KR20180030181A - 치환된 삼환식 화합물 및 사용 방법 - Google Patents

치환된 삼환식 화합물 및 사용 방법 Download PDF

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로버트 제이. 알텐바흐
앤드류 보그단
말론 디. 코워트
윌리엄 라메쉬 에스뮤
그레고리 에이. 그페서
슈테펜 엔. 그레스츨러
존 알. 쾨니히
필립 알. 킴
보 리우
카린 파비엔느 말라구
사친 브이. 파텔
마크 제이. 스카니오
제니아 비. 설
에릭 보이트
쉐칭 왕
밍 씨. 융
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애브비 에스.에이.알.엘.
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Abstract

본 발명은 화학식 (I)의 화합물, 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공하며, 이들은 낭성 섬유증, 쇼그렌 증후군, 췌장 부전증, 만성 폐쇄성 폐 질환 및 만성 폐쇄성 기도 질환을 포함하는 CFTR에 의해 매개되고 조절되는 질환 및 병태의 치료에서의 물질로서 유용하다. 하나 이상의 화학식 (I)의 화합물로 이루어진 약제학적 조성물이 또한 제공된다:
[화학식 I]
Figure pct00127

(식 중, X, Y 및 R1은 본 명세서에 정의된 임의의 값을 가짐).

Description

치환된 삼환식 화합물 및 사용 방법
관련 출원에 대한 상호 참조
본원은 2015년 7월 16일에 출원된 미국 가출원 제62/193,391호 및 2016년 2월 25일에 출원된 미국 가출원 제62/299,633호(이들 둘 모두 본원에서 모든 목적을 위해 참고로 포함됨)에 대한 우선권을 주장한다.
기술분야
본 발명은 CFTR에 의해 매개되고 조절되는 질환 및 병태를 치료하는 데 유용한 낭성 섬유증 막관통 전도도 조절인자(Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator: CFTR) 단백질의 조절제인 치환된 삼환식 화합물에 관한 것이다. 추가로, 본 발명은 본 발명의 화합물을 함유하는 조성물 및 이의 제조 공정에 관한 것이다.
ABC 운반체는 비활성(specific activity)에 대해 세포 아데노신 3인산(adenosine triphosphate: ATP)에 결합하고 이를 사용하는 매우 다양한 약리학적 물질(예를 들어, 약물, 생체이물, 음이온 등)의 수송을 조절하는 상동성 막 운반체 단백질의 패밀리이다. 이들 운반체 중 몇몇은 (MDR1-P 당단백질 또는 다중약물 내성 단백질, MRP 1과 같은) 다중약물 내성 단백질로서 작용하는 화학치료제에 대해 악성 암 세포를 방어하는 것으로 밝혀졌다. 어느 정도, 서열 식별 및 기능에 기초하여 7개의 패밀리로 그룹화된 48개의 ABC 운반체가 확인되었다.
ABC 운반체는 신체 내에 다양한 중요한 생리학적 역할을 조절함으로써 해로운 환경 화합물에 대한 보호를 제공하고, 따라서 세포 약물 수송 이외의 운반체 결함과 연관된 질환, 및 ABC 운반체 활성의 조절이 유리할 수 있는 다른 질환의 치료를 위해 중요한 효력있는 약물 표적을 나타낸다.
CFTR인 cAMP/ATP 매개된 음이온 채널은, 이것이 막에 걸친 음이온 플럭스, 및 다른 이온 채널 및 단백질의 활성을 조절하는, 흡수성 및 분비성 상피 세포를 포함하는 다양한 세포 유형에서 발현된 질환과 보통 연관된 ABC 운반체 패밀리의 한 구성원이다. 상피 세포에서의 CFTR의 활성은 호흡기 및 소화 조직을 포함하는 신체를 통한 전해질 수송의 유지에 필수적이다(Quinton, P.M., 1990. Cystic fibrosis: a disease in electrolyte transport. FASEB J. 4, 2709-2717).
CFTR을 코딩하는 유전자가 확인되고 서열분석되었다(Kerem, B., Rommens, J.M., Buchanan, J.A., Markiewicz, D., Cox, T.K., Chakravarti, A., Buchwald, M., Tsui, L.C., 1989. Identification of the cystic fibrosis gene: genetic analysis. Science 245, 1073-1080). CFTR은 막관통 도메인(각각 6개의 막관통 나선 및 뉴클레오타이드 결합 도메인을 함유)의 일렬 반복부(tandem repeat)로 구성된 단백질을 코딩하는 약 1480개의 아미노산을 포함한다. 막관통 도메인의 쌍은 채널 활성 및 세포 통행을 조절하는 다수의 인산화 부위를 가지는 큰, 극성, 조절인자 (R)-도메인에 의해 연결된다.
낭성 섬유증(CF)은 CFTR에서 돌연변이를 유도하는 이 유전자에서의 결함에 의해 생긴다. 낭성 섬유증은 인간에서 가장 흔한 치명적인 유전 질환이고, 백인 개체의 약 0.04%에 영향을 미치고(Bobadilla, J.L., Macek, M., Jr, Fine, J.P., Farrell, P.M., 2002. Cystic fibrosis: a worldwide analysis of CFTR mutations--correlation with incidence data and application to screening. Hum. Mutat. 19, 575-606. doi:10.1002/humu.10041), 예를 들어, 미국에서, 유아 2,500명당 약 1명이 영향을 받고, 1천만 명 이하의 사람들은 눈에 띄는 부작용 없이 결함 있는 유전자의 단일 카피를 보유하고; 더구나 유전자의 단일 카피를 보유하는 대상체는 콜레라 및 설사로 생긴 탈수에 대한 증가한 내성을 나타낸다. 이 효과는 집단 내의 CF 유전자의 비교적 높은 빈도를 설명할 것이다.
반대로, CF 연관된 유전자의 2개의 카피를 가지는 개체는 만성 폐 감염을 포함하는 CF의 쇠약하게 하고 치명적인 효과를 겪는다.
낭성 섬유증 환자에서, 내인성 호흡기 상피 CFTR에서의 돌연변이는 폐 및 다른 조직에서의 상피 세포에 클로라이드 및 바이카보네이트 투과성을 부여하지 못해서, 정점(apical) 음이온 분비의 감소 및 이온 및 유체 수송의 혼란을 발생시킨다. 이러한 음이온 수송 감소는 폐에서 점액 및 병원체 축적의 증대를 발생시켜 미생물 감염을 촉발하여서, 이는 최종적으로 CF 환자에서 사망을 발생시킨다.
호흡기 질환 이외에, CF 환자는 또한 췌장 부전증 및 위장 문제를 겪고, 이는 치료되지 않은 채 방치되면 사망을 발생시킨다. 더욱이, 낭성 섬유증을 가지는 여성 대상체는 생식력 저하를 겪는 한편, 낭성 섬유증을 가지는 남성은 불임이다.
돌연변이를 발생시키는 다양한 질환은 CF 염색체의 CFTR 유전자의 서열 분석을 통해 확인되었다(Kerem, B., Rommens, J.M., Buchanan, J.A., Markiewicz, D., Cox, T.K., Chakravarti, A., Buchwald, M., Tsui, L.C., 1989. Identification of the cystic fibrosis gene: genetic analysis. Science 245, 1073-1080). 가장 흔한 CF 돌연변이(CF 환자의 약 90%에서 적어도 1개의 대립유전자로 존재함)이고 낭성 섬유증의 대략 70%에서 발생하는, ΔF508-CFTR은 페닐알라닌 508의 단일 아미노산 결실을 함유한다. 이 결실은 발생기 단백질(nascent protein)이 정확히 폴딩하는 것을 막고, 여기서 단백질은 차례대로 소포체(ER)를 빠져나가고 원형질막으로 통행할 수 없고, 이어서 신속히 저하된다. 그 결과, 막에 존재하는 채널의 수는 야생형 CFTR을 발현하는 세포에서보다 훨씬 적다. 손상된 통행 이외에, 돌연변이는 결함 있는 채널 게이팅을 발생시킨다. 사실, ΔF508-CFTR이 이것이 cAMP 활성화된 클로라이드 채널로서 작용할 수 있는 저온(27℃) 구조(rescue)에 의해 세포 원형질막에 도달하도록 허용되더라도, 이의 활성은 WT-CFTR과 비교하여 상당히 감소한다(Pasyk, E.A., Foskett, J.K., 1995. Mutant (δF508) Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator Cl- Channel Is Functional When Retained in Endoplasmic Reticulum of Mammalian Cells. J. Biol. Chem. 270, 12347-12350).
채널 조절 또는 채널 전도도를 변경하는 더 낮은 발생률을 가지는 다른 돌연변이가 또한 확인되었다. 채널 조절 돌연변이체의 경우에, 돌연변이된 단백질은 적절히 원형질막으로 통행되고 국재화되지만, 활성화될 수 없거나 클로라이드 채널로서 기능할 수 없고(예를 들어, 뉴클레오타이드 결합 도메인 내에 위치한 과오(missense) 돌연변이), 이 돌연변이의 예는 G551D, G178R 및 G1349D이다. 클로라이드 전도도에 영향을 미치는 돌연변이는 세포막으로 정확히 통행되지만, 감소한 클로라이드 흐름을 생성하는 CFTR 단백질을 가지고(예를 들어, 막을 가로지르는 도메인 내에 위치한 과오 돌연변이), 이 돌연변이의 예는 R117H 및 R334W이다.
낭성 섬유증 이외에, CFTR 활성 조절은 예를 들어 만성 폐쇄성 폐 질환(COPD), 안구건조증 및 쇼그렌 증후군 등과 같은 CFTR에서 돌연변이에 의해 직접적으로 생기지 않은 다른 질환에 유리할 수 있다.
COPD는, 점액 과다분비, 모세기관지염 및 폐기종으로 인한 진행성 및 비가역적 기류 폐쇄를 특징으로 한다. COPD에서 흔한 점액 과다분비 및 점액섬모청소(mucociliary clearance)의 효력있는 치료는, 돌연변이체 또는 야생형 CFTR의 활성인자의 사용에 있다. 특히, CFTR에 걸친 음이온 분비 증가는 기도 표면 유체로의 유체 수송을 수월하게 할 수 있어서, 점액을 수화시키고 섬모주변 유체(periciliary fluid) 점도를 최적화한다. 생성된 증대된 점액섬모청소는 COPD와 연관된 증상을 감소시키는 것을 도울 것이다.
안구건조증은 눈물 생성의 감소 및 비정상적인 눈물 막 지질, 단백질 및 뮤신 프로파일을 특징으로 한다. 많은 인자가 안구건조증을 일으킬 수 있으며, 이들 중 일부는 연령, 관절염, 라식 안과 수술, 화학/열 화상, 약제, 알레르기 및 낭성 섬유증 및 쇼그렌 증후군과 같은 질환을 포함한다. CFTR을 통한 음이온 분비 증가는 각막 내피 세포 및 안구를 둘러싼 분비샘으로부터의 유체 수송을 증대시킬 수 있고, 결국 각막 수화(corneal hydration)를 개선하고, 이에 따라 안구건조증 연관된 증상의 경감을 도울 수 있다. 쇼그렌 증후군은, 면역계가 눈, 입, 피부, 호흡기 조직, 간, 질 및 소화관을 포함하는 신체에 걸친 수분 생성 샘(moisture-producing gland)을 손상시키는 자가면역 질환이다. 뒤이은 증상은 안구건조증, 구강 건조증 및 질 건조증, 및 폐 질환을 포함한다. 쇼그렌 증후군은 또한 류머티스 관절염, 전신성 루푸스, 전신성 경화증 및 다발성근염(polymypositis)/피부근염(dermatomyositis)과 연관된다. 질환의 원인은 결함 있는 단백질 통행에 있는 것으로 생각되고, 이것 때문에 치료 옵션이 한정된다. 결과적으로, CFTR 활성의 조절은 다양한 장기의 수화를 도울 수 있고, 연관된 증상의 상승을 도울 수 있다.
CF 이외에, ΔF508-CFTR에 의해 유도된 결함 있는 단백질 통행은 넓은 범위의 다른 질환, 특히 소포체(ER)의 결함 있는 기능이 CFTR 단백질이 ER을 빠져나가게 하는 것을 막을 수 있고/있거나, 미스폴딩된 단백질이 저하되는 질환에 대한 기본적인 기반인 것으로 나타났다(Morello, J.-P., Bouvier, M., Petaja-Repo, U.E., Bichet, D.G., 2000. Pharmacological chaperones: a new twist on receptor folding. Trends Pharmacol. Sci. 21, 466-469. doi:10.1016/S0165-6147(00)01575-3; Shastry, B.S., 2003. Neurodegenerative disorders of protein aggregation. Neurochem. Int. 43, 1-7. doi:10.1016/S0197-0186(02)00196-1; Zhang, W., Fujii, N., Naren, A.P., 2012. Recent advances and new perspectives in targeting CFTR for therapy of cystic fibrosis and enterotoxin-induced secretory diarrheas. Future Med. Chem. 4, 329-345. doi:10.4155/fmc.12.1).
다수의 유전 질환은 CF에서의 CFTR에 의해 관찰된 결함과 동등한 결함 있는 ER 처리와 연관되고, 글리카노시스(glycanosis) CDG 1형, 유전성 폐기종(α-l-안티트립신(PiZ 변이체)), 선천성 갑상선 기능 항진증, 골형성 부전증(I형, II형 또는 IV형 프로콜라겐), 유전성 저섬유소원혈증(피브리노겐), ACT 결핍증(α-l-항키모트립신), 요붕증(DI), 뉴로피실(neurophyseal) DI(바소프베신 호르몬 N2-수용체), 네프로게닉(neprogenic) DI(아쿠아포린 II), 샤르코-마리-투스 증후군(말초 미엘린 단백질 22), 펠리제우스-메르츠바하 질환, 신경퇴행성 질환, 예컨대 알츠하이머병(APP 및 프레세닐린), 파킨슨병, 근위축성 측삭 경화증, 진행성 핵상 마비, 픽병, 몇몇 폴리글루타민 신경학적 장애, 예컨대 헌팅턴병, 척수소뇌성 실조증 I형, 척수구근 위축증, 핵치상핵적 담창구시상하부 및 근긴장성 이영양증, 및 해면상뇌증, 예컨대 유전성 크로이츠펠트-야콥병(프리온 단백질 가공 결함), 파브리병(리소좀 α-갈락토시다제 A), 슈투로이슬러 샤잉커 증후군, 만성 폐쇄성 폐 질환(COPD), 안구건조증 및 쇼그렌 증후군이 있다.
CFTR의 활성의 상향조절 이외에, CFTR 조절제에 의한 음이온 분비 감소는 분비성 설사의 치료에 유리할 수 있고, 여기서 상피 물 수송은 분비촉진 활성화된 클로라이드 수송의 결과로서 극적으로 증가한다. 기전은 cAMP의 상승 및 CFTR의 자극을 수반한다.
원인과 상관없이, 과도한 클로라이드 수송이 모든 설사에서 보이고, 탈수, 산성혈증, 성장 부전 및 사망을 발생시킨다. 급성 및 만성 설사는 세계적으로 주요 의학 문제로 남아 있으며, 영양실조에서 중요한 인자여서, 5세 미만의 어린이가 사망하게 한다(년간 5,000,000건의 사망). 더욱이, 만성 염증성 장 질환(IBD) 및/또는 후천성 면역결핍 증후군(AIDS)을 가지는 환자에서, 설사는 위험한 병태이다.
따라서, CFTR을 조절할 수 있는 새로운 화합물에 대한 수요가 존재한다. 특히, 본 발명은 낭성 섬유증의 치료를 위한 CFTR 조절제로서 작용할 수 있는 화합물을 개시한다. 본 발명은 또한 이 화합물의 제조 방법, 이 화합물을 포함하는 약제학적 조성물 및 본 발명의 화합물을 투여함으로써 낭성 섬유증을 치료하는 방법을 제공한다.
일 양태에서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 제공한다:
[화학식 I]
Figure pct00001
(식 중,
R1은 H 또는 C1-C3 알킬이고;
X는 화학식 (a) 또는 화학식 (b):
[화학식 a] [화학식 b]
Figure pct00002
또는
이고; 여기서,
R2A, R2B, R2C 및 R2D는 각각 독립적으로 수소 또는 할로겐이고;
R3, R4, R6 및 R7은 각각 독립적으로 수소, C1-C3 알킬 또는 할로겐이고;
R5는, 각각의 경우에, 독립적으로 수소, C1-C3 알킬, C2-C4 알케닐 또는 C1-C3 할로알킬이고;
X1A는 O 또는 CH2이고;
X1B는 O 또는 CH2이고;
Y는 -G1이거나, Y는 화학식 (c), (d), (e), (f) 또는 (g):
[화학식 c] [화학식 d] [화학식 e] [화학식 f]
Figure pct00004
,
Figure pct00005
,
Figure pct00006
,
Figure pct00007
또는
[화학식 g]
Figure pct00008
이고; 여기서,
G1는 페닐 또는 단환식 헤테로아릴이고, 이들의 각각은 1개, 2개 또는 3개의 독립적으로 선택된 Rp 기에 의해 임의로 치환되고; 여기서 Rp는 각각 독립적으로 C1-C6 알킬, 할로겐, C1-C6 할로알킬, G2, C1-C3 알콕시, C1-C3 할로알콕시, -C(O)-GA, -C(O)NRARB 또는 -NRARB이고; 여기서,
RA는, 각각의 경우에, 독립적으로 수소, C1-C6 알킬 또는 C1-C6 할로알킬이고;
RB는, 각각의 경우에, 독립적으로 수소, C1-C6 할로알킬이거나, 1개 또는 2개의 -OH에 의해 임의로 치환된 C1-C6 알킬이고;
GA는 C3-C6 사이클로알킬 또는 4원 내지 6원 단환식 헤테로사이클이고; 이들은 각각 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, -OH, C1-C3 알콕시 및 C1-C3 할로알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환기에 의해 임의로 치환되고;
G2는 페닐, 헤테로사이클 또는 단환식 헤테로아릴이고; 이들은 각각 1개, 2개 또는 3개의 독립적으로 선택된 Rq 기에 의해 임의로 치환되고;
X2는 O 또는 N(R2x)이고, 여기서 R2x는 수소, C1-C3 알킬 또는 C1-C3 할로알킬이고;
X3은 N 또는 CH이고;
X4-X5는 N=C, C(R4x)=C 또는 C(R4x)2-C(R5x)이고, 여기서 R4x 및 R5x는, 각각의 경우에, 각각 독립적으로 수소, 할로겐, C1-C3 알킬 또는 C1-C3 할로알킬이고;
R8 기는 벤조 고리에서의 임의의 치환기이고, 각각 독립적으로 할로겐, C1-C3 알킬, C1-C3 할로알킬, C1-C3 알콕시 또는 C1-C3 할로알콕시이고;
m은 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
G3은 -(C1-C3 알킬레닐)-ORg, -(C1-C3 알킬레닐)-GB, 페닐, 사이클로알킬, 4원 내지 6원 단환식 헤테로사이클 또는 단환식 헤테로아릴이고; 여기서 페닐, 사이클로알킬, 4원 내지 6원 단환식 헤테로사이클 및 단환식 헤테로아릴은 각각 1개, 2개 또는 3개의 독립적으로 선택된 Rs 기에 의해 임의로 치환되고;
GB는 페닐, 사이클로알킬, 4원 내지 6원 단환식 헤테로사이클 또는 단환식 헤테로아릴이고; 이들은 각각 1개, 2개 또는 3개의 독립적으로 선택된 Rs 기에 의해 임의로 치환되고;
R9는 C1-C3 알킬, C3-C6 사이클로알킬 또는 페닐이고; 여기서 C3-C6 사이클로알킬 및 페닐은 각각 할로겐, -OH, C1-C3 알킬, C1-C3 할로알킬, C1-C3 알콕시 및 C1-C3 할로알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환기에 의해 임의로 치환되고;
n은 0, 1, 2 또는 3이고;
R10은 할로겐, OH, C1-C3 알콕시, C1-C3 할로알콕시 및 2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환기에 의해 치환된 C1-C6 알킬이거나; R10은 페닐, C3-C6 사이클로알킬 또는 단환식 헤테로아릴이고, 여기서 페닐, C3-C6 사이클로알킬 및 단환식 헤테로아릴은 각각 1개, 2개 또는 3개의 독립적으로 선택된 Rv 기에 의해 임의로 치환되고;
R11은 할로겐, C1-C3 알킬 또는 G4이고, 여기서 G4는 C3-C6 사이클로알킬, 4원 내지 6원 단환식 헤테로사이클, 단환식 헤테로아릴 또는 페닐이고; G4는 각각 1개, 2개 또는 3개의 독립적으로 선택된 Rw 기에 의해 임의로 치환되고;
R12는 벤조 고리의 임의의 치환기이고, 각각 독립적으로 할로겐, C1-C3 알킬 또는 C1-C3 할로알킬이고;
p는 0, 1, 2 또는 3이고;
R13은 수소이거나, -CN, 2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일, -OR13a, -O-벤질, -N(R13a)2, -N(R13a)S(O)2R13b 및 -N(R13a)C(O)R13b로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환기에 의해 치환된 C1-C6 알킬이고, 여기서 R13a는, 각각의 경우에, 독립적으로 수소, C1-C6 알킬 또는 C1-C6 할로알킬이고, R13b는, 각각의 경우에, 독립적으로 C1-C6 알킬 또는 C1-C6 할로알킬이고;
R14 및 R15는 각각 독립적으로 C1-C3 알킬이거나,
R14 및 R15는, 이들이 부착된 탄소 원자와 함께, C3-C6 사이클로알킬 또는 산소 및 질소로 이루어진 군으로부터 선택된 1개의 이종원자를 함유하는 4원 내지 6원 단환식 헤테로사이클을 형성하고; 여기서 C3-C6 사이클로알킬 및 4원 내지 6원 단환식 헤테로사이클은 각각 C1-C3 알킬, 할로겐, C1-C3 할로알킬, -OH, C1-C3 알콕시 및 C1-C3 할로알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기에 의해 임의로 치환되고;
R16은 -OH이거나, -CN, -ORj, -O-벤질, -OC(O)Rk, -OC(O)N(Rj)2, -SRj, -S(O)2Rj, -S(O)2N(Rj)2, -C(O)Rj, -C(O)ORj, -C(O)N(Rj)2, -C(O)N(Rj)S(O)2Rk, -N(Rj)2, -N(Rj)C(O)Rk, -N(Rj)S(O)2Rk, -N(Rj)C(O)O(Rk) 및 -N(Rj)C(O)N(Rj)2로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기에 의해 임의로 치환된 C1-C6 알킬이고;
Rq는 C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 할로겐, C1-C6 할로알킬, -CN, 옥소, NO2, -ORx, -OC(O)Ry, -OC(O)N(Rx)2, -SRx, -S(O)2Rx, -S(O)2N(Rx)2, -C(O)Rx, -C(O)ORx, -C(O)N(Rx)2, -C(O)N(Rx)S(O)2Ry, -N(Rx)2, -N(Rx)C(O)Ry, -N(Rx)S(O)2Ry, -N(Rx)C(O)O(Ry), -N(Rx)C(O)N(Rx)2, G2A이거나, -CN, NO2, -ORx, -OC(O)Ry, -OC(O)N(Rx)2, -SRx, -S(O)2Rx, -S(O)2N(Rx)2, -C(O)Rx, -C(O)ORx, -C(O)N(Rx)2, -C(O)N(Rx)S(O)2Ry, -N(Rx)2, -N(Rx)C(O)Ry, -N(Rx)S(O)2Ry, -N(Rx)C(O)O(Ry), -N(Rx)C(O)N(Rx)2 및 G2A로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기에 의해 임의로 치환된 C1-C6 알킬이고;
Rx는, 각각의 경우에, 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, G2A, C1-C6 할로알킬 또는 -(C1-C6 알킬레닐)-G2A이고;
Ry는, 각각의 경우에, 독립적으로 C1-C6 알킬, G2A, C1-C6 할로알킬 또는 -(C1-C6 알킬레닐)-G2A이고;
G2A는, 각각의 경우에, 독립적으로 페닐 또는 C3-C6 사이클로알킬이고; 이들은 각각 1개, 2개 또는 3개의 Rz 기에 의해 임의로 치환되고;
Rs는, 각각의 경우에, 독립적으로 C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 할로겐, C1-C6 할로알킬, -CN, 옥소, NO2, -ORj, -ORh, -OC(O)Rk, -OC(O)N(Rj)2, -SRj, -S(O)2Rj, -S(O)2N(Rj)2, -C(O)Rj, -C(O)ORj, -C(O)O(벤질), -C(O)N(Rj)2, -C(O)N(Rm)(Rn), -C(O)N(Rj)S(O)2Rk, -N(Rj)2, -N(Rj)C(O)Rk, -N(Rj)S(O)2Rk, -N(Rj)C(O)O(Rk), G3A, -N(Rj)C(O)N(Rj)2이거나, -CN, NO2, -ORj, -O-벤질, -OC(O)Rk, -OC(O)N(Rj)2, -SRj, -S(O)2Rj, -S(O)2N(Rj)2, -C(O)Rj, -C(O)ORj, -C(O)N(Rj)2, -C(O)N(Rj)S(O)2Rk, -N(Rj)2, -N(Rj)C(O)Rk, -N(Rj)S(O)2Rk, -N(Rj)C(O)O(Rk), -N(Rj)C(O)N(Rj)2 및 G3A로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기에 의해 임의로 치환된 C1-C6 알킬이고;
G3A는, 각각의 경우에, 독립적으로 페닐 또는 4원 내지 6원 단환식 헤테로사이클이고; G3A는 각각 1개, 2개, 3개 또는 4개의 Rc 기에 의해 임의로 치환되고;
Rg는 수소 또는 벤질이거나, Rg는 1개 또는 2개의 -ORj에 의해 치환된 C2-C6 알킬이고;
Rh는 벤질이거나, Rh는 1개 또는 2개의 -ORj에 의해 치환된 C2-C6 알킬이고;
Rm은 G3B이거나, -ORj, -S(O)2Rj, -C(O)N(Rj)2 및 G3B로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기에 의해 치환된 C1-C6 알킬이고;
Rn은 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, 벤질 또는 -(C2-C6 알킬레닐)-ORj이거나;
Rm 및 Rn은, 이들이 부착된 질소 원자와 함께, 4원 내지 7원 단환식 헤테로사이클을 형성하고, 여기서 4원 내지 7원 단환식 헤테로사이클은 1개, 2개, 3개 또는 4개의 독립적으로 선택된 Rc 기에 의해 임의로 치환되고;
G3B는, 각각의 경우에, 독립적으로 페닐, 4원 내지 7원 단환식 헤테로사이클 또는 3원 내지 10원 사이클로알킬이고, 이들은 각각 1개, 2개, 3개 또는 4개의 독립적으로 선택된 Rc 기에 의해 임의로 치환되고;
Rc, Ru, Rv, Rw 및 Rz는, 각각의 경우에, 각각 독립적으로 C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 할로겐, C1-C6 할로알킬, -CN, 옥소, NO2, -ORj, -OC(O)Rk, -OC(O)N(Rj)2, -SRj, -S(O)2Rj, -S(O)2N(Rj)2, -C(O)Rj, -C(O)ORj, -C(O)N(Rj)2, -C(O)N(Rj)S(O)2Rk, -N(Rj)2, -N(Rj)C(O)Rk, -N(Rj)S(O)2Rk, -N(Rj)C(O)O(Rk), -N(Rj)C(O)N(Rj)2이거나, -CN, NO2, -ORj, -OC(O)Rk, -OC(O)N(Rj)2, -SRj, -S(O)2Rj, -S(O)2N(Rj)2, -C(O)Rj, -C(O)ORj, -C(O)N(Rj)2, -C(O)N(Rj)S(O)2Rk, -N(Rj)2, -N(Rj)C(O)Rk, -N(Rj)S(O)2Rk, -N(Rj)C(O)O(Rk) 및 -N(Rj)C(O)N(Rj)2로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기에 의해 임의로 치환된 C1-C6 알킬이고;
Rj는, 각각의 경우에, 독립적으로 수소, C1-C6 알킬 또는 C1-C6 할로알킬이고;
Rk는, 각각의 경우에, 독립적으로 C1-C6 알킬 또는 C1-C6 할로알킬임).
본 발명의 또 다른 양태는 본 발명의 화합물, 및 약제학적 담체를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다. 이러한 조성물은, 통상적으로 낭성 섬유증 막관통 전도도 조절인자 활성과 관련된 병태 및 장애의 치료 또는 예방을 위한 치료학적 섭생의 일부로서, 본 발명의 방법에 따라 투여될 수 있다. 특정한 양태에서, 약제학적 조성물은 본 발명의 화합물과 병용하여 사용하기에 적합한 추가의 치료학적 활성 성분을 추가로 포함할 수 있다. 더 특정한 양태에서, 추가의 치료학적 활성 성분은 낭성 섬유증의 치료를 위한 물질이다.
더구나, 본원에 개시된 약제학적 조성물 및 치료 방법에서 유용한 본 발명의 화합물은 제조되고 사용되는 바대로 약학적으로 허용 가능하다.
본 발명의 훨씬 또 다른 양태는 포유류에서 낭성 섬유증 막관통 전도도 조절인자 활성과 관련된 병태 및 장애를 치료하거나 예방하는 방법에 관한 것이다. 더 특히, 상기 방법은 낭성 섬유증, 쇼그렌 증후군, 췌장 부전증, 만성 폐쇄성 폐 질환 또는 만성 폐쇄성 기도 질환과 관련된 병태 및 장애를 치료하거나 예방하는 데 유용하다. 따라서, 본 발명의 화합물 및 조성물은 낭성 섬유증 막관통 전도도 조절인자 조절된 질환을 치료하거나 예방하기 위한 약제로서 유용하다.
화합물, 화합물을 포함하는 조성물, 화합물을 제조하는 방법 및 화합물을 투여함으로써 병태 및 장애를 치료하거나 예방하는 방법이 본원에 추가로 기재되어 있다.
특정한 양태에서, 본 발명의 화합물은 낭성 섬유증의 치료에서 사용하기 위해 제공된다. 특정한 양태에서, 본 발명의 화합물은 종류 I, II, III, IV, V 및/또는 VI 돌연변이에 의해 생긴 낭성 섬유증의 치료에서 사용하기 위해 제공된다.
본 발명은 본 발명의 화합물, 및 의학에서 사용하기에 적합한 약제학적 담체를 포함하는 약제학적 조성물을 또한 제공한다. 특정한 양태에서, 약제학적 조성물은 낭성 섬유증의 치료에서 사용하기 위한 것이다.
본 발명의 이들 및 다른 목적은 하기 문단에 기재되어 있다. 이들 목적은 본 발명의 범위를 좁히도록 생각되지 않아야 한다.
화학식 (I)의 화합물이 본원에 기재된다:
[화학식 I]
Figure pct00009
(식 중, R1, X 및 Y는 본 발명의 발명의 내용에서 및 하기 상세한 설명에서 정의된 바와 같음). 추가로, 이러한 화합물을 포함하는 조성물 및 이러한 화합물 및 조성물을 사용하여 병태 및 장애를 치료하는 방법이 또한 기재되어 있다.
본원에 포함된 화합물은 본원에서 임의의 치환기 또는 화학식에서 1회 초과로 발생하는 하나 이상의 변수(들)를 함유할 수 있다. 각각의 발생에서의 변수의 정의는 또 다른 발생에서 이의 정의에 독립적이다. 추가로, 치환기의 조합이 안정한 화합물을 발생시키는 경우에만 이러한 조합이 허용 가능하다. 안정한 화합물은 반응 혼합물로부터 단리될 수 있는 화합물이다.
정의
본 명세서 및 의도된 청구항에 사용된 바대로, 단수 형태 "일", "하나" 및 "이"는, 문맥이 명확히 달리 기재하지 않은 한, 복수 지시어를 포함한다는 것에 주목한다. 따라서, 예를 들어, "화합물"의 언급은 단일 화합물, 및 동일한 또는 상이한 화합물 중 하나 이상을 포함하고, "약학적으로 허용 가능한 담체"의 언급은 단일의 약학적으로 허용 가능한 담체, 및 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 담체 등을 의미한다.
명세서 및 첨부된 청구항에 사용된 바대로, 반대로 기재되지 않은 한, 하기 용어는 표시된 의미를 가진다:
용어 "알케닐"은, 본원에 사용된 바대로, 2개 내지 10개의 탄소를 함유하고 적어도 1개의 탄소-탄소 이중 결합을 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 사슬을 의미한다. 용어 "C2-C6 알케닐"은 2개 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 알케닐 기를 의미한다. 용어 "C2-C4 알케닐"은 2개 내지 4개의 탄소 원자를 함유하는 알케닐 기를 의미한다. 알케닐의 비제한적인 예는 부타-1,3-디엔일, 에테닐, 2-프로페닐, 2-메틸-2-프로페닐, 3-부테닐, 4-펜테닐 및 5-헥세닐을 포함한다.
용어 "C1-C3 알콕시"는, 본원에 사용된 바대로, 산소 원자를 통해 모 분자 모이어티에 부착된 본원에 정의된 바와 같은 C1-C3 알킬 기를 의미한다. C1-C3 알콕시의 예는 메톡시, 에톡시, 프로폭시 및 2-프로폭시를 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다.
용어 "알킬"은, 본원에 사용된 바대로, 포화, 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 사슬 라디칼을 의미한다. 몇몇 경우에, 알킬 모이어티 내의 탄소 원자의 수는 접두사 "Cx-Cy"(여기서, x는 치환기 내의 탄소 원자의 최소이고, y는 이의 최대 수임)에 의해 표시된다. 따라서, 예를 들어, "C1-C6 알킬"은 1개 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 알킬 치환기를 의미하고, "C1-C3 알킬"은 1개 내지 3개의 탄소 원자를 함유하는 알킬 치환기를 의미한다. 알킬의 대표적인 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, sec-부틸, 이소-부틸, tert-부틸, n-펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, n-헥실, 1-메틸부틸, 2-메틸부틸, 3-메틸부틸, 3,3-디메틸부틸, 1,1-디메틸프로필, 1,2-디메틸프로필, 2,2-디메틸프로필, 1-메틸프로필, 2-메틸프로필, 1-에틸프로필 및 1,2,2-트리메틸프로필을 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다. 용어 "알킬", "C1-C6 알킬", "C2-C6 알킬" 및 "C1-C3 알킬"은, 달리 표시되지 않은 한, 비치환된다.
용어 "알킬렌" 또는 "알킬레닐"은 예를 들어 1개 내지 10개의 탄소 원자 또는 1개 내지 6개의 탄소 원자(C1-C6 알킬레닐) 또는 1개 내지 4개의 탄소 원자(C1-C4 알킬레닐) 또는 1개 내지 3개의 탄소 원자(C1-C3 알킬레닐) 또는 2개 내지 6개의 탄소 원자(C2-C6 알킬레닐)의 직쇄 또는 분지쇄, 포화 탄화수소 사슬로부터 유래한 2가 라디칼을 의미한다. C1-C6 알킬레닐의 예는 -CH2-, -CH2CH2-, -C((CH3)2)-CH2CH2CH2-, -C((CH3)2)-CH2CH2, -CH2CH2CH2CH2- 및 -CH2CH(CH3)CH2-를 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다.
용어 "C2-C6 알키닐"은, 본원에 사용된 바대로, 2개 내지 6개의 탄소를 함유하고 적어도 1개의 탄소-탄소 삼중 결합을 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 사슬을 의미한다. C2-C6 알키닐의 대표적인 예는 아세틸레닐, 1-프로피닐, 2-프로피닐, 3-부티닐, 2-펜티닐 및 1-부티닐을 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다.
용어 "사이클로알킬"은, 본원에 사용된 바대로, 본원에 정의된 바와 같은 C3-C6 사이클로알킬을 의미하고, C3-C6 사이클로알킬은 1개, 2개, 3개 또는 4개의 탄소 원자의 1개 또는 2개의 알킬렌 브릿지를 추가로 함유할 수 있고, 각각은 고리의 2개의 비인접한 탄소 원자를 연결한다. 이러한 브릿징된 고리계의 예는 바이사이클로[1.1.1]펜틸, 바이사이클로[2.2.1]헵틸, 바이사이클로[2.1.1]헥실 및 바이사이클로[3.1.1]헵틸을 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다. 사이클로알킬 고리계(예시적인 고리 포함)는, 달리 표시되지 않은 한, 임의로 치환된다.
용어 "C3-C6 사이클로알킬"은, 본원에 사용된 바대로, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 및 사이클로헥실을 의미하고, 이들은 각각 달리 표시되지 않은 한 임의로 치환된다.
용어 "3원 내지 10원 사이클로알킬"은, 본원에 사용된 바대로, 3개 내지 10개의 탄소 원자 및 0의 이종원자를 함유하는 탄화수소 고리 라디칼을 의미한다. 3원 내지 10원 사이클로알킬은 단환식 사이클로알킬, 스피로 사이클로알킬 또는 바이사이클릭 사이클로알킬일 수 있다. 단환식 사이클로알킬은 통상적으로 3개 내지 8개의 탄소 고리 원자, 0의 이종원자 및 0의 이중 결합을 함유하는 카보사이클릭 고리계이다. 더 통상적으로, 단환식 사이클로알킬은 본원에서 상기 정의된 바와 같은 C3-C6 사이클로알킬이다. 바이사이클릭 사이클로알킬은 단환식 사이클로알킬 고리에 융합된 단환식 사이클로알킬 또는 페닐 고리에 융합된 단환식 사이클로알킬이다. 단환식 및 바이사이클릭 사이클로알킬 기는 1개 또는 2개의 알킬렌 브릿지를 추가로 함유할 수 있고, 각각은 1개, 2개, 3개 또는 4개의 탄소 원자로 이루어지고, 각각의 브릿지는 고리계의 2개의 비인접한 탄소 원자를 연결한다. 바이사이클릭 고리계의 비제한적인 예는 2,3-디하이드로-1H-인데닐, 바이사이클로[3.1.1]헵탄, 바이사이클로[2.2.1]헵탄, 바이사이클로[2.2.2]옥탄, 바이사이클로[3.2.2]노난, 바이사이클로[3.3.1]노난, 바이사이클로[4.2.1]노난, 트리사이클로[3.3.1.03,7]노난(옥타하이드로-2,5-메타노펜탈렌 또는 노르아다만탄) 및 트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸(아다만탄)을 포함한다. 스피로 사이클로알킬은 단환식 사이클로알킬 고리의 동일한 탄소 원자 상의 2개의 치환기가 상기 탄소 원자와 함께 C3-C6 사이클로알킬 고리를 형성하는 단환식 사이클로알킬이다. 단환식, 바이사이클릭 및 스피로 사이클로알킬 기는 고리계 내에 함유된 임의의 치환 가능한 원자를 통해 모 분자 모이어티에 부착된다. 예시적인 고리를 포함하는 3원 내지 10원 사이클로알킬은, 달리 표시되지 않은 한, 임의로 치환된다.
용어 "C4-C6 사이클로알케닐"은, 본원에 사용된 바대로, 사이클로부테닐, 사이클로펜테닐 및 사이클로헥세닐을 의미하고, 이들은 각각 달리 표시되지 않은 한 임의로 치환된다.
용어 "할로" 또는 "할로겐"은, 본원에 사용된 바대로, Cl, Br, I 및 F를 의미한다.
용어 "C1-C3 할로알콕시"는, 본원에 사용된 바대로, 산소 원자를 통해 모 분자 모이어티에 부착된 본원에 정의된 바와 같은 C1-C3 할로알킬 기를 의미한다. C1-C3 할로알콕시의 예는 트리플루오로메톡시, 디플루오로메톡시 및 2-플루오로에톡시를 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다.
용어 "할로알킬"은, 본원에 사용된 바대로, 1개, 2개, 3개, 4개, 5개 또는 6개의 수소 원자가 할로겐에 의해 대체된 본원에 정의된 바와 같은 알킬 기를 의미한다. 용어 "C1-C6 할로알킬"은 1개, 2개, 3개, 4개, 5개 또는 6개의 수소 원자가 할로겐에 의해 대체된 본원에 정의된 바와 같은 C1-C6 알킬 기를 의미한다. 용어 "C1-C3 할로알킬"은 1개, 2개, 3개, 4개 또는 5개의 수소 원자가 할로겐에 의해 대체된 본원에 정의된 바와 같은 C1-C3 알킬 기를 의미한다. 할로알킬의 대표적인 예는 클로로메틸, 2-플루오로에틸, 2,2-디플루오로에틸, 플루오로메틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸, 펜타플루오로에틸, 2-클로로-3-플루오로펜틸, 트리플루오로부틸 및 트리플루오로프로필을 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다.
용어 "헤테로사이클" 또는 "헤테로사이클릭"은, 본원에 사용된 바대로, 단환식 헤테로사이클, 이환식 헤테로사이클 또는 스피로 헤테로사이클의 라디칼을 의미한다. 단환식 헤테로사이클은 적어도 하나의 탄소 원자가 O, N 및 S로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 이종원자에 의해 대체된 3원, 4원, 5원, 6원, 7원 또는 8원 단환식 카보사이클릭 고리이다. 3원 또는 4원 고리는 0 또는 1개의 이중 결합 및 O, N 및 S로 이루어진 군으로부터 선택된 1개의 이종원자를 함유한다. 5원 고리는 0 또는 1개의 이중 결합 및 O, N 및 S로 이루어진 군으로부터 선택된 1개, 2개 또는 3개의 이종원자를 함유한다. 5원 헤테로사이클릭 고리의 예는 고리 내에 1개의 O; 1개의 S; 1개의 N; 2개의 N; 3개의 N; 1개의 S 및 1개의 N; 1개의 S 및 2개의 N; 1개의 O 및 1개의 N; 또는 1개의 O 및 2개의 N을 함유하는 것을 포함한다. 5원 헤테로사이클릭 기의 비제한적인 예는 1,3-디옥솔라닐, 테트라하이드로푸라닐, 디하이드로푸라닐, 테트라하이드로티에닐, 디하이드로티에닐, 이미다졸리디닐, 옥사졸리디닐, 이미다졸리닐, 이속사졸리디닐, 피라졸리디닐, 피라졸리닐, 피롤리디닐, 2-피롤리닐, 3-피롤리닐, 티아졸리닐 및 티아졸리디닐을 포함한다. 6원 고리는 0, 1개 또는 2개의 이중 결합 및 O, N 및 S로 이루어진 군으로부터 선택된 1개, 2개 또는 3개의 이종원자를 함유한다. 6원 헤테로사이클릭 고리의 예는 고리 내에 1개의 O; 2개의 O; 1개의 S; 2개의 S; 1개의 N; 2개의 N; 3개의 N; 1개의 S, 1개의 O 및 1개의 N; 1개의 S 및 1개의 N; 1개의 S 및 2개의 N; 1개의 S 및 1개의 O; 1개의 S 및 2개의 O; 1개의 O 및 1개의 N; 및 1개의 O 및 2개의 N을 함유하는 것을 포함한다. 6원 헤테로사이클릭 고리의 예는 테트라하이드로피라닐, 디하이드로피라닐, 디옥사닐, 1,4-디티아닐, 헥사하이드로피리미딘, 모르폴리닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 1,2,3,6-테트라하이드로피리디닐, 테트라하이드로티오피라닐, 티오모르폴리닐, 티옥사닐 및 트리티아닐을 포함한다. 7원 및 8원 고리는 0, 1개, 2개 또는 3개의 이중 결합 및 O, N 및 S로 이루어진 군으로부터 선택된 1개, 2개 또는 3개의 이종원자를 함유한다. 단환식 헤테로사이클의 대표적인 예는 아제티디닐, 아제파닐, 아지리디닐, 디아제파닐, 1,3-디옥사닐, 1,3-디옥솔라닐, 1,3-디티올라닐, 1,3-디티아닐, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 이소티아졸리닐, 이소티아졸리디닐, 이속사졸리닐, 이속사졸리디닐, 모르폴리닐, 옥사디아졸리닐, 옥사디아졸리디닐, 옥사졸리닐, 옥사졸리디닐, 옥세타닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 피라닐, 피라졸리닐, 피라졸리디닐, 피롤리닐, 피롤리디닐, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로피리디닐, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로티에닐, 티아디아졸리닐, 티아디아졸리디닐, 티아졸리닐, 티아졸리디닐, 티오모르폴리닐, 티오피라닐 및 트리티아닐을 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다. 이환식 헤테로사이클은 페닐 기에 융합된 단환식 헤테로사이클 또는 C3-C6 사이클로알킬에 융합된 단환식 헤테로사이클 또는 C4-C6 사이클로알케닐에 융합된 단환식 헤테로사이클 또는 단환식 헤테로사이클에 융합된 단환식 헤테로사이클이다. 이환식 헤테로사이클의 대표적인 예는 벤조피라닐, 벤조티오피라닐, 2,3-디하이드로벤조푸라닐, 2,3-디하이드로벤조티에닐, 2,3-디하이드로-1H-인돌릴, 3,4-디하이드로이소퀴놀린-2(1H)-일, 2,3,4,6-테트라하이드로-1H-피리도[1,2-a]피라진-2-일, 헥사하이드로피라노[3,4-b][1,4]옥사진-1(5H)-일, 헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일 및 헥사하이드로사이클로펜타[c]피롤-3a(1H)-일을 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다. 단환식 헤테로사이클 및 이환식 헤테로사이클은 1개 또는 2개의 알킬렌 브릿지를 추가로 함유할 수 있고, 각각은 1개, 2개, 3개 또는 4개의 탄소 원자로 이루어지고, 각각은 고리계의 2개의 비인접한 원자를 연결한다. 이러한 브릿징된 헤테로사이클의 예는 아자바이사이클로[2.2.1]헵틸(2-아자바이사이클로[2.2.1]헵트-2-일 포함), 8-아자바이사이클로[3.2.1]옥트-8-일, 옥타하이드로-2,5-에폭시펜탈렌, 헥사하이드로-2H-2,5-메타노사이클로펜타[b]푸란, 헥사하이드로-1H-1,4-메타노사이클로펜타[c]푸란, 아자-아드만탄(1-아자트리사이클로[3.3.1.13,7]데칸) 및 옥사-아다만탄(2-옥사트리사이클로[3.3.1.13, 7]데칸)을 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다. 용어 "스피로 헤테로사이클"은, 본원에 사용된 바대로, 단환식 헤테로사이클 고리의 동일한 탄소 원자 상의 2개의 치환기가 상기 탄소 원자와 함께 제2 단환식 헤테로사이클 또는 C3-C6 사이클로알킬 고리를 형성하는 본원에 정의된 바와 같은 단환식 헤테로사이클을 의미한다. 스피로 헤테로사이클의 비제한적인 예는 6-아자스피로[3.4]옥탄, 2-옥사-6-아자스피로[3.4]옥탄-6-일 및 2,7-디아자스피로[4.4]노난을 포함한다. 예시적인 고리를 포함하는 단환식, 이환식 및 스피로 헤테로사이클은, 달리 표시되지 않은 한, 임의로 치환된다. 단환식, 이환식 및 스피로 헤테로사이클은 고리계 내에 함유된 임의의 탄소 원자 또는 임의의 질소 원자를 통해 모 분자 모이어티에 연결된다. 헤테로사이클 고리 내의 질소 및 황 이종원자는 임의로 산화될 수 있고(예를 들어, 1,1-디옥시도테트라하이드로티에닐, 1,1-디옥시도-1,2-티아졸리디닐, 1,1-디옥시도티오모르폴리닐), 질소 원자는 임의로 4급화될 수 있다.
용어 "4원 내지 6원 단환식 헤테로사이클" 또는 "4원 내지 6원 단환식 헤테로사이클릭"은, 본원에 사용된 바대로, 본원에서 상기 정의된 바와 같은 4원, 5원 또는 6원 단환식 헤테로사이클을 의미한다. 4원 내지 6원 단환식 헤테로사이클의 예는 아제티디닐, 디하이드로피라닐, 피롤리디닐, 테트라하이드로푸라닐, 1,3-디옥솔라닐, 테트라하이드로피라닐, 헥사하이드로티오피라닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 티오모르폴리닐 및 모르폴리닐을 포함한다. 예시적인 고리를 포함하는 4원 내지 6원 단환식 헤테로사이클은, 달리 표시되지 않은 한, 임의로 치환된다.
용어 "4원 내지 7원 단환식 헤테로사이클" 또는 "4원 내지 7원 단환식 헤테로사이클릭"은, 본원에 사용된 바대로, 본원에서 상기 정의된 바와 같은 4원, 5원, 6원 또는 7원 단환식 헤테로사이클을 의미한다. 4원 내지 7원 단환식 헤테로사이클의 예는 아제티디닐, 디하이드로피라닐, 피롤리디닐, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로피라닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 티오모르폴리닐, 모르폴리닐, 헥사하이드로티오피라닐 및 1,4-옥사제파닐을 포함한다. 예시적인 고리를 포함하는 4원 내지 7원 단환식 헤테로사이클은, 달리 표시되지 않은 한, 임의로 치환된다.
용어 "단환식 헤테로아릴"은, 본원에 사용된 바대로, 5원 또는 6원 단환식 방향족 고리를 의미한다. 5원 고리는 2개의 이중 결합을 함유한다. 5원 고리는 O 및 S로 이루어진 군으로부터 선택된 1개의 이종원자를 함유할 수 있거나; 1개, 2개, 3개 또는 4개의 질소 원자 및 임의로 1개의 산소 또는 1개의 황 원자를 함유할 수 있다. 6원 고리는 3개의 이중 결합 및 1개, 2개, 3개 또는 4개의 질소 원자를 함유한다. 단환식 헤테로아릴의 대표적인 예는 푸라닐, 이미다졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 옥사디아졸릴, 1,3-옥사졸릴, 피리디닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피라졸릴, 피롤릴, 테트라졸릴, 티아디아졸릴, 1,3-티아졸릴, 티에닐, 트리아졸릴 및 트리아지닐을 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다. 예시적인 고리를 포함하는 단환식 헤테로아릴은, 달리 표시되지 않은 한, 임의로 치환된다. 단환식 헤테로아릴은 고리계 내에 함유된 임의의 치환 가능한 탄소 원자 또는 임의의 치환 가능한 질소 원자를 통해 모 분자 모이어티에 연결된다. 헤테로아릴 고리 내의 질소 원자는 임의로 산화될 수 있거나 임의로 4급화될 수 있다.
용어 "이종원자"는, 본원에 사용된 바대로, 질소, 산소 및 황을 의미한다.
용어 "옥소"는, 본원에 사용된 바대로, =O 기를 의미한다.
용어 "방사능 표지"는 적어도 하나의 원자가 방사성 원자 또는 방사성 동위원소인 본 발명의 화합물을 의미하고, 방사성 원자 또는 동위원소는 감마선 또는 에너지 입자, 예를 들어 알파 입자 또는 베타 입자, 또는 양전자를 자발적으로 방출한다. 이러한 방사성 원자의 예는 3H(삼중수소), 14C, 11C, 15O, 18F, 35S, 123I 및 125I를 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다.
모이어티는 비수소 라디칼이 모이어티의 임의의 치환 가능한 원자의 수소 라디칼 대신에 있을 때 "치환된" 것으로 기재된다. 따라서, 예를 들어, 치환된 헤테로사이클 모이어티는 적어도 1개의 비수소 라디칼이 헤테로사이클 상의 수소 라디칼 대신에 있는 헤테로사이클 모이어티이다. 모이어티 상에 하나 초과의 치환이 존재하는 경우, 각각의 비수소 라디칼은 (달리 기재되지 않은 한) 동일하거나 상이할 수 있다고 인식되어야 한다.
모이어티가 "임의로 치환된" 것으로 기재된 경우, 모이어티는 (1) 치환되지 않거나 (2) 치환될 수 있다. 모이어티가 비수소 라디칼의 특정한 수까지 임의로 치환된 것으로 기재된 경우, 그 모이어티는 (1) 치환되지 않거나 (2) 비수소 라디칼의 그 특정한 수까지 또는 모이어티 상의 치환 가능한 위치의 최대 수까지(어느 것이든 적은 것) 치환될 수 있다. 따라서, 예를 들어, 모이어티가 3개 이하의 비수소 라디칼에 의해 임의로 치환된 헤테로아릴로 기재된 경우, 3개 미만의 치환 가능한 위치를 가지는 임의의 헤테로아릴은, 오직 헤테로아릴이 치환 가능한 위치를 가지는 만큼 많은 비수소 라디칼까지 임의로 치환될 것이다. 예시하기 위해, (오직 하나의 치환 가능한 위치를 가지는) 테트라졸릴은 1개 이하의 비수소 라디칼에 의해 임의로 치환될 것이다. 추가로 예시하기 위해, 아미노 질소가 2개 이하의 비수소 라디칼에 의해 임의로 치환된 것으로 기재된 경우, 1차 아미노 질소가 2개 이하의 비수소 라디칼에 의해 임의로 치환될 것인 한편, 2차 아미노 질소는 오직 1개 이하의 비수소 라디칼에 의해 임의로 치환될 것이다.
용어 "치료한다", "치료하는" 및 "치료"는 질환 및/또는 이의 동반된 증상을 경감시키거나 무효화하는 방법을 의미한다. 소정의 구현예에서, "치료한다", "치료하는" 및 "치료"는 대상체에 의해 구별 가능하지 않을 수 있는 적어도 하나의 신체 매개변수를 완화하는 것을 의미한다. 훨씬 또 다른 구현예에서, "치료한다", "치료하는" 및 "치료"는 신체적으로(예를 들어, 구별 가능한 증상의 안정화), 생리학적으로(예를 들어, 신체 매개변수의 안정화), 또는 둘 모두로 질환 또는 장애를 조절하는 것을 의미한다. 추가의 구현예에서, "치료한다", "치료하는" 및 "치료"는 질환 또는 장애의 진행을 느리게 하는 것을 의미한다.
용어 "예방한다", "예방하는" 및 "예방"은 질환 및/또는 이의 동반된 증상의 개시를 예방하거나 대상체가 질환을 획득하지 못하게 하는 방법을 의미한다. 본원에 사용된 바대로, "예방한다", "예방하는" 및 "예방"은 또한 질환 및/또는 이의 동반된 증상의 개시를 지연시키고 질환 또는 장애를 획득하거나 발생시킬 대상체의 위험을 감소시키는 것을 포한한다.
구절 "치료학적 유효량"은 치료, 특정한 대상체 또는 대상체 집단에서, 단독으로 또는 또 다른 치료제와 병용되어 투여될 때, 치료되는 병태 또는 장애의 하나 이상의 증상의 발생을 예방하거나, 어느 정도로, 경감시키기에 충분한 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 양을 의미한다. "치료학적 유효량"은 화합물, 질환 및 이의 중증도, 및 치료되는 대상체의 연령, 체중, 건강 등에 따라 변할 수 있다. 예를 들어, 인간 또는 다른 포유류에서, 치료학적 유효량은 실험실 또는 임상 환경에서 실험적으로 결정될 수 있거나, 특정한 질환 및 치료되는 대상체에 대해 미국 식품의약청, 또는 동등한 외국 기관의 가이드라인이 요하는 양일 수 있다.
용어 "대상체"는 동물, 예컨대 영장류(예를 들어, 인간), 소, 양, 염소, 돼지, 말, 개, 고양이, 토끼, 랫트, 마우스 등(이들로 제한되지는 않음)을 포함하는 포유류를 의미하도록 본원에 정의된다. 일 구현예에서, 대상체는 인간이다. 용어 "인간", "환자" 및 "대상체"는 본원에서 상호 교환되어 사용된다.
용어 '하나 이상'은 1개 내지 4개를 의미한다. 또 다른 구현예에서, 이것은 1개 내지 3개를 의미한다. 추가의 구현예에서, 이것은 1개 내지 2개를 의미한다. 다른 또 다른 구현예에서, 이것은 2개를 의미한다. 다른 또 다른 추가의 구현예에서, 이것은 1개를 의미한다.
본원에 사용된 바대로, "종류 I 돌연변이(들)"는 단백질 합성을 방해하는 돌연변이를 의미한다. 이것은 mRNA에서 번역의 종결의 조기 신호(중지 코돈)의 도입을 발생시킨다. 절두된 CFTR 단백질은 불안정하고 신속히 분해되어서, 순 효과는 정점 막에서 단백질이 없다는 것이다. 특히, 종류 I 돌연변이(들)는 p.Gly542X(G542X), W1282X, c.489+1G>T(621+1G>T) 또는 c.579+1G>T(711+1G>T) 돌연변이를 의미한다. 더 특히, 종류 I 돌연변이(들)는 G542X; 또는 W1282X 돌연변이를 의미한다.
본원에 사용된 바대로, "종류 II 돌연변이(들)"는 단백질 성숙에 영향을 미치는 돌연변이를 의미한다. 이것은 정점 막에서 기능의 이의 부위로 정확히 폴딩되고/되거나 통행될 수 없는 CFTR 단백질의 생성을 발생시킨다. 특히, 종류 II 돌연변이(들)는 p.Phe508del(F508del), p.Ile507del 또는 p.Asn1303Lys(N1303K) 돌연변이를 의미한다. 더 특히, 종류 II 돌연변이(들)는 F508del 또는 N1303K 돌연변이를 의미한다.
본원에 사용된 바대로, "종류 III 돌연변이(들)"는 CFTR 채널의 조절을 변경하는 돌연변이를 의미한다. 돌연변이된 CFTR 단백질은 적절히 통행되고 혈장 막에 국소화되지만 활성될 수 없거나, 이것은 클로라이드 채널로서 작용할 수 없다. 특히, 종류 III 돌연변이(들)는 p.Gly551Asp(G551D), G551S, R553G; G1349D; S1251N, G178R, S549N 돌연변이를 의미한다. 더 특히, 종류 III 돌연변이(들)는 G551D, R553G, G1349D, S1251N, G178R 또는 S549N 돌연변이를 의미한다.
본원에 사용된 바대로, "종류 IV 돌연변이(들)"는 클로라이드 전도성에 영향을 미치는 돌연변이이다. CFTR 단백질은 세포막으로 정확히 통행되지만 감소한 클로라이드 흐름 또는 "게이팅 결함"(대부분은 막을 가로지르는 도메인 내에 위치한 미스센스 돌연변이임)을 생성한다. 특히, 종류 IV 돌연변이(들)는 p.Arg117His(R117H), R347P 또는 p.Arg334Trp(R334W) 돌연변이를 의미한다.
본원에 사용된 바대로, "종류 V 돌연변이(들)"는 정점 막에서 정상으로 기능하는 CFTR의 수준을 감소시키거나, "전도성 결함"(예를 들어, 부분 비정상 스플라이싱 돌연변이 또는 비효율적 통행 미스센스 돌연변이)을 발생시키는 돌연변이를 의미한다. 특히, 종류 V 돌연변이(들)는 c.1210-12T[5](5T 대립유전자), c.S3140-26A>G(3272-26A>G), c.3850-2477C>T(3849+10kbC>T) 돌연변이를 의미한다.
본원에 사용된 바대로, "종류 VI 돌연변이(들)"는, 존재하는 CFTR의 안정성을 감소시키거나, 다른 채널의 조절에 영향을 미쳐서, CFTR 단백질의 고유 불안정성을 발생시키는, 돌연변이를 의미한다. 사실상, 기능적이지만, CFTR 단백질은 세포 표면에서 불안정하고, 이것은 신속히 제거되고 세포 기계에 의해 분해된다. 특히, 종류 VI 돌연변이(들)는 구제된(Rescued) F508del, 120del23, N287Y, 4326dellTC, 또는 4279insA 돌연변이를 의미한다. 더 특히, 종류 VI 돌연변이(들)는 구제된 F508del 돌연변이를 의미한다.
화합물
본 발명의 화합물은 상기 기재된 바와 같은 일반식 (I)를 가진다.
화학식 (I)의 화합물 내의 가변 기의 특정한 값은 하기와 같다. 이러한 값은 적절한 경우 임의의 다른 값, 정의, 청구항 또는 상기 또는 하기 정의된 구현예와 사용될 수 있다.
화학식 (I)의 소정의 구현예에서, X는 화학식 (a)이다.
화학식 (I)의 소정의 구현예에서, X는 화학식 (b)이다.
화학식 (a) 및 (b) 내에 R5를 보유하는 탄소 원자는 비대칭으로 치환된 원자이고, 이에 따라 개별 입체이성질체로서 존재할 수 있다. 예를 들어, 소정의 구현예는 X가 화학식 (a-i)인 화합물에 관한 것이다:
[화학식 a-i]
Figure pct00010
.
소정의 구현예는 X가 화학식 (a-ii)인 화합물에 관한 것이다:
[화학식 a-ii]
Figure pct00011
.
소정의 구현예는 X가 화학식 (b-i)인 화합물에 관한 것이다:
[화학식 b-i]
Figure pct00012
.
소정의 구현예는 X가 화학식 (b-ii)인 화합물에 관한 것이다:
[화학식 b-ii]
Figure pct00013
.
소정의 구현예는 Y가 -G1인 화합물에 관한 것이다.
소정의 구현예는 Y가 화학식 (c)인 화합물에 관한 것이다:
[화학식 c]
Figure pct00014
.
소정의 구현예는 Y가 화학식 (c-i)인 화합물에 관한 것이다:
[화학식 c-i]
Figure pct00015
.
소정의 구현예는 Y가 화학식 (d)인 화합물에 관한 것이다:
[화학식 d]
Figure pct00016
.
소정의 구현예는 Y가 화학식 (d-i)인 화합물에 관한 것이다:
[화학식 d-i]
Figure pct00017
.
소정의 구현예는 Y가 화학식 (d-ii)인 화합물에 관한 것이다:
[화학식 d-ii]
Figure pct00018
.
소정의 구현예는 Y가 화학식 (e)인 화합물에 관한 것이다:
[화학식 e]
Figure pct00019
.
소정의 구현예는 Y가 화학식 (f)인 화합물에 관한 것이다:
[화학식 f]
Figure pct00020
.
소정의 구현예는 Y가 화학식 (g)인 화합물에 관한 것이다:
[화학식 g]
Figure pct00021
.
소정의 구현예는 화학식 (I-a-i)의 화합물에 관한 것이다:
[화학식 I-a-i]
Figure pct00022
.
소정의 구현예에서, R1은 H이다.
소정의 구현예에서, R1은 C1-C3 알킬이다. 몇몇 이러한 구현예에서, R1은 CH3이다.
소정의 구현예에서, R2A, R2B, R2C 및 R2D는 수소이거나 R2A, R2B, R2C 및 R2D는 할로겐이다. 몇몇 이러한 구현예에서, 할로겐은 F이다.
소정의 구현예에서, R2A 및 R2B는 F이고; R2C 및 R2D는 수소이거나, R2C 및 R2D는 F이다.
소정의 구현예에서, R2A 및 R2B는 수소이다.
소정의 구현예에서, R2A 및 R2B는 할로겐이다.
소정의 구현예에서, R2A 및 R2B는 F이다.
소정의 구현예에서, R2C 및 R2D는 수소이다.
소정의 구현예에서, R2C 및 R2D는 할로겐이다.
소정의 구현예에서, R2C 및 R2D는 F이다.
소정의 구현예에서, R3, R4, R6 및 R7은 수소이다.
소정의 구현예에서, R5는 C1-C3 알킬이다.
소정의 구현예에서, R5는 CH3이다.
소정의 구현예에서, X1A는 O이다.
소정의 구현예에서, X1A는 CH2이다.
소정의 구현예에서, X1B는 O이다.
소정의 구현예에서, X1B는 CH2이다.
소정의 구현예에서, Y는 -G1이다.
소정의 구현예에서, G1은 페닐, 피리디닐, 피라지닐, 1,3-티아졸릴 또는 1,3,4-티아디아졸릴이고; 이들은 각각 1개, 2개 또는 3개의 독립적으로 선택된 Rp 기에 의해 임의로 치환된다. 몇몇 이러한 구현예에서, G1은 치환된다.
소정의 구현예에서, G1은 페닐 또는 피리디닐이고; 이들은 각각 1개, 2개 또는 3개의 독립적으로 선택된 Rp 기에 의해 임의로 치환된다. 몇몇 이러한 구현예에서, G1은 치환된다.
소정의 구현예에서, G1은 1개, 2개 또는 3개의 독립적으로 선택된 Rp 기에 의해 임의로 치환된 페닐이다. 몇몇 이러한 구현예에서, G1은 치환된다.
소정의 구현예에서, G1은 1개, 2개 또는 3개의 독립적으로 선택된 Rp 기에 의해 임의로 치환된 단환식 헤테로아릴이다. 몇몇 이러한 구현예에서, G1은 치환된다.
소정의 구현예에서, G1은 1개, 2개 또는 3개의 독립적으로 선택된 Rp 기에 의해 임의로 치환된 피리디닐이다. 몇몇 이러한 구현예에서, G1은 치환된다.
소정의 구현예에서, Rp는 각각, 존재할 때, 독립적으로 C1-C6 알킬, 할로겐, G2, -C(O)NRARB 또는 -NRARB이다.
소정의 구현예에서, G1은 1개, 2개 또는 3개의 독립적으로 선택된 Rp 기에 의해 치환되고, 여기서 1개의 Rp 기는 G2이고, 1개 또는 2개의 임의의 Rp 기는 독립적으로 C1-C6 알킬, 할로겐, C1-C6 할로알킬, G2, C1-C3 알콕시 또는 C1-C3 할로알콕시이다.
소정의 구현예에서, G1은 1개, 2개 또는 3개의 독립적으로 선택된 Rp 기에 의해 치환되고, 여기서 1개의 Rp 기는 G2이고, 1개 또는 2개의 임의의 Rp 기는 독립적으로 C1-C6 알킬, 할로겐 또는 C1-C6 할로알킬이다.
소정의 구현예에서, G2는, 존재할 때, 독립적으로 페닐, 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일, 헥사하이드로사이클로펜타[c]피롤-3a(1H)-일, 2-옥사-6-아자스피로[3.4]옥탄-6-일, 이미다졸릴 또는 티에닐이고; 이들은 각각 임의로 치환된다. 몇몇 이러한 구현예에서, G2는 치환된다.
소정의 구현예에서, G2는 임의로 치환된 페닐이다. 몇몇 이러한 구현예에서, G2는 치환된다.
소정의 구현예에서, G2는 임의로 치환된 4원 내지 6원 단환식 헤테로사이클이다. 몇몇 이러한 구현예에서, G2는 치환된다.
소정의 구현예에서, G2는 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐 또는 모르폴리닐이고; 이들은 각각 임의로 치환된다. 몇몇 이러한 구현예에서, G2는 치환된다.
소정의 구현예에서, G2는 임의로 치환된 피롤리디닐이다. 몇몇 이러한 구현예에서, G2는 치환된다.
소정의 구현예에서, G2는 임의로 치환된 단환식 헤테로아릴이다. 몇몇 이러한 구현예에서, G2는 치환된다.
소정의 구현예에서, G2는 임의로 치환된 티에닐이다. 몇몇 이러한 구현예에서, G2는 치환된다.
소정의 구현예에서, G2(예시적인 고리 포함)는 각각 1개, 2개 또는 3개의 독립적으로 선택된 Rq 기에 의해 임의로 치환된다. 몇몇 이러한 구현예에서, G2는 치환된다.
소정의 구현예에서, Rq는 각각, 존재할 때, 독립적으로 -CN, 할로겐, C1-C3 할로알킬, -ORx, -S(O)2Rx, -S(O)2N(Rx)2, -C(O)ORx, -C(O)N(Rx)2, -C(O)N(Rx)S(O)2Ry, G2A이거나, -ORx 및 G2A로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기에 의해 임의로 치환된 C1-C6 알킬이다.
소정의 구현예에서, G2(특정 예를 포함)는 각각 비치환된다.
소정의 구현예에서, G2(특정 예를 포함)는 각각 1개, 2개 또는 3개의 Rq 기에 의해 치환되고, 여기서 1개의 Rq 기는 -C(O)ORx 또는 -ORx이고, 1개 또는 2개의 임의의 Rq 기는 독립적으로 C1-C6 알킬, 할로겐 또는 C1-C3 할로알킬이다. 몇몇 이러한 구현예에서, Rx는 수소 또는 C1-C6 알킬이다.
소정의 구현예에서, G2(특정 예를 포함)는 각각 1개, 2개 또는 3개의 Rq 기에 의해 치환되고, 여기서 1개의 Rq 기는 -C(O)ORx이고, 1개 또는 2개의 임의의 Rq 기는 독립적으로 C1-C6 알킬, 할로겐 또는 C1-C3 할로알킬이다. 몇몇 이러한 구현예에서, Rx는 수소 또는 C1-C6 알킬이다.
소정의 구현예에서, G2(특정 예를 포함)는 각각 1개의 Rq 기에 의해 치환되고, 여기서 Rq는 -C(O)ORx 또는 -ORx이고; Rx는 수소 또는 C1-C6 알킬이다.
소정의 구현예에서, G2(특정 예를 포함)는 각각 1개의 Rq 기에 의해 치환되고, 여기서 Rq는 -C(O)ORx이고; Rx는 수소 또는 C1-C6 알킬이다.
소정의 구현예에서, G2는 1개의 -C(O)ORx에 의해 치환된 페닐이고, 여기서 Rx는 수소 또는 C1-C6 알킬이다. 몇몇 이러한 구현예에서, Rx는 수소이다. 몇몇 이러한 구현예에서, Rx는 C1-C6 알킬이다.
소정의 구현예에서, G2는 1개의 Rq에 의해 치환된 피롤리디닐이고, Rq는 -C(O)ORx이고, 여기서 Rx는 수소 또는 C1-C6 알킬이거나, Rq는 -ORx이고, 여기서 Rx는 수소 또는 C1-C6 알킬이다. 몇몇 이러한 구현예에서, Rq는 -C(O)ORx이고, 여기서 Rx는 수소이다. 몇몇 이러한 구현예에서, Rq는 -C(O)ORx이고, 여기서 Rx는 C1-C6 알킬이다. 몇몇 이러한 구현예에서, Rq는 -ORx이고, 여기서 Rx는 수소이다.
소정의 구현예에서, Y는 화학식 (c)이다.
소정의 구현예에서, m은 0, 1 또는 2이다.
소정의 구현예에서, m은 0 또는 1이다.
소정의 구현예에서, m은 0이다.
소정의 구현예에서, m은 1이다.
소정의 구현예에서, R8은 F, CH3, CF3, -OCH3, -OCHF2, -OCF3 또는 -OCH2CH2F이다.
소정의 구현예에서, R8은 F, CH3, CF3, -OCH3, -OCHF2 또는 -OCH2CH2F이다.
소정의 구현예에서, R8은 C1-C3 알콕시 또는 C1-C3 할로알콕시이다.
소정의 구현예에서, R8은 -OCH3, -OCF3 또는 -OCHF2이다.
소정의 구현예에서, R8은 -OCH3 또는 -OCHF2이다.
소정의 구현예에서, X2는 O이다.
소정의 구현예에서, X2는 N(R2x)이다.
소정의 구현예에서, X2는 N(R2x)이고, 여기서 R2x는 수소이다.
소정의 구현예에서, G3은 -(C1-C3 알킬레닐)-ORg이다.
소정의 구현예에서, G3은 -(C1-C3 알킬레닐)-ORg이고, 여기서 Rg는 수소, 벤질 또는
Figure pct00023
이다.
소정의 구현예에서, G3은 -(C1-C3 알킬레닐)-GB이다. 소정의 구현예에서, GB는 1개, 2개 또는 3개의 Rs 기에 의해 치환되고; Rs는 발명의 내용 및 본원에서 하기 구현예에 정의된 바와 같다.
소정의 구현예에서, G3은 페닐, 사이클로프로필, 사이클로헥실, 아제티디닐, 테트라하이드로푸라닐, 1,6-디하이드로피리다지닐, 피페리디닐, 테트라졸릴, 피라지닐, 피리다지닐 또는 피리디닐이고; 이들은 각각 임의로 치환된다.
소정의 구현예에서, G3은 페닐, 사이클로프로필, 사이클로헥실, 아제티디닐, 테트라하이드로푸라닐 또는 피리디닐이고; 이들은 각각 임의로 치환된다.
소정의 구현예에서, G3은 페닐, 사이클로헥실 또는 피리디닐이고; 이들은 각각 임의로 치환된다.
소정의 구현예에서, G3은 페닐 또는 단환식 헤테로아릴이고; 이들은 각각 임의로 치환된다.
소정의 구현예에서, G3은 페닐 또는 피리디닐이고; 이들은 각각 임의로 치환된다.
소정의 구현예에서, G3은 임의로 치환된 페닐이다.
소정의 구현예에서, G3은 임의로 치환된 사이클로알킬이다.
소정의 구현예에서, G3은 임의로 치환된 C3-C6 사이클로알킬이다. 몇몇 이러한 구현예에서, G3은 사이클로프로필, 사이클로부틸 또는 사이클로헥실이고, 이들은 각각 임의로 치환된다. 몇몇 이러한 구현예에서, G3은 사이클로프로필 또는 사이클로헥실이고, 이들은 각각 임의로 치환된다. 몇몇 이러한 구현예에서, G3은 임의로 치환된 사이클로헥실이다.
소정의 구현예에서, G3은 임의로 치환된 사이클로헥실이다.
소정의 구현예에서, G3은 임의로 치환된 4원 내지 6원 단환식 헤테로사이클이다.
소정의 구현예에서, G3은 아제티디닐, 테트라하이드로푸라닐, 1,6-디하이드로피리다지닐 또는 피페리디닐이고; 이들은 각각 임의로 치환된다.
소정의 구현예에서, G3은 임의로 치환된 단환식 헤테로아릴이다.
소정의 구현예에서, G3은 테트라졸릴, 피라지닐, 피리다지닐 또는 피리디닐이고; 이들은 각각 임의로 치환된다.
소정의 구현예에서, G3은 임의로 치환된 피리디닐이다.
소정의 구현예에서, G3(특정 예를 포함)은 각각 1개, 2개 또는 3개의 독립적으로 선택된 Rs 기에 의해 임의로 치환된다.
소정의 구현예에서, G3(특정 예를 포함)은 비치환된다.
소정의 구현예에서, G3(특정 예를 포함)은 1개, 2개 또는 3개의 Rs 기에 의해 치환된다.
소정의 구현예에서, G3(특정 예를 포함)은 1개의 Rs 기에 의해 치환된다.
소정의 구현예에서, Rs는, 존재할 때, C2-C6 알케닐, 옥소, -C(O)Rj, -N(Rj)C(O)O(Rk), 할로겐, C1-C6 할로알킬, -ORj, -ORh, -C(O)ORj, -C(O)O(벤질), -C(O)N(Rm)(Rn), -SO2Rj, G3A이거나, -ORj, -O-벤질, -C(O)ORj, -N(Rj)2 및 G3A로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기에 의해 임의로 치환된 C1-C6 알킬이다.
소정의 구현예에서, Rs는, 존재할 때, C2-C6 알케닐, 옥소, -C(O)Rj, -N(Rj)C(O)O(Rk), 할로겐, C1-C6 할로알킬, -ORj, -C(O)ORj, -SO2Rj이거나, -ORj 및 -C(O)ORj로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기에 의해 임의로 치환된 C1-C6 알킬이다.
소정의 구현예에서, Rs는, 존재할 때, C1-C6 알킬, 할로겐, C1-C6 할로알킬, -ORj, -C(O)ORj 또는 -SO2Rj이다.
소정의 구현예에서, Rs는, 존재할 때, -ORj 또는 -C(O)ORj이고; Rj는 수소 또는 C1-C6 알킬이다.
소정의 구현예에서, G3(특정 예를 포함)은 1개, 2개 또는 3개의 독립적으로 선택된 Rs 기에 의해 치환되고, 여기서 1개의 Rs 기는 -C(O)ORj이고, 여기서 Rj는 수소 또는 C1-C6 알킬이고; 임의의 Rs 기는 독립적으로 C1-C3 알킬, 할로겐 또는 C1-C3 할로알킬이다.
소정의 구현예에서, G3(특정 예를 포함)은 1개의 Rs 기에 의해 치환되고, Rs는 -C(O)ORj이고, 여기서 Rj는 수소 또는 C1-C6 알킬이다. 몇몇 이러한 구현예에서, Rj는 수소이다. 몇몇 이러한 구현예에서, Rj는 C1-C6 알킬이다.
소정의 구현예에서, G3은
Figure pct00024
,
Figure pct00025
또는
Figure pct00026
이고; 여기서 Rj는 수소 또는 C1-C6 알킬이다. 몇몇 이러한 구현예에서, Rj는 수소이다. 몇몇 이러한 구현예에서, Rj는 C1-C6 알킬이다.
소정의 구현예에서, G3은
Figure pct00027
이고; 여기서 Rj는 수소 또는 C1-C6 알킬이다. 몇몇 이러한 구현예에서, Rj는 수소이다. 몇몇 이러한 구현예에서, Rj는 C1-C6 알킬이다.
소정의 구현예에서, G3은
Figure pct00028
이고; 여기서 Rj는 수소 또는 C1-C6 알킬이다. 몇몇 이러한 구현예에서, Rj는 수소이다. 몇몇 이러한 구현예에서, Rj는 C1-C6 알킬이다.
소정의 구현예에서, G3은
Figure pct00029
또는
Figure pct00030
이고; 여기서 Rj는 수소 또는 C1-C6 알킬이다. 몇몇 이러한 구현예에서, Rj는 수소이다. 몇몇 이러한 구현예에서, Rj는 C1-C6 알킬이다.
소정의 구현예에서, G3은
Figure pct00031
이고; 여기서 Rj는 수소 또는 C1-C6 알킬이다. 몇몇 이러한 구현예에서, Rj는 수소이다. 몇몇 이러한 구현예에서, Rj는 C1-C6 알킬이다.
소정의 구현예에서, Rs는 -C(O)N(Rm)(Rn)이다.
소정의 구현예에서, Rs는 -C(O)N(Rm)(Rn)이고, 여기서 Rm은 G3B이거나, -ORj, -S(O)2Rj, -C(O)N(Rj)2 및 G3B로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기에 의해 치환된 C1-C6 알킬이고; Rn은 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, 벤질 또는 -(C2-C6 알킬레닐)-ORj이다.
소정의 구현예에서, Rs는 -C(O)N(Rm)(Rn)이고, 여기서 Rm은 -ORj 및 임의로 치환된 페닐로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기에 의해 치환된 C1-C6 알킬이고; Rn은 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬 또는 -(C2-C6 알킬레닐)-ORj이다.
소정의 구현예에서, Rs는 -C(O)N(Rm)(Rn)이고, 여기서 Rm 및 Rn은, 이들이 부착된 질소 원자와 함께, 4원 내지 7원 단환식 헤테로사이클을 형성하고, 여기서 4원 내지 7원 단환식 헤테로사이클은 1개, 2개, 3개 또는 4개의 독립적으로 선택된 Rc 기에 의해 임의로 치환된다. 몇몇 이러한 구현예에서, 4원 내지 7원 단환식 헤테로사이클은 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐 또는 1,4-옥사제파닐이고; 이들은 각각 1개, 2개 또는 3개의 독립적으로 선택된 Rc 기에 의해 임의로 치환된다. 몇몇 이러한 구현예에서, Rc는 각각 독립적으로 할로겐, C1-C6 할로알킬, -ORj이거나, 1개의 -ORj에 의해 임의로 치환된 C1-C6 알킬이다. 몇몇 이러한 구현예에서, Rc는 각각 독립적으로 F, CH3, -OH 또는 CH2OH이다.
소정의 구현예에서, Rs는 G3A이고, 여기서 G3A는 4원 내지 7원 단환식 헤테로사이클이고; G3A는 각각 1개, 2개, 3개 또는 4개의 Rc 기에 의해 임의로 치환된다. 몇몇 이러한 구현예에서, G3A는 1개, 2개, 3개 또는 4개의 Rc 기에 의해 치환된 피롤리디닐이다. 몇몇 이러한 구현예에서, G3A는 2개의 -OH에 의해 치환된 피롤리디닐이다.
소정의 구현예에서, Rs는 -ORh이다.
소정의 구현예에서, Y는 화학식 (d)이다.
소정의 구현예에서, R9는 임의로 치환된 C3-C6 사이클로알킬이다.
소정의 구현예에서, R9는 비치환된 사이클로프로필이다.
소정의 구현예에서, R9는 C1-C3 알킬 또는 임의로 치환된 페닐이다.
소정의 구현예에서, R9는 C1-C3 알킬이다.
소정의 구현예에서, R9는 메틸이다.
소정의 구현예에서, R9는 임의로 치환된 페닐이다.
소정의 구현예에서, R9는 비치환된 페닐이다.
소정의 구현예에서, n은 0, 1, 2 또는 3이고, Ru는 각각 독립적으로 C1-C3 알킬, 할로겐, C1-C3 할로알킬, -C(O)ORj 또는 -ORj이다.
소정의 구현예에서, n은 0이다.
소정의 구현예에서, n은 1, 2 또는 3이다.
소정의 구현예에서, Ru는 각각 독립적으로 C1-C3 알킬, 할로겐, C1-C3 할로알킬, -C(O)ORj 또는 -ORj이다.
소정의 구현예에서, n은 1, 2 또는 3이고, 1개의 Ru는 -C(O)ORj이고, 여기서 Rj는 수소 또는 C1-C6 알킬이고, 1개 또는 2개의 임의의 Ru 기는 각각 독립적으로 C1-C3 알킬, 할로겐 또는 C1-C3 할로알킬이다.
소정의 구현예에서, n은 1이고, Ru는 -C(O)ORj이고, 여기서 Rj는 수소 또는 C1-C6 알킬이다. 몇몇 이러한 구현예에서, Rj는 수소이다. 몇몇 이러한 구현예에서, Rj는 C1-C6 알킬이다.
소정의 구현예에서, Y는 화학식 (e)이다.
소정의 구현예에서, X3은 N이다.
소정의 구현예에서, X3은 CH이다.
소정의 구현예에서, R10은 OH 및 2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환기에 의해 치환된 C1-C6 알킬이거나; R10은 임의로 치환된 페닐이다.
소정의 구현예에서, R10은 1개 또는 2개의 OH 기에 의해 치환된 C2-C6 알킬이거나, R10은 (2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)메틸이다.
소정의 구현예에서, R10은 2개의 OH 기에 의해 치환된 n-프로필이다.
소정의 구현예에서, R10은
Figure pct00032
이다.
소정의 구현예에서, R10은 페닐, C3-C6 사이클로알킬 또는 단환식 헤테로아릴이고, 이들은 각각 1개, 2개 또는 3개의 독립적으로 선택된 Rv 기에 의해 임의로 치환된다.
소정의 구현예에서, R10은 1개, 2개 또는 3개의 독립적으로 선택된 Rv 기에 의해 임의로 치환된 페닐이다.
소정의 구현예에서, R10은 1개, 2개 또는 3개의 독립적으로 선택된 Rv 기에 의해 치환된 페닐이고; 여기서 1개의 Rv 기는 -C(O)ORj이고, 여기서 Rj는 수소 또는 C1-C6 알킬이고; 1개 또는 2개의 임의의 Rv 기는 각각 독립적으로 C1-C3 알킬, 할로겐 또는 C1-C3 할로알킬이다.
소정의 구현예에서, R10은
Figure pct00033
또는
Figure pct00034
이고; 여기서 Rj는 수소 또는 C1-C6 알킬이다. 몇몇 이러한 구현예에서, Rj는 수소이다. 몇몇 이러한 구현예에서, Rj는 C1-C6 알킬이다.
소정의 구현예에서, R10은
Figure pct00035
이고; 여기서 Rj는 수소 또는 C1-C6 알킬이다. 몇몇 이러한 구현예에서, Rj는 수소이다. 몇몇 이러한 구현예에서, Rj는 C1-C6 알킬이다.
소정의 구현예에서, R10은
Figure pct00036
이고; 여기서 Rj는 수소 또는 C1-C6 알킬이다. 몇몇 이러한 구현예에서, Rj는 수소이다. 몇몇 이러한 구현예에서, Rj는 C1-C6 알킬이다.
소정의 구현예에서, R10은 1개, 2개 또는 3개의 독립적으로 선택된 Rv 기에 의해 임의로 치환된 C3-C6 사이클로알킬이다. 몇몇 이러한 구현예에서, R10은 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실이고, 이들은 각각 1개, 2개 또는 3개의 독립적으로 선택된 Rv 기에 의해 임의로 치환된다.
소정의 구현예에서, R10은 1개, 2개 또는 3개의 독립적으로 선택된 Rv 기에 의해 임의로 치환된 단환식 헤테로아릴이다. 몇몇 이러한 구현예에서, R10은 1개, 2개 또는 3개의 독립적으로 선택된 Rv 기에 의해 치환된 피리디닐이다.
소정의 구현예에서, Rv는 각각 독립적으로 C1-C3 알킬, 할로겐, C1-C3 할로알킬, -C(O)ORj 또는 -ORj이다.
소정의 구현예에서, R10은 C3-C6 사이클로알킬 또는 단환식 헤테로아릴이고; 이들은 각각 1개의 Rv 기에 의해 치환되고, 여기서 Rv는 -C(O)ORj이고, Rj는 수소 또는 C1-C6 알킬이다. 몇몇 이러한 구현예에서, Rj는 수소이다. 몇몇 이러한 구현예에서, Rj는 C1-C6 알킬이다.
소정의 구현예에서, R11은 할로겐 또는 G4이고, 여기서 G4는 C3-C6 사이클로알킬 또는 페닐이고; 이들은 각각 임의로 치환된다.
소정의 구현예에서, R11은 G4이고; G4는 C3-C6 사이클로알킬 또는 페닐이고; 이들은 각각 임의로 치환된다.
소정의 구현예에서, R11은 G4이고, G4는 임의로 치환된 C3-C6 사이클로알킬이다.
소정의 구현예에서, R11은 G4이고, G4는 사이클로프로필 또는 사이클로펜틸이고; 이들은 각각 임의로 치환된다.
소정의 구현예에서, R11은 G4이고, G4는 임의로 치환된 사이클로프로필이다.
소정의 구현예에서, R11은 G4이고, G4는 임의로 치환된 4원 내지 6원 단환식 헤테로사이클이다.
소정의 구현예에서, R11은 G4이고, G4는 아제티디닐, 모르폴리닐, 피롤리디닐 또는 디하이드로피라닐이고, 이들은 각각 임의로 치환된다.
소정의 구현예에서, R11은 G4이고, G4는 임의로 치환된 단환식 헤테로아릴이다.
소정의 구현예에서, R11은 G4이고, G4는 피리디닐, 피리미디닐 또는 피라졸릴이고; 이들은 각각 임의로 치환된다.
소정의 구현예에서, R11은 G4이고, G4는 임의로 치환된 페닐이다.
G4(특정 예를 포함)는 각각 1개, 2개 또는 3개의 독립적으로 선택된 Rw 기에 의해 임의로 치환된다.
소정의 구현예에서, G4(특정 예를 포함)는 비치환된다.
소정의 구현예에서, G4(특정 예를 포함)는 1개, 2개 또는 3개의 독립적으로 선택된 Rw 기에 의해 치환된다.
소정의 구현예에서, Rw는, 존재할 때, 독립적으로 C1-C3 알킬, 할로겐, C1-C3 할로알킬 또는 -ORj이다.
소정의 구현예에서, Y는 화학식 (f)이다.
소정의 구현예에서, p는 0 또는 1이고, R12는 할로겐이다. 몇몇 이러한 구현예에서, R12는 F이다.
소정의 구현예에서, X4-X5는 N=C, C(R4x)=C 또는 C(R4x)2-C(R5x)이고, 여기서 R4x 및 R5x는 수소이다.
소정의 구현예에서, X4-X5는 N=C 또는 C(R4x)2-C(R5x)이고, 여기서 R4x 및 R5x는 수소이다.
소정의 구현예에서, X4-X5는 N=C이다.
소정의 구현예에서, X4-X5는 C(R4x)=C이다. 몇몇 이러한 구현예에서, R4x는 수소이다.
소정의 구현예에서, R13은 수소이거나, 2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일, -OR13a 및 -O-벤질로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환기에 의해 치환된 C1-C6 알킬이다. 몇몇 이러한 구현예에서, R13a는 수소이다.
소정의 구현예에서, R13은 수소이다.
소정의 구현예에서, R13은 2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일 및 -OR13a로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환기에 의해 치환된 C1-C6 알킬이다. 몇몇 이러한 구현예에서, R13a는 수소이다.
소정의 구현예에서, R13은 1개, 2개 또는 3개의 -OR13a에 의해 치환된 C2-C6 알킬이다. 몇몇 이러한 구현예에서, R13a는 수소이다.
소정의 구현예에서, R13은 2개의 -OH에 의해 치환된 n-프로필이다.
소정의 구현예에서, R13은
Figure pct00037
이다.
소정의 구현예에서, R13은
Figure pct00038
이다.
소정의 구현예에서, R14 및 R15는 각각 독립적으로 C1-C3 알킬이다. 몇몇 이러한 구현예에서, R14 및 R15는 메틸이다.
소정의 구현예에서, R14 및 R15는, 이들이 부착된 탄소 원자와 함께, C3-C6 사이클로알킬 또는 산소 및 질소로 이루어진 군으로부터 선택된 1개의 이종원자를 함유하는 4원 내지 6원 단환식 헤테로사이클을 형성하고; 이들은 각각 임의로 치환된다.
소정의 구현예에서, R14 및 R15는, 이들이 부착된 탄소 원자와 함께, C3-C6 사이클로알킬 또는 1개의 산소 원자를 함유하는 4원 내지 6원 단환식 헤테로사이클을 형성하고; 이들은 각각 임의로 치환된다.
소정의 구현예에서, R14 및 R15는, 이들이 부착된 탄소 원자와 함께, 사이클로프로필 또는 사이클로부틸이고; 이들은 각각 임의로 치환된다. 몇몇 이러한 구현예에서, 사이클로프로필 및 사이클로부틸은 비치환된다.
소정의 구현예에서, R14 및 R15는, 이들이 부착된 탄소 원자와 함께, 임의로 치환된 옥세타닐 또는 임의로 치환된 테트라하이드로피라닐이다. 몇몇 이러한 구현예에서, R14 및 R15는, 이들이 부착된 탄소 원자와 함께, 비치환된 옥세타닐이다.
소정의 구현예에서, R16은 -OH 기에 의해 임의로 치환된 C1-C6 알킬이다. 몇몇 이러한 구현예에서, R16은 CH3 또는 -CH2OH이다.
소정의 구현예에서, R16은 C1-C6 알킬이다. 몇몇 이러한 구현예에서, R16은 메틸이다.
소정의 구현예에서, R16은 -OH 기에 의해 치환된 C1-C6 알킬이다. 몇몇 이러한 구현예에서, R16은 -CH2OH이다.
소정의 구현예에서, R16은 -O-벤질 기에 의해 치환된 C1-C6 알킬이다.
치환기 X, X1A, X1B, X2, X4, X4, X5, Y, G1, G3, G4, R1, R2A, R2B, R2C, R2D, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16, Rp, Rq, Rs, Ru, Rv, Rw, Rz, m, n 및 p의 다양한 구현예가 상기 기재되어 있다. 이 치환기 구현예는 본 발명의 다양한 구현예를 형성하도록 조합될 수 있다. 상기 기재된 치환기 구현예를 조합함으로써 형성된, 본 화합물의 모든 구현예는 출원인의 발명의 범위 내에 있고, 본 화합물의 몇몇 예시적인 구현예가 하기 제공된다.
일 구현예에서, 본 발명은 R2A, R2B, R2C 및 R2D는 H이거나, R2A, R2B, R2C 및 R2D는 할로겐이고; R1, R3, R4, R6 및 R7은 수소이고; R5는 C1-C3 알킬인, 화학식 (I)의 화합물에 관한 것이다. 몇몇 이러한 구현예에서, 할로겐은 F이다. 몇몇 이러한 구현예에서, R5는 메틸이다.
일 구현예에서, 본 발명은 X는 화학식 (a)이고, 여기서 R2A 및 R2B는 F이고; R1, R3, R4는 수소인, 화학식 (I)의 화합물에 관한 것이다.
일 구현예에서, 본 발명은 X는 화학식 (b)이고, 여기서 R2C 및 R2d는 H이거나, R2C 및 R2d는 F이고; R1, R6 및 R7은 수소인, 화학식 (I)의 화합물에 관한 것이다.
일 구현예에서, 본 발명은 Y는 -G1이고; G1은 페닐, 피리디닐, 피라지닐, 1,3-티아졸릴 또는 1,3,4-티아디아졸릴이고; 이들은 각각 1개, 2개 또는 3개의 독립적으로 선택된 Rp 기에 의해 임의로 치환되고, 여기서 Rp는 각각 독립적으로 C1-C6 알킬, 할로겐, G2, -C(O)NRARB 또는 -NRARB인, 화학식 (I)의 화합물에 관한 것이다.
일 구현예에서, 본 발명은
Y는 -G1이고; G1은 페닐, 피리디닐, 피라지닐, 1,3-티아졸릴 또는 1,3,4-티아디아졸릴이고; 이들은 각각 1개, 2개 또는 3개의 독립적으로 선택된 Rp 기에 의해 임의로 치환되고, 여기서 Rp는 각각 독립적으로 C1-C6 알킬, 할로겐, G2, -C(O)NRARB 또는 -NRARB이고;
G2는 페닐, 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일, 헥사하이드로사이클로펜타[c]피롤-3a(1H)-일, 2-옥사-6-아자스피로[3.4]옥탄-6-일, 이미다졸릴 또는 티에닐이고, 이들은 각각 1개, 2개 또는 3개의 독립적으로 선택된 Rq 기에 의해 임의로 치환되고;
Rq는 -CN, 할로겐, C1-C3 할로알킬, -ORx, -S(O)2Rx, -S(O)2N(Rx)2, -C(O)ORx, -C(O)N(Rx)2, -C(O)N(Rx)S(O)2Ry, G2A이거나, -ORx 및 G2A로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기에 의해 임의로 치환된 C1-C6 알킬인, 화학식 (I)의 화합물에 관한 것이다.
일 구현예에서, 본 발명은 Y는 화학식 (c)이고, X2는 O 또는 N(R2x)이고, 여기서 R2x는 수소이고; m은 0, 1 또는 2이고; G3은 1개, 2개 또는 3개의 독립적으로 선택된 Rs 기에 의해 임의로 치환된 C3-C6 사이클로알킬인, 화학식 (I)의 화합물에 관한 것이다.
일 구현예에서, 본 발명은 Y는 화학식 (c)이고, X2는 O 또는 N(R2x)이고, 여기서 R2x는 수소이고; m은 0 또는 1이고; G3는 페닐 또는 단환식 헤테로아릴이고; 이들은 각각 1개, 2개 또는 3개의 독립적으로 선택된 Rs 기에 의해 임의로 치환된, 화학식 (I)의 화합물에 관한 것이다.
일 구현예에서, 본 발명은 Y는 화학식 (c)이고, X2는 O 또는 N(R2x)이고, 여기서 R2x는 수소이고; m은 0 또는 1이고; G3은 1개, 2개 또는 3개의 독립적으로 선택된 Rs 기에 의해 치환된 C3-C6 사이클로알킬이고; Rs는 C1-C6 알킬, 할로겐, C1-C6 할로알킬, -ORj, -C(O)ORj 또는 -SO2Rj인, 화학식 (I)의 화합물에 관한 것이다. 몇몇 이러한 구현예에서, G3의 C3-C6 사이클로알킬은 사이클로프로필 또는 사이클로헥실이다. 몇몇 이러한 구현예에서, G3의 C3-C6 사이클로알킬은 사이클로프로필이다. 몇몇 이러한 구현예에서, G3의 C3-C6 사이클로알킬은 사이클로헥실이다.
일 구현예에서, 본 발명은 Y는 화학식 (c)이고, X2는 O 또는 N(R2x)이고, 여기서 R2x는 수소이고; m은 0 또는 1이고; G3은 페닐 또는 단환식 헤테로아릴이고; 이들은 각각 1개, 2개 또는 3개의 독립적으로 선택된 Rs 기에 의해 치환되고; Rs는 C1-C6 알킬, 할로겐, C1-C6 할로알킬, -ORj, -C(O)ORj 또는 -SO2Rj인, 화학식 (I)의 화합물에 관한 것이다. 몇몇 이러한 구현예에서, G3의 단환식 헤테로아릴은 피리디닐이다.
일 구현예에서, 본 발명은 Y는 화학식 (c)이고, X2는 O 또는 N(R2x)이고, 여기서 R2x는 수소이고; m은 0 또는 1이고; G3은 사이클로프로필 또는 사이클로헥실이고; 이들은 각각 1개, 2개 또는 3개의 독립적으로 선택된 Rs 기에 의해 치환되고; 여기서 1개의 Rs 기는 -C(O)ORj이고, 여기서 Rj는 수소 또는 C1-C6 알킬이고; 임의의 Rs 기는 독립적으로 C1-C3 알킬, 할로겐 또는 C1-C3 할로알킬인, 화학식 (I)의 화합물에 관한 것이다.
일 구현예에서, 본 발명은 Y는 화학식 (c)이고, X2는 O 또는 N(R2x)이고, 여기서 R2x는 수소이고; m은 0 또는 1이고; G3은 페닐 또는 피리디닐이고; 이들은 각각 1개, 2개 또는 3개의 독립적으로 선택된 Rs 기에 의해 치환되고, 여기서 1개의 Rs 기는 -C(O)ORj이고, 여기서 Rj는 수소 또는 C1-C6 알킬이고; 임의의 Rs 기는 독립적으로 C1-C3 알킬, 할로겐 또는 C1-C3 할로알킬인, 화학식 (I)의 화합물에 관한 것이다.
일 구현예에서, 본 발명은 Y는 화학식 (c)이고, X2는 O 또는 N(R2x)이고, 여기서 R2x는 수소이고; m은 0 또는 1이고; G3은 1개의 Rs 기에 의해 치환된 사이클로헥실이고, Rs는 -C(O)ORj이고, 여기서 Rjㄴ는 수소 또는 C1-C6 알킬인, 화학식 (I)의 화합물에 관한 것이다.
일 구현예에서, 본 발명은 Y는 화학식 (c)이고, X2는 O 또는 N(R2x)이고, 여기서 R2x는 수소이고; m은 0 또는 1이고; G3은 페닐 또는 피리디닐이고; 이들은 각각 1개의 Rs 기에 의해 치환되고, Rs는 -C(O)ORj이고, 여기서 Rj는 수소 또는 C1-C6 알킬인, 화학식 (I)의 화합물에 관한 것이다.
일 구현예에서, 본 발명은 Y는 화학식 (c)이고, X2는 O 또는 N(R2x)이고, 여기서 R2x는 수소이고; m은 0 또는 1이고; G3은
Figure pct00039
또는
Figure pct00040
이고; 여기서 Rj는 수소 또는 C1-C6 알킬인, 화학식 (I)의 화합물에 관한 것이다. 몇몇 이러한 구현예에서, Rj는 수소이다. 몇몇 이러한 구현예에서, Rj는 C1-C6 알킬이다.
일 구현예에서, 본 발명은 Y는 화학식 (c)이고, X2는 O 또는 N(R2x)이고, 여기서 R2x는 수소이고; m은 0 또는 1이고; G3은
Figure pct00041
,
Figure pct00042
또는
Figure pct00043
이고; 여기서 Rj는 수소 또는 C1-C6 알킬인, 화학식 (I)의 화합물에 관한 것이다.
일 구현예에서, 본 발명은 Y는 화학식 (d)이고, R9는 C1-C3 알킬 또는 임의로 치환된 페닐이고, Ru는 각각 독립적으로 C1-C3 알킬, 할로겐, C1-C3 할로알킬, -C(O)ORj 또는 -ORj인, 화학식 (I)의 화합물에 관한 것이다. 몇몇 이러한 구현예에서, R9는 메틸 또는 비치환된 페닐이다.
일 구현예에서, 본 발명은 Y는 화학식 (e)이고, R11은 할로겐 또는 G4이고, 여기서 G4는 C3-C6 사이클로알킬 또는 페닐이고, 이들은 각각 1개, 2개 또는 3개의 독립적으로 선택된 Rw 기에 의해 임의로 치환되고; R10은 OH 및 2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환기에 의해 치환된 C1-C6 알킬이거나; R10은 1개, 2개 또는 3개의 독립적으로 선택된 Rv 기에 의해 임의로 치환된 페닐인, 화학식 (I)의 화합물에 관한 것이다.
일 구현예에서, 본 발명은 Y는 화학식 (f)이고, p는 0 또는 1이고; R13은 수소이거나, 2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일, -OR13a 및 -O-벤질로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환기에 의해 치환된 C1-C6 알킬인, 화학식 (I)의 화합물에 관한 것이다.
일 구현예에서, 본 발명은 Y는 화학식 (f)이고, p는 0 또는 1이고; R12는 할로겐이고; R13은 -OR13a 및 -O-벤질로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환기에 의해 치환된 C2-C6 알킬인, 화학식 (I)의 화합물에 관한 것이다. 몇몇 이러한 구현예에서, R12는 F이다.
일 구현예에서, 본 발명은 Y는 화학식 (f)이고, p는 0 또는 1이고; R12는 할로겐이고; R13은 1개, 2개 또는 3개의 -OR13a에 의해 치환된 C2-C6 알킬인, 화학식 (I)의 화합물에 관한 것이다. 몇몇 이러한 구현예에서, R12는 F이다. 몇몇 이러한 구현예에서, R13a는 수소이다.
일 구현예에서, 본 발명은 Y는 화학식 (f)이고, p는 0 또는 1이고; R12는 F이고; R13은 2개의 -OH에 의해 치환된 n-프로필인, 화학식 (I)의 화합물에 관한 것이다.
일 구현예에서, 본 발명은 Y는 화학식 (f)이고, p는 0 또는 1이고; R12는 F이고; R13은
Figure pct00044
인, 화학식 (I)의 화합물에 관한 것이다.
일 구현예에서, 본 발명은 Y는 화학식 (f)이고, p는 0 또는 1이고; R12는 F이고; R4x는 수소이고; R13은
Figure pct00045
인, 화학식 (I)의 화합물에 관한 것이다.
일 구현예에서, 본 발명은
R2A, R2B, R2C 및 R2D는 수소이거나, R2A, R2B, R2C 및 R2D는 F이고;
R1, R3, R4, R6 및 R7은 수소이고;
R5는 C1-C3 알킬이고;
Y는 -G1이고;
G1은 페닐, 피리디닐, 피라지닐, 1,3-티아졸릴 또는 1,3,4-티아디아졸릴이고; 이들은 각각 1개, 2개 또는 3개의 독립적으로 선택된 Rp 기에 의해 임의로 치환되고, 여기서 Rp는 각각 독립적으로 C1-C6 알킬, 할로겐, G2, -C(O)NRARB 또는 -NRARB인, 화학식 (I)의 화합물에 관한 것이다.
일 구현예에서, 본 발명은
R2A 및 R2B는 F이고;
R2C 및 R2D는 수소이거나, R2C 및 R2D는 F이고;
R1, R3, R4, R6 및 R7은 수소이고;
R5는 메틸이고;
Y는 -G1이고;
G1은 페닐, 피리디닐, 피라지닐, 1,3-티아졸릴 또는 1,3,4-티아디아졸릴이고; 이들은 각각 1개, 2개 또는 3개의 독립적으로 선택된 Rp 기에 의해 치환되고, 여기서 1개의 Rp 기는 G2이고, 1개 또는 2개의 임의의 Rp 기는 독립적으로 C1-C6 알킬, 할로겐 또는 C1-C6 할로알킬인, 화학식 (I)의 화합물에 관한 것이다.
일 구현예에서, 본 발명은
R2A 및 R2B는 F이고;
R2C 및 R2D는 수소이거나, R2C 및 R2D는 F이고;
R1, R3, R4, R6 및 R7은 수소이고;
R5는 메틸이고;
Y는 -G1이고;
G1은 페닐, 피리디닐, 피라지닐, 1,3-티아졸릴 또는 1,3,4-티아디아졸릴이고; 이들은 각각 1개, 2개 또는 3개의 독립적으로 선택된 Rp 기에 의해 치환되고, 여기서 1개의 Rp 기는 G2이고, 1개 또는 2개의 임의의 Rp 기는 독립적으로 C1-C6 알킬, 할로겐 또는 C1-C6 할로알킬이고;
G2는 페닐, 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일, 헥사하이드로사이클로펜타[c]피롤-3a(1H)-일, 2-옥사-6-아자스피로[3.4]옥탄-6-일, 이미다졸릴 또는 티에닐이고, 이들은 각각 1개, 2개 또는 3개의 독립적으로 선택된 Rq 기에 의해 임의로 치환되고;
Rq는 -CN, 할로겐, C1-C3 할로알킬, -ORx, -S(O)2Rx, -S(O)2N(Rx)2, -C(O)ORx, -C(O)N(Rx)2, -C(O)N(Rx)S(O)2Ry, G2A이거나, -ORx 및 G2A로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기에 의해 임의로 치환된 C1-C6 알킬인, 화학식 (I)의 화합물에 관한 것이다.
일 구현예에서, 본 발명은
X는 화학식 (a)이고;
R2A 및 R2B는 F이고;
R1, R3 및 R4는 수소이고;
R5는 메틸이고;
Y는 -G1이고;
G1은 페닐 또는 피리디닐이고; 이들은 각각 1개, 2개 또는 3개의 독립적으로 선택된 Rp 기에 의해 치환되고, 여기서 1개의 Rp 기는 G2이고, 1개 또는 2개의 임의의 Rp 기는 독립적으로 C1-C6 알킬, 할로겐 또는 C1-C6 할로알킬이고;
G2는 페닐, 피롤리디닐 또는 티에닐이고, 이들은 각각 1개, 2개 또는 3개의 독립적으로 선택된 Rq 기에 의해 치환되고; 여기서 1개의 Rq 기는 -C(O)ORx 또는 -ORx이고, 1개 또는 2개의 임의의 Rq 기는 독립적으로 C1-C6 알킬, 할로겐 또는 C1-C3 할로알킬인, 화학식 (I)의 화합물에 관한 것이다.
몇몇 이러한 구현예에서, X1A는 O이다. 몇몇 이러한 구현예에서, X1A는 CH2이다.
일 구현예에서, 본 발명은
X는 화학식 (a)이고;
X1A는 O이고;
R2A 및 R2B는 F이고;
R1, R3 및 R4는 수소이고;
R5는 메틸이고;
Y는 -G1이고;
G1은 페닐 또는 피리디닐이고; 이들은 각각 1개, 2개 또는 3개의 독립적으로 선택된 Rp 기에 의해 치환되고, 여기서 1개의 Rp 기는 G2이고, 1개 또는 2개의 임의의 Rp 기는 독립적으로 C1-C6 알킬, 할로겐 또는 C1-C6 할로알킬이고;
G2는 페닐, 피롤리디닐 또는 티에닐이고, 이들은 각각 1개, 2개 또는 3개의 독립적으로 선택된 Rq 기에 의해 치환되고; 여기서 1개의 Rq 기는 -C(O)ORx이고, 1개 또는 2개의 임의의 Rp 기는 독립적으로 C1-C6 알킬, 할로겐 또는 C1-C3 할로알킬이고;
Rx는 수소 또는 C1-C6 알킬인, 화학식 (I)의 화합물에 관한 것이다.
일 구현예에서, 본 발명은
X는 화학식 (a-i)
[화학식 a-i]
Figure pct00046
이고; 여기서
X1A는 O이고;
R2A 및 R2B는 F이고;
R1, R3 및 R4는 수소이고;
R5는 C1-C3 알킬이고;
Y는 -G1이고;
G1은 페닐 또는 피리디닐이고; 이들은 각각 1개, 2개 또는 3개의 독립적으로 선택된 Rp 기에 의해 치환되고, 여기서 1개의 Rp 기는 G2이고, 1개 또는 2개의 임의의 Rp 기는 독립적으로 C1-C6 알킬, 할로겐 또는 C1-C6 할로알킬이고;
G2는 페닐, 피롤리디닐 또는 티에닐이고, 이들은 각각 1개의 -C(O)ORx에 의해 치환되고,
Rx는 수소 또는 C1-C6 알킬인, 화학식 (I)의 화합물에 관한 것이다.
몇몇 이러한 구현예에서, R5는 메틸이다.
일 구현예에서, 본 발명은
X는 화학식 (a-i):
[화학식 a-i]
Figure pct00047
이고; 여기서
X1A는 O이고;
R2A 및 R2B는 F이고;
R1, R3 및 R4는 수소이고;
R5는 메틸이고;
Y는 -G1이고;
G1은 1개, 2개 또는 3개의 독립적으로 선택된 Rp 기에 의해 치환된 피리디닐이고, 여기서 1개의 Rp 기는 G2이고, 1개 또는 2개의 임의의 Rp 기는 독립적으로 C1-C6 알킬, 할로겐 또는 C1-C6 할로알킬이고;
G2는 페닐, 피롤리디닐 또는 티에닐이고, 이들은 각각 1개의 -C(O)ORx에 의해 치환되고;
Rx는 수소 또는 C1-C6 알킬인, 화학식 (I)의 화합물에 관한 것이다.
몇몇 이러한 구현예에서, Rx는 수소이다. 몇몇 이러한 구현예에서, Rx는 C1-C6 알킬이다.
일 구현예에서, 본 발명은
R2A, R2B, R2C 및 R2D는 수소이거나, R2A, R2B, R2C 및 R2D는 F이고;
R1, R3, R4, R6 및 R7은 수소이고;
R5는 C1-C3 알킬이고;
Y는 화학식 (c)이고;
X2는 O 또는 N(R2x)이고, 여기서 R2x는 수소이고;
m은 0 또는 1이고;
G3은 1개, 2개 또는 3개의 독립적으로 선택된 Rs 기에 의해 임의로 치환된 C3-C6 사이클로알킬인, 화학식 (I)의 화합물에 관한 것이다.
일 구현예에서, 본 발명은
R2A, R2B, R2C 및 R2D는 수소이거나, R2A, R2B, R2C 및 R2D는 F이고;
R1, R3, R4, R6 및 R7은 수소이고;
R5는 C1-C3 알킬이고;
Y는 화학식 (c)이고;
X2는 O 또는 N(R2x)이고, 여기서 R2x는 수소이고;
m은 0 또는 1이고;
G3은 페닐 또는 단환식 헤테로아릴이고; 이들은 각각 1개, 2개 또는 3개의 독립적으로 선택된 Rs 기에 의해 임의로 치환된, 화학식 (I)의 화합물에 관한 것이다.
일 구현예에서, 본 발명은
R2A 및 R2B는 F이고;
R2C 및 R2D는 수소이거나, R2C 및 R2D는 F이고;
R1, R3, R4, R6 및 R7은 수소이고;
R5는 메틸이고;
Y는 화학식 (c)이고;
X2는 O 또는 N(R2x)이고, 여기서 R2x는 수소이고;
m은 0 또는 1이고;
G3은 1개, 2개 또는 3개의 독립적으로 선택된 Rs 기에 의해 치환된 C3-C6 사이클로알킬이고;
Rs는 각각 독립적으로 C1-C6 알킬, 할로겐, C1-C6 할로알킬, -ORj, -C(O)ORj 또는 -SO2Rj인, 화학식 (I)의 화합물에 관한 것이다.
일 구현예에서, 본 발명은
R2A 및 R2B는 F이고;
R2C 및 R2D는 수소이거나, R2C 및 R2D는 F이고;
R1, R3, R4, R6 및 R7은 수소이고;
R5는 메틸이고;
Y는 화학식 (c)이고;
X2는 O 또는 N(R2x)이고, 여기서 R2x는 수소이고;
m은 0 또는 1이고;
G3은 페닐 또는 단환식 헤테로아릴이고; 이들은 각각 1개, 2개 또는 3개의 독립적으로 선택된 Rs 기에 의해 치환되고;
Rs는 각각 독립적으로 C1-C6 알킬, 할로겐, C1-C6 할로알킬, -ORj, -C(O)ORj 또는 -SO2Rj인, 화학식 (I)의 화합물에 관한 것이다.
일 구현예에서, 본 발명은
R2A 및 R2B는 F이고;
R2C 및 R2D는 수소이거나, R2C 및 R2D는 F이고;
R1, R3, R4, R6 및 R7은 수소이고;
R5는 메틸이고;
Y는 화학식 (c)이고;
X2는 O 또는 N(R2x)이고, 여기서 R2x는 수소이고;
m은 0 또는 1이고;
G3은 1개, 2개 또는 3개의 독립적으로 선택된 Rs 기에 의해 치환된 C3-C6 사이클로알킬이고, 여기서 1개의 Rs 기는 -C(O)ORj이고, 여기서 Rj는 수소 또는 C1-C6 알킬이고; 임의의 Rs 기는 독립적으로 C1-C3 알킬, 할로겐 또는 C1-C3 할로알킬인, 화학식 (I)의 화합물에 관한 것이다.
몇몇 이러한 구현예에서, Rj는 수소이다. 몇몇 이러한 구현예에서, Rj는 C1-C6 알킬이다.
일 구현예에서, 본 발명은
R2A 및 R2B는 F이고;
R2C 및 R2D는 수소이거나, R2C 및 R2D는 F이고;
R1, R3, R4, R6 및 R7은 수소이고;
R5는 메틸이고;
Y는 화학식 (c)이고;
X2는 O 또는 N(R2x)이고, 여기서 R2x는 수소이고;
m은 0 또는 1이고;
G3은 페닐 또는 단환식 헤테로아릴이고; 이들은 각각 1개, 2개 또는 3개의 독립적으로 선택된 Rs 기에 의해 치환되고, 여기서 1개의 Rs 기는 -C(O)ORj이고, 여기서 Rj는 수소 또는 C1-C6 알킬이고; 임의의 Rs 기는 독립적으로 C1-C3 알킬, 할로겐 또는 C1-C3 할로알킬인, 화학식 (I)의 화합물에 관한 것이다.
몇몇 이러한 구현예에서, Rj는 수소이다. 몇몇 이러한 구현예에서, Rj는 C1-C6 알킬이다.
일 구현예에서, 본 발명은
R2A 및 R2B는 F이고;
R2C 및 R2D는 수소이거나, R2C 및 R2D는 F이고;
R1, R3, R4, R6 및 R7은 수소이고;
R5는 메틸이고;
Y는 화학식 (c)이고;
X2는 O 또는 N(R2x)이고, 여기서 R2x는 수소이고;
m은 0 또는 1이고;
G3은 1개의 Rs 기에 의해 치환된 C3-C6 사이클로알킬이고,
Rs는 -C(O)ORj이고, 여기서 Rj는 수소 또는 C1-C6 알킬인, 화학식 (I)의 화합물에 관한 것이다.
몇몇 이러한 구현예에서, Rj는 수소이다. 몇몇 이러한 구현예에서, Rj는 C1-C6 알킬이다.
일 구현예에서, 본 발명은
R2A 및 R2B는 F이고;
R2C 및 R2D는 수소이거나, R2C 및 R2D는 F이고;
R1, R3, R4, R6 및 R7은 수소이고;
R5는 메틸이고;
Y는 화학식 (c)이고;
X2는 O 또는 N(R2x)이고, 여기서 R2x는 수소이고;
m은 0 또는 1이고;
G3은 페닐 또는 피리디닐이고; 이들은 각각 1개의 Rs 기에 의해 치환되고,
Rs는 -C(O)ORj이고, 여기서 Rj는 수소 또는 C1-C6 알킬인, 화학식 (I)의 화합물에 관한 것이다.
몇몇 이러한 구현예에서, Rj는 수소이다. 몇몇 이러한 구현예에서, Rj는 C1-C6 알킬이다.
일 구현예에서, 본 발명은
X는 화학식 (a)이고;
X1A는 O이고;
R2A 및 R2B는 F이고;
R1, R3 및 R4는 수소이고;
R5는 메틸이고;
Y는 화학식 (c)이고;
X2는 O 또는 N(R2x)이고, 여기서 R2x는 수소이고;
m은 0 또는 1이고;
G3은 1개의 Rs 기에 의해 치환된 C3-C6 사이클로알킬이고,
Rs는 -C(O)ORj이고, 여기서 Rj는 수소 또는 C1-C6 알킬인, 화학식 (I)의 화합물에 관한 것이다.
몇몇 이러한 구현예에서, Rj는 수소이다. 몇몇 이러한 구현예에서, Rj는 C1-C6 알킬이다.
일 구현예에서, 본 발명은
X는 화학식 (a)이고;
X1A는 O이고;
R2A 및 R2B는 F이고;
R1, R3 및 R4는 수소이고;
R5는 메틸이고;
Y는 화학식 (c)이고;
X2는 O 또는 N(R2x)이고, 여기서 R2x는 수소이고;
m은 0 또는 1이고;
G3은 페닐 또는 피리디닐이고; 이들은 각각 1개의 Rs 기에 의해 치환되고,
Rs는 -C(O)ORj이고, 여기서 Rj는 수소 또는 C1-C6 알킬인, 화학식 (I)의 화합물에 관한 것이다.
몇몇 이러한 구현예에서, Rj는 수소이다. 몇몇 이러한 구현예에서, Rj는 C1-C6 알킬이다.
일 구현예에서, 본 발명은
X는 화학식 (a)이고;
X1A는 CH2이고;
R2A 및 R2B는 F이고;
R1, R3 및 R4는 수소이고;
R5는 메틸이고;
Y는 화학식 (c)이고;
X2는 O 또는 N(R2x)이고, 여기서 R2x is 수소이고;
m은 0 또는 1이고;
G3은 1개의 Rs 기에 의해 치환된 C3-C6 사이클로알킬이고,
Rs는 -C(O)ORj이고, 여기서 Rj는 수소 또는 C1-C6 알킬인, 화학식 (I)의 화합물에 관한 것이다.
몇몇 이러한 구현예에서, Rj는 수소이다. 몇몇 이러한 구현예에서, Rj는 C1-C6 알킬이다.
일 구현예에서, 본 발명은
X는 화학식 (a)이고;
X1A는 CH2이고;
R2A 및 R2B는 F이고;
R1, R3 및 R4는 수소이고;
R5는 메틸이고;
Y는 화학식 (c)이고;
X2는 O 또는 N(R2x)이고, 여기서 R2x는 수소이고;
m은 0 또는 1이고;
G3은 페닐 또는 피리디닐이고; 이들은 각각 1개의 Rs 기에 의해 치환되고,
Rs는 -C(O)ORj이고, 여기서 Rj는 수소 또는 C1-C6 알킬인, 화학식 (I)의 화합물에 관한 것이다.
몇몇 이러한 구현예에서, Rj는 수소이다. 몇몇 이러한 구현예에서, Rj는 C1-C6 알킬이다.
일 구현예에서, 본 발명은
X는 화학식 (a-i):
[화학식 a-i]
Figure pct00048
이고; 여기서
X1A는 O 또는 CH2이고;
R2A 및 R2B는 F이고;
R1, R3 및 R4는 수소이고;
R5는 C1-C3 알킬이고;
Y는 화학식 (c)이고;
X2는 O 또는 N(R2x)이고, 여기서 R2x is 수소이고;
m은 0 또는 1이고;
R8은 벤조 고리에서의 임의의 치환기이고, 할로겐, C1-C3 알킬, C1-C3 할로알킬, C1-C3 알콕시 또는 C1-C3 할로알콕시이고;
G3은 1개, 2개 또는 3개의 독립적으로 선택된 Rs 기에 의해 치환된 C3-C6 사이클로알킬이고, 여기서 1개의 Rs 기는 -C(O)ORj이고, 여기서 Rj는 수소 또는 C1-C6 알킬이고; 임의의 Rs 기는 독립적으로 C1-C3 알킬, 할로겐 또는 C1-C3 할로알킬인, 화학식 (I)의 화합물에 관한 것이다.
몇몇 이러한 구현예에서, Rj는 수소이다. 몇몇 이러한 구현예에서, Rj는 C1-C6 알킬이다.
몇몇 이러한 구현예에서, R5는 메틸이다.
몇몇 이러한 구현예에서, X1A는 O이다.
몇몇 이러한 구현예에서, X1A는 CH2이다.
몇몇 이러한 구현예에서, X2는 O이다. 몇몇 이러한 구현예에서, X2는 N(R2x)이고, 여기서 R2x는 수소이다.
몇몇 이러한 구현예에서, G3의 C3-C6 사이클로알킬은 사이클로프로필 또는 사이클로헥실이고, 이들은 각각 기재된 바대로 치환된다. 몇몇 이러한 구현예에서, G3의 C3-C6 사이클로알킬은 기재된 바대로 치환된 사이클로헥실이다.
일 구현예에서, 본 발명은
X는 화학식 (a-i):
[화학식 a-i]
Figure pct00049
이고; 여기서
X1A는 O이고;
R2A 및 R2B는 F이고;
R1, R3 및 R4는 수소이고;
R5는 C1-C3 알킬이고;
Y는 화학식 (c)이고;
X2는 O 또는 N(R2x)이고, 여기서 R2x는 수소이고;
m은 0 또는 1이고;
R8은 벤조 고리에서의 임의의 치환기이고, 할로겐, C1-C3 알킬, C1-C3 할로알킬, C1-C3 알콕시 또는 C1-C3 할로알콕시이고;
G3은 페닐 또는 단환식 헤테로아릴이고; 이들은 각각 1개의 Rs 기에 의해 치환되고,
Rs는 -C(O)ORj이고, 여기서 Rj는 수소 또는 C1-C6 알킬인, 화학식 (I)의 화합물에 관한 것이다.
몇몇 이러한 구현예에서, Rj는 수소이다. 몇몇 이러한 구현예에서, Rj는 C1-C6 알킬이다.
몇몇 이러한 구현예에서, R5는 메틸이다.
몇몇 이러한 구현예에서, G3의 단환식 헤테로아릴은 1개의 Rs 기에 의해 치환된 피리디닐이다.
몇몇 이러한 구현예에서, X2는 O이다. 몇몇 이러한 구현예에서, X2는 N(R2x)이고, 여기서 R2x는 수소이다.
일 구현예에서, 본 발명은 화학식 (I-a-i)의 화합물에 관한 것이다:
[화학식 I-a-i]
Figure pct00050
(식 중,
R2A 및 R2B는 F이고;
R1, R3 및 R4는 수소이고;
R5는 C1-C3 알킬이고;
X1A는 O 또는 CH2이고;
X2는 O 또는 N(R2x)이고, 여기서 R2x는 수소이고;
m은 0 또는 1이고;
R8은 벤조 고리에서의 임의의 치환기이고, 할로겐, C1-C3 알킬, C1-C3 할로알킬, C1-C3 알콕시 또는 C1-C3 할로알콕시이고;
G3은 1개의 Rs 기에 의해 치환된 C3-C6 사이클로알킬이고,
Rs는 -C(O)ORj이고, 여기서 Rj는 수소 또는 C1-C6 알킬임).
