CN108349930B - 取代的三环和使用方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了具有式(I)的化合物，
Figure DDA0001596543660000011
其中，X、Y和R1具有本说明书中定义的任何值，并且提供了这些化合物的药学上可接受的盐，这些化合物和盐可用作对由CFTR介导和调节的疾病和病症进行治疗的药剂，这些疾病和病症包括囊性纤维化、舍格伦综合征、胰功能不全、慢性阻塞性肺病、和慢性阻塞性气道疾病。还提供了由一种或多种具有式(I)的化合物构成的药物组合物。

Description

取代的三环和使用方法
相关申请的交叉引用
本申请要求于2015年7月16日提交的美国临时申请号62/193,391和于2016年2月25日提交的美国临时申请号62/299,633的优先权，出于所有目的将两者通过引用结合在此。
背景技术
技术领域
本发明针对作为囊性纤维化跨膜传导调节因子(CFTR)蛋白的调节剂的取代的三环化合物，其可用于治疗由CFTR介导和调节的疾病和病症。另外，本发明涉及含有本发明的化合物的组合物及其制备方法。
相关技术说明
ABC转运蛋白是调节多种多样的药剂(例如药物、异源物质，阴离子等)的转运的同源膜转运蛋白的家族，这些药剂结合并且使用细胞三磷酸腺苷(ATP)用于其特定的活性。这些转运蛋白中的一些被发现来使恶性癌细胞对抗化疗药物，充当多药耐药蛋白(如MDR1-P糖蛋白，或多药耐药蛋白MRP1)。到目前为止，已经鉴定了48个ABC转运蛋白，基于其序列一致性和功能分为7个家族。
ABC转运蛋白通过调节体内多种重要的生理作用来提供对有害环境化合物的保护，并且因此代表了用于治疗与转运蛋白缺陷、向外细胞药物转运相关的疾病，和其他其中调节ABC转运蛋白活性可能是有益的疾病的重要潜在药物靶标。
cAMP/ATP介导的阴离子通道(CFTR)是通常与疾病相关的ABC转运蛋白家族的成员之一，其在包括吸收性和分泌性上皮细胞的多种细胞类型中表达，其中它调节跨过膜的阴离子通量，连同其他离子通道和蛋白质的活性。CFTR在上皮细胞中的活性对维持整个身体(包括呼吸和消化组织)中的电解质转运至关重要(Quinton,P.M.,1990.cystic fibrosis:a disease in electrolyte transport(囊性纤维化：电解质转运中的一种疾病).FASEBJ.4,2709-2717)。
编码CFTR的基因已被鉴定和测序(Kerem,B.,Rommens,J.M.,Buchanan,J.A.,Markiewicz,D.,Cox,T.K.,Chakravarti,A.,Buchwald,M.,Tsui,L.C.,1989.Identification ofthe cystic fibrosis gene:genetic analysis(鉴定囊性纤维化基因：遗传分析).Science(科学)245,1073-1080)。CFTR包含对由跨膜结构域的串联重复序列组成的蛋白质进行编码的约1480个氨基酸，每个跨膜结构域包含6个跨膜螺旋和核苷酸结合结构域。这对跨膜结构域由一个大的极性调节(R)-结构域连接，该(R)-结构域具有调节通道活性和细胞运输的多个磷酸化位点。
囊性纤维化(CF)是由该基因中诱导CFTR突变的缺陷引起的。囊性纤维化是人类最常见的致命性遗传疾病，并且影响约0.04％的白人个体(Bobadilla,J.L.,Macek,M.,Jr,Fine,J.P.,Farrell,P.M.,2002.cystic fibrosis:a worldwide analysis of CFTRmutations--correlation with incidence data and application to screening(囊性纤维化：CFTR突变的全球分析-与发病数据的相关性和在筛查中的应用).Hum.Mutat.19,575-606.doi:10.1002/humu.10041)例如，在美国，每2,500名婴儿中就有约一人受到影响，而且有高达1000万人携带缺陷基因的单一拷贝，没有明显的不良影响；此外，携带基因单的拷贝的受试者表现出对霍乱和对由腹泻引起的脱水的抗性增加。这种效应可能解释了人群中CF基因的频率较高的情况。
相反，具有CF相关基因的两个拷贝的个体受到CF的衰弱和致死作用，包括慢性肺部感染。
在囊性纤维化患者中，内源性呼吸系统上皮CFTR的突变不能赋予肺和其他组织中上皮细胞氯化物和碳酸氢盐渗透性，从而导致顶端阴离子分泌减少以及离子和流体运输中断。阴离子转运的这种下降导致肺中增加的粘液和病原体积聚，从而引发最终导致CF患者死亡的微生物感染。
除了呼吸系统疾病之外，CF患者还患有胃肠问题和胰功能不全，如果不治疗则会导致死亡。此外，患有囊性纤维化的女性受试者的生育力下降，而患有囊性纤维化的男性不育。
已经通过CF染色体的CFTR基因的序列分析鉴定了多种引起疾病的突变(Kerem,B.,Rommens,J.M.,Buchanan,J.A.,Markiewicz,D.,Cox,T.K.,Chakravarti,A.,Buchwald,M.,Tsui,L.C.,1989.Identification of the cystic fibrosis gene:genetic analysis(鉴定囊性纤维化基因：遗传分析).Science(科学)245,1073-1080)。最常见的CF突变并且在大约70％的囊性纤维化病例中发生的ΔF508-CFTR(存在于约90％的CF患者中的至少1个等位基因中)包含苯丙氨酸508的单个氨基酸缺失。这种缺失阻止了初生蛋白的正确折叠，这种蛋白质转而不能离开内质网(ER)并且运输到质膜，并且然后被迅速降解。结果，存在于膜中的通道数目远少于表达野生型CFTR的细胞。除了受损的运输之外，突变导致通道门控缺陷。事实上，即使ΔF508-CFTR通过低温(27℃)拯救允许达到细胞质膜，在那里它可以作为cAMP激活的氯离子通道发挥作用，但与WT-CFTR相比，其活性显着降低(Pasyk,E.A.,Foskett,J.K.,1995.Mutant(δF508)Cystic Fibrosis Transmembrane ConductanceRegulator Cl- Channel Is Functional When Retained in Endoplasmic Reticulum ofMammalian(突变体(δF508)囊性纤维化跨膜传导调节因子Cl-通道在哺乳动物细胞的内质网中保留时起作用).J.Biol.Chem.(生物化学杂志)270,12347-12350)。
还一经鉴定了其他具有更低发生率的突变改变通道调节或通道传导。在通道调节突变体的情况下，突变的蛋白质适当地被运输并定位于质膜但是不能被激活抑或不能作为氯离子通道发挥作用(例如位于核苷酸结合结构域内的错义突变)，这些突变的实例是G551D、G178R和G1349D。影响氯离子传导的突变具有被正确地运输到细胞膜但产生减少的氯离子流的CFTR蛋白质(例如位于膜跨越结构域内的错义突变)，这些突变的实例是R117H和R334W。
除了囊性纤维化之外，CFTR活性调节可能对CFTR突变不直接引起的其他疾病，例如慢性阻塞性肺病(COPD)、干眼病和舍格伦综合征有益。
COPD特征在于由于粘液分泌过多、毛细支气管炎和肺气肿引起的进行性和不可逆性气流受限。在COPD中常见的粘液分泌过多和粘膜纤毛清除受损的潜在治疗可以在于使用突变型或野生型CFTR的激活剂。具体而言，跨越CFTR的阴离子分泌增加可促进流体输送到气道表面液体中以水合粘液并且优化纤周流体粘度。由此产生的增强的粘膜纤毛清除将有助于减轻与COPD相关的症状。
干眼病特征在于泪液产生减少和泪膜脂质、蛋白质和粘蛋白谱异常。许多因素可能导致干眼病，其中一些包括年龄、关节炎、激光眼科手术、化学/热灼伤、药物、过敏和例如囊性纤维化和舍格伦综合征等疾病。经由CFTR增加阴离子分泌可以增强来自角膜内皮细胞和眼周围分泌腺的流体转运，并且最终改善角膜水化，从而有助于减轻与干眼病相关的症状。舍格伦综合征是一种自身免疫性疾病，其中免疫系统对人体内部产生水分的腺体造成伤害，包括眼睛、口腔、皮肤、呼吸道组织、肝脏、阴道和肠道。随之而来的症状包括干燥的眼睛、口腔和阴道，连同肺部疾病。舍格伦综合征也与类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、系统性硬化症、和多肌炎/皮肌炎有关。该疾病的原因被认为是存在于有缺陷的蛋白质运输中，其治疗选择是有限的。因此，调节CFTR活性可以有助于保湿不同器官并且帮助提升相关症状。
除了CF之外，由ΔF508-CFTR诱导的缺陷性蛋白质运输已被证明是广泛的其他疾病的潜在基础，特别是其中内质网(ER)的缺陷功能可能阻止CFTR蛋白质退出ER和/或错误折叠的蛋白质被降解的疾病(Morello,J.-P.,Bouvier,M.,
Figure BDA0001596543650000051
U.E.,Bichet,D.G.,2000.Pharmacological chaperones:a new twist on receptor folding(药理学分子伴侣：受体折叠的新诠释).Trends Pharmacol.Sci.(药物科学趋势)21,466-469.doi:10.1016/S0165-6147(00)01575-3；Shastry,B.S.,2003.Neurodegenerative disordersof protein aggregation(蛋白质聚集的神经退行性疾病).Neurochem.Int.(神经化学杂志)43,1-7.doi:10.1016/S0197-0186(02)00196-1；Zhang,W.,Fujii,N.,Naren,A.P.,2012.Recent advances and new perspectives in targeting CFTR for therapy ofcystic fibrosis and enterotoxin-induced secretory diarrheas(靶向CFTR治疗囊性纤维化和肠毒素诱导的分泌性腹泻的最新进展和新观点).Future Med.Chem.(药物化学展望)4,329-345.doi:10.4155/fmc.12.1)。
多种遗传疾病与缺陷的ER加工相关联，等效于，CF中CFTR观察到的缺陷，如聚糖病CDG 1型、遗传性肺气肿(α-1-抗胰蛋白酶(PiZ变体))、先天性甲亢、成骨不全症(I型，II型、或IV型前胶原)、遗传性低纤维蛋白原血症(纤维蛋白原)、ACT缺陷(α-1-抗胰凝乳蛋白酶)、尿崩症(DI)、神经生长DI(血管收缩素激素N2受体)、肾性DI(水通道蛋白II)、Charcot-Marie Tooth综合征(外周髓鞘蛋白22)、佩-梅病(Perlizaeus-Merzbacher disease)，神经退行性疾病，如阿尔茨海默病(APP和早老素)、帕金森病、肌萎缩侧索硬化、进行性核上性麻痹、皮克病，若干聚谷氨酰胺神经性障碍，如亨廷顿舞蹈病、I型脊髓小脑性共济失调、脊髓和延髓肌肉萎缩、齿状核红核苍白球丘脑下部核萎缩、和肌强直性营养不良，连同海绵状脑病，如遗传性克雅氏病(朊病毒蛋白加工缺陷)、法布里病(溶酶体α-半乳糖苷酶A)、Straussler-Scheinker综合征、慢性阻塞性肺病(COPD)、干眼病、以及舍格伦综合征。
除了上调CFTR的活性之外，通过CFTR调节剂造成的阴离子分泌减少会有益于分泌性腹泻的治疗，其中由于促分泌素活化的氯化物转运，上皮水转运显着增加。该机制涉及cAMP的升高和CFTR的刺激。
不管原因，在所有的腹泻中都见到过量的氯化物转运，并导致脱水、酸中毒、生长受损和死亡。急性和慢性腹泻仍然是世界范围内的主要医疗问题，并且是营养不良的重要因素，导致5岁以下儿童(5,000,000人死亡/年)死亡。此外，在慢性炎症性肠病(IBD)和/或获得性免疫缺陷综合征(AIDS)患者中，腹泻是危险的病症。
因此，需要能够调节CFTR的新颖化合物。具体而言，本发明披露了可以充当用于治疗囊性纤维化的CFTR调节剂的化合物。本发明还提供了用于制备这些化合物的方法，包括这些化合物的药物组合物以及通过给予本发明的化合物来治疗囊性纤维化的方法。
发明内容
一方面，本发明提供了具有式(I)的化合物
Figure BDA0001596543650000061
Figure BDA0001596543650000071
或其药学上可接受的盐，其中
R1是H或C1-C3烷基；
X是式(a)或式(b)
Figure BDA0001596543650000072
其中
R2A、R2B、R2C、和R2D各自独立地是氢或卤素；
R3、R4、R6、和R7各自独立地是氢、C1-C3烷基、或卤素；
R5在每次出现时独立地是氢、C1-C3烷基、C2-C4烯基、或C1-C3卤代烷基；
X1A是O或CH2；
X1B是O或CH2；
Y是-G1，或Y是式(c)、(d)、(e)、(f)、或(g)；
Figure BDA0001596543650000073
其中
G1是苯基或单环杂芳基，其各自任选地被1、2或3个独立地选择的Rp基团取代；其中每个Rp独立地是C1-C6烷基、卤素、C1-C6卤代烷基、G2、C1-C3烷氧基、C1-C3卤代烷氧基、-C(O)-GA、C(O)NRARB、或-NRARB；其中
RA在每次出现时独立地是氢、C1-C6烷基、或C1-C6卤代烷基；
RB在每次出现时独立地是氢、C1-C6卤代烷基、或任选地被1或2个-OH取代的C1-C6烷基；
GA是C3-C6环烷基或4-6元单环杂环；其各自任选地被独立地选自下组的1、2、或3个取代基取代，该组由以下组成：卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-OH、C1-C3烷氧基、和C1-C3卤代烷氧基；并且
G2是苯基、杂环、或单环杂芳基；其各自任选地被1、2或3个独立地选择的Rq基团取代；
X2是O或N(R2x)，其中R2x是氢、C1-C3烷基、或C1-C3卤代烷基；
X3是N或CH；
X4-X5是N＝C、C(R4x)＝C、或C(R4x)2-C(R5x)，其中R4x和R5x在每次出现时各自独立地是氢、卤素、C1-C3烷基、或C1-C3卤代烷基；
R8基团是苯并环上的任选取代基，并且各自独立地是卤素、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基、C1-C3烷氧基、或C1-C3卤代烷氧基；
m是0、1、2、3、或4；
G3是-(C1-C3亚烷基)-ORg、-(C1-C3亚烷基)-GB、苯基、环烷基、4-6元单环杂环、或单环杂芳基；其中该苯基、该环烷基、该4-6元单环杂环和该单环杂芳基各自任选地被1、2或3个独立地选择的Rs基团取代；
GB是苯基、环烷基、4-6元单环杂环、或单环杂芳基；其各自任选地被1、2或3个独立地选择的Rs基团取代；
R9是C1-C3烷基、C3-C6环烷基、或苯基；其中该C3-C6环烷基和该苯基各自任选地被独立地选自下组的1、2、或3个取代基取代，该组由以下组成：卤素、-OH、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基、C1-C3烷氧基，以及C1-C3卤代烷氧基；
n是0、1、2、或3；
R10是被独立地选自下组的1、2、或3个取代基取代的C1-C6烷基，该组由以下组成：卤素、OH、C1-C3烷氧基、C1-C3卤代烷氧基，以及2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基；或R10是苯基、C3-C6环烷基、或单环杂芳基，其中该苯基、C3-C6环烷基、和单环杂芳基各自任选地被1、2或3个独立地选择的Rv基团取代；
R11是卤素、C1-C3烷基、或G4，其中G4是C3-C6环烷基、4-6元单环杂环、单环杂芳基、或苯基；每个G4任选地被1、2或3个独立地选择的Rw基团取代；
R12是苯并环的任选取代基，并且各自独立地是卤素、C1-C3烷基、或C1-C3卤代烷基；
p是0、1、2、或3；
R13是氢或被独立地选自下组的1、2、或3个取代基取代的C1-C6烷基，该组由以下组成：-CN、2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基、-OR13a、-O-苄基、-N(R13a)2、-N(R13a)S(O)2R13b，以及-N(R13a)C(O)R13b，其中R13a在每次出现时独立地是氢、C1-C6烷基、或C1-C6卤代烷基，并且R13b在每次出现时独立地是C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基；
R14和R15各自独立地是C1-C3烷基、或
R14和R15与它们所附接的碳原子一起形成C3-C6环烷基或含有一个选自由氧和氮组成的组的杂原子的4-6元单环杂环；其中该C3-C6环烷基和该4-6元单环杂环各自任选地被1或2个独立地选自下组的取代基取代，该组由以下组成：C1-C3烷基、卤素、C1-C3卤代烷基、-OH、C1-C3烷氧基，以及C1-C3卤代烷氧基；
R16是-OH或任选地被1或2个独立地选自下组的取代基取代的C1-C6烷基，该组由以下组成：-CN、-ORj、-O-苄基、-OC(O)Rk、-OC(O)N(Rj)2、-SRj、-S(O)2Rj、-S(O)2N(Rj)2、-C(O)Rj、-C(O)ORj、-C(O)N(Rj)2、-C(O)N(Rj)S(O)2Rk、-N(Rj)2、-N(Rj)C(O)Rk、-N(Rj)S(O)2Rk、-N(Rj)C(O)O(Rk)、和-N(Rj)C(O)N(Rj)2；
Rq是C2-C6烯基、C2-C6炔基、卤素、C1-C6卤代烷基、-CN、氧代、NO2、-ORx、-OC(O)Ry、-OC(O)N(Rx)2、-SRx、-S(O)2Rx、-S(O)2N(Rx)2、-C(O)Rx、-C(O)ORx、-C(O)N(Rx)2、-C(O)N(Rx)S(O)2Ry、-N(Rx)2、-N(Rx)C(O)Ry、-N(Rx)S(O)2Ry、-N(Rx)C(O)O(Ry)、-N(Rx)C(O)N(Rx)2、G2A、或任选地被1或2个独立地选自下组的取代基取代的C1-C6烷基，该组由以下组成：-CN、NO2、-ORx、-OC(O)Ry、-OC(O)N(Rx)2、-SRx、-S(O)2Rx、-S(O)2N(Rx)2、-C(O)Rx、-C(O)ORx、-C(O)N(Rx)2、-C(O)N(Rx)S(O)2Ry、-N(Rx)2、-N(Rx)C(O)Ry、-N(Rx)S(O)2Ry、-N(Rx)C(O)O(Ry)、-N(Rx)C(O)N(Rx)2、和G2A；
Rx在每次出现时独立地是氢、C1-C6烷基、G2A、C1-C6卤代烷基、或-(C1-C6亚烷基)-G2A；
Ry在每次出现时独立地是C1-C6烷基、G2A、C1-C6卤代烷基、或-(C1-C6亚烷基)-G2A；
G2A在每次出现时独立地是苯基或C3-C6环烷基；其各自任选地被1、2或3个Rz基团取代；
Rs在每次出现时独立地是C2-C6烯基、C2-C6炔基、卤素、C1-C6卤代烷基、-CN、氧代、NO2、-ORj、-ORh、-OC(O)Rk、-OC(O)N(Rj)2、-SRj、-S(O)2Rj、-S(O)2N(Rj)2、-C(O)Rj、-C(O)ORj、-C(O)O(苄基)、-C(O)N(Rj)2、-C(O)N(Rm)(Rn)、-C(O)N(Rj)S(O)2Rk、-N(Rj)2、-N(Rj)C(O)Rk、-N(Rj)S(O)2Rk、-N(Rj)C(O)O(Rk)、G3A、-N(Rj)C(O)N(Rj)2、或任选地被1或2个独立地选自下组的取代基取代的C1-C6烷基，该组由以下组成：-CN、NO2、-ORj、-O-苄基、-OC(O)Rk、-OC(O)N(Rj)2、-SRj、-S(O)2Rj、-S(O)2N(Rj)2、-C(O)Rj、-C(O)ORj、-C(O)N(Rj)2、-C(O)N(Rj)S(O)2Rk、-N(Rj)2、-N(Rj)C(O)Rk、-N(Rj)S(O)2Rk、-N(Rj)C(O)O(Rk)、-N(Rj)C(O)N(Rj)2、和G3A；
G3A在每次出现时独立地是苯基或4-6元单环杂环；每个G3A任选地被1、2、3、或4个Rc基团取代；
Rg是氢或苄基、或Rg是被1或2个-ORj取代的C2-C6烷基；
Rh是苄基或Rh是被1或2个-ORj取代的C2-C6烷基；
Rm是G3B或被1或2个独立地选自下组的取代基取代的C1-C6烷基，该组由以下组成：-ORj、-S(O)2Rj、-C(O)N(Rj)2、和G3B；
Rn是氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、苄基、或-(C2-C6亚烷基)-ORj；或
Rm和Rn与它们所附接的氮原子一起形成4-7元单环杂环，其中该4-7元单环杂环任选地被1、2、3、或4个独立地选择的Rc基团取代；
G3B在每次出现时独立地是苯基、4-7元单环杂环、或3-10元环烷基，其各自任选地被1、2、3、或4个独立地选择的Rc基团取代；
Rc、Ru、Rv、Rw、和Rz在每次出现时各自独立地是C2-C6烯基、C2-C6炔基、卤素、C1-C6卤代烷基、-CN、氧代、NO2、-ORj、-OC(O)Rk、-OC(O)N(Rj)2、-SRj、-S(O)2Rj、-S(O)2N(Rj)2、-C(O)Rj、-C(O)ORj、-C(O)N(Rj)2、-C(O)N(Rj)S(O)2Rk、-N(Rj)2、-N(Rj)C(O)Rk、-N(Rj)S(O)2Rk、-N(Rj)C(O)O(Rk)、-N(Rj)C(O)N(Rj)2、或任选地被1或2个独立地选自下组的取代基取代的C1-C6烷基，该组由以下组成：-CN、NO2、-ORj、-OC(O)Rk、-OC(O)N(Rj)2、-SRj、-S(O)2Rj、-S(O)2N(Rj)2、-C(O)Rj、-C(O)ORj、-C(O)N(Rj)2、-C(O)N(Rj)S(O)2Rk、-N(Rj)2、-N(Rj)C(O)Rk、-N(Rj)S(O)2Rk、-N(Rj)C(O)O(Rk)、和-N(Rj)C(O)N(Rj)2；
Rj在每次出现时独立地是氢、C1-C6烷基、或C1-C6卤代烷基；并且
Rk在每次出现时独立地是C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基。
本发明的另一方面涉及包括本发明的化合物、和药物载体的药物组合物。这样的组合物可以根据本发明的方法给予，典型地作为用于治疗或预防与囊性纤维化跨膜传导调节因子活性相关的病症和障碍的治疗方案的一部分。在一个具体的方面，药物组合物可另外包括适合与本发明的化合物组合使用的其他治疗活性成分。在更具体的方面，所述另外的治疗活性成分是用于治疗囊性纤维化的药剂。
此外，用于本文披露的药物组合物和治疗方法的本发明的化合物在制备和使用时是药学上可接受的。
本发明的又一方面涉及用于治疗、或预防哺乳动物中与囊性纤维化跨膜传导调节因子活性有关的病症和障碍的方法。更具体地说，该方法可用于治疗或预防与囊性纤维化、舍格伦综合征、胰功能不全、慢性阻塞性肺病、或慢性阻塞性气道疾病有关的病症和障碍。因此，本发明的化合物和组合物可用作治疗或预防囊性纤维化跨膜传导调节因子调节的疾病的药物。
本文进一步描述了化合物，包含这些化合物的组合物，制备这些化合物的方法，以及通过给予这些化合物治疗或预防病症和障碍的方法。
在一个具体的方面，本发明的化合物被提供用于治疗囊性纤维化。在一个具体的方面，本发明的化合物被提供用于治疗由I、II、III、IV、V和/或VI类突变引起的囊性纤维化。
本发明还提供了药物组合物，其包括本发明的化合物、和用于药剂的适合的药物载体。在一个具体的方面，该药物组合物用于治疗囊性纤维化。
以下段落描述了本发明的这些和其他对象。这些对象不应被视为缩小本发明的范围。
发明详细说明
本文描述了具有式(I)的化合物
Figure BDA0001596543650000131
其中R1、X和Y在以上发明内容中和在下面的详细说明中定义。另外，还描述了包含这些化合物的组合物和使用这些化合物和组合物用于治疗病症和障碍的方法。
本文包括的化合物可以含有在任何取代基中或在本文的式中出现多于一次的一个或多个变量。每次出现时变量的定义独立于另一次出现时的定义。此外，仅当取代基的组合产生稳定化合物时才可允许此类组合。稳定的化合物是可以从反应混合物中分离出来的化合物。
定义
注意，如本说明书和期望的权利要求中所使用的，除非上下文另外清楚地指出，否则单数形式“一个”，“一种”和“该”包括复数指示物。因此，例如，对“一种化合物”的提及包括单一化合物连同一种或多种相同或不同的化合物，提及“一种药学上可接受的载体”是指单一的药学上可接受的载体连同一种或多种药学上可接受的载体等。
如在本说明书和随附权利要求书中所使用的，下列术语具有所示含义，除非规定与此相反：
如本文使用的术语“烯基”意指含有从2至10个碳并含有至少一个碳-碳双键的直链或支链烃链。术语“C2-C6烯基”意指含有2-6个碳原子的烯基。术语“C2-C4烯基”意指含有2-4个碳原子的烯基。烯基的非限制性实例包括丁-1,3-二烯基、乙烯基、2-丙烯基、2-甲基-2-丙烯基、3-丁烯基、4-戊烯基、和5-己烯基。
本文使用的术语“C1-C3烷氧基”是指通过氧原子与母体分子部分连接的如本文所定义的C1-C3烷基基团。C1-C3烷氧基的实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、和2-丙氧基。
这里使用的术语“烷基”是指饱和的直链或支链烃链基团。在一些情况下，烷基部分中的碳原子数由前缀“Cx-Cy”表示，其中x是取代基中碳原子的最小值，y是最大值。因此例如，术语“C1-C6烷基”是指含有从1至6个碳原子的烷基取代基并且“C1-C3烷基”是指含有从1至3个碳原子的烷基取代基。烷基的代表性实例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异-丙基、正丁基、仲-丁基、异-丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、3,3-二甲基丁基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-甲基丙基、2-甲基丙基、1-乙基丙基、以及1,2,2-三甲基丙基。除非另外指明，术语“烷基”、“C1-C6烷基”、“C2-C6烷基”、和“C1-C3烷基”是未被取代的。
术语“亚烷基(alkylene或alkylenyl)”是指衍生自直链或支链饱和烃链的二价基团，例如具有1-10个碳原子或1-6个碳原子(C1-C6亚烷基)或具有1-4个碳原子(C1-C4亚烷基)或具有1至3个碳原子(C1-C3亚烷基)或具有2至6个碳原子(C2-C6亚烷基)。C1-C6亚烷基的实例包括但不限于-CH2-、-CH2CH2-、-C((CH3)2)-CH2CH2CH2-、-C((CH3)2)-CH2CH2、-CH2CH2CH2CH2-、和-CH2CH(CH3)CH2-。
如本文使用的术语“C2-C6炔基”意指含有从2至6个碳原子并含有至少一个碳-碳三键的直链或支链烃基团。C2-C6炔基的代表性实例包括但不限于：乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、3-丁炔基、2-戊炔基、和1-丁炔基。
如本文使用的术语“环烷基”意指如本文所定义的C3-C6环烷基，其中C3-C6环烷基可进一步含有一个或两个具有1、2、3或4个碳原子的亚烷基桥，并且每一个连接该环上的两个非相邻碳原子。这种桥环体系的实例包括但不限二环[1.1.1]戊基、二环[2.2.1]庚基、二环[2.1.1]己基、和二环[3.1.1]庚基。除非另外指明，环烷基环体系(包括示例性的环)任选地被取代。
本文使用的术语“C3-C6环烷基”是指环丙基、环丁基、环戊基、和环己基，除非另外指明，其各自任选地被取代。
如本文使用的术语“3-10元环烷基”是指含有3-10个碳原子和零个杂原子的烃环基团。3-10元环烷基可以是单环环烷基、螺环烷基、或二环环烷基。单环环烷基典型地是含有三至八个碳环原子、零个杂原子和零双键的碳环系统。更典型地，单环环烷基是如上文所定义的C3-C6环烷基。二环环烷基是与单环环烷基环稠合的单环环烷基或与苯环稠合的单环环烷基。单环和二环环烷基还可以含有一个或两个亚烷基桥，每个亚烷基桥长度由一、二、三或者四个碳原子组成，并且每个桥连接环体系的两个不相邻碳原子。二环系统的非限制性实例包括：2,3-二氢-1H-茚基、二环[3.1.1]庚烷、二环[2.2.1]庚烷、二环[2.2.2]辛烷、二环[3.2.2]壬烷、二环[3.3.1]壬烷、二环[4.2.1]壬烷、三环[3.3.1.03,7]壬烷(八氢-2,5-甲桥戊搭烯或降金刚烷)、和三环[3.3.1.13,7]癸烷(金刚烷)。螺环烷基是单环环烷基，其中在单环环烷基环的同一碳原子上的两个取代基与所述碳原子一起形成C3-C6环烷基环。单环、二环和螺环烷基通过环体系内所含的任何可取代的原子附接到母体分子部分。除非另外指明，3-10元环烷基(包括示例性的环)任选被取代。
如本文使用，术语“C4-C6环烯基”是指环丁烯基、环戊烯基、和环己烯基，除非另外指明，其各自任选被取代。
如本文使用的术语“卤代”或“卤素”意指Cl、Br、I、和F。
如本文使用的术语“C1-C3卤代烷氧基”是指通过氧原子与母体分子部分连接的如本文所定义的C1-C3卤代烷基基团。C1-C3卤代烷氧基的实例包括但不限于三氟甲氧基、二氟甲氧基、和2-氟乙氧基。
如本文使用的术语“卤代烷基”意指如本文所定义的烷基基团，其中一个、两个、三个、四个、五个或六个氢原子被卤素代替。术语“C1-C6卤代烷基”意指如本文所定义的C1-C6烷基基团，其中一个、两个、三个、四个、五个或六个氢原子被卤素代替。术语“C1-C3卤代烷基”意指如本文所定义的C1-C3烷基基团，其中一个、两个、三个、四个或五个氢原子被卤素代替。卤代烷基的代表性实例包括但不限于：氯甲基、2-氟乙基、2,2-二氟乙基、氟甲基、2,2,2-三氟乙基、三氟甲基、二氟甲基、五氟乙基、2-氯-3-氟戊基、三氟丁基、和三氟丙基。
如本文使用的术语“杂环”或“杂环的”意指单环杂环，二环杂环、或螺杂环的基团。单环杂环是三元、四元、五元、六元、七元或八元单环碳环，其中至少一个碳原子被独立地选自下组的杂原子代替，该组由以下组成：O、N、和S。三元或四元环含有零或一个双键，以及一个选自下组的杂原子，该组由以下组成：O、N、和S。五元环含有零或一个双键和选自下组的一个、两个、或三个杂原子，该组由以下组成：O、N、和S。五元杂环的实例包括在环中含有以下的那些：1O；1S；1N；2N；3N；1S和1N；1S，和2N；1O和1N；或1O和2N。5元杂环基团的非限制性实例包括：1,3-二氧戊环基、四氢呋喃基、二氢呋喃基、四氢噻吩基、二氢噻吩基、咪唑烷基、噁唑烷基、咪唑啉基、异噁唑烷基、吡唑烷基、吡唑啉基、吡咯烷基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、噻唑啉基、和噻唑烷基。六元环含有零、一个、或两个双键和选自下组的一个、两个或三个杂原子，该组由以下组成：O、N、和S。六元杂环的实例包括在环中含有以下项的那些：1个O；2个O；1个S；2个S；1个N；2个N；3个N；1个S，1个O和1个N；1个S和1个N；1个S和2个N；1个S和1个O；1个S和2个O；1个O和1个N；以及1个O和2个N。6-元杂环基团的实例包括四氢吡喃基、二氢吡喃基、二噁烷基、1,4-二硫化环戊烷基、六氢嘧啶、吗啉基、哌嗪基、哌啶基、1,2,3,6-四氢吡啶基、硫代吡喃基、硫代吗啉基、噻噁烷基、和三噻烷基。七元和八元环含有零个、一个、两个、或三个双键和一个、两个、或三个选自下组的杂原子，该组由以下组成：O、N、和S。单环杂环的代表性实例包括但不限于：氮杂环丁烷基、氮杂环庚烷基、吖丙啶基、二氮杂环庚烷基、1,3-二噁烷基、1,3-二氧戊环基、1,3-二硫戊环基、1,3-二噻烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、异噻唑啉基、异噻唑烷基、异噁唑啉基、异噁唑烷基、吗啉基、噁二唑啉基、噁二唑烷基、噁唑啉基、噁唑烷基、氧杂环丁烷基、哌嗪基、哌啶基、吡喃基、吡唑啉基、吡唑烷基、吡咯啉基、吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢吡啶基、四氢吡喃基、四氢噻吩基、噻二唑啉基、噻二唑烷基、噻唑啉基、噻唑烷基、硫代吗啉基、硫代吡喃基、和三噻烷基。二环杂环是与苯基稠合的单环杂环、或与C3-C6环烷基稠合的单环杂环，或与C4-C6环烯基稠合的单环杂环、或与单环杂环稠合的单环杂环。二环杂环的代表性实例包括但不限于苯并吡喃基、苯并硫代吡喃基、2,3-二氢苯并呋喃基、2,3-二氢苯并噻吩基、2,3-二氢-1H-吲哚基、3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基、2,3,4,6-四氢-1H-吡啶并[1,2-a]吡嗪-2-基、六氢吡喃并[3,4-b][1,4]噁嗪-1(5H)-基、六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基、和六氢环戊[c]吡咯-3a(1H)-基。单环杂环和双环杂环还可以含有一个或两个亚烷基桥，每个亚烷基桥由1、2、3或4个碳原子组成并且各自连接环体系的两个不相邻原子。这样的桥连杂环的实例包括但不限于氮杂二环[2.2.1]庚基(包括2-氮杂二环[2.2.1]庚-2-基)、8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基、八氢-2,5-环氧戊搭烯、六氢-2H-2,5-甲桥环戊[b]呋喃、六氢-1H-1,4-甲桥环戊[c]呋喃、氮杂金刚烷(1-氮杂三环[3.3.1.13 ,7]癸烷)和、氧杂-金刚烷(2-氧杂三环[3.3.1.13,7]癸烷)。如本文使用的术语“螺杂环”意指如本文所定义的单环杂环，其中单环杂环的同一碳原子上的两个取代基与所述碳原子一起形成第二单环杂环或C3-C6环烷基环。螺杂环的非限制性实例包括：6-氮杂螺[3.4]辛烷、2-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛-6-基、和2,7-二氮杂螺[4.4]壬烷。除非另外指明，单环、二环、和螺杂环(包括示例性的环)是任选地被取代的。单环、二环、和螺杂环通过环体系中所含的任何碳原子或任何氮原子与母体分子部分连接。杂环中的氮和硫杂原子可以任选地被氧化(例如1,1-二氧化四氢噻吩基、1,1-二氧化-1,2-噻唑烷基、1,1-二氧化硫代吗啉基)并且氮原子可以任选地被季铵化(quarternized)。
如本文使用的术语“4-6元单环杂环”或“4-6元单环杂环的”是指如上文所定义的4-、5-或6-元单环杂环。4-6元单环杂环的实例包括氮杂环丁烷基、二氢吡喃基、吡咯烷基、四氢呋喃基、1,3-二氧戊环基、四氢吡喃基、六氢硫代吡喃基、哌嗪基、哌啶基、硫代吗啉基、和吗啉基。除非另外指明，4-6元单环杂环(包括示例性的环)任选地被取代。
如本文使用的术语“4-7元单环杂环”或“4-7元单环杂环的”是指如上文所定义的4-、5-、6-或7-元单环杂环。4-7元单环杂环的实例包括氮杂环丁烷基、二氢吡喃基、吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、哌嗪基、哌啶基、硫代吗啉基、吗啉基、六氢硫代吡喃基、和1,4-氧杂氮杂环庚烷基。除非另外指明，4-7元单环杂环(包括示例性的环)任选地被取代。
如本文使用的术语“单环杂芳基”是指5或6元单环芳环。五元环含有两个双键。五元环可以含有一个选自由O和S组成的组的杂原子；或一个、两个、三个或四个氮原子和任选一个氧原子或一个硫原子。六元环含有三个双键和一个、两个、三个或四个氮原子。单环杂芳基的代表性实例包括但不限于：呋喃基、咪唑基、异噁唑基、异噻唑基、噁二唑基、1,3-噁唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吡唑基、吡咯基、四唑基、噻二唑基、1,3-噻唑基、噻吩基、三唑基、和三嗪基。除非另外指明，单环杂芳基(包括示例性的环)任选地被取代。单环杂芳基通过环体系中所含的任何可取代的碳原子或任何可取代的氮原子与母体分子部分连接。杂芳基环中的氮原子可以任选地被氧化，并且可以任选地被季铵化。
如本文使用的术语“杂原子”意指氮、氧、和硫。
如本文使用的术语“氧代”意指＝O基团。
术语“放射性标记”是指本发明的化合物，其中至少一个原子是放射性原子或放射性同位素，其中该放射性原子或同位素自发地发射γ射线或高能粒子，例如α粒子或β粒子，或正电子。这种放射性原子的实例包括但不限于：3H(氚)、14C、11C、15O、18F、35S、123I、和125I。
当非氢基团代替一个部分的任何可取代原子的氢基时，该部分被描述为“被取代的”。因此，例如，被取代的杂环部分是其中至少一个非氢基团代替杂环上的氢基团的杂环部分。应该认识到，如果在一个部分上存在一个以上的取代，则每个非氢基团可以相同的或不同的(除非另外指明)。
如果一个部分被描述为“任选地被取代”，则该部分可以是(1)未被取代的抑或(2)被取代的。如果一个部分被描述为任选被至多具体数目的非氢基团取代，则该部分可以是(1)未被取代的；抑或(2)被至多该具体数目的非氢基团取代的或被取代至多该部分上的可取代位置的最大数目，取其更少者。因此例如，如果一个部分被描述为任选地被至多3个非氢基团取代的杂芳基，那么具有少于3个可取代位置的任何杂芳基将任选地被多达仅仅与可取代位置一样多的非氢基团取代。用于说明，四唑基(其仅仅具有一个可取代位置)将任选地被至多一个非氢基团取代。用于进一步说明，如果氨基氮被描述为任选地被至多2个非氢基团取代，则伯氨基氮将任选地被至多2个非氢基团取代，而仲氨基氮将任选低被至多仅仅1个非氢基团取代。
术语“治疗(treat、treating和treatment)”是指缓解或消除疾病和/或其伴随症状的方法。在某些实施例中，“治疗(treat、treating和treatment)”是指改善至少一个可能不被受试者可辨别的身体参数。在又一个实施例中，“治疗(treat、treating和treatment)”是指在身体上(例如稳定可辨别的症状)，生理学上(例如稳定身体参数)调节疾病或障碍，或两者。在进一步的实施例中，“治疗(treat、treating和treatment)”是指减缓疾病或障碍的进展。
术语“预防(prevent、preventing和prevention)”是指预防疾病和/或其伴随症状发作或阻止受试者患病的方法。如本文中使用的，“预防(prevent、preventing和prevention)”还包括延迟疾病和/或其伴随的症状的发作和降低受试者患上或发展疾病或障碍的风险。
短语“治疗有效量”是指一定量的化合物或其药学上可接受的盐，当单独地或与另一治疗剂结合给予用于治疗具体受试者或受试者群体时，该量足以在一定程度上预阻止被治疗的病症或障碍的一个或多个症状的发展或将其减轻。“治疗有效量”可以取决于化合物、疾病及其严重程度、以及待治疗的受试者的年龄、体重、健康等而变化。例如，在人类或其他哺乳动物中，治疗有效量可以在实验室或临床环境下通过实验确定，或者可以是美国食品和药物管理局或相当的国外机构对于具体疾病和被治疗的受试者所要求的量。
术语“受试者”在本文中被定义为是指动物如哺乳动物，包括但不限于，灵长类动物(例如，人)、牛、绵羊、山羊、猪、马、狗、猫、兔、大鼠、小鼠等。在一个实施例中，受试者是人。术语“人”、“患者”和“受试者”在本文中可互换使用。
术语‘一个或多个’是指一至四个。在另一个实施例中，它指的是一至三个。在另一个实施例中，它指的是一至两个。在又一个实施例中，它指的是两个。在又一个另外的实施例中，它是指一个。
如本文使用，“一种或多种I类突变”是指干扰蛋白质合成的突变。它们导致在mRNA中引入终止翻译的过早的信号(终止密码子)。截短的CFTR蛋白质是不稳定的并且迅速降解，所以净效果是在顶端膜上没有蛋白质。具体而言，一种或多种I类突变是指p.Gly542X(G542X)、W1282X、c.489+1G>T(621+1G>T)、或c.579+1G>T(711+1G>T)突变。更特别地，一种或多种I类突变是指G542X；或W1282X突变。
如本文使用，“一种或多种II类突变”是指影响蛋白质成熟的突变。这导致不能被正确地折叠和/或运输到顶端膜上其发挥功能的位点的CFTR蛋白质的产生。具体而言，一种或多种II类突变是指p.Phe508del(F508del)、p.Ile507del、或p.Asn1303Lys(N1303K)突变。更特别地，一种或多种II类突变是指F508del或N1303K突变。
如本文使用，“一种或多种III类突变”是指改变CFTR通道的调节的突变。突变的CFTR蛋白适当地被运输并定位于质膜但不能被激活，或者它不能作为氯离子通道发挥作用。具体而言，III类突变是指p.Gly551Asp(G551D)、G551S、R553G；G1349D；S1251N、G178R、S549N突变。更特别地，一种或多III类突变是指G551D、R553G、G1349D、S1251N、G178R、或S549N突变。
如本文使用，“一种或多种IV类突变”是指影响氯离子传导的突变。CFTR蛋白被正确地运输到细胞膜，但产生减少的氯流或“门控缺陷”(大部分是位于跨膜结构域内的错义突变)。具体而言，一种或多种IV类突变是指p.Arg117His(R117H)、R347P、或p.Arg334Trp(R334W)突变。
如本文使用，“一种或多种V类突变”是指降低顶端膜处正常起作用的CFTR的水平或导致“传导缺陷”的突变(例如部分异常剪接突变或低效运输错义突变)。具体而言，一种或多种V类突变是指c.1210-12T[5](5T等位基因)、c.S3140-26A>G(3272-26A>G)、c.3850-2477C>T(3849+10kbC>T)突变。
如本文使用，“一种或多种VI类突变”是指降低存在的CFTR的稳定性的突变或影响其他通道的调节进而导致CFTR蛋白固有不稳定性的突变。实际上，尽管具有功能，但CFTR蛋白质在细胞表面不稳定，并且其被细胞机器迅速去除并降解。具体而言，一种或多种VI类突变是指拯救的F508del、120del23、N287Y、4326dellTC、或4279insA突变。更特别地，一种或多种VI类突变是指拯救的F508del突变。
化合物
本发明的化合物具有如上所述的通式(I)。
具有式(I)的化合物中可变基团的具体值如下。这些值可以在适当的情况下与上文或下文定义的任何其他值、定义、权利要求或实施例一起使用。
在式(I)的某些实施例中，X是式(a)。
在式(I)某些实施例中，X是式(b)。
式(a)和(b)中带有R5的碳原子是不对称取代的原子，并且因此可以作为单独的立体异构体存在。例如，某些实施例针对其中X是式(a-i)的化合物
Figure BDA0001596543650000231
某些实施例针对其中X是式(a-ii)的化合物
Figure BDA0001596543650000232
例如，某些实施例针对其中X是式(b-i)的化合物
Figure BDA0001596543650000233
某些实施例针对其中X是式(b-ii)的化合物
Figure BDA0001596543650000234
某些实施例针对其中Y是-G1的化合物。
某些实施例针对其中Y是式(c)的化合物
Figure BDA0001596543650000241
某些实施例针对其中Y是式(c-i)的化合物
Figure BDA0001596543650000242
某些实施例针对其中Y是式(d)的化合物
Figure BDA0001596543650000243
某些实施例针对其中Y是式(d-i)的化合物
Figure BDA0001596543650000244
某些实施例针对其中Y是式(d-ii)的化合物
Figure BDA0001596543650000245
某些实施例针对其中Y是式(e)的化合物
Figure BDA0001596543650000251
某些实施例针对其中Y是式(f)的化合物
Figure BDA0001596543650000252
某些实施例针对其中Y是式(g)的化合物
Figure BDA0001596543650000253
某些实施例针对具有式(I-a-i)的化合物
Figure BDA0001596543650000254
在某些实施例中，R1是H。
在某些实施例中，R1是C1-C3烷基。在一些这样的实施例中，R1是CH3。
在某些实施例中，R2A、R2B、R2C和R2D是氢，或R2A、R2B、R2C和R2D是卤素。在一些这样的实施例中，卤素是F。
在某些实施例中，R2A和R2B是F；并且R2C和R2D是氢，或R2C和R2D是F。
在某些实施例中，R2A和R2B是氢。
在某些实施例中，R2A和R2B是卤素。
在某些实施例中，R2A和R2B是F。
在某些实施例中，R2C和R2D是氢。
在某些实施例中，R2C和R2D是卤素。
在某些实施例中，R2C和R2D是F。
在某些实施例中，R3、R4、R6、和R7是氢。
在某些实施例中，R5是C1-C3烷基。
在某些实施例中，R5是CH3。
在某些实施例中，X1A是O。
在某些实施例中，X1A是CH2。
在某些实施例中，X1B是O。
在某些实施例中，X1B是CH2。
在某些实施例中，Y是-G1。
在某些实施例中，G1是苯基、吡啶基、吡嗪基、1,3-噻唑基、或1,3,4-噻二唑基；其各自任选地被1、2或3个独立地选择的Rp基团取代。在一些这样的实施例中，G1是被取代的。
在某些实施例中，G1是苯基或吡啶基；其各自任选地被1、2或3个独立地选择的Rp基团取代。在一些这样的实施例中，G1是被取代的。
在某些实施例中，G1是苯基，其任选地被1、2或3个独立地选择的Rp基团取代。在一些这样的实施例中，G1是被取代的。
在某些实施例中，G1是单环杂芳基，其任选地被1、2或3个独立地选择的Rp基团取代。在一些这样的实施例中，G1是被取代的。
在某些实施例中，G1是吡啶基，其任选地被1、2或3个独立地选择的Rp基团取代。在一些这样的实施例中，G1是被取代的。
在某些实施例中，每个Rp当存在时独立地是C1-C6烷基、卤素、G2、-C(O)NRARB、或-NRARB。
在某些实施例中，G1被1、2或3个独立地选择的Rp基团取代，其中一个Rp基团是G2，并且1或2个任选的Rp基团独立地是C1-C6烷基、卤素、C1-C6卤代烷基、G2、C1-C3烷氧基、或C1-C3卤代烷氧基。
在某些实施例中，G1被1、2或3个独立地选择的Rp基团取代，其中一个Rp基团是G2，并且1或2个任选的Rp基团独立地是C1-C6烷基、卤素、或C1-C6卤代烷基。
在某些实施例中，G2当存在时独立地是苯基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基、六氢环戊[c]吡咯-3a(1H)-基、2-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛-6-基、咪唑基、或噻吩基，其各自任选地被取代。在一些这样的实施例中，G2是被取代的。
在某些实施例中，G2是任选地取代的苯基。在一些这样的实施例中，G2是被取代的。
在某些实施例中，G2是任选地取代的4-6元单环杂环。在一些这样的实施例中，G2是被取代的。
在某些实施例中，G2是氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、或吗啉基；其各自任选地被取代。在一些这样的实施例中，G2是被取代的。
在某些实施例中，G2是任选地取代的吡咯烷基。在一些这样的实施例中，G2是被取代的。
在某些实施例中，G2是任选地取代的单环杂芳基。在一些这样的实施例中，G2是被取代的。
在某些实施例中，G2是任选地取代的噻吩基。在一些这样的实施例中，G2是被取代的。
在某些实施例中，每个G2(包括示例性环)任选地被1、2或3个独立地选择的Rq基团取代。在一些这样的实施例中，G2是被取代的。
在某些实施例中，每个Rq当存在时独立地是-CN、卤素、C1-C3卤代烷基、-ORx、-S(O)2Rx、-S(O)2N(Rx)2、-C(O)ORx、-C(O)N(Rx)2、-C(O)N(Rx)S(O)2Ry、G2A、或任选地被1或2个独立地选自下组的取代基取代的C1-C6烷基，该组由以下组成：-ORx和G2A。
在某些实施例中，每个G2(包括具体实例)是未被取代的。
在某些实施例中，每个G2(包括具体实例)被1、2、或3个Rq基团取代，其中一个Rq基团是C(O)ORx或-ORx，并且1或2个任选的Rq基团独立地是C1-C6烷基、卤素、或C1-C3卤代烷基。在一些这样的实施例中，Rx是氢或C1-C6烷基。
在某些实施例中，每个G2(包括具体实例)被1、2、或3个Rq基团取代，其中一个Rq基团是-C(O)ORx，并且该1或2个任选的Rq基团独立地是C1-C6烷基、卤素、或C1-C3卤代烷基。在一些这样的实施例中，Rx是氢或C1-C6烷基。
在某些实施例中，每个G2(包括具体实例)被一个Rq基团取代，其中Rq是-C(O)ORx或-ORx；并且Rx是氢或C1-C6烷基。
在某些实施例中，每个G2(包括具体实例)被一个Rq基团取代，其中Rq是-C(O)ORx；并且Rx是氢或C1-C6烷基。
在某些实施例中，G2是被一个-C(O)ORx取代的苯基，其中Rx是氢或C1-C6烷基。在一些这样的实施例中，Rx是氢。在一些这样的实施例中，Rx是C1-C6烷基。
在某些实施例中，G2是被一个Rq基团取代的吡咯烷基，并且Rq是-C(O)ORx，其中Rx是氢或C1-C6烷基、或Rq是-ORx，其中Rx是氢或C1-C6烷基。在一些这样的实施例中，Rq是-C(O)ORx，其中Rx是氢。在一些这样的实施例中，Rq是-C(O)ORx，其中Rx是C1-C6烷基。在一些这样的实施例中，Rq是-ORx，其中Rx是氢。
在某些实施例中，Y是式(c)。
在某些实施例中，m是0、1、或2。
在某些实施例中，m是0或1。
在某些实施例中，m是0。
在某些实施例中，m是1。
在某些实施例中，R8是F、CH3、CF3、-OCH3、-OCHF2、-OCF3、或-OCH2CH2F。
在某些实施例中，R8是F、CH3、CF3、-OCH3、-OCHF2、或-OCH2CH2F。
在某些实施例中，R8是C1-C3烷氧基或C1-C3卤代烷氧基。
在某些实施例中，R8是-OCH3、-OCF3、或-OCHF2。
在某些实施例中，R8是-OCH3或-OCHF2。
在某些实施例中，X2是O。
在某些实施例中，X2是N(R2x)。
在某些实施例中，X2是N(R2x)，其中R2x是氢。
在某些实施例中，G3是-(C1-C3亚烷基)-ORg。
在某些实施例中，G3是-(C1-C3亚烷基)-ORg，其中Rg是氢、苄基、或
Figure BDA0001596543650000301
在某些实施例中，G3是-(C1-C3亚烷基)-GB。在某些实施例中，GB被1、2、或3个Rs基团取代；并且Rs如在下面的发明内容和实施例中所定义的。
在某些实施例中G3是苯基、环丙基、环己基、氮杂环丁烷基、四氢呋喃基、1,6-二氢哒嗪基、哌啶基、四唑基、吡嗪基、哒嗪基、或吡啶基；其各自任选地被取代。
在某些实施例中G3是苯基、环丙基、环己基、氮杂环丁烷基、四氢呋喃基、或吡啶基；其各自任选地被取代。
在某些实施例中G3是苯基、环己基、或吡啶基；其各自任选地被取代。
在某些实施例中，G3是苯基或单环杂芳基；其各自任选地被取代。
在某些实施例中，G3是苯基或吡啶基；其各自任选地被取代。
在某些实施例中，G3是任选地取代的苯基。
在某些实施例中，G3是任选地取代的环烷基。
在某些实施例中，G3是任选地取代的C3-C6环烷基。在一些这样的实施例中，G3是环丙基、环丁基、或环己基，其各自任选地被取代。在一些这样的实施例中，G3是环丙基或环己基，其各自任选地被取代。在一些这样的实施例中，G3是任选地取代的环己基。
在某些实施例中，G3是任选地取代的环己基。
在某些实施例中，G3是任选地取代的4-6元单环杂环。
在某些实施例中，G3是氮杂环丁烷基、四氢呋喃基、1,6-二氢哒嗪基、或哌啶基；其各自任选地被取代。
在某些实施例中，G3是任选地取代的单环杂芳基。
在某些实施例中，G3是四唑基、吡嗪基、哒嗪基、或吡啶基；其各自任选地被取代。
在某些实施例中，G3是任选地取代的吡啶基。
在某些实施例中，每个G3(包括具体实例)任选地被1、2或3个独立地选择的Rs基团取代。
在某些实施例中，G3(包括具体实例)是未被取代的。
在某些实施例中，G3(包括具体实例)被1、2、或3个Rs基团取代。
在某些实施例中，G3(包括具体实例)被一个Rs基团取代。
在某些实施例中，Rs当存在时是C2-C6烯基、氧代、-C(O)Rj、-N(Rj)C(O)O(Rk)、卤素、C1-C6卤代烷基、-ORj、-ORh、-C(O)ORj、-C(O)O(苄基)、-C(O)N(Rm)(Rn)、-SO2Rj、G3A、或任选地被1或2个独立地选自下组的取代基取代的C1-C6烷基，该组由以下组成：-ORj、-O-苄基、-C(O)ORj、-N(Rj)2、和G3A。
在某些实施例中，Rs当存在时是C2-C6烯基、氧代、-C(O)Rj、-N(Rj)C(O)O(Rk)、卤素、C1-C6卤代烷基、-ORj、-C(O)ORj、-SO2Rj、或任选地被1或2个独立地选自下组的取代基取代的C1-C6烷基，该组由以下组成：-ORj和-C(O)ORj。
在某些实施例中，Rs当存在时是C1-C6烷基、卤素、C1-C6卤代烷基、-ORj、-C(O)ORj、或-SO2Rj。
在某些实施例中，Rs当存在时是-ORj或-C(O)ORj；并且Rj是氢或C1-C6烷基。
在某些实施例中，G3(包括具体实例)被1、2、或3个独立地选择的Rs基团取代，其中一个Rs基团是-C(O)ORj，其中Rj是氢或C1-C6烷基；并且任选的Rs基团独立地是C1-C3烷基、卤素、或C1-C3卤代烷基。
在某些实施例中，G3(包括具体实例)被一个Rs基团取代，并且Rs是-C(O)ORj，其中Rj是氢或C1-C6烷基。在一些这样的实施例中，Rj是氢。在一些这样的实施例中，Rj是C1-C6烷基。
在某些实施例中，G3是
Figure BDA0001596543650000321
其中Rj是氢或C1-C6烷基。在一些这样的实施例中，Rj是氢。在一些这样的实施例中，Rj是C1-C6烷基。
在某些实施例中，G3是
Figure BDA0001596543650000322
其中Rj是氢或C1-C6烷基。在一些这样的实施例中，Rj是氢。在一些这样的实施例中，Rj是C1-C6烷基。
在某些实施例中，G3是
Figure BDA0001596543650000323
其中Rj是氢或C1-C6烷基。在一些这样的实施例中，Rj是氢。在一些这样的实施例中，Rj是C1-C6烷基。
在某些实施例中，G3是
Figure BDA0001596543650000324
其中Rj是氢或C1-C6烷基。在一些这样的实施例中，Rj是氢。在一些这样的实施例中，Rj是C1-C6烷基。
在某些实施例中，G3是
Figure BDA0001596543650000331
其中Rj是氢或C1-C6烷基。在一些这样的实施例中，Rj是氢。在一些这样的实施例中，Rj是C1-C6烷基。
在某些实施例中，Rs是C(O)N(Rm)(Rn)。
在某些实施例中，Rs是C(O)N(Rm)(Rn)，其中Rm是G3B或被1或2个独立地选自下组的取代基取代的C1-C6烷基，该组由以下组成：-ORj、-S(O)2Rj、-C(O)N(Rj)2、和G3B；并且Rn是氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、苄基、或-(C2-C6亚烷基)-ORj。
在某些实施例中，Rs是-C(O)N(Rm)(Rn)，其中Rm是被1或2个独立地选自下组的取代基取代的C1-C6烷基，该组由以下组成：-ORj以及任选地取代的苯基；并且Rn是氢、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、或-(C2-C6亚烷基)-ORj。
在某些实施例中，Rs是-C(O)N(Rm)(Rn)，其中Rm和Rn与它们所附接的氮原子一起形成4-7元单环杂环，其中该4-7元单环杂环任选地被1、2、3、或4个独立地选择的Rc基团取代。在一些这样的实施例中，该4-7元单环杂环是氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、或1,4-氧杂氮杂环庚烷基；其各自任选地被1、2或3个独立地选择的Rc基团取代。在一些这样的实施例中，每个Rc独立地是卤素、C1-C6卤代烷基、-ORj、或任选地被一个-ORj取代的C1-C6烷基。在一些这样的实施例中，每个Rc独立地是F、CH3、-OH、或CH2OH。
在某些实施例中，Rs是G3A，其中G3A是4-7元单环杂环；每个G3A任选地被1、2、3、或4个Rc基团取代。在一些这样的实施例中，G3A是被1、2、3、或4个Rc基团取代的吡咯烷基。在一些这样的实施例中，G3A是被两个-OH取代的吡咯烷基。
在某些实施例中，Rs是-ORh。
在某些实施例中，Y是式(d)。
在某些实施例中，R9是任选地取代的C3-C6环烷基。
在某些实施例中，R9是未取代的环丙基。
在某些实施例中，R9是C1-C3烷基或任选地取代的苯基。
在某些实施例中，R9是C1-C3烷基。
在某些实施例中，R9是甲基。
在某些实施例中，R9是任选地取代的苯基。
在某些实施例中，R9是未取代的苯基。
在某些实施例中，n是0、1、2、或3，并且每个Ru独立地是C1-C3烷基、卤素、C1-C3卤代烷基、-C(O)ORj、或-ORj。
在某些实施例中，n是0。
在某些实施例中，n是1、2、或3。
在某些实施例中，每个Ru独立地是C1-C3烷基、卤素、C1-C3卤代烷基、-C(O)ORj、或-ORj。
在某些实施例中，n是1、2、或3，一个Ru是-C(O)ORj，其中Rj是氢或C1-C6烷基，并且该1或2个任选的Ru基团各自独立地是C1-C3烷基、卤素、或C1-C3卤代烷基。
在某些实施例中，n是1，并且Ru是-C(O)ORj，其中Rj是氢或C1-C6烷基。在一些这样的实施例中，Rj是氢。在一些这样的实施例中，Rj是C1-C6烷基。
在某些实施例中，Y是式(e)。
在某些实施例中，X3是N。
在某些实施例中，X3是CH。
在某些实施例中，R10是被1、2、或3个独立地选自下组的取代基取代的C1-C6烷基，该组由以下组成：OH和2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基；或R10是任选地取代的苯基。
在某些实施例中，R10是被1或2个OH基团取代的C2-C6烷基或R10是(2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)甲基。
在某些实施例中，R10是被2个OH基团取代的正丙基。
在某些实施例中，R10是
Figure BDA0001596543650000351
在某些实施例中，R10是苯基、C3-C6环烷基、或单环杂芳基，其各自任选地被1、2、或3个独立地选择的Rv基团取代。
在某些实施例中，R10是任选地被1、2或3个独立地选择的Rv基团取代的苯基。
在某些实施例中，R10是被1、2或3个独立地选择的Rv基团取代的苯基；其中一个Rv基团是-C(O)ORj，其中Rj是氢或C1-C6烷基；并且该1或2个任选的Rv基团各自独立地是C1-C3烷基、卤素、或C1-C3卤代烷基。
在某些实施例中，R10是
Figure BDA0001596543650000352
其中Rj是氢或C1-C6烷基。在一些这样的实施例中，Rj是氢。在一些这样的实施例中，Rj是C1-C6烷基。
在某些实施例中，R10是
Figure BDA0001596543650000353
其中Rj是氢或C1-C6烷基。在一些这样的实施例中，Rj是氢。在一些这样的实施例中，Rj是C1-C6烷基。
在某些实施例中，R10是
Figure BDA0001596543650000361
其中Rj是氢或C1-C6烷基。在一些这样的实施例中，Rj是氢。在一些这样的实施例中，Rj是C1-C6烷基。
在某些实施例中，R10是任选地被1、2或3个独立地选择的Rv基团取代的C3-C6环烷基。在一些这样的实施例中，R10是环戊基或环己基，其各自任选地被1、2、或3个独立地选择的Rv基团取代。
在某些实施例中，R10是任选地被1、2或3个独立地选择的Rv基团取代单环杂芳基。在一些这样的实施例中，R10是被1、2或3个独立地选择的Rv基团取代的吡啶基。
在某些实施例中，每个Rv独立地是C1-C3烷基、卤素、C1-C3卤代烷基、-C(O)ORj、或-ORj。
在某些实施例中，R10是C3-C6环烷基或单环杂芳基；其各自被一个Rv基团取代，其中Rv是-C(O)ORj，并且Rj是氢或C1-C6烷基。在一些这样的实施例中，Rj是氢。在一些这样的实施例中，Rj是C1-C6烷基。
在某些实施例中，R11是卤素或G4，其中G4是C3-C6环烷基或苯基；其各自任选地被取代。
在某些实施例中，R11是G4；并且G4是C3-C6环烷基或苯基；其各自任选地被取代。
在某些实施例中，R11是G4，并且G4是任选地取代的C3-C6环烷基。
在某些实施例中，R11是G4、和G4是环丙基或环戊基；其各自任选地被取代。
在某些实施例中，R11是G4，并且G4是任选地取代的环丙基。
在某些实施例中，R11是G4，并且G4是任选地取代的4-6元单环杂环。
在某些实施例中，R11是G4，并且G4是氮杂环丁烷基、吗啉基、吡咯烷基、或二氢吡喃基，其各自任选地被取代。
在某些实施例中，R11是G4，并且G4是任选地取代的单环杂芳基。
在某些实施例中，R11是G4，并且G4是吡啶基、嘧啶基、或吡唑基；其各自任选地被取代。
在某些实施例中，R11是G4，并且G4是任选地取代的苯基。
每个G4(包括具体实例)任选地被1、2或3个独立地选择的Rw基团取代。
在某些实施例中，G4(包括具体实例)是未被取代的。
在某些实施例中，G4(包括具体实例)被1、2、或3个独立地选择的Rw基团取代。
在某些实施例中，Rw当存在时独立地是C1-C3烷基、卤素、C1-C3卤代烷基、或-ORj。
在某些实施例中，Y是式(f)。
在某些实施例中，p是0或1，并且R12是卤素。在一些这样的实施例中，R12是F。
在某些实施例中，X4-X5是N＝C、C(R4x)＝C、或C(R4x)2-C(R5x)，其中R4x和R5x是氢。
在某些实施例中，X4-X5是N＝C或C(R4x)2-C(R5x)，其中R4x和R5x是氢。
在某些实施例中，X4-X5是N＝C。
在某些实施例中，X4-X5是C(R4x)＝C。在一些这样的实施例中，R4x是氢。
在某些实施例中，R13是氢或被1、2、或3个独立地选自下组的取代基取代的C1-C6烷基，该组由以下组成：2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基、-OR13a、和-O-苄基。在一些这样的实施例中，R13a是氢。
在某些实施例中，R13是氢。
在某些实施例中，R13是被1、2、或3个独立地选自下组的取代基取代的C1-C6烷基，该组由以下组成：2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基和-OR13a。在一些这样的实施例中，R13a是氢。
在某些实施例中，R13是被1、2、或3个-OR13a取代的C2-C6烷基。在一些这样的实施例中，R13a是氢。
在某些实施例中，R13是被2个-OH取代的正丙基。
在某些实施例中，R13是
Figure BDA0001596543650000381
在某些实施例中，R13是
Figure BDA0001596543650000382
在某些实施例中，R14和R15各自独立地是C1-C3烷基。在一些这样的实施例中，R14和R15是甲基。
在某些实施例中，R14和R15与它们所附接的碳原子一起形成C3-C6环烷基或含有一个选自由氧和氮组成的组的杂原子的4-6元单环杂环；其各自任选地被取代。
在某些实施例中，R14和R15与它们所附接的碳原子一起形成C3-C6环烷基或含有一个氧原子4-6元单环杂环；其各自任选地被取代。
在某些实施例中，R14和R15与它们所附接的碳原子一起是环丙基或环丁基；其各自任选地被取代。在一些这样的实施例中，该环丙基和该环丁基是未被取代的。
在某些实施例中，R14和R15与它们所附接的碳原子一起是任选地取代的氧杂环丁烷基或任选地取代的四氢吡喃基。在一些这样的实施例中，R14和R15与它们所附接的碳原子一起是未取代的氧杂环丁烷基。
在某些实施例中，R16是任选地被-OH基团取代的C1-C6烷基。在一些这样的实施例中，R16是CH3或-CH2OH。
在某些实施例中，R16是C1-C6烷基。在一些这样的实施例中，R16是甲基。
在某些实施例中，R16是被-OH基团取代的C1-C6烷基。在一些这样的实施例中，R16是-CH2OH。
在某些实施例中，R16是被-O-苄基取代的C1-C6烷基。
以上已经讨论了取代基X、X1A、X1B、X2、X4、X4、X5、Y、G1、G3、G4、R1、R2A、R2B、R2C、R2D、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、Rp、Rq、Rs、Ru、Rv、Rw、Rz、m、n、和p的不同实施例。这些取代基实施例可以组合以形成本发明的不同实施例。通过组合以上讨论的取代基实施例形成的本发明的化合物的所有实施例都在本申请人的发明的范围内，并且下面提供本发明的化合物的一些说明性实施例。
在一个实施例中，本发明针对具有式(I)的化合物，其中R2A、R2B、R2C、和R2D是H或R2A、R2B、R2C、和R2D是卤素；R1、R3、R4、R6、和R7是氢；并且R5是C1-C3烷基。在一些这样的实施例中，卤素是F。在一些这样的实施例中，R5是甲基。
在一个实施例中，本发明针对具有式(I)的化合物，其中X是式(a)，其中R2A和R2B是F；并且R1、R3、R4是氢。
在一个实施例中，本发明针对具有式(I)的化合物，其中X是化学式(b)，其中R2C和R2d是H，或R2C和R2d是F；并且R1、R6、和R7是氢。
在一个实施例中，本发明针对具有式(I)的化合物，其中Y是-G1；G1是苯基、吡啶基、吡嗪基、1,3-噻唑基、或1,3,4-噻二唑基；其各自任选地被1、2或3个独立地选择的Rp基团取代，其中每个Rp独立地是C1-C6烷基、卤素、G2、-C(O)NRARB、或-NRARB。
在一个实施例中，本发明针对具有式(I)的化合物，其中Y是-G1；G1是苯基、吡啶基、吡嗪基、1,3-噻唑基、或1,3,4-噻二唑基；其各自任选地被1、2或3个独立地选择的Rp基团取代，其中每个Rp独立地是C1-C6烷基、卤素、G2、-C(O)NRARB、或-NRARB；
G2是苯基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基、六氢环戊[c]吡咯-3a(1H)-基、2-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛-6-基、咪唑基、或噻吩基，其各自任选地被1、2、或3个独立地选择的Rq基团取代；并且
Rq是-CN、卤素、C1-C3卤代烷基、-ORx、-S(O)2Rx、-S(O)2N(Rx)2、-C(O)ORx、-C(O)N(Rx)2、-C(O)N(Rx)S(O)2Ry、G2A、或任选地被1或2个独立地选自下组的取代基取代的C1-C6烷基，该组由以下组成：-ORx和G2A。
在一个实施例中，本发明针对具有式(I)的化合物，其中Y是式(c)，X2是O或N(R2x)，其中R2x是氢；m是0、1、或2；并且G3是任选地被1、2或3个独立地选择的Rs基团取代的C3-C6环烷基。
在一个实施例中，本发明针对具有式(I)的化合物，其中Y是式(c)，X2是O或N(R2x)，其中R2x是氢；m是0或1；并且G3是苯基或单环杂芳基；其各自任选地被1、2或3个独立地选择的Rs基团取代。
在一个实施例中，本发明针对具有式(I)的化合物，其中Y是式(c)，X2是O或N(R2x)，其中R2x是氢；m是0或1；并且G3是被1、2、或3个独立地选择的Rs基团取代的C3-C6环烷基；并且Rs是C1-C6烷基、卤素、C1-C6卤代烷基、-ORj、-C(O)ORj、或-SO2Rj。在一些这样的实施例中，G3的C3-C6环烷基是环丙基或环己基。在一些这样的实施例中，G3的C3-C6环烷基是环丙基。在一些这样的实施例中，G3的C3-C6环烷基是环己基。
在一个实施例中，本发明针对具有式(I)的化合物，其中Y是式(c)，X2是O或N(R2x)，其中R2x是氢；m是0或1；并且G3是苯基或单环杂芳基；其各自被1、2或3个独立地选择的Rs基团取代；并且Rs是C1-C6烷基、卤素、C1-C6卤代烷基、-ORj、-C(O)ORj、或-SO2Rj。在一些这样的实施例中，G3的单环杂芳基是吡啶基。
在一个实施例中，本发明针对具有式(I)的化合物，其中Y是式(c)，X2是O或N(R2x)，其中R2x是氢；m是0或1；并且G3是环丙基或环己基；其各自被1、2或3个独立地选择的Rs基团取代；其中一个Rs基团是-C(O)ORj，其中Rj是氢或C1-C6烷基；并且任选的Rs基团独立地是C1-C3烷基、卤素、或C1-C3卤代烷基。
在一个实施例中，本发明针对具有式(I)的化合物，其中Y是式(c)，X2是O或N(R2x)，其中R2x是氢；m是0或1；并且G3是苯基或吡啶基；其各自被1、2或3个独立地选择的Rs基团取代，其中一个Rs基团是-C(O)ORj，其中Rj是氢或C1-C6烷基；并且任选的Rs基团独立地是C1-C3烷基、卤素、或C1-C3卤代烷基。
在一个实施例中，本发明针对具有式(I)的化合物，其中Y是式(c)，X2是O或N(R2x)，其中R2x是氢；m是0或1；并且G3是被一个Rs基团取代的环己基，并且Rs是-C(O)ORj，其中Rj是氢或C1-C6烷基。
在一个实施例中，本发明针对具有式(I)的化合物，其中Y是式(c)，X2是O或N(R2x)，其中R2x是氢；m是0或1；并且G3是苯基或吡啶基；其各自被一个Rs基团取代，并且Rs是-C(O)ORj，其中Rj是氢或C1-C6烷基。
在一个实施例中，本发明针对具有式(I)的化合物，其中Y是式(c)，X2是O或N(R2x)，其中R2x是氢；m是0或1；并且G3是
Figure BDA0001596543650000421
其中Rj是氢或C1-C6烷基。在一些这样的实施例中，Rj是氢。在一些这样的实施例中，Rj是C1-C6烷基。
在一个实施例中，本发明针对具有式(I)的化合物，其中Y是式(c)，X2是O或N(R2x)，其中R2x是氢；m是0或1；并且G3是
Figure BDA0001596543650000422
其中Rj是氢或C1-C6烷基。
在一个实施例中，本发明针对具有式(I)的化合物，其中Y是式(d)、R9是C1-C3烷基或任选地取代的苯基，并且每个Ru独立地是C1-C3烷基、卤素、C1-C3卤代烷基、-C(O)ORj、或-ORj。在一些这样的实施例中，R9是甲基或未取代的苯基。
在一个实施例中，本发明针对具有式(I)的化合物，其中Y是式(e)，R11是卤素或G4，其中G4是C3-C6环烷基或苯基，其各自任选地被1、2、或3个独立地选择的Rw基团取代；并且R10是被1、2、或3个独立地选自下组的取代基取代的C1-C6烷基，该组由以下组成：OH和2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基；或R10是任选地被1、2或3个独立地选择的Rv基团取代的苯基。
在一个实施例中，本发明针对具有式(I)的化合物，其中Y是式(f)，p是0或1；并且R13是氢或被1、2、或3个独立地选自下组的取代基取代的C1-C6烷基，该组由以下组成：2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基、-OR13a、和-O-苄基。
在一个实施例中，本发明针对具有式(I)的化合物，其中Y是式(f)，p是0或1；R12是卤素；并且R13是被1、2、或3个独立地选自下组的取代基取代的C2-C6烷基，该组由以下组成：-OR13a和-O-苄基。在一些这样的实施例中，R12是F。
在一个实施例中，本发明针对具有式(I)的化合物，其中Y是式(f)，p是0或1；R12是卤素；并且R13是被1、2、或3个-OR13a取代的C2-C6烷基。在一些这样的实施例中，R12是F。在一些这样的实施例中，R13a是氢。
在一个实施例中，本发明针对具有式(I)的化合物，其中Y是式(f)，p是0或1；R12是F；并且R13是被2个-OH取代的正丙基。
在一个实施例中，本发明针对具有式(I)的化合物，其中Y是式(f)，p是0或1；R12是F；并且R13是
Figure BDA0001596543650000431
在一个实施例中，本发明针对具有式(I)的化合物，其中Y是式(f)，p是0或1；R12是F；R4x是氢；并且R13是
Figure BDA0001596543650000441
在一个实施例中，本发明针对具有式(I)的化合物，其中
R2A、R2B、R2C，和R2D是氢或R2A、R2B、R2C，和R2D是F；
R1、R3、R4、R6、和R7是氢；
R5是C1-C3烷基；
Y是-G1；并且
G1是苯基、吡啶基、吡嗪基、1,3-噻唑基、或1,3,4-噻二唑基；其各自任选地被1、2或3个独立地选择的Rp基团取代，其中每个Rp独立地是C1-C6烷基、卤素、G2、-C(O)NRARB、或-NRARB。
在一个实施例中，本发明针对具有式(I)的化合物，其中
R2A和R2B是F；
R2C和R2D是氢或R2C和R2D是F；
R1、R3、R4、R6、和R7是氢；
R5是甲基；
Y是-G1；
G1是苯基、吡啶基、吡嗪基、1,3-噻唑基、或1,3,4-噻二唑基；其各自被1、2、或3个独立地选择的Rp基团取代，其中Rp基团是G2，并且该1或2个任选的Rp基团独立地是C1-C6烷基、卤素、或C1-C6卤代烷基。
在一个实施例中，本发明针对具有式(I)的化合物，其中
R2A和R2B是F；
R2C和R2D是氢或R2C和R2D是F；
R1、R3、R4、R6、和R7是氢；
R5是甲基；
Y是-G1；
G1是苯基、吡啶基、吡嗪基、1,3-噻唑基、或1,3,4-噻二唑基；其各自被1、2、或3个独立地选择的Rp基团取代，其中一个Rp基团是G2，并且该1或2个任选的Rp基团独立地是C1-C6烷基、卤素、或C1-C6卤代烷基；
G2是苯基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基、六氢环戊[c]吡咯-3a(1H)-基、2-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛-6-基、咪唑基、或噻吩基，其各自任选地被1、2、或3个独立地选择的Rq基团取代；并且
Rq是-CN、卤素、C1-C3卤代烷基、-ORx、-S(O)2Rx、-S(O)2N(Rx)2、-C(O)ORx、-C(O)N(Rx)2、-C(O)N(Rx)S(O)2Ry、G2A、或任选地被1或2个独立地选自下组的取代基取代的C1-C6烷基，该组由以下组成：-ORx和G2A。
在一个实施例中，本发明针对具有式(I)的化合物，其中
X是式(a)；
R2A和R2B是F；
R1、R3，和R4是氢；
R5是甲基；
Y是-G1；
G1是苯基或吡啶基；其各自被1、2、或3个独立地选择的Rp基团取代，其中一个Rp基团是G2，并且该1或2个任选的Rp基团独立地是C1-C6烷基、卤素、或C1-C6卤代烷基；并且
G2是苯基、吡咯烷基、或噻吩基，其各自被1、2、或3个独立地选择的Rq基团取代；其中一个Rq基团是-C(O)ORx或-ORx，并且该1或2个任选的Rq基团独立地是C1-C6烷基、卤素、或C1-C3卤代烷基。
在一些这样的实施例中，X1A是O。在一些这样的实施例中，X1A是CH2。
在一个实施例中，本发明针对具有式(I)的化合物，其中
X是式(a)；
X1A是O；
R2A和R2B是F；
R1、R3，和R4是氢；
R5是甲基；
Y是-G1；
G1是苯基或吡啶基；其各自被1、2、或3个独立地选择的Rp基团取代，其中一个Rp基团是G2，并且该1或2个任选的Rp基团独立地是C1-C6烷基、卤素、或C1-C6卤代烷基；
G2是苯基、吡咯烷基、或噻吩基，其各自被1、2、或3个独立地选择的Rq基团取代；其中一个Rq基团是-C(O)ORx，并且该1或2个任选的Rp基团独立地是C1-C6烷基、卤素、或C1-C3卤代烷基；并且
Rx是氢或C1-C6烷基。
在一个实施例中，本发明针对具有式(I)的化合物，其中
X是式(a-i)；
Figure BDA0001596543650000461
X1A是O；
R2A和R2B是F；
R1、R3，和R4是氢；
R5是C1-C3烷基；
Y是-G1；
G1是苯基或吡啶基；其各自被1、2、或3个独立地选择的Rp基团取代，其中一个Rp基团是G2，并且该1或2个任选的Rp基团独立地是C1-C6烷基、卤素、或C1-C6卤代烷基；
G2是苯基、吡咯烷基、或噻吩基，其各自被一个-C(O)ORx取代，并且
Rx是氢或C1-C6烷基。
在一些这样的实施例中，R5是甲基。
在一个实施例中，本发明针对具有式(I)的化合物，其中
X是式(a-i)；
Figure BDA0001596543650000471
X1A是O；
R2A和R2B是F；
R1、R3，和R4是氢；
R5是甲基；
Y是-G1；
G1是被1、2、或3个独立地选择的Rp基团取代的吡啶基，其中一个Rp基团是G2，并且该1或2个任选的Rp基团独立地是C1-C6烷基、卤素、或C1-C6卤代烷基；
G2是苯基、吡咯烷基、或噻吩基，其各自被一个-C(O)ORx取代，并且
Rx是氢或C1-C6烷基。
在一些这样的实施例中，Rx是氢。在一些这样的实施例中，Rx是C1-C6烷基。
在一个实施例中，本发明针对具有式(I)的化合物，其中
R2A、R2B、R2C，和R2D是氢或R2A、R2B、R2C，和R2D是F；
R1、R3、R4、R6、和R7是氢；
R5是C1-C3烷基；
Y是式(c)；
X2是O或N(R2x)，其中R2x是氢；
m是0或1；并且
G3是任选地被1、2或3个独立地选择的Rs基团取代的C3-C6环烷基。
在一个实施例中，本发明针对具有式(I)的化合物，其中
R2A、R2B、R2C，和R2D是氢或R2A、R2B、R2C，和R2D是F；
R1、R3、R4、R6、和R7是氢；
R5是C1-C3烷基；
Y是式(c)；
X2是O或N(R2x)，其中R2x是氢；
m是0或1；并且
G3是苯基或单环杂芳基；其各自任选地被1、2或3个独立地选择的Rs基团取代。
在一个实施例中，本发明针对具有式(I)的化合物，其中
R2A和R2B是F；
R2C和R2D是氢或R2C和R2D是F；
R1、R3、R4、R6、和R7是氢；
R5是甲基；
Y是式(c)；
X2是O或N(R2x)，其中R2x是氢；
m是0或1；
G3是被1、2、或3个独立地选择的Rs基团取代的C3-C6环烷基；并且
每个Rs独立地是C1-C6烷基、卤素、C1-C6卤代烷基、-ORj、-C(O)ORj、或-SO2Rj。
在一个实施例中，本发明针对具有式(I)的化合物，其中
R2A和R2B是F；
R2C和R2D是氢或R2C和R2D是F；
R1、R3、R4、R6、和R7是氢；
R5是甲基；
Y是式(c)；
X2是O或N(R2x)，其中R2x是氢；
m是0或1；
G3是苯基或单环杂芳基；其各自被1、2或3个独立地选择的Rs基团取代；并且
每个Rs独立地是C1-C6烷基、卤素、C1-C6卤代烷基、-ORj、-C(O)ORj、或-SO2Rj。
在一个实施例中，本发明针对具有式(I)的化合物，其中
R2A和R2B是F；
R2C和R2D是氢或R2C和R2D是F；
R1、R3、R4、R6、和R7是氢；
R5是甲基；
Y是式(c)；
X2是O或N(R2x)，其中R2x是氢；
m是0或1；
G3是被1、2或3个独立地选择的Rs基团取代的C3-C6环烷基，其中一个Rs基团是-C(O)ORj，其中Rj是氢或C1-C6烷基；并且任选的Rs基团独立地是C1-C3烷基、卤素、或C1-C3卤代烷基。
在一些这样的实施例中，Rj是氢。在一些这样的实施例中，Rj是C1-C6烷基。
在一个实施例中，本发明针对具有式(I)的化合物，其中
R2A和R2B是F；
R2C和R2D是氢或R2C和R2D是F；
R1、R3、R4、R6、和R7是氢；
R5是甲基；
Y是式(c)；
X2是O或N(R2x)，其中R2x是氢；
m是0或1；
G3是苯基或单环杂芳基；其各自被1、2或3个独立地选择的Rs基团取代，其中一个Rs基团是-C(O)ORj，其中Rj是氢或C1-C6烷基；并且任选的Rs基团独立地是C1-C3烷基、卤素、或C1-C3卤代烷基。
在一些这样的实施例中，Rj是氢。在一些这样的实施例中，Rj是C1-C6烷基。
在一个实施例中，本发明针对具有式(I)的化合物，其中
R2A和R2B是F；
R2C和R2D是氢或R2C和R2D是F；
R1、R3、R4、R6、和R7是氢；
R5是甲基；
Y是式(c)；
X2是O或N(R2x)，其中R2x是氢；
m是0或1；
G3是被一个Rs基团取代的C3-C6环烷基，并且
Rs是-C(O)ORj，其中Rj是氢或C1-C6烷基。
在一些这样的实施例中，Rj是氢。在一些这样的实施例中，Rj是C1-C6烷基。
在一个实施例中，本发明针对具有式(I)的化合物，其中
R2A和R2B是F；
R2C和R2D是氢或R2C和R2D是F；
R1、R3、R4、R6、和R7是氢；
R5是甲基；
Y是式(c)；
X2是O或N(R2x)，其中R2x是氢；
m是0或1；
G3是苯基或吡啶基；其各自被一个Rs基团取代，并且
Rs是-C(O)ORj，其中Rj是氢或C1-C6烷基。
在一些这样的实施例中，Rj是氢。在一些这样的实施例中，Rj是C1-C6烷基。
在一个实施例中，本发明针对具有式(I)的化合物，其中
X是式(a)；
X1A是O；
R2A和R2B是F；
R1、R3，和R4是氢；
R5是甲基；
Y是式(c)；
X2是O或N(R2x)，其中R2x是氢；
m是0或1；
G3是被一个Rs基团取代的C3-C6环烷基，并且
Rs是-C(O)ORj，其中Rj是氢或C1-C6烷基。
在一些这样的实施例中，Rj是氢。在一些这样的实施例中，Rj是C1-C6烷基。
在一个实施例中，本发明针对具有式(I)的化合物，其中
X是式(a)；
X1A是O；
R2A和R2B是F；
R1、R3，和R4是氢；
R5是甲基；
Y是式(c)；
X2是O或N(R2x)，其中R2x是氢；
m是0或1；
G3是苯基或吡啶基；其各自被一个Rs基团取代，并且
Rs是-C(O)ORj，其中Rj是氢或C1-C6烷基。
在一些这样的实施例中，Rj是氢。在一些这样的实施例中，Rj是C1-C6烷基。
在一个实施例中，本发明针对具有式(I)的化合物，其中
X是式(a)；
X1A是CH2；
R2A和R2B是F；
R1、R3、和R4是氢；
R5是甲基；
Y是式(c)；
X2是O或N(R2x)，其中R2x是氢；
m是0或1；
G3是被一个Rs基团取代的C3-C6环烷基，并且
Rs是-C(O)ORj，其中Rj是氢或C1-C6烷基。
在一些这样的实施例中，Rj是氢。在一些这样的实施例中，Rj是C1-C6烷基。
在一个实施例中，本发明针对具有式(I)的化合物，其中
X是式(a)；
X1A是CH2；
R2A和R2B是F；
R1、R3、和R4是氢；
R5是甲基；
Y是式(c)；
X2是O或N(R2x)，其中R2x是氢；
m是0或1；
G3是苯基或吡啶基；其各自被一个Rs基团取代，并且
Rs是-C(O)ORj，其中Rj是氢或C1-C6烷基。
在一些这样的实施例中，Rj是氢。在一些这样的实施例中，Rj是C1-C6烷基。
在一个实施例中，本发明针对具有式(I)的化合物，其中
X是式(a-i)
Figure BDA0001596543650000541
X1A是O或CH2；
R2A和R2B是F；
R1、R3，和R4是氢；
R5是C1-C3烷基；
Y是式(c)；
X2是O或N(R2x)，其中R2x是氢；
m是0或1；
R8是苯并环上的任选的取代基，并且是卤素、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基、C1-C3烷氧基、或C1-C3卤代烷氧基；并且
G3是被1、2或3个独立地选择的Rs基团取代的C3-C6环烷基，其中一个Rs基团是-C(O)ORj，其中Rj是氢或C1-C6烷基；并且任选的Rs基团独立地是C1-C3烷基、卤素、或C1-C3卤代烷基。
在一些这样的实施例中，Rj是氢。在一些这样的实施例中，Rj是C1-C6烷基。
在一些这样的实施例中，R5是甲基。
在一些这样的实施例中，X1A是O。
在一些这样的实施例中，X1A是CH2。
在一些这样的实施例中，X2是O。在一些这样的实施例中，X2是N(R2x)，其中R2x是氢。
在一些这样的实施例中，G3的C3-C6环烷基是如上所述各自被取代的环丙基或环己基。在一些这样的实施例中，G3的C3-C6环烷基是如上所述各自被取代的环己基。
在一个实施例中，本发明针对具有式(I)的化合物，其中
X是式(a-i)
Figure BDA0001596543650000551
X1A是O；
R2A和R2B是F；
R1、R3，和R4是氢；
R5是C1-C3烷基；
Y是式(c)；
X2是O或N(R2x)，其中R2x是氢；
m是0或1；
R8是苯并环上的任选的取代基，并且是卤素、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基、C1-C3烷氧基、或C1-C3卤代烷氧基；
G3是苯基或单环杂芳基；其各自被一个Rs基团取代，并且
Rs是-C(O)ORj，其中Rj是氢或C1-C6烷基。
在一些这样的实施例中，Rj是氢。在一些这样的实施例中，Rj是C1-C6烷基。
在一些这样的实施例中，R5是甲基。
在一些这样的实施例中，G3的单环杂芳基是被一个Rs基团取代的吡啶基。
在一些这样的实施例中，X2是O。在一些这样的实施例中，X2是N(R2x)，其中R2x是氢。
在一个实施例中，本发明针对具有式(I-a-i)的化合物
Figure BDA0001596543650000561
其中
R2A和R2B是F；
R1、R3，和R4是氢；
R5是C1-C3烷基；
X1A是O或CH2；
X2是O或N(R2x)，其中R2x是氢；
m是0或1；
R8是苯并环上的任选的取代基，并且是卤素、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基、C1-C3烷氧基、或C1-C3卤代烷氧基；
G3是被一个Rs基团取代的C3-C6环烷基，并且
Rs是-C(O)ORj，其中Rj是氢或C1-C6烷基。
在一些这样的实施例中，X1A是O。在一些这样的实施例中，X1A是CH2。
在一些这样的实施例中，Rj是氢。在一些这样的实施例中，Rj是C1-C6烷基。
在一些这样的实施例中，G3的C3-C6环烷基是环丙基或环己基，其各自被一个Rs基团取代。在一些这样的实施例中，G3的C3-C6环烷基是被一个Rs基团取代的环己基。
在一个实施例中，本发明针对具有式(I-a-i)的化合物
Figure BDA0001596543650000571
其中
R2A和R2B是F；
R1、R3，和R4是氢；
R5是C1-C3烷基；
X1A是O；
X2是O或N(R2x)，其中R2x是氢；
m是0或1；
R8是苯并环上的任选的取代基，并且是卤素、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基、C1-C3烷氧基、或C1-C3卤代烷氧基；
G3是苯基或单环杂芳基；其各自被一个Rs基团取代，并且
Rs是-C(O)ORj，其中Rj是氢或C1-C6烷基。
在一些这样的实施例中，Rj是氢。在一些这样的实施例中，Rj是C1-C6烷基。
在一些这样的实施例中，G3的单环杂芳基是被一个Rs基团取代的吡啶基。
在一个实施例中，本发明针对具有式(I-a-i)的化合物，其中
R2A和R2B是F；
R1、R3，和R4是氢；
R5是甲基；
X1A是O；
X2是O或N(R2x)，其中R2x是氢；
m是0或1；
R8是苯并环上的任选的取代基，并且是C1-C3烷氧基或C1-C3卤代烷氧基；
G3是环丙基或环己基；其各自被一个Rs基团取代，并且
Rs是-C(O)ORj，其中Rj是氢或C1-C6烷基。
在一些这样的实施例中，Rj是氢。在一些这样的实施例中，Rj是C1-C6烷基。
在一些这样的实施例中，X2是O。在一些这样的实施例中，X2是N(R2x)，其中R2x是氢。
在一个实施例中，本发明针对具有式(I-a-i)的化合物，其中
R2A和R2B是F；
R1、R3，和R4是氢；
R5是甲基；
X1A是O；
X2是O或N(R2x)，其中R2x是氢；
m是0或1；
R8是苯并环上的任选的取代基，并且是C1-C3烷氧基或C1-C3卤代烷氧基；
G3是苯基或吡啶基；其各自被一个Rs基团取代，并且
Rs是-C(O)ORj，其中Rj是氢或C1-C6烷基。
在一些这样的实施例中，Rj是氢。在一些这样的实施例中，Rj是C1-C6烷基。
在一些这样的实施例中，X2是O。在一些这样的实施例中，X2是N(R2x)，其中R2x是氢。
在一个实施例中，本发明针对具有式(I-a-i)的化合物，其中
R2A和R2B是F；
R1、R3，和R4是氢；
R5是甲基；
X1A是O；
X2是O；
m是0或1；
R8是苯并环上的任选的取代基，并且是C1-C3烷氧基或C1-C3卤代烷氧基；
G3是被一个Rs基团取代的环己基；并且
Rs是-C(O)ORj，其中Rj是氢或C1-C6烷基。
在一些这样的实施例中，Rj是氢。在一些这样的实施例中，Rj是C1-C6烷基。
在一个实施例中，本发明针对具有式(I-a-i)的化合物，其中
R2A和R2B是F；
R1、R3，和R4是氢；
R5是甲基；
X1A是O；
X2是O；
m是0或1；
R8是苯并环上的任选的取代基，并且是C1-C3烷氧基或C1-C3卤代烷氧基；并且
G3是
Figure BDA0001596543650000591
其中Rj是氢或C1-C6烷基。
在一些这样的实施例中，Rj是氢。在一些这样的实施例中，Rj是C1-C6烷基。
在一个实施例中，本发明针对具有式(I-a-i)的化合物，其中
R2A和R2B是F；
R1、R3，和R4是氢；
R5是甲基；
X1A是O；
X2是O；
m是0或1；
R8是苯并环上的任选的取代基，并且是C1-C3烷氧基或C1-C3卤代烷氧基；并且
G3是
Figure BDA0001596543650000601
其中Rj是氢或C1-C6烷基。
在一些这样的实施例中，Rj是氢。在一些这样的实施例中，Rj是C1-C6烷基。
在一个实施例中，本发明针对具有式(I)的化合物，其中
R2A、R2B、R2C，和R2D是氢或R2A、R2B、R2C，和R2D是F；
R1、R3、R4、R6、和R7是氢
R5是C1-C3烷基；
Y是式(d)；
n是1、2、或3；
每个Ru独立地是C1-C3烷基、卤素、C1-C3卤代烷基、-C(O)ORj、或-ORj；并且
R9是C1-C3烷基或任选地取代的苯基。
在一些这样的实施例中，R5是甲基。
在一个实施例中，本发明针对具有式(I)的化合物，其中
X是式(a)；
R2A和R2B是F；
R1、R3，和R4是氢；
X1A是O；
R5是甲基；
Y是式(d)；
n是1、2、或3；
每个Ru独立地是C1-C3烷基、卤素、C1-C3卤代烷基、-C(O)ORj、或-ORj；并且
R9是C1-C3烷基或未取代的苯基。
在一个实施例中，本发明针对具有式(I)的化合物，其中
X是式(a)；
R2A和R2B是F；
R1、R3，和R4是氢；
X1A是O；
R5是甲基；
Y是式(d)；
n是1、2、或3；
一个Ru是-C(O)ORj，其中Rj是氢或C1-C6烷基；并且该1或2个任选的Ru基团各自独立地是C1-C3烷基、卤素、或C1-C3卤代烷基；并且
R9是未取代的苯基。
在一个实施例中，本发明针对具有式(I)的化合物，其中
R2A、R2B、R2C，和R2D是氢或R2A、R2B、R2C，和R2D是F；
R1、R3、R4、R6、和R7是氢；
R5是C1-C3烷基；
Y是式(e)；
R10是被1、2、或3个独立地选自下组的取代基取代的C1-C6烷基，该组由以下组成：OH和2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基；或R10是任选地被1、2或3个独立地选择的Rv基团取代的苯基；并且
R11是卤素或G4，其中G4是C3-C6环烷基或苯基；其各自任选地被1、2或3个独立地选择的Rw基团取代。
在一个实施例中，本发明针对具有式(I)的化合物，其中
X是式(a)
R2A和R2B是F；
R1、R3，和R4是氢；
X1A是O；
R5是甲基；
Y是式(e)；
R10是被1、2、或3个独立地选自下组的取代基取代的C1-C6烷基，该组由以下组成：OH和2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基；或R10是任选地被1、2或3个独立地选择的Rv基团取代的苯基；并且
R11是卤素或G4，其中G4是C3-C6环烷基或苯基；其各自任选地被1、2或3个独立地选择的Rw基团取代。
在一个实施例中，本发明针对具有式(I)的化合物，其中
X是式(a)
R2A和R2B是F；
R1、R3，和R4是氢；
X1A是O；
R5是甲基；
Y是式(e)；
R10是被1、2、或3个独立地选自下组的取代基取代的C1-C6烷基，该组由以下组成：OH和2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基；或
R10是被1、2、或3个独立地选择的Rv基团取代的苯基，其中一个Rv基团是-C(O)ORj，其中Rj是氢或C1-C6烷基；并且该1或2个任选的Rv基团各自独立地是C1-C3烷基、卤素、或C1-C3卤代烷基；并且
R11是G4，其中G4是C3-C6环烷基或苯基；其各自任选地被1、2或3个独立地选择的Rw基团取代。
在一个实施例中，本发明针对具有式(I)的化合物，其中
R2A、R2B、R2C，和R2D是氢或R2A、R2B、R2C，和R2D是F；
R1、R3、R4、R6、和R7是氢；
R5是C1-C3烷基；
Y是式(f)；并且
R16是任选地被一个-OH基团取代的C1-C6烷基。
在一个实施例中，本发明针对具有式(I)的化合物，其中
R2A、R2B、R2C，和R2D是氢或R2A、R2B、R2C，和R2D是F；
R1、R3、R4、R6、和R7是氢；
R5是C1-C3烷基；
Y是式(f)；并且
R13是氢或被1、2、或3个独立地选自下组的取代基取代的C1-C6烷基，该组由以下组成：2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基、-OR13a、和-O-苄基。
在一个实施例中，本发明针对具有式(I)的化合物，其中
R2A、R2B、R2C，和R2D是氢或R2A、R2B、R2C，和R2D是F；
R1、R3、R4、R6、和R7是氢；
R5是C1-C3烷基；
Y是式(f)；
R13是被1、2、或3个独立地选自下组的取代基取代的C2-C6烷基，该组由以下组成：-OR13a和-O-苄基，并且
R16是任选地被一个-OH基团取代的C1-C6烷基。
在一个实施例中，本发明针对具有式(I)的化合物，其中
X是式(a)；
R2A和R2B是F；
R1、R3，和R4是氢；
R5是C1-C3烷基；
Y是式(f)；
R13是被1、2、或3个-OR13a取代的C2-C6烷基；并且
R16是任选地被一个-OH基团取代的C1-C6烷基。
在一个实施例中，本发明针对具有式(I)的化合物，其中
X是式(a)；
R2A和R2B是F；
R1、R3，和R4是氢；
R5是C1-C3烷基；
Y是式(f)；
p是0或1；
R12是卤素；
R13是被1、2、或3个-OR13a取代的C2-C6烷基；
R14和R15各自独立地是C1-C3烷基；并且
R16是任选地被一个-OH基团取代的C1-C6烷基。
在一个实施例中，本发明针对具有式(I)的化合物，其中
X是式(a)；
R2A和R2B是F；
R1、R3，和R4是氢；
R5是C1-C3烷基；
Y是式(f)；
p是0或1；
R12是卤素；
R13是被1、2、或3个-OR13a取代的C2-C6烷基；
R14和R15与它们所附接的碳原子一起是C3-C6环烷基、或含有一个氧原子的4-6元单环杂环；其各自任选地被取代；并且
R16是任选地被一个-OH基团取代的C1-C6烷基。
在一个实施例中，本发明针对具有式(I)的化合物，其中
X是式(a)；
R2A和R2B是F；
R1、R3，和R4是氢；
R5是C1-C3烷基；
Y是式(f)；
X4-X5是C(R4x)＝C；其中R4x是氢；
p是0或1；
R12是卤素；
R13是被1、2、或3个-OR13a取代的C2-C6烷基；
R14和R15与它们所附接的碳原子一起是未取代的环丙基、未取代的环丁基、或未取代的氧杂环丁烷基；并且
R16是任选地被一个-OH基团取代的C1-C6烷基。
在一个实施例中，本发明针对具有式(I)的化合物，其中
R1是H；
X是式(a-i)
Figure BDA0001596543650000661
其中
R2A和R2B是F；
R3和R4是氢；
R5是C1-C3烷基；
X1A是O；
Y是式(f)；
Figure BDA0001596543650000662
其中
X4-X5是N＝C、C(R4x)＝C、或C(R4x)2-C(R5x)；其中R4x和R5x是氢；
p是0或1；
R12是卤素；
R14和R15各自独立地是C1-C3烷基；或R14和R15与它们所附接的碳原子一起是环丙基、环丁基、或氧杂环丁烷基；其各自任选地被1或2个独立地选自下组的取代基取代，该组由以下组成：C1-C3烷基、卤素、C1-C3卤代烷基、-OH、C1-C3烷氧基、和C1-C3卤代烷氧基；
R13是被1、2、或3个-OR13a取代的C2-C6烷基；
R13a是氢；并且
R16是CH3或-CH2OH。
在一个实施例中，本发明针对具有式(I)的化合物，其中
R1是H；
X是式(a-i)
Figure BDA0001596543650000671
其中
R2A和R2B是F；
R3和R4是氢；
R5是C1-C3烷基；
X1A是O；
Y是式(f)；
Figure BDA0001596543650000672
其中
X4-X5是N＝C、C(R4x)＝C、或C(R4x)2-C(R5x)；其中R4x和R5x是氢；
p是0或1；
R12是卤素；
R14和R15各自独立地是C1-C3烷基；或R14和R15与它们所附接的碳原子一起是环丙基、环丁基、或氧杂环丁烷基；其各自任选地被1或2个独立地选自下组的取代基取代，该组由以下组成：C1-C3烷基、卤素、C1-C3卤代烷基、-OH、C1-C3烷氧基、和C1-C3卤代烷氧基；
R13是被2个-OH基团取代的正丙基；并且
R16是CH3或-CH2OH。
在一个实施例中，本发明针对具有式(I)的化合物，其中
R1是H；
X是式(a-i)
Figure BDA0001596543650000681
其中
R2A和R2B是F；
R3和R4是氢；
R5是C1-C3烷基；
X1A是O；
Y是式(f)；
Figure BDA0001596543650000691
其中
X4-X5是N＝C、C(R4x)＝C、或C(R4x)2-C(R5x)；其中R4x和R5x是氢；
p是0或1；
R12是卤素；
R14和R15各自独立地是C1-C3烷基；或R14和R15与它们所附接的碳原子一起是环丙基、环丁基、或氧杂环丁烷基；其各自任选地被1或2个独立地选自下组的取代基取代，该组由以下组成：C1-C3烷基、卤素、C1-C3卤代烷基、-OH、C1-C3烷氧基、和C1-C3卤代烷氧基；
R13是
Figure BDA0001596543650000692
并且
R16是CH3或-CH2OH。
在一个实施例中，本发明针对具有式(I)的化合物，其中
R1是H；
X是式(a-i)
Figure BDA0001596543650000693
其中
R2A和R2B是F；
R3和R4是氢；
R5是C1-C3烷基；
X1A是O；
Y是式(f)；
Figure BDA0001596543650000701
其中
X4-X5是N＝C、C(R4x)＝C、或C(R4x)2-C(R5x)；其中R4x和R5x是氢；
p是0或1；
R12是卤素；
R14和R15各自独立地是C1-C3烷基；或R14和R15与它们所附接的碳原子一起是环丙基、环丁基、或氧杂环丁烷基；其各自任选地被1或2个独立地选自下组的取代基取代，该组由以下组成：C1-C3烷基、卤素、C1-C3卤代烷基、-OH、C1-C3烷氧基、和C1-C3卤代烷氧基；
R13是
Figure BDA0001596543650000702
并且
R16是CH3或-CH2OH。
在一个实施例中，本发明针对具有式(I)的化合物
Figure BDA0001596543650000703
其中
R1是H或C1-C3烷基；
X是式(a)或式(b)
Figure BDA0001596543650000711
其中
R2A、R2B、R2C、和R2D各自独立地是氢或卤素；
R3、R4、R6、和R7各自独立地是氢、C1-C3烷基、或卤素；
R5在每次出现时独立地是氢、C1-C3烷基、C2-C4烯基、或C1-C3卤代烷基；
X1A是O或CH2；
X1B是O或CH2；
Y是-G1、或Y是式(c)、(d)、(e)、或(f)
Figure BDA0001596543650000712
其中
G1是苯基或单环杂芳基，其各自任选地被1、2或3个独立地选择的Rp基团取代；其中每个Rp独立地是C1-C6烷基、卤素、C1-C6卤代烷基、G2、C1-C3烷氧基、C1-C3卤代烷氧基、-C(O)-GA、C(O)NRARB、或-NRARB；其中
RA在每次出现时独立地是氢、C1-C6烷基、或C1-C6卤代烷基；
RB在每次出现时独立地是氢、C1-C6卤代烷基、或任选地被1或2个-OH取代的C1-C6烷基；
GA是C3-C6环烷基或4-6元单环杂环；其各自任选地被独立地选自下组的1、2、或3个取代基取代，该组由以下组成：卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、-OH、C1-C3烷氧基、和C1-C3卤代烷氧基；并且
G2是苯基、杂环、或单环杂芳基；其各自任选地被1、2或3个独立地选择的Rq基团取代；
X2是O或N(R2x)，其中R2x是氢、C1-C3烷基、或C1-C3卤代烷基；
X3是N或CH；
X4-X5是N＝C、C(R4x)＝C、或C(R4x)2-C(R5x)，其中R4x和R5x在每次出现时各自独立地是氢、卤素、C1-C3烷基、或C1-C3卤代烷基；
R8基团是苯并环上的任选取代基，并且各自独立地是卤素、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基、C1-C3烷氧基、或C1-C3卤代烷氧基；
m是0、1、2、3、或4；
G3是苯基、环烷基、4-6元单环杂环、或单环杂芳基；其各自任选地被1、2或3个独立地选择的Rs基团取代；
R9是C1-C3烷基、C3-C6环烷基、或苯基；其中该C3-C6环烷基和该苯基各自任选地被独立地选自下组的1、2、或3个取代基取代，该组由以下组成：卤素、-OH、C1-C3烷基、C1-C3卤代烷基、C1-C3烷氧基，以及C1-C3卤代烷氧基；
n是0、1、2、或3；
R10是被独立地选自下组的1、2、或3个取代基取代的C1-C6烷基，该组由以下组成：卤素、OH、C1-C3烷氧基、C1-C3卤代烷氧基，以及2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基；或R10是苯基、C3-C6环烷基、或单环杂芳基，其中该苯基、C3-C6环烷基、和单环杂芳基各自任选地被1、2或3个独立地选择的Rv基团取代；
R11是卤素、C1-C3烷基、或G4，其中G4是C3-C6环烷基、4-6元单环杂环、单环杂芳基、或苯基；每个G4任选地被1、2或3个独立地选择的Rw基团取代；
R12是苯并环的任选取代基，并且各自独立地是卤素、C1-C3烷基、或C1-C3卤代烷基；
p是0、1、2、或3；
R13是氢或被1、2、或3个独立地选自下组的取代基取代的C1-C6烷基，该组由以下组成：-CN、2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基、-OR13a、-O-苄基、-N(R13a)2、-N(R13a)S(O)2R13b、和-N(R13a)C(O)R13b，其中R13a在每次出现时独立地是氢、C1-C6烷基、或C1-C6卤代烷基，并且R13b在每次出现时独立地是C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基；
R14和R15各自独立地是C1-C3烷基、或
R14和R15与它们所附接的碳原子一起形成C3-C6环烷基或含有一个选自由氧和氮组成的组的杂原子的4-6元单环杂环；其中该C3-C6环烷基和该4-6元单环杂环各自任选地被1或2个独立地选自下组的取代基取代，该组由以下组成：C1-C3烷基、卤素、C1-C3卤代烷基、-OH、C1-C3烷氧基，以及C1-C3卤代烷氧基；
R16是-OH或任选地被1或2个独立地选自下组的取代基取代的C1-C6烷基，该组由以下组成：-CN、-ORj、-OC(O)Rk、-OC(O)N(Rj)2、-SRj、-S(O)2Rj、-S(O)2N(Rj)2、-C(O)Rj、-C(O)ORj、-C(O)N(Rj)2、-C(O)N(Rj)S(O)2Rk、-N(Rj)2、-N(Rj)C(O)Rk、-N(Rj)S(O)2Rk、-N(Rj)C(O)O(Rk)、和-N(Rj)C(O)N(Rj)2；
Rq是C2-C6烯基、C2-C6炔基、卤素、C1-C6卤代烷基、-CN、氧代、NO2、-ORx、-OC(O)Ry、-OC(O)N(Rx)2、-SRx、-S(O)2Rx、-S(O)2N(Rx)2、-C(O)Rx、-C(O)ORx、-C(O)N(Rx)2、-C(O)N(Rx)S(O)2Ry、-N(Rx)2、-N(Rx)C(O)Ry、-N(Rx)S(O)2Ry、-N(Rx)C(O)O(Ry)、-N(Rx)C(O)N(Rx)2、G2A、或任选地被1或2个独立地选自下组的取代基取代的C1-C6烷基，该组由以下组成：-CN、NO2、-ORx、-OC(O)Ry、-OC(O)N(Rx)2、-SRx、-S(O)2Rx、-S(O)2N(Rx)2、-C(O)Rx、-C(O)ORx、-C(O)N(Rx)2、-C(O)N(Rx)S(O)2Ry、-N(Rx)2、-N(Rx)C(O)Ry、-N(Rx)S(O)2Ry、-N(Rx)C(O)O(Ry)、-N(Rx)C(O)N(Rx)2、和G2A；
Rx在每次出现时独立地是氢、C1-C6烷基、G2A、C1-C6卤代烷基、或-(C1-C6亚烷基)-G2A；
Ry在每次出现时独立地是C1-C6烷基、G2A、C1-C6卤代烷基、或-(C1-C6亚烷基)-G2A；
G2A是苯基或C3-C6环烷基；其各自任选地被1、2或3个Rz基团取代；
Rs、Ru、Rv、Rw、和Rz在每次出现时各自独立地是C2-C6烯基、C2-C6炔基、卤素、C1-C6卤代烷基、-CN、氧代、NO2、-ORj、-OC(O)Rk、-OC(O)N(Rj)2、-SRj、-S(O)2Rj、-S(O)2N(Rj)2、-C(O)Rj、-C(O)ORj、-C(O)N(Rj)2、-C(O)N(Rj)S(O)2Rk、-N(Rj)2、-N(Rj)C(O)Rk、-N(Rj)S(O)2Rk、-N(Rj)C(O)O(Rk)、-N(Rj)C(O)N(Rj)2、或任选地被1或2个独立地选自下组的取代基取代的C1-C6烷基，该组由以下组成：-CN、NO2、-ORj、-OC(O)Rk、-OC(O)N(Rj)2、-SRj、-S(O)2Rj、-S(O)2N(Rj)2、-C(O)Rj、-C(O)ORj、-C(O)N(Rj)2、-C(O)N(Rj)S(O)2Rk、-N(Rj)2、-N(Rj)C(O)Rk、-N(Rj)S(O)2Rk、-N(Rj)C(O)O(Rk)、和-N(Rj)C(O)N(Rj)2；
Rj在每次出现时独立地是氢、C1-C6烷基、或C1-C6卤代烷基；并且
Rk在每次出现时独立地是C1-C6烷基或C1-C6卤代烷基。
示例性的化合物包括但不限于：
叔丁基3-{6-[(2,2-二氟-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-羰基)氨基]-3-甲基吡啶-2-基}苯甲酸酯；
3-{6-[(2,2-二氟-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-羰基)氨基]-3-甲基吡啶-2-基}苯甲酸；
叔丁基3-(6-{[(7S)-2,2-二氟-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-羰基]氨基}-3-甲基吡啶-2-基)苯甲酸酯；
3-(6-{[(7S)-2,2-二氟-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-羰基]氨基}-3-甲基吡啶-2-基)苯甲酸；
叔丁基3-(6-{[(7R)-2,2-二氟-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-羰基]氨基}-3-甲基吡啶-2-基)苯甲酸酯；
3-(6-{[(7R)-2,2-二氟-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-羰基]氨基}-3-甲基吡啶-2-基)苯甲酸；
甲基(3R)-1-{6-[(2,2-二氟-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-羰基)氨基]吡啶-2-基}吡咯烷-3-甲酸酯；
(3R)-1-{6-[(2,2-二氟-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-羰基)氨基]吡啶-2-基}吡咯烷-3-甲酸；
(3R)-1-(6-{[(7R)-2,2-二氟-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-羰基]氨基}吡啶-2-基)吡咯烷-3-甲酸；
甲基3-{(2R,4R)-4-[(2,2-二氟-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-羰基)氨基]-7-甲氧基-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-基}苯甲酸酯；
3-{(2R,4R)-4-[(2,2-二氟-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-羰基)氨基]-7-甲氧基-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-基}苯甲酸；
甲基3-[(2R,4R)-4-{[(7S)-2,2-二氟-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-羰基]氨基}-7-甲氧基-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-基]苯甲酸酯；
3-[(2R,4R)-4-{[(7S)-2,2-二氟-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-羰基]氨基}-7-甲氧基-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-基]苯甲酸；
3-[(2R,4R)-4-{[(7R)-2,2-二氟-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-羰基]氨基}-7-甲氧基-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-基]苯甲酸；
甲基4-{(2R,4R)-4-[(2,2-二氟-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-羰基)氨基]-7-甲氧基-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-基}苯甲酸酯；
4-{(2R,4R)-4-[(2,2-二氟-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-羰基)氨基]-7-甲氧基-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-基}苯甲酸；
甲基4-[(2R,4R)-4-{[(7S)-2,2-二氟-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-羰基]氨基}-7-甲氧基-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-基]苯甲酸酯；
4-[(2R,4R)-4-{[(7S)-2,2-二氟-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-羰基]氨基}-7-甲氧基-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-基]苯甲酸；
甲基4-[(2R,4R)-4-{[(7R)-2,2-二氟-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-羰基]氨基}-7-甲氧基-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-基]苯甲酸酯；
4-[(2R,4R)-4-{[(7R)-2,2-二氟-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-羰基]氨基}-7-甲氧基-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-基]苯甲酸；
3-{(2R,4R)-4-[(2,2-二氟-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-羰基)氨基]-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-基}苯甲酸；
3-[(2R,4R)-4-{[(7R)-2,2-二氟-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-羰基]氨基}-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-基]苯甲酸；
4-[(2R,4R)-4-{[(7R)-2,2-二氟-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-羰基]氨基}-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-基]苯甲酸；
N-(2-{[(4R)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基]甲基}-3-氧代-6-苯基-2,3-二氢哒嗪-4-基)-2,2-二氟-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-甲酰胺；
N-{2-[(2R)-2,3-二羟基丙基]-3-氧代-6-苯基-2,3-二氢哒嗪-4-基}-2,2-二氟-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-甲酰胺；
(7R)-N-(2-{[(4R)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基]甲基}-3-氧代-6-苯基-2,3-二氢哒嗪-4-基)-2,2-二氟-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-甲酰胺；
(7R)-N-{2-[(2R)-2,3-二羟基丙基]-3-氧代-6-苯基-2,3-二氢哒嗪-4-基}-2,2-二氟-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-甲酰胺；
甲基3-[3-环丙基-5-{[(7R)-2,2-二氟-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-羰基]氨基}-6-氧代哒嗪-1(6H)-基]苯甲酸酯；
3-[3-环丙基-5-{[(7R)-2,2-二氟-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-羰基]氨基}-6-氧代哒嗪-1(6H)-基]苯甲酸；
4-{3-环丙基-5-[(2,2-二氟-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-羰基)氨基]-6-氧代哒嗪-1(6H)-基}苯甲酸；
4-[3-环丙基-5-{[(7S)-2,2-二氟-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-羰基]氨基}-6-氧代哒嗪-1(6H)-基]苯甲酸；
4-[3-环丙基-5-{[(7R)-2,2-二氟-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-羰基]氨基}-6-氧代哒嗪-1(6H)-基]苯甲酸；
甲基4-[(2R,4S,6S)-4-{[(7R)-2,2-二氟-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-羰基]氨基}-6-苯基环氧乙烷-2-基]苯甲酸酯以及甲基4-[(2S,4R,6R)-4-{[(7R)-2,2-二氟-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-羰基]氨基}-6-苯基环氧乙烷-2-基]苯甲酸酯；
4-[(2R,4S,6S)-4-{[(7R)-2,2-二氟-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-羰基]氨基}-6-苯基环氧乙烷-2-基]苯甲酸和4-[(2S,4R,6R)-4-{[(7R)-2,2-二氟-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-羰基]氨基}-6-苯基环氧乙烷-2-基]苯甲酸；
3-{(2R,4R)-4-[(2,2-二氟-5-甲基-6,7-二氢-2H,5H-茚并[5,6-d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-羰基)氨基]-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-基}苯甲酸；
2'-甲基-5'-[(6-甲基-7,8-二氢-2H,6H-茚并[4,5-d][1,3]间二氧杂环戊烯-6-羰基)氨基][1,1'-联苯]-3-甲酸；
2'-甲基-5'-{[(6R)-6-甲基-7,8-二氢-2H,6H-茚并[4,5-d][1,3]间二氧杂环戊烯-6-羰基]氨基}[1,1'-联苯]-3-甲酸；
2'-甲基-5'-{[(6S)-6-甲基-7,8-二氢-2H,6H-茚并[4,5-d][1,3]间二氧杂环戊烯-6-羰基]氨基}[1,1'-联苯]-3-甲酸；
4-{(2R,4R)-4-[(2,2-二氟-6-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-e][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-6-羰基)氨基]-7-甲氧基-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-基}苯甲酸；
甲基3-{3-环丙基-5-[(2,2-二氟-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-羰基)氨基]-6-氧代哒嗪-1(6H)-基}苯甲酸酯；
(7S)-N-(2-{[(4R)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基]甲基}-3-氧代-6-苯基-2,3-二氢哒嗪-4-基)-2,2-二氟-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-甲酰胺；
4-[(2R,4R)-7-甲氧基-4-{[(6S)-6-甲基-7,8-二氢-2H,6H-茚并[4,5-d][1,3]间二氧杂环戊烯-6-羰基]氨基}-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-基]苯甲酸；
4-[(2R,4S,6R)-4-{[(7R)-2,2-二氟-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-羰基]氨基}-6-甲基环氧乙烷-2-基]苯甲酸和4-[(2S,4R,6S)-4-{[(7R)-2,2-二氟-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-羰基]氨基}-6-甲基环氧乙烷-2-基]苯甲酸；
4-[(2R,4S,6S)-4-{[(7R)-2,2-二氟-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-羰基]氨基}-6-苯基环氧乙烷-2-基]苯甲酸；
4-[(2S,4R,6R)-4-{[(7R)-2,2-二氟-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-羰基]氨基}-6-苯基环氧乙烷-2-基]苯甲酸；
4-[(2R,4R)-7-甲氧基-4-{[(6R)-6-甲基-7,8-二氢-2H,6H-茚并[4,5-d][1,3]间二氧杂环戊烯-6-羰基]氨基}-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-基]苯甲酸；
4-[(2R,4R)-4-{[(7R)-2,2-二氟-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-羰基]氨基}-1,2,3,4-四氢喹啉-2-基]苯甲酸；
4-[(2S,4S)-4-{[(7R)-2,2-二氟-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-羰基]氨基}-1,2,3,4-四氢喹啉-2-基]苯甲酸；
4-[(2R,4R)-4-{[(5R)-2,2-二氟-5-甲基-6,7-二氢-2H,5H-茚并[5,6-d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-羰基]氨基}-7-甲氧基-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-基]苯甲酸；
4-[(2R,4R)-4-{[(5S)-2,2-二氟-5-甲基-6,7-二氢-2H,5H-茚并[5,6-d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-羰基]氨基}-7-甲氧基-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-基]苯甲酸；
3-{6-[(2,2-二氟-5-甲基-6,7-二氢-2H,5H-茚并[5,6-d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-羰基)氨基]-3-甲基吡啶-2-基}苯甲酸；
甲基3-{(2R,4R)-4-[(2,2-二氟-5-甲基-6,7-二氢-2H,5H-茚并[5,6-d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-羰基)氨基]-7-甲氧基-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-基}苯甲酸酯；
4-{5-[(2,2-二氟-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-羰基)氨基]-1,3,4-噻二唑-2-基}苯甲酸；
N-([1,1'-联苯]-3-基)-2,2-二氟-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-甲酰胺；
2,2-二氟-7-甲基-N-(6-苯基吡啶-2-基)-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-甲酰胺；
3-[(2R,4R)-4-{[(5R)-2,2-二氟-5-甲基-6,7-二氢-2H,5H-茚并[5,6-d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-羰基]氨基}-7-甲氧基-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-基]苯甲酸；
3-[(2R,4R)-4-{[(5S)-2,2-二氟-5-甲基-6,7-二氢-2H,5H-茚并[5,6-d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-羰基]氨基}-7-甲氧基-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-基]苯甲酸；
4-[(2R,4R)-4-{[(5R)-2,2-二氟-5-甲基-6,7-二氢-2H,5H-茚并[5,6-d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-羰基]氨基}-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-基]苯甲酸；
4-[(2R,4R)-4-{[(5S)-2,2-二氟-5-甲基-6,7-二氢-2H,5H-茚并[5,6-d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-羰基]氨基}-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-基]苯甲酸；
5'-[(2,2-二氟-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-羰基)氨基]-2'-甲基[1,1'-联苯]-3-甲酸；
1-{4-[(2,2-二氟-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-羰基)氨基]苯基}氮杂环丁烷-3-甲酸；
1-{2-[(2,2-二氟-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-羰基)氨基]-4-(三氟甲基)苯基}-5-甲基-1H-咪唑-4-甲酸；
N-[4-(4-氰基苯基)-1,3-噻唑-2-基]-2,2-二氟-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-甲酰胺；
甲基4-{2-[(2,2-二氟-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-羰基)氨基]-1,3-噻唑-4-基}苯甲酸酯；
6-[(2,2-二氟-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-羰基)氨基]-N-[(2R)-2,3-二羟基丙基]吡啶-2-甲酰胺；
甲基3'-[(2,2-二氟-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-羰基)氨基][1,1'-联苯]-4-甲酸酯；
2,2-二氟-N-(6-氟吡啶-2-基)-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-甲酰胺；
4-{2-[(2,2-二氟-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-羰基)氨基]-1,3-噻唑-4-基}苯甲酸；
3'-[(2,2-二氟-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-羰基)氨基][1,1'-联苯]-4-甲酸；
甲基1-{6-[(2,2-二氟-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-羰基)氨基]吡啶-2-基}哌啶-4-甲酸酯；
1-{6-[(2,2-二氟-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-羰基)氨基]吡啶-2-基}哌啶-4-甲酸；
(7R)-2,2-二氟-N-[6-(3-羟基吡咯烷-1-基)吡啶-3-基]-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-甲酰胺；
3-(6-{[(7R)-2,2-二氟-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-羰基]氨基}吡啶-2-基)苯甲酸；
N-[6-(3-氨甲酰基苯基)-5-甲基吡啶-2-基]-2,2-二氟-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-甲酰胺；
N-{6-[3-(二甲基氨甲酰基)苯基]-5-甲基吡啶-2-基}-2,2-二氟-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-甲酰胺；
2,2-二氟-7-甲基-N-{5-甲基-6-[3-(甲基氨甲酰基)苯基]吡啶-2-基}-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-甲酰胺；
(7R)-N-(6-氯-5-甲基吡啶-2-基)-2,2-二氟-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-甲酰胺；
(7R)-N-[6-(3-氰基苯基)-5-甲基吡啶-2-基]-2,2-二氟-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-甲酰胺；
甲基4-(6-{[(7R)-2,2-二氟-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-羰基]氨基}吡啶-2-基)苯甲酸酯；
(7R)-2,2-二氟-7-甲基-N-[5-(吡咯烷-1-基)吡啶-2-基]-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-甲酰胺；
4-(6-{[(7R)-2,2-二氟-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-羰基]氨基}吡啶-2-基)苯甲酸；
乙基5-(6-{[(7R)-2,2-二氟-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-羰基]氨基}吡啶-2-基)噻吩-3-甲酸酯；
4-(6-{[(7R)-2,2-二氟-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-羰基]氨基}-3-甲基吡啶-2-基)苯甲酸；
3-(6-{[(7R)-2,2-二氟-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-羰基]氨基}-5-甲基吡啶-2-基)苯甲酸；
(7R)-2,2-二氟-N-(6-氟吡啶-2-基)-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-甲酰胺；
5-(6-{[(7R)-2,2-二氟-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-羰基]氨基}吡啶-2-基)噻吩-3-甲酸；
(7R)-2,2-二氟-N-{6-[2-(羟基甲基)吗啉-4-基]吡啶-2-基}-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-甲酰胺；
(7R)-2,2-二氟-N-{6-[(3S)-3-羟基吡咯烷-1-基]吡啶-2-基}-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-甲酰胺；
6-[(2R,4R)-4-{[(7R)-2,2-二氟-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-羰基]氨基}-7-甲氧基-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-基]吡啶-3-甲酸；
(3S)-1-(6-{[(7R)-2,2-二氟-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-羰基]氨基}吡啶-2-基)吡咯烷-3-甲酸；
(7R)-2,2-二氟-N-{6-[(3R)-3-羟基吡咯烷-1-基]吡啶-2-基}-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-甲酰胺；
(7R)-N-(6-{[(2R)-2,3-二羟基丙基]氨基}吡啶-2-基)-2,2-二氟-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-甲酰胺；
(7R)-N-(6-{[(2S)-2,3-二羟基丙基]氨基}吡啶-2-基)-2,2-二氟-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-甲酰胺；
1-(5-{[(7R)-2,2-二氟-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-羰基]氨基}吡嗪-2-基)吡咯烷-3-甲酸；
3-(3-氯-6-{[(7R)-2,2-二氟-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-羰基]氨基}吡啶-2-基)苯甲酸；
1-(6-{[(7R)-2,2-二氟-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-羰基]氨基}吡啶-2-基)-3-甲基氮杂环丁烷-3-甲酸；
4-[5-溴-3-{[(7R)-2,2-二氟-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-羰基]氨基}-2-氧代吡啶-1(2H)-基]苯甲酸；
(7R)-N-{5-溴-1-[(2R)-2,3-二羟基丙基]-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基}-2,2-二氟-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-甲酰胺；
4-[3-{[(7R)-2,2-二氟-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-羰基]氨基}-2-氧代-5-苯基吡啶-1(2H)-基]苯甲酸；
(7R)-N-{1-[(2R)-2,3-二羟基丙基]-2-氧代-5-苯基-1,2-二氢吡啶-3-基}-2,2-二氟-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-甲酰胺；
(7R)-N-[6-(3,3-二甲基吡咯烷-1-基)吡啶-2-基]-2,2-二氟-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-甲酰胺；
1-(5-{[(7R)-2,2-二氟-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-羰基]氨基}吡嗪-2-基)脯氨酸；
3-(6-{[(7R)-2,2-二氟-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-羰基]氨基}-4-甲基吡啶-2-基)苯甲酸；
(7R)-N-(2-{(2S)-2-[(4R)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基]-2-羟基乙基}-3-氧代-6-苯基-2,3-二氢哒嗪-4-基)-2,2-二氟-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-甲酰胺；
(7R)-2,2-二氟-7-甲基-N-{3-氧代-6-苯基-2-[(2S,3R)-2,3,4-三羟基丁基]-2,3-二氢哒嗪-4-基}-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-甲酰胺；
(7R)-N-(2-{(2R)-2-[(4R)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基]-2-羟基乙基}-3-氧代-6-苯基-2,3-二氢哒嗪-4-基)-2,2-二氟-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-甲酰胺；
2,2-二氟-7-甲基-N-[6-(5-甲基六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)吡啶-2-基]-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-甲酰胺；
2,2-二氟-7-甲基-N-{6-[5-(2-甲基丙基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基]吡啶-2-基}-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-甲酰胺；
(7R)-2,2-二氟-N-{6-[3-(甲烷磺酰基)吡咯烷-1-基]吡啶-2-基}-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-甲酰胺；
(7R)-N-{6-[3-(氯甲基)-3-(羟基甲基)吡咯烷-1-基]吡啶-2-基}-2,2-二氟-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-甲酰胺；
(7R)-2,2-二氟-N-{6-[(3R)-3-(甲烷磺酰基)吡咯烷-1-基]吡啶-2-基}-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-甲酰胺；
甲基(3R,4S)-1-(6-{[(7R)-2,2-二氟-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-羰基]氨基}吡啶-2-基)-4-苯基吡咯烷-3-甲酸酯；
(7R)-N-[6-(3-苄基吡咯烷-1-基)吡啶-2-基]-2,2-二氟-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-甲酰胺；
(7R)-2,2-二氟-N-{6-[3-(4-氟苯基)吡咯烷-1-基]吡啶-2-基}-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-甲酰胺；
1-(6-{[(7R)-2,2-二氟-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-羰基]氨基}吡啶-2-基)-4,4-二甲基吡咯烷-3-甲酸；
1-(6-{[(7R)-2,2-二氟-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-羰基]氨基}吡啶-2-基)-4-甲基吡咯烷-3-甲酸；
2-(6-{[(7R)-2,2-二氟-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-羰基]氨基}吡啶-2-基)六氢环戊[c]吡咯-3a(1H)-甲酸；
(7R)-2,2-二氟-7-甲基-N-[6-(吡咯烷-1-基)吡啶-2-基]-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-甲酰胺；
(7R)-2,2-二氟-7-甲基-N-[6-(哌啶-1-基)吡啶-2-基]-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-甲酰胺；
4-(6-{[(7R)-2,2-二氟-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-羰基]氨基}吡啶-2-基)-3-甲基苯甲酸；
(7R)-N-[5-(3R,4R)-二羟基吡咯烷-1-基)吡嗪-2-基]-2,2-二氟-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-甲酰胺和(7R)-N-[5-(3S,4S)-二羟基吡咯烷-1-基)吡嗪-2-基]-2,2-二氟-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-甲酰胺；
3-(6-{[(7R)-2,2-二氟-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-羰基]氨基}吡啶-2-基)-2-甲基苯甲酸；
4-(6-{[(7R)-2,2-二氟-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-羰基]氨基}吡啶-2-基)-3-氟苯甲酸；
(7R)-N-{6-[3-(环丙基氨磺酰基)苯基]-5-甲基吡啶-2-基}-2,2-二氟-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-甲酰胺；
3-(6-{[(7R)-2,2-二氟-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-羰基]氨基}吡啶-2-基)-2-氟苯甲酸；
(7R)-N-{6-[3-(1,2-二羟基乙基)苯基]-5-甲基吡啶-2-基}-2,2-二氟-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-甲酰胺；
5-(6-{[(7R)-2,2-二氟-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-羰基]氨基}-3-甲基吡啶-2-基)噻吩-3-甲酸；
3-(6-{[(7R)-2,2-二氟-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-羰基]氨基}吡啶-2-基)-4-氟苯甲酸；
3-(6-{[(7R)-2,2-二氟-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-羰基]氨基}吡啶-2-基)-4-甲基苯甲酸；
(7R)-N-{1-[(2R)-2,3-二羟基丙基]-6-氟-2-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)-1H-吲哚-5-基}-2,2-二氟-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-甲酰胺；
(7R)-N-(2-叔丁基-1H-吲哚-5-基)-2,2-二氟-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-甲酰胺；
(7R)-N-{1-[(2R)-3-(苄基氧基)-2-羟基丙基]-2-叔丁基-6-氟-1H-吲哚-5-基}-2,2-二氟-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-甲酰胺；
(7R)-N-{2-叔丁基-1-[(2R)-2,3-二羟基丙基]-6-氟-1H-吲哚-5-基}-2,2-二氟-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-甲酰胺；
(7R)-N-{1-[(2R)-2,3-二羟基丙基]-6-氟-2-[1-(羟基甲基)环丁基]-1H-吲哚-5-基}-2,2-二氟-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-甲酰胺；
(7R)-N-{1-[(2R)-2,3-二羟基丙基]-6-氟-2-[3-(羟基甲基)氧杂环丁烷-3-基]-1H-吲哚-5-基}-2,2-二氟-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-甲酰胺；
(7R)-N-{1-[(2R)-2,3-二羟基丙基]-6-氟-2-[1-(羟基甲基)环丙基]-1H-吲哚-5-基}-2,2-二氟-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-甲酰胺；
(7R)-N-{1-[(2R)-2,3-二羟基丙基]-6-氟-2-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)-1H-苯并咪唑-5-基}-2,2-二氟-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-甲酰胺；
(7S)-N-{1-[(2R)-2,3-二羟基丙基]-6-氟-2-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)-1H-吲哚-5-基}-2,2-二氟-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-甲酰胺；
4-[(2R,4R)-7-(二氟甲氧基)-4-{[(7R)-2,2-二氟-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-羰基]氨基}-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-基]苯甲酸；
(7R)-N-[(2R)-1-[(2R)-2,3-二羟基丙基]-6-氟-2-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基]-2,2-二氟-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-甲酰胺；
(7R)-N-[(2S)-1-[(2R)-2,3-二羟基丙基]-6-氟-2-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基]-2,2-二氟-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-甲酰胺；
(7R)-2,2-二氟-N-(6-{4-[(甲烷磺酰基)氨甲酰基]苯基}-5-甲基吡啶-2-基)-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-甲酰胺；
(7R)-2,2-二氟-N-[6-氟-2-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)-1H-吲哚-5-基]-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-甲酰胺；
甲基6-[(2R,4R)-4-{[(7R)-2,2-二氟-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-羰基]氨基}-7-甲氧基-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-基]吡啶-3-甲酸酯；
5-[(2R,4R)-4-{[(7R)-2,2-二氟-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-羰基]氨基}-7-甲氧基-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-基]吡嗪-2-甲酸；
6-[(2R,4R)-4-{[(7R)-2,2-二氟-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-羰基]氨基}-7-(三氟甲氧基)-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-基]吡啶-3-甲酸；
5-[(2R,4R)-4-{[(7R)-2,2-二氟-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-羰基]氨基}-7-甲氧基-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-基]吡啶-2-甲酸；
乙基反式-4-[(2S,4S)-4-{[(7R)-2,2-二氟-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-羰基]氨基}-7-(三氟甲氧基)-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-基]环己烷-1-甲酸酯；
乙基反式-4-[(2R,4R)-4-{[(7R)-2,2-二氟-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-羰基]氨基}-7-(三氟甲氧基)-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-基]环己烷-1-甲酸酯；
反式-4-[(2S,4S)-4-{[(7R)-2,2-二氟-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-羰基]氨基}-7-(三氟甲氧基)-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-基]环己烷-1-甲酸；
反式-4-[(2R,4R)-4-{[(7R)-2,2-二氟-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-羰基]氨基}-7-(三氟甲氧基)-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-基]环己烷-1-甲酸；
6-[(2R,4R)-7-(二氟甲氧基)-4-{[(7R)-2,2-二氟-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-羰基]氨基}-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-基]吡啶-3-甲酸；
乙基反式-4-[(2S,4S)-4-{[(7R)-2,2-二氟-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-羰基]氨基}-7-甲氧基-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-基]环己烷-1-甲酸酯；
乙基反式-4-[(2R,4R)-4-{[(7R)-2,2-二氟-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-羰基]氨基}-7-甲氧基-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-基]环己烷-1-甲酸酯；
反式-4-[(2S,4S)-4-{[(7R)-2,2-二氟-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-羰基]氨基}-7-甲氧基-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-基]环己烷-1-甲酸；
反式-4-[(2R,4R)-4-{[(7R)-2,2-二氟-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-羰基]氨基}-7-甲氧基-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-基]环己烷-1-甲酸；
乙基反式-4-[(2R,4R)-7-(二氟甲氧基)-4-{[(7R)-2,2-二氟-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-羰基]氨基}-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-基]环己烷-1-甲酸酯；
乙基顺式-4-[(2R,4R)-4-{[(7R)-2,2-二氟-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-羰基]氨基}-7-(三氟甲氧基)-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-基]环己烷-1-甲酸酯；
乙基顺式-4-[(2S,4S)-4-{[(7R)-2,2-二氟-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-羰基]氨基}-7-(三氟甲氧基)-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-基]环己烷-1-甲酸酯；
乙基反式-4-[(2S,4S)-7-(二氟甲氧基)-4-{[(7R)-2,2-二氟-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-羰基]氨基}-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-基]环己烷-1-甲酸酯；
反式-4-[(2R,4R)-7-(二氟甲氧基)-4-{[(7R)-2,2-二氟-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-羰基]氨基}-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-基]环己烷-1-甲酸；
顺式-4-[(2S,4S)-4-{[(7R)-2,2-二氟-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-羰基]氨基}-7-(三氟甲氧基)-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-基]环己烷-1-甲酸；
顺式-4-[(2R,4R)-4-{[(7R)-2,2-二氟-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-羰基]氨基}-7-(三氟甲氧基)-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-基]环己烷-1-甲酸；
反式-4-[(2S,4S)-7-(二氟甲氧基)-4-{[(7R)-2,2-二氟-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-羰基]氨基}-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-基]环己烷-1-甲酸；
乙基1-[(2R,4R)-4-{[(7R)-2,2-二氟-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-羰基]氨基}-7-(三氟甲氧基)-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-基]环丙烷-1-甲酸酯；
乙基1-[(2S,4S)-4-{[(7R)-2,2-二氟-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-羰基]氨基}-7-(三氟甲氧基)-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-基]环丙烷-1-甲酸酯；
1-[(2R,4R)-4-{[(7R)-2,2-二氟-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-羰基]氨基}-7-(三氟甲氧基)-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-基]环丙烷-1-甲酸；
反式-4-[(2R,4R)-4-{[(5S)-2,2-二氟-5-甲基-6,7-二氢-2H,5H-茚并[5,6-d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-羰基]氨基}-7-(三氟甲氧基)-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-基]环己烷-1-甲酸；
反式-4-[(2R,4R)-4-{[(5S)-2,2-二氟-5-甲基-6,7-二氢-2H,5H-茚并[5,6-d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-羰基]氨基}-7-甲氧基-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-基]环己烷-1-甲酸；
反式-4-[(2R,4R)-4-{[(5R)-2,2-二氟-5-甲基-6,7-二氢-2H,5H-茚并[5,6-d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-羰基]氨基}-7-(三氟甲氧基)-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-基]环己烷-1-甲酸；
(7R)-N-{1-[(2R)-2,3-二羟基丙基]-6-氟-2-[4-(羟基甲基)环氧乙烷-4-基]-1H-吲哚-5-基}-2,2-二氟-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-甲酰胺；
(7R)-N-{1-[(2R)-2,3-二羟基丙基]-6-氟-2-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)-1H-吲哚-5-基}-2,2-二氟-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-甲酰胺；
(7R)-2,2-二氟-N-{6-氟-2-[1-(羟基甲基)环丁基]-1H-吲哚-5-基}-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-甲酰胺；
(7R)-2,2-二氟-N-{(2R,4R)-2-[5-(羟基甲基)吡嗪-2-基]-7-甲氧基-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-4-基}-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-甲酰胺；
(7R)-2,2-二氟-N-{(2R,4R)-2-[5-(羟基甲基)吡啶-2-基]-7-甲氧基-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-4-基}-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-甲酰胺；
(7R)-N-{(2R,4R)-2-[5-(1,2-二羟基乙基)吡嗪-2-基]-7-甲氧基-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-4-基}-2,2-二氟-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-甲酰胺；
(7R)-N-[(2R,4R)-2-(6-溴吡啶-3-基)-7-甲氧基-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-4-基]-2,2-二氟-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-甲酰胺；
(7R)-2,2-二氟-N-[(2R,4R)-2-[5-(羟基甲基)吡啶-2-基]-7-(三氟甲氧基)-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-4-基]-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-甲酰胺；
(7R)-2,2-二氟-N-{(2R,4R)-2-[6-(羟基甲基)吡啶-3-基]-7-甲氧基-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-4-基}-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-甲酰胺；
(7R)-N-{1-[(2S)-3-氰基-2-羟基丙基]-6-氟-2-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)-1H-吲哚-5-基}-2,2-二氟-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-甲酰胺；
(7R)-N-[(2R,4R)-2-(5-乙酰基吡啶-2-基)-7-甲氧基-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-4-基]-2,2-二氟-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-甲酰胺；
(7R)-2,2-二氟-N-{(2R,4R)-2-[5-(2-羟基丙-2-基)吡啶-2-基]-7-甲氧基-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-4-基}-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-甲酰胺；
(7R)-2,2-二氟-7-甲基-N-[(2R,4R)-2-(哌啶-4-基)-7-(三氟甲氧基)-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-4-基]-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-甲酰胺；
叔丁基{4-[(2S,4S)-4-{[(7R)-2,2-二氟-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-羰基]氨基}-7-(三氟甲氧基)-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-基]哌啶-1-基}乙酸酯；
{4-[(2S,4S)-4-{[(7R)-2,2-二氟-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-羰基]氨基}-7-(三氟甲氧基)-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-基]哌啶-1-基}乙酸；
(7R)-2,2-二氟-7-甲基-N-[(2S,4S)-2-(哌啶-4-基)-7-(三氟甲氧基)-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-4-基]-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-甲酰胺；
叔丁基{4-[(2R,4R)-4-{[(7R)-2,2-二氟-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-羰基]氨基}-7-(三氟甲氧基)-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-基]哌啶-1-基}乙酸酯；
{4-[(2R,4R)-4-{[(7R)-2,2-二氟-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-羰基]氨基}-7-(三氟甲氧基)-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-基]哌啶-1-基}乙酸；
(7R)-N-[(2S,4S)-2-{1-[(2S)-2,3-二羟基丙基]哌啶-4-基}-7-(三氟甲氧基)-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-4-基]-2,2-二氟-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-甲酰胺；
(7R)-N-[(2R,4R)-2-{1-[(2S)-2,3-二羟基丙基]哌啶-4-基}-7-(三氟甲氧基)-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-4-基]-2,2-二氟-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-甲酰胺；
(7R)-N-[(2R,4R)-2-(5-乙烯基吡嗪-2-基)-7-甲氧基-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-4-基]-2,2-二氟-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-甲酰胺；
(7R)-N-[(2R,4R)-2-{5-[(1R)-1,2-二羟基乙基]吡嗪-2-基}-7-甲氧基-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-4-基]-2,2-二氟-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-甲酰胺；
(7R)-N-[(2R,4R)-2-{5-[(1S)-1,2-二羟基乙基]吡嗪-2-基}-7-甲氧基-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-4-基]-2,2-二氟-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-甲酰胺；
(7R)-N-[(2R,4R)-2-(5-氯吡嗪-2-基)-7-甲氧基-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-4-基]-2,2-二氟-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-甲酰胺；
丙-2-基反式-4-[(2R,4R)-4-{[(7R)-2,2-二氟-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-羰基]氨基}-7-(三氟甲氧基)-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-基]环己烷-1-甲酸酯；
(7R)-N-[(2R,4R)-2-(6-氯哒嗪-3-基)-7-甲氧基-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-4-基]-2,2-二氟-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-甲酰胺；
