-C(＝O)O-C3-20环烷基、-C1-4烷基-C(＝O)-C1-6烷基、-C1-4烷基-C(＝O)-C3-20环烷基、-C1-4烷基-C(＝O)-C6- 14芳基、-C(＝O)-5或6元单环杂芳基、-C(＝O)-8至10元双环杂芳基、-C(＝O)-C1-6烷基-C3-20环烷基、-C(＝O)-C1-6烷基-3到20元杂环基、-C(＝O)-C1-6烷基-C6-14芳基、-C(＝O)-C1-6烷基-5或6元单环杂芳基、-C(＝O)-C1-6烷基-8至10元双环杂芳基、-C1-4烷基-NRa1Rb1、-C1-4烷基-C(＝O)-NRa1Rb1、-C≡C-C(＝O)-NRa1Rb1、-C≡C-C1-4烷基-C(＝O)-NRa1Rb1、-C1-4烷基-ORc1、-C1-4烷基-P(＝O)-(C1-6烷基)2、-P(＝O)-(C1-6烷基)2、-C1-4烷基-NRd1-C(＝O)-Rc1、-C1-4烷基-NRd1-C(＝O)-NRa1Rb1、-C1-4烷基-NRd1-S(＝O)2-Rc1、-C1-4烷基-S(＝O)2-NRa1Rb1、-C1-4烷基-NRd1-S(＝O)2-NRa1Rb1、-NRd1-C(＝O)-Rc1、-NRd1-C(＝O)-C1-4烷基-Rc1、-NRd1-C(＝O)-NRa1Rb1、-NRd1-S(＝O)2-Rc1、-S(＝O)2-NRa1Rb1、-NRd1-S(＝O)2-NRa1Rb1；其中，所述C1-6烷基、所述C1-6烷氧基、所述C2-6烯基、所述C2-6炔基各自独立地任选地被1个、2个或3个选自卤素、氘、氰基或羟基的基团所取代；所述C3-20环烷基、所述3到20元杂环基、所述C6-14芳基、所述5或6元单环杂芳基、所述8至10元双环杂芳基各自独立地任选地被1、2、3或4个选自S2组的基团所取代；
上述各基团中，各个Ra1、Rb1各自独立地为H、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、-C1-4烷基-羟基、-C1- 4烷基-氰基、-C1-4烷基-卤代C1-6烷基、-C1-4烷基-氘代C1-6烷基、-C1-4烷基-C1-6烷氧基、-C1-4烷基-卤代C1-6烷氧基、-C1-4烷基-氘代C1-6烷氧基、C3-6单环环烷基、-C1-4烷基-C3-6单环环烷基、-C1-4烷基-O-C3-6单环环烷基、3至6元单环杂环基、-C1-4烷基-3至6元单环杂环基、-C1-4烷基-O-3至6元单环杂环基、苯基、-C1-4烷基-苯基、5或6元单环杂芳基、-C1-4烷基-5或6元单环杂芳基、8至10元双环杂芳基、-C1-4烷基-8至10元双环杂芳基、-S(＝O)2-C1-6烷基、-S(＝O)2-C3-6单环环烷基、-S(＝O)2-3至6元单环杂环基、-C1-4烷基-S(＝O)2-C1-6烷基、-C1-4烷基-S(＝O)2-C3-6单环环烷基、-C1-4烷基-S(＝O)2-3至6元单环杂环基、-C(＝O)-C1-6烷基、-C(＝O)-C3-6单环环烷基、-C(＝O)-3至6元单环杂环基；其中，所述C3-6单环环烷基、所述3至6元单环杂环基、所述苯基、所述5或6元单环杂芳基、所述8至10元双环杂芳基任选地被1或2个选自下组的基团所取代：卤素、羟基、羧基、硝基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、-NH2、-NHC1-6烷基、-N(C1-6烷基)2、-C1-4烷基-P(＝O)-(C1-6烷基)2、-P(＝O)-(C1-6烷基)2；或
各个Ra1和Rb1与和它们相连的氮原子共同形成3到20元杂环基；其中，所述3到20元杂环基各自独立地任选地被1或2个选自下组的基团所取代：卤素、羟基、羧基、硝基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、C1- 6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、-NH2、-NHC1-6烷基、-N(C1-6烷基)2、-C1-4烷基-P(＝O)-(C1-6烷基)2、-P(＝O)-(C1-6烷基)2；
上述各基团中，各个Rd1各自独立地为H、C1-6烷基或氘代C1-6烷基；
上述各基团中，各个Rc1各自独立地为H、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、-C1-4烷基-卤代C1-6烷基、-C1-4烷基-氘代C1-6烷基、-C1-4烷基-C1-6烷氧基、-C1-4烷基-卤代C1-6烷氧基、-C1-4烷基-氘代C1-6烷氧基、C3-6单环环烷基、-C1-4烷基-C3-6单环环烷基、-C1-4烷基-O-C3-6单环环烷基、3至6元单环杂环基、-C1-4烷基-3至6元单环杂环基、-C1-4烷基-O-3至6元单环杂环基、苯基、-C1-4烷基-苯基、5或6元单环杂芳基、-C1-4烷基-5或6元单环杂芳基、8至10元双环杂芳基或-C1-4烷基-8至10元双环杂芳基；所述C3-6单环环烷基、所述3至6元单环杂环基、所述苯基、所述5或6元单环杂芳基、所述8至10元双环杂芳基任选地被1或2个选自下组的基团所取代：卤素、羟基、羧基、硝基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、-NH2、-NHC1-6烷基、-N(C1-6烷基)2、-C1-4烷基-P(＝O)-(C1-6烷基)2、-P(＝O)-(C1-6烷基)2；
上述各基团中，各个S2组的基团各自独立地选自下组：氘、氧代(C＝O)、硫代(＝S)、＝CReRf、＝NRe、卤素、羟基、羧基、硝基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、-NH2、-NHC1-6烷基、-N(C1-6烷基)2、-(C＝O)-NHC1-6烷基、-(C＝O)-N(C1-6烷基)2、-C1-4烷基-P(＝O)-(C1-6烷基)2、-P(＝O)-(C1- 6烷基)2、-(C＝O)C1-6烷基；
上述各基团中，所述-C1-4烷基-为未取代的；或者-C1-4烷基-上的1、2、3或4个氢原子各自独立地被选自卤素、氰基、羟基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、-CH2-羟基、-CH2-氰基、苯基的基团所取代；或者C1-4烷基上同一个碳原子的2个氢原子同时被-(CH2)j-取代进而形成环烷基，其中j为2、3、4、5或6；或者C1-4烷基上同一个碳原子的2个氢原子同时被＝CReRf取代；
上述各基团中，Re各自独立地为H、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基或氘代C1-6烷基；
上述各基团中，Rf各自独立地为H、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基或氘代C1-6烷基；
上述各基团中，所述3到8元杂环基、3到10元杂环基或3至8元单环杂环基的一个或多个(如1、2、3或4个)环原子为选自氮、氧或硫的杂原子；所述C1-6杂烷基的一个或多个(如1、2、3或4个)原子为选自氮、氧或硫的杂原子；所述7至12元双环杂环基的一个或多个(如1、2、3、4或5个)环原子为选自氮、氧或硫的杂原子；所述3到20元杂环基的一个或多个(如1、2、3、4或5个)环原子为选自氮、氧或硫的杂原子；所述5至20元杂芳基的一个或多个(如1、2、3、4或5个)环原子为选自氮、氧或硫的杂原子；所述5或6元单环杂芳基的一个或多个(如1、2、3或4个)环原子为选自氮、氧或硫的杂原子；所述8至10元双环杂芳基的一个或多个(如1、2、3、4或5个)环原子为选自氮、氧或硫的杂原子；所述3至6元单环杂环基的一个或多个(如1、2、3或4个)环原子为选自氮、氧或硫的杂原子；所述5至15元三环杂环基的一个或多个(如1、2、3、4或5个)环原子为选自氮、氧或硫的杂原子；所述6至12元杂芳基并环烷基的一个或多个(如1、2、3、4或5个)环原子为选自氮、氧或硫的杂原子；所述6至12元杂芳基并杂环基的一个或多个(如1、2、3、4或5个)环原子为选自氮、氧或硫的杂原子；其中，当环原子为硫原子时，该硫原子任选地被一个或两个选自氧代和＝NRe的基团取代；Re定义同前。
或者提供了式(I2)所示化合物或其稳定的氘代衍生物或其立体异构体，或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药：
式中，
Y1为N或CH；
Y2为N或CH；
R42为氢、卤素、取代或未取代的C1-6烷基；R43为氢、卤素、取代或未取代的C1-6烷基；或者
R42和R43与相连的碳原子共同形成取代或未取代的C3-6环烷基或者取代或未取代的3到8元杂环基；
L1为-N(R00)C(＝O)-、取代或未取代的C3-6环烷基、取代或未取代的3到8元杂环基、取代或未取代的C6-10芳基、取代或未取代的5或6元单环杂芳基或者取代或未取代的8至10元双环杂芳基；
R00为氢或C1-6烷基；
R1为氢、氘、卤素、羟基、C1-6烷基或取代或未取代的C1-6杂烷基；
R2为氢、氘、卤素、C1-6烷基或取代或未取代的C1-6杂烷基；
R3为氢、取代或未取代的C1-6烷基、取代或未取代的C1-6杂烷基、取代或未取代的C2-6烯基、取代或未取代的C2-6炔基、取代或未取代的C3-6环烷基、取代或未取代的3到8元杂环基、取代或未取代的C6-10芳基、取代或未取代的5或6元单环杂芳基或者取代或未取代的8至10元双环杂芳基；
R4为C1-6烷基或氘代C1-6烷基；
R41为C1-6烷基或氘代C1-6烷基；
R5为氢、-NR01R02、-C(R05)R03R04、-C1-4烷基-NR01R02、-C1-4烷基-C(R05)R03R04、-C1-4烷基-C(＝O)-NR01R02、-C1-4烷基-C(＝O)-C(R05)R03R04、-C1-4烷基-C(＝O)-C1-4烷基-NR01R02、-C1-4烷基-C(＝O)-C1-4烷基-C(R05)R03R04、-C1-4烷基-N(R06)C(＝O)-NR01R02、-C1-4烷基-N(R06)C(＝O)-C(R05)R03R04、-C1-4烷基-N(R06)C(＝O)-C1-4烷基-NR01R02、-C1-4烷基-N(R06)C(＝O)-C1-4烷基-C(R05)R03R04、-O-C1-4烷基-NR01R02、-O-C1-4烷基-C(R05)R03R04、-O-C1-4烷基-N(R06)C(＝O)-R03、-O-C(R05)R03R04、-C1-4烷基-NR01R02、-C1-4烷基-C(R05)R03R04、-N(R06)C(＝O)-NR01R02、-N(R06)C(＝O)-C(R05)R03R04、-C2-4炔基-NR01R02、-C2-4炔基-C(R05)R03R04、-C1-4烷基-C2-4炔基-NR01R02、-C1-4烷基-C2-4炔基-C(R05)R03R04、-C2-4炔基-C1-4烷基-NR01R02、-C2-4炔基-C1-4烷基-C(R05)R03R04、-C1-4烷基-C2-4炔基-C1-4烷基-NR01R02、-O-C1-4烷基-取代或未取代的3至8元单环杂环基、-O-C1-4烷基-取代或未取代的5至15元三环杂环基、-O-C1-4烷基-取代或未取代的7至12元双环杂环基、-O-取代或未取代的3至8元单环杂环基、-O-取代或未取代的5至15元三环杂环基、-O-取代或未取代的7至12元双环杂环基、-N＝S(＝O)(R06)(-C1-4烷基-NR01R02)、-N(R06)-S(＝O)(-C1-4烷基-NR01R02)、-S(＝O)(R06)(＝N-R06)、-S(＝O)(-C1-4烷基-NR01R02)(＝N-R06)、-S(＝O)2(-C1-4烷基-NR01R02)、-S(＝O)(-C1-4烷基-NR01R02)、-S(＝O)2(-C1-4烷基-C(R05)R03R04)、-S(＝O)(-C1-4烷基-C(R05)R03R04)；
R01、R02各自独立地选自氢、取代或未取代的C1-6烷基、取代或未取代的C1-6烷氧基、取代或未取代的3至6元环烷基、取代或未取代的C2-6烯基、取代或未取代的C2-6炔基；或，
R01、R02与相连的氮原子共同形成取代或未取代的5至15元三环杂环基、取代或未取代的7至12元双环杂环基、取代或未取代的3至8元单环杂环基；
R03、R04各自独立地选自氢、取代或未取代的C1-6烷基、取代或未取代的C1-6烷氧基、取代或未取代的C2-6烯基、取代或未取代的C2-6炔基；其中任选地，所述C1-6烷基、C1-6烷氧基上同一个碳原子的2个氢原子同时被-(CH2)j-取代进而形成环烷基，其中j为2、3、4、5或6；或
R03、R04与相连的碳原子共同形成取代或未取代的7至12元双环杂环基、取代或未取代的5至15元三环杂环基、取代或未取代的3至8元单环杂环基、取代或未取代的5或6元单环杂芳基或者取代或未取代的8至10元双环杂芳基；
R05为氢、氘、卤素、氘代C1-6烷基或C1-6烷基；
R06为氢、氘或C1-6烷基；
Y3为-C(＝O)R6或R11；
R6为取代或未取代的C1-6烷基、取代或未取代的C1-6杂烷基、取代或未取代的C3-6环烷基、取代或未取代的3到8元杂环基、取代或未取代的C6-10芳基、取代或未取代的5或6元单环杂芳基或者取代或未取代的8至10元双环杂芳基；
R11为取代或未取代的3到10元杂环基、取代或未取代的5或6元单环杂芳基、取代或未取代的8至10元双环杂芳基、取代或未取代的6至12元杂芳基并环烷基、取代或未取代的6至12元杂芳基并杂环基；
R12为氢、C1-6烷基或氘代C1-6烷基；
R13为氢、卤素、取代或未取代的C1-6烷基；R14为氢、卤素、取代或未取代的C1-6烷基；或者
R13和R14与相连的碳原子共同形成取代或未取代的C3-6环烷基或者取代或未取代的3到8元杂环基；
上述各基团中，所述取代各自独立地指上述基团上的1、2、3、4、5或6个氢原子被选自S1组的基团所取代；所述S1组的基团各自独立地选自下组：氘、氧代(＝O)、硫代(＝S)、＝CReRf、＝NRe、卤素、氰基、羟基、羧基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C3-20环烷基、3到20元杂环基、C6-14芳基、5或6元单环杂芳基、8至10元双环杂芳基、-O-C3-20环烷基、-O-3到20元杂环基、-O-C6-14芳基、-O-5或6元单环杂芳基、-O-8至10元双环杂芳基、-C≡C-C3-20环烷基、-C≡C-3到20元杂环基、-C≡C-C6-14芳基、-C≡C-5或6元单环杂芳基、-C≡C-8至10元双环杂芳基、-C≡C-C1-4烷基-C3-20环烷基、-C≡C-C1-4烷基-3到20元杂环基、-C≡C-C1-4烷基-C6-14芳基、-C≡C-C1-4烷基-5或6元单环杂芳基、-C≡C-C1-4烷基-8至10元双环杂芳基、-C1-4烷基-羟基、-C1-4烷基-氰基、-C1-4烷基-C1-6烷基、-C1-4烷基-C1-6烷氧基、-C1-4烷基-C3-20环烷基、-C1-4烷基-O-C3-20环烷基、-C1-4烷基-3至20元杂环基、-C1-4烷基-O-3至20元杂环基、-C1-4烷基-C6-14芳基、-C1-4烷基-O-C6-14芳基、-C1-4烷基-5或6元单环杂芳基、-C1-4烷基-O-5或6元单环杂芳基、-C1-4烷基-8至10元双环杂芳基、-C1-4烷基-O-8至10元双环杂芳基、-S(＝O)2-C1- 6烷基、-S(＝O)2-C3-20环烷基、-S(＝O)2-3至20元杂环基、-C(＝O)O-C1-6烷基、-C(＝O)O-C3-20环烷基、-C(＝O)-C1-6烷基、-C(＝O)-C3-20环烷基、-C(＝O)-C6-14芳基、-NRa1Rb1、-C(＝O)-NRa1Rb1、-C(＝O)-NRd1-C1-4烷基-Rc1、-ORc1、-C1-4烷基-S(＝O)2-C1-6烷基、-C1-4烷基-S(＝O)2-C3-20环烷基、-C1-4烷基-S(＝O)2-3至20元杂环基、-C1-4烷基-C(＝O)O-C1-6烷基、-C1-4烷基-C(＝O)O-C3-20环烷基、-C1-4烷基-C(＝O)-C1-6烷基、-C1-4烷基-C(＝O)-C3-20环烷基、-C1-4烷基-C(＝O)-C6- 14芳基、-C(＝O)-5或6元单环杂芳基、-C(＝O)-8至10元双环杂芳基、-C(＝O)-C1-6烷基-C3-20环烷基、-C(＝O)-C1-6烷基-3到20元杂环基、-C(＝O)-C1-6烷基-C6-14芳基、-C(＝O)-C1-6烷基-5或6元单环杂芳基、-C(＝O)-C1-6烷基-8至10元双环杂芳基、-C1-4烷基-NRa1Rb1、-C1-4烷基-C(＝O)-NRa1Rb1、-C≡C-C(＝O)-NRa1Rb1、-C≡C-C1-4烷基-C(＝O)-NRa1Rb1、-C1-4烷基-ORc1、-C1-4烷基-P(＝O)-(C1-6烷基)2、-P(＝O)-(C1-6烷基)2、-C1-4烷基-NRd1-C(＝O)-Rc1、-C1-4烷基-NRd1-C(＝O)-NRa1Rb1、-C1-4烷基-NRd1-S(＝O)2-Rc1、-C1-4烷基-S(＝O)2-NRa1Rb1、-C1-4烷基-NRd1-S(＝O)2-NRa1Rb1、-NRd1-C(＝O)-Rc1、-NRd1-C(＝O)-C1-4烷基-Rc1、-NRd1-C(＝O)-NRa1Rb1、-NRd1-S(＝O)2-Rc1、-S(＝O)2-NRa1Rb1、-NRd1-S(＝O)2-NRa1Rb1；其中，所述C1-6烷基、所述C1-6烷氧基、所述C2-6烯基、所述C2-6炔基各自独立地任选地被1个、2个或3个选自卤素、氘、氰基或羟基的基团所取代；所述C3-20环烷基、所述3到20元杂环基、所述C6-14芳基、所述5或6元单环杂芳基、所述8至10元双环杂芳基各自独立地任选地被1、2、3或4个选自S2组的基团所取代；
上述各基团中，各个Ra1、Rb1各自独立地为H、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、-C1-4烷基-羟基、-C1- 4烷基-氰基、-C1-4烷基-卤代C1-6烷基、-C1-4烷基-氘代C1-6烷基、-C1-4烷基-C1-6烷氧基、-C1-4烷基-卤代C1-6烷氧基、-C1-4烷基-氘代C1-6烷氧基、C3-6单环环烷基、-C1-4烷基-C3-6单环环烷基、-C1-4烷基-O-C3-6单环环烷基、3至6元单环杂环基、-C1-4烷基-3至6元单环杂环基、-C1-4烷基-O-3至6元单环杂环基、苯基、-C1-4烷基-苯基、5或6元单环杂芳基、-C1-4烷基-5或6元单环杂芳基、8至10元双环杂芳基、-C1-4烷基-8至10元双环杂芳基、-S(＝O)2-C1-6烷基、-S(＝O)2-C3-6单环环烷基、-S(＝O)2-3至6元单环杂环基、-C1-4烷基-S(＝O)2-C1-6烷基、-C1-4烷基-S(＝O)2-C3-6单环环烷基、-C1-4烷基-S(＝O)2-3至6元单环杂环基、-C(＝O)-C1-6烷基、-C(＝O)-C3-6单环环烷基、-C(＝O)-3至6元单环杂环基；其中，所述C3-6单环环烷基、所述3至6元单环杂环基、所述苯基、所述5或6元单环杂芳基、所述8至10元双环杂芳基任选地被1或2个选自下组的基团所取代：卤素、羟基、羧基、硝基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、-NH2、-NHC1-6烷基、-N(C1-6烷基)2、-C1-4烷基-P(＝O)-(C1-6烷基)2、-P(＝O)-(C1-6烷基)2；或
各个Ra1和Rb1与和它们相连的氮原子共同形成3到20元杂环基；其中，所述3到20元杂环基各自独立地任选地被1或2个选自下组的基团所取代：卤素、羟基、羧基、硝基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、C1- 6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、-NH2、-NHC1-6烷基、-N(C1-6烷基)2、-C1-4烷基-P(＝O)-(C1-6烷基)2、-P(＝O)-(C1-6烷基)2；
上述各基团中，各个Rd1各自独立地为H、C1-6烷基或氘代C1-6烷基；
上述各基团中，各个Rc1各自独立地为H、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、-C1-4烷基-卤代C1-6烷基、-C1-4烷基-氘代C1-6烷基、-C1-4烷基-C1-6烷氧基、-C1-4烷基-卤代C1-6烷氧基、-C1-4烷基-氘代C1-6烷氧基、C3-6单环环烷基、-C1-4烷基-C3-6单环环烷基、-C1-4烷基-O-C3-6单环环烷基、3至6元单环杂环基、-C1-4烷基-3至6元单环杂环基、-C1-4烷基-O-3至6元单环杂环基、苯基、-C1-4烷基-苯基、5或6元单环杂芳基、-C1-4烷基-5或6元单环杂芳基、8至10元双环杂芳基或-C1-4烷基-8至10元双环杂芳基；所述C3-6单环环烷基、所述3至6元单环杂环基、所述苯基、所述5或6元单环杂芳基、所述8至10元双环杂芳基任选地被1或2个选自下组的基团所取代：卤素、羟基、羧基、硝基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、-NH2、-NHC1-6烷基、-N(C1-6烷基)2、-C1-4烷基-P(＝O)-(C1-6烷基)2、-P(＝O)-(C1-6烷基)2；
上述各基团中，各个S2组的基团各自独立地选自下组：氘、氧代(C＝O)、硫代(＝S)、＝CReRf、＝NRe、卤素、羟基、羧基、硝基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、-NH2、-NHC1-6烷基、-N(C1-6烷基)2、-(C＝O)-NHC1-6烷基、-(C＝O)-N(C1-6烷基)2、-C1-4烷基-P(＝O)-(C1-6烷基)2、-P(＝O)-(C1- 6烷基)2、-(C＝O)C1-6烷基；
上述各基团中，所述-C1-4烷基-为未取代的；或者-C1-4烷基-上的1、2、3或4个氢原子各自独立地被选自卤素、氰基、羟基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、-CH2-羟基、-CH2-氰基、苯基的基团所取代；或者C1-4烷基上同一个碳原子的2个氢原子同时被-(CH2)j-取代进而形成环烷基，其中j为2、3、4、5或6；或者C1-4烷基上同一个碳原子的2个氢原子同时被＝CReRf取代；
上述各基团中，Re各自独立地为H、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基或氘代C1-6烷基；
上述各基团中，Rf各自独立地为H、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基或氘代C1-6烷基；
上述各基团中，所述3到8元杂环基、3到10元杂环基或3至8元单环杂环基的一个或多个(如1、2、3或4个)环原子为选自氮、氧或硫的杂原子；所述C1-6杂烷基的一个或多个(如1、2、3或4个)原子为选自氮、氧或硫的杂原子；所述7至12元双环杂环基的一个或多个(如1、2、3、4或5个)环原子为选自氮、氧或硫的杂原子；所述3到20元杂环基的一个或多个(如1、2、3、4或5个)环原子为选自氮、氧或硫的杂原子；所述5至20元杂芳基的一个或多个(如1、2、3、4或5个)环原子为选自氮、氧或硫的杂原子；所述5或6元单环杂芳基的一个或多个(如1、2、3或4个)环原子为选自氮、氧或硫的杂原子；所述8至10元双环杂芳基的一个或多个(如1、2、3、4或5个)环原子为选自氮、氧或硫的杂原子；所述3至6元单环杂环基的一个或多个(如1、2、3或4个)环原子为选自氮、氧或硫的杂原子；所述5至15元三环杂环基的一个或多个(如1、2、3、4或5个)环原子为选自氮、氧或硫的杂原子；所述6至12元杂芳基并环烷基的一个或多个(如1、2、3、4或5个)环原子为选自氮、氧或硫的杂原子；所述6至12元杂芳基并杂环基的一个或多个(如1、2、3、4或5个)环原子为选自氮、氧或硫的杂原子；其中，当环原子为硫原子时，该硫原子任选地被一个或两个选自氧代和＝NRe的基团取代(例如，当环原子为硫原子时，该硫原子可以被取代成为S(＝O)、S(＝O)2、S(＝O)(＝NRe)。)；Re定义同前。
或者提供了一种式(I1)所示化合物或其稳定的氘代衍生物或其立体异构体，或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药：
式中，
Y1为N或CH；
Y2为N或CH；
R42为氢、卤素、取代或未取代的C1-6烷基；R43为氢、卤素、取代或未取代的C1-6烷基；或者
R42和R43与相连的碳原子共同形成取代或未取代的C3-6环烷基或者取代或未取代的3到8元杂环基；
L1为-N(R00)C(＝O)-、取代或未取代的C3-6环烷基、取代或未取代的3到8元杂环基、取代或未取代的C6-10芳基、取代或未取代的5或6元单环杂芳基或者取代或未取代的8至10元双环杂芳基；
R00为氢或C1-6烷基；
R1为氢、氘、卤素、羟基、C1-6烷基或取代或未取代的C1-6杂烷基；
R2为氢、氘、卤素、C1-6烷基或取代或未取代的C1-6杂烷基；
R3为氢、取代或未取代的C1-6烷基、取代或未取代的C1-6杂烷基、取代或未取代的C2-6烯基、取代或未取代的C2-6炔基、取代或未取代的C3-6环烷基、取代或未取代的3到8元杂环基、取代或未取代的C6-10芳基、取代或未取代的5或6元单环杂芳基或者取代或未取代的8至10元双环杂芳基；
R4为C1-6烷基或氘代C1-6烷基；
R41为C1-6烷基或氘代C1-6烷基；
R5为氢、-NR01R02、-C(R05)R03R04、-C1-4烷基-NR01R02、-C1-4烷基-C(R05)R03R04、-C1-4烷基-C(＝O)-NR01R02、-C1-4烷基-C(＝O)-C(R05)R03R04、-C1-4烷基-C(＝O)-C1-4烷基-NR01R02、-C1-4烷基-C(＝O)-C1-4烷基-C(R05)R03R04、-C1-4烷基-N(R06)C(＝O)-NR01R02、-C1-4烷基-N(R06)C(＝O)-C(R05)R03R04、-C1-4烷基-N(R06)C(＝O)-C1-4烷基-NR01R02、-C1-4烷基-N(R06)C(＝O)-C1-4烷基-C(R05)R03R04、-O-C1-4烷基-NR01R02、-O-C1-4烷基-C(R05)R03R04、-O-C1-4烷基-N(R06)C(＝O)-R03、-O-C(R05)R03R04、-C1-4烷基-NR01R02、-C1-4烷基-C(R05)R03R04、-N(R06)C(＝O)-NR01R02、-N(R06)C(＝O)-C(R05)R03R04、-C2-4炔基-NR01R02、-C2-4炔基-C(R05)R03R04、-O-C1-4烷基-取代或未取代的3至8元单环杂环基、-O-C1-4烷基-取代或未取代的5至15元三环杂环基、-O-C1-4烷基-取代或未取代的7至12元双环杂环基、-O-取代或未取代的3至8元单环杂环基、-O-取代或未取代的5至15元三环杂环基、-O-取代或未取代的7至12元双环杂环基、-N＝S(＝O)(R06)(-C1-4烷基-NR01R02)、-N(R06)-S(＝O)(-C1-4烷基-NR01R02)、-S(＝O)(R06)(＝N-R06)、-S(＝O)(-C1-4烷基-NR01R02)(＝N-R06)、-S(＝O)2(-C1-4烷基-NR01R02)、-S(＝O)(-C1-4烷基-NR01R02)、-S(＝O)2(-C1-4烷基-C(R05)R03R04)、-S(＝O)(-C1-4烷基-C(R05)R03R04)；
R01、R02各自独立地选自氢、取代或未取代的C1-6烷基、取代或未取代的C1-6烷氧基、取代或未取代的3至6元环烷基、取代或未取代的C2-6烯基、取代或未取代的C2-6炔基；或，
R01、R02与相连的氮原子共同形成取代或未取代的5至15元三环杂环基、取代或未取代的7至12元双环杂环基、取代或未取代的3至8元单环杂环基；
R03、R04各自独立地选自氢、取代或未取代的C1-6烷基、取代或未取代的C1-6烷氧基、取代或未取代的C2-6烯基、取代或未取代的C2-6炔基；其中任选地，所述C1-6烷基、C1-6烷氧基上同一个碳原子的2个氢原子同时被-(CH2)j-取代进而形成环烷基，其中j为2、3、4、5或6；或
R03、R04与相连的碳原子共同形成取代或未取代的7至12元双环杂环基、取代或未取代的5至15元三环杂环基、取代或未取代的3至8元单环杂环基、取代或未取代的5或6元单环杂芳基或者取代或未取代的8至10元双环杂芳基；
R05为氢、氘、卤素或C1-6烷基；
R06为氢、氘或C1-6烷基；
Y3为-C(＝O)R6或R11；
R6为取代或未取代的C1-6烷基、取代或未取代的C1-6杂烷基、取代或未取代的C3-6环烷基、取代或未取代的3到8元杂环基、取代或未取代的C6-10芳基、取代或未取代的5或6元单环杂芳基或者取代或未取代的8至10元双环杂芳基；
R11为取代或未取代的3到10元杂环基、取代或未取代的5或6元单环杂芳基、取代或未取代的8至10元双环杂芳基、取代或未取代的6至12元杂芳基并环烷基、取代或未取代的6至12元杂芳基并杂环基；
所述取代各自独立地指上述基团上的1、2、3、4、5或6个氢原子被选自S1组的基团所取代；所述S1组的基团各自独立地选自下组：氘、氧代(＝O)、硫代(＝S)、＝CReRf、＝NRe、卤素、氰基、羟基、羧基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C3-20环烷基、3到20元杂环基、C6-14芳基、5或6元单环杂芳基、8至10元双环杂芳基、-O-C3-20环烷基、-O-3到20元杂环基、-O-C6-14芳基、-O-5或6元单环杂芳基、-O-8至10元双环杂芳基、-C≡C-C3-20环烷基、-C≡C-3到20元杂环基、-C≡C-C6-14芳基、-C≡C-5或6元单环杂芳基、-C≡C-8至10元双环杂芳基、-C≡C-C1-4烷基-C3-20环烷基、-C≡C-C1-4烷基-3到20元杂环基、-C≡C-C1-4烷基-C6-14芳基、-C≡C-C1-4烷基-5或6元单环杂芳基、-C≡C-C1-4烷基-8至10元双环杂芳基、-C1-4烷基-羟基、-C1-4烷基-氰基、-C1-4烷基-C1-6烷基、-C1-4烷基-C1-6烷氧基、-C1-4烷基-C3-20环烷基、-C1-4烷基-O-C3-20环烷基、-C1-4烷基-3至20元杂环基、-C1-4烷基-O-3至20元杂环基、-C1-4烷基-C6-14芳基、-C1-4烷基-O-C6-14芳基、-C1-4烷基-5或6元单环杂芳基、-C1-4烷基-O-5或6元单环杂芳基、-C1-4烷基-8至10元双环杂芳基、-C1-4烷基-O-8至10元双环杂芳基、-S(＝O)2-C1-6烷基、-S(＝O)2-C3-20环烷基、-S(＝O)2-3至20元杂环基、-C(＝O)O-C1-6烷基、-C(＝O)O-C3-20环烷基、-C(＝O)-C1-6烷基、-C(＝O)-C3-20 环烷基、-C(＝O)-C6-14芳基、-NRa1Rb1、-C(＝O)-NRa1Rb1、-C(＝O)-NRd1-C1-4烷基-Rc1、-ORc1、-C1-4烷基-S(＝O)2-C1-6烷基、-C1-4烷基-S(＝O)2-C3-20环烷基、-C1-4烷基-S(＝O)2-3至20元杂环基、-C1-4烷基-C(＝O)O-C1-6烷基、-C1-4烷基-C(＝O)O-C3-20环烷基、-C1-4烷基-C(＝O)-C1-6烷基、-C1-4烷基-C(＝O)-C3-20环烷基、-C1-4烷基-C(＝O)-C6-14芳基、-C(＝O)-5或6元单环杂芳基、-C(＝O)-8至10元双环杂芳基、-C(＝O)-C1-6烷基-C3-20环烷基、-C(＝O)-C1-6烷基-3到20元杂环基、-C(＝O)-C1-6烷基-C6-14芳基、-C(＝O)-C1-6烷基-5或6元单环杂芳基、-C(＝O)-C1-6烷基-8至10元双环杂芳基、-C1-4烷基-NRa1Rb1、-C1-4烷基-C(＝O)-NRa1Rb1、-C≡C-C(＝O)-NRa1Rb1、-C≡C-C1-4烷基-C(＝O)-NRa1Rb1、-C1-4烷基-ORc1、-C1-4烷基-P(＝O)-(C1-6烷基)2、-P(＝O)-(C1-6烷基)2、-C1-4烷基-NRd1-C(＝O)-Rc1、-C1-4烷基-NRd1-C(＝O)-NRa1Rb1、-C1-4烷基-NRd1-S(＝O)2-Rc1、-C1-4烷基-S(＝O)2-NRa1Rb1、-C1-4烷基-NRd1-S(＝O)2-NRa1Rb1、-NRd1-C(＝O)-Rc1、-NRd1-C(＝O)-C1-4烷基-Rc1、-NRd1-C(＝O)-NRa1Rb1、-NRd1-S(＝O)2-Rc1、-S(＝O)2-NRa1Rb1、-NRd1-S(＝O)2-NRa1Rb1；其中，所述C1-6烷基、所述C1-6烷氧基、所述C2-6烯基、所述C2-6炔基各自独立地任选地被1个、2个或3个选自卤素、氘、氰基或羟基的基团所取代；所述C3-20环烷基、所述3到20元杂环基、所述C6-14芳基、所述5或6元单环杂芳基、所述8至10元双环杂芳基各自独立地任选地被1、2、3或4个选自S2组的基团所取代；
上述各基团中，各个Ra1、Rb1各自独立地为H、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、-C1-4烷基-羟基、-C1- 4烷基-氰基、-C1-4烷基-卤代C1-6烷基、-C1-4烷基-氘代C1-6烷基、-C1-4烷基-C1-6烷氧基、-C1-4烷基-卤代C1-6烷氧基、-C1-4烷基-氘代C1-6烷氧基、C3-6单环环烷基、-C1-4烷基-C3-6单环环烷基、-C1-4烷基-O-C3-6单环环烷基、3至6元单环杂环基、-C1-4烷基-3至6元单环杂环基、-C1-4烷基-O-3至6元单环杂环基、苯基、-C1-4烷基-苯基、5或6元单环杂芳基、-C1-4烷基-5或6元单环杂芳基、8至10元双环杂芳基、-C1-4烷基-8至10元双环杂芳基、-S(＝O)2-C1-6烷基、-S(＝O)2-C3-6单环环烷基、-S(＝O)2-3至6元单环杂环基、-C1-4烷基-S(＝O)2-C1-6烷基、-C1-4烷基-S(＝O)2-C3-6单环环烷基、-C1-4烷基-S(＝O)2-3至6元单环杂环基、-C(＝O)-C1-6烷基、-C(＝O)-C3-6单环环烷基、-C(＝O)-3至6元单环杂环基；其中，所述C3-6单环环烷基、所述3至6元单环杂环基、所述苯基、所述5或6元单环杂芳基、所述8至10元双环杂芳基任选地被1或2个选自下组的基团所取代：卤素、羟基、羧基、硝基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、-NH2、-NHC1-6烷基、-N(C1-6烷基)2、-C1-4烷基-P(＝O)-(C1-6烷基)2、-P(＝O)-(C1-6烷基)2；或
各个Ra1和Rb1与和它们相连的氮原子共同形成3到20元杂环基；其中，所述3到20元杂环基各自独立地任选地被1或2个选自下组的基团所取代：卤素、羟基、羧基、硝基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、C1- 6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、-NH2、-NHC1-6烷基、-N(C1-6烷基)2、-C1-4烷基-P(＝O)-(C1-6烷基)2、-P(＝O)-(C1-6烷基)2；
上述各基团中，各个Rd1各自独立地为H、C1-6烷基或氘代C1-6烷基；
上述各基团中，各个Rc1各自独立地为H、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、-C1-4烷基-卤代C1-6烷基、-C1-4烷基-氘代C1-6烷基、-C1-4烷基-C1-6烷氧基、-C1-4烷基-卤代C1-6烷氧基、-C1-4烷基-氘代C1-6烷氧基、C3-6单环环烷基、-C1-4烷基-C3-6单环环烷基、-C1-4烷基-O-C3-6单环环烷基、3至6元单环杂环基、-C1-4烷基-3至6元单环杂环基、-C1-4烷基-O-3至6元单环杂环基、苯基、-C1-4烷基-苯基、5或6元单环杂芳基、-C1-4烷基-5或6元单环杂芳基、8至10元双环杂芳基或-C1-4烷基-8至10元双环杂芳基；所述C3-6单环环烷基、所述3至6元单环杂环基、所述苯基、所述5或6元单环杂芳基、所述8至10元双环杂芳基任选地被1或2个选自下组的基团所取代：卤素、羟基、羧基、硝基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、-NH2、-NHC1-6烷基、-N(C1-6烷基)2、-C1-4烷基-P(＝O)-(C1-6烷基)2、-P(＝O)-(C1-6烷基)2；
上述各基团中，各个S2组的基团各自独立地选自下组：氘、氧代(C＝O)、硫代(＝S)、＝CReRf、卤素、羟基、羧基、硝基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、-NH2、-NHC1- 6烷基、-N(C1-6烷基)2、-(C＝O)-NHC1-6烷基、-(C＝O)-N(C1-6烷基)2、-C1-4烷基-P(＝O)-(C1-6烷基)2、-P(＝O)-(C1-6烷基)2、-(C＝O)C1-6烷基；
上述各基团中，所述-C1-4烷基-为未取代的；或者-C1-4烷基-上的1、2、3或4个氢原子各自独立地被选自卤素、氰基、羟基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、-CH2-羟基、-CH2-氰基、苯基的基团所取代；或者C1-4烷基上同一个碳原子的2个氢原子同时被-(CH2)j-取代进而形成环烷基，其中j为2、3、4、5或6；或者C1-4烷基上同一个碳原子的2个氢原子同时被＝CReRf取代；
上述各基团中，Re各自独立地为H、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基或氘代C1-6烷基；
上述各基团中，Rf各自独立地为H、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基或氘代C1-6烷基；
上述各基团中，所述3到8元杂环基、3到10元杂环基或3至8元单环杂环基的一个或多个(如1、2、3或4个)环原子为选自氮、氧或硫的杂原子；所述C1-6杂烷基的一个或多个(如1、2、3或4个)原子为选自氮、氧或硫的杂原子；所述7至12元双环杂环基的一个或多个(如1、2、3、4或5个)环原子为选自氮、氧或硫的杂原子；所述3到20元杂环基的一个或多个(如1、2、3、4或5个)环原子为选自氮、氧或硫的杂原子；所述5至20元杂芳基的一个或多个(如1、2、3、4或5个)环原子为选自氮、氧或硫的杂原子；所述5或6元单环杂芳基的一个或多个(如1、2、3或4个)环原子为选自氮、氧或硫的杂原子；所述8至10元双环杂芳基的一个或多个(如1、2、3、4或5个)环原子为选自氮、氧或硫的杂原子；所述3至6元单环杂环基的一个或多个(如1、2、3或4个)环原子为选自氮、氧或硫的杂原子；所述5至15元三环杂环基的一个或多个(如1、2、3、4或5个)环原子为选自氮、氧或硫的杂原子。
在一实施方案中，R4a为
在一实施方案中，R4a为
在一实施方案中，R4a为C1-6烷基，优选为异丙基。
在一实施方案中，R4b为氘、卤素、C1-6烷基或C1-6杂烷基。
在一实施方案中，R4b为氘、卤素、C1-6烷基或C1-6烷氧基。
在一实施方案中，R4b为氯、甲基或甲氧基。
在一实施方案中，本发明所述化合物(包括但不限于所述式(I)化合物、所述式(I1)化合物、所述式(I2)化合物、所述式(I3)化合物、所述式(I4)化合物、所述式(I5)化合物、所述式(I6)化合物、所述式(I7)化合物、所述式(I8)化合物)如式(I-1)或式(I-2)所示：
式中，R1、R2、R3、R4、R5、R41、R42、R43、Y1、Y2、Y3、L1各自如本文中定义。
在一实施方案中，本发明所述化合物(包括但不限于所述式(I)化合物、所述式(I1)化合物、所述式(I2)化合物、所述式(I3)化合物、所述式(I4)化合物、所述式(I5)化合物、所述式(I6)化合物、所述式(I7)化合物、所述式(I8)化合物)如式(I-11)或式(I-12)所示：
式中，R1、R2、R3、R4、R5、R41、R42、R43、Y1、Y2、R6、L1各自如本文中定义。
在一实施方案中，本发明所述化合物(包括但不限于所述式(I)化合物、所述式(I1)化合物、所述式(I2)化合物、所述式(I3)化合物、所述式(I4)化合物、所述式(I5)化合物、所述式(I6)化合物、所述式(I7)化合物、所述式(I8)化合物)如式(I-111)、式(I-121)、式(I’-111)或式(I’-121)所示：

式中，R3、R4、R5、R41、R42、R43各自如本文中定义。
在一实施方案中，本发明所述化合物(包括但不限于所述式(I)化合物、所述式(I1)化合物、所述式(I2)化合物、所述式(I3)化合物、所述式(I4)化合物、所述式(I5)化合物、所述式(I6)化合物、所述式(I7)化合物、所述式(I8)化合物)如式(I-112)、式(I-122)、式(I’-112)或式(I’-122)所示：
式中，R3、R4、R5、R41、R42、R43、R46各自如本文中定义。
在一实施方案中，本发明所述化合物(包括但不限于所述式(I)化合物、所述式(I1)化合物、所述式(I2)化合物、所述式(I3)化合物、所述式(I4)化合物、所述式(I5)化合物、所述式(I6)化合物、所述式(I7)化合物、所述式(I8)化合物)如式(I-21)或式(I-22)所示：
式中，R1、R2、R3、R4、R5、R41、R42、R43、Y1、Y2、R11、L1各自如本文中定义。
在一实施方案中，上述化合物如式(I-3)或式(I-4)所示：
式中，Y1、Y2、R1、R2、R3、R4a、R5、R42、R43、L1各自定义同前。
在一实施方式中，Y1为N；其中N可以被氧化(N+-O-)。
在一实施方式中，Y2为CR4b；R4b为氘、卤素、C1-6烷基或取代或未取代的C1-6杂烷基。
在一实施方案中，所述式(I-3)化合物如式(I-31)或I-32)所示：
式中，R1、R2、R3、R4a、R5、R42、R43、L1各自定义同前。
在一实施方案中，R4b为卤素、C1-6烷基或C1-6烷氧基。
在一实施方案中，R4b为氯、甲基或甲氧基。
在一实施方案中，R4a为C1-6烷基，优选为异丙基。
在一实施方案中，R3为乙基。
在一实施方案中，L1为噻唑基。
在一实施方案中，R43、R42为甲基。
在一实施方案中，R1、R2为氢。
在一实施方案中，R5为-NR01R02；R01、R02与相连的氮原子共同形成取代或未取代的7至12元双环杂环基；所述7至12元双环杂环基的一个或多个(如1、2、3、4或5个)环原子为选自氮、氧或硫的杂原子；所述取代各自独立地指上述基团上的1、2、3、4、5或6个氢原子被选自S1组的基团所取代；所述S1组的基团选自＝CReRf；Re各自独立地为H、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基或氘代C1-6烷基；Rf各自独立地为H、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基或氘代C1-6烷基。
在一实施方案中，R5为-O-C1-4烷基-NR01R02；R01、R02与相连的氮原子共同形成取代或未取代的3至8元单环杂环基；所述3至8元单环杂环基的一个或多个(如1、2、3或4个)环原子为选自氮、氧或硫的杂原子；所述取代各自独立地指上述基团上的1、2、3、4、5或6个氢原子被选自S1组的基团所取代；其中，当环原子为硫原子时，该硫原子任选地被一个或两个选自氧代和＝NRe的基团取代；Re各自独立地为H、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基或氘代C1-6烷基。
在一实施方案中，R5为-C2-4炔基-C1-4烷基-NR01R02；R01、R02与相连的氮原子共同形成取代或未取代的3至8元单环杂环基；所述3至8元单环杂环基的一个或多个(如1、2、3或4个)环原子为选自氮、氧或硫的杂原子；所述取代各自独立地指上述基团上的1、2、3、4、5或6个氢原子被选自S1组的基团所取代；其中，当环原子为硫原子时，该硫原子任选地被一个或两个选自氧代和＝NRe的基团取代；Re各自独立地为H、卤素、C1-6烷基、卤代C1- 6烷基或氘代C1-6烷基。
在一实施方案中，所述7至12元双环杂环基选自下组：
在一实施方案中，3至8元单环杂环基选自下组：
在一实施方案中，所述3至8元单环杂环基选自下组：
在一实施方案中，所述3至8元单环杂环基任选地被选自氰基、羟基、5或6元单环杂芳基、-NRa1Rb1或-N＝S(＝O)(Rg1)(Rh1)的取代基取代。
在一实施方案中，所述5或6元单环杂芳基为吡啶，所述吡啶中的氮原子可任选地被氧化(N+-O-)。
在一实施方案中，Ra1、Rb1各自独立地为H或苯基；所述苯基任选地被1或2个选自下组的基团所取代：卤素、羟基、羧基、硝基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、-NH2、-NHC1-6烷基、-N(C1-6烷基)2、-C1-4烷基-P(＝O)-(C1-6烷基)2、-P(＝O)-(C1-6烷基)2。
在一实施方案中，Ra1、Rb1各自独立地为H或苯基；所述苯基任选地被-P(＝O)-(CH3)2所取代。
在一实施方案中，Rg1、Rh1各自独立地为H、C1-6烷基或氘代C1-6烷基，优选为C1-6烷基。
在一实施方案中，R5为
本发明第一方面还提供了式(A)或式(A’)所示化合物或其稳定的氘代衍生物或其立体异构体，或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药：
式中，
R42为氢、卤素、取代或未取代的C1-6烷基；R43为氢、卤素、取代或未取代的C1-6烷基；且R42和R43不同时为甲基；或者
R42和R43与相连的碳原子共同形成取代或未取代的C3-6环烷基或者取代或未取代的3到8元杂环基；
L1为-N(R00)C(＝O)-、取代或未取代的C3-6环烷基、取代或未取代的3到8元杂环基、取代或未取代的C6-10芳基、取代或未取代的5或6元单环杂芳基或者取代或未取代的8至10元双环杂芳基；
R00为氢或C1-6烷基；
R1为氢、氘、卤素、羟基、C1-6烷基或取代或未取代的C1-6杂烷基；
R2为氢、氘、卤素、C1-6烷基或取代或未取代的C1-6杂烷基；
R3为氢、取代或未取代的C1-6烷基、取代或未取代的C1-6杂烷基、取代或未取代的C2-6烯基、取代或未取代的C2-6炔基、取代或未取代的C3-6环烷基、取代或未取代的3到8元杂环基、取代或未取代的C6-10芳基、取代或未取代的5或6元单环杂芳基或者取代或未取代的8至10元双环杂芳基；
R4为C1-6烷基或氘代C1-6烷基；
R41为C1-6烷基或氘代C1-6烷基；
R5为-NR01R02或-C(R05)R03R04；
R01、R02与相连的氮原子共同形成取代或未取代的5至15元三环杂环基；所述5至15元三环杂环基除了已有的氮原子外，其具有0个或多个(如0、1、2、3、4或5个)选自氮、氧或硫的杂原子的环原子；
R03、R04与相连的碳原子共同形成取代或未取代的9至11元双环杂环基、取代或未取代的5至15元三环杂环基、取代或未取代的5或6元单环杂芳基或者取代或未取代的8至10元双环杂芳基；所述5至15元三环杂环基的一个或多个(如1、2、3、4或5个)环原子为选自氮、氧或硫的杂原子；
R05为氢、氘或C1-6烷基；
R6为取代或未取代的C1-6烷基、取代或未取代的C1-6杂烷基、取代或未取代的C3-6环烷基、取代或未取代的3到8元杂环基、取代或未取代的C6-10芳基、取代或未取代的5或6元单环杂芳基、或者取代或未取代的8至10元双环杂芳基；
所述取代各自独立地指上述基团上的1、2、3或4个氢原子被选自S1组的基团所取代；所述S1组的基团各自独立地选自下组：氘、氧代(＝O)、硫代(＝S)、＝CReRf、卤素、氰基、羟基、羧基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C3-20环烷基、3到20元杂环基、C6-14芳基、5或6元单环杂芳基、8至10元双环杂芳基、-O-C3-20环烷基、-O-3到20元杂环基、-O-C6-14芳基、-O-5或6元单环杂芳基、-O-8至10元双环杂芳基、-C≡C-C3-20环烷基、-C≡C-3到20元杂环基、-C≡C-C6-14芳基、-C≡C-5或6元单环杂芳基、-C≡C-8至10元双环杂芳基、-C≡C-C1-4烷基-C3-20环烷基、-C≡C-C1-4烷基-3到20元杂环基、-C≡C-C1-4烷基-C6-14芳基、-C≡C-C1-4烷基-5或6元单环杂芳基、-C≡C-C1-4烷基-8至10元双环杂芳基、-C1-4烷基-羟基、-C1-4烷基-氰基、-C1-4烷基-C1-6烷基、-C1-4烷基-C1-6烷氧基、-C1-4烷基-C3-20环烷基、-C1-4烷基-O-C3-20环烷基、-C1-4烷基-3至20元杂环基、-C1-4烷基-O-3至20元杂环基、-C1-4烷基-C6-14芳基、-C1-4烷基-O-C6-14芳基、-C1-4烷基-5或6元单环杂芳基、-C1-4烷基-O-5或6元单环杂芳基、-C1-4烷基-8至10元双环杂芳基、-C1-4烷基-O-8至10元双环杂芳基、-S(＝O)2-C1-6烷基、-S(＝O)2-C3-20环烷基、-S(＝O)2-3至20元杂环基、-C(＝O)O-C1-6烷基、-C(＝O)O-C3-20环烷基、-C(＝O)-C1-6烷基、-C(＝O)-C3-20环烷基、-C(＝O)-C6-14芳基、-NRa1Rb1、-C(＝O)-NRa1Rb1、-ORc1、-C1-4烷基-S(＝O)2-C1-6烷基、-C1-4烷基-S(＝O)2-C3-20环烷基、-C1-4烷基-S(＝O)2-3至20元杂环基、-C1-4烷基-C(＝O)O-C1-6烷基、-C1-4烷基-C(＝O)O-C3-20环烷基、-C1-4烷基-C(＝O)-C1-6烷基、-C1-4烷基-C(＝O)-C3-20环烷基、-C1-4烷基-C(＝O)-C6-14芳基、-C(＝O)-5或6元单环杂芳基、-C(＝O)-8至10元双环杂芳基、-C(＝O)-C1-6烷基-C3-20环烷基、-C(＝O)-C1-6烷基-3到20元杂环基、-C(＝O)-C1-6烷基-C6-14芳基、-C(＝O)-C1- 6烷基-5或6元单环杂芳基、-C(＝O)-C1-6烷基-8至10元双环杂芳基、-C1-4烷基-NRa1Rb1、-C1-4烷基-C(＝O)-NRa1Rb1、-C≡C-C(＝O)-NRa1Rb1、-C≡C-C1-4烷基-C(＝O)-NRa1Rb1、-C1-4烷基-ORc1、-C1-4烷基-P(＝O)-(C1-6烷基)2、-P(＝O)-(C1-6烷基)2、-C1-4烷基-NRd1-C(＝O)-Rc1、-C1-4烷基-NRd1-C(＝O)-NRa1Rb1、-C1-4烷基-NRd1-S(＝O)2-Rc1、-C1-4烷基-S(＝O)2-NRa1Rb1、-C1-4烷基-NRd1-S(＝O)2-NRa1Rb1、-NRd1-C(＝O)-Rc1、-NRd1-C(＝O)-NRa1Rb1、-NRd1-S(＝O)2-Rc1、-S(＝O)2-NRa1Rb1、-NRd1-S(＝O)2-NRa1Rb1；其中，所述C1-6烷基、所述C1-6烷氧基、所述C2-6烯基、所述C2-6炔基各自独立地任选地被1个、2个或3个选自卤素、氘、氰基或羟基的基团所取代；所述C3-20环烷基、所述3到20元杂环基、所述C6-14芳基、所述5或6元单环杂芳基、所述8至10元双环杂芳基各自独立地任选地被1、2、3或4个选自S2组的基团所取代；
上述各基团中，各个Ra1、Rb1各自独立地为H、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、-C1-4烷基-羟基、-C1- 4烷基-氰基、-C1-4烷基-卤代C1-6烷基、-C1-4烷基-氘代C1-6烷基、-C1-4烷基-C1-6烷氧基、-C1-4烷基-卤代C1-6烷氧基、-C1-4烷基-氘代C1-6烷氧基、C3-6单环环烷基、-C1-4烷基-C3-6单环环烷基、-C1-4烷基-O-C3-6单环环烷基、3至6元单环杂环基、-C1-4烷基-3至6元单环杂环基、-C1-4烷基-O-3至6元单环杂环基、苯基、-C1-4烷基-苯基、5或6元单环杂芳基、-C1-4烷基-5或6元单环杂芳基、8至10元双环杂芳基、-C1-4烷基-8至10元双环杂芳基、-S(＝O)2-C1-6烷基、-S(＝O)2-C3-6单环环烷基、-S(＝O)2-3至6元单环杂环基、-C(＝O)-C1-6烷基、-C(＝O)-C3-6单环环烷基、-C(＝O)-3至6元单环杂环基；其中，所述C3-6单环环烷基、所述3至6元单环杂环基、所述苯基、所述5或6元单环杂芳基、所述8至10元双环杂芳基任选地被1或2个选自下组的基团所取代：卤素、羟基、羧基、硝基、C1-6烷基、卤代C1- 6烷基、氘代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、-NH2、-NHC1-6烷基、-N(C1-6烷基)2、-C1- 4烷基-P(＝O)-(C1-6烷基)2、-P(＝O)-(C1-6烷基)2；或
各个Ra1和Rb1与和它们相连的氮原子共同形成3到20元杂环基；其中，所述3到20元杂环基各自独立地任选地被1或2个选自下组的基团所取代：卤素、羟基、羧基、硝基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、C1- 6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、-NH2、-NHC1-6烷基、-N(C1-6烷基)2、-C1-4烷基-P(＝O)-(C1-6烷基)2、-P(＝O)-(C1-6烷基)2；
上述各基团中，各个Rd1各自独立地为H、C1-6烷基或氘代C1-6烷基；
上述各基团中，各个Rc1各自独立地为H、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、-C1-4烷基-卤代C1-6烷基、-C1-4烷基-氘代C1-6烷基、-C1-4烷基-C1-6烷氧基、-C1-4烷基-卤代C1-6烷氧基、-C1-4烷基-氘代C1-6烷氧基、C3-6单环环烷基、-C1-4烷基-C3-6单环环烷基、-C1-4烷基-O-C3-6单环环烷基、3至6元单环杂环基、-C1-4烷基-3至6元单环杂环基、-C1-4烷基-O-3至6元单环杂环基、苯基、-C1-4烷基-苯基、5或6元单环杂芳基、-C1-4烷基-5或6元单环杂芳基、8至10元双环杂芳基或-C1-4烷基-8至10元双环杂芳基；所述C3-6单环环烷基、所述3至6元单环杂环基、所述苯基、所述5或6元单环杂芳基、所述8至10元双环杂芳基任选地被1或2个选自下组的基团所取代：卤素、羟基、羧基、硝基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、-NH2、-NHC1-6烷基、-N(C1-6烷基)2、-C1-4烷基-P(＝O)-(C1-6烷基)2、-P(＝O)-(C1-6烷基)2；
上述各基团中，各个S2组的基团各自独立地选自下组：氧代(C＝O)、硫代(＝S)、＝CReRf、卤素、羟基、羧基、硝基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、-NH2、-NHC1-6烷基、-N(C1-6烷基)2、-(C＝O)-NHC1-6烷基、-(C＝O)-N(C1-6烷基)2、-C1-4烷基-P(＝O)-(C1-6烷基)2、-P(＝O)-(C1-6烷基)2、-(C＝O)C1-6烷基；
上述各基团中，所述-C1-4烷基-为未取代的；或者-C1-4烷基-上的1、2、3或4个氢原子各自独立地被选自卤素、氰基、羟基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、-CH2-羟基、-CH2-氰基、苯基的基团所取代或者C1-4烷基上同一个碳原子的2个氢原子同时被-(CH2)j-取代进而形成环烷基，其中j为2、3、4、5或6；
上述各基团中，Re各自独立地为H、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基或氘代C1-6烷基；
上述各基团中，Rf各自独立地为H、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基或氘代C1-6烷基；
上述各基团中，所述3到8元杂环基的一个或多个(如1、2、3或4个)环原子为选自氮、氧或硫的杂原子；所述C1-6杂烷基的一个或多个(如1、2、3或4个)原子为选自氮、氧或硫的杂原子；所述9至11元双环杂环基的一个或多个(如1、2、3、4或5个)环原子为选自氮、氧或硫的杂原子；所述3到20元杂环基的一个或多个(如1、2、3、4或5个)环原子为选自氮、氧或硫的杂原子；所述5至20元杂芳基的一个或多个(如1、2、3、4或5个)环原子为选自氮、氧或硫的杂原子；所述5或6元单环杂芳基的一个或多个(如1、2、3或4个)环原子为选自氮、氧或硫的杂原子；所述8至10元双环杂芳基的一个或多个(如1、2、3、4或5个)环原子为选自氮、氧或硫的杂原子；所述3至6元单环杂环基的一个或多个(如1、2、3或4个)环原子为选自氮、氧或硫的杂原子。
在一实施方案中，所述化合物如式(A-1)、式(A-2)、式(A’-1)或式(A’-2)所示：
式中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、L1各自如本文中定义。
在一实施方案中，所述化合物如式(A-3)或式(A’-3)所示：
式中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、L1各自如本文中定义。
在一实施方案中，所述化合物如式(A-4)或式(A’-4)所示：
式中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、L1各自如本文中定义。
在一实施方案中，R6为取代或未取代的C3-6环烷基；所述取代如本文中定义。
在一实施方案中，R6为被C1-6烷基取代的环丙基。优选地，R6为被甲基取代的环丙基。优选地，R6为被两个甲基取代的环丙基。例如，R6为
在一实施方案中，R4为甲基或氘代甲基(例如CD3)。
在一实施方案中，R41为甲基或氘代甲基(例如CD3)。
在一实施方案中，R5为
R011、R012各自独立地为氢、C1-6烷基、卤代C1-6烷基或氘代C1-6烷基；或者R011、R012与相连的碳原子共同形成取代或未取代的C3-6环烷基；所述取代如本文中定义；
X1为一根键、S、O或N(R013)；R013为氢、C1-6烷基或氘代C1-6烷基；
R05为氢、氘或C1-6烷基。
在一实施方案中，R5为
在一实施方案中，R5为
在一实施方案中，R5为优选地，R5为
在一实施方案中，R3为氢、C1-6烷基或氘代C1-6烷基。
在一实施方案中，R3为甲基、乙基或丙基(包括异丙基或正丙基)。
在一实施方案中，R3为氢、C1-6烷基或卤代C1-6烷基。
在一实施方案中，R3为三氟甲基、三氟乙基或三氟丙基。
在一实施方案中，R1为氢、C1-6烷氧基或氘代C1-6烷氧基；R2为氢。
在一实施方案中，R1为氢、甲氧基、乙氧基、丙氧基或丁氧基；R2为氢。
在一实施方案中，R1为氢；R2为氢。
在一实施方案中，R1为乙氧基；R2为氢。
在一实施方案中，L1为5或6元单环杂芳基。
在一实施方案中，L1为噻唑基。
在一实施方案中，R42为甲基，R43为三氟甲基。
在一实施方案中，R42为氢，R43为三氟甲基。
在一实施方案中，R42为氟，R43为三氟甲基。
在一实施方案中，R42为氢，R43为氟。
在一实施方案中，R42为氢，R43为甲基。
在一实施方案中，R42和R43与相连的碳原子共同形成环丙基或环丁基。
在一实施方案中，R42和R43不同时为甲基。
在一实施方案中，R42为氢；R43为氢、卤素、取代或未取代的C1-6烷基。
在一实施方案中，R42和R43与相连的碳原子共同形成取代或未取代的环丙基、取代或未取代的环丁基或取代或未取代的环戊基。
在一实施方案中，R42和R43与相连的碳原子共同形成未取代的环丙基。
在一实施方案中，R6为卤素取代或未取代的C1-6烷基。
在一实施方案中，R42、R43同时为甲基。
在一实施方案中，R5为氢或甲基哌嗪基。
在一实施方案中，R14为氢。
在一实施方案中，R13为氢。
在一实施方案中，R12为氢。
在一实施方案中，R42和R43均为甲基。
在一实施方案中，R6为取代或未取代的C1-6烷基、取代或未取代的C3-6环烷基。
在一实施方案中，R6为卤素取代的C1-6烷基，优选为F取代的C1-6烷基。
在一实施方案中，R6为取代或未取代的环丙基。
在一实施方案中，R6为C1-6烷基取代的环丙基，优选为一个或两个甲基取代的环丙基。
在一实施方案中，R6为
在一实施方案中，R6为
在一实施方案中，R6为
在一实施方案中，R6为
本发明的第一方面还提供了式(C)所示化合物或其稳定的氘代衍生物或其立体异构体，或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药：
式中，Y1、Y2、R1、R2、R3、R4、R5、R41、R42、R43、L1各自如本文中定义。
在一实施方案中，R5为-NR01R02、-CR03R04、-C1-4烷基-C(＝O)-NR01R02、-C1-4烷基-C(＝O)-C(R05)R03R04、-C1-4烷基-C(＝O)-C1-4烷基-NR01R02、-C1-4烷基-C(＝O)-C1-4烷基-C(R05)R03R04、-C1-4烷基-N(R06)C(＝O)-NR01R02、-C1-4烷基-N(R06)C(＝O)-C(R05)R03R04、-C1-4烷基-N(R06)C(＝O)-C1-4烷基-NR01R02、-C1-4烷基-N(R06)C(＝O)-C1-4烷基-C(R05)R03R04、-O-C1-4烷基-NR01R02、-O-C1-4烷基-C(R05)R03R04、-O-C(R05)R03R04、-C1-4烷基-NR01R02、-C1-4烷基-C(R05)R03R04、-N(R06)C(＝O)-NR01R02、-N(R06)C(＝O)-C(R05)R03R04、-C2-4炔基-NR01R02、-C2-4炔基-C(R05)R03R04、-O-C1-4烷基-3至8元单环杂环基、-O-C1-4烷基-5至15元三环杂环基、-O-C1-4烷基-7至12元双环杂环基、-O-3至8元单环杂环基、-O-5至15元三环杂环基、-O-7至12元双环杂环基；
R01、R02各自独立地选自C1-6烷基；或，
R01、R02与相连的氮原子共同形成5至8元单环杂环基；
所述C1-6烷基或5至8元单环杂环基任选地被选自前述S1组的取代基取代；
进一步地，所述C1-6烷基任选地被-C1-4烷基-3至20元杂环基或-C(＝O)-3至20元杂环基取代，所述3至20元杂环基任选地被选自前述S2组的取代基取代。
R03、R04各自独立地选自取代或未取代的C1-6烷基、取代或未取代的C1-6烷氧基、取代或未取代的C2-6烯基、取代或未取代的C2-6炔基；其中任选地，所述C1-6烷基、C1-6烷氧基上同一个碳原子的2个氢原子同时被-(CH2)j-取代进而形成环烷基，其中j为2、3、4、5或6。
所述C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基任选地被选自前述S1组的取代基取代。
在一实施方案中，R5为
在一实施方案中，R5为
在一实施方案中，R5选自下组：
在一实施方案中，R3为氢、C1-6烷基或氘代C1-6烷基。
在一实施方案中，R3为甲基、乙基或丙基(包括异丙基或正丙基)。
在一实施方案中，R1为氢、C1-6烷氧基或氘代C1-6烷氧基；R2为氢。
在一实施方案中，R1为氢、甲氧基、乙氧基、丙氧基或丁氧基；R2为氢。
在一实施方案中，L1为5或6元单环杂芳基。
在一实施方案中，L1为噻唑基。
本发明第一方面还提供了式(B)所示化合物或其稳定的氘代衍生物或其立体异构体，或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药：
式中，
A为N、C(H)或C(D)；
L1为-N(R00)C(＝O)-、取代或未取代的C1-6烷基、取代或未取代的C1-6杂烷基、取代或未取代的C3-6环烷基、取代或未取代的3到8元杂环基、取代或未取代的C6-10芳基、取代或未取代的5或6元单环杂芳基或者取代或未取代的8至10元双环杂芳基；
R00为氢或C1-6烷基；
R1为氢、氘、卤素、羟基、C1-6烷基或取代或未取代的C1-6杂烷基；
R2为氢、氘、卤素、C1-6烷基或取代或未取代的C1-6杂烷基；
R3为氢、取代或未取代的C1-6烷基、取代或未取代的C1-6杂烷基、取代或未取代的C2-6烯基、取代或未取代的C2-6炔基、取代或未取代的C3-6环烷基、取代或未取代的3到8元杂环基、取代或未取代的C6-10芳基、取代或未取代的5或6元单环杂芳基或者取代或未取代的8至10元双环杂芳基；
R7为C1-6烷基或氘代C1-6烷基；
R71为C1-6烷基或氘代C1-6烷基；
R8为C1-6烷基或氘代C1-6烷基；
且当R8不与R10成环时，R7、R71和R8中至少有一个是氘代C1-6烷基；
R9为取代或未取代的C1-6烷基、取代或未取代的C1-6杂烷基、取代或未取代的C3-6环烷基、取代或未取代的3到8元杂环基、取代或未取代的C6-10芳基、取代或未取代的5或6元单环杂芳基、或者取代或未取代的8至10元双环杂芳基；
R10为氢、取代或未取代的C1-6烷基或取代或未取代的C1-6杂烷基；
上述取代各自独立地指上述基团上的1、2、3或4个氢原子被选自S1组的基团所取代；所述S1组的基团各自独立地选自下组：氘、氧代(＝O)、硫代(＝S)、＝CReRf、卤素、氰基、羟基、羧基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C3-20环烷基、3到20元杂环基、C6-14芳基、5或6元单环杂芳基、8至10元双环杂芳基、-O-C3-20环烷基、-O-3到20元杂环基、-O-C6-14芳基、-O-5或6元单环杂芳基、-O-8至10元双环杂芳基、-C≡C-C3-20环烷基、-C≡C-3到20元杂环基、-C≡C-C6-14芳基、-C≡C-5或6元单环杂芳基、-C≡C-8至10元双环杂芳基、-C≡C-C1-4烷基-C3-20环烷基、-C≡C-C1-4烷基-3到20元杂环基、-C≡C-C1-4烷基-C6-14芳基、-C≡C-C1-4烷基-5或6元单环杂芳基、-C≡C-C1-4烷基-8至10元双环杂芳基、-C1-4烷基-羟基、-C1-4烷基-氰基、-C1-4烷基-C1-6烷基、-C1-4烷基-C1-6烷氧基、-C1-4烷基-C3-20环烷基、-C1-4烷基-O-C3-20环烷基、-C1-4烷基-3至20元杂环基、-C1-4烷基-O-3至20元杂环基、-C1-4烷基-C6-14芳基、-C1-4烷基-O-C6-14芳基、-C1-4烷基-5或6元单环杂芳基、-C1-4烷基-O-5或6元单环杂芳基、-C1-4烷基-8至10元双环杂芳基、-C1-4烷基-O-8至10元双环杂芳基、-S(＝O)2-C1-6烷基、-S(＝O)2-C3-20环烷基、 -S(＝O)2-3至20元杂环基、-C(＝O)O-C1-6烷基、-C(＝O)O-C3-20环烷基、-C(＝O)-C1-6烷基、-C(＝O)-C3-20环烷基、-C(＝O)-C6-14芳基、-NRa1Rb1、-C(＝O)-NRa1Rb1、-ORc1、-C1-4烷基-S(＝O)2-C1-6烷基、-C1-4烷基-S(＝O)2-C3-20环烷基、-C1-4烷基-S(＝O)2-3至20元杂环基、-C1-4烷基-C(＝O)O-C1-6烷基、-C1-4烷基-C(＝O)O-C3-20环烷基、-C1-4烷基-C(＝O)-C1-6烷基、-C1-4烷基-C(＝O)-C3-20环烷基、-C1-4烷基-C(＝O)-C6-14芳基、-C(＝O)-5或6元单环杂芳基、-C(＝O)-8至10元双环杂芳基、-C(＝O)-C1-6烷基-C3-20环烷基、-C(＝O)-C1-6烷基-3到20元杂环基、-C(＝O)-C1-6烷基-C6-14芳基、-C(＝O)-C1- 6烷基-5或6元单环杂芳基、-C(＝O)-C1-6烷基-8至10元双环杂芳基、-C1-4烷基-NRa1Rb1、-C1-4烷基-C(＝O)-NRa1Rb1、-C≡C-C(＝O)-NRa1Rb1、-C≡C-C1-4烷基-C(＝O)-NRa1Rb1、-C1-4烷基-ORc1、-C1-4烷基-P(＝O)-(C1-6烷基)2、-P(＝O)-(C1-6烷基)2、-C1-4烷基-NRd1-C(＝O)-Rc1、-C1-4烷基-NRd1-C(＝O)-NRa1Rb1、-C1-4烷基-NRd1-S(＝O)2-Rc1、-C1-4烷基-S(＝O)2-NRa1Rb1、-C1-4烷基-NRd1-S(＝O)2-NRa1Rb1、-NRd1-C(＝O)-Rc1、-NRd1-C(＝O)-NRa1Rb1、-NRd1-S(＝O)2-Rc1、-S(＝O)2-NRa1Rb1、-NRd1-S(＝O)2-NRa1Rb1；其中，所述C1-6烷基、所述C1-6烷氧基、所述C2-6烯基、所述C2-6炔基各自独立地任选地被1个、2个或3个选自卤素、氘、氰基或羟基的基团所取代；所述C3-20环烷基、所述3到20元杂环基、所述C6-14芳基、所述5或6元单环杂芳基、所述8至10元双环杂芳基各自独立地任选地被1、2、3或4个选自S2组的基团所取代；
上述各基团中，各个Ra1、Rb1各自独立地为H、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、-C1-4烷基-羟基、-C1- 4烷基-氰基、-C1-4烷基-卤代C1-6烷基、-C1-4烷基-氘代C1-6烷基、-C1-4烷基-C1-6烷氧基、-C1-4烷基-卤代C1-6烷氧基、-C1-4烷基-氘代C1-6烷氧基、C3-6单环环烷基、-C1-4烷基-C3-6单环环烷基、-C1-4烷基-O-C3-6单环环烷基、3至6元单环杂环基、-C1-4烷基-3至6元单环杂环基、-C1-4烷基-O-3至6元单环杂环基、苯基、-C1-4烷基-苯基、5或6元单环杂芳基、-C1-4烷基-5或6元单环杂芳基、8至10元双环杂芳基、-C1-4烷基-8至10元双环杂芳基、-S(＝O)2-C1-6烷基、-S(＝O)2-C3-6单环环烷基、-S(＝O)2-3至6元单环杂环基、-C(＝O)-C1-6烷基、-C(＝O)-C3-6单环环烷基、-C(＝O)-3至6元单环杂环基；其中，所述C3-6单环环烷基、所述3至6元单环杂环基、所述苯基、所述5或6元单环杂芳基、所述8至10元双环杂芳基任选地被1或2个选自下组的基团所取代：卤素、羟基、羧基、硝基、C1-6烷基、卤代C1- 6烷基、氘代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、-NH2、-NHC1-6烷基、-N(C1-6烷基)2、-C1- 4烷基-P(＝O)-(C1-6烷基)2、-P(＝O)-(C1-6烷基)2；或
各个Ra1和Rb1与和它们相连的氮原子共同形成3到20元杂环基；其中，所述3到20元杂环基各自独立地任选地被1或2个选自下组的基团所取代：卤素、羟基、羧基、硝基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、C1- 6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、-NH2、-NHC1-6烷基、-N(C1-6烷基)2、-C1-4烷基-P(＝O)-(C1-6烷基)2、-P(＝O)-(C1-6烷基)2；
上述各基团中，各个Rd1各自独立地为H、C1-6烷基或氘代C1-6烷基；
上述各基团中，各个Rc1各自独立地为H、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、-C1-4烷基-卤代C1-6烷基、-C1-4烷基-氘代C1-6烷基、-C1-4烷基-C1-6烷氧基、-C1-4烷基-卤代C1-6烷氧基、-C1-4烷基-氘代C1-6烷氧基、C3-6单环环烷基、-C1-4烷基-C3-6单环环烷基、-C1-4烷基-O-C3-6单环环烷基、3至6元单环杂环基、-C1-4烷基-3至6元单环杂环基、-C1-4烷基-O-3至6元单环杂环基、苯基、-C1-4烷基-苯基、5或6元单环杂芳基、-C1-4烷基-5或6元单环杂芳基、8至10元双环杂芳基或-C1-4烷基-8至10元双环杂芳基；所述C3-6单环环烷基、所述3至6元单环杂环基、所述苯基、所述5或6元单环杂芳基、所述8至10元双环杂芳基任选地被1或2个选自下组的基团所取代：卤素、羟基、羧基、硝基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、-NH2、-NHC1-6烷基、-N(C1-6烷基)2、-C1-4烷基-P(＝O)-(C1-6烷基)2、-P(＝O)-(C1-6烷基)2；
或者R8与R10与相连的原子共同形成未取代或者被1、2、3或4个选自S2组的基团所取代的3到20元杂环基、未取代或者被1、2、3或4个选自S2组的基团所取代的5或6元单环杂芳基、或者未取代或者被1、2、3或4个选自S2组的基团所取代的8至10元双环杂芳基；
上述各基团中，各个S2组的基团各自独立地选自下组：氧代(C＝O)、硫代(＝S)、＝CReRf、卤素、羟基、羧基、硝基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、-NH2、-NHC1-6烷基、-N(C1-6烷基)2、-(C＝O)-NHC1-6烷基、-(C＝O)-N(C1-6烷基)2、-C1-4烷基-P(＝O)-(C1-6烷基)2、-P(＝O)-(C1-6烷基)2、-(C＝O)C1-6烷基；
上述各基团中，所述-C1-4烷基-为未取代的；或者-C1-4烷基-上的1、2、3或4个氢原子各自独立地被选自卤素、氰基、羟基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、-CH2-羟基、-CH2-氰基、苯基的基团所取代或者C1-4烷基上同一个碳原子的2个氢原子同时被-(CH2)j-取代进而形成环烷基，其中j为2、3、4、5或6；
上述各基团中，Re各自独立地为H、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基或氘代C1-6烷基；
上述各基团中，Rf各自独立地为H、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基或氘代C1-6烷基；
上述各基团中，所述3到8元杂环基的一个或多个(如1、2、3或4个)环原子为选自氮、氧或硫的杂原子；所述C1-6杂烷基的一个或多个(如1、2、3或4个)原子为选自氮、氧或硫的杂原子；所述3到20元杂环基的一个或多个(如1、2、3、4或5个)环原子为选自氮、氧或硫的杂原子；所述5至20元杂芳基的一个或多个(如1、2、3、4或5个)环原子为选自氮、氧或硫的杂原子；所述5或6元单环杂芳基的一个或多个(如1、2、3或4个)环原子为选自氮、氧或硫的杂原子；所述8至10元双环杂芳基的一个或多个(如1、2、3、4或5个)环原子为选自氮、氧或硫的杂原子；所述3至6元单环杂环基的一个或多个(如1、2、3或4个)环原子为选自氮、氧或硫的杂原子。
在一实施方案中，所述化合物如式(B-1)或式(B-2)所示：
式中，R1、R2、R3、R7、R8、R9、L1各自如本文中定义。
在一实施方案中，所述化合物如式(B-3)所示：
式中，R1、R2、R3、R7、R8、R9、L1各自如本文中定义。
在一实施方案中，所述化合物如式(B-4)所示：
式中，R1、R2、R3、R7、R8、R9、L1各自如本文中定义。
在一实施方案中，R71为甲基或氘代甲基。
在一实施方案中，R7为甲基或氘代甲基。
在一实施方案中，R8为甲基或氘代甲基。
在一实施方案中，R8与R10与相连的原子共同形成未取代或者被1、2、3或4个选自S2组的基团所取代的5元杂环基、未取代或者被1、2、3或4个选自S2组的基团所取代的6元杂环基、或未取代或者被1、2、3或4个选自S2组的基团所取代的5或6元单环杂芳基。
在一实施方案中，R9为卤代C1-6烷基。优选地，R9为氟代甲基、氟代乙基、氟代丙基或氟代丁基。
在一实施方案中，R9为取代或未取代的C3-6环烷基。
在一实施方案中，R9为取代或未取代的环丙基。在一实施方案中，R9为C1-6烷基取代的环丙基，优选为一个或两个甲基取代的环丙基。
在一实施方案中，R9为
在一实施方案中，R3为氢或C1-6烷基。
在一实施方案中，R3为甲基、乙基或丙基(包括异丙基或正丙基)。
在一实施方案中，R1为氢或C1-6烷氧基；R2为氢。
在一实施方案中，R1为氢、甲氧基、乙氧基、丙氧基或丁氧基；R2为氢。
在一实施方案中，L1为5或6元单环杂芳基。
在一实施方案中，L1为噻唑基。
在一实施方案中，所述S2组取代基选自下组：卤素、氧代、甲基、乙基、卤代甲基、卤代乙基、氘代甲基、氘代乙基、＝CReRf。
在一实施方案中，Re各自独立地为H、氟、甲基、乙基、卤代甲基、卤代乙基、氘代甲基或氘代乙基；Rf各自独立地为H、氟、甲基、乙基、卤代甲基、卤代乙基、氘代甲基或氘代乙基。
在一实施方案中，所述化合物选自下组Z63和Z66。
在一实施方案中，所述化合物选自下组Z64、Z65、Z67、Z68。
本发明第一方面还提供了式(D)所示化合物或其稳定的氘代衍生物或其立体异构体，或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药：
式中，Y1、Y2、R1、R2、R3、R4、R5、R11、R41、R42、R43、L1，各自如本文中定义。
在一实施方案中，所述化合物如式(D-1)、式(D-2)、式(D-3)、式(D-4)、式(D’-1)、式(D’-2)、式(D’-3)或式(D’-4)所示：

式中，R1、R2、R3、R4、R5、R41、R42、R43、R11、L1，各自如本文中定义。
在一实施方案中，所述化合物如式(D-11)、式(D-21)、式(D-31)、式(D-41)、式(D’-11)、式(D’-21)、式(D’-31)或式(D’-41)所示：