몇몇 이러한 구현예에서, X1A는 O이다. 몇몇 이러한 구현예에서, X1A는 CH2이다.
몇몇 이러한 구현예에서, Rj는 수소이다. 몇몇 이러한 구현예에서, Rj는 C1-C6 알킬이다.
몇몇 이러한 구현예에서, G3의 C3-C6 사이클로알킬은 사이클로프로필 또는 사이클로헥실이고, 이들은 각각 1개의 Rs 기에 의해 치환된다. 몇몇 이러한 구현예에서, G3의 C3-C6 사이클로알킬은 1개의 Rs 기에 의해 치환된 사이클로헥실이다.
일 구현예에서, 본 발명은 화학식 (I-a-i)의 화합물에 관한 것이다:
[화학식 I-a-i]
Figure pct00051
(식 중,
R2A 및 R2B는 F이고;
R1, R3 및 R4는 수소이고;
R5는 C1-C3 알킬이고;
X1A는 O이고;
X2는 O 또는 N(R2x)이고, 여기서 R2x는 수소이고;
m은 0 또는 1이고;
R8은 벤조 고리에서의 임의의 치환기이고, 할로겐, C1-C3 알킬, C1-C3 할로알킬, C1-C3 알콕시 또는 C1-C3 할로알콕시이고;
G3은 페닐 또는 단환식 헤테로아릴이고; 이들은 각각 1개의 Rs 기에 의해 치환되고,
Rs는 -C(O)ORj이고, 여기서 Rj는 수소 또는 C1-C6 알킬임).
몇몇 이러한 구현예에서, Rj는 수소이다. 몇몇 이러한 구현예에서, Rj는 C1-C6 알킬이다.
몇몇 이러한 구현예에서, G3의 단환식 헤테로아릴은 1개의 Rs 기에 의해 치환된 피리디닐이다.
일 구현예에서, 본 발명은
R2A 및 R2B는 F이고;
R1, R3 및 R4는 수소이고;
R5는 메틸이고;
X1A는 O이고;
X2는 O 또는 N(R2x)이고, 여기서 R2x는 수소이고;
m은 0 또는 1이고;
R8은 벤조 고리에서의 임의의 치환기이고, C1-C3 알콕시 또는 C1-C3 할로알콕시이고;
G3은 사이클로프로필 또는 사이클로헥실이고; 이들은 각각 1개의 Rs 기에 의해 치환되고,
Rs는 -C(O)ORj이고, 여기서 Rj는 수소 또는 C1-C6 알킬인, 화학식 (I-a-i)의 화합물에 관한 것이다.
몇몇 이러한 구현예에서, Rj는 수소이다. 몇몇 이러한 구현예에서, Rj는 C1-C6 알킬이다.
몇몇 이러한 구현예에서, X2는 O이다. 몇몇 이러한 구현예에서, X2는 N(R2x)이고, 여기서 R2x는 수소이다.
일 구현예에서, 본 발명은
R2A 및 R2B는 F이고;
R1, R3 및 R4는 수소이고;
R5는 메틸이고;
X1A는 O이고;
X2는 O 또는 N(R2x)이고, 여기서 R2x는 수소이고;
m은 0 또는 1이고;
R8은 벤조 고리에서의 임의의 치환기이고, C1-C3 알콕시 또는 C1-C3 할로알콕시이고;
G3은 페닐 또는 피리디닐이고; 이들은 각각 1개의 Rs 기에 의해 치환되고,
Rs는 -C(O)ORj이고, 여기서 Rj는 수소 또는 C1-C6 알킬인, 화학식 (I-a-i)의 화합물에 관한 것이다.
몇몇 이러한 구현예에서, Rj는 수소이다. 몇몇 이러한 구현예에서, Rj는 C1-C6 알킬이다.
몇몇 이러한 구현예에서, X2는 O이다. 몇몇 이러한 구현예에서, X2는 N(R2x)이고, 여기서 R2x는 수소이다.
일 구현예에서, 본 발명은
R2A 및 R2B는 F이고;
R1, R3 및 R4는 수소이고;
R5는 메틸이고;
X1A는 O이고;
X2는 O이고;
m은 0 또는 1이고;
R8은 벤조 고리에서의 임의의 치환기이고, C1-C3 알콕시 또는 C1-C3 할로알콕시이고;
G3은 1개의 Rs 기에 의해 치환된 사이클로헥실이고;
Rs는 -C(O)ORj이고, 여기서 Rj는 수소 또는 C1-C6 알킬인, 화학식 (I-a-i)의 화합물에 관한 것이다.
몇몇 이러한 구현예에서, Rj는 수소이다. 몇몇 이러한 구현예에서, Rj는 C1-C6 알킬이다.
일 구현예에서, 본 발명은
R2A 및 R2B는 F이고;
R1, R3 및 R4는 수소이고;
R5는 메틸이고;
X1A는 O이고;
X2는 O이고;
m은 0 또는 1이고;
R8은 벤조 고리에서의 임의의 치환기이고, C1-C3 알콕시 또는 C1-C3 할로알콕시이고;
G3은
Figure pct00052
이고; 여기서
Rj는 수소 또는 C1-C6 알킬인, 화학식 (I-a-i)의 화합물에 관한 것이다.
몇몇 이러한 구현예에서, Rj는 수소이다. 몇몇 이러한 구현예에서, Rj는 C1-C6 알킬이다.
일 구현예에서, 본 발명은
R2A 및 R2B는 F이고;
R1, R3 및 R4는 수소이고;
R5는 메틸이고;
X1A는 O이고;
X2는 O이고;
m은 0 또는 1이고;
R8은 벤조 고리에서의 임의의 치환기이고, C1-C3 알콕시 또는 C1-C3 할로알콕시이고;
G3은
Figure pct00053
,
Figure pct00054
또는
Figure pct00055
이고; 여기서
Rj는 수소 또는 C1-C6 알킬인, 화학식 (I-a-i)의 화합물에 관한 것이다.
몇몇 이러한 구현예에서, Rj는 수소이다. 몇몇 이러한 구현예에서, Rj는 C1-C6 알킬이다.
일 구현예에서, 본 발명은
R2A, R2B, R2C 및 R2D는 수소이거나, R2A, R2B, R2C 및 R2D는 F이고;
R1, R3, R4, R6 및 R7은 수소이고;
R5는 C1-C3 알킬이고;
Y는 화학식 (d)이고;
n은 1, 2, 또는 3이고;
Ru는 각각 독립적으로 C1-C3 알킬, 할로겐, C1-C3 할로알킬, -C(O)ORj 또는 -ORj이고;
R9는 C1-C3 알킬 또는 임의로 치환된 페닐인, 화학식 (I)의 화합물에 관한 것이다.
몇몇 이러한 구현예에서, R5는 메틸이다.
일 구현예에서, 본 발명은
X는 화학식 (a)이고;
R2A 및 R2B는 F이고;
R1, R3 및 R4는 수소이고;
X1A는 O이고;
R5는 메틸이고;
Y는 화학식 (d)이고;
n은 1, 2, 또는 3이고;
Ru는 각각 독립적으로 C1-C3 알킬, 할로겐, C1-C3 할로알킬, -C(O)ORj 또는 -ORj이고;
R9는 C1-C3 알킬 또는 비치환된 페닐인, 화학식 (I)의 화합물에 관한 것이다.
일 구현예에서, 본 발명은
X는 화학식 (a)이고;
R2A 및 R2B는 F이고;
R1, R3 및 R4는 수소이고;
X1A는 O이고;
R5는 메틸이고;
Y는 화학식 (d)이고;
n은 1, 2, 또는 3이고;
1개의 Ru는 -C(O)ORj이고, 여기서 Rj는 수소 또는 C1-C6 알킬이고; 1개 또는 2개의 임의의 Ru 기는 각각 독립적으로 C1-C3 알킬, 할로겐 또는 C1-C3 할로알킬이고;
R9는 비치환된 페닐인, 화학식 (I)의 화합물에 관한 것이다.
일 구현예에서, 본 발명은
R2A, R2B, R2C 및 R2D는 수소이거나, R2A, R2B, R2C 및 R2D는 F이고;
R1, R3, R4, R6 및 R7은 수소이고;
R5는 C1-C3 알킬이고;
Y는 화학식 (e)이고;
R10은 OH 및 2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환기에 의해 치환된 C1-C6 알킬이거나; R10은 1개, 2개 또는 3개의 독립적으로 선택된 Rv 기에 의해 임의로 치환된 페닐이고;
R11은 할로겐 또는 G4이고, 여기서 G4는 C3-C6 사이클로알킬 또는 페닐이고; 이들의 각각은 1개, 2개 또는 3개의 독립적으로 선택된 Rw 기에 의해 임의로 치환된, 화학식 (I)의 화합물에 관한 것이다.
일 구현예에서, 본 발명은
X는 화학식 (a)이고;
R2A 및 R2B는 F이고;
R1, R3 및 R4는 수소이고;
X1A는 O이고;
R5는 메틸이고;
Y는 화학식 (e)이고;
R10은 OH 및 2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환기에 의해 치환된 C1-C6 알킬이거나; R10은 1개, 2개 또는 3개의 독립적으로 선택된 Rv 기에 의해 임의로 치환된 페닐이고;
R11은 할로겐 또는 G4이고, 여기서 G4는 C3-C6 사이클로알킬 또는 페닐이고; 이들은 각각 1개, 2개 또는 3개의 독립적으로 선택된 Rw 기에 의해 임의로 치환된, 화학식 (I)의 화합물에 관한 것이다.
일 구현예에서, 본 발명은
X는 화학식 (a)이고;
R2A 및 R2B는 F이고;
R1, R3 및 R4는 수소이고;
X1A는 O이고;
R5는 메틸이고;
Y는 화학식 (e)이고;
R10은 OH 및 2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환기에 의해 치환된 C1-C6 알킬이거나;
R10은 1개, 2개 또는 3개의 독립적으로 선택된 Rv 기에 의해 치환된 페닐이고, 여기서 1개의 Rv 기는 -C(O)ORj이고, 여기서 Rj는 수소 또는 C1-C6 알킬이고; 1개 또는 2개의 임의의 Rv 기는 각각 독립적으로 C1-C3 알킬, 할로겐 또는 C1-C3 할로알킬이고;
R11은 G4이고, 여기서 G4는 C3-C6 사이클로알킬 또는 페닐이고; 이들은 각각 1개, 2개 또는 3개의 독립적으로 선택된 Rw 기에 의해 임의로 치환된, 화학식 (I)의 화합물에 관한 것이다.
일 구현예에서, 본 발명은
R2A, R2B, R2C 및 R2D는 수소이거나, R2A, R2B, R2C 및 R2D는 F이고;
R1, R3, R4, R6 및 R7은 수소이고;
R5는 C1-C3 알킬이고;
Y는 화학식 (f)이고;
R16은 1개의 -OH 기에 의해 임의로 치환된 C1-C6 알킬인, 화학식 (I)의 화합물에 관한 것이다.
일 구현예에서, 본 발명은
R2A, R2B, R2C 및 R2D는 수소이거나, R2A, R2B, R2C 및 R2D는 F이고;
R1, R3, R4, R6 및 R7은 수소이고;
R5는 C1-C3 알킬이고;
Y는 화학식 (f)이고;
R13은 수소, 또는 2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일, -OR13a 및 -O-벤질로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환기에 의해 치환된 C1-C6 알킬인, 화학식 (I)의 화합물에 관한 것이다.
일 구현예에서, 본 발명은
R2A, R2B, R2C 및 R2D는 수소이거나, R2A, R2B, R2C 및 R2D는 F이고;
R1, R3, R4, R6 및 R7은 수소이고;
R5는 C1-C3 알킬이고;
Y는 화학식 (f)이고;
R13은 -OR13a 및 -O-벤질로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환기에 의해 치환된 C2-C6 알킬이고,
R16은 1개의 -OH 기에 의해 임의로 치환된 C1-C6 알킬인, 화학식 (I)의 화합물에 관한 것이다.
일 구현예에서, 본 발명은
X는 화학식 (a)이고;
R2A 및 R2B는 F이고;
R1, R3 및 R4는 수소이고;
R5는 C1-C3 알킬이고;
Y는 화학식 (f)이고;
R13은 1개, 2개 또는 3개의 -OR13a에 의해 치환된 C2-C6 알킬이고;
R16은 1개의 -OH 기에 의해 임의로 치환된 C1-C6 알킬인, 화학식 (I)의 화합물에 관한 것이다.
일 구현예에서, 본 발명은
X는 화학식 (a)이고;
R2A 및 R2B는 F이고;
R1, R3 및 R4는 수소이고;
R5는 C1-C3 알킬이고;
Y는 화학식 (f)이고;
p는 0 또는 1이고;
R12는 할로겐이고;
R13은 1개, 2개 또는 3개의 -OR13a에 의해 치환된 C2-C6 알킬이고;
R14 및 R15는 각각 독립적으로 C1-C3 알킬이고;
R16은 1개의 -OH 기에 의해 임의로 치환된 C1-C6 알킬인, 화학식 (I)의 화합물에 관한 것이다.
일 구현예에서, 본 발명은
X는 화학식 (a)이고;
R2A 및 R2B는 F이고;
R1, R3 및 R4는 수소이고;
R5는 C1-C3 알킬이고;
Y는 화학식 (f)이고;
p는 0 또는 1이고;
R12는 할로겐이고;
R13은 1개, 2개 또는 3개의 -OR13a에 의해 치환된 C2-C6 알킬이고;
R14 및 R15는, 이들이 부착된 탄소 원자와 함께, C3-C6 사이클로알킬 또는 1개의 산소 원자를 함유하는 4원 내지 6원 단환식 헤테로사이클이고; 이들은 각각 임의로 치환되고;
R16은 1개의 -OH 기에 의해 임의로 치환된 C1-C6 알킬인, 화학식 (I)의 화합물에 관한 것이다.
일 구현예에서, 본 발명은
X는 화학식 (a)이고;
R2A 및 R2B는 F이고;
R1, R3 및 R4는 수소이고;
R5는 C1-C3 알킬이고;
Y는 화학식 (f)이고;
X4-X5는 C(R4x)=C이고; 여기서 R4x는 수소이고;
p는 0 또는 1이고;
R12는 할로겐이고;
R13은 1개, 2개 또는 3개의 -OR13a에 의해 치환된 C2-C6 알킬이고;
R14 및 R15는, 이들이 부착된 탄소 원자와 함께, 비치환된 사이클로프로필, 비치환된 사이클로부틸 또는 비치환된 옥세타닐이고;
R16은 1개의 -OH 기에 의해 임의로 치환된 C1-C6 알킬인, 화학식 (I)의 화합물에 관한 것이다.
일 구현예에서, 본 발명은
R1은 H이고;
X는 화학식 (a-i):
[화학식 a-i]
Figure pct00056
이고; 여기서,
R2A 및 R2B는 F이고;
R3 및 R4는 수소이고;
R5는 C1-C3 알킬이고;
X1A는 O이고;
Y는 화학식 (f):
[화학식 f]
Figure pct00057
이고; 여기서,
X4-X5는 N=C, C(R4x)=C 또는 C(R4x)2-C(R5x)이고; 여기서 R4x 및 R5x는 수소이고;
p는 0 또는 1이고;
R12는 할로겐이고;
R14 및 R15는 각각 독립적으로 C1-C3 알킬이거나; R14 및 R15는, 이들이 부착된 탄소 원자와 함께, 사이클로프로필, 사이클로부틸 또는 옥세타닐이고; 이들은 각각 C1-C3 알킬, 할로겐, C1-C3 할로알킬, -OH, C1-C3 알콕시 및 C1-C3 할로알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기에 의해 임의로 치환되고;
R13은 1개, 2개 또는 3개의 -OR13a에 의해 치환된 C2-C6 알킬이고;
R13a는 수소이고;
R16은 CH3 또는 -CH2OH인, 화학식 (I)의 화합물에 관한 것이다.
일 구현예에서, 본 발명은
R1은 H이고;
X는 화학식 (a-i):
[화학식 a-i]
Figure pct00058
이고; 여기서,
R2A 및 R2B는 F이고;
R3 및 R4는 수소이고;
R5는 C1-C3 알킬이고;
X1A는 O이고;
Y는 화학식 (f):
[화학식 f]
Figure pct00059
이고; 여기서,
X4-X5는 N=C, C(R4x)=C 또는 C(R4x)2-C(R5x)이고; 여기서 R4x 및 R5x는 수소이고;
p는 0 또는 1이고;
R12는 할로겐이고;
R14 및 R15는 각각 독립적으로 C1-C3 알킬이거나; R14 및 R15는, 이들이 부착된 탄소 원자와 함께, 사이클로프로필, 사이클로부틸 또는 옥세타닐이고; 이들은 각각 C1-C3 알킬, 할로겐, C1-C3 할로알킬, -OH, C1-C3 알콕시 및 C1-C3 할로알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기에 의해 임의로 치환되고;
R13은 2개의 -OH 기에 의해 치환된 n-프로필이고;
R16은 CH3 또는 -CH2OH인, 화학식 (I)의 화합물에 관한 것이다.
일 구현예에서, 본 발명은
R1은 H이고;
X는 화학식 (a-i):
[화학식 a-i]
Figure pct00060
이고; 여기서,
R2A 및 R2B는 F이고;
R3 및 R4는 수소이고;
R5는 C1-C3 알킬이고;
X1A는 O이고;
Y는 화학식 (f):
[화학식 f]
Figure pct00061
이고; 여기서,
X4-X5는 N=C, C(R4x)=C 또는 C(R4x)2-C(R5x)이고; 여기서 R4x 및 R5x는 수소이고;
p는 0 또는 1이고;
R12는 할로겐이고;
R14 및 R15는 각각 독립적으로 C1-C3 알킬이거나; R14 및 R15는, 이들이 부착된 탄소 원자와 함께, 사이클로프로필, 사이클로부틸 또는 옥세타닐이고; 이들은 각각 C1-C3 알킬, 할로겐, C1-C3 할로알킬, -OH, C1-C3 알콕시 및 C1-C3 할로알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기에 의해 임의로 치환되고;
R13은
Figure pct00062
이고;
R16은 CH3 또는 -CH2OH인, 화학식 (I)의 화합물에 관한 것이다.
일 구현예에서, 본 발명은
R1은 H이고;
X는 화학식 (a-i):
[화학식 a-i]
Figure pct00063
이고; 여기서,
R2A 및 R2B는 F이고;
R3 및 R4는 수소이고;
R5는 C1-C3 알킬이고;
X1A는 O이고;
Y는 화학식 (f):
[화학식 f]
Figure pct00064
이고; 여기서,
X4-X5는 N=C, C(R4x)=C 또는 C(R4x)2-C(R5x)이고; 여기서 R4x 및 R5x는 수소이고;
p는 0 또는 1이고;
R12는 할로겐이고;
R14 및 R15는 각각 독립적으로 C1-C3 알킬이거나; R14 및 R15는, 이들이 부착된 탄소 원자와 함께, 사이클로프로필, 사이클로부틸 또는 옥세타닐이고; 이들은 각각 C1-C3 알킬, 할로겐, C1-C3 할로알킬, -OH, C1-C3 알콕시 및 C1-C3 할로알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기에 의해 임의로 치환되고;
R13은
Figure pct00065
이고;
R16은 CH3 또는 -CH2OH인, 화학식 (I)의 화합물에 관한 것이다.
일 구현예에서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물에 관한 것이다:
[화학식 I]
Figure pct00066
식 중,
R1은 H 또는 C1-C3 알킬이고;
X는 화학식 (a) 또는 화학식 (b):
[화학식 a] [화학식 b]
Figure pct00067
또는
Figure pct00068
이고; 여기서,
R2A, R2B, R2C 및 R2D는 각각 독립적으로 수소 또는 할로겐이고;
R3, R4, R6 및 R7은 각각 독립적으로 수소, C1-C3 알킬 또는 할로겐이고;
R5는, 각각의 경우에, 독립적으로 수소, C1-C3 알킬, C2-C4 알케닐 또는 C1-C3 할로알킬이고;
X1A는 O 또는 CH2이고;
X1B는 O 또는 CH2이고;
Y는 -G1이거나, Y는 화학식 (c), (d), (e) 또는 (f):
[화학식 c] [화학식 d] [화학식 e] [화학식 f]
Figure pct00069
,
Figure pct00070
,
Figure pct00071
또는
Figure pct00072
이고; 여기서,
G1은 페닐 또는 단환식 헤테로아릴이고, 이들의 각각은 1개, 2개 또는 3개의 독립적으로 선택된 Rp 기에 의해 임의로 치환되고; 여기서 Rp는 각각 독립적으로 C1-C6 알킬, 할로겐, C1-C6 할로알킬, G2, C1-C3 알콕시, C1-C3 할로알콕시, -C(O)-GA, -C(O)NRARB 또는 -NRARB이고; 여기서,
RA는, 각각의 경우에, 독립적으로 수소, C1-C6 알킬 또는 C1-C6 할로알킬이고;
RB는, 각각의 경우에, 독립적으로 수소, C1-C6 할로알킬이거나, 1개 또는 2개의 -OH에 의해 임의로 치환된 C1-C6 알킬이고;
GA는 C3-C6 사이클로알킬 또는 4원 내지 6원 단환식 헤테로사이클이고; 이들은 각각 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, -OH, C1-C3 알콕시 및 C1-C3 할로알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환기에 의해 임의로 치환되고;
G2는 페닐, 헤테로사이클 또는 단환식 헤테로아릴이고; 이들은 각각 1개, 2개 또는 3개의 독립적으로 선택된 Rq 기에 의해 임의로 치환되고;
X2는 O 또는 N(R2x)이고, 여기서 R2x는 수소, C1-C3 알킬 또는 C1-C3 할로알킬이고;
X3은 N 또는 CH이고;
X4-X5는 N=C, C(R4x)=C 또는 C(R4x)2-C(R5x)이고, 여기서 R4x 및 R5x는, 각각의 경우에, 각각 독립적으로 수소, 할로겐, C1-C3 알킬 또는 C1-C3 할로알킬이고;
R8 기는 벤조 고리에서의 임의의 치환기이고, 각각 독립적으로 할로겐, C1-C3 알킬, C1-C3 할로알킬, C1-C3 알콕시 또는 C1-C3 할로알콕시이고;
m은 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
G3은 페닐, 사이클로알킬, 4원 내지 6원 단환식 헤테로사이클 또는 단환식 헤테로아릴이고; 이들은 각각 1개, 2개 또는 3개의 독립적으로 선택된 Rs 기에 의해 임의로 치환되고;
R9는 C1-C3 알킬, C3-C6 사이클로알킬 또는 페닐이고; 여기서 C3-C6 사이클로알킬 및 페닐은 각각 할로겐, -OH, C1-C3 알킬, C1-C3 할로알킬, C1-C3 알콕시 및 C1-C3 할로알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환기에 의해 임의로 치환되고;
n은 0, 1, 2 또는 3이고;
R10은 할로겐, OH, C1-C3 알콕시, C1-C3 할로알콕시 및 2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환기에 의해 치환된 C1-C6 알킬이거나; R10은 페닐, C3-C6 사이클로알킬 또는 단환식 헤테로아릴이고, 여기서 페닐, C3-C6 사이클로알킬 및 단환식 헤테로아릴은 각각 1개, 2개 또는 3개의 독립적으로 선택된 Rv 기에 의해 임의로 치환되고;
R11은 할로겐, C1-C3 알킬 또는 G4이고, 여기서 G4는 C3-C6 사이클로알킬, 4원 내지 6원 단환식 헤테로사이클, 단환식 헤테로아릴 또는 페닐이고; G4는 각각 1개, 2개 또는 3개의 독립적으로 선택된 Rw 기에 의해 임의로 치환되고;
R12는 벤조 고리의 임의의 치환기이고, 각각 독립적으로 할로겐, C1-C3 알킬 또는 C1-C3 할로알킬이고;
p는 0, 1, 2 또는 3이고;
R13은 수소이거나, -CN, 2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일, -OR13a, -O-벤질, -N(R13a)2, -N(R13a)S(O)2R13b 및 -N(R13a)C(O)R13b로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환기에 의해 치환된 C1-C6 알킬이고, 여기서 R13a는, 각각의 경우에, 독립적으로 수소, C1-C6 알킬 또는 C1-C6 할로알킬이고, R13b는, 각각의 경우에, 독립적으로 C1-C6 알킬 또는 C1-C6 할로알킬이고;
R14 및 R15는 각각 독립적으로 C1-C3 알킬이거나,
R14 및 R15는, 이들이 부착된 탄소 원자와 함께, C3-C6 사이클로알킬 또는 산소 및 질소로 이루어진 군으로부터 선택된 1개의 이종원자를 함유하는 4원 내지 6원 단환식 헤테로사이클을 형성하고; 여기서 C3-C6 사이클로알킬 및 4원 내지 6원 단환식 헤테로사이클은 각각 C1-C3 알킬, 할로겐, C1-C3 할로알킬, -OH, C1-C3 알콕시 및 C1-C3 할로알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기에 의해 임의로 치환되고;
R16은 -OH이거나, -CN, -ORj, -OC(O)Rk, -OC(O)N(Rj)2, -SRj, -S(O)2Rj, -S(O)2N(Rj)2, -C(O)Rj, -C(O)ORj, -C(O)N(Rj)2, -C(O)N(Rj)S(O)2Rk, -N(Rj)2, -N(Rj)C(O)Rk, -N(Rj)S(O)2Rk, -N(Rj)C(O)O(Rk) 및 -N(Rj)C(O)N(Rj)2로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기에 의해 임의로 치환된 C1-C6 알킬이고;
Rq는 C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 할로겐, C1-C6 할로알킬, -CN, 옥소, NO2, -ORx, -OC(O)Ry, -OC(O)N(Rx)2, -SRx, -S(O)2Rx, -S(O)2N(Rx)2, -C(O)Rx, -C(O)ORx, -C(O)N(Rx)2, -C(O)N(Rx)S(O)2Ry, -N(Rx)2, -N(Rx)C(O)Ry, -N(Rx)S(O)2Ry, -N(Rx)C(O)O(Ry), -N(Rx)C(O)N(Rx)2, G2A이거나, -CN, NO2, -ORx, -OC(O)Ry, -OC(O)N(Rx)2, -SRx, -S(O)2Rx, -S(O)2N(Rx)2, -C(O)Rx, -C(O)ORx, -C(O)N(Rx)2, -C(O)N(Rx)S(O)2Ry, -N(Rx)2, -N(Rx)C(O)Ry, -N(Rx)S(O)2Ry, -N(Rx)C(O)O(Ry), -N(Rx)C(O)N(Rx)2 및 G2A로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기에 의해 임의로 치환된 C1-C6 알킬이고;
Rx는, 각각의 경우에, 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, G2A, C1-C6 할로알킬 또는 -(C1-C6 알킬레닐)-G2A이고;
Ry는, 각각의 경우에, 독립적으로 C1-C6 알킬, G2A, C1-C6 할로알킬 또는 -(C1-C6 알킬레닐)-G2A이고;
G2A는 페닐 또는 C3-C6 사이클로알킬이고; 이들은 각각 1개, 2개 또는 3개의 Rz 기에 의해 임의로 치환되고;
Rs, Ru, Rv, Rw 및 Rz는, 각각의 경우에, 각각 독립적으로 C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 할로겐, C1-C6 할로알킬, -CN, 옥소, NO2, -ORj, -OC(O)Rk, -OC(O)N(Rj)2, -SRj, -S(O)2Rj, -S(O)2N(Rj)2, -C(O)Rj, -C(O)ORj, -C(O)N(Rj)2, -C(O)N(Rj)S(O)2Rk, -N(Rj)2, -N(Rj)C(O)Rk, -N(Rj)S(O)2Rk, -N(Rj)C(O)O(Rk), -N(Rj)C(O)N(Rj)2이거나, -CN, NO2, -ORj, -OC(O)Rk, -OC(O)N(Rj)2, -SRj, -S(O)2Rj, -S(O)2N(Rj)2, -C(O)Rj, -C(O)ORj, -C(O)N(Rj)2, -C(O)N(Rj)S(O)2Rk, -N(Rj)2, -N(Rj)C(O)Rk, -N(Rj)S(O)2Rk, -N(Rj)C(O)O(Rk) 및 -N(Rj)C(O)N(Rj)2로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기에 의해 임의로 치환된 C1-C6 알킬이고;
Rj는, 각각의 경우에, 독립적으로 수소, C1-C6 알킬 또는 C1-C6 할로알킬이고;
Rk는, 각각의 경우에, 독립적으로 C1-C6 알킬 또는 C1-C6 할로알킬이다.
예시적인 화합물은
tert-부틸 3-{6-[(2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카보닐)아미노]-3-메틸피리딘-2-일}벤조에이트;
3-{6-[(2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카보닐)아미노]-3-메틸피리딘-2-일}벤조산;
tert-부틸 3-(6-{[(7S)-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카보닐]아미노}-3-메틸피리딘-2-일)벤조에이트;
3-(6-{[(7S)-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카보닐]아미노}-3-메틸피리딘-2-일)벤조산;
tert-부틸 3-(6-{[(7R)-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카보닐]아미노}-3-메틸피리딘-2-일)벤조에이트;
3-(6-{[(7R)-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카보닐]아미노}-3-메틸피리딘-2-일)벤조산;
메틸 (3R)-1-{6-[(2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카보닐)아미노]피리딘-2-일}피롤리딘-3-카복실레이트;
(3R)-1-{6-[(2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카보닐)아미노]피리딘-2-일}피롤리딘-3-카복실산;
(3R)-1-(6-{[(7R)-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카보닐]아미노}피리딘-2-일)피롤리딘-3-카복실산;
메틸 3-{(2R,4R)-4-[(2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카보닐)아미노]-7-메톡시-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-일}벤조에이트;
3-{(2R,4R)-4-[(2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카보닐)아미노]-7-메톡시-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-일}벤조산;
메틸 3-[(2R,4R)-4-{[(7S)-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카보닐]아미노}-7-메톡시-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-일]벤조에이트;
3-[(2R,4R)-4-{[(7S)-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카보닐]아미노}-7-메톡시-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-일]벤조산;
3-[(2R,4R)-4-{[(7R)-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카보닐]아미노}-7-메톡시-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-일]벤조산;
메틸 4-{(2R,4R)-4-[(2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카보닐)아미노]-7-메톡시-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-일}벤조에이트;
4-{(2R,4R)-4-[(2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카보닐)아미노]-7-메톡시-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-일}벤조산;
메틸 4-[(2R,4R)-4-{[(7S)-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카보닐]아미노}-7-메톡시-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-일]벤조에이트;
4-[(2R,4R)-4-{[(7S)-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카보닐]아미노}-7-메톡시-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-일]벤조산;
메틸 4-[(2R,4R)-4-{[(7R)-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카보닐]아미노}-7-메톡시-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-일]벤조에이트;
4-[(2R,4R)-4-{[(7R)-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카보닐]아미노}-7-메톡시-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-일]벤조산;
3-{(2R,4R)-4-[(2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카보닐)아미노]-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-일}벤조산;
3-[(2R,4R)-4-{[(7R)-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카보닐]아미노}-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-일]벤조산;
4-[(2R,4R)-4-{[(7R)-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카보닐]아미노}-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-일]벤조산;
N-(2-{[(4R)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일]메틸}-3-옥소-6-페닐-2,3-디하이드로피리다진-4-일)-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카복스아미드;
N-{2-[(2R)-2,3-디하이드록시프로필]-3-옥소-6-페닐-2,3-디하이드로피리다진-4-일}-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카복스아미드;
(7R)-N-(2-{[(4R)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일]메틸}-3-옥소-6-페닐-2,3-디하이드로피리다진-4-일)-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카복스아미드;
(7R)-N-{2-[(2R)-2,3-디하이드록시프로필]-3-옥소-6-페닐-2,3-디하이드로피리다진-4-일}-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카복스아미드;
메틸 3-[3-사이클로프로필-5-{[(7R)-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카보닐]아미노}-6-옥소피리다진-1(6H)-일]벤조에이트;
3-[3-사이클로프로필-5-{[(7R)-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카보닐]아미노}-6-옥소피리다진-1(6H)-일]벤조산;
4-{3-사이클로프로필-5-[(2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카보닐)아미노]-6-옥소피리다진-1(6H)-일}벤조산;
4-[3-사이클로프로필-5-{[(7S)-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카보닐]아미노}-6-옥소피리다진-1(6H)-일]벤조산;
4-[3-사이클로프로필-5-{[(7R)-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카보닐]아미노}-6-옥소피리다진-1(6H)-일]벤조산;
메틸 4-[(2R,4S,6S)-4-{[(7R)-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카보닐]아미노}-6-페닐옥산-2-일]벤조에이트 및 메틸 4-[(2S,4R,6R)-4-{[(7R)-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카보닐]아미노}-6-페닐옥산-2-일]벤조에이트;
4-[(2R,4S,6S)-4-{[(7R)-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카보닐]아미노}-6-페닐옥산-2-일]벤조산 및 4-[(2S,4R,6R)-4-{[(7R)-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카보닐]아미노}-6-페닐옥산-2-일]벤조산;
3-{(2R,4R)-4-[(2,2-디플루오로-5-메틸-6,7-디하이드로-2H,5H-인데노[5,6-d][1,3]디옥솔-5-카보닐)아미노]-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-일}벤조산;
2'-메틸-5'-[(6-메틸-7,8-디하이드로-2H,6H-인데노[4,5-d][1,3]디옥솔-6-카보닐)아미노][1,1'-비페닐]-3-카복실산;
2'-메틸-5'-{[(6R)-6-메틸-7,8-디하이드로-2H,6H-인데노[4,5-d][1,3]디옥솔-6-카보닐]아미노}[1,1'-비페닐]-3-카복실산;
2'-메틸-5'-{[(6S)-6-메틸-7,8-디하이드로-2H,6H-인데노[4,5-d][1,3]디옥솔-6-카보닐]아미노}[1,1'-비페닐]-3-카복실산;
4-{(2R,4R)-4-[(2,2-디플루오로-6-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-e][1,3]벤조디옥솔-6-카보닐)아미노]-7-메톡시-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-일}벤조산;
메틸 3-{3-사이클로프로필-5-[(2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카보닐)아미노]-6-옥소피리다진-1(6H)-일}벤조에이트;
(7S)-N-(2-{[(4R)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일]메틸}-3-옥소-6-페닐-2,3-디하이드로피리다진-4-일)-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카복스아미드;
4-[(2R,4R)-7-메톡시-4-{[(6S)-6-메틸-7,8-디하이드로-2H,6H-인데노[4,5-d][1,3]디옥솔-6-카보닐]아미노}-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-일]벤조산;
4-[(2R,4S,6R)-4-{[(7R)-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카보닐]아미노}-6-메틸옥산-2-일]벤조산 및 4-[(2S,4R,6S)-4-{[(7R)-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카보닐]아미노}-6-메틸옥산-2-일]벤조산;
4-[(2R,4S,6S)-4-{[(7R)-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카보닐]아미노}-6-페닐옥산-2-일]벤조산;
4-[(2S,4R,6R)-4-{[(7R)-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카보닐]아미노}-6-페닐옥산-2-일]벤조산;
4-[(2R,4R)-7-메톡시-4-{[(6R)-6-메틸-7,8-디하이드로-2H,6H-인데노[4,5-d][1,3]디옥솔-6-카보닐]아미노}-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-일]벤조산;
4-[(2R,4R)-4-{[(7R)-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카보닐]아미노}-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-2-일]벤조산;
4-[(2S,4S)-4-{[(7R)-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카보닐]아미노}-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-2-일]벤조산;
4-[(2R,4R)-4-{[(5R)-2,2-디플루오로-5-메틸-6,7-디하이드로-2H,5H-인데노[5,6-d][1,3]디옥솔-5-카보닐]아미노}-7-메톡시-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-일]벤조산;
4-[(2R,4R)-4-{[(5S)-2,2-디플루오로-5-메틸-6,7-디하이드로-2H,5H-인데노[5,6-d][1,3]디옥솔-5-카보닐]아미노}-7-메톡시-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-일]벤조산;
3-{6-[(2,2-디플루오로-5-메틸-6,7-디하이드로-2H,5H-인데노[5,6-d][1,3]디옥솔-5-카보닐)아미노]-3-메틸피리딘-2-일}벤조산;
메틸 3-{(2R,4R)-4-[(2,2-디플루오로-5-메틸-6,7-디하이드로-2H,5H-인데노[5,6-d][1,3]디옥솔-5-카보닐)아미노]-7-메톡시-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-일}벤조에이트;
4-{5-[(2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카보닐)아미노]-1,3,4-티아디아졸-2-일}벤조산;
N-([1,1'-비페닐]-3-일)-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카복스아미드;
2,2-디플루오로-7-메틸-N-(6-페닐피리딘-2-일)-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카복스아미드;
3-[(2R,4R)-4-{[(5R)-2,2-디플루오로-5-메틸-6,7-디하이드로-2H,5H-인데노[5,6-d][1,3]디옥솔-5-카보닐]아미노}-7-메톡시-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-일]벤조산;
3-[(2R,4R)-4-{[(5S)-2,2-디플루오로-5-메틸-6,7-디하이드로-2H,5H-인데노[5,6-d][1,3]디옥솔-5-카보닐]아미노}-7-메톡시-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-일]벤조산;
4-[(2R,4R)-4-{[(5R)-2,2-디플루오로-5-메틸-6,7-디하이드로-2H,5H-인데노[5,6-d][1,3]디옥솔-5-카보닐]아미노}-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-일]벤조산;
4-[(2R,4R)-4-{[(5S)-2,2-디플루오로-5-메틸-6,7-디하이드로-2H,5H-인데노[5,6-d][1,3]디옥솔-5-카보닐]아미노}-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-일]벤조산;
5'-[(2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카보닐)아미노]-2'-메틸[1,1'-비페닐]-3-카복실산;
1-{4-[(2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카보닐)아미노]페닐}아제티딘-3-카복실산;
1-{2-[(2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카보닐)아미노]-4-(트리플루오로메틸)페닐}-5-메틸-1H-이미다졸-4-카복실산;
N-[4-(4-시아노페닐)-1,3-티아졸-2-일]-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카복스아미드;
메틸 4-{2-[(2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카보닐)아미노]-1,3-티아졸-4-일}벤조에이트;
6-[(2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카보닐)아미노]-N-[(2R)-2,3-디하이드록시프로필]피리딘-2-카복스아미드;
메틸 3'-[(2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카보닐)아미노][1,1'-비페닐]-4-카복실레이트;
2,2-디플루오로-N-(6-플루오로피리딘-2-일)-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카복스아미드;
4-{2-[(2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카보닐)아미노]-1,3-티아졸-4-일}벤조산;
3'-[(2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카보닐)아미노][1,1'-비페닐]-4-카복실산;
메틸 1-{6-[(2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카보닐)아미노]피리딘-2-일}피페리딘-4-카복실레이트;
1-{6-[(2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카보닐)아미노]피리딘-2-일}피페리딘-4-카복실산;
(7R)-2,2-디플루오로-N-[6-(3-하이드록시피롤리딘-1-일)피리딘-3-일]-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카복스아미드;
3-(6-{[(7R)-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카보닐]아미노}피리딘-2-일)벤조산;
N-[6-(3-카바모일페닐)-5-메틸피리딘-2-일]-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카복스아미드;
N-{6-[3-(디메틸카바모일)페닐]-5-메틸피리딘-2-일}-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카복스아미드;
2,2-디플루오로-7-메틸-N-{5-메틸-6-[3-(메틸카바모일)페닐]피리딘-2-일}-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카복스아미드;
(7R)-N-(6-클로로-5-메틸피리딘-2-일)-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카복스아미드;
(7R)-N-[6-(3-시아노페닐)-5-메틸피리딘-2-일]-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카복스아미드;
메틸 4-(6-{[(7R)-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카보닐]아미노}피리딘-2-일)벤조에이트;
(7R)-2,2-디플루오로-7-메틸-N-[5-(피롤리딘-1-일)피리딘-2-일]-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카복스아미드;
4-(6-{[(7R)-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카보닐]아미노}피리딘-2-일)벤조산;
에틸 5-(6-{[(7R)-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카보닐]아미노}피리딘-2-일)티오펜-3-카복실레이트;
4-(6-{[(7R)-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카보닐]아미노}-3-메틸피리딘-2-일)벤조산;
3-(6-{[(7R)-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카보닐]아미노}-5-메틸피리딘-2-일)벤조산;
(7R)-2,2-디플루오로-N-(6-플루오로피리딘-2-일)-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카복스아미드;
5-(6-{[(7R)-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카보닐]아미노}피리딘-2-일)티오펜-3-카복실산;
(7R)-2,2-디플루오로-N-{6-[2-(하이드록시메틸)모르폴린-4-일]피리딘-2-일}-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카복스아미드;
(7R)-2,2-디플루오로-N-{6-[(3S)-3-하이드록시피롤리딘-1-일]피리딘-2-일}-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카복스아미드;
6-[(2R,4R)-4-{[(7R)-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카보닐]아미노}-7-메톡시-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-일]피리딘-3-카복실산;
(3S)-1-(6-{[(7R)-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카보닐]아미노}피리딘-2-일)피롤리딘-3-카복실산;
(7R)-2,2-디플루오로-N-{6-[(3R)-3-하이드록시피롤리딘-1-일]피리딘-2-일}-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카복스아미드;
(7R)-N-(6-{[(2R)-2,3-디하이드록시프로필]아미노}피리딘-2-일)-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카복스아미드;
(7R)-N-(6-{[(2S)-2,3-디하이드록시프로필]아미노}피리딘-2-일)-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카복스아미드;
1-(5-{[(7R)-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카보닐]아미노}피라진-2-일)피롤리딘-3-카복실산;
3-(3-클로로-6-{[(7R)-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카보닐]아미노}피리딘-2-일)벤조산;
1-(6-{[(7R)-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카보닐]아미노}피리딘-2-일)-3-메틸아제티딘-3-카복실산;
4-[5-브로모-3-{[(7R)-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카보닐]아미노}-2-옥소피리딘-1(2H)-일]벤조산;
(7R)-N-{5-브로모-1-[(2R)-2,3-디하이드록시프로필]-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일}-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카복스아미드;
4-[3-{[(7R)-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카보닐]아미노}-2-옥소-5-페닐피리딘-1(2H)-일]벤조산;
(7R)-N-{1-[(2R)-2,3-디하이드록시프로필]-2-옥소-5-페닐-1,2-디하이드로피리딘-3-일}-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카복스아미드;
(7R)-N-[6-(3,3-디메틸피롤리딘-1-일)피리딘-2-일]-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카복스아미드;
1-(5-{[(7R)-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카보닐]아미노}피라진-2-일)프롤린;
3-(6-{[(7R)-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카보닐]아미노}-4-메틸피리딘-2-일)벤조산;
(7R)-N-(2-{(2S)-2-[(4R)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일]-2-하이드록시에틸}-3-옥소-6-페닐-2,3-디하이드로피리다진-4-일)-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카복스아미드;
(7R)-2,2-디플루오로-7-메틸-N-{3-옥소-6-페닐-2-[(2S,3R)-2,3,4-트리하이드록시부틸]-2,3-디하이드로피리다진-4-일}-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카복스아미드;
(7R)-N-(2-{(2R)-2-[(4R)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일]-2-하이드록시에틸}-3-옥소-6-페닐-2,3-디하이드로피리다진-4-일)-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카복스아미드;
2,2-디플루오로-7-메틸-N-[6-(5-메틸헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일)피리딘-2-일]-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카복스아미드;
2,2-디플루오로-7-메틸-N-{6-[5-(2-메틸프로필)헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일]피리딘-2-일}-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카복스아미드;
(7R)-2,2-디플루오로-N-{6-[3-(메탄설포닐)피롤리딘-1-일]피리딘-2-일}-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카복스아미드;
(7R)-N-{6-[3-(클로로메틸)-3-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-일]피리딘-2-일}-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카복스아미드;
(7R)-2,2-디플루오로-N-{6-[(3R)-3-(메탄설포닐)피롤리딘-1-일]피리딘-2-일}-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카복스아미드;
메틸 (3R,4S)-1-(6-{[(7R)-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카보닐]아미노}피리딘-2-일)-4-페닐피롤리딘-3-카복실레이트;
(7R)-N-[6-(3-벤질피롤리딘-1-일)피리딘-2-일]-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카복스아미드;
(7R)-2,2-디플루오로-N-{6-[3-(4-플루오로페닐)피롤리딘-1-일]피리딘-2-일}-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카복스아미드;
1-(6-{[(7R)-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카보닐]아미노}피리딘-2-일)-4,4-디메틸피롤리딘-3-카복실산;
1-(6-{[(7R)-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카보닐]아미노}피리딘-2-일)-4-메틸피롤리딘-3-카복실산;
2-(6-{[(7R)-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카보닐]아미노}피리딘-2-일)헥사하이드로사이클로펜타[c]피롤-3a(1H)-카복실산;
(7R)-2,2-디플루오로-7-메틸-N-[6-(피롤리딘-1-일)피리딘-2-일]-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카복스아미드;
(7R)-2,2-디플루오로-7-메틸-N-[6-(피페리딘-1-일)피리딘-2-일]-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카복스아미드;
4-(6-{[(7R)-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카보닐]아미노}피리딘-2-일)-3-메틸벤조산;
(7R)-N-[5-(3R,4R)-디하이드록시피롤리딘-1-일)피라진-2-일]-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카복스아미드 및 (7R)-N-[5-(3S,4S)-디하이드록시피롤리딘-1-일)피라진-2-일]-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카복스아미드;
3-(6-{[(7R)-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카보닐]아미노}피리딘-2-일)-2-메틸벤조산;
4-(6-{[(7R)-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카보닐]아미노}피리딘-2-일)-3-플루오로벤조산;
(7R)-N-{6-[3-(사이클로프로필설파모일)페닐]-5-메틸피리딘-2-일}-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카복스아미드;
3-(6-{[(7R)-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카보닐]아미노}피리딘-2-일)-2-플루오로벤조산;
(7R)-N-{6-[3-(1,2-디하이드록시에틸)페닐]-5-메틸피리딘-2-일}-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카복스아미드;
5-(6-{[(7R)-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카보닐]아미노}-3-메틸피리딘-2-일)티오펜-3-카복실산;
3-(6-{[(7R)-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카보닐]아미노}피리딘-2-일)-4-플루오로벤조산;
3-(6-{[(7R)-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카보닐]아미노}피리딘-2-일)-4-메틸벤조산;
(7R)-N-{1-[(2R)-2,3-디하이드록시프로필]-6-플루오로-2-(1-하이드록시-2-메틸프로판-2-일)-1H-인돌-5-일}-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카복스아미드;
(7R)-N-(2-tert-부틸-1H-인돌-5-일)-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카복스아미드;
(7R)-N-{1-[(2R)-3-(벤질옥시)-2-하이드록시프로필]-2-tert-부틸-6-플루오로-1H-인돌-5-일}-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카복스아미드;
(7R)-N-{2-tert-부틸-1-[(2R)-2,3-디하이드록시프로필]-6-플루오로-1H-인돌-5-일}-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카복스아미드;
(7R)-N-{1-[(2R)-2,3-디하이드록시프로필]-6-플루오로-2-[1-(하이드록시메틸)사이클로부틸]-1H-인돌-5-일}-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카복스아미드;
(7R)-N-{1-[(2R)-2,3-디하이드록시프로필]-6-플루오로-2-[3-(하이드록시메틸)옥세탄-3-일]-1H-인돌-5-일}-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카복스아미드;
(7R)-N-{1-[(2R)-2,3-디하이드록시프로필]-6-플루오로-2-[1-(하이드록시메틸)사이클로프로필]-1H-인돌-5-일}-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카복스아미드;
(7R)-N-{1-[(2R)-2,3-디하이드록시프로필]-6-플루오로-2-(1-하이드록시-2-메틸프로판-2-일)-1H-벤즈이미다졸-5-일}-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카복스아미드;
(7S)-N-{1-[(2R)-2,3-디하이드록시프로필]-6-플루오로-2-(1-하이드록시-2-메틸프로판-2-일)-1H-인돌-5-일}-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카복스아미드;
4-[(2R,4R)-7-(디플루오로메톡시)-4-{[(7R)-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카보닐]아미노}-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-일]벤조산;
(7R)-N-[(2R)-1-[(2R)-2,3-디하이드록시프로필]-6-플루오로-2-(1-하이드록시-2-메틸프로판-2-일)-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-일]-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카복스아미드;
(7R)-N-[(2S)-1-[(2R)-2,3-디하이드록시프로필]-6-플루오로-2-(1-하이드록시-2-메틸프로판-2-일)-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-일]-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카복스아미드;
(7R)-2,2-디플루오로-N-(6-{4-[(메탄설포닐)카바모일]페닐}-5-메틸피리딘-2-일)-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카복스아미드;
(7R)-2,2-디플루오로-N-[6-플루오로-2-(1-하이드록시-2-메틸프로판-2-일)-1H-인돌-5-일]-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카복스아미드;
메틸 6-[(2R,4R)-4-{[(7R)-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카보닐]아미노}-7-메톡시-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-일]피리딘-3-카복실레이트;
5-[(2R,4R)-4-{[(7R)-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카보닐]아미노}-7-메톡시-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-일]피라진-2-카복실산;
6-[(2R,4R)-4-{[(7R)-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카보닐]아미노}-7-(트리플루오로메톡시)-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-일]피리딘-3-카복실산;
5-[(2R,4R)-4-{[(7R)-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카보닐]아미노}-7-메톡시-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-일]피리딘-2-카복실산;
에틸 트랜스-4-[(2S,4S)-4-{[(7R)-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카보닐]아미노}-7-(트리플루오로메톡시)-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-일]사이클로헥산-1-카복실레이트;
에틸 트랜스-4-[(2R,4R)-4-{[(7R)-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카보닐]아미노}-7-(트리플루오로메톡시)-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-일]사이클로헥산-1-카복실레이트;
트랜스-4-[(2S,4S)-4-{[(7R)-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카보닐]아미노}-7-(트리플루오로메톡시)-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-일]사이클로헥산-1-카복실산;
트랜스-4-[(2R,4R)-4-{[(7R)-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카보닐]아미노}-7-(트리플루오로메톡시)-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-일]사이클로헥산-1-카복실산;
6-[(2R,4R)-7-(디플루오로메톡시)-4-{[(7R)-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카보닐]아미노}-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-일]피리딘-3-카복실산;
에틸 트랜스-4-[(2S,4S)-4-{[(7R)-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카보닐]아미노}-7-메톡시-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-일]사이클로헥산-1-카복실레이트;
에틸 트랜스-4-[(2R,4R)-4-{[(7R)-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카보닐]아미노}-7-메톡시-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-일]사이클로헥산-1-카복실레이트;
트랜스-4-[(2S,4S)-4-{[(7R)-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카보닐]아미노}-7-메톡시-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-일]사이클로헥산-1-카복실산;
트랜스-4-[(2R,4R)-4-{[(7R)-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카보닐]아미노}-7-메톡시-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-일]사이클로헥산-1-카복실산;
에틸 트랜스-4-[(2R,4R)-7-(디플루오로메톡시)-4-{[(7R)-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카보닐]아미노}-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-일]사이클로헥산-1-카복실레이트;
에틸 시스-4-[(2R,4R)-4-{[(7R)-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카보닐]아미노}-7-(트리플루오로메톡시)-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-일]사이클로헥산-1-카복실레이트;
에틸 시스-4-[(2S,4S)-4-{[(7R)-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카보닐]아미노}-7-(트리플루오로메톡시)-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-일]사이클로헥산-1-카복실레이트;
에틸 트랜스-4-[(2S,4S)-7-(디플루오로메톡시)-4-{[(7R)-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카보닐]아미노}-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-일]사이클로헥산-1-카복실레이트;
트랜스-4-[(2R,4R)-7-(디플루오로메톡시)-4-{[(7R)-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카보닐]아미노}-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-일]사이클로헥산-1-카복실산;
시스-4-[(2S,4S)-4-{[(7R)-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카보닐]아미노}-7-(트리플루오로메톡시)-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-일]사이클로헥산-1-카복실산;
시스-4-[(2R,4R)-4-{[(7R)-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카보닐]아미노}-7-(트리플루오로메톡시)-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-일]사이클로헥산-1-카복실산;
트랜스-4-[(2S,4S)-7-(디플루오로메톡시)-4-{[(7R)-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카보닐]아미노}-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-일]사이클로헥산-1-카복실산;
에틸 1-[(2R,4R)-4-{[(7R)-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카보닐]아미노}-7-(트리플루오로메톡시)-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-일]사이클로프로판-1-카복실레이트;
에틸 1-[(2S,4S)-4-{[(7R)-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카보닐]아미노}-7-(트리플루오로메톡시)-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-일]사이클로프로판-1-카복실레이트;
1-[(2R,4R)-4-{[(7R)-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카보닐]아미노}-7-(트리플루오로메톡시)-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-일]사이클로프로판-1-카복실산;
트랜스-4-[(2R,4R)-4-{[(5S)-2,2-디플루오로-5-메틸-6,7-디하이드로-2H,5H-인데노[5,6-d][1,3]디옥솔-5-카보닐]아미노}-7-(트리플루오로메톡시)-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-일]사이클로헥산-1-카복실산;
트랜스-4-[(2R,4R)-4-{[(5S)-2,2-디플루오로-5-메틸-6,7-디하이드로-2H,5H-인데노[5,6-d][1,3]디옥솔-5-카보닐]아미노}-7-메톡시-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-일]사이클로헥산-1-카복실산;
트랜스-4-[(2R,4R)-4-{[(5R)-2,2-디플루오로-5-메틸-6,7-디하이드로-2H,5H-인데노[5,6-d][1,3]디옥솔-5-카보닐]아미노}-7-(트리플루오로메톡시)-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-일]사이클로헥산-1-카복실산;
(7R)-N-{1-[(2R)-2,3-디하이드록시프로필]-6-플루오로-2-[4-(하이드록시메틸)옥산-4-일]-1H-인돌-5-일}-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카복스아미드;
(7R)-N-{1-[(2R)-2,3-디하이드록시프로필]-6-플루오로-2-(3-메틸옥세탄-3-일)-1H-인돌-5-일}-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카복스아미드;
(7R)-2,2-디플루오로-N-{6-플루오로-2-[1-(하이드록시메틸)사이클로부틸]-1H-인돌-5-일}-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카복스아미드;
(7R)-2,2-디플루오로-N-{(2R,4R)-2-[5-(하이드록시메틸)피라진-2-일]-7-메톡시-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-4-일}-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카복스아미드;
(7R)-2,2-디플루오로-N-{(2R,4R)-2-[5-(하이드록시메틸)피리딘-2-일]-7-메톡시-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-4-일}-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카복스아미드;
(7R)-N-{(2R,4R)-2-[5-(1,2-디하이드록시에틸)피라진-2-일]-7-메톡시-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-4-일}-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카복스아미드;
(7R)-N-[(2R,4R)-2-(6-브로모피리딘-3-일)-7-메톡시-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-4-일]-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카복스아미드;
(7R)-2,2-디플루오로-N-[(2R,4R)-2-[5-(하이드록시메틸)피리딘-2-일]-7-(트리플루오로메톡시)-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-4-일]-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카복스아미드;
(7R)-2,2-디플루오로-N-{(2R,4R)-2-[6-(하이드록시메틸)피리딘-3-일]-7-메톡시-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-4-일}-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카복스아미드;
(7R)-N-{1-[(2S)-3-시아노-2-하이드록시프로필]-6-플루오로-2-(1-하이드록시-2-메틸프로판-2-일)-1H-인돌-5-일}-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카복스아미드;
(7R)-N-[(2R,4R)-2-(5-아세틸피리딘-2-일)-7-메톡시-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-4-일]-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카복스아미드;
(7R)-2,2-디플루오로-N-{(2R,4R)-2-[5-(2-하이드록시프로판-2-일)피리딘-2-일]-7-메톡시-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-4-일}-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카복스아미드;
(7R)-2,2-디플루오로-7-메틸-N-[(2R,4R)-2-(피페리딘-4-일)-7-(트리플루오로메톡시)-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-4-일]-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카복스아미드;
tert-부틸 {4-[(2S,4S)-4-{[(7R)-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카보닐]아미노}-7-(트리플루오로메톡시)-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-일]피페리딘-1-일}아세테이트;
{4-[(2S,4S)-4-{[(7R)-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카보닐]아미노}-7-(트리플루오로메톡시)-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-일]피페리딘-1-일}아세트산;
(7R)-2,2-디플루오로-7-메틸-N-[(2S,4S)-2-(피페리딘-4-일)-7-(트리플루오로메톡시)-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-4-일]-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카복스아미드;
tert-부틸 {4-[(2R,4R)-4-{[(7R)-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카보닐]아미노}-7-(트리플루오로메톡시)-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-일]피페리딘-1-일}아세테이트;
{4-[(2R,4R)-4-{[(7R)-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카보닐]아미노}-7-(트리플루오로메톡시)-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-일]피페리딘-1-일}아세트산;
(7R)-N-[(2S,4S)-2-{1-[(2S)-2,3-디하이드록시프로필]피페리딘-4-일}-7-(트리플루오로메톡시)-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-4-일]-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카복스아미드;
(7R)-N-[(2R,4R)-2-{1-[(2S)-2,3-디하이드록시프로필]피페리딘-4-일}-7-(트리플루오로메톡시)-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-4-일]-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카복스아미드;
(7R)-N-[(2R,4R)-2-(5-에테닐피라진-2-일)-7-메톡시-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-4-일]-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카복스아미드;
(7R)-N-[(2R,4R)-2-{5-[(1R)-1,2-디하이드록시에틸]피라진-2-일}-7-메톡시-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-4-일]-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카복스아미드;
(7R)-N-[(2R,4R)-2-{5-[(1S)-1,2-디하이드록시에틸]피라진-2-일}-7-메톡시-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-4-일]-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카복스아미드;
(7R)-N-[(2R,4R)-2-(5-클로로피라진-2-일)-7-메톡시-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-4-일]-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카복스아미드;
프로판-2-일 트랜스-4-[(2R,4R)-4-{[(7R)-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카보닐]아미노}-7-(트리플루오로메톡시)-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-일]사이클로헥산-1-카복실레이트;
(7R)-N-[(2R,4R)-2-(6-클로로피리다진-3-일)-7-메톡시-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-4-일]-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카복스아미드;
(7R)-N-[(4R)-2-{1-[(2R)-2,3-디하이드록시프로필]-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일}-7-메톡시-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-4-일]-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카복스아미드;
(7R)-2,2-디플루오로-N-[(2R,4R)-7-메톡시-2-(6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-4-일]-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카복스아미드;
tert-부틸 {트랜스-4-[(2S,4S)-7-(디플루오로메톡시)-4-{[(7R)-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카보닐]아미노}-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-일]사이클로헥실}카바메이트;
tert-부틸 {트랜스-4-[(2R,4R)-7-(디플루오로메톡시)-4-{[(7R)-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카보닐]아미노}-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-일]사이클로헥실}카바메이트;
(7R)-2,2-디플루오로-N-[(2S,4R)-7-메톡시-2-(6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-4-일]-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카복스아미드;
1-[(2S,4S)-4-{[(7R)-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카보닐]아미노}-7-(트리플루오로메톡시)-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-일]사이클로프로판-1-카복실산;
(7R)-2,2-디플루오로-N-[(2R,4R)-7-메톡시-2-(1H-테트라졸-5-일)-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-4-일]-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카복스아미드;
(7R)-N-(2-{1-[(벤질옥시)메틸]사이클로프로필}-1-[(2R)-2,3-디하이드록시프로필]-6-플루오로-1H-인돌-5-일)-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카복스아미드;
(7R)-N-{2-[1-(벤질옥시)-2-메틸프로판-2-일]-6-플루오로-1H-인돌-5-일}-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카복스아미드;
(7S)-N-{1-[(2R)-3-(벤질옥시)-2-하이드록시프로필]-2-[1-(벤질옥시)-2-메틸프로판-2-일]-6-플루오로-1H-인돌-5-일}-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카복스아미드;
(7R)-N-{5-[(2R)-2,3-디하이드록시프로필]-7-플루오로-1,1,4,4-테트라메틸-1,3,4,5-테트라하이드로피란o[4,3-b]인돌-8-일}-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카복스아미드;
(7R)-N-(5-{[(4R)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일]메틸}-7-플루오로-1,1,4,4-테트라메틸-1,3,4,5-테트라하이드로피란o[4,3-b]인돌-8-일)-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카복스아미드;
6-[(2R,4R)-4-{[(7R)-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카보닐]아미노}-7-메톡시-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-일]-N-(2-하이드록시페닐)피리딘-3-카복스아미드;
6-[(2R,4R)-4-{[(7R)-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카보닐]아미노}-7-메톡시-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-일]-N-(2-하이드록시에틸)-N-프로필피리딘-3-카복스아미드;
N-벤질-6-[(2R,4R)-4-{[(7R)-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카보닐]아미노}-7-메톡시-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-일]-N-(2-하이드록시에틸)피리딘-3-카복스아미드;
6-[(2R,4R)-4-{[(7R)-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카보닐]아미노}-7-메톡시-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-일]-N-(2-하이드록시-2-페닐에틸)-N-메틸피리딘-3-카복스아미드;
(7R)-2,2-디플루오로-N-{(2R,4R)-2-[5-(4-하이드록시피페리딘-1-카보닐)피리딘-2-일]-7-메톡시-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-4-일}-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카복스아미드;
(7R)-2,2-디플루오로-N-[(2R,4R)-2-{5-[4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-카보닐]피리딘-2-일}-7-메톡시-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-4-일]-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카복스아미드;
6-[(2R,4R)-4-{[(7R)-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카보닐]아미노}-7-메톡시-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-일]-N-(2-하이드록시-2-메틸프로필)피리딘-3-카복스아미드;
6-[(2R,4R)-4-{[(7R)-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카보닐]아미노}-7-메톡시-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-일]-N-(1-하이드록시-2-메틸프로판-2-일)피리딘-3-카복스아미드;
6-[(2R,4R)-4-{[(7R)-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카보닐]아미노}-7-메톡시-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-일]-N-(2-하이드록시-1-페닐에틸)피리딘-3-카복스아미드;
6-[(2R,4R)-4-{[(7R)-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카보닐]아미노}-7-메톡시-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-일]-N-(1,1-디옥소-1람다~6~-티안-4-일)피리딘-3-카복스아미드;
(7R)-N-{(2R,4R)-2-[5-(4,4-디플루오로피페리딘-1-카보닐)피리딘-2-일]-7-메톡시-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-4-일}-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카복스아미드;
(7R)-2,2-디플루오로-N-{(2R,4R)-7-메톡시-2-[5-(1,4-옥사제판-4-카보닐)피리딘-2-일]-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-4-일}-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카복스아미드;
(7R)-2,2-디플루오로-N-{(2R,4R)-7-메톡시-2-[5-(모르폴린-4-카보닐)피리딘-2-일]-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-4-일}-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카복스아미드;
6-[(2R,4R)-4-{[(7R)-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카보닐]아미노}-7-메톡시-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-일]-N-(2-하이드록시-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일)피리딘-3-카복스아미드;
6-[(2R,4R)-4-{[(7R)-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카보닐]아미노}-7-메톡시-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-일]-N-[2-하이드록시-1-(2-메톡시페닐)에틸]피리딘-3-카복스아미드;
(7R)-N-{(2R,4R)-2-[4-(4,4-디플루오로피페리딘-1-카보닐)페닐]-7-메톡시-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-4-일}-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카복스아미드;
벤질 4-[(2R,4R)-4-{[(7R)-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카보닐]아미노}-7-(트리플루오로메톡시)-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-일]피페리딘-1-카복실레이트;
벤질 4-[(2S,4S)-4-{[(7R)-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카보닐]아미노}-7-(트리플루오로메톡시)-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-일]피페리딘-1-카복실레이트;
(7R)-N-[(2S,4S)-2-(1-{[(4S)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일]메틸}피페리딘-4-일)-7-(트리플루오로메톡시)-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-4-일]-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카복스아미드;
N-(2-아미노-2-옥소에틸)-6-[(2R,4R)-4-{[(7R)-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카보닐]아미노}-7-메톡시-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-일]피리딘-3-카복스아미드;
N-(4-아미노-4-옥소부틸)-6-[(2R,4R)-4-{[(7R)-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카보닐]아미노}-7-메톡시-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-일]피리딘-3-카복스아미드;
N-(4-아미노-4-옥소부탄-2-일)-6-[(2R,4R)-4-{[(7R)-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카보닐]아미노}-7-메톡시-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-일]피리딘-3-카복스아미드;
6-[(2R,4R)-4-{[(7R)-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카보닐]아미노}-7-메톡시-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-일]-N-[2-(메탄설포닐)에틸]피리딘-3-카복스아미드;
6-[(2R,4R)-4-{[(7R)-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카보닐]아미노}-7-메톡시-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-일]-N-[(5-옥소피롤리딘-3-일)메틸]피리딘-3-카복스아미드;
6-[(2R,4R)-4-{[(7R)-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카보닐]아미노}-7-메톡시-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-일]-N-(2-옥소피페리딘-4-일)피리딘-3-카복스아미드;
(7R)-2,2-디플루오로-N-{(2R,4R)-7-메톡시-2-[5-(4-설파모일피페라진-1-카보닐)피리딘-2-일]-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-4-일}-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카복스아미드;
6-[(2R,4R)-4-{[(7R)-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카보닐]아미노}-7-메톡시-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-일]-N-(2-하이드록시에틸)-N-메틸피리딘-3-카복스아미드;
6-[(2R,4R)-4-{[(7R)-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카보닐]아미노}-7-메톡시-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-일]-N-에틸-N-(2-하이드록시에틸)피리딘-3-카복스아미드;
6-[(2R,4R)-4-{[(7R)-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카보닐]아미노}-7-메톡시-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-일]-N,N-비스(2-하이드록시에틸)피리딘-3-카복스아미드;
(7R)-2,2-디플루오로-N-[(2R,4R)-2-{5-[2-(하이드록시메틸)모르폴린-4-카보닐]피리딘-2-일}-7-메톡시-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-4-일]-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카복스아미드;
(7R)-2,2-디플루오로-N-[(2R,4R)-2-{5-[3-하이드록시-3-(2-하이드록시에틸)피롤리딘-1-카보닐]피리딘-2-일}-7-메톡시-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-4-일]-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카복스아미드;
(7R)-2,2-디플루오로-N-[(2R,4R)-2-{5-[3-하이드록시-3-(2-하이드록시에틸)아제티딘-1-카보닐]피리딘-2-일}-7-메톡시-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-4-일]-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카복스아미드;
(7R)-2,2-디플루오로-N-[(2R,4R)-2-{5-[3-(하이드록시메틸)모르폴린-4-카보닐]피리딘-2-일}-7-메톡시-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-4-일]-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카복스아미드;
6-[(2R,4R)-4-{[(7R)-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카보닐]아미노}-7-메톡시-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-일]-N-(2-하이드록시프로필)피리딘-3-카복스아미드;
6-[(2R,4R)-4-{[(7R)-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카보닐]아미노}-7-메톡시-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-일]-N-(1-하이드록시프로판-2-일)피리딘-3-카복스아미드;
6-[(2R,4R)-4-{[(7R)-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카보닐]아미노}-7-메톡시-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-일]-N-(2,3-디하이드록시프로필)피리딘-3-카복스아미드;
6-[(2R,4R)-4-{[(7R)-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카보닐]아미노}-7-메톡시-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-일]-N-(2-하이드록시에틸)피리딘-3-카복스아미드;
6-[(2R,4R)-4-{[(7R)-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카보닐]아미노}-7-메톡시-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-일]-N-[(트랜스-3-하이드록시사이클로부틸)메틸]피리딘-3-카복스아미드;
6-[(2R,4R)-4-{[(7R)-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카보닐]아미노}-7-메톡시-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-일]-N-(1-하이드록시-3-메톡시프로판-2-일)피리딘-3-카복스아미드;
(7R)-N-[(2R,4R)-2-(1-{[(4S)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일]메틸}피페리딘-4-일)-7-(트리플루오로메톡시)-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-4-일]-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카복스아미드;
(7R)-N-[(2R,4R)-2-{5-[(3R,4R)-3,4-디하이드록시피롤리딘-1-카보닐]피리딘-2-일}-7-메톡시-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-4-일]-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카복스아미드;
(7R)-N-[(2R,4R)-2-{5-[(3S,4S)-3,4-디하이드록시피롤리딘-1-카보닐]피리딘-2-일}-7-메톡시-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-4-일]-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카복스아미드;
(7R)-N-[(2R,4R)-2-{5-[(3R,4R)-3,4-디하이드록시피롤리딘-1-일]피라진-2-일}-7-메톡시-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-4-일]-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카복스아미드;
(7R)-N-[(2R,4R)-2-{6-[(3R,4R)-3,4-디하이드록시피롤리딘-1-일]피리다진-3-일}-7-메톡시-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-4-일]-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카복스아미드;
(7R)-N-[(4R)-2-{6-[(2S)-2,3-디하이드록시프로폭시]피리다진-3-일}-7-메톡시-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-4-일]-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카복스아미드;
(7R)-N-[(2R,4R)-2-{트랜스-4-[에틸(2-하이드록시에틸)카바모일]사이클로헥실}-7-(트리플루오로메톡시)-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-4-일]-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카복스아미드;
(7R)-N-[(2R,4R)-2-{트랜스-4-[비스(2-하이드록시에틸)카바모일]사이클로헥실}-7-(트리플루오로메톡시)-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-4-일]-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카복스아미드;
(7R)-N-[(2R,4R)-2-{트랜스-4-[(3R,4R)-3,4-디하이드록시피롤리딘-1-카보닐]사이클로헥실}-7-(트리플루오로메톡시)-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-4-일]-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카복스아미드;
(7R)-N-[(2R,4R)-2-{트랜스-4-[(3S,4S)-3,4-디하이드록시피롤리딘-1-카보닐]사이클로헥실}-7-(트리플루오로메톡시)-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-4-일]-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카복스아미드;
(7R)-2,2-디플루오로-N-[(2R,4R)-2-{트랜스-4-[3-(하이드록시메틸)모르폴린-4-카보닐]사이클로헥실}-7-(트리플루오로메톡시)-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-4-일]-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카복스아미드;
(7R)-2,2-디플루오로-N-[(2R,4R)-2-{트랜스-4-[(2-하이드록시프로필)카바모일]사이클로헥실}-7-(트리플루오로메톡시)-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-4-일]-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카복스아미드;
(7R)-2,2-디플루오로-N-[(2R,4R)-2-{트랜스-4-[(1-하이드록시프로판-2-일)카바모일]사이클로헥실}-7-(트리플루오로메톡시)-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-4-일]-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카복스아미드;
(7R)-N-[(2R,4R)-2-{트랜스-4-[(2,3-디하이드록시프로필)카바모일]사이클로헥실}-7-(트리플루오로메톡시)-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-4-일]-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카복스아미드;
(7R)-2,2-디플루오로-N-[(2R,4R)-2-{트랜스-4-[(2-하이드록시에틸)카바모일]사이클로헥실}-7-(트리플루오로메톡시)-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-4-일]-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카복스아미드;
(7R)-2,2-디플루오로-N-[(2R,4R)-2-{트랜스-4-[(2-하이드록시페닐)카바모일]사이클로헥실}-7-(트리플루오로메톡시)-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-4-일]-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카복스아미드;
(7R)-2,2-디플루오로-N-[(2R,4R)-2-{트랜스-4-[(2-하이드록시에틸)(프로필)카바모일]사이클로헥실}-7-(트리플루오로메톡시)-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-4-일]-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카복스아미드;
(7R)-N-[(2R,4R)-2-{트랜스-4-[벤질(2-하이드록시에틸)카바모일]사이클로헥실}-7-(트리플루오로메톡시)-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-4-일]-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카복스아미드;
(7R)-2,2-디플루오로-N-[(2R,4R)-2-[트랜스-4-(4-하이드록시피페리딘-1-카보닐)사이클로헥실]-7-(트리플루오로메톡시)-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-4-일]-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카복스아미드;
(7R)-2,2-디플루오로-N-[(2R,4R)-2-{트랜스-4-[4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-카보닐]사이클로헥실}-7-(트리플루오로메톡시)-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-4-일]-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카복스아미드;
(7R)-2,2-디플루오로-N-[(2R,4R)-2-{트랜스-4-[(2-하이드록시-2-메틸프로필)카바모일]사이클로헥실}-7-(트리플루오로메톡시)-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-4-일]-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카복스아미드;
(7R)-2,2-디플루오로-N-[(2R,4R)-2-{트랜스-4-[(1-하이드록시-2-메틸프로판-2-일)카바모일]사이클로헥실}-7-(트리플루오로메톡시)-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-4-일]-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카복스아미드;
(7R)-2,2-디플루오로-N-[(2R,4R)-2-{트랜스-4-[(2-하이드록시-1-페닐에틸)카바모일]사이클로헥실}-7-(트리플루오로메톡시)-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-4-일]-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카복스아미드;
(7R)-N-[(2R,4R)-2-[트랜스-4-(4,4-디플루오로피페리딘-1-카보닐)사이클로헥실]-7-(트리플루오로메톡시)-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-4-일]-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카복스아미드;
(7R)-2,2-디플루오로-7-메틸-N-[(2R,4R)-2-[트랜스-4-(모르폴린-4-카보닐)사이클로헥실]-7-(트리플루오로메톡시)-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-4-일]-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카복스아미드;
(7R)-N-{(2S,4R)-2-[6-(벤질옥시)피리다진-3-일]-7-메톡시-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-4-일}-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카복스아미드;
(7R)-N-{(2R,4R)-2-[6-(벤질옥시)피리다진-3-일]-7-메톡시-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-4-일}-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카복스아미드;
(7R)-N-[(2R,4R)-2-{[(2R)-2,3-디하이드록시프로폭시]메틸}-7-메톡시-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-4-일]-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카복스아미드;
(7R)-N-[(2S,4S)-2-{[(2R)-2,3-디하이드록시프로폭시]메틸}-7-메톡시-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-4-일]-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카복스아미드;
(7R)-N-{(2R,4R)-2-[(벤질옥시)메틸]-7-메톡시-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-4-일}-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카복스아미드;
(7R)-2,2-디플루오로-N-[(2R,4R)-2-(하이드록시메틸)-7-메톡시-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-4-일]-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카복스아미드;
(7R)-N-{(2S,4S)-2-[(벤질옥시)메틸]-7-메톡시-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-4-일}-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카복스아미드;
(7R)-N-[(2R,4R)-2-{1-[비스(2-하이드록시에틸)카바모일]사이클로프로필}-7-(트리플루오로메톡시)-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-4-일]-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카복스아미드;
(7R)-N-[(2S,4S)-2-{1-[비스(2-하이드록시에틸)카바모일]사이클로프로필}-7-(트리플루오로메톡시)-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-4-일]-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카복스아미드;
(7R)-N-[(2R,4R)-2-{트랜스-4-[(3S,4S)-3,4-디하이드록시피롤리딘-1-카보닐]사이클로헥실}-7-메톡시-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-4-일]-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카복스아미드;
(7R)-N-[(2R,4R)-2-{1-[(3S,4S)-3,4-디하이드록시피롤리딘-1-카보닐]사이클로프로필}-7-(트리플루오로메톡시)-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-4-일]-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카복스아미드;
(7R)-N-[(2R,4R)-2-(1-벤질-1H-테트라졸-5-일)-7-메톡시-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-4-일]-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카복스아미드;
(7R)-2,2-디플루오로-N-{(2S,4S)-7-메톡시-2-[(6-옥소피리다진-1(6H)-일)메틸]-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-4-일}-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카복스아미드;
(7R)-2,2-디플루오로-N-{(2R,4R)-7-메톡시-2-[(6-옥소피리다진-1(6H)-일)메틸]-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-4-일}-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카복스아미드;
(7R)-N-(1-[(2R)-3-(벤질옥시)-2-하이드록시프로필]-2-{1-[(벤질옥시)메틸]사이클로프로필}-6-플루오로-1H-인돌-5-일)-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카복스아미드;
에틸 1-(아미노메틸)-4-[(2R,4R)-4-{[(7R)-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카보닐]아미노}-7-(트리플루오로메톡시)-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-일]사이클로헥산-1-카복실레이트;
4-[(2R,4R)-4-{[(7R)-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카보닐]아미노}-7-(트리플루오로메톡시)-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-일]-1-(하이드록시메틸)사이클로헥산-1-카복실산;
1-(아미노메틸)-4-[(2R,4R)-4-{[(7R)-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카보닐]아미노}-7-(트리플루오로메톡시)-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-일]사이클로헥산-1-카복실산;
트랜스-4-[(2R,4R)-6-브로모-4-{[(7R)-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카보닐]아미노}-7-메톡시-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-일]사이클로헥산-1-카복실산;
트랜스-4-[(2R,4R)-4-{[(7R)-2,2-디플루오로-4-요오도-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카보닐]아미노}-7-메톡시-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-일]사이클로헥산-1-카복실산;
4-[(2R,4R)-4-{[(7S)-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카보닐]아미노}-7-메톡시-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-일]사이클로헥산-1-카복실산; 및
4-[(2S,4S)-4-{[(7S)-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카보닐]아미노}-7-메톡시-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-일]사이클로헥산-1-카복실산을 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다.
본 발명의 화합물은 어드밴스드 케미칼 디벨로프먼트(Advanced Chemical Development)에 의한 Name 2015 네이밍 또는 CHEMDRAW® ULTRA v. 12.0.2.1076의 일부로서 Struct=Name 네이밍 알고리즘을 사용함으로써 명명된다.
본 발명의 화합물은 비대칭 또는 키랄 중심이 존재하는 입체이성질체로서 존재할 수 있다. 이 입체이성질체는 키랄 탄소 원자 주위의 치환기의 배좌에 따라 "R" 또는 "S"이다. 본원에서 사용된 용어 "R" 및 "S"는 문헌[IUPAC 1974 Recommendations for Section E, Fundamental Stereochemistry, in Pure Appl. Chem., 1976, 45: 13-30]에 정의된 바와 같은 배좌이다. 본 발명은 다양한 입체이성질체 및 이들의 혼합물을 고려하고, 이들은 본 발명의 범위 내에 구체적으로 포함된다. 입체이성질체는 거울상이성질체 및 부분입체이성질체, 및 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체의 혼합물을 포함한다. 본 발명의 화합물의 개별 입체이성질체는 비대칭 또는 키랄 중심을 함유하는 상업적으로 구입 가능한 출발 물질로부터 합성으로 또는 라세미 혼합물의 제조, 이어서 당업자에게 널리 공지된 분할의 방법에 의해 제조될 수 있다. 분할의 이 방법은 (1) 문헌[Furniss, Hannaford, Smith, and Tatchell, "Vogel's Textbook of Practical Organic Chemistry", 5th edition (1989), Longman Scientific & Technical, Essex CM20 2JE, England]에 기재된 바대로, 키랄 보조물질에 대한 거울상이성질체의 혼합물의 부착, 재결정화 또는 크로마토그래피에 의한 부분입체이성질체의 생성된 혼합물의 분리 및 보조물질로부터의 광학적으로 순수한 생성물의 임의의 방출, 또는 (2) 키랄 크로마토그래피 칼럼에서의 광학 거울상이성질체의 혼합물의 직접 분리 또는 (3) 분별 재결정화 방법에 의해 예시된다.
본 발명의 화합물은 시스 또는 트랜스 이성질체로서 존재할 수 있고, 여기서 고리에서의 치환기는 서로에 대해 고리의 동일한 측(시스)에 있거나, 서로에 대해 고리의 반대 측(트랜스)에 있는 방식으로 부착될 수 있다. 예를 들어, 사이클로부탄은 시스 또는 트랜스 구성으로 존재할 수 있고, 단일 이성질체 또는 시스 및 트랜스 이성질체의 혼합물로서 존재할 수 있다. 본 발명의 화합물의 개별적인 시스 또는 트랜스 이성질체는 선택적 유기 전환을 이용하여 상업적으로 구입 가능한 출발 물질로부터 합성으로 제조되거나, 시스 및 트랜스 이성질체의 혼합물의 정제에 의해 단일 이성질체 형태로 제조될 수 있다. 이러한 방법은 당업자에게 널리 공지되어 있고, 재결정화 또는 크로마토그래피에 의한 이성질체의 분리를 포함할 수 있다.
본 발명의 화합물이 호변이체 형태, 및 기하 이성질체를 보유할 수 있고, 이들이 또한 본 발명의 양태를 구성한다고 이해되어야 한다.
본 개시내용이 모든 약학적으로 허용 가능한 동위원소로 표지된 화학식 (I) 및 (I-a-i)의 화합물을 포함하고, 여기서 하나 이상의 원자는 동일한 원자 수, 그러나 자연에서 우세한 원자 질량 또는 질량수와 다른 원자 질량 또는 질량수를 가지는 원자에 의해 대체된다. 본 개시내용의 화합물에서의 포함에 적합한 동위원소의 예는 수소의 동위원소, 예컨대 2H 및 3H, 탄소의 동위원소, 예컨대 11C, 13C 및 14C, 염소의 동위원소, 예컨대 36Cl, 불소의 동위원소, 예컨대 18F, 요오드의 동위원소, 예컨대 123I 및 125I, 질소의 동위원소, 예컨대 13N 및 15N, 산소의 동위원소, 예컨대 15O, 17O 및 18O, 인의 동위원소, 예컨대 32P, 및 황의 동위원소, 예컨대 35S를 포함한다. 소정의 동위원소로 표지된 화학식 (I) 및 (I-a-i)의 화합물, 예를 들어 방사성 동위원소를 혼입한 것은 약물 및/또는 기질 조직 분포 연구에서 유용하다. 방사성 동위원소 삼중수소, 즉 3H, 및 탄소-14, 즉 14C는 이의 혼입 용이성 및 검출의 준비된 수단의 관점에서 이 목적을 위해 특히 유용하다. 더 무거운 동위원소, 예컨대 중수소, 즉 2H에 의한 치환은 더 큰 대사 안정성, 예를 들어 증가한 생체내 반감기 또는 감소한 투약량 요건으로부터 생긴 소정의 치료학적 이익을 제공할 수 있고, 그러므로 몇몇 상황에서 바람직할 수 있다. 양전자 방출 동위원소, 예컨대 11C, 18F, 15O 및 13N에 의한 치환은 기질 수용체 점유를 검사하기 위한 양전자 방출 단층촬영(Positron Emission Topography: PET)에서 유용할 수 있다. 동위원소로 표지된 화학식 (I) 및 (I-a-i)의 화합물은 당업자에게 공지된 종래의 기법에 의해 또는 이전에 사용된 비표지된 시약 대신에 적절한 동위원소로 표지된 시약을 사용하여 동반된 실시예에 기재된 것과 유사한 공정에 의해 일반적으로 제조될 수 있다.
따라서, 본 명세서 내의 화학식 그림은 가능한 호변이체, 기하 또는 입체이성질체 형태 중 오직 하나를 나타낼 수 있다. 본 발명이 임의의 호변이체, 기하 또는 입체이성질체 형태, 및 이들의 혼합물을 포함하고, 단지 화학식 도면 내에 사용된 임의의 하나의 호변이체, 기하 또는 입체이성질체 형태로 제한되지 않는 것으로 이해되어야 한다.
화학식 (I) 및 (I-a-i)의 화합물은 약학적으로 허용 가능한 염의 형태로 사용될 수 있다. 구절 "약학적으로 허용 가능한 염"은 합당한 의학적 판단의 범위 내에, 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응 등 없이 인간 및 하등 동물의 조직과 접촉 시 사용하기에 적합하고, 합당한 이익/위험 비율에 알맞는 염을 의미한다.
약학적으로 허용 가능한 염은 문헌[S. M. Berge et al. J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66: 1-19]에 기재되어 있다.
화학식 (I) 및 (I-a-i)의 화합물은 염기성 또는 산성 작용기, 또는 둘 모두를 함유할 수 있고, 원할 때, 적합한 산 또는 염기를 사용함으로써 약학적으로 허용 가능한 염으로 전환될 수 있다. 염은 본 발명의 화합물의 최종 단리 및 정제 동안 동일 계내 제조될 수 있다.
산 부가염의 예는 아세테이트, 아디페이트, 알기네이트, 시트레이트, 아스파르테이트, 벤조에이트, 벤젠설포네이트, 바이설페이트, 부티레이트, 캄퍼레이트, 캄퍼설포네이트, 디글루코네이트, 글리세로포스페이트, 헤미설페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 푸마레이트, 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 하이드로요오다이드, 2-하이드록시에탄설포네이트(이소티오네이트), 락테이트, 말레이트, 멜레에이트, 메탄설포네이트, 니코티네이트, 2-나프탈렌설포네이트, 옥살레이트, 팔미토에이트, 펙티네이트, 퍼설페이트, 3-페닐프로피오네이트, 피크레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 숙시네이트, 타르트레이트, 티오사이아네이트, 포스페이트, 글루타메이트, 바이카보네이트, p-톨루엔설포네이트 및 운데카노에이트를 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다. 또한, 염기성 질소 함유 기는 저급 알킬 할라이드, 예컨대 메틸, 에틸, 프로필 및 부틸 클로라이드, 브로마이드 및 요오다이드(이들로 제한되지는 않음); 디알킬 설페이트, 예컨대 디메틸, 디에틸, 디부틸 및 디아밀 설페이트; 장쇄 할라이드, 예컨대 데실, 라우릴, 미리스틸 및 스테아릴 클로라이드, 브로마이드 및 요오다이드(이들로 제한되지는 않음); 아릴알킬 할라이드, 예컨대 벤질 및 펜에틸 브로마이드 및 기타와 같은 물질에 의해 4급화될 수 있다. 수용성 또는 지용성 또는 수분산성 또는 오일분산성 생성물이 이로써 얻어진다. 약학적으로 허용 가능한 산 부가염을 형성하도록 사용될 수 있는 산의 예는 염산, 브롬산, 황산 및 인산과 같은 무기 산 및 아세트산, 푸마르산, 말레산, 4-메틸벤젠설폰산, 숙신산 및 시트르산과 같은 유기 산을 포함한다.
염기성 부가염은 카복실산 함유 모이어티를 적합한 염기, 예컨대 약학적으로 허용 가능한 금속 양이온의 하이드록사이드, 카보네이트 또는 바이카보네이트(이들로 제한되지는 않음) 또는 암모니아 또는 유기 1차, 2차 또는 3차 아민과 반응시킴으로써 본 발명의 화합물의 최종 단리 및 정제 동안 동일 계내 제조될 수 있다. 약학적으로 허용 가능한 염은 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속에 기초한 양이온, 예컨대 리튬, 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘 및 알루미늄 염 등(이들로 제한되지는 않음) 및 비독성 4차 암모니아 및 아민 양이온, 예컨대 암모늄, 테트라메틸암모늄, 테트라에틸암모늄, 메틸아민, 디메틸아민, 트리메틸아민, 트리에틸아민, 디에틸아민, 에틸아민 등을 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다. 염기 부가염의 형성에 유용한 유기 아민의 다른 예는 에틸렌디아민, 에탄올아민, 디에탄올아민, 피페리딘, 피페라진 등을 포함한다.
용어 "약학적으로 허용 가능한 프로드럭" 또는 "프로드럭"은, 본원에 사용된 바대로, 절단 가능한 기를 가지는 본 발명의 화합물의 유도체를 의미한다. 이러한 유도체는 가용매분해에 의해 또는 생리학적 조건 하에 생체내 약학적으로 활성인 본 발명의 화합물이 된다. 본 발명의 화합물의 프로드럭은, 합당한 의학적 판단의 범위 내에, 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응 등 없이 인간 및 하등 동물의 조직과 접촉 시 사용하기에 적합하고, 합당한 이익/위험 비율에 알맞고, 이의 의도된 사용에 효과적이다.
본 발명은 합성 수단에 의해 형성되거나 프로드럭의 생체내 생물전환에 의해 형성된 화학식 (I) 및 (I-a-i)의 화합물을 고려한다.
본원에 기재된 화합물은 비용매화된 형태, 및 용매화된 형태, 예컨대 수화된 형태, 예컨대 반수화물로 존재할 수 있다. 일반적으로, 무엇보다도 약학적으로 허용 가능한 용매, 예컨대 물 및 에탄올과의 용매화된 형태는 본 발명의 목적을 위해 비용매화된 형태와 동등하다.
일반 합성
본 발명의 화합물은, 화합물이 제조될 수 있는 수단을 예시하는, 하기 합성 반응식 및 방법과 연결되어 더 잘 이해될 수 있다.
본 발명의 화합물은 다양한 합성 절차에 의해 제조될 수 있다. 대표적인 절차는 반응식 1-15에 도시되어 있지만, 이들로 제한되지는 않는다. 반응식 1-15에서, R1, R2A, R2B, R2C, R2D, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R12, R13, R14, R15, R16, Rp, Rq, Ru, Rv, Rw, G3, G4, X1A, X1B, Y, m, n 및 p의 변수는 발명의 내용에 기재된 바와 같다.
반응식 및 특정 실시예의 설명에서 사용된 약어는 하기 의미를 가진다: 대기압 화학 이온화에 대해 APCI; 붕소 트리플루오라이드 디에틸 에테레이트에 대해 BF3
Figure pct00073
OEt2; n-부틸리튬에 대해 n-BuLi; 디이소부틸알루미늄 하이드라이드에 대해 DIBAL; 디이소프로필에틸아민에 대해 DIEA, N,N-디메틸아세트아미드에 대해 DMA, N,N-디메틸포름아미드에 대해 DMF, 디메틸설폭사이드에 대해 DMSO, 1,4-비스(디페닐포스피노)부탄에 대해 dppb, 1-에틸-3-[3-(디메틸아미노)프로필]-카보디이미드 하이드로클로라이드에 대해 EDAC 또는 EDCI 또는 EDC, 에틸에 대해 Et; 에틸 아세테이트에 대해 EtOAc, N-[(디메틸아미노)-1H-1,2,3-트리아졸로-[4,5-b]피리딘-1-일메틸렌]-N-메틸메탄아미늄 헥사플루오로포스페이트 N-옥사이드 또는 2-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 또는 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥시드 헥사플루오로포스페이트에 대해 HATU, 고성능 액체 크로마토그래피에 대해 HPLC, 아세트산에 대해 HOAc; 액체 크로마토그래피/질량 분광법에 대해 LC/MS, 질량 분광법에 대해 MS, 핵 자기 공명에 대해 NMR, 메틸에 대해 Me; 메탄올에 대해 MeOH, 나트륨 아세테이트에 대해 NaOAc, N-브로모숙신이미드에 대해 NBS, N-요오도숙신이미드에 대해 NIS, 제곱 인치 당 파운드에 대해 psi, [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II)에 대해 PdCl2(dppf), 팔라듐(II) 아세테이트에 대해 Pd(OAc)2, 라이니® 니켈에 대해 Ra-Ni, 트리플루오로아세트산에 대해 TFA에 대해 TLC, 테트라하이드로푸란에 대해 THF 및 박층 크로마토그래피에 대해 TLC.
Figure pct00074
반응식 1에 도시된 바대로, 화학식 (1-3)의 화합물을 화학식 (1-1)의 화합물로부터 제조할 수 있다. 화학식 (1-1)의 카복실산을 아미드 결합 형성 조건 하에 화학식 (1-2)의 아민과 커플링시켜 화학식 (1-3)의 화합물을 제공할 수 있다. 카복실산 및 아민의 혼합물로부터 아미드를 생성하는 것으로 공지된 조건의 예는 커플링 시약, 예컨대 N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카보디이미드 또는 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드(EDC, EDAC 또는 EDCI) 또는 상응하는 염산염, 1,3-디사이클로헥실카보디이미드(DCC), 비스(2-옥소-3-옥사졸리디닐)포스핀 클로라이드(BOPCl), N-[(디메틸아미노)-1H-1,2,3-트리아졸로-[4,5-b]피리딘-1-일메틸렌]-N-메틸메탄아미늄 헥사플루오로포스페이트 N-옥사이드 또는 2-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 또는 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥시드 헥사플루오로포스페이트(HATU), O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N ',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트(TBTU), 2-(1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸이소우로늄 헥사플루오로포스페이트(V)(HBTU) 및 2,4,6-트리프로필-1,3,5,2,4,6-트리옥사트리포스피난 2,4,6-트리옥사이드(T3P®)(이들로 제한되지는 않음)를 첨가하는 것을 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다. 커플링 시약을 고체로서, 용액으로서, 또는 고체 지지체 수지에 결합된 시약으로서 첨가할 수 있다. 커플링 시약 이외에, 보조 커플링 시약은 커플링 반응을 수월하게 할 수 있다. 커플링 반응에서 대개 사용되는 보조 커플링 시약은 (디메틸아미노)피리딘(DMAP), 1-하이드록시-7-아자벤조트리아졸(HOAT) 및 1-하이드록시벤조트리아졸(HOBT)을 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다. 반응을 임의로 염기, 예컨대 트리에틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민 또는 피리딘의 존재 하에 수행할 수 있다. 커플링 반응을 용매, 예컨대 테트라하이드로푸란, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 디메틸 설폭사이드, 디클로로메탄 및 에틸 아세테이트(이들로 제한되지는 않음) 중에 수행할 수 있다. 반응을 주변 온도에서 수행하거나 가열할 수 있다. 가열을 편리하게 또는 마이크로파 조사에 의해 달성할 수 있다.
대안적으로, 화학식 (1-1)의 카복실산을 티오닐 클로라이드, PCl3, PCl5, 시아누르 클로라이드 또는 옥살릴 클로라이드와의 반응에 의해 화학식 (1-4)의 상응하는 산 클로라이드로 전환시킬 수 있다. 티오닐 클로라이드 및 옥살릴 클로라이드와의 반응을 주변 온도에서 용매, 예컨대 디클로로메탄 중에 N,N-디메틸포름아미드에 의해 촉매화할 수 있다. 이후, 생성된 화학식 (1-4)의 산 클로라이드를 실온에서 임의로 염기, 예컨대 3차 아민 염기, 예컨대 트리에틸아민 또는 N,N-디이소프로필에틸아민(이들로 제한되지는 않음) 또는 방향족 염기, 예컨대 피리딘의 존재 하에 화학식 (1-2)의 아민과 반응시키거나, 용매, 예컨대 디클로로메탄 중에 가열하여 화학식 (1-3)의 아미드를 제공할 수 있다.
화학식 (1-3)의 화합물은 화학식 (I)의 화합물을 대표한다.
Figure pct00075
반응식 2에 도시된 바대로, 화학식 (2-5)의 화합물을 화학식 (2-1)의 화합물로부터 제조할 수 있다. 일반식 (2-1)의 메틸 케톤을 승온(약 100℃ 내지 약 120℃)에서 또는 마이크로파 조사 하에 N,N-디메틸포름아미드 디메틸 아세탈에 의해 처리하여 중간체 엔아민을 얻을 수 있다. 중간체 엔아민을 환류하는 디클로로메탄 중에 산, 예컨대 염산에 의해 처리하여 화학식 (2-2)의 크로메논을 제공할 수 있다. (S)-4-(tert-부틸)-2-(피리딘-2-일)-4,5-디하이드로옥사졸, 암모늄 헥사플루오로포스페이트(V), 및 촉매, 예컨대 비스(2,2,2-트리플루오로아세톡시)팔라듐의 존재 하에 가열된 용매, 예컨대 디클로로에탄 중의 화학식 G3-B(OH)2의 보론산(또는 이의 에스테르)에 의한 화학식 (2-2)의 크로메논의 처리는 화학식 (2-3)의 키랄 크로마논을 제공한다. 화학식 (2-3)의 크로마논을 가열된 피리딘 중에 하이드록실아민 또는 알콕시아민; H2N-OR101(여기서, R101은 수소, C1-C6알킬 또는 벤질임)과 반응시켜 화학식 (2-4)의 옥심을 제공할 수 있다. 화학식 (2-4)의 옥심의 입체선택적 수소화분해를 촉매, 예컨대 탄소 상 백금 또는 산화백금(IV)/아세트산의 존재 하에 달성할 수 있다. 환원은 화학식 (2-5)의 단일 거울상이성질체를 선택적으로 제공한다. 화학식 (2-5)의 아민은 반응식 1 및 반응식 12에서 화학식 (1-2)의 아민을 대표한다.
Figure pct00076
반응식 3에 도시된 바대로, 화학식 (3-7)의 화합물을 3,4,6-트리클로로피리다진으로부터 제조할 수 있다. 따라서, (3-1)인 3,4,6-트리클로로피리다진을 가열된 압력 반응기에서 수산화암모늄과 반응시켜 (3-2)인 3,6-디클로로피리다진-4-아민을 제공할 수 있다. (3-2)인 3,6-디클로로피리다진-4-아민을 피발로일 클로라이드의 존재 하에 염기, 예컨대 수소화나트륨과 반응시켜 화합물(3-3)을 제공할 수 있다. 가열된 아세트산에 의한 화합물(3-3)의 처리는 화합물(3-4)을 제공한다. 화합물(3-4)을 미츠노부(Mitsunobu) 반응 조건 하에 알콜, HO-R102과 반응시켜 화학식 (3-5)의 화합물을 얻을 수 있다. R102는 할로겐, (4R)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일, C1-C3 알콕시 및 C1-C3 할로알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기에 의해 치환된 C1-C6 알킬이거나; R102는 미츠노부 반응을 방해하지 않는 1개, 2개 또는 3개의 Rv 기에 의해 임의로 치환된 C3-C6 사이클로알킬이다. 화학식 (3-5)의 화합물을 교차 커플링 반응 하에 보론산(또는 상응하는 보로네이트), R103-B(OH)2와 반응시켜 화학식 (3-6)의 화합물을 제공할 수 있다. R103은 C1-C3 알킬 또는 G4이다. 화학식 (3-6)의 화합물을 가열된 메탄올 중에 나트륨 메톡사이드와 반응시켜 화학식 (3-7)의 화합물을 제공할 수 있다. 화학식 (3-7)의 화합물은 반응식 1 및 반응식 12에서 화학식 (1-2)의 아민을 대표한다.
Figure pct00077
반응식 4에 도시된 바대로, 화학식 (4-3)의 화합물을 화합물(3-4)로부터 제조할 수 있다. 화합물(3-4)을 교차 커플링 조건 하에 R104-LG1과 반응시켜 화학식 (4-1)의 화합물을 제공할 수 있다. R104는 페닐 또는 단환식 헤테로아릴이고, 이들은 각각 1개, 2개 또는 3개의 Rv 기에 의해 임의로 치환되고, 여기서 Rv 기는 교차 커플링 반응을 방해하지 않도록 선택된다. LG1은 이탈기, 예컨대 염소, 브롬, 요오드 또는 설포네이트이다. 화합물(3-4)과 R104-LG1 사이의 교차 커플링 반응을 촉매, 예컨대 비스(퀴놀린-8-일옥시)구리 및 염기, 예컨대 탄산칼륨의 존재 하에 용매, 예컨대 가열된 N,N-디메틸포름아미드 중에 수행할 수 있다. 이후, 화학식 (4-1)의 화합물을 용매, 예컨대 냉각된 테트라하이드로푸란 중에 트리스(((Z)-4-옥소펜트-2-엔-2-일)옥시)철 및 N-메틸-2-피롤리디논의 존재 하에 그리나드(Grignard), G4-MgBr과 반응시켜 화학식 (4-2)의 화합물을 제공할 수 있다. G4는 발명의 내용에 기재된 바와 같고, Rw 기는 교차 커플링 반응을 방해하지 않도록 선택된다. 화학식 (4-2)의 화합물을 가열된 메탄올 중에 나트륨 메톡사이드와 반응시켜 화학식 (4-3)의 화합물을 제공할 수 있다. 화학식 (4-3)의 화합물은 반응식 1 및 반응식 12에서 화학식 (1-2)의 아민을 대표한다.
Figure pct00078
반응식 5에 도시된 바대로, 화학식 (5-4)의 화합물을 화합물(3-2)로부터 제조할 수 있다. 화합물(3-2)을 반응식 1에 기재된 아미드 결합 형성 반응 조건 하에 1-(2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)사이클로프로판카복실산과 커플링시킬 수 있다. 후속하여, 중간체를 가열된 아세트산에 의해 처리하여 화학식 (5-1)의 화합물을 제공할 수 있다. 화학식 (4-1)의 화합물로의 화합물(3-4)의 전환에 대해 반응식 4에 기재된 조건을 이용하여, 화합물(5-1)을 화학식 (5-2)의 화합물로 전환시킬 수 있다. 화학식 (5-2)의 화합물을 반응식 1에 기재된 반응 조건 하에 화학식 (1-4)의 카복실산 클로라이드와 반응시켜 화학식 (5-3)의 화합물을 제공할 수 있다. 화학식 (5-3)의 화합물을, 화학식 (4-2)의 화합물로의 화학식 (4-1)의 화합물의 전환에 대해 반응식 4에 기재된 조건 하에, G4-MgBr과의 반응에 의해 화학식 (5-4)의 화합물로 변환시킬 수 있다. 화학식 (5-4)의 화합물은 화학식 (I)의 화합물을 대표한다.
Figure pct00079
반응식 6에 도시된 바대로, 화학식 (6-7) 및 화학식 (6-8)의 화합물을 화학식 (6-1)의 알데하이드 및 화학식 (6-2)의 3-브로모프로프-1-엔으로부터 제조할 수 있다. 화학식 (6-1)의 알데하이드 및 화학식 (6-2)의 3-브로모프로프-1-엔을 주변 온도에서 1시간 내지 8시간 동안 물 중에 염화제일주석, 요오드화칼륨 및 포화 염화암모늄의 존재 하에 반응시켜 화학식 (6-3)의 화합물을 제공할 수 있다. 화학식 (6-3)의 화합물을 0℃에서 또는 그 근처에서 1시간 내지 8시간 동안 용매, 예컨대 벤젠 중에 아세트산 및 붕소 트리플루오라이드 디에틸 에테레이트의 존재 하에 화학식 (6-4)의 알데하이드와 반응시켜 화학식 (6-5)의 화합물을 제공할 수 있다. 화학식 (6-5)의 화합물을 산화제, 예컨대 피리디늄 클로로크로메이트에 의해 산화시킬 수 있다. 중간체 케톤을 가열된(40-64℃) 메탄올 중에 나트륨 아세테이트의 존재 하에 O-메틸하이드록실아민 하이드로클로라이드와 반응시켜 화학식 (6-6)의 화합물을 제공할 수 있다. 화학식 (6-6)의 화합물을 주변 온도에서 4시간 내지 24시간 동안 용매, 예컨대 메탄올 중에 라이니® 니켈의 존재 하에 수소(15 내지 45 psi)에 의해 환원시켜 화학식 (6-7) 및 화학식 (6-8)의 부분입체이성질체 화합물을 제공할 수 있고, 이들을 크로마토그래피로 분리할 수 있다. 화학식 (6-7) 및 화학식 (6-8)의 화합물은 반응식 1 및 반응식 12에서 화학식 (1-2)의 아민을 대표한다.
Figure pct00080
반응식 7에 예시된 바대로, 화학식 (7-4)의 화합물을 화학식 (7-1)의 화합물로부터 제조할 수 있다. 화학식 (7-1)의 화합물(여기서, L2는 염소 또는 브롬으로부터 선택된 이탈기임)을 24시간 내지 96시간에 걸쳐 주변 온도에서 또는 승온에서 염기, 예컨대 트리에틸아민 또는 N,N-디이소프로필에틸아민의 존재 하에 용매, 예컨대 물에 의해 임의로 스파이킹된 테트라하이드로푸란 중에 화학식 (7-2)의 헤테로사이클과 반응시켜 화학식 (7-3)의 화합물을 제공할 수 있다. 화학식 (7-3)의 화합물을 주변 온도에서 용매, 예컨대 메탄올 중에 촉매, 예컨대 탄소 상 5% 팔라듐의 존재 하에 수소에 의해 환원시키거나, 0.5시간 내지 6시간에 걸쳐 가열하여 화학식 (7-4)의 화합물을 얻을 수 있다. 화학식 (7-4)의 화합물은 반응식 1 및 반응식 12에서 화학식 (1-2)의 아민을 대표한다.
Figure pct00081
반응식 8에 도시된 바대로, 화학식 (8-7), 화학식 (8-8) 및 화학식 (8-9)의 화합물을 화학식 (8-1)의 화합물로부터 제조할 수 있다. 화학식 (8-1)의 화합물(여기서, L3은 이탈기, 예컨대 염소, 브롬 또는 요오드임)을 8시간 내지 24시간 동안 밀봉 용기에서 가열된 수산화칼륨, 촉매, 예컨대 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0), 및 리간드, 예컨대 2-디-tert-부틸포스피노-3,4,5,6-테트라메틸-2',4',6'-트리이소프로필-1,1'-비페닐의 존재 하에 물 및 테트라하이드로푸란의 혼합물 중에 반응시켜 화학식 (8-2)의 화합물을 제공할 수 있다. 화학식 (8-2)의 화합물을 1-부틸-3-메틸이미다졸륨 헥사플루오로포스페이트 중에 N-요오도숙신이미드와 반응시켜 화학식 (8-3)의 화합물을 제공할 수 있다. 화학식 (8-3)의 화합물을 0.25시간 내지 4시간에 걸쳐 주변 온도에서 또는 그 근처에서 용매, 예컨대 아세토니트릴 중에 염기, 예컨대 탄산세슘의 존재 하에 화학식 (8-4)의 아크릴레이트(여기서, L3은 이전에 기재된 바와 같고, R5'는 수소, C1-C2 알킬, C2-C3 알케닐 또는 C1-C2 할로알킬임)와 반응시켜 화학식 (8-5)의 화합물을 제공할 수 있다. 화학식 (8-5)의 화합물을 밀봉 반응 용기에서 8시간 내지 24시간에 걸쳐 용매, 예컨대 가열된 아세토니트릴 중에 팔라듐(II) 아세테이트, 포름산 및 아민, 예컨대 트리부틸아민의 존재 하에 화학식 (8-6)의 화합물로 고리화할 수 있다. 화학식 (8-6)의 화합물을 0.5시간 내지 4시간에 걸쳐 가열된 테트라하이드로푸란 중에 염기, 예컨대 칼륨 트리메틸실라노에이트의 존재 하에 가수분해하여 화학식 (8-7)의 화합물을 제공할 수 있다. 화학식 (8-7)의 화합물의 거울상이성질체를 키랄 크로마토그래피에 의해 분리하여 화학식 (8-8) 및 화학식 (8-9)의 화합물을 제공할 수 있다. 화학식 (8-7), 화학식 (8-8) 및 화학식 (8-9)의 화합물은 반응식 1에서 화학식 (1-1)의 화합물을 대표한다.
Figure pct00082
반응식 9에 도시된 바대로, 화학식 (9-1)의 화합물을 화학식 (9-7)의 화합물로 전환시킬 수 있다. 화학식 (9-1)의 화합물을 0.5시간 내지 6시간에 걸쳐 주변 온도에서 또는 이 근처에서 리간드, 예컨대 2-디사이클로헥실포스피노-2',6'-디메톡시비페닐(SPhos) 및 촉매, 예컨대 팔라듐(II) 아세테이트의 존재 하에 용매, 예컨대 테트라하이드로푸란 중에 4-에톡시-4-옥소부틸아연 브로마이드와 반응시켜 화학식 (9-2)의 화합물을 제공할 수 있다. 화학식 (9-2)의 화합물을 6시간 내지 24시간에 걸쳐 용매, 예컨대 테트라하이드로푸란 중에 강염기, 예컨대 리튬 디이소프로필 아미드의 존재 하에 알킬화제, 예컨대 알킬 할라이드에 의해 알킬화하여 화학식 (9-3)의 화합물을 제공할 수 있다. 화학식 (9-3)의 화합물을 8시간 내지 24시간에 걸쳐 용매, 예컨대 아세토니트릴 중의 N-브로모숙신이미드 및 염화철(III)에 의한 처리에 의해 브롬화하여 화학식 (9-4)의 화합물을 제공할 수 있다. 화학식 (9-4)의 에스테르를 용매, 예컨대 헥산 중의 환원제, 예컨대 디이소부틸알루미늄 하이드라이드에 의해 화학식 (9-5)의 알데하이드로 환원시킬 수 있다. 화학식 (9-5)의 화합물을 24시간 내지 72시간에 걸쳐 밀봉 용기에서 가열된 N,N-디메틸포름아미드 중의 팔라듐(II) 아세테이트, 리간드, 예컨대 (R)-(+)-2-[2-(디페닐포스피노)페닐]-4-이소프로필-2-옥사졸린, 및 염기, 예컨대 탄산세슘의 존재 하에 고리화하여 화학식 (9-6)의 화합물을 제공할 수 있다. 화학식 (9-6)의 화합물을 1시간 내지 4시간에 걸친 테트라하이드로푸란 중의 아염소산나트륨, 인산이수소나트륨 및 2-메틸-2-부텐에 의한 처리에 의해 (9-7)인 상응하는 카복실산으로 전환시킬 수 있다. 화학식 (9-7)의 화합물은 반응식 1에서 화학식 (1-1)의 화합물을 대표한다.
Figure pct00083
반응식 10에 도시된 바대로, 화학식 (10-1)의 화합물을 화학식 (10-7)의 화합물로 전환시킬 수 있다. 화학식 (10-1)의 화합물을 염기, 예컨대 sec-부틸리튬, 이어서 트리메틸 보레이트 및 과산화수소에 의해 처리하여 화학식 (10-2)의 화합물을 제공할 수 있다. 이후, 화학식 (10-2)의 화합물을 염기, 예컨대 N,N-디이소프로필에틸아민의 존재 하에 요오드 모노클로라이드에 의해 처리하여 (10-3)인 디요오도페놀을 주로 제공할 수 있다. 화학식 (10-3)의 화합물을 수소화나트륨, 이어서 n-부틸리튬 및 메탄올에 의한 처리에 의해 화학식 (10-4)의 화합물로 전환시킬 수 있다. 화학식 (10-4)의 화합물을 주변 온도에서 또는 이 근처에서 용매, 예컨대 아세토니트릴 중에 염기, 예컨대 탄산세슘의 존재 하에 화학식 (8-4)의 아크릴레이트(여기서, L3은 이전에 기재된 바와 같고, R5'는 수소, C1-C2 알킬, C2-C3 알케닐 또는 C1-C2 할로알킬임)와 반응시켜 화학식 (10-5)의 화합물을 제공할 수 있다. 화학식 (10-5)의 화합물을 용매, 예컨대 가열된 아세토니트릴 중에 팔라듐(II) 아세테이트, 포름산 및 아민, 예컨대 트리부틸아민의 존재 하에 화학식 (10-6)의 화합물로 고리화할 수 있다. 화학식 (10-6)의 화합물을 0.5시간 내지 4시간에 걸쳐 가열된 테트라하이드로푸란 중에 염기, 예컨대 칼륨 트리메틸실라노에이트의 존재 하에 가수분해하여 화학식 (10-7)의 화합물을 제공할 수 있다. 화학식 (10-7)의 화합물은 반응식 12에서 화학식 (12-1)의 화합물을 대표한다.
Figure pct00084
반응식 11에 예시된 바대로, 화학식 (11-4)의 화합물을 화학식 (11-1)의 화합물로부터 제조할 수 있다. 화학식 (11-1)의 화합물을 염기, 예컨대 칼륨 tert-부톡사이드(이것으로 제한되지는 않음)의 존재 하에 1-((이소시아노메틸)설포닐)-4-메틸벤젠과 반응시켜 화학식 (11-2)의 화합물을 제공할 수 있다. 화학식 (11-2)의 화합물을 염기, 예컨대 n-부틸리튬(여기서, LG1은 염소, 브롬, 요오드 또는 설포네이트로부터 선택된 이탈기임)(이것으로 제한되지는 않음)의 존재 하에 R5-LG1에 의해 알킬화하여 화학식 (11-3)의 화합물을 제공할 수 있다. 화학식 (11-3)의 니트릴을 가열된 하이드록사이드 용액 중에 가수분해하여 화학식 (11-4)의 화합물을 제공할 수 있다. 화학식 (11-4)의 화합물은 반응식 12에서 화학식 (12-1)의 화합물을 대표한다.
Figure pct00085
반응식 12에 도시된 바대로, 화학식 (12-2)의 화합물을 화학식 (12-1)의 화합물로부터 제조할 수 있다. 화학식 (12-1)의 카복실산을 아미드 결합 형성 조건 하에 화학식 (1-2)의 아민과 커플링시켜 화학식 (12-2)의 화합물을 제공할 수 있다. 카복실산 및 아민의 혼합물로부터 아미드를 생성하는 것으로 공지된 조건의 예는 커플링 시약, 예컨대 N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카보디이미드 또는 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드(EDC, EDAC 또는 EDCI) 또는 상응하는 염산염, 1,3-디사이클로헥실카보디이미드(DCC), 비스(2-옥소-3-옥사졸리디닐)포스핀 클로라이드(BOPCl), N-[(디메틸아미노)-1H-1,2,3-트리아졸로-[4,5-b]피리딘-1-일메틸렌]-N-메틸메탄아미늄 헥사플루오로포스페이트 N-옥사이드 또는 2-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N ',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 또는 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥시드 헥사플루오로포스페이트(HATU), O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N ',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트(TBTU), 2-(1H-벤조[d][1,2,3]트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸이소우로늄 헥사플루오로포스페이트(V)(HBTU) 및 2,4,6-트리프로필-1,3,5,2,4,6-트리옥사트리포스피난 2,4,6-트리옥사이드(T3P®)(이들로 제한되지는 않음)를 첨가하는 것을 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다. 커플링 시약을 고체로서, 용액으로서, 또는 고체 지지체 수지에 결합된 시약으로서 첨가할 수 있다. 커플링 시약 이외에, 보조 커플링 시약은 커플링 반응을 수월하게 할 수 있다. 커플링 반응에서 대개 사용되는 보조 커플링 시약은 (디메틸아미노)피리딘(DMAP), 1-하이드록시-7-아자벤조트리아졸(HOAT) 및 1-하이드록시벤조트리아졸(HOBT)을 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다. 반응을 임의로 염기, 예컨대 트리에틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민 또는 피리딘의 존재 하에 수행할 수 있다. 커플링 반응을 용매, 예컨대 테트라하이드로푸란, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, 디메틸 설폭사이드, 디클로로메탄 및 에틸 아세테이트(이들로 제한되지는 않음) 중에 수행할 수 있다. 반응을 주변 온도에서 수행하거나 가열할 수 있다. 가열을 편리하게 또는 마이크로파 조사에 의해 달성할 수 있다.
대안적으로, 화학식 (12-1)의 카복실산을 티오닐 클로라이드, PCl3, PCl5, 시아누르 클로라이드 또는 옥살릴 클로라이드와의 반응에 의해 화학식 (12-3)의 상응하는 산 클로라이드로 전환시킬 수 있다. 티오닐 클로라이드 및 옥살릴 클로라이드와의 반응을 주변 온도에서 용매, 예컨대 디클로로메탄 중의 N,N-디메틸포름아미드에 의해 촉매화할 수 있다. 이후, 생성된 화학식 (12-3)의 산 클로라이드를 실온에서 임의로 염기, 예컨대 3차 아민 염기, 예컨대 트리에틸아민 또는 N,N-디이소프로필에틸아민(이들로 제한되지는 않음) 또는 방향족 염기, 예컨대 피리딘의 존재 하에 화학식 (1-2)의 아민과 반응시키거나, 용매, 예컨대 디클로로메탄 중에 가열하여 화학식 (12-2)의 아미드를 제공할 수 있다.
화학식 (12-2)의 화합물은 화학식 (I)의 화합물을 대표한다.
Figure pct00086
반응식 13에 도시된 바대로, 화학식 (13-7)의 화합물을 4-니트로아닐린(13-1)으로부터 제조할 수 있다. 화학식 (13-1)의 4-니트로아닐린을 다양한 친전자체와 반응시켜 화학식 (13-2)의 화합물을 제공할 수 있다. 화학식 (13-2)의 화합물을 용매, 예컨대 에틸 아세테이트 중에 N-브로모숙신이미드와 반응시켜 화학식 (13-3)의 화합물을 제공할 수 있다. 화학식 (13-3)의 화합물을 용매, 예컨대 이소프로필 아세테이트 중에 촉매, 예컨대 황화된 5% Pt/C의 존재 하에 수소에 의해 환원시켜 화학식 (13-4)의 화합물을 제공할 수 있다. 화학식 (13-4)의 화합물을 4시간 내지 24시간 동안 약 80℃에서 용매, 예컨대 아세토니트릴 중에 촉매, 예컨대 팔라듐(II) 아세테이트 및 요오드화구리(I), 리간드, 예컨대 1,4-비스(디페닐포스피노)부탄의 존재 하에 말단 아세틸렌(13-5)과 반응시켜 화학식 (13-6)의 화합물을 제공할 수 있다. 화학식 (13-6)의 화합물을 1시간 내지 24시간 동안 80℃에서 용매, 예컨대 아세토니트릴 중에 촉매, 예컨대 비스(아세토니트릴)디클로로팔라듐(II) 및 요오드화구리(I)의 존재 하에 고리화하여 화학식 (13-7)의 화합물을 제공할 수 있다. 화학식 (13-7)의 화합물은 반응식 1 및 반응식 12에서 화학식 (1-2)의 아민을 대표한다.
Figure pct00087
반응식 14에 도시된 바대로, 화학식 (14-7) 및 화학식 (14-8)의 화합물을 화학식 (2-1)의 화합물로부터 제조할 수 있다. 화학식 (2-1)의 화합물을 피롤리딘 및 임의로, 아세트산의 존재 하에 화학식 (14-1)의 알데하이드와 반응시켜 화학식 (14-2)의 화합물을 제공할 수 있다. 반응을 통상적으로 승온에서, 예를 들어 약 70℃에서, 및 용매, 예컨대 톨루엔(이것으로 제한되지는 않음) 중에 수행한다.
키랄 아민(14-7) 및 (14-8)의 염산염을 반응식 14에 예시된 바와 같은 Ellman 및 동료가 기재한 일반 절차(Tanuwidjaja, J.; Ellman, J.A. et al. J. Org . Chem . 2007, 72, 626)에 따라 화학식 (14-2)의 케톤으로부터 제조할 수 있다. 크로마논(14-2)을 루이스 산, 예컨대 티탄(IV) 에톡사이드의 존재 하에 키랄 설핀아미드, 예컨대 (R)-(+)-tert-부탄설핀아미드에 의해 축합시켜 N-설피닐 이민 중간체(14-3) 및 (14-4)를 제공할 수 있다. (14-3) 및 (14-4)의 부분입체이성질체 혼합물을 크로마토그래피를 통해 분리할 수 있다. 각각의 N-설피닐 이민 중간체(14-3) 및 (14-4)는 시약, 예컨대 수소화붕소나트륨에 의한 후속하는 환원을 겪어 일반식 (14-5) 및 (14-6)의 설핀아미드를 제공할 수 있다. HCl 또는 아세틸 클로라이드/메탄올에 의한 설핀아미드(14-5) 및 (14-6)의 처리는 아민의 염산염(14-7) 및 (14-8)을 제공한다. 화학식 (14-7) 및 (14-8)의 아민은 반응식 1에서 화학식 (1-2)의 아민을 대표하는 염이다.
Figure pct00088
반응식 15는 화학식 (14-3) 및 (14-4)의 N-설피닐 이민 중간체를 대표하는 제조를 위한 대안적인 경로이다.
화학식 (2-1)의 화합물을 루이스 산, 예컨대 티탄(IV) 에톡사이드의 존재 하에 키랄 설핀아미드, 예컨대 (R)-(+)-tert-부탄설핀아미드에 의해 처리하여 N-설피닐 이민 중간체(15-5)를 제공할 수 있다. 화학식 (15-5)의 화합물을 (n-부틸 리튬 및 N,N-디이소프로필아민으로부터 동일 계내 제조된) 리튬 디이소프로판아미드의 존재 하에 화학식 G3CHO의 알데하이드에 의해 처리하여 화학식 (15-6) 및 (15-7)의 화합물을 제공할 수 있다. (15-6) 및 (15-7)의 부분입체이성질체 혼합물을 크로마토그래피를 통해 분리할 수 있다. 트리페닐 포스핀의 존재 하의 디에틸 아조디카복실레이트에 의한 (15-6) 및 (15-7)의 처리는 각각 화학식 (14-4) 및 (14-3)의 N-설피닐 이민 중간체를 제공한다.
대안적으로, 화학식 (2-1)의 화합물의 하이드록실 작용기를 키랄 설핀아미드에 의한 처리 전에 보호할 수 있다. 예를 들어, 화학식 (2-1)의 화합물을 유기 염기, 예컨대 트리에틸아민(이것으로 제한되지는 않음)의 존재 하에 tert-부틸디메틸실릴 클로라이드에 의해 처리하여 화학식 (15-2)의 화합물을 제공할 수 있다. 루이스 산, 예컨대 티탄(IV) 에톡사이드의 존재 하의 키랄 설핀아미드, 예컨대 tert-부탄설핀아미드에 의한 (15-2)의 처리는 중간체(15-3)를 제공한다. (n-부틸 리튬 및 N,N-디이소프로필아민으로부터 동일 계내 제조된) 리튬 디이소프로판아미드의 존재 하의 (15-3)과 화학식 G3CHO의 알데하이드의 반응은 화학식 (15-4a) 및 (15-4b)의 화합물을 제공한다. (15-4a) 및 (15-4b)의 부분입체이성질체 혼합물을 크로마토그래피를 통해 분리할 수 있다. 실릴 보호기의 후속하는 제거는 각각 화학식 (15-6) 및 (15-7)의 화합물을 제공한다.
각각의 개별 단계에 대한 최적 반응 조건 및 반응 시간은 사용된 특정한 반응물질 및 사용된 반응물질에 존재하는 치환기에 따라 달라질 수 있다. 달리 기재되지 않는 한, 용매, 온도 및 다른 반응 조건을 당업자가 용이하게 선택할 수 있다. 특정한 절차는 합성 실시예 부문에 제공된다. 반응물을 종래의 방식으로, 예를 들어 잔류물로부터 용매를 제거함으로써 추가로 가공할 수 있고, 당해 분야에 일반적으로 공지된 방법론, 예컨대 결정화, 증류, 추출, 분쇄 및 크로마토그래피(이들로 제한되지는 않음)에 따라 추가로 정제할 수 있다. 달리 기재되지 않는 한, 출발 물질 및 시약은 상업적으로 구입 가능하거나, 화학 문헌에 기재된 방법을 이용하여 상업적으로 구입 가능한 재료로부터 당업자에 의해 제조될 수 있다.