(7R)-N-[(4R)-2-{1-[(2R)-2,3-二羟基丙基]-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基}-7-甲氧基-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-4-基]-2,2-二氟-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-甲酰胺；
(7R)-2,2-二氟-N-[(2R,4R)-7-甲氧基-2-(6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-4-基]-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-甲酰胺；
叔丁基{反式-4-[(2S,4S)-7-(二氟甲氧基)-4-{[(7R)-2,2-二氟-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-羰基]氨基}-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-基]环己基}氨基甲酸酯；
叔丁基{反式-4-[(2R,4R)-7-(二氟甲氧基)-4-{[(7R)-2,2-二氟-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-羰基]氨基}-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-基]环己基}氨基甲酸酯；
(7R)-2,2-二氟-N-[(2S,4R)-7-甲氧基-2-(6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-4-基]-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-甲酰胺；
1-[(2S,4S)-4-{[(7R)-2,2-二氟-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-羰基]氨基}-7-(三氟甲氧基)-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-基]环丙烷-1-甲酸；
(7R)-2,2-二氟-N-[(2R,4R)-7-甲氧基-2-(1H-四唑-5-基)-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-4-基]-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-甲酰胺；
(7R)-N-(2-{1-[(苄基氧基)甲基]环丙基}-1-[(2R)-2,3-二羟基丙基]-6-氟-1H-吲哚-5-基)-2,2-二氟-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-甲酰胺；
(7R)-N-{2-[1-(苄基氧基)-2-甲基丙-2-基]-6-氟-1H-吲哚-5-基}-2,2-二氟-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-甲酰胺；
(7S)-N-{1-[(2R)-3-(苄基氧基)-2-羟基丙基]-2-[1-(苄基氧基)-2-甲基丙-2-基]-6-氟-1H-吲哚-5-基}-2,2-二氟-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-甲酰胺；
(7R)-N-{5-[(2R)-2,3-二羟基丙基]-7-氟-1,1,4,4-四甲基-1,3,4,5-四氢吡喃并[4,3-b]吲哚-8-基}-2,2-二氟-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-甲酰胺；
(7R)-N-(5-{[(4R)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基]甲基}-7-氟-1,1,4,4-四甲基-1,3,4,5-四氢吡喃并[4,3-b]吲哚-8-基)-2,2-二氟-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-甲酰胺；
6-[(2R,4R)-4-{[(7R)-2,2-二氟-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-羰基]氨基}-7-甲氧基-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-基]-N-(2-羟基苯基)吡啶-3-甲酰胺；
6-[(2R,4R)-4-{[(7R)-2,2-二氟-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-羰基]氨基}-7-甲氧基-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-基]-N-(2-羟基乙基)-N-丙基吡啶-3-甲酰胺；
N-苄基-6-[(2R,4R)-4-{[(7R)-2,2-二氟-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-羰基]氨基}-7-甲氧基-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-基]-N-(2-羟基乙基)吡啶-3-甲酰胺；
6-[(2R,4R)-4-{[(7R)-2,2-二氟-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-羰基]氨基}-7-甲氧基-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-基]-N-(2-羟基-2-苯基乙基)-N-甲基吡啶-3-甲酰胺；
(7R)-2,2-二氟-N-{(2R,4R)-2-[5-(4-羟基哌啶-1-羰基)吡啶-2-基]-7-甲氧基-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-4-基}-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-甲酰胺；
(7R)-2,2-二氟-N-[(2R,4R)-2-{5-[4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-羰基]吡啶-2-基}-7-甲氧基-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-4-基]-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-甲酰胺；
6-[(2R,4R)-4-{[(7R)-2,2-二氟-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-羰基]氨基}-7-甲氧基-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-基]-N-(2-羟基-2-甲基丙基)吡啶-3-甲酰胺；
6-[(2R,4R)-4-{[(7R)-2,2-二氟-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-羰基]氨基}-7-甲氧基-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-基]-N-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)吡啶-3-甲酰胺；
6-[(2R,4R)-4-{[(7R)-2,2-二氟-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-羰基]氨基}-7-甲氧基-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-基]-N-(2-羟基-1-苯基乙基)吡啶-3-甲酰胺；
6-[(2R,4R)-4-{[(7R)-2,2-二氟-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-羰基]氨基}-7-甲氧基-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-基]-N-(1,1-二氧代-1λ～6～-硫杂环己烷-4-基)吡啶-3-甲酰胺；
(7R)-N-{(2R,4R)-2-[5-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)吡啶-2-基]-7-甲氧基-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-4-基}-2,2-二氟-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-甲酰胺；
(7R)-2,2-二氟-N-{(2R,4R)-7-甲氧基-2-[5-(1,4-氧代氮杂环庚烷-4-羰基)吡啶-2-基]-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-4-基}-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-甲酰胺；
(7R)-2,2-二氟-N-{(2R,4R)-7-甲氧基-2-[5-(吗啉-4-羰基)吡啶-2-基]-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-4-基}-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-甲酰胺；
6-[(2R,4R)-4-{[(7R)-2,2-二氟-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-羰基]氨基}-7-甲氧基-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-基]-N-(2-羟基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)吡啶-3-甲酰胺；
6-[(2R,4R)-4-{[(7R)-2,2-二氟-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-羰基]氨基}-7-甲氧基-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-基]-N-[2-羟基-1-(2-甲氧基苯基)乙基]吡啶-3-甲酰胺；
(7R)-N-{(2R,4R)-2-[4-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)苯基]-7-甲氧基-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-4-基}-2,2-二氟-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-甲酰胺；
苄基4-[(2R,4R)-4-{[(7R)-2,2-二氟-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-羰基]氨基}-7-(三氟甲氧基)-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-基]哌啶-1-甲酸酯；
苄基4-[(2S,4S)-4-{[(7R)-2,2-二氟-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-羰基]氨基}-7-(三氟甲氧基)-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-基]哌啶-1-甲酸酯；
(7R)-N-[(2S,4S)-2-(1-{[(4S)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基]甲基}哌啶-4-基)-7-(三氟甲氧基)-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-4-基]-2,2-二氟-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-甲酰胺；
N-(2-氨基-2-氧代乙基)-6-[(2R,4R)-4-{[(7R)-2,2-二氟-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-羰基]氨基}-7-甲氧基-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-基]吡啶-3-甲酰胺；
N-(4-氨基-4-氧代丁基)-6-[(2R,4R)-4-{[(7R)-2,2-二氟-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-羰基]氨基}-7-甲氧基-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-基]吡啶-3-甲酰胺；
N-(4-氨基-4-氧代丁-2-基)-6-[(2R,4R)-4-{[(7R)-2,2-二氟-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-羰基]氨基}-7-甲氧基-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-基]吡啶-3-甲酰胺；
6-[(2R,4R)-4-{[(7R)-2,2-二氟-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-羰基]氨基}-7-甲氧基-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-基]-N-[2-(甲烷磺酰基)乙基]吡啶-3-甲酰胺；
6-[(2R,4R)-4-{[(7R)-2,2-二氟-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-羰基]氨基}-7-甲氧基-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-基]-N-[(5-氧代吡咯烷-3-基)甲基]吡啶-3-甲酰胺；
6-[(2R,4R)-4-{[(7R)-2,2-二氟-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-羰基]氨基}-7-甲氧基-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-基]-N-(2-氧代哌啶-4-基)吡啶-3-甲酰胺；
(7R)-2,2-二氟-N-{(2R,4R)-7-甲氧基-2-[5-(4-氨磺酰基哌嗪-1-羰基)吡啶-2-基]-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-4-基}-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-甲酰胺；
6-[(2R,4R)-4-{[(7R)-2,2-二氟-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-羰基]氨基}-7-甲氧基-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-基]-N-(2-羟基乙基)-N-甲基吡啶-3-甲酰胺；
6-[(2R,4R)-4-{[(7R)-2,2-二氟-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-羰基]氨基}-7-甲氧基-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-基]-N-乙基-N-(2-羟基乙基)吡啶-3-甲酰胺；
6-[(2R,4R)-4-{[(7R)-2,2-二氟-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-羰基]氨基}-7-甲氧基-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-基]-N,N-双(2-羟基乙基)吡啶-3-甲酰胺；
(7R)-2,2-二氟-N-[(2R,4R)-2-{5-[2-(羟基甲基)吗啉-4-羰基]吡啶-2-基}-7-甲氧基-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-4-基]-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-甲酰胺；
(7R)-2,2-二氟-N-[(2R,4R)-2-{5-[3-羟基-3-(2-羟基乙基)吡咯烷-1-羰基]吡啶-2-基}-7-甲氧基-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-4-基]-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-甲酰胺；
(7R)-2,2-二氟-N-[(2R,4R)-2-{5-[3-羟基-3-(2-羟基乙基)氮杂环丁烷-1-羰基]吡啶-2-基}-7-甲氧基-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-4-基]-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-甲酰胺；
(7R)-2,2-二氟-N-[(2R,4R)-2-{5-[3-(羟基甲基)吗啉-4-羰基]吡啶-2-基}-7-甲氧基-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-4-基]-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-甲酰胺；
6-[(2R,4R)-4-{[(7R)-2,2-二氟-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-羰基]氨基}-7-甲氧基-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-基]-N-(2-羟基丙基)吡啶-3-甲酰胺；
6-[(2R,4R)-4-{[(7R)-2,2-二氟-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-羰基]氨基}-7-甲氧基-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-基]-N-(1-羟基丙-2-基)吡啶-3-甲酰胺；
6-[(2R,4R)-4-{[(7R)-2,2-二氟-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-羰基]氨基}-7-甲氧基-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-基]-N-(2,3-二羟基丙基)吡啶-3-甲酰胺；
6-[(2R,4R)-4-{[(7R)-2,2-二氟-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-羰基]氨基}-7-甲氧基-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-基]-N-(2-羟基乙基)吡啶-3-甲酰胺；
6-[(2R,4R)-4-{[(7R)-2,2-二氟-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-羰基]氨基}-7-甲氧基-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-基]-N-[(反式-3-羟基环丁基)甲基]吡啶-3-甲酰胺；
6-[(2R,4R)-4-{[(7R)-2,2-二氟-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-羰基]氨基}-7-甲氧基-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-基]-N-(1-羟基-3-甲氧基丙-2-基)吡啶-3-甲酰胺；
(7R)-N-[(2R,4R)-2-(1-{[(4S)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基]甲基}哌啶-4-基)-7-(三氟甲氧基)-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-4-基]-2,2-二氟-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-甲酰胺；
(7R)-N-[(2R,4R)-2-{5-[(3R,4R)-3,4-二羟基吡咯烷-1-羰基]吡啶-2-基}-7-甲氧基-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-4-基]-2,2-二氟-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-甲酰胺；
(7R)-N-[(2R,4R)-2-{5-[(3S,4S)-3,4-二羟基吡咯烷-1-羰基]吡啶-2-基}-7-甲氧基-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-4-基]-2,2-二氟-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-甲酰胺；
(7R)-N-[(2R,4R)-2-{5-[(3R,4R)-3,4-二羟基吡咯烷-1-基]吡嗪-2-基}-7-甲氧基-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-4-基]-2,2-二氟-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-甲酰胺；
(7R)-N-[(2R,4R)-2-{6-[(3R,4R)-3,4-二羟基吡咯烷-1-基]哒嗪-3-基}-7-甲氧基-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-4-基]-2,2-二氟-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-甲酰胺；
(7R)-N-[(4R)-2-{6-[(2S)-2,3-二羟基丙氧基]哒嗪-3-基}-7-甲氧基-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-4-基]-2,2-二氟-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-甲酰胺；
(7R)-N-[(2R,4R)-2-{反式-4-[乙基(2-羟基乙基)氨甲酰基]环己基}-7-(三氟甲氧基)-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-4-基]-2,2-二氟-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-甲酰胺；
(7R)-N-[(2R,4R)-2-{反式-4-[双(2-羟基乙基)氨甲酰基]环己基}-7-(三氟甲氧基)-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-4-基]-2,2-二氟-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-甲酰胺；
(7R)-N-[(2R,4R)-2-{反式-4-[(3R,4R)-3,4-二羟基吡咯烷-1-羰基]环己基}-7-(三氟甲氧基)-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-4-基]-2,2-二氟-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-甲酰胺；
(7R)-N-[(2R,4R)-2-{反式-4-[(3S,4S)-3,4-二羟基吡咯烷-1-羰基]环己基}-7-(三氟甲氧基)-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-4-基]-2,2-二氟-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-甲酰胺；
(7R)-2,2-二氟-N-[(2R,4R)-2-{反式-4-[3-(羟基甲基)吗啉-4-羰基]环己基}-7-(三氟甲氧基)-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-4-基]-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-甲酰胺；
(7R)-2,2-二氟-N-[(2R,4R)-2-{反式-4-[(2-羟基丙基)氨甲酰基]环己基}-7-(三氟甲氧基)-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-4-基]-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-甲酰胺；
(7R)-2,2-二氟-N-[(2R,4R)-2-{反式-4-[(1-羟基丙-2-基)氨甲酰基]环己基}-7-(三氟甲氧基)-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-4-基]-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-甲酰胺；
(7R)-N-[(2R,4R)-2-{反式-4-[(2,3-二羟基丙基)氨甲酰基]环己基}-7-(三氟甲氧基)-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-4-基]-2,2-二氟-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-甲酰胺；
(7R)-2,2-二氟-N-[(2R,4R)-2-{反式-4-[(2-羟基乙基)氨甲酰基]环己基}-7-(三氟甲氧基)-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-4-基]-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-甲酰胺；
(7R)-2,2-二氟-N-[(2R,4R)-2-{反式-4-[(2-羟基苯基)氨甲酰基]环己基}-7-(三氟甲氧基)-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-4-基]-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-甲酰胺；
(7R)-2,2-二氟-N-[(2R,4R)-2-{反式-4-[(2-羟基乙基)(丙基)氨甲酰基]环己基}-7-(三氟甲氧基)-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-4-基]-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-甲酰胺；
(7R)-N-[(2R,4R)-2-{反式-4-[苄基(2-羟基乙基)氨甲酰基]环己基}-7-(三氟甲氧基)-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-4-基]-2,2-二氟-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-甲酰胺；
(7R)-2,2-二氟-N-[(2R,4R)-2-[反式-4-(4-羟基哌啶-1-羰基)环己基]-7-(三氟甲氧基)-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-4-基]-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-甲酰胺；
(7R)-2,2-二氟-N-[(2R,4R)-2-{反式-4-[4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-羰基]环己基}-7-(三氟甲氧基)-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-4-基]-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-甲酰胺；
(7R)-2,2-二氟-N-[(2R,4R)-2-{反式-4-[(2-羟基-2-甲基丙基)氨甲酰基]环己基}-7-(三氟甲氧基)-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-4-基]-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-甲酰胺；
(7R)-2,2-二氟-N-[(2R,4R)-2-{反式-4-[(1-羟基-2-甲基丙-2-基)氨甲酰基]环己基}-7-(三氟甲氧基)-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-4-基]-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-甲酰胺；
(7R)-2,2-二氟-N-[(2R,4R)-2-{反式-4-[(2-羟基-1-苯基乙基)氨甲酰基]环己基}-7-(三氟甲氧基)-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-4-基]-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-甲酰胺；
(7R)-N-[(2R,4R)-2-[反式-4-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)环己基]-7-(三氟甲氧基)-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-4-基]-2,2-二氟-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-甲酰胺；
(7R)-2,2-二氟-7-甲基-N-[(2R,4R)-2-[反式-4-(吗啉-4-羰基)环己基]-7-(三氟甲氧基)-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-4-基]-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-甲酰胺；
(7R)-N-{(2S,4R)-2-[6-(苄基氧基)哒嗪-3-基]-7-甲氧基-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-4-基}-2,2-二氟-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-甲酰胺；
(7R)-N-{(2R,4R)-2-[6-(苄基氧基)哒嗪-3-基]-7-甲氧基-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-4-基}-2,2-二氟-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-甲酰胺；
(7R)-N-[(2R,4R)-2-{[(2R)-2,3-二羟基丙氧基]甲基}-7-甲氧基-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-4-基]-2,2-二氟-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-甲酰胺；
(7R)-N-[(2S,4S)-2-{[(2R)-2,3-二羟基丙氧基]甲基}-7-甲氧基-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-4-基]-2,2-二氟-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-甲酰胺；
(7R)-N-{(2R,4R)-2-[(苄基氧基)甲基]-7-甲氧基-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-4-基}-2,2-二氟-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-甲酰胺；
(7R)-2,2-二氟-N-[(2R,4R)-2-(羟基甲基)-7-甲氧基-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-4-基]-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-甲酰胺；
(7R)-N-{(2S,4S)-2-[(苄基氧基)甲基]-7-甲氧基-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-4-基}-2,2-二氟-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-甲酰胺；
(7R)-N-[(2R,4R)-2-{1-[双(2-羟基乙基)氨甲酰基]环丙基}-7-(三氟甲氧基)-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-4-基]-2,2-二氟-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-甲酰胺；
(7R)-N-[(2S,4S)-2-{1-[双(2-羟基乙基)氨甲酰基]环丙基}-7-(三氟甲氧基)-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-4-基]-2,2-二氟-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-甲酰胺；
(7R)-N-[(2R,4R)-2-{反式-4-[(3S,4S)-3,4-二羟基吡咯烷-1-羰基]环己基}-7-甲氧基-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-4-基]-2,2-二氟-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-甲酰胺；
(7R)-N-[(2R,4R)-2-{1-[(3S,4S)-3,4-二羟基吡咯烷-1-羰基]环丙基}-7-(三氟甲氧基)-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-4-基]-2,2-二氟-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-甲酰胺；
(7R)-N-[(2R,4R)-2-(1-苄基-1H-四唑-5-基)-7-甲氧基-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-4-基]-2,2-二氟-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-甲酰胺；
(7R)-2,2-二氟-N-{(2S,4S)-7-甲氧基-2-[(6-氧代哒嗪-1(6H)-基)甲基]-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-4-基}-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-甲酰胺；
(7R)-2,2-二氟-N-{(2R,4R)-7-甲氧基-2-[(6-氧代哒嗪-1(6H)-基)甲基]-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-4-基}-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-甲酰胺；
(7R)-N-(1-[(2R)-3-(苄基氧基)-2-羟基丙基]-2-{1-[(苄基氧基)甲基]环丙基}-6-氟-1H-吲哚-5-基)-2,2-二氟-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-甲酰胺；
乙基1-(氨基甲基)-4-[(2R,4R)-4-{[(7R)-2,2-二氟-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-羰基]氨基}-7-(三氟甲氧基)-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-基]环己烷-1-甲酸酯；
4-[(2R,4R)-4-{[(7R)-2,2-二氟-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-羰基]氨基}-7-(三氟甲氧基)-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-基]-1-(羟基甲基)环己烷-1-甲酸；
1-(氨基甲基)-4-[(2R,4R)-4-{[(7R)-2,2-二氟-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-羰基]氨基}-7-(三氟甲氧基)-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-基]环己烷-1-甲酸；
反式-4-[(2R,4R)-6-溴-4-{[(7R)-2,2-二氟-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-羰基]氨基}-7-甲氧基-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-基]环己烷-1-甲酸；
反式-4-[(2R,4R)-4-{[(7R)-2,2-二氟-4-碘-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-羰基]氨基}-7-甲氧基-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-基]环己烷-1-甲酸；
4-[(2R,4R)-4-{[(7S)-2,2-二氟-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-羰基]氨基}-7-甲氧基-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-基]环己烷-1-甲酸；以及
4-[(2S,4S)-4-{[(7S)-2,2-二氟-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-羰基]氨基}-7-甲氧基-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-基]环己烷-1-甲酸。
本发明的化合物通过使用名称2015命名算法通过作为
Figure BDA0001596543650001061
ULTRAv.12.0.2.1076.的一部分的高级化学开发或结构＝名称(Struct＝Name)命名算法来命名。
本发明的化合物可以作为立体异构体存在，其中存在不对称或手性中心。这些立体异构体根据手性碳原子周围的取代基的构型是“R”或“S”。本文中使用的术语“R”和“S”是IUPAC 1974 Recommendations for Section E,Fundamental Stereochemistry[IUPAC1974中的部分E基础立体化学建议]，在：Pure Appl.Chem.[纯粹与应用化学]1976,45:13-30中定义的构型。本发明涵盖各种立体异构体及其混合物，并且这些具体包括在本发明的范围内。立体异构体包括对映异构体和非对映异构体、以及对映异构体或非对映异构体的混合物。本发明的化合物的单独的立体异构体可以从包含不对称或手性中心的可商购的起始材料经合成制备，或者通过制备外消旋混合物，然后通过本领域普通技术人员熟知的拆分的方法经合成制备。这些拆分方法示例为：(1)将对映异构体的混合物与手性助剂附接，通过重结晶或色谱法分离得到的非对映异构体的混合物，并可任选地从辅助剂中释放光学纯的产物，如下中所述：Furniss,Hannaford,Smith，和Tatchell，“Vogel's Textbook ofPractical Organic Chemistry[沃格尔的实用有机化学教科书]”，第5版(1989)，LongmanScientific&Technical[朗曼科技公司]，埃塞克斯(Essex)CM20 2JE，英格兰，或(2)在手性色谱柱上直接分离光学对映异构体的混合物或(3)分馏重结晶方法。
本发明的化合物可以顺式或反式异构体存在，其中环上的取代基可以按相对于彼此在环的相同侧(顺式)或相对于彼此在环的相对侧(反式)的此种方式附接。例如，环丁烷可以按顺式或反式构型存在，并且可以单一异构体或顺式和反式异构体的混合物存在。本发明的化合物的单独的顺式或反式异构体可以使用选择性有机转化从可商购的起始材料经合成制备，或通过纯化顺式和反式异构体的混合物以单一异构体形式制备。这些方法是本领域普通技术人员熟知的，并且可以包括通过重结晶或色谱法分离异构体。
应当理解，本发明的化合物可以具有互变异构形式以及几何异构体，并且这些也构成本发明的一方面。
本披露包括具有式(I)和(I-a-i)的所有药学上可接受的同位素标记的化合物，其中一个或多个原子被具有相同原子序数但原子质量或质量数不同于在自然界占主导地位的原子质量或质量数的原子代替。适合包含在本披露的化合物中的同位素的例子包括以下的同位素：氢例如2H和3H，碳例如11C、13C和14C，氯例如36Cl，氟例如18F，碘例如123I和125I，氮例如13N和15N，氧例如15O、17O和18O，磷例如32P，和硫例如35S。具有式(I)和(I-a-i)的某些同位素标记的化合物，例如掺入放射性同位素的那些，可用于药物和/或底物组织分布研究。放射性同位素氚(即3H)和碳-14(即14C)对于这一目的特别有用，因为它们容易结合并且检测手段方便。用较重的同位素如氘(即2H)取代可以提供由更大的代谢稳定性引起的某些治疗优点，例如增加的体内半衰期和减少的剂量需求，并且因此在一些情况下可能是优选的。用正电子发射同位素，如11C、18F、15O和13N取代，可用于正电子发射断层扫描(PET)研究以检查底物受体占有率。具有式(I)和(I-a-i)的同位素标记的化合物通常可以通过本领域技术人员已知的常规技术，或通过类似于所附实例中所述的那些方法的方法，使用适当的同位素标记的试剂代替先前采用的非标记试剂来制备。
因此，本说明书内的式图只能表示可能的互变异构形式、几何异构形式、或立体异构形式之一。应该理解，本发明涵盖任何互变异构形式、几何异构形式、或立体异构体形式，以及它们的混合物，并且不仅限于在式图内利用的任何一种互变异构形式、几何异构体、或立体异构体形式。
具有式(I)和(I-a-i)的化合物可以按药学上可接受的盐的形式使用。短语“药学上可接受的盐”是指在合理的医学判断范围内适用于与人类和低等动物的组织相接触，而没有不适当的毒性、刺激、过敏反应等，并且与合理的效益/风险比率相称的那些盐。
药学上可接受的盐已经描述于S.M.Berge(S.M.贝格)等人J.PharmaceuticalSciences(药物科学杂志)，1977,66:1-19中。
具有式(I)和(I-a-i)的化合物可以含有碱性或酸性官能度或两者，并且希望时，可以通过使用适合的酸或碱而被转化为药学上可接受的盐。可以在最终分离和纯化本发明的化合物过程中原位制备这些盐。
酸加成盐的实例包括但不限于，乙酸盐、己二酸盐、海藻酸盐、柠檬酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、二葡糖酸盐、甘油磷酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、富马酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙磺酸盐(异硫化羟酸盐)、乳酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、烟酸盐、2-萘磺酸盐、草酸盐、棕榈酸盐(palmitoate)、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯丙酸盐、苦味酸盐、特戊酸盐、丙酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、磷酸盐、谷氨酸盐、碳酸氢盐、对甲苯磺酸盐以及十一烷酸盐。此外，碱性含氮基团可以用如下试剂季铵化：低级烷基卤化物，如但不限于甲基、乙基、丙基、和丁基的氯化物、溴化物和碘化物；二烷基硫酸盐如二甲基、二乙基、二丁基和二戊基硫酸盐；长链卤化物如但不限于癸基、月桂基、肉豆蔻基和硬脂基的氯化物、溴化物和碘化物；芳基烷基卤化物如苄基和苯乙基溴化物等。由此获得水溶性或油溶性或分散性产物。可以用于形成药学上可接受的酸加成盐的酸的实例包括下列无机酸，如盐酸、氢溴酸、硫酸及磷酸；以及下列有机酸，如乙酸、富马酸、马来酸、4-甲基苯磺酸、琥珀酸及柠檬酸。
可以在最终分离和纯化本发明的化合物过程中原位制备碱加成盐，通过含羧酸部分与适合的碱(如但不限于药学上可接受的金属阳离子的氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐)反应，或与氨水或有机伯、仲或叔胺反应。药学上可接受的盐包括但不限于，基于碱金属或碱土金属的阳离子，如但不限于锂、钠、钾、钙、镁及铝盐等，以及无毒季铵和胺阳离子，包括铵、四甲铵、四乙铵、甲胺、二甲胺、三甲胺、三乙胺、二乙胺、乙胺等。有用于形成碱加成盐的有机胺的其他实例包括乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、哌啶、哌嗪等。
如本文使用的术语“药学上可接受的前药”或“前药”是指具有可裂解基团的本发明的化合物的衍生物。这些衍生物通过溶剂分解或在生理条件下变成在体内具有药物活性的本发明的化合物。本发明的化合物的前药在可靠的医学判断范围内适用于与人类和低等动物的组织接触而没有过度毒性、刺激性、变态反应等，与合理的效益/风险比相称并且可有效用于其预期用途。
本发明考虑了通过合成手段形成或通过前药的体内生物转化形成的具有式(I)和(I-a-i)的化合物。
本文中所述的化合物可以按非溶剂化以及溶剂化形式存在，包括水合形式，如半水合物。通常，出于本发明的目的，与药学上可接受的溶剂(尤其是如水和乙醇)形成的溶剂化形式相当于非溶剂化形式。
一般合成
结合以下合成方案和方法可以更好地理解本发明的化合物，所述合成方案和方法说明可以制备化合物的手段。
本发明的化合物可以通过各种合成程序来制备。代表性程序显示在但不限于方案1-15。在方案1-15中，变量R1、R2A、R2B、R2C、R2D、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R12、R13、R14、R15、R16、Rp、Rq、Ru、Rv、Rw、G3、G4、X1A、X1B、Y、m、n、和p如发明内容中所述。
在这些方案和具体实例的描述中使用的缩写具有以下含义：APCI为大气压化学电离；BF3·OEt2为三氟化硼乙醚合物；n-BuLi为正丁基锂；DIBAL为氢化二异丁基铝；DIEA为二异丙基乙胺，DMA为N,N-二甲基乙酰胺，DMF为N,N-二甲基甲酰胺，DMSO为二甲基亚砜，dppb为1,4-双(二苯基膦基)丁烷，EDAC或EDCI或EDC为1-乙基-3-[3-(二甲基氨基)丙基]-碳二亚胺盐酸盐，Et为乙基；EtOAc为乙酸乙酯，HATU为N-[(二甲基氨基)-1H-1,2,3-三唑-[4,5-b]吡啶-1-基亚甲基]-N-甲基甲胺六氟磷酸盐N-氧化物或2-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓六氟磷酸盐或1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化六氟磷酸盐，HPLC为高效液相色谱，HOAc为乙酸；LC/MS为液相色谱/质谱，MS为质谱，NMR为核磁共振，Me为甲基；MeOH为甲醇，NaOAc为乙酸钠，NBS为N-溴代琥珀酰亚胺，NIS为N-碘代琥珀酰亚胺，psi为磅/平方英寸，PdCl2(dppf)为[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)，Pd(OAc)2为乙酸钯(II)，Ra-Ni为
Figure BDA0001596543650001112
镍，TLC为TFA为三氟乙酸，THF为四氢呋喃，并且TLC为薄层色谱。
方案1
Figure BDA0001596543650001111
如方案1所示，具有式(1-3)的化合物可以从具有式(1-1)的化合物来制备。具有式(1-1)的羧酸可以在酰胺键形成条件下与具有式(1-2)的胺偶联，以得到具有式(1-3)的化合物。已知从羧酸和胺的混合物产生酰胺的条件的实例包括但不限于添加偶联剂，如但不限于：N-(3-二甲基氨基丙基)-N'-乙基碳二亚胺或1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺(EDC、EDAC或EDCI)或相应的盐酸盐、1,3-二环己基碳二亚胺(DCC)、双(2-氧代-3-噁唑烷基)膦酰氯(BOPCl)、N-[(二甲基氨基)-1H-1,2,3-三唑并-[4,5-b]吡啶-1-基亚甲基]-N-甲基甲胺六氟磷酸盐N-氧化物或2-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓六氟磷酸盐或1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化六氟磷酸盐(HATU)、O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓四氟硼酸盐(TBTU)、2-(1H-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基异脲鎓六氟磷酸盐(V)(HBTU)、和2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧杂三膦烷2,4,6-三氧化物
Figure BDA0001596543650001121
偶联剂可以作为固体、溶液或以与固体支持树脂结合的试剂添加。除偶联剂外，辅助偶联剂可以促进偶联反应。通常用于偶联反应的辅助偶联试剂包括但不限于：(二甲基氨基)吡啶(DMAP)、1-羟基-7-氮杂苯并三唑(HOAT)和1-羟基苯并三唑(HOBT)。反应可以任选地在碱例如三乙胺、N,N-二异丙基乙胺或吡啶存在下进行。偶联反应可以在溶剂中进行，这些溶剂如但不限于：四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、二氯甲烷、和乙酸乙酯。反应可以在环境温度下或加热进行。加热可以常规或微波照射完成。
可替代地，可以通过与亚硫酰氯、PCl3、PCl5、氰尿酰氯、或草酰氯反应将具有式(1-1)的羧酸转化成相应的具有式(1-4)的酰氯。与亚硫酰氯和草酰氯的反应可以用N,N-二甲基甲酰胺在环境温度下在溶剂(例如二氯甲烷)中催化。所得的具有式(1-4)的酰氯随后可以与具有式(1-2)的胺任选地在碱(例如叔胺碱,例如但不限于三乙胺或N,N-二异丙基乙胺)或芳族碱(例如吡啶)存在下在室温下或在溶剂(例如二氯甲烷)中加热进行反应，以得到具有式(1-3)的酰胺。
具有式(1-3)的化合物是具有式(I)的化合物的代表。
方案2
Figure BDA0001596543650001131
如方案2所示，具有式(2-5)的化合物可以从具有式(2-1)的化合物来制备。具有通式(2-1)的甲基酮可以在升高的温度(约100℃至约120℃)下或在微波辐射下用N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛处理，以获得中间体烯胺。中间体烯胺可以用酸(如盐酸)在回流二氯甲烷中处理，以得到具有式(2-2)的色原烯酮。用具有式G3-B(OH)2的硼酸(或其酯)在加热的溶剂(例如二氯乙烷)中在(S)-4-(叔丁基)-2-(吡啶-2-基)-4,5-二氢噁唑、六氟磷酸铵(V)、和催化剂(例如双(2,2,2-三氟乙酰氧基)钯)的存在下处理具有式(2-2)的色原烯酮提供具有式(2-3)的手性色满酮。具有式(2-3)的色满酮可以与羟基胺或烷氧基胺、H2N-OR101(其中R101是氢、C1-C6烷基、或苄基)在加热的吡啶中反应以得到具有式(2-4)的肟。具有式(2-4)的肟的立体选择性氢解可以在催化剂(例如铂碳或氧化铂(IV)/乙酸)存在下实现。该还原选择性地提供式(2-5)的单一对映异构体。具有式(2-5)的胺是方案1和方案12中具有式(1-2)的胺的代表。
方案3
Figure BDA0001596543650001132
Figure BDA0001596543650001141
如方案3所示，具有式(3-7)的化合物可以从3,4,6-三氯哒嗪制备。因此，3,4,6-三氯哒嗪(3-1)可以与氢氧化铵在热压反应器中反应，以得到3,6-二氯哒嗪-4-胺(3-2)。在新戊酰氯的存在下，可以使3,6-二氯哒嗪-4-胺(3-2)与碱例如氢化钠反应，以得到化合物(3-3)。用加热的乙酸处理化合物(3-3)提供化合物(3-4)。化合物(3-4)可以在光延反应条件下与醇HO-R102反应，以获得具有式(3-5)的化合物。R102是被1或2个独立地选自下组的取代基取代的C1-C6烷基，该组由以下组成：卤素、(4R)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基、C1-C3烷氧基、和C1-C3卤代烷氧基；或R102是任选地被1、2或3个不干扰光延反应的Rv基团取代C3-C6环烷基。具有式(3-5)的化合物可以在交叉偶联反应条件下与硼酸(或相应的硼酸酯)R103-B(OH)2反应，以得到具有式(3-6)的化合物。R103是C1-C3烷基或G4。具有式(3-6)的化合物可以与甲醇钠在加热的甲醇中反应，以得到具有式(3-7)的化合物。具有式(3-7)的化合物代表方案1和方案12中的具有式(1-2)的胺。
方案4
Figure BDA0001596543650001151
如方案4所示，具有式(4-3)的化合物可以从具有式(3-4)的化合物来制备。化合物(3-4)可以在交叉偶联条件下与R104-LG1反应，以得到有式(4-1)的化合物。R104是苯基或单环杂芳基，其各自任选地被1、2、或3个Rv基团取代，其中该Rv基团被选择为不干扰该交叉偶联反应。LG1是离去基团，例如氯、溴、碘或磺酸根。化合物(3-4)与R104-LG1的交叉偶联反应可以在溶剂(例如加热的N,N-二甲基甲酰胺)中、在催化剂(例如双(喹啉-8-基氧基)铜和碱(例如碳酸钾))的存在下进行。然后可以在tris(((Z)-4-氧代戊-2-烯-2-基)氧)铁和N-甲基-2-吡咯烷酮存在下，在溶剂(例如冷却的四氢呋喃)中使具有式(4-1)的化合物与格氏试剂G4-MgBr反应，以得到具有式(4-2)的化合物。G4如发明内容中所述，并且选择Rw基团以便不干扰交叉偶联反应。具有式(4-2)的化合物可以与甲醇钠在加热的甲醇中反应，以得到具有式(4-3)的化合物。具有式(4-3)的化合物代表方案1和方案12中的具有式(1-2)的胺。
方案5
Figure BDA0001596543650001152
Figure BDA0001596543650001161
如方案5所示，具有式(5-4)的化合物可以从具有式(3-2)的化合物来制备。在方案1中所述的酰胺键形成反应条件下，化合物(3-2)可以与1-(2,2-二氟苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酸偶联。随后，中间体可以用加热的乙酸处理，以得到具有式(5-1)的化合物。使用方案4中所述的将化合物(3-4)转化为具有式(4-1)的化合物的条件，可以将化合物(5-1)转化为具有式(5-2)的化合物。具有式(5-2)的化合物可以在方案1所述的反应条件下与具有式(1-4)的羧酸氯化物反应，以得到具有式(5-3)的化合物。可以在方案4中所述的将具有式(4-1)的化合物转化为具有式(4-2)的化合物的条件下，通过与G4-MgBr反应将具有式(5-3)的化合物转化为具有式(5-4)的化合物。具有式(5-4)的化合物是具有式(I)的化合物的代表。
方案6
Figure BDA0001596543650001162
Figure BDA0001596543650001171
如方案6所示，具有式(6-7)和具有式(6-8)的化合物可以从具有式(6-1)的醛和具有式(6-2)的3-溴丙-1-烯制备。具有式(6-1)的醛和具有式(6-2)的3-溴丙-1-烯可以在环境温度下在氯化亚锡、碘化钾和饱和氯化铵存在下在水中反应1至8小时，以得到具有式(6-3)的化合物。具有式(6-3)的化合物可以在乙酸和三氟化硼乙醚合物存在下，在溶剂(例如苯)中，在0℃或接近0℃下，与具有式(6-4)的醛反应1-8小时，以得到具有式(6-5)的化合物。具有式(6-5)的化合物可以用氧化剂(例如氯铬酸吡啶鎓)进行氧化。中间体酮可以在乙酸钠存在下在加热(40℃-64℃)的甲醇中与O-甲基羟胺盐酸盐反应，以得到具有式(6-6)的化合物。具有式(6-6)的化合物可以在
Figure BDA0001596543650001173
镍存在下，在溶剂(例如甲醇)中，在环境温度下，用氢气(15-45psi)还原4-24小时，以得到具有式(6-7)和具有式(6-8)的非对映异构体化合物，其可以被色谱分离。具有式(6-7)和具有式(6-8)的化合物代表方案1和方案12中的具有式(1-2)的胺。
方案7
Figure BDA0001596543650001172
如方案7所示，具有式(7-4)的化合物可以从具有式(7-1)的化合物来制备。具有式(7-1)化合物(其中L2是选自氯或溴的离去基团)可以与具有式(7-2)的杂环在溶剂(例如四氢呋喃,任选地掺有水)中在碱(例如三乙胺或N,N-二异丙基乙胺)存在下在环境温度或升高的温度下反应24-96小时，以得到具有式(7-3)的化合物。具有式(7-3)的化合物可以在催化剂(例如5％钯碳)的存在下，在溶剂(例如甲醇)中，在环境温度或加热下用氢还原0.5-6小时，以得到具有式(7-4)的化合物。具有式(7-4)的化合物代表方案1和方案12中的具有式(1-2)的胺。
方案8
Figure BDA0001596543650001181
如方案8所示，具有式(8-7)、式(8-8)和式(8-9)的化合物可以从具有式(8-1)的化合物制备。具有式(8-1)化合物(其中L3为离去基团,例如氯，溴或碘)可以在水和四氢呋喃的混合物中在氢氧化钾、催化剂(例如三(二亚苄基丙酮)二钯(0))和在配体(例如2-二-叔丁基膦基-3,4,5,6-四甲基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯)的存在下在密封容器中加热反应8-24小时，以得到(8-2)的化合物。具有式(8-2)的化合物可以与N-碘代琥珀酰亚胺在1-丁基-3-甲基咪唑鎓六氟磷酸盐中反应，以得到具有式(8-3)的化合物。具有式(8-3)的化合物可与具有式(8-4)的丙烯酸酯(其中L3如前所述且R5’为氢、C1-C2烷基、C2-C3烯基或C1-C2卤代烷基)在溶剂(例如乙腈)中在环境温度或接近环境温度在碱(例如碳酸铯)的存在下反应0.25-4小时，以得到具有式(8-5)的化合物。具有式(8-5)的化合物可以在乙酸钯(II)、甲酸和胺(例如三丁胺)存在下在溶剂(例如加热的乙腈)中在密封的反应容器中环化8-24小时，生成具有式(8-6)的化合物。具有式(8-6)的化合物可以在加热的四氢呋喃中在碱(例如三甲基甲硅烷基钾)的存在下水解0.5至4小时，以得到具有式(8-7)的化合物。具有式(8-7)化合物的对映异构体可通过手性色谱法分离，以得到具有式(8-8)和具有式(8-9)的化合物。具有式(8-7)、式(8-8)和式(8-9)的化合物是方案1中具有式(1-1)的化合物的代表。
方案9
Figure BDA0001596543650001191
Figure BDA0001596543650001201
如方案9所示，可以将具有式(9-1)的化合物转化为具有式(9-7)的化合物。具有式(9-1)的化合物可以在溶剂(如四氢呋喃)中，在配体(如2-二环己基膦基-2',6'-二甲氧基联苯(SPhos))和催化剂(如乙酸钯(II))的存在下在环境温度或接近环境温度下与4-乙氧基-2-氧代丁基溴化锌反应0.5-6小时，以得到具有式(9-2)的化合物。具有式(9-2)化合物可以用烷基化试剂(例如烷基卤)在强碱(例如二异丙基氨化锂)存在下，在溶剂(例如四氢呋喃)中烷基化6至24小时，以得到具有式(9-3)的化合物。具有式(9-3)化合物可以通过在溶剂(例如乙腈)中用N-溴代琥珀酰亚胺和氯化铁(III)处理8至24小时而溴化，以得到具有式(9-4)的化合物。具有式(9-4)的酯可以用还原剂(例如氢化二异丁基铝)在溶剂(例如己烷)中还原成具有式(9-5)的醛。具有式(9-5)的化合物可以在乙酸钯(II)、配体(例如(R)-(+)-2-[2-(二苯基膦基)苯基]-4-异丙基-2-噁唑啉)和碱(例如碳酸铯)的存在下，在加热的N,N-二甲基甲酰胺中在密封容器中环化24-72小时，以得到具有式(9-6)的化合物。具有式(9-6)的化合物可以通过用亚氯酸钠、磷酸二氢钠和2-甲基-2-丁烯在四氢呋喃中处理1-4小时而转化为相应的羧酸(9-7)。具有式(9-7)的化合物是方案1中具有式(1-1)的化合物的代表。
方案10
Figure BDA0001596543650001211
如方案10所示，可以将具有式(10-1)的化合物转化为具有式(10-7)的化合物。具有式(10-1)的化合物可以用碱(例如仲丁基锂)、接着用硼酸三甲酯和过氧化氢处理，以得到具有式(10-2)的化合物。然后可以在碱(例如N,N-二异丙基乙胺)的存在下用一氯化碘处理具有式(10-2)的化合物，以主要得到二碘苯酚(10-3)。具有式(10-3)的化合物可以通过用氢化钠、然后用正丁基锂和甲醇处理而转化为具有式(10-4)的化合物。具有式(10-4)的化合物可与具有式(8-4)的丙烯酸酯(其中L3如前所述且R5’为氢、C1-C2烷基、C2-C3烯基或C1-C2卤代烷基)在溶剂(例如乙腈)中在环境温度或接近环境温度在碱(例如碳酸铯)的存在下反应，以得到具有式(10-5)的化合物。具有式(10-5)的化合物可以在乙酸钯(II)、甲酸和胺(例如三丁胺)存在下在溶剂(例如加热的乙腈)中环化成具有式(10-6)的化合物。具有式(10-6)的化合物可以在加热的四氢呋喃中在碱(例如三甲基甲硅烷基钾)的存在下水解0.5至4小时，以得到具有式(10-7)的化合物。具有式(10-7)的化合物是方案12中具有式(12-1)的化合物的代表。
方案11
Figure BDA0001596543650001221
如方案11所示，具有式(11-4)的化合物可以从具有式(11-1)的化合物来制备。具有式(11-1)的化合物可以在碱(例如但不限于叔丁醇钾)的存在下与1-((异氰基甲基)磺酰基)-4-甲基苯反应，以得到具有式(11-2)的化合物。具有式(11-2)的化合物可以在碱(例如但不限于正丁基锂)存在下用R5-LG1烷基化(其中LG1是选自氯、溴、碘或磺酸根的离去基团)，以得到具有式(11-3)的化合物。具有式(11-3)的腈可以在加热的氢氧化物溶液中水解，以得到具有式(11-4)的化合物。具有式(11-4)的化合物是方案12中具有式(12-1)的化合物的代表。
方案12
Figure BDA0001596543650001222
如方案12所示，具有式(12-2)的化合物可以从具有式(12-1)的化合物来制备。具有式(12-1)的羧酸可以在酰胺键形成条件下与具有式(1-2)的胺偶联，以得到具有式(12-2)的化合物。已知从羧酸和胺的混合物产生酰胺的条件的实例包括但不限于添加偶联剂，如但不限于：N-(3-二甲基氨基丙基)-N'-乙基碳二亚胺或1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺(EDC、EDAC或EDCI)或相应的盐酸盐、1,3-二环己基碳二亚胺(DCC)、双(2-氧代-3-噁唑烷基)膦酰氯(BOPCl)、N-[(二甲基氨基)-1H-1,2,3-三唑并-[4,5-b]吡啶-1-基亚甲基]-N-甲基甲胺六氟磷酸盐N-氧化物或2-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓六氟磷酸盐或1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化六氟磷酸盐(HATU)、O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓四氟硼酸盐(TBTU)、2-(1H-苯并[d][1,2,3]三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基异脲鎓六氟磷酸盐(V)(HBTU)、和2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧杂三膦烷2,4,6-三氧化物
Figure BDA0001596543650001231
偶联剂可以作为固体、溶液或以与固体支持树脂结合的试剂添加。除偶联剂外，辅助偶联剂可以促进偶联反应。通常用于偶联反应的辅助偶联试剂包括但不限于：(二甲基氨基)吡啶(DMAP)、1-羟基-7-氮杂苯并三唑(HOAT)和1-羟基苯并三唑(HOBT)。反应可以任选地在碱(例如三乙胺、N,N-二异丙基乙胺或吡啶)的存在下进行。偶联反应可以在溶剂中进行，这些溶剂如但不限于：四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、二氯甲烷、和乙酸乙酯。反应可以在环境温度下或加热进行。加热可以常规或微波照射完成。
可替代地，可以通过与亚硫酰氯、PCl3、PCl5、氰尿酰氯、或草酰氯反应将具有式(12-1)的羧酸转化成相应的具有式(12-3)的酰氯。与亚硫酰氯和草酰氯的反应可以用N,N-二甲基甲酰胺在环境温度下在溶剂(例如二氯甲烷)中催化。所得的具有式(12-3)的酰氯随后可以与具有式(1-2)的胺任选地在碱(例如叔胺碱，例如但不限于三乙胺或N,N-二异丙基乙胺)或芳族碱(例如吡啶)存在下在室温下或在溶剂(例如二氯甲烷)中加热进行反应，以得到具有式(12-2)的酰胺。
具有式(12-2)的化合物是具有式(I)的化合物的代表。
方案13
Figure BDA0001596543650001241
如方案13所示，具有式(13-7)的化合物可以从4-硝基苯胺(13-1)制备。具有式(13-1)的4-硝基苯胺可以与不同亲电试剂反应，以得到具有式(13-2)的化合物。具有式(13-2)的化合物可以与N-溴代琥珀酰亚胺在溶剂(例如乙酸乙酯)中反应，以得到具有式(13-3)的化合物。具有式(13-3)化合物可以在催化剂(例如硫化的5％Pt/C)存在下在溶剂(例如乙酸异丙酯)中用氢还原，以得到具有式(13-4)化合物。具有式(13-4)的化合物可以在催化剂(如乙酸钯(II)和碘化铜(I))、配体(如1,4-双(二苯基膦基)丁烷)的存在下在溶剂(例如乙腈)中在约80℃下与末端乙炔反应4至24小时，以得到具有式(13-6)的化合物。具有式(13-6)的化合物可以在催化剂(例如双(乙腈)二氯化钯(II)和碘化铜(I))存在下在溶剂(例如乙腈)中在80℃下环化1-24小时，以得到具有式(13-7)的化合物。具有式(13-7)的化合物代表方案1和方案12中的具有式(1-2)的胺。
方案14
Figure BDA0001596543650001251
如方案14中所示，具有式(14-7)和具有式(14-8)的化合物可从具有式(2-1)的化合物制备。具有式(2-1)的化合物可以在吡咯烷和任选的乙酸存在下与具有式(14-1)的醛反应，以得到具有式(14-2)的化合物。该反应典型地在升高的温度下(例如在约70℃下)在溶剂(例如但不限于甲苯)中进行。
手性胺(14-7)和(14-8)的盐酸盐可以根据Ellman及其同事(Tanuwidjaja,J.；Ellman,J.A.等人J.Org.Chem.(有机化学杂志)2007,72,626)描述的通用程序，从具有式(14-2)的酮制备，如方案14中所示。在路易斯酸(例如乙醇钛(IV))存在下，色满酮(14-2)可以与手性亚磺酰胺(例如(R)-(+)-叔丁烷亚磺酰胺)缩合，以得到N-亚磺酰基亚胺中间体(14-3)和(14-4)。(14-3)和(14-4)的非对映体混合物可以通过色谱分离。各N-亚磺酰基亚胺中间体(14-3)和(14-4)可以用试剂(例如硼氢化钠)进行后续的还原，以提供具有通式(14-5)和(14-6)的亚磺酰胺。用HCl或乙酰氯/甲醇处理亚磺酰胺(14-5)和(14-6)提供了胺(14-7)和(14-8)的盐酸盐。具有式(14-7)和(14-8)的胺是方案1中具有式(1-2)的胺的代表性盐。
方案15
Figure BDA0001596543650001261
方案15说明了用于具有式(14-3)和(14-4)的N-亚磺酰基亚胺中间体的代表的制备的替代途径。
在路易斯酸(例如乙醇钛(IV))存在下，具有式(2-1)的化合物可以用手性亚磺酰胺(例如(R)-(+)-叔丁烷亚磺酰胺)进行处理，以提供N-亚磺酰基亚胺中间体(15-5)。具有式(15-5)的化合物可以在二异丙酰胺锂存在下(从正丁基锂和N,N-二异丙基胺原位制备)用具有式G3CHO的醛处理，以提供具有式(15-6)和(15-7)的化合物。(15-6)和(15-7)的非对映体混合物可以经由色谱分离。在三苯基膦存在下用偶氮二甲酸二乙酯处理(15-6)和(15-7)分别提供具有式(14-4)和(14-3)的N-亚磺酰基亚胺中间体。
可替代地，具有式(2-1)的化合物的羟基官能度可以在用手性亚磺酰胺处理之前被保护。例如，具有式(2-1)的化合物可以在有机碱(例如但不限于三乙胺)的存在下用叔丁基二甲基氯硅烷处理以提供具有式(15-2)的化合物。在路易斯酸(例如乙醇钛(IV))存在下用手性亚磺酰胺(例如叔丁烷亚磺酰胺)处理(15-2)提供中间体(15-3)。(15-3)与具有式G3CHO的醛在二异丙酰胺锂存在下(从正丁基锂和N,N-二异丙基胺原位制备)的反应提供具有式(15-4a)和(15-4b)的化合物。(15-4a)和(15-4b)的非对映体混合物可以经由色谱分离。随后去除甲硅烷基保护基分别提供具有式(15-6)和(15-7)的化合物。
每个单独步骤的最佳反应条件和反应时间可以根据所采用的具体反应物和所用反应物中存在的取代基而变化。除非另有规定，本领域普通技术人员可容易地选择溶剂、温度和其他反应条件。具体程序在合成实例部分中提供。可以按常规方式进一步处理反应，例如，通过根据本领域通常已知的方法从残余物中去除溶剂并进一步纯化，这些方法如但不限于：结晶、蒸馏、提取、研磨和色谱法。除非另外指明，起始材料和试剂是可商购的，或可由本领域技术人员使用化学文献中所述的方法从可商购的材料来制备。
常规实验(包括反应条件的适当操作，合成路线的试剂和顺序，可能与反应条件不相容的任何化学官能团的保护以及该方法的反应顺序中适当点的脱保护)包括在本发明的范围内。适合的保护基团和用于使用这类适合的保护基团对不同的取代基进行保护和脱保护的方法对于本领域技术人员而言是熟知的；其实例可以在T.Greene和P.Wuts,Protecting Groups in Organic Synthesis(3rd ed.)(有机合成中的保护基团第三版)，John Wiley&Sons(威利出版社)，纽约州(1999)，其全部内容通过引用并入本文。本发明的化合物的合成可以通过与上述合成方案和具体实例中描述的那些方法类似的方法来完成。
起始材料(如果不是可商购的话)可以通过选自以下的程序进行制备：标准有机化学技术，类似于合成已知的、结构上相似的化合物的技术，或类似于以上所述方案或在合成实例部分中所述的程序的技术。
当需要化合物的光学活性形式时，它可以通过使用一种光学活性的起始材料(例如通过一个适合的反应步骤的不对称诱导而制备的)进行在此所述的程序之一、或通过使用标准程序(如色谱分离、重结晶或酶拆分)拆分该化合物或中间体的立体异构体的混合物来获得。
类似地，当需要化合物的纯几何异构体时，可以通过使用纯几何异构体作为起始材料进行上述程序之一，或者通过使用标准程序如色谱分离拆分化合物或中间体的几何异构体的混合物来制备。
药物组合物
当用作药物时，本发明的化合物典型地以药物组合物的形式给予。这样的组合物可以按制药领域熟知的方式制备，并且包括治疗有效量的具有式(I)或(I-a-i)的化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体。短语“药物组合物”是指适于给予用于医学或兽医学用途的组合物。
包括具有式(I)或(I-a-i)的化合物(单独地或与其他治疗活性成分组合地)的药物组合物可以口服、直肠、胃肠外、脑池内、阴道内、腹膜内、局部(如通过粉剂、软膏或滴剂)、经颊或作为口服或鼻喷雾而给予至受试者。如本文中使用的术语“胃肠外”是指包括静脉内、肌内、腹膜内、胸骨内、皮下及关节内注射和输注的给予方式。
如本文中使用的术语“药学上可接受的载体”意指任何类型的无毒、惰性固体、半固体或液体填充剂、稀释剂、封装材料或配制助剂。可以用作药学上可接受的载体的材料的一些实例是糖，例如但不限于乳糖、葡萄糖和蔗糖；淀粉，例如但不限于玉米淀粉和马铃薯淀粉；纤维素及其衍生物，例如但不限于羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和乙酸纤维素；粉状黄芪胶；麦芽；明胶；滑石；赋形剂，例如但不限于可可脂和栓剂蜡；油，例如但不限于花生油、棉籽油、红花油、芝麻油、橄榄油、玉米油和大豆油；乙二醇；例如丙二醇；酯，例如但不限于油酸乙酯和月桂酸乙酯；琼脂；缓冲剂，例如但不限于氢氧化镁和氢氧化铝；海藻酸；无热原水；等渗盐水；林格氏溶液；乙醇和磷酸盐缓冲溶液，以及其他无毒的相容的润滑剂例如但不限于月桂基硫酸钠和硬脂酸镁，以及着色剂，脱模剂，包衣剂，甜味剂，调味剂和芳香剂，防腐剂和抗氧化剂也可以根据配方师的判断存在于组合物中。
用于胃肠外注射的药物组合物包括药学上可接受的无菌水性或非水性溶液、分散体、悬浮液或乳液以及无菌粉末，以便恰在使用前重构成无菌可注射溶液或分散体。适合的水性和非水性稀释剂、溶剂或运载体的实例包括水、乙醇、多元醇(如甘油、丙二醇、聚乙二醇等)、植物油(如橄榄油)、注射用有机酯(如油酸乙酷)及其适合的混合物。可以例如通过使用包衣材料(如卵磷脂)，在分散体的情况下通过维持所需的颗粒大小以及通过使用表面活性剂来维持恰当的流动性。
这些组合物还可以含有辅助剂，如防腐剂、湿润剂、乳化剂以及分散剂。可以通过加入各种抗细菌剂和抗真菌剂(例如对羟基苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚、山梨酸等)来防止微生物的作用。还可以令人希望的是包括等渗剂，如糖、氯化钠等。可以通过加入延迟吸收的试剂(如单硬脂酸铝和明胶)来引起可注射药物形式的延长吸收。
在一些情况下，为了延长药物的作用，令人希望的是减缓药物从皮下或肌内注射的吸收。这可以通过使用水溶性差的晶体或无定形材料的液体悬浮液来实现。于是药物的吸收速率取决于其溶解速率，反过来，溶解速率又可以取决于晶体尺寸和结晶形式。可替代地，胃肠外给予的药物形式的延迟吸收可以通过将药物溶解或悬浮于油运载体中而实现。
可以通过在生物可降解聚合物(如聚丙交酯-聚乙交酯)中形成药物的微囊基质来制备可注射长效(depot)形式。取决于药物与聚合物的比率以及所使用的特定聚合物的性质，可以控制药物的释放速率。其他生物可降解聚合物的实例包括聚(原酸酯)和聚(酸酐)。长效可注射配制品还通过将药物包陷入和人体组织相容的脂质体或微乳液中来制备。
可注射配制品可以例如通过细菌性截留过滤器过滤或通过将灭菌剂以无菌固体组合物(其可以恰在使用前溶解或分散于无菌水或其他无菌可注射介质中)形式掺入而进行杀菌。
用于口服给予的固体剂型包括胶囊、片剂、丸剂、粉末以及颗粒剂。在某些实施例中，固体剂型可以含有从1％至95％(w/w)的具有式(I)或(I-a-i)的化合物。在某些实施例中，具有式(I)或(I-a-i)的化合物或药学上可接受的盐可以按从5％至70％(w/w)的范围存在于固体剂型中。在这种固体剂型中，可以将活性化合物与至少一种惰性药学上可接受的载体(例如柠檬酸钠或磷酸二钙)混合，和/或a)填充剂或增量剂如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇、和硅酸；b)粘合剂例如羧甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯胶；c)保湿剂例如甘油；d)崩解剂例如琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、藻酸、某些硅酸盐和碳酸钠；e)溶液阻滞剂例如石蜡；f)吸收促进剂例如季铵化合物；g)湿润剂例如鲸蜡醇和单硬脂酸甘油酯；h)吸附剂例如高岭土以及膨润土；和i)润滑剂例如滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、月桂基硫酸钠及其混合物。在胶囊、片剂和丸剂的情况下，该剂型还可以包括缓冲剂。
药物组合物可以是单位剂型。在这种剂型中，制剂被细分成含有适当量的活性组分的单位剂量。单位剂型可以是一种包装的制剂，该包装含有不连续量的制剂，如小瓶或安瓿中的包装片剂、胶囊和粉剂。此外，单位剂型本身可以是胶囊、片剂、扁囊剂或锭剂，或它可以是呈包装形式的适当数目的任何这些剂型。根据具体应用以及活性组分的效能，单位剂量制剂中的活性组分的量可以变化或被调整为从0.1mg至1000mg、从1mg至100mg或从1％至95％(w/w)的单位剂量。希望的话，组合物还可以含有其他相容治疗剂。
有待给予给受试者的剂量可以由所用的特定化合物的功效和受试者的条件以及有待治疗的受试者的体重或表面积确定。也由特定受试者体内伴随特定化合物的给予的任何不良副作用的存在、性质和程度来确定剂量大小。在确定有待给予用于治疗或预防所治疗的障碍的化合物的有效量时，医师可以评估如化合物的循环血浆水平、化合物毒性和/或疾病进展等的因素。
对于给予，化合物可以按由以下因素所确定的速率进行给予，按照受试者的体重和整体健康所适用的情况，这些因素可以包括但不限于，化合物的LD50、化合物的药代动力学特性、禁忌药物以及化合物在不同的浓度下的副作用。给予可以经由单次或多次剂量实现。
在本发明的药物方法中所使用的这些化合物能够以每日约0.001mg/kg至约100mg/kg的初始剂量进行给予。在某些实施例中，每日剂量范围是从约0.1mg/kg至约10mg/kg。然而，这些剂量可以取决于受试者的要求、所治疗的病症的严重程度以及所使用的化合物而变化。针对具体情况来确定适当的剂量是在执业者的技能之内的。治疗可以按小于化合物的最佳剂量的更小剂量来开始。此后，以小的增量来增加剂量，直到在多个情况下达到最佳效果。为了方便起见，希望的话，可以将总体每日剂量分开，并且在该天内以多个部分给予。
类似类型的固体组合物也可以用作软填充明胶胶囊和硬填充明胶胶囊中的填充剂，这些明胶胶囊使用如乳糖(lactose或milk sugar)的载体以及高分子量聚乙二醇等。
片剂、糖锭剂、胶囊、丸剂以及粒剂的固体剂型可以用包衣和包壳，如肠溶包衣以及其他的在药物配制领域中熟知的包衣来制备。它们可以可任选地含有遮光剂并且还可以是这样一种组合物，该组合物在肠道的某一部分可任选地以延迟方式仅或者优先释放一种或多种活性成分。可以使用的包封组合物的实例包括聚合物质和蜡。
活性化合物还可以呈微囊化形式，如果适当，具有一种或多种上述载体。
用于口服给予的液体剂型包括药学上可接受的乳液、溶液、悬浮液、糖浆及酏剂。除活性化合物之外，液体剂型还可以含有本领域通常使用的惰性稀释剂，例如像水或其他溶剂、增溶剂以及乳化剂，如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲酰胺、油类(具体地，棉籽、花生、玉米、胚芽、橄榄、蓖麻及芝麻油)、甘油、四氢糠醇、聚乙二醇以及山梨聚糖的脂肪酸酯及其混合物。
除惰性稀释剂之外，口服组合物还可以包括辅助剂，如湿润剂、乳化剂和悬浮剂、甜味剂、调味剂以及芳香剂。
除活性化合物之外，悬浮液还可以含有悬浮剂，例如像乙氧基化异硬脂醇、聚氧乙烯山梨醇和脱水山梨糖醇酯、微晶纤维素、偏氢氧化铝、膨润土、琼脂、黄芪胶及其混合物。
用于直肠或阴道给予的组合物优选是栓剂，其可以通过将化合物与适合的非刺激性载体或如可可油、聚乙二醇或栓剂蜡的载体混合来制备，这些载体在室温下为固体，但在体温下为液体，并且因此在直肠或阴道腔中融化且释放活性化合物。
化合物也可以按脂质体形式给予。脂质体通常可以来源于磷脂或其他脂质物质。由分散于水性介质中的单层或多层水合液晶形成脂质体。可以使用任何能够形成脂质体的无毒的、生理学上可接受的且可代谢的脂质。除了本发明的化合物之外，处于脂质体形式的本发明组合物还可以含有稳定剂、防腐剂、赋形剂等。脂质的实例包括但不限于单独或共同使用的天然和合成的磷脂和磷脂酰胆碱(卵磷脂)。
用于形成脂质体的方法已经得以描述，参见例如，Prescott(普雷斯科特)编辑，Methods in Cell Biology(细胞生物学方法)，第XIV卷，学术出版社，纽约，纽约州(l976)，第33页及以下。
用于局部给予本文所描述的化合物的剂型包括粉剂、喷雾、软膏以及吸入剂。可以将活性化合物在无菌条件下与药学上可接受的载体和可能需要的任何所需防腐剂、缓冲剂或推进剂混合。眼用制剂、眼膏、粉剂和溶液也被考虑在本发明的范围内。
本发明的化合物还可以按缓释形式或从缓释药物递送系统给予。
使用方法
可以使用任何量和任何给予途径将化合物和组合物给予受试者用于治疗或预防囊性纤维化、胰功能不全、舍格伦综合征(SS)、慢性阻塞性肺病(COLD)、或慢性阻塞性气道疾病(COAD)。
术语“给予”是指使化合物与受试者接触的方法。因此，可以通过注射(即静脉内、肌内、皮内、皮下、十二指肠内、胃肠外或腹膜内)给予化合物。此外，可以通过吸入(例如经鼻)给予在本文描述的化合物。另外，这些化合物可以透皮地、局部地、和经由植入给予。在某些实施例中，可以口服递送化合物及其组合物。还可以经直肠、经颊、阴道内、经眼、或通过吹入递送该化合物。取决于障碍或病症的性质，可以使用化合物及其组合物预防性地、急性地和慢性地治疗CFTR-调节的障碍和病症。典型地，这些方法中的每一种中的宿主或受试者都是人，尽管如上所述，其他哺乳动物也可以从给予化合物及其组合物中受益。
本发明的化合物可用作CFTR的调节剂。因此，这些化合物和组合物特别可用于治疗其中涉及CFTR活性亢进或无活性的疾病、障碍或病症或减轻其严重性或进展。因此，本发明提供了一种用于治疗受试者中的囊性纤维化、胰功能不全、舍格伦综合征(SS)、慢性阻塞性肺病(COLD)、或慢性阻塞性气道疾病(COAD)的方法，其中该方法包括向所述受试者给予治疗有效量的如上所述的具有式(I)或(I-a-i)的化合物或其药学上可接受的盐或其优选实施例，其中有或没有药学上可接受的载体。特别地，该方法用于治疗或预防囊性纤维化。在更具体的实施例中，囊性纤维化是由I、II、III、IV、V和/或VI型突变引起的。
一个实施例针对本发明的化合物或其药学上可接受的盐，或包括本发明的化合物的用于在药物中使用的药物组合物。一个实施例针对用于治疗囊性纤维化、胰功能不全，舍格伦综合征(SS)，慢性阻塞性肺疾病(COLD)或慢性阻塞性气道疾病(COAD)的本发明的化合物或其药学上可接受的盐或其药物组合物。在更具体的实施例中，本发明提供了用于治疗囊性纤维化的本发明的化合物或其药学上可接受的盐或包括其的药物组合物。在更具体的实施例中，囊性纤维化是由I、II、III、IV、V和/或VI型突变引起的。
一个实施例针对根据式(I)或(I-a-i)的化合物或其药学上可接受的盐在制备药剂中的用途。该药剂任选地可以包含一种或多种另外的治疗剂。在一些实施例中，该药剂用于治疗囊性纤维化、胰功能不全、舍格伦综合征(SS)、慢性阻塞性肺病(COLD)或慢性阻塞性气道疾病(COAD)。在一个具体的实施例中，该药物用于治疗囊性纤维化。在一个更具体的实施例中，囊性纤维化是由I、II、III、IV、V和/或VI型突变引起的。
本发明还针对根据式(I)或(I-a-i)所述的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗囊性纤维化、舍格伦综合征、胰功能不全、慢性阻塞性肺病、和慢性阻塞性气道疾病的药剂中的用途。该药剂任选地可以包含一种或多种另外的治疗剂。在一个具体的实施例中，本发明针对根据式(I)或(I-a-i)的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗囊性纤维化的药剂中的用途。在更具体的实施例中，囊性纤维化是由I、II、III、IV、V和/或VI型突变引起的。
在一个实施例中，本发明提供了包括本发明的化合物或其药学上可接受的盐、和一种或多种另外的治疗剂的药物组合物。在一个具体的实施例中，其他治疗剂是囊性纤维化治疗剂。在一个具体的实施例中，这些另外的治疗剂选自下组，该组由以下组成：CFTR调节剂和CFTR增强剂。在进一步的实施例中，药物组合物可以进一步由一种增效剂和一种或多种另外的校正剂构成。在更具体的实施例中，药物组合物可以进一步由一种增效剂和一种另外的校正剂构成。在更具体的实施例中，药物组合物可以进一步由一种增效剂构成。在更具体的实施例中，囊性纤维化是由I、II、III、IV、V和/或VI型突变引起的。
本发明的化合物或其药学上可接受的盐可作为唯一的活性剂给予，或者可与其他治疗剂(包括其他化合物或其药学上可接受的盐)共给予，所述其他治疗剂显示出相同或相似的治疗活性并且确定对于这种组合给予是安全和有效的。本发明的化合物可以共给予受试者。术语“共给予”是指将两种或更多种不同的治疗剂在单一药物组合物中或分开的药物组合物中给予受试者。因此，共给予涉及同时给予包括两种或更多种治疗试剂的单一药物组合物或在相同或不同时间向同一受试者给予两种或更多种不同组合物。
本发明的化合物或其药学上可接受的盐可以与治疗有效量的一种或多种另外的治疗剂共给予以治疗CFTR介导的疾病，其中治疗剂的实例包括但不限于抗生素(例如氨基糖苷类、粘菌素、氨曲南、环丙沙星、和阿奇霉素)，祛痰剂(例如高渗盐水、乙酰半胱氨酸、阿法链道酶和、地纽福索)，胰酶补充剂(例如胰酶、和胰脂肪酶)，上皮钠通道阻断剂(ENaC)抑制剂，CFTR调节剂(例如CFTR增效剂，CFTR校正剂)、和CFTR增强剂。在一个实施例中，CFTR介导的疾病是囊性纤维化、慢性阻塞性肺病(COPD)、干眼病、胰功能不全、或舍格伦综合征。在一个实施例中，CFTR介导的疾病是囊性纤维化。在一个实施例中，本发明的化合物或其药学上可接受的盐可以与一种或两种CFTR调节剂和一种CFTR增强剂共给予。在一个实施例中，本发明的化合物或其药学上可接受的盐可以与一种增效剂、一种或多种校正剂、和一种CFTR增强剂共给予。在一个实施例中，本发明的化合物或其药学上可接受的盐可以与一种或更多种CFTR调节剂共给予。在一个实施例中，本发明的化合物或其药学上可接受的盐可以与一种CFTR调节剂共给予。在一个实施例中，本发明的化合物或其药学上可接受的盐可以与两种CFTR调节剂共给予。在一个实施例中，本发明的化合物或其药学上可接受的盐可以与三种CFTR调节剂共给予。在一个实施例中，本发明的化合物或其药学上可接受的盐可以与一种增效剂和一种或多种校正剂共给予。在一个实施例中，本发明的化合物或其药学上可接受的盐可以与一种增效剂和一种校正剂共给予。在一个实施例中，本发明的化合物或其药学上可接受的盐可以与一种增效剂和两种校正剂共给予。在一个实施例中，本发明的化合物或其药学上可接受的盐可以与一种增效剂共给予。在一个实施例中，本发明的化合物或其药学上可接受的盐可以与一种或更多种校正剂共给予。在一个实施例中，本发明的化合物或其药学上可接受的盐可以与一种校正剂共给予。在一个实施例中，本发明的化合物或其药学上可接受的盐可以与两种校正剂共给予。
CFTR增效剂的实例包括但不限于伊伐卡托(VX-770)、CTP-656、NVS-QBW251、FD1860293、GLPG2451、GLPG1837、和N-(3-氨甲酰基-5,5,7,7-四甲基-5,7-二氢-4H-噻吩并[2,3-c]吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-甲酰胺。增效剂的实例也在以下出版物中披露：WO2005120497、WO 2008147952、WO 2009076593、WO 2010048573、WO 2006002421、WO2008147952、WO 2011072241、WO 2011113894、WO 2013038373、WO 2013038378、WO2013038381、WO 2013038386、WO 2013038390、WO 2014180562、WO 2015018823、和美国专利申请No.14/271,080、14/451,619和15/164,317。
在一个实施例中，增效剂可以选自下组，该组由以下组成：
依伐卡托(VX-770，N-(2,4-二-叔丁基-5-羟基苯基)-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-甲酰胺)；
CTP-656；
NVS-QBW251；
FD1860293；
GLPG1837；
GLPG2451；
2-(2-氟苯甲酰胺基)-5,5,7,7-四甲基-5,7-二氢-4H-噻吩并[2,3-c]吡喃-3-甲酰胺；
N-(3-氨甲酰基-5,5,7,7-四甲基-5,7-二氢-4H-噻吩并[2,3-c]吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-甲酰胺；
2-(2-羟基苯甲酰胺基)-5,5,7,7-四甲基-5,7-二氢-4H-噻吩并[2,3-c]吡喃-3-甲酰胺
2-(1-羟基环丙烷甲酰胺基)-5,5,7,7-四甲基-5,7-二氢-4H-噻吩并[2,3-c]吡喃-3-甲酰胺；
5,5,7,7-四甲基-2-(2-(三氟甲基)苯甲酰胺基)-5,7-二氢-4H-噻吩并[2,3-c]吡喃-3-甲酰胺；
2-(2-羟基-2-甲基丙酰胺基)-5,5,7,7-四甲基-5,7-二氢-4H-噻吩并[2,3-c]吡喃-3-甲酰胺；
2-(1-(羟基甲基)环丙烷甲酰胺基)-5,5,7,7-四甲基-5,7-二氢-4H-噻吩并[2,3-c]吡喃-3-甲酰胺；
2-(3-羟基-2,2-二甲基丙酰胺基)-5,5,7,7-四甲基-5,7-二氢-4H-噻吩并[2,3-c]吡喃-3-甲酰胺；
N-(3-氨甲酰基-5,5,7,7-四甲基-5,7-二氢-4H-噻吩并[2,3-c]吡喃-2-基)-5-甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺；
N-(3-氨甲酰基-5,5,7,7-四甲基-5,7-二氢-4H-噻吩并[2,3-c]吡喃-2-基)-5-环丙基-1H-吡唑-3-甲酰胺；
N-(3-氨甲酰基-5,5,7,7-四甲基-5,7-二氢-4H-噻吩并[2,3-c]吡喃-2-基)-5-异丙基-1H-吡唑-3-甲酰胺；
N-(3-氨甲酰基-5,5,7,7-四甲基-5,7-二氢-4H-噻吩并[2,3-c]吡喃-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-甲酰胺；
5-叔丁基-N-(3-氨甲酰基-5,5,7,7-四甲基-5,7-二氢-4H-噻吩并[2,3-c]吡喃-2-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺；
N-(3-氨甲酰基-5,5,7,7-四甲基-5,7-二氢-4H-噻吩并[2,3-c]吡喃-2-基)-5-乙基-1H-吡唑-3-甲酰胺；
N-(3-氨甲酰基-5,5,7,7-四甲基-5,7-二氢-4H-噻吩并[2,3-c]吡喃-2-基)-3-乙基-4-甲基-1H-吡唑-5-甲酰胺；
2-(2-羟基丙酰胺基)-5,5,7,7-四甲基-5,7-二氢-4H-噻吩并[2,3-c]吡喃-3-甲酰胺；
N-(3-氨甲酰基-5,5,7,7-四甲基-5,7-二氢-4H-噻吩并[2,3-c]吡喃-2-基)-4-氯-1H-吡唑-3-甲酰胺；
N-(3-氨甲酰基-5,5,7,7-四甲基-5,7-二氢-4H-噻吩并[2,3-c]吡喃-2-基)-1,4,6,7-四氢吡喃并[4,3-c]吡唑-3-甲酰胺；
4-溴-N-(3-氨甲酰基-5,5,7,7-四甲基-5,7-二氢-4H-噻吩并[2,3-c]吡喃-2-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺；
N-(3-氨甲酰基-5,5,7,7-四甲基-5,7-二氢-4H-噻吩并[2,3-c]吡喃-2-基)-4-氯-5-甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺；
N-(3-氨甲酰基-5,5,7,7-四甲基-5,7-二氢-4H-噻吩并[2,3-c]吡喃-2-基)-4-甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺；
2-(2-羟基-3,3-二甲基丁酰胺基)-5,5,7,7-四甲基-5,7-二氢-4H-噻吩并[2,3-c]吡喃-3-甲酰胺；
2-[(2-羟基-4-甲基-戊酰基)氨基]-5,5,7,7-四甲基-4H-噻吩并[2,3-c]吡喃-3-甲酰胺；
5-(2-甲氧基-乙氧基)-1H-吡唑-3-甲酸(3-氨甲酰基-5,5,7,7-四甲基-4,7-二氢-5H-噻吩并[2,3-c]吡喃-2-基)-酰胺；
N-(3-氨甲酰基-5,5,7,7-四甲基-4H-噻吩并[2,3-c]吡喃-2-基)-4-(3-甲氧基丙基)-1H-吡唑-3-甲酰胺；
N-(3-氨甲酰基-5,5,7,7-四甲基-4H-噻吩并[2,3-c]吡喃-2-基)-4-(2-乙氧基乙基)-1H-吡唑-3-甲酰胺；
2-[[(2S)-2-羟基-3,3-二甲基-丁酰基]氨基]-5,5,7,7-四甲基-4H-噻吩并[2,3-c]吡喃-3-甲酰胺；
2-[[(2R)-2-羟基-3,3-二甲基-丁酰基]氨基]-5,5,7,7-四甲基-4H-噻吩并[2,3-c]吡喃-3-甲酰胺；
2-[(2-羟基-2,3,3-三甲基-丁酰基)氨基]-5,5,7,7-四甲基-4H-噻吩并[2,3-c]吡喃-3-甲酰胺；
[5-[(3-氨甲酰基-5,5,7,7-四甲基-4H-噻吩并[2,3-c]吡喃-2-基)氨甲酰基]吡唑-1-基]甲基二氢磷酸酯；
[3-[(3-氨甲酰基-5,5,7,7-四甲基-4H-噻吩并[2,3-c]吡喃-2-基)氨甲酰基]吡唑-1-基]甲基二氢磷酸酯；
N-(3-氨甲酰基-5,5,7,7-四甲基-4H-噻吩并[2,3-c]吡喃-2-基)-4-(1,4-二噁烷-2-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺；
5,5,7,7-四甲基-2-[[(2S)-3,3,3-三氟-2-羟基-2-甲基-丙酰基]氨基]-4H-噻吩并[2,3-c]吡喃-3-甲酰胺；
2-[[(2S)-2-羟基丙酰基]氨基]-5,5,7,7-四甲基-4H-噻吩并[2,3-c]吡喃-3-甲酰胺；
3-氨基-N-(2-羟基-2-甲基丙基)-5-{[4-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基}吡啶-2-甲酰胺；
3-氨基-N-[(4-羟基-1-甲基哌啶-4-基)甲基]-5-{[4-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基}吡啶-2-甲酰胺；
3-氨基-N-(3-羟基-2,2-二甲基丙基)-5-{[4-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基}吡啶-2-甲酰胺；
3-氨基-5-[(4-氟苯基)磺酰基]-N-[(1-羟基环丙基)甲基]吡啶-2-甲酰胺；
3-氨基-5-[(4-氟苯基)磺酰基]-N-[(2R)-3,3,3-三氟-2-羟基丙基]吡啶-2-甲酰胺；
3-氨基-5-[(3-氟苯基)磺酰基]-N-(2-羟基-2-甲基丙基)吡啶-2-甲酰胺；
3-氨基-N-[2-(环丙基氨基)-2-氧代乙基]-5-{[4-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基}吡啶-2-甲酰胺；
(3-氨基-5-{[4-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基}吡啶-2-基)(氮杂环丁烷-1-基)甲酮；
(3-氨基-5-{[4-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基}吡啶-2-基)[3-(羟基甲基)氮杂环丁烷-1-基]甲酮；
(3-氨基-5-{[4-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基}吡啶-2-基)(3-氟氮杂环丁烷-1-基)甲酮；
3-氨基-N-[(2R)-2-羟基-3-甲氧基丙基]-5-{[4-(三氟甲基)苯基]磺酰基}吡啶-2-甲酰胺；
(3-氨基-5-{[2-氟-4-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基}吡啶-2-基)(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)甲酮；
(3-氨基-5-{[2-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基}吡啶-2-基)(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)甲酮；
外消旋3-氨基-N-[(3R,4S)-4-羟基四氢-2H-吡喃-3-基]-5-{[2-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基}吡啶-2-甲酰胺；
3-氨基-5-[(4,4-二氟哌啶-1-基)磺酰基]-N-(3,3,3-三氟-2-羟基丙基)吡啶-2-甲酰胺；
(3-氨基-5-{[2-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基}吡啶-2-基)[3-羟基-3-(三氟甲基)氮杂环丁烷-1-基]甲酮；
3-氨基-N-(2-羟基-4-甲基戊基)-5-{[4-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基}吡啶-2-甲酰胺；
(3-氨基-5-{[4-(三氟甲基)苯基]磺酰基}吡啶-2-基)(3-羟基-3-甲基氮杂环丁烷-1-基)甲酮；
3-氨基-N-(3,3,3-三氟-2-羟基丙基)-5-{[4-(三氟甲基)哌啶-1-基]磺酰基}吡啶-2-甲酰胺；
3-氨基-N-[2-羟基-1-(4-甲氧基苯基)乙基]-5-{[4-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基}吡啶-2-甲酰胺；
3-氨基-5-[(3,3-二氟氮杂环丁烷-1-基)磺酰基]-N-(3,3,3-三氟-2-羟基丙基)吡啶-2-甲酰胺；
3-氨基-5-{[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]磺酰基}-N-[(2S)-2-羟基丙基]吡啶-2-甲酰胺；
3-氨基-5-{[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]磺酰基}-N-[(2R)-2-羟基-3-甲氧基丙基]吡啶-2-甲酰胺；
3-氨基-N-[2-氧代-2-(丙-2-基氨基)乙基]-5-{[4-(三氟甲基)苯基]磺酰基}吡啶-2-甲酰胺；
(3-氨基-5-{[4-(三氟甲基)苯基]磺酰基}吡啶-2-基)[3-羟基-3-(三氟甲基)氮杂环丁烷-1-基]甲酮；
3-氨基-5-{[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]磺酰基}-N-[(3R)-四氢呋喃-3-基甲基]吡啶-2-甲酰胺；
(3-氨基-5-{[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]磺酰基}吡啶-2-基)[3-羟基-3-(三氟甲基)氮杂环丁烷-1-基]甲酮；
3-氨基-5-{[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]磺酰基}-N-[(3S)-四氢呋喃-3-基甲基]吡啶-2-甲酰胺；
3-氨基-5-{[2-氟-4-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基}-N-[(3S)-四氢呋喃-3-基甲基]吡啶-2-甲酰胺；
3-氨基-N-[2-羟基-3-(2,2,2-三氟乙氧基)丙基]-5-{[4-(三氟甲基)苯基]磺酰基}吡啶-2-甲酰胺；
3-氨基-N-(3-叔丁氧基-2-羟基丙基)-5-{[2-氟-4-(三氟甲基)苯基]磺酰基}吡啶-2-甲酰胺；
[3-氨基-5-(苯基磺酰基)吡啶-2-基][3-羟基-3-(三氟甲基)氮杂环丁烷-1-基]甲酮；
{3-氨基-5-[(3-氟苯基)磺酰基]吡啶-2-基}[3-羟基-3-(三氟甲基)氮杂环丁烷-1-基]甲酮；以及
3-氨基-N-[(2S)-2-羟基丙基]-5-{[4-(三氟甲氧基)苯基]磺酰基}吡啶-2-甲酰胺。
校正剂的非限制性实例包括鲁玛卡托(VX-809)、1-(2,2-二氟-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-N-{1-[(2R)-2,3-二羟基丙基]-6-氟-2-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)-1H-吲哚-5-基}环丙烷甲酰胺(VX-661)、VX-983、GLPG2222、GLPG2665、GLPG2737、VX-152、VX-440、FDL169、FDL304、FD2052160、和FD2035659。校正剂的实例披露于US 20160095858 A1、和美国申请14/925,649和14/926,727中。
在一个实施例中，所述一种或多种校正剂可以选自下组，该组由以下组成：
鲁玛卡托(VX-809)；
1-(2,2-二氟-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-N-{1-[(2R)-2,3-二羟基丙基]-6-氟-2-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)-1H-吲哚-5-基}环丙烷甲酰胺(VX-661)；
VX-983；
VX-152；
VX-440；
FDL169
FDL304；
FD2052160；
FD2035659；
GLPG2665，
GLPG2737，
3-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)环丙基]羰基}氨基)-7-甲氧基-3,4-二氢-2H-色原烯-2-基]苯甲酸；
3-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)环丙基]羰基}氨基)-3,4-二氢-2H-色原烯-2-基]苯甲酸；
3-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)环丙基]羰基}氨基)-6-甲基-3,4-二氢-2H-色原烯-2-基]苯甲酸；
3-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)环丙基]羰基}氨基)-7-甲基-3,4-二氢-2H-色原烯-2-基]苯甲酸；
3-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)环丙基]羰基}氨基)-6-甲氧基-3,4-二氢-2H-色原烯-2-基]苯甲酸；
3-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)环丙基]羰基}氨基)-7-(二氟甲氧基)-3,4-二氢-2H-色原烯-2-基]环己烷甲酸；
3-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)环丙基]羰基}氨基)-7-(二氟甲氧基)-3,4-二氢-2H-色原烯-2-基]苯甲酸；
3-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)环丙基]羰基}氨基)-7-甲氧基-3,4-二氢-2H-色原烯-2-基]环己烷甲酸；
3-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)环丙基]羰基}氨基)-7-氟-3,4-二氢-2H-色原烯-2-基]苯甲酸；
3-({3-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)环丙基]羰基}氨基)-7-甲基-3,4-二氢-2H-色原烯-2-基]苯甲酰基}氨基)-1-甲基环戊烷甲酸；
3-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)环丙基]羰基}氨基)-7-甲基-3,4-二氢-2H-色原烯-2-基]-N-[(2R)-2,3-二羟基丙基]苯甲酰胺；
3-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)环丙基]羰基}氨基)-7-(2-甲氧基乙氧基)-3,4-二氢-2H-色原烯-2-基]苯甲酸；
3-[(2R,4R)-7-(苄基氧基)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)环丙基]羰基}氨基)-3,4-二氢-2H-色原烯-2-基]苯甲酸；
3-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)环丙基]羰基}氨基)-7-(2-氟乙氧基)-3,4-二氢-2H-色原烯-2-基]苯甲酸；
3-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)环丙基]羰基}氨基)-7-(三氟甲基)-3,4-二氢-2H-色原烯-2-基]苯甲酸；
3-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)环丙基]羰基}氨基)-7-(三氟甲基)-3,4-二氢-2H-色原烯-2-基]环己烷甲酸；
4-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)环丙基]羰基}氨基)-7-甲氧基-3,4-二氢-2H-色原烯-2-基]苯甲酸；
3-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)环丙基]羰基}氨基)-8-氟-3,4-二氢-2H-色原烯-2-基]苯甲酸；
4-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)环丙基]羰基}氨基)-3,4-二氢-2H-色原烯-2-基]苯甲酸；
4-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)环丙基]羰基}氨基)-7-(二氟甲氧基)-3,4-二氢-2H-色原烯-2-基]苯甲酸；
外消旋3-[(2R,4S)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)环丙基]羰基}氨基)四氢-2H-吡喃-2-基]苯甲酸；
外消旋4-[(2R,4S)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)环丙基]羰基}氨基)四氢-2H-吡喃-2-基]苯甲酸；
3-[(2S,4R)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)环丙基]羰基}氨基)四氢-2H-吡喃-2-基]苯甲酸；
3-[(2R,4S)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)环丙基]羰基}氨基)四氢-2H-吡喃-2-基]苯甲酸；
外消旋3-[(2R,4S,6S)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)环丙基]羰基}氨基)-6-苯基四氢-2H-吡喃-2-基]苯甲酸；
3-[(2S,4R,6R)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)环丙基]羰基}氨基)-6-苯基四氢-2H-吡喃-2-基]苯甲酸；
3-[(2R,4S,6S)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)环丙基]羰基}氨基)-6-苯基四氢-2H-吡喃-2-基]苯甲酸；以及
4-[(2R,4S)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)环丙基]羰基}氨基)四氢-2H-吡喃-2-基]苯甲酸。
在一个实施例中，另外的治疗剂是CFTR增强剂。CFTR增强剂增强已知CFTR调节剂(例如增效剂和校正剂)的作用。CFTR增强剂的实例包括PTI130和PTI-428。增强剂的实例也披露在：WO 2015138909和WO 2015138934中。
在一个实施例中，另外的治疗剂是通过阻断通道直接地或通过调节导致ENaC活性增加的蛋白酶(例如丝氨酸蛋白酶，通道活化蛋白酶)间接地降低上皮钠通道阻断剂(ENaC)的活性的药剂。这样的药剂的实例包括卡斯特(camostat)(胰蛋白酶样蛋白酶抑制剂)、QAU145、552-02、GS-9411、INO-4995、Aerolytic、阿米洛利、和VX-371。降低上皮钠通道阻断剂(ENaC)活性的另外的药剂可以在例如PCT公开号WO 2009074575和WO 2013043720；以及美国专利号US 8999976中找到。
在一个实施例中，ENaC抑制剂是VX-371。
在一个实施例中，ENaC抑制剂是SPX-101(S18)。
本发明还针对包含一种或多种本发明的化合物和/或盐以及任选的一种或多种另外的治疗剂的试剂盒。
本发明还针对本发明的化合物、盐、组合物和/或试剂盒在有或没有一种或多种另外的治疗剂的情况下的使用的方法，例如调节囊性纤维化跨膜传导调节因子(CFTR)蛋白质，并治疗通过调节囊性纤维化跨膜传导调节因子(CFTR)蛋白质可治疗的疾病(包括囊性纤维化、舍格伦综合征、胰功能不全、慢性阻塞性肺病、和慢性阻塞性气道疾病)。
通过阅读本专利申请，申请人的发明的另外的益处对于本领域技术人员将是明显的。
以下实例可以用于说明性目的并且不应被视为限制本发明的范围。
实例
除非另外指明，否则所有试剂都是商业级别的并且在没有进一步纯化的情况下按原样使用。市售无水溶剂用于在惰性气氛下进行的反应。除非另外指明，所有其他情况下都使用试剂级溶剂。1H NMR光谱的化学位移(δ)以相对于为内标准的四甲基硅烷(δ0.00)或适当的残留溶剂峰(即CHCl3(δ7.27))的百万分率(ppm)而报告。以单峰(S)、双峰(d)、三峰(t)、四重峰(q)、五重峰(quin)、多重峰(m)和宽峰(br)给出多重性。微波加热用
Figure BDA0001596543650001471
引发剂进行。
在具有UV检测的Agilent HP1100系统上确定对映体纯度。使用的柱：ChiralpakIA(4.6×250mm，5μm)。使用的溶剂：异丙醇和叔丁基甲基醚。
制备型LC/MS方法TFA6
将样品通过反相制备型HPLC在Phenomenex Luna C8(2)5μm
Figure BDA0001596543650001472
AXIA柱(50mm×21.2mm)上纯化。使用乙腈(A)和在水中的0.1％三氟乙酸(B)的梯度，流速为30mL/min(0-0.5min 15％A，0.5-8.0min线性梯度15％-100％A，8.0-9.0min 100％A，7.0-8.9min 100％A，9.0-9.1min线性梯度100％-15％A，9.1-10min 15％A)。使用定制的纯化系统，由以下模块组成：Gilson 305和306泵；Gilson 806测压模块；Gilson UV/Vis 155检测器；Gilson506C接口盒；Gilson FC204级分收集器；Agilent G1968D有源分离器；Thermo MSQ Plus质谱仪。该系统通过Thermo Xcalibur 2.0.7软件和使用Microsoft Visual Basic 6.0自行编写的自定义应用程序的组合进行控制。
制备型LC/MS方法TFA7
将样品通过反相制备型HPLC在Phenomenex Luna C8(2)5μm
Figure BDA0001596543650001481
AXIA柱(50mm×21.2mm)上纯化。使用乙腈(A)和在水中的0.1％三氟乙酸(B)的梯度，流速为30mL/min(0-0.5min 25％A，0.5-8.0min线性梯度25-100％A，8.0-9.0min 100％A，7.0-8.9min 100％A，9.0-9.1min线性梯度100-25％A，9.1-10min 25％A)。使用定制的纯化系统，由以下模块组成：Gilson 305和306泵；Gilson 806测压模块；Gilson UV/Vis 155检测器；Gilson 506C接口盒；Gilson FC204级分收集器；Agilent G1968D有源分离器；Thermo MSQ Plus质谱仪。该系统通过Thermo Xcalibur 2.0.7软件和使用Microsoft Visual Basic 6.0自行编写的自定义应用程序的组合进行控制。
制备型LC/MS方法AA7
将样品通过反相制备型HPLC在Phenomenex Luna C8(2)5μm
Figure BDA0001596543650001482
AXIA柱(50mm×21.2mm)上纯化。使用乙腈(A)和在水中的0.1％乙酸铵(B)的梯度，流速为30mL/min(0-0.5min 25％A，0.5-8.0min线性梯度25％-100％A，8.0-9.0min 100％A，7.0-8.9min 100％A，9.0-9.1min线性梯度100％-25％A，9.1-10min 25％A)。使用定制的纯化系统，由以下模块组成：Gilson 305和306泵；Gilson 806测压模块；Gilson UV/Vis 155检测器；Gilson506C接口盒；Gilson FC204级分收集器；Agilent G1968D有源分离器；Thermo MSQ Plus质谱仪。该系统通过Thermo Xcalibur 2.0.7软件和使用Microsoft Visual Basic 6.0自行编写的自定义应用程序的组合进行控制。
手性分析超临界流体色谱法(SFC)
在Agilent Chemstation软件控制下运行的Aurora A5 SFC Fusion和Agilent1100系统上进行分析型SFC。SFC系统包括10路柱切换器、CO2泵、调节泵、烘箱和背压调节器。流动相由饮料级CO2瓶提供的超临界CO2和甲醇改性剂混合物组成，流速为3mL/min。炉内温度为35℃，并且出口压力为150巴。流动相梯度以5％改性剂开始，以1mL/min的流速保持0.1分钟，然后流速升至3mL/min并且保持0.4分钟。改性剂经接下来的8分钟以3mL/min的速度从5％增加到50％，然后在50％改性剂(3mL/min)下保持1分钟。经0.5分钟(3mL/min)梯度从50％降低到5％。该仪器装有尺寸为4.6mm i.d.x 150mm长、具有5μm颗粒的Chiralpak IC柱。
实例1
叔丁基3-{6-[(2,2-二氟-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-羰基)氨基]-3-甲基吡啶-2-基}苯甲酸酯
实例1A
2,2-二氟-2H-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-醇
向5-溴-2,2-二氟苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯(10g，42.2mmol)、2-二-叔丁基膦基-3,4,5,6-四甲基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯(2.028g，4.22mmol)和氢氧化钾(4.74g，84mmol)的混合物中添加脱气的水(10mL)。将反应混合物用氮气流鼓泡5分钟。向反应混合物添加在二噁烷(10mL)中的三(二亚苄基丙酮)二钯(0)(0.773g，0.844mmol)的脱气溶液。将合并的反应混合物用氮气鼓泡5-7分钟。将反应小瓶盖上盖子并且在100℃下搅拌过夜(16小时)。将反应混合物冷却至环境温度，并且在乙酸乙酯和1N HCl溶液之间分配。将有机级分合并，并且用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并且在真空中浓缩，保持浴温在25℃或低于25℃。将残余物使用220g硅胶盒通过快速色谱法纯化(用25％-75％二氯甲烷/庚烷洗脱)，以得到6.02g的标题化合物(82％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 5.51(s,1H),6.50(dd,J＝8.6,2.5Hz,1H),6.63(d,J＝2.4Hz,1H),6.90(dd,J＝8.7,1.4Hz,1H)；MS(ESI-)m/z 173.1(M-H)-。
实例1B
2,2-二氟-6-碘-2H-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-醇
经5分钟分两部分，向实例1A(6.0215g，34.6mmol)在1-丁基-3-甲基咪唑鎓六氟磷酸盐(14.00mL，67.6mmol)中的冷(-10℃)溶液中添加N-碘代琥珀酰亚胺(7.78g，34.6mmol)。将该反应物在相同温度下再搅拌5分钟，去除冰浴，并且将反应混合物在环境温度下搅拌15分钟。然后将反应混合物用叔丁基甲基醚萃取两次。将合并的萃取物用饱和Na2S2O3溶液洗涤，用无水硫酸钠干燥，并且在真空中浓缩。将得到的粗制残余物使用220g硅胶盒通过快速色谱法纯化(用25％-75％二氯甲烷/己烷洗脱)，以得到4.68g的标题化合物(45％产率)。1H NMR(501MHz,CDCl3)δppm 5.27(s,1H),6.84(s,1H),7.34(s,1H)；MS(ESI-)m/z 299.0(M-H)-。
实例1C
乙基2-{[(2,2-二氟-6-碘-2H-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)氧基]甲基}丙-2-烯酸酯
向在室温下向实例1B(4.6625g，15.54mmol)在乙腈(42mL)中的搅拌溶液中添加碳酸铯(7.60g，23.31mmol)，并且将所得悬浮液搅拌5分钟。将乙基2-(溴甲基)丙烯酸脂(2.5mL，18.11mmol)一次性添加到反应混合物中。将反应混合物在环境温度下搅拌30分钟，然后用水稀释。通过过滤收集产生的沉淀，并且用水洗涤。将固体在70℃的真空烘箱中干燥3小时，以得到6.23g(97％粗产率)的标题化合物，将其不经纯化直接用于下一步。1H NMR(501MHz,CDCl3)δppm 1.37(t,J＝7.1Hz,3H),4.31(q,J＝7.1Hz,2H),4.78(t,J＝1.8Hz,2H),6.23(td,J＝1.9,1.1Hz,1H),6.50(q,J＝1.5Hz,1H),6.76(s,1H),7.49(s,1H)；LC/MS(ESI+)m/z412.0(M+H)+。
实例1D
乙基2,2-二氟-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-甲酸酯
经2分钟向三丁基胺(7.92mL，33.2mmol)在乙腈(84mL)中的溶液中滴加甲酸(0.643mL，16.62mmol)，并且将反应混合物在环境温度下搅拌10分钟。将实例1C(6.2263g，15.11mmol)添加到反应混合物中，并且将混合物用氮气鼓泡5分钟。向反应混合物中添加乙酸钯(II)(0.339g，1.511mmol)，继续鼓泡2-3分钟，然后盖上反应烧瓶。将反应混合物在60℃下搅拌17小时。过滤反应混合物，并且将收集的固体用叔丁基甲基醚洗涤。然后将固体在叔丁基甲基醚和盐水之间分配。将合并的有机萃取物用无水硫酸钠干燥，过滤并且在真空中浓缩。然后通过使用120g硅胶盒的快速色谱法纯化残余物(用0-10％叔丁基甲基醚/庚烷洗脱)，以得到2.69g的标题化合物(62％产率)。1H NMR(501MHz,CDCl3)δppm 1.31(t,J＝7.1Hz,3H),1.62(s,3H),4.23(q,J＝7.1Hz,2H),4.31(d,J＝9.1Hz,1H),5.11(d,J＝9.1Hz,1H),6.59(s,1H),7.05(s,1H)；LC/MS(ESI+)m/z286.3(M+H)+。
实例1E
2,2-二氟-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-甲酸
向实例1D(2.6849g，9.38mmol)在四氢呋喃(36mL)中的溶液中添加三甲基硅酸钾(1.444g，11.26mmol)，并且将所得混合物在50℃下搅拌70分钟。将反应混合物用水稀释并且用叔丁基甲基醚洗涤。将水层用浓HCl溶液酸化，并且将混合物用二氯甲烷萃取。将有机萃取物用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，并且然后在真空中浓缩，以得到2.23g的标题化合物(92％产率)。1H NMR(501MHz,CDCl3)δppm 1.67(s,3H),4.32(d,J＝9.2Hz,1H),5.11(d,J＝9.2Hz,1H),6.60(s,1H),7.07(s,1H)；MS(ESI-)m/z 256.9(M-H)-。
实例1F
叔丁基3-{6-[(2,2-二氟-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-羰基)氨基]-3-甲基吡啶-2-基}苯甲酸酯
将实例1E(55.6mg，0.215mmol)溶解于二氯甲烷(1mL)中。添加草酰氯(80μL)和N,N-二甲基甲酰胺(25μL)，这导致反应混合物起泡。将反应混合物在环境温度下搅拌1小时。将反应混合物浓缩；将残余物溶解于二氯甲烷(1mL)中并且浓缩两次。将残余物溶解于二氯甲烷(1mL)和吡啶(0.5mL)中，添加叔丁基3-(6-氨基-3-甲基吡啶-2-基)苯甲酸酯(CAS[1083057-14-0]，54.8mg，0.193mmol)，并且将反应混合物在60℃下搅拌16小时。将反应混合物浓缩，并且将残余物在Waters
Figure BDA0001596543650001521
HR C18 6μm
Figure BDA0001596543650001523
Figure BDA0001596543650001522
盒柱(40mm×100mm)上通过反相制备型HPLC纯化，使用在10mM乙酸铵水溶液中的10％至100％乙腈的梯度，经12分钟，流速70mL/分钟，以得到71.0mg(70％)的标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 10.14(s,1H),8.02(t,J＝1.7Hz,1H),7.98-7.90(m,2H),7.81-7.73(m,2H),7.65(s,1H),7.60(t,J＝7.7Hz,1H),7.03(s,1H),5.10(d,J＝9.3Hz,1H),4.41(d,J＝9.3Hz,1H),2.25(s,3H),1.71(s,3H),1.56(s,9H)；MS(ESI+)m/z 525.0(M+H)+。
实例2
3-{6-[(2,2-二氟-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-羰基)氨基]-3-甲基吡啶-2-基}苯甲酸
将实例1F的产物(53.7mg，0.102mmol)溶解于二氯甲烷(1mL)中。添加三氟乙酸(0.5mL，6.49mmol)，并且将反应混合物在环境温度下搅拌15小时。将反应混合物浓缩，并且将残余物通过反相制备型HPLC在
Figure BDA0001596543650001531
C8(2)5μm
Figure BDA0001596543650001532
AXIATM柱(30mm×75mm)上纯化。使用乙腈(A)和在水中的0.1％三氟乙酸(B)的梯度，流速为50mL/分钟(0-0.5分钟10％A，0.5-7.0分钟线性梯度10％-95％A，7.0-10.0分钟95％A，10.0-12.0分钟线性梯度95％-10％A)，以得到33.5mg(70％)的标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 13.08(s,1H),10.15(s,1H),8.08(t,J＝1.7Hz,1H),8.00(dt,J＝7.7,1.4Hz,1H),7.92(d,J＝8.4Hz,1H),7.79(dt,J＝7.7,1.5Hz,1H),7.75(d,J＝8.5Hz,1H),7.66-7.56(m,2H),7.02(s,1H),5.10(d,J＝9.3Hz,1H),4.41(d,J＝9.4Hz,1H),2.26(s,3H),1.71(s,3H)；MS(ESI+)m/z469.1(M+H)-。
实例3
叔丁基3-(6-{[(7S)-2,2-二氟-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-羰基]氨基}-3-甲基吡啶-2-基)苯甲酸酯
实例3A
(7S)-2,2-二氟-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-甲酸
将实例1E(2.18g)通过制备型超临界流体色谱法使用
Figure BDA0001596543650001533
AD-H柱(21x250mm，5微米)进行色谱分离，样品浓度为在甲醇中100mg/mL，并且具有甲醇的共溶剂，以提供标题化合物(803mg)。[α]D 23.5+1.64°(c＝1、CH3OH),％ee＝99.2％；保留时间＝1.158分钟；通过X射线分析证实了立体化学。
实例3B
(7R)-2,2-二氟-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-甲酸
将实例1E(2.18g)通过制备型超临界流体色谱法使用
Figure BDA0001596543650001541
AD-H柱(21x250mm，5微米)进行色谱分离，样品浓度为在甲醇中100mg/mL，并且具有甲醇的共溶剂，以提供标题化合物(835mg)。[α]D 23.7-2.43°(c＝1、CH3OH),％ee＝94.7％；保留时间＝2.720分钟，通过X射线分析证实了立体化学。
实例3C
叔丁基3-(6-{[(7S)-2,2-二氟-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-羰基]氨基}-3-甲基吡啶-2-基)苯甲酸酯
将在0.5mL二氯甲烷中的来自实例3A的产物(0.052g，0.2mmol)的溶液用N,N-二甲基甲酰胺(0.025mL，0.320mmol)处理，并且然后滴加草酰氯(0.077mL，0.880mmol)。将混合物在环境温度下搅拌1小时，然后浓缩(旋转蒸发器)。再添加0.5mL二氯甲烷，并且将混合物再次浓缩。添加/浓缩程序再重复两次。然后将残余物吸收于0.5mL二氯甲烷中，并且用吡啶(0.485mL，6.00mmol)和叔丁基3-(6-氨基-3-甲基吡啶-2-基)苯甲酸酯)(CAS[1083057-14-0]，0.057g，0.200mmol)处理。将反应在60℃下搅拌过夜。然后将反应混合物浓缩(旋转蒸发器)，并且将残余物通过以下纯化：在Waters
Figure BDA0001596543650001542
HR C18 6μm
Figure BDA0001596543650001544
Figure BDA0001596543650001543
盒柱上通过反相制备型HPLC，并且用在10mM乙酸铵水溶液中的10％至100％乙腈的梯度洗脱，经12分钟，流速70mL/分钟，以得到标题化合物(11mg，11％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm10.14(s,1H),8.06-7.87(m,3H),7.84-7.70(m,2H),7.69-7.54(m,2H),7.03(s,1H),5.10(d,J＝9.3Hz,1H),4.40(d,J＝9.3Hz,1H),2.24(s,3H),1.70(s,3H),1.56(s,9H)；MS(ESI+)m/z 525.1(M+H)+。
实例4
3-(6-{[(7S)-2,2-二氟-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-羰基]氨基}-3-甲基吡啶-2-基)苯甲酸
将在二氯甲烷(0.2mL)中的来自实例3C的化合物(8mg，0.015mmol)的溶液用三氟乙酸(0.1mL，1.296mmol)处理，并且将混合物在环境温度下搅拌1.5小时。将反应混合物浓缩(旋转蒸发器)，然后将残余物从乙腈中浓缩两次。将残余物在真空下干燥(70℃)，以得到标题化合物(6.3mg，88％)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 13.03(br s,1H),10.14(s,1H),8.11-7.88(m,3H),7.81-7.71(m,2H),7.68-7.53(m,2H),7.02(s,1H),5.09(d,J＝9.2Hz,1H),4.41(d,J＝9.3Hz,1H),2.26(s,3H),1.70(s,3H)。
实例5
叔丁基3-(6-{[(7R)-2,2-二氟-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-羰基]氨基}-3-甲基吡啶-2-基)苯甲酸酯
将来自实例3B的产物(54.5mg，0.211mmol)溶解于二氯甲烷(1mL)中。添加草酰氯(80μL)和N,N-二甲基甲酰胺(25μL)。将反应混合物在环境温度下搅拌1小时。将反应混合物浓缩。将所得残余物溶解于二氯甲(1mL)中并且浓缩两次。将残余物溶解于二氯甲烷(1mL)和吡啶(0.5mL)中。添加叔丁基3-(6-氨基-3-甲基吡啶-2-基)苯甲酸酯(CAS[1083057-14-0]，53.8，0.189mmol)，并且将反应混合物在60℃下搅拌16小时。将反应混合物浓缩，并且通过反相制备型HPLC在Waters
Figure BDA0001596543650001551
HR C18 6μm
Figure BDA0001596543650001553
Figure BDA0001596543650001552
盒柱(40mm×100mm)上纯化(用在10mM乙酸铵水溶液中的10％至100％乙腈的梯度经12分钟以70mL/分钟流速洗脱)，以得到标题化合物(50.8mg，51％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 10.14(s,1H),8.02(t,J＝1.7Hz,1H),7.98-7.90(m,2H),7.78(dt,J＝7.7,1.5Hz,1H),7.75(d,J＝8.5Hz,1H),7.65(s,1H),7.60(t,J＝7.7Hz,1H),7.03(s,1H),5.10(d,J＝9.3Hz,1H),4.41(d,J＝9.3Hz,1H),2.25(s,3H),1.71(s,3H),1.56(s,9H)；MS(ESI+)m/z 525.0(M+H)+。
实例6
3-(6-{[(7R)-2,2-二氟-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-羰基]氨基}-3-甲基吡啶-2-基)苯甲酸
将来自实例5的产物(40.7mg，0.078mmol)溶解于二氯甲烷(1mL)中。添加三氟乙酸(0.5mL，6.49mmol)，并且将反应混合物在环境温度下搅拌5小时。将反应混合物浓缩，并且将残余物通过反相制备型HPLC在
Figure BDA0001596543650001561
C8(2)5μm
Figure BDA0001596543650001562
AXIATM柱(30mm×75mm)上纯化。使用乙腈(A)和在水中的0.1％三氟乙酸(B)的梯度，流速为50mL/分钟(0-0.5分钟10％A，0.5-7.0分钟线性梯度10％-95％A，7.0-10.0分钟95％A，10.0-12.0分钟线性梯度95％-10％A)，以得到为三氟乙酸盐的标题化合物(45.2mg，100％)。1H NMR(501MHz,DMSO-d6)δppm 10.15(s,1H),8.07(t,J＝1.7Hz,1H),8.00(dt,J＝7.8,1.5Hz,1H),7.92(d,J＝8.4Hz,1H),7.79(dt,J＝7.7,1.5Hz,1H),7.75(d,J＝8.5Hz,1H),7.65-7.57(m,2H),7.02(s,1H),5.10(d,J＝9.3Hz,1H),4.41(d,J＝9.3Hz,1H),2.26(s,3H),1.71(s,3H)；MS(ESI+)m/z469.1(M+H)+。
实例7
甲基(3R)-1-{6-[(2,2-二氟-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-羰基)氨基]吡啶-2-基}吡咯烷-3-甲酸酯
实例7A
甲基(3R)-1-(6-硝基吡啶-2-基)吡咯烷-3-甲酸酯
将(R)-甲基吡咯烷-3-甲酸酯、盐酸(204mg，1.232mmol)、2-溴-6-硝基吡啶(250mg，1.232mmol)和三乙胺(0.687mL，4.93mmol)在四氢呋喃(2mL)中的混合物用2滴水处理并且在环境温度下搅拌72小时。浓缩混合物，并且所得油在水和二氯甲烷之间分配。将有机级分浓缩，并且将粗残余物使用24g硅胶盒纯化(梯度为0-70％乙酸乙酯/庚烷)经20分钟的时段，以得到标题化合物(145mg，0.577mmol，46.9％产率)。1H NMR(501MHz,DMSO-d6)δppm7.87-7.81(m,1H),7.41(d,J＝7.5Hz,1H),6.93(d,J＝8.4Hz,1H),3.72(dd,J＝10.8,7.9Hz,1H),3.66(s,3H),3.63(dd,J＝10.8,6.3Hz,1H),3.58-3.44(m,2H),3.37-3.33(m,1H),2.27(dtd,J＝12.8,7.3,5.4Hz,1H),2.18(dq,J＝12.5,7.4Hz,1H)；MS(ESI+)m/z252(M+H)+。
实例7B
甲基(3R)-1-(6-氨基吡啶-2-基)吡咯烷-3-甲酸酯
将在甲醇(1.8mL)中的实例7A(141.3mg，0.562mmol)添加到4mL压力瓶中的5％钯碳(湿JM#9)(29.1mg，0.273mmol)。将混合物在30psi的氢气下在40℃下搅拌1小时。将混合物通过聚丙烯膜过滤，并且浓缩滤液。将残余物与甲苯(2×5mL)共沸，以得到标题化合物(103mg，0.466mmol，81％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 7.11(t,J＝7.8Hz,1H),5.69(d,J＝7.8Hz,1H),5.57(d,J＝7.8Hz,1H),5.43(s,2H),3.64(s,3H),3.56(dd,J＝10.4,8.0Hz,1H),3.47(dd,J＝10.5,6.3Hz,1H),3.37(ddd,J＝9.9,7.8,5.3Hz,1H),3.30-3.26(m,1H),3.21(qd,J＝7.6,6.3Hz,1H),2.22-2.04(m,2H)；MS(ESI+)m/z222(M+H)+。
实例7C
甲基(3R)-1-{6-[(2,2-二氟-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-羰基)氨基]吡啶-2-基}吡咯烷-3-甲酸酯
将来自实例1E的产物(59.2，0.229mmol)溶解于二氯甲烷(1mL)中。添加草酰氯(80μL)和N,N-二甲基甲酰胺(25μL)。将反应混合物在环境温度下搅拌1小时，并且浓缩。将所得残余物溶解于二氯甲(1mL)中并且浓缩两次。将残余物溶解于二氯甲烷(1mL)和吡啶(0.5mL)中。添加实例7B的产物(48.7mg，0.220mmol)，并且将反应混合物在60℃下搅拌17小时，并且浓缩。将残余物通过反相制备型HPLC在
Figure BDA0001596543650001581
C8(2)5μm
Figure BDA0001596543650001582
AXIATM柱(30mm×75mm)上纯化。使用乙腈(A)和在水中的0.1％三氟乙酸(B)的梯度，流速为50mL/分钟(0-0.5分钟10％A，0.5-7.0分钟线性梯度10％-95％A，7.0-10.0分钟95％A，10.0-12.0分钟线性梯度95％-10％A)，以得到标题化合物(79.6mg，78％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 9.39(s,1H),7.61(d,J＝1.9Hz,1H),7.49(t,J＝8.0Hz,1H),7.20(d,J＝7.8Hz,1H),7.04(s,1H),6.23(d,J＝8.2Hz,1H),5.06(dd,J＝9.4,2.0Hz,1H),4.42(dd,J＝9.4,1.1Hz,1H),3.73-3.62(m,4H),3.57(ddd,J＝10.7,6.4,2.2Hz,1H),3.47(dddd,J＝10.2,7.7,5.2,2.2Hz,1H),3.39(dtd,J＝10.1,7.2,2.8Hz,1H),3.33-3.21(m,1H),2.30-2.08(m,2H),1.69(s,3H)；MS(ESI+)m/z462.2(M+H)+。
实例8
(3R)-1-{6-[(2,2-二氟-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-羰基)氨基]吡啶-2-基}吡咯烷-3-甲酸
将实例7C的产物(72.2mg，0.156mmol)和三甲基硅醇钾(49.0mg，90％纯度，0.344mmol)溶解于四氢呋喃(1mL)中并且在环境温度下搅拌2小时。将反应混合物浓缩，并且将残余物通过反相制备型HPLC在
Figure BDA0001596543650001584
C8(2)5μm
Figure BDA0001596543650001583
AXIATM柱(30mm×75mm)上纯化。使用乙腈(A)和在水中的0.1％三氟乙酸(B)的梯度，流速为50mL/分钟(0-0.5分钟10％A，0.5-7.0分钟线性梯度10％-95％A，7.0-10.0分钟95％A，10.0-12.0分钟线性梯度95％-10％A)，以得到58.7mg(67％)的为三氟乙酸盐的标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 9.48(s,1H),7.60(d,J＝1.6Hz,1H),7.52(t,J＝8.0Hz,1H),7.17(d,J＝7.8Hz,1H),7.05(s,1H),6.27(d,J＝8.3Hz,1H),5.06(d,J＝9.4Hz,1H),4.42(d,J＝9.4Hz,1H),3.62(,m2H),3.53-3.29(m,2H),3.21-3.14(m,1H)2.28-2.07(m,2H),1.68(s,3H).MS(ESI+)m/z448(M+H)+。
实例9
(3R)-1-(6-{[(7R)-2,2-二氟-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-羰基]氨基}吡啶-2-基)吡咯烷-3-甲酸
实例9A
甲基(3R)-1-(6-{[(7R)-2,2-二氟-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-羰基]氨基}吡啶-2-基)吡咯烷-3-甲酸酯
将来自实例3B的产物(28.4mg，0.110mmol)溶解于二氯甲烷(1mL)中。添加草酰氯(40μL)和N,N-二甲基甲酰胺(25μL)。将反应在环境温度下搅拌1小时。将反应混合物浓缩，并且将残余物溶解于二氯甲烷(1mL)中并且浓缩两次。然后将残余物溶解于二氯甲烷(1mL)和吡啶(0.5mL)中。添加实例7B的产物(35.7mg，0.161mmol)，并且将反应混合物在60℃下搅拌15小时。将反应混合物浓缩，并且将残余物通过反相制备型HPLC在
Figure BDA0001596543650001591
C8(2)5μm
Figure BDA0001596543650001592
AXIATM柱(30mm×75mm)上纯化。使用乙腈(A)和在水中的0.1％三氟乙酸(B)的梯度，流速为50mL/分钟(0-0.5分钟10％A，0.5-7.0分钟线性梯度10％-95％A，7.0-10.0分钟95％A，10.0-12.0分钟线性梯度95％-10％A)，以得到标题化合物(20.7mg，41％)。1H NMR(501MHz,DMSO-d6)δppm 9.43(s,1H),7.61(s,1H),7.50(t,J＝8.0Hz,1H),7.19(d,J＝7.7Hz,1H),7.05(s,1H),6.25(d,J＝8.2Hz,1H),5.06(d,J＝9.3Hz,1H),4.42(d,J＝9.4Hz,1H),3.72-3.64(m,4H),3.57(dd,J＝10.6,6.5Hz,1H),3.48(ddd,J＝9.8,7.9,5.2Hz,1H),3.39(dt,J＝9.9,7.2Hz,1H),3.32-3.24(m,1H),2.30-2.07(m,2H),1.69(s,3H)；MS(ESI+)m/z462.2(M+H)+。
实例9B
(3R)-1-(6-{[(7R)-2,2-二氟-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-羰基]氨基}吡啶-2-基)吡咯烷-3-甲酸
将实例9A的产物(19.1mg，0.041mmol)和三甲基硅醇钾(20.2mg，90％纯度，0.142mmol)溶解于四氢呋喃(1mL)中并且在环境温度下搅拌3小时。将反应混合物浓缩，并且将残余物通过反相制备型HPLC在
Figure BDA0001596543650001601
C8(2)5μm
Figure BDA0001596543650001602
AXIATM柱(30mm×75mm)上纯化。使用乙腈(A)和在水中的0.1％三氟乙酸(B)的梯度，流速为50mL/分钟(0-0.5分钟10％A，0.5-7.0分钟线性梯度10％-95％A，7.0-10.0分钟95％A，10.0-12.0分钟线性梯度95％-10％A)，以得到18.9mg(81％)的为三氟乙酸盐的标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 9.41(s,1H),7.61(s,1H),7.50(t,J＝8.0Hz,1H),7.18(d,J＝7.7Hz,1H),7.05(s,1H),6.24(d,J＝8.2Hz,1H),5.06(d,J＝9.3Hz,1H),4.42(d,J＝9.3Hz,1H),3.70-3.53(m,2H),3.53-3.31(m,2H),3.23-3.09(m,1H),2.27-2.06(m,2H),1.68(s,3H)；MS(ESI+)m/z448(M+H)+。
实例10
甲基3-{(2R,4R)-4-[(2,2-二氟-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-羰基)氨基]-7-甲氧基-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-基}苯甲酸酯
实例10A
7-甲氧基-4H-1-苯并吡喃-4-酮
将1-(2-羟基-4-甲氧基苯基)乙酮(47g，283mmol)溶解于中N,N-二甲基甲酰胺二甲缩醛(47mL，351mmol)中，并且在沙浴中将溶液加热至>100℃持续10分钟，此时已形成固体物质。将烧瓶冷却至环境温度，并且添加200mL的庚烷。将固体用小铲打碎，并且用多孔漏斗过滤收集。固体材料用杵碾碎，并且然后用庚烷洗涤。然后在过滤器上干燥固体，以得到约60g的粗中间体。将该中间体溶解于二氯甲烷(1L)中，并且在40℃下与150mL飞浓HCl一起搅拌30分钟。将烧瓶冷却至环境温度，并且添加约100mL的水。将各层分离，并且将水层用二氯甲烷(2×100mL)萃取。将合并的有机萃取物用饱和碳酸氢钠(100mL)和盐水(100mL)洗涤并且用硫酸钠干燥。将混合物过滤，并且将滤液在真空中浓缩，以得到固体。然后将固体从500mL的1:1环戊基甲基醚：庚烷中沉淀出来，以得到标题化合物(35g，70％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 8.11(d,J＝8.9Hz,1H),7.77(d,J＝6.0Hz,1H),6.97(dd,J＝8.9,2.4Hz,1H),6.84(d,J＝2.4Hz,1H),6.28(d,J＝6.0Hz,1H),3.90(s,3H)；MS(ESI+)m/z176.9(M+H)+。
实例10B
甲基3-[(2R)-7-甲氧基-4-氧代-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-基]苯甲酸酯
将双(2,2,2-三氟乙酰氧基)钯(9.44mg，0.028mmol)、(S)-4-(叔丁基)-2-(吡啶-2-基)-4,5-二氢唑(6.96mg，0.034mmol)、六氟磷酸铵(V)(27.8mg，0.170mmol)和3-甲氧基羰基苯基硼酸(204mg，1.135mmol)装入4mL小瓶中，并且将混合物在二氯乙烷(1.0mL)中搅拌5分钟。向该悬浮液中添加实例10A(100mg，0.568mmol)和水(0.051mL，2.84mmol)，并且用更多的二氯乙烷(1.0mL)洗涤小瓶的侧面。将小瓶盖上盖子，并且将混合物在60℃下搅拌过夜。将混合物通过硅胶塞过滤，用二氯甲烷洗脱然后用乙酸乙酯洗脱。将滤液浓缩，并且将粗材料使用12g硅胶盒进行色谱分离(用5％-50％乙酸乙酯/庚烷梯度经20分钟)，以得到标题化合物(133mg，0.426mmol，75％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.15(t,J＝1.8Hz,1H),7.98(dt,J＝7.8,1.4Hz,1H),7.84(dt,J＝7.9,1.5Hz,1H),7.74(d,J＝8.5Hz,1H),7.61(t,J＝7.8Hz,1H),6.69(d,J＝8.6Hz,2H),5.77(dd,J＝12.9,2.9Hz,1H),3.88(s,3H),3.83(s,3H),3.17(dd,J＝16.8,13.0Hz,1H),2.80(dd,J＝16.8,3.0Hz,1H)；MS(ESI+)m/z313(M+H)+。
实例10C
甲基3-[(2R)-7-甲氧基-4-(甲氧亚氨基)-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-基]苯甲酸酯
将实例10B(100mg，0.320mmol)和O-甲基羟基胺盐酸盐(29.4mg，0.352mmol)在吡啶(640μL)中，在60℃下搅拌过夜。再添加0.3当量(7mg)的O-甲基羟胺盐酸盐，同时在60℃下继续加热12小时。将混合物浓缩，并且将残余物用乙酸乙酯稀释。将乙酸乙酯混合物依次用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化铵水溶液洗涤。将有机级分浓缩，并且使用12g硅胶盒纯化粗材料，经20分钟用5％-20％乙酸乙酯/庚烷洗脱，以得到标题化合物(107mg，0.313mmol)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 8.15(t,J＝1.9Hz,1H),8.03(dt,J＝7.7,1.5Hz,1H),7.84(d,J＝8.8Hz,1H),7.77-7.63(m,1H),7.49(t,J＝7.7Hz,1H),6.59(dd,J＝8.8,2.6Hz,1H),6.50(d,J＝2.5Hz,1H),5.12(dd,J＝12.5,3.1Hz,1H),3.96(s,3H),3.94(s,3H),3.80(s,3H),3.48(dd,J＝17.2,3.1Hz,1H),2.65(dd,J＝17.1,12.5Hz,1H)；MS(ESI+)m/z 342.0(M+H)+。
实例10D
甲基3-[(2R,4R)-4-氨基-7-甲氧基-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-基]苯甲酸酯盐酸盐
在250-mL圆底烧瓶中装入悬浮于乙酸(27.4mL)中的实例10C(3.74g，10.96mmol)和氧化铂(IV)(0.343g，1.510mmol)。将烧瓶用H2气囊吹扫，并且然后在1个大气压的H2下搅拌7小时。6小时后反应似乎停止。再添加5mol％氧化铂(IV)，并且将反应在环境温度下再进行1小时。然后将混合物用乙酸乙酯稀释、过滤、并且浓缩。在环境温度下,将残余物溶解于叔丁基甲基醚(35mL)中并且用HCl(4M，在二氧六环中，5.48mL，21.91mmol)处理。将得到的悬浮液在环境温度下剧烈搅拌1小时，并且通过过滤收集所得固体，并且用叔丁基甲基醚(2×5mL)洗涤。然后将固体在30mL的叔丁基甲基醚和4mL的二噁烷的混合物中在50℃下加热1小时。通过过滤收集固体，并且在40℃的真空烘箱中干燥，以得到标题化合物(2.27g，59％)。1H NMR(501MHz,DMSO-d6)δppm 8.69(s,3H),8.05(t,J＝1.7Hz,1H),7.98(d,J＝7.9Hz,1H),7.74(dt,J＝7.7,1.4Hz,1H),7.62(d,J＝7.7Hz,1H),7.58(d,J＝8.7Hz,1H),6.65(dd,J＝8.7,2.6Hz,1H),6.53(d,J＝2.5Hz,1H),5.35(dd,J＝11.8,1.6Hz,1H),4.73(dd,J＝11.1,6.3Hz,1H),3.87(s,3H),3.73(s,3H),2.55(ddd,J＝13.0,6.4,1.8Hz,1H),2.01(dt,J＝13.0,11.5Hz,1H)；MS(ESI+)m/z297(M-NH3+H)+。
实例10E
甲基3-{(2R,4R)-4-[(2,2-二氟-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-羰基)氨基]-7-甲氧基-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-基}苯甲酸酯
将来自实例1E的产物(51.7mg，0.200mmol)，实例10D(58.6mg，0.168mmol)和N-(3-二甲基氨基丙基)-N'-乙基碳化二亚胺盐酸盐(72.3mg，0.377mmol)溶解于N,N-二甲基甲酰胺(0.5mL)和吡啶(0.5mL)中。将反应混合物在60℃下搅拌4小时。将反应混合物浓缩，并且将残余物通过反相制备型HPLC在
Figure BDA0001596543650001632
C8(2)5μm
Figure BDA0001596543650001631
AXIATM柱(30mm×75mm)上纯化。使用乙腈(A)和在水中的0.1％三氟乙酸(B)的梯度，流速为50mL/分钟(0-0.5分钟10％A，0.5-7.0分钟线性梯度10％-95％A，7.0-10.0分钟95％A，10.0-12.0分钟线性梯度95％-10％A)，以得到标题化合物(90.4mg，97％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.06(dt,J＝4.0,1.7Hz,1H),8.01-7.91(m,2H),7.73(ddt,J＝6.7,5.3,1.5Hz,1H),7.58(td,J＝7.7,4.3Hz,1H),7.44(d,J＝14.2Hz,1H),7.01(d,J＝11.6Hz,1H),6.77(d,J＝9.3Hz,1H),6.58-6.42(m,2H),5.46-5.29(m,2H),5.02(dd,J＝11.5,9.0Hz,1H),4.33(dd,J＝9.0,2.9Hz,1H),3.88(d,J＝1.9Hz,3H),3.71(d,J＝5.5Hz,3H),2.27-2.09(m,2H),1.57(d,J＝5.1Hz,3H)；MS(ESI+)m/z 554(M+H)+。
实例11
3-{(2R,4R)-4-[(2,2-二氟-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-羰基)氨基]-7-甲氧基-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-基}苯甲酸
将实例10E的产物(80.2mg，0.149mmol)和三甲基硅醇钾(48.8mg，90％纯度，0.312mmol)溶解于四氢呋喃(1mL)中，并且将混合物在环境温度下搅拌3小时。将反应混合物浓缩，并且将残余物通过反相制备型HPLC在
Figure BDA0001596543650001641
C8(2)5μm
Figure BDA0001596543650001642
AXIATM柱(30mm×75mm)上纯化。使用乙腈(A)和在水中的0.1％三氟乙酸(B)的梯度，流速为50mL/分钟(0-0.5分钟10％A，0.5-7.0分钟线性梯度10％-95％A，7.0-10.0分钟95％A，10.0-12.0分钟线性梯度95％-10％A)，以得到标题化合物(69.0mg，86％)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 13.05(s,1H),8.05(dt,J＝5.3,1.7Hz,1H),8.01-7.90(m,2H),7.73-7.66(m,1H),7.55(td,J＝7.7,5.3Hz,1H),7.44(d,J＝17.1Hz,1H),7.06-6.98(m,1H),6.80-6.73(m,1H),6.57-6.42(m,2H),5.38(dddd,J＝17.7,15.2,7.1,3.9Hz,2H),5.02(dd,J＝13.3,9.0Hz,1H),4.33(dd,J＝9.0,3.8Hz,1H),3.71(d,J＝6.7Hz,3H),2.29-1.99(m,2H),1.57(d,J＝5.9Hz,3H)；MS(ESI-)m/z 538.1(M-H)-。
实例12
甲基3-[(2R,4R)-4-{[(7S)-2,2-二氟-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-羰基]氨基}-7-甲氧基-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-基]苯甲酸酯
将实例10D的产物(0.070g，0.2mmol)和实例3A的产物(0.052g，0.2mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(0.5mL)和吡啶(0.5mL)中的混合物用N-(3-二甲基氨基丙基)-N'-乙基碳二亚胺盐酸盐(0.077g，0.400mmol)处理，并且将反应混合物在环境温度下搅拌过夜。将反应混合物浓缩(旋转蒸发)，并且将残余物通过反相制备型HPLC在
Figure BDA0001596543650001643
C8(2)5μm
Figure BDA0001596543650001644
AXIATM柱(30mm×75mm)上纯化。使用乙腈(A)和在水的0.1％三氟乙酸(B)的梯度，流速为50mL/分钟(0-0.5分钟10％A，0.5-7.0分钟线性梯度10％-95％A，7.0-10.0分钟95％A，10.0-12.0分钟线性梯度95％-10％A)，以得到标题化合物(34mg，31％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.11-8.02(m,1H),7.95(ddd,J＝8.8,4.0,2.5Hz,2H),7.74(dt,J＝7.9,1.5Hz,1H),7.58(t,J＝7.7Hz,1H),7.41(s,1H),7.02(s,1H),6.82-6.71(m,1H),6.51-6.39(m,2H),5.47-5.28(m,2H),5.00(d,J＝8.9Hz,1H),4.33(d,J＝9.0Hz,1H),3.88(s,3H),3.70(s,3H),2.20(m,1H),2.11(m,1H),1.56(s,3H)；MS(ESI-)m/z 552.1(M-H)-。
实例13
3-[(2R,4R)-4-{[(7S)-2,2-二氟-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-羰基]氨基}-7-甲氧基-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-基]苯甲酸
将来自实例12的化合物(0.030g，0.054mmol)在四氢呋喃(0.6mL)中的溶液用三甲基硅酸钾(0.015g，0.119mmol)处理，并且将混合物在环境温度下搅拌过夜。此后，将反应混合物用2mL二氯甲烷稀释,并且用1mL的1N HCl处理。将混合物剧烈搅拌30分钟，然后用10mL乙酸乙酯稀释。将各相分离，并且将有机层用水(5mL)和盐水(5mL)洗涤，经硫酸钠干燥、过滤、并且浓缩(旋转蒸发器)。将粗材料通过反相制备型HPLC在
Figure BDA0001596543650001651
C8(2)5μm
Figure BDA0001596543650001652
AXIATM柱(30mm×75mm)上纯化。使用乙腈(A)和在水中的0.1％三氟乙酸(B)的梯度，流速为50mL/分钟(0-0.5分钟10％A，0.5-7.0分钟线性梯度10％-95％A，7.0-10.0分钟95％A，10.0-12.0分钟线性梯度95％-10％A)，以得到标题化合物(17mg，58％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 8.19(d,J＝1.7Hz,1H),8.15-8.00(m,1H),7.68(d,J＝7.6Hz,1H),7.51(t,J＝7.7Hz,1H),6.91(d,J＝8.5Hz,1H),6.78(s,1H),6.68-6.41(m,3H),5.65-5.38(m,2H),5.28(dd,J＝11.1,1.8Hz,1H),4.95(d,J＝9.2Hz,1H),4.35(d,J＝9.2Hz,1H),3.76(s,3H),2.57(ddd,J＝13.1,5.9,2.0Hz,1H),1.85(m,1H),1.60(s,3H)；MS(ESI-)m/z 538.1(M-H)-。
实例14
3-[(2R,4R)-4-{[(7R)-2,2-二氟-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-羰基]氨基}-7-甲氧基-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-基]苯甲酸
实例14A
甲基3-[(2R,4R)-4-{[(7R)-2,2-二氟-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-羰基]氨基}-7-甲氧基-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-基]苯甲酸酯
将来自实例3B的产物(26.9，0.104mmol)、来自实例10D的产物(37.5mg，0.107mmol)和N-(3-二甲基氨基丙基)-N'-乙基碳二亚胺盐酸盐(48.1mg，0.251mmol)溶解于N,N-二甲基甲酰胺(0.5mL)和吡啶(0.5mL)中。将反应混合物在60℃下搅拌7小时。将反应混合物浓缩，并且将残余物通过反相制备型HPLC在
Figure BDA0001596543650001661
C8(2)5μm
Figure BDA0001596543650001662
AXIATM柱(30mm×75mm)上纯化。使用乙腈(A)和在水中的0.1％三氟乙酸(B)的梯度，流速为50mL/分钟(0-0.5分钟10％A，0.5-7.0分钟线性梯度10％-95％A，7.0-10.0分钟95％A，10.0-12.0分钟线性梯度95％-10％A)，以得到标题化合物(40.1mg，70％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm8.06(t,J＝1.7Hz,1H),8.01-7.90(m,2H),7.73(dt,J＝7.8,1.5Hz,1H),7.57(t,J＝7.7Hz,1H),7.45(s,1H),7.03(dd,J＝8.5,1.0Hz,1H),6.99(s,1H),6.55(dd,J＝8.6,2.6Hz,1H),6.47(d,J＝2.5Hz,1H),5.47-5.28(m,2H),5.03(d,J＝9.0Hz,1H),4.33(d,J＝9.0Hz,1H),3.87(s,3H),3.72(s,3H),2.22-2.01(m,2H),1.58(s,3H).)；MS(ESI-)m/z552(M-H)-。
实例14B
3-[(2R,4R)-4-{[(7R)-2,2-二氟-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-羰基]氨基}-7-甲氧基-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-基]苯甲酸
将实例14A的产物(37.0mg，0.067mmol)和三甲基硅醇钾(24.4mg，90％纯度，0.171mmol)溶解于四氢呋喃(1mL)中并且在环境温度下搅拌3小时。将反应混合物浓缩，并且将残余物通过反相制备型HPLC在
Figure BDA0001596543650001663
C8(2)5μm
Figure BDA0001596543650001664
AXIATM柱(30mm×75mm)上纯化。使用乙腈(A)和在水中的0.1％三氟乙酸(B)的梯度，流速为50mL/分钟(0-0.5分钟10％A，0.5-7.0分钟线性梯度10％-95％A，7.0-10.0分钟95％A，10.0-12.0分钟线性梯度95％-10％A)，以得到标题化合物(23.7mg，66％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm13.02(s,1H),8.05(t,J＝1.8Hz,1H),7.98(d,J＝8.7Hz,1H),7.92(dt,J＝7.7,1.4Hz,1H),7.69(dt,J＝7.8,1.5Hz,1H),7.54(t,J＝7.7Hz,1H),7.45(s,1H),7.03(d,J＝8.4Hz,1H),6.99(s,1H),6.54(dd,J＝8.6,2.6Hz,1H),6.47(d,J＝2.5Hz,1H),5.45-5.24(m,2H),5.03(d,J＝9.0Hz,1H),4.34(d,J＝9.0Hz,1H),3.72(s,3H),2.21-2.07(m,2H),1.58(s,3H)；MS(ESI-)m/z 538.1(M-H)-。
实例15
甲基4-{(2R,4R)-4-[(2,2-二氟-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-羰基)氨基]-7-甲氧基-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-基}苯甲酸酯
实例15A
甲基4-[(2R)-7-甲氧基-4-氧代-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-基]苯甲酸酯
将(4-(甲氧基羰基)苯基)硼酸(30.6g，170mmol)、六氟磷酸铵(V)(4.16g，25.5mmol)、双(2,2,2-三氟乙氧基)钯(2.123g，6.39mmol)、和(S)-4-(叔丁基)-2-(吡啶-2-基)-4,5-二氢噁唑(1.565g，7.66mmol)装入250-mL圆底烧瓶中，并且然后添加1,2-二氯乙烷(85mL)。将所得悬浮液在环境温度下搅拌10分钟，此时添加实例10A(15g，85.0mmol)，然后添加水(7.67g，426mmol)和另外85mL的1,2-二氯乙烷，以冲洗烧瓶的侧面。将反应物在沙浴中在60℃下(内部温度)下加热36小时。将烧瓶冷却至室温，并且通过1英寸的二氧化硅垫过滤悬浮液，用二氯甲烷洗脱。将滤液浓缩，以得到粗固体。添加叔丁基甲基醚(100mL)和庚烷(100mL，并且用小铲将固体粉碎。将所得悬浮液在剧烈搅拌下在60℃下加热1小时。然后将混合物冷却至环境温度，并且通过多孔漏斗过滤收集所得固体，以得到10.54g的标题化合物(39％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 8.10(d,J＝8.3Hz,2H),7.87(d,J＝8.9Hz,1H),7.56(d,J＝8.3Hz,2H),6.64(dd,J＝8.8,2.3Hz,1H),6.52(d,J＝2.4Hz,1H),5.53(dd,J＝13.0,3.2Hz,1H),3.94(s,3H),3.85(s,3H),2.99(dd,J＝16.9,13.0Hz,1H),2.86(dd,J＝16.8,3.2Hz,1H)；MS(ESI+)m/z 312.8(M+H)+。
实例15B