式中，R1、R2、R3、R4、R5、R41、R42、R43、R11、L1，各自如本文中定义。
在一实施方案中，R11为
其中，X2为NH、O或CR013；X3、X4各自独立地为N或CR013；
R013、R014各自独立地为氢、卤素、氧代基、C1-6烷基或C1-6烷氧基；m为1、2、或3；
R015、R016各自独立地为氢、C1-6烷基、C3-6环烷基或-C1-6烷基-5或6元单环杂芳基；或者R015、R016与相连的碳原子共同形成取代或未取代的3至8元单环杂环基；所述取代如本文中定义。
在一实施方案中，R11为吡咯烷基、异噁唑基、三唑基、哒嗪基或三唑并吡啶基，所述吡咯烷基、异噁唑基、三唑基、哒嗪基或三唑并吡啶基任选地被选自氧代基、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基、-C1-4烷基-5或6元杂芳基的取代基取代。
在一实施方案中，R11为
在一实施方案中，R11为
在一实施方案中，R11为
在一实施方案中，R11为
在一实施方案中，R11为
在一实施方案中，R11为
在一实施方案中，R11为
在一实施方案中，R11为、
在一实施方案中，R3为氢或C1-6烷基。
在一实施方案中，R3为氢、卤代C1-6烷基或C1-6烷基。
在一实施方案中，R3为甲基、乙基或丙基(包括异丙基或正丙基)。
在一实施方案中，R3为乙基。
在一实施方案中，R3为卤代乙基。在一实施方案中，R3为三氟乙基。
在一实施方案中，R1为氢或C1-6烷氧基；R2为氢。
在一实施方案中，R1为氢、甲氧基、乙氧基、丙氧基或丁氧基；R2为氢。
在一实施方案中，R1为氢；R2为氢。
在一实施方案中，L1为5或6元单环杂芳基。
在一实施方案中，L1为噻唑基。
本发明第一方面还提供了式(E)所示化合物或其稳定的氘代衍生物或其立体异构体，或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药：
式中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R41、R42、R43、Y1、Y2、L1，各自如本文中定义。
在一实施方案中，所述式(E)化合物如式(E1)或(E2)所示：
式中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R41、L1，各自如本文中定义。
在一实施方案中，R6为取代或未取代的C1-6烷基、取代或未取代的C3-6环烷基。
在一实施方案中，R6为卤素取代的C1-6烷基，优选为F取代的C1-6烷基。
在一实施方案中，R6为C1-6烷基取代的环丙基，优选为一个或两个甲基取代的环丙基。
在一实施方案中，R6为
在一实施方案中，R5为-NR01R02、-CR03R04、-C1-4烷基-C(＝O)-NR01R02、-C1-4烷基-C(＝O)-C(R05)R03R04、-C1-4烷基-C(＝O)-C1-4烷基-NR01R02、-C1-4烷基-C(＝O)-C1-4烷基-C(R05)R03R04、-C1-4烷基-N(R06)C(＝O)-NR01R02、-C1-4烷基-N(R06)C(＝O)-C(R05)R03R04、-C1-4烷基-N(R06)C(＝O)-C1-4烷基-NR01R02、-C1-4烷基-N(R06)C(＝O)-C1-4烷基-C(R05)R03R04、-O-C1-4烷基-NR01R02、-O-C1-4烷基-C(R05)R03R04、-O-C(R05)R03R04、-C1-4烷基-NR01R02、-C1-4烷基-C(R05)R03R04、-N(R06)C(＝O)-NR01R02、-N(R06)C(＝O)-C(R05)R03R04、-C2-4炔基-NR01R02、-C2-4炔基-C(R05)R03R04、-O-C1-4烷基-3至8元单环杂环基、-O-C1-4烷基-5至15元三环杂环基、-O-C1-4烷基-7至12元双环杂环基、-O-3至8元单环杂环基、-O-5至15元三环杂环基、-O-7至12元双环杂环基；
R01、R02各自独立地选自C1-6烷基；或，
R01、R02与相连的氮原子共同形成5至8元单环杂环基；
所述C1-6烷基或5至8元单环杂环基任选地被选自前述S1组的取代基取代；
进一步地，所述C1-6烷基任选地被-C1-4烷基-3至20元杂环基或-C(＝O)-3至20元杂环基取代，所述3至20元杂环基任选地被选自前述S2组的取代基取代；
R03、R04各自独立地选自取代或未取代的C1-6烷基、取代或未取代的C1-6烷氧基、取代或未取代的C2-6烯基、取代或未取代的C2-6炔基；其中任选地，所述C1-6烷基、C1-6烷氧基上同一个碳原子的2个氢原子同时被-(CH2)j-取代进而形成环烷基，其中j为2、3、4、5或6；
所述C1-6烷基、C1-6烷氧基、C2-6烯基、C2-6炔基任选地被选自前述S1组的取代基取代。
在一实施方案中，R5为-NR01R02、-C(R05)R03R04、-C1-4烷基-C(＝O)-NR01R02、-C1-4烷基-C(＝O)-C(R05)R03R04、-C1- 4烷基-C(＝O)-C1-4烷基-NR01R02、-C1-4烷基-C(＝O)-C1-4烷基-C(R05)R03R04、-C1-4烷基-N(R06)C(＝O)-NR01R02、-C1-4烷基-N(R06)C(＝O)-C(R05)R03R04、-C1-4烷基-N(R06)C(＝O)-C1-4烷基-NR01R02、-C1-4烷基-N(R06)C(＝O)-C1-4烷基-C(R05)R03R04、-O-C1-4烷基-NR01R02、-O-C1-4烷基-C(R05)R03R04、-O-C(R05)R03R04、-C1-4烷基-NR01R02、-C1-4烷基-C(R05)R03R04、-N(R06)C(＝O)-NR01R02、-N(R06)C(＝O)-C(R05)R03R04、-C2-4炔基-NR01R02、-C2-4炔基-C(R05)R03R04、-O-C1-4烷基-3至8元单环杂环基、-O-C1-4烷基-5至15元三环杂环基、-O-C1-4烷基-7至12元双环杂环基、-O-3至8元单环杂环基、-O-5至15元三环杂环基、-O-7至12元双环杂环基；其中各个基团如本文中定义。
在一实施方案中，R5为
在一实施方案中，R5为
在一实施方案中，R5选自下组：
在一实施方案中，R3为氢、C1-6烷基或氘代C1-6烷基。
在一实施方案中，R3为甲基、乙基或丙基(包括异丙基或正丙基)。
在一实施方案中，R1为氢、C1-6烷氧基或氘代C1-6烷氧基；R2为氢。
在一实施方案中，R1为氢、甲氧基、乙氧基、丙氧基或丁氧基；R2为氢。
在一实施方案中，L1为5或6元单环杂芳基。
在一实施方案中，L1为噻唑基。
在一实施方案中，Y1为N；Y2为CH。
在一实施方案中，Y1为CH；Y2为N。
在一实施方案中，Y1为N；Y2为N。
在一实施方案中，Y1为Y2为CH。
在一实施方案中，Y1为CH；Y2为
本发明第一方面还提供了式(F)或式(G)所示化合物或其稳定的氘代衍生物或其立体异构体，或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药：
式中，R1、R2、R3、R4、R6、R41、R42、R43、R11、Y1、Y2、L1，各自定义同前；
R15选自-NR01R02、-C(＝O)-NR01R02、-C(R05)R03R04、-C1-4烷基-NR01R02或-C1-4烷基-C(R05)R03R04；
R01、R02各自独立地选自氢、取代或未取代的C1-6烷基、取代或未取代的C1-6烷氧基、取代或未取代的3至6元环烷基、取代或未取代的C2-6烯基、取代或未取代的C2-6炔基或(取代或未取代的C1-6烷基)3-Si-；或，
R01、R02与相连的氮原子共同形成取代或未取代的5至15元三环杂环基、取代或未取代的7至12元双环杂环基、取代或未取代的3至8元单环杂环基；或
R01、R02共同形成R001、R002与相连的硫原子共同形成取代或未取代的3至8元单环杂环基；
R03、R04各自独立地选自氢、取代或未取代的C1-6烷基、取代或未取代的C1-6烷氧基、取代或未取代的C2-6烯基、取代或未取代的C2-6炔基；其中任选地，所述C1-6烷基、C1-6烷氧基上同一个碳原子的2个氢原子同时被-(CH2)j-取代进而形成环烷基，其中j为2、3、4、5或6；或
R03、R04与相连的碳原子共同形成取代或未取代的7至12元双环杂环基、取代或未取代的5至15元三环杂环基、取代或未取代的3至8元单环杂环基、取代或未取代的5或6元单环杂芳基或者取代或未取代的8至10元双环杂芳基；
R05为氢、氘、卤素、氘代C1-6烷基或C1-6烷基；
所述取代各自独立地指上述基团上的1、2、3或4个氢原子被选自S1组的基团所取代；所述S1组的基团定义同前。
本发明第一方面还提供了式(F1)或式(G1)所示化合物或其稳定的氘代衍生物或其立体异构体，或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药：
式中，R1、R2、R3、R4、R6、R41、R42、R43、R11、Y1、Y2、L1，各自定义同前；
R15选自-NR01R02、-C(＝O)-NR01R02、-C(R05)R03R04、-C1-4烷基-NR01R02或-C1-4烷基-C(R05)R03R04；
R01、R02各自独立地选自氢、取代或未取代的C1-6烷基、取代或未取代的C1-6烷氧基、取代或未取代的3至6元环烷基、取代或未取代的C2-6烯基、取代或未取代的C2-6炔基或(取代或未取代的C1-6烷基)3-Si-；或，
R01、R02与相连的氮原子共同形成取代或未取代的5至15元三环杂环基、取代或未取代的7至12元双环杂环基、取代或未取代的3至8元单环杂环基；或
R01、R02共同形成R001、R002与相连的硫原子共同形成取代或未取代的3至8元单环杂环基；
R03、R04各自独立地选自氢、取代或未取代的C1-6烷基、取代或未取代的C1-6烷氧基、取代或未取代的C2-6烯基、取代或未取代的C2-6炔基；其中任选地，所述C1-6烷基、C1-6烷氧基上同一个碳原子的2个氢原子同时被-(CH2)j-取代进而形成环烷基，其中j为2、3、4、5或6；或
R03、R04与相连的碳原子共同形成取代或未取代的7至12元双环杂环基、取代或未取代的5至15元三环杂环基、取代或未取代的3至8元单环杂环基、取代或未取代的5或6元单环杂芳基或者取代或未取代的8至10元双环杂芳基；
R05为氢、氘、卤素、氘代C1-6烷基或C1-6烷基；
所述取代各自独立地指上述基团上的1、2、3或4个氢原子被选自S1组的基团所取代；所述S1组的基团定义同前。
在一实施方案中，所述化合物为任意实施例制备得到的化合物。
前述本发明化合物不包括现有技术公开的用于抑制RAS活性的具体化合物结构。
本发明第二方面提供了一种药物组合物，所述药物组合物包括上述第一方面所述化合物或其稳定的氘代衍生物或其立体异构体，或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药；以及药学可接受的载体。
本发明第三方面提供作为药物(medicament)的前述化合物。
如文本所用，术语“药学可接受的载体”是指能够递送本发明有效量活性物质、不干扰活性物质的生物活性并且对宿主或者受试者无毒副作用的任何制剂或载体介质代表性的载体，包括水、油、蔬菜和矿物质、膏基、洗剂基质、软膏基质等。这些基质包括悬浮剂、增粘剂、透皮促进剂等。它们的制剂为化妆品领域或局部药物领域的技术人员所周知。
在本发明的实施方案中，所述药物组合物可以以下的任意方式施用：口服，喷雾吸入，直肠用药，鼻腔用药，颊部用药，局部用药，非肠道用药，如皮下，静脉，肌内，腹膜内，鞘内，心室内，胸骨内和颅内注射或输入，或借助一种外植储器用药。其中优选口服、腹膜内或静脉内给药方式。当口服用药时，本发明的化合物可制成任意口服可接受的制剂形式，包括但不限于片剂、胶囊、水溶液或水悬浮液。片剂使用的载体一般包括乳糖和玉米淀粉，另外也可加入润滑剂如硬脂酸镁。胶囊制剂使用的稀释剂一般包括乳糖和干燥玉米淀粉。水悬浮液制剂则通常是将活性成分与适宜的乳化剂和悬浮剂混合使用。如果需要，以上口服制剂形式中还可加入一些甜味剂、芳香剂或着色剂。当局部用药时，特别是治疗局部外敷容易达到的患面或器官，如眼睛、皮肤或下肠道神经性疾病时，可根据不同的患面或器官将本发明化合物制成不同的局部用药制剂形式，当眼部局部施用时，本发明的化合物可配制成一种微粉化悬浮液或溶液的制剂形式，所使用载体为等渗的一定pH的无菌盐水，其中可加入也可不加防腐剂如氯化苄基烷醇盐。对于眼用，也可将化合物制成膏剂形式如凡士林膏。当皮肤局部施用时，本发明的化合物可制成适当的软膏、洗剂或霜剂制剂形式，其中将活性成分悬浮或溶解于一种或多种载体中。软膏制剂可使用的载体包括但不限于：矿物油，液体凡士林，白凡士林，丙二醇，聚氧化乙烯，聚氧化丙烯，乳化蜡和水；洗剂或霜剂可使用的载体包括但不限于：矿物油，脱水山梨糖醇单硬脂酸酯，吐温60，十六烷酯蜡，十六碳烯芳醇，2-辛基十二烷醇，苄醇和水。本发明的化合物还可以无菌注射制剂形式用药，包括无菌注射水或油悬浮液或无菌注射溶液。可使用的载体和溶剂包括水、林格氏溶液和等渗氯化钠溶液。此外灭菌的非挥发油也可用作溶剂或悬浮介质，如单甘油酯或二甘油酯。
本发明另一方面提供了上述第一方面所述化合物或其稳定的氘代衍生物或其立体异构体，或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药或上述第二方面所述药物组合物在制备预防和/或治疗疾病或病症的药物中的用途；所述疾病或病症为RAS蛋白活性相关的疾病或病症。
本发明另一方面提供了一种预防和/或治疗RAS蛋白活性相关的疾病或病症的方法，所述方法包括步骤：向需要的受试者施用治疗有效量的本发明第一方面所述化合物或其稳定的氘代衍生物或其立体异构体，或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药；或者向需要的受试者施用治疗有效量的发明第二方面所述的药物组合物。
本文中，在一实施方案中，所述RAS蛋白活性相关的疾病或病症为癌症，包括但不限于胰腺癌、结肠直肠癌、非小细胞肺癌、急性骨髓性白血病、多发性骨髓瘤、甲状腺腺癌、骨髓发育不良综合征、鳞状细胞肺癌、食道癌、卵巢癌、子宫癌、黑色素瘤、膀胱癌或头颈癌。
在一实施方案中，所述癌症包含野生型RAS和RAS突变。所述RAS包括HRAS、KRAS和NRAS。
在一实施方案中，所述RAS突变为KRAS G12C、KRAS G12D、KRAS G12V、KRAS G12S、KRAS G13C、KRAS G13D、KRAS Q61L、KRAS Q61H、NRAS G12C、NRAS Q61K、NRAS Q61R或者其它RAS突变。
本文中，所述用途或方法进一步包括施用额外抗癌疗法。在一些实施方案中，所述额外抗癌疗法是HER2抑制剂、EGFR抑制剂、第二RAS抑制剂、SHP2抑制剂、SOS1抑制剂、RAF抑制剂、MEK抑制剂、ERK抑制剂、PI3K抑制剂、PTEN抑制剂、AKT抑制剂、mTORC1抑制剂、BRAF抑制剂、PD‐L1抑制剂、PD‐1抑制剂、CDK4/6抑制剂或其组合。
本发明另一方面提供了一种用于治疗有此需要的受试者的癌症的方法，所述方法包括：
(a)确定所述癌症与RAS蛋白活性相关；和
(b)向所述受试者施用治疗有效量的本发明第一方面所述化合物或其稳定的氘代衍生物或其立体异构体，或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药；或者向所述受试者施用治疗有效量的本发明第二方面所述的药物组合物。
在一实施方案中，所述施用通过选自肠胃外、腹腔内、皮内、心内、心室内、颅内、脑脊髓内、内腔内、滑膜内、鞘内、肌内注射、玻璃体内注射、静脉内注射、动脉内注射、口服、颊、舌下、经皮、局部、气管内、直肠、皮下和局部给药的路线来完成。
本发明另一方面提供了一种抑制细胞中RAS蛋白活性的方法，所述方法包括步骤：使所述细胞与本发明第一方面所述化合物或其稳定的氘代衍生物或其立体异构体，或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药接触；或者使所述细胞与本发明第二方面所述的药物组合物接触。所述细胞可以是体内或体外的。
本发明另一方面提供了上述第一方面所述化合物或其稳定的氘代衍生物或其立体异构体，或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药或如上述第二方面所述药物组合物在制备RAS蛋白活性抑制剂中的用途。
本发明另一方面提供了上述第一方面所述化合物的制备方法，其包括：
式中，B2为本领域熟知的氨基保护基，例如烷氧基羰基，如叔丁氧基羰基(Boc)；甲酰基；酰基，例如链烷酰基(如乙酰基、三氯乙酰基或三氟乙酰基)；芳基甲氧羰基，如苄氧羰基(Cbz)和9-芴甲氧羰基(Fmoc)；芳基甲基，如苄基(Bn)、三苯甲基(Tr)、1,1-二-(4'-甲氧基苯基)甲基；甲硅烷基，如三甲基甲硅烷基(TMS)和叔丁基二甲基甲硅烷基(TBS)等等。R1、R2、R42、R43、R12、R13、R14、L1、Y3、Y4、Y5、环A各自定义同前。
本发明式(a)化合物可利用以下的方法合成，其中每个步骤中的溶剂、温度及其它反应条件与下述实施例中记载的相适应或类似，或使用本领域已知的反应条件(例如WO2022060836A1记载的方法或条件)；
式中，B2为本领域熟知的氨基保护基，例如烷氧基羰基，如叔丁氧基羰基(Boc)；甲酰基；酰基，例如链烷酰基(如乙酰基、三氯乙酰基或三氟乙酰基)；芳基甲氧羰基，如苄氧羰基(Cbz)和9-芴甲氧羰基(Fmoc)；芳基甲基，如苄基(Bn)、三苯甲基(Tr)、1,1-二-(4'-甲氧基苯基)甲基；甲硅烷基，如三甲基甲硅烷基(TMS)和叔丁基二甲基甲硅烷基(TBS)等等。Q2、Q3各自独立选自卤素原子、硼酸基或硼酸酯基；条件是：Q2选自卤素原子时，Q3选自硼酸基或硼酸酯基，Q3选自卤素原子时，Q2选自硼酸基或硼酸酯基；所述硼酸基或硼酸酯基选自或-B(OH)2。R1、R2、R42、R43、R12、R13、R14、L1、Y3、Y4、Y5各自定义同前。为 为
本发明式(i)化合物可利用以下的方法合成，其中每个步骤中的溶剂、温度及其它反应条件与下述实施例中记载的相适应或类似，或使用本领域已知的反应条件；
式中，B1为本领域熟知的羟基保护基，例如醚类，如甲基、叔丁基、苄基、甲氧基苄基、三苯甲基、硅烷醚类(三甲基(TMS),叔丁基二甲基(TBDMS),叔丁基二苯基(TBDPS),三乙基硅烷(TES),三异丙基硅烷(TIPS))；磺酰氯，如三氟甲磺酰基(Tf)；缩醛类，如MOM,THP等等。B2为本领域熟知的氨基保护基，例如烷氧基羰基，如叔丁氧基羰基(Boc)；甲酰基；酰基，例如链烷酰基(如乙酰基、三氯乙酰基或三氟乙酰基)；芳基甲氧羰基，如苄氧羰基(Cbz)和9-芴甲氧羰基(Fmoc)；芳基甲基，如苄基(Bn)、三苯甲基(Tr)、1,1-二-(4'-甲氧基苯基)甲基；甲硅烷基，如三甲基甲硅烷基(TMS)和叔丁基二甲基甲硅烷基(TBS)等等。Q1、Q2各自独立选自卤素原子、硼酸基或硼酸酯基；条件是：Q2选自卤素原子时，Q1选自硼酸基或硼酸酯基，Q1选自卤素原子时，Q2选自硼酸基或硼酸酯基；所述硼酸基或硼酸酯基选自或-B(OH)2。R1、R2、R42、R43、R12、R13、R14、L1、Y3、Y4、Y5、环A各自定义同前。为
本发明提供另一方面提供了以下中间体化合物及其制备方法，其包括：
式(ii)化合物，其可利用以下的方法合成，其中每个步骤中的溶剂、温度及其它反应条件与制备例3中记载的相适应或类似，或使用本领域已知的反应条件；
式(iii)化合物，其可利用以下的方法合成，其中每个步骤中的溶剂、温度及其它反应条件与制备例4中记载的相适应或类似，或使用本领域已知的反应条件；
式(iv)化合物，其可利用以下的方法合成，其中每个步骤中的溶剂、温度及其它反应条件与制备例5中记载的相适应或类似，或使用本领域已知的反应条件；
式(v)或式(v-A)化合物，其可利用以下的方法合成，其中每个步骤中的溶剂、温度及其它反应条件与制备6或制备例7中记载的相适应或类似，或使用本领域已知的反应条件；
合成路线1：
合成路线2：
式(vi)化合物，其可利用以下的方法合成，其中每个步骤中的溶剂、温度及其它反应条件与制备8或制备例9中记载的相适应或类似，或使用本领域已知的反应条件；
合成路线3：
合成路线
式(vii)化合物，其可利用以下的方法合成，其中每个步骤中的溶剂、温度及其它反应条件与制备10中记载的相适应或类似，或使用本领域已知的反应条件；
上式中，Q1、Q2各自独立选自前述卤素原子、硼酸基或硼酸酯基；B2、B3选自前述氨基保护基团；B1、B4选自前述羟基保护基团。
如文本所用，术语“受试者”是指动物，特别是哺乳动物。优选人。
如文本所用，术语“有效量”或“治疗有效量”是指无毒的但能达到预期效果的药物或药剂的足够用量。在本发明的实施方式中，在根据本发明对患者进行治疗时，给定药物的量取决于诸多因素，如具体的给药方案、疾病或病症类型及其严重性、需要治疗的受治疗者或宿主的独特性(例如体重)，但是，根据特定的周围情况，包括例如已采用的具体药物、给药途径、治疗的病症、以及治疗的受治疗者或宿主，施用剂量可由本领域已知的方法常规决定。通常，就成人治疗使用的剂量而言，施用剂量典型地在0.02-5000mg/天，例如约1-1500mg/天的范围。该所需剂量可以方便地被表现为一剂、或同时给药的(或在短时间内)或在适当的间隔的分剂量，例如每天二、三、四剂或更多分剂。本领域技术人员可以理解的是，尽管给出了上述剂量范围，但具体的有效量可根据患者的情况并结合医师诊断而适当调节。
如文本所用，术语“药学上可接受的盐”是指在制药上可接受的并且具有母体化合物药理学活性的本发明化合物的盐。这类盐包括：与无机酸或与有机酸形成的酸加成的盐，所述的无机酸诸如硝酸，磷酸，碳酸等；所述的有机酸诸如丙酸，己酸，环戊丙酸，乙醇酸，丙酮酸，葡糖酸，硬脂酸，粘康酸等；或在母体化合物上存在的酸性质子被金属离子，例如碱金属离子或碱土金属离子取代时形成的盐；或与有机碱形成的配位化合物，所述的有机碱诸如乙醇胺等。本发明的药学上可接受的盐可由含有酸根或碱基的母体化合物通过常规化学方法合成。一般情况下，这样的盐的制备方法是：在水或有机溶剂或两者的混合物中，经由游离酸或碱形式的这些化合物与化学计量的适当的碱或酸反应来制备。一般地，优选醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈等非水介质。除了盐的形式，本发明所提供的化合物还存在前药形式。本文所描述的化合物的前药容易地在生理条件下发生化学变化从而转化成本发明的化合物。此外，前体药物可以在体内环境中通过化学或生化方法被转换到本发明的化合物。
如文本所用，术语“溶剂化物”是指本发明化合物与制药上可接受的溶剂结合形成的物质。制药上可接受的溶剂包括乙酸等。溶剂化物包括化学计算量的溶剂化物和非化学计算量的溶剂化物。本发明的某些化合物可以以非溶剂化形式或者溶剂化形式存在。一般而言，溶剂化形式与非溶剂化的形式相当，都包含在本发明的范围之内。
如文本所用，术语“立体异构体”包括构象异构体和构型异构体，其中构型异构体主要包括顺反异构体和旋光异构体。本发明所述化合物可以以立体异构体的形式存在，并因此涵盖所有可能的立体异构体形式，包括但不限于顺反异构体、互变异构体、对映异构体、非对映异构体、阻转异构体等，本发明所述化合物也可以以前述的立体异构体的任何组合或任何混合物，例如内消旋体、外消旋体、阻转异构体的等量混合物等形式存在。例如单一对映异构体，单一非对映异构体或以上的混合物，或单一阻转异构体或其混合物。当本发明所述的化合物含有烯烃双键时，除非特别说明，否则其包括顺式异构体和反式异构体，以及其任何组合。本发明的阻转异构体为基于分子内旋转受限制而产生的轴向或平面手性的立体异构体。且作为药物，具有优异活性的立体异构体是优选的。本发明化合物具有源于不对称碳等的光学异构体，必要时单一异构体可通过本领域已知的方法，例如结晶或手性色谱等方法进行拆分获得。
如本文所用，术语“烷基”指直链或支链饱和脂肪族烃基基团。术语“C1-20烷基”指具有1到20个碳原子的直链或支链烷基。优选是C1-10烷基。更优选是C1-6烷基(即具有1、2、3、4、5或6个碳原子的直链或支链烷基)。更优选是C1-4烷基。更优选是C1-3烷基。具体实例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基，及其各种支链异构体等。在本发明中所述烷基可以是任选取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个本申请中所记载的取代基团。
如本文所用，术语“杂烷基”是指至少一个碳原子被杂原子(例如O、N或S原子)置换的烷基，其中烷基的定义如上所述。杂原子可出现在基团的中间或末端。在本发明中所述杂烷基可以是任选取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个本申请中所记载的取代基团。
如本文所用，术语“烷氧基”指具有-O-烷基结构的基团，其中烷基的定义如上所述。术语“C1-10烷氧基”指具有1到10个碳原子的烷氧基。优选是C1-6烷氧基。更优选是C1-4烷氧基。更优选是C1-3烷氧基。具体实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基、异丁氧基、正戊氧基等。在本发明中所述烷氧基可以是任选取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个本申请中所记载的取代基团。
如本文所用，术语“烯基”指在链的任何位点上具有一个或多个碳-碳双键的如上定义的烷基，术语“C2-8烯基”指具有2到8个碳原子和至少一个(例如1到2个)碳-碳双键的烯基。优选为C2-6烯基(即具有2到6个碳原子和1到2个碳-碳双键的烯基)。更优选为C2-4烯基(即具有2到4个碳原子和1到2个碳-碳双键的烯基)。具体实例包括但不限于乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-、2-或3-丁烯基、戊烯基、己烯基、丁间二烯基等。在本发明中所述烯基可以是任选取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个本申请中所记载的取代基团。
如本文所用，术语“炔基”指在链的任何位点上具有一个或多个碳-碳三键的如上定义的烷基，术语“C2-8炔基”指具有2到8个碳原子和至少一个(例如1到2个)碳-碳三键的炔基。优选为C2-6炔基(即具有2到6个碳原子和1到2个碳-碳三键的炔基)。更优选为C2-4炔基(即具有2到4个碳原子和1到2个碳-碳三键的炔基)。具体实例包括但不限于乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-、2-或3-丁炔基等。在本发明中所述炔基可以是任选取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个本申请中所记载的取代基团。
如本文所用，术语“卤素”指氟、氯、溴或碘。
如本文所用，术语“卤代”指氟代、氯代、溴代或碘代。
如本文所用，术语“卤代烷基”指一个或多个(如1、2、3、4或5个)氢原子被卤素取代的烷基，其中烷基的定义如上所述。术语“卤代C1-10烷基”指具有1到10个碳原子的卤代烷基。优选为卤代C1-6烷基。更优选为卤代C1-4烷基。更优选为卤代C1-3烷基。具体实例包括但不限于一氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、一氯乙基、1,2-二氯乙基、三氯乙基、一溴乙基、一氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、一氟乙基、二氟乙基、三氟乙基等。
如本文所用，术语“卤代烷氧基”指一个或多个(如1、2、3、4或5个)氢原子被卤素取代的烷氧基，其中烷氧基的定义如上所述。术语“卤代C1-10烷氧基”指具有1到10个碳原子的卤代烷氧基。优选为卤代C1-6烷氧基。更优选为卤代C1-4烷氧基。更优选为卤代C1-3烷氧基。具体实例包括但不限于三氟甲氧基、三氟乙氧基、一氟甲氧基、一氟乙氧基、二氟甲氧基、二氟乙氧基等。
如本文所用，术语“氘代”是指某基团中一个或多个氢原子被氘原子所取代。
如本文所用，术语“氘代烷基”指一个或多个(如1、2、3、4或5个)氢原子被氘原子取代的烷基，其中烷基的定义如上所述。术语“氘代C1-10烷基”指具有1到10个碳原子的氘代烷基。优选为氘代C1-6烷基。更优选为氘代C1-4烷基。更优选为氘代C1-3烷基。具体实例包括但不限于一氘甲基、二氘甲基、三氘甲基、一氘乙基、1,2-二氘乙基、三氘乙基等。
如本文所用，术语“氘代烷氧基”指一个或多个(如1、2、3、4或5个)氢原子被氘原子取代的烷氧基，其中烷氧基的定义如上所述。术语“氘代C1-10烷氧基”指具有1到10个碳原子的氘代烷氧基。优选为氘代C1-6烷氧基。更优选为氘代C1-4烷氧基。更优选为氘代C1-3烷氧基。具体实例包括但不限于三氘甲氧基、三氘乙氧基、一氘甲氧基、一氘乙氧基、二氘甲氧基、二氘乙氧基等。
如本文所用，术语“环烷基”和“环烷基环”可互换使用，指饱和单环或多环的环状烃基，例如包括单环环烷基、螺环烷基、稠环烷基和桥环烷基。本发明中所述环烷基的环碳原子可任选地被1、2或3个氧代基取代形成环酮结构。术语“3到20元环烷基”或“C3-20环烷基”指具有3到20个环碳原子的环烷基，包括单环环烷基、螺环烷基、稠环烷基和桥环烷基。优选为C3-12环烷基、C5-20螺环烷基、C5-20稠环烷基或C5-20桥环烷基。更优选C3-8单环环烷基。
术语“C3-8单环环烷基”和“3到8元单环环烷基”指具有3到8个环碳原子的饱和单环环状烃基。优选为C3-6单环环烷基(即3至6元单环环烷基)或C4-6单环环烷基(即4至6元单环环烷基)。更优选为C3、C4、C5或C6单环环烷基。单环环烷基的具体实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基等。
如本文所用，术语“螺环烷基”和“螺环烷基环”指两个或两个以上的单环之间共用一个碳原子(称螺原子)形成的多环环状烃基。根据环与环之间共用螺原子的数目将螺环烷基分为单螺环烷基、双螺环烷基和多螺环烷基。术语“5到20元螺环烷基”或“C5-20螺环烷基”指具有5到20个环碳原子的多环环状烃基，其中共用螺原子的单环为3到8元单环环烷基环。优选为6到14元(即C6-14)螺环烷基。更优选为6到14元单螺环烷基。更优选为7到11元(即C7- 11)螺环烷基。更优选为7到11元单螺环烷基。最优选为7元(4元单环环烷基环/4元单环环烷基环)、8元(4元单环环烷基环/5元单环环烷基环)、9元(4元单环环烷基环/6元单环环烷基环，5元单环环烷基环/5元单环环烷基环)、10元(5元单环环烷基环/6元单环环烷基环)或11元(6元单环环烷基环/6元单环环烷基环)单螺环烷基。螺环烷基的具体实例包括但不限于：
这些螺环烷基可通过任意一个环原子与分子其余部分连接。
如本文所用，术语“稠环烷基”和“稠环烷基环”指两个或两个以上的单环通过共享毗邻的一对碳原子形成的多环环状烃基。根据形成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环稠环烷基。术语“5到20元稠环烷基”或“C5-20稠环烷基”指具有5到20个环碳原子的多环环状烃基，其中共享毗邻碳原子对的单环为3到8元单环环烷基环。优选为6到14元(即C6-14)稠环烷基。更优选为6到14元双稠环烷基。更优选为7到10元(即C7-10)稠环烷基。更优选为7到10元双稠环烷基。最优选为8元(5元单环环烷基环与5元单环环烷基环稠合)、9元(5元单环环烷基环与6元单环环烷基环稠合)或10元(6元单环环烷基环与6元单环环烷基环稠合)双稠环烷基。稠环烷基的具体实例包括但不限于：
这些稠环烷基可通过任意一个环原子与分子其余部分连接。
如本文所用，术语“桥环烷基”和“桥环烷基环”指两个或两个以上的单环之间通过共用两个不直接连接的碳原子形成的多环环状烃基。根据形成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环桥环烷基。术语“5到20元桥环烷基”和“C5-20桥环烷基”指具有5到20个环碳原子的多环环状烃基，其中任意两个环共用两个不直接连接的碳原子。优选为6到14元(即C6-14)桥环烷基。更优选为7到10元(即C7-10)桥环烷基。桥环烷基的具体实例包括但不限于：
这些桥环烷基可通过任意一个环原子与分子其余部分连接。
在本发明中所述环烷基可以是任选取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个本申请中所记载的取代基团。
如本文所用，术语“卤代环烷基”指一个或多个(如1、2、3、4或5个)氢原子被卤素取代的环烷基，其中环烷基的定义如上所述。
如本文所用，术语“卤代C3-8单环环烷基”指具有3到8个环碳原子的卤代单环环烷基。优选为卤代C3-6单环环烷基。更优选为卤代C3、卤代C4、卤代C5或卤代C6单环环烷基。具体实例包括但不限于三氟环丙基、一氟环丙基、一氟环己基、二氟环丙基、二氟环己基等。
如本文所用，术语“杂环基”和“杂环基环”可互换使用，指饱和或部分不饱和单环或多环的环状烃基，例如包括单环杂环基、螺杂环基、稠杂环基和桥杂环基。本发明中所述杂环基的环碳原子可任选地被1、2或3个氧代基取代形成环酮、环内酯或环内酰胺结构。术语“3到20元杂环基”指具有3到20个环原子的饱和或部分不饱和单环或多环的环状烃基，其中一个或多个(优选为1、2、3或4个)环原子为选自氮、氧或S(＝O)m'(其中m'是整数0至2)的杂原子，但不包括-O-O-、-O-S-或-S-S-的环部分，其余环原子为碳。其中当环原子为氮原子时，其可以是被取代的或未取代的(即N或NR，R为氢或本文已经定义过的其他取代基)。本发明所述的3到20元杂环基包括单环杂环基(例如3到8元单环杂环基)、5到20元螺杂环基、5到20元稠杂环基和5到20元桥杂环基。
如本文所用，术语“3到8元单环杂环基”、“3至8元单环杂环基”和“3到8元单环杂环基环”指具有3到8个环原子，其中1、2或3个环原子为选自氮、氧或S(＝O)m'(其中m'是整数0至2)的杂原子的饱和或部分不饱和单环环状烃基。优选为具有3到6个环原子，其中1或2个环原子为杂原子的3至6元单环杂环基。更优选为具有4到6个环原子，其中1或2个环原子为杂原子的4至6元单环杂环基。更优选为具有5或6个环原子，其中1或2个环原子为杂原子的5或6元单环杂环基。当杂原子为氮原子时，氮原子可以是被取代的或未取代的(即N或NR，R为氢或本文已经定义过的其他取代基)。当杂原子为硫原子时，硫原子可以为任选地被氧化(即S(＝O)m'，m'是整数0至2)。所述单环杂环基的环碳原子可任选地被1、2或3个氧代基取代形成环酮、环内酯或环内酰胺结构。单环杂环基的具体实例包括但不限于氮丙环、环氧乙烷、氮杂环丁烷、氮杂环丁烷-2-酮、氧杂环丁烷、氧杂环丁烷-2-酮、噁唑烷、吡咯烷-2-酮、吡咯烷-2,5-二酮、1,3-二氧戊环、二氢呋喃-2(3H)-酮、二氢呋喃-2,5-二酮、哌啶-2-酮、哌啶-2,6-二酮、四氢-2H-吡喃-2-酮、咪唑烷、四氢呋喃、四氢噻吩、四氢吡咯、1,3-二氧戊环-2-酮、噁唑烷-2-酮、咪唑烷-2-酮、哌啶、哌嗪、哌嗪-2-酮、吗啉、吗啉-3-酮、吗啉-2-酮、硫代吗啉-3-酮1,1-二氧化物、硫代吗啉、硫代吗啉-1,1-二氧化物、四氢吡喃、1,2-二氢氮杂环丁二烯、1,2-二氢氧杂环丁二烯、2,5-二氢-1H-吡咯、2,5-二氢呋喃、2,3-二氢呋喃、2,3-二氢-1H-吡咯、3,4-二氢-2H-吡喃、1,2,3,4-四氢吡啶、3,6-二氢-2H-吡喃、1,2,3,6-四氢吡啶、1,3-噁嗪烷、六氢嘧啶、1,4-二噁烷、四氢嘧啶-2(1H)-酮、1,4-二噁烷-2-酮、5,6-二氢-2H-吡喃-2-酮、5,6-二氢嘧啶-4(3H)-酮、3,4-二氢吡啶-2(1H)-酮、5,6-二氢吡啶-2(1H)-酮、5,6-二氢嘧啶-4(1H)-酮、嘧啶-4(3H)-酮、嘧啶-4(1H)-酮、4,5-二氢-1H-咪唑、2,3-二氢-1H-咪唑、2,3-二氢噁唑、1,3-二氧杂环戊烯、2,3-二氢噻吩、2,5-二氢噻吩、3,4-二氢-2H-1,4-噁嗪、3,4-二氢-2H-1,4-噻嗪1,1-二氧化物、1,2,3,4-四氢吡嗪、1,3-二氢-2H-吡咯-2-酮、1,5-二氢-2H-吡咯-2-酮、1H-吡咯-2,5-二酮、呋喃-2(3H)-酮、呋喃-2(5H)-酮、1,3-二氧杂环戊烯-2-酮、噁唑-2(3H)-酮、1,3-二氢-2H-咪唑-2-酮、呋喃-2,5-二酮、3,6-二氢吡啶-2(1H)-酮、吡啶-2,6-(1H，3H)-二酮、5,6-二氢-2H-吡喃-2-酮、3,6-二氢-2H-吡喃-2-酮、3,4-二氢-2H-1,3-噁嗪、3,6-二氢-2H-1,3-噁嗪、1,2,3,4-四氢嘧啶等。
如本文所用，术语“3至6元含氮杂环基”指具有3到6个环原子，其中1个环原子为氮原子，其他1个或2个环原子为选自氮、氧或S(＝O)m'(其中m'是整数0至2)的杂原子的饱和或部分不饱和单环环状烃基。具体实例包括但不限于氮杂丙环基、氮杂环丁烷基、氮杂戊环基(即四氢吡咯)、氮杂己环基(即六氢吡啶)、吗啉基、哌嗪基、噁唑烷。
如本文所用，术语“3到8元单环杂环烷基”指具有3到8个环原子，其中1或2个环原子为杂原子的饱和单环环状烃基。优选为3至6元单环杂环烷基，即具有3到6个环原子，其中1或2个环原子为杂原子的饱和单环环状烃基。杂环烷基具体实例包括但不限于氮丙环基、环氧乙烷基、氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、噁唑烷基、1,3-二氧戊环基、二氧六环基、咪唑烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡咯基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、硫代吗啉-1,1-二氧化物基、四氢吡喃基、1,4-氧氮杂环庚烷基、1,3-氧氮杂环庚烷基、1,3-噁嗪烷基、六氢嘧啶基、1,4-二噁烷基。
上述单环杂环基环上相连的2个环原子，包括C-C、N-C均可任选地与本发明所定义的单环环烷基环、单环杂环基环、单芳基环、5或6元单环杂芳基环等环烷基、杂环基、芳基或杂芳基稠合形成稠合多环。与其他环形成稠合环的单环杂环基上相连的2个环原子优选地为C-C。
如本文所用，术语“螺杂环基”和“螺杂环基环”指两个或两个以上的饱和或部分不饱和单环之间共用一个碳原子(称螺原子)形成的多环杂环基，其中一个或多个(如1、2或3个)环原子为选自氮、氧或S(＝O)m'(其中m'是整数0至2)的杂原子，其余环原子为碳。当杂原子为氮原子时，氮原子可以是被取代的或未取代的(即N或NR，R为氢或本文已经定义过的其他取代基)。每个单环中可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。根据环与环之间共用螺原子的数目将螺杂环基分为单螺杂环基、双螺杂环基或多螺杂环基。术语“5到20元螺杂环基”指具有5到20个环原子的螺杂环基，其中共用螺原子的单环中一个单环为3到8元单环杂环基环，另一个单环为3到8元单环杂环基环或3到8元单环环烷基环。优选为具有6到14个环原子，其中1或2个环原子为杂原子的6到14元螺杂环基。更优选为具有7到11个环原子，其中1或2个环原子为杂原子的7至11元螺杂环基。最优选为7元(4元单环杂环基环/4元单环杂环基环或4元单环杂环基环/4元单环环烷基或4元单环环烷基环/4元单环杂环基环)、8元(4元单环杂环基环/5元单环杂环基环)、9元(4元单环杂环基环/6元单环杂环基环，5元单环杂环基环/5元单环杂环基环)、10元(5元单环杂环基环/6元单环杂环基环)或11元(6元单环杂环基环/6元单环杂环基环)单螺杂环基。螺杂环基的具体实例包括但不限于：
这些螺杂环基可通过任意一个合适的环原子与分子其余部分连接。
如本文所用，术语“稠杂环基”和“稠杂环基环”指两个或两个以上的饱和或部分不饱和单环通过共享毗邻的一对环原子形成的多环杂环基，其中一个或多个(如1、2或3个)环原子为选自氮、氧或S(＝O)m'(其中m'是整数0至2)的杂原子，其余环原子为碳。当杂原子为氮原子时，氮原子可以是被取代的或未取代的(即N或NR，R为氢或本文已经定义过的其他取代基)。每个单环中可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。共享的毗邻环原子对可以是C-C或N-C。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环稠杂环基。术语“5到20元稠杂环基”指具有5到20个环原子的稠杂环基，其中共享毗邻环原子对的单环为3到8元单环杂环基环。优选为具有6到14个环原子，其中1或2个环原子为杂原子的6到14元稠杂环基。更优选为具有6到10个环原子，其中1或2个环原子为杂原子的6至10元稠杂环基。更优选为具有8到10个环原子，其中1或2个环原子为杂原子的8到10元稠杂环基。最优选为8元(5元单环杂环基环与5元单环杂环基环稠合)、9元(5元单环杂环基环与6元单环杂环基环稠合)或10元(6元单环杂环基环与6元单环杂环基环稠合)双环稠杂环基。稠杂环基的具体实例包括但不限于：
这些稠杂环基可通过任意一个合适的环原子与分子其余部分连接。
如本文所用，术语“桥杂环基”和“桥杂环基环”指两个或两个以上的饱和或部分不饱和单环通过共用两个不直接连接的环原子形成的多环杂环基，其中一个或多个(如1、2或3个)环原子为选自氮、氧或S(＝O)m'(其中m'是整数0至2)的杂原子，其余环原子为碳。根据形成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环桥环烷基。术语“5到20元桥杂环基”指具有5到20个环原子的饱和或部分不饱和多环杂环基团，其中任意两个环共用两个不直接连接的环原子，每个单环中可以含有一个或多个双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。优选为6到14元桥杂环基。更优选为7到10元桥杂环基。桥杂环基的具体实例包括但不限于：
这些桥杂环基可通过任意一个合适的环原子与分子其余部分连接。
在本发明中，上述各类杂环基可以是任选取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个本申请中所记载的取代基团。
术语“5至15元三环杂环基”指具有5到15个环原子的三环杂环基，其中三个环可以通过选自螺接、稠合连接和桥接中一种或多种方式连接。具体实例可以包括但不限于，第一单环为6元单环杂环，第二单环为6元单环杂环，第三单环为3至6元单环杂环；且第一单环与第二单环稠合连接，第三单环与第二单环螺接。
术语“7至12元双环杂环基”指具有7到12个环原子的双环杂环基，其中两个环可以通过选自螺接、稠合连接和桥接中一种方式连接。具体实例可选自上述螺杂环基的具体实例、稠杂环基的具体实例、桥杂环基的具体实例。
术语“9至11元双环杂环基”指具有9到11个环原子的双环杂环基，其中两个环可以通过选自螺接、稠合连接和桥接中一种方式连接。具体实例可选自上述螺杂环基的具体实例、稠杂环基的具体实例、桥杂环基的具体实例。
如本文所用，术语“芳基”，“芳基环”和“芳环”可互换使用，指全碳单环、全碳非稠合多环(环与环通过共价键连接，非稠合)或全碳稠合多环(也就是共享毗邻碳原子对的环)基团，基团中至少一个环为芳香性的，即具有共轭的π电子体系。术语“C6-14芳基”是指具有6到14个环原子的芳基。优选为C6-10芳基。本发明中C6-14芳基包括单环芳基、非稠合多环芳基和芳香稠合多环，其中单环芳基的实例包括苯基，非稠合多环芳基的实例包括联苯基等。
本发明中，当C6-14芳基为芳香稠合多环时，所述的芳香稠合多环可以为单芳基环与一个或多个单芳基环稠合形成的多环基团，其非限制性实例包括萘基，蒽基等。
在本发明的一些实施方案中，当C6-14芳基为芳香稠合多环时，所述的芳香稠合多环也可以为单芳基环(如苯基)与一个或多个非芳香环稠合形成的多环基团，其中与母体结构连接的环为芳香环或非芳香环。所述非芳香环包括但不限于3至6元单环杂环基环(优选为5或6元单环杂环基环，所述单环杂环基环的环碳原子可被1至2个氧代基取代，形成环内酰胺或环内酯结构)，3至6元单环环烷基环(优选为5或6元单环环烷基环，所述单环环烷基环的环碳原子可被1或2个氧代基取代，形成环酮结构)。上述单芳基环与一个或多个非芳香环稠合的多环基团可通过氮原子或碳原子与其他基团或母体结构连接，与母体结构连接的环为单芳基环或非芳香环。
在本发明中，上述各类芳基可以是取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个本申请中所记载的取代基团。
如本文所用，术语“杂芳基”，“杂芳基环”和“杂芳环”可互换使用，指环原子被至少一个独立选自氮、氧或硫的杂原子取代的单环或稠合多环(即共享毗邻环原子对，共享的毗邻环原子对可以是C-C或N-C)基团，其中氮和硫原子可任选地被氧化，氮原子可任选地被季铵化。所述杂芳基具有共享的6、10或14个π电子，基团中至少一个环是芳族的。术语“5到14元杂芳基”指具有5到14个环原子，其中1、2、3、4或5个环原子为选自氮、氧或S(＝O)m'(其中m'是整数0至2)的杂原子的杂芳基。优选为具有5到10个环原子，其中1、2、3或4个环原子为杂原子的5到10元杂芳基。本发明中5到14元杂芳基可以为单环杂芳基、稠合双环杂芳基或稠合三环杂芳基。
如本文所用，术语“5或6元单环杂芳基”指具有5或6个环原子，其中1、2或3个环原子为选自氮、氧或S(＝O)m'(其中m'是整数0至2)的杂原子的单环杂芳基。单环杂芳基的具体实例包括但不限于噻吩、呋喃、噻唑、异噻唑、咪唑、噁唑、吡咯、吡唑、三唑、1,2,3-三唑、1,2,4-三唑、1,2,5-三唑、1,3,4-三唑、四唑、异噁唑、噁二唑、1,2,3-噁二唑、1,2,4-噁二唑、1,2,5-噁二唑、1,3,4-噁二唑、噻二唑、吡啶、哒嗪、嘧啶、吡嗪等。
如本文所用，术语“8至10元双环杂芳基”指具有8到10个环原子，其中1、2、3、4或5个环原子为选自氮、氧或S(＝O)m'(其中m'是整数0至2)的杂原子的稠合双环杂芳基。所述稠合双环杂芳基既可以是单芳基环(如苯基)与单环杂芳基环(优选为5或6元单环杂芳基环)稠合形成的双环基团(优选为9或10元双环杂芳基环)，也可以是单环杂芳基环(优选为5或6元单环杂芳基环)与单环杂芳基环(优选为5或6元单环杂芳基环)稠合形成的双环基团。
上述单环杂芳基环上任意相连的2个环原子，包括C-C、N-C、N-N均可与本发明所定义的单环环烷基环、单环杂环基环、单芳基环、5或6元单环杂芳基环等环烷基、杂环基、芳基或杂芳基稠合形成稠合多环。与其他环形成稠合环的单环杂芳基环上相连的2个环原子优选地为C-C，非限制性地包括如下形式：
上述基团中通过标记的环原子与分子其他部分连接。
8至10元双环杂芳基的非限制性实例包括：苯并[d]异噁唑、1H-吲哚、异吲哚、1H-苯并[d]咪唑、苯并[d]异噻唑、1H-苯并[d][1,2,3]三唑、苯并[d]噁唑、苯并[d]噻唑、吲唑、苯并呋喃、苯并[b]噻吩、喹啉、异喹啉、喹唑啉、喹喔啉、噌啉、吡啶并[3,2-d]嘧啶、吡啶并[2,3-d]嘧啶、吡啶并[3,4-d]嘧啶、吡啶并[4,3-d]嘧啶、1,8-萘啶、1,7-萘啶、1,6-萘啶、1,5-萘啶、吡唑并[1,5-a]嘧啶、咪唑并[1,2-b]哒嗪等。
双环杂芳基具体实例包括但不限于： 这些基团可通过任意一个合适的环原子与分子其余部分连接。与母体结构连接的环可以为单环杂芳基环或苯环。
在本发明的一些实施方案中，所述的稠合双环杂芳基或稠合三环杂芳基可以是单环杂芳基环(优选为5或6元单环杂芳基环)与一个或多个非芳香环稠合形成的多环基团，其中与母体结构连接的环为单环杂芳基环或非芳香环。所述非芳香环包括但不限于3至6元单环杂环基环(优选为5或6元单环杂环基环，所述单环杂环基环的环碳原子可被1至2个氧代基取代，形成环内酰胺或环内酯结构)，3至6元单环环烷基环(优选为5或6元单环环烷基环，所述单环环烷基环的环碳原子可被1或2个氧代基取代，形成环酮结构)等。上述单环杂芳基环与一个或多个非芳香环稠合形成的多环基团可通过氮原子或碳原子与其他基团或母体结构连接，与母体结构连接的环为单环杂芳基环或非芳香环。
所述的6至12元杂芳基并环烷基为单环杂芳基与环烷基稠合形成，其与母体结构连接的环可以为单环杂芳基，也可以为环烷基。例如，5元单环杂芳基与3、4、5、6或7元环烷基稠合形成，或者6元单环杂芳基与3、4、5或6元环烷基稠合形成。
所述的6至12元杂芳基并杂环基为单环杂芳基与杂环基稠合形成，其与母体结构连接的环可以为单环杂芳基，也可以为杂环基。例如，5元单环杂芳基与3、4、5、6或7元杂环基稠合形成，或者6元单环杂芳基与3、4、5或6元杂环基稠合形成。
在本发明中，上述各类杂芳基可以是取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个本申请中所记载的取代基团。
如本文所用，术语“羟基”指-OH。
如本文所用，术语“氰基”指-CN。
如本文所用，术语“硝基”指-NO2。
如本文所用，术语“苄基”指-CH2-苯。
如本文所用，术语“氧代基”指＝O。
如本文所用，术语“羧基”指-C(＝O)OH。
如本文所用，术语“乙酰基”指-COCH3。
如本文所用，术语“取代”是指特定原子上的任意一个或多个氢原子被取代基取代，可以包括重氢和氢的变体，只要特定原子的价态是正常的并且取代后的化合物是稳定的。当取代基为氧代基(即＝O)时，意味着两个氢原子被取代。术语“任选取代”或“任选被取代的”是指可以被取代，也可以不被取代，除非另有规定，取代基的种类和数目在化学上可以实现的基础上可以是任意的。
当任何变量(例如R)在化合物的组成或结构中出现一次以上时，其在每一种情况下的定义都是独立的。因此，例如，如果一个基团被0-2个R所取代，则所述基团可以任选地至多被两个R所取代，并且每种情况下的R都有独立的选项。此外，取代基和/或其变体的组合只有在这样的组合会产生稳定的化合物的情况下才是被允许的。
在任何实施方案中，化合物中存在的任何或所有氢，或化合物内的特定基团或部分中的氢可以被氘或氚代替。该化合物中存在的一个至最大数目的氢可以被氘代替。通式化合物或具体化合物中的任何基团中存在的一个至最大数目的氢可以被氘代。例如，当描述某一基团为乙基时，该乙基可以是C2H5或其中x个(1至5个)氢被氘代替的C2H5，例如C2DxH5-x。当描述某一基团为氘代乙基，该氘代乙基可以是x个(1至5个)氢被氘代替的C2H5，例如C2DxH5-x。本发明所述稳定的氘代衍生物优选为各式中任意可以氘代的氢原子被1到最多数目(例如1至2个、1至3个、1至4个、1至5个、1至6个、1至7个等)的氘原子取代得到的稳定的氘代同位素衍生物。
附图说明
图1表示中间体6的X-射线单晶衍射分子立体结构图。
图2表示中间体605-1A的X-射线单晶衍射分子立体结构图。
具体实施方式
本发明的化合物可以通过本领域技术人员所熟知的多种合成方法来制备，包括下面列举的具体实施方式、其与其他化学合成方法的结合所形成的实施方式以及本领域技术上人员所熟知的等同替换方式。优选的实施方式包括但不限于本发明的实施例。
下面通过实施例对本发明进行详细描述，但并不意味着对本发明任何不利限制。本文已经详细地描述了本发明，其中也公开了其具体实施例方式，对本领域的技术人员而言，在不脱离本发明精神和范围的情况下针对本发明具体实施方式进行各种变化和改进将是显而易见的。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市购获得的常规产品。
化合物的结构通过核磁共振(NMR)、质谱(MS)等方法确定。
NMR的测定采用Bruker Avance NEO 400或Bruker Avance NEO 500核磁共振仪，化学位移(δ)以百万分之一(ppm)为单位，测定溶剂如各个实施例中所示，内标为四甲基硅烷(TMS)。
MS的测定采用Agilent 1100液相色谱仪。
高效液相色谱法(HPLC)分析采用Waters 2695高效液相色谱仪。
高效液相制备使用Waters 2767高效液相色谱仪。
手性HPLC分析采用Waters 2695高效液相色谱仪或Waters Investigator SFC系统。
手性制备使用gilson gx-281色谱仪或waters SFC-80色谱仪。
薄层层析硅胶板采用青岛GF254或烟台黄海HSGF254硅胶板。薄层色谱法(TLC)使用的硅胶板采用的规格是0.15mm-0.2mm。薄层层析分离纯化产品采用的规格是0.4mm-0.5mm。
柱层析一般采用ISCO CombiFlash NextGen 300柱层析系统，使用Agela Flash Column Silica-Cs系列硅胶柱。
以下实施例中所采用的制备HPLC，若无特殊说明，可采用如下条件：
制备HPLC(碳酸氢铵法)：色谱柱:Welch Xtimate C18，21.2*150mm，5um；流动相A:5mmol/L碳酸氢铵水溶液，流动相B：乙腈；流速：15mL/min；柱温：室温。
制备HPLC(甲酸法1)：色谱柱:Welch Xtimate C18，21.2*150mm，5um；流动相A:0.1％甲酸水溶液,流动相B：乙腈；流速：15ml/min；柱温：室温。
制备HPLC(甲酸法2)：色谱柱:Waters XBridge C18，19*250mm,5um；流动相体系:A:0.1％甲酸水溶液；B:制备级乙腈；流速:15ml/min；B％＝20％-100％；柱温:室温。
制备HPLC(三氟乙酸法)：色谱柱:Waters XBridge C18,190*250mm,5um；流动相体系:A:0.1％三氟乙酸水溶液；B:制备级乙腈；流速:15ml/min；B％＝20％-100％；柱温:室温。
制备HPLC(盐酸法):色谱柱：Waters XBridge C18,190*250mm,5um；流动相体系:A:0.1％盐酸水溶液；B:制备级乙腈；流速:15ml/min；B％＝20％-100％；柱温:室温。
制备HPLC(氨水法):色谱柱:Waters Xbridge C18,19*150mm,5μm；流动相A:0.1％氨水溶液,流动相B:乙腈；流速:15mL/min；柱温:室温。
制备例1中间体1的合成
步骤一：冰浴条件下，将叔丁基二苯基氯硅烷(51.14g,186mmol)的二氯甲烷(100mL)溶液缓慢滴加到1,1-环丙烷二甲醇(20g,196mmol)，咪唑(14.67g,215mmol)的二氯甲烷(400mL)溶液中。滴加完后，室温下搅拌1小时。反应结束后，用1M稀盐酸(200mLX2)洗涤，饱和食盐水(200mLX1)洗涤，有机相无水硫酸钠干燥并过滤浓缩，经快速硅胶柱(0-10％乙酸乙酯/石油醚)纯化，得到化合物1-b(60g,收率90％)。ES-API[M+H-Ph]+＝263.0。
步骤二：冰浴条件下，将浓硫酸(20.66mL,388mmol)缓慢加入到三氧化铬(29.07g,291mmol)的水(66mL)溶液中，搅拌半小时。将得到的反应液缓慢加入到化合物1-b(66g,194mmol)的丙酮(600mL)溶液中，室温搅拌过夜。反应结束后，过滤，滤液浓缩并用快速硅胶柱(0-16％四氢呋喃/石油醚)纯化得到白色固体1-c(23g)，ES-API[M+H-Ph] +＝277.0。
步骤三：冰浴条件下，依次将草酰氯(4.7mL,55.55mmol)和N,N-二甲基甲酰胺(0.29mL,3.7mmol)加入到1-c(13.13g,37mmol)的二氯甲烷(100mL)溶液中，搅拌1小时。反应结束后，浓缩得到粗品1-d(13.8g)。
步骤四：氮气保护下，冰浴下将1M四氯化锡的四氢呋喃溶液(37mL,37mmol)滴加到1-d(13.8g,37mmol)的四氢呋喃(100mL)溶液中，搅拌半小时。随后缓慢滴加5-溴-1H-吲哚(7.25g,37mmol)的四氢呋喃(100mL)，继续搅拌1小时。反应结束后，将反应液倒入1M氢氧化钠溶液中(100mL)，用硅藻土过滤，滤液用水(100mL)洗，并用乙酸乙酯(50mL)萃取。合并有机相，无水硫酸钠干燥并过滤浓缩后用快速硅胶柱(0-35％乙酸乙酯/石油醚)纯化，得到白色固体1-e(11.4g,收率58％)。ES-API[M+H]+＝532.1。
步骤五：将1-e(2.6g,4.88mmol)溶于四氢呋喃(26mL)和无水乙醇(26mL)，缓慢加入硼氢化钠(0.92g,24.41mmol)，室温搅拌5小时。反应结束后，用饱和氯化铵溶液(30mL)淬灭反应，乙酸乙酯(25mLX3)萃取。有机相无水硫酸钠干燥并过滤浓缩得到粗品1-f(2.7g)，ES-API[M+H-H2O]+＝516.1。
步骤六：冰浴条件下，将上述得到的1-f(2.7g,5.05mmol)溶于四氢呋喃(40mL)，加入一水合对甲苯磺酸(0.1g,0.5mmol)和2,6-二甲基-1,4-二氢-3,5-吡啶二羧酸二乙酯(1.41g,5.56mmol)，室温搅拌2小时。反应液加入乙酸乙酯(40mL)，并依次用饱和氯化铵溶液(40mL)和饱和食盐水(40mL)洗涤。有机相无水硫酸钠干燥并过滤浓缩，并用快速硅胶柱(0-50％二氯甲烷/石油醚)纯化，得到化合物1-g(1.95g,收率75％)。ES-API[M+Na]+＝540.1,542.1。
步骤七：将化合物1-g(1.7g,3.28mmol)溶于1M四丁基氟化铵四氢呋喃溶液(30mL)，60℃搅拌3小时。反应结束后，加入水(50mL)，并用乙酸乙酯(50mL)萃取。有机相无水硫酸钠干燥并过滤浓缩，并用快速硅胶柱(0-50％乙酸乙酯/石油醚)纯化，得到化合物1-h(600mg)。ES-API[M+H-H2O]+＝262.2。
步骤八：将得到的化合物1-h(600mg,2.14mmol)溶于二氯甲烷(20mL),冰浴条件下，依次加入三乙胺(160mg,2.03mmol)和乙酰氯(830mg,6.43mmol)，搅拌半小时。反应结束后，用饱和碳酸氢钠(20mL)洗涤，有机相无水硫酸钠干燥并过滤浓缩，并用快速硅胶柱(0-50％乙酸乙酯/石油醚)纯化，得到化合物1-i(600mg)。ES-API[M+H]+＝322.2。
步骤九：氮气保护下，化合物1-i(600mg,1.86mmol)，联频哪醇硼酸酯(709mg,2.79mmol)，[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(136mg,0.19mmol)，醋酸钾(772mg,5.59mmol)的甲苯(20mL)混合物在95℃下搅拌3小时。反应液加入乙酸乙酯(50mL)，并用水(30mLX3)洗涤。有机相无水硫酸钠干燥并过滤浓缩并用快速硅胶柱(0-50％乙酸乙酯/石油醚)纯化，得到化合物1-j(600mg)。ES-API[M+H]+＝370.2。
步骤十：氮气保护下，化合物1-j(130mg，0.35mmol)，(R)-3-(4-溴噻唑-2-基)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)丙酸甲酯(190mg,0.52mmol)，[1,1'-双(二叔丁基膦)二茂铁]二氯化钯(23mg,0.04mmol)，磷酸钾(224mg,1.06mmol)的二氧六环(4mL)，甲苯(1mL)和水(1mL)的混合物在100℃下搅拌2小时。反应结束后，加入乙酸乙酯(20mL)，并用饱和食盐水(20mL)洗涤。有机相无水硫酸钠干燥并过滤浓缩并用快速硅胶柱(0-70％乙酸乙酯/石油醚)纯化，得到化合物1-k(130mg)。ES-API[M+H]+＝528.1。
步骤十一：冰浴条件下，将碘单质(62mg,0.25mmol)的四氢呋喃(1mL)溶液加入到化合物1-k(130mg,0.25mmol)，碳酸氢钠(23mg,0.27mmol)，三氟乙酸银(70mg,0.27mmol)的四氢呋喃(5mL)的混合液中，搅拌0.5小时。反应结束后，用硫代硫酸钠(10mL)溶液淬灭反应，乙酸乙酯(10mL)萃取。有机相无水硫酸钠干燥并过滤浓缩并用快速硅胶柱(0-70％乙酸乙酯/石油醚)纯化，得到化合物1-l(120mg)。ES-API[M+H]+＝654.0。
步骤十二：将得到的化合物1-l(120mg,0.18mmol)溶于四氢呋喃(5mL)和水(1mL)，并加入无水氢氧化锂(22mg,0.92mmol)，室温搅拌5小时。反应结束后，用1M的稀盐酸中和pH至6，并用乙酸乙酯(5mL)萃取。有机相无水硫酸钠干燥并过滤浓缩得到粗品1-m(110mg)。ES-API[M+H]+＝598.1。
步骤十三：氮气保护下，1-m(110mg,0.18mmol)，(R)-六氢哒嗪-3-甲酸甲酯二三氟乙酸盐(103mg,0.28mmol)，N,N,N',N'-四甲基氯甲脒六氟磷酸盐(56mg,0.20mmol)，N-甲基吗啉(74mg,0.9mmol)的乙腈溶液(10mL)室温搅拌2小时。反应结束后，用乙酸乙酯(10mL)稀释，水(10mL)洗。有机相无水硫酸钠干燥并过滤浓缩并用快速硅胶柱(0-70％乙酸乙酯/石油醚)纯化，得到化合物1-n(120mg)。ES-API[M+H]+＝724.2。
步骤十四：将得到的化合物1-n(120mg,0.17mmol)溶于四氢呋喃(5mL)和水(1mL)，并加入无水氢氧化锂(12mg,0.50mmol)，室温搅拌1小时。反应结束后，用1M的稀盐酸中和pH至6，并用乙酸乙酯(5mL)萃取。有机相无水硫酸钠干燥并过滤浓缩得到粗品1-o(120mg)。ES-API[M+H]+＝710.1。
步骤十五：将得到的1-o(120mg,0.17mmol)溶于二氯甲烷(20mL)，并依次加入N,N-二异丙基乙胺(765mg,5.92mmol)，1-羟基苯并三唑(228mg,1.69mmol)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(972mg,5.07mmol),室温搅拌过夜。反应结束后，反应液用0.5M的稀盐酸(10mLX3)洗涤，有机相无水硫酸钠干燥并过滤浓缩并用快速硅胶柱(0-70％乙酸乙酯/石油醚)纯化，得到中间体1(50mg)。ES-API[M+H]+＝692.2。1H NMR(400MHz,DMSO) δ11.65(s,1H),8.48(s,1H),7.81(s,1H),7.64(dd,J＝9.6,1.6Hz,1H),7.37-7.30(m,2H),5.23(t,J＝8.8Hz,1H),5.06(d,J＝12.0Hz,1H),4.28(d,J＝12.0Hz,1H),4.22-4.10(m,2H),3.50(d,J＝14.4Hz,1H),3.32(d,J＝12.0Hz,1H),3.29-3.15(m,2H),2.88-2.74(m,1H),2.22-2.10(m,1H),2.06-2.00(m,1H),1.89-1.76(m,2H),1.65-1.51(m,1H),1.44(s,9H),1.07-1.02(m,1H),0.78-0.67(m,1H),0.64-0.55(m,1H),0.55-0.46(m,1H).
制备例2中间体2的合成
步骤一：取中间体1(510mg,0.737mmol)，频那醇硼烷(660.64mg,5.162mmol)溶于甲苯(10mL)，加入三[二亚苄基丙酮]二钯(67.47mg,0.074mmol)，2-双环己基膦-2′,6′-二甲氧基-联苯(45.35mg,0.111mmol)和乙酸钾(216.80mg,2.212mmol)，60℃反应5小时。反应结束后，反应液减压浓缩，经过硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯：石油醚＝1:2)得到中间体2(300mg,0.434mmol,收率58.82％).ES-API:[M+H]+＝692.3。
制备例3中间体3的合成
步骤一：称取化合物3-a(10g,46.279mmol)溶于四氢呋喃(100mL)加入联硼酸频那醇酯(17.63g,69.419mmol)，1,5-环辛二烯氯化铱二聚体(0.93g,1.388mmol)，4,4'-二叔丁基-2,2'-二吡啶(1.86g,6.942mmol)，氮气保护80℃反应15小时，硅藻土过滤，减压浓缩，得到粗品化合物3-b，直接用于下一步反应。ES-API[M+H]+＝260.0。
步骤二：上一步反应得到的粗品溶于乙腈(100mL)，冰水浴下滴加双氧水(1308.25mg,11.543mmol)，室温反应3小时，加入饱和亚硫酸钠溶液(20mL)淬灭反应，减压浓缩，二氯甲烷(25mL*3)萃取，有机相水洗(20mL)，饱和食盐水洗(20mL)，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到粗品，该粗品经快速硅胶柱纯化(石油醚/乙酸乙酯＝1/1)得到化合物中间体3(7000mg,30.162mmol,收率64.8％)，黄色固体，ES-API[M+H]+＝232.1,234.1。
制备例4中间体4的合成
步骤一：将中间体3(500mg,2.154mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(15mL)中，向上述溶液中加入溴化苄(737mg,4.308mmol)和碳酸钾(893mg.6.462mmol)。加入完毕后，反应在80℃条件下搅拌17小时。反应完毕后，向反应液中加入水(30mL)并用乙酸乙酯(20mL*2)萃取。有机相分离后用饱和食盐水(40mL*3)洗涤后，用无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩得到粗品。粗品用快速硅胶柱(甲醇/二氯甲烷：0％-2％)纯化得到化合物中间体4(600mg,1.862mmol,收率86.44％)，白色固体。ES-API:[M+H]+＝322.1,324.1。
制备例5中间体5的合成
步骤一：取化合物5-a(60g,181.609mmol)溶于DMF(200mL)加入碳酸氢钠(45.77g,544.827mmol)，冰水浴氮气保护下滴加碘甲烷(33.918mL,544.827mmol)，室温反应过夜。加入水(200mL)，乙酸乙酯(200mL×3)萃取，水(200mL)洗，饱和食盐水(200mL×3)洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到化合物5-b(65g,188.729mmol,收率103.92％)，油状液体。ES-API[M-156+H]+＝189.1。
步骤二：取化合物5-b(65g,188.729mmol)溶于二氯甲烷(200mL)，冰水浴氮气保护下滴加三氟乙酸(200mL)，室温反应过夜，减压浓缩得到粗品化合物5-c，二三氟乙酸盐，无色透明油状液体。直接用于下一步反应。ES-API[M+H]+＝145.1。
步骤三：化合物5-d(50g,136.896mmol)溶于四氢呋喃(300mL)和水(75mL)，加入一水氢氧化锂(9.38g,223.415mmol)，室温反应4小时。反应液用1N HCl调节pH至3，乙酸乙酯(200mL×3)萃取，水(200mL×3)洗，饱和食盐水(200mL)洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到化合物5-e(48g,136.670mmol,收率99.83％)，无色透明油状液体。ES-API[M-56+H]+＝295.0。
步骤四：将步骤二化合物5-c溶于无水二氯甲烷(200mL)，冰水浴氮气保护下滴加NMM(100g,996mmol)，依次加入化合物5-e(35g,99.655mmol)，EDCI(38.07g,199.311mmol)，HOBt(4.04g,29.897mmol)，室温反应4小时，依次用水(200mL)洗，1N HCl(80mL)洗，饱和食盐水(200mL)洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，打浆(石油醚/乙酸乙酯＝8/1)得到中间体5(33g,69.129mmol)，母液再经过快速硅胶柱纯化得到中间体5(4g,8.34mmol)，共计得到化合物中间体5(37g,77.5mmol,收率78.7％)，白色固体。ES-API[M+H]+＝477.1。
制备例6中间体6,中间体6A的合成
步骤一：取化合物6-a(21g,47.15mmol,制备方法参见WO2022060836A1中间体1)溶于二氯甲烷(250mL)，氮气保护冰水浴下依次加入三乙胺(10mL,71mmol)，乙酸酐(4.5mL,47.15mmol)，DMAP(576mg,4.715mmol)，室温反应3小时。LC-MS监测反应，反应完成后，水洗(100mL)，0.5N HCl洗(50mL)，水洗(100mL×2)，饱和食盐水洗(50mL)，无水硫酸钠干燥，抽滤，减压浓缩得到粗品，打浆(石油醚/乙酸乙酯＝8:1)，得到化合物6-b(20g,41.031mmol,收率87.02％)，母液经过快速分离柱纯化得到(2g,4.1mmol)，白色固体。ES-API[M+H]+＝487.1,489.1。
步骤二：化合物6-b(17.4g,35.697mmol)溶于环己烷(150mL)，加入联硼酸频那醇酯(13.60g,53.5mmol)，1,5-环辛二烯氯化铱二聚体(1.20g,1.785mmol)，4,4'-二叔丁基-2,2'-二吡啶(1.44g,5.355mmol)，氮气保护80℃反应15小时。LC-MS监测反应，反应完成后，硅藻土抽滤，减压浓缩，得到粗品化合物6-c(30g)，黑色油状液体，直接用于下一步反应。ES-API[M+H]+＝531.2,533.2。
步骤三：上一步反应得到的粗品化合物6-c溶于乙腈(100mL)，冰水浴下滴加双氧水(11.50mL,101.647mmol)，室温反应3小时，加入饱和亚硫酸钠溶液(20mL)淬灭反应，减压浓缩，乙酸乙酯(50mL*3)萃取，有机相水洗(100mL)，饱和食盐水洗(100mL)，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到粗品化合物6-d，黑色油状液体，ES-API[M+H]+＝503.1,505.1。
步骤四：一步反应得到的粗品化合物6-d溶于DMF(100mL)，加入碳酸钾(11.53g,83.46mmol)，冰水浴下滴加溴化苄(7.42g,43.38mmol)，氮气保护下室温反应8小时，LC-MS监测反应，反应完成后，倒入水(200mL)中，乙酸乙酯(150mL*3)萃取，水洗(200mL*3)，饱和食盐水洗(200mL)，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到粗品化合物6-e，黑色油状液体，ES-API[M+H]+＝593.2,595.2。
步骤五：粗品化合物6-e溶于四氢呋喃(100mL)和水(25mL)，加入一水氢氧化锂(4.2g,100mmol)，室温反应过夜，LC-MS监测反应，反应完成后，加入1M HCl调节pH至3，乙酸乙酯(50mL*3)萃取，水洗(50mL*3)，饱和食盐水洗(50mL)，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到粗品，经快速硅胶柱分离纯化(石油醚/乙酸乙酯＝65/35)得到2个中间体化合物。其中一个中间体化合物结构任意指定为中间体6(7.6g,13.780mmol,收率38.7％,Rf＝0.55)，ES-API[M+H]+＝551.2,553.2。另一个中间体化合物结构任意指定为中间体6A(7.8g,14.143mmol,收率39.6％,Rf＝0.5)，ES-API[M+H]+＝551.2,553.2。
制备例7中间体6，中中间体6A的合成
步骤一：在0℃条件下，向氮气保护的中间体4(3g,9.311mmol)的四氢呋喃(20mL)溶液中缓慢滴加异丙基氯化镁-氯化锂络合物(10.027mL,13.035mmol,1.3M四氢呋喃溶液)，将混合物在零度下搅拌0.5小时，然后在-10℃下将上述溶液滴加至3,3-二甲基四氢吡喃-2,6-二酮(1.59g,11.173mmol)的四氢呋喃(20mL)溶液中，并将混合物在0℃下搅拌2h。通过滴加4M HCl/二氧六环(4mL)调溶液pH至4～5来淬灭反应。反应混合物用乙酸乙酯(20mL×3)萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩后经硅胶柱(石油醚/乙酸乙酯＝1/1)纯化，得到化合物6-A(2.25g,5.837mmol,收率62.69％).ES-API:[M+H]+＝386.2。
步骤二：向化合物6-A(1000mg,2.594mmol)的乙醇(20mL)溶液中加入(4-溴苯基)肼(970.36mg,5.188mmol)和4M盐酸-1,4-二氧六环溶液(3.891mL)，并将反应物在90℃搅拌36小时。将混合物浓缩，并通过加入碳酸氢钠水溶液将pH调节至中性，用水稀释并用乙酸乙酯(20mL×3)萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩后经硅胶柱(石油醚/乙酸乙酯＝1/2)纯化，得到化合物6-B(1.15g,1.974mmol,收率76.09％).ES-API:[M+H]+＝582.2,584.2。
步骤三：将化合物6-B(1.15g,1.974mmol)溶解在三氟乙酸(10mL)。将混合物加热至65℃并搅拌2小时，减压浓缩，乙酸乙酯稀释，用饱和碳酸氢铵将残余物调节pH至7～8，然后用乙酸乙酯(20mL×3)萃取。合并的有机层经无水Na2SO4干燥，过滤，滤液在减压下浓缩，再经硅胶柱色谱(石油醚/乙酸乙酯＝1/2)纯化，得到)化合物6-C(780mg,1.379mmol,收率69.87％)。ES-API:[M+H]+＝565.2,567.2。
步骤四：化合物6-C(780mg,1.379mmol)溶解在干燥DMF(5mL)中，依次加入碳酸铯(1347.83mg,4.137mmol)和碘乙烷(1075.41mg,6.895mmol)，氮气保护，在室温下搅拌反应2小时。用乙酸乙酯(20mL×3)萃取。合并有机层，再依次用水(60mL)和饱和食盐水(60mL)洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤，滤液在减压下浓缩，再经硅胶柱色谱(石油醚/乙酸乙酯＝1/2)纯化，得到化合物6-e(750mg，1.264mmol,收率91.61％)。ES-API:[M+H]+＝593.2,595.2。
步骤五：将化合物6-e(750mg,1.264mmol)溶解在干燥四氢呋喃(10mL)中，冰水浴降温到0℃，在氮气保护下，缓慢滴加LiAlH4(3.159mL,3.159mmol,1M四氢呋喃溶液)。滴加完毕，继续在0℃搅拌1h。LCMS检测反应完全， 依次缓慢加水(0.12mL)，NaOH水溶液(0.12mL,15％)和水(0.36mL)来淬灭反应混合物。并将悬浮液在室温搅拌30分钟后，经硅藻土过滤，用乙酸乙酯(100mL)洗涤。母液用无水硫酸钠干燥、过滤，浓缩后通过快速硅胶柱纯化乙酸乙酯/石油醚＝20％～60％)，得到化合物2个中间体化合物。其中一个中间体化合物结构任意指定为:(Ra)-3-(2-(5-(苄氧基)-2-((1S)-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-5-溴-1-乙基吲哚-3-基)-2,2-二甲基丙-1-醇(中间体6,300mg,0.544mmol,收率43.05％)。
另一个中间体化合物结构任意指定为:(Sa)3-(2-(5-(苄氧基)-2-((1S)-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-5-溴-1-乙基吲哚-3-基)-2,2-二甲基丙-1-醇(中间体6A,210mg,0.381mmol,收率30.13％)。ES-API:[M+H]+＝551.2,553.2。
中间体6的单晶培养
3-((Ra)-2-(5-(苄氧基)-2-((1S)-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-5-溴-1-乙基吲哚-3-基)-2,2-二甲基丙-1-醇(中间体6)的单晶培养。
称取约10mg中间体6粉末样品，加入1mL乙腈，超声使完全溶清，放通风橱缓慢挥发，一段时间后析出黄褐色针状晶体，即中间体6的单晶。通过Bruker D8 Venture仪器进行X-射线单晶衍射测试。结果见下表1与图1。图1为分子立体结构椭球图。
仪器参数：
光源：Cu靶                    X射线：Cu-Kα
探测器：CMOS面探测器          分辨率：
电流电压：50kV，1.2mA         曝光时间：3s
面探测器至样品距离：40mm      测试温度：170(2)K
结构解析与精修过程:
采用SAINT程序对衍射数据进行积分还原后，采用SADABS程序对数据进行经验吸收校正；采用SHELXT2014通过直接法解析单晶结构，并采用最小二乘法对结构进行精修，氢原子精修过程采取各向同性计算处理获得，N和O上氢原子通过残余电子密度获得，C-H上氢原子通过计算加氢获得，并采取骑式模型对其精修处理。Flack常数为0.035(14)，图1中C22为S构型，C9-C17位轴手性为Ra构型。
晶体数据:
表1
制备例8中间体7的合成
步骤一：氮气保护下，中间体6(18g,32.6mmol)、双(频那醇)二硼(16.6g,65.2mmol)、醋酸钾(6.41g,65.27mmol)和Pd(dppf)Cl2(2.39g,3.26mmol)混合在无水甲苯(200mL)中，90C搅拌4h。反应结束后，降温浓缩去除甲苯，倒入300mL乙酸乙酯、500mL水，乙酸乙酯萃取3次，依次用500mL水和500mL饱和食盐水洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤浓缩并用快速硅胶柱(0-50％石油醚/乙酸乙酯)纯化，得到化合物7-a(20.8g,收率85％)。ES-API[M+H]+＝599.3。
步骤二：氮气保护下，化合物7-a(24g,40.09mmol)、中间体5(22.97g,48.11mmol)、K3PO4(17.05g,80.19mmol)和Pd(dtbpf)Cl2(2.07g,3.21mmol)混合在甲苯(50mL)，二氧六环(150mL)和水(50mL)的混合溶液中，70C搅拌18h。反应结束后，倒入300mL乙酸乙酯、300mL水，乙酸乙酯萃取3次，依次用300mL水和300mL饱和食盐水洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤浓缩并用快速硅胶柱(0-50％石油醚/乙酸乙酯)纯化，得到化合物7-b(28g,收率80％)。ES-API[M+H]+＝869.3。
步骤三：0度条件下，向化合物7-b(28g,32.218mmol)的四氢呋喃(200mL)中加入水(50mL)和LiOH.H2O(2.71g,64.435mmol)，0C搅拌1h。反应结束后，反应液用1M盐酸调pH至3-4，倒入200mL乙酸乙酯、200mL水，乙酸乙酯萃取3次，依次用200mL水和200mL饱和食盐水洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤浓缩得到化合物7-c(28g,粗品)。ES-API[M+H]+＝855.3。
步骤四：向化合物7-c(25g,29.3mmol)的二氯甲烷(1000mL)中加入HOBt(39.51g,292.377mmol)和DIPEA(178.254mL,1023.320mmol)，0度条件下缓慢加入EDCI(168.15g,877.131mmol)，室温搅拌16h。反应结束后，反应液用1M盐酸调pH至5-6，倒入200mL乙酸乙酯、200mL水，乙酸乙酯萃取3次，依次用200mL水和200mL饱和食盐水洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤浓缩并用快速硅胶柱(0-80％石油醚/乙酸乙酯)纯化，得到化合物7-d(17.1g,纯度86％,收率60％)。ES-API[M+H]+＝837.3。
步骤五：向化合物7-d(14g,16.725mmol)的甲醇(350mL)溶液中加入Pd/C 10％(7.12g,6.690mmol)，在氢气状态下室温反应40h。反应液过滤浓缩得到化合物7-e(12g,纯度90％,收率87％)。ES-API[M+H]+＝747.3。
步骤六：向化合物7-e(5g,6.694mmol)的二氯甲烷(60mL)溶液中加入三乙胺(2.791mL,20.082mmol)和N-苯基双(三氟甲烷磺酰)亚胺(3.59g,10.041mmol)，室温搅拌1h，反应结束后，倒入50mL乙酸乙酯、50mL水，乙酸乙酯萃取3次，依次用50mL水和50mL饱和食盐水洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤浓缩并用快速硅胶柱(0-60％石油醚/乙酸乙酯)纯化，得到化合物中间体7(5g,纯度91％,收率77％)。ES-API[M+H]+＝879.3。
制备例9中间体7的合成
步骤一：将中间体3(500mg,2.154mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中，向上述溶液中加入溴化苄(0.512mL,4.308mmol)和碳酸钾(893mg,6.462mmol)。加入完毕后，反应在80℃条件下搅拌17个小时。向反应液中加入水(50mL)并用乙酸乙酯(50mL*2)萃取。有机相用饱和食盐水(50mL*3)洗涤后，无水硫酸钠干燥并过滤浓缩得到粗品。粗品用快速硅胶柱(甲醇/二氯甲烷：0％-2％)纯化得到中间体4(600mg,1.862mmol,收率86.44％)，白色固体。ES-API:[M+H]+＝322.1,324.1。
步骤二：将中间体4(279mg,0.865mmol)溶于二氧六环(1mL)、甲苯(3mL)和水(1mL)中。室温条件下，向上述溶液中加入化合物81-7(300mg,0.432mmol)，1,1'-双(二叔丁基膦)二茂铁二氯合钯(II)(28mg,0.043mmol)以及磷酸钾(275.40mg,1.297mmol)。加入完毕后，反应在氩气氛围，70℃条件下搅拌2个小时。反应完毕后，向反应液加入水(30mL)并用乙酸乙酯(30mL*2)萃取。有机相用饱和食盐水(30mL*3)洗涤后，无水硫酸钠干燥并过滤浓缩得到粗品。粗品用快速硅胶柱(甲醇/二氯甲烷：0％-3％)纯化得到化合物7-A(300mg,0.371mmol,收率85.74％)，浅黄色固体。ES-API:[M+H]+＝809.1。
步骤三：将化合物7-A(600mg,0.742mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中。向上述溶液中加入碘乙烷(580mg,3.710mmol)和碳酸铯(725mg,2.226mmol)。反应在室温条件下搅拌2小时。反应完毕后，向上述溶液中加入水(50mL)，并用乙酸乙酯(30mL*2)萃取。有机相用饱和食盐水(50mL*3)洗涤后，无水硫酸钠干燥并过滤浓缩得到粗品。粗品用快速硅胶柱(乙酸乙酯/石油醚：0％-50％)纯化得到2个异构体化合物。其中一个异构体化合物结构任意指定为化合物7-d(200mg,0.239mmol,收率32.22％,乙酸乙酯:石油醚＝1:1,Rf＝0.35)，为白色固体。ES-API:[M+H]+＝837.1。
另一个异构体化合物结构任意指定为化合物7-d-1(350mg,0.418mmol,收率56.35％,乙酸乙酯:石油醚＝1:1,Rf＝0.40)，为白色固体。ES-API:[M+H]+＝837.1。
步骤四：将化合物7-d(200mg,0.239mmol)溶于甲醇(5mL)中，向上述溶液中加入湿钯/碳(10wt％,20mg)和湿氢氧化钯/碳(10wt％,20mg)。用氢气置换三次后，反应在氢气氛围(15psi)、室温条件下搅拌17小时。反应液用硅藻土过滤，滤饼用甲醇(20mL)洗涤。滤液经浓度得到化合物7-e(150mg,0.201mmol,收率84％)，白色固体。ES-API:[M+H]+＝747.1。
步骤五：将化合物7-e(40mg,0.054mmol)溶于二氯甲烷(2mL)中，向上述溶液中加入三乙胺(16mg,0.16mmol)和1,1,1-三氟-N-苯基-N-((三氟甲基)磺酰基)甲磺酰胺(28.70mg,0.080mmol)。加入完毕后，反应在室温条件下搅拌2小时。向反应液中加入水(10mL)并用二氯甲烷(15mL*2)萃取。有机相用饱和食盐水(20mL*2)洗涤后，无水硫酸钠干燥并过来吧浓缩得到粗品。粗品用快速硅胶柱(甲醇/二氯甲烷：0％-2％)纯化得到中间体7(30mg,0.034mmol,收率63.73％)，白色固体。ES-API:[M+H]+＝879.2。
制备例10中间体8的合成
步骤一：将化合物8-b(2500mg,13.569mmol)溶于四氢呋喃(60mL)中，并冷却至-78℃。氮气氛围下，向上述溶液中缓慢滴加正丁基锂的正己烷溶液(2.5M,5.653mL,14.132mmol)。加入完毕后，反应在-78℃条件下继续搅拌30分钟。而后将化合物8-a(3467.47mg,10.599mmol)溶于四氢呋喃(60mL)中，并在-78℃条件下缓慢加入反应体系中。加入完毕后，升至室温并继续搅拌2小时。反应完毕后，反应用饱和氯化铵溶液(50mL)淬灭并用乙酸乙酯(60mL*2)萃取。有机相用饱和食盐水(50mL)洗涤后，无水硫酸钠干燥并过滤浓缩得到粗品。粗品用快速硅胶柱(四氢呋喃/石油醚：0％-25％)纯化得到化合物8-c(4500mg,粗品)，无色透明液体。ES-API:[M+H]+＝412.1。
步骤二：将化合物8-c(4500mg粗品)溶于乙腈(5mL)中，向上述溶液中加入盐酸水溶液(0.5M,10mL)。反应在室温条件下搅拌17小时。反应完毕后，反应液应氨水(25wt％，10mL)碱化并用乙酸乙酯(20mL*3)萃取。有机相用饱和食盐水(50mL)洗涤后，无水硫酸钠干燥并过滤浓缩得到粗品化合物8-d(3000mg粗品)，无色透明液体。ES-API:[M+H]+＝303.1。
步骤三：将粗品化合物8d(3000mg粗品)溶于二氯甲烷(50mL)中并冷却至0℃。向上述溶液中加入三乙胺(4.137mL,29.765mmol)和氯甲酸苄酯(2.095mL,14.882mmol)。加入完毕后，反应升至室温继续搅拌2小时。反应完毕后，反应用水(50mL)淬灭并用二氯甲烷(40mL*2)萃取。有机相用饱和食盐水(50mL)洗涤后，无水硫酸钠干燥并过滤浓缩得到粗品。粗品用快速硅胶柱(四氢呋喃/石油醚：0％-20％)纯化得到化合物8-e(1200mg,2.749mmol,三步收率20.3％)，无色透明液体。ES-API:[M-Boc+H]+＝337.1。
步骤四：将化合物8-e(150mg,0.344mmol)溶于四氢呋喃(2mL)和水(2ml)中。冰浴条件下，向上述溶液中加入氢氧化锂(43.26mg,1.031mmol)。加入完毕后，反应在室温条件下搅拌17小时。反应液用稀盐酸(1M)调节pH至6左右。而后用乙酸乙酯(20mL*2)萃取。有机相用饱和食盐水(20mL)洗涤后，无水硫酸钠干燥并过滤浓缩得到化合物8-f(140mg,0.343mmol,收率99.74％)，浅黄色固体。ES-API:[M-Boc+H]+＝309.1。
步骤五：将化合物8-f(370mg,0.906mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中并冷却至0℃。向上述溶中加入(S)-六氢哒嗪-3-甲酸甲酯，双三氟乙酸盐(505.77mg,1.359mmol)，N-甲基吗啡啉(0.996mL,9.059mmol)，1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(347.31mg,1.812mmol)和1-羟基苯并三唑(36.72mg,0.272mmol)。加入完毕后，反应在室温条件下搅拌17小时。反应完毕后，反应用水(20mL)淬灭并用二氯甲烷(20mL*2)萃取。有机相用饱和食盐水(20mL)洗涤后，无水硫酸钠干燥并过滤浓缩得到粗品。粗品用快速硅胶柱(四氢呋喃/石油醚：0％-35％)纯化得到化合物8-g(130mg,0.243mmol,收率26.84％)，白色固体。ES-API:[M+H]+＝535.1。
步骤六：将化合物8-g(120mg,0.224mmol)溶于氯化氢的二氧六环溶液(4M,2mL)中。反应在室温条件下搅拌2小时。反应完毕后，反应液经浓缩得到盐酸盐粗品。粗品用饱和碳酸氢钠水溶液(10mL)碱化并用二氯甲烷(10mL*3)萃取。有机相用饱和食盐水(20mL)洗涤后，无水硫酸钠干燥并过滤浓缩得到化合物中间体8(95mg,0.219mmol,收率97.41％)，白色固体。ES-API:[M+H]+＝435.1。
实施例1化合物Z1和Z2的合成
步骤一：氮气保护下，化合物1-1(100mg,0.14mmol,制备方法参见WO2022060836A1中间体3)，化合物1-2(50mg,0.19mmol)，1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(10mg,0.01mmol)和磷酸钾(92mg,0.43mmol)的二氧六环(1.2mL)和水(0.4mL)的混合物在微波下70℃搅拌0.5小时。反应结束后，倒入乙酸乙酯(30mL)，依次用水(15mL)和饱和食盐水(15mL)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤浓缩并用快速硅胶柱(0-6％甲醇/二氯甲烷)纯化，得到化合物1-3(85mg,收率84％)，透明油状物。ES-API[M+H]+＝703.2。
步骤二：将化合物1-3(80mg,0.11mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(1mL)中，依次加入碳酸铯(185mg,0.57mmol)和碘乙烷(0.02mL,0.23mmol)，室温搅拌2小时。反应结束后，加入乙酸乙酯(20mL)，并依次用饱和食盐水(10mL)和稀盐水(10mL)洗涤。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤浓缩并用快速硅胶柱(0-60％四氢呋喃/石油醚)纯化，得到化合物1-4(70mg,收率84％)，黄色油状物。ES-API[M+H]+＝731.1。
步骤三：化合物1-4(70mg,0.1mmol)的盐酸-二氧六环溶液(1mL,4mol/L)室温搅拌2小时。反应结束后，反应液浓缩并用饱和碳酸氢钠溶液碱化至pH为8，乙酸乙酯(20mLX3)萃取，浓缩得到化合物1-5(60mg)。ES-API[M+H]+＝631.1。
步骤四：将化合物1-5(70mg,0.11mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(1mL)，依次加入2-氟-2-甲基丙酸(18mg,0.17mmol)，N,N-二异丙基乙胺(0.12mL,0.67mmol)和(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(127mg,0.33mmol)，室温条件下搅拌2小时。反应结束后，加入乙酸乙酯(20mL)，并用饱和食盐水(10mL)和水(10mL)洗。有机相无水硫酸钠干燥并过滤浓缩，用制备HPLC(碳酸氢铵法)纯化得到两个异构体化合物。其中一个结构任意指定为N-((12S,63S,4S,Z)-11-乙基-12-(2-((S)-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-10,10-二甲基-5,7-二氧代-61,62,63,64,65,66-六氢-11H-8-氧杂-2(4,2)-噻唑-1(5,3)-吲哚-6(1,3)-哒嗪环十一烷-4-基)-2-氟-2-甲基丙酰胺(Z2,6.05mg,收率7.6％,纯度98％,保留时间：9.15min)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.77(dd,J＝4.8Hz,1.6Hz,1H),8.53(d,J＝1.2Hz,1H),8.36(dd,J＝9.2Hz,2.8Hz,1H),7.93(dd,J＝7.6Hz,1.6Hz,1H),7.82(s,1H),7.74(dd,J＝8.8Hz,1.6Hz,1H),7.56-7.48(m,2H),5.54(t,J＝8.8Hz,1H),5.09(d,J＝12.0Hz,1H),4.31-4.18(m,2H),4.04-3.88(m,2H),3.85-3.72(m,1H),3.70-3.63(m,1H),3.62-3.52(m,2H),3.29(s,4H),3.08-3.01(m,1H),2.85-2.71(m,1H),2.40-2.34(m,1H),2.18-2.08(m,1H),1.81(s,2H),1.62-1.43(m,7H),1.23(d,J＝6.4Hz,3H),1.10(t,J＝7.2Hz,3H),0.93(s,3H),0.48(s,3H).ES-API[M+H]+＝719.3。
另一个结构任意指定为:N-((12R,63S,4S,Z)-11-乙基-12-(2-((S)-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-10,10-二甲基-5,7-二氧代-61,62,63,64,65,66-六氢-11H-8-氧杂-2(4,2)-噻唑-1(5,3)-吲哚-6(1,3)-哒嗪环十一烷-4-基)-2-氟-2-甲基丙酰胺(Z1,3.57mg，收率4.5％,纯度98％,保留时间：10.30min)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.75(dd,J＝4.8Hz,1.6Hz,1H),8.50(d,J＝1.2Hz,1H),8.34(dd,J＝8.8Hz,2.4Hz,1H),7.81(s,1H),7.79(dd,J＝7.6Hz,1.6Hz,1H),7.75(dd,J＝8.8Hz,1.6Hz,1H),7.58(d,J＝8.4Hz,1H),7.52(dd,J＝7.6Hz,4.8Hz,1H),5.54(t,J＝8.8Hz,1H),5.12(d,J＝12.0Hz,1H),4.38-4.07(m,5H),3.67-3.49(m,3H),3.30-3.28(m,1H),3.27(s,3H),2.97(d,J＝14.0Hz,1H),2.82-2.72(m,1H),2.40(d,J＝14.5Hz,1H),2.16-2.04(m,1H),1.80(s,2H),1.62-1.43(m,7H),1.37(d,J＝6.0Hz,3H),0.91(s,3H),0.85(t,J＝6.8Hz,3H),0.32(s,3H).ES-API[M+H]+＝719.3。
实施例2化合物Z3,Z4,Z5的合成
步骤一：氮气保护下，化合物1-1(300mg,0.43mmol)，化合物2-2(481mg,0.78mmol,制备方法参见WO2022060836A1中间体5)，二氯[1,1'-双(二叔丁基膦)二茂铁钯(II)(56mg,0.09mmol)和磷酸钾(275mg,1.3mmol)的二氧六环(9mL)，甲苯(3mL)和水(3mL)的混合物在油浴60℃搅拌18h。反应结束后，倒入乙酸乙酯(30mL)，依次用水(15mL)和饱和食盐水(15mL)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤浓缩并用快速硅胶柱(0-6％甲醇/二氯甲烷)纯化，得到化合物2-3(260mg,收率65％)，透明油状物。ES-API[M+H]+＝922.3。
步骤二：将化合物2-3(250mg,0.27mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(1mL)中，依次加入碳酸铯(442mg,0.57mmol)和碘乙烷(635mg,4.0mmol)，室温搅拌16小时。反应结束后，加入乙酸乙酯(20mL)，并依次用饱和食盐水(10mL)和稀盐水(10mL)洗涤。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤浓缩并用快速硅胶柱(0-60％四氢呋喃/石油醚)纯化，得到化合物2-4(255mg,收率99％)，黄色油状物。ES-API[M+H]+＝949.3。
步骤三：将化合物2-4(255mg,0.27mmol)溶于甲醇(10mL)中，依次加入多聚甲醛(242mg,8.1mmol)和Pd(OH)2/C(377mg,0.27mmol)，室温搅拌16小时。反应结束后，过滤浓缩并用快速硅胶柱(0-60％四氢呋喃/石油醚)纯化，得到化合物2-5(207mg,收率93％)。ES-API[M+H]+＝829.3。
步骤四：化合物2-5(200mg,0.24mmol)的盐酸-二氧六环溶液(5mL,4mol/L)室温搅拌2小时。反应结束后，浓缩并用饱和碳酸氢钠溶液碱化pH至8，乙酸乙酯(20mL X 3)萃取，浓缩得到化合物2-6(175mg,收率99％)。ES-API[M+H]+＝729.2。
步骤五：将化合物2-6(87mg,0.12mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(6mL)，依次加入2-氟-2-甲基丙酸(19mg,0.18mmol)，N,N-二异丙基乙胺(93mg,0.72mmol)和(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(137mg,0.36mmol)，室温条件下搅拌1小时。反应结束后，加入乙酸乙酯(20mL)，并用饱和食盐水(10mL)和水(10mL)洗。有机相无水硫酸钠干燥后过滤浓缩，用制备HPLC(碳酸氢铵法)纯化得到Z3(40mg,收率41％,纯度98％)。ES-API[M+H]+＝817.4。
步骤六：Z3(40mg)经手性柱(IB柱,250mm*4.6mm*5um,流动相：正己烷:EtOH:DEA＝60:40:2；流速：1ml/min,T＝30℃)拆分得到两个异构体化合物。其中一个结构任意指定为N-((12S,63S,4S,Z)-11-乙基-12-(2-((S)-1-甲氧基乙基)-5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-10,10-二甲基-5,7-二氧代-61,62,63,64,65,66-六氢-11H-8-氧杂-2(4,2)-噻唑-1(5,3)-吲哚-6(1,3)-哒嗪环十一烷-4-基)-2-氟-2-甲基丙酰胺(Z5,18mg,收率45％,纯度98％,保留时间：4.596min)。ES-API[M+H]+＝817.4。
另一个结构任意指定为:N-((12R,63S,4S,Z)-11-乙基-12-(2-((S)-1-甲氧基乙基)-5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-10,10-二甲基-5,7-二氧代-61,62,63,64,65,66-六氢-11H-8-氧杂-2(4,2)-噻唑-1(5,3)-吲哚-6(1,3)-哒嗪环十一烷-4-基)-2-氟-2-甲基丙酰胺(Z4,10mg,收率25％,纯度98％,保留时间：6.627min)。ES-API[M+H]+＝817.4。
实施例3化合物Z69的合成
步骤一：化合物69-1(2.06g,2.28mmol,制备方法参见WO2022060836A1中间体5)溶于N,N-二甲基甲酰胺(20mL)，室温下加入氟化铯(2.78g,18.27mmol)，反应在60℃搅拌48小时。反应液加入乙酸乙酯(120mL)，依次用水(50mL)，饱和食盐水(50mL×3)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。粗品用快速硅胶柱纯化(四氢呋喃/石油醚：0-50％)得到两个异构体，一个异构体结构任意指定为化合物69-2-1(异构体1,700mg,收率46.2％,Rf＝0.60)，黄色固体。ES-API:[M+H]+＝663.0,665.0；另一个异构体结构任意指定为化合物69-2-2(异构体2,500mg,收率33.0％,Rf＝0.50)，淡黄色固体。ES-API:[M+H]+＝663.0,665.0。
步骤二：化合物69-2-1(异构体1,700mg,1.06mmol)溶于甲苯(25mL)加入双(频哪醇合)二硼(402mg，1.58mmol)，[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(77mg，0.11mmol)，乙酸钾(310mg，3.16mmol)，氮气置换三次，反应在90℃反应5h。反应液用硅藻土过滤，滤液浓缩。粗品用快速硅胶柱纯化(乙酸乙酯/石油醚：0-100％)得到目标产物(乙酸乙酯/石油醚：0-100％)得到化合物69-3(530mg,收率70.7％)，黄色固体。ES-API:[M+H]+＝711.2。
步骤三：0℃下，化合物5-d(1g,2.74mmol)加入4.0M氯化氢二氧六环溶液(20mL)，反应在室温下搅拌3小时。反应液浓缩得到化合物69-5(825mg,收率100％)，白色固体。ES-API:[M+H]+＝264.9,266.9。
步骤四：化合物69-5(700mg,2.32mmol)和吡啶-N-氧化物(662mg,6.96mmol)溶于二氯甲烷(30mL)，加入二异丙基乙胺(1.50g,11.61mmol)和三吡咯烷基溴化鏻六氟磷酸盐(2.38g,5.11mmol)，10％钯碳(150mg)，反应在封管中45℃搅拌18小时。反应液加入二氯甲烷(30mL)，用水(15mL)和饱和碳酸氢钠溶液(15mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩。粗品用快速硅胶柱纯化(四氢呋喃/石油醚：0-30％)得到化合物69-6(350mg,收率44.1％)，橘红色液体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.94(dd,J＝5.2,1.2Hz,1H),7.68(s,1H),7.44-7.36(m,1H),7.13(d,J＝8.4Hz,1H),6.62-6.51(m,2H),4.93-4.83(m,1H),3.61(s,3H),3.54-3.38(m,2H).ES-API:[M+H]+＝342.1,344.0。
步骤五：化合物69-6(1.1g,3.21mmol)溶于四氢呋喃(30mL)，加入二碳酸二叔丁酯(2.81g,12.86mmol)和4-二甲氨基吡啶(390mg,3.21mmol)，反应在60℃搅拌18小时。反应液浓缩，粗品用快速硅胶柱纯化(四氢呋喃/石油醚：0-15％)得到化合物69-7(800mg,收率56.3％)，棕色液体。ES-API:[M+Na]+＝464.0,466.0。
步骤六：化合物69-7(780mg,1.76mmol)溶于四氢呋喃(20mL)和水(5mL)，在0℃加入氢氧化锂(211mg,8.82mmol)，反应在室温下搅拌18小时。反应液用1M稀盐酸调pH到5，乙酸乙酯(60mL)萃取。有机相用饱和食盐水(25mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩得到化合物69-8(700mg,收率92.7％)，黄色固体。ES-API:[M+H]+＝427.9,429.9。
步骤七：化合物69-8(680mg,1.59mmol)和(3S)-1,2-二嗪烷-3-羧酸二盐酸盐(689mg,3.18mmol)溶于乙腈(40mL)，室温下加入N-甲基咪唑(782mg,9.53mmol)和N,N,N',N'-四甲基氯甲脒六氟磷酸盐(552mg,1.97mmol)，反应在室温下搅拌2小时。反应液加入乙酸乙酯(120mL)，依次用水(50mL×2)，饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥并过滤浓缩。粗品用快速硅胶柱纯化(四氢呋喃/石油醚：0-40％)得到化合物69-9(850mg,收率96.6％)，黄色粘稠状液体。ES-API:[M+H-100]+＝454.0,456.0。
步骤八：化合物69-3(250mg,0.35mmol)，化合物69-9(234mg,0.42mmol)溶于甲苯(6mL)，二氧六环(2mL)和水(2mL)，加入磷酸钾(187mg,0.88mmol)，1,1'-双(二-叔丁基膦)二茂铁二氯合钯(II)(23mg,0.035mmol)，用氮气置换3次，反应在70℃搅拌5小时。反应液加入乙酸乙酯(40mL)和水(5mL)。分离的有机相用饱和食盐水(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。粗品用快速硅胶柱纯化(四氢呋喃/石油醚：0-50％)得到化合物69-10(300mg,收率80.6％)，淡黄色固体。ES-API:[M+H]+＝1058.3。
步骤九：化合物69-10(270mg,0.26mmol)溶于四氢呋喃(10mL)和水(2.2mL)，在0℃加入氢氧化锂(18mg,0.76mmol)，反应在室温下搅拌2小时。反应液用1M稀盐酸调pH到6，乙酸乙酯(30mL X 2)萃取。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤浓缩得到化合物69-11(260mg,收率97.6％)，黄色固体。ES-API:[M+H]+＝1044.3。
步骤十：化合物69-11(260mg,0.23mmol)，1-羟基苯并三唑(168mg,1.24mmol)和二异丙基乙胺(1.03g,7.97mmol)溶于二氯甲烷(80mL)，室温下加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(1.43g,7.47mmol)，反应在该温度下搅拌18小时。反应液用水(30mL X 2)和饱和食盐水(30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。粗品用快速硅胶柱纯化(四氢呋喃/石油醚：0-60％)得到粗品(300mg)，然后用制备薄层色谱板纯化(二氯甲烷/甲醇＝25：1)得到化合物69-12(65mg,收率25.4％)，白色固体。ES-API:[M+H]+＝1026.3。
步骤十一：化合物69-12(55mg,0.054mmol)和多聚甲醛(48mg,1.61mmol)溶于无水甲醇(10mL)，室温下加入10％氢氧化钯碳(70mg)，反应在室温下搅拌24小时。反应液用硅藻土过滤，滤液浓缩。粗品用制备薄层色谱板纯化(二氯甲烷/7M氨甲醇＝12:1)得到化合物69-13(38mg,收率78.3％)，白色固体。ES-API:[M+H]+＝906.2。
步骤十二：化合物69-13(25mg,0.028mmol)溶于乙酸乙酯(1.5mL)，0℃下加入4M氯化氢1,4-二氧六环(3mL)，反应在室温下搅拌1小时。反应液减压浓缩，加入饱和碳酸氢钠溶液(2mL)，二氯甲烷(10mL X 2)萃取。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。粗品用制备HPLC(碳酸氢铵法)纯化得到((63S,Z)-11-乙基-(Ra)-12-(2-((S)-1-甲氧基乙基)-5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-10,10-二甲基-4-(吡啶-2-基氨基)-61,62,63,64,65,66-六氢-11H-8-氧杂-2(4,2)-噻唑-1(5,3)-吲哚-6(1,3)-哒嗪环十一烷-5,7-二酮(Z69,3mg,收率13.5％)，白色固体。ES-API:[M+H]+＝806.2。
实施例4化合物Z66的合成
步骤一：取化合物66-1(60mg,0.060mmol,制备方法参见WO2022060836A1中间体5)溶于甲醇(5mL)，加入氢氧化钯(70mg,0.498mmol)，氢气氛围下室温反应过夜，抽滤，浓缩，经硅胶柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇＝10:1)得到化合物66-2(39mg,0.045mmol,收率75.14％)。ES-API:[M+H]+＝815.2。
步骤二：取化合物66-2(65mg,0.076mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(1mL)，冰水浴下加入碳酸钾(20.91mg,0.151mmol)和氘代碘甲烷(10.74mg,0.076mmol)，室温下反应2小时。反应结束后，加入水，乙酸乙酯萃取，有机相饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，经过硅胶柱层析纯化(二氯甲烷:甲醇＝10:1)得到化合物66-3(30mg,0.034mmol,收率:45.26％)。ES-API:[M+H]+＝832.3。
步骤三：取化合物66-3(20mg,0.023mmol)溶于甲醇(0.5mL)，加入盐酸-二氧六环溶液(2mL,0.023mmol)，室温反应1小时。反应液减压浓缩得到化合物66-4(16mg,0.021mmol,收率:90.34％)。ES-API:[M+H]+＝732.3。
步骤四：取化合物66-4(16mg,0.021mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(1mL)，加入2-氟异丁酸(3.26mg,0.031mmol)，N,N-二异丙基乙胺(15.89mg,0.123mmol)，N,N,N′,N′-四甲基-O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)六氟磷酸脲(23.38mg,0.061mmol)，室温反应1小时。反应结束后，加入水(5mL)，乙酸乙酯(5mLx3)萃取，有机相饱和食盐水(5mL)洗，无水硫酸钠干燥，经过硅胶柱层析纯化(二氯甲烷:甲醇＝10:1)得到N-((63S,4S,Z)-11-乙基-(Ra)-12-(2-((S)-1-甲氧基乙基)-5-(4-(甲基-d3)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-10,10-二甲基-5,7-二氧杂-61,62,63,64,65,66-六氢-11H-8-氧杂-2(4,2)-噻唑-1(5,3)-吲哚-6(1,3)-哒嗪环十一碳烷-4-基)-2-氟-2-甲基丙酰胺(Z66,5mg,0.006mmol,收率29.75％)。ES-API:[M+H]+＝820.0。
实施例5化合物Z70的合成
步骤一：化合物70-1(80mg,0.11mmol,制备方法参见WO2021091956A1A277)溶于乙腈(8mL)，加入碳酸钾(45mg,0.33mmol)和3-溴-1-甲基吡咯烷-2-酮(59mg,0.33mmol)，在微波反应器中85℃搅拌反应64小时。反应液加入乙酸乙酯(40mL)和水(10mL)。分离的有机相用饱和食盐水(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。粗品用制备HPLC(甲酸法1)得到目标产物((63S,4S,Z)-11-乙基-(Ra)-12-(2-((S)-1-甲氧基乙基)-5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-10,10-二甲基-4-((1-甲基-2-氧代吡咯烷-3-基)氨基)-61,62,63,64,65,66-六氢-11H-8-氧杂-2(4,2)-噻唑-1(5,3)-吲哚-6(1,3)-哒嗪环十一烷-5,7-二酮甲酸盐(Z70,16mg,收率15.8％)，白色固体。ES-API:[M+H]+＝826.3。
实施例6化合物Z71的的合成
步骤一：化合物71-1(500mg,4.85mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(8mL)，在0℃依次加入无水碳酸钾(1.0g,7.27mmol)，碘甲烷(1.72g,12.12mmol)，反应在室温下搅拌24小时。反应液倒入水中(20mL)，用乙酸乙酯(30mL×2)萃取。有机相用饱和食盐水(20mL×2)洗涤，无水硫酸钠干燥并过滤浓缩得到粗品化合物71-2(500mg,收率90％)，无色液体。ES-API:[M+H]+＝118.0。
步骤二：化合物70-1(100mg,0.14mmol)溶于乙醇(3.5mL)加入N,N-二异丙基乙胺(89mg,0.69mmol)和化合物71-2(64mg,0.55mmol)，反应在微波反应器中90℃搅拌2小时。反应液减压浓缩。用制备薄层层析(二氯甲烷/7M氨甲醇溶液＝20:1)纯化得到粗品，继续用制备HPLC(甲酸法1)得到((63S,4S,Z)-11-乙基-(Ra)-12-(2-((S)-1-甲氧基乙基)-5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-10,10-二甲基-4-((4,5-二氢噁唑-2-基)氨基)-61,62,63,64,65,66-六氢-11H-8-氧杂-2(4,2)-噻唑-1(5,3)-吲哚-6(1,3)-哒嗪环十一烷-5,7-二酮甲酸盐(Z71,9mg,收率7.8％)，白色固体。ES-API:[M+H]+＝798.3。
实施例7化合物Z72,Z73,Z74的合成
步骤一：氮气保护下，化合物72-1(250mg,1.758mmol)，化合物64-4(607mg,1.814mmol)，碳酸铯(1432mg,4.395mmol)，醋酸钯(28mg,0.123mmol)和1,1'-联萘-2,2'-双二苯膦(33mg,0.053mmol)，溶解于无水甲苯(20mL)，将反应混合物置于油浴中100℃搅拌过夜。LCMS检测反应已经完全，冷却至室温，减压除去溶剂。粗品经自动快速色谱法在硅胶上(甲醇:二氯甲烷＝0～20％)纯化得到化合物72-2(581mg,收率92％)。ES-API:[M+H]+＝359.0。
步骤二：氮气保护下，化合物72-2(270mg,0.752mmol)，联硼酸频那醇酯(286mg,1.128mmol)，1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(61mg,0.075mmol)和醋酸钾(185mg,1.880mmol)溶解于无水二氧六环(15mL)溶液中，反应混合物油浴加热至100℃搅拌过夜。LCMS检测反应已经完全，冷却至室温，向反应液加入水(30mL)，用乙酸乙酯萃取(15mLX3)，然后用混合溶剂(二氯甲烷/甲醇,v/v＝10:1,15mLX 8)萃取水相，合并的有机相经无水硫酸钠干燥、过滤、减压浓缩至干得到粗品化合物72-3(242mg,收率99％)。ES-API:[M+H]+＝324.4。
步骤三：氮气保护下，将化合物72-3(93mg,0.288mmol)，化合物1-1(100mg,0.144mmol)，磷酸钾(92mg,0.433mmol)和[1,1'-双(二叔丁基膦)二茂铁]二氯化钯(19mg,0.029mmol)溶解于二氧六环(9mL)，甲苯(3mL)，水(3mL)中，反应混合物油浴加热至60℃搅拌过夜。LCMS检测反应已经完全，冷却至室温，向反应液加入乙酸乙酯(30mL)，用水(15mL)和饱和食盐水(15mLX3)洗涤,有机相经无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩至干。残留物经自动快速色谱法在硅胶上(甲醇:二氯甲烷＝0～2％)纯化得到化合物72-4(105mg,收率74％)。ES-API:[M+H]+＝846.3。
步骤四：向化合物72-4(100mg,0.118mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(10mL)溶液中依次加入碳酸铯(308mg,0.944mmol)和碘乙烷(0.3mL,3.540mmol)，反应混合物室温搅拌过夜。LCMS检测反应已经完全，向反应液加入乙酸乙酯(20mL)稀释，然后用水(10mL)和饱和食盐水(15mLX3)洗涤，有机相经无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩至干。残留物经自动快速色谱法在硅胶上(四氢呋喃:石油醚＝0～80％)纯化得到化合物72-5(102mg,收率98％)。ES-API:[M+H]+＝874.3。
步骤五：将化合物72-5(102mg,0.117mmol)溶解于盐酸二氧六环溶液(3mL,4M)和盐酸甲醇溶液(1mL,4M)，反应液室温搅拌1小时。LCMS检测反应已经完全，反应液减压浓缩得到粗品化合物72-6(90mg,收率99％)。ES-API:[M+H]+＝774.3。
步骤六：冰水浴下，向化合物72-6(90mg,0.116mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(3mL)溶液中依次加入(1r,2R,3S)-2,3-二甲基环丙烷-1-羧酸(20mg,0.174mmol)、N,N-二异丙基乙胺(90mg,0.698mmol)和2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(133mg,0.349mmol)。反应混合物升至室温搅拌10分钟。LCMS检测反应已经完全，向反应液加入乙酸乙酯(20mL)稀释，然后用水(10mL)和饱和食盐水(10mLX 3)洗涤,有机相经无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩至干。残留物用制备HPLC(碳酸氢铵法)纯化得到混合物(1r,2R,3S)-N-((63S,4S,Z)-11-乙基-12-(5-((S)-六氢吡嗪[2,1-c][1,4]噁嗪-8(1H)-基)-2-((S-1-(甲氧基-d3)乙基)吡啶-3-基)-10,10-二甲基-5,7-二氧代-61,62,63,64,65,66-六氢-11H-8-氧杂-2(4,2)-噻唑-1(5,3)-吲哚-6(1,3)-哒嗪环十一烷-4-基)-2,3-二甲基环丙烷-1-甲酰胺(Z72,46mg,收率46％)。ES-API:[M+H]+＝870.4。
步骤七：将混合物Z72(46mg)经手性柱(色谱柱:IB 250*4.6mm,5μm；流动相A：HEX+0.2％DEA，流动相B：ETOH+0.2％DEA；检测波长：254nm；流速：1mL/min；进样量：5μl；柱温：30℃；运行时间：15min；等度洗脱程序：流动相A:流动相B＝50:50(V/V))拆分得到两个异构体化合物。其中一个结构任意指定为(1r,2R,3S)-N-((63S,4S,Z)-11-乙基-(Ra)-12-(5-((S)-六氢吡嗪[2,1-c][1,4]噁嗪-8(1H)-基)-2-((S)-1-(甲氧基-d3)乙基)吡啶-3-基)-10,10-二甲基-5,7-二氧代-61,62,63,64,65,66-六氢-11H-8-氧杂-2(4,2)-噻唑-1(5,3)-吲哚-6(1,3)-哒嗪环十一烷-4-基)-2,3-二甲基环丙烷-1-甲酰胺(Z73,11.24mg,保留时间：10.203min)，ES-API[M+H]+＝870.4。
另一个结构任意指定为(1r,2R,3S)-N-((63S,4S,Z)-11-乙基-(Sa)-12-(5-((S)-六氢吡嗪[2,1-c][1,4]噁嗪-8(1H)-基)-2-((S)-1-(甲氧基-d3)乙基)吡啶-3-基)-10,10-二甲基-5,7-二氧代-61,62,63,64,65,66-六氢-11H-8-氧杂-2(4,2)-噻唑-1(5,3)-吲哚-6(1,3)-哒嗪环十一烷-4-基)-2,3-二甲基环丙烷-1-甲酰胺(Z74,25.11mg,保留时间:5.541min)，ES-API[M+H]+＝870.4。
实施例8化合物Z63,Z64,Z65的合成
步骤一：将化合物64-1(7.1g,35.14mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(100mL)，0度条件下分批加入氢化钠(2.11g,52.7mmol)并搅拌30min，氘代碘甲烷(10.2g,70.2mmol)，室温条件下搅拌1小时。反应结束后，加到冰水(100mL)中，用乙酸乙酯(100mLX2)萃取，有机相用饱和食盐水(100mL)和水(100mL)洗，浓缩并用快速硅胶柱(0-6％甲醇/二氯甲烷)纯化得到化合物64-2(6.3g,收率81.8％)。ES-API[M+H]+＝219.1,221.1。
步骤二：将化合物64-2(2.4g,10.9mmol)溶于四氢呋喃(50mL)，依次加入联硼酸频那醇酯(4.17g,16.4mmol)、4,4-二-叔丁基联吡啶(294mg,1.1mmol)、1,5-环辛二烯氯化铱二聚体(294mg,0.44mmol)氮气保护条件下80度搅拌过夜。反应结束后，加到水(30mL)中，用氢氧化钠溶液将水相pH调至10，并用乙酸乙酯(30mLX2)萃取，用4M盐酸溶液将水相pH调至6，析出固体过滤得到化合物64-3(2g,收率69.5％)。ES-API[M+H]+＝262.9,264.9。
步骤三：将化合物64-3(5g,19mmol)溶于乙腈(100mL)，室温条件下加入N-碘代丁二酰亚胺(6.58g,38.0mmol)，80度搅拌过夜。反应结束后，加到水(100mL)中，用乙酸乙酯(100mLX2)萃取，有机相用饱和食盐水(100mL)和水(100mL)洗，浓缩并用快速硅胶柱(0-60％乙酸乙酯/石油醚)纯化得到化合物64-4(4.1g,收率62.5％)。ES-API[M+H]+＝344.8,346.8。
步骤四：将化合物64-4(3g,8.7mmol)溶于甲苯(50mL)，依次加入苄基1-哌嗪甲酸酯(1.84g,8.3mmol)、醋酸钯(140mg,0.6mmol)、1,1'-联萘-2,2'-双二苯膦(160mg,0.26mmol)、碳酸铯(7.15g,21.9mmol)，氮气保护条件下100度搅拌过夜，反应结束后，加到水(50mL)中，用乙酸乙酯(50mLX2)萃取，有机相用饱和食盐水(50mL)和水(50mL)洗。浓缩并用快速硅胶柱(0-60％乙酸乙酯/石油醚)纯化得到化合物64-5(2g,收率52.5％)。ES-API[M+H]+＝437.0,439.0。
步骤五：将化合物64-5(0.5g,1.14mmol)溶于甲苯(10mL)，依次加入联硼酸频那醇酯(319mg,1.26mmol)、1,1-双(二苯基膦)二荗铁二氯化钯(83mg,0.11mmol)、醋酸钾(224mg,2.29mmol)，氮气保护条件下100度搅拌过夜。反应结束后，加到水(50mL)中，用乙酸乙酯(30mLX2)萃取，有机相并用饱和食盐水(30mL)和水(30mL)洗。浓缩并用快速硅胶柱(0-60％乙酸乙酯/石油醚)纯化得到化合物64-6(225mg,收率40.6％)。ES-API[M+H]+＝485.2。
步骤六：氮气保护下，化合物1-1(100mg,0.14mmol)，化合物64-6(90mg,0.18mmol)，二氯[1,1'-双(二叔丁基膦)二茂铁钯(II)(18.6mg,0.03mmol)和磷酸钾(91.8mg,0.43mmol)的二氧六环(9mL)，甲苯(3mL)和水(3mL)的混合物在油浴60℃搅拌18h。反应结束后，倒入乙酸乙酯(30mL)，依次用水(15mL)和饱和食盐水(15mL)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤浓缩并用快速硅胶柱(0-6％甲醇/二氯甲烷)纯化得到透明油状物化合物64-7(75mg,收率:58％)。ES-API[M+H]+＝924.4。
步骤七：将化合物64-7(70mg,0.076mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(1mL)中，依次加入碳酸铯(123mg,0.38mmol)和碘乙烷(118mg,0.76mmol)，室温搅拌16小时。反应结束后，加入乙酸乙酯(20mL)，并依次用饱和食盐水(10mL)和稀盐水(10mL)洗涤。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤浓缩并用快速硅胶柱(0-60％四氢呋喃/石油醚)纯化得到化合物64-8(70mg,收率97％)。ES-API[M+H]+＝952.3。
步骤八：将化合物64-8(70mg,0.074mmol)溶于甲醇(10mL)中，依次加入多聚甲醛(60mg,2mmol)和氢氧化钯炭(102mg,0.07mmol)，室温搅拌16小时。反应结束后，过滤浓缩并用快速硅胶柱(0-60％四氢呋喃/石油醚)纯化得到化合物64-9(40mg,收率65％)。ES-API[M+H]+＝832.3。
步骤九：化合物64-9(40mg)的盐酸-二氧六环溶液(5mL,4mol/L)，室温搅拌2小时。反应结束后，浓缩并用饱和碳酸氢钠溶液碱化至pH为8，乙酸乙酯(20mLX3)萃取，浓缩得到化合物64-10(35mg,收率99％)。ES-API[M+H]+＝732.2。
步骤十：将化合物64-10(35mg)溶于N,N-二甲基甲酰胺(3mL)，依次加入2-氟-2-甲基丙酸(7.6mg,0.07mmol)，N,N-二异丙基乙胺(37mg,0.29mmol)和(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(54mg,0.14mmol)，室温条件下搅拌1小时。反应结束后，加入乙酸乙酯(20mL)，并用饱和食盐水(10mL)和水(10mL)洗。有机相无水硫酸钠干燥后过滤浓缩后用制备HPLC(碳酸氢铵法)纯化得到化合物Z63(28mg,收率71％,纯度98％)。ES-API[M+H]+＝820.4。
步骤十一：化合物Z63(28mg)经手性柱(色谱柱:IB柱,250mm*4.6mm*5um,流动相:正己烷:EtOH:DEA＝60:40:2,流速:1ml/min,柱温:30℃)拆分得到两个异构体化合物。其中一个结构任意指定为N-((12S,63S,4S,Z)-11-乙基-(Sa)-12-(2-((S)-1-(甲氧基-d3)乙基)-5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-10,10-二甲基-5,7-二氧代-61,62,63,64,65,66-六氢-11H-8-氧杂-2(4,2)-噻唑-1(5,3)-吲哚-6(1,3)-哒嗪环十一烷-4-基)-2-氟-2-甲基丙酰胺(Z65,14mg,收率:50％,纯度:98％,保留时间:4.556min)。ES-API[M+H]+＝820.4。
另一个结构任意指定为N-((12R,63S,4S,Z)-11-乙基-(Ra)-12-(2-((S)-1-(甲氧基-d3)乙基)-5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-10,10-二甲基-5,7-二氧代-61,62,63,64,65,66-六氢-11H-8-氧杂-2(4,2)-噻唑-1(5,3)-吲哚-6(1,3)-哒嗪环十一烷-4-基)-2-氟-2-甲基丙酰胺(Z64,7mg,收率:20％,纯度:98％,保留时间：6.670min)。ES-API[M+H]+＝820.4。
实施例9化合物Z75的合成
步骤一：将化合物75-1(10g,29.242mmol)，碘化亚铜(1.39g,4.386mmol)和碳酸铯(28.58g,87.727mmol)溶于二氧六环(250mL)中，向上述溶液中加入吡啶二羧酸(1.08g,8.773mmol)和丙二酸二乙酯(7.73g,58.485mmol)。加入完毕后，将反应液用氮气置换三次。反应在80℃条件下搅拌17个小时。反应完毕后，将反应液倒入饱和氯化铵水溶液(200mL)中，而后用乙酸乙酯(200mLX2)萃取。有机相用饱和食盐水(200mL)洗涤后，无水硫酸钠干燥并过滤浓缩得到粗品。粗品用快速硅胶柱(乙酸乙酯/石油醚：0％-20％)纯化得到化合物75-2(10g,26.722mmol,收率91.38％)，无色透明液体。ES-API:[M+H]+＝374.1,376.0.
步骤二：将化合物75-2(10g,26.722mmol)溶于二甲基亚砜(100mL)中。加入氯化锂(11.33g,267.215mmol)和水(20mL)。反应先在100℃条件下搅拌16个小时，在120℃条件下搅拌反应48小时。冷却至室温后，将反应液用稀盐酸(2M)酸化至pH为3左右。向上述溶液中加入乙酸乙酯(100mLX3)萃取。有机相合并后用饱和食盐水(300mLX3)洗涤后，无水硫酸钠干燥并过滤浓缩得到化合物75-3(6500mg,23.713mmol,收率88.74％)，无色透明液体。ES-API:[M+H]+＝274.1,276.0。
步骤三：将化合物75-3(6500mg,23.713mmol)溶于乙醇(60mL)中并冷却至0-5℃左右。向上述溶液中缓慢滴加氯化亚砜(3385mg,2.064mL,28.456mmol)，滴加过程保持两分钟。滴加完毕后，将反应液升温至80℃并搅拌一个小时。将反应液浓缩除掉乙醇和氯化亚砜。向残留物中加入碳酸钠水溶液(2M,30mL)并用乙酸乙酯(40mLX3)萃取。有机相合并后用饱和食盐水(100mL)洗涤后，无水硫酸钠干燥并过滤浓缩得到粗品。粗品用快速硅胶柱(乙酸乙酯/石油醚：0％-20％)纯化得到化合物75-4(6500mg,21.511mmol,收率90.71％)，无色透明液体。ES-API:[M+H]+＝302,304.0。
步骤四：在三颈瓶中加入化合物75-4(5.5g,18.202mmol)和N,N-二甲基甲酰胺(80mL)并冷却至0-5℃左右。向上述搅拌的溶液中加入氢化钠(2.18g,60wt％,54.605mmol)并搅拌15分钟。而后，在0-5℃左右条件下向上述溶液中加入1,2-二溴乙烷(5.81g,30.943mmol)。加入完毕后，反应升至室温并搅拌一个小时。反应完毕后，向反应液中加入饱和氯化铵(100mL)猝灭反应并用乙酸乙酯(100mL X 3)萃取。有机相用饱和食盐水(300mL)洗涤后，无水硫酸钠干燥并过滤浓缩得到粗品。粗品用快速硅胶柱(乙酸乙酯/石油醚：0％-30％)纯化得到化合物75-5(5g,收率83.70％)，无色透明液体。ES-API:[M+H]+＝328.0,330.1。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.51(d,J＝2.0Hz,1H),7.76(d,J＝2.0Hz,1H),4.85(q,J＝6.4Hz,1H),4.05(q,J＝7.2Hz,2H),3.26(s,3H),1.61(q,J＝4.2Hz,2H),1.43(d,J＝6.4Hz,3H),1.16-1.10(m,5H).
步骤五：将化合物75-5(5g,15.234mmol)溶于四氢呋喃(15mL)、甲醇(15mL)和水(15mL)中，向上述溶液中加入氢氧化锂(3196mg,76.171mmol)。反应在室温条件下搅拌17小时。反应完毕后，反应液用稀盐酸(6M)调节至pH等于3左右。所得溶液用乙酸乙酯(50mLX3)萃取，有机相合并后无水硫酸钠干燥并过滤浓缩得到化合物75-6(4500mg,14.993mmol,收率98.41％)。ES-API:[M+H]+＝300.0,302.0。
步骤六：化合物75-6(500mg,1.666mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中。向上述溶液中加入哌嗪-1-甲酸苄酯(385.28mg,1.749mmol)，2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(950.12mg,2.499mmol)和N,N'-二异丙基乙基胺(644mg,4.998mmol)。加入完毕后，反应在室温条件下搅拌2个小时。反应完毕后，反应液经浓缩除去二氯甲烷。向残留物中加入水(10mL)并用乙酸乙酯(15mL X 2)萃取。有机相用饱和食盐水(10mLX3)洗涤后，无水硫酸钠干燥并过滤浓缩得到粗品。粗品用快速硅胶柱(乙酸乙酯/石油醚：0-30％)纯化得到化合物75-7(700mg,1.393mmol,收率83.64％)，黄色油状体。ES-API:[M+H]+＝502.1,504.1。
步骤七：化合物75-7(300mg,0.597mmol)溶于无水甲苯(5mL)中，室温条件下，向上述溶液中加入双联嚬哪醇硼酸酯(227.45mg,0.896mmol)，1,1'-双二苯基膦二茂铁二氯化钯(43.69mg,0.060mmol)以及醋酸钾(117.20mg,1.194mmol)。加入完毕后，反应在氮气氛围，90℃条件下搅拌17个小时。反应完毕后，反应液用砂芯漏斗过滤后浓缩。残留物用快速柱(三氧化二铝,乙酸乙酯/石油醚：0-100％)纯化得到化合物75-8(250mg,0.455mmol,收率76.19％)，黑色油状液体。ES-API:[M+H]+＝550.1。
步骤八：将化合物75-8(154.5mg,0.281mmol)溶于二氧六环(9mL)、甲苯(3mL)和水(3mL)中。室温条件下，向上述溶液中加入化合物1-1(150mg,0.216mmol)，1,1'-双(二叔丁基膦)二茂铁二氯合钯(II)(27.93mg,0.043mmol)以及磷酸钾(137.71mg,0.649mmol)。加入完毕后，反应在氩气氛围，60℃条件下搅拌16个小时。反应完毕后，向上述溶液中加入水(30mL)，并用乙酸乙酯(20mL X2)萃取。有机相用饱和食盐水(50mL)洗涤后，无水硫酸钠干燥并过滤浓缩得到粗品。粗品用快速硅胶柱(甲醇/二氯甲烷：0％-3％)纯化得到化合物75-9(150mg,0.152mmol,收率70.12％)，黄色固体。ES-API:[M+H]+＝989.1。
步骤九：将化合物75-9(150mg,0.152mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中。向上述溶液中加入碘乙烷(236.51mg,1.516mmol)和碳酸铯(247.03mg,0.758mmol)。反应在室温条件下搅拌8小时。反应完毕后，向上述溶液中加入水(30mL)，并用乙酸乙酯(20mL X2)萃取。有机相用饱和食盐水(30mLX3)洗涤后，无水硫酸钠干燥并过滤浓缩得到粗品。粗品用快速硅胶柱(甲醇/二氯甲烷：0％-3％)纯化得到化合物75-10(130mg,0.128mmol,收率84.28％)，黄色固体。ES-API:[M+H]+＝1017.5。
步骤十：将化合物75-10(100mg,0.098mmol)溶于甲醇(5mL)中，向上述溶液中加入氢氧化钯(10wt％,100mg,0.071mmol)和多聚甲醛(29.49mg,以甲醛当量计0.983mmol)。氢气置换三次后，反应在氢气氛围下(15psi)反应17小时。反应液用硅藻土过滤后，经浓缩得到粗品。粗品用快速硅胶柱(甲醇/二氯甲烷：0％-4％)纯化得到化合物75-11(70mg,0.078mmol,收率79.37％)，黄色固体。ES-API:[M+H]+＝897.1。
步骤十一：将化合物75-11(70mg,0.078mmol)溶于甲醇(1mL)中，向上述溶液中加入氯化氢的二氧六环溶液(4M)，并在室温条件下搅拌2小时。反应完毕后，反应液经浓缩得到粗品化合物75-12(70mg)，黄色固体。ES-API:[M+H]+＝797.1。
步骤十二：将粗品化合物75-12(70mg)溶于二氯甲烷(5mL)中，向上述溶液中加入(1r,2R,3S)-2,3-二甲基环丙烷-1-甲酰胺(15.04mg,0.132mmol)，2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(50.09mg,0.132mmol)和N,N'-二异丙基乙基胺(34mg,0.263mmol)。加入完毕后，反应在室温条件下搅拌2个小时。反应完毕后，反应液经浓缩除去二氯甲烷。向残留物中加入水(10mL)并用乙酸乙酯(15mL X2)萃取。有机相用饱和食盐水(10mLX3)洗涤后，无水硫酸钠干燥并过滤浓缩得到粗品。粗品先用快速硅胶柱(甲醇/二氯甲烷：0-5％)纯化，而后用制备薄层色谱(二氧化硅,二氯甲烷:甲醇＝10:1,v/v)纯化得到(1r,2R,3S)-N-((63S,4S,Z)-11-乙基-12-(2-((S)-1-甲氧基乙基)-5-(1-(4-甲基哌嗪-1-羰基)环丙基)吡啶-3-基)-10,10-二甲基-5,7-二氧代-61,62,63,64,65,66-六氢-11H-8-氧杂-2(4,2)-噻唑-1(5,3)-吲哚-6(1,3)-哒嗪环十一烷-4-基)-2,3-二甲基环丙烷-1-甲酰胺(Z75,35mg,两步收率50％)，白色固体。ES-API:[M+H]+＝893.4。
实施例10化合物Z12,Z13,Z14的合成
步骤一：将叔丁醇钾(17.16g,152.924mmol)溶解于甲基叔丁基醚(100mL)，冰水浴冷却至0℃,向混合物中缓慢滴加蒸馏水(15mL)，滴加完毕后在0℃缓慢加入化合物12-1(12.5g,69.829mmol)的甲基叔丁基醚(15mL)溶液。反应混合物0～5℃搅拌3小时。TLC(石油醚/乙酸乙酯＝5:1)检测反应已经完全，将反应液倾倒至冰水(100mL)中，分离水相，用稀盐酸(6M)调节水相pH至2.0左右，然后用二氯甲烷/甲醇(25mLX 4,v/v＝10:1)萃取，合并有机相用饱和食盐水(20mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩得到粗品化合物12-2(9.035g,收率78％)。
步骤二：化合物12-2(9g,54.545mmol)溶解于氯化亚砜(60mL)中，反应混合物加热至回流搅拌过夜。TLC(石油醚/乙酸乙酯＝5:1)检测反应已经完全，反应液减压浓缩得到粗品化合物12-3(7.53g,收率75％)。
步骤三：将三乙胺(15.5mL,111.51mmol)加入到(S)-3-(羟甲基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯(8.04g,37.17mmol)的二氯甲烷(30mL)溶液中，冰水浴冷却至0℃,向混合物中缓慢滴加化合物12-3(7.5g,40.89mmol)，滴加完毕后反应液缓慢升至室温搅拌3小时。LCMS检测反应已经完全，将反应液倾倒至饱和碳酸氢钠溶液(30mL)和二氯甲烷(30mL)中，分离有机相，经无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩。残留物经自动快速色谱法在硅胶上(四氢呋喃：石油醚＝0～20％)纯化得到化合物12-4(13.385g,收率99％)。ES-API:[M-55]+＝307.0。
步骤四：将叔丁醇钾(4.58mg,40.798mmol)加入到化合物12-4(9.88g,27.199mmol)的四氢呋喃(120mL)溶液中，反应混合物室温搅拌3小时。LCMS检测反应已经完全，减压浓缩除去溶剂。残留物经自动快速色谱法在硅胶上(四氢呋喃:石油醚＝0～20％)纯化得到化合物12-5(712mg,收率9％)。ES-API:[M-55]+＝227.1。
步骤五：将盐酸二氧六环溶液(25mL,4M)加入到化合物12-5(572mg,2.026mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液中，反应混合物室温搅拌2小时。LCMS检测反应已经完全，减压浓缩除去溶剂得到粗品化合物12-6(369mg,收率99％)。ES-API:[M+H]+＝183.3。
步骤六：将硼烷四氢呋喃溶液(10mL,10mmol,1M四氢呋喃溶液)加入到化合物12-6(369mg,2.025mmol)的四氢呋喃(5mL)溶液中，反应混合物加热至90℃搅拌过夜。LCMS检测原料消失，将反应液冷却至0℃,加入盐酸(10mL,10M)，然后反应液加热至60℃搅拌4小时。然后再次将反应液冷却至0℃，通过加入氨甲醇溶液调节反应液pH至碱性，大量白色不溶物析出，过滤，将滤液浓缩。残留物经自动快速色谱法在硅胶上(甲醇:二氯甲烷＝20～100％)纯化得到粗品化合物12-7(348mg)。ES-API:[M+H]+＝169.1。
步骤七：氮气保护下，化合物12-7(139mg,0.826mmol)，化合物75-1(339mg,0.991mmol)，碳酸铯(673mg,2.066mmol)，醋酸钯(19mg,0.083mmol)和1,1'-联萘-2,2'-双二苯膦(26mg,0.041mmol)溶解于无水甲苯(8mL)，反应混合物在微波中加热至120℃搅拌5小时。LCMS检测反应已经完全，冷却至室温，减压除去溶剂。粗品经自动快速色谱法在硅胶上(甲醇：二氯甲烷＝0～20％)纯化得到化合物12-8(207mg,收率65％)。ES-API:[M+H]+＝382.1。
步骤八：氮气保护下，将化合物12-8(74mg,0.194mmol)，中间体2(67mg,0.097mmol)，磷酸钾(62mg,0.291mmol)，和[1,1'-双(二叔丁基膦)二茂铁]二氯化钯(12.6mg,0.019mmol)溶解于二氧六环(1mL)，甲苯(3mL)，水(1mL)中，反应混合物油浴加热至65℃搅拌2小时。LCMS检测反应已经完全，冷却至室温，向反应液加入乙酸乙酯(30mL)，用水(15mL)和饱和食盐水(15mLX 3)洗涤，有机相经无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩至干。残留物经自动快速色谱法在硅胶上(甲醇：二氯甲烷＝0～10％)纯化得到化合物12-9(83mg,收率98％)。ES-API:[M+H]+＝867.3。
步骤九：向化合物12-9(83mg,0.096mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(8mL)溶液依次加入碳酸铯(312mg,0.957mmol)和碘乙烷(75mg,0.479mmol)。反应混合物室温搅拌6小时。LCMS检测反应已经完全，向反应液加入乙酸乙酯(20mL)稀释，然后用水(10mL)和饱和食盐水(15mLX 3)洗涤,有机相经无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩至干。残留物经自动快速色谱法在硅胶上(四氢呋喃：石油醚＝0～80％)纯化得到化合物12-10(85mg,收率99％)。ES-API:[M+H]+＝895.3。
步骤十：将化合物12-10(85mg,0.095mmol)溶解于盐酸二氧六环溶液(3mL,4M)和盐酸甲醇溶液(1mL,4M)，反应液室温搅拌1小时。LCMS检测反应已经完全，反应液减压浓缩得到粗品化合物12-11(76mg,收率99％)。ES-API:[M+H]+＝795.3。
步骤十一：冰水浴下，向化合物12-11(76mg,0.096mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(2mL)溶液依次加入(1r,2R,3S)-2,3-二甲基环丙烷-1-羧酸(16mg,0.143mmol)、N,N-二异丙基乙胺(0.1mg,0.574mmol)和2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(109mg,0.287mmol)。反应混合物升至室温搅拌10分钟。LCMS检测反应已经完全，向反应液加入乙酸乙酯(20mL)稀释，然后用水(10mL)和饱和食盐水(10mLX 3)洗涤，有机相经无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩至干。残留物用制备HPLC(碳酸氢铵法)纯化得到混合物(1r,2R,3S)-N-((3'S,4'S,Z)-1'-乙基-2'-(2-((S)-1-甲氧基乙基)-5-(S)-四氢-4'H-螺[环丙烷-1,3'-吡嗪[2,1-c][1,4]噁嗪]-8'(1'H)-基)吡啶-3-基)-5'，7'-二氧代螺[环丙烷-1,10'-8-氧杂-2(4,2)-噻唑-1(5,3)-吲哚-6(1,3)-哒嗪基环十一烷]-4'-基)-2,3-二甲基环丙烷-1-甲酰胺(Z12,52mg,收率:60％)。ES-API:[M+H]+＝891.4。
步骤十二：将Z12(52mg)经手性柱(色谱柱:IB 250*4.6mm,5μm；流动相A：HEX+0.2％DEA，流动相B：ETOH+0.2％DEA；检测波长：254nm；流速：1mL/min；进样量：5μl；柱温：30℃；运行时间：15min；等度洗脱程序：流动相A:流动相B＝40:60(V/V))拆分得到两个异构体化合物。其中一个结构任意指定为(1r,2R,3S)-N-((3'S,4'S,Z)-1'-乙基-(Ra)-2'-(2-((S)-1-甲氧基乙基)-5-(S)-四氢-4'H-螺[环丙烷-1,3'-吡嗪[2,1-c][1,4]噁嗪]-8'(1'H)-基)吡啶-3-基)-5'，7'-二氧代螺[环丙烷-1,10'-8-氧杂-2(4,2)-噻唑-1(5,3)-吲哚-6(1,3)-哒嗪基环十一烷]-4'-基)-2,3-二甲基环丙烷-1-甲酰胺(Z13,17.22mg,保留时间:7.799min),ES-API[M+H]+＝891.4。
另一个结构任意指定为(1r,2R,3S)-N-((3'S,4'S,Z)-1'-乙基-(Sa)-2'-(2-((S)-1-甲氧基乙基)-5-(S)-四氢-4'H-螺[环丙烷-1,3'-吡嗪[2,1-c][1,4]噁嗪]-8'(1'H)-基)吡啶-3-基)-5'，7'-二氧代螺[环丙烷-1,10'-8-氧杂-2(4,2)-噻唑-1(5,3)-吲哚-6(1,3)-哒嗪基环十一烷]-4'-基)-2,3-二甲基环丙烷-1-甲酰胺(Z14,29.14mg,保留时间:5.174min)。ES-API[M+H]+＝891.4。
实施例11化合物Z76的合成
步骤一：将化合物75-1(1g,2.924mmol)和化合物76-1(632.45mg,2.924mmol)溶解到1,4-二氧六环(15mL)中，加入醋酸钯(65.65mg,0.292mmol)、1,1'-联萘-2,2'-双二苯膦(91.04mg,0.146mmol)和碳酸铯(1905.40mg,5.848mmol)。反应在100℃下搅拌过夜。冷却至室温，加入乙酸乙酯(50mL)，依次用水(30mL x 1)，饱和食盐水洗涤(30mL x 1)，无水硫酸钠干燥，过滤后浓缩，用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚＝1/1)得到化合物76-2(1.15g,收率91.39％)。ES-API:[M+H]+＝430.1；432.1。
步骤二：将化合物76-2(1g,2.32mmol)溶解在二氯甲烷(10mL)中，加入30％甲醛水溶液(2.1mL,23.2mmol)、氰基硼氢化钠(438.07mg,6.971mmol)和醋酸(28mg,0.464mmol)，室温搅拌3小时。然后再次加入30％甲醛水溶液(2.1mL,23.2mmol)和氰基硼氢化钠(438.07mg,6.971mmol)，搅拌15小时。反应完毕，冰水浴下，缓慢加入饱和碳酸氢钠(30mL)，分离有机相，依次用水(30mL x 1)和饱和食盐水(30mL x 1)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤、浓缩，经过硅胶柱层析纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚＝1/1)得到化合物76-3(500mg,收率48.4％)。ES-API:[M+H]+＝442.1；444.1。
步骤三：将化合物76-3(500mg,1.125mmol)溶解在二氯甲烷(10mL)中，冰水浴下，缓慢加入三氟乙酸(5mL)，室温搅拌1小时。反应液浓缩得到化合物76-4(600mg,粗品,三氟乙酸盐)，直接用于下一步反应。ES-API:[M+H]+＝344.1；346.1。
步骤四：将化合物76-4(600mg,粗品,三氟乙酸盐)溶解在四氢呋喃(5mL)和水(3mL)中，冰水浴下，缓慢加入碳酸钾(445.61mg,3.224mmol)和氯甲酸苄酯(201.69mg,1.182mmol)，室温搅拌1小时。反应完毕加入乙酸乙酯(20mL)，依次用水(20mL x 1)、饱和食盐水洗涤(20mL x 1)，无水硫酸钠干燥，过滤后浓缩。用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚＝1/1)得到化合物76-5(420mg,两步收率78％)。ES-API:[M+H]+＝478.0；480.0。
步骤五：将化合物76-5(300mg,0.627mmol)和4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼烷-2-基)-1,3,2-二氧硼烷(238.83mg,0.941mmol)加入到1,4-二氧六环中(5mL)中，再依次加入1,1-双(二苯基膦)二荗铁二氯化钯(45.84mg,0.063mmol)和醋酸钾(124.17mg,1.254mmol)，混合物加热到100度反应15小时。反应液过滤，浓缩，经中性氧化铝柱层析纯化(四氢呋喃/石油醚＝1/1)得到化合物75-6(110mg,收率33.38％)。ES-API:[M+H]+＝526.2。
步骤六：将化合物75-6(167.4mg,0.319mmol)和化合物1-1(170mg,0.245mmol)加入到1,4-二氧六环中(1.5mL)，水(0.5mL)和甲苯(0.5mL)的混合溶剂中，再依次加入1,1-双(二苯基膦)二荗铁二氯化钯(15.82mg,0.024mmol)和磷酸钾(104.01mg,0.490mmol)。混合物加热到70度反应15小时，冷却至室温，加入乙酸乙酯(10mL)，依次用水(10mL x 1)、饱和食盐水洗涤(10mL x 1)，无水硫酸钠干燥，过滤后浓缩。用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚＝4/1)得到化合物76-7(115mg,收率48.6％)。ES-API:[M+H]+＝965.4。
步骤七：将化合物76-7(115mg,0.119mmol)溶解在N,N-二甲基甲酰胺(3mL)中，加入碳酸铯(77.64mg,0.238mmol)和碘乙烷(92.92mg,0.596mmol)，在封管中室温搅拌15小时，反应完毕，经硅胶柱色谱纯化(洗脱剂：乙酸乙酯/石油醚＝4/1)得到化合物76-8(80mg,收率67.60％)，ES-API:[M+H]+＝993.4。
步骤八：将化合物76-8(80mg,0.081mmol)溶解在甲醇(10mL)中，加入多聚甲醛(145mg,1.611mmol)和10％氢氧化钯碳(113mg)，氢气球下室温搅拌24小时，反应完毕，经硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯/石油醚＝10/1)得到化合物76-9(40mg,收率56.6％)。ES-API:[M+H]+＝873.4。
步骤九：将化合物76-9(40mg,0.046mmol)溶解在二氯甲烷(5mL)，冰水浴降温至0度，缓慢加入三氟乙酸(2mL)。缓慢升至室温搅拌1小时。反应完毕，反应液浓缩后得到化合物76-10(50mg,粗品)。ES-API:[M+H]+＝773.4。
步骤十：将化合物76-10(50mg,粗品)，溶解在二氯甲烷(5mL)中，冰水浴条件下，依次加入三乙胺(30.11mg,0.298mmol)、(1r,2R,3S)-2,3-二甲基环丙烷-1-羧酸和50％丙基磷酸酐的乙酸乙酯溶液(0.5mL)。反应10分钟结束，加入二氯甲烷(10mL)，依次用碳酸氢钠水溶液(10mLx 1)、饱和食盐水洗涤(10mLx 1)，无水硫酸钠干燥后过滤，浓缩，经制备HPLC(碳酸氢铵法)纯化得到(1r,2R,3S)-N-((63S,4S,Z)-11-乙基-12-(2-((S)-1-甲氧基乙基)-5-(甲基((4-甲基吗啉-3-基)甲基)氨基)吡啶-3-基)-10,10-二甲基-5,7-二氧代-61,62,63,64,65,66-六氢-11H-8-氧杂-2(4,2)-噻唑-1(5,3)-吲哚-6(1,3)-哒嗪环十一碳烷-4-基)-2,3-二甲基环丙烷-1-甲酰胺(Z76,5mg,收率13％)。ES-API:[M+H]+＝869.3。
实施例12化合物Z77的合成
步骤一：取化合物77-1(650mg,1.915mmol)，化合物77-2(995.42mg,3.830mmol)和碳酸铯(529.33mg,3.830mmol)溶于1,4-二氧六环(20mL)，110℃反应16小时。反应结束后，加入水(30mL)，乙酸乙酯萃取(30mL x3)，有机相饱和食盐水(30mL)洗，无水硫酸钠干燥，经过硅胶柱层析纯化(二氯甲烷:甲醇＝10:1)得到混合物77-3-1(Rf＝0.5)和混合物77-3-2(Rf＝0.45)。
混合物77-3-1经手性柱(柱型：IB 250mm，4.6mm，5um；流动相体系：(A：正己烷；B：乙醇)；流速：1ml/min；B％＝0-50％；柱温:室温)拆分得到两个异构体，其中一个异构体结构任意指定为化合物77-4-1(155mg,0.436mmol,收率9.9％,峰1,保留时间:5.85min)；另一个异构体结构任意指定为化合物77-4-2(162mg,0.456mmol,收率10.0％,峰2,保留时间：6.68min)。
混合物77-3-2经手性柱(柱型：IB 250mm，4.6mm，5um；流动相体系：(A：正己烷；B：乙醇)；流速：1ml/min；B％＝0-50％；柱温:室温)拆分得到两个异构体，其中一个异构体结构任意指定为化合物77-4-3(96mg,0.27mmol,收率6.2％,峰3,保留时间：7.64min)；另一个异构体结构任意指定为化合物77-4-4(101mg,0.28mmol,6.5％,峰4,保留时间：9.87min)。
步骤二：取中间体2(60mg,0.086mmol)，化合物77-4-1(64.07mg,0.173mmol)溶于甲苯(1.5mL)，1,4-二氧六环(0.5mL)，水(0.5mL)加入磷酸钾(55.24mg,0.260mmol)和[1,1'-双(二叔丁基膦)二茂铁]二氯化钯(8.47mg,0.013mmol)，氮气保护下60℃反应5h。反应结束后，减压浓缩，经过硅胶柱层析纯化(二氯甲烷:甲醇＝10:1)得到化合物77-5(55mg,0.064mmol,收率74.2％)。ES-API:[M+H]+＝840.3。
步骤三：取化合物77-5(50mg,0.060mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(1mL)，加入碳酸铯(58.18mg,0.179mmol)和碘乙烷(13.93mg,0.089mmol)，室温反应5小时。反应结束后加入水(5mL)，乙酸乙酯(10mLx3)萃取。有机相饱和食盐水(5mL)洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到化合物77-6(40mg,0.046mmol,收率77.4％)。ES-API:[M+H]+＝868.3。
步骤四：化合物77-6(35mg,0.040mmol)溶于甲醇(1mL)，加入盐酸二氧六环(4mL,0.110mmol)，室温反应2小时。反应液减压浓缩得到化合物77-7(25mg,0.033mmol,收率81％)。ES-API:[M+H]+＝768.3。
步骤五：化合物77-7(25mg,0.033mmol)溶于二氯甲烷(3mL)，加入(1r,2R,3S)-2,3-二甲基环丙烷-1-羧酸(4.83mg,0.042mmol)，N,N,N′,N′-四甲基-O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)六氟磷酸脲(18.57mg,0.049mmol)，N,N'-二异丙基乙基胺(0.016mL,0.098mmol)，反应在室温条件下搅拌2个小时。反应完毕后，反应液经浓缩除去二氯甲烷。向残留物中加入水(10mL)，并用乙酸乙酯(15mL X2)萃取。有机相用饱和食盐水(10mLX3)洗涤后，无水硫酸钠干燥并过滤浓缩得到粗品。粗品先用快速硅胶柱(甲醇/二氯甲烷：0-5％)纯化，而后用制备薄层色谱(二氧化硅,二氯甲烷:甲醇＝10:1,v/v)纯化得到(1r,2R,3S)-N-((3'S,4'S,Z)-1'-乙基-2'-(2-((S)-1-甲氧基乙基)-5-((2R,9aR)-八氢吡啶酮[2,1-c][1,4]噁嗪-8-基)吡啶-3-基)-5',7'-二氧代螺[环丙烷-1,10'-8-氧杂-2(4,2)-噻唑-1(5,3)-吲哚-6(1,3)-哒嗪杂环癸烷]-4'-基)-2,3-二甲基环丙烷-1-甲酰胺(Z77，结构依据化合物77-4-1推定,15mg,收率53.32％)。白色固体。ES-API:[M+H]+＝864.4。
实施例13化合物Z78的合成
步骤一：取中间体2(60mg,0.086mmol)，化合物77-4-2(64.07mg,0.173mmol)溶于甲苯(1.5mL)，1,4-二氧六环(0.5mL)，水(0.5mL)，加入磷酸钾(55.24mg,0.260mmol)和[1,1'-双(二叔丁基膦)二茂铁]二氯化钯(8.47mg,0.013mmol)，氮气保护下60℃反应5h。反应结束后，减压浓缩，经过硅胶柱层析纯化(二氯甲烷:甲醇＝10:1)得到化合物78-1(50mg,0.060mmol,收率69.21％)。ES-API:[M+H]+＝840.3。
步骤二：取化合物78-1(50mg,0.060mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(1mL)，加入碳酸铯(58.18mg,0.179mmol)和碘乙烷(13.93mg,0.089mmol)，室温反应5小时。反应结束后加入水(5mL)，乙酸乙酯(10mLx3)萃取，有机相饱和食盐水(5mL)洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到化合物78-2(38mg,0.044mmol,收率73.54％)。ES-API:[M+H]+＝868.4。
步骤三：化合物78-2(38mg,0.044mmol)溶于甲醇(1mL)，加入盐酸二氧六环(4mL,0.110mmol)，室温反应2小时。反应液减压浓缩得到化合物78-3(25mg,0.033mmol,收率74％)。ES-API:[M+H]+＝768.3。
步骤四：化合物78-3(25mg,0.033mmol)溶于二氯甲烷(3mL)，加入(1r,2R,3S)-2,3-二甲基环丙烷-1-羧酸(4.83mg,0.042mmol)，N,N,N′,N′-四甲基-O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)六氟磷酸脲(18.57mg,0.049mmol)，N,N'-二异丙基乙基胺(0.016mL,0.098mmol)，反应在室温条件下搅拌2个小时。反应完毕后，反应液经浓缩除去二氯甲烷。向残留物中加入水(10mL)并用乙酸乙酯(15mLX2)萃取。有机相用饱和食盐水(10mLX3)洗涤后，无水硫酸钠干燥并过滤浓缩得到粗品。粗品先用快速硅胶柱(甲醇/二氯甲烷：0-5％)纯化，而后用制备薄层色谱(二氧化硅,二氯甲烷:甲醇＝10:1,v/v)纯化得到(1r,2R,3S)-N-((3'S,4'S,Z)-1'-乙基-2'-(2-((S)-1-甲氧基乙基)-5-((2S,9aS)-八氢吡啶酮[2,1-c][1,4]噁嗪-8-基)吡啶-3-基)-5',7'-二氧代螺[环丙烷-1,10'-8-氧杂-2(4,2)-噻唑-1(5,3)-吲哚-6(1,3)-哒嗪杂环癸烷]-4'-基)-2,3-二甲基环丙烷-1-甲酰胺(Z78,15mg,收率53.32％)，白色固体。ES-API:[M+H]+＝864.4。
实施例14化合物Z79的合成
步骤一：取中间体2(60mg,0.086mmol)，化合物77-4-3(64.07mg,0.173mmol)溶于甲苯(1.5mL)，1,4-二氧六环(0.5mL)，水(0.5mL)，加入磷酸钾(55.24mg,0.260mmol)和[1,1'-双(二叔丁基膦)二茂铁]二氯化钯(8.47mg,0.013mmol)，氮气保护下60℃反应5h。反应结束后，减压浓缩，经过硅胶柱层析纯化(二氯甲烷:甲醇＝10:1)得到化合物79-1(50mg,0.060mmol,收率:69.21％)。ES-API:[M+H]+＝840.3。
步骤二：取化合物79-1(50mg,0.060mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(1mL)，加入碳酸铯(58.18mg,0.179mmol)和碘乙烷(13.93mg,0.089mmol)，室温反应5小时。反应结束后加入水(5mL)，乙酸乙酯(10mLx3)萃取，有机相饱和食盐水(5mL)洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到化合物79-2(38mg,0.044mmol,收率73.54％)。ES-API:[M+H]+＝868.4。
步骤三：化合物79-2(38mg,0.044mmol)溶于甲醇(1mL)，加入盐酸二氧六环(4mL,0.110mmol)，室温反应2小时。反应液减压浓缩得到化合物79-3(25mg,0.033mmol,收率74％)。ES-API:[M+H]+＝768.3。
步骤四：化合物79-3(25mg,0.033mmol)溶于二氯甲烷(3mL)，加入(1r,2R,3S)-2,3-二甲基环丙烷-1-羧酸(4.83mg,0.042mmol)，N,N,N′,N′-四甲基-O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)六氟磷酸脲(18.57mg,0.049mmol)，N,N'-二异丙基乙基胺(0.016mL,0.098mmol)，反应在室温条件下搅拌2个小时。反应完毕后，反应液经浓缩除去二氯甲烷。向残留物中加入水(10mL)并用乙酸乙酯(15mLX2)萃取。有机相用饱和食盐水(10mLX3)洗涤后，无水硫酸钠干燥并过滤浓缩得到粗品。粗品先用快速硅胶柱(甲醇/二氯甲烷：0-5％)纯化，而后用制备薄层色谱(二氧化硅,二氯甲烷:甲醇＝10:1,v/v)纯化得到(1r,2R,3S)-N-((3'S,4'S,Z)-1'-乙基-2'-(2-((S)-1-甲氧基乙基)-5-((2S,9aR)-八氢吡啶酮[2,1-c][1,4]噁嗪-8-基)吡啶-3-基)-5',7'-二氧代螺[环丙烷-1,10'-8-氧杂-2(4,2)-噻唑-1(5,3)-吲哚-6(1,3)-哒嗪杂环癸烷]-4'-基)2,3-二甲基环丙烷-1-甲酰胺(Z79,15mg,收率53.32％)，白色固体。ES-API:[M+H]+＝864.4。
实施例15化合物Z80的合成
步骤一：取中间体2(60mg,0.086mmol)，化合物77-4-4(64.07mg,0.173mmol)溶于甲苯(1.5mL)，1,4-二氧六环(0.5mL)，水(0.5mL)，加入磷酸钾(55.24mg,0.260mmol)和[1,1'-双(二叔丁基膦)二茂铁]二氯化钯(8.47mg,0.013mmol)，氮气保护下60℃反应5h。反应结束后，减压浓缩，经过硅胶柱层析纯化(二氯甲烷:甲醇＝10:1)得到化合物80-1(50mg,0.060mmol,收率69.21％)。ES-API:[M+H]+＝840.3。
步骤二：取化合物80-1(50mg,0.060mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(1mL)，加入碳酸铯(58.18mg,0.179mmol)和碘乙烷(13.93mg,0.089mmol)，室温反应5小时。反应结束后加入水(5mL)，乙酸乙酯(10mLx3)萃取，有机相饱和食盐水(5mL)洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到化合物80-2(38mg,0.044mmol,收率73.54％)。ES-API:[M+H]+＝868.4。
步骤三：化合物80-2(38mg,0.044mmol)溶于甲醇(1mL)，加入盐酸二氧六环(4mL,0.110mmol)，室温反应2小时。反应液减压浓缩得到化合物80-3(25mg,0.033mmol,收率74％)。ES-API:[M+H]+＝768.3。
步骤四：化合物80-3(25mg,0.033mmol)溶于二氯甲烷(3mL)，加入(1r,2R,3S)-2,3-二甲基环丙烷-1-羧酸(4.83mg,0.042mmol)，N,N,N′,N′-四甲基-O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)六氟磷酸脲(18.57mg,0.049mmol)，N,N'-二异丙基乙基胺(0.016mL,0.098mmol)，反应在室温条件下搅拌2个小时。反应完毕后，反应液经浓缩除去二氯甲烷。向残留物中加入水(10mL)并用乙酸乙酯(15mL X2)萃取。有机相用饱和食盐水(10mLx3)洗涤后，无水硫酸钠干燥并过滤浓缩得到粗品。粗品先用快速硅胶柱(甲醇/二氯甲烷：0-5％)纯化，而后用制备薄层色谱(二氧化硅,二氯甲烷:甲醇＝10:1,v/v)纯化得到(1r,2R,3S)-N-((3'S,4'S,Z)-1'-乙基-2'-(2-((S)-1-甲氧基乙基)-5-((2R,9aS)-八氢吡啶酮[2,1-c][1,4]噁嗪-8-基)吡啶-3-基)-5',7'-二氧代螺[环丙烷-1,10'-8-氧杂-2(4,2)-噻唑-1(5,3)-吲哚-6(1,3)-哒嗪杂环癸烷]-4'-基)-2,3-二甲基环丙烷-1-甲酰胺(Z80,15mg,收率53.32％)，白色固体。ES-API:[M+H]+＝864.4。
实施例16化合物Z372的合成
步骤一：化合物75-6(3.9g,12.99mmol)和三乙胺(3.61mL,25.99mmol)溶于叔丁醇(50mL)和甲苯(25mL)，加入叠氮磷酸二苯酯(4.20mL,19.49mmol)，反应加热回流搅拌6小时。反应液减压浓缩，加入乙酸乙酯(100mL)，依次用水(50mL)，饱和食盐水(30mL)洗涤。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。粗品用快速硅胶柱纯化(乙酸乙酯/石油醚：0-50％)得到化合物372-1(3.8g,收率78.8％)，白色固体。ES-API:[M+H]+＝371.1,373.1。
步骤二：化合物372-1(1.0g,2.69mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)，在0℃加入60％氢化钠(194mg,4.85mmol)，反应在0℃搅拌30分钟后，加入碘甲烷(573mg,4.04mmol)的N,N-二甲基甲酰胺溶液(2mL)，反应在室温下搅拌3小时。反应液加入水(50mL)，用乙酸乙酯(100mL)萃取。混合有机相用饱和食盐水(30mL×3)洗涤。有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩。粗品用快速硅胶柱纯化(乙酸乙酯/石油醚：0-30％)得到化合物372-2(980mg,收率94.4％)，白色固体。ES-API:[M+H]+＝385.1,387.1。
步骤三：化合物372-2(930mg，2.41mmol)溶于无水甲醇(3mL)，0℃下加入4.0M氯化氢-二氧六环溶液(5mL)，反应在室温下搅拌3小时。反应液浓缩得到化合物372-3(850mg,收率98.3％)，白色固体。ES-API:[M+H]+＝285.0,287.0。
步骤四：化合物372-3(850mg,2.37mmol)，N-苄氧羰基-N-甲基甘氨酸(795mg,3.56mmol)和三乙胺(2.64mL,18.99mmol)溶于二氯甲烷(25mL)，0℃加入1-丙基磷酸酐50％乙酸乙酯溶液(4.53g，7.12mmol)，反应在室温下搅拌1小时。反应液加入二氯甲烷(25mL)，依次用水(15mL)，饱和食盐水(15mL)洗涤，无水硫酸钠干燥浓缩。粗品用快速硅胶柱纯化(乙酸乙酯/石油醚：0-100％)得到目标产物化合物372-4(1.10g,收率94.5％)，无色粘稠状液体。ES-API:[M+H]+＝490.1,492.1。
步骤五：化合物372-4(500mg,1.02mmol)溶于甲苯(10mL)，加入双(频哪醇合)二硼(336mg,1.32mmol)，[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(75mg,0.10mmol)，乙酸钾(250mg,2.55mmol)，氮气置换三次，反应在100℃反应18小时。反应液用硅藻土过滤，滤液浓缩。粗品用中性氧化铝柱纯化(四氢呋喃/石油醚：0-100％)得到化合物372-5(360mg,收率65.7％)，黑色液体。ES-API:[M+H]+＝538.3。
步骤六：化合物372-5(302mg,0.28mmol)，化合物1-1(150mg,0.22mmol)溶于甲苯(6mL)，二氧六环(2mL)和水(2mL)，加入磷酸钾(138mg,0.65mmol)，1,1'-双(二-叔丁基膦)二茂铁二氯合钯(II)(28mg,0.043mmol)，用氮气置换3次，反应在70℃搅拌18小时。反应液加入乙酸乙酯(50mL)和水(15mL)。分离的有机相用饱和食盐水(15mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。粗品用快速硅胶柱纯化(四氢呋喃/石油醚：0-80％)得到化合物372-6(135mg,收率63.9％)，棕色固体。ES-API:[M+H]+＝977.3。
步骤七：化合物372-6(130mg,0.13mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)，0℃加入碳酸铯(130mg,0.40mmol)和碘乙烷(42mg,0.27mmol)，反应在室温下搅拌18小时。反应液加入乙酸乙酯(40mL)，依次用水(15mL)，饱和食盐水(15mL×3)洗涤，无水硫酸钠干燥浓缩。粗品用快速硅胶柱纯化(四氢呋喃/石油醚：0-80％)得到化合物372-7(105mg,收率78.5％)，淡棕色固体。ES-API:[M+H]+＝1005.5。
步骤八：化合物372-7(95mg,0.095mmol)和多聚甲醛(85mg,2.85mmol)溶于无水甲醇(3mL)加入10％氢氧化钯炭(120mg)，反应在氢气球氛围下室温搅拌48小时。反应液用硅藻土过滤，甲醇洗涤，滤液浓缩。粗品用薄层色谱硅胶制备板(二氯甲烷/甲醇＝12：1)得到化合物372-8(45mg,收率53.8％)，白色固体。ES-API:[M+H]+＝885.3。
步骤九：化合物372-8(45mg，0.051mmol)溶于无水甲醇(0.3mL)，0℃下加入4.0M氯化氢-二氧六环溶液(1.5mL)，反应在室温下搅拌2小时。反应液浓缩得到化合物372-9(40mg,收率100％)，白色固体。ES-API:[M+H]+＝785.3。
步骤十：化合物372-9(35mg,0.045mmol)溶于二氯甲烷(1.5mL)加入(1r,2R,3S)-2,3-二甲基环丙烷-1-甲酸(8mg,0.067mmol)，2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(34mg,0.089mmol),N,N'-二异丙基乙基胺(35mg,0.27mmol)，反应在室温条件下搅拌2个小时。向反应液中加入水(20mL)，用乙酸乙酯(40mL)萃取。有机相用饱和食盐水(10mL)洗涤后，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。粗品用薄层色谱硅胶制备板(二氯甲烷/甲醇＝10：1)得到目标产物(1r，2R，3S)-N-((63S，4S，Z)-12-(5-(1-(2-(二甲基氨基)-N-甲基乙酰氨基)环丙基)-2-((S)-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-11-乙基-10,10-二甲基-5,7-二氧代-61,62,63,64,65,66-六氢-11H-8-氧杂-2(4,2)-噻唑-1(5,3)-吲哚-6(1,3)-哒嗪环十一烷-4-基)-2,3-二甲基环丙烷-1-甲酰胺(Z372,35mg,收率89.1％)，类白色固体。ES-API:[M+H]+＝881.3。
实施例17化合物Z81的合成
步骤一：将化合物81-1(6g,50.7mmol)溶于干燥四氢呋喃(120mL)，室温条件下缓慢加入四异丙基氧钛(14.4g,50.7mmol)，搅拌10min后缓慢加入乙基溴化镁(50.7mL,2M)，室温条件下搅拌1小时。反应结束后，加入冰水(100mL)，并用乙酸乙酯萃取(100mLX3)。有机相无水硫酸钠干燥并过滤浓缩，用硅胶柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝0-50％)得到化合物81-2(1.2g,8.1mmol,收率15.9％)。ES-API[M+H]+＝149.2。
步骤二：将化合物N-苄基亚胺二乙酸(2.71g,12.1mmol)溶于干燥四氢呋喃(60mL)，加入N,N'-羰基二咪唑(4.33g,26.7mmol)，65℃氮气保护条件下搅拌1小时并冷却到室温。化合物81-2(1.8g,12.1mmol)的四氢呋喃溶液缓慢加入到混合物溶液中，并在65℃搅拌过夜。反应结束后，加入水(100mL)，并用乙酸乙酯萃取(100mLX3)。有机相无水硫酸钠干燥并过滤浓缩，用硅胶柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝0-50％)得到化合物81-3(1g,2.97mmoL,收率25％)。ES-API[M+H]+＝336.2。
步骤三：将化合物81-3(0.9g,2.68mmol)溶于干燥四氢呋喃(20mL)，0℃氮气保护条件下加入四氢锂铝搅拌(26.8mL,1M)，室温搅拌过夜。反应结束后，加入过量的十水硫酸钠搅拌30min，过滤，有机相无水硫酸钠干燥并过滤浓缩，用硅胶柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝0-30％)得到化合物81-4(330mg 1.07mmoL,收率40％)。ES-API[M+H]+＝308.2。
步骤四：将化合物81-4(330mg,1.07mmol)溶于干燥1,2二氯乙烷(10mL)，加入1-氯乙基氯甲酸酯(460mg,3.2mmol)，60℃氮气保护搅拌2h。冷却室室温后加入甲醇(1mL)，60℃氮气保护搅拌1h。反应结束后，反应液浓缩，经硅胶柱层析纯化(二氯甲烷：甲醇＝0-20％)，得到化合物81-5(50mg,0.23mmoL,收率21％)。ES-API[M+H]+＝218.2。
步骤五：氮气保护下，化合物81-5(40mg,0.18mmol)，(S)-3-溴-5-碘-2-(1-甲氧基乙基)吡啶(100mg,0.29mmol)，三(二亚苄基丙酮)二钯(20mg,0.02mmol)和叔丁醇钠(50mg,0.52mmol)的二氧六环(6mL)，甲苯(2mL)和水(2mL)的混合物在油浴90℃搅拌18h。反应结束后，倒入乙酸乙酯(30mL)，依次用水(15mL)和饱和食盐水(15mL)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤浓缩并用快速硅胶柱(0-6％甲醇/二氯甲烷)纯化得到化合物81-6(40mg,0.09mmol,收率50％)。ES-API[M+H]+＝431.1/433.1。
步骤六：氮气保护下，化合物81-6(41mg,0.1mmol)，化合物81-7(100mg,0.14mmol,制备方法参见WO2022060836A1中间体3)，二氯[1,1'-双(二叔丁基膦)二茂铁钯(II)(12.5mg,0.02mmol)和磷酸钾(61mg,0.29mmol)的二氧六环(9mL)，甲苯(3mL)和水(3mL)的混合物在油浴60℃搅拌18h。反应结束后，倒入乙酸乙酯(30mL)，依次用水(15mL)和饱和食盐水(15mL)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤浓缩并用快速硅胶柱(0-6％甲醇/二氯甲烷)纯化得到化合物81-8(80mg,0.09mmol,收率90％)。ES-API[M+H]+＝918.4。
步骤七：将化合物81-8(80mg,0.09mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(3mL)中，依次加入碳酸铯(142mg,0.43mmol)和碘乙烷(136mg,0.87mmol)，室温搅拌16小时。反应结束后，加入乙酸乙酯(20mL)，并依次用饱和食盐水(10mL)和稀盐水(10mL)洗涤。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤浓缩并用快速硅胶柱(0-60％四氢呋喃/石油醚)纯化得到化合物81-9(40mg,0.042mmol,收率48％)。ES-API[M+H]+＝918.4。
步骤八：化合物81-9(35mg,0.037mmol)的盐酸-二氧六环溶液(5mL,4mol/L)室温搅拌2小时。反应结束后，反应液浓缩得到化合物81-10(31mg,收率99％)。ES-API[M+H]+＝846.2。
步骤九：将化合物81-10(37mg,0.04mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(3mL)，依次加入(1r,2R,3S)-2,3-二甲基环丙烷-1-羧酸(7.5mg,0.06mmol)，N,N-二异丙基乙胺(34mg,0.26mmol)和(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(50mg,0.13mmol)，室温条件下搅拌1小时。反应结束后，加入乙酸乙酯(10mL)，并用饱和食盐水(10mL)和水(10mL)洗。有机相无水硫酸钠干燥并过滤浓缩，用制备HPLC(甲酸法1)纯化得到(1r,2R,3S)-N-((63S,4S,Z)-11-乙基-12-(2-((S)-1-甲氧基乙基)-5-(4-(1-(6-甲基吡啶-2-基)环丙基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-10-10-二甲基-5,7-二氧代-61,62,63,64,65,66-六氢-11H-8-氧杂-2(4,2)-噻唑-1(5,3)-吲哚-6(1,3)-哒嗪并环十一烷-4-基)-2,3-二甲基环丙烷-1-甲酰胺甲酸盐(Z81,20mg,收率48％,纯度98％)。ES-API[M+H]+＝942.4。
实施例18化合物Z83的合成
步骤一：将化合物75-1(4.60g,13.45mmol)溶于无水乙二醇(20.0mL)，向上述溶液中加入碳酸钾(3.72g,26.90mmol)和碘化亚铜(3.72g,26.90mmol)，置换氮气4次，100℃下反应8小时。反应完毕后，冷却至室温，反应液加入乙酸乙酯(60mL)，依次用稀的食盐水(30mL×3)，饱和食盐水(30mL)洗涤。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。粗品用快速硅胶柱纯化(甲醇/二氯甲烷：0-10％)得到化合物83-1(2.7g,收率72.699％)，淡黄色油状液体。ES-API:[M+H]+＝276.0/278.0。
步骤二：在冰水浴下，向化合物83-1(213.0mg,0.771mmol)的二氯甲烷(20.0mL)溶液中加入三乙胺(468.0mg,4.628mmol)，最后滴加入甲磺酸酐(132.54mg,1.157mmol)的二氯甲烷(2.0mL)溶液。室温反应2小时。反应完毕后，反应液加入乙酸乙酯(80mL)，依次用稀的食盐水(40mL×3)，饱和食盐水(80mL)洗涤。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。粗品用快速硅胶柱纯化(乙酸乙酯/石油醚：0-50％)得到化合物83-2(0.28g,粗品)，ES-API:[M+H]+＝354.0/356.0。
步骤三：室温下，向化合物83-2(0.28g,粗品)的N,N-二甲基甲酰胺(10.0mL)溶液中加入N,N-二异丙基乙胺(596.0mg,4.626mmol)和4-氧杂-7-氮杂螺[2.5]辛烷盐酸盐(125.0g,0.836mmol)，氮气保护下70℃反应过夜。反应完毕后，冷却至室温，反应液加入乙酸乙酯(50mL)，依次用稀的食盐水(20mL×3)，饱和食盐水(50mL)洗涤。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。粗品用快速硅胶柱纯化(甲醇/二氯甲烷：0-10％)得到化合物83-3(100mg,收率34.93％),ES-API:[M+H]+＝371.0/373.0。
步骤四：将化合物81-7(187.0mg,0.2698mmol)，化合物83-3(100.0mg,0.2698mmol)溶于甲苯(6.0mL)，1,4-二氧六环(2.0mL)，水(2.0mL)，加入磷酸钾(171.7mg,0.810mmol)和[1,1'-双(二叔丁基膦)二茂铁]二氯化钯(26.0mg,0.040mmol)，氮气保护下60℃反应5h。反应结束后，反应液减压浓缩，经过硅胶柱层析纯化(二氯甲烷:甲醇＝10:1)得到化合物83-4(100.0mg,0.1166mmol,收率43.3％)。ES-API:[M+H]+＝858.4。
步骤五：取化合物83-4(100.0mg,0.1166mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(5.0mL)，加入碳酸铯(190.0mg,0.583mmol)和碘乙烷(182.0mg,1.165mmol)，室温反应5小时。反应结束后加入水(20mL)，乙酸乙酯(50mLx3)萃取。有机相饱和食盐水(20mL)洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到化合物83-5(110.0mg,粗品)。ES-API: [M+H]+＝886.3。
步骤六：化合物83-5(110.0mg,粗品)溶于甲醇(5.0mL)，加入盐酸二氧六环(10mL,10.0mmol)，室温反应2h。反应液减压浓缩得到化合物83-6(130.0mg,粗品)。ES-API:[M+H]+＝786.4。
步骤七：化合物83-6(91.96mg,0.117mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(5.0mL)，加入(1r,2R,3S)-2,3-二甲基环丙烷-1-羧酸(16.03mg,0.140mmol)，N,N,N,N′-四甲基-O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)六氟磷酸脲(133.46mg,0.351mmol)，N,N'-二异丙基乙基胺(0.122mL,0.702mmol)，反应在冰水浴条件下搅拌2个小时。反应完毕后，向溶液中加入水(10mL)并用乙酸乙酯(30mL X2)萃取。有机相用饱和食盐水(40mLX3)洗涤后，无水硫酸钠干燥并过滤浓缩得到粗品。粗品用制备HPLC(碳酸氢铵法)得到(1r,2R,3S)-N-((63R,4R,Z)-12-(5-(2-(4-氧杂-7-氮杂螺[2.5]辛烷-7-基)乙氧基)-2-((S)-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-11-乙基-10,10-二甲基-5,7-二氧-61,62,63,64,65,66-六氢-11H-8-氧杂-2(4,2)-噻唑-1(5,3)-吲哚-6(1,3)-哒嗪环十一碳烷-4-基)-2,3-二甲基环丙烷-1-甲酰胺(Z83,20.0mg,0.023mmol,收率19.38％)，白色固体。ES-API:[M+H]+＝882.3。
实施例19化合物Z373,Z376的合成
步骤一：化合物373-1(100mg,0.16mmol,制备方法参见WO2022060836A1中间体2)和N,N-二异丙基乙胺(62mg,0.48mmol)溶于二氯甲烷(8mL)，在0℃滴加对硝基苯基氯甲酸酯(48mg,0.24mmol)的二氯甲烷溶液(1mL)，反应在冰浴下搅拌1小时，然后加入2-肼基吡啶(52mg,0.48mmol)，反应在室温下搅拌18小时。反应液加入乙酸乙酯(40mL)，依次用水(20mL)，饱和食盐水(20mL)洗涤。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。粗品用快速硅胶柱纯化(甲醇/二氯甲烷：0-7％)得到化合物372-2(90mg,收率74.2％)，黄色固体。ES-API:[M+H]+＝766.3。
步骤二：化合物372-2(55mg,0.072mmol)和吡啶(79mg,1.08mmol)溶于甲苯(3mL)，在三氯氧磷(33mg,0.215mmol)，反应在75℃搅拌3小时。反应液冷却到室温，加入饱和碳酸氢钠(10mL)，用甲醇/二氯甲烷＝10:1(30mL×3)萃取。混合有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩。粗品用薄层色谱硅胶制备板(二氯甲烷/7M氨甲醇溶液＝20：1)得到目标产物(63S，4S，Z)-4-([1,2,4]三唑[4,3-a]吡啶-3-基氨基)-11-乙基-(Ra)-12-(2-((S)-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-10,10-二甲基-61,62,63,64,65,66-六氢-11H-8-氧杂-2(4,2)-噻唑-1(5,3)-吲哚-6(1,3)-哒嗪环十一烷-5,7-二酮(Z373,10mg,收率18.6％)，淡黄色固体。ES-API:[M+H]+＝748.3。
步骤三：化合物Z373(9mg,0.012mmol)溶于无水甲醇(3mL)，加入10％钯炭(15mg)，反应在氢气球氛围下室温搅拌48小时。反应液用硅藻土过滤，甲醇洗涤，滤液浓缩。粗品固体用少量石油醚洗涤得到目标产物(63S，4S，Z)-11-乙基-(Ra)-12-(2-((S)-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-10,10-二甲基-4-((5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑[4,3-a]吡啶-3-基]氨基)-61,62,63,64,65,66-六氢-11H-8-氧杂-2(4,2)-噻唑-1(5,3)-吲哚-6(1,3)-哒嗪环十一烷-5,7-二酮(Z376,4mg,收率44.2％)，白色固体。ES-API:[M+H]+＝752.3。
实施例20化合物Z347的合成
步骤一：将化合物75-1(87.17mg,0.173mmol)溶于二氧六环(1mL)、甲苯(0.3mL)和水(0.3mL)中。室温条件下，向上述溶液中加入中间体2(60mg,0.087mmol)，1,1'-双(二叔丁基膦)二茂铁二氯合钯(II)(11.20mg,0.017mmol)以及磷酸钾(55.24mg,0.260mmol)。加入完毕后，反应在氩气氛围，70℃条件下搅拌2个小时。反应完毕后，向上述溶液中加入水(10mL)，并用乙酸乙酯(20mL X2)萃取。有机相用饱和食盐水(50mL)洗涤后，无水硫酸钠干燥并过滤浓缩得到粗品。粗品用快速硅胶柱(甲醇/二氯甲烷：0％-3％)纯化得到化合物347-1(60mg,0.061mmol,收率70.06％)，黄色固体。ES-API:[M+H]+＝987.3。
步骤二：将化合物347-1(60mg,0.061mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(3mL)中，向上述溶液中加入碘乙烷(94.80mg,0.608mmol)和碳酸铯(99.01mg,0.304mmol)。反应在室温条件下搅拌8小时。反应完毕后，向上述溶液中加入水(30mL)，并用乙酸乙酯(20mL X2)萃取。有机相用饱和食盐水(30mLX3)洗涤后，干燥浓缩得到粗品。粗品用快速硅胶柱(甲醇/二氯甲烷：0％-3％)纯化得到化合物347-2(55mg,0.054mmol,收率89.13％)，黄色固体。ES-API:[M+H]+＝1015.4。
步骤三：将化合物347-2(55mg,0.054mmol)溶于甲醇(3mL)中，向上述溶液中加入氢氧化钯(10wt％,55mg,0.039mmol)和多聚甲醛(16.25mg,以甲醛当量计0.524mmol)。氢气置换三次后，反应在氢气氛围下(15psi)反应17小时。反应液用硅藻土过滤后，经浓缩得到粗品。粗品用快速硅胶柱(甲醇/二氯甲烷：0％-4％)纯化得到化合物347-3(45mg,0.050mmol,收率92.80％)，黄色固体。ES-API:[M+H]+＝895.3。
步骤四：将化合物347-3(45mg,0.050mmol)溶于甲醇(0.5mL)中，向上述溶液中加入氯化氢的二氧六环溶液(4M,1mL)，并在室温条件下搅拌2小时。反应完毕后，反应液经浓缩得到粗品化合物347-4(40mg)，黄色固体。ES-API:[M+H]+＝795.3。
步骤五：将化合物347-4(40mg,粗品)溶于二氯甲烷(5mL)中。向上述溶液中加入(1r,2R,3S)-2,3-二甲基环丙烷-1-羧酸(8.61mg,0.075mmol)，2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(28.70mg,0.075mmol)和N,N'-二异丙基乙基胺(19.51mg,0.151mmol)。加入完毕后，反应在室温条件下搅拌2个小时。反应完毕后，反应液经浓缩除去二氯甲烷。向残留物中加入水(10mL)并用乙酸乙酯(15mL x2)萃取。有机相用饱和食盐水(10mLX3)洗涤后，无水硫酸钠干燥并过滤浓缩得到粗品。粗品先用快速硅胶柱(甲醇/二氯甲烷：0-5％)纯化，而后用制备薄层色谱(二氧化硅,二氯甲烷:甲醇＝10:1,v/v)纯化得到(1r,2R,3S)-N-((3'S,4'S,Z)-1'-乙基-2'-(2-(1-甲氧基乙基)-5-(1-(4-甲基哌嗪-1-羰基)环丙基)吡啶-3-基)-5',7'-二氧螺[环丙烷-1,10'-8-氧杂-2(4,2)-噻唑-1(5,3)-吲哚-6(1,3)-哒嗪环十一烷-4-基)-2,3-二甲基环丙烷-1-甲酰胺(Z347,20mg,0.022mmol,两步收率44％)，白色固体。ES-API:[M+H]+＝891.3。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.64-8.51(m,2H),8.42-8.34(m,1H),7.84-7.78(m,1H),7.77-7.70(m,1H),7.66-7.50(m,2H),5.54-5.47(m,1H),5.04-4.95(m,1H),4.35-4.03(m,4H),4.01-3.78(m,2H),3.75-.3.75(m,4H),3.25-3.08(m,3H),3.06-2.98(m,3H),2.93-2.67(m,2H),2.32-2.18(m,4H),2.13-1.98(m,2H),1.86-1.71(m,3H),1.54-1.35(m,5H),1.30-1.23(m,6H),1.19-1.14(m,3H),1.11-1.06(m,6H),1.03-0.94(m,2H),0.48-0.37(m,1H),0.34-0.20m,2H),-0.35--0.80(m,1H).
实施例21化合物Z374,Z375的合成
步骤一：将中间体2(200.0mg,0.289mmol)，化合物83-3(214.0mg,0.578mmol)溶于甲苯(6.0mL)，1,4-二氧六环(2.0mL)，水(2.0mL)，加入磷酸钾(171.7mg,0.810mmol)和[1,1'-双(二叔丁基膦)二茂铁]二氯化钯(26.0mg,0.040mmol)，氮气保护下60℃反应5h。反应结束后，反应液减压浓缩，经过硅胶柱层析纯化(二氯甲烷:甲醇＝10:1)得到化合物374-2(160.0mg,0.187mmol,收率64.67％)。ES-API:[M+H]+＝856.4。
步骤二：取化合物374-2(120.0mg,0.140mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(5.0mL)，加入碳酸铯(228.4mg,0.701mmol)和碘乙烷(218.64mg,1.402mmol)，室温反应5小时。反应结束后加入水(40mL)，乙酸乙酯(80mLx3)萃取。有机相饱和食盐水(60mL)洗，无水硫酸钠干燥，过滤减压浓缩得到化合物374-3(110.0mg,0.124mmol,收率88.76％)。ES-API:[M+H]+＝884.4。
步骤三：化合物374-3(110.0mg,0.124mmol)溶于甲醇(5.0mL)，加入盐酸二氧六环(10mL,10.0mmol)，室温反应2h。反应液减压浓缩得到化合物374-4(110.0mg,粗品)。ES-API:[M+H]+＝784.3。
步骤四：化合物374-4(97.21mg,0.124mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(5.0mL)，加入(1r,2R,3S)-2,3-二甲基环丙烷-1-羧酸(17.0mg,0.149mmol)，N,N,N,N′-四甲基-O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)六氟磷酸脲(133.46mg,0.351mmol)，N,N'-二异丙基乙基胺(0.122mL,0.702mmol)，反应在冰水浴条件下搅拌2个小时。反应完毕后，向溶液中加入水(10mL)并用乙酸乙酯(30mL X2)萃取。有机相用饱和食盐水(40mLX3)洗涤后，无水硫酸钠干燥并过滤浓缩得到Z374A粗品。粗品用柱层析纯化[THF/PE＝0～50％(V/V)]和SFC手性柱(色谱柱：IB 250*4.6mm,5μm；流动相A：HEX+0.2％DEA，流动相B：ETOH+0.2％DEA；检测波长：254nm；流速：1mL/min；进样量：10μl；柱温：30℃；运行时间：15min；等度洗脱程序：流动相A:流动相B＝50:50(V/V))拆分得到2个异构体化合物。其中一个异构体化合物任意指定为:(1r,2R,3S)-N-((3'S,4'S,Z)-(Ra)-2'-(5-(2-(4-氧杂-7-氮杂螺[2.5]辛烷-7-基)乙氧基)-2-((S)-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-1'-乙基-5',7'-二氧螺[环丙烷-1,10'-8-氧杂-2(4,2)-噻唑-1(5,3)-吲哚-6(1,3)-哒嗪环十一甲烷]-4'-基)-2,3-二甲基环丙烷-1-甲酰胺(Z375,13.09mg,0.015mmol,收率11.99％,保留时间8.455min)，白色固体。ES-API:[M+H]+＝880.4。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.53(s,1H),8.44～8.45(m,1H),8.36～8.38(m,1H),7.80(s,1H),7.72～7.74(m,1H),7.55～7.57(m,1H),7.43～7.45(m,1H),5.48～5.53(m,1H),4.99～5.02(m,1H),4.21～4.28(m,4H),4.08～4.13(m,3H),3.86～3.92(m,1H),3.66-3.55(m,2H),3.23-3.09(m,2H),3.02(s,3H),2.69～2.72(m,3H),2.53(s,2H),2.44(s,2H),2.01～2.05(m,1H),1.88～1.91(m,1H),1.71～1.76(m,2H),1.46～1.49(m,1H),1.34～1.37(m,4H),1.26-0.99(m,15H),0.60～0.62(m,2H),0.40～0.44(m,3H),0.20～0.30(m,2H),-0.65(s,1H)。
另一个异构体化合物任意指定为:(1r,2R,3S)-N-((3'S,4'S,Z)-(Sa)-2'-(5-(2-(4-氧杂-7-氮杂螺[2.5]辛烷-7-基)乙氧基)-2-((S)-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-1'-乙基-5',7'-二氧螺[环丙烷-1,10'-8-氧杂-2(4,2)-噻唑-1(5,3)-吲哚-6(1,3)-哒嗪环十一甲烷]-4'-基)-2,3-二甲基环丙烷-1-甲酰胺(Z374,12.39mg,0.025mmol,收率20.52％,保留时间4.804min)，白色固体。ES-API:[M+H]+＝880.4。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.56(s,1H),8.46～8.48(m,1H),8.39～8.40(m,1H),7.81(s,1H),7.73～7.75(m,1H),7.51～7.56(m,2H),5.49～5.54(m,1H),4.97～5.00(m,1H),4.31-3.75(m,8H),3.67-3.57(m,2H),3.43～3.47(m,1H),3.24～3.25(m,1H),3.11～3.15(m,1H),2.98(s,3H),2.72～2.75(m,3H),2.53～2.56(m,2H),2.45(s,2H),2.07～2.09(m,1H),1.87～1.91(m,1H),1.76～1.79(m,2H),1.47～1.52(m,1H),1.26～1.29(m,4H),1.21-1.01(m,12H),0.60～0.63(m,2H),0.48-0.39(m,3H),0.30～0.33(m,2H),-0.23～-0.25(m,1H)。
实施例22化合物Z350，Z379，Z380的合成
步骤一：将化合物374-2(30mg,0.035mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(1mL)中。向上述溶液中加入2,2,2-三氟乙基三氟甲烷磺酸酯(81.34mg,0.350mmol)和碳酸铯(57.09mg,0.175mmol)。反应在室温条件下搅拌8小时。反应完毕后，向上述溶液中加入水(5mL)，并用乙酸乙酯(5mL X2)萃取。有机相用饱和食盐水(5mLX3)洗涤后，无水硫酸钠干燥并过滤浓缩得到粗品。粗品用快速硅胶柱(甲醇/二氯甲烷：0％-3％)纯化得到化合物350-1(30mg,0.032mmol,收率91.27％)，黄色固体。ES-API:[M+H]+＝938.1。
步骤二：将化合物350-1(30mg,0.032mmol)溶于甲醇(0.5mL)中，向上述溶液中加入氯化氢的二氧六环溶液(4M1mL)，并在室温条件下搅拌2小时。反应完毕后，反应液经浓缩得到化合物350-2(30mg,粗品)，黄色固体。ES-API:[M+H]+＝838.1。
步骤三：将粗品化合物350-2(30mg)溶于二氯甲烷(2mL)中。向上述溶液中加入(1r,2R,3S)-2,3-二甲基环丙烷-1-羧酸(5.52mg,0.048mmol)，2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(18.38mg,0.048mmol)和N,N'-二异丙基乙基胺(12.5mg,0.097mmol)。加入完毕后，反应在室温条件下搅拌2个小时。反应完毕后，反应液经浓缩除去二氯甲烷。向残留物中加入水(10mL)并用乙酸乙酯(15mL X2)萃取。有机相用饱和食盐水(10mLX3)洗涤后，无水硫酸钠干燥并过滤浓缩得到粗品。粗品先用快速硅胶柱(甲醇/二氯甲烷：0-5％)纯化，而后用制备薄层色谱(二氧化硅,二氯甲烷:甲醇＝10:1,v/v)纯化得到(1r,2R,3S)-N-((3'S,4'S,Z)-2'-(5-(2-(4-氧杂-7-氮杂螺[2.5]辛烷-7-基)乙氧基)-2-((S)-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-5',7'-二氧代-1'-(2,2,2-三氟乙基)螺[环丙烷-1,10'-8-氧杂-2(4,2)-噻唑-1(5,3)-吲哚-6(1,3)-哒嗪环十一烷-4-基)-2,3-二甲基环丙烷-1-甲酰胺(Z350,16mg,0.017mmol,两步收率53％)，白色固体。ES-API:[M+H]+＝934.1。
步骤四：化合物Z350(16mg,0.017mmol)经手性拆分(色谱柱:IB 250mm,4.6mm,5um；流动相体系:(A:正己烷；B:乙醇)；流速:1ml/min；B％＝0-30％；柱温:30℃)得到2个异构体化合物。其中一个异构体化合物结构任意指定(1r,2R,3S)-N-((3'S,4'S,Z)-(Sa)-2'-(5-(2-(4-氧杂-7-氮杂螺[2.5]辛烷-7-基)乙氧基)-2-((S)-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-5',7'-二氧代-1'-(2,2,2-三氟乙基)螺[环丙烷-1,10'-8-氧杂-2(4,2)-噻唑-1(5,3)-吲哚-6(1,3)-哒嗪环十一烷-4-基)-2,3-二甲基环丙烷-1-甲酰胺(Z379,6mg,0.006mmol，收率37.5％,保留时间：4.007min)，白色固体。ES-API:[M+H]+＝934.1。
另一个异构体化合物任意指定(1r,2R,3S)-N-((3'S,4'S,Z)-(Ra)-2'-(5-(2-(4-氧杂-7-氮杂螺[2.5]辛烷-7-基)乙氧基)-2-((S)-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-5',7'-二氧代-1'-(2,2,2-三氟乙基)螺[环丙烷-1,10'-8-氧杂-2(4,2)-噻唑-1(5,3)-吲哚-6(1,3)-哒嗪环十一烷-4-基)-2,3-二甲基环丙烷-1-甲酰胺(Z380,3mg,0.006mmol,收率18.8％,保留时间:8.516min)，白色固体。ES-API:[M+H]+＝934.1。
实施例23化合物Z329的合成
步骤一:取乙醇酸(2.00g,26.3mmol)，4-二甲氨基吡啶(318mg,2.62mmol)，三乙胺(10.9mL,116.8mmol)溶于四氢呋喃(50mL)，0℃加入叔丁基二苯基氯硅烷(7.6mL,25.0mmol)，室温反应16h。加入稀盐酸(1M)调pH至1，乙酸乙酯(50mL X3)萃取，水洗(50mL X2)，饱和食盐水(50mL)洗，无水硫酸钠干燥，经硅胶柱层析纯化(石油醚:乙酸乙酯＝2:1)得到化合物329-1(7g,22.260mmol,收率84.64％)。ES-API:[M+NH4]+＝332.0。
步骤二：取化合物329-1(1.5g,4.770mmol)溶于二氯甲烷(15mL)，0℃加入1-氧杂-4-氮杂环庚烷(0.48g,4.770mmol)，N,N,N′,N′-四甲基-O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)六氟磷酸脲(2.72g,7.155mmol)，N,N-二异丙基乙胺(3.08g,23.850mmol)，室温反应16h。反应液水洗(10mL X 2)，饱和食盐水(10mL)洗，无水硫酸钠干燥，经硅胶柱层析纯化(石油醚:乙酸乙酯＝3:1)得到化合物329-2(1.5g,3.773mmol,收率78.95％)。
步骤三：取化合物329-2(1.23g,3.094mmol)溶于四氢呋喃(15mL)，0℃氮气保护加入钛酸四异丙酯(1.832mL,6.187mmol)，乙基溴化镁(6mL,12mmol)，室温反应3h。反应液加入饱和氯化铵(10mL)，乙酸乙酯(50mL X3)萃取，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，经硅胶柱层析纯化(石油醚:乙酸乙酯＝5:1)得到化合物329-3(0.5g,1.221mmol,收率39.45％)。ES-API:[M+H]+＝410.2。
步骤四：取化合物329-3(400mg,0.976mmol)溶于四氢呋喃(5mL)加入四丁基氟化铵的四氢呋喃溶液1M(1.562mL,1.562mmol)，室温反应3小时。反应液减压浓缩，经硅胶柱层析纯化(石油醚:乙酸乙酯＝1:1)得到化合物329-4(120mg,0.701mmol,收率71.77％)。ES-API:[M+H]+＝172.1。
步骤五：取中间体3(100mg,0.431mmol)溶于二氯甲烷(5mL)，0℃氮气保护加入化合物329-4(110.68mg,0.646mmol)，三苯基膦(203.43mg,0.776mmol)和偶氮二甲酸二异丙酯(174.26mg,0.862mmol)，室温反应3h。反应液加入饱和氯化铵(5mL)，乙酸乙酯(10mL x3)萃取，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，经硅胶柱层析纯化(石油醚:乙酸乙酯＝3:1)得到化合物329-5(60mg,0.156mmol,收率35.29％)。ES-API:[M+H]+＝385.1。
步骤六：取中间体2(60mg,0.086mmol)，化合物329-5(60mg,0.156mmol)溶于甲苯(1.5mL)，1,4-二氧六环(0.5mL)，水(0.5mL)，加入磷酸钾(55.24mg,0.260mmol)和[1,1'-双(二叔丁基膦)二茂铁]二氯化钯(8.47mg,0.013mmol)，氮气保护下60℃反应5小时。反应结束后，反应液减压浓缩，经过硅胶柱层析纯化(二氯甲烷:甲醇＝10:1)得到化合物329-6(40mg,0.046mmol,收率63.59％)。ES-API:[M+H]+＝870.1。
步骤七：取化合物329-6(40mg,0.046mmol,63.59％)溶于N,N-二甲基甲酰胺(1mL)，加入碳酸铯(58.18mg,0.179mmol)和碘乙烷(13.93mg,0.089mmol)，室温反应5小时。反应结束后加入水(5mL)，乙酸乙酯(10mLX3)萃取，有机相饱和食盐水(5mL)洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到化合物329-7(40mg,0.045mmol,收率80.00％)。ES-API:[M+H]+＝898.3。
步骤八：化合物329-7(20mg,0.022mmol)溶于甲醇(1mL)，加入盐酸二氧六环(4mL,0.110mmol)，室温反应2hr。反应液减压浓缩得到化合物329-8(15mg,0.019mmol,收率84.41％)。ES-API:[M+H]+＝798.3。
步骤九：化合物329-8(15mg,0.019mmol)溶于二氯甲烷(3mL)，加入(1r,2R,3S)-2,3-二甲基环丙烷-1-羧酸(4.83mg,0.042mmol)，N,N,N′,N′-四甲基-O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)六氟磷酸脲(18.57mg,0.049mmol)，N,N'-二异丙基乙基胺(0.016mL,0.098mmol)，在室温条件下搅拌反应2个小时。反应完毕后，反应液经浓缩除去二氯甲烷。向残留物中加入水(10mL)并用乙酸乙酯(15mL X2)萃取。有机相用饱和食盐水(10mLX3)洗涤后，无水硫酸钠干燥并过滤浓缩得到粗品。粗品用制备薄层色谱(二氧化硅,二氯甲烷:甲醇＝10:1,v/v)纯化得到(1r,2R,3S)-N-((3'S,4'S,Z)-2'-(5-((1-(1,4-氧氮杂环庚-4-基)环丙基)甲氧基)-2-((S)-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-1'-乙基-5',7'-二氧代螺[环丙烷-1,10'-8-氧杂-2(4,2)-噻唑-1(5,3)-吲哚-6(1,3)-哒嗪环十一烷]-4'-基)-2,3-二甲基环丙烷-1-甲酰胺(Z329,12mg,0.013mmol,收率69.32％)，白色固体。ES-API:[M+H]+＝894.3。
实施例24化合物Z367,Z377的合成
步骤一：将化合物367-1(150mg,0.345mmol)溶于干燥二氯甲烷(6mL)，室温条件下缓慢加入碘代三甲基硅(345mg,1.72mmol)，室温条件下搅拌3小时。反应结束后，加入冰水(30mL)，并用二氯甲烷萃取(30mLX3)。有机相无水硫酸钠干燥并过滤浓缩，用硅胶柱层析纯化(二氯甲烷：甲醇＝0-10％)得到化合物367-2(40mg,0.13mmol,收率40％)。ES-API[M+H]+＝300.1/302.1。
步骤二：将化合物367-2(40mg,0.13mmol)溶于干燥四氢呋喃(2mL)，加入甲基乙烯砜(141mg,1.33mmol)，70℃氮气保护条件下搅拌过夜。反应结束后，反应液浓缩，经硅胶柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝0-50％)得到化合物367-3(40mg,0.1mmoL,收率74％)。ES-API[M+H]+＝406.1/408.1。
步骤三：氮气保护下，化合物367-3(40mg,0.1mmol)，中间体2(100mg,0.14mmol)，二氯[1,1'-双(二叔丁基膦)二茂铁钯(II)(12.5mg,0.02mmol)和磷酸钾(61mg,0.29mmol)的二氧六环(9mL)，甲苯(3mL)和水(3mL)的混合物在油浴60℃搅拌18h。反应结束后，倒入乙酸乙酯(30mL)，依次用水(15mL)和饱和食盐水(15mL)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤浓缩并用快速硅胶柱(0-6％甲醇/二氯甲烷)纯化得到化合物367-4(60mg,0.07mmol,收率68％)。ES-API[M+H]+＝891.3。
步骤四：将化合物367-4(60mg,0.07mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(3mL)中，依次加入碳酸铯(142mg,0.43mmol)和碘乙烷(136mg,0.87mmol)，室温搅拌16小时。反应结束后，加入乙酸乙酯(20mL)，并依次用饱和食盐水(10mL)和稀盐水(10mL)洗涤。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤浓缩并用快速硅胶柱(0-60％四氢呋喃/石油醚)纯化得到化合物367-5(60mg,0.06mmol,收率97％)。ES-API[M+H]+＝919.3。
步骤五：化合物367-5(60mg,0.07mmol)的盐酸-二氧六环溶液(5mL,4mol/L)，室温搅拌2小时。反应结束后，反应液浓缩得到化合物367-6(53mg,收率100％)。ES-API[M+H]+＝819.3。
步骤六：将化合物367-6(53mg,0.05mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(3mL)，依次加入(1r,2R,3S)-2,3-二甲基环丙烷-1-羧酸(5.1mg,0.05mmol)，N,N-二异丙基乙胺(35mg,0.27mmol)和(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(51mg,0.14mmol)，室温条件下搅拌1小时。反应结束后，加入乙酸乙酯(10mL)，并用饱和食盐水(10mL)和水(10mL)洗。有机相无水硫酸钠干燥并过滤浓缩，得Z367A粗品，粗品用制备HPLC(碳酸氢铵法)纯化得到2个异构体化合物。其中一个异构体化合物任意指定为(1r,2R,3S)-N-((3'S,4'S,Z)-1'-乙基-(Ra)-2'-(2-((S)-1-甲氧基乙基)-5-(4- (2-(甲基磺酰基)乙基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-5',7'-二氧代螺[环丙烷-1,10'-8-氧杂-2(4,2)-噻唑-1(5,3)-吲哚-6(1,3)-哒嗪环十一烷]-4'-基)-2,3-二甲基环丙烷-1-甲酰胺(Z367,11mg,收率27％,纯度98％,保留时间：7.159min)。ES-API[M+H]+＝915.3。
另一个异构体化合物任意指定为:(1r,2R,3S)-N-((3'S,4'S,Z)-1'-乙基-(Sa)-2'-(2-((S)-1-甲氧基乙基)-5-(4-(2-(甲基磺酰基)乙基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-5',7'-二氧代螺[环丙烷-1,10'-8-氧杂-2(4,2)-噻唑-1(5,3)-吲哚-6(1,3)-哒嗪环十一烷]-4'-基)-2,3-二甲基环丙烷-1-甲酰胺(Z377,9mg,收率22％,纯度98％,保留时间：7.379min)。ES-API[M+H]+＝915.3。
实施例25化合物 Z378-1和Z378-2的合成
步骤一：将化合物367-1(150mg,0.345mmol)溶于干燥二氯甲烷(6mL)，室温条件下缓慢加入碘代三甲基硅(345mg,1.72mmol)，室温条件下搅拌3小时。反应结束后，加入30mL冰水，并用30mL二氯甲烷萃取三次。有机相无水硫酸钠干燥并过滤浓缩后用硅胶柱层析纯化(二氯甲烷：甲醇＝0-10％)，得到化合物378-1(40mg 0.13mmol,收率40％)。ES-API[M+H]+＝300.1/302.1。
步骤二：将化合物378-1(40mg,0.13mmol)溶于干燥四氢呋喃(2mL)，加入甲基乙烯砜(141mg,1.33mmol)，70度氮气保护条件下搅拌过夜。反应结束后浓缩后通过硅胶柱层析纯化(石油醚：乙酸乙酯＝0-50％)，得到化合物378-2(40mg,0.1mmoL,收率74％)。ES-API[M+H]+＝406.1/408.1。
步骤三：氮气保护下，化合物378-2(40mg,0.1mmol)，中间体2(100mg,0.14mmol)，二氯[1,1'-双(二叔丁基膦)二茂铁钯(II)(12.5mg,0.02mmol)和磷酸钾(61mg,0.29mmol)的二氧六环(9mL)，甲苯(3mL)和水(3mL)的混合物在油浴60℃搅拌18h。反应结束后，倒入30mL乙酸乙酯，依次用15mL水和15mL饱和食盐水洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤浓缩并用快速硅胶柱(0-6％甲醇/二氯甲烷)纯化，得到化合物378-3(60mg 0.07mmol,收率68％)。ES-API[M+H]+＝891.3。
步骤四：将化合物378-3(60mg,0.07mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(3mL)中，依次加入碳酸铯(142mg,0.43mmol)和碘乙烷(136mg,0.87mmol)，室温搅拌16小时。反应结束后，加入20mL乙酸乙酯，并依次用10mL饱和食盐水和10mL稀盐水洗涤。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤浓缩并用快速硅胶柱(0-60％四氢呋喃/石油醚)纯化，得到化合物378-4(60mg 0.06mmol,收率97％)。ES-API[M+H]+＝919.3。
步骤五：化合物378-4(60mg,0.07mmol)的盐酸-二氧六环溶液(5mL,4mol/L)，室温搅拌2小时。反应结束后，反应液浓缩得到化合物378-5(53mg,收率100％)。ES-API[M+H]+＝819.3。
步骤六：将化合物378-5(53mg,0.05mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(3mL)，依次加入(1r,2R,3S)-2,3-二甲基环丙烷-1-羧酸(5.1mg,0.05mmol)，N,N-二异丙基乙胺(35mg,0.27mmol)和(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(51mg,0.14mmol)，室温条件下搅拌1小时。反应结束后，加入10mL乙酸乙酯，并用10mL饱和食盐水和10mL水洗。有机相无水硫酸干燥过滤浓缩后得Z378粗品，粗品用制备HPLC(碳酸氢铵)纯化，得到2个异构体化合物。其中一个结构任意指定为:(1r,2R,3S)-N-((3'S,4'S,Z)-1'-乙基-(Ra)-2'-(2-((S)-1-乙氧基乙基)-5-(4-(2-(甲基磺酰基)乙基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-5',7'-二氧代螺[环丙烷-1,10'-8-氧杂-2(4,2)-噻唑-1(5,3)-吲哚-6(1,3)-哒嗪并环十一烷]-4'-基)-2,3-二甲基环丙烷-1-甲酰胺(Z378-1,2mg,收率5％,纯度98％,保留时间：7.344min)。ES-API[M+H]+＝929.3。另一个结构任意指定为:(1r,2R,3S)-N-((3'S,4'S,Z)-1'-乙基-(Sa)-2'-(2-((S)-1-乙氧基乙基)-5-(4-(2-(甲基磺酰基)乙基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-5',7'-二氧代螺[环丙烷-1,10'-8-氧杂-2(4,2)-噻唑-1(5,3)-吲哚-6(1,3)-哒嗪并环十一烷]-4'-基)-2,3-二甲基环丙烷-1-甲酰胺(Z378-2,3mg,收率7％,纯度98％,保留时间：7.604min)。ES-API[M+H]+＝929.3。
实施例26化合物Z456的合成
步骤一：氮气保护下，将双三苯基膦二氯化钯(51mg,0.073mmol)加入到化合物75-1(2.5g,7.311mmol)和三丁基(1-乙氧基乙烯基)锡烷(2.64g,7.311mmol)的无水N,N-二甲基甲酰胺(20mL)溶液。反应混合物85℃搅拌5小时，LCMS检测反应完全。将反应液冷却至室温，向反应液中加入石油醚(40mL)和氟化铯溶液(1.4g氟化铯溶解于40mL水中)，反应混合物快速搅拌0.5小时，过滤除去不溶物，滤液中加入乙酸乙酯(50mL)，经饱和碳酸氢钠溶液(30mL)、食盐水(30mL)洗涤，减压浓缩得的残留物溶解于四氢呋喃(20mL)和2M稀盐酸(20mL)中，混合物室温快速搅拌15分钟，减压除去溶剂四氢呋喃，残留物经二氯甲烷(50mLX 3)萃取，合并有机相、减压浓缩至干，残留物经自动快速色谱法在硅胶上(四氢呋喃：石油醚＝0～12％)纯化得到化合物456-1(1.386g,收率:73％)。ES-API:[M+H]+＝258.0。
步骤二：室温下，将氰基硼氢化钠(146mg,2.325mmol)加入到化合物456-1(500mg,1.937mmol)，哌嗪-1-羧酸苄酯(512mg,2.325mmol)和四异丙基氧钛(1101mg,3.874mmol)的四氢呋喃(15mL)溶液中，反应液加热至70℃搅拌5小时。LCMS检测反应已经完全，冷却至室温，向反应液加入水(30mL)和乙酸乙酯(30mL)中，分离有机相，经无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩。残留物经自动快速色谱法在硅胶上(甲醇/二氯甲烷＝0～1.7％)纯化得到粗品化合物456-2(320mg,收率:18％,纯度～50％)。ES-API:[M+H]+＝462.1。
步骤三：氮气保护下，将中间体2(64mg,0.093mmol)，化合物456-2(129mg,0.279mmol)，磷酸钾(59mg,0.278mmol)，和[1,1'-双(二叔丁基膦)二茂铁]二氯化钯(12mg,0.019mmol)溶解于二氧六环(2mL)，甲苯(6mL)，水(2mL)中，反应混合物油浴加热至70℃搅拌2小时。LCMS检测反应已经完全，冷却至室温，向反应液加入30mL乙酸乙酯，用水(15mL)和饱和食盐水(15mLX 3)洗涤,有机相经无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩至干。残留物经自动快速色谱法在硅胶上(四氢呋喃/石油醚＝0～80％)纯化得到化合物456-3(36mg,收率:41％)。ES-API:[M+H]+＝947.3。
步骤四：向化合物456-3(36mg,0.038mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(3mL)溶液依次加入碳酸铯(124mg,0.380mmol)和碘乙烷(178mg,1.140mmol)。反应混合物室温搅拌2小时。LCMS检测反应已经完全，向反应液加入20mL乙酸乙酯稀释，然后用水(10mL)和饱和食盐水(15mLX 3)洗涤,有机相经无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩得到粗品化合物456-4(37mg,收率:99％)。ES-API:[M+H]+＝975.3。
步骤五：氢气保护下，将氢氧化钯(50mg,0.356mmol)和多聚甲醛(30mg,1.000mmol)加入到化合物456-4(37mg,0.038mmol)的甲醇(5mL)溶液中，反应混合物在氢气保护下室温搅拌17小时。LCMS检测反应已经完全，过滤、滤液减压浓缩，残留物经自动快速色谱法在硅胶上(甲醇/二氯甲烷＝0～3％)纯化得到化合物456-5(9.4mg,收率:28％)。ES-API:[M+H]+＝855.4。
步骤六：将化合物456-5(9.4mg,0.011mmol)溶解于盐酸二氧六环溶液(3mL,4M)和盐酸甲醇溶液(1mL,4M)，反应液室温搅拌1小时。LCMS检测反应已经完全，减压浓缩得到粗品化合物456-6(8.3mg,收率:99％)。ES-API:[M+H]+＝755.3。
步骤七：冰水浴下，向化合物456-6(8.3mg,0.011mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(2mL)溶液依次加入(1r,2R,3S)-2,3-二甲基环丙烷-1-羧酸(1.88mg,0.016mmol)、N,N-二异丙基乙胺(8.53mg,0.066mmol)和2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(12.5mg,0.033mmol)。反应混合物升至室温搅拌10分钟。LCMS检测反应已经完全，向反应液加入20mL乙酸乙酯稀释，然后用水(10mL)和饱和食盐水(10mLX 3)洗涤,有机相经无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩至干。残留物用制备HPLC(碳酸氢铵法)纯化得到化合物(3'R,4'R,Z)-1'-乙基-2'-(2-((R)-1-甲氧基乙基)-5-(1-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基)吡啶-3-基)-5'，7'-二氧螺[环丙烷-1,10'-8-氧杂-2(4,2)-噻唑-1(5,3)-吲哚-6(1,3)-哒嗪并环十一烷]-4'-基)-2,3-二甲基环丙烷-1-甲酰胺(Z456,5.95mg,收率:64％)。ES-API:[M+H]+＝851.5。
实施例27化合物Z361的合成
步骤一：将叔丁基二甲基(2-丙炔氧基)硅烷(2.09g,12.282mmol)和化合物75-1(4g,11.697mmol)溶于乙腈(20mL)中，依次加入DIPEA(3.02g,23.394mmol)，PdCl2(PPh3)2(0.41g,0.585mmol)和碘化亚铜(0.22g,1.170mmol)，在氩气氛下反应。将反应液在室温下搅拌过夜，用乙酸乙酯稀释并过滤。滤液蒸发溶剂并通过快速硅胶柱纯化残余物(梯度洗脱,0-10％EtOAc的庚烷溶液)，得到化合物361-1(4.3g,11.187mmol,收率95.64％)，淡黄色液体。ES-API:[M+H]+＝384.1/386.1。
步骤二：将化合物81-7(100mg,0.144mmol)和化合物361-1(110.83mg,0.288mmol)溶解于1,4-二氧六环(1.5mL)，甲苯(0.5mL)和水(0.5mL)中，再加入磷酸钾(91.70mg,0.432mmol)和Pd(dtbpf)Cl2(18.88mg,0.029mmol)，氩气保护，并将混合物在65℃下搅拌过夜。反应完全后，将混合物用乙酸乙酯稀释，用盐水洗涤，浓缩以获得残余物。残余物通过快速硅胶柱(0-70％乙酸乙酯/石油醚)纯化以获得化合物361-2(110mg,0.126mmol,收率87.59％)为黄色油状物。ES-API[M+H]+＝871.3。
步骤三：将化合物361-2(110mg,0.126mmol)溶于DMF(10mL)中，再加入碳酸铯(329.12mg，1.010mmol)和碘乙烷(0.202mL,2.525mmol)，并将混合物在室温下搅拌过夜。反应完全后，将混合物用乙酸乙酯稀释，用盐水洗涤，浓缩以获得残余物。残余物通过快速硅胶柱(0-90％乙酸乙酯/石油醚)纯化以获得化合物361-3(100mg,0.111mmol,收率88.07％)，为黄色油状物。ES-API[M+H]+＝899.4。
步骤四：将化合物361-3(90mg,0.100mmol)溶于3mL四氢呋喃中，在0℃下，中加入TBAF溶液(0.300ml,0.300mmol)，室温搅拌1小时。反应完成后，将混合物用乙酸乙酯稀释，用水，盐水洗涤，浓缩以获得残留物。通过硅胶柱层析(0-100％乙酸乙酯/石油醚)纯化残留物，得到化合物361-4(51mg,0.065mmol,收率64.92％)，淡黄色油状物。ES-API[M+H]+＝785.3。
步骤五：将化合物361-4(51mg,0.065mmol)溶于二氯甲烷(3mL)中，在0℃下加入DIPEA(0.057mL,0.325mmol)和甲磺酸酐(16.98mg,0.097mmol)，将混合物在室温下搅拌1h。完全后，将混合物用乙酸乙酯稀释，用盐水洗涤，浓缩得到化合物361-5(52mg,粗品)，淡黄色油状物。ES-API[M+H]+＝863.3。
步骤六：将化合物361-5(45mg,0.052mmol)溶于二氯甲烷(5mL)，再加入DIPEA(0.045mL,0.261mmol)和氮杂环丁烷(5.95mg,0.104mmol)，并将混合物在室温下搅拌3小时。反应液浓缩，通过快速柱层析(0-10％甲醇/二氯甲烷)纯化以获得化合物361-6(40mg,0.049mmol,收率93.10％)，为黄色油状物。ES-API[M+H]+＝824.3。
步骤六：将化合物361-6(40mg,0.045mmol)溶于无水二氯甲烷(0.3mL)，0℃下加入三氟乙酸(1.5mL)，反应在室温下搅拌2小时。反应液浓缩，加入二氯甲烷(50mL)，依次用饱和碳酸氢钠(10mL)，饱和食盐水(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥过滤浓缩得到化合物361-7(20mg,粗品)，黄色液体。ES-API:[M+H]+＝724.4。
步骤七：将化合物361-7(20mg,粗品)和(1r,2R,3S)-2,3-二甲基环丙烷-1-甲酸溶于二氯甲烷(5mL)中，依次加入HATU(15.76mg,0.041mmol)和乙基二异丙胺(0.014mL,0.083mmol)，并将反应在室温下搅拌2小时。反应用水(20mL)稀释并用乙酸乙酯(10mLX3)萃取。分离有机层，用另外的饱和氯化钠溶液洗涤，并在真空中浓缩。通过快速硅胶柱(从0％至5％甲醇的二氯甲烷溶液洗脱)纯化残余物，再通过制备HPLC(甲酸法1)得到(1r,2R,3S)-N-((63S,4S,Z)-12-(5-(3-(氮杂环丁烷-1-基)丙-1-炔-1-基)-2-((S)-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-11-乙基-10,10-二甲基-5,7-二氧代-61,62,63,64,65,66-六氢-11H-8-氧杂-2(4,2)-噻唑-1(5,3)-吲哚-6(1,3)-哒嗪环十一烷-4-基)-2,3-二甲基环丙烷-1-甲酰胺甲酸盐(Z361,1.67mg,收率7.22％)，白色固体。ES-API:[M+H]+＝820.4。
实施例28化合物Z457的合成
步骤一：取化合物460-1(65mg,0.077mmol)，3-溴-1,2-二嗪(60.86mg,0.383mmol)溶于甲苯(2mL)，加入甲磺酸-2-(二叔丁基膦基)-3,6-二甲氧基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯(2-氨基-1,1'-联苯-2-基)钯(II)(6.55mg,0.008mmol)，叔丁醇钠(14.72mg,0.153mmol)，氮气保护110℃反应2小时。反应结束后，减压浓缩至干，通过薄层色谱(二氯甲烷：甲醇＝10：1)纯化得到化合物457-1(50mg,0.035mmol,收率45.79％)。ES-API:[M+H]+＝927.1。
步骤二：取化合物457-1(50mg,0.054mmol)溶于甲醇(4mL)，加入氢氧化钯(50mg,0.356mmol)，多聚甲醛(40mg,1.111mmol)，氢气室温反应18小时。反应结束后，抽滤，减压浓缩，加入水(5ml)，乙酸乙酯(10ml x 3)萃取，有机相水(5ml)洗，饱和食盐水(5ml)洗，无水硫酸钠干燥，过滤减压浓缩得到化合物457-2(40mg,0.05mmol,收率92％)ES-API:[M+H]+＝793.3。
步骤三：取化合物457-2(15mg,0.019mmol)溶于甲醇(2mL)，加入甲醛水溶液(12.6mg,0.38mmol)，甲酸(8.70mg,0.189mmol)，氰基硼氢化钠(2.15mg,0.057mmol)，室温反应1小时。反应结束后，减压浓缩，加入水(5mL)，乙酸乙酯(10mLx 3)萃取，有机相水(5mL)洗，饱和食盐水(5mL)洗，无水硫酸钠干燥，过滤减压浓缩，经过制备HPLC(碳酸氢铵法)得到(63S,4S,Z)-11-乙基-(Ra)-12-(2-((S)-1-甲氧基乙基)-5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-10,10-二甲基-4-(哒嗪-3-基氨基)-61,62,63,64,65,66-六氢-11H-8-氧杂-2(4,2)-噻唑-1(5,3)-吲哚-6(1,3)-哒嗪环十一烷-5,7-二酮(Z457,4.4mg,0.005mmol,收率26.3％)。ES-API:[M+H]+＝807.3。
实施例29化合物Z458的合成
步骤一：取化合物460-1(40mg,0.047mmol)溶于甲醇(4mL)，加入氢氧化钯(50mg,0.356mmol)，多聚甲醛(40mg,1.111mmol)，氢气室温反应18小时。反应结束后，抽滤，减压浓缩，加入水(5mL)，乙酸乙酯(10mL x 3)萃取，有机相水(5mL)洗，饱和食盐水(5mL)洗，无水硫酸钠干燥，过滤减压浓缩得到化合物458-1(40mg,0.041mmol,收率88％)ES-API:[M+H]+＝715.3。
步骤三：取化合物458-1(13.52mg,0.019mmol)溶于甲醇(2mL)，加入甲醛水溶液(12.6mg,0.38mmol)，甲酸(8.70mg,0.189mmol)，氰基硼氢化钠(2.15mg,0.057mmol)，室温反应1小时。反应结束后，减压浓缩，加入水(5mL)，乙酸乙酯(10mL x 3)萃取，有机相水(5mL)洗，饱和食盐水(5mL)洗，无水硫酸钠干燥，过滤减压浓缩，经过制备HPLC(碳酸氢铵法)纯化得到(63S,4S,Z)-4-(二甲氨基)-11-乙基-(Ra)-12-(2-((S)-1-甲氧基乙基)-5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-10,10-二甲基-4-(哒嗪-3-基氨基)-61,62,63,64,65,66-六氢-11H-8-氧杂-2(4,2)-噻唑-1(5,3)-吲哚-6(1,3)-哒嗪环十一烷-5,7-二酮(Z458,3.4mg,0.004mmol,收率23.74％)。ES-API:[M+H]+＝757.3。
实施例30化合物Z460的合成
步骤一：化合物66-1(500mg,0.53mmol)溶于无水甲醇(2mL)，0℃下加入4.0M氯化氢二氧六环溶液(8mL)，反应在室温下搅拌2小时。反应液浓缩，加入饱和碳酸氢钠(15mL)，二氯甲烷(40mL×2)萃取。混合有机相用无水硫酸钠干燥，过滤浓缩得到目标产物化合物460-1(447mg,收率100％)，淡黄色固体。ES-API:[M+H]+＝849.3。
步骤二：化合物460-1(250mg,0.29mmol)和N,N-二异丙基乙胺(114mg,0.88mmol)溶于二氯甲烷(10mL)，在0℃滴加对硝基苯基氯甲酸酯(77mg,0.38mmol)的二氯甲烷溶液(1mL)，反应在冰浴下搅拌1小时，然后加入2-肼基吡啶(96mg,0.88mmol)，反应在室温下搅拌3小时。反应液加入乙酸乙酯(40mL)，依次用水(20mL)，饱和食盐水(20mL)洗涤。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。粗品用快速硅胶柱纯化(四氢呋喃/石油醚：0-100％)得到化合物460-2(240mg,收率83.0％)，淡黄色固体。ES-API:[M+H]+＝984.4。
步骤三：化合物460-2(85mg,0.086mmol)和多聚甲醛(117mg,1.30mmol)溶于无水甲醇(6mL)，加入10％氢氧化钯炭(100mg)，反应在氢气球氛围下室温搅拌40小时。反应液用硅藻土过滤，甲醇洗涤，滤液浓缩。粗品用快速硅胶柱纯化(7M氨甲醇溶液/二氯甲烷：0-10％)得到化合物460-3(55mg,收率73.7％)，淡黄色固体。ES-API:[M+H]+＝864.4。
步骤四：化合物460-3(50mg,0.058mmol)与吡啶(69mg，0.87mmol)溶于甲苯(3mL),缓慢加入三氯氧磷(45mg，0.29mmol)，反应在75℃搅拌1小时。反应液冷却到室温，加入饱和碳酸氢钠(10mL)，用甲醇/二氯甲烷＝10:1(30mL×3)萃取。混合有机相用无水硫酸钠干燥，过滤浓缩。粗品用薄层色谱硅胶制备板(二氯甲烷/7M氨甲醇溶液＝20：1)得到目标产物(63S,4S,Z)-4-([1,2,4]三唑[4,3-a]吡啶-3-基氨基)-11-乙基-(Ra)-12-(2-((S)-1-甲氧基乙基)-5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-10-10-二甲基-61,62,63,64,65,66-六氢-11H-8-氧杂-2(4,2)-噻唑-1(5,3)-吲哚-6(1,3)-哒嗪并环十一烷-5,7-二酮(Z460,1.5mg,收率3.1％)，淡黄色固体。ES-API:[M+H]+＝846.3。
实施例31化合物Z339，Z339-1的合成
步骤一：将化合物1-g(3g,5.785mmol)溶于四氢呋喃(50mL)中，并加入三氟甲磺酸银(1.78g,6.942mmol)并冷却至0℃。向上述悬浊液中缓慢滴加碘单质(1.47g,5.785mmol)，滴加完毕后，反应升温至室温并搅拌2小时。反应完毕后，向上述溶液中加入水(100mL)，并用乙酸乙酯(100mL X2)萃取。有机相用饱和食盐水(100mL)洗涤后，无水硫酸钠干燥并过滤浓缩得到粗品。粗品用快速硅胶柱(乙酸乙酯/石油醚：0％-5％)纯化得到化合物339-2(3.5g,5.431mmol,收率93.88％)，浅黄色固体。ES-API:[M+H]+＝644.1,646.3。
步骤二：化合物339-2(3000mg,4.655mmol)溶于二氧六环(30mL)、甲苯(10mL)和水(10mL)中。室温条件下，向上述溶液中加入(S)-2-(1-甲氧基乙基)-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼烷-2-基)吡啶(1224.91mg,4.655mmol)，1,1'-双(二苯基膦)二茂铁二氯合钯(II)(340.61mg,0.465mmol)以及磷酸钾(2470.17mg,11.637mmol)。加入完毕后，反应在氩气氛围，60℃条件下搅拌16个小时。反应完毕后，向上述溶液中加入水(50mL)，并用乙酸乙酯(60mL X3)萃取。有机相用饱和食盐水(100mL)洗涤后，无水硫酸钠干燥并过滤浓缩得到粗品。粗品用快速硅胶柱(乙酸乙酯/石油醚：0％-60％)纯化得到化合物339-3(1100mg,1.683mmol,收率36.15％)，黄色固体。ES-API:[M+H]+＝653.1,655.3。
步骤三：将化合物339-3(1100mg,1.683mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(15mL)中。向上述溶液中加入碘乙烷(787.32mg,5.048mmol)和碳酸铯(1096.47mg,3.365mmol)。反应在室温条件下搅拌8小时。反应完毕后，向上述溶液中加入水(50mL)，并用乙酸乙酯(50mL X2)萃取。有机相用饱和食盐水(100mLX3)洗涤后，无水硫酸钠干燥并过滤浓缩得到粗品。粗品用快速硅胶柱(乙酸乙酯/石油醚：0％-45％)纯化得到化合物339-4(1100mg,1.613mmol,收率95.89％)，黄色固体。ES-API:[M+H]+＝681.3,683.3。
步骤四：将化合物339-4(1100mg,1.613mmol)溶于四正丁基氟化铵的四氢呋喃溶液(1M,10mL)中。反应在氮气氛围、50℃条件下搅拌17小时。反应完毕后，向上述溶液中加入水(50mL)，并用乙酸乙酯(50mL X2)萃取。有机相用饱和食盐水(100mLX5)洗涤后，无水硫酸钠干燥并过滤浓缩得到粗品。粗品用快速硅胶柱(乙酸乙酯/石油醚：0％-70％)纯化得到化合物339-5(650mg,1.466mmol,收率90.86％),黄色油状液体。ES-API:[M+H]+＝442.1,444.3。
步骤五：将化合物339-5(650mg,1.466mmol)，三乙胺(0.408mL,2.932mmol)和4-二甲氨基吡啶(17.91mg,0.147mmol)溶于二氯甲烷(20mL)中。冰浴条件下，向上述溶液中缓慢加入醋酸酐(1.652mL,17.592mmol)。加入完毕后，反应升至室温继续搅拌2小时。反应完毕后，反应完毕后，向上述溶液中加入水(50mL)，并用二氯甲烷(50mL X2)萃取。有机相先后用饱和碳酸氢钠水溶液(100mLX5)和饱和氯化钠溶液(100mL)洗涤后，无水硫酸钠干燥并过滤浓缩得到粗品。粗品用快速硅胶柱(乙酸乙酯/石油醚：0％-40％)纯化得到化合物339-6(650mg,1.339mmol,收率91.34％)。黄色固体,ES-API:[M+H]+＝485.1,487.3。
步骤六：将化合物339-6(650mg,1.339mmol),双联频哪醇硼酸酯(578.06mg,2.276mmol)，(1,5-环辛二烯)氯化铱(I)二聚体(62.96mg,0.094mmol)和4,4'-二叔丁基-2,2'-联吡啶(50.32mg,0.187mmol)溶于正己烷(15mL)中。反应在氮气氛围、80℃条件下搅拌17小时。反应完毕后，反应经浓缩除去正己烷得到粗品化合物339-7(1340mg)，黑色油状液体。ES-API:[M+H]+＝529.1,531.1。
步骤七：将化合物339-7(1340mg)溶于乙腈(15mL)中，冰浴条件下，向上述溶液中加入过氧化氢(417.58mg,30wt％,3.685mmol)。加入完毕后，反应升至室温搅拌3小时。反应完毕后，反应用饱和亚硫酸钠(20mL)淬灭。并用乙酸乙酯(20mL X2)萃取。有机相用饱和食盐水(20mLX2)洗涤后，无水硫酸钠干燥并过滤浓缩得到粗品。粗品用快速硅胶柱(甲醇/二氯甲烷：0％-4％)纯化得到化合物339-8(500mg,0.997mmol,两步收率74.5％)，黄色固体。ES-API:[M+H]+＝501.1,503.1。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.22-10.24(m,1H),8.29-8.33(m,1H),7.76-7.81(m,1H),7.48-7.5(m,1H),7.27-7.33(m,1H),7.08-7.12(m,1H),4.11-3.51(m,5H),2.96-2.82(m,3H),2.75-2.53(m,2H),1.85-1.90(m,3H),1.24-1.34(m,3H),1.13-1.03(m,3H),0.52-0.07(m,4H).
步骤八：将化合物339-8(220mg,0.439mmol)，三苯基膦(230.16mg,0.878mmol)和(六氢-1H-吡咯啉-7a-基)甲醇(185.87mg,1.316mmol)溶于二氯甲烷(5mL)中并冷却至0℃。氮气氛围下，向上述溶液中缓慢滴加偶氮二甲酸二异丙酯(266.16mg,1.316mmol)的二氯甲烷(1mL)溶液。加入完毕后，反应在室温条件下继续搅拌2小时。反应完毕后，反应经浓缩得到粗品。粗品用快速硅胶柱(甲醇/二氯甲烷：0％-5％)纯化得到化合物339-9(150mg,0.240mmol,收率54.73％)，浅黄色固体。ES-API:[M+H]+＝624.0,626.0。
步骤九：化合物339-9(180mg,0.288mmol)溶于无水甲苯(5mL)中，室温条件下，向上述溶液中加入双联嚬哪醇硼酸酯(109.77mg,0.432mmol)，1,1'-双二苯基膦二茂铁二氯化钯(21.09mg,0.029mmol)以及醋酸钾(56.56mg,0.576mmol)。加入完毕后，反应在氮气氛围，90℃条件下搅拌3个小时。反应完毕后，反应液用砂芯漏斗过滤后浓缩。残留物用硅胶柱(乙酸乙酯/石油醚：0-100％)纯化得到化合物339-10(140mg,0.208mmol,收率72.33％)，黄色油状液体。ES-API:[M+H]+＝672.4。
步骤十：化合物339-10(140mg,0.208mmol)溶于二氧六环(3mL)、甲苯(1mL)和水(1mL)中。室温条件下，向上述溶液中加入(S)-1-((S)-3-(4-溴噻唑-2-基)-2-((叔丁氧羰基)氨基)丙酰基)六氢哒嗪-3-甲酸甲酯(150mg,0.216mmol)，1,1'-双(二叔丁基膦)二茂铁二氯合钯(II)(13.46mg,0.021mmol)以及磷酸钾(110.60mg,0.521mmol)。加入完毕后，反应在氩气氛围，70℃条件下搅拌16个小时。反应完毕后，向上述溶液中加入水(30mL)，并用乙酸乙酯(20mL X2)萃取。有机相用饱和食盐水(50mL)洗涤后，无水硫酸钠干燥并过滤浓缩得到粗品。粗品用快速硅胶柱(甲醇/二氯甲烷：0％-3％)纯化得到化合物339-11(150mg,0.159mmol,收率76.38％)，黄色固体。ES-API:[M+H]+＝942.4。
步骤十一：将化合物339-11(150mg,0.159mmol)溶于甲醇(2mL)和水(2ml)中。冰浴条件下，向上述溶液中加入氢氧化锂(22.93mg,0.955mmol)。加入完毕后，反应在室温条件下搅拌17小时。反应液用稀盐酸(1M)调节至pH至6左右。而后用乙酸乙酯(20mL X2)萃取。有机相用饱和食盐水(20mL)洗涤后，无水硫酸钠干燥并过滤浓缩得到化合物339-12(140mg,0.158mmol,收率99.24％)，黄色固体。ES-API:[M+H]+＝886.4。
步骤十二：将化合物339-12(140mg,0.158mmol)，1-羟基苯并三唑(106.75mg,0.790mmol)，N,N-二异丙基乙基胺(0.826mL,4.740mmol)溶于二氯甲烷(30mL)中。冰浴条件下，向上述溶液中加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(848.04mg,4.424mmol)。加入完毕后，反应在室温条件下搅拌17小时。反应完毕后，反应液先后用稀盐酸(0.5M,10mLX2)和饱和食盐水(10mLX2)洗涤。有机相用饱和食盐水(20mL)洗涤后，无水硫酸钠干燥并过滤浓缩得到粗品。粗品用快速硅胶柱(甲醇/二氯甲烷：0％-5％)纯化得到化合物339-13(40mg,0.046mmol,收率29.16％)，浅黄色固体。ES-API:[M+H]+＝868.3。
步骤十三：将化合物339-13(40mg,0.046mmol)溶于甲醇(0.5mL)中，向上述溶液中加入氯化氢的二氧六环溶液(4M,1mL)，并在室温条件下搅拌2小时。反应完毕后，反应经浓缩得到粗品化合物339-14(38mg)，黄色固体。ES-API:[M+H]+＝768.4。
步骤十四：将粗品化合物339-14(38mg)溶于二氯甲烷(5mL)中。向上述溶液中加入(1r,2R,3S)-2,3-二甲基环丙烷-1-甲酸(8.61mg,0.075mmol)，2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(28.70mg,0.075mmol)和N,N'-二异丙基乙基胺(19.51mg,0.151mmol)。加入完毕后，反应在室温条件下搅拌2个小时。反应完毕后，反应液经浓缩除去二氯甲烷。向残留物中加入水(10mL)并用乙酸乙酯(15mL X2)萃取。有机相用饱和食盐水(10mLX)3洗涤后，无水硫酸钠干燥并过滤浓缩得到粗品。粗品先用快速硅胶柱(甲醇/二氯甲烷：0-5％)得到(1r,2R,3S)-N-((3'S,4'S,Z)-1'-乙基-2'-(2-((S)-1-甲氧基乙基)-5-((四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶-3-基)-5',7'-二氧代螺[环丙烷-1,10'-8-氧杂-2(4,2)-噻唑-1(5,3)-吲哚-6(1,3)-哒嗪环十一烷]-4'-基)-2,3-二甲基环丙烷-1-甲酰胺(Z339’，25mg,0.029mmol,两步收率63％)。该化合物经制备HPLC(三氟乙酸法)得到两个异构体，其中，一个异构体结构任意指定为(1r,2R,3S)-N-((3'S,4'S,Z)-R(a)-2'-(2-((S)-1-甲氧基乙基)-5-((四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶-3-基)-1'-乙基5',7'-二氧代螺[环丙烷-1,10'-8-氧杂-2(4,2)-噻唑-1(5,3)-吲哚-6(1,3)-哒嗪环十一烷]-4'-基)-2,3-二甲基环丙烷-1-甲酰胺,三氟乙酸盐(Z339,9mg,0.009mmol,收率31％,保留时间:7.97min)，白色固体；另一个异构体结构任意指定为(1r,2R,3S)-N-((3'S,4'S,Z)-S(a)-2'-(2-((S)-1-甲氧基乙基)-5-((四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶-3-基)-1'-乙基5',7'-二氧代螺[环丙烷-1,10'-8-氧杂-2(4,2)-噻唑-1(5,3)-吲哚-6(1,3)-哒嗪环十一烷]-4'-基)-2,3-二甲基环丙烷-1-甲酰胺,三氟乙酸盐(粗品,保留时间:8.20min)。将该粗品用制备HPLC(盐酸法)再次纯化得到(1r,2R,3S)-N-((3'S,4'S,Z)-S(a)-2'-(2-((S)-1-甲氧基乙基)-5-((四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)甲氧基)吡啶-3-基)-1'-乙基5',7'-二氧代螺[环丙烷-1,10'-8-氧杂-2(4,2)-噻唑-1(5,3)-吲哚-6(1,3)-哒嗪环十一烷]-4'-基)-2,3-二甲基环丙烷-1-甲酰胺,盐酸盐(Z339-1,12mg,0.013mmol,收率46％)，白色固体。ES-API:[M+H]+＝864.4。
实施例32化合物Z461的合成
步骤一：氮气保护下，化合物367-1(75mg,0.25mmol)，4-甲基苯硼酸(75mg,0.55mmol)，三乙胺(151mg,1.5mmol)，醋酸铜(100mg,0.55mmol)的DMF(10mL)溶液中，在油浴60℃搅拌16h。反应结束后，倒入50mL乙酸乙酯，依次用50mL水和50mL饱和食盐水洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤浓缩并用快速硅胶柱(0-6％甲醇/二氯甲烷)纯化，得到化合物461-1(60mg 0.16mmol,收率64％)。ES-API[M+H]+＝390.1/392.1。
步骤二：氮气保护下，中间体2(127mg,0.18mmol)，化合物461-1(60mg,0.15mmol)二氯[1,1'-双(二叔丁基膦)二茂铁钯(II)(20mg,0.03mmol)和磷酸钾(98mg,0.46mmol)的二氧六环(9mL)，甲苯(3mL)和水(3mL)的混合物在油浴60℃搅拌18h。反应结束后，倒入30mL乙酸乙酯，依次用15mL水和15mL饱和食盐水洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤浓缩并用快速硅胶柱(0-6％甲醇/二氯甲烷)纯化，得到化合物461-2(40mg 0.046mmol,收率30％)。ES-API[M+H]+＝566.2。
步骤三：将化合物461-2(40mg,0.05mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(3mL)中，依次加入碳酸铯(142mg,0.43mmol)和碘乙烷(287mg,1.84mmol)，室温搅拌16小时。反应结束后，加入20mL乙酸乙酯，并依次用10mL饱和食盐水和10mL稀盐水洗涤。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤浓缩并用快速硅胶柱(0-60％四氢呋喃/石油醚)纯化，得到化合物461-3(28mg 0.03mmol,收率67％)。ES-API[M+H]+＝903.4。
步骤四：化合物461-3(28mg,0.03mmol)的盐酸-二氧六环溶液(5mL,4mol/L)室温搅拌2小时。反应结束后，反应液浓缩得到化合物461-4(53mg,收率100％)。ES-API[M+H]+＝819.3。
步骤五：将化合物461-4(24mg,0.03mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(3mL)，依次加入(1r,2R,3S)-2,3-二甲基环丙烷-1-羧酸(5.1mg,0.05mmol)，N,N-二异丙基乙胺(23mg,0.18mmol)和(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(34mg,0.09mmol)，室温条件下搅拌1小时。反应结束后，加入10mL乙酸乙酯，并用10mL饱和食盐水和10mL水洗。有机相无水硫酸钠干燥并过滤浓缩后用制备HPLC(碳酸氢铵法)纯化，得到(1r,2R,3S)-N-((3'S,4'S,Z)-1'-乙基-2'-(2-((S)-1-甲氧基乙基)-5-(4-(对甲苯基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-5',7'-二氧代螺[环丙烷-1,10'-8-氧杂-2(4,2)-噻唑-1(5,3)-吲哚-6(1,3)-哒嗪并环十一烷]-4'-基)-2,3-二甲基环丙烷-1-甲酰胺(Z461,3mg,收率11％,纯度98％)。ES-API[M+H]+＝899.4。
实施例33化合物Z462,Z463的合成
步骤一：将化合物374-2(100mg,0.12mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(3mL)中，依次加入碳酸铯(380mg,1.16mmol)和碘代异丙烷(784mg,4.63mmol)，室温搅拌48小时。反应结束后，加入20mL乙酸乙酯，并依次用10mL饱和食盐水和10mL稀盐水洗涤。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤浓缩并用快速硅胶柱(0-60％四氢呋喃/石油醚)纯化，得到化合物462-1(100mg,0.06mmol,收率95％)。ES-API[M+H]+＝898.3。
步骤二：化合物462-1(120mg,0.13mmol)的盐酸-二氧六环溶液(5mL,4mol/L)，室温搅拌2小时。反应结束后，反应液浓缩得到化合物462-2(105mg,收率100％)。ES-API[M+H]+＝798.3。
步骤三：将化合物462-2(105mg,0.13mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(3mL)，依次加入(1r,2R,3S)-2,3-二甲基环丙烷-1-羧酸(23mg,0.2mmol)，N,N-二异丙基乙胺(103mg,0.8mmol)和(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(152mg,0.4mmol)，室温条件下搅拌1小时。反应结束后，加入10mL乙酸乙酯，并用10mL饱和食盐水和10mL水洗。有机相无水硫酸钠干燥并过滤浓缩后得到Z462A粗品，该粗品用制备HPLC(碳酸氢铵法)纯化得到2个异构体化合物。其中一个结构任意指定为:(1r,2R,3S)-N-((3'S,4'S,Z)-2'-(5-(2-(4-氧杂-7-氮杂螺[2.5]辛-7-基)乙氧基)-(Ra)-2-((S)-1-甲氧基乙基吡啶-3-基)-1'-异丙基5'，7'-二氧代螺[环丙烷-1,10'-8-氧杂-2(4,2)-噻唑-1(5,3)-吲哚-6(1,3)-哒嗪环十一烷]-4'-基)-2,3二甲基环丙烷-1-甲酰胺(Z462,保留时间：7.862min,20mg,收率17％,纯度98％)。ES-API[M+H]+＝894.4。
另一个结构任意指定为:(1r,2R,3S)-N-((3'S,4'S,Z)-2'-(5-(2-(4-氧杂-7-氮杂螺[2.5]辛-7-基)乙氧基)-(Sa)-2-((S)-1-甲氧基乙基吡啶-3-基)-1'-异丙基5'，7'-二氧代螺[环丙烷-1,10'-8-氧杂-2(4,2)-噻唑-1(5,3)-吲哚-6(1,3)-哒嗪环十一烷]-4'-基)-2,3二甲基环丙烷-1-甲酰胺(Z463,保留时间：8.159min,20mg,收率17％,纯度98％)。ES-API[M+H]+＝894.4。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.54(s,1H),8.48(d,J＝2.7Hz,1H),8.39(d,J＝9.1Hz,1H),7.80(s,1H),7.68(s,2H),7.44(d,J＝2.7Hz,1H),5.51(t,J＝9.4Hz,1H),4.98(d,J＝12.1Hz,1H),4.29-3.95(m,7H),3.66-3.58(m,2H),3.43(d,J＝14.6Hz,1H),3.33(s,1H),3.27-3.08(m,2H),2.98(s,3H),2.74(dd,J＝12.8,7.1Hz,3H),2.56-2.51(m,2H),2.44(s,2H),2.07(d,J＝10.3Hz,1H),1.89-1.70(m,3H),1.58-1.42(m,7H),1.28(d,J＝6.2Hz,3H),1.23-1.13(m,3H),1.08(dd,J＝12.2,5.5Hz,6H),0.61(t,J＝5.7Hz,2H),0.49-0.25(m,5H),-0.29(s,1H).
实施例34化合物Z464，Z465的合成
步骤一：化合物329-8(75mg,0.09mmol)溶于二氯甲烷(3mL)，加入(2S,3R)-2,3-二甲基环丙烷-1-羧酸(10mg,0.1mmol)，N,N,N’,N’-四甲基-O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)六氟磷酸脲(38mg,0.1mmol)，N,N'-二异丙基乙基胺(0.5mL,0.5mmol)，反应在室温条件下搅拌2个小时。反应完毕后，反应液经浓缩除去二氯甲烷。向残留物中加入水(10mL)并用乙酸乙酯(15mL X 2)萃取。有机相用饱和食盐水(10mL X 3)洗涤后，无水硫酸钠干燥并过滤浓缩得到Z464A粗品。该粗品经制备HPLC(盐酸法)纯化得到2个异构体化合物。其中一个结构任意指定为：(1r,2R,3S)-N-((3'S,4'S,Z)-(Ra)-2'-(5-((1-(1,4-氧氮杂环庚烷-4-基)环丙基)甲氧基)-2-((S)-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-1'-乙基-5',7'-二氧代螺[环丙烷-1,10'-8-氧杂-2(4,2)-噻唑-1(5,3)-吲哚-6(1,3)-哒嗪环十一烷]-4'-基)-2,3-二甲基环丙烷-1-甲酰胺盐酸盐(Z464,20mg,0.022mmol,收率24.8％,保留时间：1.45min)。
另一个结构任意指定为：(1r,2R,3S)-N-((3'S,4'S,Z)-(Sa)-2'-(5-((1-(1,4-氧氮杂环庚烷-4-基)环丙基)甲氧基)-2-((S)-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-1'-乙基-5',7'-二氧代螺[环丙烷-1,10'-8-氧杂-2(4,2)-噻唑-1(5,3)-吲哚-6(1,3)-哒嗪环十一烷]-4'-基)-2,3-二甲基环丙烷-1-甲酰胺盐酸盐(Z465,30mg,0.033mmol,收率37.2％,保留时间1.48min)，白色固体。ES-API:[M+H]+＝894.3。
实施例35化合物Z355的合成
步骤一：化合物75-1(2.0g,5.85mmol)，氨基甲酸叔丁酯(890mg,7.60mmol)，碳酸铯(3.81g,11.701mmol)，4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(340mg,0.59mmol)和三(二亚苄基丙酮)二钯(3.61mL,25.99mmol)溶于二氧六环(40mL)，氮气置换三次，反应在85℃反应18小时。反应液过滤，滤液减压浓缩。粗品用快速硅胶柱纯化(乙酸乙酯/石油醚：0-35％)得到化合物355-1(630mg,收率32.5％)，黄色固体。ES-API:[M+H]+＝331.3,333.3。
步骤二：化合物355-1(630mg，1.90mmol)溶于无水甲醇(3mL)，0℃下加入4.0M氯化氢二氧六环溶液(10mL)，反应在室温下搅拌3小时。反应液浓缩，加入饱和碳酸氢钠(15mL)，二氯甲烷(40mL×2)萃取。混合有机相用无水硫酸钠干燥，过滤浓缩得到化合物355-2(350mg,收率79.6％)，淡黄色固体。ES-API:[M+H]+＝231.3,233.3。
步骤三：化合物355-2(335mg,1.45mmol)，化合物355-3(529mg,2.17mmol)和三乙胺(1.21mL,8.70mmol)溶于二氯甲烷(15mL)，0℃加入1-丙基磷酸酐50％乙酸乙酯溶液(2.77g，4.35mmol)，反应在室温下搅拌18小时。反应液加入二氯甲烷(25mL)，依次用水(15mL)，饱和食盐水(15mL)洗涤，无水硫酸钠干燥并过滤浓缩。粗品用快速硅胶柱纯化(乙酸乙酯/石油醚：0-50％)得到化合物355-4(420mg,收率63.5％)，白色固体。ES-API:[M+H]+＝456.2,458.1。
步骤四：化合物355-4(400mg,0.88mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)在0℃加入碳酸铯(714mg,2.19mmol)和碘甲烷(249mg,1.75mmol)，反应在室温下搅拌3小时。反应液加入水(20mL)，用乙酸乙酯(30mL×2)萃取。混合有机相用饱和食盐水(20mL×3)洗涤。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤浓缩。粗品用快速硅胶柱纯化(乙酸乙酯/石油醚：0-50％)得到化合物355-5(400mg,收率97.0％)，无色粘稠状液体。ES-API:[M+H]+＝470.1,472.1。
步骤五：化合物355-5(350mg，0.74mmol)溶于无水甲醇(2mL)，0℃下加入4.0M氯化氢二氧六环溶液(5mL)，反应在室温下搅拌3小时。反应液浓缩得到目标产物化合物355-6(302mg,收率100％)，白色固体。ES-API:[M+H]+＝370.1,372.1。
步骤六化合物355-6(302mg,0.74mmol)溶于四氢呋喃(10mL)和水(10mL)，在0℃下，加入碳酸氢钠(374mg,4.45mmol)和氯甲酸苄酯(190mg,1.11mmol)，反应室温搅拌2小时。反应液用乙酸乙酯(50mL)萃取。有机相用饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩。粗品用快速硅胶柱纯化(乙酸乙酯/石油醚：0-50％)得到化合物355-7(370mg,收率98.8％)，无色粘稠状液体。ES-API:[M+H]+＝504.1,506.2。
步骤七：中间体2(80mg,0.12mmol)，化合物355-7(117mg,0.23mmol)溶于甲苯(0.5mL)，二氧六环(1.5mL)和水(0.5mL)，加入磷酸钾(74mg,0.35mmol)，1,1'-双(二-叔丁基膦)二茂铁二氯合钯(II)(15mg,0.023mmol)，用氮气置换3次，反应在70℃搅拌2小时。反应液加入乙酸乙酯(30mL)和水(15mL)。分离的有机相用饱和食盐水(15mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。粗品用快速硅胶柱纯化(四氢呋喃/石油醚：0-60％)得到化合物355-8(110mg,收率95.9％)，白色固体。ES-API:[M+H]+＝989.3。
步骤八：化合物355-8(110mg,0.11mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)，0℃下加入碳酸铯(109mg,0.33mmol)和碘乙烷(70mg,0.45mmol)，反应在室温下搅拌18小时。反应液加入乙酸乙酯(50mL)，依次用水(15mL)，饱和食盐水(15mL×3)洗涤，无水硫酸钠干燥并过滤浓缩。粗品用快速硅胶柱纯化(四氢呋喃/石油醚：0-60％)得到化合物355-9(90mg,收率79.6％)，淡棕色固体。ES-API:[M+H]+＝1017.5。
步骤九：化合物355-9(90mg,0.088mmol)和多聚甲醛(120mg,1.33mmol)溶于无水甲醇(8mL)，加入10％氢氧化钯炭(100mg)，反应在氢气球氛围下30℃搅拌40小时。反应液用硅藻土过滤，甲醇洗涤，滤液浓缩。粗品用薄层色谱硅胶制备板(二氯甲烷/甲醇＝12：1)得到化合物355-10(40mg,收率50.4％)，白色固体。ES-API:[M+H]+＝897.5。
步骤十：化合物355-10(40mg，0.045mmol)溶于无水甲醇(0.3mL)，0℃下加入4.0M氯化氢二氧六环溶液(1.5mL)，反应在室温下搅拌2小时。反应液浓缩得到化合物355-11(35mg,收率100％)，白色固体。ES-API:[M+H]+＝797.3。
步骤十一：化合物355-11(30mg,0.038mmol)溶于二氯甲烷(5mL)，加入(1r,2R,3S)-2,3-二甲基环丙烷-1-甲酸(8mg,0.056mmol)，2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(29mg,0.075mmol)，N,N'-二异丙基乙基胺(29mg,0.23mmol)，反应在室温条件下搅拌2个小时。向反应液中加入水(20mL)，用乙酸乙酯(40mL)萃取。有机相用饱和食盐水(10mL)洗涤后，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。粗品用薄层色谱硅胶制备板(二氯甲烷/甲醇＝10：1)得到目标产物(2R)-N-(5-((63S,4S,Z)-4-((1r,2R,3S)-2,3-二甲基环丙烷-1-甲酰胺基)-11-乙基-10,10-二甲基-5,7-二氧代-61,62,63,64,65,66-六氢-11H-8-氧杂-2(4,2)-噻唑-1(5,3)-吲哚-6(1,3)-哒嗪环十一烷-12-基)-6-((S)-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-N，1-二甲基氮杂-2-甲酰胺(Z355,30mg,收率89.2％)，类白色固体。ES-API:[M+H]+＝893.3。
实施例36化合物Z467的合成
步骤一：冰浴条件下，将叔丁基二苯基氯硅烷(56.20g,204.459mmol)的二氯甲烷(100mL)溶液缓慢滴加到环丁烷-1,1-二基二甲醇(25.0g,215.22mmol)，咪唑(16.12g,236.74mmol)的二氯甲烷(400mL)溶液中。滴加完后，室温下搅拌1小时。反应结束后，用1M稀盐酸(200mL)洗涤两遍，饱和食盐水(200mL)洗涤一遍，有机相无水硫酸钠干燥过滤浓缩并用快速硅胶柱(0-10％乙酸乙酯/石油醚)纯化，得到化合物467-1(57.0g,收率:74.70％)。ES-API[M+H-Ph+]＝277.0。
步骤二：冰浴条件下，将浓硫酸(17.13mL,321.52mmol)缓慢加入到三氧化铬(24.11g,241.144mmol)的水(55.0mL)溶液中，搅拌半小时。将得到的反应液缓慢加入到化合物467-1(57.0g,160.763mmol)的丙酮(600mL)溶液中，室温搅拌过夜。反应结束后，过滤，滤液浓缩并用快速硅胶柱(0-16％四氢呋喃/石油醚)纯化得到化合物467-2(50.0g,收率:84.39％)，白色固体，ES-API[M+H-Ph+]＝291.1。
步骤三：冰浴条件下，依次将草酰氯(17.21mL,203.50mmol)和N,N-二甲基甲酰胺(1.04mL,13.567mmol)加入到化合物467-2(50.0g,135.67mmol)的二氯甲烷(100mL)溶液中，搅拌1小时。反应结束后，浓缩得到化合物467-3(53.0g,粗品)。
步骤四：氮气保护下，冰浴下将1M四氯化锡的四氢呋喃溶液(136.954mL,136.954mmol)滴加到化合物467-3(53.0g,粗品)的四氢呋喃(100mL)溶液中，搅拌半小时。随后缓慢滴加5-溴-1H-吲哚(29.53g,150.650mmol)的四氢呋喃(200mL)，继续搅拌1小时。反应结束后，将反应液倒入1M氢氧化钠溶液中(500mL)，用硅藻土过滤，滤液用300mL水洗，并用500mL乙酸乙酯萃取。合并有机相，无水硫酸钠干燥过滤浓缩后用快速硅胶柱(0-35％乙酸乙酯/石油醚)纯化，得到化合物467-4(43.0g,收率:57.44％)，白色固体。ES-API[M+H+]＝546.1。
步骤五：将化合物467-4(8.0g,15.022mmol)溶于四氢呋喃(50.0mL)和无水乙醇(50.0mL)，缓慢加入硼氢化钠(2.84g,75.110mmol)，室温搅拌5小时。反应结束后，用饱和氯化铵溶液(60.0mL)淬灭，80.0mL乙酸乙酯萃取三遍。有机相无水硫酸钠干燥浓缩得到化合物467-5(8.1g,粗品)，ES-API[M+H+-H2O]＝530.2。
步骤六：冰浴条件下，将上述得到的粗品化合物467-5(8.10g,14.76mmol)溶于四氢呋喃(40mL)，加入一水合对甲苯磺酸(0.28g,1.476mmol)和2,6-二甲基-1,4-二氢吡啶-3,5-二羧酸二乙酯(4.11g,16.241mmol)，室温搅拌2小时。反应液加入100mL的乙酸乙酯，并依次用100mL饱和氯化铵溶液和100mL饱和食盐水洗涤。有机相无水硫酸钠干燥浓缩，并用快速硅胶柱(0-50％二氯甲烷/石油醚)纯化，得到化合物467-6(5.40g,收率:68.67％)。ES-API[M+Na+]＝554.1,556.1。
步骤七:在氮气保护下，化合物467-6(5.6g,10.757mmol)，联频哪醇硼酸酯(5.46g,21.514mmol)，[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(1.18g,1.614mmol)，醋酸钾(3.17g,32.271mmol)的甲苯(50.0mL)混合物在95℃下搅拌3小时。反应液加入200mL乙酸乙酯，并用100mL水洗涤三次。有机相无水硫酸钠干燥浓缩并用快速硅胶柱(0-50％乙酸乙酯/石油醚)纯化，得到化合物467-7(4.60g,收率:75.33％)。ES-API[M+H+]＝580.0。
步骤八：氮气保护下，化合物467-7(6.40g，11.041mmol)，(R)-3-(4-溴噻唑-2-基)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)丙酸甲酯(4.84g,13.249mmol)，[1,1'-双(二叔丁基膦)二茂铁]二氯化钯(1.07g,1.656mmol)，磷酸钾(7.03g,33.123mmol)的二氧六环(120mL)，甲苯(40mL)和水(40mL)的混合物在100℃下搅拌2小时。反应结束后，加入100mL乙酸乙酯，并用100mL饱和食盐水洗涤。有机相无水硫酸钠干燥浓缩并用快速硅胶柱(0-70％乙酸乙酯/石油醚)纯化，得到化合物467-8(6.40g,收率:78.54％)。ES-API[M+H+]＝738.3。
步骤九：冰浴条件下，将碘单质(1.96g,7.708mmol)的四氢呋喃(20.0mL)溶液加入到化合物467-8(6.20g,8.564mmol)，碳酸氢钠(0.79g,9.420mmol)，三氟乙酸银(2.42g,9.420mmol)的四氢呋喃(80.0mL)的混合液中，搅拌0.5小时。反应结束后，用100mL硫代硫酸钠溶液淬灭，200mL乙酸乙酯萃取。有机相无水硫酸钠干燥浓缩并用快速硅胶柱(0-70％乙酸乙酯/石油醚)纯化，得到化合物467-9(5.6g,收率:76.94％)。ES-API[M+H+]＝864.22。
步骤十：将得到的化合物467-9(6.482g,6.482mmol)溶于四氢呋喃(20.0mL)和水(5.0mL)，并加入无水氢氧化锂(0.82g,19.446mmol)，室温搅拌5小时。反应结束后，用1M的稀盐酸中和至pH＝6，并用100.0mL乙酸乙酯萃取。有机相无水硫酸钠干燥浓缩得到粗品化合物467-10(5.2g,收率:94.39％)。ES-API[M+H+]＝850.2。
步骤十一：氮气保护下，化合物467-10(5.20g,6.118mmol)，(R)-六氢哒嗪-3-甲酸甲酯二三氟乙酸盐(5.69g,15.296mmol)，N,N,N',N'-四甲基氯甲脒六氟磷酸盐(0.25g,1.836mmol)，N-甲基吗啉(3.71g,36.710mmol)的二氯甲烷溶液(60.0mL)室温搅拌2小时。反应结束后，用100.0mL乙酸乙酯稀释，200mL水洗。有机相无水硫酸钠干燥浓缩并用快速硅胶柱(0-70％乙酸乙酯/石油醚)纯化，得到化合物467-11(5.0g,收率:83.73％)。ES-API[M+H+]＝976.2。
步骤十二：将得到的化合物467-11(5.0g,5.123mmol)溶于四氢呋喃(30.0mL)，60℃下搅拌5小时。反应结束后，用1M的稀盐酸中和至pH＝6，并用100.0mL乙酸乙酯萃取。有机相无水硫酸钠干燥并过滤浓缩得到化合物467-12(2.10g,收率:56.65％)。ES-API[M+H+]＝724.2。
步骤十三：将得到的化合物467-12(4.70g,6.495mmol)溶于二氯甲烷(60.0mL)，并依次加入N,N-二异丙基乙胺(33.58g,259.801mmol)，1-羟基苯并三唑(8.78g,64.950mmol)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(37.35g,194.851mmol)，室温搅拌过夜。反应结束后，反应液用100mL 0.5M的稀盐酸洗涤三遍，有机相无水硫酸钠干燥浓缩并用快速硅胶柱(0-70％乙酸乙酯/石油醚)纯化，得到化合物467-13(2.10g,收率:45.82％)。ES-API[M+H+]＝706.2。
步骤十四：氮气保护下，向化合物467-13(500mg,0.709mmol)的甲苯(10.0mL)溶液中加入4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼烷(0.63g,4.960mmol)、三(二亚苄基丙酮)二钯(60mg,0.071mmol)、2-双环己基膦-2',6'-二甲氧基联苯(290.0mg,0.709mmol)和醋酸钾(98.0g,2.126mmol),置换氮气4次后在60℃下反应5小时。反应完毕后，冷却至室温，加压过滤后用快速硅胶柱(0-50％乙酸乙酯/石油醚)纯化，得到化合物467-14(350.0mg,收率:69.99％)。ES-API[M+H+]＝706.34。
步骤十五：将化合物467-14(200.0mg,0.283mmol)，化合物12-8(100.0mg,0.281mmol)溶于甲苯(6.0mL)，1,4-二氧六环(2.0mL)，水(2.0mL)，加入磷酸钾(184.0mg,0.867mmol)和[1,1'-双(二叔丁基膦)二茂铁]二氯化钯(26.0mg,0.040mmol)，氮气保护下60℃反应5h。反应结束后，减压浓缩，经过硅胶柱层析纯化(二氯甲烷:甲醇＝10:1)得到化合物467-15(150.0mg,收率60.7％)。ES-API:[M+H]+＝881.3。
步骤十六：取化合物467-15(150.0mg,0.175mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(10.0mL)，加入碳酸铯(258.78mg,0.8779mmol)和碘乙烷(408.5mg,2.619mmol)室温反应1小时，反应结束后加入水(80mL)，乙酸乙酯(60mLx3)萃取，有机相饱和食盐水(20mL)洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到化合物467-16(160.0mg,粗品)ES-API:[M+H]+＝909.4。
步骤十七：化合物467-16(20.0mg,粗品)溶于甲醇(2.0mL)，加入盐酸二氧六环(2mL,2.0mmol)，室温反应2hr。反应液减压浓缩得到化合物467-17(20.0mg,粗品)。ES-API[M+H]+＝809.3。
步骤十八：化合物467-17(20.0mg,粗品)溶于N,N-二甲基甲酰胺(1.0mL)，加入(2S,3R)-2,3-二甲基环丙烷-1-甲酸(3.15mg,0.028mmol)，N,N,N′,N′-四甲基-O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)六氟磷酸脲(26.24mg,0.069mmol)，N,N'-二异丙基乙基胺(17.84mg,0.138mmol)，反应在冰水浴条件下搅拌2个小时。反应完毕后，向溶液中中加入水(10mL)并用乙酸乙酯(30mL*2)萃取。有机相用饱和食盐水(40mL*3)洗涤后，无水硫酸钠干燥并过滤浓缩得到粗品。粗品用制备HPLC(氨水法)得到(1r,2R,3S)-N-((3'S,4'S,Z)-1'-乙基-2'-(2-((S)-1-甲氧基乙基)-5-((S)-四氢-4'H-螺[环丙烷-1,3'-吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪]-8'(1'H)-基)吡啶-3-基)-5',7'-二氧螺[环丁烷-1,10'-8-氧杂-2(4,2)-噻唑-1(5,3)-吲哚-6(1,3)-哒嗪环十一碳烷]-4'-yl)-2,3-二甲基环丙烷-1-甲酰胺(Z467,6.0mg,0.007mmol,收率28.82％)，白色固体。ES-API:[M+H]+＝905.5。
实施例37化合物Z468的合成
步骤一：室温下，向化合物83-2(0.57g,1.609mmol)的N’N-二甲基甲酰胺(10.0mL)溶液中加入N,N-二异丙基乙胺(1.240mg,9.65mmol)和5-氮杂螺[2.4]庚烷盐酸盐(250mg,1.879mmol)，氮气保护下70℃反应过夜。反应完毕后，冷却至室温，反应液加入乙酸乙酯(50mL)，依次用稀的食盐水(20mL×3)，饱和食盐水(50mL)洗涤。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。粗品用快速硅胶柱纯化(甲醇/二氯甲烷：0-10％)得到化合物468-1(280mg,收率49.0％)，ES-API:[M+H]+＝355.0/357.0。
步骤二：将中间体2(200.0mg,0.289mmol)，化合物468-1(154.0mg,0.433mmol)溶于甲苯(6.0mL)，1,4-二氧六环(2.0mL)，水(2.0mL)中，加入磷酸钾(184.0mg,0.867mmol)和[1,1'-双(二叔丁基膦)二茂铁]二氯化钯(26.0mg,0.040mmol)，氮气保护下60℃反应5h。反应结束后，减压浓缩，经过硅胶柱层析纯化(二氯甲烷:甲醇＝10:1)得到化合物468-2(220.0mg,0.2620mmol,收率90.0％)。ES-API:[M+H]+＝840.4。
步骤三：取化合物468-2(220.0mg,0.2620mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(10.0mL)，加入碳酸铯(426.6mg,1.309mmol)和碘乙烷(408.5mg,2.619mmol)，室温反应1小时。反应结束后加入水(80mL)，乙酸乙酯(60mLx3)萃取。有机相饱和食盐水(20mL)洗，无水硫酸钠干燥，过滤减压浓缩得到化合物468-3(80.0mg,0.092mmol,收率35.19％)。ES-API:[M+H]+＝868.4。
步骤四：化合物468-3(80.0mg,0.092mmol)溶于甲醇(5.0mL)，加入盐酸-二氧六环(10mL,10.0mmol)，室温反应2hr。反应液减压浓缩得到化合物468-4(90.0mg,粗品).ES-API[M+H]+＝768.3。
步骤五：化合物468-4(90.0mg,粗品)溶于N,N-二甲基甲酰胺(5.0mL)，加入乙酸(5.52mg,0.092mmol)，N,N,N′,N′-四甲基-O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)六氟磷酸脲(105.0mg,0.276mmol)，N,N'-二异丙基乙基胺(0.122mL,0.702mmol)，反应在冰水浴条件下搅拌2个小时。反应完毕后，向溶液中中加入水(10mL)并用乙酸乙酯(30mL X2)萃取。有机相用饱和食盐水(40mLX3)洗涤后，无水硫酸钠干燥并过滤浓缩得到粗品。粗品用制备HPLC(氨水法)得到N-((3'S,4'S,Z)-2'-(5-(2-(5-氮杂螺[2.4]庚-5-基)乙氧基)-2-((S)-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-1'-乙基-5',7'-二氧螺[环丙烷-1,10'-8-氧杂-2(4,2)-噻唑-1(5,3)-吲哚-6(1,3)-哒嗪环十一烷]-4'-基)乙酰胺(Z468,18.0mg,0.022mmol,收率24.15％)，白色固体。ES-API:[M+H]+＝810.3。
实施例38化合物Z415的合成
步骤一：化合物468-4(90.0mg,粗品)溶于N,N-二甲基甲酰胺(5.0mL)，加入(1r,2R,3S)-2,3-二甲基环丙烷-1-甲酸(12.6mg,0.110mmol)，N,N,N′,N′-四甲基-O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)六氟磷酸脲(105.0mg,0.276mmol)，N,N'-二异丙基乙基胺(0.122mL,0.702mmol)，反应在冰水浴条件下搅拌2个小时。反应完毕后，向溶液中中加入水(10mL)并用乙酸乙酯(30mL X2)萃取。有机相用饱和食盐水(40mLX3)洗涤后，无水硫酸钠干燥并过滤浓缩得到粗品。粗品用制备HPLC(氨水法)纯化得到(1r,2R,3S)-N-((3'S,4'S,Z)-2'-(5-(2-(5-氮杂螺[2.4]庚-5-基)乙氧基)-2-((S)-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-1'-乙基-5',7'-二氧螺[环丙烷-1,10'-8-氧杂-2(4,2)-噻唑-1(5,3)-吲哚-6(1,3)-哒嗪环十一碳烷]-4'-基)-2,3-二甲基环丙烷-1-甲酰胺(Z415,8.0mg,0.009mmol,收率10.06％)，白色固体。ES-API:[M+H]+＝864.3。
实施例39化合物Z469A、Z469,Z470的合成
步骤一：硫代吗啉-1,1-二氧化物(38.12mg,0.282mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(2mL)，加入化合物83-2(100mg,0.282mmol)，N,N-二异丙基乙胺(109.35mg,0.846mmol)，70℃反应18小时。加入水(5mL)，乙酸乙酯(10mLx3)萃取，有机相水(5mL)洗，饱和食盐水(5mL)洗，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩并经硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯：石油醚＝1:2)得到化合物469-1(70mg,0.178mmol,收率63.11％)。ES-API:[M+H]+＝393.0,395.0。
步骤二：化合物81-7(70mg,0.101mmol)，化合物469-1(59.53mg,0.151mmol)溶于甲苯(1.5mL)，1,4-二氧六环(0.5mL)，水(0.5mL)，加入磷酸钾(64.26mg,0.303mmol)和[1,1'-双(二叔丁基膦)二茂铁]二氯化钯(6.58mg,0.010mmol)，氮气保护70℃反应3小时。反应液减压浓缩并经硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯：石油醚＝1:1)得到化合物469-2(60mg,0.068mmol,收率67.56％)。ES-API:[M+H]+＝880.3
步骤三：化合物469-2(60mg,0.068mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(1mL)，加入碳酸铯(58.18mg,0.179mmol)和碘乙烷(13.93mg,0.089mmol)，室温反应15小时。反应结束后加入水(5mL)，乙酸乙酯(10mLx3)萃取。有机相饱和食盐水(5mL)洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到化合物469-3(0.06g,0.066mmol,收率97.2％)。ES-API:[M+H]+＝908.3。
步骤四：化合物469-3(60mg,0.066mmol)溶于甲醇(1mL)，加入盐酸二氧六环(4mL,0.110mmol)，室温反应2hr。反应液减压浓缩得到化合物469-4(0.05g,0.062mmol,收率93.66％)。ES-API:[M+H]+＝808.3。
步骤五：化合物469-4(50mg,0.062mmol)溶于二氯甲烷(1mL)，,加入(1R,2R,3S)-2,3-二甲基环丙烷-1-羧酸(3.23mg,0.028mmol)，N,N,N′,N′-四甲基-O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)六氟磷酸脲(14.68mg,0.039mmol)，N,N-二异丙基乙胺(13.31mg,0.103mmol)，室温反应1小时。加入水(5ml)，乙酸乙酯(10mLx3)萃取，有机相水(5mL)洗，饱和食盐水(5mL)洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到粗品Z469A。该粗品经制备薄层层析(二氯甲烷：甲醇＝15：1)纯化得到2个异构体化合物。其中一个异构体化合物结构任意指定为(1r,2R,3S)-N-((63S,4S,Z)-(Ra)-12-(5-(2-(1,1-二氧化硫代吗啉)乙氧基)-2-((S)-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-11-乙基-10,10-二甲基-5,7-二氧代-61,62,63,64,65,66-六氢-11H-8-氧杂-2(4,2)-噻唑-1(5,3)-吲哚-6(1,3)-哒嗪环十一烷-4-基)-2,3-二甲基环丙烷-1-甲酰胺(Z469,11mg,0.012mmol,收率19.66％,Rf＝0.45)，ES-API:[M+H]+＝904.3。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.49(s,1H),8.46(d,J＝2.8Hz,1H),8.39(d,J＝8.8Hz,1H),7.81(s,1H),7.74(dd,J＝8.8,1.2Hz,1H),7.57(d,J＝8.8Hz,1H),7.38(d,J＝2.8Hz,1H),5.55(t,J＝9.2Hz,1H),5.07(d,J＝12.0Hz,1H),4.46-4.01(m,7H),3.57(s,2H),3.29(s,1H),3.22(s,3H),3.20-2.91(m,12H),2.75-2.71(m,1H),2.45(d,J＝14.4Hz,1H),2.07-2.05(m,1H),1.78-1.76(m,2H),1.51-1.50(m,1H),1.34(d,J＝6.0Hz,3H),1.22-1.03(m,9H),0.97-0.80(m,6H),0.34(s,3H).
另一个异构体化合物结构任意指定为(1r,2R,3S)-N-((63S,4S,Z)-(Sa)-12-(5-(2-(1,1-二氧化硫代吗啉)乙氧基)-2-((S)-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-11-乙基-10,10-二甲基-5,7-二氧代-61,62,63,64,65,66-六氢-11H-8-氧杂-2(4,2)-噻唑-1(5,3)-吲哚-6(1,3)-哒嗪环十一烷-4-基)-2,3-二甲基环丙烷-1-甲酰胺(Z470,15mg,0.017mmol,收率26.81％,Rf＝0.40)，ES-API:[M+H]+＝904.3。
实施例40化合物Z423的合成
步骤一：化合物460-2(215mg,0.22mmol)和吡啶(260mg,3.28mmol)溶于甲苯(10mL)，加入三氯氧磷(168mg,1.09mmol)，反应在75℃搅拌1小时。反应液冷却到室温，加入饱和碳酸氢钠(10mL)，用二氯甲烷/甲醇(30mL×3,10:1)萃取。混合有机相用无水硫酸钠干燥，过滤浓缩。粗品用薄层色谱硅胶制备板(二氯甲烷/7M氨甲醇溶液＝20：1)纯化得到化合物423-1(70mg,收率33.2％)，淡黄色固体。ES-API:[M+H]+＝966.3。
步骤二：化合物423-1(60mg,0.062mmol)溶于无水甲醇(12mL)，加入10％钯炭(300mg),反应在氢气球氛围下40℃搅拌24小时。反应液用硅藻土过滤，二氯甲烷/7M氨甲醇溶液(150mL,5：1)洗涤，滤液浓缩得到化合物423-2(50mg,收率96.3％)，白色固体。ES-API:[M+H]+＝836.3。
步骤三：化合物423-2(45mg,0.054mmol)和37％甲醛溶液(13mg,0.16mmol)溶于甲醇(5mL)，室温下加入乙酸(10mg,0.16mmol)，氰基硼氢化钠(6mg,0.16mmol),反应在室温下搅拌1小时。反应液用水(10mL)淬灭，加入饱和碳酸氢钠(1mL)，用二氯甲烷(50mL)萃取。有机相用饱和食盐水(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩。粗品用制备HPLC(碳酸氢铵法)纯化得到目标产物(63S,4S,Z)-4-([1,2,4]三唑[4,3-a]吡啶-3-基氨基)-11-乙基-(Ra)-12-(2-((S)-1-甲氧基乙基)-5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-10-10-二甲基-61,62,63,64,65,66-六氢-11H-8-氧杂-2(4,2)-噻唑-1(5,3)-吲哚-6(1,3)-哒嗪并环十一烷-5,7-二酮(Z423,10mg,收率21.8％)，白色固体。ES-API:[M+H]+＝850.4。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.49(d,J＝1.2Hz,1H),8.45(d,J＝2.8Hz,1H),7.78(s,1H),7.72(dd,J＝8.8,1.2Hz,1H),7.54(d,J＝8.8Hz,1H),7.22(d,J＝2.8Hz,1H),6.33(d,J＝10.8Hz,1H),5.31(t,J＝10.0Hz,1H),5.07(d,J＝12.0Hz,1H),4.38-4.06(m,5H),3.91-3.80(m,1H),3.72-3.63(m,1H),3.62-3.50(m,2H),3.39-3.34(m,1H),3.29-3.19(m,8H),2.95(d,J＝14.3Hz,1H),2.86-2.74(m,1H),2.71-2.59(m,2H),2.48-2.40(m,5H),2.22(s,3H),2.10(d,J＝10.0Hz,1H),1.95-1.86(m,2H),1.83-1.71(m,4H),1.59-1.48(m,1H),1.33(d,J＝6.0Hz,3H),0.95-0.85(m,6H),0.35(s,3H).
实施例41化合物Z333的合成
步骤一：rac-(R)-6-(1-甲氧基乙基)吡啶-3-醇(1300mg,5.602mmol)，2-甲基丙-2-基{[(羟甲基)环丙基]氨基}甲酸甲酯(1048.83mg,5.602mmol)，三苯基膦(2644.83mg,10.084mmol)溶于二氯甲烷(10mL)，加入偶氮二甲酸二异丙酯(2265.56mg,11.204mmol)，氮气保护室温反应18小时。加入水(15ml)，乙酸乙酯(20mLx3)萃取，有机相水(15mL)洗，饱和食盐水(15mL)洗，无水硫酸钠干燥，经硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯：石油醚＝1:3)得到化合物333-1(1200mg,3.722mmol,收率66.45％)ES-API:[M+H]+＝401.2。
步骤二：化合物333-1(1200mg,2.990mmol)溶于二氯甲烷(20mL)，加入三氟乙酸(10mL,2.990mmol)，室温反应1小时。反应液减压浓缩，加入碳酸氢钠溶液调节pH至8，乙酸乙酯(20mLx3)萃取，有机相水(15mL)洗，饱和食盐水(15mL)洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到化合物333-2(800mg,2.656mmol,收率88.83％)，ES-API:[M+H]+＝301.2。
步骤三：化合物333-2(300mg,0.996mmol)溶于乙腈(3mL)，加入1,3-二溴丙烷(260.28mg,1.295mmol)，N,N-二异丙基乙胺(642.47mg,4.980mmol)，70℃反应18小时。加入水(15mL)，乙酸乙酯(20mLx3)萃取，有机相水(15mL)洗，饱和食盐水(15mL)洗，无水硫酸钠干燥，经硅胶柱层析纯化(二氯甲烷：甲醇＝10:1)得到化合物333-3(100mg,0.293mmol,收率29.42％)。ES-API:[M+H]+＝341.2。
步骤四：中间体2(50mg,0.072mmol)，化合物333-3(11.14mg,0.029mmol)溶于甲苯(1.5mL)，1,4-二氧六环(0.5mL)，水(0.5mL)，加入磷酸钾(46.03mg,0.217mmol)和[1,1'-双(二叔丁基膦)二茂铁]二氯化钯(6.58mg,0.010mmol)，氮气保护70℃反应3小时。反应液减压浓缩并经硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯：石油醚＝1:1)得到化合物333-4(30mg,0.036mmol,收率50.00％)。ES-API:[M+H]+＝826.3
步骤五：化合物333-4(30mg,0.036mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(1mL)，加入碳酸铯(35.50mg,0.109mmol)和碘乙烷(10mg,0.064mmol)，室温反应15小时。反应结束后加入水(5mL)，乙酸乙酯(10mLx3)萃取。有机相饱和食盐水(5mL)洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到化合物333-5(30mg,0.035mmol,收率96.72％)。ES-API:[M+H]+＝854.3。
步骤六：化合物333-5(30mg,0.035mmol)溶于甲醇(1,mL)，加入盐酸二氧六环(4mL,0.110mmol)，室温反应2hr。反应液减压浓缩得到化合物333-6(25mg,0.033mmol,收率94.40％)。ES-API:[M+H]+＝754.3。
步骤七：化合物333-6(25mg,0.033mmol)溶于二氯甲烷(1mL)，加入(1R,2R,3S)-2,3-二甲基环丙烷-1-羧酸(3.23mg,0.028mmol)，N,N,N′,N′-四甲基-O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)六氟磷酸脲(18.91mg,0.050mmol)，N,N-二异丙基乙胺(21.43mg,0.166mmol)，室温反应1小时，加入水(5mL)，乙酸乙酯(10mLx3)萃取，有机相水(5ml)洗，饱和食盐水(5mL)洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，经硅胶柱层析(二氯甲烷：甲醇＝98:2)纯化得到(1r,2R,3S)-N-((63S,4S,Z)-12-(5-((1-(氮杂环丁烷-1-基)环丙基)甲氧基)-2-((S)-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-1'-乙基-10,10-二甲基-5,7-二氧杂-61,62,63,64,65,66-六氢-11H-8-氧杂-2(4,2)-噻唑-1(5,3)-吲哚-6(1,3)-哒嗪环十一烷]-4'-基)-2,3-二甲基环丙烷-1-甲酰胺(Z333,11mg,0.013mmol,收率39.02％)。ES-API:[M+H]+＝850.3。
实施例42化合物Z504，Z547的合成
步骤一：氮气保护下，化合物361-5(30mg,0.035mmol)，1,4-氧杂氮杂环庚烷(17.6mg,0.174mmol)，N,N-二异丙基乙胺(22.4mg,0.174)的二氯甲烷(10mL)溶液中，在室温搅拌16h。反应结束后，倒入20mL二氯甲烷，依次用30mL水和30mL饱和食盐水洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤浓缩并用快速硅胶柱(0-6％甲醇/二氯甲烷)纯化，得到化合物504-1(30mg,0.035mmol,收率99％)。ES-API[M+H]+＝868.5。
步骤二：化合物504-1(30mg,0.035mmol)的盐酸-二氧六环溶液(3mL,4mol/L)，室温搅拌2小时。反应结束后，反应液浓缩得到化合物504-2(26mg,收率98％)。ES-API[M+H]+＝768.4。
步骤三：将化合物504-2(26mg,0.035mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(3mL)，依次加入(1r,2R,3S)-2,3-二甲基环丙烷-1-羧酸(4.8mg,0.04mmol)，N,N-二异丙基乙胺(23mg,0.18mmol)和(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(40mg,0.105mmol)，室温条件下搅拌1小时。反应结束后，加入10mL乙酸乙酯，并用10mL饱和食盐水和10mL水洗。有机相无水硫酸钠干燥浓缩得到粗品化合物504A。该粗品用制备HPLC(碳酸氢铵法)纯化得到2个异构体化合物。其中一个异构体化合物结构任意指定为(1r，2R，3S)-N-((63S，4S，Z)-(Ra)-12-(5-(3-(1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-基)丙-1-炔-1-基)-2-((S)-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-11-乙基-10,10-二甲基-5,7-二氧代-61,62,63,64,65,66-六氢-11H-8-氧杂-2(4,2)-噻唑-1(5,3)-吲哚-6(1,3)-哒嗪环十一烷-4-基)-2,3-二甲基环丙烷-1-甲酰胺(Z504,3mg,收率10％,纯度98％,保留时间：7.921min)。ES-API[M+H]+＝864.9。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.80(d,J＝2.1Hz,1H),8.50(d,J＝1.7Hz,1H),8.39(d,J＝8.9Hz,1H),7.84(d,J＝2.1Hz,1H),7.81(s,1H),7.75(dd,J＝8.7,1.7Hz,1H),7.58(d,J＝8.7Hz,1H),5.56(t,J＝9.1Hz,1H),5.07(d,J＝12.1Hz,1H),4.37-4.04(m,5H),3.71-3.66(m,4H),3.65-3.62(m,2H),3.59-3.56(m,2H),3.33-3.29(m,1H),3.25(s,3H),3.15(dd,J＝14.7,9.2Hz,1H),2.96(d,J＝14.5Hz,1H),2.79-2.71(m,5H),2.39(d,J＝14.4Hz,1H),2.08(d,J＝12.0Hz,1H),1.88-1.73(m,4H),1.57-1.46(m,1H),1.35(d,J＝6.1Hz,3H),1.21-1.14(m,3H),1.1-1.05(m,6H),0.94-0.85(m,6H),0.35(s,3H).
另一个异构体化合物结构任意指定为(1r，2R，3S)-N-((63S，4S，Z)-(Sa)-12-(5-(3-(1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-基)丙-1-炔-1-基)-2-((S)-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-11-乙基-10,10-二甲基-5,7-二氧代-61,62,63,64,65,66-六氢-11H-8-氧杂-2(4,2)-噻唑-1(5,3)-吲哚-6(1,3)-哒嗪并环十一烷-4-基)-2,3-二甲基环丙烷-1-甲酰胺(Z547,7mg,收率23％,纯度98％,保留时间：8.019min)。ES-API[M+H]+＝864.9。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.82(d,J＝2.0Hz,1H),8.54(s,1H),8.41(d,J＝9.0Hz,1H),7.99(d,J＝2.1Hz,1H),7.83(s,1H),7.75(dd,J＝8.6,1.3Hz,1H),7.55(d,J＝8.7Hz,1H),5.54(t,J＝9.3Hz,1H),5.05(d,J＝12.1Hz,1H),4.22(t,J＝12.1Hz,2H),4.01-3.91(m,2H),3.83(dd,J＝14.7,7.3Hz,1H),3.72-3.62(m,7H),3.56(d,J＝11.0Hz,1H),3.31(s,1H),3.21-3.00(m,5H),2.82-2.72(m,5H),2.33(d,J＝14.3Hz,1H),2.12(d,J＝10.2Hz,1H),1.88-1.75(m,4H),1.59-1.46(m,1H),1.27-1.05(m,15H),0.94(s,3H),0.51(s,3H).
实施例43化合物Z498，Z548的合成
步骤一：冰水浴下，将草酰氯(2.6mL,31.222mmol)加入到1-(甲氧羰基)环丙烷-1-甲酸(3.0g,20.815mmol)和N,N-二甲基甲酰胺(152mg,2.081mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液中。反应混合物0～20℃搅拌1小时。减压浓缩得到化合物498-1(3.383g,收率:99％)，黄色油状物。
步骤二：冰水浴下，将化合物498-1(1.11g,6.766mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液和三乙胺(2.05g,20.299mmol)加入到1,4-氧杂氮杂环庚烷(680mg,6.766mmol)的二氯甲烷(20mL)中，反应混合物室温搅拌1小时。LCMS检测反应已经完全，向反应液加入20mL水，分离有机相，用饱和食盐水(15mLX3)洗涤，经无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩。残留物经自动快速色谱法在硅胶上(乙酸乙酯：石油醚＝0～60％)纯化得到化合物498-2(820mg,收率:53％)。ES-API:[M+H]+＝228.3。
步骤三：-20℃,氮气保护下，将四氢铝锂(2.5mL,2.464mmol)缓慢加入到化合物498-2(560mg,2.464mmol)的四氢呋喃(15mL)溶液中，滴加完毕后反应液缓慢升至70℃搅拌5小时。LCMS检测反应已经完全。将反应液冷却至0℃，向反应液中依次缓慢滴加93mg水、280mg15％的氢氧化钠溶液、93mg水淬灭反应。过滤除去不溶物，用乙酸乙酯洗涤不溶物后，分离滤液中的有机相，经饱和食盐水(15mLX2)洗涤、无水硫酸钠干燥、过滤、减压浓缩得到化合物498-3(598mg,粗品)。ES-API:[M+H]+＝186.3。
步骤四：将化合物498-3(598mg,3.232mmol)，三苯基膦(509mg,1.939mmol)和偶氮二甲酸二异丙酯(436mg,2.154mmol)加入到中间体3(250mg,1.077mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液中，反应混合物在氮气保护下室温搅拌18小时。LCMS检测反应已经完全，减压浓缩除去溶剂。残留物经自动快速色谱法在硅胶上(四氢呋喃：石油醚＝0～70％)纯化得到化合物498-4(360mg,收率:84％)。ES-API:[M+H]+＝399.2。
步骤五：氮气保护下，将中间体2(147mg,0.213mmol)，化合物498-4(85mg,0.213mmol)，磷酸钾(136mg,0.639mmol)和[1,1'-双(二叔丁基膦)二茂铁]二氯化钯(14mg,0.021mmol)溶解于二氧六环(2mL)，甲苯(6mL)，水(2mL)中，反应混合物油浴加热至70℃搅拌2小时。LCMS检测反应已经完全，冷却至室温，向反应液加入20mL乙酸乙酯，用水(15mL)和饱和食盐水(15mLX 3)洗涤,有机相经无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩至干。残留物经自动快速色谱法在硅胶上(四氢呋喃：石油醚＝0～70％)纯化得到化合物498-5(92mg,收率:49％)。ES-API:[M+H]+＝884.3。
步骤六：向化合物498-5(92mg,0.104mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(2mL)溶液依次加入碳酸铯(102mg,0.312mmol)和碘乙烷(24mg,0.156mmol)。反应混合物室温搅拌过夜。LCMS检测反应已经完全，向反应液加入20mL乙酸乙酯稀释，然后用水(10mL)和饱和食盐水(15mLX 3)洗涤，有机相经无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩至干得到粗品化合物498-6(94mg,收率:99％)。ES-API:[M+H]+＝912.4。
步骤七：将化合物498-6(94mg,0.103mmol)溶解于盐酸二氧六环溶液(3mL,4M)和盐酸甲醇溶液(1mL,4M)，反应液室温搅拌1小时。LCMS检测反应已经完全，反应液减压浓缩得到粗品化合物498-7(83mg,收率:99％)。ES-API:[M+H]+＝812.3。
步骤八：冰水浴下，向化合物498-7(83mg,0.102mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(2mL)溶液依次加入(1r,2R,3S)-2,3-二甲基环丙烷-1-羧酸(15mg,0.133mmol)、N,N-二异丙基乙胺(79mg,0.613mmol)和2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(117mg,0.307mmol)。反应混合物升至室温搅拌10分钟。LCMS检测反应已经完全，向反应液加入20mL乙酸乙酯稀释，然后用水(10mL)和饱和食盐水(10mLX 3)洗涤，有机相经无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩至干得到粗品化合物498A。该粗品用制备HPLC(碳酸氢铵法)纯化得到2个异构体化合物。其中一个异构体化合物结构任意指定为(1r,2R,3S)-N-((3'S,4'S,Z)-(Ra)-2'-(5-((1-((1,4-氧杂环戊烷-4-基)甲基)环丙基)甲氧基)-2-((S)-1-甲氧基乙基)苯基)-1'-乙基-5',7'-二氧杂螺[环丙烷-1,10'-8-氧杂-2(4,2)-噻唑-1(5,3)-吲哚-6(1,3)-哒嗪环十一烷]-4'-基)-2,3-二甲基环丙烷-1-甲酰胺(Z498,18.85mg,收率:20％,保留时间2.16min)，ES-API[M+H]+＝908.4。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.52(s,1H),8.44(d,J＝2.8Hz,1H),8.37(d,J＝8.8Hz,1H),7.80(s,1H),7.73(dd,J1＝1.2Hz,J2＝8.8Hz,1H),7.56(d,J＝8.8Hz,1H),7.43(d,J＝2.8Hz,1H),5.51(t,J＝9.2Hz,1H),5.01(d,J＝12.0Hz,1H),4.29-4.22(m,2H),4.13-3.98(m,5H),3.94-3.85(m,1H),3.55(t,J＝6.0Hz,2H),3.50-3.47(m,2H),3.37-3.29(m,1H),3.19-3.10(m,2H),3.02(s,3H),2.76-2.72(m,1H),2.70-2.62(m,4H),2.53-2.45(m,1H),2.05-2.02(m,1H),1.90-1.86(m,1H),1.76-1.65(m,4H),1.52-1.43(m,1H),1.38(d,J＝6.4Hz,3H),1.27-1.01(m,14H),0.60-0.58(m,2H),0.42-0.39(m,3H),0.27-0.21(m,2H),-0.62-0.66(m,1H).
另一个异构体化合物结构任意指定为:(1r,2R,3S)-N-((3'S,4'S,Z)-(Sa)-2'-(5-((1-((1,4-氧杂环戊烷-4-基)甲基)环丙基)甲氧基)-2-((S)-1-甲氧基乙基)苯基)-1'-乙基-5',7'-二氧杂螺[环丙烷-1,10'-8-氧杂-2(4,2)-噻唑-1(5,3)-吲哚-6(1,3)-哒嗪环十一烷]-4'-基)-2,3-二甲基环丙烷-1-甲酰胺(Z548,32.38mg,收率:35％,保留时间2.23min)，ES-API[M+H]+＝908.4。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.55(d,J＝0.8Hz,1H),8.47(d,J＝2.8Hz,1H),8.39(d,J＝9.2Hz,1H),7.81(s,1H),7.73(dd,J1＝1.2Hz,J2＝8.4Hz,1H),7.54(d,J＝8.8Hz,1H),7.49(d,J＝2.8Hz,1H),5.50(t,J＝9.6Hz,1H),4.99(d,J＝12.4Hz,1H),4.25-4.22(m,1H),4.14-3.89(m,6H),3.84-3.79(m,1H),3.57(t,J＝5.6Hz,2H),3.51(t,J＝4.8Hz,2H),3.47-3.43(m,1H),3.24-3.21(m,1H),3.17-3.11(m,1H),2.97(s,3H),2.67-2.61(m,4H),2.56-2.53(m,1H),2.46-2.43(m,1H),2.09-2.06(m,1H),1.89-1.86(m,1H),1.78-1.66(m,4H),1.54-1.44(m,1H),1.27(d,J＝6.4Hz,3H),1.23-1.06(m,14H),0.63-0.59(m,2H),0.44-0.41(m,3H),0.35-0.29(m,2H),-0.19-0.22(m,1H).
实施例44化合物Z549，Z309的合成
步骤一：冰浴条件下，向甲基三苯基溴化磷(2.78g,7.77mmol)的四氢呋喃(20mL)溶液中加入1M叔丁醇钾的四氢呋喃溶液(7.77mL,7.77mmol)。反应液室温搅拌2小时。然后将(2R)-1-{[(2-甲基丙-2-基)氧基]羰基}-4-氧代六氢吡啶-2-羧酸甲酯(1g,3.89mmol)的四氢呋喃溶液(10mL)加入到上述反应液中，继续搅拌1小时。反应液浓缩，加入20mL乙酸乙酯，并用10mL水洗三遍。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤浓缩并用快速硅胶柱(0-9％四氢呋喃/石油醚)纯化，得到化合物309-1(550mg)，透明油状物。ES-API:[M+H-Boc]+＝156.3。
步骤二：冰浴条件下，将三氟乙酸(5mL,65mmol)滴加到化合物309-1(550mg,2.15mmol)的二氯甲烷溶液(5mL)。反应液室温搅拌2小时，随后减压浓缩得到化合物309-2(550mg,三氟乙酸盐)，黄色油状物。ES-API:[M+H]+＝156.2。
步骤三：将2-(1,3-二氧代-2,3-二氢-1H-异吲哚-2-基)乙醛(3.51g,18.57mmol)加入到化合物309-2的三氟乙酸盐(2.5g,9.29mmol)的二氯甲烷(50mL)溶液中，室温搅拌过夜。然后将三乙酰基硼氢化钠(3.94g,18.57mmol)加入到反应液中，继续搅拌1小时。反应结束后用50mL饱和氯化铵溶液淬灭，30mL二氯甲烷萃取三遍。有机相合并，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩并用快速硅胶柱(0-80％乙酸乙酯/石油醚)纯化，得到化合物309-3(2.8g)，透明油状物。ES-API:[M+H]+＝329.2。
步骤四：将80％水合肼溶液(15mL，0.39mmol)加入到化合物309-3(2.8g,8.53mmol)的四氢呋喃溶液(8mL)中，室温搅拌2小时。反应结束后浓缩并用制备HPLC(碳酸氢铵法)纯化，得到化合物309-4(900mg)，白色固体。ES-API:[M+H]+＝167.3。
步骤五：氮气保护下，将1M四氢铝锂的四氢呋喃溶液(1.81mL,1.81mmol)滴加到化合物309-4(300mg,1.81mmol)的四氢呋喃溶液(5mL)中，随后升温至70℃搅拌1小时。冰浴条件下冷却，十水合硫酸钠淬灭反应，过滤浓缩得到化合物309-5(250mg)，黄色油状物。ES-API:[M+H]+＝153.3。
步骤六：氮气保护下，将化合物75-1(150mg,0.44mmol)，化合物309-5(67mg,0.44mmol)，三(二亚苄基丙酮)二钯(40mg,0.04mmol)，1,1'-联萘-2,2'-双二苯膦(27mg,0.04mmol)和碳酸铯(429mg,1.32mmol)的二氧六环(2mL)混合物，80℃搅拌过夜。反应结束后，过滤浓缩并用快速硅胶柱(0-20％四氢呋喃/石油醚)纯化，得到化合物309-6(80mg)。ES-API:[M+H]+＝366.1。
步骤七：氮气保护下，将化合物81-7(65mg,0.09mmol)，化合物309-6(69mg,0.19mmol)，1,1'-双(二-叔丁基膦)二茂铁二氯合钯(6mg,0.01mmol)和磷酸钾(60mg,0.28mmol)的二氧六环(1.5mL)，甲苯(0.5mL)和水(0.5mL)的混合物70℃搅拌2小时。反应结束后，反应液倒入10mL的乙酸乙酯中，并依次用5mL饱和食盐水和5mL水洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤浓缩并用快速硅胶柱(0-10％甲醇/二氯甲烷)纯化，得到化合物309-7(50mg)，透明油状物。ES-API:[M+H]+＝853.3。
步骤八：将化合物309-7(76mg,0.09mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(2mL)，加入碳酸铯(87mg,0.27mmol)和碘乙烷(69mg,0.45mmol)，室温搅拌过夜。反应液溶于20mL乙酸乙酯，并依次用20mL饱和食盐水和20mL水洗， 无水硫酸钠干燥，过滤浓缩并用快速硅胶柱(0-10％甲醇/石油醚)纯化，得到化合物309-8(60mg)，黄色固体。ES-API:[M+H]+＝881.3。
步骤九：将上述得到的化合物309-8(60mg,0.07mmol)溶于甲醇(0.4mL)中，并加入4M氯化氢-二氧六环溶液(2mL,8mmol)，室温搅拌2小时。反应结束后，浓缩得到粗品化合物309-9(53mg)。ES-API:[M+H]+＝781.3。
步骤十：将N,N-二异丙基乙胺(0.06mL,0.34mmol)，HATU(39mg,0.10mmol)依次加入到(1r,2R,3S)-2,3-二甲基环丙烷-1-羧酸(12mg,0.10mmol)和化合物309-9(53mg,0.07mmol)的二氯甲烷(2mL)中，室温搅拌2小时。反应结束后，用2mL水洗涤，浓缩得到粗品化合物309A。该粗品用制备HPLC(盐酸法)纯化得到2个异构体化合物。其中一个异构体化合物结构任意指定为(1r,2R,3S)-N-((63S,4S,Z)-11-乙基-(Sa)-12-(2-((S)-1-甲氧基乙基)-5-((R)-8-亚甲基八氢-2H-吡啶并[1,2-a]吡嗪-2-基)吡啶-3-基)-10,10-二甲基-5,7-二氧代-61,62,63,64,65,66-六氢-11H-8-氧杂-2(4,2)-噻唑-1(5,3)-吲哚-6(1,3)-哒嗪环十一烷-4-基)-2,3-二甲基环丙烷-1-甲酰胺盐酸盐(Z549,10.57mg,收率17％,纯度95％,保留时间：7.52min)。ES-API:[M+H]+＝877.4。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.18(s,1H),8.58-8.52(m,2H),8.42(d,J＝8.8Hz,1H),8.16(s,1H),7.85(s,1H),7.78(d,J＝8.4Hz,1H),7.59(d,J＝8.8Hz,1H),5.55(t,J＝9.2Hz,1H),5.05(d,J＝11.2Hz,1H),4.93(s,1H),4.90(s,1H),4.32-4.16(m,5H),4.10-4.00(m,1H),3.95-3.85(m,1H),3.72(d,J＝10.8Hz,1H),3.59-3.46(m,4H),3.41-3.25(m,7H),3.22-3.08(m,2H),3.02-2.90(m,1H),2.82-2.66(m,2H),2.50-2.42(m,1H),2.28(d,J＝14.0Hz,1H),2.12(d,J＝11.8Hz,1H),1.87-1.75(m,2H),1.62-1.45(m,1H),1.32-1.16(m,10H),1.15-1.04(m,7H),0.97(s,3H),0.53(s,3H).
另一个结构任意指定为(1r,2R,3S)-N-((63S,4S,Z)-11-乙基-(Ra)-12-(2-((S)-1-甲氧基乙基)-5-((R)-8-亚甲基八氢-2H-吡啶并[1,2-a]吡嗪-2-基)吡啶-3-基)-10,10-二甲基-5,7-二氧代-61,62,63,64,65,66-六氢-11H-8-氧杂-2(4,2)-噻唑-1(5,3)-吲哚-6(1,3)-哒嗪环十一烷-4-基)-2,3-二甲基环丙烷-1-甲酰胺盐酸盐(Z309,10.57mg,收率17％,纯度95％,保留时间：7.70min)。ES-API:[M+H]+＝877.4。
实施例45化合物Z550，Z551的合成
步骤一：将化合物Z83(16.0mg,0.018mmol)经SFC手性柱(IB 250*30mm,10μm；流动相A：HEX+0.2％DEA，流动相B：ETOH+0.2％DEA；检测波长：214nm/254nm；流速：25mL/min；进样量：10μl；柱温：30℃；运行时间：15min；等度洗脱程序：流动相A:流动相B＝50:50(V/V))拆分得到2个异构体化合物。其中一个异构体化合物结构任意指定为(1r,2R,3S)-N-((63R,4R,Z)-(Ra)-12-(5-(2-(4-氧杂-7-氮杂螺[2.5]辛烷-7-基)乙氧基)-2-((S)-1-甲氧基乙基)3-基吡啶)-11-乙基-10,10-二甲基-5,7-二氧-61,62,63,64,65,66-六氢-11H-8-氧杂-2(4,2)-噻唑-1(5,3)-吲哚-6(1,3)-哒嗪环十一烷-4-基)-2,3-二甲基环丙烷-1-甲酰胺(Z550,8.34mg,0.00945mmol,收率52.12％,保留时间4.216min)，白色固体。ES-API:[M+H]+＝882.3。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.54～8.53(m,1H),8.49～8.47(m,1H),8.41～8.39(m,1H),7.82(s,1H),7.75～7.72(m,1H),7.59-7.47(m,2H),5.57～5.52(m,1H),5.05～5.02(m,1H),4.26～4.19(m,4H),4.03-3.80(m,3H),3.73-3.53(m,4H),3.19～3.15(m,1H),3.08(s,3H),3.05～3.02(m,1H),2.77～2.72(m,3H),2.44～2.41(m,3H),2.14～2.11(m,1H),1.82～1.80(m,2H),1.61-1.45(m,1H),1.28-1.03(m,17H),0.96～0.93(m,3H),0.65～0.63(m,2H),0.54～0.51(m,3H),0.48～0.46(m,2H)。
另一个异构体化合物结构任意指定为(1r,2R,3S)-N-((63R,4R,Z)-(Sa)-12-(5-(2-(4-氧杂-7-氮杂螺[2.5]辛烷-7-基)乙氧基)-2-((S)-1-甲氧基乙基)3-基吡啶)-11-乙基-10,10-二甲基-5,7-二氧-61,62,63,64,65,66-六氢-11H-8-氧杂-2(4,2)-噻唑-1(5,3)-吲哚-6(1,3)-哒嗪环十一烷-4-基)-2,3-二甲基环丙烷-1-甲酰胺(Z551,4.07mg,0.0046mmol,收率25.43％,保留时间6.879min)，白色固体。ES-API:[M+H]+＝882.3。
实施例46化合物Z434,Z431的合成
步骤一：化合物460-1(250mg,0.29mmol)和N,N-二异丙基乙胺(114mg,0.88mmol)溶于二氯甲烷(10mL)，在0℃滴加对硝基苯基氯甲酸酯(77mg,0.38mmol)的二氯甲烷溶液(1mL)，反应在冰浴下搅拌1小时，然后加入2-肼基-5-甲基吡啶(109mg,0.88mmol)，反应在室温下搅拌3小时。反应液加入乙酸乙酯(40mL)，依次用水(20mL)，饱和食盐水(20mL)洗涤。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。粗品用快速硅胶柱纯化(四氢呋喃/石油醚：0-100％)得到化合物431-1(230mg,收率78.4％)，淡黄色固体。ES-API:[M+H]+＝998.3。
步骤二：化合物431-1(200mg,0.20mmol)和吡啶(238mg,3.0mmol)溶于甲苯(10mL)在三氯氧磷(154mg,1.00mmol)中，反应在75℃搅拌2小时。反应液冷却到室温，有机层不要，留下的固体加入二氯甲烷/7M氨甲醇溶液(15mL,5:1)，室温下搅拌30分钟。溶液浓缩，粗品用薄层色谱硅胶制备板(二氯甲烷/7M氨甲醇溶液＝20：1)得到化合物431-2(60mg,收率30.5％)，淡黄色固体。ES-API:[M+H]+＝980.3。
步骤三：化合物431-2(50mg,0.051mmol)溶于无水甲醇(6mL)，加入10％钯炭(150mg)，反应在氢气球氛围下45℃搅拌24小时。反应液用硅藻土过滤，二氯甲烷/7M氨甲醇溶液(250mL,5：1)洗涤，滤液浓缩得到化合物431-4和化合物431-5的混合物(43mg,收率99.2％)，白色固体。ES-API:[M+H]+＝846.3,850.4。
步骤四：化合物431-4和化合物431-5的混合物(43mg,0.051mmol)和37％甲醛溶液(13mg,0.16mmol)溶于甲醇(5mL)，室温下加入乙酸(9mg,0.15mmol)，氰基硼氢化钠(6mg,0.16mmol)，反应在室温下搅拌1小时。反应液用水(10mL)淬灭，加入饱和碳酸氢钠(1mL)，用二氯甲烷(50mL)萃取。有机相用饱和食盐水(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩。粗品先用薄层色谱硅胶制备板(乙酸乙酯/7M氨甲醇溶液＝10：1)纯化得到粗品1(Rf＝0.65)和粗品2(Rf＝0.55)，然后粗品1用制备HPLC(碳酸氢铵法)纯化得到结构任意指定的化合物(63S,4S,Z)-11-乙基-(Ra)-12-(2-((S)-1-甲氧基乙基)-5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-10,10-二甲基-4-((6-甲基-[1,2,4]三唑[4,3-a]吡啶-3-基]氨基)-61,62,63,64,65,66-六氢-11H-8-氧杂-2)-噻唑-1(5,3)-吲哚-6(1,3)-哒嗪并环十一烷-5,7-二酮(Z434,1.9mg,收率4.4％)，白色固体。ES-API:[M+H]+＝860.3。粗品2用制备HPLC(碳酸氢铵法)纯化得到结构任意指定的化合物(63S,4S,Z)-11-乙基-(Ra)-12-(2-((S)-1-甲氧基乙基)-5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-10,10-二甲基-4-((6-甲基-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑[4,3-a]吡啶-3-基氨基)-61,62,63,64,65,66-六氢-11H-8-氧杂-2)-噻唑-1(5,3)-吲哚-6(1,3)-哒嗪并环十一烷-5,7-二酮(Z431,11mg,收率25.2％)，白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.49(d,J＝1.2Hz,1H),8.45(d,J＝2.8Hz,1H),7.80-7.76(m,1H),7.72(dd,J＝8.4,1.2Hz,1H),7.54(d,J＝8.8Hz,1H),7.22(d,J＝2.8Hz,1H),6.36-6.23(m,1H),5.32(t,J＝9.6Hz,1H),5.07(d,J＝12.0Hz,1H),4.33-4.05(m,5H),3.88(dd,J＝11.6,5.2Hz,1H),3.64-3.51(m,2H),3.40-3.36(m,1H),3.28-3.15(m,9H),2.94(d,J＝14.0Hz,1H),2.84-2.73(m,2H),2.68-2.57(m,1H),2.49-2.40(m,5H),2.23(s,3H),2.14-2.01(m,2H),1.91-1.72(m,3H),1.59-1.40(m,2H),1.33(d,J＝6.0Hz,3H),1.11-1.06(m,3H),0.96-0.84(m,6H),0.35(s,3H).ES-API:[M+H]+＝864.3。
实施例47化合物Z554，Z555的合成
步骤一：将化合物361-5(180mg,0.208mmol)溶于二氯甲烷(10mL)，再加入N,N-二异丙基乙胺(0.182mL,1.043mmol)和氮杂环丁烷(24mg,0.42mmol)，并将混合物在室温下搅拌3小时。反应液浓缩，通过快速柱层析(0-10％甲醇/二氯甲烷)纯化得到化合物361-6(158mg,0.192mmol,收率91.9％)，为黄色油状物。ES-API[M+H]+＝824.3。
步骤二：将化合物361-6(158mg，0.192mmol)溶于无水二氯甲烷(3mL)，0℃下加入三氟乙酸(3mL)，反应在室温下搅拌2小时。反应液浓缩，加入二氯甲烷/异丙醇(60mL/10mL)萃取，依次加入饱和碳酸氢钠(20mL)和饱和食盐水(10mL)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩得到目标产物化合物361-7(140mg,粗品)，黄色液体。ES-API:[M+H]+＝724.4。
步骤三：将化合物361-7(140mg,粗品)和(1r,2R,3S)-2,3-二甲基环丙烷-1-甲酸(28.5mg,0.25mmol)溶于二氯甲烷(15mL)中，依次加入乙基二异丙胺(0.098mL,0.581mmol)和HATU(100mg,0.263mmol)，并将反应在室温下搅拌3小时。反应用水(20mL)稀释并用(20mLX3)萃取。分离有机层，用饱和氯化钠溶液洗涤，并在真空中浓缩得到粗品化合物Z361。该粗品通过制备HPLC(碳酸氢铵法)得到2个异构体化合物。其中一个异构体化合物结构任意指定为(1r,2R,3S)-N-((63S,4S,Z)-(Ra)-12-(5-(3-(氮杂环丁烷-1-基)丙-1-炔-1-基)-2-((S)-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-11-乙基-10,10-二甲基-5,7-二氧代-61,62,63,64,65,66-六氢-11H-8-氧杂-2(4,2)-噻唑-1(5,3)-吲哚-6(1,3)-哒嗪环十一烷-4-基)-2,3-二甲基环丙烷-1-甲酰胺(Z554,3.05mg,保留时间8.429min,收率1.9％)，白色固体。ES-API:[M+H]+＝820.4。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.81(d,J＝2.0Hz,1H),8.50(d,J＝1.2Hz,1H),8.38(d,J＝8.8Hz,1H),7.85(d,J＝2.0Hz,1H),7.81(s,1H),7.75(dd,J1＝1.6Hz,J2＝8.8Hz,1H),7.58(d,J＝8.4Hz,1H),5.56(t,J＝9.2Hz,1H),5.06(t,J＝12.0Hz,1H),4.36-4.05(m,5H),3.58(s,2H),3.45(m,2H),3.33-3.29(m,1H),,3.26-3.22(m,7H),3.17-3.11(m,1H),2.95(d,J＝14.4Hz,1H),2.79-2.72(m,1H),2.39(d,J＝14.0Hz,1H),2.09-2.06(m,1H),2.00-1.93(m,2H),1.80-1.75(m,2H),1.53-1.49(m,1H),1.36-1.35(m,3H),1.23-1.14(m,3H),,1.09-1.05(m,6H),0.91-0.86(m,6H),0.34(s,3H).
另一个异构体化合物结构任意指定为(1r,2R,3S)-N-((63S,4S,Z)-(Sa)-12-(5-(3-(氮杂环丁烷-1-基)丙-1-炔-1-基)-2-((S)-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-11-乙基-10,10-二甲基-5,7-二氧代-61,62,63,64,65,66-六氢-11H-8-氧杂-2(4,2)-噻唑-1(5,3)-吲哚-6(1,3)-哒嗪环十一烷-4-基)-2,3-二甲基环丙烷-1-甲酰胺(Z555,3.35mg,保留时间8.204min,收率2.13％)，白色固体。ES-API:[M+H]+＝820.4。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.83(d,J＝2.0Hz,1H),8.53(d,J＝1.2Hz,1H),8.40(d,J＝9.2Hz,1H),7.99(d,J＝2.0Hz,1H),7.82(s,1H),7.74(dd,J1＝1.6Hz,J2＝8.8Hz,1H),7.54(d,J＝8.8Hz,1H),5.54(t,J＝9.2Hz,1H),5.03(d,J＝12.0Hz,1H),4.25-4.18(m,2H),3.99-3.92(m,2H),3.84-3.79(m,1H),3.67(d,J＝10.8Hz,1H),3.55(d,J＝10.8Hz,1H),3.45(s,2H),3.24(t,J＝6.8Hz,4H),3.18-3.02(m,6H),2.80-2.73(m,1H),2.33-2.30(m,1H),2.13-2.10(m,1H),2.00-1.92(m,2H),1.81-1.76(m,2H),1.57-1.48(m,1H),1.22-1.16(m,6H),1.13-1.06(m,9H),0.93(s,3H),0.50(s,3H).
实施例48化合物Z385的合成
步骤一：将4-苄基吗啉-3-酮(2000mg,10.459mmol)和钛酸四异丙酯(5945.09mg,20.917mmol)溶于无水四氢呋喃(40mL)中，氮气氛围、0℃条件下，向上述溶液中缓慢加入乙基溴化镁(1M,20.92mL,20.917mmol)。加入完毕后，反应升至室温继续搅拌3小时。反应完毕后，反应用饱和氯化铵溶液(30mL)淬灭。所得黑色固体用砂芯漏斗过滤，滤液用乙酸乙酯(30mL*2)萃取。有机相用饱和食盐水(50mL)洗涤后，无水硫酸钠干燥并过滤浓缩得到粗品。粗品用快速硅胶柱(乙酸乙酯/石油醚：0％-35％)纯化得到化合物385-1(1.7g,8.363mmol,收率79.81％)，无色透明液体。ES-API:[M+H]+＝204.3。
步骤二：将化合物385-1(1.6g,7.871mmol)溶于乙醇(20mL)中，向上述溶液中加入湿氢氧化钯/碳(1105mg,10wt％,0.787mmol)。加入完毕后，反应在氢气氛围下(15psi)搅拌17小时。反应完毕后，反应液用砂芯漏斗过滤。向所得滤液中加入氯化氢的乙酸乙酯溶液(4M,10mL)。最后经浓缩得到化合物385-2(1.46g,7.846mmol,收率99.68％)，白色固体。ES-API:[M+H]+＝114.1。
步骤三：将化合物83-2(100mg,0.282mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中，向上述溶液中加入化合物385-2(63.36mg,0.423mmol)，碳酸钾(117.05mg,0.847mmol)和碘化钠(52.49mg,0.282mmol)。加入完毕后，反应在80℃条件下搅拌17小时。反应完毕后，向上述溶液中加入水(20mL)，并用乙酸乙酯(20mL*3)萃取。有机相用饱和食盐水(30mL*2)洗涤后，无水硫酸钠干燥并过滤浓缩得到粗品。粗品用快速硅胶柱(甲醇/二氯甲烷：0％-3％)纯化得到化合物385-3(100mg,0.269mmol,收率95.40％)，浅黄色固体。ES-API:[M+H]+＝371.3,373.3。
步骤四：将化合物385-3(48.45mg,0.131mmol)溶于二氧六环(1mL)、甲苯(0.3mL)和水(0.3mL)中。室温条件下，向上述溶液中加入中间体2(60mg,0.087mmol)，1,1'-双(二叔丁基膦)二茂铁二氯合钯(II)(5.60mg,0.009mmol)以及磷酸钾(55.24mg,0.260mmol)。加入完毕后，反应在氩气氛围，70℃条件下搅拌2个小时。反应完毕后，向上述溶液中加入水(10mL)，并用乙酸乙酯(20mL*2)萃取。有机相用饱和食盐水(50mL)洗涤后，无水硫酸钠干燥并过滤浓缩得到粗品。粗品用快速硅胶柱(甲醇/二氯甲烷：0％-3％)纯化得到化合物385-4(40mg,0.047mmol,收率53.86％)，黄色固体。ES-API:[M+H]+＝856.3。
步骤五：将化合物385-4(40mg,0.047mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中。向上述溶液中加入碘乙烷(36.44mg,0.234mmol)和碳酸铯(76.12mg,0.234mmol)。反应在室温条件下搅拌8小时。反应完毕后，向上述溶液中加入水(10mL)，并用乙酸乙酯(20mL*2)萃取。有机相用饱和食盐水(10mL*3)洗涤后，无水硫酸钠干燥并过滤浓缩得到粗品。粗品用快速硅胶柱(甲醇/二氯甲烷：0％-3％)纯化得到化合物385-5(40mg,0.045mmol,收率96.83％)，浅黄色固体。ES-API:[M+H]+＝884.3。
步骤六：将化合物385-5(40mg,0.045mmol)溶于甲醇(0.5mL)中，向上述溶液中加入氯化氢的二氧六环溶液(4M,1mL)，并在室温条件下搅拌2小时。反应完毕后，反应经浓缩得到粗品化合物385-6(40mg)，白色固体。ES-API:[M+H]+＝784.3。
步骤七：将粗品化合物385-6(40mg)溶于二氯甲烷(2mL)中。向上述溶液中加入(1r,2R,3S)-2,3-二甲基环丙烷-1-甲酸(7.86mg,0.069mmol)，2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(26.19mg,0.069mmol)和N,N'-二异丙基乙基胺(19.51mg,0.151mmol)。加入完毕后，反应在室温条件下搅拌2个小时。反应完毕后，反应液经浓缩除去二氯甲烷。向残留物中加入水(10mL)并用乙酸乙酯(15mL*2)萃取。有机相用饱和食盐水(10mL*3)洗涤后，无水硫酸钠干燥并过滤浓缩得到粗品。粗品经制备HPLC(碳酸氢铵法)得到(1r,2R,3S)-N-((3'S,4'S,Z)-2'-(5-(2-(7-氧杂-4-氮杂螺[2.5]辛烷-4-基)乙氧基)-2-((S)-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-1'-乙基-5',7'-二氧代螺[环丙烷-1,10'-8-氧杂-2(4,2)-噻唑-1(5,3)-吲哚-6(1,3)-哒嗪环十一碳烷]-4'-基)-2,3-二甲基环丙烷-1-甲酰胺(Z385,7.3mg,0.008mmol,两步收率18％)，白色固体。ES-API:[M+H]+＝880.3。
实施例49化合物Z557的合成
步骤一：将化合物339-4(8800mg,12.907mmol)溶于四正丁基氟化铵的四氢呋喃溶液(1M,60mL)中。反应在氮气氛围、50℃条件下搅拌17小时。反应完毕后，向上述溶液中加入水(200mL)，并用乙酸乙酯(100mL*2)萃取。有机相用饱和食盐水(200mL*5)洗涤后，无水硫酸钠干燥并过滤浓缩得到粗品。粗品用快速硅胶柱(乙酸乙酯/石油醚：0％-70％)纯化得到化合物339-4A(2600mg,5.864mmol,收率45.43％,Rf值0.6,结构任意指定)和化合物339-4B(2600mg,5.864mmol,收率45.43％,Rf值0.5,结构任意指定)，均为黄色油状液体。ES-API:[M+H]+＝442.1,444.3。
步骤二：将化合物339-4A(2500mg,5.639mmol)，三乙胺(1.567mL,11.277mmol)和4-二甲氨基吡啶(68.89mg,0.564mmol)溶于二氯甲烷(40mL)中。冰浴条件下，向上述溶液中缓慢加入醋酸酐(6.355mL,67.662mmol)。加入完毕后，反应升至室温继续搅拌2小时。反应完毕后，反应液浓缩后，向残留物中加入水(100mL)，并用二氯甲烷(100mL*2)萃取。有机相先后用饱和碳酸氢钠水溶液(100mL*2)和饱和氯化钠溶液(200mL)洗涤后，无水硫酸钠干燥并过滤浓缩得到粗品。粗品用快速硅胶柱(乙酸乙酯/石油醚：0％-40％)纯化得到化合物557-1(2600mg,5.356mmol,收率94.99％)，黄色固体。ES-API:[M+H]+＝485.1,487.3。
步骤三：将化合物557-1(2500mg,5.150mmol),双联偏哪醇硼酸酯(2223.32mg,8.755mmol)，(1,5-环辛二烯)氯化铱(I)二聚体(221.17mg,0.824mmol)和4,4'-二叔丁基-2,2'-联吡啶(50.32mg,0.187mmol)溶于正己烷(45mL)中。反应在氮气氛围、80℃条件下搅拌17小时。反应完毕后，反应经浓缩除去正己烷得到化合物557-2(5000mg,粗品)，黑色油状液体。ES-API:[M+H]+＝529.1,531.1。
步骤四：将粗品化合物557-2(5000mg)溶于乙腈(30mL)中，冰浴条件下，向上述溶液中加入过氧化氢(1750.62mg,30wt％,15.447mmol)。加入完毕后，反应升至室温搅拌3小时。反应完毕后，反应用饱和亚硫酸钠(30mL)猝灭。并用乙酸乙酯(50mL*2)萃取。有机相用饱和食盐水(50mL*2)洗涤后，无水硫酸钠干燥并过滤浓缩得到粗品。粗品用快速硅胶柱(甲醇/二氯甲烷：0％-4％)纯化得到化合物557-3(1700mg,3.390mmol,两步收率65.8％)，黄色固体。ES-API:[M+H]+＝501.1,503.1。
步骤五：将化合物557-3(1000mg,1.994mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(15mL)中。向上述溶液中加入2-溴乙醇(0.707mL,9.972mmol)和碳酸钾(826.85mg,5.983mmol)。加入完毕后，反应在70℃条件下搅拌6小时。反应完毕后，向反应液中加入水(50mL)，并用乙酸乙酯(30mL*2)萃取。有机相用饱和食盐水(50mL*2)洗涤后，无水硫酸钠干燥并过滤浓缩得到粗品。粗品用快速硅胶柱(甲醇/二氯甲烷：0％-3％)纯化得到化合物557-4(850mg,1.558mmol,收率78.14％)，浅黄色固体。ES-API:[M+H]+＝545.1,547.1。
步骤六：将化合物557-4(400mg,0.733mmol)溶于无水二氯甲烷(5mL)中，并冷却至0℃。向上述溶液中加入三乙胺(0.306mL,2.200mmol)和甲烷磺酸酐(255.47mg,1.467mmol)。加入完毕后，反应在室温条件下继续搅拌2小时。反应完毕后，向反应液中加入水(20mL)，并用二氯甲烷(30mL*2)萃取。有机相用饱和碳酸氢钠(20mL)和饱和食盐水(20mL)洗涤后，无水硫酸钠干燥并过滤浓缩得到化合物557-5(400mg,0.641mmol,收率87.48％)，无色透明油状液体。ES-API:[M+H]+＝623.1,625.1。
步骤七：将化合物557-5(200mg,0.321mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中，向上述溶液加入4-氧杂-7-氮杂螺[2.5]辛烷盐酸盐(48.03mg,0.321mmol)，碳酸钾(133.09mg,0.963mmol)和碘化钾(48.11mg,0.321mmol)。加入完毕后，反应在80℃条件下搅拌17小时。反应完毕后，向反应液中加入水(20mL)，并用乙酸乙酯(20mL*2)萃取。有机相用饱和食盐水(20mL*2)洗涤后，无水硫酸钠干燥并过滤浓缩得到粗品。粗品用快速硅胶柱(甲醇/二氯甲烷：0％-3％)纯化得到化合物557-6(150mg,0.234mmol,收率72.94％)，浅黄色固体。ES-API:[M+H]+＝640.1,642.1。
步骤八：化合物557-6(140mg,0.219mmol)溶于无水甲苯(5mL)中，室温条件下，向上述溶液中加入双联嚬哪醇硼酸酯(83.24mg,0.328mmol)，1,1'-双二苯基膦二茂铁二氯化钯(16mg,0.022mmol)以及醋酸钾(42.89mg,0.437mmol)。加入完毕后，反应在氮气氛围，90℃条件下搅拌3个小时。反应完毕后，反应液用砂芯漏斗过滤后浓缩。残留物用硅胶柱层析(乙酸乙酯/石油醚：0-100％)纯化得到化合物557-7(100mg,0.145mmol,收率66.54％)，黄色油状液体。ES-API:[M+H]+＝688.3。
步骤九：化合物557-7(100mg,0.145mmol)溶于二氧六环(3mL)、甲苯(1mL)和水(1mL)中。室温条件下，向上述溶液中加入(S)-1-((S)-3-(4-溴噻唑-2-基)-2-((叔丁氧羰基)氨基)丙酰基)六氢哒嗪-3-甲酸甲酯(139mg,0.291mmol)，1,1'-双(二叔丁基膦)二茂铁二氯合钯(II)(9.4mg,0.015mmol)以及磷酸钾(77mg,0.364mmol)。加入完毕后，反应在氩气氛围，70℃条件下搅拌16个小时。反应完毕后，向上述溶液中加入水(30mL)，并用乙酸乙酯(20mL*2)萃取。有机相用饱和食盐水(50mL)洗涤后，无水硫酸钠干燥并过滤浓缩得到粗品。粗品用快速硅胶柱(甲醇/二氯甲烷：0％-3％)纯化得到化合物557-8(90mg,0.094mmol,收率64.59％)，黄色固体。ES-API:[M+H]+＝958.1。
步骤十：将化合物557-8(90mg,0.094mmol)溶于四氢呋喃(2mL)和水(2ml)中。冰浴条件下，向上述溶液中加入氢氧化锂(22.93mg,0.955mmol)。加入完毕后，反应在室温条件下搅拌17小时。反应液用稀盐酸(1M)调节至pH＝6左右。而后用乙酸乙酯(20mL*2)萃取。有机相用饱和食盐水(20mL)洗涤后，无水硫酸钠干燥并过滤浓缩得到化合物557-9(90mg,粗品)，黄色固体。ES-API:[M+H]+＝902.3。
步骤十一：将化合物557-9(90mg,粗品)，1-羟基苯并三唑(67.41mg,0.499mmol)，N,N-二异丙基乙基胺(0.521mL,2.993mmol)溶于二氯甲烷(20mL)中。冰浴条件下，向上述溶液中加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(535.50mg,2.793mmol)。加入完毕后，反应在室温条件下搅拌17小时。反应完毕后，反应液先后用稀盐酸(0.5M,10mL*2)和饱和食盐水(10mL*2)洗涤。有机相用饱和食盐水(20mL)洗涤后，无水硫酸钠干燥并过滤浓缩得到粗品。粗品用快速硅胶柱(甲醇/二氯甲烷：0％-5％)纯化得到化合物557-10(40mg,0.045mmol,收率47.9％)，浅黄色固体。ES-API:[M+H]+＝884.3。
步骤十二：化合物557-10(40mg,0.045mmol)溶于甲醇(0.5mL)中，向上述溶液中加入氯化氢的二氧六环溶液(4M,1mL)，并在室温条件下搅拌2小时。反应完毕后，反应液经浓缩得到粗品化合物557-11(36mg,粗品)，黄色固体。ES-API:[M+H]+＝784.3。
步骤十三：将粗品557-11(36mg,粗品)溶于二氯甲烷(2mL)中。向上述溶液中加入反式-2-(二氟甲基)环丙烷-1-甲酸(9.19mg,0.067mmol)，2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(25.46mg,0.067mmol)和N,N'-二异丙基乙基胺(0.022mL,0.134mmol)。加入完毕后，反应在室温条件下搅拌2个小时。反应完毕后，反应液经浓缩除去二氯甲烷。向残留物中加入水(10mL)并用乙酸乙酯(15mL*2)萃取。有机相用饱和食盐水(10mL*3)洗涤后，无水硫酸钠干燥并过滤浓缩得到粗品。粗品先快速硅胶柱纯化(甲醇/二氯甲烷：0-5％)得到(1S,2S)-N-((3'S,4'S,Z)-(Ra)-2'-(5-(2-(7-氧杂-4-氮杂螺[2.5]辛烷-4-基)乙氧基)-2-((S)-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-1'-乙基-5',7'-二氧螺[环丙烷-1,10'-8-氧杂-2(4,2)-噻唑-1(5,3)-吲哚-6(1,3)-哒嗪环十一碳烷]-4'-基)-2-反式-(二氟甲基)环丙烷-1-甲酰胺(Z557,20mg,0.022mmol,两步收率48.9％)，白色固体。ES-API:[M+H]+＝902.1。
实施例50化合物Z556的合成
步骤一:取化合物556-1(1.19g,3.46mmol)，化合物5-c(0.75g,5.2mmol)溶于二氯甲烷(20mL)，加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(1.33g,6.920mmol)和N-甲基吗啉(3.50g,34.600mmol)，1-羟基苯并三唑(0.14g,1.038mmol)，室温反应2小时。反应结束后，减压浓缩，加入水(5mL)，乙酸乙酯(10mLx3)萃取，有机相水(5mL)洗，饱和食盐水(5mL)洗，无水硫酸钠干燥，硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯：石油醚＝1:2)得到化合物556-2(1.0g,2.126mmol,收率61.35％).ES-API:[M+H]+＝470.0。
步骤二:取化合物556-2(500mg,1.063mmol)，联硼酸频那醇酯(540.01mg,2.126mmol)，1,1-双(二苯基膦)二荗铁二氯化钯(77.78mg,0.106mmol)和乙酸钾(312mg,3.19mmol)溶于1,4-二氧六环(5mL)，氮气保护90℃反应16小时。反应液减压浓缩经硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯：石油醚＝1:2)得到化合物556-3(0.4g,0.773mmol,收率72.72％)，无色油状。ES-API:[M+H]+＝518.3。
步骤三:取化合物557-6(70mg,0.109mmol)，化合物556-3(70mg,0.135mmol)溶于1,4-二氧六环(0.50mL)，甲苯(1.50mL)，水(0.5mL)加入磷酸钾(69.58mg,0.328mmol)和[1,1'-双(二叔丁基膦)二茂铁]二氯化钯(7.11mg,0.011mmol)，氮气保护70℃反应3小时。减压浓缩，经硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯：石油醚＝1:2)得到化合物556-4(75mg,0.079mmol,收率72.16％)，油状液体.ES-API:[M+H]+＝951.4。
步骤四:取化合物556-4(50mg,0.053mmol)溶于四氢呋喃(1mL)和水(1mL)，加入氢氧化锂(5.05mg,0.210mmol)，室温反应2小时。加入1M HCl调节pH至6,加入水(5mL)，乙酸乙酯(10mLx3)萃取，有机相水(5mL)洗，饱和食盐水(5mL)洗，无水硫酸钠干燥，过滤减压浓缩得到化合物556-5(40mg,0.045mmol,收率85.02％)ES-API:[M+H]+＝895.5。
步骤五:取化合物556-5(40mg,0.045mmol)，1-羟基苯并三唑(12.08mg,0.089mmol)溶于二氯甲烷(5mL)，加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(171.33mg,0.894mmol)，N,N-二异丙基乙胺(115.52mg,0.894mmol)，室温反应18小时。加入水(5mL)，乙酸乙酯(10mLx3)萃取，有机相水(5mL)洗，饱和食盐水(5mL)洗，无水硫酸钠干燥，过滤减压浓缩得到化合物556-6(30mg,0.034mmol,收率76.54％)。ES-API:[M+H]+＝877.5。
步骤六：化合物556-6(30mg,0.034mmol)溶于甲醇(1mL)，加入盐酸二氧六环(3mL,0.034mmol)，室温反应1小时。反应液减压浓缩得到化合物556-7(26mg,0.034mmol,收率100％)，白色固体。ES-API:[M+H]+＝777.3。
步骤七：化合物556-7(20mg,0.026mmol)溶于二氯甲烷(1mL)，加入(1R,2R,3S)-2,3-二甲基环丙烷-1-羧酸(3.23mg,0.028mmol)，N,N,N′,N′-四甲基-O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)六氟磷酸脲(14.68mg,0.039mmol)，N,N-二异丙基乙胺(13.31mg,0.103mmol)，室温反应1小时。加入水(5mL)，乙酸乙酯(10mLx3)萃取，有机相水(5mL)洗，饱和食盐水(5mL)洗，无水硫酸钠干燥，过滤减压浓缩得到粗品，粗品经制备HPLC(甲酸法1)得到(1r,2R,3S)-N-((3'S,4'S)-(Ra)-2'-(5-(2-(4-氧杂-7-氮杂螺[2.5]辛烷-7-基)乙氧基)-2-((S)-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-1'-乙基-5',7'-二氧代螺[环丙烷-1,10'-8-氧杂-1(5,3)-吲哚-6(1,3)-哒嗪-2(1,3)-苯环癸烷]-4'-基)-2,3-二甲基环丙烷-1-甲酰胺(Z556,12mg,0.014mmol,收率52.86％,甲酸盐)。ES-API:[M+H]+＝873.4。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.25(d,J＝2.4Hz,1H),8.02(d,J＝8.4Hz,1H),7.67(s,1H),7.46-7.33(m,4H),7.23(d,J＝2.4Hz,1H),7.13(t,J＝8.0Hz,1H),6.99(d,J＝7.6Hz,1H),5.16(t,J＝10.0Hz,1H),4.81(d,J＝12.4Hz,1H),4.21-3.95(m,4H),3.91-3.67(m,4H),3.41-3.39(m,2H)，3.10-2.97(m,2H),2.86(s,3H),2.70(d,J＝12.8Hz,1H),2.55-2.49(m,1H),2.42-2.21(m,10H),1.87–1.77(m,2H),1.59-1.56(m,1H),1.53-1.10(m,5H),0.84-0.81(m,9H),0.42-0.39(m,2H),0.25–0.23(m,3H),0.07(s,1H),-0.05(s,1H),-0.88(s,1H).
实施例51化合物Z435的合成
步骤一：2-氯-5-乙基吡啶(900mg,6.36mmol)溶于无水乙醇(3mL)，加入80％水合肼(7.7mL,127.12mmol)，反应在微波反应器中150℃搅拌2小时。反应液加入二氯甲烷(50mL)，用饱和食盐水(20mL)洗涤。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。粗品用快速硅胶柱纯化(甲醇/二氯甲烷：0-5％)得到化合物435-1(710mg,收率81.4％)，淡黄色固体。ES-API:[M+H]+＝138.3。
步骤二：化合物70-1(180mg,0.25mmol)和N,N-二异丙基乙胺(160mg,1.24mmol)溶于二氯甲烷(10mL)，在0℃加入硝基苯基氯甲酸酯(65mg,0.32mmol)，反应在冰浴下搅拌1小时，然后加入化合物435-1(101mg,0.74mmol)，反应在室温下搅拌3小时。反应液加入乙酸乙酯(40mL)，依次用水(20mL)，饱和食盐水(20mL)洗涤。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。粗品用快速硅胶柱纯化(7M氨甲醇溶液/二氯甲烷：0-5％)得到化合物435-2(22mg,收率10.0％)，淡黄色固体。ES-API:[M+H]+＝892.3。
步骤三：化合物435-2(22mg,0.025mmol)和吡啶(30mg,0.37mmol)溶于甲苯(2mL)在三氯氧磷中(19mg,0.12mmol)，反应在75℃搅拌1小时。反应液冷却到室温，有机层不要，留下的固体加入二氯甲烷/7M氨甲醇溶液(15mL,5:1)，室温下搅拌30分钟，溶液浓缩。用快速硅胶柱纯化(7M氨甲醇溶液/二氯甲烷：0-5％)得到粗品(8mg)，再用制备HPLC(碳酸氢铵法)纯化得到目标产物(63S,4S,Z)-11-乙基-4-((6-乙基-[1,2,4]三唑[4,3-a]吡啶-3-基)氨基)-(Ra)-12-(2-((S)-1-甲氧基乙基)-5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-10,10-二甲基-61,62,63,64,65,66-六氢-11H-8-氧杂-2(4,2)-噻唑-1(5,3)-吲哚-6(1,3)-哒嗪并环十一烷-5,7-二酮(Z435,2.8mg,收率13.0％)，白色固体。ES-API:[M+H]+＝874.3。
实施例52化合物Z417的合成
步骤一：氮气保护下，将化合物75-1(2g,5.85mmol)，硫代吗啉(0.91g,8.77mmol)，三(二亚苄基丙酮)二钯(0.54g,0.59mmol)，1,1'-联萘-2,2'-双二苯膦(0.36g,0.59mmol)和1M叔丁醇钠的四氢呋喃溶液(17.55mL,17.55mmol)的二氧六环(20mL)混合物80℃搅拌5小时。反应结束后，过滤浓缩并用快速硅胶柱(0-20％四氢呋喃/石油醚)纯化得到化合物417-2(1.4g)。ES-API:[M+H]+＝317.0,319.0。
步骤二：将高碘酸钠(135mg,0.63mmol)加入到化合物417-1(200mg,0.63mmol)的甲醇(5mL)和水(2mL)中，室温搅拌过夜。反应液倒入30mL二氯甲烷中，并用20mL水洗涤。有机相无水硫酸钠干燥并过滤浓缩，用快速硅胶柱(0-10％甲醇/二氯甲烷)纯化，得到化合物417-2(180mg)。ES-API:[M+H]+＝333.1,335.0。
步骤三：往化合物417-2(300mg,0.9mmol)的甲醇溶液(10mL)中依次加入碳酸铵(865mg,9mmol)和碘苯二乙酯(1.75g,5.4mmol)。反应液室温搅拌2小时，随后加入10mL水，并用30mL二氯甲烷萃取三遍。有机相合并，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩并用快速硅胶柱(0-10％甲醇/二氯甲烷)纯化，得到化合物417-3(200mg)，黄色固体。ES- API:[M+H]+＝348.0,350.0。
步骤四：氮气保护下，将化合物81-7(50mg,0.07mmol),化合物417-3(30mg,0.09mmol)，1,1'-双(二-叔丁基膦)二茂铁二氯合钯(5mg,0.01mmol)和磷酸钾(46mg,0.22mmol)的二氧六环(1.5mL)，甲苯(0.5mL)和水(0.5mL)的混合物70℃搅拌2小时。反应结束后，反应液倒入10mL的乙酸乙酯中，并依次用5mL饱和食盐水和5mL水洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤浓缩并用快速硅胶柱(0-10％甲醇/二氯甲烷)纯化，得到化合物417-4(60mg)，透明油状物。ES-API:[M+H]+＝835.3.
步骤四：将化合物417-4(60mg,0.07mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(2mL)，加入碳酸铯(70mg,0.22mmol)和碘乙烷(112mg,0.72mmol)，室温搅拌2小时。反应液溶于20mL乙酸乙酯，并依次用20mL饱和食盐水和20mL水洗，干燥浓缩并用快速硅胶柱(0-10％甲醇/石油醚)纯化，得到化合物417-5(50mg)，黄色固体。ES-API:[M+H]+＝863.3。
步骤五：将上述得到的化合物417-5(60mg,0.07mmol)溶于甲醇(0.4mL)中，并加入4M氯化氢-二氧六环溶液(2mL,8mmol)，室温搅拌2小时。反应结束后，浓缩得到化合物417-6(45mg,粗品)。ES-API:[M+H]+＝763.3.
步骤六：将N,N-二异丙基乙胺(0.05mL,0.3mmol)，HATU(34mg,0.09mmol)依次加入到(1r,2R,3S)-2,3-二甲基环丙烷-1-羧酸(10mg,0.09mmol)和化合物417-6(45mg,0.06mmol)的二氯甲烷(2mL)中，室温搅拌2小时。反应结束后，用2mL水洗涤，浓缩并用制备HPLC(碳酸氢铵法)纯化得到(1r,2R,3S)-N-((63S,4S,Z)-11-乙基-12-(5-(1-亚氨基-1-氧-1λ6-硫代吗啉基)-2-((R)-1-甲氧乙基)吡啶-3-基)-10,10-二甲基-5,7-二氧代-61,62,63,64,65,66-六氢-11H-8-氧杂-2(4,2)-噻唑-1(5,3)-吲哚-6(1,3)-哒嗪环十一烷-4-基)-2,3-二甲基环丙烷-1-甲酰胺(Z417,5mg,收率10％,纯度95％)。ES-API:[M+H]+＝859.3。
实施例53化合物Z653的合成
步骤一：化合物70-1(100mg,0.14mmol)和N,N-二异丙基乙胺(177mg,1.37mmol)溶于二氯甲烷(6mL)，在0℃加入硝基苯基氯甲酸酯(67mg,0.54mmol)，反应在冰浴下搅拌1小时，然后加入2-肼基-4-甲基吡啶(101mg,0.74mmol)，反应在室温下搅拌3小时。反应液加入乙酸乙酯(40mL)，依次用水(20mL)，饱和食盐水(20mL)洗涤。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。粗品用快速硅胶柱纯化(7M氨甲醇溶液/二氯甲烷：0-7％)得到化合物653-1(65mg,收率54.3％)，淡黄色固体。ES-API:[M+H]+＝878.3。
步骤二：化合物653-1(50mg,0.057mmol)和吡啶(68mg,0.85mmol)溶于甲苯(2mL)在三氯氧磷(44mg，0.29mmol)，反应在75℃搅拌2小时。反应液冷却到室温，有机层不要，留下的固体加入二氯甲烷/7M氨甲醇溶液(15mL,5:1)，室温下搅拌30分钟，溶液浓缩。用快速硅胶柱纯化(7M氨甲醇溶液/二氯甲烷：0-5％)得到粗品(25mg)，再用制备HPLC(碳酸氢铵法)纯化得到目标产物(63S,4S,Z)-11-乙基-(Ra)-12-(2-((S)-1-甲氧基乙基)-5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-10,10-二甲基-4-((7-甲基-[1，2，4]三唑[4,3-a]吡啶-3-基]氨基)-61,62,63,64,65,66-六氢-11H-8-氧杂-2)-噻唑-1(5,3)-吲哚-6(1,3)-哒嗪并环十一烷-5,7-二酮(Z653,8mg,收率16.3％)，白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.51(s,1H),8.45(d,J＝2.8Hz,1H),8.26(d,J＝7.2Hz,1H),7.77(s,1H),7.72(d,J＝8.8Hz,1H),7.54(d,J＝8.8Hz,1H),7.25-7.19(m,2H),7.15(d,J＝10.4Hz,1H),6.71(d,J＝7.2Hz,1H),5.53(t,J＝10.0Hz,1H),5.19(d,J＝12.0Hz,1H),4.38-4.07(m,5H),3.65-3.43(m,3H),3.30-3.23(m,5H),3.21(s,3H),2.95(d,J＝14.2Hz,1H),2.88-2.77(m,1H),2.48-2.40(m,5H),2.30(s,3H),2.22(s,3H),2.12(d,J＝11.4Hz,1H),1.88-1.74(m,2H),1.65-1.49(m,1H),1.33(d,J＝6.0Hz,3H),0.98-0.83(m,6H),0.36(s,3H).ES-API:[M+H]+＝860.3.
实施例54化合物Z604,Z604-1的合成
步骤一：化合物504-2(90mg,0.117mmol)，(1S,2S)-2-甲基环丙烷-1-羧酸(11.73mg,0.117mmol)溶于二氯甲烷(3mL)，加入N,N,N’,N’-四甲基-O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)六氟磷酸脲(66.84mg,0.176mmol)，N,N'-二异丙基乙基胺(0.5mL,0.5mmol)，反应在室温条件下搅拌2个小时。反应完毕后，反应液经浓缩除去二氯甲烷。向残留物中加入水(10mL)并用乙酸乙酯(15mL*2)萃取。有机相用饱和食盐水(10mL*3)洗涤后，无水硫酸钠干燥并过滤浓缩得到粗品化合物604A。该粗品经制备HPLC(碳酸氢铵法)纯化得到2个异构体化合物。其中一个异构体化合物结构任意指定为(1S,2S)-N-((63S,4S,Z)-(Ra)-12-(5-(3-(1,4-氧氮杂环庚烷-4-基)丙炔-1-基)-2-((S)-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-11-乙基-10,10-二甲基-5,7-二氧代-61,62,63,64,65,66-六氢-11H-8-氧杂-2(4,2)-噻唑-1(5,3)-吲哚-6(1,3)-哒嗪环十一烷-4-基)-2,3-二甲基环丙烷-1-甲酰胺(Z604,30mg,0.035mmol,收率30.11％,保留时间＝8.01min)，ES-API:[M+H]+＝850.3。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.81(d,J＝2.0Hz,1H),8.55–8.21(m,2H),7.85(d,J＝2.0Hz,1H),7.81(s,1H),7.76(dd,J＝8.8,1.6Hz,1H),7.60(d,J＝8.8Hz,1H),5.57(t,J＝9.2Hz,1H),5.08(d,J＝12.4Hz,1H),4.36-4..02(m,5H),3.971-3.58(m,8H),3.36-3.30(m,1H),3.34-3.20(m,1H),3.26(s,3H),3.18-3.0(m,1H),3.07-2.95(m,1H),2.78-2.75(m,5H),2.40-2.36(m,1H),2.12-2.07(m,1H),1.87-1.81(m,4H),1.52-1.49(m,2H),1.36(d,J＝6.0Hz,3H),1.10-1.05(m,4H),0.92-0.87(m,7H),0.35(s,3H).
另一个异构体化合物结构任意指定为(1S,2S)-N-((63S,4S,Z)-(Sa)-12-(5-(3-(1,4-氧氮杂环庚烷-4-基)丙炔-1-基)-2-((S)-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-11-乙基-10,10-二甲基-5,7-二氧代-61,62,63,64,65,66-六氢-11H-8-氧杂-2(4,2)-噻唑-1(5,3)-吲哚-6(1,3)-哒嗪环十一烷-4-基)-2,3-二甲基环丙烷-1-甲酰胺(Z604-1,30mg,0.035mmol,收率30.11％,保留时间＝7.83min)，ES-API:[M+H]+＝7.87。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.81(d,J＝2.0Hz,1H),8.55–8.21(m,2H),7.98(d,J＝2.0Hz,1H),7.81(s,1H),7.74(dd,J＝8.8,1.6Hz,1H),7.54(d,J＝8.8Hz,1H),5.55(t,J＝9.2Hz,1H),5.06(d,J＝12.4Hz,1H),4.25-4.19(m,2H),3.97-3.91(m,2H),3.85-3.79(m,1H),3.70-3.63(m,7H),3.55-3.53(m,1H),3.34-3.20(m,1H),3.18-3.0(m,5H),2.76-2.74(m,5H),2.37-2.21(m,2H),1.87-1.81(m,4H),1.52-1.49(m,2H),1.22-1.21(m,3H),1.17-1.02(m,7H),0.93(s,3H),0.87-0.86(m,1H),0.70-0.42(m,4H).
实施例55化合物Z613-1,Z613-2的合成
步骤一：氮气保护下，将化合物75-1(1000mg,2.924mmol)，1-甲基丙炔胺(222mg,3.217mmol)，双三苯基膦二氯化钯(103mg,0.146mmol)，碘化亚铜(56mg,0.292mmol)和N,N-二异丙基乙胺(1mL,5.848mmol)溶解于10mL无水乙腈中，反应混合物室温搅拌过夜。LCMS检测反应已经完全，减压除去溶剂，残留物经自动快速色谱法在硅胶上(甲醇/二氯甲烷＝0～3％)纯化得到化合物613-1(795mg,收率:96％)。ES-API:[M+H]+＝283.1。
步骤二：封管内，化合物613-1(795mg,2.808mmol)，1,3-二溴丙烷(0.37mL,3.650mmol)和N,N-二异丙基乙胺(2.5mL,14.038mmol)溶解于6mL无水乙腈中，将反应混合物加热至65℃搅拌过夜。LCMS检测反应已经完全，反应液加入25mL乙酸乙酯，用饱和食盐水(15mL*3)洗涤，经无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩。残留物经自动快速色谱法在硅胶上(甲醇/二氯甲烷＝0～10％)纯化得到化合物613-2(134mg,收率:15％)。ES-API:[M+H]+＝323.1。
步骤三：氮气保护下，将化合物613-2(100mg,0.309mmol)，化合物81-7(107mg,0.155mmol)，磷酸钾(99mg,0.465mmol)和[1,1'-双(二叔丁基膦)二茂铁]二氯化钯(20mg,0.031mmol)溶解于二氧六环(6mL)，甲苯(2mL)，水(2mL)中，反应混合物油浴加热至70℃搅拌5小时。LCMS检测反应已经完全，冷却至室温，向反应液加入乙酸乙酯(20mL)，用水(15mL)和饱和食盐水(15mL*3)洗涤，有机相经无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩至干。残留物经自动快速色谱法在硅胶上(四氢呋喃/石油醚＝0～80％)纯化得到化合物613-3(100mg,收率:80％)。ES-API:[M+H]+＝810.3。
步骤四：向化合物613-3(100mg,0.123mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(2mL)溶液依次加入碳酸铯(302mg,0.926mmol)和碘乙烷(144mg,0.926mmol)。反应混合物室温搅拌1小时。LCMS检测反应已经完全，向反应液加入20mL乙酸乙酯稀释，然后用水(10mL)和饱和食盐水(15mL*3)洗涤,有机相经无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩至干，残留物经自动快速色谱法在硅胶上(甲醇/二氯甲烷＝0～2％)纯化得到化合物613-4(92mg,收率:89％)。ES-API:[M+H]+＝838.3。
步骤五：冰水浴下，向化合物613-4(92mg,0.110mmol)的二氯甲烷(2mL)溶液中缓慢滴加三氟乙酸(1mL)，反应液室温搅拌1.5小时，LCMS检测反应已经完全，低温(30℃)减压除去溶剂，冰水浴下向残留物中加入5mL饱和碳酸氢钠溶液，用二氯甲烷萃取(6mL*3)，合并的有机相用饱和食盐水(6mL*2)洗涤，经无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩得到粗品化合物613-5(70mg,收率:86％)。ES-API:[M+H]+＝738.3。
步骤六：冰水浴下，向化合物613-5(70mg,0.095mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(2mL)溶液依次加入(1r,2R,3S)-2,3-二甲基环丙烷-1-羧酸(14mg,0.124mmol)、N,N-二异丙基乙胺(37mg,0.285mmol)和2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(54mg,0.142mmol)。反应混合物升至室温搅拌10分钟。LCMS检测反应已经完全，向反应液加入20mL乙酸乙酯稀释，然后用水(10mL)和饱和食盐水(10mL*3)洗涤，有机相经无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩至干得到粗品化合物Z613。该粗品用制备HPLC(碳酸氢铵法)纯化得到2个异构体化合物。其中一个异构体化合物结构任意指定为:(1r,2R,3S)-N-((63S,4S,Z)-12-(5-(3-(氮杂环丁烷-1-基)丁-1-炔-1-基)-(Ra)-2-((S)-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-11-乙基-10,10-二甲基-5,7-二氧代-61,62,63,64,65,66-六氢-11H-8-氧杂-2(4,2)-噻唑-1(5,3)-吲哚-6(1,3)-哒嗪那环十一烷-4-基)-2,3-二甲基环丙烷-1-甲酰胺(Z613-1,0.55mg,收率:0.7％,保留时间＝2.15min)，ES-API[M+H]+＝834.4。另一个异构体化合物结构任意指定为:(1r,2R,3S)-N-((63S,4S,Z)-12-(5-(3-(氮杂环丁烷-1-基)丁-1-炔-1-基)-(Sa)-2-((S)-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-11-乙基-10,10-二甲基-5,7-二氧代-61,62,63,64,65,66-六氢-11H-8-氧杂-2(4,2)-噻唑-1(5,3)-吲哚-6(1,3)-哒嗪那环十一烷-4-基)-2,3-二甲基环丙烷-1-甲酰胺(Z613-2,0.80mg,收率:1％,保留时间＝2.23min)，ES-API[M+H]+＝834.4。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.82(d,J＝1.1Hz,1H),8.52(d,J＝1.0Hz,1H),8.40(d,J＝9.0Hz,1H),7.99(d,J＝1.9Hz,1H),7.82(s,1H),7.74(dd,J＝8.7,1.5Hz,1H),7.54(d,J＝8.7Hz,1H),5.53(t,J＝9.3Hz,1H),5.03(d,J＝12.2Hz,1H),4.21(dd,J＝20.0,7.5Hz,2H),4.05-3.45(m,12H),3.28-2.98(m,6H),2.80-2.61(m,2H),2.43-2.21(m,5H),2.12(d,J＝9.7Hz,1H),1.79(s,2H),1.61-1.40(m,2H),1.23(d,J＝3.6Hz,3H),1.15-1.04(m,9H),0.93(s,3H),0.50(s,3H).
实施例56化合物Z418的合成
步骤一：1-氮杂亚基-4-{5-溴-6-[(1S)-1-甲氧基乙基]吡啶-3-基}-λ6-1,4-噻嗪-1-酮(120mg,0.345mmol)，甲基硼酸(41.25mg,0.689mmol)，无水醋酸铜(93.88mg,0.517mmol)和吡啶(0.067mL,0.827mmol)的二氧六环(2mL)的混合溶液，100℃搅拌1小时。反应液过滤浓缩并用快速硅胶柱(0-10％甲醇/二氯甲烷)纯化得到化合物418-1(60mg)。ES-API:[M+H]+＝362.0,364.0。
步骤二：氮气保护下，将化合物81-7(50mg,0.07mmol)，化合物418-1(30mg,0.09mmol)，1,1'-双(二-叔丁基膦)二茂铁二氯合钯(5mg,0.01mmol)和磷酸钾(46mg,0.22mmol)的二氧六环(1.5mL)，甲苯(0.5mL)和水(0.5mL)的混合物70℃搅拌2小时。反应结束后，反应液倒入乙酸乙酯(10mL)中，并依次用饱和食盐水(5mL)和水(5mL)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤浓缩并用快速硅胶柱(0-10％甲醇/二氯甲烷)纯化，得到透明油状物化合物418-2(60mg)。ES-API:[M+H]+＝849.3.
步骤三：将化合物418-2(60mg,0.07mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(2mL)，加入碳酸铯(69mg,0.22mmol)和碘乙烷(110mg,0.71mmol)，室温搅拌2小时。反应液溶于20mL乙酸乙酯，并依次用饱和食盐水(20mL)和水(20mL)洗，无水硫酸钠干燥并过滤浓缩，快速硅胶柱(0-10％甲醇/石油醚)纯化，得到黄色固体化合物418-3(50mg)。ES-API:[M+H]+＝877.3。
步骤四：将上述得到的化合物418-3(50mg,0.06mmol)溶于甲醇(0.2mL)中，并加入4M氯化氢-二氧六环溶液(0.5mL,2mmol)，室温搅拌2小时。反应结束后，浓缩得到粗品化合物418-4(44mg)。ES-API:[M+H]+＝777.3。
步骤五：将N,N-二异丙基乙胺(0.05mL,0.3mmol)，HATU(44mg,0.12mmol)依次加入到(1r,2R,3S)-2,3-二甲基环丙烷-1-羧酸(10mg,0.09mmol)和化合物418-4(44mg,0.06mmol)的二氯甲烷(2mL)中，室温搅拌2小时。反应结束后，用2mL水洗涤，浓缩并用制备HPLC(碳酸氢铵法)纯化得到(1r,2R,3S)-N-((63S,4S,Z)-11-乙基-12-(5-(1-甲基亚氨基-1-氧-1λ6-硫代吗啉基)-2-((R)-1-甲氧乙基)吡啶-3-基)-10,10-二甲基-5,7-二氧代-61,62,63,64,65,66-六氢-11H-8-氧杂-2(4,2)-噻唑-1(5,3)-吲哚-6(1,3)-哒嗪环十一烷-4-基)-2,3-二甲基环丙烷-1-甲酰胺(Z418,15.5mg,收率29％,纯度95％)。ES-API:[M+H]+＝873.2。
实施例57化合物Z485A,Z485-1,Z485的合成
步骤一：将化合物75-3(500mg,1.824mmol)溶于四氢呋喃(5mL)中，并冷却至0℃。向上述溶液中缓慢加入硼烷四氢呋喃络合物(1M,5.5mL,5.5mmol)。加入完毕后，反应升至室温并搅拌17小时。反应完毕后，反应液用甲醇(5mL)淬灭。淬灭完毕后，经浓缩得到粗品。粗品用快速硅胶柱(甲醇/二氯甲烷：0％-4％)纯化得到化合物485-1(300mg,1.153mmol,收率63.23％)，无色透明液体。ES-API:[M+H]+＝260.0,262.0。
步骤二：将化合物485-1(300mg,1.153mmol)溶于二氯甲烷(5mL)中。向上述溶液中加入三乙胺(0.481mL,3.460mmol)和甲烷磺酸酐(401.78mg,2.307mmol)。加入完毕后，反应在室温条件下搅拌2小时。反应完毕后，向上述溶液中加入水(20mL)，并用乙酸乙酯(20mL*3)萃取。有机相用饱和食盐水(30mL*2)洗涤后，无水硫酸钠干燥并过滤浓缩得到粗品。粗品用快速硅胶柱(乙酸乙酯/石油醚：0％-40％)纯化得到化合物485-2(120mg,0.355mmol,收率30.76％)。ES-API:[M+H]+＝338.1,340.1。
步骤三：封管反应器中加入化合物485-2(120mg,0.355mmol)，硫代吗啉1,1-二氧化物(95.92mg,0.710mmol)、三乙胺(0.049mL,0.355mmol)和N,N-二甲基甲酰胺(3mL)。加入完毕后，反应在80℃条件下搅拌17小时。反应完毕后，向上述溶液中加入水(20mL)，并用乙酸乙酯(20mL*3)萃取。有机相用饱和食盐水(30mL*2)洗涤后，无水硫酸钠干燥并过滤浓缩得到粗品。粗品用快速硅胶柱(甲醇/二氯甲烷：0％-3％)纯化得到化合物485-3(120mg,0.355mmol,收率30.76％)。ES-API:[M+H]+＝377.3,379.3。
步骤四：将化合物485-3(70.71mg,0.187mmol)溶于二氧六环(1mL)、甲苯(0.3mL)和水(0.3mL)中。室温条件下，向上述溶液中加入化合物81-7(100mg,0.144mmol)，1,1'-双(二叔丁基膦)二茂铁二氯合钯(II)(9.31mg,0.014mmol)以及磷酸钾(91.80mg,0.432mmol)。加入完毕后，反应在氩气氛围，70℃条件下搅拌2个小时。反应完毕后，向上述溶液中加入水(10mL)，并用乙酸乙酯(20mL*2)萃取。有机相用饱和食盐水(50mL)洗涤后，无水硫酸钠干燥并过滤浓缩得到粗品。粗品用快速硅胶柱(甲醇/二氯甲烷：0％-3％)纯化得到化合物485-4(90mg,0.104mmol,收率72.25％)，黄色固体。ES-API:[M+H]+＝864.3。
步骤五：将化合物485-4(90mg,0.104mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(3mL)中。向上述溶液中加入碘乙烷(48.74mg,0.312mmol)和碳酸铯(101.81mg,0.312mmol)。反应在室温条件下搅拌8小时。反应完毕后，向上述溶液中加入水(10mL)，并用乙酸乙酯(20mL*2)萃取。有机相用饱和食盐水(10mL*3)洗涤后，无水硫酸钠干燥并过滤浓缩得到粗品。粗品用快速硅胶柱(甲醇/二氯甲烷：0％-3％)纯化得到化合物485-5(90mg,0.101mmol,收率96.86％)，浅黄色固体。ES-API:[M+H]+＝892.3。
步骤六：将化合物485-5(90mg,0.101mmol)溶于甲醇(0.5mL)中，向上述溶液中加入氯化氢的二氧六环溶液(4M1mL)，并在室温条件下搅拌2小时。反应完毕后，反应经浓缩得到粗品化合物485-6(80mg),白色固体。ES-API:[M+H]+＝792.2。
步骤七：将粗品化合物485-6(80mg)溶于二氯甲烷(3mL)中。向上述溶液中加入(1r,2R,3S)-2,3-二甲基环丙烷-1-甲酰胺(17.29mg,0.152mmol)，2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(57.61mg,0.152mmol)和N,N'-二异丙基乙基胺(0.050mL,0.303mmol)。加入完毕后，反应在室温条件下搅拌2个小时。反应完毕后，反应液经浓缩除去二氯甲烷。向残留物中加入水(10mL)并用乙酸乙酯(15mL*2)萃取。有机相用饱和食盐水(10mL*3)洗涤后，无水硫酸钠干燥后过滤浓缩得到粗品。粗品经快速硅胶柱(甲醇/二氯甲烷：0％-6％)纯化得到(1r,2R,3S)-N-((63S,4S,Z)-12-(5-(2-(1,1-二氧化硫代吗啉基)乙基)-2-((S)-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-11-乙基-10,10-二甲基-5,7-二氧-61,62,63,64,65,66-六氢-11H-8-氧杂-2(4,2)-噻唑-1(5,3)-吲哚-6(1,3)-哒嗪环十一烷-4-基)-2,3-二甲基环丙烷-1-甲酰胺(Z485A,50mg,0.056mmol,两步收率55.4％)，白色固体。ES-API:[M+H]+＝888.3。
步骤八：化合物Z485A(50mg,0.056mmol)经手性拆分(柱型：IB 250mm，10mm，5um；流动相体系：(A：正己烷；B：乙醇；C：二乙胺)；流速：1mL/min；A/B/C＝30/70/2；柱温：30℃)得到2个异构体化合物。其中一个异构体化合物结构任意指定为(1r,2R,3S)-N-((63S,4S,Z)-(Sa)-12-(5-(2-(1,1-二氧化硫代吗啉基)乙基)-2-((S)-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-11-乙基-10,10-二甲基-5,7-二氧-61,62,63,64,65,66-六氢-11H-8-氧杂-2(4,2)-噻唑-1(5,3)-吲哚-6(1,3)-哒嗪环十一烷-4-基)-2,3-二甲基环丙烷-1-甲酰胺(Z485-1,29.8mg,0.034mmol,收率59.6％,保留时间：7.174)，白色固体。ES-API:[M+H]+＝888.3。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.64(d,J＝2.0Hz,1H),8.53(s,1H),8.40(d,J＝9.2Hz,1H),7.84-7.79(m,2H),7.73(dd,J＝8.4,1.6Hz,1H),7.53(d,J＝8.4Hz,1H),5.54(t,J＝9.2Hz,1H),5.03(d,J＝12.0Hz,1H),4.28-4.18(m,2H),3.98-3.90(m,2H),3.84-3.76(m,1H),3.67(d,J＝10.8Hz,1H),3.55(d,J＝10.8Hz,1H),3.31-3.28(m,1H),3.20-2.96(m,14H),2.90-2.70(m,6H),2.38(d,J＝14.2Hz,1H),2.16-2.08(m,1H),1.85-1.75(m,2H),1.59-1.45(m,1H),1.24-1.18(m,5H),1.11-1.06(m,8H),0.92(s,3H),0.48(s,3H).
另一个异构体化合物结构任意指定为(1r,2R,3S)-N-((63S,4S,Z)-(Ra)-12-(5-(2-(1,1-二氧化硫代吗啉基)乙基)-2-((S)-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-11-乙基-10,10-二甲基-5,7-二氧-61,62,63,64,65,66-六氢-11H-8-氧杂-2(4,2)-噻唑-1(5,3)-吲哚-6(1,3)-哒嗪环十一烷-4-基)-2,3-二甲基环丙烷-1-甲酰胺(Z485,16.8mg,0.019mmol,收率33.6％,保留时间：12.809)，白色固体。ES-API:[M+H]+＝888.3。
实施例58化合物Z449,Z614,Z614-1的合成
步骤一：室温下，向2-((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)乙酸(3.5g,11.130mmol)的二氯甲烷(50.0mL)溶液中加入硫代吗啉1,1-二氧化物(1.50g,11.130mmol)，O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐(6.34g,16.695mmol)和N,N-二异丙基乙胺(7.19g,55.651mmol)，室温下反应18小时。反应完毕，减压浓缩并通过硅胶柱层析(0-70％乙酸乙酯/石油醚)纯化得到化合物449-1(3.50g,8.109mmol,收率72.86％)。ES-API:[M-Ph+H]+＝354.1。
步骤二：在冰水浴和氮气保护条件下，向化合物449-1(3.50g,8.109mmol)的四氢呋喃(30.0mL)溶液中加入钛酸四异丙酯(4.802mL,16.218mmol)和乙基溴化镁(16.218mL,2M,32.436mmol)。在室温下反应3小时。反应完毕后，加入饱和氯化铵溶液(30mL)并用乙酸乙酯(80mL)萃取，无水硫酸钠干燥、过滤，滤液减压旋干并通过硅胶柱层析(0-50％乙酸乙酯/石油醚)纯化得到化合物449-2(1.10g,2.479mmol,收率30.57％)。ES-API:[M+H]+＝444.3。
步骤三：冰水浴下，向化合物449-2(1.10g,2.479mmol)的四氢呋喃(5.0mL)溶液中加入四丁基氟化铵(1.80mL,2M,3.71mmol)，室温反应2h。反应完毕后，直接通过硅胶柱层析[石油醚:四氢呋喃＝100:0～50:50(v/v)]纯化得到化合物449-3(0.45g,2.192mmol,收率88.42％)。ES-API:[M+H]+＝206.2。
步骤四：室温下，向中间体3(450mg,1.939mmol)的二氯甲烷(5.0mL)溶液中加入化合物449-3(450mg,2.192mmol)、三苯基膦(915.44mg,3.490mmol)和偶氮二甲酸二异(784.16mg,3.878mmol)，该体系在室温下反应18小时。反应完毕后，直接通过硅胶柱层析[石油醚:乙酸乙酯＝100:0～30:70(v/v)]纯化得到化合物449-4(1.10g,粗品)。ES-API:[M+H]+＝419.0。
步骤五：将化合物81-7(500.0mg,0.721mmol)，化合物449-4(140.0mg,0.202mmol)溶于甲苯(12.0mL)，1,4-二氧六环(4.0mL)，水(4.0mL)中，加入磷酸钾(128.0mg,0.605mmol)和[1,1'-双(二叔丁基膦)二茂铁]二氯化钯(27.0mg,0.040mmol)，氮气保护下60℃反应5h。反应结束后，减压浓缩经过硅胶柱层析纯化(二氯甲烷:甲醇＝10:1)得到化合物449-5(205.0mg,粗品)。ES-API:[M+H]+＝906.3。
步骤六：取化合物449-5(205.0mg,粗品)溶于N,N-二甲基甲酰胺(10.0mL)，加入碳酸铯(0.33g,1.010mmol)和碘乙烷(315.06mg,2.020mmol)，室温反应2小时。反应结束后加入水(20mL)，乙酸乙酯(50mLx3)萃取，有机相饱和食盐水(20mL)洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到化合物449-6(140.0mg,74.35％)。ES-API:[M+H]+＝934.3。
步骤七：化合物449-6(140.0mg,0.150mmol)溶于甲醇(5.0mL)，加入盐酸二氧六环(10mL,10.0mmol)，室温反应2hr。减压浓缩得到化合物449-7(180.0mg,粗品)。ES-API:[M+H]+＝834.3。
步骤八：化合物449-7(180.0mg,粗品)溶于N,N-二甲基甲酰胺(5.0mL)，加入(2S,3R)-2,3-二甲基环丙烷-1-羧酸(21.0mg,0.180mmol)，N,N,N′,N′-四甲基-O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)六氟磷酸脲(171.0mg,0.450mmol)，N,N'-二异丙基乙基胺(0.16mL,0.900mmol)，反应在冰水浴条件下搅拌2个小时。反应完毕后，向溶液中中加入水(10mL)并用乙酸乙酯(30mL*2)萃取。有机相用饱和食盐水(40mL*3)洗涤后，无水硫酸钠干燥并过滤浓缩得到粗品。粗品用制备HPLC纯化(氨水法)得到目标化合物(1r,2R,3S)-N-((63S,4S,Z)-12-(5-((1-(1,1-二氧化硫代吗啉基)环丙基)甲氧基)-2-((S)-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-11-乙基-10,10-二甲基-5,7-二氧-61,62,63,64,65,66-六氢-11氢-8-氧杂-2(4,2)-噻唑-1(5,3)-吲哚-6(1,3)-哒嗪环十一甲烷-4-基)-2,3-二甲基环丙烷-1-甲酰胺(Z449,38.0mg,收率27.23％)，白色固体。ES-API:[M+H]+＝930.2。
步骤九：将化合物Z449(38.0mg,0.041mmol)经SFC手性柱(色谱柱:IB 250*30mm,10μm；流动相A：HEX+0.2％DEA，流动相B：ETOH+0.2％DEA；检测波长：214nm/254nm；流速：25mL/min；进样量：10μl；柱温：30℃；运行时间：15min；等度洗脱程序：流动相A:流动相B＝30:70(V/V))拆分得到2个异构体化合物。其中一个异构体化合物结构任意指定为:(1r,2R,3S)-N-((63S,4S,Z)-12-(5-((1-(1,1-二氧化硫代吗啉基)环丙基)甲氧基)-2-((S)-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-11-乙基-(Ra)-10,10-二甲基-5,7-二氧-61,62,63,64,65,66-六氢-11氢-8-氧杂-2(4,2)-噻唑-1(5,3)-吲哚-6(1,3)-哒嗪环十一甲烷-4-基)-2,3-二甲基环丙烷-1-甲酰胺(Z614,7.67mg,0.008mmol,收率20.18％,保留时间11.149min)，白色固体。ES-API:[M+H]+＝930.2。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.51(s,1H),8.36(s,1H),7.54～7.52(m,1H),7.28～7.26(m,1H),7.21(s,1H),7.02～7.00(m,1H),6.35～6.32(m,1H),5.88～5.84(m,1H),4.53～4.50(m,1H),4.28-3.83(m,9H),3.75～3.73(m,1H),3.66～3.63(m,1H),3.38～3.30(m,90H),2.92(s,5H),2.63～2.60(m,1H),2.40～2.38(m,1H),2.15～2.12(m,1H),1.38～1.36(m,4H),1.09～1.07(m,4H),1.02～1.00(m,4H),0.93～0.90(m,3H),0.82～0.75(m,8H),0.39(s,3H).
另一个异构体化合物结构任意指定为:(1r,2R,3S)-N-((63S,4S,Z)-12-(5-((1-(1,1-二氧化硫代吗啉基)环丙基)甲氧基)-2-((S)-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-11-乙基-(Sa)-10,10-二甲基-5,7-二氧-61,62,63,64,65,66-六氢-11氢-8-氧杂-2(4,2)-噻唑-1(5,3)-吲哚-6(1,3)-哒嗪环十一甲烷-4-基)-2,3-二甲基环丙烷-1-甲酰胺(Z614-1,16.51mg,0.018mmol,收率43.45％,保留时间6.503min)，白色固体。ES-API:[M+H]+＝930.2。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.54(s,1H),8.43(s,1H),7.55～7.53(m,1H),7.28～7.26(m,1H),7.22(s,1H),7.09(s,1H),6.36～6.34(m,1H),5.82～5.77(m,1H),4.53～4.50(m,1H),4.29～4.26(m,1H),4.08-3.58(m,9H),3.42～3.38(m,1H),3.31(s,4H),3.21-3.12(m,4H),3.06～3.02(m,1H),2.90～2.95(m,5H),2.63～2.57(m,1H),2.30～2.26(m,1H),2.20～2.17(m,1H),1.96～1.88(m,3H),1.76～1.73(m,2H),1.09～1.07(m,4H),1.04～1.02(m,4H),0.90(s,3H),0.85-0.70(m,8H),0.49(s,3H).
实施例59化合物Z383-1,Z383-2的合成
步骤一：将化合物361-5(20mg,0.023mmol)溶于二氯甲烷(5mL)，再加入N,N-二异丙基乙胺(9mg,0.07mmol)和3-氟氮杂环丁烷盐酸盐(5.1mg,0.046mmol)，并将混合物在室温下搅拌3小时。反应液浓缩，通过快速柱层析(0-8％甲醇/二氯甲烷)纯化以获得化合物383-1(16mg,0.019mmol,收率82.0％)，为黄色油状物。ES-API[M+H]+＝842.3。
步骤二：将化合物383-1(16mg，0.019mmol)溶于无水二氯甲烷(3mL)，0℃下加入三氟乙酸(1mL)，反应在室温下搅拌2小时。反应液浓缩，调至pH～8-9，加入二氯甲烷/异丙醇(9mL/3mL)萃取3次，依次加入饱和碳酸氢钠(10mL)和饱和食盐水(10mL)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩得到化合物383-2(12mg,粗品)，黄色液体。ES-API:[M+H]+＝742.3。
步骤三：将化合物383-2(12mg,粗品)和(1r，2R，3S)-2,3-二甲基环丙烷-1-甲酸(2.4mg,0.021mmol)溶于二氯甲烷(5mL)中，依次加入乙基二异丙胺(0.008mL,0.049mmol)和HATU(8mg,0.021mmol)，并将反应在室温下搅拌3小时。反应用水(5mL)稀释并用(5mL*3)萃取。分离有机层，用饱和NaCl溶液洗涤，并在真空中浓缩得到粗品化合物Z383。该粗品通过制备HPLC(甲酸法1)得到2个异构体化合物。其中一个异构体化合物结构任意指定为(1r,2R,3S)-N-((63S,4S,Z)-(Ra)-12-(5-(3-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)丙-1-炔-1-基)-2-((S)-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-11-乙基-10,10-二甲基-5,7-二氧代-61,62,63,64,65,66-六氢-11H-8-氧杂-2(4,2)-噻唑-1(5,3)-吲哚-6(1,3)-哒嗪并环十一烷-4-基)-2,3-二甲基环丙烷-1-甲酰胺(Z383-1,0.52mg,保留时间8.227min,收率3.84％,甲酸盐)，白色固体。ES-API:[M+H]+＝838.3。另一个异构体化合物结构任意指定为(1r,2R,3S)-N-((63S,4S,Z)-(Sa)-12-(5-(3-(3-氟氮杂环丁烷-1-基)丙-1-炔-1-基)-2-((S)-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-11-乙基-10,10-二甲基-5,7-二氧代-61,62,63,64,65,66-六氢-11H-8-氧杂-2(4,2)-噻唑-1(5,3)-吲哚-6(1,3)-哒嗪并环十一烷-4-基)-2,3-二甲基环丙烷-1-甲酰胺(0.33mg,Z383-2,保留时间8.122min,收率2.43％,甲酸盐)，白色固体。ES-API:[M+H]+＝838.3。
实施例60化合物Z659的合成
步骤一：向5mL的微波管中加入化合物373-1(50mg,0.079mmol)、3-溴-4-甲基-1,2,4-噻唑(52mg,0.32mmol)、四氢呋喃(2mL)、碳酸铯(78mg,0.24mmol)和(SP-4-2)-[[3,6-二甲氧基-2’,4’,6’-三(1-甲基乙基)[1,1’-联苯]-2-基-κC1’]双(1,1-二甲基乙基)膦-κP][4-[[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]羰基]苯基]溴化钯(CAS:2097600-19-4,14mg,0.016mmol)，反应液用氮气置换30秒，封盖，反应在微波反应器中120℃搅拌1小时。反应液过滤，用乙酸乙酯(30mL)洗涤，滤液减压浓缩。粗品用快速硅胶柱纯化(7M氨甲醇溶液/二氯甲烷：0-10％)，然后用制备HPLC(碳酸氢铵法)纯化得到目标产物(63S,Z)-11-乙基-(Ra)-12-(2-((S)-1-甲氧基乙基)-10-10-二甲基-4-((4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)氨基)-61,62,63,64,65,66-六氢-11H-8-氧杂-2(4,2)-噻唑-1(5,3)-吲哚-6(1,3)-哒嗪并环十一烷-5,7-二酮(Z659,2mg,收率3.6％)，白色固体。ES-API:[M+H]+＝712.3。
实施例61化合物Z600，Z600-1的合成
步骤一：在冰水浴下，向混合溶剂甲醇/水(15.0mL/6.0mL)的硫吗啉(1.5g,14.538mmol)溶液中分批次加入高碘酸钠(3.45,g 15.91mmol)，该体系在室温下反应24小时。反应完毕后，过滤，滤饼用乙酸乙酯洗3次(3*50mL)，合并滤液，用无水硫酸钠干燥、过滤、滤液减压旋干溶剂得到化合物600-1(1.47g,收率85.0％)。ES-API:[M+H]+＝120.1。
步骤二：室温下，向化合物83-2(1.10g,3.106mmol)的N’N-二甲基甲酰胺(10.0mL)溶液中加入N,N-二异丙基乙胺(4.0g,31.055mmol)和化合物600-1(1.11g,9.317mmol)，氮气保护下70℃反应过夜。反应完毕后，冷却至室温，反应液加入乙酸乙酯(50mL)，依次用稀的食盐水(20mL×3)，饱和食盐水(50mL)洗涤。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。粗品用快速硅胶柱纯化(甲醇/二氯甲烷：0-10％)得到化合物600-2(900.0mg,收率76.81％)，ES-API:[M+H]+＝377.0。
步骤三：将化合物81-7(500.0mg,0.721mmol)，化合物600-2(325.0mg,0.0.861mmol)溶于甲苯(12.0mL)，1,4-二氧六环(4.0mL)，水(4.0mL)，加入磷酸钾(460.0mg,2.162mmol)和[1,1'-双(二叔丁基膦)二茂铁]二氯化钯(94.0mg,0.144mmol)，氮气保护下60℃反应5h。反应结束后，减压浓缩，经过硅胶柱层析纯化(二氯甲烷:甲醇＝10:1)得到化合物600-3(540.0mg,0.626mmol,收率86.90％)。ES-API:[M+H]+＝864.3。
步骤四：取化合物600-3(540.0mg,0.626mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(10.0mL)，加入碳酸铯(1.02g,3.125mmol)和碘乙烷(974.71mg,6.249mmol)，室温反应2小时，反应结束后加入水(20mL)，乙酸乙酯(50mLx3)萃取。有机相饱和食盐水(20mL)洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到化合物600-4(350.0mg,收率62.78％)。ES-API:[M+H]+＝892.3。
步骤五：化合物600-4(350.0mg,0.392mmol)溶于甲醇(5.0mL)，加入盐酸二氧六环(10mL,10.0mmol)，室温反应2小时。减压浓缩得到化合物600-5(360.0mg,粗品)。ES-API:[M+H]+＝792.3。
步骤六：化合物600-5(360.0mg,粗品)溶于N,N-二甲基甲酰胺(5.0mL)，加入(2S,3R)-2,3-二甲基环丙烷-1-羧酸(54.0mg,0.470mmol)，N,N,N′,N′-四甲基-O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)六氟磷酸脲(450.0mg,1.176mmol)，N,N'-二异丙基乙基胺(0.41mL,2.352mmol)，反应在冰水浴条件下搅拌2个小时。反应完毕后，向溶液中加入水(10mL)并用乙酸乙酯(30mL*2)萃取。有机相用饱和食盐水(40mL*3)洗涤后，无水硫酸钠干燥并过滤浓缩得到粗品。粗品用制备HPLC纯化(碳酸氢铵法)得到化合物600A(210mg,收率60.4％)，白色固体。ES-API:[M+H]+＝888.2。
步骤七：化合物600A(210mg,0.2367mmol)经SFC手性柱(色谱柱：IB 250*30mm,10μm；流动相A：HEX+0.2％DEA，流动相B：ETOH+0.2％DEA；检测波长：214nm/254nm；流速：25mL/min；进样量：10μl；柱温：30℃；运行时间：15min；等度洗脱程序：流动相A:流动相B＝30:70(V/V))拆分得到2个异构体化合物。其中一个异构体化合物任意指定为:(1r,2R,3S)-N-((63S,4S,Z)-11-乙基-(Ra)-12-(2-((S)-1-甲氧基乙基)-5-(2-(1-氧化硫代吗啉基)乙氧基)吡啶-3-基-10,10-二甲基-5,7-二氧-61,62,63,64,65,66-六氢-11氢-8-氧杂-2(4,2)-噻唑-1(5,3)-吲哚-6(1,3)-哒嗪环十一甲烷-4-基)-2,3-二甲基环丙烷-1-甲酰胺(Z600,94.0mg,0.106mmol,收率27.0％,保留时间6.039min)，白色固体。ES-API:[M+H]+＝888.2。另一个异构体化合物结构任意指定为:(1r,2R,3S)-N-((63S,4S,Z)-11-乙基-(Sa)-12-(2-((S)-1-甲氧基乙基)-5-(2-(1-氧化硫代吗啉基)乙氧基)吡啶-3-基-10,10-二甲基-5,7-二氧-61,62,63,64,65,66-六氢-11氢-8-氧杂-2(4,2)-噻唑-1(5,3)-吲哚-6(1,3)-哒嗪环十一甲烷-4-基)-2,3-二甲基环丙烷-1-甲酰胺(Z600-1,48.0mg,0.054mmol,收率13.79％,保留时间12.369min)，白色固体。ES-API:[M+H]+＝888.2。
实施例62化合物Z661-1，Z661-2的合成
步骤一：2-甲基-3-(嘧啶-4-基)环丙烷-1-羧酸叔丁酯(100mg,0.427mmol,制备方法参见WO2022060836A1A504)经手性拆分(柱型：IC 250mm，10mm,5um；流动相体系：(A：正己烷；B：异丙醇)；流速：1mL/min；A/B＝95/5；柱温：30℃；)得到2个异构体化合物。其中一个异构体化合物结构任意指定为(1S,2R,3S)-2-甲基-3-(嘧啶-4-基)环丙烷-1-羧酸叔丁酯(化合物661-1A,40mg,0.171mmol,收率40.00％,峰1，保留时间：8.655min)。另一个异构体化合物结构任意指定为(1R,2S,3R)-2-甲基-3-(嘧啶-4-基)环丙烷-1-羧酸叔丁酯(化合物661-1B,40mg,0.171mmol,收率40.00％,峰2,保留时间：9.767min)。二者均为白色固体。ES-API:[M+H]+＝235.1。
步骤二：将化合物661-1A(10mg,0.043mmol,峰1)溶于二氯甲烷(1mL)中，并向上述溶液中加入三氟乙酸(0.5mL)。加入完毕后，反应在室温条件下搅拌5小时。反应液经浓缩得到化合物661-2(7.61mg,0.043mmol,收率100.00％)，无色油状液体。ES-API:[M+H]+＝179.1。
步骤三：将化合物557-11(13mg,0.017mmol)溶于二氯甲烷(2mL)中。向上述溶液中加入化合物661-2(9.19mg,0.067mmol)，2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(9.5mg,0.025mmol)和N,N'-二异丙基乙基胺(0.008mL,0.050mmol)。加入完毕后，反应在室温条件下搅拌2个小时。反应完毕后，反应液经浓缩除去二氯甲烷。向残留物中加入水(5mL)并用乙酸乙酯(5mL*2)萃取。有机相用饱和食盐水(10mL)洗涤后，无水硫酸钠干燥并过滤浓缩得到粗品。粗品经制备HPLC纯化(碳酸氢铵法)得到(1S,2R,3S)-N-((63S,4S,Z)-(Ra)-12-(5-(2-(4-氧杂-7-氮杂螺[2.5]辛烷-7-基)乙氧基)-2-((S)-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-11-乙基-10,10-二甲基-5,7-二氧代-61,62,63,64,65,66-六氢-11H-8-氧杂-2(4,2)-噻唑-1(5,3)-吲哚-6(1,3)-哒嗪环十一烷-4-基)-2-甲基-3-(嘧啶-4-基)环丙烷-1-甲酰胺(Z661-1,2.8mg,0.003mmol,收率17.95％)，白色固体。ES-API:[M+H]+＝944.3。
步骤一：将化合物661-1B(10mg,0.043mmol,峰2)溶于二氯甲烷(1mL)中，并向上述溶液中加入三氟乙酸(0.5mL)。加入完毕后，反应在室温条件下搅拌5小时。反应液经浓缩得到化合物661-3(7.61mg,0.043mmol,收率100.00％)，无色油状液体。ES-API:[M+H]+＝179.1。
步骤二：将化合物577-11(13mg,0.017mmol)溶于二氯甲烷(2mL)中。向上述溶液中加入化合物661-3(9.19mg,0.067mmol)，2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(9.5mg,0.025mmol)和N,N'-二异丙基乙基胺(0.008mL,0.050mmol)。加入完毕后，反应在室温条件下搅拌2个小时。反应完毕后，反应液经浓缩除去二氯甲烷。向残留物中加入水(5mL)并用乙酸乙酯(5mL*2)萃取。有机相用饱和食盐水(10mL)洗涤后，无水硫酸钠干燥并过滤浓缩得到粗品。粗品经制备HPLC纯化(碳酸氢铵法)得到(1R,2S,3R)-N-((63S,4S,Z)-(Ra)-12-(5-(2-(4-氧杂-7-氮杂螺[2.5]辛烷-7-基)乙氧基)-2-((S)-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-11-乙基-10,10-二甲基-5,7-二氧代-61,62,63,64,65,66-六氢-11H-8-氧杂-2(4,2)-噻唑-1(5,3)-吲哚-6(1,3)-哒嗪环十一烷-4-基)-2-甲基-3-(嘧啶-4-基)环丙烷-1-甲酰胺(Z661-2,3.8mg,0.004mmol,收率24.27％)，白色固体。ES-API:[M+H]+＝944.3。
实施例63化合物Z598A,Z598,Z598-1的合成
步骤一：将(S)-2-甲醛基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(1g,5.02mmol)滴加到(1-重氮基-2-氧代丙基)膦酸二甲酯(1.16g,6.02mmol)和碳酸钾(1.39g,10.04mmol)的甲醇(20mL)混合液中，室温搅拌3小时。反应液加入50mL乙酸乙酯，并用20mL水洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤浓缩并用快速硅胶柱(0-30％乙酸乙酯/石油醚)纯化，得到化合物598-1(750mg)，透明油状物。ES-API:[M+H-56]+＝140.2。
步骤二：氮气保护下，化合物75-1(500mg,1.46mmol)，化合物598-2(300mg,1.54mmol)，二氯二(三苯基膦)钯(51mg,0.07mmol)，碘化亚铜(28mg,0.15mmol)和N,N-二异丙基乙基(378mg,2.92mmol)的乙腈(10mL)溶液室温搅拌3小时。反应液加入50mL乙酸乙酯，并用20mL水洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤浓缩并用快速硅胶柱(0-20％乙酸乙酯/石油醚)纯化，得到化合物598-2(560mg)，黄色油状物。ES-API:[M+H]+＝409.1,411.1。
步骤三：将三氟乙酸(1mL,13.06mmol)滴加到化合物598-2(250mg,0.61mmol)的二氯甲烷(2mL)溶液中，反应液室温搅拌2小时。反应结束后，减压浓缩得到化合物598-3(260mg，三氟乙酸盐)，黄色液体。ES-API:[M+H]+＝309.1,311.1。
步骤四：将37％甲醛水溶液(0.14mL,1.84mmol)滴加到化合物598-3(260mg,0.61mmol,三氟乙酸盐)的二氯甲烷(5mL)溶液中，室温搅拌2小时。然后将三乙酰基硼氢化钠(260mg,1.23mmol)加入到反应液中，继续搅拌1小时。反应结束后，用20mL的饱和碳酸氢钠淬灭反应，20mL二氯甲烷萃取三遍。有机相合并，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩并用快速硅胶柱(0-90％四氢呋喃(1％胺甲醇)/石油醚)纯化，得到化合物598-4(180mg)，黄色液体。ES-API:[M+H]+＝323.1,325.1。
步骤五：氮气保护下，将化合物81-7(120mg,0.17mmol)，化合物598-4(62mg,0.19mmol)，1,1'-双(二-叔丁基膦)二茂铁二氯合钯(11mg,0.02mmol)和磷酸钾(110mg,0.52mmol)的二氧六环(2mL)，甲苯(0.5mL)和水(0.5mL)的混合物70℃搅拌2小时。反应结束后，反应液倒入10mL的乙酸乙酯中，并依次用5mL饱和食盐水和5mL水洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤浓缩并用快速硅胶柱(0-90％四氢呋喃(1％胺甲醇)/石油醚)纯化，得到化合物598-5(120mg)，黄色固体。ES-API:[M+H]+＝810.3。
步骤六：将化合物598-5(120mg,0.15mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(2mL)，加入碳酸铯(241mg,0.74mmol)和碘乙烷(86mg,0.74mmol)，室温搅拌2小时。反应液用2mL胺甲醇溶液淬灭，溶于20mL乙酸乙酯，并依次用10mL饱和食盐水和10mL水洗，无水硫酸钠干燥并过滤浓缩，用快速硅胶柱(0-90％四氢呋喃(1％胺甲醇)/石油醚)纯化，得到化合物598-6(50mg)，黄色油状物。ES-API:[M+H]+＝838.3。
步骤七：将化合物598-6(50mg,0.06mmol)溶于甲醇(0.2mL)中，并加入4M氯化氢-二氧六环溶液(1mL,4mmol)，室温搅拌2小时。反应结束后，浓缩得到粗品化合物598-7(44mg)。ES-API:[M+H]+＝738.3。
步骤八：将N,N-二异丙基乙胺(77mg,0.60mmol)，N,N,N,N’-四甲基-O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)六氟磷酸脲(34mg,0.09mmol)依次加入到(1r,2R,3S)-2,3-二甲基环丙烷-1-羧酸(8mg,0.07mmol)和化合物598-7(44mg,0.06mmol)的二氯甲烷(2mL)中，室温搅拌2小时。反应结束后，用2mL水洗涤，浓缩并用快速硅胶柱(0-90％四氢呋喃(1％胺甲醇)/石油醚)纯化，得到(1r,2R,3S)-N-((63S,4S,Z)-11-乙基-12-(2-((S)-1-甲氧基)-5-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)乙炔基)吡啶-3-基)-10,10-二甲基-5,7-二氧代-61,62,63,64,65,66-六氢-11H-8-氧杂-2(4,2)-噻唑-1(5,3)-吲哚-6(1,3)-哒嗪环十一烷-4-基)-2,3-二甲基环丙烷-1-甲酰胺(Z598A,34mg,收率68％,纯度90％)。ES-API:[M+H]+＝834.3。
步骤九：化合物Z598A(30mg,0.04mmol)用制备HPLC(碳酸氢胺法)纯化得到2个异构体化合物。其中一个异构体化合物结构任意指定为:(1r,2R,3S)-N-((63S,4S,Z)-(Sa)-11-乙基-12-(2-((S)-1-甲氧基)-5-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)乙炔基)吡啶-3-基)-10,10-二甲基-5,7-二氧代-61,62,63,64,65,66-六氢-11H-8-氧杂-2(4,2)-噻唑-1(5,3)-吲哚-6(1,3)-哒嗪环十一烷-4-基)-2,3-二甲基环丙烷-1-甲酰胺(Z598-1,1.4mg,收率5％,纯度95％,保留时间：2.41min)。ES-API:[M+H]+＝834.3。另一个异构体化合物结构任意指定为:(1r,2R,3S)-N-((63S,4S,Z)-(Ra)-11-乙基-12-(2-((S)-1-甲氧基)-5-(((S)-1-甲基吡咯烷-2-基)乙炔基)吡啶-3-基)-10,10-二甲基-5,7-二氧代-61,62,63,64,65,66-六氢-11H-8-氧杂-2(4,2)-噻唑-1(5,3)-吲哚-6(1,3)-哒嗪环十一烷-4-基)-2,3-二甲基环丙烷-1-甲酰胺(Z598,0.6mg,收率2％,纯度95％,保留时间：2.55min)。ES-API:[M+H]+＝834.3。
实施例64化合物Z662的合成
步骤一：2-氯-4-乙基吡啶(900mg,6.36mmol)溶于无水乙醇(3mL)加入80％水合肼(7.7mL,127.12mmol)，反应在微波反应器中150℃搅拌1.5小时。反应液加入二氯甲烷(50mL)，用饱和食盐水(20mL)洗涤。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。粗品用快速硅胶柱纯化(甲醇/二氯甲烷：0-5％)得到化合物662-1(250mg,收率28.7％)，淡黄色固体。ES-API:[M+H]+＝138.3。
步骤二：化合物70-1(120mg,0.17mmol)和N,N-二异丙基乙胺(213mg,1.65mmol)溶于二氯甲烷(8mL)，在0℃加入硝基苯基氯甲酸酯(100mg,0.49mmol)，反应在冰浴下搅拌1小时，然后加入化合物662-1(90mg,0.66mmol)，反应在室温下搅拌3小时。反应液加入乙酸乙酯(40mL)，依次用水(20mL)，饱和食盐水(20mL)洗涤。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。粗品用快速硅胶柱纯化(7M氨甲醇溶液/二氯甲烷：0-5％)得到化合物662-2(80mg,收率54.6％)，淡黄色固体。ES-API:[M+H]+＝892.3。
步骤三：化合物662-2(65mg,0.073mmol)和吡啶(86mg,1.09mmol)溶于甲苯(5mL)在三氯氧磷(56mg,0.36mmol)，反应在75℃搅拌3小时。反应液冷却到室温，有机层不要，留下的固体加入二氯甲烷/7M氨甲醇溶液＝5:1(15mL)，室温下搅拌30分钟，溶液浓缩。用快速硅胶柱纯化(7M氨甲醇溶液/二氯甲烷：0-5％)得到粗品(25mg)，该粗品再用制备HPLC(碳酸氢铵法)纯化得到目标产物(63S,4S,Z)-11-乙基-4-((7-乙基-[1,2,4]三唑[4,3-a]吡啶-3-基)氨基)-(Ra)-12-(2-((S)-1-甲氧基乙基)-5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-10,10-二甲基-61,62,63,64,65,66-六氢-11H-8-氧杂-2(4,2)-噻唑-1(5,3)-吲哚-6(1,3)-哒嗪并环十一烷-5,7-二酮(Z662,16mg,收率25.1％)，白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.51(s,1H),8.45(d,J＝2.8Hz,1H),8.28(d,J＝7.2Hz,1H),7.77(s,1H),7.72(d,J＝8.8Hz,1H),7.54(d,J＝8.8Hz,1H),7.27-4.19(m,2H),7.16(d,J＝10.8Hz,1H),6.76(d,J＝7.2Hz,1H),5.54(t,J＝10.0Hz,1H),5.19(d,J＝12.0Hz,1H),4.35-4.21(m,3H),4.20-4.07(m,2H),3.67-3.44(m,3H),3.30-3.15(m,8H),2.96(d,J＝14.2Hz,1H),2.88-2.76(m,1H),2.67-2.51(m,6H),2.45(d,J＝14.2Hz,1H),2.30(s,3H),2.12(d,J＝10.0Hz,1H),1.89-1.74(m,2H),1.66-1.50(m,1H),1.33(d,J＝6.0Hz,3H),1.23-1.19(m,4H),0.97-0.86(m,6H),0.36(s,3H).ES-API:[M+H]+＝874.3
实施例65化合物Z136-1的合成
步骤一：向5mL的微波管中加入化合物70-1(150mg,0.21mmol)、3-溴-4-甲基-1,2,4-噻唑(100mg,0.62mmol)、四氢呋喃(10mL)、碳酸铯(201mg,0.62mmol)和(SP-4-2)-[[3,6-二甲氧基-2’,4’,6’-三(1-甲基乙基)[1,1’-联苯]-2-基-κC1’]双(1,1-二甲基乙基)膦-κP][4-[[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]羰基]苯基]溴化钯(CAS:2097600-19-4,37mg,0.041mmol)，反应液用氮气置换30秒，封盖，反应在微波反应器中120℃搅拌1小时。反应液过滤，用乙酸乙酯(30mL)洗涤，滤液减压浓缩。粗品先用快速硅胶柱纯化(7M氨甲醇溶液/二氯甲烷：0-8％)，然后用制备HPLC(碳酸氢铵法)得到目标产物(63S,Z)-11-乙基-(Ra)-12-(2-((S)-1-甲氧基乙基)-5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-10-10-二甲基-4-((4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)氨基)-61,62,63,64,65,66-六氢-11H-8-氧杂-2(4,2)-噻唑-1(5,3)-吲哚-6(1,3)-哒嗪并环十一烷-5,7-二酮(Z136-1,2.2mg,收率1.3％)，白色固体。ES-API:[M+H]+＝810.3。
实施例66化合物Z601,Z601-1的合成
步骤一：冰水浴下，将氯甲酸苄酯(5.0mL,35.382mmol)滴加到硫代吗啉(6g,58.151mmol)的氢氧化钠溶液(35mL,1mol/L)中，反应混合物室温搅拌4小时。LCMS检测反应已经完全。冷却反应液，用1mol/L的稀盐酸调节反应液呈弱酸性，然后用乙酸乙酯(15mL*3)萃取，合并有机相用饱和食盐水(15mL*3)洗涤，经无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩得到粗品化合物601-1(8.5g)。ES-API:[M+H]+＝238.1。
步骤二：冰水浴下，将高碘酸钠(7.59g,35.472mmol)分批加入到化合物601-1(7.653g,32.248mmol)的甲醇(100mL)和水(40mL)溶液中，反应混合物室温搅拌过夜。LCMS检测反应已经完全。过滤除去不溶物，滤饼用乙酸乙酯洗涤，将滤液干燥、过滤、浓缩至干。残留物经自动快速色谱法在硅胶上(乙酸乙酯/石油醚＝0～60％)纯化得到化合物601-2(4.6g,收率:56％)。ES-API:[M+H]+＝254.2。
步骤三：将碘苯二乙酸(10.172g,31.580mmol)和氨基甲酸铵(3.698g,47.370mmol)加入到化合物601-2(2.0g,7.895mmol)的甲醇(40mL)溶液中，反应混合物室温搅拌2小时。LCMS检测反应已经完全。减压除去溶剂，残留物经自动快速色谱法在硅胶上(乙酸乙酯/石油醚＝0～65％)纯化得到化合物601-3(2.116g,收率:99％)。ES-API:[M+H]+＝269.2。
步骤四：将甲基硼酸(446mg,7.454mmol)，醋酸铜(1015mg,5.590mmol)和吡啶(0.72mL,8.944mmol)加入到化合物601-3(1.0g,3.727mmol)的二氧六环(20mL)溶液中，反应混合物加热至100℃搅拌过夜。LCMS检测反应已经完全。减压除去溶剂，残留物经自动快速色谱法在硅胶上(乙酸乙酯/石油醚＝0～50％)纯化得到化合物601-4(1.085g)。ES-API:[M+H]+＝283.1。
步骤五：将化合物601-4(1.085g,3.843mmol)溶解于氢溴酸的醋酸溶液(8mL)中，反应混合物室温搅拌过夜。 LCMS检测反应已经完全。反应液用2M氢氧化钠溶液调至微碱性，加入10mL稀释，用二氯甲烷和甲醇的混合液(15mL*4,V/V＝10:1)萃取，合并有机相，饱和食盐水(10mL*2)洗涤，经无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩得到粗品化合物601-5(750mg)。ES-API:[M+H]+＝149.2。
步骤六：将化合物601-5(750mg,5.082mmol)和N,N-二异丙基乙胺(3.0mL,16.939mmol)加入到化合物83-2(1.2g,3.388mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(30mL)溶液中，反应混合物加热至70℃搅拌6小时。LCMS检测反应已经完全。加入乙酸乙酯(30mL)稀释反应液,用饱和食盐水(15mL*3)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩，残留物经自动快速色谱法在硅胶上(甲醇/二氯甲烷＝0～10％)纯化得到化合物601-6(378mg,收率:27％)。ES-API:[M+H]+＝406.1。
步骤七：氮气保护下，将化合物601-6(58.5mg,0.144mmol)，化合物81-7(100mg,0.144mmol)，磷酸钾(92mg,0.432mmol)和[1,1'-双(二叔丁基膦)二茂铁]二氯化钯(19mg,0.029mmol)溶解于二氧六环(6mL)，甲苯(2mL)，水(2mL)中，反应混合物油浴加热至70℃搅拌5小时。LCMS检测反应已经完全，冷却至室温，向反应液加入20mL乙酸乙酯，用水(15mL)和饱和食盐水(15mL*3)洗涤,有机相经无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩至干。残留物经自动快速色谱法在硅胶上(四氢呋喃/石油醚＝0～90％)纯化得到化合物601-7(92mg,收率:72％)。ES-API:[M+H]+＝893.2。
步骤八：向化合物601-7(92mg，0.103mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(2mL)溶液依次加入碳酸铯(336mg，1.030mmol)和碘乙烷(161mg，1.030mmol)。反应混合物室温搅拌1小时。LCMS检测反应已经完全，向反应液加入20mL乙酸乙酯稀释，然后用水(10mL)和饱和食盐水(15mL*3)洗涤,有机相经无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩至干得到粗品化合物601-8(98mg)。ES-API:[M+H]+＝921.3。
步骤九：将化合物601-8(98mg,0.106mmol)溶解于盐酸-二氧六环溶液(3mL)和盐酸-甲醇溶液(1mL)中，反应液室温搅拌1小时，LCMS检测反应已经完全，低温(30℃)减压除去溶剂得到粗品化合物601-9(72mg,收率:82％)。ES-API:[M+H]+＝821.3。
步骤十：冰水浴下，向化合物601-9(72mg,0.088mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(2mL)溶液依次加入(1r,2R,3S)-2,3-二甲基环丙烷-1-羧酸(15mg,0.132mmol)、N,N-二异丙基乙胺(57mg,0.438mmol)和2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(50mg,0.132mmol)。反应混合物升至室温搅拌10分钟。LCMS检测反应已经完全，向反应液加入20mL乙酸乙酯稀释，然后用水(10mL)和饱和食盐水(10mL*3)洗涤，有机相经无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩至干得到粗品601A。该粗品用制备HPLC(碳酸氢铵法)纯化得到2个异构体化合物。其中一个异构体化合物结构任意指定为:(1r,2R,3S)-N-((63S,4S,Z)-11-乙基-12-(Ra)-(2-((S)-1-甲氧基乙基)-5-(2-(1-(甲基亚氨基)-1-氧化-1λ6-硫代吗啉基)乙氧基)吡啶-3-基)-10-10-二甲基-5,7-二氧代-61,62,63,64,65,66-六氢-11H-8-氧杂-2(4,2)-噻唑-1(5,3)-吲哚-6(1,3)-哒嗪并环十一烷-4-基)-2,3-二甲基环丙烷-1-甲酰胺(Z601,15.56mg,收率:19％,保留时间＝1.73min)，ES-API[M+H]+＝917.3。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.50-8.49(m,2H),8.40(d,J＝9.2Hz,1H),7.82(s,1H),7.75(dd,J1＝1.6Hz,J2＝8.8Hz,1H),7.58(d,J＝8.4Hz,1H),7.40(d,J＝2.8Hz,1H),5.55(t,J＝9.2Hz,1H),5.07(d,J＝12.4Hz,1H),4.34-4.11(m,7H),3.64-3.29(m,9H),3.23(s,3H),3.18-3.02(m,4H),2.97-2.94(m,1H),2.77-2.72(m,4H),2.47-2.43(m,1H),2.09-2.06(m,1H),1.79-1.74(m,2H),1.53-1.49(m,1H),1.34(d,J＝6.0Hz,3H),1.23-1.05(m,10H),0.92-0.88(m,6H),0.34(s,3H).
另一个异构体化合物结构任意指定为:(1r,2R,3S)-N-((63S,4S,Z)-11-乙基-12-(Sa)-(2-((S)-1-甲氧基乙基)-5-(2-(1-(甲基亚氨基)-1-氧化-1λ6-硫代吗啉基)乙氧基)吡啶-3-基)-10-10-二甲基-5,7-二氧代-61,62,63,64,65,66-六氢-11H-8-氧杂-2(4,2)-噻唑-1(5,3)-吲哚-6(1,3)-哒嗪环十一烷-4-基)-2,3-二甲基环丙烷-1-甲酰胺(Z601-1,34.09mg,收率:42％,保留时间＝1.76min)，ES-API[M+H]+＝917.3。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.53(s,1H),8.48(d,J＝2.8Hz,1H),8.40(d,J＝8.8Hz,1H),7.81(s,1H),7.73(dd,J1＝1.2Hz,J2＝8.8Hz,1H),7.55-7.52(m,2H),5.54(t,J＝9.2Hz,1H),5.04(d,J＝12.4Hz,1H),4.26-4.15(m,4H),3.98-3.83(m,3H),3.68(d,J＝10.8Hz,1H),3.55(d,J＝11.2Hz,1H),3.16-3.08(m,6H),3.04-3.00(m,5H),2.92-2.85(m,4H),2.80-2.73(m,1H),2.61(s,3H),2.44-2.40(m,1H),2.14-2.10(m,1H),1.82-1.76(m,2H),1.54-1.50(m,1H),1.23-1.06(m,16H),0.93(s,3H),0.52(s,3H).
实施例67化合物Z605的合成
步骤一：(S)-5-溴-3-(3-((叔丁基二苯基硅烷基)氧基)-2,2-二甲基丙基)-1-乙基-2-(2-(1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-1H-吲哚(8800mg,12.907mmol,制备方法参见WO2022060836A1中间体1)溶于四正丁基氟化铵的四氢呋喃溶液(1M,60mL)中。反应在氮气氛围、50℃条件下搅拌17小时。反应完毕后，向上述溶液中加入水(200mL)，并用乙酸乙酯(100mL*2)萃取。有机相用饱和食盐水(200mL*5)洗涤后，无水硫酸钠干燥并过滤浓缩得到粗品。粗品用快速硅胶柱(乙酸乙酯/石油醚：0％-70％)纯化得到(S)-3-(5-溴-1-乙基-(Ra)-2-(2-(1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-1H-吲哚-3-基)-2,2-二甲基丙-1-醇(化合物605-1A,2600mg,5.864mmol,收率45.43％,构型任意指定,Rf＝0.43)黄色油状液体。ES-API:[M+H]+＝445.2。(S)-3-(5-溴-1-乙基-(Sa)-2-(2-(1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-1H-吲哚-3-基)-2,2-二甲基丙-1-醇(化合物605-1B,2600mg,5.864mmol,收率45.43％,构型任意指定,Rf＝0.40)，黄色油状液体。ES-API:[M+H]+＝445.2。
步骤二：将化合物605-1A(2500mg,5.639mmol)，三乙胺(1.567mL,11.277mmol)和4-二甲氨基吡啶(68.89mg,0.564mmol)溶于二氯甲烷(40mL)中。冰浴条件下，向上述溶液中缓慢加入醋酸酐(6.355mL,67.662mmol)。加入完毕后，反应升至室温继续搅拌2小时。反应完毕后，反应液浓缩后，向残留物中加入水(100mL)，并用二氯甲烷(100mL*2)萃取。有机相先后用饱和碳酸氢钠水溶液(100mL*2)和饱和氯化钠溶液(200mL)洗涤后，无水硫酸钠干燥并过滤浓缩得到粗品。粗品用快速硅胶柱(乙酸乙酯/石油醚：0％-40％)纯化得到化合物605-2(2600mg,5.356mmol,收率94.99％)，黄色固体。ES-API:[M+H]+＝487.1。
步骤三：将化合物605-2(2500mg,5.150mmol)，双联频那醇硼酸酯(2223.32mg,8.755mmol)，(1,5-环辛二烯)氯化铱(I)二聚体(221.17mg,0.824mmol)和4,4'-二叔丁基-2,2'-联吡啶(50.32mg,0.187mmol)溶于正己烷(45mL)中。反应在氮气氛围、80℃条件下搅拌17小时。反应完毕后，反应经浓缩除去正己烷得到粗品化合物605-3(5000mg)，黑色油状液体。ES-API:[M+H]+＝531.5。
步骤四：将化合物605-3(5000mg)溶于乙腈(30mL)中，冰浴条件下，向上述溶液中加入过氧化氢(1750.62mg,30wt％,15.447mmol)。加入完毕后，反应升至室温搅拌3小时。反应完毕后，反应用饱和亚硫酸钠(30mL)淬灭。并用乙酸乙酯(50mL*2)萃取。有机相用饱和食盐水(50mL*2)洗涤后，无水硫酸钠干燥并过滤浓缩得到粗品。粗品用快速硅胶柱(甲醇/二氯甲烷：0％-4％)纯化得到化合物605-4(1700mg,3.390mmol,两步收率65.8％),黄色固体。ES-API:[M+H]+＝503.2。
步骤五：将化合物605-4(1800mg,3.575mmol)，三苯基膦(1686.16mg,6.436mmol)，4-(2-羟乙基)-1λ6-1,4-噻嗪-1,1-二酮(1153.47mg,6.436mmol)溶于四氢呋喃中。向上述溶液中加入偶氮二甲酸二异丙酯(1445.96mg,7.151mmol)。加入完毕后，反应在25℃条件下搅拌6小时。反应完毕后，向反应液中加入水(50mL)，并用乙酸乙酯(30mL*2)萃取。有机相用饱和食盐水(50mL*2)洗涤后，无水硫酸钠干燥并过滤浓缩得到粗品。粗品用快速硅胶柱(乙酸乙酯/石油醚：0％-60％)纯化得到化合物605-5(2000mg,3.009mmol,收率84.16％)，浅黄色固体。ES-API:[M+H]+＝664.1。
步骤六：化合物605-5(1000mg,1.505mmol)溶于无水甲苯(15mL)中，室温条件下，向上述溶液中加入双联频哪醇硼酸酯(573.09mg,2.257mmol)，1,1'-双二苯基膦二茂铁二氯化钯(110.09mg,0.150mmol)以及醋酸钾(369.14mg,3.761mmol)。加入完毕后，反应在氮气氛围，90℃条件下搅拌3个小时。反应完毕后，反应液用砂芯漏斗过滤后浓缩。残留物用硅胶柱(乙酸乙酯/石油醚：0-100％)纯化得到化合物605-6(900mg,1.265mmol,收率84.05％)，黄色油状液体。ES-API:[M+H]+＝712.3。
步骤七：化合物605-6(1100mg,1.546mmol)溶于二氧六环(2mL)、甲苯(6mL)和水(2mL)中。室温条件下，向上述溶液中加入(S)-1-((S)-3-(4-溴噻唑-2-基)-2-((叔丁氧羰基)氨基)丙酰基)六氢哒嗪-3-甲酸甲酯(737.80mg,1.546mmol)，1,1'-双(二叔丁基膦)二茂铁二氯合钯(II)(150.92mg,0.232mmol)以及磷酸钾(984.18mg,4.637mmol)。加入完毕后，反应在氩气氛围，70℃条件下搅拌16个小时。反应完毕后，向上述溶液中加入水(30mL)，并用乙酸乙酯(20mL*2)萃取。有机相用饱和食盐水(50mL)洗涤后，无水硫酸钠干燥并过滤浓缩得到粗品。粗品用快速硅胶柱(甲醇/二氯甲烷：0％-3％)纯化得到化合物605-7(1100mg,1.120mmol,收率72.46％)，黄色固体。ES-API:[M+H]+＝982.3。
步骤八：化合物605-7(1100mg,1.120mmol)溶于四氢呋喃(2mL)和水(2ml)中。冰浴条件下，向上述溶液中加入氢氧化锂(140.97mg,3.360mmol)。加入完毕后，反应在室温条件下搅拌17小时。反应液用稀盐酸(1M)调节pH至6左右。而后用乙酸乙酯(20mL*2)萃取。有机相用饱和食盐水(20mL)洗涤后，无水硫酸钠干燥并过滤浓缩得到化合物605-8(760mg,0.821mmol,收率73.27％)，黄色固体。ES-API:[M+H]+＝926.2。
步骤九：化合物605-8(720mg,0.777mmol)，1-羟基苯并三唑(525.25mg,3.887mmol)，N,N-二异丙基乙基胺(3014.38mg,23.322mmol)溶于二氯甲烷(20mL)中。冰浴条件下，向上述溶液中加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(4470.85mg,23.322mmol)。加入完毕后，反应在室温条件下搅拌17小时。反应完毕后，反应液先后用稀盐酸(0.5M,10mL*2)和饱和食盐水(10mL*2)洗涤。有机相用饱和食盐水(20mL)洗涤后，无水硫酸钠干燥并过滤浓缩得到粗品。粗品用快速硅胶柱(甲醇/二氯甲烷：0％-5％)纯化得到化合物605-9(470mg,0.518mmol,收率66.57％)，浅黄色固体。ES-API:[M+H]+＝908.3。
步骤十：化合物605-9(150mg,0.165mmol)溶于甲醇(0.5mL)中，向上述溶液中加入氯化氢的二氧六环溶液(4M1mL)，并在室温条件下搅拌2小时。反应完毕后，反应经浓缩得到化合物605-10(130mg,0.161mmol,收率97.41％)，黄色固体。ES-API:[M+H]+＝808.3。
步骤十一：化合物605-10(50mg,0.062mmol)溶于二氯甲烷(2mL)中。向上述溶液中加入(1S,2S)-2-甲基环丙烷-1-羧酸(6.21mg,0.062mmol)，2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(35.29mg,0.093mmol)和N,N'-二异丙基乙基胺(0.022mL,0.134mmol)。加入完毕后，反应在室温条件下搅拌2个小时。反应完毕后，反应液经浓缩除去二氯甲烷。向残留物中加入水(10mL)并用乙酸乙酯(15mL*2)萃取。有机相用饱和食盐水(10mL*3)洗涤后，无水硫酸钠干燥并过滤浓缩得到粗品。该粗品经制备HPLC(碳酸氢铵法)纯化得到(1S,2S)-N-((63S,4S,Z)-(Ra)-12-(5-(2-(1,1-二氧化硫代吗啉)乙氧基)-2-((S)-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-11-乙基-10,10-二甲基-5,7-二氧代-61,62,63,64,65,66-六氢-11H-8-氧杂-2(4,2)-噻唑-1(5,3)-吲哚-6(1,3)-哒嗪环十一烷-4-基)-2,3-二甲基环丙烷-1-甲酰胺(Z605,20mg,0.022mmol,收率36.24％)，ES-API:[M+H]+＝890.3。
中间体605-1A的单晶培养
3-(5-溴-1-乙基-(Ra)-2-(2-((S)-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-1H-吲哚-3-基)-2,2-二甲基丙-1-醇(中间体605-1A)的单晶培养。
将30mg中间体605-1A溶于0.5mL的氯仿中，加入1.5mL的正己烷，摇荡至澄清。将溶液过滤后密封，封口处用针头扎几个小孔，缓慢挥发24h，培养得到单晶。通过Bruker D8Venture仪器进行X-射线单晶衍射测试。结果见下表2与图2。图2为分子立体结构椭球图。
仪器参数：
光源：Cu靶                        X射线：Cu-Kα
探测器：CMOS面探测器              分辨率：
电流电压：50kV,1.2mA              曝光时间：10s
面探测器至样品距离：40mm          测试温度：100(2)K
结构解析与精修过程:
采用SAINT程序对衍射数据进行积分还原后，采用SADABS程序对数据进行经验吸收校正；采用SHELXT2014通过直接法解析单晶结构，并采用最小二乘法对结构进行精修，氢原子精修过程采取各向同性计算处理获得，C-H上氢原子通过计算加氢获得，并采取骑式模型对其精修处理。Flack常数为0.043(10)，图2中C21为S构型，C9-C16位轴手性为Ra构型。
晶体数据:
表2
实施例68化合物Z559的合成
步骤一：将5-甲基哒嗪-3(2H)-酮(500mg,4.541mmol)和三溴氧磷(2603.34mg,9.081mmol)溶于乙腈(5mL)中。反应在80℃条件下搅拌4小时。反应完毕后，反应液倒入冰水中，并用氨水碱化。所得溶液用乙酸乙酯(20mL*3)萃取。有机相用饱和食盐水(30mL)洗涤后，无水硫酸钠干燥并过滤浓缩得到粗品。粗品用快速硅胶柱(石油醚/乙酸乙酯：5％-40％)纯化得到化合物559-1(500mg,2.890mmol,收率63.65％)，白色固体。ES-API:[M+H]+＝173.1,175.1。
步骤二：微波反应管中加入化合物460-1(100mg,0.118mmol)，化合物559-1(101.88mg,0.589mmol)，(SP-4-2)-[[3,6-二甲氧基-2′,4′,6′-三(1-甲基乙基)[1,1′-联苯]-2-基-κC1’]双(1,1-二甲基乙基)膦-κP][4-[[2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基]羰基]苯基]溴化钯(CAS:2097600-19-4,21.02mg,0.024mmol)，碳酸铯(115.12mg,0.353mmol)和无水四氢呋喃(5mL)。反应在氮气氛围、120℃条件下微波反应1小时。反应液经过滤浓缩得到粗品。粗品经制备薄层色谱(二氧化硅,乙酸乙酯/(二氯甲烷/甲醇＝10:1)＝10:1,Rf＝0.3)纯化得到化合物559-2(7mg,0.007mmol,收率6.31％)，白色固体。ES-API:[M+H]+＝941.3。
步骤三：将化合物559-2(7mg,0.007mmol)溶于甲醇(2mL)中，并向上述溶液中加入湿氢氧化钯/碳(10wt％,10mg,0.007mmol)和多聚甲醛(2.23mg,以甲醛当量计0.074mmol)。反应在氢气氛围下(15psi)搅拌17小时。反应液用硅藻土过滤，滤饼用氨的甲醇溶于(7M,20mL)冲洗。滤液经浓缩得到粗品。粗品经制备HPLC纯化(碳酸氢铵法)得到(63S,4S,Z)-11-乙基-(Ra)-12-(2-((S)-1-甲氧基乙基)-5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-10,10-二甲基-4-((5-甲基哒嗪-3-基)氨基)-61,62,63,64,65,66-六氢-11H-8-氧杂-2(4,2)-噻唑-1(5,3)-吲哚-6(1,3)-哒嗪环十一碳烷-5,7-二酮(Z559,0.45mg,0.001mmol,收率7.36％)，白色固体。ES-API:[M+H]+＝821.3。
实施例69化合物Z628-1，Z628-2的合成
步骤一：氮气保护下，向3-氯-3-甲基丁-1-炔(1g,9.75mmol)，4-甲氧基六氢吡啶(1.12g,9.75mmol)和三乙胺(1.97g,19.5mmol)的四氢呋喃(10mL)溶液中加入加入氯化铜(0.10g,0.975mmol)。随后发生放热反应，形成沉淀。在室温下搅拌0.5小时。反应结束后，加入水(20mL)和1M盐酸(8mL)。混合物用乙酸乙酯(20mL X2)洗涤，并通过加入碳酸钾使其碱性。用乙酸乙酯(20mLX3)萃取，用盐水(30mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤浓缩并用快速硅胶柱(0-40％石油醚/乙酸乙酯)纯化得到化合物628-1(1.2g,6.620mmol,收率67.80％)。ES-API[M+H]+＝182.3。
步骤二：氮气保护下，化合物628-1(1.13g,3.310mmol)、N,N-二异丙基乙二胺(0.57g,4.413mmol)、4-甲氧基-1-(2-甲基丁-3-烯-2-基)六氢吡啶(0.4g,2.207mmol)、碘化亚铜(0.04g,0.221mmol)的乙腈(20mL)混合物在室温条件下搅拌过夜，反应结束后，倒入乙酸乙酯(30mL)，依次用水(15mL)和饱和食盐水(15mL)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤浓缩并用快速硅胶柱(0-40％石油醚/乙酸乙酯)纯化得到化合物628-2(0.6g,1.52mmol,收率68.70％)。ES-API[M+H]+＝395.1/397.1。
步骤三：氮气保护下，化合物81-7(100mg,0.144mmol)，化合物628-2(113.99mg,0.288mmol)，二氯[1,1'-双(二叔丁基膦)二茂铁钯(II)(18.77mg,0.029mmol)和磷酸钾(91.80mg,0.432mmol)的二氧六环(9mL)，甲苯(3mL)和水(3mL)的混合物在油浴65℃搅拌18h。反应结束后，倒入乙酸乙酯(30mL)，依次用水(15mL)和饱和食盐水(15mL)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤浓缩并用快速硅胶柱(0-10％甲醇/二氯甲烷)纯化得到化合物628-3(110mg,收率86.5％)，透明油状物。ES-API[M+H]+＝882.4。
步骤四：将化合物628-3(110mg,0.125mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中，依次加入碳酸铯(121.89mg,0.374mmol)和碘乙烷(388.98mg,2.494mmol)，室温搅拌16小时。反应结束后，加入乙酸乙酯(20mL)，并依次用饱和食盐水(10mL)和稀盐水(10mL)洗涤。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤浓缩并用快速硅胶柱(0-60％四氢呋喃/石油醚)纯化得到化合物628-4(110mg,收率96.9％)，黄色油状物。ES-API[M+H]+＝910.3。
步骤五：化合物628-4(110mg,0.121mmol)的盐酸-二氧六环溶液(5mL,4mol/L)，室温搅拌2小时。反应结束后，浓缩并用饱和碳酸氢钠溶液碱化至pH＝8，乙酸乙酯(20mLX3)萃取，浓缩得到化合物628-5(97mg,收率99％)。ES-API[M+H]+＝810.3。
步骤六：将化合物628-5(97.21mg,0.12mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(6mL)，依次加入(1r,2R,3S)-2,3-二甲基环丙烷-1-甲酸(16.4mg,0.14mmol)，三乙胺(0.100mL,0.720mmol)和(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(91.26mg,0.240mmol)，室温条件下搅拌1小时。反应结束后，加入乙酸乙酯(20mL)，并用饱和食盐水(10mL)和水(10mL)洗。有机相无水硫酸钠干燥并过滤浓缩后得到粗品化合物Z628。该粗品用制备HPLC(碳酸氢铵法)纯化得到2个异构体化合物。其中一个异构体化合物结构任意指定为(1r,2R,3S)-N-((63S,4S,Z)-11-乙基-(Sa)-12-(2-((S)-1-甲氧基乙基)-5-(3-(4-甲氧基哌啶-1-基)-3-甲基丁-1-炔-1-基)吡啶-3-基)-10,10-二甲基-5,7-二氧代-61,62,63,64,65,66六氢-11H-8-氧杂-2(4,2)-噻唑-1(5,3)-吲哚-6(1,3)-哒嗪并环十一烷-4-基)-2,3-二甲基环丙烷-1-甲酰胺(Z628-2,20mg,收率18％,纯度98％,保留时间：8.831min)。ES-API[M+H]+＝906.5。
另一个异构体化合物结构任意指定为(1r,2R,3S)-N-((63S,4S,Z)-11-乙基-(Ra)-12-(2-((S)-1-甲氧基乙基)-5-(3-(4-甲氧基哌啶-1-基)-3-甲基丁-1-炔-1-基)吡啶-3-基)-10,10-二甲基-5,7-二氧代-61,62,63,64,65,66六氢-11H-8-氧杂-2(4,2)-噻唑-1(5,3)-吲哚-6(1,3)-哒嗪并环十一烷-4-基)-2,3-二甲基环丙烷-1-甲酰胺(Z628-1,10mg,收率9％,纯度98％,保留时间：9.013min)。ES-API[M+H]+＝906.5。
实施例70化合物Z625,Z625-1的合成
步骤一：氮气保护下，向3-氯-3-甲基丁-1-炔(1g,9.75mmol)，1,4-氧杂氮杂环庚烷(0.99g,9.75mmol)和三乙胺(1.97g,19.5mmol)的四氢呋喃(10mL)溶液中加入加入氯化铜(0.10g,0.975mmol)。随后发生放热反应，形成沉淀。在室温下搅拌0.5小时。反应结束后，加入水(20mL)和1M盐酸(8mL)。混合物用乙酸乙酯(20mLX2)洗涤，并通过加入碳酸钾使其碱性。用乙酸乙酯(20mL X3)萃取，用盐水(30mL)洗涤联合提取物，用无水硫酸钠干燥，过滤浓缩并用快速硅胶柱(0-40％石油醚/乙酸乙酯)得到化合物625-1(1.3g,收率79.80％)。ES-API[M+H]+＝168.3。
步骤二：氮气保护下，3-溴-5-碘-2-[(1S)-1-甲氧基乙基]吡啶(1.22g,3.58mmol)、N,N-二异丙基乙二胺(0.62g,4.8mmol)、化合物625-1(0.4g,2.4mmol)、碘化亚铜(0.04g,0.221mmol)的乙腈(20mL)混合物在室温条件下搅拌过夜。反应结束后，倒入乙酸乙酯(30mL)，依次用水(15mL)和饱和食盐水(15mL)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤浓缩并用快速硅胶柱(0-40％石油醚/乙酸乙酯)纯化得到化合物625-2(0.4g,收率43.80％)。ES-API[M+H]+＝381.1/383.1。
步骤三：氮气保护下，化合物81-7(150mg,0.216mmol)，化合物625-2(113mg,0.296mmol)，二氯[1,1'-双(二叔丁基膦)二茂铁钯(II)(18.77mg,0.029mmol)和磷酸钾(91.80mg,0.432mmol)的二氧六环(9mL)，甲苯(3mL)和水(3mL)的混合物在油浴65℃搅拌18h。反应结束后，倒入乙酸乙酯(30mL)，依次用水(15mL)和饱和食盐水(15mL)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤浓缩并用快速硅胶柱(0-10％甲醇/二氯甲烷)纯化，得到化合物625-3(130mg,收率69％)，透明油状物。ES-API[M+H]+＝868.4。
步骤四：将化合物625-3(130mg,0.125mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中，依次加入碳酸铯(146mg,0.45mmol)和碘乙烷(233.57mg,1.5mmol)，室温搅拌16小时。反应结束后，加入乙酸乙酯(20mL)，并依次用饱和食盐水(10mL)和稀盐水(10mL)洗涤。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤浓缩并用快速硅胶柱(0-60％四氢呋喃/石油醚)纯化，得到化合物625-4(130mg,收率97％)，黄色油状物。ES-API[M+H]+＝896.3。
步骤五：化合物625-4(110mg,0.121mmol)的盐酸-二氧六环溶液(5mL,4M)室温搅拌2小时。反应结束后，浓缩并用饱和碳酸氢钠溶液碱化至pH＝8，乙酸乙酯(20mLx3)萃取，浓缩得到化合物625-5(119mg,收率99％)。ES-API[M+H]+＝796.3。
步骤六：将化合物625-5(119mg,0.15mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(6mL)，依次加入(1r,2R,3S)-2,3-二甲基环丙烷-1-甲酸(20mg,0.18mmol)，三乙胺(0.100mL,0.720mmol)和(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(91.26mg,0.240mmol)，室温条件下搅拌1小时。反应结束后，加入乙酸乙酯(20mL)，并用饱和食盐水(10mL)和水(10mL)洗。有机相无水硫酸钠干燥并过滤浓缩得到粗品化合物625A。该粗品用制备HPLC(碳酸氢铵法)纯化得到2个异构体化合物。其中一个异构体化合结构任意指定为(1r,2R,3S)-N-((63S,4S,Z)-11-乙基-(Sa)-12-(2-((S)-1-甲氧基乙基)-5-(3-(1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-基)-3-甲基丁-1-炔-1-基)吡啶-3-基)-10,10-二甲基-5,7-二氧代-61,62,63,64,65,66六氢-11H-8-氧杂-2(4,2)-噻唑-1(5,3)-吲哚-6(1,3)-哒嗪并环十一烷-4-基)-2,3-二甲基环丙烷-1-甲酰胺(Z625-1,20mg,收率15％,纯度98％,保留时间：8.864min)。ES-API[M+H]+＝892.5。
另一个异构体化合物结构任意指定为(1r,2R,3S)-N-((63S,4S,Z)-11-乙基-(Ra)-12-(2-((S)-1-甲氧基乙基)-5-(3-(1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-基)-3-甲基丁-1-炔-1-基)吡啶-3-基)-10,10-二甲基-5,7-二氧代-61,62,63,64,65,66六氢-11H-8-氧杂-2(4,2)-噻唑-1(5,3)-吲哚-6(1,3)-哒嗪并环十一烷-4-基)-2,3-二甲基环丙烷-1-甲酰胺(Z625,20mg,收率15％,纯度98％,保留时间：9.073min)。ES-API[M+H]+＝892.5。
实施例71化合物Z777的合成
步骤一：将2-氟-4-甲氧基吡啶(750mg,5.900mmol)溶解在无水乙醇(1mL)中，加入水合肼(7.169mL,117.999mmol)。混合物微波加热90℃搅拌20分钟。反应液浓缩加入乙酸乙酯(30mL)，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，使用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：四氢呋喃/石油醚＝2/1)得到化合物777-1(650mg,收率：79.17％)。ES-API:[M+H]+＝140.2。
步骤二：将化合物777-1(115.5mg,0.830mmol)溶解在干燥的二氯甲烷(5mL)中，冰水浴条件下，加入化合物777-2(148mg,0.166mmol,制备方法参见WO2022060836A1A173)，氮气保护，冰水浴反应1小时。二氯甲烷(30mLx3)萃取，合并有机相，饱和食盐水(30mLx1)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，通过硅胶柱层析纯化(0～7％甲醇/二氯甲烷)得到化合物777-3(50mg,收率34％)，ES-API:[M+H]+＝894.3。
步骤三：将化合物777-3(50mg,0.056mmol)和吡啶(0.067mL,0.839mmol)溶解在甲苯(5mL)中，冰水浴下，缓慢加入三氯氧磷(0.026mL,0.280mmol)，加热75℃搅拌3小时。冷却至0℃，加人7M氨甲醇溶液(0.5mL)淬灭反应，反应液浓缩，经制备HPLC(氨水法)纯化得到N-((63S,4S,Z)-11-乙基-(Ra)-12-(2-((S)-1-甲氧基乙基)-5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-10,10-二甲基-5,7-二氧代-61,62,63,64,65,66-六氢-11H-8-氧杂-2(4,2)-噻唑-1(5,3)-吲哚-6(1,3)-哒嗪环十一烷-4-基)-4-(7-甲氧基-[1,2,4]三氮唑[4,3-a]吡啶-3-基)胺(Z777,5.7mg,收率11.64％)。ES-API:[M+H]+＝876.4。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.51(d,J＝1.6Hz,1H),8.45(d,J＝2.9Hz,1H),8.24(d,J＝7.5Hz,1H),7.77(s,1H),7.72(dd,J＝8.6,1.6Hz,1H),7.54(d,J＝8.7Hz,1H),7.22(d,J＝2.9Hz,1H),7.12(d,J＝10.7Hz,1H),6.77(d,J＝2.4Hz,1H),6.60(dd,J＝7.5,2.4Hz,1H),5.50(t,J＝10.0Hz,1H),5.17(d,J＝12.2Hz,1H),4.28(q,J＝12.2,9.7Hz,3H),4.15(q,J＝6.5,5.7Hz,2H),3.81(s,3H),3.58(q,J＝10.9Hz,2H),3.48(d,J＝14.5Hz,1H),3.27(t,J＝5.1Hz,4H),3.21(s,3H),2.95(d,J＝14.3Hz,1H),2.81(d,J＝14.8Hz,1H),2.48-2.39(m,5H),2.22(s,3H),2.12(d,J＝12.2Hz,1H),2.00(q,J＝7.0Hz,1H),1.82(s,2H),1.58(d,J＝8.0Hz,1H),1.33(d,J＝6.1Hz,3H),0.91(dd,J＝13.6,6.6Hz,6H),0.36(s,3H).
实施例72化合物Z607的合成
步骤一：化合物605-10(50mg,0.062mmol)溶于二氯甲烷(2mL)中。向上述溶液中加入2,2-二甲基丁酸(6.47mg,0.056mmol)，2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(35.29mg,0.093mmol)和N,N'-二异丙基乙基胺(0.022mL,0.134mmol)。加入完毕后，反应在室温条件下搅拌2个小时。反应完毕后，反应液经浓缩除去二氯甲烷。向残留物中加入水(10mL)并用乙酸乙酯(15mL X2)萃取。有机相用饱和食盐水(10mLX3)洗涤后，无水硫酸钠干燥并过滤浓缩得到粗品。粗品经制备HPLC(碳酸氢铵法)纯化得到N-((63S,4S,Z)-(Ra)-12-(5-(2-(1,1-二氧化硫代吗啉)乙氧基)-2-((S)-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-11-乙基-10,10-二甲基-5,7-二氧代-61,62,63,64,65,66-六氢-11H-8-氧杂-2(4,2)-噻唑-1(5,3)-吲哚-6(1,3)-哒嗪环十一烷-4-基)-2,3-二甲基丁酰胺(Z607,23mg,0.025mmol,收率45.58％)。ES-API:[M+H]+＝906.3。
实施例73化合物Z610的合成
步骤一：化合物605-10(15mg,0.019mmol)溶于二氯甲烷(2mL)中。向上述溶液中加入(2R)-2-甲基丁酸(2mg,0.019mmol)，2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(10.29mg,0.028mmol)和N,N'-二异丙基乙基胺(0.022mL,0.134mmol)。加入完毕后，反应在室温条件下搅拌2个小时。反应完毕后，反应液经浓缩除去二氯甲烷。向残留物中加入水(10mL)并用乙酸乙酯(15mL X2)萃取。有机相用饱和食盐水(10mLX3)洗涤后，无水硫酸钠干燥并过滤浓缩得到粗品。粗品制备HPLC(碳酸氢铵法)纯化得到(2R)-N-((63S,4S,Z)-(Ra)-12-(5-(2-(1,1-二氧化硫代吗啉)乙氧基)-2-((S)-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-11-乙基-10,10-二甲基-5,7-二氧代-61,62,63,64,65,66-六氢-11H-8-氧杂-2(4,2)-噻唑-1(5,3)-吲哚-6(1,3)-哒嗪环十一烷-4-基)-2甲基丁酰胺(Z610,2.8mg,0.003mmol,收率16.91％)。ES-API:[M+H]+＝892.3。
实施例74化合物Z609的合成
步骤一：化合物605-10(15mg,0.019mmol)溶于二氯甲烷(2mL)中。向上述溶液中加入(2S)-2-甲基丁酸(2mg,0.019mmol)，2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(10.29mg,0.028mmol)和N,N'-二异丙基乙基胺(0.022mL,0.134mmol)。加入完毕后，反应在室温条件下搅拌2个小时。反应完毕后，反应液经浓缩除去二氯甲烷。向残留物中加入水(10mL)并用乙酸乙酯(15mL X2)萃取。有机相用饱和食盐水(10mLX3)洗涤后，无水硫酸钠干燥并过滤浓缩得到粗品。粗品用制备HPLC(碳酸氢铵法)纯化得到(2S)-N-((63S,4S,Z)-(Ra)-12-(5-(2-(1,1-二氧化硫代吗啉)乙氧基)-2-((S)-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-11-乙基-10,10-二甲基-5,7-二氧代-61,62,63,64,65,66-六氢-11H-8-氧杂-2(4,2)-噻唑-1(5,3)-吲哚-6(1,3)-哒嗪环十一烷-4-基)-2甲基丁酰胺(Z609,3mg,0.003mmol,收率17.70％)。ES-API:[M+H]+＝892.3。
实施例75化合物Z642，Z642-1的合成
步骤一：2-甲基丙-2-基(2R)-2-(羟甲基)-2-甲基四氢吡咯-1-甲酸酯(1.2g,5.574mmol)溶于二氯甲烷(20mL)， 加入戴斯-马丁氧化剂(2.84g,6.689mmol)，室温反应1小时。加入饱和碳酸氢钠溶液(10mL)，水(10mL)并用二氯甲烷(15mL X2)萃取。有机相用饱和食盐水(10mLX3)洗涤后，无水硫酸钠干燥并过滤浓缩得到粗品。粗品用快速硅胶柱(乙酸乙酯/石油醚：0％-70％)纯化得到化合物642-1(0.8g,3.751mmol,收率67.23％)。ES-API:[M-56]+＝158.2。
步骤二：化合物642-1(0.8g,3.751mmol)，碳酸钾(1.04,g,7.502mmol)溶于甲醇(10.00mL)，加入(1-重氮基-2-氧代丙基)膦酸二甲酯(1.08g,5.626mmol)，室温反应1小时。加入饱和碳酸氢钠溶液(10mL)，水(10mL)并用二氯甲烷(15mL X2)萃取。有机相用饱和食盐水(10mLX3)洗涤后，无水硫酸钠干燥并过滤浓缩得到粗品。粗品用快速硅胶柱(乙酸乙酯/石油醚：0％-70％)纯化得到化合物642-2(0.6g,2.867mmol,收率76.43％)。ES-API:[M-56]+＝154.2。
步骤三：3-溴-5-碘-2-[(1S)-1-甲氧基乙基]吡啶(550mg,1.608mmol)，碘化亚铜(153.15mg,0.804mmol)，[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(328.36mg,0.402mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(2.00mL)，加入化合物642-2(673.21mg,3.217mmol)，N,N-二异丙基乙胺(1039.38mg,8.042mmol)，50℃反应2小时，加入水(10mL)并用乙酸乙酯(15mL X2)萃取。有机相用饱和食盐水(10mLX3)洗涤后，无水硫酸钠干燥并过滤浓缩得到粗品。粗品用快速硅胶柱(乙酸乙酯/石油醚：0％-70％)纯化得到化合物642-3(0.6g,2.867mmol,收率76.43％)。ES-API:[M+H]+＝423.1。
步骤四：化合物81-7(120mg,0.173mmol)溶于甲醇(0.5mL)，加入盐酸二氧六环(3mL,0.173mmol)，室温反应1小时。反应液减压浓缩得到化合物642-4(100mg,0.168mmol,收率97.39％)。ES-API:[M+H]+＝594.3。
步骤五：化合物642-4(80mg,0.099mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(2mL)，加入(2R,3S)-2,3-二甲基环丙-1-羧酸(17.31mg,0.152mmol)，N,N,N′,N′-四甲基-O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)六氟磷酸脲(86.48mg,0.227mmol)，N,N-二异丙基乙胺(58.79mg,0.455mmol)，室温反应1小时。反应液加入水(10mL)并用乙酸乙酯(15mL X2)萃取。有机相用饱和食盐水(10mLX3)洗涤后，无水硫酸钠干燥并过滤浓缩得到粗品。粗品用快速硅胶柱(乙酸乙酯/石油醚：0％-70％)纯化得到化合物642-5(90mg,0.130mmol,收率86.06％)。ES-API:[M+H]+＝690.3。
步骤六：化合物642-5(90mg,0.130mmol)，化合物642-3(110.49mg,0.261mmol)溶于甲苯(1.5mL)，1,4-二氧六环(0.5mL)，水(0.5mL)，加入磷酸钾(69.25mg,0.326mmol)和[1,1'-双(二叔丁基膦)二茂铁]二氯化钯(6.58mg,0.010mmol)，氮气保护70℃反应3小时。加入水(5mL)，乙酸乙酯(10mLx3)萃取。有机相饱和食盐水(5mL)洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩并经硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯：石油醚＝1:1)得到化合物642-6(65mg,0.072mmol,收率54.97％)。ES-API:[M+H]+＝906.3
步骤七：化合物642-6(65mg,0.072mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(1,mL)，加入碳酸铯(58.18mg,0.179mmol)和碘乙烷(13.93mg,0.089mmol)，室温反应15小时。反应结束后加入水(5mL)，乙酸乙酯(10mLx3)萃取。有机相饱和食盐水(5mL)洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到化合物642-7(0.06g,0.07mmol,收率97.2％)。ES-API:[M+H]+＝934.1。
步骤八：化合物642-7(60mg,0.064mmol)溶于甲醇(1mL)，加入盐酸二氧六环(4mL,0.110mmol)，室温反应2hr。反应液减压浓缩得到化合物642-8(53mg,0.06mmol,收率99.67％)。ES-API:[M+H]+＝834.4。
步骤九：化合物642-8(45mg,0.054mmol)溶于甲醇(1mL)，加入甲酸(12.41mg,0.270mmol)，甲醛(8.09mg,0.270mmol)，氰基硼氢化钠(3.72mg,0.060mmol)，室温反应1小时。加入水(5mL)，乙酸乙酯(10mLx3)萃取，有机相水(5mL)洗，饱和食盐水(5mL)洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到粗品化合物642A。该粗品经制备HPLC(碳酸氢铵法)纯化得到2个异构体化合物。其中一个异构体化合物结构任意指定为(1r,2R,3S)-N-((63S,4S,Z)-(Ra)-12-(5-(((S)-1,2-二甲基吡咯烷-2-基)乙炔基)-2-((S)-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-11-乙基-10,10-二甲基-5,7-二氧代-61,62,63,64,65,66-六氢-11H-8-氧杂-2(4,2)-噻唑-1(5,3)-吲哚-6(1,3)-哒嗪环十一烷-4-基)-2,3-二甲基环丙烷-1-甲酰胺)(Z642,8mg,0.009mmol,收率17.48％,保留时间：2.59min)。ES-API:[M+H]+＝848.3。
另一个异构体化合物结构任意指定为(1r,2R,3S)-N-((63S,4S,Z)-(Sa)-12-(5-(((S)-1,2-二甲基吡咯烷-2-基)乙炔基)-2-((S)-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-11-乙基-10,10-二甲基-5,7-二氧代-61,62,63,64,65,66-六氢-11H-8-氧杂-2(4,2)-噻唑-1(5,3)-吲哚-6(1,3)-哒嗪环十一烷-4-基)-2,3-二甲基环丙烷-1-甲酰胺(Z642-1,10mg,0.012mmol,21％,保留时间:Rt＝2.46min)。ES-API:[M+H]+＝848.3。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.78(d,J＝1.6Hz,1H),8.53(s,1H),8.41(d,J＝9.2Hz,1H),7.93(d,J＝1.6Hz,1H),7.82(s,1H),7.74(d,J＝8.4Hz,1H),7.55(d,J＝8.4Hz,1H),5.54(t,J＝9.2Hz,1H),5.04(d,J＝12.4Hz,1H),4.25-4.19(m,2H),3.96-3.82(m,3H),3.68-3.66(m,1H)，3.56-3.54(m,1H),3.18-2.92(m,6H),2.37-2.21(m,5H),2.15-2.13(m,2H),1.89-1.66(m,5H),1.38(s,3H),1.32-1.01(m,18H),0.98(s,3H),0.51(s,3H).
实施例76化合物Z569的合成
步骤一：化合物460-1(447mg,0.53mmol)和N,N-二异丙基乙胺(272mg,2.11mmol)溶于二氯甲烷(15mL)，在0℃加入硝基苯基氯甲酸酯(138mg,0.68mmol)，反应在冰浴下搅拌30分钟，然后加入80％水合肼(184mg,2.94mmol)，反应在室温下搅拌3小时。反应液加入二氯甲烷(50mL)，依次用水(20mL)，饱和食盐水(20mL)洗涤。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。粗品用快速硅胶柱纯化(甲醇/二氯甲烷：0-7％)得到化合物569-1(430mg,收率80.6％)，黄色固体。ES-API:[M+H]+＝907.3。
步骤二：化合物569-1(400mg,0.44mmol)溶于乙腈(15mL)，室温下加入2-甲氧基-1-吡咯烷(175mg,1.76mmol)，反应在75℃搅拌18小时。反应液浓缩，粗品用快速硅胶柱纯化(甲醇/二氯甲烷：0-10％)得到化合物569-2(250mg,收率58.2％)，白色固体。ES-API:[M+H]+＝974.3。
步骤三：化合物569-2(250mg,0.26mmol)和吡啶(305mg,3.85mmol)溶于甲苯(15mL)在三氯氧磷(197mg,1.28mmol)，反应在75℃搅拌1小时。反应液冷却到室温，有机层不要，留下的固体加入二氯甲烷/7M氨甲醇溶液(20mL,5:1)，室温下搅拌30分钟，溶液浓缩。用快速硅胶柱纯化(7M氨甲醇溶液/二氯甲烷：2-8％)得到化合物569-3(60mg,收率24.4％)，淡黄色固体。ES-API:[M+H]+＝956.3。
步骤四：化合物569-3(60mg,0.063mmol)溶于无水甲醇(10mL)，加入10％氢氧化钯炭(60mg)，反应在氢气球氛围下30℃搅拌24小时。反应液用硅藻土过滤，二氯甲烷/7M氨甲醇溶液(100mL,5：1)洗涤，滤液浓缩得到化合物569-4(50mg,收率96.9％)，白色固体。ES-API:[M+H]+＝822.3。
步骤五：化合物569-4(50mg,0.061mmol)溶于甲醇(5mL)，室温下加入37％甲醛溶液(15mg,0.18mmol)，乙酸(11mg,0.18mmol)，氰基硼氢化钠(7mg,0.18mmol)反应在室温下搅拌1小时。反应液用水(10mL)淬灭，加入饱和碳酸氢钠(1mL)，用二氯甲烷(50mL)萃取。有机相用饱和食盐水(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩得到粗品。粗品用制备HPLC(碳酸氢铵法)纯化得到(63S,4S,Z)-4-((6,7-二氢-5H-吡咯并[2,1-c][1,2,4]三唑-3-基)氨基)-11-乙基-(Ra)-12-(2-((S)-1-甲氧基乙基)-5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-10-10-二甲基-61,62,63,64,65,66-六氢-11H-8-氧杂-2(4,2)-噻唑-1(5,3)-吲哚-6(1,3)-哒嗪并环十一烷-5,7-二酮(Z569,16mg,收率31.5％)，白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.49(s,1H),8.44(d,J＝2.4Hz,1H),7.78(s,1H),7.72(d,J＝8.4Hz,1H),7.55(d,J＝8.8Hz,1H),7.22(d,J＝2.4Hz,1H),6.65(d,J＝10.8Hz,1H),5.29(t,J＝10.0Hz,1H),5.06(d,J＝12.0Hz,1H),4.32-4.05(m,5H),3.86-3.70(m,2H),3.64-3.50(m,2H),3.40-3.34(m,1H),3.29-3.23(m,4H),3.22-3.11(m,4H),2.94(d,J＝14.0Hz,1H),2.83-2.73(m,1H),2.68-2.54(m,4H),2.48-2.39(m,5H),2.22(s,3H),2.09(d,J＝11.2Hz,1H),1.84-1.68(m,2H),1.60-1.43(m,1H),1.33(d,J＝6.0Hz,3H),0.95-0.85(m,6H),0.35(s,3H).ES-API:[M+H]+＝836.4。
实施例77化合物Z624的合成
步骤一：将化合物605-5(100mg,0.150mmol)溶于无水二氧六环(2mL)中，向上述溶液中加入化合物中间体8(78.44mg,0.181mmol)，碳酸铯(98.04mg,0.301mmol)，氯(2-二环己基膦基-2',6'-二-异丙氧基-1,1'-联苯基)(2-氨基-1,1'-联苯-2-基)钯(II)(11.69mg,0.015mmol)和2-二环己基磷-2',6'-二异丙氧基-1,1'-联苯(14.04mg,0.030mmol)。加入完毕后，反应在氮气氛围，100℃条件下搅拌17小时。反应完毕后，向上述溶液中加入水(10mL)，并用乙酸乙酯(10mLX2)萃取。有机相用饱和食盐水(10mLX2)洗涤后，无水硫酸钠干燥并过滤浓缩得到粗品。粗品用快速硅胶柱(甲醇/二氯甲烷：0％-3％)纯化得到化合物624-1(30mg,0.029mmol,收率19.58％)，浅黄色固体。ES-API:[M+H]+＝1018.3。