합성 경로의 반응 조건, 시약 및 순서, 반응 조건에 맞지 않을 수 있는 임의의 화학 작용기의 보호, 및 상기 방법의 반응 순서에서의 적합한 점에서의 탈보호의, 적절한 조작을 포함하는 일상적 실험은 본 발명의 범위에 포함된다. 적합한 보호기 및 이러한 적합한 보호기를 사용한 상이한 치환기의 보호 및 탈보호를 위한 방법은 당업자에게 널리 공지되어 있고; 이의 예는 문헌[T. Greene and P. Wuts, Protecting Groups in Organic Synthesis (3rd ed.), John Wiley & Sons, NY (1999)](본원에 전문이 참고로 포함됨)에서 발견될 수 있다. 본 발명의 화합물의 합성은 상기 기재된 합성 반응식 및 특정 실시예에 기재된 방법과 유사한 방법에 의해 달성될 수 있다.
출발 물질은, 상업적으로 구입 가능하지 않는 경우, 표준 유기 화학 기법, 공지된 구조적으로 유사한 화합물의 합성에 유사한 기법 또는 상기 기재된 반응식 또는 합성 실시예 부문에 기재된 절차에 유사한 기법으로부터 선택된 절차에 의해 제조될 수 있다.
화합물의 광학 활성 형태가 필요할 때, 이것은 (예를 들어, 적합한 반응 단계의 비대칭 유도에 의해 제조된) 광학 활성 출발 물질을 사용하여 본원에 기재된 절차 중 하나를 수행함으로써, 또는 표준 절차(예컨대, 크로마토그래피 분리, 재결정화 또는 효소 분할)를 사용하여 화합물 또는 중간체의 입체이성질체의 혼합물의 분할에 의해 얻어질 수 있다.
유사하게, 화합물의 순수한 기하 이성질체가 필요할 때, 이것은 출발 물질로서 순수한 기하 이성질체를 사용한 상기 절차 중 하나를 실행함으로써 또는 표준 절차, 예컨대 크로마토그래피 분리를 사용한 화합물 또는 중간체의 기하 이성질체의 혼합물의 분할에 의해 제조될 수 있다.
약제학적 조성물
의약품으로서 사용될 때, 본 발명의 화합물은 통상적으로 약제학적 조성물의 형태로 투여된다. 이러한 조성물은 약제학적 분야에 널리 공지된 방식으로 제조될 수 있고, 약학적으로 허용 가능한 담체와 함께 치료학적 유효량의 화학식 (I) 및 (I-a-i)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함한다. 구절 "약제학적 조성물"은 의학 또는 수의 용도에서 투여하기에 적합한 조성물을 의미한다.
단독으로 또는 추가의 치료학적 활성 성분과 조합하여 화학식 (I) 및 (I-a-i)의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물은 경구로, 직장내로, 비경구로, 낭내로, 질내로, 복강내, 국소로(산제, 연고 또는 드롭(drop)에 의한 것처럼), 협측으로 또는 경구 또는 비강 스프레이로서 대상체에게 투여될 수 있다. 용어 "비경구로"는, 본원에 사용된 바대로, 정맥내, 근육내, 복강내, 흉골내, 피하 및 관절내 주사 및 주입을 포함하는 투여 방식을 의미한다.
용어 "약학적으로 허용 가능한 담체"는, 본원에 사용된 바대로, 비독성인 불활성 고체, 반고체 또는 액체 충전제, 희석제, 캡슐화 재료 또는 임의의 유형의 제형 보조제를 의미한다. 약학적으로 허용 가능한 담체로서 작용할 수 있는 재료의 몇몇 예는 당, 예컨대 락토스, 글루코스 및 수크로스(이들로 제한되지는 않음); 전분, 예컨대 옥수수 전분 및 감자 전분(이들로 제한되지는 않음); 셀룰로스 및 이의 유도체, 예컨대 나트륨 카복시메틸 셀룰로스, 에틸 셀룰로스 및 셀룰로스 아세테이트(이들로 제한되지는 않음); 분말화 트라가칸스; 맥아; 젤라틴; 탈크; 부형제, 예컨대 코코아 버터 및 좌제 왁스(이들로 제한되지는 않음); 오일, 예컨대 땅콩유, 면실유, 홍화유, 참깨유, 올리브유, 옥수수유 및 대두유(이들로 제한되지는 않음); 글리콜; 이러한 프로필렌 글리콜; 에스테르, 예컨대 에틸 올레에이트 및 에틸 라우레이트(이들로 제한되지는 않음); 한천; 완충제, 예컨대 수산화마그네슘 및 수산화알루미늄(이들로 제한되지는 않음); 알긴산; 발열원 비함유 물; 등장성 식염수; 링거액; 에틸 알콜, 및 포스페이트 완충제 용액, 및 다른 비독성 상용성 활택제, 예컨대 라우릴황산나트륨 및 스테아르산마그네슘(이들로 제한되지는 않음), 및 착색제, 방출제, 코팅제, 감미료, 착향료 및 항료이고, 보존제 및 항산화제는 제형업자의 판단에 따라 상기 조성물에 또한 존재할 수 있다.
비경구 주사를 위한 약제학적 조성물은 약학적으로 허용 가능한 무균 수성 또는 비수용액, 분산액, 현탁액 또는 유화제, 및 사용 직전에 무균 주사용 용액 또는 분산액으로의 재구성을 위한 무균 분말을 포함한다. 적합한 수성 및 비수성 희석제, 용매 또는 비히클의 예는 물, 에탄올, 폴리올(예컨대, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜 등), 식물성 오일(예컨대, 올리브유), 주사용 유기 에스테르(예컨대, 에틸 올레에이트), 및 적합한 이들의 혼합물을 포함한다. 적절한 유동성은 예를 들어 코팅 재료, 예컨대 레시틴의 사용에 의해, 분산액의 경우에 필요한 입자 크기의 유지에 의해 및 계면활성제의 사용에 의해 유지될 수 있다.
이 조성물은 또한 애주번트, 예컨대 보존제, 습윤제, 유화제 및 분산제를 함유할 수 있다. 미생물의 작용의 예방은 다양한 항균 및 항진균 물질, 예를 들어 파라벤, 클로로부탄올, 페놀 소르브산 등의 포함에 의해 보장될 수 있다. 등장화제, 예컨대 당, 염화나트륨 등을 포함하는 것이 또한 바람직할 수 있다. 주사용 약제학적 형태의 연장된 흡수는 흡수를 지연시키는 물질, 예컨대 알루미늄 모노스테아레이트 및 젤라틴의 포함에 의해 생길 수 있다.
몇몇 경우에, 약물의 효과를 연장하기 위해, 피하 또는 근육내 주사로부터의 약물의 흡수를 느리게 하는 것이 바람직할 수 있다. 이것은 불량한 수용해도를 가지는 결정질 또는 비결정질 재료의 액체 현탁액의 사용에 의해 달성될 수 있다. 이후, 약물의 흡수의 속도는 이의 용해의 속도에 따라 달라지고, 이것은 결국 결정 크기 및 결정질 형태에 따라 달라질 수 있다. 대안적으로, 비경구로 투여된 약물 형태의 지연된 흡수는 오일 비히클 중에 약물을 용해시키거나 현탁시킴으로써 달성될 수 있다.
주사용 데포 형태는 생분해성 중합체, 예컨대 폴리락타이드-폴리글리콜라이드 중에 약물의 마이크로캡슐화 매트릭스를 형성함으로써 만들어진다. 약물 대 중합체의 비율 및 사용된 특정한 중합체의 성질에 따라, 약물 방출의 속도가 제어될 수 있다. 다른 생분해성 중합체의 예는 폴리(오르토에스테르) 및 폴리(언하이드라이드)를 포함한다. 데포 주사용 제형은 신체 조직에 알맞는 리포솜 또는 마이크로에멀션 중에 약물을 포획함으로써 또한 제조된다.
주사용 제형은 예를 들어 박테리아 보유 필터를 통한 여과에 의해 또는 사용 직전에 무균 물 또는 다른 무균 주사용 매질 중에 용해되거나 분산될 수 있는 무균 고체 조성물의 형태의 무균화제의 혼입에 의해 무균화될 수 있다.
경구 투여를 위한 고체 투여형은 캡슐, 정제, 환제, 산제 및 과립제를 포함한다. 소정의 구현예에서, 고체 투여형은 1% 내지 95%(w/w)의 화학식 (I) 또는 (I-a-i)의 화합물을 함유할 수 있다. 소정의 구현예에서, 화학식 (I) 또는 (I-a-i)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 5% 내지 70%(w/w)의 범위로 고체 투여형에 존재할 수 있다. 이러한 고체 투여형에서, 활성 화합물은 적어도 하나의 불활성, 약학적으로 허용 가능한 담체, 예컨대 시트르산나트륨 또는 인산이나트륨 및/또는 a) 충전제 또는 증량제, 예컨대 전분, 락토스, 수크로스, 글루코스, 만니톨 및 규산; b) 결합제, 예컨대 카복시메틸셀룰로스, 알기네이트, 젤라틴, 폴리비닐피롤리돈, 수크로스 및 아카시아; c) 습윤제, 예컨대 글리세롤; d) 붕괴제, 예컨대 한천-한천, 탄산칼슘, 감자 또는 타피오카 전분, 알긴산, 특정 실리케이트 및 탄산나트륨; e) 용액 지연제, 예컨대 파라핀; f) 흡수 촉진제, 예컨대 4차 암모늄 화합물; g) 습윤제, 예컨대 세틸 알콜 및 글리세롤 모노스테아레이트; h) 흡수제, 예컨대 고령토 및 벤토나이트 점토 및 i) 활택제, 예컨대 활석, 스테아르산칼슘, 스테아르산마그네슘, 고체 폴리에틸렌 글리콜, 라우릴황산나트륨 및 이들의 혼합물과 혼합될 수 있다. 캡슐, 정제 및 환제의 경우에, 투여형은 또한 완충제를 포함할 수 있다.
약제학적 조성물은 단위 투여형일 수 있다. 이러한 형태에서, 제제는 적절한 분량의 활성 성분을 함유하는 단위 용량으로 세분된다. 단위 투여형은 포장된 제제, 별개의 분량의 제제를 함유하는 패키지, 예컨대 패킷이 된 정제, 캡슐 및 바이알 또는 앰플 내의 분말일 수 있다. 또한, 단위 투여형은 캡슐, 정제, 까세 또는 로젠지 자체일 수 있거나, 이것은 포장된 형태의 임의의 이들의 적절한 수일 수 있다. 단위 용량 제제 내의 활성 성분의 분량은 특정한 적용 및 활성 성분의 효력에 따라 단위 용량의 0.1 ㎎ 내지 1000 ㎎, 1 ㎎ 내지 100 ㎎, 또는 1% 내지 95%(w/w)로 변하거나 조정될 수 있다. 상기 조성물은, 원하는 경우, 다른 상용성 치료제를 또한 함유할 수 있다.
대상체에게 투여되는 용량은 사용된 특정한 화합물의 효율 및 대상체의 병태, 및 치료되는 대상체의 체중 또는 표면적에 의해 결정될 수 있다. 용량의 크기는 또한 특정한 대상체에서의 특정한 화합물의 투여를 동반한 임의의 부작용의 존재, 성질 및 정도에 의해 결정될 것이다. 치료되는 장애의 치료 또는 예방에서 투여되는 화합물의 유효량을 결정하는 데 있어서, 의사는 화합물의 순환 혈장 수준, 화합물 독성 및/또는 질환의 진행 등과 같은 인자를 평가할 수 있다.
투여를 위해, 화합물은, 대상체의 체중 및 전체 건강에 따라 적용된 바대로, 다양한 농도에서의 화합물의 LD50, 화합물의 약동학적 프로필, 금기된 약물 및 화합물의 부작용(이들로 제한되지는 않음)을 포함할 수 있는, 인자에 따라 결정된 속도로 투여될 수 있다. 투여는 단일 또는 분할 용량을 통해 달성될 수 있다.
본 발명의 약제학적 방법에서 사용된 화합물은 1일 약 0.001 ㎎/㎏ 내지 약 100 ㎎/㎏의 초기 투약량으로 투여될 수 있다. 소정의 구현예에서, 1일 용량 범위는 약 0.1 ㎎/㎏ 내지 약 10 ㎎/㎏이다. 그러나, 투약량은 대상체의 요건, 치료되는 병태의 중증도 및 사용된 화합물에 따라 변할 수 있다. 특정한 상황에 적절한 투약량의 결정은 실행자의 기술 내에 있다. 치료는, 화합물의 최적 용량보다 낮은, 더 적은 투약량에 의해 개시될 수 있다. 이후, 투약량은, 상황 하에 최적 효과가 달성될 때까지, 적은 증분으로 증가한다. 편의를 위해, 전체 1일 투약량은, 원하는 경우, 하루 동안 분획으로 분할되고 투여될 수 있다.
유사한 유형의 고체 조성물은 또한 락토스 또는 유당, 및 고분자량 폴리에틸렌 글리콜 등으로서 이러한 담체를 사용하여 연질 및 경질 충전된 젤라틴 캡슐에서 충전제로서 사용될 수 있다.
정제, 드라제, 캡슐, 환제 및 과립의제 고체 투여형은 코팅 및 쉘, 예컨대 장용 코팅 및 약제학적 제형화 분야에 널리 공지된 다른 코팅에 의해 제조될 수 있다. 이들은 임의로 불투명화제를 함유할 수 있고, 또한 이들이 오직, 또는 우선적으로, 장관의 소정의 부분에서, 임의로, 지연된 방식으로 활성 성분(들)을 방출하게 하는 조성물일 수 있다. 사용될 수 있는 임베딩 조성물의 예는 중합체성 물질 및 왁스를 포함한다.
활성 화합물은 또한, 적절한 경우, 상기 언급된 담체 중 하나 이상과 마이크로캡슐화될 수 있다.
경구 투여를 위한 액체 투여형은 약학적으로 허용 가능한 에멀션, 용액, 현탁액, 시럽 및 엘릭시르를 포함한다. 활성 화합물 이외에, 액체 투여형은 당해 분야에 흔히 사용된 불활성 희석제, 예컨대 물 또는 다른 용매 등, 가용화제 및 유화제, 예컨대 에틸 알콜, 이소프로필 알콜, 에틸 카보네이트, 에틸 아세테이트, 벤질 알콜, 벤질 벤조에이트, 프로필렌 글리콜, 1,3-부틸렌 글리콜, 디메틸 포름아마이드, 오일(특히, 면실유, 땅콩유, 옥수수유, 배아유, 올리브유, 캐스터유 및 참깨유), 글리세롤, 테트라하이드로푸르푸릴 알콜, 폴리에틸렌 글리콜, 및 소르비탄의 지방산 에스테르 및 이들의 혼합물을 함유할 수 있다.
불활성 희석제 이외에, 경구 조성물은 또한 애주번트, 예컨대 습윤제, 유화제 및 현탁제, 감미료, 착향료 및 항료를 포함할 수 있다.
현탁액은, 활성 화합물 이외에, 예를 들어, 에톡실화 이소스테아릴 알콜, 폴리옥시에틸렌 소르비톨 및 소르비탄 에스테르, 미정질 셀룰로스, 알루미늄 메타하이드록사이드, 벤토나이트, 한천-한천, 트라가칸스 및 이들의 혼합물로서 현탁제를 함유할 수 있다.
직장 또는 질내 투여를 위한 조성물은 바람직하게는 화합물을 적합한 비자극 담체 또는 코코아 버터, 폴리에틸렌 글리콜, 또는 실온에서 고체이지만 체온에서 액체이고 따라서 직장 또는 질강에서 용융하고 활성 화합물을 방출하는 좌제 왁스와 같은 담체와 혼합함으로써 제조될 수 있는 좌제이다.
화합물은 또한 리포솜의 형태로 투여될 수 있다. 리포솜은 일반적으로 인지질 또는 다른 지질 물질로부터 유래할 수 있다. 리포솜은 수성 매체 중에 분산된 단층 또는 다층 수화된 액체 결정에 의해 형성된다. 리포솜을 형성할 수 있는 임의의 비독성의 생리학적으로 허용 가능하고 대사 가능한 지질을 사용할 수 있다. 리포솜 형태의 본 조성물은, 본 발명의 화합물 이외에, 안정화제, 보존제, 부형제 등을 함유할 수 있다. 지질의 예는 별개로 또는 함께 사용되는 천연 및 합성 인지질 및 포스파티딜 콜린(레시틴)을 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다.
리포솜을 형성하는 방법이 기재되어 있고, 예를 들어 문헌[Prescott, Ed., Methods in Cell Biology, Volume XIV, Academic Press, New York, N.Y. (l976), p. 33 et seq]을 참조한다.
본원에 기재된 화합물의 국소 투여를 위한 투여형은 산제, 스프레이, 연고 및 흡입제를 포함한다. 활성 화합물은 약학적으로 허용 가능한 담체 및 필요할 수 있는 임의의 필요한 보존제, 완충제 또는 추진제와 무균 조건 하에 혼합될 수 있다. 안과용 제형, 안연고, 산제 및 용액은 본 발명의 범위 내에 있는 것으로 또한 고려된다.
본 발명의 화합물은 지속 방출 형태로 또는 지속 방출 약물 전달 시스템으로부터 또한 투여될 수 있다.
사용 방법
임의의 양 및 임의의 투여 방식을 이용한 화합물 및 조성물은 낭성 섬유증, 췌장 부전증, 쇼그렌 증후군(SS), 만성 폐쇄성 폐 질환(COLD) 또는 만성 폐쇄성 기도 질환(COAD)의 치료 또는 예방을 위해 대상체에게 투여될 수 있다.
용어 "투여하는"은 화합물을 대상체와 접촉시키는 방법을 의미한다. 따라서, 화합물은 정맥내, 근육내, 피내, 피하, 십이지장내, 비경구 또는 복강내인 주사에 의해 투여될 수 있다. 또한, 본원에 기재된 화합물은 흡입에 의해, 예를 들어 비강내 투여될 수 있다. 추가로, 화합물은 경피로, 국소로 및 이식을 통해 투여될 수 있다. 소정의 구현예에서, 화합물 및 이의 조성물은 경구로 전달될 수 있다. 화합물은 직장내로, 협측으로, 질내로, 눈으로 또는 통기법(insufflation)에 의해 또한 전달될 수 있다. CFTR 조절된 장애 및 병태는 장애 또는 병태의 성질에 따라 화합물 및 이의 조성물을 사용하여 예방학적으로, 급성으로 및 만성으로 치료될 수 있다. 통상적으로, 각각의 이들 방법에서의 숙주 또는 대상체는 인간이지만, 다른 포유류는 상기 기재된 바와 같은 화합물 및 조성물의 투여로부터 또한 이익을 얻을 수 있다.
본 발명의 화합물은 CFTR의 조절제로서 유용하다. 따라서, 화합물 및 조성물은 CFTR의 과활성 또는 비활성이 관여한 질환, 장애 또는 병태를 치료하거나 이의 중증도 또는 진행을 줄이는 데 특히 유용하다. 따라서, 본 발명은 대상체에서 낭성 섬유증, 췌장 부전증, 쇼그렌 증후군(SS), 만성 폐쇄성 폐 질환(COLD) 또는 만성 폐쇄성 기도 질환(COAD)을 치료하는 방법 또는, 약학적으로 허용 가능한 담체와 함께 또는 이것 없이, 상기 기재된 바와 같은, 이의 바람직한 구현예를 제공하고, 여기서 상기 방법은 치료학적 유효량의 화학식 (I) 또는 (I-a-i)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 상기 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다. 특히, 상기 방법은 낭성 섬유증의 치료 또는 예방을 위한 것이다. 더 특정한 구현예에서, 낭성 섬유증은 종류 I, II, III, IV, V 및/또는 VI 돌연변이에 의해 발생한다.
일 구현예는 의학에서 사용하기 위한, 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 본 발명의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다. 일 구현예는 낭성 섬유증, 췌장 부전증, 쇼그렌 증후군(SS), 만성 폐쇄성 폐 질환(COLD) 또는 만성 폐쇄성 기도 질환(COAD)의 치료에서 사용하기 위한, 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 약제학적 조성물에 관한 것이다. 더 특정한 구현예에서, 본 발명은 낭성 섬유증의 치료에서 사용하기 위한, 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 이의 약제학적 조성물을 제공한다. 더 특정한 구현예에서, 낭성 섬유증은 종류 I, II, III, IV, V 및/또는 VI 돌연변이에 의해 발생한다.
일 구현예는 약제의 제조에서의 화학식 (I) 또는 (I-a-i)에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 용도에 관한 것이다. 약제는 임의로 1종 이상의 추가 치료제를 포함할 수 있다. 몇몇 구현예에서, 약제는 낭성 섬유증, 췌장 부전증, 쇼그렌 증후군(SS), 만성 폐쇄성 폐 질환(COLD) 또는 만성 폐쇄성 기도 질환(COAD)의 치료에서 사용하기 위한 것이다. 특정한 구현예에서, 약제는 낭성 섬유증의 치료에서 사용하기 위한 것이다. 더 특정한 구현예에서, 낭성 섬유증은 종류 I, II, III, IV, V 및/또는 VI 돌연변이에 의해 발생한다.
본 발명은 또한 낭성 섬유증, 쇼그렌 증후군, 췌장 부전증, 만성 폐쇄성 폐 질환 및 만성 폐쇄성 기도 질환의 치료를 위한 약제의 제조에서의 화학식 (I) 또는 (I-a-i)에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 용도에 관한 것이다. 약제는 임의로 1종 이상의 추가 치료제를 포함할 수 있다. 특정한 구현예에서, 본 발명은 낭성 섬유증의 치료를 위한 약제의 제조에서의 화학식 (I) 또는 (I-a-i)에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 용도에 관한 것이다. 더 특정한 구현예에서, 낭성 섬유증은 종류 I, II, III, IV, V 및/또는 VI돌연변이에 의해 발생한다.
일 구현예에서, 본 발명은 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 및 1종 이상의 추가 치료제를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 특정한 구현예에서, 다른 치료제는 낭성 섬유증 치료제이다. 특정한 구현예에서, 추가 치료제는 CFTR 조절제 및 CFTR 증폭제로 이루어진 군으로부터 선택된다. 추가의 구현예에서, 약제학적 조성물은 1종의 강화제 및 1종 이상의 추가 보정제를 추가로 포함할 수 있다. 더 특정한 구현예에서, 약제학적 조성물은 1종의 강화제 및 1종의 추가 보정제를 추가로 포함할 수 있다. 더 특정한 구현예에서, 약제학적 조성물은 1종의 강화제를 추가로 포함할 수 있다. 더 특정한 구현예에서, 낭성 섬유증은 종류 I, II, III, IV, V 및/또는 VI돌연변이에 의해 발생한다.
본 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 유일한 활성 물질로서 투여될 수 있거나, 이것은 동일한 또는 유사한 치료학적 활성을 나타내고, 이러한 병용 투여에 대해 안전하고 효율적인 것으로 결정된 다른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염과 같은 다른 치료제와 동시투여될 수 있다. 본 화합물은 대상체에게 동시투여될 수 있다. 용어 "동시투여된다"는 단일 약제학적 조성물 또는 별개의 약제학적 조성물에서 대상체에 대한 2종 이상의 상이한 치료제의 투여를 의미한다. 따라서, 동시투여는 2종 이상의 치료제를 포함하는 단일 약제학적 조성물의 동일한 시간의 투여 또는 동일한 또는 상이한 시점에 동일한 대상체에 대한 2종 이상의 상이한 조성물의 투여를 포함한다.
본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 CFTR 매개된 질환을 치료하기 위해 치료학적 유효량의 1종 이상의 추가 치료제와 동시투여될 수 있고, 치료제의 예는 항생제(예를 들어, 아미노글리코사이드, 콜리스틴, 아즈트레오남, 시프로플록사신 및 아지쓰로마이신), 거담제(예를 들어, 고장 식염수, 아세틸시스테인, 도르나제 알파 및 데누포솔), 췌장 효소 보충제(예를 들어, 판크레아틴 및 췌장리파아제), 상피 나트륨 채널 차단제(ENaC) 저해제, CFTR 조절제(예를 들어, CFTR 강화제, CFTR 보정제) 및 CFTR 증폭제를 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다. 일 구현예에서, CFTR 매개된 질환은 낭성 섬유증, 만성 폐쇄성 폐 질환(COPD), 안구건조증, 췌장 부전증 또는 쇼그렌 증후군이다. 일 구현예에서, CFTR 매개된 질환은 낭성 섬유증이다. 일 구현예에서, 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 1종 또는 2종의 CFTR 조절제 및 1종의 CFTR 증폭제와 동시투여될 수 있다. 일 구현예에서, 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 1종의 강화제, 1종 이상의 보정제 및 1종의 CFTR 증폭제와 동시투여될 수 있다. 일 구현예에서, 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 1종 이상의 CFTR 조절제와 동시투여될 수 있다. 일 구현예에서, 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 1종의 CFTR 조절제와 동시투여될 수 있다. 일 구현예에서, 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 2종의 CFTR 조절제와 동시투여될 수 있다. 일 구현예에서, 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 3종의 CFTR 조절제와 동시투여될 수 있다. 일 구현예에서, 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 1종의 강화제 및 1종 이상의 보정제와 동시투여될 수 있다. 일 구현예에서, 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 1종의 강화제 및 1종의 보정제와 동시투여될 수 있다. 일 구현예에서, 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 1종의 강화제 및 2종의 보정제와 동시투여될 수 있다. 일 구현예에서, 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 1종의 강화제와 동시투여될 수 있다. 일 구현예에서, 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 1종 이상의 보정제와 동시투여될 수 있다. 일 구현예에서, 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 1종의 보정제와 동시투여될 수 있다. 일 구현예에서, 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 2종의 보정제와 동시투여될 수 있다.
CFTR 강화제의 예는 아이바카프토(Ivacaftor)(VX-770), CTP-656, NVS-QBW251, FD1860293, GLPG2451, GLPG1837 및 N-(3-카바모일-5,5,7,7-테트라메틸-5,7-디하이드로-4H-티에노[2,3-c]피란-2-일)-1H-피라졸-5-카복스아미드를 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다. 강화제의 예는 공보 WO2005120497, WO2008147952, WO2009076593, WO2010048573, WO2006002421, WO2008147952, WO2011072241, WO2011113894, WO2013038373, WO2013038378, WO2013038381, WO2013038386, WO2013038390, WO2014180562, WO2015018823, 및 미국 특허 출원 제14/271,080호, 제14/451,619호 및 제15/164,317호에 또한 개시되어 있다.
일 구현예에서, 강화제는
아이바카프토(VX-770, N-(2,4-디-tert-부틸-5-하이드록시페닐)-4-옥소-1,4-디하이드로퀴놀린-3-카복스아마이드);
CTP-656;
NVS-QBW251;
FD1860293;
GLPG1837;
GLPG2451;
2-(2-플루오로벤즈아미도)-5,5,7,7-테트라메틸-5,7-디하이드로-4H-티에노[2,3-c]피란-3-카복스아미드;
N-(3-카바모일-5,5,7,7-테트라메틸-5,7-디하이드로-4H-티에노[2,3-c]피란-2-일)-1H-피라졸-5-카복스아미드;
2-(2-하이드록시벤즈아미도)-5,5,7,7-테트라메틸-5,7-디하이드로-4H-티에노[2,3-c]피란-3-카복스아미드
2-(1-하이드록시사이클로프로판카복스아미도)-5,5,7,7-테트라메틸-5,7-디하이드로-4H-티에노[2,3-c]피란-3-카복스아미드;
5,5,7,7-테트라메틸-2-(2-(트리플루오로메틸)벤즈아미도)-5,7-디하이드로-4H-티에노[2,3-c]피란-3-카복스아미드;
2-(2-하이드록시-2-메틸프로판아미도)-5,5,7,7-테트라메틸-5,7-디하이드로-4H-티에노[2,3-c]피란-3-카복스아미드;
2-(1-(하이드록시메틸)사이클로프로판카복스아미도)-5,5,7,7-테트라메틸-5,7-디하이드로-4H-티에노[2,3-c]피란-3-카복스아미드;
2-(3-하이드록시-2,2-디메틸프로판아미도)-5,5,7,7-테트라메틸-5,7-디하이드로-4H-티에노[2,3-c]피란-3-카복스아미드;
N-(3-카바모일-5,5,7,7-테트라메틸-5,7-디하이드로-4H-티에노[2,3-c]피란-2-일)-5-메틸-1H-피라졸-3-카복스아미드;
N-(3-카바모일-5,5,7,7-테트라메틸-5,7-디하이드로-4H-티에노[2,3-c]피란-2-일)-5-사이클로프로필-1H-피라졸-3-카복스아미드;
N-(3-카바모일-5,5,7,7-테트라메틸-5,7-디하이드로-4H-티에노[2,3-c]피란-2-일)-5-이소프로필-1H-피라졸-3-카복스아미드;
N-(3-카바모일-5,5,7,7-테트라메틸-5,7-디하이드로-4H-티에노[2,3-c]피란-2-일)-5-(트리플루오로메틸)-1H-피라졸-3-카복스아미드;
5-tert-부틸-N-(3-카바모일-5,5,7,7-테트라메틸-5,7-디하이드로-4H-티에노[2,3-c]피란-2-일)-1H-피라졸-3-카복스아미드;
N-(3-카바모일-5,5,7,7-테트라메틸-5,7-디하이드로-4H-티에노[2,3-c]피란-2-일)-5-에틸-1H-피라졸-3-카복스아미드;
N-(3-카바모일-5,5,7,7-테트라메틸-5,7-디하이드로-4H-티에노[2,3-c]피란-2-일)-3-에틸-4-메틸-1H-피라졸-5-카복스아미드;
2-(2-하이드록시프로판아미도)-5,5,7,7-테트라메틸-5,7-디하이드로-4H-티에노[2,3-c]피란-3-카복스아미드;
N-(3-카바모일-5,5,7,7-테트라메틸-5,7-디하이드로-4H-티에노[2,3-c]피란-2-일)-4-클로로-1H-피라졸-3-카복스아미드;
N-(3-카바모일-5,5,7,7-테트라메틸-5,7-디하이드로-4H-티에노[2,3-c]피란-2-일)-1,4,6,7-테트라하이드로피라노[4,3-c]피라졸-3-카복스아미드;
4-브로모-N-(3-카바모일-5,5,7,7-테트라메틸-5,7-디하이드로-4H-티에노[2,3-c]피란-2-일)-1H-피라졸-3-카복스아미드;
N-(3-카바모일-5,5,7,7-테트라메틸-5,7-디하이드로-4H-티에노[2,3-c]피란-2-일)-4-클로로-5-메틸-1H-피라졸-3-카복스아미드;
N-(3-카바모일-5,5,7,7-테트라메틸-5,7-디하이드로-4H-티에노[2,3-c]피란-2-일)-4-메틸-1H-피라졸-3-카복스아미드;
2-(2-하이드록시-3,3-디메틸부탄아미도)-5,5,7,7-테트라메틸-5,7-디하이드로-4H-티에노[2,3-c]피란-3-카복스아미드;
2-[(2-하이드록시-4-메틸-펜타노일)아미노]-5,5,7,7-테트라메틸-4H-티에노[2,3-c]피란-3-카복스아미드;
5-(2-메톡시-에톡시)-1H-피라졸-3-카복실산(3-카바모일-5,5,7,7-테트라메틸-4,7-디하이드로-5H-티에노[2,3-c]피란-2-일)-아미드;
N-(3-카바모일-5,5,7,7-테트라메틸-4H-티에노[2,3-c]피란-2-일)-4-(3-메톡시프로필)-1H-피라졸-3-카복스아미드;
N-(3-카바모일-5,5,7,7-테트라메틸-4H-티에노[2,3-c]피란-2-일)-4-(2-에톡시에틸)-1H-피라졸-3-카복스아미드;
2-[[(2S)-2-하이드록시-3,3-디메틸-부타노일]아미노]-5,5,7,7-테트라메틸-4H-티에노[2,3-c]피란-3-카복스아미드;
2-[[(2R)-2-하이드록시-3,3-디메틸-부타노일]아미노]-5,5,7,7-테트라메틸-4H-티에노[2,3-c]피란-3-카복스아미드;
2-[(2-하이드록시-2,3,3-트리메틸-부타노일)아미노]-5,5,7,7-테트라메틸-4H-티에노[2,3-c]피란-3-카복스아미드;
[5-[(3-카바모일-5,5,7,7-테트라메틸-4H-티에노[2,3-c]피란-2-일)카바모일]피라조l-1-일]메틸 디수소 포스페이트;
[3-[(3-카바모일-5,5,7,7-테트라메틸-4H-티에노[2,3-c]피란-2-일)카바모일]피라조l-1-일]메틸 디수소 포스페이트;
N-(3-카바모일-5,5,7,7-테트라메틸-4H-티에노[2,3-c]피란-2-일)-4-(1,4-디옥산-2-일)-1H-피라졸-3-카복스아미드;
5,5,7,7-테트라메틸-2-[[(2S)-3,3,3-트리플루오로-2-하이드록시-2-메틸-프로파노일]아미노]-4H-티에노[2,3-c]피란-3-카복스아미드;
2-[[(2S)-2-하이드록시프로파노일]아미노]-5,5,7,7-테트라메틸-4H-티에노[2,3-c]피란-3-카복스아미드;
3-아미노-N-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-5-{[4-(트리플루오로메톡시)페닐]설포닐}피리딘-2-카복스아미드;
3-아미노-N-[(4-하이드록시-1-메틸피페리딘-4-일)메틸]-5-{[4-(트리플루오로메톡시)페닐]설포닐}피리딘-2-카복스아미드;
3-아미노-N-(3-하이드록시-2,2-디메틸프로필)-5-{[4-(트리플루오로메톡시)페닐]설포닐}피리딘-2-카복스아미드;
3-아미노-5-[(4-플루오로페닐)설포닐]-N-[(1-하이드록시사이클로프로필)메틸]피리딘-2-카복스아미드;
3-아미노-5-[(4-플루오로페닐)설포닐]-N-[(2R)-3,3,3-트리플루오로-2-하이드록시프로필]피리딘-2-카복스아미드;
3-아미노-5-[(3-플루오로페닐)설포닐]-N-(2-하이드록시-2-메틸프로필)피리딘-2-카복스아미드;
3-아미노-N-[2-(사이클로프로필아미노)-2-옥소에틸]-5-{[4-(트리플루오로메톡시)페닐]설포닐}피리딘-2-카복스아미드;
(3-아미노-5-{[4-(트리플루오로메톡시)페닐]설포닐}피리딘-2-일)(아제티딘-1-일)메타논;
(3-아미노-5-{[4-(트리플루오로메톡시)페닐]설포닐}피리딘-2-일)[3-(하이드록시메틸)아제티딘-1-일]메타논;
(3-아미노-5-{[4-(트리플루오로메톡시)페닐]설포닐}피리딘-2-일)(3-플루오로아제티딘-1-일)메타논;
3-아미노-N-[(2R)-2-하이드록시-3-메톡시프로필]-5-{[4-(트리플루오로메틸)페닐]설포닐}피리딘-2-카복스아미드;
(3-아미노-5-{[2-플루오로-4-(트리플루오로메톡시)페닐]설포닐}피리딘-2-일)(3-하이드록시아제티딘-1-일)메타논;
(3-아미노-5-{[2-(트리플루오로메톡시)페닐]설포닐}피리딘-2-일)(3,3-디플루오로아제티딘-1-일)메타논;
rac-3-아미노-N-[(3R,4S)-4-하이드록시테트라하이드로-2H-피란-3-일]-5-{[2-(트리플루오로메톡시)페닐]설포닐}피리딘-2-카복스아미드;
3-아미노-5-[(4,4-디플루오로피페리딘-1-일)설포닐]-N-(3,3,3-트리플루오로-2-하이드록시프로필)피리딘-2-카복스아미드;
(3-아미노-5-{[2-(트리플루오로메톡시)페닐]설포닐}피리딘-2-일)[3-하이드록시-3-(트리플루오로메틸)아제티딘-1-일]메타논;
3-아미노-N-(2-하이드록시-4-메틸펜틸)-5-{[4-(트리플루오로메톡시)페닐]설포닐}피리딘-2-카복스아미드;
(3-아미노-5-{[4-(트리플루오로메틸)페닐]설포닐}피리딘-2-일)(3-하이드록시-3-메틸아제티딘-1-일)메타논;
3-아미노-N-(3,3,3-트리플루오로-2-하이드록시프로필)-5-{[4-(트리플루오로메틸)피페리딘-1-일]설포닐}피리딘-2-카복스아미드;
3-아미노-N-[2-하이드록시-1-(4-메톡시페닐)에틸]-5-{[4-(트리플루오로메톡시)페닐]설포닐}피리딘-2-카복스아미드;
3-아미노-5-[(3,3-디플루오로아제티딘-1-일)설포닐]-N-(3,3,3-트리플루오로-2-하이드록시프로필)피리딘-2-카복스아미드;
3-아미노-5-{[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]설포닐}-N-[(2S)-2-하이드록시프로필]피리딘-2-카복스아미드;
3-아미노-5-{[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]설포닐}-N-[(2R)-2-하이드록시-3-메톡시프로필]피리딘-2-카복스아미드;
3-아미노-N-[2-옥소-2-(프로판-2-일아미노)에틸]-5-{[4-(트리플루오로메틸)페닐]설포닐}피리딘-2-카복스아미드;
(3-아미노-5-{[4-(트리플루오로메틸)페닐]설포닐}피리딘-2-일)[3-하이드록시-3-(트리플루오로메틸)아제티딘-1-일]메타논;
3-아미노-5-{[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]설포닐}-N-[(3R)-테트라하이드로푸란-3-일메틸]피리딘-2-카복스아미드;
(3-아미노-5-{[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]설포닐}피리딘-2-일)[3-하이드록시-3-(트리플루오로메틸)아제티딘-1-일]메타논;
3-아미노-5-{[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]설포닐}-N-[(3S)-테트라하이드로푸란-3-일메틸]피리딘-2-카복스아미드;
3-아미노-5-{[2-플루오로-4-(트리플루오로메톡시)페닐]설포닐}-N-[(3S)-테트라하이드로푸란-3-일메틸]피리딘-2-카복스아미드;
3-아미노-N-[2-하이드록시-3-(2,2,2-트리플루오로에톡시)프로필]-5-{[4-(트리플루오로메틸)페닐]설포닐}피리딘-2-카복스아미드;
3-아미노-N-(3-tert-부톡시-2-하이드록시프로필)-5-{[2-플루오로-4-(트리플루오로메틸)페닐]설포닐}피리딘-2-카복스아미드;
[3-아미노-5-(페닐설포닐)피리딘-2-일][3-하이드록시-3-(트리플루오로메틸)아제티딘-1-일]메타논;
{3-아미노-5-[(3-플루오로페닐)설포닐]피리딘-2-일}[3-하이드록시-3-(트리플루오로메틸)아제티딘-1-일]메타논; 및
3-아미노-N-[(2S)-2-하이드록시프로필]-5-{[4-(트리플루오로메톡시)페닐]설포닐}피리딘-2-카복스아미드로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.
보정제의 비제한적인 예는 루마카프터(Lumacaftor)(VX-809), 1-(2,2-디플루오로-1,3-벤조디옥솔-5-일)-N-{1-[(2R)-2,3-디하이드록시프로필]-6-플루오로-2-(1-하이드록시-2-메틸프로판-2-일)-1H-인돌-5-일}사이클로프로판카복스아미드(VX-661), VX-983, GLPG2222, GLPG2665, GLPG2737, VX-152, VX-440, FDL169, FDL304, FD2052160 및 FD2035659를 포함한다. 보정제의 예는 또한 미국 출원 제14/925,649호 및 제14/926,727호에 개시되어 있다.
일 구현예에서, 보정제(들)는
루마카프터(VX-809);
1-(2,2-디플루오로-1,3-벤조디옥솔-5-일)-N-{1-[(2R)-2,3-디하이드록시프로필]-6-플루오로-2-(1-하이드록시-2-메틸프로판-2-일)-1H-인돌-5-일}사이클로프로판카복스아미드(VX-661);
VX-983;
VX-152;
VX-440;
FDL169
FDL304;
FD2052160;
FD2035659;
GLPG2665,
GLPG2737,
3-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-디플루오로-1,3-벤조디옥솔-5-일)사이클로프로필]카보닐}아미노)-7-메톡시-3,4-디하이드로-2H-크로멘-2-일]벤조산;
3-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-디플루오로-1,3-벤조디옥솔-5-일)사이클로프로필]카보닐}아미노)-3,4-디하이드로-2H-크로멘-2-일]벤조산;
3-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-디플루오로-1,3-벤조디옥솔-5-일)사이클로프로필]카보닐}아미노)-6-메틸-3,4-디하이드로-2H-크로멘-2-일]벤조산;
3-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-디플루오로-1,3-벤조디옥솔-5-일)사이클로프로필]카보닐}아미노)-7-메틸-3,4-디하이드로-2H-크로멘-2-일]벤조산;
3-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-디플루오로-1,3-벤조디옥솔-5-일)사이클로프로필]카보닐}아미노)-6-메톡시-3,4-디하이드로-2H-크로멘-2-일]벤조산;
3-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-디플루오로-1,3-벤조디옥솔-5-일)사이클로프로필]카보닐}아미노)-7-(디플루오로메톡시)-3,4-디하이드로-2H-크로멘-2-일]사이클로헥산카복실산;
3-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-디플루오로-1,3-벤조디옥솔-5-일)사이클로프로필]카보닐}아미노)-7-(디플루오로메톡시)-3,4-디하이드로-2H-크로멘-2-일]벤조산;
3-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-디플루오로-1,3-벤조디옥솔-5-일)사이클로프로필]카보닐}아미노)-7-메톡시-3,4-디하이드로-2H-크로멘-2-일]사이클로헥산카복실산;
3-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-디플루오로-1,3-벤조디옥솔-5-일)사이클로프로필]카보닐}아미노)-7-플루오로-3,4-디하이드로-2H-크로멘-2-일]벤조산;
3-({3-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-디플루오로-1,3-벤조디옥솔-5-일)사이클로프로필]카보닐}아미노)-7-메틸-3,4-디하이드로-2H-크로멘-2-일]벤조yl}아미노)-1-메틸사이클로펜탄카복실산;
3-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-디플루오로-1,3-벤조디옥솔-5-일)사이클로프로필]카보닐}아미노)-7-메틸-3,4-디하이드로-2H-크로멘-2-일]-N-[(2R)-2,3-디하이드록시프로필]벤즈아미드;
3-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-디플루오로-1,3-벤조디옥솔-5-일)사이클로프로필]카보닐}아미노)-7-(2-메톡시에톡시)-3,4-디하이드로-2H-크로멘-2-일]벤조산;
3-[(2R,4R)-7-(벤질옥시)-4-({[1-(2,2-디플루오로-1,3-벤조디옥솔-5-일)사이클로프로필]카보닐}아미노)-3,4-디하이드로-2H-크로멘-2-일]벤조산;
3-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-디플루오로-1,3-벤조디옥솔-5-일)사이클로프로필]카보닐}아미노)-7-(2-플루오로에톡시)-3,4-디하이드로-2H-크로멘-2-일]벤조산;
3-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-디플루오로-1,3-벤조디옥솔-5-일)사이클로프로필]카보닐}아미노)-7-(트리플루오로메틸)-3,4-디하이드로-2H-크로멘-2-일]벤조산;
3-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-디플루오로-1,3-벤조디옥솔-5-일)사이클로프로필]카보닐}아미노)-7-(트리플루오로메틸)-3,4-디하이드로-2H-크로멘-2-일]사이클로헥산카복실산;
4-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-디플루오로-1,3-벤조디옥솔-5-일)사이클로프로필]카보닐}아미노)-7-메톡시-3,4-디하이드로-2H-크로멘-2-일]벤조산;
3-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-디플루오로-1,3-벤조디옥솔-5-일)사이클로프로필]카보닐}아미노)-8-플루오로-3,4-디하이드로-2H-크로멘-2-일]벤조산;
4-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-디플루오로-1,3-벤조디옥솔-5-일)사이클로프로필]카보닐}아미노)-3,4-디하이드로-2H-크로멘-2-일]벤조산;
4-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-디플루오로-1,3-벤조디옥솔-5-일)사이클로프로필]카보닐}아미노)-7-(디플루오로메톡시)-3,4-디하이드로-2H-크로멘-2-일]벤조산;
rac-3-[(2R,4S)-4-({[1-(2,2-디플루오로-1,3-벤조디옥솔-5-일)사이클로프로필]카보닐}아미노)테트라하이드로-2H-피란-2-일]벤조산;
rac-4-[(2R,4S)-4-({[1-(2,2-디플루오로-1,3-벤조디옥솔-5-일)사이클로프로필]카보닐}아미노)테트라하이드로-2H-피란-2-일]벤조산;
3-[(2S,4R)-4-({[1-(2,2-디플루오로-1,3-벤조디옥솔-5-일)사이클로프로필]카보닐}아미노)테트라하이드로-2H-피란-2-일]벤조산;
3-[(2R,4S)-4-({[1-(2,2-디플루오로-1,3-벤조디옥솔-5-일)사이클로프로필]카보닐}아미노)테트라하이드로-2H-피란-2-일]벤조산;
rac-3-[(2R,4S,6S)-4-({[1-(2,2-디플루오로-1,3-벤조디옥솔-5-일)사이클로프로필]카보닐}아미노)-6-페닐테트라하이드로-2H-피란-2-일]벤조산;
3-[(2S,4R,6R)-4-({[1-(2,2-디플루오로-1,3-벤조디옥솔-5-일)사이클로프로필]카보닐}아미노)-6-페닐테트라하이드로-2H-피란-2-일]벤조산;
3-[(2R,4S,6S)-4-({[1-(2,2-디플루오로-1,3-벤조디옥솔-5-일)사이클로프로필]카보닐}아미노)-6-페닐테트라하이드로-2H-피란-2-일]벤조산; 및
4-[(2R,4S)-4-({[1-(2,2-디플루오로-1,3-벤조디옥솔-5-일)사이클로프로필]카보닐}아미노)테트라하이드로-2H-피란-2-일]벤조산으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.
일 구현예에서, 추가 치료제는 CFTR 증폭제이다. CFTR 증폭제는 공지된 CFTR 조절제, 예컨대 강화제 및 보정제의 효과를 증대시킨다. CFTR 증폭제의 예는 PTI130 및 PTI-428을 포함한다. 증폭제의 예는 공보 WO2015138909 및 WO2015138934에 또한 개시되어 있다.
일 구현예에서, 추가 치료제는 직접적으로 채널을 차단함으로써 또는 간접적으로 ENaC 활성을 증가시키는 프로테아제(예를 들어, 세린 프로테아제, 채널 활성화 프로테아제)의 조절에 의해 상피 나트륨 채널 차단제(ENaC)의 활성을 감소시키는 물질이다. 예시적인 이러한 물질은 카모스타트(트립신 유사 프로테아제 저해제), QAU145, 552-02, GS-9411, INO-4995, 아에롤리틱(Aerolytic), 아밀로라이드 및 VX-371을 포함한다. 상피 나트륨 채널 차단제(ENaC)의 활성을 감소시키는 추가 물질은 예를 들어 PCT 공보 제WO2009074575호 및 제WO2013043720호; 및 미국 특허 제US8999976호에서 발견될 수 있다.
일 구현예에서, ENaC 저해제는 VX-371이다.
일 구현예에서, ENaC 저해제는 SPX-101(S18)이다.
본 발명은 또한 본 발명의 하나 이상의 화합물 및/또는 염, 및 임의로, 1종 이상의 추가 치료제를 포함하는 키트에 관한 것이다.
본 발명은 또한, 1종 이상의 추가 치료제와 함께 또는 이것 없이, 예를 들어, 낭성 섬유증 막관통 전도도 조절인자(CFTR) 단백질을 조절하고, 낭성 섬유증 막관통 전도도 조절인자(CFTR) 단백질을 조절함으로써 치료 가능한 질환(낭성 섬유증, 쇼그렌 증후군, 췌장 부전증, 만성 폐쇄성 폐 질환 및 만성 폐쇄성 기도 질환 포함)을 치료하기 위해 본 발명의 화합물, 염, 조성물, 및/또는 키트를 사용하는 방법에 관한 것이다.
출원인의 발명의 추가의 이익은 본 특허 출원을 읽어서 당업자에게 명확할 것이다.
하기 실시예는 예시적인 목적을 위해 사용될 수 있고, 본 발명의 범위를 좁히는 것으로 생각되지 않아야 한다.
실시예
모든 시약은 상업용 등급이고, 달리 기재되지 않는 한, 추가의 정제 없이 받은 대로 사용된다. 상업적으로 구입 가능한 무수 용매는 불활성 분위기 하에 수행된 반응에 사용된다. 시약 등급 용매는, 달리 기재되지 않는 한, 모든 다른 경우에 사용된다. 1H NMR 스펙트럼에 대한 화학 이동(δ)은, 내부 표준품으로서, 테트라메틸실란(δ 0.00) 또는 적절한 잔류 용매 피크, 즉 CHCl3(δ 7.27)에 대해 백만분율(ppm)로 보고된다. 다중항은 일중항(s), 이중항(d), 삼중항(t), 사중항(q), 오중항(quin), 다중항(m) 및 넒음(br)으로 주어진다. 마이크로파 가열은 Biotage® Initiator에 의해 수행된다.
거울상이성질체 순도는 UV 검출에 의해 Agilent HP1100 시스템에서 결정된다. 사용된 칼럼: Chiralpak IA(4.6x250 ㎜, 5 ㎛). 사용된 용매: 이소프로판올 및 tert-부틸 메틸 에테르.
분취용 LC/MS 방법 TFA6
샘플을 Phenomenex Luna C8(2) 5 ㎛ 100Å AXIA 칼럼(50 ㎜ x 21.2 ㎜)에서 역상 분취용 HPLC에 의해 정제한다. 아세토니트릴(A) 및 물 중의 0.1% 트리플루오로아세트산(B)의 구배가 30 ㎖/분(0분 내지 0.5분 15% A, 0.5분 내지 8.0분 선형 구배 15% 내지 100% A, 8.0분 내지 9.0분 100% A, 7.0분 내지 8.9분 100% A, 9.0분 내지 9.1분 선형 구배 100% 내지 15% A, 9.1분 내지 10분 15% A)의 유속으로 이용된다. 하기 모듈로 이루어진 커스텀 정제 시스템을 사용한다: Gilson 305 및 306 펌프; Gilson 806 Manometric 모듈; Gilson UV/Vis 155 검출기; Gilson 506C 인터페이스 박스; Gilson FC204 분획 수집기; Agilent G1968D Active Splitter; Thermo MSQ Plus 질량 분광기. 시스템은 Microsoft Visual Basic 6.0을 사용하여 Thermo Xcalibur 2.0.7 소프트웨어 및 인하우스 기록된 커스텀 어플리케이션의 조합을 통해 제어된다.
분취용 LC/MS 방법 TFA7
샘플을 Phenomenex Luna C8(2) 5 ㎛ 100Å AXIA 칼럼(50 ㎜ x 21.2 ㎜)에서 역상 분취용 HPLC에 의해 정제한다. 아세토니트릴(A) 및 물 중의 0.1% 트리플루오로아세트산(B)의 구배가 30 ㎖/분(0분 내지 0.5분 25% A, 0.5분 내지 8.0분 선형 구배 25% 내지 100% A, 8.0분 내지 9.0분 100% A, 7.0분 내지 8.9분 100% A, 9.0분 내지 9.1분 선형 구배 100% 내지 25% A, 9.1분 내지 10분 25% A)의 유속으로 이용된다. 하기 모듈로 이루어진 커스텀 정제 시스템을 사용한다: Gilson 305 및 306 펌프; Gilson 806 Manometric 모듈; Gilson UV/Vis 155 검출기; Gilson 506C 인터페이스 박스; Gilson FC204 분획 수집기; Agilent G1968D Active Splitter; Thermo MSQ Plus 질량 분광기. 시스템은 Microsoft Visual Basic 6.0을 사용하여 Thermo Xcalibur 2.0.7 소프트웨어 및 인하우스 기록된 커스텀 어플리케이션의 조합을 통해 제어된다.
분취용 LC/MS 방법 AA7
샘플을 Phenomenex Luna C8(2) 5 ㎛ 100Å AXIA 칼럼(50 ㎜ x 21.2 ㎜)에서 역상 분취용 HPLC에 의해 정제한다. 아세토니트릴(A) 및 물 중의 0.1% 암모늄 아세테이트(B)의 구배가 30 ㎖/분(0분 내지 0.5분 25% A, 0.5분 내지 8.0분 선형 구배 25% 내지 100% A, 8.0분 내지 9.0분 100% A, 7.0분 내지 8.9분 100% A, 9.0분 내지 9.1분 선형 구배 100% 내지 25% A, 9.1분 내지 10분 25% A)의 유속으로 이용된다. 하기 모듈로 이루어진 커스텀 정제 시스템을 사용한다: Gilson 305 및 306 펌프; Gilson 806 Manometric 모듈; Gilson UV/Vis 155 검출기; Gilson 506C 인터페이스 박스; Gilson FC204 분획 수집기; Agilent G1968D Active Splitter; Thermo MSQ Plus 질량 분광기. 시스템은 Microsoft Visual Basic 6.0을 사용하여 Thermo Xcalibur 2.0.7 소프트웨어 및 인하우스 기록된 커스텀 어플리케이션의 조합을 통해 제어된다.
키랄 분석용 초임계 유체 크로마토그래피( SFC )
분석용 SFC를 Agilent Chemstation 소프트웨어 제어 하에 실행하는 Aurora A5 SFC Fusion 및 Agilent 1100 시스템에서 수행한다. SFC 시스템은 10방향 칼럼 전환장치, CO2 펌프, 모디파이어 펌프, 오븐 및 배압 조절장치를 포함한다. 이동상은, 음료 등급 CO2 실린더에 의해 3 ㎖/분의 유속으로 메탄올의 조건제(modifier) 혼합물에 의해 공급된, 초임계 CO2로 이루어진다. 오븐 온도는 35℃이고 출구 압력은 150 bar이다. 이동상 구배는 5% 조건제에 의해 시작하고, 이것을 1 ㎖/분의 유속으로 0.1분 동안 유지시킨 후, 유속을 3 ㎖/분까지 상승시키고, 0.4분 동안 유지시킨다. 조건제를 다음 8분에 걸쳐 3 ㎖/분으로 5%로부터 50%로 상승시킨 후, 50% 조건제(3 ㎖/분)에서 1분 동안 유지시킨다. 구배를 0.5분에 걸쳐 50%로부터 5% 조건제로 상승시켰다(3 ㎖/분). 기기는 5 ㎛ 입자를 가지는 4.6 ㎜(내경) x 150 ㎜(길이)의 치수를 가지는 Chiralpak IC 칼럼이 장착된다.
실시예 1
tert-부틸 3-{6-[(2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카보닐)아미노]-3-메틸피리딘-2-일}벤조에이트
실시예 1A
2,2-디플루오로-2H-1,3-벤조디옥솔-5-올
5-브로모-2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔(10 g, 42.2 mmol), 2-디-tert-부틸포스피노-3,4,5,6-테트라메틸-2',4',6'-트리이소프로필-1,1'-비페닐(2.028 g, 4.22 mmol) 및 수산화칼륨(4.74 g, 84 mmol)의 혼합물에 탈기된 물(10 ㎖)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 5분 동안 질소 스트림에 의해 살포하였다. 반응 혼합물에 디옥산(10 ㎖) 중의 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)(0.773 g, 0.844 mmol)의 탈기된 용액을 첨가하였다. 합한 반응 혼합물을 5 내지 7분 동안 질소에 의해 살포하였다. 반응 바이알을 캡핑하고, 100℃에서 밤새(16시간) 교반하였다. 반응 혼합물을 주변 온도로 냉각시키고, 에틸 아세테이트와 1N HCl 용액에 분배하였다. 유기 분획을 합하고, 염수에 의해 세척하고, 무수 황산나트륨 위로 건조시키고, 여과시키고, 25℃ 이하에서 욕 온도를 유지시키면서 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을, 25% 내지 75%의 디클로로메탄/헵탄으로 용리되는, 220 g의 실리카 겔 카트리지를 사용하여 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여, 6.02 g의 표제 화합물(82% 수율)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 5.51 (s, 1H), 6.50 (dd, J = 8.6, 2.5 Hz, 1H), 6.63 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.90 (dd, J = 8.7, 1.4 Hz, 1H); MS (ESI-) m/z 173.1 (M-H)-.
실시예 1B
2,2-디플루오로-6-요오도-2H-1,3-벤조디옥솔-5-올
1-부틸-3-메틸이미다졸륨 헥사플루오로포스페이트(14.00 ㎖, 67.6 mmol) 중의 실시예 1A(6.0215 g, 34.6 mmol)의 차가운(-10℃) 용액에 5분에 걸쳐 N-요오도숙신이미드(7.78 g, 34.6 mmol)를 2 분획으로 첨가하였다. 반응물을 동일한 온도에서 추가 5분 동안 교반하고, 얼음 욕을 제거하고, 반응 혼합물을 주변 온도에서 15분 동안 교반하였다. 이후, 반응 혼합물을 tert-부틸 메틸 에테르에 의해 2회 추출하였다. 합한 추출물을 포화 Na2S2O3 용액에 의해 세척하고, 무수 황산나트륨 위로 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 생성된 미정제 잔류물을, 25% 내지 75%의 디클로로메탄/헥산으로 용리되는, 220 g의 실리카 겔 카트리지를 사용하여 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여, 4.68 g의 표제 화합물(45% 수율)을 얻었다. 1H NMR (501 MHz, CDCl3) δ ppm 5.27 (s, 1H), 6.84 (s, 1H), 7.34 (s, 1H); MS (ESI-) m/z 299.0 (M-H)-.
실시예 1C
에틸 2-{[(2,2-디플루오로-6-요오도-2H-1,3-벤조디옥솔-5-일)옥시]메틸}프로프-2-엔오에이트
아세토니트릴(42 ㎖) 중의 실시예 1B(4.6625 g, 15.54 mmol)의 교반된 용액에 실온에서 탄산세슘(7.60 g, 23.31 mmol)을 첨가하고, 생성된 현탁액을 5분 동안 교반하였다. 에틸 2-(브로모메틸)아크릴레이트(2.5 ㎖, 18.11 mmol)를 반응 혼합물에 1 분획으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 주변 온도에서 30분 동안 교반하고, 이후 물에 의해 희석하였다. 생성된 침전물을 여과로 수집하고, 물에 의해 세척하였다. 고체를 진공 오븐에서 70℃에서 3시간 동안 건조시켜, 6.23 g(97% 미정제 수율)의 표제 화합물을 얻었고, 이것을 정제 없이 다음 단계에 바로 사용하였다. 1H NMR (501 MHz, CDCl3) δ ppm 1.37 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 4.31 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.78 (t, J = 1.8 Hz, 2H), 6.23 (td, J = 1.9, 1.1 Hz, 1H), 6.50 (q, J = 1.5 Hz, 1H), 6.76 (s, 1H), 7.49 (s, 1H); LC/MS (ESI+) m/z 412.0 (M+H)+.
실시예 1D
에틸 2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카복실레이트
아세토니트릴(84 ㎖) 중의 트리부틸아민(7.92 ㎖, 33.2 mmol)의 용액에 2분에 걸쳐 포름산(0.643 ㎖, 16.62 mmol)을 적하로 첨가하고, 반응 혼합물을 주변 온도에서 10분 동안 교반하였다. 실시예 1C(6.2263 g, 15.11 mmol)를 반응 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 5분 동안 질소에 의해 살포하였다. 팔라듐(II) 아세테이트(0.339 g, 1.511 mmol)를 반응 혼합물에 첨가하고, 살포를 2분 내지 3분 초과 동안 계속하고, 이후 반응 플라스크를 캡핑하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 17시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과시키고, 수집된 고체를 tert-부틸 메틸 에테르에 의해 세척하였다. 이후, 고체를 tert-부틸 메틸 에테르와 염수에 분배하였다. 합한 유기 추출물을 무수 황산나트륨 위로 건조시키고, 여과시키고, 진공 하에 농축시켰다. 이후, 잔류물을, 0% 내지 10%의 tert-부틸 메틸 에테르/헵탄으로 용리되는, 120 g의 실리카 겔 카트리지를 사용하여 플래시 크로마토그래피를 통해 정제하여, 2.69 g의 표제 화합물(62% 수율)을 얻었다. 1H NMR (501 MHz, CDCl3) δ ppm 1.31 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.62 (s, 3H), 4.23 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.31 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 5.11 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 6.59 (s, 1H), 7.05 (s, 1H); LC/MS (ESI+) m/z 286.3 (M+H)+.
실시예 1E
2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카복실산
테트라하이드로푸란(36 ㎖) 중의 실시예 1D(2.6849 g, 9.38 mmol)의 용액에 칼륨 트리메틸실라노에이트(1.444 g, 11.26 mmol)를 첨가하고, 생성된 혼합물을 50℃에서 70분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물에 의해 희석하고, tert-부틸 메틸 에테르에 의해 세척하였다. 수성 층을 농축 HCl 용액에 의해 산성화시키고, 혼합물을 디클로로메탄에 의해 추출하였다. 유기 추출물을 염수에 의해 세척하고, 무수 황산나트륨 위로 건조시키고, 이후 진공 하에 농축하여, 2.23 g의 표제 화합물(92% 수율)을 얻었다. 1H NMR (501 MHz, CDCl3) δ ppm 1.67 (s, 3H), 4.32 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 5.11 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.60 (s, 1H), 7.07 (s, 1H); MS (ESI-) m/z 256.9 (M-H)-.
실시예 1F
tert-부틸 3-{6-[(2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카보닐)아미노]-3-메틸피리딘-2-일}벤조에이트
실시예 1E(55.6 ㎎, 0.215 mmol)를 디클로로메탄(1 ㎖) 중에 용해시켰다. 옥살릴 클로라이드(80 ㎕) 및 N,N-디메틸포름아미드(25 ㎕)를 첨가하고, 이것은 반응 혼합물을 버블링시켰다. 반응 혼합물을 주변 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 디클로로메탄(1 ㎖) 중에 용해시키고, 2회 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄(1 ㎖) 및 피리딘(0.5 ㎖) 중에 용해시키고, tert-부틸 3-(6-아미노-3-메틸피리딘-2-일)벤조에이트(CAS [1083057-14-0], 54.8 ㎎, 0.193 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 60℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 70 ㎖/분의 유속으로 12분에 걸쳐 10mM 수성 암모늄 아세테이트 중의 10% 내지 100%의 아세토니트릴의 구배를 이용하여, Waters Nova-Pak® HR C18 6 ㎛ 60Å Prep-Pak® 카트리지 칼럼(40 ㎜ x 100 ㎜)에서 역상 분취용 HPLC에 의해 정제하여, 71.0 ㎎(70%)의 표제 화합물을 생성시켰다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 10.14 (s, 1H), 8.02 (t, J = 1.7 Hz, 1H), 7.98 - 7.90 (m, 2H), 7.81 - 7.73 (m, 2H), 7.65 (s, 1H), 7.60 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.03 (s, 1H), 5.10 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 4.41 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 2.25 (s, 3H), 1.71 (s, 3H), 1.56 (s, 9H); MS (ESI+) m/z 525.0 (M+H)+.
실시예 2
3-{6-[(2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카보닐)아미노]-3-메틸피리딘-2-일}벤조산
실시예 1F의 생성물(53.7 ㎎, 0.102 mmol)을 디클로로메탄(1 ㎖) 중에 용해시켰다. 트리플루오로아세트산(0.5 ㎖, 6.49 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 주변 온도에서 15시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 Phenomenex® Luna® C8(2) 5 ㎛ 100Å AXIA™ 칼럼(30 ㎜ x 75 ㎜)에서 역상 분취용 HPLC에 의해 정제하였다. 아세토니트릴(A) 및 물 중의 0.1% 트리플루오로아세트산(B)의 구배가 50 ㎖/분(0분 내지 0.5분 10% A, 0.5분 내지 7.0분 선형 구배 10% 내지 95% A, 7.0분 내지 10.0분 95% A, 10.0분 내지 12.0분 선형 구배 95% 내지 10% A)의 유속으로 이용되어, 33.5 ㎎(70%)의 표제 화합물을 생성시켰다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 13.08 (s, 1H), 10.15 (s, 1H), 8.08 (t, J = 1.7 Hz, 1H), 8.00 (dt, J = 7.7, 1.4 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.79 (dt, J = 7.7, 1.5 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.66 - 7.56 (m, 2H), 7.02 (s, 1H), 5.10 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 4.41 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 2.26 (s, 3H), 1.71 (s, 3H); MS (ESI+) m/z 469.1 (M+H)-.
실시예 3
tert-부틸 3-(6-{[(7S)-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카보닐]아미노}-3-메틸피리딘-2-일)벤조에이트
실시예 3A
(7S)-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카복실산
실시예 1E(2.18 g)를 메탄올 중의 100 ㎎/㎖의 농도의 샘플, 및 메탄올의 조용매에 의해 CHIRALPAK® AD-H 칼럼(21 x 250 ㎜, 5 마이크론)을 사용하여 분취용 초임계 유체 크로마토그래피에 의해 크로마토그래피하여, 표제 화합물(803 ㎎)을 제공하였다. [α]D 23.5 +1.64°(c = 1, CH3OH), %ee = 99.2%; 보유 시간 = 1.158분; X선 분석에 의해 확인된 입체 화학.
실시예 3B
(7R)-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카복실산
실시예 1E(2.18 g)를 메탄올 중의 100 ㎎/㎖의 농도의 샘플, 및 메탄올의 조용매에 의해 CHIRALPAK® AD-H 칼럼(21 x 250 ㎜, 5 마이크론)을 사용하여 분취용 초임계 유체 크로마토그래피에 의해 크로마토그래피하여, 표제 화합물(835 ㎎)을 제공하였다. [α]D 23.7 -2.43°(c = 1, CH3OH), % ee = 94.7%; 보유 시간 = 2.720분, X선 분석에 의해 확인된 입체 화학.
실시예 3C
tert-부틸 3-(6-{[(7S)-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카보닐]아미노}-3-메틸피리딘-2-일)벤조에이트
0.5 ㎖의 디클로로메탄 중의 실시예 3A로부터의 생성물(0.052 g, 0.2 mmol)의 용액을 N,N-디메틸포름아미드(0.025 ㎖, 0.320 mmol)에 의해, 이어서 적하로 옥살릴 클로라이드(0.077 ㎖, 0.880 mmol)에 의해 처리하였다. 혼합물을 주변 온도에서 1시간 동안 교반하고, 이후 농축시켰다(회전 증발기). 추가 0.5 ㎖의 디클로로메탄을 첨가하고, 혼합물을 다시 농축시켰다. 첨가/농축 절차를 2회 초과 반복하였다. 이후, 잔류물을 0.5 ㎖의 디클로로메탄 중에 채우고, 피리딘(0.485 ㎖, 6.00 mmol) 및 tert-부틸 3-(6-아미노-3-메틸피리딘-2-일)벤조에이트)(CAS [1083057-14-0], 0.057 g, 0.200 mmol)에 의해 처리하였다. 반응물을 60℃에서 밤새 교반하였다. 이후, 반응 혼합물을 농축시키고(회전 증발기), 잔류물을 70 ㎖/분의 유속으로 12분에 걸쳐 10mM 수성 암모늄 아세테이트 중의 10% 내지 100%의 아세토니트릴의 구배로 용리되는, Waters Nova-Pak® HR C18 6 ㎛ 60Å Prep-Pak® 카트리지 칼럼(40 ㎜ x 100 ㎜)에서 역상 분취용 HPLC에 의해 정제하여, 표제 화합물(11 ㎎, 11%)을 생성시켰다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 10.14 (s, 1H), 8.06 - 7.87 (m, 3H), 7.84 - 7.70 (m, 2H), 7.69 - 7.54 (m, 2H), 7.03 (s, 1H), 5.10 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 4.40 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 2.24 (s, 3H), 1.70 (s, 3H), 1.56 (s, 9H); MS (ESI+) m/z 525.1 (M+H)+.
실시예 4
3-(6-{[(7S)-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카보닐]아미노}-3-메틸피리딘-2-일)벤조산
디클로로메탄(0.2 ㎖) 중의 실시예 3C로부터의 화합물(8 ㎎, 0.015 mmol)의 용액을 트리플루오로아세트산(0.1 ㎖, 1.296 mmol)에 의해 처리하고, 혼합물을 주변 온도에서 1.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고(회전 증발기), 이후 잔류물을 아세토니트릴로부터 2회 농축시켰다. 잔류물을 진공 하에(70℃) 건조시켜, 표제 화합물(6.3 ㎎, 88%)을 얻었다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 13.03 (br s, 1H), 10.14 (s, 1H), 8.11 - 7.88 (m, 3H), 7.81 - 7.71 (m, 2H), 7.68 - 7.53 (m, 2H), 7.02 (s, 1H), 5.09 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.41 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 2.26 (s, 3H), 1.70 (s, 3H).
실시예 5
tert-부틸 3-(6-{[(7R)-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카보닐]아미노}-3-메틸피리딘-2-일)벤조에이트
실시예 3B로부터의 생성물(54.5 ㎎, 0.211 mmol)을 디클로로메탄(1 ㎖) 중에 용해시켰다. 옥살릴 클로라이드(80 ㎕) 및 N,N-디메틸포름아미드(25 ㎕)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 주변 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시켰다. 생성된 잔류물을 디클로로메탄(1 ㎖) 중에 용해시키고, 2회 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄(1 ㎖) 및 피리딘(0.5 ㎖) 중에 용해시켰다. tert-부틸 3-(6-아미노-3-메틸피리딘-2-일)벤조에이트(CAS [1083057-14-0], 53.8, 0.189 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 60℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 70 ㎖/분의 유속으로 12분에 걸쳐 10mM 수성 암모늄 아세테이트 중의 10% 내지 100%의 아세토니트릴의 구배로 용리되는, Waters Nova-Pak® HR C18 6 ㎛ 60Å Prep-Pak® 카트리지 칼럼(40 ㎜ x 100 ㎜)에서 역상 분취용 HPLC에 의해 정제하여, 표제 화합물(50.8 ㎎, 51%)을 생성시켰다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 10.14 (s, 1H), 8.02 (t, J = 1.7 Hz, 1H), 7.98 - 7.90 (m, 2H), 7.78 (dt, J = 7.7, 1.5 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.60 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.03 (s, 1H), 5.10 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 4.41 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 2.25 (s, 3H), 1.71 (s, 3H), 1.56 (s, 9H); MS (ESI+) m/z 525.0 (M+H)+.
실시예 6
3-(6-{[(7R)-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카보닐]아미노}-3-메틸피리딘-2-일)벤조산
실시예 5로부터의 생성물(40.7 ㎎, 0.078 mmol)을 디클로로메탄(1 ㎖) 중에 용해시켰다. 트리플루오로아세트산(0.5 ㎖, 6.49 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 주변 온도에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 Phenomenex® Luna® C8(2) 5 ㎛ 100Å AXIA™ 칼럼(30 ㎜ x 75 ㎜)에서 역상 분취용 HPLC에 의해 정제하였다. 아세토니트릴(A) 및 물 중의 0.1% 트리플루오로아세트산(B)의 구배가 50 ㎖/분(0분 내지 0.5분 10% A, 0.5분 내지 7.0분 선형 구배 10% 내지 95% A, 7.0분 내지 10.0분 95% A, 10.0분 내지 12.0분 선형 구배 95% 내지 10% A)의 유속으로 이용되어, 트리플루오로아세테이트 염으로서 표제 화합물(45.2 ㎎, 100%)을 생성시켰다. 1H NMR (501 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 10.15 (s, 1H), 8.07 (t, J = 1.7 Hz, 1H), 8.00 (dt, J = 7.8, 1.5 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.79 (dt, J = 7.7, 1.5 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.65 - 7.57 (m, 2H), 7.02 (s, 1H), 5.10 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 4.41 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 2.26 (s, 3H), 1.71 (s, 3H); MS (ESI+) m/z 469.1 (M+H)+.
실시예 7
메틸 (3R)-1-{6-[(2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카보닐)아미노]피리딘-2-일}피롤리딘-3-카복실레이트
실시예 7A
메틸 (3R)-1-(6-니트로피리딘-2-일)피롤리딘-3-카복실레이트
테트라하이드로푸란(2 ㎖) 중의 (R)-메틸 피롤리딘-3-카복실레이트, 염산(204 ㎎, 1.232 mmol), 2-브로모-6-니트로피리딘(250 ㎎, 1.232 mmol) 및 트리에틸아민(0.687 ㎖, 4.93 mmol)의 혼합물을 2방울의 물로 처리하고, 주변 온도에서 72시간 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시키고, 생성된 오일을 물과 디클로로메탄에 분배하였다. 유기 분획을 농축시키고, 20분의 기간에 걸쳐 0% 내지 70%의 에틸 아세테이트/헵탄의 구배에 의해 24 g의 실리카 겔 카트리지를 사용하여 미정제 잔류물을 정제하여, 표제 화합물(145 ㎎, 0.577 mmol, 46.9% 수율)을 얻었다. 1H NMR (501 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 7.87 - 7.81 (m, 1H), 7.41 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.72 (dd, J = 10.8, 7.9 Hz, 1H), 3.66 (s, 3H), 3.63 (dd, J = 10.8, 6.3 Hz, 1H), 3.58 - 3.44 (m, 2H), 3.37 - 3.33 (m, 1H), 2.27 (dtd, J = 12.8, 7.3, 5.4 Hz, 1H), 2.18 (dq, J = 12.5, 7.4 Hz, 1H); MS (ESI+) m/z 252 (M+H)+.
실시예 7B
메틸 (3R)-1-(6-아미노피리딘-2-일)피롤리딘-3-카복실레이트
메탄올(1.8 ㎖) 중의 실시예 7A(141.3 ㎎, 0.562 mmol)를 4 ㎖의 압력 병에서 탄소 상 5% 팔라듐(습식 JM#9)(29.1 ㎎, 0.273 mmol)에 첨가하였다. 혼합물을 30 psi의 수소 하에 40℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 폴리프로필렌 막을 통해 여과시키고, 여과액을 농축시켰다. 잔류물을 톨루엔(2 x 5 ㎖)과 공비시켜, 표제 화합물(103 ㎎, 0.466 mmol, 81% 수율)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 7.11 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 5.69 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.57 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.43 (s, 2H), 3.64 (s, 3H), 3.56 (dd, J = 10.4, 8.0 Hz, 1H), 3.47 (dd, J = 10.5, 6.3 Hz, 1H), 3.37 (ddd, J = 9.9, 7.8, 5.3 Hz, 1H), 3.30 - 3.26 (m, 1H), 3.21 (qd, J = 7.6, 6.3 Hz, 1H), 2.22 - 2.04 (m, 2H); MS (ESI+) m/z 222 (M+H)+.
실시예 7C
메틸 (3R)-1-{6-[(2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카보닐)아미노]피리딘-2-일}피롤리딘-3-카복실레이트
실시예 1E로부터의 생성물(59.2, 0.229 mmol)을 디클로로메탄(1 ㎖) 중에 용해시켰다. 옥살릴 클로라이드(80 ㎕) 및 N,N-디메틸포름아미드(25 ㎕)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 주변 온도에서 1시간 동안 교반하고, 농축시켰다. 생성된 잔류물을 디클로로메탄(1 ㎖) 중에 용해시키고, 2회 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄(1 ㎖) 및 피리딘(0.5 ㎖) 중에 용해시켰다. 실시예 7B의 생성물(48.7 ㎎, 0.220 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 60℃에서 17시간 동안 교반하고, 농축시켰다. 잔류물을 Phenomenex® Luna® C8(2) 5 ㎛ 100Å AXIA™ 칼럼(30 ㎜ x 75 ㎜)에서 역상 분취용 HPLC에 의해 정제하였다. 아세토니트릴(A) 및 물 중의 0.1% 트리플루오로아세트산(B)의 구배가 50 ㎖/분(0분 내지 0.5분 10% A, 0.5분 내지 7.0분 선형 구배 10% 내지 95% A, 7.0분 내지 10.0분 95% A, 10.0분 내지 12.0분 선형 구배 95% 내지 10% A)의 유속으로 이용되어, 표제 화합물(79.6 ㎎, 78%)을 생성시켰다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 9.39 (s, 1H), 7.61 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.49 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.04 (s, 1H), 6.23 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.06 (dd, J = 9.4, 2.0 Hz, 1H), 4.42 (dd, J = 9.4, 1.1 Hz, 1H), 3.73 - 3.62 (m, 4H), 3.57 (ddd, J = 10.7, 6.4, 2.2 Hz, 1H), 3.47 (dddd, J = 10.2, 7.7, 5.2, 2.2 Hz, 1H), 3.39 (dtd, J = 10.1, 7.2, 2.8 Hz, 1H), 3.33 - 3.21 (m, 1H), 2.30 - 2.08 (m, 2H), 1.69 (s, 3H); MS (ESI+) m/z 462.2 (M+H)+.
실시예 8
(3R)-1-{6-[(2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카보닐)아미노]피리딘-2-일}피롤리딘-3-카복실산
실시예 7C의 생성물(72.2 ㎎, 0.156 mmol) 및 칼륨 트리메틸실라놀레이트(49.0 ㎎, 90% 순도, 0.344 mmol)를 테트라하이드로푸란(1 ㎖) 중에 용해시키고, 주변 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 Phenomenex® Luna® C8(2) 5 ㎛ 100Å AXIA™ 칼럼(30 ㎜ x 75 ㎜)에서 역상 분취용 HPLC에 의해 정제하였다. 아세토니트릴(A) 및 물 중의 0.1% 트리플루오로아세트산(B)의 구배가 50 ㎖/분(0분 내지 0.5분 10% A, 0.5분 내지 7.0분 선형 구배 10% 내지 95% A, 7.0분 내지 10.0분 95% A, 10.0분 내지 12.0분 선형 구배 95% 내지 10% A)의 유속으로 이용되어, 트리플루오로아세테이트 염으로서 58.7 ㎎(67%)의 표제 화합물을 생성시켰다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 9.48 (s, 1H), 7.60 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.52 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.05 (s, 1H), 6.27 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.06 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 4.42 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 3.62(, m 2H), 3.53 - 3.29 (m, 2H), 3.21-3.14 (m, 1H) 2.28 - 2.07 (m, 2H), 1.68 (s, 3H). MS (ESI+) m/z 448 (M+H)+.
실시예 9
(3R)-1-(6-{[(7R)-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카보닐]아미노}피리딘-2-일)피롤리딘-3-카복실산
실시예 9A
메틸 (3R)-1-(6-{[(7R)-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카보닐]아미노}피리딘-2-일)피롤리딘-3-카복실레이트
실시예 3B로부터의 생성물(28.4 ㎎, 0.110 mmol)을 디클로로메탄(1 ㎖) 중에 용해시켰다. 옥살릴 클로라이드(40 ㎕) 및 N,N-디메틸포름아미드(25 ㎕)를 첨가하였다. 반응물을 주변 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 디클로로메탄(1 ㎖) 중에 용해시키고, 2회 농축시켰다. 이후, 잔류물을 디클로로메탄(1 ㎖) 및 피리딘(0.5 ㎖) 중에 용해시켰다. 실시예 7B의 생성물(35.7 ㎎, 0.161 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 60℃에서 15시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 Phenomenex® Luna® C8(2) 5 ㎛ 100Å AXIA™ 칼럼(30 ㎜ x 75 ㎜)에서 역상 분취용 HPLC에 의해 정제하였다. 아세토니트릴(A) 및 물 중의 0.1% 트리플루오로아세트산(B)의 구배가 50 ㎖/분(0분 내지 0.5분 10% A, 0.5분 내지 7.0분 선형 구배 10% 내지 95% A, 7.0분 내지 10.0분 95% A, 10.0분 내지 12.0분 선형 구배 95% 내지 10% A)의 유속으로 이용되어, 표제 화합물(20.7 ㎎, 41%)을 생성시켰다. 1H NMR (501 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 9.43 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.50 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.05 (s, 1H), 6.25 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.06 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 4.42 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 3.72 - 3.64 (m, 4H), 3.57 (dd, J = 10.6, 6.5 Hz, 1H), 3.48 (ddd, J = 9.8, 7.9, 5.2 Hz, 1H), 3.39 (dt, J = 9.9, 7.2 Hz, 1H), 3.32 - 3.24 (m, 1H), 2.30 - 2.07 (m, 2H), 1.69 (s, 3H); MS (ESI+) m/z 462.2 (M+H)+.
실시예 9B
(3R)-1-(6-{[(7R)-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카보닐]아미노}피리딘-2-일)피롤리딘-3-카복실산
실시예 9A의 생성물(19.1 ㎎, 0.041 mmol) 및 칼륨 트리메틸실라놀레이트(20.2 ㎎, 90% 순도, 0.142 mmol)를 테트라하이드로푸란(1 ㎖) 중에 용해시키고, 주변 온도에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 Phenomenex® Luna® C8(2) 5 ㎛ 100Å AXIA™ 칼럼(30 ㎜ x 75 ㎜)에서 역상 분취용 HPLC에 의해 정제하였다. 아세토니트릴(A) 및 물 중의 0.1% 트리플루오로아세트산(B)의 구배가 50 ㎖/분(0분 내지 0.5분 10% A, 0.5분 내지 7.0분 선형 구배 10% 내지 95% A, 7.0분 내지 10.0분 95% A, 10.0분 내지 12.0분 선형 구배 95% 내지 10% A)의 유속으로 이용되어, 트리플루오로아세테이트 염으로서 18.9 ㎎(81%)의 표제 화합물을 생성시켰다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 9.41 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.50 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.05 (s, 1H), 6.24 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.06 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 4.42 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 3.70 - 3.53 (m, 2H), 3.53 - 3.31 (m, 2H), 3.23 - 3.09 (m, 1H), 2.27 - 2.06 (m, 2H), 1.68 (s, 3H); MS (ESI+) m/z 448 (M+H)+.
실시예 10
메틸 3-{(2R,4R)-4-[(2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카보닐)아미노]-7-메톡시-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-일}벤조에이트
실시예 10A
7-메톡시-4H-1-벤조피란-4-온
1-(2-하이드록시-4-메톡시페닐)에타논(47 g, 283 mmol)을 N,N-디메틸포름아미드 디메틸 아세탈(47 ㎖, 351 mmol) 중에 용해시키고, 용액을 모래 욕에서 10분 동안 100℃ 초과로 가열하고, 이때 고체 덩어리가 형성되었다. 플라스크를 주변 온도로 냉각시키고, 200 ㎖의 헵탄을 첨가하였다. 고체를 스패츌라에 의해 부수고 프릿 깔때기에 의해 여과로 수집하였다. 고체 재료를 막자에 의해 분쇄하고, 이후 헵탄에 의해 세척하였다. 이후, 고체를 필터에서 건조시켜, 약 60 g의 미정제 중간체를 얻었다. 이 중간체를 디클로로메탄(1 ℓ) 중에 용해시키고, 40℃에서 30분 동안 150 ㎖의 농축 HCl에 의해 교반하였다. 플라스크를 주변 온도로 냉각시키고, 약 100 ㎖의 물을 첨가하였다. 층을 분리하고, 수성 층을 디클로로메탄(2 x 100 ㎖)에 의해 추출하였다. 합한 유기 추출물을 포화 중탄산나트륨(100 ㎖) 및 염수(100 ㎖)에 의해 세척하고, 황산나트륨 위로 건조시켰다. 혼합물을 여과시키고, 여과액을 진공 하에 농축시켜, 고체를 얻었다. 이후, 고체를 500 ㎖의 1:1 사이클로펜틸 메틸 에테르:헵탄으로부터 침전시켜, 표제 화합물(35 g, 70% 수율)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.11 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 6.97 (dd, J = 8.9, 2.4 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.28 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 3.90 (s, 3H); MS (ESI+) m/z 176.9 (M+H)+.
실시예 10B
메틸 3-[(2R)-7-메톡시-4-옥소-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-일]벤조에이트
4 ㎖의 바이알에 비스(2,2,2-트리플루오로아세톡시)팔라듐(9.44 ㎎, 0.028 mmol), (S)-4-(tert-부틸)-2-(피리딘-2-일)-4,5-디하이드로옥사졸(6.96 ㎎, 0.034 mmol), 암모늄 헥사플루오로포스페이트(V)(27.8 ㎎, 0.170 mmol) 및 3-메톡시카보닐페닐보론산(204 ㎎, 1.135 mmol)을 충전하고, 혼합물을 디클로로에탄(1.0 ㎖) 중에 5분 동안 교반하였다. 이 현탁액에 실시예 10A(100 ㎎, 0.568 mmol) 및 물(0.051 ㎖, 2.84 mmol)을 첨가하고, 바이알의 측면을 더 많은 디클로로에탄(1.0 ㎖)에 의해 세척하였다. 바이알을 캡핑하고, 혼합물을 60℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물을, 디클로로메탄, 이어서 에틸 아세테이트에 의해 용리되는, 실리카 겔의 플러그를 통해 여과시켰다. 여과액을 농축시키고, 미정제 재료를 20분에 걸쳐 5% 내지 50%의 에틸 아세테이트/헵탄의 구배에 의해 12 g의 실리카 겔 카트리지를 사용하여 크로마토그래피하여, 표제 화합물(133 ㎎, 0.426 mmol, 75% 수율)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.15 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 7.98 (dt, J = 7.8, 1.4 Hz, 1H), 7.84 (dt, J = 7.9, 1.5 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.61 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.69 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 5.77 (dd, J = 12.9, 2.9 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 3.17 (dd, J = 16.8, 13.0 Hz, 1H), 2.80 (dd, J = 16.8, 3.0 Hz, 1H); MS (ESI+) m/z 313 (M+H)+.
실시예 10C
메틸 3-[(2R)-7-메톡시-4-(메톡시이미노)-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-일]벤조에이트
실시예 10B(100 ㎎, 0.320 mmol) 및 O-메틸하이드록실아민 하이드로클로라이드(29.4 ㎎, 0.352 mmol)를 피리딘(640 ㎕) 중에 60℃에서 밤새 교반하였다. 추가 0.3 당량(7 ㎎)의 O-메틸하이드록실아민 하이드로클로라이드를 60℃에서 12시간 동안 계속해서 가열하면서 첨가하였다. 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트에 의해 희석하였다. 에틸 아세테이트 혼합물을 포화 수성 중탄산나트륨 및 포화 수성 염화암모늄에 의해 순차적으로 세척하였다. 유기 분획을 농축시키고, 미정제 재료를, 20분에 걸쳐 5% 내지 20%의 에틸 아세테이트/헵탄에 의해 용리되는, 12 g의 실리카 겔 카트리지를 사용하여 정제하여, 표제 화합물(107 ㎎, 0.313 mmol)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.15 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 8.03 (dt, J = 7.7, 1.5 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.77 - 7.63 (m, 1H), 7.49 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 6.59 (dd, J = 8.8, 2.6 Hz, 1H), 6.50 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 5.12 (dd, J = 12.5, 3.1 Hz, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.94 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.48 (dd, J = 17.2, 3.1 Hz, 1H), 2.65 (dd, J = 17.1, 12.5 Hz, 1H); MS (ESI+) m/z 342.0 (M+H)+.
실시예 10D
메틸 3-[(2R,4R)-4-아미노-7-메톡시-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-일]벤조에이트 하이드로클로라이드
250 ㎖의 환저 플라스크에 실시예 10C(3.74 g, 10.96 mmol) 및 산화백금(IV)(0.343 g, 1.510 mmol)를 충전하고, 이것을 아세트산(27.4 ㎖) 중에 현탁시켰다. 플라스크를 H2의 벌룬에 의해 퍼징하고, 이후 H2의 1 분위기 하에 7시간 동안 교반하였다. 반응은 6시간 후 지연되는 것 같았다. 추가 5 mol%의 산화백금(IV)을 첨가하고, 반응을 주변 온도에서 추가 1시간 동안 실행하였다. 이후, 혼합물을 에틸 아세테이트에 의해 희석하고, 여과시키고, 농축시켰다. 잔류물을 tert-부틸 메틸 에테르(35 ㎖) 중에 용해시키고, HCl(디옥산 중의 4M, 5.48 ㎖, 21.91 mmol)에 의해 주변 온도에서 적하로 처리하였다. 생성된 현탁액을 주변 온도에서 1시간 동안 격렬히 교반하고, 생성된 고체를 여과로 수집하고, tert-부틸 메틸 에테르(2 x 5 ㎖)에 의해 세척하였다. 이후, 고체를 50℃에서 1시간 동안 30 ㎖의 tert-부틸 메틸 에테르 및 4 ㎖의 디옥산의 혼합물 중에 가열하였다. 고체를 여과로 수집하고, 진공 오븐에서 40℃에서 건조시켜, 표제 화합물(2.27 g, 59%)을 얻었다. 1H NMR (501 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.69 (s, 3H), 8.05 (t, J = 1.7 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.74 (dt, J = 7.7, 1.4 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.65 (dd, J = 8.7, 2.6 Hz, 1H), 6.53 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 5.35 (dd, J = 11.8, 1.6 Hz, 1H), 4.73 (dd, J = 11.1, 6.3 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.73 (s, 3H), 2.55 (ddd, J = 13.0, 6.4, 1.8 Hz, 1H), 2.01 (dt, J = 13.0, 11.5 Hz, 1H); MS (ESI+) m/z 297 (M-NH3+H)+.
실시예 10E
메틸 3-{(2R,4R)-4-[(2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카보닐)아미노]-7-메톡시-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-일}벤조에이트
실시예 1E로부터의 생성물(51.7 ㎎, 0.200 mmol), 실시예 10D(58.6 ㎎, 0.168 mmol) 및 N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드(72.3 ㎎, 0.377 mmol)를 N,N-디메틸포름아미드(0.5 ㎖) 및 피리딘(0.5 ㎖) 중에 용해시켰다. 반응 혼합물을 60℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 Phenomenex® Luna® C8(2) 5 ㎛ 100Å AXIA™ 칼럼(30 ㎜ x 75 ㎜)에서 역상 분취용 HPLC에 의해 정제하였다. 아세토니트릴(A) 및 물 중의 0.1% 트리플루오로아세트산(B)의 구배가 50 ㎖/분(0분 내지 0.5분 10% A, 0.5분 내지 7.0분 선형 구배 10% 내지 95% A, 7.0분 내지 10.0분 95% A, 10.0분 내지 12.0분 선형 구배 95% 내지 10% A)의 유속으로 이용되어, 표제 화합물(90.4 ㎎, 97%)을 생성시켰다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.06 (dt, J = 4.0, 1.7 Hz, 1H), 8.01 - 7.91 (m, 2H), 7.73 (ddt, J = 6.7, 5.3, 1.5 Hz, 1H), 7.58 (td, J = 7.7, 4.3 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 14.2 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 6.58 - 6.42 (m, 2H), 5.46 - 5.29 (m, 2H), 5.02 (dd, J = 11.5, 9.0 Hz, 1H), 4.33 (dd, J = 9.0, 2.9 Hz, 1H), 3.88 (d, J = 1.9 Hz, 3H), 3.71 (d, J = 5.5 Hz, 3H), 2.27 - 2.09 (m, 2H), 1.57 (d, J = 5.1 Hz, 3H); MS (ESI+) m/z 554 (M+H)+.
실시예 11
3-{(2R,4R)-4-[(2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카보닐)아미노]-7-메톡시-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-일}벤조산
실시예 10E의 생성물(80.2 ㎎, 0.149 mmol) 및 칼륨 트리메틸실라놀레이트(48.8 ㎎, 90% 순도, 0.312 mmol)를 테트라하이드로푸란(1 ㎖) 중에 용해시키고, 혼합물을 주변 온도에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 Phenomenex® Luna® C8(2) 5 ㎛ 100Å AXIA™ 칼럼(30 ㎜ x 75 ㎜)에서 역상 분취용 HPLC에 의해 정제하였다. 아세토니트릴(A) 및 물 중의 0.1% 트리플루오로아세트산(B)의 구배가 50 ㎖/분(0분 내지 0.5분 10% A, 0.5분 내지 7.0분 선형 구배 10% 내지 95% A, 7.0분 내지 10.0분 95% A, 10.0분 내지 12.0분 선형 구배 95% 내지 10% A)의 유속으로 이용되어, 표제 화합물(69.0 ㎎, 86%)을 생성시켰다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 13.05 (s, 1H), 8.05 (dt, J = 5.3, 1.7 Hz, 1H), 8.01 - 7.90 (m, 2H), 7.73 - 7.66 (m, 1H), 7.55 (td, J = 7.7, 5.3 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 17.1 Hz, 1H), 7.06 - 6.98 (m, 1H), 6.80 - 6.73 (m, 1H), 6.57 - 6.42 (m, 2H), 5.38 (dddd, J = 17.7, 15.2, 7.1, 3.9 Hz, 2H), 5.02 (dd, J = 13.3, 9.0 Hz, 1H), 4.33 (dd, J = 9.0, 3.8 Hz, 1H), 3.71 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 2.29 - 1.99 (m, 2H), 1.57 (d, J = 5.9 Hz, 3H); MS (ESI-) m/z 538.1 (M-H)-.
실시예 12
메틸 3-[(2R,4R)-4-{[(7S)-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카보닐]아미노}-7-메톡시-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-일]벤조에이트
N,N-디메틸포름아미드(0.5 ㎖) 및 피리딘(0.5 ㎖) 중의 실시예 10D의 생성물(0.070 g, 0.2 mmol) 및 실시예 3A의 생성물(0.052 g, 0.2 mmol)의 혼합물을 N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드(0.077 g, 0.400 mmol)에 의해 처리하고, 반응 혼합물을 주변 온도에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고(회전 증발됨), 잔류물을 Phenomenex® Luna® C8(2) 5 ㎛ 100Å AXIA™ 칼럼(30 ㎜ x 75 ㎜)에서 역상 분취용 HPLC에 의해 정제하였다. 아세토니트릴(A) 및 물 중의 0.1% 트리플루오로아세트산(B)의 구배가 50 ㎖/분(0분 내지 0.5분 10% A, 0.5분 내지 7.0분 선형 구배 10% 내지 95% A, 7.0분 내지 10.0분 95% A, 10.0분 내지 12.0분 선형 구배 95% 내지 10% A)의 유속으로 이용되어, 표제 화합물(34 ㎎, 31%)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.11 - 8.02 (m, 1H), 7.95 (ddd, J = 8.8, 4.0, 2.5 Hz, 2H), 7.74 (dt, J = 7.9, 1.5 Hz, 1H), 7.58 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.02 (s, 1H), 6.82 - 6.71 (m, 1H), 6.51 - 6.39 (m, 2H), 5.47 - 5.28 (m, 2H), 5.00 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 4.33 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.70 (s, 3H), 2.20 (m, 1H), 2.11 (m, 1H), 1.56 (s, 3H); MS (ESI-) m/z 552.1 (M-H)-.
실시예 13
3-[(2R,4R)-4-{[(7S)-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카보닐]아미노}-7-메톡시-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-일]벤조산
테트라하이드로푸란(0.6 ㎖) 중의 실시예 12로부터의 화합물(0.030 g, 0.054 mmol)의 용액을 칼륨 트리메틸실라노에이트(0.015 g, 0.119 mmol)에 의해 처리하고, 혼합물을 주변 온도에서 밤새 교반하였다. 이 시간 후, 반응 혼합물을 2 ㎖의 디클로로메탄에 의해 희석하고, 1 ㎖의 1N HCl에 의해 처리하였다. 혼합물을 30분 동안 격렬히 교반하고, 이후 10 ㎖의 에틸 아세테이트에 의해 희석하였다. 상을 분리하고, 유기 층을 물(5 ㎖) 및 염수(5 ㎖)에 의해 세척하고, 황산나트륨 위로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다(회전 증발기). 미정제 재료를 Phenomenex® Luna® C8(2) 5 ㎛ 100Å AXIA™ 칼럼(30 ㎜ x 75 ㎜)에서 역상 분취용 HPLC에 의해 정제하였다. 아세토니트릴(A) 및 물 중의 0.1% 트리플루오로아세트산(B)의 구배가 50 ㎖/분(0분 내지 0.5분 10% A, 0.5분 내지 7.0분 선형 구배 10% 내지 95% A, 7.0분 내지 10.0분 95% A, 10.0분 내지 12.0분 선형 구배 95% 내지 10% A)의 유속으로 이용되어, 표제 화합물(17 ㎎, 58%)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.19 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.15 - 8.00 (m, 1H), 7.68 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.51 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.78 (s, 1H), 6.68 - 6.41 (m, 3H), 5.65 - 5.38 (m, 2H), 5.28 (dd, J = 11.1, 1.8 Hz, 1H), 4.95 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.35 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.76 (s, 3H), 2.57 (ddd, J = 13.1, 5.9, 2.0 Hz, 1H), 1.85 (m, 1H), 1.60 (s, 3H); MS (ESI-) m/z 538.1 (M-H)-.
실시예 14
3-[(2R,4R)-4-{[(7R)-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카보닐]아미노}-7-메톡시-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-일]벤조산
실시예 14A
메틸 3-[(2R,4R)-4-{[(7R)-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카보닐]아미노}-7-메톡시-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-일]벤조에이트
실시예 3B로부터의 생성물(26.9, 0.104 mmol), 실시예 10D로부터의 생성물(37.5 ㎎, 0.107 mmol) 및 N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드(48.1 ㎎, 0.251 mmol)를 N,N-디메틸포름아미드(0.5 ㎖) 및 피리딘(0.5 ㎖) 중에 용해시켰다. 반응 혼합물을 60℃에서 7시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 Phenomenex® Luna® C8(2) 5 ㎛ 100Å AXIA™ 칼럼(30 ㎜ x 75 ㎜)에서 역상 분취용 HPLC에 의해 정제하였다. 아세토니트릴(A) 및 물 중의 0.1% 트리플루오로아세트산(B)의 구배가 50 ㎖/분(0분 내지 0.5분 10% A, 0.5분 내지 7.0분 선형 구배 10% 내지 95% A, 7.0분 내지 10.0분 95% A, 10.0분 내지 12.0분 선형 구배 95% 내지 10% A)의 유속으로 이용되어, 표제 화합물(40.1 ㎎, 70%)을 생성시켰다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.06 (t, J = 1.7 Hz, 1H), 8.01 - 7.90 (m, 2H), 7.73 (dt, J = 7.8, 1.5 Hz, 1H), 7.57 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.03 (dd, J = 8.5, 1.0 Hz, 1H), 6.99 (s, 1H), 6.55 (dd, J = 8.6, 2.6 Hz, 1H), 6.47 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 5.47 - 5.28 (m, 2H), 5.03 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.33 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.72 (s, 3H), 2.22 - 2.01 (m, 2H), 1.58 (s, 3H).); MS (ESI-) m/z 552 (M-H)-.
실시예 14B
3-[(2R,4R)-4-{[(7R)-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카보닐]아미노}-7-메톡시-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-일]벤조산
실시예 14A의 생성물(37.0 ㎎, 0.067 mmol) 및 칼륨 트리메틸실라놀레이트(24.4 ㎎, 90% 순도, 0.171 mmol)를 테트라하이드로푸란(1 ㎖) 중에 용해시키고, 주변 온도에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 Phenomenex® Luna® C8(2) 5 ㎛ 100Å AXIA™ 칼럼(30 ㎜ x 75 ㎜)에서 역상 분취용 HPLC에 의해 정제하였다. 아세토니트릴(A) 및 물 중의 0.1% 트리플루오로아세트산(B)의 구배가 50 ㎖/분(0분 내지 0.5분 10% A, 0.5분 내지 7.0분 선형 구배 10% 내지 95% A, 7.0분 내지 10.0분 95% A, 10.0분 내지 12.0분 선형 구배 95% 내지 10% A)의 유속으로 이용되어, 표제 화합물(23.7 ㎎, 66%)을 생성시켰다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 13.02 (s, 1H), 8.05 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.92 (dt, J = 7.7, 1.4 Hz, 1H), 7.69 (dt, J = 7.8, 1.5 Hz, 1H), 7.54 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.03 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.99 (s, 1H), 6.54 (dd, J = 8.6, 2.6 Hz, 1H), 6.47 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 5.45 - 5.24 (m, 2H), 5.03 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.34 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 3.72 (s, 3H), 2.21 - 2.07 (m, 2H), 1.58 (s, 3H); MS (ESI-) m/z 538.1 (M-H)-.
실시예 15
메틸 4-{(2R,4R)-4-[(2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카보닐)아미노]-7-메톡시-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-일}벤조에이트
실시예 15A
메틸 4-[(2R)-7-메톡시-4-옥소-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-일]벤조에이트
250 ㎖의 환저 플라스크에 (4-(메톡시카보닐)페닐)보론산(30.6 g, 170 mmol), 암모늄 헥사플루오로포스페이트(V)(4.16 g, 25.5 mmol), 비스(2,2,2-트리플루오로아세톡시)팔라듐(2.123 g, 6.39 mmol) 및 (S)-4-(tert-부틸)-2-(피리딘-2-일)-4,5-디하이드로옥사졸(1.565 g, 7.66 mmol)을 충전하고, 이후 1,2-디클로로에탄(85 ㎖)을 첨가하였다. 생성된 현탁액을 주변 온도에서 10분 동안 교반하고, 이때 실시예 10A(15 g, 85.0 mmol), 이어서 물(7.67 g, 426 mmol) 및 추가 85 ㎖의 1,2-디클로로에탄을 첨가하여, 플라스크의 측면을 세정하였다. 반응물을 모래 욕(내부 온도)에서 60℃에서 36시간 동안 가열하였다. 플라스크를 실온으로 냉각시키고, 현탁액을 1 인치의 실리카의 패드를 통해 여과시키고, 디클로로메탄에 의해 용리시켰다. 여과액을 농축시켜 미정제 고체를 얻었다. tert-부틸 메틸 에테르(100 ㎖) 및 헵탄(100 ㎖)을 첨가하고, 고체를 스패츌라에 의해 부쉈다. 생성된 현탁액을 격렬히 교반하면서 60℃에서 1시간 동안 가열하였다. 이후, 혼합물을 주변 온도로 냉각시키고, 생성된 고체를 프릿 깔때기를 통한 여과를 통해 수집하여, 10.54 g의 표제 화합물(39% 수율)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.10 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.87 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 6.64 (dd, J = 8.8, 2.3 Hz, 1H), 6.52 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 5.53 (dd, J = 13.0, 3.2 Hz, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 2.99 (dd, J = 16.9, 13.0 Hz, 1H), 2.86 (dd, J = 16.8, 3.2 Hz, 1H); MS (ESI+) m/z 312.8 (M+H)+.
실시예 15B
메틸 4-{(2R)-4-[(벤질옥시)이미노]-7-메톡시-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-일}벤조에이트
실시예 15A(2 g, 6.40 mmol)를 15 ㎖의 건조 피리딘 중에 용해시켰다. O-벤질하이드록실아민 하이드로클로라이드(1.073 g, 6.72 mmol)를 첨가하고, 용액을 50℃에서 16시간 동안 가열하였다. 반응물을 주변 온도로 냉각시키고, 농축시켰다. 잔류물을 tert-부틸 메틸 에테르와 포화 수성 염화암모늄에 분배하였다. 유기 추출물을 진공 하에 농축시키고, 80 g의 실리카 겔 칼럼에서 20분에 걸쳐 10% 내지 40%의 에틸 아세테이트/헵탄에 의해 용리되는, 플래시 크로마토그래피를 통해 정제하여, 표제 화합물(E 및 Z 옥심의 10:1 혼합물, 2.57 g, 96% 수율)을 얻었다. 주 이성질체에 대한 분석 데이터: 1H NMR (501 MHz, CDCl3) δ ppm 8.06 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.84 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.54 - 7.46 (m, 2H), 7.40 - 7.28 (m, 5H), 6.57 (dd, J = 8.8, 2.5 Hz, 1H), 6.48 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 5.19 (d, J = 2.0 Hz, 2H), 5.11 (dd, J = 12.3, 3.2 Hz, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 3.48 (dd, J = 17.2, 3.2 Hz, 1H), 2.67 (dd, J = 17.2, 12.2 Hz, 1H); MS (ESI+) m/z 418.1 (M+H)+.
실시예 15C
메틸 4-[(2R,4R)-4-아미노-7-메톡시-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-일]벤조에이트
300 ㎖의 스테인리스 강 반응기에서 아세트산(300 ㎖)을 실시예 15B(20 g 47.9 mmol) 및 습식 5% Pt/C(1.5 g의 습식 중량, 58.9%의 물, 0.884 g 또는 4.42%의 건식 기준)에 첨가하였다. 헤드스페이스를 아르곤에 의해 불활성화시키고, 이후 수소에 의해 30 psig로 가압시켰다. 혼합물을 30 psig의 수소 하에 주변 온도에서 18시간 동안 진탕시켰다. 반응기를 배기시키고, 반응 혼합물을 0.45 ㎛ GHP Acrodisc® 막을 통해 여과시켰다. 여과액을 진공 하에 농축시켜 60 g의 미정제 재료를 얻었다. 투명한 용액이 생길 때까지, 미정제 재료를 250 ㎖의 4:1 tert-부틸 메틸 에테르:헵탄 중에 70℃에서 가열하였다. HCl(사이클로펜틸 메틸 에테르 중의 3M, 47.9 ㎖, 144 mmol)을 동일한 온도에서 적하로 첨가하고, 고체는 반응 혼합물로부터 침전되었다. 플라스크를 1시간에 걸쳐 주변 온도로 냉각되게 하고, 생성된 침전물을 여과로 수집하였다. 고체를 tert-부틸 메틸 에테르(2 x 100 ㎖)에 의해 세척하고, 깔때기에서 건조시켰다. 생성된 고체를 톨루엔(20 ㎖) 중에 70℃에서 30분 동안 추가로 가열하여 추가 불순물을 제거하였다. 주변 온도로 냉각시킨 후, 생성된 고체를 여과로 수집하고, 75 ㎖의 톨루엔 및 100 ㎖의 헵탄에 의해 세척하고, 이후 일정한 중량으로 건조시켜, 염산염으로서 19.8 g의 표제 화합물(79% 수율)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.67 (s, 3H), 8.08 - 7.95 (m, 2H), 7.58 (dd, J = 8.4, 6.1 Hz, 3H), 6.62 (dd, J = 8.7, 2.6 Hz, 1H), 6.50 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 5.33 (dd, J = 11.8, 1.6 Hz, 1H), 4.70 (dd, J = 11.1, 6.2 Hz, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.70 (s, 3H), 2.60 - 2.50 (m, 1H), 1.96 (q, J = 11.8 Hz, 1H); MS (ESI+) m/z 297.1 (M-NH3+H)+.
실시예 15D
메틸 4-{(2R,4R)-4-[(2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카보닐)아미노]-7-메톡시-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-일}벤조에이트
실시예 1E로부터의 생성물(50.8, 0.197 mmol), 실시예 15C로부터의 생성물(69.2 ㎎, 0.198 mmol) 및 N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드(73.3 ㎎, 0.382 mmol)를 N,N-디메틸포름아미드(0.5 ㎖) 및 피리딘(0.5 ㎖) 중에 용해시켰다. 반응물을 60℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 Phenomenex® Luna® C8(2) 5 ㎛ 100Å AXIA™ 칼럼(30 ㎜ x 75 ㎜)에서 역상 분취용 HPLC에 의해 정제하였다. 아세토니트릴(A) 및 물 중의 0.1% 트리플루오로아세트산(B)의 구배가 50 ㎖/분(0분 내지 0.5분 10% A, 0.5분 내지 7.0분 선형 구배 10% 내지 95% A, 7.0분 내지 10.0분 95% A, 10.0분 내지 12.0분 선형 구배 95% 내지 10% A)의 유속으로 이용되어, 표제 화합물(73.4 ㎎, 67%)을 생성시켰다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.05 - 7.93 (m, 3H), 7.65 - 7.57 (m, 2H), 7.44 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 6.80 - 6.72 (m, 1H), 6.58 - 6.42 (m, 2H), 5.46 - 5.28 (m, 2H), 5.02 (dd, J = 15.2, 9.0 Hz, 1H), 4.33 (dd, J = 9.0, 2.6 Hz, 1H), 3.87 (d, J = 1.5 Hz, 3H), 3.71 (d, J = 5.5 Hz, 3H), 2.20 (dddd, J = 23.6, 13.1, 6.2, 2.0 Hz, 1H), 2.11 - 1.98 (m, 1H), 1.57 (d, J = 5.6 Hz, 3H); MS (ESI-) m/z 552 (M-H)-.
실시예 16
4-{(2R,4R)-4-[(2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카보닐)아미노]-7-메톡시-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-일}벤조산
실시예 15D의 생성물(65.8 ㎎, 0.119 mmol) 및 칼륨 트리메틸실라놀레이트(34.5 ㎎, 90% 순도, 0.242 mmol)를 테트라하이드로푸란(1 ㎖) 중에 용해시키고, 주변 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 Phenomenex® Luna® C8(2) 5 ㎛ 100Å AXIA™ 칼럼(30 ㎜ x 75 ㎜)에서 역상 분취용 HPLC에 의해 정제하였다. 아세토니트릴(A) 및 물 중의 0.1% 트리플루오로아세트산(B)의 구배가 50 ㎖/분(0분 내지 0.5분 10% A, 0.5분 내지 7.0분 선형 구배 10% 내지 95% A, 7.0분 내지 10.0분 95% A, 10.0분 내지 12.0분 선형 구배 95% 내지 10% A)의 유속으로 이용되어, 표제 화합물(43.6 ㎎, 68%)을 생성시켰다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 12.96 (s, 1H), 8.04 - 7.93 (m, 3H), 7.61 - 7.55 (m, 2H), 7.44 (d, J = 14.5 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 6.80 - 6.73 (m, 1H), 6.57 - 6.42 (m, 2H), 5.38 (tdd, J = 15.0, 6.4, 4.0 Hz, 2H), 5.02 (dd, J = 15.0, 9.0 Hz, 1H), 4.33 (dd, J = 9.1, 2.6 Hz, 1H), 3.71 (d, J = 5.4 Hz, 3H), 2.20 (dddd, J = 24.0, 13.0, 6.0, 2.0 Hz, 1H), 2.07 (s, 1H), 1.57 (d, J = 5.6 Hz, 3H); MS (ESI-) m/z 538.1 (M-H)-.
실시예 17
메틸 4-[(2R,4R)-4-{[(7S)-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카보닐]아미노}-7-메톡시-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-일]벤조에이트
0.5 ㎖의 N,N-디메틸포름아미드 및 0.5 ㎖의 피리딘 중의 실시예 15C로부터의 생성물(0.070 g, 0.2 mmol) 및 실시예 3A의 생성물(0.052 g, 0.200 mmol)의 용액에 N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드(0.077 g, 0.400 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 60℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고(회전 증발기), 잔류물을 Phenomenex® Luna® C8(2) 5 ㎛ 100Å AXIA™ 칼럼(30 ㎜ x 75 ㎜)에서 역상 분취용 HPLC에 의해 정제하였다. 아세토니트릴(A) 및 물 중의 0.1% 트리플루오로아세트산(B)의 구배가 50 ㎖/분(0분 내지 0.5분 10% A, 0.5분 내지 7.0분 선형 구배 10% 내지 95% A, 7.0분 내지 10.0분 95% A, 10.0분 내지 12.0분 선형 구배 95% 내지 10% A)의 유속으로 이용되어, 표제 화합물(62 ㎎, 56%)을 얻었다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.06 - 7.92 (m, 3H), 7.66 - 7.57 (m, 2H), 7.42 (s, 1H), 7.02 (s, 1H), 6.81 - 6.72 (m, 1H), 6.46 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 5.46 - 5.30 (m, 2H), 5.00 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 4.32 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.70 (s, 3H), 2.23 (ddd, J = 13.1, 6.3, 1.9 Hz, 1H), 2.06 (m, 1H), 1.56 (s, 3H); MS (ESI-) m/z 552.1 (M-H)-.
실시예 18
4-[(2R,4R)-4-{[(7S)-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카보닐]아미노}-7-메톡시-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-일]벤조산
테트라하이드로푸란(0.9 ㎖) 중의 실시예 17로부터의 생성물(0.050 g, 0.09 mmol)을 칼륨 트리메틸실라노에이트(0.025 g, 0.199 mmol)에 의해 처리하고, 반응물을 주변 온도에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 2 ㎖의 디클로로메탄 및 1 ㎖의 1N HCl에 의해 희석하고, 주변 온도에서 30분 동안 격렬히 교반하였다. 이후, 이것을 10 ㎖의 에틸 아세테이트에 의해 희석하고, 5 ㎖의 물 및 5 ㎖의 염수에 의해 세척하였다. 유기 층을 황산나트륨 위로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다(회전 증발기). 미정제 재료를 Phenomenex® Luna® C8(2) 5 ㎛ 100Å AXIA™ 칼럼(30 ㎜ x 75 ㎜)에서 역상 분취용 HPLC에 의해 정제하였다. 아세토니트릴(A) 및 물 중의 0.1% 트리플루오로아세트산(B)의 구배가 50 ㎖/분(0분 내지 0.5분 10% A, 0.5분 내지 7.0분 선형 구배 10% 내지 95% A, 7.0분 내지 10.0분 95% A, 10.0분 내지 12.0분 선형 구배 95% 내지 10% A)의 유속으로 이용되어, 표제 화합물(31 ㎎, 64% 수율)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 12.97 (s, 1H), 7.98 (m, 3H), 7.67 - 7.53 (m, 2H), 7.42 (s, 1H), 7.02 (s, 1H), 6.82 - 6.71 (m, 1H), 6.50 - 6.39 (m, 2H), 5.38 (m, 2H), 5.00 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.32 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.70 (s, 3H), 2.29 - 2.16 (m, 1H), 2.06 (q, J = 11.9 Hz, 1H), 1.56 (s, 3H); MS (ESI-) m/z 538.1 (M-H)-.
실시예 19
메틸 4-[(2R,4R)-4-{[(7R)-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카보닐]아미노}-7-메톡시-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-일]벤조에이트
실시예 3B로부터의 생성물(50.4, 0.195 mmol), 실시예 15C로부터의 생성물(74.1 ㎎, 0.212 mmol) 및 N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드(77.1 ㎎, 0.402 mmol)를 N,N-디메틸포름아미드(0.5 ㎖) 및 피리딘(0.5 ㎖) 중에 용해시켰다. 반응 혼합물을 60℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 Phenomenex® Luna® C8(2) 5 ㎛ 100Å AXIA™ 칼럼(30 ㎜ x 75 ㎜)에서 역상 분취용 HPLC에 의해 정제하였다. 아세토니트릴(A) 및 물 중의 0.1% 트리플루오로아세트산(B)의 구배가 50 ㎖/분(0분 내지 0.5분 10% A, 0.5분 내지 7.0분 선형 구배 10% 내지 95% A, 7.0분 내지 10.0분 95% A, 10.0분 내지 12.0분 선형 구배 95% 내지 10% A)의 유속으로 이용되어, 표제 화합물(91.3 ㎎, 84%)을 생성시켰다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.05 - 7.97 (m, 3H), 7.64 - 7.55 (m, 2H), 7.46 (s, 1H), 7.03 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.99 (s, 1H), 6.55 (dd, J = 8.6, 2.6 Hz, 1H), 6.48 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 5.44 - 5.31 (m, 2H), 5.04 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 4.33 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.72 (s, 3H), 2.18 (ddd, J = 12.9, 6.2, 2.1 Hz, 1H), 2.09 - 1.97 (m, 1H), 1.58 (s, 3H); MS (ESI-) m/z 552 (M-H)-.
실시예 20
4-[(2R,4R)-4-{[(7R)-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카보닐]아미노}-7-메톡시-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-일]벤조산
실시예 19의 생성물(83.5 ㎎, 0.151 mmol) 및 칼륨 트리메틸실라놀레이트(48.8 ㎎, 90% 순도, 0.342 mmol)를 테트라하이드로푸란(1 ㎖) 중에 용해시키고, 주변 온도에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 Phenomenex® Luna® C8(2) 5 ㎛ 100Å AXIA™ 칼럼(30 ㎜ x 75 ㎜)에서 역상 분취용 HPLC에 의해 정제하였다. 아세토니트릴(A) 및 물 중의 0.1% 트리플루오로아세트산(B)의 구배가 50 ㎖/분(0분 내지 0.5분 10% A, 0.5분 내지 7.0분 선형 구배 10% 내지 95% A, 7.0분 내지 10.0분 95% A, 10.0분 내지 12.0분 선형 구배 95% 내지 10% A)의 유속으로 이용되어, 표제 화합물(53.3 ㎎, 66%)을 생성시켰다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 12.97 (s, 1H), 8.04 - 7.94 (m, 3H), 7.57 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.46 (s, 1H), 7.03 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.99 (s, 1H), 6.55 (dd, J = 8.5, 2.5 Hz, 1H), 6.47 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 5.37 (ddt, J = 15.3, 11.2, 4.0 Hz, 2H), 5.04 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.33 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 3.72 (s, 3H), 2.17 (ddd, J = 13.0, 6.3, 2.1 Hz, 1H), 2.04 (q, J = 12.0 Hz, 1H), 1.58 (s, 3H); MS (ESI-) m/z 538.1 (M-H)-.
실시예 21
3-{(2R,4R)-4-[(2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카보닐)아미노]-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-일}벤조산
실시예 21A
메틸 3-[(2R)-4-옥소-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-일]벤조에이트
20 ㎖의 바이알에 비스(2,2,2-트리플루오로아세톡시)팔라듐(56.9 ㎎, 0.171 mmol), (S)-4-(tert-부틸)-2-(피리딘-2-일)-4,5-디하이드로옥사졸(41.9 ㎎, 0.205 mmol), 암모늄 헥사플루오로포스페이트(V)(167 ㎎, 1.026 mmol) 및 3-메톡시카보닐페닐보론산(1231 ㎎, 6.84 mmol)을 충전하였다. 혼합물을 디클로로에탄(5 ㎖) 중에 5분 동안 교반하였다. 이 현탁액에 4H-크로멘-4-온(CAS 11013-97-1)(500 ㎎, 3.42 mmol) 및 물(0.308 ㎖, 17.11 mmol)을 첨가하고, 바이알의 측면을 더 많은 디클로로에탄(5 ㎖)에 의해 세척하였다. 바이알을 캡핑하고, 혼합물을 60℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을, 에틸 아세테이트에 의해 용리되는, 실리카 겔 및 규조토의 플러그를 통해 여과시켰다. 여과액을 농축시키고, 미정제 재료를 40분에 걸쳐 5% 내지 50%의 에틸 아세테이트/헵탄의 구배에 의해 40 g의 실리카 겔 카트리지를 사용하여 크로마토그래피하여, 표제 화합물(329 ㎎, 1.165 mmol, 34.1% 수율)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.16 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 7.98 (dt, J = 7.7, 1.5 Hz, 1H), 7.84 (dt, J = 7.9, 1.4 Hz, 1H), 7.81 (dd, J = 7.8, 1.8 Hz, 1H), 7.65 - 7.58 (m, 2H), 7.17 - 7.10 (m, 2H), 5.80 (dd, J = 13.1, 2.8 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.28 (dd, J = 16.8, 13.1 Hz, 1H), 2.88 (dd, J = 16.8, 3.0 Hz, 1H); MS (ESI+) m/z 300 (M+NH4)+.
실시예 21B
메틸 3-[(2R)-4-(메톡시이미노)-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-일]벤조에이트
실시예 21A(13.35 g, 47.3 mmol)를 피리딘(125 ㎖) 중의 메톡실아민 하이드로클로라이드(11.85 g, 142 mmol)에 의해 처리하였다. 생성된 현탁액을 30분 동안 60℃까지 가열하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, tert-부틸 메틸 에테르와 포화 염화암모늄에 분배하였다. 합한 유기 층을 1M HCl, 물 및 염수에 의해 순차적으로 세척하고, 황산나트륨 위로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 헵탄(100 ㎖)을 잔류물에 첨가하고, 혼합물을 가열하여 용액을 얻고, 이후 냉각시켰다. 침전물을 여과로 수집하고, 헵탄에 의해 세척하였다. 여과액을 농축시키고, 잔류물을 플래시 크로마토그래피(40 g의 실리카 겔, 20분에 걸쳐 10% 내지 30%의 에틸 아세테이트/헵탄)를 통해 정제하여, 추가 재료(2.4 g)를 제공하였다. 표제 화합물의 전체 수율은 13.9 g이었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.15 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 8.03 (dt, J = 7.7, 1.4 Hz, 1H), 7.94 (dd, J = 8.2, 1.7 Hz, 1H), 7.68 (dt, J = 7.9, 1.5 Hz, 1H), 7.49 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.29 (ddd, J = 8.5, 7.3, 1.7 Hz, 1H), 7.02 - 6.95 (m, 2H), 5.12 (dd, J = 12.5, 3.1 Hz, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.94 (s, 3H), 3.50 (dd, J = 17.2, 3.1 Hz, 1H), 2.68 (dd, J = 17.2, 12.5 Hz, 1H); MS (ESI+) m/z 312 (M+H)+.
실시예 21C
메틸 3-[(2R,4R)-4-아미노-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-일]벤조에이트
1 ℓ의 환저 플라스크에서 메틸 3-[(2R)-4-(메톡시이미노)-3,4-디하이드로-2H-크로멘-2-일]벤조에이트(13.9 g, 44.6 mmol)를 110 ㎖의 빙초산 중에 용해시키고, 산화백금(IV)(0.507 g, 2.232 mmol, 0.075 당량)을 첨가하였다. 플라스크를 H2의 벌룬에 의해 퍼징하고, 이후 혼합물을 H2의 1 분위기 하에 16시간 동안 교반하였다. 추가 산화백금(IV)(0.507 g, 2.232 mmol, 0.05 당량)을 첨가하고, 반응을 계속하였다(전체 22시간). 혼합물을 프릿 깔때기를 통해 여과시키고, 여과액을 진공 하에 50℃에서 농축시켰다. 생성된 미정제 재료를 tert-부틸 메틸 에테르(140 ㎖) 중에 용해시키고, 혼합물을 메탄올(18.06 ㎖, 446 mmol) 중의 아세틸 클로라이드(6.35 ㎖, 89 mmol)의 예비혼합된 용액의 적하식 첨가 동안에 격렬히 교반하였다. 혼합물을 주변 온도에서 1시간 동안 교반하고, 고체를 프릿 깔때기를 사용하여 여과로 수집하였다. 고체를 tert-부틸 메틸 에테르(30 ㎖)에 의해 세척하고, 일정한 중량으로 건조시켜, 염산염으로서 8.6 g의 표제 화합물(60% 수율)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.90 (s, 3H), 8.07 (s, 1H), 7.99 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.82 - 7.70 (m, 2H), 7.63 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.37 - 7.19 (m, 1H), 7.06 (td, J = 7.5, 1.2 Hz, 1H), 7.01 - 6.87 (m, 1H), 5.54 - 5.35 (m, 1H), 4.83 (dd, J = 11.3, 6.2 Hz, 1H), 3.89 (s, 3H), 2.62 (ddd, J = 13.0, 6.3, 1.8 Hz, 1H), 2.07 (q, J = 12.0 Hz, 1H); MS (ESI+) m/z 267 (M-NH3+H)+.