甲基4-{(2R)-4-[(苄基氧基)亚氨基]-7-甲氧基-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-基}苯甲酸酯
将实例15A(2g，6.40mmol)溶解于15mL的干燥吡啶中。添加O-苄基羟基胺盐酸盐(1.073g，6.72mmol)，并且将该溶液在50℃下加热16小时。将反应冷却至环境温度并且浓缩。将残余物在叔丁基甲基醚和饱和氯化铵水溶液之间分配。将有机萃取物在真空中浓缩并且通过快速色谱法纯化，(经20分钟在80g硅胶柱上用10％-40％乙酸乙酯/庚烷洗脱)，以得到标题化合物(E和Z肟的10:1混合物，2.57g，96％产率)。主要异构体的分析数据：1H NMR(501MHz,CDCl3)δppm 8.06(d,J＝8.3Hz,2H),7.84(d,J＝8.8Hz,1H),7.54-7.46(m,2H),7.40-7.28(m,5H),6.57(dd,J＝8.8,2.5Hz,1H),6.48(d,J＝2.5Hz,1H),5.19(d,J＝2.0Hz,2H),5.11(dd,J＝12.3,3.2Hz,1H),3.92(s,3H),3.78(s,3H),3.48(dd,J＝17.2,3.2Hz,1H),2.67(dd,J＝17.2,12.2Hz,1H)；MS(ESI+)m/z418.1(M+H)+。
实例15C
甲基4-[(2R,4R)-4-氨基-7-甲氧基-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-基]苯甲酸酯
在300-mL不锈钢反应器中，将乙酸(300mL)添加到实施例15B(20g 47.9mmol)和5％Pt/C湿润物(1.5g湿重，58.9％水，0.884g或4.42％干基)。将顶空间用氩气惰化，并且然后用氢气加压到30psig。将混合物在环境温度下在30psig的氢气下振荡18小时。将反应器排气并将反应混合物通过0.45μm GHP
Figure BDA0001596543650001681
膜过滤。将滤液在真空中浓缩，以得到60g的粗材料。将粗材料在70℃下在250mL 4:1叔丁基甲基醚：庚烷中加热直至得到澄清溶液。在相同温度下滴加HCl(环戊基甲基醚中3M，47.9mL，144mmol)，并且从反应混合物中沉淀出固体。经1小时使烧瓶冷却至环境温度，并且通过过滤收集得到的沉淀。将固体用叔丁基甲基醚(2×100mL)洗涤并且在漏斗中干燥。将所得固体在70℃下在甲苯(20mL)中进一步加热30分钟以去除另外的杂质。冷却至室温后通过过滤收集所得固体，用75mL的甲苯和100mL的庚烷洗涤，并且然后干燥至恒重，以得到19.8g为盐酸盐的标题化合物(79％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.67(s,3H),8.08-7.95(m,2H),7.58(dd,J＝8.4,6.1Hz,3H),6.62(dd,J＝8.7,2.6Hz,1H),6.50(d,J＝2.5Hz,1H),5.33(dd,J＝11.8,1.6Hz,1H),4.70(dd,J＝11.1,6.2Hz,1H),3.84(s,3H),3.70(s,3H),2.60-2.50(m,1H),1.96(q,J＝11.8Hz,1H)；MS(ESI+)m/z297.1(M-NH3+H)+。
实例15D
甲基4-{(2R,4R)-4-[(2,2-二氟-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-羰基)氨基]-7-甲氧基-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-基}苯甲酸酯
将来自实例1E的产物(50.8,0.197mmol)、来自实例15C(69.2mg，0.198mmol)的产物和N-(3-二甲基氨基丙基)-N'-乙基碳二亚胺盐酸盐(73.3mg，0.382mmol)溶解于N,N-二甲基甲酰胺(0.5mL)和吡啶(0.5mL)中。将该反应在60℃下搅拌4小时。将反应混合物浓缩，并且将残余物通过反相制备型HPLC在
Figure BDA0001596543650001691
C8(2)5μm
Figure BDA0001596543650001692
AXIATM柱(30mm×75mm)上纯化。使用乙腈(A)和在水中的0.1％三氟乙酸(B)的梯度，流速为50mL/分钟(0-0.5分钟10％A，0.5-7.0分钟线性梯度10％-95％A，7.0-10.0分钟95％A，10.0-12.0分钟线性梯度95％-10％A)，以得到标题化合物(73.4mg，67％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm8.05-7.93(m,3H),7.65-7.57(m,2H),7.44(d,J＝14.5Hz,1H),7.00(d,J＝11.3Hz,1H),6.80-6.72(m,1H),6.58-6.42(m,2H),5.46-5.28(m,2H),5.02(dd,J＝15.2,9.0Hz,1H),4.33(dd,J＝9.0,2.6Hz,1H),3.87(d,J＝1.5Hz,3H),3.71(d,J＝5.5Hz,3H),2.20(dddd,J＝23.6,13.1,6.2,2.0Hz,1H),2.11-1.98(m,1H),1.57(d,J＝5.6Hz,3H)；MS(ESI-)m/z 552(M-H)-。
实例16
4-{(2R,4R)-4-[(2,2-二氟-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-羰基)氨基]-7-甲氧基-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-基}苯甲酸
将实例15D的产物(65.8mg，0.119mmol)和三甲基硅醇钾(34.5mg，90％纯度，0.242mmol)溶解于四氢呋喃(1mL)中并且在环境温度下搅拌2小时。将反应混合物浓缩，并且将残余物通过反相制备型HPLC在
Figure BDA0001596543650001701
C8(2)5μm
Figure BDA0001596543650001702
AXIATM柱(30mm×75mm)上纯化。使用乙腈(A)和在水中的0.1％三氟乙酸(B)的梯度，流速为50mL/分钟(0-0.5分钟10％A，0.5-7.0分钟线性梯度10％-95％A，7.0-10.0分钟95％A，10.0-12.0分钟线性梯度95％-10％A)，以得到标题化合物(43.6mg，68％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm12.96(s,1H),8.04-7.93(m,3H),7.61-7.55(m,2H),7.44(d,J＝14.5Hz,1H),7.00(d,J＝11.1Hz,1H),6.80-6.73(m,1H),6.57-6.42(m,2H),5.38(tdd,J＝15.0,6.4,4.0Hz,2H),5.02(dd,J＝15.0,9.0Hz,1H),4.33(dd,J＝9.1,2.6Hz,1H),3.71(d,J＝5.4Hz,3H),2.20(dddd,J＝24.0,13.0,6.0,2.0Hz,1H),2.07(s,1H),1.57(d,J＝5.6Hz,3H)；MS(ESI-)m/z538.1(M-H)-。
实例17
甲基4-[(2R,4R)-4-{[(7S)-2,2-二氟-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-羰基]氨基}-7-甲氧基-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-基]苯甲酸酯
向来自实例15C的产物(0.070g，0.2mmol)和实例3A的产物(0.052g，0.200mmol)在0.5mLN,N-二甲基甲酰胺和0.5mL吡啶中的溶液中添加N-(3-二甲基氨基丙基)-N'-乙基碳二亚胺盐酸盐(0.077g，0.400mmol)，并且将反应混合物在60℃下搅拌过夜。将反应混合物浓缩(旋转蒸发器)，并且将残余物通过反相制备型HPLC在
Figure BDA0001596543650001711
C8(2)5μm
Figure BDA0001596543650001712
AXIATM柱(30mm×75mm)上纯化。使用乙腈(A)和在水的0.1％三氟乙酸(B)的梯度，流速为50mL/分钟(0-0.5分钟10％A，0.5-7.0分钟线性梯度10％-95％A，7.0-10.0分钟95％A，10.0-12.0分钟线性梯度95％-10％A)，以得到标题化合物(62mg，56％)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 8.06-7.92(m,3H),7.66-7.57(m,2H),7.42(s,1H),7.02(s,1H),6.81-6.72(m,1H),6.46(d,J＝7.1Hz,2H),5.46-5.30(m,2H),5.00(d,J＝8.9Hz,1H),4.32(d,J＝8.9Hz,1H),3.87(s,3H),3.70(s,3H),2.23(ddd,J＝13.1,6.3,1.9Hz,1H),2.06(m,1H),1.56(s,3H)；MS(ESI-)m/z 552.1(M-H)-。
实例18
4-[(2R,4R)-4-{[(7S)-2,2-二氟-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-羰基]氨基}-7-甲氧基-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-基]苯甲酸
将在四氢呋喃(0.9mL)中的来自实例17的产物(0.050g，0.09mmol)用三甲基硅酸钾(0.025g，0.199mmol)处理，并且将反应在环境温度下搅拌过夜。将混合物用2mL的二氯甲烷和1mL的1N HCl稀释，并且在室温下剧烈搅拌30分钟。然后用10mL的乙酸乙酯稀释，并且用5mL的水和5mL的盐水洗涤。将有机层经硫酸钠干燥、过滤、并且在真空中浓缩(旋转蒸发器)。将粗材料通过反相制备型HPLC在
Figure BDA0001596543650001713
C8(2)5μm
Figure BDA0001596543650001714
AXIATM柱(30mm×75mm)上纯化。使用乙腈(A)和在水中的0.1％三氟乙酸(B)的梯度，流速为50mL/分钟(0-0.5分钟10％A，0.5-7.0分钟线性梯度10％-95％A，7.0-10.0分钟95％A，10.0-12.0分钟线性梯度95％-10％A)，以得到标题化合物(31mg，64％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm12.97(s,1H),7.98(m,3H),7.67-7.53(m,2H),7.42(s,1H),7.02(s,1H),6.82-6.71(m,1H),6.50-6.39(m,2H),5.38(m,2H),5.00(d,J＝9.0Hz,1H),4.32(d,J＝9.2Hz,1H),3.70(s,3H),2.29-2.16(m,1H),2.06(q,J＝11.9Hz,1H),1.56(s,3H)；MS(ESI-)m/z 538.1(M-H)-。
实例19
甲基4-[(2R,4R)-4-{[(7R)-2,2-二氟-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-羰基]氨基}-7-甲氧基-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-基]苯甲酸酯
将来自实例3B的产物(50.4，0.195mmol)、来自实例15C的产物(74.1mg，0.212mmol)和N-(3-二甲基氨基丙基)-N'-乙基碳二亚胺盐酸盐(77.1mg，0.402mmol)溶解于N,N-二甲基甲酰胺(0.5mL)和吡啶(0.5mL)中。将反应混合物在60℃下搅拌4小时。将反应混合物浓缩，并且将残余物通过反相制备型HPLC在
Figure BDA0001596543650001721
C8(2)5μm
Figure BDA0001596543650001722
AXIATM柱(30mm×75mm)上纯化。使用乙腈(A)和在水中的0.1％三氟乙酸(B)的梯度，流速为50mL/分钟(0-0.5分钟10％A，0.5-7.0分钟线性梯度10％-95％A，7.0-10.0分钟95％A，10.0-12.0分钟线性梯度95％-10％A)，以得到标题化合物(91.3mg，84％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm8.05-7.97(m,3H),7.64-7.55(m,2H),7.46(s,1H),7.03(d,J＝8.6Hz,1H),6.99(s,1H),6.55(dd,J＝8.6,2.6Hz,1H),6.48(d,J＝2.5Hz,1H),5.44-5.31(m,2H),5.04(d,J＝8.9Hz,1H),4.33(d,J＝8.9Hz,1H),3.87(s,3H),3.72(s,3H),2.18(ddd,J＝12.9,6.2,2.1Hz,1H),2.09-1.97(m,1H),1.58(s,3H)；MS(ESI-)m/z552(M-H)-。
实例20
4-[(2R,4R)-4-{[(7R)-2,2-二氟-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-羰基]氨基}-7-甲氧基-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-基]苯甲酸
将实例19的产物(83.5mg，0.151mmol)和三甲基硅醇钾(48.8mg，90％纯度，0.342mmol)溶解于四氢呋喃(1mL)中并且在环境温度下搅拌3小时。将反应混合物浓缩，并且将残余物通过反相制备型HPLC在
Figure BDA0001596543650001731
C8(2)5μm
Figure BDA0001596543650001732
AXIATM柱(30mm×75mm)上纯化。使用乙腈(A)和在水中的0.1％三氟乙酸(B)的梯度，流速为50mL/分钟(0-0.5分钟10％A，0.5-7.0分钟线性梯度10％-95％A，7.0-10.0分钟95％A，10.0-12.0分钟线性梯度95％-10％A)，以得到标题化合物(53.3mg，66％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm12.97(s,1H),8.04-7.94(m,3H),7.57(d,J＝8.3Hz,2H),7.46(s,1H),7.03(d,J＝8.6Hz,1H),6.99(s,1H),6.55(dd,J＝8.5,2.5Hz,1H),6.47(d,J＝2.5Hz,1H),5.37(ddt,J＝15.3,11.2,4.0Hz,2H),5.04(d,J＝9.0Hz,1H),4.33(d,J＝9.0Hz,1H),3.72(s,3H),2.17(ddd,J＝13.0,6.3,2.1Hz,1H),2.04(q,J＝12.0Hz,1H),1.58(s,3H)；MS(ESI-)m/z 538.1(M-H)-。
实例21
3-{(2R,4R)-4-[(2,2-二氟-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-羰基)氨基]-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-基}苯甲酸
实例21A
甲基3-[(2R)-4-氧代-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-基]苯甲酸酯
将双(2,2,2-三氟乙氧基)钯(56.9mg，0.171mmol)、(S)-4-(叔丁基)-2-(吡啶-2-基)-4,5-二氢噁唑(41.9mg，0.205mmol)、六氟磷酸铵(V)(167mg，1.026mmol)、和3-甲氧基羰基苯基硼酸(1231mg，6.84mmol)装入20mL小瓶。将混合物在二氯乙烷(5mL)中搅拌5分钟。向该悬浮液中添加4H-色原烯-4-酮(CAS 11013-97-1)(500mg，3.42mmol)和水(0.308mL，17.11mmol)，并且将小瓶的侧面用更多的二氯乙烷(5mL)洗涤。将小瓶盖上盖子，并且将混合物在60℃下搅拌16小时。将混合物通过硅胶塞过滤，并且将硅藻土用乙酸乙酯洗脱。将滤液浓缩，并且将粗材料使用40g硅胶盒进行色谱分离(用5％-50％乙酸乙酯/庚烷梯度经40分钟)，以得到标题化合物(329mg，1.165mmol，34.1％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm8.16(t,J＝1.8Hz,1H),7.98(dt,J＝7.7,1.5Hz,1H),7.84(dt,J＝7.9,1.4Hz,1H),7.81(dd,J＝7.8,1.8Hz,1H),7.65-7.58(m,2H),7.17-7.10(m,2H),5.80(dd,J＝13.1,2.8Hz,1H),3.88(s,3H),3.28(dd,J＝16.8,13.1Hz,1H),2.88(dd,J＝16.8,3.0Hz,1H)；MS(ESI+)m/z 300(M+NH4)+。
实例21B
甲基3-[(2R)-4-(甲氧亚氨基)-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-基]苯甲酸酯
将实施例21A(13.35g，47.3mmol)用吡啶(125mL)中的甲氧基胺盐酸盐(11.85g，142mmol)处理。将所得悬浮液加热至60℃持续30分钟。将反应混合物在真空中浓缩并且在叔丁基甲基醚和饱和氯化铵之间分配。将合并的有机层依次用1M HCl，水、和盐水洗涤、用硫酸钠干燥、过滤、并且浓缩。向残余物中添加庚烷(100mL)，并且将混合物加热，以得到溶液，然后冷却。通过过滤收集沉淀，并且用庚烷洗涤。浓缩滤液，并且经由快速色谱(40g硅胶，10％-30％乙酸乙酯/庚烷经20分钟)纯化残余物，以提供另外的材料(2.4g)。标题化合物的总产量是13.9g。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 8.15(t,J＝1.8Hz,1H),8.03(dt,J＝7.7,1.4Hz,1H),7.94(dd,J＝8.2,1.7Hz,1H),7.68(dt,J＝7.9,1.5Hz,1H),7.49(t,J＝7.8Hz,1H),7.29(ddd,J＝8.5,7.3,1.7Hz,1H),7.02-6.95(m,2H),5.12(dd,J＝12.5,3.1Hz,1H),3.99(s,3H),3.94(s,3H),3.50(dd,J＝17.2,3.1Hz,1H),2.68(dd,J＝17.2,12.5Hz,1H)；MS(ESI+)m/z 312(M+H)+。
实例21C
甲基3-[(2R,4R)-4-氨基-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-基]苯甲酸酯
将甲基3-[(2R)-4-(甲氧亚氨基)-3,4-二氢-2H-色原烯-2-基]苯甲酸酯(13.9g，44.6mmol)溶解于1L圆底烧瓶中的110mL的冰乙酸中，并且添加氧化铂(IV)(0.507g，2.232mmol，0.075当量)。用H2气囊吹扫烧瓶，并且然后将混合物在1个大气压的H2下搅拌16小时。再添加氧化铂(IV)(0.507g，2.232mmol，0.05当量)，并且继续反应(共22小时)。通过多孔漏斗过滤混合物，并且将滤液在50℃下在真空中浓缩。将得到的粗材料溶解于叔丁基甲基醚(140mL)中，在滴加乙酰氯(6.35mL，89mmol)在甲醇(18.06mL，446mmol)中的预混合溶液的同时剧烈搅拌混合物，将混合物在环境温度下搅拌1小时，并且用多孔漏斗过滤收集固体。将固体用叔丁基甲基醚(30mL)洗涤，并且干燥至恒重，以得到8.6g的为盐酸盐的标题化合物(60％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.90(s,3H),8.07(s,1H),7.99(d,J＝7.8Hz,1H),7.82-7.70(m,2H),7.63(t,J＝7.7Hz,1H),7.37-7.19(m,1H),7.06(td,J＝7.5,1.2Hz,1H),7.01-6.87(m,1H),5.54-5.35(m,1H),4.83(dd,J＝11.3,6.2Hz,1H),3.89(s,3H),2.62(ddd,J＝13.0,6.3,1.8Hz,1H),2.07(q,J＝12.0Hz,1H)；MS(ESI+)m/z267(M-NH3+H)+。
实例21D
甲基3-{(2R,4R)-4-[(2,2-二氟-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-羰基)氨基]-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-基}苯甲酸酯
向实例1E(0.0783g，0.303mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(1.00mL)中的溶液中添加N-[(二甲基氨基)-1H-1,2,3-三唑-[4,5-b]吡啶-1-基亚甲基]-N-甲基甲胺六氟磷酸盐N-氧化物(HATU，0.173g，0.455mmol)，并且将混合物在环境温度下搅拌15分钟。将实施例21C的产物(0.097g，0.303mmol)添加到反应混合物中，随后添加N,N-二异丙基乙胺(0.212mL，1.213mmol)。将混合物在环境温度下搅拌1小时。将反应混合物在乙酸乙酯和水之间分配。将有机级分经无水硫酸钠干燥、过滤、并且在真空中浓缩。将残余物使用24g硅胶盒通过快速色谱法纯化(用0-75％叔丁基甲基醚/庚烷洗脱)，以得到标题化合物(0.121gm，76％)。1HNMR(501MHz,CDCl3)δppm 1.66(d,J＝25.2Hz,3H),1.92(dtd,J＝13.3,11.1,7.8Hz,1H),2.57(dddd,J＝13.3,6.1,3.0,2.1Hz,1H),3.96(d,J＝3.6Hz,3H),4.37(dd,J＝21.2,9.2Hz,1H),4.91(dd,J＝74.1,9.2Hz,1H),5.22-5.36(m,1H),5.44-5.57(m,1H),5.67(t,J＝9.4Hz,1H),6.65(d,J＝19.0Hz,1H),6.86(d,J＝50.5Hz,1H),6.94-7.06(m,2H),7.24(ddddd,J＝8.1,7.0,6.1,1.8,0.8Hz,1H),7.49(dt,J＝15.4,7.8Hz,1H),7.64(dddd,J＝12.3,7.9,2.3,1.3Hz,1H),8.03(ddt,J＝15.1,7.8,1.4Hz,1H),8.12(dt,J＝11.2,1.8Hz,1H)；MS(ESI-)m/z 522(M-H)-。
实例21E
3-{(2R,4R)-4-[(2,2-二氟-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-羰基)氨基]-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-基}苯甲酸
将实例21D的产物(0.118g，0.225mmol)和三甲基硅醇钾(0.035g，0.270mmol)溶解于四氢呋喃(3mL)中并且在50℃下搅拌1小时15分钟。将反应混合物在叔丁基甲基醚和1NHCl之间分配。将有机级分分离，经无水硫酸钠干燥、过滤、并且在真空中浓缩。将残余物使用24g硅胶盒通过快速色谱法纯化(用0-10％CH3OH/CH2Cl2洗脱)，以得到标题化合物(0.097gm，84％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 1.68(dd,J＝19.8,1.4Hz,2H),1.92(qd,J＝11.3,7.1Hz,1H),2.61(d,J＝12.9Hz,1H),3.53(d,J＝1.3Hz,0H),4.38(dd,J＝17.0,9.3Hz,1H),4.92(dd,J＝60.6,9.3Hz,1H),5.33(d,J＝10.9Hz,1H),5.56(p,J＝8.6,8.1Hz,1H),5.72(t,J＝8.4Hz,1H),6.586.85(m,1H),6.887.09(m,3H),7.24(d,J＝7.0Hz,1H),7.53(dt,J＝11.6,7.6Hz,1H),7.637.74(m,1H),8.038.14(m,1H),8.22(d,J＝9.4Hz,1H)；MS(ESI-)m/z 508(M-H)-。
实例22
3-[(2R,4R)-4-{[(7R)-2,2-二氟-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-羰基]氨基}-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-基]苯甲酸
实例22A
甲基3-[(2R,4R)-4-{[(7R)-2,2-二氟-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-羰基]氨基}-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-基]苯甲酸酯
将来自实例3B的产物(27.9，0.108mmol)、来自实例21C的产物(35.2mg，0.110mmol)和N-(3-二甲基氨基丙基)-N'-乙基碳二亚胺盐酸盐(41.4mg，0.216mmol)溶解于N,N-二甲基甲酰胺(0.5mL)和吡啶(0.5mL)中。将反应混合物在60℃下搅拌6小时。将反应混合物浓缩，并且将残余物通过反相制备型HPLC在
Figure BDA0001596543650001771
C8(2)5μm
Figure BDA0001596543650001772
AXIATM柱(30mm×75mm)上纯化。使用乙腈(A)和在水中的0.1％三氟乙酸(B)的梯度，流速为50mL/分钟(0-0.5分钟10％A，0.5-7.0分钟线性梯度10％-95％A，7.0-10.0分钟95％A，10.0-12.0分钟线性梯度95％-10％A)，以得到标题化合物(37.3mg，66％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm8.09-8.01(m,2H),7.95(dt,J＝7.8,1.4Hz,1H),7.73(dt,J＝7.7,1.4Hz,1H),7.58(t,J＝7.7Hz,1H),7.46(s,1H),7.24-7.11(m,2H),7.00(s,1H),6.95(td,J＝7.5,1.2Hz,1H),6.89(dd,J＝8.1,1.2Hz,1H),5.43(qd,J＝9.0,7.7,5.2Hz,2H),5.04(d,J＝9.0Hz,1H),4.35(d,J＝9.0Hz,1H),3.87(s,3H),2.24-2.04(m,2H),1.59(s,3H).)；MS(ESI-)m/z 522(M-H)-。
实例22B
3-[(2R,4R)-4-{[(7R)-2,2-二氟-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-羰基]氨基}-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-基]苯甲酸
将实例22A的产物(34.7mg，0.066mmol)和三甲基硅醇钾(23.3mg，90％纯度，0.163mmol)溶解于四氢呋喃(1mL)中并且在环境温度下搅拌16小时。将反应混合物浓缩，并且将残余物通过反相制备型HPLC在
Figure BDA0001596543650001773
C8(2)5μm
Figure BDA0001596543650001774
AXIATM柱(30mm×75mm)上纯化。使用乙腈(A)和在水中的0.1％三氟乙酸(B)的梯度，流速为50mL/分钟(0-0.5分钟10％A，0.5-7.0分钟线性梯度10％-95％A，7.0-10.0分钟95％A，10.0-12.0分钟线性梯度95％-10％A)，以得到标题化合物(21.9mg，65％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm13.02(s,1H),8.08-8.02(m,2H),7.93(dt,J＝7.8,1.5Hz,1H),7.69(dt,J＝7.9,1.5Hz,1H),7.55(t,J＝7.7Hz,1H),7.46(s,1H),7.23-7.11(m,2H),7.00(s,1H),6.94(t,J＝7.5Hz,1H),6.88(d,J＝8.2Hz,1H),5.49-5.36(m,2H),5.03(d,J＝9.0Hz,1H),4.35(d,J＝9.1Hz,1H),2.23-2.08(m,2H),1.59(s,3H)；MS(ESI-)m/z 508.1(M-H)-。
实例23
4-[(2R,4R)-4-{[(7R)-2,2-二氟-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-羰基]氨基}-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-基]苯甲酸
实例23A
甲基4-[(2R)-4-氧代-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-基]苯甲酸酯
将双(2,2,2-三氟乙氧基)钯(0.341g，1.026mmol)、(S)-4-(叔丁基)-2-(吡啶-2-基)-4,5-二氢噁唑(0.252g，1.232mmol)、六氟磷酸铵(V)(1.004g，6.16mmol)、甲基4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酸酯(4.04g，15.40mmol)和二氯乙烷(8mL)在20mL小瓶中的混合物在室温下搅拌5分钟，随后添加4H-色原烯-4-酮(CAS 11013-97-1，1.5g，10.26mmol)和水(0.256mL，14.19mmol)。将小瓶盖上盖子，并将混合物在60℃下搅拌过夜。通过硅藻土塞过滤混合物,用乙酸乙酯洗脱的。将滤液用水洗涤，经MgSO4干燥、过滤、并且在真空中浓缩。将粗材料使用100g硅胶盒进行色谱分离(用在庚烷中的5％-40％乙酸乙酯梯度洗脱)，以得到标题化合物(1.66g，57.3％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm8.16-8.06(m,2H),7.94(dd,J＝8.0,1.7Hz,1H),7.62-7.47(m,3H),7.14-7.02(m,2H),5.56(dd,J＝13.1,3.1Hz,1H),3.94(s,3H),3.13-2.86(m,2H)；LC/MS(ESI+)283(M+1)+。
实例23B
甲基4-[(2R)-4-(甲氧亚氨基)-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-基]苯甲酸酯
将实施例23A(1.65g，5.85mmol)、乙酸钠(0.959g，11.69mmol)和O-甲基羟胺，盐酸(0.976g，11.69mmol)在甲醇(20mL)中的混合物在60℃下搅拌过夜。在减压下去除挥发物，并且将残余物溶解于乙酸乙酯中并且用水洗涤。将有机层经MgSO4干燥、过滤、并且浓缩。将残余物用醚洗涤以提供标题化合物(1.758g，97％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 8.16-8.04(m,2H),7.93(dd,J＝8.2,1.7Hz,1H),7.62-7.47(m,2H),7.32-7.26(m,1H),7.01-6.95(m,2H),5.13(dd,J＝12.4,3.2Hz,1H),3.99(s,3H),3.93(s,3H),3.48(dd,J＝17.2,3.2Hz,1H),2.66(dd,J＝17.2,12.3Hz,1H)；MS(ESI+)m/z＝312(M+H)+。
实例23C
甲基4-[(2R,4R)-4-氨基-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-基]苯甲酸酯
将来自实例23B的产物(1.75g，5.62mmol)用在乙酸(10mL)中的5％铂碳(0.05当量)处理。将反应混合物在室温下在氢(1个大气压)下搅拌24小时。将反应混合物通过硅藻土垫过滤，并且在减压下浓缩滤液。将叔丁基甲基醚添加到残余物中，随后滴加在四氢呋喃(2mL)溶液中的4M HCl。该混合物在室温下搅拌1小时。通过过滤收集沉淀的固体，用乙醚洗涤，并且干燥以提供标题化合物的盐酸盐(1.2g，66.8％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm8.08(d,J＝7.9Hz,2H),7.50(dd,J＝23.2,7.8Hz,3H),7.20(t,J＝7.8Hz,1H),7.07-6.84(m,2H),5.22(d,J＝11.4Hz,1H),4.36(dd,J＝10.8,5.8Hz,1H),3.93(s,3H),2.46(dd,J＝13.2,5.8Hz,1H),2.00-1.85(m,1H)；MS(ESI+)m/z267(M-NH3+H)+。
实例23D
甲基4-[(2R,4R)-4-{[(7R)-2,2-二氟-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-羰基]氨基}-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-基]苯甲酸酯
将来自实例3B的产物(48.0mg，0.186mmol)、来自实例23C的产物(62.5mg，0.195mmol)和N-(3-二甲基氨基丙基)-N'-乙基碳二亚胺盐酸盐(77.8mg，0.406mmol)溶解于N,N-二甲基甲酰胺(0.5mL)和吡啶(0.5mL)中。将反应混合物在60℃下搅拌6小时。将反应混合物浓缩，并且将残余物通过反相制备型HPLC在
Figure BDA0001596543650001791
C8(2)5μm
Figure BDA0001596543650001792
AXIATM柱(30mm×75mm)上纯化。使用乙腈(A)和在水中的0.1％三氟乙酸(B)的梯度，流速为50mL/分钟(0-0.5分钟10％A，0.5-7.0分钟线性梯度10％-95％A，7.0-10.0分钟95％A，10.0-12.0分钟线性梯度95％-10％A)，以得到标题化合物(50.0mg，51.4％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm8.08(d,J＝8.8Hz,1H),8.04-7.96(m,2H),7.64-7.58(m,2H),7.46(s,1H),7.20(td,J＝7.7,1.7Hz,1H),7.14(dt,J＝7.8,1.4Hz,1H),6.99(s,1H),6.95(td,J＝7.5,1.2Hz,1H),6.89(dd,J＝8.2,1.2Hz,1H),5.50-5.38(m,2H),5.05(d,J＝9.0Hz,1H),4.34(d,J＝9.0Hz,1H),3.87(s,3H),2.20(ddd,J＝13.0,6.2,2.1Hz,1H),2.07(s,1H),1.59(s,3H)；MS(ESI-)m/z 522(M-H)-。
实例23E
4-[(2R,4R)-4-{[(7R)-2,2-二氟-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-羰基]氨基}-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-基]苯甲酸
将实例23D的产物(50.0mg，0.096mmol)和三甲基硅醇钾(39.4mg，90％纯度，0.276mmol)溶解于四氢呋喃(1mL)中，并且将混合物在环境温度下搅拌2小时。将反应混合物浓缩，并且将残余物通过反相制备型HPLC在
Figure BDA0001596543650001801
C8(2)5μm
Figure BDA0001596543650001802
AXIATM柱(30mm×75mm)上纯化。使用乙腈(A)和在水中的0.1％三氟乙酸(B)的梯度，流速为50mL/分钟(0-0.5分钟10％A，0.5-7.0分钟线性梯度10％-95％A，7.0-10.0分钟95％A，10.0-12.0分钟线性梯度95％-10％A)，以得到标题化合物(28.0mg，58％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 12.93(s,1H),8.08(d,J＝8.8Hz,1H),8.02-7.95(m,2H),7.61-7.55(m,2H),7.47(s,1H),7.24-7.16(m,1H),7.14(d,J＝7.7Hz,1H),7.00(s,1H),6.98-6.91(m,1H),6.89(d,J＝8.2Hz,1H),5.52-5.36(m,2H),5.05(d,J＝9.0Hz,1H),4.34(d,J＝8.9Hz,1H),2.25-2.01(m,2H),1.59(s,3H)；MS(ESI-)m/z 508.1(M-H)-。
实例24
N-(2-{[(4R)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基]甲基}-3-氧代-6-苯基-2,3-二氢哒嗪-4-基)-2,2-二氟-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-甲
酰胺
实例24A
3,6-二氯哒嗪-4-胺
将3,4,6-三氯哒嗪(25g，136mmol)添加到在500mL不锈钢压力瓶中的14.8N氢氧化铵(200mL)。将混合物在75℃下搅拌16小时。将混合物冷却至环境温度，并且通过过滤收集17g(76％)的为固体的标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 7.16(s,2H),6.82(s,1H)；MS(ESI+)m/z 164(M+H)+。
实例24B
N-(3,6-二氯哒嗪-4-基)-2,2-二甲基丙酰胺
在1L圆底烧瓶中，将实例24A(10g，61.0mmol，1.0当量)悬浮于200mL的干四氢呋喃中，并且将烧瓶在冰水浴中冷却至内部温度<5℃。经2分钟分批添加氢化钠(5.37g，134mmol，2.2当量，矿物油中60％的分散体)，在添加过程中保持温度<10℃。一旦添加全部NaH，经5分钟滴加新戊酰氯(7.88mL，64.0mmol，1.05当量)，在此期间内部温度保持在20℃以下。一旦添加完成，将烧瓶温热至环境温度，持续15分钟。将烧瓶冷却至<5℃，并且将混合物用饱和氯化铵(100mL)淬灭。将混合物用乙酸乙酯(100mL)稀释，并且将各层分离。将有机层用水和盐水洗涤，经硫酸钠干燥、过滤，并且浓缩，以得到15g的粗标题化合物粗品，将其不经进一步纯化而使用。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 8.64(s,1H),8.15(s,1H),1.37(s,9H)；MS(ESI+):m/z248.0(M+H)+。
实例24C
N-(6-氯-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-基)-2,2-二甲基丙酰胺
将来自实例24B的粗N-(3,6-二氯哒嗪-4-基)-2,2-二甲基丙酰胺(15g)溶解于200mL的冰乙酸中并加热至110℃持续3小时。在真空中去除溶剂，并且然后将残余物直接加到220g硅胶柱上(具有二氯甲烷，并且经20分钟用0-50％乙酸乙酯/庚烷洗脱)，以得到10.06g的标题化合物(73％产率经2个步骤)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 11.13(br s,1H),8.76(br s,1H),8.18(s,1H),1.33(s,9H)；MS(ESI-)m/z 228.0(M-H)-。
实例24D
N-(6-氯-2-{[(4R)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基]甲基}-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-基)-2,2-二甲基丙酰胺
将实例24C(5.9g，25.7mmol)、(R)-(2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)甲醇(4.07g，30.8mmol)和三苯基膦(7.75g，29.5mmol)悬浮于四氢呋喃(64.2mL)中。偶氮二甲酸二异丙酯(DIAD，5.74mL，29.5mmol)在环境温度下、在剧烈搅拌的同时灵巧滴加，并且一旦添加完成，就溶解所有固体。在添加DIAD期间，内部温度升至30℃。将混合物浓缩至大约20mL，并且直接上样到330g硅胶柱上，经30分钟用0-25％乙酸乙酯/庚烷洗脱，以得到8.69g的标题化合物(98％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 8.89(br s,1H),8.15(s,1H),4.63-4.54(m,1H),4.45(dd,J＝13.1,6.5Hz,1H),4.18-4.07(m,2H),3.90(dd,J＝8.7,5.2Hz,1H),1.47(s,3H),1.36(s,3H),1.34(s,9H)；MS(ESI-):m/z 342.2(M-H)-。
实例24E
N-(2-{[(4R)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基]甲基}-3-氧代-6-苯基-2,3-二氢哒嗪-4-基)-2,2-二甲基丙酰胺
将来自实例15D的实例24D(8.43g，24.52mmol)溶解于甲苯(131mL)和碳酸钠水溶液(2M，32.7mL)的混合物中，并且将得到的两相混合物用N2鼓泡20分钟。添加四(三苯基膦)钯(0)(1.417g，1.226mmol，0.05当量)和苯基硼酸(4.48g，36.8mmol)，并且将反应混合物在90℃下加热1.5小时。将混合物冷却至环境温度，并且用乙酸乙酯(100mL)稀释。将有机级分分离，用盐水洗涤、用硫酸钠干燥、过滤、并且浓缩。经由硅胶色谱法纯化残余物(经20分钟，在120g硅胶柱上用0-20％乙酸乙酯/庚烷洗脱)，以得到9.36g的标题化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm8.94(br s,1H),8.67(s,1H),7.91-7.74(m,2H),7.51-7.36(m,3H),4.73-4.49(m,2H),4.27(dd,J＝12.9,6.3Hz,1H),4.12(dd,J＝8.7,5.9Hz,1H),3.99(dd,J＝8.6,5.2Hz,1H),1.48(s,3H),1.36(s,3H),1.35(s,9H)；MS(ESI-)m/z 384.3(M-H)-。
实例24F
4-氨基-2-{[(4R)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基]甲基}-6-苯基哒嗪-3(2H)-酮
将实例24E(9.35g，24.26mmol，1.0当量)溶解于100mL的甲醇中，并且添加甲醇钠(11.09mL，48.5mmol，2.0当量)。将反应混合物在50℃下加热30分钟，并且然后冷却至环境温度。然后将混合物在真空中浓缩，将所得残余物在叔丁基甲基醚和盐水之间分配。将有机级分经硫酸钠干燥、过滤、并且浓缩。在80g硅胶盒上纯化残余物，用25％-100％叔丁基甲基醚/庚烷经10分钟，然后是100％叔丁基甲基醚持续10分钟洗脱，以得到6.02g的标题化合物(6.02g，82％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.78-7.68(m,2H),7.46-7.33(m,3H),6.71(s,1H),5.01(s,2H),4.70-4.53(m,2H),4.21(dd,J＝12.7,6.6Hz,1H),4.12(dd,J＝8.6,5.9Hz,1H),4.00(dd,J＝8.6,5.4Hz,1H),1.48(s,3H),1.36(s,3H)；MS(ESI-)m/z 300.2(M-H)-。
实例24G
N-(2-{[(4R)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基]甲基}-3-氧代-6-苯基-2,3-二氢哒嗪-4-基)-2,2-二氟-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-甲酰胺
将实例1E的产物(59.3mg，0.230mmol)溶解于二氯甲烷(1mL)中。添加草酰氯(80μL)和N,N-二甲基甲酰胺(25μL)。将反应混合物在环境温度下搅拌1小时，并且然后浓缩。将残余物溶解于二氯甲烷(1mL)中，并且浓缩两次。将残余物溶解于二氯甲烷(1mL)和吡啶(0.5mL)中。添加实例24F的产物(61.1mg，0.203mmol)，并且将反应混合物在60℃下搅拌16小时。将反应混合物浓缩，并且通过反相制备型HPLC在Waters
Figure BDA0001596543650001841
HR C18 6μm
Figure BDA0001596543650001845
Figure BDA0001596543650001842
盒柱(40mm×100mm)上纯化残余物(使用在10mM乙酸铵水溶液中的10％至100％乙腈的梯度经12分钟以70mL/分钟流速)，以得到标题化合物(65.5mg，60％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 9.04(d,J＝3.5Hz,1H),8.48(s,1H),7.84-7.77(m,2H),7.67(d,J＝4.5Hz,1H),7.56-7.44(m,3H),7.18(d,J＝1.2Hz,1H),5.02(dd,J＝9.5,1.4Hz,1H),4.53(q,J＝5.9Hz,1H),4.47(dd,J＝9.6,1.6Hz,1H),4.38(dt,J＝13.3,6.8Hz,1H),4.15(dt,J＝12.5,6.0Hz,1H),4.05(dd,J＝8.6,6.2Hz,1H),3.87(dd,J＝8.6,4.9Hz,1H),1.69(s,3H),1.34(s,3H),1.24(s,3H)；MS(ESI-)m/z 540.1(M-H)-。
实例25
N-{2-[(2R)-2,3-二羟基丙基]-3-氧代-6-苯基-2,3-二氢哒嗪-4-基}-2,2-二氟-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-甲酰胺
向在甲醇(1mL)中的实例24G的产物(59.1mg，0.109mmol)中添加盐酸(3M，50μL)。将反应混合物在环境温度下搅拌17小时，并且浓缩。将残余物通过反相制备型HPLC在
Figure BDA0001596543650001843
C8(2)5μm
Figure BDA0001596543650001844
AXIATM柱(30mm×75mm)上纯化。使用乙腈(A)和在水中的0.1％三氟乙酸(B)的梯度，流速为50mL/分钟(0-0.5分钟10％A，0.5-7.0分钟线性梯度10％-95％A，7.0-10.0分钟95％A，10.0-12.0分钟线性梯度95％-10％A)，以得到标题化合物(51.0mg，93％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 9.01(d,J＝1.9Hz,1H),8.47(s,1H),7.83-7.76(m,2H),7.68(d,J＝0.9Hz,1H),7.55-7.43(m,3H),7.19(d,J＝1.2Hz,1H),5.02(dd,J＝9.6,1.1Hz,1H),4.47(dd,J＝9.6,1.1Hz,1H),4.24(ddd,J＝13.2,8.5,4.9Hz,1H),4.12(dt,J＝12.9,4.2Hz,1H),4.02(dq,J＝9.5,5.1Hz,1H),3.47-3.38(m,2H),1.69(s,3H)；MS(ESI+)m/z 502.1(M+H)+。
实例26
(7R)-N-(2-{[(4R)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基]甲基}-3-氧代-6-苯基-2,3-二氢哒嗪-4-基)-2,2-二氟-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-甲酰胺
将实例3B的产物(51.8mg，0.201mmol)溶解于二氯甲烷(1mL)中。添加草酰氯(80μL)和N,N-二甲基甲酰胺(25μL)，这导致反应混合物起泡。将反应混合物在环境温度下搅拌1小时，并且然后浓缩。将残余物溶解于二氯甲烷(1mL)中，并且浓缩两次。然后将残余物溶解于二氯甲烷(1mL)和吡啶(0.5mL)中。添加实例24F的产物(66.1mg，0.219mmol)，并且将反应混合物在60℃下搅拌16小时。然后将反应混合物然后浓缩，并且通过反相制备型HPLC在Waters
Figure BDA0001596543650001851
HR C18 6μm
Figure BDA0001596543650001852
Figure BDA0001596543650001853
盒柱(40mm×100mm)上纯化残余物(使用在10mM乙酸铵水溶液中的10％至100％乙腈的梯度经12分钟以70mL/分钟流速)，以得到标题化合物(48.7mg，41％)。1H NMR(501MHz,DMSO-d6)δppm 9.04(s,1H),8.48(s,1H),7.82-7.77(m,2H),7.66(s,1H),7.55-7.44(m,3H),7.18(s,1H),5.02(d,J＝9.5Hz,1H),4.57-4.50(m,1H),4.47(d,J＝9.6Hz,1H),4.38(dd,J＝13.1,6.7Hz,1H),4.16(dd,J＝13.1,5.9Hz,1H),4.05(dd,J＝8.7,6.1Hz,1H),3.88(dd,J＝8.6,4.9Hz,1H),1.69(s,3H),1.34(s,3H),1.24(s,3H)；MS(ESI-)m/z 540.1(M-H)-。
实例27
(7R)-N-{2-[(2R)-2,3-二羟基丙基]-3-氧代-6-苯基-2,3-二氢哒嗪-4-基}-2,2-二氟-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-甲酰胺
向实例26(43.7mg，0.081mmol)在甲醇(1mL)中的溶液添加盐酸(3M，50μL)。将反应混合物在环境温度下搅拌16小时。将反应混合物浓缩，并且将残余物通过反相制备型HPLC在
Figure BDA0001596543650001861
C8(2)5μm
Figure BDA0001596543650001862
AXIATM柱(30mm×75mm)上纯化。使用乙腈(A)和在水中的0.1％三氟乙酸(B)的梯度，流速为50mL/分钟(0-0.5分钟10％A，0.5-7.0分钟线性梯度10％-95％A，7.0-10.0分钟95％A，10.0-12.0分钟线性梯度95％-10％A)，以得到标题化合物(35.7mg，88％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 9.01(s,1H),8.47(s,1H),7.81-7.78(m,2H),7.67(d,J＝1.9Hz,1H),7.56-7.41(m,3H),7.18(d,J＝1.7Hz,1H),5.02(d,J＝9.6Hz,1H),4.47(d,J＝9.5Hz,1H),4.41-3.98(m,5H),3.43(h,J＝5.4Hz,2H),1.69(s,3H)；MS(ESI-)m/z 500.0(M-H)-。
实例28
甲基3-[3-环丙基-5-{[(7R)-2,2-二氟-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-羰基]氨基}-6-氧代哒嗪-1(6H)-基]苯甲酸酯
实例28A
叔丁基3-[3-氯-5-(2,2-二甲基丙酰胺)-6-氧代哒嗪-1(6H)-基]苯甲酸酯
向在N,N-二甲基甲酰胺(8.71mL)中的实例24C(1.2g，5.23mmol)中添加双(喹啉-8-基氧基)铜(0.092g，0.261mmol)和碳酸钾(0.722g，5.23mmol)，随后添加3-碘苯甲酸叔丁酯(2.066g，6.79mmol)。将反应容器密封，并且将混合物在115℃下加热15小时。将反应混合物冷却至环境温度，用乙酸乙酯稀释，并通过用棉花塞住的25mL注射器过滤。将滤液用50％盐水(3x)和100％盐水洗涤，并且然后浓缩。使用40g硅胶柱纯化残余物(用0-50％乙酸乙酯/庚烷经30分钟洗脱)，以得到1.10g的标题化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 9.00(br.s.,1H),8.23(s,1H),8.21(s,1H),8.06(d,J＝7.9Hz,1H),7.77(d,J＝8.2Hz,1H),7.55(t,J＝7.9Hz,1H),1.61(s,9H),1.34(s,9H)。
实例28B
叔丁基3-[3-环丙基-5-(2,2-二甲基丙酰胺)-6-氧代哒嗪-1(6H)-基]苯甲酸酯
将实例28A(1.08g，2.66mmol)和tris(((Z)-4-氧代戊-2-烯-2-基)氧)铁(0.094g，0.266mmol)溶解于四氢呋喃(24.19mL)中，并且添加甲基-2-吡咯烷酮(2.419mL)。将得到的鲜红色溶液冷却至<5℃(冰浴)，并且滴加在四氢呋喃中的1.0M环丙基溴化镁(6.65mL，6.65mmol)，直至红色以这样的速率消散，该速率使得温度没有超过5℃。随后以这样的速率滴加剩余的环丙基溴化镁溶液，使得在添加每一滴之间产生的深黑色消散。再添加0.2当量的环丙基溴化镁溶液，并且然后添加饱和的氯化铵(0.5mL)以淬灭反应。然后将该混合物直接上样到40g硅胶柱上(经30分钟用0-30％乙酸乙酯/庚烷洗脱)，以得到780mg(71％)的标题化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 9.00(br.s.,1H),8.22(s,1H),8.02(d,J＝7.7Hz,1H),7.99(s,1H),7.79(d,J＝8.2Hz,1H),7.52(t,J＝7.8Hz,1H),2.00-1.91(m,1H),1.61(s,9H),1.33(s,9H),1.02-0.90(m,4H)。
实例28C
甲基3-(5-氨基-3-环丙基-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)苯甲酸酯
将实例28B(760mg，1.847mmol)溶解于甲醇(20mL)中，并且添加甲醇钠(1.267mL，5.54mmol)。所得溶液在氮气下在60℃下加热。4小时后，将反应混合物用甲醇(3mL)中的乙酰氯(0.657mL，9.23mmol)酸化并且继续加热15分钟。然后将混合物在真空中浓缩，并且然后将残余物直接上样到25g硅胶柱上(用20％-70％乙酸乙酯/庚烷经20分钟洗脱)，以得到410mg(78％)的标题化合物。1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 8.22(s,1H),8.08(d,J＝7.9Hz,1H),7.84(d,J＝7.9Hz,1H),7.63(t,J＝7.9Hz,1H),6.24(s,1H),3.94(s,3H),1.92-1.84(m,1H),1.04-0.96(m,2H),0.92-0.85(m,2H)。
实例28D
甲基3-[3-环丙基-5-{[(7R)-2,2-二氟-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-羰基]氨基}-6-氧代哒嗪-1(6H)-基]苯甲酸酯
将实例3B的产物(35.4mg，0.137mmol)溶解于二氯甲烷(1mL)中。添加草酰氯(80μL)和N,N-二甲基甲酰胺(25μL)，这导致反应混合物起泡。将反应混合物在环境温度下搅拌1小时，并且然后浓缩。将残余物溶解于二氯甲烷(1mL)中，并且浓缩两次。将残余物溶解于二氯甲烷(1mL)和吡啶(0.5mL)中。添加实例28C的产物(42.2mg，0.148mmol)，并且将反应混合物在60℃下搅拌18小时。将反应混合物浓缩，并且通过反相制备型HPLC在Waters
Figure BDA0001596543650001881
HR C18 6μm
Figure BDA0001596543650001883
Figure BDA0001596543650001882
盒柱(40mm×100mm)上纯化残余物(使用在10mM乙酸铵水溶液中的10％至100％乙腈的梯度经12分钟以70mL/分钟流速)，以得到标题化合物(25.9mg，36％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.98(s,1H),8.14(t,J＝1.9Hz,1H),7.99(dt,J＝7.8,1.3Hz,1H),7.87(s,1H),7.84(ddd,J＝8.1,2.2,1.1Hz,1H),7.70-7.61(m,2H),7.16(s,1H),5.00(d,J＝9.6Hz,1H),4.45(d,J＝9.6Hz,1H),3.88(s,3H),2.04(tt,J＝8.3,4.9Hz,1H),1.67(s,3H),1.03-0.91(m,2H),0.80(ddd,J＝6.6,5.1,3.7Hz,2H)；MS(ESI+)m/z 526.1(M+H)+。
实例29
3-[3-环丙基-5-{[(7R)-2,2-二氟-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-羰基]氨基}-6-氧代哒嗪-1(6H)-基]苯甲酸
将实例28D的产物(22.9mg，0.044mmol)和三甲基硅醇钾(9.0mg，90％纯度，0.063mmol)溶解于四氢呋喃(1mL)中，并且在环境温度下搅拌3小时。将反应混合物浓缩，并且将残余物通过反相制备型HPLC在
Figure BDA0001596543650001891
C8(2)5μm
Figure BDA0001596543650001892
AXIATM柱(30mm×75mm)上纯化。使用乙腈(A)和在水中的0.1％三氟乙酸(B)的梯度，流速为50mL/分钟(0-0.5分钟10％A，0.5-7.0分钟线性梯度10％-95％A，7.0-10.0分钟95％A，10.0-12.0分钟线性梯度95％-10％A)，以得到标题化合物(14.8mg，66％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm13.17(s,1H),8.98(s,1H),8.11(t,J＝2.0Hz,1H),7.97(d,J＝7.7Hz,1H),7.88(s,1H),7.84-7.77(m,1H),7.66-7.56(m,2H),7.16(s,1H),5.00(d,J＝9.5Hz,1H),4.45(d,J＝9.5Hz,1H),2.06-2.00(m,1H),1.67(s,3H),0.96(dt,J＝8.6,3.2Hz,2H),0.85-0.70(m,2H)；MS(ESI+)m/z 512.1(M+H)+。
实例30
4-{3-环丙基-5-[(2,2-二氟-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-羰基)氨基]-6-氧代哒嗪-1(6H)-基}苯甲酸
实例30A
N-(3,6-二氯哒嗪-4-基)-1-(2,2-二氟-2H-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷-1-甲酰胺
向在N,N-二甲基甲酰胺(10.56mL)中的1-(2,2-二氟苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷甲酸(2.0453g，8.45mmol)中添加N-[(二甲基氨基)-1H-1,2,3-三唑-[4,5-b]吡啶-1-基亚甲基]-N-甲基甲胺六氟磷酸盐N-氧化物(HATU，3.700g，9.73mmol)。将混合物搅拌5分钟，并且然后添加实例24A(1.429g，8.71mmol)，随后滴加三乙胺(4.71mL，33.8mmol)。将该反应混合物在室温下搅拌过夜。将反应混合物用饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)淬灭并且用400mL叔丁基甲基醚稀释。将水层去除，并且有机级分用水(50mL)和盐水(50mL)洗涤，并且用硫酸钠干燥。将反应溶液吸附到硅胶(5g)上，并且使用150g硅胶盒纯化(用5％-100％乙酸乙酯/庚烷的梯度洗脱)，以得到标题化合物(0.752g，1.937mmol，22.94％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.34(s,1H),8.29(s,1H),7.65(d,J＝1.7Hz,1H),7.53(d,J＝8.4Hz,1H),7.45(dd,J＝8.4,1.8Hz,1H),1.60(q,J＝4.1Hz,2H),1.36(q,J＝4.1Hz,2H)；MS(ESI+)m/z 389(M+H)+。
实例30B
N-(6-氯-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-基)-1-(2,2-二氟-2H-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)环丙烷-1-甲酰胺
将实例30A(0.742g，1.912mmol)在乙酸(4.0mL)中的溶液在120℃下搅拌4小时。在减压中至体积减半，并且将反应混合物冷却至室温，并且形成沉淀。添加叔丁基甲基醚(10mL)，并且将混合物剧烈搅拌90分钟。将混合物过滤，并且将固体用更多的叔丁基甲基醚(10mL)洗涤。收集滤液和洗液并且浓缩，以得到为主要异构体的标题化合物(0.569g，1.539mmol，81％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 13.40(s,1H),8.42(s,1H),7.85(s,1H),7.67(d,J＝1.7Hz,1H),7.52(d,J＝8.3Hz,1H),7.42(dd,J＝8.3,1.7Hz,1H),1.57(q,J＝4.1Hz,2H),1.31(q,J＝4.1Hz,2H)；MS(ESI-)m/z368(M-H)-。通过小分子X-射线晶体学证实了区域选择性化学。
实例30C
叔丁基4-(5-氨基-3-氯-6-氧代哒嗪-1(6H)-基)苯甲酸酯
将实例30B(0.507g，1.371mmol)、双(喹啉-8-基氧基)铜(0.034g，0.096mmol)、碳酸钾(0.227g，1.646mmol)、和叔丁基4-碘苯甲酸酯(0.443mL，1.646mmol)的混合物悬浮于密封的20mL闪烁管中的N,N-二甲基甲酰胺(2.74mL)中。将小瓶内容物在120℃的加热块中加热72小时。将反应混合物用4mL的氯化铵稀释，并且然后过滤。将滤液使用40g硅胶盒色谱分离(用5％-100％乙酸乙酯/庚烷的梯度经30分钟洗脱)，以得到标题化合物(88mg，0.273mmol，19.94％产率)。1H NMR(501MHz,DMSO-d6)δppm 8.02-7.97(m,2H),7.77-7.69(m,2H),7.14(s,2H),6.29(s,1H),1.57(s,9H)；MS(ESI+)m/z 322(M+H)+。
实例30D
叔丁基4-{3-氯-5-[(2,2-二氟-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-羰基)氨基]-6-氧代哒嗪-1(6H)-基}苯甲酸酯
向实例1E(59.3mg，0.230mmol)在二氯甲烷(1mL)中的溶液中添加一滴N,N-二甲基甲酰胺，随后滴加在0.3mL的二氯甲烷中的草酰氯(80μL，0.914mmol)。将反应混合物在环境温度下搅拌30分钟，并且然后浓缩。将残余物溶解于二氯甲烷(0.5mL)中并且浓缩两次。将残余物溶解于二氯甲烷(0.5mL)中，并且将该溶液滴加至实例30C(88mg，0.273mmol)和吡啶(177μL，2.188mmol)的溶液。将该反应在50℃下搅拌6小时。将溶剂在氮气流下去除，并且将粗材料使用12g硅胶盒进行色谱分离(用5％-100％乙酸乙酯/庚烷梯度经20分钟洗脱)，以得到标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 9.11(s,1H),8.06-7.96(m,3H),7.71(d,J＝8.6Hz,2H),7.65(s,1H),7.18(s,1H),5.01(d,J＝9.6Hz,1H),4.46(d,J＝9.6Hz,1H),1.68(s,3H),1.57(s,9H)；MS(ESI+)m/z 562(M+H)+。
实例30E
叔丁基4-{3-环丙基-5-[(2,2-二氟-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-羰基)氨基]-6-氧代哒嗪-1(6H)-基}苯甲酸酯
将在四氢呋喃(800μL)和N-甲基-2-吡咯烷酮(80μL)中的实例30D(49mg，0.087mmol)和tris(((Z)-4-氧代戊-2-烯-2-基)氧基)铁(1.540mg，4.36μmol)的混合物在冰浴中冷却至0℃，并且滴加在四氢呋喃(218μL，0.218mmol)中的1.0M环丙基溴化镁。反应变成黑色，并且然后褪色成浅黄棕色。再添加40μL的环丙基溴化镁溶液，并且将反应混合物在冰浴中再搅拌10分钟。添加饱和氯化铵(3滴)以淬灭反应。然后将反应混合物与硅胶(1g)合并，并且浓缩。将粗材料吸附在硅胶(1g)上并且使用12g硅胶盒进行色谱分离(用5％-40％叔丁基甲基醚/庚烷的梯度经30分钟洗脱)，以得到标题化合物(30mg，0.053mmol，60.6％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.99(s,1H),8.02-7.97(m,2H),7.88(s,1H),7.73-7.68(m,2H),7.64(s,1H),7.17(s,1H),5.00(d,J＝9.5Hz,1H),4.45(d,J＝9.6Hz,1H),2.03(d,J＝4.3Hz,1H),1.67(s,3H),1.56(s,9H),0.97(dd,J＝8.2,2.9Hz,2H),0.88-0.82(m,2H)；MS(ESI+)m/z 568(M+H)+。
实例30F
4-{3-环丙基-5-[(2,2-二氟-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-羰基)氨基]-6-氧代哒嗪-1(6H)-基}苯甲酸
向实例30E(28mg，0.049mmol)在乙腈(216μL)中的悬浮液添加盐酸(6M，108μL)。将所得溶液在50℃加热3小时。将混合物在氮气流下浓缩，并且残余物使用4g硅胶盒纯化(用3:1:4乙酸乙酯：乙醇：庚烷溶剂系统洗脱)，以得到标题化合物(21mg，0.041mmol，83％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 13.09(s,1H),8.98(s,1H),8.07-8.00(m,2H),7.88(s,1H),7.72-7.67(m,2H),7.64(s,1H),7.17(s,1H),5.00(d,J＝9.5Hz,1H),4.45(d,J＝9.6Hz,1H),2.04(ddd,J＝13.2,8.6,4.9Hz,1H),1.66(s,3H),0.96(dt,J＝8.5,3.2Hz,2H),0.85(dd,J＝8.3,2.4Hz,2H)；MS(ESI+)m/z 512(M+H)+。
实例31
4-[3-环丙基-5-{[(7S)-2,2-二氟-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-羰基]氨基}-6-氧代哒嗪-1(6H)-基]苯甲酸
实例31A
叔丁基4-[3-氯-5-{[(7S)-2,2-二氟-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-羰基]氨基}-6-氧代哒嗪-1(6H)-基]苯甲酸酯
向实例3A(50.6mg，0.196mmol)在二氯甲烷(1mL)的溶液中添加一滴N,N-二甲基甲酰胺,随后滴加在二氯甲烷中的草酰氯(0.280mL，0.559mmol)。将反应混合物在环境温度下搅拌30分钟，并且然后浓缩。将残余物溶解于二氯甲烷(0.5mL)中并且浓缩两次。然后将残余物溶解于二氯甲烷(0.5mL)中，并且将该溶液滴加到实例30C(60mg，0.186mmol)和吡啶(0.121mL，1.492mmol)的溶液中。将混合物温热至50℃。7小时后，将混合物在氮气流下浓缩，并且将粗材料用12g硅胶盒进行色谱分离(用5％-100％乙酸乙酯/庚烷的梯度经20分钟洗脱)，以得到标题化合物(48mg，0.085mmol，45.8％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm9.11(s,1H),8.06-7.96(m,3H),7.71(d,J＝8.6Hz,2H),7.65(s,1H),7.18(s,1H),5.01(d,J＝9.5Hz,1H),4.46(d,J＝9.7Hz,1H),1.68(s,3H),1.57(s,9H)；MS(ESI+)m/z 562(M+H)+。
实例31B
叔丁基4-[3-环丙基-5-{[(7S)-2,2-二氟-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-羰基]氨基}-6-氧代哒嗪-1(6H)-基]苯甲酸酯
将在四氢呋喃(800μL)和N-甲基-2-吡咯烷酮(80μL)中的实例31A(49mg，0.087mmol)和tris(((Z)-4-氧代戊-2-烯-2-基)氧基)铁(1.540mg，4.36μmol)的混合物在冰浴中冷却至0℃，并且滴加在四氢呋喃(218μL，0.218mmol)中的1.0M环丙基溴化镁。反应变成黑色，然后褪色成淡黄棕色。再添加40μL的环丙基溴化镁溶液，并且将反应混合物在冰浴中再搅拌10分钟。添加饱和氯化铵(3滴)以淬灭反应。将反应混合物吸附到硅胶(1g)上。将粗材料吸附在硅胶上并且使用12g硅胶盒进行色谱分离(用5％-40％叔丁基甲基醚/庚烷梯度经30分钟洗脱)，以得到标题化合物(14mg，0.025mmol，28.3％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.99(s,1H),8.02-7.97(m,2H),7.88(s,1H),7.74-7.67(m,2H),7.64(s,1H),7.16(s,1H),5.00(d,J＝9.5Hz,1H),4.45(d,J＝9.6Hz,1H),2.03(tt,J＝8.3,4.9Hz,1H),1.67(s,3H),1.56(s,9H),1.00-0.93(m,2H),0.83-0.79(m,2H)；MS(ESI+)m/z568(M+H)+。
实例31C
4-[3-环丙基-5-{[(7S)-2,2-二氟-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-羰基]氨基}-6-氧代哒嗪-1(6H)-基]苯甲酸
向实例31B(14mg，0.025mmol)在乙腈(108μL)中的悬浮液中添加6M盐酸(54.1μL)。将所得溶液在50℃下加热7小时，并且然后将溶液在氮气流下浓缩。将残余物使用4g硅胶盒纯化(用叔丁基甲基醚然后乙酸乙酯洗脱)，以得到标题化合物(7.5mg，0.015mmol，59.4％产率)。1H NMR(501MHz,DMSO-d6)δppm 13.13(s,1H),8.98(s,1H),8.08-7.98(m,2H),7.88(s,1H),7.75-7.67(m,2H),7.64(s,1H),7.17(s,1H),5.00(d,J＝9.5Hz,1H),4.45(d,J＝9.5Hz,1H),2.04(tt,J＝8.3,4.9Hz,1H),1.67(s,3H),0.96(dt,J＝8.7,3.2Hz,2H),0.84-0.79(m,2H)；MS(ESI+)m/z 512(M+H)+。
实例32
4-[3-环丙基-5-{[(7R)-2,2-二氟-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-羰基]氨基}-6-氧代哒嗪-1(6H)-基]苯甲酸
实例32A
叔丁基4-[3-氯-5-{[(7R)-2,2-二氟-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-羰基]氨基}-6-氧代哒嗪-1(6H)-基]苯甲酸酯
向实例3B(50.6mg，0.196mmol)在二氯甲烷(1mL)的溶液中添加一滴N,N-二甲基甲酰胺,随后滴加在二氯甲烷中的草酰氯(0.280mL，0.559mmol)。将反应混合物在环境温度下搅拌30分钟，并且然后浓缩。将残余物溶解于二氯甲烷(0.5mL)中，并且浓缩两次。将残余物溶解于二氯甲烷(0.5mL)中，并且将该溶液滴加到实例30C(60mg，0.186mmol)和吡啶(0.121mL，1.492mmol)的溶液中。将混合物温热至50℃。5小时后，将挥发物在氮气流下去除，并且将粗材料用12g硅胶盒进行色谱分离(用5％-100％乙酸乙酯/庚烷的梯度经20分钟洗脱)，以得到标题化合物(45mg，0.080mmol，42.9％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm9.11(s,1H),8.02(d,J＝8.6Hz,2H),7.99(s,1H),7.71(d,J＝8.6Hz,2H),7.65(s,1H),7.18(s,1H),5.01(d,J＝9.6Hz,1H),4.46(d,J＝9.7Hz,1H),1.68(s,3H),1.57(s,9H)；MS(ESI+)m/z 562(M+H)+。
实例32B
叔丁基4-[3-环丙基-5-{[(7R)-2,2-二氟-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-羰基]氨基}-6-氧代哒嗪-1(6H)-基]苯甲酸酯
将在四氢呋喃(800μL)和N-甲基-2-吡咯烷酮(80μL)中的实例32A(43mg，0.077mmol)和tris(((Z)-4-氧代戊-2-烯-2-基)氧基)铁(2.2mg，6.23μmol)的混合物在冰浴中冷却至0℃，并且滴加在四氢呋喃(191μL，0.191mmol)中的1.0M环丙基溴化镁。反应变成黑色，然后褪色成淡黄棕色。再添加40μL的环丙基溴化镁溶液，并且将反应混合物在冰浴中再搅拌10分钟。添加饱和氯化铵(3滴)以淬灭反应。然后将反应混合物吸附到硅胶上，并去除溶剂。将粗材料吸附在硅胶上，使用12g硅胶盒进行色谱分离(用5％-40％叔丁基甲基醚/庚烷梯度经30分钟洗脱)，以得到标题化合物(18mg，0.032mmol，41.4％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm8.99(s,1H),8.03-7.96(m,2H),7.88(s,1H),7.74-7.68(m,2H),7.64(s,1H),7.16(s,1H),5.00(d,J＝9.5Hz,1H),4.45(d,J＝9.6Hz,1H),2.03(tt,J＝8.2,4.9Hz,1H),1.67(s,3H),1.56(s,9H),1.01-0.93(m,2H),0.83-0.78(m,2H)；MS(ESI+)m/z568(M+H)+。
实例32C
4-[3-环丙基-5-{[(7R)-2,2-二氟-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-羰基]氨基}-6-氧代哒嗪-1(6H)-基]苯甲酸
向实例32B(15mg，0.026mmol)在乙腈(116μL)中的悬浮液中添加6M盐酸(58.0μL)。将所得溶液在50℃加热7小时。在氮气流下去除挥发物，使用4g硅胶盒纯化所得残余物，首先用叔丁基甲基醚并且然后用乙酸乙酯洗脱，以得到标题化合物(8.8mg，0.017mmol，65.1％产率)。1H NMR(501MHz,DMSO-d6)δppm 13.13(s,1H),8.96(s,1H),8.05-7.97(m,2H),7.86(s,1H),7.73-7.65(m,2H),7.62(s,1H),7.15(s,1H),4.98(d,J＝9.5Hz,1H),4.43(d,J＝9.5Hz,1H),2.02(tt,J＝8.3,4.9Hz,1H),1.65(s,3H),0.98-0.92(m,2H),0.79(ddd,J＝6.4,4.8,3.4Hz,2H)；MS(ESI+)m/z 512(M+H)+。
实例33
甲基4-[(2R,4S,6S)-4-{[(7R)-2,2-二氟-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-羰基]氨基}-6-苯基环氧乙烷-2-基]苯甲酸酯
以及
甲基4-[(2S,4R,6R)-4-{[(7R)-2,2-二氟-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-羰基]氨基}-6-苯基环氧乙烷-2-基]苯甲酸酯
实例33A
甲基3-(1-羟基丁-3-烯-1-基)苯甲酸酯
将3-甲酰基苯甲酸甲酯(2.64g，16.08mmol)添加到含有碘化钾(8.01g，48.2mmol)、氯化亚锡(4.57g，24.12mmol)和3-溴丙-1-烯(2.087mL，24.12mmol)的H2O(40mL)中。添加饱和氯化铵(20mL)将反应混合物在环境温度下搅拌2小时，并且然后用CH2Cl2(2×50mL)萃取。将有机层用水洗涤，用硫酸钠干燥、过滤、并且浓缩。通过快速色谱法在50g硅胶盒上纯化(用庚烷中的乙酸乙酯以5％-30％梯度洗脱)，得到标题化合物(3.0g，90％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 8.02(d,J＝1.8Hz,1H),7.96-7.92(m,1H),7.59-7.54(m,1H),7.42(t,J＝7.7Hz,1H),5.86-5.73(m,1H),5.20-5.16(m,1H),5.14(s,1H),4.80(dd,J＝7.8,5.0Hz,1H),3.92(s,3H),2.59-2.45(m,2H),2.23(d,J＝2.5Hz,1H)。
实例33B
甲基外消旋3-[(2R,4S,6S)-4-羟基-6-苯基环氧乙烷-2-基]苯甲酸酯
向在苯(15mL)中的来自实例33A的3-(1-羟基丁-3-烯-1-基)苯甲酸甲酯(1.856g，9.0mmol)添加苯甲醛(1.9mL，18.00mmol)和乙酸(1.65mL，28.8mmol)，随后在0℃下添加三氟化硼乙醚合物(2.25mL，20mmol)。将混合物在0℃下搅拌3小时并且用CH2Cl2萃取。将饱和NaHCO3(10mL)添加到反应介质中，随后用乙酸乙酯(2×20mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥、过滤并且在减压下浓缩。将在该反应中获得的乙酰化的中间体3-[4-(乙酰氧基)-6-苯基四氢-2H-吡喃-2-基]苯甲酸甲酯溶解于CH3OH(10mL)中，并且添加K2CO3(500mg)。将混合物在环境温度下搅拌0.5小时，并且然后过滤并且浓缩。通过快速色谱法在硅胶(50g)上纯化(用庚烷中的乙酸乙酯(5％-30％)洗脱)，得到标题化合物(865mg，30.7％产率)。MS(APCI+)m/z 313(M+H)+。
实例33C
甲基外消旋3-[(2R,6S)-4-氧代-6-苯基环氧乙烷-2-基]苯甲酸酯
在室温下，向CH2Cl2(10mL)中的实例33B(860mg，2.75mmol)分批添加氯铬酸吡啶鎓(593mg，2.75mmol)。将混合物在室温下搅拌3小时。将反应混合物通过硅藻土垫过滤，并且用CH2Cl2萃取。将有机层用水洗涤，经NaSO4干燥、过滤、并且浓缩。通过快速色谱法在25g硅胶盒上纯化(用在庚烷中的乙酸乙酯(5％-20％)洗脱，得到标题化合物(820mg，96％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 8.12(t,J＝1.7Hz,1H),8.00(dt,J＝7.8,1.4Hz,1H),7.67(dt,J＝7.8,1.5Hz,1H),7.50-7.44(m,3H),7.43-7.37(m,2H),7.36-7.30(m,1H),4.88(ddd,J＝14.9,10.6,3.8Hz,2H),3.93(s,3H),2.82-2.64(m,4H)。
实例33D
甲基外消旋3-[(2R,6S)-4-(甲氧亚氨基)-6-苯基环氧乙烷-2-基]苯甲酸酯
将在甲醇(10mL)中的实例33C(800mg，2.58mmol)、乙酸钠(423mg，5.16mmol)和O-甲基羟基胺盐酸盐(431mg，5.16mmol)的混合物在60℃下搅拌过夜。将反应混合物在减压下浓缩，并且将残余物溶解于乙酸乙酯中，用盐水洗涤。将有机层经MgSO4干燥、过滤、并且浓缩，以得到标题化合物(625mg，71.4％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm8.12(q,J＝1.7Hz,1H),7.98(dt,J＝7.9,1.5Hz,1H),7.68(ddt,J＝12.3,7.7,1.5Hz,1H),7.46(tt,J＝7.5,4.2Hz,3H),7.38(t,J＝7.5Hz,2H),7.33-7.28(m,1H),4.69(dddd,J＝32.8,14.9,11.6,2.7Hz,2H),3.93(d,J＝2.3Hz,3H),3.90(d,J＝1.7Hz,3H),3.57(ddt,J＝14.5,8.6,2.2Hz,1H),2.72(ddt,J＝14.1,4.1,2.0Hz,1H),2.43(ddd,J＝14.0,11.6,8.0Hz,1H),2.08(dt,J＝14.6,11.2Hz,1H)；MS(ESI+)m/z 399.9(M+H)+。
实例33E
甲基外消旋3-[(2R,4R,6S)-4-氨基-6-苯基环氧乙烷-2-基]苯甲酸酯以及
实例33F
甲基外消旋3-[(2R,4S,6S)-4-氨基-6-苯基环氧乙烷-2-基]苯甲酸酯
在100mL压力瓶中，向CH3OH(10mL)中的实例33D(500mg，1.473mmol)添加
Figure BDA0001596543650001981
-镍2800、水浆(1.5g)。向混合物中充入30psi的氢气并且在环境温度下搅拌16小时，通过硅藻土垫过滤，并且在减压下浓缩。通过色谱法在100g硅胶上纯化(用在乙酸乙酯中的CH3OH，用0-15％的梯度洗脱)，得到第一洗脱级分(125mg，0.401mmol，27.2％产率)，其含有甲基外消旋3-[(2R,4R,6S)-4-氨基-6-苯基环氧乙烷-2-基]苯甲酸酯(实例33E)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δppm 8.08(t,J＝1.7Hz,1H),7.93(dt,J＝7.7,1.5Hz,1H),7.66(dt,J＝7.7,1.5Hz,1H),7.47-7.38(m,3H),7.34(dd,J＝8.4,6.9Hz,2H),7.28-7.22(m,1H),5.19-5.03(m,2H),3.91(s,3H),3.74(q,J＝4.7,3.3Hz,1H),1.95(qt,J＝7.0,3.1Hz,4H)；MS(ESI+)m/z＝311.9(M+H)+。第二洗脱级分(242mg，0.777mmol，52.8％产率)含有甲基外消旋3-[(2R,4S,6S)-4-氨基-6-苯基环氧乙烷-2-基]苯甲酸酯(实例33F)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 8.07(t,J＝1.8Hz,1H),7.94(dt,J＝7.7,1.5Hz,1H),7.65(dt,J＝7.9,1.5Hz,1H),7.47-7.38(m,3H),7.38-7.32(m,2H),7.30-7.24(m,1H),4.60(ddd,J＝16.3,11.4,2.0Hz,2H),3.91(s,3H),3.28(tt,J＝11.3,4.2Hz,1H),2.20(dtt,J＝12.7,4.1,2.0Hz,2H),1.46(dtd,J＝13.0,11.3,7.9Hz,2H)；MS(ESI+)m/z＝312(M+H)+。
实例33G
甲基4-[(2R,4S,6S)-4-{[(7R)-2,2-二氟-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-羰基]氨基}-6-苯基环氧乙烷-2-基]苯甲酸酯
以及
甲基4-[(2S,4R,6R)-4-{[(7R)-2,2-二氟-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-羰基]氨基}-6-苯基环氧乙烷-2-基]苯甲酸酯
向在N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中的实例3B(99mg，0.385mmol)中添加N-[(二甲基氨基)-1H-1,2,3-三唑-[4,5-b]吡啶-1-基亚甲基]-N-甲基甲胺六氟磷酸盐N-氧化物(HATU，220mg，0.578mmol)。将混合物搅拌10分钟，并且然后添加实例33F(120mg，0.385mmol，随后添加N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(0.269mL，1.542mmol)。将混合物在35℃搅拌2小时。将混合物直接上样到24g硅胶盒上，不进行后处理，通过色谱法纯化(用5％-40％乙酸乙酯/庚烷洗脱)，以得到标题化合物(165mg，0.299mmol，78％产率)。MS(ESI-)m/z 550(M-H)-。
实例34
4-[(2R,4S,6S)-4-{[(7R)-2,2-二氟-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-羰基]氨基}-6-苯基环氧乙烷-2-基]苯甲酸
以及
4-[(2S,4R,6R)-4-{[(7R)-2,2-二氟-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-羰基]氨基}-6-苯基环氧乙烷-2-基]苯甲酸
向在甲醇(4mL)中的实例33G(140mg，0.254mmol)添加2N氢氧化锂水溶液(1mL)。将混合物在环境温度下搅拌过夜。然后将反应混合物浓缩。将水(2mL)添加到残余物中，用并且2N HCl将pH调节至1～2。通过过滤收集沉淀，并且在50℃的真空烘箱中干燥，以得到标题化合物的混合物(112mg，0.208mmol，82％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 8.08(dd,J＝8.2,5.2Hz,2H),7.50(dd,J＝8.3,5.3Hz,2H),7.44-7.31(m,4H),7.29(ddd,J＝7.3,4.3,2.1Hz,1H),6.82(d,J＝2.3Hz,1H),6.61(s,1H),5.40(dd,J＝7.8,1.9Hz,1H),4.81(dd,J＝9.2,2.2Hz,1H),4.72(d,J＝11.2Hz,1H),4.66(dt,J＝11.3,2.3Hz,1H),4.37(dtt,J＝12.0,7.7,4.0Hz,1H),4.29(dd,J＝9.2,1.5Hz,1H),2.33-2.11(m,2H),1.58(s,3H),1.36(dqd,J＝18.3,11.9,6.2Hz,2H)；MS(ESI-)m/z 536(M-H)-。
实例35
3-{(2R,4R)-4-[(2,2-二氟-5-甲基-6,7-二氢-2H,5H-茚并[5,6-d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-羰基)氨基]-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-基}苯甲酸
实例35A
乙基4-(2,2-二氟-2H-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)丁酸酯，向5-溴-2,2-二氟苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯(9.9g，41.8mmol)在四氢呋喃(40mL)中的溶液中添加2-二环己基膦基-2',6'-二甲氧基联苯(SPhos,0.343g，0.835mmol)和乙酸钯(II)(0.094g，0.418mmol)。在环境温度下在氮气下经15分钟将4-乙氧基-4-氧代丁基溴化锌在四氢呋喃(100mL，50.1mmol)中的0.5M溶液添加到将反应混合物。注意到从22℃到42℃的轻微放热。将反应混合物在环境温度下搅拌1小时。将反应混合物在乙酸乙酯和1N HCl溶液之间分配。将有机级分分离，用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥、过滤、并且在真空中浓缩。将残余物使用220g硅胶盒通过快速色谱法纯化(用0-10％叔丁基甲基醚/庚烷洗脱)，以得到标题化合物(8.96g，79％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 1.28(t,J＝7.1Hz,3H),1.95(p,J＝7.5Hz,2H),2.33(t,J＝7.4Hz,2H),2.67(t,J＝7.6Hz,2H),4.16(q,J＝7.1Hz,2H),6.846.95(m,2H),6.98(d,J＝8.1Hz,1H)。
实例35B
乙基4-(2,2-二氟-2H-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-2-甲基丁酸酯
向二异丙基胺(5.85mL，41.0mmol)在四氢呋喃中(50mL)的冷(-78℃)溶液中滴加在己烷(15.11mL，37.8mmol)中的N-丁基锂的2.5M溶液，并且在该温度下将反应混合物搅拌20分钟。在-78℃下，将实例35A(8.94g，32.8mmol)在四氢呋喃(30mL)中的溶液滴加到反应混合物中，并且将该溶液在相同温度下搅拌30分钟。然后将碘代甲烷(6.16mL，99mmol)一次添加到反应混合物中，并且使烧瓶在14小时内升温至环境温度。将反应混合物在叔丁基甲基醚和饱和NH4Cl水溶液之间分配。将有机级分用盐水洗涤，经硫酸钠干燥、过滤、并且在真空中浓缩。将所得粗材料使用220g盒通过快速色谱法纯化(用0-25％二氯甲烷/庚烷洗脱)，得到标题化合物(7.78g，83％产率)。1H NMR(501MHz,CDCl3)δppm 1.191.24(m,3H),1.30(t,J＝7.1Hz,3H),1.651.78(m,1H),1.952.07(m,1H),2.47(dqd,J＝8.1,7.0,5.9Hz,1H),2.64(ddd,J＝9.1,6.8,2.6Hz,2H),4.17(q,J＝7.1Hz,2H),6.876.91(m,1H),6.92(d,J＝1.7Hz,1H),6.98(d,J＝8.1Hz,1H)。
实例35C
乙基4-(6-溴-2,2-二氟-2H-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-2-甲基丁酸酯
向实例35B(7.76g，27.1mmol)在乙腈(60mL)中的溶液中添加N-琥珀酰亚胺(5.31g，29.8mmol)和氯化铁(III)(1.319g，8.13mmol)，并且将所得悬浮液在环境温度下搅拌16小时。反应混合物用二氯甲烷稀释并且用碳酸氢钠的饱和水溶液洗涤。将有机级分经无水硫酸钠干燥、过滤、并且在真空中浓缩。然后将残余物使用220g硅胶盒通过快速色谱法纯化(用0-20％二氯甲烷/庚烷洗脱)，以得到标题化合物(9.33g，94％产率)。1H NMR(501MHz,CDCl3)δppm 1.25(d,J＝7.0Hz,3H),1.31(t,J＝7.1Hz,3H),1.671.77(m,1H),1.912.02(m,1H),2.52(dqd,J＝8.0,7.0,5.8Hz,1H),2.75(dd,J＝8.8,7.4Hz,2H),4.19(q,J＝7.1Hz,2H),6.99(s,1H),7.27(s,1H)。
实例35D
4-(6-溴-2,2-二氟-2H-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)-2-甲基丁醛
经1小时，向实例35C(2.5g，6.85mmol)在己烷(25mL)中的冷(-78℃)溶液中滴加二异丁基氢化铝在己烷(7.19mL，7.19mmol)中的1.0M溶液，保持温度<-70℃。然后将反应混合物在相同的温度下再搅拌2.5小时。将甲醇(2.5mL)滴加到反应混合物中，保持温度<-70℃。然后经16小时使混合物升温至环境温度。将反应混合物通过硅藻土过滤并且用己烷洗涤。将合并的滤液在真空中浓缩，并且将残余物使用80g硅胶盒通过快速色谱法纯化，(用0-10％叔丁基甲基醚/庚烷洗脱)，以得到标题化合物(0.863g，39％产率)。1H NMR(501MHz,CDCl3)δppm 1.23(d,J＝7.1Hz,3H),1.621.73(m,1H),1.972.10(m,1H),2.45(qd,J＝6.9,1.8Hz,1H),2.762.80(m,2H),7.00(s,1H),7.29(s,1H),9.70(d,J＝1.7Hz,1H)。
实例35E
2,2-二氟-5-甲基-6,7-二氢-2H,5H-茚并[5,6-d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-甲醛
在氮气下，向带有磁力搅拌棒的微波管中填充乙酸钯(II)(0.030g，0.133mmol)、(R)-(+)-2-[2-(二苯基膦基)苯基]-4-异丙基-2-噁唑啉(0.099g，0.266mmol)和碳酸铯(1.040g，3.19mmol)。将实例35D(0.8538g，2.66mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(5.00mL)中的溶液添加到反应混合物中并且用氮气流鼓泡10分钟。将反应物盖上盖子，并且将混合物在80℃下搅拌43小时。将反应混合物用叔丁基甲基醚稀释并且用水洗涤。将有机萃取物经无水硫酸钠干燥、过滤、并且在真空中浓缩。将残余物使用40g硅胶盒通过快速色谱法纯化(用0-25％叔丁基甲基醚/庚烷洗脱)，以得到标题化合物(0.489g，77％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 1.43(s,3H),2.01(dt,J＝13.1,8.0Hz,1H),2.592.71(m,1H),3.01(dd,J＝8.3,6.4Hz,2H),6.85(s,1H),6.98(d,J＝1.1Hz,1H),9.56(s,1H)。
实例35F
2,2-二氟-5-甲基-6,7-二氢-2H,5H-茚并[5,6-d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-甲酸
在氮气下，向实例35E(0.4814g，2.004mmol)在四氢呋喃(10mL)中的溶液中添加2-甲基-2-丁烯在四氢呋喃(30.1mL，60.1mmol)中的2.0M溶液，并且然后添加磷酸二氢钠(1.683g，14.03mmol)在水(5mL)中的溶液，随后添加在水(5mL)中的亚氯酸钠(1.813g，20.04mmol)的溶液。将含有亚氯酸钠的小瓶用水(3mL)洗涤，并将洗涤溶液添加到反应混合物中，产生浅黄色溶液。将反应混合物在环境温度下搅拌100分钟。在此期间反应混合物的颜色从浅黄色变成几乎无色。将反应混合物在叔丁基甲基醚和1NNaOH溶液之间分配。将水层用浓盐酸酸化，并且然后用二氯甲烷萃取。将有机萃取物分离，用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥、过滤、并且然后真空浓缩，以得到标题化合物(0.412g，80％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 1.56(s,3H),1.95-2.09(m,1H),2.76(dddd,J＝13.0,8.4,4.5,1.1Hz,1H),2.91(ddd,J＝15.8,8.6,4.5Hz,1H),3.05(dt,J＝15.9,7.9Hz,1H),6.90(s,1H),7.04(s,1H)；MS(ESI-)m/z 255(M-H)-。
实例35G
甲基3-{(2R,4R)-4-[(2,2-二氟-5-甲基-6,7-二氢-2H,5H-茚并[5,6-d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-羰基)氨基]-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-基}苯甲酸酯
向实例35F的产物(0.055g，0.216mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(1.00mL)中的溶液中添加N-[(二甲基氨基)-1H-1,2,3-三唑-[4,5-b]吡啶-1-基亚甲基]-N-甲基甲胺六氟磷酸盐N-氧化物(HATU，0.123g，0.324mmol)，并且将混合物在环境温度下搅拌15分钟。向反应混合物中添加实施例21C的产物(0.069g，0.216mmol)，随后添加N,N-二异丙基乙胺(0.151mL，0.863mmol)，并且将该混合物在环境温度下搅拌2小时。然后将反应混合物在叔丁基甲基醚和水之间分配。将有机级分分离，经无水硫酸钠干燥、过滤、并且在真空中浓缩。将残余物使用12g硅胶盒通过快速色谱法纯化(用15％-70％叔丁基甲基醚/庚烷洗脱)，以得到标题化合物(0.0448g，40％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 1.56(s,3H),1.86(dt,J＝13.2,11.2Hz,1H),2.042.20(m,1H),2.492.63(m,1H),2.68(ddd,J＝12.7,7.8,4.6Hz,1H),2.843.08(m,2H),3.94(d,J＝0.9Hz,3H),5.26(dd,J＝11.4,1.8Hz,1H),5.43(d,J＝8.8Hz,1H),5.53(td,J＝10.4,9.8,6.2Hz,1H),6.88(s,1H),6.907.00(m,3H),7.007.10(m,1H),7.20(dddd,J＝8.1,7.2,1.8,0.8Hz,1H),7.48(t,J＝7.8Hz,1H),7.587.66(m,1H),8.01(tt,J＝9.1,1.5Hz,1H),8.10(dt,J＝6.9,1.8Hz,1H)；MS(ESI-)m/z 520(M-H)-。
实例35H
3-{(2R,4R)-4-[(2,2-二氟-5-甲基-6,7-二氢-2H,5H-茚并[5,6-d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-羰基)氨基]-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-基}苯甲酸
将实例35G的产物(0.042g，0.081mmol)和三甲基硅醇钾(0.012g，0.097mmol)溶解于四氢呋喃(2mL)中，并且在50℃下搅拌1.5小时。将反应混合物在叔丁基甲基醚和水之间分配。将水层分离，并且然后用浓盐酸溶液酸化。将酸性水层用二氯甲烷萃取。将有机相分离，用盐水洗涤、用无水硫酸钠干燥、过滤、并且在真空中浓缩，以得到标题化合物(0.0298g，73％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 1.191.37(m,2H),1.61(d,J＝16.4Hz,3H),1.87(dt,J＝13.2,11.1Hz,1H),2.052.26(m,1H),2.542.79(m,2H),2.843.13(m,2H),5.34(dd,J＝11.4,1.8Hz,1H),5.51(dd,J＝8.9,4.1Hz,1H),5.60(tt,J＝13.9,6.9Hz,1H),6.887.12(m,5H),7.177.27(m,1H),7.53(t,J＝7.7Hz,1H),7.72(dt,J＝7.8,1.5Hz,1H),8.10(tt,J＝9.0,1.4Hz,1H),8.208.32(m,1H)；MS(ESI-)m/z 506(M-H)-。
实例36
2'-甲基-5'-[(6-甲基-7,8-二氢-2H,6H-茚并[4,5-d][1,3]间二氧杂环戊烯-6-羰基)氨基][1,1'-联苯]-3-甲酸
实例36A
7,8-二氢-2H,6H-茚并[4,5-d][1,3]间二氧杂环戊烯-6-酮
向4,5-二羟基-2,3-二氢-1H-茚-1-酮(964mg，5.9mmol)在无水N,N-二甲基甲酰胺(19mL)中的溶液中添加碳酸铯(2.04g，6.25mmol)和溴氯甲烷(0.39mL，6mmol)，并且将反应混合物在145℃下搅拌1.5小时。将反应混合物用二氯甲烷稀释，并且用4％氯化锂水溶液洗涤。将含水级分进一步用二氯甲烷萃取，并且将合并的有机层通过疏水玻璃料。将滤液在减压下浓缩，以提供标题化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.40(d,J＝8.0Hz,1H),6.88(d,J＝8.0Hz,1H),6.10(s,2H),3.08-3.04(m,2H),2.72-2.68(m,2H)。
实例36B
7,8-二氢-2H,6H-茚并[4,5-d][1,3]间二氧杂环戊烯-6-甲腈
向实例36A(988mg，5.61mmol)和1-((异氰基甲基)磺酰基)-4-甲基苯(1.2g，6.2mmol)在1,2-二甲氧基乙烷(19mL)中的搅拌溶液(用冰浴冷却至0℃)经大约10分钟滴加在叔丁醇(7.5mL)中的叔丁醇钾(1.26g，11.2mmol)的热溶液。继续搅拌，再冷却15分钟，然后去除冰浴。再过95分钟后，添加氯化铵水溶液，并且将混合物用乙酸乙酯(2×)萃取。将合并的有机层经(MgSO4)干燥、过滤、并且在减压下浓缩。将残余物使用
Figure BDA0001596543650002061
SNAP 50g硅胶柱通过快速色谱法纯化(用异己烷中的10％-13％乙酸乙酯洗脱)，以提供标题化合物。1HNMR(400MHz,CDCl3)δppm 6.90(d,J＝7.9Hz,1H),6.74(d,J＝7.9Hz,1H),5.97(s,2H),4.04(dd,J＝8.0,8.0Hz,1H),3.06(ddd,J＝4.5,8.6,16.1Hz,1H),2.92-2.83(m,1H),2.63-2.54(m,1H),2.40(ddd,J＝7.9,12.8,16.3Hz,1H)。
实施例36C
6-甲基-7,8-二氢-2H,6H-茚并[4,5-d][1,3]间二氧杂环戊烯-6-甲腈
将实例36B在无水四氢呋喃(5mL)中的搅拌溶液用丙酮-干冰浴冷却至-60℃，添加正丁基锂在己烷中的溶液(1.2mL，3.1mmol，2.5M)。将该溶液在-60℃下再搅拌5分钟，之后将丙酮-干冰浴置换为0℃的冰浴，并且添加甲基碘(0.196mL，3.1mmol)。将所得溶液经17小时升温至室温。添加1N盐酸水溶液，并且将混合物用乙醚(2×)萃取。。将合并的有机层经(MgSO4)干燥、过滤、并且在减压浓缩以提供标题化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 6.85(d,J＝7.9Hz,1H),6.75(d,J＝7.9Hz,1H),5.97(s,2H),3.06-2.88(m,2H),2.72-2.64(m,1H),2.21-2.14(m,1H),1.63(s,3H)。
实施例36D
6-甲基-7,8-二氢-2H,6H-茚并[4,5-d][1,3]间二氧杂环戊烯-6-甲酸
将实例36C和4N氢氧化钠溶液(3mL，12mmol)在甲醇(3mL)中的悬浮液在80℃下搅拌19小时。向反应混合物中添加水和二氯甲烷，并且将各相分离。将水相酸化至pH 1-2并且用二氯甲烷(2×)萃取。使合并的有机层通过疏水玻璃料，并且将滤液在减压下浓缩，以提供标题化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 6.79(d,J＝8.0Hz,1H),6.69(d,J＝8.0Hz,1H),5.94(dd,J＝1.4,6.6Hz,2H),3.05-2.84(m,2H),2.78-2.71(m,1H),2.02-1.94(m,1H),1.55(s,3H)。
实施例36E
叔丁基5'-氨基-2'-甲基[1,1'-联苯]-3-甲酸酯
将4-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯胺(5.00g，19.8mmol)和叔丁基3-溴苯甲酸酯(5.08g，19.8mmol)在1,4-二噁烷(110mL)和水(30mL)中的混合物在N2流下脱气40分钟。添加碳酸钾(13.7g，99mmol)和1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)二氯甲烷复合物(816mg，1.00mmol)，并且将混合物在80℃下搅拌7小时。然后将水添加到反应混合物中，并且用乙酸乙酯(2×)萃取。将合并的有机层经(MgSO4)干燥、过滤、并且在减压下浓缩。将残余物使用
Figure BDA0001596543650002071
SNAP340g硅胶柱通过快速色谱法纯化(用异己烷中的10％-13％乙酸乙酯洗脱)，以提供标题化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.97-7.93(m,2H),7.49-7.41(m,2H),7.06(d,J＝8.0Hz,1H),6.64(dd,J＝2.4,8.0Hz,1H),6.60(d,J＝2.4Hz,1H),3.60(宽s,2H),2.14(s,3H),1.60(s,9H)。
实施例36F
2'-甲基-5'-[(6-甲基-7,8-二氢-2H,6H-茚并[4,5-d][1,3]间二氧杂环戊烯-6-羰基)氨基][1,1'-联苯]-3-甲酸
向实例36D(72mg，0.33mmol)和实例36E(93mg，0.33mmol)在二氯甲烷(2.2mL)中的溶液中添加N,N-二异丙基乙胺(0.174mL，1mmol)和N-[(二甲基氨基)-1H-1,2,3-三唑-[4,5-b]吡啶-1-基亚甲基]-N-甲基甲胺六氟磷酸盐N-氧化物(188mg，0.5mmol)，并且将混合物在40℃下搅拌17小时。添加二氯甲烷和饱和碳酸氢钠水溶液，并且将各相分离。将水相用二氯甲烷(2×)萃取。将合并的有机层通过疏水玻璃料，并且将滤液在减压下浓缩。将所得残余物溶解于二氯甲烷(1.5mL)和三氟乙酸(1.5mL)中，并且将所得混合物搅拌2小时，然后浓缩混合物。将所得残余物使用Waters SunfireTMC18 column(150×19mm id，10μm)通过反相HPLC纯化(用在0.1％甲酸水溶液中约2080％乙腈的梯度洗脱，以20mL/分钟流速，总运行时间为28分钟)，以提供标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 13.10(宽s,1H),9.11(s,1H),7.96-7.92(m,1H),7.84(s,1H),7.60-7.56(m,3H),7.49(d,J＝2.4Hz,1H),7.22(d,J＝8.4Hz,1H),6.86(d,J＝7.9Hz,1H),6.76(d,J＝7.9Hz,1H),5.98(d,J＝2.3Hz,2H),2.94-2.79(m,2H),2.77-2.70(m,1H),2.17(s,3H),1.98(ddd,J＝6.4,8.0,12.5Hz,1H),1.51(s,3H)；MS(ESI+)m/z430(M+H)+。
实例37
2'-甲基-5'-{[(6R)-6-甲基-7,8-二氢-2H,6H-茚并[4,5-d][1,3]间二氧杂环戊烯-6-羰基]氨基}[1,1'-联苯]-3-甲酸
将实例36F(70mg，0.163mmol)溶解于乙醇(12mL)中，并且使用5mL回路的堆叠器通过超临界流体色谱法进行色谱分离。使用YMC手性直链淀粉-C柱(21×250mm，5微米)进行47次注射(用在CO2中，15％乙醇(0.1％二乙胺)进行洗脱，以100mL/分钟流速、120巴和40℃)，以得到含有作为部分二乙胺盐的标题化合物的第一洗脱级分。手性是任意分配的。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 9.10(宽s,1H),7.91-7.89(m,1H),7.82(s,1H),7.56(dd,J＝2.3,8.3Hz,1H),7.48-7.45(m,3H),7.20(d,J＝8.4Hz,1H),6.87(d,J＝7.9Hz,1H),6.76(d,J＝7.9Hz,1H),5.98(d,J＝2.4Hz,2H),2.89-2.82(m,3.5H),2.80-2.67(m,2H),2.17(s,3H),1.98(ddd,J＝6.3,8.1,12.6Hz,1H),1.51(s,3H),1.15(t,J＝7.3Hz,4.5H)；MS(ESI)m/z430(M+H)+。
实例38
2'-甲基-5'-{[(6S)-6-甲基-7,8-二氢-2H,6H-茚并[4,5-d][1,3]间二氧杂环戊烯-6-羰基]氨基}[1,1'-联苯]-3-甲酸
将实例36F(70mg，0.163mmol)溶解于乙醇(12mL)中，并且通过超临界流体色谱法使用5mL回路的堆叠器进行纯化。使用YMC手性直链淀粉-C柱(21×250mm，5微米)进行47次注射(用在CO2中，15％乙醇(0.1％二乙胺)进行洗脱，以100mL/分钟流速、120巴和40℃)，以得到含有作为部分二乙胺盐的标题化合物的第二洗脱级分。手性是任意分配的。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 9.10(宽s,1H),7.91-7.89(m,1H),7.82(s,1H),7.56(dd,J＝2.3,8.3Hz,1H),7.48-7.45(m,3H),7.20(d,J＝8.4Hz,1H),6.87(d,J＝7.9Hz,1H),6.76(d,J＝7.9Hz,1H),5.98(d,J＝2.4Hz,2H),2.89-2.82(m,3.5H),2.80-2.67(m,2H),2.17(s,3H),1.98(ddd,J＝6.3,8.1,12.6Hz,1H),1.51(s,3H),1.15(t,J＝7.3Hz,4.5H)；MS(ESI)m/z430(M+H)+。
实例39
4-{(2R,4R)-4-[(2,2-二氟-6-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-e][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-6-羰基)氨基]-7-甲氧基-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-基}苯甲酸
实例39A
2,2-二氟-2H-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-4-醇
将2,2-二氟-1,3-苯并间二氧杂环戊烯(0.230mL，2.53mmol)在四氢呋喃(4mL)中的溶液冷却至<-70℃，并且在<-68℃下滴加仲-丁基锂(1.988mL，2.78mmol)。2小时后，在<-65℃添加硼酸三甲酯(0.339mL，3.04mmol)(放热，滴加)，并且然后将混合物升温至环境温度。添加过氧化氢(0.503mL，5.06mmol)和氢氧化钠(101mg，2.53mmol)，并且20分钟后，将反应温度升至50℃，再持续25分钟。添加水(2mL)，以得到均相两相混合物。将混合物用叔丁基甲基醚(3×20mL)和乙酸乙酯(2×20mL)萃取。将合并的有机级分用2N NaOH(3×10mL)萃取。将合并的水性级分用2N HCl(40mL)酸化并且用叔丁基甲基醚(150mL)萃取。该有机相与先前的有机级分合并，并且将合并的级分干燥(Na2SO4)并且浓缩。将残余物通过快速色谱法在硅胶上纯化(用0-50％叔丁基甲基醚/庚烷洗脱)，以获得标题化合物(364mg，2.091mmol，83％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 6.93(t,J＝8.3Hz,1H),6.67(m,2H),5.84(br s,1H)。
实例39B
2,2-二氟-5,7-二碘-2H-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-4-醇
将实例39A(359mg，2.062mmol)在甲醇(3.6mL)中的溶液冷却至<5℃，并且添加(在<5℃下滴加)N,N二异丙基乙胺(0.396mL，2.268mmol)和一氯化碘(0.103mL，2.062mmol)。30分钟后，将反应用饱和Na2S2O3水溶液(10mL)淬灭，并且将混合物在水(10mL)和叔丁基甲基醚(30mL)之间分配。将有机层用盐水(5mL)洗涤，经Na2SO4干燥、过滤、并且浓缩。将残余物通过硅胶柱色谱法纯化，(用0-20％叔丁基甲基醚/庚烷洗脱)，以得到标题化合物(355mg，0.834mmol，40％产率)。1H NMR(501MHz,DMSO-d6)δppm 11.55(s,1H),7.81(s,1H)。
实例39C
2,2-二氟-5-碘-2H-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-4-醇
将实例39B(342mg，0.803mmol)在四氢呋喃(3.4mL)中的溶液冷却至10℃，并且在<20℃下添加氢化钠(32.1mg，60重量％，0.803mmol)。5分钟后，将反应混合物进一步冷却至-75℃，并且添加正丁基锂(0.321mL，2.5M，0.803mmol)。10分钟后，在<-65℃下添加甲醇(1mL)，并且然后添加饱和NH4Cl水溶液(10mL)。将混合物用叔丁基甲基醚(20mL)萃取。将有机层用盐水(5mL)洗涤，经(Na2SO4)干燥、过滤、并且浓缩。将残余物通过硅胶色谱法纯化(用0-20％叔丁基甲基醚/庚烷洗脱)，以得到标题化合物(178mg，0.593mmol，74％产率)。1HNMR(501MHz,DMSO-d6)δppm 11.33(s,1H),7.54(d,J＝8.5Hz,1H),6.75(d,J＝8.4Hz,1H)。
实例39D
乙基2-{[(2,2-二氟-5-碘-2H-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-4-基)氧基]甲基}丙-2-烯酸酯
将实例39C(404mg，1.597mmol)在乙腈(4mL)中的溶液在环境温度下搅拌并且添加碳酸铯(780mg，2.395mmol)和乙基-2-(溴甲基)丙烯酸(0.265mL，1.916mmol)(放热至26℃)。20分钟后，将混合物在叔丁基甲基醚(30mL)和水(10mL)之间分配。将有机级分用盐水(5mL)洗涤，经(Na2SO4)干燥、过滤、并且浓缩。将残余物通过快速色谱法在硅胶上纯化(用0-10％叔丁基甲基醚/庚烷洗脱)，以获得标题化合物(468mg，1.282mmol，80％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.26(d,J＝8.6Hz,1H),6.66(d,J＝8.6Hz,1H),6.43(d,J＝1.2Hz,1H),6.08(q,J＝1.5Hz,1H),5.05(t,J＝1.4Hz,2H),4.27(q,J＝7.1Hz,2H),1.31(t,J＝7.1Hz,3H)。
实例39E
乙基2,2-二氟-6-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-e][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-6-甲酸酯
将乙基2-(((2,2-二氟-5-碘苯并[d][1,3]间二氧杂环戊烯-4-基)氧基)甲基))丙烯酸酯(181mg，0.439mmol)、乙腈(4.6mL)、三丁基胺(0.230mL，0.966mmol)、和甲酸(0.019mL，0.483mmol)的溶液在室温下搅拌并且用氮气鼓泡10分钟。添加乙酸钯(II)(9.86mg，0.044mmol)，并且将反应混合物在70℃下加热24小时，并且然后冷却至室温持续60小时。将反应混合物浓缩并通过硅胶色谱法(0-10％叔丁基甲基醚/庚烷)，以得到标题化合物(42.2mg，0.147mmol，34％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.02(d,J＝8.0Hz,1H),6.62(dd,J＝8.2,1.1Hz,1H),5.21(d,J＝9.2Hz,1H),4.39(dd,J＝9.1,1.1Hz,1H),4.20(q,J＝7.1Hz,2H),1.62(s,3H),1.31-1.18(m,3H)。
实例39F
2,2-二氟-6-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-e][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-6-甲酸
将实例39E的产物(40.3mg，0.141mmol)和三甲基硅醇钾(41.2mg，90％纯度，0.289mmol)溶解于四氢呋喃(1mL)中，并且将混合物在环境温度下搅拌2小时。将反应混合物浓缩，并且将残余物通过反相制备型HPLC在
Figure BDA0001596543650002121
C8(2)5μm
Figure BDA0001596543650002122
AXIATM柱(30mm×75mm)上纯化。使用乙腈(A)和在水中的0.1％三氟乙酸(B)的梯度，流速为50mL/分钟(0-0.5分钟10％A，0.5-7.0分钟线性梯度10％-95％A，7.0-10.0分钟95％A，10.0-12.0分钟线性梯度95％-10％A)，以得到标题化合物(28.0mg，58％)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δppm 13.08(s,1H),7.15(d,J＝8.2Hz,1H),6.93(d,J＝8.2Hz,1H),5.12(d,J＝9.1Hz,1H),4.48(d,J＝9.1Hz,1H),1.55(s,3H)；MS(ESI-)m/z 257(M-H)-。
实例39G
甲基4-{(2R,4R)-4-[(2,2-二氟-6-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-e][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-6-羰基)氨基]-7-甲氧基-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-基}苯甲酸酯
将来自实例39F的产物(21.4mg，0.083mmol)、来自实例15C的产物(36.0mg，0.103mmol)和N-(3-二甲基氨基丙基)-N'-乙基碳二亚胺盐酸盐(32.8mg，0.171mmol)溶解于N,N-二甲基甲酰胺(0.5mL)和吡啶(0.5mL)中。将反应混合物在60℃下搅拌4小时。将反应混合物浓缩，并且将残余物通过反相制备型HPLC在
Figure BDA0001596543650002123
C8(2)5μm
Figure BDA0001596543650002124
AXIATM柱(30mm×75mm)上纯化。使用乙腈(A)和在水中的0.1％三氟乙酸(B)的梯度，流速为50mL/分钟(0-0.5分钟10％A，0.5-7.0分钟线性梯度10％-95％A，7.0-10.0分钟95％A，10.0-12.0分钟线性梯度95％-10％A)，以得到标题化合物(26.2mg，57％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm8.10-7.95(m,3H),7.60(dd,J＝8.1,5.7Hz,2H),7.21(dd,J＝15.0,8.2Hz,1H),7.01(d,J＝8.5Hz,0.5H),6.92(dd,J＝15.2,8.2Hz,1H),6.79(d,J＝8.5Hz,0.5H),6.58-6.43(m,2H),5.47-5.28(m,2H),5.19(dd,J＝8.9,4.0Hz,1H),4.48(dd,J＝8.9,2.1Hz,1H),3.87(d,J＝1.2Hz,3H),3.71(d,J＝2.2Hz,3H),2.26-1.97(m,2H),1.59(d,J＝7.9Hz,3H)；MS(ESI-)m/z 552.1(M-H)-。
实例39H
4-{(2R,4R)-4-[(2,2-二氟-6-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-e][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-6-羰基)氨基]-7-甲氧基-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-基}苯甲酸
将实例39G的产物(22.9mg，0.041mmol)和三甲基硅醇钾(34.5mg，90％纯度，0.242mmol)溶解于四氢呋喃(1mL)中，并且在环境温度下搅拌3小时。将反应混合物浓缩，并且将残余物通过反相制备型HPLC在
Figure BDA0001596543650002131
C8(2)5μm
Figure BDA0001596543650002132
AXIATM柱(30mm×75mm)上纯化。使用乙腈(A)和在水中的0.1％三氟乙酸(B)的梯度，流速为50mL/分钟(0-0.5分钟10％A，0.5-7.0分钟线性梯度10％-95％A，7.0-10.0分钟95％A，10.0-12.0分钟线性梯度95％-10％A)，以得到标题化合物(16.1mg，72％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm12.96(s,1H),8.06(dd,J＝8.8,5.1Hz,1H),7.99(dd,J＝8.3,3.5Hz,2H),7.57(dd,J＝8.1,5.5Hz,2H),7.22(dd,J＝15.3,8.2Hz,1H),7.04-6.76(m,2H),6.57-6.43(m,2H),5.46-5.28(m,2H),5.19(dd,J＝9.0,4.9Hz,1H),4.48(dd,J＝9.0,2.0Hz,1H),3.71(d,J＝2.3Hz,3H),2.27-1.93(m,2H),1.60(d,J＝8.0Hz,3H)；MS(ESI-)m/z 538.1(M-H)-。
实例40
甲基3-{3-环丙基-5-[(2,2-二氟-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-羰基)氨基]-6-氧代哒嗪-1(6H)-基}苯甲酸酯
将实例1E的产物(50.9mg，0.197mmol)溶解于二氯甲烷(1mL)中。添加草酰氯(80μL)和N,N-二甲基甲酰胺(25μL)，这导致反应混合物起泡。将反应混合物在环境温度下搅拌1小时，并且然后浓缩。将残余物溶解于二氯甲烷(1mL)中，并且浓缩两次。将残余物溶解于二氯甲烷(1mL)和吡啶(0.5mL)中。添加实例28C的产物(54.9mg，0.192mmol)，并且将反应混合物在60℃下搅拌16小时。将反应混合物浓缩，并且通过反相制备型HPLC在Waters
Figure BDA0001596543650002141
HR C18 6μm
Figure BDA0001596543650002145
Figure BDA0001596543650002142
盒柱(40mm×100mm)上纯化残余物(使用在10mM乙酸铵水溶液中的10％至100％乙腈的梯度经12分钟以70mL/分钟流速)，以得到标题化合物(73.7mg，73％)。1H NMR(501MHz,DMSO-d6)δ8.98(s,1H),8.14(t,J＝1.9Hz,1H),7.99(dt,J＝7.8,1.4Hz,1H),7.87(s,1H),7.84(ddd,J＝8.6,2.2,1.1Hz,1H),7.68-7.62(m,2H),7.16(s,1H),5.00(d,J＝9.5Hz,1H),4.45(d,J＝9.5Hz,1H),3.88(s,3H),2.04(tt,J＝8.3,4.9Hz,1H),1.67(s,3H),1.01-0.89(m,2H),0.80(ddd,J＝6.4,5.0,3.5Hz,2H)；MS(ESI+)m/z 526(M+H)+。
实例41
(7S)-N-(2-{[(4R)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基]甲基}-3-氧代-6-苯基-2,3-二氢哒嗪-4-基)-2,2-二氟-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-甲酰胺
将在0.5mLCH2Cl2中的来自实例3A的产物(0.052g，0.2mmol)用DMF(0.025mL，0.320mmol)处理，并且然后以非常缓慢的逐滴方式用草酰氯(0.077mL，0.880mmol)处理。添加完成后，将反应在室温下搅拌1小时，并且然后在真空中浓缩。将过量的草酰氯用CH2Cl2(3x 0.5mL)驱逐，然后将残余物吸收于0.5mL CH2Cl2中，并且用吡啶(0.485ml，6.00mmol)和来自实例24F(0.060g，0.200mmol)的产物处理。然后将反应混合物在60℃下加热过夜。此后，将反应混合物在真空中浓缩，并且通过反相制备型HPLC在Waters
Figure BDA0001596543650002143
HR C18 6μm
Figure BDA0001596543650002146
Figure BDA0001596543650002144
盒柱(40mm×100mm)上纯化残余物(使用在10mM乙酸铵水溶液中的10％至100％乙腈的梯度经12分钟以70mL/分钟流速)，以得到标题化合物(0.002，g，2％产率)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.05(s,1H),8.48(s,1H),7.86-7.75(m,2H),7.67(s,1H),7.59-7.41(m,3H),7.18(s,1H),5.02(d,J＝9.5Hz,1H),4.58-4.34(m,3H),4.14(dd,J＝13.2,5.8Hz,1H),4.05(dd,J＝8.6,6.1Hz,1H),3.87(dd,J＝8.6,5.1Hz,1H),1.70(s,3H),1.34(s,3H),1.24(s,3H).MS(ESI-)m/z 540.1(M-H)-。
实例42
4-[(2R,4R)-7-甲氧基-4-{[(6S)-6-甲基-7,8-二氢-2H,6H-茚并[4,5-d][1,3]间二氧杂环戊烯-6-羰基]氨基}-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-基]苯甲酸
实例42A
(6S)-6-甲基-7,8-二氢-2H,6H-茚并[4,5-d][1,3]间二氧杂环戊烯-6-甲酸
将实施例36D(235mg，1.06mmol)溶解于甲醇(3mL)中并且通过超临界流体色谱法进行色谱分离。使用YMC直链淀粉-C柱(21×250mm，5微米)进行12次注射(在CO2中，15％甲醇，以100mL/分钟的流速，在120巴和40℃下)，以得到含有标题化合物的第二洗脱级分。化合物的立体化学通过X射线分析确认。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 6.79(d,J＝7.9Hz,1H),6.69(d,J＝8.0Hz,1H),5.94(dd,J＝1.5,6.5Hz,2H),3.05-2.84(m,2H),2.78-2.70(m,1H),2.02-1.94(m,1H),1.53(s,3H)；89.2％纯度,100％ee。
实例42B
甲基4-[(2R,4R)-7-甲氧基-4-{[(6S)-6-甲基-7,8-二氢-2H,6H-茚并[4,5-d][1,3]间二氧杂环戊烯-6-羰基]氨基}-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-基]苯甲酸酯
将来自实例42A的产物(13.8mg，0.063mmol)、来自实例15C的产物(27.7mg，0.079mmol)和N-(3-二甲基氨基丙基)-N'-乙基碳二亚胺盐酸盐(37.1mg，0.194mmol)溶解于N,N-二甲基甲酰胺(0.5mL)和吡啶(0.5mL)中。将反应混合物在60℃下搅拌17小时。将反应混合物浓缩，并且将残余物通过反相制备型HPLC在
Figure BDA0001596543650002151
C8(2)5μm
Figure BDA0001596543650002152
AXIATM柱(30mm×75mm)上纯化。使用乙腈(A)和在水中的0.1％三氟乙酸(B)的梯度，流速为50mL/分钟(0-0.5分钟10％A，0.5-7.0分钟线性梯度10％-95％A，7.0-10.0分钟95％A，10.0-12.0分钟线性梯度95％-10％A)，以得到标题化合物(26.2mg，57％)。1H NMR(501MHz,DMSO-d6)δ8.04-7.96(m,2H),7.61-7.57(m,2H),7.53(d,J＝8.9Hz,1H),6.96(dd,J＝8.5,1.1Hz,1H),6.80(d,J＝7.9Hz,1H),6.73(d,J＝7.9Hz,1H),6.52(dd,J＝8.6,2.5Hz,1H),6.45(d,J＝2.5Hz,1H),5.95(q,J＝1.1Hz,2H),5.44-5.27(m,2H),3.87(s,3H),3.70(s,3H),2.90-2.73(m,2H),2.69-2.58(m,1H),2.12-2.00(m,2H),1.96-1.86(m,1H),1.44(s,3H).MS(ESI+)m/z 516(M+H)+。
实例42C
4-[(2R,4R)-7-甲氧基-4-{[(6S)-6-甲基-7,8-二氢-2H,6H-茚并[4,5-d][1,3]间二氧杂环戊烯-6-羰基]氨基}-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-基]苯甲酸
将实例42B的产物(18.3mg，0.035mmol)和三甲基硅醇钾(17.5mg，90％纯度，0.123mmol)溶解于四氢呋喃(1mL)中并且在环境温度下搅拌16小时。将反应混合物浓缩，并且将残余物通过反相制备型HPLC在
Figure BDA0001596543650002161
C8(2)5μm
Figure BDA0001596543650002162
AXIATM柱(30mm×75mm)上纯化。使用乙腈(A)和在水中的0.1％三氟乙酸(B)的梯度，流速为50mL/分钟(0-0.5分钟10％A，0.5-7.0分钟线性梯度10％-95％A，7.0-10.0分钟95％A，10.0-12.0分钟线性梯度95％-10％A)，以得到标题化合物(16.1mg，72％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.95(s,1H),8.00-7.93(m,2H),7.59-7.50(m,3H),6.96(d,J＝8.6Hz,1H),6.81(d,J＝7.9Hz,1H),6.73(d,J＝7.9Hz,1H),6.52(dd,J＝8.6,2.6Hz,1H),6.44(d,J＝2.5Hz,1H),5.95(s,2H),5.41-5.26(m,2H),3.70(s,3H),2.92-2.73(m,2H),2.65(ddd,J＝13.3,8.3,5.3Hz,1H),2.13-1.99(m,2H),1.91(ddd,J＝12.6,8.2,6.6Hz,1H),1.44(s,3H).)；MS(ESI-)m/z501(M-H)-。
实例43
4-[(2R,4S,6R)-4-{[(7R)-2,2-二氟-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-羰基]氨基}-6-甲基环氧乙烷-2-基]苯甲酸
以及
4-[(2S,4R,6S)-4-{[(7R)-2,2-二氟-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-羰基]氨基}-6-甲基环氧乙烷-2-基]苯甲酸
实例43A
外消旋甲基4-[(2R,6R)-6-甲基-4-氧代环氧乙烷-2-基]苯甲酸酯
在-72℃下(内部)，向甲基4-甲酰基苯甲酸酯(7.27g，44.3mmol)在甲苯(100mL)中的溶液中添加三氟化硼乙醚合物(1.112mL，8.85mmol)。15分钟后，在不到5分钟内滴加(E)-三甲基(五-1,3-二烯-2-基氧基)硅烷(6.92g，44.3mmol)。在-65℃下(内部)继续搅拌。使反应缓慢温热至室温并且搅拌过夜。向该混合物中添加1M HCl(20mL)并且剧烈搅拌36小时。将各层分配在乙酸乙酯和水中。将有机相用盐水洗涤，并且经MgSO4干燥、过滤、并且浓缩。将残余物然后吸收在四氢呋喃(50mL)中并且用在THF(1M，20mL，20mmol)中的四丁基氟化铵处理。2小时后，该反应完成。将反应混合物在乙醚和1M HCl之间分配。将有机相用饱和NaHCO3和盐水依次洗涤，经MgSO4干燥、过滤、并且浓缩。将残余物通过色谱法纯化(用乙醚/CH2Cl2洗脱)，以得到产物(10.99g，90％)。1H NMR(501MHz,C6D6)δ8.16-8.10(m,2H),7.13-7.08(m,2H),4.11(dd,J＝11.8,2.7Hz,1H),3.50(s,3H),3.28(ddd,J＝11.7,6.0,2.5Hz,1H),2.32(ddd,J＝14.3,2.7,2.0Hz,1H),2.09(dt,J＝14.3,2.2Hz,1H),1.97(ddd,J＝14.3,11.8,0.9Hz,1H),1.85-1.71(m,1H),1.00(d,J＝6.1Hz,3H).MS(ESI+)m/z＝266(M+NH4)+。
实例43B
外消旋甲基4-[(2R,4S,6R)-4-氨基-6-甲基环氧乙烷-2-基]苯甲酸酯
在室温下向在CH2Cl2(50mL)和甲醇(50mL)中的实例43A的产物(6.0g，19.33mmol)和O-甲基羟胺盐酸盐(4.84g，58.0mmol)中添加乙酸(3.41mL，58.0mmol),并且搅拌过夜。将反应混合物浓缩并且将残余物在饱和NaHCO3和CH2Cl2之间分配。将有机相经(Na2SO4)干燥、过滤、并且浓缩。将残余物溶解于乙酸(55mL)中，在250mL不锈钢压力瓶中向其中添加5％Pt/C湿(0.80g，1.685mmol)，并且在室温下在30psi氢气下振荡16小时。添加更多的5％Pt/C湿(0.8g，1.685mmol)并且继续氢化16小时。添加更多的5％Pt/C湿(0.8g，1.685mmol)并且再氢化32小时。在减压下去除溶剂。将粗产物(4g)溶解于叔丁基甲基醚(10mL)中并且缓慢添加在二噁烷(8mL)中的4M HCl。通过过滤收集沉淀的白色固体，并且干燥，以得到为HCl盐的标题化合物(1.6g，29％)。MS(ESI+)m/z＝250(M+H)+。
实例43C
甲基4-[(2R,4S,6R)-4-{[(7R)-2,2-二氟-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-羰基]氨基}-6-甲基环氧乙烷-2-基]苯甲酸酯
以及
甲基4-[(2S,4R,6S)-4-{[(7R)-2,2-二氟-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-羰基]氨基}-6-甲基环氧乙烷-2-基]苯甲酸酯
向在N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中的实例3B(50mg，0.194mmol)中添加HATU(110mg，0.291mmol)。将混合物搅拌10分钟，并且然后添加实例43B的产物(55.3mg，0.194mmol)，随后添加N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(0.135mL，0.775mmol)。将混合物在35℃搅拌2小时。将混合物直接加载到24g硅胶盒上而不进行后处理并且通过色谱法纯化(用庚烷中的乙酸乙酯以5％-40％梯度洗脱)，以得到标题化合物(70mg，0.143mmol，73.8％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.03-7.93(m,2H),7.46-7.34(m,2H),6.83(d,J＝14.8Hz,1H),6.62(d,J＝6.2Hz,1H),5.34(d,J＝8.0Hz,1H),4.81(dd,J＝15.9,9.2Hz,1H),4.50(dt,J＝11.3,2.5Hz,1H),4.29(dd,J＝9.2,5.5Hz,1H),4.15(tdt,J＝12.2,8.4,4.4Hz,1H),3.90(d,J＝2.4Hz,3H),3.71(tdd,J＝10.1,5.4,3.1Hz,1H),2.12(dddd,J＝13.8,12.0,5.8,3.8Hz,1H),1.95(dtd,J＝11.9,4.2,1.9Hz,1H),1.58(d,J＝5.5Hz,3H),1.33-1.24(m,3H),1.22-0.98(m,2H).MS(ESI-):m/z＝488(M-H)-。
实例43D
4-[(2R,4S,6R)-4-{[(7R)-2,2-二氟-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-羰基]氨基}-6-甲基环氧乙烷-2-基]苯甲酸
以及
4-[(2S,4R,6S)-4-{[(7R)-2,2-二氟-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-羰基]氨基}-6-甲基环氧乙烷-2-基]苯甲酸
向在甲醇(1mL)中的实例43C(55mg，0.112mmol)中添加在水(0.3mL)中的氢氧化锂(16.15mg，0.674mmol)。将该混合物在室温下搅拌过夜。在真空中去除溶剂并且添加水(2mL)。添加2N HCl将pH调节至1～2。通过过滤收集沉淀的白色固体，并且在烘箱中干燥，以得到标题化合物(41mg，0.086mmol，77％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.16-7.99(m,2H),7.52-7.33(m,2H),6.84(d,J＝14.1Hz,1H),6.63(d,J＝6.0Hz,1H),5.37(d,J＝7.9Hz,1H),4.82(dd,J＝16.1,9.2Hz,1H),4.52(dt,J＝11.3,2.4Hz,1H),4.30(dd,J＝9.3,5.3Hz,1H),4.17(tdt,J＝12.0,8.3,4.4Hz,1H),3.72(ddt,J＝11.0,6.4,2.4Hz,1H),2.15(dtd,J＝12.5,4.3,1.9Hz,1H),1.95(ddq,J＝11.2,4.9,2.4Hz,1H),1.58(d,J＝5.2Hz,3H),1.29(dd,J＝6.2,5.1Hz,3H),1.23-1.03(m,2H)；MS(ESI-):m/z＝474(M-H)--。
实例44
4-[(2R,4S,6S)-4-{[(7R)-2,2-二氟-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-羰基]氨基}-6-苯基环氧乙烷-2-基]苯甲酸
使用Whelk-O1(S,S)21x 250mm，5微米柱，通过超临界流体色谱法将来自实例34的产物的非对映异构体混合物(104mg，193mmol)分离(经10分钟以3mL/分钟的流速和150巴的压力用5％-30％甲醇/CO2洗脱)，以得到含有标题化合物的第一洗脱非对映异构体(24mg，0.045mmol，17.59％产率)。手性是任意分配的。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.02(s,2H),7.44(d,J＝7.6Hz,2H),7.35(dd,J＝14.0,6.5Hz,4H),7.28(d,J＝6.7Hz,1H),6.80(s,1H),6.60(s,1H),5.41(d,J＝7.8Hz,1H),4.80(d,J＝9.3Hz,1H),4.64(t,J＝13.9Hz,2H),4.40-4.25(m,2H),2.18(d,J＝12.0Hz,2H),1.57(s,3H),1.33(td,J＝22.8,21.5,10.5Hz,2H),(ESI-):m/z＝536(M-H)-。
实例45
4-[(2S,4R,6R)-4-{[(7R)-2,2-二氟-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-羰基]氨基}-6-苯基环氧乙烷-2-基]苯甲酸
使用Whelk-O1(S,S)21x 250mm，5微米柱，通过超临界流体色谱法将来自实施例34产物的非对映异构体混合物(104mg，193mmol)分离(经10分钟以3mL/分钟的流速和150巴的压力用5％-30％甲醇/CO2洗脱)，以得到含有标题化合物的第二洗脱非对映异构体(25mg，0.047mmol，18.32％产率)。手性是任意分配的。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ8.03(s,2H),7.44(s,2H),7.39-7.26(m,5H),6.81(s,1H),6.60(s,1H),5.42(d,J＝7.7Hz,1H),4.81(d,J＝9.2Hz,1H),4.62(t,J＝15.0Hz,2H),4.27(d,J＝9.2Hz,3H),2.32-2.04(m,2H),1.57(s,1H),1.32(p,J＝14.0,13.2Hz,3H)；(ESI-):m/z＝536(M-H)-。
实例46
4-[(2R,4R)-7-甲氧基-4-{[(6R)-6-甲基-7,8-二氢-2H,6H-茚并[4,5-d][1,3]间二氧杂环戊烯-6-羰基]氨基}-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-基]苯甲酸
实例46A
(6R)-6-甲基-7,8-二氢-2H,6H-茚并[4,5-d][1,3]间二氧杂环戊烯-6-甲酸
将实例36D(235mg，1.06mmol)溶解于甲醇(3mL)中并通过超临界流体色谱法纯化。使用YMC直链淀粉-C(21×250mm，5微米)柱进行12次注射(在CO2中，15％甲醇，以100mL/分钟的流速，在120巴和40℃下)，以得到含有标题化合物的第一洗脱对映体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 6.79(d,J＝7.9Hz,1H),6.69(d,J＝7.9Hz,1H),5.94(dd,J＝1.4,6.7Hz,2H),3.05-2.84(m,2H),2.78-2.70(m,1H),2.02-1.93(m,1H),1.53(s,3H)；95.9％纯度,100％ee。
实例46B
甲基4-[(2R,4R)-7-甲氧基-4-{[(6R)-6-甲基-7,8-二氢-2H,6H-茚并[4,5-d][1,3]间二氧杂环戊烯-6-羰基]氨基}-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-基]苯甲酸酯
将来自实例46A的产物(17.8mg，0.079mmol)、来自实例15C的产物(29.7mg，0.085mmol)和N-(3-二甲基氨基丙基)-N'-乙基碳二亚胺盐酸盐(28.4mg，0.148mmol)溶解于N,N-二甲基甲酰胺(0.5mL)和吡啶(0.5mL)中。将反应混合物在60℃下搅拌18小时。将反应混合物浓缩，并且将残余物通过反相制备型HPLC在
Figure BDA0001596543650002211
C8(2)5μm
Figure BDA0001596543650002212
AXIATM柱(30mm×75mm)上纯化。使用乙腈(A)和在水中的0.1％三氟乙酸(B)的梯度，流速为50mL/分钟(0-0.5分钟10％A，0.5-7.0分钟线性梯度10％-95％A，7.0-10.0分钟95％A，10.0-12.0分钟线性梯度95％-10％A)，以得到标题化合物(20.7mg，51％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.05-7.95(m,2H),7.64-7.56(m,2H),7.54(d,J＝8.9Hz,1H),6.83-6.68(m,3H),6.50-6.39(m,2H),6.00-5.92(m,2H),5.35(ddt,J＝26.4,10.1,4.3Hz,2H),3.86(d,J＝4.0Hz,3H),3.69(d,J＝4.0Hz,3H),2.93-2.73(m,2H),2.66(ddd,J＝12.9,8.2,4.8Hz,1H),2.20-1.99(m,2H),1.91(dt,J＝12.7,7.9Hz,1H),1.44(s,3H).MS(ESI-)m/z 514(M-H)-。
实例46C
4-[(2R,4R)-7-甲氧基-4-{[(6R)-6-甲基-7,8-二氢-2H,6H-茚并[4,5-d][1,3]间二氧杂环戊烯-6-羰基]氨基}-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-基]苯甲酸
将实例46B的产物(20.7mg，0.040mmol)和三甲基硅醇钾(17.5mg，90％纯度，0.123mmol)溶解于四氢呋喃(1mL)中并且在环境温度下搅拌3小时。将反应混合物浓缩，并且将残余物通过反相制备型HPLC在
Figure BDA0001596543650002221
C8(2)5μm
Figure BDA0001596543650002222
AXIATM柱(30mm×75mm)上纯化。使用乙腈(A)和在水中的0.1％三氟乙酸(B)的梯度，流速为50mL/分钟(0-0.5分钟10％A，0.5-7.0分钟线性梯度10％-95％A，7.0-10.0分钟95％A，10.0-12.0分钟线性梯度95％-10％A)，以得到标题化合物(12.1mg，60％)。1H NMR(501MHz,DMSO-d6)δ12.97(s,1H),8.02-7.92(m,2H),7.59-7.56(m,2H),7.54(d,J＝8.9Hz,1H),6.80-6.71(m,3H),6.46(dd,J＝8.5,2.5Hz,1H),6.43(d,J＝2.5Hz,1H),5.97(dd,J＝6.9,1.1Hz,2H),5.38(dd,J＝11.3,2.0Hz,1H),5.35-5.27(m,1H),3.70(s,3H),2.90-2.74(m,2H),2.66(ddd,J＝12.8,8.2,4.8Hz,1H),2.15(ddd,J＝12.9,6.2,2.2Hz,1H),2.07(s,1H),1.91(ddd,J＝12.5,8.3,7.2Hz,1H),1.44(s,3H)；MS(ESI-)m/z 501(M-H)-。
实例47
4-[(2R,4R)-4-{[(7R)-2,2-二氟-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-羰基]氨基}-1,2,3,4-四氢喹啉-2-基]苯甲酸
实例47A
(2S)-2-氨基-N-(2,4,6-三甲基苯-1-磺酰基)丙酰胺
在干燥的氮气氛下，向2,4,6-三甲基苯磺酰胺(16.4g，82mmol)在二氯甲烷(200ml)中的搅拌溶液中添加(S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)丙酸(17.13g，91mmol)、二甲基氨基吡啶(11.06g，91mmol)和N-(3-二甲基氨基丙基)-N'-乙基碳二亚胺(31.6g，165mmol)。将所得混合物在室温下搅拌16小时，然后在乙酸乙酯(500mL)和HCl水溶液(1M，200mL)之间分配。将有机层用半饱和盐水洗涤，经Na2SO4干燥、过滤、并且在真空中浓缩，以得到中间体(S)-叔丁基(1-氧代-1-(2,4,6-三甲基苯基磺酰胺)丙-2-基)氨基甲酸酯(26.5g，71.5mmol，87％产率)。在干燥的氮气氛下，向(S)-叔丁基(1-氧代-1-(2,4,6-三甲基苯基磺酰胺)丙-2-基)氨基甲酸酯(6.14g，16.57mmol)在二氯甲烷中的(10mL)的搅拌溶液中滴加三氟乙酸(10mL，130mmol)。将所得混合物在室温下搅拌2小时。将溶剂和过量的三氟乙酸在真空中去除。将残余物溶解于二氯甲烷(10mL)中，并且用NH4OH中和。将水层用二氯甲烷(3×50mL)萃取。将合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤并且浓缩，以得到标题化合物(4.2g，94％)：1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)δ7.06(s,2H),3.96(q,J＝7.21H),2.69(s,6H),2.31(s,3H),1.50(d,J＝7.23H)；LC-MS:MS(M+1)＝271。
实例47B
甲基4-(4-氧代-1,2,3,4-四氢喹啉-2-基)苯甲酸酯
在干燥的氮气氛下，向1-(2-氨基苯基)乙酮(15g，111mmol)在甲醇中(200ml)中的搅拌溶液中添加甲基4-甲酰基苯甲酸酯(18.22g，111mmol)和实例47A的产物(6.00g，22.20mmol)。将所得混合物在60℃下搅拌72小时，然后在乙酸乙酯(500mL)和HCl水溶液(1M，200mL)之间分配。将有机层用半饱和盐水洗涤，经Na2SO4干燥、过滤、并且在真空中浓缩，以得到粗产物，将其通过柱色谱法纯化(在硅胶上，用乙酸乙酯/石油醚＝1/5洗脱)，以得到标题化合物(16g，51.3％)：LC-MS:(M+1)＝282。
实例47C
甲基4-[(4Z)-4-(羟基亚氨基)-1,2,3,4-四氢喹啉-2-基]苯甲酸酯
向来自实例47B的产物(5g，17.77mmol)的溶液中添加在甲醇(50mL)中的羟基胺盐酸盐(3.71g，53.3mmol)和乙酸钠(4.37g，53.3mmol)。将反应在40℃下搅拌过夜。将悬浮液浓缩至干燥。将残余物溶解于二氯甲烷(100mL)中并且用饱和NaCl(3×100mL)洗涤。将有机层经Na2SO4干燥，通过布氏漏斗过滤，并且浓缩以得到标题化合物(5.2g，99％)。LC/MS(M+1)＝297。
实例47D
甲基rel4-((2R,4R)-4-氨基-1,2,3,4-四氢喹啉-2-基)苯甲酸酯
将来自实例47C的产物(5.27g，17.78mmol)在NH3-甲醇(50mL)中的溶液用Raney镍(1.044g，17.78mmol)处理。将混合物在室温下在5个大气压的H2下搅拌8小时。将混合物过滤并且浓缩至干燥，以得到标题化合物的外消旋混合物(4.0g，80％)。LC-MS:MS(M+1-NH2)＝265。在CHIRALPAK OD-H柱(21×250mm，5微米)上通过超临界流体色谱法纯化外消旋混合物，样品浓度为在甲醇(具有甲醇的共溶剂)中25mg/mL，得到含有标题化合物的第一洗脱异构体(220mg，3.96％)。立体化学是任意分配的。1H NMR:(400MHz,CD3OD):δ8.11(d,J＝8.4,2H),7.73(d,J＝8.42H),7.49(d,J＝7.61H),7.31(t,J＝7.6,1H),7.09(t,J＝8.41H),7.01(t,J＝8.4,1H),4.94～4.92(m,1H),4.79(dd,J1＝12,J2＝2.0,1H),3.94(s,3H),2.66～2.60(m,1H),2.32(q,J＝12,1H).LC/MS:MS(M+1-17)＝266。
实例47E
甲基rel4-[(2S,4S)-4-氨基-1,2,3,4-四氢喹啉-2-基]苯甲酸酯
在CHIRALPAK OD-H柱(21×250mm，5微米)上通过超临界流体色谱法纯化实施例47D中的外消旋化合物，样品浓度为在甲醇(具有甲醇的共溶剂)中25mg/mL，得到含有标题化合物的第二洗脱异构体(300mg，5.41％产率)。立体化学是任意分配的。1H NMR:(400MHz,CD3OD):δ8.05(d,J＝8.4,2H),7.68(d,J＝8.4,2H),7.37(d,J＝7.61H),7.23(t,J＝7.6,1H),6.94～6.87(m,2H),4.90～4.85(m,1H),4.71(dd,J1＝12,J2＝2.0,1H),3.94(s,3H),2.75～2.52(m,1H),2.17(q,J＝12,1H).LC/MS:MS(M+1-17)＝266。
实例47F
甲基4-[(2R,4R)-4-{[(7R)-2,2-二氟-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-羰基]氨基}-1,2,3,4-四氢喹啉-2-基]苯甲酸酯
向来自实例3B的产物(20mg，0.077mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(1.00mL)中的溶液中添加N-[(二甲基氨基)-1H-1,2,3-三唑-[4,5-b]吡啶-1-基亚甲基]-N-甲基甲胺六氟磷酸盐N-氧化物(HATU，41.2mg，0.108mmol)，并且将溶液在环境温度下搅拌15分钟。将实施例47D的产物(30.3mg，0.077mmol)添加到反应混合物中，随后添加三乙胺(0.065mL，0.465mmol)。将混合物在环境温度下搅拌4小时，随后添加水(3mL)。通过过滤收集白色沉淀物，并且使用12g硅胶盒通过快速色谱法纯化,经20分钟用0-40％乙酸乙酯/庚烷梯度洗脱，以得到标题化合物(38mg，94％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.96(dd,J＝8.4,3.3Hz,3H),7.61-7.54(m,2H),7.44(s,1H),6.97(d,J＝1.7Hz,2H),6.92(d,J＝7.6Hz,1H),6.64(dd,J＝8.0,1.2Hz,1H),6.57(td,J＝7.3,1.2Hz,1H),6.16(s,1H),5.28(q,J＝8.8Hz,1H),5.03(d,J＝9.0Hz,1H),4.63(dd,J＝10.1,4.0Hz,1H),4.32(d,J＝9.0Hz,1H),3.86(s,3H),1.94(dd,J＝22.7,12.5Hz,2H),1.57(s,3H)；MS(ESI+)m/z 523(M+H)+。
实例47G
4-[(2R,4R)-4-{[(7R)-2,2-二氟-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-羰基]氨基}-1,2,3,4-四氢喹啉-2-基]苯甲酸
向来自实例47F的产物(52mg，0.103mmol)在乙醇(0.4mL)/四氢呋喃(0.3mL)中的溶液中添加2N氢氧化钠(0.113mL，0.226mmol)。将反应在环境温度下搅拌16小时并且在环境温度下超声2小时。将反应用0.36mL的1N HCl淬灭，随后添加15mL水，用25mL二氯甲烷萃取并且浓缩。将粗材料用4g硅胶盒使用0-10％甲醇/二氯甲烷的梯度经20分钟纯化,以提供标题化合物(36mg，71.2％)：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.85(s,1H),7.91-7.85(m,2H),7.49-7.43(m,2H),7.34(d,J＝1.7Hz,1H),7.26(d,J＝8.3Hz,1H),7.15(dd,J＝8.3,1.7Hz,1H),7.06(d,J＝8.9Hz,1H),6.91-6.85(m,1H),6.80(dt,J＝7.6,1.2Hz,1H),6.54(dd,J＝8.1,1.2Hz,1H),6.49(td,J＝7.4,1.2Hz,1H),6.03(s,1H),5.22(ddt,J＝10.8,7.1,3.6Hz,1H),4.55(dd,J＝11.1,3.2Hz,1H),1.94-1.79(m,2H),1.47-1.40(m,1H),1.34-1.29(m,1H),1.04-0.94(m,2H)；MS(ESI-)m/z 507(M-H)-。
实例48
4-[(2S,4S)-4-{[(7R)-2,2-二氟-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-羰基]氨基}-1,2,3,4-四氢喹啉-2-基]苯甲酸
实例48A
甲基4-[(2S,4S)-4-{[(7R)-2,2-二氟-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-羰基]氨基}-1,2,3,4-四氢喹啉-2-基]苯甲酸酯
向来自实例3B的产物(30.9mg，0.125mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(1.00mL)中的溶液中添加N-[(二甲基氨基)-1H-1,2,3-三唑-[4,5-b]吡啶-1-基亚甲基]-N-甲基甲胺六氟磷酸盐N-氧化物(HATU，67.9mg，0.179mmol)，并且将溶液在环境温度下搅拌15分钟。将实施例47E的产物(50mg，0.128mmol)添加到反应混合物中，随后添加三乙胺(0.107mL，0.766mmol)。将混合物在环境温度下搅拌4小时，随后添加水(3mL),通过过滤收集白色沉淀物，并且使用12g硅胶盒通过快速色谱法纯化，经20分钟用0-40％乙酸乙酯/庚烷梯度洗脱，以得到标题化合物(54mg，84％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.95(d,J＝8.3Hz,2H),7.53(d,J＝8.4Hz,2H),7.37(d,J＝1.7Hz,1H),7.30(d,J＝8.3Hz,1H),7.19(dd,J＝8.3,1.7Hz,1H),7.08(d,J＝9.0Hz,1H),6.92(t,J＝7.4Hz,1H),6.84(d,J＝7.6Hz,1H),6.58(dd,J＝8.2,1.2Hz,1H),6.53(td,J＝7.4,1.2Hz,1H),6.08(s,1H),5.32-5.17(m,1H),4.60(dd,J＝10.8,3.4Hz,1H),3.85(s,3H),1.99-1.82(m,2H),1.51-1.44(m,1H),1.39-1.31(m,1H),1.09-0.96(m,2H)；MS(ESI+)m/z 507(M+H)+。
实例48B
4-[(2S,4S)-4-{[(7R)-2,2-二氟-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-羰基]氨基}-1,2,3,4-四氢喹啉-2-基]苯甲酸
向来自实例48A的产物(48mg，0.095mmol)在乙醇(0.4mL)/四氢呋喃(0.3mL)中的溶液中添加2N氢氧化钠(0.095mL，0.190mmol)。将反应在环境温度下搅拌16小时，并且在环境温度下超声2小时。将反应用0.3mL的1N HCl淬灭，随后添加水(15mL)。将混合物用25mL二氯甲烷萃取。将有机相浓缩并将粗材料用4g硅胶盒使用0-10％甲醇/二氯甲烷的梯度经20分钟纯化，提供标题化合物(38mg，81％)：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.88(s,1H),7.91(d,J＝8.2Hz,2H),7.48(d,J＝8.2Hz,2H),7.36(d,J＝1.7Hz,1H),7.28(d,J＝8.3Hz,1H),7.17(dd,J＝8.3,1.7Hz,1H),7.08(d,J＝9.0Hz,1H),6.93-6.87(m,1H),6.84-6.79(m,1H),6.56(dd,J＝8.1,1.2Hz,1H),6.51(td,J＝7.4,1.2Hz,1H),6.04(s,1H),5.24(td,J＝10.3,6.2Hz,1H),4.57(dd,J＝11.1,3.2Hz,1H),1.96-1.81(m,2H),1.49-1.41(m,1H),1.36-1.29(m,1H),1.06-0.96(m,2H)；MS(ESI-)m/z491(M-H)-。
实例49
4-[(2R,4R)-4-{[(5R)-2,2-二氟-5-甲基-6,7-二氢-2H,5H-茚并[5,6-d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-羰基]氨基}-7-甲氧基-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-基]苯甲酸
实例49A
甲基4-{(2R,4R)-4-[(2,2-二氟-5-甲基-6,7-二氢-2H,5H-茚并[5,6-d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-羰基)氨基]-7-甲氧基-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-基}苯甲酸酯
将来自实例35F的产物(57.6mg，0.225mmol)、来自实例15C的产物(90.5mg，0.259mmol)和N-(3-二甲基氨基丙基)-N'-乙基碳二亚胺盐酸盐(86.4mg，0.451mmol)溶解于N,N-二甲基甲酰胺(0.5mL)和吡啶(0.5mL)中。将反应混合物在60℃下搅拌18小时。将反应混合物浓缩，并且将残余物通过反相制备型HPLC在
Figure BDA0001596543650002281
C8(2)5μm
Figure BDA0001596543650002282
AXIATM柱(30mm×75mm)上纯化。使用乙腈(A)和在水中的0.1％三氟乙酸(B)的梯度，流速为50mL/分钟(0-0.5分钟10％A，0.5-7.0分钟线性梯度10％-95％A，7.0-10.0分钟95％A，10.0-12.0分钟线性梯度95％-10％A)，以得到标题化合物(52.6mg，42％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.05-7.93(m,2H),7.71-7.55(m,3H),7.35(d,J＝10.8Hz,1H),7.25(d,J＝7.1Hz,1H),6.98(d,J＝8.5Hz,0H),6.77(dt,J＝7.8,1.3Hz,1H),6.53(dd,J＝8.6,2.5Hz,0H),6.49-6.40(m,2H),5.46-5.27(m,2H),3.87(s,3H),3.70(d,J＝4.2Hz,3H),2.98-2.80(m,2H),2.60(ddd,J＝12.8,8.0,5.1Hz,1H),2.23-1.90(m,3H),1.48(d,J＝3.1Hz,3H).MS(ESI-)m/z 550(M-H)-。
实例49B
4-[(2R,4R)-4-{[(5R)-2,2-二氟-5-甲基-6,7-二氢-2H,5H-茚并[5,6-d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-羰基]氨基}-7-甲氧基-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-基]苯甲酸
将实例49A的产物(48.1mg，0.087mmol)和三甲基硅醇钾(27.0mg，90％纯度，0.189mmol)溶解于四氢呋喃(1mL)中并且在环境温度下搅拌3小时。将反应混合物浓缩，并且将残余物使用WHELK-O SS，21×250mm柱通过制备型超临界流体色谱法纯化，样品浓度为在甲醇(具有甲醇的共溶剂)中10mg/mL，以得到含有标题化合物的第一洗脱非对映体(10mg，21％)。峰A：保留时间＝7.154min，88.7％de。手性是任意分配的。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.93-7.81(m,2H),7.67(d,J＝8.8Hz,1H),7.40-7.30(m,3H),7.24(s,1H),6.96(d,J＝8.6Hz,1H),6.50(dd,J＝8.5,2.6Hz,1H),6.42(d,J＝2.6Hz,1H),5.36-5.20(m,2H),3.70(s,3H),3.08-2.83(m,2H),2.71-2.54(m,1H),2.21-1.88(m,3H),1.47(s,3H).MS(ESI-)m/z 536(M-H)-。
实例50
4-[(2R,4R)-4-{[(5S)-2,2-二氟-5-甲基-6,7-二氢-2H,5H-茚并[5,6-d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-羰基]氨基}-7-甲氧基-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-基]苯甲酸
将实例49A的产物(48.1mg，0.087mmol)和三甲基硅醇钾(27.0mg，90％纯度，0.189mmol)溶解于四氢呋喃(1mL)中并且在环境温度下搅拌3小时。将反应混合物浓缩，并且将残余物使用WHELK-O SS，21×250mm柱通过制备型超临界流体色谱法纯化，样品浓度为在甲醇(具有甲醇的共溶剂)中10mg/mL，以得到含有标题化合物的第二洗脱非对映异构体(24mg，51％)。峰B:保留时间＝7.507min,99.2％de。手性是任意分配的。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.00-7.93(m,2H),7.66(d,J＝8.9Hz,1H),7.55-7.48(m,2H),7.34(s,1H),7.26(s,1H),6.80-6.73(m,1H),6.47-6.41(m,2H),5.39-5.30(m,2H),3.70(s,3H),2.98-2.79(m,2H),2.65-2.55(m,1H),2.20-1.92(m,3H),1.48(s,3H).1.47(s,3H)。MS(ESI-)m/z 536(M-H)-。