步骤二：将化合物624-1(30mg,0.029mmol)溶于四氢呋喃(0.5mL)和水(0.5ml)中。冰浴条件下，向上述溶液中加入氢氧化锂(1.50mg,0.059mmol)。加入完毕后，反应在室温条件下搅拌17小时。反应液用稀盐酸(1M)调pH至6左右。而后用乙酸乙酯(10mL x2)萃取。有机相用饱和食盐水(10mL)洗涤后，无水硫酸钠干燥并过滤浓缩得到化合物624-2(10mg,粗品)，黄色固体。ES-API:[M+H]+＝962.3。
步骤三：将化合物624-2(10mg,粗品)，1-羟基苯并三唑(7.02mg,0.052mmol)，N,N-二异丙基乙基胺(40mg,0.312mmol)溶于二氯甲烷(5mL)中。冰浴条件下，向上述溶液中加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(56mg,0.291mmol)。加入完毕后，反应在室温条件下搅拌17小时。反应完毕后，反应液先后用稀盐酸(0.5M,3mLX2)和饱和食盐水(3mLX2)洗涤。有机相用饱和食盐水(10mL)洗涤后，无水硫酸钠干燥并过滤浓缩得到粗品。粗品用快速硅胶柱(甲醇/二氯甲烷：0％-4％)纯化得到化合物624-3(3mg,0.003mmol,收率30.57％)，浅黄色固体。ES-API:[M+H]+＝944.3。
步骤四：将化合物624-3(3mg,0.003mmol)溶于甲醇(2mL)中，向上述溶液中加入湿Pd/C(3mg,10Wt％,0.003mmol)。加入完毕后，反应在氢气氛围(15psi)条件下搅拌2小时。反应完毕后，反应液用硅藻土过滤，滤饼用氨的甲醇溶于(7M,20mL)冲洗。滤液经浓缩得到化合物624-4(2.5mg,粗品)，浅黄色油状液体。ES-API:[M+H]+＝810.3。
步骤五：将化合物624-4(2.5mg,粗品)溶于二氯甲烷(1mL)中。向上述溶液中加入(2R,3S)-2,3-二甲基环丙烷-1-甲酸(0.6mg,0.005mmol)，2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(1.8mg,0.005mmol)和N,N'-二异丙基乙基胺(2.5mg,0.02mmol)。加入完毕后，反应在室温条件下搅拌2个小时。反应完毕后，反应液经浓缩除去二氯甲烷。向残留物中加入水(2mL)并用乙酸乙酯(2mL X2)萃取。有机相用饱和食盐水(5mL)洗涤后，无水硫酸钠干燥并过滤浓缩得到粗品。该粗品经制备HPLC纯化(碳酸氢铵法)得到(2R,3S)-N-((22S,63S,4S)-(Ra)-12-(5-(2-(1,1-二氧化硫代吗啉基)乙氧基)-2-((S)-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-11-乙基-10,10-二甲基-5,7-二氧-61,62,63,64,65,66-六氢-11H-8-氧杂-2(4,2)-吗啉-1(5,3)-吲哚-6(1,3)-哒嗪环十一烷-4-基)-2,3-二甲基环丙烷-1-甲酰胺(Z624,0.85mg,0.001mmol,两步收率30％)，白色固体。ES-API:[M+H]+＝906.1。
实施例78化合物Z599,Z599-1的合成
步骤一：往混合物(1-重氮基-2-氧代丙基)膦酸二甲酯(1.16g,6.023mmol)，碳酸钾(1.39g,10.038mmol)的甲醇(20mL)溶液中加入2-甲基丙-2-基(2R)-2-甲酰基四氢吡咯-1-羧酸酯(1g,5.019mmol)。混合物室温搅拌3小时。反应液溶于100mL乙酸乙酯，依次用20mL水和20mL饱和食盐水洗涤。有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩并用快速硅胶柱(0-50％乙酸乙酯/石油醚)纯化得到化合物599-1(750mg)，无色油状物。ES-API:[M+H-56]+＝140.2。
步骤二：氮气保护下，混合物3-溴-5-碘-2-[(1S)-1-甲氧基乙基]皮酊(500mg,1.46mmol)，化合物599-1(300mg,1.54mmol)，,[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(51mg,0.07mmol)，碘化亚铜(28mg,0.15mmol)和N,N-二异丙基乙胺(378mg,2.92mmol)的乙腈(10mL)溶液室温搅拌3小时。反应液溶于乙酸乙酯(50mL)，依次用水(20mL)和饱和食盐水(20mL)洗涤。有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩并用快速硅胶柱(0-50％乙酸乙酯/石油醚)纯化得到化合物599-2(560mg)，无色油状物。ES-API:[M+H]+＝409.1,411.1。
步骤三：氮气保护下，化合物642-5(250mg,0.36mmol)，化合物599-2(148mg,0.36mmol)，[1,1'-双(二叔丁基膦)二茂铁]二氯化钯(23mg,0.04mmol)和磷酸钾(231mg,1.09mmol)的二氧六环(6mL)，甲苯(2mL)和水(2mL)的混合物70℃搅拌2小时。反应液溶于乙酸乙酯(20mL)，并用饱和食盐水(5mL)洗涤。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤浓缩并用快速硅胶柱(0-80％乙酸乙酯/石油醚)纯化得到化合物599-3(250mg)，黄色固体。ES-API:[M+H]+＝892.3。
步骤四：将化合物599-3(250mg,0.28mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(2mL)，加入碳酸铯(457mg,1.40mmol)和碘乙烷(437mg,2.80mmol)，室温搅拌2小时。反应液溶于乙酸乙酯(20mL)，并依次用饱和食盐水(20mL)和水(20mL)洗，无水硫酸钠干燥并过滤浓缩，通过快速硅胶柱(0-10％甲醇/石油醚)纯化得到化合物599-4(180mg)，黄色固体。ES-API:[M+H]+＝920.4。
步骤五：将化合物599-4(180mg,0.20mmol)溶于甲醇(0.5mL)，加入4M盐酸二氧六环溶液(2mL,8mmol)，室温搅拌1小时。反应液浓缩并重新溶于二氯甲烷(5mL)中，并用饱和碳酸氢钠中和，萃取浓缩得到化合物599-5(160mg)。ES-API:[M+H]+＝820.3。
步骤六：将化合物595-5(160mg,0.20mmol)溶于甲醇(1mL)，依次加入37％甲醛水溶液(0.1mL,1.34mmol)和醋酸(0.01mL,0.20mmol)，室温搅拌1小时。然后加入氰基硼氢化钠(25mg,0.39mmol)，继续搅拌0.5小时。反应结束后，用饱和碳酸氢钠(5mL)溶液淬灭，二氯甲烷(5mL)萃取，浓缩得到粗品化合物599A。该粗品用制备HPLC(碳酸氢铵法)纯化得到2个异构体化合物。其中一个异构体化合物结构任意指定为(1r,2S,3R)-N-((63S,4S,Z)-(Sa)-12-(5-(((R)-1-甲基吡咯烷-2-基)乙炔基)-2-((S)-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-11-乙基-10,10-二甲基-5,7-二氧代-61,62,63,64,65,66-六氢-11H-8-氧杂-2(4,2)-噻唑-1(5,3)-吲哚-6(1,3)-哒嗪环十一烷-4-基)-2,3-二甲基环丙烷-1-甲酰胺(Z599-1,14.72mg,收率9％,保留时间:2.22min)。ES-API:[M+H]+＝834.3。
另一个异构体化合物结构任意指定为(1r,2S,3R)-N-((63S,4S,Z)-(Ra)-12-(5-(((R)-1-甲基吡咯烷-2-基)乙炔基)-2-((S)-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-11-乙基-10,10-二甲基-5,7-二氧代-61,62,63,64,65,66-六氢-11H-8-氧杂-2(4,2)-噻唑-1(5,3)-吲哚-6(1,3)-哒嗪环十一烷-4-基)-2,3-二甲基环丙烷-1-甲酰胺(Z599,10.84mg,收率7％,保留时间:2.26min)。ES-API:[M+H]+＝834.3。
实施例79化合物Z700，Z700-1的合成
步骤一：将化合物361-1(700mg,1.821mmol)加入到四丁基氟化铵(3mL,1M四氢呋喃溶液)，混合物室温搅拌2小时。加乙酸乙酯(30mL)，依次用水(20mLx3)和饱和食盐水(20mL x1)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，使用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：四氢呋喃/石油醚＝1/2)得到化合物700-1(430mg,收率87.41％)，为黄色油状物。ES-API:[M+H]+＝384.1。
步骤二：将化合物700-1(430mg,1.592mmol)加入到二氯甲烷(10mL)，在0℃加入N,N-二异丙基乙二胺(0.606mL,3.665mmol)和甲磺酸酐(319.19mg,1.832mmol)，混合物室温搅拌2小时，得到化合物700-2的反应液。不经后处理用于下一步反应。ES-API:[M+H]+＝270.0。
步骤三：向上述化合物700-2的反应液直接加入1,4-噁氮杂环庚烷(247.14mg,2.443mmol)，混合物室温搅拌18小时。加二氯甲烷(10mL)，依次用水(20mLx1)和饱和食盐水(20mL x1)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，使用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：四氢呋喃/石油醚＝2/1)，得到化合物700-3(345.25mg,收率80％)。ES-API:[M+H]+＝348.0。
步骤四：将化合物81-7(200mg,0.288mmol)、化合物700-3(122mg,0.346mmol)、[1,1'-双(二叔丁基膦)二茂铁]二氯化钯(27.68mg,0.043mmol)和碳酸钾(88.88mg,0.643mmol)溶解在甲苯(3mL)、水(1mL)和1,4-二氧六环(1mL)的混合液中，在氮气保护下，于70℃搅拌1小时。混合物用乙酸乙酯(15mL)稀释，用水(10mL)和盐水(10mL)洗涤。有机层经无水硫酸按干燥，过滤并浓缩以获得残余物。通过快速柱(石油醚/乙酸乙酯＝1:3)纯化得到化合物700-4(200mg,收率97％)。ES-API[M+H+]＝840.4。
步骤五：将化合物700-4(235mg,0.280mmol)溶解在无水N,N-二甲基甲酰胺(3mL)中，加入2,2,2-三氟乙基三氟甲烷磺酸酯(649.88mg,2.800mmol)和碳酸铯(456.15mg,1.400mmol)。混合物室温搅拌2小时。加乙酸乙酯(30mL)， 用水(20mL)和饱和食盐水(20mL)洗涤一次，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，使用硅胶柱层析纯化(洗脱剂：四氢呋喃/石油醚＝2/1)得到化合物700-5(210mg，收率81.34％)。ES-API:[M+H]+＝922.3。
步骤六：将化合物700-5(200mg,0.217mmol)溶解在干燥的二氯甲烷(3mL)中，冰水浴条件缓慢加入三氟乙酸(2mL)。缓慢升至室温搅拌1小时，反应完毕，浓缩后得到化合物700-6(178.28mg,粗品)。ES-API:[M+H]+＝822.3。
步骤七：将化合物700-6(178.28mg,粗品)，溶解在二氯甲烷(5mL)中，冰水浴条件下，依次加入三乙胺(30.11mg,0.298mmol)、(2R,3S)-2,3-二甲基环丙烷-1-甲酸(49.4mg,0.433mmol)和1-丙基磷酸酐的乙酸乙酯溶液(0.5mL,50％)。反应10分钟结束，加入二氯甲烷(10mL)，依次用碳酸氢钠水溶液(10mLx 1)、饱和食盐水洗涤(10mLx 1)，无水硫酸钠干燥后过滤，浓缩得到粗品化合物700A。该粗品经制备HPLC(碳酸氢铵法)纯化得到2个异构体化合物。其中一个异构体化合物结构任意指定为N-((63S,4S,Z)-11-(2,2,2-三氟乙基)-(Sa)-12-(2-((S)-1-甲氧基乙基)-(5-(3-(1,4-噁氮杂泮-4-基)丙-1-炔-1-基))-吡啶-3-基)10,10-二甲基-5,7-二氧代-61,62,63,64,65,66-六氢-11H-8-氧杂-2(4,2)-噻唑-1(5,3)-吲哚-6(1,3)-哒嗪环十一烷-4-基)-2,3-二甲基环丙烷-1-甲酰胺(Z700-1,50mg,收率25.11％,保留时间：2.07min)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.82(d,J＝2.1Hz,1H),8.55(d,J＝1.7Hz,1H),8.41(d,J＝9.0Hz,1H),7.95(d,J＝2.2Hz,1H),7.88(s,1H),7.83(dd,J＝8.7,1.6Hz,1H),7.70(d,J＝8.6Hz,1H),5.53(t,J＝9.2Hz,1H),5.05(d,J＝12.2Hz,1H),4.88(dp,J＝25.8,8.5Hz,2H),4.23(td,J＝12.1,3.1Hz,2H),3.90(q,J＝6.2Hz,1H),3.72-3.62(m,7H),3.52(d,J＝11.0Hz,1H),3.35(s,1H),3.16(dd,J＝14.7,9.2Hz,1H),3.09(s,4H),2.81-2.72(m,5H),2.44(d,J＝14.3Hz,1H),2.12(d,J＝12.1Hz,1H),1.84(td,J＝14.1,13.0,7.1Hz,4H),1.54(q,J＝10.2,8.3Hz,1H),1.29-1.16(m,6H),1.09(dd,J＝11.8,5.7Hz,6H),0.94(s,3H),0.47(s,3H).
另一个异构体化合物结构任意指定为N-((63S,4S,Z)-11-(2,2,2-三氟乙基)-(Ra)-12-(2-((S)-1-甲氧基乙基)-(5-(3-(1,4-噁氮杂泮-4-基)丙-1-炔-1-基))-吡啶-3-基)10,10-二甲基-5,7-二氧代-61,62,63,64,65,66-六氢-11H-8-氧杂-2(4,2)-噻唑-1(5,3)-吲哚-6(1,3)-哒嗪环十一烷-4-基)-2,3-二甲基环丙烷-1-甲酰胺(Z700,20mg,收率：10.4％,保留时间：2.12min)。ES-API:[M+H]+＝918.3。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.84(d,J＝2.1Hz,1H),8.52(d,J＝1.5Hz,1H),8.41(d,J＝9.0Hz,1H),7.89(s,1H),7.85(d,J＝8.1Hz,1H),7.83–7.75(m,2H),5.66-5.51(m,2H),5.06(d,J＝12.2Hz,1H),4.92-4.78(m,1H),4.28–4.18(m,3H),3.72–3.67(m,4H),3.66–3.63(m,2H),3.57(d,J＝12.6Hz,2H),3.38-3.32(m,2H),3.30(s,3H),3.19-3.13(m,1H),3.04(d,J＝14.4Hz,1H),2.80-2.72(m,5H),2.39(d,J＝14.4Hz,1H),2.11(d,J＝12.1Hz,1H),1.89-1.77(m,4H),1.53(d,J＝9.1Hz,1H),1.37(d,J＝6.0Hz,3H),1.20-1.16(m,2H),1.11-1.07(m,6H),0.95(s,3H),0.31(s,3H).
实施例80化合物Z501,Z501-1的合成
步骤一：在冰水浴条件下，将2,2-双(三氘甲基)丙烷-1,3-二醇(4g,36.301mmol)溶解于二氯甲烷(40mL)和四氢呋喃(10mL)中，加入咪唑(4.94g,72.602mmol)和叔丁基二苯基氯硅烷(8.98g,32.671mmol)，氮气保护室温反应18小时。反应完全后，反应液浓缩，过硅胶柱色谱纯化(石油醚/乙酸乙酯＝1/50)得化合物501-1(9g,25.818mmol,收率：71.12％)。ES-API:[M+H-Ph]+＝271。
步骤二：在0℃下，将硫酸(2.752mL,51.637mmol)添加到三氧化铬(3.87g,38.727mmol)的水(8.747mL,485.384mmol)溶液中，并将混合物在0℃下搅拌30分钟。然后将混合物加入到化合物501-1(9g,25.818mmol)的丙酮(100mL)溶液中，将混合物在室温下搅拌过夜。加入乙酸乙酯(100mL)，过滤，用无水硫酸钠干燥，浓缩，得到残留物。残余物经快速硅胶柱(0-10％四氢呋喃/石油醚)纯化得到化合物501-2(7.7g,21.237mmol,收率82.26％)，为白色固体。ES-API:[M+H-Ph]+＝285.3。
步骤三：化合物501-2(5.62g,15.500mmol)溶解在二氯甲烷(50mL)，在0℃下加入草酰氯(1.967mL,23.251mmol)和N,N-二甲基甲酰胺(0.11g,1.550mmol)，并将混合物室温搅拌3小时。反应液浓缩得到化合物501-3(5.91g,15.500mg,收率100％)。ES-API:[M+H-Ph+Me]+＝299.2。
步骤四：将化合物501-3(5.91g,15.511mmol)溶解在二氯甲烷(60mL)中，在0℃和氮气保护下，缓慢加入四氯化锡(1.815mL,15.511mmol)并将混合物在0℃搅拌0.5小时。然后将5-溴-1H-吲哚(3.35g,17.062mmol)滴加到混合物中并在0℃再搅拌45分钟。将混合物倒入1M氢氧化钠(50mL)水溶液中并通过硅藻土过滤。二氯甲烷(100mLx3)萃取水层。合并有机层并浓缩，经快速硅胶柱(石油醚:乙酸乙酯＝3:1)纯化得到化合物501-4(5.1g,收率：60.82％)，白色固体。ES-API:[M+H]+＝540.2/542.2。
步骤五：将化合物501-4(6g,11.099mmol)溶解在四氢呋喃(30mL)和乙醇(30mL)，分批加入硼氢化钠(2.10g,55.493mmol)。混合物在室温下搅拌2小时。降温至0℃，缓慢加入饱和氯化铵水溶液(10mL)淬灭，乙酸乙酯(100mLx3)萃取，浓缩得到化合物501-5(7g,12.900mmol,收率：116.23％)。ES-API:[M+H-18]+＝524,526。
步骤六：向化合物501-5(5.5g,10.136mmol)的四氢呋喃(40mL)溶液加入对甲苯磺酸一水合物(0.19g,1.014mmol)和二乙基1,4-二氢-2,6-3,5-吡啶二甲酸二甲酯(4.48g,17.692mmol)。混合物在室温下搅拌18小时。倒入水(100mL)中，用乙酸乙酯(100mLx3)萃取。合并乙酸乙酯层，用饱和氯化钠溶液(100mLx1)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。经硅胶柱层析(石油醚/二氯甲烷＝7/3)纯化得到化合物501-6(4.3g,8.165mmol,收率80.56％)。ES-API:[M+H-18]+＝526,528。
步骤七：将化合物501-6(4.2g,7.975mmol)，联硼酸频那醇酯(4.05g,15.951mmol)，1,1-双(二苯基膦)二荗铁二氯化钯(0.88g,1.196mmol)，醋酸钾(3.13g,31.902mmol)加入到甲苯(50mL)中，在氮气保护下于100℃搅拌18小时。将混合物用乙酸乙酯(100mL)稀释，用水(100mL)和饱和食盐水(100mL)洗涤，浓缩并通过快速硅胶柱(0-20％四氢呋喃/石油醚)纯化以得到化合物501-7(4g,6.972mmol,收率87.42％)，黄色油状物。ES-API:[M+H]+＝574.4。
步骤八：将化合物501-7(4g,6.972mmol)，化合物5-d(3.31g,9.064mmol)、1,1-双(二苯基膦)二荗铁二氯化钯(0.45g,0.697mmol)和磷酸钾(6.19g,29.197mmol)加入到甲苯(3mL)、水(3mL)和1,4-二氧六环(10mL)混合溶剂中。在氩气保护下于90℃搅拌2小时。浓缩并用乙酸乙酯(100mL)萃取。用水(100mL x3)和饱和食盐水(100mL x1)洗涤，经无水硫酸钠干燥。过滤后，减压浓缩滤液，通过硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯,1:1)得到化合物501-8(3g,4.098mmol,收率58.77％)，ES-API:[M+H]+＝732.4。
步骤九:向化合物501-8(3g,4.098mmol)的四氢呋喃(40mL)溶液中加入碳酸氢钠(0.38g,4.508mmol)和三氟甲烷磺酸银(1.16g,4.508mmol)。然后在0℃加入碘(0.94g,3.688mmol)。混合物在该温度下搅拌0.5小时。将混合物用亚硫酸钠水溶液淬灭，乙酸乙酯(100mLx3)萃取。用水(100mL x1)和饱和食盐水(100mL x1)洗涤，经无水硫酸钠干燥。过滤后，减压浓缩滤液，通过硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯,1:1)得到化合物501-9(3g,3.497mmol,收率85.33％)。ES-API:[M+H]+＝858.4。
步骤十:在0℃，向化合物501-9(3g,3.497mmol)的四氢呋喃(30mL)和水(10mL)溶液在加入氢氧化锂(0.44g,10.490mmol)，并将混合物在室温搅拌2h。将混合物用1M盐酸酸化pH至6，乙酸乙酯(100mL x3)萃取，浓缩得到化合物501-10(2.94g,3.484mmol,收率99.63％)，为黄色固体。ES-API:[M+H]+＝844.4。
步骤十一:向化合物501-10(2.94g,3.484mmol)的二氯甲烷(30mL)溶液中加入N-甲基吗啉(2.83g,27.964mmol)和(R)-六氢哒嗪-3-羧酸甲酯三氟乙酸盐(2.60g,6.991mmol)，冷却至0℃。缓慢加入1-丙基磷酸酐(4.45g,6.991mmol,50％乙酸乙酯溶液)。将混合物在25℃下搅拌2小时。浓缩后倒入水(100mL)中，用乙酸乙酯(100mLx3)萃取。合并乙酸乙酯层，用饱和氯化钠溶液(100mLx1)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。经硅胶柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝50/50)纯化得到化合物501-11(2.72g,收率80.21％)。ES-API:[M+H]+＝970.2。
步骤十二:向化合物501-11(2.7g,1.78mmol)加入四丁基氟化铵(27mL,27.000mmol,1M四氢呋喃溶液)，在60℃下搅拌18小时。然后将混合物浓缩并用乙酸乙酯(30mL)重新溶解，用1M盐酸水溶液洗涤3次。将有机层浓缩并经快速柱(80％四氢呋喃/石油醚)纯化以获得化合物501-12(1.73g,2.4mmol,收率85.11％)。ES-API:[M+H]+＝718.2。
步骤十三:向化合物501-12(1.73g,2.4mmol)的二氯甲烷(170mL)溶液加入N,N-二异丙基乙二胺(16.797mL,96.426mmol)、1-羟基苯并三唑(3.26g,24.106mmol)和1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(13.86g,72.319mmol)。将混合物在室温下搅拌过夜。用1M盐酸(100mL)水溶液洗脱，有机相浓缩并通过快速硅胶柱(0-80％乙酸乙酯/石油醚)纯化以得到化合物501-13(750mg,1.072mmol,收率44.47％)。ES-API[M+H+]＝700.2。
步骤十四:将化合物501-13(400mg,0.572mmol)、三二亚苄基丙酮二钯(62.82mg,0.069mmol)、2-双环己基膦-2',6'-二甲氧基-1,1'-二联苯(70.41mg,0.172mmol)和醋酸钾(196.38mg,2.001mmol))加入到干燥甲苯(10mL)，氮气脱气并冷却至0℃，缓慢加入4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼烷(0.622mL,4.288mmol)。完成后，将混合物在60℃下搅拌3小时。反应用饱和的氯化铵(水溶液)在0℃猝灭。用乙酸乙酯(30mL X3)萃取。用水(30mL X3)洗涤合并的有机层，经无水硫酸钠干燥。过滤后，减压浓缩滤液。残余物通过硅胶柱色谱纯化(石油醚/乙酸乙酯,3:1)洗脱得到化合物501-14(340mg,0.486mmol,收率85％)。ES-API[M+H+]＝700.4。
步骤十五:将化合物501-14(150mg,0.214mmol)、(R)-7-(2-((5-溴-6-(1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)氧基)乙基)-4-氧杂-7-氮杂螺[2.5]辛烷(159.18mg,0.429mmol)、[1,1'-双(二叔丁基膦)二茂铁]二氯化钯(27.68mg,0.043mmol)和碳酸钾(88.88mg,0.643mmol)溶解在甲苯(3mL)、水(1mL)和1,4-二氧六环(1mL)的混合液中，在氮气保护下，于70℃搅拌1小时。混合物用乙酸乙酯(15mL)稀释，用水和盐水(10mL)洗涤。有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩以获得残余物。通过快速硅胶柱(石油醚/乙酸乙酯＝1:3)纯化得到化合物501-15(130mg,0.150mmol,收率70.18％)。ES-API[M+H+]＝864.4。
步骤十六:向化合物501-15(160mg,0.185mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(5mL)溶液加入碳酸铯(301.65mg,0.926mmol)和碘乙烷(252.70mg,1.620mmol)。将混合物在25℃下搅拌2小时。混合物用乙酸乙酯(15mL)稀释，用(10mL)和盐水(10mL)洗涤。有机层经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩以获得残余物。通过快速硅胶柱(石油醚/乙酸乙酯＝1:3)纯化得到化合物501-16(130mg,0.150mmol,收率70.18％)。ES-API[M+H+]＝892.4。
步骤十七:将化合物501-16(120mg,0.135mmol)溶解在二氯甲烷(2mL)中，加入三氟乙酸(3mL)，室温反应1小时。反应液浓缩，得到化合物501-17(106mg,粗品)，不经纯化直接用于下一步反应。ES-API[M+H+]＝792.4。
步骤十八:将化合物501-17(106mg,粗品)溶解在二氯甲烷(5mL)中，依次加入N,N-二异丙基乙胺(86.49mg,0.669mmol)、(1r,2R,3S)-2,3-二甲基环丙烷-1-甲酸(22.91mg,0.201mmol)和(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(101.78mg,0.268mmol)。室温反应1小时。用二氯甲烷(100mLx3)萃取，饱和氯化钠溶液(100mLx1)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩得到粗品化合物501A。该粗品经制备HPLC(氨水法)纯化得到2个异构体化合物。其中一个异构体化合物任意指定为(1r,2R,3S)-N-((63S,4S,Z)-11-乙基-(Sa)-12-(5-(2-(4-氧杂-7-氮杂螺[2.5]辛-7-基)乙氧基)-2-((S)-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-10,10-双(甲基-d3)-5,7-二氧代-61,62,63,64,65,66-六-11H-8-氧-2(4,2)-噻唑-1(5,3)-吲哚-6(1,3)-哒嗪环十一碳烷-4-基)-2,3-二甲基环丙烷-1-甲酰胺(Z501-1,26mg,收率21.87％,保留时间：4.303min)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.53(d,J＝1.6Hz,1H),8.48(d,J＝2.9Hz,1H),8.40(d,J＝9.0Hz,1H),7.81(s,1H),7.73(dd,J＝8.7,1.6Hz,1H),7.56-7.51(m,2H),5.55(t,J＝9.2Hz,1H),5.04(d,J＝12.1Hz,1H),4.31-4.14(m,4H),3.98-3.83(m,3H),3.71-3.53(m,4H),3.16(dd,J＝14.7,9.3Hz,1H),3.08(s,3H),3.03(d,J＝14.4Hz,1H),2.82-2.69(m,3H),2.54(d,J＝5.9Hz,2H),2.42(s,3H),2.12(d,J＝12.1Hz,1H),1.81(s,2H),1.52(t,J＝8.9Hz,1H),1.34-1.00(m,16H),0.69-0.59(m,2H),0.50-0.40(m,2H).
另一个异构体化合物结构任意指定为(1r,2R,3S)-N-((63S,4S,Z)-11-乙基-(Ra)-12-(5-(2-(4-氧杂-7-氮杂螺[2.5]辛-7-基)乙氧基)-2-((S)-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-10,10-双(甲基-d3)-5,7-二氧代-61,62,63,64,65,66-六-11H-8-氧-2(4,2)-噻唑-1(5,3)-吲哚-6(1,3)-哒嗪环十一碳烷-4-基)-2,3-二甲基环丙烷-1-甲酰胺(Z501,16.6mg,收率13.95％,保留时间：7.224min)。ES-API:[M+H]+＝888.5。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.53(d,J＝1.6Hz,1H),8.48(d,J＝2.9Hz,1H),8.40(d,J＝9.0Hz,1H),7.82(s,1H),7.74(dd,J＝8.7,1.7Hz,1H),7.57-7.49(m,2H),5.55(t,J＝9.2Hz,1H),5.03(d,J＝12.1Hz,1H),4.29-4.15(m,4H),3.99-3.83(m,3H),3.72-3.51(m,4H),3.35-3.32(m,2H),3.19-3.13(m,1H),3.08(s,3H),3.03(d,J＝14.3Hz,1H),2.83-2.65(m,3H),2.54(m,6H),2.45-2.40(m,4H),2.12(d,J＝12.0Hz,1H),1.85-1.77(m,2H),1.59-1.45(m,1H),1.25-1.16(m,6H),1.13-1.05(m,9H),0.67-0.60(m,2H),0.50-0.42(m,2H).
实施例81化合物Z775的合成
步骤一：化合物460-1(150mg,0.18mmol)溶于二氯甲烷(8mL)，加入2,2-二甲基-3-羟基丙酸(31mg,0.27mmol)，N,N'-二异丙基乙基胺(68mg,0.53mmol)，2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(101mg,0.27mmol)，反应在室温条件下搅拌2个小时。向反应液中加入水(20mL)，用乙酸乙酯(40mL)萃取。有机相用饱和食盐水(10mL)洗涤后，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。粗品用快速硅胶柱纯化(甲醇/二氯甲烷＝0-4％)得到化合物775-1(150mg,收率89.4％)，白色固体。ES-API:[M+H]+＝949.3。
步骤二：化合物775-1(125mg,0.13mmol)溶于二氯甲烷(8mL)，冰浴下加入N,N'-二异丙基乙基胺(170mg,1.32mmol)，甲磺酰氯(75mg,0.65mmol)，反应在冰浴下搅拌1小时。反应液加入二氯甲烷(15mL)，依次用水(5mL)，饱和碳酸氢钠水(5mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩。粗品用快速硅胶柱纯化(甲醇/二氯甲烷：0-4％)得到化合物775-2(135mg,收率99.8％)，淡黄色固体。ES-API:[M+H]+＝1027.3。
步骤三：化合物775-2(115mg,0.11mmol)溶于乙腈(10mL)，在0℃加入碳酸钾(47mg,0.34mmol)，反应在85℃下搅拌5小时。反应液加入乙酸乙酯(60mL)依次用水(15mL)，饱和食盐水(15mL)洗涤。有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩。粗品用快速硅胶柱纯化(甲醇/二氯甲烷：0-5％)得到化合物775-3(80mg,收率76.7％)，白色固体。ES-API:[M+H]+＝931.3。
步骤四：化合物775-3(80mg,0.086mmol)和多聚甲醛(15mg,0.17mmol)溶于无水甲醇(5mL)，加入10％氢氧化钯炭(100mg)，反应在氢气球氛围下30℃搅拌24小时。反应液用硅藻土过滤，甲醇洗涤，滤液浓缩。粗品用制备HPLC(碳酸氢铵法)得到(63S,4S,Z)-4-(3,3-二甲基-2-氧代氮杂环丁烷-1-基)-11-乙基-(Ra)-12-(2-(((S)-1-甲氧基乙基)-5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-10,10-二甲基-61,62,63,64,65,66-六氢-11H-8-氧杂-2(4,2)-噻唑-1(5,3)-吲哚-6(1,3)-哒嗪二碳五烯酸-5,7-二酮(Z775,23mg,收率33.0％)，白色固体。ES-API:[M+H]+＝811.4。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.49(d,J＝1.2Hz,1H),8.44(d,J＝2.8Hz,1H),7.85(s,1H),7.74(dd,J＝8.4,1.2Hz,1H),7.56(d,J＝8.4Hz,1H),7.22(d,J＝2.8Hz,1H),5.44(d,J＝9.2Hz,1H),5.21(d,J＝12.0Hz,1H),4.36-4.07(m,5H),3.66-3.40(m,5H),3.30-3.24(m,5H),3.21(s,3H),2.93(d,J＝14.4Hz,1H),2.80-2.69(m,1H),2.49-2.38(m,5H),2.21(s,3H),2.07(dd,J＝12.4,2.2Hz,1H),1.86-1.72(m,2H),1.56-1.43(m,1H),1.38-1.26(m,6H),1.21(s,3H),0.96-0.79(m,6H),0.36(s,3H).
实施例82化合物Z677的合成
步骤一：化合物469-2(170mg,0.193mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(1mL)，加入碳酸铯(314.68mg,0.966mmol)和2,2,2-三氟乙基三氟甲烷磺酸酯(448.33mg,1.932mmol)，室温反应15小时。反应结束后加入水(5mL)，乙酸乙酯(10mLx3)萃取。有机相饱和食盐水(5mL)洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩经硅胶柱层析纯化(甲醇：二氯甲烷＝0-3％)得到两个异构体。其中一个异构体化合物结构任意指定为((63S,4S,Z)-(Ra)-12-(5-(2-(1,1-二氧化硫代吗啉)乙氧基)-2-((S)-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-10,10-二甲基-5,7-二氧代-11-(2,2,2-三氟乙基)-61,62,63,64,65,66-六氢-11H-8-氧杂-2(4,2)-噻唑-1(5,3)-吲哚-6(1,3)-哒嗪环十一烷-4-基)氨基叔丁酯(化合物677-1,40mg,0.042mmol,收率21.52％,(DCM:MeOH＝15:1,Rf＝0.43))，ES-API:[M+H]+＝962.2。另一个异构体化合物结构任意指定为((63S,4S,Z)-(Sa)-12-(5-(2-(1,1-二氧化硫代吗啉)乙氧基)-2-((S)-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-10,10-二甲基-5,7-二氧代-11-(2,2,2-三氟乙基)-61,62,63,64,65,66-六氢-11H-8-氧杂-2(4,2)-噻唑-1(5,3)-吲哚-6(1,3)-哒嗪环十一烷-4-基)氨基叔丁酯(化合物677-1a,110mg,0.114mmol,59.24％,(DCM:MeOH＝15:1,Rf＝0.40))，ES-API:[M+H]+＝962.2。
步骤二：化合物677-1(40mg,0.042mmol)溶于甲醇(1mL)，加入盐酸二氧六环(4mL,0.110mmol)，室温反应2hr。反应液减压浓缩得到化合物677-2(35mg,0.041mmol,收率97.66％)。ES-API:[M+H]+＝862.2。
步骤三：化合物677-2(40mg,0.046mmol)溶于二氯甲烷(1mL)，加入(1S,2S)-2-甲基环丙烷-1-羧酸(5.53mg,0.055mmol)，N,N,N′,N′-四甲基-O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)六氟磷酸脲(26.24mg,0.069mmol)，N,N-二异丙基乙胺(29.73mg,0.230mmol)，室温反应1小时。加入水(5mL)，乙酸乙酯(10mLx3)萃取，有机相水(5mL)洗，饱和食盐水(5mL)洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，经制备HPLC(碳酸氢铵法)纯化得到(1S,2S)-N-((63S,4S,Z)-(Ra)-12-(5-(2-(1,1-二氧化硫代吗啉)乙氧基)-2-((S)-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-10,10-二甲基-5,7-二氧代-11-(2,2,2-三氟乙基)-61,62,63,64,65,66-六氢-11H-8-氧杂-2(4,2)-噻唑-1(5,3)-吲哚-6(1,3)-哒嗪环十一烷-4-基)-2-二甲基环丙烷-1-甲酰胺(Z677,15mg,0.016mmol,收率34.54％)。ES-API:[M+H]+＝944.2。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.55-8.50(m,3H),7.87–7.81(m,2H),7.77(d,J＝8.8Hz,1H),7.36(d,J＝2.4Hz,1H),5.60-5.52(m,2H),5.07–4.95(m,2H),4.36-4.07(m,5H),3.66-3.47(m,2H),3.36(s,1H),3.28(s,3H),3.21-3.00(m,10H),2.96-2.93(m,2H),2.77-2.76(m,1H),2.48-2.46(m,1H),2.11-2.09(m,1H),1.83-1.81(s,2H),1.52-1.51(m,2H),1.36(d,J＝6.4Hz,3H),1.08-1.07(m,4H),0.95(s,3H),0.88-0.87(m,1H),0.56-0.54(m,1H),0.29(s,3H).
实施例83化合物Z672，Z672-1的合成
步骤一：在(S)-3-甲酰吗啉-4-羧酸叔丁酯(430mg,1.998mmol)的甲醇(10mL)溶液中加入碳酸钾(552.16mg,3.995mmol)和(1-重氮-2-氧丙基)膦酸二甲酯(498.91mg,2.597mmol)，室温搅拌2h。反应结束后，将混合物混合物用乙酸乙酯(20mLX3)萃取，用盐水(30mL)洗涤联合提取物，用无水硫酸钠干燥，过滤浓缩并用快速硅胶柱(0-40％石油醚/乙酸乙酯)纯化得到化合物672-1(350mg,收率82.9％)。ES-API[M+H-56]+＝156.1。
步骤二：氮气保护下，将3-溴-5-碘-2-[(1S)-1-甲氧基乙基]吡啶(80.94mg,0.237mmol)、化合物672-1(50mg,0.237mmol)、双三苯基膦二氯化(8.31mg,0.012mmol)、碘化亚铜(4.51mg,0.024mmol)和N,N-二异丙基乙二胺(0.082mL,0.473mmol)混合在乙腈(10mL)中，室温搅拌3h。反应结束后，倒入乙酸乙酯(30mL)，依次用水(15mL)和饱和食盐水(15mL)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤浓缩并用快速硅胶柱(0-60％石油醚/乙酸乙酯)纯化得到化合物672-2(0.083g,收率82％)。ES-API[M+H]+＝425.2。
步骤三：氮气保护下，化合物642-5(130mg,0.188mmol)和化合物672-2(96.20mg,0.226mmol)在二氧六环(6mL)，甲苯(2mL)，水(2mL)中，加入磷酸钾(120.03mg,0.565mmol)和[1,1'-双(二叔丁基膦)二茂铁]二氯化钯(24.54mg,0.038mmol)，65℃搅拌16h。反应结束后，倒入乙酸乙酯(30mL)，依次用水(15mL)和饱和食盐水(15mL)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤浓缩并用快速硅胶柱(0-80％石油醚/乙酸乙酯)纯化得到化合物672-3(100mg,收率58％)。ES-API[M+H]+＝908.3。
步骤四：将化合物672-3(50mg,0.055mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中，依次加入碳酸铯(89.70mg,0.275mmol)和碘乙烷(85.87mg,0.551mmol)，室温搅拌6小时。反应结束后，加入乙酸乙酯(20mL)，并依次用饱和食盐水(10mL)和稀盐水(10mL)洗涤。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤浓缩并用快速硅胶柱(0-60％石油醚/乙酸乙酯)纯化得到化合物672-4(50mg,收率97％)，黄色油状物。ES-API[M+H]+＝936.3。
步骤五：化合物672-4(100mg,0.107mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液中加入三氟乙酸(3mL)，室温搅拌2小时。反应结束后，浓缩并用饱和碳酸氢钠溶液碱化至pH＝8，乙酸乙酯(20mLX3)萃取，浓缩得到化合物672-5(90mg,收率99％)。ES-API[M+H]+＝836.3。
步骤六：将化合物672-5(60mg,0.07mmol)溶于甲醇(10mL)，依次加入37％甲醛水溶液(0.5mg)，氰基硼氢化钠(22.53mg,0.359mmol)和2滴醋酸，室温条件下搅拌0.5小时。反应结束后，加入乙酸乙酯(20mL)，并用饱和食盐水(10mL)和水(10mL)洗。有机相无水硫酸干燥并过滤浓缩得到粗品化合物672A。该粗品用制备薄层色谱板纯化(二氯甲烷/甲醇＝20/1)得到2个异构体化合物。其中一个异构体化合物结构任意指定为(1r,2R,3S)-N-((63S,4S,Z)-11-乙基-(Ra)-12-(2-((S)-1-甲氧基乙基)-5-(((R)-4-甲基吗啉-3-基)乙炔基)吡啶-3-基)-10,10-二甲基-5,7-二氧代-61,62,63,64,65,66六氢-11H-8-氧杂-2(4,2)-噻唑-1(5,3)-吲哚-6(1,3)-哒嗪环十一烷-4-基)-2,3-二甲基环丙烷-1-甲酰胺(Z672,8mg,收率13％,纯度98％,Rf＝0.5)。ES-API[M+H]+＝850.3。
另一个异构体化合物结构任意指定为(1r,2R,3S)-N-((63S,4S,Z)-11-乙基-(Sa)-12-(2-((S)-1-甲氧基乙基)-5-(((R)-4-甲基吗啉-3-基)乙炔基)吡啶-3-基)-10,10-二甲基-5,7-二氧代-61,62,63,64,65,66六氢-11H-8-氧杂-2(4,2)-噻唑-1(5,3)-吲哚-6(1,3)-哒嗪环十一烷-4-基)-2,3-二甲基环丙烷-1-甲酰胺(Z672-1,6mg,收率10％,纯度98％,Rf＝0.4)。ES-API[M+H]+＝850.3。
实施例84化合物Z673,Z673-1的合成
步骤一：在(R)-3-甲酰吗啉-4-羧酸叔丁酯(500mg,2.323mmol)的甲醇(10mL)溶液中加入碳酸钾(642.04mg,4.646mmol)和(1-重氮-2-氧丙基)膦酸二甲酯(535.50mg,2.787mmol)，室温搅拌2h。反应结束后，将混合物混合物用乙酸乙酯(20mL X2)萃取，用盐水(30mL)洗涤联合提取物，用无水硫酸钠干燥，过滤浓缩并用快速硅胶柱(0-40％石油醚/乙酸乙酯)得到化合物673-1(400mg,收率82％)。ES-API[M+H-56]+＝156.1。
步骤二：氮气保护下，将3-溴-5-碘-2-[(1S)-1-甲氧基乙基]吡啶(712.24mg,2.083mmol)、化合物673-1(400mg,1.893mmol)、双三苯基磷二氯化钯(66.45mg,0.095mmol)，碘化亚铜(36.06mg,0.189mmol)和N,N-二异丙基乙二胺(0.660mL,3.787mmol)混合在乙腈(15mL)中，室温搅拌16h。反应结束后，倒入乙酸乙酯(30mL)，依次用水(15mL)和饱和食盐水(15mL)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤浓缩并用快速硅胶柱(0-60％石油醚/乙酸乙酯)纯化得到化合物673-2(0.66g,收率82％)。ES-API[M+H]+＝425.2。
步骤三：氮气保护下，化合物642-5(130mg,0.188mmol)和化合物673-2(96.20mg,0.226mmol)在二氧六环(6mL)，甲苯(2mL)，水(2mL)中，加入磷酸钾(120.03mg,0.565mmol)和[1,1'-双(二叔丁基膦)二茂铁]二氯化钯(24.54mg,0.038mmol)，65℃搅拌16h。反应结束后，倒入乙酸乙酯(30mL)，依次用水(15mL)和饱和食盐水(15mL)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤浓缩并用快速硅胶柱(0-80％石油醚/乙酸乙酯)纯化，得到化合物673-3(100mg,收率58％)。ES-API[M+H]+＝908.3。
步骤四：将化合物673-3(100mg,0.11mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中，依次加入碳酸铯(179.39mg,0.551mmol)和碘乙烷(171.75mg,1.101mmol)，室温搅拌6小时。反应结束后，加入乙酸乙酯(20mL)，并依次用饱和食盐水(10mL)和稀盐水(10mL)洗涤。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤浓缩并用快速硅胶柱(0-60％石油醚/乙酸乙酯)纯化得到化合物673-4(100mg,收率97％)。ES-API[M+H]+＝936.3。
步骤五：化合物673-4(100mg,0.107mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液中加入三氟乙酸(3mL)，室温搅拌2小时。反应结束后，浓缩并用饱和碳酸氢钠溶液碱化至pH＝8，乙酸乙酯(20mL X3)萃取，浓缩得到化合物673-5(80mg,收率89％)。ES-API[M+H]+＝836.3。
步骤六：将化合物化合物673-5(80mg,0.096mmol)溶于甲醇(10mL)，依次加入37％甲醛水溶液(0.5mg)，氰基硼氢化钠(22.53mg,0.359mmol)和2滴醋酸，室温条件下搅拌0.5小时。反应结束后，加入乙酸乙酯(20mL)，并用饱和食盐水(10mL)和水(10mL)洗。有机相无水硫酸钠干燥并过滤浓缩得到粗品化合物673A。该粗品用制备薄层色谱板纯化(二氯甲烷/甲醇＝20/1)，得到2个异构体化合物。其中一个异构体化合物结构任意指定为:(1r,2R,3S)-N-((63S,4S,Z)-11-乙基-(Ra)-12-(2-((S)-1-甲氧基乙基)-5-(((S)-4-甲基吗啉-3-基)乙炔基)吡啶-3-基)-10,10-二甲基-5,7-二氧代-61,62,63,64,65,66六氢-11H-8-氧杂-2(4,2)-噻唑-1(5,3)-吲哚-6(1,3)-哒嗪环十一烷-4-基)-2,3-二甲基环丙烷-1-甲酰胺(Z673,4mg,收率5％,纯度98％,Rf＝0.5)。ES-API[M+H]+＝850.3。
另一个异构体化合物结构任意指定为:(1r,2R,3S)-N-((63S,4S,Z)-11-乙基-(Sa)-12-(2-((S)-1-甲氧基乙基)-5-(((S)-4-甲基吗啉-3-基)乙炔基)吡啶-3-基)-10,10-二甲基-5,7-二氧代-61,62,63,64,65,66六氢-11H-8-氧杂-2(4,2)-噻唑-1(5,3)-吲哚-6(1,3)-哒嗪环十一烷-4-基)-2,3-二甲基环丙烷-1-甲酰胺(Z673-1,6mg,收率7％,纯度98％,Rf＝0.4)。ES-API[M+H]+＝850.3。
实施例85化合物Z603,Z603-1的合成
步骤一：向化合物469-2(170mg,0.193mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(10mL)溶液依次加入碳酸铯(629mg,1.932mmol)和2-碘丙烷(328mg,1.932mmol)。反应混合物室温搅拌24小时。LCMS检测反应已经完全，向反应液加入乙酸乙酯(20mL)稀释，然后用水(10mL)和饱和食盐水(15mL*3)洗涤,有机相经无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩至干得到粗品化合物603-1(200mg)。ES-API:[M+H]+＝922.3。
步骤二：将化合物603-1(200mg,0.217mmol)溶解于盐酸-二氧六环溶液(5mL)和盐酸-甲醇溶液(1.5mL)中，反应液室温搅拌1小时，LCMS检测反应已经完全，低温(30℃)减压除去溶剂得到粗品化合物603-2(178mg,收率:99％)。ES-API:[M+H]+＝822.3。
步骤三：冰水浴下，向化合物603-2(178mg,0.217mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(5mL)溶液依次加入(1S,2S)-2-甲基环丙烷-1-羧酸(28mg,0.281mmol)、N,N-二异丙基乙胺(0.19mL,1.083mmol)和2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(123.5mg,0.325mmol)。反应混合物升至室温搅拌10分钟。LCMS检测反应已经完全，向反应液加入乙酸乙酯(20mL)稀释，然后用水(10mL)和饱和食盐水(10mL*3)洗涤,有机相经无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩至干得到粗品化合物603A。该粗品用制备HPLC(碳酸氢铵法)纯化得到化合物2个异构体化合物。其中一个异构体化合物结构任意指定为(1S，2S)-N-((63S，4S，Z)-(Ra)-12-(5-(2-(1,1-二氧化硫代吗啉)乙氧基)2-(((S)-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-11-异丙基-10,10-二甲基-5,7-二氧代-61,62,63,64,65,66-六氢-11H-8-氧杂-2(4,2)-噻唑-1(5,3)-吲哚-6(1,3)-哒嗪环十一烷-4-基)-2-甲基环丙烷-1-甲酰胺(Z603,34.12mg,收率17％,保留时间1.83min)，ES-API[M+H]+＝904.3。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.43-8.39(m,3H),7.70(s,1H),7.65-7.58(m,2H),7.20(d,J＝2.8Hz,1H),5.53(t,J＝9.2Hz,1H),5.03(d,J＝12.0Hz,1H),4.40-4.36(m,1H),4.26-4.02(m,5H),3.57-3.51(m,2H),3.13(s,3H),3.10-2.95(m,10H),2.88-2.85(m,2H),2.81-2.66(m,2H),2.35-2.32(m,1H),1.98-1.95(m,1H),1.70-1.66(m,4H),1.49-1.39(m,2H),1.31(d,J＝6.0Hz,3H),1.16-1.12(m,4H),0.99(s,4H),0.79(s,4H),0.48-0.45(m,1H),0.38(s,3H).
另一个异构体化合物结构任意指定为(1S，2S)-N-((63S，4S，Z)-(Sa)-12-(5-(2-(1,1-二氧化硫代吗啉)乙氧基)-2-(((S)-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-11-异丙基-10,10-二甲基-5,7-二氧代-61,62,63,64,65,66-六氢-11H-8-氧杂-2(4,2)-噻唑-1(5,3)-吲哚-6(1,3)-哒嗪环十一烷-4-基)-2-甲基环丙烷-1-甲酰胺(Z603-1,44.87mg,收率23％,保留时间1.86min)，ES-API[M+H]+＝904.3。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.56-8.53(m,2H),8.49(d,J＝2.8Hz,1H),7.80(s,1H),7.71-7.66(m,2H),7.48(d,J＝2.8Hz,1H),5.56(t,J＝9.2Hz,1H),5.06(d,J＝12.4Hz,1H),4.25-4.15(m,4H),4.07-4.00(m,1H),3.96-3.92(m,1H),3.70(d,J＝10.8Hz,1H),3.58(d,J＝10.8Hz,1H),3.18-2.75(m,17H),2.38-2.34(m,1H),2.13-2.10(m,1H),1.80-1.76(m,2H),1.59(d,J＝6.8Hz,3H),1.55-1.45(m,2H),1.42(d,J＝6.8Hz,3H),1.23(d,J＝6.0Hz,3H),1.08-1.03(m,4H),0.92-0.87(m,4H),0.59-0.53(m,4H).
实施例86化合物Z667A,Z667,Z667-1的合成
步骤一：N,N-二异丙基乙胺(4.1mL,24.858mmol)和硫代吗啉1,1-二氧化物(3.36g,24.858mmol)加入到2-溴-2-甲基丙酸甲酯(1.5g,8.286mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(20mL)溶液中。反应混合物80℃搅拌过夜。LCMS检测反应已经完全，向反应液加入乙酸乙酯(50mL)，用饱和食盐水(20mL*4)洗涤，经无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩。残留物经自动快速色谱法在硅胶上(四氢呋喃：石油醚＝0～35％)纯化得到化合物667-1(354mg,收率18％)。ES-API:[M+H]+＝236.2。
步骤二：冰水浴、氮气保护下，将四氢铝锂(3.3mL,3.310mmol)缓慢加入到2-(1,1-二氧化二吗啉基)-2-甲基丙酸甲酯(354mg,1.504mmol)的四氢呋喃(10mL)溶液中，滴加完毕后反应液在0℃搅拌1小时。LCMS检测反应已经完全。向反应液中依次缓慢滴加水(0.2mL)、10％的氢氧化钠溶液(0.2mL)、水(0.6mL)淬灭反应，然后加入少量无水硫酸钠搅拌10分钟。过滤除去不溶物，减压浓缩得到粗品化合物667-2(311mg,收率99％)。ES-API:[M+H]+＝208。
步骤三：将化合物667-2(311mg,1.500mmol)，三苯基膦(433mg,1.651mmol)和偶氮二甲酸二异丙酯(371mg,1.834mmol)加入到中间体3(200mg,0.917mmol)的二氯甲烷(15mL)溶液中，反应混合物在氮气保护下室温搅拌18小时。LC-MS检测反应已经完全，减压浓缩除去溶剂。残留物经自动快速色谱法在硅胶上(乙酸乙酯：石油醚＝0～25％)纯化得到化合物667-3(320mg,收率29％,纯度35％)。ES-API:[M+H]+＝421.1。
步骤四：氮气保护下，将化合物667-3(300mg,0.249mmol)，化合物81-7(173mg,0.249mmol)，磷酸钾(159mg,0.748mmol)，和[1,1'-双(二叔丁基膦)二茂铁]二氯化钯(32mg,0.050mmol)溶解于二氧六环(9mL)，甲苯(3mL)，水(3mL)中，反应混合物油浴加热至70℃搅拌5小时。LC-MS检测反应已经完全，冷却至室温，向反应液加入乙酸乙酯(20mL)，用水(15mL)和饱和食盐水(15mL*3)洗涤,有机相经无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩至干。残留物经自动快速色谱法在硅胶上(四氢呋喃：石油醚＝0～85％)纯化得到化合物667-4(133mg,收率59％)。ES-API:[M+H]+＝908.3。
步骤五：向化合物667-4(133mg,0.146mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(6mL)溶液依次加入碳酸铯(476mg,1.460mmol)和碘乙烷(228mg,1.460mmol)。反应混合物室温搅拌1小时。LCMS检测反应已经完全，向反应液加入乙酸乙酯(20mL)稀释，然后用水(10mL)和饱和食盐水(15mL*3)洗涤,有机相经无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩至干得到粗品化合物667-5(137mg,收率99％)。ES-API:[M+H]+＝936.3。
步骤六：将化合物667-5(137mg,0.146mmol)溶解于盐酸二氧六环溶液(5mL,4M)和盐酸甲醇溶液(1.5mL,4M)，反应液室温搅拌1小时，LCMS检测反应已经完全，减压浓缩得到粗品化合物667-6(122mg,收率99％)。ES-API:[M+H]+＝836.3。
步骤七：冰水浴下，向化合物667-2(122mg,0.146mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(5mL)溶液依次加入(1r,2R,3S)-2,3-二甲基环丙烷-1-羧酸(19mg,0.190mmol)、N,N-二异丙基乙胺(0.2mL,1.148mmol)和2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(83mg,0.219mmol)。反应混合物升至室温搅拌10分钟。LCMS检测反应已经完全，向反应液加入乙酸乙酯(20mL)稀释，然后用水(10mL)和饱和食盐水(10mL*3)洗涤,有机相经无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩至干得到粗品化合物Z667A。该粗品用制备HPLC(色谱柱:IG,10μm,30*250mm；流动相A:ACN+0.2％DEA,流动相B：IPA+0.2％DEA；流速：25ml/min；等度洗脱程序：流动相A：流动相B＝90:10(V/V)；柱温：室温)纯化得到2个异构体化合物。其中一个异构体化合物结构任意指定为(1r，2R，3S)-N-((63S，4S，Z)-(Ra)-12-(5-(2-(1,1-二氧化硫代吗啉)-2-甲基丙氧基)-2-((S)-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-11-乙基-10,10-二甲基-5,7-二氧代-61,62,63,64,65,66-六氢-11H-8-氧杂-2(4,2)-噻唑-1(5,3)-吲哚-6(1,3)-哒嗪环十一烷-4-基)-2,3-二甲基环丙烷-1-甲酰胺(Z667,10.56mg,收率8％,保留时间10.333min)，ES-API[M+H]+＝932.3。
另一个异构体化合物结构任意指定为(1r，2R，3S)-N-((63S，4S，Z)-(Sa)-12-(5-(2-(1,1-二氧化硫代吗啉)-2-甲基丙氧基)-2-((S)-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-11-乙基-10,10-二甲基-5,7-二氧代-61,62,63,64,65,66-六氢-11H-8-氧杂-2(4,2)-噻唑-1(5,3)-吲哚-6(1,3)-哒嗪环十一烷-4-基)-2,3-二甲基环丙烷-1-甲酰胺(Z667-1,24.98mg,收率18％,保留时间7.598min)，ES-API[M+H]+＝932.3。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.54(d,J＝0.8Hz,1H),8.47(d,J＝2.8Hz,1H),8.42(d,J＝8.8Hz,1H),7.83(s,1H),7.74(dd,J1＝1.6Hz,J2＝8.8Hz,1H),7.58(d,J＝2.8Hz,1H),7.54(d,J＝8.8Hz,1H),5.55(t,J＝9.2Hz,1H),5.05(d,J＝12.4Hz,1H),4.26-4.19(m,2H),3.97-3.84(m,3H),3.69(d,J＝10.8Hz,1H),3.56(d,J＝11.2Hz,1H),3.31-3.29(m,1H),3.19-3.04(m,13H),2.81-2.73(m,3H),2.47-2.44(m,1H),2.20-2.11(m,1H),1.81-1.76(m,2H),1.58-1.47(m,1H),1.29(d,J＝5.2Hz,6H),1.24-1.16(m,6H),1.11-1.07(m,9H),0.95(s,3H),0.53(s,3H).
实施例87化合物Z484,Z484-1的合成
步骤一：将化合物75-1(5g,14.621mmol)，碘化亚铜(0.70g,2.193mmol)和碳酸铯(14.29g,43.863mmol)溶于二氧六环(100mL)中，向上述溶液中加入吡啶二羧酸(0.54g,4.386mmol)和氰基乙酸叔丁酯(4.13g,29.242mmol)。加入完毕后，将反应液用氮气置换三次。反应在80℃条件下搅拌17个小时。反应完毕后，将反应液倒入饱和氯化铵水溶液(200mL)中，而后用乙酸乙酯(200mLX 2)萃取。有机相用饱和食盐水(200mL)洗涤后，无水硫酸钠干燥并过滤浓缩得到粗品。粗品用快速硅胶柱(乙酸乙酯/石油醚：0％-20％)纯化得到化合物484-1(3900mg,10.979mmol,收率75.09％)，无色透明液体。ES-API:[M+H]+＝355.1,357.0。
步骤二：将化合物484-1(3900mg,10.979mmol)溶于乙腈(50mL)中，向上述溶液中加入对甲苯磺酸一水合物(321.26mg,1.689mmol)。加入完毕后，反应在80℃条件下搅拌一个小时。反应完毕后，向上述溶液中加入水(50mL)，并用乙酸乙酯(50mL X2)萃取。有机相用饱和食盐水(50mLX2)洗涤后，无水硫酸钠干燥并过滤浓缩得到粗品。粗品用快速硅胶柱(甲醇/二氯甲烷：0％-2％)纯化得到化合物484-2(2500mg,9.799mmol,收率89.26％)，无色油状液体。ES-API:[M+H]+＝255.1,257.1。
步骤三：将化合物484-2(2000mg,7.839mmol)和钛酸四异丙酯(4.642mL,15.679mmol)溶于无水四氢呋喃(40mL)中，氮气氛围、室温条件下，向上述溶液中缓慢加入乙基溴化镁(2M,15.68mL,31.36mmol)。加入完毕后，反应在室温继续搅拌一个小时。而后加入反应液用三氟化硼乙醚络合物(48％,4636.05mg,15.679mmol)并继续搅拌半小时。反应完毕后，反应液先后用水(20mL)和盐酸水溶液(1M,20mL)猝灭。而后加入二氯甲烷(50mL)并用氢氧化钠水溶液(1M)调至pH值为碱性。分液后，水相用二氯甲烷(30mL X 2)萃取。有机相用饱和食盐水(50mL)洗涤后，无水硫酸钠干燥并过滤浓缩得到粗品。粗品用快速硅胶柱(甲醇/二氯甲烷：0％-8％)纯化得到化合物484-3(150mg,0.526mmol,收率6.71％)，无色透明液体。ES-API:[M+H]+＝285.1,287.1。
步骤四：将化合物484-3(150mg,0.526mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(3mL)中，向上述溶液中加入1-氯-2-(2-氯乙磺酰基)乙烷(130.65mg,0.684mmol)，碳酸钠(167.24mg,1.578mmol)和碘化钠(157.67mg,1.052mmol)。加入完毕后，反应在100℃，氮气氛围下搅拌17小时。反应完毕后，向上述溶液中加入水(10mL)，并用乙酸乙酯(10mLX2)萃取。有机相用饱和食盐水(10mLX3)洗涤后，无水硫酸钠干燥并过滤浓缩得到粗品。粗品用快速硅胶柱(甲醇/二氯甲烷：0％-4％)纯化得到化合物484-4(35mg,0.087mmol,收率16.50％)，浅黄色固体。ES-API:[M+H]+＝403.1,405.1。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.34(s,1H),7.58(s,1H),4.87-4.77(m,1H),3.25(s,3H),3.15-3.08(m,4H),2.94-2.87(m,4H),2.79(s,2H),1.41(d,J＝6.4Hz,3H),0.64-0.56(m,2H),0.43-0.38(m,2H).
步骤五：将化合物484-4(41.86mg,0.104mmol)溶于二氧六环(2mL)、甲苯(0.7mL)和水(0.7mL)中。室温条件下，向上述溶液中加入化合物81-7(60mg,0.086mmol)，1,1'-双(二叔丁基膦)二茂铁二氯合钯(II)(5.60mg,0.009mmol)以及磷酸钾(55.24mg,0.260mmol)。加入完毕后，反应在氩气氛围，70℃条件下搅拌2个小时。反应完毕后，向上述溶液中加入水(10mL)，并用乙酸乙酯(20mL X2)萃取。有机相用饱和食盐水(50mL)洗涤后，无水硫酸钠干燥并过滤浓缩得到粗品。粗品用快速硅胶柱(甲醇/二氯甲烷：0％-3％)纯化得到化合物484-5(45mg,0.051mmol,收率58.45％)，浅黄色固体。ES-API:[M+H]+＝890.1。
步骤六：将化合物484-5(45mg,0.051mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中。向上述溶液中加入碘乙烷(39.42mg,0.253mmol)和碳酸铯(82.36mg,0.253mmol)。反应在室温条件下搅拌17小时。反应完毕后，向上述溶液中加入水(20mL)，并用乙酸乙酯(10mL X3)萃取。有机相用饱和食盐水(20mLX3)洗涤后，无水硫酸钠干燥并过滤浓缩得到粗品。粗品用快速硅胶柱(甲醇/二氯甲烷：0％-3％)纯化得到化合物484-6(45mg,0.049mmol,收率96.95％)，白色固体。ES-API:[M+H]+＝918.1。
步骤七：将化合物484-6(40mg,0.044mmol)溶于甲醇(0.5mL)中，向上述溶液中加入氯化氢的二氧六环溶液(4M,1mL)，并在室温条件下搅拌2小时。反应完毕后，反应经浓缩得到粗品化合物484-7(36mg,粗品)，白色固体。ES-API:[M+H]+＝818.3。
步骤七：将化合物484-7(36mg,粗品)溶于二氯甲烷(2mL)中。向上述溶液中加入(1r,2R,3S)-2,3-二甲基环丙烷-1-甲酰胺(7.53mg,0.066mmol)，2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(25.10mg,0.066mmol)和N,N'-二异丙基乙基胺(17mg,0.132mmol)。加入完毕后，反应在室温条件下搅拌2个小时。反应完毕后，反应液经浓缩除去二氯甲烷。向残留物中加入水(10mL)并用乙酸乙酯(15mL X2)萃取。有机相用饱和食盐水(10mLX3)洗涤后，无水硫酸钠干燥并过滤浓缩得到粗品。粗品用快速硅胶柱(甲醇/二氯甲烷：0％-5％)纯化得到化合物484A(35mg,收率83％)。该化合物经制备HPLC(甲酸法1)得到2个异构体化合物。其中一个异构体化合物结构任意指定为(1r,2R,3S)-N-((63S,4S,Z)-(Sa)-12-(5-((1-(1,1-二氧化硫吗啉)环丙基)甲基)-2-((S)-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-11-乙基-10,10-二甲基-5,7-二氧代-61,62,63,64,65,66-六氢-11H-8-氧杂-2(4,2)-噻唑-1(5,3)-吲哚-6(1,3)-哒嗪环十一烷-4-基)-2,3-二甲基环丙烷-1-甲酰胺，甲酸盐(Z484-1,7.88mg,收率18.65％,保留时间＝7.05min)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.68(d,J＝1.6Hz,1H),8.56(s,1H),7.86(s,1H),7.71(dd,dd,J＝1.2Hz,8.4Hz,1H),7.56(s,1H),7.47(d,J＝8.8Hz,1H),5.66(d,J＝8.8Hz,1H),4.43(d,J＝12.0Hz,1H),4.31-4.25(m,1H),4.23-4.17(m,1H),4.13-4.03(m,1H),3.81-3.66(m,3H),3.49-3.40(m,1H),3.28-3.26(m,3H),3.24-3.14(m,6H),3.04-2.95(m,5H),2.82-2.73(m,1H),2.38-2.32(m,1H),2.29-2.22(m,1H),2.00-1.93(m,1H),1.90-1.77(m,1H),1.67-1.55(m,1H),1.42-1.31(m,3H),1.30-1.26(m,3H),1.22-1.12(m,10H),0.99(s,3H),0.78-0.74(m,2H),0.66-0.60(m,1H),0.60-0.53(m,4H).
另一个异构体化合物结构任意指定为(1r,2R,3S)-N-((63S,4S,Z)-(Ra)-12-(5-((1-(1,1-二氧化硫吗啉)环丙基)甲基)-2-((S)-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-11-乙基-10,10-二甲基-5,7-二氧代-61,62,63,64,65,66-六氢-11H-8-氧杂-2(4,2)-噻唑-1(5,3)-吲哚-6(1,3)-哒嗪环十一烷-4-基)-2,3-二甲基环丙烷-1-甲酰胺,甲酸盐(Z484,6.03mg,收率14.27％,保留时间＝7.56min)，白色固体。ES-API:[M+H]+＝914.3。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.63(d,J＝2.0Hz,1H),8.50(s,1H),8.39(d,J＝8.8Hz,1H),7.82(s,1H),7.75(dd,J＝8.4Hz,1.2Hz,1H),7.68(d,J＝2.0Hz,1H),7.58(d,J＝8.8Hz,1H),5.56(t,J＝9.2Hz,1H),5.06(d,J＝12.4Hz,1H),4.37-4.08(m,5H),3.58(s,2H),3.36-3.33(m,1H),3.25(s,3H),3.20-3.12(m,1H),3.08-2.90(m,12H),2.80-2.70(m,1H),2.45-2.37(m,1H),2.12-2.04(m,1H),1.84-1.74(s,2H),1.58-1.46(m,1H),1.35(d,J＝6.0Hz,3H),1.26-1.25(m,1H),1.10-1.05(m,6H),0.91-0.85(m,6H),0.6-0.61(m,2H),0.53-0.48(m,2H),0.31(s,3H).
实施例88化合物Z643,Z643-1的合成
步骤一：化合物643-1(1.2g,5.574mmol)溶于二氯甲烷(20mL)，加入戴斯-马丁氧化剂(2.84g,6.689mmol)，室温反应1小时。加入饱和碳酸氢钠溶液(10mL)，水(10mL)并用二氯甲烷(15mL X2)萃取。有机相用饱和食盐水(10mLX3)洗涤后，无水硫酸钠干燥并过滤浓缩得到粗品。粗品用快速硅胶柱(乙酸乙酯/石油醚：0％-70％)纯化得到化合物643-2(0.8g,3.751mmol,收率67.23％)。ES-API:[M-56]+＝158.2。
步骤二：化合物643-2(0.8g,3.751mmol)，碳酸钾(1.04g,7.502mmol)溶于甲醇(10.00mL)，加入(1-重氮基-2-氧代丙基)膦酸二甲酯(1.08g,5.626mmol)，室温反应1小时。加入饱和碳酸氢钠溶液(10mL)，水(10mL)并用二氯甲烷(15mL X 2)萃取。有机相用饱和食盐水(10mLX3)洗涤后，无水硫酸钠干燥并过滤浓缩得到粗品。粗品用快速硅胶柱(乙酸乙酯/石油醚：0％-70％)纯化得到化合物643-3(0.6g,2.867mmol,收率76.43％)。ES-API:[M-56]+＝154.2。
步骤三：化合物75-1(550mg,1.608mmol)，碘化亚铜(153.15mg,0.804mmol)，[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物(328.36mg,0.402mmol)，溶于N,N-二甲基甲酰胺(2.00mL)，加入化合物643-3(673.21mg,3.217mmol)，N,N-二异丙基乙胺(1039.38mg,8.042mmol)，50℃反应2小时。加入水(10mL)并用乙酸乙酯(15mL X2)萃取。有机相用饱和食盐水(10mLX3)洗涤后，无水硫酸钠干燥并过滤浓缩得到粗品。粗品用快速硅胶柱(乙酸乙酯/石油醚：0％-70％)纯化得到化合物643-4(0.6g,2.867mmol,收率76.43％)。ES-API:[M+H]+＝423.1。
步骤四：化合物642-5(200mg,0.290mmol)，化合物643-4(92.08mg,0.217mmol)溶于甲苯(1.5mL)，1,4-二氧六环(0.5mL)，水(0.5mL)，加入磷酸钾(115.41mg,0.544mmol)和[1,1'-双(二叔丁基膦)二茂铁]二氯化钯(18.88mg,0.029mmol)，氮气保护70℃反应3小时。加入水(5mL)，乙酸乙酯(10mLx3)萃取。有机相饱和食盐水(5mL)洗，无水硫酸钠干燥，过滤减压浓缩并经硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯：石油醚＝1:1)得到化合物643-5(210mg,0.232mmol,收率79.91％)。ES-API:[M+H]+＝906.3。
步骤五：化合物643-5(180mg,0.199mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(1mL)，加入碳酸铯(194.16mg,0.596mmol)和碘乙烷(92.96mg,0.596mmol)，室温反应15小时。反应结束后加入水(5mL)，乙酸乙酯(10mLx3)萃取。有机相饱和食盐水(5mL)洗，无水硫酸钠干燥，过滤减压浓缩得到化合物643-6(175mg,0.187mmol,收率94.30％)。ES-API:[M+H]+＝934.3。
步骤六：化合物643-6(170mg,0.182mmol)溶于甲醇(1mL)，加入盐酸二氧六环(4mL,0.110mmol)，室温反应2hr。反应液减压浓缩得到化合物643-7(150mg,0.180mmol,收率98.83％)。ES-API:[M+H]+＝834.4。
步骤七：化合物643-7(160mg,0.192mmol)溶于甲醇(1mL)，加入甲酸(44.12mg,0.959mmol)，甲醛水溶液(36％,28.77mg,0.959mmol)，氰基硼氢化钠(3.72mg,0.060mmol)，室温反应1小时。加入水(5mL)，乙酸乙酯(10mLx3)萃取，有机相水(5mL)洗，饱和食盐水(5mL)洗，无水硫酸钠干燥，过滤减压浓缩得到粗品化合物643A。该粗品经制备HPLC(碳酸氢铵法)纯化得到2个异构体化合物。其中一个异构体化合物结构任意指定为(1r,2R,3S)-N-((63S,4S,Z)-(Ra)-12-(5-(((R)-1,2-二甲基吡咯烷-2-基)乙炔基)-2-((S)-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-11-乙基-10,10-二甲基-5,7-二氧代-61,62,63,64,65,66-六氢-11H-8-氧杂-2(4,2)-噻唑-1(5,3)-吲哚-6(1,3)-哒嗪环十一烷-4-基)-2,3-二甲基环丙烷-1-甲酰胺(Z643,3mg,0.035mmol,收率18.44％,保留时间＝9.19min)。ES-API:[M+H]+＝848.3。
另一个异构体化合物结构任意指定为(1r,2R,3S)-N-((63S,4S,Z)-(Sa)-12-(5-(((R)-1,2-二甲基吡咯烷-2-基)乙炔基)-2-((S)-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-11-乙基-10,10-二甲基-5,7-二氧代-61,62,63,64,65,66-六氢-11H-8-氧杂-2(4,2)-噻唑-1(5,3)-吲哚-6(1,3)-哒嗪环十一烷-4-基)-2,3-二甲基环丙烷-1-甲酰胺(Z643-1,38mg,0.045mmol,收率23.36％,保留时间＝8.93min)。ES-API:[M+H]+＝848.3。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.71(d,J＝2.0Hz,1H),8.45(d,J＝1.2Hz,1H),8.33(d,J＝9.2Hz,1H),7.85(d,J＝2.4Hz,1H),7.75(s,1H),7.67(dd,J＝8.4,1.2Hz,1H),7.47(d,J＝8.4Hz,1H),5.46(t,J＝9.2Hz,1H),4.97(d,J＝4.0Hz,1H),4.27-4.05(m,2H),3.96-3.70(m,3H),3.60(d,J＝10.4Hz,1H),3.48(d,J＝10.4Hz,1H),3.18-2.80(m,6H),2.71-2.69(m,1H),2.39-2.37(m,1H),2.27-2.15(m,4H),2.07-2.04(m,2H),1.71-1.65(m,5H),1.44-1.42(m,1H),1.30(s,3H),1.20-0.92(m,16H),0.89-0.78(m,3H),0.43(s,3H).
实施例89化合物Z665的合成
步骤一：化合物83-2(177.10mg,0.5mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(2mL)，加入化合物665-1(70mg,0.429mmol)，N,N-二异丙基乙胺(0.2mL,1.250mmol)，75℃反应24小时。反应结束后加入水(15mL)，乙酸乙酯(10mLx3)萃取。有机相饱和食盐水(15mL)洗，无水硫酸钠干燥，过滤减压浓缩，经快速硅胶柱(乙酸乙酯/石油醚：0％-70％)纯化得到化合物665-2(150mg,0.356mmol,收率83.33％)，黄色油状液体。ES-API:[M+H]+＝421.1,423.1。
步骤二：化合物81-7(150mg,0.216mmol)，化合物665-2(59.53mg,0.151mmol)溶于甲苯(1.5mL)，1,4-二氧六环(0.5mL)，水(0.5mL)，加入磷酸钾(137.70mg,0.649mmol)和[1,1'-双(二叔丁基膦)二茂铁]二氯化钯(18.88mg,0.029mmol)，氮气保护70℃反应3小时。加入水(5mL)，乙酸乙酯(10mLx3)萃取。有机相饱和食盐水(5mL)洗，无水硫酸钠干燥，过滤减压浓缩，经快速硅胶柱(甲醇/二氯甲烷：0％-10％)纯化得到化合物665-3(130mg,0.143mmol,收率66.20％)，灰白色固体。ES-API:[M+H]+＝908.3。
步骤三：化合物665-3(130mg,0.143mmo)溶于N,N-二甲基甲酰胺(1mL)，加入碳酸铯(194.16mg,0.596mmol)和碘乙烷(92.96mg,0.596mmol)，室温反应15小时。反应结束后加入水(5mL)，乙酸乙酯(10mLx3)萃取。有机相饱和食盐水(5mL)洗，无水硫酸钠干燥，过滤减压浓缩得到化合物665-4(130mg,0.143mmol,收率97.01％)。白色固体。ES-API:[M+H]+＝936.3。
步骤四：化合物665-4(130mg,0.143mmol)溶于甲醇(0.5mL)中，向上述溶液中加入氯化氢的二氧六环溶液(4M,1mL)，并在室温条件下搅拌2小时。反应完毕后，反应经浓缩得到粗品化合物665-5(130mg,0.143mmol,收率100％)，黄色固体。ES-API:[M+H]+＝836.3。
步骤五：将化合物665-5(120mg,0.144mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中。向上述溶液中加入反式-2-甲基环丙烷羧酸(17.24mg,0.172mmol)，2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(81.86mg,0.215mmol)和N,N'-二异丙基乙基胺(92.75mg,0.718mmol)。加入完毕后，反应在室温条件下搅拌2个小时。反应完毕后，加入水(10mL)并用乙酸乙酯(15mL X2)萃取。有机相用饱和食盐水(10mLX3)洗涤后，无水硫酸钠干燥并过滤浓缩得到粗品化合物665A。该粗品经过制备薄层色谱纯化(甲醇/二氯甲烷＝1/20)得到2个异构体化合物。其中一个异构体化合物结构任意指定为(1S,3S)-N-((63S,4S,Z)-(Ra)-12-(5-(2-(2,2-二甲基-1,1-二氧代硫代吗啉)乙氧基)-(2-((S)-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-11-乙基-10,10-二甲基-5,7-二氧代-61,62,63,64,65,66-六氢-11H-8-氧杂-2(4,2)-噻唑-1(5,3)-吲哚-6(1,3)-哒嗪环十一烷-4-基)-2,3-二甲基环丙烷-1-甲酰胺(Z665,12mg,0.013mmol,收率9.11％,Rf＝0.35)，白色固体。ES-API:[M+H]+＝918.3。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.55-8.50(m,3H),7.81(s,1H),7.75(d,J＝7.6Hz,1H),7.58(d,J＝8.8Hz,1H),7.39(d,J＝2.8Hz,1H),5.57(t,J＝9.4Hz,1H),5.08(d,J＝12.4Hz,1H),4.58-3.98(m,6H),3.23(s,3H),3.26-2.88(m,8H),2.76(s,3H),2.45-2.43(m,2H),2.08-2.07(m,1H),1.80-1.79(m,1H),1.51-1.50(m,2H),1.43-1.17(m,14H),1.08-1.07(m,4H),0.89-0.87(m,7H),0.34(s,3H).
另一个异构体化合物结构任意指定为(1S,3S)-N-((63S,4S,Z)-(Sa)-12-(5-(2-(2,2-二甲基-1,1-二氧代硫代吗啉)乙氧基)-(2-((S)-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-11-乙基-10,10-二甲基-5,7-二氧代-61,62,63,64,65,66-六氢-11H-8-氧杂-2(4,2)-噻唑-1(5,3)-吲哚-6(1,3)-哒嗪环十一烷-4-基)-2,3-二甲基环丙烷-1-甲酰胺(Z665-1,15mg,0.016mmol,11.11％)(二氯甲烷：甲醇＝20：1,Rf＝0.31)，白色固体。ES-API:[M+H]+＝918.3。
实施例90化合物Z711，Z711-1的合成
步骤一：氮气保护下，将化合物81-7(1166mg,1.68mmol)，化合物361-1(776mg,2.018mmol)，磷酸钾(1070mg,5.042mmol)和[1,1'-双(二叔丁基膦)二茂铁]二氯化钯(218mg,0.336mmol)溶解于二氧六环(18mL)，甲苯(6mL)， 水(6mL)中，反应混合物油浴加热至70℃搅拌2小时。LCMS检测反应已经完全，冷却至室温，向反应液加入乙酸乙酯(30mL)，用水(15mL)和饱和食盐水(15mLX 3)洗涤，有机相经无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩至干。残留物经自动快速硅胶柱(四氢呋喃/石油醚＝0～40％)纯化得到化合物711-1(956mg,收率65％)。ES-API:[M+H]+＝871.3。
步骤二：向化合物711-1(955mg，1.096mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(10mL)溶液依次加入碳酸铯(3572mg,10.962mmol)和碘乙烷(0.88mL,10.962mmol)。反应混合物室温搅拌1小时。LCMS检测反应已经完全，向反应液加入乙酸乙酯(20mL)稀释，然后用水(10mL)和饱和食盐水(15mLX 3)洗涤,有机相经无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩至干得到粗品化合物711-2(1136mg,收率99％)。ES-API:[M+H]+＝899.3。
步骤三：冰水浴下，向化合物711-2(1100mg,1.233mmol)的四氢呋喃(30mL)溶液加入四丁基氟化铵溶液(3.670mL,3.670mmol)。反应混合物0℃搅拌1小时。LCMS检测反应已经完全，向反应液加入乙酸乙酯(20mL)稀释，然后用饱和食盐水(15mLX 3)洗涤,有机相经无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩至干得到粗品化合物711-3(960mg,收率99％)。ES-API:[M+H]+＝785.3。
步骤四：冰水浴下，向化合物711-3(900mg,1.147mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液依次加入N,N-二异丙基乙胺(1.0mL,5.733mmol)和甲基磺酸酐(300mg,1.720mmol)。反应混合物室温搅拌1小时。LCMS检测反应已经完全，向反应液加入二氯甲烷(20mL)稀释，然后用水(10mL)和饱和食盐水(15mLX 3)洗涤，有机相经无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩至干。残留物经自动快速色谱法在硅胶上(四氢呋喃/石油醚＝0～45％)纯化得到化合物711-4(970mg,收率98％)。ES-API:[M+H]+＝863.2。
步骤五：向化合物711-4(970mg,1.124mmol)的二氯甲烷溶液(5mL)加入三氟乙酸(5mL)，反应液室温搅拌1.5小时。LCMS检测反应已经完全，减压除去大部分溶剂，残留物于冰水浴下加入饱和碳酸氢钠(10mL)溶液,二氯甲烷(15mLX 3)萃取，有机相合并、无水硫酸钠干燥。浓缩，粗品经自动快速色谱法在硅胶上(甲醇/二氯甲烷＝0～6％)纯化得到化合物711-5(591mg,收率69％)。ES-API:[M+H]+＝763.1。
步骤六：冰水浴下，向化合物711-5(450mg,0.590mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(10mL)溶液依次加入(1r,2R,3S)-2,3-二甲基环丙烷-1-羧酸(101mg,0.885mmol)、N,N-二异丙基乙胺(0.52mL,2.949mmol)和2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(113mg,0.297mmol)。反应混合物升至室温搅拌10分钟。LCMS检测反应已经完全，向反应液加入乙酸乙酯(20mL)稀释，然后用水(10mL)和饱和食盐水(10mLX 3)洗涤,有机相经无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩至干。残留物经自动快速色谱法在硅胶上(四氢呋喃/石油醚＝0～60％)纯化得到化合物711-6(400mg,收率79％)。ES-API:[M+H]+＝859.2。
步骤七：向化合物711-6(125mg,0.146mmol)的二氯甲烷(6mL)溶液依次加入N,N-二异丙基乙胺(0.13mL,0.728mmol)和8-氮杂-3-氧杂双环[3.2.1]辛烷盐酸盐(44mg,0.291mmol)，反应混合物室温搅拌过夜。LCMS检测反应已经完全，减压浓缩除去溶剂得到粗品化合物711A。该粗品用制备HPLC(碳酸氢铵法)纯化得到2个异构体化合物。其中一个异构体化合物结构任意指定为:(1r，2R，3S)-N-((63S，4S，Z)-(Sa)-12-(5-(3-(3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)丙-1-炔-1-基)-2-((S)-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-11-乙基-10,10-二甲基-5,7-二氧代-61,62,63,64,65,66-六氢-11H-8-氧杂-2(4,2)-噻唑-1(5,3)-吲哚-6(1,3)-哒嗪并环十一烷-4-基)-2,3-二甲基环丙烷-1-甲酰胺(Z711-1,23.79mg,收率19％,保留时间＝1.51min)，ES-API[M+H]+＝876.3。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.82(d,J＝2.0Hz,1H),8.53(s,1H),8.40(d,J＝8.8Hz,1H),8.00(d,J＝2.0Hz,1H),7.82(s,1H),7.74(dd,J1＝1.6Hz,J2＝8.8Hz,1H),7.55(d,J＝8.4Hz,1H),5.54(t,J＝9.2Hz,1H),5.04(d,J＝12.0Hz,1H),4.25-4.19(m,2H),3.98-3.93(m,2H),3.87-3.80(m,1H),3.67(d,J＝10.8Hz,1H),3.56(d,J＝10.0Hz,3H),3.46-3.45(m,2H),3.39(s,2H),3.30-3.28(m,1H),3.23-3.19(m,2H),3.17-3.03(m,5H),2.81-2.74(m,1H),2.33(d,J＝14.4Hz,1H),2.14-2.11(m,1H),1.92-1.89(m,2H),1.80-1.73(m,4H),1.58-1.47(m,1H),1.24-1.17(m,6H),1.13-1.07(m,9H),0.93(s,3H),0.50(s,3H).
另一个异构体化合物结构任意指定为:(1r，2R，3S)-N-((63S，4S，Z)-(Ra)-12-(5-(3-(3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)丙-1-炔-1-基)-2-((S)-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-11-乙基-10,10-二甲基-5,7-二氧代-61,62,63,64,65,66-六氢-11H-8-氧杂-2(4,2)-噻唑-1(5,3)-吲哚-6(1,3)-哒嗪并环十一烷-4-基)-2,3-二甲基环丙烷-1-甲酰胺(Z711,12.36mg,收率10％,保留时间＝1.50min)，ES-API[M+H]+＝876.3。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.77(d,J＝2.0Hz,1H),8.57(s,1H),7.88(d,J＝2.0Hz,1H),7.71(dd,J＝8.4,1.2Hz,1H),7.55(s,1H),7.49(d,J＝8.8Hz,1H),5.75(d,J＝7.6Hz,1H),4.42(d,J＝11.6Hz,1H),4.38-4.25(m,2H),4.21(dd,J＝11.6,2.8Hz,1H),4.16-4.08(m,1H),3.76-3.67(m,4H),3.58-3.52(m,2H),3.47-3.33(m,8H),3.08(d,J＝14.4Hz,1H),2.81-2.72(m,1H),2.54(d,J＝14.4Hz,1H),2.23-2.13(m,1H),2.05-1.89(m,5H),1.83-1.68(m,1H),1.65-1.55(m,1H),1.43(d,J＝6.0Hz,3H),1.41-1.32(m,3H),1.18-1.11(m,7H),0.98-0.91(m,6H),0.46(s,3H).
实施例91化合物Z812,Z812-1的合成
步骤一：冰水浴下，向化合物711-5(140mg,0.184mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(2mL)溶液依次加入2,2-二甲基丁酸(32mg,0.275mmol)、N,N-二异丙基乙胺(0.16mL,0.918mmol)和2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(105mg,0.275mmol)。反应混合物升至室温搅拌10分钟。LCMS检测反应已经完全，向反应液加入乙酸乙酯(20mL)稀释，然后用水(10mL)和饱和食盐水(10mLX3)洗涤，有机相经无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩至干。残留物经自动快速色谱法在硅胶上(四氢呋喃/石油醚＝0～60％)纯化得到化合物812-1(119mg,收率75％)。ES-API:[M+H]+＝861.2。
步骤二：向化合物812-1(119mg,0.138mmol)的二氯甲烷(6mL)溶液依次加入N,N-二异丙基乙胺(0.12mL,0.728mmol)和1,4-噁氮杂烷(28mg,0.276mmol)。反应混合物室温搅拌过夜。LCMS检测反应已经完全，减压浓缩除去溶剂得到粗品化合物812A。该粗品用制备HPLC(碳酸氢铵法)纯化得到2个异构体化合物。其中一个异构体化合物结构任意指定为:N-((63S，4S，Z)-(Sa)-12-(5-(3-(1,4-氧杂环丁烷-4-基)丙-1-炔-1-基)-2-((S)-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-11-乙基-10,10-二甲基-5,7-二氧代-61,62,63,64,65,66-六氢-11H-8-氧杂-2(4,2)-噻唑-1(5,3)-吲哚-6(1,3)-哒嗪并环十一烷-4-基)-2,2-二甲基丁酰胺(Z812-1,19mg,收率16％,保留时间＝1.58min)，ES-API[M+H]+＝866.3。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.86(s,1H),8.53(d,J＝1.2Hz,1H),8.03(s,1H),7.82(s,1H),7.76-7.70(m,2H),7.54(d,J＝8.4Hz,1H),5.51(t,J＝9.2Hz,1H),5.01(d,J＝12.0Hz,1H),4.28-4.21(m,2H),3.98-3.80(m,3H),3.71(t,J＝6.0Hz,3H),3.66(d,J＝11.2Hz,1H),3.56(d,J＝11.2Hz,1H),3.51-3.45(m,1H),3.30-3.25(m,4H),3.10-2.74(m,9H),2.34-2.31(m,1H),2.14-2.11(m,1H),1.93-1.76(m,4H),1.65-1.50(m,3H),1.22(d,J＝6.4Hz,3H),1.15-1.09(m,9H),0.94(s,3H),0.81(t,J＝7.6Hz,3H),0.50(s,3H).
另一个异构体化合物结构任意指定为:N-((63S，4S，Z)-(Ra)-12-(5-(3-(1,4-氧杂环丁烷-4-基)丙-1-炔-1-基)-2-((S)-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-11-乙基-10,10-二甲基-5,7-二氧代-61,62,63,64,65,66-六氢-11H-8-氧杂-2(4,2)-噻唑-1(5,3)-吲哚-6(1,3)-哒嗪并环十一烷-4-基)-2,2-二甲基丁酰胺(Z812,14.48mg,收率12％,保留时间＝2.22min)，ES-API[M+H]+＝866.3。
实施例92化合物Z810A的合成
步骤一：在1,4-氧杂氮杂环庚烷(1.5g,14.83mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(10mL)溶液中加入丙炔酸(1.25g,17.79mmol)和三乙胺(4.5g,44.48mmol)，冰浴下加入N,N,N’,N’-四甲基-O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)六氟磷酸脲(8.46g,22.24mmol)，室温搅拌1h。反应结束后，将混合物混合物用乙酸乙酯(20mLX3)萃取，用盐水(30mL)洗涤联合提取物，用硫酸钠干燥，过滤浓缩并用快速硅胶柱(0-40％石油醚/乙酸乙酯)得到化合物810-1(1.82g,收率80％)。ES-API[M+H]+＝153.5。
步骤二：氮气保护下，化合物810-1(455mg,2.97mmol)、化合物75-1(1000mg,2.924mmol)、双三苯基磷二氯化钯(104.11mg,0.149mmol)，碘化亚铜(56.44mg,0.297mmol)和N,N-二异丙基乙二胺(766.35mg,5.941mmol)混合在乙腈(10mL)中，室温搅拌1h。反应结束后，倒入乙酸乙酯(30mL)，依次用水(15mL)和饱和食盐水(15mL)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤浓缩并用快速硅胶柱(0-60％石油醚/乙酸乙酯)纯化得到化合物810-2(0.9g,收率82.5％)。ES-API[M+H]+＝367/369。
步骤三：氮气保护下，化合物81-7(340mg,0.49mmol)和化合物810-2(150mg,0.41mmol)在二氧六环(6mL)/甲苯(2mL)/水(2mL)中，加入磷酸钾(260.09mg,1.225mmol)和双三苯基磷二氯化钯(260.09mg,1.225mmol)，65℃搅拌16h。反应结束后，倒入乙酸乙酯(30mL)，依次用水(15mL)和饱和食盐水(15mL)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤浓缩并用快速硅胶柱(0-80％石油醚/乙酸乙酯)纯化得到化合物810-3(155mg,收率44％)。ES-API[M+H]+＝854.3。
步骤四：将化合物810-3(85mg,0.1mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中，依次加入碳酸铯(97mg,0.3mmol)和碘乙烷(155mg,0.1mmol)，室温搅拌16小时。反应结束后，加入乙酸乙酯(20mL)，并依次用饱和食盐水(10mL)和稀盐水(10mL)洗涤。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤浓缩并用制备薄层色谱板纯化(二氯甲烷/甲醇＝20/1)纯化得到化合物810-4(50mg,收率57％)。ES-API[M+H]+＝882.4。
步骤五：化合物810-4(50mg,0.06mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液中加入三氟乙酸(3mL)，室温搅拌2小时。反应结束后，浓缩并用饱和碳酸氢钠溶液碱化pH至8，乙酸乙酯(20mLX3)萃取，浓缩得到化合物810-5(40mg,收率90％)。ES-API[M+H]+＝782.1。
步骤六：在化合物810-5(40mg,0.05mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(5mL)溶液中加入(1r，2R，3S)-2,3-二甲基环丙烷-1-甲酸(7mg,0.06mmol)和N,N-二异丙乙二胺(40mg,0.3mmol)，冰浴下加入N,N,N’,N’-四甲基-O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)六氟磷酸脲(38.8mg,0.1mmol)，室温搅拌1h。反应结束后，将混合物混合物用乙酸乙酯(20mLX3)萃取，用盐水(30mL)洗涤联合提取物，有机相无水硫酸钠干燥浓缩后用制备薄层色谱板纯化(二氯甲烷/甲醇＝20/1)得到(1r,2R,3S)-N-((63S,4S,Z)-11-乙基-12-(5-(3-(1,4-氧杂环庚烷-4-基)-3-氧代丙-1-炔-1-基)-2-((S)-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-10,10-二甲基-5,7-二氧代-61,62,63,64,65,66六氢-11H-8-氧杂-2(4,2)-噻唑-1(5,3)-吲哚-6(1,3)-哒嗪并环十一烷-4-基)-2,3-二甲基环丙烷-1-甲酰胺(Z810A,13mg,收率29％,纯度98％)。ES-API[M+H]+＝878.3。
实施例93化合物Z780,Z780-1的合成
步骤一：将化合物83-2(100mg,0.282mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中，向上述溶液中加入4-甲基-1,4-氮杂膦烷4-氧化物盐酸盐(71.82mg,0.423mmol)，N,N'-二异丙基乙基胺(182.45mg,1.412mmol)和碘化钠(84.54mg,0.564mmol)。加入完毕后，反应在100℃条件下搅拌48个小时。反应液经浓缩除去N,N-二甲基甲酰胺后再加入二氯甲烷(20mL)。不溶物用砂芯漏斗过滤，滤液经浓缩得到粗品。粗品用快速硅胶柱(甲醇/二氯甲烷：0％-7％)纯化得到化合物780-1(90mg,0.230mmol,收率81.48％)，白色固体。ES-API:[M+H]+＝391.1,393.1。
步骤二：将化合物780-1(73.32mg,0.187mmol)溶于二氧六环(2mL)、甲苯(0.7mL)和水(0.7mL)中。室温条件下，向上述溶液中加入化合物81-7(100mg,0.144mmol)，1,1'-双(二叔丁基膦)二茂铁二氯合钯(II)(9.31mg,0.014mmol)以及磷酸钾(92mg,0.432mmol)。加入完毕后，反应在氩气氛围，70℃条件下搅拌2个小时。反应完毕后，反应液经浓缩除去溶剂后在加入二氯甲烷(20mL)。不溶物用砂芯漏斗过滤，滤液经浓缩得到粗品。粗品用快速硅胶柱(甲醇/二氯甲烷：0％-8％)纯化得到化合物780-2(100mg,0.114mmol,收率79.00％)，白固体。ES-API:[M+H]+＝878.1。
步骤三：将化合物780-2(100mg,0.114mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中。向上述溶液中加入碘乙烷(89mg,0.569mmol)和碳酸铯(186mg,0.569mmol)。反应在室温条件下搅拌18小时。反应完毕后，向上述溶液中加入水(20mL)，并用乙酸乙酯(10mL X3)萃取。有机相用饱和食盐水(20mLX3)洗涤后，无水硫酸钠干燥并过滤浓缩得到粗品。粗品用快速硅胶柱(甲醇/二氯甲烷：0％-7％)纯化得到化合物780-3(100mg,0.110mmol,收率96％)，白色固体。ES-API:[M+H]+＝906.1。
步骤四：将化合物780-3(100mg,0.110mmol)溶于甲醇(1mL)中，向上述溶液中加入氯化氢的二氧六环溶液(4M,3mL)，并在室温条件下搅拌2小时。反应完毕后，反应经浓缩得到粗品化合物780-4(100mg,粗品)，白色固体。ES-API:[M+H]+＝806.1。
步骤五：将化合物780-4(100mg,粗品)溶于二氯甲烷(5mL)中。向上述溶液中加入(1r,2R,3S)-2,3-二甲基环丙烷-1-甲酰胺(21.24mg,0.186mmol)，2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(94.35mg,0.248mmol)和N,N'-二异丙基乙基胺(48mg,0.372mmol)。加入完毕后，反应在室温条件下搅拌2个小时。反应完毕后，反应液经浓缩除去二氯甲烷。向残留物中加入水(10mL)并用乙酸乙酯(15mL X2)萃取。有机相用饱和食盐水(10mLX3)洗涤后，无水硫酸钠干燥并过滤浓缩得到粗品。该粗品用快速硅胶柱(甲醇/二氯甲烷：0％-5％)纯化得到(1r,2R,3S)-N-((63S,4S,Z)-11-乙基-12-(2-((S)-1-甲氧基乙基)-5-(2-(4-甲基-4-氧化-1,4-氮杂膦-1-基)乙氧基)吡啶-3-基)-10,10-二甲基-5,7-二氧代-61,62,63,64,65,66-六氢-11H-8-氧杂-2(4,2)-噻唑-1(5,3)-吲哚-6(1,3)-哒嗪环十一烷-4-基)-2,3-二甲基环丙烷-1-甲酰胺(化合物780A,70mg,纯度80％)。化合物780A经制备HPLC(柱型：Waters XBridge C18,190*250mm,5um；流动相体系:A:0.1％碳酸氢铵水溶液；B:制备级乙腈；流速:15ml/min；B％＝20％-100％；柱温:室温)得到2个异构体化合物。其中一个异构体化合物结构任意指定为(1r,2R,3S)-N-((63S,4S,Z)-11-乙基-R(a)-12-(2-((S)-1-甲氧基乙基)-5-(2-(4-甲基-4-氧化-1,4-氮杂膦-1-基)乙氧基)吡啶-3-基)-10,10-二甲基-5,7-二氧代-61,62,63,64,65,66-六氢-11H-8-氧杂-2(4,2)-噻唑-1(5,3)-吲哚-6(1,3)-哒嗪环十一烷-4-基)-2,3-二甲基环丙烷-1-甲酰胺(Z780,18mg,0.020mmol,收率18.18％,保留时间＝7.60min)。ES-API:[M+H]+＝902.3。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.50(d,J＝1.2Hz,1H),8.47(d,J＝2.8Hz,1H),8.39(d,J＝9.0Hz,1H),7.81(s,1H),7.75(dd,J＝8.8,2.8Hz,1H),7.58(d,J＝8.4Hz,1H),7.37(d,J＝2.8Hz,1H),5.56(t,J＝8.8Hz,1H),5.07(d,J＝12.0Hz,1H),4.36-4.06(m,7H),3.58(s,2H),3.32-3.30(m,1H),3.23(s,3H),3.20-3.12(m,1H),3.04-2.92(m,3H),2.86(t,J＝5.6Hz,2H),2.81-2.65(m,3H),2.49-2.43(m,1H),2.15-2.05(m,1H),1.87-1.68(m,6H),1.56-1.45(m,1H),1.41(d,J＝12.8Hz,3H),1.35(d,J＝6.0Hz,3H),1.25-1.19(m,2H),1.11-1.05(m,6H),0.95-0.88(m,6H),0.35(s,3H).
另一个异构体化合物结构任意指定为(1r,2R,3S)-N-((63S,4S,Z)-11-乙基-S(a)-12-(2-((S)-1-甲氧基乙基)-5-(2-(4-甲基-4-氧化-1,4-氮杂膦-1-基)乙氧基)吡啶-3-基)-10,10-二甲基-5,7-二氧代-61,62,63,64,65,66-六氢-11H-8-氧杂-2(4,2)-噻唑-1(5,3)-吲哚-6(1,3)-哒嗪环十一烷-4-基)-2,3-二甲基环丙烷-1-甲酰胺(Z780-1,24mg,0.027mmol,收率24.55％,保留时间＝7.84min)，白色固体。ES-API:[M+H]+＝902.3。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.54(d,J＝1.2Hz,1H),8.48(d,J＝2.8Hz,1H),8.40(d,J＝9.2Hz,1H),7.82(s,1H),7.74(dd,J＝8.8,2.0Hz,1H),7.56-7.51(m,2H),5.55(t,J＝8.8Hz,1H),5.04(d,J＝12.4Hz,1H),4.29-4.12(m,4H),4.00-3.80(m,3H),3.69(d,J＝10.8Hz,1H),3.56(d,J＝10.8Hz,1H),3.31-3.27(m,1H),3.22-3.12(m,1H),3.09(s,3H),3.03-2.90(m,2H),2.86(t,J＝5.8Hz,2H),2.80-2.65(m,3H),2.43(d,J＝14.0Hz,1H),2.17-2.10(m,1H),1.88-1.69(m,6H),1.61-1.49(m,1H),1.42(d,J＝13.2Hz,3H),1.27-1.18(m,6H),1.13-1.06(m,8H),0.94(s,3H),0.53(s,3H).
实施例94化合物Z814,Z814-1的合成
步骤一：氮气保护下，将化合物81-7(1166mg,1.68mmol)，化合物361-1(776mg,2.018mmol)，磷酸钾(1070mg,5.042mmol)和[1,1'-双(二叔丁基膦)二茂铁]二氯化钯(218mg,0.336mmol)溶解于二氧六环(18mL)，甲苯(6mL)，水(6mL)中，反应混合物油浴加热至70℃搅拌2小时。LCMS检测反应已经完全，冷却至室温，向反应液加入乙酸乙酯(30mL)，用水(15mL)和饱和食盐水(15mLX3)洗涤，有机相经无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩至干。残留物经自动快速色谱法在硅胶上(四氢呋喃/石油醚＝0～40％)纯化得到化合物814-1(956mg,收率65％)。ES-API:[M+H]+＝871.3。
步骤二：向化合物814-1(955mg,1.096mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(10mL)溶液依次加入碳酸铯(3572mg,10.962mmol)和碘乙烷(0.88mL,10.962mmol)。反应混合物室温搅拌1小时。LCMS检测反应已经完全，向反应液加入乙酸乙酯(20mL)稀释，然后用水(10mL)和饱和食盐水(15mLX 3)洗涤,有机相经无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩至干得到粗品化合物814-2(1136mg,收率99％)。ES-API:[M+H]+＝899.3。
步骤三：冰水浴下，向化合物814-2(1100mg,1.233mmol)的四氢呋喃(30mL)溶液加入四丁基氟化铵溶液(3.670mL,3.670mmol)。反应混合物0℃搅拌1小时。LCMS检测反应已经完全，向反应液加入乙酸乙酯(20mL)稀释，然后用饱和食盐水(15mLX3)洗涤，有机相经无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩至干得到粗品化合物814-3(960mg,收率99％)。ES-API:[M+H]+＝785.3。
步骤四：冰水浴下，向化合物814-3(385.42mg,0.491mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液依次加入N,N-二异丙基乙胺(0.428mL,2.455mmol)和甲基磺酸酐(128.29mg,0.736mmol)。反应混合物室温搅拌1小时。LCMS检测反应已经完全，向反应液加入二氯甲烷(20mL)稀释，然后用水(10mL)和饱和食盐水(15mLX3)洗涤，有机相经无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩至干。残留物经自动快速色谱法在硅胶上(四氢呋喃/石油醚＝0～45％)纯化得到化合物814-4(420.0mg,粗品)。ES-API:[M+H]+＝803.2。
步骤五：向化合物814-4(420.0mg,粗品)的二氯甲烷溶液(5mL)加入三氟乙酸(5mL)，反应液室温搅拌1.5小时，LCMS检测反应已经完全，减压除去大部分溶剂，残留物于冰水浴下加入饱和碳酸氢钠(10mL)溶液，二氯甲烷(15mLX3)萃取，有机相合并、无水硫酸钠干燥。过滤浓缩，粗品经自动快速色谱法在硅胶上(甲醇/二氯甲烷＝0～6％)纯化得到化合物814-5(280.0mg,收率81.08％)。ES-API:[M+H]+＝703.3。
步骤六：冰水浴下，向化合物814-5(280.0mg,0.398mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(10mL)溶液依次加入(1r,2R,3S)-2,3-二甲基环丙烷-1-羧酸(69.0mg,0.597mmol)、N,N-二异丙基乙胺(0.35mL,1.991mmol)和2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(227.0mg,0.597mmol)。反应混合物升至室温搅拌10分钟。LCMS检测反应已经完全，向反应液加入乙酸乙酯(20mL)稀释，然后用水(10mL)和饱和食盐水(10mLX 3)洗涤，有机相经无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩至干。残留物经自动快速色谱法在硅胶上(四氢呋喃/石油醚＝0～60％)纯化得到化合物814-6(350.0mg,粗品)。ES-API:[M+H]+＝799.3。
步骤七：向化合物814-6(170.0mg,0.213mmol)的乙腈(10.0mL)溶液依次加入碳酸钾(147.0mg,1.063mmol)和3-(S)-3-甲基吗啉(65.0mg,0.638mmol)。反应混合物70℃下搅拌过夜。LCMS检测反应已经完全，减压浓缩除去溶剂得到粗品化合物814A。该粗品用制备HPLC(碳酸氢铵法)纯化得到2个异构体化合物。其中一个异构体化合物结构任意指定为:(1r,2R,3S)-N-((4S,Z)-11-乙基-(Ra)-12-(2-((S)-1-甲氧基乙基)-5-(3-((S)-3-甲基吗啉代))丙-1-炔-1-基)-吡啶-3-基)-10,10-二甲基-5,7-二氧代-61,62,63,64,65,66-六氢-11H-8-氧杂-2(4,2)-噻唑-1(5,3)-吲哚-6(1,3)-哒嗪环十一烷-4-基)-2,3-二甲基环丙烷-1-甲酰胺(Z814,12.9mg,收率7.02％,保留时间＝2.44min)，ES-API[M+H]+＝864.4。
另一个异构体化合物结构任意指定为:(1r,2R,3S)-N-((4S,Z)-11-乙基-(Sa)-12-(2-((S)-1-甲氧基乙基)-5-(3-((S)-3-甲基吗啉代))丙-1-炔-1-基)-吡啶-3-基)-10,10-二甲基-5,7-二氧代-61,62,63,64,65,66-六氢-11H-8-氧杂-2(4,2)-噻唑-1(5,3)-吲哚-6(1,3)-哒嗪环十一烷-4-基)-2,3-二甲基环丙烷-1-甲酰胺(Z814-1,20.3mg,收率11.05％,保留时间＝2.40min)，ES-API[M+H]+＝864.4。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.83(s,1H),8.54(s,1H),8.41(d,J＝9.0Hz,1H),8.01(s,1H),7.82(s,1H),7.76～7.74(m,1H),7.56～7.54(m,1H),5.57～5.52(m,1H),5.06～5.03(m,1H),4.25～4.19(m,2H),4.03-3.91(m,2H),3.88-3.74(m,3H),3.69～3.67(m,3H),3.57～3.54(m,2H),3.20-3.15(m,1H),3.08～3.04(m,4H),2.85-2.73(m,2H),2.35～2.31(m,1H),2.15～2.11(m,1H),1.83～1.75(m,2H),1.59-1.46(m,1H),1.24～1.06(m,19H),0.94(s,6H),0.50(s,3H)。
实施例95化合物Z813,Z813-1的合成
步骤一：氮气保护下，将化合物81-7(1166mg,1.68mmol)，化合物361-1(776mg,2.018mmol)，磷酸钾(1070mg,5.042mmol)和[1,1'-双(二叔丁基膦)二茂铁]二氯化钯(218mg,0.336mmol)溶解于二氧六环(18mL)，甲苯(6mL)，水(6mL)中，反应混合物油浴加热至70℃搅拌2小时。LCMS检测反应已经完全，冷却至室温，向反应液加入乙酸乙酯(30mL)，用水(15mL)和饱和食盐水(15mLX3)洗涤，有机相经无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩至干。残留物经自动快速色谱法在硅胶上(四氢呋喃/石油醚＝0～40％)纯化得到化合物813-1(956mg,收率65％)。ES-API:[M+H]+＝871.3。
步骤二：向化合物813-1(955mg,1.096mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(10mL)溶液依次加入碳酸铯(3572mg,10.962mmol)和碘乙烷(0.88mL,10.962mmol)。反应混合物室温搅拌1小时。LCMS检测反应已经完全，向反应液加入乙酸乙酯(20mL)稀释，然后用水(10mL)和饱和食盐水(15mLX3)洗涤,有机相经无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩至干得到粗品化合物813-2(1136mg,收率99％)。ES-API:[M+H]+＝899.3。
步骤三：冰水浴下，向化合物813-2(1100mg,1.233mmol)的四氢呋喃(30mL)溶液加入四丁基氟化铵溶液(3.670mL,3.670mmol)。反应混合物0℃搅拌1小时。LCMS检测反应已经完全，向反应液加入乙酸乙酯(20mL)稀释，然后用饱和食盐水(15mLX3)洗涤，有机相经无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩至干得到粗品化合物813-3(960mg,收率99％)。ES-API:[M+H]+＝785.3。
步骤四：冰水浴下，化合物813-3(385.42mg,0.491mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液依次加入N,N-二异丙基乙胺(0.428mL,2.455mmol)和甲基磺酸酐(128.29mg,0.736mmol)。反应混合物室温搅拌1小时。LCMS检测反应已经完全，向反应液加入二氯甲烷(20mL)稀释，然后用水(10mL)和饱和食盐水(15mLX3)洗涤，有机相经无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩至干。残留物经自动快速色谱法在硅胶上(四氢呋喃/石油醚＝0～45％)纯化得到化合物813-4(420.0mg,粗品)。ES-API:[M+H]+＝803.2。
步骤五：向化合物813-4(420.0mg,粗品)的二氯甲烷溶液(5mL)加入三氟乙酸(5mL)，反应液室温搅拌1.5小时，LCMS检测反应已经完全，减压除去大部分溶剂，残留物于冰水浴下加入饱和碳酸氢钠(10mL)溶液，二氯甲烷(15mLX3)萃取，有机相合并、无水硫酸钠干燥。过滤浓缩，粗品经自动快速色谱法在硅胶上(甲醇/二氯甲烷＝0～6％)纯化得到化合物813-5(280.0mg,收率81.08％)。ES-API:[M+H]+＝703.3。
步骤六：冰水浴下，向化合物813-5(280.0mg,0.398mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(10mL)溶液依次加入(1r,2R,3S)-2,3-二甲基环丙烷-1-羧酸(69.0mg,0.597mmol)、N,N-二异丙基乙胺(0.35mL,1.991mmol)和2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(227.0mg,0.597mmol)。反应混合物升至室温搅拌10分钟。LCMS检测反应已经完全，向反应液加入乙酸乙酯(20mL)稀释，然后用水(10mL)和饱和食盐水(10mLX3)洗涤,有机相经无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩至干。残留物经自动快速色谱法在硅胶上(四氢呋喃/石油醚＝0～60％)纯化得到化合物813-6(350.0mg,粗品)。ES-API:[M+H]+＝799.3。
步骤七：向化合物813-6(190.0mg,0.238mmol)的乙腈(10.0mL)溶液依次加入碳酸钾(165.0mg,1.188mmol)和3-(S)-3-甲基吗啉(72.12mg,0.713mmol)。反应混合物70℃下搅拌过夜。LCMS检测反应已经完全，减压浓缩除去溶剂得到粗品化合物813A。该粗品用制备HPLC(碳酸氢铵法)纯化得到2个异构体化合物。其中一个异构体化合物结构任意指定为:(1r,2R,3S)-N-((4S,Z)-11-乙基-(Ra)-12-(2-((S)-1-甲氧基乙基)-5-(3-((R)-3-甲基吗啉代))丙-1-炔-1-基)-吡啶-3-基)-10,10-二甲基-5,7-二氧代-61,62,63,64,65,66-六氢-11H-8-氧杂-2(4,2)-噻唑-1(5,3)-吲哚-6(1,3)-哒嗪环十一烷-4-基)-2,3-二甲基环丙烷-1-甲酰胺(Z813,15.53mg,收率7.56％,保留时间＝2.32min)，ES-API[M+H]+＝864.4。
另一个异构体化合物结构任意指定为:(1r,2R,3S)-N-((4S,Z)-11-乙基-(Sa)-12-(2-((S)-1-甲氧基乙基)-5-(3-((R)-3-甲基吗啉代))丙-1-炔-1-基)-吡啶-3-基)-10,10-二甲基-5,7-二氧代-61,62,63,64,65,66-六氢-11H-8-氧杂-2(4,2)-噻唑-1(5,3)-吲哚-6(1,3)-哒嗪环十一烷-4-基)-2,3-二甲基环丙烷-1-甲酰胺(Z813-1,31.09mg,收率15.14％,保留时间＝2.28min)，ES-API[M+H]+＝864.4。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.83(s,1H),8.54(s,1H),8.41(d,J＝9.0Hz,1H),8.00(s,1H),7.82(s,1H),7.76～7.73(m,1H),7.56～7.54(m,1H),5.57～5.52(m,1H),5.06～5.03(m,1H),4.25～4.19(m,2H),3.99～3.93(m,2H),3.88-3.74(m,3H),3.68～3.65(m,3H),3.60-3.46(m,2H),3.20-3.13(m,1H),3.12-3.01(m,5H),2.77～2.70(m,2H),2.34～2.31(m,1H),2.15～2.11(m,1H),1.83～1.75(m,2H),1.59-1.44(m,1H),1.29-1.05(m,19H),0.94(s,6H),0.50(s,3H)。
实施例96化合物Z778，Z778-1的合成
步骤一：化合物642-5(200mg,0.290mmol)溶于二氧六环(3mL)、甲苯(9mL)和水(3mL)中，室温条件下，向上述溶液中加入化合物361-1(133mg,0.348mmol)，1,1'-双(二叔丁基膦)二茂铁二氯合钯(II)(18.88mg,0.029mmol)以及磷酸钾(184mg,0.870mmol)。加入完毕后，反应在氮气氛围，70℃条件下搅拌1个小时。反应完毕后，向上述溶液中加入水(30mL)，并用乙酸乙酯(20mL X2)萃取。有机相用饱和食盐水(50mL)洗涤后，无水硫酸钠干燥并过滤浓缩得到粗品。粗品用快速硅胶柱(甲醇/二氯甲烷：0％-3％)纯化得到化合物778-1(180mg,0.208mmol,收率71.58％)，黄色固体。ES-API:[M+H]+＝867.3。
步骤二：化合物778-1(180mg,0.166mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(1mL)，加入(162mg,0.498mmol)和碘乙烷(77mg,0.498mmol)，室温反应15小时。反应结束后加入水(5mL)，乙酸乙酯(10mLx3)萃取。有机相饱和食盐水(5mL)洗，无水硫酸钠干燥，过滤减压浓缩得到化合物778-2(130mg,0.145mmol,收率87.45％)。黄色固体。ES-API:[M+H]+＝895.3。
步骤三：化合物778-2(130mg,0.145mmol)溶于四氢呋喃(1mL)，加入四丁基氟化铵(0.19mL,0.19mmol)，室温反应2小时。减压浓缩，经快速硅胶柱(甲醇/二氯甲烷：0％-3％)纯化得到化合物778-3(110mg,0.141mmol,收率96.99％)。黄色固体。ES-API:[M+H]+＝781.3。
步骤四：化合物778-3(110mg,0.141mmol)溶于二氯甲烷(5mL)，加入甲烷磺酸酐(29.mg,0.169mmol)，N,N-二异丙基乙胺(0.070mL,0.423mmol)，室温反应3小时。减压浓缩，经快速硅胶柱(甲醇/二氯甲烷：0％-3％)纯化得到化合物778-4(115mg,0.134mmol,收率95.04％)，黄色固体。ES-API:[M+H]+＝859.2。
步骤五：化合物778-7(120mg,0.140mmol)溶于二氯甲烷(5mL)，加入4-(三氟甲基)六氢吡啶(64mg,0.420mmol)，N,N-二异丙基乙胺(90mg,0.700mmol)，室温反应18小时。反应结束后加入水(15mL)，二氯甲烷(10mLx3)萃取，有机相饱和食盐水(1 5mL)洗，无水硫酸钠干燥，过滤减压浓缩得到粗品化合物778A。该粗品经制备HPLC(碳酸氢铵法)纯化得到2个异构体化合物。其中一个异构体化合物结构任意指定为(1r,2R,3S)-N-((63S,4S,Z)-11-乙基-(Sa)-12-(2-((S)-1-甲氧基乙基-5-(3-(4-(三氟甲基)哌啶-1-基)丙-1-炔-1-基)吡啶-3-基)-10,10-二甲基-5,7-二氧代-61,62,63,64,65,66-六氢-11H-8-氧杂-2(4,2)-噻唑-1(5,3)-吲哚-6(1,3)-哒嗪环十一烷-4-基)-2,3-二甲基环丙烷-1-甲酰胺(Z778-1,25mg,0.027mmol,收率19.54％,保留时间＝2.47min)，白色固体。ES-API:[M+H]+＝916.3。
另一个异构体化合结构任意指定为(1r,2R,3S)-N-((63S,4S,Z)-11-乙基-(Ra)-12-(2-((S)-1-甲氧基乙基-5-(3-(4-(三氟甲基)哌啶-1-基)丙-1-炔-1-基)吡啶-3-基)-10,10-二甲基-5,7-二氧代-61,62,63,64,65,66-六氢-11H-8-氧杂-2(4,2)-噻唑-1(5,3)-吲哚-6(1,3)-哒嗪环十一烷-4-基)-2,3-二甲基环丙烷-1-甲酰胺(Z778,20mg,0.022mmol,收率15.59％,保留时间＝2.52min)，白色固体。ES-API:[M+H]+＝916.3。
实施例97化合物Z793的合成
步骤一：向化合物813-1(1320mg,1.515mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(10mL)溶液依次加入碳酸铯(1481.03mg,4.546mmol)和碘乙烷(0.606mL,7.576mmol)。反应混合物室温搅拌1小时。LCMS检测反应已经完全，向反应液加入乙酸乙酯(20mL)稀释，然后用水(10mL)和饱和食盐水(15mL*3)洗涤，有机相经无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩至干得到粗品，经硅胶柱色谱纯化(石油醚/乙酸乙酯＝1/1)得到两个异构体化合物。其中一个异构体化合物结构任意指定为:化合物793-1A(430mg,收率:31.56％,保留时间＝3.491min)。ES-API:[M+H]+＝899.3。
另一个异构体化合物结构任意指定为化合物793-1B(800mg,收率:58.72％,保留时间＝3.257min)。ES-API:[M+H]+＝899.3。
步骤二：冰水浴下，向化合物793-1A(430mg,0.478mmol)中加入四丁基氟化铵溶液(4mL,1.0M四氢呋喃溶液)。反应混合物室温搅拌1小时。LCMS检测反应已经完全，向反应液加入乙酸乙酯(20mL)稀释，然后用饱和食盐水(15mL*3)洗涤,有机相经无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩至干得到粗品化合物793-2(350mg,0.446mmol,收率93.24％)。ES-API:[M+H]+＝785.3。
步骤三：冰水浴下，向化合物793-2(350mg,0.446mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液依次加入N,N-二异丙基乙胺(172.89mg,1.338mmol)和甲基磺酸酐(116.50mg,0.669mmol)。反应混合物室温搅拌1小时。LCMS检测反应已经完全，向反应液加入二氯甲烷(20mL)稀释，然后用水(10mL)和饱和食盐水(15mL*3)洗涤,有机相经无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩至干。残留物经自动快速色谱法在硅胶上(四氢呋喃/石油醚＝0～45％)纯化得到化合物793-3(340mg,0.394mmol,收率88.35％)。ES-API:[M+H]+＝863.2。
步骤四：向化合物793-3(50mg,0.058mmol)的二氯甲烷溶液(5mL)加入1-甲基哌嗪-2-酮(19.84mg,0.174mmol)，反应液室温搅拌1.5小时，LCMS检测反应已经完全，浓缩，粗品经自动快速色谱法在硅胶上(甲醇/二氯甲烷＝0～6％)纯化得到化合物793-4(50mg,0.057mmol,收率97.94％)。ES-API:[M+H]+＝881.4。
步骤五：冰水浴下，向化合物793-4(50mg,0.057mmol)的甲醇(1mL)溶液加入盐酸(3mL,4M二氧六环溶液)，室温反应1小时。反应液浓缩得到粗品化合物793-5(50mg)，盐酸盐，直接用于下一步反应。
步骤六：冰水浴下，向上述粗品化合物793-5的盐酸盐(50mg)的二氯甲烷溶液(5mL)依次加入(1r,2R,3S)-2,3-二甲基环丙烷-1-羧酸(7.31mg,0.064mmol)、N,N-二异丙基乙胺(24.82mg,0.192mmol)和2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(48.67mg,0.128mmol)。反应混合物升至室温搅拌1小时。LCMS检测反应已经完全，向反应液加入二氯甲烷(20mL)稀释，然后用水(10mL)和饱和食盐水(10mL*3)洗涤，有机相经无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩至干。残留物经制备HPLC(碳酸氢铵法)纯化得到：(1r，2R，3S)-N-((63S，4S，Z)-(Ra)-12-(5-(3-(4-甲基-3-氧代哌嗪-1-基)丙-1-炔-1-基)-2-((S)-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-11-乙基-10,10-二甲基-5,7-二氧代-61,62,63,64,65,66-六氢-11H-8-氧杂-2(4,2)-噻唑-1(5,3)-吲哚-6(1,3)-哒嗪并环十一烷-4-基)-2,3-二甲基环丙烷-1-甲酰胺(Z793,24.7mg,0.028mmol,收率43.99％)。
实施例98化合物Z703，Z703-1的合成
步骤一：向化合物711-6(125mg,0.146mmol)的二氯甲烷(6mL)溶液依次加入N,N-二异丙基乙胺(0.13mL,0.728mmol)和N-甲基哌嗪(29mg,0.291mmol)。反应混合物室温搅拌过夜。LCMS检测反应已经完全，减压浓缩除去溶剂得到粗品化合物703A。该粗品用制备HPLC(色谱柱:IG,10μm,30*250mm；流动相A:HEX+0.2％DEA,流动相B:ETOH+0.2％DEA；流速：25ml/min；等度洗脱程序：流动相A：流动相B＝60:40(V/V)；柱温：室温)纯化得到2个异构体化合物。其中一个异构体化合物任意指定为:(1r，2R，3S)-N-((63S，4S，Z)-11-乙基-(Sa)-12-2-((S)-1-甲氧基乙基)-5-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙-1-炔-1-基)吡啶-3-基)-10,10-二甲基-5,7-二氧代-61,62,63,64,65,66-六氢-11H-8-氧杂-2(4,2)-噻唑-1(5,3)-吲哚-6(1,3)-哒嗪并环十一烷-4-基)-2,3-二甲基环丙烷-1-甲酰胺(Z703-1,16.47mg,收率13％,保留时间＝4.642min)，ES-API[M+H]+＝863.3。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.82(d,J＝2.4Hz,1H),8.53(s,1H),8.41(d,J＝8.8Hz,1H),7.99(d,J＝2.0Hz,1H),7.82(s,1H),7.74(dd,J1＝1.6Hz,J2＝8.8Hz,1H),7.55(d,J＝8.8Hz,1H),5.54(t,J＝9.2Hz,1H),5.04(d,J＝12.0Hz,1H),4.25-4.18(m,2H),3.98-3.80(m,3H),3.67(d,J＝10.8Hz,1H),3.57(s,3H),3.19-3.03(m,6H),2.80-2.74(m,1H),2.56-2.31(m,7H),2.22-2.11(m,5H),1.82-1.76(m,2H),1.54-1.50(m,1H),1.26-1.06(m,16H),0.93(s,3H),0.50(s,3H).
另一个异构体化合物结构任意指定为:(1r，2R，3S)-N-((63S，4S，Z)-11-乙基-(Ra)-12-2-((S)-1-甲氧基乙基)-5-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)丙-1-炔-1-基)吡啶-3-基)-10,10-二甲基-5,7-二氧代-61,62,63,64,65,66-六氢-11H-8-氧杂-2(4,2)-噻唑-1(5,3)-吲哚-6(1,3)-哒嗪并环十一烷-4-基)-2,3-二甲基环丙烷-1-甲酰胺(Z703,11.42mg,收率9％,保留时间＝6.326min)，ES-API[M+H]+＝863.3。
实施例99化合物Z811-1,Z811-2的合成
步骤一：将3-溴-2-(丙-1-烯-2-基)吡啶(2.7g,13.632mmol)溶解在乙酸乙酯(30mL)中，加入二氧化铂(0.93g,4.090mmol)，氢气球保护，室温反应48小时。过滤，浓缩，经过硅胶柱色谱纯化(石油醚/乙酸乙酯＝10/1)得到化合物811-1(1.6g,7.997mmol,收率58.66％)。ES-API:[M+H]+＝200.3/202.3。
步骤二：将化合物811-1(1.6g,7.997mmol)和联硼酸频那醇酯(3050.00mg,11.995mmol)溶解在四氢呋喃(30mL)中，加入(1,5-环辛二烯)氯化铱(I)二聚体(270.00mg,0.400mmol)和4,4'-二叔丁基-2,2'-联吡啶(260.00mg,0.960mmol)。氮气保护，加热至75℃保持16小时。将混合物减压浓缩，乙酸乙酯(50mL)溶解，然后用水(30mL)和饱和食盐水(30mL*3)洗涤，有机相经无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩至干得到粗品，经硅胶柱色谱纯化(石油醚/乙酸乙酯＝10/1)得到化合物811-2(1.5g,6.150mmol,收率76.91％)，为白色固体。ES-API:[M-82+H]+＝244.0/246.0。
步骤三：将化合物811-2(1.1g,3.374mmol)溶解在二氯甲烷(20mL)中，依次加入甲基硼酸(0.61g,10.121mmol)和三氟乙酸(1mL,13.059mmol)，室温反应3小时。将混合物减压浓缩，乙酸乙酯(50mL)溶解，然后用碳酸氢钠(30mL*1)洗涤，有机相经无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩,经硅胶柱色谱纯化(石油醚/乙酸乙酯＝1/1)得到化合物811-3(822.87mg,3.374mmol,收率100％)，为白色固体。ES-API:[M+H]+＝244.0/246.0。
步骤四：将化合物811-3(500mg,2.050mmol)溶解在乙腈(10mL)中，加入N-碘代丁二酰亚胺(1383.70mg,6.150mmol)，将反应混合物在氮气气球下于80℃搅拌17小时。将混合物减压浓缩，乙酸乙酯(50mL)溶解，然后用饱和食盐水(30mL*1)洗涤,有机相经无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩,经硅胶柱色谱纯化(石油醚/乙酸乙酯＝10/1)得到化合物811-4(300mg,0.920mmol,收率44.89％)，为白色固体。ES-API:[M+H]+＝325.9/327.9。
步骤五：将化合物811-4(250mg,0.767mmol)和叔丁基二甲基(2-丙炔氧基)硅烷(156.76mg,0.920mmol)溶解在乙腈(5mL)中，依次加入N,N-二异丙基乙胺(197.86mg,1.534mmol)、双三苯基磷二氯化钯(53.83mg,0.077mmol)和碘化亚铜(29.21mg,0.153mmol)，将反应混合物在氮气气球保护下，室温搅拌2小时。反应完毕，将混合物减压浓缩，乙酸乙酯(50mL)溶解，然后用饱和食盐水(30mL*1)洗涤，有机相经无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩,经硅胶柱色谱纯化(石油醚/乙酸乙酯＝10/1)得到化合物811-5(250mg,0.679mmol,收率88.49％)，为白色固体。ES-API:[M+H]+＝368.1/370.1。
步骤六：冰水浴下，向化合物811-5(115mg,0.312mmol)加入四丁基氟化铵溶液(4mL,1.0M四氢呋喃溶液)。反应混合物室温搅拌1小时。LCMS检测反应已经完全，向反应液加入乙酸乙酯(20mL)稀释，然后用饱和食盐水(15mL*3)洗涤,有机相经无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩，经硅胶柱色谱纯化(石油醚/乙酸乙酯＝4/1)得到化合物811-6(50mg,0.197mmol,收率63.34％)。ES-API:[M+H]+＝254.0/256.0。
步骤七：向化合物811-6(50mg,0.197mmol)的二氯甲烷(5ml)溶液中添加N,N-二异丙基乙胺(127.31mg,0.985mmol)和甲基磺酸酐(68.56mg,0.394mmol)。将混合物在25℃搅拌1小时。LCMS检测反应已经完全，向反应液加入二氯甲烷(20mL)稀释，然后用饱和食盐水(15mL*3)洗涤,有机相经无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩，经硅胶柱色谱纯化(石油醚/乙酸乙酯＝3/1)得到化合物811-7(60mg,0.181mmol,收率91.80％)。ES-API:[M+H]+＝332.0/334.0。
步骤八：向化合物811-7(60mg,0.181mmol)的二氯甲烷溶液(5mL)中加入1,4-氧杂氮杂环庚烷(54.92mg,0.543mmol)，将混合物在40℃搅拌1小时。LCMS检测反应已经完全，浓缩，经硅胶柱色谱纯化(石油醚/乙酸乙酯＝3/1)得到产物化合物811-8(50mg,0.148mmol,收率82.09％)。ES-API:[M+H]+＝337.1/339.1。
步骤九：向化合物81-7(100mg,0.144mmol)和化合物811-8(50mg,0.148mmol)的水(1mL)和四氢呋喃(4mL)溶液中，添加[1,1'-双(二叔丁基膦)二茂铁]二氯化钯(9.36mg,0.0144mmol)和碳酸钾(59.77mg,0.432mmol)。将混合物用氮气脱气并在70℃搅拌1小时。冷却至室温，倒入水(30mL)中，用乙酸乙酯(30mL×3)萃取。将合并的乙酸乙酯层用饱和氯化钠溶液(30mL x 1)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。经硅胶柱色谱纯化(甲醇/二氯甲烷＝1/30)得到化合物811-9(60mg,0.073mmol,收率50.56％)，ES-API:[M+H]+＝824.3。
步骤十：向化合物811-9(60mg,0.073mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(3mL)溶液依次加入碳酸铯(118.62mg,0.364mmol)和碘乙烷(0.058mL,0.728mmol)。反应混合物室温搅拌1小时。LCMS检测反应已经完全，向反应液加入乙酸乙酯(20mL)稀释，然后用水(10mL)和饱和食盐水(15mL*3)洗涤，有机相经无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩,经硅胶柱色谱纯化(甲醇/二氯甲烷＝1/30)得到化合物811-10(50mg,0.059mmol,收率80.59％)，ES-API:[M+H]+＝852.4。
步骤十一：向化合物811-10(50mg,0.059mmol)的甲醇(1mL)溶液加入盐酸(3mL,4M二氧六环溶液)，室温反应1小时。反应液浓缩得到粗品化合物811-11(50mg)的盐酸盐，直接用于下一步反应。ES-API:[M+H]+＝752.4。
步骤十二：冰水浴下，向上述化合物811-11的盐酸盐(50mg)的二氯甲烷溶液(5mL)依次加入(1r,2R,3S)-2,3-二甲基环丙烷-1-羧酸(7.31mg,0.064mmol)、N,N-二异丙基乙胺(24.82mg,0.192mmol)和2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(48.67mg,0.128mmol)。反应混合物升至室温搅拌1小时。LCMS检测反应已经完全，向反应液加入二氯甲烷(20mL)稀释，然后用水(10mL)和饱和食盐水(10mL*3)洗涤，有机相经无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩至干得到粗品化合物811A。该粗品经制备HPLC(碳酸氢铵法)纯化得到2个异构体。其中一个异构体化合物结构任意指定为(1r，2R，3S)-N-((63S，4S，Z)-(Sa)-12-(5-(3-(1,4-氧杂氮杂环庚-4-基)丙-1-炔-1-基)-2-异丙基吡啶-3-基)-11-乙基-10,10-二甲基-5,7-二氧代-61,62,63,64,65,66-六氢-11H-8-氧杂-2(4,2)-噻唑-1(5,3)-吲哚-6(1,3)-哒嗪并环十一烷-4-基)-2,3-二甲基环丙烷-1-甲酰胺(Z811-2,4.5mg,收率7.57％,保留时间:＝2.487min in LCMS 3min 0.1％NH4HCO3)，ES-API[M+H]+＝848.4。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.78(d,J＝2.2Hz,1H),8.52(d,J＝1.6Hz,1H),8.37(d,J＝8.9Hz,1H),7.82(s,1H),7.79-7.69(m,2H),7.56(d,J＝8.7Hz,1H),5.63(t,J＝8.9Hz,1H),5.12(d,J＝12.2Hz,1H),4.30-4.20(m,2H),4.13(t,J＝12.0Hz,1H),3.79-3.56(m,9H),3.32-3.26(m,1H),3.15(dd,J＝14.7,9.0Hz,1H),3.02-2.82(m,2H),2.80-2.66(m,5H),2.57-252(m,1H),2.04(d,J＝12.1Hz,1H),1.88-1.66(m,4H),1.58-1.46(m,1H),1.31(d,J＝6.5Hz,3H),1.21-1.10(m,6H),1.1-1.05(m,6H),0.98(t,J＝7.0Hz,3H),0.88(s,3H),0.53(s,3H).
另一个异构体化合物结构任意指定为(1r，2R，3S)-N-((63S，4S，Z)-(Ra)-12-(5-(3-(1,4-氧杂氮杂环庚-4-基)丙-1-炔-1-基)-2-异丙基吡啶-3-基)-11-乙基-10,10-二甲基-5,7-二氧代-61,62,63,64,65,66-六氢-11H-8-氧杂-2(4,2)-噻唑-1(5,3)-吲哚-6(1,3)-哒嗪并环十一烷-4-基)-2,3-二甲基环丙烷-1-甲酰胺(Z811-1,7.5mg,13.3％,保留时间＝2.606min in LCMS3min 0.1％NH4HCO3)，ES-API[M+H]+＝848.4。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.78(d,J＝2.1Hz,1H),8.51(d,J＝1.6Hz,1H),8.42(d,J＝9.0Hz,1H),7.90(d,J＝2.2Hz,1H),7.82(s,1H),7.74(dd,J＝8.7,1.7Hz,1H),7.55(d,J＝8.7Hz,1H),5.55(t,J＝9.1Hz,1H),5.05(d,J＝12.1Hz,1H),4.33-4.12(m,2H),4.00(dd,J＝14.6,7.2Hz,1H),3.92-3.77(m,1H),3.74-3.60(m,7H),3.56(d,J＝10.9Hz,1H),3.29(s,1H),3.17(dd,J＝14.7,9.2Hz,1H),3.06(d,J＝14.3Hz,1H),2.80-2.73(m,5H),2.74-2.63(m,1H),2.15-2.04(m,2H),1.89-1.75(m,4H),1.55-1.50(m,1H),1.25-1.16(m,9H),1.09(dd,J＝11.7,5.6Hz,6H),1.00(d,J＝6.7Hz,3H),0.95(s,3H),0.49(s,3H).
实施例100化合物Z836-1,Z836-2的合成
步骤一：氮气保护下，将化合物75-1(4.0g,11.697mmol)，(1-乙炔基环丙基)氨基甲酸叔丁酯(2.12g,11.697mmol)，双三苯基膦二氯化钯(0.41g,0.585mmol)，碘化亚铜(0.22g,1.170mmol)和N,N-二异丙基乙胺(4.0mL,23.394mmol)溶解于无水乙腈(20mL)中，反应混合物室温搅拌过夜。LCMS检测反应已经完全，减压除去溶剂，残留物经自动快速色谱法在硅胶上(乙酸乙酯/石油醚＝0～10％)纯化得到化合物836-1(3.2g,收率69.21％)。ES-API:[M+H]+＝395.0/397.0。
步骤二：冰水浴下，向化合物836-1(1.2g,3.036mmol)的二氯甲烷(20.0mL)溶液中缓慢滴加三氟乙酸(5.0mL)，反应液室温搅拌1.5小时，LCMS检测反应已经完全，低温(30℃)减压除去溶剂，冰水浴下向残留物中加入饱和碳酸氢钠(5mL)溶液，用二氯甲烷萃取(6mLX3)，合并的有机相用饱和食盐水(6mLX2)洗涤，经无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩得到化合物836-2(0.8g,收率89.2％)。ES-API:[M+H]+＝295.0/297.0。
步骤三：封管内，化合物836-2(250.0mg,0.847mmol),1,3-二溴丙烷(0.86mL,8.469mmol)和N,N-二异丙基乙胺(1.1g,8.469mmol)溶解于无水N,N-二甲基乙酰胺(10.0mL)，将反应混合物加热至120℃搅拌3小时。LCMS检测反应已经完全，反应液加入乙酸乙酯(25mL)，用饱和食盐水(15mLX3)洗涤，经无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩。残留物经自动快速色谱法在硅胶上(甲醇/二氯甲烷＝0～10％)纯化得到化合物836-3(190.0mg,收率66.92％)。ES-API:[M+H]+＝335.1/337.1。
步骤四：氮气保护下，将化合物836-3(200.0mg,0.597mmol)，化合物81-7(190mg,0.274mmol)，磷酸钾(175.0mg,0.822mmol)和[1,1'-双(二叔丁基膦)二茂铁]二氯化钯(35.0mg,0.055mmol)溶解于二氧六环(4.0mL)，甲苯(12.0mL)，水(4.0mL)中，反应混合物油浴加热至70℃搅拌5小时。LCMS检测反应已经完全，冷却至室温，向反应液加入乙酸乙酯(20mL)，用水(15mL)和饱和食盐水(15mLX3)洗涤，有机相经无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩至干。残留物经自动快速色谱法在硅胶上(四氢呋喃/石油醚＝0～80％)纯化得到化合物836-4(260.0mg,粗品)。ES-API:[M+H]+＝822.3。
步骤五：向化合物836-4(260.0mg,粗品)的N,N-二甲基甲酰胺(10.0mL)溶液依次加入碳酸铯(900.0mg,2.740mmol)和碘乙烷(2.740mg,2.740mmol)。反应混合物室温搅拌1小时。LCMS检测反应已经完全，向反应液加入乙酸乙酯(20mL)稀释，然后用水(10mL)和饱和食盐水(15mLX 3)洗涤，有机相经无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩至干，残留物经自动快速色谱法在硅胶上(甲醇/二氯甲烷＝0～2％)纯化得到化合物836-5(34.35mg,收率34.35％)。ES-API:[M+H]+＝850.3。
步骤六：冰水浴下，向化合物836-5(80.0mg，0.094mmol)的甲醇(2mL)溶液中缓慢滴加盐酸甲醇溶液(2.0mL,4M,8.0mmol)，反应液室温搅拌1.5小时，LCMS检测反应已经完全，低温(30℃)减压除去溶剂，冰水浴下向残留物中加入饱和碳酸氢钠(5mL)溶液，用二氯甲烷萃取(6mLX3)，合并的有机相用饱和食盐水(6mLX2)洗涤，经无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩得到粗品化合物836-6(70.0mg,收率99.18％)。ES-API:[M+H]+＝750.3。
步骤七：冰水浴下，向化合物836-6(70mg,0.093mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(2mL)溶液依次加入(1r,2R,3S)-2,3-二甲基环丙烷-1-羧酸(14mg,0.124mmol)、N,N-二异丙基乙胺(37mg,0.285mmol)和2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(54mg,0.142mmol)。反应混合物升至室温搅拌10分钟。LCMS检测反应已经完全，向反应液加入乙酸乙酯(20mL)稀释，然后用水(10mL)和饱和食盐水(10mLX 3)洗涤,有机相经无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩至干的粗品化合物836A。该粗品用制备HPLC(碳酸氢铵法)纯化得到2个异构体化合物。其中一个异构体化合物结构任意指定为:(1r,2R,3S)-N-((4S,Z)-(Ra)-12-(5-((1-(氮杂环丁烷-1-基)环丙基)乙炔基)-2-((S)-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-11-乙基-10,10-二甲基-5,7-二氧代-61,62,63,64,65,66-六氢-11H-8-氧杂-2(4,2)-噻唑-1(5,3)-吲哚-6(1,3)-哒嗪环十一烷-4-基)-2,3-二甲基环丙烷-1-甲酰胺(Z836-1,0.66mg,收率0.84％,保留时间＝2.70min)，ES-API[M+H]+＝846.4。
另一个异构体化合物结构任意指定为:(1r,2R,3S)-N-((4S,Z)-(Sa)-12-(5-((1-(氮杂环丁烷-1-基)环丙基)乙炔基)-2-((S)-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-11-乙基-10,10-二甲基-5,7-二氧代-61,62,63,64,65,66-六氢-11H-8-氧杂-2(4,2)-噻唑-1(5,3)-吲哚-6(1,3)-哒嗪环十一烷-4-基)-2,3-二甲基环丙烷-1-甲酰胺(Z836-2,1.65mg,收率2.10％,保留时间＝2.60min)，ES-API[M+H]+＝846.4。
实施例101化合物Z645,Z645-1的合成
步骤一：向封管中加入(1-乙氧基环氧基)三甲基硅烷(2.0g,11.474mmol)和无水甲醇(6.0mL)，滴加入6滴盐酸甲醇溶液(4M)，该反应体系在室温下搅拌反应10分钟后用TLC(10％乙酸乙酯的石油醚溶液,Rf＝0.3)监测反完毕。向上述体系中依次加入水(12.0mL)，苯亚磺酸钠(3.798g,23.16mmol)和甲酸(4.32mL,114.8mmol)。室温搅拌48小时，反应完毕后，加入水(30mL)并用二氯甲烷(60mLX3)萃取，有机相合并后用无水硫酸镁干燥、过滤，滤液减压旋干得到645-1(2.5g,收率57.45％),白色固体化合物，直接用于下一步。
步骤二：氮气保护下，将化合物75-1(4.0g,11.697mmol)，乙基三甲基硅烷(1.15g,11.697mmol)，双三苯基膦二氯化钯(0.41g,0.585mmol)，碘化亚铜(0.22g,1.170mmol)和N,N-二异丙基乙胺(4.075mL,23.394mmol)溶解于无水乙腈(20.0mL)中，反应混合物室温搅拌过夜。LCMS检测反应已经完全，减压除去溶剂，残留物经自动快速色谱法在硅胶上(乙酸乙酯/石油醚＝0～10％)纯化得到化合物645-2(3.3g,收率90.34％)。ES-API:[M+H]+＝312.2/314.2。
步骤三：在15℃下，向氢氧化钠(7.0mmol,1M,7.0mL)溶液中加入化合物645-2(3.30g,10.567mmol)的甲醇(6.0mL)溶液。室温下搅拌反应2小时后减压旋干溶剂。再加入二氯甲烷(80mL)和饱和碳酸氢钠溶液(30mL)搅拌0.5小时。有机相用无水硫酸镁干燥、过滤，滤液减压旋干得到化合物645-3(2.50g,收率98.53％)。ES-API[M+H]+＝240.1/242.1。
步骤四：向蒸馏水(5.0mL)中加入化合物645-3(1.70g,7.080mmol)、化合物645-1(0.70g,3.531mmol)、1,4-氧杂氮杂环庚烷(0.54g,5.297mmol)和三氯化金(0.160g,0.530mmol)，室温反应12小时。反应结束后，该体系用乙酸乙酯(100mLX2)和饱和氯化钠(100mL)萃取，乙酸乙酯相用无水硫酸钠干燥、过滤，滤液减压旋干后经自动快速色谱法在硅胶[石油醚:乙酸乙酯＝100:0～30:70,(v/v)]纯化后得到化合物645-4(0.65g,收率48.53％)。ES-API[M+H]+＝379.1/381.1。
步骤五：氮气保护下，将化合物645-4(300.0mg,0.791mmol)，化合物81-7(107mg,0.155mmol)，磷酸钾(99mg,0.465mmol)和[1,1'-双(二叔丁基膦)二茂铁]二氯化钯(250.0mg,0.360mmol)溶解于二氧六环(4.0mL)，甲苯(12.0mL)，水(4.0mL)中，反应混合物油浴加热至70℃搅拌5小时。LCMS检测反应已经完全，冷却至室温，向反应液加入乙酸乙酯(60.0mL)，用水(30.0mL)和饱和食盐水(50.0mLX3)洗涤，有机相经无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩至干。残留物经自动快速色谱法在硅胶上(四氢呋喃/石油醚＝0～80％)纯化得到化合物645-5(300.0mg,收率96.11％)。ES-API:[M+H]+＝866.3。
步骤六：向化合物645-5(300.0mg,0.346mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(10.0mL)溶液依次加入碳酸铯(1.12g,3.464mmol)和碘乙烷(540.26mg,3.464mmol)。反应混合物室温搅拌1小时。LCMS检测反应已经完全，向反应液加入乙酸乙酯(20mL)稀释，然后用水(10mL)和饱和食盐水(15mL*3)洗涤,有机相经无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩至干，残留物经自动快速色谱法在硅胶上(甲醇/二氯甲烷＝0～2％)纯化得到化合物645-6(290.0mg,收率93.63％)。ES-API:[M+H]+＝894.3。
步骤七：冰水浴下，向化合物645-6(290.0mg,0.324mmol)的甲醇(2mL)溶液中缓慢滴加盐酸甲醇(5.0mL,4M,20.0mmol)，反应液室温搅拌1.5小时。LCMS检测反应已经完全，低温(30℃)减压除去溶剂，冰水浴下向残留物中加入饱和碳酸氢钠(5mL)溶液，用二氯甲烷萃取(6mLX3)，合并的有机相用饱和食盐水(6mLX2)洗涤，经无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩得到粗品化合物645-7(300.0mg,粗品)。ES-API:[M+H]+＝794.3。
步骤八：冰水浴下，向化合物645-7(300.0mg,粗品)的N,N-二甲基甲酰胺(10.0mL)溶液依次加入(1r,2R,3S)-2,3-二甲基环丙烷-1-羧酸(55.47mg,0.486mmol)、N,N-二异丙基乙胺(209.0mg,1.620mmol)和2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(185.0mg,0.486mmol)。反应混合物升至室温搅拌10分钟。LCMS检测反应已经完全，向反应液加入乙酸乙酯(20mL)稀释，然后用水(10mL)和饱和食盐水(10mL*3)洗涤，有机相经无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩至干得到粗品化合物645A。该粗品用制备HPLC(碳酸氢铵法)纯化得到2个异构体化合物。
其中一个异构体化合物结构任意指定为:(1r,2R,3S)-N-((4S,Z)-(Ra)-12-(5-((1-(1,4-氧氮杂环-4-基)环丙基)乙炔基)-2-((S)-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-11-乙基-10,10-二甲基-5,7-二氧代-61,62,63,64,65,66-六氢-11H-8-氧杂-2(4,2)-噻唑-1(5,3)-吲哚-6(1,3)-哒嗪环十一烷-4-基)-2,3-二甲基环丙烷-1-甲酰胺(Z645,45.0mg,收率15.16％,保留时间＝9.335min)，ES-API[M+H]+＝890.3。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.77～8.76(m,1H),8.51(s,1H),8.40～8.38(m,1H),7.87-7.70(m,3H),7.59～7.57(m,1H),5.59～5.54(m,1H),5.08～5.05(m,1H),4.40-4.14(m,4H),4.09～4.07(m,1H),3.67～3.64(m,2H),3.60～3.58(m,4H),3.25(s,3H),3.16～3.12(m,1H),2.98～2.95(m,1H),2.91～2.88(m,4H),2.76～2.71(m,1H),2.40～2.37(m,1H),2.10～2.07(m,1H),1.83～1.77(m,4H),1.60-1.45(m,1H),1.36～1.30(m,7H),1.11-1.04(m,8H),1.00～0.98(m,2H),0.92～0.88(m,6H),0.36(s,3H)。
另一个异构体化合物结构任意指定为:(1r,2R,3S)-N-((4S,Z)-(Sa)-12-(5-((1-(1,4-氧氮杂环-4-基)环丙基)乙炔基)-2-((S)-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-11-乙基-10,10-二甲基-5,7-二氧代-61,62,63,64,65,66-六氢-11H-8-氧杂-2(4,2)-噻唑-1(5,3)-吲哚-6(1,3)-哒嗪环十一烷-4-基)-2,3-二甲基环丙烷-1-甲酰胺(Z645-1,70.0.0mg,收率24.27％,,保留时间＝9.084min)，ES-API[M+H]+＝890.3。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.79～8.77(m,1H),8.54～8.52(m,1H),8.42～8.39(m,1H),7.95～7.93(m,1H),7.82(s,1H),7.74～7.72(m,1H),7.56～7.53(m,1H),5.56～5.52(m,1H),5.06～5.02(m,1H),4.25～4.18(m,2H),4.06-3.91(m,2H),3.84～3.79(m,1H),3.70-3.50(m,6H),3.19～3.13(m,1H),3.12-3.02(m,4H),2.91～2.88(m,4H),2.77～2.73(m,1H),2.34～2.31(m,1H),2.14～2.08(m,1H),1.83～1.77(m,4H),1.58～1.50(m,1H),1.29-1.03(m,18H),1.01～0.99(m,2H),0.94(s,3H),0.51(s,3H)。
实施例102化合物Z755的合成
步骤一：化合物605-9(65mg,0.072mmol)溶于甲苯(5mL)和1,4-二氧六环(1mL)，加入劳森试剂(29mg,0.072mmol)，反应在110℃搅拌3个小时。反应液冷却到室温，浓缩。粗品用薄层色谱硅胶制备板(二氯甲烷/甲醇＝25：1)得到化合物755-1(20mg,收率30.1％)，白色固体。ES-API:[M+H]+＝924.3。
步骤二：化合物755-1(20mg,0.022mmol)溶于无水甲醇(0.25mL)，0℃下加入4.0M氯化氢二氧六环溶液(1.0mL)，反应在冰浴下搅拌1小时。反应液浓缩得到化合物755-2(18mg,收率100％)，白色固体。ES-API:[M+H]+＝824.2。
步骤三：化合物755-2(18mg,0.022mmol)溶于二氯甲烷(5mL)加入(1r，2R，3S)-2,3-二甲基环丙烷-1-甲酸(4mg,0.033mmol),2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(17mg,0.044mmol),N,N'-二异丙基乙基胺(17mg,0.131mmol),反应在室温条件下搅拌3个小时。向反应液中加入水(20mL)，用乙酸乙酯(40mL)萃取。有机相用饱和食盐水(10mL)洗涤后，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。粗品用制备HPLC(碳酸氢铵法)纯化得到目标产物(1r，2R，3S)-N-((63S，4S，Z)-(Ra)-12-(5-(2-(1,1-二氧化硫代吗啉基)乙氧基)-2-((S)-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-11-乙基-10,10-二甲基-7-氧代-5-硫代-61,62,63,64,65,66-六氢-11H-8-氧杂-2(4,2)-噻唑-1(5,3)-吲哚-6(1,3)-哒嗪环十一烷-4-基)-2，3-二甲基环丙烷-1-甲酰胺(Z755,10mg,收率50.0％)，白色固体。ES-API:[M+H]+＝920.2。
实施例103化合物Z678,Z678-1的合成
步骤一：将化合物603-2(90mg,粗品)溶于二氯甲烷(5mL)中。向上述溶液中加入(1r,2R,3S)-2,3-二甲基环丙烷-1-羧酸(20.83mg,0.182mmol)，2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(92.51mg,0.243mmol)和N,N'-二异丙基乙基胺(48mg,0.372mmol)。加入完毕后，反应在室温条件下搅拌2个小时。反应完毕后，反应液经浓缩除去二氯甲烷。向残留物中加入水(10mL)并用乙酸乙酯(15mL*2)萃取。有机相用饱和食盐水(10mL*3)洗涤后，无水硫酸钠干燥并过滤浓缩得到粗品。粗品用快速硅胶柱(甲醇/二氯甲烷：0％-5％)纯化得到(1r,2R,3S)-N-((63S,4S,Z)-12-(5-(2-(1,1-二氧化硫代吗啉代)乙氧基)-2-((S)-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-11-异丙基-10,10-二甲基-5,7-二氧代-61,62,63,64,65,66-六氢-11H-8-氧杂-2(4,2)-噻唑-1(5,3)-吲哚-6(1,3)-哒嗪环十一烷-4-基)-2,3-二甲基环丙烷-1-甲酰胺(化合物678A,75mg,纯度80％)。化合物678A经制备HPLC(柱型：Waters XBridge C18,190*250mm,5um；流动相体系:A:0.1％碳酸氢铵水溶液；B:制备级乙腈；流速:15ml/min；B％＝20％-100％；柱温:室温)得到2个异构体化合物。其中一个异构体化合物结构任意指定为(1r,2R,3S)-N-((63S,4S,Z)-(Ra)-12-(5-(2-(1,1-二氧化硫代吗啉代)乙氧基)-2-((S)-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-11-异丙基-10,10-二甲基-5,7-二氧代-61,62,63,64,65,66-六氢-11H-8-氧杂-2(4,2)-噻唑-1(5,3)-吲哚-6(1,3)-哒嗪环十一烷-4-基)-2,3-二甲基环丙烷-1-甲酰胺(Z678,13mg,0.014mmol,收率12.96％,保留时间＝6.88min)。ES-API:[M+H]+＝918.3。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.51-8.46(m,2H),8.37(d,J＝8.8Hz,1H),7.79(s,1H),7.74-7.64(m,2H),7.28(d,J＝2.8Hz,1H),5.62(t,J＝8.8Hz,1H),5.09(d,J＝12.4Hz,1H),4.5-4.4(m,1H),4.35-4.10(m,5H),3.67-3.57(m,2H),3.32-3.25(m,1H),3.20(s,3H),3.18-3.11(m,1H),3.11-3.03(m,8H),2.94(t,J＝5.6Hz,2H),2.89-2.72(m,2H),2.43(d,J＝14.0Hz,1H),2.07-2.00(m,1H),1.83-1.70(m,5H),1.60-1.45(m,1H),1.40(d,J＝6.0Hz,3H),1.25-1.20(m,4H),1.13-1.01(m,7H),0.86(s,3H),0.47(s,3H).
另一个异构体化合物结构任意指定为(1r,2R,3S)-N-((63S,4S,Z)-(Sa)-12-(5-(2-(1,1-二氧化硫代吗啉代)乙氧基)-2-((S)-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-11-异丙基-10,10-二甲基-5,7-二氧代-61,62,63,64,65,66-六氢-11H-8-氧杂-2(4,2)-噻唑-1(5,3)-吲哚-6(1,3)-哒嗪环十一烷-4-基)-2,3-二甲基环丙烷-1-甲酰胺(Z678-1,15mg,0.016mmol,收率14.81％,保留时间＝7.92min)，白色固体。ES-API:[M+H]+＝918.3。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.53(s,1H),8.49(d,J＝2.8Hz,1H),8.40(d,J＝9.2Hz,1H),7.81(s,1H),7.72-7.66(m,2H),7.47(d,J＝2.8Hz,1H),5.55(t,J＝9.2Hz,1H),5.03(d,J＝12.0Hz,1H),4.30-4.15(m,4H),4.08-3.99(m,1H),3.98-3.91(m,1H),3.70(d,J＝10.8Hz,1H),3.59(d,J＝10.8Hz,1H),3.36-3.34(m,1H),3.20-3.12(m,1H),3.12-3.07(m,7H),3.07-2.99(m,5H),2.95(t,J＝5.6Hz,2H),2.85-2.73(m,1H),2.36(d,J＝14.4Hz,1H),2.16-2.07(m,1H),1.88-1.72(m,2H),1.59(d,J＝6.4Hz,3H),1.56-1.49(m,1H),1.42(d,J＝6.8Hz,3H),1.27-1.18(m,5H),1.13-1.06(m,6H),0.92(s,3H),0.53(s,3H).
实施例104化合物Z788,Z788-1的合成
步骤一：化合物711-4(230.0mg,0.266mmol)的乙腈(10.0mL)溶液依次加入N,N-二异丙基乙胺(788.0mg,5.33mmol)和2-甲氧基-N-甲基乙-1-胺(240.0mg,2.665mmol)。反应混合物室温搅拌1.5小时。LCMS检测反应已经完全，减压浓缩除去溶剂，残留物用自动快速色谱法在硅胶上(四氢呋喃/石油醚＝0～50％)纯化得到化合物788-1(210.0mg,收率92.05％)。ES-API:[M+H]+＝856.3。
步骤二：化合物788-1(210mg,0.245mmol)的甲醇溶液(5mL)加入盐酸甲醇(5mL,4M,20.0mmol)，反应液室温搅拌1.5小时，LCMS检测反应已经完全，减压除去大部分溶剂，残留物于冰水浴下加入饱和碳酸氢钠(10mL)溶液，二氯甲烷(15mL*3)萃取，有机相合并、无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，粗品经自动快速色谱法在硅胶上(甲醇/二氯甲烷＝0～6％)纯化得到化合物788-2(240.0mg,粗品)。ES-API:[M+H]+＝756.3。
步骤三：冰水浴下，向化合物788-2(240.0mg,粗品)的N,N-二甲基甲酰胺(10mL)溶液依次加入(1r,2R,3S)-2,3-二甲基环丙烷-1-羧酸(42.0mg,0.367mmol)、N,N-二异丙基乙胺(0.21mL,1.225mmol)和2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(140.0mg,0.367mmol)。反应混合物升至室温搅拌10分钟。LCMS检测反应已经完全，向反应液加入乙酸乙酯(20mL)稀释，然后用水(10mL)和饱和食盐水(10mL*3)洗涤,有机相经无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩至干。残留物经自动快速色谱法在硅胶上(四氢呋喃/石油醚＝0～60％)纯化得到(1r,2R,3S)-N-((4S,Z)-11-乙基-12-(2-((S)-1-甲氧基乙基)-5-(3-((2-甲氧基乙基)(甲基)氨基)丙-1-炔-1-基)吡啶-3-基)-10,10-二甲基-5,7-二氧代-61,62,63,64,65,66-六氢-11H-8-氧杂-2(4,2)-噻唑-1(5,3)-吲哚-6(1,3)-哒嗪环十一烷-4-基)-2,3-二甲基环丙烷-1-甲酰胺(化合物788A,150.0mg,收率72.1％)。ES-API:[M+H]+＝852.4。化合物788A经制备HPLC(色谱柱:Welch Xtimate，21.2*150mm，5um；流动相A:0.1％NH4HCO3水溶液,流动相B：ACN；流速：15ml/min；色谱条件：15ml-60-70-13min；柱温：室温)纯化得到2个异构体化合物。其中一个异构体化合物结构任意指定为(1r,2R,3S)-N-((4S,Z)-11-乙基-(Sa)-12-(2-((S)-1-甲氧基乙基)-5-(3-((2-甲氧基乙基)(甲基))氨基)丙-1-炔-1-基)-吡啶-3-基)-10,10-二甲基-5,7-二氧代-61,62,63,64,65,66-六氢-11H-8-氧杂-2(4,2)-噻唑-1(5,3)-吲哚-6(1,3)-哒嗪环十一烷-4-基)-2,3-二甲基环丙烷-1-甲酰胺(Z788-1,52.0mg,收率34.6％,保留时间＝2.40min)，ES-API[M+H]+＝852.4。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.75～8.73(m,1H),8.46～8.44(m,1H),8.34～8.32(m,1H),7.92～7.90(m,1H),7.75(s,1H),7.68～7.66(m,1H),7.48～7.46(m,1H),5.49～5.44(m,1H),4.98～4.95(m,1H),4.18～4.11(m,2H),3.95-3.83(m,2H),3.75～3.72(m,1H),3.64-3.46(m,4H),3.39～3.36(m,2H),3.17(s,3H),3.09～3.05(m,1H),3.04-2.95(m,4H),2.74-2.64(m,1H),2.55～2.53(m,2H),2.27～2.24(m,4H),2.06～2.03(m,1H),1.75～1.70(m,2H),1.50～1.43(m,1H),1.20-0.97(m,16H),0.86(s,3H),0.43(s,3H)。
另一个异构体化合物结构任意指定为:(1r,2R,3S)-N-((4S,Z)-11-乙基-(Ra)-12-(2-((S)-1-甲氧基乙基)-5-(3-((2-甲氧基乙基)(甲基))氨基)丙-1-炔-1-基)-吡啶-3-基)-10,10-二甲基-5,7-二氧代-61,62,63,64,65,66-六氢-11H-8-氧杂-2(4,2)-噻唑-1(5,3)-吲哚-6(1,3)-哒嗪环十一烷-4-基)-2,3-二甲基环丙烷-1-甲酰胺(Z788,38.0mg,收率25.33％,保留时间＝2.44min)，ES-API[M+H]+＝852.4。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.87～8.85(m,,1H),8.56～8.54(m,1H),8.45～8.43(m,1H),7.93-7.84(m,2H),7.82～7.79(m,1H),7.65～7.62(m,1H),5.65～5.58(m,1H),5.13～5.10(m,1H),4.45-4.04(m,5H),3.67～3.64(m,4H),3.52～3.49(m,2H),3.31～3.29(m,6H),3.25-3.14(m,1H),3.03～3.00(m,1H),2.89-2.76(m,1H),2.69～2.66(m,2H),2.47～2.43(m,1H),2.37(s,3H),2.15～2.12(m,1H),1.91-1.77(m,2H),1.66-1.51(m,1H),1.48-1.39(m,3H),1.31-1.07(m,10H),1.01-0.86(m,6H),0.41(s,3H)。
实施例105化合物Z796,Z796-1的合成
步骤一：六氢-1,2,5-一硫二氮杂卓1,1-二氧化物(400mg,2.663mmol)溶于吡啶(1mL)，加入碳酸二叔丁酯(696mg,3.2mmol)，反应在室温条件下搅拌18个小时。加入水(20mL)并用二氯甲烷(15mL*2)萃取。有机相用饱和食盐水(10mL*3)洗涤后，无水硫酸钠干燥并过滤浓缩得到化合物796-1(500mg,1.998mmol,收率75.01％)，白色固体。ES-API:[M-Boc+H]+＝151.1。
步骤二：化合物796-1(400mg,1.598mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(2mL)，冰水浴下加入碘甲烷(340mg,2.397mmol)，氢化钠(128mg,3.2mmol,60％)，反应在室温条件下搅拌18个小时。加入水(20mL)并用乙酸乙酯(15mL*2)萃取。有机相用饱和食盐水(10mL*3)洗涤后，无水硫酸钠干燥并过滤浓缩得到粗品，粗品用快速硅胶柱(乙酸乙酯/石油醚：0％-50％)纯化得化合物796-2(380mg,1.438mmol,收率89.96％)，白色固体。ES-API:[M-56+H]+＝209.1。
步骤三：冰水浴下化合物796-2(400mg,1.513mmol)溶于甲醇(1mL)，加入盐酸二氧六环(3mL)，反应在室温条件下搅拌3个小时。反应液减压浓缩得到化合物796-3(200mg,1.218mmol,收率80.48％)，白色固体。ES-API:[M+H]+＝165.2。
步骤四：化合物796-3(120mg,0.339mmol)，碘化钠(10mg,0.061mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(2mL)，加入N,N'-二异丙基乙基胺(220mg,1.7mmol)，反应在80℃下搅拌48个小时。加入水(20mL)并用乙酸乙酯(15mL*2)萃取。有机相用饱和食盐水(10mL*3)洗涤后，无水硫酸钠干燥并过滤浓缩得到粗品，粗品用快速硅胶柱(乙酸乙酯/石油醚：0％-100％)纯化得到化合物796-4(80mg,0.189mmol,收率55.91％)，黄色油状液体。ES-API:[M+H]+＝422.1。
步骤五：化合物642-5(110mg,0.159mmol)溶于二氧六环(3mL)、甲苯(9mL)和水(3mL)中，室温条件下，向上述溶液中加入化合物796-4(92.08mg,0.217mmol)，1,1'-双(二叔丁基膦)二茂铁二氯合钯(II)(18.88mg,0.029mmol)以及磷酸钾(184mg,0.870mmol)。加入完毕后，反应在氮气氛围，70℃条件下搅拌1个小时。反应完毕后，向上述溶液中加入水(30mL)，并用乙酸乙酯(20mL*2)萃取。有机相用饱和食盐水(50mL)洗涤后，干燥浓缩得到粗品。粗品用快速硅胶柱(甲醇/二氯甲烷：0％-3％)纯化得到化合物796-5(90mg,0.1mmol,收率62％)，黄色固体。ES-API:[M+H]+＝905.3。
步骤六：化合物796-5(60mg,0.066mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(1mL)加入碳酸铯(107.99mg,0.331mmol)和碘乙烷(77mg,0.498mmol)，室温反应15小时。反应结束后加入水(5mL)，乙酸乙酯(10mLx3)萃取.有机相饱和食盐水(5mL)洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到粗品化合物796A。该粗品经薄层色谱纯化(甲醇/二氯甲烷＝1/20)得到2个异构体化合物。其中一个异构体化合物结构任意指定为(1r,2R,3S)N-((63S,4S,Z)-11-乙基-(Ra)-12-2-((S)-1-甲氧基乙基-5-(2-(2-甲基-1,1-二氧代-1,2,5-噻二氮杂卓-5-基)乙氧基)吡啶-3-基)-10,10-二甲基-5,7-二氧代-61,62,63,64,65,66-六氢-11H-8-氧杂-2(4,2)-噻唑-1(5,3)-吲哚-6(1,3)-哒嗪环十一烷-4-基)-2,3-二甲基环丙烷-1-甲酰胺(Z796,7mg,0.007mmol,收率10.18％,Rf＝0.35)，白色固体。ES-API:[M+H]+＝933.3。
另一个异构体化合物结构任意指定为(1r,2R,3S)-N-((63S,4S,Z)-11-乙基-(Sa)-12-2-((S)-1-甲氧基乙基-5-(2-(2-甲基-1,1-二氧代-1,2,5-噻二氮杂卓-5-基)乙氧基)吡啶-3-基)-10,10-二甲基-5,7-二氧代-61,62,63,64,65,66-六氢-11H-8-氧杂-2(4,2)-噻唑-1(5,3)-吲哚-6(1,3)-哒嗪环十一烷-4-基)-2,3-二甲基环丙烷-1-甲酰胺(Z796-1,15mg,0.015mmol,收率22％,Rf＝0.3)，白色固体。ES-API:[M+H]+＝933.3。
实施例106化合物Z794的合成
步骤一：将中间体7(30mg,0.034mmol)溶于二氧六环(2mL)中。室温条件下，向上述溶液中7a-乙炔基六氢-1H-吡咯嗪(13.8mg,0.102mmol)，双三苯基膦二氯化钯(4.8mg,0.007mmol),碘化亚铜(2.6mg,0.014mmol),N,N'-二异丙基乙胺(13.2mg,0.102mmol)和氯化锂(5.8mg,0.137mmol)加入完毕后，反应在氩气氛围，80℃条件下搅拌1个小时。反应完毕后，向反应液中加入水(20mL)并用乙酸乙酯(20mL*2)萃取。有机相用饱和食盐水(30mL*2)洗涤后，无水硫酸钠干燥并过滤浓缩得到粗品。粗品用快速硅胶柱(甲醇/二氯甲烷：0％-5％)纯化得到化合物794-6(25mg,0.029mmol,收率85.09％)，白色固体。ES-API:[M+H]+＝864.1。
步骤二：将化合物794-6(25mg,0.029mmol)溶于二氯甲烷(2mL)中，向上述溶液中加入三氟乙酸(1mL)，并在室温条件下搅拌2小时。反应液经浓缩后，向残留物中加入饱和碳酸氢钠水溶液(10mL)和乙酸乙酯(20mL)。有机相分离后用饱和食盐水(10mL*2)洗涤，无水硫酸钠干燥并过滤浓缩得到化合物794-7(20mg,粗品)，白色固体。ES-API:[M+H]+＝764.1。
步骤三：将化合物794-7(20mg,粗品)溶于二氯甲烷(5mL)中。向上述溶液中加入(1r,2R,3S)-2,3-二甲基环丙烷-1-羧酸(4.5mg,0.039mmol)，2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(15mg,0.04mmol)和N,N'-二异丙基乙基胺(10mg,0.08mmol)。加入完毕后，反应在室温条件下搅拌2个小时。反应完毕后，反应液经浓缩除去二氯甲烷。向残留物中加入水(10mL)并用乙酸乙酯(15mL*2)萃取。有机相用饱和食盐水(10mL*3)洗涤后，无水硫酸钠干燥并过滤浓缩得到粗品。粗品用快速硅胶柱(甲醇/二氯甲烷：0％-5％)纯化得到(1r,2R,3S)-N-((63S,4S,Z)-(Ra)-11-乙基-12-(2-((S)-1-甲氧基乙基)-5-((四氢-1H-吡咯嗪-7a(5H)-基)乙炔基)吡啶-3-基)-10,10-二甲基-5,7-二氧代-61,62,63,64,65,66-六氢-11H-8-氧杂-2(4,2)-噻唑-1(5,3)-吲哚-6(1,3)-哒嗪环十一烷-4-基)-2,3-二甲基环丙烷-1-甲酰胺(Z794,16mg,0.019mmol,两步收率65.52％)。白色固体。ES-API:[M+H]+＝860.3。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.75(d,J＝2.0Hz,1H),8.56(s,1H),7.86(d,J＝2.0Hz,1H),(dd,J＝8.4,1.2Hz,1H),7.56(s,1H),7.49(d,J＝8.8Hz,1H),5.74(d,J＝7.2Hz,1H),4.43(d,J＝12.4Hz,1H),4.38-4.27(m,2H),4.25-4.07(m,2H),3.76-3.67(m,2H),3.49-3.39(m,1H),3.34(s,3H),3.28-3.25(m,3H),3.12-3.06(m,2H),2.85-2.75(m,3H),2.53(d,J＝14.4Hz,1H),2.38-2.30(m,2H),2.25-2.10(m,1H),2.12-1.98(m,5H),1.97-1.92(m,1H),1.83-1.72(m,1H),1.65-1.53(m,2H),1.43-1.35(m,6H),1.17-1.12(m,7H),0.90-0.82(m,4H),0.45(s,3H).
实施例107化合物Z810的合成
步骤一：在1,4-氧杂氮杂环庚烷(1.5g,14.83mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(10mL)溶液中加入丙炔酸(1.25g,17.79mmol)和三乙胺(4.5g,44.48mmol)，冰浴下加入N,N,N’,N’-四甲基-O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)六氟磷酸脲(8.46g,22.24mmol)，室温搅拌1h。反应结束后，将混合物混合物用乙酸乙酯(20mLX3)萃取，用盐水(30mL)洗涤联合提取物，用硫酸钠干燥，过滤浓缩并用快速硅胶柱(0-40％石油醚/乙酸乙酯)得到化合物810-1(1.82g,收率80％)。ES-API[M+H]+＝153.5。
步骤二：氮气保护下，化合物810-1(455mg,2.97mmol)、化合物75-1(1000mg,2.924mmol)、双三苯基磷二氯化钯(104.11mg,0.149mmol)，碘化亚铜(56.44mg,0.297mmol)和N,N-二异丙基乙二胺(766.35mg,5.941mmol)混合在乙腈(10mL)中，室温搅拌1h。反应结束后，倒入乙酸乙酯(30mL)，依次用水(15mL)和饱和食盐水(15mL)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤浓缩并用快速硅胶柱(0-60％石油醚/乙酸乙酯)纯化，得到化合物810-2(0.9g,收率82.5％)。ES-API[M+H]+＝367/369。
步骤三：氮气保护下化合物81-7(340mg,0.49mmol)和化合物810-2(150mg,0.41mmol)在二氧六环(6mL)/甲苯(2mL)/水(2mL)中，加入磷酸钾(260.09mg,1.225mmol)和双三苯基磷二氯化钯(260.09mg,1.225mmol)，65℃搅拌16h。反应结束后，倒入乙酸乙酯(30mL)，依次用水(15mL)和饱和食盐水(15mL)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤浓缩并用快速硅胶柱(0-80％石油醚/乙酸乙酯)纯化得到化合物810-3(155mg,收率44％)。ES-API[M+H]+＝854.3。
步骤四：将化合物化合物810-3(155mg,0.18mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中，依次加入碳酸铯(177.40mg,0.544mmol)和碘乙烷(566.14mg,3.630mmol)，室温搅拌16小时。反应结束后，加入乙酸乙酯(20mL)，并依次用饱和食盐水(10mL)和稀盐水(10mL)洗涤。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤浓缩并用制备薄层色谱板纯化(二氯甲烷/甲醇＝20/1)纯化得到2个异构体化合物其中一个异构体化合物结构任意指定为(化合物810-4A,60mg,收率31％,Rf＝0.5)。ES-API[M+H]+＝882.4。另一个异构体化合物结构任意指定为(化合物810-4B,50mg,收率37％,Rf＝0.4)。ES-API[M+H]+＝882.4。
步骤五：化合物810-4A(60mg,0.07mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液中加入三氟乙酸(3mL)，室温搅拌2小时。反应结束后，浓缩并用饱和碳酸氢钠溶液碱化pH至8，乙酸乙酯(20mLX3)萃取，浓缩得到化合物810-45(50mg,收率94％)。ES-API[M+H]+＝782.1。
步骤六：在化合物810-5(50mg,0.06mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(5mL)溶液中加入(1r，2R，3S)-2,3-二甲基环丙烷-1-甲酸(8.8mg,0.08mmol)和N,N-二异丙基乙二胺(50mg,0.384mmol)，冰浴下加入N,N,N’,N’-四甲基-O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)六氟磷酸脲(48.6mg,0.128mmol)，室温搅拌1h。反应结束后，将混合物混合物用乙酸乙酯(20mLX3)萃取，用盐水(30mL)洗涤联合提取物，有机相无水硫酸钠干燥并过滤浓缩，然后用制备薄层色谱板纯化(二氯甲烷/甲醇＝20/1)得到(1r,2R,3S)-N-((63S,4S,Z)-11-乙基-(Ra)-12-(5-(3-(1,4-氧杂环庚烷-4-基)-3-氧代丙-1-炔-1-基)-2-((S)-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-10,10-二甲基-5,7-二氧代-61,62,63,64,65,66六氢-11H-8-氧杂-2(4,2)-噻唑-1(5,3)-吲哚-6(1,3)-哒嗪并环十一烷-4-基)-2,3-二甲基环丙烷-1-甲酰胺(Z810,35mg,收率62％,纯度98％)。ES-API[M+H]+＝878.3。
实施例108化合物Z803,Z803-1的合成
步骤一：化合物504-2(90mg,0.117mmol)，异戊酸(15mg,0.152mmol)溶于二氯甲烷(3mL)，加入N,N,N’,N’-四甲基-O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)六氟磷酸脲(66.84mg,0.176mmol)，N,N'-二异丙基乙基胺(0.5mL,0.5mmol)，反应在室温条件下搅拌2个小时。反应完毕后，反应液经浓缩除去二氯甲烷。向残留物中加入水(10mL)并用乙酸乙酯(15mL*2)萃取。有机相用饱和食盐水(10mL*3)洗涤后，无水硫酸钠干燥并过滤浓缩得到粗品化合物803A。该粗品经制备HPLC(碳酸氢铵)纯化得到2个异构体化合物。其中一个异构体化合物结构任意指定为N-((63S,4S,Z)-(Ra)-12-(5-(3-(1,4-氧氮杂环庚烷-4-基)丙炔-1-基)-2-((S)-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-11-乙基-10,10-二甲基-5,7-二氧代-61,62,63,64,65,66-六氢-11H-8-氧杂-2(4,2)-噻唑-1(5,3)-吲哚-6(1,3)-哒嗪环十一烷-4-基)-3-甲基丁酰胺(Z803,16mg,0.019mmol,收率16.02％,保留时间＝2.26min)，ES-API:[M+H]+＝852.4。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.81(d,J＝1.6Hz,1H),8.50(s,1H),8.29(d,J＝8.8Hz,1H),7.84(d,J＝9.6Hz,2H),7.76(d,J＝7.6Hz,1H),7.58(d,J＝8.8Hz,1H),5.52(t,J＝8.8Hz,1H),5.11-5.08(m,1H),4.32-4.21(m,4H),4.11-4.08(m,1H),3.7-3.68(m,6H),3.57(s,2H),3.26(s,3H),3.21-3.13(m,1H),2.99-2.96(m,1H),2.85-2.73(m,5H),2.40-2.33(m,1H),2.17-1.93(m,4H),1.85-1.80(m,4H),1.54-1.51(m,1H),1.35(d,J＝6.0Hz,3H),0.93-0.85(m,13H),0.33(s,3H).
另一个异构体化合物结构任意指定为N-((63S,4S,Z)-(Sa)-12-(5-(3-(1,4-氧氮杂环庚烷-4-基)丙炔-1-基)-2-((S)-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-11-乙基-10,10-二甲基-5,7-二氧代-61,62,63,64,65,66-六氢-11H-8-氧杂-2(4,2)-噻唑-1(5,3)-吲哚-6(1,3)-哒嗪环十一烷-4-基)-3-甲基丁酰胺(Z803-1,20mg,0.023mmol,收率20.03％,保留时间＝2.21min)，ES-API:[M+H]+＝852.4。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.75(d,J＝2.0Hz,1H),8.46(s,1H),8.24(d,J＝9.2Hz,1H),7.92(d,J＝2.0Hz,1H),7.76(s,1H),7.69(d,J＝9.2Hz,1H),7.47(d,J＝9.2Hz,1H),5.45(t,J＝9.2Hz,1H),5.01(d,J＝12.4Hz,1H),4.17-4.16(m,2H),3.98-3.72(m,3H),3.69-3.56(m,7H),3.49(d,J＝11.2Hz,1H),3.13-3.07(m,1H),3.05-2.92(m,4H),2.81-2.59(m,5H),2.25-2.23(m,1H),2.14-1.88(m,4H),1.81-1.73(m,4H),1.47-1.43(m,1H),1.15-1.14(m,4H),1.04(t,J＝7.2Hz,3H),0.88-0.84(m,9H),0.43(s,3H).
实施例109化合物Z798,Z798-1的合成
步骤一：化合物504-2(90mg,0.117mmol)3,3-二甲基-1-丁酸(19mg,0.169mmol)溶于二氯甲烷(3mL)，加入,N,N,N’,N’-四甲基-O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)六氟磷酸脲(66.84mg,0.176mmol)，N,N'-二异丙基乙基胺(0.5mL,0.5mmol)，反应在室温条件下搅拌2个小时。反应完毕后，反应液经浓缩除去二氯甲烷。向残留物中加入水(10mL)并用乙酸乙酯(15mL*2)萃取。有机相用饱和食盐水(10mL*3)洗涤后，无水硫酸钠干燥并过滤浓缩得到粗品化合物798A。该粗品经制备HPLC(碳酸氢铵)纯化得到2个异构体化合物。其中一个异构体化合物结构任意指定为N-((63S,4S,Z)-(Ra)-12-(5-(3-(1,4-氧氮杂环庚烷-4-基)丙炔-1-基)-2-((S)-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-11-乙基-10,10-二甲基-5,7-二氧代-61,62,63,64,65,66-六氢-11H-8-氧杂-2(4,2)-噻唑-1(5,3)-吲哚-6(1,3)-哒嗪环十一烷-4-基)-)-3,3-二甲基丁酰胺(Z798,16mg,0.019mmol,收率16.02％,保留时间＝2.33min)，白色固体。ES-API:[M+H]+＝866.4。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.81(d,J＝2.0Hz,1H),8.50(s,1H),8.22(d,J＝8.8Hz,1H),7.88-7.82(m,2H),7.76(dd,J＝8.8,1.6Hz,1H),7.59(d,J＝8.8Hz,1H),5.52(t,J＝9.2Hz,1H),5.10(d,J＝12.0Hz,1H),4.46-3.95(m,5H),3.82-3.54(m,8H),3.31-3.30(m,1H),3.27(s,3H),3.21-3.15(m,1H),3.00-2.97(m,1H),2.81-2.70(m,5H),2.39-2.36(m,1H),2.15-2.01(m,3H),1.88-1.80(m,4H),1.55-1.52(m,1H),1.36(d,J＝6.4Hz,3H),1.01(s,9H),0.93(s,3H),0.88(t,J＝6.8Hz,3H),0.34(s,3H).
另一个异构体化合物结构任意指定为N-((63S,4S,Z)-(Sa)-12-(5-(3-(1,4-氧氮杂环庚烷-4-基)丙炔-1-基)-2-((S)-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-11-乙基-10,10-二甲基-5,7-二氧代-61,62,63,64,65,66-六氢-11H-8-氧杂-2(4,2)-噻唑-1(5,3)-吲哚-6(1,3)-哒嗪环十一烷-4-基)-3-甲基丁酰胺(Z798-1,20mg,0.023mmol,收率20.03％,保留时间＝2.29min)，白色固体。ES-API:[M+H]+＝866.4。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.82(d,J＝2.0Hz,1H),8.53(s,1H),8.24(d,J＝8.8Hz,1H),7.99(d,J＝2.0Hz,1H),7.84(s,1H),7.75(dd,J＝8.8,1.6Hz,1H),7.55(d,J＝8.8Hz,1H),5.51(t,J＝9.2Hz,1H),5.08(d,J＝8.4Hz,1H),4.31–4.14(m,2H),3.97-3.92(m,1H),3.86-3.82(m,1H),3.68-3.55(m,8H),3.31-3.30(m,1H),3.21-3.19(m,1H),3.14-2.97(m,4H),2.83-2.69(m,5H),2.34-2.32(m,1H),2.20-2.01(m,3H),1.88-1.80(m,4H),1.54-1.52(m,1H),1.23-1.22(m,4H),1.12(t,J＝7.2Hz,3H),1.02(s,9H),0.96(s,3H),0.51(s,3H).
实施例110化合物Z626和Z837的合成
步骤一：在-45℃下，向3-溴-5-碘-2-((1S)-1-甲氧基乙基)吡啶(5g,14.621mmol)的四氢呋喃(2mL)溶液中滴加异丙基氯化镁(12.372mL,16.083mmol,1.3M四氢呋喃溶液)，将混合物在此温度下搅拌1小时。然后将干燥N,N-二甲基甲酰(3.382mL,43.863mmol)滴入混合物中并再搅拌10分钟。LCMS显示反应完全。将混合物用1M盐酸水溶液猝灭，乙酸乙酯萃取，然后用水(30mL)和饱和食盐水(30mL*3)洗涤,有机相经无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩，经硅胶柱色谱纯化(石油醚/乙酸乙酯＝3/1)得到化合物626-1(2800mg,11.471mmol,收率78.46％)。ES-API:[M-82+H]+＝244.1,246.1。
步骤二：将四氢吡喃-4-酮(102.54mg,1.024mmol)溶解于二氯乙烷(10mL)中，冰浴下加入四氢吡咯(0.042mL,0.512mmol)，室温反应2h，冰水浴下，加入化合物626-1(250mg,1.024mmol)，反应液在40℃反应18小时。TLC显示反应完全后，反应液旋干，残余物经硅胶柱层析(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝10:1)纯化得化合物626-2(230mg,0.705mmol,收率68.84％)。ES-API[M+H+]＝326,328。
步骤三：在冰盐水浴-10℃条件下，向化合物626-2(90mg,0.276mmol)的甲醇(5mL)溶液依次加入三氯化铈七水合物(108.27mg,0.331mmol)和硼氢化钠(12.53mg,0.331mmol)。在-10℃条件下反应10分钟后，减压除去溶剂乙酸乙酯稀释，然后用水(30mL)和饱和食盐水(30mL*3)洗涤,有机相经无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩,经硅胶柱色谱纯化(石油醚/乙酸乙酯＝3/1)得到化合物626-3(50mg,0.152mmol,收率55.21％)。ES-API:[M-82+H]+＝328.0,330.0。
步骤四：将化合物626-3(50mg,0.152mmol)溶解在N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中，冰水浴下加入咪唑(20.74mg,0.305mmol)和叔丁基二甲基氯硅烷(34.44mg,0.229mmol)，室温反应1h。加入乙酸乙酯(30mL)稀释，然后用水(30mL)和饱和食盐水(30mL*3)洗涤，有机相经无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩,经硅胶柱色谱纯化(石油醚/乙酸乙酯＝3/1)得到化合物626-4(50mg,0.113mmol,收率74.17％)。ES-API:[M+H]+＝442.1,443.1。
步骤五：向化合物81-7(78mg,0.113mmol)和化合物626-4(50mg,0.113mmol)的水(1mL)和四氢呋喃(4mL)溶液中添加[1,1'-双(二叔丁基膦)二茂铁]二氯化钯(7.35mg,0.0113mmol)和碳酸钾(46.78mg,0.339mmol)。将混合物用氮气脱气并在70℃搅拌1小时。冷却至室温，倒入水(30mL)中，用乙酸乙酯(30mL×3)萃取。将有机层用饱和氯化钠溶液(30mL x 1)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。经硅胶柱色谱纯化(甲醇/二氯甲烷＝1/30)，得到化合物626-5(60mg,0.0646mmol,收率57.18％)，ES-API:[M+H]+＝929.5。
步骤六：向化合物625-5(60mg,0.0646mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(3mL)溶液依次加入碳酸铯(118.62mg,0.364mmol)和碘乙烷(0.058mL,0.728mmol)。反应混合物室温搅拌1小时。LCMS检测反应已经完全，向反应液加入乙酸乙酯(20mL)稀释，然后用水(10mL)和饱和食盐水(15mL*3)洗涤,有机相经无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩,经硅胶柱色谱纯化(甲醇/二氯甲烷＝1/30)得到化合物626-6(50mg,0.059mmol,收率80.59％)，ES-API:[M+H]+＝957.4。
步骤七：将化合物626-6(50mg,0.059mmol)溶解到四丁基氟化铵(3mL,3.000mmol,1M四氢呋喃溶液)中。在25℃搅拌1小时。浓缩，倒入水(100mL)中，用乙酸乙酯(100mL×3)萃取。将合并的有机相用饱和氯化钠溶液(100mL x 1)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。经硅胶柱色谱纯化甲醇/二氯甲烷＝1/30)得到化合物626-7(50mg,0.059mmol,收率100％)。ES-API:[M+H]+＝843.4。
步骤八:在冰水浴条件下，向化合物626-7(50mg,0.059mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液加入N,N-二异丙基乙胺(38mg,0.295mmol)和甲磺酰氯(20.38mg,0.178mmol)，室温搅拌2小时。倒入水(30mL)中，用乙酸乙酯(30mL×3)萃取。将有机层用饱和氯化钠溶液(30mL x 1)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。经硅胶柱色谱纯化(甲醇/二氯甲烷＝1/30)得到化合物626-8(30.66mg,0.035mmol,收率60.4％)，ES-API:[M+H]+＝861.3。
步骤九:在冰水浴条件下，向化合物626-8(30mg,0.035mmol)加入二甲胺(38mg,0.295mmol,2M四氢呋喃溶液)、碘化钠(5.22mg,0.035mmol)和甲碳酸钾(14.44mg,0.104mmol)，80度搅拌2小时。倒入水(30mL)中，用乙酸乙酯(30mL×3)萃取。将有机层用饱和氯化钠溶液(30mL x 1)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。经硅胶柱色谱纯化(甲醇/二氯甲烷＝1/10)得到2个混合物，化合物629-9和化合物837-1，混合物质量(20.20mg,收率66.67％)。ES-API:[M+H]+＝825.4。
步骤十：冰水浴条件下，向上述混合物(20.20mg)的甲醇(1mL)溶液加入盐酸(5mL,4M二氧六环溶液)，室温反应1小时。浓缩得到粗品混合物，化合物629-10和化合物837-2的(30mg)盐酸盐，直接用于下一步反应。ES-API:[M+H]+＝770.4和ES-API:[M+H]+＝725.3。
步骤十一：冰水浴下，向上述混合物的盐酸盐(30mg)的二氯甲烷溶液(5mL)依次加入(1r,2R,3S)-2,3-二甲基环丙烷-1-羧酸(7.31mg,0.064mmol)、N,N-二异丙基乙胺(24.82mg,0.192mmol)和2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(48.67mg,0.128mmol)。反应混合物升至室温搅拌1小时。LCMS检测反应已经完全，向反应液加入二氯甲烷(20mL)稀释，然后用水(10mL)和饱和食盐水(10mL*3)洗涤，有机相经无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩至干。残留物经制备HPLC(三氟乙酸法)纯化得到2个化合物。其中一个化合物为(1r,2R,3S)-N-((63S,4S,Z)-12-(5-((Z)-(4-(二甲胺基)二氢-2H-吡喃-3(4H)-亚基)甲基)-2-((S)-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-11-乙基-10,10-二甲基-5,7-二氧代-61,62,63,64,65,66-六氢-11H-8-氧杂-2(4,2)-噻唑-1(5,3)-吲哚-6(1,3)-哒嗪环十一碳烷-4-基))-2,3-二甲基环丙烷-1-甲酰胺(Z626,16mg,收率30％，保留时间＝1.433min in 3min LCMS(0.1％TFA))。ES-API:[M+H]+＝866.3。
另一个化合物为(1r,2R,3S)-N-((63S,4S,Z)-12-(5-((Z)-(2H-吡喃-3(6H)-亚基)甲基)-2-((S)-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-11-乙基-10,10-二甲基-5,7-二氧代-61,62,63,64,65,66-六氢-11H-8-氧杂-2(4,2)-噻唑-1(5,3)-吲哚-6(1,3)-哒嗪环十一碳烷-4-基))-2,3-二甲基环丙烷-1-甲酰胺(Z837,3.4mg,收率6.4％,保留时间＝1.648min in 3min LCMS(0.1％TFA))。ES-API:[M+H]+＝821.3。
实施例111化合物Z784-1,Z784-2的合成
步骤一：将吡咯烷-2-甲醇(300mg,2.966mmol)溶解在乙腈(10mL)中，添加3-(氯甲基)-1-甲基吡唑(367.89mg,2.818mmol)和N,N-二异丙基乙二胺(0.981mL,5.932mmol)，并将反应混合物在80℃搅拌2小时。将混合物减压浓缩，乙酸乙酯(50mL)溶解，然后用水(30mL)和饱和食盐水(30mL*3)洗涤，有机相经无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩至干得到粗品，经硅胶柱色谱纯化(二氯甲烷/甲醇＝10/1)得到化合物784-1(500mg,2.561mmol,收率86.33％)。ES-API:[M+H]+＝196.1。
步骤二：向化合物784-1(400mg,2.048mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液中添加N,N-二异丙基乙胺(1.697mL,10.242mmol)和甲基磺酸酐(712.70mg,4.096mmol)。将混合物在25℃搅拌1小时。LCMS检测反应已经完全，向反应液加入二氯甲烷(20mL)稀释，然后用饱和食盐水(15mL*3)洗涤，有机相经无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩，经硅胶柱色谱纯化(石油醚/乙酸乙酯＝3/1)得到化合物784-2(350.22mg,1.639mmol,收率80％)。ES-API:[M+H]+＝214.1。
步骤三：将化合物784-2(21.48mg,0.101mmol)和化合物7-e(50mg,0.067mmol)溶解在N,N-二甲基甲酰胺(3mL)中，依次加入碘化钠(10.03mg,0.067mmol)和碳酸钾(27.75mg,0.201mmol)，加热回流反应3小时。将混合物减压浓缩，乙酸乙酯(50mL)溶解，然后用碳酸氢钠(30mL*1)洗涤,有机相经无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩，经硅胶柱色谱纯化(二氯甲烷/甲醇＝10/1)得到化合物784-3(49.50mg,0.054mmol,收率80％)，为白色固体。ES-API:[M+H]+＝924.4。
步骤四：向化合物784-3(49.50mg,0.054mmol)的甲醇(1mL)溶液加入盐酸(3mL,4M二氧六环溶液)，室温反应1小时，浓缩得到粗品化合物784-4(50mg)的盐酸盐，直接用于下一步反应。ES-API:[M+H]+＝824.4。
步骤五：冰水浴下，向化合物784-4的盐酸盐(50mg)的二氯甲烷溶液(5mL)依次加入(1r,2R,3S)-2,3-二甲基环丙烷-1-羧酸(7.31mg,0.064mmol)、N,N-二异丙基乙胺(24.82mg,0.192mmol)和2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(48.67mg,0.128mmol)。反应混合物升至室温搅拌1小时。LCMS检测反应已经完全，向反应液加入二氯甲烷(20mL)稀释，然后用水(10mL)和饱和食盐水(10mL*3)洗涤,有机相经无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩至干得到粗品化合物784A。该粗品经制备HPLC(碳酸氢铵法)纯化得到2个异构体化合物。其中一个异构体化合物结构任意指定为(1r，2R，3S)-N-((63S，4S，Z)-(Ra)-12-5-(((S)-1-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)吡咯烷-2-基)甲氧基)-(2-((S)-1-甲氧基乙基)-吡啶-3-基)-10,10-二甲基-5,7-二氧代-61,62,63,64,65,66-六氢-11H-8-氧杂-2(4,2)-噻唑-1(5,3)-吲哚-6(1,3)-哒嗪环十一烷-4-基)-2,3-二甲基环丙烷-1-甲酰胺(Z784-1,6.9mg,收率12.36％,8.060min in LCMS 15min 0.1％NH4HCO3)。ES-API[M+H]+＝920.3。
另一个异构体化合物结构任意指定为(1r，2R，3S)-N-((63S，4S，Z)-(Ra)-12-5-(((R)-1-((1-甲基-1H-吡唑-3-基)甲基)吡咯烷-2-基)甲氧基)-(2-((S)-1-甲氧基乙基)-吡啶-3-基)-10,10-二甲基-5,7-二氧代-61,62,63,64,65,66-六氢-11H-8-氧杂-2(4,2)-噻唑-1(5,3)-吲哚-6(1,3)-哒嗪环十一烷-4-基)-2,3-二甲基环丙烷-1-甲酰胺(Z784-2,9.4mg,收率16.84％,8.211min in LCMS 15min 0.1％NH4HCO3)。ES-API[M+H]+＝920.3。
实施例112化合物Z834,Z834-1的合成
步骤一：五硫化二磷(5.60g,25.20mmol)悬浮于甲苯(35mL)，加入新戊二醇(5.25g,50.40mmol)，反应在80℃搅拌16个小时。反应液冷却到室温，浓缩。粗品用四氯化碳(12mL)重结晶，在-18℃下放置6小时，过滤，滤饼减压下干燥得到化合物834-1(5.1g,收率51.1％)，白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.10(s,2H),4.06(s,2H),2.57(s,1H),1.11(s,6H).ES-API:[M+H]+＝199.1。
步骤二：化合物834-1(500mg,2.52mmol)溶于二氯甲烷(10mL)加入2,2-二甲基丁酰氯(340mg,2.52mmol)，反应液冷却0℃，然后滴加N,N-二异丙基乙胺(489mg,3.78mmol)的二氯甲烷溶液(0.5mL)，反应在冰浴下搅拌15分钟，然后在室温下搅拌2小时。反应液用硅胶过滤，少量二氯甲烷洗涤，滤液减压浓缩得到化合物834-2(610mg,收率81.6％)，白色固体。ES-API:[M+Na]+＝319.0。
步骤三：化合物834-2(610mg,2.06mmol)溶于甲苯(15mL)加入2-巯基-5,5-二甲基-1,3,2-二氧膦-2-硫化物(1.05g,2.13mmol)，反应在90℃下搅拌8个小时。反应液浓缩，加入二氯甲烷(30mL)，依次用饱和碳酸氢钠(15mL×2)，饱和食盐水(15mL)洗涤。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到化合物834-3(610mg,收率94.8％)，粉红色固体。ES-API:[M+Na]+＝335.0。
步骤二：化合物504-2(90mg,0.117mmol)溶于二氯甲烷(5mL)室温下加入N,N-二异丙基乙胺(45mg,0.35mmol)，化合物834-3(55mg,0.176mmol)，反应在室温下搅拌40小时。反应液加入乙酸乙酯(30mL)，依次用水(10mL)，饱和碳酸氢钠(10mL)，饱和食盐水(10mL)洗涤。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到粗品化合物834A。该粗品用制备HPLC(碳酸氢铵法)得到2个异构体化合物。其中一个异构体化合物结构任意指定为N-((63S，4S，Z)-(Sa)-12-(5-(3-(1,4-氧杂环丁烷-4-基)丙-1-炔-1-基)-2-((S)-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-11-乙基-10,10-二甲基-5,7-二氧代-61,62,63,64,65,66-六氢-11H-8-氧杂-2(4,2)-噻唑-1(5,3)-吲哚-6(1,3)-哒嗪并环十一烷-4-基)-2,2-二甲基丁硫酰胺(Z834-1,30mg,收率29.0％,保留时间＝8.65)，白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.34(d,J＝7.2Hz,1H),8.82(d,J＝2.0Hz,1H),8.53(d,J＝1.2Hz,1H),7.99(d,J＝2.0Hz,1H),7.84(s,1H),7.74(dd,J＝8.8,1.6Hz,1H),7.54(d,J＝8.8Hz,1H),6.17-6.04(m,1H),4.96(d,J＝12.0Hz,1H),4.35-4.17(m,2H),4.03-3.77(m,4H),3.74-3.61(m,7H),3.56(d,J＝11.2Hz,1H),3.38(d,J＝14.8Hz,1H),3.13-2.99(m,4H),2.88-2.70(m,5H),2.32(d,J＝14.0Hz,1H),2.15-2.07(m,1H),1.92-1.67(m,6H),1.63-1.45(m,1H),1.37-1.28(m,6H),1.22(d,J＝6.4Hz,3H),1.11(t,J＝7.2Hz,3H),0.94(s,3H),0.82(t,J＝7.2Hz,3H),0.50(s,3H).ES-API:[M+H]+＝882.3。
另一个异构体化合物结构任意指定为N-((63S，4S，Z)-(Ra)-12-(5-(3-(1,4-氧杂环丁烷-4-基)丙-1-炔-1-基)-2-((S)-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-11-乙基-10,10-二甲基-5,7-二氧代-61,62,63,64,65,66-六氢-11H-8-氧杂-2(4,2)-噻唑-1(5,3)-吲哚-6(1,3)-哒嗪并环十一烷-4-基)-2,2-二甲基丁硫酰胺(Z834,28mg,收率27.1％,保留时间＝8.79)，白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.33(d,J＝7.2Hz,1H),8.82(d,J＝2.0Hz,1H),8.51(d,J＝1.2Hz,1H),7.90-7.81(m,2H),7.75(dd,J＝8.8,1.6Hz,1H),7.58(d,J＝8.8Hz,1H),6.17-6.02(m,1H),4.99(d,J＝12.0Hz,1H),4.44-4.18(m,4H),4.17-4.02(m,1H),3.91(dd,J＝15.2,9.2Hz,1H),3.85-3.47(m,8H),3.38(d,J＝14.8Hz,1H),3.28(s,3H),3.08-2.65(m,6H), 2.35(d,J＝14.4Hz,1H),2.17-2.06(m,1H),1.95-1.69(m,6H),1.63-1.49(m,1H),1.40-1.26(m,9H),0.95(s,3H),0.90-0.77(m,6H),0.33(s,3H).ES-API:[M+H]+＝882.4。
实施例113化合物Z838的合成
步骤一：向化合物793-3(80mg,0.093mmol)的二氯甲烷(6mL)溶液依次加入N,N-二异丙基乙胺(0.08mL,0.465mmol)和1,1-二氧化硫代吗啉(25mg,0.186mmol)。反应混合物室温搅拌过夜。LCMS检测反应已经完全，减压浓缩得到粗品化合物838-1(83mg,收率99％)。ES-API:[M+H]+＝902.1。
步骤二：将化合物838-1(83mg,0.092mmol)溶解于盐酸二氧六环溶液(3mL)和盐酸甲醇溶液(0.5mL)中，反应液室温搅拌1小时，LCMS检测反应已经完全，反应液减压浓缩得到粗品化合物838-2(73mg,收率99％)。ES-API:[M+H]+＝802.1。
步骤三：冰水浴下，向化合物838-2(73mg,0.0918mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(2mL)溶液依次加入(1r,2R,3S)-2,3-二甲基环丙烷-1-羧酸(16mg,0.137mmol)、N,N-二异丙基乙胺(71mg,0.546mmol)和2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(52mg,0.137mmol)。反应混合物升至室温搅拌10分钟。LCMS检测反应已经完全，向反应液加入乙酸乙酯(20mL)稀释，然后用水(10mL)和饱和食盐水(10mL*3)洗涤，有机相经无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩至干。残留物用制备HPLC(碳酸氢铵法)纯化得到化合物(1r，2R，3S)-N-((63S，4S，Z)-(Ra)-12-(5-(3-(1,1-二氧化二硫代吗啉基)丙-1-炔-1-基)-2-((S)-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-11-乙基-10,10-二甲基-5,7-二氧代-61,62,63,64,65,66-六氢-11H-8-氧杂-2(4,2)-噻唑-1(5,3)-吲哚-6(1,3)-哒嗪氮环十一烷-4-基)-2,3-二甲基环丙烷-1-甲酰胺(Z838,28.47mg,收率35％,保留时间＝1.92min),ES-API[M+H]+＝898.4。
实施例114化合物Z839的合成
步骤一：向793-3(4.79g,5.550mmol)的二氯甲烷溶液(50mL)加入1,4-氧杂氮杂环庚烷(1.68g,16.650mmol)，反应液室温搅拌2小时，LCMS检测反应已经完全，浓缩，粗品经自动快速色谱法在硅胶上(甲醇/二氯甲烷＝0～6％)纯化得到化合物839-0(4.29g,4.942mmol,收率89.04％)。ES-API:[M+H]+＝868.4。
步骤二：冰水浴下，向化合物839-0(4.29g,4.942mmol)的甲醇(5mL)溶液加入盐酸(20mL,4M二氧六环溶液)，室温反应1小时，浓缩得到粗品化合物839-1(3.80g)，盐酸盐，直接用于下一步反应。ES-API:[M+H]+＝768.4。
步骤三：化合物839-1(85mg,0.111mmol)和N-甲基吗啉(112mg,1.11mmol)溶于二氯甲烷(5mL)，在冰浴下加入二甲基氯氧化磷(37mg,0.332mmol)，反应在室温条件下搅拌3个小时。向反应液中加入水(20mL)，用乙酸乙酯(40mL)萃取。有机相用饱和食盐水(10mL)洗涤后，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。粗品用制备HPLC(碳酸氢铵法)纯化得到目标产物N-((63S，4S，Z)-(Ra)-12-(5-(3-(1,4-氧杂环庚烷-4-基)丙-1-炔-1-基)-2-((S)-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-11-乙基-10,10-二甲基-5,7-二氧代-61,62,63,64,65,66-六氢-11H-8-氧杂-2(4,2)-噻唑-1(5,3)-吲哚-6(1,3)-哒嗪并环十一烷-4-基)-P，P-二甲基亚膦酰胺(Z839,7mg,收率7.5％)，白色固体。ES-API:[M+H]+＝844.3。
实施例115化合物Z802的合成
步骤一：向化合物793-3(70mg,0.081mmol)的二氯甲烷溶液(5mL)加入N-甲基高哌嗪(27.75mg,0.243mmol)，反应液室温搅拌1.5小时，LCMS检测反应已经完全，反应液浓缩，粗品经自动快速色谱法在硅胶上(甲醇/二氯甲烷＝0～6％)纯化得到化合物802-1(50mg,0.057mmol,收率70.3％)。ES-API:[M+H]+＝881.3。
步骤二：冰水浴下，向化合物802-1(50mg,0.057mmol)的甲醇(1mL)溶液加入盐酸(3mL，4M二氧六环溶液)，室温反应1小时，反应液浓缩得到粗品化合物802-2(50mg)，盐酸盐，不经纯化直接用于下一步反应。ES-API:[M+H]+＝781.3。
步骤三：冰水浴下，向上述化合物802-2盐酸盐(50mg)的二氯甲烷溶液(5mL)依次加入(1r,2R,3S)-2,3-二甲基环丙烷-1-羧酸(7.31mg,0.064mmol)、N,N-二异丙基乙胺(24.82mg,0.192mmol)和2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(48.67mg,0.128mmol)。反应混合物升至室温搅拌1小时。LCMS检测反应已经完全，向反应液加入二氯甲烷(20mL)稀释，然后用水(10mL)和饱和食盐水(10mLX 3)洗涤,有机相经无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩至干。残留物经制备级HPLC(碳酸氢铵法)纯化得到：(1r，2R，3S)-N-((63S，4S，Z)-12-(5-(3-(4-甲基-1,4-二氮杂-1-基)丙-1-炔-1-基)-(Ra)-2-((S)-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-11-乙基-10,10-二甲基-5,7-二氧代-61,62,63,64,65,66-六氢-11H-8-氧杂-2(4,2)-噻唑-1(5,3)-吲哚-6(1,3)-哒嗪并环十一烷-4-基)-2,3-二甲基环丙烷-1-甲酰胺(Z802,28mg,收率49.86％)。ES-API:[M+H]+＝877.4。
实施例116化合物Z909的合成
步骤一：氮气保护下将二氯三苯基膦(1.68g，5mmol)溶于二氯甲烷(20mL)中，滴加三乙胺(0.96mL,6.88mmol)，室温搅拌半小时。然后冷却至0℃，将N-甲基甲磺酰胺加入到反应液中，搅拌半小时。随后将其加入到化合物504-2(100mg,0.130mmol)和吡啶(50mg,0.39mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液中，室温搅拌过夜。反应液用饱和碳酸氢钠溶液(20mL)淬灭，二氯甲烷(20mL)萃取三遍。有机相合并，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩并用制备HPLC(碳酸氢铵法)纯化得到白色固体N-((63S,4S,Z)-12-(5-(3-(1,4-氧氮杂环-4-基)丙-1-炔-1-基)-2-((S)-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-11-乙基-10,10-二甲基-5,7-二氧代-61,62,63,64,65,66-六氢-11H-8-氧杂-2(4,2)-噻唑-1(5,3)-吲哚-6(1,3)-哒嗪环十一烷-4-基)-N'-甲基甲磺酰亚胺酰胺(Z909,8.7mg,收率7.8％)。ES-API:[M+H]+＝859.6。
实施例117化合物Z855的合成
步骤一：N-叔丁氧羰基-4-哌啶酮(2.0g,10mmol)溶于甲醇(80mL)，室温下加入硫代吗啉-1,1-二氧化物(1.35g,9.987mmol)和乙酸(0.572mL,10mmol)，室温下搅拌0.5小时，加入氰基硼氢化钠(0.75g,12mmol)，室温下搅拌18小时，然后60℃搅拌3小时。反应液减压浓缩，粗品用快速硅胶柱(乙酸乙酯/石油醚：0％-50％)纯化化合物855-1(0.9g,2.826mmol,收率28.30％)，白色固体。ES-API:[M-56+H]+＝263.2。
步骤二：冰水浴下，化合物855-1(0.8g,2.512mmol)溶于甲醇(1mL)，加入盐酸二氧六环(3mL)，反应在室温条件下搅拌3个小时。减压浓缩得到化合物855-2(0.6g,2.355mmol,收率93.74％)，白色固体。ES-API:[M+H]+＝219.2。
步骤三：(S)-3-溴-5-碘-2-(1-甲氧基乙基)吡啶(500mg,1.462mmol)，化合物855-2(600mg,2.355mmol)，4,5-双二苯基膦-9,9-二甲基氧杂蒽(169.20mg,0.292mmol)，三(二亚苄-BASE丙酮)二钯(133.89mg,0.146mmol)，叔丁醇钠(421.53mg,4.386mmol)溶于甲苯(2mL)，氮气保护下60℃搅拌3小时。加入水(20mL)并用乙酸乙酯(15mL*2)萃取。有机相用饱和食盐水(10mL*3)洗涤后，无水硫酸钠干燥并过滤浓缩得到粗品，粗品用快速硅胶柱(乙酸乙酯/石油醚：0％-100％)纯化得到化合物855-3(0.3g,0.694mmol,收率47.45％)。ES-API:[M+H]+＝432.1,434.1。
步骤四：化合物855-3(383.34mg,0.887mmol)，化合物81-7(410mg,0.591mmol)，磷酸钾(376.37mg,1.773mmol)，1,1'-双(二叔丁基膦)二茂铁二氯合钯(II)(38.48mg,0.059mmol)溶于二氧六环(3mL)、甲苯(9mL)和水(3mL)中，反应在氮气氛围，70℃条件下搅拌1个小时。反应完毕后，向上述溶液中加入水(30mL)，并用乙酸乙酯(20mL*2)萃取。有机相用饱和食盐水(50mL)洗涤后，无水硫酸钠干燥并过滤浓缩得到粗品。粗品用快速硅胶柱(甲醇/二氯甲烷：0％-3％)纯化得到化合物855-4(450mg,0.490mmol,收率82.83％)，黄色固体。ES-API:[M+H]+＝919.3。
步骤五：化合物855-4(450mg,0.490mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(3mL)，加入碳酸铯(478.54mg,1.469mmol)和碘乙烷(229.12mg,1.469mmol)，室温反应15小时。反应结束后加入水(5mL)，乙酸乙酯(10mLx3)萃取，有机相饱和食盐水(5mL)洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到粗品，并经薄层色谱纯化(甲醇/二氯甲烷＝1/20)得到2个异构体化合物。其中一个异构体化合结构任意指定为化合物855-5A(80mg,0.084mmol,收率17.25％,Rf＝0.35)，白色固体。ES-API:[M+H]+＝947.4。
另一个异构体化合物结构任意指定为化合物855-5B(120mg,0.12mmol,收率25.87％,Rf＝0.3)，白色固体。ES-API:[M+H]+＝947.4。
步骤六：冰水浴下化合物855-5A(80mg,0.084mmol)溶于甲醇(1mL)，加入盐酸二氧六环(3ml)，反应在室温条件下搅拌3个小时。反应液减压浓缩得到化合物855-6(70mg,0.083mmol,收率97.85％)，白色固体。ES-API:[M+H]+＝847.3。
步骤七：将化合物855-6(70mg,0.083mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中。向上述溶液中加入(1r,2S,3R)-2,3-二甲基环丙烷-1-羧酸(12mg,0.105mmol)，2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(48mg,0.126mmol)和N,N'-二异丙基乙基胺(54.28mg,0.420mmol)。加入完毕后，反应在室温条件下搅拌2个小时。反应完毕后，加入水(10mL)并用乙酸乙酯(15mL*2)萃取。有机相用饱和食盐水(10mL*3)洗涤后，无水硫酸钠干燥并过滤浓缩得到粗品。粗品经过制备薄层色谱纯化(甲醇/二氯甲烷＝1/20，Rf＝0.3)得到(1r,2R,3S)-N-((63S,4S,Z)-(Ra)-12-(5-(4-(1,1-二氧代硫代吗啉基)哌啶-1-基)-2-((S)-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-11-乙基-10,10-二甲基-5,7-二氧代-61,62,63,64,65,66-六氢-11H-8-氧杂-2(4,2)-噻唑-1(5,3)-吲哚-6(1,3)-哒嗪环十一烷-4-基)-2,3-二甲基环丙烷-1-甲酰胺(Z855,36mg,0.038mmol,收率45.44％)，白色固体。ES-API:[M+H]+＝943.3。
实施例118化合物Z910的合成
步骤一：2-氰基苯甲酸甲酯(3g,18.62mmol)，在0℃加入7M氨甲醇溶液(50mL)，反应在室温下搅拌72个小时。析出的固体过滤，滤饼减压下干燥得到化合物910-1(1.1g,收率40.4％)，白色固体。ES-API:[M+H]+＝147.3。
步骤二：化合物504-2(50mg,0.065mmol)溶于异丙醇(1.5mL)，室温下加入N,N-二异丙基乙胺(42mg,0.33mmol)，化合物910-1(38mg,0.26mmol)，反应在85℃搅拌18小时。反应液冷却到室温，浓缩。粗品用制备HPLC(碳酸氢铵法)得到目标产物(63S，4S，Z)-12-(5-(3-(1,4-氧氮杂环庚烷-4-基)丙-1-炔-1-基)-2-((S)-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-11-乙基-10,10-二甲基-4-((1-氧代-1H-异吲哚-3-基)氨基)-61,62,63,64,65,66-六氢-11H-8-氧杂-2(4,2)-噻唑-1(5,3)-吲哚-6(1,3)-哒嗪环十一烷-5,7-二酮(z910,20mg,收率34.2％)，白色固体。ES-API:[M+H]+＝897.3。
实施例119化合物Z911的合成
步骤一：在冰水浴条件下，向化合物838-2(80mg,0.100mmol)的二氯甲烷溶液(5mL)依次加入N,N-二异丙基乙胺(38.7mg,0.300mmol)和氯甲酸对硝基苯酯(30.16mg,0.150mmol)，反应5分钟后，立刻加入2-肼基-4-甲基吡啶(37mg,0.300mmol)，继续反应0.5小时。LCMS检测反应已经完全，反应液浓缩，粗品经自动快速色谱法在硅胶上(甲醇/二氯甲烷＝0～6％)纯化得到化合物911-1(50mg,0.053mmol,收率53％)。ES-API:[M+H]+＝951.4。
步骤二：向化合物911-1(50mg,0.053mmol)的1,2-二氯乙烷(5mL)溶液依次加入吡啶(101.9mg,0.789mmol)和三氯氧磷(40.30mg,0.263mmol)，氮气保护，75度反应0.5小时。反应液浓缩，通过硅胶柱纯化得到粗品，再经制备级HPLC(碳酸氢铵法)纯化得到(63S,4S,Z)-(Ra)-12-(5-(3-(1,1-二氧化硫代吗啉)丙-1-炔-1-基)-2-((S)-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-11-乙基-10,10-二甲基-4-((7-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)氨基)-61,62,63,64,65,66-六氢-11H-8-氧杂-2(4,2)-噻唑-1(5,3)-吲哚-6(1,3)-哒嗪环十一碳烷-5,7-二酮(Z911,11mg,收率22.2％)。ES-API:[M+H]+＝933.4。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.82(d,J＝2.1Hz,1H),8.53(d,J＝1.7Hz,1H),8.26(d,J＝7.1Hz,1H),7.88(d,J＝2.2Hz,1H),7.79(s,1H),7.75(dd,J＝8.7,1.6Hz,1H),7.58(d,J＝8.7Hz,1H),7.22(q,J＝1.3Hz,1H),7.16(d,J＝10.6Hz,1H),6.71(dd,J＝7.3,1.5Hz,1H),5.54(t,J＝9.9Hz,1H),5.20(d,J＝12.1Hz,1H),4.37–4.22(m,4H),4.15–4.01(m,1H),3.76(s,2H),3.65–3.53(m,2H),3.49(d,J＝14.5Hz,1H),3.30–3.27(m,1H),3.26(s,3H),3.19–3.15(m,4H),3.07–3.02(m,4H),2.99(d,J＝14.3Hz,1H),2.87–2.78(m,1H),2.39(d,J＝14.6Hz,1H),2.30(s,3H),2.12(d,J＝9.2Hz,1H),1.88–1.78(m,2H),1.63–1.51(m,1H),1.36(d,J＝6.0Hz,3H),0.94(s,3H),0.88(t,J＝7.1Hz,3H),0.35(s,3H).
实施例120化合物Z912,Z912-1，Z912-2的合成
步骤一：将化合物839-1(55mg,0.072mmol)溶于二氯甲烷(3mL)中。向上述溶液中加入Boc-N-甲基-L-缬氨酸(24.85mg,0.107mmol)，2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(54.46mg,0.143mmol)和N,N'-二异丙基乙基胺(48mg,0.372mmol)。加入完毕后，反应在室温条件下搅拌2个小时。反应完毕后，反应液经浓缩除去二氯甲烷。向残留物中加入水(10mL)并用乙酸乙酯(15mL*2)萃取。有机相用饱和食盐水(10mL*3)洗涤后，无水硫酸钠干燥并过滤浓缩得到粗品。粗品用快速硅胶柱(甲醇/二氯甲烷：0％-3％)纯化得到化合物912-1(55mg,0.056mmol,收率78.26％)，白色固体。ES-API:[M+H]+＝981.3。
步骤二：将化合物912-1(55mg,0.056mmol)溶于甲醇(1mL)中，向上述溶液中加入氯化氢的二氧六环溶液(4M,3mL)，并在室温条件下搅拌2小时。反应完毕后，反应经浓缩得到盐酸盐。向上述盐酸盐中加入饱和碳酸氢钠溶于(10mL)并用乙酸乙酯(15mL*2)萃取。有机相用饱和食盐水(10mL*3)洗涤后，无水硫酸钠干燥并过滤浓缩得到化合物912-2(45mg,0.051mmol,收率91.11％)，浅白色固体。ES-API:[M+H]+＝881.3。
步骤三：将化合物912-2(45mg,0.051mmol)和三乙胺(15mg,0.153mmol)溶于二氯甲烷(5mL)中，向上述溶液中加入N-甲基甲磺酰亚胺酰氯(65mg,0.511mmol)。加入完毕后，反应在室温条件下搅拌2小时。反应完毕后，反应液经浓缩除去二氯甲烷。向残留物中加入水(10mL)并用乙酸乙酯(15mL*2)萃取。有机相用饱和食盐水(10mL*2)洗涤后，无水硫酸钠干燥并过滤浓缩。残留物用快速硅胶柱(甲醇/二氯甲烷：0％-3％)纯化得到粗品(10mg)。粗品经制备HPLC纯化(碳酸氢铵法)得到(2S)-N-((63S,4S,Z)-12-(5-(3-(1,4-氧氮杂环-4-基)丙-1-炔-1-基)-2-((S)-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-11-乙基-10,10-二甲基-5,7-二氧代-61,62,63,64,65,66-六氢-11H-8-氧杂-2(4,2)-噻唑-1(5,3)-吲哚-6(1,3)-哒嗪环十一烷-4-基)-2-(N,N'-二甲基甲基磺酰亚胺酰胺基)-3-甲基丁酰胺(Z912,3mg,0.003mmol,收率6.05％)，白色固体。ES-API:[M+H]+＝972.4。
步骤四：化合物Z912(120mg,0.123mmol)经手性拆分(柱型：IG 250mm，10mm，5um；流动相体系：(A：乙腈；B：异丙醇；C：二乙胺)；流速：1mL/min；A/B/C＝80/15/2；柱温：30℃)得到2个异构体化合物。其中一个异构体化合物结构任意指定为(2S)-N-((63S,4S,Z)-12-(5-(3-(1,4-氧氮杂环-4-基)丙-1-炔-1-基)-2-((S)-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-11-乙基-10,10-二甲基-5,7-二氧代-61,62,63,64,65,66-六氢-11H-8-氧杂-2(4,2)-噻唑-1(5,3)-吲哚-6(1,3)-哒嗪环十一烷-4-基)-2((R)-N,N'-二甲基甲基磺酰亚胺酰胺基)-3-甲基丁酰胺(Z912-1,35mg,0.036mmol,收率29.3％,保留时间：8.842)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.77(d,J＝2.0Hz,1H),8.59(s,1H),7.88(d,J＝2.0Hz,1H),7.72(dd,J＝1.2Hz,8.4Hz,1H),7.57(s,1H),7.49(d,J＝8.8Hz,1H),5.80(s,1H),4.46-7.37(m,1H),4.35-4.24(m,2H),4.23-4.15(m,1H),4.05-4.13(m,1H),3.94(d,J＝11.2Hz,1H),3.85-3.67(m,9H),3.49-3.33(m,3H),3.01-2.76(m,10H),2.70-2.61(m,4H),2.57(s,3H),2.25-2.10(m,2H),2.03-1.91(m,3H),1.85-1.73(m,1H),1.70-1.55(m,1H),1.44(d,J＝6.0Hz,3H),1.05(t,J＝6.8Hz,6H),0.99(t,J＝7.2Hz,3H),0.90(s,3H),0.54(s,3H).
另一个异构体化合物结构任意指定为(2S)-N-((63S,4S,Z)-12-(5-(3-(1,4-氧氮杂环-4-基)丙-1-炔-1-基)-2-((S)-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-11-乙基-10,10-二甲基-5,7-二氧代-61,62,63,64,65,66-六氢-11H-8-氧杂-2(4,2)-噻唑-1(5,3)-吲哚-6(1,3)-哒嗪环十一烷-4-基)-2((S)-N,N'-二甲基甲基磺酰亚胺酰胺基)-3-甲基丁酰胺(Z912-2,20mg,0.021mmol,收率17.1％,保留时间：11.813)。均为白色固体。ES-API:[M+H]+＝972.3。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ8.76(d,J＝2.0Hz,1H),8.57(s,1H),7.88(d,J＝2.0Hz,1H),7.71(dd,J＝1.2Hz,8.4Hz,1H),7.55(s,1H),7.49(d,J＝8.8Hz,1H),5.80(d,J＝7.8Hz,1H),4.41(d,J＝13.2Hz,1H),4.36-4.24(m,2H),4.20-4.14(m,1H),4.14-4.06(m,1H),3.91-3.66(m,10H),3.49-3.32(m,3H),3.02-2.85(m,9H),2.84-2.75(m,4H),2.70-2.60(m,1H),2.50(s,3H),2.22-2.08(m,2H),2.02-1.89(m,3H),1.85-1.70(m,1H),1.68-1.55(m,1H),1.44(d,J＝6.0Hz,3H),1.10-1.02(m,6H),0.99(t,J＝7.2Hz,3H),0.90(s,3H),0.53(s,3H).
实施例121化合物Z915的合成
步骤一：将化合物839-1(88mg,0.115mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(3mL)，依次加入环丙乙酸(23mg,0.23mmol)，三乙胺(70mg,0.688mmol)和(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(130mg,0.344mmol)，室温条件下搅拌0.5小时。反应结束后，加入乙酸乙酯(10mL)，并用饱和食盐水(10mL)和水(10mL)洗。有机相无水硫酸钠干燥并过滤浓缩后用薄层色谱柱纯化(二氯甲烷/甲醇＝20:1)得到N-((63S，4S，Z)-(Ra)-12-(5-(3-(1,4-氧杂环戊烷-4-基)丙-1-炔-1-基)-2-((S)-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-11-乙基-10,10-二甲基-5,7-二氧代-61,62,63,64,65,66-六氢-11H-8-氧杂-2(4,2)-噻唑-1(5,3)-吲哚-6(1,3)-哒嗪并环十一烷-4-基)-2-环丙基乙酰胺(Z915,70mg,收率71％,纯度98％)。ES-API[M+H]+＝850.4。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.80(d,J＝2.1Hz,1H),8.51(d,J＝1.2Hz,1H),8.24(d,J＝9.0Hz,1H),7.90-7.80(m,2H),7.76(dd,J＝8.7,1.5Hz,1H),7.58(d,J＝8.7Hz,1H),5.56(t,J＝9.2Hz,1H),5.10(d,J＝12.2Hz,1H),4.41-4.16(m,4H),4.09(dd,J＝14.8,7.3Hz,1H),3.72-3.56(m,8H),3.34(d,J＝8.7Hz,1H),3.26(s,3H),3.15(dd,J＝14.7,9.3Hz,1H),2.98(d,J＝14.5Hz,1H),2.76(dd,J＝7.0,4.5Hz,5H),2.37(d,J＝14.3Hz,1H),2.09(d,J＝6.9Hz,3H),1.90-1.75(m,4H),1.53(d,J＝8.1Hz,1H),1.36(d,J＝6.1Hz,3H),0.93(d,J＝5.0Hz,3H),0.87(t,J＝7.6Hz,3H),0.84-0.81(m,1H),0.45(dd,J＝8.0,1.5Hz,2H),0.34(s,3H),0.27-0.13(m,2H).
实施例122化合物Z914,Z914-1,Z914-2的合成
步骤一：化合物75-1(1.0g,2.92mmol)溶于二氯甲烷(20mL)，冰浴下加入间氯过氧苯甲酸(1.19g,5.85mmol)，反应在室温下搅拌18小时。反应液加入二氯甲烷(50mL)，依次用饱和硫代硫酸钠(20mL)，饱和碳酸氢钠(30mL)，饱和食盐水(30mL)洗涤。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。粗品用快速硅胶柱纯化(甲醇/二氯甲烷：0-2％)得到化合物914-1(600mg,收率57.3％)，淡黄色液体。ES-API:[M+H]+＝358.0,359.9。
步骤二：氮气保护下，将化合物914-1(500mg,1.40mmol)，双三苯基膦二氯化钯(49mg,0.07mmol)，碘化亚铜(27mg,0.14mmol)溶于乙腈(20mL)，冰浴下滴加4-(丙-2-烯-1-基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷(214mg,1.54mmol)和N,N-二异丙基乙胺(361mg,2.79mmol)的乙腈(0.5mL)溶液，反应在室温下搅拌1小时。反应液加入乙酸乙酯(100mL)，用饱和食盐水(30mL)洗涤。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。粗品用快速硅胶柱纯化(甲醇/二氯甲烷：0-6％)得到化合物914-2(500mg,收率96.9％)，黄色液体。ES-API:[M+H]+＝369.0,371.0。
步骤三：氮气保护下，将化合物81-7(250mg,0.36mmol)，化合物914-2(266mg,0.72mmol)溶于二氧六环(1mL)，甲苯(3mL)和水(1mL)，加入1,1'-双(二-叔丁基膦)二茂铁二氯合钯(47mg,0.072mmol)和磷酸钾(153mg,0.72mmol)，反应在75℃搅拌3小时。反应液加入乙酸乙酯(50mL)，用饱和食盐水(15mL)洗涤。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。粗品用快速硅胶柱纯化(甲醇/二氯甲烷：0-8％)得到化合物914-3(150mg,收率48.6％)，黄色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.32(s,1H),8.53-8.41(m,2H),7.76(s,1H),7.66(dd,J＝8.4,1.2Hz,1H),7.46(d,J＝1.2Hz,1H),7.36(d,J＝8.4Hz,1H),7.30(d,J＝9.2Hz,1H),5.29-5.13(m,1H),5.04(d,J＝12.0Hz,1H),4.64(q,J＝6.4Hz,1H),4.30-4.11(m,2H),3.74-3.59(m,7H),3.55(d,J＝11.6Hz,1H),3.24-3.14(m,2H),3.08-2.95(m,4H),2.83-2.66(m,5H),2.41-2.29(m,1H),2.18-2.06(m,1H),1.88-1.71(m,4H),1.59-1.49(m,1H),1.46-1.31(m,12H),0.99(s,3H),0.56(s,3H)。ES-API:[M+H]+＝856.3。
步骤四：将化合物914-3(125mg,0.15mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)，室温下加入碳酸铯(143mg,0.44mmol)，反应室温搅拌1.5小时，然后加入碘乙烷(68mg,0.44mmol)，反应继续室温下搅拌2小时。反应液加入乙酸乙酯(50mL)，用饱和食盐水(20ml×3)洗涤。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。粗品用快速硅胶柱纯化(甲醇/二氯甲烷：0-6％)得到化合物914-4(105mg,收率81.3％)，淡黄色固体。ES-API:[M+H]+＝884.3。
步骤五：化合物914-4(90mg,0.102mmol)溶于无水甲醇(1mL)0℃下加入4.0M氯化氢二氧六环溶液(4mL)，反应在室温下搅拌1小时。反应液浓缩得到化合物914-5(79mg,收率99.0％)，黄色固体。ES-API:[M+H]+＝784.3。
步骤六：化合物914-5(79mg,0.10mmol))溶于二氯甲烷(10mL)加入(1r,2R,3S)-2,3-二甲基环丙烷-1-甲酸(17mg,0.15mmol)，2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(77mg,0.20mmol)，N,N'-二异丙基乙基胺(78mg,0.60mmol)，反应在室温条件下搅拌1个小时。应液加入乙酸乙酯(50mL)，用饱和食盐水(20ml)洗涤。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。粗品用制备HPLC(碳酸氢铵法)纯化得到目标产物5-(3-(1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-基)丙-1-炔-1-基)-3-((63S,4S,Z)-4-((1r,2R,3S)-2,3-二甲基环丙烷-1-甲酰胺基)-11-乙基-10,10-二甲基-5,7-二氧代-61,62,63,64,65,66-六氢-11H-8-氧杂-2(4,2)-噻唑-1(5,3)-吲哚-6(1,3)-哒嗪环十一烷-12-基)-2-((S)-1-甲氧基乙基)吡啶-1-氧化物(Z914,85mg,收率95.8％)，白色固体。ES-API:[M+H]+＝880.3。
步骤七：化合物Z914(84mg,0.095mmol)用手性制备拆分(分离柱:IB,250mm*4.6mm*5um,流动相:正己烷:乙醇:二乙胺＝40:60:2,流速:1ml/min,柱温：30℃)得到2个异构体化合物。其中一个异构体化合物结构任意指定为5-(3-(1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-基)丙-1-炔-1-基)-(Sa)-3-((63S，4S，Z)-4-((1r，2R，3S)-2,3-二甲基环丙烷-1-甲酰胺基)-11-乙基-10,10-二甲基-5,7-二氧代-61,62,63,64,65,66-六氢-11H-8-氧杂-2(4,2)-噻唑-1(5,3)-吲哚-6(1,3)-哒嗪环十一烷-12-基)-2-((S)-1-甲氧基乙基)吡啶-1-氧化物(Z914-2,20mg,保留时间6.527min,收率23.8％)，白色固体。ES-API:[M+H]+＝880.4。
另一个异构体化合物结构任意指定为5-(3-(1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-基)丙-1-炔-1-基)-(Ra)-3-((63S，4S，Z)-4-((1r，2R，3S)-2,3-二甲基环丙烷-1-甲酰胺基)-11-乙基-10,10-二甲基-5,7-二氧代-61,62,63,64,65,66-六氢-11H-8-氧杂-2(4,2)-噻唑-1(5,3)-吲哚-6(1,3)-哒嗪环十一烷-12-基)-2-((S)-1-甲氧基乙基)吡啶-1-氧化物(Z914-1,20mg,保留时间11.618min,收率23.8％)，白色固体。ES-API:[M+H]+＝880.4。
实施例123化合物Z913,Z913-1,Z913-2的合成
步骤一：将化合物813-1(1000mg,1.148mmol)溶解在N,N-二甲基甲酰胺(10mL)，加入碳酸铯(3731.00mg,11.480mmol)和2-碘代异丙烷(1.148mL,11.479mmol)，氮气保护，加热50℃，搅拌48小时。冷却至室温，乙酸乙酯(30mL x 3)萃取，依次用水(50mL)和饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩后，经硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯/二氯甲烷＝1/1)得到化合物913-1(1g,1.096mmol,收率95％)。ES-API[M+H]+＝913.4。
步骤二：将化合物913-1(1g,1.096mmol)溶解在氟化四丁基铵(10mL,1mmol的四氢呋喃溶液)中，室温搅拌1小时。加水(20mL)稀释，乙酸乙酯(30mL x 3)萃取，依次用水(50mL)和饱和食盐水(50mL)洗涤,无水硫酸钠干燥，过滤浓缩后，得到化合物913-2(0.87g,1.096mmol,粗品)。ES-API[M+H]+＝799.3。
步骤三：向化合物913-2(0.87g,1.096mmol)的二氯甲烷(15mL)溶液中添加N,N-二异丙基乙胺(422.21mg,3.267mmol)和甲基磺酸酐(284.23mg,1.633mmol)。将混合物在25℃搅拌1小时。LCMS检测反应已经完全，向反应液加入20mL二氯甲烷稀释，然后用饱和食盐水(15mL*3)洗涤,有机相经无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩，经硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯/二氯甲烷＝1/1)得到化合物913-3(880mg,1.003mmol,收率92.14％)。ES-API:[M+H]+＝877.3。
步骤四：向化合物913-3(880mg,1.003mmol)的乙腈(15mL)溶液中添加硫代吗啉1,1-二氧化物(678.14mg,5.017mmol)。将混合物在25℃搅拌18小时。LCMS检测反应已经完全，反应液浓缩，经硅胶柱色谱纯化(甲醇/二氯甲烷＝1/20)得到化合物913-4(850mg,0.928mmol,收率92.47％)。ES-API:[M+H]+＝916.3。
步骤五：将化合物913-4(850mg,0.928mmol)溶解到甲醇中(2mL)，冰水浴条件下，缓慢加入盐酸(10mL,4M二氧六环溶液)，反应1小时，反应液浓缩后，二氯甲烷(20mL)稀释，依次用饱和碳酸氢钠水溶液(10mL)和饱和食盐水(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩后得到粗品化合物913-5(605mg,0.742mmol,收率80％)，直接用于下一步。ES-API:[M+H]+＝816.2。
步骤六：在冰水浴条件下，向化合物913-5(400mg,0.490mmol)的二氯甲烷溶液(5mL)依次加入N,N-二异丙基乙胺(316.77mg,2.451mmol)和氯甲酸对硝基苯酯(148.20mg,0.735mmol)，反应10分钟后，立刻一次加入2-肼基-4-甲基吡啶(181.11mg,1.470mmol)，继续保持冰水浴反应0.5小时。LCMS检测反应已经完全，反应液浓缩，粗品经自动快速色谱法在硅胶上(甲醇/二氯甲烷＝0～6％)纯化得到化合物913-7(380mg,0.393mmol,收率80.3％)。ES-API:[M+H]+＝966.2。
步骤七：向化合物913-7(230mg,0.238mmol)的1,2-二氯乙烷(10mL)溶液依次加入吡啶(283mg,3.574mmol)和三氯氧磷(183mg,0.191mmol)，氮气保护，75℃反应30分钟，反应液浓缩，通过硅胶柱纯化得到粗品化合物Z913。该粗品化合物经制备HPLC(碳酸氢铵法)纯化得到2个异构体化合物。其中一个异构体化合物结构任意指定为(63S,4S,Z)-(Ra)-12-(5-(3-(1,1-二氧化硫代吗啉)丙-1-炔-1-基)-2-((S)-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-11-异丙基-10,10-二甲基-4-((7-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)氨基)-61,62,63,64,65,66-六氢-11H-8-氧杂-2(4,2)-噻唑-1(5,3)-吲哚-6(1,3)-哒嗪环十一烷-5,7-二酮(Z913-1,8mg,收率3.54％,保留时间：7.178min)，ES-API:[M+H]+＝947.2。
另一个异构体化合物结构任意指定为(63S,4S,Z)-(Sa)-12-(5-(3-(1,1-二氧化硫代吗啉)丙-1-炔-1-基)-2-((S)-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-11-异丙基-10,10-二甲基-4-((7-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)氨基)-61,62,63,64,65,66-六氢-11H-8-氧杂-2(4,2)-噻唑-1(5,3)-吲哚-6(1,3)-哒嗪环十一烷-5,7-二酮(Z913-2,10mg,收率4.4％,保留时间：7.296min)，ES-API:[M+H]+＝947.2。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.83(d,J＝2.1Hz,1H),8.53(s,1H),8.32(d,J＝7.2Hz,1H),7.94(d,J＝2.1Hz,1H),7.78(s,1H),7.69(s,2H),7.32–7.23(m,2H),6.76(dd,J＝7.2,1.5Hz,1H),5.50(t,J＝9.9Hz,1H),5.17(d,J＝12.2Hz,1H),4.34–4.21(m,2H),4.09-3.97(m,2H),3.77(s,2H),3.62(q,J＝11.0Hz,2H),3.50(d,J＝14.5Hz,1H),3.19-3.16(m,4H),3.11(s,3H),3.05-3.03(m,4H),2.85-2.80(m,1H),2.32(s,3H),2.26(d,J＝14.4Hz,1H),2.16(t,J＝10.2Hz,1H),1.84(s,2H),1.56(d,J＝6.9Hz,3H),1.43(d,J＝6.9Hz,3H),1.29–1.17(m,6H),0.94(s,3H),0.50(s,3H).
实施例124化合物Z940的合成
步骤一：3-噻丁环羧酸(120mg,1.016mmol)溶于二氯甲烷(5mL)，冰水浴下加入间氯过氧苯甲酸(206.27mg,1.016mmol)，室温下反应3小时。室温下减压浓缩，甲基叔丁基醚洗涤，抽滤得到化合物940-1(100mg,0.745mmol, 收率73.39％)，白色固体，ES-API:[M+H]+＝135.1。
步骤二：化合物940-1(110mg,0.820mmol)溶于甲苯(1mL)，甲醇(0.3mL)，冰水浴加入三甲基硅重氮甲烷(0.310mL,2.460mmol)，冰乙酸(0.094mL,1.640mmol)，室温下反应3小时，减压浓缩，得到粗品化合物940-2，直接用于下一步反应。ES-API:[M+H]+＝149.2。
步骤三：化合物940-2(50mg,0.337mmol)，氧化镁(53.99mg,1.350mmol)，醋酸碘苯(164.05mg,0.506mmol)，二氯甲烷(5mL)，加入醋酸铑(5.98mg,0.013mmol)，40℃反应3小时。抽滤，减压浓缩，经快速硅胶柱纯化(乙酸乙酯/石油醚：0％-70％)得到化合物940-3(70mg,0.266mmol,收率78.78％)。ES-API:[M-Boc+H]+＝164.2。
步骤四：化合物940-3(170mg,0.646mmol)溶于甲醇(0.3mL)，四氢呋喃(1mL)，水(0.3mL)，加入一水氢氧化锂(54.18mg,1.291mmol)，室温下反应3小时。1N盐酸调pH至4，乙酸乙酯萃取(10mL)，饱和食盐水洗(5mL)，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩得到化合物940-4(65mg,0.261mmol,收率40.39％)，油状液体，ES-API:[M-56+H]+＝194.1。
步骤五：化合物839-1(50mg,0.065mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(1mL)，加入化合物940-4(65mg,0.261mmol)，2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(37.11mg,0.098mmol)，N,N'-二异丙基乙基胺(0.1mL,0.326mmol)，反应在室温条件下搅拌2个小时。反应完毕后，反应液经浓缩除去二氯甲烷。向残留物中加入水(10mL)并用乙酸乙酯(15mL*2)萃取。有机相用饱和食盐水(10mL*3)洗涤后，无水硫酸钠干燥过滤浓缩得到粗品。粗品用快速硅胶柱(甲醇/二氯甲烷：0-5％)纯化得到化合物940-5(30mg,0.030mmol,收率46.20％)，ES-API:[M+H]+＝999.3。
步骤六：化合物940-5(10mg,0.010mmol)溶于二氯甲烷(2mL)，加入三氟乙酸(1mL)，反应在室温条件下搅拌2个小时。减压浓缩，粗品经制备HPLC(碳酸氢铵法)纯化得到N-((63S,4S,Z)-(Ra)-12-(5-(3-(1,4-氧氮杂环庚烷-4-基)丙炔-1-基)-2-((S)-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-11-乙基-10,10-二甲基-5,7-二氧代-61,62,63,64,65,66-六氢-11H-8-氧杂-2(4,2)-噻唑-1(5,3)-吲哚-6(1,3)-哒嗪环十一烷-4-基)-1-亚氨基-1λ6-硫杂环丁烷-3-甲酰胺-1-氧化物(Z940,4mg,0.004mmol,收率44.40％)，白色固体。ES-API:[M+H]+＝899.2。
实施例125化合物Z927的合成
步骤一：将N,N-二异丙基乙胺(35mg,0.27mmol)，2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(52mg,0.14mmol)依次加入到2-环丙基-2,2-二氟乙酸(15mg,0.11mmol)和化合物839-1(70mg,0.09mmol)的二氯甲烷(2mL)中，室温搅拌1小时。反应结束后，用水(2mL)洗涤，浓缩并用制备HPLC(碳酸氢铵法)纯化得到N-((63S,4S,Z)-(Ra)-12-(5-(3-(1,4-氧氮杂环-4-基)丙-1-炔-1-基)-2-((S)-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-11-乙基-10,10-二甲基-5,7-二氧代-61,62,63,64,65,66-六氢-11H-8-氧杂-2(4,2)-噻唑-1(5,3)-吲哚-6(1,3)-哒嗪环十一烷-4-基)-2-环丙基-2,2-二氟乙酰胺(Z927,14.91mg,收率18.5％,纯度98％)。ES-API:[M+H]+＝886.5。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.03(dd,J＝8.8,1.2Hz,1H),8.80(d,J＝2.0Hz,1H),8.51(d,J＝1.2Hz,1H),7.85-7.82(m,2H),7.76(dd,J＝8.7Hz,1H),7.59(d,J＝8.8Hz,1H),5.54(t,J＝8.8Hz,1H),5.20(d,J＝12.4Hz,1H),4.40-4.18(m,4H),4.08(q,J＝7.6Hz,1H),3.71-3.66(m,4H),3.66-3.62(m,2H),3.60-3.52(m,3H),3.40-3.34(m,1H),3.26(s,3H),2.97(d,J＝14.0Hz,1H),2.81-2.72(m,5H),2.44-2.34(m,1H),2.16-2.06(m,1H),1.90-1.76(m,4H),1.69-1.46(m,2H),1.36(d,J＝6.0Hz,3H),0.93(s,3H),0.87(t,J＝7.2Hz,3H),0.81-0.73(m,1H),0.74-0.66(m,3H),0.34(s,3H).
实施例126化合物Z920的合成
步骤一：化合物839-1(85mg,0.111mmol)和N,N-二异丙基乙胺(286mg,2.21mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(2.5mL)，在冰浴下加入二乙基氯氧化磷(37mg,0.332mmol)，反应在室温条件下搅拌2个小时。向反应液中加入水(20mL)，用乙酸乙酯(40mL)萃取。有机相用饱和食盐水(10mL)洗涤后，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。粗品用制备HPLC(甲酸法1)得到目标产物N-((63S，4S，Z)-(Ra)-12-(5-(3-(1,4-氮杂氧杂环庚烷-4-基)丙-1-炔-1-基)-2-((S)-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-11-乙基-10,10-二甲基-5,7-二氧代-61,62,63,64,65,66-六氢-11H-8-氧杂-2(4,2)-噻唑-1(5,3)-吲哚-6(1,3)-哒嗪环十一烷-4-基)-P，P-二乙基亚膦酰胺甲酸盐(Z920,10mg,收率9.8％)，白色固体。ES-API:[M+H]+＝872.3。
实施例127化合物Z939的合成
步骤一：将2,5-二氢噻吩(200mg,2.322mmol)溶于甲醇(150mL)中，并冷却至0℃。向上述溶液中逐滴加入高碘酸钠的水溶液(1986.21mg,9.286mmol,150mL)。滴加完成后，反应在室温条件下搅拌17小时。反应完毕后，减压浓缩除去甲醇。残留水溶液用(氯仿/甲醇＝10:1,100mL*2)萃取。有机相合并后经无水硫酸钠干燥过滤浓缩得到粗品化合物939-1(600mg,5.874mmol,收率63.25％)，无色油状液体。
步骤二：将化合物939-1(1000mg,9.790mmol)和二聚醋酸铑(216.34mg,0.489mmol)溶于二氯甲烷(20mL)中。氮气氛围下，向上述溶液中缓慢滴加入将重氮乙酸乙酯的四氢呋喃溶液(1M,3.01mL,29.369mmol)。加入完毕后，反应在室温条件下搅拌5小时。反应完毕后，反应液用砂芯漏斗过滤，滤液经减压浓缩得到粗品。该粗品用快速硅胶柱(乙酸乙酯/石油醚：0％-25％)纯化得到化合物939-2(1000mg,5.312mmol,收率54.27％)，白色固体。ES-API:[M+H]+＝189.1。
步骤三：将化合物939-2(1000mg,5.312mmol)溶于二氯甲烷(30mL)中，向上述溶液中加入氨基甲酸叔丁酯(933.52mg,7.969mmol)，二聚醋酸铑(234.80mg,0.531mmol)，醋酸碘苯(3443.58mg,10.625mmol)和氧化镁(856.35mg,21.249mmol)。加入完毕后，反应在室温条件下搅拌3小时。反应完毕后，反应液用砂芯漏斗过滤，滤液经减压浓缩得到粗品。粗品用快速硅胶柱(四氢呋喃/石油醚：0％-30％)纯化得到化合物939-3(450mg,1.483mmol,收率27.92％)，白色固体。ES-API:[M+H]+＝304.1。
步骤四：将化合物939-3(80mg,0.264mmol)溶于乙腈(3mL)和甲醇(0.2mL)中，向上述溶液中加入氯化锂(55.89mg,1.319mmol)，三乙胺(0.183mL,1.319mmol)和水(5mg,0.264mmol)。加入完毕后，反应在室温条件下搅拌17小时。反应完毕后，反应液用砂芯漏斗过滤，滤液经浓缩得到化合物939-4(80mg,粗品)，黄色油状液体。ES-API:[M-56+H]+＝223.1。
步骤五：化合物839-1(40mg,0.052mmol)溶于二氯甲烷(3mL)中。向上述溶液中加入化合物939-4(80mg,粗品)，2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(39.61mg,0.104mmol)和N,N'-二异丙基乙基胺(20mg,0.156mmol)。加入完毕后，反应在室温条件下搅拌2个小时。反应完毕后，反应液经浓缩除去二氯甲烷。向残留物中加入水(10mL)并用乙酸乙酯(15mL*2)萃取。有机相用饱和食盐水(10mL*3)洗涤后，无水硫酸钠干燥过滤浓缩得到粗品。粗品用快速硅胶柱(甲醇/二氯甲烷：0％-3％)纯化得到化合物939-5(20mg,0.020mmol,收率37.45％)，浅黄色固体。ES-API:
步骤六：将化合物939-5(20mg,0.020mmol)溶于二氯甲烷(1mL)中，向上述溶液中加入三氟乙酸(1mL)。加入完毕后，反应在室温条件下搅拌2小时。反应完毕后，反应经浓缩得到残留物。向上述残留物中加入饱和碳酸氢钠溶于(10mL)并用乙酸乙酯(15mL*2)萃取。有机相用饱和食盐水(10mL*3)洗涤后，无水硫酸钠干燥并过滤浓缩得到粗品。粗品经制备HPLC(碳酸氢铵法)纯化得到(1R,5S,6s)-N-((63S,4S,Z)-(Ra)-12-(5-(3-(1,4-氧氮杂环-4-基)丙-1-炔-1-基)-2-((S)-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-11-乙基-10,10-二甲基-5,7-二氧代-61,62,63,64,65,66-六氢-11H-8-氧杂-2(4,2)-噻唑-1(5,3)-吲哚-6(1,3)-哒嗪环十一烷-4-基)-3-亚氨基-3λ6-噻二环[3.1.0]己烷-6-3-氧化甲酰胺(Z939,5mg,0.005mmol,收率27.70％)，白色固体。ES-API:[M+H]+＝925.3。
实施例128化合物Z955的合成
步骤一：化合物839-1(160mg,0.208mmol)和N,N-二异丙基乙胺(135.0mg,1.042mmol)溶于二氯甲烷(10.0mL)，在0℃加入硝基苯基氯甲酸酯(50.4mg,0.250mmol)，反应在冰浴下搅拌1小时，然后加入2-肼基-4-乙基吡啶(102.0mg,0.833mmol)，反应在室温下搅拌3小时。反应液加入乙酸乙酯(40mL)，依次用水(20mL)，饱和食盐水(20mL)洗涤。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。粗品用快速硅胶柱纯化(7M氨甲醇溶液/二氯甲烷：0-5％)得到化合物955-1(180mg,0.196mmol,收率94.20％)，黄色固体，ES-API:[M+H]+＝917.1。
步骤二：化合物955-1(180mg,0.196mmol)和吡啶(0.237mL,2.944mmol)溶于二氯甲烷(5mL)在三氯氧磷(150.45mg,0.981mmol)，反应在45℃搅拌5分钟。反应液冷却到室温，溶液浓缩。用快速硅胶柱纯化(7M氨甲醇溶液/二氯甲烷：0-5％)得到目标产物(63S,4S,Z)-12-(5-(3-(1,4-氧氮杂环-4-基)丙-1-炔-1-基)-2-((S)-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-11-乙基-10,10-二甲基-4-((7-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)氨基)-61,62,63,64,65,66-六氢-11H-8-氧杂-2(4,2)-噻唑-1(5,3)-吲哚-6(1,3)-哒嗪环十一烷-5,7-二酮(Z955,15.0mg,0.0166mmol,收率8.5％)，黄色固体。ES-API:[M+H]+＝899.3。
实施例129化合物Z956的合成
步骤一：将化合物813-1(1000mg,1.148mmol)溶解在N,N-二异丙基乙二胺(10mL)，加入碳酸铯(3731.00mg,11.480mmol)和2-碘代异丙烷(1.148mL,11.479mmol)，氮气保护，加热50℃，搅拌48小时。冷却至室温，乙酸乙酯(30mL x 3)萃取，依次用水(50mL)和饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩后，经硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯/二氯甲烷＝2/3)得到2个异构体化合物。其中一个异构体化合物结构任意指定为化合物956-1A(262mg,收率25％,保留时间3.554min)。ES-API[M+H]+＝913.4。另一个异构体化合物结构任意指定为化合物956-1B(510mg,收率48.6％,保留时间3.342min)。ES-API[M+H]+＝913.4。
步骤二：将化合物956-1A(262mg,0.287mmol)溶解在氟化四丁基铵(5mL,1M的四氢呋喃溶液)中，室温搅拌1小时。加水(20mL)稀释，乙酸乙酯(30mL x 3)萃取，依次用水(50mL)和饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩后，得到化合物956-2(206mg,0.258mmol,收率90％)。ES-API[M+H]+＝799.3。
步骤三：向化合物956-2(206mg,0.258mmol)的二氯甲烷(15mL)溶液中添加N,N-二异丙基乙胺(166.4mg,1.29mmol)和甲基磺酸酐(67.3mg,0.387mmol)。将混合物在25℃搅拌1小时。LCMS检测反应已经完全，向反应液加入二氯甲烷(20mL)稀释，然后用饱和食盐水(15mLX 3)洗涤，有机相经无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩，经硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯/二氯甲烷＝1/1)得到化合物956-3(181mg,0.206mmol,收率85％)。ES-API:[M+H]+＝877.3。
步骤四：向化合物956-3(181mg,0.206mmol)的乙腈(15mL)溶液中添加1,4-氧氮杂环庚烷(62.4mg,0.618mmol)。将混合物在25℃搅拌18小时。LCMS检测反应已经完全，浓缩，经硅胶柱色谱纯化(甲醇/二氯甲烷＝1/20)得到化合物956-4(163mg,0.185mmol,收率90％)。ES-API:[M+H]+＝882.3。
步骤五：将化合物956-4(163mg,0.185mmol)溶解到甲醇中(1mL)，冰水浴条件下，缓慢加入盐酸(5mL,4M二氧六环溶液)，反应1小时，浓缩后，加入二氯甲烷(20mL)稀释，依次用饱和碳酸氢钠水溶液(10mL)和饱和食盐水(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩后得到粗品化合物956-5(116mg,0.148mmol,收率80％)，直接用于下一步。ES-API:[M+H]+＝782.2。
步骤六：在冰水浴条件下，向化合物956-5(116mg,0.148mmol)的二氯甲烷溶液(5mL)依次加入N,N-二异丙基乙胺(95.5mg,0.74mmol)和氯甲酸对硝基苯酯(44.7mg,0.222mmol)，反应10分钟后，立刻一次加入2-肼基-4-甲基吡啶(55mg,0.444mmol)，继续保持冰水浴反应0.5小时。LCMS检测反应已经完全，反应液浓缩，粗品经自动快速色谱法在硅胶上(甲醇/二氯甲烷＝0～6％)纯化得到化合物956-6(96mg,0.104mmol,收率70％)。ES-API:[M+H]+＝931.4。
步骤七：向化合物956-6(96mg,0.104mmol)的1,2-二氯乙烷(10mL)溶液依次加入吡啶(123mg,1.56mmol)和三氯氧磷(80mg,0.520mmol)，氮气保护，75℃反应20分钟，反应液浓缩，通过硅胶柱纯化得到粗品，再经制备HPLC(碳酸氢铵法)纯化得到(63S,4S,Z)-(Ra)-12-(5-(3-(1,4-氧氮杂环庚-4-基)丙-1-炔-1-基)-2-((S)-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-11-异丙基-10,10-二甲基-4-((7-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)氨基)-61,62,63,64,65,66-六氢-11H-8-氧杂-2(4,2)-噻唑-1(5,3)-吲哚-6(1,3)-哒嗪环十一烷-5,7-二酮(Z956,60mg,收率63％)，ES-API:[M+H]+＝913.3。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.81(d,J＝2.1Hz,1H),8.51(d,J＝1.6Hz,1H),8.25(d,J＝7.2Hz,1H),7.76(d,J＝2.0Hz,2H),7.74–7.64(m,2H),7.22(q,J＝1.4Hz,1H),7.15(d,J＝10.6Hz,1H),6.70(dd,J＝7.2,1.5Hz,1H),5.59(t,J＝9.8Hz,1H),5.23(d,J＝12.1Hz,1H),4.52(q,J＝6.0Hz,1H),4.30-4.18(m,3H),3.74–3.57(m,8H),3.48(d,J＝14.6Hz,1H),3.26(d,J＝9.3Hz,1H),3.23(s,3H),2.85-2.75(m,5H),2.40–2.24(m,4H),2.12-2.05(m,1H),1.90-1.78(m,4H),1.75(d,J＝6.9Hz,3H),1.60–1.52(m,1H),1.40(d,J＝6.1Hz,3H),1.25(q,J＝6.6Hz,1H),1.19(d,J＝6.9Hz,3H),0.88(s,3H),0.47(s,3H).
实施例130化合物Z925,Z925-1的合成
步骤一：向3-甲基-2-氧代丁酸(348mg,2.997mmol)和二甲基亚磺酰亚胺(307.04mg,3.297mmol)在二氯甲烷(10mL)中的溶液中添加氰基硼氢化钠(566.41mg,8.991mmol)。将混合物在25℃搅拌3小时。浓缩后，乙酸乙酯(10mLx 3)萃取，依次用水(10mL)和饱和食盐水(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩后，经硅胶柱色谱纯化(甲醇/二氯甲烷＝1/9)得化合物925-1(173.5mg,0.899mmol,收率30％)。ES-API[M+H+]＝194.1。
步骤二：冰水浴下，向化合物839-1(150mg,0.2mmol)的二氯甲烷溶液(5mL)依次加入化合物925-1(58mg,0.3mmol)、N,N-二异丙基乙胺(103mg,0.8mmol)和2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(152mg,0.4mmol)。反应混合物升至室温搅拌2小时。LCMS检测反应已经完全，向反应液加入二氯甲烷(20mL)稀释，然后用水(10mL)和饱和食盐水(10mL x 3)洗涤，有机相经无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩至干得到粗品化合物925A。该粗品经制备HPLC(碳酸氢铵法)纯化得到2个异构体化合物。其中一个异构体化合物结构任意指定为(2S)-N-((63S，4S，Z)-(Ra)-12-(5-(3-(1,4-二氮杂环庚-1-基)丙-1-炔-1-基)-2-((S)-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-11-乙基-10,10-二甲基-5,7-二氧代-61,62,63,64,65,66-六氢-11H-8-氧杂-2(4,2)-噻唑-1(5,3)-吲哚-6(1,3)-哒嗪并环十一烷-4-基)-2-((二甲基(氧代)-λ6-亚硫基)氨基)-3-甲基丁酰胺(Z925,17mg,收率9％,保留时间6.110min)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.81(s,1H),8.49(d,J＝1.5Hz,1H),7.90(d,J＝9.6Hz,1H),7.85(s,1H),7.81(s,1H),7.76(d,J＝8.5Hz,1H),7.58(d,J＝8.7Hz,1H),5.58(t,J＝9.2Hz,1H),5.13(d,J＝12.2Hz,1H),4.38–4.19(m,4H),4.12–4.05(m,1H),3.73–3.62(m,6H),3.56(d,J＝4.0Hz,2H),3.47-3.41(m,1H),3.29(s,2H),3.26(s,3H),3.16(s,3H),3.14(s,3H),2.97(d,J＝14.4Hz,1H),2.88–2.65(m,5H),2.34(d,J＝13.4Hz,1H),2.12–2.01(m,2H),1.83(d,J＝21.8Hz,4H),1.53(s,1H),1.36(d,J＝6.0Hz,3H),0.93(s,3H),0.88(dt,J＝7.1,3.7Hz,6H),0.75(d,J＝6.7Hz,3H),0.34(s,3H).
另一个异构体化合物结构任意指定为(2R)-N-((63S，4S，Z)-(Ra)-12-(5-(3-(1,4-二氮杂环庚-1-基)丙-1-炔-1-基)-2-((S)-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-11-乙基-10,10-二甲基-5,7-二氧代-61,62,63,64,65,66-六氢-11H-8-氧杂-2(4,2)-噻唑-1(5,3)-吲哚-6(1,3)-哒嗪并环十一烷-4-基)-2-((二甲基(氧代)-λ6-亚硫基)氨基)-3-甲基丁酰胺(Z925-1,15mg,收率8％,保留时间6.322min)，ES-API:[M+H]+＝943.4。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.80(d,J＝2.1Hz,1H),8.49(d,J＝1.6Hz,1H),7.93(d,J＝9.8Hz,1H),7.87–7.82(m,2H),7.76(dd,J＝8.7,1.7Hz,1H),7.59(d,J＝8.7Hz,1H),5.57–5.50(m,1H),5.14(d,J＝12.1Hz,1H),4.38–4.19(m,4H),4.15–4.04(m,1H),3.71–3.66(m,4H),3.65–3.62(m,2H),3.62–3.52(m,2H),3.46(d,J＝4.3Hz,1H),3.39–3.33(m,2H),3.26(s,3H),3.16(s,3H),3.06(s,3H),2.98(d,J＝14.2Hz,1H),2.76–2.65(m,5H),2.37(d,J＝14.4Hz,1H),2.12–2.05(m,2H),1.88–1.77(m,4H),1.63–1.52(m,1H),1.35(d,J＝6.0Hz,3H),0.96–0.90(m,9H),0.87(t,J＝7.1Hz,3H),0.34(s,3H).
实施例131化合物Z958的合成
步骤一：在4,4-二甲基哌啶盐酸盐(3g,19.04mmol)的乙腈(10mL)溶液中加入三乙胺(6.58g,47.6mmol)，冰浴下缓慢加入3-溴丙炔(2.72g,22.84mmol)，冰浴搅拌2h。反应结束后，将反应液过滤浓缩并用快速硅胶柱(0-40％石油醚/乙酸乙酯)得到化合物958-1(2g,收率66％)。ES-API[M+H]+＝160.1。
步骤二：氮气保护下，化合物中间体7(240mg,0.273mmol)、化合物958-1(130.4mg,0.82mmol)、双三苯基磷二氯化钯(57.49mg,0.082mmol)，碘化亚铜(31.20mg,0.164mmol)，N,N-二异丙基乙二胺(0.190mL,1.092mmol)和氯化锂(46.30mg,1.092mmol)混合在N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中，80℃搅拌5h。反应结束后，倒入乙酸乙酯(30mL)，依次用水(15mL)和饱和食盐水(15mL)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤浓缩并用快速硅胶柱(0-60％石油醚/乙酸乙酯)纯化得到化合物958-2(180mg,收率75％)。ES-API[M+H]+＝888.4。
步骤三：化合物958-2(160mg,0.07mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液中加入三氟乙酸(3mL)，室温搅拌2小时。反应结束后，浓缩并用饱和碳酸氢钠溶液碱化pH至8，乙酸乙酯萃取(20mLX3)，浓缩得到化合物958-3(100mg,收率70.44％)。ES-API[M+H]+＝788.4。
步骤四：在化合物958-3(150mg,0.19mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液中加入N,N-二异丙基乙二胺(123mg,0.95mmol)，冰浴下缓慢加入氯甲酸4-硝基苯酯(57.5mg,0.57mmol)，冰浴搅拌10min。LCMS监测反应结束后，快速加入2-肼基-4-甲基吡啶(70mg,0.29mmol)，冰浴搅拌10min。将反应液倒入乙酸乙酯(30mL)，依次用水(15mL)和饱和食盐水(15mL)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤浓缩并用快速硅胶柱(0-60％石油醚/乙酸乙酯)纯化化合物958-4(133mg,收率75％)。ES-API[M+H]+＝937.4。
步骤五：在化合物958-4(130mg,0.14mmol)的二氯乙烷(10mL)溶液中加入吡啶(328.77mg,4.162mmol)和三氯氧磷(216.41mg,1.387mmol)，50℃搅拌10min。LCMS检测反应结束后，将反应液倒入乙酸乙酯(30mL)，依次用水(15mL)和饱和食盐水(15mL)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤浓缩并用快速硅胶柱(0-80％石油醚/乙酸乙酯)纯化得到(63S，4S，Z)-(Ra)-12-(5-(3-(4,4-二氟哌啶-1-基)丙-1-炔-1-基)-2-((S)-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-11-乙基-10,10-二甲基-4-((7-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)氨基)-61,62,63,64,65,66-六氢-11H-8-氧杂-2(4,2)-噻唑-1(5,3)-吲哚-6(1,3)-哒嗪并环十一烷-5,7-二酮(Z958,40mg,收率31％)。ES-API[M+H]+＝919.4。
实施例132化合物Z932,Z932-1,Z932-2的合成
步骤一：将N,N-二异丙基乙胺(40mg,0.31mmol)，2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(59mg,0.16mmol)依次加入到2-(2,2-二氟环丙基)乙酸(17mg,0.12mmol)和化合物839-1(80mg,0.10mmol)的二氯甲烷(2mL)中，室温搅拌1小时。反应结束后，用水(2mL)洗涤，浓缩并用制备HPLC(碳酸氢铵法)纯化得到N-((63S,4S,Z)-(Ra)-12-(5-(3-(1,4-氧氮杂环-4-基)丙-1-炔-1-基)-2-((S)-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-11-乙基-10,10-二甲基-5,7-二氧代-61,62,63,64,65,66-六氢-11H-8-氧杂-2(4,2)-噻唑-1(5,3)-吲哚-6(1,3)-哒嗪环十一烷-4-基)-2-(2,2-二氟环丙基)乙酰胺(Z932,57.77mg,收率62.6％,纯度98％)。ES-API:[M+H]+＝886.5。
步骤二：化合物Z932(56mg)用手性拆分(柱型:Chiralpak ID:10μm,20*250mm,流动相:乙腈:异丙醇:二乙胺＝90:10:2,流速:15ml/min,柱温:室温)得到2个异构体化合物。其中一个异构体化合物结构任意指定为N-((63S,4S,Z)-(Ra)-12-(5-(3-(1,4-氧氮杂环-4-基)丙-1-炔-1-基)-2-((S)-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-11-乙基-10,10-二甲基-5,7-二氧代-61,62,63,64,65,66-六氢-11H-8-氧杂-2(4,2)-噻唑-1(5,3)-吲哚-6(1,3)-哒嗪环十一烷-4-基)-2-((R)-2,2-二氟环丙基)乙酰胺(Z932-1,17.1mg,收率：30.5％,保留时间：9.02min,纯度100％,de值：100％)。ES-API:[M+H]+＝886.5。
另一个异构体化合物结构任意指定为N-((63S,4S,Z)-(Ra)-12-(5-(3-(1,4-氧氮杂环-4-基)丙-1-炔-1-基)-2-((S)-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-11-乙基-10,10-二甲基-5,7-二氧代-61,62,63,64,65,66-六氢-11H-8-氧杂-2(4,2)-噻唑-1(5,3)-吲哚-6(1,3)-哒嗪环十一烷-4-基)-2-((S)-2,2-二氟环丙基)乙酰胺(Z932-2,17.7mg,收率：31.6％,保留时间：10.2min,纯度100％,de值：100％)。ES-API:[M+H]+＝886.5。
实施例133化合物Z957的合成
步骤一：冰水浴条件下，将5-氧代-1,4-二氮杂环庚烷-1-甲酸叔丁酯(1g,4.667mmol)溶解于N,N-二甲基甲酰胺(15mL)中，加入氢化钠(0.37g,9.334mmol)。氮气保护，冰水浴反应0.5小时，加入碘甲烷(1.506mL,23.336mmol)。室温反应1小时。反应完全后，加入氯化铵水溶液(5mL)，用乙酸乙酯(30mL×3)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(30mL×1)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，过硅胶柱色谱纯化(石油醚/乙酸乙酯＝1/1)得到化合物957-1(500mg,2.190mmol,收率46.93％)。ES-API:[M+H-56]+＝173.1。
步骤二：向化合物957-1(500mg,2.190mmol)的甲醇(2mL)中加入缓慢加入盐酸(10mL,4M二氧六环溶液)，反应1小时，浓缩后得到粗品化合物957-2(280mg,2.184mmol,收率99.74％)，直接用于下一步反应。ES-API:[M+H]+＝129.1。
步骤三：向化合物957-2(280mg,2.184mmol)的二氯乙烷(10mL)溶液中添加碳酸钾(905.66mg,6.553mmol)和3-溴丙-1-炔(259.86mg,2.184mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌18小时。将反应物用二氯甲烷(30mL)和水(30mL)稀释，分离有机层，用饱和氯化钠溶液(100mL x 1)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。经硅胶柱层析(石油醚/四氢呋喃＝10/90)纯化得到化合物957-3(150mg,0.902mmol,收率41.31％)。ES-API:[M+H-56]+＝167.1。
步骤四：在冰水浴条件下，将中间体7(600mg,0.683mmol)溶解在甲醇(2mL)中，缓慢加入盐酸(5mL,4M二氧六环溶液)，反应1小时，浓缩后，二氯甲烷(20mL)稀释，依次用饱和碳酸氢钠水溶液(10mL)和饱和食盐水(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩后得到粗品化合物957-4(530mg,0.680mmol,收率99％)，直接用于下一步。ES-API:[M+H]+＝779.2。
步骤五：在冰水浴条件下，向化合物957-4(530mg,0.680mmol)的二氯甲烷溶液(5mL)依次加入N,N-二异丙基乙胺(438.91mg,3.402mmol)和氯甲酸对硝基苯酯(205.74mg,1.021mmol)，反应5分钟后，立刻加入2-肼基-4-甲基吡啶(251.42mg,2.041mmol)，继续反应0.5小时。LCMS检测反应已经完全，浓缩，粗品经自动快速色谱法在硅胶上(甲醇/二氯甲烷＝0～6％)纯化得到化合物957-5(610mg,0.657mmol,收率96.60％)。ES-API:[M+H]+＝928.3。
步骤六：向化合物957-5(600mg,0.647mmol)的1,2-二氯乙烷(15mL)溶液依次加入吡啶(766.15mg,9.698mmol)和三氯氧磷(504.30mg,3.233mmol)，氮气保护，75℃反应0.5小时，浓缩，通过硅胶柱层析纯化(甲醇/二氯甲烷＝1/20)得到化合物957-6(290mg,0.319mmol,收率49.29％)。ES-API:[M+H]+＝910.3。
步骤七：将化合物957-6(50mg,0.055mmol)和化合物957-3(27.40mg,0.165mmol)溶解N,N-二甲基甲酰胺(3mL)中，依次加入双三苯基磷二氯化钯(11.57mg,0.016mmol)，碘化亚铜(6.28mg,0.033mmol)，N,N—二异丙基乙二胺(0.038mL,0.220mmol)和氯化锂(11.65mg,0.275mmol)，氮气保护并加热80℃反应3小时，乙酸乙酯(20mL)稀释，依次用水(20mL)和饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩后，经制备HPLC(碳酸氢铵法)纯化得到(63S,4S,Z)-12-(5-(3-(4-甲基-1,4-二氮杂环庚-5-酮-1基)丙-1-炔-1-基)-(Ra)-2-((S)-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-11-乙基-10,10-二甲基-4-((7-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)氨基)-61,62,63,64,65,66-六氢-11H-8-氧杂-2(4,2)-噻唑-1(5,3)-吲哚-6(1,3)-哒嗪环十一烷-5,7-二酮(Z957,8.5mg,收率16.70％)。ES-API:[M+H]+＝926.4。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.81(d,J＝2.1Hz,1H),8.53(d,J＝1.5Hz,1H),8.33(s,1H),7.86(d,J＝2.1Hz,1H),7.79(s,1H),7.78–7.72(m,1H),7.57(d,J＝8.7Hz,1H),7.26(s,2H),6.75(d,J＝7.0Hz,1H),5.54(s,1H),5.21(d,J＝12.0Hz,1H),4.36–4.22(m,4H),4.12–4.03(m,1H),3.70(s,2H),3.59(q,J＝11.0Hz,2H),3.52–3.44(m,3H),3.29–3.27(m,1H),3.25(s,3H),2.98(d,J＝14.2Hz,1H),2.85(s,4H),2.76–2.65(m,4H),2.61–2.54(m,2H),2.39(d,J＝15.0Hz,1H),2.34–2.28(m,3H),2.12(d,J＝12.4Hz,1H),1.83(s,2H),1.63–1.52(m,1H),1.35(d,J＝6.0Hz,3H),0.94(s,3H),0.87(t,J＝7.1Hz,3H),0.35(s,3H).
实施例134化合物Z960的合成
步骤一：将化合物839-1(170mg,0.221mmol)和N,N-二异丙基乙胺(143.05mg,1.107mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中。在0℃加入硝基苯基氯甲酸酯(89.23mg,0.443mmol)，反应在冰浴下搅拌0.5小时，然后加入N,N-二异丙基乙胺(83.02mg,0.642mmol)和4-溴-2-肼基吡啶(161.04mg,0.856mmol)，反应在0℃条件下搅拌2小时。反应完毕后，反应液经浓缩除去二氯甲烷。向残留物中加入水(10mL)并用乙酸乙酯(15mL X2)萃取。有机相用饱和食盐水(10mLX3)洗涤后，无水硫酸钠干燥并过滤浓缩得到粗品。粗品用快速硅胶柱(甲醇/二氯甲烷：0％-7％)纯化得到化合物960-1(150mg,0.153mmol,收率71.34％)，浅黄色固体。ES-API:[M+H]+＝981.2。
步骤二：将化合物960-1(150mg,0.153mmol)溶于1,2-二氯乙烷(5mL)和吡啶(0.184mL,2.291mmol)中。向上述溶液中加入三氯氧磷(0.043mL,0.458mmol)。加入完毕后，反应在45℃搅拌5分钟。反应液冷却到室温，溶液浓缩。粗品用快速硅胶柱纯化(甲醇/二氯甲烷：0-9％)得到目标产物(63S,4S,Z)-(Ra)-12-(5-(3-(1,4-氧氮杂环-4-基)丙-1-炔-1-基)-2-((S)-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-4-((7-溴-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)氨基)-11-乙基-10,10-二甲基-61,62,63,64,65,66-六氢-11H-8-氧杂-2(4,2)-噻唑-1(5,3)-吲哚-6(1,3)-哒嗪环十一烷-5,7-二酮(Z960,25mg,0.026mmol,收率16.98％)，浅黄色固体。ES-API:[M+H]+＝963.3,965.3。
实施例135化合物Z959的合成
步骤一：化合物793-3(0.3g,0.348mmol)，无水N,N'-二异丙基乙基胺(0.22g,1.738mmol)溶于无水二氯甲烷(10mL)，加入4-氰基哌啶(0.15g,1.390mmol)，加入完毕后，反应在室温条件下搅拌4个小时。反应完毕后，向上述溶液中加入水(10mL)，并用二氯甲烷(10mL X2)萃取。有机相用饱和食盐水(10mL)洗涤后，无水硫酸钠干燥并过滤浓缩得到粗品。该粗品经过快速硅胶柱纯化(甲醇/二氯甲烷：0％-3％)得到化合物959-1(250mg,0.285mmol,收率82.00％)，白色固体，ES-API:[M+H]+＝877.3。
步骤二：化合物959-1(0.2g,0.228mmol)溶于甲醇(0.5mL)，冰水浴加入4M盐酸二氧六环(2mL)，反应在室温条件氮气保护下搅拌2个小时，反应结束后，减压浓缩，加入水(5mL)，饱和碳酸氢钠溶液调节pH至8，乙酸乙酯萃取(10mL X2)，有机相用饱和食盐水(10mL)洗涤后，无水硫酸钠干燥并过滤浓缩得到化合物959-2(170mg,0.219mmol,收率95.95％)，白色固体，ES-API:[M+H]+＝777.3。
步骤三：化合物959-2(150mg,0.193mmol)和N,N-二异丙基乙胺(75mg,0.580mmol)溶于二氯甲烷(8mL)，在0℃加入硝基苯基氯甲酸酯(100mg,0.49mmol)，反应在冰浴下搅拌1小时，然后加入2-肼基-4-乙基吡啶(60mg,0.298mmol)，反应在室温下搅拌3小时。反应液加入乙酸乙酯(40mL)，依次用水(20mL)，饱和食盐水(20mL)洗涤。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。粗品用快速硅胶柱纯化(7M氨甲醇溶液/二氯甲烷：0-5％)得到化合物959-3(110mg,0.121mmol,收率64.49％)，黄色固体，ES-API:[M+H]+＝926.3。
步骤四：化合物959-3(80mg,0.085mmol)和吡啶(0.157mL,1.944mmol)溶于二氯甲烷(5mL)在三氯氧磷((216.41mg,1.387mmol)，反应在45℃搅拌5分钟。反应液冷却到室温，溶液浓缩。得到粗品用快速硅胶柱纯化(7M氨甲醇溶液/二氯甲烷：0-5％)得到目标产物1-(3-((Ra)-5-((63S，4S，Z)-11-乙基-10,10-二甲基-4-(7-乙基-[1，2，4]三唑[4，3-a]吡啶-3-基)氨基)-5,7-二氧代-61,62,63,64,65,66-六氢-11H-8-氧杂-2(4,2)-噻唑-1(5,3)-吲哚-6(1,3)-哒嗪并环十一烷-12-基)-6-((S)-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)丙-2-炔-1-基)哌啶-4-氰基(Z959,30mg,0.033mmol,收率50.99％)，黄色固体。ES-API:[M+H]+＝908.3。
实施例136化合物Z950,Z950-1的合成
步骤一：冰水浴条件下，向3-溴-5-碘-2-(异丙基)吡啶(300mg,0.877mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液中加入间氯过氧苯甲酸(356.21mg,1.755mmol)，并将反应在氮气保护下室温搅拌18小时。将反应用二氯甲烷(50mL)稀释，依次用饱和硫代硫酸钠水溶液(20mL)和饱和碳酸氢钠(30mL×2)和盐水(30mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。通过硅胶柱色谱纯化(四氢呋喃/石油醚＝1/50)得到化合物950-1(31.40mg,0.088mmol,收率10％)，为浅黄色油状物。ES-API:[M+H-56]+＝341.9,343.9。
步骤二：向化合物950-1(31.40mg,0.088mmol)、4-(丙-2-炔基)-1,4-氧杂氮杂环庚烷(14.06mg,0.101mmol)和N,N-二异丙基乙二胺(47.47mg,0.367mmol)的乙腈(5mL)中，依次加入双三苯基磷二氯化钯(6.44mg,0.009mmol)和碘化亚铜(5.25mg,0.028mmol)，室温搅拌反应2小时。将反应物用乙酸乙酯(30mL)和水(30mL)稀释，分离有机层，用饱和氯化钠溶液(100mL x 1)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。经柱层析(四氢呋喃/石油醚＝1/1)纯化得到化合物950-2(30mg,0.086mmol,收率90％)。ES-API:[M+H-56]+＝353.1,355.1。
步骤三：向化合物81-7(60mg,0.086mmol)和化合物950-2(30mg,0.086mmol)的水(1mL)和四氢呋喃(4mL)溶液中，添加双三苯基磷二氯化钯(9.36mg,0.0144mmol)和碳酸钾(59.77mg,0.432mmol)。将混合物用氮气脱气并在70℃搅拌2小时。冷却至室温，倒入水(30mL)中，用乙酸乙酯(30mL×3)萃取。将合并的乙酸乙酯层用饱和氯化钠溶液(30mL x 1)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。经硅胶柱色谱纯化(甲醇/二氯甲烷＝1/30)得到化合物950-3(60mg,0.071mmol,收率84％)，ES-API:[M+H]+＝840.3。
步骤四：向化合物950-3(60mg,0.073mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(3mL)溶液依次加入碳酸铯(118.62mg,0.364mmol)和碘乙烷(0.058mL,0.728mmol)。反应混合物室温搅拌1小时。LCMS检测反应已经完全，向反应液加入乙酸乙酯(20mL)稀释，然后用水(10mL)和饱和食盐水(15mL*3)洗涤,有机相经无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩,经硅胶柱色谱纯化(甲醇/二氯甲烷＝1/30)得到化合物950-4(50mg,0.058mmol,收率80.64％)，ES-API:[M+H]+＝868.4。
步骤五：化合物950-4(50mg,0.058mmol)的甲醇(1mL)溶液加入盐酸(3mL,4M二氧六环溶液)，室温反应1小时，反应液浓缩得到粗品化合物950-5(50mg)，盐酸盐，直接用于下一步反应。ES-API:[M+H]+＝768.4。
步骤六：冰水浴下，向化合物950-5(50mg)的二氯甲烷溶液(5mL)依次加入(1r,2R,3S)-2,3-二甲基环丙烷羧酸(7.31mg,0.064mmol)、N,N-二异丙基乙胺(24.82mg,0.192mmol)和2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(48.67mg,0.128mmol)。反应混合物升至室温搅拌1小时。LCMS检测反应已经完全，向反应液加入二氯甲烷(20mL)稀释，然后用水(10mL)和饱和食盐水(10mLX 3)洗涤，有机相经无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩至干得到粗品化合物950A。该粗品经制备HPLC(碳酸氢铵法)纯化得到2个异构体化合物。其中一个异构体化合物结构任意指定为(1r，2R，3S)-N-((63S，4S，Z)-(Ra)-12-(5-(3-(1,4-氧杂氮杂环庚-4-基)丙-1-炔-1-基)-2-异丙基吡啶-1-氧化物-3-基)-11-乙基-10,10-二甲基-5,7-二氧代-61,62,63,64,65,66-六氢-11H-8-氧杂-2(4,2)-噻唑-1(5,3)-吲哚-6(1,3)-哒嗪并环十一烷-4-基)-2,3-二甲基环丙烷-1-甲酰胺(Z950,4.2mg,收率8.4％,保留时间:6.587min)，ES-API[M+H]+＝864.4。
另一个异构体化合物结构任意指定为(1r，2R，3S)-N-((63S，4S，Z)-(Sa)-12-(5-(3-(1,4-氧杂氮杂环庚-4-基)丙-1-炔-1-基)-2-异丙基吡啶-1-氧化物-3-基)-11-乙基-10,10-二甲基-5,7-二氧代-61,62,63,64,65,66-六氢-11H-8-氧杂-2(4,2)-噻唑-1(5,3)-吲哚-6(1,3)-哒嗪并环十一烷-4-基)-2,3-二甲基环丙烷-1-甲酰胺(Z950-1,4.7mg,收率9.4％,保留时间:6.730min)，ES-API[M+H]+＝864.4。
实施例137化合物Z961的合成
步骤一：向化合物Z960(110.0mg,0.114mmol)的干燥二氧六环(4.0mL)溶液中加入氨基甲酸叔丁酯(40.0mg,0.341mmol)、醋酸钯(3.0mg,0.013mmol)、碳酸铯(85.0mg,0.261mmol)和2-二环己基膦-2',4',6'-三异丙基联苯10.0mg,0.021mmol)。然后在氮气气氛下于100℃搅拌2小时。反应完成后，冷却的溶液用乙酸乙酯(100mL X 2)和饱和食盐水(100mL)萃取，乙酸乙酯相经无水硫酸钠干燥，过滤浓缩滤液，然后通过硅胶柱层析[石油醚:乙酸乙酯＝100:0～30:70,(v/v)]纯化得到化合物961-1(80.0mg,0.080mmol,收率70.10％)。ES-API:[M+H]+＝1000.3。
步骤二：冰水浴下，将化合物961-1(80.0mg,0.080mmol)溶于甲醇(1.0mL)，加入盐酸二氧六环溶液(1.0mL,4M)，室温下反应1.5小时。反应结束后，减压旋干溶剂，得到粗品经制备HPLC(甲酸法1)纯化得到(63S,4S,Z)-(Ra)-12-(5-(3-(1,4-氧氮杂环-4-基)丙-1-炔-1-基)-2-((S)-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-4-((7-氨基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)氨基)-11-乙基-10,10-二甲基-61,62,63,64,65,66-六氢-11H-8-氧杂-2(4,2)-噻唑-1(5,3)-吲哚-6(1,3)-哒嗪环十一烷-5,7-二酮甲酸盐(Z961,1.80mg,0.002mmol,收率2.5％)。ES-API:[M+H]+＝900.3。
实施例138化合物Z962的合成
步骤一：将N,N-二异丙基乙胺(44mg,0.34mmol)，2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(39mg,0.11mmol)依次加入到2-环丙基乙酸(8mg,0.08mmol)和化合物838-2(60mg,0.07mmol)的二氯甲烷(2mL)中，室温搅拌1小时。反应结束后，用水(2mL)洗涤，浓缩并用制备HPLC(碳酸氢铵法)纯化得到2-环丙基-N-((63S,4S,Z)-(Ra)-12-(5-(3-(1,1-二氧化硫代吗啉基)丙-1-炔-1-基)-2-((S)-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-11-乙基-10,10-二甲基-5,7-二氧代-61,62,63,64,65,66-六氢-11H-8-氧杂-2(4,2)-噻唑-1(5,3)-吲哚-6(1,3)-哒嗪环十一烷-4-基)乙酰胺(Z962,18.42mg,收率30.2％,纯度98％)。ES-API:[M+H]+＝884.3。
实施例139化合物Z963的合成
步骤一：将五氟(4-碘苯基)-λ6-硫烷(2500mg,8.832mmol)溶于四氢呋喃(30mL)中，并冷却至-78℃。氮气氛围下，向上述溶液中缓慢加入异丙基氯化镁(2M,5.681mL,11.362mmol)。加入完毕后，反应在-78℃条件下搅拌1小时。而后N,N-二甲基甲酰胺(1107mg,15.149mmol)缓慢滴加入反应体系中，反应在-78℃条件下继续搅拌2小时。反应完毕后，用饱和氯化铵(20mL)淬灭反应并用乙酸乙酯(20mLX2)萃取。有机相用饱和食盐水(30mL X 2)洗涤后，无水硫酸钠干燥过滤浓缩得到粗品。粗品用快速硅胶柱(四氢呋喃/石油醚：0％-12％)纯化得到化合物963-1(1300mg,5.599mmol,收率73.92％)，透明油状液体1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.03(s,1H),7.96-7.84(m,4H).
步骤二：将化合物963-1(1300mg,5.599mmol)溶于四氢呋喃(20mL)和甲醇(5mL)中，并冷却至0℃。氮气氛围下，向上述溶液中硼氢化钠(423.65mg,11.199mmol)。加入完毕后，反应在0℃条件下搅拌1小时。反应完毕后，反应用饱和氯化铵(20mL)淬灭并用乙酸乙酯(20mL*2)萃取。有机相用饱和食盐水(20mLX2)洗涤后，无水硫酸钠干燥并过滤浓缩得到粗品。粗品用快速硅胶柱(乙酸乙酯/石油醚：0％-20％)纯化得到化合物963-2(1100mg,4.697mmol,收率83.89％)，透明油状液体。
步骤三：将化合物963-2(1100mg,4.697mmol)溶于二氯甲烷(25mL)和三乙胺(0.890mL,6.405mmol)中，并冷却至0℃。氮气氛围下，向上述溶液中甲烷磺酸酐(1636.42mg,9.394mmol)。加入完毕后，反应在0℃条件下搅拌1小时。反应完毕后，反应用水(20mL)淬灭并用二氯甲烷(20mL X 2)萃取。有机相用饱和食盐水(20mLX2)洗涤后，无水硫酸钠干燥并过滤浓缩得到粗品。粗品用快速硅胶柱(乙酸乙酯/石油醚：0％-15％)纯化得到化合物963-3(1000mg,3.202mmol,收率68.18％)，白色固体。
步骤四：将化合物963-3(1000mg,3.202mmol)溶于四氢呋喃(20mL)和四正丁基氟化铵的四氢呋喃溶液(1M,6.405mL,6.405mmol)中。向上述溶液中加入三甲基硅氰(635.41mg,6.405mmol)。加入完毕后，反应在室温条件下搅拌5小时。反应完毕后，反应用水(20mL)淬灭并用乙酸乙酯(20mL)萃取。有机相用饱和食盐水(20mLX5)洗涤后，无水硫酸钠干燥过滤浓缩得到粗品。粗品用快速硅胶柱(乙酸乙酯/石油醚：0％-25％)纯化得到化合物963-4(600mg,2.467mmol,收率77.04％)，白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.85-7.79(m,2H),7.49(d,J＝8.4Hz,2H),3.85(s,2H).
步骤五：封管反应器中加入化合物963-4(400mg,1.645mmol)，氯化氢的二氧六环溶液(4M,3mL)和甲醇(3mL)。反应封闭后，在80℃条件下搅拌17小时。反应完毕后，将反应液浓缩。残留物中用饱和碳酸氢钠水溶液(20mL)碱化并用二氯甲烷(30mL)萃取。有机相用饱和食盐水(20mL)洗涤后，无水硫酸钠干燥过滤浓缩得到化合物963-5(400mg,1.448mmol,收率88.05％)，白色固体。
步骤六：将化合物963-5(100mg,0.362mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(3mL)中，并冷却至0℃。向上述溶液中加入叔丁醇钾的四氢呋喃溶液(1M,0.471mmol,0.471mL)并搅拌30分钟。而后将2-溴丙烷(45mg,0.362mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(0.5mL)后，缓慢滴加入反应液中。加入完毕后，反应升温至室温并搅拌2小时。反应完毕后，反应用水(20mL)淬灭并用乙酸乙酯(20mLX2)萃取。有机相用饱和食盐水(20mLX2)洗涤后，无水硫酸钠干燥并过滤浓缩得到粗品。粗品用快速硅胶柱(乙酸乙酯/石油醚：0％-20％)纯化得到化合物963-6(40mg,0.126mmol,收率34.71％)，无色油状液体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.66-7.60(m,2H),7.37(d,J＝8.4Hz,2H),3.60(s,3H),3.16(d,J＝10.4Hz,1H),2.33-2.21(m,1H),0.97(d,J＝6.4Hz,3H),0.65(d,J＝6.4Hz,3H).
步骤七：将化合物963-6(40mg,0.126mmol)溶于四氢呋喃(0.5mL)，甲醇(0.5mL)和水(0.5mL)中。向上述溶液中加入氢氧化锂(21mg,0.503mmol)并搅拌17小时。反应液用稀盐酸(0.5M)酸化后用乙酸乙酯(20mLX2)萃取。有机相用饱和食盐水(20mLX2)洗涤后，无水硫酸钠干燥过滤浓缩得到化合物963-7(30mg,0.099mmol,收率78.46％)，白色固体。
步骤八：化合物839-1(40mg,0.052mmol)溶于二氯甲烷(3mL)中。向上述溶液中加入化合物963-7(23.73mg,0.078mmol)，2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(39.61mg,0.104mmol)和N,N'-二异丙基乙基胺(20mg,0.156mmol)。加入完毕后，反应在室温条件下搅拌2个小时。反应完毕后，反应液经浓缩除去二氯甲烷。向残留物中加入水(10mL)并用乙酸乙酯(15mL X2)萃取。有机相用饱和食盐水(10mLX3)洗涤后，无水硫酸钠干燥过滤浓缩得到粗品。粗品经制备HPLC(碳酸氢铵法)得到N-((63S,4S,Z)-(Ra)-12-(5-(3-(1,4-氧氮杂环-4-基)丙-1-炔-1-基)-2-((S)-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-11-乙基-10,10-二甲基-5,7-二氧代-61,62,63,64,65,66-六氢-11H-8-氧杂-2(4,2)-噻唑-1(5,3)-吲哚-6(1,3)-哒嗪环十一烷-4-基)-3-甲基-2-(4-(五氟-λ6-硫烷基)苯基)丁酰胺(Z963,30mg,0.028mmol,收率54.72％)，白色固体。ES-API:[M+H]+＝1054.3。
实施例140化合物Z966的合成
步骤一：(S)-[1,4]氧杂氮杂环庚烷-6-羟基(150mg,1.280mmol)溶于乙腈(5mL)，加入碳酸钾(527.45mg,3.817mmol)和3-溴丙炔(152.32mg,1.280mmol)，氮气保护室温反应4小时，反应结束后，抽滤，减压浓缩至干，快速硅胶柱纯化(乙酸乙酯/石油醚：0％-50％)纯化得到化合物966-1(120mg,0.773mmol,收率60.39％)，无色油状液体。
步骤二：化合物957-6(30mg,0.034mmol)，化合物966-1l(12mg,0.0773mmol)溶于乙腈(3mL)，加入二氯二三苯基膦钯(16.02mg,0.023mmol)，碘化亚铜(6.58mg,0.034mmol)，N,N-二异丙基乙胺(29.49mg,0.229mmol)和无水氯化锂(9.60mg,0.229mmol)。氮气保护80℃反应5小时。反应完毕后，抽滤，干燥浓缩得到粗品，快速硅胶柱纯化(甲醇/二氯甲烷：0％-10％)纯化再经过制备HPLC(碳酸氢铵法)纯化得到(63S,4S,Z)-11-乙基-(Ra)-12-(5-(3-((S)-6-羟基-1,4-氧氮杂环-4-基)丙-1-炔-1-基)-2-((S)-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-10,10-二甲基-4-((7-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)氨基)-61,62,63,64,65,66-六氢-11H-8-氧杂-2(4,2)-噻唑-1(5,3)-吲哚-6(1,3)-哒嗪环十一烷-5,7-二酮(Z966,2mg,0.002mmol,收率6.43％)，白色固体，ES-API:[M+H]+＝915.3。
实施例141化合物Z969的合成
步骤一：向2-甲基-4,5,6,7-四氢-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶二盐酸盐(0.30g,1.442mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(15.0mL)溶液中加入3-溴丙-1-炔(0.171g,1.437mmol)和碳酸钾(0.60g,4.326mmol)，于25℃搅拌18h。反应完成后，冷却的溶液用乙酸乙酯(2×100mL)和饱和食盐水(100mL)萃取，乙酸乙酯相相经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩滤液，然后通过自动快速色谱法在硅胶上[二氯甲烷:甲醇＝100:0～90纯化：10，(v/v)]得到化合物969-1(0.160g,收率63.32％)。ES-API:[M+H]+＝176.2。
步骤二：向N,N-二甲基甲酰胺(3.0mL)中的化合物969-1(40.0mg,0.228mmol)中加入化合物957-6(30.0mg,0.033mmol)，添加双三苯基膦二氯化钯(7.0mg,0.010mmol)、碘化亚铜(3.70mg,0.021mmol)、N,N-二异丙基乙胺(17.0mg,0.132mmol)和氯化锂(7.0mg,0.165mmol)。添加后，将反应混合物在氮气球下于80℃搅拌1.5小时。将反应物用水(80mL)稀释并用乙酸乙酯(30mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。 将残余物通过制备HPLC纯化(碳酸氢铵法)得到(63S,4S,Z)-11-乙基-12-(2-((S)-1-甲氧基乙基)-5-(3-(2-甲基-2,4,6,7-四氢-5H-吡唑)[4,3-c]吡啶-5-基)丙-1-炔-1-基)吡啶-3-基)-10,10-二甲基-4-((7-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)氨基)-61,62,63,64,65,66-六氢-11H-8-氧杂-2(4,2)-噻唑-1(5,3)-吲哚-6(1,3)-哒嗪环十一碳烷-5,7-二酮盐酸盐(Z969,11.5mg,收率36.0％)。ES-API:[M+H]+＝935.3。
实施例142化合物Z847的合成
步骤一：化合物793-3(130.0mg,0.151mmol)的乙腈(10.0mL)溶液依次加入N,N-二异丙基乙胺(389.0mg,3.00mmol)、碘化钠(11.3mg,0.075mmol)和2-甲基-1,2,5-噻二氮杂环丙烷-1,1-二氧化物(150.0mg,0.913mmol)。反应混合物80℃搅拌1.5小时。LCMS检测反应已经完全，减压浓缩除去溶剂，残留物用自动快速色谱法在硅胶上(四氢呋喃/石油醚＝0～50％)纯化得到化合物847-1(45.0mg,收率:32.08％)。ES-API:[M+H]+＝931.3。
步骤二：化合物847-1(45.0mg,0.048mmol)的甲醇溶液(5mL)加入盐酸甲醇(5mL,4M,20.0mmol)，反应液室温搅拌1.5小时，LCMS检测反应已经完全，减压除去大部分溶剂，残留物于冰水浴下加入10mL饱和碳酸氢钠溶液，二氯甲烷(15mL*3)萃取，有机相合并、无水硫酸钠干燥。浓缩，粗品经自动快速色谱法在硅胶上(甲醇/二氯甲烷＝0～6％)纯化得到化合物847-2(50.0mg,粗品)。ES-API:[M+H]+＝831.3。
步骤三：冰水浴下，向化合物847-2(50.0mg,粗品)的N,N-二甲基甲酰胺(10mL)溶液依次加入(1r,2R,3S)-2,3-二甲基环丙烷-1-羧酸(15.0mg,0.131mmol)、N,N-二异丙基乙胺(0.21mL,1.225mmol)和2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(55.0mg,0.144mmol)。反应混合物升至室温搅拌10分钟。LCMS检测反应已经完全，向反应液加入20mL乙酸乙酯稀释，然后用水(10mL)和饱和食盐水(10mL*3)洗涤，有机相经无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩至干。残留物经过制备HPLC制备(碳酸氢铵法)纯化得到(1r,2R,3S)-N-((63S,4S,Z)-11-乙基-12-(2-((S)-1-甲氧基乙基)-5-(3-(2-甲基-1,1-二氧化-1,2,5-噻二氮卓-5-基)丙-1-炔-1-基)吡啶-3-基)-10,10-二甲基-5,7-二氧代-61,62,63,64,65,66-六氢-11H-8-氧杂-2(4,2)-噻唑-1(5,3)-吲哚-6(1,3)-哒嗪环十一烷-4-基)-2,3-二甲基环丙烷-1-甲酰胺(Z847,2.15mg,收率:4.83％)。ES-API:[M+H]+＝927.3。
实施例143化合物Z1032的合成
步骤一：三氯化铝(7.14g，53.56mmol)悬浮于二氯甲烷(80mL)在氮气保护下0℃缓慢滴加二氯(二乙氨基)膦(9.32g，53.56mmol)，反应在0℃搅拌40分钟直到固体完全溶解。然后缓慢滴加2，3-二甲基丁-1，3-二烯(4.0g，48.69mmol)的二氯甲烷(50mL)。反应液在0℃下搅拌8小时，然后室温下搅拌过夜。反应液冷却到0℃，缓慢加入乙二胺四乙酸(17.08g，58.43mmol)的水(150ml)和饱和碳酸氢钠溶液(150mL)中的混合液中，反应在0℃继续搅拌4小时。反应液过滤，用二氯甲烷洗涤，滤液用二氯甲烷(200mL×2)萃取。有机相依次用饱和碳酸氢钠溶液(150mL)，1M稀盐酸(150mL)，饱和食盐水(150mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。粗品用快速硅胶柱纯化(甲醇/二氯甲烷：0-5％)得到化合物1032-1(1.0g,收率10.2％)，淡黄色固体。ES-API:[M+H]+＝202.1。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ3.07–2.93(m,4H),2.46–2.36(m,4H),1.75–1.63(m,6H),1.11(t,J＝7.2Hz,6H).
步骤二：化合物1032-1(1.0g,4.97mmol)溶于乙醇(8mL)，在0℃加入6M盐酸(10mL)，反应在室温下搅拌18小时。反应液浓缩，用4M氢氧化钠水溶液调pH到12，继续浓缩。剩余物用4M盐酸调pH到1，用二氯甲烷(25mL×2)萃取。有机相无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩得到化合物1032-2(700mg,收率95.9％)，白色固体。ES-API:[M+H]+＝147.1。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ2.32–2.19(m,4H),1.75–1.59(m,6H).
步骤三：化合物1032-2(100mg,0.68mmol)溶于二氯甲烷(2.5mL)，加入二氯亚砜(0.25mL,3.43mmol)，反应液在40℃搅拌3小时。反应液减压浓缩得到化合物1032-3(112mg,收率99.4％)，淡棕色液体，无需进一步纯化直接用于下一步反应。
步骤四：化合物504-2(80mg,0.110mmol)和N,N-二异丙基乙胺(269mg,2.08mmol)溶于二氯甲烷(5mL)，在冰浴下加入化合物1032-3(86mg,0.52mmol)，反应在室温条件下搅拌1小时。反应液加入二氯甲烷(20mL)，依次用水(10mL)，饱和食盐水(10mL)洗涤后，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。粗品用薄层层析制备板纯化(石油醚/四氢呋喃＝1：4)得到目标产物(63S，4S，Z)-(Ra)-12-(5-(3-(1,4-氮杂氧杂环庚烷-4-基)丙-1-炔-1-基)-2-((S)-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-4-(3,4-二甲基-1-氧化-2,5-二氢膦-1-基)氨基)-11-乙基-10,10-二甲基-61,62,63,64,65,66-六氢-11H-8-氧杂-2(4,2)-噻唑-1(5,3)-吲哚-6(1,3)-哒嗪环十一烷-5,7-二酮(Z1032,30mg,收率32.1％)，白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.80(d,J＝2.0Hz,1H),8.51(d,J＝1.2Hz,1H),7.86(d,J＝2.0Hz,1H),7.82(s,1H),7.76(dd,J＝8.8,1.2Hz,1H),7.58(d,J＝8.8Hz,1H),5.10–4.91(m,3H),4.40–4.21(m,3H),4.19–3.98(m,2H),3.74–3.55(m,8H),3.27(s,1H),3.21(s,3H),3.02(dd,J＝14.4,8.0Hz,1H),2.90(d,J＝14.8Hz,1H),2.84–2.71(m,5H),2.46–2.01(m,6H),1.88–1.47(m,11H),1.36(d,J＝6.0Hz,3H),0.97–0.81(m,6H),,0.39(s,3H).ES-API:[M+H]+＝896.3。
实施例144化合物Z974的合成
步骤一：将3-氮杂环丁腈盐酸盐(1000mg,8.435mmol)溶于乙腈(30mL)中。向上述溶液中缓慢加入3-溴丙炔(1003.37mg,8.435mmol)和碳酸钾(3497.15mg,25.305mmol)。加入完毕后，反应在0℃条件下搅拌2小时。反应完毕后，向反应液中加入水(30mL)并用乙酸乙酯(30mL*2)萃取。有机相用饱和食盐水(30mL*2)洗涤后，干燥浓缩得到粗品。粗品用快速硅胶柱(甲醇/二氯甲烷：0％-3％)纯化得到化合物974-1(700mg,5.826mmol,收率69.07％)，无色油状液体。ES-API:[M+H]+＝121.1。
步骤二：将化合物957-6(30mg,0.033mmol)溶于乙腈(2mL)中。室温条件下，向上述溶液中加入974-1(11.88mg,0.099mmol)，双三苯基膦二氯化钯(4.63mg,0.007mmol)，碘化亚铜,(2.51mg,0.013mmol)，N,N'-二异丙基乙胺(12.78mg,0.099mmol)和氯化锂(5.59mg,0.132mmol)。加入完毕后，反应在氩气氛围，80℃条件下搅拌4个小时。反应完毕后，向反应液中加入水(10mL)并用乙酸乙酯(10mL*2)萃取。有机相用饱和食盐水(10mL*2)洗涤后，干燥浓缩得到粗品。粗品经制备HPLC纯化(碳酸氢铵法)得到1-(3-(5-((63S,4S,Z)-11-乙基-10,10-二甲基-4-((7-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a])吡啶-3-基)氨基)-5,7-二氧代-61,62,63,64,65,66-六氢-11H-8-氧杂-2(4,2)-噻唑-1(5,3)-吲哚-6(1,3)-哒嗪环十一烷-12-基)-6-(Ra)-((S)-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)丙-2-炔-1-基)氮杂环丁烷-3-甲腈(Z974,5mg,0.006mmol,收率17.24％)，浅黄色固体。ES-API:[M+H]+＝880.3。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ8.84(d,J＝2.1Hz,1H),8.62(s,1H),8.14(d,J＝7.2Hz,1H),7.94(d,J＝2.1Hz,1H),7.73(dd,J＝8.4Hz,1.2Hz,1H),7.57–7.48(m,2H),7.21(s,1H),6.73(d,J＝7.2Hz,1H),5.62(d,J＝8.4Hz,1H),4.55–4.30(m,4H),4.25–4.10(m,1H),3.80–3.72(m,4H),3.67–3.58(m,5H),3.52–3.42(m,2H),3.38(s,3H),3.15(t,J＝14.4Hz,1H),2.83(t,J＝11.1Hz,1H),2.57(d,J＝14.4Hz,1H),2.40(s,3H),2.27(d,J＝10.5Hz,1H),2.06–1.80(m,2H),1.75–1.55(m,1H),1.47(d,J＝6.0Hz,3H),1.02(s,3H),0.97(t,J＝6.9Hz,3H),0.49(s,3H).
实施例145化合物Z970,Z967的合成
步骤一：化合物504-2(400mg,0.521mmol)和N,N-二异丙基乙胺(336.59mg,2.604mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中。在0℃加入硝基苯基氯甲酸酯(136.47mg,0.677mmol)，反应在冰浴下搅拌0.5小时，然后加入N,N-二异丙基乙胺(195.34mg,1.511mmol)和4-碘-2-肼基吡啶(355.37mg,1.512mmol)，反应在0℃条件下搅拌2小时。反应完毕后，反应液经浓缩除去二氯甲烷。向残留物中加入水(10mL)并用乙酸乙酯(15mL*2)萃取。有机相用饱和食盐水(10mL*3)洗涤后，干燥浓缩得到粗品。粗品用快速硅胶柱(甲醇/二氯甲烷：0％-7％)纯化得到化合物970-1(450mg,0.437mmol,收率83.9％)，浅黄色固体。ES-API:[M+H]+＝1029.3。
步骤二：将化合物970-1(450mg,0.437mmol)溶于1,2-二氯乙烷(10mL)和吡啶(0.528mL,6.560mmol)中。向上述溶液中加入三氯氧磷(0.122mL,1.312mmol)。加入完毕后，反应在45℃搅拌5分钟。反应液冷却到室温，溶液浓缩。粗品用快速硅胶柱纯化(甲醇/二氯甲烷：0-7％)得到(63S,4S,Z)-12-(Ra)-(5-(3-(1,4-氧氮杂环-4-基)丙-1-炔-1-基)-2-((S)-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-11-乙基-4-((7-碘-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)氨基)-10,10-二甲基-61,62,63,64,65,66-六氢-11H-8-氧杂-2(4,2)-噻唑-1(5,3)-吲哚-6(1,3)-哒嗪环十一烷-5,7-二酮(Z970,300mg,0.072mmol,收率67.85％)，浅黄色固体。ES-API:[M+H]+＝1011.3。
步骤三：将化合物Z970(30mg,0.029mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(1mL)中，向上述溶液中加入(1,10-菲咯啉)(三氟甲基)铜(I)(10.03mg,0.032mmol)。加入完毕后，反应在50℃、氮气氛围条件下搅拌30分钟。反应完毕后，向反应液中加入水(10mL)并用乙酸乙酯(15mL*2)萃取。有机相用饱和食盐水(10mL*3)洗涤后，干燥浓缩。残留物用快速硅胶柱(甲醇/二氯甲烷：0％-7％)纯化得到粗品，粗品经制备HPLC纯化(碳酸氢铵法)得到(63S,4S,Z)-12-(5-(3-(1,4-氧氮杂环-4-基)丙-1-炔-1-基)-2-((S)-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-11-乙基-10,10-二甲基-4-((7-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)氨基)-61,62,63,64,65,66-六氢-11H-8-氧杂-2(4,2)-噻唑-1(5,3)-吲哚-6(1,3)-哒嗪环十一烷-5,7-二酮(Z967,5mg,0.005mmol,收率17.99％)，白色固体。ES-API:[M+H]+＝953.3。
实施例146化合物Z965的合成
步骤一：4-(二甲基氨基甲酰基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(711mg,2.774mmol)溶解于氯化氢甲醇溶液(20mL,4M)，反应液室温搅拌0.5小时，LCMS检测反应已经完全，减压除去大部分溶剂得到粗品化合物965-1(433mg,收率:99％)。ES-API:[M+H]+＝157.3。
步骤二：冰水浴下，向化合物965-1(433mg,2.772mmol)，碳酸钾(1149mg,8.315mmol)的乙腈(15mL)溶液中缓慢滴加3-溴丙炔(330mg,2.772mmol)。反应混合物在0℃搅拌1小时。LCMS检测反应已经完全。经过滤除去不溶物，滤液减压浓缩至干。残留物经自动快速色谱法在硅胶上(四氢呋喃/石油醚＝0～50％)纯化得到化合物965-2(50mg,收率:9％)。ES-API:[M+H]+＝195.3。
步骤三：氮气保护下，将双三苯基膦二氯化钯(9.2mg,0.013mmol)，碘化亚铜(5mg,0.026mmol)，N,N-二异丙基乙胺(0.04mL,0.220mmol)和氯化锂(9.3mg,0.220mmol)加入到化合物957-6(40mg,0.044mmol)和化合物965-2(26mg,0.132mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(2mL)溶液中。将反应混合物氮气置换3次，加热至80℃搅拌2小时。LCMS检测反应已经完全。反应液冷却至室温，向反应液加入20mL水，然后用乙酸乙酯(10mL*3)萃取，合并有机相用饱和食盐水(10mL*3)洗涤，有机相经无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩至干。残留物用制备HPLC(盐酸法)纯化得到目标化合物1-(3-(5-(((63S，4S，Z)-(Ra)-11-乙基-10,10-二甲基-4-((7-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)氨基)-5,7-二氧基-61,62,63,64,65,66-六氢-11H-8-氧杂-2(4,2)-噻唑-1(5,3)-吲哚-6(1,3)-哒嗪并环十一烷-12-基)-6-((S)-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基(Z965,2.27mg,收率:5.4％,保留时间2.04min)，ES-API[M+H]+＝954.3。
实施例147化合物Z976-1,Z976的合成
步骤一：氮气保护下，将化合物12-8(130mg,0.340mmol)，化合物81-7(236mg,0.340mmol)，磷酸钾(216.5mg,1.020mmol)和[1,1'-双(二叔丁基膦)二茂铁]二氯化钯(44mg,0.068mmol)溶解于二氧六环(1mL)，甲苯(3mL)，水(1mL)中，反应混合物油浴加热至65℃搅拌2小时。LCMS检测反应已经完全，冷却至室温，向反应液加入15mL乙酸乙酯，用水(10mL)和饱和食盐水(10mL*3)洗涤，有机相经无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩至干。残留物经自动快速色谱法在硅胶上(甲醇：二氯甲烷＝0～10％)纯化得到化合物976-1(220mg,收率:74％)。ES-API:[M+H]+＝869.3。
步骤二：向化合物976-1(220mg,0.253mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(10mL)溶液中依次加入碳酸铯(824mg,2.531mmol)和碘乙烷(194mg,1.266mmol)。反应混合物室温搅拌2小时。LCMS检测反应已经完全，向反应液加入20mL乙酸乙酯稀释，然后用水(10mL)和饱和食盐水(15mL*3)洗涤，有机相经无水硫酸钠干燥、过滤、减压浓缩得到粗品化合物976-2(180mg,收率:79％)。ES-API:[M+H]+＝897.3。
步骤三：将化合物976-2(180mg,0.201mmol)溶解于盐酸二氧六环溶液(10mL,4M)和盐酸甲醇溶液(2mL,4M)中，反应液室温搅拌1小时，LCMS检测反应已经完全，减压浓缩除去大部分溶剂，残留物加入5mL饱和碳酸氢钠溶液调节混合物pH至7.0～8.0，二氯甲烷(10mL*3)萃取，有机相合并用饱和食盐水(10mL*2)洗涤，经无水硫酸钠干燥、过滤、减压浓缩得到粗品化合物976-3(130mg,收率:81％)。ES-API:[M+H]+＝797.3。
步骤四：冰水浴下，向化合物976-3(120mg,0.151mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液依次加入N,N-二异丙基乙胺(0.13mL,0.753mmol)和氯甲酸对硝基苯酯(36mg,0.181mmol)。反应混合物0℃搅拌5分钟。然后快速向上述反应液中加入2-肼基-4-甲基吡啶(74mg,0.602mmol)，反应混合物在0℃继续搅拌10分钟。LCMS检测反应已经完全。向反应液加入二氯甲烷(20mL)稀释，然后饱和碳酸氢钠(15mL*3)溶液和饱和食盐水(15mL*3)洗涤，有机相经无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩至干。残留物经自动快速色谱法在硅胶上(甲醇：二氯甲烷＝0～10％)纯化得到化合物976-4(122mg,收率:86％)。ES-API:[M+H]+＝946.2。
步骤五：向化合物976-4(122mg,0.129mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液中依次加入吡啶(0.16mL,1.934mmol)和三氯氧磷(0.06mL,0.645mmol)。反应混合物加热至50℃搅拌30分钟。LCMS检测反应已经完全。减压浓缩除去溶剂，残留物经自动快速色谱法在硅胶上(氨甲醇：二氯甲烷＝0～5％)纯化得到化合物(63S，4S，Z)-11-乙基-12-(2-((S)-1-甲氧基乙基)-5-(S)-四氢-4'-吡唑并[环丙烷-1,3'-吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪]-8'(1'H)-基)吡啶-3-基)-10,10-二甲基-4-((7-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)氨基)-61,62,63,64,65,66-六氢-11H-8-氧杂-2(4,2)-噻唑-1(5,3)-吲哚-6(1,3)-哒嗪并环十一烷-5,7-二酮(976A,78mg,收率:65％)。ES-API:[M+H]+＝928.3。
步骤六：将化合物976A(78mg)经手性柱(IB 30*250mm,10μm；流动相A：CO2，流动相B：MEOH+0.2％DEA；检测波长：214nm/254nm；流速：25mL/min；进样量：5μl；柱温：30℃；运行时间：15min；等度洗脱程序：流动相A:流动相B＝55:45(V/V))拆分得到2个异构体化合物。其中一个异构体化合物结构任意指定为(63S，4S，Z)-11-乙基-12-(Sa)-(2-((S)-1-甲氧基乙基)-5-(S)-四氢-4'-吡唑并[环丙烷-1,3'-吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪]-8'(1'H)-基)吡啶-3-基)-10,10-二甲基-4-((7-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)氨基)-61,62,63,64,65,66-六氢-11H-8-氧杂-2(4,2)-噻唑-1(5,3)-吲哚-6(1,3)-哒嗪并环十一烷-5,7-二酮(Z976-1,31.85mg,保留时间：7.74min)。ES-API[M+H]+＝928.3。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.54(s,1H),8.47(d,J＝2.8Hz,1H),8.28(d,J＝7.2Hz,1H),7.77(s,1H),7.71(dd,J1＝1.6Hz,J2＝8.4Hz,1H),7.51(d,J＝8.4Hz,1H),7.39(d,J＝2.4Hz,1H),7.22-7.18(m,2H),6.71(dd,J1＝1.2Hz,J2＝7.2Hz,1H),5.51(t,J＝10.0Hz,1H),5.17(d,J＝12.4Hz,1H),4.34-4.24(m,2H),3.96-3.79(m,4H),3.72-3.64(m,3H),3.59(d,J＝11.2Hz,1H),3.50(d,J＝14.4Hz,1H),3.30-3.22(m,2H),3.08(s,3H),3.03(d,J＝14.0Hz,1H),2.90-2.84(m,2H),2.79-2.76(m,1H),2.67-2.64(m,1H),2.45-2.43(m,2H),2.32-2.28(m,5H),2.21(d,J＝10.8Hz,1H),2.17-2.14(m,1H),1.86-1.80(m,2H),1.61-1.51(m,1H),1.22(d,J＝6.4Hz,4H),1.09(t,J＝7.2Hz,3H),1.00-0.91(m,3H),0.73-0.68(m,1H),0.63-0.57(m,1H),0.54-0.50(m,4H).
另一个异构体化合物结构任意指定为:(63S，4S，Z)-11-乙基-12-(Ra)-(2-((S)-1-甲氧基乙基)-5-(S)-四氢-4'-吡唑并[环丙烷-1,3'-吡嗪并[2,1-c][1,4]噁嗪]-8'(1'H)-基)吡啶-3-基)-10,10-二甲基-4-((7-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)氨基)-61,62,63,64,65,66-六氢-11H-8-氧杂-2(4,2)-噻唑-1(5,3)-吲哚-6(1,3)-哒嗪并环十一烷-5,7-二酮(Z976,22.39mg,保留时间:9.98min)。ES-API[M+H]+＝928.3。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.51(s,1H),8.46(d,J＝2.4Hz,1H),8.26(d,J＝7.2Hz,1H),7.77(s,1H),7.72(d,J＝7.6Hz,1H),7.54(d,J＝8.4Hz,1H),7.24-7.16(m,3H),6.71(d,J＝7.2Hz,1H),5.53(t,J＝20.0Hz,1H),5.20(d,J＝11.6Hz,1H),4.30-4.12(m,5H),3.82-3.80(m,1H),3.75-3.67(m,2H),3.62-3.54(m,2H),3.51-3.47(m,1H),3.21-3.13(m,3H),2.98-2.77(m,4H),2.67-2.58(m,3H),2.45-2.42(m,2H),2.34-2.26(m,5H),2.24-2.21(m,1H),2.15-2.08(m,1H),1.85-1.79(m,2H),1.60-1.49(m,1H),1.35-1.33(m,4H),1.09-0.97(m,3H),0.94-0.83(m,4H),0.72-0.48(m,5H).
实施例148化合物Z964的合成
步骤一：冰浴条件下，向(3S)-四氢吡咯-3-醇(250mg,2.87mmol)的乙腈(10mL)溶液中添加碳酸钾(793mg,5.74mmol)和3-溴丙-1-炔(410mg,3.44mmol)，搅拌2小时。将反应液过滤，浓缩并经柱层析(0-60％石油醚/四氢呋喃)纯化得到化合物964-1(80mg)，黄色油状物。ES-API:[M+H]+＝126.2。
步骤二：将化合物957-6(60mg,0.07mmol)和化合物964-1(41mg,0.33mmol)溶解N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中，依次加入双三苯基磷二氯化钯(9mg,0.01mmol)，碘化亚铜(5mg,0.03mmol)，N,N-二异丙基乙胺(0.034mL,0.2mmol)和氯化锂(11mg,0.26mmol)，氮气保护并加热80℃反应3小时，乙酸乙酯(20mL)稀释，依次用水(20mL)和饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩后，经制备HPLC(碳酸氢铵法)纯化得到(63S,4S,Z)-11-乙基-12-(5-(3-((S)-3-羟基吡咯烷-1-基)丙-1-炔-1-基)-(Ra)-2-((S)-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-10,10-二甲基-4-((7-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)氨基)-61,62,63,64,65,66-六氢-11H-8-氧杂-2(4,2)-噻唑-1(5,3)-吲哚-6(1,3)-哒嗪环十一碳烷-5,7-二酮(Z964,5.4mg,收率9.2％)。ES-API:[M+H]+＝885.3。
实施例149化合物Z1033的合成
步骤一：将2-甲基丙-2-基(3R)-3-氰基四氢吡咯-1-羧酸酯(300mg,1.53mmol)溶于甲醇(2mL)中，加入4M盐酸-二氧六环溶液(2mL)，室温搅拌2小时。反应液浓缩得到化合物1033-1(150mg)，白色固体。
步骤二：冰浴条件下，向化合物1033-1(150mg,1.16mmol)的乙腈(10mL)溶液中添加碳酸钾(482mg,3.48mmol)和3-溴丙-1-炔(131mg,1.10mmol)，搅拌2小时。将反应液过滤，浓缩并经柱层析(0-60％石油醚/四氢呋喃)纯化得到化合物1033-2(120mg)，黄色油状物。ES-API:[M+H]+＝168.2。
步骤三：将化合物957-6(60mg,0.07mmol)和化合物1033-2(33mg,0.20mmol)溶解在N,N-二甲基甲酰胺(2mL)溶液中，依次加入双三苯基磷二氯化钯(9mg,0.01mmol)，碘化亚铜(5mg,0.03mmol)，N,N-二异丙基乙胺(0.034mL,0.2mmol)和氯化锂(11mg,0.26mmol)，氮气保护并加热80℃反应3小时，乙酸乙酯(20mL)稀释，依次用水(20mL)和饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩后，经制备HPLC(碳酸氢铵法)纯化得到(3R)-1-(3-(5-((63S,4S,Z)-11-乙基-10,10-二甲基-4-((7-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)氨基)-5,7-二氧代-61,62,63,64,65,66-六氢-11H-8-氧杂-2(4,2)-噻唑-1(5,3)-吲哚-6(1,3)-哒嗪环十一碳烷-12-基)-(Ra)-6-((S)-1-甲氧乙基)吡啶-3-基)丙-2-炔-1-基)吡咯烷-3-羧酸甲酯(Z1033,14.38mg,收率23.5％)。ES-API:[M+H]+＝927.2。
实施例150化合物Z1010的合成
步骤一：将2-甲基丙-2-基(3R)-3-氰基四氢吡咯-1-羧酸酯(300mg,1.53mmol)溶于二氯甲烷(2mL)中，加入三氟乙酸(2mL)，室温搅拌2小时。反应液浓缩得到化合物1010-1(150mg)，黄色油状物。
步骤二：冰浴条件下，向化合物1010-1(150mg,1.56mmol)的乙腈(10mL)溶液中添加碳酸钾(647mg,4.68mmol)和3-溴丙-1-炔(176mg,1.48mmol)，搅拌2小时。将反应液过滤，浓缩并经柱层析(0-60％石油醚/四氢呋喃)纯化得到化合物1010-2(120mg)，黄色油状物。ES-API:[M+H]+＝135.2。
步骤三：将化合物957-6(60mg,0.07mmol)和化合物1010-2(44mg,0.33mmol)溶解在N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中，依次加入双三苯基磷二氯化钯(9mg,0.01mmol)，碘化亚铜(5mg,0.03mmol)，N,N-二异丙基乙胺(0.034mL,0.2mmol)和氯化锂(11mg,0.26mmol)，氮气保护并加热80℃反应3小时，乙酸乙酯(20mL)稀释，依次用水(20mL)和饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩后，经制备HPLC(碳酸氢铵法)纯化得到(3R)-1-(3-(5-((63S,4S,Z)-11-乙基-10,10-二甲基-4-((7-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)氨基)-5,7-二氧代-61,62,63,64,65,66-六氢-11H-8-氧杂-2(4,2)-噻唑-1(5,3)-吲哚-6(1,3)-哒嗪环十一碳烷-12-基)-(Ra)-6-((S)-1-甲氧乙基)吡啶-3-基)丙-2-炔-1-基)吡咯烷-3-腈(Z1010,9.12mg,收率15.5％)。ES-API:[M+H]+＝894.3。
实施例151化合物Z978的合成
步骤一：将氢化钠(1.11g,27.87mmol)溶解在30.0mL无水四氢呋喃中。在0℃下加入膦酰基乙酸三乙酯(6.25g,27.87mmol)的四氢呋喃(10mL)溶液，反应1小时后，将6-氧代-1,4-氧杂氮杂环庚烷-4-甲酸叔丁酯(5.0g,23.23mmol)的四氢呋喃溶液(30mL)，滴加完毕后，将反应液升温至20℃，反应3小时。反应完全，用饱和铵(300mL)淬灭反应，乙酸乙酯(300mL)萃取，无水硫酸钠干燥，减压水蒸气蒸馏，得到粗品化合物978-1(6.0g,收率：90.52％)，直接用于下一步。ES-API:[M-56+H]+＝230.1。
步骤二：向化合物978-1(6.0g,21.028mmol)的乙醇(10.0mL)溶液中加入钯炭(0.6g)，氢气球25℃搅拌3～12h。完成后，过滤溶液，减压干燥滤液，得到化合物978-2(5.0g,收率：82.75％)。ES-API:[M-56+H]+＝232.1。
步骤三：将化合物978-2(1.96g,6.821mmol)在干燥和氮气保护下的二氯甲烷(50mL)的溶液冷却至-78℃。滴加DIBALH的环己烷溶液(1.01M,20.5mL,20.5mmol)，并将溶液在-78℃下搅拌直至起始物质完全反应完毕(TLC监测反应完全,约0.75小时)。在-78℃下添加甲醇(20.0mL)，然后将溶液温热至室温，并倒入饱和酒石酸钾钠水溶液。分离水层并用二氯甲烷(3×100mL)萃取，并将合并的有机层干燥(无水硫酸镁)、过滤并蒸发。残余物通过快速硅胶过柱[石油醚:乙酸乙酯＝100:0～50：50，(v/v)]纯化得到化合物978-3(1400mg,收率84.36％)。ES-API:[M-56+H]+＝188.2。
步骤四：向(1-重氮-2-氧代丙基)膦酸二甲酯(843.29mg,4.390mmol)、碳酸钾(1011.08mg,7.316mmol)的甲醇(30mL)中的溶液中添加化合物978-3(890mg,3.658mmol)并将混合物在室温下搅拌3小时。将混合物用乙酸乙酯(300mL)稀释，用水(80mL)洗涤，有机相经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到化合物978-4(633.0mg,2.645mmol,收率72.31％)。ES-API:[M-56+H]+＝184.1。
步骤五：向N,N-二甲基甲酰胺(3.0mL)中的6-(丙-2-炔-1-基)-1,4-氧氮杂环庚烷-4-甲酸叔丁酯(120.0mg,0.50mmol)中加入化合物957-6(120.0mg,0.132mmol)，添加双三苯基膦二氯化钯(59.89mg,0.085mmol)、碘化亚铜(150.00mg,0.866mmol)、N,N-二异丙基乙胺(0.092mL,0.527mmol)和氯化锂(28.0mg,0.660mmol)。添加后，将反应混合物在氮气球下于80℃搅拌1.5小时。将反应物用水(80mL)稀释并用乙酸乙酯(30mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将残余物通过自动快速色谱法在硅胶上纯化[石油醚：四氢呋喃＝100：0～50：50，(v/v)]得到化合物978-5(128.0mg,收率97.14％)。ES-API:[M+H]+＝999.5。
步骤六：0℃下，向化合物978-5(128.0mg,0.128mmol)的甲醇(4.0mL)溶液中加入盐酸二氧六环(4.0mL,4M,16.0mmol)，室温搅拌2h。减压蒸发溶剂得到粗品，然后通过制备HPLC纯化(三氟乙酸法)得到(63S,4S,Z)-12-(5-(3-(1,4-氧氮杂环-6-基)丙-1-炔-1-基)-2-((S)-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-11-乙基-10,10-二甲基-4-((7-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)氨基)-61,62,63,64,65,66-六氢-11H-8-氧杂-2(4,2)-噻唑-1(5,3)-吲哚-6(1,3)-哒嗪环十碳烷-5,7-二酮三氟乙酸盐(Z978,11.0mg,收率8.5％)。
实施例152化合物Z1011的合成
步骤一：(S)-3-氰基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(680mg,3.465mmol)溶解于三氟乙酸(3mL)和二氯甲烷(3mL)，反应液室温搅拌1小时，LCMS检测反应已经完全，减压除去溶剂得到粗品化合物1011-1(68mg,收率:20％)。
步骤二：冰水浴下，向化合物1011-1(58mg,0.603mmol)，碳酸钾(416mg,3.012mmol)的乙腈(5mL)溶液中缓慢滴加3-溴丙炔(57mg,0.482mmol)。反应混合物在0℃搅拌1小时。LCMS检测反应完全。经过滤除去不溶物，滤液减压浓缩至干。残留物经自动快速色谱法在硅胶上(乙酸乙酯/石油醚＝0～80％)纯化得到化合物1011-2(72mg,收率:89％)。ES-API:[M+H]+＝135.3。
步骤三：氮气保护下，将双三苯基膦二氯化钯(9.2mg,0.013mmol)，碘化亚铜(5mg,0.026mmol)，N,N-二异丙基乙胺(0.04mL,0.220mmol)和氯化锂(9.3mg,0.220mmol)加入到化合物957-6(40mg,0.044mmol)和(S)-1-(丙-2-炔-1-基)吡咯烷-3-碳腈(18mg,0.132mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(2mL)溶液中。将反应混合物氮气置换3次，加热至80℃搅拌2小时。LCMS检测反应已经完全。反应液冷却至室温，向反应液加入20mL水，然后用乙酸乙酯(10mL*3)萃取，合并有机相用饱和食盐水(10mL*3)洗涤，有机相经无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩至干。残留物用制备HPLC(碳酸氢铵法)纯化得到目标化合物(3S)-1-(3-(5-((63S，4S，Z)-(Ra)-11-乙基-10,10-二甲基-4-((7-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)氨基)-5,7-二氧基-61,62,63,64,65,66-六氢-11H-8-氧杂-2(4,2)-噻唑-1(5,3)-吲哚-6(1,3)-哒嗪并环十一烷-12-基)-6-((S)-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基(Z1011,10.17mg,收率:26％)。ES-API[M+H]+＝894.3。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.81(d,J＝2.0Hz,1H),8.53(s,1H),8.28-8.26(m,1H),7.88(d,J＝2.0Hz,1H),7.79(s,1H),7.75(dd,J1＝1.6Hz,J2＝8.8Hz,1H),7.57(d,J＝8.8Hz,1H),7.22-7.17(m,2H),6.71(d,J＝7.2Hz,1H),5.53(t,J＝9.6Hz,1H),5.21(d,J＝12.4Hz,1H),4.36-4.24(m,4H),4.12-4.04(m,1H),3.83-3.73(m,2H),3.62-3.55(m,2H),3.51-3.47(m,1H),3.25(s,3H),3.00-2.80(m,5H),2.68-2.60(m,1H),2.41-2.37(m,1H),2.30(s,3H),2.25-2.18(m,1H),2.13-2.11(m,1H),2.03-1.93(m,1H),1.84-1.80(m,2H),1.61-1.51(m,1H),1.35(d,J＝6.0Hz,3H),1.23(s,2H),0.94(s,3H),0.87(t,J＝6.8Hz,3H),0.35(s,3H).
实施例153化合物Z982的合成
步骤一：向化合物981-2(70mg,0.079mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液中依次加入N,N-二异丙基乙二胺(51.17mg,0.396mmol)、羟基乙酸(12.04mg,0.158mmol)和N,N,N’,N’-四甲基-O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)六氟磷酸脲(30.11mg,0.079mmol)，室温反应1小时。浓缩后加入二氯甲烷(20mL)稀释，依次用饱和碳酸氢钠水溶液(20mL)和饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥后，过滤、浓缩，再经制备HPLC(碳酸氢铵法)纯化得到(63S,4S,Z)-11-乙基-12-(5-(3-(4-(2-羟基乙酰基)哌嗪-1-基)丙-1-炔-1-基)-2-((S)-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-10,10-二甲基-4-((7-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)氨基)-61,62,63,64,65,66-六氢-11H-8-氧杂-2(4,2)-噻唑-1(5,3)-吲哚-6(1,3)-哒嗪环十一碳烷-5,7-二酮(Z982,14mg,收率18.77％)，ES-API:[M+H]+＝942.3。
实施例154化合物Z1016的合成
步骤一：向化合物981-2(70mg,0.079mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液中依次加入N,N-二异丙基乙二胺(51.17mg,0.396mmol)、氰基乙酸(13.43mg,0.158mmol)和N,N,N’,N’-四甲基-O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)六氟磷酸脲(30.11mg,0.079mmol)，室温反应1小时。浓缩后二氯甲烷(20mL)稀释，依次用饱和碳酸氢钠水溶液(20mL)和饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥后，过滤、浓缩，粗品经制备HPLC(碳酸氢铵法)纯化得到3-(4-(3-(5-((63S,4S,Z)-11-乙基-10,10-二甲基-4-((7-甲基-[1,2,4]三唑基[4,3-a]吡啶-3-基)氨基)-5,7-二氧代-61,62,63,64,65,66-六氢-11H-8-氧杂-2(4,2)-噻唑-1(5,3)-吲哚-6(1,3)-哒嗪环十一烷-12-基)-6-((S)-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)丙-2-炔-1-基)哌嗪-1-基)-3-氧代丙腈(Z1016,18mg,收率24％)，ES-API:[M+H]+＝951.3。
实施例155化合物Z1031的合成
步骤一：氮气保护下，将双三苯基膦二氯化钯(1006mg,1.433mmol)，碘化亚铜(546mg,2.867mmol)，N,N-二异丙基乙胺(3.3mL,19.113mmol)和氯化锂(1013mg,23.891mmol)加入到化合物中间体7(4200mg,4.778mmol)和叔丁基二甲基(2-丙炔氧基)硅烷(2442mg,14.335mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(150mL)溶液中。将反应混合物氮气置换3次，加热至80℃搅拌4小时。LCMS检测反应已经完全。反应液冷却至室温，向反应液加入500mL水，然后用乙酸乙酯(100mL*3)萃取，合并有机相用饱和食盐水(100mL*3)洗涤,有机相经无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩至干。残留物经自动快速色谱法在硅胶上(甲醇/二氯甲烷＝0～1.0％)纯化得到类白色固体化合物1031-1(2600mg,收率:61％)。ES-API:[M+H]+＝898.4。
步骤二：冰水浴下，向化合物1031-1(2600mg,2.891mmol)的四氢呋喃(30mL)溶液中加入四丁基氟化铵溶液(8.7mL,8.674mmol)。反应混合物0℃搅拌1小时。LCMS检测反应已经完全，向反应液加入100mL乙酸乙酯稀释，然后用饱和食盐水(50mL*3)洗涤,有机相经无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩至干得到粗品化合物1031-2(2269mg,收率:99％)。ES-API:[M+H]+＝785.3。
步骤三：冰水浴下，向化合物1031-2(2269mg,2.891mmol)的二氯甲烷(30mL)溶液中依次加入N,N-二异丙基乙胺(2.5mL,14.453mmol)和甲基磺酸酐(755mg,4.336mmol)。反应混合物室温搅拌1小时。LCMS检测反应已经完全，将反应液减压浓缩至干。残留物经自动快速色谱法在硅胶上(四氢呋喃/石油醚＝0～45％)纯化得到化合物1031-3(550mg,Purity:50％)。ES-API:[M+H]+＝863.2。
步骤四：向化合物1031-3(550mg,0.319mmol)的甲醇溶液(2mL)加入氯化氢二氧六环溶液(10mL,4M)，反应液室温搅拌1小时，LCMS检测反应已经完全，减压除去大部分溶剂得到粗品化合物1031-4(243mg,收率:99％)。ES-API:[M+H]+＝763.2。
步骤五：冰水浴下，向化合物1031-4(243mg,0.319mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(5mL)溶液依次加入(1R，5S，6r)-3-氧杂双环[3.1.0]己烷-6-羧酸(49mg,0.382mmol)、N,N-二异丙基乙胺(0.34mL,1.911mmol)和2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(182mg,0.479mmol)。反应混合物升至室温搅拌10分钟。LCMS检测反应已经完全，向反应液加入30mL乙酸乙酯稀释，然后饱和食盐水(15mL*5)洗涤,有机相经无水硫酸钠干燥、过滤、减压浓缩得到粗品化合物1031-5(278mg,收率:99％)。ES-API:[M+H]+＝873.3。
步骤六：向化合物1031-5(278mg,0.318mmol)的乙腈(10mL)溶液依次加入碳酸钾(220mg,1.592mmol)和氮杂环丁烷(73mg,1.274mmol)。反应混合物加热至50℃搅拌1小时。LCMS检测反应已经完全,过滤除去不溶物，滤液浓缩至干。残留物经自动快速色谱法在硅胶上(甲醇/二氯甲烷＝0～5％)纯化，然后用制备HPLC(碳酸氢铵法)纯化得到(1R，5S，6r)-N-((63S，4S，Z)-12-(5-(3-(氮杂环丁烷-1-基)丙-1-炔-1-基)-(Ra)-2-((S)-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-11-乙基-10,10-二甲基-5,7-二氧代-61,62,63,64,65,66-六氢-11H-8-氧杂-2(4,2)-噻唑-1(5,3)-吲哚-6(1,3)-哒嗪并环十一烷-4-基)-3-氧杂双环[3.1.0]己烷-6-甲酰胺(Z1031,57mg,收率:21％)，白色固体。ES-API:[M+H]+＝834.3。1H NMR(400MHz,DMSO-D6)δ8.81(d,J＝2.0Hz,1H),8.57(d,J＝8.8Hz,1H),8.50(s,1H),7.85(d,J＝2.0Hz,1H),7.82(s,1H),7.76(dd,J1＝1.6Hz,J2＝8.8Hz,1H),7.58(d,J＝8.4Hz,1H),5.56(t,J＝9.2Hz,1H),5.09(d,J＝12.4Hz,1H),4.36-4.05(m,5H),3.85-3.81(m,2H),3.66-3.62(m,2H),3.57(s,2H),3.47-3.45(m,2H),3.25-3.22(m,7H),3.15-3.09(m,1H),2.97-2.93(m,1H),2.79-2.72(m,1H),2.41-2.37(m,1H),2.10-2.06(m,1H),2.00-1.88(m,4H),1.83-1.75(m,2H),1.66-1.64(m,1H),1.56-1.46(m,1H),1.37-1.34(m,3H),1.25-1.21(m,1H),0.91-0.86(m,6H),0.34(s,3H).
实施例156化合物Z1030的合成
步骤一：将化合物504-2(420mg,0.55mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(3mL)，依次加入rac-(1R,5S,6r)-3-氧杂双环[3.1.0]己烷-6-羧酸(140mg,1.1mmol)，三乙胺(330mg,3.3mmol)和(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(420mg,1.1mmol)，室温条件下搅拌0.5小时。反应结束后，加入10mL乙酸乙酯，并用10mL饱和食盐水和10mL水洗。有机相干燥浓缩后用薄层色谱柱纯化(二氯甲烷/甲醇＝20:1)得到化合物(1R，5S，6r)-N-((63S，4S，Z)-12-(5-(3-(1,4-氧杂环戊烷-4-基)丙-1-炔-1-基)-(Ra)-2-((S)-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-11-乙基-10,10-二甲基-5,7-二氧代-61,62,63,64,65,66-六氢-11H-8-氧杂-2(4,2)-噻唑-1(5,3)-吲哚-6(1,3)-哒嗪并环十一烷-4-基)-3-氧杂双环[3.1.0]己烷酰胺(Z1030,300mg,收率62％,纯度98％)。ES-API[M+H]+＝878.3。
实施例157化合物Z979的合成
步骤一：1,4-硫氮杂环庚烷1,1-二氧化物盐酸盐(900mg,4.85mmol)和碳酸钾(2.0g,14.54mmol)悬浮于乙腈(5mL)中，0℃加入3-溴丙炔(692mg,5.82mmol)，反应在室温下搅拌18小时。反应液过滤，滤液浓缩。粗品用快速硅胶柱纯化(甲醇/二氯甲烷：0-5％)得到化合物979-1(480mg,产率52.9％)，淡黄色液体。ES-API:[M+H]+＝188.2。
步骤二：化合物957-6(50mg,0.055mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(3mL)，加入4-(丙-2-炔基)-1λ6-1,4-噻嗪-1,1-二酮(42mg,0.22mmol)，双三苯基膦二氯化钯(12mg,0.016mmol)，碘化亚铜(6mg,0.031mmol)，N,N'-二异丙基乙胺(28mg,0.22mmol)和氯化锂(12mg,0.275mmol)，反应在氮气氛围下85℃搅拌5个小时。向反应液中加入水(20mL)并用乙酸乙酯(30mL*2)萃取。有机相用饱和食盐水(20mL*2)洗涤后，干燥浓缩得到粗品。粗品用制备HPLC纯化(碳酸氢铵法)得到目标产物((63S,4S,Z)-(Ra)-12-(5-(3-(1,1-二氧化-1,4-硫氮杂环庚烷-4-基)丙-1-炔-1-基)-2-((S)-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-11-乙基-10,10-二甲基-4-((7-甲基-[1,2,4]三唑[4,3-a]吡啶3-基)氨基)-61,62,63,64,65,66-六氢-11H-8-氧杂-2)-噻唑-1(5,3)-吲哚-6(1,3)-哒嗪并环十一烷-5,7-二酮(Z979,10mg,收率19.2％)，白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.82(d,J＝2.0Hz,1H),8.53(d,J＝1.2Hz,1H),8.26(d,J＝7.2Hz,1H),7.88(d,J＝2.0Hz,1H),7.79(s,1H),7.75(dd,J＝8.8,1.6Hz,1H),7.58(d,J＝8.8Hz,1H),7.22(d,J＝1.2Hz,1H),7.17(d,J＝10.8Hz,1H),6.71(dd,J＝7.2,12Hz,1H),5.53(t,J＝10.0Hz,1H),5.21(d,J＝12.0Hz,1H),4.41–4.20(m,4H),4.17–4.01(m,1H),3.75(s,2H),3.66–3.54(m,2H),3.49(d,J＝14.4Hz,1H),3.31–3.20(m,8H),3.05–2.94(m,3H),2.91(t,J＝6.0Hz,2H),2.86–2.77(m,1H),2.39(d,J＝14.8Hz,1H),2.30(d,J＝0.8Hz,3H),2.12(d,J＝11.6Hz,1H),2.03–1.94(m,2H),1.88–1.75(m,2H),1.64–1.50(m,1H),1.36(d,J＝6.0Hz,3H),0.98–0.79(m,6H),0.35(s,3H).ES-API:[M+H]+＝947.3。
实施例158化合物Z1015的合成
步骤一：将中间体7(300mg,0.341mmol)溶于二氧六环和水(1mL)中。向上述溶液中加入4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼杂硼烷-2-基)-3,6-二氢吡啶-1(2H)-甲酸苄酯(140.45mg,0.409mmol)，1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(24.97mg,0.034mmol)和碳酸钠(72.35mg,0.683mmol)。加入完毕后，反应在100℃、氮气氛围条件下搅拌2小时。反应完毕后，向反应液中加入水(20mL)并用乙酸乙酯(20mL*2)萃取。有机相用饱和食盐水(20mL*2)洗涤后，干燥浓缩得到粗品。粗品用快速硅胶柱(乙酸乙酯/石油醚：5％-70％)纯化得到化合物1015-1(300mg,0.317mmol,收率92.90％)，白色固体。ES-API:[M+H]+＝946.3。
步骤二：将化合物1015-1(300mg,0.317mmol)溶于甲醇(10mL)中。向上述溶液中加入湿钯碳(10％wt,101.23mg,0.095mmol)，并用氢气置换三次。反应在40℃、氢气球氛围条件下搅拌17小时。反应完毕后，反应液用硅藻土过滤，滤饼用甲醇(100mL)洗涤。母液经浓缩得到化合物1015-2(250mg,0.307mmol,收率96.86％)，白色固体。ES-API:[M+H]+＝814.4。
步骤三：将化合物1015-2(200mg,0.246mmol)溶于乙醇(8mL)中，向上述溶液中加入三乙胺(0.102mL,0.737mmol)和丙烯腈(26.07mg,0.491mmol)。加入完毕后，反应在室温条件下搅拌2小时。反应完毕后，反应液经浓缩得到粗品。粗品用快速硅胶柱(甲醇/二氯甲烷：0％-5％)纯化得到化合物1015-3(180mg,0.208mmol,收率84.49％)，白色固体。ES-API:[M+H]+＝867.4。
步骤四：将化合物1015-3(180mg,0.208mmol)溶于二氯甲烷(1mL)中，向上述溶液中加入三氟乙酸(1mL)。加入完毕后，反应在室温条件下搅拌一个小时。反应完毕后，反应液经浓缩得到三氟乙酸盐。上述三氟乙酸盐用饱和碳酸氢钠溶液(10mL)碱化并用乙酸乙酯(10mL*3)萃取。有机相用饱和食盐水(10mL*2)洗涤后，干燥浓缩得到化合物1015-4(130mg,0.169mmol,收率81.65％)，白色固体。ES-API:[M+H]+＝767.3。
步骤五：将化合物1015-4(130mg,0.169mmol)和N,N-二异丙基乙胺(109.53mg,0.847mmol)溶于二氯甲烷(4mL)中。在0℃加入硝基苯基氯甲酸酯(44.41mg,0.220mmol)，反应在冰浴下搅拌0.5小时。反应完毕后得到化合物1015-5，粗品反应液直接用于下一步反应。
步骤六：0℃条件下，向化合物1015-5的粗品反应液中加入N,N-二异丙基乙胺(63.57mg,0.492mmol)和2-肼基-4-甲基吡啶(60.57mg,0.492mmol)。加入完毕后反应在0℃条件下搅拌2小时。反应完毕后，反应液经浓缩除去二氯甲烷。向残留物中加入水(10mL)并用乙酸乙酯(15mL*2)萃取。有机相用饱和食盐水(10mL*3)洗涤后，干燥浓缩得到粗品。粗品用快速硅胶柱(甲醇/二氯甲烷：0％-6％)纯化得到化合物1015-6(100mg,0.109mmol,收率66.58％)，浅黄色固体。ES-API:[M+H]+＝916.3。
步骤七：将化合物1015-6(100mg,0.109mmol)溶于1,2-二氯乙烷(5mL)和吡啶(0.132mL,1.637mmol)中。向上述溶液中加入三氯氧磷(0.030mL,0.327mmol)。加入完毕后，反应在45℃搅拌5分钟。反应液冷却到室温，溶液浓缩。粗品用快速硅胶柱纯化(甲醇/二氯甲烷：0-7％)得到粗品。粗品经制备HPLC纯化(碳酸氢铵法)得到3-(4-(5-((63S,4S,Z)-11-乙基-10,10-二甲基-4-((7-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a])吡啶-3-基)氨基)-5,7-二氧代-61,62,63,64,65,66-六氢-11H-8-氧杂-2(4,2)-噻唑-1(5,3)-吲哚-6(1,3)-哒嗪环十一烷-12-基)-6-(Ra)-((S)-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)哌啶-1-基)丙腈(Z1015,29mg,0.032mmol,收率29.58％)，浅黄色固体。ES-API:[M+H]+＝898.3。1H NMR(300MHz,CD3OD)δ8.69–8.62(m,2H),8.14(d,J＝7.2Hz,1H),7.80–7.69(m,2H),7.58–7.48(m,2H),7.22(d,J＝1.2Hz,1H),6.74(dd,J＝7.2,1.2Hz,1H),5.66(d,J＝8.4Hz,1H),4.56–4.25(m,4H),4.25–4.09(m,1H),3.78(s,2H),3.68–3.58(m,1H),3.51–3.39(m,1H),3.38(s,3H),3.21–3.07(m,3H),2.91–2.74(m,4H),2.74–2.67(m,2H),2.67–2.57(m,1H),2.41(s,3H),2.38–2.23(m,3H),2.07–1.80(m,6H),1.75–1.60(m,1H),1.47(d,J＝6.3Hz,3H),1.03–0.91(m,6H),0.50(s,3H).
实施例159化合物Z1029的合成
步骤一：0℃下，向3-(甲基磺酰基)氮杂环丁烷盐酸盐(0.50g,3.699mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(10.0mL)溶液中加入氢化钠(0.59g,14.796mmol)，搅拌0.5h。然后向溶液中加入3-溴丙-1-炔(0.88g,7.394mmol)，25℃搅拌18h。反应完成后，冷却的溶液用乙酸乙酯(2×100mL)与饱和盐水(100mL)萃取，乙酸乙酯相经干燥硫酸钠干燥，过滤并浓缩滤液，然后通过快速硅胶过柱[二氯甲烷:甲醇＝100:0～90：10，(v/v)]纯化得到化合物1029-1(345mg,收率53.84％)。ES-API:[M+H]+＝174.1。
步骤二：向N,N-二甲基甲酰胺(3.0mL)中的化合物1029-1(120.0mg,0.862mmol)中加入化合物957-6(120.0mg,0.132mmol)，添加双三苯基膦二氯化钯(59.89mg,0.085mmol)、碘化亚铜(150.00mg,0.866mmol)、N,N-二异丙基乙胺(0.092mL,0.527mmol)和氯化锂(28.0mg,0.660mmol)。添加后，将反应混合物在氮气球下于80℃搅拌1.5小时。将反应物用水(80mL)稀释并用乙酸乙酯(30mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将残余物通过制备HPLC纯化(碳酸氢铵法)得到(63S,4S,Z)-11-乙基-12-(2-((S)-1-甲氧基乙基)-5-(3-(3-(甲基磺酰基)环丁基)丙-1-炔-1-基)吡啶-3-基)-10,10-二甲基-4-((7-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基)氨基)-61,62,63,64,65,66-六氢-11H-8-氧杂-2(4,2)-噻唑-1(5,3)-吲哚-6(1,3)-哒嗪环十一碳烷-5,7-二酮(Z1029,20.0mg，收率16.24％)。ES-API:[M+H]+＝933.2。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.88～8.86(m,1H),8.53(s,1H),8.28～8.26(m,1H),7.93～7.91(m,1H),7.81–7.70(m,2H),7.59～7.57(m,1H),7.26–7.14(m,2H),6.70～6.72(m,1H),5.56～5.51(m,1H),5.22～5.18(m,1H),4.37～4.06(m,7H),3.69–3.45(m,10H),3.28～3.25(m,4H),2.96～2.94(m,5H),2.46～2.42(m,1H),2.30(s,3H),2.14～2.12(m,1H),1.84～1.82(m,2H),1.65–1.50(m,1H),1.37～1.34(m,3H),0.95～0.86(m,6H),0.35(s,3H)。
实施例160化合物Z981的合成
步骤一：氮气保护下，化合物957-6(300mg,0.33mmol)、2-甲基丙-2-基-4-(丙-2-炔基)哌嗪-1-羧酸酯(147mg,0.65mmol)、双三苯基磷二氯化钯(46mg,0.06mmol)，碘化亚铜(20mg,0.1mmol)和N,N-二异丙基乙二胺(170mg,1.3mmol)混合在N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中，80度搅拌10h。反应结束后，倒入30mL乙酸乙酯，依次用15mL水和15mL饱和食盐水洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤浓缩并用快速硅胶柱(0-80％石油醚/乙酸乙酯)纯化得到化合物981-1(280mg,收率86％)。ES-API[M+H]+＝984.3。
步骤二：化合物981-1(210mg,0.21mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液中加入三氟乙酸(3mL)，室温搅拌2小时.反应结束后，浓缩并用饱和碳酸氢钠溶液碱化至pH＝8，20mL乙酸乙酯萃取三遍，浓缩得到化合物981-2(280mg,收率67％)。ES-API[M+H]+＝884.3。
步骤三：在化合物981-2(60mg,0.07mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(5mL)溶液中加入羟基乙酸(12mg,0.2mmol)和N,N-二异丙基乙二胺(71mg,0.5mmol)，冰浴下加入N,N,N’,N’-四甲基-O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)六氟磷酸脲(51mg,0.14mmol)，室温搅拌1h。反应结束后，将混合物混合物用乙酸乙酯(3×20mL)萃取，用30mL盐水洗涤联合提取物，有机相干燥浓缩后用制备薄层色谱板纯化(二氯甲烷/甲醇＝20/1)，得到(63S，4S，Z)-12-(5-(3-(4-乙酰基哌嗪-1-基)丙-1-炔-1-基)-(Ra)-2-((S)-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-11-乙基-10,10-二甲基-4-((7-甲基-[1，2，4]三唑[4，3-a]吡啶-3基)氨基)-61,62,63,64,65,66-六氢-11H-8-氧杂-2)-噻唑-1(5,3)-吲哚-6(1,3)-哒嗪并环十一烷-5,7-二酮(Z981,20mg,收率31％,纯度98％)。ES-API[M+H]+＝926.3。
实施例161化合物Z999的合成
步骤一：在冰水浴条件下，向化合物957-4(886.10mg,1.138mmol)的二氯甲烷溶液(15mL)中依次加入N,N-二异丙基乙胺(735.23mg,5.688mmol)、环丙基乙酸(170.86mg,1.707mmol)和N,N,N’,N’-四甲基-O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)六氟磷酸脲(865.19mg,2.275mmol)，室温反应1小时。浓缩后二氯甲烷(20mL)稀释，依次用饱和碳酸氢钠水溶液(20mL)和饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥后，过滤、浓缩，粗品经自动快速色谱法在硅胶上(甲醇/二氯甲烷＝0～6％)纯化得到化合物999-1(0.93g,1.081mmol,收率95％)。ES-API:[M+H]+＝861.3。
步骤二：将化合物999-1(0.93g,1.081mmol)和叔丁基二甲基(2-丙炔氧基)硅烷(735.95mg,4.321mmol)溶解N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中，依次加入双三苯基磷二氯化钯(227.45mg,0.324mmol)、碘化亚铜(123.43mg,0.648mmo)、N,N-二异丙基乙二胺(1.129mL,6.481mmol)和氯化锂(183.15mg,4.321mmol)，氮气保护并加热80℃反应3小时，乙酸乙酯(20mL)稀释，依次用水(20mL)和饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩后，经硅胶柱色谱纯化(甲醇/二氯甲烷＝0～6％)得到化合物999-2(730mg,0.828mmol,收率76.69％)。ES-API:[M+H]+＝881.4。
步骤三：将化合物999-2(730mg,0.828mmol)溶解在四丁基氟化铵(10mL,0.828mmol,1M四氢呋喃溶液)中反应1小时，乙酸乙酯(20mL)稀释，依次用水(20mLx3)和饱和食盐水(20mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩后，得到粗品化合物999-3(570mg,0.743mmol,收率89.71％)。ES-API:[M+H]+＝767.4。
步骤四：冰水浴条件下，向化合物999-3(570mg,0.743mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液加入N,N-二异丙基乙二胺(480.16mg,3.715mmol)和甲基磺酸酐(258.56mg,1.486mg)，并将反应在室温下搅拌1小时。原料消失后，加入氮杂环丁烷(202.71mg,3.550mmol)，室温继续反应3小时。反应完毕，加入二氯甲烷(30mL)，依次用水(50mLx3)和饱和食盐水(50mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩后经硅胶柱色谱纯化(甲醇/二氯甲烷＝0～5％)得到产物N-((63S,4S,Z)-12-(5-(3-(氮杂环丁烷-1-基)丙-1-炔-1-基)-2-((S)-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-11-乙基-10,10-二甲基-5,7-二氧代-61,62,63,64,65,66-六氢-11H-8-氧杂-2(4,2)-噻唑-1(5,3)-吲哚-6(1,3)-哒嗪环十一烷-4-基)-2-环丙基乙酰胺(Z999,330mg,收率57.66％)，ES-API:[M+H]+＝806.4。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.82(d,J＝2.1Hz,1H),8.51(d,J＝1.6Hz,1H),8.25(d,J＝9.0Hz,1H),7.85(d,J＝2.2Hz,1H),7.83(s,1H),7.76(dd,J＝8.6,1.6Hz,1H),7.59(d,J＝8.7Hz,1H),5.56(t,J＝9.1Hz,1H),5.11(d,J＝12.2Hz,1H),4.38–4.19(m,4H),4.15–4.06(m,1H),3.58(s,2H),3.46(s,2H),3.36–3.30(m,3H),3.24(d,J＝7.0Hz,3H),3.19–3.12(m,1H),2.99(d,J＝14.3Hz,1H),2.81–2.72(m,1H),2.38(d,J＝14.4Hz,1H),2.10(d,J＝7.1Hz,3H),1.99–1.95(m,2H),1.80(s,2H),1.53(q,J＝10.5,8.2Hz,1H),1.36(d,J＝6.0Hz,3H),1.24(d,J＝6.1Hz,1H),1.01(td,J＝8.0,3.6Hz,1H),0.93(d,J＝4.3Hz,3H),0.88(t,J＝7.1Hz,4H),0.46(dq,J＝8.3,1.5Hz,2H),0.34(s,3H),0.27–0.16(m,2H).
实施例162化合物Z1027的合成
步骤一：冰水浴下，向2-甲基-1,2,5-噻二氮杂环丙烷1,1-二氧化物(326mg,1.985mmol)，碳酸钾(1372mg,9.926mmol)的乙腈(10mL)溶液缓慢滴加3-溴丙炔(189mg,1.588mmol)。反应混合物0℃搅拌1小时。LCMS检测反应已经完全。经过滤除去不溶物，滤液减压浓缩至干。残留物经自动快速色谱法在硅胶上(乙酸乙酯/石油醚＝0～80％)纯化得到化合物1027-1(72mg,收率:18％)。ES-API:[M+H]+＝203.2。
步骤二：氮气保护下，将双三苯基膦二氯化钯(11.6mg,0.016mmol)，碘化亚铜(6.3mg,0.033mmol)，N,N-二异丙基乙胺(0.04mL,0.220mmol)和氯化锂(11.7mg,0.275mmol)加入到化合物957-6(50mg,0.044mmol)和化合物1027-1(33mg,0.165mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(2mL)溶液中。将反应混合物氮气置换3次，加热至80℃搅拌2小时。LCMS检测反应已经完全。反应液冷却至室温，向反应液加入20mL水，然后用乙酸乙酯(10mL*3)萃取，合并有机相用饱和食盐水(10mL*3)洗涤,有机相经无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩至干。残留物用制备HPLC(碳酸氢铵法)纯化得到目标化合物(63S，4S，Z)-11-乙基-12-(Ra)-(2-((S)-1-甲氧基乙基)-5-(3-(2-甲基-1,1-二氧化-1,2,5-噻二氮杂环戊烷-5-基)丙-1-炔-1-基)吡啶-3-基)-10,10-二甲基-4-((7-甲基-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶-3-基]氨基)-61,62,63,64,65,66-六氢-11H-8-氧杂-2(4,2)-噻唑-1(5,3)-吲哚-6(1,3)-哒嗪并环十一烷-5,7-二酮(Z1027,14mg,收率:26％)。ES-API[M+H]+＝962.3。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.81(d,J＝2.0Hz,1H),8.53(s,1H),8.41-8.35(m,1H),7.87(d,J＝2.0Hz,1H),7.80(s,1H),7.75(dd,J1＝1.2Hz,J2＝8.8Hz,1H),7.58(d,J＝8.8Hz,1H),7.44-7.26(m,3H),6.81(d,J＝7.2Hz,1H),5.53(t,J＝10.0Hz,1H),5.22(d,J＝11.2Hz,1H),4.36-4.24(m,4H),4.11-4.05(m,1H),3.83-3.73(m,2H),3.63-3.48(m,4H),3.25(s,3H),3.08-2.92(m,6H),2.85-2.76(m,2H),2.41-2.33(m,1H),2.33(s,3H),2.13-2.11(m,1H),1.84-1.82(m,2H),1.59-1.55(m,1H),1.36-1.35(m,3H),1.23-1.21(m,4H),0.94(s,3H),0.88(t,J＝6.8Hz,3H),0.35(s,3H).
实施例163化合物Z1014的合成
步骤一：氮气保护下，化合物957-6(50mg,0.2mmol)、双三苯基磷二氯化钯(14,0.02mmol)，碘化亚铜(8mg,0.04mol)和N,N-二异丙基乙二胺(50mg 0.4mol)混合在N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中，80度搅拌10h。反应结束后，倒入30mL乙酸乙酯，依次用15mL水和15mL饱和食盐水洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤浓缩并用快速硅胶柱(0-80％石油醚/乙酸乙酯)纯化得到化合物1014-1(70mg,收率70％)，ES-API[M+H]+＝1010.5。
步骤二：化合物1014-1(70mg,0.07mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液中加入三氟乙酸(3mL)，室温搅拌2小时。反应结束后，浓缩并用饱和碳酸氢钠溶液碱化至pH＝8，20mL乙酸乙酯萃取三遍，浓缩得到化合物1014-2(62mg,收率99％)，ES-API[M+H]+＝884.3。
步骤三：在化合物1014-2(54mg,0.06mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(5mL)溶液中加入羟基乙酸(7mg,0.12mmol)和N,N-二异丙基乙二胺(46mg,0.12mol)，冰浴下加入N,N,N’,N’-四甲基-O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)六氟磷酸脲(45mg 0.12mmol)，室温搅拌1h。反应结束后，将混合物混合物用乙酸乙酯(3×20mL)萃取，用30mL盐水洗涤联合提取物，有机相干燥浓缩后用制备薄层色谱板纯化(二氯甲烷/甲醇＝20/1)，得到(63S，4S，Z)-12-(5-(3-(8-乙酰基-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛-3-基)丙-1-炔-1-基)-(Ra)-2-(((S)-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-11-乙基-10,10-二甲基-4-((7-甲基-[1,2,4]三唑[4,3-a]吡啶-3-基氨基)-61,62,63,64,65,66-六氢-11H-8-氧杂-2)-噻唑-1(5,3)-吲哚-6(1,3)-哒嗪并环十一烷-5,7-二酮(Z1014,20mg,收率31％,纯度98％)。ES-API[M+H]+＝926.3。
实施例164化合物Z951的合成
步骤一：将化合物957-4(5700mg,7.318mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中。向上述溶液中加入(1R,2R,3S)-2,3-二甲基环丙烷-1-羧酸(1085.92mg,9.514mmol)，2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(1416.11mg,10.978mmol)和N,N'-二异丙基乙基胺(945.90mg,7.318mmol)。加入完毕后，反应在室温条件下搅拌2个小时。反应完毕后，加入水(50mL)并用乙酸乙酯(35mL*2)萃取。有机相用饱和食盐水(20mL*3)洗涤后，干燥浓缩得到粗品。粗品经过快速硅胶柱纯化(甲醇/二氯甲烷：0％-10％)得到化合物951-a(5650mg,6.457mmol,收率88.23％)，白色固体，ES-API:[M+H]+＝875.2。
步骤二：化合物951-a(5650mg,6.457mmol)和叔丁基二甲基(2-丙炔氧基)硅烷(2199.72mg,12.914mmol)溶于乙腈(50mL)中加入二氯二三苯基膦钯(1810.60mg,2.583mmol)，碘化亚铜(743.87mg,3.874mmol)，N,N'-二异丙基乙基胺(3331.92mg,25.829mmol)，无水氯化锂(1084.81mg,25.829mmol)。氮气保护下80℃反应5小时，反应结束后，抽滤，减压浓缩得到粗品，粗品经过快速硅胶柱纯化(40g，甲醇/二氯甲烷：0％-10％)得到化合物951-b(4550mg,5.082mmol,78.71％)，褐色固体，ES-API:[M+H]+＝895.3。
步骤三：化合物951-b(4550mg,5.082mmol)溶于四氢呋喃(50mL)，加入1M四丁基氟化铵溶液(12mL)，氮气保护室温反应2小时，LC-MS监测反应，反应结束后，加入水(50mL)并用乙酸乙酯(35mL*2)萃取。有机相用饱和食盐水(20mL*3)洗涤后，干燥浓缩得到粗品。粗品经过快速硅胶柱纯化(甲醇/二氯甲烷：0％-10％)得到化合物951-c(3900mg,4.994mmol,98.25％,纯度85％)，褐色固体，ES-API:[M+H]+＝781.3。
步骤四：化合物951-c(3900mg,4.994mmol,纯度85％)溶于二氯甲烷(50mL)，加入甲烷磺酸酐(1042.68mg,5.992mmol)，冰水浴下加入N,N'-二异丙基乙基胺(2581.72mg,19.975mmol)，氮气保护下室温反应1小时，LC-MS监测反应，原料消失后，减压浓缩至干得到化合物951-INT(3600mg,4.191mmol,收率98.73％)ES-API:[M+H]+＝859.3。
步骤一：化合物951-INT(0.15g,0.175mmol)，N,N'-二异丙基乙基胺(0.11g,0.875mmol)溶于二氯甲烷(20mL)加入2-甲基丙-2-基1,4-二氮杂-1-羧酸酯(0.19g,0.931mmol)，反应在室温条件下搅拌5个小时。减压浓缩，粗品经快速硅胶柱纯化(甲醇/二氯甲烷：0-5％)得到化合物951-1(150mg,0.156mmol,收率89.18％)。ES-API:[M+H]+＝963.2。
步骤二：化合物951-1(120mg,0.125mmol)溶于甲醇(0.5mL)中，向上述溶液中加入氯化氢的二氧六环溶液(4M,1mL)，并在室温条件下搅拌2小时。反应完毕后，反应经浓缩得到粗品经制备HPLC(甲酸法1)纯化得到(1r,2R,3S)-N-((63S,4S,Z)-(Ra)-12-(5-(3-(1,4-氧氮杂环庚烷-4-基)丙炔-1-基)-2-((S)-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-11-乙基-10,10-二甲基-5,7-二氧代-61,62,63,64,65,66-六氢-11H-8-氧杂-2(4,2)-噻唑-1(5,3)-吲哚-6(1,3)-哒嗪环十一烷-4-基)-2,3-二甲基环丙烷-1-甲酰胺(Z951,60mg,0.063mmol,收率50.42％)，白色固体，ES-API:[M+H]+＝863.4。
实施例165化合物Z952的合成
步骤一：化合物75-1(340mg,1mmol)，4-(丙-2-炔基)-1λ6-1,4-噻嗪-1,1-二酮(345mg,2mmol)溶于乙腈(5mL)，加入双三苯基磷二氯化钯(140mg,0.2mmol)，碘化亚铜(75mg,0.394mmol)，N,N-二异丙基乙基胺(0.5mL,2.98mmol)和无水氯化锂(170mg,4.010mmol)。在氮气氛围，80℃条件下搅拌2个小时，抽滤，减压浓缩至干，粗品经快速硅胶柱(乙酸乙酯/石油醚：0％-50％)纯化得到化合物952-1(250mg,0.646mmol,收率64.93％)，黄色固体。ES-API:[M+H]+＝387.0/389.0。
步骤二：化合物642-5(230mg,0.333mmol)，化合物952-1(200mg,0.516mmol)，1,1'-双(二叔丁基膦)二茂铁二氯合钯(II)(25mg,0.038mmol),磷酸钾(220mg,1.036mmol)溶于甲苯(3mL)，1,4-二氧六环(1mL)和水(1mL)。反应在氮气氛围，70℃条件下搅拌1个小时，反应完毕后，向上述溶液中加入水(30mL)，并用乙酸乙酯(20mL*2)萃取。有机相用饱和食盐水(50mL)洗涤后，干燥浓缩得到粗品。粗品用快速硅胶柱(甲醇/二氯甲烷：0％-3％)纯化得到化合物952-2(200mg,0.230mmol,收率68.93％)，黄色固体。ES-API:[M+H]+＝870.3。
步骤三：化合物952-2(100mg,0.115mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(3mL)，加入无水碳酸铯(112.34mg,0.345mmol)，室温搅拌1小时，再加入叔丁基-(2-碘乙氧基)二甲基硅烷(98.69mg,0.345mmol)。反应在氮气氛围，50℃条件下搅拌4个小时，反应完毕后，向反应液中加入水(10mL)，并用乙酸乙酯(10mL*2)萃取。有机相用饱和食盐水(10mL*2)洗涤后，干燥浓缩得到粗品。粗品用薄层色谱柱(甲醇/二氯甲烷＝1：15)纯化得到2个异构体化合物。其中一个异构体化合物结构任意指定为化合物952-3a(40mg,0.039mmol,收率33.84％,Rf＝0.45)，黄色固体。ES-API:[M+H]+＝1028.1。
另一个异构体化合物结构任意指定为化合物952-3b(60mg,0.06mmol,收率50.7％,Rf＝0.4)，黄色固体。ES-API:[M+H]+＝1028.1。
步骤四：化合物952-3a(19mg,0.018mmol)溶于四氢呋喃(3mL)，冰水浴下加入4M盐酸二氧六环(1mL,0.018mmol)，氮气保护，室温搅拌1小时，反应完成后，减压浓缩，二氯甲烷重新溶解，用7M氨水/甲醇调节pH至8，减压浓缩，残留物经快速硅胶柱纯化(甲醇/二氯甲烷：0％-3％)得到(1r,2R,3S)-N-((63S,4S,Z)-(Ra)-12-(5-(3-(1,1-二氧代硫代吗啉)丙-1-炔-1-基)-2-((S)-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-11-(2-羟乙基)-10,10-二甲基-5,7-二氧代-61,62,63,64,65,66-六氢-11H-8-氧杂-2(4,2)-噻唑-1(5,3)-吲哚-6(1,3)-哒嗪环十一烷-4-基)-2,3-二甲基环丙烷-1-甲酰胺(Z952,10mg,0.011mmol,收率59.21％)，白色固体，ES-API:[M+H]+＝914.3。
实施例166化合物Z850的合成
步骤一：化合物793-3(45mg,0.052mmol)溶于乙腈(10mL)，加入1-亚氮基-1λ6-1,4-噻嗪-1-酮(13.99mg,0.104mmol)，N,N'-二异丙基乙基胺(26.96mg,0.209mmol)，碘化钠(7.82mg,0.052mmol)，氮气保护60℃反应2小时。反应结束后，抽滤，减压浓缩至干，快速硅胶柱纯化(甲醇/二氯甲烷：0％-10％)得到化合物850-1(38mg,0.042mmol,收率80.87％)，白色固体，ES-API:[M+H]+＝901.3。
步骤二：化合物850-1(30mg,0.033mmol)溶于甲醇(0.5mL)，加入4M盐酸二氧六环(1.5mL)，氮气保护室温反应2小时。反应结束后，减压浓缩至干得到化合物850-2(26mg,0.032mmol,收率97.49％)，白色固体，ES-API:[M+H]+＝801.3。
步骤三：将化合物850-2(0.25g,0.421mmol)溶于二氯甲烷(2mL)中。向上述溶液中加入(1r,2R,3S)-2,3-二甲基环丙烷-1-羧酸(3.42mg,0.030mmol)，2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(14.22mg,0.037mmol)和N,N'-二异丙基乙基胺(92.75mg,0.718mmol)。加入完毕后，反应在室温条件下搅拌2个小时。反应完毕后，加入水(10mL)并用乙酸乙酯(15mL*2)萃取。有机相用饱和食盐水(10mL*3)洗涤后，干燥浓缩得到粗品。粗品经制备HPLC(碳酸氢铵法1)纯化得到(1r,2R,3S)-N-((63S,4S,Z)-11-乙基-(Ra)-12-(5-(3-(1-亚氨基-1-氧代-1l6-硫代吗啉)丙-1-炔-1-基)-2-((S)-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-10,10-二甲基-5,7-二氧代-61,62,63,64,65,66-六氢-11H-8-氧杂-2(4,2)-噻唑-1(5,3)-吲哚-6(1,3)-哒嗪环十一烷-4-基)-2,3-二甲基环丙烷-1-甲酰胺(Z850,2.4mg,0.003mmol,收率10.71％)，白色固体，ES-API:[M+H]+＝897.3。
实施例167化合物Z954-1,Z954的合成
步骤一：冰水浴下，向化合物361-2(1000mg,1.148mmol)的四氢呋喃(15mL)溶液中加入四丁基氟化铵溶液(3.5mL,3.444mmol)。反应混合物0℃搅拌1小时。LCMS检测反应已经完全，向反应液加入50mL乙酸乙酯稀释，然后用饱和食盐水(15mL*3)洗涤，有机相经无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩至干得到粗品化合物954-1(868mg,收率:99％)。ES-API:[M+H]+＝757.3。
步骤二：冰水浴下，向化合物954-1(868mg,1.147mmol)的二氯甲烷(15mL)溶液依次加入N,N-二异丙基乙胺(1.0mL,5.734mmol)和甲基磺酸酐(300mg,1.720mmol)。反应混合物室温搅拌1小时。LCMS检测反应已经完全，向反应液加入20mL二氯甲烷稀释，然后用水(10mL)和饱和食盐水(15mL*3)洗涤,有机相经无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩至干。残留物经自动快速色谱法在硅胶上(四氢呋喃/石油醚＝0～45％)纯化得到化合物954-2(957mg,收率:99％)。ES-API:[M+H]+＝835.2。
步骤三：向化合物954-2(957mg,1.146mmol)的甲醇溶液(2mL)中加入氯化氢/二氧六环溶液(10mL,4M)，反应液室温搅拌1小时，LCMS检测反应已经完全，减压除去大部分溶剂得到化合物954-3(842mg,收率:99％)。ES-API:[M+H]+＝735.2。
步骤四：冰水浴下，向化合物954-3(842mg,1.146mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(10mL)溶液中依次加入(1r,2R,3S)-2,3-二甲基环丙基-1-羧酸(170mg,1.489mmol)、N,N-二异丙基乙胺(1.2mL,6.874mmol)和2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(653mg,1.719mmol)。反应混合物升至室温搅拌10分钟。LCMS检测反应已经完全，向反应液加入20mL乙酸乙酯稀释，然后用水(10mL)和饱和食盐水(10mL*3)洗涤,有机相经无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩至干。残留物经自动快速色谱法在硅胶上(甲醇/二氯甲烷＝0～2％)纯化得到化合物954-4(579mg,收率:61％)。ES-API:[M+H]+＝831.3。
步骤五：向化合物954-4(379mg,0.456mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(10mL)溶液依次加入碳酸钾(315mg,2.280mmol)和硫代吗啉-1,1-二氧化物(308mg,2.280mmol)。反应混合物加热至60℃搅拌过夜。LCMS检测反应已经完全,经过滤除去不溶物，滤液浓缩至干。残留物经自动快速色谱法在硅胶上(甲醇/二氯甲烷＝0～5％)纯化得到化合物954-5(255mg,收率:64％)。ES-API:[M+H]+＝870.1。
步骤六：向化合物954-5(255mg,0.293mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(10mL)溶液依次加入碳酸铯(382mg,1.172mmol)和1,1-二乙氧基-2-碘乙烷(286mg,1.172mmol)。反应混合物加热至50℃搅拌2小时。LCMS检测反应已经完全，反应液冷却至室温，加入20mL乙酸乙酯稀释，然后用水(10mL)和饱和食盐水(15mL*3)洗涤,有机相经无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩至干得到粗品化合物954-6(118mg,收率:41％)。ES-API:[M+H]+＝986.3。
步骤七：向化合物954-6(118mg,0.120mmol)的乙腈(5mL)溶液中加入浓盐酸(5.0mL)，反应混合物室温搅拌24小时。LCMS检测反应已经完全，减压除去大部分溶剂，水相经用乙酸乙酯(10mL*3)萃取，有机相经无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩得到粗品化合物954-7(102mg,收率:93％)。ES-API:[M+H]+＝912.1。
步骤八：向化合物954-7(102mg,0.112mmol)和甲胺盐酸盐(15.10mg,0.224mmol)的四氢呋喃(2mL)和二氯甲烷(6mL)溶液中加入三乙胺(0.03mL,0.224mmol)，反应混合物加热至50℃搅拌0.5h。然后向反应液中加入醋酸硼氢化钠(15mg,0.224mmol)，反应液继续在50℃搅拌24h。LCMS检测目标化合物生成，部分原料剩余。反应液冷却至室温，加入20mL饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应，然后用乙酸乙酯(15mL*3)萃取，有机相经饱和食盐水(15mL*3)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩至干。残留物经自动快速色谱法在硅胶上(甲醇/二氯甲烷＝0～5％)纯化得到混合物954A。将混合物954A进行手性拆分(色谱柱:IB,10μm,30*250mm；流动相A:ACN+0.2％DEA,流动相B：IPA+0.2％DEA；流速：25mL/min；等度洗脱程序：流动相A：流动相B＝95:5(V/V)；柱温：室温)得到2个异构体化合物。其中一个异构体化合物结构任意指定为(1r，2R，3S)-N-((63S，4S，Z)-12-(5-(3-(1,1-二氧化二吗啉基)丙-1-炔-1-基)-(Sa)-2-((S)-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-10,10-二甲基-11-(2-(甲氨基)乙基)-5,7-二氧基-61,62,63,64,65,66-六氢-11H-8-氧杂-2-(4,2)-噻唑-1(5,3)-吲哚-6(1,3)-哒嗪并环十一烷-4-基)-2-基)-2,3-二甲基环丙烷-1-甲酰胺(Z954-1,21.67mg,收率:21％,保留时间:5.056min)。ES-API[M+H]+＝927.2。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.81(d,J＝2.0Hz,1H),8.52(s,1H),8.41(d,J＝9.2Hz,1H),8.04(d,J＝2.0Hz,1H),7.82(s,1H),7.74(dd,J1＝1.6Hz,J2＝8.8Hz,1H),7.56(d,J＝8.8Hz,1H),5.53(t,J＝9.2Hz,1H),5.06-5.03(m,1H),4.24-4.18(m,2H),4.03-3.91(m,2H),3.84-3.80(m,1H),3.77(s,2H),3.66(d,J＝10.8Hz,1H),3.54(d,J＝11.2Hz,1H),3.17-3.16(m,5H),3.08(s,3H),3.05-3.02(m,5H),2.80-2.71(m,2H),2.62-2.56(m,1H),2.34-2.30(m,1H),2.14-2.12(m,4H),1.79-1.75(m,2H),1.53-1.48(m,1H),1.23-1.16(m,8H),1.10-1.06(m,6H),0.93(s,3H),0.50(s,3H)。
另一个异构体化合物结构任意指定为(1r，2R，3S)-N-((63S，4S，Z)-12-(5-(3-(1,1-二氧化二吗啉基)丙-1-炔-1-基)-(Ra)-2-((S)-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-10,10-二甲基-11-(2-(甲氨基)乙基)-5,7-二氧基-61,62,63,64,65,66-六氢-11H-8-氧杂-2-(4,2)-噻唑-1(5,3)-吲哚-6(1,3)-哒嗪并环十一烷-4-基)-2-基)-2,3二甲基环丙烷-1-甲酰胺(Z954,9.04mg,收率:9％,保留时间:5.709min)。ES-API[M+H]+＝927.2。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.80(d,J＝2.0Hz,1H),8.49(s,1H),8.39(d,J＝9.2Hz,1H),8.24-7.86(m,1H),7.82(s,1H),7.75(d,J＝8.4Hz,1H),7.59(d,J＝8.4Hz,1H),5.58-5.53(m,1H),5.09-5.06(m,1H),4.32-4.15(m,5H),3.76(s,2H),3.57(s,2H),3.25(s,3H),3.16-3.15(m,5H),3.05-2.99(m,4H),2.96-2.93(m,1H),2.79-2.72(m,1H),2.44-2.28(m,2H),2.11-2.04(m,1H),1.95(s,2H),1.80-1.75(m,2H),1.55-1.48(m,1H),1.35(d,J＝6.0Hz,3H),1.23-1.05(m,13H),0.90(s,3H),0.34(s,3H)。
实施例168化合物Z945的合成
步骤一：向化合物951-INT(100mg,0.116mmol)的乙腈(10mL)溶液中依次加入碳酸钾(64mg,0.466mmol)和3-甲氧基-氮杂环丁烷盐酸盐(22mg,0.175mmol)。反应混合物加热至40℃搅拌2小时。LCMS检测反应已经完全,过滤除去不溶物，滤液浓缩至干。残留物经自动快速色谱法在硅胶上(甲醇/二氯甲烷＝0～5％)纯化，然后用制备HPLC(碳酸氢铵法)二次纯化得到(1r，2R，3S)-N-((63S，4S，Z)-11-乙基-12-(5-(3-(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)丙-1-炔-1-基)-(Ra)-2-((S)-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-10,10-二甲基-5,7-二氧代-61,62,63,64,65,66-六氢-11H-8-氧杂-2(4,2)-噻唑-1(5,3)-吲哚-6(1,3)-哒嗪那环十一烷-4-基)-2,3-二甲基环丙烷-1-甲酰胺(Z945,26.15mg,收率:26％)，白色固体。ES-API:[M+H]+＝850.2。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.81(s,1H),8.50(s,1H),8.38(d,J＝8.8Hz,1H),7.85(s,1H),7.81(s,1H),7.76-7.74(m,1H),7.58(d,J＝8.4Hz,1H),5.56(t,J＝9.2Hz,1H),5.06(d,J＝11.6Hz,1H),4.36-4.05(m,5H),4.00-3.94(m,1H),3.58-3.49(m,6H),3.25(s,3H),3.17-3.12(m,4H),3.10-3.06(m,2H),2.97-2.93(m,1H),2.78-2.72(m,1H),2.42-2.38(m,1H),2.09-2.06(m,1H),1.81-1.74(m,2H),1.56-1.49(m,1H),1.36(d,J＝6.0Hz,3H),1.20-1.04(m,10H),0.91-0.87(m,6H),0.35(s,3H).
实施例169化合物Z1034的合成
步骤一：向圆底烧瓶中加入3-亚甲基氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(500mg,2.96mmol)，二氯甲烷(6mL)和三氟乙酸(2.5mL)。体系于室温下搅拌2小时。将反应液浓缩得到化合物1034-1(540mg)，三氟乙酸盐，无色油状物，粗产品直接用于下一步。
步骤二：向圆底烧瓶中加入化合物1034-1(40mg,粗品)，化合物951-INT(100mg,0.12mmol)，碳酸钾(113mg,0.81mmol)，乙腈(4mL)。反应在50度下搅拌1小时。向反应液中加入水(50mL)，用乙酸乙酯萃取(50mL*3)，有机相干燥后浓缩，粗品用制备HPLC(碳酸氢铵法)纯化得到(1r,2R,3S)-N-((63S,4S,Z)-11-乙基-12-(2-((S)-1-甲氧基乙基)-5-(3-(3-亚甲基氮杂环丁烷-1-)基)丙-1-炔-1-基)吡啶-3-基)-10,10-二甲基-5,7-二氧代-61,62,63,64,65,66-六氢-11H-8-氧杂-2(4,2)-噻唑-1(5,3)-吲哚-6(1,3)-哒嗪环十一烷-4-基)-2,3-二甲基环丙烷-1-甲酰胺(Z1034,14mg,收率14％)，白色固体。ES-API:[M+H]+＝832.2。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):8.80(s,1H),8.50(s,1H),8.38(d,J＝8.8Hz,1H),7.85(s,1H),7.81(s,1H),7.75(d,J＝8.4Hz,1H),7.58(d,J＝8.4Hz,1H),5.56(t,J＝9.2Hz,1H),5.06(d,J＝12.4Hz,1H),4.85(brs,2H),4.35-4.04(m,5H),3.95-3.90(m,4H),3.61(s,2H),3.57(s,2H),3.31-3.11(m,5H),2.96-2.93(m,1H),2.80-2.65(m,1H),2.41-2.37(m,1H),2.08-2.06(m,1H),1.80-1.70(m,2H),1.60-1.45(m,1H),1.36(d,J＝6.0Hz,3H),1.25-1.15(m,3H),1.09-1.05(m,6H),0.90-0.86(m,6H),0.34(s,3H).
实施例170化合物Z1045的合成
步骤一：将三乙酰基硼氢化钠(10.63g,46.728mmol)添加至3-甲酰基哌啶-1-甲酸叔丁酯(4.0g,23.364mmol)和(甲磺酰亚氨基)甲烷(1.09g,11.682mmol)的1，2-二氯乙烷(120.0mL)中，并将反应在35℃下搅拌15小时。反应完毕，将反应混合物冷却至环境温度，过滤并真空浓缩滤液。这将残余物溶解在水中，用盐酸水溶液(2M)将pH调节至～1，并用二氯甲烷(200mLx 3)萃取。用氢氧化钠水溶液(2M)将水层调至pH～9并用二氯甲烷萃取(200mLx 3)。合并后的将有机萃取物干燥(无水硫酸镁)，过滤并真空浓缩，得到化合物1045-1(700mg,收率10.88％)，无色油状物，其无需进一步纯化即可用于下一步反应。ES-API:[M+H]+＝277.2
步骤二：向化合物1045-1(300mg,1.085mmol)的甲醇(10.0mL)溶液中加入盐酸二氧六环溶液(5.0mL,4M,20.0mmol)。室温反应1小时后减压旋干溶剂得到粗品化合物1045-2(257mg,粗品)。ES-API:[M+H]+＝177.3。
步骤三：向化合物951-INT(100mg,0.116mmol)的乙腈(10mL)溶液中依次加入碳酸钾(64mg,0.466mmol)和化合物1045-2(257mg,粗品)。反应混合物加热至50℃搅拌1小时。LCMS检测反应已经完全,过滤除去不溶物，滤液浓缩至干。残留物经自动快速色谱法在硅胶上(甲醇/二氯甲烷＝0～5％)纯化，然后用制备HPLC(甲酸法1)二次纯化得到(2R,3S)-N-((63S,4S,Z)-12-(5-(3-(4-((二甲基(氧代))-λ6-亚硫基)氨基)哌啶-1-基)丙-1-炔-1-基)-2-((S)-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-11-乙基-10,10-二甲基-5,7-二氧代-61,62,63,64,65,66-六氢-11H-8-氧杂-2(4,2)-噻唑-1(5,3)-吲哚-6(1,3)-哒嗪环十一烷-4-基)-2,3-二甲基环丙烷-1-甲酰胺甲酸盐(Z1045,30.0mg,收率:18.29％)，白色固体。ES-API:[M+H]+＝939.4。
实施例171化合物Z1046的合成
步骤一：将三乙酰基硼氢化钠(10.63g,46.728mmol)添加至3-甲酰基哌啶-1-甲酸叔丁酯(4.0g,23.364mmol)和(甲磺酰亚氨基)甲烷(1.09g,11.682mmol)的1，2-二氯乙烷(120.0mL)中，并将反应在35℃下搅拌15小时。反应完毕，将反应混合物冷却至环境温度，过滤并真空浓缩滤液。这将残余物溶解在水中，用盐酸水溶液(2M)将pH调节至～1，并用二氯甲烷(200mLx 3)萃取。用氢氧化钠水溶液(2M)将水层调至pH～9并用二氯甲烷萃取(200mLx 3)。合并后的将有机萃取物干燥(无水硫酸镁)，过滤并真空浓缩，得到无色油状物化合物1046-1(160.0mg,收率2.76％)，其无需进一步纯化即可用于下一步反应。ES-API:[M-56+H]+＝193.1。
步骤二：向化合物1046-1(160.0mg,0.644mmol)的甲醇(10.0mL)溶液中加入盐酸二氧六环溶液(5.0mL,4M,20.0mmol)。室温反应1小时后减压旋干溶剂得到粗品化合物1046-2(190.0mg,粗品)。ES-API:[M+H]+＝149.2。
步骤三：向化合物951-INT(100mg,0.116mmol)的乙腈(10mL)溶液依次加入碳酸钾(64mg,0.466mmol)和化合物1046-2(190.0mg,粗品)。反应混合物加热至50℃搅拌1小时。LCMS检测反应已经完全,过滤除去不溶物，滤液浓缩至干。残留物经自动快速色谱法在硅胶上(甲醇/二氯甲烷＝0～5％)纯化,然后用制备HPLC(碳酸氢铵法)二次纯化得到目标化合物，得到白色固体(2R,3S)-N-((63S,4S,Z)-12-(5-(3-(3-((二甲基(氧代))-λ6-亚硫基)氨基)氮杂环丁烷-1-基)丙-1-炔-1-基)-2-((S)-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-11-乙基-10,10-二甲基-5,7-二氧代-61,62,63,64,65,66-六氢-11H-8-氧杂-2(4,2)-噻唑-1(5,3)-吲哚-6(1,3)-哒嗪环十一烷-4-基)-2,3-二甲基环丙烷-1-甲酰胺(Z1046,5.0mg,收率:4.70％)。ES-API:[M+H]+＝911.4。
实施例172化合物Z369-1的合成
步骤一：向圆底烧瓶中加入4-氧杂-7-氮杂-螺[2.5]辛烷盐酸盐(53mg,0.35mmol)，化合物951-INT(150mg, 0.17mmol)，碳酸钾(73mg,0.53mmol)，碘化钠(26mg,0.17mmol)和乙腈(4mL)。反应在70度下搅拌1小时。向反应液中加入水(50mL)，用乙酸乙酯萃取(50mL*3)，有机相无水硫酸钠干燥后浓缩，粗品用制备HPLC(甲酸法1)得到(1r,2R,3S)-N-((63S,4S,Z)-12-(5-(3-(4-氧杂-7-氮杂螺[2.5]辛-7-基)丙-1-炔-1-基)-2-((S)-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-11-乙基-10,10-二甲基-5,7-二氧代-61,62,63,64,65,66-六氢-11H-8-氧杂-2(4,2)-噻唑-1(5,3)-吲哚-6(1,3)-哒嗪环十一烷-4-基)-2,3-二甲基环丙烷-1-甲酰胺甲酸盐(Z369-1,85mg,收率52.8％)，白色固体。ES-API:[M+H]+＝876.3。1H NMR(400MHz,MeOD-d4):8.79(d,J＝2.0Hz,1H),8.58(d,J＝1.2Hz,1H),7.89(d,J＝2.0Hz,1H),7.74-7.72(m,1H),7.57(s,1H),7.51(d,J＝8.8Hz,1H),5.78(d,J＝6.8Hz,1H),4.36-4.11(m,5H),3.83-3.80(m,2H),3.77-3.71(m,2H),3.64(s,2H),3.46-3.42(m,1H),3.35(s,3H),3.30-3.26(m,1H),3.15-3.07(m,1H),2.82-2.76(m,3H),2.67(s,2H),2.59-2.55(m,1H),2.23-2.18(m,1H),2.01-1.92(m,1H),1.82-1.72(m,1H),1.65-1.57(m,1H),1.46(d,J＝6.0Hz,3H),1.42-1.34(m,2H),1.18-1.13(m,7H),1.02-0.92(m,6H),0.80-0.77(m,2H),0.64-0.61(m,2H),0.49(s,3H).
实施例173化合物Z1047的合成
步骤一：-78℃下，将正丁基锂(40mL,100mmol)缓慢滴加到2-溴吡啶(5g,31.646mmol)的无水四氢呋喃(50mL)溶液中，反应混合物在氮气保护下搅拌30分钟。然后将4-氧代哌啶-1-甲酸叔丁酯(6.936g,34.811mmol)的四氢呋喃(10mL)缓慢滴加到上述溶液中，反应液缓慢升至室温搅拌2小时。LC-MS检测反应已经完全，向反应液缓慢加入饱和氯化铵(50mL)淬灭反应，然后用乙酸乙酯(30mL*3)萃取，合并有机相用饱和食盐水(30mL*3)洗涤。有机相经无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩至干。残留物经自动快速色谱法在硅胶上(乙酸乙酯：石油醚＝0～30％)纯化得到化合物1047-1(1.9g,收率:22％)。ES-API:[M+H]+＝279.3。
步骤二：室温下，化合物1047-1(472mg,1.696mmol)溶解于二氯甲烷(15mL)中，向反应液加入间氯过氧苯甲酸(861mg,4.239mmol)，然后室温搅拌36小时。向反应液加入二氯甲烷(20mL)稀释，然后用亚硫酸钠溶液(20mL*2)，饱和碳酸氢钠溶液(20mL*3)洗涤。有机相经无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩至干。残留物经自动快速色谱法在硅胶上(甲醇：二氯甲烷＝0～2％)纯化得到化合物1047-2(1.9g,收率:22％)。ES-API:[M+H]+＝295.1。
步骤三：将盐酸二氧六环溶液(3mL,4M)加入到化合物1047-2(60mg,0.204mmol)的甲醇溶液(1mL)中，反应液室温搅拌1.5小时，LCMS检测反应已经完全，减压浓缩得到粗品化合物1047-3(39mg)。ES-API:[M+H]+＝195.2。
步骤四：向化合物951-INT(76mg,0.088mmol)的乙腈(10mL)溶液中依次加入碳酸钾(37mg,0.265mmol)和化合物1047-3(31mg,0.157mmol)。反应混合物加热至40℃搅拌3小时。LC-MS检测反应已经完全,过滤除去不溶物，滤液浓缩至干。残留物用HPLC(甲酸法1)纯化得到目标化合物2-(1-(3-(5-((63S，4S，Z)-4-((1r，2R，3S)-2,3-二甲基环丙烷-1-甲酰胺基)-11-乙基-10,10-二甲基-5,7-二氧代-61,62,63,64,65,66-六氢-11H-8-氧杂-2(4,2)-噻唑-1(5,3)-吲哚-6(1,3)-哒嗪并环十一烷-12-基)-(Ra)-6-((S)-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)丙-2-炔-1-基)-4-羟基哌啶-4-基)吡啶-1-氧化物甲酸盐(Z1047,35.63mg,收率:42％)，白色固体。ES-API:[M+H]+＝957.3。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.81(d,J＝2.0Hz,1H),8.50(s,1H),8.38(d,J＝8.8Hz,1H),8.32(d,J＝6.4Hz,1H),7.85(d,J＝2.0Hz,1H),7.81(s,1H),7.75(dd,J1＝1.2Hz,J2＝8.8Hz,1H),7.64(dd,J1＝1.6Hz,J2＝8.0Hz,1H),7.58(d,J＝8.4Hz,1H),7.53-7.49(m,1H),7.44-7.40(m,1H),7.26(s,1H),5.56(t,J＝8.8Hz,1H),5.06(d,J＝12.0Hz,1H),4.36-4.15(m,4H),4.11-4.06(m,1H),3.58(s,4H),3.25(s,3H),3.17-3.11(m,1H),2.98-2.94(m,1H),2.78-2.67(m,5H),2.45-2.33(m,2H),2.23-2.17(m,2H),2.09-2.06(m,1H),1.96-1.93(m,2H),1.81-1.74(m,2H),1.56-1.48(m,1H),1.36(d,J＝6.0Hz,3H),1.20-1.41(m,3H),1.09-1.05(m,6H),0.91-0.87(m,6H),0.35(s,3H).
实施例174化合物Z390-1的合成
步骤一：向化合物951-INT(150mg,0.175mmol)的乙腈(10mL)溶液中依次加入碘化钠(50.0mg,0.3mmol)、碳酸钾(145.0mg,1.048mmol)和3,3-二氟氮杂环丁烷盐酸盐(113.0mg,0.875mmol)。反应混合物加热至80℃搅拌1小时。LC-MS检测反应已经完全，过滤除去不溶物，滤液浓缩至干。残留物经自动快速色谱法在硅胶上(甲醇/二氯甲烷＝0～5％)纯化，然后用制备HPLC(碳酸氢铵法)二次纯化得到目标化合物(2R,3S)-N-((63S,4S,Z)-12-(5-(3-(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)丙-1-炔-1-基)-2-((S)-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-11-乙基-10,10-二甲基-5,7-二氧代-61,62,63,64,65,66-六氢-11H-8-氧杂-2(4,2)-噻唑-1(5,3)-吲哚-6(1,3)-哒嗪环十一烷-4-基)-2,3-二甲基环丙烷-1-甲酰胺(Z390-1,16.0mg,收率:10.68％)，白色固体。ES-API:[M+H]+＝856.3。
实施例175化合物Z362-1和Z362-2的合成
步骤一：向化合物361-2(600mg,0.689mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(10mL)溶液中依次加入碳酸铯(673mg,2.067mmol)和2,2,2-三氟乙基三氟甲磺酸盐(800mg,3.447mmol)。反应混合物25℃搅拌过夜。LC-MS检测反应已经完全，向反应液加入50mL乙酸乙酯稀释，然后用饱和食盐水(15mL*3)洗涤，有机相经无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩至干得到粗品化合物362-1(656mg,收率:99％)。ES-API:[M+H]+＝953.2。
步骤二：冰水浴下，向化合物362-1(656mg,0.688mmol)的四氢呋喃(15mL)溶液中加入四丁基氟化铵溶液(2.1mL,2.065mmol)。反应混合物0℃搅拌1小时。LCMS检测反应已经完全，向反应液加入50mL乙酸乙酯稀释，然后用饱和食盐水(15mL*3)洗涤,有机相经无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩至干得到粗品化合物362-2(577mg,收率:99％)。ES-API:[M+H]+＝839.2。
步骤三：冰水浴下，向化合物362-2(577mg,0.688mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液中依次加入N,N-二异丙基乙胺(0.6mL,3.439mmol)和甲基磺酸酐(179.7mg,1.032mmol)。反应混合物室温搅拌1小时。LCMS检测反应已经完全，向反应液加入20mL二氯甲烷稀释，然后用水(10mL)和饱和食盐水(15mL*3)洗涤，有机相经无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩得到粗品化合物362-3(630mg,收率:99％)。ES-API:[M+H]+＝917.2。
步骤四：向化合物362-3(630mg,0.687mmol)的甲醇溶液(2mL)中加入氯化氢二氧六环溶液(10mL,4M)，反应液室温搅拌1小时，LC-MS检测反应已经完全，减压浓缩得到粗品化合物362-4(561mg,收率:99％)。ES-API:[M+H]+＝817.2。
步骤五：冰水浴下，向化合物362-4(561mg,0.687mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(10mL)溶液中依次加入(1r,2R,3S)-2,3-二甲基环丙基-1-羧酸(102mg,0.893mmol)、N,N-二异丙基乙胺(0.72mL,4.120mmol)和2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(392mg,1.030mmol)。反应混合物升至室温搅拌10分钟。LCMS检测反应已经完全，向反应液加入20mL乙酸乙酯稀释，然后用水(10mL)和饱和食盐水(10mL*3)洗涤，有机相经无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩至干。残留物经自动快速色谱法在硅胶上(甲醇/二氯甲烷＝0～2％)纯化得到化合物362-5(430mg,收率:69％)。ES-API:[M+H]+＝913.2。
步骤六：向化合物362-5(260mg,0.285mmol)的乙腈(10mL)溶液中依次加入碳酸钾(197mg,1.424mmol)和氮杂环丁烷(49mg,0.854mmol)。反应混合物加热至50℃搅拌0.5小时。LC-MS检测反应已经完全,过滤除去不溶物，滤液浓缩至干。残留物经自动快速色谱法在硅胶上(甲醇/二氯甲烷＝0～2％)初步纯化，然后用制备HPLC(碳酸氢铵法)二次纯化得到2个异构体化合物。其中一个异构体化合物结构任意指定为(1r，2R，3S)-N-((63S，4S，Z)-12-(5-(3-(氮杂环丁烷-1-基)丙-1-炔-1-基)-(Sa)-2-((S)-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-10,10-二甲基-5,7-二氧代-11-(2,2,2-三氟乙基)-61,62,63,64,65,66-六氢-11H-8-氧杂-2(4,2)-噻唑-1(5,3)-吲哚-6(1,3)-哒嗪并环十一烷-4-基)-2,3-二甲基环丙烷-1-羧酰胺(Z362-1,33.31mg,收率:13％,保留时间:7.39min)。ES-API[M+H]+＝874.3。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.83(d,J＝2.0Hz,1H),8.54(s,1H),8.40(d,J＝8.8Hz,1H),7.95(d,J＝2.0Hz,1H),7.88(s,1H),7.83(dd,J1＝1.2Hz,J2＝8.8Hz,1H),7.69(d,J＝8.8Hz,1H),5.53(t,J＝9.2Hz,1H),5.04(d,J＝12.4Hz,1H),4.95-4.81(m,2H),4.25-4.19(m,2H),3.92-3.87(m,1H),3.67(d,J＝10.8Hz,1H),3.51(d,J＝10.8Hz,1H),3.46(s,2H),3.24(t,J＝6.8Hz,4H),3.19-3.13(m,1H),3.08(s,3H),3.06-3.03(m,1H),2.80-2.73(m,1H),2.43(d,J＝14.4Hz,1H),2.13-2.10(m,1H),2.00-1.93(m,2H),1.82-1.76(m,2H),1.57-1.47(m,1H),1.25-1.23(m,4H),1.20-1.15(m,3H),1.10-1.06(m,6H),0.93(s,3H),0.47(s,3H).
另一个异构体化合物结构任意指定为(1r，2R，3S)-N-((63S，4S，Z)-12-(5-(3-(氮杂环丁烷-1-基)丙-1-炔-1-基)-(Ra)-2-((S)-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-10,10-二甲基-5,7-二氧代-11-(2,2,2-三氟乙基)-61,62,63,64,65,66-六氢-11H-8-氧杂-2(4,2)-噻唑-1(5,3)-吲哚-6(1,3)-哒嗪并环十一烷-4-基)-2,3-二甲基环丙烷-1-羧酰胺(Z362-2,1.66mg,收率:0.7％,保留时间:8.34min)。ES-API[M+H]+＝874.3。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.84(d,J＝2.0Hz,1H),8.51(d,J＝0.8Hz,1H),8.40(d,J＝8.8Hz,1H),7.88(s,1H),7.85-7.83(m,1H),7.80(d,J＝1.2Hz,1H),7.80-7.76(m,1H),5.63-5.51(m,2H),5.05(d,J＝12.4Hz,1H),4.88-4.81(m,1H),4.26-4.21(m,3H),3.61-3.54(m,2H),3.46(s,2H),3.34-3.29(m,4H),3.25-3.22(m,4H),3.18-3.12(m,1H),3.05-3.01(m,1H),2.79-2.72(m,1H),2.41-2.37(m,1H),2.12-2.08(m,1H),2.00-1.93(m,2H),1.79-1.77(m,2H),1.55-1.46(m,1H),1.36(d,J＝6.0Hz,3H),1.21-1.14(m,3H),1.10-1.06(m,6H),0.94(s,3H),0.30(s,3H).
实施例176化合物Z1062的合成
步骤一：0℃下，将2-(二甲基氧磷基)苯胺(100mg,0.591mmol)和N-叔丁氧羰基-4-哌啶酮(121.5mg,0.710mmol)溶解于四氢呋喃(3mL)和甲醇(3mL)溶液中，向反应液中加入乙酸(1mL)，反应混合物在0℃搅拌1小时。然后将氰基硼氢化钠(76.5mg,1.183mmol)加到上述溶液中，反应液缓慢升至室温搅拌过夜。LCMS检测反应已经完全，将反应液减压浓缩至干，残留物经自动快速色谱法在硅胶上(甲醇：二氯甲烷＝0～6％)纯化得到化合物1062-1(64mg,收率:33％)。ES-API:[M+H]+＝353.2。
步骤二：室温下，将三氟乙酸(1mL)缓慢滴加到化合物1062-1(64mg,0.182mmol)的二氯甲烷溶液(5mL)中，反应液室温搅拌1小时，LCMS检测反应已经完全，减压浓缩得到粗品化合物1062-2(45mg,收率:99％)。ES-API:[M+H]+＝253.2。
步骤三：向化合物951-INT(100mg,0.116mmol)的乙腈(6mL)溶液依次加入碳酸钾(48mg,0.349mmol)，碘化钠(17mg,0.116mmol)和化合物1062-2(31mg,0.157mmol)。反应混合物加热至70℃搅拌3小时。LCMS检测反应已经完全,向反应液加入乙酸乙酯(15mL)稀释，用水(15mL)、饱和食盐水(15mL*2)洗涤。有机相经无水硫酸钠干燥、过滤，滤液浓缩至干。残留物用HPLC(甲酸法1)纯化得到目标化合物，得到白色固体(1r，2R， 3S)-N-((63S，4S，Z)-12-(5-(3-(4-((2-(二甲基磷酰基)苯基)氨基)哌啶-1-基)丙-1-炔-1-基)-(Ra)-2-(((S)-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-11-乙基-10,10-二甲基-5,7-二氧代-61,62,63,64,65,66-六氢-11H-8-氧杂-2(4,2)-噻唑-1(5,3)-吲哚-6(1,3)-哒嗪并环十一烷-4-基)-2,3-二甲基环丙烷-1-甲酰胺(Z1062,36.81mg,收率:31％,甲酸盐)。ES-API:[M+H]+＝1015.3。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.86(d,J＝2.0Hz,1H),8.50(s,1H),8.38(d,J＝9.2Hz,1H),7.91(d,J＝2.0Hz,1H),7.81(s,1H),7.77-7.74(m,1H),7.59-7.55(m,2H),7.26-7.18(m,2H),6.68-6.65(m,1H),6.57-6.53(m,1H),5.56(t,J＝9.2Hz,1H),5.06(d,J＝11.6Hz,1H),4.36-4.06(m,5H),3.59(d,J＝9.2Hz,4H),3.25(s,3H),3.18-3.12(m,1H),2.98-2.94(m,1H),2.83-2.72(m,3H),2.49-2.32(m,5H),2.08-2.05(m,1H),1.95-1.92(m,2H),1.80-1.74(m,2H),1.61-1.60(m,3H),1.58-1.57(m,3H),1.53-1.43(m,3H),1.37-1.35(m,3H),1.24-1.13(m,3H),1.09-1.04(m,6H),0.91-0.88(m,6H),0.35(s,3H).
实施例177化合物Z1054的合成
步骤一：在0℃下，向4-氰基-4-(吡啶-2-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(250.0mg,0.87mmol)在二氯甲烷(20mL)的溶液中添加间氯过氧苯甲酸(353.26mg,1.740mmol)，并将反应在氮气下在室温下搅拌18小时。将反应用二氯甲烷(50mL)稀释，用饱和亚硫酸钠水溶液(20mL)和饱和碳酸氢钠(30mL×2)和食盐水(30mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。将残余物通过硅胶过柱(20g,用0-2％甲醇的二氧六环溶液洗脱)纯化得到化合物1054-1(160.0mg,0.527mmol,收率60.62％)，为浅黄色油状物。ES-API:[M+H]+＝304.1。
步骤二：0℃下，向化合物1054-2(160.0mg,0.527mmol,粗品)的二氯甲烷(4.0mL)溶液中加入三氟乙酸(1.0mL)，室温搅拌1h。减压旋干得到粗品化合物1054-2(180.0mg,粗品)。ES-API:[M+H]+＝204.3。
步骤三：向化合物951-INT(150mg,0.175mmol)的乙腈(10mL)溶液依次加入碳酸钾(64mg,0.466mmol)和化合物1054-2(180.0mg,粗品)。反应混合物加热至70℃搅拌1小时。LCMS检测反应已经完全,过滤除去不溶物，滤液浓缩至干。残留物经自动快速色谱法在硅胶上(甲醇/二氯甲烷＝0～5％)纯化，然后用制备HPLC(甲酸法2)二次纯化得到目标化合物2-(4-氰基-1-(3-(5-((63S,4S,Z)-4-((2R,3S)-2,3-二甲基环丙烷-1-甲酰胺基)-11-乙基-10,10-二甲基-5,7-二氧代-61,62,63,64,65,66-六氢-11H-8-氧杂-2(4,2)-噻唑-1(5,3)-吲哚-6(1,3)-哒嗪环十一烷-12-基)-6-((S)-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)丙-2-炔-1-基)哌啶-4-基)吡啶1-氧化物甲酸盐(Z1054,31.0mg,收率:18.33％)，白色固体。ES-API:[M+H]+＝966.4。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.83(d,J＝2.4Hz,1H),8.50(s,1H),8.39-8.36(m,2H),7.85(d,J＝2.0Hz,1H),7.81(s,1H),7.76-7.73(m,1H),7.60-7.57(m,2H),7.51-7.42(m,2H),5.56(t,J＝9.2Hz,1H),5.05(d,J＝12.0Hz,1H),4.35-4.04(m,5H),3.70(s,2H),3.57(s,2H),3.25(s,3H),3.17-3.11(m,1H),3.02-2.93(m,3H),2.80-2.74(m,3H),2.63-2.60(m,2H),2.42-2.38(m,1H),2.09-2.06(m,1H),1.97-1.93(m,2H),1.83-1.74(m,2H),1.56-1.49(m,1H),1.37-1.35(m,3H),1.24-1.19(m,4H),1.16-1.04(m,6H),0.90-0.86(m,6H),0.35(s,3H).
实施例178化合物Z1039和Z1039-1的合成
步骤一：向圆底烧瓶中加入(S)-3-溴-5-碘-2-(1-甲氧基乙基)吡啶(2500mg,7.31mmol)和二氯甲烷(20mL)。向其中滴加1M三溴化硼的二氯甲烷溶液(22mL,22mmol)。反应在室温下搅拌2小时。向反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用二氯甲烷萃取(50mL*3)。有机相用饱和食盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤。滤液浓缩，粗品用快速硅胶柱纯化(乙酸乙酯/石油醚：0-10％)得到化合物1039-1(1700mg,收率70.9％)。ES-API:[M+H]+＝328.0。
步骤二：向圆底烧瓶中加入化合物1039-1(1600mg,4.88mmol)，咪唑(531mg,7.80mmol)和N,N-二甲基甲酰胺(15mL)。向其中加入叔丁基二甲基氯硅烷(882mg,5.85mmol)。反应在室温下搅拌16小时。向反应液中加入水，用乙酸乙酯萃取(50mL*3)。有机相用饱和食盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤。滤液浓缩，粗品用快速硅胶柱纯化(乙酸乙酯/石油醚：0-10％)得到化合物1039-2(2000mg,收率92.7％)，无色油状物。ES-API:[M+H]+＝442.0。
步骤三：向圆底烧瓶中加入化合物1039-2(1900mg,4.30mmol)和二氯甲烷(20mL)。向其中加入间氯过氧苯甲酸(1500mg,8.69mmol)。反应在室温下搅拌16小时。向反应液中加入饱和碳酸氢钠水溶液，用二氯甲烷萃取(50mL*3)。有机相用饱和食盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤。滤液浓缩，粗品用快速硅胶柱纯化(乙酸乙酯/石油醚：0-20％)得到化合物1039-3(900mg,收率60.9％)，黄色固体。ES-API:[M+H]+＝343.9。
步骤四：零度下，将双三苯基膦二氯化钯(122.44mg,0.17mmol)，碘化亚铜(88mg,0.46mmol)，N,N-二异丙基乙胺(0.6mL,3.43mmol)依次加入到4-(丙-2-炔-1-基)-1,4-氧氮杂环庚烷(200mg,1.437mmol)和化合物1039-3(400mg,1.163mmol)的乙腈(12mL)溶液中。将反应混合物氮气置换3次，反应在室温下搅拌5小时。用硅藻土将反应液过滤。将滤液浓缩。粗品用快速硅胶柱纯化(甲醇/二氯甲烷：0-10％)得到化合物1039-4(400mg,收率96.8％)，黄色固体。ES-API:[M+H]+＝355.2。
步骤五：向圆底烧瓶中加入化合物642-5(220mg,0.319mmol)，化合物1039-4(226mg,0.636mmol)，[1,1'-双(二叔丁基膦)二茂铁]二氯化钯(31.15mg,0.048mmol)，碳酸钾(132.25mg,0.957mmol)，1,4-二氧六环(3mL)，甲苯(3mL)和水(1mL)。将反应混合物氮气置换3次，反应在70度下搅拌2小时。向反应液中加入水，用乙酸乙酯萃取(50mL*3)。有机相用饱和食盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤。滤液浓缩，粗品用快速硅胶柱纯化(四氢呋喃/石油醚：0-100％)得到化合物1039-5(100mg,收率37.4％)，黄色固体。ES-API:[M+H]+＝838.2。
步骤六：向圆底烧瓶中加入化合物1039-5(90mg,0.107mmol)，碳酸铯(70mg,0.215mmol)，乙腈(3mL)和N,N-二甲基甲酰胺(1mL)。反应在25度下搅拌16小时。向反应液中加入水，用乙酸乙酯萃取(50mL*3)。有机相用饱和食盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤。滤液浓缩，残余物用制备HPLC(碳酸氢铵法)得到2个异构体化合物。其中一个异构体化合物结构任意指定为5-(3-(1,4-氧氮杂环-4-基)丙-1-炔-1-基)-3-((63S,4S,Z)-4-((1r,2R,3S)-2,3-二甲基环丙烷-1-甲酰氨基)-11-乙基-10,10-二甲基-5,7-二氧代-61,62,63,64,65,66-六氢-11H-8-氧杂-2(4,2)-噻唑-1(5,3)-吲哚-6(1,3)-哒嗪环十一烷-12-基)-2-((S)-1-羟乙基)吡啶-1-氧化物(Z1039-1,22mg,收率23.6％,保留时间：8.84min)，白色固体。ES-API:[M+H]+＝866.3。1H NMR(400MHz,MeOD-d4):8.59(s,1H),8.55(d,J＝1.2Hz,1H),7.80-7.72(m,2H),7.59(s,1H),7.50(d,J＝8.8Hz,1H),5.68(d,J＝8.8Hz,1H),4.87-4.71(m,2H),4.50-4.40(m,1H),4.33-4.25(m,1H),4.18-4.12(m,1H),4.02-3.95(m,1H),3.85-3.70(m,7H),3.68-3.65(m,1H),3.48-3.44(m, 1H),3.33-3.21(m,2H),2.91-2.88(m,4H),2.82-2.76(m,1H),2.46(d,J＝14.4Hz,1H),2.31-2.24(m,1H),2.01-1.95(m,3H),1.90-1.84(m,1H),1.68-1.58(m,1H),1.50-1.30(m,8H),1.20-1.18(m,4H),1.15(d,J＝6.0Hz,3H),1.07(s,3H),0.55(s,3H).
另一个异构体化合物结构任意指定为5-(3-(1,4-氧氮杂环-4-基)丙-1-炔-1-基)-3-((63S,4S,Z)-4-((1r,2R,3S)-2,3-二甲基环丙烷-1-甲酰氨基)-11-乙基-10,10-二甲基-5,7-二氧代-61,62,63,64,65,66-六氢-11H-8-氧杂-2(4,2)-噻唑-1(5,3)-吲哚-6(1,3)-哒嗪环十一烷-12-基)-2-((S)-1-羟乙基)吡啶-1-氧化物(Z1039,13mg,收率14.0％,保留时间：9.32min)，白色固体。ES-API:[M+H]+＝866.3。1H NMR(400MHz,MeOD-d4):8.57(d,J＝1.0Hz,1H),8.50(d,J＝1.2Hz,1H),7.74(dd,J＝8.4Hz,1.6Hz,1H),7.64(d,J＝1.6Hz,1H),7.56(s,1H),7.49(d,J＝8.4Hz,1H),5.78-5.72(m,1H),4.80-4.76(m,1H),4.46-4.38(m,1H),4.34-4.27(m,1H),4.22-4.16(m,2H),3.82-3.67(m,9H),3.44-3.40(m,1H),3.27-3.24(m,1H),3.16-3.12(m,1H),2.90-2.85(m,4H),2.80-2.74(m,1H),2.71-2.67(m,1H),2.22-2.14(m,1H),2.00-1.92(m,3H),1.82-1.70(m,1H),1.62-1.31(m,8H),1.15-1.11(m,8H),1.01(s,3H),0.61(s,3H).
实施例179化合物Z1065的合成
步骤一：0℃下，3-氧代氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(200mg,1.169mmol)溶解于四氢呋喃(3mL)和甲醇(3mL)溶液中，向反应液中加入乙酸(1mL)，反应混合物在0℃搅拌1小时。然后将氰基硼氢化钠(76.5mg,1.183mmol)加到上述溶液中，反应液缓慢升至室温搅拌过夜。LCMS检测反应已经完全，将反应液减压浓缩至干，残留物经自动快速色谱法在硅胶上(甲醇：二氯甲烷＝0～6％)纯化得到化合物1065-1(100mg,收率:49.5％)。ES-API:[M-56+H]+＝118.2。
步骤二：室温下，将三氟乙酸(1mL)缓慢滴加到化合物1065-1(100.0mg,0.578mmol)的二氯甲烷溶液(5mL)中，反应液室温搅拌1小时，LCMS检测反应已经完全，减压浓缩得到粗品化合物1065-2(120mg,粗品)。ES-API:[M+H]+＝74.1。
步骤三：向化合物951-INT(150mg,0.175mmol)的乙腈(6mL)溶液依次加入碳酸钾(48mg,0.349mmol)，碘化钠(17mg,0.116mmol)和化合物1065-2(120mg,粗品)。反应混合物加热至70℃搅拌3小时。LCMS检测反应已经完全,向反应液加入乙酸乙酯(15mL)稀释，用水(15mL)、饱和食盐水(15mL*2)洗涤。有机相经无水硫酸钠干燥、过滤，滤液浓缩至干。残留物用HPLC(甲酸法1)纯化得到目标化合物(2R,3S)-N-((63S,4S,Z)-11-乙基-12-(5-(3-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)丙-1-炔-1-基)-2-((S)-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-10,10-二甲基-5,7-二氧代-61,62,63,64,65,66-六氢-11H-8-氧代-2(4,2)-噻唑-1(5,3)-吲哚-6(1,3)-哒嗪环十一烷-4-基)-2,3-二甲基环丙烷-1-甲酰胺甲酸盐(Z1065,57.0mg,收率:31％)，白色固体。ES-API:[M+H]+＝863.2。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.84(d,J＝2.0Hz,1H),8.50(s,1H),8.38(d,J＝9.2Hz,1H),7.89(d,J＝2.0Hz,1H),7.82(s,1H),7.77-7.74(m,1H),7.58(d,J＝8.8Hz,1H),5.58-5.49(m,2H),5.06(d,J＝12.4Hz,1H),4.36-4.05(m,6H),3.71-3.68(m,4H),3.58(s,2H),3.25(s,3H),3.22-3.12(m,4H),2.98-2.94(m,1H),2.79-2.72(m,1H),2.41-2.32(m,1H),2.09-2.06(m,1H),1.78-1.72(m,2H),1.55-1.48(m,1H),1.36(d,J＝6.0Hz,3H),1.24-1.14(m,3H),1.09-1.06(m,6H),0.91-0.87(m,6H),0.35(s,3H).
实施例180化合物Z1091的合成
步骤一：向化合物813-1(720mg,0.826mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(10mL)溶液依次加入碳酸铯(1346mg,4.130mmol)和1-碘-2-甲氧基乙烷(461mg,2.479mmol)。反应混合物25℃搅拌过夜。LCMS检测反应已经完全，向反应液加入50mL乙酸乙酯稀释，然后用饱和食盐水(15mL*3)洗涤，有机相经无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩至干。粗品经柱层析板(乙酸乙酯/石油醚＝1：1)纯化的得到2个异构体化合物。其中一个异构体化合物结构为异构体1叔丁基((63S,4S,Z)-12-(5-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)丙-1-炔-1基)-(Ra)-2-((S)-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-11-(2-甲氧基乙基)-10,10-二甲基-5,7-二氧-61,62,63,64,65,66-六氢-11H-8-氧杂-2(4,2)-噻唑-1(5,3)-吲哚-6(1,3)-哒嗪环十一烷-4-基)氨基甲酸酯(1091-1A,232mg,收率:30％,Rf＝0.5)，ES-API:[M+H]+＝929.3；另一个异构体化合物结构为异构体2叔丁基((63S,4S,Z)-12-(5-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)丙-1-炔-1-基)-(Sa)-2-((S)-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)-11-(2-甲氧基乙基)-10,10-二甲基-5,7-二氧-61,62,63,64,65,66-六氢-11H-8-氧杂-2(4,2)-噻唑-1(5,3)-吲哚-6(1,3)-哒嗪环十一烷-4-基)氨基甲酸酯(1091-1B,480mg,收率:62％,Rf＝0.4)，ES-API:[M+H]+＝929.3。
步骤二：冰水浴下，向异构体1(1091-1A,656mg,0.688mmol)的四氢呋喃(15mL)溶液加入四丁基氟化铵溶液(0.75mL,0.750mmol)。反应混合物0℃搅拌1小时。LCMS检测反应已经完全，向反应液加入30mL乙酸乙酯稀释，然后用饱和食盐水(15mL*3)洗涤,有机相经无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩至干得到粗品化合物1091-2(203mg,收率:99％)。ES-API:[M+H]+＝815.3
步骤三：冰水浴下，向化合物1091-2(203mg,0.249mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液依次加入N,N-二异丙基乙胺(0.22mL,1.245mmol)和甲基磺酸酐(59mg,0.336mmol)。反应混合物室温搅拌1小时。LCMS检测反应已经完全，向反应液加入20mL二氯甲烷稀释，然后用水(10mL)和饱和食盐水(15mL*3)洗涤,有机相经无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩得到粗品化合物1091-3(222mg,收率:99％)。ES-API:[M+H]+＝893.3。
步骤四：向化合物1091-3(222mg,0.249mmol)的甲醇溶液(1mL)加入氯化氢二氧六环溶液(5mL,4M)，反应液室温搅拌1小时，LCMS检测反应已经完全，减压浓缩得到粗品化合物1091-4(197mg,收率:99％)。ES-API:[M+H]+＝793.2。
步骤五：冰水浴下，向化合物1091-4(197mg,0.248mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(6mL)溶液依次加入(1R,5S,6r)-3-氧杂双环[3.1.0]己烷-6-羧酸(48mg,0.373mmol)、N,N-二异丙基乙胺(0.26mL,1.488mmol)和2-(7-氮杂苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(141mg,0.372mmol)。反应混合物升至室温搅拌10分钟。LCMS检测反应已经完全，向反应液加入20mL乙酸乙酯稀释，然后用水(10mL)和饱和食盐水(10mL*3)洗涤，有机相经无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩至干。残留物经自动快速色谱法在硅胶上(甲醇/二氯甲烷＝0～2％)纯化得到化合物1091-5(170mg,收率:76％)。ES-API:[M+H]+＝903.2。
步骤六：向化合物1091-5(100mg,0.111mmol)的乙腈(10mL)溶液依次加入碳酸钾(46mg,0.333mmol)，碘化钠(17mg,0.111mmol)和甲基[(三甲基硅烷基)甲基]胺盐酸盐(20mg,0.167mmol)。反应混合物加热至50℃搅拌2小时。LCMS检测反应已经完全,向反应液加入乙酸乙酯(15mL)稀释，用水(15mL)、饱和食盐水(15mL*2)洗涤。有机相经无水硫酸钠干燥、过滤，滤液浓缩至干。残留物用HPLC(甲酸法1)纯化得到目标化合物(1R，5S，6r)-N-((63S，4S，Z)-11-(2-甲氧基乙基)-12-(Ra)-(2-((S)-1-甲氧基乙酯)-5-(3-(甲基((三甲基甲硅烷基)甲基)氨基)丙-1-炔-1-基)吡啶-3-基)-10,10-二甲基-5,7-二氧代-61,62,63,64,65,66-六氢-11H-8-氧杂-2(4,2)-噻唑-1(5,3)-吲哚-6(1,3)-哒嗪并环十一烷-4-基)-3-氧杂双环[3.1.0]己烷-6-甲酰胺(Z1091，56.20mg,Y:55％)，白色固体。ES-API:[M+H]+＝924.2。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.78(d,J＝2.0Hz,1H),8.56(d,J＝8.8Hz,1H),8.49(s,1H),7.82(s,1H),7.76-7.73(m,1H),7.72(d,J＝2.0Hz,1H),7.60(d,J＝8.4Hz,1H),5.56(t,J＝8.8Hz,1H),5.08(d,J＝12.4Hz,1H),4.48-4.43(m,1H),4.29-4.18(m,4H),3.83(t,J＝8.4Hz,2H),3.66-3.62(m,2H),3.58-3.54(m,4H),3.35-3.30(m,2H),3.29-3.23(m,4H),3.16-3.10(m,1H),2.97-2.93(m,1H),2.89(s,3H),2.79-2.72(m,1H),2.40-2.37(m,1H),2.28(s,3H),2.09-2.06(m,1H),2.01(s,2H),1.96-1.88(m,2H),1.80-1.75(m,2H),1.66-1.65(m,1H),1.56-1.48(m,1H),1.35(d,J＝6.0Hz,3H),0.91(s,3H),0.35(s,3H),0.04(s,9H).
实施例181化合物Z1055的合成
步骤一：室温下，2-溴-6-甲基吡啶(4.5g,26.158mmol)溶解于二氯甲烷(40mL)中，向反应液加入间氯过氧苯甲酸(7.967g,39.237mmol),然后反应液加热至65℃回流过夜。LCMS检测反应完全，反应液冷却至0℃搅拌3小时，过滤除去不溶物，滤液减压浓缩除去溶剂。向残留物中加入氢氧化钠溶液(30mL,2M),然后用二氯甲烷(20mL*3)萃取，合并有机相经无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩得到粗品化合物1055-1(4.6g,收率:94％)。ES-API:[M+H]+＝188.1。
步骤二：-40℃下，将异丙基氯化镁-氯化锂络合物溶液(20.5mL,26.593mmol,1.3M)缓慢滴加到化合物1055-1(2g,10.637mmol)的无水四氢呋喃(50mL)溶液中，反应混合物在氮气保护下搅拌30分钟。然后将4-氧代哌啶-1-甲酸叔丁酯(2.225g,11.169mmol)的四氢呋喃(10mL)缓慢滴加到上述溶液中，反应液于-40℃下继续搅拌2小时。LCMS检测反应已经完全，向反应液缓慢加入饱和氯化铵(50mL)淬灭反应，然后用乙酸乙酯(30mL*3)萃取,合并有机相用饱和食盐水(30mL*3)洗涤。有机相经无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩至干。残留物经自动快速色谱法在硅胶上(甲醇：二氯甲烷＝0～6％)纯化得到化合物1055-2(1.494g,收率:46％)。ES-API:[M+H]+＝309.3。
步骤三：将盐酸二氧六环溶液(5mL,4M)加入到化合物1055-2(150mg,0.486mmol)的甲醇溶液(1mL)中，反应液室温搅拌1小时，LCMS检测反应已经完全，减压浓缩得到粗品化合物1055-3(101mg)。ES-API:[M+H]+＝209.2。
步骤四：向化合物951-INT(100mg,0.116mmol)的乙腈(10mL)溶液依次加入碳酸钾(80mg,0.582mmol),碘化钠(17mg,0.116mmol)和1055-3(72mg,0.349mmol)。反应混合物加热至40℃搅拌3小时。LCMS检测反应已经完全,过滤除去不溶物，滤液浓缩至干。残留物用HPLC(甲酸法1)纯化得到目标化合物2-(4-羟基哌啶-4-基)-6-甲基吡啶1-氧化物2-(1-(3-(5-((63S，4S，Z)-4-((1r，2R，3S)-2,3-二甲基环丙烷-1-甲酰胺基)-11-乙基-10,10-二甲基-5,7-二氧代-61,62,63,64,65,66-六氢-11H-8-氧杂-2(4,2)-噻唑-1(5,3)-吲哚-6(1,3)-哒嗪那环十一烷-12-基)-(Ra)-6-(((S)-1-甲氧基乙基)吡啶-3-基)丙-2-炔-1-基)-4-羟基哌啶-4基)-6-甲基吡啶1-氧化物(Z1055,30mg,收率:27％)，白色固体。ES-API:[M+H]+＝971.0。
实施例182对照化合物1的合成
步骤一：化合物70-1(230mg,0.32mmol)溶于二氯甲烷(15mL)，加入(1r,2R,3S)-2,3-二甲基环丙烷-1-甲酸(36mg,0.32mmol)，2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(240mg,0.63mmol)，N,N'-二异丙基乙基胺(245mg,1.89mmol)，反应在室温条件下搅拌1个小时。向反应液中加入水(20mL)，用乙酸乙酯(60mL)萃取。有机相用饱和食盐水(20mL)洗涤后，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。粗品用制备HPLC(碳酸氢铵法)得到目标产物(1r,2R,3S)-N-((63S,Z)-11-乙基-(Ra)-12-(2-((S)-1-甲氧基乙基)-5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-10,10-二甲基-5,7-二氧代-61,62,63,64,65,66-六氢-11H-8-氧杂-2(4,2)-噻唑-1(5,3)-吲哚-6(1,3)-哒嗪并环十一烷-4-基)-2,3-二甲基环丙烷-1-甲酰胺(对照化合物1,160mg,收率61.5％)，白色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.48(d,J＝1.2Hz,1H),8.44(d,J＝2.8Hz,1H),8.38(d,J＝8.8Hz,1H),7.79(s,1H),7.72(dd,J＝8.8,1.2Hz,1H),7.55(d,J＝8.8Hz,1H),7.21(d,J＝2.8Hz,1H),5.56(t,J＝9.2Hz,1H),5.06(d,J＝12.0Hz,1H),4.35-4.02(m,5H),3.57(s,2H),3.34-3.29(m,1H),3.28-3.23(m,4H),3.20(s,3H),3.18-3.10(m,1H),2.92(d,J＝14.4Hz,1H),2.81-2.69(m,1H),2.47-2.41(m,4H),2.22(s,3H),2.13-2.02(m,1H),1.85-1.69(m,2H),1.60-1.43(m,1H),1.33(d,J＝6.0Hz,3H),1.24-1.11(m,3H),1.11-1.01(m,6H),0.95-0.84(m,6H),0.35(s,3H).ES-API:[M+H]+＝825.3。
参照以上实施例的方法通过更改部分原料来合成以下表A的化合物：
表A















