실시예 21D
메틸 3-{(2R,4R)-4-[(2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카보닐)아미노]-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-일}벤조에이트
N,N-디메틸포름아미드(1.00 ㎖) 중의 실시예 1E(0.0783 g, 0.303 mmol)의 용액에 N-[(디메틸아미노)-1H-1,2,3-트리아졸로-[4,5-b]피리딘-1-일메틸렌]-N-메틸메탄아미늄 헥사플루오로포스페이트 N-옥사이드(HATU, 0.173 g, 0.455 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 주변 온도에서 15분 동안 교반하였다. 실시예 21C의 생성물(0.097 g, 0.303 mmol)을 반응 혼합물에 첨가한 후, N,N-디이소프로필에틸아민(0.212 ㎖, 1.213 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 주변 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트와 물에 분배하였다. 유기 분획을 무수 황산나트륨 위로 건조시키고, 여과시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 0% 내지 75%의 tert-부틸 메틸 에테르/헵탄에 의해 용리되는, 24 g의 실리카 겔 카트리지를 사용하여 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여, 표제 화합물(0.121 gm, 76%)을 제공하였다. 1H NMR (501 MHz, CDCl3) δ ppm 1.66 (d, J = 25.2 Hz, 3H), 1.92 (dtd, J = 13.3, 11.1, 7.8 Hz, 1H), 2.57 (dddd, J = 13.3, 6.1, 3.0, 2.1 Hz, 1H), 3.96 (d, J = 3.6 Hz, 3H), 4.37 (dd, J = 21.2, 9.2 Hz, 1H), 4.91 (dd, J = 74.1, 9.2 Hz, 1H), 5.22 - 5.36 (m, 1H), 5.44 - 5.57 (m, 1H), 5.67 (t, J = 9.4 Hz, 1H), 6.65 (d, J = 19.0 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 50.5 Hz, 1H), 6.94 - 7.06 (m, 2H), 7.24 (ddddd, J = 8.1, 7.0, 6.1, 1.8, 0.8 Hz, 1H), 7.49 (dt, J = 15.4, 7.8 Hz, 1H), 7.64 (dddd, J = 12.3, 7.9, 2.3, 1.3 Hz, 1H), 8.03 (ddt, J = 15.1, 7.8, 1.4 Hz, 1H), 8.12 (dt, J = 11.2, 1.8 Hz, 1H); MS (ESI-) m/z 522 (M-H)-.
실시예 21E
3-{(2R,4R)-4-[(2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카보닐)아미노]-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-일}벤조산
실시예 21D의 생성물(0.118 g, 0.225 mmol) 및 칼륨 트리메틸실라놀레이트(0.035 g, 0.270 mmol)를 테트라하이드로푸란(3 ㎖) 중에 용해시키고, 50℃에서 1시간 15분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 tert-부틸 메틸 에테르와 1N HCl에 분배하였다. 유기 분획을 분리하고, 무수 황산나트륨 위로 건조시키고, 여과시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을, 0% 내지 10%의 CH3OH/CH2Cl2에 의해 용리되는, 24 g의 실리카 겔 카트리지를 사용하여 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여, 표제 화합물(0.097 gm, 84%)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.68 (dd, J = 19.8, 1.4 Hz, 2H), 1.92 (qd, J = 11.3, 7.1 Hz, 1H), 2.61 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 3.53 (d, J = 1.3 Hz, 0H), 4.38 (dd, J = 17.0, 9.3 Hz, 1H), 4.92 (dd, J = 60.6, 9.3 Hz, 1H), 5.33 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 5.56 (p, J = 8.6, 8.1 Hz, 1H), 5.72 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 6.58 6.85 (m, 1H), 6.88 7.09 (m, 3H), 7.24 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.53 (dt, J = 11.6, 7.6 Hz, 1H), 7.63 7.74 (m, 1H), 8.03 8.14 (m, 1H), 8.22 (d, J = 9.4 Hz, 1H); MS (ESI-) m/z 508 (M-H)-.
실시예 22
3-[(2R,4R)-4-{[(7R)-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카보닐]아미노}-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-일]벤조산
실시예 22A
메틸 3-[(2R,4R)-4-{[(7R)-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카보닐]아미노}-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-일]벤조에이트
실시예 3B로부터의 생성물(27.9, 0.108 mmol), 실시예 21C로부터의 생성물(35.2 ㎎, 0.110 mmol) 및 N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드(41.4 ㎎, 0.216 mmol)를 N,N-디메틸포름아미드(0.5 ㎖) 및 피리딘(0.5 ㎖) 중에 용해시켰다. 반응 혼합물을 60℃에서 6시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 Phenomenex® Luna® C8(2) 5 ㎛ 100Å AXIA™ 칼럼(30 ㎜ x 75 ㎜)에서 역상 분취용 HPLC에 의해 정제하였다. 아세토니트릴(A) 및 물 중의 0.1% 트리플루오로아세트산(B)의 구배가 50 ㎖/분(0분 내지 0.5분 10% A, 0.5분 내지 7.0분 선형 구배 10% 내지 95% A, 7.0분 내지 10.0분 95% A, 10.0분 내지 12.0분 선형 구배 95% 내지 10% A)의 유속으로 이용되어, 표제 화합물(37.3 ㎎, 66%)을 생성시켰다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.09 - 8.01 (m, 2H), 7.95 (dt, J = 7.8, 1.4 Hz, 1H), 7.73 (dt, J = 7.7, 1.4 Hz, 1H), 7.58 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.24 - 7.11 (m, 2H), 7.00 (s, 1H), 6.95 (td, J = 7.5, 1.2 Hz, 1H), 6.89 (dd, J = 8.1, 1.2 Hz, 1H), 5.43 (qd, J = 9.0, 7.7, 5.2 Hz, 2H), 5.04 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.35 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 2.24 - 2.04 (m, 2H), 1.59 (s, 3H).); MS (ESI-) m/z 522 (M-H)-.
실시예 22B
3-[(2R,4R)-4-{[(7R)-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카보닐]아미노}-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-일]벤조산
실시예 22A의 생성물(34.7 ㎎, 0.066 mmol) 및 칼륨 트리메틸실라놀레이트(23.3 ㎎, 90% 순도, 0.163 mmol)를 테트라하이드로푸란(1 ㎖) 중에 용해시키고, 주변 온도에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 Phenomenex® Luna® C8(2) 5 ㎛ 100Å AXIA™ 칼럼(30 ㎜ x 75 ㎜)에서 역상 분취용 HPLC에 의해 정제하였다. 아세토니트릴(A) 및 물 중의 0.1% 트리플루오로아세트산(B)의 구배가 50 ㎖/분(0분 내지 0.5분 10% A, 0.5분 내지 7.0분 선형 구배 10% 내지 95% A, 7.0분 내지 10.0분 95% A, 10.0분 내지 12.0분 선형 구배 95% 내지 10% A)의 유속으로 이용되어, 표제 화합물(21.9 ㎎, 65%)을 생성시켰다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 13.02 (s, 1H), 8.08 - 8.02 (m, 2H), 7.93 (dt, J = 7.8, 1.5 Hz, 1H), 7.69 (dt, J = 7.9, 1.5 Hz, 1H), 7.55 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.23 - 7.11 (m, 2H), 7.00 (s, 1H), 6.94 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.49 - 5.36 (m, 2H), 5.03 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.35 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 2.23 - 2.08 (m, 2H), 1.59 (s, 3H); MS (ESI-) m/z 508.1 (M-H)-.
실시예 23
4-[(2R,4R)-4-{[(7R)-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카보닐]아미노}-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-일]벤조산
실시예 23A
메틸 4-[(2R)-4-옥소-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-일]벤조에이트
20 ㎖의 바이알에서 비스(2,2,2-트리플루오로아세톡시)팔라듐(0.341 g, 1.026 mmol), (S)-4-(tert-부틸)-2-(피리딘-2-일)-4,5-디하이드로옥사졸(0.252 g, 1.232 mmol), 암모늄 헥사플루오로포스페이트(V)(1.004 g, 6.16 mmol), 메틸 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조에이트(4.04 g, 15.40 mmol) 및 디클로로에탄(8 ㎖)의 혼합물을 실온에서 5분 동안 교반한 후, 4H-크로멘-4-온(CAS 11013-97-1, 1.5 g, 10.26 mmol) 및 물(0.256 ㎖, 14.19 mmol)을 첨가하였다. 바이알을 캡핑하고, 혼합물을 60℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물을, 에틸 아세테이트에 의해 용리되는, 규조토의 플러그를 통해 여과시켰다. 여과액을 물에 의해 세척하고, MgSO4 위로 건조시키고, 여과시키고, 진공 하에 농축시켰다. 미정제 재료를, 헵탄 중의 5% 내지 40%의 에틸 아세테이트의 구배로 용리되는, 100 g의 실리카 겔 카트리지를 사용하여 크로마토그래피하여, 표제 화합물(1.66 g, 57.3% 수율)을 생성시켰다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.16 - 8.06 (m, 2H), 7.94 (dd, J = 8.0, 1.7 Hz, 1H), 7.62 - 7.47 (m, 3H), 7.14 - 7.02 (m, 2H), 5.56 (dd, J = 13.1, 3.1 Hz, 1H), 3.94 (s, 3H), 3.13 - 2.86 (m, 2H); LC/MS (ESI+) 283 (M+1)+.
실시예 23B
메틸 4-[(2R)-4-(메톡시이미노)-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-일]벤조에이트
메탄올(20 ㎖) 중의 실시예 23A(1.65 g, 5.85 mmol), 나트륨 아세테이트(0.959 g, 11.69 mmol) 및 O-메틸하이드록실아민, 염산(0.976 g, 11.69 mmol)의 혼합물을 60℃에서 밤새 교반하였다. 휘발물을 감압 하에 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트 중에 용해시키고, 물에 의해 세척하였다. 유기 층을 MgSO4 위로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 잔류물을 에테르에 의해 세척하여, 표제 화합물(1.758 g, 97% 수율)을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.16 - 8.04 (m, 2H), 7.93 (dd, J = 8.2, 1.7 Hz, 1H), 7.62 - 7.47 (m, 2H), 7.32 - 7.26 (m, 1H), 7.01 - 6.95 (m, 2H), 5.13 (dd, J = 12.4, 3.2 Hz, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.93 (s, 3H), 3.48 (dd, J = 17.2, 3.2 Hz, 1H), 2.66 (dd, J = 17.2, 12.3 Hz, 1H); MS (ESI+) m/z = 312 (M+H)+.
실시예 23C
메틸 4-[(2R,4R)-4-아미노-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-일]벤조에이트
실시예 23B로부터의 생성물(1.75 g, 5.62 mmol)을 아세트산(10 ㎖) 중의 탄소 상 5% 백금(0.05 당량)에 의해 처리하였다. 반응 혼합물을 수소(1 분위기) 하에 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 규조토의 패드를 통해 여과시키고, 여과액을 감압 하에 농축시켰다. tert-부틸 메틸 에테르를 잔류물에 첨가한 후, 테트라하이드로푸란 용액 중의 4M HCl(2 ㎖)을 적하로 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 침전된 고체를 여과로 수집하고, 에테르에 의해 세척하고, 건조시켜, 표제 화합물(1.2 g, 66.8% 수율)의 염산염을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.08 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.50 (dd, J = 23.2, 7.8 Hz, 3H), 7.20 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.07 - 6.84 (m, 2H), 5.22 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 4.36 (dd, J = 10.8, 5.8 Hz, 1H), 3.93 (s, 3H), 2.46 (dd, J = 13.2, 5.8 Hz, 1H), 2.00 - 1.85 (m, 1H); MS (ESI+) m/z 267 (M-NH3+H)+.
실시예 23D
메틸 4-[(2R,4R)-4-{[(7R)-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카보닐]아미노}-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-일]벤조에이트
실시예 3B로부터의 생성물(48.0 ㎎, 0.186 mmol), 실시예 23C로부터의 생성물(62.5 ㎎, 0.195 mmol) 및 N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드(77.8 ㎎, 0.406 mmol)를 N,N-디메틸포름아미드(0.5 ㎖) 및 피리딘(0.5 ㎖) 중에 용해시켰다. 반응 혼합물을 60℃에서 6시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 Phenomenex® Luna® C8(2) 5 ㎛ 100Å AXIA™ 칼럼(30 ㎜ x 75 ㎜)에서 역상 분취용 HPLC에 의해 정제하였다. 아세토니트릴(A) 및 물 중의 0.1% 트리플루오로아세트산(B)의 구배가 50 ㎖/분(0분 내지 0.5분 10% A, 0.5분 내지 7.0분 선형 구배 10% 내지 95% A, 7.0분 내지 10.0분 95% A, 10.0분 내지 12.0분 선형 구배 95% 내지 10% A)의 유속으로 이용되어, 표제 화합물(50.0 ㎎, 51.4%)을 생성시켰다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.08 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.04 - 7.96 (m, 2H), 7.64 - 7.58 (m, 2H), 7.46 (s, 1H), 7.20 (td, J = 7.7, 1.7 Hz, 1H), 7.14 (dt, J = 7.8, 1.4 Hz, 1H), 6.99 (s, 1H), 6.95 (td, J = 7.5, 1.2 Hz, 1H), 6.89 (dd, J = 8.2, 1.2 Hz, 1H), 5.50 - 5.38 (m, 2H), 5.05 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.34 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 2.20 (ddd, J = 13.0, 6.2, 2.1 Hz, 1H), 2.07 (s, 1H), 1.59 (s, 3H); MS (ESI-) m/z 522 (M-H)-.
실시예 23E
4-[(2R,4R)-4-{[(7R)-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카보닐]아미노}-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-일]벤조산
실시예 23D의 생성물(50.0 ㎎, 0.096 mmol) 및 칼륨 트리메틸실라놀레이트(39.4 ㎎, 90% 순도, 0.276 mmol)를 테트라하이드로푸란(1 ㎖) 중에 용해시키고, 혼합물을 주변 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 Phenomenex® Luna® C8(2) 5 ㎛ 100Å AXIA™ 칼럼(30 ㎜ x 75 ㎜)에서 역상 분취용 HPLC에 의해 정제하였다. 아세토니트릴(A) 및 물 중의 0.1% 트리플루오로아세트산(B)의 구배가 50 ㎖/분(0분 내지 0.5분 10% A, 0.5분 내지 7.0분 선형 구배 10% 내지 95% A, 7.0분 내지 10.0분 95% A, 10.0분 내지 12.0분 선형 구배 95% 내지 10% A)의 유속으로 이용되어, 표제 화합물(28.0 ㎎, 58%)을 생성시켰다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 12.93 (s, 1H), 8.08 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.02 - 7.95 (m, 2H), 7.61 - 7.55 (m, 2H), 7.47 (s, 1H), 7.24 - 7.16 (m, 1H), 7.14 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.00 (s, 1H), 6.98 - 6.91 (m, 1H), 6.89 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.52 - 5.36 (m, 2H), 5.05 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.34 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 2.25 - 2.01 (m, 2H), 1.59 (s, 3H); MS (ESI-) m/z 508.1 (M-H)-.
실시예 24
N-(2-{[(4R)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일]메틸}-3-옥소-6-페닐-2,3-디하이드로피리다진-4-일)-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카복스아미드
실시예 24A
3,6-디클로로피리다진-4-아민
500 ㎖의 스테인리스 강 압력 병에서 3,4,6-트리클로로피리다진(25 g, 136 mmol)을 14.8N 수산화암모늄(200 ㎖)에 첨가하였다. 혼합물을 75℃에서 16시간 동안 교반하였다. 혼합물을 주변 온도로 냉각시키고, 17 g(76%)의 표제 화합물을 고체로서 여과로 수집하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 7.16 (s, 2H), 6.82 (s, 1H); MS (ESI+) m/z 164 (M+H)+.
실시예 24B
N-(3,6-디클로로피리다진-4-일)-2,2-디메틸프로판아미드
1 ℓ의 환저 플라스크에서 실시예 24A(10 g, 61.0 mmol, 1.0 당량)를 200 ㎖의 건조 테트라하이드로푸란 중에 현탁시키고, 얼음-물 욕에서 플라스크를 5℃ 미만의 내부 온도로 냉각시켰다. 수소화나트륨(5.37 g, 134 mmol, 2.2 당량, 광유 중의 60% 분산액)을 첨가 동안 10℃ 미만의 온도를 유지시키면서 2분에 걸쳐 분획으로 첨가하였다. 모든 NaH가 첨가되면, 피발로일 클로라이드(7.88 ㎖, 64.0 mmol, 1.05 당량)를 5분에 걸쳐 적하로 첨가하고, 이때 내부 온도를 20℃ 미만으로 유지시켰다. 첨가가 완료되면, 플라스크를 15분 동안 주변 온도로 가온시켰다. 플라스크를 5℃ 미만으로 냉각시키고, 혼합물을 포화 염화암모늄(100 ㎖)에 의해 급냉시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트(100 ㎖)에 의해 희석하고, 층을 분리하였다. 유기 층을 물 및 염수에 의해 세척하고, 황산나트륨 위로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜, 15 g의 미정제 표제 화합물을 얻었고, 이것을 추가 정제 없이 사용하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.64 (s, 1H), 8.15 (s, 1H), 1.37 (s, 9H); MS (ESI+): m/z 248.0 (M+H)+.
실시예 24C
N-(6-클로로-3-옥소-2,3-디하이드로피리다진-4-일)-2,2-디메틸프로판아미드
실시예 24B로부터의 미정제 N-(3,6-디클로로피리다진-4-일)-2,2-디메틸프로판아미드(15 g)를 200 ㎖의 빙초산 중에 용해시키고, 3시간 동안 110℃까지 가열하였다. 용매를 진공 하에 제거하고, 이후 잔류물을 디클로로메탄을 가지는 220 g의 실리카 겔 칼럼에 바로 로딩하고, 20분에 걸쳐 0% 내지 50%의 에틸 아세테이트/헵탄에 의해 용리시켜, 10.06 g의 표제 화합물(2 단계에 걸쳐 73% 수율)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 11.13 (br s, 1H), 8.76 (br s, 1H), 8.18 (s, 1H), 1.33 (s, 9H); MS (ESI-) m/z 228.0 (M-H)-.
실시예 24D
N-(6-클로로-2-{[(4R)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일]메틸}-3-옥소-2,3-디하이드로피리다진-4-일)-2,2-디메틸프로판아미드
실시예 24C(5.9 g, 25.7 mmol), (R)-(2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)메탄올(4.07 g, 30.8 mmol) 및 트리페닐포스핀(7.75 g, 29.5 mmol)을 테트라하이드로푸란(64.2 ㎖) 중에 현탁시켰다. 디이소프로필 아조디카복실레이트(DIAD, 5.74 ㎖, 29.5 mmol)를 격렬히 교반하면서 주변 온도에서 그대로 및 적하로 첨가하고, 첨가가 완료되면 모든 고체를 용해시켰다. DIAD의 첨가 동안, 내부 온도는 30℃까지 상승하였다. 혼합물을 대략 20 ㎖까지 농축시키고, 30분에 걸쳐 0% 내지 25%의 에틸 아세테이트/헵탄에 의해 용리되는, 330 g의 실리카 겔 칼럼에 바로 로딩하여, 8.69 g의 표제 화합물(98% 수율)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.89 (br s, 1H), 8.15 (s, 1H), 4.63 - 4.54 (m, 1H), 4.45 (dd, J = 13.1, 6.5 Hz, 1H), 4.18 - 4.07 (m, 2H), 3.90 (dd, J = 8.7, 5.2 Hz, 1H), 1.47 (s, 3H), 1.36 (s, 3H), 1.34 (s, 9H); MS (ESI-): m/z 342.2 (M-H)-.
실시예 24E
N-(2-{[(4R)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일]메틸}-3-옥소-6-페닐-2,3-디하이드로피리다진-4-일)-2,2-디메틸프로판아미드
실시예 15D로부터의 실시예 24D(8.43 g, 24.52 mmol)를 톨루엔(131 ㎖) 및 수성 탄산나트륨(2 M, 32.7 ㎖)의 혼합물 중에 용해시키고, 생성된 이상성 혼합물을 20분 동안 N2에 의해 살포하였다. 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(1.417 g, 1.226 mmol, 0.05 당량) 및 페닐보론산(4.48 g, 36.8 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 90℃에서 1.5시간 동안 가열하였다. 혼합물을 주변 온도로 냉각시키고, 에틸 아세테이트(100 ㎖)에 의해 희석하였다. 유기 분획을 분리하고, 염수에 의해 세척하고, 황산나트륨 위로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 잔류물을, 20분에 걸쳐 120 g의 실리카 겔 칼럼에서 0% 내지 20%의 에틸 아세테이트/헵탄에 의해 용리되는, 실리카 겔 크로마토그래피를 통해 정제하여, 9.36 g의 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.94 (br s, 1H), 8.67 (s, 1H), 7.91 - 7.74 (m, 2H), 7.51 - 7.36 (m, 3H), 4.73 - 4.49 (m, 2H), 4.27 (dd, J = 12.9, 6.3 Hz, 1H), 4.12 (dd, J = 8.7, 5.9 Hz, 1H), 3.99 (dd, J = 8.6, 5.2 Hz, 1H), 1.48 (s, 3H), 1.36 (s, 3H), 1.35 (s, 9H); MS (ESI-) m/z 384.3 (M-H)-.
실시예 24F
4-아미노-2-{[(4R)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일]메틸}-6-페닐피리다진-3(2H)-온
실시예 24E(9.35 g, 24.26 mmol, 1.0 당량)를 100 ㎖의 메탄올 중에 용해시키고, 나트륨 메탄올레이트(11.09 ㎖, 48.5 mmol, 2.0 당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 50℃에서 30분 동안 가열하고, 이후 주변 온도로 냉각시켰다. 이후, 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 생성된 잔류물을 tert-부틸 메틸 에테르와 염수에 분배하였다. 유기 분획을 황산나트륨 위로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 잔류물을, 10분에 걸쳐 25% 내지 100%의 tert-부틸 메틸 에테르/헵탄, 이어서 10분 동안 100%의 tert-부틸 메틸 에테르에 의해 용리되는, 80 g의 실리카 겔 카트리지에서 정제하여, 6.02 g의 표제 화합물(6.02 g, 82%)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.78 - 7.68 (m, 2H), 7.46 - 7.33 (m, 3H), 6.71 (s, 1H), 5.01 (s, 2H), 4.70 - 4.53 (m, 2H), 4.21 (dd, J = 12.7, 6.6 Hz, 1H), 4.12 (dd, J = 8.6, 5.9 Hz, 1H), 4.00 (dd, J = 8.6, 5.4 Hz, 1H), 1.48 (s, 3H), 1.36 (s, 3H); MS (ESI-) m/z 300.2 (M-H)-.
실시예 24G
N-(2-{[(4R)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일]메틸}-3-옥소-6-페닐-2,3-디하이드로피리다진-4-일)-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카복스아미드
실시예 1E의 생성물(59.3 ㎎, 0.230 mmol)를 디클로로메탄(1 ㎖) 중에 용해시켰다. 옥살릴 클로라이드(80 ㎕) 및 N,N-디메틸포름아미드(25 ㎕)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 주변 온도에서 1시간 동안 교반하고, 이후 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄(1 ㎖) 중에 용해시키고, 2회 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄(1 ㎖) 및 피리딘(0.5 ㎖) 중에 용해시켰다. 실시예 24F의 생성물(61.1 ㎎, 0.203 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 60℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 70 ㎖/분의 유속으로 12분에 걸쳐 10mM 수성 암모늄 아세테이트 중의 10% 내지 100%의 아세토니트릴의 구배를 이용하여 Nova-Pak® HR C18 6 ㎛ 60Å Prep-Pak® 카트리지 칼럼(40 ㎜ x 100 ㎜)에서 역상 분취용 HPLC에 의해 정제하여, 표제 화합물(65.5 ㎎, 60%)을 생성시켰다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 9.04 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 8.48 (s, 1H), 7.84 - 7.77 (m, 2H), 7.67 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 7.56 - 7.44 (m, 3H), 7.18 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 5.02 (dd, J = 9.5, 1.4 Hz, 1H), 4.53 (q, J = 5.9 Hz, 1H), 4.47 (dd, J = 9.6, 1.6 Hz, 1H), 4.38 (dt, J = 13.3, 6.8 Hz, 1H), 4.15 (dt, J = 12.5, 6.0 Hz, 1H), 4.05 (dd, J = 8.6, 6.2 Hz, 1H), 3.87 (dd, J = 8.6, 4.9 Hz, 1H), 1.69 (s, 3H), 1.34 (s, 3H), 1.24 (s, 3H); MS (ESI-) m/z 540.1 (M-H)-.
실시예 25
N-{2-[(2R)-2,3-디하이드록시프로필]-3-옥소-6-페닐-2,3-디하이드로피리다진-4-일}-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카복스아미드
메탄올(1 ㎖) 중의 실시예 24G의 생성물(59.1 ㎎, 0.109 mmol)에 염산(3 M, 50 ㎕)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 주변 온도에서 17시간 동안 교반하고, 농축시켰다. 잔류물을 Phenomenex® Luna® C8(2) 5 ㎛ 100Å AXIA™ 칼럼(30 ㎜ x 75 ㎜)에서 역상 분취용 HPLC에 의해 정제하였다. 아세토니트릴(A) 및 물 중의 0.1% 트리플루오로아세트산(B)의 구배가 50 ㎖/분(0분 내지 0.5분 10% A, 0.5분 내지 7.0분 선형 구배 10% 내지 95% A, 7.0분 내지 10.0분 95% A, 10.0분 내지 12.0분 선형 구배 95% 내지 10% A)의 유속으로 이용되어, 표제 화합물(51.0 ㎎, 93%)을 생성시켰다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 9.01 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.47 (s, 1H), 7.83 - 7.76 (m, 2H), 7.68 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.55 - 7.43 (m, 3H), 7.19 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 5.02 (dd, J = 9.6, 1.1 Hz, 1H), 4.47 (dd, J = 9.6, 1.1 Hz, 1H), 4.24 (ddd, J = 13.2, 8.5, 4.9 Hz, 1H), 4.12 (dt, J = 12.9, 4.2 Hz, 1H), 4.02 (dq, J = 9.5, 5.1 Hz, 1H), 3.47 - 3.38 (m, 2H), 1.69 (s, 3H); MS (ESI+) m/z 502.1 (M+H)+.
실시예 26
(7R)-N-(2-{[(4R)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일]메틸}-3-옥소-6-페닐-2,3-디하이드로피리다진-4-일)-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카복스아미드
실시예 3B의 생성물(51.8 ㎎, 0.201 mmol)을 디클로로메탄(1 ㎖) 중에 용해시켰다. 옥살릴 클로라이드(80 ㎕) 및 N,N-디메틸포름아미드(25 ㎕)를 첨가하고, 이것은 반응 혼합물을 버블링시켰다. 반응 혼합물을 주변 온도에서 1시간 동안 교반하고, 이후 이것을 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄(1 ㎖) 중에 용해시키고, 2회 농축시켰다. 이후, 잔류물을 디클로로메탄(1 ㎖) 및 피리딘(0.5 ㎖) 중에 용해시켰다. 실시예 24F의 생성물(66.1 ㎎, 0.219 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 60℃에서 16시간 동안 교반하였다. 이후, 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 70 ㎖/분의 유속으로 12분에 걸쳐 10mM 수성 암모늄 아세테이트 중의 10% 내지 100%의 아세토니트릴의 구배를 이용하여, Waters Nova-Pak® HR C18 6 ㎛ 60Å Prep-Pak® 카트리지 칼럼(40 ㎜ x 100 ㎜)에서 역상 분취용 HPLC에 의해 정제하여, 표제 화합물(48.7 ㎎, 41%)을 생성시켰다. 1H NMR (501 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 9.04 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 7.82 - 7.77 (m, 2H), 7.66 (s, 1H), 7.55 - 7.44 (m, 3H), 7.18 (s, 1H), 5.02 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 4.57 - 4.50 (m, 1H), 4.47 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 4.38 (dd, J = 13.1, 6.7 Hz, 1H), 4.16 (dd, J = 13.1, 5.9 Hz, 1H), 4.05 (dd, J = 8.7, 6.1 Hz, 1H), 3.88 (dd, J = 8.6, 4.9 Hz, 1H), 1.69 (s, 3H), 1.34 (s, 3H), 1.24 (s, 3H); MS (ESI-) m/z 540.1 (M-H)-.
실시예 27
(7R)-N-{2-[(2R)-2,3-디하이드록시프로필]-3-옥소-6-페닐-2,3-디하이드로피리다진-4-일}-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카복스아미드
메탄올(1 ㎖) 중의 실시예 26(43.7 ㎎, 0.081 mmol)의 용액에 염산(3M, 50 ㎕)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 주변 온도에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 Phenomenex® Luna® C8(2) 5 ㎛ 100Å AXIA™ 칼럼(30 ㎜ x 75 ㎜)에서 역상 분취용 HPLC에 의해 정제하였다. 아세토니트릴(A) 및 물 중의 0.1% 트리플루오로아세트산(B)의 구배가 50 ㎖/분(0분 내지 0.5분 10% A, 0.5분 내지 7.0분 선형 구배 10% 내지 95% A, 7.0분 내지 10.0분 95% A, 10.0분 내지 12.0분 선형 구배 95% 내지 10% A)의 유속으로 이용되어, 표제 화합물(35.7 ㎎, 88%)을 생성시켰다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 9.01 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 7.81-7.78 (m, 2H), 7.67 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.56 - 7.41 (m, 3H), 7.18 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 5.02 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 4.47 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 4.41 - 3.98 (m, 5H), 3.43 (h, J = 5.4 Hz, 2H), 1.69 (s, 3H); MS (ESI-) m/z 500.0 (M-H)-.
실시예 28
메틸 3-[3-사이클로프로필-5-{[(7R)-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카보닐]아미노}-6-옥소피리다진-1(6H)-일]벤조에이트
실시예 28A
tert-부틸 3-[3-클로로-5-(2,2-디메틸프로판아미도)-6-옥소피리다진-1(6H)-일]벤조에이트
N,N-디메틸포름아미드(8.71 ㎖) 중의 실시예 24C(1.2 g, 5.23 mmol)에 비스(퀴놀린-8-일옥시)구리(0.092 g, 0.261 mmol) 및 탄산칼륨(0.722 g, 5.23 mmol), 이어서 tert-부틸 3-요오도벤조에이트(2.066 g, 6.79 mmol)를 첨가하였다. 반응 용기를 밀봉하고, 혼합물을 115℃에서 15시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 주변 온도로 냉각시키고, 에틸 아세테이트에 의해 희석하고, 면으로 막힌 25 ㎖의 주사기를 통해 여과시켰다. 여과액을 50% 염수(3x) 및 100% 염수에 의해 세척하고, 이후 농축시켰다. 잔류물을, 30분에 걸쳐 0% 내지 50%의 에틸 아세테이트/헵탄에 의해 용리되는, 40 g의 실리카 겔 칼럼을 사용하여 정제하여, 1.10 g의 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm 9.00 (br. s., 1H), 8.23 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.06 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.77 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.55 (t, J=7.9 Hz, 1H), 1.61 (s, 9H), 1.34 (s, 9H).
실시예 28B
tert-부틸 3-[3-사이클로프로필-5-(2,2-디메틸프로판아미도)-6-옥소피리다진-1(6H)-일]벤조에이트
실시예 28A(1.08 g, 2.66 mmol) 및 트리스(((Z)-4-옥소펜트-2-엔-2-일)옥시)철(0.094 g, 0.266 mmol)을 테트라하이드로푸란(24.19 ㎖) 중에 용해시키고, N-메틸-2-피롤리디논(2.419 ㎖)을 첨가하였다. 생성된 밝은 적색의 용액을 5℃(얼음 욕) 미만까지 냉각시키고, 적색 색상이 사라질 때까지 테트라하이드로푸란(6.65 ㎖, 6.65 mmol) 중의 1.0M 사이클로프로필마그네슘 브로마이드를 온도가 5℃를 초과하지 않는 속도로 적하로 첨가하였다. 각각의 방울의 첨가 사이에 생성된 어두운 검정 색상이 사라지도록 남은 사이클로프로필마그네슘 브로마이드 용액의 후속하는 적하식 첨가를 수행하였다. 추가 0.2 당량의 사이클로프로필마그네슘 브로마이드 용액을 첨가하고, 이후 포화 염화암모늄(0.5 ㎖)을 첨가하여 반응물을 급냉시켰다. 이후, 혼합물을, 30분에 걸쳐 0% 내지 30%의 에틸 아세테이트/헵탄에 의해 용리되는, 40 g의 실리카 겔 칼럼에 바로 로딩하여, 780 ㎎(71%)의 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ ppm 9.00 (br. s., 1H), 8.22 (s, 1H), 8.02 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.79 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.52 (t, J=7.8 Hz, 1H), 2.00 - 1.91 (m, 1H), 1.61 (s, 9H), 1.33 (s, 9H), 1.02 - 0.90 (m, 4H).
실시예 28C
메틸 3-(5-아미노-3-사이클로프로필-6-옥소피리다진-1(6H)-일)벤조에이트
실시예 28B(760 ㎎, 1.847 mmol)를 메탄올(20 ㎖) 중에 용해시키고, 나트륨 메톡사이드(1.267 ㎖, 5.54 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 질소 하에 60℃에서 가열하였다. 4시간 후, 반응 혼합물을 메탄올(3 ㎖) 중의 아세틸 클로라이드(0.657 ㎖, 9.23 mmol)에 의해 산성화시키고, 15분 동안 계속해서 가열하였다. 이후, 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 이후 잔류물을 25 g의 실리카 칼럼에 바로 로딩하고, 20분에 걸쳐 20% 내지 70%의 에틸 아세테이트/헵탄에 의해 용리시켜, 410 ㎎(78%)의 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (400MHz, CD3OD) δ ppm 8.22 (s, 1H), 8.08 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.84 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.63 (t, J=7.9 Hz, 1H), 6.24 (s, 1H), 3.94 (s, 3H), 1.92 - 1.84 (m, 1H), 1.04 - 0.96 (m, 2H), 0.92 - 0.85 (m, 2H).
실시예 28D
메틸 3-[3-사이클로프로필-5-{[(7R)-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카보닐]아미노}-6-옥소피리다진-1(6H)-일]벤조에이트
실시예 3B의 생성물(35.4 ㎎, 0.137 mmol)을 디클로로메탄(1 ㎖) 중에 용해시켰다. 옥살릴 클로라이드(80 ㎕) 및 N,N-디메틸포름아미드(25 ㎕)를 첨가하고, 이것은 반응 혼합물을 버블링시켰다. 반응 혼합물을 주변 온도에서 1시간 동안 교반하고, 이후 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄(1 ㎖) 중에 용해시키고, 2회 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄(1 ㎖) 및 피리딘(0.5 ㎖) 중에 용해시켰다. 실시예 28C의 생성물(42.2 ㎎, 0.148 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 60℃에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 70 ㎖/분의 유속으로 12분에 걸쳐 10mM 수성 암모늄 아세테이트 중의 10% 내지 100%의 아세토니트릴의 구배를 이용하여, Waters Nova-Pak® HR C18 6 ㎛ 60Å Prep-Pak® 카트리지 칼럼(40 ㎜ x 100 ㎜)에서 역상 분취용 HPLC에 의해 정제하여, 표제 화합물(25.9 ㎎, 36%)을 생성시켰다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.98 (s, 1H), 8.14 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 7.99 (dt, J = 7.8, 1.3 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.84 (ddd, J = 8.1, 2.2, 1.1 Hz, 1H), 7.70 - 7.61 (m, 2H), 7.16 (s, 1H), 5.00 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 4.45 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 2.04 (tt, J = 8.3, 4.9 Hz, 1H), 1.67 (s, 3H), 1.03 - 0.91 (m, 2H), 0.80 (ddd, J = 6.6, 5.1, 3.7 Hz, 2H); MS (ESI+) m/z 526.1 (M+H)+.
실시예 29
3-[3-사이클로프로필-5-{[(7R)-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카보닐]아미노}-6-옥소피리다진-1(6H)-일]벤조산
실시예 28D의 생성물(22.9 ㎎, 0.044 mmol) 및 칼륨 트리메틸실라놀레이트(9.0 ㎎, 90% 순도, 0.063 mmol)를 테트라하이드로푸란(1 ㎖) 중에 용해시키고, 주변 온도에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 Phenomenex® Luna® C8(2) 5 ㎛ 100Å AXIA™ 칼럼(30 ㎜ x 75 ㎜)에서 역상 분취용 HPLC에 의해 정제하였다. 아세토니트릴(A) 및 물 중의 0.1% 트리플루오로아세트산(B)의 구배가 50 ㎖/분(0분 내지 0.5분 10% A, 0.5분 내지 7.0분 선형 구배 10% 내지 95% A, 7.0분 내지 10.0분 95% A, 10.0분 내지 12.0분 선형 구배 95% 내지 10% A)의 유속으로 이용되어, 표제 화합물(14.8 ㎎, 66%)을 생성시켰다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 13.17 (s, 1H), 8.98 (s, 1H), 8.11 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.84 - 7.77 (m, 1H), 7.66 - 7.56 (m, 2H), 7.16 (s, 1H), 5.00 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 4.45 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 2.06 - 2.00 (m, 1H), 1.67 (s, 3H), 0.96 (dt, J = 8.6, 3.2 Hz, 2H), 0.85 - 0.70 (m, 2H); MS (ESI+) m/z 512.1 (M+H)+.
실시예 30
4-{3-사이클로프로필-5-[(2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카보닐)아미노]-6-옥소피리다진-1(6H)-일}벤조산
실시예 30A
N-(3,6-디클로로피리다진-4-일)-1-(2,2-디플루오로-2H-1,3-벤조디옥솔-5-일)사이클로프로판-1-카복스아미드
N,N-디메틸포름아미드(10.56 ㎖) 중의 1-(2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔-5-일)사이클로프로판카복실산(2.0453 g, 8.45 mmol)에 N-[(디메틸아미노)-1H-1,2,3-트리아졸로-[4,5-b]피리딘-1-일메틸렌]-N-메틸메탄아미늄 헥사플루오로포스페이트 N-옥사이드(HATU, 3.700 g, 9.73 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 5분 동안 교반하고, 이후 실시예 24A(1.429 g, 8.71 mmol)를 첨가한 후, 트리에틸아민(4.71 ㎖, 33.8 mmol)을 적하로 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 수성 중탄산나트륨(50 ㎖)에 의해 급냉시키고, 400 ㎖의 tert-부틸 메틸 에테르에 의해 희석하였다. 수성 층을 제거하고, 유기 분획을 물(50 ㎖) 및 염수(50 ㎖)에 의해 세척하고, 황산나트륨 위로 건조시켰다. 반응 용액을 실리카 겔(5 g)에 흡착시키고, 5% 내지 100%의 에틸 아세테이트/헵탄의 구배에 의해 용리되는, 150 g의 실리카 겔 카트리지를 사용하여 정제하여, 표제 화합물(0.752 g, 1.937 mmol, 22.94% 수율)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.34 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.65 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.45 (dd, J = 8.4, 1.8 Hz, 1H), 1.60 (q, J = 4.1 Hz, 2H), 1.36 (q, J = 4.1 Hz, 2H); MS (ESI+) m/z 389 (M+H)+.
실시예 30B
N-(6-클로로-3-옥소-2,3-디하이드로피리다진-4-일)-1-(2,2-디플루오로-2H-1,3-벤조디옥솔-5-일)사이클로프로판-1-카복스아미드
아세트산(4.0 ㎖) 중의 실시예 30A(0.742 g, 1.912 mmol)의 용액을 120℃에서 4시간 교반하였다. 용적을 진공 하에 반으로 감소시키고, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 침전물이 형성되었다. tert-부틸 메틸 에테르(10 ㎖)를 첨가하고, 혼합물을 90분 동안 격렬히 교반하였다. 혼합물을 여과시키고, 고체를 더 많은 tert-부틸 메틸 에테르(10 ㎖)에 의해 세척하였다. 여과액 및 세척액을 수집하고 농축시켜, 주 이성질체인 표제 화합물(0.569 g, 1.539 mmol, 81% 수율)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 13.40 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.67 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.42 (dd, J = 8.3, 1.7 Hz, 1H), 1.57 (q, J = 4.1 Hz, 2H), 1.31 (q, J = 4.1 Hz, 2H); MS (ESI-) m/z 368 (M-H)-. 소분자 X선 결정학에 의해 확인된 위치화학.
실시예 30C
tert-부틸 4-(5-아미노-3-클로로-6-옥소피리다진-1(6H)-일)벤조에이트
밀봉된 20 ㎖의 플래시 바이알에서 실시예 30B(0.507 g, 1.371 mmol), 비스(퀴놀린-8-일옥시)구리(0.034 g, 0.096 mmol), 탄산칼륨(0.227 g, 1.646 mmol) 및 tert-부틸 4-요오도벤조에이트(0.443 ㎖, 1.646 mmol)의 혼합물을 N,N-디메틸포름아미드(2.74 ㎖) 중에 현탁시켰다. 바이알 내용물을 가열 블록에서 120℃에서 72시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 4 ㎖의 염화암모늄에 의해 희석하고, 이후 여과시켰다. 여과액을, 30분에 걸쳐 5% 내지 100%의 에틸 아세테이트/헵탄의 구배에 의해 용리되는, 40 g의 실리카 겔 카트리지를 사용하여 크로마토그래피하여, 표제 화합물(88 ㎎, 0.273 mmol, 19.94% 수율)을 얻었다. 1H NMR (501 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.02 - 7.97 (m, 2H), 7.77 - 7.69 (m, 2H), 7.14 (s, 2H), 6.29 (s, 1H), 1.57 (s, 9H); MS (ESI+) m/z 322 (M+H)+.
실시예 30D
tert-부틸 4-{3-클로로-5-[(2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카보닐)아미노]-6-옥소피리다진-1(6H)-일}벤조에이트
디클로로메탄(1 ㎖) 중의 실시예 1E(59.3 ㎎, 0.230 mmol)의 용액에 N,N-디메틸포름아미드의 한 방울을 첨가한 후, 0.3 ㎖의 디클로로메탄 중의 옥살릴 클로라이드(80 ㎕, 0.914 mmol)를 적하로 첨가하였다. 반응 혼합물을 주변 온도에서 30분 동안 교반하고, 이후 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄(0.5 ㎖) 중에 용해시키고, 2회 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄(0.5 ㎖) 중에 용해시키고, 이 용액을 실시예 30C(88 ㎎, 0.273 mmol) 및 피리딘(177 ㎕, 2.188 mmol)의 용액에 적하로 첨가하였다. 반응물을 50℃에서 6시간 동안 교반하였다. 용매를 질소 스트림 하에 제거하고, 미정제 재료를 20분에 걸쳐, 5% 내지 100%의 에틸 아세테이트/헵탄의 구배에 의해 용리되는, 12 g의 실리카 겔 카트리지를 사용하여 크로마토그래피하여, 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 9.11 (s, 1H), 8.06 - 7.96 (m, 3H), 7.71 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.65 (s, 1H), 7.18 (s, 1H), 5.01 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 4.46 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 1.68 (s, 3H), 1.57 (s, 9H); MS (ESI+) m/z 562 (M+H)+.
실시예 30E
tert-부틸 4-{3-사이클로프로필-5-[(2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카보닐)아미노]-6-옥소피리다진-1(6H)-일}벤조에이트
테트라하이드로푸란(800 ㎕) 및 N-메틸-2-피롤리디논(80 ㎕) 중의 실시예 30D(49 ㎎, 0.087 mmol) 및 트리스(((Z)-4-옥소펜트-2-엔-2-일)옥시)철(1.540 ㎎, 4.36 μmol)의 혼합물을 얼음 욕에서 0℃까지 냉각시키고, 테트라하이드로푸란(218 ㎕, 0.218 mmol) 중의 1.0M 사이클로프로필마그네슘 브로마이드를 적하로 첨가하였다. 반응물이 검정으로 변하고, 이후 밝은 황갈색으로 옅어졌다. 추가 40 ㎕의 사이클로프로필마그네슘 브로마이드 용액을 첨가하고, 얼음 욕에서 반응 혼합물을 10분 동안 더 교반하였다. 포화 염화암모늄(3방울)을 첨가하여 반응물을 급냉시켰다. 이후, 반응 혼합물을 실리카 겔(1 g)과 합하고, 농축시켰다. 미정제 재료를 실리카 겔(1 g)에 흡착시키고, 30분에 걸쳐 5% 내지 40%의 tert-부틸 메틸 에테르/헵탄의 구배에 의해 용리되는, 12 g의 실리카 겔 카트리지를 사용하여 크로마토그래피하여, 표제 화합물(30 ㎎, 0.053 mmol, 60.6% 수율)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.99 (s, 1H), 8.02 - 7.97 (m, 2H), 7.88 (s, 1H), 7.73 - 7.68 (m, 2H), 7.64 (s, 1H), 7.17 (s, 1H), 5.00 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 4.45 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 2.03 (d, J = 4.3 Hz, 1H), 1.67 (s, 3H), 1.56 (s, 9H), 0.97 (dd, J = 8.2, 2.9 Hz, 2H), 0.88 - 0.82 (m, 2H); MS (ESI+) m/z 568 (M+H)+.
실시예 30F
4-{3-사이클로프로필-5-[(2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카보닐)아미노]-6-옥소피리다진-1(6H)-일}벤조산
아세토니트릴(216 ㎕) 중의 실시예 30E(28 ㎎, 0.049 mmol)의 현탁액에 염산(6 M, 108 ㎕)을 첨가하였다. 생성된 용액을 50℃에서 3시간 동안 가열하였다. 혼합물을 질소 스트림 하에 농축시키고, 잔류물을, 3:1:4의 에틸 아세테이트:에탄올:헵탄 용매 시스템에 의해 용리되는, 4 g의 실리카 겔 카트리지를 사용하여 정제하여, 표제 화합물(21 ㎎, 0.041 mmol, 83% 수율)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 13.09 (s, 1H), 8.98 (s, 1H), 8.07 - 8.00 (m, 2H), 7.88 (s, 1H), 7.72 - 7.67 (m, 2H), 7.64 (s, 1H), 7.17 (s, 1H), 5.00 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 4.45 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 2.04 (ddd, J = 13.2, 8.6, 4.9 Hz, 1H), 1.66 (s, 3H), 0.96 (dt, J = 8.5, 3.2 Hz, 2H), 0.85 (dd, J = 8.3, 2.4 Hz, 2H); MS (ESI+) m/z 512 (M+H)+.
실시예 31
4-[3-사이클로프로필-5-{[(7S)-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카보닐]아미노}-6-옥소피리다진-1(6H)-일]벤조산
실시예 31A
tert-부틸 4-[3-클로로-5-{[(7S)-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카보닐]아미노}-6-옥소피리다진-1(6H)-일]벤조에이트
디클로로메탄(1 ㎖) 중의 실시예 3A(50.6 ㎎, 0.196 mmol)의 용액에 N,N-디메틸포름아미드의 1방울을 첨가한 후, 디클로로메탄 중의 옥살릴 클로라이드(0.280 ㎖, 0.559 mmol)를 적하로 첨가하였다. 반응 혼합물을 주변 온도에서 30분 동안 교반하고, 이후 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄(0.5 ㎖) 중에 용해시키고, 2회 농축시켰다. 이후, 잔류물을 디클로로메탄(0.5 ㎖) 중에 용해시키고, 이 용액을 실시예 30C(60 ㎎, 0.186 mmol) 및 피리딘(0.121 ㎖, 1.492 mmol)의 용액에 적하로 첨가하였다. 혼합물을 50℃까지 가온시켰다. 7시간 후, 혼합물을 질소 스트림 하에 농축시키고, 미정제 재료를 20분에 걸쳐, 5% 내지 100%의 에틸 아세테이트/헵탄의 구배에 의해 용리되는, 12 g의 실리카 겔 카트리지를 사용하여 크로마토그래피하여, 표제 화합물(48 ㎎, 0.085 mmol, 45.8% 수율)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 9.11 (s, 1H), 8.06 - 7.96 (m, 3H), 7.71 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.65 (s, 1H), 7.18 (s, 1H), 5.01 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 4.46 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 1.68 (s, 3H), 1.57 (s, 9H); MS (ESI+) m/z 562 (M+H)+.
실시예 31B
tert-부틸 4-[3-사이클로프로필-5-{[(7S)-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카보닐]아미노}-6-옥소피리다진-1(6H)-일]벤조에이트
테트라하이드로푸란(800 ㎕) 및 N-메틸-2-피롤리디논(80 ㎕) 중의 실시예 31A(49 ㎎, 0.087 mmol) 및 트리스(((Z)-4-옥소펜트-2-엔-2-일)옥시)철(1.540 ㎎, 4.36 μmol)의 혼합물을 얼음 욕에서 0℃까지 냉각시키고, 테트라하이드로푸란(218 ㎕, 0.218 mmol) 중의 1.0M 사이클로프로필마그네슘 브로마이드를 적하로 첨가하였다. 반응물이 검정으로 변하고, 이후 밝은 황갈색으로 옅어졌다. 추가 40 ㎕의 사이클로프로필마그네슘 브로마이드 용액을 첨가하고, 얼음 욕에서 반응 혼합물을 10분 동안 더 교반하였다. 포화 염화암모늄(3방울)을 첨가하여 반응물을 급냉시켰다. 반응 혼합물을 실리카 겔(1 g)에 흡착시켰다. 실리카 겔에 흡착된 미정제 재료를, 30분에 걸쳐 5% 내지 40%의 tert-부틸 메틸 에테르/헵탄의 구배에 의해 용리되는, 12 g의 실리카 겔 카트리지를 사용하여 크로마토그래피하여, 표제 화합물(14 ㎎, 0.025 mmol, 28.3% 수율)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.99 (s, 1H), 8.02 - 7.97 (m, 2H), 7.88 (s, 1H), 7.74 - 7.67 (m, 2H), 7.64 (s, 1H), 7.16 (s, 1H), 5.00 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 4.45 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 2.03 (tt, J = 8.3, 4.9 Hz, 1H), 1.67 (s, 3H), 1.56 (s, 9H), 1.00 - 0.93 (m, 2H), 0.83 - 0.79 (m, 2H); MS (ESI+) m/z 568 (M+H)+.
실시예 31C
4-[3-사이클로프로필-5-{[(7S)-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카보닐]아미노}-6-옥소피리다진-1(6H)-일]벤조산
아세토니트릴(108 ㎕) 중의 실시예 31B(14 ㎎, 0.025 mmol)의 현탁액에 6M 염산(54.1 ㎕)을 첨가하였다. 생성된 용액을 50℃에서 7시간 동안 가열하고, 이후 용액을 질소 스트림 하에 농축시켰다. 잔류물을, tert-부틸 메틸 에테르, 이어서 에틸 아세테이트에 의해 용리되는, 4 g의 실리카 겔 카트리지를 사용하여 정제하여, 표제 화합물(7.5 ㎎, 0.015 mmol, 59.4% 수율)을 얻었다. 1H NMR (501 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 13.13 (s, 1H), 8.98 (s, 1H), 8.08 - 7.98 (m, 2H), 7.88 (s, 1H), 7.75 - 7.67 (m, 2H), 7.64 (s, 1H), 7.17 (s, 1H), 5.00 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 4.45 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 2.04 (tt, J = 8.3, 4.9 Hz, 1H), 1.67 (s, 3H), 0.96 (dt, J = 8.7, 3.2 Hz, 2H), 0.84 - 0.79 (m, 2H); MS (ESI+) m/z 512 (M+H)+.
실시예 32
4-[3-사이클로프로필-5-{[(7R)-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카보닐]아미노}-6-옥소피리다진-1(6H)-일]벤조산
실시예 32A
tert-부틸 4-[3-클로로-5-{[(7R)-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카보닐]아미노}-6-옥소피리다진-1(6H)-일]벤조에이트
디클로로메탄(1 ㎖) 중의 실시예 3B(50.6 ㎎, 0.196 mmol)의 용액에 N,N-디메틸포름아미드의 1방울을 첨가한 후, 디클로로메탄 중의 옥살릴 클로라이드(0.280 ㎖, 0.559 mmol)를 적하로 첨가하였다. 반응 혼합물을 주변 온도에서 30분 동안 교반하고, 이후 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄(0.5 ㎖) 중에 용해시키고, 2회 농축시켰다. 이후, 잔류물을 디클로로메탄(0.5 ㎖) 중에 용해시키고, 이 용액을 실시예 30C(60 ㎎, 0.186 mmol) 및 피리딘(0.121 ㎖, 1.492 mmol)의 용액에 적하로 첨가하였다. 혼합물을 50℃까지 가온시켰다. 5시간 후, 휘발물을 질소 스트림 하에 제거하고, 미정제 재료를 20분에 걸쳐, 5% 내지 100%의 에틸 아세테이트/헵탄의 구배에 의해 용리되는, 12 g의 실리카 겔 카트리지를 사용하여 크로마토그래피하여, 표제 화합물(45 ㎎, 0.080 mmol, 42.9% 수율)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 9.11 (s, 1H), 8.02 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.99 (s, 1H), 7.71 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.65 (s, 1H), 7.18 (s, 1H), 5.01 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 4.46 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 1.68 (s, 3H), 1.57 (s, 9H); MS (ESI+) m/z 562 (M+H)+.
실시예 32B
tert-부틸 4-[3-사이클로프로필-5-{[(7R)-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카보닐]아미노}-6-옥소피리다진-1(6H)-일]벤조에이트
테트라하이드로푸란(800 ㎕) 및 N-메틸-2-피롤리디논(80 ㎕) 중의 실시예 32A(43 ㎎, 0.077 mmol) 및 트리스(((Z)-4-옥소펜트-2-엔-2-일)옥시)철(2.2 ㎎, 6.23 μmol)의 혼합물을 얼음 욕에서 0℃까지 냉각시키고, 테트라하이드로푸란(191 ㎕, 0.191 mmol) 중의 1.0M 사이클로프로필마그네슘 브로마이드를 적하로 첨가하였다. 반응물이 검정으로 변하고, 이후 밝은 황갈색으로 옅어졌다. 추가 40 ㎕의 사이클로프로필마그네슘 브로마이드 용액을 첨가하고, 얼음 욕에서 반응 혼합물을 추가 10분 동안 교반하였다. 포화 염화암모늄(3방울)을 첨가하여 반응물을 급냉시켰다. 이후, 반응 혼합물을 용매 제거에 의해 실리카 겔에 흡착시켰다. 실리카 겔에 흡착된 미정제 재료를, 30분에 걸쳐 5% 내지 40%의 tert-부틸 메틸 에테르/헵탄의 구배에 의해 용리되는, 12 g의 실리카 겔 카트리지를 사용하여 크로마토그래피하여, 표제 화합물(18 ㎎, 0.032 mmol, 41.4% 수율)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.99 (s, 1H), 8.03 - 7.96 (m, 2H), 7.88 (s, 1H), 7.74 - 7.68 (m, 2H), 7.64 (s, 1H), 7.16 (s, 1H), 5.00 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 4.45 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 2.03 (tt, J = 8.2, 4.9 Hz, 1H), 1.67 (s, 3H), 1.56 (s, 9H), 1.01 - 0.93 (m, 2H), 0.83 - 0.78 (m, 2H); MS (ESI+) m/z 568 (M+H)+.
실시예 32C
4-[3-사이클로프로필-5-{[(7R)-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카보닐]아미노}-6-옥소피리다진-1(6H)-일]벤조산
아세토니트릴(116 ㎕) 중의 실시예 32B(15 ㎎, 0.026 mmol)의 현탁액에 6M 염산(58.0 ㎕)을 첨가하였다. 생성된 용액을 50℃에서 7시간 동안 가열하였다. 휘발물을 질소 스트림 하에 제거하고, 생성된 잔류물을, 처음에 tert-부틸 메틸 에테르, 이어서 에틸 아세테이트에 의해 용리되는, 4 g의 실리카 겔 카트리지를 사용하여 정제하여, 표제 화합물(8.8 ㎎, 0.017 mmol, 65.1% 수율)을 얻었다. 1H NMR (501 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 13.13 (s, 1H), 8.96 (s, 1H), 8.05 - 7.97 (m, 2H), 7.86 (s, 1H), 7.73 - 7.65 (m, 2H), 7.62 (s, 1H), 7.15 (s, 1H), 4.98 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 4.43 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 2.02 (tt, J = 8.3, 4.9 Hz, 1H), 1.65 (s, 3H), 0.98 - 0.92 (m, 2H), 0.79 (ddd, J = 6.4, 4.8, 3.4 Hz, 2H); MS (ESI+) m/z 512 (M+H)+.
실시예 33
메틸 4-[(2R,4S,6S)-4-{[(7R)-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카보닐]아미노}-6-페닐옥산-2-일]벤조에이트
및
메틸 4-[(2S,4R,6R)-4-{[(7R)-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카보닐]아미노}-6-페닐옥산-2-일]벤조에이트
실시예 33A
메틸 3-(1-하이드록시부트-3-엔-1-일)벤조에이트
메틸 3-포밀벤조에이트(2.64 g, 16.08 mmol)를 요오드화칼륨(8.01 g, 48.2 mmol), 염화제일주석(4.57 g, 24.12 mmol) 및 3-브로모프로프-1-엔(2.087 ㎖, 24.12 mmol)을 함유하는 H2O(40 ㎖)에 첨가하였다. 포화 염화암모늄(20 ㎖)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 주변 온도에서 2시간 동안 교반하고, 이후 CH2Cl2(2 x 50 ㎖)에 의해 추출하였다. 유기 층을 물에 의해 세척하고, 황산나트륨 위로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 5% 내지 30%의 구배에서 헵탄 중의 에틸 아세테이트에 의해 용리되는, 50 g의 실리카 겔 카트리지에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여, 표제 화합물(3.0 g, 90% 수율)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.02 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.96 - 7.92 (m, 1H), 7.59 - 7.54 (m, 1H), 7.42 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 5.86 - 5.73 (m, 1H), 5.20 - 5.16 (m, 1H), 5.14 (s, 1H), 4.80 (dd, J = 7.8, 5.0 Hz, 1H), 3.92 (s, 3H), 2.59 - 2.45 (m, 2H), 2.23 (d, J = 2.5 Hz, 1H).
실시예 33B
메틸 rac-3-[(2R,4S,6S)-4-하이드록시-6-페닐옥산-2-일]벤조에이트
벤젠(15 ㎖) 중의 실시예 33A로부터의 메틸 3-(1-하이드록시부트-3-엔-1-일)벤조에이트(1.856g, 9.0 mmol)에 벤즈알데하이드(1.9 ㎖, 18.00 mmol) 및 아세트산(1.65 ㎖, 28.8 mmol)을 첨가한 후, 0℃에서 붕소 트리플루오라이드 디에틸 에테레이트(2.25 ㎖, 20 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 3시간 동안 교반하고, CH2Cl2에 의해 추출하였다. 포화 NaHCO3(10 ㎖)을 반응 매질에 첨가한 후, 에틸 아세테이트(2 x 20 ㎖)에 의해 추출하였다. 합한 유기 층을 염수에 의해 세척하고, Na2SO4 위로 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 이 반응에서 얻어진, 메틸 3-[4-(아세틸옥시)-6-페닐테트라하이드로-2H-피란-2-일]벤조에이트인, 아세틸화된 중간체를 CH3OH(10 ㎖) 중에 용해시키고, K2CO3(500 ㎎)을 첨가하였다. 혼합물을 주변 온도에서 0.5시간 동안 교반하고, 이후 여과시키고, 농축시켰다. 헵탄(5% 내지 30%) 중의 에틸 아세테이트에 의해 용리되는, 실리카 겔(50 g) 상에 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여, 표제 화합물(865 ㎎, 30.7% 수율)을 얻었다. MS (APCI+) m/z 313 (M+H)+.
실시예 33C
메틸 rac-3-[(2R,6S)-4-옥소-6-페닐옥산-2-일]벤조에이트
CH2Cl2(10 ㎖) 중의 실시예 33B(860 ㎎, 2.75 mmol)에 실온에서 분획으로 피리디늄 클로로크로메이트(593 ㎎, 2.75 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 규조토의 패드를 통해 여과시키고, CH2Cl2에 의해 추출하였다. 유기 층을 물에 의해 세척하고, NaSO4 위로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 헵탄(5% 내지 20%) 중의 에틸 아세테이트에 의해 용리되는, 25 g의 실리카 겔 카트리지 상에 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여, 표제 화합물(820 ㎎, 96% 수율)을 생성시켰다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.12 (t, J = 1.7 Hz, 1H), 8.00 (dt, J = 7.8, 1.4 Hz, 1H), 7.67 (dt, J = 7.8, 1.5 Hz, 1H), 7.50 - 7.44 (m, 3H), 7.43 - 7.37 (m, 2H), 7.36 - 7.30 (m, 1H), 4.88 (ddd, J = 14.9, 10.6, 3.8 Hz, 2H), 3.93 (s, 3H), 2.82 - 2.64 (m, 4H).
실시예 33D
메틸 rac-3-[(2R,6S)-4-(메톡시이미노)-6-페닐옥산-2-일]벤조에이트
메탄올(10 ㎖) 중의 실시예 33C(800 ㎎, 2.58 mmol), 나트륨 아세테이트(423 ㎎, 5.16 mmol) 및 O-메틸하이드록실아민 하이드로클로라이드(431 ㎎, 5.16 mmol)의 혼합물을 60℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트 중에 용해시키고, 이것을 염수에 의해 세척하였다. 유기 층을 MgSO4 위로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜, 표제 화합물(625 ㎎, 71.4% 수율)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.12 (q, J = 1.7 Hz, 1H), 7.98 (dt, J = 7.9, 1.5 Hz, 1H), 7.68 (ddt, J = 12.3, 7.7, 1.5 Hz, 1H), 7.46 (tt, J = 7.5, 4.2 Hz, 3H), 7.38 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 7.33 - 7.28 (m, 1H), 4.69 (dddd, J = 32.8, 14.9, 11.6, 2.7 Hz, 2H), 3.93 (d, J = 2.3 Hz, 3H), 3.90 (d, J = 1.7 Hz, 3H), 3.57 (ddt, J = 14.5, 8.6, 2.2 Hz, 1H), 2.72 (ddt, J = 14.1, 4.1, 2.0 Hz, 1H), 2.43 (ddd, J = 14.0, 11.6, 8.0 Hz, 1H), 2.08 (dt, J = 14.6, 11.2 Hz, 1H); MS (ESI+) m/z 399.9 (M+H)+.
실시예 33E
메틸 rac-3-[(2R,4R,6S)-4-아미노-6-페닐옥산-2-일]벤조에이트
및
실시예 33F
메틸 rac-3-[(2R,4S,6S)-4-아미노-6-페닐옥산-2-일]벤조에이트
100 ㎖의 압력 병에서 CH3OH(10 ㎖) 중의 실시예 33D(500 ㎎, 1.473 mmol)의 용액에 라이니®-니켈 2800, 물 슬러리(1.5 g)를 첨가하였다. 혼합물을 30 psi의 수소에 의해 충전하고, 주변 온도에서 16시간 동안 교반하고, 규조토의 패드를 통해 여과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 0% 내지 15%의 구배에 의해 에틸 아세테이트 중의 CH3OH에 의해 용리되는, 100 g의 실리카 겔 상에 크로마토그래피에 의해 정제하여, 처음에 용리하는 분획(125 ㎎, 0.401 mmol, 27.2% 수율)을 생성시켰고, 이것은 메틸 rac-3-[(2R,4R,6S)-4-아미노-6-페닐옥산-2-일]벤조에이트(실시예 33E)를 함유하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 8.08 (t, J = 1.7 Hz, 1H), 7.93 (dt, J = 7.7, 1.5 Hz, 1H), 7.66 (dt, J = 7.7, 1.5 Hz, 1H), 7.47 - 7.38 (m, 3H), 7.34 (dd, J = 8.4, 6.9 Hz, 2H), 7.28 - 7.22 (m, 1H), 5.19 - 5.03 (m, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.74 (q, J = 4.7, 3.3 Hz, 1H), 1.95 (qt, J = 7.0, 3.1 Hz, 4H); MS (ESI+) m/z = 311.9 (M+H)+. 제2의 용리하는 분획(242 ㎎, 0.777 mmol, 52.8% 수율)은 메틸 rac-3-[(2R,4S,6S)-4-아미노-6-페닐옥산-2-일]벤조에이트(실시예 33F)를 함유하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.07 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 7.94 (dt, J = 7.7, 1.5 Hz, 1H), 7.65 (dt, J = 7.9, 1.5 Hz, 1H), 7.47 - 7.38 (m, 3H), 7.38 - 7.32 (m, 2H), 7.30 - 7.24 (m, 1H), 4.60 (ddd, J = 16.3, 11.4, 2.0 Hz, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.28 (tt, J = 11.3, 4.2 Hz, 1H), 2.20 (dtt, J = 12.7, 4.1, 2.0 Hz, 2H), 1.46 (dtd, J = 13.0, 11.3, 7.9 Hz, 2H); MS (ESI+) m/z = 312 (M+H)+.
실시예 33G
메틸 4-[(2R,4S,6S)-4-{[(7R)-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카보닐]아미노}-6-페닐옥산-2-일]벤조에이트
및
메틸 4-[(2S,4R,6R)-4-{[(7R)-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카보닐]아미노}-6-페닐옥산-2-일]벤조에이트
N,N-디메틸포름아미드(2 ㎖) 중의 실시예 3B(99 ㎎, 0.385 mmol)에 N-[(디메틸아미노)-1H-1,2,3-트리아졸로-[4,5-b]피리딘-1-일메틸렌]-N-메틸메탄아미늄 헥사플루오로포스페이트 N-옥사이드(HATU, 220 ㎎, 0.578 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 10분 동안 교반하고, 이후 실시예 33F(120 ㎎, 0.385 mmol), 이어서 N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민(0.269 ㎖, 1.542 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 35℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 후처리 없이 24 g의 실리카 겔 카트리지에 바로 로딩하고, 5% 내지 40%의 에틸 아세테이트/헵탄에 의해 용리되는, 크로마토그래피에 의해 정제하여, 표제 화합물(165 ㎎, 0.299 mmol, 78% 수율)을 생성시켰다; MS (ESI-) m/z 550 (M-H)-.
실시예 34
4-[(2R,4S,6S)-4-{[(7R)-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카보닐]아미노}-6-페닐옥산-2-일]벤조산
및
4-[(2S,4R,6R)-4-{[(7R)-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카보닐]아미노}-6-페닐옥산-2-일]벤조산
메탄올(4 ㎖) 중의 실시예 33G(140 ㎎, 0.254 mmol)에 수성 2N 수산화리튬(1 ㎖)을 첨가하였다. 혼합물을 주변 온도에서 밤새 교반하였다. 이후, 반응 혼합물을 농축시켰다. 물(2 ㎖)을 잔류물에 첨가하고, pH를 2N HCl에 의해 1 내지 2로 조정하였다. 침전물을 여과로 수집하고, 진공 오븐에서 50℃에서 건조시켜, 표제 화합물의 혼합물(112 ㎎, 0.208 mmol, 82% 수율)을 생성시켰다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.08 (dd, J = 8.2, 5.2 Hz, 2H), 7.50 (dd, J = 8.3, 5.3 Hz, 2H), 7.44 - 7.31 (m, 4H), 7.29 (ddd, J = 7.3, 4.3, 2.1 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.61 (s, 1H), 5.40 (dd, J = 7.8, 1.9 Hz, 1H), 4.81 (dd, J = 9.2, 2.2 Hz, 1H), 4.72 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 4.66 (dt, J = 11.3, 2.3 Hz, 1H), 4.37 (dtt, J = 12.0, 7.7, 4.0 Hz, 1H), 4.29 (dd, J = 9.2, 1.5 Hz, 1H), 2.33 - 2.11 (m, 2H), 1.58 (s, 3H), 1.36 (dqd, J = 18.3, 11.9, 6.2 Hz, 2H); MS (ESI-) m/z 536 (M-H)-.
실시예 35
3-{(2R,4R)-4-[(2,2-디플루오로-5-메틸-6,7-디하이드로-2H,5H-인데노[5,6-d][1,3]디옥솔-5-카보닐)아미노]-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-일}벤조산
실시예 35A
에틸 4-(2,2-디플루오로-2H-1,3-벤조디옥솔-5-일)부타노에이트
테트라하이드로푸란(40 ㎖) 중의 5-브로모-2,2-디플루오로벤조[d][1,3]디옥솔(9.9 g, 41.8 mmol)의 용액에 2-디사이클로헥실포스피노-2',6'-디메톡시비페닐(SPhos, 0.343 g, 0.835 mmol) 및 팔라듐(II) 아세테이트(0.094 g, 0.418 mmol)를 첨가하였다. 테트라하이드로푸란 중의 4-에톡시-4-옥소부틸아연 브로마이드의 0.5M 용액(100 ㎖, 50.1 mmol)을 15분에 걸쳐 질소 하에 주변 온도에서 반응 혼합물에 첨가하였다. 22℃로부터 42℃로의 약간의 발열을 주목하였다. 반응 혼합물을 주변 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트와 1N HCl 용액에 분배하였다. 유기 분획을 분리하고, 염수에 의해 세척하고, 무수 황산나트륨 위로 건조시키고, 여과시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을, 0% 내지 10%의 tert-부틸 메틸 에테르/헵탄에 의해 용리되는, 220 g의 실리카 겔 카트리지를 사용하여 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여, 표제 화합물(8.96 g, 79% 수율)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.28 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.95 (p, J = 7.5 Hz, 2H), 2.33 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.67 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 4.16 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 6.84 6.95 (m, 2H), 6.98 (d, J = 8.1 Hz, 1H).
실시예 35B
에틸 4-(2,2-디플루오로-2H-1,3-벤조디옥솔-5-일)-2-메틸부타노에이트
테트라하이드로푸란(50 ㎖) 중의 디이소프로필아민(5.85 ㎖, 41.0 mmol)의 차가운(-78℃) 용액에 헥산 중의 N-부틸리튬의 2.5M 용액(15.11 ㎖, 37.8 mmol)을 적하로 첨가하고, 반응 혼합물을 그 온도에서 20분 동안 교반하였다. 테트라하이드로푸란(30 ㎖) 중의 실시예 35A(8.94 g, 32.8 mmol)의 용액을 -78℃에서 반응 혼합물에 적하로 첨가하고, 용액을 동일한 온도에서 30분 동안 교반하였다. 이후, 요오도메탄(6.16 ㎖, 99 mmol)을 반응 혼합물에 1 분획으로 첨가하고, 플라스크를 14시간에 걸쳐 주변 온도로 가온되게 하였다. 반응 혼합물을 tert-부틸 메틸 에테르와 NH4Cl의 포화 수용액에 분배하였다. 유기 분획을 염수에 의해 세척하고, 황산나트륨 위로 건조시키고, 여과시키고, 진공 하에 농축시켰다. 생성된 미정제 재료를, 0% 내지 25%의 디클로로메탄/헵탄에 의해 용리되는, 220 g의 카트리지를 사용하여 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여, 표제 화합물(7.78 g, 83% 수율)을 얻었다. 1H NMR (501 MHz, CDCl3) δ ppm 1.19 1.24 (m, 3H), 1.30 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.65 1.78 (m, 1H), 1.95 2.07 (m, 1H), 2.47 (dqd, J = 8.1, 7.0, 5.9 Hz, 1H), 2.64 (ddd, J = 9.1, 6.8, 2.6 Hz, 2H), 4.17 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 6.87 6.91 (m, 1H), 6.92 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 8.1 Hz, 1H).
실시예 35C
에틸 4-(6-브로모-2,2-디플루오로-2H-1,3-벤조디옥솔-5-일)-2-메틸부타노에이트
아세토니트릴(60 ㎖) 중의 실시예 35B(7.76 g, 27.1 mmol)의 용액에 N-브로모숙신이미드(5.31 g, 29.8 mmol) 및 염화철(III)(1.319 g, 8.13 mmol)을 첨가하고, 생성된 현탁액을 주변 온도에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄에 의해 희석하고, 중탄산나트륨의 포화 수용액에 의해 세척하였다. 유기 분획을 무수 황산나트륨 위로 건조시키고, 여과시키고, 진공 하에 농축시켰다. 이후, 잔류물을, 0% 내지 20%의 디클로로메탄/헵탄에 의해 용리되는, 220 g의 실리카 겔 카트리지를 사용하여 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여, 표제 화합물(9.33 g, 94% 수율)을 얻었다. 1H NMR (501 MHz, CDCl3) δ ppm 1.25 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.31 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.67 1.77 (m, 1H), 1.91 2.02 (m, 1H), 2.52 (dqd, J = 8.0, 7.0, 5.8 Hz, 1H), 2.75 (dd, J = 8.8, 7.4 Hz, 2H), 4.19 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 6.99 (s, 1H), 7.27 (s, 1H).
실시예 35D
4-(6-브로모-2,2-디플루오로-2H-1,3-벤조디옥솔-5-일)-2-메틸부탄알
헥산(25 ㎖) 중의 실시예 35C(2.5 g, 6.85 mmol)의 차가운(-78℃) 용액에, 온도를 -70℃ 미만으로 유지시키면서, 1시간에 걸쳐 헥산 중의 디이소부틸알루미늄 하이드라이드의 1.0M 용액(7.19 ㎖, 7.19 mmol)을 적하로 첨가하였다. 이후, 반응 혼합물을 동일한 온도에서 추가 2.5시간 동안 교반하였다. 메탄올(2.5 ㎖)을, 온도를 -70℃ 미만으로 유지시키면서, 반응 혼합물에 적하로 첨가하였다. 이후, 혼합물을 16시간에 걸쳐 주변 온도로 가온되게 하였다. 반응 혼합물을 규조토를 통해 여과시키고, 헥산에 의해 세척하였다. 합한 여과액을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을, 0% 내지 10%의 tert-부틸 메틸 에테르/헵탄에 의해 용리되는, 80 g의 실리카 겔 카트리지를 사용하여 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여, 표제 화합물(0.863 g, 39% 수율)을 얻었다. 1H NMR (501 MHz, CDCl3) δ ppm 1.23 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.62 1.73 (m, 1H), 1.97 2.10 (m, 1H), 2.45 (qd, J = 6.9, 1.8 Hz, 1H), 2.76 2.80 (m, 2H), 7.00 (s, 1H), 7.29 (s, 1H), 9.70 (d, J = 1.7 Hz, 1H).
실시예 35E
2,2-디플루오로-5-메틸-6,7-디하이드로-2H,5H-인데노[5,6-d][1,3]디옥솔-5-카브알데하이드
자기 교반 막대를 가지는 마이크로파 관에 질소 하에 팔라듐(II) 아세테이트(0.030 g, 0.133 mmol), (R)-(+)-2-[2-(디페닐포스피노)페닐]-4-이소프로필-2-옥사졸린(0.099 g, 0.266 mmol) 및 탄산세슘(1.040 g, 3.19 mmol)을 충전하였다. N,N-디메틸포름아미드(5.00 ㎖) 중의 실시예 35D(0.8538 g, 2.66 mmol)의 용액을 반응 혼합물에 첨가하고, 10분 동안 질소의 스트림에 의해 살포하였다. 반응 바이알을 캡핑하고, 혼합물을 80℃에서 43시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 tert-부틸 메틸 에테르에 의해 희석하고, 물에 의해 세척하였다. 유기 추출물을 무수 황산나트륨 위로 건조시키고, 여과시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을, 0% 내지 25%의 tert-부틸 메틸 에테르/헵탄에 의해 용리되는, 40 g의 실리카 겔 카트리지를 사용하여 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여, 표제 화합물(0.489 g, 77% 수율)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.43 (s, 3H), 2.01 (dt, J = 13.1, 8.0 Hz, 1H), 2.59 2.71 (m, 1H), 3.01 (dd, J = 8.3, 6.4 Hz, 2H), 6.85 (s, 1H), 6.98 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 9.56 (s, 1H).
실시예 35F
2,2-디플루오로-5-메틸-6,7-디하이드로-2H,5H-인데노[5,6-d][1,3]디옥솔-5-카복실산
테트라하이드로푸란(10 ㎖) 중의 실시예 35E(0.4814 g, 2.004 mmol)의 용액에 질소 하에 테트라하이드로푸란 중의 2-메틸-2-부텐의 2.0M 용액(30.1 ㎖, 60.1 mmol)을 첨가하고, 이후 물(5 ㎖) 중의 인산이수소나트륨(1.683 g, 14.03 mmol)의 용액을 첨가한 후, 물(5 ㎖) 중의 아염소산나트륨(1.813 g, 20.04 mmol)의 용액을 첨가하였다. 아염소산나트륨을 함유하는 바이알을 물(3 ㎖)에 의해 세척하고, 세척 용액을 반응 혼합물에 첨가하여, 밝은 황색의 용액을 생성시켰다. 반응 혼합물을 주변 온도에서 100분 동안 교반하였다. 반응 혼합물의 색상은 이 기간 동안 밝은 황색으로부터 거의 무색으로 변했다. 반응 혼합물을 tert-부틸 메틸 에테르와 1N NaOH 용액에 분배하였다. 수성 층을 농축 염산에 의해 산성화시키고, 이후 디클로로메탄에 의해 추출하였다. 유기 추출물을 분리하고, 염수에 의해 세척하고, 무수 황산나트륨 위로 건조시키고, 여과시키고, 이후 진공 하에 농축시켜, 표제 화합물(0.412 g, 80% 수율)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.56 (s, 3H), 1.95 - 2.09 (m, 1H), 2.76 (dddd, J = 13.0, 8.4, 4.5, 1.1 Hz, 1H), 2.91 (ddd, J = 15.8, 8.6, 4.5 Hz, 1H), 3.05 (dt, J = 15.9, 7.9 Hz, 1H), 6.90 (s, 1H), 7.04 (s, 1H); MS (ESI-) m/z 255 (M-H)-.
실시예 35G
메틸 3-{(2R,4R)-4-[(2,2-디플루오로-5-메틸-6,7-디하이드로-2H,5H-인데노[5,6-d][1,3]디옥솔-5-카보닐)아미노]-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-일}벤조에이트
N,N-디메틸포름아미드(1.00 ㎖) 중의 실시예 35F의 생성물(0.055 g, 0.216 mmol)의 용액에 N-[(디메틸아미노)-1H-1,2,3-트리아졸로-[4,5-b]피리딘-1-일메틸렌]-N-메틸메탄아미늄 헥사플루오로포스페이트 N-옥사이드(HATU, 0.123 g, 0.324 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 주변 온도에서 15분 동안 교반하였다. 실시예 21C의 생성물(0.069 g, 0.216 mmol)을 반응 혼합물에 첨가한 후, N,N-디이소프로필에틸아민(0.151 ㎖, 0.863 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 주변 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 이후, 반응 혼합물을 tert-부틸 메틸 에테르와 물에 분배하였다. 유기 분획을 분리하고, 무수 황산나트륨 위로 건조시키고, 여과시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을, 15% 내지 70%의 tert-부틸 메틸 에테르/헵탄에 의해 용리되는, 12 g의 실리카 겔 카트리지를 사용하여 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여, 표제 화합물(0.0448 g, 40% 수율)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.56 (s, 3H), 1.86 (dt, J = 13.2, 11.2 Hz, 1H), 2.04 2.20 (m, 1H), 2.49 2.63 (m, 1H), 2.68 (ddd, J = 12.7, 7.8, 4.6 Hz, 1H), 2.84 3.08 (m, 2H), 3.94 (d, J = 0.9 Hz, 3H), 5.26 (dd, J = 11.4, 1.8 Hz, 1H), 5.43 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.53 (td, J = 10.4, 9.8, 6.2 Hz, 1H), 6.88 (s, 1H), 6.90 7.00 (m, 3H), 7.00 7.10 (m, 1H), 7.20 (dddd, J = 8.1, 7.2, 1.8, 0.8 Hz, 1H), 7.48 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.58 7.66 (m, 1H), 8.01 (tt, J = 9.1, 1.5 Hz, 1H), 8.10 (dt, J = 6.9, 1.8 Hz, 1H); MS (ESI-) m/z 520 (M-H)-.
실시예 35H
3-{(2R,4R)-4-[(2,2-디플루오로-5-메틸-6,7-디하이드로-2H,5H-인데노[5,6-d][1,3]디옥솔-5-카보닐)아미노]-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-일}벤조산
실시예 35G의 생성물(0.042 g, 0.081 mmol) 및 칼륨 트리메틸실라놀레이트(0.012 g, 0.097 mmol)를 테트라하이드로푸란(2 ㎖) 중에 용해시키고, 50℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 tert-부틸 메틸 에테르와 물에 분배하였다. 수성 층을 분리하고, 이후 농축 염산 용액에 의해 산성화시켰다. 산성 수성 층을 디클로로메탄에 의해 추출하였다. 유기 상을 분리하고, 염수에 의해 세척하고, 무수 황산나트륨 위로 건조시키고, 여과시키고, 진공 하에 농축시켜, 표제 화합물(0.0298 g, 73% 수율)을 공급하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.19 1.37 (m, 2H), 1.61 (d, J = 16.4 Hz, 3H), 1.87 (dt, J = 13.2, 11.1 Hz, 1H), 2.05 2.26 (m, 1H), 2.54 2.79 (m, 2H), 2.84 3.13 (m, 2H), 5.34 (dd, J = 11.4, 1.8 Hz, 1H), 5.51 (dd, J = 8.9, 4.1 Hz, 1H), 5.60 (tt, J = 13.9, 6.9 Hz, 1H), 6.88 7.12 (m, 5H), 7.17 7.27 (m, 1H), 7.53 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.72 (dt, J = 7.8, 1.5 Hz, 1H), 8.10 (tt, J = 9.0, 1.4 Hz, 1H), 8.20 8.32 (m, 1H); MS (ESI-) m/z 506 (M-H)-.
실시예 36
2'-메틸-5'-[(6-메틸-7,8-디하이드로-2H,6H-인데노[4,5-d][1,3]디옥솔-6-카보닐)아미노][1,1'-비페닐]-3-카복실산
실시예 36A
7,8-디하이드로-2H,6H-인데노[4,5-d][1,3]디옥솔-6-온
무수 N,N-디메틸포름아미드(19 ㎖) 중의 4,5-디하이드록시-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-온(964 ㎎, 5.9 mmol)의 용액에 탄산세슘(2.04 g, 6.25 mmol) 및 브로모클로로메탄(0.39 ㎖, 6 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 145℃에서 1.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 디클로로메탄에 의해 희석하고, 4% 수성 염화리튬 용액에 의해 세척하였다. 수성 분획을 디클로로메탄에 의해 추가로 추출하고, 합한 유기 층을 소수성 프릿을 통해 통과시켰다. 여과액을 감압 하에 농축시켜, 표제 화합물을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.40 (d, J=8.0 Hz, 1H), 6.88 (d, J=8.0 Hz, 1H), 6.10 (s, 2H), 3.08 - 3.04 (m, 2H), 2.72 - 2.68 (m, 2H).
실시예 36B
7,8-디하이드로-2H,6H-인데노[4,5-d][1,3]디옥솔-6-카보니트릴
얼음 욕에 의해 0℃까지 냉각된 1,2-디메톡시에탄(19 ㎖) 중의 실시예 36A(988 ㎎, 5.61 mmol) 및 1-((이소시아노메틸)설포닐)-4-메틸벤젠(1.2 g, 6.2 mmol)의 교반된 현탁액에 대략 10분에 걸쳐 tert-부탄올(7.5 ㎖) 중의 칼륨 tert-부톡사이드(1.26 g, 11.2 mmol)의 따뜻한 용액을 적하로 첨가하였다. 또 다른 15분 동안 냉각에 의해 계속해서 교반하고, 이후 얼음 욕을 제거하였다. 추가 95분 후, 수성 염화암모늄을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트(2x)에 의해 추출하였다. 합한 유기 층을 건조시키고(MgSO4), 여과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을, 이소-헥산 중의 10% 내지 13%의 에틸 아세테이트에 의해 용리되는, Biotage® SNAP 50 g의 실리카 칼럼을 사용하여 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여, 표제 화합물을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 6.90 (d, J=7.9 Hz, 1H), 6.74 (d, J=7.9 Hz, 1H), 5.97 (s, 2H), 4.04 (dd, J=8.0, 8.0 Hz, 1H), 3.06 (ddd, J=4.5, 8.6, 16.1 Hz, 1H), 2.92 - 2.83 (m, 1H), 2.63 - 2.54 (m, 1H), 2.40 (ddd, J=7.9, 12.8, 16.3 Hz, 1H).
실시예 36C
6-메틸-7,8-디하이드로-2H,6H-인데노[4,5-d][1,3]디옥솔-6-카보니트릴
아세톤-드라이 아이스 욕에 의해 -60℃까지 냉각된 무수 테트라하이드로푸란(5 ㎖) 중의 실시예 36B의 교반된 용액에 헥산 중의 n-부틸리튬(1.2 ㎖, 3.1 mmol, 2.5M)의 용액을 첨가하였다. 용액을 추가 5분 동안 -60℃에서 교반하고, 이후 아세톤-드라이 아이스 욕을 0℃에서 얼음 욕에 대해 바꾸고, 메틸 요오다이드(0.196 ㎖, 3.1 mmol)를 첨가하였다. 생성된 용액을 17시간에 걸쳐 실온으로 가온되게 정치시켰다. 수성 1N 염산을 첨가하고, 혼합물을 디에틸 에테르(2x)에 의해 추출하였다. 합한 유기 층을 건조시키고(MgSO4), 여과시키고, 감압 하에 농축시켜, 표제 화합물을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 6.85 (d, J=7.9 Hz, 1H), 6.75 (d, J=7.9 Hz, 1H), 5.97 (s, 2H), 3.06 - 2.88 (m, 2H), 2.72 - 2.64 (m, 1H), 2.21 - 2.14 (m, 1H), 1.63 (s, 3H).
실시예 36D
6-메틸-7,8-디하이드로-2H,6H-인데노[4,5-d][1,3]디옥솔-6-카복실산
메탄올(3 ㎖) 중의 실시예 36C 및 4N 수산화나트륨 용액(3 ㎖, 12 mmol)의 현탁액을 80℃에서 19시간 동안 교반하였다. 물 및 디클로로메탄을 반응 혼합물에 첨가하고, 상을 분리하였다. 수성 상을 pH 1 내지 2로 산성화시키고, 디클로로메탄(2x)에 의해 추출하였다. 합한 유기 층을 소수성 프릿을 통해 통과시키고, 여과액을 감압 하에 농축시켜, 표제 화합물을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 6.79 (d, J=8.0 Hz, 1H), 6.69 (d, J=8.0 Hz, 1H), 5.94 (dd, J=1.4, 6.6 Hz, 2H), 3.05 - 2.84 (m, 2H), 2.78 - 2.71 (m, 1H), 2.02 - 1.94 (m, 1H), 1.55 (s, 3H).
실시예 36E
tert-부틸 5'-아미노-2'-메틸[1,1'-비페닐]-3-카복실레이트
1,4-디옥산(110 ㎖) 및 물(30 ㎖) 중의 4-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)아닐린(5.00 g, 19.8 mmol) 및 tert-부틸 3-브로모벤조에이트(5.08 g, 19.8 mmol)의 혼합물을 N2 흐름 하에 40분 동안 탈기시켰다. 탄산칼륨(13.7 g, 99 mmol) 및 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)디클로라이드 디클로로메탄 복합체(816 ㎎, 1.00 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 80℃에서 7시간 동안 교반하였다. 이후, 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 이것을 에틸 아세테이트(2x)에 의해 추출하였다. 합한 유기 층을 건조시키고(MgSO4), 여과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을, 이소-헥산 중의 10% 내지 25%의 에틸 아세테이트에 의해 용리되는, Biotage® SNAP 340 g의 실리카 칼럼을 사용하여 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여, 표제 화합물을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.97 - 7.93 (m, 2H), 7.49 - 7.41 (m, 2H), 7.06 (d, J=8.0 Hz, 1H), 6.64 (dd, J=2.4, 8.0 Hz, 1H), 6.60 (d, J=2.4 Hz, 1H), 3.60 (broad s, 2H), 2.14 (s, 3H), 1.60 (s, 9H).
실시예 36F
2'-메틸-5'-[(6-메틸-7,8-디하이드로-2H,6H-인데노[4,5-d][1,3]디옥솔-6-카보닐)아미노][1,1'-비페닐]-3-카복실산
디클로로메탄(2.2 ㎖) 중의 실시예 36D(72 ㎎, 0.33 mmol) 및 실시예 36E(93 ㎎, 0.33 mmol)의 용액에 N,N-디이소프로필에틸아민(0.174 ㎖, 1 mmol) 및 N-[(디메틸아미노)-1H-1,2,3-트리아졸로-[4,5-b]피리딘-1-일메틸렌]-N-메틸메탄아미늄 헥사플루오로포스페이트 N-옥사이드(188 ㎎, 0.5 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 40℃에서 17시간 동안 교반하였다. 디클로로메탄 및 포화 중탄산나트륨 수용액을 첨가하고, 상을 분리하였다. 수성 상을 디클로로메탄(2x)에 의해 추출하였다. 합한 유기 층을 소수성 프릿을 통해 통과시키고, 여과액을 감압 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 디클로로메탄(1.5 ㎖) 및 트리플루오로아세트산(1.5 ㎖) 중에 용해시키고, 생성된 혼합물을 2시간 동안 교반한 후, 혼합물을 농축시켰다. 생성된 잔류물을, 28분의 전체 실행 시간에 의해 20 ㎖/분의 유속에서 0.1% 수성 포름산 중의 약 20% 내지 80%의 아세토니트릴의 구배를 이용하여 용리되는, Waters Sunfire® C18 칼럼(150 x 19 ㎜ 내경, 10 ㎛)을 사용하여 역상 HPLC에 의해 정제하여, 표제 화합물을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 13.10 (broad s, 1H), 9.11 (s, 1H), 7.96 - 7.92 (m, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.60 - 7.56 (m, 3H), 7.49 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.22 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.86 (d, J=7.9 Hz, 1H), 6.76 (d, J=7.9 Hz, 1H), 5.98 (d, J=2.3 Hz, 2H), 2.94 - 2.79 (m, 2H), 2.77 - 2.70 (m, 1H), 2.17 (s, 3H), 1.98 (ddd, J=6.4, 8.0, 12.5 Hz, 1H), 1.51 (s, 3H); MS (ESI+) m/z 430 (M+H)+.
실시예 37
2'-메틸-5'-{[(6R)-6-메틸-7,8-디하이드로-2H,6H-인데노[4,5-d][1,3]디옥솔-6-카보닐]아미노}[1,1'-비페닐]-3-카복실산
실시예 36F(70 ㎎, 0.163 mmol)를 에탄올(12 ㎖) 중에 용해시키고, 스태커(stacker) 5 ㎖의 루프를 사용하여 초임계 유체 크로마토그래피에 의해 크로마토그래피하였다. 100 ㎖/분의 유속, 120 bar 및 40℃에서 CO2 중에 15%의 에탄올(0.1% 디에틸아민)에 의해 용리되는, YMC 키랄 아밀로스-C 칼럼(21 x 250 ㎜, 5 마이크론)을 사용하여 47회 주입을 수행하여, 부분 디에틸아민 염으로서 표제 화합물을 함유한 제1 용리하는 분획을 생성시켰다. 키랄성은 임의로 배정되었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 9.10 (broad s, 1H), 7.91 - 7.89 (m, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.56 (dd, J=2.3, 8.3 Hz, 1H), 7.48 - 7.45 (m, 3H), 7.20 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.87 (d, J=7.9 Hz, 1H), 6.76 (d, J=7.9 Hz, 1H), 5.98 (d, J=2.4 Hz, 2H), 2.89 - 2.82 (m, 3.5H), 2.80 - 2.67 (m, 2H), 2.17 (s, 3H), 1.98 (ddd, J=6.3, 8.1, 12.6 Hz, 1H), 1.51 (s, 3H), 1.15 (t, J=7.3 Hz, 4.5H); MS (ESI) m/z 430 (M+H)+.
실시예 38
2'-메틸-5'-{[(6S)-6-메틸-7,8-디하이드로-2H,6H-인데노[4,5-d][1,3]디옥솔-6-카보닐]아미노}[1,1'-비페닐]-3-카복실산
실시예 36F(70 ㎎, 0.163 mmol)를 에탄올(12 ㎖) 중에 용해시키고, 스태커 5 ㎖의 루프를 사용하여 초임계 유체 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 100 ㎖/분의 유속, 120 bar 및 40℃에서 CO2 중에 15%의 에탄올(0.1% 디에틸아민)에 의해 용리되는, YMC 키랄 아밀로스-C 칼럼(21 x 250 ㎜, 5 마이크론)을 사용하여 47회 주입을 수행하여, 부분 디에틸아민 염으로서 표제 화합물을 함유한 제2 용리하는 분획을 생성시켰다. 키랄성은 임의로 배정되었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 9.10 (broad s, 1H), 7.91 - 7.89 (m, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.56 (dd, J=2.3, 8.3 Hz, 1H), 7.48 - 7.45 (m, 3H), 7.20 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.87 (d, J=7.9 Hz, 1H), 6.76 (d, J=7.9 Hz, 1H), 5.98 (d, J=2.4 Hz, 2H), 2.89 - 2.82 (m, 3.5H), 2.80 - 2.67 (m, 2H), 2.17 (s, 3H), 1.98 (ddd, J=6.3, 8.1, 12.6 Hz, 1H), 1.51 (s, 3H), 1.15 (t, J=7.3 Hz, 4.5H); MS (ESI) m/z 430 (M+H)+.
실시예 39
4-{(2R,4R)-4-[(2,2-디플루오로-6-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-e][1,3]벤조디옥솔-6-카보닐)아미노]-7-메톡시-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-일}벤조산
실시예 39A
2,2-디플루오로-2H-1,3-벤조디옥솔-4-올
테트라하이드로푸란(4 ㎖) 중의 2,2-디플루오로-1,3-벤조디옥솔(0.230 ㎖, 2.53 mmol)의 용액을 -70℃ 미만까지 냉각시키고, sec-부틸리튬(1.988 ㎖, 2.78 mmol)을 -68℃ 미만에서 적하로 첨가하였다. 2시간 후, 트리메틸 보레이트(0.339 ㎖, 3.04 mmol)를 -65℃ 미만(발열, 적하식 첨가)에서 첨가하고, 이후 혼합물을 주변 온도로 가온시켰다. 과산화수소(0.503 ㎖, 5.06 mmol) 및 수산화나트륨(101 ㎎, 2.53 mmol)을 첨가하고, 20분 후, 반응 온도는 추가 25분 동안 50℃까지 상승했다. 물(2 ㎖)을 첨가하여 균일한 이상성 혼합물을 얻었다. 혼합물을 tert-부틸 메틸 에테르(3 x 20 ㎖) 및 에틸 아세테이트(2 x 20 ㎖)에 의해 추출하였다. 합한 유기 분획을 2N NaOH(3 x 10 ㎖)에 의해 추출하였다. 합한 수성 분획을 2N HCl(40 ㎖)에 의해 산성화시키고, tert-부틸 메틸 에테르(150 ㎖)에 의해 추출하였다. 이 유기 상을 이전의 유기 분획과 합하고, 합한 분획을 건조시키고(Na2SO4), 농축시켰다. 잔류물을, 0% 내지 50%의 tert-부틸 메틸 에테르/헵탄에 의해 용리되는, 실리카 겔에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여, 표제 화합물(364 ㎎, 2.091 mmol, 83% 수율)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 6.93 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 6.67 (m, 2H), 5.84 (br s, 1H).
실시예 39B
2,2-디플루오로-5,7-디요오도-2H-1,3-벤조디옥솔-4-올
메탄올(3.6 ㎖) 중의 실시예 39A(359 ㎎, 2.062 mmol)의 용액을 5℃ 미만까지 냉각시키고, N,N 디이소프로필에틸아민(0.396 ㎖, 2.268 mmol) 및 요오드 모노클로라이드(0.103 ㎖, 2.062 mmol)를 첨가하였다(5℃ 미만까지 적하로). 30분 후, 반응물을 포화 수성 Na2S2O3(10 ㎖)에 의해 급냉시키고, 혼합물을 물(10 ㎖)과 tert-부틸 메틸 에테르(30 ㎖)에 분배하였다. 유기 층을 염수(5 ㎖)에 의해 세척하고, Na2SO4 위로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 잔류물을, 0% 내지 20%의 tert-부틸 메틸 에테르/헵탄에 의해 용리되는, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에서 정제하여, 표제 화합물(355 ㎎, 0.834 mmol, 40% 수율)을 얻었다. 1H NMR (501 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 11.55 (s, 1H), 7.81 (s, 1H).
실시예 39C
2,2-디플루오로-5-요오도-2H-1,3-벤조디옥솔-4-올
테트라하이드로푸란(3.4 ㎖) 중의 실시예 39B(342 ㎎, 0.803 mmol)의 용액을 10℃까지 냉각시키고, 수소화나트륨(32.1 ㎎, 60 중량%, 0.803 mmol)을 20℃ 미만에서 첨가하였다. 5분 후, 반응 혼합물을 -75℃ 미만까지 추가로 냉각시키고, n-부틸리튬(0.321 ㎖, 2.5M, 0.803 mmol)을 첨가하였다. 메탄올(1 ㎖)을 10분 후 -65℃ 미만에서 첨가하고, 이후 포화 수성 NH4Cl(10 ㎖)을 첨가하였다. 혼합물을 tert-부틸 메틸 에테르(20 ㎖)에 의해 추출하였다. 유기 층을 염수(5 ㎖)에 의해 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과시키고, 농축시켰다. 잔류물을, 0% 내지 20%의 tert-부틸 메틸 에테르/헵탄에 의해 용리되는, 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여, 표제 화합물(178 ㎎, 0.593 mmol, 74% 수율)을 얻었다. 1H NMR (501 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 11.33 (s, 1H), 7.54 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 8.4 Hz, 1H).
실시예 39D
에틸 2-{[(2,2-디플루오로-5-요오도-2H-1,3-벤조디옥솔-4-일)옥시]메틸}프로프-2-엔오에이트
아세토니트릴(4 ㎖) 중의 실시예 39C(404 ㎎, 1.597 mmol)의 용액을 주변 온도에서 교반하고, 탄산세슘(780 ㎎, 2.395 mmol) 및 에틸-2-(브로모메틸)아크릴레이트(0.265 ㎖, 1.916 mmol)를 첨가하였다(26℃까지 발열). 20분 후, 혼합물을 tert-부틸 메틸 에테르(30 ㎖)와 물(10 ㎖)에 분배하였다. 유기 분획을 염수(5 ㎖)에 의해 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과시키고, 농축시켰다. 잔류물을, 0% 내지 10%의 tert-부틸 메틸 에테르/헵탄)에 의해 용리되는, 실리카 겔에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여, 표제 화합물(468 ㎎, 1.282 mmol, 80% 수율)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.26 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.66 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.43 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 6.08 (q, J = 1.5 Hz, 1H), 5.05 (t, J = 1.4 Hz, 2H), 4.27 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.31 (t, J = 7.1 Hz, 3H).
실시예 39E
에틸 2,2-디플루오로-6-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-e][1,3]벤조디옥솔-6-카복실레이트
에틸 2-(((2,2-디플루오로-5-요오도벤조[d][1,3]디옥솔-4-일)옥시)메틸)아크릴레이트(181 ㎎, 0.439 mmol), 아세토니트릴(4.6 ㎖), 트리부틸아민(0.230 ㎖, 0.966 mmol) 및 포름산(0.019 ㎖, 0.483 mmol)의 용액을 질소 살포에 의해 실온에서 10분 동안 교반하였다. 팔라듐(II) 아세테이트(9.86 ㎎, 0.044 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 70℃에서 24시간 동안 가열하고, 이후 60시간 동안 실온으로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 농축시키고, 실리카 겔 크로마토그래피(0% 내지 10%의 tert-부틸 메틸 에테르/헵탄)에 의해 정제하여, 표제 화합물(42.2 ㎎, 0.147 mmol, 34% 수율)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7.02 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.62 (dd, J = 8.2, 1.1 Hz, 1H), 5.21 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.39 (dd, J = 9.1, 1.1 Hz, 1H), 4.20 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.62 (s, 3H), 1.31 - 1.18 (m, 3H).
실시예 39F
2,2-디플루오로-6-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-e][1,3]벤조디옥솔-6-카복실산
실시예 39E의 생성물(40.3 ㎎, 0.141 mmol) 및 칼륨 트리메틸실라놀레이트(41.2 ㎎, 90% 순도, 0.289 mmol)를 테트라하이드로푸란(1 ㎖) 중에 용해시키고, 혼합물을 주변 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 Phenomenex® Luna® C8(2) 5 ㎛ 100Å AXIA™ 칼럼(30 ㎜ x 75 ㎜)에서 역상 분취용 HPLC에 의해 정제하였다. 아세토니트릴(A) 및 물 중의 0.1% 트리플루오로아세트산(B)의 구배가 50 ㎖/분(0분 내지 0.5분 10% A, 0.5분 내지 7.0분 선형 구배 10% 내지 95% A, 7.0분 내지 10.0분 95% A, 10.0분 내지 12.0분 선형 구배 95% 내지 10% A)의 유속으로 이용되어, 표제 화합물(28.0 ㎎, 58%)을 생성시켰다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 13.08 (s, 1H), 7.15 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.12 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 4.48 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 1.55 (s, 3H); MS (ESI-) m/z 257 (M-H)-.
실시예 39G
메틸 4-{(2R,4R)-4-[(2,2-디플루오로-6-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-e][1,3]벤조디옥솔-6-카보닐)아미노]-7-메톡시-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-일}벤조에이트
실시예 39F로부터의 생성물(21.4 ㎎, 0.083 mmol), 실시예 15C로부터의 생성물(36.0 ㎎, 0.103 mmol) 및 N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드(32.8 ㎎, 0.171 mmol)를 N,N-디메틸포름아미드(0.5 ㎖) 및 피리딘(0.5 ㎖) 중에 용해시켰다. 반응 혼합물을 60℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 Phenomenex® Luna® C8(2) 5 ㎛ 100Å AXIA™ 칼럼(30 ㎜ x 75 ㎜)에서 역상 분취용 HPLC에 의해 정제하였다. 아세토니트릴(A) 및 물 중의 0.1% 트리플루오로아세트산(B)의 구배가 50 ㎖/분(0분 내지 0.5분 10% A, 0.5분 내지 7.0분 선형 구배 10% 내지 95% A, 7.0분 내지 10.0분 95% A, 10.0분 내지 12.0분 선형 구배 95% 내지 10% A)의 유속으로 이용되어, 표제 화합물(26.2 ㎎, 57%)을 생성시켰다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.10 - 7.95 (m, 3H), 7.60 (dd, J = 8.1, 5.7 Hz, 2H), 7.21 (dd, J = 15.0, 8.2 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 8.5 Hz, 0.5H), 6.92 (dd, J = 15.2, 8.2 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 8.5 Hz, 0.5H), 6.58 - 6.43 (m, 2H), 5.47 - 5.28 (m, 2H), 5.19 (dd, J = 8.9, 4.0 Hz, 1H), 4.48 (dd, J = 8.9, 2.1 Hz, 1H), 3.87 (d, J = 1.2 Hz, 3H), 3.71 (d, J = 2.2 Hz, 3H), 2.26 - 1.97 (m, 2H), 1.59 (d, J = 7.9 Hz, 3H); MS (ESI-) m/z 552.1 (M-H)-.
실시예 39H
4-{(2R,4R)-4-[(2,2-디플루오로-6-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-e][1,3]벤조디옥솔-6-카보닐)아미노]-7-메톡시-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-일}벤조산
실시예 39G의 생성물(22.9 ㎎, 0.041 mmol) 및 칼륨 트리메틸실라놀레이트(34.5 ㎎, 90% 순도, 0.242 mmol)를 테트라하이드로푸란(1 ㎖) 중에 용해시키고, 주변 온도에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 Phenomenex® Luna® C8(2) 5 ㎛ 100Å AXIA™ 칼럼(30 ㎜ x 75 ㎜)에서 역상 분취용 HPLC에 의해 정제하였다. 아세토니트릴(A) 및 물 중의 0.1% 트리플루오로아세트산(B)의 구배가 50 ㎖/분(0분 내지 0.5분 10% A, 0.5분 내지 7.0분 선형 구배 10% 내지 95% A, 7.0분 내지 10.0분 95% A, 10.0분 내지 12.0분 선형 구배 95% 내지 10% A)의 유속으로 이용되어, 표제 화합물(16.1 ㎎, 72%)을 생성시켰다. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ ppm 12.96 (s, 1H), 8.06 (dd, J = 8.8, 5.1 Hz, 1H), 7.99 (dd, J = 8.3, 3.5 Hz, 2H), 7.57 (dd, J = 8.1, 5.5 Hz, 2H), 7.22 (dd, J = 15.3, 8.2 Hz, 1H), 7.04 - 6.76 (m, 2H), 6.57 - 6.43 (m, 2H), 5.46 - 5.28 (m, 2H), 5.19 (dd, J = 9.0, 4.9 Hz, 1H), 4.48 (dd, J = 9.0, 2.0 Hz, 1H), 3.71 (d, J = 2.3 Hz, 3H), 2.27 - 1.93 (m, 2H), 1.60 (d, J = 8.0 Hz, 3H); MS (ESI-) m/z 538.1 (M-H)-.
실시예 40
메틸 3-{3-사이클로프로필-5-[(2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카보닐)아미노]-6-옥소피리다진-1(6H)-일}벤조에이트
실시예 1E의 생성물(50.9 ㎎, 0.197 mmol)을 디클로로메탄(1 ㎖) 중에 용해시켰다. 옥살릴 클로라이드(80 ㎕) 및 N,N-디메틸포름아미드(25 ㎕)를 첨가하고, 이것은 반응 혼합물을 버블링시켰다. 반응 혼합물을 주변 온도에서 1시간 동안 교반하고, 이후 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄(1 ㎖) 중에 용해시키고, 2회 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄(1 ㎖) 및 피리딘(0.5 ㎖) 중에 용해시켰다. 실시예 28C의 생성물(54.9 ㎎, 0.192 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 60℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 70 ㎖/분의 유속으로 12분에 걸쳐 10mM 수성 암모늄 아세테이트 중의 10% 내지 100%의 아세토니트릴의 구배를 이용하여, Waters Nova-Pak® HR C18 6 ㎛ 60Å Prep-Pak® 카트리지 칼럼(40 ㎜ x 100 ㎜)에서 역상 분취용 HPLC에 의해 정제하여, 표제 화합물(73.7 ㎎, 73%)을 생성시켰다. 1H NMR (501 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.98 (s, 1H), 8.14 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 7.99 (dt, J = 7.8, 1.4 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.84 (ddd, J = 8.6, 2.2, 1.1 Hz, 1H), 7.68 - 7.62 (m, 2H), 7.16 (s, 1H), 5.00 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 4.45 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 2.04 (tt, J = 8.3, 4.9 Hz, 1H), 1.67 (s, 3H), 1.01 - 0.89 (m, 2H), 0.80 (ddd, J = 6.4, 5.0, 3.5 Hz, 2H); MS (ESI+) m/z 526 (M+H)+.
실시예 41
(7S)-N-(2-{[(4R)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일]메틸}-3-옥소-6-페닐-2,3-디하이드로피리다진-4-일)-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카복스아미드
0.5 ㎖의 CH2Cl2 중의 실시예 3A로부터의 생성물(0.052 g, 0.2 mmol)을 DMF(0.025 ㎖, 0.320 mmol)에 의해, 이어서 매우 느린 적하 방식으로 옥살릴 클로라이드(0.077 ㎖, 0.880 mmol)에 의해 처리하였다. 첨가가 완료된 후, 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 이후 진공 하에 농축시켰다. 과량의 옥살릴 클로라이드를 CH2Cl2(3 x 0.5 ㎖)에 의해 추적하고, 이후 잔류물을 0.5 ㎖의 CH2Cl2 중에 채우고, 피리딘(0.485 ㎖, 6.00 mmol) 및 실시예 24F로부터의 생성물(0.060 g, 0.200 mmol)에 의해 처리하였다. 이후, 반응 혼합물을 60℃에서 밤새 가열하였다. 이 시간 후, 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 70 ㎖/분의 유속으로 12분에 걸쳐 10mM 수성 암모늄 아세테이트 중의 10% 내지 100%의 아세토니트릴의 구배를 이용하여, Waters Nova-Pak® HR C18 6 ㎛ 60Å Prep-Pak® 카트리지 칼럼(40 ㎜ x 100 ㎜)에서 역상 분취용 HPLC에 의해 정제하여, 표제 화합물(0.002, g, 2% 수율)을 생성시켰다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.05 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 7.86 - 7.75 (m, 2H), 7.67 (s, 1H), 7.59 - 7.41 (m, 3H), 7.18 (s, 1H), 5.02 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 4.58 - 4.34 (m, 3H), 4.14 (dd, J = 13.2, 5.8 Hz, 1H), 4.05 (dd, J = 8.6, 6.1 Hz, 1H), 3.87 (dd, J = 8.6, 5.1 Hz, 1H), 1.70 (s, 3H), 1.34 (s, 3H), 1.24 (s, 3H). MS (ESI-) m/z 540.1 (M-H)-.
실시예 42
4-[(2R,4R)-7-메톡시-4-{[(6S)-6-메틸-7,8-디하이드로-2H,6H-인데노[4,5-d][1,3]디옥솔-6-카보닐]아미노}-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-일]벤조산
실시예 42A
(6S)-6-메틸-7,8-디하이드로-2H,6H-인데노[4,5-d][1,3]디옥솔-6-카복실산
실시예 36D(235 ㎎, 1.06 mmol)를 메탄올(3 ㎖) 중에 용해시키고, 초임계 유체 크로마토그래피에 의해 크로마토그래피하였다. 120 bar에서 및 40℃에서 100 ㎖/분의 유속에서 CO2 중의 15% 메탄올에 의해 용리되는, YMC 아밀로스-C 칼럼(21 x 250 ㎜, 5 마이크론)을 사용하여 12회 주입을 수행하여, 표제 화합물을 함유하는 제2 용리하는 분획을 생성시켰다. 화합물의 입체화학은 X선 분석에 의해 확인되었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 6.79 (d, J=7.9 Hz, 1H), 6.69 (d, J=8.0 Hz, 1H), 5.94 (dd, J=1.5, 6.5 Hz, 2H), 3.05 - 2.84 (m, 2H), 2.78 - 2.70 (m, 1H), 2.02 - 1.94 (m, 1H), 1.53 (s, 3H); 89.2% 순도, 100% ee.
실시예 42B
메틸 4-[(2R,4R)-7-메톡시-4-{[(6S)-6-메틸-7,8-디하이드로-2H,6H-인데노[4,5-d][1,3]디옥솔-6-카보닐]아미노}-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-일]벤조에이트
실시예 42A로부터의 생성물(13.8 ㎎, 0.063 mmol), 실시예 15C로부터의 생성물(27.7 ㎎, 0.079 mmol) 및 N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드(37.1 ㎎, 0.194 mmol)를 N,N-디메틸포름아미드(0.5 ㎖) 및 피리딘(0.5 ㎖) 중에 용해시켰다. 반응 혼합물을 60℃에서 17시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 Phenomenex® Luna® C8(2) 5 ㎛ 100Å AXIA™ 칼럼(30 ㎜ x 75 ㎜)에서 역상 분취용 HPLC에 의해 정제하였다. 아세토니트릴(A) 및 물 중의 0.1% 트리플루오로아세트산(B)의 구배가 50 ㎖/분(0분 내지 0.5분 10% A, 0.5분 내지 7.0분 선형 구배 10% 내지 95% A, 7.0분 내지 10.0분 95% A, 10.0분 내지 12.0분 선형 구배 95% 내지 10% A)의 유속으로 이용되어, 표제 화합물(26.2 ㎎, 57%)을 생성시켰다. 1H NMR (501 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.04 - 7.96 (m, 2H), 7.61 - 7.57 (m, 2H), 7.53 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.96 (dd, J = 8.5, 1.1 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.52 (dd, J = 8.6, 2.5 Hz, 1H), 6.45 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 5.95 (q, J = 1.1 Hz, 2H), 5.44 - 5.27 (m, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.70 (s, 3H), 2.90 - 2.73 (m, 2H), 2.69 - 2.58 (m, 1H), 2.12 - 2.00 (m, 2H), 1.96 - 1.86 (m, 1H), 1.44 (s, 3H). MS (ESI+) m/z 516 (M+H)+.
실시예 42C
4-[(2R,4R)-7-메톡시-4-{[(6S)-6-메틸-7,8-디하이드로-2H,6H-인데노[4,5-d][1,3]디옥솔-6-카보닐]아미노}-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-일]벤조산
실시예 42B의 생성물(18.3 ㎎, 0.035 mmol) 및 칼륨 트리메틸실라놀레이트(17.5 ㎎, 90% 순도, 0.123 mmol)를 테트라하이드로푸란(1 ㎖) 중에 용해시키고, 주변 온도에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 Phenomenex® Luna® C8(2) 5 ㎛ 100Å AXIA™ 칼럼(30 ㎜ x 75 ㎜)에서 역상 분취용 HPLC에 의해 정제하였다. 아세토니트릴(A) 및 물 중의 0.1% 트리플루오로아세트산(B)의 구배가 50 ㎖/분(0분 내지 0.5분 10% A, 0.5분 내지 7.0분 선형 구배 10% 내지 95% A, 7.0분 내지 10.0분 95% A, 10.0분 내지 12.0분 선형 구배 95% 내지 10% A)의 유속으로 이용되어, 표제 화합물(16.1 ㎎, 72%)을 생성시켰다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.95 (s, 1H), 8.00 - 7.93 (m, 2H), 7.59 - 7.50 (m, 3H), 6.96 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.52 (dd, J = 8.6, 2.6 Hz, 1H), 6.44 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 5.95 (s, 2H), 5.41 - 5.26 (m, 2H), 3.70 (s, 3H), 2.92 - 2.73 (m, 2H), 2.65 (ddd, J = 13.3, 8.3, 5.3 Hz, 1H), 2.13 - 1.99 (m, 2H), 1.91 (ddd, J = 12.6, 8.2, 6.6 Hz, 1H), 1.44 (s, 3H).); MS (ESI-) m/z 501 (M-H)-.
실시예 43
4-[(2R,4S,6R)-4-{[(7R)-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카보닐]아미노}-6-메틸옥산-2-일]벤조산
및
4-[(2S,4R,6S)-4-{[(7R)-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카보닐]아미노}-6-메틸옥산-2-일]벤조산
실시예 43A
rac-메틸 4-[(2R,6R)-6-메틸-4-옥소옥산-2-일]벤조에이트
-72℃(내부)에서 톨루엔(100 ㎖) 중의 메틸 4-포밀벤조에이트(7.27 g, 44.3 mmol)의 용액에 붕소 트리플루오라이드 디에틸 에테레이트(1.112 ㎖, 8.85 mmol)를 첨가하였다. 15분 후, (E)-트리메틸 (펜타-1,3-디엔-2-일옥시)실란(6.92 g, 44.3 mmol)을 5분 미만에 적하로 첨가하였다. -65℃(내부)에서 계속해서 교반하였다. 반응물을 천천히 실온으로 가온되게 하고, 밤새 교반하였다. 이 혼합물에 1M HCl(20 ㎖)을 첨가하고, 36시간 동안 격렬히 교반하였다. 층을 에틸 아세테이트와 물에 분배하였다. 유기 상을 염수에 의해 세척하고, MgSO4 위로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 이후, 잔류물을 테트라하이드로푸란(50 ㎖) 중에 채우고, THF 중의 테트라부틸 암모늄 플루오라이드(1M, 20 ㎖, 20 mmol)에 의해 처리하였다. 2시간 후, 반응을 완료하였다. 반응 혼합물을 에테르와 1M HCl에 분배하였다. 유기 상을 순차적으로 포화 NaHCO3 및 염수에 의해 세척하고, MgSO4 위로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 잔류물을, 에테르/CH2Cl2에 의해 용리되는, 크로마토그래피에 의해 정제하여, 생성물(10.99 g, 90%)을 생성시켰다. 1H NMR (501 MHz, C6D6) δ 8.16 - 8.10 (m, 2H), 7.13 - 7.08 (m, 2H), 4.11 (dd, J = 11.8, 2.7 Hz, 1H), 3.50 (s, 3H), 3.28 (ddd, J = 11.7, 6.0, 2.5 Hz, 1H), 2.32 (ddd, J = 14.3, 2.7, 2.0 Hz, 1H), 2.09 (dt, J = 14.3, 2.2 Hz, 1H), 1.97 (ddd, J = 14.3, 11.8, 0.9 Hz, 1H), 1.85 - 1.71 (m, 1H), 1.00 (d, J = 6.1 Hz, 3H). MS (ESI+) m/z = 266 (M+NH4)+.
실시예 43B
rac-메틸 4-[(2R,4S,6R)-4-아미노-6-메틸옥산-2-일]벤조에이트
실온에서 CH2Cl2(50 ㎖) 및 메탄올(50 ㎖) 중의 실시예 43A의 생성물(6.0 g, 19.33 mmol) 및 O-메틸하이드록실아민 하이드로클로라이드(4.84 g, 58.0 mmol)에 아세트산(3.41 ㎖, 58.0 mmol)을 첨가하고, 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 포화 NaHCO3과 CH2Cl2에 분배하였다. 유기 상을 건조시키고(Na2SO4), 여과시키고, 농축시켰다. 잔류물을 아세트산(55 ㎖) 중에 용해시키고, 250 ㎖의 스테인리스 강 압력 병에서 이것에 습식 5% Pt/C(0.80g, 1.685 mmol)를 첨가하고, 30 psi의 수소에서 실온에서 16시간 동안 진탕시켰다. 더 많은 습식 5% Pt/C(0.8 g, 1.685 mmol)를 첨가하고, 수소첨가를 16시간 동안 계속하였다. 더 많은 습식 5% Pt/C(0.8 g, 1.685 mmol)를 첨가하고, 수소첨가를 또 다른 32시간 동안 계속하였다. 용매를 감압 하에 제거하였다. 미정제 생성물(4g)을 tert-부틸 메틸 에테르(10 ㎖) 중에 용해시키고, 디옥산 중의 4M HCl(8 ㎖)을 천천히 첨가하였다. 침전된 백색의 고체를 여과로 수집하고, 건조시켜, HCl 염(1.6 g, 29%)으로서 표제 화합물을 생성시켰다. MS (ESI+) m/z = 250 (M+H)+.
실시예 43C
메틸 4-[(2R,4S,6R)-4-{[(7R)-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카보닐]아미노}-6-메틸옥산-2-일]벤조에이트
및
메틸 4-[(2S,4R,6S)-4-{[(7R)-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카보닐]아미노}-6-메틸옥산-2-일]벤조에이트
N,N-디메틸포름아미드(2 ㎖) 중의 실시예 3B(50 ㎎, 0.194 mmol)에 HATU(110 ㎎, 0.291 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 10분 동안 교반하고, 이후 실시예 43B의 생성물(55.3 ㎎, 0.194 mmol)을 첨가한 후, N-에틸-N-이소프로필프로판-2-아민(0.135 ㎖, 0.775 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 35℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 후처리 없이 24 g의 실리카 겔 카트리지에 바로 로딩하고, 5% 내지 40%의 구배로 헵탄 중의 에틸 아세테이트에 의해 용리되는, 크로마토그래피에 의해 정제하여, 표제 화합물(70 ㎎, 0.143 mmol, 73.8% 수율)을 생성시켰다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.03 - 7.93 (m, 2H), 7.46 - 7.34 (m, 2H), 6.83 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 6.62 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 5.34 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.81 (dd, J = 15.9, 9.2 Hz, 1H), 4.50 (dt, J = 11.3, 2.5 Hz, 1H), 4.29 (dd, J = 9.2, 5.5 Hz, 1H), 4.15(tdt, J = 12.2, 8.4, 4.4 Hz, 1H), 3.90 (d, J = 2.4 Hz, 3H), 3.71 (tdd, J = 10.1, 5.4, 3.1 Hz, 1H), 2.12 (dddd, J = 13.8, 12.0, 5.8, 3.8 Hz, 1H), 1.95 (dtd, J = 11.9, 4.2, 1.9 Hz, 1H), 1.58 (d, J = 5.5 Hz, 3H), 1.33 - 1.24 (m, 3H), 1.22 - 0.98 (m, 2H). MS (ESI-): m/z = 488 (M-H)-.
실시예 43D
4-[(2R,4S,6R)-4-{[(7R)-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카보닐]아미노}-6-메틸옥산-2-일]벤조산
및
4-[(2S,4R,6S)-4-{[(7R)-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카보닐]아미노}-6-메틸옥산-2-일]벤조산
메탄올(1 ㎖) 중의 실시예 43C(55 ㎎, 0.112 mmol)에 물(0.3 ㎖) 중의 수산화리튬(16.15 ㎎, 0.674 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 용매를 진공 하에 제거하고, 물(2 ㎖)을 첨가하였다. pH를 2N HCl의 첨가에 의해 1 내지 2로 조정하였다. 침전된 백색의 고체를 여과로 수집하고, 오븐에서 건조시켜, 표제 화합물(41 ㎎, 0.086 mmol, 77% 수율)이 되었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.16 - 7.99 (m, 2H), 7.52 - 7.33 (m, 2H), 6.84 (d, J = 14.1 Hz, 1H), 6.63 (d, J = 6.0 Hz, 1H), 5.37 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 4.82 (dd, J = 16.1, 9.2 Hz, 1H), 4.52 (dt, J = 11.3, 2.4 Hz, 1H), 4.30 (dd, J = 9.3, 5.3 Hz, 1H), 4.17(tdt, J = 12.0, 8.3, 4.4 Hz, 1H), 3.72 (ddt, J = 11.0, 6.4, 2.4 Hz, 1H), 2.15 (dtd, J = 12.5, 4.3, 1.9 Hz, 1H), 1.95 (ddq, J = 11.2, 4.9, 2.4 Hz, 1H), 1.58 (d, J = 5.2 Hz, 3H), 1.29 (dd, J = 6.2, 5.1 Hz, 3H), 1.23 - 1.03 (m, 2H); MS (ESI-): m/z = 474 (M-H)--.