实例51
3-{6-[(2,2-二氟-5-甲基-6,7-二氢-2H,5H-茚并[5,6-d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-羰基)氨基]-3-甲基吡啶-2-基}苯甲酸
实例51A
叔丁基3-{6-[(2,2-二氟-5-甲基-6,7-二氢-2H,5H-茚并[5,6-d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-羰基)氨基]-3-甲基吡啶-2-基}苯甲酸酯
将来自实例35F的产物(0.055g，0.215mmol)、叔丁基3-(6-氨基-3-甲基吡啶-2-基)苯甲酸酯(CAS[1083057-14-0](0.070g，0.247mmol)、和EDCI(0.082g，0.429mmol)在DMF(0.5mL)和吡啶(0.500mL)中在60℃下搅拌过夜。此后，将反应混合物在真空中浓缩，并且通过反相制备型HPLC在Waters
Figure BDA0001596543650002291
HR C18 6μm
Figure BDA0001596543650002293
Figure BDA0001596543650002292
盒柱(40mm×100mm)上纯化残余物(使用在10mM乙酸铵水溶液中的10％至100％乙腈的梯度经12分钟以70mL/分钟流速)，以得到标题化合物(0.011，g，10％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.69(s,1H),8.04-7.88(m,3H),7.75(dd,J＝14.2,8.1Hz,2H),7.65-7.50(m,2H),7.28(s,1H),2.92(q,J＝6.8,5.8Hz,2H),2.70(ddd,J＝13.1,8.0,5.4Hz,1H),2.23(s,3H),2.18-2.02(m,1H),1.60(s,3H),1.55(s,9H).MS(ESI+)m/z 523.1(M+H)。
实例51B
3-{6-[(2,2-二氟-5-甲基-6,7-二氢-2H,5H-茚并[5,6-d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-羰基)氨基]-3-甲基吡啶-2-基}苯甲酸
将在CH2Cl2(0.3mL)中的来自实例51A的产物(0.011g，0.021mmol)用三氟乙酸(0.14mL，1.817mmol)处理，并且将混合物在室温下搅拌过夜。此后，将混合物在真空中浓缩。将残余物用乙腈共沸干燥。在真空(75°)下进一步干燥，得到呈无色残余物(0.0088g，90％产率)的标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.71(s,1H),8.09-7.87(m,3H),7.83-7.68(m,2H),7.64-7.49(m,2H),7.28(s,1H),2.92(m,2H),2.71(m,1H),2.24(s,3H),2.11(dt,J＝12.7,7.5Hz,1H),1.60(s,3H).MS(ESI+)m/z467.2(M+H)。
实例52
甲基3-{(2R,4R)-4-[(2,2-二氟-5-甲基-6,7-二氢-2H,5H-茚并[5,6-d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-羰基)氨基]-7-甲氧基-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-基}苯甲酸酯
将实例35F的产物(0.055g，0.215mmol)、来自实例10D的产物(0.086g，0.247mmol)、和EDCI(0.082g，0.429mmol)在DMF(0.5mL)和吡啶(0.500mL)中在60℃下搅拌过夜。此后，将反应混合物在真空中浓缩，并且通过反相制备型HPLC在Waters
Figure BDA0001596543650002301
HR C18 6μm
Figure BDA0001596543650002302
Figure BDA0001596543650002303
盒柱(40mm×100mm)上纯化残余物(使用在10mM乙酸铵水溶液中的10％至100％乙腈的梯度经12分钟以70mL/分钟流速)，以得到标题化合物(0.073，g，62％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.06(t,J＝1.8Hz,1H),7.95(dt,J＝7.9,1.5Hz,1H),7.78-7.51(m,3H),7.40-7.20(m,2H),6.77(d,J＝8.1Hz,1H),6.52-6.39(m,2H),5.45-5.28(m,2H),3.87(s,3H),3.70(s,3H),2.90(m,2H),2.60(m,1H),2.19-2.04(m,2H),1.98(m,1H),1.48(s,3H).MS(ESI+)m/z 551.6(M+H)。
实例53
4-{5-[(2,2-二氟-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-羰基)氨基]-1,3,4-噻二唑-2-基}苯甲酸
实例53A
甲基4-{5-[(2,2-二氟-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-羰基)氨基]-1,3,4-噻二唑-2-基}苯甲酸酯
将来自实例1E的产物(54.5，0.211mmol)溶解于二氯甲烷(1mL)中。添加草酰氯(80μL)和N,N-二甲基甲酰胺(25μL)，这导致反应混合物起泡。将反应在环境温度下搅拌1小时。将反应浓缩，并且将残余物溶解于二氯甲烷(1mL)中,并且浓缩两次。将残余物溶解于二氯甲烷(1mL)和吡啶(0.5mL)中。添加甲基4-(5-氨基-1,3,4-噻二唑-2-基)苯甲酸酯(CAS[51542-42-8]，50.0mg，0.213mmol)，并且将反应混合物在60℃下搅拌17小时。将反应混合物浓缩，并且将残余物通过反相制备型HPLC在
Figure BDA0001596543650002311
C8(2)5μm
Figure BDA0001596543650002312
AXIATM柱(30mm×75mm)上纯化。使用乙腈(A)和在水中的0.1％三氟乙酸(B)的梯度，流速为50mL/分钟(0-0.5分钟10％A，0.5-7.0分钟线性梯度10％-95％A，7.0-10.0分钟95％A，10.0-12.0分钟线性梯度95％-10％A)，以得到标题化合物(20.7mg，21％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.85(s,1H),8.12-8.06(m,4H),7.60(s,1H),7.06(s,1H),5.12(d,J＝9.5Hz,1H),4.46(d,J＝9.5Hz,1H),3.89(s,3H),1.74(s,3H)；MS(ESI-)m/z474(M-H)-。
实例53B
4-{5-[(2,2-二氟-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-羰基)氨基]-1,3,4-噻二唑-2-基}苯甲酸
将实例53A的产物(18.1mg，0.038mmol)和三甲基硅醇钾(22.8mg，90％纯度，0.160mmol)溶解于四氢呋喃(1mL)中并且在环境温度下搅拌3小时。将反应混合物浓缩，并且将残余物通过反相制备型HPLC在
Figure BDA0001596543650002321
C8(2)5μm
Figure BDA0001596543650002322
AXIATM柱(30mm×75mm)上纯化。使用乙腈(A)和在水中的0.1％三氟乙酸(B)的梯度，流速为50mL/分钟(0-0.5分钟10％A，0.5-7.0分钟线性梯度10％-95％A，7.0-10.0分钟95％A，10.0-12.0分钟线性梯度95％-10％A)，以得到标题化合物(12.8mg，73％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.52-12.66(m,2H),8.19-8.12(m,4H),7.69(s,1H),7.15(s,1H),5.21(d,J＝9.5Hz,1H),4.55(d,J＝9.5Hz,1H),1.83(s,3H)；MS(ESI-)m/z460(M-H)-。
实例54
N-([1,1'-联苯]-3-基)-2,2-二氟-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-甲酰胺
将来自实例1E的产物(54.4mg，0.211mmol)、[1,1'-联苯]-3-胺(39.8mg，0.235mmol)和N-(3-二甲基氨基丙基)-N'-乙基碳二亚胺盐酸盐(80.1mg，0.418mmol)溶解于N,N-二甲基甲酰胺(0.5mL)和吡啶(0.5mL)中。将反应混合物在60℃下搅拌18小时。将反应混合物浓缩，并且将残余物通过反相制备型HPLC在
Figure BDA0001596543650002323
C8(2)5μm
Figure BDA0001596543650002324
AXIATM柱(30mm×75mm)上纯化。使用乙腈(A)和在水中的0.1％三氟乙酸(B)的梯度，流速为50mL/分钟(0-0.5分钟10％A，0.5-7.0分钟线性梯度10％-95％A，7.0-10.0分钟95％A，10.0-12.0分钟线性梯度95％-10％A)，以得到标题化合物(56.2mg，65％)。1H NMR(501MHz,DMSO-d6)δ9.57(s,1H),7.92(t,J＝1.9Hz,1H),7.65-7.60(m,3H),7.58(s,1H),7.50-7.44(m,2H),7.43-7.35(m,3H),7.05(s,1H),5.11(d,J＝9.2Hz,1H),4.43(d,J＝9.2Hz,1H),1.69(s,3H).MS(ESI+)m/z410(M+H)+。
实例55
2,2-二氟-7-甲基-N-(6-苯基吡啶-2-基)-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-甲酰胺
将来自实例1E的产物(45.9mg，0.178mmol)、6-苯基吡啶-2-胺(45.6mg，0.268mmol)和N-(3-二甲基氨基丙基)-N'-乙基碳二亚胺盐酸盐(80.8mg，0.421mmol)溶解于N,N-二甲基甲酰胺(0.5mL)和吡啶(0.5mL)中。将反应混合物在60℃下搅拌16小时。将反应混合物浓缩，并且将残余物通过反相制备型HPLC在
Figure BDA0001596543650002331
C8(2)5μm
Figure BDA0001596543650002332
AXIATM柱(30mm×75mm)上纯化。使用乙腈(A)和在水中的0.1％三氟乙酸(B)的梯度，流速为50mL/分钟(0-0.5分钟10％A，0.5-7.0分钟线性梯度10％-95％A，7.0-10.0分钟95％A，10.0-12.0分钟线性梯度95％-10％A)，以得到呈TFA盐的标题化合物(20.0mg，21％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.05(s,1H),8.13-8.05(m,2H),7.95(d,J＝8.0Hz,1H),7.88(t,J＝7.9Hz,1H),7.73-7.68(m,1H),7.66(s,1H),7.55-7.41(m,3H),7.05(s,1H),5.13(d,J＝9.4Hz,1H),4.46(d,J＝9.3Hz,1H),1.74(s,3H).).MS(ESI+)m/z 411(M+H)+。
实例56
3-[(2R,4R)-4-{[(5R)-2,2-二氟-5-甲基-6,7-二氢-2H,5H-茚并[5,6-d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-羰基]氨基}-7-甲氧基-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-基]苯甲酸
将实例52的产物(71mg，0.129mmol)和三甲基硅醇钾(36mg，纯度，0.283mmol)溶解于四氢呋喃(1mL)中并且在环境温度下搅拌16小时。将反应混合物浓缩，并且将残余物通过反相制备型HPLC在
Figure BDA0001596543650002333
C8(2)5μm
Figure BDA0001596543650002334
AXIATM柱(30mm×75mm)上纯化。使用乙腈(A)和在水中的0.1％三氟乙酸(B)的梯度，流速为50mL/分钟(0-0.5分钟10％A，0.5-7.0分钟线性梯度10％-95％A，7.0-10.0分钟95％A，10.0-12.0分钟线性梯度95％-10％A)，以提供实例56和57的混合物(14mg)。将差向异构体混合物通过制备型超临界流体色谱法使用Whelk-O1(S,S)柱(21×250mm，5微米)分离，样品浓度为在甲醇(具有甲醇的共溶剂)中28mg/mL，以提供作为第一洗脱异构体的标题化合物(0.0024g，3.5％产率)。手性是任意分配的。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.01-7.79(m,2H),7.66(d,J＝8.8Hz,1H),7.36(m,3H),7.24(s,1H),6.97(d,J＝8.4Hz,1H),6.55-6.39(m,2H),5.38-5.24(m,2H),3.70(s,3H),2.90(m,2H),2.67-2.55(m,1H),2.18-1.91(m,3H),1.47(s,3H).MS(ESI-)m/z 536.3(M-H)-。
实例57
3-[(2R,4R)-4-{[(5S)-2,2-二氟-5-甲基-6,7-二氢-2H,5H-茚并[5,6-d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-羰基]氨基}-7-甲氧基-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-基]苯甲酸
将实例56中的差向异构体混合物通过制备型超临界流体色谱法使用Whelk-O1(S,S)柱(21×250mm，5微米)分离，样品浓度为在甲醇(具有甲醇的共溶剂)中28mg/mL，以提供作为第二洗脱异构体的标题化合物(0.009g，13％产率)。手性是任意分配的。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.03(s,1H),7.90(d,J＝7.6Hz,1H),7.64(m,2H),7.50(m,1H),7.34(s,1H),7.26(s,1H),6.77(d,J＝8.1Hz,1H),6.49-6.40(m,2H),5.40-5.27(m,2H),3.69(s,3H),2.89(m,2H),2.68-2.55(m,1H),2.20-1.92(m,3H),1.48(s,3H).MS(ESI-)m/z 536.2(M-H)-。
实例58
4-[(2R,4R)-4-{[(5R)-2,2-二氟-5-甲基-6,7-二氢-2H,5H-茚并[5,6-d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-羰基]氨基}-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-基]苯甲酸
实例58A
甲基4-{(2R,4R)-4-[(2,2-二氟-5-甲基-6,7-二氢-2H,5H-茚并[5,6-d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-羰基)氨基]-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-基}苯甲酸酯
将来自实例35F的产物(0.055g，0.215mmol)、来自实例23C的产物(0.079g，0.247mmol)、和EDCI(0.082g，0.429mmol)在DMF(0.5mL)和吡啶(0.500mL)中在60℃下搅拌过夜。此后，将反应混合物在真空中浓缩，并且通过反相制备型HPLC在Waters
Figure BDA0001596543650002351
HR C18 6μm
Figure BDA0001596543650002353
Figure BDA0001596543650002352
盒柱(40mm×100mm)上纯化残余物(使用在10mM乙酸铵水溶液中的10％至100％乙腈的梯度经12分钟以70mL/分钟流速)，以得到标题化合物(0.018g，16％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.01(m,2H),7.73(d,J＝8.8Hz,1H),7.60(m,2H),7.42-7.08(m,3H),6.94-6.81(m,2H),5.43(m,2H),3.87(s,3H),2.91(m,2H),2.61(m,1H),2.23-1.93(m,3H),1.49(s,3H).MS(ESI+)m/z 522.0(M+H)+。
实例58B
4-[(2R,4R)-4-{[(5R)-2,2-二氟-5-甲基-6,7-二氢-2H,5H-茚并[5,6-d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-羰基]氨基}-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-基]苯甲酸
将在THF(0.5ml)中的来自实施例58A的产物用三甲基硅醇钾(10mg，0.078mmol)处理，并且将混合物在室温下搅拌过夜。此后，添加0.5mL CH2Cl2和0.25mL 1N HCl，并且将混合物剧烈搅拌30分钟。然后将反应混合物用乙酸乙酯(5mL)稀释，并且将各相分离。将有机层用水(2×2mL)和盐水(2mL)洗涤，经Na2SO4干燥、过滤、并且在真空中浓缩。将由此获得的差向异构体混合物通过制备型超临界流体色谱法使用Whelk-O1(S,S)柱(21×250mm，5微米)纯化，样品浓度为在甲醇(具有甲醇的共溶剂)中28mg/mL，以提供作为第一洗脱异构体的标题化合物(0.0025g，14％产率)。手性是任意分配的。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.84(d,J＝7.9Hz,2H),7.74(d,J＝8.9Hz,1H),7.41-7.28(m,3H),7.28-7.03(m,3H),6.95-6.73(m,2H),5.38(m,1H),5.27(d,J＝10.9Hz,1H),2.91(m,2H),2.67-2.56(m,1H),2.18-1.92(m,3H),1.48(s,3H).MS(ESI+)m/z 506.4(M-H)-。
实例59
4-[(2R,4R)-4-{[(5S)-2,2-二氟-5-甲基-6,7-二氢-2H,5H-茚并[5,6-d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-羰基]氨基}-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-基]苯甲酸
经实例58B中获得的差向异构体混合物通过制备型超临界流体色谱法使用Whelk-O1(S,S)柱(21×250mm，5微米)纯化，样品浓度为在甲醇(具有甲醇的共溶剂)中28mg/mL，以提供作为第二洗脱异构体的标题化合物(0.0072g，41％产率)。手性是任意分配的。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.94(d,J＝8.0Hz,2H),7.74(d,J＝8.9Hz,1H),7.48(m,2H),7.35(s,1H),7.31-7.09(m,2H),6.86(m,3H),5.38(m,2H),3.01-2.79(m,2H),2.62(m,1H),2.24-1.91(m,3H),1.49(s,3H).MS(ESI+)m/z 506.2(M+H)。
实例60
5'-[(2,2-二氟-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-羰基)氨基]-2'-甲基[1,1'-联苯]-3-甲酸
实例60A
叔丁基5'-[(2,2-二氟-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-羰基)氨基]-2'-甲基[1,1'-联苯]-3-甲酸酯
将来自实例1E的产物(51.4mg，0.188mmol)、实例36E的产物(76.3mg，0.269mmol)和N-(3-二甲基氨基丙基)-N'-乙基碳二亚胺盐酸盐(80.1mg，0.418mmol)溶解于N,N-二甲基甲酰胺(0.5mL)和吡啶(0.5mL)中。将反应混合物在60℃下搅拌16小时。将反应混合物浓缩，并且将残余物在Waters
Figure BDA0001596543650002361
HR C18 6μm
Figure BDA0001596543650002363
Figure BDA0001596543650002362
盒柱(40mm×100mm)上通过反相制备型HPLC纯化，使用在10mM乙酸铵水溶液中的10％至100％乙腈的梯度，经12分钟，流速70mL/分钟，以得到74.6mg(72％)的标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.48(s,1H),7.91(ddd,J＝6.2,2.7,1.7Hz,1H),7.80-7.78(m,1H),7.61-7.56(m,3H),7.54(s,1H),7.48(d,J＝2.3Hz,1H),7.26(d,J＝8.4Hz,1H),7.03(s,1H),5.08(d,J＝9.2Hz,1H),4.39(d,J＝9.2Hz,1H),2.16(s,3H),1.66(s,3H),1.55(s,9H).MS(ESI-)m/z 522(M-H)-。
实例60B
5'-[(2,2-二氟-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-羰基)氨基]-2'-甲基[1,1'-联苯]-3-甲酸
将实例60A的产物(61.8mg，0.118mmol)溶解于二氯甲烷(1mL)中。添加三氟乙酸(0.5mL，6.49mmol)，并且将反应混合物在环境温度下搅拌17小时。将反应混合物浓缩，并且将残余物通过反相制备型HPLC在
Figure BDA0001596543650002371
C8(2)5μm
Figure BDA0001596543650002372
AXIATM柱(30mm×75mm)上纯化。使用乙腈(A)和在水中的0.1％三氟乙酸(B)的梯度，流速为50mL/分钟(0-0.5分钟10％A，0.5-7.0分钟线性梯度10％-95％A，7.0-10.0分钟95％A，10.0-12.0分钟线性梯度95％-10％A)，以得到45.8mg(83％)的标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.04(s,1H),9.47(s,1H),7.94(dt,J＝7.0,1.8Hz,1H),7.84(d,J＝1.8Hz,1H),7.63-7.51(m,4H),7.49(d,J＝2.3Hz,1H),7.24(d,J＝8.3Hz,1H),7.02(s,1H),5.06(d,J＝9.2Hz,1H),4.38(d,J＝9.2Hz,1H),2.17(s,3H),1.64(s,3H).；MS(ESI+)m/z468(M+H)-。
实例61
1-{4-[(2,2-二氟-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-羰基)氨基]苯基}氮杂环丁烷-3-甲酸
将在二甲基乙酰胺(400uL)中的实例1E的产物(20mg，0.077mmol)和N,N-二异丙基乙胺(41μL，0.23mmol，3.0当量)与在二甲基乙酰胺(400μL)中的HATU(35.4mg，0.093mmol，1.2当量)混合。在室温下，添加在二甲基乙酰胺(200μL)甲基1-(4-氨基苯基)氮杂环丁烷-3-甲酸酯(CAS[887595-92-8]，24.0mg，0.12mmol，1.5当量)，并且将混合物搅拌30分钟。将小瓶直接装入Gilson GX-271自动取样器中。使用乙腈(A)和在水中的0.1％三氟乙酸(B)的梯度，流速为30mL/min(0-0.5min 35％A，0.5-8.0min线性梯度35％-100％A，8.0-9.0min100％A，9.0-9.1min线性梯度100％-35％A，9.1-10min 35％A)。基于MS信号阈值收集级分，并且随后使用正APCI离子化，在Thermo Scientific MSQ Plus上使用在3:1MeOH:水中的0.1％甲酸，以1.0mL/min的流速，通过流动注射分析质谱法分析所选级分，以得到实例61的甲酯。将甲酯溶解于THF(500μL)中。添加在THF(500μL)中的三甲基硅醇钾(29.8mg，0.23mmol，3.0当量)，并且将反应在35℃下搅拌1小时。添加HCl水溶液(1M，500μL)和乙腈(300μL)，并且将反应在室温下搅拌10分钟。将小瓶直接装入Gilson GX-271自动取样器中。使用乙腈(A)和在水中的0.1％三氟乙酸(B)的梯度，流速为30mL/min(0-0.5min 5％A，0.5-4.5min线性梯度5-100％A，4.5-5.0min 100％A)。基于MS信号阈值收集级分，并且随后使用正APCI离子化，在Thermo Scientific MSQ Plus上使用在3:1MeOH:水中的0.1％甲酸，以1.0mL/min的流速，通过流动注射分析质谱法来分析所选级分，以得到标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.50(s,1H),7.33(dd,J＝8.8,3.6Hz,2H),6.99(s,1H),6.50-6.37(m,2H),5.06(d,J＝9.2Hz,1H),4.37(d,J＝9.2Hz,1H),3.98(dd,J＝8.5,7.2Hz,2H),3.81(dd,J＝7.3,5.9Hz,2H),3.51(tt,J＝8.5,5.9Hz,1H),1.64(s,3H).MS(APCI+)433。
实例62
1-{2-[(2,2-二氟-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-羰基)氨基]-4-(三氟甲基)苯基}-5-甲基-1H-咪唑-4-甲酸
向在4mL小瓶中的实例1E的产物(180mg，0.697mmol)在二氯甲烷(2mL)中的无色溶液中添加草酰二氯(0.122mL，1.394mmol)，并且将混合物在室温下搅拌10分钟。添加N,N-二甲基甲酰胺(5.40μL，0.070mmol)，并且将反应在环境温度下搅拌30分钟。在氮气流下去除溶剂。将酰氯核心(21mg，0.076mmol)和三甲胺(32μL，0.23mmol，3当量)溶解于1mL二氯甲烷中。在室温下，添加在二氯甲烷(300μL)中的乙基1-(2-氨基-4-(三氟甲基)苯基)-5-甲基-1H-咪唑-4-甲酸酯(CAS[164330-67-0]，35.7mg，0.11mmol，1.5当量)，并且将反应在室温下搅拌过夜。将小瓶直接装入Gilson GX-271自动取样器中。使用乙腈(A)和在水中的0.1％三氟乙酸(B)的梯度，流速为30mL/min(0-0.5min 35％A，0.5-8.0min线性梯度35％-100％A，8.0-9.0min 100％A，9.0-9.1min线性梯度100％-35％A，9.1-10min 35％A)。基于MS信号阈值收集级分，并且随后使用正APCI离子化，在Thermo Scientific MSQ Plus上使用在3:1MeOH:水中的0.1％甲酸，以1.0mL/min的流速，通过流动注射分析质谱法分析所选级分，以得到实施例62的乙酯。将乙酯溶解于THF(1mL)中。添加在THF(500μL)中的三甲基硅醇钾(38.9mg，0.30mmol，4.0当量)，并且将反应在40℃下搅拌2小时。添加HCl水溶液(1M，400μL)和乙腈(300μL)，并且将反应在室温下搅拌10分钟。将小瓶直接装入Gilson GX-271自动取样器中。使用乙腈(A)和在水中的0.1％三氟乙酸(B)的梯度，流速为30mL/min(0-0.5min5％A，0.5-4.5min线性梯度5％-100％A，4.5-5.0min 100％A)。基于MS信号阈值收集级分，并且随后使用正APCI离子化，，在Thermo Scientific MSQ Plus上使用在3:1甲醇：水中的0.1％甲酸，以1.0mL/min的流速，通过流动注射分析质谱法分析所选级分，以得到标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.93(s,2H),7.88(dd,J＝8.3,2.1Hz,1H),7.74(d,J＝8.3Hz,1H),7.17(s,1H),6.94(s,1H),4.73(d,J＝9.4Hz,1H),4.26(d,J＝9.3Hz,1H),2.14(s,3H),1.47(s,3H).MS(APCI+)526。
实例63
N-[4-(4-氰基苯基)-1,3-噻唑-2-基]-2,2-二氟-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-甲酰胺
将来自实例1E的产物(54.0，0.209mmol)溶解于二氯甲烷(1mL)中。添加草酰氯(80μL)和N,N-二甲基甲酰胺(25μL)，这导致反应混合物起泡。将反应在环境温度下搅拌1小时。将反应浓缩，并且将残余物溶解于二氯甲烷(1mL)中，并且浓缩两次。将残余物溶解于二氯甲烷(1mL)和吡啶(0.5mL)中。添加4-(2-氨基噻唑-4-基)苄腈(CAS 436151-85-8,99.1mg，0.492mmol)，并且将反应混合物在60℃下搅拌17小时。将反应混合物浓缩，并且将残余物通过反相制备型HPLC在
Figure BDA0001596543650002401
C8(2)5μm
Figure BDA0001596543650002402
AXIATM柱(30mm×75mm)上纯化。使用乙腈(A)和在水中的0.1％三氟乙酸(B)的梯度，流速为50mL/分钟(0-0.5分钟10％A，0.5-7.0分钟线性梯度10％-95％A，7.0-10.0分钟95％A，10.0-12.0分钟线性梯度95％-10％A)，以得到标题化合物(59.8mg，65％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.37(s,1H),8.14-8.06(m,2H),7.96(s,1H),7.93-7.87(m,2H),7.63(s,1H),7.06(s,1H),5.12(d,J＝9.4Hz,1H),4.44(d,J＝9.4Hz,1H),1.74(s,3H)；MS(ESI+)m/z422(M+H)+。
实例64
甲基4-{2-[(2,2-二氟-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-羰基)氨基]-1,3-噻唑-4-基}苯甲酸酯
将来自实例1E的产物(54.0，0.209mmol)溶解于二氯甲烷(1mL)中。添加草酰氯(80μL)和N,N-二甲基甲酰胺(25μL)，这导致反应混合物起泡。将反应在环境温度下搅拌1小时。将反应浓缩，并且将残余物溶解于二氯甲烷(1mL)中,并且浓缩两次。将残余物溶解于二氯甲烷(1mL)和吡啶(0.5mL)中。添加甲基4-(2-氨基噻唑-4-基)苯甲酸酯(CAS[206555-77-3]，68.0mg，0.290mmol)，并且将反应混合物在60℃下搅拌18小时。将反应混合物浓缩，并且将残余物通过反相制备型HPLC在
Figure BDA0001596543650002411
C8(2)5μm
Figure BDA0001596543650002412
AXIATM柱(30mm×75mm)上纯化。使用乙腈(A)和在水中的0.1％三氟乙酸(B)的梯度，流速为50mL/分钟(0-0.5分钟10％A，0.5-7.0分钟线性梯度10％-95％A，7.0-10.0分钟95％A，10.0-12.0分钟线性梯度95％-10％A)，以得到标题化合物(69.5mg，70％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.37(s,1H),8.10-8.00(m,4H),7.88(s,1H),7.64(s,1H),7.05(s,1H),5.13(d,J＝9.4Hz,1H),4.44(d,J＝9.4Hz,1H),3.87(s,3H),1.74(s,3H)；MS(ESI+)m/z475(M+H)+。
实例65
6-[(2,2-二氟-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-羰基)氨基]-N-[(2R)-2,3-二羟基丙基]吡啶-2-甲酰胺
实例65A
甲基6-[(2,2-二氟-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-羰基)氨基]吡啶-2-甲酸酯
将来自实例1E的产物(108.7，0.421mmol)溶解于二氯甲烷(1mL)中。添加草酰氯(150μL)和N,N-二甲基甲酰胺(25μL)，这导致反应混合物起泡。将反应在环境温度下搅拌1小时。将反应浓缩，并且将残余物溶解于二氯甲烷(1mL)中，并且浓缩两次。将残余物溶解于二氯甲烷(1mL)和吡啶(0.5mL)中。添加甲基6-氨基吡啶甲酸酯(96.1mg，0.632mmol)，并且将反应混合物在60℃下搅拌18小时。将反应混合物浓缩，并且将残余物通过反相制备型HPLC在
Figure BDA0001596543650002413
C8(2)5μm
Figure BDA0001596543650002414
AXIATM柱(30mm×75mm)上纯化。使用乙腈(A)和在水中的0.1％三氟乙酸(B)的梯度，流速为50mL/分钟(0-0.5分钟10％A，0.5-7.0分钟线性梯度10％-95％A，7.0-10.0分钟95％A，10.0-12.0分钟线性梯度95％-10％A)，以得到标题化合物(67.0mg，41％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.52(s,1H),8.21(dd,J＝8.4,0.8Hz,1H),7.99(dd,J＝8.4,7.5Hz,1H),7.81(dd,J＝7.6,0.9Hz,1H),7.65(s,1H),7.03(s,1H),5.10(d,J＝9.4Hz,1H),4.44(d,J＝9.4Hz,1H),3.89(s,3H),1.73(s,3H)；MS(ESI+)m/z 393(M+H)+。
实例65B
6-[(2,2-二氟-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-羰基)氨基]吡啶-2-甲酸
将实例65A的产物(59.6mg，0.152mmol)和三甲基硅醇钾(44.2mg，90％纯度，0.310mmol)溶解于四氢呋喃(1mL)中并且在环境温度下搅拌3小时。将反应混合物浓缩，并且将残余物通过反相制备型HPLC在
Figure BDA0001596543650002421
C8(2)5μm
Figure BDA0001596543650002422
AXIATM柱(30mm×75mm)上纯化。使用乙腈(A)和在水中的0.1％三氟乙酸(B)的梯度，流速为50mL/分钟(0-0.5分钟10％A，0.5-7.0分钟线性梯度10％-95％A，7.0-10.0分钟95％A，10.0-12.0分钟线性梯度95％-10％A)，以得到标题化合物(31.9mg，56％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.25(s,1H),10.38(s,1H),8.17(d,J＝8.2Hz,1H),7.96(t,J＝8.0Hz,1H),7.82-7.75(m,1H),7.65(s,1H),7.04(s,1H),5.09(d,J＝9.4Hz,1H),4.44(d,J＝9.4Hz,1H),1.72(s,3H)；MS(ESI+)m/z 379(M+H)+。
实例65C
6-[(2,2-二氟-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-羰基)氨基]-N-[(2R)-2,3-二羟基丙基]吡啶-2-甲酰胺
将来自实例65B的产物(23.3，0.062mmol)、(R)-3-氨基丙烷-1,2-二醇(31.7mg，0.348mmol)和N-(3-二甲基氨基丙基)-N'-乙基碳二亚胺盐酸盐(29.7mg，0.348mmol)溶解于N,N-二甲基甲酰胺(0.5mL)和吡啶(0.5mL)中。将反应混合物在60℃下搅拌4小时。将反应混合物浓缩，并且将残余物通过反相制备型HPLC在
Figure BDA0001596543650002431
C8(2)5μm
Figure BDA0001596543650002432
AXIATM柱(30mm×75mm)上纯化。使用乙腈(A)和在水中的0.1％三氟乙酸(B)的梯度，流速为50mL/分钟(0-0.5分钟10％A，0.5-7.0分钟线性梯度10％-95％A，7.0-10.0分钟95％A，10.0-12.0分钟线性梯度95％-10％A)，以得到标题化合物(6.1mg，22％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.23(s,1H),8.33(t,J＝6.2Hz,1H),8.14(d,J＝8.3Hz,1H),7.97(t,J＝7.9Hz,1H),7.76(d,J＝7.4Hz,1H),7.60(s,1H),7.04(s,1H),5.09(d,J＝9.4Hz,1H),4.96(d,J＝11.0Hz,1H),4.64(s,1H),4.44(d,J＝9.4Hz,1H),3.67-3.51(m,2H),3.41-3.34(m,1H),3.17(d,J＝12.0Hz,2H),1.71(s,3H)；MS(ESI+)m/z452(M+H)+。
实例66
甲基3'-[(2,2-二氟-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-羰基)氨基][1,1'-联苯]-4-甲酸酯
将来自实例1E的产物(52.0mg，0.201mmol)、甲基3'-氨基-[1,1'-联苯]-4-甲酸酯(CAS[159503-24-9]，82.1mg，0.361mmol)和N-(3-二甲基氨基丙基)-N'-乙基碳二亚胺盐酸盐(57.9mg，0.302mmol)溶解于N,N-二甲基甲酰胺(0.5mL)和吡啶(0.5mL)中。将反应混合物在60℃下搅拌17小时。将反应混合物浓缩，并且将残余物通过反相制备型HPLC在
Figure BDA0001596543650002433
C8(2)5μm
Figure BDA0001596543650002434
AXIATM柱(30mm×75mm)上纯化。使用乙腈(A)和在水中的0.1％三氟乙酸(B)的梯度，流速为50mL/分钟(0-0.5分钟10％A，0.5-7.0分钟线性梯度10％-95％A，7.0-10.0分钟95％A，10.0-12.0分钟线性梯度95％-10％A)，以得到标题化合物(63.2mg，67％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.61(s,1H),8.06-8.02(m,2H),8.01-7.97(m,1H),7.80-7.74(m,2H),7.68(dt,J＝6.7,2.2Hz,1H),7.56(s,1H),7.48-7.39(m,2H),7.04(s,1H),5.10(d,J＝9.2Hz,1H),4.41(d,J＝9.2Hz,1H),3.87(s,3H),1.68(s,3H).MS(ESI+)m/z468(M+H)+。
实例67
2,2-二氟-N-(6-氟吡啶-2-基)-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-甲酰胺
将来自实例1E的产物(112.1，0.434mmol)溶解于二氯甲烷(1mL)中。添加草酰氯(100μL)和N,N-二甲基甲酰胺(25μL)，这导致反应混合物起泡。将反应在环境温度下搅拌1小时。将反应浓缩，并且将残余物溶解于二氯甲烷(1mL)中，并且浓缩两次。将残余物溶解于二氯甲烷(1mL)和吡啶(0.5mL)中。添加6-氟吡啶-2-胺(93.1mg，0.830mmol)，并且将反应混合物在60℃下搅拌17小时。将反应混合物浓缩，并且将残余物通过反相制备型HPLC在
Figure BDA0001596543650002441
C8(2)5μm
Figure BDA0001596543650002442
AXIATM柱(30mm×75mm)上纯化。使用乙腈(A)和在水中的0.1％三氟乙酸(B)的梯度，流速为50mL/分钟(0-0.5分钟10％A，0.5-7.0分钟线性梯度10％-95％A，7.0-10.0分钟95％A，10.0-12.0分钟线性梯度95％-10％A)，以得到标题化合物(47.0mg，31％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.37(s,1H),8.01-7.87(m,2H),7.62(s,1H),7.01(s,1H),6.92-6.83(m,1H),5.07(d,J＝9.3Hz,1H),4.39(d,J＝9.3Hz,1H),1.68(s,3H).MS(ESI+)m/z 353(M+H)+。
实例68
4-{2-[(2,2-二氟-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-羰基)氨基]-1,3-噻唑-4-基}苯甲酸
将实例64的产物(60.8mg，0.128mmol)和三甲基硅醇钾(40.0mg，90％纯度，0.281mmol)溶解于四氢呋喃(1mL)中并且在环境温度下搅拌18小时。将反应混合物浓缩，并且将残余物通过反相制备型HPLC在
Figure BDA0001596543650002443
C8(2)5μm
Figure BDA0001596543650002444
AXIATM柱(30mm×75mm)上纯化。使用乙腈(A)和在水中的0.1％三氟乙酸(B)的梯度，流速为50mL/分钟(0-0.5分钟10％A，0.5-7.0分钟线性梯度10％-95％A，7.0-10.0分钟95％A，10.0-12.0分钟线性梯度95％-10％A)，以得到标题化合物(44.5mg，75％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.93(s,1H),12.36(s,1H),8.07-7.97(m,4H),7.85(s,1H),7.64(s,1H),7.06(s,1H),5.13(d,J＝9.4Hz,1H),4.44(d,J＝9.4Hz,1H),1.74(s,3H)；MS(ESI+)m/z461(M+H)+。
实例69
3'-[(2,2-二氟-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-羰基)氨基][1,1'-联苯]-4-甲酸
将实例66的产物(55.3mg，0.118mmol)和三甲基硅醇钾(40.0mg，90％纯度，0.281mmol)溶解于四氢呋喃(1mL)中并且在环境温度下搅拌16小时。将反应混合物浓缩，并且将残余物通过反相制备型HPLC在
Figure BDA0001596543650002451
C8(2)5μm
Figure BDA0001596543650002452
AXIATM柱(30mm×75mm)上纯化。使用乙腈(A)和在水中的0.1％三氟乙酸(B)的梯度，流速为50mL/分钟(0-0.5分钟10％A，0.5-7.0分钟线性梯度10％-95％A，7.0-10.0分钟95％A，10.0-12.0分钟线性梯度95％-10％A)，以得到标题化合物(39.4mg，74％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.98(s,1H),9.62(s,1H),8.08-7.97(m,3H),7.80-7.73(m,2H),7.69(dt,J＝6.5,2.3Hz,1H),7.58(s,1H),7.50-7.40(m,2H),7.06(s,1H),5.11(d,J＝9.2Hz,1H),4.43(d,J＝9.2Hz,1H),1.69(s,3H)；MS(ESI+)m/z454(M+H)+。
实例70
甲基1-{6-[(2,2-二氟-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-羰基)氨基]吡啶-2-基}哌啶-4-甲酸酯
将来自实例67的产物(39.6mg，0.112mmol)溶解于二甲亚砜(1mL)中。添加甲基4-哌啶甲酸酯(101.9mg，0.712mmol)，并且将反应在80℃下搅拌18小时。将反应混合物通过反相制备型HPLC在
Figure BDA0001596543650002453
Figure BDA0001596543650002461
C8(2)5μm
Figure BDA0001596543650002462
AXIATM柱(30mm×75mm)上纯化。使用乙腈(A)和在水中的0.1％三氟乙酸(B)的梯度，流速为50mL/分钟(0-0.5分钟10％A，0.5-7.0分钟线性梯度10％-95％A，7.0-10.0分钟95％A，10.0-12.0分钟线性梯度95％-10％A)，以得到标题化合物(24.6mg，46％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.39(s,1H),7.61(s,1H),7.49(t,J＝8.1Hz,1H),7.24(d,J＝7.8Hz,1H),7.03(s,1H),6.54(d,J＝8.3Hz,1H),5.06(d,J＝9.3Hz,1H),4.41(d,J＝9.4Hz,1H),4.25-4.14(m,2H),3.62(s,3H),2.89(ddd,J＝13.5,11.6,2.7Hz,2H),2.60(tt,J＝11.2,3.9Hz,1H),1.96-1.83(m,2H),1.69(s,3H),1.61-1.45(m,2H)；MS(ESI+)m/z476(M+H)+。
实例71
1-{6-[(2,2-二氟-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-羰基)氨基]吡啶-2-基}哌啶-4-甲酸
将实例70的产物(17.3mg，0.036mmol)和三甲基硅醇钾(15.2mg，90％纯度，0.107mmol)溶解于四氢呋喃(1mL)中并且在环境温度下搅拌19小时。将反应混合物浓缩，并且将残余物通过反相制备型HPLC在
Figure BDA0001596543650002463
C8(2)5μm
Figure BDA0001596543650002464
AXIATM柱(30mm×75mm)上纯化。使用乙腈(A)和在水中的0.1％三氟乙酸(B)的梯度，流速为50mL/分钟(0-0.5分钟10％A，0.5-7.0分钟线性梯度10％-95％A，7.0-10.0分钟95％A，10.0-12.0分钟线性梯度95％-10％A)，以得到标题化合物(15.2mg，91％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.41(s,1H),7.61(s,1H),7.49(t,J＝8.1Hz,1H),7.23(d,J＝7.8Hz,1H),7.04(s,1H),6.54(d,J＝8.4Hz,1H),5.06(d,J＝9.4Hz,1H),4.41(d,J＝9.3Hz,1H),4.25-4.14(m,2H),2.89(td,J＝13.1,12.5,2.8Hz,2H),2.46(dt,J＝11.2,4.0Hz,1H),1.94-1.80(m,2H),1.69(s,3H),1.52(qd,J＝11.5,4.0Hz,2H)；MS(ESI+)m/z462(M+H)+。
实例72
(7R)-2,2-二氟-N-[6-(3-羟基吡咯烷-1-基)吡啶-3-基]-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-甲酰胺
将来自实例3B的产物(56.2mg，0.218mmol)、1-(5-氨基吡啶-2-基)吡咯烷-3-醇，盐酸(70.6mg，0.280mmol)和N-(3-二甲基氨基丙基)-N'-乙基碳二亚胺盐酸盐(93.3mg，0.489mmol)溶解于N,N-二甲基甲酰胺(0.5mL)和吡啶(0.5mL)中。将反应混合物在60℃下搅拌16小时。将反应混合物浓缩，并且将残余物通过反相制备型HPLC在
Figure BDA0001596543650002471
C8(2)5μm
Figure BDA0001596543650002472
AXIATM柱(30mm×75mm)上纯化。使用乙腈(A)和在水中的0.1％三氟乙酸(B)的梯度，流速为50mL/分钟(0-0.5分钟10％A，0.5-7.0分钟线性梯度10％-95％A，7.0-10.0分钟95％A，10.0-12.0分钟线性梯度95％-10％A)，以得到为三氟乙酸盐的标题化合物(86.5mg，75％)。1H 1NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.73(s,1H),8.30(d,J＝2.5Hz,1H),8.02(dd,J＝9.6,2.6Hz,1H),7.52(s,1H),7.11-6.99(m,2H),5.06(d,J＝9.1Hz,1H),4.47(s,1H),4.41(d,J＝9.2Hz,1H),3.59(tt,J＝8.2,4.7Hz,3H),3.39(d,J＝11.1Hz,1H),2.17-2.03(m,1H),2.03-1.89(m,1H),1.65(s,3H)；MS(ESI+)m/z 420(M+H)+。
实例73
3-(6-{[(7R)-2,2-二氟-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-羰基]氨基}吡啶-2-基)苯甲酸
实例73A
叔丁基3-(6-氨基吡啶-2-基)苯甲酸酯
将6-氯吡啶-2-胺(259.6mg，2.019mmol)和(3-(叔丁氧基羰基)苯基)硼酸(491.8mg，2.215mmol)在二甲氧基乙烷(5mL)和水(2.5mL)中的混合物在N2流下脱气15分钟。添加碳酸钾(621.0mg，4.49mmol)和1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)(88.5mg，0.125mmol)，并且将混合物在80℃下搅拌18小时。然后将水添加到反应混合物(35mL)中，并且将其用乙酸乙酯(3×35mL)萃取。将合并的有机层经(MgSO4)干燥、过滤、并且在减压下浓缩。将残余物通过快速色谱法纯化(用5％在二氯甲烷(Rf＝0.43)中的乙酸乙酯洗脱)，以提供标题化合物(340.5mg，62％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.50(t,J＝1.7Hz,1H),8.16(dt,J＝7.9,1.4Hz,1H),7.88(dt,J＝7.8,1.3Hz,1H),7.54(t,J＝7.7Hz,1H),7.47(t,J＝7.8Hz,1H),7.07(d,J＝7.4Hz,1H),6.45(d,J＝8.2Hz,1H),6.05(s,2H),1.56(s,9H):MS(ESI+)m/z 271(M+H)+。
实例73B
叔丁基3-(6-{[(7R)-2,2-二氟-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-羰基]氨基}吡啶-2-基)苯甲酸酯
将来自实例3B的产物(55.1，0.213mmol)溶解于二氯甲烷(1mL)中。添加草酰氯(80μL)和N,N-二甲基甲酰胺(25μL)，这导致反应混合物起泡。将反应在环境温度下搅拌1小时。将反应浓缩，并且将残余物溶解于二氯甲烷(1mL)中,并且浓缩两次。将残余物溶解于二氯甲烷(1mL)和吡啶(0.5mL)中。添加来自实例73A的产物(60.1mg，0.222mmol)，并且将反应混合物在60℃下搅拌18小时。将反应混合物浓缩，并且将残余物在Waters
Figure BDA0001596543650002481
HR C186μm
Figure BDA0001596543650002483
Figure BDA0001596543650002482
盒柱(40mm×100mm)上通过反相制备型HPLC纯化，使用在10mM乙酸铵水溶液中的10％至100％乙腈的梯度，经12分钟，流速70mL/分钟，以得到24.3mg(22％)的标题化合物。1H 1NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.11(s,1H),8.59(t,J＝1.8Hz,1H),8.30(dt,J＝7.7,1.4Hz,1H),8.01-7.95(m,2H),7.92(t,J＝7.9Hz,1H),7.75(d,J＝7.5Hz,1H),7.68(s,1H),7.63(t,J＝7.8Hz,1H),7.05(s,1H),5.14(d,J＝9.4Hz,1H),4.45(d,J＝9.4Hz,1H),1.75(s,3H),1.59(s,9H)；MS(ESI+)m/z 511(M+H)+。
实例73C
3-(6-{[(7R)-2,2-二氟-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-羰基]氨基}吡啶-2-基)苯甲酸
将来自实例73B的产物(20.3mg，0.040mmol)溶解于二氯甲烷(1mL)中。添加三氟乙酸(0.5mL，6.49mmol)，并且将反应混合物在环境温度下搅拌5小时。将反应混合物浓缩，并且将残余物通过反相制备型HPLC在
Figure BDA0001596543650002491
C8(2)5μm
Figure BDA0001596543650002492
AXIATM柱(30mm×75mm)上纯化。使用乙腈(A)和在水中的0.1％三氟乙酸(B)的梯度，流速为50mL/分钟(0-0.5分钟10％A，0.5-7.0分钟线性梯度10％-95％A，7.0-10.0分钟95％A，10.0-12.0分钟线性梯度95％-10％A)，以得到为三氟乙酸盐的标题化合物(22.4mg，99％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.20(s,1H),8.67(t,J＝1.8Hz,1H),8.30(dt,J＝7.8,1.5Hz,1H),8.05-7.96(m,2H),7.91(t,J＝7.9Hz,1H),7.76(d,J＝7.8Hz,1H),7.68-7.59(m,2H),7.05(s,1H),5.13(d,J＝9.4Hz,1H),4.47(d,J＝9.4Hz,1H),1.75(s,3H)；MS(ESI+)m/z455(M+H)+。
实例74
N-[6-(3-氨甲酰基苯基)-5-甲基吡啶-2-基]-2,2-二氟-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-甲酰胺
实例74A
叔丁基3-{6-[(2,2-二氟-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-羰基)氨基]-3-甲基吡啶-2-基}苯甲酸酯
将来自实例1E的产物(0.052g，0.2mmol)在0.5mL二氯甲烷中的溶液用N,N-二甲基甲酰胺(0.025mL，0.320mmol)处理，并且然后滴加草酰氯(0.077mL，0.880mmol)。将混合物在环境温度下搅拌1小时，然后浓缩(旋转蒸发器)。再添加0.5mL二氯甲烷，并且将混合物再次浓缩。添加/浓缩程序再重复两次。然后将残余物吸收于0.5mL二氯甲烷中，并且用吡啶(0.485mL，6.00mmol)和叔丁基3-(6-氨基-3-甲基吡啶-2-基)苯甲酸酯(CAS[1083057-14-0]，0.057g，0.200mmol)处理。将反应在60℃下搅拌过夜。然后将反应混合物然后浓缩(旋转蒸发器)，并且将残余物通过以下纯化：在Waters
Figure BDA0001596543650002501
HR C18 6μm
Figure BDA0001596543650002506
Figure BDA0001596543650002502
盒柱(40mm×100mm)通过反相制备型HPLC，使用在10mM乙酸铵水溶液中的10％至100％乙腈的梯度，经12分钟，流速70mL/分，以得到标题化合物(11mg，11％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 10.14(s,1H),8.06-7.87(m,3H),7.84-7.70(m,2H),7.69-7.54(m,2H),7.03(s,1H),5.10(d,J＝9.3Hz,1H),4.40(d,J＝9.3Hz,1H),2.24(s,3H),1.70(s,3H),1.56(s,9H)；MS(ESI+)m/z 525.1(M+H)+。
实例74B
3-{6-[(2,2-二氟-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-羰基)氨基]-3-甲基吡啶-2-基}苯甲酸
将在CH2Cl2(6.4mL)中的来自实例74A的产物(0.253g，0.482mmol)用三氟乙酸(3.2mL，41.5mmol)处理。将反应在室温下搅拌70分钟，并且在真空中浓缩。将残余物通过反相制备型HPLC在
Figure BDA0001596543650002503
Figure BDA0001596543650002504
C8(2)5μm
Figure BDA0001596543650002505
AXIATM柱(30mm×75mm)上纯化。使用乙腈(A)和在水中的0.1％三氟乙酸(B)梯度，流速为50mL/分钟(0-0.5分钟10％A，0.5-7.0分钟线性梯度10％-95％A，7.0-10.0分钟95％A，10.0-12.0分钟线性梯度95％-10％A)，以提供呈泡沫状白色固体的标题化合物(0.110g，49％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.05(s,1H),10.15(s,1H),8.10-7.89(m,3H),7.89-7.68(m,2H),7.68-7.54(m,2H),7.02(s,1H),5.10(d,J＝9.3Hz,1H),4.41(d,J＝9.3Hz,1H),2.26(s,3H),1.71(s,3H).MS(ESI+)m/z469.1(M+H)。
实例74C
N-[6-(3-氨甲酰基苯基)-5-甲基吡啶-2-基]-2,2-二氟-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-甲酰胺
将实例74B的产物在CH2Cl2(2mL)中的溶液用DMF(6.13μL，0.079mmol)处理，并且然后冷却至0℃。然后滴加草酰氯(0.013mL，0.149mmol)。添加完成后，使混合物达到室温并且搅拌90分钟。然后将其在真空中浓缩，并且将残余物吸收于1.5mL THF中并且冷却至0℃。添加浓NH4OH水溶液(0.75mL)。添加完成后，使混合物达到室温并且搅拌过夜。此后，将混合物在真空中浓缩，并且将残余物通过反相制备型HPLC在
Figure BDA0001596543650002511
C8(2)5μm
Figure BDA0001596543650002512
AXIATM柱(30mm×75mm)上纯化。使用乙腈(A)和在水中的0.1％三氟乙酸(B)的梯度，流速为50mL/分钟(0-0.5分钟10％A，0.5-7.0分钟线性梯度10％-95％A，7.0-10.0分钟95％A，10.0-12.0分钟线性梯度95％-10％A)，以提供呈白色固体的标题化合物(0.023g，66％)。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.14(s,1H),8.10-7.97(m,2H),7.99-7.91(m,2H),7.74(d,J＝8.5Hz,1H),7.71-7.64(m,2H),7.55(t,J＝7.7Hz,1H),7.40(s,1H),7.02(br,1H),5.09(d,J＝9.4Hz,1H),4.41(d,J＝9.4Hz,1H),2.25(s,3H),1.70(s,3H).MS(ESI+)m/z468.1(M+H)。
实例75
N-{6-[3-(二甲基氨甲酰基)苯基]-5-甲基吡啶-2-基}-2,2-二氟-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-甲酰胺
将在CH2Cl2(2ml)中的来自实例74B的产物(0.035g，0.075mmol)用DMF(6.13μL，0.079mmol)处理，并且将混合物冷却至0℃。滴加草酰氯(0.013mL，0.149mmol)。添加完成后，使混合物达到室温并且搅拌90分钟，并且在真空中浓缩。将残余物吸收于1.5mL THF中，并且冷却至0℃，随后添加0.7mL的40％二甲胺水溶液。使混合物达到室温并且搅拌过夜。将混合物在真空中浓缩，并且将残余物通过反相制备型HPLC在
Figure BDA0001596543650002513
C8(2)5μm
Figure BDA0001596543650002514
AXIATM柱(30mm×75mm)上纯化。使用乙腈(A)和在水中的0.1％三氟乙酸(B)的梯度，流速为50mL/分钟(0-0.5分钟10％A，0.5-7.0分钟线性梯度10％-95％A，7.0-10.0分钟95％A，10.0-12.0分钟线性梯度95％-10％A)，得到呈白色固体的标题化合物(0.020g，54％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.12(s,1H),7.91(d,J＝8.4Hz,1H),7.79-7.39(m,6H),7.02(s,1H),5.09(d,J＝9.4Hz,1H),4.40(d,J＝9.4Hz,1H),3.00(s,3H),2.94(s,3H),2.27(s,3H),1.70(s,3H).MS(ESI+)m/z 496.1(M+H)。
实例76
2,2-二氟-7-甲基-N-{5-甲基-6-[3-(甲基氨甲酰基)苯基]吡啶-2-基}-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-甲酰胺
将在DMF(0.2mL)和吡啶(0.2mL)中的来自实例74B的产物(0.035g，0.075mmol)用甲基胺盐酸盐(6mg，0.089mmol)和N-(3-二甲基氨基丙基)-N'-乙基碳二亚胺盐酸盐(26mg，0.136mmol)处理，并且将反应在室温下搅拌过夜。此后，将混合物在真空中浓缩，并且将残余物通过反相制备型HPLC在
Figure BDA0001596543650002521
C8(2)5μm
Figure BDA0001596543650002522
AXIATM柱(30mm×75mm)上纯化。使用乙腈(A)和在水中的0.1％三氟乙酸(B)的梯度，流速为50mL/分钟(0-0.5分钟10％A，0.5-7.0分钟线性梯度10％-95％A，7.0-10.0分钟95％A，10.0-12.0分钟线性梯度95％-10％A)，以提供呈白色固体的标题化合物(0.022g，61％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.14(s,1H),8.48(m,1H),7.97-7.83(m,3H),7.78-7.49(m,4H),7.02(s,1H),5.09(d,J＝9.3Hz,1H),4.41(d,J＝9.4Hz,1H),2.79(d,J＝4.4Hz,3H),2.24(s,3H),1.70(s,3H).MS(ESI+)m/z482.1(M+H)。
实例77
(7R)-N-(6-氯-5-甲基吡啶-2-基)-2,2-二氟-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-甲酰胺
将在1.2mL CH2Cl2中的来自实例3B的产物(0.129g，0.5mmol)用DMF(0.06mL，0.775mmol)处理，并且然后滴加草酰氯(0.18mL，2.056mmol)。将混合物在室温下搅拌1小时,并且然后在真空中浓缩。再添加1.2mL CH2Cl2，并且将混合物再次浓缩。将该程序再重复两次，然后将残余物用1.2mL CH2Cl2、三乙胺(0.21mL，1.507mmol)\和6-氯-5-甲基吡啶-2-胺(0.071g，0.500mmol)处理。再添加3ml CH2Cl2以促进浓稠混合物的搅拌，然后将其搅拌过夜。用另外的CH2Cl2(20mL)稀释该混合物,并且用水(每次5mL)洗涤三次。将有机层经Na2SO4干燥并且在真空中浓缩，并且通过硅胶色谱法纯化粗材料,用0至30％乙酸乙酯-庚烷洗脱，以得到标题化合物(0.147g，77％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.40(s,1H),7.90(d,J＝8.2Hz,1H),7.79(d,J＝8.3Hz,1H),7.63(s,1H),7.02(d,J＝3.9Hz,1H),5.07(d,J＝9.3Hz,1H),4.39(d,J＝9.3Hz,1H),2.28(s,3H),1.69(s,3H).MS(ESI+)m/z 383.1(M+H)。
实例78
(7R)-N-[6-(3-氰基苯基)-5-甲基吡啶-2-基]-2,2-二氟-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-甲酰胺
实例78A
3-(3-甲基吡啶-2-基)苄腈
将2-溴-3-甲基吡啶(0.688g，4mmol)、(3-氰基苯基)硼酸(0.588g，4mmol)、碳酸钾(1.16g，8.4mmol)、和PdCl2dppf(0.146g，0.2mmol)在二甲氧基乙烷(8.5mL)和水(4.7mL)中混合，并且将该混合物在80℃加热过夜。此后，将混合物用醚(50mL)稀释，用0.25mLCH3SO3H在12mL水中的溶液洗涤，随后用盐水(10mL)洗涤。将有机层经Na2SO4干燥、过滤、并且在真空中浓缩。将残余物通过硅胶色谱法纯化(用0至50％乙酸乙酯-庚烷洗脱)，以得到呈黄色油的标题化合物(0.355g，46％产率)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.55(dd,J＝4.6,1.6Hz,1H),7.89-7.75(m,2H),7.74-7.52(m,3H),7.25(dd,J＝7.7,4.7Hz,1H),2.36(s,3H).MS(DCI+)m/z 195.0(M+H)。
实例78B
2-(3-氰基苯基)-3-甲基吡啶1-氧化物
将在乙酸乙酯(17mL)和水(1.2mL)中的来自实例78A的产物(0.355g，1.828mmol)以一个部分用脲-过氧化氢(0.516g，5.48mmol)处理，然后用邻苯二甲酸酐(0.812g，5.48mmol)经约10分钟分四部分处理。添加完成后，将反应混合物在45℃下搅拌5小时，并且冷却至室温。然后将混合物用1g Na2SO3在10mL水中的溶液处理，并且将混合物剧烈搅拌1小时。将各相分离，并且将有机层用1M Na2CO3溶液(5mL)和盐水(5mL)洗涤。将有机层然后经Na2SO4干燥、过滤、并且在真空中浓缩，然后进一步与甲苯共沸干燥。获得呈黄色浆状(0.251g，65％产率)的标题化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.24(m,1H),7.79-7.61(m,4H),7.28(m,2H),2.16(s,3H).MS(DCI+)m/z210.9(M+H)。
实例78C
3-(6-氨基-3-甲基吡啶-2-基)苄腈
将在干燥乙腈(9.2ml)中的来自实例78B的产物(0.251g，1.194mmol)用吡啶(0.386mL，4.78mmol)处理，并且将混合物加热至65℃。然后经一小时用甲磺酸酐(0.312g，1.791mmol)在3mL无干燥CH3CN中的溶液中处理。添加完成后，将混合物在65℃下再搅拌30分钟，并且然后冷却至室温。滴加乙醇胺(0.722mL，11.94mmol)，并且将混合物在室温下搅拌过夜。然后将混合物倒入水(50mL)中，并且用乙酸乙酯(4×50mL)萃取。将合并的有机萃取物用水(20mL)和盐水(20mL)洗涤，经Na2SO4干燥、过滤、并且在真空中浓缩。将残余物通过硅胶色谱法纯化(用40至80％乙酸乙酯-庚烷洗脱)，以得到呈浓稠的无色油标题化合物，通过静置缓慢固化(0.125g，50％产率)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.85-7.70(m,2H),7.69-7.60(m,1H),7.53(t,J＝7.8Hz,1H),7.37(d,J＝8.2Hz,1H),6.49(d,J＝8.4Hz,1H),4.41-4.35(m,2H),2.19(s,3H).MS(DCI+)m/z 210.0(M+H)。
实例78D
(7R)-N-[6-(3-氰基苯基)-5-甲基吡啶-2-基]-2,2-二氟-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-甲酰胺
将在1.4mL CH2Cl2中的来自实例3B的产物(0.154g，0.597mmol)用DMF(0.07mL，0.904mmol)处理，并且然后滴加草酰氯(0.21mL，2.399mmol)。将混合物在室温下搅拌1小时，并且在真空中浓缩。再添加1.4mL CH2Cl2，并且将混合物在真空中再次浓缩。该程序再重复了两次，然后将残余物用来自实例78C的产物(0.125g，0.597mmol)在3mLCH2Cl2中的溶液处理，随后用三乙胺(0.250mL，1.792mmol)处理。然后将反应在室温下搅拌过夜。此后，将反应混合物用另外的CH2Cl2(20mL)稀释，并且用水(3×5mL)和盐水(5mL)洗涤。将有机层经Na2SO4干燥、过滤、并且在真空中浓缩。将残余物通过反相制备型HPLC在
Figure BDA0001596543650002551
C8(2)5μm
Figure BDA0001596543650002552
AXIATM柱(30mm×75mm)上纯化。使用乙腈(A)和在水中的0.1％三氟乙酸(B)的梯度，流速为50mL/分钟(0-0.5分钟10％A，0.5-7.0分钟线性梯度10％-95％A，7.0-10.0分钟95％A，10.0-12.0分钟线性梯度95％-10％A)，以提供呈无色固体的标题化合物(0.007g，3％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.14(s,1H),8.06-7.84(m,4H),7.82-7.59(m,3H),7.03(s,1H),5.09(d,J＝9.4Hz,1H),4.41(d,J＝9.4Hz,1H),2.26(s,3H),1.70(s,3H).MS(ESI+)m/z450.1(M+H)。
实例79
甲基4-(6-{[(7R)-2,2-二氟-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-羰基]氨基}吡啶-2-基)苯甲酸酯
实例79A
甲基4-(6-氨基吡啶-2-基)苯甲酸酯
将6-氯吡啶-2-胺(255.1mg，1.984mmol)和甲基4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酸酯(611.2mg，2.332mmol)在二甲氧基乙烷(5mL)和水(2.5mL)中的混合物在N2流下脱气15分钟。添加碳酸钾(581.9mg，4.21mmol)和1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)(87.5mg，0.120mmol)，并且将混合物在80℃下搅拌18小时。然后将水添加到反应混合物(35mL)中，并且将其用乙酸乙酯(3×35mL)萃取。将合并的有机层经(MgSO4)干燥、过滤、并且在减压下浓缩。将残余物通过快速色谱法纯化(用在二氯甲烷(Rf＝0.28)中的5％乙酸乙酯洗脱)，以提供标题化合物(344.5mg，76％)。1H NMR(400MHZ),DMSO-d6)δ8.16-8.09(m,2H),8.05-7.96(m,2H),7.50(dd,J＝8.2,7.5Hz,1H),7.18-7.11(m,1H),6.49(d,J＝8.3Hz,1H),6.08(s,2H),3.87(s,3H):MS(ESI+)m/z 229(M+H)+。
实例79B
甲基4-(6-{[(7R)-2,2-二氟-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-羰基]氨基}吡啶-2-基)苯甲酸酯
将来自实例3B的产物(54.4，0.211mmol)溶解于二氯甲烷(1mL)中。添加草酰氯(80μL)和N,N-二甲基甲酰胺(25μL)，这导致反应混合物起泡。将反应在环境温度下搅拌1小时。将反应浓缩，并且将残余物溶解于二氯甲烷(1mL)中,并且浓缩两次。将残余物溶解于二氯甲烷(1mL)和吡啶(0.5mL)中。添加来自实例79A的产物(61.4mg，0.269mmol)，并且将反应混合物在60℃下搅拌17小时。将反应混合物浓缩，并且将残余物通过反相制备型HPLC在
Figure BDA0001596543650002571
C8(2)5μm
Figure BDA0001596543650002572
AXIATM柱(30mm×75mm)上纯化。使用乙腈(A)和在水中的0.1％三氟乙酸(B)的梯度，流速为50mL/分钟(0-0.5分钟10％A，0.5-7.0分钟线性梯度10％-95％A，7.0-10.0分钟95％A，10.0-12.0分钟线性梯度95％-10％A)，以得到为三氟乙酸盐的标题化合物(91.5mg，93％)。1H NMR(501MHz,DMSO-d6)δ10.18(s,1H),8.27-8.21(m,2H),8.10-8.05(m,2H),8.01(d,J＝8.2Hz,1H),7.93(t,J＝7.9Hz,1H),7.80(d,J＝7.6Hz,1H),7.65(s,1H),7.05(s,1H),5.13(d,J＝9.4Hz,1H),4.46(d,J＝9.4Hz,1H),3.89(s,3H),1.75(s,3H)；MS(ESI+)m/z469(M+H)+。
实例80
(7R)-2,2-二氟-7-甲基-N-[5-(吡咯烷-1-基)吡啶-2-基]-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-甲酰胺
将来自实例3B的产物(54.4，0.211mmol)溶解于二氯甲烷(1mL)中。添加草酰氯(80μL)和N,N-二甲基甲酰胺(25μL)，这导致反应混合物起泡。将反应在环境温度下搅拌1小时。将反应浓缩，并且将残余物溶解于二氯甲烷(1mL)中,并且浓缩两次。将残余物溶解于二氯甲烷(1mL)和吡啶(0.5mL)中。添加5-(吡咯烷-1-基)吡啶-2-胺(CAS[937623-38-6]，71.4mg，0.437mmol)，并且将反应混合物在60℃下搅拌20小时。将反应混合物浓缩，并且将残余物通过反相制备型HPLC在
Figure BDA0001596543650002573
Figure BDA0001596543650002574
C8(2)5μm
Figure BDA0001596543650002575
AXIATM柱(30mm×75mm)上纯化。使用乙腈(A)和在水中的0.1％三氟乙酸(B)的梯度，流速为50mL/分钟(0-0.5分钟10％A，0.5-7.0分钟线性梯度10％-95％A，7.0-10.0分钟95％A，10.0-12.0分钟线性梯度95％-10％A)，以得到为三氟乙酸盐的标题化合物(37.3mg，34％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.96(s,1H),7.75-7.59(m,3H),7.18(dd,J＝9.1,3.0Hz,1H),7.04(s,1H),5.09(d,J＝9.2Hz,1H),4.39(d,J＝9.2Hz,1H),3.29-3.18(m,4H),2.00-1.89(m,4H),1.68(s,3H)；MS(ESI+)m/z 404(M+H)+。
实例81
4-(6-{[(7R)-2,2-二氟-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-羰基]氨基}吡啶-2-基)苯甲酸
将实例79B的产物(86.5mg，0.185mmol)和三甲基硅醇钾(54.3mg，90％纯度，0.381mmol)溶解于四氢呋喃(1mL)中并且在环境温度下搅拌18小时。将反应混合物浓缩，并且将残余物通过反相制备型HPLC在
Figure BDA0001596543650002581
C8(2)5μm
Figure BDA0001596543650002582
AXIATM柱(30mm×75mm)上纯化。使用乙腈(A)和在水中的0.1％三氟乙酸(B)的梯度，流速为50mL/分钟(0-0.5分钟10％A，0.5-7.0分钟线性梯度10％-95％A，7.0-10.0分钟95％A，10.0-12.0分钟线性梯度95％-10％A)，以得到为三氟乙酸盐的标题化合物(25.1mg，24％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.16(s,1H),8.26-8.19(m,2H),8.09-8.03(m,2H),8.01(d,J＝8.1Hz,1H),7.92(t,J＝7.9Hz,1H),7.79(d,J＝7.5Hz,1H),7.65(s,1H),7.05(s,1H),5.13(d,J＝9.4Hz,1H),4.46(d,J＝9.4Hz,1H),1.75(s,3H)；MS(ESI+)m/z455(M+H)+。
实例82
乙基5-(6-{[(7R)-2,2-二氟-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-羰基]氨基}吡啶-2-基)噻吩-3-甲酸酯
实例82A
乙基5-(6-氨基吡啶-2-基)噻吩-3-甲酸酯
将6-氯吡啶-2-胺(257.2mg，2.001mmol)和乙基5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)噻吩-3-甲酸酯(528.1mg，1.872mmol)在二甲氧基乙烷(5mL)和水(2.5mL)中的混合物在N2流下脱气15分钟。添加碳酸钾(599.5mg，4.34mmol)和1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)(95.2mg，0.130mmol)，并且将混合物在80℃下搅拌18小时。然后将水添加到反应混合物(35mL)中，并且将其用乙酸乙酯(3×35mL)萃取。将合并的有机层经(MgSO4)干燥、过滤、并且在减压下浓缩。将残余物通过快速色谱法纯化(用在二氯甲烷(Rf＝0.46)中的5％乙酸乙酯洗脱)，以提供标题化合物(193.8mg，42％)。1H NMR(501MHz,DMSO-d6)δ8.27(d,J＝1.3Hz,1H),7.90(d,J＝1.4Hz,1H),7.42(dd,J＝8.2,7.4Hz,1H),7.10(dd,J＝7.4,0.7Hz,1H),6.39(dd,J＝8.2,0.7Hz,1H),6.07(s,2H),4.28(q,J＝7.1Hz,2H),1.31(t,J＝7.1Hz,3H):MS(ESI+)m/z249(M+H)+。
实例82B
乙基5-(6-{[(7R)-2,2-二氟-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-羰基]氨基}吡啶-2-基)噻吩-3-甲酸酯
将来自实例3B的产物(58.4，0.226mmol)溶解于二氯甲烷(1mL)中。添加草酰氯(80μL)和N,N-二甲基甲酰胺(25μL)，这导致反应混合物起泡。将反应在环境温度下搅拌1小时。将反应浓缩，并且将残余物溶解于二氯甲烷(1mL)中,并且浓缩两次。将残余物溶解于二氯甲烷(1mL)和吡啶(0.5mL)中。添加来自实例82A的产物(67.0mg，0.270mmol)，并且将反应混合物在60℃下搅拌18小时。将反应混合物浓缩，并且将残余物通过反相制备型HPLC在
Figure BDA0001596543650002591
C8(2)5μm
Figure BDA0001596543650002592
AXIATM柱(30mm×75mm)上纯化。使用乙腈(A)和在水中的0.1％三氟乙酸(B)的梯度，流速为50mL/分钟(0-0.5分钟10％A，0.5-7.0分钟线性梯度10％-95％A，7.0-10.0分钟95％A，10.0-12.0分钟线性梯度95％-10％A)，以得到为三氟乙酸盐的标题化合物(78.0mg，71％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.04(s,1H),8.39(d,J＝1.3Hz,1H),8.11(d,J＝1.4Hz,1H),7.93-7.81(m,2H),7.77(dd,J＝7.5,1.2Hz,1H),7.64(s,1H),7.05(s,1H),5.11(d,J＝9.4Hz,1H),4.45(d,J＝9.4Hz,1H),4.30(q,J＝7.1Hz,2H),1.73(s,3H),1.32(t,J＝7.1Hz,3H)；MS(ESI+)m/z489(M+H)+。
实例83
4-(6-{[(7R)-2,2-二氟-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-羰基]氨基}-3-甲基吡啶-2-基)苯甲酸
实例83A
叔丁基4-(3-甲基吡啶-2-基)苯甲酸酯
将2-溴-3-甲基吡啶(0.688g，4mmol)、(4-(叔丁氧基羰基)苯基)硼酸(0.888g，4mmol)、碳酸钾(1.16g，8.40mmol)、和PdCl2dppf(0.146g，0.2mmol)在二甲氧基乙烷(8.5mL)和水(4.7mL)中的混合物在80℃下加热过夜。将混合物用50mL的醚稀释，并且然后依次用甲磺酸(0.25mL)在水(12mL)中的溶液和用盐水洗涤。将有机层经Na2SO4干燥、过滤、并且在真空中浓缩。通过硅胶色谱法纯化粗材料(0至50％EtOAc-庚烷，洗脱液)，以得到呈黄色油的标题化合物(0.560g，52％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.55(m,1H),8.07(d,J＝8.3Hz,2H),7.65-7.52(m,3H),7.21(dd,J＝7.8,4.8Hz,1H),2.34(s,3H),1.58(s,9H).MS(DCI+)m/z270.0(M+H)。
实例83B
2-(4-(叔丁氧基羰基)苯基)-3-甲基吡啶1-氧化物
将在乙酸乙酯(20ml)和水(1.4ml)中的来自实例83A的产物(0.560g，2.079mmol)以一个部分用脲-过氧化氢(0.587g，6.24mmol)处理，然后用邻苯二甲酸酐(0.924g，6.24mmol)分四部分处理。添加完成后，将反应混合物在冷却至室温前在45℃下搅拌5小时。然后添加1.2gNa2SO3在12mL水中的溶液，并且将混合物剧烈搅拌1小时。将各相分离，并且将有机层用1M碳酸钠水溶液洗涤，并且然后用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤、并且在真空中浓缩，以得到呈浅褐色固体(0.454g，77％)的标题化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.28-8.02(m,3H),7.47-7.36(m,2H),7.20-7.11(m,2H),2.10(s,3H),1.61(s,9H).MS(DCI+)m/z286.0(M+H)。
实例83C
叔丁基4-(6-氨基-3-甲基吡啶-2-基)苯甲酸酯
将来自实例83B的产物(0.454g，1.591mmol)从甲苯中共沸干燥三次，并且然后吸收于干燥乙腈(12mL)中并且用吡啶(0.515mL，6.36mmol)处理。将混合物加热至65℃，并且然后经1小时添加在4mL干燥乙腈中的甲磺酸酐(0.416g，2.387mmol)。添加完成后，将混合物在65℃下再搅拌30分钟，并且然后冷却至室温，并且逐滴用乙醇胺(0.962ml，15.91mmol)处理。将混合物在室温下搅拌过夜。然后倒入100mL水中，并且用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。将合并的有机萃取物用盐水洗涤，经Na2SO4干燥、过滤、并且在真空中浓缩。通过硅胶色谱法纯化粗橙色油(0至50％乙酸乙酯-庚烷，洗脱液)，以得到呈淡黄色油的标题化合物，通过静置缓慢固化(0.308g，68％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.09-7.98(m,2H),7.59-7.48(m,2H),7.34(m,1H),6.46(d,J＝8.2Hz,1H),4.39(s,2H),2.18(s,3H),1.61(s,9H).MS(DCI+)m/z195.0(M+H)。
实例83D
叔丁基4-(6-{[(7R)-2,2-二氟-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-羰基]氨基}-3-甲基吡啶-2-基)苯甲酸酯
将来自实例3B的产物(0.091g，0.35mmol)、来自实例83C的产物(0.100g，0.35mmol)，HATU(0.140g，0.6mmol)、和DIEA(0.24ml，1.4mmol)在CH2Cl2(7.2mL)中的混合物在室温下搅拌过夜。此后，将混合物用水(3×5mL)洗涤，经Na2SO4干燥、过滤、并且在真空中浓缩。通过硅胶色谱法纯化粗材料(0至25％乙酸乙酯-庚烷，洗脱液)，经10分钟，以得到呈泡沫状白色固体(0.097g，53％)的标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.16(s,1H),8.05-7.87(m,3H),7.75(d,J＝9.0Hz,1H),7.64(dd,J＝6.3,2.1Hz,3H),7.03(s,1H),5.09(d,J＝9.3Hz,1H),4.41(d,J＝9.3Hz,1H),2.22(s,3H),1.70(s,3H),1.58(s,9H).MS(ESI+)m/z 525.0(M+H)。
实例83E
4-(6-{[(7R)-2,2-二氟-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-羰基]氨基}-3-甲基吡啶-2-基)苯甲酸
将来自实例83D的产物(0.097g，0.185mmol)在CH2Cl2(2.4mL)中的溶液用三氟乙酸(1.2mL，15.58mmol)处理，并且将混合物在室温下搅拌1小时。将反应混合物在真空中浓缩，并且将残余物通过反相制备型HPLC在
Figure BDA0001596543650002621
C8(2)5μm
Figure BDA0001596543650002622
AXIATM柱(30mm×75mm)上纯化。使用乙腈(A)和在水中的0.1％三氟乙酸(B)的梯度，流速为50mL/分钟(0-0.5分钟10％A，0.5-7.0分钟线性梯度10％-95％A，7.0-10.0分钟95％A，10.0-12.0分钟线性梯度95％-10％A)，以提供呈白色固体的标题化合物(0.048g，55％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.04(br,1H),10.15(s,1H),8.03(d,J＝8.3Hz,2H),7.92(d,J＝8.5Hz,1H),7.80-7.59(m,4H),7.03(s,1H),5.09(d,J＝9.5Hz,1H),4.41(d,J＝9.4Hz,1H),2.25(s,3H),1.70(s,3H).MS(ESI+)m/z469.1(M+H)。
实例84
3-(6-{[(7R)-2,2-二氟-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-羰基]氨基}-5-甲基吡啶-2-基)苯甲酸
实例84A
叔丁基3-(5-甲基吡啶-2-基)苯甲酸酯
将2-溴-5-甲基吡啶(0.688g，4mmol)、(3-(叔丁氧基羰基)苯基)硼酸(0.888，4mmol)、碳酸钾(1.16g，8.4mmol)、和PdCl2dppf(0.146g，0.2mmol)在二甲氧基乙烷(8.5mL)和水(4.7mL)中混合，并且将该混合物在80℃下加热过夜。此后，将混合物用醚(75mL)稀释，用0.25mLCH3SO3H在12mL水中的溶液洗涤，随后用盐水(20mL)洗涤。将有机层经Na2SO4干燥、过滤、并且在真空中浓缩。将粗油通过硅胶色谱法纯化(0至25％乙酸乙酯-庚烷，洗脱液)，以得到呈黄色油的标题化合物(0.445g，41％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.61-8.49(m,2H),8.20(dt,J＝7.8,1.4Hz,1H),8.02(dt,J＝7.7,1.5Hz,1H),7.65-7.46(m,2H),7.14-7.04(m,1H),2.43(s,3H),1.63(s,9H).MS(DCI+)m/z 270.0(M+H)。
实例84B
2-(3-(叔丁氧基羰基)苯基)-5-甲基吡啶1-氧化物
将在乙酸乙酯(24mL)和水(1.7mL)中的来自实例84A的产物(0.703g，2.61mmol)以一个部分用脲-过氧化氢(0.737g，7.83mmol)处理，然后用邻苯二甲酸酐(1.160g，7.83mmol)分四部分处理。添加完成后，将反应混合物在冷却至室温前在45℃下搅拌5小时。然后将混合物用在15mL水中的1.5g Na2SO3处理，并且将混合物在室温下剧烈搅拌1小时。将各相分离，并且将有机层依次用1M Na2CO3(30mL)和盐水(30mL)洗涤。将有机层经Na2SO4干燥、过滤、并且在真空中浓缩，以得到呈浓稠的无色油的粗标题化合物。将粗产物不经进一步纯化即入下一步反应。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.28(m,1H),8.23(m,1H),8.07(m,2H),7.52(m,1H),7.36(m,1H),7.17(m,1H),2.37(s,3H),1.60(s,9H).MS(DCI+)m/z 286.0(M+H)。
实例84C
叔丁基3-(6-氨基-5-甲基吡啶-2-基)苯甲酸酯
将来自实例84B的产物(0.745g，2.61mmol)用甲苯共沸干燥，然后溶吸收于干燥乙腈(20mL)中并且用吡啶(0.85mL，10.51mmol)处理。将混合物加热至65℃，并且经1小时，用甲磺酸酐(0.682g，3.92mmol)在6.6mL干燥乙腈中的溶液中处理。添加完成后，将反应混合物继续在65℃下搅拌30分钟，并且然后冷却至室温。然后逐滴用乙醇胺(1.6mL，26.5mmol)处理，并且将反应在室温下搅拌过夜。将反应混合物倒入水(120mL)中，并且用乙酸乙酯(3×50mL)萃取三次。将合并的有机萃取物依次用水(25mL)和盐水(25mL)洗涤，经Na2SO4干燥、过滤、并且在真空中浓缩。将粗油通过硅胶色谱法纯化用0至30％乙酸乙酯-庚烷洗脱)，以(得到标题化合物0.267g，36％产率)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ8.52(t,J＝1.8Hz,1H),8.11(dt,J＝7.8,1.5Hz,1H),7.97(dt,J＝7.7,1.5Hz,1H),7.47(t,J＝7.8Hz,1H),7.36(dd,J＝7.4,1.0Hz,1H),7.11(d,J＝7.5Hz,1H),4.48(s,2H),2.18(s,3H),1.62(s,9H).MS(DCI+)m/z 285.0(M+H)。
实例84D
叔丁基3-(6-{[(7R)-2,2-二氟-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-羰基]氨基}-5-甲基吡啶-2-基)苯甲酸酯
将来自实例3B的产物(0.091g，0.352mmol)、来自实例84C的产物(0.100g，0.352mmol)、HATU(0.140g，0.369mmol)、和DIEA(0.240mL，1.372mmol)在CH2Cl2(7mL)中在室温下搅拌过夜。将混合物用CH2Cl2(10mL)稀释并且用水(3×5mL)洗涤。将有机层经Na2SO4干燥、过滤、并且在真空中浓缩。将粗油通过硅胶色谱法纯化(用0至35％乙酸乙酯-庚烷洗脱)，以得到粗标题化合物，将其不经进一步纯化即入下一步反应。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.97(s,1H),8.60(t,J＝1.8Hz,1H),8.27(dt,J＝7.9,1.5Hz,1H),7.94-7.80(m,3H),7.62(m,2H),7.07(d,J＝7.6Hz,1H),5.15(d,J＝9.1Hz,1H),4.42(d,J＝9.1Hz,1H),2.09(s,3H),1.74(s,3H),1.58(s,9H).MS(ESI+)m/z 525.0(M+H)。
实例84E
3-(6-{[(7R)-2,2-二氟-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-羰基]氨基}-5-甲基吡啶-2-基)苯甲酸
将在CH2Cl2(2.6mL)中的来自实例84D的产物(0.108g，0.206mmol)用三氟乙酸(1.3mL，16.87mmol)处理，并且将反应混合物在室温下搅拌90分钟。将混合物在真空中浓缩。将残余物通过反相制备型HPLC在
Figure BDA0001596543650002651
C8(2)5μm
Figure BDA0001596543650002652
AXIATM柱(30mm×75mm)上纯化。使用乙腈(A)和在水中的0.1％三氟乙酸(B)的梯度，流速为50mL/分钟(0-0.5分钟10％A，0.5-7.0分钟线性梯度10％-95％A，7.0-10.0分钟95％A，10.0-12.0分钟线性梯度95％-10％A)，以提供呈白色固体的标题化合物(0.041g，43％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.10(br,1H),9.99(s,1H),8.63(t,J＝1.8Hz,1H),8.27(d,J＝7.9Hz,1H),8.04-7.74(m,3H),7.68-7.55(m,2H),7.06(s,1H),5.14(d,J＝9.1Hz,1H),4.42(d,J＝9.1Hz,1H),2.07(s,3H),1.74(s,3H).MS(ESI+)m/z469.1(M+H)。
实例85
(7R)-2,2-二氟-N-(6-氟吡啶-2-基)-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-甲酰胺
将来自实例3B的产物(1.02g，3.95mmol)溶解于二氯甲烷(5mL)中。添加草酰氯(500μL)和N,N-二甲基甲酰胺(50μL)，这导致反应混合物起泡。将反应在环境温度下搅拌1小时。将反应浓缩，并且将残余物溶解于二氯甲烷(2mL)中,并且浓缩两次。将残余物溶解于二氯甲烷(5mL)和吡啶(2.5mL)中。添加6-氟吡啶-2-胺(559.1mg，4.99mmol)，并且将反应混合物在60℃下搅拌17小时。将反应混合物浓缩，并且将残余物通过快速色谱法纯化，(用二氯甲烷(Rf＝0.36)洗脱)，以提供标题化合物(1.09g，78％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.37(s,1H),8.01-7.87(m,2H),7.62(s,1H),7.01(s,1H),6.92-6.83(m,1H),5.07(d,J＝9.3Hz,1H),4.39(d,J＝9.3Hz,1H),1.68(s,3H).MS(ESI+)m/z 353(M+H)+。
实例86
5-(6-{[(7R)-2,2-二氟-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-羰基]氨基}吡啶-2-基)噻吩-3-甲酸
将实例82B的产物(69.6mg，0.142mmol)和三甲基硅醇钾(52.8mg，90％纯度，0.370mmol)溶解于四氢呋喃(1mL)中并且在环境温度下搅拌19小时。将反应混合物浓缩，并且将残余物通过反相制备型HPLC在
Figure BDA0001596543650002661
C8(2)5μm
Figure BDA0001596543650002662
AXIATM柱(30mm×75mm)上纯化。使用乙腈(A)和在水中的0.1％三氟乙酸(B)的梯度，流速为50mL/分钟(0-0.5分钟10％A，0.5-7.0分钟线性梯度10％-95％A，7.0-10.0分钟95％A，10.0-12.0分钟线性梯度95％-10％A)，以得到标题化合物(44.0mg，67％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.84(s,1H),10.03(s,1H),8.32(d,J＝1.4Hz,1H),8.08(d,J＝1.4Hz,1H),7.93-7.80(m,2H),7.75(dd,J＝7.4,1.2Hz,1H),7.64(s,1H),7.05(s,1H),5.11(d,J＝9.4Hz,1H),4.45(d,J＝9.4Hz,1H),1.74(s,3H)；MS(ESI+)m/z461(M+H)+。
实例87
(7R)-2,2-二氟-N-{6-[2-(羟基甲基)吗啉-4-基]吡啶-2-基}-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-甲酰胺
将来自实例85的产物(36.9mg，0.105mmol)溶解于二甲亚砜(1mL)中。添加吗啉-2-基甲醇(65.2mg，0.559mmol)和碳酸钠(81.0mg，0.764mmol)。将该反应在150℃下搅拌16小时。将反应混合物用甲醇(1mL)稀释、过滤，并且通过反相制备型HPLC在
Figure BDA0001596543650002663
C8(2)5μm
Figure BDA0001596543650002664
AXIATM柱(30mm×75mm)上纯化。使用乙腈(A)和在水中的0.1％三氟乙酸(B)的梯度，流速为50mL/分钟(0-0.5分钟10％A，0.5-7.0分钟线性梯度10％-95％A，7.0-10.0分钟95％A，10.0-12.0分钟线性梯度95％-10％A)，以得到标题化合物(11.2mg，24％)。1H NMR(501MHz,DMSO-d6)δ9.45(dd,J＝14.2,2.7Hz,1H),7.62-7.59(m,1H),7.55(dt,J＝14.1,8.1Hz,1H),7.30(dd,J＝12.3,7.8Hz,1H),7.04(d,J＝1.2Hz,1H),6.55(dd,J＝17.7,8.3Hz,1H),5.06(dd,J＝9.4,2.7Hz,1H),4.58-4.44(m,0H),4.44-4.37(m,1H),4.21-4.11(m,1H),3.99(dd,J＝47.3,11.4Hz,2H),1.68(s,3H).MS(ESI+)m/z450(M+H)+。
实例88
(7R)-2,2-二氟-N-{6-[(3S)-3-羟基吡咯烷-1-基]吡啶-2-基}-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-甲酰胺
将来自实例85的产物(36.4mg，0.103mmol)和(S)-3-羟基吡咯烷(71.3mg，0.818mmol)溶解于二甲亚砜(1mL)中。将该反应在100℃下搅拌17小时。将反应混合物用甲醇(1mL)稀释、过滤，并且通过反相制备型HPLC在
Figure BDA0001596543650002671
C8(2)5μm
Figure BDA0001596543650002672
AXIATM柱(30mm×75mm)上纯化。使用乙腈(A)和在水中的0.1％三氟乙酸(B)的梯度，流速为50mL/分钟(0-0.5分钟10％A，0.5-7.0分钟线性梯度10％-95％A，7.0-10.0分钟95％A，10.0-12.0分钟线性梯度95％-10％A)，以得到为三氟乙酸盐的标题化合物(44.0mg，80％)。1H NMR(501MHz,DMSO-d6)δ9.56(s,1H),7.60(s,1H),7.54(t,J＝8.1Hz,1H),7.13(d,J＝7.8Hz,1H),7.06(s,1H),6.28(d,J＝8.4Hz,1H),5.06(d,J＝9.4Hz,1H),4.43(d,J＝9.4Hz,1H),4.41-4.37(m,1H),3.54-3.41(m,3H),3.33(d,J＝11.1Hz,1H),2.08-1.95(m,1H),1.95-1.85(m,1H),1.69(s,3H).MS(ESI+)m/z420(M+H)+。
实例89
6-[(2R,4R)-4-{[(7R)-2,2-二氟-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-羰基]氨基}-7-甲氧基-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-基]吡啶-3-甲酸
实例89A
(S)-N-[(1E)-1-(2-羟基-4-甲氧基苯基)亚乙基]-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺
将2'-羟基-4'-甲氧基苯乙酮(1g，6.02mmol)和(S)-(-)-2-甲基-2-磺酰胺(0.802g，6.62mmol)在2-甲基-四氢呋喃(10mL)中的溶液用乙醇钛(IV)(5.15g，22.57mmol)处理，在N2下在90℃下加热2小时，冷却并且在乙酸乙酯和水之间分配。将混合物通过硅藻土过滤以去除固体。将乙酸乙酯层用盐水洗涤，经(MgSO4)干燥、过滤、并且浓缩。将残余物在硅胶上色谱分离(用在庚烷中的30％至100％乙酸乙酯梯度洗脱)，提供标题化合物(377mg，1.400mmol，23.26％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ13.62(s,1H),7.55(d,J＝8.9Hz,1H),6.48-6.43(m,2H),3.84(s,3H),2.76(s,3H),1.32(s,9H)；MS(ESI+)m/z435(M+H)+；MS(ESI-)m/z433(M-H)-。
实例89B
甲基6-[(1S,3E)-1-羟基-3-(2-羟基-4-甲氧基苯基)-3-{[(S)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰基]亚氨基}丙基]吡啶-3-甲酸酯
将二异丙基胺(163μL，1.143mmol)在四氢呋喃(2mL)中的溶液在N2下在-20℃下用在己烷中的n-BuLi(2.5M，437μL，1.091mmol)处理，并且搅拌15分钟。在N2下在-20℃下，将该溶液经1分钟添加到来自实例89A的产物(140mg，0.520mmol)在四氢呋喃(2mL)中的溶液中。将所得混合物在-20℃下搅拌1小时，冷却至-78℃，用甲基6-甲酰基烟酸酯(86mg，0.520mmol)在四氢呋喃(1.5mL)中的溶液处理，温热至0℃，冷却至-30℃，用10％乙酸在四氢呋喃(约1.5mL)中的溶液处理，并且允许温热至室温。将混合物在乙酸乙酯和饱和NaHCO3溶液之间分配。将乙酸乙酯层用盐水洗涤，经(MgSO4)干燥、过滤、并且浓缩。将残余物在硅胶上色谱分离(50％乙酸乙酯/庚烷)以提供首先从柱中洗脱出来的不需要的次要异构体：1HNMR(400MHz,CDCl3)δ13.12(s,1H),9.19-9.18(m,1H),8.34(dd,J＝8.2,2.0Hz,1H),8.00(d,J＝9.0Hz,1H),7.83(d,J＝8.2Hz,1H),6.58(d,J＝9.1Hz,1H),5.73(d,J＝8.5Hz,1H),5.18-5.11(m,1H),4.06-3.98(m,1H),3.97(s,3H),3.86(s,3H),3.46(dd,J＝13.5,11.0Hz,1H),1.40(s,9H)；随后是标题化合物(52mg，23％产率)，其是第二种异构体从柱中洗脱出来。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ13.25(s,1H),9.19(d,J＝1.9Hz,1H),8.22(dd,J＝8.2,2.1Hz,1H),7.57(d,J＝8.2Hz,1H),7.38(d,J＝9.1Hz,1H),6.40(d,J＝2.6Hz,1H),6.28(dd,J＝9.1,2.6Hz,1H),5.34(q,J＝5.1Hz,1H),4.92(d,J＝5.2Hz,1H),3.96(s,3H),3.80(s,3H),3.82-3.71(m,2H),1.39(s,9H)；MS(ESI+)m/z 435(M+H)+。
实例89C
甲基6-[(2R,4E)-7-甲氧基-4-{[(S)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰基]亚氨基}-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-基]吡啶-3-甲酸酯
在0℃下，将来自实例89B的产物(52mg，0.120mmol和三苯基膦(31.4mg，0.120mmol))在CH2Cl2(1mL)中的溶液逐滴用偶氮二甲酸二乙酯在甲苯(54.5μL，0.120mmol)中的40重量％溶液处理经3分钟，在0℃下搅拌10分钟，允许在环境温度下搅拌1小时，浓缩，并且在硅胶上直接进行色谱分离，用庚烷中的50％乙酸乙酯洗脱，以提供标题化合物(18mg，0.043mmol，36.1％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.20-9.18(m,1H),8.37(dd,J＝8.2,2.1Hz,1H),7.98(d,J＝8.9Hz,1H),7.70(d,J＝8.2Hz,1H),6.62(dd,J＝8.9,2.5Hz,1H),6.53(d,J＝2.5Hz,1H),5.40(dd,J＝12.5,3.0Hz,1H),3.97(s,3H),3.92(dd,J＝17.5,3.1Hz,1H),3.85(s,3H),3.28(dd,J＝17.5,12.5Hz,1H),1.30(s,9H)；MS(ESI+)m/z417(M+H)+。
实例89D
甲基6-[(2R,4R)-4-氨基-7-甲氧基-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-基]吡啶-3-甲酸酯
将来自实例89C的产物(17.4mg，0.042mmol)在甲醇(1mL)中的溶液冷却至0℃，用NaBH4(4.74mg，0.125mmol)处理，在0℃下搅拌30分钟，用在二噁烷(209μL，0.836mmol)中的4M HCl处理，在0℃下搅拌5分钟，并且然后在环境温度下搅拌30分钟。将混合物在甲基叔丁基醚(30mL)和水(15mL)之间分配。将水层用固体NaHCO3碱化至pH 8，并且用乙酸乙酯萃取。将乙酸乙酯层用盐水洗涤，经干燥(MgSO4)、过滤、并且浓缩以提供标题化合物(12mg，0.038mmol，91％产率)。1H NMR(501MHz,CDCl3)δ9.18(d,J＝1.5Hz,1H),8.36(dd,J＝8.2,2.1Hz,1H),7.72(d,J＝8.2Hz,1H),7.42(d,J＝8.6Hz,1H),6.59(d,J＝8.5Hz,1H),6.50(d,J＝2.5Hz,1H),5.32(d,J＝10.8Hz,1H),4.29(s,1H),3.97(s,3H),3.80(s,3H),2.68(dd,J＝12.5,4.0Hz,1H),1.83(q,J＝11.5Hz,1H)。
实例89E
甲基6-[(2R,4R)-4-{[(7R)-2,2-二氟-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-羰基]氨基}-7-甲氧基-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-基]吡啶-3-甲酸酯
将来自实例3B的产物(4.93mg，0.019mmol)和1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑[4,5-b]吡啶盐3-氧化六氟磷酸盐(10.89mg，0.029mmol)在四氢呋喃(1mL)中的溶液用三乙胺(7.98μL，0.057mmol)处理并且在环境温度下搅拌1小时。将该溶液转移到含有来自实例89D的产物(6mg，0.019mmol)的烧瓶中。将混合物在环境温度下搅拌1小时，用37％氢氧化铵溶液(约0.5mL)处理，搅拌5分钟，并且在乙酸乙酯(30mL)和NaHCO3溶液(15mL)之间分配。将乙酸乙酯层用盐水洗涤，经(MgSO4)干燥、过滤、并且浓缩。将残余物在硅胶上色谱分离(用在庚烷中的30％-100％乙酸乙酯梯度洗脱)，以提供标题化合物(7.4mg，0.013mmol，69.9％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.11(d,J＝1.5Hz,1H),8.28(dd,J＝8.2,2.1Hz,1H),7.59(d,J＝8.2Hz,1H),6.90(d,J＝8.5Hz,1H),6.82(s,1H),6.57(s,1H),6.52(dd,J＝8.5,2.6Hz,1H),6.50(d,J＝2.5Hz,1H),5.65(d,J＝8.6Hz,1H),5.44-5.31(m,2H),4.75(d,J＝9.3Hz,1H),4.30(d,J＝9.3Hz,1H),3.97(s,3H),3.78(s,3H),2.75(ddd,J＝13.5,6.2,2.8Hz,1H),2.01(dt,J＝13.5,9.3Hz,1H),1.62(s,3H)；MS(ESI-)m/z 553(M-H)-。
实例89F
6-[(2R,4R)-4-{[(7R)-2,2-二氟-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-羰基]氨基}-7-甲氧基-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-基]吡啶-3-甲酸
将来自实例89E的产物(7.4mg，0.013mmol)在四氢呋喃(1mL)中的溶液用甲醇(1mL)稀释，用1M NaOH(0.25mL)处理，在环境温度下搅拌15分钟，用1M HCl(3mL)处理并且用乙酸乙酯(25mL)萃取。将乙酸乙酯层用盐水洗涤，经(MgSO4)干燥、过滤、并且浓缩。将残余物在硅胶上色谱分离(用在庚烷中的50％-100％[200:1:1乙酸乙酯:HCOOH:H2O]梯度洗脱)。将含有产物的级分合并，用0.1M HCl(15mL)洗涤，用盐水洗涤，经(MgSO4)干燥、过滤、并且浓缩以提供标题化合物(6mg，0.011mmol，83％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.20(s,1H),8.35(dd,J＝8.2,1.9Hz,1H),7.64(d,J＝8.2Hz,1H),6.89(d,J＝8.4Hz,1H),6.84(s,1H),6.58(s,1H),6.54-6.49(m,2H),5.67(d,J＝8.6Hz,1H),5.45-5.35(m,2H),4.76(d,J＝9.3Hz,1H),4.31(d,J＝9.3Hz,1H),3.78(s,3H),2.77(ddd,J＝13.4,6.1,2.7Hz,1H),2.01(dt,J＝13.4,9.5Hz,1H),1.63(s,3H)；MS(ESI-)m/z 539(M-H)-。
实例90
(3S)-1-(6-{[(7R)-2,2-二氟-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-羰基]氨基}吡啶-2-基)吡咯烷-3-甲酸
实例90A
甲基(3S)-1-(6-硝基吡啶-2-基)吡咯烷-3-甲酸酯
将(S)-甲基吡咯烷-3-甲酸酯，盐酸(204mg，1.232mmol)，2-溴-6-硝基吡啶(250mg，1.232mmol)和三乙胺(0.687mL，4.93mmol)在四氢呋喃(2mL)中的的混合物用2滴水处理。将混合物在环境温度下搅拌72小时并且浓缩。将所得油在水和二氯甲烷之间分配。将有机级分浓缩，并且将粗残余物使用24g硅胶盒纯化(用0-70％乙酸乙酯/庚烷梯度洗脱)，经20分钟的时段，以得到标题化合物(145mg，0.577mmol，47％产率)。1H NMR(501MHz,DMSO-d6)δppm 7.87-7.81(m,1H),7.41(d,J＝7.5Hz,1H),6.93(d,J＝8.4Hz,1H),3.72(dd,J＝10.8,7.9Hz,1H),3.66(s,3H),3.63(dd,J＝10.8,6.3Hz,1H),3.58-3.44(m,2H),3.37-3.33(m,1H),2.27(dtd,J＝12.8,7.3,5.4Hz,1H),2.18(dq,J＝12.5,7.4Hz,1H)；MS(ESI+)m/z252(M+H)+。
实例90B
甲基(3S)-1-(6-氨基吡啶-2-基)吡咯烷-3-甲酸酯
将在甲醇(1.8mL)中的实例90A的产物(141.3mg，0.562mmol)添加到4mL压力瓶中的5％钯碳(湿JM#9)(29.1mg，0.273mmol)中。将混合物在30psi的氢气下在40℃下搅拌1小时。将混合物通过聚丙烯膜过滤，并且浓缩滤液。将残余物与甲苯(2×5mL)共沸，以得到标题化合物(103mg，0.466mmol，81％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 7.11(t,J＝7.8Hz,1H),5.69(d,J＝7.8Hz,1H),5.57(d,J＝7.8Hz,1H),5.43(s,2H),3.64(s,3H),3.56(dd,J＝10.4,8.0Hz,1H),3.47(dd,J＝10.5,6.3Hz,1H),3.37(ddd,J＝9.9,7.8,5.3Hz,1H),3.30-3.26(m,1H),3.21(qd,J＝7.6,6.3Hz,1H),2.22-2.04(m,2H)；MS(ESI+)m/z222(M+H)+。
实例90C
甲基(3S)-1-(6-{[(7R)-2,2-二氟-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-羰基]氨基}吡啶-2-基)吡咯烷-3-甲酸酯
将来自实例3B的产物(51.4,0.199mmol)溶解于二氯甲烷(1mL)中。添加草酰氯(80μL)和N,N-二甲基甲酰胺(25μL)，这导致反应混合物起泡。将反应在环境温度下搅拌1小时，并且浓缩。将残余物溶解于二氯甲烷(1mL)中，并且浓缩两次。将残余物溶解于二氯甲烷(1mL)和吡啶(0.5mL)中。添加实例90B的产物(47.0mg，0.212mmol)，并且将反应混合物在60℃下搅拌18小时。将反应混合物浓缩，并且将残余物通过反相制备型HPLC在
Figure BDA0001596543650002731
C8(2)5μm
Figure BDA0001596543650002732
AXIATM柱(30mm×75mm)上纯化。使用乙腈(A)和在水中的0.1％三氟乙酸(B)的梯度，流速为50mL/分钟(0-0.5分钟10％A，0.5-7.0分钟线性梯度10％-95％A，7.0-10.0分钟95％A，10.0-12.0分钟线性梯度95％-10％A)，以得到标题化合物(66.4mg，72％)。1H NMR(501MHz,DMSO-d6)δ9.35(s,1H),7.61(s,1H),7.48(t,J＝8.0Hz,1H),7.20(d,J＝7.8Hz,1H),7.04(s,1H),6.22(d,J＝8.2Hz,1H),5.05(d,J＝9.3Hz,1H),4.42(d,J＝9.4Hz,1H),3.70-3.66(m,1H),3.65(s,3H),3.57(dd,J＝10.7,6.3Hz,1H),3.46(ddd,J＝10.1,7.8,5.3Hz,1H),3.42-3.36(m,1H),3.31-3.23(m,1H),2.27-2.19(m,1H),2.19-2.10(m,1H),1.68(s,3H)；MS(ESI+)m/z462(M+H)+。
实例90D
(3S)-1-(6-{[(7R)-2,2-二氟-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-羰基]氨基}吡啶-2-基)吡咯烷-3-甲酸
将实例90C的产物(63.4mg，0.137mmol)和三甲基硅醇钾(53.0mg，90％纯度，0.372mmol)溶解于四氢呋喃(1mL)中并且在环境温度下搅拌16小时。将反应混合物浓缩，并且将残余物通过反相制备型HPLC在
Figure BDA0001596543650002733
C8(2)5μm
Figure BDA0001596543650002734
AXIATM柱(30mm×75mm)上纯化。使用乙腈(A)和在水中的0.1％三氟乙酸(B)的梯度，流速为50mL/分钟(0-0.5分钟10％A，0.5-7.0分钟线性梯度10％-95％A，7.0-10.0分钟95％A，10.0-12.0分钟线性梯度95％-10％A)，以得到为三氟乙酸盐的标题化合物(38.3mg，50％)。1H NMR(501MHz,DMSO-d6)δ9.49(s,1H),7.60(s,1H),7.52(t,J＝8.1Hz,1H),7.17(d,J＝7.8Hz,1H),7.05(s,1H),6.27(d,J＝8.3Hz,1H),5.06(d,J＝9.4Hz,1H),4.43(d,J＝9.4Hz,1H),3.68-3.55(m,2H),3.52-3.36(m,2H),3.23-3.12(m,1H),2.27-2.09(m,2H),1.69(s,3H)；MS(ESI+)m/z448(M+H)+。
实例91
(7R)-2,2-二氟-N-{6-[(3R)-3-羟基吡咯烷-1-基]吡啶-2-基}-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-甲酰胺
将来自实例85的产物(28.6mg，0.081mmol)溶解于二甲亚砜(1mL)中。添加(R)-3-羟基吡咯烷盐酸盐(45.9mg，0.371mmol)和碳酸钠(52.9mg，0.499mmol)。将该反应在80℃下搅拌15小时。将反应混合物用甲醇(1mL)稀释、过滤，并且通过反相制备型HPLC在
Figure BDA0001596543650002741
Figure BDA0001596543650002742
C8(2)5μm
Figure BDA0001596543650002743
AXIATM柱(30mm×75mm)上纯化。使用乙腈(A)和在水中的0.1％三氟乙酸(B)的梯度，流速为50mL/分钟(0-0.5分钟10％A，0.5-7.0分钟线性梯度10％-95％A，7.0-10.0分钟95％A，10.0-12.0分钟线性梯度95％-10％A)，以得到为三氟乙酸盐的标题化合物(44.0mg，80％)。1H NMR(501MHz,DMSO-d6)δ9.55(s,1H),7.60(s,1H),7.54(t,J＝8.1Hz,1H),7.13(d,J＝7.8Hz,1H),7.06(s,1H),6.28(d,J＝8.3Hz,1H),5.05(d,J＝9.4Hz,1H),4.43(d,J＝9.4Hz,1H),4.41-4.36(m,1H),3.55-3.41(m,3H),3.32(d,J＝11.1Hz,1H),2.07-1.97(m,1H),1.95-1.86(m,1H),1.68(s,3H).MS(ESI+)m/z420(M+H)+。
实例92
(7R)-N-(6-{[(2R)-2,3-二羟基丙基]氨基}吡啶-2-基)-2,2-二氟-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-甲酰胺
将来自实例85的产物(31.2mg，0.089mmol)和(R)-3-氨基-1,2-丙二醇(46.2mg，0.509mmol)溶解于二甲亚砜(1mL)中。将该反应在100℃下搅拌18小时。将反应混合物用甲醇(1mL)稀释、过滤，并且通过反相制备型HPLC在
Figure BDA0001596543650002744
C8(2)5μm
Figure BDA0001596543650002745
AXIATM柱(30mm×75mm)上纯化。使用乙腈(A)和在水中的0.1％三氟乙酸(B)的梯度，流速为50mL/分钟(0-0.5分钟10％A，0.5-7.0分钟线性梯度10％-95％A，7.0-10.0分钟95％A，10.0-12.0分钟线性梯度95％-10％A)，以得到为三氟乙酸盐的标题化合物(19.8mg，42％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.88(s,1H),7.60-7.53(m,2H),7.07(s,1H),6.95(d,J＝7.8Hz,1H),6.47(d,J＝8.5Hz,1H),5.05(d,J＝9.4Hz,1H),4.43(d,J＝9.4Hz,1H),3.68-3.58(m,1H),3.44-3.29(m,3H),3.18(dd,J＝13.4,6.6Hz,1H),1.68(s,3H).MS(ESI+)m/z 420(M+H)+。
实例93
(7R)-N-(6-{[(2S)-2,3-二羟基丙基]氨基}吡啶-2-基)-2,2-二氟-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-甲酰胺
将来自实例85的产物(31.2mg，0.089mmol)和(S)-3-氨基-1,2-丙二醇(44.4mg，0.489mmol)溶解于二甲亚砜(1mL)中。将该反应在100℃下搅拌18小时。将反应混合物用甲醇(1mL)稀释、过滤，并且通过反相制备型HPLC在
Figure BDA0001596543650002751
C8(2)5μm
Figure BDA0001596543650002752
AXIATM柱(30mm×75mm)上纯化。使用乙腈(A)和在水中的0.1％三氟乙酸(B)的梯度，流速为50mL/分钟(0-0.5分钟10％A，0.5-7.0分钟线性梯度10％-95％A，7.0-10.0分钟95％A，10.0-12.0分钟线性梯度95％-10％A)，以得到为三氟乙酸盐的标题化合物(19.8mg，42％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.88(s,1H),7.60-7.52(m,2H),7.07(s,1H),6.96(d,J＝7.8Hz,1H),6.47(d,J＝8.4Hz,1H),5.05(d,J＝9.4Hz,1H),4.43(d,J＝9.4Hz,1H),3.68-3.58(m,1H),3.44-3.29(m,3H),3.19(dd,J＝13.4,6.7Hz,1H),1.67(s,3H).MS(ESI+)m/z 420(M+H)+。
实例94
1-(5-{[(7R)-2,2-二氟-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-羰基]氨基}吡嗪-2-基)吡咯烷-3-甲酸
实例94A
(7R)-N-(5-溴吡嗪-2-基)-2,2-二氟-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-甲酰胺
将在2.5mL CH2Cl2中的实例3B(0.258g，1mmol)用DMF(0.13mL，1.679mmol)处理，并且然后滴加草酰氯(0.39mL，4.46mmol)。将混合物在室温下搅拌1小时，并且在真空中浓缩。再添加2.5mL CH2Cl2，并且将混合物再次浓缩。将该程序再重复两次，然后将残余物吸收在2.5mL CH2Cl2中，并且用5-溴吡嗪-2-胺(0.174g，1.000mmol)和吡啶(2.4mL，29.7mmol)处理。将反应在40℃下搅拌3小时并且在室温下过夜。将混合物在真空中浓缩，并且将得到的深色油吸收于乙酸乙酯(10mL)和水(5mL)中。将各相分离，并且将有机层依次用水(2×5mL)和盐水(5mL)洗涤。将有机层经Na2SO4干燥、过滤、并且在真空中浓缩。将残余物通过硅胶色谱法纯化(用10至100％乙酸乙酯-庚烷洗脱)，以得到标题化合物。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.78(s,1H),9.06(d,J＝1.5Hz,1H),8.66(d,J＝1.4Hz,1H),7.62(s,1H),7.04(s,1H),5.09(d,J＝9.4Hz,1H),4.42(d,J＝9.3Hz,1H),1.71(s,3H).MS(APCI+)m/z414.1(M+H)。
实例94B
1-(5-{[(7R)-2,2-二氟-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-羰基]氨基}吡嗪-2-基)吡咯烷-3-甲酸
将实例94A的产物(0.020g，0.048mmol)、甲基吡咯烷-3-甲酸酯盐酸盐(11mg，0.066mmol)、2-甲基丙-2-醇钠(17mg，0.177mmol)，和RuPhos环钯配合物(RuPhos预催化剂)(7mg，9.61μmol)置于2颈10mL圆底烧瓶中。添加二噁烷(1mL)，并且系统被排空并且用氮气吹扫。将反应混合物在85℃加热过夜。此后，将混合物在真空中浓缩，然后将粗材料通过反相制备型HPLC在
Figure BDA0001596543650002761
C8(2)5μm
Figure BDA0001596543650002762
AXIATM柱(30mm×75mm)上纯化。使用乙腈(A)和在水中的0.1％三氟乙酸(B)的梯度，流速为50mL/分钟(0-0.5分钟10％A，0.5-7.0分钟线性梯度10％-95％A，7.0-10.0分钟95％A，10.0-12.0分钟线性梯度95％-10％A)，以提供呈白色固体的标题化合物(2.2mg，10％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.48(br,1H),9.89(s,1H),8.55(d,J＝1.7Hz,1H),7.77(d,J＝1.6Hz,1H),7.62(s,1H),6.99(s,1H),5.09(d,J＝9.1Hz,1H),4.38(d,J＝9.4Hz,1H),3.60(m,2H),3.46(m,2H),3.20(m,1H),2.19(m,2H),1.68(s,3H).MS(ESI+)m/z449.1(M+H)。
实例95
3-(3-氯-6-{[(7R)-2,2-二氟-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-羰基]氨基}吡啶-2-基)苯甲酸
实例95A
叔丁基3-(3-氯吡啶-2-基)苯甲酸酯
将2-溴-3-氯吡啶(0.8g，4.16mmol)、(3-(叔丁氧基羰基)苯基)硼酸(0.923g，4.16mmol)、碳酸钾(1.207g，8.73mmol)、和PdCl2dppf(0.152g，0.208mmol)在二甲氧基乙烷(9mL)和水(5mL)中混合，并且将混合物在80℃下加热过夜。此后，将混合物用醚(50mL)稀释，然后用0.25mL CH3SO3H在12mL水中的溶液洗涤，随后用盐水(20mL)洗涤。将有机层经Na2SO4干燥、过滤、并且在真空中浓缩。将残余物通过硅胶色谱法纯化(0至30％乙酸乙酯-庚烷，洗脱液)，以得到标题化合物(0.856g，71％产率)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.67(dd,J＝4.6,1.5Hz,1H),8.19(t,J＝1.8Hz,1H),8.09(dd,J＝8.3,1.5Hz,1H),8.07-7.84(m,2H),7.64(t,J＝7.8Hz,1H),7.49(dd,J＝8.2,4.6Hz,1H),1.56(s,9H)。
实例95B
2-(3-(叔丁氧基羰基)苯基)-3-氯吡啶1-氧化物
将在乙酸乙酯(25mL)和水(1.7mL)中的实例95A的产物(0.856g，2.95mmol)以一个部分用尿素-过氧化氢(0.834g，8.86mmol)处理，然后用邻苯二甲酸酐(1.313g，8.86mmol)分四部分处理。然后将反应在冷却至室温之前在45℃下搅拌5小时。然后将其用1.6g Na2SO3在16mL水中的溶液处理，并且将混合物在室温下剧烈搅拌1小时。将各相分离，并且将有机层依次用1M Na2CO3水溶液(10mL)和盐水(10mL)洗涤。将有机层经Na2SO4干燥、过滤、并且在真空中浓缩。将残余物进一步用甲苯共沸干燥。获得呈稠黄色油(0.796g，88％)的粗标题化合物，将其不经进一步纯化即入下一步反应。
实例95C
叔丁基3-(6-氨基-3-氯吡啶-2-基)苯甲酸酯
将来自实例95B的产物(0.902g，2.95mmol)吸收于干燥乙腈(22mL)中，并且用吡啶(0.954mL，11.80mmol)处理。将混合物加热至65℃，随后经约一小时经由添加漏斗滴加甲磺酸酐(0.771g，4.43mmol)在干燥乙腈(6mL)中的溶液。添加完成后，将混合物在65℃下再搅拌30分钟，并且然后冷却至室温，并且用添加漏斗滴加乙醇胺(1.784mL，29.5mmol)处理。橙色澄清溶液变成非均相棕褐色混合物，将其在室温下搅拌过夜。此后，将混合物用13mL水处理并且冷却至10℃，并且在此温度下搅拌2小时。然后将混合物在真空中浓缩以去除挥发物，并且将剩余的含水混合物用乙酸乙酯(3×50mL)萃取。将萃取物用水(25mL)和盐水(25mL)洗涤，经Na2SO4干燥、过滤、并且在真空中浓缩。将残余物通过硅胶色谱法纯化(用0至40％乙酸乙酯-庚烷洗脱)，以得到呈灰白色固体的标题化合物(0.428g，48％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.12(t,J＝1.7Hz,1H),7.93(dt,J＝7.7,1.4Hz,1H),7.85(dt,J＝7.7,1.5Hz,1H),7.57(t,J＝7.7Hz,1H),7.54(d,J＝8.7Hz,1H),6.50(d,J＝8.7Hz,1H),6.30(bs,2H),1.56(s,9H)。
实例95D
叔丁基3-(3-氯-6-{[(7R)-2,2-二氟-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-羰基]氨基}吡啶-2-基)苯甲酸酯
将来自实例3B的产物(0.181g，0.702mmol)、来自实例95C的产物(0.214g，0.702mmol)、HATU(0.280g，0.737mmol)、和DIEA(0.48mL，2.75mmol)在CH2Cl2(14mL)中在室温下搅拌过夜。用更多的CH2Cl2(10mL)稀释混合物并且用水(3×5mL)洗涤。将有机物经Na2SO4干燥、过滤、并且在真空中浓缩。通过反相制备型HPLC在Waters Nova-
Figure BDA0001596543650002791
HR C186μm
Figure BDA0001596543650002793
Figure BDA0001596543650002792
盒柱(40mm×100mm)上纯化残余物(使用在10mM乙酸铵水溶液中的10％至100％乙腈的梯度经12分钟以70mL/分钟流速)，以提供标题化合物(0.013g，3％)。.1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.47(s,1H),8.16(s,1H),8.09-7.96(m,3H),7.92(dt,J＝7.7,1.3Hz,1H),7.70-7.57(m,2H),7.03(s,1H),5.09(d,J＝9.4Hz,1H),4.42(d,J＝9.4Hz,1H),1.71(s,3H),1.56(s,9H).MS(ESI+)m/z 545.0(M+H)。
实例95E
3-(3-氯-6-{[(7R)-2,2-二氟-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-羰基]氨基}吡啶-2-基)苯甲酸
在室温下，将来自实例95D的产物(0.013g，0.024mmol)和三氟乙酸(0.15mL，1.947mmol)一起在CH2Cl2(0.3mL)中搅拌2小时。然后将混合物在真空中浓缩，以得到呈棕褐色残余物的标题化合物(0.011g，94％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.47(s,1H),8.22(s,1H),8.05(m,3H),7.98-7.81(m,1H),7.70-7.47(m,2H),7.03(s,1H),5.09(d,J＝9.4Hz,1H),4.42(d,J＝9.4Hz,1H),1.71(s,3H).MS(ESI+)m/z489.1(M+H)+。
实例96
1-(6-{[(7R)-2,2-二氟-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-羰基]氨基}吡啶-2-基)-3-甲基氮杂环丁烷-3-甲酸
实例96A
叔丁基1-(6-{[(7R)-2,2-二氟-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-羰基]氨基}吡啶-2-基)-3-甲基氮杂环丁烷-3-甲酸酯
将来自实例85的产物(26.5mg，0.075mmol)溶解于二甲亚砜(1mL)中。添加叔丁基3-甲基氮杂环丁烷-3-甲酸酯(54.2mg，0.317mmol)和碳酸钠(40.0mg，0.377mmol)将该反应在80℃下搅拌16小时。将反应混合物用甲醇(1mL)稀释，过滤，并且通过反相制备型HPLC在Waters
Figure BDA0001596543650002801
HR C18 6μm
Figure BDA0001596543650002805
Figure BDA0001596543650002802
盒柱(40mm×100mm)上纯化(使用在10mM乙酸铵水溶液中的10％至100％乙腈的梯度经12分钟以70mL/分钟流速)，以得到标题化合物(18.0mg，48％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.51(s,1H),7.61(s,1H),7.50(t,J＝8.0Hz,1H),7.29(d,J＝7.9Hz,1H),7.03(s,1H),6.15(d,J＝8.1Hz,1H),5.05(d,J＝9.4Hz,1H),4.41(d,J＝9.4Hz,1H),4.10(dd,J＝8.1,1.7Hz,2H),3.72(dd,J＝7.9,1.6Hz,2H),1.68(s,3H),1.49(s,3H),1.42(s,9H).MS(ESI+)m/z 504(M+H)+。
实例96B
1-(6-{[(7R)-2,2-二氟-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-羰基]氨基}吡啶-2-基)-3-甲基氮杂环丁烷-3-甲酸
将来自实例96A的产物(15.0mg，0.030mmol)溶解于二氯甲烷(1mL)中。添加三氟乙酸(0.5mL，6.49mmol)，并且将反应混合物在环境温度下搅拌3小时。将反应混合物浓缩，并且将残余物通过反相制备型HPLC在
Figure BDA0001596543650002803
C8(2)5μm
Figure BDA0001596543650002804
AXIATM柱(30mm×75mm)上纯化。使用乙腈(A)和在水中的0.1％三氟乙酸(B)的梯度，流速为50mL/分钟(0-0.5分钟10％A，0.5-7.0分钟线性梯度10％-95％A，7.0-10.0分钟95％A，10.0-12.0分钟线性梯度95％-10％A)，以得到为三氟乙酸盐的标题化合物(16.4mg，98％)。1H NMR(501MHz,DMSO-d6)δ9.58(s,1H),7.61(s,1H),7.51(t,J＝8.0Hz,1H),7.28(d,J＝7.8Hz,1H),7.03(s,1H),6.16(d,J＝8.0Hz,1H),5.05(d,J＝9.4Hz,1H),4.41(d,J＝9.4Hz,1H),4.15(dd,J＝8.0,1.3Hz,2H),3.74(dd,J＝7.9,1.9Hz,2H),1.68(s,3H),1.51(s,3H)；MS(ESI+)m/z448(M+H)+。
实例97
4-[5-溴-3-{[(7R)-2,2-二氟-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-羰基]氨基}-2-氧代吡啶-1(2H)-基]苯甲酸
实例97A
甲基4-(3-硝基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)苯甲酸酯
将2-羟基-3-硝基吡啶(1.168g，8.33mmol)、乙酸铜(II)(2.271g，12.50mmol)、4-甲氧基羰基苯基硼酸(3g，16.67mmol)和吡啶(10.11mL，125mmol)的混合物在N2下搅拌5分钟，将气氛(气囊)变更为O2。然后将混合物在90℃下搅拌过夜。将混合物冷却至室温，用水(50mL)处理并且搅拌5分钟。通过过滤收集固体，用水洗涤、并且在真空下干燥。将固体在硅胶上色谱分离(用在[9:1CH2Cl2:乙酸乙酯]中的0-100％乙酸乙酯梯度洗脱)，以提供标题化合物(1.57g，5.73mmol，68.7％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.53(dd,J＝7.7,2.0Hz,1H),8.20(dd,J＝6.7,2.0Hz,1H),8.12(d,J＝8.5Hz,2H),7.67(d,J＝8.5Hz,2H),6.58-6.53(m,1H),3.90(s,3H)；MS(ESI+)m/z 275(M+H)+。
实例97B
甲基4-(5-溴-3-硝基-2-氧代吡啶-1(2H)-基)苯甲酸酯
将来自实例97A的产物(1g，3.65mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(20mL)中的溶液用N-溴琥珀酰亚胺(0.779g，4.38mmol)处理，在环境温度下搅拌30分钟并且在70℃下加热过夜。将混合物冷却，用水(100mL)处理并且在环境温度下搅拌5分钟。通过过滤收集固体，用水洗涤、并且在真空下干燥。将固体在硅胶上通过色谱法纯化(用在CH2Cl2中的25％至100％[9:1CH2Cl2:乙酸乙酯]梯度洗脱)，以提供标题化合物(1g，2.83mmol，78％产率)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.69(d,J＝2.7Hz,1H),8.54(d,J＝2.7Hz,1H),8.12-8.09(m,2H),7.70-7.67(m,2H),3.90(s,3H)。
实例97C
甲基4-(3-氨基-5-溴-2-氧代吡啶-1(2H)-基)苯甲酸酯
将来自实例97B的产物(0.93g，2.63mmol)在乙酸(10mL)中的溶液用锌(1.722g，26.3mmol)处理并且在环境温度下搅拌1小时。用更多的锌(1.722g，26.3mmol)处理混合物。搅拌1小时后，将混合物过滤以去除固体。将固体用乙酸洗涤。将合并的滤液浓缩。将残余物在饱和NaHCO3溶液和CH2Cl2之间分配。分离各层并且将水层用CH2Cl2萃取。将合并的CH2Cl2层经(MgSO4)干燥，过滤，浓缩并且在硅胶上色谱分离(用在[9:1CH2Cl2:乙酸乙酯]中的0％至50％乙酸乙酯梯度洗脱)，以提供标题化合物(0.65g，2.011mmol，76％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.06(d,J＝8.5Hz,2H),7.60(d,J＝8.5Hz,2H),7.12(d,J＝2.4Hz,1H),6.56(d,J＝2.4Hz,1H),5.67(s,2H),3.89(s,3H)；MS(ESI+)m/z 323(M+H)+。
实例97D
甲基4-[5-溴-3-{[(7R)-2,2-二氟-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-羰基]氨基}-2-氧代吡啶-1(2H)-基]苯甲酸酯
在N2下，将来自实例3B(182mg，0.703mmol)的产物、来自实例97C的产物(250mg，0.774mmol)和1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化六氟磷酸盐(401mg，1.055mmol)的混合物溶解于N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中，用Et3N(294μL，2.110mmol)处理，并且在环境温度下搅拌过夜。将混合物用甲基叔丁基醚(30mL)稀释，用洗涤饱和NaHCO3溶液，用盐水洗涤，经干燥(MgSO4)，过滤，浓缩，并且在硅胶上色谱分离(用在庚烷中的25％至100％[1:1乙酸乙酯:CH2Cl2]梯度洗脱)，以提供标题化合物(192mg，0.341mmol，48.5％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.68(bs,1H),8.56(d,J＝2.4Hz,1H),8.17(d,J＝8.5Hz,2H),7.43(d,J＝8.5Hz,2H),7.22(d,J＝2.4Hz,1H),6.96(s,1H),6.65(s,1H),5.01(d,J＝9.3Hz,1H),4.36(d,J＝9.3Hz,1H),3.95(s,3H),1.68(s,3H)；MS(ESI+)m/z 563(M+H)+；MS(ESI-)m/z 561(M-H)-。
实例97E
4-[5-溴-3-{[(7R)-2,2-二氟-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-羰基]氨基}-2-氧代吡啶-1(2H)-基]苯甲酸
将来自实例97D的产物(23.5mg，0.042mmol)在四氢呋喃中(1mL)中的溶液用甲醇(1mL)稀释，用1M NaOH(0.5mL)处理，在环境温度下搅拌15分钟，用1M HCl(3mL)处理并且用乙酸乙酯(25mL)萃取。将乙酸乙酯层用盐水洗涤，经干燥(MgSO4)，过滤，浓缩并且在硅胶上色谱分离(用在庚烷中的25％至100％[200:1:1乙酸乙酯:HCOOH:H2O]梯度洗脱)，以提供标题化合物(16mg，0.029mmol，69.8％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.69(s,1H),8.58(d,J＝2.4Hz,1H),8.23(d,J＝8.6Hz,2H),7.48(d,J＝8.6Hz,2H),7.23(d,J＝2.5Hz,1H),6.97(s,1H),6.65(s,1H),5.01(d,J＝9.3Hz,1H),4.36(d,J＝9.4Hz,1H),1.68(s,3H)；MS(ESI+)m/z549(M+H)+；MS(ESI-)m/z 547(M-H)-。
实例98
(7R)-N-{5-溴-1-[(2R)-2,3-二羟基丙基]-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基}-2,2-二氟-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-甲酰胺
实例98A
1-{[(4R)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基]甲基}-3-硝基吡啶-2(1H)-酮
将2-羟基-3-硝基吡啶(1g，7.14mmol)、(R)-(-)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-甲醇(1.226g，9.28mmol)和三苯基膦(2.81g，10.71mmol)在CH2Cl2(70mL)中的溶液冷却至0℃，逐滴用在甲苯(4.88mL，10.71mmol)中的40重量％偶氮二甲酸二乙酯处理经15分钟，在0℃下搅拌1小时并且在环境温度下过夜。添加甲醇(20mL)并且将混合物搅拌15分钟。将混合物用水(100mL)处理并且用CH2Cl2萃取(两次)。将合并的CH2Cl2层经干燥(MgSO4)、过滤、浓缩、并且在硅胶上色谱分离(用在庚烷中的5％乙酸乙酯洗脱)，以提供标题化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.35(dd,J＝7.7,2.1Hz,1H),7.81(dd,J＝6.6,2.1Hz,1H),6.33(dd,J＝7.6,6.7Hz,1H),4.55-4.45(m,2H),4.16(dd,J＝8.9,6.5Hz,1H),3.93(dd,J＝13.9,7.8Hz,1H),3.72(dd,J＝8.9,5.9Hz,1H),1.41(s,3H),1.33(s,3H)；MS(ESI+)m/z 255(M+H)+。
实例98B
5-溴-1-{[(4R)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基]甲基}-3-硝基吡啶-2(1H)-酮
将来自实例98A的产物(270mg，1.062mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(1.5mL)中的混合物用N-溴琥珀酰亚胺(284mg，1.593mmol)处理并且在70℃下加热1小时。将混合物冷却，用甲基叔丁基醚(30mL)稀释、用水(25mL)洗涤、用盐水洗涤，经干燥(MgSO4)、过滤、并且浓缩。将残余物吸收于CH2Cl2(1mL)中并且添加庚烷(2mL)。沉淀黄色固体。通过过滤分离该固体，以提供标题化合物。将滤液浓缩，并且在硅胶上色谱分离(用在庚烷中的25％至100％乙酸乙酯梯度洗脱)，以提供更多的标题化合物。总产量(205mg，0.615mmol，57.9％产率)。1HNMR(500MHz,CDCl3)δ8.40(d,J＝2.8Hz,1H),7.91(d,J＝2.8Hz,1H),4.48(qd,J＝6.8,2.6Hz,1H),4.41(dd,J＝13.6,2.5Hz,1H),4.16(dd,J＝9.0,6.7Hz,1H),3.98(dd,J＝13.6,7.0Hz,1H),3.71(dd,J＝9.0,5.9Hz,1H),1.43(s,3H),1.34(s,3H)；MS(ESI+)m/z 333(M+H)+；MS(ESI-)m/z 331(M-H)-。
实例98C
3-氨基-5-溴-1-{[(4R)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基]甲基}吡啶-2(1H)-酮
将来自实例98B的产物(0.16g，0.480mmol)在乙酸(5mL)中的溶液用锌(0.314g，4.80mmol)处理，在环境温度下搅拌30分钟，用更多锌(0.031g，0.480mmol)处理，再搅拌30分钟，用乙酸乙酯稀释并且过滤以去除固体。将滤液浓缩至干燥并且在乙酸乙酯和饱和NaHCO3溶液之间分配。将各层分离并且将乙酸乙酯层用盐水洗涤，经干燥(MgSO4)、过滤、并且浓缩以提供标题化合物(110mg，0.363mmol，76％产率)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ6.94(d,J＝2.4Hz,1H),6.57(d,J＝2.4Hz,1H),4.45(qd,J＝6.4,3.3Hz,1H),4.36(bs,2H),4.23(dd,J＝13.7,3.3Hz,1H),4.11(dd,J＝8.8,6.5Hz,1H),3.92(dd,J＝13.7,6.5Hz,1H),3.69(dd,J＝8.8,6.2Hz,1H),1.41(s,3H),1.34(s,3H)；MS(ESI+)m/z 303(M+H)+。
实例98D
(7R)-N-(5-溴-1-{[(4R)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基]甲基}-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基)-2,2-二氟-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-甲酰胺
在N2下，将来自实例98C的产物(102mg，0.396mmol)、来自实例3B的产物(109mg，0.360mmol)、和1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化六氟磷酸盐(205mg，0.539mmol)的混合物溶解于N,N-二甲基甲酰胺(1mL)，用三乙胺(150μL，1.079mmol)处理并且在环境温度下搅拌过夜。将混合物用甲基叔丁基醚(30mL)稀释，用饱和NaHCO3溶液洗涤，用盐水洗涤，经干燥(MgSO4)，过滤，浓缩并且在硅胶上色谱分离(用在庚烷中的15％至100％乙酸乙酯梯度洗脱)，以提供标题化合物(100mg，0.184mmol，51.2％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.62(s,1H),8.47(d,J＝2.5Hz,1H),7.25(d,J＝2.5Hz,1H),6.98(d,J＝0.8Hz,1H),6.68(s,1H),5.00(dd,J＝9.3,1.3Hz,1H),4.44-4.38(m,1H),4.36(d,J＝9.4Hz,1H),4.23(ddd,J＝13.7,4.0,3.0Hz,1H),4.09(dd,J＝8.8,6.7Hz,1H),3.86(ddd,J＝13.7,6.8,3.4Hz,1H),3.65(td,J＝6.0,3.0Hz,1H),1.67(s,3H),1.40(s,3H),1.32(s,3H)；MS(ESI-)m/z 541(M-H)-。
实例98E
(7R)-N-{5-溴-1-[(2R)-2,3-二羟基丙基]-2-氧代-1,2-二氢吡啶-3-基}-2,2-二氟-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-甲酰胺
将来自实例98D的产物(28.4mg，0.052mmol)在甲醇(1mL)中的溶液用6M HCl(1mL)处理并且搅拌2小时。将混合物在乙酸乙酯(30mL)和水(15mL)之间分配。将乙酸乙酯层用盐水洗涤，经干燥(MgSO4)、过滤、并且浓缩以提供标题化合物(25mg，0.050mmol，95％产率)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.60(s,1H),8.52(d,J＝2.4Hz,1H),7.23(d,J＝2.4Hz,1H),6.98(s,1H),6.69(s,1H),5.00(d,J＝9.3Hz,1H),4.36(d,J＝9.3Hz,1H),4.17-3.97(m,3H),3.61-3.49(m,2H),2.94(bs,1H),2.76(bs,1H),1.68(s,3H)；MS(ESI+)m/z 503(M+H)+；MS(ESI-)m/z 501(M-H)-。
实例99
4-[3-{[(7R)-2,2-二氟-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-羰基]氨基}-2-氧代-5-苯基吡啶-1(2H)-基]苯甲酸
实例99A
甲基4-[3-{[(7R)-2,2-二氟-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-羰基]氨基}-2-氧代-5-苯基吡啶-1(2H)-基]苯甲酸酯
将来自实例97D的产物(23.9mg，0.042mmol)、苯基硼酸(15.52mg，0.127mmol)、乙酸钯(II)(0.476mg，2.121μmol)和2-二环己基膦基-2',6'-二甲氧基联苯(1.742mg，4.24μmol)的混合物用N2流处理5秒，并且用四氢呋喃(1mL)处理。将混合物在90℃下在N2下加热6小时并且允许在环境温度下搅拌过夜。将混合物在乙酸乙酯(30mL)和H2O(5mL)之间分配。将乙酸乙酯层用盐水洗涤，经干燥(MgSO4)，过滤，浓缩并且在硅胶上色谱分离(用在庚烷中的10％至30％乙酸乙酯梯度洗脱)，以提供标题化合物(24mg，0.043mmol，101％产率)。1HNMR(501MHz,CDCl3)δ8.84(d,J＝2.4Hz,1H),8.76(s,1H),8.21-8.18(m,2H),7.54-7.45(m,4H),7.41(t,J＝7.5Hz,2H),7.38-7.31(m,1H),7.29(d,J＝2.4Hz,1H),7.00(s,1H),6.66(s,1H),5.05(d,J＝9.3Hz,1H),4.38(d,J＝9.2Hz,1H),3.96(s,3H),1.70(s,3H).；MS(ESI+)m/z 561(M+H)+；MS(ESI-)m/z 559(M-H)-。
实例99B
4-[3-{[(7R)-2,2-二氟-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-羰基]氨基}-2-氧代-5-苯基吡啶-1(2H)-基]苯甲酸
将来自实例99A的产物(23.5mg，0.042mmol)在四氢呋喃(1mL)中的溶液用甲醇(1mL)稀释，用1M NaOH(0.5mL)处理，在环境温度下搅拌15分钟，用1M HCl(约3mL)处理并且用乙酸乙酯(25mL)萃取。将乙酸乙酯层用盐水洗涤，经干燥(MgSO4)，过滤，浓缩并且在硅胶上色谱分离(用在庚烷中的25％至100％[200:1:1乙酸乙酯:HCOOH:H2O]梯度洗脱)，以提供标题化合物(15mg，0.027mmol，65.5％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.85(d,J＝2.4Hz,1H),8.77(s,1H),8.24(d,J＝8.5Hz,2H),7.55(d,J＝8.5Hz,2H),7.51-7.47(m,2H),7.41(t,J＝7.5Hz,2H),7.37-7.32(m,1H),7.30(d,J＝2.4Hz,1H),7.02(s,1H),6.66(s,1H),5.06(d,J＝9.3Hz,1H),4.39(d,J＝9.3Hz,1H),1.71(s,3H)；MS(ESI+)m/z 547(M+H)+；MS(ESI-)m/z 545(M-H)-。
实例100
(7R)-N-{1-[(2R)-2,3-二羟基丙基]-2-氧代-5-苯基-1,2-二氢吡啶-3-基}-2,2-二氟-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-甲酰胺
实例100A
(7R)-N-(1-{[(4R)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基]甲基}-2-氧代-5-苯基-1,2-二氢吡啶-3-基)-2,2-二氟-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-甲酰胺
将来自实例98D的产物(37.6mg，0.069mmol)、苯基硼酸(25.3mg，0.208mmol)、磷酸三钾(47.8mg，0.208mmol)和2-二环己基膦基-2',6'-二甲氧基联苯(2.84mg，6.92μmol)的混合物用N2流处理5秒钟，用四氢呋喃(1mL)处理并且在90℃下在N2下加热6小时并且允许在环境温度下静置过夜。将混合物在乙酸乙酯(30mL)和H2O(5mL)之间分配。将乙酸乙酯层用盐水洗涤，经干燥(MgSO4)，过滤，浓缩并且在硅胶上色谱分离(用中庚烷中的10％至50％乙酸乙酯梯度洗脱)，以提供标题化合物(34mg，0.063mmol，91％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.75(d,J＝2.4Hz,1H),8.70(s,1H),7.47-7.38(m,4H),7.33(dd,J＝6.1,2.2Hz,2H),7.02(s,1H),6.69(s,1H),5.04(dd,J＝9.3,2.3Hz,1H),4.48(dt,J＝8.8,4.4Hz,1H),4.41-4.32(m,2H),4.13(dd,J＝8.7,6.6Hz,1H),3.96(ddd,J＝13.6,6.8,3.4Hz,1H),3.71(ddd,J＝8.8,6.2,2.6Hz,1H),1.70(s,3H),1.40(s,3H),1.32(s,3H)；MS(ESI-)m/z 539(M-H)-。
实例100B
(7R)-N-{1-[(2R)-2,3-二羟基丙基]-2-氧代-5-苯基-1,2-二氢吡啶-3-基}-2,2-二氟-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-甲酰胺
将来自实例100A的产物(33mg，0.061mmol)在甲醇(1mL)中的溶液用6M HCl(1mL)处理并且搅拌2小时。将混合物在乙酸乙酯(30mL)和水(15mL)之间分配。将乙酸乙酯层用盐水洗涤，经干燥(MgSO4)，过滤，浓缩并且在硅胶上色谱分离(用中庚烷中的25％至100％乙酸乙酯梯度洗脱)，以提供标题化合物(24mg，0.048mmol，79％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.78(d,J＝2.3Hz,1H),8.68(s,1H),7.47-7.37(m,4H),7.36-7.31(m,1H),7.30(d,J＝2.4Hz,1H),7.01(s,1H),6.69(s,1H),5.04(d,J＝9.3Hz,1H),4.38(d,J＝9.3Hz,1H),4.27-4.14(m,2H),4.06(q,J＝5.1Hz,1H),3.62-3.52(m,2H),3.14-3.11(m,1H),2.96(t,J＝6.4Hz,1H),1.70(s,3H)；MS(ESI+)m/z 501(M+H)+；MS(ESI-)m/z499(M-H)-。
实例101
(7R)-N-[6-(3,3-二甲基吡咯烷-1-基)吡啶-2-基]-2,2-二氟-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-甲酰胺
将来自实例85的产物(30.6mg，0.087mmol)和3,3-二甲基吡咯烷(55.6mg，0.561mmol)溶解于二甲亚砜(1mL)中。将该反应在80℃下搅拌6小时。将反应混合物用甲醇(1mL)稀释、过滤，并且通过反相制备型HPLC在
Figure BDA0001596543650002891
C8(2)5μm
Figure BDA0001596543650002892
AXIATM柱(30mm×75mm)上纯化。使用乙腈(A)和在水中的0.1％三氟乙酸(B)的梯度，流速为50mL/分钟(0-0.5分钟10％A，0.5-7.0分钟线性梯度10％-95％A，7.0-10.0分钟95％A，10.0-12.0分钟线性梯度95％-10％A)，以得到为三氟乙酸盐的标题化合物(40.9mg，86％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.40(s,1H),7.59(s,1H),7.48(t,J＝8.0Hz,1H),7.12(d,J＝7.7Hz,1H),7.04(s,1H),6.19(d,J＝8.3Hz,1H),5.04(d,J＝9.4Hz,1H),4.41(d,J＝9.4Hz,1H),3.44(t,J＝7.0Hz,2H),3.17(s,2H),1.74(t,J＝7.0Hz,2H),1.67(s,3H),1.08(s,6H).MS(ESI+)m/z432(M+H)+。
实例102
1-(5-{[(7R)-2,2-二氟-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-羰基]氨基}吡嗪-2-基)脯氨酸
实例102A
叔丁基1-(5-{[(7R)-2,2-二氟-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-羰基]氨基}吡嗪-2-基)吡咯烷-2-甲酸酯
将来自实例94A的产物(0.060g，0.145mmol)、叔丁基吡咯烷-2-甲酸酯(0.034g，0.198mmol)、2-甲基丙-2-醇钠(0.051g，0.530mmol)，和RuPhos环钯配合物(RuPhos预催化剂)(0.021g，0.029mmol)用二噁烷(3mL)处理，然后将混合物在85℃下加热过夜。将混合物用乙酸乙酯(20mL)稀释并且用水(2×5mL)和盐水(5mL)洗涤。将有机层经Na2SO4干燥、过滤、并且在真空中浓缩。通过反相制备型HPLC在Waters
Figure BDA0001596543650002901
HR C18 6μm
Figure BDA0001596543650002903
Figure BDA0001596543650002902
盒柱(40mm×100mm)上纯化残余物(使用在10mM乙酸铵水溶液中的10％至100％乙腈的梯度经12分钟以70mL/分钟流速)，以得到标题化合物(0.018g，25％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.92(s,1H),8.56-8.47(m,1H),7.76(d,J＝1.5Hz,1H),7.61(s,1H),7.02(s,1H),5.09(d,J＝9.2Hz,1H),4.37(m,2H),3.51(t,J＝6.5Hz,2H),2.27(m,1H),2.00(m,3H),1.68(s,3H),1.35(s,9H).MS(ESI+)m/z 505.0(M+H)。
实例102B
1-(5-{[(7R)-2,2-二氟-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-羰基]氨基}吡嗪-2-基)脯氨酸
在室温下，将来自实例102A的产物(0.018g，0.036mmol)和三氟乙酸(0.25ml，3.24mmol)在CH2Cl2(0.5mL)中一起搅拌过夜。此后，将混合物在真空中浓缩，并且将残余物在真空下在75℃下干燥1小时。获得呈米色残余物的标题化合物(0.002g，13％)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.90(s,1H),8.50(t,J＝1.7Hz,1H),7.75(d,J＝1.4Hz,1H),7.61(d,J＝1.8Hz,1H),7.02(s,1H),5.09(dd,J＝9.2,1.4Hz,1H),4.46-4.34(m,2H),3.57-3.44(m,2H),2.27(m,1H),2.01(m,3H),1.68(s,3H).MS(ESI+)m/z449.1(M+H)。
实例103
3-(6-{[(7R)-2,2-二氟-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-羰基]氨基}-4-甲基吡啶-2-基)苯甲酸
实例103A
(7R)-N-(6-氯-4-甲基吡啶-2-基)-2,2-二氟-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-甲酰胺
将来自实例3B的产物(0.163g，0.631mmol)在亚硫酰氯(1.2mL，16.44mmol)中回流1小时，然后将混合物冷却至室温并且在真空中浓缩。用CH2Cl2(3×1.2mL)驱逐过量的亚硫酰氯，然后将剩余的浆吸收在1.2mL CH2Cl2中并且用6-氯-4-甲基吡啶-2-胺(0.090g，0.631mmol)在吡啶(0.6mL，7.42mmol)中的的溶液处理。将反应混合物在室温下搅拌过夜。此后，将混合物用CH2Cl2(10mL)稀释并且用水(3×5mL)洗涤，然后将有机层经Na2SO4干燥、过滤、并且在真空中浓缩。将残余物通过硅胶色谱法纯化(用5％至25％乙酸乙酯-庚烷洗脱)，以得到呈无色油的标题化合物(0.164g，68％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.41(s,1H),7.84(t,J＝1.0Hz,1H),7.63(s,1H),7.12(d,J＝0.9Hz,1H),7.03(s,1H),5.07(d,J＝9.3Hz,1H),4.40(d,J＝9.3Hz,1H),2.31(s,3H),1.69(s,3H).MS(APCI+)m/z 383.2(M+H)。
实例103B
叔丁基3-(6-{[(7R)-2,2-二氟-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-羰基]氨基}-4-甲基吡啶-2-基)苯甲酸酯
将来自实例103A的产物(0.080g，0.209mmol)、(3-(叔丁氧基羰基)苯基)硼酸(0.046g，0.209mmol)、PdCl2dppF(10.71mg，0.015mmol)、和碳酸钾(0.066g，0.481mmol)在二甲氧基乙烷(0.8mL)和水(0.4mL)中在80℃下加热过夜。将混合物用乙酸乙酯(10mL)稀释并且用水(3×5mL)和盐水(5mL)洗涤。将有机层经Na2SO4干燥、过滤、并且在真空中浓缩。通过反相制备型HPLC在Waters
Figure BDA0001596543650002911
HR C18 6μm
Figure BDA0001596543650002913
Figure BDA0001596543650002912