测试例1:细胞p-ERK检测实验
AsPC-1细胞购自ATCC，货号：CRL-1682；NCI-H441细胞购自ATCC，货号：HTB-174；RPMI-1640培养基购自Gibco，货号：11875-093；FBS购自Gibco，货号：10099-141C；青霉素/链霉素双抗溶液(PS)购自Gibco，货号：15140-122；胰酶(含EDTA)购自Gibco，货号：25200-072；DMSO购自VWRAMRESCO，货号：0231-500ML；96孔细胞培养板购自Corning，货号：3599；白色底不透光的96孔板购自Cisbio，货号：66PL96025；Advance ERKphospho-T202/Y204kit试剂盒购自Cisbio，货号：64AERPEH；细胞计数仪购自CHEMOMETEC，型号：NC-200；酶标仪购自PerkinElmer，型号：EnVision。
AsPC-1为内源性含有KRASG12D突变的人胰腺癌细胞株，培养于含RPMI-1640+10％FBS+1％PS的完全培养基中。NCI-H441为内源性含有KRASG12V突变的人非小细胞肺癌细胞株，培养于含RPMI-1640+10％FBS+1％PS的完全培养基中。
用胰酶(含EDTA)消化细胞，用对应的完全培养基收集细胞并计数，用相应的完全培养基调整细胞悬液密度并接种10000个AsPC-1细胞或20000个NCI-H441细胞/孔于96孔细胞培养板中，每孔内培养基的体积为80μL。将细胞培养板置于37℃、5％CO2培养箱中培养过夜。使用DMSO配制一系列3.16倍梯度稀释的1000×化合物储液，然后使用上述完全培养基稀释200倍得到5×化合物储液。于细胞接种后的第二天，向每个细胞培养孔加入20μL 5×化合物储液，则化合物在细胞培养孔内的终浓度为1×，孔内DMSO含量为0.1％。除了上述化合物处理孔外，同时另设含细胞的DMSO对照孔，向每孔内加入20μL含0.5％DMSO的完全培养基。混合均匀后，将培养板继续在37℃、5％CO2培养箱中培养3小时之后，去除培养孔中的培养基，向每孔加入50μL细胞裂解缓冲液(来自AdvanceERK phospho-T202/Y204kit),混匀孵育30分钟后转移16μL混合液至白色底不透光的96孔测试板中，并在测试板另外取孔加入16μL细胞裂解缓冲液作为空白孔。转移完毕之后，向测试板上各孔加入4μL p-ERK HTRF抗体混合液(来自Advance ERK phospho-T202/Y204kit)，孵育4小时后在酶标仪上读取HTRF信号值(RLU)，并计算化合物对p-ERK水平的抑制率：IR(％)＝(RLUDMSO﹣RLU化合物)/(RLUDMSO﹣RLU空白)×100％，其中RLUDMSO为来自DMSO对照孔样品的HTRF信号值均值，RLU空白为来自空白孔样品的HTRF信号值均值，RLU化合物为来自化合物处理孔样品的HTRF信号值。使用XLfit软件，用IR(％)对化合物浓度对数作图，并使用四参数法拟合dose-response曲线，并计算出IC50值。
结果发现本发明化合物对上述癌细胞p-ERK的抑制活性较高。部分化合物的IC50小于1μM；部分化合物的IC50小于500nM或100nM，甚至小于50nM或10nM。部分示例性化合物的结果如下表3所示。
表3