실시예 44
4-[(2R,4S,6S)-4-{[(7R)-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카보닐]아미노}-6-페닐옥산-2-일]벤조산
실시예 34로부터의 생성물(104 ㎎, 193 mmol)의 부분입체이성질체 혼합물을, 150 bar에서 10분에 걸쳐 3㎖/분의 유속에서 5% 내지 30% 메탄올/CO2에 의해 용리되는, Whelk-O1(S,S) 21 x 250 ㎜, 5 마이크론 칼럼을 사용하여 초임계 유체 크로마토그래피에 의해 분리하여, 표제 화합물(24 ㎎, 0.045 mmol, 17.59% 수율)을 함유하는 제1 용리하는 부분입체이성질체를 생성시켰다. 키랄성은 임의로 배정되었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.02 (s, 2H), 7.44 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.35 (dd, J = 14.0, 6.5 Hz, 4H), 7.28 (d, J = 6.7 Hz, 1H), 6.80 (s, 1H), 6.60 (s, 1H), 5.41 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.80 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 4.64 (t, J = 13.9 Hz, 2H), 4.40 - 4.25 (m, 2H), 2.18 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 1.57 (s, 3H), 1.33 (td, J = 22.8, 21.5, 10.5 Hz, 2H), (ESI-): m/z =536 (M-H)-.
실시예 45
4-[(2S,4R,6R)-4-{[(7R)-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카보닐]아미노}-6-페닐옥산-2-일]벤조산
실시예 34로부터의 생성물(104 ㎎, 193 mmol)의 부분입체이성질체 혼합물을, 150 bar에서 10분에 걸쳐 3㎖/분의 유속에서 5% 내지 30% 메탄올/CO2에 의해 용리되는, Whelk-O1(S,S) 21 x 250 ㎜, 5 마이크론 칼럼을 사용하여 초임계 유체 크로마토그래피에 의해 분리하여, 표제 화합물(25 ㎎, 0.047 mmol, 18.32% 수율)을 함유하는 제2 용리하는 부분입체이성질체를 생성시켰다. 키랄성은 임의로 배정되었다. 1H NMR (400 MHz, 클로로포름-d) δ 8.03 (s, 2H), 7.44 (s, 2H), 7.39 - 7.26 (m, 5H), 6.81 (s, 1H), 6.60 (s, 1H), 5.42 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 4.81 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.62 (t, J = 15.0 Hz, 2H), 4.27 (d, J = 9.2 Hz, 3H), 2.32 - 2.04 (m, 2H), 1.57 (s, 1H), 1.32 (p, J = 14.0, 13.2 Hz, 3H); (ESI-): m/z = 536 (M-H)-.
실시예 46
4-[(2R,4R)-7-메톡시-4-{[(6R)-6-메틸-7,8-디하이드로-2H,6H-인데노[4,5-d][1,3]디옥솔-6-카보닐]아미노}-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-일]벤조산
실시예 46A
(6R)-6-메틸-7,8-디하이드로-2H,6H-인데노[4,5-d][1,3]디옥솔-6-카복실산
실시예 36D(235 ㎎, 1.06 mmol)를 메탄올(3 ㎖) 중에 용해시키고, 초임계 유체 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 120 bar에서 및 40℃에서 100 ㎖/분의 유속에서 CO2 중의 15% 메탄올에 의해 용리되는, YMC 아밀로스-C(21 x 250 ㎜, 5 마이크론) 칼럼을 사용하여 12회 주입을 수행하여, 표제 화합물을 함유하는 제1 용리된 거울상이성질체를 생성시켰다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 6.79 (d, J=7.9 Hz, 1H), 6.69 (d, J=7.9 Hz, 1H), 5.94 (dd, J=1.4, 6.7 Hz, 2H), 3.05 - 2.84 (m, 2H), 2.78 - 2.70 (m, 1H), 2.02 - 1.93 (m, 1H), 1.53 (s, 3H); 95.9% 순도, 100% ee.
실시예 46B
메틸 4-[(2R,4R)-7-메톡시-4-{[(6R)-6-메틸-7,8-디하이드로-2H,6H-인데노[4,5-d][1,3]디옥솔-6-카보닐]아미노}-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-일]벤조에이트
실시예 46A로부터의 생성물(17.8 ㎎, 0.079 mmol), 실시예 15C로부터의 생성물(29.7 ㎎, 0.085 mmol) 및 N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드(28.4 ㎎, 0.148 mmol)를 N,N-디메틸포름아미드(0.5 ㎖) 및 피리딘(0.5 ㎖) 중에 용해시켰다. 반응 혼합물을 60℃에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 Phenomenex® Luna® C8(2) 5 ㎛ 100Å AXIA™ 칼럼(30 ㎜ x 75 ㎜)에서 역상 분취용 HPLC에 의해 정제하였다. 아세토니트릴(A) 및 물 중의 0.1% 트리플루오로아세트산(B)의 구배가 50 ㎖/분(0분 내지 0.5분 10% A, 0.5분 내지 7.0분 선형 구배 10% 내지 95% A, 7.0분 내지 10.0분 95% A, 10.0분 내지 12.0분 선형 구배 95% 내지 10% A)의 유속으로 이용되어, 표제 화합물(20.7 ㎎, 51%)을 생성시켰다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.05 - 7.95 (m, 2H), 7.64 - 7.56 (m, 2H), 7.54 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.83 - 6.68 (m, 3H), 6.50 - 6.39 (m, 2H), 6.00 - 5.92 (m, 2H), 5.35 (ddt, J = 26.4, 10.1, 4.3 Hz, 2H), 3.86 (d, J = 4.0 Hz, 3H), 3.69 (d, J = 4.0 Hz, 3H), 2.93 - 2.73 (m, 2H), 2.66 (ddd, J = 12.9, 8.2, 4.8 Hz, 1H), 2.20 - 1.99 (m, 2H), 1.91 (dt, J = 12.7, 7.9 Hz, 1H), 1.44 (s, 3H). MS (ESI-) m/z 514 (M-H)-.
실시예 46C
4-[(2R,4R)-7-메톡시-4-{[(6R)-6-메틸-7,8-디하이드로-2H,6H-인데노[4,5-d][1,3]디옥솔-6-카보닐]아미노}-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-일]벤조산
실시예 46B의 생성물(20.7 ㎎, 0.040 mmol) 및 칼륨 트리메틸실라놀레이트(17.5 ㎎, 90% 순도, 0.123 mmol)를 테트라하이드로푸란(1 ㎖) 중에 용해시키고, 주변 온도에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 Phenomenex® Luna® C8(2) 5 ㎛ 100Å AXIA™ 칼럼(30 ㎜ x 75 ㎜)에서 역상 분취용 HPLC에 의해 정제하였다. 아세토니트릴(A) 및 물 중의 0.1% 트리플루오로아세트산(B)의 구배가 50 ㎖/분(0분 내지 0.5분 10% A, 0.5분 내지 7.0분 선형 구배 10% 내지 95% A, 7.0분 내지 10.0분 95% A, 10.0분 내지 12.0분 선형 구배 95% 내지 10% A)의 유속으로 이용되어, 표제 화합물(12.1 ㎎, 60%)을 생성시켰다. 1H NMR (501 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.97 (s, 1H), 8.02 - 7.92 (m, 2H), 7.59 - 7.56 (m, 2H), 7.54 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.80 - 6.71 (m, 3H), 6.46 (dd, J = 8.5, 2.5 Hz, 1H), 6.43 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 5.97 (dd, J = 6.9, 1.1 Hz, 2H), 5.38 (dd, J = 11.3, 2.0 Hz, 1H), 5.35 - 5.27 (m, 1H), 3.70 (s, 3H), 2.90 - 2.74 (m, 2H), 2.66 (ddd, J = 12.8, 8.2, 4.8 Hz, 1H), 2.15 (ddd, J = 12.9, 6.2, 2.2 Hz, 1H), 2.07 (s, 1H), 1.91 (ddd, J = 12.5, 8.3, 7.2 Hz, 1H), 1.44 (s, 3H); MS (ESI-) m/z 501 (M-H)-.
실시예 47
4-[(2R,4R)-4-{[(7R)-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카보닐]아미노}-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-2-일]벤조산
실시예 47A
(2S)-2-아미노-N-(2,4,6-트리메틸벤젠-1-설포닐)프로판아미드
건조 질소 분위기 하에, 디클로로메탄(200 ㎖) 중의 2,4,6-트리메틸벤젠설폰아미드(16.4 g, 82 mmol)의 교반된 용액에 (S)-2-((tert-부톡시카보닐)아미노)프로판산(17.13 g, 91 mmol), 디메틸아미노피리딘(11.06 g, 91 mmol) 및 N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카보디이미드(31.6 g, 165 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반한 후, 에틸 아세테이트(500 ㎖)와 수성 HCl(1M, 200 ㎖)에 분배하였다. 유기 층을 반포화 염수에 의해 세척하고, Na2SO4 위로 건조시키고, 여과시키고, 진공 하에 농축시켜, 중간체 (S)-tert-부틸(1-옥소-1-(2,4,6-트리메틸페닐설폰아미도)프로판-2-일)카바메이트(26.5 g, 71.5 mmol, 87% 수율)를 얻었다. 건조 질소 분위기 하에, 디클로로메탄(10 ㎖) 중의 (S)-tert-부틸(1-옥소-1-(2,4,6-트리메틸페닐설폰아미도)프로판-2-일)카바메이트(6.14 g, 16.57 mmol)의 교반된 용액에 트리플루오로아세트산(10 ㎖, 130 mmol)을 적하로 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 용매 및 과량의 트리플루오로아세트산을 진공 하에 제거하였다. 잔류물을 디클로로메탄(10 ㎖) 중에 용해시키고, NH4OH에 의해 중화시켰다. 수성 층을 디클로로메탄(3 x 50 ㎖)에 의해 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4에 의해 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜, 표제 화합물(4.2 g, 94%)을 얻었다: 1H NMR: (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.06 (s, 2H), 3.96 (q, J=7.2 1H), 2.69 (s, 6H), 2.31 (s, 3H), 1.50 (d, J=7.2 3H) ; LC-MS: MS (M+1) = 271.
실시예 47B
메틸 4-(4-옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-2-일)벤조에이트
건조 질소 분위기 하에, 메탄올(200 ㎖) 중의 1-(2-아미노페닐)에타논(15 g, 111 mmol)의 교반된 용액에 메틸 4-포밀벤조에이트(18.22 g, 111 mmol) 및 실시예 47A의 생성물(6.00 g, 22.20 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 60℃에서 72시간 동안 교반한 후, 에틸 아세테이트(500 ㎖)와 수성 HCl(1M, 200 ㎖)에 분배하였다. 유기 층을 반포화 염수에 의해 세척하고, Na2SO4 위로 건조시키고, 여과시키고, 진공 하에 농축시켜, 미정제 생성물을 얻었고, 이것을 칼럼 크로마토그래피에 의해(에틸 아세테이트/석유 에테르 = 1/5에 의해 용리되는, 실리카 겔에서) 정제하여, 표제 화합물(16 g, 51.3%)을 생성시켰다: LC-MS : (M+1) =282.
실시예 47C
메틸 4-[(4Z)-4-(하이드록시이미노)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-2-일]벤조에이트
실시예 47B로부터의 생성물(5 g, 17.77 mmol)의 용액에 메탄올(50 ㎖) 중의 하이드록실아민 하이드로클로라이드(3.71 g, 53.3 mmol) 및 나트륨 아세테이트(4.37 g, 53.3 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 40℃에서 밤새 교반하였다. 현탁액을 농축 건조시켰다. 잔류물을 디클로로메탄(100 ㎖) 중에 용해시키고, 포화 NaCl(3 x 100 ㎖)에 의해 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4 위로 건조시키고, 부흐너 깔때기를 통해 여과시키고, 농축시켜, 표제 화합물(5.2 g, 99%)을 얻었다. LC/MS (M+1) = 297.
실시예 47D
메틸 rel 4-((2R,4R)-4-아미노-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-2-일)벤조에이트
NH3-메탄올(50 ㎖) 중의 실시예 47C로부터의 생성물(5.27 g, 17.78 mmol)의 용액에 라이니 니켈(1.044 g, 17.78 mmol)에 의해 처리하였다. 혼합물을 5 분위기의 H2 하에 실온에서 8시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과시키고, 농축 건조시켜, 표제 화합물(4.0 g, 80%)의 라세미 혼합물을 얻었다. LC-MS: MS (M+1-NH2) = 265. 라세미 혼합물을, 메탄올의 조용매에 의해 메탄올 중의 25 ㎎/㎖의 농도에서의 샘플에 의해, CHIRALPAK OD-H 칼럼(21 x 250 ㎜, 5 마이크론)에서 초임계 유체 크로마토그래피에 의해 정제하여, 표제 화합물(220 ㎎, 3.96%)을 함유하는 제1 용리하는 이성질체를 생성시켰다. 입체화학은 임의로 배정되었다. 1H NMR: (400 MHz, CD3OD): δ 8.11 (d, J=8.4, 2H), 7.73 (d, J=8.4 2H), 7.49 (d, J=7.6 1H), 7.31 (t, J=7.6, 1H), 7.09 (t, J=8.4 1H), 7.01 (t, J=8.4, 1H), 4.94 - 4.92 (m, 1H), 4.79 (dd, J1=12, J2=2.0, 1H), 3.94 (s, 3H), 2.66 - 2.60 (m, 1H), 2.32 (q, J=12, 1H). LC/MS: MS (M+1-17) = 266.
실시예 47E
메틸 rel 4-[(2S,4S)-4-아미노-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-2-일]벤조에이트
실시예 47D 중의 라세미 화합물을, 메탄올의 조용매에 의해 메탄올 중의 25 ㎎/㎖의 농도에서의 샘플에 의해, CHIRALPAK OD-H 칼럼(21 x 250 ㎜, 5 마이크론)에서 초임계 유체 크로마토그래피에 의해 정제하여, 표제 화합물(300 ㎎, 5.41% 수율)을 함유하는 제2 용리하는 이성질체를 생성시켰다. 입체화학은 임의로 배정되었다. 1H NMR: (400 MHz, CD3OD): δ 8.05 (d, J=8.4, 2H),7.68 (d, J=8.4, 2H), 7.37 (d, J=7.6 1H), 7.23 (t, J=7.6, 1H), 6.94 - 6.87 (m, 2H), 4.90 - 4.85 (m, 1H), 4.71 (dd, J1=12, J2=2.0, 1H), 3.94 (s, 3H), 2.75 - 2.52 (m, 1H), 2.17 (q, J=12, 1H). LC/MS: MS (M+1-17) = 266.
실시예 47F
메틸 4-[(2R,4R)-4-{[(7R)-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카보닐]아미노}-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-2-일]벤조에이트
N,N-디메틸포름아미드(1.00 ㎖) 중의 실시예 3B로부터의 생성물(20 ㎎, 0.077 mmol)의 용액에 N-[(디메틸아미노)-1H-1,2,3-트리아졸로-[4,5-b]피리딘-1-일메틸렌]-N-메틸메탄아미늄 헥사플루오로포스페이트 N-옥사이드(HATU, 41.2 ㎎, 0.108 mmol)를 첨가하고, 용액을 주변 온도에서 15분 동안 교반하였다. 실시예 47D의 생성물(30.3 ㎎, 0.077 mmol)을 반응 혼합물에 첨가한 후, 트리에틸아민(0.065 ㎖, 0.465 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 주변 온도에서 4시간 동안 교반한 후, 물(3 ㎖)을 첨가하였다. 백색의 침전물을 여과로 수집하고, 20분에 걸쳐 0% 내지 40%의 에틸 아세테이트/헵탄의 구배에 의해 용리되는, 12 g의 실리카 겔 카트리지를 사용하여 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여, 표제 화합물(38 ㎎, 94%)을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.96 (dd, J = 8.4, 3.3 Hz, 3H), 7.61 - 7.54 (m, 2H), 7.44 (s, 1H), 6.97 (d, J = 1.7 Hz, 2H), 6.92 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.64 (dd, J = 8.0, 1.2 Hz, 1H), 6.57 (td, J = 7.3, 1.2 Hz, 1H), 6.16 (s, 1H), 5.28 (q, J = 8.8 Hz, 1H), 5.03 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.63 (dd, J = 10.1, 4.0 Hz, 1H), 4.32 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 3.86 (s, 3H), 1.94 (dd, J = 22.7, 12.5 Hz, 2H), 1.57 (s, 3H); MS (ESI+) m/z 523 (M+H)+.
실시예 47G
4-[(2R,4R)-4-{[(7R)-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카보닐]아미노}-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-2-일]벤조산
에탄올(0.4 ㎖)/테트라하이드로푸란(0.3 ㎖) 중의 실시예 47F로부터의 생성물(52 ㎎, 0.103 mmol)의 용액에 2N 수산화나트륨(0.113 ㎖, 0.226 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 주변 온도에서 16시간 동안 교반하고, 주변 온도에서 2시간 동안 음파처리하였다. 반응물을 0.36 ㎖의 1N HCl에 의해 급냉시킨 후, 15 ㎖의 물을 첨가하고, 25 ㎖의 디클로로메탄에 의해 추출하고, 농축시켰다. 미정제 재료를 20분에 걸쳐 0% 내지 10% 메탄올/디클로로메탄의 구배를 이용하여 4 g의 실리카 겔 카트리지에 의해 정제하여, 표제 화합물(36 ㎎, 71.2%)을 제공하였다: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.85 (s, 1H), 7.91 - 7.85 (m, 2H), 7.49 - 7.43 (m, 2H), 7.34 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.15 (dd, J = 8.3, 1.7 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.91 - 6.85 (m, 1H), 6.80 (dt, J = 7.6, 1.2 Hz, 1H), 6.54 (dd, J = 8.1, 1.2 Hz, 1H), 6.49 (td, J = 7.4, 1.2 Hz, 1H), 6.03 (s, 1H), 5.22 (ddt, J = 10.8, 7.1, 3.6 Hz, 1H), 4.55 (dd, J = 11.1, 3.2 Hz, 1H), 1.94 - 1.79 (m, 2H), 1.47 - 1.40 (m, 1H), 1.34 - 1.29 (m, 1H), 1.04 - 0.94 (m, 2H); MS (ESI-) m/z 507 (M-H)-.
실시예 48
4-[(2S,4S)-4-{[(7R)-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카보닐]아미노}-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-2-일]벤조산
실시예 48A
메틸 4-[(2S,4S)-4-{[(7R)-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카보닐]아미노}-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-2-일]벤조에이트
N,N-디메틸포름아미드(1.00 ㎖) 중의 실시예 3B로부터의 생성물(30.9 ㎎, 0.125 mmol)의 용액에 N-[(디메틸아미노)-1H-1,2,3-트리아졸로-[4,5-b]피리딘-1-일메틸렌]-N-메틸메탄아미늄 헥사플루오로포스페이트 N-옥사이드(HATU, 67.9 ㎎, 0.179 mmol)를 첨가하고, 용액을 주변 온도에서 15분 동안 교반하였다. 실시예 47E의 생성물(50 ㎎, 0.128 mmol)을 반응 혼합물에 첨가한 후, 트리에틸아민(0.107 ㎖, 0.766 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 주변 온도에서 4시간 동안 교반한 후, 물(3 ㎖)을 첨가하고, 백색의 침전물을 여과로 수집하고, 20분에 걸쳐 0% 내지 40%의 에틸 아세테이트/헵탄의 구배에 의해 용리되는, 12 g의 실리카 겔 카트리지를 사용하여 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여, 표제 화합물(54 ㎎, 84%)을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.95 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.53 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.37 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.19 (dd, J = 8.3, 1.7 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.92 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 6.84 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.58 (dd, J = 8.2, 1.2 Hz, 1H), 6.53 (td, J = 7.4, 1.2 Hz, 1H), 6.08 (s, 1H), 5.32 - 5.17 (m, 1H), 4.60 (dd, J = 10.8, 3.4 Hz, 1H), 3.85 (s, 3H), 1.99 - 1.82 (m, 2H), 1.51 - 1.44 (m, 1H), 1.39 - 1.31 (m, 1H), 1.09 - 0.96 (m, 2H); MS (ESI+) m/z 507 (M+H)+.
실시예 48B
4-[(2S,4S)-4-{[(7R)-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카보닐]아미노}-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-2-일]벤조산
에탄올(0.4 ㎖)/테트라하이드로푸란(0.3 ㎖) 중의 실시예 48A로부터의 생성물(48 ㎎, 0.095 mmol)의 용액에 2N 수산화나트륨(0.095 ㎖, 0.190 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 주변 온도에서 16시간 동안 교반하고, 주변 온도에서 2시간 동안 음파처리하였다. 반응물을 0.3 ㎖의 1N HCl에 의해 급냉시킨 후, 물(15 ㎖)을 첨가하였다. 혼합물을 25 ㎖의 디클로로메탄에 의해 추출하였다. 유기 상을 농축시키고, 미정제 재료를 20분에 걸쳐 0% 내지 10% 메탄올/디클로로메탄의 구배를 이용하여 4 g의 실리카 겔 카트리지에 의해 정제하여, 표제 화합물(38 ㎎, 81%)을 제공하였다: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.88 (s, 1H), 7.91 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.48 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.36 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.17 (dd, J = 8.3, 1.7 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.93 - 6.87 (m, 1H), 6.84 - 6.79 (m, 1H), 6.56 (dd, J = 8.1, 1.2 Hz, 1H), 6.51 (td, J = 7.4, 1.2 Hz, 1H), 6.04 (s, 1H), 5.24 (td, J = 10.3, 6.2 Hz, 1H), 4.57 (dd, J = 11.1, 3.2 Hz, 1H), 1.96 - 1.81 (m, 2H), 1.49 - 1.41 (m, 1H), 1.36 - 1.29 (m, 1H), 1.06 - 0.96 (m, 2H); MS (ESI-) m/z 491 (M-H)-.
실시예 49
4-[(2R,4R)-4-{[(5R)-2,2-디플루오로-5-메틸-6,7-디하이드로-2H,5H-인데노[5,6-d][1,3]디옥솔-5-카보닐]아미노}-7-메톡시-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-일]벤조산
실시예 49A
메틸 4-{(2R,4R)-4-[(2,2-디플루오로-5-메틸-6,7-디하이드로-2H,5H-인데노[5,6-d][1,3]디옥솔-5-카보닐)아미노]-7-메톡시-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-일}벤조에이트
실시예 35F로부터의 생성물(57.6 ㎎, 0.225 mmol), 실시예 15C로부터의 생성물(90.5 ㎎, 0.259 mmol) 및 N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드(86.4 ㎎, 0.451 mmol)를 N,N-디메틸포름아미드(0.5 ㎖) 및 피리딘(0.5 ㎖) 중에 용해시켰다. 반응 혼합물을 60℃에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 Phenomenex® Luna® C8(2) 5 ㎛ 100Å AXIA™ 칼럼(30 ㎜ x 75 ㎜)에서 역상 분취용 HPLC에 의해 정제하였다. 아세토니트릴(A) 및 물 중의 0.1% 트리플루오로아세트산(B)의 구배가 50 ㎖/분(0분 내지 0.5분 10% A, 0.5분 내지 7.0분 선형 구배 10% 내지 95% A, 7.0분 내지 10.0분 95% A, 10.0분 내지 12.0분 선형 구배 95% 내지 10% A)의 유속으로 이용되어, 표제 화합물(52.6 ㎎, 42%)을 생성시켰다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.05 - 7.93 (m, 2H), 7.71 - 7.55 (m, 3H), 7.35 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 8.5 Hz, 0H), 6.77 (dt, J = 7.8, 1.3 Hz, 1H), 6.53 (dd, J = 8.6, 2.5 Hz, 0H), 6.49 - 6.40 (m, 2H), 5.46 - 5.27 (m, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.70 (d, J = 4.2 Hz, 3H), 2.98 - 2.80 (m, 2H), 2.60 (ddd, J = 12.8, 8.0, 5.1 Hz, 1H), 2.23 - 1.90 (m, 3H), 1.48 (d, J = 3.1 Hz, 3H). MS (ESI-) m/z 550 (M-H)-.
실시예 49B
4-[(2R,4R)-4-{[(5R)-2,2-디플루오로-5-메틸-6,7-디하이드로-2H,5H-인데노[5,6-d][1,3]디옥솔-5-카보닐]아미노}-7-메톡시-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-일]벤조산
실시예 49A의 생성물(48.1 ㎎, 0.087 mmol) 및 칼륨 트리메틸실라놀레이트(27.0 ㎎, 90% 순도, 0.189 mmol)를 테트라하이드로푸란(1 ㎖) 중에 용해시키고, 주변 온도에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을, 메탄올의 조용매에 의해 메탄올 중의 10 ㎎/㎖의 농도에서의 샘플에 의해, WHELK-O S.S, 21 x 250 ㎜ 칼럼을 사용하여 분취용 초임계 유체 크로마토그래피에 의해 정제하여, 표제 화합물(10 ㎎, 21%)을 함유하는 제1 용리하는 부분입체이성질체를 얻었다. 피크 A: 보유 시간 = 7.154분, 88.7% de. 키랄성은 임의로 배정되었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.93 - 7.81 (m, 2H), 7.67 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.40 - 7.30 (m, 3H), 7.24 (s, 1H), 6.96 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.50 (dd, J = 8.5, 2.6 Hz, 1H), 6.42 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 5.36 - 5.20 (m, 2H), 3.70 (s, 3H), 3.08 - 2.83 (m, 2H), 2.71 - 2.54 (m, 1H), 2.21 - 1.88 (m, 3H), 1.47 (s, 3H). MS (ESI-) m/z 536 (M-H)-.
실시예 50
4-[(2R,4R)-4-{[(5S)-2,2-디플루오로-5-메틸-6,7-디하이드로-2H,5H-인데노[5,6-d][1,3]디옥솔-5-카보닐]아미노}-7-메톡시-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-일]벤조산
실시예 49A의 생성물(48.1 ㎎, 0.087 mmol) 및 칼륨 트리메틸실라놀레이트(27.0 ㎎, 90% 순도, 0.189 mmol)를 테트라하이드로푸란(1 ㎖) 중에 용해시키고, 주변 온도에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을, 메탄올의 조용매에 의해 메탄올 중의 10 ㎎/㎖의 농도에서의 샘플에 의해, WHELK-O S.S, 21 x 250 ㎜ 칼럼을 사용하여 분취용 초임계 유체 크로마토그래피에 의해 정제하여, 표제 화합물(24 ㎎, 51%)을 함유하는 제2 용리하는 부분입체이성질체를 얻었다. 피크 B: 보유 시간 = 7.507분, 99.2% de. 키랄성은 임의로 배정되었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.00 - 7.93 (m, 2H), 7.66 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.55 - 7.48 (m, 2H), 7.34 (s, 1H), 7.26 (s, 1H), 6.80 - 6.73 (m, 1H), 6.47 - 6.41 (m, 2H), 5.39 - 5.30 (m, 2H), 3.70 (s, 3H), 2.98 - 2.79 (m, 2H), 2.65 - 2.55 (m, 1H), 2.20 - 1.92 (m, 3H), 1.48 (s, 3H). 1.47 (s, 3H). MS (ESI-) m/z 536 (M-H)-.
실시예 51
3-{6-[(2,2-디플루오로-5-메틸-6,7-디하이드로-2H,5H-인데노[5,6-d][1,3]디옥솔-5-카보닐)아미노]-3-메틸피리딘-2-일}벤조산
실시예 51A
tert-부틸 3-{6-[(2,2-디플루오로-5-메틸-6,7-디하이드로-2H,5H-인데노[5,6-d][1,3]디옥솔-5-카보닐)아미노]-3-메틸피리딘-2-일}벤조에이트
실시예 35F로부터의 생성물(0.055 g, 0.215 mmol), tert-부틸 3-(6-아미노-3-메틸피리딘-2-일)벤조에이트(CAS [1083057-14-0], 0.070 g, 0.247 mmol) 및 EDCI(0.082 g, 0.429 mmol)를 60℃에서 밤새 DMF(0.5 ㎖) 및 피리딘(0.500 ㎖) 중에 교반하였다. 이 시간 후, 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 70 ㎖/분의 유속으로 12분에 걸쳐 10mM 수성 암모늄 아세테이트 중의 10% 내지 100%의 아세토니트릴의 구배를 이용하여, Waters Nova-Pak® HR C18 6 ㎛ 60Å Prep-Pak® 카트리지 칼럼(40 ㎜ x 100 ㎜)에서 역상 분취용 HPLC에 의해 정제하여, 표제 화합물(0.011, g, 10% 수율)을 생성시켰다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.69 (s, 1H), 8.04 - 7.88 (m, 3H), 7.75 (dd, J = 14.2, 8.1 Hz, 2H), 7.65 - 7.50 (m, 2H), 7.28 (s, 1H), 2.92 (q, J = 6.8, 5.8 Hz, 2H), 2.70 (ddd, J = 13.1, 8.0, 5.4 Hz, 1H), 2.23 (s, 3H), 2.18 - 2.02 (m, 1H), 1.60 (s, 3H), 1.55 (s, 9H). MS (ESI+) m/z 523.1 (M+H).
실시예 51B
3-{6-[(2,2-디플루오로-5-메틸-6,7-디하이드로-2H,5H-인데노[5,6-d][1,3]디옥솔-5-카보닐)아미노]-3-메틸피리딘-2-일}벤조산
CH2Cl2(0.3 ㎖) 중의 실시예 51A로부터의 생성물(0.011 g, 0.021 mmol)을 트리플루오로아세트산(0.14 ㎖, 1.817 mmol)에 의해 처리하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이 시간 후, 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 아세토니트릴에 의해 공비로 건조시켰다. 진공 하에(75℃) 더 건조시켜, 무색의 잔류물(0.0088 g, 90% 수율)로서 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.71 (s, 1H), 8.09 - 7.87 (m, 3H), 7.83 - 7.68 (m, 2H), 7.64 - 7.49 (m, 2H), 7.28 (s, 1H), 2.92 (m, 2H), 2.71 (m, 1H), 2.24 (s, 3H), 2.11 (dt, J = 12.7, 7.5 Hz, 1H), 1.60 (s, 3H). MS (ESI+) m/z 467.2 (M+H).
실시예 52
메틸 3-{(2R,4R)-4-[(2,2-디플루오로-5-메틸-6,7-디하이드로-2H,5H-인데노[5,6-d][1,3]디옥솔-5-카보닐)아미노]-7-메톡시-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-일}벤조에이트
실시예 35F의 생성물(0.055 g, 0.215 mmol), 실시예 10D로부터의 생성물(0.086 g, 0.247 mmol) 및 EDCI(0.082 g, 0.429 mmol)를 60℃에서 밤새 DMF(0.5 ㎖) 및 피리딘(0.500 ㎖) 중에 교반하였다. 이 시간 후, 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 70 ㎖/분의 유속으로 12분에 걸쳐 10mM 수성 암모늄 아세테이트 중의 10% 내지 100%의 아세토니트릴의 구배를 이용하여, Waters Nova-Pak® HR C18 6 ㎛ 60Å Prep-Pak® 카트리지 칼럼(40 ㎜ x 100 ㎜)에서 역상 분취용 HPLC에 의해 정제하여, 표제 화합물(0.073, g, 62% 수율)을 생성시켰다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.06 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 7.95 (dt, J = 7.9, 1.5 Hz, 1H), 7.78 - 7.51 (m, 3H), 7.40 - 7.20 (m, 2H), 6.77 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.52 - 6.39 (m, 2H), 5.45 - 5.28 (m, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.70 (s, 3H), 2.90 (m, 2H), 2.60 (m, 1H), 2.19 - 2.04 (m, 2H), 1.98 (m, 1H), 1.48 (s, 3H). MS (ESI+) m/z 551.6 (M+H).
실시예 53
4-{5-[(2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카보닐)아미노]-1,3,4-티아디아졸-2-일}벤조산
실시예 53A
메틸 4-{5-[(2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카보닐)아미노]-1,3,4-티아디아졸-2-일}벤조에이트
실시예 1E로부터의 생성물(54.5, 0.211 mmol)을 디클로로메탄(1 ㎖) 중에 용해시켰다. 옥살릴 클로라이드(80 ㎕) 및 N,N-디메틸포름아미드(25 ㎕)를 첨가하고, 이것은 반응 혼합물을 버블링시켰다. 반응물을 주변 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 농축시키고, 잔류물을 디클로로메탄(1 ㎖) 중에 용해시키고, 2회 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄(1 ㎖) 및 피리딘(0.5 ㎖) 중에 용해시켰다. 메틸 4-(5-아미노-1,3,4-티아디아졸-2-일)벤조에이트(CAS [51542-42-8], 50.0 ㎎, 0.213 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 60℃에서 17시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 Phenomenex® Luna® C8(2) 5 ㎛ 100Å AXIA™ 칼럼(30 ㎜ x 75 ㎜)에서 역상 분취용 HPLC에 의해 정제하였다. 아세토니트릴(A) 및 물 중의 0.1% 트리플루오로아세트산(B)의 구배가 50 ㎖/분(0분 내지 0.5분 10% A, 0.5분 내지 7.0분 선형 구배 10% 내지 95% A, 7.0분 내지 10.0분 95% A, 10.0분 내지 12.0분 선형 구배 95% 내지 10% A)의 유속으로 이용되어, 표제 화합물(20.7 ㎎, 21%)을 생성시켰다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.85 (s, 1H), 8.12 - 8.06 (m, 4H), 7.60 (s, 1H), 7.06 (s, 1H), 5.12 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 4.46 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 3.89 (s, 3H), 1.74 (s, 3H); MS (ESI-) m/z 474 (M-H)-.
실시예 53B
4-{5-[(2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카보닐)아미노]-1,3,4-티아디아졸-2-일}벤조산
실시예 53A의 생성물(18.1 ㎎, 0.038 mmol) 및 칼륨 트리메틸실라놀레이트(22.8 ㎎, 90% 순도, 0.160 mmol)를 테트라하이드로푸란(1 ㎖) 중에 용해시키고, 주변 온도에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 Phenomenex® Luna® C8(2) 5 ㎛ 100Å AXIA™ 칼럼(30 ㎜ x 75 ㎜)에서 역상 분취용 HPLC에 의해 정제하였다. 아세토니트릴(A) 및 물 중의 0.1% 트리플루오로아세트산(B)의 구배가 50 ㎖/분(0분 내지 0.5분 10% A, 0.5분 내지 7.0분 선형 구배 10% 내지 95% A, 7.0분 내지 10.0분 95% A, 10.0분 내지 12.0분 선형 구배 95% 내지 10% A)의 유속으로 이용되어, 표제 화합물(12.8 ㎎, 73%)을 생성시켰다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 13.52 - 12.66 (m, 2H), 8.19 - 8.12 (m, 4H), 7.69 (s, 1H), 7.15 (s, 1H), 5.21 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 4.55 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 1.83 (s, 3H); MS (ESI-) m/z 460 (M-H)-.
실시예 54
N-([1,1'-비페닐]-3-일)-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카복스아미드
실시예 1E로부터의 생성물(54.4 ㎎, 0.211 mmol), [1,1'-비페닐]-3-아민(39.8 ㎎, 0.235 mmol) 및 N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드(80.1 ㎎, 0.418 mmol)를 N,N-디메틸포름아미드(0.5 ㎖) 및 피리딘(0.5 ㎖) 중에 용해시켰다. 반응 혼합물을 60℃에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 Phenomenex® Luna® C8(2) 5 ㎛ 100Å AXIA™ 칼럼(30 ㎜ x 75 ㎜)에서 역상 분취용 HPLC에 의해 정제하였다. 아세토니트릴(A) 및 물 중의 0.1% 트리플루오로아세트산(B)의 구배가 50 ㎖/분(0분 내지 0.5분 10% A, 0.5분 내지 7.0분 선형 구배 10% 내지 95% A, 7.0분 내지 10.0분 95% A, 10.0분 내지 12.0분 선형 구배 95% 내지 10% A)의 유속으로 이용되어, 표제 화합물(56.2 ㎎, 65%)을 생성시켰다. 1H NMR (501 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.57 (s, 1H), 7.92 (t, J = 1.9 Hz, 1H), 7.65 - 7.60 (m, 3H), 7.58 (s, 1H), 7.50 - 7.44 (m, 2H), 7.43 - 7.35 (m, 3H), 7.05 (s, 1H), 5.11 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.43 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 1.69 (s, 3H). MS (ESI+) m/z 410 (M+H)+.
실시예 55
2,2-디플루오로-7-메틸-N-(6-페닐피리딘-2-일)-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카복스아미드
실시예 1E로부터의 생성물(45.9 ㎎, 0.178 mmol), 6-페닐피리딘-2-아민(45.6 ㎎, 0.268 mmol) 및 N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드(80.8 ㎎, 0.421 mmol)를 N,N-디메틸포름아미드(0.5 ㎖) 및 피리딘(0.5 ㎖) 중에 용해시켰다. 반응 혼합물을 60℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 Phenomenex® Luna® C8(2) 5 ㎛ 100Å AXIA™ 칼럼(30 ㎜ x 75 ㎜)에서 역상 분취용 HPLC에 의해 정제하였다. 아세토니트릴(A) 및 물 중의 0.1% 트리플루오로아세트산(B)의 구배가 50 ㎖/분(0분 내지 0.5분 10% A, 0.5분 내지 7.0분 선형 구배 10% 내지 95% A, 7.0분 내지 10.0분 95% A, 10.0분 내지 12.0분 선형 구배 95% 내지 10% A)의 유속으로 이용되어, TFA 염(20.0 ㎎, 21%)으로서 표제 화합물을 생성시켰다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.05 (s, 1H), 8.13 - 8.05 (m, 2H), 7.95 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.88 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.73 - 7.68 (m, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.55 - 7.41 (m, 3H), 7.05 (s, 1H), 5.13 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 4.46 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 1.74 (s, 3H).). MS (ESI+) m/z 411 (M+H)+.
실시예 56
3-[(2R,4R)-4-{[(5R)-2,2-디플루오로-5-메틸-6,7-디하이드로-2H,5H-인데노[5,6-d][1,3]디옥솔-5-카보닐]아미노}-7-메톡시-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-일]벤조산
실시예 52의 생성물(71 ㎎, 0.129 mmol) 및 칼륨 트리메틸실라놀레이트(36 ㎎, 순도, 0.283 mmol)를 테트라하이드로푸란(1 ㎖) 중에 용해시키고, 주변 온도에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 Phenomenex® Luna® C8(2) 5 ㎛ 100Å AXIA™ 칼럼(30 ㎜ x 75 ㎜)에서 역상 분취용 HPLC에 의해 정제하였다. 아세토니트릴(A) 및 물 중의 0.1% 트리플루오로아세트산(B)의 구배가 50 ㎖/분(0분 내지 0.5분 10% A, 0.5분 내지 7.0분 선형 구배 10% 내지 95% A, 7.0분 내지 10.0분 95% A, 10.0분 내지 12.0분 선형 구배 95% 내지 10% A)의 유속으로 이용되어, 실시예 56 및 실시예 57의 혼합물(14 ㎎)을 제공하였다. 에피머 혼합물을, 메탄올의 조용매에 의해 메탄올 중의 28 ㎎/㎖의 농도에서의 샘플에 의해, Whelk-O1(S,S) 칼럼(21 x 250 ㎜, 5 마이크론)을 사용하여 분취용 초임계 유체 크로마토그래피에 의해 분리하여, 제1 용리하는 이성질체로서 표제 화합물(0.0024 g, 3.5% 수율)을 제공하였다. 키랄성은 임의로 배정되었다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.01 - 7.79 (m, 2H), 7.66 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.36 (m, 3H), 7.24 (s, 1H), 6.97 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.55 - 6.39 (m, 2H), 5.38 - 5.24 (m, 2H), 3.70 (s, 3H), 2.90 (m, 2H), 2.67 - 2.55 (m, 1H), 2.18 - 1.91 (m, 3H), 1.47 (s, 3H). MS (ESI-) m/z 536.3 (M-H)-.
실시예 57
3-[(2R,4R)-4-{[(5S)-2,2-디플루오로-5-메틸-6,7-디하이드로-2H,5H-인데노[5,6-d][1,3]디옥솔-5-카보닐]아미노}-7-메톡시-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-일]벤조산
실시예 56에서의 에피머 혼합물을, 메탄올의 조용매에 의해 메탄올 중의 28 ㎎/㎖의 농도에서의 샘플에 의해, Whelk-O1(S,S) 칼럼(21 x 250 ㎜, 5 마이크론)을 사용하여 분취용 초임계 유체 크로마토그래피에 의해 분리하여, 제2 용리하는 이성질체로서 표제 화합물(0.009 g, 13% 수율)을 제공하였다. 키랄성은 임의로 배정되었다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.03 (s, 1H), 7.90 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.64 (m, 2H), 7.50 (m, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.26 (s, 1H), 6.77 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6.49 - 6.40 (m, 2H), 5.40 - 5.27 (m, 2H), 3.69 (s, 3H), 2.89 (m, 2H), 2.68 - 2.55 (m, 1H), 2.20 - 1.92 (m, 3H), 1.48 (s, 3H). MS (ESI-) m/z 536.2 (M-H)-.
실시예 58
4-[(2R,4R)-4-{[(5R)-2,2-디플루오로-5-메틸-6,7-디하이드로-2H,5H-인데노[5,6-d][1,3]디옥솔-5-카보닐]아미노}-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-일]벤조산
실시예 58A
메틸 4-{(2R,4R)-4-[(2,2-디플루오로-5-메틸-6,7-디하이드로-2H,5H-인데노[5,6-d][1,3]디옥솔-5-카보닐)아미노]-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-일}벤조에이트
실시예 35F로부터의 생성물(0.055 g, 0.215 mmol), 실시예 23C로부터의 생성물(0.079 g, 0.247 mmol) 및 EDCI(0.082 g, 0.429 mmol)를 60℃에서 밤새 DMF(0.5 ㎖) 및 피리딘(0.500 ㎖) 중에 교반하였다. 이 시간 후, 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 70 ㎖/분의 유속으로 12분에 걸쳐 10mM 수성 암모늄 아세테이트 중의 10% 내지 100%의 아세토니트릴의 구배를 이용하여, Waters Nova-Pak® HR C18 6 ㎛ 60Å Prep-Pak® 카트리지 칼럼(40 ㎜ x 100 ㎜)에서 역상 분취용 HPLC에 의해 정제하여, 표제 화합물(0.018 g, 16%)을 생성시켰다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.01 (m, 2H), 7.73 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.60 (m, 2H), 7.42 - 7.08 (m, 3H), 6.94 - 6.81 (m, 2H), 5.43 (m, 2H), 3.87 (s, 3H), 2.91 (m, 2H), 2.61 (m, 1H), 2.23 - 1.93 (m, 3H), 1.49 (s, 3H). MS (ESI+) m/z 522.0 (M+H)+.
실시예 58B
4-[(2R,4R)-4-{[(5R)-2,2-디플루오로-5-메틸-6,7-디하이드로-2H,5H-인데노[5,6-d][1,3]디옥솔-5-카보닐]아미노}-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-일]벤조산
THF(0.5 ㎖) 중의 실시예 58A로부터의 생성물을 칼륨 트리메틸실라놀레이트(10 ㎎, 0.078 mmol)에 의해 처리하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이 시간 후, 0.5 ㎖의 CH2Cl2 및 0.25 ㎖의 1N HCl을 첨가하고, 혼합물을 30분 동안 격렬히 교반하였다. 이후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(5 ㎖)에 의해 희석하고, 상을 분리하였다. 유기 층을 물(2 x 2 ㎖) 및 염수(2 ㎖)에 의해 세척하고, Na2SO4 위로 건조시키고, 여과시키고, 진공 하에 농축시켰다. 이렇게 얻어진 에피머 혼합물을, 메탄올의 조용매에 의해 메탄올 중의 28 ㎎/㎖의 농도에서의 샘플에 의해, Whelk-O1(S,S) 칼럼(21 x 250 ㎜, 5 마이크론)을 사용하여 분취용 초임계 유체 크로마토그래피에 의해 정제하여, 제1 용리하는 이성질체로서 표제 화합물(0.0025 g, 14% 수율)을 얻었다. 키랄성은 임의로 배정되었다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.84 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.74 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.41 - 7.28 (m, 3H), 7.28 - 7.03 (m, 3H), 6.95 - 6.73 (m, 2H), 5.38 (m, 1H), 5.27 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 2.91 (m, 2H), 2.67 - 2.56 (m, 1H), 2.18 - 1.92 (m, 3H), 1.48 (s, 3H). MS (ESI+) m/z 506.4 (M-H)-.
실시예 59
4-[(2R,4R)-4-{[(5S)-2,2-디플루오로-5-메틸-6,7-디하이드로-2H,5H-인데노[5,6-d][1,3]디옥솔-5-카보닐]아미노}-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-일]벤조산
실시예 58B에서 얻어진 에피머 혼합물을, 메탄올의 조용매에 의해 메탄올 중의 28 ㎎/㎖의 농도에서의 샘플에 의해, Whelk-O1(S,S) 칼럼(21 x 250 ㎜, 5 마이크론)을 사용하여 분취용 초임계 유체 크로마토그래피에 의해 정제하여, 제2 용리하는 이성질체로서 표제 화합물(0.0072 g, 41%)을 얻었다. 키랄성은 임의로 배정되었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.94 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.74 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.48 (m, 2H), 7.35 (s, 1H), 7.31 - 7.09 (m, 2H), 6.86 (m, 3H), 5.38 (m, 2H), 3.01 - 2.79 (m, 2H), 2.62 (m, 1H), 2.24 - 1.91 (m, 3H), 1.49 (s, 3H). MS (ESI+) m/z 506.2 (M+H).
실시예 60
5'-[(2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카보닐)아미노]-2'-메틸[1,1'-비페닐]-3-카복실산
실시예 60A
tert-부틸 5'-[(2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카보닐)아미노]-2'-메틸[1,1'-비페닐]-3-카복실레이트
실시예 1E로부터의 생성물(51.4 ㎎, 0.188 mmol), 실시예 36E의 생성물(76.3 ㎎, 0.269 mmol) 및 N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드(80.1 ㎎, 0.418 mmol)를 N,N-디메틸포름아미드(0.5 ㎖) 및 피리딘(0.5 ㎖) 중에 용해시켰다. 반응 혼합물을 60℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 70 ㎖/분의 유속으로 12분에 걸쳐 10mM 수성 암모늄 아세테이트 중의 10% 내지 100%의 아세토니트릴의 구배를 이용하여, Waters Nova-Pak® HR C18 6 ㎛ 60Å Prep-Pak® 카트리지 칼럼(40 ㎜ x 100 ㎜)에서 역상 분취용 HPLC에 의해 정제하여, 74.6 ㎎(72%)의 표제 화합물을 생성시켰다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.48 (s, 1H), 7.91 (ddd, J = 6.2, 2.7, 1.7 Hz, 1H), 7.80 - 7.78 (m, 1H), 7.61 - 7.56 (m, 3H), 7.54 (s, 1H), 7.48 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.03 (s, 1H), 5.08 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.39 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 2.16 (s, 3H), 1.66 (s, 3H), 1.55 (s, 9H). MS (ESI-) m/z 522 (M-H)-.
실시예 60B
5'-[(2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카보닐)아미노]-2'-메틸[1,1'-비페닐]-3-카복실산
실시예 60A의 생성물(61.8 ㎎, 0.118 mmol)을 디클로로메탄(1 ㎖) 중에 용해시켰다. 트리플루오로아세트산(0.5 ㎖, 6.49 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 주변 온도에서 17시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 Phenomenex® Luna® C8(2) 5 ㎛ 100Å AXIA™ 칼럼(30 ㎜ x 75 ㎜)에서 역상 분취용 HPLC에 의해 정제하였다. 아세토니트릴(A) 및 물 중의 0.1% 트리플루오로아세트산(B)의 구배가 50 ㎖/분(0분 내지 0.5분 10% A, 0.5분 내지 7.0분 선형 구배 10% 내지 95% A, 7.0분 내지 10.0분 95% A, 10.0분 내지 12.0분 선형 구배 95% 내지 10% A)의 유속으로 이용되어, 45.8 ㎎(83%)의 표제 화합물을 생성시켰다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 13.04 (s, 1H), 9.47 (s, 1H), 7.94 (dt, J = 7.0, 1.8 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.63 - 7.51 (m, 4H), 7.49 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.02 (s, 1H), 5.06 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.38 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 2.17 (s, 3H), 1.64 (s, 3H).; MS (ESI+) m/z 468 (M+H)-.
실시예 61
1-{4-[(2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카보닐)아미노]페닐}아제티딘-3-카복실산
디메틸아세트아미드(400 ㎕) 중의 실시예 1E의 생성물(20 ㎎, 0.077 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(41 ㎕, 0.23 mmol, 3.0 당량)을 디메틸아세트아미드(400 ㎕) 중의 HATU(35.4 ㎎, 0.093 mmol, 1.2 당량)와 혼합하였다. 디메틸아세트아미드(200 ㎕) 중의 메틸 1-(4-아미노페닐)아제티딘-3-카복실레이트(CAS [887595-92-8], 24.0 ㎎, 0.12 mmol, 1.5 당량)를 실온에서 첨가하고, 혼합물을 30분 동안 교반하였다. 바이알을 Gilson GX-271 오토샘플러에 바로 로딩하였다. 아세토니트릴(A) 및 물 중의 0.1% 트리플루오로아세트산(B)의 구배가 30 ㎖/분(0분 내지 0.5분 35% A, 0.5분 내지 8.0분 선형 구배 35% 내지 100% A, 8.0분 내지 9.0분 100% A, 9.0분 내지 9.1분 선형 구배 100% 내지 35% A, 9.1분 내지 10분 35% A)의 유속으로 이용되었다. 분획을 MS 신호 역치에 기초하여 수집하고, 선택된 분획을 후속하여 1.0 ㎖/분의 유속에서 3:1 MeOH:물 중의 0.1% 포름산을 사용하여 Thermo Scientific MSQ Plus에서 포지티브 APCI 이온화를 이용하여, 흐름 주입 분석 질량 분광법에 의해 분석하여, 실시예 61의 메틸 에스테르를 생성시켰다. 메틸 에스테르를 THF(500 ㎕) 중에 용해시켰다. THF(500 ㎕) 중의 칼륨 트리메틸실라놀레이트(29.8 ㎎, 0.23 mmol, 3.0 당량)를 첨가하고, 반응물을 35℃에서 1시간 동안 교반하였다. 수성 HCl(1M, 500 ㎕) 및 아세토니트릴(300 ㎕)을 첨가하고, 반응물을 실온에서 10분 동안 교반하였다. 바이알을 Gilson GX-271 오토샘플러에 바로 로딩하였다. 아세토니트릴(A) 및 물 중의 0.1% 트리플루오로아세트산(B)의 구배가 30 ㎖/분(0분 내지 0.5분 5% A, 0.5분 내지 4.5분 선형 구배 5% 내지 100% A, 4.5분 내지 5.0분 100% A)의 유속으로 이용되었다. 분획을 MS 신호 역치에 기초하여 수집하고, 선택된 분획을 후속하여 1.0 ㎖/분의 유속에서 3:1 MeOH:물 중의 0.1% 포름산을 사용하여 Thermo Scientific MSQ Plus에서 포지티브 APCI 이온화를 이용하여, 흐름 주입 분석 질량 분광법에 의해 분석하여, 표제 화합물을 생성시켰다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.50 (s, 1H), 7.33 (dd, J = 8.8, 3.6 Hz, 2H), 6.99 (s, 1H), 6.50 - 6.37 (m, 2H), 5.06 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.37 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.98 (dd, J = 8.5, 7.2 Hz, 2H), 3.81 (dd, J = 7.3, 5.9 Hz, 2H), 3.51 (tt, J = 8.5, 5.9 Hz, 1H), 1.64 (s, 3H). MS (APCI+) 433.
실시예 62
1-{2-[(2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카보닐)아미노]-4-(트리플루오로메틸)페닐}-5-메틸-1H-이미다졸-4-카복실산
4 ㎖의 바이알에서 디클로로메탄(2 ㎖) 중의 실시예 1E의 생성물(180 ㎎, 0.697 mmol)의 무색의 용액에 옥살릴 디클로라이드(0.122 ㎖, 1.394 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반하였다. N,N-디메틸포름아미드(5.40 ㎕, 0.070 mmol)를 첨가하고, 반응물을 주변 온도에서 30분 동안 교반하였다. 용매를 질소 스트림 하에 제거하였다. 산 클로라이드 코어(21 ㎎, 0.076 mmol) 및 트리메틸아민(32 ㎕, 0.23 mmol, 3 당량)을 1 ㎖의 디클로로메탄 중에 용해시켰다. 디클로로메탄(300 ㎕) 중의 에틸 1-(2-아미노-4-(트리플루오로메틸)페닐)-5-메틸-1H-이미다졸-4-카복실레이트(CAS [164330-67-0], 35.7 ㎎, 0.11 mmol, 1.5 당량)를 실온에서 첨가하고, 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 바이알을 Gilson GX-271 오토샘플러에 바로 로딩하였다. 아세토니트릴(A) 및 물 중의 0.1% 트리플루오로아세트산(B)의 구배가 30 ㎖/분(0분 내지 0.5분 35% A, 0.5분 내지 8.0분 선형 구배 35% 내지 100% A, 8.0분 내지 9.0분 100% A, 9.0분 내지 9.1분 선형 구배 100% 내지 35% A, 9.1분 내지 10분 35% A)의 유속으로 이용되었다. 분획을 MS 신호 역치에 기초하여 수집하고, 선택된 분획을 후속하여 1.0 ㎖/분의 유속에서 3:1 MeOH:물 중의 0.1% 포름산을 사용하여 Thermo Scientific MSQ Plus에서 포지티브 APCI 이온화를 이용하여, 흐름 주입 분석 질량 분광법에 의해 분석하여, 실시예 62의 에틸 에스테르를 생성시켰다. 에틸 에스테르를 THF(1 ㎖) 중에 용해시켰다. THF(500 ㎕) 중의 칼륨 트리메틸실라놀레이트(38.9 ㎎, 0.30 mmol, 4.0 당량)를 첨가하고, 반응물을 40℃에서 2시간 동안 교반하였다. 수성 HCl(1M, 400 ㎕) 및 아세토니트릴(300 ㎕)을 첨가하고, 반응물을 실온에서 10분 동안 교반하였다. 바이알을 Gilson GX-271 오토샘플러로 바로 로딩하였다. 아세토니트릴(A) 및 물 중의 0.1% 트리플루오로아세트산(B)의 구배가 30 ㎖/분(0분 내지 0.5분 5% A, 0.5분 내지 4.5분 선형 구배 5% 내지 100% A, 4.5분 내지 5.0분 100% A)의 유속으로 이용되었다. 분획을 MS 신호 역치에 기초하여 수집하고, 선택된 분획을 후속하여 1.0 ㎖/분의 유속에서 3:1 메탄올:물 중의 0.1% 포름산을 사용하여 Thermo Scientific MSQ Plus에서 포지티브 APCI 이온화를 이용하여, 흐름 주입 분석 질량 분광법에 의해 분석하여, 표제 화합물을 생성시켰다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.93 (s, 2H), 7.88 (dd, J = 8.3, 2.1 Hz, 1H), 7.74 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.17 (s, 1H), 6.94 (s, 1H), 4.73 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 4.26 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 2.14 (s, 3H), 1.47 (s, 3H). MS (APCI+) 526.
실시예 63
N-[4-(4-시아노페닐)-1,3-티아졸-2-일]-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카복스아미드
실시예 1E로부터의 생성물(54.0, 0.209 mmol)을 디클로로메탄(1 ㎖) 중에 용해시켰다. 옥살릴 클로라이드(80 ㎕) 및 N,N-디메틸포름아미드(25 ㎕)를 첨가하고, 이것은 반응 혼합물을 버블링시켰다. 반응물을 주변 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 농축시키고, 잔류물을 디클로로메탄(1 ㎖) 중에 용해시키고, 2회 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄(1 ㎖) 및 피리딘(0.5 ㎖) 중에 용해시켰다. 4-(2-아미노티아졸-4-일)벤조니트릴(CAS 436151-85-8, 99.1 ㎎, 0.492 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 60℃에서 17시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 Phenomenex® Luna® C8(2) 5 ㎛ 100Å AXIA™ 칼럼(30 ㎜ x 75 ㎜)에서 역상 분취용 HPLC에 의해 정제하였다. 아세토니트릴(A) 및 물 중의 0.1% 트리플루오로아세트산(B)의 구배가 50 ㎖/분(0분 내지 0.5분 10% A, 0.5분 내지 7.0분 선형 구배 10% 내지 95% A, 7.0분 내지 10.0분 95% A, 10.0분 내지 12.0분 선형 구배 95% 내지 10% A)의 유속으로 이용되어, 표제 화합물(59.8 ㎎, 65%)을 생성시켰다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.37 (s, 1H), 8.14 - 8.06 (m, 2H), 7.96 (s, 1H), 7.93 - 7.87 (m, 2H), 7.63 (s, 1H), 7.06 (s, 1H), 5.12 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 4.44 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 1.74 (s, 3H); MS (ESI+) m/z 422 (M+H)+.
실시예 64
메틸 4-{2-[(2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카보닐)아미노]-1,3-티아졸-4-일}벤조에이트
실시예 1E로부터의 생성물(54.0, 0.209 mmol)을 디클로로메탄(1 ㎖) 중에 용해시켰다. 옥살릴 클로라이드(80 ㎕) 및 N,N-디메틸포름아미드(25 ㎕)를 첨가하고, 이것은 반응 혼합물을 버블링시켰다. 반응물을 주변 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 농축시키고, 잔류물을 디클로로메탄(1 ㎖) 중에 용해시키고, 2회 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄(1 ㎖) 및 피리딘(0.5 ㎖) 중에 용해시켰다. 메틸 4-(2-아미노티아졸-4-일)벤조에이트(CAS [206555-77-3], 68.0 ㎎, 0.290 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 60℃에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 Phenomenex® Luna® C8(2) 5 ㎛ 100Å AXIA™ 칼럼(30 ㎜ x 75 ㎜)에서 역상 분취용 HPLC에 의해 정제하였다. 아세토니트릴(A) 및 물 중의 0.1% 트리플루오로아세트산(B)의 구배가 50 ㎖/분(0분 내지 0.5분 10% A, 0.5분 내지 7.0분 선형 구배 10% 내지 95% A, 7.0분 내지 10.0분 95% A, 10.0분 내지 12.0분 선형 구배 95% 내지 10% A)의 유속으로 이용되어, 표제 화합물(69.5 ㎎, 70%)을 생성시켰다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.37 (s, 1H), 8.10 - 8.00 (m, 4H), 7.88 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.05 (s, 1H), 5.13 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 4.44 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 1.74 (s, 3H); MS (ESI+) m/z 475 (M+H)+.
실시예 65
6-[(2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카보닐)아미노]-N-[(2R)-2,3-디하이드록시프로필]피리딘-2-카복스아미드
실시예 65A
메틸 6-[(2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카보닐)아미노]피리딘-2-카복실레이트
실시예 1E로부터의 생성물(108.7, 0.421 mmol)을 디클로로메탄(1 ㎖) 중에 용해시켰다. 옥살릴 클로라이드(150 ㎕) 및 N,N-디메틸포름아미드(25 ㎕)를 첨가하고, 이것은 반응 혼합물을 버블링시켰다. 반응물을 주변 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 농축시키고, 잔류물을 디클로로메탄(1 ㎖) 중에 용해시키고, 2회 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄(1 ㎖) 및 피리딘(0.5 ㎖) 중에 용해시켰다. 메틸 6-아미노피콜리네이트(96.1 ㎎, 0.632 mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 60℃에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 Phenomenex® Luna® C8(2) 5 ㎛ 100Å AXIA™ 칼럼(30 ㎜ x 75 ㎜)에서 역상 분취용 HPLC에 의해 정제하였다. 아세토니트릴(A) 및 물 중의 0.1% 트리플루오로아세트산(B)의 구배가 50 ㎖/분(0분 내지 0.5분 10% A, 0.5분 내지 7.0분 선형 구배 10% 내지 95% A, 7.0분 내지 10.0분 95% A, 10.0분 내지 12.0분 선형 구배 95% 내지 10% A)의 유속으로 이용되어, 표제 화합물(67.0 ㎎, 41%)을 생성시켰다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.52 (s, 1H), 8.21 (dd, J = 8.4, 0.8 Hz, 1H), 7.99 (dd, J = 8.4, 7.5 Hz, 1H), 7.81 (dd, J = 7.6, 0.9 Hz, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.03 (s, 1H), 5.10 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 4.44 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 3.89 (s, 3H), 1.73 (s, 3H); MS (ESI+) m/z 393 (M+H)+.
실시예 65B
6-[(2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카보닐)아미노]피리딘-2-카복실산
실시예 65A의 생성물(59.6 ㎎, 0.152 mmol) 및 칼륨 트리메틸실라놀레이트(44.2 ㎎, 90% 순도, 0.310 mmol)를 테트라하이드로푸란(1 ㎖) 중에 용해시키고, 주변 온도에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 Phenomenex® Luna® C8(2) 5 ㎛ 100Å AXIA™ 칼럼(30 ㎜ x 75 ㎜)에서 역상 분취용 HPLC에 의해 정제하였다. 아세토니트릴(A) 및 물 중의 0.1% 트리플루오로아세트산(B)의 구배가 50 ㎖/분(0분 내지 0.5분 10% A, 0.5분 내지 7.0분 선형 구배 10% 내지 95% A, 7.0분 내지 10.0분 95% A, 10.0분 내지 12.0분 선형 구배 95% 내지 10% A)의 유속으로 이용되어, 표제 화합물(31.9 ㎎, 56%)을 생성시켰다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 13.25 (s, 1H), 10.38 (s, 1H), 8.17 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.96 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.82 - 7.75 (m, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.04 (s, 1H), 5.09 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 4.44 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 1.72 (s, 3H); MS (ESI+) m/z 379 (M+H)+.
실시예 65C
6-[(2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카보닐)아미노]-N-[(2R)-2,3-디하이드록시프로필]피리딘-2-카복스아미드
실시예 65B로부터의 생성물(23.3, 0.062 mmol), (R)-3-아미노프로판-1,2-디올(31.7 ㎎, 0.348 mmol) 및 N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드(29.7 ㎎, 0.348 mmol)를 N,N-디메틸포름아미드(0.5 ㎖) 및 피리딘(0.5 ㎖) 중에 용해시켰다. 반응 혼합물을 60℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 Phenomenex® Luna® C8(2) 5 ㎛ 100Å AXIA™ 칼럼(30 ㎜ x 75 ㎜)에서 역상 분취용 HPLC에 의해 정제하였다. 아세토니트릴(A) 및 물 중의 0.1% 트리플루오로아세트산(B)의 구배가 50 ㎖/분(0분 내지 0.5분 10% A, 0.5분 내지 7.0분 선형 구배 10% 내지 95% A, 7.0분 내지 10.0분 95% A, 10.0분 내지 12.0분 선형 구배 95% 내지 10% A)의 유속으로 이용되어, 표제 화합물(6.1 ㎎, 22%)을 생성시켰다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.23 (s, 1H), 8.33 (t, J = 6.2 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.97 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.04 (s, 1H), 5.09 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 4.96 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 4.64 (s, 1H), 4.44 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 3.67 - 3.51 (m, 2H), 3.41 - 3.34 (m, 1H), 3.17 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 1.71 (s, 3H); MS (ESI+) m/z 452 (M+H)+.
실시예 66
메틸 3'-[(2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카보닐)아미노][1,1'-비페닐]-4-카복실레이트
실시예 1E로부터의 생성물(52.0 ㎎, 0.201 mmol), 메틸 3'-아미노-[1,1'-비페닐]-4-카복실레이트(CAS [159503-24-9], 82.1 ㎎, 0.361 mmol) 및 N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드(57.9 ㎎, 0.302 mmol)를 N,N-디메틸포름아미드(0.5 ㎖) 및 피리딘(0.5 ㎖) 중에 용해시켰다. 반응 혼합물을 60℃에서 17시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 Phenomenex® Luna® C8(2) 5 ㎛ 100Å AXIA™ 칼럼(30 ㎜ x 75 ㎜)에서 역상 분취용 HPLC에 의해 정제하였다. 아세토니트릴(A) 및 물 중의 0.1% 트리플루오로아세트산(B)의 구배가 50 ㎖/분(0분 내지 0.5분 10% A, 0.5분 내지 7.0분 선형 구배 10% 내지 95% A, 7.0분 내지 10.0분 95% A, 10.0분 내지 12.0분 선형 구배 95% 내지 10% A)의 유속으로 이용되어, 표제 화합물(63.2 ㎎, 67%)을 생성시켰다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.61 (s, 1H), 8.06 - 8.02 (m, 2H), 8.01 - 7.97 (m, 1H), 7.80 - 7.74 (m, 2H), 7.68 (dt, J = 6.7, 2.2 Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.48 - 7.39 (m, 2H), 7.04 (s, 1H), 5.10 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.41 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 1.68 (s, 3H). MS (ESI+) m/z 468 (M+H)+.
실시예 67
2,2-디플루오로-N-(6-플루오로피리딘-2-일)-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카복스아미드
실시예 1E로부터의 생성물(112.1, 0.434 mmol)을 디클로로메탄(1 ㎖) 중에 용해시켰다. 옥살릴 클로라이드(100 ㎕) 및 N,N-디메틸포름아미드(25 ㎕)를 첨가하고, 이것은 반응 혼합물을 버블링시켰다. 반응물을 주변 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 농축시키고, 잔류물을 디클로로메탄(1 ㎖) 중에 용해시키고, 2회 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄(1 ㎖) 및 피리딘(0.5 ㎖) 중에 용해시켰다. 6-플루오로피리딘-2-아민(93.1 ㎎, 0.830 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 60℃에서 17시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 Phenomenex® Luna® C8(2) 5 ㎛ 100Å AXIA™ 칼럼(30 ㎜ x 75 ㎜)에서 역상 분취용 HPLC에 의해 정제하였다. 아세토니트릴(A) 및 물 중의 0.1% 트리플루오로아세트산(B)의 구배가 50 ㎖/분(0분 내지 0.5분 10% A, 0.5분 내지 7.0분 선형 구배 10% 내지 95% A, 7.0분 내지 10.0분 95% A, 10.0분 내지 12.0분 선형 구배 95% 내지 10% A)의 유속으로 이용되어, 표제 화합물(47.0 ㎎, 31%)을 생성시켰다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.37 (s, 1H), 8.01 - 7.87 (m, 2H), 7.62 (s, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.92 - 6.83 (m, 1H), 5.07 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 4.39 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 1.68 (s, 3H). MS (ESI+) m/z 353 (M+H)+.
실시예 68
4-{2-[(2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카보닐)아미노]-1,3-티아졸-4-일}벤조산
실시예 64의 생성물(60.8 ㎎, 0.128 mmol) 및 칼륨 트리메틸실라놀레이트(40.0 ㎎, 90% 순도, 0.281 mmol)를 테트라하이드로푸란(1 ㎖) 중에 용해시키고, 주변 온도에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 Phenomenex® Luna® C8(2) 5 ㎛ 100Å AXIA™ 칼럼(30 ㎜ x 75 ㎜)에서 역상 분취용 HPLC에 의해 정제하였다. 아세토니트릴(A) 및 물 중의 0.1% 트리플루오로아세트산(B)의 구배가 50 ㎖/분(0분 내지 0.5분 10% A, 0.5분 내지 7.0분 선형 구배 10% 내지 95% A, 7.0분 내지 10.0분 95% A, 10.0분 내지 12.0분 선형 구배 95% 내지 10% A)의 유속으로 이용되어, 표제 화합물(44.5 ㎎, 75%)을 생성시켰다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.93 (s, 1H), 12.36 (s, 1H), 8.07 - 7.97 (m, 4H), 7.85 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.06 (s, 1H), 5.13 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 4.44 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 1.74 (s, 3H); MS (ESI+) m/z 461 (M+H)+.
실시예 69
3'-[(2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카보닐)아미노][1,1'-비페닐]-4-카복실산
실시예 66의 생성물(55.3 ㎎, 0.118 mmol) 및 칼륨 트리메틸실라놀레이트(40.0 ㎎, 90% 순도, 0.281 mmol)를 테트라하이드로푸란(1 ㎖) 중에 용해시키고, 주변 온도에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 Phenomenex® Luna® C8(2) 5 ㎛ 100Å AXIA™ 칼럼(30 ㎜ x 75 ㎜)에서 역상 분취용 HPLC에 의해 정제하였다. 아세토니트릴(A) 및 물 중의 0.1% 트리플루오로아세트산(B)의 구배가 50 ㎖/분(0분 내지 0.5분 10% A, 0.5분 내지 7.0분 선형 구배 10% 내지 95% A, 7.0분 내지 10.0분 95% A, 10.0분 내지 12.0분 선형 구배 95% 내지 10% A)의 유속으로 이용되어, 표제 화합물(39.4 ㎎, 74%)을 생성시켰다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.98 (s, 1H), 9.62 (s, 1H), 8.08 - 7.97 (m, 3H), 7.80 - 7.73 (m, 2H), 7.69 (dt, J = 6.5, 2.3 Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.50 - 7.40 (m, 2H), 7.06 (s, 1H), 5.11 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.43 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 1.69 (s, 3H); MS (ESI+) m/z 454 (M+H)+.
실시예 70
메틸 1-{6-[(2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카보닐)아미노]피리딘-2-일}피페리딘-4-카복실레이트
실시예 67로부터의 생성물(39.6 ㎎, 0.112 mmol)을 디메틸설폭사이드(1 ㎖) 중에 용해시켰다. 메틸 4-피페리딘카복실레이트(101.9 ㎎, 0.712 mmol)를 첨가하고, 반응물을 80℃에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 Phenomenex® Luna® C8(2) 5 ㎛ 100Å AXIA™ 칼럼(30 ㎜ x 75 ㎜)에서 역상 분취용 HPLC에 의해 정제하였다. 아세토니트릴(A) 및 물 중의 0.1% 트리플루오로아세트산(B)의 구배가 50 ㎖/분(0분 내지 0.5분 10% A, 0.5분 내지 7.0분 선형 구배 10% 내지 95% A, 7.0분 내지 10.0분 95% A, 10.0분 내지 12.0분 선형 구배 95% 내지 10% A)의 유속으로 이용되어, 표제 화합물(24.6 ㎎, 46%)을 생성시켰다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.39 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.49 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.03 (s, 1H), 6.54 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.06 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 4.41 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 4.25 - 4.14 (m, 2H), 3.62 (s, 3H), 2.89 (ddd, J = 13.5, 11.6, 2.7 Hz, 2H), 2.60 (tt, J = 11.2, 3.9 Hz, 1H), 1.96 - 1.83 (m, 2H), 1.69 (s, 3H), 1.61 - 1.45 (m, 2H); MS (ESI+) m/z 476 (M+H)+.
실시예 71
1-{6-[(2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카보닐)아미노]피리딘-2-일}피페리딘-4-카복실산
실시예 70의 생성물(17.3 ㎎, 0.036 mmol) 및 칼륨 트리메틸실라놀레이트(15.2 ㎎, 90% 순도, 0.107 mmol)를 테트라하이드로푸란(1 ㎖) 중에 용해시키고, 주변 온도에서 19시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 Phenomenex® Luna® C8(2) 5 ㎛ 100Å AXIA™ 칼럼(30 ㎜ x 75 ㎜)에서 역상 분취용 HPLC에 의해 정제하였다. 아세토니트릴(A) 및 물 중의 0.1% 트리플루오로아세트산(B)의 구배가 50 ㎖/분(0분 내지 0.5분 10% A, 0.5분 내지 7.0분 선형 구배 10% 내지 95% A, 7.0분 내지 10.0분 95% A, 10.0분 내지 12.0분 선형 구배 95% 내지 10% A)의 유속으로 이용되어, 표제 화합물(15.2 ㎎, 91%)을 생성시켰다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.41 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.49 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.04 (s, 1H), 6.54 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.06 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 4.41 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 4.25 - 4.14 (m, 2H), 2.89 (td, J = 13.1, 12.5, 2.8 Hz, 2H), 2.46 (dt, J = 11.2, 4.0 Hz, 1H), 1.94 - 1.80 (m, 2H), 1.69 (s, 3H), 1.52 (qd, J = 11.5, 4.0 Hz, 2H); MS (ESI+) m/z 462 (M+H)+.
실시예 72
(7R)-2,2-디플루오로-N-[6-(3-하이드록시피롤리딘-1-일)피리딘-3-일]-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카복스아미드
실시예 3B로부터의 생성물(56.2 ㎎, 0.218 mmol), 1-(5-아미노피리딘-2-일)피롤리딘-3-올, 염산(70.6 ㎎, 0.280 mmol) 및 N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드(93.3 ㎎, 0.489 mmol)를 N,N-디메틸포름아미드(0.5 ㎖) 및 피리딘(0.5 ㎖) 중에 용해시켰다. 반응 혼합물을 60℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 Phenomenex® Luna® C8(2) 5 ㎛ 100Å AXIA™ 칼럼(30 ㎜ x 75 ㎜)에서 역상 분취용 HPLC에 의해 정제하였다. 아세토니트릴(A) 및 물 중의 0.1% 트리플루오로아세트산(B)의 구배가 50 ㎖/분(0분 내지 0.5분 10% A, 0.5분 내지 7.0분 선형 구배 10% 내지 95% A, 7.0분 내지 10.0분 95% A, 10.0분 내지 12.0분 선형 구배 95% 내지 10% A)의 유속으로 이용되어, 트리플루오로아세트산 염으로서 표제 화합물(86.5 ㎎, 75%)을 생성시켰다. 1H 1NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.73 (s, 1H), 8.30 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.02 (dd, J = 9.6, 2.6 Hz, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.11 - 6.99 (m, 2H), 5.06 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 4.47 (s, 1H), 4.41 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.59 (tt, J = 8.2, 4.7 Hz, 3H), 3.39 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 2.17 - 2.03 (m, 1H), 2.03 - 1.89 (m, 1H), 1.65 (s, 3H); MS (ESI+) m/z 420 (M+H)+.
실시예 73
3-(6-{[(7R)-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카보닐]아미노}피리딘-2-일)벤조산
실시예 73A
tert-부틸 3-(6-아미노피리딘-2-일)벤조에이트
디메톡시에탄(5 ㎖) 및 물(2.5 ㎖) 중의 6-클로로피리드-2-아민(259.6 ㎎, 2.019 mmol) 및 (3-(tert-부톡시카보닐)페닐)보론산(491.8 ㎎, 2.215 mmol)의 혼합물을 N2 흐름 하에 15분 동안 탈기시켰다. 탄산칼륨(621.0 ㎎, 4.49 mmol) 및 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)디클로라이드(88.5 ㎎, 0.125 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 80℃에서 18시간 동안 교반하였다. 이후, 물을 반응 혼합물(35 ㎖)에 첨가하고, 이것을 에틸 아세테이트(3 x 35 ㎖)에 의해 추출하였다. 합한 유기 층을 건조시키고(MgSO4), 여과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을, 디클로로메탄 중의 5%의 에틸 아세테이트(Rf = 0.43)에 의해 용리되는, 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여, 표제 화합물(340.5 ㎎, 62%)을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.50 (t, J = 1.7 Hz, 1H), 8.16 (dt, J = 7.9, 1.4 Hz, 1H), 7.88 (dt, J = 7.8, 1.3 Hz, 1H), 7.54 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.47 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 6.45 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.05 (s, 2H), 1.56 (s, 9H): MS (ESI+) m/z 271 (M+H)+.
실시예 73B
tert-부틸 3-(6-{[(7R)-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카보닐]아미노}피리딘-2-일)벤조에이트
실시예 3B로부터의 생성물(55.1, 0.213 mmol)을 디클로로메탄(1 ㎖) 중에 용해시켰다. 옥살릴 클로라이드(80 ㎕) 및 N,N-디메틸포름아미드(25 ㎕)를 첨가하고, 이것은 반응 혼합물을 버블링시켰다. 반응물을 주변 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 농축시키고, 잔류물을 디클로로메탄(1 ㎖) 중에 용해시키고, 2회 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄(1 ㎖) 및 피리딘(0.5 ㎖) 중에 용해시켰다. 실시예 73A로부터의 생성물(60.1 ㎎, 0.222 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 60℃에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 70 ㎖/분의 유속으로 12분에 걸쳐 10mM 수성 암모늄 아세테이트 중의 10% 내지 100%의 아세토니트릴의 구배를 이용하여, Waters Nova-Pak® HR C18 6 ㎛ 60Å Prep-Pak® 카트리지 칼럼(40 ㎜ x 100 ㎜)에서 역상 분취용 HPLC에 의해 정제하여 24.3 ㎎(22%)의 표제 화합물을 생성시켰다. 1H 1NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.11 (s, 1H), 8.59 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 8.30 (dt, J = 7.7, 1.4 Hz, 1H), 8.01 - 7.95 (m, 2H), 7.92 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.63 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.05 (s, 1H), 5.14 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 4.45 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 1.75 (s, 3H), 1.59 (s, 9H); MS (ESI+) m/z 511 (M+H)+.
실시예 73C
3-(6-{[(7R)-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카보닐]아미노}피리딘-2-일)벤조산
실시예 73B로부터의 생성물(20.3 ㎎, 0.040 mmol)을 디클로로메탄(1 ㎖) 중에 용해시켰다. 트리플루오로아세트산(0.5 ㎖, 6.49 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 주변 온도에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 Phenomenex® Luna® C8(2) 5 ㎛ 100Å AXIA™ 칼럼(30 ㎜ x 75 ㎜)에서 역상 분취용 HPLC에 의해 정제하였다. 아세토니트릴(A) 및 물 중의 0.1% 트리플루오로아세트산(B)의 구배가 50 ㎖/분(0분 내지 0.5분 10% A, 0.5분 내지 7.0분 선형 구배 10% 내지 95% A, 7.0분 내지 10.0분 95% A, 10.0분 내지 12.0분 선형 구배 95% 내지 10% A)의 유속으로 이용되어, 트리플루오로아세테이트 염으로서 표제 화합물(22.4 ㎎, 99%)을 생성시켰다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.20 (s, 1H), 8.67 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 8.30 (dt, J = 7.8, 1.5 Hz, 1H), 8.05 - 7.96 (m, 2H), 7.91 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.68 - 7.59 (m, 2H), 7.05 (s, 1H), 5.13 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 4.47 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 1.75 (s, 3H); MS (ESI+) m/z 455 (M+H)+.
실시예 74
N-[6-(3-카바모일페닐)-5-메틸피리딘-2-일]-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카복스아미드
실시예 74A
tert-부틸 3-{6-[(2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카보닐)아미노]-3-메틸피리딘-2-일}벤조에이트
0.5 ㎖의 디클로로메탄 중의 실시예 1E로부터의 생성물(0.052 g, 0.2 mmol)의 용액을 N,N-디메틸포름아미드(0.025 ㎖, 0.320 mmol)에 의해, 이어서 적하로 옥살릴 클로라이드(0.077 ㎖, 0.880 mmol)에 의해 처리하였다. 혼합물을 주변 온도에서 1시간 동안 교반하고, 이후 농축시켰다(회전 증발기). 추가 0.5 ㎖의 디클로로메탄을 첨가하고, 혼합물을 다시 농축시켰다. 첨가/농축 절차를 2회 초과 반복하였다. 이후, 잔류물을 0.5 ㎖의 디클로로메탄 중에 채우고, 피리딘(0.485 ㎖, 6.00 mmol) 및 tert-부틸 3-(6-아미노-3-메틸피리딘-2-일)벤조에이트(CAS [1083057-14-0], 0.057 g, 0.200 mmol)에 의해 처리하였다. 반응물을 60℃에서 밤새 교반하였다. 이후, 반응 혼합물을 농축시키고(회전 증발기), 잔류물을 70 ㎖/분의 유속으로 12분에 걸쳐 10mM 수성 암모늄 아세테이트 중의 10% 내지 100%의 아세토니트릴의 구배를 이용하여, Waters Nova-Pak® HR C18 6 ㎛ 60Å Prep-Pak® 카트리지 칼럼(40 ㎜ x 100 ㎜)에서 역상 분취용 HPLC에 의해 정제하여, 표제 화합물(11 ㎎, 11%)을 생성시켰다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 10.14 (s, 1H), 8.06 - 7.87 (m, 3H), 7.84 - 7.70 (m, 2H), 7.69 - 7.54 (m, 2H), 7.03 (s, 1H), 5.10 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 4.40 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 2.24 (s, 3H), 1.70 (s, 3H), 1.56 (s, 9H); MS (ESI+) m/z 525.1 (M+H)+.
실시예 74B
3-{6-[(2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카보닐)아미노]-3-메틸피리딘-2-일}벤조산
CH2Cl2(6.4 ㎖) 중의 실시예 74A로부터의 생성물(0.253 g, 0.482 mmol)을 트리플루오로아세트산(3.2 ㎖, 41.5 mmol)에 의해 처리하였다. 반응물을 실온에서 70분 동안 교반하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 Phenomenex® Luna® C8(2) 5 ㎛ 100Å AXIA™ 칼럼(30 ㎜ x 75 ㎜)에서 역상 분취용 HPLC에 의해 정제하였다. 아세토니트릴(A) 및 물 중의 0.1% 트리플루오로아세트산(B)의 구배가 50 ㎖/분(0분 내지 0.5분 10% A, 0.5분 내지 7.0분 선형 구배 10% 내지 95% A, 7.0분 내지 10.0분 95% A, 10.0분 내지 12.0분 선형 구배 95% 내지 10% A)의 유속으로 이용되어, 발포성인 백색의 고체(0.110 g, 49% 수율)로서 표제 화합물을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 13.05 (s, 1H), 10.15 (s, 1H), 8.10 - 7.89 (m, 3H), 7.89 - 7.68 (m, 2H), 7.68 - 7.54 (m, 2H), 7.02 (s, 1H), 5.10 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 4.41 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 2.26 (s, 3H), 1.71 (s, 3H). MS (ESI+) m/z 469.1 (M+H).
실시예 74C
N-[6-(3-카바모일페닐)-5-메틸피리딘-2-일]-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카복스아미드
CH2Cl2(2 ㎖) 중의 실시예 74B의 생성물의 용액을 DMF(6.13 ㎕, 0.079 mmol)에 의해 처리하고, 이후 0℃까지 냉각시켰다. 이후, 옥살릴 클로라이드(0.013 ㎖, 0.149 mmol)를 적하로 첨가하였다. 첨가를 완료한 후, 혼합물을 실온이 되게 하고, 90분 동안 교반하였다. 이후, 이것을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 1.5 ㎖의 THF 중에 채우고, 0℃까지 냉각시켰다. 농축 수성 NH4OH(0.75 ㎖)를 첨가하였다. 첨가를 완료한 후, 혼합물을 실온이 되게 하고, 밤새 교반하였다. 이 시간 후, 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 Phenomenex® Luna® C8(2) 5 ㎛ 100Å AXIA™ 칼럼(30 ㎜ x 75 ㎜)에서 역상 분취용 HPLC에 의해 정제하였다. 아세토니트릴(A) 및 물 중의 0.1% 트리플루오로아세트산(B)의 구배가 50 ㎖/분(0분 내지 0.5분 10% A, 0.5분 내지 7.0분 선형 구배 10% 내지 95% A, 7.0분 내지 10.0분 95% A, 10.0분 내지 12.0분 선형 구배 95% 내지 10% A)의 유속으로 이용되어, 백색의 고체(0.023 g, 66%)로서 표제 화합물을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.14 (s, 1H), 8.10 - 7.97 (m, 2H), 7.99 - 7.91 (m, 2H), 7.74 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.71 - 7.64 (m, 2H), 7.55 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.02 (br, 1H), 5.09 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 4.41 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 2.25 (s, 3H), 1.70 (s, 3H). MS (ESI+) m/z 468.1 (M+H).
실시예 75
N-{6-[3-(디메틸카바모일)페닐]-5-메틸피리딘-2-일}-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카복스아미드
CH2Cl2(2 ㎖) 중의 실시예 74B로부터의 생성물(0.035 g, 0.075 mmol)을 DMF(6.13 ㎕, 0.079 mmol)에 의해 처리하고, 혼합물을 0℃까지 냉각시켰다. 옥살릴 클로라이드(0.013 ㎖, 0.149 mmol)를 적하로 첨가하였다. 첨가를 완료한 후, 혼합물을 실온이 되게 하고, 90분 동안 교반하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 1.5 ㎖의 THF 중에 채우고, 0℃까지 냉각시킨 후, 0.7 ㎖의 40% 수성 디메틸아민 용액을 첨가하였다. 혼합물을 실온이 되게 하고, 밤새 교반하였다. 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 Phenomenex® Luna® C8(2) 5 ㎛ 100Å AXIA™ 칼럼(30 ㎜ x 75 ㎜)에서 역상 분취용 HPLC에 의해 정제하였다. 아세토니트릴(A) 및 물 중의 0.1% 트리플루오로아세트산(B)의 구배가 50 ㎖/분(0분 내지 0.5분 10% A, 0.5분 내지 7.0분 선형 구배 10% 내지 95% A, 7.0분 내지 10.0분 95% A, 10.0분 내지 12.0분 선형 구배 95% 내지 10% A)의 유속으로 이용되어, 백색의 고체(0.020 g, 54% 수율)로서 표제 화합물을 생성시켰다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.12 (s, 1H), 7.91 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.79 - 7.39 (m, 6H), 7.02 (s, 1H), 5.09 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 4.40 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 3.00 (s, 3H), 2.94 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 1.70 (s, 3H). MS (ESI+) m/z 496.1 (M+H).
실시예 76
2,2-디플루오로-7-메틸-N-{5-메틸-6-[3-(메틸카바모일)페닐]피리딘-2-일}-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카복스아미드
DMF(0.2 ㎖) 및 피리딘(0.2 ㎖) 중의 실시예 74B로부터의 생성물(0.035 g, 0.075 mmol)을 메틸아민 하이드로클로라이드(6 ㎎, 0.089 mmol) 및 N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드(26 ㎎, 0.136 mmol)에 의해 처리하고, 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이 시간 후, 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 Phenomenex® Luna® C8(2) 5 ㎛ 100Å AXIA™ 칼럼(30 ㎜ x 75 ㎜)에서 역상 분취용 HPLC에 의해 정제하였다. 아세토니트릴(A) 및 물 중의 0.1% 트리플루오로아세트산(B)의 구배가 50 ㎖/분(0분 내지 0.5분 10% A, 0.5분 내지 7.0분 선형 구배 10% 내지 95% A, 7.0분 내지 10.0분 95% A, 10.0분 내지 12.0분 선형 구배 95% 내지 10% A)의 유속으로 이용되어, 백색의 고체(0.022 g, 61%)로서 표제 화합물을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.14 (s, 1H), 8.48 (m, 1H), 7.97 - 7.83 (m, 3H), 7.78 - 7.49 (m, 4H), 7.02 (s, 1H), 5.09 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 4.41 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 2.79 (d, J = 4.4 Hz, 3H), 2.24 (s, 3H), 1.70 (s, 3H). MS (ESI+) m/z 482.1 (M+H).
실시예 77
(7R)-N-(6-클로로-5-메틸피리딘-2-일)-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카복스아미드
1.2 ㎖의 CH2Cl2 중의 실시예 3B로부터의 생성물(0.129 g, 0.5 mmol)을 DMF(0.06 ㎖, 0.775 mmol)에 의해, 이어서 적하로 옥살릴 클로라이드(0.18 ㎖, 2.056 mmol)에 의해 처리하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 이후 진공 하에 농축시켰다. 추가 1.2 ㎖의 CH2Cl2를 첨가하고, 혼합물을 다시 농축시켰다. 절차를 2회 초과 반복하고, 이후 잔류물을 1.2 ㎖의 CH2Cl2, 트리에틸아민(0.21 ㎖, 1.507 mmol) 및 6-클로로-5-메틸피리딘-2-아민(0.071 g, 0.500 mmol)에 의해 처리하였다. 추가 3 ㎖의 CH2Cl2를 첨가하여 두꺼운 혼합물의 교반을 수월하게 하고, 이후 이것을 밤새 교반하였다. 혼합물을 추가 CH2Cl2(20 ㎖)에 의해 희석하고, 물(각각 5 ㎖)에 의해 3회 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4 위로 건조시키고, 진공 하에 농축시키고, 미정제 재료를, 0% 내지 30%의 에틸 아세테이트-헵탄에 의해 용리되는, 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여, 표제 화합물(0.147 g, 77% 수율)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.40 (s, 1H), 7.90 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.02 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 5.07 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 4.39 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 2.28 (s, 3H), 1.69 (s, 3H). MS (ESI+) m/z 383.1 (M+H).
실시예 78
(7R)-N-[6-(3-시아노페닐)-5-메틸피리딘-2-일]-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카복스아미드
실시예 78A
3-(3-메틸피리딘-2-일)벤조니트릴
2-브로모-3-메틸피리딘(0.688 g, 4 mmol), (3-시아노페닐) 보론산(0.588 g, 4 mmol), 탄산칼륨(1.16 g, 8.4 mmol) 및 PdCl2dppf(0.146 g, 0.2 mmol)를 디메톡시에탄(8.5 ㎖) 및 물(4.7 ㎖) 중에 혼합하고, 혼합물을 80℃에서 밤새 가열하였다. 이 시간 후, 혼합물을 에테르(50 ㎖)에 의해 희석하고, 12 ㎖의 물 중의 0.25 ㎖의 CH3SO3H의 용액에 의해 세척한 후, 염수(10 ㎖)에 의해 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4 위로 건조시키고, 여과시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을, 0% 내지 50%의 에틸 아세테이트-헵탄에 의해 용리되는, 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 황색의 오일(0.355 g, 46% 수율)로서 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.55 (dd, J = 4.6, 1.6 Hz, 1H), 7.89 - 7.75 (m, 2H), 7.74 - 7.52 (m, 3H), 7.25 (dd, J = 7.7, 4.7 Hz, 1H), 2.36 (s, 3H). MS (DCI+) m/z 195.0 (M+H).
실시예 78B
2-(3-시아노페닐)-3-메틸피리딘 1-옥사이드
에틸 아세테이트(17 ㎖) 및 물(1.2 ㎖) 중의 실시예 78A로부터의 생성물(0.355 g, 1.828 mmol)을 1 분획으로 우레아-과산화수소(0.516 g, 5.48 mmol)에 의해, 이어서 약 10분에 걸쳐 4개 분획으로 프탈산 무수물(0.812 g, 5.48 mmol)에 의해 처리하였다. 첨가를 완료한 후, 반응 혼합물을 45℃에서 5시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각시켰다. 이후, 혼합물을 10 ㎖의 물 중의 1 g의 Na2SO3의 용액에 의해 처리하고, 혼합물을 1시간 동안 격렬히 교반하였다. 상을 분리하고, 유기 층을 1M Na2CO3 용액(5 ㎖) 및 염수(5 ㎖)에 의해 세척하였다. 이후, 유기 층을 Na2SO4 위로 건조시키고, 여과시키고, 진공 하에 농축시키고, 이후 톨루엔에 의해 공비로 추가로 건조시켰다. 표제 화합물을 황색의 시럽(0.251 g, 65% 수율)으로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.24 (m, 1H), 7.79 - 7.61 (m, 4H), 7.28 (m, 2H), 2.16 (s, 3H). MS (DCI+) m/z 210.9 (M+H).
실시예 78C
3-(6-아미노-3-메틸피리딘-2-일)벤조니트릴
건조 아세토니트릴(9.2 ㎖) 중의 실시예 78B로부터의 생성물(0.251 g, 1.194 mmol)을 피리딘(0.386 ㎖, 4.78 mmol)에 의해 처리하고, 혼합물을 65℃까지 가열하였다. 이후, 이것을 1시간 걸쳐 3 ㎖의 건조 CH3CN 중의 메탄설폰산 무수물(0.312 g, 1.791 mmol)의 용액에 의해 처리하였다. 첨가를 완료한 후, 혼합물을 65℃에서 또 다른 30분 동안 교반하고, 이후 실온으로 냉각시켰다. 에탄올아민(0.722 ㎖, 11.94 mmol)을 적하로 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반되게 하였다. 이후, 혼합물을 물(50 ㎖) 중에 채우고, 에틸 아세테이트(4 x 50 ㎖)에 의해 추출하였다. 합한 유기 추출물을 물(20 ㎖) 및 염수(20 ㎖)에 의해 세척하고, Na2SO4 위로 건조시키고, 여과시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을, 40% 내지 80%의 에틸 아세테이트-헵탄에 의해 용리되는, 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여, 두꺼운 무색의 오일로서 표제 화합물을 얻었고, 이것은 정치시 천천히 고화하였다(0.125 g, 50% 수율). 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.85 - 7.70 (m, 2H), 7.69 - 7.60 (m, 1H), 7.53 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.49 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.41 - 4.35 (m, 2H), 2.19 (s, 3H). MS (DCI+) m/z 210.0 (M+H).
실시예 78D
(7R)-N-[6-(3-시아노페닐)-5-메틸피리딘-2-일]-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카복스아미드
1.4 ㎖의 CH2Cl2 중의 실시예 3B로부터의 생성물(0.154 g, 0.597 mmol)을 DMF(0.07 ㎖, 0.904 mmol)에 의해, 이어서 적하로 옥살릴 클로라이드(0.21 ㎖, 2.399 mmol)에 의해 처리하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 진공 하에 농축시켰다. 추가 1.4 ㎖의 CH2Cl2를 첨가하고, 혼합물을 진공 하에 다시 농축시켰다. 절차를 2회 초과 반복하고, 이후 잔류물을 3 ㎖의 CH2Cl2 중의 실시예 78C로부터의 생성물(0.125 g, 0.597 mmol)의 용액, 이어서 트리에틸아민(0.250 ㎖, 1.792 mmol)에 의해 처리하였다. 이후, 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이 시간 후, 반응 혼합물을 추가 CH2Cl2(20 ㎖)에 의해 희석하고, 물(3 x 5 ㎖) 및 염수(5 ㎖)에 의해 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4 위로 건조시키고, 여과시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 Phenomenex® Luna® C8(2) 5 ㎛ 100Å AXIA™ 칼럼(30 ㎜ x 75 ㎜)에서 역상 분취용 HPLC에 의해 정제하였다. 아세토니트릴(A) 및 물 중의 0.1% 트리플루오로아세트산(B)의 구배가 50 ㎖/분(0분 내지 0.5분 10% A, 0.5분 내지 7.0분 선형 구배 10% 내지 95% A, 7.0분 내지 10.0분 95% A, 10.0분 내지 12.0분 선형 구배 95% 내지 10% A)의 유속으로 이용되어, 무색의 고체(0.007 g, 3% 수율)로서 표제 화합물을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.14 (s, 1H), 8.06 - 7.84 (m, 4H), 7.82 - 7.59 (m, 3H), 7.03 (s, 1H), 5.09 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 4.41 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 2.26 (s, 3H), 1.70 (s, 3H). MS (ESI+) m/z 450.1 (M+H).
실시예 79
메틸 4-(6-{[(7R)-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카보닐]아미노}피리딘-2-일)벤조에이트
실시예 79A
메틸 4-(6-아미노피리딘-2-일)벤조에이트
디메톡시에탄(5 ㎖) 및 물(2.5 ㎖) 중의 6-클로로피리드-2-아민(255.1 ㎎, 1.984 mmol) 및 메틸 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조에이트(611.2 ㎎, 2.332 mmol)의 혼합물을 N2 흐름 하에 15분 동안 탈기시켰다. 탄산칼륨(581.9 ㎎, 4.21 mmol) 및 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)디클로라이드(87.5 ㎎, 0.120 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 80℃에서 18시간 동안 교반하였다. 이후, 물을 반응 혼합물(35 ㎖)에 첨가하고, 이것을 에틸 아세테이트(3 x 35 ㎖)에 의해 추출하였다. 합한 유기 층을 건조시키고(MgSO4), 여과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을, 디클로로메탄 중의 5%의 에틸 아세테이트(Rf = 0.28)에 의해 용리되는, 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여, 표제 화합물(344.5 ㎎, 76%)을 제공하였다. 1H NMR (400 MHZ), DMSO-d 6 ) δ 8.16 - 8.09 (m, 2H), 8.05 - 7.96 (m, 2H), 7.50 (dd, J = 8.2, 7.5 Hz, 1H), 7.18 - 7.11 (m, 1H), 6.49 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.08 (s, 2H), 3.87 (s, 3H): MS (ESI+) m/z 229 (M+H)+.
실시예 79B
메틸 4-(6-{[(7R)-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카보닐]아미노}피리딘-2-일)벤조에이트
실시예 3B로부터의 생성물(54.4, 0.211 mmol)을 디클로로메탄(1 ㎖) 중에 용해시켰다. 옥살릴 클로라이드(80 ㎕) 및 N,N-디메틸포름아미드(25 ㎕)를 첨가하고, 이것은 반응 혼합물을 버블링시켰다. 반응물을 주변 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 농축시키고, 잔류물을 디클로로메탄(1 ㎖) 중에 용해시키고, 2회 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄(1 ㎖) 및 피리딘(0.5 ㎖) 중에 용해시켰다. 실시예 79A로부터의 생성물(61.4 ㎎, 0.269 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 60℃에서 17시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 Phenomenex® Luna® C8(2) 5 ㎛ 100Å AXIA™ 칼럼(30 ㎜ x 75 ㎜)에서 역상 분취용 HPLC에 의해 정제하였다. 아세토니트릴(A) 및 물 중의 0.1% 트리플루오로아세트산(B)의 구배가 50 ㎖/분(0분 내지 0.5분 10% A, 0.5분 내지 7.0분 선형 구배 10% 내지 95% A, 7.0분 내지 10.0분 95% A, 10.0분 내지 12.0분 선형 구배 95% 내지 10% A)의 유속으로 이용되어, 트리플루오로아세트산 염으로서 표제 화합물(91.5 ㎎, 93%)을 생성시켰다. 1H NMR (501 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.18 (s, 1H), 8.27 - 8.21 (m, 2H), 8.10 - 8.05 (m, 2H), 8.01 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.93 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.05 (s, 1H), 5.13 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 4.46 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 3.89 (s, 3H), 1.75 (s, 3H); MS (ESI+) m/z 469 (M+H)+.
실시예 80
(7R)-2,2-디플루오로-7-메틸-N-[5-(피롤리딘-1-일)피리딘-2-일]-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카복스아미드
실시예 3B로부터의 생성물(54.4, 0.211 mmol)을 디클로로메탄(1 ㎖) 중에 용해시켰다. 옥살릴 클로라이드(80 ㎕) 및 N,N-디메틸포름아미드(25 ㎕)를 첨가하고, 이것은 반응 혼합물을 버블링시켰다. 반응물을 주변 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 농축시키고, 잔류물을 디클로로메탄(1 ㎖) 중에 용해시키고, 2회 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄(1 ㎖) 및 피리딘(0.5 ㎖) 중에 용해시켰다. 5-(피롤리딘-1-일)피리딘-2-아민(CAS [937623-38-6], 71.4 ㎎, 0.437 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 60℃에서 20시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 Phenomenex® Luna® C8(2) 5 ㎛ 100Å AXIA™ 칼럼(30 ㎜ x 75 ㎜)에서 역상 분취용 HPLC에 의해 정제하였다. 아세토니트릴(A) 및 물 중의 0.1% 트리플루오로아세트산(B)의 구배가 50 ㎖/분(0분 내지 0.5분 10% A, 0.5분 내지 7.0분 선형 구배 10% 내지 95% A, 7.0분 내지 10.0분 95% A, 10.0분 내지 12.0분 선형 구배 95% 내지 10% A)의 유속으로 이용되어, 트리플루오로아세트산 염으로서 표제 화합물(37.3 ㎎, 34%)을 생성시켰다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.96 (s, 1H), 7.75 - 7.59 (m, 3H), 7.18 (dd, J = 9.1, 3.0 Hz, 1H), 7.04 (s, 1H), 5.09 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.39 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.29 - 3.18 (m, 4H), 2.00 - 1.89 (m, 4H), 1.68 (s, 3H); MS (ESI+) m/z 404 (M+H)+.
실시예 81
4-(6-{[(7R)-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카보닐]아미노}피리딘-2-일)벤조산
실시예 79B의 생성물(86.5 ㎎, 0.185 mmol) 및 칼륨 트리메틸실라놀레이트(54.3 ㎎, 90% 순도, 0.381 mmol)를 테트라하이드로푸란(1 ㎖) 중에 용해시키고, 주변 온도에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 Phenomenex® Luna® C8(2) 5 ㎛ 100Å AXIA™ 칼럼(30 ㎜ x 75 ㎜)에서 역상 분취용 HPLC에 의해 정제하였다. 아세토니트릴(A) 및 물 중의 0.1% 트리플루오로아세트산(B)의 구배가 50 ㎖/분(0분 내지 0.5분 10% A, 0.5분 내지 7.0분 선형 구배 10% 내지 95% A, 7.0분 내지 10.0분 95% A, 10.0분 내지 12.0분 선형 구배 95% 내지 10% A)의 유속으로 이용되어, 트리플루오로아세트산 염으로서 표제 화합물(25.1 ㎎, 24%)을 생성시켰다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.16 (s, 1H), 8.26 - 8.19 (m, 2H), 8.09 - 8.03 (m, 2H), 8.01 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.92 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.05 (s, 1H), 5.13 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 4.46 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 1.75 (s, 3H); MS (ESI+) m/z 455 (M+H)+.
실시예 82
에틸 5-(6-{[(7R)-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카보닐]아미노}피리딘-2-일)티오펜-3-카복실레이트
실시예 82A
에틸 5-(6-아미노피리딘-2-일)티오펜-3-카복실레이트
디메톡시에탄(5 ㎖) 및 물(2.5 ㎖) 중의 6-클로로피리드-2-아민(257.2 ㎎, 2.001 mmol) 및 에틸 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)티오펜-3-카복실레이트(528.1 ㎎, 1.872 mmol)의 혼합물을 N2 흐름 하에 15분 동안 탈기시켰다. 탄산칼륨(599.5 ㎎, 4.34 mmol) 및 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)디클로라이드(95.2 ㎎, 0.130 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 80℃에서 18시간 동안 교반하였다. 이후, 물을 반응 혼합물(35 ㎖)에 첨가하고, 이것을 에틸 아세테이트(3 x 35 ㎖)에 의해 추출하였다. 합한 유기 층을 건조시키고(MgSO4), 여과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을, 디클로로메탄 중의 5%의 에틸 아세테이트(Rf = 0.46)에 의해 용리되는, 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여, 표제 화합물(193.8 ㎎, 42%)을 제공하였다. 1H NMR (501 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.27 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.42 (dd, J = 8.2, 7.4 Hz, 1H), 7.10 (dd, J = 7.4, 0.7 Hz, 1H), 6.39 (dd, J = 8.2, 0.7 Hz, 1H), 6.07 (s, 2H), 4.28 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.31 (t, J = 7.1 Hz, 3H): MS (ESI+) m/z 249 (M+H)+.
실시예 82B
에틸 5-(6-{[(7R)-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카보닐]아미노}피리딘-2-일)티오펜-3-카복실레이트
실시예 3B로부터의 생성물(58.4, 0.226 mmol)을 디클로로메탄(1 ㎖) 중에 용해시켰다. 옥살릴 클로라이드(80 ㎕) 및 N,N-디메틸포름아미드(25 ㎕)를 첨가하고, 이것은 반응 혼합물을 버블링시켰다. 반응물을 주변 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 농축시키고, 잔류물을 디클로로메탄(1 ㎖) 중에 용해시키고, 2회 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄(1 ㎖) 및 피리딘(0.5 ㎖) 중에 용해시켰다. 실시예 82A로부터의 생성물(67.0 ㎎, 0.270 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 60℃에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 Phenomenex® Luna® C8(2) 5 ㎛ 100Å AXIA™ 칼럼(30 ㎜ x 75 ㎜)에서 역상 분취용 HPLC에 의해 정제하였다. 아세토니트릴(A) 및 물 중의 0.1% 트리플루오로아세트산(B)의 구배가 50 ㎖/분(0분 내지 0.5분 10% A, 0.5분 내지 7.0분 선형 구배 10% 내지 95% A, 7.0분 내지 10.0분 95% A, 10.0분 내지 12.0분 선형 구배 95% 내지 10% A)의 유속으로 이용되어, 트리플루오로아세트산 염으로서 표제 화합물(78.0 ㎎, 71%)을 생성시켰다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.04 (s, 1H), 8.39 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.11 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.93 - 7.81 (m, 2H), 7.77 (dd, J = 7.5, 1.2 Hz, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.05 (s, 1H), 5.11 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 4.45 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 4.30 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.73 (s, 3H), 1.32 (t, J = 7.1 Hz, 3H); MS (ESI+) m/z 489 (M+H)+.
실시예 83
4-(6-{[(7R)-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카보닐]아미노}-3-메틸피리딘-2-일)벤조산
실시예 83A
tert-부틸 4-(3-메틸피리딘-2-일)벤조에이트
디메톡시에탄(8.5 ㎖) 및 물(4.7 ㎖) 중의 2-브로모-3-메틸피리딘(0.688 g, 4 mmol), (4-(tert-부톡시카보닐)페닐)보론산(0.888 g, 4 mmol), 탄산칼륨(1.16 g, 8.40 mmol) 및 PdCl2dppf(0.146 g, 0.2 mmol)의 혼합물을 80℃에서 밤새 가열하였다. 혼합물을 50 ㎖의 에테르에 의해 희석하고, 이후 순차적으로 물(12 ㎖) 중의 메탄설폰산(0.25 ㎖)의 용액 및 염수에 의해 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4 위로 건조시키고, 여과시키고, 진공 하에 농축시켰다. 미정제 재료를 실리카 겔 크로마토그래피(0% 내지 50% EtOAc-헵탄, 용리제)에 의해 정제하여, 황색의 오일(0.560 g, 52%)로서 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.55 (m, 1H), 8.07 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.65 - 7.52 (m, 3H), 7.21 (dd, J = 7.8, 4.8 Hz, 1H), 2.34 (s, 3H), 1.58 (s, 9H). MS (DCI+) m/z 270.0 (M+H).
실시예 83B
2-(4-(tert-부톡시카보닐)페닐)-3-메틸피리딘 1-옥사이드
에틸 아세테이트(20 ㎖) 및 물(1.4 ㎖) 중의 실시예 83A로부터의 생성물(0.560 g, 2.079 mmol)을 1 분획으로 우레아-과산화수소(0.587 g, 6.24 mmol)에 의해, 이어서 4개 분획으로 프탈산 무수물(0.924 g, 6.24 mmol)에 의해 처리하였다. 첨가를 완료한 후, 반응 혼합물을 45℃에서 5시간 동안 교반한 후, 실온으로 냉각시켰다. 이후, 12 ㎖의 물 중의 1.2 g의 Na2SO3의 용액을 첨가하고, 혼합물을 1시간 동안 격렬히 교반하였다. 상을 분리하고, 유기 층을 1M 수성 탄산나트륨 용액, 이어서 염수에 의해 세척하고, Na2SO4 위로 건조시키고, 여과시키고, 진공 하에 농축시켜, 옅은 황갈색의 고체(0.454 g, 77%)로서 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.28 - 8.02 (m, 3H), 7.47 - 7.36 (m, 2H), 7.20 - 7.11 (m, 2H), 2.10 (s, 3H), 1.61 (s, 9H). MS (DCI+) m/z 286.0 (M+H).
실시예 83C
tert-부틸 4-(6-아미노-3-메틸피리딘-2-일)벤조에이트
실시예 83B로부터의 생성물(0.454 g, 1.591 mmol)을 톨루엔으로부터 공비로 3회 건조시키고, 이후 건조 아세토니트릴(12 ㎖) 중에 채우고, 피리딘(0.515 ㎖, 6.36 mmol)에 의해 처리하였다. 혼합물을 65℃까지 가열하고, 이후 4 ㎖의 건조 아세토니트릴 중의 메탄설폰산 무수물(0.416 g, 2.387 mmol)을 1시간에 걸쳐 첨가하였다. 첨가를 완료한 후, 혼합물을 65℃에서 또 다른 30분 동안 교반하고, 이후 실온으로 냉각시키고, 에탄올아민(0.962 ㎖, 15.91 mmol)에 의해 적하로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반되게 하였다. 이후, 이것을 100 ㎖의 물 중에 채우고, 에틸 아세테이트(3 x 50 ㎖)에 의해 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수에 의해 세척하고, Na2SO4 위로 건조시키고, 여과시키고, 진공 하에 농축시켰다. 미정제 오렌지색의 오일을 실리카 겔 크로마토그래피(0% 내지 50%의 에틸 아세테이트-헵탄, 용리제)에 의해 정제하여, 미황색의 오일로서 표제 화합물을 얻고, 이것은 정치시 천천히 고화하였다(0.308 g, 68%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.09 - 7.98 (m, 2H), 7.59 - 7.48 (m, 2H), 7.34 (m, 1H), 6.46 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.39 (s, 2H), 2.18 (s, 3H), 1.61 (s, 9H). MS (DCI+) m/z 285.0 (M+H).
실시예 83D
tert-부틸 4-(6-{[(7R)-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카보닐]아미노}-3-메틸피리딘-2-일)벤조에이트
CH2Cl2(7.2 ㎖) 중의 실시예 3B로부터의 생성물(0.091 g, 0.35 mmol), 실시예 83C로부터의 생성물(0.100 g, 0.35 mmol), HATU(0.140 g, 0.6 mmol) 및 DIEA(0.24 ㎖, 1.4 mmol)의 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이 시간 후, 혼합물을 물(3 x 5 ㎖)에 의해 세척하고, Na2SO4 위로 건조시키고, 여과시키고, 진공 하에 농축시켰다. 미정제 재료를 10분에 걸쳐 실리카 겔 크로마토그래피(0% 내지 25%의 에틸 아세테이트-헵탄, 용리제)에 의해 정제하여, 발포성인 백색의 고체(0.097g, 53%)로서 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.16 (s, 1H), 8.05 - 7.87 (m, 3H), 7.75 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.64 (dd, J = 6.3, 2.1 Hz, 3H), 7.03 (s, 1H), 5.09 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 4.41 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 2.22 (s, 3H), 1.70 (s, 3H), 1.58 (s, 9H). MS (ESI+) m/z 525.0 (M+H).
실시예 83E
4-(6-{[(7R)-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카보닐]아미노}-3-메틸피리딘-2-일)벤조산
CH2Cl2(2.4 ㎖) 중의 실시예 83D로부터의 생성물(0.097 g, 0.185 mmol)의 용액을 트리플루오로아세트산(1.2 ㎖, 15.58 mmol)에 의해 처리하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 Phenomenex® Luna® C8(2) 5 ㎛ 100Å AXIA™ 칼럼(30 ㎜ x 75 ㎜)에서 역상 분취용 HPLC에 의해 정제하였다. 아세토니트릴(A) 및 물 중의 0.1% 트리플루오로아세트산(B)의 구배가 50 ㎖/분(0분 내지 0.5분 10% A, 0.5분 내지 7.0분 선형 구배 10% 내지 95% A, 7.0분 내지 10.0분 95% A, 10.0분 내지 12.0분 선형 구배 95% 내지 10% A)의 유속으로 이용되어, 백색의 고체(0.048 g, 55%)로서 표제 화합물을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 13.04 (br, 1H), 10.15 (s, 1H), 8.03 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.92 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.80 - 7.59 (m, 4H), 7.03 (s, 1H), 5.09 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 4.41 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 2.25 (s, 3H), 1.70 (s, 3H). MS (ESI+) m/z 469.1 (M+H).
실시예 84
3-(6-{[(7R)-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카보닐]아미노}-5-메틸피리딘-2-일)벤조산
실시예 84A
tert-부틸 3-(5-메틸피리딘-2-일)벤조에이트
2-브로모-5-메틸피리딘(0.688 g, 4 mmol), (3-(tert-부톡시카보닐)페닐)보론산(0.888, 4 mmol), 탄산칼륨(1.16 g, 8.4 mmol) 및 PdCl2dppf(0.146 g, 0.2 mmol)를 디메톡시에탄(8.5 ㎖) 및 물(4.7 ㎖) 중에 혼합하고, 혼합물을 80℃에서 밤새 가열하였다. 이 시간 후, 혼합물을 에테르(75 ㎖)에 의해 희석하고, 12 ㎖의 물 중의 0.25 ㎖의 CH3SO3H의 용액에 의해 세척한 후, 염수(20 ㎖)에 의해 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4 위로 건조시키고, 여과시키고, 진공 하에 농축시켰다. 미정제 오일을 실리카 겔 크로마토그래피(0% 내지 25%의 에틸 아세테이트-헵탄, 용리제)에 의해 정제하여, 황색의 오일(0.445 g, 41% 수율)로서 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.61 - 8.49 (m, 2H), 8.20 (dt, J = 7.8, 1.4 Hz, 1H), 8.02 (dt, J = 7.7, 1.5 Hz, 1H), 7.65 - 7.46 (m, 2H), 7.14 - 7.04 (m, 1H), 2.43 (s, 3H), 1.63 (s, 9H). MS (DCI+) m/z 270.0 (M+H).
실시예 84B
2-(3-(tert-부톡시카보닐)페닐)-5-메틸피리딘 1-옥사이드
에틸 아세테이트(24 ㎖) 및 물(1.7 ㎖) 중의 실시예 84A로부터의 생성물(0.703 g, 2.61 mmol)을 1 분획으로 우레아-과산화수소(0.737 g, 7.83 mmol)에 의해, 이어서 4개 분획으로 프탈산 무수물(1.160 g, 7.83 mmol)에 의해 처리하였다. 첨가를 완료한 후, 반응 혼합물을 45℃에서 5시간 동안 교반한 후, 실온으로 냉각시켰다. 이후, 혼합물을 15 ㎖의 물 중의 1.5 g의 Na2SO3에 의해 처리하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 격렬히 교반하였다. 상을 분리하고, 유기 층을 순차적으로 1M Na2CO3(30 ㎖) 및 염수(30 ㎖)에 의해 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4 위로 건조시키고, 여과시키고, 진공 하에 농축시켜, 두꺼운 무색의 오일로서 표제 화합물을 얻었다. 미정제 생성물을 추가의 정제 없이 다음 반응으로 넘겼다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.28 (m, 1H), 8.23 (m, 1H), 8.07 (m, 2H), 7.52 (m, 1H), 7.36 (m, 1H), 7.17 (m, 1H), 2.37 (s, 3H), 1.60 (s, 9H). MS (DCI+) m/z 286.0 (M+H).
실시예 84C
tert-부틸 3-(6-아미노-5-메틸피리딘-2-일)벤조에이트
실시예 84B로부터의 생성물(0.745 g, 2.61 mmol)을 톨루엔에 의해 공비로 건조시키고, 이후 건조 아세토니트릴(20 ㎖) 중에 채우고, 피리딘(0.85 ㎖, 10.51 mmol)에 의해 처리하였다. 혼합물을 65℃까지 가열하고, 1시간에 걸쳐 6.6 ㎖의 건조 아세토니트릴 중의 메탄설폰산 무수물(0.682 g, 3.92 mmol)의 용액에 의해 처리하였다. 첨가를 완료한 후, 반응 혼합물을 65℃에서 30분 동안 계속해서 교반하고, 이후 실온으로 냉각시켰다. 이후, 이것을 적하로 에탄올아민(1.6 ㎖, 26.5 mmol)에 의해 처리하고, 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물(120 ㎖) 중에 채우고, 에틸 아세테이트(3 x 50 ㎖)에 의해 3회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 순차적으로 물(25 ㎖) 및 염수(25 ㎖)에 의해 세척하고, Na2SO4 위로 건조시키고, 여과시키고, 진공 하에 농축시켰다. 미정제 오일을, 0% 내지 30%의 에틸 아세테이트-헵탄에 의해 용리되는, 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여, 표제 화합물(0.267 g, 36% 수율)을 얻었다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.52 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 8.11 (dt, J = 7.8, 1.5 Hz, 1H), 7.97 (dt, J = 7.7, 1.5 Hz, 1H), 7.47 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.36 (dd, J = 7.4, 1.0 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 4.48 (s, 2H), 2.18 (s, 3H), 1.62 (s, 9H). MS (DCI+) m/z 285.0 (M+H).
실시예 84D
tert-부틸 3-(6-{[(7R)-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카보닐]아미노}-5-메틸피리딘-2-일)벤조에이트
실시예 3B로부터의 생성물(0.091 g, 0.352 mmol), 실시예 84C로부터의 생성물(0.100 g, 0.352 mmol), HATU(0.140 g, 0.369 mmol) 및 DIEA(0.240 ㎖, 1.372 mmol)를 실온에서 밤새 CH2Cl2(7 ㎖) 중에 교반하였다. 혼합물을 CH2Cl2(10 ㎖)에 의해 희석하고, 물(3 x 5 ㎖)에 의해 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4 위로 건조시키고, 여과시키고, 진공 하에 농축시켰다. 미정제 오일을, 0% 내지 35%의 에틸 아세테이트-헵탄에 의해 용리되는, 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여, 미정제 표제 화합물을 얻었고, 이것을 추가의 정제 없이 다음 반응으로 넘겼다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.97 (s, 1H), 8.60 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 8.27 (dt, J = 7.9, 1.5 Hz, 1H), 7.94 - 7.80 (m, 3H), 7.62 (m, 2H), 7.07 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 5.15 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 4.42 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 2.09 (s, 3H), 1.74 (s, 3H), 1.58 (s, 9H). MS (ESI+) m/z 525.0 (M+H).
실시예 84E
3-(6-{[(7R)-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카보닐]아미노}-5-메틸피리딘-2-일)벤조산
CH2Cl2(2.6 ㎖) 중의 실시예 84D로부터의 생성물(0.108 g, 0.206 mmol)을 트리플루오로아세트산(1.3 ㎖, 16.87 mmol)에 의해 처리하고, 반응 혼합물을 실온에서 90분 동안 교반하였다. 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 Phenomenex® Luna® C8(2) 5 ㎛ 100Å AXIA™ 칼럼(30 ㎜ x 75 ㎜)에서 역상 분취용 HPLC에 의해 정제하였다. 아세토니트릴(A) 및 물 중의 0.1% 트리플루오로아세트산(B)의 구배가 50 ㎖/분(0분 내지 0.5분 10% A, 0.5분 내지 7.0분 선형 구배 10% 내지 95% A, 7.0분 내지 10.0분 95% A, 10.0분 내지 12.0분 선형 구배 95% 내지 10% A)의 유속으로 이용되어, 백색의 고체(0.041 g, 43% 수율)로서 표제 화합물을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 13.10 (br, 1H), 9.99 (s, 1H), 8.63 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 8.27 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 8.04 - 7.74 (m, 3H), 7.68 - 7.55 (m, 2H), 7.06 (s, 1H), 5.14 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 4.42 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 2.07 (s, 3H), 1.74 (s, 3H). MS (ESI+) m/z 469.1 (M+H).
실시예 85
(7R)-2,2-디플루오로-N-(6-플루오로피리딘-2-일)-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카복스아미드
실시예 3B로부터의 생성물(1.02 g, 3.95 mmol)을 디클로로메탄(5 ㎖) 중에 용해시켰다. 옥살릴 클로라이드(500 ㎕) 및 N,N-디메틸포름아미드(50 ㎕)를 첨가하고, 이것은 반응 혼합물을 버블링시켰다. 반응물을 주변 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 농축시키고, 잔류물을 디클로로메탄(2 ㎖) 중에 용해시키고, 2회 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄(5 ㎖) 및 피리딘(2.5 ㎖) 중에 용해시켰다. 6-플루오로피리딘-2-아민(559.1 ㎎, 4.99 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 60℃에서 17시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을, 디클로로메탄(Rf = 0.36)에 의해 용리되는, 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여, 표제 화합물(1.09 g, 78%)을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.37 (s, 1H), 8.01 - 7.87 (m, 2H), 7.62 (s, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.92 - 6.83 (m, 1H), 5.07 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 4.39 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 1.68 (s, 3H). MS (ESI+) m/z 353 (M+H)+.
실시예 86
5-(6-{[(7R)-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카보닐]아미노}피리딘-2-일)티오펜-3-카복실산
실시예 82B의 생성물(69.6 ㎎, 0.142 mmol) 및 칼륨 트리메틸실라놀레이트(52.8 ㎎, 90% 순도, 0.370 mmol)를 테트라하이드로푸란(1 ㎖) 중에 용해시키고, 주변 온도에서 19시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 Phenomenex® Luna® C8(2) 5 ㎛ 100Å AXIA™ 칼럼(30 ㎜ x 75 ㎜)에서 역상 분취용 HPLC에 의해 정제하였다. 아세토니트릴(A) 및 물 중의 0.1% 트리플루오로아세트산(B)의 구배가 50 ㎖/분(0분 내지 0.5분 10% A, 0.5분 내지 7.0분 선형 구배 10% 내지 95% A, 7.0분 내지 10.0분 95% A, 10.0분 내지 12.0분 선형 구배 95% 내지 10% A)의 유속으로 이용되어, 표제 화합물(44.0 ㎎, 67%)을 생성시켰다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.84 (s, 1H), 10.03 (s, 1H), 8.32 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.93 - 7.80 (m, 2H), 7.75 (dd, J = 7.4, 1.2 Hz, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.05 (s, 1H), 5.11 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 4.45 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 1.74 (s, 3H); MS (ESI+) m/z 461 (M+H)+.
실시예 87
(7R)-2,2-디플루오로-N-{6-[2-(하이드록시메틸)모르폴린-4-일]피리딘-2-일}-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카복스아미드
실시예 85로부터의 생성물(36.9 ㎎, 0.105 mmol)을 디메틸설폭사이드(1 ㎖) 중에 용해시켰다. 모르폴린-2-일메탄올(65.2 ㎎, 0.559 mmol) 및 탄산나트륨(81.0 ㎎, 0.764 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 150℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 메탄올(1 ㎖)에 의해 희석하고, 여과시키고, Phenomenex® Luna® C8(2) 5 ㎛ 100Å AXIA™ 칼럼(30 ㎜ x 75 ㎜)에서 역상 분취용 HPLC에 의해 정제하였다. 아세토니트릴(A) 및 물 중의 0.1% 트리플루오로아세트산(B)의 구배가 50 ㎖/분(0분 내지 0.5분 10% A, 0.5분 내지 7.0분 선형 구배 10% 내지 95% A, 7.0분 내지 10.0분 95% A, 10.0분 내지 12.0분 선형 구배 95% 내지 10% A)의 유속으로 이용되어, 표제 화합물(11.2 ㎎, 24%)을 생성시켰다. 1H NMR (501 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.45 (dd, J = 14.2, 2.7 Hz, 1H), 7.62 - 7.59 (m, 1H), 7.55 (dt, J = 14.1, 8.1 Hz, 1H), 7.30 (dd, J = 12.3, 7.8 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 6.55 (dd, J = 17.7, 8.3 Hz, 1H), 5.06 (dd, J = 9.4, 2.7 Hz, 1H), 4.58 - 4.44 (m, 0H), 4.44 - 4.37 (m, 1H), 4.21 - 4.11 (m, 1H), 3.99 (dd, J = 47.3, 11.4 Hz, 2H), 1.68 (s, 3H). MS (ESI+) m/z 450 (M+H)+.