盒柱(40mm×100mm)上纯化残余物(使用在10mM乙酸铵水溶液中的10％至100％乙腈的梯度经12分钟以70mL/分钟流速)，以得到标题化合物(0.055g，50％)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ10.03(s,1H),8.58(t,J＝1.8Hz,1H),8.28(dt,J＝7.9,1.3Hz,1H),7.95(dt,J＝7.6,1.4Hz,1H),7.84(t,J＝1.0Hz,1H),7.71-7.57(m,3H),7.05(s,1H),5.13(d,J＝9.3Hz,1H),4.44(d,J＝9.2Hz,1H),2.39(s,3H),1.74(s,3H),1.59(s,9H).MS(ESI+)m/z 525.1(M+H)。
实例103C
3-(6-{[(7R)-2,2-二氟-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-羰基]氨基}-4-甲基吡啶-2-基)苯甲酸
将来自实例103B的产物(0.054g，0.104mmol)和三氟乙酸(0.68mL，8.83mmol)在CH2Cl2(1.3mL)中在室温下搅拌过夜。此后，将混合物在真空中浓缩，并且将所得材料在真空下在75℃下干燥，以得到呈棕褐色残余物的标题化合物(0.048g，98％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.11(s,1H),8.65(t,J＝1.8Hz,1H),8.29(dt,J＝7.8,1.6Hz,1H),8.01(dt,J＝7.8,1.4Hz,1H),7.84(s,1H),7.69-7.56(m,3H),7.05(s,1H),5.12(m,1H),4.46(d,J＝9.3Hz,1H),2.39(s,3H),1.74(s,3H).MS(ESI+)m/z469.1(M+H)。
实例104
(7R)-N-(2-{(2S)-2-[(4R)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基]-2-羟基乙基}-3-氧代-6-苯基-2,3-二氢哒嗪-4-基)-2,2-二氟-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-甲酰胺
实例104A
4-氨基-6-苯基哒嗪-3(2H)-酮
将6-苯基哒嗪-3(2H)-酮(1g，5.81mmol)和一水合肼(15mL，309mmol)的混合物在120℃下在N2下加热90分钟。将混合物冷却并且添加更多一水合肼(15mL，309mmol)。将混合物在120℃下加热过夜。将混合物冷却并且通过过滤收集所得固体，并且用水洗涤。将固体吸收于乙腈(20mL)中并且搅拌5分钟。通过过滤收集固体，用乙腈洗涤并且在真空下干燥以提供标题化合物(0.66g，3.53mmol，60.7％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 12.66(bs,1H),7.75-7.70(m,2H),7.47-7.36(m,3H),6.74(s,1H),6.43(bs,2H)；MS(ESI+)m/z 188(M+H)+。
实例104B
(4R)-2,2-二甲基-4-[(2S)-环氧乙烷-2-基]-1,3-二氧戊环
将三甲基氧化锍碘化物(5.07g，23.05mmol)用研钵和研杵粉碎。将该固体与氢化钠在矿物油中的60％分散液(0.922g，23.05mmol)在N2下合并，并且将固体混合物用磁力搅拌棒剧烈混合。经30分钟，将该混合物逐滴用无水二甲基亚砜(40mL)处理(首先缓慢，并且然后在结束时更快)。将混合物在环境温度下再搅拌30分钟。将(R)-(+)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-甲醛(1:1与CH2Cl2一起)(5g，19.21mmol)在二甲基亚砜(5mL)中的溶液经5分钟经由套管滴加。将混合物搅拌过夜。将混合物在甲基叔丁基醚(100mL)和水(100mL)之间分配。将水层用甲基叔丁基醚(2×50mL)萃取。将合并的甲基叔丁基醚层用盐水洗涤，经干燥(MgSO4)、过滤、并且浓缩。将残余物在硅胶上色谱分离(用在戊烷中的10％至30％甲基叔丁基醚梯度洗脱)，以提供作为第一洗脱异构体的标题化合物(0.84g，5.83mmol，30.3％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 4.13(dd,J＝8.3,6.3Hz,1H),3.92(dd,J＝8.4,5.7Hz,1H),3.86(q,J＝6.0Hz,1H),3.02(ddd,J＝6.2,3.9,2.6Hz,1H),2.85(dd,J＝4.8,4.0Hz,1H),2.65(dd,J＝4.9,2.6Hz,1H),1.46(s,3H),1.37(s,3H)。
实例104C
(4R)-2,2-二甲基-4-[(2R)-环氧乙烷-2-基]-1,3-二氧戊环
如实例104B所述，从硅胶色谱法中收集作为第二洗脱异构体的标题化合物(0.19g，1.318mmol，6.86％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 4.10(dd,J＝8.2,6.6Hz,1H),3.98(q,J＝6.3Hz,1H),3.85(dd,J＝8.2,6.4Hz,1H),3.03(ddd,J＝5.3,4.1,2.7Hz,1H),2.81-2.78(m,1H),2.67(dd,J＝5.0,2.6Hz,1H),1.44(s,3H),1.37(s,3H)。
实例104D
4-氨基-2-{(2S)-2-[(4R)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基]-2-羟基乙基}-6-苯基哒嗪-3(2H)-酮
将来自实例104A的产物(97mg，0.520mmol)、K2CO3(71.9mg，0.520mmol)和来自实例104B的产物(90mg，0.624mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(2.5mL)中的悬浮液在N2下在110℃下加热1小时。将混合物冷却，用甲基叔丁基醚(30mL)稀释，用水洗涤(两次，15mL和15mL)，用盐水洗涤，经干燥(MgSO4)、过滤、并且浓缩。将残余物溶解于中CH2Cl2/甲醇中，用硅胶(1.5g)处理并且浓缩至干燥。将粗产物的硅胶悬浮液通过硅胶色谱法纯化(用在庚烷中的50％至100％乙酸乙酯梯度洗脱)，以提供标题化合物(105mg，0.317mmol，60.9％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 7.76-7.72(m,2H),7.48-7.37(m,3H),6.74(s,1H),6.49(bs,2H),5.16(d,J＝5.9Hz,1H),4.19(d,J＝5.9Hz,2H),4.05-3.93(m,3H),3.90(dd,J＝7.2,4.2Hz,1H),1.37(s,3H),1.27(s,3H)；MS(ESI+)m/z 332(M+H)+。
实例104E
(7R)-N-(2-{(2S)-2-[(4R)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基]-2-羟基乙基}-3-氧代-6-苯基-2,3-二氢哒嗪-4-基)-2,2-二氟-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-甲酰胺
在N2下，将来自实例3B的产物(81mg，0.314mmol)、来自实例104D的产物(104mg，0.314mmol)和1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化六氟磷酸盐(179mg，0.471mmol)的混合物溶解于N,N-二甲基甲酰胺(1.5mL)，用三乙胺(0.131mL，0.942mmol)处理，并且在环境温度下搅拌过周末。将混合物用甲基叔丁基醚(30mL)稀释，依次用饱和NaHCO3溶液(15mL)，水(15mL)，和盐水洗涤，经干燥(MgSO4)、过滤、浓缩，并且在硅胶上色谱分离(用在庚烷中的30％至100％乙酸乙酯梯度洗脱)，以提供标题化合物(54mg，0.094mmol，30.1％产率)。1H NMR(501MHz,CDCl3)δppm 7.70-7.66(m,2H),7.44-7.37(m,3H),6.90(s,1H),6.63(s,1H),6.38(s,1H),5.59(ddd,J＝8.8,5.1,3.8Hz,1H),4.96-4.91(m,3H),4.53-4.49(m,2H),4.34-4.28(m,1H),4.13(d,J＝9.1Hz,1H),4.05(dd,J＝8.6,6.7Hz,1H),3.86(dd,J＝8.6,5.6Hz,1H),1.45(s,3H),1.41(s,3H),1.36(s,3H)；MS(ESI-)m/z 570(M-H)-。
实例105
(7R)-2,2-二氟-7-甲基-N-{3-氧代-6-苯基-2-[(2S,3R)-2,3,4-三羟基丁基]-2,3-二氢哒嗪-4-基}-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-甲酰胺
将来自实例104E的产物(40mg，0.070mmol)在甲醇(2mL)中的溶液用6M HCl(1mL)处理并且搅拌30分钟。将混合物用水(15mL)稀释并且用乙酸乙酯(30mL)萃取。将乙酸乙酯层用盐水洗涤，经干燥(MgSO4)、过滤、浓缩，并且在硅胶上色谱分离(用在庚烷中的30％至100％[9:1乙酸乙酯:乙醇]梯度洗脱)，以提供标题化合物(30mg，0.056mmol，81％产率)。1HNMR(501MHz,CDCl3)δppm 7.65(dd,J＝6.6,2.8Hz,2H),7.40(dq,J＝7.0,3.4Hz,4H),6.83(s,1H),6.74(s,1H),6.42(s,1H),5.19(dt,J＝8.7,3.4Hz,1H),5.07(bs,2H),4.90-4.87(m,2H),4.80(dd,J＝14.5,3.8Hz,1H),4.66(dd,J＝14.5,3.2Hz,1H),4.07(d,J＝9.2Hz,1H),3.68-3.61(m,2H),3.47(dt,J＝11.8,5.5Hz,1H),1.40(s,3H)；MS(ESI-)m/z 530(M-H)-。
实例106
(7R)-N-(2-{(2R)-2-[(4R)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基]-2-羟基乙基}-3-氧代-6-苯基-2,3-二氢哒嗪-4-基)-2,2-二氟-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-甲酰胺
实例106A
4-氨基-2-{(2R)-2-[(4R)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基]-2-羟基乙基}-6-苯基哒嗪-3(2H)-酮
将来自实例104A的产物(53.0mg，0.283mmol)，K2CO3(39.1mg，0.283mmol)和来自实例104C的产物(49mg，0.340mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(1mL)中的悬浮液在N2下在110℃下加热1小时。将混合物冷却，用甲基叔丁基醚(30mL)稀释，依次用水(两次，15mL和15mL)和盐水洗涤，经干燥(MgSO4)、过滤，用硅胶(1.5g)处理并且浓缩至干燥。将粗产物的硅胶悬浮液通过硅胶色谱法纯化(用在庚烷中的50％至100％乙酸乙酯梯度洗脱)，以提供标题化合物(52mg，0.157mmol，55.4％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 7.78-7.71(m,2H),7.49-7.37(m,3H),6.73(s,1H),6.49(bs,2H),4.95(d,J＝5.9Hz,1H),4.32(dd,J＝12.8,7.9Hz,1H),4.13-4.03(m,2H),4.02-3.94(m,2H),3.77-3.70(m,1H),1.36(s,3H),1.29(s,3H)；MS(ESI+)m/z 332(M+H)+。
实例106B
(7R)-N-(2-{(2R)-2-[(4R)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基]-2-羟基乙基}-3-氧代-6-苯基-2,3-二氢哒嗪-4-基)-2,2-二氟-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-甲酰胺
在N2下，将来自实例3B的产物(50.6mg，0.196mmol)，来自实例106A的产物(65mg，0.196mmol)和1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化六氟磷酸盐(112mg，0.294mmol)的混合物溶解于N,N-二甲基甲酰胺(1mL)中，用三乙胺(82μL，0.588mmol)处理，并且在环境温度下搅拌过周末。将混合物用甲基叔丁基醚(30mL)稀释，依次用饱和NaHCO3溶液(15mL)，水(15mL)，和盐水洗涤，经干燥(MgSO4)，过滤，浓缩，并且在硅胶上色谱分离(用在庚烷中的30％至100％乙酸乙酯梯度洗脱)，以提供标题化合物(20mg，0.035mmol，17.84％产率)。1H NMR(501MHz,CDCl3)δppm 7.63-7.59(m,2H),7.39(dq,J＝7.7,2.3Hz,3H),6.85(s,1H),6.63(s,1H),6.36(s,1H),5.60(ddd,J＝8.5,4.4,2.9Hz,1H),4.96-4.92(m,3H),4.57(dd,J＝13.9,8.6Hz,1H),4.45(dd,J＝13.9,2.9Hz,1H),4.39(td,J＝5.9,4.5Hz,1H),4.11-4.07(m,2H),3.75(dd,J＝8.7,5.8Hz,1H),1.42(s,3H),1.41(s,3H),1.35(s,3H)；MS(ESI-)m/z 570(M-H)-。
实例107
2,2-二氟-7-甲基-N-[6-(5-甲基六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基)吡啶-2-基]-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-甲酰胺
向4mL小瓶中添加来自实例85的产物(18mg，1当量)，随后添加(3aR,6aS)-2-甲基八氢吡咯并[3,4-c]吡咯(6当量)，并且然后添加N,N-二异丙基乙胺(26μL，3当量)，总浓缩体积是100μL。将其置于加热器摇床上并且允许在120℃下搅拌过夜。一旦干燥，将残余物溶解于1:1的DMSO/甲醇中并且通过反相HPLC(TFA方法)纯化。将样品通过制备型HPLC在Phenomenex Luna C8(2)5μm 100 AXIA柱(30mm×150mm)上纯化。使用乙腈(A)和在水中的0.1％三氟乙酸(B)的梯度，流速为50mL/min(0-0.5min 5％A，0.5-8.5分钟线性梯度5％-100％A，8.7-10.7min 100％A，10.7-11.0min线性梯度100％-5％A)，以得到为三氟乙酸盐的标题化合物。1H NMR(400MHz,吡啶-d5)δ7.98(d,J＝7.8Hz,1H),7.56-7.45(m,2H),6.77(s,1H),6.21(d,J＝8.1Hz,1H),5.38(d,J＝9.1Hz,2H),4.5(d,1H)3.24(s,2H),3.18-3.02(m,2H),2.89(s,2H),2.60(s,4H),2.49(s,3H),1.82(s,3H).MS(ESI+)m/z 459(M+H)+。
实例108
2,2-二氟-7-甲基-N-{6-[5-(2-甲基丙基)六氢吡咯并[3,4-c]吡咯-2(1H)-基]吡啶-2-基}-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-甲酰胺
向4mL小瓶中添加来自实例85的产物(18mg，1当量)，随后添加(3aR,6aS)-2-甲基八氢吡咯并[3,4-c]吡咯(6当量)，并且然后添加N,N-二异丙基乙胺(26μL，3当量)，总浓缩体积是100μL。将其置于加热器摇床上并且允许在120℃下搅拌过夜。一旦干燥，将残余物溶解于1:1的DMSO/甲醇中并且通过反相HPLC(TFA方法)纯化。将样品通过制备型HPLC在Phenomenex Luna C8(2)5μm100 AXIA柱(30mm×150mm)上纯化。使用乙腈(A)和在水中的0.1％三氟乙酸(B)的梯度，流速为50mL/min(0-0.5min 5％A，0.5-8.5min线性梯度5％-100％A，8.7-10.7min 100％A，10.7-11.0min线性梯度100％-5％A)，以得到为三氟乙酸盐的标题化合物。1H NMR(400MHz,吡啶-d5)δ7.97(d,J＝7.9Hz,1H),7.54(t,J＝8.0Hz,1H),7.49(s,1H),6.77(s,1H),6.23(d,J＝8.1Hz,1H),5.37(d,J＝9.2Hz,1H),4.54(d,J＝9.1Hz,1H),3.22-3.08(m,4H),2.86(s,2H),2.54-2.43(m,4H),1.82(s,3H),0.90(d,J＝6.6Hz,6H).MS(ESI+)m/z 501(M+H)+。
实例109
(7R)-2,2-二氟-N-{6-[3-(甲烷磺酰基)吡咯烷-1-基]吡啶-2-基}-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-甲酰胺
向4mL小瓶中添加来自实例85的产物(18mg，1当量)，随后添加3-(甲基磺酰基)吡咯烷(6当量)，并且然后添加二异丙基乙胺(26μL，3当量)，总浓缩体积为100μL。将其置于加热器摇床上并且允许在120℃下搅拌过夜。一旦干燥，将残余物溶解于1:1的DMSO/甲醇中并且通过反相HPLC(TFA方法)纯化。将样品通过制备型HPLC在Phenomenex Luna C8(2)5μm100AXIA柱(30mm×150mm)上纯化。使用乙腈(A)和在水中的0.1％三氟乙酸(B)的梯度，流速为50mL/min(0-0.5min 5％A，0.5-8.5min线性梯度5％-100％A，8.7-10.7min 100％A，10.7-11.0min线性梯度100％-5％A)，以得到为三氟乙酸盐的标题化合物。1H NMR(400MHz,吡啶-d5)δ9.94(s,1H),7.97(d,J＝7.8Hz,1H),7.52(t,J＝8.0Hz,1H),7.47(d,J＝1.3Hz,1H),6.72(s,1H),6.15(d,J＝8.2Hz,1H),5.37(dd,J＝9.2,4.0Hz,1H),4.54(dd,J＝9.1,3.1Hz,1H),3.98(p,J＝7.1Hz,1H),3.86(dd,J＝11.7,5.7Hz,1H),3.62(dd,J＝11.6,8.2Hz,1H),3.51-3.37(m,1H),3.24-3.11(m,2H),3.04(d,J＝1.4Hz,3H),2.49(d,J＝7.3Hz,2H),2.29-2.16(m,1H),1.81(d,J＝1.3Hz,3H).MS(ESI+)m/z 482(M+H)+。
实例110
(7R)-N-{6-[3-(氯甲基)-3-(羟基甲基)吡咯烷-1-基]吡啶-2-基}-2,2-二氟-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-甲酰胺
向4mL小瓶中添加来自实例85(18mg，1当量)的产物，随后添加2-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛烷HCl盐(6当量)，并且然后添加N,N-二异丙基乙胺(26μL，3当量)，总浓缩体积为100μL。将其置于加热器摇床上并且允许在120℃下搅拌过夜。一旦干燥，将残余物溶解于1:1的DMSO/甲醇中并且通过反相HPLC(TFA方法)纯化。将样品通过制备型HPLC在PhenomenexLuna C8(2)5μm 100 AXIA柱(30mm×150mm)上纯化。使用乙腈(A)和在水中的0.1％三氟乙酸(B)的梯度，流速为50mL/min(0-0.5min 5％A，0.5-8.5min线性梯度5％-100％A，8.7-10.7min 100％A，10.7-11.0min线性梯度100％-5％A)，以得到为三氟乙酸盐的标题化合物。1H NMR(400MHz,吡啶-d5)δ9.84(s,1H),7.94(d,J＝7.8Hz,1H),7.55-7.49(m,1H),7.48(s,1H),6.73(s,1H),6.14(d,J＝8.2Hz,1H),5.38(d,J＝9.2Hz,1H),4.53(d,J＝9.1Hz,1H),3.85(s,2H),3.78(s,2H)3.36(d,J＝11.0Hz,1H),3.29-3.21(m,3H),1.97(dt,J＝13.3,6.7Hz,1H),1.88-1.77(m,4H).MS(ESI+)m/z 482(M+H)+。
实例111
(7R)-2,2-二氟-N-{6-[(3R)-3-(甲烷磺酰基)吡咯烷-1-基]吡啶-2-基}-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-甲酰胺
向4mL小瓶中添加来自实例85的产物(18mg，1当量)，随后添加3-(甲基磺酰基)吡咯烷(6当量)，并且然后添加二异丙基乙胺(26μL，3当量)，总浓缩体积为100μL。将其置于加热器摇床上并且允许在120℃下搅拌过夜。一旦干燥，将残余物溶解于1:1的DMSO/甲醇中并且通过反相HPLC(TFA方法)纯化。将样品通过制备型HPLC在Phenomenex Luna C8(2)5μm100 AXIA柱(30mm×150mm)上纯化。使用乙腈(A)和在水中的0.1％三氟乙酸(B)的梯度，流速为50mL/min(0-0.5min 5％A，0.5-8.5min线性梯度5％-100％A，8.7-10.7min 100％A，10.7-11.0min线性梯度100％-5％A)，以得到为三氟乙酸盐的标题化合物。1H NMR(400MHz,吡啶-d5)δ9.94(s,1H),7.97(d,J＝7.9Hz,1H),7.52(t,J＝8.0Hz,1H),7.47(s,1H),6.72(s,1H),6.15(d,J＝8.1Hz,1H),5.37(d,J＝9.2Hz,1H),4.54(d,J＝9.1Hz,1H),4.05-3.90(m,1H),3.86(dd,J＝11.6,5.8Hz,1H),3.62(dd,J＝11.6,8.2Hz,1H),3.44(ddd,J＝9.9,8.3,5.5Hz,1H),3.19(ddd,J＝9.9,7.9,6.4Hz,1H),3.05(s,3H),2.62-2.40(m,2H),2.36-2.16(m,1H),1.81(s,3H).MS(ESI+)m/z 482(M+H)+。
实例112
甲基(3R,4S)-1-(6-{[(7R)-2,2-二氟-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-羰基]氨基}吡啶-2-基)-4-苯基吡咯烷-3-甲酸酯
向4mL小瓶中添加来自实例85的产物(18mg，1当量)，随后添加(3R,4S)-甲基4-苯基吡咯烷-3-甲酸酯(CAS[156469-70-4]，6当量)，并且然后添加N,N-二异丙基乙胺(26μL，3当量)，总浓缩体积为100μL。将其置于加热器摇床上并且允许在120℃下搅拌过夜。一旦干燥，将残余物溶解于1:1的DMSO/甲醇中并且通过反相HPLC(TFA方法)纯化。将样品通过制备型HPLC在Phenomenex Luna C8(2)5μm 100 AXIA柱(30mm×150mm)上纯化。使用乙腈(A)和在水中的0.1％三氟乙酸(B)的梯度，流速为50mL/min(0-0.5min 5％A，0.5-8.5min线性梯度5％-100％A，8.7-10.7min100％A，10.7-11.0min线性梯度100％-5％A)，以得到为三氟乙酸盐的标题化合物。1H NMR(400MHz,吡啶-d5)δ8.00(d,J＝8.0Hz,1H),7.52(t,J＝8.0Hz,1H),7.47(s,1H 7.53(d,J＝10.4Hz,1H),7.41-7.36(m,2H),7.36-7.30(m,3H),6.73(d,J＝5.0Hz,1H),6.18(d,J＝8.2Hz,1H),5.43(d,1H),4.56(dd,J＝9.1,2.1Hz,1H),3.77-3.60(m,4H),3.54(s,2H),3.49(t,J＝9.5Hz,2H),3.43-3.28(m,2H),3.16(t,J＝8.6Hz,1H),1.84(d,J＝5.4Hz,4H).MS(ESI+)m/z 538(M+H)+。
实例113
(7R)-N-[6-(3-苄基吡咯烷-1-基)吡啶-2-基]-2,2-二氟-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-甲酰胺
向4mL小瓶中添加来自实例85的产物(18mg，1当量，随后添加3-苄基吡咯烷(6当量)，并且然后添加N,N-二异丙基乙胺(26μL，3当量)，总浓缩体积为100μL。将其置于加热器摇床上并且允许在120℃下搅拌过夜。一旦干燥，将残余物溶解于1:1的DMSO/甲醇中并且通过反相HPLC(TFA方法)纯化。将样品通过制备型HPLC在Phenomenex Luna C8(2)5μm 100AXIA柱(30mm×150mm)上纯化。使用乙腈(A)和在水中的0.1％三氟乙酸(B)的梯度，流速为50mL/min(0-0.5min 5％A，0.5-8.5min线性梯度5％-100％A，8.7-10.7min 100％A，10.7-11.0min线性梯度100％-5％A)，以得到为三氟乙酸盐的标题化合物。1H NMR(400MHz,吡啶-d5)δ7.94(d,J＝7.9Hz,1H),7.54(d,J＝8.0Hz,1H),7.51(d,J＝1.3Hz,1H),6.74(d,J＝3.3Hz,2H),6.16(d,J＝8.2Hz,1H),5.40(d,J＝9.2Hz,1H),4.63-4.47(m,1H),3.66(dd,J＝8.4,1.6Hz,2H),3.49(ddd,J＝9.8,7.3,2.5Hz,1H),2.83-2.64(m,2H),2.64-2.53(m,1H),1.83(s,3H),1.12(d,J＝6.5Hz,3H).MS(ESI+)m/z 462(M+H)+。
实例114
(7R)-2,2-二氟-N-{6-[3-(4-氟苯基)吡咯烷-1-基]吡啶-2-基}-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-甲酰胺
向4mL小瓶中添加来自实例85的产物(18mg，1当量)，随后添加3-(4-氟苯基)吡咯烷(CAS[144620-11-1]，6当量)，并且然后添加N,N-二异丙基乙胺(26μL，3当量)，总浓缩体积为100μL。将其置于加热器摇床上并且允许在120℃下搅拌过夜。一旦干燥，将残余物溶解于1:1的DMSO/甲醇中并且通过反相HPLC(TFA方法)纯化。将样品通过制备型HPLC在Phenomenex Luna C8(2)5μm100 AXIA柱(30mm×150mm)上纯化。使用乙腈(A)和在水中的0.1％三氟乙酸(B)的梯度，流速为50mL/min(0-0.5min 5％A，0.5-8.5min线性梯度5％-100％A，8.7-10.7min 100％A，10.7-11.0min线性梯度100％-5％A)，以得到为三氟乙酸盐的标题化合物。1H NMR(400MHz,吡啶-d5)δ7.96(d,J＝7.8Hz,1H),7.55(d,J＝8.0Hz,1H),7.49(s,1H),7.15-7.08(m,4H),6.74(d,J＝3.8Hz,1H),6.17(d,J＝8.2Hz,1H),5.39(d,J＝9.2Hz,1H),4.54(dd,J＝9.2,1.4Hz,1H),3.53(dd,J＝10.3,7.5Hz,1H),3.41-3.29(m,1H),3.24-3.08(m,2H),3.00(t,J＝9.5Hz,1H),2.16-1.95(m,1H),1.82(s,4H).MS(ESI+)m/z498(M+H)+。
实例115
1-(6-{[(7R)-2,2-二氟-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-羰基]氨基}吡啶-2-基)-4,4-二甲基吡咯烷-3-甲酸
向4mL小瓶中添加来自实例85的产物(18mg，1当量)，随后添加4,4-二甲基吡咯烷-3-甲酸(6当量)，并且然后添加N,N-二异丙基乙胺(26μL，3当量)，总浓缩体积为100μL。将其置于加热器摇床上并且允许在120℃下搅拌过夜。一旦干燥，将残余物溶解于1:1的DMSO/甲醇中并且通过反相HPLC(TFA方法)纯化。将样品通过制备型HPLC在Phenomenex Luna C8(2)5μm 100 AXIA柱(30mm×150mm)上纯化。使用乙腈(A)和在水中的0.1％三氟乙酸(B)的梯度，流速为50mL/min(0-0.5min 5％A，0.5-8.5min线性梯度5％-100％A，8.7-10.7min100％A，10.7-11.0min线性梯度100％-5％A)，以得到为三氟乙酸盐的标题化合物。1H NMR(400MHz,吡啶-d5)δ9.72(d,J＝10.4Hz,1H),7.92(dd,J＝7.6,1.2Hz,1H),7.52(t,J＝8.0Hz,1H),7.47(s,1H),7.36(ddd,J＝7.5,6.4,1.4Hz,2H),7.31-7.25(m,1H),7.20-7.16(m,2H),6.73(d,J＝5.4Hz,1H),6.08(d,J＝8.2Hz,1H),5.35(dd,J＝9.1,1.1Hz,1H),4.51(dd,J＝9.1,1.1Hz,1H),3.31-3.17(m,2H),3.03(ddd,J＝10.2,8.4,7.0Hz,1H),2.82(ddd,J＝9.8,7.8,1.5Hz,1H),2.60-2.47(m,2H),2.37-2.20(m,1H),1.79(s,3H),1.72(ddq,J＝12.6,6.7,3.4Hz,1H),1.40(dq,J＝12.2,8.5Hz,1H).MS(ESI+)m/z494(M+H)+。
实例116
1-(6-{[(7R)-2,2-二氟-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-羰基]氨基}吡啶-2-基)-4-甲基吡咯烷-3-甲酸
向4mL小瓶中添加来自实例85的产物(18mg，1当量)，随后添加4-甲基吡咯烷-3-甲酸(CAS[885952-85-2]，6当量)，并且然后添加N,N-二异丙基乙胺(26μL，3当量)，总浓缩体积为100μL。将其置于加热器摇床上并且允许在120℃下搅拌过夜。一旦干燥，将残余物溶解于1:1的DMSO/甲醇中并且通过反相HPLC(TFA方法)纯化。将样品通过制备型HPLC在Phenomenex Luna C8(2)5μm 100 AXIA柱(30mm×150mm)上纯化。使用乙腈(A)和在水中的0.1％三氟乙酸(B)的梯度，流速为50mL/min(0-0.5min 5％A，0.5-8.5min线性梯度5％-100％A，8.7-10.7min 100％A，10.7-11.0min线性梯度100％-5％A)，以得到为三氟乙酸盐的标题化合物。1H NMR(400MHz,吡啶-d5)δ7.94(d,J＝7.9Hz,1H),7.54(d,J＝8.0Hz,1H),7.51(d,J＝1.3Hz,1H),6.74(d,J＝3.3Hz,2H),6.16(d,J＝8.2Hz,1H),5.40(d,J＝9.2Hz,1H),4.63-4.47(m,1H),3.66(dd,J＝8.4,1.6Hz,2H),3.49(ddd,J＝9.8,7.3,2.5Hz,1H),2.83-2.64(m,2H),2.64-2.53(m,1H),1.83(s,3H),1.12(d,J＝6.5Hz,3H).MS(ESI+)m/z462(M+H)+。
实例117
2-(6-{[(7R)-2,2-二氟-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-羰基]氨基}吡啶-2-基)六氢环戊[c]吡咯-3a(1H)-甲酸
向4mL小瓶中添加来自实例85的产物(18mg，1当量)，随后添加八氢环戊[c]吡咯-3a-甲酸(6当量)，并且然后添加N,N-二异丙基乙胺(26μL，3当量)，总浓缩体积为100μL。将其置于加热器摇床上并且允许在120℃下搅拌过夜。一旦干燥，将残余物溶解于1:1的DMSO/甲醇中并且通过反相HPLC(TFA方法)纯化。将样品通过制备型HPLC在Phenomenex Luna C8(2)5μm 100 AXIA柱(30mm×150mm)上纯化。使用乙腈(A)和在水中的0.1％三氟乙酸(B)的梯度，流速为50mL/min(0-0.5min 5％A，0.5-8.5min线性梯度5％-100％A，8.7-10.7min100％A，10.7-11.0min线性梯度100％-5％A)，以得到为三氟乙酸盐的标题化合物。1H NMR(400MHz,吡啶-d5)δ9.87-9.80(m,1H),7.95(d,J＝7.9Hz,1H),7.54(t,J＝8.0Hz,1H),7.50(s,1H),6.75(s,1H),6.25(d,J＝8.2Hz,1H),5.40(dd,J＝9.1,3.8Hz,1H),4.54(dd,J＝9.2,1.2Hz,1H),4.08(d,J＝11.0Hz,1H),3.54(dd,J＝10.1,7.6Hz,1H),3.29(d,J＝11.0Hz,1H),3.16-3.02(m,2H),2.42(dt,J＝12.4,7.2Hz,1H),1.98-1.86(m,1H),1.83(s,3H),1.80-1.62(m,3H),1.52-1.33(m,1H).MS(ESI+)m/z 488(M+H)+。
实例118
(7R)-2,2-二氟-7-甲基-N-[6-(吡咯烷-1-基)吡啶-2-基]-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-甲酰胺
向4mL小瓶中添加来自实例85的产物(18mg，1当量)，随后添加吡咯烷(6当量)，并且然后添加N,N-二异丙基乙胺(26μL，3当量)，总浓缩体积为100μL。将其置于加热器摇床上并且允许在120℃下搅拌过夜。一旦干燥，将残余物溶解于1:1的DMSO/甲醇中并且通过反相HPLC(TFA方法)纯化。将样品通过制备型HPLC在Phenomenex Luna C8(2)5μm 100 AXIA柱(30mm×150mm)上纯化。使用乙腈(A)和在水中的0.1％三氟乙酸(B)的梯度，流速为50mL/min(0-0.5min 5％A，0.5-8.5min线性梯度5％-100％A，8.7-10.7min 100％A，10.7-11.0min线性梯度100％-5％A)，以得到为三氟乙酸盐的标题化合物。1H NMR(400MHz,吡啶-d5)δ7.91(d,J＝7.8Hz,1H),7.54-7.41(m,2H),6.75(s,1H),6.10(d,J＝8.2Hz,1H),5.35(d,J＝9.1Hz,1H),4.51(d,J＝9.1Hz,1H),3.17-3.01(m,4H),1.80(s,3H),1.65-1.48(m,4H).MS(ESI+)m/z 404(M+H)+。
实例119
(7R)-2,2-二氟-7-甲基-N-[6-(哌啶-1-基)吡啶-2-基]-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-甲酰胺
向4mL小瓶中添加来自实例85的产物(18mg，1当量)，随后添加哌啶(6当量)，并且然后添加N,N-二异丙基乙胺(26μL，3当量)，总浓缩体积为100μL。将其置于加热器摇床上并且允许在120℃下搅拌过夜。一旦干燥，将残余物溶解于1:1的DMSO/甲醇中并且通过反相HPLC(TFA方法)纯化。将样品通过制备型HPLC在Phenomenex Luna C8(2)5μm100 AXIA柱(30mm×150mm)上纯化。使用乙腈(A)和在水中的0.1％三氟乙酸(B)的梯度，流速为50mL/min(0-0.5min 5％A，0.5-8.5min线性梯度5-100％A，8.7-10.7min 100％A，10.7-11.0min线性梯度100-5％A)，以得到为三氟乙酸盐的标题化合物。1H NMR(400MHz,吡啶-d5)δ9.91(s,1H),7.93(d,J＝7.8Hz,1H),7.53(t,J＝8.1Hz,1H),7.46(s,1H),6.44(d,J＝8.3Hz,1H),5.37(d,J＝9.1Hz,1H),4.53(d,J＝9.1Hz,1H),3.25-3.13(m,4H),1.81(s,3H),1.42-1.31(m,2H),1.31-1.22(m,4H).MS(ESI+)m/z418(M+H)+。
实例120
4-(6-{[(7R)-2,2-二氟-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-羰基]氨基}吡啶-2-基)-3-甲基苯甲酸
实例120A
甲基4-(6-氨基吡啶-2-基)-3-甲基苯甲酸酯
将6-氯吡啶-2-胺(138.8mg，1.080mmol)和甲基3-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酸酯(263.4mg，0.954mmol)在二甲氧基乙烷(2.5mL)和水(1.25mL)中的混合物在N2流下脱气15分钟。添加碳酸钾(352.2mg，2.67mmol)和1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)(40.2mg，0.055mmol)，并且将混合物在80℃下搅拌17小时。将水添加到反应混合物中(35mL)，并且用乙酸乙酯(3×35mL)萃取。将合并的有机层经(MgSO4)干燥、过滤、并且在减压下浓缩。将残余物通过快速色谱法纯化(用在二氯甲烷(Rf＝0.30)中的5％乙酸乙酯洗脱)，以提供标题化合物(44.2mg，19％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.85(d,J＝1.8Hz,1H),7.81(dd,J＝8.0,1.8Hz,1H),7.50-7.42(m,2H),6.61(d,J＝7.2Hz,1H),6.45(d,J＝8.2Hz,1H),6.00(s,2H),3.86(s,3H),2.38(s,3H).MS(ESI+)m/z243(M+H)+。
实例120B
甲基4-(6-{[(7R)-2,2-二氟-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-羰基]氨基}吡啶-2-基)-3-甲基苯甲酸酯
将来自实例3B的产物(52.1，0.202mmol)溶解于二氯甲烷(1mL)中。添加草酰氯(80μL)和N,N-二甲基甲酰胺(25μL)，这导致反应混合物起泡。将反应在环境温度下搅拌1小时。将反应浓缩，并且将残余物溶解于二氯甲烷(1mL)中，并且浓缩两次。将残余物溶解于二氯甲烷(1mL)和吡啶(0.5mL)中。添加来自实例120A的产物(20.2mg，0.083mmol)，并且将反应混合物在60℃下搅拌16小时。将反应混合物浓缩，并且将残余物通过反相制备型HPLC在
Figure BDA0001596543650003071
C8(2)5μm
Figure BDA0001596543650003072
AXIATM柱(30mm×75mm)上纯化。使用乙腈(A)和在水中的0.1％三氟乙酸(B)的梯度，流速为50mL/分钟(0-0.5分钟10％A，0.5-7.0分钟线性梯度10％-95％A，7.0-10.0分钟95％A，10.0-12.0分钟线性梯度95％-10％A)，以得到标题化合物(19.9mg，50％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.20(s,1H),8.01(d,J＝8.3Hz,1H),7.93-7.85(m,3H),7.65(s,1H),7.52(d,J＝8.0Hz,1H),7.29(d,J＝7.3Hz,1H),7.03(s,1H),5.10(d,J＝9.3Hz,1H),4.42(d,J＝9.3Hz,1H),3.88(s,3H),2.36(s,3H),1.71(s,3H)；MS(ESI+)m/z483(M+H)+。
实例120C
(7R)-2,2-二氟-7-甲基-N-[6-(哌啶-1-基)吡啶-2-基]-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-甲酰胺
将实例120B的产物(16.9mg，0.035mmol)和三甲基硅醇钾(13.1mg，90％纯度，0.092mmol)溶解于四氢呋喃(1mL)中并且在环境温度下搅拌4小时。将反应混合物浓缩，并且将残余物通过反相制备型HPLC在
Figure BDA0001596543650003075
C8(2)5μm
Figure BDA0001596543650003074
AXIATM柱(30mm×75mm)上纯化。使用乙腈(A)和在水中的0.1％三氟乙酸(B)的梯度，流速为50mL/分钟(0-0.5分钟10％A，0.5-7.0分钟线性梯度10％-95％A，7.0-10.0分钟95％A，10.0-12.0分钟线性梯度95％-10％A)，以得到标题化合物(12.1mg，74％)。1H NMR(501MHz,DMSO-d6)δ12.98(s,1H),10.19(s,1H),8.01(d,J＝8.5Hz,1H),7.92-7.87(m,2H),7.85(dd,J＝8.0,1.7Hz,1H),7.65(s,1H),7.49(d,J＝7.9Hz,1H),7.28(d,J＝7.4Hz,1H),7.04(s,1H),5.11(d,J＝9.3Hz,1H),4.42(d,J＝9.3Hz,1H),2.35(s,3H),1.72(s,3H)；MS(ESI+)m/z469(M+H)+。
实例121
(7R)-N-[5-(3R,4R)-二羟基吡咯烷-1-基)吡嗪-2-基]-2,2-二氟-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-甲酰胺
以及
(7R)-N-[5-(3S,4S)-二羟基吡咯烷-1-基)吡嗪-2-基]-2,2-二氟-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-甲酰胺
实例121A
反式叔丁基3,4-二羟基吡咯烷-1-甲酸酯
将叔丁基6-氧杂-3-氮杂双环[3.1.0]己烷-3-甲酸酯(0.473g，2.55mmol)在二噁烷(3mL)中的溶液用氢氧化钠(2M水性，9.2mL，18.40mmol)处理，并且将反应混合物在95℃下搅拌24小时。此后，将混合物冷却至室温并且在真空中浓缩。将残余物吸收于水(5mL)中并且用乙酸乙酯(3×10mL)萃取。将有机萃取物用盐水(5mL)洗涤，经Na2SO4干燥、过滤、并且在真空中浓缩。用乙酸乙酯研制粗材料，得到呈浅黄色固体的标题化合物(0.155g，30％产率)。将粗材料不经进一步纯化而被使用。
实例121B
反式吡咯烷-3,4-二醇2,2,2-三氟乙酸酯
将在CH2Cl2(4.6mL)中的来自实例121A的产物(0.060g，0.295mmol)用三氟乙酸(0.46mL，5.97mmol)处理并且将反应在室温下搅拌1小时。然后将反应混合物在真空中浓缩，并且将所得油在75℃真空下进一步干燥1小时。获得呈浅棕色油的标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.51-9.00(br,2H),4.08(d,J＝3.4Hz,2H),3.39-3.14(m,2H),3.04(dt,J＝12.1,4.7Hz,2H).MS(DCI+)m/z 103.9(M+H)。
实例121C
(7R)-N-[5-(3R,4R)-二羟基吡咯烷-1-基)吡嗪-2-基]-2,2-二氟-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-甲酰胺
以及
(7R)-N-[5-(3S,4S)-二羟基吡咯烷-1-基)吡嗪-2-基]-2,2-二氟-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-甲酰胺
将来自实例94A的产物(0.040g，0.097mmol)、来自实例121B的产物(0.028g，0.130mmol)、叔丁醇钠(0.046g，0.483mmol)，和RuPhos环钯配合物(RuPhos预催化剂)(0.014g，0.019mmol)在二噁烷(2ml)中在预热的加热块中在85℃下加热过夜。将混合物用乙酸乙酯(20mL)稀释，并且用水(3×5mL)洗涤。将有机层经Na2SO4干燥、过滤、并且在真空中浓缩。将残余物通过反相制备型HPLC在
Figure BDA0001596543650003091
C8(2)5μm
Figure BDA0001596543650003092
AXIATM柱(30mm×75mm)上纯化。使用乙腈(A)和在水中的0.1％三氟乙酸(B)的梯度，流速为50mL/分钟(0-0.5分钟10％A，0.5-7.0分钟线性梯度10％-95％A，7.0-10.0分钟95％A，10.0-12.0分钟线性梯度95％-10％A)，以得到标题化合物(0.0021g，5％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.84(s,1H),8.51(s,1H),7.72(s,1H),7.62(s,1H),7.02(s,1H),5.09(d,J＝9.2Hz,1H),4.38(d,J＝9.3Hz,1H),4.05(d,J＝3.6Hz,2H),3.55(m,4H),1.68(s,3H).MS(ESI+)m/z437.1(M+H)。
实例122
3-(6-{[(7R)-2,2-二氟-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-羰基]氨基}吡啶-2-基)-2-甲基苯甲酸
实例122A
甲基3-(6-氨基吡啶-2-基)-2-甲基苯甲酸酯
将6-氯吡啶-2-胺(0.257g，2mmol)、甲基2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酸酯(0.607g，2.200mmol)、碳酸钾(0.663g，4.80mmol)、和PdCl2dppf(0.073g，0.100mmol)在二甲氧基乙烷(6mL)和水(3ml)中在80℃下加热过夜。将混合物用乙酸乙酯(20mL)稀释,并且依次用水(3×5mL)和盐水(5mL)洗涤。将有机层经Na2SO4干燥、过滤、并且在真空中浓缩。将残余物在硅胶上色谱分离,用10至60％乙酸乙酯-庚烷洗脱。获得呈白色固体的标题化合物(0.378g，78％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.70(dd,J＝7.7,1.5Hz,1H),7.51-7.26(m,3H),6.57-6.38(m,2H),5.97(s,2H),3.84(s,3H),2.36(s,3H).MS(DCI+)m/z 195.0(M+H)。
实例122B
甲基3-(6-{[(7R)-2,2-二氟-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-羰基]氨基}吡啶-2-基)-2-甲基苯甲酸酯
将来自实例3B的产物(0.403g，1.560mmol)在亚硫酰氯(3ml，41.1mmol)中回流1小时，并且将混合物冷却至室温并且在真空中浓缩。将剩余的浆状物吸收于3mL CH2Cl2中并且用来自实例122B的产物(0.378g，1.560mmol)在吡啶(1.4mL，17.31mmol)中的溶液处理。将反应混合物在室温下搅拌3天。将混合物用CH2Cl2(20mL)稀释,并且依次用水(3×5mL)和盐水(5mL)洗涤。将有机层经Na2SO4干燥，过滤，并且在真空中浓缩，以得到粗标题化合物，将其不经进一步纯化即入下一步反应。MS(APCI+)m/z483.2(M+H)。
实例122C
3-(6-{[(7R)-2,2-二氟-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-羰基]氨基}吡啶-2-基)-2-甲基苯甲酸
将来自实例122B的产物(0.753g，1.56mmol)和三甲基硅酸钾(0.600g，4.68mmol)在THF(20mL)中在室温下搅拌过夜。此后，将混合物用27mL CH2Cl2和13.5mL 1N HCl稀释，并且将混合物在室温下剧烈搅拌45分钟。然后将其用乙酸乙酯(100mL)稀释，并且将各相分离。将有机层依次用水(2×20mL)和盐水(20mL)洗涤，经Na2SO4干燥、过滤、并且在真空中浓缩。将一部分的残余物通过反相制备型HPLC在
Figure BDA0001596543650003111
Figure BDA0001596543650003112
C8(2)5μm
Figure BDA0001596543650003113
AXIATM柱(30mm×75mm)上纯化。使用乙腈(A)和在水中的0.1％三氟乙酸(B)的梯度，流速为50mL/分钟(0-0.5分钟10％A，0.5-7.0分钟线性梯度10％-95％A，7.0-10.0分钟95％A，10.0-12.0分钟线性梯度95％-10％A)，以得到呈白色固体的标题化合物1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.96(s,1H),10.17(s,1H),8.01(d,J＝8.3Hz,1H),7.95-7.73(m,2H),7.65(s,1H),7.53-7.30(m,2H),7.21(d,J＝7.5Hz,1H),7.03(s,1H),5.10(d,J＝9.3Hz,1H),4.41(d,J＝9.3Hz,1H),2.36(s,3H),1.71(s,3H).MS(ESI+)m/z 469.1(M+H)。
实例123
4-(6-{[(7R)-2,2-二氟-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-羰基]氨基}吡啶-2-基)-3-氟苯甲酸
实例123A
甲基4-(6-氨基吡啶-2-基)-3-氟苯甲酸酯
将6-氯吡啶-2-胺(0.257g，2mmol)、(2-氟-4-(甲氧基羰基)苯基)硼酸(0.436g，2.200mmol)、碳酸钾(0.663g，4.80mmol)、和PdCl2dppf(0.073g，0.100mmol)在二甲氧基乙烷(6mL)和水(3mL)中在80℃下加热过夜。将混合物用乙酸乙酯(25mL)稀释,并且依次用水(3×10mL)和盐水(10mL)洗涤。将有机层经Na2SO4干燥、过滤、并且在真空中浓缩。将残余物通过硅胶色谱法纯化(用10％至50％乙酸乙酯-庚烷洗脱)，以得到呈白色固体的标题化合物(0.181g，37％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.04(t,J＝8.0Hz,1H),7.92-7.70(m,2H),7.50(dd,J＝8.3,7.4Hz,1H),7.04-6.93(m,1H),6.51(dd,J＝8.3,0.8Hz,1H),6.12(s,2H),3.89(s,3H).MS(DCI+)m/z 246.9(M+H)。
实例123B
甲基4-(6-{[(7R)-2,2-二氟-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-羰基]氨基}吡啶-2-基)-3-氟苯甲酸酯
将来自实例3B的产物(0.190g，0.735mmol)在亚硫酰氯(1.4mL，19.18mmol)中回流1小时，然后将混合物冷却至室温并且在真空中浓缩。将剩余的浆状物吸收于1.5mL CH2Cl2中并且用来自实例123A的产物(0.181g，0.735mmol)在吡啶(0.7mL，8.65mmol)和0.5mLCH2Cl2中的悬浮液处理。将反应混合物在室温下搅拌3天，用CH2Cl2(10mL)稀释，并且依次用水(3×3mL)和盐水(3mL)洗涤三次。将有机层经Na2SO4干燥，过滤，并且在真空中浓缩，以得到粗标题化合物，将其不经进一步纯化即入下一步反应。MS(APCI+)m/z487.0(M+H)。
实例123C
4-(6-{[(7R)-2,2-二氟-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-羰基]氨基}吡啶-2-基)-3-氟苯甲酸
将在THF(9.2ml)中的来自实例123B的粗产物(0.358g，0.735mmol)用三甲基硅酸钾(0.283g，2.205mmol)处理，并且将反应混合物在室温下搅拌过夜。然后将混合物用12.9mL CH2Cl2和6.5mL 1N HCl稀释，并且在室温下剧烈搅拌45分钟。然后将其用乙酸乙酯(60mL)稀释，并且将各相分离。将有机层依次用水(2×15mL)和盐水(15mL)洗涤，经Na2SO4干燥、过滤、并且在真空中浓缩。将所得粗产物通过反相制备型HPLC在
Figure BDA0001596543650003121
C8(2)5μm
Figure BDA0001596543650003122
AXIATM柱(30mm×75mm)上纯化。使用乙腈(A)和在水中的0.1％三氟乙酸(B)的梯度，流速为50mL/分钟(0-0.5分钟10％A，0.5-7.0分钟线性梯度10％-95％A，7.0-10.0分钟95％A，10.0-12.0分钟线性梯度95％-10％A)，以得到呈白色固体的标题化合物(0.186g，54％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.34(br,1H),10.26(s,1H),8.14-7.73(m,5H),7.69-7.53(m,2H),7.05(s,1H),5.12(d,J＝9.4Hz,1H),4.45(d,J＝9.4Hz,1H),1.73(s,3H).MS(ESI+)m/z473.1(M+H)。
实例124
(7R)-N-{6-[3-(环丙基氨磺酰基)苯基]-5-甲基吡啶-2-基}-2,2-二氟-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-甲酰胺
实例124A
3-(6-氨基-3-甲基吡啶-2-基)-N-环丙基苯-1-磺酰胺
将(3-(N-环丙基氨磺酰基)苯基)硼酸(CAS[913835-28-6](0.250g，1.037mmol)、6-氯-5-甲基吡啶-2-胺(0.158g，1.110mmol)、PdCl2dppf(0.053g，0.073mmol)、和碳酸钾(0.330g，2.385mmol)在二甲氧基乙烷(2.8mL)和水(1.4mL)中在80℃下加热过夜。然后将混合物用乙酸乙酯(20mL)稀释，并且用水(3×5mL)和盐水(5mL)洗涤。将其经Na2SO4干燥、过滤、并且在真空中浓缩。将粗材料通过硅胶色谱法纯化(用20％至100％乙酸乙酯-庚烷洗脱)，以得到被获得为金色残余物的标题化合物(0.166g，53％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.97-7.85(m,2H),7.85-7.59(m,3H),7.34(d,J＝8.3Hz,1H),6.44(d,J＝8.3Hz,1H),5.83(s,2H),2.13(s,3H),2.08(m,1H),0.55-0.32(m,4H).MS(DCI+)m/z 304.0(M+H)。
实例124B
(7R)-N-{6-[3-(环丙基氨磺酰基)苯基]-5-甲基吡啶-2-基}-2,2-二氟-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-甲酰胺
将来自实例3B的产物(0.141g，0.547mmol)在亚硫酰氯(1ml，13.70mmol)中回流1小时。然后将该混合物冷却至室温并且在真空中浓缩。然后将油吸收于1mL CH2Cl2中并且用来自实例124A的产物(0.166g，0.547mmol)在吡啶(0.52mL，6.43mmol)中的溶液处理。然后将反应在室温下搅拌过夜。将混合物用乙酸乙酯(20mL)稀释，并且用水(3×5mL)和盐水(5mL)洗涤。将有机层经Na2SO4干燥、过滤、并且在真空中浓缩。将粗产物通过反相制备型HPLC在
Figure BDA0001596543650003141
C8(2)5μm
Figure BDA0001596543650003142
AXIATM柱(30mm×75mm)上纯化。使用乙腈(A)和在水中的0.1％三氟乙酸(B)的梯度，流速为50mL/分钟(0-0.5分钟10％A，0.5-7.0分钟线性梯度10％-95％A，7.0-10.0分钟95％A，10.0-12.0分钟线性梯度95％-10％A)，以得到呈泡沫状白色固体的标题化合物(0.135g，45％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.19(s,1H),8.02-7.59(m,8H),7.03(s,1H),5.09(d,J＝9.4Hz,1H),4.41(d,J＝9.4Hz,1H),2.25(s,3H),2.12(m,1H),1.70(s,3H),0.55-0.33(m,4H).MS(ESI+)m/z 544.1(M+H)。
实例125
3-(6-{[(7R)-2,2-二氟-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-羰基]氨基}吡啶-2-基)-2-氟苯甲酸
实例125A
乙基3-(6-氨基吡啶-2-基)-2-氟苯甲酸酯
将6-氯吡啶-2-胺(259.6mg，2.019mmol)和2-氟-3-(乙氧基羰基)苯基硼酸(438.0mg，2.066mmol)在二甲氧基乙烷(5mL)和水(2.5mL)中的混合物在N2流下脱气15分钟。添加碳酸钾(589.3mg，4.26mmol)和1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)(83.9mg，0.115mmol)，并且将混合物在80℃下搅拌17小时。然后将水添加到反应混合物(35mL)中，并且将其用乙酸乙酯(3×35mL)萃取。将合并的有机层经(MgSO4)干燥、过滤、并且在减压下浓缩。将残余物通过快速色谱法纯化(用在二氯甲烷(Rf＝0.28)中的5％乙酸乙酯洗脱)，以提供标题化合物(246.6mg，47％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.02(td,J＝7.4,1.9Hz,1H),7.85(ddd,J＝8.4,6.7,1.9Hz,1H),7.48(t,J＝7.8Hz,1H),7.38(t,J＝7.7Hz,1H),6.89(dd,J＝7.3,2.5Hz,1H),6.49(d,J＝8.2Hz,1H),6.07(s,2H),4.34(q,J＝7.1Hz,2H),1.33(t,J＝7.1Hz,3H).MS(ESI+)m/z 261(M+H)+。
实例125B
乙基3-(6-{[(7R)-2,2-二氟-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-羰基]氨基}吡啶-2-基)-2-氟苯甲酸酯
将来自实例3B的产物(57.4，0.222mmol)溶解于二氯甲烷(1mL)中。添加草酰氯(80μL)和N,N-二甲基甲酰胺(25μL)，这导致反应混合物起泡。将反应在环境温度下搅拌1小时。将反应浓缩，并且将残余物溶解于二氯甲烷(1mL)中,并且浓缩两次。将残余物溶解于二氯甲烷(1mL)和吡啶(0.5mL)中。添加来自实例125A(49.7mg，0.306mmol)的产物，并且将反应混合物在60℃下搅拌21小时。将反应混合物浓缩，并且将残余物通过反相制备型HPLC在
Figure BDA0001596543650003151
C8(2)5μm
Figure BDA0001596543650003152
AXIATM柱(30mm×75mm)上纯化。使用乙腈(A)和在水中的0.1％三氟乙酸(B)的梯度，流速为50mL/分钟(0-0.5分钟10％A，0.5-7.0分钟线性梯度10％-95％A，7.0-10.0分钟95％A，10.0-12.0分钟线性梯度95％-10％A)，以得到标题化合物(62.8mg，56％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.23(s,1H),8.09(td,J＝7.4,1.9Hz,1H),8.04(d,J＝8.3Hz,1H),7.98-7.89(m,2H),7.65(s,1H),7.52(dd,J＝7.4,2.2Hz,1H),7.46(t,J＝7.7Hz,1H),7.04(s,1H),5.12(d,J＝9.4Hz,1H),4.44(d,J＝9.4Hz,1H),4.36(q,J＝7.1Hz,2H),1.73(s,3H),1.34(t,J＝7.1Hz,3H)；MS(ESI+)m/z 501(M+H)+。
实例125C
3-(6-{[(7R)-2,2-二氟-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-羰基]氨基}吡啶-2-基)-2-氟苯甲酸
将实例125B的产物(59.8mg，0.119mmol)和三甲基硅醇钾(54.4mg，90％纯度，0.375mmol)溶解于四氢呋喃(1mL)中并且在环境温度下搅拌4小时。将反应混合物浓缩，并且将残余物通过反相制备型HPLC在
Figure BDA0001596543650003161
C8(2)5μm
Figure BDA0001596543650003162
AXIATM柱(30mm×75mm)上纯化。使用乙腈(A)和在水中的0.1％三氟乙酸(B)的梯度，流速为50mL/分钟(0-0.5分钟10％A，0.5-7.0分钟线性梯度10％-95％A，7.0-10.0分钟95％A，10.0-12.0分钟线性梯度95％-10％A)，以得到标题化合物(34.7mg，62％)。1H NMR(501MHz,DMSO-d6)δ13.35(s,1H),10.22(s,1H),8.09-8.01(m,2H),7.95-7.89(m,2H),7.65(s,1H),7.52(dd,J＝7.6,2.0Hz,1H),7.43(t,J＝7.7Hz,1H),7.04(s,1H),5.12(d,J＝9.4Hz,1H),4.44(d,J＝9.3Hz,1H),1.73(s,3H).MS(ESI+)m/z473(M+H)+。
实例126
(7R)-N-{6-[3-(1,2-二羟基乙基)苯基]-5-甲基吡啶-2-基}-2,2-二氟-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-甲酰胺
实例126A
6-(3-乙烯基苯基)-5-甲基吡啶-2-胺
将(3-乙烯基苯基)硼酸(0.125g，0.845mmol)、6-氯-5-甲基吡啶-2-胺(0.129g，0.904mmol)、PdCl2dppf(0.043g，0.059mmol)、和碳酸钾(0.269g，1.943mmol)在二甲氧基乙烷(2.3mL)和水(1.2mL)中在80℃下加热过夜。将混合物用乙酸乙酯(20mL)稀释，并且依次用水(3×5mL)和盐水(5mL)洗涤。将有机层经Na2SO4干燥、过滤、并且在真空中浓缩。将残余物通过硅胶色谱法纯化(用0至50％乙酸乙酯-庚烷洗脱)，以得到呈无色油的标题化合物(0.107g，60％)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.55-7.26(m,5H),6.85-6.72(m,1H),6.39(d,J＝8.3Hz,1H),5.91-5.80(m,1H),5.72(s,2H),5.32-5.23(m,1H),2.11(s,3H).MS(DCI+)m/z211.0(M+H)。
实例126B
(7R)-N-[6-(3-乙烯基苯基)-5-甲基吡啶-2-基]-2,2-二氟-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-甲酰胺
将来自实例3B的产物(0.131g，0.509mmol)在亚硫酰氯(1ml，13.70mmol)中回流1小时。将混合物在真空中浓缩，然后将所得油吸收于1mL CH2Cl2中并且用来自实例126A的产物(0.107g，0.509mmol)在吡啶(0.5mL，6.18mmol)中的溶液处理。然后将反应在室温下搅拌过夜。此后，将混合物用乙酸乙酯(20mL)稀释，并且依次用水(3×5mL)和盐水(5mL)洗涤将有机层经Na2SO4干燥、过滤、并且在真空中浓缩。将粗浆状物(在硅胶上色谱分离用5％-25％乙酸乙酯-庚烷洗脱)，以得到标题化合物(0.068g，30％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.10(s,1H),7.90(d,J＝8.3Hz,1H),7.78-7.35(m,6H),6.81(dd,J＝17.7,11.0Hz,1H),5.89(dd,J＝17.7,0.9Hz,1H),5.36-5.25(m,1H),5.09(d,J＝9.3Hz,1H),4.40(d,J＝9.4Hz,1H),2.24(s,3H),1.70(s,3H).MS(ESI+)m/z451.1(M+H)。
实例126C
(7R)-N-{6-[3-(1,2-二羟基乙基)苯基]-5-甲基吡啶-2-基}-2,2-二氟-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-甲酰胺
将实例126B的产物(0.034g，0.075mmol)在乙腈中(3mL)和叔丁醇(0.75mL)中的溶液用4-甲基吗啉N-氧化物(在水中50％重量的溶液；0.028mL，0.136mmol)，并且然后用四氧化锇(在叔丁醇中2.5％重量的溶液；0.047mL，3.77μmol)处理，并且将反应混合物在室温下搅拌过夜。然后将混合物用乙酸乙酯(15mL)稀释,并且用饱和亚硫酸钠水溶液(3×3mL)，随后用水(3mL)和盐水(3mL)洗涤。将有机层经Na2SO4干燥、过滤、并且在真空中浓缩。将残余物通过反相制备型HPLC在
Figure BDA0001596543650003171
C8(2)5μm
Figure BDA0001596543650003172
AXIATM柱(30mm×75mm)上纯化。使用乙腈(A)和在水中的0.1％三氟乙酸(B)的梯度，流速为50mL/分钟(0-0.5分钟10％A，0.5-7.0分钟线性梯度10％-95％A，7.0-10.0分钟95％A，10.0-12.0分钟线性梯度95％-10％A)，以得到呈白色固体的标题化合物(0.0019g，5％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.11(s,1H),7.88(d,J＝8.5Hz,1H),7.82-7.60(m,2H),7.48-7.30(m,4H),7.02(s,1H),5.09(d,J＝9.3Hz,1H),4.59(t,J＝6.0Hz,1H),4.40(d,J＝9.3Hz,1H),3.48(m,2H),2.22(s,3H),1.70(s,3H).MS(ESI+)m/z485.1(M+H)。
实例127
5-(6-{[(7R)-2,2-二氟-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-羰基]氨基}-3-甲基吡啶-2-基)噻吩-3-甲酸
实例127A
甲基5-(6-氨基-3-甲基吡啶-2-基)噻吩-3-甲酸酯
将甲基5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)噻吩-3-甲酸酯(0.250g，0.932mmol)、6-氯-5-甲基吡啶-2-胺(0.142g，0.998mmol)、PdCl2dppf(0.048g，0.065mmol)、和碳酸钾(0.296g，2.144mmol)在二甲氧基乙烷(2.4mL)和水(1.2mL)中的混合物在80℃下加热过夜。然后将水(35mL)添加到反应混合物中。将混合物用乙酸乙酯(3×35mL)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥、过滤、并且在真空中浓缩，并且通过硅胶色谱法纯化粗材料(10至50％乙酸乙酯-庚烷，洗脱液),以得到呈黄色固体(0.065g，28％)的标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.33(d,J＝1.2Hz,1H),7.68(d,J＝1.3Hz,1H),7.33(d,J＝8.4Hz,1H),6.36(dd,J＝22.4,8.2Hz,1H),5.86(s,2H),3.81(s,3H),2.36(s,3H).MS(DCI+)m/z 248.9(M+H)。
实例127B
甲基5-(6-{[(7R)-2,2-二氟-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-羰基]氨基}-3-甲基吡啶-2-基)噻吩-3-甲酸酯
将来自实例3B的产物(0.068g，0.262mmol)在亚硫酰氯(0.5ml，6.85mmol)中回流1小时。此后，将混合物冷却至室温并且在真空中浓缩。将残留的亚硫酰氯用CH2Cl2(3×0.5mL)驱逐。将所得黄色油吸收于CH2Cl2(0.5mL)中并且用来自实例127A的产物(0.065g，0.262mmol)在吡啶(0.25mL，3.09mmol)中的溶液处理。将所得混合物在室温下搅拌过夜，用10mL乙酸乙酯稀释，并且依次用水(3×5mL)和盐水(5mL)洗涤。将有机层经Na2SO4干燥，过滤，并且在真空中浓缩，以得到粗标题化合物，将其不经进一步纯化即入下一步反应。MS(APCI+)m/z489.0(M+H)。
实例127C
5-(6-{[(7R)-2,2-二氟-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-羰基]氨基}-3-甲基吡啶-2-基)噻吩-3-甲酸
将在THF中(3mL)的来自实例127B的产物(0.120g，0.246mmol)用三甲基硅醇钾(0.095g，0.737mmol)处理，并且将反应混合物在室温下搅拌过夜。此后，将其用4.4mLCH2Cl2和2.6mL 1N HCl处理，并且将混合物在室温下剧烈搅拌1小时。然后将其用乙酸乙酯(20mL)稀释，并且将各相分离。将有机层用水(2×10mL)洗涤，经Na2SO4干燥、过滤、并且在真空中浓缩。将残余物通过反相制备型HPLC在
Figure BDA0001596543650003191
C8(2)5μm
Figure BDA0001596543650003192
AXIATM柱(30mm×75mm)上纯化。使用乙腈(A)和在水中的0.1％三氟乙酸(B)的梯度，流速为50mL/分钟(0-0.5分钟10％A，0.5-7.0分钟线性梯度10％-95％A，7.0-10.0分钟95％A，10.0-12.0分钟线性梯度95％-10％A)，以得到呈棕褐色固体的标题化合物(0.043g，37％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.68(br,1H),9.97(s,1H),8.36(d,J＝1.2Hz,1H),7.89-7.69(m,3H),7.64(s,1H),7.04(s,1H),5.10(d,J＝9.3Hz,1H),4.44(d,J＝9.4Hz,1H),2.50(s,3H),1.72(s,3H).MS(ESI+)m/z475.1(M+H)。
实例128
3-(6-{[(7R)-2,2-二氟-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-羰基]氨基}吡啶-2-基)-4-氟苯甲酸
实例128A
甲基3-(6-氨基吡啶-2-基)-4-氟苯甲酸酯
将6-氯吡啶-2-胺(256.3mg，1.994mmol)和2-氟-5-(甲氧基羰基)苯基硼酸(429.8mg，2.171mmol)在二甲氧基乙烷(5mL)和水(2.5mL)中的混合物在N2流下脱气15分钟。添加碳酸钾(621.0mg，4.49mmol)和1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁-二氯化钯(II)(71.3mg，0.097mmol)，并且将混合物在80℃下搅拌17小时。然后将水添加到反应混合物(35mL)中，并且将其用乙酸乙酯(3×35mL)萃取。将合并的有机层经(MgSO4)干燥、过滤、并且在减压下浓缩。将残余物通过快速色谱法纯化(用在二氯甲烷(Rf＝0.31)中的10％乙酸乙酯洗脱)，以提供标题化合物(246.6mg，47％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.54(dd,J＝7.6,2.4Hz,1H),7.99(ddd,J＝8.6,4.7,2.4Hz,1H),7.49(dd,J＝8.3,7.4Hz,1H),7.43(dd,J＝11.2,8.6Hz,1H),6.97(ddd,J＝7.5,2.7,0.8Hz,1H),6.50(dd,J＝8.3,0.8Hz,1H),6.16(s,2H),3.88(s,3H).MS(ESI+)m/z247(M+H)+。
实例128B
甲基3-(6-{[(7R)-2,2-二氟-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-羰基]氨基}吡啶-2-基)-4-氟苯甲酸酯
将来自实例3B的产物(57.2,0.222mmol)溶解于二氯甲烷(1mL)中。添加草酰氯(80μL)和N,N-二甲基甲酰胺(25μL)，这导致反应混合物起泡。将反应在环境温度下搅拌1小时。将反应浓缩，并且将残余物溶解于二氯甲烷(1mL)中,并且浓缩两次。将残余物溶解于二氯甲烷(1mL)和吡啶(0.5mL)中。添加来自实例128A(79.5mg，0.323mmol)的产物，并且将反应混合物在60℃下搅拌22小时。将反应混合物浓缩，并且将残余物通过反相制备型HPLC在
Figure BDA0001596543650003201
C8(2)5μm
Figure BDA0001596543650003202
AXIATM柱(30mm×75mm)上纯化。使用乙腈(A)和在水中的0.1％三氟乙酸(B)的梯度，流速为50mL/分钟(0-0.5分钟10％A，0.5-7.0分钟线性梯度10％-95％A，7.0-10.0分钟95％A，10.0-12.0分钟线性梯度95％-10％A)，以得到标题化合物(104.8mg，97％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.31(s,1H),8.51(dd,J＝7.5,2.4Hz,1H),8.08(ddd,J＝8.6,4.8,2.4Hz,1H),8.04(d,J＝8.3Hz,1H),7.93(t,J＝8.0Hz,1H),7.65(s,1H),7.56(dd,J＝7.5,2.4Hz,1H),7.51(dd,J＝10.8,8.6Hz,1H),7.04(s,1H),5.12(d,J＝9.4Hz,1H),4.46(d,J＝9.4Hz,1H),3.89(s,3H),1.74(s,3H)；MS(ESI+)m/z487(M+H)+。
实例128C
3-(6-{[(7R)-2,2-二氟-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-羰基]氨基}吡啶-2-基)-4-氟苯甲酸
将实例128B的产物(100.8mg，0.207mmol)和三甲基硅醇钾(66.7mg，90％纯度，0.468mmol)溶解于四氢呋喃(1mL)中并且在环境温度下搅拌4小时。将反应混合物浓缩，并且将残余物通过反相制备型HPLC在
Figure BDA0001596543650003211
C8(2)5μm
Figure BDA0001596543650003212
AXIATM柱(30mm×75mm)上纯化。使用乙腈(A)和在水中的0.1％三氟乙酸(B)的梯度，流速为50mL/分钟(0-0.5分钟10％A，0.5-7.0分钟线性梯度10％-95％A，7.0-10.0分钟95％A，10.0-12.0分钟线性梯度95％-10％A)，以得到标题化合物(73.3mg，75％)。1H NMR(501MHz,DMSO-d6)δ13.21(s,1H),10.32(s,1H),8.53(dd,J＝7.7,2.3Hz,1H),8.09-8.01(m,2H),7.93(t,J＝8.0Hz,1H),7.65(s,1H),7.56(dd,J＝7.6,2.3Hz,1H),7.48(dd,J＝10.9,8.6Hz,1H),7.04(s,1H),5.12(d,J＝9.4Hz,1H),4.46(d,J＝9.4Hz,1H),1.74(s,3H).MS(ESI+)m/z473(M+H)+。
实例129
3-(6-{[(7R)-2,2-二氟-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-羰基]氨基}吡啶-2-基)-4-甲基苯甲酸
实例129A
甲基3-(6-氨基吡啶-2-基)-4-甲基苯甲酸酯
将6-氯吡啶-2-胺(0.129g，1mmol)、甲基4-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)苯甲酸酯(0.304g，1.100mmol)、碳酸钾(0.332g，2.400mmol)、和PdCl2dppf(0.037g，0.050mmol)在二甲氧基乙烷(3.4mL)和水(1.7mL)中在80℃下加热过夜。将混合物用乙酸乙酯(20mL)稀释,并且依次用水(3×5mL)和盐水(5mL)洗涤。将有机层经Na2SO4干燥、过滤、并且在真空中浓缩。将深棕色的粗油通过硅胶色谱法纯化(用10％-70％乙酸乙酯-庚烷洗脱)，以得到呈白色固体的标题化合物(0.085g，35％)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.94-7.79(m,2H),7.51-7.37(m,2H),6.61(dd,J＝7.3,0.9Hz,1H),6.44(dd,J＝8.3,0.9Hz,1H),6.01(s,2H),3.84(s,3H),2.39(s,3H).MS(DCI+)m/z 243.0(M+H)。
实例129B
甲基3-(6-{[(7R)-2,2-二氟-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-羰基]氨基}吡啶-2-基)-4-甲基苯甲酸酯
将来自实例3B的产物(0.092g，0.355mmol)在亚硫酰氯(0.68mL，9.32mmol)中回流1小时，然后将混合物冷却至室温并且在真空中浓缩。将过量的亚硫酰氯用CH2Cl2驱逐三次，然后添加来自实例129A的产物(0.086g，0.355mmol)在吡啶(0.6mL，7.42mmol)和1.2mLCH2Cl2中的悬浮液。将反应混合物在室温下搅拌过夜，然后用CH2Cl2(10mL)稀释，并且用水(3×5mL)洗涤。将有机层经Na2SO4干燥，过滤，并且在真空中浓缩，以得到粗标题化合物，将其不经进一步纯化即入下一步反应。MS(APCI+)m/z483.3(M+H)。
实例129C
3-(6-{[(7R)-2,2-二氟-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-羰基]氨基}吡啶-2-基)-4-甲基苯甲酸
将在THF(4.5mL)中的来自实例129B的粗产物(0.171g，0.355mmol)用三甲基硅醇钾(0.137g，1.065mmol)处理，并且将反应在室温下搅拌过夜。然后将混合物用6.5mL CH2Cl2稀释，并且用3.3mL 1N HCl处理，并且将混合物剧烈搅拌1小时。将混合物用乙酸乙酯(20mL)稀释，并且将各相分离。将有机层用水(2×5mL)和盐水(5mL)洗涤，经Na2SO4干燥、过滤、并且在真空中浓缩。将由此获得的油通过反相制备型HPLC在
Figure BDA0001596543650003231
C8(2)5μm
Figure BDA0001596543650003232
AXIATM柱(30mm×75mm)上纯化。使用乙腈(A)和在水中的0.1％三氟乙酸(B)的梯度，流速为50mL/分钟(0-0.5分钟10％A，0.5-7.0分钟线性梯度10％-95％A，7.0-10.0分钟95％A，10.0-12.0分钟线性梯度95％-10％A)，以得到呈白色固体的标题化合物(0.047g，28％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.93(s,1H),10.18(s,1H),8.05-7.83(m,4H),7.65(s,1H),7.44(d,J＝8.0Hz,1H),7.30(d,J＝7.5Hz,1H),7.03(s,1H),5.11(d,J＝9.4Hz,1H),4.42(d,J＝9.4Hz,1H),2.38(s,3H),1.72(s,3H).MS(ESI+)m/z469.1(M+H)。
实例130
(7R)-N-{1-[(2R)-2,3-二羟基丙基]-6-氟-2-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)-1H-吲哚-5-基}-2,2-二氟-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-甲酰胺
实例130A
(2R)-1-(苄基氧基)-3-(3-氟-4-硝基苯胺基)丙-2-醇
向3-氟-4-硝基苯胺(10g，64.1mmol)在乙酸乙酯(125mL)中的溶液中添加(S)-2-((苄基氧基)甲基)环氧乙烷(15.8g，96mmol)，随后再添加氯化铁(III)(0.520g，3.20mmol)。观察到放热至28℃。将反应搅拌30分钟，然后添加另外的氯化铁(III)(0.520g，3.20mmol)。再过30分钟后，添加另一部分氯化铁(III)(0.520g，3.20mmol)，并且将反应在室温下搅拌1小时，然后用乙酸乙酯(100mL)稀释，并且依次用水(100mL)和盐水(100mL)洗涤。有机层用硫酸钠干燥，滤过并浓缩。将所得深红色油经由330g硅胶盒上的快速色谱法纯化(用0-15％乙酸乙酯/二氯甲烷洗脱)，以得到10.32g的呈黄色油的标题化合物。(50％产率)。1H NMR(501MHz,CDCl3)δ7.95(t,J＝8.9Hz,1H),7.43-7.28(m,5H),6.37-6.21(m,2H),5.10(t,J＝5.4Hz,1H),4.57(s,2H),4.09-3.99(m,1H),3.60(dd,J＝9.6,4.1Hz,1H),3.52(dd,J＝9.5,5.8Hz,1H),3.34(ddd,J＝13.1,6.4,4.2Hz,1H),3.23(ddd,J＝13.1,7.1,4.7Hz,1H),2.67-2.56(m,1H).MS(ESI-)m/z 319(M-H)-。
实例130B
(2R)-1-(苄基氧基)-3-(2-溴-5-氟-4-硝基苯胺基)丙-2-醇
在室温下分两批，向实例130A(9.26g，28.9mmol)在乙酸乙酯(60mL)中的溶液中添加N-溴琥珀酰亚胺(5.15g，28.9mmol)。将反应混合物在室温下搅拌1小时，用饱和NaHCO3水溶液洗涤，并且分配。将有机层经无水硫酸钠干燥、过滤、并且在真空中浓缩。将所得粗产物使用330gm硅胶盒通过快速色谱法纯化(用0-5％乙酸乙酯/二氯甲烷洗脱)，以得到9.36g的呈淡黄色固体的标题产物。(81％产率)。1H NMR(501MHz,CDCl3)d2.50(d,J＝5.5Hz,1H),3.263.44(m,2H),3.533.67(m,2H),4.054.15(m,1H),4.59(s,2H),5.625.75(m,1H),6.37(d,J＝13.7Hz,1H),7.287.42(m,5H),8.27(d,J＝7.8Hz,1H).MS(ESI+):M+H＝398.9。
实例130C
(2R)-1-(4-氨基-2-溴-5-氟苯胺基)-3-(苄基氧基)丙-2-醇
在250mL不锈钢压力瓶中，向实例130B(6.00g，15.03mmol)在乙酸异丙酯(60mL)中的溶液中添加5％Pt/C硫化物(0.6g，0.311mmol)，并且在50psi的氢气和室温下搅拌17.5小时。将反应混合物过滤，并且在真空中浓缩，以得到淡黄色油。(5.55g，100％)1H NMR(501MHz,DMSO-d6)δ7.35(d,J＝4.4Hz,4H),7.32-7.25(m,1H),6.94(d,J＝9.2Hz,1H),6.52(d,J＝13.5Hz,1H),5.14-5.07(m,1H),4.61(s,2H),4.51(s,2H),4.49-4.42(m,1H),3.83(t,J＝6.2Hz,1H),3.47-3.40(m,2H),3.15(dd,J＝12.7,4.8Hz,1H),2.93(dd,J＝12.5,7.0Hz,1H).MS(ESI+):M+H＝369.0。
实例130D
(2R)-1-{4-氨基-2-[4-(苄基氧基)-3,3-二甲基丁-1-炔-1-基]-5-氟苯胺基}-3-(苄基氧基)丙-2-醇
在氮气鼓泡下，向乙酸钯(II)(0.058g，0.258mmol)、1,4-双(二苯基膦基)丁烷(0.165g，0.388mmol)、碘化铜(I)(0.074g，0.388mmol)、和碳酸钾(5.36g，38.8mmol)在10mL的乙腈中的悬浮液中经由套管添加(((2,2-二甲基丁-3-炔-1-基)氧基)甲基)苯(4.86g，25.8mmol)在乙腈中(10mL)的溶液。将反应用氮气鼓泡，并且然后经由套管添加实例130C的产物(4.77g，12.92mmol)在乙腈(30ml)中的溶液。将反应再次用氮气鼓泡，并且然后在80℃下加热8小时，然后冷却至室温过夜，并且通过硅藻土过滤，并且用乙腈洗涤。在真空中去除溶剂，并且将粗材料使用120g硅胶盒进行色谱分离(用25％-35％乙酸乙酯/庚烷梯度经60分钟)，以得到呈棕褐色油的标题化合物(3.96g，8.31mmol，64.3％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.38-7.26(m,10H),6.74(d,J＝9.6Hz,1H),6.34(d,J＝13.1Hz,1H),4.61(s,2H),4.54(s,2H),3.94(ddd,J＝8.4,7.3,4.3Hz,1H),3.52(dd,J＝9.6,4.1Hz,1H),3.50-3.43(m,1H),3.40(s,2H),3.16(dd,J＝12.8,4.3Hz,1H),3.05(dd,J＝12.8,7.4Hz,1H),1.32(s,6H).MS(ESI+):M+H＝477。
实例130E
(2R)-1-{5-氨基-2-[1-(苄基氧基)-2-甲基丙-2-基]-6-氟-1H-吲哚-1-基}-3-(苄基氧基)丙-2-醇
向双(乙腈)二氯化钯(II)(0.216g，0.831mmol)和碘化铜(I)(0.158g，0.831mmol)的脱气悬浮液中经由套管添加乙腈(20mL)中实例130D的产物(3.96g，8.31mmol)。将反应用氮气鼓泡，并且然后在80℃下加热3小时。使反应物冷却至室温，过滤，并且用乙腈洗涤。将溶剂在真空中去除，将所得黑色油溶解于200mL的乙酸乙酯中。将有机物用氯化铵水溶液，随后是盐水洗涤，随后添加25g的Si-硫醇。将反应在室温下搅拌1小时、过滤、并且浓缩。将粗材料使用120g硅胶盒色谱分离(用25％-35％乙酸乙酯/庚烷的梯度经60分钟洗脱)，以得到呈黄色固体的标题化合物(2.431g，5.10mmol，61.4％产率)：1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.38-7.32(m,4H),7.32-7.21(m,6H),7.18(d,J＝12.7Hz,1H),6.75(d,J＝9.0Hz,1H),6.04(s,1H),5.09(d,J＝5.1Hz,1H),4.53(s,2H),4.44(s,4H),4.31(d,J＝12.3Hz,1H),4.08-3.97(m,2H),3.61(d,J＝9.2Hz,1H),3.55(d,J＝9.2Hz,1H),3.50-3.38(m,2H),1.38(s,6H).MS(ESI+):M+H＝477。
实例130F
(7R)-N-{1-[(2R)-3-(苄基氧基)-2-羟基丙基]-2-[1-(苄基氧基)-2-甲基丙-2-基]-6-氟-1H-吲哚-5-基}-2,2-二氟-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-甲酰胺
将来自实例3B的产物(203.7mg，0.789mmol)溶解于二氯甲烷(5mL)中。添加草酰氯(250μL)和N,N-二甲基甲酰胺(50μL)，这导致反应混合物起泡。将反应在环境温度下搅拌1小时。将反应浓缩，并且将残余物溶解于二氯甲烷(2mL)中，并且浓缩两次。将残余物溶解于二氯甲烷(3mL)和吡啶(1mL)中。添加实例130E的产物(337.8mg，0.709mmol)，并且将反应混合物在60℃下搅拌19小时。将反应混合物浓缩，并且将残余物通过硅胶色谱法纯化(用在二氯甲烷中的5％乙酸乙酯(Rf＝0.44)洗脱)，以得到标题化合物(415.4mg，82％)。1H NMR(501MHz,DMSO-d6)δ9.21(s,1H),7.56(s,1H),7.39-7.33(m,6H),7.31-7.24(m,4H),7.22-7.19(m,2H),7.04(s,1H),6.27(s,1H),5.15(d,J＝5.4Hz,1H),5.09(d,J＝9.1Hz,1H),4.54(s,2H),4.46-4.36(m,4H),4.13(dd,J＝15.2,8.6Hz,1H),4.06-3.94(m,1H),3.64(d,J＝9.2Hz,1H),3.56(d,J＝9.3Hz,1H),3.49(dd,J＝9.7,4.8Hz,1H),3.44(dd,J＝9.6,6.4Hz,1H),1.67(s,3H),1.41(d,J＝3.9Hz,6H)；MS(ESI+)m/z 717(M+H)+。
实例130G
(7R)-N-{1-[(2R)-2,3-二羟基丙基]-6-氟-2-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)-1H-吲哚-5-基}-2,2-二氟-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-甲酰胺
将实例130F的产物(622mg，0.868mmol)溶解于二氯甲烷(8.7mL)中，并且将所得溶液在丙酮-干冰浴中冷却至<-70℃。滴加三氯化硼(4339μL，4.34mmol)，注意到轻微的放热(添加过程中温度<-60℃)。将混合物在相同温度下搅拌15分钟，并且然后温热至-30℃。将混合物在用0.5mL的甲醇淬灭之前冷却至-78℃。将混合物用乙酸乙酯稀释，温热至室温，并且在分离各层之前在室温下用饱和碳酸氢钠搅拌30分钟。将有机层依次用饱和碳酸氢钠和盐水洗涤，经硫酸钠干燥、过滤、并且浓缩。将残余物装载到12g硅胶柱上(用20％-100％乙酸乙酯/庚烷经15分钟洗脱)，以得到标题化合物(410mg，88％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.22(s,1H),7.56(s,1H),7.42-7.30(m,2H),7.04(s,1H),6.24(s,1H),5.09(d,J＝9.1Hz,1H),4.49-4.36(m,2H),4.13(dd,J＝15.2,8.7Hz,1H),3.92(q,J＝6.1,4.2Hz,1H),3.67-3.55(m,2H),3.47(dd,J＝11.0,4.9Hz,2H),3.40(dd,J＝11.1,6.5Hz,1H),1.87(s,1H),1.68(s,3H),1.37(s,3H),1.33(s,3H)；MS(ESI+)m/z 537(M+H)+。
实例131
(7R)-N-(2-叔丁基-1H-吲哚-5-基)-2,2-二氟-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-甲酰胺
将来自实例3B的产物(52.0，0.201mmol)溶解于二氯甲烷(1mL)中。添加草酰氯(80μL)和N,N-二甲基甲酰胺(25μL)，这导致反应混合物起泡。将反应在环境温度下搅拌1小时。将反应浓缩，并且将残余物溶解于二氯甲烷(1mL)中,并且浓缩两次。将残余物溶解于二氯甲烷(1mL)和吡啶(0.5mL)中。添加2-叔丁基-1H-吲哚-5-胺(52.8mg，0.280mmol)，并且将反应混合物在60℃下搅拌21小时。将反应混合物浓缩，并且将残余物通过反相制备型HPLC在
Figure BDA0001596543650003281
C8(2)5μm
Figure BDA0001596543650003282
AXIATM柱(30mm×75mm)上纯化。使用乙腈(A)和在水中的0.1％三氟乙酸(B)的梯度，流速为50mL/分钟(0-0.5分钟10％A，0.5-7.0分钟线性梯度10％-95％A，7.0-10.0分钟95％A，10.0-12.0分钟线性梯度95％-10％A)，以得到标题化合物(65.5mg，76％)。1H NMR(501MHz,DMSO-d6)δ10.79(d,J＝1.7Hz,1H),9.25(s,1H),7.60-7.57(m,2H),7.20(d,J＝8.5Hz,1H),7.10(dd,J＝8.7,2.0Hz,1H),7.03(s,1H),6.06(d,J＝1.9Hz,1H),5.12(d,J＝9.1Hz,1H),4.39(d,J＝9.1Hz,1H),1.68(s,3H),1.33(s,9H)；MS(ESI+)m/z 429(M+H)+。
实例132
(7R)-N-{1-[(2R)-3-(苄基氧基)-2-羟基丙基]-2-叔丁基-6-氟-1H-吲哚-5-基}-2,2-二氟-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-甲酰胺
实例132A
(2R)-1-[4-氨基-2-(3,3-二甲基丁-1-炔-1-基)-5-氟苯胺基]-3-(苄基氧基)丙-2-醇
将实例130C的产物(124.5mg，0.337mmol)、Pd(OAc)2(4.4mg，0.020mmol)、1,4-双(二苯基膦基)丁烷(16.7mg，0.039mmol)、碘化铜(I)(17.0mg，0.089mmol)和碳酸钾(102.2mg，0.739)悬浮于乙腈(2mL)中并且用氮气吹扫15分钟。添加3,3-二甲基丁-1-炔(75.4mg，0.918mmol)，并且将反应用氮气再清洗15分钟，然后在80℃下加热22小时。将反应混合物用乙腈(5mL)稀释，通过硅藻土过滤，并且用另外的乙腈(3×2mL)洗涤。将滤液浓缩，并且与乙腈(2×3mL)共沸至干燥。将粗产物无需进一步纯化而使用。
实例132B
(2R)-1-(5-氨基-2-叔丁基-6-氟-1H-吲哚-1-基)-3-(苄基氧基)丙-2-醇
在氮气下，将来自实例132A的粗产物溶解于乙腈(2mL)中。添加双(乙腈)二氯化钯(II)(10.2mg，0.039mmol)和碘化铜(I)(8.0mg，0.042mmol)。将反应用氮气吹扫1小时，并且在80℃下加热20小时。基于TLC(在二氯甲烷中的10％乙酸乙酯)完成反应。将反应混合物用乙腈(5mL)稀释，通过硅藻土过滤，并且用另外的乙腈(3×2mL)洗涤。将滤液浓缩并且将残余物通过反相制备型HPLC在
Figure BDA0001596543650003291
C8(2)5μm
Figure BDA0001596543650003292
AXIATM柱(30mm×75mm)上纯化。使用乙腈(A)和在水中的0.1％三氟乙酸(B)的梯度，流速为50mL/分钟(0-0.5分钟10％A，0.5-7.0分钟线性梯度10％-95％A，7.0-10.0分钟95％A，10.0-12.0分钟线性梯度95％-10％A)，以得到标题化合物(54.7mg，44％，2步)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.40-7.34(m,4H),7.32-7.27(m,1H),7.18(d,J＝12.6Hz,1H),6.74(d,J＝8.9Hz,1H),5.99(s,1H),5.11(d,J＝5.1Hz,1H),4.55(s,2H),4.47-4.27(m,3H),4.09(dd,J＝14.6,8.2Hz,2H),3.54-3.40(m,2H),1.38(s,9H)；MS(ESI+)m/z371(M+H)+。
实例132C
(7R)-N-{1-[(2R)-3-(苄基氧基)-2-羟基丙基]-2-叔丁基-6-氟-1H-吲哚-5-基}-2,2-二氟-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-甲酰胺
将来自实例3B的产物(49.4，0.191mmol)溶解于二氯甲烷(1mL)中。添加草酰氯(80μL)和N,N-二甲基甲酰胺(25μL)，这导致反应混合物起泡。将反应在环境温度下搅拌1小时。将反应浓缩，并且将残余物溶解于二氯甲烷(1mL)中,并且浓缩两次。将残余物溶解于二氯甲烷(1mL)和吡啶(0.5mL)中。添加实例132B的产物(50.1mg，0.135mmol)，并且将反应混合物在60℃下搅拌21小时。将反应混合物浓缩，并且将残余物通过反相制备型HPLC在
Figure BDA0001596543650003301
C8(2)5μm
Figure BDA0001596543650003302
AXIATM柱(30mm×75mm)上纯化。使用乙腈(A)和在水中的0.1％三氟乙酸(B)的梯度，流速为50mL/分钟(0-0.5分钟10％A，0.5-7.0分钟线性梯度10％-95％A，7.0-10.0分钟95％A，10.0-12.0分钟线性梯度95％-10％A)，以得到标题化合物(38.6mg，47％)。1H NMR(501MHz,DMSO-d6)δ9.21(s,1H),7.56(s,1H),7.40-7.34(m,6H),7.32-7.27(m,1H),7.04(s,1H),6.22(s,1H),5.09(d,J＝9.1Hz,1H),4.56(s,2H),4.47-4.37(m,2H),4.19(dd,J＝15.2,8.6Hz,1H),4.05(dtd,J＝8.5,5.6,5.1,3.1Hz,1H),3.55-3.47(m,3H),1.68(s,3H),1.41(s,9H))；MS(ESI-)m/z 609(M-H)-。
实例133
(7R)-N-{2-叔丁基-1-[(2R)-2,3-二羟基丙基]-6-氟-1H-吲哚-5-基}-2,2-二氟-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-甲酰胺
将实例132C的产物(31.0mg，0.051mmol)溶解于二氯甲烷(1mL)中，并且将所得溶液在丙酮-干冰浴中冷却至<-70℃。滴加三氯化硼(1M在二氯甲烷中，250μL，0.25mmol)。将混合物在相同温度下搅拌15分钟，并且然后温热至-30℃。然后将混合物在用0.5mL的甲醇淬灭之前冷却至-78℃，并且然后浓缩。将残余物通过反相制备型HPLC在
Figure BDA0001596543650003303
Figure BDA0001596543650003304
C8(2)5μm
Figure BDA0001596543650003305
AXIATM柱(30mm×75mm)上纯化。使用乙腈(A)和在水中的0.1％三氟乙酸(B)的梯度，流速为50mL/分钟(0-0.5分钟10％A，0.5-7.0分钟线性梯度10％-95％A，7.0-10.0分钟95％A，10.0-12.0分钟线性梯度95％-10％A)，以得到标题化合物(22.3mg，84％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.21(s,1H),7.55(s,1H),7.43-7.37(m,1H),7.35(d,J＝7.7Hz,1H),7.04(s,1H),6.22(s,1H),5.09(d,J＝9.1Hz,1H),4.49-4.36(m,2H),4.11(dd,J＝15.2,8.6Hz,1H),3.89(dtt,J＝8.1,5.0,2.8Hz,1H),3.46(d,J＝4.8Hz,1H),3.43-3.36(m,1H),1.67(s,3H),1.42(s,9H)；MS(ESI-)m/z 519(M-H)-。
实例134
(7R)-N-{1-[(2R)-2,3-二羟基丙基]-6-氟-2-[1-(羟基甲基)环丁基]-1H-吲哚-5-基}-2,2-二氟-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-甲酰胺
实例134A
{1-[(苄基氧基)甲基]环丁基}甲醇
在N2下，将环丁烷-1,1-二基二甲醇(1.04g，8.95mmol)在1:1四氢呋喃:N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中的溶液用在矿物油中60％氢化钠的分散液(0.358g，8.95mmol)处理，在环境温度下搅拌2小时，用苄基溴(1.065mL，8.95mmol)处理，并且在环境温度下搅拌过夜。将混合物在甲基叔丁基醚(50mL)和饱和NH4Cl溶液之间分配。将甲基叔丁基醚层依次用水(25mL)和盐水洗涤，经干燥(MgSO4)，过滤，浓缩，并且在硅胶上色谱分离(用在庚烷中的10％至30％乙酸乙酯梯度洗脱)，以提供标题化合物(0.7g，3.39mmol，37.9％产率)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.40-7.30(m,5H),4.56(s,2H),3.72(d,J＝5.6Hz,2H),3.59(s,2H),2.58(t,J＝5.7Hz,1H),2.01-1.78(m,6H)；MS(DCI)m/z224(M+NH4)+。
实例134B
1-[(苄基氧基)甲基]环丁烷-1-甲醛
在N2下，将草酰氯(0.594mL，6.79mmol)在二氯甲烷(20mL)的溶液冷却至-78℃，逐滴用DMSO(0.722mL，10.18mmol)处理，并且在-78℃下搅拌10分钟，并且用来自实例134A的产物(0.7g，3.39mmol)在CH2Cl2(5mL)中的溶液处理。将反应混合物在-78℃下搅拌15分钟，用三乙胺(1.892mL，13.57mmol)逐滴处理，在-78℃下搅拌20分钟，并且然后温热至0℃。将混合物用水(30mL)处理并且将各层分离。将水层用CH2Cl2萃取。将合并的CH2Cl2层用盐水洗涤，经干燥(MgSO4)、过滤、并且浓缩。将残余物在硅胶上色谱分离(用在庚烷中的10％乙酸乙酯洗脱)，以提供标题化合物(0.31g，1.518mmol，44.7％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.68(s,1H),7.37-7.25(m,5H),4.54(s,2H),3.71(s,2H),2.37-2.25(m,2H),2.04-1.82(m,4H)；MS(DCI)m/z222(M+NH4)+。
实例134C
{[(1-乙炔基环丁基)甲氧基]甲基}苯
将来自实例134B的产物(0.3g，1.469mmol)和K2CO3(0.406g，2.94mmol)在无水甲醇(7.5mL)中的混合物用在乙腈(2.82g，1.469mmol)中的10％二甲基(1-偶氮-2-氧代丙基)膦酸酯处理，并且在环境温度下搅拌2小时。将混合物用甲基叔丁基醚(约30mL)稀释，依次用饱和NaHCO3溶液和盐水洗涤，经(MgSO4)干燥、过滤、并且浓缩。将残余物在硅胶上色谱分离(用在庚烷中的5％乙酸乙酯洗脱)，以提供标题化合物(97mg，0.484mmol，33.0％产率)。1HNMR(501MHz,CDCl3)δ7.39-7.33(m,4H),7.30-7.26(m,1H),4.63(s,2H),3.50(s,2H),2.30(s,1H),2.29-2.19(m,2H),2.16(dddd,J＝9.2,7.1,5.9,1.9Hz,2H),2.10-1.97(m,1H),1.95-1.82(m,1H)；MS(DCI)m/z 218(M+NH4)+。
实例134D
(2R)-1-[4-氨基-2-({1-[(苄基氧基)甲基]环丁基}乙炔基)-5-氟苯胺基]-3-(苄基氧基)丙-2-醇
将含有乙酸钯(II)(3.04mg，0.014mmol)、碘化铜(I)(3.87mg，0.020mmol)、1,4-双(二苯基膦基)丁烷(8.66mg，0.020mmol)和K2CO3(56.1mg，0.406mmol)的小瓶用实例130C的产物(50mg，0.135mmol)，和来自实例134C的产物(28.5mg，0.142mmol)在乙腈(0.25mL)中的溶液处理。使用三份0.25mL的乙腈用来将试剂洗涤进小瓶的底部。将小瓶中的气氛用N2气流处理5秒钟。将小瓶盖上盖子并且在80℃下搅拌过夜。将混合物冷却并且在乙酸乙酯和饱和NaHCO3溶液之间分配。将乙酸乙酯层用盐水洗涤，经干燥(MgSO4)、过滤、浓缩，并且在硅胶上色谱分离(用庚烷中的10％至50％乙酸乙酯梯度洗脱)，以提供标题化合物(12.3mg，0.025mmol，18.59％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.40-7.27(m,10H),6.77(d,J＝9.6Hz,1H),6.35(d,J＝13.1Hz,1H),4.64(s,2H),4.54(s,2H),4.30(s,1H),3.94(s,1H),3.54-3.51(m,1H),3.47(dd,J＝9.6,6.3Hz,1H),3.15(d,J＝7.0Hz,2H),2.53-2.42(m,3H),2.35-2.19(m,4H),2.14-2.01(m,1H),1.98-1.85(m,1H)；MS(ESI+)m/z489(M+H)+。
实例134E
(2R)-1-(5-氨基-2-{1-[(苄基氧基)甲基]环丁基}-6-氟-1H-吲哚-1-基)-3-(苄基氧基)丙-2-醇
将来自实例134D的产物(12.3mg，0.025mmol)、双(乙腈)二氯化钯(II)(3.27mg，0.013mmol)和碘化铜(I)(2.397mg，0.013mmol)在乙腈中(2mL)的混合物在80℃下加热2小时。将混合物浓缩并且将残余物吸收于CH2Cl2中并且在硅胶上色谱分离(用庚烷中10％至50％乙酸乙酯梯度洗脱)，以提供标题化合物(7.8mg，0.016mmol，63.4％产率)。1H NMR(501MHz,CDCl3)δ7.39-7.29(m,5H),7.24-7.21(m,3H),7.16-7.12(m,2H),7.07(d,J＝11.9Hz,1H),6.89(d,J＝8.7Hz,1H),6.04(s,1H),4.56(d,J＝1.4Hz,2H),4.45(s,2H),4.30(s,2H),4.22(s,1H),4.09-4.05(m,1H),3.96(dd,J＝15.1,8.6Hz,1H),3.78(d,J＝9.3Hz,1H),3.71(d,J＝9.3Hz,1H),3.45(d,J＝5.1Hz,2H),2.75(s,1H),2.58(q,J＝9.5Hz,1H),2.48-2.41(m,1H),2.34-2.24(m,2H),2.12-2.00(m,1H),1.95-1.86(m,1H)；MS(ESI+)m/z489(M+H)+。
实例134F
(7R)-2,2-二氟-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-羰基氯化物
将来自实例3B的产物(150mg，0.581mmol)在CH2Cl2(3mL)中的溶液用草酰氯(254μL，2.91mmol)和N,N-二甲基甲酰胺(0.01mL)处理，在环境温度下搅拌1小时并且浓缩，以提供标题化合物(149mg，0.539mmol，93％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.03(s,1H),6.62(s,1H),5.14(d,J＝9.7Hz,1H),4.32(d,J＝9.7Hz,1H),1.74(s,3H)。
实例134G
(7R)-N-(1-[(2R)-3-(苄基氧基)-2-羟基丙基]-2-{1-[(苄基氧基)甲基]环丁基}-6-氟-1H-吲哚-5-基)-2,2-二氟-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-甲酰胺
将在CH2Cl2(0.3mL)中的来自实例134E的产物(7.8mg，0.016mmol)和三乙胺(30μL，0.215mmol)在0℃下用来自实例134F的产物(23mg，0.083mmol)处理并且在环境温度下搅拌1小时。将混合物在乙酸乙酯(30mL)和饱和NaHCO3溶液(5mL)之间分配。将乙酸乙酯层用盐水洗涤，经干燥(MgSO4)、过滤、浓缩，并且在硅胶上色谱分离(用在庚烷中的10％至100％乙酸乙酯梯度洗脱)，以提供标题化合物(11.5mg)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.19(d,J＝7.7Hz,1H),7.46(d,J＝2.7Hz,1H),7.39-7.28(m,5H),7.22(dd,J＝5.0,1.7Hz,3H),7.15-7.09(m,3H),7.03(s,1H),6.70(s,1H),6.15(s,1H),5.04(d,J＝9.3Hz,1H),4.54(s,2H),4.43(s,2H),4.40(d,J＝9.3Hz,1H),4.18-4.04(m,2H),3.97(dd,J＝15.0,8.5Hz,1H),3.78(d,J＝9.3Hz,1H),3.71(d,J＝9.3Hz,1H),3.42(d,J＝5.1Hz,2H),2.71(d,J＝5.0Hz,1H),2.57(q,J＝9.6Hz,1H),2.45(q,J＝9.7Hz,1H),2.35-2.22(m,2H),2.14-2.00(m,1H),1.93(t,J＝10.4Hz,1H),1.71(s,3H)；MS(ESI+)m/z 729(M+H)+；MS(ESI-)m/z 727(M-H)-。
实例134H
(7R)-N-{1-[(2R)-2,3-二羟基丙基]-6-氟-2-[1-(羟基甲基)环丁基]-1H-吲哚-5-基}-2,2-二氟-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-甲酰胺
将来自实例134G的产物(10.8mg，0.015mmol)在CH2Cl2(0.5mL)中的溶液在N2下冷却至-78℃，用在CH2Cl2(74.1μL，0.074mmol)中的1M三氯化硼逐滴处理，在-40℃下搅拌15分钟，冷却至-78℃，用甲醇(0.2mL)逐滴处理，允许温热至0℃，用饱和NaHCO3溶液(2mL)和乙酸乙酯(10mL)处理并且搅拌2分钟。将混合物用乙酸乙酯(30mL)萃取。将乙酸乙酯层用盐水洗涤，经干燥(MgSO4)，过滤，浓缩，并且在硅胶上色谱分离(用在乙酸乙酯中的0％至100％[3:1乙酸乙酯:乙醇]梯度洗脱)，以提供标题化合物(6mg，10.94μmol，73.8％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.10(d,J＝7.6Hz,1H),7.43(d,1H),7.01(d,J＝12.4Hz,2H),6.71(s,1H),6.17(s,1H),5.02(d,J＝9.3Hz,1H),4.40(d,J＝9.3Hz,1H),4.15-4.07(m,1H),4.03-3.97(m,3H),3.83(d,J＝11.0Hz,1H),3.68(d,J＝11.3Hz,1H),3.57-3.50(m,1H),2.79(s,1H),2.55(q,J＝9.7Hz,1H),2.43-2.07(m,6H),1.96(q,J＝9.5Hz,1H),1.71(s,3H)；MS(ESI-)m/z 547(M-H)-。
实例135
(7R)-N-{1-[(2R)-2,3-二羟基丙基]-6-氟-2-[3-(羟基甲基)氧杂环丁烷-3-基]-1H-吲哚-5-基}-2,2-二氟-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-甲酰胺
实例135A
{3-[(苄基氧基)甲基]氧杂环丁烷-3-基}甲醇
在N2下，将氧杂环丁烷-3,3-二基二甲醇(0.53g，4.49mmol)在1:1四氢呋喃:N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中的溶液用在矿物油中60％氢化钠的分散液(0.179g，4.49mmol)处理，在环境温度下搅拌30分钟，用苄基溴(0.534mL，4.49mmol)处理，并且在室温下搅拌过夜。用氯化铵水溶液淬灭反应，随后用甲基叔丁基醚萃取(两次)。将合并的甲基叔丁基醚层用盐水洗涤，经干燥(MgSO4)，过滤，浓缩，并且在硅胶上色谱分离(用在庚烷中的5％至100％乙酸乙酯梯度洗脱)，以提供标题化合物(0.41g，1.969mmol，43.9％产率)。1H NMR(501MHz,CDCl3)δ7.38-7.34(m,2H),7.33-7.29(m,3H),4.56(s,2H),4.49(d,J＝6.2Hz,2H),4.43(d,J＝6.2Hz,2H),3.94(d,J＝5.6Hz,2H),3.80(s,2H),2.32(t,J＝5.6Hz,1H)。
实例135B
3-[(苄基氧基)甲基]氧杂环丁烷-3-甲醛
将草酰氯(0.345mL，3.94mmol)在二氯甲烷(10mL)中的溶液在N2下冷却至-78℃，用DMSO(0.419mL，5.91mmol)逐滴处理，在-78℃下搅拌10分钟，用来自实例135A的产物(0.41g，1.969mmol)在CH2Cl2(5mL)中的溶液处理，在下-78℃搅拌15分钟，用三乙胺(1.098mL，7.88mmol)逐滴处理，在-78℃下搅拌20分钟，并且然后允许温热至0℃。将混合物用水(30mL)处理并且将各层分离。将水层用CH2Cl2萃取。将合并的CH2Cl2层用盐水洗涤，经干燥(MgSO4)，过滤，浓缩，并且在硅胶上色谱分离(用在庚烷中的15％至100％乙酸乙酯梯度洗脱)，以提供标题化合物(370mg，1.794mmol，91％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.88(s,1H),7.40-7.27(m,5H),4.81(d,J＝6.4Hz,2H),4.57(s,2H),4.55(d,J＝6.4Hz,2H),3.93(s,2H)。
实例135C
3-[(苄基氧基)甲基]-3-乙炔基氧杂环丁烷
将来自实例135B的产物(0.37g，1.794mmol)和K2CO3(0.496g，3.59mmol)在无水甲醇中(2.5mL)的混合物用在乙腈中(2.8g，1.458mmol)的10％二甲基(1-偶氮-2-氧代丙基)膦酸酯处理，并且在环境温度下搅拌过周末。不加热，将混合物在旋转蒸发器上浓缩。将残余物用甲基叔丁基醚(30mL)稀释，依次用饱和NaHCO3溶液和盐水洗涤，经干燥(MgSO4)，过滤，浓缩，并且在硅胶上色谱分离(用在庚烷中的10％至100％乙酸乙酯梯度洗脱)，以提供标题化合物(206mg，1.019mmol，56.8％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.39-7.27(m,5H),4.76(d,J＝5.7Hz,2H),4.66(s,2H),4.56(d,J＝5.7Hz,2H),3.72(s,2H),2.43(s,1H)。
实例135D
(2R)-1-[4-氨基-2-({3-[(苄基氧基)甲基]氧杂环丁烷-3-基}乙炔基)-5-氟苯胺基]-3-(苄基氧基)丙-2-醇
将乙酸钯(II)(3.04mg，0.014mmol)、碘化铜(I)(3.87mg，0.020mmol)、1,4-双(二苯基膦基)丁烷(8.66mg，0.020mmol)、K2CO3(56.1mg，0.406mmol)和来自实例130C的产物(50mg，0.135mmol)的混合物用来自实例135C的产物(54.8mg，0.271mmol)在乙腈(0.25mL)中的溶液处理。将混合物在N2下于80℃下搅拌过夜。将混合物冷却并且在乙酸乙酯(30mL)和饱和NaHCO3溶液(3mL)之间分配。将乙酸乙酯层用盐水洗涤，经干燥(MgSO4)、过滤、浓缩，并且在硅胶上色谱分离(用庚烷中的15％至100％乙酸乙酯梯度洗脱)，以提供标题化合物(28mg，0.057mmol，42.1％产率)。1H NMR(501MHz,CDCl3)δ7.39-7.27(m,10H),6.77(d,J＝9.6Hz,1H),6.36(d,J＝13.0Hz,1H),4.83(d,J＝5.6Hz,2H),4.67(s,2H),4.65-4.60(bs,1H),4.63(d,J＝5.6Hz,2H),4.54(s,2H),3.99-3.92(m,1H),3.81(s,2H),3.53(dd,J＝9.6,4.0Hz,1H),3.47(dd,J＝9.6,6.3Hz,1H),3.27(s,2H),3.18(dd,J＝12.7,4.0Hz,1H),3.06(dd,J＝12.8,7.5Hz,1H),2.39(d,J＝4.4Hz,1H)；MS(ESI+)m/z491(M+H)+。
实例135E
(2R)-1-(5-氨基-2-{3-[(苄基氧基)甲基]氧杂环丁烷-3-基}-6-氟-1H-吲哚-1-基)-3-(苄基氧基)丙-2-醇
将来自实例135D的产物(27mg，0.055mmol)、双(乙腈)二氯化钯(II)(2.86mg，0.011mmol)、和碘化铜(I)(2.096mg，0.011mmol)在乙腈(2mL)中的混合物在80℃下加热2小时。将混合物冷却并且浓缩。将残余物吸收于CH2Cl2中并且在硅胶上色谱分离(用在庚烷中的10％至50％乙酸乙酯梯度洗脱)，以提供标题化合物(13mg，0.027mmol，48.1％产率)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.41-7.29(m,5H),7.27-7.22(m,3H),7.15(dd,J＝6.5,3.0Hz,2H),7.04(d,J＝11.7Hz,1H),6.91(d,J＝8.7Hz,1H),6.01(s,1H),5.15(d,J＝5.6Hz,1H),5.01(d,J＝5.5Hz,1H),4.72-4.67(m,2H),4.56(s,2H),4.50(s,2H),4.23-4.15(m,1H),4.02-3.94(m,2H),3.91(dd,J＝15.1,3.5Hz,1H),3.62(dd,J＝15.2,8.9Hz,1H),3.55(s,2H),3.47-3.40(m,2H),2.46(d,J＝4.2Hz,1H)；MS(ESI+)m/z491(M+H)+。
实例135F
(7R)-N-(1-[(2R)-3-(苄基氧基)-2-羟基丙基]-2-{3-[(苄基氧基)甲基]氧杂环丁烷-3-基}-6-氟-1H-吲哚-5-基)-2,2-二氟-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-甲酰胺
将来自实例135E的产物(12mg，0.024mmol)和三乙胺(3.41μL，0.024mmol)在CH2Cl2(0.25mL)中的溶液用来自实例134F的产物(13.53mg，0.049mmol)处理，并且在0℃搅拌30分钟，在环境温度下搅拌15分钟，并且在CH2Cl2(25mL)和饱和NaHCO3溶液(5mL)之间分配。分离各层并且将水层用CH2Cl2萃取。将合并的CH2Cl2层用盐水洗涤，经干燥(MgSO4)，过滤，浓缩，并且在硅胶上色谱分离(用在庚烷中的10％至50％乙酸乙酯梯度洗脱)，以提供标题化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.24(d,J＝7.7Hz,1H),7.47(d,J＝2.5Hz,1H),7.40-7.28(m,6H),7.25-7.19(m,3H),7.15-7.08(m,3H),7.03(s,1H),6.71(s,1H),6.14(s,1H),5.13(d,J＝5.7Hz,1H),5.06-5.00(m,2H),4.69(dd,J＝10.8,5.6Hz,1H),4.54(s,2H),4.48(s,2H),4.40(d,J＝9.3Hz,1H),4.14-4.07(m,1H),4.01-3.95(m,2H),3.92(dd,J＝15.3,3.4Hz,1H),3.72-3.62(m,1H),3.45-3.35(m,2H),2.45(d,J＝4.7Hz,1H),1.71(s,3H)；MS(ESI+)m/z 731(M+H)+；MS(ESI-)m/z 729(M-H)-。
实例135G
(7R)-N-{1-[(2R)-2,3-二羟基丙基]-6-氟-2-[3-(羟基甲基)氧杂环丁烷-3-基]-1H-吲哚-5-基}-2,2-二氟-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-甲酰胺
将来自实例135F的产物(13mg，0.018mmol)、10％Pd/C(10mg)、和甲醇(1mL)的混合物在H2(气囊)的气氛下搅拌过夜。将气氛用N2交换并且将混合物用温和的N2流处理直到溶剂蒸发。将残余物用CH2Cl2(约3mL)处理并且搅拌5分钟，与硅胶(0.5g)混合并且在硅胶上色谱分离(用在乙酸乙酯中的0％至100％[9:1乙酸乙酯:EtOH]梯度洗脱)，以提供标题化合物(7mg，0.013mmol，71.5％产率)。1H NMR(501MHz,CDCl3)δ8.09(d,J＝7.5Hz,1H),7.44(d,J＝2.1Hz,1H),7.03(s,1H),7.00(d,J＝11.3Hz,1H),6.71(s,1H),6.13(s,1H),5.09(d,J＝5.7Hz,1H),5.01(d,J＝9.3Hz,1H),4.90(d,J＝5.6Hz,1H),4.69(d,J＝5.6Hz,1H),4.63(d,J＝5.7Hz,1H),4.40(d,J＝9.3Hz,1H),4.26(d,J＝11.1Hz,1H),4.10(bs,1H),4.07(bs,1H),3.94(dd,J＝15.0,3.1Hz,1H),3.65(d,J＝10.8Hz,1H),3.59(dd,J＝14.9,10.0Hz,1H),3.52-3.47(m,1H),2.95(bs,1H),2.82(bs,1H),2.32(bs,1H),1.70(s,3H)；MS(ESI-)m/z 549(M-H)。
实例136
(7R)-N-{1-[(2R)-2,3-二羟基丙基]-6-氟-2-[1-(羟基甲基)环丙基]-1H-吲哚-5-基}-2,2-二氟-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-甲酰胺实例136A
{1-[(苄基氧基)甲基]环丙基}甲醇
向1,1-双(羟基甲基)环丙烷(5.00g，49.0mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(100ml)中的冷(0℃)溶液中以分部分的方式添加在矿物油中的60％氢化钠(1.958g，49.0mmol)。在室温下将苄基溴(5.82mL，49.0mmol)添加到反应混合物，产生轻微的放热。将反应混合物在室温下搅拌18小时，并且在1N HCl溶液和甲基叔丁基醚之间分配.分离各层并且将水层用CHCl3:异丙醇(120mL:40mL)洗涤。将合并的有机萃取物用无水硫酸钠干燥，过滤并且在真空中浓缩。将所得粗产物使用220gm盒通过快速色谱法纯化(用10％-70％甲基叔丁基醚/庚烷洗脱)，以得到6.58g呈无色油的标题产物。(70％产率)1H NMR(400MHz,CDCl3)d 0.45-0.51(m,2H),0.51-0.57(m,2H),2.46(d,J＝4.6Hz,1H),3.46(s,2H),3.56(d,J＝3.3Hz,2H),4.54(s,2H),7.277.39(m,5H).MS(ESI+):M+H＝192.8。
实例136B
1-((苄基氧基)甲基)环丙甲醛
向实例136A(3.5g，18.21mmol)、DMSO(4.52ml，63.7mmol)和三乙胺(8.88ml，63.7mmol)在二氯甲烷(40ml)中的冷(0℃)溶液中以分部分的方式添加三氧化硫吡啶(7.24g，45.5mmol)。将反应混合物在相同温度下搅拌3.5小时。将反应混合物用饱和氯化铵溶液洗涤并且将有机相分离、经无水硫酸钠干燥、过滤、并且在真空中浓缩。将所得粗产物使用120gm硅胶盒通过快速色谱法纯化(用10％-60％甲基叔丁基醚/庚烷洗脱)，以得到2.66g的呈无色油的标题化合物。(77％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)d 1.071.15(m,2H),1.24(p,J＝4.4,3.9Hz,2H),3.70(s,2H),4.55(s,2H),7.267.41(m,4H),9.05(s,1H).MS(ESI+):M+H＝190.8。
实例136C
{[(1-乙炔基环丙基)甲氧基]甲基}苯
向实例136B(2.6508g，13.93mmol)和碳酸钾(3.85g，27.9mmol)在甲醇(50ml)中的冷(0℃)悬浮液中以分部分的方式添加二甲基(1-偶氮-2-丙酰)膦酸酯(2.300mL，15.33mmol)。将反应混合物在相同温度下搅拌1小时，并且然后允许温热至室温并且搅拌过夜。将反应混合物在水和甲基叔丁基醚之间分配。将有机相经无水硫酸钠干燥、过滤、并且在真空中浓缩。将所得粗产物使用120gm盒通过快速色谱法纯化(用0-20％甲基叔丁基醚/庚烷洗脱)，以得到2.06g的呈无色油的标题化合物。(80％产率)。1HNMR(400MHz,CDCl3)d0.730.80(m,2H),0.951.02(m,2H),1.93(s,1H),3.39(s,2H),4.62(s,2H),7.247.39(m,5H).MS(LC/MS):M+H＝187.0。
实例136D
(2R)-1-[4-氨基-2-({1-[(苄基氧基)甲基]环丙基}乙炔基)-5-氟苯胺基]-3-(苄基氧基)丙-2-醇
将乙酸钯(II)(9.6mg，0.043mmol)、1,4-双(二苯基膦基)丁烷(25.7mg，0.060mmol)、碘化铜(I)(14.0mg，0.064mmol)和碳酸钾(485.0mg，3.51)悬浮于乙腈(10mL)中，并且用氮气吹扫15分钟。添加实施例136C的产物(281.4mg，1.511mmol)并且将反应用氮气再吹扫15分钟。添加实例130C的产物(425.7mg，1.153mmol)，并且将反应用氮气再吹扫15分钟，然后加热至80℃持续16小时。将反应用乙腈(10mL)稀释，通过硅藻土过滤，并且用另外的乙腈(3×2mL)洗涤。将滤液浓缩并且通过硅胶色谱法(在二氯甲烷中的10％乙酸乙酯，Rf＝0.43)纯化残余物，以得到标题化合物(522.2mg，95％)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ7.37-7.32(m,8H),7.31-7.25(m,2H),6.67(d,J＝9.8Hz,1H),6.39(d,J＝13.6Hz,1H),5.10(d,J＝5.1Hz,1H),4.65(ddd,J＝6.7,5.2,1.8Hz,1H),4.57(s,2H),4.49(s,2H),4.36(s,2H),3.81(tdd,J＝5.6,4.2,1.6Hz,1H),3.44(s,2H),3.41(dd,J＝5.6,2.3Hz,2H),3.14(ddd,J＝12.6,6.9,4.3Hz,1H),2.92(ddd,J＝12.2,7.0,5.0Hz,1H),1.00-0.93(m,2H),0.92-0.84(m,2H)；MS(ESI+)m/z475(M+H)+。
实例136E
(2R)-1-(5-氨基-2-{1-[(苄基氧基)甲基]环丙基}-6-氟-1H-吲哚-1-基)-3-(苄基氧基)丙-2-醇
在氮气下，将来自实例136D的产物(522.2mg，1.10mmol)溶解于乙腈(10mL)中。添加双(乙腈)二氯化钯(II)(28.5mg，0.110mmol)和碘化铜(I)(21.5mg，0.103mmol)。将反应用氮气吹扫1小时，并且在80℃下加热(21小时)。将反应用乙腈(5mL)稀释，通过硅藻土过滤，并且用另外的乙腈(3×2mL)洗涤。将滤液浓缩并且通过硅胶色谱法(在二氯甲烷中的10％乙酸乙酯，Rf＝0.46)纯化残余物，以得到标题化合物(326.6mg，63％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.38-7.10(m,11H),6.76(d,J＝9.0Hz,1H),6.06(s,1H),5.09(d,J＝4.7Hz,1H),4.53(s,2H),4.45(s,2H),4.38(s,2H),4.31-4.23(m,1H),4.13-3.96(m,2H),3.58-3.37(m,4H),1.04-0.95(m,1H),0.85(q,J＝4.1,3.5Hz,3H)；MS(ESI+)m/z475(M+H)+。
实例136F
(7R)-N-(1-[(2R)-3-(苄基氧基)-2-羟基丙基]-2-{1-[(苄基氧基)甲基]环丙基}-6-氟-1H-吲哚-5-基)-2,2-二氟-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-甲酰胺
将来自实例3B的产物(296.4mg，1.148mmol)溶解于二氯甲烷(5mL)中。添加草酰氯(500μL)和N,N-二甲基甲酰胺(50μL)，这导致反应混合物起泡。将反应在环境温度下搅拌1小时。将反应浓缩，并且将残余物溶解于二氯甲烷(2mL)中,并且浓缩两次。将残余物溶解于二氯甲烷(4mL)和吡啶(2mL)中。添加实例136E的产物(323.6mg，0.682mmol)，并且将反应混合物在60℃下搅拌21小时。将反应混合物浓缩，并且将残余物通过硅胶色谱法纯化(在二氯甲烷中的5％乙酸乙酯，Rf＝0.44)，以得到标题化合物(326.6mg，63％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.22(s,1H),7.55(s,1H),7.39-7.19(m,10H),7.15(dd,J＝7.4,2.0Hz,2H),7.03(s,1H),6.31(s,1H),5.15(d,J＝5.3Hz,1H),5.08(d,J＝9.0Hz,1H),4.60-4.48(m,2H),4.44-4.31(m,4H),4.16(dd,J＝14.7,8.9Hz,1H),4.09-4.00(m,1H),3.59-3.37(m,4H),1.66(s,3H),1.09-0.98(m,1H),0.93-0.81(m,3H)；MS(ESI+)m/z 715(M+H)+。
实例136G
(7R)-N-{1-[(2R)-2,3-二羟基丙基]-6-氟-2-[1-(羟基甲基)环丙基]-1H-吲哚-5-基}-2,2-二氟-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-甲酰胺
将实例136F的产物(219.8mg，0.308mmol)溶解于甲醇(2mL)中。添加10％钯碳(55.0mg)，并且经由气囊将氢气递送至反应中。将反应在环境温度下搅拌，然后在60℃下加热15小时，并且过滤。将滤液浓缩，并且将残余物通过硅胶色谱法纯化(在二氯甲烷中的50％至100％乙酸乙酯)，以得到标题化合物(83.3mg，51％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.23(s,1H),7.56(s,1H),7.40-7.30(m,2H),7.04(s,1H),6.24(s,1H),5.09(d,J＝9.1Hz,1H),4.99(d,J＝5.2Hz,1H),4.85(t,J＝5.6Hz,1H),4.75(t,J＝6.0Hz,1H),4.40(d,J＝9.1Hz,1H),4.38-4.29(m,1H),4.19-4.10(m,1H),3.98-3.88(m,1H),3.59-3.43(m,3H),3.42-3.34(m,1H),1.67(s,3H),1.00-0.72(m,4H).MS(ESI+)m/z 535(M+H)+。
实例137
(7R)-N-{1-[(2R)-2,3-二羟基丙基]-6-氟-2-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)-1H-苯并咪唑-5-基}-2,2-二氟-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-甲酰胺
实例137A
N-{[(4R)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基]甲基}-5-氟-2,4-二硝基苯胺
将1,5-二氟-2,4-二硝基苯(0.778g，3.81mmol)和N,N-二异丙基乙胺(0.732mL，4.19mmol)在四氢呋喃(38mL)中的溶液用(R)-(2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)甲胺(0.500g，3.81mmol)在四氢呋喃(38mL)中的溶液逐滴处理。将该反应在室温下搅拌1小时。然后在真空中去除挥发物，并且然后将粗材料然后在乙酸乙酯(150mL)和水(100mL)之间分配。将有机层用水(2×50mL)洗涤，经Na2SO4干燥、过滤、并且在真空中浓缩。将残余物通过硅胶色谱法纯化(10％至70％乙酸乙酯-庚烷，洗脱液)，以得到呈黄色油的标题化合物(0.989g，82％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.15(d,J＝8.0Hz,1H),8.78(s,1H),6.67(d,J＝13.3Hz,1H),4.48(qd,J＝5.8,3.7Hz,1H),4.24-4.07(m,1H),3.81(dd,J＝8.7,5.7Hz,1H),3.58(ddd,J＝13.4,4.9,3.8Hz,1H),3.42(dt,J＝13.3,5.5Hz,1H),1.52(s,3H),1.40(s,3H).MS(DCI+)m/z 195.0(M+H)。
实例137B
N1-{[(4R)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基]甲基}-5-氟苯-1,2,4-三胺
在室温下，将在甲醇(100mL)中的来自实例137A的产物(0.989g，3.14mmol)用少量10％钯-C氢化(氢气囊)过夜。此后，通过硅藻土过滤混合物，并且用乙醇洗涤硅藻土垫。将滤液在真空中浓缩，并且将残余物通过硅胶色谱法纯化(0至5％甲醇-乙酸乙酯，洗脱液)，以得到标题化合物(0.365g，46％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ6.25(d,J＝13.1Hz,1H),6.09(d,J＝9.2Hz,1H),4.30-3.97(m,6H),3.90(t,J＝6.1Hz,1H),3.66(dd,J＝8.2,6.3Hz,1H),2.99(t,J＝6.0Hz,2H),1.35(s,3H),1.28(s,3H)。
实例137C
3-(苄基氧基)-2,2-二甲基丙-1-醇
将2,2-二甲基丙-1,3-二醇(2g，19.20mmol)在THF(30mL)中的溶液用60％氢化钠(0.256g，6.40mmol)在室温下处理，并且将混合物在室温下搅拌5分钟。然后添加苄基溴(0.761mL，6.40mmol)和四丁基碘化铵(0.709g，1.920mmol)，并且将反应在室温下搅拌过夜。此后，将混合物用乙酸乙酯(150mL)和水(50mL)稀释，并且将各相分离。将水层用乙酸乙酯(2×50mL)萃取。将合并的有机物依次用水(2×50mL)和盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥、过滤、并且在真空中浓缩。将残余物用硅胶色谱法纯化(10％至50％乙酸乙酯-庚烷，洗脱液)，以得到标题化合物(0.992g，80％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.41-7.32(m,5H),4.51(s,2H),3.46(d,J＝5.7Hz,2H),3.33(s,2H),2.55(t,J＝5.9Hz,1H),0.93(s,6H).MS(DCI+)m/z195.0(M+H)。
实例137D
3-(苄基氧基)-2,2-二甲基丙醛
将来自实例137C的产物在CH2Cl2(20ml)和DMSO(3.6mL，50.7mmol)中的溶液冷却至0℃，然后添加三乙胺(1.43mL，10.26mmol)。经约40分钟分5次添加三氧化硫吡啶复合物(1.625g，10.21mmol)。最后一次添加后，将反应混合物在0℃下继续搅拌30分钟。然后将混合物倒入分液漏斗中，并且用水(3×5mL)洗涤。将有机层经Na2SO4干燥、过滤、并且在真空中浓缩。将粗油通过硅胶色谱法纯化(用0至15％乙酸乙酯-庚烷洗脱)，以得到标题化合物(0.584g，60％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.57(s,1H),7.47-7.15(m,5H),4.51(s,2H),3.45(s,2H),1.09(s,6H).MS(DCI+)m/z210.0(M+NH4)。
实例137E
2-[1-(苄基氧基)-2-甲基丙-2-基]-1-{[(4R)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基]甲基}-6-氟-1H-苯并咪唑-5-胺
将来自实例137B的产物(0.100g，0.392mmol)、来自实例137D的产物(0.075g，0.392mmol)、和亚硫酸氢钠(0.041g，0.392mmol)在DMA(1.6mL)中的混合物在130℃下加热4小时。然后将该混合物冷却至室温并且在真空中浓缩。将残余物用硅胶色谱法纯化(0至10％甲醇-乙酸乙酯，洗脱液)，以得到标题化合物(27mg，16％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.37-7.20(m,6H),6.88(d,J＝8.3Hz,1H),4.68(s,2H),4.49(s,2H),4.46-4.26(m,3H),4.15(m,1H),3.78-3.59(m,3H),1.46(s,3H),1.44(s,3H),1.39(s,3H),1.19(s,3H).MS(ESI+)m/z428.2(M+H)。
实例137F
(7R)-N-(2-[1-(苄基氧基)-2-甲基丙-2-基]-1-{[(4R)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基]甲基}-6-氟-1H-苯并咪唑-5-基)-2,2-二氟-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-甲酰胺
将来自实例3B的产物(0.080g，0.309mmol)在亚硫酰氯(0.6mL，8.22mmol)中回流1小时。然后将混合物在真空中浓缩，并且将过量的亚硫酰氯用CH2Cl2驱逐三次(每次0.6mL)。将剩余的黄色浆状物用来自实例137E的产物(0.132g，0.309mmol)在吡啶(0.6mL，7.42mmol)和1.2mL CH2Cl2中的溶液处理，并且将反应在室温下搅拌3天。将混合物在真空中浓缩，并且将由此获得的粗油通过硅胶色谱法纯化(用20％至70％乙酸乙酯-庚烷洗脱)，以得到标题化合物(0.071g，34％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.31(s,1H),7.62-7.46(m,3H),7.45-7.15(m,5H),7.05(s,1H),5.08(d,J＝9.1Hz,1H),4.61-4.33(m,6H),4.13(m,1H),3.80-3.64(m,3H),1.68(s,3H),1.50(s,3H),1.47(s,3H),1.39(s,3H),1.17(s,3H).MS(ESI+)m/z668.3(M+H)。
实例137G
(7R)-N-{1-[(2R)-2,3-二羟基丙基]-6-氟-2-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)-1H-苯并咪唑-5-基}-2,2-二氟-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-甲酰胺
将来自实例137F的产物(0.071g，0.106mmol)在CH2Cl2(2.2mL)中冷却至-78℃，并且然后用三氯化硼(1M)在CH2Cl2(0.53mL，0.530mmol)中的溶液逐滴处理。将混合物在-78℃下搅拌30分钟，并且然后再在0℃下30分钟。然后将混合物用2mL甲醇淬灭并且在真空中浓缩，并且将残余物通过反相制备型HPLC在
Figure BDA0001596543650003471
C8(2)5μm
Figure BDA0001596543650003472
AXIATM柱(30mm×75mm)上纯化。使用乙腈(A)和在水中的0.1％三氟乙酸(B)的梯度，流速为50mL/分钟(0-0.5分钟10％A，0.5-7.0分钟线性梯度10％-95％A，7.0-10.0分钟95％A，10.0-12.0分钟线性梯度95％-10％A)，以提供呈白色固体的标题化合物(0.017g，30％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.33(s,1H),7.53(m,3H),7.04(s,1H),5.14-4.88(m,3H),4.59-4.36(m,2H),4.27-4.12(m,1H),3.93(m,1H),3.67(m,2H),3.56-3.38(m,3H),1.67(s,3H),1.42(s,3H),1.41(s,3H).MS(ESI+)m/z(M+H)。
实例138
(7S)-N-{1-[(2R)-2,3-二羟基丙基]-6-氟-2-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)-1H-吲哚-5-基}-2,2-二氟-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-甲酰胺实例138A
(7S)-N-{1-[(2R)-3-(苄基氧基)-2-羟基丙基]-2-[1-(苄基氧基)-2-甲基丙-2-基]-6-氟-1H-吲哚-5-基}-2,2-二氟-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-甲酰胺
将来自实例3A的产物(50.3mg，0.195mmol)溶解于二氯甲烷(1mL)中。添加草酰氯(80μL)和N,N-二甲基甲酰胺(25μL)，这导致反应混合物起泡。将反应在环境温度下搅拌1小时。将反应浓缩，并且将残余物溶解于二氯甲烷(1mL)中,并且浓缩两次。将残余物溶解于二氯甲烷(1mL)和吡啶(0.5mL)中。添加实例130E的产物(89.8mg，0.188mmol)，并且将反应混合物在60℃下搅拌16小时。将反应混合物浓缩，并且将残余物通过反相制备型HPLC在
Figure BDA0001596543650003473
C8(2)5μm
Figure BDA0001596543650003474
AXIATM柱(30mm×75mm)上纯化。使用乙腈(A)和在水中的0.1％三氟乙酸(B)的梯度，流速为50mL/分钟(0-0.5分钟10％A，0.5-7.0分钟线性梯度10％-95％A，7.0-10.0分钟95％A，10.0-12.0分钟线性梯度95％-10％A)，以得到标题化合物(85.0mg，63％)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.24(s,1H),7.57(s,1H),7.42-7.33(m,6H),7.33-7.18(m,6H),7.06(s,1H),6.28(s,1H),5.14(s,1H),5.10(d,J＝9.1Hz,1H),4.55(s,2H),4.49-4.34(m,4H),4.14(dd,J＝15.2,8.6Hz,1H),4.02(dtd,J＝8.4,5.6,5.1,2.9Hz,1H),3.65(d,J＝9.2Hz,1H),3.57(d,J＝9.2Hz,1H),3.50(dd,J＝9.6,4.8Hz,1H),3.45(dd,J＝9.7,6.4Hz,1H),1.68(s,3H),1.42(s,3H),1.41(s,3H).MS(ESI+)m/z 717(M+H)+。
实例138B
(7S)-N-{1-[(2R)-2,3-二羟基丙基]-6-氟-2-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)-1H-吲哚-5-基}-2,2-二氟-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-甲酰胺
将来自实例138A的产物(77.0mg，0.107mmol)溶解于二氯甲烷(2mL)中，并且将所得溶液在丙酮-干冰浴中冷却至<-70℃。滴加三氯化硼(1M在二氯甲烷中，500μL，0.5mmol)，并且将混合物在相同温度下搅拌30分钟。将反应用0.5mL的甲醇淬灭并且浓缩。将残余物通过反相制备型HPLC在
Figure BDA0001596543650003481
C8(2)5μm
Figure BDA0001596543650003482
AXIATM柱(30mm×75mm)上纯化。使用乙腈(A)和在水中的0.1％三氟乙酸(B)的梯度，流速为50mL/分钟(0-0.5分钟10％A，0.5-7.0分钟线性梯度10％-95％A，7.0-10.0分钟95％A，10.0-12.0分钟线性梯度95％-10％A)，以得到标题化合物(38.5mg，67％)。1H NMR(501MHz,DMSO-d6)δ9.21(s,1H),7.55(s,1H),7.39-7.32(m,2H),7.04(s,1H),6.24(s,1H),5.08(d,J＝9.1Hz,1H),4.46-4.37(m,2H),4.13(dd,J＝15.2,8.8Hz,1H),3.97-3.88(m,1H),3.63(d,J＝10.9Hz,1H),3.57(d,J＝10.9Hz,1H),3.46(dd,J＝10.9,4.8Hz,1H),3.39(dd,J＝11.0,6.5Hz,1H),1.67(s,3H),1.36(s,3H),1.33(s,3H).MS(ESI+)m/z 537(M+H)+。
实例139
4-[(2R,4R)-7-(二氟甲氧基)-4-{[(7R)-2,2-二氟-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-羰基]氨基}-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-基]苯甲酸
实例139A
甲基4-[(2R,4R)-4-{[(7R)-2,2-二氟-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-羰基]氨基}-7-羟基-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-基]苯甲酸酯
将实例19的产物(68.5mg，0.124mmol)和四丁基碘化铵(51.5mg，0.139mmol)溶解于二氯甲烷(2mL)中，并且将所得溶液在冰浴中冷却至0℃。滴加三氯化硼(1M在二氯甲烷中，250μL，0.25mmol)，并且在相同温度下搅拌30分钟。允许反应温热至环境温度过夜(17小时)。将反应用甲醇(1mL)淬灭并且浓缩。将残余物通过反相制备型HPLC在
Figure BDA0001596543650003491
C8(2)5μm
Figure BDA0001596543650003492
AXIATM柱(30mm×75mm)上纯化。使用乙腈(A)和在水中的0.1％三氟乙酸(B)的梯度，流速为50mL/分钟(0-0.5分钟10％A，0.5-7.0分钟线性梯度10％-95％A，7.0-10.0分钟95％A，10.0-12.0分钟线性梯度95％-10％A)，以得到标题化合物(32.4mg，49％)。1H NMR(501MHz,DMSO-d6)δ9.39(s,1H),8.03-7.98(m,2H),7.96(d,J＝8.8Hz,1H),7.61-7.57(m,2H),7.45(s,1H),6.99(s,1H),6.91(dt,J＝8.5,1.8Hz,1H),6.39(dd,J＝8.4,2.4Hz,1H),6.27(d,J＝2.4Hz,1H),5.39-5.26(m,2H),5.03(d,J＝8.9Hz,1H),4.33(d,J＝8.9Hz,1H),3.87(s,3H),2.14(ddd,J＝13.1,6.2,2.0Hz,1H),2.00(dt,J＝12.8,11.6Hz,1H),1.57(s,3H).MS(ESI-)m/z538(M-H)-。
实例139B
甲基4-[(2R,4R)-7-(二氟甲氧基)-4-{[(7R)-2,2-二氟-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-羰基]氨基}-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-基]苯甲酸酯
将实例139A的产物(32.4mg，0.060mmol)溶解于乙腈(1mL)和水(0.5mL)中。所得溶液在冰浴中冷却至0℃。添加二乙基(溴二氟甲基)膦酸酯(254.0mg，0.951mmol)，随后添加1M氢氧化钾(0.5mL，0.5mmol)。将混合物在相同温度下搅拌30分钟。允许反应温热至环境温度并且搅拌过夜(16小时)。将反应浓缩并且将残余物通过反相制备型HPLC在
Figure BDA0001596543650003501
C8(2)5μm
Figure BDA0001596543650003502
AXIATM柱(30mm×75mm)上纯化。使用乙腈(A)和在水中的0.1％三氟乙酸(B)的梯度，流速为50mL/分钟(0-0.5分钟10％A，0.5-7.0分钟线性梯度10％-95％A，7.0-10.0分钟95％A，10.0-12.0分钟线性梯度95％-10％A)，以得到标题化合物(7.9mg，22％)。MS(ESI-)m/z 588(M-H)-。
实例139C
4-[(2R,4R)-7-(二氟甲氧基)-4-{[(7R)-2,2-二氟-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-羰基]氨基}-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-基]苯甲酸
将实例139B的产物(7.7mg，0.013mmol)和三甲基硅醇钾(4.3mg，90％纯度，0.030mmol)溶解于四氢呋喃(1mL)中并且在环境温度下搅拌4小时。将反应混合物浓缩，并且将残余物通过反相制备型HPLC在
Figure BDA0001596543650003503
C8(2)5μm
Figure BDA0001596543650003504
AXIATM柱(30mm×75mm)上纯化。使用乙腈(A)和在水中的0.1％三氟乙酸(B)的梯度，流速为50mL/分钟(0-0.5分钟10％A，0.5-7.0分钟线性梯度10％-95％A，7.0-10.0分钟95％A，10.0-12.0分钟线性梯度95％-10％A)，以得到标题化合物(3.8mg，51％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.98(s,1H),8.07(d,J＝8.7Hz,1H),8.02-7.95(m,2H),7.60-7.55(m,2H),7.46(s,1H),7.26(t,1H)7.18(d,J＝8.5Hz,1H),7.00(s,1H),6.77(dd,J＝8.5,2.5Hz,1H),6.73(d,J＝2.4Hz,1H),5.47(dd,J＝11.5,1.8Hz,1H),5.40(ddd,J＝11.1,8.4,6.0Hz,1H),5.03(d,J＝9.0Hz,1H),4.34(d,J＝9.0Hz,1H),2.20(ddd,J＝13.1,6.2,2.1Hz,1H),2.13-1.98(m,1H),1.58(s,3H)；MS(ESI-)m/z 574(M-H)-。
实例140
(7R)-N-[(2R)-1-[(2R)-2,3-二羟基丙基]-6-氟-2-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基]-2,2-二氟-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-甲酰胺
将来自实例130G的产物(176.8mg，0.330mmol)溶解于乙酸(1mL)中。添加氰基硼氢化钠(93.1mg，1.481mmol)，并且将该反应在环境温度下搅拌3小时。将反应用甲醇(1mL)稀释，然后浓缩。将残余物通过反相制备型HPLC在
Figure BDA0001596543650003511
C8(2)5μm
Figure BDA0001596543650003512
AXIATM柱(30mm×75mm)上纯化。使用乙腈(A)和在水中的0.1％三氟乙酸(B)的梯度，流速为50mL/分钟(0-0.5分钟10％A，0.5-7.0分钟线性梯度10％-95％A，7.0-10.0分钟95％A，10.0-12.0分钟线性梯度95％-10％A)，以得到实例140和141的非对映异构体混合物。将非对映异构体的混合物通过超临界流体色谱法在21×250mm，5微米CHIRALPAK OD-H柱上分离，样品浓度为在甲醇(具有甲醇的共溶剂)中25mg/mL，以得到作为第一洗脱异构体的标题化合物(51.3mg，29％)。保留时间＝2.05分钟。手性是任意分配的。1H NMR(501MHz,DMSO-d6)δ8.92(s,1H),7.49(s,1H),7.03(s,1H),6.82(d,J＝7.8Hz,1H),6.40(d,J＝11.8Hz,1H),5.03(d,J＝9.1Hz,1H),4.75(d,J＝4.9Hz,1H),4.59-4.52(m,2H),4.36(d,J＝9.0Hz,1H),3.91(dd,J＝10.5,5.2Hz,1H),3.77-3.68(m,1H),3.45(dd,J＝14.9,2.7Hz,1H),3.29-3.18(m,3H),3.17(d,J＝5.2Hz,1H),3.02(ddd,J＝15.0,12.7,9.7Hz,2H),2.74(dd,J＝16.4,5.1Hz,1H),1.62(s,3H),0.76(s,3H),0.75(s,3H).MS(ESI+)m/z 539(M+H)+。
实例141
(7R)-N-[(2S)-1-[(2R)-2,3-二羟基丙基]-6-氟-2-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)-2,3-二氢-1H-吲哚-5-基]-2,2-二氟-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-甲酰胺
将来自实施例140的非对映异构体的混合物通过超临界流体色谱法在21×250mm，5微米CHIRALPAK OD-H柱上分离，样品浓度为在甲醇(具有甲醇的共溶剂)中25mg/mL，以得到作为第二洗脱异构体的标题化合物(51.3mg，29％)。保留时间＝2.81分钟。手性是任意分配的。1H NMR(501MHz,DMSO-d6)δ8.92(s,1H),7.49(s,1H),7.03(s,1H),6.82(d,J＝7.8Hz,1H),6.40(d,J＝11.8Hz,1H),5.03(d,J＝9.1Hz,1H),4.75(d,J＝4.9Hz,1H),4.59-4.52(m,2H),4.36(d,J＝9.0Hz,1H),3.91(dd,J＝10.5,5.2Hz,1H),3.77-3.68(m,1H),3.45(dd,J＝14.9,2.7Hz,1H),3.29-3.18(m,3H),3.17(d,J＝5.2Hz,1H),3.02(ddd,J＝15.0,12.7,9.7Hz,2H),2.74(dd,J＝16.4,5.1Hz,1H),1.62(s,3H),0.76(s,3H),0.75(s,3H).MS(ESI+)m/z 539(M+H)+。
实例142
(7R)-2,2-二氟-N-(6-{4-[(甲烷磺酰基)氨甲酰基]苯基}-5-甲基吡啶-2-基)-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-甲酰胺
将实例83的产物(0.042g，0.090mmol)、O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓四氟硼酸盐(TBTU，0.043g，0.134mmol)、和三乙胺(0.04mL，0.287mmol)在THF(0.9mL)中的混合物在室温下搅拌90分钟，此时观察到混浊的白色混合物。将混合物用氯化锂(1.2mg，0.029mmol)和甲磺酰胺(10.8mg，0.114mmol)处理，并且将反应在室温下搅拌过夜。此后，将反应混合物在真空中浓缩，并且将残余物通过反相制备型HPLC在
Figure BDA0001596543650003521
C8(2)5μm
Figure BDA0001596543650003522
AXIATM柱(30mm×75mm)上纯化。使用乙腈(A)和在水(B)中的0.1％三氟乙酸梯度，流速为50mL/分钟(0-0.5分钟10％A，0.5-7.0分钟线性梯度10％-95％A，7.0-10.0分钟95％A，10.0-12.0分钟线性梯度95％-10％A)，以得到呈白色固体的标题化合物(32mg，65％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.20(s,1H),10.16(s,1H),8.09-7.99(m,2H),7.93(d,J＝8.5Hz,1H),7.81-7.60(m,4H),7.03(s,1H),5.09(d,J＝9.4Hz,1H),4.41(d,J＝9.4Hz,1H),3.41(s,3H),2.25(s,3H),1.70(s,3H).MS(ESI+)m/z 546.0(M+H)。
实例143
(7R)-2,2-二氟-N-[6-氟-2-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)-1H-吲哚-5-基]-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-甲酰胺
实例143A
2-[1-(苄基氧基)-2-甲基丙-2-基]-6-氟-1H-吲哚-5-胺
将2-(1-(苄基氧基)-2-甲基丙-2-基)-6-氟-5-硝基-1H-吲哚(CAS[1152311-77-7]，0.297g，0.867mmol)溶解于乙酸(7.4mL)中并且用锌粉(1.134g，17.35mmol)处理。将反应在室温下搅拌2.5小时，并且然后用220mL的乙酸乙酯稀释，并且通过多孔玻璃漏斗过滤。将滤液用饱和NaHCO3溶液洗涤四次，直到水洗液的pH值为8-9。然后将有机层用盐水洗涤，用Na2SO4干燥、过滤、并且在真空中浓缩，以得到呈棕色油的标题化合物，将其不经进一步纯化地即入下一步。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.68(s,1H),7.42-7.27(m,7H),6.92(m,2H),6.05(d,J＝2.4Hz,1H),4.56(s,2H),3.48(s,2H),1.36(s,6H).MS(ESI+)m/z 313.1(M+H)。
实例143B
(7R)-N-{2-[1-(苄基氧基)-2-甲基丙-2-基]-6-氟-1H-吲哚-5-基}-2,2-二氟-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-甲酰胺
将来自实例3B的产物(0.111g，0.430mmol)在亚硫酰氯(0.82mL，11.23mmol)中回流1小时。将混合物冷却至室温并且在真空中浓缩，然后用CH2Cl2驱逐过量的亚硫酰氯。将所得黄色油用来自实例143A的产物(0.134g，0.43mmol)和吡啶(0.41mL，5.07mmol)在1mLCH2Cl2中的溶液处理，并且将反应在室温下搅拌过夜。此后，将反应混合物在真空中浓缩，并且将残余物通过反相制备型HPLC在
Figure BDA0001596543650003531
C8(2)5μm
Figure BDA0001596543650003532
AXIATM柱(30mm×75mm)上纯化。使用乙腈(A)和在水中的0.1％三氟乙酸(B)的梯度，流速为50mL/分钟(0-0.5分钟10％A，0.5-7.0分钟线性梯度10％-95％A，7.0-10.0分钟95％A，10.0-12.0分钟线性梯度95％-10％A)，得到呈深紫色半固体的标题化合物(0.107g，45％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.91(br,1H),9.20(s,1H),7.56(s,1H),7.41-7.19(m,5H),7.12-7.00(m,2H),6.15(d,J＝2.0Hz,1H),5.09(d,J＝9.1Hz,1H),4.50-4.34(m,3H),3.49(s,2H),1.68(s,3H),1.33(s,6H).MS(ESI+)m/z 553.0(M+H)。
实例143C
(7R)-2,2-二氟-N-[6-氟-2-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)-1H-吲哚-5-基]-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-甲酰胺
将来自实例143B的产物(0.050g，0.090mmol)溶解于乙醇(5mL)中，并且在室温下用10％Pd-C氢化(气囊)过夜。此后，将混合物过滤，并且将滤液在真空中浓缩。将由此获得的残余物在75℃下在真空下进一步干燥1小时，以得到呈米色固体的标题化合物(0.033g，79％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.82(s,1H),9.18(s,1H),7.57(s,1H),7.34(m,1H),7.07(m,2H),6.11(s,1H),5.08(m,1H),4.82(m,1H),4.39(m,1H),3.46(m,2H),1.67(s,3H),1.26(s,6H).MS(ESI+)m/z463.1(M+H)。
实例144
5-[(2R,4R)-4-{[(7R)-2,2-二氟-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-羰基]氨基}-7-甲氧基-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-基]吡嗪-2-甲酸
实例144A
甲基5-[(1S,3E)-1-羟基-3-(2-羟基-4-甲氧基苯基)-3-{[(S)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰基]亚氨基}丙基]吡嗪-2-甲酸酯
将二异丙基胺(163μL，1.143mmol)在四氢呋喃(2mL)中的溶液在N2下在-20℃下用在己烷(437μL，1.091mmol)中的2.5M正丁基锂处理，并且搅拌15分钟。在一个单独的烧瓶中，将来自实例89A的产物(140mg，0.520mmol)在四氢呋喃(2mL)中的溶液在N2下在-20℃下用二异丙胺锂溶液处理1分钟。将混合物在-20℃下搅拌1小时，冷却至-78℃，并且用甲基5-甲酰基吡嗪-2-甲酸酯(CAS#710322-57-9)(86mg，0.520mmol)在四氢呋喃(1.5mL)中的溶液处理。将反应混合物温热至0℃，冷却至-30℃，用在四氢呋喃中的10％乙酸的溶液(约1.5mL)处理，并且允许温热至室温。将混合物在乙酸乙酯和饱和NaHCO3溶液之间分配。将乙酸乙酯层用盐水洗涤，经(MgSO4)干燥、过滤、并且浓缩。将粗材料在硅胶上色谱分离并且用在庚烷中的25％-100％乙酸乙酯梯度洗脱。将收集的级分浓缩并且在硅胶上色谱分离(并且用在CH2Cl2中的50％乙酸乙酯梯度洗脱)，以提供标题化合物。1H NMR(501MHz,CDCl3)δ13.04(s,1H),9.26(d,J＝1.4Hz,1H),8.82-8.81(m,1H),7.14(d,J＝9.2Hz,1H),6.38(d,J＝2.6Hz,1H),6.19(dd,J＝9.1,2.6Hz,1H),5.43(q,J＝5.0Hz,1H),5.06(d,J＝4.6Hz,1H),4.04(s,3H),3.91(dd,J＝13.6,6.4Hz,1H),3.85(dd,J＝13.7,5.2Hz,1H),3.79(s,3H),1.40(s,9H).LC/MS(ESI+)m/z436(M+H)+。
实例144B
甲基5-[(2R,4E)-7-甲氧基-4-{[(S)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰基]亚氨基}-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-基]吡嗪-2-甲酸酯
将来自实例144A的产物(21.3mg，0.049mmol)和三苯基膦(15.39mg，0.059mmol)在CH2Cl2(1mL)中的溶液在0℃下用40重量％偶氮二甲酸二乙酯在甲苯(55.7μL，0.122mmol)中的溶液经3分钟逐滴处理，在0℃下搅拌10分钟，在室温下搅拌1小时，并且浓缩。将残余物在硅胶上色谱分离(用在CH2Cl2中的20％-100％乙酸乙酯梯度洗脱)，以提供标题化合物。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ9.27(d,J＝1.3Hz,1H),9.00(d,J＝1.3Hz,1H),7.96(d,J＝8.9Hz,1H),6.64(dd,J＝8.9,2.5Hz,1H),6.54(d,J＝2.4Hz,1H),5.49(dd,J＝12.1,3.2Hz,1H),4.06(s,3H),3.96(dd,J＝17.5,3.2Hz,1H),3.86(s,3H),3.39(dd,J＝17.5,12.1Hz,1H),1.30(s,9H)；LC/MS(ESI+)m/z 418(M+H)+。
实例144C