注：“-”表示未测试。
测试例2:3D细胞增殖检测实验
MIAPaCa-2细胞购自ATCC，货号：CRL-1420；AsPC-1细胞购自ATCC，货号：CRL-1682；NCI-H441细胞购自ATCC，货号：HTB-174；NCI-H1975细胞购自ATCC，货号：CRL-5908；DMEM培养基购自Gibco，货号：11995-065；RPMI-1640培养基购自Gibco，货号：11875-093；FBS购自Gibco，货号：10099-141C；青霉素/链霉素双抗溶液(PS)购自Gibco，货号：15140-122；Horse serum购自Gibco，货号：16050130；胰酶(含EDTA)购自Gibco，货号：25200-072；DMSO购自VWRAMRESCO，货号：0231-500ML；384孔细胞培养板购自Corning，货号：3830；白色底不透光的384孔测试板购自Corning，货号：3570；CellTiter Glo-3D试剂盒购自Promega，货号：G9683；细胞计数仪购自CHEMOMETEC，型号：NC-200；酶标仪购自PerkinElmer，型号：EnVision。
MIAPaCa-2为内源性含有KRASG12C突变的人胰腺癌细胞株，培养于含DMEM+10％FBS+2.5％Horse serum+1％PS的完全培养基中。AsPC-1为内源性含有KRASG12D突变的人胰腺癌细胞株，培养于含RPMI-1640+10％FBS+1％PS的完全培养基中。NCI-H441细胞为内源性含有KRASG12V突变的人肺癌细胞株，培养于含RPMI-1640+10％FBS+1％PS的完全培养基中。NCI-H1975为KRAS野生型的人肺癌细胞株，其细胞增殖依赖于KRAS的活性，培养于含RPMI-1640+10％FBS+1％PS的完全培养基中。
用胰酶(含EDTA)消化细胞，用各自含有2％FBS的低血清完全培养基(MIAPaca-2细胞培采用DMEM+2％FBS+0.5％Horse serum+1％PS)收集细胞，并计数细胞，根据需要调整细胞密度后接种200个MIA PaCa-2细胞、800个AsPC-1细胞、800个NCI-H441细胞或400个NCI-H1975细胞/孔于384孔细胞培养板中，每孔内培养基的体积为45μL。将细胞培养板置于37℃、5％CO2培养箱中培养过夜。使用DMSO配制一系列3.16倍梯度稀释的1000×化合物储液，然后使用上述含2％FBS的完全培养基稀释100倍得到10×化合物储液。于细胞接种后的第二天，向每个细胞培养孔加入5μL 10×化合物储液，则化合物在细胞培养孔内的终浓度为1×，孔内DMSO含量为0.1％。除了上述化合物处理孔外，同时另设含细胞的DMSO对照孔(向每孔内加入5μL含1％DMSO的完全培养基)和不含细胞的培养基对照孔(含有50μL 2％FBS完全培养基)。将培养板继续在37℃、5％CO2培养箱中培养5天后，向每孔加入30μL CellTiter-Glo工作液，混匀孵育30分钟,室温静止30分钟后转移40μL混合液到白色底不透384孔测试板中，在酶标仪上读取luminescence化学发光值(RLU)，并计算每孔的细胞增殖抑制率：IR(％)＝(RLUDMSO﹣RLU化合物)/(RLUDMSO﹣RLU空白)×100％，其中RLUDMSO为来自DMSO对照孔样品的RLU信号值均值，RLU空白为来自培养基对照孔样品的RLU信号值均值，RLU化合物为来自化合物处理孔样品的RLU信号值。使用XLfit软件，用IR(％)对化合物浓度对数作图，并使用四参数法拟合dose-response曲线，并计算出IC50值。
结果发现本发明化合物对KRAS突变癌细胞增殖具有较高的抑制活性，部分化合物IC50低于1000nM；部分化合物IC50低于500nM或者甚至低于100nM，甚至低于50nM或10nM。部分示例性化合物的结果如下表4所示。
表4