실시예 88
(7R)-2,2-디플루오로-N-{6-[(3S)-3-하이드록시피롤리딘-1-일]피리딘-2-일}-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카복스아미드
실시예 85로부터의 생성물(36.4 ㎎, 0.103 mmol) 및 (S)-3-하이드록시피롤리딘(71.3 ㎎, 0.818 mmol)을 디메틸설폭사이드(1 ㎖) 중에 용해시켰다. 반응물을 100℃에서 17시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 메탄올(1 ㎖)에 의해 희석하고, 여과시키고, Phenomenex® Luna® C8(2) 5 ㎛ 100Å AXIA™ 칼럼(30 ㎜ x 75 ㎜)에서 역상 분취용 HPLC에 의해 정제하였다. 아세토니트릴(A) 및 물 중의 0.1% 트리플루오로아세트산(B)의 구배가 50 ㎖/분(0분 내지 0.5분 10% A, 0.5분 내지 7.0분 선형 구배 10% 내지 95% A, 7.0분 내지 10.0분 95% A, 10.0분 내지 12.0분 선형 구배 95% 내지 10% A)의 유속으로 이용되어, 트리플루오로아세트산 염으로서 표제 화합물(44.0 ㎎, 80%)을 생성시켰다. 1H NMR (501 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.56 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.54 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.06 (s, 1H), 6.28 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.06 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 4.43 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 4.41 - 4.37 (m, 1H), 3.54 - 3.41 (m, 3H), 3.33 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 2.08 - 1.95 (m, 1H), 1.95 - 1.85 (m, 1H), 1.69 (s, 3H). MS (ESI+) m/z 420 (M+H)+.
실시예 89
6-[(2R,4R)-4-{[(7R)-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카보닐]아미노}-7-메톡시-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-일]피리딘-3-카복실산
실시예 89A
(S)-N-[(1E)-1-(2-하이드록시-4-메톡시페닐)에틸리덴]-2-메틸프로판-2-설핀아미드
2-메틸-테트라하이드로푸란(10 ㎖) 중의 2'-하이드록시-4'-메톡시아세토페논(1 g, 6.02 mmol) 및 (S)-(-)-2-메틸-2-프로판설핀아미드(0.802 g, 6.62 mmol)의 용액을 티탄(IV) 에톡사이드(5.15 g, 22.57 mmol)에 의해 처리하고, N2 하에 90℃에서 2시간 동안 가열하고, 냉각시키고, 에틸 아세테이트와 물에 분배하였다. 혼합물을 규조토를 통해 여과시켜, 고체를 제거하였다. 에틸 아세테이트 층을 염수에 의해 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과시키고, 농축시켰다. 잔류물을, 헵탄 중의 30% 내지 100%의 에틸 아세테이트의 구배에 의해 용리되는, 실리카 겔에서 크로마토그래피하여, 표제 화합물(377 ㎎, 1.400 mmol, 23.26% 수율)을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 13.62 (s, 1H), 7.55 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.48 - 6.43 (m, 2H), 3.84 (s, 3H), 2.76 (s, 3H), 1.32 (s, 9H); MS (ESI+) m/z 435 (M+H)+; MS (ESI-) m/z 433 (M-H)-.
실시예 89B
메틸 6-[(1S,3E)-1-하이드록시-3-(2-하이드록시-4-메톡시페닐)-3-{[(S)-2-메틸프로판-2-설피닐]이미노}프로필]피리딘-3-카복실레이트
N2 하에 -20℃에서 테트라하이드로푸란(2 ㎖) 중의 디이소프로필아민(163 ㎕, 1.143 mmol)의 용액을 헥산 중의 n-BuLi(2.5 M, 437 ㎕, 1.091 mmol)에 의해 처리하고, 15분 동안 교반하였다. 이 용액을 N2 하에 -20℃에서 1분에 걸쳐 테트라하이드로푸란(2 ㎖) 중의 실시예 89A로부터의 생성물(140 ㎎, 0.520 mmol)의 용액에 첨가하였다. 생성된 혼합물을 -20℃에서 1시간 동안 교반하고, -78℃까지 냉각시키고, 테트라하이드로푸란(1.5 ㎖) 중의 메틸 6-포밀니코티네이트(86 ㎎, 0.520 mmol)의 용액에 의해 처리하고, 0℃까지 가온시키고, -30℃까지 냉각시키고, 테트라하이드로푸란 중의 10%의 아세트산의 용액(약 1.5 ㎖)에 의해 처리하고, 실온으로 가온되게 하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트와 포화 NaHCO3 용액에 분배하였다. 에틸 아세테이트 층을 염수에 의해 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔(50%의 에틸 아세테이트/헵탄)에서 크로마토그래피하여, 칼럼으로부터 용리하는 첫 번째로서 소량의 원치 않는 이성질체: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 13.12 (s, 1H), 9.19 - 9.18 (m, 1H), 8.34 (dd, J = 8.2, 2.0 Hz, 1H), 8.00 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.58 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 5.73 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.18 - 5.11 (m, 1H), 4.06 - 3.98 (m, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.86 (s, 3H), 3.46 (dd, J = 13.5, 11.0 Hz, 1H), 1.40 (s, 9H); 이어서 칼럼으로부터 용리하는 제2 이성질체인 표제 화합물(52 ㎎, 23% 수율)을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 13.25 (s, 1H), 9.19 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.22 (dd, J = 8.2, 2.1 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 6.40 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.28 (dd, J = 9.1, 2.6 Hz, 1H), 5.34 (q, J = 5.1 Hz, 1H), 4.92 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.82 - 3.71 (m, 2H), 1.39 (s, 9H); MS (ESI+) m/z 435 (M+H)+.
실시예 89C
메틸 6-[(2R,4E)-7-메톡시-4-{[(S)-2-메틸프로판-2-설피닐]이미노}-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-일]피리딘-3-카복실레이트
0℃에서 CH2Cl2(1 ㎖) 중의 실시예 89B로부터의 생성물(52 ㎎, 0.120 mmol) 및 트리페닐포스핀(31.4 ㎎, 0.120 mmol)의 용액을 3분에 걸쳐 톨루엔 중의 디에틸 아조디카복실레이트의 40 중량% 용액(54.5 ㎕, 0.120 mmol)에 의해 적하로 처리하고, 0℃에서 10분 동안 교반하고, 주변 온도에서 1시간 동안 교반되게 하고, 농축시키고, 헵탄 중의 50%의 에틸 아세테이트에 의해 용리되는, 실리카 겔에서 바로 크로마토그래피하여, 표제 화합물(18 ㎎, 0.043 mmol, 36.1% 수율)을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.20 - 9.18 (m, 1H), 8.37 (dd, J = 8.2, 2.1 Hz, 1H), 7.98 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.62 (dd, J = 8.9, 2.5 Hz, 1H), 6.53 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 5.40 (dd, J = 12.5, 3.0 Hz, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.92 (dd, J = 17.5, 3.1 Hz, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.28 (dd, J = 17.5, 12.5 Hz, 1H), 1.30 (s, 9H); MS (ESI+) m/z 417 (M+H)+.
실시예 89D
메틸 6-[(2R,4R)-4-아미노-7-메톡시-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-일]피리딘-3-카복실레이트
메탄올(1 ㎖) 중의 실시예 89C로부터의 생성물(17.4 ㎎, 0.042 mmol)의 용액을 0℃까지 냉각시키고, NaBH4(4.74 ㎎, 0.125 mmol)에 의해 처리하고, 0℃에서 30분 동안 교반하고, 디옥산 중의 4M HCl(209 ㎕, 0.836 mmol)에 의해 처리하고, 0℃에서 5분 동안 교반하고, 이후 주변 온도에서 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 메틸 tert-부틸 에테르(30 ㎖)와 물(15 ㎖)에 분배하였다. 수성 층을 고체 NaHCO3에 의해 pH 8로 염기성화시키고, 에틸 아세테이트에 의해 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 염수에 의해 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과시키고, 농축시켜, 표제 화합물(12 ㎎, 0.038 mmol, 91% 수율)을 제공하였다. 1H NMR (501 MHz, CDCl3) δ 9.18 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.36 (dd, J = 8.2, 2.1 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.59 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.50 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 5.32 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 4.29 (s, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 2.68 (dd, J = 12.5, 4.0 Hz, 1H), 1.83 (q, J = 11.5 Hz, 1H).
실시예 89E
메틸 6-[(2R,4R)-4-{[(7R)-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카보닐]아미노}-7-메톡시-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-일]피리딘-3-카복실레이트
테트라하이드로푸란(1 ㎖) 중의 실시예 3B로부터의 생성물(4.93 ㎎, 0.019 mmol) 및 1- [비스(디메틸아미노) 메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥시드 헥사플루오로포스페이트(10.89 ㎎, 0.029 mmol)의 용액을 트리에틸아민(7.98 ㎕, 0.057 mmol)에 의해 처리하고, 주변 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 이 용액을 실시예 89D로부터의 생성물(6 ㎎, 0.019 mmol)을 함유하는 플라스크로 옮겼다. 혼합물을 주변 온도에서 1시간 동안 교반하고, 37% 수산화암모늄 용액(약 0.5 ㎖)에 의해 처리하고, 5분 동안 교반하고, 에틸 아세테이트(30 ㎖)와 NaHCO3 용액(15 ㎖)에 분배하였다. 에틸 아세테이트 층을 염수에 의해 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과시키고, 농축시켰다. 잔류물을, 헵탄 중의 30% 내지 100%의 에틸 아세테이트의 구배에 의해 용리되는, 실리카 겔에서 크로마토그래피하여, 표제 화합물(7.4 ㎎, 0.013 mmol, 69.9% 수율)을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.11 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.28 (dd, J = 8.2, 2.1 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.82 (s, 1H), 6.57 (s, 1H), 6.52 (dd, J = 8.5, 2.6 Hz, 1H), 6.50 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 5.65 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 5.44 - 5.31 (m, 2H), 4.75 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 4.30 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 2.75 (ddd, J = 13.5, 6.2, 2.8 Hz, 1H), 2.01 (dt, J = 13.5, 9.3 Hz, 1H), 1.62 (s, 3H); MS (ESI-) m/z 553 (M-H)-.
실시예 89F
6-[(2R,4R)-4-{[(7R)-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카보닐]아미노}-7-메톡시-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-일]피리딘-3-카복실산
테트라하이드로푸란(1 ㎖) 중의 실시예 89E로부터의 생성물(7.4 ㎎, 0.013 mmol)의 용액을 메탄올(1 ㎖)에 의해 희석하고, 1M NaOH(0.25 ㎖)에 의해 처리하고, 주변 온도에서 15분 동안 교반하고, 1M HCl(3 ㎖)에 의해 처리하고, 에틸 아세테이트(25 ㎖)에 의해 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 염수에 의해 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과시키고, 농축시켰다. 잔류물을, 헵탄 중의 50% 내지 100%의 구배[200:1:1의 에틸 아세테이트:HCOOH:H2O]에 의해 용리되는, 실리카 겔에서 크로마토그래피하였다. 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 0.1M HCl(15 ㎖)에 의해 세척하고, 염수에 의해 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과시키고, 농축시켜, 표제 화합물(6 ㎎, 0.011 mmol, 83% 수율)을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.20 (s, 1H), 8.35 (dd, J = 8.2, 1.9 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.84 (s, 1H), 6.58 (s, 1H), 6.54 - 6.49 (m, 2H), 5.67 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 5.45 - 5.35 (m, 2H), 4.76 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 4.31 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 3.78 (s, 3H), 2.77 (ddd, J = 13.4, 6.1, 2.7 Hz, 1H), 2.01 (dt, J = 13.4, 9.5 Hz, 1H), 1.63 (s, 3H); MS (ESI-) m/z 539 (M-H)-.
실시예 90
(3S)-1-(6-{[(7R)-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카보닐]아미노}피리딘-2-일)피롤리딘-3-카복실산
실시예 90A
메틸 (3S)-1-(6-니트로피리딘-2-일)피롤리딘-3-카복실레이트
테트라하이드로푸란(2 ㎖) 중의 (S)-메틸 피롤리딘-3-카복실레이트, 염산(204 ㎎, 1.232 mmol), 2-브로모-6-니트로피리딘(250 ㎎, 1.232 mmol) 및 트리에틸아민(0.687 ㎖, 4.93 mmol)의 혼합물을 2방울의 물에 의해 처리하였다. 혼합물을 주변 온도에서 72시간 동안 교반하고, 농축시켰다. 생성된 오일을 물과 디클로로메탄에 분배하였다. 유기 분획을 농축시키고, 미정제 잔류물을 20분의 기간에 걸쳐, 0% 내지 70%의 에틸 아세테이트/헵탄의 구배에 의해 용리되는, 24 g의 실리카 겔 카트리지를 사용하여 정제하여, 표제 화합물(145 ㎎, 0.577 mmol, 47% 수율)을 얻었다. 1H NMR (501 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 7.87 - 7.81 (m, 1H), 7.41 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 3.72 (dd, J = 10.8, 7.9 Hz, 1H), 3.66 (s, 3H), 3.63 (dd, J = 10.8, 6.3 Hz, 1H), 3.58 - 3.44 (m, 2H), 3.37 - 3.33 (m, 1H), 2.27 (dtd, J = 12.8, 7.3, 5.4 Hz, 1H), 2.18 (dq, J = 12.5, 7.4 Hz, 1H); MS (ESI+) m/z 252 (M+H)+.
실시예 90B
메틸 (3S)-1-(6-아미노피리딘-2-일)피롤리딘-3-카복실레이트
4 ㎖의 압력 병에서 메탄올(1.8 ㎖) 중의 실시예 90A의 생성물(141.3 ㎎, 0.562 mmol)을 탄소 상 5% 팔라듐(습식 JM#9)(29.1 ㎎, 0.273 mmol)에 첨가하였다. 혼합물을 30 psi의 수소 하에 40℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 폴리프로필렌 막을 통해 여과시키고, 여과액을 농축시켰다. 잔류물을 톨루엔(2 x 5 ㎖)에 의해 공비시켜, 표제 화합물(103 ㎎, 0.466 mmol, 81% 수율)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 7.11 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 5.69 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.57 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 5.43 (s, 2H), 3.64 (s, 3H), 3.56 (dd, J = 10.4, 8.0 Hz, 1H), 3.47 (dd, J = 10.5, 6.3 Hz, 1H), 3.37 (ddd, J = 9.9, 7.8, 5.3 Hz, 1H), 3.30 - 3.26 (m, 1H), 3.21 (qd, J = 7.6, 6.3 Hz, 1H), 2.22 - 2.04 (m, 2H); MS (ESI+) m/z 222 (M+H)+.
실시예 90C
메틸 (3S)-1-(6-{[(7R)-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카보닐]아미노}피리딘-2-일)피롤리딘-3-카복실레이트
실시예 3B로부터의 생성물(51.4, 0.199 mmol)을 디클로로메탄(1 ㎖) 중에 용해시켰다. 옥살릴 클로라이드(80 ㎕) 및 N,N-디메틸포름아미드(25 ㎕)를 첨가하고, 이것은 반응 혼합물을 버블링시켰다. 반응물을 주변 온도에서 1시간 동안 교반하고, 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄(1 ㎖) 중에 용해시키고, 2회 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄(1 ㎖) 및 피리딘(0.5 ㎖) 중에 용해시켰다. 실시예 90B의 생성물(47.0 ㎎, 0.212 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 60℃에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 Phenomenex® Luna® C8(2) 5 ㎛ 100Å AXIA™ 칼럼(30 ㎜ x 75 ㎜)에서 역상 분취용 HPLC에 의해 정제하였다. 아세토니트릴(A) 및 물 중의 0.1% 트리플루오로아세트산(B)의 구배가 50 ㎖/분(0분 내지 0.5분 10% A, 0.5분 내지 7.0분 선형 구배 10% 내지 95% A, 7.0분 내지 10.0분 95% A, 10.0분 내지 12.0분 선형 구배 95% 내지 10% A)의 유속으로 이용되어, 표제 화합물(66.4 ㎎, 72%)을 생성시켰다. 1H NMR (501 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.35 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.48 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.20 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.04 (s, 1H), 6.22 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.05 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 4.42 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 3.70 - 3.66 (m, 1H), 3.65 (s, 3H), 3.57 (dd, J = 10.7, 6.3 Hz, 1H), 3.46 (ddd, J = 10.1, 7.8, 5.3 Hz, 1H), 3.42 - 3.36 (m, 1H), 3.31 - 3.23 (m, 1H), 2.27 - 2.19 (m, 1H), 2.19 - 2.10 (m, 1H), 1.68 (s, 3H); MS (ESI+) m/z 462 (M+H)+.
실시예 90D
(3S)-1-(6-{[(7R)-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카보닐]아미노}피리딘-2-일)피롤리딘-3-카복실산
실시예 90C의 생성물(63.4 ㎎, 0.137 mmol) 및 칼륨 트리메틸실라놀레이트(53.0 ㎎, 90% 순도, 0.372 mmol)를 테트라하이드로푸란(1 ㎖) 중에 용해시키고, 주변 온도에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 Phenomenex® Luna® C8(2) 5 ㎛ 100Å AXIA™ 칼럼(30 ㎜ x 75 ㎜)에서 역상 분취용 HPLC에 의해 정제하였다. 아세토니트릴(A) 및 물 중의 0.1% 트리플루오로아세트산(B)의 구배가 50 ㎖/분(0분 내지 0.5분 10% A, 0.5분 내지 7.0분 선형 구배 10% 내지 95% A, 7.0분 내지 10.0분 95% A, 10.0분 내지 12.0분 선형 구배 95% 내지 10% A)의 유속으로 이용되어, 트리플루오로아세트산 염으로서 표제 화합물(38.3 ㎎, 50%)을 생성시켰다. 1H NMR (501 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.49 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.52 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.05 (s, 1H), 6.27 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.06 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 4.43 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 3.68 - 3.55 (m, 2H), 3.52 - 3.36 (m, 2H), 3.23 - 3.12 (m, 1H), 2.27 - 2.09 (m, 2H), 1.69 (s, 3H); MS (ESI+) m/z 448 (M+H)+.
실시예 91
(7R)-2,2-디플루오로-N-{6-[(3R)-3-하이드록시피롤리딘-1-일]피리딘-2-일}-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카복스아미드
실시예 85로부터의 생성물(28.6 ㎎, 0.081 mmol)을 디메틸설폭사이드(1 ㎖) 중에 용해시켰다. (R)-3-하이드록시피롤리딘 하이드로클로라이드(45.9 ㎎, 0.371 mmol) 및 탄산나트륨(52.9 ㎎, 0.499 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 80℃에서 15시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 메탄올(1 ㎖)에 의해 희석하고, 여과시키고, Phenomenex® Luna® C8(2) 5 ㎛ 100Å AXIA™ 칼럼(30 ㎜ x 75 ㎜)에서 역상 분취용 HPLC에 의해 정제하였다. 아세토니트릴(A) 및 물 중의 0.1% 트리플루오로아세트산(B)의 구배가 50 ㎖/분(0분 내지 0.5분 10% A, 0.5분 내지 7.0분 선형 구배 10% 내지 95% A, 7.0분 내지 10.0분 95% A, 10.0분 내지 12.0분 선형 구배 95% 내지 10% A)의 유속으로 이용되어, 트리플루오로아세트산 염으로서 표제 화합물(44.0 ㎎, 80%)을 생성시켰다. 1H NMR (501 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.55 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.54 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.06 (s, 1H), 6.28 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.05 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 4.43 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 4.41 - 4.36 (m, 1H), 3.55 - 3.41 (m, 3H), 3.32 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 2.07 - 1.97 (m, 1H), 1.95 - 1.86 (m, 1H), 1.68 (s, 3H). MS (ESI+) m/z 420 (M+H)+.
실시예 92
(7R)-N-(6-{[(2R)-2,3-디하이드록시프로필]아미노}피리딘-2-일)-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카복스아미드
실시예 85로부터의 생성물(31.2 ㎎, 0.089 mmol) 및 (R)-3-아미노-1,2-프로판디올(46.2 ㎎, 0.509 mmol)을 디메틸설폭사이드(1 ㎖) 중에 용해시켰다. 반응물을 100℃에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 메탄올(1 ㎖)에 의해 희석하고, 여과시키고, Phenomenex® Luna® C8(2) 5 ㎛ 100Å AXIA™ 칼럼(30 ㎜ x 75 ㎜)에서 역상 분취용 HPLC에 의해 정제하였다. 아세토니트릴(A) 및 물 중의 0.1% 트리플루오로아세트산(B)의 구배가 50 ㎖/분(0분 내지 0.5분 10% A, 0.5분 내지 7.0분 선형 구배 10% 내지 95% A, 7.0분 내지 10.0분 95% A, 10.0분 내지 12.0분 선형 구배 95% 내지 10% A)의 유속으로 이용되어, 트리플루오로아세트산 염으로서 표제 화합물(19.8 ㎎, 42%)을 생성시켰다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.88 (s, 1H), 7.60 - 7.53 (m, 2H), 7.07 (s, 1H), 6.95 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.47 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.05 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 4.43 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 3.68 - 3.58 (m, 1H), 3.44 - 3.29 (m, 3H), 3.18 (dd, J = 13.4, 6.6 Hz, 1H), 1.68 (s, 3H). MS (ESI+) m/z 420 (M+H)+.
실시예 93
(7R)-N-(6-{[(2S)-2,3-디하이드록시프로필]아미노}피리딘-2-일)-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카복스아미드
실시예 85로부터의 생성물(31.2 ㎎, 0.089 mmol) 및 (S)-3-아미노-1,2-프로판디올(44.4 ㎎, 0.489 mmol)을 디메틸설폭사이드(1 ㎖) 중에 용해시켰다. 반응물을 100℃에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 메탄올(1 ㎖)에 의해 희석하고, 여과시키고, Phenomenex® Luna® C8(2) 5 ㎛ 100Å AXIA™ 칼럼(30 ㎜ x 75 ㎜)에서 역상 분취용 HPLC에 의해 정제하였다. 아세토니트릴(A) 및 물 중의 0.1% 트리플루오로아세트산(B)의 구배가 50 ㎖/분(0분 내지 0.5분 10% A, 0.5분 내지 7.0분 선형 구배 10% 내지 95% A, 7.0분 내지 10.0분 95% A, 10.0분 내지 12.0분 선형 구배 95% 내지 10% A)의 유속으로 이용되어, 트리플루오로아세트산 염으로서 표제 화합물(19.8 ㎎, 42%)을 생성시켰다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.88 (s, 1H), 7.60 - 7.52 (m, 2H), 7.07 (s, 1H), 6.96 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.47 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.05 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 4.43 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 3.68 - 3.58 (m, 1H), 3.44 - 3.29 (m, 3H), 3.19 (dd, J = 13.4, 6.7 Hz, 1H), 1.67 (s, 3H). MS (ESI+) m/z 420 (M+H)+.
실시예 94
1-(5-{[(7R)-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카보닐]아미노}피라진-2-일)피롤리딘-3-카복실산
실시예 94A
(7R)-N-(5-브로모피라진-2-일)-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카복스아미드
2.5 ㎖의 CH2Cl2 중의 실시예 3B(0.258 g, 1 mmol)를 DMF(0.13 ㎖, 1.679 mmol)에 의해, 이어서 적하로 옥살릴 클로라이드(0.39 ㎖, 4.46 mmol)에 의해 처리하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 진공 하에 농축시켰다. 추가 2.5 ㎖의 CH2Cl2를 첨가하고, 혼합물을 다시 농축시켰다. 절차를 2회 초과 반복하고, 이후 잔류물을 2.5 ㎖의 CH2Cl2 중에 채우고, 5-브로모피라진-2-아민(0.174 g, 1.000 mmol) 및 피리딘(2.4 ㎖, 29.7 mmol)에 의해 처리하였다. 반응물을 40℃에서 3시간 동안 및 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 생성된 어두운 오일을 에틸 아세테이트(10 ㎖) 및 물(5 ㎖) 중에 채웠다. 상을 분리하고, 유기 층을 순차적으로 물(2 x 5 ㎖) 및 염수(5 ㎖)에 의해 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4 위로 건조시키고, 여과시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을, 10% 내지 100%의 에틸 아세테이트-헵탄에 의해 용리되는, 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여, 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.78 (s, 1H), 9.06 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.66 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.04 (s, 1H), 5.09 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 4.42 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 1.71 (s, 3H). MS (APCI+) m/z 414.1 (M+H).
실시예 94B
1-(5-{[(7R)-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카보닐]아미노}피라진-2-일)피롤리딘-3-카복실산
실시예 94A의 생성물(0.020 g, 0.048 mmol), 메틸 피롤리딘-3-카복실레이트 하이드로클로라이드(11 ㎎, 0.066 mmol), 나트륨 2-메틸프로판-2-올레이트(17 ㎎, 0.177 mmol) 및 RuPhos 팔라다사이클(RuPhos 전촉매)(7 ㎎, 9.61 μmol)을 2구 10 ㎖의 환저 플라스크에 위치시켰다. 디옥산(1 ㎖)을 첨가하고, 시스템을 배기시키고, 질소에 의해 퍼징하였다. 반응 혼합물을 85℃에서 밤새 가열하였다. 이 시간 후, 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 이후 미정제 재료를 Phenomenex® Luna® C8(2) 5 ㎛ 100Å AXIA™ 칼럼(30 ㎜ x 75 ㎜)에서 역상 분취용 HPLC에 의해 정제하였다. 아세토니트릴(A) 및 물 중의 0.1% 트리플루오로아세트산(B)의 구배가 50 ㎖/분(0분 내지 0.5분 10% A, 0.5분 내지 7.0분 선형 구배 10% 내지 95% A, 7.0분 내지 10.0분 95% A, 10.0분 내지 12.0분 선형 구배 95% 내지 10% A)의 유속으로 이용되어, 백색의 고체(2.2 ㎎, 10%)로서 표제 화합물을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.48 (br, 1H), 9.89 (s, 1H), 8.55 (d, J=1.7 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.62 (s, 1H), 6.99 (s, 1H), 5.09 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 4.38 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 3.60 (m, 2H), 3.46 (m, 2H), 3.20 (m, 1H), 2.19 (m, 2H), 1.68 (s, 3H). MS (ESI+) m/z 449.1 (M+H).
실시예 95
3-(3-클로로-6-{[(7R)-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카보닐]아미노}피리딘-2-일)벤조산
실시예 95A
tert-부틸 3-(3-클로로피리딘-2-일)벤조에이트
2-브로모-3-클로로피리딘(0.8 g, 4.16 mmol), (3-(tert-부톡시카보닐)페닐)보론산(0.923 g, 4.16 mmol), 탄산칼륨(1.207 g, 8.73 mmol) 및 PdCl2dppf(0.152 g, 0.208 mmol)를 디메톡시에탄(9 ㎖) 및 물(5 ㎖) 중에 혼합하고, 혼합물을 80℃에서 밤새 가열하였다. 이 시간 후, 혼합물을 에테르(50 ㎖)에 의해 희석하고, 이후 12 ㎖의 물 중의 0.25 ㎖의 CH3SO3H의 용액에 의해 세척한 후, 염수(20 ㎖)에 의해 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4 위로 건조시키고, 여과시키고, 진공 하에 농축시켰다. 이후, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(0% 내지 30%의 에틸 아세테이트-헵탄, 용리제)에 의해 정제하여, 표제 화합물(0.856 g, 71% 수율)을 얻었다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.67 (dd, J = 4.6, 1.5 Hz, 1H), 8.19 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 8.09 (dd, J = 8.3, 1.5 Hz, 1H), 8.07 - 7.84 (m, 2H), 7.64 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.49 (dd, J = 8.2, 4.6 Hz, 1H), 1.56 (s, 9H).
실시예 95B
2-(3-(tert-부톡시카보닐)페닐)-3-클로로피리딘 1-옥사이드
에틸 아세테이트(25 ㎖) 및 물(1.7 ㎖) 중의 실시예 95A의 생성물(0.856 g, 2.95 mmol)을 1 분획으로 우레아-과산화수소(0.834 g, 8.86 mmol)에 의해, 이어서 4개 분획으로 프탈산 무수물(1.313 g, 8.86 mmol)에 의해 처리하였다. 이후, 반응물을 45℃에서 5시간 동안 교반한 후, 실온으로 냉각시켰다. 이후, 이것을 16 ㎖의 물 중의 1.6 g의 Na2SO3의 용액에 의해 처리하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 격렬히 교반하였다. 상을 분리하고, 유기 층을 순차적으로 1M 수성 Na2CO3(10 ㎖) 및 염수(10 ㎖)에 의해 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4 위로 건조시키고, 여과시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 톨루엔에 의해 공비로 추가로 건조시켰다. 미정제 표제 화합물을 두꺼운 황색의 오일(0.796 g, 88%)로서 얻었고, 이것을 추가의 정제 없이 다음 반응으로 넘겼다.
실시예 95C
tert-부틸 3-(6-아미노-3-클로로피리딘-2-일)벤조에이트
실시예 95B로부터의 생성물(0.902 g, 2.95 mmol)을 건조 아세토니트릴(22 ㎖) 중에 채우고, 피리딘(0.954 ㎖, 11.80 mmol)에 의해 처리하였다. 혼합물을 65℃까지 가열한 후, 약 1시간에 걸쳐 첨가 깔때기를 통해 건조 아세토니트릴(6 ㎖) 중의 메탄설폰산 무수물(0.771 g, 4.43 mmol)의 용액을 적하로 첨가하였다. 첨가를 완료한 후, 혼합물을 65℃에서 또 다른 30분 동안 교반하고, 이후 실온으로 냉각시키고, 첨가 깔때기로부터 에탄올아민(1.784 ㎖, 29.5 mmol)에 의해 적하로 처리하였다. 오렌지색의 투명한 용액은 불균일한 황갈색의 혼합물이 되고, 이것을 실온에서 밤새 교반되게 하였다. 이 시간 후, 혼합물을 13 ㎖의 물에 의해 처리하고, 10℃까지 냉각시키고, 이 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 이후, 혼합물을 진공 하에 농축시켜 휘발물을 제거하고, 남은 수성 혼합물을 에틸 아세테이트(3 x 50 ㎖)에 의해 추출하였다. 추출물을 물(25 ㎖) 및 염수(25 ㎖)에 의해 세척하고, Na2SO4 위로 건조시키고, 여과시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을, 0 내지 40%의 에틸 아세테이트-헵탄에 의해 용리되는, 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여, 미백색의 고체(0.428 g, 48% 수율)로서 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.12 (t, J = 1.7 Hz, 1H), 7.93 (dt, J = 7.7, 1.4 Hz, 1H), 7.85 (dt, J = 7.7, 1.5 Hz, 1H), 7.57 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.50 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.30 (bs, 2H), 1.56 (s, 9H).
실시예 95D
tert-부틸 3-(3-클로로-6-{[(7R)-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카보닐]아미노}피리딘-2-일)벤조에이트
실시예 3B로부터의 생성물(0.181 g, 0.702 mmol), 실시예 95C로부터의 생성물(0.214 g, 0.702 mmol), HATU(0.280 g, 0.737 mmol) 및 DIEA(0.48 ㎖, 2.75 mmol)를 실온에서 밤새 CH2Cl2(14 ㎖) 중에 교반하였다. 혼합물을 더 많은 CH2Cl2(10 ㎖)에 의해 희석하고, 물(3 x 5 ㎖)에 의해 세척하였다. 유기물을 Na2SO4 위로 건조시키고, 여과시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 70 ㎖/분의 유속으로 12분에 걸쳐 10mM 수성 암모늄 아세테이트 중의 10% 내지 100%의 아세토니트릴의 구배를 이용하여, Waters Nova-Pak® HR C18 6 ㎛ 60Å Prep-Pak® 카트리지 칼럼(40 ㎜ x 100 ㎜)에서 역상 분취용 HPLC에 의해 정제하여, 표제 화합물(0.013 g, 3%)을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.47 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.09 - 7.96 (m, 3H), 7.92 (dt, J = 7.7, 1.3 Hz, 1H), 7.70 - 7.57 (m, 2H), 7.03 (s, 1H), 5.09 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 4.42 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 1.71 (s, 3H), 1.56 (s, 9H). MS (ESI+) m/z 545.0 (M+H).
실시예 95E
3-(3-클로로-6-{[(7R)-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카보닐]아미노}피리딘-2-일)벤조산
실시예 95D로부터의 생성물(0.013 g, 0.024 mmol) 및 트리플루오로아세트산(0.15 ㎖, 1.947 mmol)을 실온에서 2시간 동안 CH2Cl2(0.3 ㎖) 중에 함께 교반하였다. 이후, 혼합물을 진공 하에 농축시켜, 황갈색 잔류물(0.011 g, 94%)로서 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.47 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.05 (m, 3H), 7.98 - 7.81 (m, 1H), 7.70 - 7.47 (m, 2H), 7.03 (s, 1H), 5.09 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 4.42 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 1.71 (s, 3H). MS (ESI+) m/z 489.1 (M+H)+.
실시예 96
1-(6-{[(7R)-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카보닐]아미노}피리딘-2-일)-3-메틸아제티딘-3-카복실산
실시예 96A
tert-부틸 1-(6-{[(7R)-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카보닐]아미노}피리딘-2-일)-3-메틸아제티딘-3-카복실레이트
실시예 85로부터의 생성물(26.5 ㎎, 0.075 mmol)을 디메틸설폭사이드(1 ㎖) 중에 용해시켰다. tert-부틸 3-메틸아제티딘-3-카복실레이트(54.2 ㎎, 0.317 mmol) 및 탄산나트륨(40.0 ㎎, 0.377 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 메탄올(1 ㎖)에 의해 희석하고, 여과시키고, 70 ㎖/분의 유속으로 12분에 걸쳐 10mM 수성 암모늄 아세테이트 중의 10% 내지 100%의 아세토니트릴의 구배를 이용하여, Waters Nova-Pak® HR C18 6 ㎛ 60Å Prep-Pak® 카트리지 칼럼(40 ㎜ x 100 ㎜)에서 역상 분취용 HPLC에 의해 정제하여, 표제 화합물(18.0 ㎎, 48%)을 생성시켰다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.51 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.50 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.03 (s, 1H), 6.15 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.05 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 4.41 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 4.10 (dd, J = 8.1, 1.7 Hz, 2H), 3.72 (dd, J = 7.9, 1.6 Hz, 2H), 1.68 (s, 3H), 1.49 (s, 3H), 1.42 (s, 9H). MS (ESI+) m/z 504 (M+H)+.
실시예 96B
1-(6-{[(7R)-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카보닐]아미노}피리딘-2-일)-3-메틸아제티딘-3-카복실산
실시예 96A로부터의 생성물(15.0 ㎎, 0.030 mmol)을 디클로로메탄(1 ㎖) 중에 용해시켰다. 트리플루오로아세트산(0.5 ㎖, 6.49 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 주변 온도에서 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 Phenomenex® Luna® C8(2) 5 ㎛ 100Å AXIA™ 칼럼(30 ㎜ x 75 ㎜)에서 역상 분취용 HPLC에 의해 정제하였다. 아세토니트릴(A) 및 물 중의 0.1% 트리플루오로아세트산(B)의 구배가 50 ㎖/분(0분 내지 0.5분 10% A, 0.5분 내지 7.0분 선형 구배 10% 내지 95% A, 7.0분 내지 10.0분 95% A, 10.0분 내지 12.0분 선형 구배 95% 내지 10% A)의 유속으로 이용되어, 트리플루오로아세테이트 염으로서 표제 화합물(16.4 ㎎, 98%)을 생성시켰다. 1H NMR (501 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.58 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.51 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.03 (s, 1H), 6.16 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 5.05 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 4.41 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 4.15 (dd, J = 8.0, 1.3 Hz, 2H), 3.74 (dd, J = 7.9, 1.9 Hz, 2H), 1.68 (s, 3H), 1.51 (s, 3H); MS (ESI+) m/z 448 (M+H)+.
실시예 97
4-[5-브로모-3-{[(7R)-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카보닐]아미노}-2-옥소피리딘-1(2H)-일]벤조산
실시예 97A
메틸 4-(3-니트로-2-옥소피리딘-1(2H)-일)벤조에이트
2-하이드록시-3-니트로피리딘(1.168 g, 8.33 mmol), 구리(II) 아세테이트(2.271 g, 12.50 mmol), 4-메톡시카보닐페닐보론산(3 g, 16.67 mmol) 및 피리딘(10.11 ㎖, 125 mmol)의 혼합물을 N2 하에 5분 동안 교반하고, 분위기(벌룬)를 O2로 바꿨다. 이후, 혼합물을 90℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물(50 ㎖)에 의해 처리하고, 5분 동안 교반하였다. 고체를 여과로 수집하고, 물에 의해 세척하고, 진공 하에 건조시켰다. 고체를, [9:1의 CH2Cl2:에틸 아세테이트] 중의 0% 내지 100%의 에틸 아세테이트의 구배에 의해 용리되는, 실리카 겔에서 크로마토그래피하여, 표제 화합물(1.57 g, 5.73 mmol, 68.7% 수율)을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.53 (dd, J = 7.7, 2.0 Hz, 1H), 8.20 (dd, J = 6.7, 2.0 Hz, 1H), 8.12 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.67 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.58 - 6.53 (m, 1H), 3.90 (s, 3H); MS (ESI+) m/z 275 (M+H)+.
실시예 97B
메틸 4-(5-브로모-3-니트로-2-옥소피리딘-1(2H)-일)벤조에이트
N,N-디메틸포름아미드(20 ㎖) 중의 실시예 97A로부터의 생성물(1 g, 3.65 mmol)의 용액을 N-브로모숙신이미드(0.779 g, 4.38 mmol)에 의해 처리하고, 주변 온도에서 30분 동안 교반하고, 70℃에서 밤새 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고, 물(100 ㎖)에 의해 처리하고, 주변 온도에서 5분 동안 교반하였다. 고체를 여과로 수집하고, 물에 의해 세척하고, 진공 하에 건조시켰다. 고체를, CH2Cl2 중의 25% 내지 100%[9:1의 CH2Cl2: 에틸 아세테이트]의 구배에 의해 용리되는, 실리카 겔에서 크로마토그래피에 의해 정제하여, 표제 화합물(1 g, 2.83 mmol, 78% 수율)을 제공하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 8.69 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.54 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.12 - 8.09 (m, 2H), 7.70 - 7.67 (m, 2H), 3.90 (s, 3H).
실시예 97C
메틸 4-(3-아미노-5-브로모-2-옥소피리딘-1(2H)-일)벤조에이트
아세트산(10 ㎖) 중의 실시예 97B로부터의 생성물(0.93 g, 2.63 mmol)의 용액을 아연(1.722 g, 26.3 mmol)에 의해 처리하고, 주변 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 더 많은 아연(1.722 g, 26.3 mmol)에 의해 처리하였다. 1시간 동안 교반한 후, 혼합물을 여과시켜, 고체를 제거하였다. 고체를 아세트산에 의해 세척하였다. 합한 여과액을 농축시켰다. 잔류물을 포화 NaHCO3 용액과 CH2Cl2에 분배하였다. 층을 분리하고, 수성 층을 CH2Cl2에 의해 추출하였다. 합한 CH2Cl2 층을 건조시키고(MgSO4), 여과시키고, 농축시키고, [9:1의 CH2Cl2: 에틸 아세테이트] 중의 0% 내지 50%의 에틸 아세테이트의 구배에 의해 용리되는, 실리카 겔에서 크로마토그래피하여, 표제 화합물(0.65 g, 2.011 mmol, 76% 수율)을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.06 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.60 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.12 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.56 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 5.67 (s, 2H), 3.89 (s, 3H); MS (ESI+) m/z 323 (M+H)+.
실시예 97D
메틸 4-[5-브로모-3-{[(7R)-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카보닐]아미노}-2-옥소피리딘-1(2H)-일]벤조에이트
실시예 3B로부터의 생성물(182 ㎎, 0.703 mmol), 실시예 97C로부터의 생성물(250 ㎎, 0.774 mmol) 및 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥시드 헥사플루오로포스페이트(401 ㎎, 1.055 mmol)의 혼합물을 N2 하에 N,N-디메틸포름아미드(2 ㎖) 중에 용해시키고, Et3N(294 ㎕, 2.110 mmol)에 의해 처리하고, 주변 온도에서 밤에 걸쳐 교반하였다. 혼합물을 메틸 tert-부틸 에테르(30 ㎖)에 의해 희석하고, 포화 NaHCO3 용액에 의해 세척하고, 염수에 의해 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과시키고, 농축시키고, 헵탄 중의 25% 내지 100%[1:1의 에틸 아세테이트:CH2Cl2]의 구배에 의해 용리되는, 실리카 겔에서 크로마토그래피하여, 표제 화합물(192 ㎎, 0.341 mmol, 48.5% 수율)을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.68 (bs, 1H), 8.56 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.43 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.22 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.96 (s, 1H), 6.65 (s, 1H), 5.01 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 4.36 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 3.95 (s, 3H), 1.68 (s, 3H); MS (ESI+) m/z 563 (M+H)+; MS (ESI-) m/z 561 (M-H)-.
실시예 97E
4-[5-브로모-3-{[(7R)-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카보닐]아미노}-2-옥소피리딘-1(2H)-일]벤조산
테트라하이드로푸란(1 ㎖) 중의 실시예 97D로부터의 생성물(23.5 ㎎, 0.042 mmol)의 용액을 메탄올(1 ㎖)에 의해 희석하고, 1M NaOH(0.5 ㎖)에 의해 처리하고, 주변 온도에서 15분 동안 교반하고, 1M HCl(3 ㎖)에 의해 처리하고, 에틸 아세테이트(25 ㎖)에 의해 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 염수에 의해 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과시키고, 농축시키고, 헵탄 중의 25% 내지 100%[200:1:1의 에틸 아세테이트:HCOOH:H2O]의 구배에 의해 용리되는, 실리카 겔에서 크로마토그래피하여, 표제 화합물(16 ㎎, 0.029 mmol, 69.8% 수율)을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.69 (s, 1H), 8.58 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.23 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.48 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.23 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.97 (s, 1H), 6.65 (s, 1H), 5.01 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 4.36 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 1.68 (s, 3H); MS (ESI+) m/z 549 (M+H)+; MS (ESI-) m/z 547 (M-H)-.
실시예 98
(7R)-N-{5-브로모-1-[(2R)-2,3-디하이드록시프로필]-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일}-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카복스아미드
실시예 98A
1-{[(4R)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일]메틸}-3-니트로피리딘-2(1H)-온
CH2Cl2(70 ㎖) 중의 2-하이드록시-3-니트로피리딘(1 g, 7.14 mmol), (R)-(-)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-메탄올(1.226 g, 9.28 mmol) 및 트리페닐포스핀(2.81 g, 10.71 mmol)의 용액을 0℃까지 냉각시키고, 15분에 걸쳐 톨루엔(4.88 ㎖, 10.71 mmol) 중의 40 중량% 디에틸 아조디카복실레이트에 의해 적하로 처리하고, 0℃에서 1시간 동안 및 주변 온도에서 밤새 교반하였다. 메탄올(20 ㎖)을 첨가하고, 혼합물을 15분 동안 교반하였다. 혼합물을 물(100 ㎖)에 의해 처리하고, CH2Cl2(2회)에 의해 추출하였다. 합한 CH2Cl2 층을 건조시키고(MgSO4), 여과시키고, 농축시키고, 헵탄 중의 5%의 에틸 아세테이트에 의해 용리되는, 실리카 겔에서 크로마토그래피하여, 표제 화합물을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.35 (dd, J = 7.7, 2.1 Hz, 1H), 7.81 (dd, J = 6.6, 2.1 Hz, 1H), 6.33 (dd, J = 7.6, 6.7 Hz, 1H), 4.55 - 4.45 (m, 2H), 4.16 (dd, J = 8.9, 6.5 Hz, 1H), 3.93 (dd, J = 13.9, 7.8 Hz, 1H), 3.72 (dd, J = 8.9, 5.9 Hz, 1H), 1.41 (s, 3H), 1.33 (s, 3H); MS (ESI+) m/z 255 (M+H)+.
실시예 98B
5-브로모-1-{[(4R)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일]메틸}-3-니트로피리딘-2(1H)-온
N,N-디메틸포름아미드(1.5 ㎖) 중의 실시예 98A로부터의 생성물(270 ㎎, 1.062 mmol)의 혼합물을 N-브로모숙신이미드(284 ㎎, 1.593 mmol)에 의해 처리하고, 70℃에서 1시간 동안 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고, 메틸 tert-부틸 에테르(30 ㎖)에 의해 희석하고, 물(25 ㎖)에 의해 세척하고, 염수에 의해 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과시키고, 농축시켰다. 잔류물을 CH2Cl2(1 ㎖) 중에 채우고, 헵탄(2 ㎖)을 첨가하였다. 황색의 고체가 침전되었다. 이 고체를 여과로 단리하여, 표제 화합물을 제공하였다. 여과액을 농축시키고, 헵탄 중의 25% 내지 100%의 에틸 아세테이트의 구배에 의해 용리되는, 실리카 겔에서 크로마토그래피하여, 더 많은 표제 화합물을 제공하였다. 전체 수율(205 ㎎, 0.615 mmol, 57.9% 수율). 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.40 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 4.48 (qd, J = 6.8, 2.6 Hz, 1H), 4.41 (dd, J = 13.6, 2.5 Hz, 1H), 4.16 (dd, J = 9.0, 6.7 Hz, 1H), 3.98 (dd, J = 13.6, 7.0 Hz, 1H), 3.71 (dd, J = 9.0, 5.9 Hz, 1H), 1.43 (s, 3H), 1.34 (s, 3H); MS (ESI+) m/z 333 (M+H)+; MS (ESI-) m/z 331 (M-H)-.
실시예 98C
3-아미노-5-브로모-1-{[(4R)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일]메틸}피리딘-2(1H)-온
아세트산(5 ㎖) 중의 실시예 98B로부터의 생성물(0.16 g, 0.480 mmol)의 용액을 아연(0.314 g, 4.80 mmol)에 의해 처리하고, 주변 온도에서 30분 교반하고, 더 많은 아연(0.031 g, 0.480 mmol)에 의해 처리하고, 추가 30분 동안 교반하고, 에틸 아세테이트에 의해 희석하고, 여과시켜, 고체를 제거하였다. 여과액을 농축 건조시키고, 에틸 아세테이트와 포화 NaHCO3 용액에 분배하였다. 층을 분리하고, 에틸 아세테이트 층을 염수에 의해 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과시키고, 농축시켜, 표제 화합물(110 ㎎, 0.363 mmol, 76% 수율)을 제공하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 6.94 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.57 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.45 (qd, J = 6.4, 3.3 Hz, 1H), 4.36 (bs, 2H), 4.23 (dd, J = 13.7, 3.3 Hz, 1H), 4.11 (dd, J = 8.8, 6.5 Hz, 1H), 3.92 (dd, J = 13.7, 6.5 Hz, 1H), 3.69 (dd, J = 8.8, 6.2 Hz, 1H), 1.41 (s, 3H), 1.34 (s, 3H); MS (ESI+) m/z 303 (M+H)+.
실시예 98D
(7R)-N-(5-브로모-1-{[(4R)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일]메틸}-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일)-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카복스아미드
실시예 98C로부터의 생성물(102 ㎎, 0.396 mmol), 실시예 3B로부터의 생성물(109 ㎎, 0.360 mmol) 및 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥시드 헥사플루오로포스페이트(205 ㎎, 0.539 mmol)의 혼합물을 N2 하에 N,N-디메틸포름아미드(1 ㎖) 중에 용해시키고, 트리에틸아민(150 ㎕, 1.079 mmol)에 의해 처리하고, 주변 온도에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 메틸 tert-부틸 에테르(30 ㎖)에 의해 희석하고, 포화 NaHCO3 용액에 의해 세척하고, 염수에 의해 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과시키고, 농축시키고, 헵탄 중의 15% 내지 100%의 에틸 아세테이트의 구배에 의해 용리되는, 실리카 겔에서 크로마토그래피하여, 표제 화합물(100 ㎎, 0.184 mmol, 51.2% 수율)을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.62 (s, 1H), 8.47 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 6.68 (s, 1H), 5.00 (dd, J = 9.3, 1.3 Hz, 1H), 4.44 - 4.38 (m, 1H), 4.36 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 4.23 (ddd, J = 13.7, 4.0, 3.0 Hz, 1H), 4.09 (dd, J = 8.8, 6.7 Hz, 1H), 3.86 (ddd, J = 13.7, 6.8, 3.4 Hz, 1H), 3.65 (td, J = 6.0, 3.0 Hz, 1H), 1.67 (s, 3H), 1.40 (s, 3H), 1.32 (s, 3H); MS (ESI-) m/z 541 (M-H)-.
실시예 98E
(7R)-N-{5-브로모-1-[(2R)-2,3-디하이드록시프로필]-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일}-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카복스아미드
메탄올(1 ㎖) 중의 실시예 98D로부터의 생성물(28.4 ㎎, 0.052 mmol)의 용액을 6M HCl(1 ㎖)에 의해 처리하고, 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(30 ㎖)와 물(15 ㎖)에 분배하였다. 에틸 아세테이트 층을 염수에 의해 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과시키고, 농축시켜, 표제 화합물(25 ㎎, 0.050 mmol, 95% 수율)을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.60 (s, 1H), 8.52 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.98 (s, 1H), 6.69 (s, 1H), 5.00 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 4.36 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 4.17 - 3.97 (m, 3H), 3.61 - 3.49 (m, 2H), 2.94 (bs, 1H), 2.76 (bs, 1H), 1.68 (s, 3H); MS (ESI+) m/z 503 (M+H)+; MS (ESI-) m/z 501 (M-H)-.
실시예 99
4-[3-{[(7R)-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카보닐]아미노}-2-옥소-5-페닐피리딘-1(2H)-일]벤조산
실시예 99A
메틸 4-[3-{[(7R)-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카보닐]아미노}-2-옥소-5-페닐피리딘-1(2H)-일]벤조에이트
실시예 97D로부터의 생성물(23.9 ㎎, 0.042 mmol), 페닐보론산(15.52 ㎎, 0.127 mmol), 팔라듐(II) 아세테이트(0.476 ㎎, 2.121 μmol) 및 2-디사이클로헥실포스피노-2',6'-디메톡시비페닐(1.742 ㎎, 4.24 μmol)의 혼합물을 5초 동안 N2의 스트림에 의해 처리하고, 테트라하이드로푸란(1 ㎖)에 의해 처리하였다. 혼합물을 N2 하에 90℃에서 6시간 동안 가열하고, 주변 온도에서 밤새 교반되게 하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(30 ㎖)와 H2O(5 ㎖)에 분배하였다. 에틸 아세테이트 층을 염수에 의해 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과시키고, 농축시키고, 헵탄 중의 10% 내지 30%의 에틸 아세테이트의 구배에 의해 용리되는, 실리카 겔에서 크로마토그래피하여, 표제 화합물(24 ㎎, 0.043 mmol, 101% 수율)을 제공하였다. 1H NMR (501 MHz, CDCl3) δ 8.84 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.21 - 8.18 (m, 2H), 7.54 - 7.45 (m, 4H), 7.41 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 7.38 - 7.31 (m, 1H), 7.29 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.00 (s, 1H), 6.66 (s, 1H), 5.05 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 4.38 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.96 (s, 3H), 1.70 (s, 3H).; MS (ESI+) m/z 561 (M+H)+; MS (ESI-) m/z 559 (M-H)-.
실시예 99B
4-[3-{[(7R)-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카보닐]아미노}-2-옥소-5-페닐피리딘-1(2H)-일]벤조산
테트라하이드로푸란(1 ㎖) 중의 실시예 99A로부터의 생성물(23.5 ㎎, 0.042 mmol)의 용액을 메탄올(1 ㎖)에 의해 희석하고, 1M NaOH(0.5 ㎖)에 의해 처리하고, 주변 온도에서 15분 동안 교반하고, 1M HCl(약 3 ㎖)에 의해 처리하고, 에틸 아세테이트(25 ㎖)에 의해 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 염수에 의해 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과시키고, 농축시키고, 헵탄 중의 25% 내지 100%[200:1:1의 에틸 아세테이트:HCOOH:H2O]의 구배에 의해 용리되는, 실리카 겔에서 크로마토그래피하여, 표제 화합물(15 ㎎, 0.027 mmol, 65.5% 수율)을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.85 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.77 (s, 1H), 8.24 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.55 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.51 - 7.47 (m, 2H), 7.41 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 7.37 - 7.32 (m, 1H), 7.30 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.02 (s, 1H), 6.66 (s, 1H), 5.06 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 4.39 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 1.71 (s, 3H); MS (ESI+) m/z 547 (M+H)+; MS (ESI-) m/z 545 (M-H)-.
실시예 100
(7R)-N-{1-[(2R)-2,3-디하이드록시프로필]-2-옥소-5-페닐-1,2-디하이드로피리딘-3-일}-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카복스아미드
실시예 100A
(7R)-N-(1-{[(4R)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일]메틸}-2-옥소-5-페닐-1,2-디하이드로피리딘-3-일)-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카복스아미드
실시예 98D로부터의 생성물(37.6 ㎎, 0.069 mmol), 페닐보론산(25.3 ㎎, 0.208 mmol), 인산칼륨 수화물(47.8 ㎎, 0.208 mmol) 및 2-디사이클로헥실포스피노-2',6'-디메톡시비페닐(2.84 ㎎, 6.92 μmol)의 혼합물을 5초 동안 N2의 스트림에 의해 처리하고, 테트라하이드로푸란(1 ㎖)에 의해 처리하고, N2 하에 90℃에서 6시간 가열하고, 주변 온도에서 밤새 정치되게 하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(30 ㎖)와 H2O(5 ㎖)에 분배하였다. 에틸 아세테이트 층을 염수에 의해 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과시키고, 농축시키고, 헵탄 중의 10% 내지 50%의 에틸 아세테이트의 구배에 의해 용리되는, 실리카 겔에서 크로마토그래피하여, 표제 화합물(34 ㎎, 0.063 mmol, 91% 수율)을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.75 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.70 (s, 1H), 7.47 - 7.38 (m, 4H), 7.33 (dd, J = 6.1, 2.2 Hz, 2H), 7.02 (s, 1H), 6.69 (s, 1H), 5.04 (dd, J = 9.3, 2.3 Hz, 1H), 4.48 (dt, J = 8.8, 4.4 Hz, 1H), 4.41 - 4.32 (m, 2H), 4.13 (dd, J = 8.7, 6.6 Hz, 1H), 3.96 (ddd, J = 13.6, 6.8, 3.4 Hz, 1H), 3.71 (ddd, J = 8.8, 6.2, 2.6 Hz, 1H), 1.70 (s, 3H), 1.40 (s, 3H), 1.32 (s, 3H); MS (ESI-) m/z 539 (M-H)-.
실시예 100B
(7R)-N-{1-[(2R)-2,3-디하이드록시프로필]-2-옥소-5-페닐-1,2-디하이드로피리딘-3-일}-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카복스아미드
메탄올(1 ㎖) 중의 실시예 100A로부터의 생성물(33 ㎎, 0.061 mmol)의 용액을 6M HCl(1 ㎖)에 의해 처리하고, 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(30 ㎖)와 물(15 ㎖)에 분배하였다. 에틸 아세테이트 층을 염수에 의해 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과시키고, 농축시키고, 헵탄 중의 25% 내지 100%의 에틸 아세테이트의 구배에 의해 용리되는, 실리카 겔에서 크로마토그래피하여, 표제 화합물(24 ㎎, 0.048 mmol, 79% 수율)을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.78 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.68 (s, 1H), 7.47 - 7.37 (m, 4H), 7.36 - 7.31 (m, 1H), 7.30 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.69 (s, 1H), 5.04 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 4.38 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 4.27 - 4.14 (m, 2H), 4.06 (q, J = 5.1 Hz, 1H), 3.62 - 3.52 (m, 2H), 3.14 - 3.11 (m, 1H), 2.96 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 1.70 (s, 3H); MS (ESI+) m/z 501 (M+H)+; MS (ESI-) m/z 499 (M-H)-.
실시예 101
(7R)-N-[6-(3,3-디메틸피롤리딘-1-일)피리딘-2-일]-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카복스아미드
실시예 85로부터의 생성물(30.6 ㎎, 0.087 mmol) 및 3,3-디메틸피롤리딘(55.6 ㎎, 0.561 mmol)을 디메틸설폭사이드(1 ㎖) 중에 용해시켰다. 반응물을 80℃에서 6시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 메탄올(1 ㎖)에 의해 희석하고, 여과시키고, Phenomenex® Luna® C8(2) 5 ㎛ 100Å AXIA™ 칼럼(30 ㎜ x 75 ㎜)에서 역상 분취용 HPLC에 의해 정제하였다. 아세토니트릴(A) 및 물 중의 0.1% 트리플루오로아세트산(B)의 구배가 50 ㎖/분(0분 내지 0.5분 10% A, 0.5분 내지 7.0분 선형 구배 10% 내지 95% A, 7.0분 내지 10.0분 95% A, 10.0분 내지 12.0분 선형 구배 95% 내지 10% A)의 유속으로 이용되어, 트리플루오로아세트산 염으로서 표제 화합물(40.9 ㎎, 86%)을 생성시켰다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.40 (s, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.48 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.04 (s, 1H), 6.19 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.04 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 4.41 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 3.44 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 3.17 (s, 2H), 1.74 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 1.67 (s, 3H), 1.08 (s, 6H). MS (ESI+) m/z 432 (M+H)+.
실시예 102
1-(5-{[(7R)-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카보닐]아미노}피라진-2-일)프롤린
실시예 102A
tert-부틸 1-(5-{[(7R)-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카보닐]아미노}피라진-2-일)피롤리딘-2-카복실레이트
실시예 94A로부터의 생성물(0.060 g, 0.145 mmol), tert-부틸 피롤리딘-2-카복실레이트(0.034 g, 0.198 mmol), 나트륨 2-메틸프로판-2-올레이트(0.051 g, 0.530 mmol) 및 RuPhos 팔라다사이클(RuPhos 전촉매)(0.021 g, 0.029 mmol)을 디옥산(3 ㎖)에 의해 처리하고, 이후 혼합물을 85℃에서 밤새 가열하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(20 ㎖)에 의해 희석하고, 물(2 x 5 ㎖) 및 염수(5 ㎖)에 의해 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4 위로 건조시키고, 여과시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 70 ㎖/분의 유속으로 12분에 걸쳐 10mM 수성 암모늄 아세테이트 중의 10% 내지 100%의 아세토니트릴의 구배를 이용하여, Waters Nova-Pak® HR C18 6 ㎛ 60Å Prep-Pak® 카트리지 칼럼(40 ㎜ x 100 ㎜)에서 역상 분취용 HPLC에 의해 정제하여, 표제 화합물(0.018 g, 25%)을 생성시켰다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.92 (s, 1H), 8.56 - 8.47 (m, 1H), 7.76 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.02 (s, 1H), 5.09 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.37 (m, 2H), 3.51 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.27 (m, 1H), 2.00 (m, 3H), 1.68 (s, 3H), 1.35 (s, 9H). MS (ESI+) m/z 505.0 (M+H).
실시예 102B
1-(5-{[(7R)-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카보닐]아미노}피라진-2-일)프롤린
실시예 102A로부터의 생성물(0.018 g, 0.036 mmol) 및 트리플루오로아세트산(0.25 ㎖, 3.24 mmol)을 실온에서 밤새 CH2Cl2(0.5 ㎖) 중에 함께 교반하였다. 이 시간 후, 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 진공 하에 75℃에서 1시간 동안 건조시켰다. 표제 화합물을 베이지색의 잔류물(0.002 g, 13%)로서 얻었다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.90 (s, 1H), 8.50 (t, J = 1.7 Hz, 1H), 7.75 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.02 (s, 1H), 5.09 (dd, J = 9.2, 1.4 Hz, 1H), 4.46 - 4.34 (m, 2H), 3.57 - 3.44 (m, 2H), 2.27 (m, 1H), 2.01 (m, 3H), 1.68 (s, 3H). MS (ESI+) m/z 449.1 (M+H).
실시예 103
3-(6-{[(7R)-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카보닐]아미노}-4-메틸피리딘-2-일)벤조산
실시예 103A
(7R)-N-(6-클로로-4-메틸피리딘-2-일)-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카복스아미드
실시예 3B로부터의 생성물(0.163 g, 0.631 mmol)을 1시간 동안 티오닐 클로라이드(1.2 ㎖, 16.44 mmol) 중에 환류시키고, 이후 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 진공 하에 농축시켰다. 과량의 티오닐 클로라이드를 CH2Cl2(3 x 1.2 ㎖)에 의해 추적하고, 이후 남은 시럽을 1.2 ㎖의 CH2Cl2 중에 채우고, 피리딘(0.6 ㎖, 7.42 mmol) 중의 6-클로로-4-메틸피리딘-2-아민(0.090 g, 0.631 mmol)의 용액에 의해 처리하였다. 반응 혼합물 실온에서 밤새 교반하였다. 이 시간 후, 혼합물을 CH2Cl2(10 ㎖)에 의해 희석하고, 물(3 x 5 ㎖)에 의해 세척하고, 이후 유기 층을 Na2SO4 위로 건조시키고, 여과시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을, 5% 내지 25%의 에틸 아세테이트-헵탄에 의해 용리되는, 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여, 무색의 오일(0.164 g, 68%)로서 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.41 (s, 1H), 7.84 (t, J = 1.0 Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.12 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 7.03 (s, 1H), 5.07 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 4.40 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 2.31 (s, 3H), 1.69 (s, 3H). MS (APCI+) m/z 383.2 (M+H).
실시예 103B
tert-부틸 3-(6-{[(7R)-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카보닐]아미노}-4-메틸피리딘-2-일)벤조에이트
디메톡시에탄(0.8 ㎖) 및 물(0.4 ㎖) 중의 실시예 103A로부터의 생성물(0.080 g, 0.209 mmol), (3-(tert-부톡시카보닐)페닐)보론산(0.046 g, 0.209 mmol), PdCl2dppf(10.71 ㎎, 0.015 mmol) 및 탄산칼륨(0.066 g, 0.481 mmol)을 80℃에서 밤새 가열하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(10 ㎖)에 의해 희석하고, 물(3 x 5 ㎖) 및 염수(5 ㎖)에 의해 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4 위로 건조시키고, 여과시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 70 ㎖/분의 유속으로 12분에 걸쳐 10mM 수성 암모늄 아세테이트 중의 10% 내지 100%의 아세토니트릴의 구배를 이용하여, Waters Nova-Pak® HR C18 6 ㎛ 60Å Prep-Pak® 카트리지 칼럼(40 ㎜ x 100 ㎜)에서 역상 분취용 HPLC에 의해 정제하여, 표제 화합물(0.055 g, 50%)을 생성시켰다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.03 (s, 1H), 8.58 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 8.28 (dt, J = 7.9, 1.3 Hz, 1H), 7.95 (dt, J = 7.6, 1.4 Hz, 1H), 7.84 (t, J = 1.0 Hz, 1H), 7.71 - 7.57 (m, 3H), 7.05 (s, 1H), 5.13 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 4.44 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 2.39 (s, 3H), 1.74 (s, 3H), 1.59 (s, 9H). MS (ESI+) m/z 525.1 (M+H).
실시예 103C
3-(6-{[(7R)-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카보닐]아미노}-4-메틸피리딘-2-일)벤조산
실시예 103B로부터의 생성물(0.054 g, 0.104 mmol) 및 트리플루오로아세트산(0.68 ㎖, 8.83 mmol)을 실온에서 밤새 CH2Cl2(1.3 ㎖) 중에 교반하였다. 이 시간 후, 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 생성된 재료를 진공 하에 75℃에서 건조시켜, 황갈색 잔류물(0.048 g, 98%)로서 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.11 (s, 1H), 8.65 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 8.29 (dt, J = 7.8, 1.6 Hz, 1H), 8.01 (dt, J = 7.8, 1.4 Hz, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.69 - 7.56 (m, 3H), 7.05 (s, 1H), 5.12 (m, 1H), 4.46 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 2.39 (s, 3H), 1.74 (s, 3H). MS (ESI+) m/z 469.1 (M+H).
실시예 104
(7R)-N-(2-{(2S)-2-[(4R)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일]-2-하이드록시에틸}-3-옥소-6-페닐-2,3-디하이드로피리다진-4-일)-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카복스아미드
실시예 104A
4-아미노-6-페닐피리다진-3(2H)-온
6-페닐피리다진-3(2H)-온(1 g, 5.81 mmol) 및 하이드라진 1수화물(15 ㎖, 309 mmol)의 혼합물을 N2 하에 120℃에서 90분 동안 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고, 더 많은 하이드라진 1수화물(15 ㎖, 309 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 밤에 걸쳐 120℃에서 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고, 생성된 고체를 여과로 수집하고, 물에 의해 세척하였다. 고체를 아세토니트릴(20 ㎖) 중에 채우고, 5분 동안 교반하였다. 고체를 여과로 수집하고, 아세토니트릴에 의해 세척하고, 진공 하에 건조시켜, 표제 화합물(0.66 g, 3.53 mmol, 60.7% 수율)을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 12.66 (bs, 1H), 7.75 - 7.70 (m, 2H), 7.47 - 7.36 (m, 3H), 6.74 (s, 1H), 6.43 (bs, 2H); MS (ESI+) m/z 188 (M+H)+.
실시예 104B
(4R)-2,2-디메틸-4-[(2S)-옥시란-2-일]-1,3-디옥솔란
트리메틸설폭소늄 요오다이드(5.07 g, 23.05 mmol)를 막자사발 및 막자를 사용하여 가루화하였다. 이 고체를 N2 하에 광유(0.922 g, 23.05 mmol) 중의 수소화나트륨의 60% 분산액과 합하고, 고체 혼합물을 자기 교반 막대에 의해 격렬히 혼합하였다. 이 혼합물을 30분에 걸쳐 무수 디메틸설폭사이드(40 ㎖)(처음에 느리게, 이후 종료시 더 빠르게)에 의해 적하로 처리하였다. 혼합물을 주변 온도에서 추가 30분 동안 교반하였다. 디메틸설폭사이드(5 ㎖) 중의 (R)-(+)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-카복스알데하이드(CH2Cl2와 1:1)(5 g, 19.21 mmol)의 용액을 5분에 걸쳐 캐뉼라를 통해 적하로 첨가하였다. 혼합물을 밤새 교반하였다. 혼합물을 메틸 tert-부틸 에테르(100 ㎖)와 물(100 ㎖)에 분배하였다. 수성 층을 메틸 tert-부틸 에테르(2 x 50 ㎖)에 의해 추출하였다. 합한 메틸 tert-부틸 에테르 층을 염수에 의해 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과시키고, 농축시켰다. 잔류물을, 펜탄 중의 10% 내지 30%의 메틸 tert-부틸 에테르의 구배에 의해 용리되는, 실리카 겔에서 크로마토그래피하여, 제1 용리하는 이성질체로서 표제 화합물(0.84 g, 5.83 mmol, 30.3% 수율)을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 4.13 (dd, J = 8.3, 6.3 Hz, 1H), 3.92 (dd, J = 8.4, 5.7 Hz, 1H), 3.86 (q, J = 6.0 Hz, 1H), 3.02 (ddd, J = 6.2, 3.9, 2.6 Hz, 1H), 2.85 (dd, J = 4.8, 4.0 Hz, 1H), 2.65 (dd, J = 4.9, 2.6 Hz, 1H), 1.46 (s, 3H), 1.37 (s, 3H).
실시예 104C
(4R)-2,2-디메틸-4-[(2R)-옥시란-2-일]-1,3-디옥솔란
표제 화합물(0.19 g, 1.318 mmol, 6.86% 수율)을 실시예 104B에 기재된 바대로 실리카 겔 크로마토그래피로부터 제2 용리하는 이성질체로서 수집하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 4.10 (dd, J = 8.2, 6.6 Hz, 1H), 3.98 (q, J = 6.3 Hz, 1H), 3.85 (dd, J = 8.2, 6.4 Hz, 1H), 3.03 (ddd, J = 5.3, 4.1, 2.7 Hz, 1H), 2.81 - 2.78 (m, 1H), 2.67 (dd, J = 5.0, 2.6 Hz, 1H), 1.44 (s, 3H), 1.37 (s, 3H).
실시예 104D
4-아미노-2-{(2S)-2-[(4R)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일]-2-하이드록시에틸}-6-페닐피리다진-3(2H)-온
N2 하에 N,N-디메틸포름아미드(2.5 ㎖) 중의 실시예 104A로부터의 생성물(97 ㎎, 0.520 mmol), K2CO3(71.9 ㎎, 0.520 mmol) 및 실시예 104B로부터의 생성물(90 ㎎, 0.624 mmol)의 현탁액을 110℃에서 1시간 동안 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고, 메틸 tert-부틸 에테르(30 ㎖)에 의해 희석하고, 물(2회, 15 ㎖ 및 15 ㎖)에 의해 세척하고, 염수에 의해 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과시키고, 농축시켰다. 잔류물을 CH2Cl2/메탄올 중에 용해시키고, 실리카 겔(1.5 g)에 의해 처리하고, 농축 건조시켰다. 미정제 생성물의 이 실리카 겔 현탁액을, 헵탄 중의 50% 내지 100%의 에틸 아세테이트의 구배에 의해 용리되는, 실리카 겔에서 크로마토그래피에 의해 정제하여, 표제 화합물(105 ㎎, 0.317 mmol, 60.9%)을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 7.76 - 7.72 (m, 2H), 7.48 - 7.37 (m, 3H), 6.74 (s, 1H), 6.49 (bs, 2H), 5.16 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 4.19 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 4.05 - 3.93 (m, 3H), 3.90 (dd, J = 7.2, 4.2 Hz, 1H), 1.37 (s, 3H), 1.27 (s, 3H); MS (ESI+) m/z 332 (M+H)+.
실시예 104E
(7R)-N-(2-{(2S)-2-[(4R)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일]-2-하이드록시에틸}-3-옥소-6-페닐-2,3-디하이드로피리다진-4-일)-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카복스아미드
실시예 3B로부터의 생성물(81 ㎎, 0.314 mmol), 실시예 104D로부터의 생성물(104 ㎎, 0.314 mmol) 및 1-[비스(디메틸아미노)메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥시드 헥사플루오로포스페이트(179 ㎎, 0.471 mmol)의 혼합물을 N2 하에 N,N-디메틸포름아미드(1.5 ㎖) 중에 용해시키고, 트리에틸아민(0.131 ㎖, 0.942 mmol)에 의해 처리하고, 1주일에 걸쳐 주변 온도에서 교반하였다. 혼합물을 메틸 tert-부틸 에테르(30 ㎖)에 의해 희석하고, 순차적으로 포화 NaHCO3 용액(15 ㎖), 물(15 ㎖) 및 염수에 의해 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과시키고, 농축시키고, 헵탄 중의 30% 내지 100%의 에틸 아세테이트의 구배에 의해 용리되는, 실리카 겔에서 크로마토그래피하여, 표제 화합물(54 ㎎, 0.094 mmol, 30.1% 수율)을 제공하였다. 1H NMR (501 MHz, CDCl3) δ ppm 7.70 - 7.66 (m, 2H), 7.44 - 7.37 (m, 3H), 6.90 (s, 1H), 6.63 (s, 1H), 6.38 (s, 1H), 5.59 (ddd, J = 8.8, 5.1, 3.8 Hz, 1H), 4.96 - 4.91 (m, 3H), 4.53 - 4.49 (m, 2H), 4.34 - 4.28 (m, 1H), 4.13 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 4.05 (dd, J = 8.6, 6.7 Hz, 1H), 3.86 (dd, J = 8.6, 5.6 Hz, 1H), 1.45 (s, 3H), 1.41 (s, 3H), 1.36 (s, 3H); MS (ESI-) m/z 570 (M-H)-.
실시예 105
(7R)-2,2-디플루오로-7-메틸-N-{3-옥소-6-페닐-2-[(2S,3R)-2,3,4-트리하이드록시부틸]-2,3-디하이드로피리다진-4-일}-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카복스아미드
메탄올(2 ㎖) 중의 실시예 104E로부터의 생성물(40 ㎎, 0.070 mmol)의 용액을 6M HCl(1 ㎖)에 의해 처리하고, 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 물(15 ㎖)에 의해 희석하고, 에틸 아세테이트(30 ㎖)에 의해 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 염수에 의해 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과시키고, 농축시키고, 헵탄 중의 30% 내지 100%[9:1의 에틸 아세테이트:에탄올]의 구배에 의해 용리되는, 실리카 겔에서 크로마토그래피하여, 표제 화합물(30 ㎎, 0.056 mmol, 81% 수율)을 제공하였다. 1H NMR (501 MHz, CDCl3) δ ppm 7.65 (dd, J = 6.6, 2.8 Hz, 2H), 7.40 (dq, J = 7.0, 3.4 Hz, 4H), 6.83 (s, 1H), 6.74 (s, 1H), 6.42 (s, 1H), 5.19 (dt, J = 8.7, 3.4 Hz, 1H), 5.07 (bs, 2H), 4.90 - 4.87 (m, 2H), 4.80 (dd, J = 14.5, 3.8 Hz, 1H), 4.66 (dd, J = 14.5, 3.2 Hz, 1H), 4.07 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.68 - 3.61 (m, 2H), 3.47 (dt, J = 11.8, 5.5 Hz, 1H), 1.40 (s, 3H); MS (ESI-) m/z 530 (M-H)-.
실시예 106
(7R)-N-(2-{(2R)-2-[(4R)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일]-2-하이드록시에틸}-3-옥소-6-페닐-2,3-디하이드로피리다진-4-일)-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카복스아미드
실시예 106A
4-아미노-2-{(2R)-2-[(4R)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일]-2-하이드록시에틸}-6-페닐피리다진-3(2H)-온
N2 하에 N,N-디메틸포름아미드(1 ㎖) 중의 실시예 104A로부터의 생성물(53.0 ㎎, 0.283 mmol), K2CO3(39.1 ㎎, 0.283 mmol) 및 실시예 104C로부터의 생성물(49 ㎎, 0.340 mmol)의 현탁액을 110℃에서 1시간 동안 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고, 메틸 tert-부틸 에테르(30 ㎖)에 의해 희석하고, 순차적으로 물(2회, 15 ㎖ 및 15 ㎖) 및 염수에 의해 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과시키고, 실리카 겔(1.5 g)에 의해 처리하고, 농축 건조시켰다. 미정제 생성물의 이 실리카 겔 현탁액을, 헵탄 중의 50% 내지 100%의 에틸 아세테이트의 구배에 의해 용리되는, 실리카 겔에서 크로마토그래피에 의해 정제하여, 표제 화합물(52 ㎎, 0.157 mmol, 55.4% 수율)을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 7.78 - 7.71 (m, 2H), 7.49 - 7.37 (m, 3H), 6.73 (s, 1H), 6.49 (bs, 2H), 4.95 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 4.32 (dd, J = 12.8, 7.9 Hz, 1H), 4.13 - 4.03 (m, 2H), 4.02 - 3.94 (m, 2H), 3.77 - 3.70 (m, 1H), 1.36 (s, 3H), 1.29 (s, 3H); MS (ESI+) m/z 332 (M+H)+.
실시예 106B
(7R)-N-(2-{(2R)-2-[(4R)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일]-2-하이드록시에틸}-3-옥소-6-페닐-2,3-디하이드로피리다진-4-일)-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카복스아미드
실시예 3B로부터의 생성물(50.6 ㎎, 0.196 mmol), 실시예 106A로부터의 생성물(65 ㎎, 0.196 mmol) 및 1-[비스(디메틸아미노) 메틸렌]-1H-1,2,3-트리아졸로[4,5-b]피리디늄 3-옥시드 헥사플루오로포스페이트(112 ㎎, 0.294 mmol)의 혼합물을 N2 하에 N,N-디메틸포름아미드(1 ㎖) 중에 용해시키고, 트리에틸아민(82 ㎕, 0.588 mmol)에 의해 처리하고, 1주일에 걸쳐 주변 온도에서 교반하였다. 혼합물을 메틸 tert-부틸 에테르(30 ㎖)에 의해 희석하고, 순차적으로 포화 NaHCO3 용액(15 ㎖), 물(15 ㎖) 및 염수에 의해 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과시키고, 농축시키고, 헵탄 중의 30% 내지 100%의 에틸 아세테이트의 구배에 의해 용리되는, 실리카 겔에서 크로마토그래피하여, 표제 화합물(20 ㎎, 0.035 mmol, 17.84% 수율)을 제공하였다. 1H NMR (501 MHz, CDCl3) δ ppm 7.63 - 7.59 (m, 2H), 7.39 (dq, J = 7.7, 2.3 Hz, 3H), 6.85 (s, 1H), 6.63 (s, 1H), 6.36 (s, 1H), 5.60 (ddd, J = 8.5, 4.4, 2.9 Hz, 1H), 4.96 - 4.92 (m, 3H), 4.57 (dd, J = 13.9, 8.6 Hz, 1H), 4.45 (dd, J = 13.9, 2.9 Hz, 1H), 4.39 (td, J = 5.9, 4.5 Hz, 1H), 4.11 - 4.07 (m, 2H), 3.75 (dd, J = 8.7, 5.8 Hz, 1H), 1.42 (s, 3H), 1.41 (s, 3H), 1.35 (s, 3H); MS (ESI-) m/z 570 (M-H)-.
실시예 107
2,2-디플루오로-7-메틸-N-[6-(5-메틸헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일)피리딘-2-일]-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카복스아미드
4 ㎖의 바이알에 100 ㎕의 전체 농축 용적으로 실시예 85로부터의 생성물(18 ㎎, 1당량), 이어서 (3aR,6aS)-2-메틸옥타하이드로피롤로[3,4-c]피롤(6 당량), 이어서 N,N-디이소프로필에틸아민(26 ㎕, 3당량)을 첨가하였다. 이것을 가열기 진탕기에 위치시키고, 120℃에서 밤새 교반되게 하였다. 일단 건조된 잔류물을 1:1 DMSO/메탄올 중에 용해시키고, 역상 HPLC(TFA 방법)에 의해 정제하였다. 샘플을 Phenomenex Luna C8(2) 5 ㎛ 100Å AXIA 칼럼(30 ㎜ x 150 ㎜)에서 분취용 HPLC에 의해 정제하였다. 아세토니트릴(A) 및 물 중의 0.1% 트리플루오로아세트산(B)의 구배가 50 ㎖/분(0분 내지 0.5분 5% A, 0.5분 내지 8.5분 선형 구배 5% 내지 100% A, 8.7분 내지 10.7분 100% A, 10.7분 내지 11.0분 선형 구배 100% 내지 5% A)의 유속으로 이용되어, 트리플루오로아세트산 염으로서 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, 피리딘-d 5) δ 7.98 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.56 - 7.45 (m, 2H), 6.77 (s, 1H), 6.21 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.38 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 4.5 (d, 1H) 3.24 (s, 2H), 3.18 - 3.02 (m, 2H), 2.89 (s, 2H), 2.60 (s, 4H), 2.49 (s, 3H), 1.82 (s, 3H). MS (ESI+) m/z 459 (M+H)+.
실시예 108
2,2-디플루오로-7-메틸-N-{6-[5-(2-메틸프로필)헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일]피리딘-2-일}-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카복스아미드
4 ㎖의 바이알에 100 ㎕의 전체 농축 용적으로 실시예 85로부터의 생성물(18 ㎎, 1당량), 이어서 (3aR,6aS)-2-이소부틸옥타하이드로피롤로[3,4-c]피롤(6 당량), 이어서 디이소프로필에틸아민(26 ㎕, 3당량)을 첨가하였다. 이것을 가열기 진탕기에 위치시키고, 120℃에서 밤새 교반되게 하였다. 일단 건조된 잔류물을 1:1 DMSO/메탄올 중에 용해시키고, 역상 HPLC(TFA 방법)에 의해 정제하였다. 샘플을 Phenomenex Luna C8(2) 5 ㎛ 100Å AXIA 칼럼(30 ㎜ x 150 ㎜)에서 분취용 HPLC에 의해 정제하였다. 아세토니트릴(A) 및 물 중의 0.1% 트리플루오로아세트산(B)의 구배가 50 ㎖/분(0분 내지 0.5분 5% A, 0.5분 내지 8.5분 선형 구배 5% 내지 100% A, 8.7분 내지 10.7분 100% A, 10.7분 내지 11.0분 선형 구배 100% 내지 5% A)의 유속으로 이용되어, 트리플루오로아세트산 염으로서 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, 피리딘-d 5) δ 7.97 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.54 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.49 (s, 1H), 6.77 (s, 1H), 6.23 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.37 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.54 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 3.22 - 3.08 (m, 4H), 2.86 (s, 2H), 2.54 - 2.43 (m, 4H), 1.82 (s, 3H), 0.90 (d, J = 6.6 Hz, 6H). MS (ESI+) m/z 501 (M+H)+.
실시예 109
(7R)-2,2-디플루오로-N-{6-[3-(메탄설포닐)피롤리딘-1-일]피리딘-2-일}-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카복스아미드
4 ㎖의 바이알에 100 ㎕의 전체 농축 용적으로 실시예 85로부터의 생성물(18 ㎎, 1 당량), 이어서 3-(메틸설포닐)피롤리딘(6 당량), 이어서 디이소프로필에틸아민(26 ㎕, 3 당량)을 첨가하였다. 이것을 가열기 진탕기에 위치시키고, 120℃에서 밤새 교반되게 하였다. 일단 건조된 잔류물을 1:1 DMSO/메탄올 중에 용해시키고, 역상 HPLC(TFA 방법)에 의해 정제하였다. 샘플을 Phenomenex Luna C8(2) 5 ㎛ 100Å AXIA 칼럼(30 ㎜ x 150 ㎜)에서 분취용 HPLC에 의해 정제하였다. 아세토니트릴(A) 및 물 중의 0.1% 트리플루오로아세트산(B)의 구배가 50 ㎖/분(0분 내지 0.5분 5% A, 0.5분 내지 8.5분 선형 구배 5% 내지 100% A, 8.7분 내지 10.7분 100% A, 10.7분 내지 11.0분 선형 구배 100% 내지 5% A)의 유속으로 이용되어, 트리플루오로아세트산 염으로서 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, 피리딘-d 5) δ 9.94 (s, 1H), 7.97 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.52 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 6.72 (s, 1H), 6.15 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.37 (dd, J = 9.2, 4.0 Hz, 1H), 4.54 (dd, J = 9.1, 3.1 Hz, 1H), 3.98 (p, J = 7.1 Hz, 1H), 3.86 (dd, J = 11.7, 5.7 Hz, 1H), 3.62 (dd, J = 11.6, 8.2 Hz, 1H), 3.51 - 3.37 (m, 1H), 3.24 - 3.11 (m, 2H), 3.04 (d, J = 1.4 Hz, 3H), 2.49 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 2.29 - 2.16 (m, 1H), 1.81 (d, J = 1.3 Hz, 3H). MS (ESI+) m/z 482 (M+H)+.
실시예 110
(7R)-N-{6-[3-(클로로메틸)-3-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-일]피리딘-2-일}-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카복스아미드
4 ㎖의 바이알에 100 ㎕의 전체 농축 용적으로 실시예 85로부터의 생성물(18 ㎎, 1 당량), 이어서 2-옥사-6-아자스피로[3.4]옥탄 HCl 염(6 당량), 이어서 N,N-디이소프로필에틸아민(26 ㎕, 3 당량)을 첨가하였다. 이것을 가열기 진탕기에 위치시키고, 120℃에서 밤새 교반되게 하였다. 일단 건조된 잔류물을 1:1 DMSO/메탄올 중에 용해시키고, 역상 HPLC(TFA 방법)에 의해 정제하였다. 샘플을 Phenomenex Luna C8(2) 5 ㎛ 100Å AXIA 칼럼(30 ㎜ x 150 ㎜)에서 분취용 HPLC에 의해 정제하였다. 아세토니트릴(A) 및 물 중의 0.1% 트리플루오로아세트산(B)의 구배가 50 ㎖/분(0분 내지 0.5분 5% A, 0.5분 내지 8.5분 선형 구배 5% 내지 100% A, 8.7분 내지 10.7분 100% A, 10.7분 내지 11.0분 선형 구배 100% 내지 5% A)의 유속으로 이용되어, 트리플루오로아세트산 염으로서 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, 피리딘-d 5) δ 9.84 (s, 1H), 7.94 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.55 - 7.49 (m, 1H), 7.48 (s, 1H), 6.73 (s, 1H), 6.14 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.38 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.53 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 3.85 (s, 2H), 3.78 (s, 2H) 3.36 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 3.29 - 3.21 (m, 3H), 1.97 (dt, J = 13.3, 6.7 Hz, 1H), 1.88 - 1.77 (m, 4H). MS (ESI+) m/z 482 (M+H)+.
실시예 111
(7R)-2,2-디플루오로-N-{6-[(3R)-3-(메탄설포닐)피롤리딘-1-일]피리딘-2-일}-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카복스아미드
4 ㎖의 바이알에 100 ㎕의 전체 농축 용적으로 실시예 85로부터의 생성물(18 ㎎, 1 당량), 이어서 (R)-3-(메틸설포닐)피롤리딘(6 당량), 이어서 N,N-디이소프로필에틸아민(26 ㎕, 3 당량)을 첨가하였다. 이것을 가열기 진탕기에 위치시키고, 120℃에서 밤새 교반되게 하였다. 일단 건조된 잔류물을 1:1 DMSO/메탄올 중에 용해시키고, 역상 HPLC(TFA 방법)에 의해 정제하였다. 샘플을 Phenomenex Luna C8(2) 5 ㎛ 100Å AXIA 칼럼(30 ㎜ x 150 ㎜)에서 분취용 HPLC에 의해 정제하였다. 아세토니트릴(A) 및 물 중의 0.1% 트리플루오로아세트산(B)의 구배가 50 ㎖/분(0분 내지 0.5분 5% A, 0.5분 내지 8.5분 선형 구배 5% 내지 100% A, 8.7분 내지 10.7분 100% A, 10.7분 내지 11.0분 선형 구배 100% 내지 5% A)의 유속으로 이용되어, 트리플루오로아세트산 염으로서 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, 피리딘-d 5) δ 9.94 (s, 1H), 7.97 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.52 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.47 (s, 1H), 6.72 (s, 1H), 6.15 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.37 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.54 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 4.05 - 3.90 (m, 1H), 3.86 (dd, J = 11.6, 5.8 Hz, 1H), 3.62 (dd, J = 11.6, 8.2 Hz, 1H), 3.44 (ddd, J = 9.9, 8.3, 5.5 Hz, 1H), 3.19 (ddd, J = 9.9, 7.9, 6.4 Hz, 1H), 3.05 (s, 3H), 2.62 - 2.40 (m, 2H), 2.36 - 2.16 (m, 1H), 1.81 (s, 3H). MS (ESI+) m/z 482 (M+H)+.
실시예 112
메틸 (3R,4S)-1-(6-{[(7R)-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카보닐]아미노}피리딘-2-일)-4-페닐피롤리딘-3-카복실레이트
4 ㎖의 바이알에 100 ㎕의 전체 농축 용적으로 실시예 85로부터의 생성물(18 ㎎, 1 당량), 이어서 (3R,4S)-메틸 4-페닐피롤리딘-3-카복실레이트(CAS [156469-70-4], 6 당량), 이어서 N,N-디이소프로필에틸아민(26 ㎕, 3 당량)을 첨가하였다. 이것을 가열기 진탕기에 위치시키고, 120℃에서 밤새 교반되게 하였다. 일단 건조된 잔류물을 1:1 DMSO/메탄올 중에 용해시키고, 역상 HPLC(TFA 방법)에 의해 정제하였다. 샘플을 Phenomenex Luna C8(2) 5 ㎛ 100Å AXIA 칼럼(30 ㎜ x 150 ㎜)에서 분취용 HPLC에 의해 정제하였다. 아세토니트릴(A) 및 물 중의 0.1% 트리플루오로아세트산(B)의 구배가 50 ㎖/분(0분 내지 0.5분 5% A, 0.5분 내지 8.5분 선형 구배 5% 내지 100% A, 8.7분 내지 10.7분 100% A, 10.7분 내지 11.0분 선형 구배 100% 내지 5% A)의 유속으로 이용되어, 트리플루오로아세트산 염으로서 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, 피리딘-d 5) δ 8.00 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.52 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.47 (s, 1H 7.53 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 7.41 - 7.36 (m, 2H), 7.36 - 7.30 (m, 3H), 6.73 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 6.18 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.43 (d, 1H), 4.56 (dd, J = 9.1, 2.1 Hz, 1H), 3.77 - 3.60 (m, 4H), 3.54 (s, 2H), 3.49 (t, J = 9.5 Hz, 2H), 3.43 - 3.28 (m, 2H), 3.16 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 1.84 (d, J = 5.4 Hz, 4H). MS (ESI+) m/z 538 (M+H)+.
실시예 113
(7R)-N-[6-(3-벤질피롤리딘-1-일)피리딘-2-일]-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카복스아미드
4 ㎖의 바이알에 100 ㎕의 전체 농축 용적으로 실시예 85로부터의 생성물(18 ㎎, 1당량), 이어서 3-벤질피롤리딘(6 당량), 이어서 N,N-디이소프로필에틸아민(26 ㎕, 3당량)을 첨가하였다. 이것을 가열기 진탕기에 위치시키고, 120℃에서 밤새 교반되게 하였다. 일단 건조된 잔류물을 1:1 DMSO/메탄올 중에 용해시키고, 역상 HPLC(TFA 방법)에 의해 정제하였다. 샘플을 Phenomenex Luna C8(2) 5 ㎛ 100Å AXIA 칼럼(30 ㎜ x 150 ㎜)에서 분취용 HPLC에 의해 정제하였다. 아세토니트릴(A) 및 물 중의 0.1% 트리플루오로아세트산(B)의 구배가 50 ㎖/분(0분 내지 0.5분 5% A, 0.5분 내지 8.5분 선형 구배 5% 내지 100% A, 8.7분 내지 10.7분 100% A, 10.7분 내지 11.0분 선형 구배 100% 내지 5% A)의 유속으로 이용되어, 트리플루오로아세트산 염으로서 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, 피리딘-d 5) δ 7.94 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 3.3 Hz, 2H), 6.16 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.40 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.63 - 4.47 (m, 1H), 3.66 (dd, J = 8.4, 1.6 Hz, 2H), 3.49 (ddd, J = 9.8, 7.3, 2.5 Hz, 1H), 2.83 - 2.64 (m, 2H), 2.64 - 2.53 (m, 1H), 1.83 (s, 3H), 1.12 (d, J = 6.5 Hz, 3H). MS (ESI+) m/z 462 (M+H)+.
실시예 114
(7R)-2,2-디플루오로-N-{6-[3-(4-플루오로페닐)피롤리딘-1-일]피리딘-2-일}-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카복스아미드
4 ㎖의 바이알에 100 ㎕의 전체 농축 용적으로 실시예 85로부터의 생성물(18 ㎎, 1 당량), 이어서 3-(4-플루오로페닐)피롤리딘(CAS [144620-11-1], 6 당량), 이어서 N,N-디이소프로필에틸아민(26 ㎕, 3 당량)을 첨가하였다. 이것을 가열기 진탕기에 위치시키고, 120℃에서 밤새 교반되게 하였다. 일단 건조된 잔류물을 1:1 DMSO/메탄올 중에 용해시키고, 역상 HPLC(TFA 방법)에 의해 정제하였다. 샘플을 Phenomenex Luna C8(2) 5 ㎛ 100Å AXIA 칼럼(30 ㎜ x 150 ㎜)에서 분취용 HPLC에 의해 정제하였다. 아세토니트릴(A) 및 물 중의 0.1% 트리플루오로아세트산(B)의 구배가 50 ㎖/분(0분 내지 0.5분 5% A, 0.5분 내지 8.5분 선형 구배 5% 내지 100% A, 8.7분 내지 10.7분 100% A, 10.7분 내지 11.0분 선형 구배 100% 내지 5% A)의 유속으로 이용되어, 트리플루오로아세트산 염으로서 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, 피리딘-d 5) δ 7.96 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.15 - 7.08 (m, 4H), 6.74 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 6.17 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.39 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.54 (dd, J = 9.2, 1.4 Hz, 1H), 3.53 (dd, J = 10.3, 7.5 Hz, 1H), 3.41 - 3.29 (m, 1H), 3.24 - 3.08 (m, 2H), 3.00 (t, J = 9.5 Hz, 1H), 2.16 - 1.95 (m, 1H), 1.82 (s, 4H). MS (ESI+) m/z 498 (M+H)+.
실시예 115
1-(6-{[(7R)-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카보닐]아미노}피리딘-2-일)-4,4-디메틸피롤리딘-3-카복실산
4 ㎖의 바이알에 100 ㎕의 전체 농축 용적으로 실시예 85로부터의 생성물(18 ㎎, 1당량), 이어서 4,4-디메틸피롤리딘-3-카복실산(6 당량), 이어서 N,N-디이소프로필에틸아민(26 ㎕, 3 당량)을 첨가하였다. 이것을 가열기 진탕기에 위치시키고, 120℃에서 밤새 교반되게 하였다. 일단 건조된 잔류물을 1:1 DMSO/메탄올 중에 용해시키고, 역상 HPLC(TFA 방법)에 의해 정제하였다. 샘플을 Phenomenex Luna C8(2) 5 ㎛ 100Å AXIA 칼럼(30 ㎜ x 150 ㎜)에서 분취용 HPLC에 의해 정제하였다. 아세토니트릴(A) 및 물 중의 0.1% 트리플루오로아세트산(B)의 구배가 50 ㎖/분(0분 내지 0.5분 5% A, 0.5분 내지 8.5분 선형 구배 5% 내지 100% A, 8.7분 내지 10.7분 100% A, 10.7분 내지 11.0분 선형 구배 100% 내지 5% A)의 유속으로 이용되어, 트리플루오로아세트산 염으로서 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, 피리딘-d 5) δ 9.72 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 7.92 (dd, J = 7.6, 1.2 Hz, 1H), 7.52 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.36 (ddd, J = 7.5, 6.4, 1.4 Hz, 2H), 7.31 - 7.25 (m, 1H), 7.20 - 7.16 (m, 2H), 6.73 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 6.08 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.35 (dd, J = 9.1, 1.1 Hz, 1H), 4.51 (dd, J = 9.1, 1.1 Hz, 1H), 3.31 - 3.17 (m, 2H), 3.03 (ddd, J = 10.2, 8.4, 7.0 Hz, 1H), 2.82 (ddd, J = 9.8, 7.8, 1.5 Hz, 1H), 2.60 - 2.47 (m, 2H), 2.37 - 2.20 (m, 1H), 1.79 (s, 3H), 1.72 (ddq, J = 12.6, 6.7, 3.4 Hz, 1H), 1.40 (dq, J = 12.2, 8.5 Hz, 1H). MS (ESI+) m/z 494 (M+H)+.
실시예 116
1-(6-{[(7R)-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카보닐]아미노}피리딘-2-일)-4-메틸피롤리딘-3-카복실산
4 ㎖의 바이알에 100 ㎕의 전체 농축 용적으로 실시예 85로부터의 생성물(18 ㎎, 1 당량), 이어서 4-메틸피롤리딘-3-카복실산(CAS [885952-85-2], 6 당량), 이어서 N,N-디이소프로필에틸아민(26 ㎕, 3 당량)을 첨가하였다. 이것을 가열기 진탕기에 위치시키고, 120℃에서 밤새 교반되게 하였다. 일단 건조된 잔류물을 1:1 DMSO/메탄올 중에 용해시키고, 역상 HPLC(TFA 방법)에 의해 정제하였다. 샘플을 Phenomenex Luna C8(2) 5 ㎛ 100Å AXIA 칼럼(30 ㎜ x 150 ㎜)에서 분취용 HPLC에 의해 정제하였다. 아세토니트릴(A) 및 물 중의 0.1% 트리플루오로아세트산(B)의 구배가 50 ㎖/분(0분 내지 0.5분 5% A, 0.5분 내지 8.5분 선형 구배 5% 내지 100% A, 8.7분 내지 10.7분 100% A, 10.7분 내지 11.0분 선형 구배 100% 내지 5% A)의 유속으로 이용되어, 트리플루오로아세트산 염으로서 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, 피리딘-d 5) δ 7.94 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 3.3 Hz, 2H), 6.16 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.40 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.63 - 4.47 (m, 1H), 3.66 (dd, J = 8.4, 1.6 Hz, 2H), 3.49 (ddd, J = 9.8, 7.3, 2.5 Hz, 1H), 2.83 - 2.64 (m, 2H), 2.64 - 2.53 (m, 1H), 1.83 (s, 3H), 1.12 (d, J = 6.5 Hz, 3H). MS (ESI+) m/z 462 (M+H)+.
실시예 117
2-(6-{[(7R)-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카보닐]아미노}피리딘-2-일)헥사하이드로사이클로펜타[c]피롤-3a(1H)-카복실산
4 ㎖의 바이알에 100 ㎕의 전체 농축 용적으로 실시예 85로부터의 생성물(18 ㎎, 1 당량), 이어서 옥타하이드로사이클로펜타[c]피롤-3a-카복실산(6 당량), 이어서 N,N-디이소프로필에틸아민(26 ㎕, 3 당량)을 첨가하였다. 이것을 가열기 진탕기에 위치시키고, 120℃에서 밤새 교반되게 하였다. 일단 건조된 잔류물을 1:1 DMSO/메탄올 중에 용해시키고, 역상 HPLC(TFA 방법)에 의해 정제하였다. 샘플을 Phenomenex Luna C8(2) 5 ㎛ 100Å AXIA 칼럼(30 ㎜ x 150 ㎜)에서 분취용 HPLC에 의해 정제하였다. 아세토니트릴(A) 및 물 중의 0.1% 트리플루오로아세트산(B)의 구배가 50 ㎖/분(0분 내지 0.5분 5% A, 0.5분 내지 8.5분 선형 구배 5% 내지 100% A, 8.7분 내지 10.7분 100% A, 10.7분 내지 11.0분 선형 구배 100% 내지 5% A)의 유속으로 이용되어, 트리플루오로아세트산 염으로서 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, 피리딘-d 5) δ 9.87 - 9.80 (m, 1H), 7.95 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.54 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.50 (s, 1H), 6.75 (s, 1H), 6.25 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.40 (dd, J = 9.1, 3.8 Hz, 1H), 4.54 (dd, J = 9.2, 1.2 Hz, 1H), 4.08 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 3.54 (dd, J = 10.1, 7.6 Hz, 1H), 3.29 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 3.16 - 3.02 (m, 2H), 2.42 (dt, J = 12.4, 7.2 Hz, 1H), 1.98 - 1.86 (m, 1H), 1.83 (s, 3H), 1.80 - 1.62 (m, 3H), 1.52 - 1.33 (m, 1H). MS (ESI+) m/z 488 (M+H)+.
실시예 118
(7R)-2,2-디플루오로-7-메틸-N-[6-(피롤리딘-1-일)피리딘-2-일]-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카복스아미드
4 ㎖의 바이알에 100 ㎕의 전체 농축 용적으로 실시예 85로부터의 생성물(18 ㎎, 1 당량), 이어서 피롤리딘(6 당량), 이어서 N,N-디이소프로필에틸아민(26 ㎕, 3 당량)을 첨가하였다. 이것을 가열기 진탕기에 위치시키고, 120℃에서 밤새 교반되게 하였다. 일단 건조된 잔류물을 1:1 DMSO/메탄올 중에 용해시키고, 역상 HPLC(TFA 방법)에 의해 정제하였다. 샘플을 Phenomenex Luna C8(2) 5 ㎛ 100Å AXIA 칼럼(30 ㎜ x 150 ㎜)에서 분취용 HPLC에 의해 정제하였다. 아세토니트릴(A) 및 물 중의 0.1% 트리플루오로아세트산(B)의 구배가 50 ㎖/분(0분 내지 0.5분 5% A, 0.5분 내지 8.5분 선형 구배 5% 내지 100% A, 8.7분 내지 10.7분 100% A, 10.7분 내지 11.0분 선형 구배 100% 내지 5% A)의 유속으로 이용되어, 트리플루오로아세트산 염으로서 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, 피리딘-d 5) δ 7.91 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.54 - 7.41 (m, 2H), 6.75 (s, 1H), 6.10 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5.35 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 4.51 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 3.17 - 3.01 (m, 4H), 1.80 (s, 3H), 1.65 - 1.48 (m, 4H). MS (ESI+) m/z 404 (M+H)+.
실시예 119
(7R)-2,2-디플루오로-7-메틸-N-[6-(피페리딘-1-일)피리딘-2-일]-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카복스아미드
4 ㎖의 바이알에 100 ㎕의 전체 농축 용적으로 실시예 85로부터의 생성물(18 ㎎, 1 당량), 이어서 피페리딘(6 당량), 이어서 N,N-디이소프로필에틸아민(26 ㎕, 3 당량)을 첨가하였다. 이것을 가열기 진탕기에 위치시키고, 120℃에서 밤새 교반되게 하였다. 일단 건조된 잔류물을 1:1 DMSO/메탄올 중에 용해시키고, 역상 HPLC(TFA 방법)에 의해 정제하였다. 샘플을 Phenomenex Luna C8(2) 5 ㎛ 100Å AXIA 칼럼(30 ㎜ x 150 ㎜)에서 분취용 HPLC에 의해 정제하였다. 아세토니트릴(A) 및 물 중의 0.1% 트리플루오로아세트산(B)의 구배가 50 ㎖/분(0분 내지 0.5분 5% A, 0.5분 내지 8.5분 선형 구배 5% 내지 100% A, 8.7분 내지 10.7분 100% A, 10.7분 내지 11.0분 선형 구배 100% 내지 5% A)의 유속으로 이용되어, 트리플루오로아세트산 염으로서 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, 피리딘-d 5) δ 9.91 (s, 1H), 7.93 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.53 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.46 (s, 1H), 6.44 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.37 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 4.53 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 3.25 - 3.13 (m, 4H), 1.81 (s, 3H), 1.42 - 1.31 (m, 2H), 1.31 - 1.22 (m, 4H).MS (ESI+) m/z 418 (M+H)+.
실시예 120
4-(6-{[(7R)-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카보닐]아미노}피리딘-2-일)-3-메틸벤조산
실시예 120A
메틸 4-(6-아미노피리딘-2-일)-3-메틸벤조에이트
디메톡시에탄(2.5 ㎖) 및 물(1.25 ㎖) 중의 6-클로로피리드-2-아민(138.8 ㎎, 1.080 mmol) 및 메틸 3-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조에이트(263.4 ㎎, 0.954 mmol)의 혼합물을 N2 흐름 하에 15분 동안 탈기시켰다. 탄산칼륨(352.2 ㎎, 2.67 mmol) 및 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)디클로라이드(40.2 ㎎, 0.055 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 80℃에서 17시간 동안 교반하였다. 이후, 물을 반응 혼합물(35 ㎖)에 첨가하고, 에틸 아세테이트(3 x 35 ㎖)에 의해 추출하였다. 합한 유기 층을 건조시키고(MgSO4), 여과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을, 디클로로메탄 중의 5%의 에틸 아세테이트(Rf = 0.30)에 의해 용리되는, 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여, 표제 화합물(44.2 ㎎, 19%)을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.85 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.81 (dd, J = 8.0, 1.8 Hz, 1H), 7.50 - 7.42 (m, 2H), 6.61 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.45 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.00 (s, 2H), 3.86 (s, 3H), 2.38 (s, 3H). MS (ESI+) m/z 243 (M+H)+.
실시예 120B
메틸 4-(6-{[(7R)-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카보닐]아미노}피리딘-2-일)-3-메틸벤조에이트
실시예 3B로부터의 생성물(52.1, 0.202 mmol)을 디클로로메탄(1 ㎖) 중에 용해시켰다. 옥살릴 클로라이드(80 ㎕) 및 N,N-디메틸포름아미드(25 ㎕)를 첨가하고, 이것은 반응 혼합물을 버블링시켰다. 반응물을 주변 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 농축시키고, 잔류물을 디클로로메탄(1 ㎖) 중에 용해시키고, 2회 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄(1 ㎖) 및 피리딘(0.5 ㎖) 중에 용해시켰다. 실시예 120A로부터의 생성물(20.2 ㎎, 0.083 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 60℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 Phenomenex® Luna® C8(2) 5 ㎛ 100Å AXIA™ 칼럼(30 ㎜ x 75 ㎜)에서 역상 분취용 HPLC에 의해 정제하였다. 아세토니트릴(A) 및 물 중의 0.1% 트리플루오로아세트산(B)의 구배가 50 ㎖/분(0분 내지 0.5분 10% A, 0.5분 내지 7.0분 선형 구배 10% 내지 95% A, 7.0분 내지 10.0분 95% A, 10.0분 내지 12.0분 선형 구배 95% 내지 10% A)의 유속으로 이용되어, 표제 화합물(19.9 ㎎, 50%)을 생성시켰다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.20 (s, 1H), 8.01 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.93 - 7.85 (m, 3H), 7.65 (s, 1H), 7.52 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.29 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.03 (s, 1H), 5.10 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 4.42 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 1.71 (s, 3H); MS (ESI+) m/z 483 (M+H)+.
실시예 120C
(7R)-2,2-디플루오로-7-메틸-N-[6-(피페리딘-1-일)피리딘-2-일]-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카복스아미드
실시예 120B의 생성물(16.9 ㎎, 0.035 mmol) 및 칼륨 트리메틸실라놀레이트(13.1 ㎎, 90% 순도, 0.092 mmol)를 테트라하이드로푸란(1 ㎖) 중에 용해시키고, 주변 온도에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 Phenomenex® Luna® C8(2) 5 ㎛ 100Å AXIA™ 칼럼(30 ㎜ x 75 ㎜)에서 역상 분취용 HPLC에 의해 정제하였다. 아세토니트릴(A) 및 물 중의 0.1% 트리플루오로아세트산(B)의 구배가 50 ㎖/분(0분 내지 0.5분 10% A, 0.5분 내지 7.0분 선형 구배 10% 내지 95% A, 7.0분 내지 10.0분 95% A, 10.0분 내지 12.0분 선형 구배 95% 내지 10% A)의 유속으로 이용되어, 표제 화합물(12.1 ㎎, 74%)을 생성시켰다. 1H NMR (501 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.98 (s, 1H), 10.19 (s, 1H), 8.01 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.92 - 7.87 (m, 2H), 7.85 (dd, J = 8.0, 1.7 Hz, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.49 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.28 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.04 (s, 1H), 5.11 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 4.42 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 2.35 (s, 3H), 1.72 (s, 3H); MS (ESI+) m/z 469 (M+H)+.
실시예 121
(7R)-N-[5-(3R,4R)-디하이드록시피롤리딘-1-일)피라진-2-일]-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카복스아미드
및
(7R)-N-[5-(3S,4S)-디하이드록시피롤리딘-1-일)피라진-2-일]-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카복스아미드
실시예 121A
트랜스 tert-부틸 3,4-디하이드록시피롤리딘-1-카복실레이트
디옥산(3 ㎖) 중의 tert-부틸 6-옥사-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-3-카복실레이트(0.473 g, 2.55 mmol)의 용액을 수산화나트륨(2M 수성, 9.2 ㎖, 18.40 mmol)에 의해 처리하고, 반응 혼합물을 95℃에서 24시간 동안 교반하였다. 이 시간 후, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 물(5 ㎖) 중에 채우고, 에틸 아세테이트(3 x 10 ㎖)에 의해 추출하였다. 유기 추출물을 염수(5 ㎖)에 의해 세척하고, Na2SO4 위로 건조시키고, 여과시키고, 진공 하에 농축시켰다. 미정제 재료를 에틸 아세테이트에 의해 미분쇄하여, 옅은 황색의 고체(0.155 g, 30% 수율)로서 표제 화합물을 얻었다. 미정제 재료를 추가의 정제 없이 넘겼다.
실시예 121B
트랜스 피롤리딘-3,4-디올 2,2,2-트리플루오로아세테이트
CH2Cl2(4.6 ㎖) 중의 실시예 121A로부터의 생성물(0.060 g, 0.295 mmol)을 트리플루오로아세트산(0.46 ㎖, 5.97 mmol)에 의해 처리하고, 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이후, 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 생성된 오일을 진공 하에 75℃에서 1시간 동안 추가로 건조시켰다. 표제 화합물을 밝은 갈색의 오일로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.51 - 9.00 (br, 2H), 4.08 (d, J = 3.4 Hz, 2H), 3.39 - 3.14 (m, 2H), 3.04 (dt, J = 12.1, 4.7 Hz, 2H). MS (DCI+) m/z 103.9 (M+H).
실시예 121C
(7R)-N-[5-(3R,4R)-디하이드록시피롤리딘-1-일)피라진-2-일]-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카복스아미드
및
(7R)-N-[5-(3S,4S)-디하이드록시피롤리딘-1-일)피라진-2-일]-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카복스아미드
디옥산(2 ㎖) 중의 실시예 94A로부터의 생성물(0.040 g, 0.097 mmol), 실시예 121B로부터의 생성물(0.028 g, 0.130 mmol), 나트륨 tert-부톡사이드(0.046 g, 0.483 mmol) 및 RuPhos 팔라다사이클(RuPhos 전촉매)(0.014 g, 0.019 mmol)을 예열된 가열 블록에서 85℃에서 밤새 가열하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(20 ㎖)에 의해 희석하고, 물(3 x 5 ㎖)에 의해 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4 위로 건조시키고, 여과시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 Phenomenex® Luna® C8(2) 5 ㎛ 100Å AXIA™ 칼럼(30 ㎜ x 75 ㎜)에서 역상 분취용 HPLC에 의해 정제하였다. 아세토니트릴(A) 및 물 중의 0.1% 트리플루오로아세트산(B)의 구배가 50 ㎖/분(0분 내지 0.5분 10% A, 0.5분 내지 7.0분 선형 구배 10% 내지 95% A, 7.0분 내지 10.0분 95% A, 10.0분 내지 12.0분 선형 구배 95% 내지 10% A)의 유속으로 이용되어, 표제 화합물(0.0021 g, 5%)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.84 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.02 (s, 1H), 5.09 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.38 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 4.05 (d, J = 3.6 Hz, 2H), 3.55 (m, 4H), 1.68 (s, 3H). MS (ESI+) m/z 437.1 (M+H).
실시예 122
3-(6-{[(7R)-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카보닐]아미노}피리딘-2-일)-2-메틸벤조산
실시예 122A
메틸 3-(6-아미노피리딘-2-일)-2-메틸벤조에이트
디메톡시에탄(6 ㎖) 및 물(3 ㎖) 중의 6-클로로피리딘-2-아민(0.257 g, 2 mmol), 메틸 2-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조에이트(0.607 g, 2.200 mmol), 탄산칼륨(0.663 g, 4.80 mmol) 및 PdCl2dppf(0.073 g, 0.100 mmol)를 80℃에서 밤새 가열하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(20 ㎖)에 의해 희석하고, 순차적으로 물(3 x 5 ㎖) 및 염수(5 ㎖)에 의해 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4 위로 건조시키고, 여과시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을, 10% 내지 60%의 에틸 아세테이트-헵탄에 의해 용리되는, 실리카 겔에서 크로마토그래피하였다. 표제 화합물을 백색의 고체(0.378 g, 78%)로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.70 (dd, J = 7.7, 1.5 Hz, 1H), 7.51 - 7.26 (m, 3H), 6.57 - 6.38 (m, 2H), 5.97 (s, 2H), 3.84 (s, 3H), 2.36 (s, 3H). MS (DCI+) m/z 243.0 (M+H).
실시예 122B
메틸 3-(6-{[(7R)-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카보닐]아미노}피리딘-2-일)-2-메틸벤조에이트
실시예 3B로부터의 생성물(0.403 g, 1.560 mmol)을 1시간 동안 티오닐 클로라이드(3 ㎖, 41.1 mmol) 중에 환류시키고, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 진공 하에 농축시켰다. 남은 시럽을 3 ㎖의 CH2Cl2 중에 채우고, 피리딘(1.4 ㎖, 17.31 mmol) 중의 실시예 122B로부터의 생성물(0.378 g, 1.560 mmol)의 용액에 의해 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3일 동안 교반하였다. 혼합물을 CH2Cl2(20 ㎖)에 의해 희석하고, 순차적으로 물(3 x 5 ㎖) 및 염수(5 ㎖)에 의해 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4 위로 건조시키고, 여과시키고, 진공 하에 농축시켜, 미정제 표제 화합물을 얻었고, 이것을 추가의 정제 없이 다음 반응으로 넘겼다. MS (APCI+) m/z 483.2 (M+H).
실시예 122C
3-(6-{[(7R)-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카보닐]아미노}피리딘-2-일)-2-메틸벤조산
실시예 122B로부터의 생성물(0.753 g, 1.56 mmol) 및 칼륨 트리메틸실라노에이트(0.600 g, 4.68 mmol)를 실온에서 밤새 THF(20 ㎖) 중에 교반하였다. 이 시간 후, 혼합물을 27 ㎖의 CH2Cl2 및 13.5 ㎖의 1N HCl에 의해 희석하고, 혼합물을 실온에서 45분 동안 격렬히 교반하였다. 이후, 이것을 에틸 아세테이트(100 ㎖)에 의해 희석하고, 상을 분리하였다. 유기 층을 순차적으로 물(2 x 20 ㎖) 및 염수(20 ㎖)에 의해 세척하고, Na2SO4 위로 건조시키고, 여과시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물의 일부를 Phenomenex® Luna® C8(2) 5 ㎛ 100Å AXIA™ 칼럼(30 ㎜ x 75 ㎜)에서 역상 분취용 HPLC에 의해 정제하였다. 아세토니트릴(A) 및 물 중의 0.1% 트리플루오로아세트산(B)의 구배가 50 ㎖/분(0분 내지 0.5분 10% A, 0.5분 내지 7.0분 선형 구배 10% 내지 95% A, 7.0분 내지 10.0분 95% A, 10.0분 내지 12.0분 선형 구배 95% 내지 10% A)의 유속으로 이용되어, 백색의 고체로서 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.96 (s, 1H), 10.17 (s, 1H), 8.01 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.95 - 7.73 (m, 2H), 7.65 (s, 1H), 7.53 - 7.30 (m, 2H), 7.21 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.03 (s, 1H), 5.10 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 4.41 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 2.36 (s, 3H), 1.71 (s, 3H). MS (ESI+) m/z 469.1 (M+H).
실시예 123
4-(6-{[(7R)-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카보닐]아미노}피리딘-2-일)-3-플루오로벤조산
실시예 123A
메틸 4-(6-아미노피리딘-2-일)-3-플루오로벤조에이트
디메톡시에탄(6 ㎖) 및 물(3 ㎖) 중의 6-클로로피리딘-2-아민(0.257 g, 2 mmol), (2-플루오로-4-(메톡시카보닐)페닐)보론산(0.436 g, 2.200 mmol), 탄산칼륨(0.663 g, 4.80 mmol) 및 PdCl2dppf(0.073 g, 0.100 mmol)를 80℃에서 밤새 가열하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(25 ㎖)에 의해 희석하고, 순차적으로 물(3 x 10 ㎖) 및 염수(10 ㎖)에 의해 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4 위로 건조시키고, 여과시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을, 10% 내지 50%의 에틸 아세테이트-헵탄에 의해 용리되는, 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여, 백색의 고체(0.181 g, 37% 수율)로서 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.04 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.92 - 7.70 (m, 2H), 7.50 (dd, J = 8.3, 7.4 Hz, 1H), 7.04 - 6.93 (m, 1H), 6.51 (dd, J = 8.3, 0.8 Hz, 1H), 6.12 (s, 2H), 3.89 (s, 3H). MS (DCI+) m/z 246.9 (M+H).
실시예 123B
메틸 4-(6-{[(7R)-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카보닐]아미노}피리딘-2-일)-3-플루오로벤조에이트
실시예 3B로부터의 생성물(0.190 g, 0.735 mmol)을 1시간 동안 티오닐 클로라이드(1.4 ㎖, 19.18 mmol) 중에 환류시키고, 이후 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 진공 하에 농축시켰다. 남은 시럽을 1.5 ㎖의 CH2Cl2 중에 채우고, 피리딘(0.7 ㎖, 8.65 mmol) 및 0.5 ㎖의 CH2Cl2 중의 실시예 123A로부터의 생성물(0.181 g, 0.735 mmol)의 현탁액에 의해 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3일 동안 교반하고, CH2Cl2(10 ㎖)에 의해 희석하고, 순차적으로 물(3 x 3 ㎖) 및 염수(3 ㎖)에 의해 3회 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4 위로 건조시키고, 여과시키고, 진공 하에 농축시켜, 미정제 표제 화합물을 얻었고, 이것을 추가의 정제 없이 다음 반응으로 넘겼다. MS (APCI+) m/z 487.0 (M+H).
실시예 123C
4-(6-{[(7R)-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카보닐]아미노}피리딘-2-일)-3-플루오로벤조산
THF(9.2 ㎖) 중의 실시예 123B로부터의 미정제 생성물(0.358 g, 0.735 mmol)을 칼륨 트리메틸실라노에이트(0.283 g, 2.205 mmol)에 의해 처리하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이후, 혼합물을 12.9 ㎖의 CH2Cl2 및 6.5 ㎖의 1N HCl에 의해 희석하고, 실온에서 45분 동안 격렬히 교반하였다. 이후, 이것을 에틸 아세테이트(60 ㎖)에 의해 희석하고, 상을 분리하였다. 유기 층을 순차적으로 물(2 x 15 ㎖) 및 염수(15 ㎖)에 의해 세척하고, Na2SO4 위로 건조시키고, 여과시키고, 진공 하에 농축시켰다. 생성된 미정제 생성물을 Phenomenex® Luna® C8(2) 5 ㎛ 100Å AXIA™ 칼럼(30 ㎜ x 75 ㎜)에서 역상 분취용 HPLC에 의해 정제하였다. 아세토니트릴(A) 및 물 중의 0.1% 트리플루오로아세트산(B)의 구배가 50 ㎖/분(0분 내지 0.5분 10% A, 0.5분 내지 7.0분 선형 구배 10% 내지 95% A, 7.0분 내지 10.0분 95% A, 10.0분 내지 12.0분 선형 구배 95% 내지 10% A)의 유속으로 이용되어, 백색의 고체(0.186 g, 54%)로서 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 13.34 (br, 1H), 10.26 (s, 1H), 8.14 - 7.73 (m, 5H), 7.69 - 7.53 (m, 2H), 7.05 (s, 1H), 5.12 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 4.45 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 1.73 (s, 3H). MS (ESI+) m/z 473.1 (M+H).
실시예 124
(7R)-N-{6-[3-(사이클로프로필설파모일)페닐]-5-메틸피리딘-2-일}-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카복스아미드
실시예 124A
3-(6-아미노-3-메틸피리딘-2-일)-N-사이클로프로필벤젠-1-설폰아미드
디메톡시에탄(2.8 ㎖) 및 물(1.4 ㎖) 중의 (3-(N-사이클로프로필설파모일)페닐)보론산(CAS [913835-28-6], 0.250 g, 1.037 mmol), 6-클로로-5-메틸피리딘-2-아민(0.158 g, 1.110 mmol), PdCl2dppf(0.053 g, 0.073 mmol) 및 탄산칼륨(0.330 g, 2.385 mmol)을 80℃에서 밤새 가열하였다. 이후, 혼합물을 에틸 아세테이트(20 ㎖)에 의해 희석하고, 물(3 x 5 ㎖) 및 염수(5 ㎖)에 의해 세척하였다. 이것을 Na2SO4 위로 건조시키고, 여과시키고, 진공 하에 농축시켰다. 미정제 재료를, 20% 내지 100%의 에틸 아세테이트-헵탄에 의해 용리되는, 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여, 표제 화합물을 금색의 잔류물(0.166 g, 53%)로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.97 - 7.85 (m, 2H), 7.85 - 7.59 (m, 3H), 7.34 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.44 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.83 (s, 2H), 2.13 (s, 3H), 2.08 (m, 1H), 0.55 - 0.32 (m, 4H). MS (DCI+) m/z 304.0 (M+H).
실시예 124B
(7R)-N-{6-[3-(사이클로프로필설파모일)페닐]-5-메틸피리딘-2-일}-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카복스아미드
실시예 3B로부터의 생성물(0.141 g, 0.547 mmol)을 1시간 동안 티오닐 클로라이드(1 ㎖, 13.70 mmol) 중에 환류시켰다. 이후, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 진공 하에 농축시켰다. 이후, 오일을 1 ㎖의 CH2Cl2 중에 채우고, 피리딘(0.52 ㎖, 6.43 mmol) 중의 실시예 124A로부터의 생성물(0.166 g, 0.547 mmol)의 용액에 의해 처리하였다. 이후, 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(20 ㎖)에 의해 희석하고, 물(3 x 5 ㎖) 및 염수(5 ㎖)에 의해 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4 위로 건조시키고, 여과시키고, 진공 하에 농축시켰다. 미정제 생성물을 Phenomenex® Luna® C8(2) 5 ㎛ 100Å AXIA™ 칼럼(30 ㎜ x 75 ㎜)에서 역상 분취용 HPLC에 의해 정제하였다. 아세토니트릴(A) 및 물 중의 0.1% 트리플루오로아세트산(B)의 구배가 50 ㎖/분(0분 내지 0.5분 10% A, 0.5분 내지 7.0분 선형 구배 10% 내지 95% A, 7.0분 내지 10.0분 95% A, 10.0분 내지 12.0분 선형 구배 95% 내지 10% A)의 유속으로 이용되어, 발포성인 백색의 고체(0.135 g, 45%)로서 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.19 (s, 1H), 8.02 - 7.59 (m, 8H), 7.03 (s, 1H), 5.09 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 4.41 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 2.25 (s, 3H), 2.12 (m, 1H), 1.70 (s, 3H), 0.55 - 0.33 (m, 4H). MS (ESI+) m/z 544.1 (M+H).