5-[(2R,4R)-4-{[(7R)-2,2-二氟-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-羰基]氨基}-7-甲氧基-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-基]吡嗪-2-甲酸
步骤1：
将来自实例144B的产物(15mg，0.036mmol)在甲醇(1mL)中的溶液冷却至0℃，用NaBH4(4.08mg，0.108mmol)处理，在0℃下搅拌30分钟，用在二噁烷(180μL，0.719mmol)中的4M HCl处理，在0℃下搅拌5分钟并且然后在室温下45分钟。将混合物在甲基叔丁基醚(30mL，弃去)和水(15mL)之间分配。将水层用固体NaHCO3碱化至pH 8，并且用乙酸乙酯萃取。将乙酸乙酯层用盐水洗涤，经干燥(MgSO4)、过滤、并且浓缩以提供6:4比率的甲基5-[(2R,4R)-4-氨基-7-甲氧基-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-基]吡嗪-2-甲酸酯和{5-[(2R,4R)-4-氨基-7-甲氧基-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-基]吡嗪-2-基}甲醇。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.29(d,J＝1.3Hz,0.6H),9.04(s,0.6H),8.86(s,0.4H),8.63(s,0.4H),7.46(s,0.5H),7.44(s,0.5H),6.68-6.59(m,1H),6.55(d,J＝2.5Hz,0.6H),6.52(d,J＝2.6Hz,0.4H),5.42(dd,J＝11.5,2.0Hz,0.6H),5.36(dd,J＝11.5,1.5Hz,0.4H),4.90(s,0.8H),4.36-4.27(m,1H),4.09(s,1.8H),3.83(s,1.8H),3.82(s,1.2H),2.75-2.62(m,1H),2.02-1.85(m,1H)；LC/MS(ESI+)m/z 299(M-NH3)+以及271(M-NH3)+。
步骤2：
将来自步骤1的产物(10mg，0.032mmol)在CH2Cl2(0.5mL)中的溶液用实例134F(17.55mg，0.063mmol)在CH2Cl2(0.5mL)中的溶液处理，并且将混合物在0℃下搅拌45分钟。将混合物在饱和NaHCO3溶液(3mL)和甲基叔丁基醚(30mL)之间分配。将甲基叔丁基醚层用盐水洗涤，经干燥(MgSO4)、过滤、并且浓缩。将残余物在硅胶上色谱分离(并且用庚烷中的10％至50％乙酸乙酯梯度洗脱)，以提供{5-[(2R,4R)-4-{[(7R)-2,2-二氟-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-羰基]氨基}-7-甲氧基-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-基]吡嗪-2-基}甲基(7R)-2,2-二氟-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-甲酸酯和甲基5-[(2R,4R)-4-{[(7R)-2,2-二氟-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-羰基]氨基}-7-甲氧基-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-基]吡嗪-2-甲酸酯以1:1比率的混合物。
步骤3：
将来自步骤2的产物在四氢呋喃(0.5mL)中的溶液用甲醇(0.5mL)稀释并且用8滴的1M NaOH处理。将混合物在室温下搅拌20分钟，用1MHCl(2mL)处理，并且用乙酸乙酯(30mL)萃取。将乙酸乙酯层用盐水洗涤，经(MgSO4)干燥、过滤、并且浓缩。将残余物在硅胶上色谱分离(并且用在庚烷中的25％-100％乙酸乙酯梯度洗脱，并且然后用在乙酸乙酯中的0％-100％[10:1:1乙酸乙酯:HCOOH:H2O]梯度洗脱)，以提供作为第二洗脱产物的标题化合物。1H NMR(501MHz,DMSO-d6)δ9.15(s,1H),8.91(s,1H),8.06(d,J＝8.7Hz,1H),7.47(s,1H),7.05(d,J＝8.5Hz,1H),6.99(s,1H),6.57(dd,J＝8.5,2.5Hz,1H),6.52(d,J＝2.2Hz,1H),5.60-5.53(m,1H),5.39-5.32(m,1H),5.04(d,J＝9.0Hz,1H),4.33(d,J＝9.0Hz,1H),3.72(s,3H),2.37-2.31(m,1H),2.18(q,J＝11.8Hz,1H),1.58(s,3H)；MS(ESI-)m/z 540(M-H)-。
实例145
6-[(2R,4R)-4-{[(7R)-2,2-二氟-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-羰基]氨基}-7-(三氟甲氧基)-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-基]吡啶-3-甲酸
实例145A
1-(2-羟基-4-(三氟甲氧基)苯基)乙-1-酮
将2'-甲氧基-4'-(三氟甲氧基)苯乙酮(5g，21.35mmol)在CH2Cl2(50mL)中的溶液在N2下冷却至-25℃，用在CH2Cl2(21.35mL，21.35mmol)中的1M三氯化硼经5分钟逐滴处理。将混合物倒入冰中淬灭。允许混合物升温并且用CH2Cl2萃取(两次)。将合并的CH2Cl2层经干燥(MgSO4)、过滤、并且浓缩以提供标题化合物(4.50g，20.44mmol，96％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ12.47(s,1H),7.77(d,J＝8.8Hz,1H),6.81(s,1H),6.76-6.66(m,1H),2.63(s,3H)。
实例145B
(S)-N-{(1E)-1-[2-羟基-4-(三氟甲氧基)苯基]亚乙基}-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺
将实例145A(1.36g，6.18mmol)和(S)-(-)-2-甲基-2-磺酰胺(2.99g，24.71mmol)在2-甲基-四氢呋喃(12mL)中的溶液用乙醇钛(IV)(5.64g，24.71mmol)处理并且在110℃下在N2下加热12小时并且冷却。将混合物搅拌并且用乙酸乙酯(约50mL)稀释，并且然后用水(100mL)稀释，导致立即从溶液中沉淀出固体。将浆状物搅拌约10分钟。将固体通过硅藻土过滤去除。将滤液层分离，并且将水相用乙酸乙酯(50mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经(MgSO4)干燥、过滤、并且浓缩。将残余物在硅胶上色谱分离(用在庚烷中的25％至100％乙酸乙酯梯度洗脱)，以提供标题化合物(0.83g，2.57mmol，41.6％产率)。1H NMR(501MHz,CDCl3)δ13.37(s,1H),7.67(d,J＝9.0Hz,1H),6.81(dd,J＝2.3,1.1Hz,1H),6.74(ddd,J＝9.0,2.4,1.0Hz,1H),2.81(s,3H),1.32(s,9H)。
实例145C
甲基6-[(1S,3E)-1-羟基-3-[2-羟基-4-(三氟甲氧基)苯基]-3-{[(S)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰基]亚氨基}丙基]吡啶-3-甲酸酯
将二异丙基胺(1.493mL，10.48mmol)在四氢呋喃(14.5mL)中的溶液冷却至-20℃，用在己烷中(4.00mL，10mmol)中的2.5M正丁基锂处理，在0℃下搅拌15分钟，以提供在四氢呋喃中的0.5M二异丙基胺锂。在一个单独的烧瓶中，将实例145B(416mg，1.287mmol)在四氢呋喃(3mL)中的溶液在N2下在-40℃下用在四氢呋喃(4912μL，2.456mmol)中的0.5M二异丙基胺锂处理，在0℃下搅拌1小时，冷却至-78℃，并且用甲基6-甲酰基烟酸酯(193mg，1.170mmol)在四氢呋喃(1mL)中的溶液处理。允许混合物缓慢温热至0℃，并且搅拌20分钟。将混合物冷却至-40℃，并且添加2mL的在四氢呋喃中的20％乙酸淬灭。将混合物温热至0℃，用乙酸乙酯(30mL)稀释，用饱和NaHCO3溶液洗涤，用盐水洗涤，经(MgSO4)干燥、过滤、并且浓缩。将残余物在硅胶上色谱分离(并且用在庚烷中的15％至100％乙酸乙酯梯度洗脱)，以提供标题化合物(81.2mg，0.166mmol，14.21％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ12.93(s,1H),9.17(s,1H),8.22(dd,J＝8.2,1.8Hz,1H),7.59(s,1H),7.57(s,1H),6.76(s,1H),6.58(d,J＝8.8Hz,1H),5.36-5.31(m,1H),4.94-4.90(m,1H),3.96(s,3H),3.78(d,J＝5.8Hz,2H),1.40(s,9H)；LC/MS(ESI+)m/z489(M+H)+。
实例145D
甲基6-[(2R,4E)-4-{[(S)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰基]亚氨基}-7-(三氟甲氧基)-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-基]吡啶-3-甲酸酯
将实例145C(81.2mg，0.166mmol)和三苯基膦(52.3mg，0.199mmol)在CH2Cl2(2mL)中的溶液在0℃下在N2下用在甲苯(189μL，0.416mmol)中40重量％偶氮二甲酸二乙酯的溶液处理。将混合物在0℃下搅拌5分钟，并且在室温下75分钟，用庚烷稀释并且在硅胶上色谱分离(用在庚烷中的15％至50％乙酸乙酯梯度洗脱)，以提供标题化合物(51.2mg，0.109mmol，65.5％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.20-9.18(m,1H),8.38(dd,J＝8.2,2.0Hz,1H),8.06(d,J＝8.7Hz,1H),7.69(d,J＝8.2Hz,1H),6.93-6.91(m,1H),6.91-6.87(m,1H),5.42(dd,J＝12.5,2.8Hz,1H),4.04(dd,J＝17.6,3.0Hz,1H),3.97(s,3H),3.33(dd,J＝17.6,12.5Hz,1H),1.31(s,9H)；LC/MS(ESI+)m/z471(M+H)+。
实例145E
甲基6-[(2R,4R)-4-氨基-7-(三氟甲氧基)-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-基]吡啶-3-甲酸酯
将实例145D(51.2mg，0.109mmol)在甲醇(1mL)中的溶液冷却至0℃，用NaBH4(12.35mg，0.326mmol)处理，在0℃下搅拌30分钟，用在二噁烷(336μL，1.345mmol)中的4MHCl处理，在0℃下搅拌5分钟，并且在室温下45分钟。将混合物在甲基叔丁基醚(30mL)和水(5mL)之间分配。将甲基叔丁基醚层用0.1M HCl(5mL)萃取。将甲基叔丁基醚层弃去。将合并的水层用固体NaHCO3碱化并且用乙酸乙酯(2×25mL)萃取。将合并的乙酸乙酯层用盐水洗涤，经干燥(MgSO4)、过滤、并且浓缩以提供标题化合物(29.2mg，0.079mmol，72.8％产率)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ9.19-9.18(m,1H),8.38(dd,J＝8.2,2.0Hz,1H),7.71(d,J＝8.2Hz,1H),7.57(d,J＝8.3Hz,1H),6.86(d,J＝8.7Hz,1H),6.83(s,1H),5.36(dd,J＝11.4,1.6Hz,1H),4.34-4.28(m,1H),3.97(s,3H),2.73(ddd,J＝13.1,5.6,2.0Hz,1H),1.90-1.80(m,1H)；LC/MS(ESI+)m/z 352(M-NH3)+。
实例145F
甲基6-[(2R,4R)-4-{[(7R)-2,2-二氟-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-羰基]氨基}-7-(三氟甲氧基)-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-基]吡啶-3-甲酸酯
将实例145E(29.2mg，0.079mmol)和三乙胺(22.10μL，0.159mmol)在CH2Cl2(2mL)中的溶液在0℃在N2下用实例134F(24.12mg，0.087mmol)在CH2Cl2(1mL)中的溶液处理。将混合物在0℃下搅拌15分钟并且在室温下1小时。再添加实施例134F溶液，并且再搅拌混合物一小时。将混合物在甲基叔丁基醚(30mL)和饱和NaHCO3溶液(3mL)之间分配。将甲基叔丁基醚层用盐水洗涤，经干燥(MgSO4)、过滤、并且浓缩。将残余物在硅胶上色谱分离(用在庚烷中的50％至100％乙酸乙酯梯度洗脱)，以提供标题化合物(49mg，0.081mmol，102％产率)。1HNMR(501MHz,CDCl3)δ9.11(dd,J＝2.1,0.7Hz,1H),8.32(dd,J＝8.2,2.1Hz,1H),7.62(d,J＝8.2Hz,1H),7.02(dd,J＝8.5,0.9Hz,1H),6.85(s,1H),6.83-6.82(m,1H),6.80-6.77(m,1H),6.60(s,1H),5.82(d,J＝8.9Hz,1H),5.46(td,J＝9.0,6.6Hz,1H),5.39(dd,J＝10.0,2.6Hz,1H),4.80(d,J＝9.3Hz,1H),4.32(d,J＝9.3Hz,1H),3.97(s,3H),2.77(ddd,J＝13.6,6.3,2.7Hz,1H),2.04-1.98(m,1H),1.64(s,3H)；LC/MS(ESI+)m/z 609(M+H)+。
实例145G
6-[(2R,4R)-4-{[(7R)-2,2-二氟-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-羰基]氨基}-7-(三氟甲氧基)-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-基]吡啶-3-甲酸
将实例145F(26.1mg，0.043mmol)在四氢呋喃(1mL)和甲醇(1mL)中的溶液用1MNaOH(0.5mL)处理并且在室温下搅拌20分钟。将混合物用1M HCl(2mL)处理并且用乙酸乙酯(30mL)萃取。将乙酸乙酯层用盐水洗涤，经(MgSO4)干燥、过滤、并且浓缩。将残余物在硅胶上色谱分离(用在庚烷中的50％至100％[200:1:1乙酸乙酯:HCOOH:H2O]梯度洗脱)，以提供标题化合物(17mg，0.029mmol，66.7％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.18(d,J＝1.7Hz,1H),8.38(dd,J＝8.2,2.1Hz,1H),7.66(d,J＝8.2Hz,1H),7.02(d,J＝8.5Hz,1H),6.86(s,1H),6.85-6.83(m,1H),6.81-6.77(m,1H),6.61(s,1H),5.82(d,J＝8.8Hz,1H),5.48(td,J＝9.1,6.6Hz,1H),5.42(dd,J＝10.1,2.5Hz,1H),4.81(d,J＝9.3Hz,1H),4.33(d,J＝9.4Hz,1H),2.79(ddd,J＝13.5,6.2,2.6Hz,1H),2.01(dt,J＝13.5,10.0Hz,1H),1.65(s,3H)；MS(ESI-)m/z 593(M-H)-。
实例146
5-[(2R,4R)-4-{[(7R)-2,2-二氟-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-羰基]氨基}-7-甲氧基-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-基]吡啶-2-甲酸
实例146A
甲基5-[(1S,3E)-1-羟基-3-(2-羟基-4-甲氧基苯基)-3-{[(S)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰基]亚氨基}丙基]吡啶-2-甲酸酯
将实例89A(300mg，1.114mmol)在四氢呋喃中(3mL)的溶液在下N2在-40℃下用在四氢呋喃(4253μL，2.126mmol)中的0.5M二异丙基胺锂处理，在0℃下搅拌1小时，冷却至-78℃并且用甲基5-甲酰基吡啶甲酸酯(167mg，1.013mmol)在四氢呋喃中(1mL)中的溶液处理。允许混合物缓慢温热至0℃，并且然后搅拌15分钟。将混合物冷却至-40℃，并且添加2mL的在四氢呋喃中的20％乙酸淬灭。将混合物温热至0℃，用乙酸乙酯(30mL)稀释，用饱和NaHCO3溶液洗涤，用盐水洗涤，经(MgSO4)干燥、过滤、并且浓缩。将残余物在硅胶上色谱分离(用在庚烷中的50％至100％乙酸乙酯梯度洗脱)，以提供标题化合物。1H NMR(501MHz,CDCl3)δ13.18(s,1H),8.78(d,J＝2.1Hz,1H),8.02(d,J＝8.1Hz,1H),7.89(dd,J＝8.2,2.1Hz,1H),7.22(d,J＝9.2Hz,1H),6.39(d,J＝2.6Hz,1H),6.26(dd,J＝9.1,2.6Hz,1H),5.46-5.40(m,1H),4.39(d,J＝3.3Hz,1H),3.99(s,3H),3.80(s,3H),3.71(dd,J＝13.5,7.4Hz,1H),3.59(dd,J＝13.6,4.4Hz,1H),1.37(s,9H)；LC/MS(ESI+)m/z435(M+H)+。
实例146B
甲基5-[(2R,4E)-7-甲氧基-4-{[(S)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰基]亚氨基}-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-基]吡啶-2-甲酸酯
将实例146A(46.2mg，0.106mmol)和三苯基膦(33.5mg，0.128mmol)在CH2Cl2(2mL)的溶液在0℃下在下N2下用在甲苯(121μL，0.266mmol)中的40重量％偶氮二甲酸二乙酯的溶液处理。将混合物在0℃下搅拌5分钟并且在室温下75分钟，用庚烷稀释，并且在硅胶上色谱分离(用在庚烷中的50％至100％乙酸乙酯梯度洗脱)，以提供标题化合物(28mg，0.067mmol，63.2％产率)，其被三苯基膦氧化物污染。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.84(d,J＝1.9Hz,1H),8.17(d,J＝8.1Hz,1H),7.99(dd,J＝8.2,2.1Hz,1H),7.93(d,J＝9.0Hz,1H),6.62(dd,J＝8.9,2.4Hz,1H),6.48(d,J＝2.3Hz,1H),5.38(dd,J＝12.1,2.9Hz,1H),4.02(s,3H),3.84(s,3H),3.77(dd,J＝17.4,3.0Hz,1H),3.38(dd,J＝17.4,12.1Hz,1H),1.30(s,9H)；LC/MS(ESI+)m/z 417(M+H)+。
实例146C
甲基5-[(2R,4R)-4-氨基-7-甲氧基-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-基]吡啶-2-甲酸酯
将实例146B(28mg，0.067mmol)在甲醇(1mL)中的溶液冷却至0℃，用NaBH4(7.63mg，0.202mmol)处理，在0℃下搅拌30分钟，用在二噁烷(336μL，1.345mmol)中的4MHCl处理，在0℃下搅拌5分钟并且在室温下45分钟。将混合物在甲基叔丁基醚(30mL)和水(5mL)之间分配。将甲基叔丁基醚层用0.1M HCl(5mL)萃取。将甲基叔丁基醚层弃去。将合并的水层用固体NaHCO3碱化并且用乙酸乙酯(2×25mL)萃取。将合并的乙酸乙酯层用盐水洗涤，经干燥(MgSO4)、过滤、并且浓缩得到标题化合物(18.6mg，0.059mmol，88％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.79(d,J＝1.8Hz,1H),8.19(d,J＝8.1Hz,1H),7.97(dd,J＝8.1,2.1Hz,1H),7.41(d,J＝8.6Hz,1H),6.60(dd,J＝8.5,2.4Hz,1H),6.45(d,J＝2.5Hz,1H),5.28(d,J＝11.5Hz,1H),4.31-4.24(m,1H),4.03(s,3H),3.79(s,3H),2.47-2.40(m,1H),1.90(q,J＝11.8Hz,1H)；LC/MS(ESI+)m/z 315(M+H)+。
实例146D
甲基5-[(2R,4R)-4-{[(7R)-2,2-二氟-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-羰基]氨基}-7-甲氧基-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-基]吡啶-2-甲酸酯
将实例146C(21.4mg，0.068mmol)和三乙胺(18.98μL，0.136mmol)在CH2Cl2(2mL)中的溶液在0℃下在N2下用实例134F(20.72mg，0.075mmol)在CH2Cl2(1mL)中的溶液处理。将混合物在0℃下搅拌15分钟并且在室温下1小时。添加更多实施例134F的溶液并且将混合物再搅拌一小时。将混合物在甲基叔丁基醚(30mL)和饱和NaHCO3溶液(3mL)之间分配。将甲基叔丁基醚层用盐水洗涤，经干燥(MgSO4)、过滤、并且浓缩。将残余物在硅胶上色谱分离(用在庚烷中的50％至100％乙酸乙酯梯度洗脱)，以提供标题化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.77(s,1H),8.15(d,J＝8.1Hz,1H),7.89(dd,J＝8.0,2.1Hz,1H),6.90(s,1H),6.83(d,J＝8.6Hz,1H),6.60(s,1H),6.53(dd,J＝8.6,2.5Hz,1H),6.46(d,J＝2.4Hz,1H),5.62(d,J＝8.6Hz,1H),5.46-5.37(m,1H),5.29(d,J＝10.3Hz,1H),4.80(d,J＝9.3Hz,1H),4.32(d,J＝9.3Hz,1H),4.02(s,3H),3.77(s,3H),2.54(ddd,J＝13.2,6.1,1.3Hz,1H),1.89-1.77(m,1H),1.66(s,3H)；LC/MS(ESI+)m/z 555(M+H)+。
实例146E
5-[(2R,4R)-4-{[(7R)-2,2-二氟-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-羰基]氨基}-7-甲氧基-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-基]吡啶-2-甲酸
将实例146D(14.4mg，0.026mmol)在四氢呋喃(1mL)和甲醇(1mL)中的溶液用1MNaOH(0.5mL)处理并且在室温下搅拌20分钟。将混合物用1M HCl(2mL)酸化并且用乙酸乙酯(30mL)萃取。将乙酸乙酯层用盐水洗涤，经(MgSO4)干燥、过滤、并且浓缩。将残余物在硅胶上色谱分离(用在庚烷中的50％至100％[200:1:1乙酸乙酯:HCOOH:H2O]梯度洗脱)，以提供标题化合物(13mg，0.024mmol，93％产率)。1H NMR(501MHz,CDCl3)δ8.68(s,1H),8.24(d,J＝8.0Hz,1H),8.00(dd,J＝8.1,1.8Hz,1H),6.90(s,1H),6.85(d,J＝8.7Hz,1H),6.61(s,1H),6.55(dd,J＝8.6,2.5Hz,1H),6.47(d,J＝2.5Hz,1H),5.61(d,J＝8.4Hz,1H),5.46-5.37(m,1H),5.33(d,J＝10.6Hz,1H),4.80(d,J＝9.3Hz,1H),4.32(d,J＝9.3Hz,1H),3.78(s,3H),2.58(ddd,J＝13.5,6.1,1.8Hz,1H),1.89-1.77(m,1H),1.66(s,3H)；MS(ESI-)m/z 539(M-H)-。
实例147
乙基反式-4-[(2S,4S)-4-{[(7R)-2,2-二氟-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-羰基]氨基}-7-(三氟甲氧基)-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-基]环己烷-1-甲酸酯
实例147A
甲基顺式-4-[4-氧代-7-(三氟甲氧基)-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-基]环己烷-1-甲酸酯
将含有实例145A(2.39g，10.86mmol)在甲苯(4mL)中的溶液的小瓶用反式甲基4-甲酰基环己烷甲酸酯(1.848g，10.86mmol)处理，用乙酸(0.746mL，13.03mmol)处理，用吡咯烷(0.898ml，10.86mmol)处理并且在70℃下搅拌过夜。将混合物冷却至室温，用乙酸乙酯(100mL)稀释，用1M HCl(30mL)洗涤，用饱和NaHCO3溶液(15mL)洗涤，用盐水洗涤，经干燥(MgSO4)、过滤、并且浓缩。将残余物在硅胶上色谱分离(用在庚烷中的10％至30％乙酸乙酯梯度洗脱)。收集异构体的混合级分并且浓缩。将残余物在硅胶上色谱分离(用在庚烷中的10％至50％乙酸乙酯梯度洗脱)。获得作为第一洗脱异构体的标题化合物(0.81g，20％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.90(d,J＝8.4Hz,1H),6.86-6.80(m,2H),4.30(dt,J＝9.2,6.6Hz,1H),3.70(s,3H),2.73-2.62(m,3H),2.21-2.09(m,2H),1.89-1.76(m,2H),1.70-1.53(m,3H),1.53-1.38(m,2H)；LC/MS(ESI+)m/z 414(M+CH3CN)+。
实例147B
甲基反式-4-[4-氧代-7-(三氟甲氧基)-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-基]环己烷-1-甲酸酯
由实施例147A中所述的色法谱分离获得作为第二洗脱异构体的标题化合物(2.88g，71％产率)。1H NMR(501MHz,CDCl3)δ7.90(dd,J＝8.5,0.5Hz,1H),6.85-6.81(m,2H),4.25(ddd,J＝12.9,5.9,3.1Hz,1H),3.68(s,3H),2.74(dd,J＝16.7,12.9Hz,1H),2.66(dd,J＝16.7,3.2Hz,1H),2.30(tt,J＝12.3,3.3Hz,1H),2.13-2.07(m,3H),1.90-1.83(m,1H),1.74(dddq,J＝12.1,9.1,6.3,3.1Hz,1H),1.55-1.42(m,2H),1.31-1.16(m,2H)；LC/MS(ESI+)m/z 414(M+CH3CN)+。
实例147C
乙基反式-4-[(2S,4E)-4-{[(S)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰基]亚氨基}-7-(三氟甲氧基)-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-基]环己烷-1-甲酸酯和乙基反式-4-[(2R,4E)-4-{[(S)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰基]亚氨基}-7-(三氟甲氧基)-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-基]环己烷-1-甲酸酯
将实例147B(0.21g，0.564mmol)和(S)-(-)-2-甲基-2-丙烷亚磺酰胺(0.137g，1.128mmol)在甲苯(5mL)中的混合物用乙醇钛(IV)(0.515g，2.256mmol)处理。将混合物在90℃下搅拌6小时，冷却，用乙酸乙酯(50mL)稀释，用水(50mL)处理，搅拌5分钟，并且通过硅藻土过滤以去除固体。将滤液的乙酸乙酯层用盐水洗涤，经干燥(MgSO4)、过滤并且浓缩以提供标题化合物。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.98(d,J＝8.8Hz,0.5H),7.95(d,J＝8.8Hz,0.5H),6.79(d,J＝8.8Hz,1H),6.77-6.75(m,1H),4.11(q,J＝7.1Hz,2H),4.06(ddd,J＝12.2,6.1,2.6Hz,0.5H),3.99(ddd,J＝12.5,6.0,2.5Hz,0.5H),3.88(dd,J＝16.8,2.6Hz,0.5H),3.55(dd,J＝17.3,2.6Hz,0.5H),3.00(dd,J＝17.3,12.6Hz,0.5H),2.71(dd,J＝16.8,12.2Hz,0.5H),2.32-2.19(m,1H),2.11-2.01(m,3H),1.93-1.82(m,1H),1.72-1.64(m,1H),1.53-1.37(m,2H),1.34-1.14(m,14H)；LC/MS(ESI+)m/z490(M+H)+。
实例147D
乙基反式-4-[(2S,4S)-4-{[(S)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰基]氨基}-7-(三氟甲氧基)-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-基]环己烷-1-甲酸酯
将实例147C(274mg，0.56mmol)在乙醇(5mL)中的溶液冷却至0℃并且用NaBH4(42.4mg，1.120mmol)处理。将混合物在0℃下搅拌45分钟，用CH2Cl2稀释，用硅胶(大约1.5g)处理并且浓缩。该硅胶悬浮液在硅胶柱上色谱分离(用在[9:1CH2Cl2:乙酸乙酯]中的0％至100％[1:1乙酸乙酯:CH2Cl2]梯度洗脱)，以提供作为第一洗脱异构体的标题化合物(59.9mg，0.122mmol，21.76％产率)。1H NMR(501MHz,CDCl3)δ7.67(dd,J＝8.6,1.0Hz,1H),6.77(ddd,J＝8.6,2.3,0.9Hz,1H),6.66(dd,J＝2.3,1.0Hz,1H),4.64(dt,J＝11.5,6.7Hz,1H),4.13(q,J＝7.1Hz,2H),3.91(ddd,J＝11.6,5.6,1.3Hz,1H),3.50(d,J＝7.9Hz,1H),2.31-2.19(m,2H),2.06(ddt,J＝9.8,6.1,3.4Hz,3H),1.89-1.77(m,2H),1.61(s,1H),1.53-1.40(m,2H),1.32-1.12(m,14H)；LC/MS(ESI+)m/z492(M+H)+。
实例147E
乙基反式-4-[(2R,4R)-4-{[(S)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰基]氨基}-7-(三氟甲氧基)-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-基]环己烷-1-甲酸酯
如实施例147D所述，由色谱法分离获得作为第二洗脱异构体的标题化合物(75.2mg，0.153mmol，27.3％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.39(dd,J＝8.5,0.7Hz,1H),6.74(dd,J＝8.6,1.2Hz,1H),6.67(d,J＝1.1Hz,1H),4.57(td,J＝11.0,6.0Hz,1H),4.12(q,J＝7.1Hz,2H),3.94(dd,J＝10.7,5.3Hz,1H),3.27(d,J＝10.8Hz,1H),2.61(ddd,J＝13.4,5.8,1.2Hz,1H),2.24(tt,J＝12.2,3.4Hz,1H),2.10-1.99(m,3H),1.87(d,J＝12.2Hz,1H),1.82-1.72(m,1H),1.66-1.56(m,1H),1.44(dtt,J＝18.1,8.6,4.3Hz,2H),1.33-1.13(m,14H)；LC/MS(ESI+)m/z492(M+H)+。
实例147F
乙基反式-4-[(2S,4S)-4-氨基-7-(三氟甲氧基)-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-基]环己烷-1-甲酸酯
将实例147D(59mg，0.120mmol)在乙醇(3mL)中的溶液用在二噁烷(300μL，1.200mmol)中的4M HCl处理，在室温下搅拌15分钟，用乙酸乙酯(30mL)稀释并且用饱NaHCO3溶液(15mL)洗涤。将乙酸乙酯层用盐水洗涤，经(MgSO4)干燥、过滤、并且浓缩。将残余物在硅胶上色谱分离(用在[200:1:1乙酸乙酯:HCOOH:H2O]中的0％至100％[10:1:1乙酸乙酯:HCOOH:H2O]梯度洗脱)。含有产物的级分合并，用NaHCO3洗涤以去除甲酸，用盐水洗涤，经干燥(MgSO4)、过滤、并且浓缩以提供标题化合物(35.4mg，0.091mmol，76％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.45(d,J＝8.5Hz,1H),6.75(d,J＝8.5Hz,1H),6.65(s,1H),4.13(q,J＝7.1Hz,2H),4.07(dd,J＝11.0,5.4Hz,1H),3.94-3.89(m,1H),2.31-2.22(m,1H),2.19(ddd,J＝12.9,5.8,1.3Hz,1H),2.11-2.01(m,3H),1.90-1.82(m,1H),1.66-1.56(m,2H),1.54-1.40(m,2H),1.31-1.11(m,5H)；LC/MS(ESI+)m/z 371(M-NH3)+。
实例147G
乙基反式-4-[(2S,4S)-4-{[(7R)-2,2-二氟-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-羰基]氨基}-7-(三氟甲氧基)-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-基]环己烷-1-甲酸酯
在N2下，将实例147F(35.4mg，0.091mmol)和三乙胺(25.5μL，0.183mmol)在CH2Cl2(1mL)中的溶液冷却至0℃，用实例134F(30.3mg，0.110mmol)在CH2Cl2(0.5mL)中的溶液处理，在0℃下搅拌25分钟并且然后在室温下15分钟。将混合物冷却至0℃，用37％NH4OH溶液(5滴)处理并且搅拌5分钟。将混合物用乙酸乙酯(30mL)稀释，用1M HCl(5mL)洗涤，用饱和NaHCO3溶液(5mL)洗涤，用盐水洗涤，经干燥(MgSO4)、过滤、并且浓缩。将残余物在硅胶上色谱分离(用在庚烷中的15％至50％乙酸乙酯梯度洗脱)，以提供标题化合物(44mg，0.070mmol，77％产率)。1H NMR(501MHz,CDCl3)δ6.93(d,J＝8.5Hz,1H),6.87(s,1H),6.71-6.68(m,1H),6.67-6.65(m,2H),5.57(d,J＝8.9Hz,1H),5.28(ddd,J＝10.9,9.0,6.3Hz,1H),4.94(d,J＝9.3Hz,1H),4.37(d,J＝9.3Hz,1H),4.13(q,J＝7.1Hz,2H),3.96-3.90(m,1H),2.30-2.20(m,2H),2.11-2.00(m,3H),1.83(d,J＝12.0Hz,1H),1.65(s,3H),1.63-1.39(m,5H),1.25(t,J＝7.1Hz,3H),1.16(qd,J＝13.8,13.0,3.8Hz,1H)；LC/MS(ESI+)m/z628.6(M+H)+。
实例148
乙基反式-4-[(2R,4R)-4-{[(7R)-2,2-二氟-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-羰基]氨基}-7-(三氟甲氧基)-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-基]环己烷-1-甲酸酯
实例148A
乙基反式-4-[(2R,4R)-4-氨基-7-(三氟甲氧基)-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-基]环己烷-1-甲酸酯
将实例147E(74mg，0.151mmol)在乙醇(3mL)中的溶液用在二噁烷(376μL，1.505mmol)中的4M HCl处理，在室温下搅拌30分钟，用乙酸乙酯(30mL)稀释并且用饱和NaHCO3溶液(15mL)洗涤。将乙酸乙酯层用盐水洗涤，经(MgSO4)干燥、过滤、并且浓缩。将残余物在硅胶上色谱分离(用在[200:1:1乙酸乙酯:HCOOH:H2O]中的0％至100％[10:1:1乙酸乙酯:HCOOH:H2O]梯度洗脱)。将含有产物的级分合并，用饱和NaHCO3溶液洗涤以去除甲酸，用盐水洗涤，经干燥(MgSO4)、过滤、并且浓缩以提供标题化合物(52.2mg，0.135mmol，90％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.44(dd,J＝8.6,0.6Hz,1H),6.78-6.74(m,1H),6.67-6.65(m,1H),4.17-4.06(m,3H),3.91(ddd,J＝11.6,5.5,1.1Hz,1H),2.33-2.16(m,4H),2.11-2.02(m,3H),1.90-1.82(m,1H),1.68-1.56(m,2H),1.55-1.39(m,2H),1.32-1.11(m,5H)；LC/MS(ESI+)m/z 371(M-NH3)+。
实例148B
乙基反式-4-[(2R,4R)-4-{[(7R)-2,2-二氟-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-羰基]氨基}-7-(三氟甲氧基)-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-基]环己烷-1-甲酸酯
在N2下，将实例148A(52.2mg，0.135mmol)和三乙胺(37.6μL，0.269mmol)在CH2Cl2(1mL)中的溶液冷却至0℃，用实例134F(44.7mg，0.162mmol)在CH2Cl2(约0.5mL)中的溶液处理，在0℃下搅拌25分钟并且然后在室温下15分钟。将混合物冷却至0℃，用37％NH4OH溶液(5滴)处理并且搅拌5分钟。将混合物用乙酸乙酯(30mL)稀释，用1M HCl(5mL)洗涤，用饱和NaHCO3溶液(5mL)洗涤，用盐水洗涤，经干燥(MgSO4)、过滤、并且浓缩。将残余物在硅胶上色谱分离(用在庚烷中的15％至50％乙酸乙酯梯度洗脱(经9分钟))，以提供标题化合物(62mg，0.099mmol，73.3％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.91(s,1H),6.87(d,J＝8.4Hz,1H),6.71-6.65(m,2H),6.64(s,1H),5.64(d,J＝8.9Hz,1H),5.31-5.22(m,1H),4.89(d,J＝9.3Hz,1H),4.35(d,J＝9.3Hz,1H),4.12(q,J＝7.1Hz,2H),3.92(dd,J＝11.3,5.5Hz,1H),2.29-2.20(m,2H),2.10-1.99(m,3H),1.86-1.78(m,1H),1.67(s,3H),1.63-1.37(m,4H),1.30-1.08(m,5H)；LC/MS(ESI+)m/z 628.6(M+H)+。
实例149
反式-4-[(2S,4S)-4-{[(7R)-2,2-二氟-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-羰基]氨基}-7-(三氟甲氧基)-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-基]环己烷-1-甲酸
将实例147G(34.5mg，0.055mmol)在四氢呋喃(1.5mL)和甲醇(1.5mL)中的溶液用1M NaOH(0.5mL)处理，并且在室温下搅拌15分钟，在55℃下加热20分钟，冷却至室温，用1MHCl(2mL)酸化，并且用乙酸乙酯(30mL)萃取。将乙酸乙酯层用盐水洗涤，经干燥(MgSO4)、过滤、并且浓缩以提供标题化合物(30mg，0.050mmol，91％产率)。1H NMR(501MHz,CDCl3)δ6.93(dd,J＝8.5,0.9Hz,1H),6.87(s,1H),6.71-6.68(m,1H),6.67-6.66(m,1H),6.66(s,1H),5.58(d,J＝9.0Hz,1H),5.31-5.25(m,1H),4.94(d,J＝9.3Hz,1H),4.37(d,J＝9.3Hz,1H),3.94(dd,J＝10.5,5.5Hz,1H),2.32(tt,J＝12.1,3.5Hz,1H),2.24(ddd,J＝12.8,6.1,1.2Hz,1H),2.15-2.09(m,2H),2.08-2.02(m,1H),1.89-1.82(m,1H),1.65(s,3H),1.63-1.56(m,1H),1.56-1.42(m,3H),1.32-1.13(m,2H)；LC/MS(ESI+)m/z 600(M+H)+。
实例150
反式-4-[(2R,4R)-4-{[(7R)-2,2-二氟-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-羰基]氨基}-7-(三氟甲氧基)-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-基]环己烷-1-甲酸
将实例148B(47.2mg，0.075mmol)在四氢呋喃(1.5mL)和甲醇(1.5mL)中的溶液用1M NaOH(0.5mL)处理，在室温下搅拌15分钟，在55℃下加热20分钟，冷却至室温，用1M HCl(2mL)酸化并且用乙酸乙酯(30mL)萃取。将乙酸乙酯层用盐水洗涤，经干燥(MgSO4)、过滤、并且浓缩以提供标题化合物(41mg，0.068mmol，91％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.91(s,1H),6.87(d,J＝8.4Hz,1H),6.71-6.68(m,1H),6.67(s,1H),6.64(s,1H),5.64(d,J＝8.9Hz,1H),5.31-5.23(m,1H),4.89(d,J＝9.3Hz,1H),4.35(d,J＝9.4Hz,1H),3.93(dd,J＝10.9,5.5Hz,1H),2.35-2.20(m,2H),2.14-2.07(m,2H),2.07-2.01(m,1H),1.87-1.80(m,1H),1.67(s,3H),1.64-1.40(m,4H),1.32-1.11(m,2H)；LC/MS(ESI+)m/z 600(M+H)+。
实例151
6-[(2R,4R)-7-(二氟甲氧基)-4-{[(7R)-2,2-二氟-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-羰基]氨基}-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-基]吡啶-3-甲酸
实例151A
1-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基)乙-1-酮
将实例156A(1.51g，7.47mmol)在CH2Cl2(60mL)中的溶液用叔丁基二甲基甲硅烷基氯(2.53g，16.79mmol)、三乙胺(3.12mL，22.36mmol)、和4-二甲基氨基吡啶(0.137g，1.121mmol)处理。将混合物在室温下搅拌过夜，并且浓缩以去除CH2Cl2。将残余物在甲基叔丁基醚(100mL)和水(25mL)之间分配。将甲基叔丁基醚层用5％柠檬酸(25mL)，饱和NaHCO3溶液(15mL)，和盐水洗涤，经干燥(MgSO4)、过滤、并且浓缩。将残余物在硅胶上色谱分离(用在庚烷中的5％乙酸乙酯洗脱)，以提供标题化合物(2.37g，7.49mmol，100％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.67(d,J＝9Hz,1H),6.73(d,J＝9Hz,1H),6.64(s,1H),6.53(t,J＝74Hz,1H),2.58(s,3H),1.00(s,9H),0.29(s,6H)；LC/MS(ESI+)m/z 317(M+H)+。
实例151B
(S)-N-{(1E)-1-[2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-4-(二氟甲氧基)苯基]亚乙基}-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺
将实例151A(2.37g，7.49mmol)和(S)-(-)-2-甲基-2-磺酰胺(1.816g，14.98mmol)在甲苯(15mL)中的溶液用乙醇钛(IV)(6.21mL，30.0mmol)处理，在90℃下搅拌过夜并且冷却。将混合物用乙酸乙酯(100mL)稀释，用水(100mL)处理，剧烈搅拌5分钟，并且通过硅藻土过滤。将乙酸乙酯层用盐水洗涤，经(MgSO4)干燥、过滤、并且浓缩。将残余物在硅胶上色谱分离(用在庚烷中的15％至50％乙酸乙酯梯度洗脱)，以提供标题化合物(2.084g，4.97mmol，66.3％产率)。1H NMR(501MHz,CDCl3)δ7.41(d,J＝8.5Hz,1H),6.72(dd,J＝8.5,2.0Hz,1H),6.62(d,J＝2.2Hz,1H),6.51(t,J＝73.5Hz,1H),1.58(s,3H),1.29(s,9H),0.98(s,9H),0.25(s,3H),0.23(s,3H)；LC/MS(ESI+)m/z420(M+H)+。
实例151C
甲基6-[(1S,3E)-3-[4-(二氟甲氧基)-2-羟基苯基]-1-羟基-3-{[(S)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰基]亚氨基}丙基]吡啶-3-甲酸酯
将二异丙基胺(280μL，1.965mmol)在四氢呋喃(8mL)中的溶液冷却至0℃，用在己烷(720μL，1.801mmol)中的2.5M正丁基锂逐滴处理，在0℃下搅拌30分钟，冷却至-78℃，用实例151B(687mg，1.637mmol)在四氢呋喃(4mL)中的溶液逐滴处理，在-78℃下搅拌45分钟，用甲基6-甲酰基烟酸酯(270mg，1.637mmol)在四氢呋喃(4mL)中的溶液逐滴处理，在-78℃下搅拌1小时，允许温热至-10℃持续1小时，用乙酸(281μL，4.91mmol)在四氢呋喃(1mL)中的溶液逐滴处理并且在乙酸乙酯(30mL)和饱和NaHCO3溶液(5mL)之间分配。将乙酸乙酯层用盐水洗涤，经(MgSO4)干燥、过滤、并且浓缩。将残余物在硅胶上色谱分离(用在庚烷中的15％-100％乙酸乙酯梯度洗脱)，以提供含有甲硅烷基保护基团的产物(第一洗脱)，随后是稍后洗脱的标题化合物。合并含有甲硅烷基保护基的级分，浓缩至干燥，在N2下溶解于四氢呋喃(10mL)中，冷却至0℃，用四氢呋喃(1637μl，1.637mmol)中的1M四正丁基氟化铵处理并且在0℃下搅拌1小时。将混合物在甲基叔丁基醚(50mL)和5％柠檬酸溶液(25mL)之间分配。将甲基叔丁基醚层用盐水洗涤，经干燥(MgSO4)、过滤、并且浓缩。将残余物在硅胶上色谱分离(用在庚烷中的15％至100％乙酸乙酯梯度洗脱)，以提供更多的标题化合物。将两部分的标题化合物合并，以提供192mg的标题化合物。1H NMR(501MHz,CDCl3)δ13.00(s,1H),9.18(d,J＝1.6Hz,1H),8.22(dd,J＝8.2,2.1Hz,1H),7.58(d,J＝8.2Hz,1H),7.54(d,J＝9.1Hz,1H),6.63(d,J＝2.4Hz,1H),6.54(t,J＝73.1Hz,1H),6.47(dd,J＝9.0,2.5Hz,1H),5.33(q,J＝5.3Hz,1H),4.90(d,J＝5.3Hz,1H),3.96(s,3H),3.80-3.74(m,2H),1.40(s,9H)；LC/MS(ESI+)m/z471(M+H)+。
实例151D
甲基6-[(2R,4E)-7-(二氟甲氧基)-4-{[(S)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰基]亚氨基}-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-基]吡啶-3-甲酸酯
将实例151C(192mg，0.408mmol)和三苯基膦(128mg，0.490mmol)在CH2Cl2(4mL)中的溶液在0℃下在N2下用在甲苯(465μL，1.020mmol)中的40重量％偶氮二甲酸二乙酯的溶液处理，在0℃下搅拌5分钟，在室温下搅拌30分钟，用庚烷稀释并且在硅胶上色谱分离(用在庚烷中的15％至50％乙酸乙酯梯度洗脱)，以提供标题化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.18(d,J＝1.5Hz,1H),8.37(dd,J＝8.2,2.1Hz,1H),8.03(d,J＝9.4Hz,1H),7.68(d,J＝8.2Hz,1H),6.81-6.77(m,2H),6.58(t,J＝73.0Hz,1H),5.41(dd,J＝12.5,2.9Hz,1H),4.03-3.95(m,4H),3.31(dd,J＝17.6,12.5Hz,1H),1.30(s,9H)；LC/MS(ESI+)m/z453(M+H)+。
实例151E
甲基6-[(2R,4R)-4-氨基-7-(二氟甲氧基)-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-基]吡啶-3-甲酸酯
将实例151D(136mg，0.301mmol)在甲醇(5mL)中的溶液冷却至0℃，用NaBH4(22.74mg，0.601mmol)处理，在0℃下搅拌15分钟，用更多NaBH4(22.74mg，0.601mmol)处理，在0℃下搅拌15分钟，用在二噁烷(1052μL，4.21mmol)中的4M HCl处理，在室温下搅拌15分钟，并且在甲基叔丁基醚(30mL)和水(15mL)之间分配。分离各层，并且将甲基叔丁基醚层用1M HCl(5mL)萃取。将合并的水层用固体NaHCO3碱化并且用乙酸乙酯(30mL和15mL)萃取两次。将这些乙酸乙酯层合并，用盐水洗涤，经干燥(MgSO4)、过滤并且浓缩以提供标题化合物(98mg，0.280mmol，93％产率)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ9.17(d,J＝1.0Hz,1H),8.36(dd,J＝8.2,2.0Hz,1H),7.69(d,J＝8.2Hz,1H),7.53(d,J＝8.4Hz,1H),6.75(q,J＝8.4,1.8Hz,1H),6.72(d,J＝1.0Hz,1H),6.50(t,J＝74.0Hz,1H),5.33(d,J＝10.6Hz,1H),4.34-4.28(m,1H),3.96(s,3H),2.72(dd,J＝13.0,4.0Hz,1H),1.94(s,2H),1.85(q,J＝11.4Hz,1H)；LC/MS(ESI+)m/z 334(M-NH3)+。
实例151F
甲基6-[(2R,4R)-7-(二氟甲氧基)-4-{[(7R)-2,2-二氟-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-羰基]氨基}-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-基]吡啶-3-甲酸酯
将实例151E(62mg，0.177mmol)和三乙胺(49.3μL，0.354mmol)在CH2Cl2(2mL)中的溶液在0℃下在N2下用实例134F(58.7mg，0.212mmol)在CH2Cl2(0.5mL)中的溶液处理。将混合物在0℃下搅拌30分钟，在室温下搅拌30分钟，用5滴的37％NH4OH溶液处理，并且在室温下搅拌2min。将混合物在乙酸乙酯(50mL)和NaHCO3(10mL)之间分配。将乙酸乙酯层用盐水洗涤，经干燥(MgSO4)、过滤、并且浓缩以提供标题化合物。
实例151G
6-[(2R,4R)-7-(二氟甲氧基)-4-{[(7R)-2,2-二氟-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-羰基]氨基}-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-基]吡啶-3-甲酸
将实例151F(105mg，0.177mmol)在四氢呋喃(1.5mL)中的溶液用甲醇(1.5mL)稀释，用1M NaOH(约1mL)处理，在室温下搅拌15分钟，用1M HCl(2mL)处理并且用乙酸乙酯(30mL)萃取。将乙酸乙酯层用盐水洗涤，经(MgSO4)干燥、过滤、并且浓缩。将残余物在硅胶上色谱分离(用在庚烷中的50％至100％[200:1:1乙酸乙酯:HCOOH:H2O]梯度洗脱)，以提供不纯的产物。将产物再次在硅胶上色谱分离(用在CH2Cl2中的50％至100％乙酸乙酯梯度洗脱)，随后用200:1:1乙酸乙酯:HCOOH:H2O梯度洗脱)，以提供标题化合物。1H NMR(501MHz,DMSO-d6)δ9.06(dd,J＝2.1,0.8Hz,1H),8.37(dd,J＝8.1,2.2Hz,1H),8.08(d,J＝8.7Hz,1H),7.72(d,J＝8.1Hz,1H),7.47(s,1H),7.23(t,J＝74.1Hz,1H),7.19(dd,J＝8.4,0.6Hz,1H),6.99(s,1H),6.78(dd,J＝8.4,2.5Hz,1H),6.76(d,J＝2.4Hz,1H),5.51(dd,J＝11.8,1.8Hz,1H),5.40(ddd,J＝11.2,8.6,6.3Hz,1H),5.03(d,J＝9.0Hz,1H),4.34(d,J＝9.0Hz,1H),2.38(ddd,J＝13.0,6.0,1.9Hz,1H),2.15-2.07(m,1H),1.58(s,3H)；LC/MS(ESI+)m/z577(M+H)+。
实例152
乙基反式-4-[(2S,4S)-4-{[(7R)-2,2-二氟-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-羰基]氨基}-7-甲氧基-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-基]环己烷-1-甲酸酯
实例152A
甲基反式-4-(7-甲氧基-4-氧代-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-基)环己烷-1-甲酸酯
将1-(2-羟基-4-甲氧基苯基)乙酮(0.703g，4.23mmol)和甲基反式-4-甲酰基环己烷-1-甲酸酯(0.72g，4.23mmol)在甲醇(15mL)中的溶液用吡咯烷(0.700mL，8.46mmol)处理并且将混合物在60℃下搅拌90分钟。将混合物浓缩至干燥并且将残余物在乙酸乙酯(30mL)和1M HCl(20mL)之间分配。将乙酸乙酯层用饱和NaHCO3溶液和盐水洗涤，经干燥(MgSO4)、过滤、并且浓缩。将残余物在硅胶上色谱分离(用在庚烷中的10％至30％乙酸乙酯梯度洗脱)，以提供作为第二洗脱异构体的标题化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.80(d,J＝8.8Hz,1H),6.56(dd,J＝8.8,2.3Hz,1H),6.40(d,J＝2.3Hz,1H),4.19(ddd,J＝12.7,6.0,3.2Hz,1H),3.83(s,3H),3.67(s,3H),2.68(dd,J＝16.6,12.8Hz,1H),2.58(dd,J＝16.6,3.2Hz,1H),2.29(tt,J＝12.2,3.4Hz,1H),2.15-2.05(m,3H),1.90-1.82(m,1H),1.79-1.65(m,1H),1.57-1.39(m,2H),1.31-1.11(m,2H)；LC/MS(ESI+)m/z 319(M+H)+。
实例152B
乙基反式-4-[(2S,4E)-7-甲氧基-4-{[(R)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰基]亚氨基}-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-基]环己烷-1-甲酸酯和乙基反式-4-[(2R,4E)-7-甲氧基-4-{[(R)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰基]亚氨基}-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-基]环己烷-1-甲酸酯
将实例152A(0.78g，2.450mmol)和(R)-(+)-2-甲基-2-丙烷亚磺酰胺(0.297g，2.450mmol)在甲苯(25mL)中的混合物用乙醇钛(IV)(2.235g，9.80mmol)处理并且在90℃下搅拌5小时，在110℃下加热4小时，并且冷却至室温。将混合物用乙酸乙酯(25mL)稀释，用水(25mL)处理，搅拌5分钟，并且通过硅藻土过滤以去除固体。将乙酸乙酯层盐水洗涤，经干燥(MgSO4)、过滤、并且浓缩。将残余物在硅胶上色谱分离(用在庚烷中的10％至50％乙酸乙酯梯度洗脱)。色谱法仅部分地分离异构体，并且提供0.34g的富含乙基反式-4-[(2S,4E)-7-甲氧基-4-{[(R)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰基]亚氨基}-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-基]环己烷-1-甲酸酯的产物作为第一洗脱异构体[1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.88(d,J＝8.9Hz,1H),6.53(dd,J＝8.9,2.3Hz,1H),6.37(d,J＝2.5Hz,1H),4.12(q,J＝7.1Hz,2H),3.96(ddd,J＝12.5,6.0,2.7Hz,1H),3.81(s,3H),3.44(dd,J＝17.2,2.6Hz,1H),2.97(dd,J＝17.2,12.6Hz,1H),2.25(tt,J＝12.0,3.2Hz,1H),2.13-2.02(m,3H),1.95-1.87(m,1H),1.74-1.65(m,1H),1.54-1.38(m,2H),1.34-1.12(m,14H)；LC/MS(ESI+)m/z 436(M+H)+]，以及0.42g的富含乙基反式-4-[(2R,4E)-7-甲氧基-4-{[(R)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰基]亚氨基}-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-基]环己烷-1-甲酸酯的产物作为第二洗脱异构体[1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.92(d,J＝8.9Hz,1H),6.54(dd,J＝8.9,2.4Hz,1H),6.37(d,J＝2.4Hz,1H),4.12(q,J＝7.1Hz,2H),4.02(ddd,J＝12.2,6.1,2.7Hz,1H),3.81(s,3H),3.76(dd,J＝16.7,2.7Hz,1H),2.66(dd,J＝16.7,12.2Hz,1H),2.26(tt,J＝12.1,3.3Hz,1H),2.12-2.02(m,3H),1.91-1.83(m,1H),1.72-1.65(m,1H),1.53-1.37(m,2H),1.33-1.12(m,14H)；LC/MS(ESI+)m/z436(M+H)+]。
实例152C
乙基反式-4-[(2S,4S)-7-甲氧基-4-{[(R)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰基]氨基}-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-基]环己烷-1-甲酸酯
将富集乙基反式-4-[(2S,4E)-7-甲氧基-4-{[(R)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰基]亚氨基}-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-基]环己烷-1-甲酸酯(0.33g，0.758mmol)的实例152B的产物在乙醇(8mL)中的溶液冷却至0℃，用NaBH4(0.057g，1.515mmol)处理，在0℃下搅拌30分钟，在室温下搅拌45分钟，用更多NaBH4(0.057g，1.515mmol)处理，并且搅拌过夜。将混合物在乙酸乙酯(50mL)和饱和NaHCO3溶液(15mL)之间分配。将各层分离并且将水层用乙酸乙酯(25mL)萃取。将合并的乙酸乙酯层用盐水洗涤，经干燥(MgSO4)、过滤、并且浓缩。将残余物在硅胶上色谱分离(用在[9:1CH2Cl2:乙酸乙酯]中的0％-50％乙酸乙酯梯度洗脱)，以提供作为第二洗脱异构体的标题化合物(157mg)。1H NMR(501MHz,CDCl3)δ7.27(dd,J＝8.4,0.9Hz,1H),6.47(dd,J＝8.6,2.6Hz,1H),6.34(d,J＝2.6Hz,1H),4.54(td,J＝10.8,6.1Hz,1H),4.12(q,J＝7.1Hz,2H),3.91-3.84(m,1H),3.76(s,3H),3.23(dd,J＝37.5,12.5Hz,1H),2.58(ddd,J＝13.3,6.0,1.3Hz,1H),2.24(tt,J＝12.3,3.5Hz,1H),2.09-2.00(m,3H),1.92-1.84(m,1H),1.74(dt,J＝13.2,11.5Hz,1H),1.64-1.56(m,1H),1.51-1.39(m,2H),1.31-1.13(m,14H)；LC/MS(ESI+)m/z 317(100％)(M-tBuSONH2)+,438(30％)(M+H)+。
实例152D
乙基反式-4-[(2S,4S)-4-氨基-7-甲氧基-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-基]环己烷-1-甲酸酯
将实例152C(157mg，0.359mmol)在乙醇(9mL)中的溶液冷却至0℃，用在二噁烷(897μL，3.59mmol)中的4M HCl处理，在0℃下搅拌20分钟，用乙酸乙酯(30mL)稀释并且用饱和NaHCO3溶液(15mL)洗涤。将乙酸乙酯层用盐水洗涤，经干燥(MgSO4)、过滤并且浓缩.将残余物溶解于CH2Cl2(1.5mL)中。经一夜静置之后该残余物含有固体。将残余物用CH2Cl2(3mL)处理并且通过硅藻土过滤以去除固体。将滤液浓缩至干燥以提供标题化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.32(d,J＝8.6Hz,1H),6.49(dd,J＝8.6,2.6Hz,1H),6.34(d,J＝2.6Hz,1H),4.13(q,J＝7.1Hz,2H),4.07(dd,J＝11.2,5.9Hz,1H),3.86(dd,J＝11.5,5.5Hz,1H),3.76(s,3H),2.26(tt,J＝12.2,3.3Hz,1H),2.21-2.15(m,1H),2.14-2.03(m,5H),1.90-1.84(m,1H),1.66-1.54(m,2H),1.54-1.40(m,2H),1.32-1.11(m,5H)；LC/MS(ESI+)m/z317(M-NH3)+。
实例152E
乙基反式-4-[(2S,4S)-4-{[(7R)-2,2-二氟-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-羰基]氨基}-7-甲氧基-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-基]环己烷-1-甲酸酯
在N2下，将实例152D(50.5mg，0.151mmol)和三乙胺(42.2μL，0.303mmol)在CH2Cl2(1mL)中的溶液冷却至0℃，用实例134F(50.3mg，0.182mmol)在CH2Cl2(约0.5mL)中的溶液处理，在0℃下搅拌5分钟并且然后在室温下15分钟。将混合物用37％NH4OH溶液(5滴)处理并且搅拌5分钟，用乙酸乙酯(30mL)稀释，用1M HCl(5mL)洗涤，用饱和NaHCO3溶液(5mL)洗涤，用盐水洗涤，经干燥(MgSO4)、过滤、并且浓缩。将残余物在硅胶上色谱分离(用在庚烷中的15％至50％乙酸乙酯梯度洗脱)，以提供标题化合物(72.2mg，0.126mmol，83％产率)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ6.86(s,1H),6.82(d,J＝8.6Hz,1H),6.64(s,1H),6.43(dd,J＝8.6,2.4Hz,1H),6.33(d,J＝2.4Hz,1H),5.56(d,J＝8.7Hz,1H),5.27-5.18(m,1H),4.95(d,J＝9.2Hz,1H),4.36(d,J＝9.2Hz,1H),4.12(q,J＝7.0Hz,2H),3.88(dd,J＝11.2,5.6Hz,1H),3.73(s,3H),2.30-2.21(m,2H),2.11-1.99(m,3H),1.88-1.79(m,1H),1.67-1.53(m,4H),1.52-1.37(m,3H),1.29-1.08(m,5H)；MS(ESI-)m/z 572(M-H)-。
实例153
乙基反式-4-[(2R,4R)-4-{[(7R)-2,2-二氟-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-羰基]氨基}-7-甲氧基-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-基]环己烷-1-甲酸酯
实例153A
乙基反式-4-[(2R,4R)-7-甲氧基-4-{[(R)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰基]氨基}-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-基]环己烷-1-甲酸酯
将富集乙基反式-4-[(2R,4E)-7-甲氧基-4-{[(R)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰基]亚氨基}-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-基]环己烷-1-甲酸酯(0.42g，0.964mmol)的来自152B的产物在乙醇(10mL)中的溶液冷却至0℃，用NaBH4(0.073g，1.928mmol)处理，在0℃下搅拌30分钟，在室温下搅拌45分钟，用更多NaBH4(50mg)处理，并且搅拌过夜。将混合物在乙酸乙酯(50mL)和饱和NaHCO3溶液(15mL)之间分配。将各层分离并且将水层用乙酸乙酯(25mL)萃取。将合并的乙酸乙酯层用盐水洗涤，经干燥(MgSO4)，过滤，浓缩并且在硅胶上色谱分离(用在[9:1CH2Cl2:乙酸乙酯]中的0％-50％乙酸乙酯梯度洗脱)，作为第一洗脱异构体的标题化合物(191mg，0.436mmol，45.3％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.50(d,J＝8.7Hz,1H),6.52(dd,J＝8.6,2.6Hz,1H),6.34(d,J＝2.6Hz,1H),4.61(dt,J＝11.3,6.7Hz,1H),4.13(q,J＝7.1Hz,2H),3.86(dd,J＝10.5,5.6Hz,1H),3.76(s,3H),3.47(d,J＝7.3Hz,1H),2.32-2.16(m,2H),2.11-2.04(m,3H),1.90-1.84(m,1H),1.84-1.73(m,1H),1.68-1.55(m,1H),1.54-1.39(m,2H),1.32-1.12(m,14H)；LC/MS(ESI+)m/z 317(100％)(M-tBuSONH2)+,438(30％)(M+H)+。
实例153B
乙基反式-4-[(2R,4R)-4-氨基-7-甲氧基-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-基]环己烷-1-甲酸酯
将实例153A(191mg，0.436mmol)在乙醇(11mL)的溶液冷却至0℃，用在二噁烷中(1091μL，4.36mmol)的4M HCl处理，在室温下搅拌20分钟，用乙酸乙酯(30mL)稀释并且用饱和NaHCO3溶液(15mL)洗涤。将乙酸乙酯层用盐水洗涤，经(MgSO4)干燥、过滤、并且浓缩。将残余物溶解于CH2Cl2(1.5mL)中。经一夜静置之后该残余物含有固体。将残余物用CH2Cl2(3mL)处理并且通过硅藻土过滤以去除固体。将滤液浓缩至干燥以提供标题化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.32(d,J＝8.6Hz,1H),6.50(dd,J＝8.6,2.6Hz,1H),6.34(d,J＝2.6Hz,1H),4.13(q,J＝7.2Hz,2H),4.07(dd,J＝11.3,6.0Hz,1H),3.86(dd,J＝11.5,5.5Hz,1H),3.76(s,3H),2.26(tt,J＝12.2,3.3Hz,1H),2.21-2.15(m,1H),2.12-2.02(m,5H),1.90-1.83(m,1H),1.65-1.55(m,1H),1.54-1.40(m,3H),1.31-1.12(m,5H)；LC/MS(ESI+)m/z317(M-NH3)+。
实例153C
乙基反式-4-[(2R,4R)-4-{[(7R)-2,2-二氟-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-羰基]氨基}-7-甲氧基-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-基]环己烷-1-甲酸酯
在N2下，将实例153B(77.4mg，0.232mmol)和三乙胺(64.7μL，0.464mmol)在CH2Cl2(1mL)的溶液冷却至0℃，用实例134F(77mg，0.279mmol)在CH2Cl2(约0.5mL)中的溶液处理，在0℃下搅拌25分钟并且然后在室温下15分钟。将混合物冷却至0℃，用37％NH4OH溶液(5滴)处理并且搅拌5分钟。将混合物用乙酸乙酯(30mL)稀释，用1M HCl(5mL)洗涤，用饱和NaHCO3溶液(5mL)洗涤，用盐水洗涤，经干燥(MgSO4)、过滤、并且浓缩。将残余物在硅胶上色谱分离(用在庚烷中的15％至50％乙酸乙酯梯度洗脱)，以提供标题化合物(104mg，0.181mmol，78％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.91(s,1H),6.76(d,J＝8.6Hz,1H),6.62(s,1H),6.43(dd,J＝8.6,2.5Hz,1H),6.33(d,J＝2.5Hz,1H),5.60(d,J＝8.7Hz,1H),5.26-5.15(m,1H),4.88(d,J＝9.3Hz,1H),4.34(d,J＝9.3Hz,1H),4.12(q,J＝7.1Hz,2H),3.87(dd,J＝11.2,5.4Hz,1H),3.74(s,3H),2.28-2.20(m,2H),2.09-1.98(m,3H),1.86-1.79(m,1H),1.66(s,3H),1.62-1.53(m,1H),1.52-1.38(m,3H),1.25(t,J＝7.1Hz,3H),1.25-1.07(m,2H)；MS(ESI-)m/z 572(M-H)-。
实例154
反式-4-[(2S,4S)-4-{[(7R)-2,2-二氟-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-羰基]氨基}-7-甲氧基-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-基]环己烷-1-甲酸
将实例152E(53.3mg，0.093mmol)在四氢呋喃(1.5mL)中的溶液用甲醇(1.5mL)稀释，用1M NaOH(约0.5mL)处理，在55℃下搅拌30分钟，冷却，用1M HCl(3mL)处理，并且用乙酸乙酯(30mL)萃取。将乙酸乙酯层用盐水洗涤，经干燥(MgSO4)、过滤、并且浓缩以提供标题化合物(48.8mg，0.089mmol，96％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.86(s,1H),6.82(d,J＝8.6Hz,1H),6.64(s,1H),6.43(dd,J＝8.6,2.5Hz,1H),6.33(d,J＝2.5Hz,1H),5.56(d,J＝8.8Hz,1H),5.27-5.19(m,1H),4.95(d,J＝9.2Hz,1H),4.36(d,J＝9.2Hz,1H),3.89(dd,J＝10.9,5.4Hz,1H),3.74(s,3H),2.37-2.22(m,2H),2.16-2.06(m,3H),1.89-1.82(m,1H),1.63(s,3H),1.62-1.55(m,1H),1.54-1.40(m,3H),1.32-1.12(m,2H)；MS(ESI-)m/z 544(M-H)-。
实例155
反式-4-[(2R,4R)-4-{[(7R)-2,2-二氟-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-羰基]氨基}-7-甲氧基-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-基]环己烷-1-甲酸
将实例153C(97.7mg，0.170mmol)在四氢呋喃(1.5mL)中的溶液用甲醇(1.5mL)稀释，添加1M NaOH(约0.5mL)，在55℃下搅拌30分钟，冷却，用1M HCl(3mL)处理，并且用乙酸乙酯(30mL)萃取。将乙酸乙酯层用盐水洗涤，经(MgSO4)干燥、过滤、并且浓缩。将残余物在硅胶上色谱分离(用在庚烷中的15％至100％[200:1:1乙酸乙酯:HCOOH:H2O]梯度洗脱)，以提供标题化合物(83.3mg，0.153mmol，90％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.91(s,1H),6.77(d,J＝8.6Hz,1H),6.62(s,1H),6.43(dd,J＝8.6,2.4Hz,1H),6.33(d,J＝2.4Hz,1H),5.61(d,J＝8.7Hz,1H),5.26-5.17(m,1H),4.88(d,J＝9.3Hz,1H),4.34(d,J＝9.3Hz,1H),3.88(dd,J＝11.2,5.4Hz,1H),3.75(s,3H),2.35-2.21(m,2H),2.14-2.01(m,3H),1.88-1.81(m,1H),1.67(s,3H),1.62-1.53(m,1H),1.53-1.40(m,3H),1.32-1.10(m,2H)；MS(ESI-)m/z544(M-H)-。
实例156
乙基反式-4-[(2R,4R)-7-(二氟甲氧基)-4-{[(7R)-2,2-二氟-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-羰基]氨基}-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-基]环己烷-1-甲酸酯
实例156A
1-(4-(二氟甲氧基)-2-羟基苯基)乙-1-酮
在氮气下，将2',4'-二羟基苯乙酮(4.57g，30.0mmol)和粉末状碳酸钾(6.22g，45.0mmol)的悬浮液在N,N-二甲基甲酰胺(10mL)和水(3.0mL)[通过水鼓泡氮气过夜来去氧]中搅拌持续约十分钟，以得到悬浮液，将该悬浮液加热到90℃。然后将氯代二氟乙酸钠(5.03g，33.0mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(20mL)中的溶液经30分钟缓慢添加到热混合物中。悬浮液变得很稠，并且偶尔会用手旋转。将混合物在90℃下加热4小时，冷却至室温，缓慢用1M柠檬酸水溶液(30mL)淬灭并且用甲基叔丁基醚萃取两次。将合并的有机相用0.1M柠檬酸水溶液(20mL)然后用盐水洗涤，经干燥(Na2SO4)、过滤、并且浓缩。将残余物在硅胶上色谱分离(用10％至15％甲基叔丁基醚/庚烷洗脱)，以得到3.14g的澄清油(52％)1H NMR(400MHz,CDCl3)δ12.53(s,1H),7.74(d,J＝8.8Hz,1H),6.67(d,J＝2.5Hz,1H),6.63(t,J＝8.8,2.5Hz,1H),6.59(t,J＝72.9Hz,1H),2.61(s,3H)；MS(DCI)m/z203(M+H)+。
实例156B
甲基反式-4-[7-(二氟甲氧基)-4-氧代-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-基]环己烷-1-甲酸酯
将实例156A(607mg，3.00mmol)和反式-4-甲酰基环己烷甲酸甲酯(562mg，3.3mmol)一起搅拌，与氧化铝上的15％四正丁基氟化铵(3.0g)混合，置于氮气下，用(三氟甲基)苯(300μL)湿润并且在65℃下搅拌1小时，然后冷却至室温。将烧瓶用氮气冲洗过夜以蒸发形成的水滴。添加更多(三氟甲基)苯(300μL)，并且将反应混合物在65℃下加热四十分钟。将浆状浆液与中性氧化铝混合，并且过滤，用CH2Cl2冲洗，随后是CH2Cl2中的稀乙酸。将滤液浓缩并且在二氧化硅上色谱分离(用20％至30％甲基叔丁基醚/庚烷洗脱)，以得到428mg浅黄色结晶固体(40％)。1H NMR(501MHz,CDCl3)δ7.88(d,J＝8.7Hz,1H),6.74(dd,J＝8.7,2.3Hz,1H),6.69(d,J＝2.3Hz,1H),6.58(t,J＝72.9Hz,1H),4.24(ddd,J＝12.9,6.0,3.2Hz,1H),3.68(s,3H),2.72(dd,J＝16.6,12.9Hz,1H),2.64(dd,J＝16.6,3.2Hz,1H),2.30(tt,J＝12.4,3.4Hz,1H),2.142.07(m,3H),1.90-1.84(m,1H),1.78-1.70(m,1H),1.55-1.43(m,2H),1.311.15(m,2H)；MS(DCI)m/z 372(M+NH4)+。
实例156C
乙基反式-4-[(2S,4E)-7-(二氟甲氧基)-4-{[(R)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰基]亚氨基}-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-基]环己烷-1-甲酸酯
将实例156B(422mg，1.19mmol)和(R)-叔丁基亚磺酰胺(202mg，1.67mmol)置于氮气下，溶解于无水2-甲基四氢呋喃(2.5mL)中。将混合物用乙醇钛(IV)(技术级，750μL，<3.6mmol)处理并且在75℃下加热4小时。将反应混合物达到室温，用乙酸乙酯和盐水稀释并且充分旋转。通过硅藻土过滤去除固体，用彻底的乙酸乙酯冲洗。将滤液浓缩，并且在二氧化硅上色谱分离(用15％至25％乙酸乙酯/庚烷洗脱)，以提供作为第一洗脱异构体标题化合物(233mg)。1H NMR(501MHz,CDCl3)δ7.95(d,J＝8.8Hz,1H),6.71(dd,J＝8.8,2.3Hz,1H),6.65(d,J＝2.3Hz,1H),6.52(t,J＝73.2Hz,1H),4.13(q,J＝7.1Hz,2H),3.99(ddd,J＝12.6,6.0,2.7Hz,1H),3.54(dd,J＝17.3,2.7Hz,1H),3.00(dd,J＝17.3,12.6Hz,1H),2.26(tt,J＝12.3,3.4Hz,1H),2.11-2.05(m,3H),1.94-1.88(m,1H),1.73-1.65(m,1H),1.51-1.39(m,2H),1.31(s,9H),1.29-1.16(m,5H)；MS(DCI)m/z 489(M+NH4)+。
实例156D
乙基反式-4-[(2R,4E)-7-(二氟甲氧基)-4-{[(R)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰基]亚氨基}-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-基]环己烷-1-甲酸酯
由实例156C所述的色谱分离获得作为第二洗脱异构体的标题化合物(190mg)。1HNMR(501MHz,CDCl3)δ7.98(d,J＝8.8Hz,1H),6.71(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H),6.65(d,J＝2.4Hz,1H),6.48(t,J＝73.2Hz,1H),4.13(q,J＝7.1Hz,2H),4.05(ddd,J＝12.2,6.1,2.7Hz,1H),3.86(dd,J＝16.8,2.7Hz,1H),2.71(dd,J＝16.8,12.2Hz,1H),2.26(tt,J＝12.4,3.4Hz,1H),2.11-2.05(m,3H),1.89-1.83(m,1H),1.72-1.64(m,1H),1.52-1.39(m,2H),1.31(s,9H),1.28-1.17(m,5H)；MS(DCI)m/z489(M+NH4)+。
实例156E
乙基反式-4-[(2R,4R)-4-氨基-7-(二氟甲氧基)-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-基]环己烷-1-甲酸酯
将来自实例156D的产物(188mg，0.40mmol)在乙醇(4mL)中的溶液用0℃浴冷却并且用NaBH4(45mg，1.2mmol)处理。将反应混合物在浴中搅拌40分钟，并且然后在室温下一小时45分钟。添加乙醚(800μL，3mmol)中的4M HCl。将混合物在室温下搅拌4小时以上，并且然后浓缩。将残余物在甲基叔丁基醚和1M Na2CO3水溶液之间分配。并且将有机相分离，经干燥(Na2SO4)、过滤、并且浓缩以提供标题化合物(138mg(94％))。1H NMR(501MHz,CDCl3)δ7.41(d,J＝8.5Hz,1H),6.67(dd,J＝8.5,2.4Hz,1H),6.55(d,J＝2.4Hz,1H),6.47(t,J＝74.2Hz,1H),4.13(q,J＝7.1Hz,2H),4.08-3.97(m,1H),3.90(dd,J＝11.5,5.4Hz,1H),2.26(tt,J＝12.3,3.6Hz,1H),2.17(dd,J＝13.0,5.7Hz,1H),2.11-2.02(m,3H),1.90-1.82(m,1H),1.66-1.12(m,9H)；MS(ESI+)m/z 353(M-NH3)+。
实例156F
乙基反式-4-[(2R,4R)-7-(二氟甲氧基)-4-{[(7R)-2,2-二氟-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-羰基]氨基}-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-基]环己烷-1-甲酸酯
将来自实例156E的产物(137mg，0.37mmol)和三乙胺(103μL，0.74mmol)在无水二氯甲烷(3.0mL)中的溶液在水-冰浴中冷却，随后滴加实例134F(123mg，0.44mmol)在二氯甲烷(1.0mL)中的溶液。将溶液在浴中搅拌20分钟。然后去除该浴，再搅拌该混合物20分钟，然后用浓NH4OH水溶液(100μL)淬灭。将水相分离并且用CH2Cl2萃取。将合并的有机相浓缩并且将残余物在硅胶上色谱分离(用30％至45％甲基叔丁基醚/庚烷洗脱)，以得到178mg的白色泡沫(79％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.91(s,1H),6.84(d,J＝8.5Hz,1H),6.64(s,1H),6.60(dd,J＝8.5,2.4Hz,1H),6.57(d,J＝2.4Hz,1H),6.45(t,J＝73.8Hz,1H),5.62(d,J＝8.8Hz,1H),5.29-5.20(m,1H),4.89(d,J＝9.3Hz,1H),4.35(d,J＝9.3Hz,1H),4.12(q,J＝7.1Hz,2H),3.94-3.87(m,1H),2.28-2.20(m,2H),2.09-1.98(m,3H),1.86-1.77(m,1H),1.67(s,3H),1.62-1.37(m,4H),1.3-1.08(m,5H)；MS(ESI+)m/z 610(M+H)+。
实例157
乙基顺式-4-[(2R,4R)-4-{[(7R)-2,2-二氟-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-羰基]氨基}-7-(三氟甲氧基)-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-基]环己烷-1-甲酸酯
实例157A
乙基顺式-4-[(2S,4E)-4-{[(S)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰基]亚氨基}-7-(三氟甲氧基)-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-基]环己烷-1-甲酸酯和乙基顺式-4-[(2R,4E)-4-{[(S)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰基]亚氨基}-7-(三氟甲氧基)-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-基]环己烷-1-甲酸酯
将实例147A(0.81g，2.175mmol)和(S)-(-)-2-甲基-2-丙烷亚磺酰胺(0.527g，4.35mmol)在甲苯(20mL)中的混合物用乙醇钛(IV)(1.985g，8.70mmol)处理，在100℃下搅拌3小时，冷却，用乙酸乙酯(100mL)稀释，用水(100mL)处理，搅拌5分钟，并且通过硅藻土过滤以去除固体。将乙酸乙酯层用盐水洗涤，经干燥(MgSO4)、过滤、并且浓缩以提供标题化合物。1H NMR(501MHz,CDCl3)7.98(d,J＝8.4Hz,0.5H),7.96(d,J＝8.5Hz,0.5H),6.81-6.77(m,1H),6.77-6.75(m,1H),4.15(q,J＝7.1Hz,1H),4.15(q,J＝7.1Hz,1H),4.13-4.09(m,0.5H),4.04(ddd,J＝12.1,7.1,2.7Hz,0.5H),3.85(dd,J＝16.8,2.8Hz,0.5H),3.54(dd,J＝17.3,2.7Hz,0.5H),2.99(dd,J＝17.3,12.2Hz,0.5H),2.73(dd,J＝16.9,11.8Hz,0.5H),2.63-2.58(m,1H),2.17-2.07(m,2H),1.86-1.78(m,1H),1.76-1.61(m,3H),1.60-1.43(m,3H),1.31(s,4.5H),1.30(s,4.5H),1.26(t,J＝7.1Hz,1.5H),1.26(t,J＝7.1Hz,1.5H)；LC/MS(ESI+)m/z490(M+H)+。
实例157B
乙基顺式-4-[(2S,4S)-4-{[(S)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰基]氨基}-7-(三氟甲氧基)-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-基]环己烷-1-甲酸酯
将实例157A(1065mg，2.175mmol)在乙醇(20mL)中的溶液冷却至0℃，用NaBH4(165mg，4.35mmol)处理，在0℃下搅拌2小时并且然后在室温下搅拌过夜。不加热，将混合物在旋转蒸发器上浓缩至约10mL体积。将残余物用乙酸乙酯(100mL)稀释并且用饱和NaHCO3溶液(20mL)洗涤。将各层分离并且将水层用乙酸乙酯(25mL)萃取。将合并的乙酸乙酯层用盐水洗涤，经干燥(MgSO4)、过滤、并且浓缩。将残余物在硅胶上色谱分离(用在[9:1CH2Cl2:乙酸乙酯]中的0％至100％[1:1乙酸乙酯:CH2Cl2]梯度洗脱)，以提供作为第一洗脱异构体的标题化合物(407mg，0.828mmol，38.1％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.67(d,J＝8.6Hz,1H),6.75(d,J＝8.6Hz,1H),6.63(s,1H),4.60(dt,J＝11.4,7.0Hz,1H),4.14(q,J＝7.1Hz,2H),3.94(dd,J＝11.2,6.2Hz,1H),3.53(d,J＝8.0Hz,1H),2.63-2.58(m,1H),2.22(dd,J＝13.1,6.1Hz,1H),2.19-2.07(m,2H),1.83-1.69(m,2H),1.69-1.60(m,2H),1.60-1.50(m,2H),1.50-1.35(m,2H),1.27-1.22(m,12H)；LC/MS(ESI+)m/z492(M+H)+。
实例157C
乙基顺式-4-[(2R,4R)-4-{[(S)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰基]氨基}-7-(三氟甲氧基)-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-基]环己烷-1-甲酸酯
如实例157B所述，从色谱分离获得作为第二洗脱异构体的标题化合物(444mg，0.903mmol，41.5％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.39(dd,J＝8.6,0.8Hz,1H),6.77-6.70(m,1H),6.69-6.64(m,1H),4.56(td,J＝11.0,6.0Hz,1H),4.16(q,J＝7.1Hz,2H),3.97(dd,J＝10.4,6.1Hz,1H),3.27(d,J＝10.7Hz,1H),2.68-2.55(m,2H),2.19-2.07(m,2H),1.83-1.42(m,8H),1.31(s,9H),1.27(t,J＝7.1Hz,3H)；LC/MS(ESI+)m/z492(M+H)+。
实例157D
乙基顺式-4-[(2R,4R)-4-氨基-7-(三氟甲氧基)-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-基]环己烷-1-甲酸酯
将实例157C(444mg，0.903mmol)在乙醇(10mL)中的溶液用在二噁烷(2258μL，9.03mmol)中4M HCl处理，在室温下搅拌30分钟，用乙酸乙酯(30mL)稀释并且用饱和NaHCO3溶液(15mL)洗涤。将乙酸乙酯层用盐水洗涤，经干燥(MgSO4)、过滤、并且浓缩以提供标题化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.48-7.41(m,1H),6.78-6.71(m,1H),6.67-6.61(m,1H),4.15(q,J＝7.1Hz,1H),4.06(dd,J＝11.8,5.2Hz,1H),4.00-3.90(m,1H),2.62(p,J＝4.4Hz,1H),2.23(ddd,J＝13.0,5.8,1.5Hz,1H),2.18-2.08(m,2H),2.04(bs,2H),1.83-1.75(m,1H),1.71-1.38(m,8H),1.26(t,J＝7.1Hz,3H)；LC/MS(ESI+)m/z 371(M-NH3)+。
实例157E
乙基顺式-4-[(2R,4R)-4-{[(7R)-2,2-二氟-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-羰基]氨基}-7-(三氟甲氧基)-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-基]环己烷-1-甲酸酯
在N2下，将实例157D(101mg，0.261mmol)和三乙胺(72.7μL，0.521mmol)在CH2Cl2(1mL)中的溶液冷却至0℃，用实例134F(108mg，0.391mmol)在CH2Cl2(0.5mL)中的溶液处理，在0℃下搅拌15分钟，并且然后在室温下搅拌30分钟。将混合物冷却至0℃，用37％NH4OH溶液(5滴)处理并且搅拌5分钟。将混合物用乙酸乙酯(30mL)稀释，用1M HCl(5mL)洗涤，用饱和NaHCO3溶液(5mL)洗涤，用盐水洗涤，经干燥(MgSO4)、过滤、并且浓缩。将残余物在硅胶上色谱分离(用在庚烷中的10％至30％乙酸乙酯梯度洗脱)，以提供标题化合物(123mg，0.196mmol，75％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.90(s,1H),6.86(d,J＝8.4Hz,1H),6.70-6.65(m,2H),6.64(s,1H),5.62(d,J＝8.9Hz,1H),5.30-5.21(m,1H),4.90(d,J＝9.3Hz,1H),4.35(d,J＝9.3Hz,1H),4.15(q,J＝7.1Hz,2H),3.96(dd,J＝11.1,5.9Hz,1H),2.64-2.58(m,1H),2.24(dd,J＝12.5,6.2Hz,1H),2.18-2.07(m,2H),1.77-1.70(m,1H),1.67(s,3H),1.66-1.34(m,7H),1.26(t,J＝7.2Hz,3H)；LC/MS(ESI+)m/z 628.6(M+H)+。
实例158
乙基顺式-4-[(2S,4S)-4-{[(7R)-2,2-二氟-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-羰基]氨基}-7-(三氟甲氧基)-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-基]环己烷-1-甲酸酯
实例158A
乙基顺式-4-[(2S,4S)-4-氨基-7-(三氟甲氧基)-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-基]环己烷-1-甲酸酯
将实例157B(407mg，0.828mmol)在乙醇(10mL)中的溶液用在二噁烷(2070μL，8.28mmol)中的4M HCl处理，在室温下搅拌30分钟，用乙酸乙酯(40mL)稀释并且用饱和NaHCO3溶液(15mL)洗涤。将乙酸乙酯层用盐水洗涤，经干燥(MgSO4)、过滤、并且浓缩以提供标题化合物(0.39g，1.007mmol，122％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.45(d,J＝8.5Hz,1H),6.78-6.71(m,1H),6.67-6.61(m,1H),4.15(q,J＝7.1Hz,2H),4.06(dd,J＝11.3,5.9Hz,1H),4.00-3.90(m,1H),2.62(p,J＝4.4Hz,1H),2.22(ddd,J＝13.0,5.8,1.5Hz,1H),2.19-2.07(m,2H),1.99(bs,2H),1.85-1.74(m,2H),1.72-1.37(m,6H),1.26(t,J＝7.1Hz,3H)；LC/MS(ESI+)m/z 371(M-NH3)+。
实例158B
乙基顺式-4-[(2S,4S)-4-{[(7R)-2,2-二氟-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-羰基]氨基}-7-(三氟甲氧基)-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-基]环己烷-1-甲酸酯
在N2下，将实例158A(82.3mg，0.212mmol)和三乙胺(59.2μL，0.425mmol)在CH2Cl2(1mL)中的溶液冷却至0℃，并且用实例134F(88mg，0.319mmol)在CH2Cl2(0.5mL)中的溶液处理。将混合物在0℃下搅拌5分钟，并且然后在室温下30分钟。将混合物冷却至0℃，用37％NH4OH溶液(5滴)处理并且搅拌5分钟。将混合物用乙酸乙酯(30mL)稀释，用1M HCl(5mL)洗涤，用饱和NaHCO3溶液(5mL)洗涤，用盐水洗涤，经干燥(MgSO4)、过滤、并且浓缩。将残余物在硅胶上色谱分离(用在庚烷中的10％至30％乙酸乙酯梯度洗脱)，以提供标题化合物(98mg，0.156mmol，73.5％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.92(dd,J＝8.5,0.8Hz,1H),6.88(s,2H),6.71-6.67(m,1H),6.65-6.64(m,2H),5.56(d,J＝9.0Hz,1H),5.31-5.21(m,1H),4.94(d,J＝9.3Hz,1H),4.37(d,J＝9.3Hz,1H),4.16(q,J＝7.1Hz,1H),3.97(dd,J＝10.5,6.0Hz,1H),2.62(p,J＝4.2Hz,1H),2.25(ddd,J＝12.8,6.1,1.2Hz,1H),2.18-2.09(m,2H),1.80-1.71(m,1H),1.65(s,3H),1.69-1.50(m,4H),1.50-1.37(m,3H),1.27(t,J＝7.1Hz,3H)；LC/MS(ESI+)m/z 628.6(M+H)+。
实例159
乙基反式-4-[(2S,4S)-7-(二氟甲氧基)-4-{[(7R)-2,2-二氟-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-羰基]氨基}-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-基]环己烷-1-甲酸酯
实例159A
乙基反式-4-[(2S,4S)-4-氨基-7-(二氟甲氧基)-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-基]环己烷-1-甲酸酯
将实例156C的产物(230mg，0.49mmol)在乙醇(5mL)中的溶液用0℃浴冷却并且用NaBH4(57mg，1.5mmol)处理。将反应混合物在冷浴中搅拌40分钟，并且然后在室温下80分钟。将在乙醚(1.0mL，4mmol)中的4M HCl添加到混合物中，然后在室温下搅拌五小时并且浓缩。将残余物在甲基叔丁基醚和1M Na2CO3水溶液之间分配。将有机相经干燥(Na2SO4)、过滤、并且浓缩以提供标题化合物(166mg(92％))。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.41(d,J＝8.4Hz,1H),6.69-6.64(m,1H),6.55(d,J＝2.4Hz,1H),6.47(t,J＝74.2Hz,1H),4.13(q,J＝7.1Hz,2H),4.07-4.00(m,1H),3.91(dd,J＝11.7,5.5Hz,1H),2.26(tt,J＝12.1,3.4Hz,1H),2.17(dd,J＝13.0,5.8Hz,1H),2.12-2.01(m,3H),1.90-1.81(m,1H),1.66-1.11(m,9H)；MS(ESI+)m/z 353(M-NH3)+。
实例159B
乙基反式-4-[(2S,4S)-7-(二氟甲氧基)-4-{[(7R)-2,2-二氟-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-羰基]氨基}-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-基]环己烷-1-甲酸酯
将实例159A(164mg，0.44mmol)和三乙胺(125μL，0.90mmol)在无水二氯甲烷(4.0mL)中的溶液在水冰浴中冷却，随后滴加实例134F(147mg，0.53mmol)在二氯甲烷(1.0mL)中的溶液。将溶液在浴中搅拌20分钟，并且在去除浴后再搅拌20分钟。然后将混合物用浓NH4OH水溶液(100μL)淬灭。将水相分离并且用CH2Cl2萃取。将合并的有机相浓缩并且将残余物在二氧化硅上色谱分离(用25％至40％甲基叔丁基醚/庚烷洗脱)，以提供呈白色泡沫的标题化合物(184mg，68％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.90(d,J＝8.5Hz,1H),6.87(s,1H),6.65(s,1H),6.61(dd,J＝8.5,2.4Hz,1H),6.56(d,J＝2.4Hz,1H),6.44(t,J＝73.8Hz,1H),5.56(d,J＝8.9Hz,1H),5.30-5.22(m,1H),4.94(d,J＝9.3Hz,1H),4.36(d,J＝9.3Hz,1H),4.12(q,J＝7.1Hz,2H),3.94-3.88(m,1H),2.30-2.20(m,2H),2.10-1.99(m,3H),1.87-1.79(m,1H),1.64(s,3H),1.631.38(m,4H),1.30-1.09(m,5H)；MS(ESI+)m/z 610(M+H)+。
实例160
反式-4-[(2R,4R)-7-(二氟甲氧基)-4-{[(7R)-2,2-二氟-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-羰基]氨基}-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-基]环己烷-1-甲酸
将实例156F(164mg，0.27mmol)在四氢呋喃(2.0mL)和甲醇(800μL)中的溶液用1MNaOH水溶液(800μL，0.8mmol)处理。将混合物在50℃下加热约35分钟并且然后冷却至室温，用3M柠檬酸水溶液(130μL，0.39mmol)淬灭，并且用盐水和庚烷分配。将水相分离并且用甲基叔丁基醚萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，经干燥(Na2SO4)、过滤、并且浓缩以提供呈白色泡沫的标题化合物(172mg，100％)。1H NMR(501MHz,CDCl3)δ6.91(s,1H),6.85(dd,J＝8.5,1.1Hz,1H),6.64(s,1H),6.62-6.59(m,1H),6.57(d,J＝2.4Hz,1H),6.46(t,J＝73.8Hz,1H),5.62(d,J＝8.9Hz,1H),5.28-5.22(m,1H),4.89(d,J＝9.3Hz,1H),4.35(d,J＝9.3Hz,1H),3.92(ddd,J＝11.6,5.5,1.5Hz,1H),2.30(tt,J＝12.2,3.5Hz,1H),2.24(ddd,J＝12.9,6.2,1.5Hz,1H),2.14-2.08(m,2H),2.06-2.00(m,1H),1.87-1.81(m,1H),1.67(s,3H),1.62-1.40(m,4H),1.32-1.12(m,2H)；MS(ESI-)m/z 580(M-H)-。
实例161
顺式-4-[(2S,4S)-4-{[(7R)-2,2-二氟-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-羰基]氨基}-7-(三氟甲氧基)-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-基]环己烷-1-甲酸
将实例158B(85.3mg，0.136mmol)在四氢呋喃(1mL)中的溶液用甲醇(1mL)稀释，用1M NaOH(0.5mL)处理，在60℃下加热30分钟，冷却，用1M HCl(2mL)处理并且用乙酸乙酯(30mL)萃取。将乙酸乙酯层用盐水洗涤，经(MgSO4)干燥、过滤、并且浓缩。将残余物在硅胶上色谱分离(用在庚烷中的15％至100％[200:1:1乙酸乙酯:HCOOH:H2O]梯度洗脱)，以提供标题化合物(44mg，0.073mmol，54.0％产率)。1H NMR(501MHz,CDCl3)δ6.92(dd,J＝8.5,0.9Hz,1H),6.88(s,1H),6.70-6.67(m,1H),6.65-6.64(m,2H),5.60(d,J＝9.0Hz,1H),5.30-5.24(m,1H),4.94(d,J＝9.3Hz,1H),4.36(d,J＝9.3Hz,1H),3.97(dd,J＝10.5,6.1Hz,1H),2.71(p,J＝4.1Hz,1H),2.27(ddd,J＝12.8,6.2,1.2Hz,1H),2.21-2.12(m,2H),1.83-1.78(m,1H),1.64(s,3H),1.69-1.55(m,4H),1.51-1.39(m,3H)；MS(ESI-)m/z 598(M-H)-。
实例162
顺式-4-[(2R,4R)-4-{[(7R)-2,2-二氟-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-羰基]氨基}-7-(三氟甲氧基)-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-基]环己烷-1-甲酸
将实例157E(101.2mg，0.161mmol)在四氢呋喃(1mL)中的溶液用甲醇(1mL)稀释，用1M NaOH(0.5mL)处理，在60℃下加热30分钟，冷却，用1M HCl(2mL)处理并且用乙酸乙酯(30mL)萃取。将乙酸乙酯层用盐水洗涤，经(MgSO4)干燥、过滤、并且浓缩。将残余物在硅胶上色谱分离(用在庚烷中的15％至100％[200:1:1乙酸乙酯:HCOOH:H2O]梯度洗脱)，以提供标题化合物(61mg，0.102mmol，63.1％产率)。1H NMR(501MHz,CDCl3)δ6.91(s,1H),6.85(dt,J＝8.4,0.7Hz,1H),6.68-6.64(m,2H),6.64(s,1H),5.65(d,J＝8.9Hz,1H),5.26(ddd,J＝10.8,9.2,6.4Hz,1H),4.89(d,J＝9.3Hz,1H),4.35(d,J＝9.3Hz,1H),3.96(dd,J＝10.5,6.0Hz,1H),2.70(p,J＝4.2Hz,1H),2.28-2.23(m,1H),2.22-2.12(m,2H),1.82-1.76(m,1H),1.69-1.52(m,4H),1.67(s,3H),1.52-1.38(m,3H)；MS(ESI-)m/z 598(M-H)-。
实例163
反式-4-[(2S,4S)-7-(二氟甲氧基)-4-{[(7R)-2,2-二氟-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-羰基]氨基}-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-基]环己烷-1-甲酸
将实例159B(164mg，0.27mmol)在四氢呋喃中(2.0mL)和甲醇(800μL)中的溶液用1M NaOH水溶液(800μL，0.8mmol)处理。将混合物在50℃下加热35分钟，冷却至室温，用1M柠檬酸水溶液(130μL)淬灭，并且用盐水和庚烷分配。将水相分离并且用甲基叔丁基醚萃取。将合并的有机相用3M柠檬酸水溶液(50μL)酸化。并且将有机相分离并且浓缩以提供呈白色泡沫的标题化合物(160mg)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.90(dd,J＝8.5,1.1Hz,1H),6.87(s,1H),6.65(s,1H),6.61(dd,J＝8.5,2.4Hz,1H),6.56(d,J＝2.4Hz,1H),6.45(t,J＝73.8Hz,1H),5.57(d,J＝8.9Hz,1H),5.31-5.22(m,1H),4.94(d,J＝9.3Hz,1H),4.37(d,J＝9.3Hz,1H),3.92(ddd,J＝11.5,5.4,1.5Hz,1H),2.36-2.27(m,1H),2.25(ddd,J＝12.9,6.3,1.5Hz,1H),2.16-2.08(m,2H),2.08-2.01(m,1H),1.89-1.82(m,1H),1.64(s,3H),1.62-1.41(m,4H),1.32-1.12(m,2H)；MS(ESI-)m/z 580(M-H)-。
实例164
乙基1-[(2R,4R)-4-{[(7R)-2,2-二氟-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-羰基]氨基}-7-(三氟甲氧基)-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-基]环丙烷-1-甲酸酯
实例164A
甲基1-(羟基甲基)环丙烷-1-甲酸酯
将1-(甲氧基羰基)环丙烷甲酸(10g，69.4mmol)和三乙胺(10.83mL，78mmol)在四氢呋喃中(200mL)中的溶液在下N2冷却至-10℃，用氯甲酸异丁酯(10.21mL，78mmol)逐滴处理并且在-10℃下搅拌1小时。将混合物温热至0℃，并且通过过滤去除固体。在一个分开的烧瓶中，将NaBH4(7.87g，208mmol)溶解于四氢呋喃(100mL)和水(25mL)的混合物中。然后将该混合物冷却至0℃并且经90分钟滴加至滤液中。在0℃下继续搅拌1小时，并且将混合物倒入在水中20％柠檬酸的0℃溶液中。将混合物旋转5分钟，并且然后在旋转蒸发仪上进行浓缩，同时进行最小程度的加热以去除大部分的四氢呋喃。将残余物用乙酸乙酯(4x 150mL)萃取。将合并的乙酸乙酯层用盐水洗涤，经干燥(MgSO4)、过滤、并且浓缩以提供标题化合物(9g，69.2mmol，100％产率)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ4.44(bs,1H),3.68(s,3H),3.62(s,2H),1.27-1.25(m,2H),0.88-0.86(m,2H)。
实例164B
甲基1-甲酰基环丙烷-1-甲酸酯
将实例164A(9.03g，69.4mmol)在CH2Cl2(180mL)中的溶液在下N2冷却至-5℃并且经20分钟分部分用三氯异氰尿酸(16.45g，70.8mmol)处理，用2,2,6,6-四甲基-1-哌啶基氧基(TEMPO，CAS#2564-83-2，1.084g，6.94mmol)一次全部处理，在-5℃下搅拌5分钟，允许温热至室温并且搅拌20分钟。将混合物用CH2Cl2(100mL)稀释并且通过硅藻土过滤以去除固体。将CH2Cl2层用饱和Na2CO3(180mL)洗涤，用1N HCl(180mL)洗涤，用盐水洗涤(180mL)，用饱和氯化铵(3x 180mL)洗涤，经干燥(MgSO4)、过滤、并且不加热，在旋转蒸发器上浓缩以提供标题化合物(8.77g，68.4mmol，99％产率)。1H NMR(501MHz,CDCL3)δ10.37(s,1H),3.81(s,3H),1.69-1.58(m,4H)。
实例164C
甲基1-[4-氧代-7-(三氟甲氧基)-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-基]环丙烷-1-甲酸酯
将实例145A(3.44g，15.61mmol)和实例164B(2g，15.61mmol)在甲苯(6.5mL)中的混合物用乙酸(1.072ml，18.73mmol)和吡咯烷(1.291mL，15.61mmol)处理。将混合物在70℃下搅拌过夜，并且然后冷却至室温。将混合物溶解于乙酸乙酯(100mL)中并且用1M HCl(30mL)洗涤。存在乳液，因此将混合物用甲基叔丁基醚(30mL)稀释并且然后用庚烷(20mL)稀释。将各层分离并且将有机层用饱和NaHCO3溶液(25mL)洗涤，用盐水洗涤，经干燥(MgSO4)、过滤、并且浓缩。将残余物在硅胶上色谱分离(用在庚烷中的5％至30％乙酸乙酯梯度洗脱)，以提供标题化合物(2.6g)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.92(d,J＝8.7Hz,1H),6.87-6.84(m,1H),6.83-6.81(m,1H),4.66(dd,J＝13.8,2.6Hz,1H),3.71(s,3H),3.01(dd,J＝16.8,13.9Hz,1H),2.83(dd,J＝16.8,2.7Hz,1H),1.46(ddd,J＝9.8,7.0,4.2Hz,1H),1.37(ddd,J＝9.7,7.1,4.2Hz,1H),1.27(ddd,J＝9.7,7.0,4.2Hz,1H),1.09(ddd,J＝9.6,7.1,4.2Hz,1H)；LC/MS(ESI+)m/z 331(M+H)+。
实例164D
乙基1-[(2R,4E)-4-{[(R)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰基]亚氨基}-7-(三氟甲氧基)-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-基]环丙烷-1-甲酸酯和乙基1-[(2S,4E)-4-{[(R)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰基]亚氨基}-7-(三氟甲氧基)-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-基]环丙烷-1-甲酸酯
将实例164C(1.145g，3.47mmol)和(R)-(+)-2-甲基-2-丙烷亚磺酰胺(0.840g，6.93mmol)在甲苯(35mL)中的混合物用乙醇钛(IV)(3.16g，13.87mmol)处理，在100℃下搅拌3小时，冷却，用乙酸乙酯(100mL)稀释，用水(100mL)处理，搅拌5分钟，并且通过硅藻土过滤以去除固体。将乙酸乙酯层用盐水洗涤，经干燥(MgSO4)、过滤并且浓缩以提供标题化合物(1.68g)。1H NMR(501MHz,CDCl3)δ8.02(d,J＝8.8Hz,0.5H),8.00(d,J＝8.8Hz,0.5H),6.86-6.74(m,2H),4.55(dd,J＝13.5,2.4Hz,0.5H),4.37(dd,J＝13.3,2.5Hz,0.5H),4.20-4.10(m,2.5H),3.86(dd,J＝17.4,2.4Hz,0.5H),3.01(dd,J＝17.5,13.6Hz,0.5H),2.95(dd,J＝17.1,13.5Hz,0.5H),1.45-1.36(m,1H),1.35-1.17(m,2H),1.32(s,4.5H),1.31(s,4.5H),1.26(t,J＝7.1Hz,1.5H),1.25(t,J＝7.1Hz,1.5H),1.05(m,1H)；LC/MS(ESI+)m/z448(M+H)+。
实例164E
乙基1-[(2R,4R)-4-{[(R)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰基]氨基}-7-(三氟甲氧基)-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-基]环丙烷-1-甲酸酯
将实例164D(1.553g，3.47mmol)在乙醇(35mL)中的溶液冷却至0℃，用NaBH4(0.263g，6.94mmol)处理，并且在0℃下搅拌2小时。将混合物用乙酸乙酯(150mL)稀释并且用饱和NaHCO3溶液(30mL)洗涤。将各层分离并且将水层用乙酸乙酯(50mL)萃取。将合并的乙酸乙酯层用盐水洗涤，经干燥(MgSO4)、过滤、并且浓缩。将残余物在硅胶上色谱分离(用在庚烷中的15％至100％乙酸乙酯梯度洗脱)，以提供作为第一洗脱异构体的标题化合物(0.54g)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.71(dd,J＝8.6,1.0Hz,1H),6.78(ddd,J＝8.6,2.2,0.9Hz,1H),6.62(dd,J＝2.2,0.9Hz,1H),4.72-4.66(m,1H),4.46(dd,J＝11.5,1.5Hz,1H),4.13(qd,J＝7.1,2.8Hz,2H),3.56(d,J＝8.3Hz,1H),2.44(ddd,J＝13.2,6.1,1.6Hz,1H),1.94(dt,J＝13.1,11.6Hz,1H),1.37-1.31(m,1H),1.29-1.19(m,5H),1.24(s,9H),0.97(ddd,J＝9.4,7.1,3.9Hz,1H)；LC/MS(ESI+)m/z450(M+H)+。
实例164F
乙基1-[(2S,4S)-4-{[(R)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰基]氨基}-7-(三氟甲氧基)-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-基]环丙烷-1-甲酸酯
实例164E中所述的色谱分离提供作为第二洗脱异构体的标题化合物。该第二洗脱异构体不纯，并且再次在硅胶上色谱分离(用在庚烷中的15％至100％甲基叔丁基醚梯度洗脱)，以提供纯的标题化合物(0.57g)。1H NMR(501MHz,CDCl3)δ7.40(dd,J＝8.6,1.0Hz,1H),6.74(ddd,J＝8.6,2.3,0.9Hz,1H),6.65(dd,J＝2.2,1.0Hz,1H),4.64-4.58(m,1H),4.44(dd,J＝11.6,1.6Hz,1H),4.19-4.08(m,2H),3.27(d,J＝10.8Hz,1H),2.78(ddd,J＝13.3,6.1,1.7Hz,1H),1.94(dt,J＝13.3,11.6Hz,1H),1.36-1.16(m,3H),1.29(s,9H),1.23(t,J＝7.1Hz,3H),0.97(ddd,J＝9.5,7.2,4.1Hz,1H)；LC/MS(ESI+)m/z 450(M+H)+。
实例164G
乙基1-[(2R,4R)-4-氨基-7-(三氟甲氧基)-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-基]环丙烷-1-甲酸酯盐酸盐
在室温下，将实例164E(487mg，1.08mmol)在乙醇(11mL)中的溶液用在乙醚(5.4mL，10.8mmol)中的2M HCl处理，搅拌45分钟，并且缓慢浓缩成固体。将固体用甲基叔丁基醚处理，通过过滤收集并且用更多的甲基叔丁基醚冲洗，以得到400mg的白色固体(97％)。1H NMR(500MHz,CD3OD)δ7.51(d,J＝8.6Hz,1H),6.97-6.93(m,1H),6.82-6.79(m,1H),4.75(dd,J＝11.5,6.4Hz,1H),4.32(d,J＝11.1Hz,1H),4.16(q,J＝7.1Hz,2H),2.62(dd,J＝12.3,6.0Hz,1H),2.26(q,J＝11.8Hz,1H),1.43-1.36(m,1H),1.31-1.20(m,5H),1.11-1.05(m,1H)；MS(ESI+)m/z 346(M+H)+。
实例164H
乙基1-[(2R,4R)-4-{[(7R)-2,2-二氟-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-羰基]氨基}-7-(三氟甲氧基)-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-基]环丙烷-1-甲酸酯
将实例134F(252mg，0.91mmol)在CH2Cl2(2mL)中的溶液经六分钟添加到用冰水浴冷却的实例164G(268mg，0.70mmol)和三乙胺(350μL，2.5mmol)在CH2Cl2(5mL)中的溶液中。将反应混合物搅拌20分钟。去除该浴并且将该混合物在室温下再搅拌20分钟。将混合物淬灭并且用浓NH4OH水溶液(200μL)充分搅拌，通过硫酸钠垫过滤，并且用CH2Cl2洗涤。将合并的滤液浓缩并且将残余物在二氧化硅上色谱分离(用1:2甲基叔丁基醚/庚烷洗脱)，以提供呈白色泡沫的标题化合物(399mg，97％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.91-6.87(m,2H),6.73-6.68(m,1H),6.67-6.64(m,1H),6.64(s,1H),5.65(d,J＝8.9Hz,1H),5.37-5.28(m,1H),4.89(d,J＝9.3Hz,1H),4.37-4.32(m,2H),4.13(q,J＝7.1Hz,2H),2.41(ddd,J＝12.9,6.2,1.8Hz,1H),1.79(q,J＝11.6Hz,1H),1.67(s,3H),1.38-1.32(m,1H),1.27-1.16(m,5H),0.98-0.92(m,1H)；MS(ESI-)m/z 584(M-H)-。
实例165
乙基1-[(2S,4S)-4-{[(7R)-2,2-二氟-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-羰基]氨基}-7-(三氟甲氧基)-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-基]环丙烷-1-甲酸酯
实例165A
乙基1-[(2S,4S)-4-氨基-7-(三氟甲氧基)-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-基]环丙烷-1-甲酸酯盐酸盐
在室温下,将实例164F(533mg，1.18mmol)在乙醇(12mL)中的溶液用在乙醚(5.9mL，11.8mmol)中的2M HCl处理，搅拌70分钟并且缓慢浓缩成固体。将固体用甲基叔丁基醚处理，通过过滤收集并且用更多的甲基叔丁基醚冲洗，以提供呈白色固体的标题化合物(414mg，91％)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.50(d,J＝8.6Hz,1H),6.97-6.92(m,1H),6.82-6.79(m,1H),4.75(dd,J＝11.5,6.4Hz,1H),4.32(d,J＝11.4Hz,1H),4.16(q,J＝7.1Hz,2H),2.62(dd,J＝12.5,6.2Hz,1H),2.26(q,J＝12.0Hz,1H),1.43-1.36(m,1H),1.31-1.21(m,5H),1.12-1.05(m,1H)；MS(ESI+)m/z 346(M+H)+。
实例165B
乙基1-[(2S,4S)-4-{[(7R)-2,2-二氟-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-羰基]氨基}-7-(三氟甲氧基)-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-基]环丙烷-1-甲酸酯
将实例134F(252mg，0.91mmol)在CH2Cl2(2mL)中的溶液经六分钟添加到用冰水浴冷却的实例165A(268mg，0.70mmol)和三乙胺(350μL，2.5mmol)在CH2Cl2(5mL)中的溶液中，并且搅拌20分钟。将混合物在室温下再搅拌20分钟，去除浴后，随后淬灭并且用浓NH4OH水溶液(200μL)彻底搅拌。然后将混合物通过硫酸钠垫过滤并且用CH2Cl2洗涤。将合并的滤液浓缩并且将残余物在硅胶上色谱分离(用1:2甲基叔丁基醚/庚烷洗脱)，以提供呈白色粉末的标题化合物(395mg，96％)。1H NMR(501MHz,CDCl3)δ6.95(dd,J＝8.6,1.1Hz,1H),6.87(s,1H),6.73-6.69(m,1H),6.66-6.64(m,2H),5.60(d,J＝9.0Hz,1H),5.37-5.30(m,1H),4.94(d,J＝9.3Hz,1H),4.38-4.34(m,2H),4.15(qd,J＝7.1,0.8Hz,2H),2.42(ddd,J＝12.8,6.2,1.8Hz,1H),1.81-1.73(m,1H),1.64(s,3H),1.36(ddd,J＝9.6,7.1,4.1Hz,1H),1.26-1.18(m,5H),0.96(ddd,J＝9.5,7.2,4.1Hz,1H)；MS(ESI-)m/z 584(M-H)-。
实例166
1-[(2R,4R)-4-{[(7R)-2,2-二氟-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-羰基]氨基}-7-(三氟甲氧基)-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-基]环丙烷-1-甲酸
将实例164H(381mg，0.65mmol)在四氢呋喃(5mL)和甲醇(2mL)中的溶液用1M NaOH水溶液(2mL)处理并且在50℃下加热90分钟。将反应混合物冷却至室温，用3M柠檬酸水溶液(1mL)淬灭并且用庚烷(2mL)和盐水(1mL)分配。将分离的水相用甲基叔丁基醚萃取两次。将合并的有机相用盐水洗涤，经干燥(Na2SO4)、过滤、并且浓缩以提供呈灰白色泡沫的标题化合物(368mg，100％)。1H NMR(501MHz,CDCl3)δ6.91(s,1H),6.87(dd,J＝8.5,1.1Hz,1H),6.72-6.69(m,1H),6.66-6.65(m,1H),6.64(s,1H),5.68(d,J＝9.0Hz,1H),5.35-5.28(m,1H),4.88(d,J＝9.3Hz,1H),4.35(d,J＝9.3Hz,1H),4.27(dd,J＝11.6,1.7Hz,1H),2.43(ddd,J＝12.9,6.1,1.7Hz,1H),1.87-1.78(m,1H),1.67(s,3H),1.42(ddd,J＝9.7,7.2,4.1Hz,1H),1.33(ddd,J＝9.7,7.3,4.1Hz,1H),1.29-1.24(m,1H),1.04(ddd,J＝9.4,7.3,4.1Hz,1H)；MS(ESI-)m/z 556(M-H)-。
实例167
反式-4-[(2R,4R)-4-{[(5S)-2,2-二氟-5-甲基-6,7-二氢-2H,5H-茚并[5,6-d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-羰基]氨基}-7-(三氟甲氧基)-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-基]环己烷-1-甲酸
实例167A
2,2-二氟-5-甲基-6,7-二氢-2H,5H-茚并[5,6-d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-羰基氯化物
将实例35F(3g，11.71mmol)在CH2Cl2(25mL)中的溶液在0℃下用草酰氯(5.12mL，58.5mmol)和小量N,N-二甲基甲酰胺(1滴)处理，在室温下搅拌2小时，并且浓缩以提供标题化合物。1H NMR(501MHz,CDCl3)δ7.04-7.00(m,1H),6.94-6.93(m,1H),3.14-3.07(m,1H),2.96(ddd,J＝16.0,8.8,4.1Hz,1H),2.85(ddd,J＝13.3,8.4,4.0Hz,1H),2.12(ddd,J＝13.4,8.7,7.8Hz,1H),1.66(s,3H)。
实例167B
(5R)-2,2-二氟-N-[(1S)-2-羟基-1-苯基乙基]-5-甲基-6,7-二氢-2H,5H-茚并[5,6-d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-甲酰胺
将(S)-(+)-2-苯甘氨醇(0.749g，5.46mmol)和三乙胺(1.015mL，7.28mmol)在CH2Cl2(15mL)中的溶液在0℃下用实例167A(1g，3.64mmol)在CH2Cl2(2mL)中的溶液经1分钟处理，在0℃下搅拌10分钟，在室温下搅拌30分钟，并且浓缩以去除CH2Cl2。将残余物在乙酸乙酯(100mL)和1M HCl(25mL)之间分配。将各层分离并且将水层用乙酸乙酯(25mL)萃取。将合并的乙酸乙酯层用盐水洗涤，经干燥(MgSO4)、过滤、并且浓缩。将残余物在硅胶上色谱分离(用在庚烷中的25％-65％甲基叔丁基醚梯度洗脱)，以提供作为第一洗脱异构体的标题化合物(0.49g)。1H NMR(501MHz,CDCl3)δ7.34-7.25(m,3H),7.16-7.13(m,2H),7.01(s,1H),6.95(s,1H),6.09(d,J＝6.8Hz,1H),5.04-4.99(m,1H),3.85-3.77(m,2H),2.98-2.86(m,2H),2.58(ddd,J＝12.9,7.7,5.2Hz,1H),2.11-2.05(m,1H),1.55(s,3H)；LC/MS(ESI+)m/z412.0(M+H)+)。
实例167C
(5S)-2,2-二氟-N-[(1S)-2-羟基-1-苯基乙基]-5-甲基-6,7-二氢-2H,5H-茚并[5,6-d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-甲酰胺
从实例167B所述的色谱分离中分离出作为第二洗脱异构体的标题化合物(0.31g)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.39-7.25(m,3H),7.18-7.11(m,2H),7.00-6.94(m,2H),6.10(d,J＝6.6Hz,1H),5.03(q,J＝5.4Hz,1H),3.85-3.73(m,2H),3.08-2.90(m,2H),2.65(ddd,J＝12.8,8.0,4.7Hz,1H),2.40(s,1H),2.11(dt,J＝13.0,8.1Hz,1H),1.54(s,3H)；；LC/MS(ESI+)m/z 412.0(M+H)+。
实例167D
(5S)-2,2-二氟-5-甲基-6,7-二氢-2H,5H-茚并[5,6-d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-甲酸
将实例167C(310mg，0.826mmol)在乙二醇(8mL)中的溶液用在水中的4.6mL的10％重量/体积氢氧化钾溶液(4634mg，8.26mmol)处理。将混合物在130℃下加热2.5小时，并且然后在室温下过夜。将混合物在甲基叔丁基醚(100mL)和1M HCl(50mL)之间分配。将各层分离并且将甲基叔丁基醚层用0.1M HCl(50mL)洗涤，用盐水洗涤，经干燥(MgSO4)、过滤、并且浓缩以提供标题化合物(195mg，0.761mmol，92％产率)。1H NMR(501MHz,CDCl3)δ7.03(s,1H),6.89(s,1H),3.04(dt,J＝15.8,7.9Hz,1H),2.90(ddd,J＝15.8,8.6,4.5Hz,1H),2.75(ddd,J＝12.9,8.4,4.5Hz,1H),2.00(ddd,J＝13.0,8.6,7.6Hz,1H),1.55(s,3H)。
实例167E
(5S)-2,2-二氟-5-甲基-6,7-二氢-2H,5H-茚并[5,6-d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-羰基氯化物
将实例167D(0.213g，0.83mmol)在CH2Cl2(3mL)中的溶液在0℃下用草酰氯(0.363ml，4.15mmol)和一滴N,N-二甲基甲酰胺一次全部处理。将混合物在室温下搅拌2小时，并且浓缩至干燥以提供标题化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.05(s,1H),6.96(s,1H),3.13(dt,J＝16.1,8.1Hz,1H),2.98(ddd,J＝16.0,8.7,3.9Hz,1H),2.88(ddd,J＝12.5,8.4,4.0Hz,1H),2.15(dt,J＝13.4,8.2Hz,1H),1.69(s,3H)。
实例167F
乙基反式-4-[(2R,4R)-4-{[(5S)-2,2-二氟-5-甲基-6,7-二氢-2H,5H-茚并[5,6-d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-羰基]氨基}-7-(三氟甲氧基)-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-基]环己烷-1-甲酸酯
在N2下，将实例148A(28mg，0.071mmol)和三乙胺(19.73μL，0.142mmol)在CH2Cl2(0.2mL)中的混合物冷却至0℃，用实例167E(29.2mg，0.106mmol)在CH2Cl2(大约0.2mL)中的溶液处理，在0℃下搅拌5分钟，在室温下搅拌30分钟，用37％NH4OH溶液(5mL)处理并且搅拌5分钟。将混合物用乙酸乙酯(30mL)稀释，用1M HCl(10mL)洗涤，用饱和NaHCO3溶液(10mL)洗涤，用盐水洗涤，经干燥(MgSO4)、过滤、并且浓缩。将残余物在硅胶上色谱分离(用在庚烷中的10％至50％乙酸乙酯梯度洗脱)，以提供标题化合物。LC/MS(ESI+)m/z 626(M+H)+。
实例167G
反式-4-[(2R,4R)-4-{[(5S)-2,2-二氟-5-甲基-6,7-二氢-2H,5H-茚并[5,6-d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-羰基]氨基}-7-(三氟甲氧基)-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-基]环己烷-1-甲酸
将实例167F(41.5mg，0.066mmol)在四氢呋喃(1.5mL)和甲醇(1.5mL)中的溶液用1M NaOH(1mL)处理并且在55℃下搅拌30分钟。将混合物用1M HCl(3mL)处理并且用乙酸乙酯(30mL)萃取。将乙酸乙酯层用盐水洗涤，经干燥(MgSO4)、过滤、并且浓缩以提供标题化合物(36.4mg，0.061mmol，92％产率)。1H NMR(501MHz,CDCl3)δ6.98(s,1H),6.98(dd,J＝8.5,1.0Hz,1H),6.95-6.95(m,1H),6.73-6.70(m,1H),6.66(dd,J＝2.2,1.0Hz,1H),5.41(d,J＝8.9Hz,1H),5.27(ddd,J＝10.6,8.9,6.4Hz,1H),3.95-3.91(m,1H),2.95-2.92(m,1H),2.62(ddd,J＝12.7,6.7,5.8Hz,1H),2.31(tt,J＝12.3,3.4Hz,1H),2.23(ddd,J＝12.8,6.1,1.2Hz,1H),2.16-2.07(m,3H),2.07-2.00(m,1H),1.87-1.81(m,1H),1.62-1.54(m,1H),1.60(s,3H),1.52-1.41(m,4H),1.29-1.12(m,2H)；MS(ESI-)m/z 596(M-H)-。
实例168
反式-4-[(2R,4R)-4-{[(5S)-2,2-二氟-5-甲基-6,7-二氢-2H,5H-茚并[5,6-d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-羰基]氨基}-7-甲氧基-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-基]环己烷-1-甲酸
实例168A
乙基反式-4-[(2R,4R)-4-{[(5S)-2,2-二氟-5-甲基-6,7-二氢-2H,5H-茚并[5,6-d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-羰基]氨基}-7-甲氧基-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-基]环己烷-1-甲酸酯
将实例153B(21mg，0.063mmol)和三乙胺(17.56μL，0.126mmol)在CH2Cl2(0.5mL)中的溶液在0℃下在N2下用实例167E(17.30mg，0.063mmol)在CH2Cl2(0.5mL)中的溶液处理。将混合物在室温下搅拌1小时，用饱和NH4OH溶液(5滴)处理并且搅拌5分钟。将混合物在乙酸乙酯(30mL)和1M HCl(10mL)之间分配。将乙酸乙酯层用饱和NaHCO3溶液(10mL)洗涤，用盐水洗涤，经干燥(MgSO4)、过滤、并且浓缩。将残余物在硅胶上色谱分离(用在庚烷中的15％至50％乙酸乙酯梯度洗脱)，以提供标题化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.98(s,1H),6.93(s,1H),6.86(d,J＝8.6Hz,1H),6.45(dd,J＝8.6,2.5Hz,1H),6.33(d,J＝2.5Hz,1H),5.37(d,J＝8.6Hz,1H),5.25-5.17(m,1H),4.12(q,J＝7.1Hz,2H),3.87(dd,J＝11.1,5.7Hz,1H),3.74(s,3H),2.95-2.90(m,2H),2.61(ddd,J＝12.6,6.9,5.5Hz,1H),2.30-2.19(m,2H),2.15-1.97(m,4H),1.86-1.78(m,1H),1.59(s,3H),1.52-1.34(m,3H),1.25(t,J＝7.1Hz,3H),1.21-1.06(m,2H)；LC/MS(ESI+)m/z 317(100％)(M-C12H11F2NO3)+,572(5％)(M+H)+。
实例168B
反式-4-[(2R,4R)-4-{[(5S)-2,2-二氟-5-甲基-6,7-二氢-2H,5H-茚并[5,6-d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-羰基]氨基}-7-甲氧基-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-基]环己烷-1-甲酸
将实例168A(22mg，0.039mmol)在四氢呋喃(1.5mL)和甲醇(1.5mL)中的溶液用1MNaOH(1mL)处理并且在55℃下搅拌30分钟。将混合物用1M HCl(3mL)处理并且用乙酸乙酯(30mL)萃取。将乙酸乙酯层用盐水洗涤，经(MgSO4)干燥、过滤、并且浓缩。将残余物在硅胶上色谱分离(用在庚烷中的15％至100％[200:1:1乙酸乙酯:HCOOH:H2O]梯度洗脱)，以提供标题化合物(19mg)。1H NMR(501MHz,CDCl3)δ6.98(s,1H),6.93(s,1H),6.86(dd,J＝8.6,0.9Hz,1H),6.45(dd,J＝8.6,2.6Hz,1H),6.33(d,J＝2.6Hz,1H),5.38(d,J＝8.7Hz,1H),5.24-5.18(m,1H),3.92-3.84(m,1H),3.74(s,3H),2.94-2.91(m,2H),2.61(ddd,J＝12.7,7.0,5.5Hz,1H),2.30(ddd,J＝15.6,7.8,3.4Hz,1H),2.25(ddd,J＝12.7,6.2,1.2Hz,1H),2.15-2.01(m,4H),1.87-1.81(m,1H),1.59(s,3H),1.58-1.53(m,1H),1.51-1.36(m,3H),1.29-1.12(m,2H)；MS(ESI-)m/z 542(M-H)-。
实例169
反式-4-[(2R,4R)-4-{[(5R)-2,2-二氟-5-甲基-6,7-二氢-2H,5H-茚并[5,6-d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-羰基]氨基}-7-(三氟甲氧基)-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-基]环己烷-1-甲酸
实例169A
(5R)-2,2-二氟-5-甲基-6,7-二氢-2H,5H-茚并[5,6-d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-甲酸
将实例167B(295mg，0.786mmol)在乙二醇(10mL)中的溶液用在水(5.3mL)中的10％重量/体积的氢氧化钾(5291mg，9.43mmol)溶液处理。将混合物在130℃下加热3小时，并且然后在室温下搅拌过夜。将混合物在甲基叔丁基醚(100mL)和1M HCl(50mL)之间分配。将各层分离并且将甲基叔丁基醚层用0.1M HCl(50mL)洗涤，用盐水洗涤，经干燥(MgSO4)、过滤、并且浓缩以提供标题化合物(226mg，0.882mmol，112％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.03(s,1H),6.89(s,1H),3.04(dt,J＝15.9,7.9Hz,1H),2.90(ddd,J＝15.8,8.6,4.5Hz,1H),2.75(ddd,J＝12.9,8.4,4.5Hz,1H),2.00(ddd,J＝13.0,8.5,7.6Hz,1H),1.55(s,3H)。
实例169B
(5R)-2,2-二氟-5-甲基-6,7-二氢-2H,5H-茚并[5,6-d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-羰基氯化物
将实例169A(0.205g，0.8mmol)在CH2Cl2(3mL)中的溶液在0℃下用草酰氯(0.350mL，4.00mmol)和一滴N,N-二甲基甲酰胺一次全部处理。将混合物在室温下搅拌2小时，并且浓缩至干燥以提供标题化合物。1H NMR(501MHz,CDCl3)δ7.02(s,1H),6.94(s,1H),3.10(dt,J＝16.1,8.1Hz,1H),2.96(ddd,J＝16.0,8.7,4.0Hz,1H),2.85(ddd,J＝13.3,8.4,4.0Hz,1H),2.12(ddd,J＝13.4,8.7,7.8Hz,1H),1.66(s,3H)。
实例169C
乙基反式-4-[(2R,4R)-4-{[(5R)-2,2-二氟-5-甲基-6,7-二氢-2H,5H-茚并[5,6-d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-羰基]氨基}-7-(三氟甲氧基)-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-基]环己烷-1-甲酸酯
在N2下，将实例148A(28mg，0.071mmol)和三乙胺(19.73μL，0.142mmol)在CH2Cl2(0.2mL)中的混合物冷却至0℃，并且用实例169B(29.2mg，0.106mmol)在CH2Cl2(0.2mL)中的溶液处理。将混合物在0℃下搅拌5分钟，在室温下搅拌30分钟，用37％NH4OH溶液(5mL)处理，并且搅拌5分钟。将混合物用乙酸乙酯(30mL)稀释，用1M HCl(10mL)洗涤，用饱和NaHCO3溶液(10mL)洗涤，用盐水洗涤，经干燥(MgSO4)、过滤、并且浓缩。将残余物在硅胶上色谱分离(用在庚烷中的10％至50％乙酸乙酯梯度洗脱)，以提供标题化合物。1H NMR(501MHz,CDCl3)δ6.96(s,1H),6.94-6.92(m,2H),6.70-6.67(m,1H),6.66-6.65(m,1H),5.36(d,J＝9.0Hz,1H),5.32-5.26(m,1H),4.13(q,J＝7.1Hz,2H),3.92(dd,J＝11.5,5.6Hz,1H),3.02-2.91(m,2H),2.66(ddd,J＝12.6,7.3,5.1Hz,1H),2.30-2.19(m,2H),2.16(dt,J＝13.0,8.3Hz,1H),2.10-2.00(m,3H),1.87-1.80(m,1H),1.62-1.54(m,2H),1.58(s,3H),1.52-1.39(m,3H),1.25(t,J＝7.1Hz,3H),1.20-1.10(m,1H).；LC/MS(ESI+)m/z 626(M+H)+。
实例169D
反式-4-[(2R,4R)-4-{[(5R)-2,2-二氟-5-甲基-6,7-二氢-2H,5H-茚并[5,6-d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-羰基]氨基}-7-(三氟甲氧基)-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-基]环己烷-1-甲酸
将实例169C(40mg，0.064mmol)在四氢呋喃(1.5mL)和甲醇(1.5mL)中的溶液用1MNaOH(1mL)处理并且在55℃下搅拌30分钟。将混合物用1M HCl(3mL)处理并且用乙酸乙酯(30mL)萃取。将乙酸乙酯层用盐水洗涤，经干燥(MgSO4)、过滤、并且浓缩以提供标题化合物(36.4mg，0.061mmol，95％产率)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ6.96(s,1H),6.95-6.92(m,2H),6.70-6.67(m,1H),6.66-6.65(m,1H),5.37(d,J＝9.0Hz,1H),5.33-5.27(m,1H),3.93(dd,J＝10.7,5.5Hz,1H),3.03-2.91(m,2H),2.67(ddd,J＝12.7,7.3,5.2Hz,1H),2.32(tt,J＝12.1,3.4Hz,1H),2.25(ddd,J＝12.9,6.0,0.9Hz,1H),2.20-2.09(m,3H),2.08-2.03(m,1H),1.88-1.83(m,1H),1.65-1.55(m,1H),1.53-1.42(m,3H),1.58(s,3H),1.30-1.12(m,2H)；MS(ESI-)m/z 596(M-H)-。
实例170
(7R)-N-{1-[(2R)-2,3-二羟基丙基]-6-氟-2-[4-(羟基甲基)环氧乙烷-4-基]-1H-吲哚-5-基}-2,2-二氟-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-甲酰胺
实例170A
{4-[(苄基氧基)甲基]环氧乙烷-4-基}甲醇
将[4-(羟基甲基)氧杂环-4-基]甲醇(2.5g，17.10mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(35mL)的溶液在N2下用在矿物油中60％氢化钠分散液(0.684g，17.10mmol)处理，在室温下搅拌30分钟，用苄基溴(2.034mL，17.10mmol)处理，并且在室温下搅拌过夜。将反应物用饱和氯化铵水溶液淬灭，随后用甲基叔丁基醚萃取(两次)。将合并的甲基叔丁基醚层用盐水洗涤，经干燥(MgSO4)，过滤，浓缩并且在硅胶上色谱分离(用在庚烷中的5％至100％乙酸乙酯梯度洗脱)，以提供标题化合物(2.4g，10.16mmol，59.4％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.40-7.27(m,5H),4.53(s,2H),3.70-3.58(m,6H),3.48(s,2H),2.68(t,J＝6.0Hz,1H),1.61-1.44(m,4H)；MS(DCI)m/z 254(M+NH4)+。
实例170B
4-[(苄基氧基)甲基]环氧乙烷-4-甲醛
在N2下，将草酰氯(0.837mL，9.56mmol)在二氯甲烷(10mL)中的溶液冷却至-78℃，用二甲基亚砜(1.018mL，14.35mmol)逐滴处理，在-78℃下搅拌10分钟，用实例170A(1.13g，4.78mmol)在二氯甲烷(5mL)中的溶液处理，在-78℃下搅拌15分钟，用三乙胺(2.67mL，19.13mmol)逐滴处理，在-78℃下搅拌20分钟，并且然后允许温热至0℃。将混合物用水(30mL)处理并且将各层分离。将水层用CH2Cl2萃取。将合并的CH2Cl2层用盐水洗涤，经干燥(MgSO4)、过滤、并且浓缩。将残余物在硅胶上色谱分离(用在庚烷中的15％至50％乙酸乙酯梯度洗脱)，以提供标题化合物(1.12g，4.78mmol，100％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.63(s,1H),7.38-7.24(m,5H),4.48(s,2H),3.77(dt,J＝11.9,4.3Hz,2H),3.53-3.45(m,4H),2.03-1.96(m,2H),1.64-1.56(m,2H)；MS(DCI)m/z 252(M+NH4)+。
实例170C
4-[(苄基氧基)甲基]-4-乙炔基环氧乙烷
将实例170B(1.12g，4.78mmol)和K2CO3(1.321g，9.56mmol)在无水甲醇(5mL)中的混合物用二甲基(1-偶氮-2-氧代丙基)膦酸酯(0.918g，4.78mmol)处理，并且搅拌过周末。不加热，使用旋转蒸发器浓缩混合物。将残余物用甲基叔丁基醚(30mL)稀释，用饱和NaHCO3水溶液洗涤，用盐水洗涤，经干燥(MgSO4)、过滤、并且浓缩。将残余物在硅胶上色谱分离(用在庚烷中的10％至30％乙酸乙酯梯度洗脱)，以提供标题化合物(1g，4.34mmol，91％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.37-7.27(m,5H),4.61(s,2H),3.89-3.74(m,4H),3.40(s,2H),2.27(s,1H),1.76-1.59(m,4H)；MS(DCI)m/z 248(M+NH4)+。
实例170D
(2R)-1-(苄基氧基)-3-[2-({4-[(苄基氧基)甲基]环氧乙烷-4-基}乙炔基)-5-氟-4-硝基苯胺基]丙-2-醇
向乙酸钯(II)(0.0087g，0.039mmol)、1,4-双(二苯基膦基)丁烷(0.0262g，0.061mmol)、碘化铜(I)(0.0127g，0.067mmol)和碳酸钾(0.5042g，3.65mmol)在氮气鼓泡下在乙腈中(10mL)中的悬浮液经由套管添加实例170C(0.3126g，1.357mmol)在乙腈中(10mL)中的溶液。将反应混合物用氮气鼓泡，并且然后经由套管添加实例130B的产物(0.4027g，1.009mmol)在乙腈(30mL)中的溶液。将反应混合物再次用氮气鼓泡，并且然后在80℃下加热8小时。使混合物冷却至室温过夜，通过硅藻土过滤，并且用乙腈洗涤。在真空中去除溶剂，并且将粗材料使用40g硅胶盒色谱分离，并且用25％乙酸乙酯/二氯甲烷洗脱，以得到标题化合物(0.379g，产率69％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δδ8.00(d,J＝8.6Hz,1H),7.39-7.19(m,10H),6.75(d,J＝14.9Hz,1H),6.33-6.24(m,1H),5.32(d,J＝5.0Hz,1H),4.59(s,2H),4.49(s,2H),3.91-3.83(m,1H),3.83-3.72(m,2H),3.65(td,J＝11.0,4.6Hz,2H),3.50(s,2H),3.48-3.34(m,3H),3.29-3.19(m,1H),1.75-1.53(m,4H).MS(ESI+):M+H＝549。
实例170E
(2R)-1-(苄基氧基)-3-(2-{4-[(苄基氧基)甲基]环氧乙烷-4-基}-6-氟-5-硝基-1H-吲哚-1-基)丙-2-醇
向双(乙腈)二氯钯(II)(18.7mg，0.072mmol)和碘化铜(I)(13.4mg，0.070mmol)的脱气悬浮液中经由套管添加在乙腈(10mL)中的实例170D的产物(375mg，0.684mmol)。将反应混合物用氮气鼓泡，并且然后在80℃下加热3小时。使反应物冷却至室温，过滤，并且用乙腈洗涤。将粗材料进行色谱分离用10％乙酸乙酯/二氯甲烷梯度洗脱)，以得到呈黄色固体的标题化合物(85.5mg，产率23％)：1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.36(d,J＝7.5Hz,1H),7.63(d,J＝13.3Hz,1H),7.40-7.26(m,5H),7.24-7.19(m,3H),7.12-7.06(m,2H),6.67(s,1H),5.22(d,J＝5.5Hz,1H),4.53(s,2H),4.37(s,2H),4.20(dd,J＝15.5,9.4Hz,1H),3.98-3.90(m,1H),3.69-3.36(m,9H),2.22(dd,J＝27.8,14.3Hz,2H),2.02-1.85(m,2H).M+H＝549。
实例170F
(2R)-1-(5-氨基-2-{4-[(苄基氧基)甲基]环氧乙烷-4-基}-6-氟-1H-吲哚-1-基)-3-(苄基氧基)丙-2-醇
向实例170E(84.6mg，0.154mmol)在甲醇(1mL)中的溶液中添加10％Pd/C(36.4mg，0.034mmol)。经由气囊递送氢气并且将反应在环境温度下搅拌17小时。将反应混合物过滤，并且在真空中浓缩，以得到淡黄色油。(66mg，83％)1H NMR(501MHz,DMSO-d6)δ7.38-7.21(m,8H),7.17(d,J＝12.6Hz,1H),7.13-7.08(m,2H),6.78(d,J＝9.0Hz,1H),6.13(d,J＝0.8Hz,1H),5.09(d,J＝5.4Hz,1H),4.51(s,2H),4.46(s,2H),4.35(s,2H),4.26(dd,J＝15.5,2.6Hz,1H),4.10-3.98(m,1H),3.93(d,J＝7.7Hz,1H),3.68-3.49(m,6H),3.46(dd,J＝9.6,4.7Hz,1H),3.42-3.33(m,1H),2.30-2.20(m,1H),2.20-2.06(m,1H),1.98-1.82(m,2H).M+H＝517。
实例170G
(7R)-N-(1-[(2R)-3-(苄基氧基)-2-羟基丙基]-2-{4-[(苄基氧基)甲基]环氧乙烷-4-基}-6-氟-1H-吲哚-5-基)-2,2-二氟-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-甲酰胺
将来自实例3B的产物(37.9mg，0.147mmol)溶解于二氯甲烷(1mL)中。添加草酰氯(50μL)和N,N-二甲基甲酰胺(25μL)，这导致反应混合物起泡。将反应在环境温度下搅拌1小时。将反应浓缩，并且将残余物溶解于二氯甲烷(1mL)中,并且浓缩两次。将残余物溶解于二氯甲烷(1mL)和吡啶(0.5mL)中。添加实例170E的产物(64.8mg，0.125mmol)，并且将反应混合物在60℃下搅拌18小时。将反应混合物浓缩，并且将残余物通过硅胶色谱法纯化(用在二氯甲烷中的5％乙酸乙酯洗脱，Rf＝0.46)，以得到标题化合物(35.5mg，37％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.22(s,1H),7.54(s,1H),7.41-7.25(m,8H),7.22-7.17(m,2H),7.10-7.04(m,2H),7.03(s,1H),6.35(s,1H),5.07(d,J＝9.1Hz,1H),4.50(s,2H),4.48(d,J＝7.3Hz,1H),4.39(d,J＝9.1Hz,1H),4.37-4.28(m,3H),4.09(dd,J＝15.3,8.9Hz,1H),3.93(d,J＝7.3Hz,1H),3.59(s,2H),3.57-3.33(m,6H),2.31-2.21(m,1H),2.17(d,J＝14.1Hz,1H),1.91(tdd,J＝12.8,8.7,3.8Hz,2H),1.66(s,3H)；MS(ESI+)m/z 759(M+H)+。
实例170H
(7R)-N-{1-[(2R)-2,3-二羟基丙基]-6-氟-2-[4-(羟基甲基)环氧乙烷-4-基]-1H-吲哚-5-基}-2,2-二氟-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-甲酰胺
将实例170G的产物(33.0mg，0.043mmol)溶解于二氯甲烷(1mL)中，并且将所得溶液在丙酮-干冰浴中冷却至<-70℃。滴加三氯化硼(1M在二氯甲烷中，200μL，0.20mmol)。将混合物在相同温度下搅拌15分钟，并且然后温热至-30℃。然后将混合物在用0.5mL的甲醇淬灭之前冷却至-78℃，并且然后浓缩。将残余物通过反相制备型HPLC在
Figure BDA0001596543650004131
Figure BDA0001596543650004132
C8(2)5μm
Figure BDA0001596543650004133
AXIATM柱(30mm×75mm)上纯化。使用乙腈(A)和在水中的0.1％三氟乙酸(B)的梯度，流速为50mL/分钟(0-0.5分钟10％A，0.5-7.0分钟线性梯度10％-95％A，7.0-10.0分钟95％A，10.0-12.0分钟线性梯度95％-10％A)，以得到标题化合物(18.9mg，75％)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.23(s,1H),7.55(s,1H),7.41-7.32(m,2H),7.04(s,1H),6.31(s,1H),5.08(d,J＝9.1Hz,1H),4.46-4.38(m,2H),4.15(dd,J＝15.4,9.0Hz,1H),3.83(d,J＝7.0Hz,1H),3.75-3.28(m,11H),2.25(d,J＝13.8Hz,1H),2.15-2.08(m,1H),1.87(tdd,J＝13.3,9.5,3.8Hz,2H),1.67(s,3H)；MS(ESI+)m/z 579(M+H)+。
实例171
(7R)-N-{1-[(2R)-2,3-二羟基丙基]-6-氟-2-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)-1H-吲哚-5-基}-2,2-二氟-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-甲酰胺
实例171A
3-(2,2-二溴乙烯基)-3-甲基氧杂环丁烷
将三苯基膦(12.41g，47.3mmol)在二氯甲烷(59mL)中的溶液在冰浴中冷却10分钟，然后用四溴化碳(7.84g，23.65mmol)一次性处理。将混合物在冰浴中搅拌30分钟，并且然后用3-甲基氧杂环丁烷-3-甲醛(1.184g，11.83mmol)在二氯甲烷(3mL)中的溶液逐滴处理。将混合物在冰浴中搅拌30分钟，并且然后再在室温下30分钟。然后添加190mL的己烷，并且在室温下剧烈搅拌悬浮液10分钟。将其然后通过硅胶垫过滤。向反应烧瓶中添加10％乙酸乙酯-己烷(3×100mL)，并且将这些冲洗液通过硅胶垫过滤。将合并的滤液在真空中浓缩，以得到呈无色油的标题化合物(2.10g，69％产率)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ6.69(s,1H),4.81(d,J＝5.7Hz,2H),4.38(d,J＝5.9Hz,2H),1.60(s,3H)。
实例171B
三甲基((3-甲基氧杂环丁烷-3-基)乙炔基)硅烷
将实例171A的产物(2.10g，8.21mmol)在四氢呋喃中(80mL)冷却至-78℃，然后用正丁基锂(1.6M在己烷中，11.8mL，18.88mmol)经约5分钟逐滴处理。将反应混合物在-78°下搅拌45分钟，然后滴加三甲基氯硅烷(3.7mL，28.9mmol)。将反应烧瓶从冷浴中取出，并且将反应混合物在室温下搅拌45分钟。将混合物用50ml乙醚和50ml水稀释，然后将混合物转移到分液漏斗中，并且将各相分离。将水层用25mL醚萃取，并且将合并的有机物经Na2SO4干燥并且在真空中浓缩。将粗油吸收于10mL醚中并且通过烧结玻璃漏斗上的硅胶垫过滤，用50mL另外的醚洗脱。将滤液在真空中浓缩，以得到为浅黄色油的标题化合物(1.05g，76％)，将其不经进一步纯化即入下一步反应。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ4.59(d,J＝5.5Hz,2H),4.29(d,J＝5.6Hz,2H),1.51(s,3H),0.13(s,9H).MS(DCI+)m/z 186.1(M+NH4)+。
实例171C
(2R)-1-(苄基氧基)-3-[6-氟-2-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)-5-硝基-1H-吲哚-1-基]丙-2-醇
将乙酸钯(1.069mg，4.76μmol)、1,4-双(二苯基膦基)丁烷(3.26mg，7.64μmol)、碘化铜(I)(1.574mg，8.27μmol)、和碳酸钾(0.062g，0.451mmol)悬浮于乙腈(1.2mL)中。该系统被排空并且用氮气回填若干次，然后添加在0.2mL乙腈中的实例171B的产物(0.032g，0.188mmol)的混合物。再次排空系统并且用氮气回填若干次，然后添加实例130B的产物(0.050g，0.125mmol)和四丁基氟化铵三水合物(0.059g，0.188mmol)。将系统排空并且用氮气回填若干次，然后将混合物在75℃下加热过夜。此后，将混合物冷却至室温并且在真空中浓缩。硅胶色谱法(5％至70％乙酸乙酯-庚烷，洗脱液)得到呈亮黄色-橙色固体的标题化合物。(0.009g，17％产率)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.37(d,J＝7.6Hz,1H),7.64(d,J＝12.9Hz,1H),7.47-7.12(m,5H),6.49(s,1H),5.30(d,J＝5.2Hz,1H),5.10(d,J＝5.8Hz,1H),4.99(d,J＝5.6Hz,1H),4.57(d,J＝3.8Hz,2H),4.50(m,2H),4.06(m,1H),3.80(m,1H),3.50(m,2H),1.76(s,3H).MS(ESI+)m/z415.1(M+H)+。
实例171D
(2R)-1-[5-氨基-6-氟-2-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)-1H-吲哚-1-基]-3-(苄基氧基)丙-2-醇
将在甲醇(2mL)中的实例171C的产物(0.034g，0.082mmol)在室温下用10％Pd-C氢化(氢气囊)过夜。此后，将混合物用甲醇(3mL)稀释并且通过注射器过滤器过滤。将滤液在真空中浓缩以得到呈棕色油的标题化合物(21mg，66％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.40-7.21(m,5H),7.19-7.01(m,1H),6.76(d,J＝8.9Hz,1H),5.90(s,1H),5.15(d,J＝5.3Hz,1H),5.08-4.99(m,1H),4.93(dd,J＝14.7,5.1Hz,1H),4.82(m,1H),4.60-4.32(m,5H),4.01-3.76(m,2H),3.63-3.34(m,3H),1.70(s,3H).MS(ESI+)m/z 385.1(M+H)+。
实例171E
(7R)-N-{1-[(2R)-2,3-二羟基丙基]-6-氟-2-(3-甲基氧杂环丁烷-3-基)-1H-吲哚-5-基}-2,2-二氟-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-甲酰胺
将来自实例3B的产物(0.014g，0.055mmol)在亚硫酰氯(0.11mL，1.426mmol)中回流1小时。将混合物冷却至室温并且在真空中浓缩，然后将过量的亚硫酰氯用CH2Cl2驱逐三次(每次1mL)。将所得黄色油用实例171D的产物(0.021g，0.055mmol)和吡啶(0.052mL，0.645mmol)在0.2mL CH2Cl2中的溶液处理。将反应混合物在室温下搅拌3天。将反应混合物在真空中浓缩，并且用乙腈(3×1mL)驱逐过量的吡啶。
将所得粗产物和10％钯碳在2mL甲醇中在室温下氢化(氢气囊)过夜。然后将混合物用另外的甲醇(5mL)稀释并且通过注射器式过滤器过滤，并且将滤液在真空中浓缩。硅胶色谱法(40％乙酸乙酯-庚烷至100％乙酸乙酯，梯度洗脱液)得到呈白色固体的标题化合物(0.0097g，33％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.21(s,1H),7.52(s,1H),7.40-7.30(m,2H),7.01(s,1H),6.14(s,1H),5.10-4.99(m,3H),4.95(d,J＝5.5Hz,1H),4.87(t,J＝5.5Hz,1H),4.50-4.36(m,3H),4.06-3.94(m,1H),3.86(m,1H),3.55(dd,J＝14.9,9.1Hz,2H),3.46-3.38(m,1H),1.73(s,3H),1.64(s,3H).MS(ESI+)m/z 535.1(M+H)+。
实例172