注：“-”表示未测试。
测试例3:肝微粒体稳定性试验
本实验旨在探讨受试化合物在人类肝微粒体中的代谢稳定性。实验所用材料包括10mM浓度的受试化合物和对照品溶液、人肝微粒体，以及还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(NADPH)粉末。实验中采用了100mM的磷酸钾缓冲盐作为缓冲体系。
使用100mM磷酸钾缓冲盐将肝微粒原液稀释至0.75mg/mL，制备肝微粒体工作溶液。然后，取5μL的受试化合物10mM储备液，加入195μL甲醇混合均匀，制得浓度为0.25mM的工作溶液A。接着，使用肝微粒体工作溶液将工作溶液A稀释至1.5μM，制得和肝微粒体混合液。此外，使用100mM磷酸钾缓冲盐溶解NADPH粉末，制得6mM NADPH溶液。将肝微粒体混合液分装入96孔板，每孔30μL，并标记为0、30和60分钟。0分钟样品直接加入180μL含100ng/mL甲苯磺丁脲的乙腈和15μL NADPH溶液。然后将96孔板和NADPH溶液放入37℃水浴中预热5分钟。预热后，向30和60分钟的样品孔中各加15μL NADPH溶液，轻轻摇动混合，再放入37℃水浴中孵育相应时间。孵育完成后，向各样品孔加入180μL含100ng/mL甲苯磺丁脲的乙腈，用封口膜封板，振摇10分钟(800rpm/min)，然后离心15分钟(4000rpm)。离心后，取50μL上清液加入含150μL去离子水的96孔板中，再封板并振摇10分钟(800rpm)混匀。随后，使用液相色谱-串联质谱(LC-MS/MS)进行样品分析。利用如下公式计算受试化合物在肝微粒体中的消除速率常数和清除率：剩余率(％)＝任何一时间点化合物与内标的峰面积比值/0分钟时化合物与内标的峰面积比值×100％。T1/2＝0.693/ke，其中ke为消除速率常数，T1/2为半衰期。肝微粒体固有清除率(CLint(mic))＝0.693/(T1/2×微粒体蛋白浓度(mg/mL))。肝固有清除率(CLint(liver))＝CLint(mic)×微粒体蛋白量与肝重比(mg/g)×肝重体重比(g/kg)。其中，CLint(mic)为肝微粒体固有清除率，CLint(liver)为肝固有清除率，CL(liver)为肝清除率。人的微粒体蛋白量与肝重比为45mg/g，肝重体重比为20.7g/kg。
实验结果表明(表5)，本发明化合物的肝固有清除率普遍低于对照化合物1，表明其在人肝微粒体中具有更优异的稳定性。
表5人肝微粒体稳定性测试结果
测试例4:大鼠药代动力学研究
健康成年雄性Sprague-Dawley(SD)大鼠共计6只，由浙江维通利华实验动物有限公司提供。每个受试化合物，均选取健康成年雄性SD大鼠6只，随机分为2组，静脉给药(IV)组和灌胃给药(PO)组。应用LC-MS/MS法测定大鼠静脉和灌胃给予受试化合物后不同时刻血浆中的药物浓度。研究受试化合物在大鼠体内的药代动力学行为，评价其药动学特征。实验所用的药物由受试化合物粉末配制而成，称取适量受试化合物粉末，按照体积比5:10:85依次加入适量DMSO、10％Solutol HS 15水溶液和6％HP-β-CD水溶液，涡旋超声至澄清，IV组药物终浓度为0.5mg/ml，PO组药物终浓度为1mg/ml，浓度可视实际需求进行调整。对于Z504的PO组药物，称取适量受试化合物粉末，加入适量0.5％MC+0.2％Tween 80水溶液，涡旋混匀至1mg/ml的均一混悬液，浓度可视实际需求进行调整。
所有实验大鼠均禁食过夜，给药后4小时恢复进食。IV组大鼠的给药体积设定为2mL/kg，Z554和Z915的剂量为0.5mg/kg，其余化合物剂量为1mg/kg。PO组大鼠的给药体积为10mL/kg，剂量为10mg/kg。给药量根据大鼠当天体重进行调整。实验中，IV组大鼠在给药后的多个时间点(0.0833、0.25、0.5、1、2、4、7和24小时)采血，PO组则在0.25、0.5、1、2、4、7和24小时后采血，每次约100μL，通过眼眶采血方法。血样被置于含EDTA-K2的离心管中，并在30分钟内以8000rpm离心4分钟，以分离出上清血浆。所得血浆样本存放于-20℃下备用。样品分析方面，分别取20μL血浆样品和校正标样至96孔板中，加入160μL含100ng/mL甲苯磺丁脲的乙腈，样品涡旋混匀5min，然后于4000rpm离心15分钟。离心结束后分别取50μL上清液加到含150μL去离子水的96孔板中，封板后再振摇混匀。样品使用LC-MS/MS进行分析。取样体积可根据实际需要进行调整，但需保持终浓度不变。
实验结果表明，与对照化合物1相比，本发明化合物在大鼠体内的清除率(CL)更低，灌胃给药后的药物暴露量(AUC)以及口服给药后的最高浓度(Cmax)均显著高于对照化合物1。这些数据均被详细记录在表6中。这些结果揭示了本发明化合物在药代动力学特性上的优势，特别是在大鼠体内的药物吸收和代谢方面的表现。
表6大鼠药代动力学参数
尽管本发明的具体实施方式已经得到详细的描述，根据已经公开的所有教导，本领域技术人员可以对本发明技术方案的细节进行各种修改和替换，这些改变均在本发明的保护范围之内。本发明的全部范围由所附权利要求及其任何等同物给出。