실시예 125
3-(6-{[(7R)-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카보닐]아미노}피리딘-2-일)-2-플루오로벤조산
실시예 125A
에틸 3-(6-아미노피리딘-2-일)-2-플루오로벤조에이트
디메톡시에탄(5 ㎖) 및 물(2.5 ㎖) 중의 6-클로로피리드-2-아민(259.6 ㎎, 2.019 mmol) 및 2-플루오로-3-(에톡시카보닐)페닐보론산(438.0 ㎎, 2.066 mmol)의 혼합물을 N2 흐름 하에 15분 동안 탈기시켰다. 탄산칼륨(589.3 ㎎, 4.26 mmol) 및 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)디클로라이드(83.9 ㎎, 0.115 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 80℃에서 17시간 동안 교반하였다. 이후, 물을 반응 혼합물(35 ㎖)에 첨가하고, 이것을 에틸 아세테이트(3 x 35 ㎖)에 의해 추출하였다. 합한 유기 층을 건조시키고(MgSO4), 여과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을, 디클로로메탄 중의 5%의 에틸 아세테이트(Rf = 0.28)에 의해 용리되는, 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여, 표제 화합물(246.6 ㎎, 47%)을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.02 (td, J = 7.4, 1.9 Hz, 1H), 7.85 (ddd, J = 8.4, 6.7, 1.9 Hz, 1H), 7.48 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.38 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 6.89 (dd, J = 7.3, 2.5 Hz, 1H), 6.49 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.07 (s, 2H), 4.34 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.33 (t, J = 7.1 Hz, 3H). MS (ESI+) m/z 261 (M+H)+.
실시예 125B
에틸 3-(6-{[(7R)-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카보닐]아미노}피리딘-2-일)-2-플루오로벤조에이트
실시예 3B로부터의 생성물(57.4, 0.222 mmol)을 디클로로메탄(1 ㎖) 중에 용해시켰다. 옥살릴 클로라이드(80 ㎕) 및 N,N-디메틸포름아미드(25 ㎕)를 첨가하고, 이것은 반응 혼합물을 버블링시켰다. 반응물을 주변 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 농축시키고, 잔류물을 디클로로메탄(1 ㎖) 중에 용해시키고, 2회 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄(1 ㎖) 및 피리딘(0.5 ㎖) 중에 용해시켰다. 실시예 125A로부터의 생성물(49.7 ㎎, 0.306 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 60℃에서 21시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 Phenomenex® Luna® C8(2) 5 ㎛ 100Å AXIA™ 칼럼(30 ㎜ x 75 ㎜)에서 역상 분취용 HPLC에 의해 정제하였다. 아세토니트릴(A) 및 물 중의 0.1% 트리플루오로아세트산(B)의 구배가 50 ㎖/분(0분 내지 0.5분 10% A, 0.5분 내지 7.0분 선형 구배 10% 내지 95% A, 7.0분 내지 10.0분 95% A, 10.0분 내지 12.0분 선형 구배 95% 내지 10% A)의 유속으로 이용되어, 표제 화합물(62.8 ㎎, 56%)을 생성시켰다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.23 (s, 1H), 8.09 (td, J = 7.4, 1.9 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.98 - 7.89 (m, 2H), 7.65 (s, 1H), 7.52 (dd, J = 7.4, 2.2 Hz, 1H), 7.46 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.04 (s, 1H), 5.12 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 4.44 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 4.36 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.73 (s, 3H), 1.34 (t, J = 7.1 Hz, 3H); MS (ESI+) m/z 501 (M+H)+.
실시예 125C
3-(6-{[(7R)-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카보닐]아미노}피리딘-2-일)-2-플루오로벤조산
실시예 125B의 생성물(59.8 ㎎, 0.119 mmol) 및 칼륨 트리메틸실라놀레이트(54.4 ㎎, 90% 순도, 0.375 mmol)를 테트라하이드로푸란(1 ㎖) 중에 용해시키고, 주변 온도에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 Phenomenex® Luna® C8(2) 5 ㎛ 100Å AXIA™ 칼럼(30 ㎜ x 75 ㎜)에서 역상 분취용 HPLC에 의해 정제하였다. 아세토니트릴(A) 및 물 중의 0.1% 트리플루오로아세트산(B)의 구배가 50 ㎖/분(0분 내지 0.5분 10% A, 0.5분 내지 7.0분 선형 구배 10% 내지 95% A, 7.0분 내지 10.0분 95% A, 10.0분 내지 12.0분 선형 구배 95% 내지 10% A)의 유속으로 이용되어, 표제 화합물(34.7 ㎎, 62%)을 생성시켰다. 1H NMR (501 MHz, DMSO-d 6 ) δ 13.35 (s, 1H), 10.22 (s, 1H), 8.09 - 8.01 (m, 2H), 7.95 - 7.89 (m, 2H), 7.65 (s, 1H), 7.52 (dd, J = 7.6, 2.0 Hz, 1H), 7.43 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.04 (s, 1H), 5.12 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 4.44 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 1.73 (s, 3H). MS (ESI+) m/z 473 (M+H)+.
실시예 126
(7R)-N-{6-[3-(1,2-디하이드록시에틸)페닐]-5-메틸피리딘-2-일}-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카복스아미드
실시예 126A
6-(3-에테닐페닐)-5-메틸피리딘-2-아민
디메톡시에탄(2.3 ㎖) 및 물(1.2 ㎖) 중의 (3-비닐페닐)보론산(0.125 g, 0.845 mmol), 6-클로로-5-메틸피리딘-2-아민(0.129 g, 0.904 mmol), PdCl2dppf(0.043 g, 0.059 mmol) 및 탄산칼륨(0.269 g, 1.943 mmol)을 80℃에서 밤새 가열하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(20 ㎖)에 의해 희석하고, 순차적으로 물(3 x 5 ㎖) 및 염수(5 ㎖)에 의해 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4 위로 건조시키고, 여과시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을, 0% 내지 50%의 에틸 아세테이트-헵탄에 의해 용리되는, 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여, 무색의 오일(0.107 g, 60%)로서 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.55 - 7.26 (m, 5H), 6.85 - 6.72 (m, 1H), 6.39 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.91 - 5.80 (m, 1H), 5.72 (s, 2H), 5.32 - 5.23 (m, 1H), 2.11 (s, 3H). MS (DCI+) m/z 211.0 (M+H).
실시예 126B
(7R)-N-[6-(3-에테닐페닐)-5-메틸피리딘-2-일]-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카복스아미드
실시예 3B로부터의 생성물(0.131 g, 0.509 mmol)을 1시간 동안 티오닐 클로라이드(1 ㎖, 13.70 mmol) 중에 환류시켰다. 혼합물을 진공 하에 농축시킨 후, 생성된 오일을 이후 1 ㎖의 CH2Cl2 중에 채우고, 피리딘(0.5 ㎖, 6.18 mmol) 중의 실시예 126A로부터의 생성물(0.107 g, 0.509 mmol)의 용액에 의해 처리하였다. 이후, 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이 시간 후, 혼합물을 에틸 아세테이트(20 ㎖)에 의해 희석하고, 순차적으로 물(3 x 5 ㎖) 및 염수(5 ㎖)에 의해 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4 위로 건조시키고, 여과시키고, 진공 하에 농축시켰다. 미정제 시럽을, 5% 내지 25%의 에틸 아세테이트-헵탄에 의해 용리되는, 실리카 겔에서 크로마토그래피하여, 표제 화합물(0.068 g, 30%)을 생성시켰다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.10 (s, 1H), 7.90 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.78 - 7.35 (m, 6H), 6.81 (dd, J = 17.7, 11.0 Hz, 1H), 5.89 (dd, J = 17.7, 0.9 Hz, 1H), 5.36 - 5.25 (m, 1H), 5.09 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 4.40 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 2.24 (s, 3H), 1.70 (s, 3H). MS (ESI+) m/z 451.1 (M+H).
실시예 126C
(7R)-N-{6-[3-(1,2-디하이드록시에틸)페닐]-5-메틸피리딘-2-일}-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카복스아미드
아세토니트릴(3 ㎖) 및 tert-부탄올(0.75 ㎖) 중의 실시예 126B의 생성물(0.034 g, 0.075 mmol)의 용액을 4-메틸모르폴린 N-옥사이드(물 중의 50% 중량 용액; 0.028 ㎖, 0.136 mmol), 이어서 오스뮴 테트록사이드(tert-부탄올 중의 2.5% 중량 용액; 0.047 ㎖, 3.77 μmol)에 의해 처리하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이후, 혼합물을 에틸 아세테이트(15 ㎖)에 의해 희석하고, 포화 수성 아황산나트륨 용액(3 x 3 ㎖), 이어서 물(3 ㎖) 및 염수(3 ㎖)에 의해 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4 위로 건조시키고, 여과시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 Phenomenex® Luna® C8(2) 5 ㎛ 100Å AXIA™ 칼럼(30 ㎜ x 75 ㎜)에서 역상 분취용 HPLC에 의해 정제하였다. 아세토니트릴(A) 및 물 중의 0.1% 트리플루오로아세트산(B)의 구배가 50 ㎖/분(0분 내지 0.5분 10% A, 0.5분 내지 7.0분 선형 구배 10% 내지 95% A, 7.0분 내지 10.0분 95% A, 10.0분 내지 12.0분 선형 구배 95% 내지 10% A)의 유속으로 이용되어, 백색의 고체(0.0019 g, 5% 수율)로서 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.11 (s, 1H), 7.88 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.82 - 7.60 (m, 2H), 7.48 - 7.30 (m, 4H), 7.02 (s, 1H), 5.09 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 4.59 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 4.40 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 3.48 (m, 2H), 2.22 (s, 3H), 1.70 (s, 3H). MS (ESI+) m/z 485.1 (M+H).
실시예 127
5-(6-{[(7R)-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카보닐]아미노}-3-메틸피리딘-2-일)티오펜-3-카복실산
실시예 127A
메틸 5-(6-아미노-3-메틸피리딘-2-일)티오펜-3-카복실레이트
디메톡시에탄(2.4 ㎖) 및 물(1.2 ㎖) 중의 메틸 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)티오펜-3-카복실레이트(0.250 g, 0.932 mmol), 6-클로로-5-메틸피리딘-2-아민(0.142 g, 0.998 mmol), PdCl2dppf(0.048 g, 0.065 mmol) 및 탄산칼륨(0.296 g, 2.144 mmol)의 혼합물을 80℃에서 밤새 가열하였다. 이후, 물(35 ㎖)을 반응 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(3 x 35 ㎖)에 의해 추출하였다. 합한 유기 층을 Na2SO4 위로 건조시키고, 여과시키고, 진공 하에 농축시키고, 미정제 재료를 실리카 겔 크로마토그래피(10% 내지 50%의 에틸 아세테이트-헵탄, 용리제)에 의해 정제하여, 황색의 고체(0.065 g, 28%)로서 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.33 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.36 (dd, J = 22.4, 8.2 Hz, 1H), 5.86 (s, 2H), 3.81 (s, 3H), 2.36 (s, 3H). MS (DCI+) m/z 248.9 (M+H).
실시예 127B
메틸 5-(6-{[(7R)-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카보닐]아미노}-3-메틸피리딘-2-일)티오펜-3-카복실레이트
실시예 3B로부터의 생성물(0.068 g, 0.262 mmol)을 1시간 동안 티오닐 클로라이드(0.5 ㎖, 6.85 mmol) 중에 환류시켰다. 이 시간 후, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류 티오닐 클로라이드를 CH2Cl2(3 x 0.5 ㎖)에 의해 추적하였다. 생성된 황색의 오일을 CH2Cl2(0.5 ㎖) 중에 채우고, 피리딘(0.25 ㎖, 3.09 mmol) 중의 실시예 127A로부터의 생성물(0.065 g, 0.262 mmol)의 용액에 의해 처리하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 10 ㎖의 에틸 아세테이트에 의해 희석하고, 순차적으로 물(3 x 5 ㎖) 및 염수(5 ㎖)에 의해 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4 위로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켜, 미정제 표제 화합물을 얻었고, 이것을 추가의 정제 없이 다음 반응으로 넘겼다. MS (APCI+) m/z 489.0 (M+H).
실시예 127C
5-(6-{[(7R)-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카보닐]아미노}-3-메틸피리딘-2-일)티오펜-3-카복실산
THF(3 ㎖) 중의 실시예 127B로부터의 생성물(0.120 g, 0.246 mmol)을 칼륨 트리메틸실라놀레이트(0.095 g, 0.737 mmol)에 의해 처리하고, 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이 시간 후, 이것을 4.4 ㎖의 CH2Cl2 및 2.6 ㎖의 1N HCl에 의해 처리하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 격렬히 교반하였다. 이후, 이것을 에틸 아세테이트(20 ㎖)에 의해 희석하고, 상을 분리하였다. 유기 층을 물(2 x 10 ㎖)에 의해 세척하고, Na2SO4 위로 건조시키고, 여과시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 Phenomenex® Luna® C8(2) 5 ㎛ 100Å AXIA™ 칼럼(30 ㎜ x 75 ㎜)에서 역상 분취용 HPLC에 의해 정제하였다. 아세토니트릴(A) 및 물 중의 0.1% 트리플루오로아세트산(B)의 구배가 50 ㎖/분(0분 내지 0.5분 10% A, 0.5분 내지 7.0분 선형 구배 10% 내지 95% A, 7.0분 내지 10.0분 95% A, 10.0분 내지 12.0분 선형 구배 95% 내지 10% A)의 유속으로 이용되어, 황갈색의 고체(0.043 g, 37%)로서 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.68 (br, 1H), 9.97 (s, 1H), 8.36 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.89 - 7.69 (m, 3H), 7.64 (s, 1H), 7.04 (s, 1H), 5.10 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 4.44 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 2.50 (s, 3H), 1.72 (s, 3H). MS (ESI+) m/z 475.1 (M+H).
실시예 128
3-(6-{[(7R)-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카보닐]아미노}피리딘-2-일)-4-플루오로벤조산
실시예 128A
메틸 3-(6-아미노피리딘-2-일)-4-플루오로벤조에이트
디메톡시에탄(5 ㎖) 및 물(2.5 ㎖) 중의 6-클로로피리드-2-아민(256.3 ㎎, 1.994 mmol) 및 2-플루오로-5-(메톡시카보닐)페닐보론산(429.8 ㎎, 2.171 mmol)의 혼합물을 N2 흐름 하에 15분 동안 탈기시켰다. 탄산칼륨(621.0 ㎎, 4.49 mmol) 및 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센-팔라듐(II)디클로라이드(71.3 ㎎, 0.097 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 80℃에서 17시간 동안 교반하였다. 이후, 물을 반응 혼합물(35 ㎖)에 첨가하고, 이것을 에틸 아세테이트(3 x 35 ㎖)에 의해 추출하였다. 합한 유기 층을 건조시키고(MgSO4), 여과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을, 디클로로메탄 중의 10%의 에틸 아세테이트(Rf = 0.31)에 의해 용리되는, 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여, 표제 화합물(246.6 ㎎, 47%)을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.54 (dd, J = 7.6, 2.4 Hz, 1H), 7.99 (ddd, J = 8.6, 4.7, 2.4 Hz, 1H), 7.49 (dd, J = 8.3, 7.4 Hz, 1H), 7.43 (dd, J = 11.2, 8.6 Hz, 1H), 6.97 (ddd, J = 7.5, 2.7, 0.8 Hz, 1H), 6.50 (dd, J = 8.3, 0.8 Hz, 1H), 6.16 (s, 2H), 3.88 (s, 3H). MS (ESI+) m/z 247 (M+H)+.
실시예 128B
메틸 3-(6-{[(7R)-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카보닐]아미노}피리딘-2-일)-4-플루오로벤조에이트
실시예 3B로부터의 생성물(57.2, 0.222 mmol)을 디클로로메탄(1 ㎖) 중에 용해시켰다. 옥살릴 클로라이드(80 ㎕) 및 N,N-디메틸포름아미드(25 ㎕)를 첨가하고, 이것은 반응 혼합물을 버블링시켰다. 반응물을 주변 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 농축시키고, 잔류물을 디클로로메탄(1 ㎖) 중에 용해시키고, 2회 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄(1 ㎖) 및 피리딘(0.5 ㎖) 중에 용해시켰다. 실시예 128A로부터의 생성물(79.5 ㎎, 0.323 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 60℃에서 22시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 Phenomenex® Luna® C8(2) 5 ㎛ 100Å AXIA™ 칼럼(30 ㎜ x 75 ㎜)에서 역상 분취용 HPLC에 의해 정제하였다. 아세토니트릴(A) 및 물 중의 0.1% 트리플루오로아세트산(B)의 구배가 50 ㎖/분(0분 내지 0.5분 10% A, 0.5분 내지 7.0분 선형 구배 10% 내지 95% A, 7.0분 내지 10.0분 95% A, 10.0분 내지 12.0분 선형 구배 95% 내지 10% A)의 유속으로 이용되어, 표제 화합물(104.8 ㎎, 97%)을 생성시켰다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.31 (s, 1H), 8.51 (dd, J = 7.5, 2.4 Hz, 1H), 8.08 (ddd, J = 8.6, 4.8, 2.4 Hz, 1H), 8.04 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.93 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.56 (dd, J = 7.5, 2.4 Hz, 1H), 7.51 (dd, J = 10.8, 8.6 Hz, 1H), 7.04 (s, 1H), 5.12 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 4.46 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 3.89 (s, 3H), 1.74 (s, 3H); MS (ESI+) m/z 487 (M+H)+.
실시예 128C
3-(6-{[(7R)-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카보닐]아미노}피리딘-2-일)-4-플루오로벤조산
실시예 128B의 생성물(100.8 ㎎, 0.207 mmol) 및 칼륨 트리메틸실라놀레이트(66.7 ㎎, 90% 순도, 0.468 mmol)를 테트라하이드로푸란(1 ㎖) 중에 용해시키고, 주변 온도에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 Phenomenex® Luna® C8(2) 5 ㎛ 100Å AXIA™ 칼럼(30 ㎜ x 75 ㎜)에서 역상 분취용 HPLC에 의해 정제하였다. 아세토니트릴(A) 및 물 중의 0.1% 트리플루오로아세트산(B)의 구배가 50 ㎖/분(0분 내지 0.5분 10% A, 0.5분 내지 7.0분 선형 구배 10% 내지 95% A, 7.0분 내지 10.0분 95% A, 10.0분 내지 12.0분 선형 구배 95% 내지 10% A)의 유속으로 이용되어, 표제 화합물(73.3 ㎎, 75%)을 생성시켰다. 1H NMR (501 MHz, DMSO-d 6 ) δ 13.21 (s, 1H), 10.32 (s, 1H), 8.53 (dd, J = 7.7, 2.3 Hz, 1H), 8.09 - 8.01 (m, 2H), 7.93 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.56 (dd, J = 7.6, 2.3 Hz, 1H), 7.48 (dd, J = 10.9, 8.6 Hz, 1H), 7.04 (s, 1H), 5.12 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 4.46 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 1.74 (s, 3H). MS (ESI+) m/z 473 (M+H)+.
실시예 129
3-(6-{[(7R)-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카보닐]아미노}피리딘-2-일)-4-메틸벤조산
실시예 129A
메틸 3-(6-아미노피리딘-2-일)-4-메틸벤조에이트
디메톡시에탄(3.4 ㎖) 및 물(1.7 ㎖) 중의 6-클로로피리딘-2-아민(0.129 g, 1 mmol), 메틸 4-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조에이트(0.304 g, 1.100 mmol), 탄산칼륨(0.332 g, 2.400 mmol) 및 PdCl2dppf(0.037 g, 0.050 mmol)를 80℃에서 밤새 가열하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(20 ㎖)에 의해 희석하고, 순차적으로 물(3 x 5 ㎖) 및 염수(5 ㎖)에 의해 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4 위로 건조시키고, 여과시키고, 진공 하에 농축시켰다. 어두운 갈색의 미정제 오일을, 10% 내지 70%의 에틸 아세테이트-헵탄에 의해 용리되는, 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여, 백색의 고체(0.085 g, 35%)로서 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.94 - 7.79 (m, 2H), 7.51 - 7.37 (m, 2H), 6.61 (dd, J = 7.3, 0.9 Hz, 1H), 6.44 (dd, J = 8.3, 0.9 Hz, 1H), 6.01 (s, 2H), 3.84 (s, 3H), 2.39 (s, 3H). MS (DCI+) m/z 243.0 (M+H).
실시예 129B
메틸 3-(6-{[(7R)-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카보닐]아미노}피리딘-2-일)-4-메틸벤조에이트
실시예 3B로부터의 생성물(0.092 g, 0.355 mmol)을 1시간 동안 티오닐 클로라이드(0.68 ㎖, 9.32 mmol) 중에 환류시키고, 이후 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 진공 하에 농축시켰다. 과량의 티오닐 클로라이드를 CH2Cl2에 의해 3회 추적하고, 이후 피리딘(0.6 ㎖, 7.42 mmol) 및 1.2 ㎖의 CH2Cl2 중의 실시예 129A로부터의 생성물(0.086 g, 0.355 mmol)의 현탁액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 이후 이것을 CH2Cl2(10 ㎖)에 의해 희석하고, 물(3 x 5 ㎖)에 의해 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4 위로 건조시키고, 여과시키고, 진공 하에 농축시켜, 미정제 표제 화합물을 얻었고, 이것을 추가의 정제 없이 다음 반응으로 넘겼다. MS (APCI+) m/z 483.3 (M+H).
실시예 129C
3-(6-{[(7R)-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카보닐]아미노}피리딘-2-일)-4-메틸벤조산
THF(4.5 ㎖) 중의 실시예 129B의 미정제 생성물(0.171 g, 0.355 mmol)을 칼륨 트리메틸실라놀레이트(0.137 g, 1.065 mmol)에 의해 처리하고, 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이후, 혼합물을 6.5 ㎖의 CH2Cl2에 의해 희석하고, 3.3 ㎖의 1N HCl에 의해 처리하고, 혼합물을 1시간 동안 격렬히 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(20 ㎖)에 의해 희석하고, 상을 분리하였다. 유기 층을 물(2 x 5 ㎖) 및 염수(5 ㎖)에 의해 세척하고, Na2SO4 위로 건조시키고, 여과시키고, 진공 하에 농축시켰다. 이렇게 얻은 오일을 Phenomenex® Luna® C8(2) 5 ㎛ 100Å AXIA™ 칼럼(30 ㎜ x 75 ㎜)에서 역상 분취용 HPLC에 의해 정제하였다. 아세토니트릴(A) 및 물 중의 0.1% 트리플루오로아세트산(B)의 구배가 50 ㎖/분(0분 내지 0.5분 10% A, 0.5분 내지 7.0분 선형 구배 10% 내지 95% A, 7.0분 내지 10.0분 95% A, 10.0분 내지 12.0분 선형 구배 95% 내지 10% A)의 유속으로 이용되어, 백색의 고체(0.047 g, 28%)로서 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.93 (s, 1H), 10.18 (s, 1H), 8.05 - 7.83 (m, 4H), 7.65 (s, 1H), 7.44 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.03 (s, 1H), 5.11 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 4.42 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 2.38 (s, 3H), 1.72 (s, 3H). MS (ESI+) m/z 469.1 (M+H).
실시예 130
(7R)-N-{1-[(2R)-2,3-디하이드록시프로필]-6-플루오로-2-(1-하이드록시-2-메틸프로판-2-일)-1H-인돌-5-일}-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카복스아미드
실시예 130A
(2R)-1-(벤질옥시)-3-(3-플루오로-4-니트로아닐리노)프로판-2-올
에틸 아세테이트(125 ㎖) 중의 3-플루오로-4-니트로아닐린(10 g, 64.1 mmol)의 용액에 (S)-2-((벤질옥시)메틸)옥시란(15.8 g, 96 mmol)을 첨가하고, 이어서 염화철(III)(0.520 g, 3.20 mmol)을 첨가하였다. 28℃까지의 발열이 관찰되었다. 반응물을 30분 동안 교반한 후, 추가 염화철(III)(0.520 g, 3.20 mmol)을 첨가하였다. 추가 30분 후, 염화철(III)(0.520 g, 3.20 mmol)의 또 다른 일부를 첨가하고, 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 에틸 아세테이트(100 ㎖)에 의해 희석하고, 순차적으로 물(100 ㎖) 및 염수(100 ㎖)에 의해 세척하였다. 유기 층을 황산나트륨 위로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 생성된 암적색의 오일을, 0% 내지 15%의 에틸 아세테이트/디클로로메탄에 의해 용리되는, 330 g의 실리카 겔 카트리지에서 플래시 크로마토그래피를 통해 정제하여, 황색의 오일(50% 수율)로서 10.32 g의 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (501 MHz, CDCl3) δ 7.95 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 7.43 - 7.28 (m, 5H), 6.37 - 6.21 (m, 2H), 5.10 (t, J = 5.4 Hz, 1H), 4.57 (s, 2H), 4.09 - 3.99 (m, 1H), 3.60 (dd, J = 9.6, 4.1 Hz, 1H), 3.52 (dd, J = 9.5, 5.8 Hz, 1H), 3.34 (ddd, J = 13.1, 6.4, 4.2 Hz, 1H), 3.23 (ddd, J = 13.1, 7.1, 4.7 Hz, 1H), 2.67 - 2.56 (m, 1H). MS (ESI-) m/z 319 (M-H)-.
실시예 130B
(2R)-1-(벤질옥시)-3-(2-브로모-5-플루오로-4-니트로아닐리노)프로판-2-올
에틸 아세테이트(60 ㎖) 중의 실시예 130A(9.26 g, 28.9 mmol)의 용액에 실온에서 2개 롯트로 N-브로모숙신이미드(5.15 g, 28.9 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 포화 수성 NaHCO3에 의해 세척하고, 분배하였다. 유기 층을 무수 황산나트륨 위로 건조시키고, 여과시키고, 진공 하에 농축시켰다. 생성된 미정제 생성물을, 0% 내지 5%의 에틸 아세테이트/디클로로메탄에 의해 용리되는, 330 g의 실리카 겔 카트리지를 사용하여 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여, 밝은 황색의 고체(81% 수율)로서 9.36 g의 표제 생성물을 얻었다. 1H NMR (501 MHz, CDCl3) δ 2.50 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 3.26 3.44 (m, 2H), 3.53 3.67 (m, 2H), 4.05 4.15 (m, 1H), 4.59 (s, 2H), 5.62 5.75 (m, 1H), 6.37 (d, J = 13.7 Hz, 1H), 7.28 7.42 (m, 5H), 8.27 (d, J = 7.8 Hz, 1H). MS (ESI+): M+H = 398.9.
실시예 130C
(2R)-1-(4-아미노-2-브로모-5-플루오로아닐리노)-3-(벤질옥시)프로판-2-올
250 ㎖의 스테인리스 강 압력 병에서 이소프로필 아세테이트(60 ㎖) 중의 실시예 130B(6.00 g, 15.03 mmol)의 용액에 황화된 5% Pt/C(0.6 g, 0.311 mmol)를 첨가하고, 50 psi의 수소에서 실온에서 17.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과시키고, 진공 하에 농축시켜, 옅은 황색의 오일(5.55 g, 100%)을 얻었다. 1H NMR (501 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.35 (d, J = 4.4 Hz, 4H), 7.32 - 7.25 (m, 1H), 6.94 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.52 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 5.14 - 5.07 (m, 1H), 4.61 (s, 2H), 4.51 (s, 2H), 4.49 - 4.42 (m, 1H), 3.83 (t, J = 6.2 Hz, 1H), 3.47 - 3.40 (m, 2H), 3.15 (dd, J = 12.7, 4.8 Hz, 1H), 2.93 (dd, J = 12.5, 7.0 Hz, 1H).MS (ESI+): M+H = 369.0.
실시예 130D
(2R)-1-{4-아미노-2-[4-(벤질옥시)-3,3-디메틸부트-1-인-1-일]-5-플루오로아닐리노}-3-(벤질옥시)프로판-2-올
질소 살포 하에 10 ㎖의 아세토니트릴 중의 팔라듐(II) 아세테이트(0.058 g, 0.258 mmol), 1,4-비스(디페닐포스피노)부탄(0.165 g, 0.388 mmol), 요오드화구리(I)(0.074 g, 0.388 mmol) 및 탄산칼륨(5.36 g, 38.8 mmol)의 현탁액에 캐뉼라를 통해 아세토니트릴(10 ㎖) 중의 (((2,2-디메틸부트-3-인-1-일)옥시)메틸)벤젠(4.86 g, 25.8 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응물을 질소에 의해 살포하고, 이후 아세토니트릴(30 ㎖) 중의 실시예 130C의 생성물(4.77 g, 12.92 mmol)의 용액을 캐뉼라를 통해 첨가하였다. 반응물을 질소에 의해 다시 살포하고, 이후 80℃에서 8시간 동안 가열하고, 이후 밤새 실온으로 냉각되게 하고, 규조토를 통해 여과시키고, 아세토니트릴에 의해 세척하였다. 용매를 진공 하에 제거하고, 미정제 재료를 60분에 걸쳐 25% 내지 35%의 에틸 아세테이트/헵탄의 구배에 의해 120 g의 실리카 겔 카트리지를 사용하여 크로마토그래피하여, 황갈색 오일로서 표제 화합물(3.96 g, 8.31 mmol, 64.3% 수율)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.38 - 7.26 (m, 10H), 6.74 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 6.34 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 4.61 (s, 2H), 4.54 (s, 2H), 3.94 (ddd, J = 8.4, 7.3, 4.3 Hz, 1H), 3.52 (dd, J = 9.6, 4.1 Hz, 1H), 3.50 - 3.43 (m, 1H), 3.40 (s, 2H), 3.16 (dd, J = 12.8, 4.3 Hz, 1H), 3.05 (dd, J = 12.8, 7.4 Hz, 1H), 1.32 (s, 6H). MS (ESI+): M+H = 477.
실시예 130E
(2R)-1-{5-아미노-2-[1-(벤질옥시)-2-메틸프로판-2-일]-6-플루오로-1H-인돌-1-일}-3-(벤질옥시)프로판-2-올
비스(아세토니트릴)디클로로팔라듐(II)(0.216 g, 0.831 mmol) 및 요오드화구리(I)(0.158 g, 0.831 mmol)의 탈기된 현탁액에 캐뉼라를 통해 아세토니트릴(20 ㎖) 중의 실시예 130D의 생성물(3.96 g, 8.31 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 질소에 의해 살포하고, 이후 80℃에서 3시간 동안 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각되게 하고, 여과시키고, 아세토니트릴에 의해 세척하였다. 용매를 진공 하에 제거하고, 생성된 검정 오일을 200 ㎖의 에틸 아세테이트 중에 용해시켰다. 유기물을 수성 염화암모늄, 이어서 염수에 의해 세척한 후, 25 g의 Si-티올을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 여과시키고, 농축시켰다. 미정제 재료를, 60분에 걸쳐 25% 내지 35%의 에틸 아세테이트/헵탄의 구배에 의해 용리되는, 120 g의 실리카 겔 카트리지를 사용하여 크로마토그래피하여, 황색의 고체로서 표제 화합물(2.431 g, 5.10 mmol, 61.4% 수율)을 얻었다: 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.38 - 7.32 (m, 4H), 7.32 - 7.21 (m, 6H), 7.18 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.04 (s, 1H), 5.09 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 4.53 (s, 2H), 4.44 (s, 4H), 4.31 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 4.08 - 3.97 (m, 2H), 3.61 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.55 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.50 - 3.38 (m, 2H), 1.38 (s, 6H). MS (ESI+): M+H = 477.
실시예 130F
(7R)-N-{1-[(2R)-3-(벤질옥시)-2-하이드록시프로필]-2-[1-(벤질옥시)-2-메틸프로판-2-일]-6-플루오로-1H-인돌-5-일}-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카복스아미드
실시예 3B로부터의 생성물(203.7 ㎎, 0.789 mmol)을 디클로로메탄(5 ㎖) 중에 용해시켰다. 옥살릴 클로라이드(250 ㎕) 및 N,N-디메틸포름아미드(50 ㎕)를 첨가하고, 이것은 반응 혼합물을 버블링시켰다. 반응물을 주변 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 농축시키고, 잔류물을 디클로로메탄(2 ㎖) 중에 용해시키고, 2회 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄(3 ㎖) 및 피리딘(1 ㎖) 중에 용해시켰다. 실시예 130E의 생성물(337.8 ㎎, 0.709 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 60℃에서 19시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을, 디클로로메탄 중의 5%의 에틸 아세테이트(Rf = 0.44)에 의해 용리되는, 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여, 표제 화합물(415.4 ㎎, 82%)을 생성시켰다. 1H NMR (501 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.21 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.39 - 7.33 (m, 6H), 7.31 - 7.24 (m, 4H), 7.22 - 7.19 (m, 2H), 7.04 (s, 1H), 6.27 (s, 1H), 5.15 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 5.09 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 4.54 (s, 2H), 4.46 - 4.36 (m, 4H), 4.13 (dd, J = 15.2, 8.6 Hz, 1H), 4.06 - 3.94 (m, 1H), 3.64 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.56 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 3.49 (dd, J = 9.7, 4.8 Hz, 1H), 3.44 (dd, J = 9.6, 6.4 Hz, 1H), 1.67 (s, 3H), 1.41 (d, J = 3.9 Hz, 6H); MS (ESI+) m/z 717 (M+H)+.
실시예 130G
(7R)-N-{1-[(2R)-2,3-디하이드록시프로필]-6-플루오로-2-(1-하이드록시-2-메틸프로판-2-일)-1H-인돌-5-일}-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카복스아미드
실시예 130F의 생성물(622 ㎎, 0.868 mmol)을 디클로로메탄(8.7 ㎖) 중에 용해시키고, 아세톤-드라이 아이스 욕에서 생성된 용액을 -70℃ 미만까지 냉각시켰다. 삼염화붕소(4339 ㎕, 4.34 mmol)를 적하로 첨가하고, 약간의 발열을 주목하였다(첨가 동안 -60℃ 미만의 온도). 혼합물을 동일한 온도에서 15분 동안 교반하고, 이후 -30℃까지 가온시켰다. 혼합물을 -78℃까지 냉각시킨 후, 0.5 ㎖의 메탄올에 의해 급냉시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트에 의해 희석하고, 실온까지 가온시키고, 실온에서 30분 동안 포화 중탄산나트륨에 의해 교반한 후, 층을 분리하였다. 유기 층을 순차적으로 포화 중탄산나트륨 및 염수에 의해 세척하고, 황산나트륨 위로 건조시키고, 여과시키고, 농축시켰다. 잔류물을 15분에 걸쳐, 20% 내지 100%의 에틸 아세테이트/헵탄에 의해 용리되는, 12 g의 실리카 겔 칼럼에 로딩하여, 표제 화합물(410 ㎎, 88%)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.22 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.42 - 7.30 (m, 2H), 7.04 (s, 1H), 6.24 (s, 1H), 5.09 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 4.49 - 4.36 (m, 2H), 4.13 (dd, J = 15.2, 8.7 Hz, 1H), 3.92 (q, J = 6.1, 4.2 Hz, 1H), 3.67 - 3.55 (m, 2H), 3.47 (dd, J = 11.0, 4.9 Hz, 2H), 3.40 (dd, J = 11.1, 6.5 Hz, 1H), 1.87 (s, 1H), 1.68 (s, 3H), 1.37 (s, 3H), 1.33 (s, 3H); MS (ESI+) m/z 537 (M+H)+.
실시예 131
(7R)-N-(2-tert-부틸-1H-인돌-5-일)-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카복스아미드
실시예 3B로부터의 생성물(52.0, 0.201 mmol)을 디클로로메탄(1 ㎖) 중에 용해시켰다. 옥살릴 클로라이드(80 ㎕) 및 N,N-디메틸포름아미드(25 ㎕)를 첨가하고, 이것은 반응 혼합물을 버블링시켰다. 반응물을 주변 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 농축시키고, 잔류물을 디클로로메탄(1 ㎖) 중에 용해시키고, 2회 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄(1 ㎖) 및 피리딘(0.5 ㎖) 중에 용해시켰다. 2-tert-부틸-1H-인돌-5-아민(52.8 ㎎, 0.280 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 60℃에서 21시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 Phenomenex® Luna® C8(2) 5 ㎛ 100Å AXIA™ 칼럼(30 ㎜ x 75 ㎜)에서 역상 분취용 HPLC에 의해 정제하였다. 아세토니트릴(A) 및 물 중의 0.1% 트리플루오로아세트산(B)의 구배가 50 ㎖/분(0분 내지 0.5분 10% A, 0.5분 내지 7.0분 선형 구배 10% 내지 95% A, 7.0분 내지 10.0분 95% A, 10.0분 내지 12.0분 선형 구배 95% 내지 10% A)의 유속으로 이용되어, 표제 화합물(65.5 ㎎, 76%)을 생성시켰다. 1H NMR (501 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.79 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 9.25 (s, 1H), 7.60 - 7.57 (m, 2H), 7.20 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.10 (dd, J = 8.7, 2.0 Hz, 1H), 7.03 (s, 1H), 6.06 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 5.12 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 4.39 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 1.68 (s, 3H), 1.33 (s, 9H); MS (ESI+) m/z 429 (M+H)+.
실시예 132
(7R)-N-{1-[(2R)-3-(벤질옥시)-2-하이드록시프로필]-2-tert-부틸-6-플루오로-1H-인돌-5-일}-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카복스아미드
실시예 132A
(2R)-1-[4-아미노-2-(3,3-디메틸부트-1-인-1-일)-5-플루오로아닐리노]-3-(벤질옥시)프로판-2-올
실시예 130C의 생성물(124.5 ㎎, 0.337 mmol), Pd(OAc)2(4.4 ㎎, 0.020 mmol), 1,4-비스(디페닐포스피노)부탄(16.7 ㎎, 0.039 mmol), 요오드화구리(I)(17.0 ㎎, 0.089 mmol) 및 탄산칼륨(102.2 ㎎, 0.739)을 아세토니트릴(2 ㎖) 중에 현탁시키고, 15분 동안 질소에 의해 퍼징하였다. 3,3-디메틸부트-1-인(75.4 ㎎, 0.918 mmol)을 첨가하고, 반응물을 추가 15분 동안 질소에 의해 퍼징하고, 이후 80℃에서 22시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 아세토니트릴(5 ㎖)에 의해 희석하고, 규조토를 통해 여과시키고, 추가 아세토니트릴(3 x 2 ㎖)에 의해 세척하였다. 여과액을 농축시키고, 아세토니트릴(2 x 3 ㎖)에 의해 공비 건조시켰다. 미정제 생성물을 추가의 정제 없이 사용하였다.
실시예 132B
(2R)-1-(5-아미노-2-tert-부틸-6-플루오로-1H-인돌-1-일)-3-(벤질옥시)프로판-2-올
실시예 132A로부터의 미정제 생성물을 질소 하에 아세토니트릴(2 ㎖) 중에 용해시켰다. 비스(아세토니트릴)디클로로팔라듐(II)(10.2 ㎎, 0.039 mmol) 및 요오드화구리(I)(8.0 ㎎, 0.042 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 1시간 동안 질소에 의해 퍼징하고, 80℃에서 20시간 동안 가열하였다. 반응은 TLC(디클로로메탄 중의 10%의 에틸 아세테이트)에 기초하여 완료되었다. 반응 혼합물을 아세토니트릴(5 ㎖)에 의해 희석하고, 규조토를 통해 여과시키고, 추가 아세토니트릴(3 x 2 ㎖)에 의해 세척하였다. 여과액을 농축시키고, 잔류물을 Phenomenex® Luna® C8(2) 5 ㎛ 100Å AXIA™ 칼럼(30 ㎜ x 75 ㎜)에서 역상 분취용 HPLC에 의해 정제하였다. 아세토니트릴(A) 및 물 중의 0.1% 트리플루오로아세트산(B)의 구배가 50 ㎖/분(0분 내지 0.5분 10% A, 0.5분 내지 7.0분 선형 구배 10% 내지 95% A, 7.0분 내지 10.0분 95% A, 10.0분 내지 12.0분 선형 구배 95% 내지 10% A)의 유속으로 이용되어, 표제 화합물(54.7 ㎎, 44%, 2 단계)을 생성시켰다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.40 - 7.34 (m, 4H), 7.32 - 7.27 (m, 1H), 7.18 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 5.99 (s, 1H), 5.11 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 4.55 (s, 2H), 4.47 - 4.27 (m, 3H), 4.09 (dd, J = 14.6, 8.2 Hz, 2H), 3.54 - 3.40 (m, 2H), 1.38 (s, 9H); MS (ESI+) m/z 371 (M+H)+.
실시예 132C
(7R)-N-{1-[(2R)-3-(벤질옥시)-2-하이드록시프로필]-2-tert-부틸-6-플루오로-1H-인돌-5-일}-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카복스아미드
실시예 3B로부터의 생성물(49.4, 0.191 mmol)을 디클로로메탄(1 ㎖) 중에 용해시켰다. 옥살릴 클로라이드(80 ㎕) 및 N,N-디메틸포름아미드(25 ㎕)를 첨가하고, 이것은 반응 혼합물을 버블링시켰다. 반응물을 주변 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 농축시키고, 잔류물을 디클로로메탄(1 ㎖) 중에 용해시키고, 2회 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄(1 ㎖) 및 피리딘(0.5 ㎖) 중에 용해시켰다. 실시예 132B의 생성물(50.1 ㎎, 0.135 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 60℃에서 21시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 Phenomenex® Luna® C8(2) 5 ㎛ 100Å AXIA™ 칼럼(30 ㎜ x 75 ㎜)에서 역상 분취용 HPLC에 의해 정제하였다. 아세토니트릴(A) 및 물 중의 0.1% 트리플루오로아세트산(B)의 구배가 50 ㎖/분(0분 내지 0.5분 10% A, 0.5분 내지 7.0분 선형 구배 10% 내지 95% A, 7.0분 내지 10.0분 95% A, 10.0분 내지 12.0분 선형 구배 95% 내지 10% A)의 유속으로 이용되어, 표제 화합물(38.6 ㎎, 47%)을 생성시켰다. 1H NMR (501 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.21 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.40 - 7.34 (m, 6H), 7.32 - 7.27 (m, 1H), 7.04 (s, 1H), 6.22 (s, 1H), 5.09 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 4.56 (s, 2H), 4.47 - 4.37 (m, 2H), 4.19 (dd, J = 15.2, 8.6 Hz, 1H), 4.05 (dtd, J = 8.5, 5.6, 5.1, 3.1 Hz, 1H), 3.55 - 3.47 (m, 3H), 1.68 (s, 3H), 1.41 (s, 9H)); MS (ESI-) m/z 609 (M-H)-.
실시예 133
(7R)-N-{2-tert-부틸-1-[(2R)-2,3-디하이드록시프로필]-6-플루오로-1H-인돌-5-일}-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카복스아미드
실시예 132C의 생성물(31.0 ㎎, 0.051 mmol)을 디클로로메탄(1 ㎖) 중에 용해시키고, 아세톤-드라이 아이스 욕에서 생성된 용액을 -70℃ 미만까지 냉각시켰다. 삼염화붕소(디클로로메탄 중의 1M, 250 ㎕, 0.25 mmol)를 적하로 첨가하였다. 혼합물을 동일한 온도에서 15분 동안 교반하고, 이후 -30℃까지 가온시켰다. 이후, 혼합물을 -78℃까지 냉각시킨 후, 0.5 ㎖의 메탄올에 의해 급냉시키고, 이후 농축시켰다. 잔류물을 Phenomenex® Luna® C8(2) 5 ㎛ 100Å AXIA™ 칼럼(30 ㎜ x 75 ㎜)에서 역상 분취용 HPLC에 의해 정제하였다. 아세토니트릴(A) 및 물 중의 0.1% 트리플루오로아세트산(B)의 구배가 50 ㎖/분(0분 내지 0.5분 10% A, 0.5분 내지 7.0분 선형 구배 10% 내지 95% A, 7.0분 내지 10.0분 95% A, 10.0분 내지 12.0분 선형 구배 95% 내지 10% A)의 유속으로 이용되어, 표제 화합물(22.3 ㎎, 84%)을 생성시켰다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.21 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.43 - 7.37 (m, 1H), 7.35 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.04 (s, 1H), 6.22 (s, 1H), 5.09 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 4.49 - 4.36 (m, 2H), 4.11 (dd, J = 15.2, 8.6 Hz, 1H), 3.89 (dtt, J = 8.1, 5.0, 2.8 Hz, 1H), 3.46 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 3.43 - 3.36 (m, 1H), 1.67 (s, 3H), 1.42 (s, 9H); MS (ESI-) m/z 519 (M-H)-.
실시예 134
(7R)-N-{1-[(2R)-2,3-디하이드록시프로필]-6-플루오로-2-[1-(하이드록시메틸)사이클로부틸]-1H-인돌-5-일}-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카복스아미드
실시예 134A
{1-[(벤질옥시)메틸]사이클로부틸}메탄올
N2 하에 1:1의 테트라하이드로푸란:N,N-디메틸포름아미드(10 ㎖) 중의 사이클로부탄-1,1-디일디메탄올(1.04 g, 8.95 mmol)의 용액을 광유(0.358 g, 8.95 mmol) 중의 수소화나트륨의 60% 분산액에 의해 처리하고, 주변 온도에서 2시간 동안 교반하고, 벤질 브로마이드(1.065 ㎖, 8.95 mmol)에 의해 처리하고, 주변 온도에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 메틸 tert-부틸 에테르(50 ㎖)와 포화 NH4Cl 용액에 분배하였다. 메틸 tert-부틸 에테르 층을 순차적으로 물(25 ㎖) 및 염수에 의해 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과시키고, 농축시키고, 헵탄 중의 10% 내지 30%의 에틸 아세테이트의 구배에 의해 용리되는, 실리카 겔에서 크로마토그래피하여, 표제 화합물(0.7 g, 3.39 mmol, 37.9% 수율)을 제공하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.40 - 7.30 (m, 5H), 4.56 (s, 2H), 3.72 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 3.59 (s, 2H), 2.58 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 2.01 - 1.78 (m, 6H); MS (DCI) m/z 224 (M+NH4)+.
실시예 134B
1-[(벤질옥시)메틸]사이클로부탄-1-카브알데하이드
디클로로메탄(20 ㎖) 중의 옥살릴 클로라이드(0.594 ㎖, 6.79 mmol)의 용액을 N2 하에 -78℃까지 냉각시키고, DMSO(0.722 ㎖, 10.18 mmol)에 의해 적하로 처리하고, -78℃에서 10분 동안 교반하고, CH2Cl2(5 ㎖) 중의 실시예 134A로부터의 생성물(0.7 g, 3.39 mmol)의 용액에 의해 처리하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 15분 동안 교반하고, 트리에틸아민(1.892 ㎖, 13.57 mmol)에 의해 적하로 처리하고, -78℃에서 20분 동안 교반하고, 이후 0℃까지 가온되게 하였다. 혼합물을 물(30 ㎖)에 의해 처리하고, 층을 분리하였다. 수성 층을 CH2Cl2에 의해 추출하였다. 합한 CH2Cl2 층을 염수에 의해 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과시키고, 농축시켰다. 잔류물을, 헵탄 중의 10%의 에틸 아세테이트에 의해 용리되는, 실리카 겔에서 크로마토그래피하여, 표제 화합물(0.31 g, 1.518 mmol, 44.7% 수율)을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.68 (s, 1H), 7.37 - 7.25 (m, 5H), 4.54 (s, 2H), 3.71 (s, 2H), 2.37 - 2.25 (m, 2H), 2.04 - 1.82 (m, 4H); MS (DCI) m/z 222 (M+NH4)+.
실시예 134C
{[(1-에티닐사이클로부틸)메톡시]메틸}벤젠
무수 메탄올(7.5 ㎖) 중의 실시예 134B로부터의 생성물(0.3 g, 1.469 mmol) 및 K2CO3(0.406 g, 2.94 mmol)의 혼합물을 아세토니트릴(2.82 g, 1.469 mmol) 중의 10% 디메틸 (1-디아조-2-옥소프로필)포스포네이트에 의해 처리하고, 주변 온도에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 메틸 tert-부틸 에테르(약 30 ㎖)에 의해 희석하고, 순차적으로 포화 NaHCO3 용액 및 염수에 의해 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과시키고, 농축시켰다. 잔류물을, 헵탄 중의 5%의 에틸 아세테이트에 의해 용리되는, 실리카 겔에서 크로마토그래피하여, 표제 화합물(97 ㎎, 0.484 mmol, 33.0% 수율)을 제공하였다. 1H NMR (501 MHz, CDCl3) δ 7.39 - 7.33 (m, 4H), 7.30 - 7.26 (m, 1H), 4.63 (s, 2H), 3.50 (s, 2H), 2.30 (s, 1H), 2.29 - 2.19 (m, 2H), 2.16 (dddd, J = 9.2, 7.1, 5.9, 1.9 Hz, 2H), 2.10 - 1.97 (m, 1H), 1.95 - 1.82 (m, 1H); MS (DCI) m/z 218 (M+NH4)+.
실시예 134D
(2R)-1-[4-아미노-2-({1-[(벤질옥시)메틸]사이클로부틸}에티닐)-5-플루오로아닐리노]-3-(벤질옥시)프로판-2-올
팔라듐(II) 아세테이트(3.04 ㎎, 0.014 mmol), 요오드화구리(I)(3.87 ㎎, 0.020 mmol), 1,4-비스(디페닐포스피노)부탄(8.66 ㎎, 0.020 mmol) 및 K2CO3(56.1 ㎎, 0.406 mmol)을 함유하는 바이알을 아세토니트릴(0.25 ㎖) 중의 실시예 130C의 생성물(50 ㎎, 0.135 mmol) 및 실시예 134C로부터의 생성물(28.5 ㎎, 0.142 mmol)의 용액에 의해 처리하였다. 아세토니트릴의 3개의 0.25 ㎖의 부분을 사용하여 바이알의 바닥으로 시약을 세척하였다. 바이알에서의 분위기를 5초 동안 N2의 스트림에 의해 처리하였다. 바이알을 캡핑하고, 80℃에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 냉각시키고, 에틸 아세테이트와 포화 NaHCO3 용액에 분배하였다. 에틸 아세테이트 층을 염수에 의해 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과시키고, 농축시키고, 헵탄 중의 10% 내지 50%의 에틸 아세테이트의 구배에 의해 용리되는, 실리카 겔에서 크로마토그래피하여, 표제 화합물(12.3 ㎎, 0.025 mmol, 18.59% 수율)을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.40 - 7.27 (m, 10H), 6.77 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 6.35 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 4.64 (s, 2H), 4.54 (s, 2H), 4.30 (s, 1H), 3.94 (s, 1H), 3.54 - 3.51 (m, 1H), 3.47 (dd, J = 9.6, 6.3 Hz, 1H), 3.15 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 2.53 - 2.42 (m, 3H), 2.35 - 2.19 (m, 4H), 2.14 - 2.01 (m, 1H), 1.98 - 1.85 (m, 1H); MS (ESI+) m/z 489 (M+H)+.
실시예 134E
(2R)-1-(5-아미노-2-{1-[(벤질옥시)메틸]사이클로부틸}-6-플루오로-1H-인돌-1-일)-3-(벤질옥시)프로판-2-올
아세토니트릴(2 ㎖) 중의 실시예 134D로부터의 생성물(12.3 ㎎, 0.025 mmol), 비스(아세토니트릴)디클로로팔라듐(II)(3.27 ㎎, 0.013 mmol) 및 요오드화구리(I)(2.397 ㎎, 0.013 mmol)의 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 가열하였다. 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 CH2Cl2 중에 채우고, 헵탄 중의 10% 내지 50%의 에틸 아세테이트의 구배에 의해 용리되는, 실리카 겔에서 크로마토그래피하여, 표제 화합물(7.8 ㎎, 0.016 mmol, 63.4% 수율)을 제공하였다. 1H NMR (501 MHz, CDCl3) δ 7.39 - 7.29 (m, 5H), 7.24 - 7.21 (m, 3H), 7.16 - 7.12 (m, 2H), 7.07 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.04 (s, 1H), 4.56 (d, J = 1.4 Hz, 2H), 4.45 (s, 2H), 4.30 (s, 2H), 4.22 (s, 1H), 4.09 - 4.05 (m, 1H), 3.96 (dd, J = 15.1, 8.6 Hz, 1H), 3.78 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 3.71 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 3.45 (d, J = 5.1 Hz, 2H), 2.75 (s, 1H), 2.58 (q, J = 9.5 Hz, 1H), 2.48 - 2.41 (m, 1H), 2.34 - 2.24 (m, 2H), 2.12 - 2.00 (m, 1H), 1.95 - 1.86 (m, 1H); MS (ESI+) m/z 489 (M+H)+.
실시예 134F
(7R)-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카보닐 클로라이드
CH2Cl2(3 ㎖) 중의 실시예 3B로부터의 생성물(150 ㎎, 0.581 mmol)의 용액을 옥살릴 클로라이드(254 ㎕, 2.91 mmol) 및 N,N-디메틸포름아미드(0.01 ㎖)에 의해 처리하고, 주변 온도에서 1시간 동안 교반하고, 농축시켜, 표제 화합물(149 ㎎, 0.539 mmol, 93% 수율)을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.03 (s, 1H), 6.62 (s, 1H), 5.14 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 4.32 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 1.74 (s, 3H).
실시예 134G
(7R)-N-(1-[(2R)-3-(벤질옥시)-2-하이드록시프로필]-2-{1-[(벤질옥시)메틸]사이클로부틸}-6-플루오로-1H-인돌-5-일)-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카복스아미드
0℃에서 CH2Cl2(0.3 ㎖) 중의 실시예 134E로부터의 생성물(7.8 ㎎, 0.016 mmol) 및 트리에틸아민(30 ㎕, 0.215 mmol)을 실시예 134F로부터의 생성물(23 ㎎, 0.083 mmol)에 의해 처리하고, 주변 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(30 ㎖)와 포화 NaHCO3 용액(5 ㎖)에 분배하였다. 에틸 아세테이트 층을 염수에 의해 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과시키고, 농축시키고, 헵탄 중의 10% 내지 100%의 에틸 아세테이트의 구배에 의해 용리되는, 실리카 겔에서 크로마토그래피하여, 표제 화합물(11.5 ㎎)을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.19 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.39 - 7.28 (m, 5H), 7.22 (dd, J = 5.0, 1.7 Hz, 3H), 7.15 - 7.09 (m, 3H), 7.03 (s, 1H), 6.70 (s, 1H), 6.15 (s, 1H), 5.04 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 4.54 (s, 2H), 4.43 (s, 2H), 4.40 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 4.18 - 4.04 (m, 2H), 3.97 (dd, J = 15.0, 8.5 Hz, 1H), 3.78 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 3.71 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 3.42 (d, J = 5.1 Hz, 2H), 2.71 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 2.57 (q, J = 9.6 Hz, 1H), 2.45 (q, J = 9.7 Hz, 1H), 2.35 - 2.22 (m, 2H), 2.14 - 2.00 (m, 1H), 1.93 (t, J = 10.4 Hz, 1H), 1.71 (s, 3H); MS (ESI+) m/z 729 (M+H)+; MS (ESI-) m/z 727 (M-H)-.
실시예 134H
(7R)-N-{1-[(2R)-2,3-디하이드록시프로필]-6-플루오로-2-[1-(하이드록시메틸)사이클로부틸]-1H-인돌-5-일}-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카복스아미드
N2 하에 CH2Cl2(0.5 ㎖) 중의 실시예 134G로부터의 생성물(10.8 ㎎, 0.015 mmol)의 용액을 -78℃까지 냉각시키고, CH2Cl2 중의 1M 삼염화붕소(74.1 ㎕, 0.074 mmol)에 의해 적하로 처리하고, -40℃에서 15분 동안 교반하고, -78℃까지 냉각시키고, 메탄올(0.2 ㎖)에 의해 적하로 처리하고, 0℃℃까지 가온되게 하고, 포화 NaHCO3 용액(2 ㎖) 및 에틸 아세테이트(10 ㎖)에 의해 처리하고, 2분 동안 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(30 ㎖)에 의해 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 염수에 의해 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과시키고, 농축시키고, 에틸 아세테이트 중의 0% 내지 100%[3:1의 에틸 아세테이트:에탄올]의 구배에 의해 용리되는, 실리카 겔에서 크로마토그래피하여, 표제 화합물(6 ㎎, 10.94 μmol, 73.8% 수율)을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.10 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.43 (d, 1H), 7.01 (d, J = 12.4 Hz, 2H), 6.71 (s, 1H), 6.17 (s, 1H), 5.02 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 4.40 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 4.15 - 4.07 (m, 1H), 4.03 - 3.97 (m, 3H), 3.83 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 3.68 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 3.57 - 3.50 (m, 1H), 2.79 (s, 1H), 2.55 (q, J = 9.7 Hz, 1H), 2.43 - 2.07 (m, 6H), 1.96 (q, J = 9.5 Hz, 1H), 1.71 (s, 3H); MS (ESI-) m/z 547 (M-H)-.
실시예 135
(7R)-N-{1-[(2R)-2,3-디하이드록시프로필]-6-플루오로-2-[3-(하이드록시메틸)옥세탄-3-일]-1H-인돌-5-일}-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카복스아미드
실시예 135A
{3-[(벤질옥시)메틸]옥세탄-3-일}메탄올
N2 하에 1:1의 테트라하이드로푸란:N,N-디메틸포름아미드(5 ㎖) 중의 옥세탄-3,3-디일디메탄올(0.53 g, 4.49 mmol)의 용액을 광유(0.179 g, 4.49 mmol) 중의 수소화나트륨의 60% 분산액에 의해 처리하고, 주변 온도에서 30분 동안 교반하고, 벤질 브로마이드(0.534 ㎖, 4.49 mmol)에 의해 처리하고, 실온에서 밤에 걸쳐 교반하였다. 반응물을 수성 염화암모늄에 의해 급냉시킨 후, 메틸 tert-부틸 에테르(2회)에 의해 추출하였다. 합한 메틸 tert-부틸 에테르 층을 염수에 의해 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과시키고, 농축시키고, 헵탄 중의 5% 내지 100%의 에틸 아세테이트의 구배에 의해 용리되는, 실리카 겔에서 크로마토그래피하여, 표제 화합물(0.41 g, 1.969 mmol, 43.9% 수율)을 제공하였다. 1H NMR (501 MHz, CDCl3) δ 7.38 - 7.34 (m, 2H), 7.33 - 7.29 (m, 3H), 4.56 (s, 2H), 4.49 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 4.43 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 3.94 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 3.80 (s, 2H), 2.32 (t, J = 5.6 Hz, 1H).
실시예 135B
3-[(벤질옥시)메틸]옥세탄-3-카브알데하이드
디클로로메탄(10 ㎖) 중의 옥살릴 클로라이드(0.345 ㎖, 3.94 mmol)의 용액을 N2 하에 -78℃까지 냉각시키고, DMSO(0.419 ㎖, 5.91 mmol)에 의해 적하로 처리하고, -78℃에서 10분 동안 교반하고, CH2Cl2(5 ㎖) 중의 실시예 135A로부터의 생성물(0.41 g, 1.969 mmol)의 용액에 의해 처리하고, -78℃에서 15분 동안 교반하고, 트리에틸아민(1.098 ㎖, 7.88 mmol)에 의해 적하로 처리하고, -78℃에서 20분 동안 교반하고, 이후 0℃까지 가온되게 하였다. 혼합물을 물(30 ㎖)에 의해 처리하고, 층을 분리하였다. 수성 층을 CH2Cl2에 의해 추출하였다. 합한 CH2Cl2 층을 염수에 의해 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과시키고, 농축시키고, 헵탄 중의 15% 내지 100%의 에틸 아세테이트의 구배에 의해 용리되는, 실리카 겔에서 크로마토그래피하여, 표제 화합물(370 ㎎, 1.794 mmol, 91% 수율)을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.88 (s, 1H), 7.40 - 7.27 (m, 5H), 4.81 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 4.57 (s, 2H), 4.55 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 3.93 (s, 2H).
실시예 135C
3-[(벤질옥시)메틸]-3-에티닐옥세탄
무수 메탄올(2.5 ㎖) 중의 실시예 135B로부터의 생성물(0.37 g, 1.794 mmol) 및 K2CO3(0.496 g, 3.59 mmol)의 혼합물을 아세토니트릴(2.8 g, 1.458 mmol) 중의 10%의 디메틸 (1-디아조-2-옥소프로필)포스포네이트에 의해 처리하고, 주변 온도에서 1주일에 걸쳐 교반하였다. 혼합물을 가열 없이 회전 증발기에서 농축시켰다. 잔류물을 메틸 tert-부틸 에테르(30 ㎖)에 의해 희석하고, 순차적으로 포화 NaHCO3 용액 및 염수에 의해 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과시키고, 농축시키고, 헵탄 중의 10% 내지 100%의 에틸 아세테이트의 구배에 의해 용리되는, 실리카 겔에서 크로마토그래피하여, 표제 화합물(206 ㎎, 1.019 mmol, 56.8% 수율)을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.39 - 7.27 (m, 5H), 4.76 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 4.66 (s, 2H), 4.56 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 3.72 (s, 2H), 2.43 (s, 1H).
실시예 135D
(2R)-1-[4-아미노-2-({3-[(벤질옥시)메틸]옥세탄-3-일}에티닐)-5-플루오로아닐리노]-3-(벤질옥시)프로판-2-올
팔라듐(II) 아세테이트(3.04 ㎎, 0.014 mmol), 요오드화구리(I)(3.87 ㎎, 0.020 mmol), 1,4-비스(디페닐포스피노)부탄(8.66 ㎎, 0.020 mmol), K2CO3(56.1 ㎎, 0.406 mmol) 및 실시예 130C의 생성물(50 ㎎, 0.135 mmol)의 혼합물을 아세토니트릴(0.25 ㎖) 중의 실시예 135C로부터의 생성물(54.8 ㎎, 0.271 mmol)의 용액에 의해 처리하였다. 혼합물을 N2 하에 80℃에서 밤에 걸쳐 교반하였다. 혼합물을 냉각시키고, 에틸 아세테이트(30 ㎖)와 포화 NaHCO3 용액(3 ㎖)에 분배하였다. 에틸 아세테이트 층을 염수에 의해 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과시키고, 농축시키고, 헵탄 중의 15% 내지 100%의 에틸 아세테이트의 구배에 의해 용리되는, 실리카 겔에서 크로마토그래피하여, 표제 화합물(28 ㎎, 0.057 mmol, 42.1% 수율)을 제공하였다. 1H NMR (501 MHz, CDCl3) δ 7.39 - 7.27 (m, 10H), 6.77 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 6.36 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 4.83 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 4.67 (s, 2H), 4.65-4.60 (bs, 1H), 4.63 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 4.54 (s, 2H), 3.99 - 3.92 (m, 1H), 3.81 (s, 2H), 3.53 (dd, J = 9.6, 4.0 Hz, 1H), 3.47 (dd, J = 9.6, 6.3 Hz, 1H), 3.27 (s, 2H), 3.18 (dd, J = 12.7, 4.0 Hz, 1H), 3.06 (dd, J = 12.8, 7.5 Hz, 1H), 2.39 (d, J = 4.4 Hz, 1H); MS (ESI+) m/z 491 (M+H)+.
실시예 135E
(2R)-1-(5-아미노-2-{3-[(벤질옥시)메틸]옥세탄-3-일}-6-플루오로-1H-인돌-1-일)-3-(벤질옥시)프로판-2-올
아세토니트릴(2 ㎖) 중의 실시예 135D로부터의 생성물(27 ㎎, 0.055 mmol), 비스(아세토니트릴)디클로로팔라듐(II)(2.86 ㎎, 0.011 mmol) 및 요오드화구리(I)(2.096 ㎎, 0.011 mmol)의 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고, 농축시켰다. 잔류물을 CH2Cl2 중에 채우고, 헵탄 중의 10% 내지 50%의 에틸 아세테이트의 구배에 의해 용리되는, 실리카 겔에서 크로마토그래피하여, 표제 화합물(13 ㎎, 0.027 mmol, 48.1% 수율)을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.41 - 7.29 (m, 5H), 7.27 - 7.22 (m, 3H), 7.15 (dd, J = 6.5, 3.0 Hz, 2H), 7.04 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 6.91 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.01 (s, 1H), 5.15 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 5.01 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 4.72 - 4.67 (m, 2H), 4.56 (s, 2H), 4.50 (s, 2H), 4.23 - 4.15 (m, 1H), 4.02 - 3.94 (m, 2H), 3.91 (dd, J = 15.1, 3.5 Hz, 1H), 3.62 (dd, J = 15.2, 8.9 Hz, 1H), 3.55 (s, 2H), 3.47 - 3.40 (m, 2H), 2.46 (d, J = 4.2 Hz, 1H); MS (ESI+) m/z 491 (M+H)+.
실시예 135F
(7R)-N-(1-[(2R)-3-(벤질옥시)-2-하이드록시프로필]-2-{3-[(벤질옥시)메틸]옥세탄-3-일}-6-플루오로-1H-인돌-5-일)-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카복스아미드
CH2Cl2(0.25 ㎖) 중의 실시예 135E로부터의 생성물(12 ㎎, 0.024 mmol) 및 트리에틸아민(3.41 ㎕, 0.024 mmol)의 용액을 실시예 134F로부터의 생성물(13.53 ㎎, 0.049 mmol)에 의해 처리하고, 0℃에서 30분 동안 교반하고, 주변 온도에서 15분 동안 교반하고, CH2Cl2(25 ㎖)와 포화 NaHCO3 용액(5 ㎖)에 분배하였다. 층을 분리하고, 수성물을 CH2Cl2에 의해 추출하였다. 합한 CH2Cl2 층을 염수에 의해 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과시키고, 농축시키고, 헵탄 중의 10% 내지 50%의 에틸 아세테이트의 구배에 의해 용리되는, 실리카 겔에서 크로마토그래피하여, 표제 화합물을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.24 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.40 - 7.28 (m, 6H), 7.25 - 7.19 (m, 3H), 7.15 - 7.08 (m, 3H), 7.03 (s, 1H), 6.71 (s, 1H), 6.14 (s, 1H), 5.13 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 5.06 - 5.00 (m, 2H), 4.69 (dd, J = 10.8, 5.6 Hz, 1H), 4.54 (s, 2H), 4.48 (s, 2H), 4.40 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 4.14 - 4.07 (m, 1H), 4.01 - 3.95 (m, 2H), 3.92 (dd, J = 15.3, 3.4 Hz, 1H), 3.72 - 3.62 (m, 1H), 3.45 - 3.35 (m, 2H), 2.45 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 1.71 (s, 3H); MS (ESI+) m/z 731 (M+H)+; MS (ESI-) m/z 729 (M-H)-.
실시예 135G
(7R)-N-{1-[(2R)-2,3-디하이드록시프로필]-6-플루오로-2-[3-(하이드록시메틸)옥세탄-3-일]-1H-인돌-5-일}-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카복스아미드
실시예 135F로부터의 생성물(13 ㎎, 0.018 mmol), 10% Pd/C(10 ㎎) 및 메탄올(1 ㎖)의 혼합물을 H2의 분위기(벌룬) 하에 밤새 교반하였다. 분위기를 N2로 바꾸고, 용매가 증발할 때까지 혼합물을 N2의 온화한 스트림에 의해 처리하였다. 잔류물을 CH2Cl2(약 3 ㎖)에 의해 처리하고, 5분 동안 교반하고, 실리카 겔(0.5 g)과 혼합하고, 에틸 아세테이트 중의 0% 내지 100%[9:1의 에틸 아세테이트:EtOH]의 구배에 의해 용리되는, 실리카 겔에서 크로마토그래피하여, 표제 화합물(7 ㎎, 0.013 mmol, 71.5% 수율)을 제공하였다. 1H NMR (501 MHz, CDCl3) δ 8.09 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.03 (s, 1H), 7.00 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 6.71 (s, 1H), 6.13 (s, 1H), 5.09 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 5.01 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 4.90 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.69 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.63 (d, J = 5.7 Hz, 1H), 4.40 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 4.26 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 4.10 (bs, 1H), 4.07 (bs, 1H), 3.94 (dd, J = 15.0, 3.1 Hz, 1H), 3.65 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 3.59 (dd, J = 14.9, 10.0 Hz, 1H), 3.52 - 3.47 (m, 1H), 2.95 (bs, 1H), 2.82 (bs, 1H), 2.32 (bs, 1H), 1.70 (s, 3H); MS (ESI-) m/z 549 (M-H).
실시예 136
(7R)-N-{1-[(2R)-2,3-디하이드록시프로필]-6-플루오로-2-[1-(하이드록시메틸)사이클로프로필]-1H-인돌-5-일}-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카복스아미드
실시예 136A
{1-[(벤질옥시)메틸]사이클로프로필}메탄올
N,N-디메틸포름아미드(100 ㎖) 중의 1,1-비스(하이드록시메틸)사이클로프로판(5.00 g, 49.0 mmol)의 차가운(0℃) 용액에 광유(1.958 g, 49.0 mmol) 중의 60% 수소화나트륨을 적하 방식으로 첨가하였다. 벤질브로마이드(5.82 ㎖, 49.0 mmol)를 반응 혼합물에 실온에서 첨가하여, 약간의 발열을 발생시켰다. 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하고, 1N HCl 용액과 메틸 tert-부틸 에테르에 분배하였다. 층을 분리하고, 수성 층을 CHCl3:이소프로필 알콜(120 ㎖ : 40 ㎖)에 의해 세척하였다. 합한 유기 추출물을 무수 황산나트륨 위로 건조시키고, 여과시키고, 진공 하에 농축시켰다. 생성된 미정제 생성물을, 10% 내지 70%의 메틸 tert-부틸 에테르/헵탄에 의해 용리되는, 220 g의 카트리지를 사용하여 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여, 무색의 오일(70% 수율)로서 6.58 g의 표제 생성물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.45-0.51 (m, 2H), 0.51-0.57 (m, 2H), 2.46 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 3.46 (s, 2H), 3.56 (d, J = 3.3 Hz, 2H), 4.54 (s, 2H), 7.27 7.39 (m, 5H). MS (ESI+): M+H = 192.8.
실시예 136B
1-((벤질옥시)메틸)사이클로프로판카브알데하이드
디클로로메탄(40 ㎖) 중의 실시예 136A(3.5 g, 18.21 mmol), DMSO(4.52 ㎖, 63.7 mmol) 및 트리에틸아민(8.88 ㎖, 63.7 mmol)의 차가운(0℃) 용액에 피리딘 황 트리옥사이드(7.24 g, 45.5 mmol)를 분획 방식으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 동일한 온도에서 3.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 염화암모늄 용액에 의해 세척하고, 유기 상을 분리하고, 무수 황산나트륨 위로 건조시키고, 여과시키고, 진공 하에 농축시켰다. 생성된 미정제 생성물을, 10% 내지 60%의 메틸 tert-부틸 에테르/헵탄에 의해 용리되는, 120 g의 실리카 겔 카트리지를 사용하여 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여, 무색의 오일(77% 수율)로서 2.66 g의 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1.07 1.15 (m, 2H), 1.24 (p, J = 4.4, 3.9 Hz, 2H), 3.70 (s, 2H), 4.55 (s, 2H), 7.26 7.41 (m, 4H), 9.05 (s, 1H). MS (ESI+): M+H = 190.8.
실시예 136C
{[(1-에티닐사이클로프로필)메톡시]메틸}벤젠
메탄올(50 ㎖) 중의 실시예 136B(2.6508 g, 13.93 mmol) 및 탄산칼륨(3.85 g, 27.9 mmol)의 차가운(0℃) 현탁액에 디메틸 (1-디아조-2-옥소프로필)포스포네이트(2.300 ㎖, 15.33 mmol)를 적하 방식으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 동일한 온도에서 1시간 동안 교반하고, 이후 실온으로 가온되게 하고, 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 물과 메틸 tert-부틸 에테르에 분배하였다. 유기 상을 무수 황산나트륨 위로 건조시키고, 여과시키고, 진공 하에 농축시켰다. 생성된 미정제 생성물을, 0% 내지 20%의 메틸 tert-부틸 에테르/헵탄에 의해 용리되는, 120 g의 카트리지를 사용하여 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여, 무색의 오일(80% 수율)로서 2.06 g의 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0.73 0.80 (m, 2H), 0.95 1.02 (m, 2H), 1.93 (s, 1H), 3.39 (s, 2H), 4.62 (s, 2H), 7.24 7.39 (m, 5H). MS (LC/MS): M+H = 187.0.
실시예 136D
(2R)-1-[4-아미노-2-({1-[(벤질옥시)메틸]사이클로프로필}에티닐)-5-플루오로아닐리노]-3-(벤질옥시)프로판-2-올
팔라듐(II) 아세테이트(9.6 ㎎, 0.043 mmol), 1,4-비스(디페닐포스피노)부탄(25.7 ㎎, 0.060 mmol), 요오드화구리(I)(14.0 ㎎, 0.064 mmol) 및 탄산칼륨(485.0 ㎎, 3.51)을 아세토니트릴(10 ㎖) 중에 현탁시키고, 15분 동안 질소에 의해 퍼징하였다. 실시예 136C의 생성물(281.4 ㎎, 1.511 mmol)을 첨가하고, 반응물을 추가 15분 동안 질소에 의해 퍼징하였다. 실시예 130C의 생성물(425.7 ㎎, 1.153 mmol)을 첨가하고, 반응물을 추가 15분 동안 질소에 의해 퍼징하고, 이후 16시간 동안 80℃까지 가열하였다. 반응물을 아세토니트릴(10 ㎖)에 의해 희석하고, 규조토를 통해 여과시키고, 추가 아세토니트릴(3 x 2 ㎖)에 의해 세척하였다. 여과액을 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(디클로로메탄 중의 10%의 에틸 아세테이트, Rf = 0.43)에 의해 정제하여, 표제 화합물(522.2 ㎎, 95%)을 생성시켰다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.37 - 7.32 (m, 8H), 7.31 - 7.25 (m, 2H), 6.67 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 6.39 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 5.10 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 4.65 (ddd, J = 6.7, 5.2, 1.8 Hz, 1H), 4.57 (s, 2H), 4.49 (s, 2H), 4.36 (s, 2H), 3.81 (tdd, J = 5.6, 4.2, 1.6 Hz, 1H), 3.44 (s, 2H), 3.41 (dd, J = 5.6, 2.3 Hz, 2H), 3.14 (ddd, J = 12.6, 6.9, 4.3 Hz, 1H), 2.92 (ddd, J = 12.2, 7.0, 5.0 Hz, 1H), 1.00 - 0.93 (m, 2H), 0.92 - 0.84 (m, 2H); MS (ESI+) m/z 475 (M+H)+.
실시예 136E
(2R)-1-(5-아미노-2-{1-[(벤질옥시)메틸]사이클로프로필}-6-플루오로-1H-인돌-1-일)-3-(벤질옥시)프로판-2-올
실시예 136D로부터의 생성물(522.2 ㎎, 1.10 mmol)을 질소 하에 아세토니트릴(10 ㎖) 중에 용해시켰다. 비스(아세토니트릴)디클로로팔라듐(II)(28.5 ㎎, 0.110 mmol) 및 요오드화구리(I)(21.5 ㎎, 0.103 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 1시간 동안 질소에 의해 퍼징하고, 80℃(21시간)에서 가열하였다. 반응물을 아세토니트릴(5 ㎖)에 의해 희석하고, 규조토를 통해 여과시키고, 추가 아세토니트릴(3 x 2 ㎖)에 의해 세척하였다. 여과액을 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(디클로로메탄 중의 10%의 에틸 아세테이트, Rf = 0.46)에 의해 정제하여, 표제 화합물(326.6 ㎎, 63%)을 생성시켰다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.38 - 7.10 (m, 11H), 6.76 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.06 (s, 1H), 5.09 (d, J = 4.7 Hz, 1H), 4.53 (s, 2H), 4.45 (s, 2H), 4.38 (s, 2H), 4.31 - 4.23 (m, 1H), 4.13 - 3.96 (m, 2H), 3.58 - 3.37 (m, 4H), 1.04 - 0.95 (m, 1H), 0.85 (q, J = 4.1, 3.5 Hz, 3H); MS (ESI+) m/z 475 (M+H)+.
실시예 136F
(7R)-N-(1-[(2R)-3-(벤질옥시)-2-하이드록시프로필]-2-{1-[(벤질옥시)메틸]사이클로프로필}-6-플루오로-1H-인돌-5-일)-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카복스아미드
실시예 3B로부터의 생성물(296.4 ㎎, 1.148 mmol)을 디클로로메탄(5 ㎖) 중에 용해시켰다. 옥살릴 클로라이드(500 ㎕) 및 N,N-디메틸포름아미드(50 ㎕)를 첨가하고, 이것은 반응 혼합물을 버블링시켰다. 반응물을 주변 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 농축시키고, 잔류물을 디클로로메탄(2 ㎖) 중에 용해시키고, 2회 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄(4 ㎖) 및 피리딘(2 ㎖) 중에 용해시켰다. 실시예 136E의 생성물(323.6 ㎎, 0.682 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 60℃에서 21시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(디클로로메탄 중의 5%의 에틸 아세테이트, Rf = 0.44)에 의해 정제하여, 표제 화합물(326.6 ㎎, 63%)을 생성시켰다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.22 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.39 - 7.19 (m, 10H), 7.15 (dd, J = 7.4, 2.0 Hz, 2H), 7.03 (s, 1H), 6.31 (s, 1H), 5.15 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 5.08 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.60 - 4.48 (m, 2H), 4.44 - 4.31 (m, 4H), 4.16 (dd, J = 14.7, 8.9 Hz, 1H), 4.09 - 4.00 (m, 1H), 3.59 - 3.37 (m, 4H), 1.66 (s, 3H), 1.09 - 0.98 (m, 1H), 0.93 - 0.81 (m, 3H); MS (ESI+) m/z 715 (M+H)+.
실시예 136G
(7R)-N-{1-[(2R)-2,3-디하이드록시프로필]-6-플루오로-2-[1-(하이드록시메틸)사이클로프로필]-1H-인돌-5-일}-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카복스아미드
실시예 136F의 생성물(219.8 ㎎, 0.308 mmol)을 메탄올(2 ㎖) 중에 용해시켰다. 탄소 상 10% 팔라듐(55.0 ㎎)을 첨가하고, 수소를 벌룬을 통해 반응물로 전달하였다. 반응물을 주변 온도에서 교반하고, 이후 60℃에서 15시간 동안 가열하고, 여과시켰다. 여과액을 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(디클로로메탄 중의 50% 내지 100%의 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여, 표제 화합물(83.3 ㎎, 51%)을 생성시켰다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.23 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.40 - 7.30 (m, 2H), 7.04 (s, 1H), 6.24 (s, 1H), 5.09 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 4.99 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 4.85 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 4.75 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 4.40 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 4.38 - 4.29 (m, 1H), 4.19 - 4.10 (m, 1H), 3.98 - 3.88 (m, 1H), 3.59 - 3.43 (m, 3H), 3.42 - 3.34 (m, 1H), 1.67 (s, 3H), 1.00 - 0.72 (m, 4H). MS (ESI+) m/z 535 (M+H)+.
실시예 137
(7R)-N-{1-[(2R)-2,3-디하이드록시프로필]-6-플루오로-2-(1-하이드록시-2-메틸프로판-2-일)-1H-벤즈이미다졸-5-일}-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카복스아미드
실시예 137A
N-{[(4R)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일]메틸}-5-플루오로-2,4-디니트로아닐린
테트라하이드로푸란(38 ㎖) 중의 1,5-디플루오로-2,4-디니트로벤젠(0.778 g, 3.81 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(0.732 ㎖, 4.19 mmol)의 용액을 테트라하이드로푸란(38 ㎖) 중의 (R)-(2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)메탄아민(0.500 g, 3.81 mmol)의 용액에 의해 적하로 처리하였다. 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 이후, 휘발물을 진공 하에 제거하고, 이후 미정제 재료를 에틸 아세테이트(150 ㎖)와 물(100 ㎖)에 분배하였다. 유기 층을 물(2 x 50 ㎖)에 의해 세척하고, Na2SO4 위로 건조시키고, 여과시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(10% 내지 70%의 에틸 아세테이트-헵탄, 용리제)에 의해 정제하여, 황색의 오일(0.989 g, 82%)로서 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.15 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.78 (s, 1H), 6.67 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 4.48 (qd, J = 5.8, 3.7 Hz, 1H), 4.24 - 4.07 (m, 1H), 3.81 (dd, J = 8.7, 5.7 Hz, 1H), 3.58 (ddd, J = 13.4, 4.9, 3.8 Hz, 1H), 3.42 (dt, J = 13.3, 5.5 Hz, 1H), 1.52 (s, 3H), 1.40 (s, 3H). MS (DCI+) m/z 333.0 (M+H).
실시예 137B
N 1-{[(4R)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일]메틸}-5-플루오로벤젠-1,2,4-트리아민
메탄올(100 ㎖) 중의 실시예 137A로부터의 생성물(0.989 g, 3.14 mmol)을 실온에서 밤새 적은 양의 10% 팔라듐-C 위로 수소첨가하였다(수소 벌룬). 이 시간 후, 혼합물을 규조토를 통해 여과시키고, 규조토 패드를 에탄올에 의해 세척하였다. 여과액을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(0 내지 5%의 메탄올-에틸 아세테이트, 용리제)에 의해 정제하여, 표제 화합물(0.365 g, 46%)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 6.25 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 6.09 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.30 - 3.97 (m, 6H), 3.90 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 3.66 (dd, J = 8.2, 6.3 Hz, 1H), 2.99 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 1.35 (s, 3H), 1.28 (s, 3H).
실시예 137C
3-(벤질옥시)-2,2-디메틸프로판-1-올
THF(30 ㎖) 중의 2,2-디메틸프로판-1,3-디올(2 g, 19.20 mmol)의 용액을 실온에서 60% 수소화나트륨(0.256 g, 6.40 mmol)에 의해 처리하고, 혼합물을 실온에서 5분 동안 교반하였다. 이후, 벤질 브로마이드(0.761 ㎖, 6.40 mmol) 및 테트라부틸암모늄 요오다이드(0.709 g, 1.920 mmol)를 첨가하고, 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이 시간 후, 혼합물을 에틸 아세테이트(150 ㎖) 및 물(50 ㎖)에 의해 희석하고, 상을 분리하였다. 수성 층을 에틸 아세테이트(2 x 50 ㎖)에 의해 추출하였다. 합한 유기물을 순차적으로 물(2 x 50 ㎖) 및 염수(50 ㎖)에 의해 세척하고, Na2SO4 위로 건조시키고, 여과시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(10% 내지 50%의 에틸 아세테이트-헵탄, 용리제)에서 정제하여, 표제 화합물(0.992 g, 80%)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.41 - 7.32 (m, 5H), 4.51 (s, 2H), 3.46 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 3.33 (s, 2H), 2.55 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 0.93 (s, 6H). MS (DCI+) m/z 195.0 (M+H).
실시예 137D
3-(벤질옥시)-2,2-디메틸프로판알
CH2Cl2(20 ㎖) 및 DMSO(3.6 ㎖, 50.7 mmol) 중의 실시예 137C로부터의 생성물의 용액을 0℃까지 냉각시키고, 이후 트리에틸아민(1.43 ㎖, 10.26 mmol)을 첨가하였다. 피리딘-삼산화황 복합체(1.625 g, 10.21 mmol)를 약 40분에 걸쳐 5개 분획으로 첨가하였다. 최종 첨가 후, 반응 혼합물을 0℃에서 30분 동안 계속해서 교반하였다. 이후, 혼합물을 분리용 깔때기에 붓고, 물(3 x 5 ㎖)에 의해 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4 위로 건조시키고, 여과시키고, 진공 하에 농축시켰다. 미정제 오일을, 0% 내지 15%의 에틸 아세테이트-헵탄에 의해 용리되는, 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여, 표제 화합물(0.584 g, 60%)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.57 (s, 1H), 7.47 - 7.15 (m, 5H), 4.51 (s, 2H), 3.45 (s, 2H), 1.09 (s, 6H). MS (DCI+) m/z 210.0 (M+NH4).
실시예 137E
2-[1-(벤질옥시)-2-메틸프로판-2-일]-1-{[(4R)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일]메틸}-6-플루오로-1H-벤즈이미다졸-5-아민
DMA(1.6 ㎖) 중의 실시예 137B로부터의 생성물(0.100 g, 0.392 mmol), 실시예 137D로부터의 생성물(0.075 g, 0.392 mmol) 및 아황산수소나트륨(0.041 g, 0.392 mmol)을 130℃에서 4시간 동안 가열하였다. 이후, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(0% 내지 10%의 메탄올-에틸 아세테이트, 용리제)에서 정제하여, 표제 화합물(27 ㎎, 16%)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.37 - 7.20 (m, 6H), 6.88 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.68 (s, 2H), 4.49 (s, 2H), 4.46 - 4.26 (m, 3H), 4.15 (m, 1H), 3.78 - 3.59 (m, 3H), 1.46 (s, 3H), 1.44 (s, 3H), 1.39 (s, 3H), 1.19 (s, 3H). MS (ESI+) m/z 428.2 (M+H).
실시예 137F
(7R)-N-(2-[1-(벤질옥시)-2-메틸프로판-2-일]-1-{[(4R)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일]메틸}-6-플루오로-1H-벤즈이미다졸-5-일)-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카복스아미드
실시예 3B로부터의 생성물(0.080 g, 0.309 mmol)을 1시간 동안 티오닐 클로라이드(0.6 ㎖, 8.22 mmol) 중에 환류시켰다. 이후, 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 과량의 티오닐 클로라이드를 CH2Cl2(매회 0.6 ㎖)에 의해 3회 추적하였다. 남은 황색의 시럽을 피리딘(0.6 ㎖, 7.42 mmol) 및 1.2 ㎖의 CH2Cl2 중의 실시예 137E로부터의 생성물(0.132 g, 0.309 mmol)의 용액에 의해 처리하고, 반응물을 실온에서 3일 동안 교반하였다. 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 이렇게 얻은 미정제 오일을, 20% 내지 70%의 에틸 아세테이트-헵탄에 의해 용리되는, 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여, 표제 화합물(0.071 g, 34%)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.31 (s, 1H), 7.62 - 7.46 (m, 3H), 7.45 - 7.15 (m, 5H), 7.05 (s, 1H), 5.08 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 4.61 - 4.33 (m, 6H), 4.13 (m, 1H), 3.80 - 3.64 (m, 3H), 1.68 (s, 3H), 1.50 (s, 3H), 1.47 (s, 3H), 1.39 (s, 3H), 1.17 (s, 3H). MS (ESI+) m/z 668.3 (M+H).
실시예 137G
(7R)-N-{1-[(2R)-2,3-디하이드록시프로필]-6-플루오로-2-(1-하이드록시-2-메틸프로판-2-일)-1H-벤즈이미다졸-5-일}-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카복스아미드
CH2Cl2(2.2 ㎖) 중의 실시예 137F로부터의 생성물(0.071 g, 0.106 mmol)을 -78℃까지 냉각시키고, 이후 삼염화붕소(CH2Cl2 중의 1M 용액, 0.53 ㎖, 0.530 mmol)에 의해 적하로 처리하였다. 혼합물을 -78℃에서 30분 동안, 이어서 0℃에서 또 다른 30분 동안 교반하였다. 이후, 혼합물을 2 ㎖의 메탄올에 의해 급냉시키고, 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 Phenomenex® Luna® C8(2) 5 ㎛ 100Å AXIA™ 칼럼(30 ㎜ x 75 ㎜)에서 역상 분취용 HPLC에 의해 정제하였다. 아세토니트릴(A) 및 물 중의 0.1% 트리플루오로아세트산(B)의 구배가 50 ㎖/분(0분 내지 0.5분 10% A, 0.5분 내지 7.0분 선형 구배 10% 내지 95% A, 7.0분 내지 10.0분 95% A, 10.0분 내지 12.0분 선형 구배 95% 내지 10% A)의 유속으로 이용되어, 백색의 고체(0.017 g, 30%)로서 표제 화합물을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.33 (s, 1H), 7.53 (m, 3H), 7.04 (s, 1H), 5.14 - 4.88 (m, 3H), 4.59 - 4.36 (m, 2H), 4.27 - 4.12 (m, 1H), 3.93 (m, 1H), 3.67 (m, 2H), 3.56 - 3.38 (m, 3H), 1.67 (s, 3H), 1.42 (s, 3H), 1.41 (s, 3H). MS (ESI+) m/z (M+H).
실시예 138
(7S)-N-{1-[(2R)-2,3-디하이드록시프로필]-6-플루오로-2-(1-하이드록시-2-메틸프로판-2-일)-1H-인돌-5-일}-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카복스아미드
실시예 138A
(7S)-N-{1-[(2R)-3-(벤질옥시)-2-하이드록시프로필]-2-[1-(벤질옥시)-2-메틸프로판-2-일]-6-플루오로-1H-인돌-5-일}-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카복스아미드
실시예 3A로부터의 생성물(50.3 ㎎, 0.195 mmol)을 디클로로메탄(1 ㎖) 중에 용해시켰다. 옥살릴 클로라이드(80 ㎕) 및 N,N-디메틸포름아미드(25 ㎕)를 첨가하고, 이것은 반응 혼합물을 버블링시켰다. 반응물을 주변 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 농축시키고, 잔류물을 디클로로메탄(1 ㎖) 중에 용해시키고, 2회 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄(1 ㎖) 및 피리딘(0.5 ㎖) 중에 용해시켰다. 실시예 130E의 생성물(89.8 ㎎, 0.188 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 60℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 Phenomenex® Luna® C8(2) 5 ㎛ 100Å AXIA™ 칼럼(30 ㎜ x 75 ㎜)에서 역상 분취용 HPLC에 의해 정제하였다. 아세토니트릴(A) 및 물 중의 0.1% 트리플루오로아세트산(B)의 구배가 50 ㎖/분(0분 내지 0.5분 10% A, 0.5분 내지 7.0분 선형 구배 10% 내지 95% A, 7.0분 내지 10.0분 95% A, 10.0분 내지 12.0분 선형 구배 95% 내지 10% A)의 유속으로 이용되어, 표제 화합물(85.0 ㎎, 63%)을 생성시켰다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.24 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.42 - 7.33 (m, 6H), 7.33 - 7.18 (m, 6H), 7.06 (s, 1H), 6.28 (s, 1H), 5.14 (s, 1H), 5.10 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 4.55 (s, 2H), 4.49 - 4.34 (m, 4H), 4.14 (dd, J = 15.2, 8.6 Hz, 1H), 4.02 (dtd, J = 8.4, 5.6, 5.1, 2.9 Hz, 1H), 3.65 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.57 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.50 (dd, J = 9.6, 4.8 Hz, 1H), 3.45 (dd, J = 9.7, 6.4 Hz, 1H), 1.68 (s, 3H), 1.42 (s, 3H), 1.41 (s, 3H). MS (ESI+) m/z 717 (M+H)+.
실시예 138B
(7S)-N-{1-[(2R)-2,3-디하이드록시프로필]-6-플루오로-2-(1-하이드록시-2-메틸프로판-2-일)-1H-인돌-5-일}-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카복스아미드
실시예 138A의 생성물(77.0 ㎎, 0.107 mmol)을 디클로로메탄(2 ㎖) 중에 용해시키고, 아세톤-드라이 아이스 욕에서 생성된 용액을 -70℃ 미만까지 냉각시켰다. 삼염화붕소(디클로로메탄 중의 1M, 500 ㎕, 0.5 mmol)를 적하로 첨가하고, 혼합물을 동일한 온도에서 30분 동안 교반하였다. 반응물을 0.5 ㎖의 메탄올에 의해 급냉시키고, 농축시켰다. 잔류물을 Phenomenex® Luna® C8(2) 5 ㎛ 100Å AXIA™ 칼럼(30 ㎜ x 75 ㎜)에서 역상 분취용 HPLC에 의해 정제하였다. 아세토니트릴(A) 및 물 중의 0.1% 트리플루오로아세트산(B)의 구배가 50 ㎖/분(0분 내지 0.5분 10% A, 0.5분 내지 7.0분 선형 구배 10% 내지 95% A, 7.0분 내지 10.0분 95% A, 10.0분 내지 12.0분 선형 구배 95% 내지 10% A)의 유속으로 이용되어, 표제 화합물(38.5 ㎎, 67%)을 생성시켰다. 1H NMR (501 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.21 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.39 - 7.32 (m, 2H), 7.04 (s, 1H), 6.24 (s, 1H), 5.08 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 4.46 - 4.37 (m, 2H), 4.13 (dd, J = 15.2, 8.8 Hz, 1H), 3.97 - 3.88 (m, 1H), 3.63 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 3.57 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 3.46 (dd, J = 10.9, 4.8 Hz, 1H), 3.39 (dd, J = 11.0, 6.5 Hz, 1H), 1.67 (s, 3H), 1.36 (s, 3H), 1.33 (s, 3H). MS (ESI+) m/z 537 (M+H)+.
실시예 139
4-[(2R,4R)-7-(디플루오로메톡시)-4-{[(7R)-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카보닐]아미노}-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-일]벤조산
실시예 139A
메틸 4-[(2R,4R)-4-{[(7R)-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카보닐]아미노}-7-하이드록시-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-일]벤조에이트
실시예 19의 생성물(68.5 ㎎, 0.124 mmol) 및 테트라부틸암모늄 요오다이드(51.5 ㎎, 0.139 mmol)를 디클로로메탄(2 ㎖) 중에 용해시키고, 얼음 욕에서 생성된 용액을 0℃까지 냉각시켰다. 삼염화붕소(디클로로메탄 중의 1M, 250 ㎕, 0.25 mmol)를 적하로 첨가하고, 동일한 온도에서 30분 동안 교반하였다. 반응물이 밤새(17시간) 주변 온도로 가온되게 하였다. 반응물을 메탄올(1 ㎖)에 의해 급냉시키고, 농축시켰다. 잔류물을 Phenomenex® Luna® C8(2) 5 ㎛ 100Å AXIA™ 칼럼(30 ㎜ x 75 ㎜)에서 역상 분취용 HPLC에 의해 정제하였다. 아세토니트릴(A) 및 물 중의 0.1% 트리플루오로아세트산(B)의 구배가 50 ㎖/분(0분 내지 0.5분 10% A, 0.5분 내지 7.0분 선형 구배 10% 내지 95% A, 7.0분 내지 10.0분 95% A, 10.0분 내지 12.0분 선형 구배 95% 내지 10% A)의 유속으로 이용되어, 표제 화합물(32.4 ㎎, 49%)을 생성시켰다. 1H NMR (501 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.39 (s, 1H), 8.03 - 7.98 (m, 2H), 7.96 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.61 - 7.57 (m, 2H), 7.45 (s, 1H), 6.99 (s, 1H), 6.91 (dt, J = 8.5, 1.8 Hz, 1H), 6.39 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 6.27 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 5.39 - 5.26 (m, 2H), 5.03 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 4.33 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 2.14 (ddd, J = 13.1, 6.2, 2.0 Hz, 1H), 2.00 (dt, J = 12.8, 11.6 Hz, 1H), 1.57 (s, 3H). MS (ESI-) m/z 538 (M-H)-.
실시예 139B
메틸 4-[(2R,4R)-7-(디플루오로메톡시)-4-{[(7R)-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카보닐]아미노}-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-일]벤조에이트
실시예 139A의 생성물(32.4 ㎎, 0.060 mmol)을 아세토니트릴(1 ㎖) 및 물(0.5 ㎖) 중에 용해시켰다. 얼음 욕에서 생성된 용액을 0℃까지 냉각시켰다. 디에틸(브로모디플루오로메틸)포스포네이트(254.0 ㎎, 0.951 mmol), 이어서 1M 수산화칼륨(0.5 ㎖, 0.5 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 동일한 온도에서 30분 동안 교반하였다. 반응물을 주변 온도로 가온되게 하고, 밤새 교반하였다(16시간). 반응물을 농축시키고, 잔류물을 Phenomenex® Luna® C8(2) 5 ㎛ 100Å AXIA™ 칼럼(30 ㎜ x 75 ㎜)에서 역상 분취용 HPLC에 의해 정제하였다. 아세토니트릴(A) 및 물 중의 0.1% 트리플루오로아세트산(B)의 구배가 50 ㎖/분(0분 내지 0.5분 10% A, 0.5분 내지 7.0분 선형 구배 10% 내지 95% A, 7.0분 내지 10.0분 95% A, 10.0분 내지 12.0분 선형 구배 95% 내지 10% A)의 유속으로 이용되어, 표제 화합물(7.9 ㎎, 22%)을 생성시켰다. MS (ESI-) m/z 588 (M-H)-.
실시예 139C
4-[(2R,4R)-7-(디플루오로메톡시)-4-{[(7R)-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카보닐]아미노}-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-일]벤조산
실시예 139B의 생성물(7.7 ㎎, 0.013 mmol) 및 칼륨 트리메틸실라놀레이트(4.3 ㎎, 90% 순도, 0.030 mmol)를 테트라하이드로푸란(1 ㎖) 중에 용해시키고, 주변 온도에서 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 Phenomenex® Luna® C8(2) 5 ㎛ 100Å AXIA™ 칼럼(30 ㎜ x 75 ㎜)에서 역상 분취용 HPLC에 의해 정제하였다. 아세토니트릴(A) 및 물 중의 0.1% 트리플루오로아세트산(B)의 구배가 50 ㎖/분(0분 내지 0.5분 10% A, 0.5분 내지 7.0분 선형 구배 10% 내지 95% A, 7.0분 내지 10.0분 95% A, 10.0분 내지 12.0분 선형 구배 95% 내지 10% A)의 유속으로 이용되어, 표제 화합물(3.8 ㎎, 51%)을 생성시켰다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.98 (s, 1H), 8.07 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.02 - 7.95 (m, 2H), 7.60 - 7.55 (m, 2H), 7.46 (s, 1H), 7.26 (t, 1H) 7.18 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.00 (s, 1H), 6.77 (dd, J = 8.5, 2.5 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 5.47 (dd, J = 11.5, 1.8 Hz, 1H), 5.40 (ddd, J = 11.1, 8.4, 6.0 Hz, 1H), 5.03 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.34 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 2.20 (ddd, J = 13.1, 6.2, 2.1 Hz, 1H), 2.13 - 1.98 (m, 1H), 1.58 (s, 3H); MS (ESI-) m/z 574 (M-H)-.
실시예 140
(7R)-N-[(2R)-1-[(2R)-2,3-디하이드록시프로필]-6-플루오로-2-(1-하이드록시-2-메틸프로판-2-일)-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-일]-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카복스아미드
실시예 130G로부터의 생성물(176.8 ㎎, 0.330 mmol)을 아세트산(1 ㎖) 중에 용해시켰다. 나트륨 시아노보로하이드라이드(93.1 ㎎, 1.481 mmol)를 첨가하고, 반응물을 주변 온도에서 3시간 동안 교반하였다. 반응물을 메탄올(1 ㎖)에 의해 희석하고, 이후 농축시켰다. 잔류물을 Phenomenex® Luna® C8(2) 5 ㎛ 100Å AXIA™ 칼럼(30 ㎜ x 75 ㎜)에서 역상 분취용 HPLC에 의해 정제하였다. 아세토니트릴(A) 및 물 중의 0.1% 트리플루오로아세트산(B)의 구배가 50 ㎖/분(0분 내지 0.5분 10% A, 0.5분 내지 7.0분 선형 구배 10% 내지 95% A, 7.0분 내지 10.0분 95% A, 10.0분 내지 12.0분 선형 구배 95% 내지 10% A)의 유속으로 이용되어, 실시예 140 및 실시예 141의 부분입체이성질체 혼합물을 생성시켰다. 부분입체이성질체의 혼합물을, 메탄올의 조용매에 의해 메탄올 중의 25 ㎎/㎖의 농도에서의 샘플에 의해, 21 x 250 ㎜, 5 마이크론 CHIRALPAK OD-H 칼럼에서 초임계 유체 크로마토그래피에 의해 분리하여, 제1 용리하는 이성질체로서 표제 화합물(51.3 ㎎, 29%)을 얻었다. 보유 시간 = 2.05분. 키랄성은 임의로 배정되었다. 1H NMR (501 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.92 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.03 (s, 1H), 6.82 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.40 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 5.03 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 4.75 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 4.59 - 4.52 (m, 2H), 4.36 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 3.91 (dd, J = 10.5, 5.2 Hz, 1H), 3.77 - 3.68 (m, 1H), 3.45 (dd, J = 14.9, 2.7 Hz, 1H), 3.29 - 3.18 (m, 3H), 3.17 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 3.02 (ddd, J = 15.0, 12.7, 9.7 Hz, 2H), 2.74 (dd, J = 16.4, 5.1 Hz, 1H), 1.62 (s, 3H), 0.76 (s, 3H), 0.75 (s, 3H). MS (ESI+) m/z 539 (M+H)+.
실시예 141
(7R)-N-[(2S)-1-[(2R)-2,3-디하이드록시프로필]-6-플루오로-2-(1-하이드록시-2-메틸프로판-2-일)-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-일]-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카복스아미드
실시예 140으로부터의 부분입체이성질체의 혼합물을, 메탄올의 조용매에 의해 메탄올 중의 25 ㎎/㎖의 농도에서의 샘플에 의해, 21 x 250 ㎜, 5 마이크론 CHIRALPAK OD-H 칼럼에서 초임계 유체 크로마토그래피에 의해 분리하여, 제2 용리하는 이성질체로서 표제 화합물(51.3 ㎎, 29%)을 얻었다. 보유 시간 = 2.81분. 키랄성은 임의로 배정되었다. 1H NMR (501 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.92 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.03 (s, 1H), 6.82 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.40 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 5.03 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 4.75 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 4.59 - 4.52 (m, 2H), 4.36 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 3.91 (dd, J = 10.5, 5.2 Hz, 1H), 3.77 - 3.68 (m, 1H), 3.45 (dd, J = 14.9, 2.7 Hz, 1H), 3.29 - 3.18 (m, 3H), 3.17 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 3.02 (ddd, J = 15.0, 12.7, 9.7 Hz, 2H), 2.74 (dd, J = 16.4, 5.1 Hz, 1H), 1.62 (s, 3H), 0.76 (s, 3H), 0.75 (s, 3H). MS (ESI+) m/z 539 (M+H)+.
실시예 142
(7R)-2,2-디플루오로-N-(6-{4-[(메탄설포닐)카바모일]페닐}-5-메틸피리딘-2-일)-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카복스아미드
THF(0.9 ㎖) 중의 실시예 83의 생성물(0.042 g, 0.090 mmol), O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 테트라플루오로보레이트(TBTU, 0.043 g, 0.134 mmol) 및 트리에틸아민(0.04 ㎖, 0.287 mmol)의 혼합물을 실온에서 90분 동안 교반하고, 이때 혼탁한 백색의 혼합물이 관찰되었다. 혼합물을 염화리튬(1.2 ㎎, 0.029 mmol) 및 메탄설폰아미드(10.8 ㎎, 0.114 mmol)에 의해 처리하고, 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이 시간 후, 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 Phenomenex® Luna® C8(2) 5 ㎛ 100Å AXIA™ 칼럼(30 ㎜ x 75 ㎜)에서 역상 분취용 HPLC에 의해 정제하였다. 아세토니트릴(A) 및 물 중의 0.1% 트리플루오로아세트산(B)의 구배가 50 ㎖/분(0분 내지 0.5분 10% A, 0.5분 내지 7.0분 선형 구배 10% 내지 95% A, 7.0분 내지 10.0분 95% A, 10.0분 내지 12.0분 선형 구배 95% 내지 10% A)의 유속으로 이용되어, 백색의 고체(32 ㎎, 65%)로서 표제 화합물을 생성시켰다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 12.20 (s, 1H), 10.16 (s, 1H), 8.09 - 7.99 (m, 2H), 7.93 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.81 - 7.60 (m, 4H), 7.03 (s, 1H), 5.09 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 4.41 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 3.41 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 1.70 (s, 3H). MS (ESI+) m/z 546.0 (M+H).
실시예 143
(7R)-2,2-디플루오로-N-[6-플루오로-2-(1-하이드록시-2-메틸프로판-2-일)-1H-인돌-5-일]-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카복스아미드
실시예 143A
2-[1-(벤질옥시)-2-메틸프로판-2-일]-6-플루오로-1H-인돌-5-아민
2-(1-(벤질옥시)-2-메틸프로판-2-일)-6-플루오로-5-니트로-1H-인돌(CAS [1152311-77-7], 0.297 g, 0.867 mmol)을 아세트산(7.4 ㎖) 중에 용해시키고, 아연 더스트(1.134 g, 17.35 mmol)에 의해 처리하였다. 반응물을 실온에서 2.5시간 동안 교반하고, 이후 220 ㎖의 에틸 아세테이트에 의해 희석하고, 프릿 유리 깔때기를 통해 여과시켰다. 수성 세척물의 pH가 pH 8 내지 9일 때까지, 여과액을 포화 NaHCO3 용액에 의해 4회 세척하였다. 이후, 유기 층을 염수에 의해 세척하고, Na2SO4 위로 건조시키고, 여과시키고, 진공 하에 농축시켜, 갈색의 오일로서 표제 화합물을 얻었고, 이것을 추가의 정제 없이 다음 단계로 넘겼다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.68 (s, 1H), 7.42 - 7.27 (m, 7H), 6.92 (m, 2H), 6.05 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.56 (s, 2H), 3.48 (s, 2H), 1.36 (s, 6H). MS (ESI+) m/z 313.1 (M+H).
실시예 143B
(7R)-N-{2-[1-(벤질옥시)-2-메틸프로판-2-일]-6-플루오로-1H-인돌-5-일}-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카복스아미드
실시예 3B로부터의 생성물(0.111 g, 0.430 mmol)을 1시간 동안 티오닐 클로라이드(0.82 ㎖, 11.23 mmol) 중에 환류시켰다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 진공 하에 농축시키고, 이후 과량의 티오닐 클로라이드를 CH2Cl2에 의해 추적하였다. 생성된 황색의 오일을 1 ㎖의 CH2Cl2 중의 실시예 143A로부터의 생성물(0.134 g, 0.43 mmol) 및 피리딘(0.41 ㎖, 5.07 mmol)의 용액에 의해 처리하고, 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이 시간 후, 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 잔류물을 Phenomenex® Luna® C8(2) 5 ㎛ 100Å AXIA™ 칼럼(30 ㎜ x 75 ㎜)에서 역상 분취용 HPLC에 의해 정제하였다. 아세토니트릴(A) 및 물 중의 0.1% 트리플루오로아세트산(B)의 구배가 50 ㎖/분(0분 내지 0.5분 10% A, 0.5분 내지 7.0분 선형 구배 10% 내지 95% A, 7.0분 내지 10.0분 95% A, 10.0분 내지 12.0분 선형 구배 95% 내지 10% A)의 유속으로 이용되어, 어두운 보라색의 반고체(0.107 g, 45%)로서 표제 화합물을 생성시켰다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.91 (br, 1H), 9.20 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.41 - 7.19 (m, 5H), 7.12 - 7.00 (m, 2H), 6.15 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 5.09 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 4.50 - 4.34 (m, 3H), 3.49 (s, 2H), 1.68 (s, 3H), 1.33 (s, 6H). MS (ESI+) m/z 553.0 (M+H).
실시예 143C
(7R)-2,2-디플루오로-N-[6-플루오로-2-(1-하이드록시-2-메틸프로판-2-일)-1H-인돌-5-일]-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카복스아미드
실시예 143B로부터의 생성물(0.050 g, 0.090 mmol)을 에탄올(5 ㎖) 중에 용해시키고, 실온에서 밤새 10% Pd-C 위로 수소첨가하였다(벌룬). 이 시간 후, 혼합물을 여과시키고, 여과액을 진공 하에 농축시켰다. 이렇게 얻은 잔류물을 진공 하에 75℃에서 1시간 동안 추가로 건조시켜, 베이지색의 고체(0.033 g, 79%)로서 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.82 (s, 1H), 9.18 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.34 (m, 1H), 7.07 (m, 2H), 6.11 (s, 1H), 5.08 (m, 1H), 4.82 (m, 1H), 4.39 (m, 1H), 3.46 (m, 2H), 1.67 (s, 3H), 1.26 (s, 6H). MS (ESI+) m/z 463.1 (M+H).
실시예 144
5-[(2R,4R)-4-{[(7R)-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카보닐]아미노}-7-메톡시-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-일]피라진-2-카복실산
실시예 144A
메틸 5-[(1S,3E)-1-하이드록시-3-(2-하이드록시-4-메톡시페닐)-3-{[(S)-2-메틸프로판-2-설피닐]이미노}프로필]피라진-2-카복실레이트
N2 하에 -20℃에서 테트라하이드로푸란(2 ㎖) 중의 디이소프로필아민(163 ㎕, 1.143 mmol)의 용액을 헥산 중의 2.5M n-부틸리튬(437 ℓ, 1.091 mmol)에 의해 처리하고, 15분 동안 교반하였다. 별개의 플라스크에서, N2 하에 -20℃에서 테트라하이드로푸란(2 ㎖) 중의 실시예 89A로부터의 생성물(140 ㎎, 0.520 mmol)의 용액을 리튬 디이소프로필 아민 용액에 의해 1분에 걸쳐 처리하였다. 혼합물을 -20℃에서 1시간 동안 교반하고, -78℃까지 냉각시키고, 테트라하이드로푸란(1.5 ㎖) 중의 메틸 5-포밀피라진-2-카복실레이트(CAS 710322-57-9호)(86 ㎎, 0.520 mmol)의 용액에 의해 처리하였다. 반응 혼합물을 0℃까지 가온시키고, -30℃까지 냉각시키고, 테트라하이드로푸란 중의 10%의 아세트산(약 1.5 ㎖)의 용액에 의해 처리하고, 실온으로 가온되게 하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트와 포화 NaHCO3 용액에 분배하였다. 에틸 아세테이트 층을 염수에 의해 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과시키고, 농축시켰다. 미정제 재료를 실리카 겔에서 크로마토그래피하고, 헵탄 중의 25% 내지 100%의 에틸 아세테이트의 구배로 용리시켰다. 수집된 분획을 농축시키고, 실리카 겔에서 크로마토그래피하고, CH2Cl2 중의 50%의 에틸 아세테이트의 구배에 의해 용리시켜, 표제 화합물을 제공하였다. 1H NMR (501 MHz, CDCl3) δ 13.04 (s, 1H), 9.26 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.82 - 8.81 (m, 1H), 7.14 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.38 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.19 (dd, J = 9.1, 2.6 Hz, 1H), 5.43 (q, J = 5.0 Hz, 1H), 5.06 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 4.04 (s, 3H), 3.91 (dd, J = 13.6, 6.4 Hz, 1H), 3.85 (dd, J = 13.7, 5.2 Hz, 1H), 3.79 (s, 3H), 1.40 (s, 9H). LC/MS (ESI+) m/z 436 (M+H)+.
실시예 144B
메틸 5-[(2R,4E)-7-메톡시-4-{[(S)-2-메틸프로판-2-설피닐]이미노}-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-일]피라진-2-카복실레이트
0℃에서 CH2Cl2(1 ㎖) 중의 실시예 144A로부터의 생성물(21.3 ㎎, 0.049 mmol) 및 트리페닐포스핀(15.39 ㎎, 0.059 mmol)의 용액을 3분에 걸쳐 톨루엔 중의 디에틸 아조디카복실레이트의 40 중량% 용액(55.7 ㎕, 0.122 mmol)에 의해 적하로 처리하고, 0℃에서 10분 동안 교반하고, 실온에서 1시간 동안 교반하고, 농축시켰다. 잔류물을, CH2Cl2 중의 20% 내지 100%의 에틸 아세테이트의 구배에 의해 용리되는, 실리카 겔에서 크로마토그래피하여, 표제 화합물을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.27 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 9.00 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.64 (dd, J = 8.9, 2.5 Hz, 1H), 6.54 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 5.49 (dd, J = 12.1, 3.2 Hz, 1H), 4.06 (s, 3H), 3.96 (dd, J = 17.5, 3.2 Hz, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.39 (dd, J = 17.5, 12.1 Hz, 1H), 1.30 (s, 9H); LC/MS (ESI+) m/z 418 (M+H)+.
실시예 144C
5-[(2R,4R)-4-{[(7R)-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카보닐]아미노}-7-메톡시-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-일]피라진-2-카복실산
단계 1:
메탄올(1 ㎖) 중의 실시예 144B로부터의 생성물(15 ㎎, 0.036 mmol)의 용액을 0℃까지 냉각시키고, NaBH4(4.08 ㎎, 0.108 mmol)에 의해 처리하고, 0℃에서 30분 동안 교반하고, 디옥산 중의 4M HCl(180 ㎕, 0.719 mmol)에 의해 처리하고, 0℃에서 5분 및 이후 실온에서 45분 동안 교반하였다. 혼합물을 메틸 tert-부틸 에테르(30 ㎖, 버림)와 물(15 ㎖)에 분배하였다. 수성 층을 고체 NaHCO3에 의해 pH 8로 염기성화시키고, 에틸 아세테이트에 의해 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 염수에 의해 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과시키고, 농축시켜, 메틸 5-[(2R,4R)-4-아미노-7-메톡시-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-일]피라진-2-카복실레이트 및 {5-[(2R,4R)-4-아미노-7-메톡시-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-일]피라진-2-일}메탄올의 6:4 비율을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.29 (d, J = 1.3 Hz, 0.6H), 9.04 (s, 0.6H), 8.86 (s, 0.4H), 8.63 (s, 0.4H), 7.46 (s, 0.5H), 7.44 (s, 0.5H), 6.68 - 6.59 (m, 1H), 6.55 (d, J = 2.5 Hz, 0.6H), 6.52 (d, J = 2.6 Hz, 0.4H), 5.42 (dd, J = 11.5, 2.0 Hz, 0.6H), 5.36 (dd, J = 11.5, 1.5 Hz, 0.4H), 4.90 (s, 0.8H), 4.36 - 4.27 (m, 1H), 4.09 (s, 1.8H), 3.83 (s, 1.8H), 3.82 (s, 1.2H), 2.75 - 2.62 (m, 1H), 2.02 - 1.85 (m, 1H); LC/MS (ESI+) m/z 299 (M-NH3)+ 및 271 (M-NH3)+.
단계 2:
CH2Cl2(0.5 ㎖) 중의 단계 1로부터의 생성물(10 ㎎, 0.032 mmol)의 용액을 CH2Cl2(0.5 ㎖) 중의 실시예 134F(17.55 ㎎, 0.063 mmol)의 용액에 의해 처리하고, 혼합물을 0℃에서 45분 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 NaHCO3 용액(3 ㎖)과 메틸 tert-부틸 에테르(30 ㎖)에 분배하였다. 메틸 tert-부틸 에테르 층을 염수에 의해 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과시키고, 농축시켰다. 잔류물을, 헵탄 중의 10% 내지 50%의 에틸 아세테이트의 구배에 의해 용리되는, 실리카 겔에서 크로마토그래피하여, 1:1 비율로 {5-[(2R,4R)-4-{[(7R)-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카보닐]아미노}-7-메톡시-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-일]피라진-2-일}메틸 (7R)-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카복실레이트 및 메틸 5-[(2R,4R)-4-{[(7R)-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카보닐]아미노}-7-메톡시-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-일]피라진-2-카복실레이트의 혼합물을 제공하였다.
단계 3:
테트라하이드로푸란(0.5 ㎖) 중의 단계 2로부터의 생성물의 용액을 메탄올(0.5 ㎖)에 의해 희석하고, 8방울의 1M NaOH에 의해 처리하였다. 혼합물을 실온에서 20분 동안 교반하고, 1M HCl(2 ㎖)에 의해 처리하고, 에틸 아세테이트(30 ㎖)에 의해 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 염수에 의해 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과시키고, 농축시켰다. 잔류물을, 헵탄 중의 25% 내지 100%의 에틸 아세테이트의 구배에 의해 용리되고, 이후 에틸 아세테이트 중의 0% 내지 100%[10:1:1의 에틸 아세테이트:HCOOH:H2O]의 구배로 용리되는, 실리카 겔에서 크로마토그래피하여, 제2 용리하는 생성물로서 표제 화합물을 제공하였다. 1H NMR (501 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.15 (s, 1H), 8.91 (s, 1H), 8.06 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.05 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.99 (s, 1H), 6.57 (dd, J = 8.5, 2.5 Hz, 1H), 6.52 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 5.60 - 5.53 (m, 1H), 5.39 - 5.32 (m, 1H), 5.04 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.33 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 3.72 (s, 3H), 2.37 - 2.31 (m, 1H), 2.18 (q, J = 11.8 Hz, 1H), 1.58 (s, 3H); MS (ESI-) m/z 540 (M-H)-.
실시예 145
6-[(2R,4R)-4-{[(7R)-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카보닐]아미노}-7-(트리플루오로메톡시)-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-일]피리딘-3-카복실산
실시예 145A
1-(2-하이드록시-4-(트리플루오로메톡시)페닐)에탄-1-온
N2 하에 CH2Cl2(50 ㎖) 중의 2'-메톡시-4'-(트리플루오로메톡시)아세토페논(5 g, 21.35 mmol)의 용액을 -25℃까지 냉각시키고, 5분에 걸쳐 CH2Cl2 중의 1M 삼염화붕소(21.35 ㎖, 21.35 mmol)에 의해 적하로 처리하였다. 혼합물을 얼음에 부어 급냉시켰다. 혼합물을 가온되게 하고, CH2Cl2(2회)에 의해 추출하였다. 합한 CH2Cl2 층을 건조시키고(MgSO4), 여과시키고, 농축시켜, 표제 화합물(4.50 g, 20.44 mmol, 96% 수율)을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 12.47 (s, 1H), 7.77 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.81 (s, 1H), 6.76 - 6.66 (m, 1H), 2.63 (s, 3H).
실시예 145B
(S)-N-{(1E)-1-[2-하이드록시-4-(트리플루오로메톡시)페닐]에틸리덴}-2-메틸프로판-2-설핀아미드
2-메틸-테트라하이드로푸란(12 ㎖) 중의 실시예 145A(1.36 g, 6.18 mmol) 및 (S)-(-)-2-메틸-2-프로판설핀아미드(2.99 g, 24.71 mmol)의 용액을 티탄(IV) 에톡사이드(5.64 g, 24.71 mmol)에 의해 처리하고, N2 하에 110℃에서 12시간 동안 가열하고, 냉각시켰다. 혼합물을 교반하고, 에틸 아세테이트(약 50 ㎖), 이어서 물(100 ㎖)에 의해 희석하고, 이것은 용액으로부터 즉시 침전하는 고체를 발생시켰다. 슬러리를 약 10분 동안 교반하였다. 고체를 규조토를 통한 여과에 의해 제거하였다. 여과액의 층을 분리하고, 수성 상을 에틸 아세테이트(50 ㎖)에 의해 추출하였다. 합한 유기 층을 염수에 의해 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과시키고, 농축시켰다. 잔류물을, 헵탄 중의 25% 내지 100%의 에틸 아세테이트의 구배에 의해 용리되는, 실리카 겔에서 크로마토그래피하여, 표제 화합물(0.83 g, 2.57 mmol, 41.6% 수율)을 제공하였다. 1H NMR (501 MHz, CDCl3) δ 13.37 (s, 1H), 7.67 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.81 (dd, J = 2.3, 1.1 Hz, 1H), 6.74 (ddd, J = 9.0, 2.4, 1.0 Hz, 1H), 2.81 (s, 3H), 1.32 (s, 9H).
실시예 145C
메틸 6-[(1S,3E)-1-하이드록시-3-[2-하이드록시-4-(트리플루오로메톡시)페닐]-3-{[(S)-2-메틸프로판-2-설피닐]이미노}프로필]피리딘-3-카복실레이트
테트라하이드로푸란(14.5 ㎖) 중의 디이소프로필아민(1.493 ㎖, 10.48 mmol)의 용액을 -20℃까지 냉각시키고, 헥산 중의 2.5M n-부틸리튬(4.00 ㎖, 10 mmol)에 의해 처리하고, 0℃에서 15분 동안 교반하여 테트라하이드로푸란 중의 0.5M 리튬 디이소프로필 아민을 제공하였다. 별개의 플라스크에서, N2 하에 -40℃에서 테트라하이드로푸란(3 ㎖) 중의 실시예 145B(416 ㎎, 1.287 mmol)의 용액을 테트라하이드로푸란 중의 0.5M 리튬 디이소프로필 아민(4912 ㎕, 2.456 mmol)에 의해 처리하고, 0℃에서 1시간 동안 교반하고, -78℃까지 냉각시키고, 테트라하이드로푸란(1 ㎖) 중의 메틸 6-포밀니코티네이트(193 ㎎, 1.170 mmol)의 용액에 의해 처리하였다. 혼합물을 0℃까지 천천히 가온되게 하고, 20분 동안 교반하였다. 혼합물을 -40℃까지 냉각시키고, 테트라하이드로푸란 중의 2 ㎖의 20%의 아세트산의 첨가에 의해 급냉시켰다. 혼합물을 0℃까지 가온시키고, 에틸 아세테이트(30 ㎖)에 의해 희석하고, 포화 NaHCO3 용액에 의해 세척하고, 염수에 의해 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과시키고, 농축시켰다. 잔류물을, 헵탄 중의 15% 내지 100%의 에틸 아세테이트의 구배에 의해 용리되는, 실리카 겔에서 크로마토그래피하여, 표제 화합물(81.2 ㎎, 0.166 mmol, 14.21% 수율)을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 12.93 (s, 1H), 9.17 (s, 1H), 8.22 (dd, J = 8.2, 1.8 Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 6.76 (s, 1H), 6.58 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.36 - 5.31 (m, 1H), 4.94 - 4.90 (m, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.78 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 1.40 (s, 9H); LC/MS (ESI+) m/z 489 (M+H)+.
실시예 145D
메틸 6-[(2R,4E)-4-{[(S)-2-메틸프로판-2-설피닐]이미노}-7-(트리플루오로메톡시)-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-일]피리딘-3-카복실레이트
N2 하에 0℃에서 CH2Cl2(2 ㎖) 중의 실시예 145C(81.2 ㎎, 0.166 mmol) 및 트리페닐포스핀(52.3 ㎎, 0.199 mmol)의 용액을 톨루엔 중의 디에틸 아조디카복실레이트의 40 중량% 용액(189 ㎕, 0.416 mmol)에 의해 처리하였다. 혼합물을 0℃에서 5분 동안 및 실온에서 75분 동안 교반하고, 헵탄에 의해 희석하고, 헵탄 중의 15% 내지 50%의 에틸 아세테이트의 구배에 의해 용리되는, 실리카 겔에서 크로마토그래피하여, 표제 화합물(51.2 ㎎, 0.109 mmol, 65.5% 수율)을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.20 - 9.18 (m, 1H), 8.38 (dd, J = 8.2, 2.0 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.93 - 6.91 (m, 1H), 6.91 - 6.87 (m, 1H), 5.42 (dd, J = 12.5, 2.8 Hz, 1H), 4.04 (dd, J = 17.6, 3.0 Hz, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.33 (dd, J = 17.6, 12.5 Hz, 1H), 1.31 (s, 9H); LC/MS (ESI+) m/z 471 (M+H)+.