(7R)-2,2-二氟-N-{6-氟-2-[1-(羟基甲基)环丁基]-1H-吲哚-5-基}-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-甲酰胺
实例172A
2-({1-[(苄基氧基)甲基]环丁基}乙炔基)-5-氟-4-硝基苯胺
将2-溴-5-氟-4-硝基苯胺(CAS#952664-69-6，100mg，0.424mmol)、来自实例134C的产物(170mg，0.849mmol)、碘化铜(I)(8.08mg，0.042mmol)、双(三苯基膦)氯化钯(II)(29.8mg，0.042mmol)和三乙胺(160μL，1.146mmol)在四氢呋喃中(2mL)的混合物在60℃下加热90分钟。将混合物冷却，浓缩并且在硅胶上色谱分离(用在庚烷中的10％至50％乙酸乙酯梯度洗脱)，以提供标题化合物(51mg，0.144mmol，33.9％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.06(d,J＝8.3Hz,1H),7.41-7.28(m,5H),6.32(d,J＝12.9Hz,1H),4.96(bs,2H),4.62(s,2H),3.65(s,2H),2.42-2.33(m,2H),2.26-2.17(m,2H),2.15-2.05(m,1H),2.03-1.91(m,1H)；LC/MS(ESI+)m/z 355(M+H)+。
实例172B
2-{1-[(苄基氧基)甲基]环丁基}-6-氟-5-硝基-1H-吲哚
将含有碘化铜(I)(5.37mg，0.028mmol)和氯化钯(II)(5.00mg，0.028mmol)的小瓶在N2下用实例172A(50mg，0.141mmol)在乙腈(约1.5mL)中的溶液处理。将混合物在80℃下加热1小时，冷却，浓缩并且在硅胶上色谱分离(用在庚烷中的10％至30％乙酸乙酯梯度洗脱)，以提供标题化合物(40mg，0.113mmol，80％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.18(bs,1H),8.35(d,J＝7.2Hz,1H),7.45-7.35(m,5H),7.06(d,J＝11.7Hz,1H),6.45-6.44(m,1H),4.66(s,2H),3.82(s,2H),2.42-2.33(m,2H),2.29-2.20(m,2H),2.16-2.04(m,2H)；LC/MS(ESI+)m/z 355(M+H)+。
实例172C
[1-(5-氨基-6-氟-1H-吲哚-2-基)环丁基]甲醇
将实例172B(40mg，0.113mmol)和10％Pd/C(约10mg)在乙酸(1mL)中的混合物在H2(气囊)下搅拌1小时，用更多的Pd/C(约10mg)处理，在H2下搅拌1小时，用乙酸稀释，通过硅藻土过滤，并且将滤液浓缩至干燥。将残余物在乙酸乙酯(30mL)和饱和NaHCO3水溶液(约10mL)之间分配。将乙酸乙酯层用盐水洗涤，经(MgSO4)干燥、过滤、并且浓缩。将残余物在硅胶上色谱分离(用在庚烷中的25％至100％乙酸乙酯梯度洗脱)，以提供标题化合物(18mg，0.077mmol，68.1％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.28(s,1H),6.92(d,J＝11.8Hz,1H),6.76(d,J＝9.0Hz,1H),5.95(d,J＝1.6Hz,1H),4.84(t,J＝5.5Hz,1H),4.35(s,2H),3.60(d,J＝5.5Hz,2H),2.25-2.09(m,4H),1.96-1.78(m,2H)；LC/MS(ESI+)m/z 235(M+H)+。
实例172D
(7R)-2,2-二氟-N-{6-氟-2-[1-(羟基甲基)环丁基]-1H-吲哚-5-基}-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-甲酰胺
将实例172C(17.3mg，0.074mmol)在CH2Cl2(1mL)中的悬浮液在0℃下用三乙胺(13.38μL，0.096mmol)和在CH2Cl2(0.5mL)中的实例134F(40.9mg，0.148mmol)溶液处理。将混合物在室温下搅拌过夜，用N2气流浓缩至约0.5mL体积，用更多三乙胺(约0.02mL)处理并且搅拌过夜。将混合物用N2蒸汽浓缩，并且然后溶解于甲醇(约1mL)和四氢呋喃(约1mL)中，用1MNaOH(0.5mL)处理，搅拌15分钟，用1M HCl(2mL)酸化并且用乙酸乙酯(30mL)萃取。将乙酸乙酯层用盐水洗涤，经(MgSO4)干燥、过滤、并且浓缩。将残余物在硅胶上色谱分离(用在庚烷中的15％至50％乙酸乙酯梯度洗脱)。将收集的级分浓缩以提供残余物，然后将残余物在甲基叔丁基醚(30mL)和1M NaOH(5mL)之间分配。将甲基叔丁基醚层用盐水洗涤，经干燥(MgSO4)、过滤、并且浓缩以提供标题化合物(23mg，0.048mmol，65.6％产率)。1H NMR(501MHz,CDCl3)δ8.60(bs,1H),8.21(d,J＝7.6Hz,1H),7.46-7.45(m,1H),7.03(s,1H),6.98(d,J＝11.1Hz,1H),6.70(s,1H),6.26(dd,J＝2.1,0.7Hz,1H),5.04(d,J＝9.3Hz,1H),4.40(d,J＝9.3Hz,1H),3.90(d,J＝2.3Hz,2H),2.37-2.31(m,2H),2.20-2.14(m,2H),2.10-2.01(m,2H),1.85(bs,1H),1.71(s,3H)；LC/MS(ESI+)m/z 475(M+H)+。
实例173
(7R)-2,2-二氟-N-{(2R,4R)-2-[5-(羟基甲基)吡嗪-2-基]-7-甲氧基-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-4-基}-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-甲酰胺
将作为第一洗脱产物的标题化合物从实例144C的步骤3获得。1H NMR(501MHz,CDCl3)δ8.75(s,1H),8.55(s,1H),6.89-6.86(m,2H),6.60(s,1H),6.52(dd,J＝8.6,2.6Hz,1H),6.48(d,J＝2.5Hz,1H),5.70(d,J＝8.7Hz,1H),5.45-5.38(m,1H),5.35(dd,J＝10.5,2.4Hz,1H),4.85(d,J＝3.7Hz,2H),4.80(d,J＝9.3Hz,1H),4.31(d,J＝9.3Hz,1H),3.78(s,3H),3.00(bt,J＝4.8Hz,1H),2.73(ddd,J＝13.4,6.3,2.5Hz,1H),1.98(dt,J＝13.4,10.2Hz,1H),1.65(s,3H)；MS(ESI+)m/z 528(M+H)+。
实例174
(7R)-2,2-二氟-N-{(2R,4R)-2-[5-(羟基甲基)吡啶-2-基]-7-甲氧基-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-4-基}-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-甲酰胺
将实例89E(52.3mg，0.094mmol)在四氢呋喃(1mL)中的溶液在0℃下在N2下用在四氢呋喃(94μL，0.094mmol)中的1M氢化铝锂逐滴处理，在室温下搅拌30分钟，冷却至0℃，用1M HCl(1mL)处理并且在乙酸乙酯(约30mL)和水(约3mL)之间分配。将乙酸乙酯层用盐水洗涤，经(MgSO4)干燥、过滤、并且浓缩。将残余物在硅胶上色谱分离(用在庚烷中的50％至100％乙酸乙酯梯度洗脱)，然后用9:1乙酸乙酯:乙醇洗脱)，以提供标题化合物(42.5mg，0.081mmol，86％产率)。1H NMR(501MHz,CDCl3)δ8.51(d,J＝1.6Hz,1H),7.72(dd,J＝8.0,2.2Hz,1H),7.48(d,J＝8.0Hz,1H),6.90(dd,J＝8.5,0.8Hz,1H),6.84(s,1H),6.58(s,1H),6.50(dd,J＝8.5,2.6Hz,1H),6.47(d,J＝2.5Hz,1H),5.78(d,J＝8.7Hz,1H),5.37(td,J＝8.3,6.6Hz,1H),5.31(dd,J＝9.3,2.9Hz,1H),4.74-4.71(m,3H),4.29(d,J＝9.2Hz,1H),3.77(s,3H),2.68(ddd,J＝13.6,6.3,2.9Hz,1H),2.06(dt,J＝13.6,9.1Hz,1H),1.96(t,J＝5.7Hz,1H),1.61(s,3H)；MS(ESI+)m/z 527(M+H)+；MS(ESI-)m/z 525(M-H)-。
实例175
(7R)-N-{(2R,4R)-2-[5-(1,2-二羟基乙基)吡嗪-2-基]-7-甲氧基-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-4-基}-2,2-二氟-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-甲酰胺
实例175A
甲基5-乙烯基吡嗪-2-甲酸酯
将甲基5-氯吡嗪-2-甲酸酯(1g，5.79mmol)、乙烯基三氟硼酸钾(1.708g，12.75mmol)和1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁二氯钯(II)二氯甲烷复合物(0.424g，0.579mmol)在异丙醇(18mL)中的溶液用三乙胺(1.615mL，11.59mmol)处理并且用N2将气氛真空吹扫若干次。将混合物在80℃下在N2加热3.5小时。将混合物冷却，用乙酸乙酯(约100mL)稀释，并且用1M HCl(约50mL)洗涤。将各层分离并且将水层用甲基叔丁基醚(25Ml x2)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经(MgSO4)干燥、过滤、并且浓缩。添加100mL的乙酸乙酯，并且有显著数量的固体不溶解。将固体通过过滤去除并且丢弃。将滤液浓缩至干燥并且在硅胶上色谱分离(用在庚烷中的30％至100％乙酸乙酯梯度洗脱)，以提供标题化合物(0.3g，1.827mmol，31.5％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.23(d,J＝1.3Hz,1H),8.67(d,J＝1.3Hz,1H),6.90(dd,J＝17.4,10.9Hz,1H),6.52(dd,J＝17.4,0.8Hz,1H),5.78(dd,J＝10.9,0.8Hz,1H),4.03(s,3H)。
实例175B
甲基5-(1,2-二羟基乙基)吡嗪-2-甲酸酯
将N-甲基吗啉N-氧化物(0.246g，2.102mmol)在4.5mL水和1.5mL四氢呋喃中的溶液用在叔丁醇(0.459mL，0.037mmol)中2.5％四氧化锇处理，用实例175A(0.3g，1.827mmol)在四氢呋喃(2mL)中的溶液处理，并且在室温下搅拌过夜。将混合物用四氢呋喃稀释，用硅胶(3g)处理并且浓缩至干燥。将硅胶悬浮液在硅胶上色谱分离(用在庚烷中的20％至100％乙酸乙酯梯度洗脱，然后用在乙酸乙酯中的10％乙醇洗脱)，以提供标题化合物(195mg，0.984mmol，53.8％产率)。1H NMR(501MHz,CDCl3)δ9.21(d,J＝1.4Hz,1H),8.88(d,J＝1.0Hz,1H),5.01(q,J＝5.4Hz,1H),4.06-3.99(m,4H),3.94-3.86(m,2H),2.69(t,J＝6.0Hz,1H)；MS(ESI+)m/z 199(M+H)+。
实例175C
甲基5-(2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)吡嗪-2-甲酸酯
将实例175B(192mg，0.969mmol)和2,2-二甲氧基丙烷(238μL，1.938mmol)四氢呋喃(2mL)中的溶液用对甲苯磺酸一水合物(18.43mg，0.097mmol)处理，在室温下搅拌1小时，用乙酸乙酯(30mL)稀释，用饱和NaHCO3水溶液(3mL)洗涤，用盐水洗涤，经干燥(MgSO4)、过滤、浓缩，并且在硅胶上色谱分离(用在庚烷中的15％-100％乙酸乙酯梯度洗脱)，以提供标题化合物(199mg，0.835mmol，86％产率)。1H NMR(501MHz,CDCl3)δ9.24(d,J＝1.4Hz,1H),8.95(dd,J＝1.4,0.6Hz,1H),5.32(t,J＝6.5Hz,1H),4.53(dd,J＝8.6,7.0Hz,1H),4.09(dd,J＝8.6,5.9Hz,1H),4.07(s,3H),1.56(d,J＝0.5Hz,3H),1.53(d,J＝0.5Hz,3H)；LC/MS(ESI+)m/z 239(M+H)+。
实例175D
5-(2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基)吡嗪-2-甲醛
将实例175C(24mg，0.101mmol)在四氢呋喃(1mL)中的溶液在-78℃下在N2下用在四氢呋喃(50.4μL，0.050mmol)中的1M氢化铝锂逐滴处理，在-78℃下再搅拌20分钟，滴加乙酸(约0.2mL)淬灭，并且允许温热至室温。将混合物在乙酸乙酯(30mL)和饱和NaHCO3水溶液(约5mL)之间分配。将乙酸乙酯层用盐水洗涤，经(MgSO4)干燥、过滤、并且浓缩。将残余物在硅胶上色谱分离(用在庚烷中的15％至100％乙酸乙酯梯度洗脱)，以提供标题化合物。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ10.16(s,1H),9.08(d,J＝1.2Hz,1H),8.98(s,1H),5.31(t,J＝6.5Hz,1H),4.52(dd,J＝8.6,7.1Hz,1H),4.06(dd,J＝8.6,5.9Hz,1H),1.56(s,3H),1.52(s,3H)；LC/MS(ESI+)m/z 209(M+H)+。
实例175E
将N,N-二异丙基胺(70.8μL，0.497mmol)在四氢呋喃(1mL)中的溶液在N2下在-20℃下用在己烷(190μL，0.474mmol)中的2.5M正丁基锂处理，搅拌15分钟，冷却至-40℃，用实例89A(66.9mg，0.248mmol)在四氢呋喃中(1mL)的溶液处理，在0℃下搅拌1小时，冷却至-78℃，用实例175D(47mg，0.226mmol)在四氢呋喃(1mL)中的溶液处理，允许温热至0℃，用饱和NH4Cl溶液(5mL)淬灭，搅拌1分钟，并且用乙酸乙酯萃取。将有机层用盐水洗涤，经干燥(MgSO4)，过滤，浓缩并且在硅胶上色谱分离(用在庚烷中的15％至100％乙酸乙酯梯度洗脱)，以提供标题化合物(31mg，0.065mmol，28.8％产率)。LC/MS(ESI+)m/z 478(M+H)+。
实例175F
将实例175E(30mg，0.063mmol)和三苯基膦(19.77mg，0.075mmol)在CH2Cl2(2mL)中的溶液在0℃下在N2下用偶氮二甲酸二乙酯，在甲苯(71.5μL，0.157mmol)中的40重量％溶液处理，在0℃下搅拌5分钟，在室温下搅拌75分钟，用庚烷稀释，搅拌5分钟，并且过滤以去除固体。将滤液在硅胶上色谱分离(用在庚烷中的25％至50％乙酸乙酯梯度洗脱)，以提供标题化合物(21mg，0.046mmol，72.7％产率)。LC/MS(ESI+)m/z460(M+H)+。
实例175G
1-{5-[(2R,4R)-4-氨基-7-甲氧基-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-基]吡嗪-2-基}乙烷-1,2-二醇
将实例175F(19.4mg，0.042mmol)在甲醇(1mL)中的溶液冷却至0℃，用NaBH4(4.79mg，0.127mmol)处理，在0℃下搅拌1小时，用更多NaBH4(4mg)，处理，在0℃下搅拌45分钟，用在二噁烷(317μL，1.266mmol)中的4M HCl处理，在0℃下搅拌5分钟，并且在室温下搅拌1小时。将混合物在甲基叔丁基醚(20mL)和水(3mL)之间分配。将甲基叔丁基醚层用0.5MHCl(2x 3mL)萃取。将这些水层合并、浓缩、并且在真空下干燥，以提供标题化合物的HCl盐。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.90(bs,3H),8.77(s,1H),8.76(s,2H),7.65(d,J＝8.6Hz,1H),6.65(dd,J＝8.7,2.4Hz,1H),6.53(t,J＝2.2Hz,1H),5.43(d,J＝11.6Hz,1H),4.80-4.74(m,1H),4.71(t,J＝5.3Hz,1H),3.76-3.69(m,4H),3.63(dd,J＝11.0,5.8Hz,1H),2.74(dd,J＝12.9,5.7Hz,1H),2.20(q,J＝12.0Hz,1H)；LC/MS(ESI+)m/z 301(M-NH3)+。
实例175H
(7R)-N-{(2R,4R)-2-[5-(1,2-二羟基乙基)吡嗪-2-基]-7-甲氧基-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-4-基}-2,2-二氟-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-甲酰胺
将实例175G(25mg，0.071mmol)在CH2Cl2(1mL)中的悬浮液冷却至0℃，用实例134F(21.50mg，0.078mmol)在CH2Cl2中的溶液处理，在室温下搅拌30分钟，用在CH2Cl2(约1mL)中的更多实例134F(约30mg)处理，搅拌30多分钟并且用N2气流浓缩。将残余物悬浮于四氢呋喃(1.5mL)中，添加甲醇(1.5mL)使其形成溶液，并且然后用1M NaOH(约2mL)处理。将混合物在室温下搅拌15分钟，用1M NaOH(2mL)稀释，用甲基叔丁基醚萃取(两次，2×30mL)。将合并的甲基叔丁基醚层用盐水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，浓缩并且在硅胶上色谱分离(用庚烷中的50％至100％[9:1乙酸乙酯:乙醇]梯度洗脱)，以提供标题化合物。1H NMR(501MHz,CDCl3)δ8.74(dd,J＝4.2,1.2Hz,1H),8.66(s,1H),6.89(dd,J＝2.6,0.3Hz,2H),6.87(d,J＝8.6Hz,1H),6.60(s,1H),6.52(dd,J＝8.6,2.5Hz,1H),6.47(d,J＝2.5Hz,1H),5.72-5.67(m,1H),5.45-5.38(m,1H),5.35(dd,J＝10.7,2.3Hz,1H),4.95-4.92(m,1H),4.80(dd,J＝9.3,4.9Hz,1H),4.31(dd,J＝9.3,1.7Hz,1H),3.99(dd,J＝11.4,4.0Hz,1H),3.87(ddd,J＝11.5,5.5,2.5Hz,1H),3.77(s,3H),2.74(ddd,J＝13.4,6.3,2.5Hz,1H),1.95(dq,J＝13.3,10.6Hz,1H),1.65(d,J＝1.0Hz,3H)；MS(ESI+)m/z 558(M+H)+；MS(ESI-)m/z 556(M-H)-。
实例176
(7R)-N-[(2R,4R)-2-(6-溴吡啶-3-基)-7-甲氧基-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-4-基]-2,2-二氟-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-甲酰胺
实例176A
(S)-N-[(1E,3S)-3-(6-溴吡啶-3-基)-3-羟基-1-(2-羟基-4-甲氧基苯基)亚丙基]-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺
将实例89A(100mg，0.371mmol)在四氢呋喃(3mL)中的溶液在N2下在-40℃下用在四氢呋喃(1418μL，0.709mmol)中的0.5M二异丙基氨基锂处理，在0℃下搅拌1小时，冷却至-78℃，并且用6-溴烟醛(CAS#149806-06-4，62.8mg，0.338mmol)在四氢呋喃(1mL)中的溶液处理。允许混合物缓慢温热至0℃，并且搅拌15分钟。将混合物冷却至-40℃并且添加四氢呋喃中的2mL的20％乙酸淬灭。将混合物温热至接近0℃，用乙酸乙酯(约30mL)稀释，用饱和NaHCO3水溶液洗涤，用盐水洗涤，经干燥(MgSO4)，过滤，浓缩并且在硅胶上色谱分离(用在庚烷中的15％至100％乙酸乙酯梯度洗脱)，以提供作为第二洗脱异构体的标题化合物(44mg，0.097mmol，28.6％产率)。LC/MS(ESI+)m/z455,457(M+H)+。
实例176B
(S)-N-[(2R,E)-2-(6-溴吡啶-3-基)-7-甲氧基-2,3-二氢-4H-1-苯并吡喃-4-亚基]-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺
将实例176A(44mg，0.097mmol)和三苯基膦(30.4mg，0.116mmol)在CH2Cl2(2mL)中的溶液在0℃下在N2下用在甲苯(110μL，0.242mmol)中的偶氮二甲酸二乙酯40重量％溶液处理，在0℃下搅拌5分钟，在室温下搅拌75分钟，用庚烷稀释并且在硅胶上色谱分离(用在庚烷中的15％至50％乙酸乙酯梯度洗脱)，以提供标题化合物(28.5mg，0.065mmol，67.4％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.49(d,J＝2.5Hz,1H),7.92(d,J＝8.9Hz,1H),7.69(dd,J＝8.3,2.5Hz,1H),7.53(d,J＝8.2Hz,1H),6.61(dd,J＝8.9,2.5Hz,1H),6.46(d,J＝2.4Hz,1H),5.27(dd,J＝12.2,2.9Hz,1H),3.83(s,3H),3.73(dd,J＝17.4,3.0Hz,1H),3.35(dd,J＝17.4,12.1Hz,1H),1.30(s,9H)；LC/MS(ESI+)m/z437,439(M+H)+。
实例176C
(2R,4R)-2-(6-溴吡啶-3-基)-7-甲氧基-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-4-胺
将实例176B(28.5mg，0.065mmol)在甲醇(1mL)中的溶液冷却至0℃，用NaBH4(7.40mg，0.195mmol)处理，在0℃下搅拌30分钟，用在二噁烷(326μL，1.303mmol)中的4MHCl处理，在0℃下搅拌5分钟，在室温下搅拌45分钟，并且在甲基叔丁基醚(30mL)和水(5mL)之间分配。将甲基叔丁基醚层用0.1M HCl(5mL)萃取。将甲基叔丁基醚层弃去。将合并的水层用固体NaHCO3碱化并且用乙酸乙酯(2×25mL)萃取。将合并的乙酸乙酯层用盐水洗涤，经干燥(MgSO4)、过滤、并且浓缩以提供标题化合物(19.6mg，0.058mmol，90％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.44(d,J＝2.3Hz,1H),7.66(dd,J＝8.2,2.5Hz,1H),7.53(d,J＝8.2Hz,1H),7.40(d,J＝8.6Hz,1H),6.59(dd,J＝8.6,2.5Hz,1H),6.42(d,J＝2.5Hz,1H),5.16(d,J＝11.2Hz,1H),4.25(bs,1H),3.78(s,3H),2.39(dd,J＝13.0,4.7Hz,1H),1.89(q,J＝11.6Hz,1H)；LC/MS(ESI+)m/z 318,320(M-NH3)+,336,338(M+H)+。
实例176D
(7R)-N-[(2R,4R)-2-(6-溴吡啶-3-基)-7-甲氧基-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-4-基]-2,2-二氟-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-甲酰胺
将实例176C(19.6mg，0.058mmol)和三乙胺(16.30μL，0.117mmol)在CH2Cl2(2mL)中的溶液在0℃下在N2下用实例134F(17.79mg，0.064mmol)在CH2Cl2(1mL)中的溶液处理。将混合物在0℃下搅拌15分钟并且在室温下1小时。将混合物在甲基叔丁基醚(约30mL)和饱和NaHCO3水溶液(约3mL)之间分配。将甲基叔丁基醚层用盐水洗涤，经干燥(MgSO4)，过滤，浓缩并且在硅胶上色谱分离(用在庚烷中的15％至100％乙酸乙酯梯度洗脱)，以提供标题化合物(27mg，0.047mmol，80％产率)。1H NMR(501MHz,CDCl3)δ8.42(d,J＝2.5Hz,1H),7.60(dd,J＝8.2,2.5Hz,1H),7.50(d,J＝8.2Hz,1H),6.91(s,1H),6.83(dd,J＝8.6,0.9Hz,1H),6.62(s,1H),6.52(dd,J＝8.6,2.6Hz,1H),6.43(d,J＝2.5Hz,1H),5.62(d,J＝8.6Hz,1H),5.43-5.36(m,1H),5.17(dd,J＝11.5,1.7Hz,1H),4.82(d,J＝9.3Hz,1H),4.32(d,J＝9.3Hz,1H),3.77(s,3H),2.50(ddd,J＝13.2,6.2,1.9Hz,1H),1.79(dt,J＝13.2,11.3Hz,1H),1.66(s,3H)；MS(ESI+)m/z 575,577(M+H)+；MS(ESI-)m/z 573,575(M-H)-。
实例177
(7R)-2,2-二氟-N-[(2R,4R)-2-[5-(羟基甲基)吡啶-2-基]-7-(三氟甲氧基)-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-4-基]-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-甲酰胺
将实例145F(22.7mg，0.037mmol)在四氢呋喃(1mL)中的溶液在0℃下在N2下用在四氢呋喃(37.3μL，0.037mmol)中的1M氢化铝锂逐滴处理，在室温下搅拌1小时，冷却至0℃，用更多在四氢呋喃(50μL，0.050mmol)中的1M氢化铝锂逐滴处理,在0℃下搅拌1小时，用1MHCl(1mL)处理并且用乙酸乙酯(约30mL)萃取。将乙酸乙酯层用盐水洗涤，经(MgSO4)干燥、过滤、并且浓缩。将残余物在硅胶上色谱分离(用在庚烷中的20％至100％[9:1乙酸乙酯:乙醇]梯度洗脱)，以提供标题化合物(13.9mg，0.024mmol，64.2％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.50(d,J＝1.3Hz,1H),7.76(dd,J＝8.1,2.0Hz,1H),7.50(d,J＝8.0Hz,1H),7.03(d,J＝8.5Hz,1H),6.86(s,1H),6.81-6.75(m,2H),6.61(s,1H),5.99(d,J＝8.8Hz,1H),5.48-5.41(m,1H),5.35(dd,J＝9.3,2.8Hz,1H),4.79(d,J＝9.3Hz,1H),4.75(s,2H),4.31(d,J＝9.3Hz,1H),2.71(ddd,J＝13.7,6.2,2.9Hz,1H),2.09(td,J＝13.7,9.4Hz,1H),1.63(s,3H)；MS(ESI+)m/z 581(M+H)+；MS(ESI-)m/z 579(M-H)-。
实例178
(7R)-2,2-二氟-N-{(2R,4R)-2-[6-(羟基甲基)吡啶-3-基]-7-甲氧基-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-4-基}-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-甲酰胺
将实例146D(13.6mg，0.025mmol)在四氢呋喃(1mL)中的溶液在0℃下在N2下用在四氢呋喃(24.53μL，0.025mmol)中的1M氢化铝锂逐滴处理，在室温下搅拌1小时，冷却至0℃，用在四氢呋喃(50μL，0.050mmol)中的1M氢化铝锂逐滴处理，在0℃下搅拌1小时，用1MHCl(1mL)处理，并且用乙酸乙酯(约30mL)萃取。将乙酸乙酯层用盐水洗涤，经(MgSO4)干燥、过滤、并且浓缩。将残余物在硅胶上色谱分离(用在庚烷中的20％至100％[9:1乙酸乙酯:乙醇]梯度洗脱)，以提供标题化合物(3.7mg，7.03μmol，28.7％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.60(d,J＝1.2Hz,1H),7.73(dd,J＝8.1,2.0Hz,1H),7.27(d,J＝8.7Hz,1H),6.91(s,1H),6.84(d,J＝8.6Hz,1H),6.61(s,1H),6.52(dd,J＝8.6,2.5Hz,1H),6.44(d,J＝8.7Hz,1H),5.63(d,J＝8.8Hz,1H),5.45-5.37(m,1H),5.22(d,J＝10.6Hz,1H),4.81(d,J＝9.3Hz,1H),4.78(s,2H),4.32(d,J＝9.3Hz,1H),3.77(s,3H),2.51(ddd,J＝13.0,6.0,1.5Hz,1H),1.85(td,J＝13.0,11.1Hz,1H),1.66(s,3H)；MS(ESI+)m/z 527(M+H)+；MS(ESI-)m/z 525(M-H)-。
实例179
(7R)-N-{1-[(2S)-3-氰基-2-羟基丙基]-6-氟-2-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)-1H-吲哚-5-基}-2,2-二氟-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-甲酰胺
实例179A
(2R)-3-[5-{[(7R)-2,2-二氟-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-羰基]氨基}-6-氟-2-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)-1H-吲哚-1-基]-2-羟基丙基4-甲基苯-1-磺酸酯
将在二氯甲烷(2mL)中的实例130G的产物(0.100g，0.186mmol用对甲苯磺酰氯(0.036g，0.186mmol)处理，并且然后滴加吡啶(0.033ml，0.410mmol)。将混合物在室温下搅拌过夜，用10mL二氯甲烷稀释，并且用水(每次2mL)洗涤三次，并且用盐水(2mL)洗涤一次。将有机层经Na2SO4干燥、过滤、并且在真空中浓缩。将残余物通过硅胶色谱法纯化(用0至70％乙酸乙酯-庚烷洗脱)，以得到标题化合物(0.037g，29％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.18(s,1H),7.73(d,J＝8.3Hz,2H),7.60-7.42(m,3H),7.40-7.23(m,2H),7.01(s,1H),6.20(s,1H),5.49(d,J＝5.0Hz,1H),5.05(d,J＝9.1Hz,1H),4.72(m 1H),4.37(d,J＝9.0Hz,1H),4.26-4.01(m,5H),3.49(m,2H),2.37(s,3H),1.64(s,3H),1.26(s,3H),1.23(s,3H).MS(ESI+)m/z 691.0(M+H)+。
实例179B
(7R)-N-{1-[(2S)-3-氰基-2-羟基丙基]-6-氟-2-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)-1H-吲哚-5-基}-2,2-二氟-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-甲酰胺
将实例179A的产物(0.039g，0.056mmol)和氰化钠(8.30mg，0.169mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(1mL)中在80℃下搅拌2小时。冷却至室温后，将反应混合物在真空中浓缩，并且将粗产物通过反相制备型HPLC在
Figure BDA0001596543650004291
C8(2)5μm
Figure BDA0001596543650004292
AXIATM柱(30mm×75mm)上纯化。使用乙腈(A)和在水中的0.1％三氟乙酸(B)的梯度，流速为50mL/分钟(0-0.5分钟10％A，0.5-7.0分钟线性梯度10％-95％A，7.0-10.0分钟95％A，10.0-12.0分钟线性梯度95％-10％A)。获得呈白色固体的标题化合物(8.6mg，28％)。1H NMR(501MHz,CDCl3)δ8.11(d,J＝7.6Hz,1H),7.46(d,J＝2.7Hz,1H),7.08-6.91(m,2H),6.73(s,1H),6.36(d,J＝0.8Hz,1H),5.04(d,J＝9.3Hz,1H),4.48-4.35(m,3H),4.32(d,J＝12.4Hz,1H),3.94(dd,J＝11.4,5.2Hz,1H),3.78(d,J＝3.8Hz,1H),3.61(dd,J＝11.4,5.9Hz,1H),2.65(dd,J＝5.3,4.0Hz,2H),2.48(t,J＝6.1Hz,1H),1.73(s,3H),1.49(s,3H),1.38(s,3H).MS(ESI+)m/z 546.1(M+H)+。
实例180
(7R)-N-[(2R,4R)-2-(5-乙酰基吡啶-2-基)-7-甲氧基-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-4-基]-2,2-二氟-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-甲酰胺
将实例89E(27mg，0.049mmol)在四氢呋喃(约1mL)中的溶液在N2下冷却至0℃，用在乙基醚(97μL，0.292mmol)中的3M甲基溴化镁处理，在0℃下搅拌1小时，用1M HCl(2mL)淬灭，并且用乙酸乙酯(30mL)萃取。将乙酸乙酯层用盐水洗涤，经(MgSO4)干燥、过滤、并且浓缩。将残余物在硅胶上色谱分离(用在庚烷中的30％至90％乙酸乙酯梯度洗脱)，以提供作为第一洗脱产物的标题化合物(4.6mg，8.54μmol，17.54％产率)。1H NMR(501MHz,CDCl3)δ9.08(dd,J＝2.2,0.7Hz,1H),8.23(dd,J＝8.2,2.2Hz,1H),7.63(d,J＝8.2Hz,1H),6.89(dd,J＝8.6,0.7Hz,1H),6.84(s,1H),6.56(s,1H),6.52(dd,J＝8.5,2.6Hz,1H),6.50(d,J＝2.5Hz,1H),5.62(d,J＝8.6Hz,1H),5.39(td,J＝9.1,6.9Hz,1H),5.34(dd,J＝9.9,2.6Hz,1H),4.75(d,J＝9.3Hz,1H),4.30(d,J＝9.3Hz,1H),3.78(s,3H),2.75(ddd,J＝13.5,6.2,2.7Hz,1H),2.64(s,3H),1.98(dt,J＝13.5,9.7Hz,1H),1.63(s,3H)；LC/MS(ESI+)m/z 539(M+H)+。
实例181
(7R)-2,2-二氟-N-{(2R,4R)-2-[5-(2-羟基丙-2-基)吡啶-2-基]-7-甲氧基-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-4-基}-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-甲酰胺
将实例89E(27mg，0.049mmol)在四氢呋喃(约1mL)中的溶液在N2下冷却至0℃，用在乙基醚(97μL，0.292mmol)中的3M甲基溴化镁处理，在0℃下搅拌1小时，用1M HCl(2mL)淬灭并且用乙酸乙酯(30mL)萃取。将乙酸乙酯层用盐水洗涤，经干燥(MgSO4)，过滤，浓缩，并且在硅胶上色谱分离(用庚烷中30％至90％乙酸乙酯梯度洗脱)，以提供作为第二洗脱产物的标题化合物(5.6mg，10.10μmol，20.74％产率)。1H NMR(501MHz,CDCl3)δ8.67(dd,J＝2.4,0.7Hz,1H),7.85(dd,J＝8.2,2.4Hz,1H),7.47(d,J＝8.2Hz,1H),6.90(dd,J＝8.6,0.7Hz,1H),6.87(s,1H),6.58(d,J＝0.3Hz,1H),6.50(dd,J＝8.6,2.6Hz,1H),6.47(d,J＝2.6Hz,1H),5.85(d,J＝8.8Hz,1H),5.40(td,J＝8.8,6.2Hz,1H),5.30(dd,J＝9.8,2.6Hz,1H),4.77(d,J＝9.2Hz,1H),4.29(d,J＝9.2Hz,1H),3.76(s,3H),2.69(ddd,J＝13.5,6.4,2.8Hz,1H),2.02(dt,J＝13.5,9.6Hz,1H),1.61(s,3H),1.56(s,6H)；LC/MS(ESI+)m/z 555(M+H)+。
实例182
(7R)-2,2-二氟-7-甲基-N-[(2R,4R)-2-(哌啶-4-基)-7-(三氟甲氧基)-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-4-基]-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-甲酰胺
将实例224C(0.380g，0.550mmol)和10％Pd/C(0.059g，0.055mmol)在甲醇(2mL)中的混合物在H2(气囊)的气氛下搅拌1小时。将气氛用N2交换。将混合物用甲醇(30mL)稀释，搅拌5分钟，并且通过硅藻土过滤以去除固体。将滤液浓缩并且在真空下干燥(50℃，30分钟)，以提供标题化合物(297mg，0.534mmol，97％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.91(s,1H),6.87(d,J＝8.5Hz,1H),6.71-6.67(m,1H),6.66(s,1H),6.64(s,1H),5.64(d,J＝8.9Hz,1H),5.30-5.22(m,1H),4.89(d,J＝9.3Hz,1H),4.34(d,J＝9.3Hz,1H),3.93(dd,J＝11.3,5.5Hz,1H),3.15(d,J＝12.0Hz,2H),2.61(t,J＝12.1Hz,2H),2.24(dd,J＝12.8,6.2Hz,1H),2.05-1.94(m,2H),1.87(d,J＝12.8Hz,1H),1.76-1.62(m,1H),1.67(s,3H),1.50(q,J＝11.9Hz,1H),1.44-1.26(m,2H)；LC/MS(ESI+)m/z 557(M+H)+。
实例183
叔丁基{4-[(2S,4S)-4-{[(7R)-2,2-二氟-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-羰基]氨基}-7-(三氟甲氧基)-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-基]哌啶-1-基}乙酸酯
将实例185(35mg，0.063mmol)和三乙胺(17.53μL，0.126mmol)的溶液用溴乙酸叔丁酯(13.94μL，0.094mmol)处理，在室温下搅拌45分钟，并且然后在乙酸乙酯(约30mL)和饱和NaHCO3水溶液(约5mL)之间分配。将乙酸乙酯层用盐水洗涤，经(MgSO4)干燥、过滤、并且浓缩。将残余物在硅胶上色谱分离(用在庚烷中的25％-100％乙酸乙酯梯度洗脱)，以提供标题化合物(37mg，0.055mmol，88％产率)。1H NMR(501MHz,CDCl3)δ6.93(dd,J＝8.5,1.0Hz,1H),6.86(s,1H),6.69(ddd,J＝8.5,2.3,0.9Hz,1H),6.65(s,1H),6.64(dd,J＝2.2,0.9Hz,1H),5.57(d,J＝9.1Hz,1H),5.31-5.25(m,1H),4.93(d,J＝9.3Hz,1H),4.37(d,J＝9.3Hz,1H),3.96(dd,J＝11.7,3.4Hz,1H),3.12(s,2H),3.02(d,J＝11.0Hz,2H),2.26(ddd,J＝12.9,6.2,1.4Hz,1H),2.20-2.14(m,2H),1.87(dd,J＝10.0,2.2Hz,1H),1.69-1.65(m,1H),1.64(s,3H),1.61-1.54(m,3H),1.53-1.45(m,1H),1.47(s,9H)；LC/MS(ESI+)m/z 671(M+H)+。
实例184
{4-[(2S,4S)-4-{[(7R)-2,2-二氟-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-羰基]氨基}-7-(三氟甲氧基)-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-基]哌啶-1-基}乙酸
将实例183(29.8mg，0.044mmol)在三氟乙酸(1mL)中的溶液在室温下搅拌15分钟，在55℃下加热30分钟，冷却，浓缩并且加热至50℃真空下干燥，以提供标题化合物(33.5mg，0.046mmol，103％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.04(d,J＝8.7Hz,1H),7.41(s,1H),7.04(s,1H),6.93(d,J＝8.5Hz,1H),6.82-6.79(m,1H),6.74(s,1H),5.26-5.17(m,1H),5.00(d,J＝9.1Hz,1H),4.35(d,J＝9.1Hz,1H),4.20-4.14(m,1H),4.10(s,2H),3.43(s,2H),3.13-3.01(m,2H),2.12-2.03(m,2H),1.91-1.62(m,5H),1.58(s,3H)；LC/MS(ESI+)m/z615(M+H)+。
实例185
(7R)-2,2-二氟-7-甲基-N-[(2S,4S)-2-(哌啶-4-基)-7-(三氟甲氧基)-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-4-基]-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-甲酰胺
将实例225E(0.339g，0.491mmol)和10％Pd/C(0.052g，0.049mmol)在甲醇(2mL)中的混合物在H2(气囊)气氛下搅拌1小时。将气氛用N2交换。将混合物用甲醇(30mL)稀释，搅拌5分钟，并且通过硅藻土过滤以去除固体。将滤液浓缩并且在真空下干燥(50℃，30分钟)，以提供标题化合物(218mg，0.392mmol，80％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.93(d,J＝8.5Hz,1H),6.86(s,1H),6.69(d,J＝8.6Hz,1H),6.67-6.64(m,2H),5.58(d,J＝8.9Hz,1H),5.33-5.24(m,1H),4.94(d,J＝9.3Hz,1H),4.37(d,J＝9.3Hz,1H),3.94(dd,J＝11.3,5.7Hz,1H),3.15(d,J＝12.1Hz,2H),2.62(tt,J＝12.2,2.7Hz,2H),2.25(ddd,J＝12.8,6.1,1.1Hz,1H),1.98-1.66(m,4H),1.64(s,3H),1.50(q,J＝11.7Hz,1H),1.44-1.27(m,1H)；LC/MS(ESI+)m/z 557(M+H)+。
实例186
叔丁基{4-[(2R,4R)-4-{[(7R)-2,2-二氟-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-羰基]氨基}-7-(三氟甲氧基)-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-基]哌啶-1-基}乙酸酯
将实例182(35mg，0.063mmol)和三乙胺(17.53μL，0.126mmol)的溶液用溴乙酸叔丁酯(13.94μL，0.094mmol)处理并且在室温下搅拌40分钟。用更多的三乙胺(0.1mL)和更多的溴乙酸叔丁酯(43mg)处理混合物，在室温下搅拌30分钟，并且在乙酸乙酯(约30mL)和饱和NaHCO3水溶液(约5mL)之间分配。将乙酸乙酯层用盐水洗涤，经干燥(MgSO4)，过滤，浓缩并且在硅胶上色谱分离(用在庚烷中的25-100％乙酸乙酯梯度洗脱)，以提供标题化合物(37mg，0.055mmol，88％产率)。1H NMR(501MHz,CDCl3)δ6.90(d,J＝0.3Hz,1H),6.87(dd,J＝8.5,0.9Hz,1H),6.69(ddd,J＝8.5,2.2,0.9Hz,1H),6.65(dd,J＝2.2,1.0Hz,1H),6.64(d,J＝0.3Hz,1H),5.61(d,J＝8.9Hz,1H),5.26(ddd,J＝10.6,8.8,6.4Hz,1H),4.88(d,J＝9.3Hz,1H),4.34(d,J＝9.3Hz,1H),3.95(dd,J＝11.7,3.4Hz,1H),3.11(s,2H),3.01(d,J＝11.2Hz,2H),2.25(ddd,J＝12.9,6.2,1.4Hz,1H),2.19-2.13(m,2H),1.86(dd,J＝10.1,1.6Hz,1H),1.67(s,3H),1.64(d,J＝2.5Hz,1H),1.58(s,3H),1.49(d,J＝12.9Hz,1H),1.46(s,9H)；LC/MS(ESI+)m/z 671(M+H)+。
实例187
{4-[(2R,4R)-4-{[(7R)-2,2-二氟-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-羰基]氨基}-7-(三氟甲氧基)-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-基]哌啶-1-基}乙酸
将实例186(25mg，0.037mmol)在三氟乙酸(1mL)中的溶液在室温下搅拌15分钟，在55℃下加热30分钟，冷却，浓缩并且加热至50℃真空下干燥，以提供标题化合物(24.5mg，0.034mmol，90％产率)。1H NMR(501MHz,CDCl3)δ6.92(s,1H),6.85(d,J＝8.6Hz,1H),6.71(d,J＝9.0Hz,1H),6.65(s,1H),6.63(s,1H),5.93(d,J＝8.7Hz,1H),5.42(bs,3H),5.29-5.23(m,1H),4.87(d,J＝9.4Hz,1H),4.34(d,J＝9.5Hz,1H),3.98(dd,J＝10.6,4.3Hz,1H),3.93-3.74(m,4H),2.97-2.87(m,2H),2.29(dd,J＝12.3,5.8Hz,1H),2.19(d,J＝12.6Hz,1H),2.05-1.81(m,4H),1.66(s,3H),1.53(dd,J＝23.2,11.5Hz,1H)；LC/MS(ESI+)m/z 615(M+H)+。
实例188
(7R)-N-[(2S,4S)-2-{1-[(2S)-2,3-二羟基丙基]哌啶-4-基}-7-(三氟甲氧基)-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-4-基]-2,2-二氟-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-甲酰胺
将实例226(14.6mg，0.022mmol)在甲醇(1mL)中的溶液用3M HCl(1mL)处理并且在室温下搅拌90分钟。将混合物在CH2Cl2(30mL)和1M NaOH(10mL)之间分配。分离各层并且将水层用CH2Cl萃取。将合并的CH2Cl2层经干燥(MgSO4)、过滤并且浓缩以提供标题化合物(8.7mg，0.014mmol，63.4％产率)。1H NMR(501MHz,CDCl3)δ6.94(dd,J＝8.5,0.9Hz,1H),6.87(s,1H),6.72-6.69(m,1H),6.68-6.66(m,1H),6.66(s,1H),5.57(d,J＝9.0Hz,1H),5.32-5.26(m,1H),4.94(d,J＝9.3Hz,1H),4.37(d,J＝9.3Hz,1H),3.96(ddd,J＝11.4,6.0,1.1Hz,1H),3.84-3.80(m,1H),3.76(dd,J＝11.3,3.9Hz,1H),3.51(dd,J＝11.3,4.2Hz,1H),3.09(d,J＝11.3Hz,1H),2.93(d,J＝11.7Hz,1H),2.57(dd,J＝12.4,9.6Hz,1H),2.35(dd,J＝12.4,4.0Hz,1H),2.29(dd,J＝11.8,1.9Hz,1H),2.27-2.23(m,1H),2.00(td,J＝11.7,2.3Hz,1H),1.92-1.88(m,1H),1.74-1.67(m,2H),1.65(s,3H),1.64-1.57(m,1H),1.54-1.45(m,2H)；LC/MS(ESI+)m/z 631.5(M+H)+。
实例189
(7R)-N-[(2R,4R)-2-{1-[(2S)-2,3-二羟基丙基]哌啶-4-基}-7-(三氟甲氧基)-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-4-基]-2,2-二氟-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-甲酰胺
将实例247(42mg，0.063mmol)在甲醇(1mL)中的溶液用3M HCl(1mL)处理并且在室温下搅拌90分钟。将混合物在CH2Cl2(30mL)和1M NaOH(10mL)之间分配。分离各层并且将水层用CH2Cl2(2x 25mL)萃取。将合并的CH2Cl2层经干燥(MgSO4)、过滤并且浓缩以提供标题化合物(29mg，0.046mmol，73.4％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.91(s,1H),6.87(d,J＝8.4Hz,1H),6.72-6.66(m,2H),6.64(s,1H),5.64(d,J＝8.8Hz,1H),5.31-5.23(m,1H),4.89(d,J＝9.3Hz,1H),4.35(d,J＝9.3Hz,1H),3.95(dd,J＝11.3,5.4Hz,1H),3.82(dq,J＝8.2,4.0Hz,1H),3.74(dd,J＝11.3,3.8Hz,1H),3.50(dd,J＝11.3,4.2Hz,1H),3.09(d,J＝11.4Hz,1H),2.91(d,J＝11.4Hz,1H),2.56(dd,J＝12.4,9.6Hz,1H),2.34(dd,J＝12.4,4.0Hz,1H),2.31-2.22(m,2H),1.98(td,J＝11.9,2.1Hz,1H),1.92-1.86(m,1H),1.72-1.66(m,1H),1.67(s,3H),1.65-1.37(m,4H)；LC/MS(ESI+)m/z 631.5(M+H)+。
实例190
(7R)-N-[(2R,4R)-2-(5-乙烯基吡嗪-2-基)-7-甲氧基-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-4-基]-2,2-二氟-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-甲酰胺
实例190A
1-(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)-4-甲氧基苯基)乙-1-酮
将2'-羟基-4'-甲氧基苯乙酮(20g，120mmol)和叔丁基二甲基甲硅烷基氯(27.2g，181mmol)在CH2Cl2(600mL)中的溶液用三乙胺(33.6mL，241mmol)处理，用4-(二甲基氨基)吡啶(1.470g，12.04mmol)处理并且在室温下搅拌过夜。再添加4-(二甲氨基)吡啶(1.5g)并且将混合物在室温下搅拌过夜。将混合物用水(200mL)洗涤，用5％柠檬酸洗涤(两次，200mL和100mL)，用1M NaOH(100mL)洗涤，经干燥(MgSO4)、过滤、并且浓缩以提供标题化合物(39.25g)。1H NMR(501MHz,CDCl3)δ7.70(d,J＝8.8Hz,1H),6.53(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H),6.36(d,J＝2.4Hz,1H),3.80(s,3H),2.56(s,3H),1.00(s,9H),0.29(s,6H)；LC/MS(ESI+)m/z 281(M+H)+。
实例190B
(S)-N-[(1E)-1-(2-{[叔丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}-4-甲氧基苯基)亚乙基]-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺
将实例190A(1.46g，5.21mmol)和(S)-(-)-2-甲基-2-磺酰胺(CAS#343338-28-3，1.262g，10.41mmol)在2-甲基-四氢呋喃(10mL)中的溶液在N2下用乙醇钛(IV)(4.32mL，20.82mmol)处理，在70℃下加热1小时，在80℃加热1小时，并且在95℃下加热过夜。将混合物冷却，用乙酸乙酯(约60mL)稀释，并且倒入搅拌的乙酸乙酯(约100mL)和水(100mL)的混合物中。将混合物搅拌5分钟并且通过硅藻土过滤以去除将固体。将乙酸乙酯层分离，用盐水洗涤，经干燥(MgSO4)、过滤、并且浓缩。将残余物在硅胶上色谱分离(用在庚烷中的10％至30％乙酸乙酯梯度洗脱)，以提供标题化合物(1.19g，3.10mmol，59.6％产率)。1H NMR(501MHz,CDCl3)δ7.44(d,J＝8.6Hz,1H),6.52(dd,J＝8.6,2.4Hz,1H),6.37(d,J＝2.1Hz,1H),3.79(s,3H),2.70(s,3H),1.28(s,9H),0.97(s,9H),0.24(s,3H),0.22(s,3H)。
实例190C
甲基5-乙烯基吡嗪-2-甲酸酯
将甲基5-氯吡嗪-2-甲酸酯(3g，17.38mmol)、乙烯基三氟硼酸钾(5.12g，38.2mmol)和1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁二氯钯(II)二氯甲烷复合物(1.272g，1.738mmol)在异丙醇(45mL，无水)中的溶液用三乙胺(4.85mL，34.8mmol)处理并且用N2将气氛真空吹扫若干次。将混合物在80℃下在N2下加热2小时并且冷却。将混合物在饱和NaHCO3水溶液(50mL)和乙酸乙酯(150mL)之间分配。将各层分离并且将水层用乙酸乙酯(2×50mL)萃取。将合并的乙酸乙酯层用盐水洗涤，经干燥(MgSO4)、过滤、并且浓缩。将残余物在硅胶上色谱分离(用在庚烷中的25％-100％乙酸乙酯梯度洗脱)，以提供标题化合物(2.28g，13.89mmol，80％产率)1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.23(d,J＝1.0Hz,1H),8.67(d,J＝1.1Hz,1H),6.89(dd,J＝17.4,10.8Hz,1H),6.51(d,J＝17.4Hz,1H),5.78(d,J＝10.9Hz,1H),4.03(s,3H)；LC/MS(ESI+)m/z 165(M+H)+。
实例190D
5-乙烯基吡嗪-2-甲醛
将实例190C(1g，6.09mmol)在四氢呋喃(60mL)中的溶液冷却至-78℃，用在四氢呋喃(1.523mL，1.523mmol)中的1M氢化铝锂经8分钟逐滴处理，在-78℃下搅拌20分钟，用乙酸(1mL)逐滴处理，温热至室温并且在乙酸乙酯(约50mL)和饱和NaHCO3水溶液(约25mL)之间分配。将各层分离并且将水层用乙酸乙酯(约25mL)萃取。存在乳液，因此将混合物通过硅藻土过滤。将乙酸乙酯层合并，用盐水洗涤，经干燥(MgSO4)、过滤、并且浓缩。将残余物在硅胶上色谱分离(用在庚烷中的15％至100％乙酸乙酯梯度洗脱)，以提供标题化合物(105mg，0.783mmol，12.85％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ10.12(s,1H),9.09(s,1H),8.71(s,1H),6.90(dd,J＝17.4,10.8Hz,1H),6.55(d,J＝17.4Hz,1H),5.81(d,J＝10.8Hz,1H)；LC/MS(ESI+)m/z 176(M+CH3CN)+。
实例190E
(S)-N-[(1E,3S)-3-(5-乙烯基吡嗪-2-基)-3-羟基-1-(2-羟基-4-甲氧基苯基)亚丙基]-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺
将N,N-二异丙基胺(145μL，1.018mmol)在四氢呋喃(5mL)中的溶液在N2下在-78℃下用在己烷(376μL，0.939mmol)中的2.5M正丁基锂处理，温热至0℃，在0℃下搅拌15分钟，冷却至-78℃，用实例190B(450mg，1.174mmol)在四氢呋喃中(2mL)中的溶液处理，在-78℃下搅拌45分钟，用实例190D(105mg，0.783mmol)的溶液处理，在-78℃下搅拌45分钟，用在四氢呋喃(1mL)中的乙酸(90μL，1.566mmol)溶液处理并温热至0℃。将混合物在乙酸乙酯(约30mL)和饱和NaHCO3水溶液(约5mL)之间分配。将乙酸乙酯层用盐水洗涤，经干燥(MgSO4)、过滤并且浓缩.将混合物吸收于四氢呋喃(5mL)中，冷却至0℃，用在四氢呋喃(1174μL，1.174mmol)中的1M四丁基氟化铵处理，在0℃下搅拌1小时，在乙酸乙酯(50mL)和5％柠檬酸溶液(15mL)之间分配。将乙酸乙酯层用盐水洗涤，经(MgSO4)干燥、过滤、并且浓缩。将残余物在硅胶上色谱分离(用在庚烷中的15％至100％乙酸乙酯梯度洗脱)，以提供作为第二洗脱异构体的标题化合物(140mg，0.347mmol，44.3％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ13.21(s,1H),8.65(s,1H),8.55(s,1H),7.28(d,J＝9.2Hz,1H),6.82(dd,J＝17.5,10.9Hz,1H),6.40(d,J＝2.6Hz,1H),6.32(d,J＝17.5Hz,1H),6.26(dd,J＝9.1,2.6Hz,1H),5.60(d,J＝10.9Hz,1H),5.38-5.32(m,1H),4.68(d,J＝5.2Hz,1H),3.85(dd,J＝13.6,7.2Hz,1H),3.80(s,3H),3.75(dd,J＝13.6,4.6Hz,1H),1.38(s,9H)；LC/MS(ESI+)m/z404(M+H)+。
实例190F
(S)-N-[(2R,E)-2-(5-乙烯基吡嗪-2-基)-7-甲氧基-2,3-二氢-4H-1-苯并吡喃-4-亚基]-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺
将实例190E(0.14g，0.347mmol)和三苯基膦(0.109g，0.416mmol)在CH2Cl2(3.5mL)中的溶液冷却至0℃，用在甲苯(0.395mL，0.867mmol)中的40wt.％偶氮二甲酸二乙酯溶液逐滴处理，在0℃下搅拌5分钟，在室温下搅拌75分钟，用庚烷稀释并且过滤以去除固体。将滤液在硅胶上色谱分离(用在庚烷中的15％至100％乙酸乙酯梯度洗脱)，以提供标题化合物(57.7mg，0.150mmol，43.1％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.78(d,J＝1.3Hz,1H),8.57(d,J＝1.4Hz,1H),7.96(d,J＝8.9Hz,1H),6.85(dd,J＝17.5,10.9Hz,1H),6.62(dd,J＝8.9,2.5Hz,1H),6.51(d,J＝2.4Hz,1H),6.37(dd,J＝17.5,1.0Hz,1H),5.65(dd,J＝10.9,1.0Hz,1H),5.41(dd,J＝12.1,3.1Hz,1H),3.88(dd,J＝17.5,3.2Hz,1H),3.84(s,3H),3.43(dd,J＝17.5,12.1Hz,1H),1.30(s,9H)；LC/MS(ESI+)m/z 386(M+H)+。
实例190G
(2R,4R)-2-(5-乙烯基吡嗪-2-基)-7-甲氧基-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-4-胺
将实例190F(58mg，0.150mmol)在甲醇(2mL)中的溶液冷却至0℃，用NaBH4(11.38mg，0.301mmol)处理，在0℃下搅拌30分钟，用更多NaBH4(6mg)处理并且在0℃下搅拌1小时。将混合物用1M HCl(约1mL)处理并且在室温下搅拌3小时。添加浓HCl(约0.5mL)并且将混合物在室温下搅拌15分钟，用更多浓HCl(0.5mL)处理，搅拌30分钟，并且使用N2气流浓缩。在已经将混合物浓缩至大约0.5mL体积后,将混合物在乙酸乙酯和饱和NaHCO3水溶液之间分配。将各层分离并且将水层用乙酸乙酯萃取。将合并的乙酸乙酯层用盐水洗涤，经干燥(MgSO4)、过滤、并且浓缩。将残余物在硅胶上色谱分离(用在庚烷中的15％至100％[在3:1乙酸乙酯:乙醇中的2％(37％NH4OH溶液)]梯度洗脱)，以提供标题化合物(37mg，0.131mmol，87％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.81(s,1H),8.55(s,1H),7.44(d,J＝8.6Hz,1H),6.85(dd,J＝17.5,10.9Hz,1H),6.59(dd,J＝8.6,2.4Hz,1H),6.48(d,J＝2.5Hz,1H),6.37(d,J＝17.5Hz,1H),5.63(d,J＝10.9Hz,1H),5.31(dd,J＝11.1,1.8Hz,1H),4.31(dd,J＝10.4,5.8Hz,1H),3.79(s,3H),2.64(ddd,J＝13.1,5.8,2.0Hz,1H),2.04-1.94(m,1H)；LC/MS(ESI+)m/z267(M-NH3)+。
实例190H
(7R)-N-[(2R,4R)-2-(5-乙烯基吡嗪-2-基)-7-甲氧基-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-4-基]-2,2-二氟-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-甲酰胺
将实例190G(37mg，0.131mmol)和三乙胺(36.4μL，0.261mmol)在CH2Cl2(2mL)中的溶液在0℃下在N2下用实例134F(39.7mg，0.144mmol)在CH2Cl2(1mL)中的溶液处理。将混合物在0℃下搅拌15分钟并且在室温下1小时。将混合物用37％NH4OH溶液(5滴)处理，搅拌5分钟，并且在乙酸乙酯(30mL)和1M HCl(5mL)之间分配。将乙酸乙酯层用饱和NaHCO3水溶液(5mL)洗涤，用盐水洗涤，经干燥(MgSO4)、过滤、并且浓缩。将残余物在硅胶上色谱分离并且用在庚烷中的15％到50％乙酸乙酯洗脱，以提供标题化合物(48mg，0.092mmol，70.2％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.72(d,J＝1.2Hz,1H),8.49(d,J＝1.4Hz,1H),6.90-6.79(m,3H),6.59(s,1H),6.52(dd,J＝8.6,2.6Hz,1H),6.47(d,J＝2.5Hz,1H),6.36(dd,J＝17.5,1.0Hz,1H),5.73(d,J＝8.7Hz,1H),5.64(dd,J＝10.9,1.0Hz,1H),5.41(td,J＝9.1,6.7Hz,1H),5.33(dd,J＝10.3,2.4Hz,1H),4.81(d,J＝9.3Hz,1H),4.32(d,J＝9.3Hz,1H),3.77(s,3H),2.71(ddd,J＝13.5,6.3,2.6Hz,1H),2.00(dt,J＝13.5,10.1Hz,1H),1.64(s,3H)；LC/MS(ESI+)m/z 524(M+H)+。
实例191
(7R)-N-[(2R,4R)-2-{5-[(1R)-1,2-二羟基乙基]吡嗪-2-基}-7-甲氧基-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-4-基]-2,2-二氟-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-甲酰胺
将实例190H(22mg，0.042mmol)在叔丁醇(0.5mL)和H2O(0.5mL)中的溶液冷却至0℃，用AD-mix-alphA(西格玛-奥德里奇(Sigma-Aldrich)目录号：392758-50G，200mg)处理并且在冰浴中搅拌过夜，允许混合物缓慢升温至室温。添加更多的AD mix alpha(200mg)，并且将混合物搅拌过周末。将混合物用水和乙醇稀释。将混合物用硅胶(约3g)处理并且浓缩至干燥。将该硅胶悬浮液转移至Poppy-12盒并且在硅胶上色谱分离(用在庚烷中的15％至100％[9:1乙酸乙酯:乙醇]梯度洗脱)，以提供标题化合物(7mg，0.013mmol，29.9％产率)。二醇的立体化学是任意分配的。手性分析超临界流体色谱法分析显示69％非对映体过量。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.74(s,1H),8.66(s,1H),6.91-6.84(m,2H),6.60(s,1H),6.52(dd,J＝8.6,2.5Hz,1H),6.47(d,J＝2.4Hz,1H),5.69(d,J＝8.3Hz,1H),5.45-5.38(m,1H),5.35(dd,J＝10.5,1.8Hz,1H),4.93(q,J＝5.5Hz,1H),4.79(d,J＝9.3Hz,1H),4.31(d,J＝9.3Hz,1H),4.02-3.96(m,1H),3.91-3.84(m,1H),3.77(s,3H),3.67(d,J＝5.3Hz,1H),2.74(ddd,J＝13.1,6.2,2.3Hz,1H),2.35(bs,1H),1.97(dt,J＝13.3,10.3Hz,1H),1.65(s,3H)；LC/MS(ESI+)m/z 301(100％),558(M+H)+(10％)。
实例192
(7R)-N-[(2R,4R)-2-{5-[(1S)-1,2-二羟基乙基]吡嗪-2-基}-7-甲氧基-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-4-基]-2,2-二氟-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-甲酰胺
将实例190H(20mg，0.038mmol)在叔丁醇(0.5mL)和H2O(0.5mL)中的溶液冷却至0℃，用AD-mix-betA(西格玛-奥德里奇(Sigma-Aldrich)目录号：392766-50G，400mg)处理并且在室温下搅拌过周末。将混合物用水和乙醇稀释。将混合物用硅胶(约3g)处理并且浓缩至干燥。将该硅胶悬浮液转移至Poppy-12盒并且在硅胶上色谱分离(用在庚烷中的15％至100％[9:1乙酸乙酯:乙醇]梯度洗脱)，以提供标题化合物(11.5mg，0.021mmol，54.0％产率)。二醇的立体化学是任意分配的。手性分析超临界流体色谱法分析表明70％非对映体过量。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.74(d,J＝1.1Hz,1H),8.66(d,J＝1.1Hz,1H),6.89(s,1H),6.87(d,J＝8.8Hz,1H),6.60(s,1H),6.52(dd,J＝8.6,2.5Hz,1H),6.47(d,J＝2.5Hz,1H),5.70(d,J＝8.7Hz,1H),5.45-5.38(m,1H),5.35(dd,J＝10.6,2.2Hz,1H),4.93(q,J＝4.9Hz,1H),4.80(d,J＝9.3Hz,1H),4.32(d,J＝9.3Hz,1H),4.03-3.95(m,1H),3.90-3.83(m,1H),3.77(s,3H),3.67(d,J＝5.6Hz,1H),2.74(ddd,J＝13.4,6.3,2.4Hz,1H),2.33(t,J＝5.9Hz,1H),1.94(dt,J＝13.4,10.4Hz,1H),1.65(s,3H)；LC/MS(ESI+)m/z 301(100％),558(M+H)+(10％)。
实例193
(7R)-N-[(2R,4R)-2-(5-氯吡嗪-2-基)-7-甲氧基-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-4-基]-2,2-二氟-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-甲酰胺实例193A
(S)-N-[(1E,3S)-3-(5-氯吡嗪-2-基)-3-羟基-1-(2-羟基-4-甲氧基苯基)亚丙基]-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺
将N,N-二异丙基胺(136μL，0.958mmol)在四氢呋喃(5mL)中的溶液在N2下在-78℃下用在己烷(354μL，0.884mmol)中的2.5M正丁基锂处理,温热至0℃，在0℃下搅拌15分钟，冷却至-78℃，用实例190B(394mg，1.027mmol)在四氢呋喃(2mL)中的溶液处理，在-78℃下搅拌45分钟，用5-氯吡嗪-2-甲醛(CAS#88625-24-5，105mg，0.737mmol)的溶液处理，在-78℃下搅拌75分钟，用乙酸(84μL，1.473mmol)在四氢呋喃(1mL)中的溶液处理，温热至0℃，用在四氢呋喃(1105μL，1.105mmol)中的1m四丁基氟化铵处理，在0℃搅拌90分钟，用乙酸乙酯(75mL)稀释并且用饱和NaHCO3水溶液洗涤。将乙酸乙酯层用盐水洗涤，经(MgSO4)干燥、过滤、并且浓缩。将残余物在硅胶上色谱分离(用在[9:1CH2Cl2:乙酸乙酯]中的0至100％(经10分钟)[1:1CH2Cl2:乙酸乙酯]梯度洗脱)，以提供作为第二洗脱异构体的供标题化合物(0.13g，0.316mmol，42.8％产率)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ13.07(s,1H),8.55(d,J＝1.4Hz,1H),8.45(dd,J＝1.3,0.6Hz,1H),7.13(d,J＝9.2Hz,1H),6.39(d,J＝2.6Hz,1H),6.23(dd,J＝9.1,2.6Hz,1H),5.36(q,J＝4.9Hz,1H),4.93(d,J＝4.6Hz,1H),3.86(dd,J＝13.6,6.4Hz,0H),3.81(s,3H),3.79(dd,J＝13.6,5.0Hz,1H),1.39(s,9H)；LC/MS(ESI+)m/z412(M+H)+。
实例193B
(S)-N-[(2R,E)-2-(5-氯吡嗪-2-基)-7-甲氧基-2,3-二氢-4H-1-苯并吡喃-4-亚基]-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺
将实例193A(0.14g，0.340mmol)和三苯基膦(0.107g，0.408mmol)在CH2Cl2(4mL)中的溶液冷却至0℃，用在甲苯(0.387mL，0.850mmol)中的40wt.％偶氮二甲酸二乙酯溶液逐滴处理，在0℃下搅拌5分钟，在室温下搅拌过夜，用庚烷稀释，搅拌5分钟，并且过滤以去除固体。将滤液在硅胶上色谱分离(用在庚烷中的5％至50％乙酸乙酯梯度洗脱)，以提供标题化合物(66.5mg，0.169mmol，49.7％产率)。1H NMR(501MHz,CDCl3)δ8.65(dd,J＝1.4,0.6Hz,1H),8.58(d,J＝1.4Hz,1H),7.96(d,J＝8.9Hz,1H),6.63(dd,J＝8.9,2.5Hz,1H),6.51(d,J＝2.5Hz,1H),5.41(dd,J＝12.1,3.1Hz,1H),3.90(dd,J＝17.5,3.2Hz,1H),3.85(s,3H),3.38(dd,J＝17.5,12.2Hz,1H),1.30(s,9H)；LC/MS(ESI+)m/z 394(M+H)+。
实例193C
(2R,4R)-2-(5-氯吡嗪-2-基)-7-甲氧基-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-4-胺
将实例193B(66mg，0.168mmol)在甲醇(3mL)中的溶液冷却至0℃，用NaBH4(12.68mg，0.335mmol)处理，在0℃下搅拌20分钟，用更多NaBH4(30mg，分三次10mg经30分钟添加)处理并且搅拌75分钟。将混合物用在二噁烷(419μL，1.676mmol)中的4M HCl处理并且在室温下搅拌70分钟。将混合物在甲基叔丁基醚(30mL)和水(15mL)之间分配。分离各层，并且将甲基叔丁基醚层用0.2M HCl(10mL)萃取。将甲基叔丁基醚层弃去。将合并的水层用固体NaHCO3碱化并且用乙酸乙酯(2x，30mL和15mL)萃取。将合并的乙酸乙酯层用盐水洗涤，经干燥(MgSO4)、过滤并且浓缩以提供标题化合物(37.5mg，0.129mmol，77％产率)。1HNMR(501MHz,CDCl3)δ8.67(s,1H),8.56(s,1H),7.42(d,J＝8.6Hz,1H),6.59(dd,J＝8.5,2.0Hz,1H),6.48(d,J＝2.2Hz,1H),5.30(d,J＝11.3Hz,1H),4.28(dd,J＝9.7,5.6Hz,1H),3.79(s,3H),2.64(dd,J＝12.3,4.8Hz,1H),1.89(q,J＝11.7Hz,1H)；LC/MS(ESI+)m/z 275(M-NH3)+。
实例193D
(7R)-N-[(2R,4R)-2-(5-氯吡嗪-2-基)-7-甲氧基-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-4-基]-2,2-二氟-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-甲酰胺
将实例193C(36.8mg，0.126mmol)和三乙胺(35.2μL，0.252mmol)在CH2Cl2(2mL)中的溶液在0℃下在N2下用实例134F(38.4mg，0.139mmol)在CH2Cl2(1mL)中的溶液处理。将混合物在0℃下搅拌15分钟并且在室温下1小时。将混合物用37％NH4OH溶液(5滴)处理，搅拌5分钟，并且在乙酸乙酯(30mL)和1M HCl(5mL)之间分配。将乙酸乙酯层用饱和NaHCO3水溶液(5mL)洗涤，用盐水洗涤，经干燥(MgSO4)、过滤、并且浓缩。将残余物在硅胶上色谱分离(用在庚烷中的15％至30％乙酸乙酯梯度洗脱)，以提供标题化合物(64mg，0.120mmol，95％产率)。1H NMR(501MHz,CDCl3)δ8.59(dd,J＝1.4,0.6Hz,1H),8.52(d,J＝1.4Hz,1H),6.88(s,1H),6.86(dd,J＝8.6,0.9Hz,1H),6.61(d,J＝0.3Hz,1H),6.53(dd,J＝8.6,2.6Hz,1H),6.48(d,J＝2.5Hz,1H),5.63(d,J＝8.6Hz,1H),5.43-5.38(m,1H),5.32(dd,J＝10.8,2.2Hz,1H),4.81(d,J＝9.3Hz,1H),4.32(d,J＝9.3Hz,1H),3.78(s,3H),2.73(ddd,J＝13.3,6.3,2.4Hz,1H),1.90(dt,J＝13.3,10.6Hz,1H),1.65(s,3H)；MS(ESI-)m/z 530(M-H)-。
实例194
丙-2-基反式-4-[(2R,4R)-4-{[(7R)-2,2-二氟-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-羰基]氨基}-7-(三氟甲氧基)-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-基]环己烷-1-甲酸酯
将作为第一洗脱产物的标题化合物由实例148B所述程序获得。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.91(s,1H),6.87(d,J＝8.4Hz,1H),6.71-6.66(m,2H),6.64(s,1H),5.62(d,J＝8.9Hz,1H),5.31-5.22(m,1H),4.99(hept,J＝6.0Hz,1H),4.89(d,J＝9.3Hz,1H),4.35(d,J＝9.3Hz,1H),3.92(dd,J＝11.5,5.5Hz,1H),2.26-2.16(m,2H),2.08-1.98(m,2H),1.82(d,J＝12.4Hz,1H),1.68(s,3H),1.62-1.52(m,2H),1.50-1.37(m,3H),1.22(d,J＝6.3Hz,6H),1.29-1.06(m,2H)；LC/MS(ESI+)m/z 643(M+H)+。
实例195
(7R)-N-[(2R,4R)-2-(6-氯哒嗪-3-基)-7-甲氧基-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-4-基]-2,2-二氟-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-甲酰胺
实例195A
(S)-N-[(1E,3S)-3-(6-氯哒嗪-3-基)-3-羟基-1-(2-羟基-4-甲氧基苯基)亚丙基]-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺
将N,N-二异丙基胺(0.605mL，4.25mmol)在四氢呋喃(20mL)中的溶液在下N2在-78℃下用在己烷(1.568mL，3.92mmol)中的2.5M正丁基锂处理，温热至0℃，在0℃下搅拌15分钟，冷却至-78℃，用实例190B(1.88g，4.90mmol)在四氢呋喃(5mL)中的溶液处理，在-78℃下搅拌45分钟，用6-氯代哒嗪-3-甲醛(CAS#303085-53-2，0.466g，3.27mmol)在四氢呋喃(10mL)中的溶液处理，在-78℃下搅拌45分钟，用乙酸(0.374mL，6.53mmol)在四氢呋喃(0.5mL)中的溶液逐滴处理，温热至0℃，经1分钟用在四氢呋喃(4.90mL，4.90mmol)中的1M四丁基氟化铵处理，在0℃下搅拌1小时，用最小加热在旋转蒸发仪上浓缩至大约15mL总体积，并且在乙酸乙酯(约75mL)和5％柠檬酸(10mL)之间分配。将各层分离并且将水相用乙酸乙酯(约20mL)萃取。将合并的乙酸乙酯层用饱和NaHCO3水溶液(约25mL)洗涤，用盐水洗涤，经干燥(MgSO4)，过滤、并且浓缩。将残余物在硅胶上色谱分离(用在庚烷中的15％至100％乙酸乙酯梯度洗脱)，以提供作为第二洗脱异构体的标题化合物(0.67g，1.627mmol，49.8％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ12.94(s,1H),7.56(d,J＝8.9Hz,1H),7.31(d,J＝8.8Hz,1H),7.12(d,J＝9.2Hz,1H),6.35(d,J＝2.5Hz,1H),6.19(dd,J＝9.1,2.5Hz,1H),5.55(bt,J＝4.8Hz,1H),5.44-5.41(m,1H),3.91(d,J＝5.4Hz,2H),3.79(s,3H),1.38(s,9H)；LC/MS(ESI+)m/z412(M+H)+。
实例195B
(S)-N-[(2R,E)-2-(6-氯哒嗪-3-基)-7-甲氧基-2,3-二氢-4H-1-苯并吡喃-4-亚基]-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺
将实例195A(0.58g，1.408mmol)和三苯基膦(0.443g，1.690mmol)在CH2Cl2(14mL)中的溶液冷却至0℃，用在甲苯(1.603mL，3.52mmol)中的40wt.％偶氮二甲酸二乙酯溶液逐滴处理，在0℃下搅拌5分钟，在室温下搅拌45分钟，用庚烷稀释，搅拌5分钟，并且过滤以去除固体。将滤液在硅胶上色谱分离(用在庚烷中的15％至100％乙酸乙酯梯度洗脱)，以提供标题化合物(338mg，0.858mmol，60.9％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.00(d,J＝8.9Hz,1H),7.79(d,J＝8.8Hz,1H),7.61(d,J＝8.9Hz,1H),6.64(d,J＝9.0Hz,1H),6.48(s,1H),5.62(dd,J＝12.9,2.6Hz,1H),3.94(dd,J＝17.4,2.7Hz,1H),3.84(s,3H),3.26(dd,J＝17.5,13.0Hz,1H),1.30(s,9H)；LC/MS(ESI+)m/z 394(M+H)+。
实例195C
(2R,4R)-2-(6-氯哒嗪-3-基)-7-甲氧基-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-4-胺
将实例195B(340mg，0.863mmol)在甲醇(8mL)中的溶液冷却至0℃，用NaBH4(65.3mg，1.726mmol)处理，在0℃下搅拌45分钟，用在二噁烷(2158μL，8.63mmol)中的4MHCl处理并且在室温下搅拌1小时。将混合物在乙酸乙酯(约75mL)和饱和NaHCO3水溶液(约20mL)之间分配。将各层分离并且将水层用乙酸乙酯(约25mL)萃取。将合并的乙酸乙酯层用盐水洗涤，经干燥(MgSO4)、过滤、并且浓缩。将残余物在硅胶上色谱分离(用在[200:1:1乙酸乙酯:HCOOH:H2O]中的0至100％[10:1:1乙酸乙酯:HCOOH:H2O]梯度洗脱)。将含有产物的级分合并并且浓缩至接近干燥。将该溶液在乙酸乙酯(100mL)和饱和NaHCO3水溶液(30mL)之间分配。将各层分离并且将水层用乙酸乙酯(2x 20mL)萃取。将合并的乙酸乙酯层用盐水洗涤，经干燥(MgSO4)、过滤并且浓缩以提供标题化合物(180mg，0.617mmol，71.5％产率)。1HNMR(500MHz,CDCl3)δ7.80(dd,J＝8.9,0.4Hz,1H),7.58(d,J＝8.9Hz,1H),7.43(dd,J＝8.6,0.9Hz,1H),6.60(dd,J＝8.6,2.6Hz,1H),6.45(d,J＝2.6Hz,1H),5.54(dd,J＝11.5,2.2Hz,1H),4.30(ddd,J＝10.7,5.8,0.6Hz,1H),3.79(s,3H),2.74(ddd,J＝13.2,5.7,2.2Hz,1H),1.86(ddd,J＝13.2,11.5,10.8Hz,1H)；LC/MS(ESI+)m/z 275(M-NH3)+。
实例195D
(7R)-N-[(2R,4R)-2-(6-氯哒嗪-3-基)-7-甲氧基-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-4-基]-2,2-二氟-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-甲酰胺
将实例195C(172μL，1.234mmol)在CH2Cl2(5mL)的溶液在0℃下在N2下用实例134F(188mg，0.679mmol)在CH2Cl2(1mL)中的溶液处理。将混合物变稠并且用更多CH2Cl2(5mL)稀释并且在室温下搅拌1小时。将混合物在乙酸乙酯(50mL)和0.2M HCl(15mL)之间分配。将乙酸乙酯层用饱和NaHCO3水溶液(10mL)洗涤，用盐水洗涤，经干燥(MgSO4)、过滤、并且浓缩。将残余物在硅胶上色谱分离(用在CH2Cl2中的10％至40％[1:1乙酸乙酯:CH2Cl2]梯度洗脱)，以提供标题化合物(290mg，0.545mmol，88％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.06(d,J＝8.7Hz,1H),8.02(d,J＝8.9Hz,1H),7.93(d,J＝8.9Hz,1H),7.48(s,1H),7.06(d,J＝8.6Hz,1H),6.99(s,1H),6.57(dd,J＝8.6,2.5Hz,1H),6.49(d,J＝2.5Hz,1H),5.64(d,J＝10.5Hz,1H),5.42-5.34(m,1H),5.04(d,J＝9.0Hz,1H),4.34(d,J＝9.0Hz,1H),3.72(s,3H),2.38(ddd,J＝13.1,6.0,1.7Hz,1H),2.20(q,J＝11.9Hz,1H),1.58(s,3H)；LC/MS(ESI+)m/z 275(100％),532(M+H)+(10％)。
实例196
(7R)-N-[(4R)-2-{1-[(2R)-2,3-二羟基丙基]-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基}-7-甲氧基-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-4-基]-2,2-二氟-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-甲酰胺
实例196A
(7R)-2,2-二氟-N-[(2S,4R)-7-甲氧基-2-(6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-4-基]-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-甲酰胺
以及
(7R)-2,2-二氟-N-[(2R,4R)-7-甲氧基-2-(6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-4-基]-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-甲酰胺
将在乙酸(19.37μL，0.338mmol)和水(4.74μL，0.263mmol)中的实例195D(10mg，0.019mmol)和乙酸钠(1.619mg，0.020mmol)的混合物在100℃下加热。添加更多乙酸(约0.02mL)。将混合物在100℃下加热6小时并且允许在室温下搅拌过夜。将混合物在乙酸乙酯和饱和NaHCO3水溶液之间分配。将乙酸乙酯层用盐水洗涤，经(MgSO4)干燥、过滤、并且浓缩。将残余物在硅胶上色谱分离(用在乙酸乙酯中的0-100％[9:1乙酸乙酯:乙醇]梯度洗脱)，以提供标题化合物，其通过NMR为反式:顺式异构体的1:3混合物：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ11.36(bs,1H),7.48(d,J＝9.8Hz,1H),6.98(d,J＝9.8Hz,1H),6.91(s,1H),6.84(d,J＝8.6Hz,1H),6.63(s,1H),6.51(dd,J＝8.6,2.5Hz,1H),6.40(d,J＝2.5Hz,1H),5.76(d,J＝8.6Hz,1H),5.39-5.31(m,1H),5.09(dd,J＝10.8,2.2Hz,1H),4.87(d,J＝9.3Hz,1H),4.34(d,J＝9.3Hz,1H),3.75(s,3H),2.61(ddd,J＝13.4,6.3,2.3Hz,1H),1.89(dt,J＝13.4,10.5Hz,1H),1.67(s,3H).针对顺式异构体的NMR：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ11.36(bs,1H),7.49(d,J＝9.8Hz,1H),6.99(d,J＝9.9Hz,1H),6.96(d,J＝8.7Hz,1H),6.87(s,1H),6.60(s,1H),6.54(dd,J＝8.6,2.5Hz,1H),6.42(d,J＝2.5Hz,1H),5.88(d,J＝6.6Hz,1H),5.06-5.01(m,1H),4.87-4.82(m,2H),4.34(d,J＝9.3Hz,1H),3.76(s,3H),2.34(dt,J＝14.0,2.8Hz,1H),2.18(ddd,J＝14.4,11.2,4.8Hz,1H),1.62(s,3H)；LC/MS(ESI+)m/z 514(M+H)+。
实例196B
(7R)-N-[(4R)-2-{1-[(2R)-2,3-二羟基丙基]-6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基}-7-甲氧基-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-4-基]-2,2-二氟-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-甲酰胺
将实例196A(约5mg的3:1比率)、(R)-(-)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-甲醇(1.9mg，0.015mmol)、和三苯基膦(3.83mg，0.015mmol)在四氢呋喃(约0.3mL)中的溶液冷却至0℃，并且经1分钟用在甲苯(8.87μL，0.019mmol)中的40％w/w偶氮二甲酸二乙酯处理。将混合物在冰浴中搅拌过夜，使反应缓慢温热至室温。将混合物使用氮气流浓缩。将残余物溶解于甲醇(1mL)中，用3M HCl(0.5mL)处理，在室温下搅拌45分钟，并且在1M NaOH(约10mL)和CH2Cl2(25mL)之间分配。将各层分离并且将水层用CH2Cl2(15mL)萃取。将合并的CH2Cl2层经干燥(MgSO4)、过滤、并且浓缩。将残余物在硅胶上色谱分离(用在庚烷中的15％至100％[3:1乙酸乙酯:乙醇]梯度洗脱)，以提供标题化合物。1H NMR表明顺式:反式的约4:1比率。1H NMR(501MHz,CDCl3)δ7.51(d,J＝9.6Hz,0.8H),7.50(d,J＝9.6Hz,0.2H),7.06(d,J＝9.6Hz,1H),7.02(d,J＝10.1Hz,0.2H),6.95(s,0.8H),6.92(d,J＝8.7Hz,0.2H),6.90(s,0.2H),6.85(d,J＝8.8Hz,0.8H),6.66(s,1H),6.57-6.54(m,1H),6.45(d,J＝2.2Hz,0.2H),6.43(d,J＝2.3Hz,0.8H),5.83(d,J＝6.9Hz,0.2H),5.68(d,J＝7.7Hz,0.8H),5.43-5.36(m,0.8H),5.12(d,J＝10.3Hz,0.2H),4.97(dd,J＝9.0,2.9Hz,0.8H),4.90(d,J＝9.3Hz,0.2H),4.89(d,J＝9.3Hz,0.8H),4.51-4.28(m,3H),4.20-4.15(m,0.2H),4.14-4.09(m,0.8H),3.79(s,3H),3.72-3.48(m,2H),2.63(dd,J＝11.9,6.4Hz,0.8H),2.45-2.37(m,0.2H),2.30-2.24(m,0.2H),1.88-1.80(m,0.8H),1.70(s,2.4H),1.66(s,0.6H)；LC/MS(ESI+)m/z 588.6(M+H)+。
实例197
(7R)-2,2-二氟-N-[(2R,4R)-7-甲氧基-2-(6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-4-基]-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-甲酰胺
将实例273(2.7mg，4.47μmol)和10％Pd/C(约1mg)的混合物用四氢呋喃(约0.5mL)处理，在H2气氛(气囊)下搅拌30分钟，用N2气流处理2分钟，并且在硅胶上直接色谱分离(用在庚烷中的15％-100％[3:1乙酸乙酯:乙醇]梯度洗脱)，以提供标题化合物。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ11.26(bs,1H),7.48(d,J＝9.8Hz,1H),6.99(d,J＝9.8Hz,1H),6.91(s,1H),6.84(d,J＝8.6Hz,1H),6.63(s,1H),6.51(dd,J＝8.6,2.5Hz,1H),6.40(d,J＝2.5Hz,1H),5.75(d,J＝8.6Hz,1H),5.38-5.32(m,1H),5.09(dd,J＝10.8,2.1Hz,1H),4.87(d,J＝9.3Hz,1H),4.35(d,J＝9.3Hz,1H),3.76(s,3H),2.61(ddd,J＝13.1,6.2,2.0Hz,1H),1.89(dt,J＝13.2,10.6Hz,1H),1.67(s,3H)；LC/MS(ESI+)m/z 514(M+H)+。
实例198
叔丁基{反式-4-[(2S,4S)-7-(二氟甲氧基)-4-{[(7R)-2,2-二氟-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-羰基]氨基}-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-基]环己基}氨基甲酸酯
将在无水叔丁醇(100μL)中的实例163(41mg，0.07mmol)和三乙胺(12μL，0.086mmol)用叠氮磷酸二苯酯(17μL，0.079mmol)处理并且在80℃下加热4小时。将反应混合物达到室温，并且在硅胶上色谱分离(在1:1CH2Cl2/庚烷中的5％至15％甲基叔丁基醚)，以得到12mg的标题化合物(26％)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.08(d,J＝8.7Hz,1H),7.49(s,1H),7.24(t,J＝73.9Hz,1H),7.09(s,1H),6.88(d,J＝8.2Hz,1H),6.80-6.76(m,1H),6.67-6.63(m,2H),5.24-5.17(m,1H),5.07(d,J＝9.0Hz,1H),4.39(d,J＝9.0Hz,1H),4.11-4.05(m,1H),3.29-3.19(m,1H),2.12-2.06(m,1H),2.00-1.76(m,4H),1.64(s,3H),1.59-1.51(m,1H),1.44(s,9H),1.33-1.15(m,5H)；MS(ESI)m/z＝651(M-H)-。
实例199
叔丁基{反式-4-[(2R,4R)-7-(二氟甲氧基)-4-{[(7R)-2,2-二氟-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-羰基]氨基}-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-基]环己基}氨基甲酸酯
将实例160(86mg，0.15mmol)和三乙胺(21μL，0.15mmol)在无水甲苯(200μL)中的溶液用1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯(18μL，0.12mmol)处理，并且然后用叠氮磷酸二苯酯(35μL，0.16mmol)逐滴处理。将反应混合物短暂超声处理，搅拌15分钟，用叔丁醇(200μL)稀释并且在80℃下加热四小时。添加在叔丁醇(50μL，0.05mmol)中的1M叔丁醇钾并且将混合物在室温下搅拌过夜。再添加在叔丁醇(50μL，0.05mmol)中的1M叔丁醇钾，并且将混合物搅拌约100分钟，用甲基叔丁基醚稀释并且用水洗涤。将水相分离并且用甲基叔丁基醚萃取，并且将合并的有机相干燥(Na2SO4)，浓缩，并且在二氧化硅上色谱分离(10％乙酸乙酯/CH2Cl2)，以得到29mg的标题化合物(30％)。1H NMR(501MHz,CDCl3)δ6.90(s,1H),6.85-6.82(m,1H),6.64(s,1H),6.62-6.30(m,3H),5.61(d,J＝8.8Hz,1H),5.27-5.20(m,1H),4.89(d,J＝9.3Hz,1H),4.41-4.33(m,2H),3.93-3.88(m,1H),3.44-3.35(m,1H),2.25-2.20(m,1H),2.11-2.05(m,2H),2.01-1.95(m,1H),1.82-1.74(m,1H),1.67(s,3H),1.44(s,9H),1.55-1.05(m,6H)；MS(ESI)m/z＝651(M-H)-。
实例200
(7R)-2,2-二氟-N-[(2S,4R)-7-甲氧基-2-(6-氧代-1,6-二氢哒嗪-3-基)-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-4-基]-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-甲酰胺
将实例272(40mg，0.066mmol)和10％Pd/C(1mg)的混合物用四氢呋喃(约0.5mL)处理，在H2气氛(气囊)下搅拌30分钟，用N2气流处理2分钟，并且在硅胶上直接色谱分离(用在庚烷中的15％至100％[3:1乙酸乙酯:乙醇]梯度洗脱)，以提供标题化合物(23.5mg，0.046mmol，69.1％产率)。1H NMR(501MHz,CDCl3)δ10.93(bs,1H),7.48(d,J＝9.8Hz,1H),7.00-6.95(m,2H),6.86(d,J＝0.3Hz,1H),6.61(d,J＝0.3Hz,1H),6.54(dd,J＝8.6,2.6Hz,1H),6.43(d,J＝2.5Hz,1H),5.84(d,J＝6.6Hz,1H),5.05-5.02(m,1H),4.86-4.81(m,2H),4.35(d,J＝9.3Hz,1H),3.77(s,3H),2.34(dt,J＝14.3,2.8Hz,1H),2.19(ddd,J＝14.3,11.2,4.7Hz,1H),1.62(s,3H)；LC/MS(ESI+)m/z 514(M+H)+。
实例201
1-[(2S,4S)-4-{[(7R)-2,2-二氟-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-羰基]氨基}-7-(三氟甲氧基)-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-基]环丙烷-1-甲酸
将实例165(381mg，0.65mmol)溶解于四氢呋喃(5mL)和甲醇(2mL)中，用1M NaOH水溶液(2mL)处理并且在50℃下加热90分钟。将反应混合物达到室温，用3M柠檬酸水溶液(1mL)淬灭，并且用庚烷(2mL)和盐水(1mL)分配。将分离的水相用甲基叔丁基醚萃取，并且将合并的有机相用盐水洗涤，干燥(Na2SO4)并且浓缩成390mg的灰白色固体(100％)。1H NMR(501MHz,CDCl3)δ6.93(dd,J＝8.5,1.1Hz,1H),6.87(s,1H),6.73-6.69(m,1H),6.66-6.64(m,2H),5.62(d,J＝9.0Hz,1H),5.36-5.30(m,1H),4.95(d,J＝9.3Hz,1H),4.36(d,J＝9.3Hz,1H),4.31(dd,J＝11.6,1.7Hz,1H),2.45(ddd,J＝12.8,6.2,1.7Hz,1H),1.84-1.76(m,1H),1.64(s,3H),1.44(q,J＝9.7,7.3,4.1Hz,1H),1.37-1.26(m,2H),1.05(ddd,J＝9.4,7.3,4.1Hz,1H)；MS(ESI)m/z＝556(M-H)-。
实例202
(7R)-2,2-二氟-N-[(2R,4R)-7-甲氧基-2-(1H-四唑-5-基)-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-4-基]-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-甲酰胺
将实例283G(12.5mg，0.022mmol)在甲醇(0.5mL)中的溶液用10％Pd/C(5mg)处理并且在H2气氛(气囊)下搅拌6小时。气氛被N2代替。将混合物用CH2Cl2稀释并且通过硅藻土过滤以去除固体。将固体用CH2Cl2/甲醇(2×2mL)洗涤。将合并的滤液浓缩并且在硅胶上色谱分离(用在庚烷中的50％至100％[200:1:1乙酸乙酯:HCOOH:H2O]梯度洗脱)，以提供标题化合物(4.5mg，9.23μmol，42.7％产率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.16(d,J＝8.6Hz,1H),7.49(s,1H),7.05(d,J＝8.8Hz,1H),7.01(s,1H),6.58(dd,J＝8.6,2.5Hz,1H),6.43(d,J＝2.5Hz,1H),5.80(dd,J＝10.9,2.6Hz,1H),5.39-5.32(m,1H),5.05(d,J＝9.0Hz,1H),4.35(d,J＝9.0Hz,1H),3.71(s,3H),2.43-2.27(m,2H),1.59(s,3H)；MS(ESI-)m/z486(M-H)-。
实例203
(7R)-N-(2-{1-[(苄基氧基)甲基]环丙基}-1-[(2R)-2,3-二羟基丙基]-6-氟-1H-吲哚-5-基)-2,2-二氟-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-甲酰胺
将实例136F的产物(219.8mg，0.308mmol)溶解于甲醇(2mL)中。添加10％钯碳(55.0mg)，并且经由气囊将氢气递送至反应中。将反应在环境温度下搅拌，然后在60℃下加热15小时，并且过滤。将滤液浓缩，并且将残余物通过硅胶色谱法纯化(在二氯甲烷中的50％至100％乙酸乙酯)，以得到作为第一洗脱化合物的标题化合物(77.3mg，40％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.22(s,1H),7.56(s,1H),7.41-7.16(m,7H),7.04(s,1H),6.25(s,1H),5.18(d,J＝5.3Hz,1H),5.09(d,J＝9.1Hz,1H),4.76(t,J＝5.8Hz,1H),4.57(d,J＝1.4Hz,1H),4.46-4.28(m,2H),4.20(dd,J＝14.6,8.9Hz,1H),4.11(s,1H),3.60-3.40(m,3H),1.67(s,3H),0.97-0.73(m,4H).MS(ESI+)m/z623(M+H)+。
实例204
(7R)-N-{2-[1-(苄基氧基)-2-甲基丙-2-基]-6-氟-1H-吲哚-5-基}-2,2-二氟-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-甲酰胺
将实例143A的产物(0.111g，0.430mmol)在亚硫酰氯(0.82ml，11.23mmol)中回流1h。将混合物冷却至室温并且在真空中浓缩，然后将过量的亚硫酰氯用CH2Cl2驱逐三次(每次5mL)。将所得黄色油用实例3B的产物(0.134g，0.43mmol)和吡啶(0.410mL，5.07mmol)在1mLCH2Cl2中的溶液处理，并且将反应在室温下搅拌过夜。此后，将混合物在真空中浓缩，并且通过反相制备型HPLC在
Figure BDA0001596543650004541
C8(2)5μm
Figure BDA0001596543650004542
AXIATMcolumn柱(30mm×75mm)上纯化。使用乙腈(A)和在水中的0.1％三氟乙酸(B)的梯度，流速为50mL/分钟(0-0.5分钟10％A，0.5-7.0分钟线性梯度10％-95％A，7.0-10.0分钟95％A，10.0-12.0分钟线性梯度95％-10％A)。获得呈深红色残余物(0.107g，45％)的标题化合物。％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.91(br,1H),9.20(s,1H),7.56(s,1H),7.41-7.19(m,5H),7.12-7.00(m,2H),6.15(d,J＝2.0Hz,1H),5.09(d,J＝9.1Hz,1H),4.50-4.34(m,3H),3.49(s,2H),1.68(s,3H),1.33(s,6H).MS(ESI+)m/z 553.0(M+H)+。
实例205
(7S)-N-{1-[(2R)-3-(苄基氧基)-2-羟基丙基]-2-[1-(苄基氧基)-2-甲基丙-2-基]-6-氟-1H-吲哚-5-基}-2,2-二氟-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-甲酰胺
将来自实例3A的产物(50.3mg，0.195mmol)溶解于二氯甲烷(1mL)中。添加草酰氯(80μL)和N,N-二甲基甲酰胺(25μL)，这导致反应混合物起泡。将反应混合物在环境温度下搅拌1小时。将反应混合物浓缩，并且将残余物溶解于二氯甲烷(1mL)中并且浓缩两次。将残余物溶解于二氯甲烷(1mL)和吡啶(0.5mL)中。添加实例130E的产物(89.8mg，0.188mmol)，并且将反应混合物在60℃下搅拌16小时。将反应混合物浓缩，并且将残余物通过反相制备型HPLC在
Figure BDA0001596543650004551
C8(2)5μm
Figure BDA0001596543650004552
AXIATM柱(30mm×75mm)上纯化。使用乙腈(A)和在水中的0.1％三氟乙酸(B)的梯度，流速为50mL/分钟(0-0.5分钟10％A，0.5-7.0分钟线性梯度10％-95％A，7.0-10.0分钟95％A，10.0-12.0分钟线性梯度95％-10％A)，以得到标题化合物(85.0mg，63％)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.24(s,1H),7.57(s,1H),7.42-7.33(m,6H),7.33-7.18(m,6H),7.06(s,1H),6.28(s,1H),5.14(s,1H),5.10(d,J＝9.1Hz,1H),4.55(s,2H),4.49-4.34(m,4H),4.14(dd,J＝15.2,8.6Hz,1H),4.02(dtd,J＝8.4,5.6,5.1,2.9Hz,1H),3.65(d,J＝9.2Hz,1H),3.57(d,J＝9.2Hz,1H),3.50(dd,J＝9.6,4.8Hz,1H),3.45(dd,J＝9.7,6.4Hz,1H),1.68(s,3H),1.42(s,3H),1.41(s,3H).MS(ESI+)m/z 717(M+H)+。
实例206
(7R)-N-{5-[(2R)-2,3-二羟基丙基]-7-氟-1,1,4,4-四甲基-1,3,4,5-四氢吡喃并[4,3-b]吲哚-8-基}-2,2-二氟-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-甲酰胺
将在丙酮(50ml)中的实例130G的产物(2.57g，4.79mmol)用对甲苯磺酸(50mg，0.263mmol)和2,2-二甲氧基丙烷(0.7ml，5.69mmol)处理，并且将反应混合物在室温下搅拌过夜。然后将混合物在真空中浓缩。将残余物在硅胶上色谱分离(用0至50％乙酸乙酯-庚烷洗脱)，以得到呈白色固体的标题化合物(反应的次要产物)(0.298g，11％)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.21(s,1H),7.54(s,1H),7.43-7.33(m,2H),7.03(s,1H),5.10-4.99(m,2H),4.94(t,J＝5.5Hz,1H),4.43-4.30(m,2H),4.06-3.92(m,2H),3.86(s,1H),3.53-3.37(m,3H),1.66(s,3H),1.49(s,3H),1.48(s,3H),1.34(s,3H),1.30(s,3H).MS m/z577.1(M+H)+。
实例207
(7R)-N-(5-{[(4R)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基]甲基}-7-氟-1,1,4,4-四甲基-1,3,4,5-四氢吡喃并[4,3-b]吲哚-8-基)-2,2-二氟-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-甲酰胺
由实例206中所述反应的色谱法获得标题化合物，为主要产物：白色固体，2.38g(81％)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ9.22(s,1H),7.54(s,1H),7.42-7.36(m,2H),7.03(s,1H),5.08(d,J＝9.1Hz,1H),4.45-4.33(m,3H),4.25(dd,J＝15.5,8.4Hz,1H),4.15(dd,J＝8.4,6.4Hz,1H),3.70(dd,J＝8.4,7.2Hz,1H),3.52(d,J＝11.3Hz,1H),3.45(d,J＝11.3Hz,1H),1.66(s,3H),1.49(s,3H),1.48(s,3H),1.41(s,3H),1.33(s,3H),1.28(s,3H),1.20(s,3H).MS(ESI+)m/z 617.0(M+H)+。
实例208
6-[(2R,4R)-4-{[(7R)-2,2-二氟-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-羰基]氨基}-7-甲氧基-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-基]-N-(2-羟基苯基)吡啶-3-甲酰胺
将含有在N,N-二甲基乙酰胺中的实例89F(300μL，0.15M，0.046mmol，1.0当量)和二异丙基乙胺(300μL，0.45M，0.14mmol，3.0当量)的储备溶液与在N,N-二甲基乙酰胺中的HATU(300μL，0.19M，0.056mmol，1.2当量)储备溶液混合。将所得溶液添加到纯净的2-氨基苯酚(7.57mg，0.069mmol，1.5当量)中，并且将反应混合物在室温下搅拌30分钟，此时通过LC认为反应完成。将反应混合物直接加载到注射环中并且使用制备型LC/MS方法TFA6纯化，以提供标题化合物(5.1mg，14.8％产率)。1H NMR(400MHz,90℃,DMSO-d6:D2O＝9:1(v/v))δ9.07(d,J＝2.3Hz,1H),8.36(dd,J＝8.2,2.3Hz,1H),7.73(d,J＝8.2Hz,1H),7.67(dd,J＝7.9,1.8Hz,2H),7.35(s,1H),7.11-7.05(m,1H),7.03-6.98(m,1H),6.98-6.93(m,1H),6.91-6.83(m,2H),6.54(dd,J＝8.5,2.6Hz,1H),6.48(d,J＝2.6Hz,1H),5.43-5.24(m,2H),4.99(d,J＝9.1Hz,1H),4.34(d,J＝9.1Hz,1H),3.74(s,3H),2.47-2.39(m,1H),2.25-2.12(m,1H),1.58(s,3H).MS(APCI+)m/z 631.9(M+H)+。
实例209
6-[(2R,4R)-4-{[(7R)-2,2-二氟-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-羰基]氨基}-7-甲氧基-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-基]-N-(2-羟基乙基)-N-丙基吡啶-3-甲酰胺
根据用于制备实例208的程序制备实例209，用2-丙基氨基乙醇取代2-氨基苯酚，并且使用制备型LC/MS方法TFA7纯化，以提供标题化合物(25.9mg，75.6％产率)。1H NMR(400MHz,90℃,DMSO-d6:D2O＝9:1(v/v))δ8.55(dd,J＝2.2,0.8Hz,1H),7.87(dd,J＝8.0,2.2Hz,1H),7.64(d,J＝8.0Hz,1H),7.36(s,1H),6.99(dd,J＝8.5,1.0Hz,1H),6.86(s,1H),6.53(dd,J＝8.6,2.6Hz,1H),6.46(d,J＝2.6Hz,1H),5.35-5.27(m,2H),4.99(d,J＝9.1Hz,1H),4.34(d,J＝9.1Hz,1H),3.73(s,3H),3.56(d,J＝6.2Hz,2H),3.48-3.33(m,4H),2.46-2.36(m,1H),2.25-2.12(m,1H),1.65-1.51(m,5H),0.92-0.72(m,3H).MS(APCI+)m/z 625.8(M+H)+。
实例210
N-苄基-6-[(2R,4R)-4-{[(7R)-2,2-二氟-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-羰基]氨基}-7-甲氧基-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-基]-N-(2-羟基乙基)吡啶-3-甲酰胺
根据用于制备实例208的程序制备实例210，用2-苄氨基乙醇取代2-氨基苯酚，并且使用制备型LC/MS方法TFA7纯化，以提供标题化合物(21.8mg，59.8％产率)。1H NMR(400MHz,90℃,DMSO-d6:D2O＝9:1(v/v))δ8.60(d,J＝2.1Hz,1H),7.92(dd,J＝8.0,2.2Hz,1H),7.68(d,J＝8.5Hz,1H),7.63(d,J＝8.0Hz,1H),7.40-7.32(m,3H),7.32-7.21(m,3H),6.99(dd,J＝8.6,1.0Hz,1H),6.52(dd,J＝8.6,2.6Hz,1H),6.45(d,J＝2.6Hz,1H),5.36-5.23(m,2H),4.99(d,J＝9.1Hz,1H),4.68(s,2H),4.33(d,J＝9.1Hz,1H),3.72(s,3H),3.64-3.53(m,2H),3.45-3.34(m,2H),2.45-2.32(m,1H),2.22-2.07(m,1H),1.57(s,3H).MS(APCI+)m/z 673.8(M+H)+。
实例211
6-[(2R,4R)-4-{[(7R)-2,2-二氟-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-羰基]氨基}-7-甲氧基-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-基]-N-(2-羟基-2-苯基乙基)-N-甲基吡啶-3-甲酰胺
根据用于制备实例208的程序制备实例211，用2-甲基氨基-1-苯基乙醇取代2-氨基苯酚，并且使用制备型LC/MS方法TFA7纯化，以提供标题化合物(30.1mg，82.5％产率)。1HNMR(400MHz,90℃,DMSO-d6:D2O＝9:1(v/v))δ8.44(s,1H),7.73(dd,J＝25.2,8.2Hz,2H),7.60(d,J＝8.0Hz,1H),7.41-7.14(m,5H),7.00(d,J＝8.5Hz,1H),6.86(s,1H),6.53(dd,J＝8.5,2.6Hz,1H),6.46(d,J＝2.6Hz,1H),5.39-5.25(m,2H),5.00(d,J＝9.1Hz,1H),4.86(s,1H),4.34(d,J＝9.1Hz,1H),3.73(s,3H),3.63-3.47(m,2H),3.00(s,3H),2.43-2.33(m,1H),2.23-2.09(m,1H),1.58(s,3H).MS(APCI+)m/z 673.8(M+H)+。
实例212
(7R)-2,2-二氟-N-{(2R,4R)-2-[5-(4-羟基哌啶-1-羰基)吡啶-2-基]-7-甲氧基-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-4-基}-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-甲酰胺
根据用于制备实例208的程序制备实例212，用哌啶-4-醇取代2-氨基苯酚，并且使用制备型LC/MS方法TFA7纯化，以提供标题化合物(23.4mg，68.5％产率)。1H NMR(400MHz,90℃,DMSO-d6:D2O＝9:1(v/v))δ8.55(d,J＝2.2Hz,1H),7.88(dd,J＝8.0,2.2Hz,1H),7.65(d,J＝8.0Hz,1H),7.35(s,1H),6.99(d,J＝8.6Hz,1H),6.86(s,1H),6.53(dd,J＝8.6,2.6Hz,1H),6.45(d,J＝2.5Hz,1H),5.36-5.25(m,2H),4.99(d,J＝9.2Hz,1H),4.33(d,J＝9.1Hz,1H),3.84-3.69(m,6H),3.28-3.16(m,2H),2.47-2.33(m,1H),2.25-2.10(m,1H),1.80(dd,J＝13.8,5.3Hz,2H),1.58(s,3H),1.52-1.36(m,2H).MS(APCI+)m/z 624.0(M+H)+。
实例213
(7R)-2,2-二氟-N-[(2R,4R)-2-{5-[4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-羰基]吡啶-2-基}-7-甲氧基-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-4-基]-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-甲酰胺
根据用于制备实例208的程序制备实例213，用2-哌嗪-1-基-乙醇取代2-氨基苯酚，并且使用制备型LC/MS方法TFA7纯化，以提供标题化合物(36.2mg，88.8％产率)。1H NMR(400MHz,90℃,DMSO-d6:D2O＝9:1(v/v))δ8.65(dd,J＝2.3,0.8Hz,1H),7.96(dd,J＝8.1,2.2Hz,1H),7.69(d,J＝8.1Hz,1H),7.36(s,1H),7.01(dd,J＝8.6,1.0Hz,1H),6.86(s,1H),6.54(dd,J＝8.6,2.5Hz,1H),6.45(d,J＝2.5Hz,1H),5.36-5.24(m,2H),5.00(d,J＝9.1Hz,1H),4.34(d,J＝9.1Hz,1H),3.86-3.77(m,4H),3.73(s,3H),3.37(t,J＝5.0Hz,4H),3.28-3.20(m,4H),2.46-2.37(m,1H),2.24-2.10(m,1H),1.58(s,3H).MS(APCI+)m/z 653.0(M+H)+。
实例214
6-[(2R,4R)-4-{[(7R)-2,2-二氟-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-羰基]氨基}-7-甲氧基-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-基]-N-(2-羟基-2-甲基丙基)吡啶-3-甲酰胺
根据用于制备实例208的程序制备实例214，用1-氨基-2-甲基-丙-2-醇取代2-氨基苯酚，并且使用制备型LC/MS方法TFA7纯化，以提供标题化合物(26.2mg，78.0％产率)。1HNMR(400MHz,90℃,DMSO-d6:D2O＝9:1(v/v))δ8.97(d,J＝2.2Hz,1H),8.26(dd,J＝8.2,2.3Hz,1H),7.67(d,J＝8.2Hz,1H),7.35(s,1H),6.99(dd,J＝8.5,0.9Hz,1H),6.85(s,1H),6.53(dd,J＝8.6,2.6Hz,1H),6.46(d,J＝2.5Hz,1H),5.37-5.26(m,2H),4.98(d,J＝9.2Hz,1H),4.33(d,J＝9.1Hz,1H),3.73(s,3H),3.32(s,2H),2.44-2.37(m,1H),2.25-2.10(m,1H),1.57(s,3H),1.16(s,6H).MS(APCI+)m/z 612.0(M+H)+。
实例215
6-[(2R,4R)-4-{[(7R)-2,2-二氟-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-羰基]氨基}-7-甲氧基-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-基]-N-(1-羟基-2-甲基丙-2-基)吡啶-3-甲酰胺
根据用于制备实例208的程序制备实例215，用2-氨基-2-甲基-丙-1-醇取代2-氨基苯酚，并且使用制备型LC/MS方法TFA7纯化，以提供标题化合物(8.4mg，25.0％产率)。1HNMR(400MHz,90℃,DMSO-d6:D2O＝9:1(v/v))δ8.89(d,J＝2.3Hz,1H),8.18(dd,J＝8.2,2.3Hz,1H),7.63(d,J＝8.1Hz,1H),7.35(s,1H),6.99(dd,J＝8.5,1.0Hz,1H),6.86(s,1H),6.53(dd,J＝8.6,2.6Hz,1H),6.46(d,J＝2.6Hz,1H),5.37-5.26(m,2H),4.99(d,J＝9.1Hz,1H),4.33(d,J＝9.1Hz,1H),3.73(s,3H),3.55(s,2H),2.43-2.33(m,1H),2.22-2.08(m,1H),1.57(s,3H),1.35(s,6H).MS(APCI+)m/z 612.0(M+H)+。
实例216
6-[(2R,4R)-4-{[(7R)-2,2-二氟-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-羰基]氨基}-7-甲氧基-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-基]-N-(2-羟基-1-苯基乙基)吡啶-3-甲酰胺
根据用于制备实例208的程序制备实例216，用2-氨基-2-苯基-乙醇取代2-氨基苯酚，并且使用制备型LC/MS方法TFA7纯化，以提供标题化合物(28.7mg，80.1％产率)。1H NMR(400MHz,90℃,DMSO-d6:D2O＝9:1(v/v))δ9.01(d,J＝2.2Hz,1H),8.29(dd,J＝8.1,2.3Hz,1H),7.67(d,J＝8.2Hz,1H),7.44-7.37(m,2H),7.37-7.28(m,3H),7.28-7.20(m,1H),6.99(d,J＝8.5Hz,1H),6.85(s,1H),6.53(dd,J＝8.6,2.6Hz,1H),6.46(d,J＝2.5Hz,1H),5.38-5.26(m,2H),5.16-5.07(m,1H),4.99(d,J＝9.1Hz,1H),4.33(d,J＝9.1Hz,1H),3.83-3.73(m,2H),3.73(s,3H),2.45-2.34(m,1H),2.23-2.09(m,1H),1.57(s,3H).MS(APCI+)m/z659.9(M+H)+。
实例217
6-[(2R,4R)-4-{[(7R)-2,2-二氟-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-羰基]氨基}-7-甲氧基-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-基]-N-(1,1-二氧代-1λ6-硫杂环己烷-4-基)吡啶-3-甲酰胺
根据用于制备实例208的程序制备实例217，用1,1-二氧代噻唑-4-胺取代2-氨基苯酚，并且使用制备型LC/MS方法TFA7纯化，以提供标题化合物(7.6mg，20.9％产率)。1HNMR(400MHz,90℃,DMSO-d6:D2O＝9:1(v/v))δ8.96(d,J＝2.2Hz,1H),8.25(dd,J＝8.2,2.3Hz,1H),7.70-7.63(m,2H),7.35(s,1H),6.99(d,J＝8.6Hz,1H),6.53(dd,J＝8.6,2.6Hz,1H),6.46(d,J＝2.6Hz,1H),5.37-5.25(m,2H),4.99(d,J＝9.1Hz,1H),4.33(d,J＝9.2Hz,1H),4.24-4.15(m,1H),3.73(s,3H),3.26-3.18(m,1H),3.14(t,J＝9.1Hz,3H),2.44-2.34(m,1H),2.28-2.08(m,5H),1.58(s,3H).MS(APCI+)m/z 671.9(M+H)+。
实例218
(7R)-N-{(2R,4R)-2-[5-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)吡啶-2-基]-7-甲氧基-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-4-基}-2,2-二氟-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-甲酰胺
根据用于制备实例208的程序制备实例218，用4,4-二氟哌啶盐酸盐取代2-氨基苯酚，并且使用制备型LC/MS方法TFA7纯化，以提供标题化合物(28.3mg，80.7％产率)。1H NMR(400MHz,90℃,DMSO-d6:D2O＝9:1(v/v))δ8.62(d,J＝2.1Hz,1H),7.94(dd,J＝8.1,2.2Hz,1H),7.66(d,1H),7.35(s,1H),7.00(dd,J＝8.7,1.0Hz,1H),6.86(s,1H),6.53(dd,J＝8.6,2.6Hz,1H),6.45(d,J＝2.5Hz,1H),5.37-5.26(m,2H),4.99(d,J＝9.1Hz,1H),4.34(d,J＝9.1Hz,1H),3.73(s,3H),3.62(t,J＝5.8Hz,4H),2.46-2.35(m,1H),2.24-2.10(m,1H),2.13-1.98(m,4H),1.58(s,3H).MS(APCI+)m/z 643.9(M+H)+。
实例219
(7R)-2,2-二氟-N-{(2R,4R)-7-甲氧基-2-[5-(1,4-氧代氮杂环庚烷-4-羰基)吡啶-2-基]-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-4-基}-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-甲酰胺
根据用于制备实例208的程序制备实例219，用1,4-氧杂氮杂环庚烷盐酸盐取代2-氨基苯酚，并且使用制备型LC/MS方法TFA7纯化，以提供标题化合物(25.0mg，73.2％产率)。1H NMR(400MHz,90℃,DMSO-d6:D2O＝9:1(v/v))δ8.57(d,J＝2.2Hz,1H),7.90(dd,J＝8.0,2.2Hz,1H),7.65(d,J＝8.0Hz,1H),7.35(s,1H),6.99(d,J＝8.5Hz,1H),6.86(s,1H),6.53(dd,J＝8.5,2.6Hz,1H),6.45(d,J＝2.5Hz,1H),5.35-5.26(m,2H),4.99(d,J＝9.1Hz,1H),4.34(d,J＝9.0Hz,1H),3.76-3.45(m,11H),2.45-2.35(m,1H),2.24-2.10(m,1H),1.83(s,2H),1.58(s,3H).MS(APCI+)m/z 624.0(M+H)+。
实例220
(7R)-2,2-二氟-N-{(2R,4R)-7-甲氧基-2-[5-(吗啉-4-羰基)吡啶-2-基]-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-4-基}-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-甲酰胺
根据用于制备实例208的程序制备实例220，用吗啉取代2-氨基苯酚，并且使用制备型LC/MS方法TFA7纯化，以提供标题化合物(24.7mg，73.7％产率)。1H NMR(400MHz,90℃,DMSO-d6:D2O＝9:1(v/v))δ8.59(d,J＝2.2Hz,1H),7.91(dd,J＝8.0,2.2Hz,1H),7.66(d,J＝8.1Hz,1H),7.35(s,1H),6.99(d,J＝8.4Hz,1H),6.86(s,1H),6.53(dd,J＝8.5,2.0Hz,1H),6.46(d,J＝8.6Hz,1H),5.42-5.25(m,2H),4.98(d,J＝9.1Hz,1H),4.33(d,J＝9.2Hz,1H),3.73(s,3H),3.68-3.61(m,4H),3.58-3.45(m,4H),2.43-2.36(m,1H),2.23-2.10(m,1H),1.57(s,3H).MS(APCI+)m/z 609.8(M+H)+。
实例221
6-[(2R,4R)-4-{[(7R)-2,2-二氟-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-羰基]氨基}-7-甲氧基-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-基]-N-(2-羟基-2,3-二氢-1H-茚-1-基)吡啶-3-甲酰胺
根据用于制备实例208的程序制备实例221，用1-氨基-茚满-2-醇取代2-氨基苯酚，并且使用制备型LC/MS方法TFA7纯化，以提供标题化合物(27.8mg，76.4％产率)。1H NMR(400MHz,90℃,DMSO-d6:D2O＝9:1(v/v))δ9.05(d,J＝2.3Hz,1H),8.33(dd,J＝8.1,2.3Hz,1H),7.68(d,J＝8.1Hz,1H),7.35(s,1H),7.31-7.15(m,4H),7.00(dd,J＝8.5,1.0Hz,1H),6.86(s,1H),6.53(dd,J＝8.5,2.5Hz,1H),6.47(d,J＝2.5Hz,1H),5.46(d,J＝5.3Hz,1H),5.33(td,J＝10.2,8.9,3.9Hz,2H),4.99(d,J＝9.1Hz,1H),4.62-4.54(m,1H),4.33(d,J＝9.1Hz,1H),3.73(s,3H),3.14(dd,J＝16.3,5.4Hz,1H),2.93(dd,J＝16.3,2.5Hz,1H),2.46-2.35(m,1H),2.24-2.10(m,1H),1.58(s,3H).MS(APCI+)m/z 672.0(M+H)+。
实例222
6-[(2R,4R)-4-{[(7R)-2,2-二氟-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-羰基]氨基}-7-甲氧基-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-基]-N-[2-羟基-1-(2-甲氧基苯基)乙基]吡啶-3-甲酰胺
根据用于制备实例208的程序制备实例222，用2-氨基-2-(2-甲氧基-苯基)-乙醇取代2-氨基苯酚，并且使用制备型LC/MS方法TFA7纯化，以提供标题化合物(17.5mg，47.0％产率)。1H NMR(400MHz,90℃,DMSO-d6:D2O＝9:1(v/v))δ9.00(s,1H),8.28(d,J＝8.2Hz,1H),7.67(d,J＝8.2Hz,1H),7.39-7.31(m,2H),7.28-7.19(m,1H),7.00(d,J＝8.5Hz,2H),6.91(t,J＝7.4Hz,1H),6.85(d,J＝2.0Hz,1H),6.53(d,J＝8.6,2.6Hz,1H),6.46(d,J＝2.6Hz,1H),5.50-5.42(m,1H),5.38-5.26(m,2H),4.99(d,J＝9.2Hz,1H),4.33(d,J＝9.1Hz,1H),3.85(s,3H),3.73(s,3H),3.73-3.64(m,2H),2.45-2.35(m,1H),2.23-2.09(m,1H),1.58(s,3H).MS(APCI+)m/z 689.8(M+H)+。
实例223
(7R)-N-{(2R,4R)-2-[4-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)苯基]-7-甲氧基-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-4-基}-2,2-二氟-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-甲酰胺
将实例50的产物(0.014g，0.026mmol)、4,4-二氟哌啶盐酸盐(4.91mg，0.031mmol)、和N1-((乙基亚氨基)亚甲基)-N3,N3-二甲基丙烷-1,3-二胺盐酸盐(9.45mg，0.049mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(0.2mL)和吡啶(0.200mL)中在室温下搅拌3天。此后，将混合物在真空中浓缩、并且将粗产物通过硅胶色谱法纯化(用30％至70％乙酸乙酯-庚烷洗脱)。获得呈白色固体的标题化合物(0.0144g，86％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.97(d,J＝8.7Hz,1H),7.58-7.42(m,5H),7.08-6.95(m,2H),6.60-6.40(m,2H),5.31(m,2H),5.00(d,J＝9.0Hz,1H),4.30(d,J＝9.0Hz,1H),3.67(s,3H),3.65(m,2H),3.26(m,1H),3.14(m,1H),2.12-1.95(m,6H),1.54(s,3H).MS(ESI+)m/z 642.9(M+H)+。
实例224
苄基4-[(2R,4R)-4-{[(7R)-2,2-二氟-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-羰基]氨基}-7-(三氟甲氧基)-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-基]哌啶-1-甲酸酯
实例224A
苄基4-[(2R,4R)-4-{[(S)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰基]氨基}-7-(三氟甲氧基)-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-基]哌啶-1-甲酸酯
将实例225B(0.967g，1.75mmol)在甲醇(25mL)中的溶液冷却至0℃，用NaBH4(0.132g，3.50mmol)处理，并且搅拌45分钟。将混合物用CH2Cl2(15mL)稀释，用约3g的硅胶处理并且浓缩至干燥。将该硅胶悬浮液转移到Poppy-65盒中并且在硅胶上色谱分离(用在[9:1CH2Cl2:乙酸乙酯]中的0至50％乙酸乙酯梯度洗脱)，以提供作为第二洗脱异构体的标题化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.40(d,J＝8.6Hz,1H),7.38-7.35(m,4H),7.35-7.29(m,1H),6.75(d,J＝8.7Hz,1H),6.67(s,1H),5.14(s,2H),4.58(td,J＝11.1,5.9Hz,1H),4.28(bs,2H),3.96(dd,J＝11.3,5.3Hz,1H),3.28(d,J＝10.8Hz,1H),2.82-2.73(m,2H),2.63(dd,J＝13.2,5.9Hz,1H),1.94-1.86(m,1H),1.83-1.68(m,3H),1.52-1.33(m,2H),1.30(s,9H)；LC/MS(ESI+)m/z 555(M+H)+。
实例224B
苄基4-[(2R,4R)-4-氨基-7-(三氟甲氧基)-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-基]哌啶-1-甲酸酯
将实例224A(0.36g，0.649mmol)在乙醇(3.5mL)中的溶液用在二噁烷(1.623mL，6.49mmol)中的4M HCl处理并且在室温下搅拌15分钟。将混合物在乙酸乙酯和饱和NaHCO3水溶液之间分配。将乙酸乙酯层用盐水洗涤，经(MgSO4)干燥、过滤、并且浓缩。将残余物在硅胶上色谱分离(用在[200:1:1乙酸乙酯:HCOOH:H2O]中的0至100％[10:1:1乙酸乙酯:HCOOH:H2O]梯度洗脱)。将含有产物的级分合并，并且用饱和NaHCO3水溶液碱化，向混合物中添加更多的固体NaHCO3直至pH为8。该乙酸乙酯层用盐水洗涤，经干燥(MgSO4)、过滤并且浓缩以提供标题化合物(0.276g，0.613mmol，94％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.47(d,J＝8.5Hz,1H),7.43-7.32(m,5H),6.80(dd,J＝8.5,1.2Hz,1H),6.67(d,J＝1.2Hz,1H),5.17(s,2H),4.31(bs,2H),4.08(dd,J＝11.2,5.8Hz,1H),3.97(dd,J＝11.0,5.5Hz,1H),2.83(t,J＝10.9Hz,2H),2.21(dd,J＝13.0,5.4Hz,1H),1.96(d,J＝13.2Hz,1H),1.85-1.69(m,2H),1.66-1.53(m,1H),1.50-1.33(m,2H)；LC/MS(ESI+)m/z 390(100％),451(M+H)+(10％)。
实例224C
苄基4-[(2R,4R)-4-{[(7R)-2,2-二氟-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-羰基]氨基}-7-(三氟甲氧基)-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-基]哌啶-1-甲酸酯
将实例224B(0.276g，0.613mmol)和三乙胺(0.171mL，1.225mmol)在CH2Cl2(3mL)中的溶液在0℃下在N2下用实例134F(0.203g，0.735mmol)在CH2Cl2(1mL)中的溶液处理。将混合物在0℃下搅拌45分钟并且在室温下15分钟。将反应混合物用10滴37％的NH4OH溶液处理，并且在室温下搅拌2分钟。将混合物在乙酸乙酯(约50mL)和1M HCl(15mL)之间分配。将各层分离并且将乙酸乙酯层用饱和NaHCO3水溶液(约10mL)洗涤，用盐水洗涤，经干燥(MgSO4)、过滤、并且浓缩。将残余物在硅胶上色谱分离(用在庚烷中的25％至100％乙酸乙酯梯度洗脱)，以提供标题化合物(0.394g，0.571mmol，93％产率)。1H NMR(501MHz,CDCl3)δ7.38-7.34(m,4H),7.34-7.29(m,1H),6.91(s,1H),6.87(dd,J＝8.5,0.9Hz,1H),6.72-6.69(m,1H),6.67-6.65(m,1H),6.64(s,1H),5.64(d,J＝8.9Hz,1H),5.30-5.24(m,1H),5.13(s,2H),4.89(d,J＝9.3Hz,1H),4.35(d,J＝9.3Hz,1H),4.27(bs,2H),3.96(dd,J＝10.8,5.5Hz,1H),2.77(bs,2H),2.23(dd,J＝12.1,6.1Hz,1H),1.87(d,J＝11.8Hz,1H),1.81-1.69(m,1H),1.67(s,3H),1.65-1.56(m,1H),1.51(q,J＝11.7Hz,1H),1.45-1.27(m,2H)；LC/MS(ESI+)m/z 691(M+H)+。
实例225
苄基4-[(2S,4S)-4-{[(7R)-2,2-二氟-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-羰基]氨基}-7-(三氟甲氧基)-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-基]哌啶-1-甲酸酯
实例225A
苄基4-[4-氧代-7-(三氟甲氧基)-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-基]哌啶-1-甲酸酯
将实例145A(0.72g，3.27mmol)和苄基4-甲酰基哌啶-1-甲酸酯(CAS#138163-08-3，0.809g，3.27mmol)在甲醇(15mL)中的溶液用吡咯烷(0.541mL，6.54mmol)处理并且将混合物在60℃下搅拌90分钟。将混合物浓缩至干燥并且将残余物在乙酸乙酯(30mL)和1M HCl(20mL)之间分配。将乙酸乙酯层用饱和NaHCO3水溶液洗涤，用盐水洗涤，经干燥(MgSO4)、过滤、并且浓缩。将残余物在硅胶上色谱分离(用在庚烷中的15％至100％乙酸乙酯梯度洗脱)，以提供标题化合物(0.79g，1.758mmol，53.7％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.91(d,J＝8.6Hz,1H),7.39-7.29(m,5H),6.85(d,J＝8.8Hz,1H),6.82(s,1H),5.14(s,2H),4.37-4.25(m,3H),2.88-2.62(m,4H),2.00-1.87(m,2H),1.72(d,J＝11.5Hz,1H),1.47-1.21(m,2H)；LC/MS(ESI+)m/z450(M+H)+。
实例225B
苄基4-[(4E)-4-{[(S)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰基]亚氨基}-7-(三氟甲氧基)-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-基]哌啶-1-甲酸酯
将实例225A(0.79g，1.758mmol)和(S)-(-)-2-甲基-2-丙烷亚磺酰胺(CAS#343338-28-3，0.426g，3.52mmol)在甲苯(5mL)中的混合物用乙醇钛(IV)(1.458ml，7.03mmol)处理，在90℃下搅拌7小时，冷却，用乙酸乙酯(50mL)稀释，用水(50mL)处理，搅拌5分钟，并且通过硅藻土过滤以去除固体。将乙酸乙酯层盐水洗涤，经干燥(MgSO4)、过滤并且浓缩以提供标题化合物。LC/MS(ESI+)m/z 553(M+H)+。
实例225C
苄基4-[(2S,4S)-4-{[(S)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰基]氨基}-7-(三氟甲氧基)-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-基]哌啶-1-甲酸酯
将实例225B(0.967g，1.75mmol)在甲醇(25mL)中的溶液冷却至0℃，用NaBH4(0.132g，3.50mmol)处理，并且搅拌45分钟。将混合物用CH2Cl2(15mL)稀释，用约3g的硅胶处理并且浓缩至干燥。将该硅胶悬浮液转移到Poppy-65盒中并且在硅胶上色谱分离(用在[9:1CH2Cl2:乙酸乙酯]中的0至50％乙酸乙酯梯度洗脱)，以提供作为第一洗脱异构体的标题化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.68(d,J＝8.6Hz,1H),7.39-7.29(m,5H),6.78(d,J＝8.6Hz,1H),6.66(s,1H),5.14(s,2H),4.64(dt,J＝13.4,6.8Hz,1H),4.29(bs,2H),3.95(dd,J＝11.2,5.5Hz,1H),3.52(d,J＝7.9Hz,1H),2.79(t,J＝10.8Hz,2H),2.22(dd,J＝13.1,6.0Hz,1H),1.91(d,J＝13.0Hz,1H),1.87-1.68(m,3H),1.48-1.32(m,2H),1.26(s,9H)；LC/MS(ESI+)m/z 555(M+H)+。
实例225D
苄基4-[(2S,4S)-4-氨基-7-(三氟甲氧基)-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-基]哌啶-1-甲酸酯
将实例225C(0.283g，0.51mmol)在乙醇(2.5mL)中的溶液用在二噁烷(1.275mL，5.10mmol)中的4M HCl处理并且在室温下搅拌15分钟。将混合物在甲基叔丁基醚(约30mL)和水(15mL)之间分配。分离各层，并且将甲基叔丁基醚层用1M HCl(10mL)萃取。将合并的酸性层用固体NaHCO3碱化并且用乙酸乙酯萃取。将这乙酸乙酯层用盐水洗涤，经干燥(MgSO4)、过滤并且浓缩.将甲基叔丁基醚层单独用盐水洗涤，经干燥(MgSO4)、过滤、并且浓缩。将来自两层的残余物合并，并且在硅胶上色谱分离(用在[200:1:1乙酸乙酯:HCOOH:H2O]中的0至100％[10:1:1乙酸乙酯:HCOOH:H2O]梯度洗脱)。将含有产物的级分合并，并且用饱和NaHCO3水溶液碱化，向混合物中添加更多的固体NaHCO3，直到pH为8。将这乙酸乙酯层用盐水洗涤，经干燥(MgSO4)、过滤、并且浓缩以提供标题化合物(0.217g，0.482mmol，94％产率)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.45(d,J＝8.5Hz,1H),7.39-7.28(m,5H),6.77(d,J＝8.5Hz,1H),6.65(s,1H),5.14(s,2H),4.28(bs,2H),4.07(dd,J＝11.1,5.5Hz,1H),3.94(dd,J＝11.0,5.6Hz,1H),2.84-2.75(m,2H),2.19(dd,J＝12.5,5.2Hz,1H),1.93(d,J＝13.1Hz,1H),1.87-1.67(m,2H),1.59(q,J＝11.7Hz,1H),1.48-1.29(m,2H)；LC/MS(ESI+)m/z 390(100％),451(M+H)+(10％)。
实例225E
苄基4-[(2S,4S)-4-{[(7R)-2,2-二氟-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-羰基]氨基}-7-(三氟甲氧基)-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-基]哌啶-1-甲酸酯
将实例225D(0.217g，0.482mmol)和三乙胺(0.134mL，0.963mmol)在CH2Cl2(3mL)中的溶液在0℃下在N2下用实例134F(0.160g，0.578mmol)在CH2Cl2(1mL)中的溶液处理。将混合物在0℃下搅拌45分钟并且在室温下30分钟。将混合物用10滴的37％NH4OH溶液处理，并且在室温下搅拌2分钟。将混合物在乙酸乙酯(约50mL)和1M HCl(15mL)之间分配。将各层分离并且将乙酸乙酯层用饱和NaHCO3水溶液(约10mL)洗涤，用盐水洗涤，经干燥(MgSO4)、过滤、并且浓缩。将残余物在硅胶上色谱分离(用在庚烷中的25％至100％乙酸乙酯梯度洗脱)，以提供标题化合物(0.339g，0.491mmol，102％产率)。1H NMR(501MHz,CDCl3)δ7.38-7.35(m,4H),7.34-7.29(m,1H),6.93(dd,J＝8.5,0.8Hz,1H),6.86(s,1H),6.72-6.69(m,1H),6.66-6.64(m,2H),5.60(d,J＝8.9Hz,1H),5.28(ddd,J＝10.9,9.2,6.5Hz,1H),5.13(s,2H),4.94(d,J＝9.3Hz,1H),4.37(d,J＝9.3Hz,1H),4.28(bs,2H),3.96(dd,J＝11.0,5.5Hz,1H),2.78(bs,2H),2.24(dd,J＝12.5,6.1Hz,1H),1.88(d,J＝12.9Hz,1H),1.80-1.66(m,2H),1.64(s,3H),1.51(q,J＝11.9Hz,1H),1.45-1.25(m,2H)；LC/MS(ESI+)m/z 691(M+H)+。
实例226
(7R)-N-[(2S,4S)-2-(1-{[(4S)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基]甲基}哌啶-4-基)-7-(三氟甲氧基)-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-4-基]-2,2-二氟-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-甲酰胺
将实例185(33mg，0.059mmol)和(R)-(-)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基甲基对甲苯磺酸酯(CAS#23788-74-1，16.98mg，0.059mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(0.3mL)中的溶液用三乙胺(24.80μL，0.178mmol)处理。将混合物在80℃下加热过夜，在100℃下加热90分钟，并且在120℃下加热90分钟，冷却，并且在甲基叔丁基醚(约25mL)和水之间分配。存在乳液，其若干分钟后沉降。将各层分离并且用盐水(更多的乳液)洗涤有机层，用庚烷(约20mL)稀释(乳液大部分沉降)，经干燥(MgSO4)、过滤、并且浓缩。将残余物在硅胶上色谱分离(用在[200:1:1乙酸乙酯:HCOOH:H2O]中的0至100％[22:1:1乙酸乙酯:HCOOH:H2O]梯度洗脱)。将含有产物的级分合并，用饱和NaHCO3水溶液(约40mL)处理，并且用固体NaHCO3处理，使得水层为pH8。将有机层经干燥(MgSO4)、过滤、浓缩以提供标题化合物(23.6mg，0.035mmol，59.3％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.93(dd,J＝8.5,0.6Hz,1H),6.86(s,1H),6.72-6.68(m,1H),6.65(s,1H),6.65-6.63(m,1H),5.58(d,J＝9.0Hz,1H),5.31-5.23(m,1H),4.93(d,J＝9.3Hz,1H),4.37(d,J＝9.3Hz,1H),4.36-4.30(m,1H),4.09(dd,J＝8.1,6.3Hz,1H),3.96(dd,J＝11.4,3.5Hz,1H),3.58(dd,J＝7.9,7.5Hz,1H),3.19(d,J＝10.1Hz,1H),3.06(d,J＝10.5Hz,1H),2.58(d,J＝5.5Hz,2H),2.26(ddd,J＝12.6,6.0,1.0Hz,1H),2.20-2.08(m,1H),1.94-1.85(m,2H),1.72-1.56(m,4H),1.64(s,3H),1.55-1.44(m,1H),1.41(s,3H),1.36(s,3H)；LC/MS(ESI+)m/z 671.6(M+H)+。
实例227
N-(2-氨基-2-氧代乙基)-6-[(2R,4R)-4-{[(7R)-2,2-二氟-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-羰基]氨基}-7-甲氧基-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-基]吡啶-3-甲酰胺
将化合物核心的储备溶液和二异丙基乙胺(在二甲基乙酰胺中分别为0.11M和0.32M，352μL、0.037mmol实例89F(1.0当量)和0.11mmol二异丙基乙胺(3.0当量))、HATU(0.13M在二甲基乙酰胺中，352μL，0.044mmol，1.2当量)和2-氨基-乙酰胺盐酸盐(0.40M在二甲基乙酰胺中，140.8μL，0.056mmol，1.5当量)从其各自的源小瓶中抽吸，通过全氟烷氧基(PFA)混合管(0.2mm内径)混合，并且加载到注射环中。将反应区段注入设定在75℃的流动反应器(Hastelloy线圈，内径0.75mm，内部体积1.8mL)中，并且以180μL min-1(10分钟停留时间)通过反应器。在离开反应器之后，将反应混合物直接加载到注射环中并且使用制备型LC/MS方法TFA7纯化，以提供标题化合物(9.4mg，35.8％产率)。1H NMR(400MHz,90℃,DMSO-d6:D2O＝9:1(v/v))δ9.00(d,J＝2.2Hz,1H),8.29(dd,J＝8.2,2.3Hz,1H),7.69(d,J＝8.1Hz,1H),7.36(s,1H),7.00(d,J＝8.6Hz,1H),6.87(s,1H),6.54(dd,J＝8.6,2.6Hz,1H),6.48(d,J＝2.6Hz,1H),5.39-5.27(m,2H),4.99(d,J＝9.1Hz,1H),4.34(d,J＝9.1Hz,1H),3.92(s,2H),3.74(s,3H),2.46-2.36(m,1H),2.24-2.10(m,1H),1.58(s,3H).MS(APCI+)m/z596.6(M+H)+。
实例228
N-(4-氨基-4-氧代丁基)-6-[(2R,4R)-4-{[(7R)-2,2-二氟-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-羰基]氨基}-7-甲氧基-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-基]吡啶-3-甲酰胺
根据用于制备实例227的程序制备实例228，用4-氨基-丁酰胺盐酸盐取代2-氨基-乙酰胺盐酸盐，以提供标题化合物(10.6mg，38.8％产率)。1H NMR(400MHz,90℃,DMSO-d6:D2O＝9:1(v/v))δ8.96(d,J＝2.2Hz,1H),8.24(dd,J＝8.1,2.3Hz,1H),7.67(d,J＝8.2Hz,1H),7.35(s,1H),7.04-6.96(m,1H),6.87(s,1H),6.54(dd,J＝8.6,2.6Hz,1H),6.47(d,J＝2.5Hz,1H),5.38-5.27(m,2H),4.99(d,J＝9.1Hz,1H),4.34(d,J＝9.1Hz,1H),3.74(s,3H),3.33(t,J＝6.9Hz,2H),2.40(ddd,J＝13.1,6.2,2.3Hz,1H),2.23-2.10(m,3H),1.88-1.76(m,2H),1.58(s,3H).MS(APCI+)m/z 624.8(M+H)+。
实例229
N-(4-氨基-4-氧代丁-2-基)-6-[(2R,4R)-4-{[(7R)-2,2-二氟-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-羰基]氨基}-7-甲氧基-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-基]吡啶-3-甲酰胺
根据用于制备实例227的程序制备实例229，用3-氨基-丁酰胺盐酸盐取代2-氨基-乙酰胺盐酸盐，以提供标题化合物(7.0mg，25.6％产率)。1H NMR(400MHz,90℃,DMSO-d6:D2O＝9:1(v/v))δ8.93(d,J＝2.2Hz,1H),8.22(dd,J＝8.1,2.3Hz,1H),7.66(d,J＝8.2Hz,1H),7.35(s,1H),7.00(d,J＝8.6Hz,1H),6.86(s,1H),6.54(dd,J＝8.5,2.6Hz,1H),6.47(d,J＝2.5Hz,1H),5.39-5.28(m,2H),4.99(d,J＝9.2Hz,1H),4.44-4.24(m,2H),3.74(s,3H),2.49-2.29(m,3H),2.25-2.10(m,1H),1.58(s,3H),1.24(d,J＝6.6Hz,3H).MS(APCI+)m/z624.8(M+H)+。
实例230
6-[(2R,4R)-4-{[(7R)-2,2-二氟-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-羰基]氨基}-7-甲氧基-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-基]-N-[2-(甲烷磺酰基)乙基]吡啶-3-甲酰胺
根据用于制备实例227的程序制备实例230，用2-甲基磺酰基乙胺盐酸盐取代2-氨基-乙酰胺盐酸盐，以提供标题化合物(17.0mg，60.5％产率)。1H NMR(400MHz,90℃,DMSO-d6:D2O＝9:1(v/v))δ8.96(d,J＝2.2Hz,1H),8.24(dd,J＝8.2,2.3Hz,1H),7.69(d,J＝8.1Hz,1H),7.36(s,1H),7.00(d,J＝8.6Hz,1H),6.87(s,1H),6.54(dd,J＝8.6,2.6Hz,1H),6.47(d,J＝2.5Hz,1H),5.39-5.27(m,2H),4.99(d,J＝9.1Hz,1H),4.34(d,J＝9.1Hz,1H),3.80-3.71(m,5H),3.41(t,J＝6.8Hz,2H),3.02(s,3H),2.46-2.35(m,1H),2.23-2.10(m,1H),1.58(s,3H).MS(APCI+)m/z 646.1(M+H)+。
实例231
6-[(2R,4R)-4-{[(7R)-2,2-二氟-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-羰基]氨基}-7-甲氧基-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-基]-N-[(5-氧代吡咯烷-3-基)甲基]吡啶-3-甲酰胺
根据用于制备实例227的程序制备实例231，用4-(氨基甲基)吡咯烷-2-酮取代2-氨基-乙酰胺盐酸盐，以提供标题化合物(11.8mg，42.5％产率)。1H NMR(400MHz,90℃,DMSO-d6:D2O＝9:1(v/v))δ8.96(d,J＝2.2Hz,1H),8.24(dd,J＝8.2,2.3Hz,1H),7.68(d,J＝8.1Hz,1H),7.35(s,1H),7.00(dd,J＝8.6,1.0Hz,1H),6.86(s,1H),6.54(dd,J＝8.6,2.6Hz,1H),6.47(d,J＝2.5Hz,1H),5.38-5.27(m,2H),4.99(d,J＝9.1Hz,1H),4.34(d,J＝9.1Hz,1H),3.74(s,3H),3.46-3.31(m,3H),3.08(dd,J＝9.9,5.4Hz,1H),2.78-2.64(m,1H),2.45-2.36(m,1H),2.32(dd,J＝16.8,8.9Hz,1H),2.24-2.10(m,1H),2.03(dd,J＝16.8,6.5Hz,1H),1.58(s,3H).MS(APCI+)m/z 636.9(M+H)+。
实例232
6-[(2R,4R)-4-{[(7R)-2,2-二氟-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-羰基]氨基}-7-甲氧基-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-基]-N-(2-氧代哌啶-4-基)吡啶-3-甲酰胺
根据用于制备实例227的程序制备实例232，用4-氨基哌啶-2-酮三氟乙酸盐取代2-氨基-乙酰胺盐酸盐，以提供标题化合物(24.9mg，90.0％产率)。1H NMR(400MHz,90℃,DMSO-d6:D2O＝9:1(v/v))δ8.96(d,J＝2.2Hz,1H),8.25(dd,J＝8.1,2.3Hz,1H),7.67(d,J＝8.1Hz,1H),7.35(s,1H),7.00(dd,J＝8.6,1.0Hz,1H),6.86(s,1H),6.54(dd,J＝8.5,2.5Hz,1H),6.47(d,J＝2.6Hz,1H),5.38-5.27(m,2H),4.99(d,J＝9.1Hz,1H),4.34(d,J＝9.2Hz,1H),4.32-4.19(m,1H),3.74(s,3H),3.29-3.17(m,2H),2.62-2.53(m,1H),2.45-2.37(m,1H),2.33(dd,J＝17.3,9.0Hz,1H),2.23-2.09(m,1H),2.09-1.97(m,1H),1.88-1.74(m,1H),1.58(s,3H).MS(APCI+)m/z 637.0(M+H)+。
实例233
(7R)-2,2-二氟-N-{(2R,4R)-7-甲氧基-2-[5-(4-氨磺酰基哌嗪-1-羰基)吡啶-2-基]-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-4-基}-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-甲酰胺
根据用于制备实例227的程序制备实例233，用哌嗪-1-磺酰胺取代2-氨基-乙酰胺盐酸盐，以提供标题化合物(19.1mg，64.4％产率)。1H NMR(400MHz,90℃,DMSO-d6:D2O＝9:1(v/v))δ8.61(dd,J＝2.3,0.8Hz,1H),7.92(dd,J＝8.1,2.2Hz,1H),7.68(d,J＝7.7Hz,1H),7.36(s,1H),7.01(dd,J＝8.5,1.0Hz,1H),6.87(s,1H),6.54(dd,J＝8.6,2.6Hz,1H),6.46(d,J＝2.5Hz,1H),5.37-5.27(m,2H),5.00(d,J＝9.1Hz,1H),4.34(d,J＝9.1Hz,1H),3.74(s,3H),3.62(t,J＝5.0Hz,4H),3.10(t,J＝5.2Hz,4H),2.46-2.36(m,1H),2.25-2.11(m,1H),1.59(s,3H).MS(APCI+)m/z 688.0(M+H)+。
实例234
6-[(2R,4R)-4-{[(7R)-2,2-二氟-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-羰基]氨基}-7-甲氧基-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-基]-N-(2-羟基乙基)-N-甲基吡啶-3-甲酰胺
根据用于制备实例227的程序制备实例234，用2-甲氨基乙醇取代2-氨基-乙酰胺盐酸盐，以提供标题化合物(14.7mg，55.8％产率)。1H NMR(400MHz,90℃,DMSO-d6:D2O＝9:1(v/v))δ8.59(d,J＝2.1Hz,1H),7.91(dd,J＝8.0,2.2Hz,1H),7.65(d,J＝8.1Hz,1H),7.36(s,1H),7.05-6.97(m,1H),6.87(s,1H),6.53(dd,J＝8.6,2.5Hz,1H),6.46(d,J＝2.5Hz,1H),5.36-5.27(m,2H),5.00(d,J＝9.0Hz,1H),4.35(d,J＝8.9Hz,1H),3.73(s,3H),3.63-3.58(m,2H),3.49-3.40(m,2H),3.02(s,3H),2.46-2.36(m,1H),2.29-2.12(m,1H),1.59(s,3H).MS(APCI+)m/z 597.9(M+H)+。
实例235
6-[(2R,4R)-4-{[(7R)-2,2-二氟-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-羰基]氨基}-7-甲氧基-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-基]-N-乙基-N-(2-羟基乙基)吡啶-3-甲酰胺
根据用于制备实例227的程序制备实例235，用2-乙基氨基乙醇取代2-氨基-乙酰胺盐酸盐，以提供标题化合物(15.2mg，56.6％产率)。1H NMR(400MHz,90℃,DMSO-d6:D2O＝9:1(v/v))δ8.57(d,J＝2.1Hz,1H),7.89(dd,J＝8.0,2.2Hz,1H),7.65(d,J＝8.0Hz,1H),7.36(s,1H),7.00(dd,J＝8.6,1.0Hz,1H),6.87(s,1H),6.53(dd,J＝8.6,2.6Hz,1H),6.46(d,J＝2.6Hz,1H),5.36-5.27(m,2H),5.00(d,J＝9.1Hz,1H),4.35(d,J＝9.1Hz,1H),3.73(s,3H),3.62-3.55(m,2H),3.49-3.36(m,4H),2.46-2.35(m,1H),2.25-2.11(m,1H),1.59(s,3H),1.14(t,J＝7.1Hz,3H).MS(APCI+)m/z 611.9(M+H)+。
实例236
6-[(2R,4R)-4-{[(7R)-2,2-二氟-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-羰基]氨基}-7-甲氧基-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-基]-N,N-双(2-羟基乙基)吡啶-3-甲酰胺