Claims (26)

  1. 式(I)所示化合物或其稳定的氘代衍生物或其立体异构体，或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药：
    式中，
    为
    X为
    Y1为N、CH、CR4a、CR4b或CR5；其中N可以被氧化(N+-O-)；
    Y2为N、CH、CR4a、CR4b或CR5；其中N可以被氧化(N+-O-)；
    R42为氢、卤素、取代或未取代的C1-6烷基；R43为氢、卤素、取代或未取代的C1-6烷基；或者
    R42和R43与相连的碳原子共同形成取代或未取代的C3-6环烷基或者取代或未取代的3到8元杂环基；
    L1为-N(R00)C(＝O)-、取代或未取代的C3-6环烷基、取代或未取代的3到8元杂环基、取代或未取代的C6-10芳基、取代或未取代的5或6元单环杂芳基或者取代或未取代的8至10元双环杂芳基；
    R00为氢或C1-6烷基；
    R1为氢、氘、卤素、羟基、C1-6烷基或取代或未取代的C1-6杂烷基；
    R2为氢、氘、卤素、C1-6烷基或取代或未取代的C1-6杂烷基；
    R3a为C1-6烷基或氘代C1-6烷基；
    R3为氢、取代或未取代的C1-6烷基、取代或未取代的C1-6杂烷基、取代或未取代的C2-6烯基、取代或未取代的C2-6炔基、取代或未取代的C3-6环烷基、取代或未取代的3到8元杂环基、取代或未取代的C6-10芳基、取代或未取代的5或6元单环杂芳基或者取代或未取代的8至10元双环杂芳基或-P(＝O)-(C1-6烷基)2；
    R4a为取代或未取代的C1-6烷基、取代或未取代的C3-6环烷基或取代或未取代的3到8元杂环基；
    R4b为氘、卤素、取代或未取代的C1-6烷基或取代或未取代的C1-6杂烷基；
    R5为氢、-NR01R02、-C(R05)R03R04、-C1-4烷基-NR01R02、-C1-4烷基-C(R05)R03R04、-C1-4烷基-C(＝O)-NR01R02、-C1-4烷基-C(＝O)-C(R05)R03R04、-C1-4烷基-C(＝O)-C1-4烷基-NR01R02、-C1-4烷基-C(＝O)-C1-4烷基-C(R05)R03R04、-C1-4烷基-N(R06)C(＝O)-NR01R02、-C1-4烷基-N(R06)C(＝O)-C(R05)R03R04、-C1-4烷基-N(R06)C(＝O)-C1-4烷基-NR01R02、-C1-4烷基-N(R06)C(＝O)-C1-4烷基-C(R05)R03R04、-O-C1-4烷基-NR01R02、-O-C1-4烷基-C(R05)R03R04、-O-C1-4烷基-N(R06)C(＝O)-R03、-O-C(R05)R03R04、-C1-4烷基-NR01R02、-C1-4烷基-C(R05)R03R04、-N(R06)C(＝O)-NR01R02、-N(R06)C(＝O)-C(R05)R03R04、-C2-4炔基-NR01R02、-C2-4炔基-C(＝O)-NR01R02、-C2-4炔基-C(R05)R03R04、-C1-4烷基-C2-4炔基-NR01R02、-C1-4烷基-C2-4炔基-C(R05)R03R04、-C2-4炔基-C1-4烷基-NR01R02、-C2-4炔基-C1-4烷基-C(R05)R03R04、-C1-4烷基-C2-4炔基-C1-4烷基-NR01R02、-CH＝CR01R02、-C2-4烯基-NR01R02、-C2-4烯基-C(R05)R03R04、-C1-4烷基-C2-4烯基-NR01R02、-C1-4烷基-C2-4烯基-C(R05)R03R04、-C2-4烯基-C1-4烷基-NR01R02、-C2-4烯基-C1-4烷基-C(R05)R03R04、-C1-4烷基-C2-4烯基-C1-4烷基-NR01R02、-C＝CR03R04、-O-C1-4烷基-取代或未取代的3至8元单环杂环基、-O-C1-4烷基-取代或未取代的5至15元三环杂环基、-O-C1-4烷基-取代或未取代的7至12元双环杂环基、-O-取代或未取代的3至8元单环杂环基、-O-取代或未取代的5至15元三环杂环基、-O-取代或未取代的7至12元双环杂环基、-N＝S(＝O)(R06)(-C1-4烷基-NR01R02)、-N(R06)-S(＝O)(-C1-4烷基-NR01R02)、-S(＝O)(R06)(＝N-R06)、-S(＝O)(-C1-4烷基-NR01R02)(＝N-R06)、-S(＝O)2(-C1-4烷基-NR01R02)、-S(＝O)(-C1-4烷基-NR01R02)、-S(＝O)2(-C1-4烷基-C(R05)R03R04)、-S(＝O)(-C1-4烷基-C(R05)R03R04)；
    R01、R02各自独立地选自氢、取代或未取代的C1-6烷基、取代或未取代的C1-6烷氧基、取代或未取代的3至6元环烷基、取代或未取代的C2-6烯基、取代或未取代的C2-6炔基或(取代或未取代的C1-6烷基)3-Si-；或，
    R01、R02与相连的氮原子共同形成取代或未取代的5至15元三环杂环基、取代或未取代的7至12元双环杂环基、取代或未取代的3至8元单环杂环基；或
    R01、R02共同形成R001、R002与相连的硫原子共同形成取代或未取代的3至8元单环杂环基；
    R03、R04各自独立地选自氢、取代或未取代的C1-6烷基、取代或未取代的C1-6烷氧基、取代或未取代的C2-6烯基、取代或未取代的C2-6炔基；其中任选地，所述C1-6烷基、C1-6烷氧基上同一个碳原子的2个氢原子同时被-(CH2)j-取代进而形成环烷基，其中j为2、3、4、5或6；或
    R03、R04与相连的碳原子共同形成取代或未取代的7至12元双环杂环基、取代或未取代的5至15元三环杂环基、取代或未取代的3至8元单环杂环基、取代或未取代的5或6元单环杂芳基或者取代或未取代的8至10元双环杂芳基；
    R05为氢、氘、卤素、氘代C1-6烷基或C1-6烷基；
    R06为氢、氘或C1-6烷基；
    Y3为-C(＝O)R6、-C(＝S)R6、-S(＝O)(R07)(＝N-R08)、-S(＝O)(R07)(R08)、-S(＝O)2(R07)(R08)、-P(＝O)(R07)(R08)、-C(＝O)-C1-4烷基-NR6-S(＝O)(R07)(＝N-R08)、-C(＝O)-C1-4烷基-N＝S(＝O)(R07)(R08)或R11；R12为氢、C1-6烷基或氘代C1-6烷基；
    或者Y3、R12和与它们相连的氮原子共同形成取代或未取代的含氮的3到8元杂环基；所述含氮的3到8元杂环基的一个环原子为氮原子以及任选的一个或多个(如1、2或3个)环原子为选自氮、氧、硫或磷的杂原子；
    R6为取代或未取代的C1-6烷基、取代或未取代的C1-6杂烷基、取代或未取代的C3-6环烷基、取代或未取代的3到8元杂环基、取代或未取代的C6-10芳基、取代或未取代的5或6元单环杂芳基或者取代或未取代的8至10元双环杂芳基；
    R11为取代或未取代的3到10元杂环基、取代或未取代的5或6元单环杂芳基、取代或未取代的8至10元双环杂芳基、取代或未取代的6至12元杂芳基并环烷基、取代或未取代的6至12元杂芳基并杂环基、取代或未取代的7至12元双环杂环基、取代或未取代的5至15元三环杂环基；
    R07为氢、氘、取代或未取代的C1-6烷基或取代或未取代的C3-6环烷基；所述取代是指被选自下组的一个或多个(例如1、2、3或4个)基团所取代：氘、C1-6烷基，C1-6杂烷基、5或6元单环杂芳基；
    R08为氢、氘、取代或未取代的C1-6烷基或取代或未取代的C3-6环烷基；所述取代是指被选自下组的一个或多个(例如1、2、3或4个)基团所取代：氘、C1-6烷基，C1-6杂烷基、5或6元单环杂芳基；
    或者R07和R08与相连的原子共同形成取代或未取代的3到8元杂环基；
    Y5为O或S；
    Y4为O或S；
    R13为氢、卤素、取代或未取代的C1-6烷基或-P(＝O)-(C1-6烷基)2；R14为氢、卤素、取代或未取代的C1-6烷基或-P(＝O)-(C1-6烷基)2；或者
    R13和R14与相连的碳原子共同形成取代或未取代的C3-6环烷基或者取代或未取代的3到8元杂环基；
    上述各基团中，所述取代各自独立地指上述基团各自独立地被1、2、3、4、5或6个选自S1组的基团所取代；所述S1组的基团各自独立地选自下组：氘、氧代(＝O)、硫代(＝S)、＝CReRf、＝NRe、卤素、氰基、羟基、羧基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C3-20环烷基、3到20元杂环基、C6-14芳基、5或6元单环杂芳基、8至10元双环杂芳基、-O-C3-20环烷基、-O-3到20元杂环基、-O-C6-14芳基、-O-5或6元单环杂芳基、-O-8至10元双环杂芳基、-C≡C-C3-20环烷基、-C≡C-3到20元杂环基、-C≡C-C6-14芳基、-C≡C-5或6元单环杂芳基、-C≡C-8至10元双环杂芳基、-C≡C-C1-4烷基-C3-20环烷基、-C≡C-C1-4烷基-3到20元杂环基、-C≡C-C1-4烷基-C6-14芳基、-C≡C-C1-4烷基-5或6元单环杂芳基、-C≡C-C1-4烷基-8至10元双环杂芳基、-C1-4烷基-羟基、-C1-4烷基-氰基、-C1-4烷基-C1-6烷基、-C1-4烷基-C1-6烷氧基、-C1-4烷基-C3-20环烷基、-C1-4烷基-O-C3-20环烷基、-C1-4烷基-3至20元杂环基、-C1-4烷基-O-3至20元杂环基、-C1-4烷基-C6-14芳基、-C1-4烷基-O-C6-14芳基、-C1-4烷基-5或6元单环杂芳基、-C1-4烷基-O-5或6元单环杂芳基、-C1-4烷基-8至10元双环杂芳基、-C1-4烷基-O-8至10元双环杂芳基、-O-C1-4烷基-羟基、-O-C1-4烷基-氰基、-O-C1-4烷基-C1-6烷基、-O-C1-4烷基-C1-6烷氧基、-O-C1-4烷基-C3-20环烷基、-O-C1-4烷基-O-C3-20环烷基、-O-C1-4烷基-3至20元杂环基、-O-C1-4烷基-O-3至20元杂环基、-O-C1-4烷基-C6-14芳基、-O-C1-4烷基-O-C6-14芳基、-O-C1-4烷基-5或6元单环杂芳基、-O-C1-4烷基-O-5或6元单环杂芳基、-O-C1-4烷基-8至10元双环杂芳基、-O-C1-4烷基-O-8至10元双环杂芳基、-S(＝O)2-C1-6烷基、-S(＝O)2-C3-20环烷基、-S(＝O)2-3至20元杂环基、-C(＝O)O-C1-6烷基、-C(＝O)O-C3-20环烷基、-C(＝O)-C1-6烷基、-C(＝O)-C3-20环烷基、-C(＝O)-C6-14芳基、-NRa1Rb1、-C(＝O)-NRa1Rb1、-C(＝O)-NRd1-C1-4烷基-Rc1、-ORc1、-C1-4烷基-S(＝O)2-C1-6烷基、-C1-4烷基-S(＝O)2-C3-20环烷基、-C1-4烷基-S(＝O)2-3至20元杂环基、-C1-4烷基-C(＝O)O-C1-6烷基、-C1-4烷基-C(＝O)O-C3-20环烷基、-C1-4烷基-C(＝O)-C1-6烷基、-C1-4烷基-C(＝O)-C3-20环烷基、-C1-4烷基-C(＝O)-C6-14芳基、-C(＝O)-5或6元单环杂芳基、-C(＝O)-8至10元双环杂芳基、-C(＝O)-C1-6烷基-C3-20环烷基、-C(＝O)-C1-6烷基-3到20元杂环基、-C(＝O)-C1-6烷基-C6-14芳基、-C(＝O)-C1-6烷基-5或6元单环杂芳基、-C(＝O)-C1-6烷基-8至10元双环杂芳基、-C1-4烷基-NRa1Rb1、-C1-4烷基-C(＝O)-NRa1Rb1、-C≡C-C(＝O)-NRa1Rb1、-C≡C-C1-4烷基-C(＝O)-NRa1Rb1、-C1-4烷基-ORc1、-C1-4烷基-P(＝O)-(C1-6烷基)2、-P(＝O)-(C1-6烷基)2、-C1-4烷基-NRd1-C(＝O)-Rc1、-C1-4烷基-NRd1-C(＝O)-NRa1Rb1、-C1-4烷基-NRd1-S(＝O)2-Rc1、-C1-4烷基-S(＝O)2-NRa1Rb1、-C1-4烷基-NRd1-S(＝O)2-NRa1Rb1、-NRd1-C(＝O)-Rc1、-NRd1-C(＝O)-C1-4烷基-Rc1、-NRd1-C(＝O)-NRa1Rb1、-NRd1-S(＝O)2-Rc1、-S(＝O)2-NRa1Rb1、-NRd1-S(＝O)2-NRa1Rb1、-N＝S(＝O)(Rg1)(Rh1)、-P(＝O)-(C1-6烷基)2；其中，所述C1-6烷基、所述C1-6烷氧基、所述C2-6烯基、所述C2-6炔基各自独立地任选地被1个、2个或3个选自卤素、氘、氰基或羟基的基团所取代；所述C3-20环烷基、所述3到20元杂环基、所述C6-14芳基、所述5或6元单环杂芳基、所述8至10元双环杂芳基各自独立地任选地被1、2、3或4个选自S2组的基团所取代；所述5或6元单环杂芳基中的氮原子可任选地被氧化(N+-O-)；
    上述各基团中，各个Ra1、Rb1各自独立地为H、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、-C1-4烷基-羟基、-C1-4烷基-氰基、-C1-4烷基-卤代C1-6烷基、-C1-4烷基-氘代C1-6烷基、-C1-4烷基-C1-6烷氧基、-C1-4烷基-卤代C1-6烷氧基、-C1-4烷基-氘代C1-6烷氧基、C3-6单环环烷基、-C1-4烷基-C3-6单环环烷基、-C1-4烷基-O-C3-6单环环烷基、3至6元单环杂环基、-C1-4烷基-3至6元单环杂环基、-C1-4烷基-O-3至6元单环杂环基、苯基、-C1-4烷基-苯基、5或6元单环杂芳基、-C1-4烷基-5或6元单环杂芳基、8至10元双环杂芳基、-C1-4烷基-8至10元双环杂芳基、-S(＝O)2-C1-6烷基、-S(＝O)2-C3-6单环环烷基、-S(＝O)2-3至6元单环杂环基、-C1-4烷基-S(＝O)2-C1-6烷基、-C1-4烷基-S(＝O)2-C3-6单环环烷基、-C1-4烷基-S(＝O)2-3至6元单环杂环基、-C(＝O)-C1-6烷基、-C(＝O)-C3-6单环环烷基、-C(＝O)-3至6元单环杂环基；其中，所述C3-6单环环烷基、所述3至6元单环杂环基、所述苯基、所述5或6元单环杂芳基、所述8至10元双环杂芳基任选地被1或2个选自下组的基团所取代：卤素、羟基、羧基、硝基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、-NH2、-NHC1-6烷基、-N(C1-6烷基)2、-C1-4烷基-P(＝O)-(C1-6烷基)2、-P(＝O)-(C1-6烷基)2；或
    各个Ra1和Rb1与和它们相连的氮原子共同形成3到20元杂环基；其中，所述3到20元杂环基各自独立地任选地被1或2个选自下组的基团所取代：卤素、羟基、羧基、硝基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、-NH2、-NHC1-6烷基、-N(C1-6烷基)2、-C1-4烷基-P(＝O)-(C1-6烷基)2、-P(＝O)-(C1-6烷基)2；
    上述各基团中，各个Rd1各自独立地为H、C1-6烷基或氘代C1-6烷基；
    上述各基团中，各个Rc1各自独立地为H、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、-C1-4烷基-卤代C1-6烷基、-C1-4烷基-氘代C1-6烷基、-C1-4烷基-C1-6烷氧基、-C1-4烷基-卤代C1-6烷氧基、-C1-4烷基-氘代C1-6烷氧基、C3-6单环环烷基、-C1-4烷基-C3-6单环环烷基、-C1-4烷基-O-C3-6单环环烷基、3至6元单环杂环基、-C1-4烷基-3至6元单环杂环基、-C1-4烷基-O-3至6元单环杂环基、苯基、-C1-4烷基-苯基、5或6元单环杂芳基、-C1-4烷基-5或6元单环杂芳基、8至10元双环杂芳基或-C1-4烷基-8至10元双环杂芳基；所述C3-6单环环烷基、所述3至6元单环杂环基、所述苯基、所述5或6元单环杂芳基、所述8至10元双环杂芳基任选地被1或2个选自下组的基团所取代：卤素、羟基、羧基、硝基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、-NH2、-NHC1-6烷基、-N(C1-6烷基)2、-C1-4烷基-P(＝O)-(C1-6烷基)2、-P(＝O)-(C1-6烷基)2；
    上述各基团中，Rg1、Rh1各自独立地为H、C1-6烷基或氘代C1-6烷基；或者Rg1、Rh1与相连的硫原子共同形成取代或未取代的3至8元单环杂环基；
    上述各基团中，各个S2组的基团各自独立地选自下组：氘、氧代(C＝O)、硫代(＝S)、＝CReRf、＝NRe、卤素、羟基、羧基、硝基、氰基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、-NH2、-NHC1-6烷基、-N(C1-6烷基)2、-(C＝O)-NHC1-6烷基、-(C＝O)-N(C1-6烷基)2、-C1-4烷基-P(＝O)-(C1-6烷基)2、-P(＝O)-(C1-6烷基)2、-(C＝O)C1-6烷基、SF5；
    上述各基团中，所述-C1-4烷基-为未取代的；或者-C1-4烷基-上的1、2、3或4个氢原子各自独立地被选自卤素、氰基、羟基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、-CH2-羟基、-CH2-氰基、苯基的基团所取代；或者C1-4烷基上同一个碳原子的2个氢原子同时被-(CH2)j-取代进而形成环烷基，其中j为2、3、4、5或6；或者C1-4烷基上同一个碳原子的2个氢原子同时被＝CReRf取代；
    上述各基团中，Re各自独立地为H、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基或氘代C1-6烷基；
    上述各基团中，Rf各自独立地为H、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基或氘代C1-6烷基；
    上述各基团中，所述3到8元杂环基、3到10元杂环基或3至8元单环杂环基的一个或多个(如1、2、3或4个)环原子为选自氮、氧、硫或磷的杂原子；所述C1-6杂烷基的一个或多个(如1、2、3或4个)原子为选自氮、氧、硫或磷的杂原子；所述7至12元双环杂环基的一个或多个(如1、2、3、4或5个)环原子为选自氮、氧、硫或磷的杂原子；所述3到20元杂环基的一个或多个(如1、2、3、4或5个)环原子为选自氮、氧、硫或磷的杂原子；所述5至20元杂芳基的一个或多个(如1、2、3、4或5个)环原子为选自氮、氧、硫或磷的杂原子；所述5或6元单环杂芳基的一个或多个(如1、2、3或4个)环原子为选自氮、氧、硫或磷的杂原子；所述8至10元双环杂芳基的一个或多个(如1、2、3、4或5个)环原子为选自氮、氧、硫或磷的杂原子；所述3至6元单环杂环基的一个或多个(如1、2、3或4个)环原子为选自氮、氧、硫或磷的杂原子；所述5至15元三环杂环基的一个或多个(如1、2、3、4或5个)环原子为选自氮、氧、硫或磷的杂原子；所述6至12元杂芳基并环烷基的一个或多个(如1、2、3、4或5个)环原子为选自氮、氧、硫或磷的杂原子；所述6至12元杂芳基并杂环基的一个或多个(如1、2、3、4或5个)环原子为选自氮、氧、硫或磷的杂原子；
    其中，当环原子为硫原子时，该硫原子任选地被一个或两个选自氧代和＝NRe的基团取代；Re定义同前；
    其中，当环原子为磷原子时，该硫原子任选地被一个或两个选自氧代和＝NRe的基团取代；Re定义同前；
    条件是，当R6为二甲基环丙基，Y4为O，Y5为O，R1、R2为氢，L1为噻唑，R42、R43为甲基，R13、R14为氢，且R3为乙基时，R5不为甲基哌嗪基。
  2. 如权利要求1所述的化合物或其稳定的氘代衍生物或其立体异构体，或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药：其中，所述化合物如式(A)或式(A’)所示：
    式中，
    R42为氢、卤素、取代或未取代的C1-6烷基；R43为氢、卤素、取代或未取代的C1-6烷基；且R42和R43不同时为甲基；或者
    R42和R43与相连的碳原子共同形成取代或未取代的C3-6环烷基或者取代或未取代的3到8元杂环基；
    L1为-N(R00)C(＝O)-、取代或未取代的C3-6环烷基、取代或未取代的3到8元杂环基、取代或未取代的C6-10芳基、取代或未取代的5或6元单环杂芳基或者取代或未取代的8至10元双环杂芳基；
    R00为氢或C1-6烷基；
    R1为氢、氘、卤素、羟基、C1-6烷基或取代或未取代的C1-6杂烷基；
    R2为氢、氘、卤素、C1-6烷基或取代或未取代的C1-6杂烷基；
    R3为氢、取代或未取代的C1-6烷基、取代或未取代的C1-6杂烷基、取代或未取代的C2-6烯基、取代或未取代的C2-6炔基、取代或未取代的C3-6环烷基、取代或未取代的3到8元杂环基、取代或未取代的C6-10芳基、取代或未取代的5或6元单环杂芳基或者取代或未取代的8至10元双环杂芳基；
    R4为C1-6烷基或氘代C1-6烷基；
    R41为C1-6烷基或氘代C1-6烷基；
    R5为-NR01R02或-C(R05)R03R04；
    R01、R02与相连的氮原子共同形成取代或未取代的5至15元三环杂环基；所述5至15元三环杂环基除了已有的氮原子外，其具有0个或多个(如0、1、2、3、4或5个)选自氮、氧或硫的杂原子的环原子；
    R03、R04与相连的碳原子共同形成取代或未取代的9至11元双环杂环基、取代或未取代的5至15元三环杂环基、取代或未取代的5或6元单环杂芳基或者取代或未取代的8至10元双环杂芳基；所述5至15元三环杂环基的一个或多个(如1、2、3、4或5个)环原子为选自氮、氧或硫的杂原子；
    R05为氢、氘或C1-6烷基；
    R6为取代或未取代的C1-6烷基、取代或未取代的C1-6杂烷基、取代或未取代的C3-6环烷基、取代或未取代的3到8元杂环基、取代或未取代的C6-10芳基、取代或未取代的5或6元单环杂芳基、或者取代或未取代的8至10元双环杂芳基；
    所述取代各自独立地指上述基团上的1、2、3或4个氢原子被选自S1组的基团所取代；所述S1组的基团各自独立地选自下组：氘、氧代(＝O)、硫代(＝S)、＝CReRf、卤素、氰基、羟基、羧基、硝基、C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、C1-6烷氧基、C3-20环烷基、3到20元杂环基、C6-14芳基、5或6元单环杂芳基、8至10元双环杂芳基、-O-C3-20环烷基、-O-3到20元杂环基、-O-C6-14芳基、-O-5或6元单环杂芳基、-O-8至10元双环杂芳基、-C≡C-C3-20环烷基、-C≡C-3到20元杂环基、-C≡C-C6-14芳基、-C≡C-5或6元单环杂芳基、-C≡C-8至10元双环杂芳基、-C≡C-C1-4烷基-C3-20环烷基、-C≡C-C1-4烷基-3到20元杂环基、-C≡C-C1-4烷基-C6-14芳基、-C≡C-C1-4烷基-5或6元单环杂芳基、-C≡C-C1-4烷基-8至10元双环杂芳基、-C1-4烷基-羟基、-C1-4烷基-氰基、-C1-4烷基-C1-6烷基、-C1-4烷基-C1-6烷氧基、-C1-4烷基-C3-20环烷基、-C1-4烷基-O-C3-20环烷基、-C1-4烷基-3至20元杂环基、-C1-4烷基-O-3至20元杂环基、-C1-4烷基-C6-14芳基、-C1-4烷基-O-C6-14芳基、-C1-4烷基-5或6元单环杂芳基、-C1-4烷基-O-5或6元单环杂芳基、-C1-4烷基-8至10元双环杂芳基、-C1-4烷基-O-8至10元双环杂芳基、-S(＝O)2-C1-6烷基、-S(＝O)2-C3-20环烷基、-S(＝O)2-3至20元杂环基、-C(＝O)O-C1-6烷基、-C(＝O)O-C3-20环烷基、-C(＝O)-C1-6烷基、-C(＝O)-C3-20环烷基、-C(＝O)-C6-14芳基、-NRa1Rb1、-C(＝O)-NRa1Rb1、-ORc1、-C1-4烷基-S(＝O)2-C1-6烷基、-C1-4烷基-S(＝O)2-C3-20环烷基、-C1-4烷基-S(＝O)2-3至20元杂环基、-C1-4烷基-C(＝O)O-C1-6烷基、-C1-4烷基-C(＝O)O-C3-20环烷基、-C1-4烷基-C(＝O)-C1-6烷基、-C1-4烷基-C(＝O)-C3-20环烷基、-C1-4烷基-C(＝O)-C6-14芳基、-C(＝O)-5或6元单环杂芳基、-C(＝O)-8至10元双环杂芳基、-C(＝O)-C1-6烷基-C3-20环烷基、-C(＝O)-C1-6烷基-3到20元杂环基、-C(＝O)-C1-6烷基-C6-14芳基、-C(＝O)-C1-6烷基-5或6元单环杂芳基、-C(＝O)-C1-6烷基-8至10元双环杂芳基、-C1-4烷基-NRa1Rb1、-C1-4烷基-C(＝O)-NRa1Rb1、-C≡C-C(＝O)-NRa1Rb1、-C≡C-C1-4烷基-C(＝O)-NRa1Rb1、-C1-4烷基-ORc1、-C1-4烷基-P(＝O)-(C1-6烷基)2、-P(＝O)-(C1-6烷基)2、-C1-4烷基-NRd1-C(＝O)-Rc1、-C1-4烷基-NRd1-C(＝O)-NRa1Rb1、-C1-4烷基-NRd1-S(＝O)2-Rc1、-C1-4烷基-S(＝O)2-NRa1Rb1、-C1-4烷基-NRd1-S(＝O)2-NRa1Rb1、-NRd1-C(＝O)-Rc1、-NRd1-C(＝O)-NRa1Rb1、-NRd1-S(＝O)2-Rc1、-S(＝O)2-NRa1Rb1、-NRd1-S(＝O)2-NRa1Rb1；其中，所述C1-6烷基、所述C1-6烷氧基、所述C2-6烯基、所述C2-6炔基各自独立地任选地被1个、2个或3个选自卤素、氘、氰基或羟基的基团所取代；所述C3-20环烷基、所述3到20元杂环基、所述C6-14芳基、所述5或6元单环杂芳基、所述8至10元双环杂芳基各自独立地任选地被1、2、3或4个选自S2组的基团所取代；
    上述各基团中，各个Ra1、Rb1各自独立地为H、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、-C1-4烷基-羟基、-C1-4烷基-氰基、-C1-4烷基-卤代C1-6烷基、-C1-4烷基-氘代C1-6烷基、-C1-4烷基-C1-6烷氧基、-C1-4烷基-卤代C1-6烷氧基、-C1-4烷基-氘代C1-6烷氧基、C3-6单环环烷基、-C1-4烷基-C3-6单环环烷基、-C1-4烷基-O-C3-6单环环烷基、3至6元单环杂环基、-C1-4烷基-3至6元单环杂环基、-C1-4烷基-O-3至6元单环杂环基、苯基、-C1-4烷基-苯基、5或6元单环杂芳基、-C1-4烷基-5或6元单环杂芳基、8至10元双环杂芳基、-C1-4烷基-8至10元双环杂芳基、-S(＝O)2-C1-6烷基、-S(＝O)2-C3-6单环环烷基、-S(＝O)2-3至6元单环杂环基、-C(＝O)-C1-6烷基、-C(＝O)-C3-6单环环烷基、-C(＝O)-3至6元单环杂环基；其中，所述C3-6单环环烷基、所述3至6元单环杂环基、所述苯基、所述5或6元单环杂芳基、所述8至10元双环杂芳基任选地被1或2个选自下组的基团所取代：卤素、羟基、羧基、硝基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、-NH2、-NHC1-6烷基、-N(C1-6烷基)2、-C1-4烷基-P(＝O)-(C1-6烷基)2、-P(＝O)-(C1-6烷基)2；或
    各个Ra1和Rb1与和它们相连的氮原子共同形成3到20元杂环基；其中，所述3到20元杂环基各自独立地任选地被1或2个选自下组的基团所取代：卤素、羟基、羧基、硝基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、-NH2、-NHC1-6烷基、-N(C1-6烷基)2、-C1-4烷基-P(＝O)-(C1-6烷基)2、-P(＝O)-(C1-6烷基)2；
    上述各基团中，各个Rd1各自独立地为H、C1-6烷基或氘代C1-6烷基；
    上述各基团中，各个Rc1各自独立地为H、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、-C1-4烷基-卤代C1-6烷基、-C1-4烷基-氘代C1-6烷基、-C1-4烷基-C1-6烷氧基、-C1-4烷基-卤代C1-6烷氧基、-C1-4烷基-氘代C1-6烷氧基、C3-6单环环烷基、-C1-4烷基-C3-6单环环烷基、-C1-4烷基-O-C3-6单环环烷基、3至6元单环杂环基、-C1-4烷基-3至6元单环杂环基、-C1-4烷基-O-3至6元单环杂环基、苯基、-C1-4烷基-苯基、5或6元单环杂芳基、-C1-4烷基-5或6元单环杂芳基、8至10元双环杂芳基或-C1-4烷基-8至10元双环杂芳基；所述C3-6单环环烷基、所述3至6元单环杂环基、所述苯基、所述5或6元单环杂芳基、所述8至10元双环杂芳基任选地被1或2个选自下组的基团所取代：卤素、羟基、羧基、硝基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、-NH2、-NHC1-6烷基、-N(C1-6烷基)2、-C1-4烷基-P(＝O)-(C1-6烷基)2、-P(＝O)-(C1-6烷基)2；
    上述各基团中，各个S2组的基团各自独立地选自下组：氧代(C＝O)、硫代(＝S)、＝CReRf、卤素、羟基、羧基、硝基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤代C1-6烷氧基、氘代C1-6烷氧基、-NH2、-NHC1-6烷基、-N(C1-6烷基)2、-(C＝O)-NHC1-6烷基、-(C＝O)-N(C1-6烷基)2、-C1-4烷基-P(＝O)-(C1-6烷基)2、-P(＝O)-(C1-6烷基)2、-(C＝O)C1-6烷基；
    上述各基团中，所述-C1-4烷基-为未取代的；或者-C1-4烷基-上的1、2、3或4个氢原子各自独立地被选自卤素、氰基、羟基、C1-6烷基、卤代C1-6烷基、氘代C1-6烷基、-CH2-羟基、-CH2-氰基、苯基的基团所取代或者-C1-4烷基-上同一个碳原子的2个氢原子同时被-(CH2)j-取代进而形成环烷基，其中j为2、3、4、5或6；
    上述各基团中，Re各自独立地为H、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基或氘代C1-6烷基；
    上述各基团中，Rf各自独立地为H、卤素、C1-6烷基、卤代C1-6烷基或氘代C1-6烷基；
    上述各基团中，所述3到8元杂环基的一个或多个(如1、2、3或4个)环原子为选自氮、氧或硫的杂原子；所述C1-6杂烷基的一个或多个(如1、2、3或4个)原子为选自氮、氧或硫的杂原子；所述9至11元双环杂环基的一个或多个(如1、2、3、4或5个)环原子为选自氮、氧或硫的杂原子；所述3到20元杂环基的一个或多个(如1、2、3、4或5个)环原子为选自氮、氧或硫的杂原子；所述5至20元杂芳基的一个或多个(如1、2、3、4或5个)环原子为选自氮、氧或硫的杂原子；所述5或6元单环杂芳基的一个或多个(如1、2、3或4个)环原子为选自氮、氧或硫的杂原子；所述8至10元双环杂芳基的一个或多个(如1、2、3、4或5个)环原子为选自氮、氧或硫的杂原子；所述3至6元单环杂环基的一个或多个(如1、2、3或4个)环原子为选自氮、氧或硫的杂原子。
  3. 如权利要求1或2所述的化合物或其稳定的氘代衍生物或其立体异构体，或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药：其中，所述化合物如式(A-1)、式(A-2)、式(A’-1)或式(A’-2)所示：
    式中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、L1各自定义同前。
  4. 如权利要求1或2所述的化合物或其稳定的氘代衍生物或其立体异构体，或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药：其中，所述化合物如式(A-3)或式(A’-3)所示：
    式中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、L1各自定义同前。
  5. 如权利要求1或2所述的化合物或其稳定的氘代衍生物或其立体异构体，或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药：其中，R4为甲基或氘代甲基。
  6. 如权利要求1或2所述的化合物或其稳定的氘代衍生物或其立体异构体，或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药：其中，R5为-C2-4炔基-NR01R02、-C2-4炔基-C(＝O)-NR01R02、-C2-4炔基-C(R05)R03R04、-C1-4烷基-C2-4炔基-NR01R02、-C1-4烷基-C2-4炔基-C(R05)R03R04、-C2-4炔基-C1-4烷基-NR01R02、-C2-4炔基-C1-4烷基-C(R05)R03R04、-C1-4烷基-C2-4炔基-C1-4烷基-NR01R02。
  7. 如权利要求1或2所述的化合物或其稳定的氘代衍生物或其立体异构体，或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药：其中，R5为其中，R011、R012各自独立地为氢、C1-6烷基、卤代C1-6烷基或氘代C1-6烷基；或者R011、R012与相连的碳原子共同形成取代或未取代的C3-6环烷基；所述取代定义同前；X1为一根键、S、O或N(R013)；R013为氢、C1-6烷基或氘代C1-6烷基；R05为氢、氘或C1-6烷基。
  8. 如权利要求1或2所述的化合物或其稳定的氘代衍生物或其立体异构体，或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药：其中，R3为氢、C1-6烷基、卤代C1-6烷基或氘代C1-6烷基。
  9. 如权利要求1或2所述的化合物或其稳定的氘代衍生物或其立体异构体，或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药：其中，R1为氢、C1-6烷氧基或氘代C1-6烷氧基；R2为氢。
  10. 如权利要求1或2所述的化合物或其稳定的氘代衍生物或其立体异构体，或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药：其中，L1为5或6元单环杂芳基。
  11. 如权利要求1所述的化合物或其稳定的氘代衍生物或其立体异构体，或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药：其中，所述化合物如式(C)所示：
    式中，Y1、Y2、R1、R2、R3、R4、R5、R41、R42、R43、L1各自定义同前。
  12. 如权利要求1所述的化合物或其稳定的氘代衍生物或其立体异构体，或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药：其中，所述化合物如式(D)所示：
    式中，Y1、Y2、R1、R2、R3、R4、R5、R11、R41、R42、R43、L1各自定义同前。
  13. 如权利要求12所述的化合物或其稳定的氘代衍生物或其立体异构体，或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药：其中，所述化合物如式(D-1)、式(D-2)、式(D-3)、式(D-4)、式(D’-1)、式(D’-2)、式(D’-3)或式(D’-4)所示：
    式中，R1、R2、R3、R4、R5、R41、R42、R43、R11、L1，各自定义同前。
  14. 如权利要求1所述的化合物或其稳定的氘代衍生物或其立体异构体，或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药：其中，所述化合物如式(E)所示：
    式中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R41、R42、R43、Y1、Y2、L1，各自定义同前。
  15. 如权利要求14所述的化合物或其稳定的氘代衍生物或其立体异构体，或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药：其中，所述化合物如式(E1)或(E2)所示：
    式中，R1、R2、R3、R4、R5、R6、R41、L1，各自定义同前。
  16. 如权利要求1所述的化合物或其稳定的氘代衍生物或其立体异构体，或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药：其中，所述化合物如式(F)或式(G)所示：
    式中，R1、R2、R3、R4、R6、R41、R42、R43、R11、Y1、Y2、L1，各自定义同前；
    R15选自-NR01R02、-C(＝O)-NR01R02、-C(R05)R03R04、-C1-4烷基-NR01R02或-C1-4烷基-C(R05)R03R04；
    R01、R02各自独立地选自氢、取代或未取代的C1-6烷基、取代或未取代的C1-6烷氧基、取代或未取代的3至6元环烷基、取代或未取代的C2-6烯基、取代或未取代的C2-6炔基或(取代或未取代的C1-6烷基)3-Si-；或，
    R01、R02与相连的氮原子共同形成取代或未取代的5至15元三环杂环基、取代或未取代的7至12元双环杂环基、取代或未取代的3至8元单环杂环基；或
    R01、R02共同形成R001、R002与相连的硫原子共同形成取代或未取代的3至8元单环杂环基；
    R03、R04各自独立地选自氢、取代或未取代的C1-6烷基、取代或未取代的C1-6烷氧基、取代或未取代的C2-6烯基、取代或未取代的C2-6炔基；其中任选地，所述C1-6烷基、C1-6烷氧基上同一个碳原子的2个氢原子同时被-(CH2)j-取代进而形成环烷基，其中j为2、3、4、5或6；或
    R03、R04与相连的碳原子共同形成取代或未取代的7至12元双环杂环基、取代或未取代的5至15元三环杂环基、取代或未取代的3至8元单环杂环基、取代或未取代的5或6元单环杂芳基或者取代或未取代的8至10元双环杂芳基；
    R05为氢、氘、卤素、氘代C1-6烷基或C1-6烷基；
    所述取代各自独立地指上述基团上的1、2、3或4个氢原子被选自S1组的基团所取代；所述S1组的基团定义同前。
  17. 如权利要求1或12所述的化合物或其稳定的氘代衍生物或其立体异构体，或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药：其中，R5为氢、
  18. [根据细则26改正 01.02.2024]
    根据权利要求1或12所述的化合物或其稳定的氘代衍生物或其立体异构体，或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药：其中，R11选自下组：
  19. [根据细则26改正 01.02.2024]
    根据权利要求1所述的化合物或其稳定的氘代衍生物或其立体异构体，或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药：其中，R11为吡咯烷基、噁唑基、异噁唑基、二氢噁唑基、三唑基、哒嗪基、三唑并吡啶基、四氢三唑并吡啶基或三唑并吗啉基，所述吡咯烷基、噁唑基、异噁唑基、二氢噁唑基、三唑基、哒嗪基、三唑并吡啶基、四氢三唑并吡啶基或三唑并吗啉基，任选地被选自氧代基、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C3-6环烷基、-C1-4烷基-5或6元杂芳基的取代基取代。
  20. [根据细则26改正 01.02.2024]
    根据权利要求1所述的化合物或其稳定的氘代衍生物或其立体异构体，或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药：其中，选自下组：
  21. [根据细则26改正 01.02.2024]
    根据权利要求1所述的化合物或其稳定的氘代衍生物或其立体异构体，或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药：其中，R6为
  22. [根据细则26改正 01.02.2024]
    根据权利要求1所述的化合物或其稳定的氘代衍生物或其立体异构体，或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药：其中，所述化合物选自表A或实施例化合物。
  23. [根据细则26改正 01.02.2024]
    一种药物组合物，所述药物组合物包括权利要求1至22中任一项所述化合物或其稳定的氘代衍生物或其立体异构体，或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药；以及药学可接受的载体。
  24. [根据细则26改正 01.02.2024]
    如权利要求1至22中任一项所述化合物或其稳定的氘代衍生物或其立体异构体，或其药学上可接受的盐、溶剂合物或前药或如权利要求23所述药物组合物在制备预防和/或治疗与RAS蛋白活性相关的疾病或病症的药物中的用途。
  25. [根据细则26改正 01.02.2024]
    如权利要求24所述的用途，其中，所述与RAS蛋白活性相关的疾病或病症为癌症。
  26. [根据细则26改正 01.02.2024]
    如权利要求25所述的用途，其中，所述癌症为胰腺癌、结肠直肠癌、非小细胞肺癌、急性骨髓性白血病、多发性骨髓瘤、甲状腺腺癌、骨髓发育不良综合征、鳞状细胞肺癌、食道癌、卵巢癌、子宫癌、黑色素瘤、膀胱癌或头颈癌。
PCT/CN2024/073135 2023-01-19 2024-01-18 大环化合物及其制法和用途 WO2024153208A1 (zh)