根据用于制备实例227的程序制备实例236，用2-(2-羟基-乙基氨基)-乙醇取代2-氨基-乙酰胺盐酸盐，以提供标题化合物(21.0mg，76.5％产率)。1H NMR(400MHz,90℃,DMSO-d6:D2O＝9:1(v/v))δ8.59(d,J＝2.1Hz,1H),7.91(dd,J＝8.0,2.2Hz,1H),7.64(d,J＝8.0Hz,1H),7.37(s,1H),7.00(dd,J＝8.6,1.0Hz,1H),6.87(s,1H),6.53(dd,J＝8.6,2.6Hz,1H),6.46(d,J＝2.6Hz,1H),5.36-5.27(m,2H),5.00(d,J＝9.1Hz,1H),4.35(d,J＝9.1Hz,1H),3.73(s,3H),3.63-3.58(m,4H),3.54-3.45(m,4H),2.46-2.35(m,1H),2.25-2.11(m,1H),1.59(s,3H).MS(APCI+)m/z 628.0(M+H)+。
实例237
(7R)-2,2-二氟-N-[(2R,4R)-2-{5-[2-(羟基甲基)吗啉-4-羰基]吡啶-2-基}-7-甲氧基-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-4-基]-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-甲酰胺
根据用于制备实例227的程序制备实例237，用吗啉-2-基-甲醇盐酸盐取代2-氨基-乙酰胺盐酸盐，以提供标题化合物(3.8mg，13.6％产率)。1H NMR(400MHz,90℃,DMSO-d6:D2O＝9:1(v/v))δ8.60(d,J＝2.1Hz,1H),7.92(dd,J＝8.0,2.2Hz,1H),7.67(d,J＝8.1Hz,1H),7.36(s,1H),7.00(d,J＝8.5Hz,1H),6.87(s,1H),6.54(dd,J＝8.6,2.7Hz,1H),6.46(d,J＝2.6Hz,1H),5.40-5.24(m,2H),5.00(d,J＝9.1Hz,1H),4.34(d,J＝9.1Hz,1H),3.88(d,J＝11.6Hz,3H),3.73(s,4H),3.54-3.37(m,3H),3.23-2.91(m,2H),2.45-2.33(m,1H),2.26-2.10(m,1H),1.58(s,3H).MS(APCI+)m/z 640.1(M+H)+。
实例238
(7R)-2,2-二氟-N-[(2R,4R)-2-{5-[3-羟基-3-(2-羟基乙基)吡咯烷-1-羰基]吡啶-2-基}-7-甲氧基-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-4-基]-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-甲酰胺
根据用于制备实例227的程序制备实例238，用3-(2-羟乙基)吡咯烷-3-醇三氟乙酸盐取代2-氨基-乙酰胺盐酸盐，以提供标题化合物(7.4mg，26.1％产率)。1H NMR(400MHz,90℃,DMSO-d6:D2O＝9:1(v/v))δ8.67(d,J＝2.2Hz,1H),7.99(d,J＝8.5Hz,1H),7.66(d,J＝8.1Hz,1H),7.36(s,1H),7.00(dd,J＝8.6,1.0Hz,1H),6.87(s,1H),6.54(dd,J＝8.6,2.5Hz,1H),6.46(d,J＝2.6Hz,1H),5.36-5.27(m,2H),5.00(d,J＝9.0Hz,1H),4.34(d,J＝9.1Hz,1H),3.74(s,3H),3.70-3.41(m,6H),2.46-2.36(m,1H),2.25-2.11(m,1H),1.91(t,J＝7.5Hz,2H),1.82-1.77(m,2H),1.58(s,3H).MS(APCI+)m/z 654.0(M+H)+。
实例239
(7R)-2,2-二氟-N-[(2R,4R)-2-{5-[3-羟基-3-(2-羟基乙基)氮杂环丁烷-1-羰基]吡啶-2-基}-7-甲氧基-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-4-基]-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-甲酰胺
根据用于制备实例227的程序制备实例239，用3-(2-羟基乙基)氮杂环丁烷-3-醇三氟乙酸盐取代2-氨基-乙酰胺盐酸盐，以提供标题化合物(1.6mg，5.7％产率)。1H NMR(400MHz,90℃,DMSO-d6:D2O＝9:1(v/v))δ8.77(s,1H),8.19-7.97(m,1H),7.67(d,J＝8.1Hz,1H),7.36(s,1H),7.00(d,J＝8.6Hz,1H),6.87(s,1H),6.54(dd,J＝8.6,2.6Hz,1H),6.46(d,J＝2.6Hz,1H),5.33(d,J＝11.2Hz,2H),4.99(d,J＝9.2Hz,1H),4.34(d,J＝9.0Hz,1H),4.27-3.91(m,4H),3.74(d,J＝0.9Hz,3H),3.62(t,J＝6.4Hz,2H),2.47-2.32(m,1H),2.27-2.10(m,1H),1.91(t,J＝6.4Hz,2H),1.58(s,3H).MS(APCI+)m/z 640.1(M+H)+。
实例240
(7R)-2,2-二氟-N-[(2R,4R)-2-{5-[3-(羟基甲基)吗啉-4-羰基]吡啶-2-基}-7-甲氧基-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-4-基]-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-甲酰胺
根据用于制备实例227的程序制备实例240，用吗啉-3-基甲醇取代2-氨基-乙酰胺盐酸盐，并且使用制备型LC/MS方法AA7纯化，以提供标题化合物(17mg，71.8％产率)。1HNMR(400MHz,90℃,DMSO-d6:D2O＝9:1(v/v))δ8.61(d,J＝2.0Hz,1H),7.92(dd,J＝8.1,2.2Hz,1H),7.65(d,J＝8.0Hz,1H),7.36(s,1H),7.00(d,J＝8.5Hz,1H),6.87(s,1H),6.53(dd,J＝8.6,2.6Hz,1H),6.46(d,J＝2.5Hz,1H),5.36-5.27(m,2H),5.00(d,J＝9.1Hz,1H),4.34(d,J＝9.1Hz,1H),3.77-3.61(m,9H),3.56(dd,J＝11.9,3.3Hz,1H),3.52-3.41(m,1H),3.24-3.19(m,1H),2.46-2.35(m,1H),2.25-2.11(m,1H),1.58(s,3H).MS(APCI+)m/z640.1(M+H)+。
实例241
6-[(2R,4R)-4-{[(7R)-2,2-二氟-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-羰基]氨基}-7-甲氧基-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-基]-N-(2-羟基丙基)吡啶-3-甲酰胺
根据用于制备实例227的程序制备实例241，用1-氨基丙-2-醇取代2-氨基-乙酰胺盐酸盐，并且使用制备型LC/MS方法AA7纯化，以提供标题化合物(16.2mg，73.3％产率)。1HNMR(400MHz,90℃,DMSO-d6:D2O＝9:1(v/v))δ8.97(d,J＝2.2Hz,1H),8.25(dd,J＝8.2,2.4Hz,1H),7.67(d,J＝8.2Hz,1H),7.35(s,1H),7.00(d,J＝8.6Hz,1H),6.86(s,1H),6.53(dd,J＝8.5,2.6Hz,1H),6.47(d,J＝2.5Hz,1H),5.38-5.27(m,2H),4.99(d,J＝9.1Hz,1H),4.34(d,J＝9.1Hz,1H),3.86(h,J＝6.3Hz,1H),3.74(s,3H),3.37-3.21(m,2H),2.46-2.35(m,1H),2.24-2.10(m,1H),1.58(s,3H),1.12(d,J＝6.3Hz,3H).MS(APCI+)m/z 597.9(M+H)+。
实例242
6-[(2R,4R)-4-{[(7R)-2,2-二氟-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-羰基]氨基}-7-甲氧基-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-基]-N-(1-羟基丙-2-基)吡啶-3-甲酰胺
根据用于制备实例227的程序制备实例242，用2-氨基丙-1-醇取代2-氨基-乙酰胺盐酸盐，并且使用制备型LC/MS方法AA7纯化，以提供标题化合物(17.1mg，77.3％产率)。1HNMR(400MHz,90℃,DMSO-d6:D2O＝9:1(v/v))δ8.96(d,J＝2.2Hz,1H),8.25(dd,J＝8.2,2.3Hz,1H),7.66(d,J＝8.2Hz,1H),7.36(s,1H),7.00(dd,J＝8.6,1.1Hz,1H),6.87(s,1H),6.54(dd,J＝8.5,2.6Hz,1H),6.47(d,J＝2.5Hz,1H),5.38-5.27(m,2H),4.99(d,J＝9.1Hz,1H),4.34(d,J＝9.0Hz,1H),4.11-4.00(m,1H),3.74(s,3H),3.57-3.40(m,2H),2.45-2.35(m,1H),2.23-2.09(m,1H),1.58(s,3H),1.19(d,J＝6.9Hz,3H).MS(APCI+)m/z 597.9(M+H)+。
实例243
6-[(2R,4R)-4-{[(7R)-2,2-二氟-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-羰基]氨基}-7-甲氧基-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-基]-N-(2,3-二羟基丙基)吡啶-3-甲酰胺
根据用于制备实例227的程序制备实例243，用3-氨基丙烷-1,2-二醇取代2-氨基-乙酰胺盐酸盐，并且使用制备型LC/MS方法AA7纯化，以提供标题化合物(19.3mg，85.0％产率)。1H NMR(400MHz,90℃,DMSO-d6:D2O＝9:1(v/v))δ8.97(d,J＝2.2Hz,1H),8.25(dd,J＝8.2,2.3Hz,1H),7.67(d,J＝8.1Hz,1H),7.36(s,1H),7.00(d,J＝8.6Hz,1H),6.87(s,1H),6.54(dd,J＝8.5,2.6Hz,1H),6.47(d,J＝2.6Hz,1H),5.39-5.25(m,2H),4.99(d,J＝9.1Hz,1H),4.34(d,J＝9.0Hz,1H),3.79-3.66(m,4H),3.54-3.38(m,3H),3.34-3.24(m,1H),2.45-2.32(m,1H),2.24-2.07(m,1H),1.58(s,3H).MS(APCI+)m/z 613.9(M+H)+。
实例244
6-[(2R,4R)-4-{[(7R)-2,2-二氟-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-羰基]氨基}-7-甲氧基-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-基]-N-(2-羟基乙基)吡啶-3-甲酰胺
根据用于制备实例227的程序制备实例244，用2-氨基乙醇取代2-氨基-乙酰胺盐酸盐，并且使用制备型LC/MS方法AA7纯化，以提供标题化合物(15.6mg，72.3％产率)。1HNMR(400MHz,90℃,DMSO-d6:D2O＝9:1(v/v))δ8.97(d,J＝2.2Hz,1H),8.25(dd,J＝8.2,2.3Hz,1H),7.67(d,J＝8.2Hz,1H),7.35(s,1H),7.00(d,J＝8.6Hz,1H),6.86(s,1H),6.53(dd,J＝8.5,2.6Hz,1H),6.47(d,J＝2.5Hz,1H),5.38-5.27(m,2H),4.99(d,J＝9.1Hz,1H),4.34(d,J＝9.1Hz,1H),3.74(s,3H),3.59(t,J＝6.0Hz,2H),3.41(t,J＝6.0Hz,2H),2.46-2.35(m,1H),2.24-2.10(m,1H),1.58(s,3H).MS(APCI+)m/z 583.9(M+H)+。
实例245
6-[(2R,4R)-4-{[(7R)-2,2-二氟-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-羰基]氨基}-7-甲氧基-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-基]-N-[(反式-3-羟基环丁基)甲基]吡啶-3-甲酰胺
根据用于制备实例227的程序制备实例245，用反式-3-(氨基甲基)环丁醇取代2-氨基-乙酰胺盐酸盐，并且使用制备型LC/MS方法AA7纯化，以提供标题化合物(18.7mg，81.1％产率)。1H NMR(400MHz,90℃,DMSO-d6:D2O＝9:1(v/v))δ8.95(d,J＝2.1Hz,1H),8.23(dd,J＝8.1,2.3Hz,1H),7.66(d,J＝8.2Hz,1H),7.35(s,1H),7.00(d,J＝8.5Hz,1H),6.86(s,1H),6.53(dd,J＝8.6,2.5Hz,1H),6.47(d,J＝2.5Hz,1H),5.38-5.26(m,2H),4.99(d,J＝9.2Hz,1H),4.34(d,J＝9.1Hz,1H),4.25(p,J＝6.7Hz,1H),3.74(s,3H),3.36(d,J＝7.6Hz,2H),2.48-2.35(m,2H),2.24-2.11(m,1H),2.11-2.02(m,2H),2.02-1.89(m,2H),1.58(s,3H).MS(APCI+)m/z 624.0(M+H)+。
实例246
6-[(2R,4R)-4-{[(7R)-2,2-二氟-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-羰基]氨基}-7-甲氧基-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-基]-N-(1-羟基-3-甲氧基丙-2-基)吡啶-3-甲酰胺
根据用于制备实例227的程序制备实例246，用2-氨基-3-甲氧基-丙-1-醇取代2-氨基-乙酰胺盐酸盐，并且使用制备型LC/MS方法AA7纯化，以提供标题化合物(13.3mg，57.3％产率)。1H NMR(400MHz,90℃,DMSO-d6:D2O＝9:1(v/v))δ8.97(d,J＝2.2Hz,1H),8.25(dd,J＝8.2,2.3Hz,1H),7.67(d,J＝8.1Hz,1H),7.36(s,1H),7.00(dd,J＝8.5,1.0Hz,1H),6.87(s,1H),6.54(dd,J＝8.6,2.5Hz,1H),6.47(d,J＝2.5Hz,1H),5.38-5.27(m,2H),4.99(d,J＝9.1Hz,1H),4.34(d,J＝9.1Hz,1H),4.18(p,J＝5.9Hz,1H),3.74(s,3H),3.58(d,J＝5.7Hz,2H),3.53(d,J＝6.0Hz,2H),3.31(s,3H),2.45-2.35(m,1H),2.23-2.09(m,1H),1.58(s,3H).MS(APCI+)m/z 628.0(M+H)+。
实例247
(7R)-N-[(2R,4R)-2-(1-{[(4S)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基]甲基}哌啶-4-基)-7-(三氟甲氧基)-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-4-基]-2,2-二氟-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-甲酰胺
将实例182(60.4mg，0.109mmol)和(R)-(-)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基甲基对甲苯磺酸酯(CAS#23788-74-1，62.2mg，0.217mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(0.3mL)中的溶液用三乙胺(45.4μL，0.326mmol)处理，在120℃下加热90分钟，冷却，并且在甲基叔丁基醚(约25mL)和水之间分配。存在乳液，其若干分钟后沉降。将各层分离并且将有机层用盐水(另一种乳液)洗涤，用庚烷(约20mL)稀释(乳液大部分沉降)，经干燥(MgSO4)、过滤、并且浓缩。将残余物在硅胶上色谱分离(用在[200:1:1乙酸乙酯:HCOOH:H2O]中的0至100％[22:1:1乙酸乙酯:HCOOH:H2O]梯度洗脱)。将含有产物的级分合并，并且用饱和NaHCO3水溶液(约40mL)和5g的固体NaOH的混合物洗涤。将有机层经干燥(MgSO4)、过滤、并且浓缩以提供标题化合物(51mg，0.076mmol，70.1％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.91(s,1H),6.86(d,J＝8.6Hz,1H),6.73-6.69(m,1H),6.67-6.65(m,1H),6.65(s,1H),5.64(d,J＝8.8Hz,1H),5.31-5.22(m,1H),4.90(d,J＝9.4Hz,1H),4.59(bs,1H),4.35(d,J＝9.4Hz,1H),4.18-4.13(m,1H),4.01(dd,J＝11.8,6.3Hz,1H),3.64-3.54(m,1H),3.28(bs,1H),2.90(bs,1H),2.72(bs,1H),2.44(bs,2H),2.27(dd,J＝12.3,5.8Hz,1H),2.04-1.70(m,4H),1.67(s,3H),1.51(q,J＝11.8Hz,1H),1.41(s,3H),1.36(s,3H)；LC/MS(ESI+)m/z 671.5(M+H)+。
实例248
(7R)-N-[(2R,4R)-2-{5-[(3R,4R)-3,4-二羟基吡咯烷-1-羰基]吡啶-2-基}-7-甲氧基-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-4-基]-2,2-二氟-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-甲酰胺
根据用于制备实例227的程序制备实例248，用(3R,4R)-吡咯烷-3,4-二醇取代2-氨基-乙酰胺盐酸盐，以提供标题化合物(29.6mg，>99％产率)。1H NMR(400MHz,120℃,DMSO-d6:D2O＝9:1(v/v))δ8.64(d,J＝2.2Hz,1H),7.95(dd,J＝8.1,2.2Hz,1H),7.63(d,J＝8.1Hz,1H),7.30(s,1H),6.97(dd,J＝8.6,1.0Hz,1H),6.80(s,1H),6.50(dd,J＝8.5,2.6Hz,1H),6.44(d,J＝2.5Hz,1H),5.33-5.24(m,2H),4.96(d,J＝9.1Hz,1H),4.31(d,J＝9.1Hz,1H),4.03-3.97(m,2H),3.74-3.69(m,5H),3.45-3.22(m,2H),2.47-2.37(m,1H),2.24-2.10(m,1H),1.56(s,3H).MS(APCI+)m/z 625.7(M+H)+。
实例249
(7R)-N-[(2R,4R)-2-{5-[(3S,4S)-3,4-二羟基吡咯烷-1-羰基]吡啶-2-基}-7-甲氧基-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-4-基]-2,2-二氟-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-甲酰胺
根据用于制备实例227的程序制备实例249，用(3S,4S)-吡咯烷-3,4-二醇取代2-氨基-乙酰胺盐酸盐，以提供标题化合物(14.8mg，54.1％产率)。1H NMR(400MHz,120℃,DMSO-d6:D2O＝9:1(v/v))δ8.64(d,J＝2.2Hz,1H),7.95(dd,J＝8.0,2.2Hz,1H),7.63(d,J＝8.0Hz,1H),7.30(s,1H),6.97(dd,J＝8.5,1.1Hz,1H),6.81(s,1H),6.50(dd,J＝8.5,2.6Hz,1H),6.44(d,J＝2.6Hz,1H),5.33-5.24(m,2H),4.96(d,J＝9.2Hz,1H),4.31(d,J＝9.1Hz,1H),4.02-3.97(m,2H),3.76-3.67(m,5H),3.33(s,2H),2.47-2.37(m,1H),2.24-2.10(m,1H),1.56(s,3H).MS(APCI+)m/z 625.8(M+H)+。
实例250
(7R)-N-[(2R,4R)-2-{5-[(3R,4R)-3,4-二羟基吡咯烷-1-基]吡嗪-2-基}-7-甲氧基-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-4-基]-2,2-二氟-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-甲酰胺
将实例193D(26mg，0.049mmol)和(3R,4R)-吡咯烷-3,4-二醇(CAS#186393-31-7，15.12mg，0.147mmol)的混合物用1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(6滴)处理，在N2下在80℃下加热1小时，并且在乙酸乙酯(25mL)和水(10mL)之间分配。将各层分离并且将乙酸乙酯层用0.2M HCl(5mL)洗涤，用盐水洗涤，经干燥(MgSO4)，过滤、并且浓缩。将残余物在硅胶上色谱分离(用在乙酸乙酯中的0至100％[3:1乙酸乙酯:乙醇]梯度洗脱)，以提供标题化合物(23mg，0.038mmol，79％产率)。1H NMR(501MHz,CDCl3)δ8.15(d,J＝1.2Hz,1H),7.78(d,J＝1.3Hz,1H),6.87(s,1H),6.62(s,1H),6.49(dd,J＝8.6,2.6Hz,1H),6.41(d,J＝2.5Hz,1H),5.86(d,J＝8.7Hz,1H),5.36(td,J＝9.1,7.1Hz,1H),5.20(dd,J＝9.8,2.5Hz,1H),4.81(d,J＝9.3Hz,1H),4.38(bs,2H),4.31(d,J＝9.3Hz,1H),3.82(dd,J＝11.6,4.0Hz,2H),3.74(s,3H),3.54(d,J＝12.0Hz,2H),2.54(bd,J＝2.3Hz,1H),2.17(s,2H),2.11(dt,J＝13.5,9.7Hz,1H),1.63(s,3H)；LC/MS(ESI+)m/z 599.6(M+H)+。
实例251
(7R)-N-[(2R,4R)-2-{6-[(3R,4R)-3,4-二羟基吡咯烷-1-基]哒嗪-3-基}-7-甲氧基-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-4-基]-2,2-二氟-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-甲酰胺
将实例195D(21.3mg，0.040mmol)和(3R,4R)-吡咯烷-3,4-二醇(CAS#186393-31-7，12.39mg，0.120mmol)的混合物用1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(6滴)处理，在N2下在80℃下加热1小时，并且在乙酸乙酯(25mL)和水(10mL)之间分配。将各层分离并且将乙酸乙酯层用盐水洗涤，经干燥(MgSO4)、过滤、并且浓缩。将材料用CH2Cl2(约1mL)处理并且固体开始沉淀。添加更多CH2Cl2和一些庚烷。通过过滤收集固体，用1:1CH2Cl2:庚烷洗涤并且在真空下干燥，同时在50℃下加热30分钟，以提供标题化合物，为顺式:反式异构体的9:1混合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.08(d,J＝8.7Hz,1H),7.49(s,1H),7.45(d,J＝9.3Hz,1H),7.03(d,J＝8.6Hz,1H),7.00(s,1H),6.92(d,J＝9.4Hz,1H),6.53(dd,J＝8.6,2.6Hz,1H),6.41(d,J＝2.5Hz,1H),5.40-5.29(m,2H),5.17(d,J＝2.9Hz,2H),5.05(d,J＝9.0Hz,1H),4.34(d,J＝9.0Hz,1H),4.08(bs,2H),3.70(s,3H),3.61(dd,J＝11.2,3.6Hz,2H),3.40(d,J＝10.7Hz,2H),2.28-2.21(m,2H),1.59(s,3H)；LC/MS(ESI+)m/z 600(M+H)+。
实例252
(7R)-N-[(4R)-2-{6-[(2S)-2,3-二羟基丙氧基]哒嗪-3-基}-7-甲氧基-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-4-基]-2,2-二氟-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-甲酰胺
实例252A
(7R)-N-[(2S,4R)-2-(6-{[(4R)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基]甲氧基}哒嗪-3-基)-7-甲氧基-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-4-基]-2,2-二氟-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-甲酰胺
以及
(7R)-N-[(2R,4R)-2-(6-{[(4R)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基]甲氧基}哒嗪-3-基)-7-甲氧基-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-4-基]-2,2-二氟-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-甲酰胺
将实例195D(22.4mg，0.042mmol)和(R)-(-)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-甲醇(CAS#14347-78-5，11.13mg，0.084mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(0.3mL)中的混合物在N2下用在矿物油中的60％氢化钠分散液(2.53mg，0.063mmol)处理，并且在室温下搅拌3小时。将混合物在乙酸乙酯和饱和NaHCO3水溶液之间分配。将乙酸乙酯层用盐水洗涤，经干燥(MgSO4)，过滤，浓缩并且在硅胶上色谱分离(用在庚烷中的15％至100％乙酸乙酯梯度洗脱)，以提供标题化合物(反式异构体与顺式异构体的2:3比率)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.63(d,J＝9.1Hz,0.4H),7.62(d,J＝9.1Hz,0.6H),7.10(d,J＝9.1Hz,0.4H),7.06(d,J＝9.1Hz,0.6H),6.98(d,J＝8.6Hz,0.4H),6.98(s,0.6H),6.94(dd,J＝8.6,0.8Hz,0.6H),6.86(s,0.4H),6.61(s,0.6H),6.61(s,0.4H),6.54(dd,J＝8.6,2.6Hz,0.4H),6.51(dd,J＝8.6,2.6Hz,0.6H),6.46(d,J＝2.5Hz,0.4H),6.42(d,J＝2.5Hz,0.6H),6.07(d,J＝8.7Hz,0.6H),5.88(d,J＝6.7Hz,0.4H),5.46(dd,J＝9.4,2.8Hz,0.6H),5.43-5.37(m,0.6H),5.20(dd,J＝11.3,2.3Hz,0.4H),5.05-5.01(m,0.4H),4.88(d,J＝9.2Hz,0.6H),4.85(d,J＝9.3Hz,0.4H),4.66(dd,J＝4.0,1.4Hz,0.4H),4.64(dd,J＝4.0,1.2Hz,0.6H),4.61-4.49(m,20H),4.35(d,J＝9.3Hz,0.4H),4.31(d,J＝9.2Hz,0.6H),4.20-4.16(m,1H),3.87-3.83(m,1H),3.77(s,1.2H),3.76(s,1.8H),2.79(ddd,J＝13.7,6.5,2.9Hz,0.6H),2.51(dt,J＝14.2,2.7Hz,0.4H),2.20(ddd,J＝14.2,11.4,4.7Hz,0.4H),2.12(dt,J＝13.7,9.2Hz,0.6H),1.64(s,1.8H),1.61(s,1.2H),1.48(s,1.2H),1.47(s,1.8H),1.41(s,1.2H),1.41-1.40(m,1.8H)；LC/MS(ESI+)m/z 628.6(M+H)+。
实例252B
(7R)-N-[(4R)-2-{6-[(2S)-2,3-二羟基丙氧基]哒嗪-3-基}-7-甲氧基-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-4-基]-2,2-二氟-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-甲酰胺
将实例252A(16mg)在甲醇(1mL)中的溶液用3M HCl(0.5mL)处理，在室温下搅拌45分钟，并且在1M NaOH(约10mL)和CH2Cl2(25mL)之间分配。将各层分离并且将水层用CH2Cl2(15mL)萃取。将合并的CH2Cl2层经干燥(MgSO4)、过滤、并且浓缩。将残余物在硅胶上色谱分离(用在庚烷中的15％至100％[3:1乙酸乙酯:乙醇]梯度洗脱)，以提供标题化合物。1H NMR表明反式:顺式的2:3比率。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.66(d,J＝9.1Hz,0.4H),7.65(d,J＝9.1Hz,0.6H),7.10(d,J＝9.1Hz,0.4H),7.07(d,J＝9.1Hz,0.6H),6.98(d,J＝8.7Hz,0.4H),6.95(s,0.6H),6.92(dd,J＝8.6,0.8Hz,0.6H),6.87(s,0.4H),6.61(s,0.4H),6.60(s,0.6H),6.54(dd,J＝8.6,2.6Hz,0.4H),6.51(dd,J＝8.6,2.6Hz,0.6H),6.45(d,J＝2.5Hz,0.4H),6.42(d,J＝2.5Hz,0.6H),5.99(d,J＝8.7Hz,0.6H),5.92(d,J＝6.8Hz,0.4H),5.44(dd,J＝9.7,2.6Hz,0.6H),5.43-5.38(m,0.6H),5.20(dd,J＝11.3,2.3Hz,0.4H),5.06-5.01(m,0.4H),4.86(dd,J＝9.3,2.3Hz,1H),4.71-4.58(m,20H),4.36(d,J＝9.3Hz,0.4H),4.32(d,J＝9.3Hz,0.6H),4.15(bs,1H),3.77(s,1.2H),3.76(s,1.8H),3.81-3.74(m,1H),3.74-3.67(m,1H),3.38(s,0.4H),3.32(s,0.6H),2.79(ddd,J＝13.6,6.4,2.8Hz,6H),2.50(dt,J＝14.2,2.7Hz,0.4H),2.46-2.42(m,1H),2.21(ddd,J＝14.3,11.4,4.8Hz,0.4H),2.11-2.05(m,0.6H),1.64(s,1.8H),1.62(s,1.2H)；LC/MS(ESI+)m/z 588.6(M+H)+。
实例253
(7R)-N-[(2R,4R)-2-{反式-4-[乙基(2-羟基乙基)氨甲酰基]环己基}-7-(三氟甲氧基)-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-4-基]-2,2-二氟-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-甲酰胺
在4mL小瓶中添加实例150(22mg，0.036mmol)，随后添加在1mL的二甲基乙酰胺中的2-(1H-7-氮杂苯并三唑-1-基-1,1,3,3-四甲基脲鎓六氟磷酸盐甲铵(16mg，0.044mmol)，二异丙基乙胺(20μL，0.11mmol)和2-(乙基氨基)乙醇(5mg，0.06mmol)。将该混合物在室温下搅拌1小时，并且在真空中浓缩。将残余物溶解于DMSO中，并且通过反相HPLC(TFA方法)纯化。将样品通过制备型HPLC在Phenomenex Luna C8(2)5μm
Figure BDA0001596543650004861
Figure BDA0001596543650004862
AXIA柱(30mm×150mm)上纯化。使用乙腈(A)和在水中的0.1％三氟乙酸(B)的梯度，流速为50mL/min(0-0.5min 5％A，0.5-8.5min线性梯度5％-100％A，8.7-10.7min 100％A，10.7-11.0min线性梯度100％-5％A)，以提供标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.33(s,1H),7.08(dd,J＝8.6,1.1Hz,1H),6.82(d,J＝1.1Hz,1H),6.78-6.70(m,1H),6.65(dd,J＝2.4,1.2Hz,1H),5.18-5.08(m,1H),4.98(d,J＝9.2Hz,1H),4.33(d,J＝9.2Hz,1H),4.00(ddd,J＝11.4,5.4,1.8Hz,1H),3.51(t,J＝6.1Hz,2H),3.35(t,J＝6.3Hz,4H),2.07-1.76(m,7H),1.76-1.68(m,8H),1.58(s,4H),1.45(d,J＝12.4Hz,2H),1.25(s,2H),1.17(td,J＝12.8,3.5Hz,1H),1.06(t,J＝6.9Hz,3H).MS(APCI+)m/z 670.8(M+H)+。
实例254
(7R)-N-[(2R,4R)-2-{反式-4-[双(2-羟基乙基)氨甲酰基]环己基}-7-(三氟甲氧基)-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-4-基]-2,2-二氟-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-甲酰胺
根据用于制备实例253的程序制备实例254，用2,2'-氮烷二基二乙醇取代2-(乙基氨基)乙醇。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.33(s,1H),7.08(dd,J＝8.5,1.1Hz,1H),6.82(s,1H),6.74(ddd,J＝8.5,2.4,1.2Hz,1H),6.65(dq,J＝2.1,1.1Hz,1H),5.13(ddd,J＝11.5,6.2,1.1Hz,1H),4.98(d,J＝9.2Hz,1H),4.33(d,J＝9.2Hz,1H),4.00(ddd,J＝11.5,5.3,1.9Hz,1H),3.53(t,J＝6.0Hz,4H),3.40(t,J＝6.0Hz,4H),2.59(ddd,J＝11.6,8.3,3.4Hz,1H),2.07-1.84(m,3H),1.84-1.68(m,7H),1.58(s,4H),1.52-1.36(m,2H),1.34-1.11(m,2H).MS(APCI+)m/z 686.8(M+H)+。
实例255
(7R)-N-[(2R,4R)-2-{反式-4-[(3R,4R)-3,4-二羟基吡咯烷-1-羰基]环己基}-7-(三氟甲氧基)-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-4-基]-2,2-二氟-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-甲酰胺
根据用于制备实例253的程序制备实例255，用(3R,4R)-吡咯烷-3,4-二醇取代2-(乙基氨基)乙醇。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.33(s,1H),7.08(dd,J＝8.5,1.1Hz,1H),6.82(s,1H),6.78-6.70(m,1H),6.65(dd,J＝2.4,1.2Hz,1H),5.13(dd,J＝11.5,6.0Hz,1H),4.98(d,J＝9.1Hz,1H),4.33(d,J＝9.1Hz,1H),4.05-3.96(m,2H),3.56(d,J＝59.4Hz,2H),3.30(s,2H),3.06(d,J＝5.4Hz,19H),2.39-2.28(m,1H),2.07-1.70(m,8H),1.58(s,4H),1.42(t,J＝12.2Hz,2H),1.33-1.10(m,2H).MS(APCI+)m/z 684.7(M+H)+。
实例256
(7R)-N-[(2R,4R)-2-{反式-4-[(3S,4S)-3,4-二羟基吡咯烷-1-羰基]环己基}-7-(三氟甲氧基)-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-4-基]-2,2-二氟-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-甲酰胺
根据用于制备实例253的程序制备实例256，用(3S,4S)-吡咯烷-3,4-二醇取代2-(乙基氨基)乙醇。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.33(s,1H),7.07(dd,J＝8.5,1.1Hz,1H),6.82(s,1H),6.74(dd,J＝8.8,2.0Hz,1H),6.67-6.62(m,1H),5.13(dd,J＝11.4,6.1Hz,1H),4.98(d,J＝9.2Hz,1H),4.33(d,J＝9.2Hz,1H),4.05-3.97(m,2H),3.96(s,1H),3.61(s,2H),3.30(s,1H),2.02(ddd,J＝13.0,6.1,1.9Hz,2H),1.97-1.82(m,2H),1.82-1.72(m,5H),1.58(s,4H),1.42(qd,J＝13.0,3.5Hz,2H),1.34-1.11(m,2H).MS(APCI+)m/z 684.7(M+H)+。
实例257
(7R)-2,2-二氟-N-[(2R,4R)-2-{反式-4-[3-(羟基甲基)吗啉-4-羰基]环己基}-7-(三氟甲氧基)-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-4-基]-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-甲酰胺
根据用于制备实例253的程序制备实例257，用吗啉-3-基甲醇取代2-(乙基氨基)乙醇。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.33(s,1H),7.08(dd,J＝8.5,1.2Hz,1H),6.82(s,1H),6.74(ddt,J＝8.5,2.4,1.1Hz,1H),6.64(dt,J＝2.4,1.2Hz,1H),5.18-5.08(m,1H),4.98(d,J＝9.1Hz,1H),4.33(d,J＝9.2Hz,1H),4.00(ddd,J＝11.5,5.4,1.9Hz,2H),3.89(d,J＝11.7Hz,2H),3.79(dd,J＝11.4,3.8Hz,1H),3.67(dd,J＝10.7,7.8Hz,1H),3.56-3.47(m,1H),3.45-3.25(m,2H),2.50(d,J＝1.9Hz,6H),2.07-1.85(m,3H),1.85-1.71(m,4H),1.58(s,5H),1.55-1.12(m,5H).MS(APCI+)m/z 698.8(M+H)+。
实例258
(7R)-2,2-二氟-N-[(2R,4R)-2-{反式-4-[(2-羟基丙基)氨甲酰基]环己基}-7-(三氟甲氧基)-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-4-基]-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-甲酰胺
根据用于制备实例253的程序制备实例258，用1-氨基丙-2-醇取代2-(乙基氨基)乙醇。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.32(s,1H),7.07(dd,J＝8.6,1.1Hz,1H),6.82(s,1H),6.78-6.70(m,1H),6.64(dd,J＝2.3,1.1Hz,1H),5.13(dd,J＝11.2,6.1Hz,1H),4.98(d,J＝9.2Hz,1H),4.33(d,J＝9.2Hz,1H),3.99(ddd,J＝11.5,5.5,1.9Hz,1H),3.75-3.62(m,1H),3.01(dd,J＝13.3,6.3Hz,10H),2.11(ddt,J＝11.9,7.2,3.6Hz,1H),2.05-1.87(m,2H),1.87-1.79(m,3H),1.79-1.71(m,1H),1.58(s,4H),1.39(qt,J＝13.0,4.1Hz,2H),1.29-1.07(m,2H),1.03(d,J＝6.3Hz,3H).MS(APCI+)m/z 656.9(M+H)+。
实例259
(7R)-2,2-二氟-N-[(2R,4R)-2-{反式-4-[(1-羟基丙-2-基)氨甲酰基]环己基}-7-(三氟甲氧基)-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-4-基]-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-甲酰胺
根据用于制备实例253的程序制备实例259，用2-氨基丙-1-醇取代2-(乙基氨基)乙醇。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.33(s,1H),7.07(dd,J＝8.6,1.1Hz,1H),6.82(s,1H),6.74(ddd,J＝8.5,2.5,1.2Hz,1H),6.64(dd,J＝2.4,1.2Hz,1H),5.18-5.08(m,1H),4.98(d,J＝9.2Hz,1H),4.33(d,J＝9.2Hz,1H),3.99(ddd,J＝11.7,5.5,1.8Hz,1H),3.76(h,J＝6.2Hz,1H),3.41-3.25(m,2H),2.13-1.92(m,3H),1.92-1.71(m,4H),1.58(s,4H),1.46-1.31(m,2H),1.27-1.10(m,2H),1.03(d,J＝6.7Hz,3H).MS(APCI+)m/z 656.9(M+H)+。
实例260
(7R)-N-[(2R,4R)-2-{反式-4-[(2,3-二羟基丙基)氨甲酰基]环己基}-7-(三氟甲氧基)-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-4-基]-2,2-二氟-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-甲酰胺
根据用于制备实例253的程序制备实例260，用3-氨基丙烷-1,2-二醇取代2-(乙基氨基)乙醇。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.32(s,1H),7.07(dd,J＝8.6,1.1Hz,1H),6.82(s,1H),6.74(dd,J＝8.6,2.2Hz,1H),6.64(dd,J＝2.4,1.1Hz,1H),5.13(dd,J＝11.5,6.2Hz,1H),4.98(d,J＝9.2Hz,1H),4.33(d,J＝9.2Hz,1H),3.99(ddd,J＝11.6,5.6,1.9Hz,1H),3.54(p,J＝5.7Hz,1H),3.34(dd,J＝5.5,1.1Hz,2H),3.21(dd,J＝13.5,5.0Hz,1H),2.17-2.03(m,1H),2.03-1.97(m,1H),1.97-1.83(m,3H),1.82(s,2H),1.78-1.71(m,1H),1.58(s,4H),1.39(qt,J＝12.7,4.0Hz,2H),1.29-1.07(m,2H).MS(APCI+)m/z 672.8(M+H)+。
实例261
(7R)-2,2-二氟-N-[(2R,4R)-2-{反式-4-[(2-羟基乙基)氨甲酰基]环己基}-7-(三氟甲氧基)-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-4-基]-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-甲酰胺
根据用于制备实例253的程序制备实例261，用2-氨基乙醇取代2-(乙基氨基)乙醇。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.32(s,1H),7.07(dd,J＝8.6,1.1Hz,1H),6.82(s,1H),6.78-6.70(m,1H),6.64(dd,J＝2.4,1.1Hz,1H),5.13(dd,J＝11.4,6.1Hz,1H),4.98(d,J＝9.2Hz,1H),4.33(d,J＝9.1Hz,1H),3.99(ddd,J＝11.7,5.6,1.8Hz,1H),3.47-3.39(m,2H),3.15(t,J＝6.0Hz,2H),2.15-1.71(m,7H),1.58(s,4H),1.38(dddd,J＝16.8,12.8,8.6,4.2Hz,2H),1.18(dtd,J＝31.7,12.5,3.4Hz,2H).MS(APCI+)m/z 642.9(M+H)+。
实例262
(7R)-2,2-二氟-N-[(2R,4R)-2-{反式-4-[(2-羟基苯基)氨甲酰基]环己基}-7-(三氟甲氧基)-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-4-基]-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-甲酰胺
根据用于制备实例253的程序制备实例262，用2-氨基苯酚取代2-(乙基氨基)乙醇。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.58(dd,J＝7.9,1.6Hz,1H),7.33(d,J＝1.2Hz,1H),7.08(d,J＝8.6Hz,1H),6.98-6.89(m,1H),6.87-6.79(m,2H),6.79-6.70(m,2H),6.65(d,J＝2.3Hz,1H),5.14(dd,J＝11.4,6.1Hz,1H),4.99(d,J＝9.1Hz,1H),4.33(d,J＝9.0Hz,1H),4.07-3.97(m,1H),2.47-2.36(m,1H),2.09-1.94(m,4H),1.86(dt,J＝24.9,12.4Hz,2H),1.63(d,J＝36.7Hz,5H),1.48(td,J＝12.6,4.0Hz,2H),1.36-1.14(m,2H).MS(APCI+)m/z 690.2(M+H)+。
实例263
(7R)-2,2-二氟-N-[(2R,4R)-2-{反式-4-[(2-羟基乙基)(丙基)氨甲酰基]环己基}-7-(三氟甲氧基)-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-4-基]-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-甲酰胺
根据用于制备实例253的程序制备实例263，用2-(丙基氨基)乙醇取代2-(乙基氨基)乙醇。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.33(s,1H),7.08(dd,J＝8.5,1.2Hz,1H),6.82(d,J＝1.0Hz,1H),6.74(ddd,J＝8.5,2.5,1.1Hz,1H),6.65(dd,J＝2.5,1.2Hz,1H),5.18-5.08(m,1H),4.98(d,J＝9.1Hz,1H),4.33(d,J＝9.1Hz,1H),4.00(ddd,J＝11.6,5.4,1.9Hz,1H),3.51(t,J＝6.1Hz,2H),3.35(t,J＝6.2Hz,2H),3.26(t,J＝7.4Hz,2H),2.07-1.94(m,2H),1.94-1.83(m,2H),1.83-1.68(m,4H),1.58(s,4H),1.54-1.38(m,4H),1.34-1.11(m,2H),0.83(t,J＝7.4Hz,3H).MS(APCI+)m/z 684.7(M+H)+。
实例264
(7R)-N-[(2R,4R)-2-{反式-4-[苄基(2-羟基乙基)氨甲酰基]环己基}-7-(三氟甲氧基)-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-4-基]-2,2-二氟-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-甲酰胺
根据用于制备实例253的程序制备实例264，用2-(苄基氨基)乙醇取代2-(乙基氨基)乙醇。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.35-7.14(m,5H),7.07(dd,J＝8.5,1.1Hz,1H),6.82(s,1H),6.74(ddd,J＝8.5,2.4,1.2Hz,1H),6.64(dd,J＝2.4,1.1Hz,1H),5.12(dd,J＝11.3,6.1Hz,1H),4.98(d,J＝9.2Hz,1H),4.58(s,1H),4.32(d,J＝9.2Hz,1H),3.99(dd,J＝10.7,5.2Hz,1H),3.51(t,J＝6.0Hz,2H),3.36(t,J＝6.1Hz,2H),2.62(s,1H),2.05-1.94(m,2H),1.87(dd,J＝23.0,11.3Hz,2H),1.75(d,J＝12.0Hz,3H),1.57(s,3H),1.49(d,J＝12.7Hz,3H),1.21(s,1H).MS(APCI+)m/z 733.6(M+H)+。
实例265
(7R)-2,2-二氟-N-[(2R,4R)-2-[反式-4-(4-羟基哌啶-1-羰基)环己基]-7-(三氟甲氧基)-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-4-基]-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-甲酰胺
根据用于制备实例253的程序制备实例265，用哌啶-4-醇取代2-(乙基氨基)乙醇。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.33(s,1H),7.08(dd,J＝8.5,1.1Hz,1H),6.82(s,1H),6.78-6.70(m,1H),6.64(dd,J＝2.5,1.2Hz,1H),5.13(dd,J＝11.4,6.0Hz,1H),4.98(d,J＝9.1Hz,1H),4.33(d,J＝9.1Hz,1H),4.00(ddd,J＝11.6,5.4,1.9Hz,1H),3.84-3.71(m,3H),3.16-3.09(m,2H),2.07-1.81(m,3H),1.81-1.68(m,5H),1.58(s,5H),1.44(t,J＝12.5Hz,2H),1.33(ddt,J＝12.9,8.7,3.9Hz,3H),1.28-1.13(m,2H).MS(APCI+)m/z 682.9(M+H)+。
实例266
(7R)-2,2-二氟-N-[(2R,4R)-2-{反式-4-[4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-羰基]环己基}-7-(三氟甲氧基)-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-4-基]-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-甲酰胺
根据用于制备实例253的程序制备实例266，用2-(哌嗪-1-基)乙醇取代2-(乙基氨基)乙醇。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.32(d,J＝1.1Hz,1H),7.07(d,J＝8.5Hz,1H),6.81(d,J＝1.2Hz,1H),6.78-6.70(m,1H),6.64(d,J＝2.3Hz,1H),5.13(dd,J＝11.4,6.1Hz,1H),4.98(d,J＝9.2Hz,1H),4.33(d,J＝9.1Hz,1H),4.00(dt,J＝10.0,3.3Hz,1H),3.49(dt,J＝29.1,5.6Hz,6H),2.45-2.37(m,6H),2.07-1.86(m,3H),1.85(s,2H),1.83-1.74(m,2H),1.74-1.69(m,2H),1.58(s,4H),1.51-1.12(m,4H).MS(APCI+)m/z 711.9(M+H)+。
实例267
(7R)-2,2-二氟-N-[(2R,4R)-2-{反式-4-[(2-羟基-2-甲基丙基)氨甲酰基]环己基}-7-(三氟甲氧基)-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-4-基]-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-甲酰胺
根据用于制备实例253的程序制备实例267，用1-氨基-2-甲基丙-2-醇取代2-(乙基氨基)乙醇。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.32(s,1H),7.07(dd,J＝8.6,1.1Hz,1H),6.82(s,1H),6.74(ddd,J＝8.6,2.5,1.2Hz,1H),6.64(dd,J＝2.4,1.2Hz,1H),5.13(dd,J＝11.4,6.2Hz,1H),4.98(d,J＝9.1Hz,1H),4.33(d,J＝9.2Hz,1H),3.99(ddd,J＝11.5,5.4,1.8Hz,1H),2.21-2.09(m,1H),2.07-1.91(m,2H),1.91-1.78(m,3H),1.76(d,J＝13.1Hz,1H),1.58(s,4H),1.41(qt,J＝13.2,4.1Hz,2H),1.30-1.08(m,2H),1.06(d,J＝0.9Hz,6H).MS(APCI+)m/z 670.8(M+H)+。
实例268
(7R)-2,2-二氟-N-[(2R,4R)-2-{反式-4-[(1-羟基-2-甲基丙-2-基)氨甲酰基]环己基}-7-(三氟甲氧基)-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-4-基]-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-甲酰胺
根据用于制备实例253的程序制备实例268，用2-氨基-2-甲基丙-1-醇取代2-(乙基氨基)乙醇。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.32(s,1H),7.07(dd,J＝8.6,1.1Hz,1H),6.82(s,1H),6.78-6.70(m,1H),6.63(dd,J＝2.4,1.2Hz,1H),5.13(dd,J＝11.4,6.0Hz,1H),4.98(d,J＝9.1Hz,1H),4.33(d,J＝9.2Hz,1H),3.98(ddd,J＝11.5,5.6,1.8Hz,1H),3.37(s,2H),2.13-1.91(m,3H),1.91-1.78(m,3H),1.58(s,4H),1.36(d,J＝12.8Hz,2H),1.19(d,J＝0.9Hz,8H).MS(APCI+)m/z 670.8(M+H)+。
实例269
(7R)-2,2-二氟-N-[(2R,4R)-2-{反式-4-[(2-羟基-1-苯基乙基)氨甲酰基]环己基}-7-(三氟甲氧基)-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-4-基]-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-甲酰胺
根据用于制备实例253的程序制备实例269，用2-氨基-2-苯基乙醇取代2-(乙基氨基)乙醇。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.35-7.25(m,5H),7.25-7.14(m,1H),7.07(dd,J＝8.5,1.1Hz,1H),6.82(s,1H),6.74(d,J＝7.9Hz,1H),6.64(dd,J＝2.4,1.1Hz,1H),5.13(dd,J＝11.4,6.1Hz,1H),4.98(d,J＝9.2Hz,1H),4.84(t,J＝6.1Hz,1H),4.33(d,J＝9.2Hz,1H),3.99(ddd,J＝11.6,5.5,1.8Hz,1H),3.62(dt,J＝6.6,1.3Hz,2H),2.20(tt,J＝12.0,3.7Hz,1H),2.01(dtd,J＝15.8,9.0,7.6,2.7Hz,2H),1.96-1.79(m,4H),1.75(s,2H),1.58(s,4H),1.51-1.07(m,5H).MS(APCI+)m/z 718.8(M+H)+。
实例270
(7R)-N-[(2R,4R)-2-[反式-4-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)环己基]-7-(三氟甲氧基)-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-4-基]-2,2-二氟-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-甲酰胺
根据用于制备实例253的程序制备实例270，用4,4-二氟哌啶取代2-(乙基氨基)乙醇。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.32(s,1H),7.08(d,J＝8.5Hz,1H),6.81(s,1H),6.78-6.70(m,1H),6.64(d,J＝2.3Hz,1H),5.13(dd,J＝11.4,6.2Hz,1H),4.98(d,J＝9.1Hz,1H),4.33(d,J＝9.2Hz,1H),4.00(m,1H)3.62-3.54(m,4H),2.59(ddd,J＝11.7,8.4,3.5Hz,1H),2.07-1.99(m,1H),1.99-1.92(m,3H),1.92-1.86(m,2H),1.86-1.72(m,4H),1.58(s,4H),1.50-1.26(m,3H),1.21(dt,J＝15.9,11.0Hz,1H).MS(APCI+)m/z 702.8(M+H)+。
实例271
(7R)-2,2-二氟-7-甲基-N-[(2R,4R)-2-[反式-4-(吗啉-4-羰基)环己基]-7-(三氟甲氧基)-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-4-基]-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-甲酰胺
根据用于制备实例253的操作制备实例271，用吗啉取代2-(乙基氨基)乙醇。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.32(d,J＝1.1Hz,1H),7.07(d,J＝8.6Hz,1H),6.81(s,1H),6.78-6.70(m,1H),6.64(d,J＝2.3Hz,1H),5.13(dd,J＝11.4,6.1Hz,1H),4.98(d,J＝9.1Hz,1H),4.33(d,J＝9.2Hz,1H),4.00(ddd,J＝11.2,5.5,1.8Hz,1H),3.56(d,J＝4.5Hz,3H),3.55-3.42(m,6H),2.07-1.69(m,7H),1.58(s,4H),1.51-1.12(m,5H).MS(APCI+)m/z 668.7(M+H)+。
实例272
(7R)-N-{(2S,4R)-2-[6-(苄基氧基)哒嗪-3-基]-7-甲氧基-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-4-基}-2,2-二氟-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-甲酰胺
将苄基醇(15.64μL，0.150mmol)在四氢呋喃(约1.3mL)中的溶液在下N2用在四氢呋喃(60.2μL，0.060mmol)中的1M叔丁醇钾处理，在室温下搅拌10分钟，用实例195D(16mg，0.030mmol)在四氢呋喃(约0.3mL)中的溶液处理，并且在室温下搅拌2小时。将混合物用乙酸乙酯稀释，用盐水洗涤，经干燥(MgSO4)、过滤、并且浓缩。将残余物在硅胶上色谱分离(用在庚烷中的15％至40％乙酸乙酯梯度洗脱)，以提供作为第一洗脱异构体的标题化合物。1HNMR(501MHz,CDCl3)δ7.63(d,J＝9.1Hz,1H),7.51-7.48(m,2H),7.42-7.38(m,2H),7.37-7.33(m,1H),7.07(d,J＝9.1Hz,1H),6.99(d,J＝8.8Hz,1H),6.87(s,1H),6.61(s,1H),6.54(dd,J＝8.6,2.6Hz,1H),6.46(d,J＝2.5Hz,1H),5.90(d,J＝6.9Hz,1H),5.60-5.54(m,2H),5.22(dd,J＝11.4,2.3Hz,1H),5.05(ddd,J＝7.3,4.7,3.1Hz,1H),4.86(d,J＝9.3Hz,1H),4.36(d,J＝9.3Hz,1H),3.77(s,3H),2.53(dt,J＝14.3,2.6Hz,1H),2.22(ddd,J＝14.3,11.4,4.7Hz,1H),1.62(s,3H)；LC/MS(ESI+)m/z 604.6(M+H)+。
实例273
(7R)-N-{(2R,4R)-2-[6-(苄基氧基)哒嗪-3-基]-7-甲氧基-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-4-基}-2,2-二氟-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-甲酰胺
将苄基醇(15.64μL，0.150mmol)在四氢呋喃(约1.3mL)中的溶液在下N2用在四氢呋喃(60.2μL，0.060mmol)中的1M叔丁醇钾处理，在室温下搅拌10分钟，用实例195D(16mg，0.030mmol)在四氢呋喃(约0.3mL)中的溶液处理，并且在室温下搅拌2小时。将混合物用乙酸乙酯稀释，用盐水洗涤，经干燥(MgSO4)、过滤、浓缩。将残余物在硅胶上色谱分离(用在庚烷中的15％至40％乙酸乙酯梯度洗脱)，以提供作为第二洗脱异构体的标题化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.62(d,J＝9.2Hz,1H),7.51-7.47(m,2H),7.42-7.32(m,3H),7.04(d,J＝9.1Hz,1H),7.00(s,1H),6.96(d,J＝8.5Hz,1H),6.59(s,1H),6.51(dd,J＝8.6,2.5Hz,1H),6.42(d,J＝2.5Hz,1H),6.19(d,J＝8.5Hz,1H),5.62-5.53(m,2H),5.48(dd,J＝9.1,2.7Hz,1H),5.41(q,J＝8.4Hz,1H),4.90(d,J＝9.2Hz,1H),4.31(d,J＝9.2Hz,1H),3.76(s,3H),2.81(ddd,J＝13.7,6.5,2.7Hz,1H),2.16(dt,J＝13.7,9.0Hz,1H),1.63(s,3H)；LC/MS(ESI+)m/z 604.6(M+H)+。
实例274
(7R)-N-[(2R,4R)-2-{[(2R)-2,3-二羟基丙氧基]甲基}-7-甲氧基-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-4-基]-2,2-二氟-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-甲酰胺
实例274A
(4R)-2,2-二甲基-4-{[(丙-2-烯-1-基)氧基]甲基}-1,3-二氧戊环
将(R)-(-)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-甲醇(CAS#14347-78-5，2g，15.13mmol)和烯丙基溴(1.441mL，16.65mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(30mL)中的溶液冷却至0℃，用在矿物油中的60％氢化钠分散液(0.726g，18.16mmol)分批经15分钟处理，在0℃下搅拌30分钟，并且然后在室温下搅拌直到反应完成。将混合物在甲基叔丁基醚(150mL)和水(150mL)之间分配。将各层分离并且将水层用甲基叔丁基醚(100mL)萃取。将合并的甲基叔丁基醚层用盐水洗涤，经干燥(MgSO4)、过滤、并且浓缩。将残余物在硅胶上色谱分离(用在庚烷中的5％至30％乙酸乙酯梯度洗脱)，以提供标题化合物(1.07g，6.21mmol，41.1％产率)。1H NMR(501MHz,CDCl3)δ5.89(ddt,J＝17.2,10.4,5.7Hz,1H),5.26(dq,J＝17.2,1.6Hz,1H),5.19-5.16(m,1H),4.30-4.24(m,1H),4.07-4.00(m,3H),3.72(dd,J＝8.3,6.4Hz,1H),3.52(dd,J＝9.9,5.8Hz,1H),3.44(dd,J＝9.9,5.5Hz,1H),1.41(d,J＝0.5Hz,3H),1.35(d,J＝0.5Hz,3H)。
实例274B
{[(4R)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基]甲氧基}乙醛
将实例274A(1.07g，6.21mmol)在1:1四氢呋喃:H2O(30mL)中的溶液用在水中的4重量％四氧化锇(0.395mL，0.062mmol)溶液处理，用高碘酸钠(6.64g，31.1mmol)处理，在室温下搅拌约30分钟并且在CH2Cl2和水之间分配。通过过滤去除存在于层之间的固体。分离各层并且将水层用CH2Cl2萃取。将合并的CH2Cl2层经干燥(MgSO4)、过滤并且浓缩以提供标题化合物(0.9g，5.17mmol，83％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.75(s,1H),4.36(p,J＝5.9Hz,1H),4.19(d,J＝2.4Hz,1H),4.11(dd,J＝8.1,6.7Hz,1H),3.80(dd,J＝8.3,6.4Hz,1H),3.64(d,J＝5.3Hz,2H),3.62-3.49(m,1H),1.45(s,3H),1.39(s,3H)。
实例274C
(S)-N-[(1E,3S)-4-{[(4S)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基]甲氧基}-3-羟基-1-(2-羟基-4-甲氧基苯基)亚丁基]-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺
将N,N-二异丙基胺(0.628mL，4.40mmol)在四氢呋喃(20mL)中的溶液在N2下在-78℃下用在己烷(1.626mL，4.06mmol)中的2.5M正丁基锂处理，温热至0℃，在0℃下搅拌15分钟，冷却至-78℃，用实例190B(1.949g，5.08mmol)在四氢呋喃(5mL)中的溶液处理，在-78℃下搅拌45分钟，用实例274B(0.59g，3.39mmol)在四氢呋喃(10mL)中的溶液处理，在-78℃下搅拌45分钟，用乙酸(0.388mL，6.77mmol)在四氢呋喃(0.5mL)中的溶液逐滴处理，温热至0℃，经1分钟用在四氢呋喃(5.08mL，5.08mmol)中的1M四丁基氟化铵处理，在0℃下搅拌1小时，用最小加热在旋转蒸发器上浓缩至大约15mL的总体积，并且在乙酸乙酯(约75mL)和5％柠檬酸(10mL)之间分配。将各层分离并且将水层用乙酸乙酯(约20mL)萃取。将合并的乙酸乙酯层用饱和NaHCO3水溶液(约25mL)洗涤，用盐水洗涤，经干燥(MgSO4)，过滤，浓缩并且在硅胶上色谱分离(用在庚烷中的15％至100％乙酸乙酯梯度洗脱)，以提供作为第二洗脱异构体的标题化合物(0.25g，16.6％产率)。1H NMR(501MHz,CDCl3)δ13.51(s,1H),7.67(d,J＝9.1Hz,1H),6.46(dd,J＝9.0,2.6Hz,1H),6.43(d,J＝2.6Hz,1H),4.33-4.28(m,1H),4.27-4.20(m,1H),4.06(dd,J＝8.3,6.5Hz,1H),3.83(s,3H),3.72(dd,J＝8.3,6.5Hz,1H),3.60-3.52(m,4H),3.34-3.29(m,2H),1.74(bs,1H),1.42(s,3H),1.36(s,3H),1.33(s,9H)；LC/MS(ESI+)m/z 444(M+H)+。
实例274D
(S)-N-[(2R,E)-2-({[(4S)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基]甲氧基}甲基)-7-甲氧基-2,3-二氢-4H-1-苯并吡喃-4-亚基]-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺
将实例274C(203mg，0.458mmol)和三苯基膦(144mg，0.549mmol)在甲苯中(5mL)中的溶液冷却至0℃，用在甲苯中的40wt.％偶氮二甲酸二乙酯溶液(521μL，1.144mmol)逐滴处理，在0℃下搅拌1小时，用庚烷(约5mL)稀释，搅拌5分钟并且过滤以去除固体。将滤液在硅胶上色谱分离(用在庚烷中的20％至100％乙酸乙酯梯度洗脱)，以提供标题化合物(175mg，0.411mmol，90％产率)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.90(d,J＝8.9Hz,1H),6.55(dd,J＝8.9,2.5Hz,1H),6.42(d,J＝2.4Hz,1H),4.38(ddt,J＝12.5,6.3,3.4Hz,1H),4.30(p,J＝6.0Hz,1H),4.06(dd,J＝8.3,6.5Hz,1H),3.84-3.79(m,4H),3.77-3.72(m,2H),3.65(dd,J＝10.1,5.7Hz,1H),3.57(dd,J＝10.1,5.4Hz,1H),3.49(dd,J＝17.4,2.9Hz,1H),3.02(dd,J＝17.4,12.8Hz,1H),1.42(s,3H),1.36(s,3H),1.30(s,9H).LC/MS(ESI+)m/z426(M+H)+。
实例274E
(S)-N-[(2R,4R)-2-({[(4S)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基]甲氧基}甲基)-7-甲氧基-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-4-基]-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺
将实例274D(175mg，0.411mmol)在甲醇(3mL)中的溶液冷却至0℃，用NaBH4(31.1mg，0.822mmol)处理，在0℃下搅拌20分钟，在0℃下储存过夜，并且在乙酸乙酯(50mL)和饱和NaHCO3水溶液(15mL)之间分配。将各层分离并且将水层用乙酸乙酯(15mL)萃取。将合并的乙酸乙酯层用盐水洗涤，经干燥(MgSO4)、过滤、并且浓缩。将残余物在硅胶上色谱分离(用在庚烷中的15％至100％乙酸乙酯梯度洗脱)，以提供标题化合物(146mg，0.341mmol，83％产率)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.28(dd,J＝8.6,0.9Hz,1H),6.49(dd,J＝8.6,2.6Hz,1H),6.39(d,J＝2.6Hz,1H),4.57(td,J＝10.7,5.9Hz,1H),4.32-4.26(m,2H),4.05(dd,J＝8.3,6.4Hz,1H),3.77-3.72(m,5H),3.69-3.62(m,2H),3.55(dd,J＝10.0,5.5Hz,1H),3.28(d,J＝10.8Hz,1H),2.63(ddd,J＝13.4,6.1,1.8Hz,1H),1.83(dt,J＝13.4,11.3Hz,1H),1.42(s,3H),1.36(s,3H),1.29(s,9H)；LC/MS(ESI+)m/z 307(100％),428(M+H)+(2％)。
实例274F
(2R)-3-{[(2R,4R)-4-氨基-7-甲氧基-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-基]甲氧基}丙烷-1,2-二醇氯化氢
将实例274E(146mg，0.341mmol)在甲醇(5mL)中的溶液用在二噁烷(854μL，3.41mmol)中的4M HCl处理，在室温下搅拌30分钟，并且然后稍微加热，用N2气流浓缩。将残余物用甲基叔丁基醚(约2mL)处理，并且用小铲刮约5分钟后使油固化。添加庚烷并且2分钟后，将溶剂倾析出。将固体再次用甲基叔丁基醚(约2mL)和庚烷(约2mL)处理。将溶剂倾析出，用温和的N2气流干燥固体5分钟，并且然后在50℃下加热在真空下干燥30分钟，以提供标题化合物(105mg，0.328mmol，96％产率)。1H NMR(501MHz,DMSO-d6)δ8.73(d,J＝2.2Hz,3H),7.55(d,J＝8.7Hz,1H),6.57(dd,J＝8.7,2.6Hz,1H),6.41(d,J＝2.6Hz,1H),4.59-4.52(m,1H),4.30-4.25(m,1H),3.71(s,3H),3.65(dd,J＝4.3,3.0Hz,2H),3.61-3.57(m,1H),3.50(dd,J＝10.1,4.7Hz,1H),3.41-3.30(m,3H),2.39-2.35(m,1H),1.81(q,J＝11.6Hz,1H)；LC/MS(ESI+)m/z 267(M-NH3)+。
实例274G
(7R)-N-[(2R,4R)-2-{[(2R)-2,3-二羟基丙氧基]甲基}-7-甲氧基-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-4-基]-2,2-二氟-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-甲酰胺
将实例274F(39mg，0.122mmol)和三乙胺(51.0μL，0.366mmol)在CH2Cl2(5mL)中的溶液在N2下冷却至0℃，用实例134F(50.6mg，0.183mmol)在CH2Cl2(约1mL)中的溶液处理，并且在室温下搅拌30分钟。将混合物浓缩。将残余物溶解于甲醇(1.5mL)中，用四氢呋喃(1.5mL)稀释，用1M NaOH(约1mL)处理，并且在室温下搅拌30分钟并且在1M NaOH(5mL)和甲基叔丁基醚(30mL)之间分配。将各层分离并且将水层用甲基叔丁基醚(15mL)萃取。将合并的甲基叔丁基醚层用盐水洗涤，经干燥(MgSO4)、过滤、并且浓缩。将残余物在硅胶上色谱分离(用在庚烷中的15％至100％[3:1乙酸乙酯:乙醇]梯度洗脱)，以提供标题化合物(54mg，0.103mmol，85％产率)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ6.91(s,1H),6.78(dd,J＝8.6,0.7Hz,1H),6.62(s,1H),6.45(dd,J＝8.6,2.6Hz,1H),6.36(d,J＝2.5Hz,1H),5.69(d,J＝8.6Hz,1H),5.24(ddd,J＝10.5,8.9,6.7Hz,1H),4.88(d,J＝9.3Hz,1H),4.34(d,J＝9.3Hz,1H),4.31-4.25(m,1H),3.90-3.85(m,1H),3.74(s,3H),3.72-3.57(m,5H),2.75(bd,J＝3.2Hz,1H),2.28(ddd,J＝13.0,6.3,1.7Hz,1H),2.22-2.19(m,1H),1.68(bs,1H),1.66(s,3H),1.60(dt,J＝12.9,11.4Hz,1H)；MS(ESI-)m/z 522(M-H)-。
实例275
(7R)-N-[(2S,4S)-2-{[(2R)-2,3-二羟基丙氧基]甲基}-7-甲氧基-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-4-基]-2,2-二氟-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-甲酰胺
实例275A
(S)-N-[(1E,3R)-4-{[(4S)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基]甲氧基}-3-羟基-1-(2-羟基-4-甲氧基苯基)亚丁基]-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺
用于制备实例274C的程序提供作为第一洗脱异构体的标题化合物(0.23g，15.3％)。1H NMR(501MHz,CDCl3)δ13.24(s,1H),7.64(d,J＝9.1Hz,1H),6.50(dd,J＝9.0,2.6Hz,1H),6.46(d,J＝2.6Hz,1H),4.68(d,J＝8.0Hz,1H),4.38-4.33(m,1H),4.11(dd,J＝8.2,6.5Hz,1H),3.86(s,3H),3.81(dd,J＝8.2,6.5Hz,1H),3.76(dd,J＝9.5,4.8Hz,1H),3.68(dd,J＝10.2,5.6Hz,1H),3.62(dd,J＝10.2,5.0Hz,1H),3.58(dd,J＝13.5,3.4Hz,1H),3.51(dd,J＝9.5,7.4Hz,1H),3.34(dd,J＝13.6,10.1Hz,1H),1.68(bs,1H),1.47(s,3H),1.41(s,3H),1.39(s,9H)；LC/MS(ESI+)m/z444(M+H)+。
实例275B
(S)-N-[(2S,E)-2-({[(4S)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基]甲氧基}甲基)-7-甲氧基-2,3-二氢-4H-1-苯并吡喃-4-亚基]-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺
将实例275A(219mg，0.494mmol)和三苯基膦(155mg，0.592mmol)在甲苯中(5mL)中的溶液冷却至0℃，用在甲苯中的40wt.％偶氮二甲酸二乙酯溶液(562μL，1.234mmol)逐滴处理，在0℃下搅拌1小时，用庚烷稀释(约5mL)，搅拌5分钟并且过滤以去除固体。将滤液在硅胶上色谱分离(用在庚烷中的20％至100％乙酸乙酯梯度洗脱)，以提供标题化合物。1HNMR(500MHz,CDCl3)δ7.95(d,J＝8.9Hz,1H),6.56(dd,J＝8.9,2.5Hz,1H),6.42(d,J＝2.4Hz,1H),4.47-4.41(m,1H),4.34-4.28(m,2H),4.07(dd,J＝8.3,6.5Hz,1H),3.85-3.73(m,6H),3.68-3.63(m,1H),3.57(dd,J＝10.1,5.5Hz,1H),2.81(dd,J＝17.0,12.3Hz,1H),1.43(s,3H),1.36(s,3H),1.29(s,9H)；LC/MS(ESI+)m/z426(M+H)+。
实例275C
(S)-N-[(2S,4S)-2-({[(4S)-2,2-二甲基-1,3-二氧戊环-4-基]甲氧基}甲基)-7-甲氧基-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-4-基]-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺
将实例275B(175mg，0.411mmol)在甲醇(3mL)中的溶液冷却至0℃，用NaBH4(31.1mg，0.822mmol)处理，在0℃下搅拌1小时，用更多NaBH4(31.1mg，0.822mmol)处理，在0℃下搅拌1小时并且在室温下搅拌过夜。将混合物在乙酸乙酯(50mL)和饱和NaHCO3水溶液(15mL)之间分配。将各层分离并且将水层用乙酸乙酯(15mL)萃取。将合并的乙酸乙酯层用盐水洗涤，经干燥(MgSO4)、过滤、并且浓缩。将残余物在硅胶上色谱分离(用在庚烷中的15％至100％乙酸乙酯梯度洗脱)，以提供标题化合物(54mg，0.126mmol，30.7％产率)。1HNMR(500MHz,CDCl3)δ7.54(dd,J＝8.7,0.8Hz,1H),6.56(dd,J＝8.7,2.6Hz,1H),6.40(d,J＝2.6Hz,1H),4.67(dt,J＝11.0,6.6Hz,1H),4.36-4.29(m,2H),4.09(dd,J＝8.3,6.4Hz,1H),3.82-3.71(m,6H),3.67(dd,J＝10.1,5.6Hz,1H),3.61(dd,J＝10.1,5.4Hz,1H),3.48(d,J＝7.2Hz,1H),2.29(ddd,J＝13.4,6.2,1.9Hz,1H),1.90(dt,J＝13.4,11.1Hz,1H),1.45(s,3H),1.39(s,3H),1.27(s,9H)；LC/MS(ESI+)m/z 307(100％),428(M+H)+(5％)。
实例275D
(2R)-3-{[(2S,4S)-4-氨基-7-甲氧基-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-基]甲氧基}丙烷-1,2-二醇氯化氢
将实例275C(53.5mg，0.125mmol)在甲醇(3mL)中的溶液用在二噁烷(313μL，1.251mmol)中的4M HCl处理，在室温下搅拌30分钟，并且然后稍微加热，用N2气流浓缩。将残余物用甲基叔丁基醚(约2mL)处理，并且用小铲刮约5分钟后使油固化。添加庚烷并且2分钟后，将溶剂倾析出。将固体再次用甲基叔丁基醚(约2mL)和庚烷(约2mL)处理。将溶剂倾析出，用温和的N2气流干燥固体5分钟，并且然后在50℃下加热在真空下干燥30分钟，以提供标题化合物(32mg，0.100mmol，80％产率)。1H NMR(501MHz,DMSO-d6)δ8.71(bs,3H),7.54(d,J＝8.7Hz,1H),6.57(dd,J＝8.7,2.6Hz,1H),6.41(d,J＝2.6Hz,1H),4.59-4.52(m,1H),4.31-4.25(m,1H),3.71(s,3H),3.65(d,J＝4.4Hz,2H),3.60(p,J＝5.6Hz,1H),3.49(dd,J＝10.1,4.7Hz,1H),3.42-3.30(m,4H),2.37(ddd,J＝13.0,6.3,1.3Hz,1H),1.81(q,J＝11.6Hz,1H)；LC/MS(ESI+)m/z 267(M-NH3)+。
实例275E
(7R)-N-[(2S,4S)-2-{[(2R)-2,3-二羟基丙氧基]甲基}-7-甲氧基-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-4-基]-2,2-二氟-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-甲酰胺
将实例275D(30mg，0.094mmol)和三乙胺(39.2μL，0.281mmol)在CH2Cl2(5mL)中的溶液在N2下冷却至0℃，用实例134F(38.9mg，0.141mmol)在CH2Cl2(约1mL)中的溶液处理，并且在室温下搅拌30分钟。将混合物浓缩。将残余物溶解于甲醇(1.5mL)中，用四氢呋喃(1.5mL)稀释，用1M NaOH(约1mL)处理，并且在室温下搅拌30分钟并且在1M NaOH(5mL)和甲基叔丁基醚(30mL)之间分配。将各层分离并且将水层用甲基叔丁基醚(15mL)萃取。将合并的甲基叔丁基醚层用盐水洗涤，经干燥(MgSO4)、过滤、并且浓缩。将残余物在硅胶上色谱分离(用在庚烷中的15％至100％[3:1乙酸乙酯:乙醇]梯度洗脱)，以提供标题化合物(46mg，0.088mmol，94％产率)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ6.87(s,1H),6.84(dd,J＝8.6,0.9Hz,1H),6.64(s,1H),6.46(dd,J＝8.6,2.6Hz,1H),6.36(d,J＝2.5Hz,1H),5.67(d,J＝8.7Hz,1H),5.28-5.22(m,1H),4.94(d,J＝9.2Hz,1H),4.36(d,J＝9.2Hz,1H),4.29(dtd,J＝9.3,4.6,2.6Hz,1H),3.88(ddt,J＝6.3,5.3,3.9Hz,1H),3.75-3.58(m,10H),2.29(ddd,J＝13.0,6.3,1.8Hz,1H),1.63(s,3H),1.64-1.56(m,1H)；MS(ESI-)m/z 522(M-H)-。
实例276
(7R)-N-{(2R,4R)-2-[(苄基氧基)甲基]-7-甲氧基-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-4-基}-2,2-二氟-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-甲酰胺实例276A
(S)-N-[(1E,3S)-4-(苄基氧基)-3-羟基-1-(2-羟基-4-甲氧基苯基)亚丁基]-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺
将N,N-二异丙基胺(1.035mL，7.26mmol)在四氢呋喃(24mL)中的溶液在N2下在-78℃下用在己烷(2.66mL，6.66mmol)中的2.5M正丁基锂处理，温热至0℃，在0℃搅拌15分钟下，冷却至-78℃，用实例190B(2.322g，6.05mmol)在四氢呋喃(5mL)中的溶液处理，在-78℃下搅拌45分钟，用苄基氧基乙醛(CAS#60656-87-3，1g，6.66mmol)在四氢呋喃(5mL)中的溶液处理，在-78℃下搅拌45分钟，用乙酸(0.520mL，9.08mmol)在四氢呋喃(0.5mL)中的溶液逐滴处理，温热至0℃，经1分钟用在四氢呋喃(7.26mL，7.26mmol)中的1M四丁基氟化铵处理，在0℃下搅拌1小时，用甲基叔丁基醚(约100mL)稀释并且用10％柠檬酸(20mL)洗涤。将各层分离并且将水层用甲基叔丁基醚(25mL)萃取。将合并的有机层用饱和NaHCO3水溶液(约25mL)洗涤，用盐水洗涤，经干燥(MgSO4)、过滤、并且浓缩。将残余物在硅胶上色谱分离(用在庚烷中的20％至100％甲基叔丁基醚梯度洗脱)，以提供作为第二洗脱异构体的标题化合物(1g，2.384mmol，39.4％产率)。1H NMR(501MHz,CDCl3)δ13.53(s,1H),7.66(d,J＝9.0Hz,1H),7.38-7.28(m,5H),6.44-6.40(m,2H),4.57(s,2H),4.29-4.23(m,1H),3.82(s,3H),3.60(dd,J＝13.6,7.7Hz,1H),3.58-3.52(m,2H),3.34(dd,J＝13.6,4.5Hz,1H),3.23(d,J＝5.0Hz,1H),1.33(s,9H)；LC/MS(ESI+)m/z420(M+H)+。
实例276B
(S)-N-{(2R,E)-2-[(苄基氧基)甲基]-7-甲氧基-2,3-二氢-4H-1-苯并吡喃-4-亚基}-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺
将实例276A(0.99g，2.360mmol)和三苯基膦(0.743g，2.83mmol)在甲苯中(23mL)中的溶液冷却至0℃，用在甲苯中的40wt.％偶氮二甲酸二乙酯溶液(2.69mL，5.90mmol)逐滴处理，在0℃下搅拌10分钟，在室温下搅拌1小时，用庚烷(约50mL)稀释，搅拌15分钟并且过滤以去除固体。将滤液在硅胶上色谱分离(用在庚烷中的15％至50％乙酸乙酯梯度洗脱)，以提供标题化合物(0.79g，1.968mmol，83％产率)。1H NMR(501MHz,CDCL3)δ7.93(d,J＝8.9Hz,1H),7.43-7.30(m,5H),6.58(dd,J＝8.9,2.5Hz,1H),6.47(d,J＝2.5Hz,1H),4.69-4.63(m,2H),4.43(dddd,J＝12.6,5.4,3.9,2.9Hz,1H),3.83(s,3H),3.78-3.71(m,2H),3.52(dd,J＝17.4,2.8Hz,1H),3.08(dd,J＝17.4,12.9Hz,1H),1.33(s,9H)；LC/MS(ESI+)m/z 402(M+H)+。
实例276C
(S)-N-{(2R,4R)-2-[(苄基氧基)甲基]-7-甲氧基-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-4-基}-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺
将实例276B(0.79g，1.968mmol)在甲醇(20mL)中的溶液冷却至0℃，用NaBH4(0.149g，3.94mmol)处理，在0℃下搅拌30分钟，浓缩至约10mL体积，并且在乙酸乙酯(100mL)和饱和NaHCO3水溶液(20mL)之间分配。将各层分离并且将水层用乙酸乙酯(25mL)萃取。将合并的乙酸乙酯层用盐水洗涤，经干燥(MgSO4)、过滤、并且浓缩。将残余物在硅胶上色谱分离(用在庚烷中的15％至50％乙酸乙酯梯度洗脱)，以提供标题化合物(0.554g，1.373mmol，69.8％产率)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.37-7.26(m,6H),6.50(dd,J＝8.6,2.6Hz,1H),6.42(d,J＝2.5Hz,1H),4.64-4.54(m,3H),4.35-4.30(m,1H),3.76(s,3H),3.68(qd,J＝10.5,4.8Hz,2H),3.34(d,J＝10.7Hz,1H),2.63(ddd,J＝13.4,6.0,1.8Hz,1H),1.89(dt,J＝13.4,11.1Hz,1H),1.28(s,9H)。
实例276D
(2R,4R)-2-[(苄基氧基)甲基]-7-甲氧基-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-4-胺氯化氢
将实例276C(0.55g，1.363mmol)在甲醇(15mL)中的溶液用在二噁烷(3.41mL，13.63mmol)中的4M HCl处理，在室温下搅拌30分钟，并且然后用最小加热在旋转蒸发器上浓缩以提供固体。将固体用甲基叔丁基醚和庚烷处理并且通过过滤收集固体并且用甲基叔丁基醚和庚烷的混合物洗涤。将固体在加热下在真空下干燥(50℃,持续1小时)，以提供标题化合物(425mg，1.266mmol，93％产率)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.76(bs,3H),7.57(d,J＝8.7Hz,1H),7.40-7.28(m,5H),6.58(dd,J＝8.7,2.6Hz,1H),6.42(d,J＝2.5Hz,1H),4.59-4.54(m,3H),4.37-4.31(m,1H),3.71(s,3H),3.70(d,J＝4.4Hz,2H),2.43-2.37(m,1H),1.86(q,J＝11.8Hz,1H)；LC/MS(ESI+)m/z 283(M-NH3)+。
实例276E
(7R)-N-{(2R,4R)-2-[(苄基氧基)甲基]-7-甲氧基-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-4-基}-2,2-二氟-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-甲酰胺
将实例276D(322mg，0.959mmol)和三乙胺(401μL，2.88mmol)在CH2Cl2(3mL)中的混合物在N2下冷却至0℃，用实例134F(398mg，1.438mmol)在CH2Cl2(约1mL)中的溶液处理，在室温下搅拌30分钟，用37％NH4OH溶液(约1mL)处理，搅拌5分钟并且在乙酸乙酯(约75mL)和1M HCl(约15mL)之间分配。将乙酸乙酯层用饱和NaHCO3水溶液(约15mL)洗涤，用盐水洗涤，经干燥(MgSO4)、过滤、并且浓缩。将残余物在硅胶上色谱分离(用在庚烷中的15％至50％乙酸乙酯梯度洗脱)，以提供标题化合物(425mg，0.788mmol，82％产率)。1H NMR(501MHz,CDCl3)δ7.36-7.27(m,5H),6.89(s,1H),6.80(dd,J＝8.6,0.9Hz,1H),6.61(s,1H),6.46(dd,J＝8.6,2.6Hz,1H),6.40(d,J＝2.5Hz,1H),5.71(d,J＝8.7Hz,1H),5.29-5.22(m,1H),4.87(d,J＝9.2Hz,1H),4.59(s,2H),4.32(d,J＝9.3Hz,1H),4.32-4.27(m,1H),3.75(s,3H),3.69-3.62(m,2H),2.31(ddd,J＝13.2,6.3,2.0Hz,1H),1.63(s,3H),1.67-1.60(m,1H)；MS(ESI-)m/z 538(M-H)-。
实例277
(7R)-2,2-二氟-N-[(2R,4R)-2-(羟基甲基)-7-甲氧基-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-4-
基]-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-甲酰胺
在H2(气囊)气氛下，将实例276E(400mg，0.741mmol)和10％Pd/C(40mg)在四氢呋喃中的混合物在室温下搅拌1小时。将气氛用N2交换。将混合物用乙酸乙酯稀释并且通过硅藻土过滤。将残余物浓缩，并且在硅胶上色谱分离(用在庚烷中的15％至100％乙酸乙酯梯度洗脱)，以提供标题化合物。1H NMR(501MHz,CDCl3)δ6.91(s,1H),6.81(dd,J＝8.6,0.9Hz,1H),6.62(s,1H),6.46(dd,J＝8.6,2.6Hz,1H),6.37(d,J＝2.5Hz,1H),5.72(d,J＝8.7Hz,1H),5.29-5.23(m,1H),4.88(d,J＝9.3Hz,1H),4.33(d,J＝9.3Hz,1H),4.22(dddd,J＝11.0,5.2,3.2,2.0Hz,1H),3.85(bd,J＝11.9Hz,1H),3.75(s,3H),3.69(bd,J＝10.9Hz,1H),2.24(ddd,J＝13.1,6.3,1.9Hz,1H),1.98(s,1H),1.69-1.61(m,4H)；MS(ESI-)m/z448(M-H)-。
实例278
(7R)-N-{(2S,4S)-2-[(苄基氧基)甲基]-7-甲氧基-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-4-基}-2,2-二氟-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-甲酰胺
实例278A
(S)-N-[(1E,3R)-4-(苄基氧基)-3-羟基-1-(2-羟基-4-甲氧基苯基)亚丁基]-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺
用于制备实例276A的程序提供作为第一洗脱的异构体的标题化合物。1H NMR(501MHz,CDCl3)δ13.24(s,1H),7.61(d,J＝9.0Hz,1H),7.39-7.28(m,5H),6.44(d,J＝2.5Hz,1H),6.42(dd,J＝8.9,2.6Hz,1H),4.66(d,J＝7.8Hz,1H),4.62(s,2H),4.09(tdd,J＝8.8,5.4,2.2Hz,1H),3.83(s,3H),3.72(dd,J＝9.3,4.6Hz,1H),3.60(dd,J＝13.5,3.3Hz,1H),3.49(dd,J＝9.3,7.6Hz,1H),3.33(dd,J＝13.6,10.0Hz,1H),1.36(s,9H)；LC/MS(ESI+)m/z420(M+H)+。
实例278B
(S)-N-{(2S,E)-2-[(苄基氧基)甲基]-7-甲氧基-2,3-二氢-4H-1-苯并吡喃-4-亚基}-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺
将实例278A(670mg，1.597mmol)和三苯基膦(503mg，1.916mmol)在甲苯(15mL)中的溶液冷却至0℃，用在甲苯中的40wt.％偶氮二甲酸二乙酯溶液(1818μL，3.99mmol)逐滴处理，在0℃下搅拌1小时，用庚烷(约30mL)稀释，搅拌15分钟并且过滤以去除固体。将滤液在硅胶上色谱分离(用在庚烷中的15％至50％乙酸乙酯梯度洗脱)，以提供标题化合物。LC/MS(ESI+)m/z402(M+H)+。
实例278C
(S)-N-{(2S,4S)-2-[(苄基氧基)甲基]-7-甲氧基-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-4-基}-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺
将实例278B(0.55g，1.370mmol)在甲醇(14mL)中的溶液冷却至0℃，用NaBH4(0.104g，2.74mmol)处理，在0℃下搅拌30分钟，并且在室温下搅拌4天。将混合物在乙酸乙酯(100mL)和饱和NaHCO3水溶液(20mL)之间分配。将各层分离并且将水层用乙酸乙酯(25mL)萃取。将合并的乙酸乙酯层用盐水洗涤，经干燥(MgSO4)、过滤、并且浓缩。将残余物在硅胶上色谱分离(用在庚烷中的15％至100％乙酸乙酯梯度洗脱)，以提供标题化合物(170mg，31％产率)。1H NMR(501MHz,CDCl3)δ7.54(dd,J＝8.7,0.9Hz,1H),7.40-7.30(m,5H),6.57(dd,J＝8.6,2.6Hz,1H),6.43(d,J＝2.6Hz,1H),4.70-4.63(m,3H),4.37-4.32(m,1H),3.78(s,3H),3.75(dd,J＝10.4,5.6Hz,1H),3.67(dd,J＝10.4,4.4Hz,1H),3.49(d,J＝7.3Hz,1H),2.30(ddd,J＝13.4,6.2,1.9Hz,1H),1.92(dt,J＝13.4,11.0Hz,1H),1.26(s,9H)。
实例278D
(2S,4S)-2-[(苄基氧基)甲基]-7-甲氧基-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-4-胺氯化氢
将实例278C(0.17g，0.421mmol)在甲醇(5mL)中的溶液用在二噁烷(1.053mL，4.21mmol)中的4M HCl处理，在室温下搅拌30分钟，并且然后用最小加热在旋转蒸发器上浓缩以提供固体。将固体用甲基叔丁基醚和庚烷处理并且通过过滤收集固体并且用甲基叔丁基醚/庚烷洗涤。将固体在加热下在真空下干燥(50℃，持续1小时)，以提供标题化合物(121.3mg，0.361mmol，86％产率)。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ8.73(bs,3H),7.55(d,J＝8.7Hz,1H),7.41-7.27(m,5H),6.58(dd,J＝8.7,2.6Hz,1H),6.42(d,J＝2.6Hz,1H),4.57(d,J＝6.9Hz,3H),4.37-4.31(m,1H),3.71(s,3H),3.70(d,J＝4.4Hz,2H),2.41-2.36(m,1H),1.85(q,J＝11.8Hz,1H)；LC/MS(ESI+)m/z283(M-NH3)+。
实例278E
(7R)-N-{(2S,4S)-2-[(苄基氧基)甲基]-7-甲氧基-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-4-基}-2,2-二氟-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-甲酰胺
将实例278D(16mg，0.048mmol)和三乙胺(19.92μL，0.143mmol)在CH2Cl2(3mL)中的混合物在N2下冷却至0℃，用实例134F(19.77mg，0.071mmol)在CH2Cl2(约1mL)的溶液处理，并且在室温下搅拌1小时，用37％NH4OH溶液(约0.2mL)处理，搅拌5分钟并且在乙酸乙酯(约30mL)和1M HCl(约10mL)之间分配。将乙酸乙酯层用饱和NaHCO3水溶液(约10mL)洗涤，用盐水洗涤，经干燥(MgSO4)、过滤、并且浓缩。将残余物在硅胶上色谱分离(用在庚烷中的15％至50％乙酸乙酯洗脱(经5分钟))，以提供标题化合物(24mg，0.044mmol，93％产率)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ7.37-7.28(m,5H),6.86(d,J＝8.6Hz,1H),6.82(s,1H),6.61(s,1H),6.46(dd,J＝8.6,2.6Hz,1H),6.39(d,J＝2.6Hz,1H),5.71(d,J＝8.7Hz,1H),5.26(td,J＝9.8,6.6Hz,1H),4.92(d,J＝9.2Hz,1H),4.63-4.56(m,2H),4.35-4.28(m,2H),3.74(s,3H),3.70-3.62(m,2H),2.32(ddd,J＝13.2,6.3,2.1Hz,1H),1.68-1.60(m,1H),1.60(s,3H)；MS(ESI-)m/z538(M-H)-。
实例279
(7R)-N-[(2R,4R)-2-{1-[双(2-羟基乙基)氨甲酰基]环丙基}-7-(三氟甲氧基)-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-4-基]-2,2-二氟-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-甲酰胺
向实例166(45mg，81μmol)和HATU(38mg，100μmol)在无水N,N-二甲基甲酰胺(400μL)中的溶液中添加二异丙基乙胺(42μL，0.24mmol)，随后添加二乙醇胺(21mg，0.20mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(200μL)中的溶液并且将所得溶液在室温下搅拌过夜。添加3:1水/盐水(2mL)，并且将混合物用乙酸乙酯/庚烷萃取。将合并的有机相直接施加在硅胶上进行色谱法(用20％至50％乙腈/CH2Cl2，然后用1:1乙腈/CH2Cl2中的2％甲醇洗脱)，以得到30mg的浅琥珀色泡沫。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ6.97-6.92(m,2H),6.74-6.70(m,1H),6.63(s,2H),6.11(d,J＝8.1Hz,1H),5.26-5.19(m,1H),4.90(d,J＝9.2Hz,1H),4.34(d,J＝9.2Hz,1H),4.31-4.15(m,2H),3.97-3.26(m,7H),2.48-2.40(m,1H),1.78-1.66(m,1H),1.65(s,3H),1.21-1.13(m,1H),1.06-0.94(m,3H)；MS(ESI)m/z 645(M+H)+。
实例280
(7R)-N-[(2S,4S)-2-{1-[双(2-羟基乙基)氨甲酰基]环丙基}-7-(三氟甲氧基)-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-4-基]-2,2-二氟-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-甲酰胺
向实例201(45mg，81μmol)和HATU(38mg，100μmol)在无水N,N-二甲基甲酰胺(400μL)中的溶液中添加二异丙基乙胺(42μL，0.24mmol)，随后添加二乙醇胺(21mg，0.20mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(200μL)中的一半的溶液并且将所得溶液在室温下搅拌过夜。添加3:1水/盐水(2mL)，并且将混合物用乙酸乙酯/庚烷萃取。将合并的有机相直接施加在硅胶上进行色谱法(用20％至50％乙腈/CH2Cl2，然后用1:1乙腈/CH2Cl2中的2％甲醇洗脱)，以得到29mg的浅琥珀色浆状物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.94(d,J＝8.5Hz,1H),6.92(s,1H),6.74-6.69(m,1H),6.64(s,1H),6.64-6.62(m,1H),5.94(d,J＝8.6Hz,1H),5.27-5.19(m,1H),4.95(d,J＝9.2Hz,1H),4.34(d,J＝9.2Hz,1H),4.31-4.15(m,2H),4.00-3.63(m,5H),3.55-3.43(m,1H),3.39-3.26(m,1H),2.50-2.43(m,1H),1.75-1.65(m,1H),1.62(s,3H),1.22-1.15(m,1H),1.07-0.95(m,3H)；MS(ESI)m/z＝645(M+H)+。
实例281
(7R)-N-[(2R,4R)-2-{反式-4-[(3S,4S)-3,4-二羟基吡咯烷-1-羰基]环己基}-7-甲氧基-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-4-基]-2,2-二氟-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-甲酰胺
向实例155(25mg，45μmol)和HATU(22mg，58μmol)在无水N,N-二甲基甲酰胺(200μL)中的溶液中添加二异丙基乙胺(23.5μL，0.135mmol)，随后添加(3S,4S)-吡咯烷-3,4-二醇(7.1mg，69μmol)并且将所得溶液在室温下搅拌过夜。添加3:1水/盐水(0.8mL)，并且将混合物用甲基叔丁基醚萃取。将合并的有机相用1:1水/盐水洗涤，将分离的水相用更多的甲基叔丁基醚萃取，并且将合并的有机相直接施加在二氧化硅上进行色谱法(用50％乙腈/CH2Cl2，然后用1:1乙腈/CH2Cl2中的2％至5％甲醇洗脱)，以得到12mg的白色粉末(41％)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ6.93(s,1H),6.78-6.74(m,1H),6.62(s,1H),6.42(dd,J＝8.5,2.6Hz,1H),6.32(d,J＝2.6Hz,1H),5.72(d,J＝8.7Hz,1H),5.23-5.15(m,1H),4.89(d,J＝9.2Hz,1H),4.34(d,J＝9.2Hz,1H),4.27-4.24(m,1H),4.19-4.15(m,1H),3.89-3.79(m,2H),3.73(s,3H),3.71-3.65(m,1H),3.54-3.45(m,2H),2.36-2.26(m,1H),2.26-2.20(m,1H),2.07-1.99(m,1H),1.90-1.78(m,3H),1.66(s,3H),1.63-1.42(m,3H),1.29-1.09(m,3H)；MS(ESI)m/z＝629(M-H)-。
实例282
(7R)-N-[(2R,4R)-2-{1-[(3S,4S)-3,4-二羟基吡咯烷-1-羰基]环丙基}-7-(三氟甲氧基)-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-4-基]-2,2-二氟-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-甲酰胺
向实例166(45mg，81μmol)和HATU(38mg，100μmol)在无水N,N-二甲基甲酰胺(400μL)中的酸溶液中添加二异丙基乙胺(42μL，0.24mmol)，随后添加(3S,4S)-吡咯烷-3,4-二醇(12.5mg，120μmol)并且将所得溶液在室温下搅拌过夜。添加3:1水/盐水，并且将混合物用甲基叔丁基醚萃取。将合并的有机相用1:1水/盐水洗涤，将分离的水相用更多的甲基叔丁基醚萃取，并且将合并的有机相直接施加在二氧化硅上进行色谱法(用50％乙腈/CH2Cl2，然后用1:1乙腈/CH2Cl2中的2％至5％甲醇洗脱)，以得到37mg的白色粉末(71％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.09(s,1H),6.97-6.92(m,1H),6.74-6.69(m,1H),6.65-6.59(m,3H),5.34-5.26(m,1H),4.99(d,J＝9.3Hz,1H),4.32(d,J＝9.3Hz,1H),4.17-3.94(m,3H),3.86-3.81(m,1H),3.82-3.73(m,1H),3.47-3.38(m,1H),3.15-3.06(m,1H),2.46-2.39(m,1H),1.94-1.83(m,1H),1.64(s,3H),1.06-0.93(m,3H),0.86-0.79(m,1H)；MS(ESI)m/z＝643(M+H)+。
实例283
(7R)-N-[(2R,4R)-2-(1-苄基-1H-四唑-5-基)-7-甲氧基-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-4-基]-2,2-二氟-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-甲酰胺
实例283A
1-苄基-1H-四唑
将苄基胺(4.08mL，37.3mmol)在乙酸(13mL)中的溶液用三乙基原甲酸酯(9.32mL，56.0mmol)处理，并且然后用叠氮化钠(3.15g，48.5mmol)处理。将混合物在80℃下加热17小时并且冷却。将混合物在甲基叔丁基醚(500mL)和1M NaOH(250mL)之间分配。将甲基叔丁基醚层用盐水洗涤，经干燥(MgSO4)、过滤、并且浓缩。将残余物在硅胶上色谱分离(用在庚烷中的25％至100％的乙酸乙酯梯度洗脱(经14分钟))，以提供标题化合物。1H NMR(501MHz,CDCl3)δ8.55(s,1H),7.45-7.39(m,3H),7.35-7.30(m,2H),5.62(s,2H)；LC/MS(ESI+)m/z161(M+H)+。
实例283B
1-苄基-1H-四唑-5-甲醛
将实例283A(801mg，5mmol)和N,N,N',N'-四甲基亚乙基二胺(5mL，33.1mmol)在四氢呋喃(50mL)中的溶液在N2下冷却至-98℃(甲醇/液氮浴)，用在己烷(2.200mL，5.5mmol)中的2.5M正丁基锂经5分钟逐滴处理，在-98℃下搅拌5分钟，用甲酸乙酯(5mL，61.4mmol)经1分钟处理，在-98℃下搅拌30分钟，并且允许温热至室温。将混合物用饱和NH4Cl溶液(30mL)处理并且用乙酸乙酯(250mL)萃取。将有机层用盐水洗涤，经干燥(MgSO4)、过滤、并且浓缩。将残余物在硅胶上色谱分离(用在庚烷中的25％至100％乙酸乙酯梯度洗脱)，以提供标题化合物(0.52g)。1H NMR(501MHz,CDCl3)δ10.24(s,1H),7.42-7.27(m,5H),5.87(s,2H)。
实例283C
(S)-N-[(1E,3S)-3-(1-苄基-1H-四唑-5-基)-3-羟基-1-(2-羟基-4-甲氧基苯基)亚丙基]-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺
将N,N-二异丙基胺(473μL，3.32mmol)在四氢呋喃(11mL)中的溶液在下N2在-78℃下用在己烷(1218μL，3.05mmol)中的2.5M正丁基锂处理，温热至0℃，在0℃下搅拌15分钟，冷却至-78℃，用实例190B(1062mg，2.77mmol)在四氢呋喃(1mL)中的溶液处理，在-78℃下搅拌45分钟，用实例283B(521mg，2.77mmol)在四氢呋喃(5mL)中的溶液处理，在-78℃下搅拌45分钟，用乙酸(238μL，4.15mmol)在四氢呋喃(0.5mL)中的溶液逐滴处理，温热至0℃，经1分钟用在四氢呋喃(3322μL，3.32mmol)中的1M四丁基氟化铵处理，在0℃下搅拌1小时，用甲基叔丁基醚(约100mL)稀释并且用10％柠檬酸(20mL)洗涤。将各层分离并且将水层用甲基叔丁基醚(25mL)萃取。将合并的有机层用饱和NaHCO3水溶液(约25mL)洗涤，用盐水洗涤，经干燥(MgSO4)、过滤、并且浓缩。将残余物在硅胶上色谱分离(用在[9:1CH2Cl2:乙酸乙酯]中的0至100％乙酸乙酯梯度洗脱)，以提供作为第二洗脱异构体的标题化合物(0.51g)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ13.01(s,1H),7.30-7.22(m,5H),7.16(d,J＝9.2Hz,1H),6.39(d,J＝2.6Hz,1H),6.28(dd,J＝9.2,2.6Hz,1H),5.68-5.61(m,2H),5.46-5.39(m,2H),4.11(dd,J＝14.0,6.4Hz,1H),3.86(dd,J＝14.1,5.1Hz,1H),3.82(s,3H),1.38(s,9H)；LC/MS(ESI+)m/z458(M+H)+。
实例283D
(S)-N-[(2R,E)-2-(1-苄基-1H-四唑-5-基)-7-甲氧基-2,3-二氢-4H-1-苯并吡喃-4-亚基]-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺
将实例283C(0.51g，1.115mmol)和三苯基膦(0.351g，1.338mmol)在约1:1甲苯:CH2Cl2(12mL)中的溶液冷却至0℃，用在甲苯中的40wt.％偶氮二甲酸二乙酯溶液(1.269mL，2.79mmol)逐滴处理，在0℃下搅拌10分钟，在室温下搅拌30分钟，用庚烷稀释(约15mL)，搅拌15分钟，并且过滤以去除固体。将滤液在硅胶上色谱分离(用在[9:1CH2Cl2:乙酸乙酯]中的0至50％乙酸乙酯梯度洗脱)，以提供标题化合物。LC/MS(ESI+)m/z440(M+H)+。
实例283E
(S)-N-[(2R,4R)-2-(1-苄基-1H-四唑-5-基)-7-甲氧基-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-4-基]-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺
将实例283D(200mg，0.455mmol)在甲醇(2mL)的溶液在0℃下用NaBH4(39.6mg，1.047mmol)一次全部处理，在0℃下搅拌90分钟并且在乙酸乙酯(30mL)和饱和NaHCO3水溶液(5mL)之间分配。将乙酸乙酯层用盐水洗涤，经(MgSO4)干燥、过滤、并且浓缩。将残余物在硅胶上色谱分离(用在庚烷中的50％至100％乙酸乙酯梯度洗脱)，以提供标题化合物。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.40-7.35(m,3H),7.30-7.24(m,3H),6.57(dd,J＝8.7,2.5Hz,1H),6.19(d,J＝2.5Hz,1H),5.77(d,J＝15.1Hz,1H),5.69(d,J＝15.1Hz,1H),5.40(dd,J＝6.6,4.0Hz,1H),5.00(d,J＝10.3Hz,1H),4.57(dt,J＝10.3,6.3Hz,1H),3.73(s,3H),2.93(ddd,J＝14.7,6.7,4.1Hz,1H),2.66(dt,J＝14.6,6.3Hz,1H),1.30(s,9H).LC/MS(ESI+)m/z442(M+H)+。
实例283F
(2R,4R)-2-(1-苄基-1H-四唑-5-基)-7-甲氧基-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-4-胺氯化氢
将实例283E(20mg，0.045mmol)在甲醇(2mL)的溶液在0℃下用在二噁烷(113μL，0.453mmol)中的4M HCl一次全部处理，在室温下搅拌30分钟并且浓缩。将残余物用甲基叔丁基醚(5mL)和庚烷(5mL)处理。将混合物搅拌5分钟并且将溶剂倾析出。将含有半固体的烧瓶在加热(55℃)下在真空下干燥15分钟以提供标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.78(bs,3H),7.60(d,J＝8.7Hz,1H),7.45-7.33(m,5H),6.69(dd,J＝8.7,2.5Hz,1H),6.22(d,J＝2.5Hz,1H),5.89-5.82(m,3H),4.78-4.69(m,1H),3.71(s,3H),2.91-2.82(m,1H),2.51-2.40(m,1H)；LC/MS(ESI+)m/z 321(M-NH3)+。
实例283G
(7R)-N-[(2R,4R)-2-(1-苄基-1H-四唑-5-基)-7-甲氧基-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-4-基]-2,2-二氟-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-甲酰胺
将实例283F(0.017g，0.045mmol)和三乙胺(0.013mL，0.090mmol)在CH2Cl2(1mL)中的溶液在N2下冷却至0℃，用实例134F(0.019g，0.068mmol)在CH2Cl2(约0.5mL)中的溶液处理，在0℃下搅拌25分钟，并且然后在室温下30分钟。将混合物用37％NH4OH溶液(5滴)处理并且搅拌5分钟。将混合物用乙酸乙酯(30mL)稀释，用1M HCl(5mL)洗涤，用饱和NaHCO3水溶液(5mL)洗涤，用盐水洗涤，经干燥(MgSO4)、过滤、并且浓缩。将残余物在硅胶上色谱分离(用在庚烷中的50％至100％[9:1CH2Cl2:乙酸乙酯]梯度洗脱)，以提供标题化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.81(d,J＝9.1Hz,1H),7.40-7.35(m,3H),7.31-7.27(m,2H),7.07(d,J＝8.6Hz,1H),6.96(s,1H),6.63(s,1H),6.52(dd,J＝8.7,2.5Hz,1H),6.17(d,J＝2.4Hz,1H),5.78(d,J＝15.1Hz,1H),5.64(d,J＝15.0Hz,1H),5.38(td,J＝8.2,4.1Hz,1H),5.32-5.29(m,1H),5.02(d,J＝9.1Hz,1H),4.33(d,J＝9.1Hz,1H),3.72(s,3H),2.79(ddd,J＝14.8,7.6,4.6Hz,2H),2.30(dt,J＝14.9,4.6Hz,1H),1.67(s,2H)；MS(ESI+)m/z 578(M+H)+；MS(ESI-)m/z576(M-H)-。
实例284
(7R)-2,2-二氟-N-{(2S,4S)-7-甲氧基-2-[(6-氧代哒嗪-1(6H)-基)甲基]-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-4-基}-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-甲酰胺
实例284A
2-(2,2-二乙氧基乙基)哒嗪-3(2H)-酮
将3(2H)-哒嗪酮(0.5g，5.20mmol)、溴乙醛缩二乙醇(1.025g，5.20mmol)和K2CO3(0.719g，5.20mmol在N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中的混合物在50℃下加热直到反应完成。将混合物冷却并且在甲基叔丁基醚和水之间分配。将甲基叔丁基醚层用水洗涤，用盐水洗涤，经干燥(MgSO4)、过滤、并且浓缩。将残余物在硅胶上色谱分离(用在庚烷中的15％至100％乙酸乙酯梯度洗脱)，以提供标题化合物(0.28g，1.319mmol，25.4％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.74(dd,J＝3.8,1.7Hz,1H),7.15(dd,J＝9.4,3.8Hz,1H),6.90(dd,J＝9.4,1.7Hz,1H),5.00(t,J＝5.8Hz,1H),4.28(d,J＝5.8Hz,2H),3.72(dq,J＝9.5,7.1Hz,2H),3.52(dq,J＝9.5,7.0Hz,2H),1.14(t,J＝7.0Hz,6H)。
实例284B
(6-氧代哒嗪-1(6H)-基)乙醛
将实例284A(260mg，1.225mmol)在四氢呋喃(3mL)中的溶液用6M HCl(3mL)处理并且在室温下搅拌过夜。将混合物浓缩成油，并且在55℃下在真空下干燥30分钟。将残余物溶解于CH2Cl2(30mL)中，经干燥(MgSO4)、过滤并且浓缩以提供标题化合物(159mg，1.151mmol，94％产率)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ9.67(s,1H),7.80(dd,J＝3.8,1.5Hz,1H),7.24(dd,J＝9.5,3.8Hz,1H),6.98(dd,J＝9.5,1.6Hz,1H),4.94(s,2H)。
实例284C
(S)-N-[(1E,3R)-3-羟基-1-(2-羟基-4-甲氧基苯基)-4-(6-氧代哒嗪-1(6H)-基)亚丁基]-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺
将N,N-二异丙基胺(197μL，1.381mmol)在四氢呋喃(5mL)中的溶液在下N2在-78℃下用在己烷(507μL，1.266mmol)中的2.5M正丁基锂处理，温热至0℃，在0℃下搅拌15分钟，冷却至-78℃，用实例190B(442mg，1.151mmol)在四氢呋喃(1mL)中的溶液处理，在-78℃下搅拌45分钟，用实例284B(159mg，1.151mmol)在四氢呋喃(5mL)中的溶液处理，在-78℃下搅拌45分钟，用乙酸(99μL，1.727mmol)在四氢呋喃中(0.5mL)中的溶液逐滴处理，温热至0℃，经1分钟用在四氢呋喃(1381μL，1.381mmol)中的1M四丁基氟化铵处理，在0℃下搅拌1小时，用甲基叔丁基醚(约100mL)稀释并且用10％柠檬酸(20mL)洗涤。将各层分离并且将水层用甲基叔丁基醚(25mL)萃取。将合并的有机层用饱和NaHCO3水溶液(约25mL)洗涤，用盐水洗涤，经干燥(MgSO4)、过滤、并且浓缩。将残余物在硅胶上色谱分离(用在甲基叔丁基醚中的0至50％乙酸乙酯梯度洗脱，然后进一步用在甲基叔丁基醚中的0至100％[3:1乙酸乙酯:乙醇]梯度洗脱)，以提供作为第一洗脱异构体的标题化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ13.08(s,1H),7.81(dd,J＝3.8,1.6Hz,1H),7.50(d,J＝9.1Hz,1H),7.20(dd,J＝9.4,3.8Hz,1H),6.96(dd,J＝9.4,1.6Hz,1H),6.47(dd,J＝9.0,2.6Hz,1H),6.42(d,J＝2.6Hz,1H),4.80(d,J＝8.2Hz,1H),4.50-4.42(m,2H),4.36-4.28(m,1H),3.82(s,3H),3.51-3.37(m,2H),1.35(s,9H)；LC/MS(ESI+)m/z408(M+H)+。
实例284D
(S)-N-{(2S,E)-7-甲氧基-2-[(6-氧代哒嗪-1(6H)-基)甲基]-2,3-二氢-4H-1-苯并吡喃-4-亚基}-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺
将实例284C(80mg，0.196mmol)和三苯基膦(61.8mg，0.236mmol)在CH2Cl2(2mL)中的溶液冷却至0℃，用在甲苯中的40wt.％偶氮二甲酸二乙酯溶液(224μL，0.491mmol)逐滴处理，在0℃下搅拌10分钟，在室温下搅拌30分钟，用庚烷稀释(约5mL)，搅拌15分钟并且过滤以去除固体。将滤液在硅胶上色谱分离(用在庚烷中的15％-100％[在乙酸乙酯中的10％乙醇]梯度洗脱)，以提供标题化合物(22mg)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.93(d,J＝8.9Hz,1H),7.80(dd,J＝3.8,1.7Hz,1H),7.20(dd,J＝9.5,3.8Hz,1H),6.96(dd,J＝9.5,1.6Hz,1H),6.56(dd,J＝8.9,2.5Hz,1H),6.34(d,J＝2.5Hz,1H),4.83(dddd,J＝10.8,7.5,5.2,3.4Hz,1H),4.62(dd,J＝13.3,7.4Hz,1H),4.33(dd,J＝13.3,5.3Hz,1H),3.83-3.76(m,4H),2.87(dd,J＝17.1,10.8Hz,1H),1.29(d,J＝2.6Hz,9H)；LC/MS(ESI+)m/z 390(M+H)+。
实例284E
(S)-N-{(2S,4S)-7-甲氧基-2-[(6-氧代哒嗪-1(6H)-基)甲基]-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-4-基}-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺
将实例284D(22mg，0.056mmol)在甲醇(2mL)中的溶液在0℃下用NaBH4(4.92mg，0.130mmol)一次全部处理，并且在0℃下搅拌2小时。将反应混合物在乙酸乙酯(30mL)和饱和NaHCO3水溶液(5mL)之间分配。将乙酸乙酯层用盐水洗涤，经干燥(MgSO4)、过滤并且浓缩.将残余物在硅胶上色谱分离(用在庚烷中的50％至100％[在乙酸乙酯中的10％乙醇]梯度洗脱，然后用[在乙酸乙酯中的25％乙醇]洗脱)，以提供标题化合物。1H NMR(501MHz,CDCl3)δ7.80(dd,J＝3.8,1.7Hz,1H),7.49(dd,J＝8.7,0.8Hz,1H),7.21(dd,J＝9.5,3.8Hz,1H),6.96(dd,J＝9.5,1.7Hz,1H),6.53(dd,J＝8.7,2.6Hz,1H),6.31(d,J＝2.6Hz,1H),4.68-4.62(m,2H),4.51(dd,J＝13.3,7.8Hz,1H),4.37(dd,J＝13.3,4.4Hz,1H),3.73(s,3H),3.47(d,J＝6.9Hz,1H),2.33(ddd,J＝13.4,6.2,2.1Hz,1H),1.93(dt,J＝13.4,10.5Hz,1H),1.24(s,9H)。
实例284F
2-{[(2S,4S)-4-氨基-7-甲氧基-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-基]甲基}哒嗪-3(2H)-酮氯化氢
将实例284E(42mg，0.107mmol)在甲醇(2mL)中的溶液在室温下用在二噁烷(268μL，1.073mmol)中的4M HCl一次全部处理，在室温下搅拌30分钟，并且浓缩。将残余物用甲基叔丁基醚(5mL)和庚烷(5mL)处理。将混合物搅拌5分钟并且通过过滤收集固体。将固体在加热(55℃)下在真空下干燥15分钟以提供标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.77(bs,3H),7.98(dd,J＝3.8,1.6Hz,1H),7.56(d,J＝8.7Hz,1H),7.46(dd,J＝9.5,3.9Hz,1H),7.00(dd,J＝9.5,1.6Hz,1H),6.58(dd,J＝8.7,2.5Hz,1H),6.31(d,J＝2.5Hz,1H),4.61-4.46(m,3H),4.27(dd,J＝12.9,4.8Hz,1H),3.70(s,3H),2.44(dd,J＝12.2,6.3Hz,1H),1.78(q,J＝11.5Hz,1H)；LC/MS(ESI+)m/z 271(M-NH3)+。
实例284G
(7R)-2,2-二氟-N-{(2S,4S)-7-甲氧基-2-[(6-氧代哒嗪-1(6H)-基)甲基]-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-4-基}-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-甲酰胺
将实例284F(0.036g，0.11mmol)和三乙胺(0.031mL，0.220mmol)在CH2Cl2(1mL)中的溶液在N2下冷却至0℃，用实例134F(0.046g，0.165mmol)在CH2Cl2(约0.5mL)中的溶液处理，在0℃下搅拌25分钟，并且然后在室温下15分钟。将混合物冷却至0℃，用37％NH4OH溶液(5滴)处理并且搅拌5分钟。将混合物用乙酸乙酯(30mL)稀释，用1M HCl(5mL)洗涤，用饱和NaHCO3水溶液(5mL)洗涤，用盐水洗涤，经干燥(MgSO4)、过滤、并且浓缩。将残余物在硅胶上色谱分离(用在庚烷中的50％-100％乙酸乙酯梯度洗脱)，以提供标题化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.79(dd,J＝3.8,1.7Hz,1H),7.20(dd,J＝9.5,3.8Hz,1H),6.95(dd,J＝9.5,1.7Hz,1H),6.88(s,1H),6.82(d,J＝8.6Hz,1H),6.63(s,1H),6.45(dd,J＝8.6,2.5Hz,1H),6.32(d,J＝2.5Hz,1H),5.61(d,J＝8.6Hz,1H),5.28-5.20(m,1H),4.94(d,J＝9.2Hz,1H),4.66-4.55(m,1H),4.47(dd,J＝13.1,6.5Hz,1H),4.37-4.30(m,2H),3.72(s,3H),2.39-2.32(m,1H),1.69-1.53(m,4H)；MS(ESI-)m/z 526(M-H)-。
实例285
(7R)-2,2-二氟-N-{(2R,4R)-7-甲氧基-2-[(6-氧代哒嗪-1(6H)-基)甲基]-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-4-基}-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-甲酰胺
实例285A
(S)-N-[(1E,3S)-3-羟基-1-(2-羟基-4-甲氧基苯基)-4-(6-氧代哒嗪-1(6H)-基)亚丁基]-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺
用于制备实例284C的程序提供作为第二洗脱异构体的标题化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ13.51(s,1H),7.82(dd,J＝3.8,1.5Hz,1H),7.59(d,J＝9.0Hz,1H),7.24(dd,J＝9.5,3.9Hz,1H),7.00(dd,J＝9.4,1.5Hz,1H),6.46(dd,J＝9.0,2.6Hz,1H),6.43(d,J＝2.5Hz,1H),4.54(bs,1H),4.50-4.41(m,2H),4.16-4.10(m,1H),3.83(s,3H),3.63(dd,J＝13.6,9.0Hz,1H),3.34(dd,J＝13.5,3.5Hz,1H),1.33(s,9H)；LC/MS(ESI+)m/z408(M+H)+。
实例285B
(S)-N-{(2R,E)-7-甲氧基-2-[(6-氧代哒嗪-1(6H)-基)甲基]-2,3-二氢-4H-1-苯并吡喃-4-亚基}-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺
将实例285A(25mg，0.061mmol)和三苯基膦(19.31mg，0.074mmol)在CH2Cl2(5mL)中的溶液冷却至0℃，用在甲苯中的40wt.％偶氮二甲酸二乙酯溶液(69.9μL，0.153mmol)逐滴处理，在0℃下搅拌10分钟，在室温下搅拌30分钟，用庚烷稀释(约50mL)，搅拌15分钟并且过滤以去除固体。将滤液在硅胶上色谱分离(用在庚烷中的15％至100％[在乙酸乙酯中的10％乙醇]梯度洗脱)，以提供标题化合物(21mg，0.054mmol，88％产率)。1H NMR(501MHz,CDCl3)δ7.90(d,J＝8.9Hz,1H),7.82(dd,J＝3.8,1.7Hz,1H),7.21(dd,J＝9.5,3.8Hz,1H),6.96(dd,J＝9.5,1.7Hz,1H),6.55(dd,J＝8.9,2.5Hz,1H),6.32(d,J＝2.5Hz,1H),4.81-4.75(m,1H),4.60(dd,J＝13.5,8.2Hz,1H),4.38(dd,J＝13.5,4.0Hz,1H),3.79(s,3H),3.58(dd,J＝17.3,2.9Hz,1H),3.06(dd,J＝17.3,12.2Hz,1H),1.30(s,9H)；LC/MS(ESI+)m/z 390(M+H)+。
实例285C
(S)-N-{(2R,4R)-7-甲氧基-2-[(6-氧代哒嗪-1(6H)-基)甲基]-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-4-基}-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺
将实例285B(22mg，0.056mmol)在甲醇(2mL)中的溶液在0℃下用NaBH4(4.92mg，0.130mmol)一次全部处理，在0℃下搅拌2小时并且在乙酸乙酯(30mL)和饱和NaHCO3水溶液(5mL)之间分配。将乙酸乙酯层用盐水洗涤，经干燥(MgSO4)、过滤、并且浓缩以提供标题化合物(22.8mg，0.058mmol，103％产率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.80(dd,J＝3.8,1.6Hz,1H),7.29-7.26(m,1H),7.20(dd,J＝9.4,3.8Hz,1H),6.96(dd,J＝9.5,1.6Hz,1H),6.49(dd,J＝8.6,2.5Hz,1H),6.31(d,J＝2.5Hz,1H),4.71-4.63(m,1H),4.62-4.49(m,2H),4.33(dd,J＝13.2,5.0Hz,1H),3.73(s,3H),3.32(d,J＝10.6Hz,1H),2.69(ddd,J＝13.3,6.0,1.5Hz,1H),1.85(dt,J＝13.3,11.2Hz,1H),1.29(s,9H)。
实例285D
2-{[(2R,4R)-4-氨基-7-甲氧基-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-基]甲基}哒嗪-3(2H)-酮氯化氢
将实例285C(22.8mg，0.058mmol)在甲醇(2mL)的溶液用在二噁烷(146μL，0.582mmol)中的4M HCl处理，在室温下搅拌30分钟并浓缩。将残余物用甲基叔丁基醚(5mL)和庚烷(5mL)处理。将混合物搅拌5分钟并且通过过滤收集固体。将固体在加热(55℃)下在真空下干燥15分钟以提供标题化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.70(bs,3H),7.98(dd,J＝3.8,1.6Hz,1H),7.53(d,J＝8.7Hz,1H),7.46(dd,J＝9.5,3.8Hz,1H),7.01(dd,J＝9.5,1.6Hz,1H),6.58(dd,J＝8.7,2.6Hz,1H),6.32(d,J＝2.5Hz,1H),4.62-4.45(m,3H),4.27(dd,J＝12.8,4.8Hz,1H),3.70(s,3H),2.43(dd,J＝12.1,6.2Hz,1H),1.78(q,J＝11.5Hz,1H)；LC/MS(ESI+)m/z271(M-NH3)+。
实例285E
(7R)-2,2-二氟-N-{(2R,4R)-7-甲氧基-2-[(6-氧代哒嗪-1(6H)-基)甲基]-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-4-基}-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-甲酰胺
将实例285D(0.017mL，0.120mmol)在CH2Cl2(1mL)中的溶液在N2下冷却至0℃，用实例134F(0.025g，0.090mmol)在CH2Cl2(约0.5mL)中的溶液处理，在0℃下搅拌25分钟，并且然后在室温下25分钟。将混合物用37％NH4OH溶液(5滴)处理并且搅拌5分钟。将混合物用乙酸乙酯(30mL)稀释，用1M HCl(5mL)洗涤，用饱和NaHCO3水溶液(5mL)洗涤，用盐水洗涤，经干燥(MgSO4)、过滤、并且浓缩。将残余物在硅胶上色谱分离(用在庚烷中的15％至50％乙酸乙酯梯度洗脱)，以提供标题化合物。1H NMR(501MHz,CDCl3)δ7.79(dd,J＝3.8,1.7Hz,1H),7.20(dd,J＝9.5,3.8Hz,1H),6.95(dd,J＝9.5,1.7Hz,1H),6.91(s,1H),6.75(dd,J＝8.6,0.9Hz,1H),6.62(s,1H),6.44(dd,J＝8.6,2.6Hz,1H),6.33(d,J＝2.6Hz,1H),5.67(d,J＝8.6Hz,1H),5.26-5.20(m,1H),4.88(d,J＝9.3Hz,1H),4.63-4.57(m,1H),4.47(dd,J＝13.1,6.5Hz,1H),4.36-4.31(m,2H),3.73(s,3H),2.35(ddd,J＝13.1,6.3,1.7Hz,1H),1.66(s,3H),1.59(dt,J＝13.1,11.2Hz,1H)；MS(ESI-)m/z 526(M-H)-。
实例286
(7R)-N-(1-[(2R)-3-(苄基氧基)-2-羟基丙基]-2-{1-[(苄基氧基)甲基]环丙基}-6-氟-1H-吲哚-5-基)-2,2-二氟-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-甲酰胺
将来自实例3B的产物(296.4mg，1.148mmol)溶解于二氯甲烷(5mL)中。添加草酰氯(500μL)和N,N-二甲基甲酰胺(50μL)，这导致反应混合物起泡。将反应在环境温度下搅拌1小时。将反应浓缩，并且将残余物溶解于二氯甲烷(2mL)中,并且浓缩两次。将残余物溶解于二氯甲烷(4mL)和吡啶(2mL)中。添加实例136E的产物(323.6mg，0.682mmol)，并且将反应混合物在60℃下搅拌21小时。将反应混合物浓缩，并且将残余物通过硅胶色谱法纯化(在二氯甲烷中的5％乙酸乙酯，Rf＝0.44)，以得到标题化合物(326.6mg，63％)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ9.22(s,1H),7.55(s,1H),7.39-7.19(m,10H),7.15(dd,J＝7.4,2.0Hz,2H),7.03(s,1H),6.31(s,1H),5.15(d,J＝5.3Hz,1H),5.08(d,J＝9.0Hz,1H),4.60-4.48(m,2H),4.44-4.31(m,4H),4.16(dd,J＝14.7,8.9Hz,1H),4.09-4.00(m,1H),3.59-3.37(m,4H),1.66(s,3H),1.09-0.98(m,1H),0.93-0.81(m,3H)；MS(ESI+)m/z 715(M+H)+。
实例287
乙基1-(氨基甲基)-4-[(2R,4R)-4-{[(7R)-2,2-二氟-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-羰基]氨基}-7-(三氟甲氧基)-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-基]环己烷-1-甲酸酯
将实例148B的产物(283mg，0.45mmol)在无水四氢呋喃(2.5mL)中的溶液在氮气下用-70℃浴冷却并且用在四氢呋喃(990μL，0.99mmol)中的1M双(三甲基硅烷基)氨基钾经7分钟逐滴处理。将干冰从浴中取出并且经80分钟将浴升温至-20℃。保持在该温度附近20分钟，然后冷却回到-50℃。缓慢添加多聚甲醛(54mg，1.8mmol)在四氢呋喃(1.0mL)中的悬浮液，同时将浴保持在-45℃或低于-45℃。完成添加后，使浴升温至0℃，保持20分钟，然后用饱和NH4Cl水溶液(500μL)淬灭反应。几分钟后，去除浴，并且还添加浓NH4OH水溶液(500μL)并且充分混合。将水相去除并且用乙酸乙酯萃取两次，并且将合并的有机相用1:1浓NH4OH水溶液/1M Na2CO3水溶液(600μL)洗涤两次，每次洗涤又用更多乙酸乙酯反萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，经干燥(Na2SO4)并且直接置于二氧化硅上进行色谱法(用0-5％浓NH4OH水溶液/乙腈洗脱)。将合并的级分浓缩，用稀盐水洗涤，经干燥(Na2SO4)、过滤、并且浓缩至156mg的白色泡沫(52％)。1H NMR(400MHz,CD2Cl2)δ6.96-6.91(m,2H),6.72-6.68(m,1H),6.65(s,1H),6.65-6.63(m,1H),5.68(d,J＝9.0Hz,1H),5.28-5.20(m,1H),4.90(d,J＝9.3Hz,1H),4.35(d,J＝9.3Hz,1H),4.15(q,J＝7.1Hz,2H),3.95-3.89(m,1H),2.28-2.16(m,3H),1.92-1.85(m,1H),1.72-1.46(m,7H？),1.31-1.04(m,8H)；MS(ESI)m/z＝657(M+H)+。
实例288
4-[(2R,4R)-4-{[(7R)-2,2-二氟-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-羰基]氨基}-7-(三氟甲氧基)-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-基]-1-(羟基甲基)环己烷-1-甲酸
实例288A
乙基4-[(2R,4R)-4-{[(7R)-2,2-二氟-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-羰基]氨基}-7-(三氟甲氧基)-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-基]-1-(羟基甲基)环己烷-1-甲酸酯
将实例148B的产物(63mg，100μmol)在无水四氢呋喃(700μL)中的溶液在氮气下用-40℃浴冷却。滴加在四氢呋喃(240μL，0.24mmol)中的1M双(三甲基硅烷基)氨基锂并且将反应混合物在接近-40℃下搅拌30分钟。添加多聚甲醛(9mg，0.3mmol)在四氢呋喃(200μL)中的悬浮液，将该混合物在接近-35℃下再搅拌30分钟，然后允许经两小时升温至15℃。将反应用饱和NH4Cl水溶液(100μL)和浓NH4OH水溶液(200μL)淬灭。将水相分离并且用乙酸乙酯萃取并且将合并的有机相用1:1浓NH4OH水溶液/盐水洗涤。将分离的水相再次用乙酸乙酯萃取并且将合并的有机相经干燥(Na2SO4)、过滤、并且浓缩。将残余物在二氧化硅上色谱分离(用1:9乙酸乙酯/CH2Cl2，然后用1:9乙酸乙酯/CH2Cl2中的1％乙酸洗脱)，以得到17mg的清胶(25％)。MS(ESI)m/z＝656(M-H)-。
实例288B
4-[(2R,4R)-4-{[(7R)-2,2-二氟-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-羰基]氨基}-7-(三氟甲氧基)-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-基]-1-(羟基甲基)环己烷-1-甲酸
将实例288A的产物(17mg，26μmol)溶解于二噁烷(250μL)中，用2M NaOH水溶液(150μL)处理，在75℃下加热四小时，并且然后在室温下搅拌三周。将反应混合物用3M柠檬酸水溶液(80μL)淬灭并且用甲基叔丁基醚萃取。将合并的萃取物用盐水洗涤，经干燥(Na2SO4)、浓缩、吸收于二氯甲烷中，过滤，并且再浓缩至16mg的琥珀色浆状物(98％)。1HNMR(501MHz,CDCl3)δ7.33-7.20(m,2H),6.92-6.90(m,1H),6.88-6.83(m,1H),6.72-6.62(m,3H),5.69-5.64(m,1H),5.29-5.21(m,1H),4.91-4.87(m,1H),4.37-4.32(m,1H),3.99-3.89(m,1H),3.64-3.58(m,1H),2.33-2.20(m,2H),2.01-1.88(m,1H),1.85-1.12(m,11H)；MS(ESI)m/z＝628(M-H)-。
实例289
1-(氨基甲基)-4-[(2R,4R)-4-{[(7R)-2,2-二氟-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-羰基]氨基}-7-(三氟甲氧基)-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-基]环己烷-1-甲酸
将实例287的产物(115mg，0.17mmol)溶解于二噁烷(1.5mL)中，用2M NaOH水溶液(1.0mL)处理并且在75℃下加热四小时，在室温下搅拌三周，并且然后再在75℃加热41小时。将反应混合物用3M柠檬酸水溶液(250μL)淬灭并且通过硅藻土过滤，用乙酸乙酯彻底冲洗。分离滤液的水相并且用乙酸乙酯萃取。将合并的有机相经干燥(Na2SO4)、过滤、浓缩并且通过Alltech ExtractClean C18柱(用20％至100％甲醇/H2O洗脱)，以得到71mg的灰白色粉末(64％)。1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.20(s,1H),7.10-7.06(m,1H),6.78-6.71(m,2H),6.64-6.61(m,1H),5.28-5.22(m,1H),5.01-4.97(m,1H),4.38-4.34(m,1H),4.04-3.98(m,1H),3.20(s,1H),2.84-2.79(m,1H),2.28-2.03(m,3H),1.89-1.75(m,2H),1.74-1.49(m,7H？),1.35-1.27(m,1H),1.2-1.11(m,1H)；MS(ESI)m/z＝627(M-H)-。
实例290
反式-4-[(2R,4R)-6-溴-4-{[(7R)-2,2-二氟-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-羰基]氨基}-7-甲氧基-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-基]环己烷-1-甲酸
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.96(s,1H),6.85(d,J＝1.0Hz,1H),6.65(s,1H),6.35(s,1H),5.63(d,J＝8.9Hz,1H),5.26-5.13(m,1H),4.88(d,J＝9.4Hz,1H),4.36(d,J＝9.4Hz,1H),3.90(ddd,J＝11.4,5.5,1.4Hz,1H),3.82(s,3H),2.38-2.18(m,2H),2.18-1.99(m,3H),1.68(s,3H),1.65-1.38(m,5H),1.30-1.10(m,3H).LC/MS(ESI-)m/z 624.1(M-H)-。
实例291
反式-4-[(2R,4R)-4-{[(7R)-2,2-二氟-4-碘-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-羰基]氨基}-7-甲氧基-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-基]环己烷-1-甲酸
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.89(s,1H),6.82(d,J＝8.6Hz,1H),6.48(dd,J＝8.6,2.6Hz,1H),6.37(d,J＝2.6Hz,1H),5.65(d,J＝8.7Hz,1H),5.34-5.13(m,1H),5.00(d,J＝9.4Hz,1H),4.45(d,J＝9.4Hz,1H),3.91(dd,J＝11.3,5.5Hz,1H),3.83-3.69(s,3H),2.39-2.21(m,3H),2.17-1.98(m,3H),1.88(td,J＝6.1,5.6,2.8Hz,1H),1.70(s,3H),1.65-1.39(m,4H),1.26(dtd,J＝30.1,12.8,3.3Hz,2H)；LC/MS(ESI-)m/z 670.1(M-H)-。
实例292
4-[(2R,4R)-4-{[(7S)-2,2-二氟-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-羰基]氨基}-7-甲氧基-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-基]环己烷-1-甲酸
1H NMR(700MHz,CDCl3)δ6.86(s,1H),6.82(d,J＝8.5Hz,1H),6.64(s,1H),6.44(dd,J＝8.5,2.6Hz,1H),6.33(d,J＝2.6Hz,1H),5.56(d,J＝8.8Hz,1H),5.23(m,1H),4.92(d,J＝9.2Hz,1H),4.36(d,J＝9.2Hz,1H),3.89(m,1H),3.74(s,3H),2.33(tt,J＝12.3,3.5Hz,1H),2.26(dd,J＝12.8,6.2Hz,1H),2.11(m,2H),2.07(m,1H),1.86(m,1H),1.64(s,3H),1.59(m,1H),1.47(m,2H),1.22(m,2H)；MS(ESI-)m/z 544(M-1)-。
实例293
4-[(2S,4S)-4-{[(7S)-2,2-二氟-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-羰基]氨基}-7-甲氧基-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-基]环己烷-1-甲酸
1H NMR(700MHz,CDCl3)δ6.91(s,1H),6.77(d,J＝8.6Hz,1H),6.63(s,1H),6.44(dd,J＝8.6,2.6Hz,1H),6.34(d,J＝2.6Hz,1H),5.60(d,J＝8.7hz,1H),5.21(m,1H),4.89(d,J＝9.3Hz,1H),4.34(d,J＝9.3Hz,1H),3.89(m,1H),3.75(s,3H),2.31(tt,J＝12.3,3.7Hz,1H),2.25(dd,J＝12.8,6.2Hz,1H),2.10(m,2H),2.04(m,1H),1.85(m,1H),1.67(s,3H),1.57(m,1H),1.46(m,2H),1.24(m,2H)；MS(ESI-)m/z 544(M-1)-。
生物活性的确定
细胞测定
细胞表面表达-辣根过氧化物酶(CSE-HRP)测定：
在人肺源性上皮细胞系(CFBE41o-)(Veit G等人，(2012)Mol Biol Cell.[分子与细胞生物学]23(21):4188-4202)中开发了用测试化合物校正后测量F508delCFTR细胞表面表达的细胞测定。这通过在第四个外表面循环中表达与辣根过氧化物酶(HRP)一起的F508delCFTR突变，并且然后使用来自与测试校正化合物孵育过夜的这些细胞CFBE41o-F508delCFTR-HRP的发光读数来测量HRP活性来实现。简言之，对于该初步测定，将CFBE41o-F508delCFTR-HRP细胞以4,000个细胞/孔与0.5μg/mL多西环素一起接种于384孔板(Greiner Bio-one；Cat 781080)中以诱导F508delCFTR-HRP表达，并且进一步在37℃，5％CO2下孵育72小时。然后以所需浓度添加测试化合物，并且在33℃下进一步孵育18-24小时。测试的最高浓度是20μM，其中使用3倍稀释的8点浓度响应曲线。运行三个重复平板以确定一个EC50。所有板均含有阴性对照(二甲基亚砜，DMSO)和阳性对照(3μM 3-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)环丙基]羰基}氨基)-7-甲氧基-3,4-二氢-2H-色原烯-2-基]苯甲酸)连同阳性对照的板上浓度响应。孵育后，将平板用Dulbecco磷酸盐缓冲盐水(DPBS)洗涤5次，随后添加HRP底物鲁米诺(50μL)，并且使用
Figure BDA0001596543650005291
多标记微孔板检测仪(珀金埃尔默股份有限公司(Perkin Elmer)；产品号2104-0010)上的发光读数测量HRP活性。使用
Figure BDA0001596543650005292
Assay Explorer v3.3分析来自实验的原始计数。
Z'大于0.5被用作板的质量通过控制标准。
Z'被定义为：
1-[3*SD阳性对照+3*SD阴性对照/绝对值(平均阳性对照-平均阴性对照)]
其中“SD”是标准偏差。
使用以下公式将在测试化合物的8个测试浓度中的每一个处测量的％活性相对于板上阳性对照标准化：
％活性＝[(测试化合物响应-DMSO响应)/(阳性对照响应-DMSO响应)]*100
在任何测试浓度下测试化合物所达到的最大％活性在表1中呈现，同时呈现使用具有可变希尔斜率方程的下述一般S形曲线(描述为
Figure BDA0001596543650005293
Assay Explorerv3.3软件中Model 42)计算出的EC50：
y＝(a-d)/(1+(x/c)^b)+d
具有浓度、响应、顶部、底部、EC50和希尔斜率的一般S形曲线。
该模型描述了具有可调基线的S形曲线，a。该方程可以用来拟合曲线，其中响应相对于自变量“x”递增抑或递减。
“x”是被测药物的浓度。
“y”是响应。
“a”是最大响应，并且“d”是最小响应
“c”是曲线的拐点(EC50)。也就是说，当x＝c时，“y”在下和上渐近线中间。
“b”是斜率因子或希尔系数。当响应随着剂量的增加而增加时，b的符号是正的，当响应随着剂量的增加而减少时，b的符号是负的(抑制)。
表1.CSE-HRP数据
Figure BDA0001596543650005301
Figure BDA0001596543650005311
Figure BDA0001596543650005321
Figure BDA0001596543650005331
Figure BDA0001596543650005341
Figure BDA0001596543650005351
Figure BDA0001596543650005361
人支气管上皮细胞跨上皮钳位电路传导分析：
使用原代人支气管上皮细胞(hBE)的基于细胞的测定法用作测试新型F508delCFTR校正子针对具有F508del/F508del CFTR突变的原代hBE细胞的活性的第二测定。该测定使用TECC-24(24孔的跨上皮钳位电路)仪器，其通过测量极化上皮细胞产生的等效短路电流(Ieq)来测量突变通道的功能性。该仪器通过测量开路电路格式中的跨上皮电位差(Vt)和跨上皮电阻(Rt)来工作，并且通过使用欧姆定律(Ieq＝Vt/Rt)来计算Ieq。测定以24孔形式进行，并且在相同的时间点测量所有24孔，从而为该测定提供更高的通量。
将来自F508del/F508delCFTR患者的原代人支气管上皮(hBE)细胞从1×106个细胞扩增到250×106个细胞(Neuberger T,Burton B,Clark H和VanGoor F；Cystic Fibrosis[囊性纤维化]，Methods in Mole Biol[分子生物学方法]741；编辑.Amaral MD和Kunzelmann K,2011)。出在此目的，将从具有纯合突变的CF患者中分离的细胞接种到用3T3条件培养基包被的24孔Corning(Cat#3378)滤板上并且使用
Figure BDA0001596543650005371
G补充分化培养基在气-液界面生长35天。在实验前72小时使用磷酸盐缓冲盐水(PBS)中的3mM二硫苏糖醇(DTT)去除顶端表面粘液。使用PBS在实验前24小时再次清洗顶端表面。将细胞与校正化合物的所需剂量响应一起在37℃，5％CO2下孵育18-24小时。校正化合物仅被添加到上皮细胞的基底外侧。
在测量TECC校正活性的当天，将细胞切换成无碳酸氢盐和无血清的F-12库恩氏培养基，并使其在无CO2培养箱中平衡90分钟。在测量时，过滤器的顶侧和基底外侧用F-12库恩氏改性培养基(具有20mM 4-(2-羟基乙基)-1-哌嗪乙磺酸(HEPES)，pH 7.4(使用1M三(羟基甲基)氨基甲烷(Tris))浴洗，在36.5℃下进行测量。使用24通道跨上皮电流钳(TECC-24)测量跨上皮电压(Vt)和跨上皮电阻(Rt)。依次添加苯扎米尔(顶端6μM添加；用于抑制上皮ENaC通道)、毛喉素(顶端和基底外侧10μM添加；用于激活CFTR通道)、对照增效剂(N-(3-氨甲酰基-5,5,7,7-四甲基-4,7-二氢-5H-噻吩并[2,3-c]吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-甲酰胺；顶端和基底外侧1μM添加；用于增强CFTR通道)和布美他尼(基底外侧20μM添加；用于抑制Na:2Cl:K共转运蛋白，抑制由CFTR通道驱动的Cl-分泌的间接测量)，测量对其的电流响应。
所有板均含有阴性对照(二甲基亚砜，DMSO)与阳性对照(3μM的3-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)环丙基]羰基}氨基)-7-甲氧基-3,4-二氢-2H-色原烯-2-基]苯甲酸)，该阴性对照与对照增效剂(N-(3-氨甲酰基-5,5,7,7-四甲基-4,7-二氢-5H-噻吩并[2,3-c]吡喃-2-基)-1H-吡唑-5-甲酰胺)结合设置无效响应并且该阳性对照与该对照增效剂结合设置100％响应以测量突变的CFTR通道的校正。报告的最大活性百分比是相对于阳性对照值。
使用以下公式将在测试化合物的6个测试浓度中的每一个处测量的％活性相对于板上阳性对照标准化：
％活性＝[(测试化合物响应-DMSO响应)/(阳性对照响应-DMSO响应)]*100
使用四参数变量斜率的下列log(激动剂)对比响应用于计算EC50(Prism v 5软件中的4PL)：
F(x)＝D+(A-D)/(1+(x/C)^B)
其中：
“x”是被测药物的浓度。
“F(x)”是响应。
“A”是最大响应，并且“D”是最小响应
“C”是曲线的拐点(EC50)。也就是说，当x＝C时，“F(x)”在下和上渐近线中间。。
“B”是斜率因子或希尔系数。当响应随着剂量的增加而增加时，B的符号是正的，当响应随着剂量的增加而减少时，B的符号是负的(抑制)。
表2呈现了测试的校正化合物的最大活性百分比和EC50值。
表2.hBE-TECC数据
Figure BDA0001596543650005391
Figure BDA0001596543650005401
表3呈现了在指定的测试浓度下达到的测试化合物的最大％活性
表3
实例 测试浓度(μM) 最大活性％(％)
11 1 91
25 10 61
27 3 54
30 10 47
32 3 51
35 3 80
36 10 77
39 3 47
83 10 100
89 1 84
90 1 65
95 1 50
应当理解，前面的详细描述和伴随的示例仅仅是说明性的，并且不被视为对本发明的范围的限制，本发明范围仅由所附权利要求及其等同物限定。对于所描述的实施例的各种变化和修改对于本领域技术人员将是显而易见的。在不偏离本发明的精神和范围的情况下，可以进行本发明用途的这样的改变和修饰(这些改变和修饰包括但不限于：与化学结构、取代基、衍生物、中间体、合成、配制或方法相关的那些)，或这样的改变和修饰的任何组合。

Claims (10)

1.乙基反式-4-[(2R,4R)-4-{[(7R)-2,2-二氟-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-羰基]氨基}-7-(三氟甲氧基)-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-基]环己烷-1-甲酸酯，或其药学上可接受的盐。
2.反式-4-[(2R,4R)-4-{[(7R)-2,2-二氟-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-羰基]氨基}-7-(三氟甲氧基)-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-基]环己烷-1-甲酸，或其药学上可接受的盐。
3. 6-[(2R,4R)-7-(二氟甲氧基)-4-{[(7R)-2,2-二氟-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-羰基]氨基}-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-基]吡啶-3-甲酸，或其药学上可接受的盐。
4.反式-4-[(2R,4R)-4-{[(7R)-2,2-二氟-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-羰基]氨基}-7-甲氧基-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-基]环己烷-1-甲酸，或其药学上可接受的盐。
5.乙基反式-4-[(2R,4R)-7-(二氟甲氧基)-4-{[(7R)-2,2-二氟-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-羰基]氨基}-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-基]环己烷-1-甲酸酯，或其药学上可接受的盐。
6.反式-4-[(2R,4R)-7-(二氟甲氧基)-4-{[(7R)-2,2-二氟-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-羰基]氨基}-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-基]环己烷-1-甲酸，或其药学上可接受的盐。
7. 1-[(2R,4R)-4-{[(7R)-2,2-二氟-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-羰基]氨基}-7-(三氟甲氧基)-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-基]环丙烷-1-甲酸，或其药学上可接受的盐。
8.反式-4-[(2R,4R)-4-{[(5S)-2,2-二氟-5-甲基-6,7-二氢-2H,5H-茚并[5,6-d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-羰基]氨基}-7-(三氟甲氧基)-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-基]环己烷-1-甲酸，或其药学上可接受的盐。
9.反式-4-[(2R,4R)-4-{[(5S)-2,2-二氟-5-甲基-6,7-二氢-2H,5H-茚并[5,6-d][1,3]间二氧杂环戊烯-5-羰基]氨基}-7-甲氧基-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-基]环己烷-1-甲酸，或其药学上可接受的盐。
10.反式-4-[(2R,4R)-4-{[(7R)-2,2-二氟-7-甲基-6,7-二氢-2H-呋喃并[2,3-f][1,3]苯并间二氧杂环戊烯-7-羰基]氨基}-7-甲氧基-3,4-二氢-2H-1-苯并吡喃-2-基]环己烷-1-甲酸。
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