Applications Claiming Priority (34)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202310091121 2023-01-19
CN202310091121.0 2023-01-19
CN202310251933.7 2023-03-15
CN202310251933 2023-03-15
CN202310293450.3 2023-03-22
CN202310293450 2023-03-22
CN202310356097.9 2023-04-04
CN202310356097 2023-04-04
CN202310465755 2023-04-26
CN202310465755.8 2023-04-26
CN202310560886 2023-05-17
CN202310560886.4 2023-05-17
CN202310708457.7 2023-06-14
CN202310708457 2023-06-14
CN202310892369.7 2023-07-19
CN202310892369 2023-07-19
CN202311070014 2023-08-23
CN202311070014.6 2023-08-23
CN202311148034.0 2023-09-06
CN202311148034 2023-09-06
CN202311332607.5 2023-10-13
CN202311332607 2023-10-13
CN202311355859.X 2023-10-18
CN202311355859 2023-10-18
CN202311621685 2023-11-29
CN202311621685.7 2023-11-29
CN202311714943.6 2023-12-13
CN202311714943 2023-12-13
CN202311781874 2023-12-20
CN202311781874.0 2023-12-20
CN202410009341.9 2024-01-03
CN202410009341 2024-01-03
CN202410074142.6 2024-01-16
CN202410074142 2024-01-16

Publications (2)

Publication Number Publication Date
WO2024153208A1 true WO2024153208A1 (zh) 2024-07-25
WO2024153208A9 WO2024153208A9 (zh) 2024-08-22

Family

ID=91955367

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/CN2024/073135 WO2024153208A1 (zh) 2023-01-19 2024-01-18 大环化合物及其制法和用途

Country Status (1)

Country Link
WO (1) WO2024153208A1 (zh)

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2022060836A1 (en) * 2020-09-15 2022-03-24 Revolution Medicines, Inc. Indole derivatives as ras inhibitors in the treatment of cancer
WO2022060583A1 (en) * 2020-09-03 2022-03-24 Revolution Medicines, Inc. Use of sos1 inhibitors to treat malignancies with shp2 mutations
CN114867735A (zh) * 2019-11-04 2022-08-05 锐新医药公司 Ras抑制剂
CN114901366A (zh) * 2019-11-04 2022-08-12 锐新医药公司 Ras抑制剂
WO2022235864A1 (en) * 2021-05-05 2022-11-10 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN114867735A (zh) * 2019-11-04 2022-08-05 锐新医药公司 Ras抑制剂
CN114901366A (zh) * 2019-11-04 2022-08-12 锐新医药公司 Ras抑制剂
WO2022060583A1 (en) * 2020-09-03 2022-03-24 Revolution Medicines, Inc. Use of sos1 inhibitors to treat malignancies with shp2 mutations
WO2022060836A1 (en) * 2020-09-15 2022-03-24 Revolution Medicines, Inc. Indole derivatives as ras inhibitors in the treatment of cancer
WO2022235864A1 (en) * 2021-05-05 2022-11-10 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
WO2024153208A9 (zh) 2024-08-22

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TWI809005B (zh) Kras g12c抑制劑
WO2023030385A1 (zh) 嘧啶并环类化合物及其制法和用途
JP7051829B2 (ja) Ｄｎｍｔ１の阻害剤としての置換ピリジン
WO2021239058A1 (zh) 稠合三环类化合物、其药物组合物及用途
CN104619709B (zh) 作为tnf活性调节剂的咪唑并吡啶衍生物
CN108349930B (zh) 取代的三环和使用方法
TWI730032B (zh) 作為ｒｏｃｋ抑制劑之螺庚烷水楊酸醯胺及相關化合物
CN112004817A (zh) 作为囊性纤维化跨膜传导调节因子的调节剂的大环化合物、其药物组合物、它们在治疗囊性纤维化中的用途，以及它们的制备方法
CN114615981A (zh) Kras g12d抑制剂
WO2020221239A1 (zh) 氧杂氮杂喹唑啉-7(8h)-酮类化合物，其制法与医药上的用途
WO2022228568A1 (zh) 吡啶或嘧啶并环类化合物，其制法与医药上的用途
CN112437772A (zh) Bcl-2抑制剂
TWI781342B (zh) KEAP1-Nrf2蛋白-蛋白交互作用抑制劑
CN110088096A (zh) 作为泛素特异性蛋白酶7的抑制剂的哌啶衍生物
TW201609725A (zh) 作為抗癌劑之新穎三環化合物
CN107709322B (zh) 作为抗癌剂的三环化合物
TW201414737A (zh) 作爲激酶抑制劑之咪唑并三□甲腈
WO2022184152A1 (zh) 稠环取代的六元杂环化合物及其制法和用途
WO2022076625A1 (en) Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
TW201718537A (zh) 做為人類免疫缺陷病毒複製抑制劑之吡啶－３－基乙酸衍生物
CN112409378A (zh) 三环pi3k抑制剂化合物及其使用方法
WO2021136354A1 (zh) 联苯类衍生物抑制剂、其制备方法和应用
JP2023501956A (ja) 置換ピラゾール化合物
JP2022550203A (ja) 置換二環ヘテロアリール化合物
CN114478528A (zh) 芳甲酰取代的三环化合物及其制法和用途

Legal Events

Date Code Title Description
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application

Ref document number: 24744378

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1