실시예 145E
메틸 6-[(2R,4R)-4-아미노-7-(트리플루오로메톡시)-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-일]피리딘-3-카복실레이트
메탄올(1 ㎖) 중의 실시예 145D(51.2 ㎎, 0.109 mmol)의 용액을 0℃까지 냉각시키고, NaBH4(12.35 ㎎, 0.326 mmol)에 의해 처리하고, 0℃에서 30분 동안 교반하고, 디옥산 중의 4M HCl(336 ㎕, 1.345 mmol)에 의해 처리하고, 0℃에서 5분 동안 및 실온에서 45분 동안 교반하였다. 혼합물을 메틸 tert-부틸 에테르(30 ㎖)와 물(5 ㎖)에 분배하였다. 메틸 tert-부틸 에테르 층을 0.1M HCl(5 ㎖)에 의해 추출하였다. 메틸 tert-부틸 에테르 층을 버렸다. 합한 수성 층을 고체 NaHCO3에 의해 염기성화시키고, 에틸 아세테이트(2 x 25 ㎖)에 의해 추출하였다. 합한 에틸 아세테이트 층을 염수에 의해 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과시키고, 농축시켜, 표제 화합물(29.2 ㎎, 0.079 mmol, 72.8% 수율)을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.19 - 9.18 (m, 1H), 8.38 (dd, J = 8.2, 2.0 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.83 (s, 1H), 5.36 (dd, J = 11.4, 1.6 Hz, 1H), 4.34 - 4.28 (m, 1H), 3.97 (s, 3H), 2.73 (ddd, J = 13.1, 5.6, 2.0 Hz, 1H), 1.90 - 1.80 (m, 1H); LC/MS (ESI+) m/z 352 (M-NH3)+.
실시예 145F
메틸 6-[(2R,4R)-4-{[(7R)-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카보닐]아미노}-7-(트리플루오로메톡시)-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-일]피리딘-3-카복실레이트
N2 하에 0℃에서 CH2Cl2(2 ㎖) 중의 실시예 145E(29.2 ㎎, 0.079 mmol) 및 트리에틸아민(22.10 ㎕, 0.159 mmol)의 용액을 CH2Cl2(1 ㎖) 중의 실시예 134F(24.12 ㎎, 0.087 mmol)의 용액에 의해 처리하였다. 혼합물을 0℃에서 15분 동안 및 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 더 많은 실시예 134F 용액을 첨가하고, 혼합물을 추가 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 메틸 tert-부틸 에테르(30 ㎖)와 포화 NaHCO3 용액(3 ㎖)에 분배하였다. 메틸 tert-부틸 에테르 층을 염수에 의해 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과시키고, 농축시켰다. 잔류물을, 헵탄 중의 50% 내지 100%의 에틸 아세테이트의 구배에 의해 용리되는, 실리카 겔에서 크로마토그래피하여, 표제 화합물(49 ㎎, 0.081 mmol, 102% 수율)을 제공하였다. 1H NMR (501 MHz, CDCl3) δ 9.11 (dd, J = 2.1, 0.7 Hz, 1H), 8.32 (dd, J = 8.2, 2.1 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.02 (dd, J = 8.5, 0.9 Hz, 1H), 6.85 (s, 1H), 6.83 - 6.82 (m, 1H), 6.80 - 6.77 (m, 1H), 6.60 (s, 1H), 5.82 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 5.46 (td, J = 9.0, 6.6 Hz, 1H), 5.39 (dd, J = 10.0, 2.6 Hz, 1H), 4.80 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 4.32 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 3.97 (s, 3H), 2.77 (ddd, J = 13.6, 6.3, 2.7 Hz, 1H), 2.04 - 1.98 (m, 1H), 1.64 (s, 3H); LC/MS (ESI+) m/z 609 (M+H)+.
실시예 145G
6-[(2R,4R)-4-{[(7R)-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카보닐]아미노}-7-(트리플루오로메톡시)-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-일]피리딘-3-카복실산
테트라하이드로푸란(1 ㎖) 및 메탄올(1 ㎖) 중의 실시예 145F(26.1 ㎎, 0.043 mmol)의 용액을 1M NaOH(0.5 ㎖)에 의해 처리하고, 실온에서 20분 동안 교반하였다. 혼합물을 1M HCl(2 ㎖)에 의해 처리하고, 에틸 아세테이트(30 ㎖)에 의해 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 염수에 의해 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과시키고, 농축시켰다. 잔류물을, 헵탄 중의 50% 내지 100%[200:1:1의 에틸 아세테이트:HCOOH:H2O]의 구배에 의해 용리되는, 실리카 겔에서 크로마토그래피하여, 표제 화합물(17 ㎎, 0.029 mmol, 66.7% 수율)을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.18 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 8.38 (dd, J = 8.2, 2.1 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.86 (s, 1H), 6.85 - 6.83 (m, 1H), 6.81 - 6.77 (m, 1H), 6.61 (s, 1H), 5.82 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.48 (td, J = 9.1, 6.6 Hz, 1H), 5.42 (dd, J = 10.1, 2.5 Hz, 1H), 4.81 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 4.33 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 2.79 (ddd, J = 13.5, 6.2, 2.6 Hz, 1H), 2.01 (dt, J = 13.5, 10.0 Hz, 1H), 1.65 (s, 3H); MS (ESI-) m/z 593 (M-H)-.
실시예 146
5-[(2R,4R)-4-{[(7R)-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카보닐]아미노}-7-메톡시-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-일]피리딘-2-카복실산
실시예 146A
메틸 5-[(1S,3E)-1-하이드록시-3-(2-하이드록시-4-메톡시페닐)-3-{[(S)-2-메틸프로판-2-설피닐]이미노}프로필]피리딘-2-카복실레이트
N2 하에 -40℃에서 테트라하이드로푸란(3 ㎖) 중의 실시예 89A(300 ㎎, 1.114 mmol)의 용액을 테트라하이드로푸란 중의 0.5M 리튬 디이소프로필 아민(4253 ㎕, 2.126 mmol)에 의해 처리하고, 0℃에서 1시간 동안 교반하고, -78℃까지 냉각시키고, 테트라하이드로푸란(1 ㎖) 중의 메틸 5-포밀피콜리네이트(167 ㎎, 1.013 mmol)의 용액에 의해 처리하였다. 혼합물을 0℃까지 천천히 가온되게 하고, 이후 15분 동안 교반하였다. 혼합물을 -40℃까지 냉각시키고, 테트라하이드로푸란 중의 2 ㎖의 20%의 아세트산의 첨가에 의해 급냉시켰다. 혼합물을 0℃까지 가온시키고, 에틸 아세테이트(30 ㎖)에 의해 희석하고, 포화 NaHCO3 용액에 의해 세척하고, 염수에 의해 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과시키고, 농축시켰다. 잔류물을, 헵탄 중의 50% 내지 100%의 에틸 아세테이트의 구배에 의해 용리되는, 실리카 겔에서 크로마토그래피하여, 표제 화합물을 제공하였다. 1H NMR (501 MHz, CDCl3) δ 13.18 (s, 1H), 8.78 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.89 (dd, J = 8.2, 2.1 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.39 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.26 (dd, J = 9.1, 2.6 Hz, 1H), 5.46 - 5.40 (m, 1H), 4.39 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.71 (dd, J = 13.5, 7.4 Hz, 1H), 3.59 (dd, J = 13.6, 4.4 Hz, 1H), 1.37 (s, 9H); LC/MS (ESI+) m/z 435 (M+H)+.
실시예 146B
메틸 5-[(2R,4E)-7-메톡시-4-{[(S)-2-메틸프로판-2-설피닐]이미노}-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-일]피리딘-2-카복실레이트
N2 하에 0℃에서 CH2Cl2(2 ㎖) 중의 실시예 146A(46.2 ㎎, 0.106 mmol) 및 트리페닐포스핀(33.5 ㎎, 0.128 mmol)의 용액을 톨루엔 중의 디에틸 아조디카복실레이트의 40 중량% 용액(121 ㎕, 0.266 mmol)에 의해 처리하였다. 혼합물을 0℃에서 5분 동안 및 실온에서 75분 동안 교반하고, 헵탄에 의해 희석하고, 헵탄 중의 50% 내지 100%의 에틸 아세테이트의 구배에 의해 용리되는, 실리카 겔에서 크로마토그래피하여, 표제 화합물(28 ㎎, 0.067 mmol, 63.2% 수율)을 제공하였고, 이것을 트리페닐포스핀 옥사이드에 의해 오염시켰다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.84 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 8.17 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.99 (dd, J = 8.2, 2.1 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.62 (dd, J = 8.9, 2.4 Hz, 1H), 6.48 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 5.38 (dd, J = 12.1, 2.9 Hz, 1H), 4.02 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 3.77 (dd, J = 17.4, 3.0 Hz, 1H), 3.38 (dd, J = 17.4, 12.1 Hz, 1H), 1.30 (s, 9H); LC/MS (ESI+) m/z 417 (M+H)+.
실시예 146C
메틸 5-[(2R,4R)-4-아미노-7-메톡시-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-일]피리딘-2-카복실레이트
메탄올(1 ㎖) 중의 실시예 146B(28 ㎎, 0.067 mmol)의 용액을 0℃까지 냉각시키고, NaBH4(7.63 ㎎, 0.202 mmol)에 의해 처리하고, 0℃에서 30분 동안 교반하고, 디옥산 중의 4M HCl(336 ㎕, 1.345 mmol)에 의해 처리하고, 0℃에서 5분 동안 및 실온에서 45분 동안 교반하였다. 혼합물을 메틸 tert-부틸 에테르(30 ㎖)와 물(5 ㎖)에 분배하였다. 메틸 tert-부틸 에테르 층을 0.1M HCl(5 ㎖)에 의해 추출하였다. 메틸 tert-부틸 에테르 층을 버렸다. 합한 수성 층을 고체 NaHCO3에 의해 염기성화시키고, 에틸 아세테이트(2 x 25 ㎖)에 의해 추출하였다. 합한 에틸 아세테이트 층을 염수에 의해 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과시키고, 농축시켜, 표제 화합물(18.6 ㎎, 0.059 mmol, 88% 수율)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.79 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 8.19 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.97 (dd, J = 8.1, 2.1 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.60 (dd, J = 8.5, 2.4 Hz, 1H), 6.45 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 5.28 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 4.31 - 4.24 (m, 1H), 4.03 (s, 3H), 3.79 (s, 3H), 2.47 - 2.40 (m, 1H), 1.90 (q, J = 11.8 Hz, 1H); LC/MS (ESI+) m/z 315 (M+H)+.
실시예 146D
메틸 5-[(2R,4R)-4-{[(7R)-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카보닐]아미노}-7-메톡시-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-일]피리딘-2-카복실레이트
N2 하에 0℃에서 CH2Cl2(2 ㎖) 중의 실시예 146C(21.4 ㎎, 0.068 mmol) 및 트리에틸아민(18.98 ㎕, 0.136 mmol)의 용액을 CH2Cl2(1 ㎖) 중의 실시예 134F(20.72 ㎎, 0.075 mmol)의 용액에 의해 처리하였다. 혼합물을 0℃에서 15분 동안 및 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 더 많은 실시예 134F의 용액을 첨가하고, 혼합물을 추가 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 메틸 tert-부틸 에테르(30 ㎖)와 포화 NaHCO3 용액(3 ㎖)에 분배하였다. 메틸 tert-부틸 에테르 층을 염수에 의해 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과시키고, 농축시켰다. 잔류물을, 헵탄 중의 50% 내지 100%의 에틸 아세테이트의 구배에 의해 용리되는, 실리카 겔에서 크로마토그래피하여, 표제 화합물을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.77 (s, 1H), 8.15 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.89 (dd, J = 8.0, 2.1 Hz, 1H), 6.90 (s, 1H), 6.83 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.60 (s, 1H), 6.53 (dd, J = 8.6, 2.5 Hz, 1H), 6.46 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 5.62 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 5.46 - 5.37 (m, 1H), 5.29 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 4.80 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 4.32 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 4.02 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 2.54 (ddd, J = 13.2, 6.1, 1.3 Hz, 1H), 1.89 - 1.77 (m, 1H), 1.66 (s, 3H); LC/MS (ESI+) m/z 555 (M+H)+.
실시예 146E
5-[(2R,4R)-4-{[(7R)-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카보닐]아미노}-7-메톡시-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-일]피리딘-2-카복실산
테트라하이드로푸란(1 ㎖) 및 메탄올(1 ㎖) 중의 실시예 146D(14.4 ㎎, 0.026 mmol)의 용액을 1M NaOH(0.5 ㎖)에 의해 처리하고, 실온에서 20분 동안 교반하였다. 혼합물을 1M HCl(2 ㎖)에 의해 산성화시키고, 에틸 아세테이트(30 ㎖)에 의해 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 염수에 의해 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과시키고, 농축시켰다. 잔류물을, 헵탄 중의 50% 내지 100%[200:1:1의 에틸 아세테이트:HCOOH:H2O]의 구배에 의해 용리되는, 실리카 겔에서 크로마토그래피하여, 표제 화합물(13 ㎎, 0.024 mmol, 93% 수율)을 제공하였다. 1H NMR (501 MHz, CDCl3) δ 8.68 (s, 1H), 8.24 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.00 (dd, J = 8.1, 1.8 Hz, 1H), 6.90 (s, 1H), 6.85 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.61 (s, 1H), 6.55 (dd, J = 8.6, 2.5 Hz, 1H), 6.47 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 5.61 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.46 - 5.37 (m, 1H), 5.33 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 4.80 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 4.32 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 3.78 (s, 3H), 2.58 (ddd, J = 13.5, 6.1, 1.8 Hz, 1H), 1.89 - 1.77 (m, 1H), 1.66 (s, 3H); MS (ESI-) m/z 539 (M-H)-.
실시예 147
에틸 트랜스-4-[(2S,4S)-4-{[(7R)-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카보닐]아미노}-7-(트리플루오로메톡시)-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-일]사이클로헥산-1-카복실레이트
실시예 147A
메틸 시스-4-[4-옥소-7-(트리플루오로메톡시)-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-일]사이클로헥산-1-카복실레이트
톨루엔(4 ㎖) 중의 실시예 145A(2.39 g, 10.86 mmol)의 용액을 함유하는 바이알을 트랜스 메틸 4-포밀사이클로헥산카복실레이트(1.848 g, 10.86 mmol)에 의해 처리하고, 아세트산(0.746 ㎖, 13.03 mmol)에 의해 처리하고, 피롤리딘(0.898 ㎖, 10.86 mmol)에 의해 처리하고, 70℃에서 밤에 걸쳐 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트(100 ㎖)에 의해 희석하고, 1M HCl(30 ㎖)에 의해 세척하고, 포화 NaHCO3 용액(15 ㎖)에 의해 세척하고, 염수에 의해 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과시키고, 농축시켰다. 잔류물을, 헵탄 중의 10% 내지 30%의 에틸 아세테이트의 구배에 의해 용리되는, 실리카 겔에서 크로마토그래피하였다. 이성질체의 혼합된 분획을 수집하고, 농축시켰다. 잔류물을, 헵탄 중의 10% 내지 50%의 에틸 아세테이트의 구배에 의해 용리되는, 실리카 겔에서 재크로마토그래피하였다. 표제 화합물(0.81 g, 20% 수율)을 제1 용리하는 이성질체로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.90 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.86 - 6.80 (m, 2H), 4.30 (dt, J = 9.2, 6.6 Hz, 1H), 3.70 (s, 3H), 2.73 - 2.62 (m, 3H), 2.21 - 2.09 (m, 2H), 1.89 - 1.76 (m, 2H), 1.70 - 1.53 (m, 3H), 1.53 - 1.38 (m, 2H); LC/MS (ESI+) m/z 414 (M+CH3CN)+.
실시예 147B
메틸 트랜스-4-[4-옥소-7-(트리플루오로메톡시)-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-일]사이클로헥산-1-카복실레이트
표제 화합물(2.88 g, 71% 수율)을 실시예 147A에 기재된 크로마토그래피 분리로부터 제2 용리하는 이성질체로서 얻었다. 1H NMR (501 MHz, CDCl3) δ 7.90 (dd, J = 8.5, 0.5 Hz, 1H), 6.85 - 6.81 (m, 2H), 4.25 (ddd, J = 12.9, 5.9, 3.1 Hz, 1H), 3.68 (s, 3H), 2.74 (dd, J = 16.7, 12.9 Hz, 1H), 2.66 (dd, J = 16.7, 3.2 Hz, 1H), 2.30 (tt, J = 12.3, 3.3 Hz, 1H), 2.13 - 2.07 (m, 3H), 1.90 - 1.83 (m, 1H), 1.74 (dddq, J = 12.1, 9.1, 6.3, 3.1 Hz, 1H), 1.55 - 1.42 (m, 2H), 1.31 - 1.16 (m, 2H); LC/MS (ESI+) m/z 414 (M+CH3CN)+.
실시예 147C
에틸 트랜스-4-[(2S,4E)-4-{[(S)-2-메틸프로판-2-설피닐]이미노}-7-(트리플루오로메톡시)-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-일]사이클로헥산-1-카복실레이트 및 에틸 트랜스-4-[(2R,4E)-4-{[(S)-2-메틸프로판-2-설피닐]이미노}-7-(트리플루오로메톡시)-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-일]사이클로헥산-1-카복실레이트
톨루엔(5 ㎖) 중의 실시예 147B(0.21 g, 0.564 mmol) 및 (S)-(-)-2-메틸-2-프로판설핀아미드(0.137 g, 1.128 mmol)의 혼합물을 티탄(IV) 에톡사이드(0.515 g, 2.256 mmol)에 의해 처리하였다. 혼합물을 90℃에서 6시간 동안 교반하고, 냉각시키고, 에틸 아세테이트(50 ㎖)에 의해 희석하고, 물(50 ㎖)에 의해 처리하고, 5분 동안 교반하고, 규조토를 통해 여과시켜, 고체를 제거하였다. 여과액의 에틸 아세테이트 층을 염수에 의해 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과시키고, 농축시켜, 표제 화합물을 제공하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.98 (d, J = 8.8 Hz, 0.5H), 7.95 (d, J = 8.8 Hz,0.5H), 6.79 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.77 - 6.75 (m, 1H), 4.11 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.06 (ddd, J = 12.2, 6.1, 2.6 Hz, 0.5H), 3.99 (ddd, J = 12.5, 6.0, 2.5 Hz, 0.5H), 3.88 (dd, J = 16.8, 2.6 Hz, 0.5H), 3.55 (dd, J = 17.3, 2.6 Hz, 0.5H), 3.00 (dd, J = 17.3, 12.6 Hz, 0.5H), 2.71 (dd, J = 16.8, 12.2 Hz, 0.5H), 2.32 - 2.19 (m, 1H), 2.11 - 2.01 (m, 3H), 1.93 - 1.82 (m, 1H), 1.72 - 1.64 (m, 1H), 1.53 - 1.37 (m, 2H), 1.34 - 1.14 (m, 14H); LC/MS (ESI+) m/z 490 (M+H)+.
실시예 147D
에틸 트랜스-4-[(2S,4S)-4-{[(S)-2-메틸프로판-2-설피닐]아미노}-7-(트리플루오로메톡시)-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-일]사이클로헥산-1-카복실레이트
에탄올(5 ㎖) 중의 실시예 147C(274 ㎎, 0.56 mmol)의 용액을 0℃까지 냉각시키고, NaBH4(42.4 ㎎, 1.120 mmol)에 의해 처리하였다. 혼합물을 0℃에서 45분 동안 교반하고, CH2Cl2에 의해 희석하고, 실리카 겔(대략 1.5 g)에 의해 처리하고, 농축시켰다. 이 실리카 겔 현탁액을, [9:1의 CH2Cl2: 에틸 아세테이트] 중의 0% 내지 100%[1:1의 에틸 아세테이트:CH2Cl2]의 구배에 의해 용리되는, 실리카 겔 칼럼에서 크로마토그래피하여, 제1 용리하는 이성질체로서 표제 화합물(59.9 ㎎, 0.122 mmol, 21.76% 수율)을 제공하였다. 1H NMR (501 MHz, CDCl3) δ 7.67 (dd, J = 8.6, 1.0 Hz, 1H), 6.77 (ddd, J = 8.6, 2.3, 0.9 Hz, 1H), 6.66 (dd, J = 2.3, 1.0 Hz, 1H), 4.64 (dt, J = 11.5, 6.7 Hz, 1H), 4.13 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.91 (ddd, J = 11.6, 5.6, 1.3 Hz, 1H), 3.50 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 2.31 - 2.19 (m, 2H), 2.06 (ddt, J = 9.8, 6.1, 3.4 Hz, 3H), 1.89 - 1.77 (m, 2H), 1.61 (s, 1H), 1.53 - 1.40 (m, 2H), 1.32 - 1.12 (m, 14H); LC/MS (ESI+) m/z 492 (M+H)+.
실시예 147E
에틸 트랜스-4-[(2R,4R)-4-{[(S)-2-메틸프로판-2-설피닐]아미노}-7-(트리플루오로메톡시)-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-일]사이클로헥산-1-카복실레이트
표제 화합물(75.2 ㎎, 0.153 mmol, 27.3% 수율)을 실시예 147D에 기재된 크로마토그래피 분리로부터 제2 용리하는 이성질체로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.39 (dd, J = 8.5, 0.7 Hz, 1H), 6.74 (dd, J = 8.6, 1.2 Hz, 1H), 6.67 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 4.57 (td, J = 11.0, 6.0 Hz, 1H), 4.12 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.94 (dd, J = 10.7, 5.3 Hz, 1H), 3.27 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 2.61 (ddd, J = 13.4, 5.8, 1.2 Hz, 1H), 2.24 (tt, J = 12.2, 3.4 Hz, 1H), 2.10 - 1.99 (m, 3H), 1.87 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 1.82 - 1.72 (m, 1H), 1.66 - 1.56 (m, 1H), 1.44 (dtt, J = 18.1, 8.6, 4.3 Hz, 2H), 1.33 - 1.13 (m, 14H); LC/MS (ESI+) m/z 492 (M+H)+.
실시예 147F
에틸 트랜스-4-[(2S,4S)-4-아미노-7-(트리플루오로메톡시)-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-일]사이클로헥산-1-카복실레이트
에탄올(3 ㎖) 중의 실시예 147D(59 ㎎, 0.120 mmol)의 용액을 디옥산 중의 4M HCl(300 ㎕, 1.200 mmol)에 의해 처리하고, 실온에서 15분 동안 교반하고, 에틸 아세테이트(30 ㎖)에 의해 희석하고, 포화 NaHCO3 용액(15 ㎖)에 의해 세척하였다. 에틸 아세테이트 층을 염수에 의해 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과시키고, 농축시켰다. 잔류물을, [200:1:1의 에틸 아세테이트:HCOOH:H2O] 중의 0% 내지 100%[10:1:1의 에틸 아세테이트:HCOOH:H2O]의 구배에 의해 용리되는, 실리카 겔에서 크로마토그래피하였다. 생성물을 함유하는 분획을 합하고, NaHCO3에 의해 세척하여, 포름산을 제거하고, 염수에 의해 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과시키고, 농축시켜, 표제 화합물(35.4 ㎎, 0.091 mmol, 76% 수율)을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.45 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.65 (s, 1H), 4.13 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.07 (dd, J = 11.0, 5.4 Hz, 1H), 3.94 - 3.89 (m, 1H), 2.31 - 2.22 (m, 1H), 2.19 (ddd, J = 12.9, 5.8, 1.3 Hz, 1H), 2.11 - 2.01 (m, 3H), 1.90 - 1.82 (m, 1H), 1.66 - 1.56 (m, 2H), 1.54 - 1.40 (m, 2H), 1.31 - 1.11 (m, 5H); LC/MS (ESI+) m/z 371 (M-NH3)+.
실시예 147G
에틸 트랜스-4-[(2S,4S)-4-{[(7R)-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카보닐]아미노}-7-(트리플루오로메톡시)-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-일]사이클로헥산-1-카복실레이트
CH2Cl2(1 ㎖) 중의 실시예 147F(35.4 ㎎, 0.091 mmol) 및 트리에틸아민(25.5 ㎕, 0.183 mmol)의 용액을 N2 하에 0℃까지 냉각시키고, CH2Cl2(0.5 ㎖) 중의 실시예 134F(30.3 ㎎, 0.110 mmol)의 용액에 의해 처리하고, 0℃에서 25분 및 이후 실온에서 15분 동안 교반하였다. 혼합물을 0℃까지 냉각시키고, 37% NH4OH 용액(5방울)에 의해 처리하고, 5분 동안 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(30 ㎖)에 의해 희석하고, 1M HCl(5 ㎖)에 의해 세척하고, 포화 NaHCO3 용액(5 ㎖)에 의해 세척하고, 염수에 의해 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과시키고, 농축시켰다. 잔류물을, 헵탄 중의 15% 내지 50%의 에틸 아세테이트의 구배에 의해 용리되는, 실리카 겔에서 크로마토그래피하여, 표제 화합물(44 ㎎, 0.070 mmol, 77% 수율)을 제공하였다. 1H NMR (501 MHz, CDCl3) δ 6.93 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.71 - 6.68 (m, 1H), 6.67 - 6.65 (m, 2H), 5.57 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 5.28 (ddd, J = 10.9, 9.0, 6.3 Hz, 1H), 4.94 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 4.37 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 4.13 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.96 - 3.90 (m, 1H), 2.30 - 2.20 (m, 2H), 2.11 - 2.00 (m, 3H), 1.83 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 1.65 (s, 3H), 1.63 - 1.39 (m, 5H), 1.25 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.16 (qd, J = 13.8, 13.0, 3.8 Hz, 1H); LC/MS (ESI+) m/z 628.6 (M+H)+.
실시예 148
에틸 트랜스-4-[(2R,4R)-4-{[(7R)-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카보닐]아미노}-7-(트리플루오로메톡시)-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-일]사이클로헥산-1-카복실레이트
실시예 148A
에틸 트랜스-4-[(2R,4R)-4-아미노-7-(트리플루오로메톡시)-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-일]사이클로헥산-1-카복실레이트
에탄올(3 ㎖) 중의 실시예 147E(74 ㎎, 0.151 mmol)의 용액을 디옥산 중의 4M HCl(376 ㎕, 1.505 mmol)에 의해 처리하고, 실온에서 30분 동안 교반하고, 에틸 아세테이트(30 ㎖)에 의해 희석하고, 포화 NaHCO3 용액(15 ㎖)에 의해 세척하였다. 에틸 아세테이트 층을 염수에 의해 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과시키고, 농축시켰다. 잔류물을, [200:1:1의 에틸 아세테이트:HCOOH:H2O] 중의 0% 내지 100%[10:1:1의 에틸 아세테이트:HCOOH:H2O]의 구배에 의해 용리되는, 실리카 겔에서 크로마토그래피하였다. 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 포화 NaHCO3 용액에 의해 세척하여, 포름산을 제거하고, 염수에 의해 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과시키고, 농축시켜, 표제 화합물(52.2 ㎎, 0.135 mmol, 90% 수율)을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.44 (dd, J = 8.6, 0.6 Hz, 1H), 6.78 - 6.74 (m, 1H), 6.67 - 6.65 (m, 1H), 4.17 - 4.06 (m, 3H), 3.91 (ddd, J = 11.6, 5.5, 1.1 Hz, 1H), 2.33 - 2.16 (m, 4H), 2.11 - 2.02 (m, 3H), 1.90 - 1.82 (m, 1H), 1.68 - 1.56 (m, 2H), 1.55 - 1.39 (m, 2H), 1.32 - 1.11 (m, 5H); LC/MS (ESI+) m/z 371 (M-NH3)+.
실시예 148B
에틸 트랜스-4-[(2R,4R)-4-{[(7R)-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카보닐]아미노}-7-(트리플루오로메톡시)-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-일]사이클로헥산-1-카복실레이트
CH2Cl2(1 ㎖) 중의 실시예 148A(52.2 ㎎, 0.135 mmol) 및 트리에틸아민(37.6 ㎕, 0.269 mmol)의 용액을 N2 하에 0℃까지 냉각시키고, CH2Cl2(약 0.5 ㎖) 중의 실시예 134F(44.7 ㎎, 0.162 mmol)의 용액에 의해 처리하고, 0℃에서 25분 동안 및 이후 실온에서 15분 동안 교반하였다. 혼합물을 0℃까지 냉각시키고, 37% NH4OH 용액(5방울)에 의해 처리하고, 5분 동안 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(30 ㎖)에 의해 희석하고, 1M HCl(5 ㎖)에 의해 세척하고, 포화 NaHCO3 용액(5 ㎖)에 의해 세척하고, 염수에 의해 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과시키고, 농축시켰다. 잔류물을, 헵탄 중의 (9분에 걸쳐) 15% 내지 50% 에틸 아세테이트의 구배에 의해 용리되는, 실리카 겔에서 크로마토그래피하여, 표제 화합물(62 ㎎, 0.099 mmol, 73.3% 수율)을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.91 (s, 1H), 6.87 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.71 - 6.65 (m, 2H), 6.64 (s, 1H), 5.64 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 5.31 - 5.22 (m, 1H), 4.89 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 4.35 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 4.12 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.92 (dd, J = 11.3, 5.5 Hz, 1H), 2.29 - 2.20 (m, 2H), 2.10 - 1.99 (m, 3H), 1.86 - 1.78 (m, 1H), 1.67 (s, 3H), 1.63 - 1.37 (m, 4H), 1.30 - 1.08 (m, 5H); LC/MS (ESI+) m/z 628.6 (M+H)+.
실시예 149
트랜스-4-[(2S,4S)-4-{[(7R)-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카보닐]아미노}-7-(트리플루오로메톡시)-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-일]사이클로헥산-1-카복실산
테트라하이드로푸란(1.5 ㎖) 및 메탄올(1.5 ㎖) 중의 실시예 147G(34.5 ㎎, 0.055 mmol)의 용액을 1M NaOH(0.5 ㎖)에 의해 처리하고, 실온에서 15분 동안 교반하고, 55℃에서 20분 동안 가열하고, 실온으로 냉각시키고, 1M HCl(2 ㎖)에 의해 산성화시키고, 에틸 아세테이트(30 ㎖)에 의해 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 염수에 의해 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과시키고, 농축시켜, 표제 화합물(30 ㎎, 0.050 mmol, 91% 수율)을 제공하였다. 1H NMR (501 MHz, CDCl3) δ 6.93 (dd, J = 8.5, 0.9 Hz, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.71 - 6.68 (m, 1H), 6.67 - 6.66 (m, 1H), 6.66 (s, 1H), 5.58 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 5.31 - 5.25 (m, 1H), 4.94 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 4.37 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 3.94 (dd, J = 10.5, 5.5 Hz, 1H), 2.32 (tt, J = 12.1, 3.5 Hz, 1H), 2.24 (ddd, J = 12.8, 6.1, 1.2 Hz, 1H), 2.15 - 2.09 (m, 2H), 2.08 - 2.02 (m, 1H), 1.89 - 1.82 (m, 1H), 1.65 (s, 3H), 1.63 - 1.56 (m, 1H), 1.56 - 1.42 (m, 3H), 1.32 - 1.13 (m, 2H); LC/MS (ESI+) m/z 600 (M+H)+.
실시예 150
트랜스-4-[(2R,4R)-4-{[(7R)-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카보닐]아미노}-7-(트리플루오로메톡시)-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-일]사이클로헥산-1-카복실산
테트라하이드로푸란(1.5 ㎖) 및 메탄올(1.5 ㎖) 중의 실시예 148B(47.2 ㎎, 0.075 mmol)의 용액을 1M NaOH(0.5 ㎖)에 의해 처리하고, 실온에서 15분 동안 교반하고, 55℃에서 20분 동안 가열하고, 실온으로 냉각시키고, 1M HCl(2 ㎖)에 의해 산성화시키고, 에틸 아세테이트(30 ㎖)에 의해 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 염수에 의해 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과시키고, 농축시켜, 표제 화합물(41 ㎎, 0.068 mmol, 91% 수율)을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.91 (s, 1H), 6.87 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.71 - 6.68 (m, 1H), 6.67 (s, 1H), 6.64 (s, 1H), 5.64 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 5.31 - 5.23 (m, 1H), 4.89 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 4.35 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 3.93 (dd, J = 10.9, 5.5 Hz, 1H), 2.35 - 2.20 (m, 2H), 2.14 - 2.07 (m, 2H), 2.07 - 2.01 (m, 1H), 1.87 - 1.80 (m, 1H), 1.67 (s, 3H), 1.64 - 1.40 (m, 4H), 1.32 - 1.11 (m, 2H) ; LC/MS (ESI+) m/z 600 (M+H)+.
실시예 151
6-[(2R,4R)-7-(디플루오로메톡시)-4-{[(7R)-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카보닐]아미노}-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-일]피리딘-3-카복실산
실시예 151A
1-(2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-4-(디플루오로메톡시)페닐)에탄-1-온
CH2Cl2(60 ㎖) 중의 실시예 156A(1.51 g, 7.47 mmol)의 용액을 tert-부틸디메틸실릴 클로라이드(2.53 g, 16.79 mmol), 트리에틸아민(3.12 ㎖, 22.36 mmol) 및 4-디메틸아미노피리딘(0.137 g, 1.121 mmol)에 의해 처리하였다. 혼합물을 실온에서 밤에 걸쳐 교반하고, 농축시켜 CH2Cl2를 제거하였다. 잔류물을 메틸 tert-부틸 에테르(100 ㎖)와 물(25 ㎖)에 분배하였다. 메틸 tert-부틸 에테르 층을 5% 시트르산(25 ㎖), 포화 NaHCO3 용액(15 ㎖) 및 염수에 의해 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과시키고, 농축시켰다. 잔류물을, 헵탄 중의 5%의 에틸 아세테이트에 의해 용리되는, 실리카 겔에서 크로마토그래피하여, 표제 화합물(2.37 g, 7.49 mmol, 100% 수율)을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.67 (d, J = 9 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 9 Hz, 1H), 6.64 (s, 1H), 6.53 (t, J = 74 Hz, 1H), 2.58 (s, 3H), 1.00 (s, 9H), 0.29 (s, 6H); LC/MS (ESI+) m/z 317 (M+H)+.
실시예 151B
(S)-N-{(1E)-1-[2-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-4-(디플루오로메톡시)페닐]에틸리덴}-2-메틸프로판-2-설핀아미드
톨루엔(15 ㎖) 중의 실시예 151A(2.37 g, 7.49 mmol) 및 (S)-(-)-2-메틸-2-프로판설핀아미드(1.816 g, 14.98 mmol)의 용액을 티탄(IV) 에톡사이드(6.21 ㎖, 30.0 mmol)에 의해 처리하고, 90℃에서 밤새 교반하고, 냉각시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트(100 ㎖)에 의해 희석하고, 물(100 ㎖)에 의해 처리하고, 5분 동안 격렬히 교반하고, 규조토를 통해 여과시켰다. 에틸 아세테이트 층을 염수에 의해 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과시키고, 농축시켰다. 잔류물을, 헵탄 중의 15% 내지 50%의 에틸 아세테이트의 구배에 의해 용리되는, 실리카 겔에서 크로마토그래피하여, 표제 화합물(2.084 g, 4.97 mmol, 66.3% 수율)을 제공하였다. 1H NMR (501 MHz, CDCl3) δ 7.41 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.72 (dd, J = 8.5, 2.0 Hz, 1H), 6.62 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 6.51 (t, J = 73.5 Hz, 1H), 1.58 (s, 3H), 1.29 (s, 9H), 0.98 (s, 9H), 0.25 (s, 3H), 0.23 (s, 3H); LC/MS (ESI+) m/z 420 (M+H)+.
실시예 151C
메틸 6-[(1S,3E)-3-[4-(디플루오로메톡시)-2-하이드록시페닐]-1-하이드록시-3-{[(S)-2-메틸프로판-2-설피닐]이미노}프로필]피리딘-3-카복실레이트
테트라하이드로푸란(8 ㎖) 중의 디이소프로필아민(280 ㎕, 1.965 mmol)의 용액을 0℃까지 냉각시키고, 헥산 중의 2.5M n-부틸리튬(720 ㎕, 1.801 mmol)에 의해 적하로 처리하고, 0℃에서 30분 동안 교반하고, -78℃까지 냉각시키고, 테트라하이드로푸란(4 ㎖) 중의 실시예 151B(687 ㎎, 1.637 mmol)의 용액에 의해 적하로 처리하고, -78℃에서 45분 동안 교반하고, 테트라하이드로푸란(4 ㎖) 중의 메틸 6-포밀니코티네이트(270 ㎎, 1.637 mmol)의 용액에 의해 적하로 처리하고, -78℃에서 1시간 동안 교반하고, 1시간 동안 -10℃까지 가온되게 하고, 테트라하이드로푸란(1 ㎖) 중의 아세트산(281 ㎕, 4.91 mmol)의 용액에 의해 적하로 처리하고, 에틸 아세테이트(30 ㎖)와 포화 NaHCO3 용액(5 ㎖)에 분배하였다. 에틸 아세테이트 층을 염수에 의해 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과시키고, 농축시켰다. 잔류물을, 헵탄 중의 15% 내지 100%의 에틸 아세테이트의 구배에 의해 용리되는, 실리카 겔에서 크로마토그래피하여, (처음에 용리하는) 실릴 보호 기를 함유하는 생성물, 이어서 나중에 용리되는, 표제 화합물을 제공하였다. 실릴 보호 기를 함유하는 분획을 합하고, 농축 건조시키고, N2 하에 테트라하이드로푸란(10 ㎖) 중에 용해시키고, 0℃까지 냉각시키고, 테트라하이드로푸란(1637 ㎕, 1.637 mmol) 중의 1M 테트라-n-부틸암모늄 플루오라이드에 의해 처리하고, 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 메틸 tert-부틸 에테르(50 ㎖)와 5% 시트르산 용액(25 ㎖)에 분배하였다. 메틸 tert-부틸 에테르 층을 염수에 의해 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과시키고, 농축시켰다. 잔류물을, 헵탄 중의 15% 내지 100%의 에틸 아세테이트의 구배에 의해 용리되는, 실리카 겔에서 크로마토그래피하여, 더 많은 표제 화합물을 제공하였다. 표제 화합물의 2개의 부분을 합하여, 192 ㎎의 표제 화합물을 제공하였다. 1H NMR (501 MHz, CDCl3) δ 13.00 (s, 1H), 9.18 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.22 (dd, J = 8.2, 2.1 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.54 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 6.63 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.54 (t, J = 73.1 Hz, 1H), 6.47 (dd, J = 9.0, 2.5 Hz, 1H), 5.33 (q, J = 5.3 Hz, 1H), 4.90 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.80 - 3.74 (m, 2H), 1.40 (s, 9H); LC/MS (ESI+) m/z 471 (M+H)+.
실시예 151D
메틸 6-[(2R,4E)-7-(디플루오로메톡시)-4-{[(S)-2-메틸프로판-2-설피닐]이미노}-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-일]피리딘-3-카복실레이트
N2 하에 0℃에서 CH2Cl2(4 ㎖) 중의 실시예 151C(192 ㎎, 0.408 mmol) 및 트리페닐포스핀(128 ㎎, 0.490 mmol)의 용액을 톨루엔 중의 디에틸 아조디카복실레이트의 40 중량% 용액(465 ㎕, 1.020 mmol)에 의해 처리하고, 0℃에서 5분 동안 교반하고, 실온에서 30분 동안 교반하고, 헵탄에 의해 희석하고, 헵탄 중의 15% 내지 50%의 에틸 아세테이트의 구배에 의해 용리되는, 실리카 겔에서 크로마토그래피하여, 표제 화합물을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.18 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 8.37 (dd, J = 8.2, 2.1 Hz, 1H), 8.03 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.81 - 6.77 (m, 2H), 6.58 (t, J = 73.0 Hz, 1H), 5.41 (dd, J = 12.5, 2.9 Hz, 1H), 4.03 - 3.95 (m, 4H), 3.31 (dd, J = 17.6, 12.5 Hz, 1H), 1.30 (s, 9H); LC/MS (ESI+) m/z 453 (M+H)+.
실시예 151E
메틸 6-[(2R,4R)-4-아미노-7-(디플루오로메톡시)-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-일]피리딘-3-카복실레이트
메탄올(5 ㎖) 중의 실시예 151D(136 ㎎, 0.301 mmol)의 용액을 0℃까지 냉각시키고, NaBH4(22.74 ㎎, 0.601 mmol)에 의해 처리하고, 0℃에서 15분 동안 교반하고, 더 많은 NaBH4(22.74 ㎎, 0.601 mmol)에 의해 처리하고, 0℃에서 15분 동안 교반하고, 디옥산 중의 4M HCl(1052 ㎕, 4.21 mmol)에 의해 처리하고, 실온에서 15분 동안 교반하고, 메틸 tert-부틸 에테르(30 ㎖)와 물(15 ㎖)에 분배하였다. 층을 분리하고, 메틸 tert-부틸 에테르 층을 1M HCl(5 ㎖)에 의해 추출하였다. 합한 수성 층을 고체 NaHCO3에 의해 염기성화시키고, 에틸 아세테이트(30 ㎖ 및 15 ㎖)에 의해 2회 추출하였다. 이 에틸 아세테이트 층을 합하고, 염수에 의해 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과시키고, 농축시켜, 표제 화합물(98 ㎎, 0.280 mmol, 93% 수율)을 제공하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 9.17 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 8.36 (dd, J = 8.2, 2.0 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.75 (q, J = 8.4, 1.8 Hz, 1H), 6.72 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 6.50 (t, J = 74.0 Hz, 1H), 5.33 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 4.34 - 4.28 (m, 1H), 3.96 (s, 3H), 2.72 (dd, J = 13.0, 4.0 Hz, 1H), 1.94 (s, 2H), 1.85 (q, J = 11.4 Hz, 1H); LC/MS (ESI+) m/z 334 (M-NH3)+.
실시예 151F
메틸 6-[(2R,4R)-7-(디플루오로메톡시)-4-{[(7R)-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카보닐]아미노}-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-일]피리딘-3-카복실레이트
N2 하에 0℃에서 CH2Cl2(2 ㎖) 중의 실시예 151E(62 ㎎, 0.177 mmol) 및 트리에틸아민(49.3 ㎕, 0.354 mmol)의 용액을 CH2Cl2(0.5 ㎖) 중의 실시예 134F(58.7 ㎎, 0.212 mmol)의 용액에 의해 처리하였다. 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하고, 실온에서 30분 동안 교반하고, 5방울의 37% NH4OH 용액에 의해 처리하고, 실온에서 2분 동안 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(50 ㎖)와 NaHCO3(10 ㎖)에 분배하였다. 에틸 아세테이트 층을 염수에 의해 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과시키고, 농축시켜, 표제 화합물을 제공하였다.
실시예 151G
6-[(2R,4R)-7-(디플루오로메톡시)-4-{[(7R)-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카보닐]아미노}-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-일]피리딘-3-카복실산
테트라하이드로푸란(1.5 ㎖) 중의 실시예 151F(105 ㎎, 0.177 mmol)의 용액을 메탄올(1.5 ㎖)에 의해 희석하고, 1M NaOH(약 1 ㎖)에 의해 처리하고, 실온에서 15분 동안 교반하고, 1M HCl(2 ㎖) 에 의해 처리하고, 에틸 아세테이트(30 ㎖)에 의해 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 염수에 의해 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과시키고, 농축시켰다. 잔류물을, 헵탄 중의 50% 내지 100%[200:1:1의 에틸 아세테이트:HCOOH:H2O]의 구배에 의해 용리되는, 실리카 겔에서 크로마토그래피하여, 불순한 생성물을 제공하였다. 생성물을, CH2Cl2 중의 50% 내지 100%의 에틸 아세테이트의 구배에 의해 용리되고, 200:1:1의 에틸 아세테이트:HCOOH:H2O에 의해 용리되는, 실리카 겔에서 다시 크로마토그래피하여, 표제 화합물을 제공하였다. 1H NMR (501 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.06 (dd, J = 2.1, 0.8 Hz, 1H), 8.37 (dd, J = 8.1, 2.2 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.23 (t, J = 74.1 Hz, 1H), 7.19 (dd, J = 8.4, 0.6 Hz, 1H), 6.99 (s, 1H), 6.78 (dd, J = 8.4, 2.5 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 5.51 (dd, J = 11.8, 1.8 Hz, 1H), 5.40 (ddd, J = 11.2, 8.6, 6.3 Hz, 1H), 5.03 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.34 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 2.38 (ddd, J = 13.0, 6.0, 1.9 Hz, 1H), 2.15 - 2.07 (m, 1H), 1.58 (s, 3H); LC/MS (ESI+) m/z 577 (M+H)+.
실시예 152
에틸 트랜스-4-[(2S,4S)-4-{[(7R)-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카보닐]아미노}-7-메톡시-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-일]사이클로헥산-1-카복실레이트
실시예 152A
메틸 트랜스-4-(7-메톡시-4-옥소-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-일)사이클로헥산-1-카복실레이트
메탄올(15 ㎖) 중의 1-(2-하이드록시-4-메톡시페닐)에타논(0.703 g, 4.23 mmol) 및 메틸 트랜스-4-포밀사이클로헥산-1-카복실레이트(0.72 g, 4.23 mmol)의 용액을 피롤리딘(0.700 ㎖, 8.46 mmol)에 의해 처리하고, 혼합물을 60℃에서 90분 동안 교반하였다. 혼합물을 농축 건조시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트(30 ㎖)와 1M HCl(20 ㎖)에 분배하였다. 에틸 아세테이트 층을 포화 NaHCO3 용액 및 염수에 의해 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과시키고, 농축시켰다. 잔류물을, 헵탄 중의 10% 내지 30%의 에틸 아세테이트의 구배에 의해 용리되는, 실리카 겔에서 크로마토그래피하여, 제2 용리하는 이성질체로서 표제 화합물을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.80 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.56 (dd, J = 8.8, 2.3 Hz, 1H), 6.40 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 4.19 (ddd, J = 12.7, 6.0, 3.2 Hz, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.67 (s, 3H), 2.68 (dd, J = 16.6, 12.8 Hz, 1H), 2.58 (dd, J = 16.6, 3.2 Hz, 1H), 2.29 (tt, J = 12.2, 3.4 Hz, 1H), 2.15 - 2.05 (m, 3H), 1.90 - 1.82 (m, 1H), 1.79 - 1.65 (m, 1H), 1.57 - 1.39 (m, 2H), 1.31 - 1.11 (m, 2H); LC/MS (ESI+) m/z 319 (M+H)+.
실시예 152B
에틸 트랜스-4-[(2S,4E)-7-메톡시-4-{[(R)-2-메틸프로판-2-설피닐]이미노}-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-일]사이클로헥산-1-카복실레이트 및 에틸 트랜스-4-[(2R,4E)-7-메톡시-4-{[(R)-2-메틸프로판-2-설피닐]이미노}-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-일]사이클로헥산-1-카복실레이트
톨루엔(25 ㎖) 중의 실시예 152A(0.78 g, 2.450 mmol) 및 (R)-(+)-2-메틸-2-프로판설핀아미드(0.297 g, 2.450 mmol)의 혼합물을 티탄(IV) 에톡사이드(2.235 g, 9.80 mmol)에 의해 처리하고, 90℃에서 5시간 동안 교반하고, 110℃에서 4시간 동안 가열하고, 실온으로 냉각시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트(25 ㎖)에 의해 희석하고, 물(25 ㎖)에 의해 처리하고, 5분 동안 교반하고, 규조토를 통해 여과시켜, 고체를 제거하였다. 에틸 아세테이트 층을 염수에 의해 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과시키고, 농축시켰다. 잔류물을, 헵탄 중의 10% 내지 50%의 에틸 아세테이트의 구배에 의해 용리되는, 실리카 겔에서 크로마토그래피하였다. 크로마토그래피는 오직 부분적으로 이성질체를 분리하고, 제1 용리하는 이성질체로서 에틸 트랜스-4-[(2S,4E)-7-메톡시-4-{[(R)-2-메틸프로판-2-설피닐]이미노}-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-일]사이클로헥산-1-카복실레이트가 농후한 0.34 g의 생성물[1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.88 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.53 (dd, J = 8.9, 2.3 Hz, 1H), 6.37 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 4.12 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.96 (ddd, J = 12.5, 6.0, 2.7 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.44 (dd, J = 17.2, 2.6 Hz, 1H), 2.97 (dd, J = 17.2, 12.6 Hz, 1H), 2.25 (tt, J = 12.0, 3.2 Hz, 1H), 2.13 - 2.02 (m, 3H), 1.95 - 1.87 (m, 1H), 1.74 - 1.65 (m, 1H), 1.54 - 1.38 (m, 2H), 1.34 - 1.12 (m, 14H); LC/MS (ESI+) m/z 436 (M+H)+], 및 제2 용리하는 이성질체로서 에틸 트랜스-4-[(2R,4E)-7-메톡시-4-{[(R)-2-메틸프로판-2-설피닐]이미노}-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-일]사이클로헥산-1-카복실레이트가 농후한 0.42 g의 생성물[1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.92 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.54 (dd, J = 8.9, 2.4 Hz, 1H), 6.37 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.12 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.02 (ddd, J = 12.2, 6.1, 2.7 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.76 (dd, J = 16.7, 2.7 Hz, 1H), 2.66 (dd, J = 16.7, 12.2 Hz, 1H), 2.26 (tt, J = 12.1, 3.3 Hz, 1H), 2.12 - 2.02 (m, 3H), 1.91 - 1.83 (m, 1H), 1.72 - 1.65 (m, 1H), 1.53 - 1.37 (m, 2H), 1.33 - 1.12 (m, 14H); LC/MS (ESI+) m/z 436 (M+H)+]을 제공하였다.
실시예 152C
에틸 트랜스-4-[(2S,4S)-7-메톡시-4-{[(R)-2-메틸프로판-2-설피닐]아미노}-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-일]사이클로헥산-1-카복실레이트
에탄올(8 ㎖) 중의 에틸 트랜스-4-[(2S,4E)-7-메톡시-4-{[(R)-2-메틸프로판-2-설피닐]이미노}-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-일]사이클로헥산-1-카복실레이트(0.33 g, 0.758 mmol)가 농후한 실시예 152B로부터의 생성물의 용액을 0℃까지 냉각시키고, NaBH4(0.057 g, 1.515 mmol)에 의해 처리하고, 0℃에서 30분 동안 교반하고, 실온에서 45분 동안 교반하고, 더 많은 NaBH4(0.057 g, 1.515 mmol)에 의해 처리하고, 밤새 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(50 ㎖)와 포화 NaHCO3 용액(15 ㎖)에 분배하였다. 층을 분리하고, 수성 층을 에틸 아세테이트(25 ㎖)에 의해 추출하였다. 합한 에틸 아세테이트 층을 염수에 의해 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과시키고, 농축시켰다. 잔류물을, [9:1의 CH2Cl2: 에틸 아세테이트] 중의 0% 내지 50%의 에틸 아세테이트의 구배에 의해 용리되는, 실리카 겔에서 크로마토그래피하여, 제2 용리하는 이성질체로서 표제 화합물(157 ㎎)을 제공하였다. 1H NMR (501 MHz, CDCl3) δ 7.27 (dd, J = 8.4, 0.9 Hz, 1H), 6.47 (dd, J = 8.6, 2.6 Hz, 1H), 6.34 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 4.54 (td, J = 10.8, 6.1 Hz, 1H), 4.12 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.91 - 3.84 (m, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.23 (dd, J = 37.5, 12.5 Hz, 1H), 2.58 (ddd, J = 13.3, 6.0, 1.3 Hz, 1H), 2.24 (tt, J = 12.3, 3.5 Hz, 1H), 2.09 - 2.00 (m, 3H), 1.92 - 1.84 (m, 1H), 1.74 (dt, J = 13.2, 11.5 Hz, 1H), 1.64 - 1.56 (m, 1H), 1.51 - 1.39 (m, 2H), 1.31 - 1.13 (m, 14H); LC/MS (ESI+) m/z 317 (100%) (M-tBuSONH2)+, 438(30%) (M+H)+.
실시예 152D
에틸 트랜스-4-[(2S,4S)-4-아미노-7-메톡시-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-일]사이클로헥산-1-카복실레이트
에탄올(9 ㎖) 중의 실시예 152C(157 ㎎, 0.359 mmol)의 용액을 0℃까지 냉각시키고, 디옥산 중의 4M HCl(897 ㎕, 3.59 mmol)에 의해 처리하고, 0℃에서 20분 동안 교반하고, 에틸 아세테이트(30 ㎖)에 의해 희석하고, 포화 NaHCO3 용액(15 ㎖)에 의해 세척하였다. 에틸 아세테이트 층을 염수에 의해 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과시키고, 농축시켰다. 잔류물을 CH2Cl2(1.5 ㎖) 중에 용해시켰다. 밤에 걸쳐 정치시킨 후, 잔류물은 고체를 함유하였다. 잔류물을 CH2Cl2(3 ㎖)에 의해 처리하고, 규조토를 통해 여과시켜, 고체를 제거하였다. 여과액을 농축 건조시켜, 표제 화합물을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.32 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.49 (dd, J = 8.6, 2.6 Hz, 1H), 6.34 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 4.13 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.07 (dd, J = 11.2, 5.9 Hz, 1H), 3.86 (dd, J = 11.5, 5.5 Hz, 1H), 3.76 (s, 3H), 2.26 (tt, J = 12.2, 3.3 Hz, 1H), 2.21 - 2.15 (m, 1H), 2.14 - 2.03 (m, 5H), 1.90 - 1.84 (m, 1H), 1.66 - 1.54 (m, 2H), 1.54 - 1.40 (m, 2H), 1.32 - 1.11 (m, 5H); LC/MS (ESI+) m/z 317 (M-NH3)+.
실시예 152E
에틸 트랜스-4-[(2S,4S)-4-{[(7R)-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카보닐]아미노}-7-메톡시-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-일]사이클로헥산-1-카복실레이트
CH2Cl2(1 ㎖) 중의 실시예 152D(50.5 ㎎, 0.151 mmol) 및 트리에틸아민(42.2 ㎕, 0.303 mmol)의 용액을 N2 하에 0℃까지 냉각시키고, CH2Cl2(약 0.5 ㎖) 중의 실시예 134F(50.3 ㎎, 0.182 mmol)의 용액에 의해 처리하고, 0℃에서 5분 동안 및 이후 실온에서 15분 동안 교반하였다. 혼합물을 37% NH4OH 용액(5방울)에 의해 처리하고, 5분 동안 교반하고, 에틸 아세테이트(30 ㎖)에 의해 희석하고, 1M HCl(5 ㎖)에 의해 세척하고, 포화 NaHCO3 용액(5 ㎖)에 의해 세척하고, 염수에 의해 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과시키고, 농축시켰다. 잔류물을, 헵탄 중의 15% 내지 50%의 에틸 아세테이트의 구배에 의해 용리되는, 실리카 겔에서 크로마토그래피하여, 표제 화합물(72.2 ㎎, 0.126 mmol, 83% 수율)을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.86 (s, 1H), 6.82 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.64 (s, 1H), 6.43 (dd, J = 8.6, 2.4 Hz, 1H), 6.33 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 5.56 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 5.27 - 5.18 (m, 1H), 4.95 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.36 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.12 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 3.88 (dd, J = 11.2, 5.6 Hz, 1H), 3.73 (s, 3H), 2.30 - 2.21 (m, 2H), 2.11 - 1.99 (m, 3H), 1.88 - 1.79 (m, 1H), 1.67 - 1.53 (m, 4H), 1.52 - 1.37 (m, 3H), 1.29 - 1.08 (m, 5H); MS (ESI-) m/z 572 (M-H)-.
실시예 153
에틸 트랜스-4-[(2R,4R)-4-{[(7R)-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카보닐]아미노}-7-메톡시-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-일]사이클로헥산-1-카복실레이트
실시예 153A
에틸 트랜스-4-[(2R,4R)-7-메톡시-4-{[(R)-2-메틸프로판-2-설피닐]아미노}-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-일]사이클로헥산-1-카복실레이트
에탄올(10 ㎖) 중의 에틸 트랜스-4-[(2R,4E)-7-메톡시-4-{[(R)-2-메틸프로판-2-설피닐]이미노}-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-일]사이클로헥산-1-카복실레이트(0.42 g, 0.964 mmol)가 농후한 실시예 152B로부터의 생성물의 용액을 0℃까지 냉각시키고, NaBH4(0.073 g, 1.928 mmol)에 의해 처리하고, 0℃에서 30분 동안 교반하고, 실온에서 45분 동안 교반하고, 더 많은 NaBH4(50 ㎎)에 의해 처리하고, 밤새 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(50 ㎖)와 포화 NaHCO3 용액(15 ㎖)에 분배하였다. 층을 분리하고, 수성물을 에틸 아세테이트(25 ㎖)에 의해 추출하였다. 합한 에틸 아세테이트 층을 염수에 의해 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과시키고, 농축시키고, [9:1의 CH2Cl2: 에틸 아세테이트] 중의 0% 내지 50%의 에틸 아세테이트의 구배에 의해 용리되는, 실리카 겔에서 크로마토그래피하여, 제2 용리하는 이성질체로서 표제 화합물(191 ㎎, 0.436 mmol, 45.3% 수율)을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.50 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.52 (dd, J = 8.6, 2.6 Hz, 1H), 6.34 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 4.61 (dt, J = 11.3, 6.7 Hz, 1H), 4.13 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.86 (dd, J = 10.5, 5.6 Hz, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.47 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 2.32 - 2.16 (m, 2H), 2.11 - 2.04 (m, 3H), 1.90 - 1.84 (m, 1H), 1.84 - 1.73 (m, 1H), 1.68 - 1.55 (m, 1H), 1.54 - 1.39 (m, 2H), 1.32 - 1.12 (m, 14H); LC/MS (ESI+) m/z 317 (100%) (M-tBuSONH2)+, 438(30%) (M+H)+.
실시예 153B
에틸 트랜스-4-[(2R,4R)-4-아미노-7-메톡시-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-일]사이클로헥산-1-카복실레이트
에탄올(11 ㎖) 중의 실시예 153A(191 ㎎, 0.436 mmol)의 용액을 0℃까지 냉각시키고, 디옥산 중의 4M HCl(1091 ㎕, 4.36 mmol)에 의해 처리하고, 실온에서 20분 동안 교반하고, 에틸 아세테이트(30 ㎖)에 의해 희석하고, 포화 NaHCO3 용액(15 ㎖)에 의해 세척하였다. 에틸 아세테이트 층을 염수에 의해 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과시키고, 농축시켰다. 잔류물을 CH2Cl2(1.5 ㎖) 중에 용해시켰다. 밤에 걸쳐 정치시킨 후, 잔류물은 고체를 함유하였다. 잔류물을 CH2Cl2(3 ㎖)에 의해 처리하고, 규조토를 통해 여과시켜, 고체를 제거하였다. 여과액을 농축 건조시켜, 표제 화합물을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.32 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.50 (dd, J = 8.6, 2.6 Hz, 1H), 6.34 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 4.13 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.07 (dd, J = 11.3, 6.0 Hz, 1H), 3.86 (dd, J = 11.5, 5.5 Hz, 1H), 3.76 (s, 3H), 2.26 (tt, J = 12.2, 3.3 Hz, 1H), 2.21 - 2.15 (m, 1H), 2.12 - 2.02 (m, 5H), 1.90 - 1.83 (m, 1H), 1.65 - 1.55 (m, 1H), 1.54 - 1.40 (m, 3H), 1.31 - 1.12 (m, 5H); LC/MS (ESI+) m/z 317 (M-NH3)+.
실시예 153C
에틸 트랜스-4-[(2R,4R)-4-{[(7R)-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카보닐]아미노}-7-메톡시-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-일]사이클로헥산-1-카복실레이트
CH2Cl2(1 ㎖) 중의 실시예 153B(77.4 ㎎, 0.232 mmol) 및 트리에틸아민(64.7 ㎕, 0.464 mmol)의 용액을 N2 하에 0℃까지 냉각시키고, CH2Cl2(약 0.5 ㎖) 중의 실시예 134F(77 ㎎, 0.279 mmol)의 용액에 의해 처리하고, 0℃에서 25분 동안 및 이후 실온에서 15분 동안 교반하였다. 혼합물을 0℃까지 냉각시키고, 37% NH4OH 용액(5방울)에 의해 처리하고, 5분 동안 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(30 ㎖)에 의해 희석하고, 1M HCl(5 ㎖)에 의해 세척하고, 포화 NaHCO3 용액(5 ㎖)에 의해 세척하고, 염수에 의해 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과시키고, 농축시켰다. 잔류물을, 헵탄 중의 15% 내지 50%의 에틸 아세테이트의 구배에 의해 용리되는, 실리카 겔에서 크로마토그래피하여, 표제 화합물(104 ㎎, 0.181 mmol, 78% 수율)을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.91 (s, 1H), 6.76 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.62 (s, 1H), 6.43 (dd, J = 8.6, 2.5 Hz, 1H), 6.33 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 5.60 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 5.26 - 5.15 (m, 1H), 4.88 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 4.34 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 4.12 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.87 (dd, J = 11.2, 5.4 Hz, 1H), 3.74 (s, 3H), 2.28 - 2.20 (m, 2H), 2.09 - 1.98 (m, 3H), 1.86 - 1.79 (m, 1H), 1.66 (s, 3H), 1.62 - 1.53 (m, 1H), 1.52 - 1.38 (m, 3H), 1.25 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.25 - 1.07 (m, 2H); MS (ESI-) m/z 572 (M-H)-.
실시예 154
트랜스-4-[(2S,4S)-4-{[(7R)-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카보닐]아미노}-7-메톡시-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-일]사이클로헥산-1-카복실산
테트라하이드로푸란(1.5 ㎖) 중의 실시예 152E(53.3 ㎎, 0.093 mmol)의 용액을 메탄올(1.5 ㎖)에 의해 희석하고, 1M NaOH(약 0.5 ㎖)에 의해 처리하고, 55℃에서 30분 동안 교반하고, 냉각시키고, 1M HCl(3 ㎖)에 의해 처리하고, 에틸 아세테이트(30 ㎖)에 의해 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 염수에 의해 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과시키고, 농축시켜, 표제 화합물(48.8 ㎎, 0.089 mmol, 96% 수율)을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.86 (s, 1H), 6.82 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.64 (s, 1H), 6.43 (dd, J = 8.6, 2.5 Hz, 1H), 6.33 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 5.56 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.27 - 5.19 (m, 1H), 4.95 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.36 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.89 (dd, J = 10.9, 5.4 Hz, 1H), 3.74 (s, 3H), 2.37 - 2.22 (m, 2H), 2.16 - 2.06 (m, 3H), 1.89 - 1.82 (m, 1H), 1.63 (s, 3H), 1.62 - 1.55 (m, 1H), 1.54 - 1.40 (m, 3H), 1.32 - 1.12 (m, 2H); MS (ESI-) m/z 544 (M-H)-.
실시예 155
트랜스-4-[(2R,4R)-4-{[(7R)-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카보닐]아미노}-7-메톡시-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-일]사이클로헥산-1-카복실산
테트라하이드로푸란(1.5 ㎖) 중의 실시예 153C(97.7 ㎎, 0.170 mmol)의 용액을 메탄올(1.5 ㎖)에 의해 희석하고, 1M NaOH(약 0.5 ㎖)를 첨가하고, 55℃에서 30분 동안 교반하고, 냉각시키고, 1M HCl(3 ㎖)에 의해 처리하고, 에틸 아세테이트(30 ㎖)에 의해 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 염수에 의해 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과시키고, 농축시켰다. 잔류물을, 헵탄 중의 15% 내지 100%[200:1:1의 에틸 아세테이트:HCOOH:H2O]의 구배에 의해 용리되는, 실리카 겔에서 크로마토그래피하여, 표제 화합물(83.3 ㎎, 0.153 mmol, 90% 수율)을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.91 (s, 1H), 6.77 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.62 (s, 1H), 6.43 (dd, J = 8.6, 2.4 Hz, 1H), 6.33 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 5.61 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 5.26 - 5.17 (m, 1H), 4.88 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 4.34 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 3.88 (dd, J = 11.2, 5.4 Hz, 1H), 3.75 (s, 3H), 2.35 - 2.21 (m, 2H), 2.14 - 2.01 (m, 3H), 1.88 - 1.81 (m, 1H), 1.67 (s, 3H), 1.62 - 1.53 (m, 1H), 1.53 - 1.40 (m, 3H), 1.32 - 1.10 (m, 2H); MS (ESI-) m/z 544 (M-H)-.
실시예 156
에틸 트랜스-4-[(2R,4R)-7-(디플루오로메톡시)-4-{[(7R)-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카보닐]아미노}-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-일]사이클로헥산-1-카복실레이트
실시예 156A
1-(4-(디플루오로메톡시)-2-하이드록시페닐)에탄-1-온
2',4'-디하이드록시아세토페논(4.57 g, 30.0 mmol) 및 분말화 탄산칼륨(6.22 g, 45.0 mmol)의 현탁액을 질소 하에 약 10분 동안 N,N-디메틸포름아미드(10 ㎖) 및 물(3.0 ㎖[밤새 물을 통해 질소를 버블링시킴으로써 탈산소화됨]) 중에 교반하여 현탁액을 얻었고, 이것을 90℃까지 가열하였다. 이후, N,N-디메틸포름아미드(20 ㎖) 중의 나트륨 클로로디플루오로아세테이트(5.03 g, 33.0 mmol)의 용액을 30분에 걸쳐 뜨거운 혼합물에 천천히 첨가하였다. 현탁액은 매우 두껍게 되었고, 이것을 가끔 손으로 와류시켰다. 혼합물을 90℃에서 4시간 동안 가열하고, 실온으로 냉각시키고, 1M 수성 시트르산(30 ㎖)에 의해 천천히 급냉시키고, 메틸 tert-부틸 에테르에 의해 3회 추출하였다. 합한 유기 상을 0.1M 수성 시트르산(20 ㎖), 이어서 염수에 의해 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과시키고, 농축시켰다. 잔류물을 (10% 내지 15%의 메틸 tert-부틸 에테르/헵탄에 의해 용리되는) 실리카 겔에서 크로마토그래피하여, 3.14 g의 투명한 오일(52%)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 12.53 (s, 1H), 7.74 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.67 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.63 (t, J = 8.8, 2.5 Hz, 1H), 6.59 (t, J = 72.9 Hz, 1H), 2.61 (s, 3H); MS (DCI) m/z 203 (M+H)+.
실시예 156B
메틸 트랜스-4-[7-(디플루오로메톡시)-4-옥소-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-일]사이클로헥산-1-카복실레이트
실시예 156A(607 ㎎, 3.00 mmol) 및 트랜스-메틸 4-포밀사이클로헥산카복실레이트(562 ㎎, 3.3 mmol)를 함께 교반하고, 알루미나(3.0 g)에서 15%의 테트라-n-부틸암모늄 플루오라이드와 혼합하고, 질소 하에 위치시키고, (트리플루오로메틸)벤젠(300 ㎕)에 의해 습윤시키고, 65℃에서 1시간 동안 교반하고, 이후 실온으로 냉각시켰다. 플라스크를 밤새 질소에 의해 플러싱 처리하여, 형성된 물 액적을 증발시켰다. 더 많은 (트리플루오로메틸)벤젠(300 ㎕)을 첨가하고, 반응 혼합물을 65℃에서 40분 동안 가열하였다. 시럽의 슬러리를 중성 알루미나와 혼합하고, CH2Cl2 세정액, 이어서 CH2Cl2 중의 희석 아세트산에 의해 여과시켰다. 여과액을 농축시키고, (20% 내지 30%의 메틸 tert-부틸 에테르/헵탄에 의해 용리되는) 실리카에서 크로마토그래피하여, 428 ㎎의 옅은 황색의 결정질 고체(40%)를 얻었다. 1H NMR (501 MHz, CDCl3) δ 7.88 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.74 (dd, J = 8.7, 2.3 Hz, 1H), 6.69 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.58 (t, J = 72.9 Hz, 1H), 4.24 (ddd, J = 12.9, 6.0, 3.2 Hz, 1H), 3.68 (s, 3H), 2.72 (dd, J = 16.6, 12.9 Hz, 1H), 2.64 (dd, J = 16.6, 3.2 Hz, 1H), 2.30 (tt, J = 12.4, 3.4 Hz, 1H), 2.14 2.07 (m, 3H), 1.90-1.84 (m, 1H), 1.78-1.70 (m, 1H), 1.55-1.43 (m, 2H), 1.31 1.15 (m, 2H); MS (DCI) m/z 372 (M+NH4)+.
실시예 156C
에틸 트랜스-4-[(2S,4E)-7-(디플루오로메톡시)-4-{[(R)-2-메틸프로판-2-설피닐]이미노}-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-일]사이클로헥산-1-카복실레이트
실시예 156B(422 ㎎, 1.19 mmol) 및 (R)-tert-부틸설핀아미드(202 ㎎, 1.67 mmol)를 질소 하에 위치시키고, 무수 2-메틸테트라하이드로푸란(2.5 ㎖)으로 용해시켰다. 혼합물을 티탄(IV) 에톡사이드(기술 등급, 750 ㎕, 3.6 mmol 미만)에 의해 처리하고, 75℃에서 4시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물이 실온이 되게 하고, 에틸 아세테이트 및 염수에 의해 희석하고, 잘 와류시켰다. 고체를 완전한 에틸 아세테이트 세정에 의해 규조토를 통한 여과에 의해 제거하였다. 여과액을 농축시키고, (15% 내지 25%의 에틸 아세테이트/헵탄에 의해 용리되는) 실리카에서 크로마토그래피하여, 제1 용리하는 이성질체로서 표제 화합물(233 ㎎)을 제공하였다. 1H NMR (501 MHz, CDCl3) δ 7.95 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.71 (dd, J = 8.8, 2.3 Hz, 1H), 6.65 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 6.52 (t, J = 73.2 Hz, 1H), 4.13 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.99 (ddd, J = 12.6, 6.0, 2.7 Hz, 1H), 3.54 (dd, J = 17.3, 2.7 Hz, 1H), 3.00 (dd, J = 17.3, 12.6 Hz, 1H), 2.26 (tt, J = 12.3, 3.4 Hz, 1H), 2.11-2.05 (m, 3H), 1.94-1.88 (m, 1H), 1.73-1.65 (m, 1H), 1.51-1.39 (m, 2H), 1.31 (s, 9H), 1.29-1.16 (m, 5H); MS (DCI) m/z 489 (M+NH4)+.
실시예 156D
에틸 트랜스-4-[(2R,4E)-7-(디플루오로메톡시)-4-{[(R)-2-메틸프로판-2-설피닐]이미노}-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-일]사이클로헥산-1-카복실레이트
표제 화합물(190 ㎎)을 실시예 156C에 기재된 크로마토그래피 분리로부터 제2 용리하는 이성질체로서 얻었다. 1H NMR (501 MHz, CDCl3) δ 7.98 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.71 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 6.65 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.48 (t, J = 73.2 Hz, 1H), 4.13 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.05 (ddd, J = 12.2, 6.1, 2.7 Hz, 1H), 3.86 (dd, J = 16.8, 2.7 Hz, 1H), 2.71 (dd, J = 16.8, 12.2 Hz, 1H), 2.26 (tt, J = 12.4, 3.4 Hz, 1H), 2.11-2.05 (m, 3H), 1.89-1.83 (m, 1H), 1.72-1.64 (m, 1H), 1.52-1.39 (m, 2H), 1.31 (s, 9H), 1.28-1.17 (m, 5H); MS (DCI) m/z 489 (M+NH4)+.
실시예 156E
에틸 트랜스-4-[(2R,4R)-4-아미노-7-(디플루오로메톡시)-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-일]사이클로헥산-1-카복실레이트
에탄올(4 ㎖) 중의 실시예 156D로부터의 생성물(188 ㎎, 0.40 mmol)의 용액을 0℃ 욕에 의해 냉각시키고, NaBH4(45 ㎎, 1.2 mmol)에 의해 처리하였다. 반응 혼합물을 욕에서 40분 동안 및 이후 실온에서 1시간 45분 동안 교반하였다. 디에틸 에테르 중의 4M HCl(800 ㎕, 3 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 4시간 초과 동안 교반하고, 이후 농축시켰다. 잔류물을 메틸 tert-부틸 에테르와 1M 수성 Na2CO3에 분배하였다. 유기 상을 분리하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과시키고, 농축시켜, 표제 화합물(138 ㎎(94%))을 제공하였다. 1H NMR (501 MHz, CDCl3) δ 7.41 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.67 (dd, J = 8.5, 2.4 Hz, 1H), 6.55 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.47 (t, J = 74.2 Hz, 1H), 4.13 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.08-3.97 (m, 1H), 3.90 (dd, J = 11.5, 5.4 Hz, 1H), 2.26 (tt, J = 12.3, 3.6 Hz, 1H), 2.17 (dd, J = 13.0, 5.7 Hz, 1H), 2.11-2.02 (m, 3H), 1.90-1.82 (m, 1H), 1.66-1.12 (m, 9H); MS (ESI+) m/z 353 (M-NH3)+.
실시예 156F
에틸 트랜스-4-[(2R,4R)-7-(디플루오로메톡시)-4-{[(7R)-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카보닐]아미노}-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-일]사이클로헥산-1-카복실레이트
무수 디클로로메탄(3.0 ㎖) 중의 실시예 156E로부터의 생성물(137 ㎎, 0.37 mmol) 및 트리에틸아민(103 ㎕, 0.74 mmol)의 용액을 물-얼음 욕에서 냉각시킨 후, 디클로로메탄(1.0 ㎖) 중의 실시예 134F(123 ㎎, 0.44 mmol)의 용액을 적하로 첨가하였다. 용액을 욕 중에 20분 동안 교반하였다. 이후, 욕을 제거하고, 혼합물을 또 다른 20분 동안 교반하고, 이후 농축 수성 NH4OH(100 ㎕)에 의해 급냉시켰다. 수성 상을 분리하고, CH2Cl2에 의해 추출하였다. 합한 유기 상을 농축시키고, 잔류물을 (30 내지 45%의 메틸 tert-부틸 에테르/헵탄에 의해 용리되는) 실리카 겔에서 크로마토그래피하여, 178 ㎎의 백색의 폼(foam)(79%)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.91 (s, 1H), 6.84 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.64 (s, 1H), 6.60 (dd, J = 8.5, 2.4 Hz, 1H), 6.57 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.45 (t, J = 73.8 Hz, 1H), 5.62 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.29-5.20 (m, 1H), 4.89 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 4.35 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 4.12 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.94-3.87 (m, 1H), 2.28-2.20 (m, 2H), 2.09-1.98 (m, 3H), 1.86-1.77 (m, 1H), 1.67 (s, 3H), 1.62-1.37 (m, 4H), 1.3-1.08 (m, 5H); MS (ESI+) m/z 610 (M+H)+.
실시예 157
에틸 시스-4-[(2R,4R)-4-{[(7R)-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카보닐]아미노}-7-(트리플루오로메톡시)-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-일]사이클로헥산-1-카복실레이트
실시예 157A
에틸 시스-4-[(2S,4E)-4-{[(S)-2-메틸프로판-2-설피닐]이미노}-7-(트리플루오로메톡시)-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-일]사이클로헥산-1-카복실레이트 및 에틸 시스-4-[(2R,4E)-4-{[(S)-2-메틸프로판-2-설피닐]이미노}-7-(트리플루오로메톡시)-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-일]사이클로헥산-1-카복실레이트
톨루엔(20 ㎖) 중의 실시예 147A(0.81 g, 2.175 mmol) 및 (S)-(-)-2-메틸-2-프로판설핀아미드(0.527 g, 4.35 mmol)의 혼합물을 티탄(IV) 에톡사이드(1.985 g, 8.70 mmol)에 의해 처리하고, 100℃에서 3시간 동안 교반하고, 냉각시키고, 에틸 아세테이트(100 ㎖)에 의해 희석하고, 물(100 ㎖)에 의해 처리하고, 5분 동안 교반하고, 규조토를 통해 여과시켜, 고체를 제거하였다. 에틸 아세테이트 층을 염수에 의해 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과시키고, 농축시켜, 표제 화합물을 제공하였다. 1H NMR (501 MHz, CDCl3) 7.98 (d, J = 8.4 Hz, 0.5H), 7.96 (d, J = 8.5 Hz, 0.5H), 6.81 - 6.77 (m, 1H), 6.77 - 6.75 (m, 1H), 4.15 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 4.15 (q, J = 7.1 Hz, 1H),4.13 - 4.09 (m, 0.5H), 4.04 (ddd, J = 12.1, 7.1, 2.7 Hz, 0.5H), 3.85 (dd, J = 16.8, 2.8 Hz, 0.5H), 3.54 (dd, J = 17.3, 2.7 Hz, 0.5H), 2.99 (dd, J = 17.3, 12.2 Hz, 0.5H), 2.73 (dd, J = 16.9, 11.8 Hz, 0.5H), 2.63 - 2.58 (m, 1H), 2.17 - 2.07 (m, 2H), 1.86 - 1.78 (m, 1H), 1.76 - 1.61 (m, 3H), 1.60 - 1.43 (m, 3H), 1.31 (s, 4.5H), 1.30 (s, 4.5H), 1.26 (t, J = 7.1 Hz, 1.5H), 1.26 (t, J = 7.1 Hz, 1.5H); LC/MS (ESI+) m/z 490 (M+H)+.
실시예 157B
에틸 시스-4-[(2S,4S)-4-{[(S)-2-메틸프로판-2-설피닐]아미노}-7-(트리플루오로메톡시)-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-일]사이클로헥산-1-카복실레이트
에탄올(20 ㎖) 중의 실시예 157A(1065 ㎎, 2.175 mmol)의 용액을 0℃까지 냉각시키고, NaBH4(165 ㎎, 4.35 mmol)에 의해 처리하고, 0℃에서 2시간 동안 교반하고, 이후 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 약 10 ㎖의 용적으로 가열 없이 회전 증발기에서 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트(100 ㎖)에 의해 희석하고, 포화 NaHCO3 용액(20 ㎖)에 의해 세척하였다. 층을 분리하고, 수성 층을 에틸 아세테이트(25 ㎖)에 의해 추출하였다. 합한 에틸 아세테이트 층을 염수에 의해 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과시키고, 농축시켰다. 잔류물을, [9:1의 CH2Cl2: 에틸 아세테이트] 중의 0% 내지 100%[1:1의 에틸 아세테이트:CH2Cl2]의 구배에 의해 용리되는, 실리카 겔에서 크로마토그래피하여, 제1 용리하는 이성질체로서 표제 화합물(407 ㎎, 0.828 mmol, 38.1% 수율)을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.67 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.63 (s, 1H), 4.60 (dt, J = 11.4, 7.0 Hz, 1H), 4.14 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.94 (dd, J = 11.2, 6.2 Hz, 1H), 3.53 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 2.63 - 2.58 (m, 1H), 2.22 (dd, J = 13.1, 6.1 Hz, 1H), 2.19 - 2.07 (m, 2H), 1.83 - 1.69 (m, 2H), 1.69 - 1.60 (m, 2H), 1.60 - 1.50 (m, 2H), 1.50 - 1.35 (m, 2H), 1.27 - 1.22 (m, 12H); LC/MS (ESI+) m/z 492 (M+H)+.
실시예 157C
에틸 시스-4-[(2R,4R)-4-{[(S)-2-메틸프로판-2-설피닐]아미노}-7-(트리플루오로메톡시)-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-일]사이클로헥산-1-카복실레이트
표제 화합물(444 ㎎, 0.903 mmol, 41.5% 수율)을 실시예 157B에 기재된 바와 같은 크로마토그래피 분리로부터 제2 용리하는 이성질체로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.39 (dd, J = 8.6, 0.8 Hz, 1H), 6.77 - 6.70 (m, 1H), 6.69 - 6.64 (m, 1H), 4.56 (td, J = 11.0, 6.0 Hz, 1H), 4.16 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.97 (dd, J = 10.4, 6.1 Hz, 1H), 3.27 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 2.68 - 2.55 (m, 2H), 2.19 - 2.07 (m, 2H), 1.83 - 1.42 (m, 8H), 1.31 (s, 9H), 1.27 (t, J = 7.1 Hz, 3H); LC/MS (ESI+) m/z 492 (M+H)+.
실시예 157D
에틸 시스-4-[(2R,4R)-4-아미노-7-(트리플루오로메톡시)-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-일]사이클로헥산-1-카복실레이트
에탄올(10 ㎖) 중의 실시예 157C(444 ㎎, 0.903 mmol)의 용액을 디옥산 중의 4M HCl(2258 ㎕, 9.03 mmol)에 의해 처리하고, 실온에서 30분 동안 교반하고, 에틸 아세테이트(30 ㎖)에 의해 희석하고, 포화 NaHCO3 용액(15 ㎖)에 의해 세척하였다. 에틸 아세테이트 층을 염수에 의해 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과시키고, 농축시켜, 표제 화합물을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.48 - 7.41 (m, 1H), 6.78 - 6.71 (m, 1H), 6.67 - 6.61 (m, 1H), 4.15 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 4.06 (dd, J = 11.8, 5.2 Hz, 1H), 4.00 - 3.90 (m, 1H), 2.62 (p, J = 4.4 Hz, 1H), 2.23 (ddd, J = 13.0, 5.8, 1.5 Hz, 1H), 2.18 - 2.08 (m, 2H), 2.04 (bs, 2H), 1.83 - 1.75 (m, 1H), 1.71 - 1.38 (m, 8H), 1.26 (t, J = 7.1 Hz, 3H); LC/MS (ESI+) m/z 371 (M-NH3)+.
실시예 157E
에틸 시스-4-[(2R,4R)-4-{[(7R)-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카보닐]아미노}-7-(트리플루오로메톡시)-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-일]사이클로헥산-1-카복실레이트
CH2Cl2(1 ㎖) 중의 실시예 157D(101 ㎎, 0.261 mmol) 및 트리에틸아민(72.7 ㎕, 0.521 mmol)의 용액을 N2 하에 0℃까지 냉각시키고, CH2Cl2(0.5 ㎖) 중의 실시예 134F(108 ㎎, 0.391 mmol)의 용액에 의해 처리하고, 0℃에서 15분 동안 교반하고, 이후 실온에서 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 0℃까지 냉각시키고, 37% NH4OH 용액(5방울)에 의해 처리하고, 5분 동안 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(30 ㎖)에 의해 희석하고, 1M HCl(5 ㎖)에 의해 세척하고, 포화 NaHCO3 용액(5 ㎖)에 의해 세척하고, 염수에 의해 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과시키고, 농축시켰다. 잔류물을, 헵탄 중의 10% 내지 30%의 에틸 아세테이트의 구배에 의해 용리되는, 실리카 겔에서 크로마토그래피하여, 표제 화합물(123 ㎎, 0.196 mmol, 75% 수율)을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.90 (s, 1H), 6.86 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.70 - 6.65 (m, 2H), 6.64 (s, 1H), 5.62 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 5.30 - 5.21 (m, 1H), 4.90 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 4.35 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 4.15 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.96 (dd, J = 11.1, 5.9 Hz, 1H), 2.64 - 2.58 (m, 1H), 2.24 (dd, J = 12.5, 6.2 Hz, 1H), 2.18 - 2.07 (m, 2H), 1.77 - 1.70 (m, 1H), 1.67 (s, 3H), 1.66 - 1.34 (m, 7H), 1.26 (t, J = 7.2 Hz, 3H); LC/MS (ESI+) m/z 628.6 (M+H)+.
실시예 158
에틸 시스-4-[(2S,4S)-4-{[(7R)-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카보닐]아미노}-7-(트리플루오로메톡시)-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-일]사이클로헥산-1-카복실레이트
실시예 158A
에틸 시스-4-[(2S,4S)-4-아미노-7-(트리플루오로메톡시)-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-일]사이클로헥산-1-카복실레이트
에탄올(10 ㎖) 중의 실시예 157B(407 ㎎, 0.828 mmol)의 용액을 디옥산 중의 4M HCl(2070 ㎕, 8.28 mmol)에 의해 처리하고, 실온에서 30분 동안 교반하고, 에틸 아세테이트(40 ㎖)에 의해 희석하고, 포화 NaHCO3 용액(15 ㎖)에 의해 세척하였다. 에틸 아세테이트 층을 염수에 의해 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과시키고, 농축시켜, 표제 화합물(0.39 g, 1.007 mmol, 122% 수율)을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.45 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.78 - 6.71 (m, 1H), 6.67 - 6.61 (m, 1H), 4.15 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.06 (dd, J = 11.3, 5.9 Hz, 1H), 4.00 - 3.90 (m, 1H), 2.62 (p, J = 4.4 Hz, 1H), 2.22 (ddd, J = 13.0, 5.8, 1.5 Hz, 1H), 2.19 - 2.07 (m, 2H), 1.99 (bs, 2H), 1.85 - 1.74 (m, 2H), 1.72 - 1.37 (m, 6H), 1.26 (t, J = 7.1 Hz, 3H) ; LC/MS (ESI+) m/z 371 (M-NH3)+.
실시예 158B
에틸 시스-4-[(2S,4S)-4-{[(7R)-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카보닐]아미노}-7-(트리플루오로메톡시)-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-일]사이클로헥산-1-카복실레이트
CH2Cl2(1 ㎖) 중의 실시예 158A(82.3 ㎎, 0.212 mmol) 및 트리에틸아민(59.2 ㎕, 0.425 mmol)의 용액을 N2 하에 0℃까지 냉각시키고, CH2Cl2(0.5 ㎖) 중의 실시예 134F(88 ㎎, 0.319 mmol)의 용액에 의해 처리하였다. 혼합물을 0℃에서 5분 동안 및 이후 실온에서 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 0℃까지 냉각시키고, 37% NH4OH 용액(5방울)에 의해 처리하고, 5분 동안 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(30 ㎖)에 의해 희석하고, 1M HCl(5 ㎖)에 의해 세척하고, 포화 NaHCO3 용액(5 ㎖)에 의해 세척하고, 염수에 의해 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과시키고, 농축시켰다. 잔류물을, 헵탄 중의 10% 내지 30%의 에틸 아세테이트의 구배에 의해 용리되는, 실리카 겔에서 크로마토그래피하여, 표제 화합물(98 ㎎, 0.156 mmol, 73.5% 수율)을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.92 (dd, J = 8.5, 0.8 Hz, 1H), 6.88 (s, 2H), 6.71 - 6.67 (m, 1H), 6.65 - 6.64 (m, 2H), 5.56 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 5.31 - 5.21 (m, 1H), 4.94 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 4.37 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 4.16 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 3.97 (dd, J = 10.5, 6.0 Hz, 1H), 2.62 (p, J = 4.2 Hz, 1H), 2.25 (ddd, J = 12.8, 6.1, 1.2 Hz, 1H), 2.18 - 2.09 (m, 2H), 1.80 - 1.71 (m, 1H), 1.65 (s, 3H), 1.69 - 1.50 (m, 4H), 1.50 - 1.37 (m, 3H), 1.27 (t, J = 7.1 Hz, 3H); LC/MS (ESI+) m/z 628.6 (M+H)+.
실시예 159
에틸 트랜스-4-[(2S,4S)-7-(디플루오로메톡시)-4-{[(7R)-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카보닐]아미노}-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-일]사이클로헥산-1-카복실레이트
실시예 159A
에틸 트랜스-4-[(2S,4S)-4-아미노-7-(디플루오로메톡시)-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-일]사이클로헥산-1-카복실레이트
에탄올(5 ㎖) 중의 실시예 156C의 생성물(230 ㎎, 0.49 mmol)의 용액을 0℃ 욕에 의해 냉각시키고, NaBH4(57 ㎎, 1.5 mmol)에 의해 처리하였다. 반응 혼합물을 차가운 욕 중에 40분 동안 및 이후 실온에서 80분 동안 교반하였다. 디에틸 에테르 중의 4M HCl(1.0 ㎖, 4 mmol)을 혼합물에 첨가하고, 이후 이것을 실온에서 5시간 동안 교반하고, 농축시켰다. 잔류물을 메틸 tert-부틸 에테르와 1M 수성 Na2CO3 중에 분배하였다. 유기 상을 건조시키고(Na2SO4), 여과시키고, 농축시켜, 표제 화합물(166 ㎎(92%))을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.41 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.69-6.64 (m, 1H), 6.55 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.47 (t, J = 74.2 Hz, 1H), 4.13 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.07-4.00 (m, 1H), 3.91 (dd, J = 11.7, 5.5 Hz, 1H), 2.26 (tt, J = 12.1, 3.4 Hz, 1H), 2.17 (dd, J = 13.0, 5.8 Hz, 1H), 2.12-2.01 (m, 3H), 1.90-1.81 (m, 1H), 1.66-1.11 (m, 9H) ; MS (ESI+) m/z 353 (M-NH3)+.
실시예 159B
에틸 트랜스-4-[(2S,4S)-7-(디플루오로메톡시)-4-{[(7R)-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카보닐]아미노}-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-일]사이클로헥산-1-카복실레이트
무수 디클로로메탄(4.0 ㎖) 중의 실시예 159A(164 ㎎, 0.44 mmol) 및 트리에틸아민(125 ㎕, 0.90 mmol)의 용액을 물 얼음 욕에서 냉각시킨 후, 디클로로메탄(1.0 ㎖) 중의 실시예 134F(147 ㎎, 0.53 mmol)의 용액을 적하로 첨가하였다. 용액을 욕 중에 20분 동안 교반하고, 욕의 제거 후 또 다른 20분 동안 교반하였다. 이후, 혼합물을 농축 수성 NH4OH(100 ㎕)에 의해 급냉시켰다. 수성 상을 분리하고, CH2Cl2에 의해 추출하였다. 합한 유기 상을 농축시키고, 잔류물을 (25% 내지 40%의 메틸 tert-부틸 에테르/헵탄에 의해 용리되는) 실리카에서 크로마토그래피하여, 백색의 폼으로서 표제 화합물(184 ㎎, 68%)을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.90 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.65 (s, 1H), 6.61 (dd, J = 8.5, 2.4 Hz, 1H), 6.56 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.44 (t, J = 73.8 Hz, 1H), 5.56 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 5.30-5.22 (m, 1H), 4.94 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 4.36 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 4.12 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.94-3.88 (m, 1H), 2.30-2.20 (m, 2H), 2.10-1.99 (m, 3H), 1.87- 1.79 (m, 1H), 1.64 (s, 3H), 1.63 1.38 (m, 4H), 1.30-1.09 (m, 5H); MS (ESI+) m/z 610 (M+H)+.
실시예 160
트랜스-4-[(2R,4R)-7-(디플루오로메톡시)-4-{[(7R)-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카보닐]아미노}-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-일]사이클로헥산-1-카복실산
테트라하이드로푸란(2.0 ㎖) 및 메탄올(800 ㎕) 중의 실시예 156F(164 ㎎, 0.27 mmol)의 용액을 1M 수성 NaOH(800 ㎕, 0.8 mmol)에 의해 처리하였다. 혼합물을 50℃에서 약 35분 동안 가열하고, 이후 실온으로 냉각시키고, 3M 수성 시트르산(130 ㎕, 0.39 mmol)에 의해 급냉시키고, 염수 및 헵탄에 의해 분배하였다. 수성 상을 분리하고, 메틸 tert-부틸 에테르에 의해 추출하였다. 합한 유기 상을 염수에 의해 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과시키고, 농축시켜, 백색의 폼으로서 표제 화합물(172 ㎎, 100%)을 제공하였다. 1H NMR (501 MHz, CDCl3) δ 6.91 (s, 1H), 6.85 (dd, J = 8.5, 1.1 Hz, 1H), 6.64 (s, 1H), 6.62-6.59 (m, 1H), 6.57 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.46 (t, J = 73.8 Hz, 1H), 5.62 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 5.28-5.22 (m, 1H), 4.89 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 4.35 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 3.92 (ddd, J = 11.6, 5.5, 1.5 Hz, 1H), 2.30 (tt, J = 12.2, 3.5 Hz, 1H), 2.24 (ddd, J = 12.9, 6.2, 1.5 Hz, 1H), 2.14-2.08 (m, 2H), 2.06-2.00 (m, 1H), 1.87-1.81 (m, 1H), 1.67 (s, 3H), 1.62-1.40 (m, 4H), 1.32-1.12 (m, 2H); MS (ESI-) m/z 580 (M-H)-.
실시예 161
시스-4-[(2S,4S)-4-{[(7R)-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카보닐]아미노}-7-(트리플루오로메톡시)-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-일]사이클로헥산-1-카복실산
테트라하이드로푸란(1 ㎖) 중의 실시예 158B(85.3 ㎎, 0.136 mmol)의 용액을 메탄올(1 ㎖)에 의해 희석하고, 1M NaOH(0.5 ㎖)에 의해 처리하고, 60℃에서 30분 동안 가열하고, 냉각시키고, 1M HCl(2 ㎖)에 의해 처리하고, 에틸 아세테이트(30 ㎖)에 의해 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 염수에 의해 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과시키고, 농축시켰다. 잔류물을, 헵탄 중의 15% 내지 100%[200:1:1의 에틸 아세테이트:HCOOH:H2O]의 구배에 의해 용리되는, 실리카 겔에서 크로마토그래피하여, 표제 화합물(44 ㎎, 0.073 mmol, 54.0% 수율)을 제공하였다. 1H NMR (501 MHz, CDCl3) δ 6.92 (dd, J = 8.5, 0.9 Hz, 1H), 6.88 (s, 1H), 6.70 - 6.67 (m, 1H), 6.65 - 6.64 (m, 2H), 5.60 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 5.30 - 5.24 (m, 1H), 4.94 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 4.36 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 3.97 (dd, J = 10.5, 6.1 Hz, 1H), 2.71 (p, J = 4.1 Hz, 1H), 2.27 (ddd, J = 12.8, 6.2, 1.2 Hz, 1H), 2.21 - 2.12 (m, 2H), 1.83 - 1.78 (m, 1H), 1.64 (s, 3H), 1.69 - 1.55 (m, 4H), 1.51 - 1.39 (m, 3H); MS (ESI-) m/z 598 (M-H)-.
실시예 162
시스-4-[(2R,4R)-4-{[(7R)-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카보닐]아미노}-7-(트리플루오로메톡시)-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-일]사이클로헥산-1-카복실산
테트라하이드로푸란(1 ㎖) 중의 실시예 157E(101.2 ㎎, 0.161 mmol)의 용액을 메탄올(1 ㎖)에 의해 희석하고, 1M NaOH(0.5 ㎖)에 의해 처리하고, 60℃에서 30분 동안 가열하고, 냉각시키고, 1M HCl(2 ㎖)에 의해 처리하고, 에틸 아세테이트(30 ㎖)에 의해 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 염수에 의해 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과시키고, 농축시켰다. 잔류물을, 헵탄 중의 15% 내지 100%[200:1:1의 에틸 아세테이트:HCOOH:H2O]의 구배에 의해 용리되는, 실리카 겔에서 크로마토그래피하여, 표제 화합물(61 ㎎, 0.102 mmol, 63.1% 수율)을 제공하였다. 1H NMR (501 MHz, CDCl3) δ 6.91 (s, 1H), 6.85 (dt, J = 8.4, 0.7 Hz, 1H), 6.68 - 6.64 (m, 2H), 6.64 (s, 1H), 5.65 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 5.26 (ddd, J = 10.8, 9.2, 6.4 Hz, 1H), 4.89 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 4.35 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 3.96 (dd, J = 10.5, 6.0 Hz, 1H), 2.70 (p, J = 4.2 Hz, 1H), 2.28 - 2.23 (m, 1H), 2.22 - 2.12 (m, 2H), 1.82 - 1.76 (m, 1H), 1.69 - 1.52 (m, 4H), 1.67 (s, 3H), 1.52 - 1.38 (m, 3H); MS (ESI-) m/z 598 (M-H)-.
실시예 163
트랜스-4-[(2S,4S)-7-(디플루오로메톡시)-4-{[(7R)-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카보닐]아미노}-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-일]사이클로헥산-1-카복실산
테트라하이드로푸란(2.0 ㎖) 및 메탄올(800 ㎕) 중의 실시예 159B(164 ㎎, 0.27 mmol)의 용액을 1M 수성 NaOH(800 ㎕, 0.8 mmol)에 의해 처리하였다. 혼합물을 50℃에서 35분 동안 가열하고, 실온으로 냉각시키고, 1M 수성 시트르산(130 ㎕)에 의해 급냉시키고, 염수 및 헵탄에 의해 분배하였다. 수성 상을 분리하고, 메틸 tert-부틸 에테르에 의해 추출하였다. 합한 유기 상을 3M 수성 시트르산(50 ㎕)에 의해 산성화시켰다. 유기 상을 분리하고, 농축시켜, 백색의 폼으로서 표제 화합물(160 ㎎)을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.90 (dd, J = 8.5, 1.1 Hz, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.65 (s, 1H), 6.61 (dd, J = 8.5, 2.4 Hz, 1H), 6.56 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.45 (t, J = 73.8 Hz, 1H), 5.57 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 5.31-5.22 (m, 1H), 4.94 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 4.37 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 3.92 (ddd, J = 11.5, 5.4, 1.5 Hz, 1H), 2.36-2.27 (m, 1H), 2.25 (ddd, J = 12.9, 6.3, 1.5 Hz, 1H), 2.16-2.08 (m, 2H), 2.08-2.01 (m, 1H), 1.89-1.82 (m, 1H), 1.64 (s, 3H), 1.62-1.41 (m, 4H), 1.32-1.12 (m, 2H); MS (ESI-) m/z 580 (M-H)-.
실시예 164
에틸 1-[(2R,4R)-4-{[(7R)-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카보닐]아미노}-7-(트리플루오로메톡시)-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-일]사이클로프로판-1-카복실레이트
실시예 164A
메틸 1-(하이드록시메틸)사이클로프로판-1-카복실레이트
N2 하에 테트라하이드로푸란(200 ㎖) 중의 1-(메톡시카보닐)사이클로프로판카복실산(10 g, 69.4 mmol) 및 트리에틸아민(10.83 ㎖, 78 mmol)의 용액을 -10℃까지 냉각시키고, 이소부틸 클로로포르메이트(10.21 ㎖, 78 mmol)에 의해 적하로 처리하고, -10℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 0℃까지 가온시키고, 고체를 여과로 제거하였다. 별개의 플라스크에서, NaBH4(7.87 g, 208 mmol)를 테트라하이드로푸란(100 ㎖) 및 물(25 ㎖)의 혼합물 중에 용해시켰다. 이후, 이 혼합물을 0℃까지 냉각시키고, 90분에 걸쳐 여과액에 적하로 첨가하였다. 1시간 동안 0℃에서 교반을 계속하고, 혼합물을 물 중의 20% 시트르산의 0℃ 용액에 부었다. 혼합물을 5분 동안 와류시키고, 이후 최소 가열로 회전 증발기에서 농축시켜, 대부분의 테트라하이드로푸란을 제거하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트(4 x 150 ㎖)에 의해 추출하였다. 합한 에틸 아세테이트 층을 염수에 의해 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과시키고, 농축시켜, 표제 화합물(9 g, 69.2 mmol, 100% 수율)을 제공하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 4.44 (bs, 1H), 3.68 (s, 3H), 3.62 (s, 2H), 1.27 - 1.25 (m, 2H), 0.88 - 0.86 (m, 2H).
실시예 164B
메틸 1-포밀사이클로프로판-1-카복실레이트
N2 하에 CH2Cl2(180 ㎖) 중의 실시예 164A(9.03 g, 69.4 mmol)의 용액을 -5℃까지 냉각시키고, 20분에 걸쳐 분획으로 트리클로로이소시아누르산(16.45 g, 70.8 mmol)에 의해 처리하고, 2,2,6,6-테트라메틸-1-피페리디닐옥시(TEMPO, CAS 2564-83-2호, 1.084 g, 6.94 mmol)에 의해 모두 동시에 처리하고, -5℃에서 5분 동안 교반하고, 실온으로 가온되게 하고, 20분 동안 교반하였다. 혼합물을 CH2Cl2(100 ㎖)에 의해 희석하고, 규조토를 통해 여과시켜, 고체를 제거하였다. CH2Cl2 층을 포화 Na2CO3(180 ㎖)에 의해 세척하고, 1N HCl(180 ㎖)에 의해 세척하고, 염수(180 ㎖)에 의해 세척하고, 포화 염화암모늄(3 x 180 ㎖)에 의해 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과시키고, 가열 없이 회전 증발기에서 농축시켜, 표제 화합물(8.77 g, 68.4 mmol, 99% 수율)을 제공하였다. 1H NMR (501 MHz, CDCL3) δ 10.37 (s, 1H), 3.81 (s, 3H), 1.69 - 1.58 (m, 4H).
실시예 164C
메틸 1-[4-옥소-7-(트리플루오로메톡시)-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-일]사이클로프로판-1-카복실레이트
톨루엔(6.5 ㎖) 중의 실시예 145A(3.44 g, 15.61 mmol) 및 실시예 164B(2 g, 15.61 mmol)의 혼합물을 아세트산(1.072 ㎖, 18.73 mmol) 및 피롤리딘(1.291 ㎖, 15.61 mmol)에 의해 처리하였다. 혼합물을 70℃에서 밤새 교반하고, 이후 실온으로 냉각시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트(100 ㎖) 중에 용해시키고, 1M HCl(30 ㎖)에 의해 세척하였다. 에멀션이 존재하고, 그래서 혼합물을 메틸 tert-부틸 에테르(30 ㎖), 이어서 헵탄(20 ㎖)에 의해 희석하였다. 층을 분리하고, 유기 층을 포화 NaHCO3 용액(25 ㎖)에 의해 세척하고, 염수에 의해 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과시키고, 농축시켰다. 잔류물을, 헵탄 중의 5% 내지 30%의 에틸 아세테이트의 구배에 의해 용리되는, 실리카 겔에서 크로마토그래피하여, 표제 화합물(2.6 g)을 제공하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.92 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.87 - 6.84 (m, 1H), 6.83 - 6.81 (m, 1H), 4.66 (dd, J = 13.8, 2.6 Hz, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.01 (dd, J = 16.8, 13.9 Hz, 1H), 2.83 (dd, J = 16.8, 2.7 Hz, 1H), 1.46 (ddd, J = 9.8, 7.0, 4.2 Hz, 1H), 1.37 (ddd, J = 9.7, 7.1, 4.2 Hz, 1H), 1.27 (ddd, J = 9.7, 7.0, 4.2 Hz, 1H), 1.09 (ddd, J = 9.6, 7.1, 4.2 Hz, 1H); LC/MS (ESI+) m/z 331 (M+H)+.
실시예 164D
에틸 1-[(2R,4E)-4-{[(R)-2-메틸프로판-2-설피닐]이미노}-7-(트리플루오로메톡시)-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-일]사이클로프로판-1-카복실레이트 및 에틸 1-[(2S,4E)-4-{[(R)-2-메틸프로판-2-설피닐]이미노}-7-(트리플루오로메톡시)-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-일]사이클로프로판-1-카복실레이트
톨루엔(35 ㎖) 중의 실시예 164C(1.145 g, 3.47 mmol) 및 (R)-(+)-2-메틸-2-프로판설핀아미드(0.840 g, 6.93 mmol)의 혼합물을 티탄(IV) 에톡사이드(3.16 g, 13.87 mmol)에 의해 처리하고, 100℃에서 3시간 동안 교반하고, 냉각시키고, 에틸 아세테이트(100 ㎖)에 의해 희석하고, 물(100 ㎖)에 의해 처리하고, 5분 동안 교반하고, 규조토를 통해 여과시켜, 고체를 제거하였다. 에틸 아세테이트 층을 염수에 의해 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과시키고, 농축시켜, 표제 화합물(1.68 g)을 제공하였다. 1H NMR (501 MHz, CDCl3) δ 8.02 (d, J = 8.8 Hz, 0.5H), 8.00 (d, J = 8.8 Hz, 0.5H), 6.86 - 6.74 (m, 2H), 4.55 (dd, J = 13.5, 2.4 Hz, 0.5H), 4.37 (dd, J = 13.3, 2.5 Hz, 0.5H), 4.20 - 4.10 (m, 2.5H), 3.86 (dd, J = 17.4, 2.4 Hz, 0.5H), 3.01 (dd, J = 17.5, 13.6 Hz, 0.5H), 2.95 (dd, J = 17.1, 13.5 Hz, 0.5H), 1.45 - 1.36 (m, 1H), 1.35 - 1.17 (m, 2H), 1.32 (s, 4.5H), 1.31 (s, 4.5H), 1.26 (t, J = 7.1 Hz, 1.5H), 1.25 (t, J = 7.1 Hz, 1.5H), 1.05 (m, 1H); LC/MS (ESI+) m/z 448 (M+H)+.
실시예 164E
에틸 1-[(2R,4R)-4-{[(R)-2-메틸프로판-2-설피닐]아미노}-7-(트리플루오로메톡시)-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-일]사이클로프로판-1-카복실레이트
에탄올(35 ㎖) 중의 실시예 164D(1.553 g, 3.47 mmol)의 용액을 0℃까지 냉각시키고, NaBH4(0.263 g, 6.94 mmol)에 의해 처리하고, 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(150 ㎖)에 의해 희석하고, 포화 NaHCO3 용액(30 ㎖)에 의해 세척하였다. 층을 분리하고, 수성 층을 에틸 아세테이트(50 ㎖)에 의해 추출하였다. 합한 에틸 아세테이트 층을 염수에 의해 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과시키고, 농축시켰다. 잔류물을, 헵탄 중의 15% 내지 100%의 에틸 아세테이트의 구배에 의해 용리되는, 실리카 겔에서 크로마토그래피하여, 제1 용리하는 이성질체로서 표제 화합물(0.54 g)을 제공하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.71 (dd, J = 8.6, 1.0 Hz, 1H), 6.78 (ddd, J = 8.6, 2.2, 0.9 Hz, 1H), 6.62 (dd, J = 2.2, 0.9 Hz, 1H), 4.72 - 4.66 (m, 1H), 4.46 (dd, J = 11.5, 1.5 Hz, 1H), 4.13 (qd, J = 7.1, 2.8 Hz, 2H), 3.56 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 2.44 (ddd, J = 13.2, 6.1, 1.6 Hz, 1H), 1.94 (dt, J = 13.1, 11.6 Hz, 1H), 1.37 - 1.31 (m, 1H), 1.29 - 1.19 (m, 5H), 1.24 (s, 9H), 0.97 (ddd, J = 9.4, 7.1, 3.9 Hz, 1H); LC/MS (ESI+) m/z 450 (M+H)+.
실시예 164F
에틸 1-[(2S,4S)-4-{[(R)-2-메틸프로판-2-설피닐]아미노}-7-(트리플루오로메톡시)-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-일]사이클로프로판-1-카복실레이트
실시예 164E에 기재된 크로마토그래피 분리는 제2 용리하는 이성질체로서 표제 화합물을 제공하였다. 이 제2 용리하는 이성질체는 불순하고, 헵탄 중의 15% 내지 100%의 메틸 tert-부틸 에테르의 구배에 의해 용리되는, 실리카 겔에서 다시 크로마토그래피하여, 순수한 표제 화합물(0.57 g)을 제공하였다. 1H NMR (501 MHz, CDCl3) δ 7.40 (dd, J = 8.6, 1.0 Hz, 1H), 6.74 (ddd, J = 8.6, 2.3, 0.9 Hz, 1H), 6.65 (dd, J = 2.2, 1.0 Hz, 1H), 4.64 - 4.58 (m, 1H), 4.44 (dd, J = 11.6, 1.6 Hz, 1H), 4.19 - 4.08 (m, 2H), 3.27 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 2.78 (ddd, J = 13.3, 6.1, 1.7 Hz, 1H), 1.94 (dt, J = 13.3, 11.6 Hz, 1H), 1.36 - 1.16 (m, 3H), 1.29 (s, 9H), 1.23 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 0.97 (ddd, J = 9.5, 7.2, 4.1 Hz, 1H); LC/MS (ESI+) m/z 450 (M+H)+.
실시예 164G
에틸 1-[(2R,4R)-4-아미노-7-(트리플루오로메톡시)-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-일]사이클로프로판-1-카복실레이트 하이드로클로라이드
에탄올(11 ㎖) 중의 실시예 164E(487 ㎎, 1.08 mmol)의 용액을 실온에서 디에틸 에테르 중의 2M HCl(5.4 ㎖, 10.8 mmol)에 의해 처리하고, 45분 동안 교반하고, 고체로 천천히 농축시켰다. 고체를 메틸 tert-부틸 에테르에 의해 처리하고, 여과로 수집하고, 더 많은 메틸 tert-부틸 에테르에 의해 세정하여, 400 ㎎의 백색의 고체(97%)를 얻었다. 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 7.51 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.97-6.93 (m, 1H), 6.82-6.79 (m, 1H), 4.75 (dd, J = 11.5, 6.4 Hz, 1H), 4.32 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 4.16 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.62 (dd, J = 12.3, 6.0 Hz, 1H), 2.26 (q, J = 11.8 Hz, 1H), 1.43-1.36 (m, 1H), 1.31-1.20 (m, 5H), 1.11-1.05 (m, 1H); MS (ESI+) m/z 346 (M+H)+.
실시예 164H
에틸 1-[(2R,4R)-4-{[(7R)-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카보닐]아미노}-7-(트리플루오로메톡시)-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-일]사이클로프로판-1-카복실레이트
CH2Cl2(2 ㎖) 중의 실시예 134F(252 ㎎, 0.91 mmol)의 용액을 6분에 걸쳐 CH2Cl2(5 ㎖) 중의 실시예 164G(268 ㎎, 0.70 mmol) 및 트리에틸아민(350 ㎕, 2.5 mmol)의 용액에 첨가하고, 이것을 물 얼음 욕에 의해 냉각시켰다. 반응 혼합물을 20분 동안 교반하였다. 욕을 제거하고, 혼합물을 실온에서 또 다른 20분 동안 교반하였다. 혼합물을 급냉시키고, 농축 수성 NH4OH(200 ㎕)에 의해 완전히 교반하고, 황산나트륨의 패드를 통해 여과시키고, CH2Cl2에 의해 세척하였다. 합한 여과액을 농축시키고, 잔류물을 (1:2의 메틸 tert-부틸 에테르/헵탄에 의해 용리되는) 실리카에서 크로마토그래피하여, 백색의 폼으로서 표제 화합물(399 ㎎, 97%)을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.91- 6.87 (m, 2H), 6.73- 6.68 (m, 1H), 6.67- 6.64 (m, 1H), 6.64 (s, 1H), 5.65 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 5.37- 5.28 (m, 1H), 4.89 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 4.37- 4.32 (m, 2H), 4.13 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.41 (ddd, J = 12.9, 6.2, 1.8 Hz, 1H), 1.79 (q, J = 11.6 Hz, 1H), 1.67 (s, 3H), 1.38-1.32 (m, 1H), 1.27- 1.16 (m, 5H), 0.98- 0.92 (m, 1H); MS (ESI-) m/z 584 (M-H)-.
실시예 165
에틸 1-[(2S,4S)-4-{[(7R)-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카보닐]아미노}-7-(트리플루오로메톡시)-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-일]사이클로프로판-1-카복실레이트
실시예 165A
에틸 1-[(2S,4S)-4-아미노-7-(트리플루오로메톡시)-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-일]사이클로프로판-1-카복실레이트 하이드로클로라이드
에탄올(12 ㎖) 중의 실시예 164F(533 ㎎, 1.18 mmol)의 용액을 실온에서 디에틸 에테르 중의 2M HCl(5.9 ㎖, 11.8 mmol)에 의해 처리하고, 70분 동안 교반하고, 고체로 천천히 농축시켰다. 고체를 메틸 tert-부틸 에테르에 의해 처리하고, 여과로 수집하고, 더 많은 메틸 tert-부틸 에테르에 의해 세정하여, 백색의 고체로서 표제 화합물(414 ㎎, 91%)을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.50 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.97-6.92 (m, 1H), 6.82-6.79 (m, 1H), 4.75 (dd, J = 11.5, 6.4 Hz, 1H), 4.32 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 4.16 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.62 (dd, J = 12.5, 6.2 Hz, 1H), 2.26 (q, J = 12.0 Hz, 1H), 1.43-1.36 (m, 1H), 1.31-1.21 (m, 5H), 1.12-1.05 (m, 1H); MS (ESI+) m/z 346 (M+H)+.
실시예 165B
에틸 1-[(2S,4S)-4-{[(7R)-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카보닐]아미노}-7-(트리플루오로메톡시)-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-일]사이클로프로판-1-카복실레이트
CH2Cl2(2 ㎖) 중의 실시예 134F(252 ㎎, 0.91 mmol)의 용액을 6분에 걸쳐 CH2Cl2(5 ㎖) 중의 실시예 165A(268 ㎎, 0.70 mmol) 및 트리에틸아민(350 ㎕, 2.5 mmol)의 용액에 첨가하고, 이것을 물 얼음 욕에 의해 냉각시키고, 20분 동안 교반하였다. 혼합물을 욕의 제거 후 실온에서 또 다른 20분 동안 교반한 후, 급냉시키고, 농축 수성 NH4OH(200 ㎕)에 의해 완전히 교반하였다. 이후, 혼합물을 황산나트륨의 패드를 통해 여과시키고, CH2Cl2에 의해 세척하였다. 합한 여과액을 농축시키고, 잔류물을 (1:2의 메틸 tert-부틸 에테르/헵탄에 의해 용리되는) 실리카 겔에서 크로마토그래피하여, 백색의 분말로서 표제 화합물(395 ㎎, 96%)을 제공하였다. 1H NMR (501 MHz, CDCl3) δ 6.95 (dd, J = 8.6, 1.1 Hz, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.73- 6.69 (m, 1H), 6.66- 6.64 (m, 2H), 5.60 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 5.37- 5.30 (m, 1H), 4.94 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 4.38- 4.34 (m, 2H), 4.15 (qd, J = 7.1, 0.8 Hz, 2H), 2.42 (ddd, J = 12.8, 6.2, 1.8 Hz, 1H), 1.81 - 1.73 (m, 1H), 1.64 (s, 3H), 1.36 (ddd, J = 9.6, 7.1, 4.1 Hz, 1H), 1.26- 1.18 (m, 5H), 0.96 (ddd, J = 9.5, 7.2, 4.1 Hz, 1H); MS (ESI-) m/z 584 (M-H)-.
실시예 166
1-[(2R,4R)-4-{[(7R)-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카보닐]아미노}-7-(트리플루오로메톡시)-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-일]사이클로프로판-1-카복실산
테트라하이드로푸란(5 ㎖) 및 메탄올(2 ㎖) 중의 실시예 164H(381 ㎎, 0.65 mmol)의 용액을 1M 수성 NaOH(2 ㎖)에 의해 처리하고, 50℃에서 90분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 3M 수성 시트르산(1 ㎖)에 의해 급냉시키고, 헵탄(2 ㎖) 및 염수(1 ㎖)에 의해 분배하였다. 분리된 수성 상을 메틸 tert-부틸 에테르에 의해 2회 추출하였다. 합한 유기 상을 염수에 의해 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과시키고, 농축시켜, 미백색의 폼으로서 표제 화합물(368 ㎎, 100%)을 제공하였다. 1H NMR (501 MHz, CDCl3) δ 6.91 (s, 1H), 6.87 (dd, J = 8.5, 1.1 Hz, 1H), 6.72-6.69 (m, 1H), 6.66- 6.65 (m, 1H), 6.64 (s, 1H), 5.68 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 5.35-5.28 (m, 1H), 4.88 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 4.35 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 4.27 (dd, J = 11.6, 1.7 Hz, 1H), 2.43 (ddd, J = 12.9, 6.1, 1.7 Hz, 1H), 1.87-1.78 (m, 1H), 1.67 (s, 3H), 1.42 (ddd, J = 9.7, 7.2, 4.1 Hz, 1H), 1.33 (ddd, J = 9.7, 7.3, 4.1 Hz, 1H), 1.29-1.24 (m, 1H), 1.04 (ddd, J = 9.4, 7.3, 4.1 Hz, 1H); MS (ESI-) m/z 556 (M-H)-.
실시예 167
트랜스-4-[(2R,4R)-4-{[(5S)-2,2-디플루오로-5-메틸-6,7-디하이드로-2H,5H-인데노[5,6-d][1,3]디옥솔-5-카보닐]아미노}-7-(트리플루오로메톡시)-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-일]사이클로헥산-1-카복실산
실시예 167A
2,2-디플루오로-5-메틸-6,7-디하이드로-2H,5H-인데노[5,6-d][1,3]디옥솔-5-카보닐 클로라이드
0℃에서 CH2Cl2(25 ㎖) 중의 실시예 35F(3 g, 11.71 mmol)의 용액을 옥살릴 클로라이드(5.12 ㎖, 58.5 mmol) 및 소량의 N,N-디메틸포름아미드(1방울)에 의해 처리하고, 실온에서 2시간 동안 교반하고, 농축시켜, 표제 화합물을 제공하였다. 1H NMR (501 MHz, CDCl3) δ 7.04 - 7.00 (m, 1H), 6.94 - 6.93 (m, 1H), 3.14 - 3.07 (m, 1H), 2.96 (ddd, J = 16.0, 8.8, 4.1 Hz, 1H), 2.85 (ddd, J = 13.3, 8.4, 4.0 Hz, 1H), 2.12 (ddd, J = 13.4, 8.7, 7.8 Hz, 1H), 1.66 (s, 3H).
실시예 167B
(5R)-2,2-디플루오로-N-[(1S)-2-하이드록시-1-페닐에틸]-5-메틸-6,7-디하이드로-2H,5H-인데노[5,6-d][1,3]디옥솔-5-카복스아미드
0℃에서 CH2Cl2(15 ㎖) 중의 (S)-(+)-2-페닐글라이시놀(0.749 g, 5.46 mmol) 및 트리에틸아민(1.015 ㎖, 7.28 mmol)의 용액을 1분에 걸쳐 CH2Cl2(2 ㎖) 중의 실시예 167A(1 g, 3.64 mmol)의 용액에 의해 처리하고, 0℃에서 10분 동안 교반하고, 실온에서 30분 동안 교반하고, 농축시켜 CH2Cl2를 제거하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트(100 ㎖)와 1M HCl(25 ㎖)에 분배하였다. 층을 분리하고, 수성 층을 에틸 아세테이트(25 ㎖)에 의해 추출하였다. 합한 에틸 아세테이트 층을 염수에 의해 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과시키고, 농축시켰다. 잔류물을, 헵탄 중의 25% 내지 65%의 메틸 tert-부틸 에테르의 구배에 의해 용리되는, 실리카 겔에서 크로마토그래피하여, 제1 용리하는 이성질체로서 표제 화합물(0.49 g)을 제공하였다. 1H NMR (501 MHz, CDCl3) δ 7.34 - 7.25 (m, 3H), 7.16 - 7.13 (m, 2H), 7.01 (s, 1H), 6.95 (s, 1H), 6.09 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 5.04 - 4.99 (m, 1H), 3.85 - 3.77 (m, 2H), 2.98 - 2.86 (m, 2H), 2.58 (ddd, J = 12.9, 7.7, 5.2 Hz, 1H), 2.11 - 2.05 (m, 1H), 1.55 (s, 3H); LC/MS (ESI+) m/z 412.0 (M+H)+).
실시예 167C
(5S)-2,2-디플루오로-N-[(1S)-2-하이드록시-1-페닐에틸]-5-메틸-6,7-디하이드로-2H,5H-인데노[5,6-d][1,3]디옥솔-5-카복스아미드
표제 화합물(0.31 g)을 실시예 167B에 기재된 크로마토그래피 분리로부터 제2 용리하는 이성질체로서 단리하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.39 - 7.25 (m, 3H), 7.18 - 7.11 (m, 2H), 7.00 - 6.94 (m, 2H), 6.10 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 5.03 (q, J = 5.4 Hz, 1H), 3.85 - 3.73 (m, 2H), 3.08 - 2.90 (m, 2H), 2.65 (ddd, J = 12.8, 8.0, 4.7 Hz, 1H), 2.40 (s, 1H), 2.11 (dt, J = 13.0, 8.1 Hz, 1H), 1.54 (s, 3H); ; LC/MS (ESI+) m/z 412.0 (M+H)+.
실시예 167D
(5S)-2,2-디플루오로-5-메틸-6,7-디하이드로-2H,5H-인데노[5,6-d][1,3]디옥솔-5-카복실산
에틸렌 글라이콜(8 ㎖) 중의 실시예 167C(310 ㎎, 0.826 mmol)의 용액을 물 중의 4.6 ㎖의 10 중량%/용적의 수산화칼륨(4634 ㎎, 8.26 mmol) 용액에 의해 처리하였다. 혼합물을 130℃에서 2.5시간 동안 및 이후 실온에서 밤새 가열하였다. 혼합물을 메틸 tert-부틸 에테르(100 ㎖)와 1M HCl(50 ㎖)에 분배하였다. 층을 분리하고, 메틸 tert-부틸 에테르 층을 0.1M HCl(50 ㎖)에 의해 세척하고, 염수에 의해 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과시키고, 농축시켜, 표제 화합물(195 ㎎, 0.761 mmol, 92% 수율)을 제공하였다. 1H NMR (501 MHz, CDCl3) δ 7.03 (s, 1H), 6.89 (s, 1H), 3.04 (dt, J = 15.8, 7.9 Hz, 1H), 2.90 (ddd, J = 15.8, 8.6, 4.5 Hz, 1H), 2.75 (ddd, J = 12.9, 8.4, 4.5 Hz, 1H), 2.00 (ddd, J = 13.0, 8.6, 7.6 Hz, 1H), 1.55 (s, 3H).
실시예 167E
(5S)-2,2-디플루오로-5-메틸-6,7-디하이드로-2H,5H-인데노[5,6-d][1,3]디옥솔-5-카보닐 클로라이드
0℃에서 CH2Cl2 (3 ㎖) 중의 실시예 167D(0.213 g, 0.83 mmol)의 용액을 옥살릴 클로라이드(0.363 ㎖, 4.15 mmol) 및 1방울의 N,N-디메틸포름아미드에 의해 모두 동시에 처리하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 농축 건조시켜, 표제 화합물을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.05 (s, 1H), 6.96 (s, 1H), 3.13 (dt, J = 16.1, 8.1 Hz, 1H), 2.98 (ddd, J = 16.0, 8.7, 3.9 Hz, 1H), 2.88 (ddd, J = 12.5, 8.4, 4.0 Hz, 1H), 2.15 (dt, J = 13.4, 8.2 Hz, 1H), 1.69 (s, 3H).
실시예 167F
에틸 트랜스-4-[(2R,4R)-4-{[(5S)-2,2-디플루오로-5-메틸-6,7-디하이드로-2H,5H-인데노[5,6-d][1,3]디옥솔-5-카보닐]아미노}-7-(트리플루오로메톡시)-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-일]사이클로헥산-1-카복실레이트
CH2Cl2(0.2 ㎖) 중의 실시예 148A(28 ㎎, 0.071 mmol) 및 트리에틸아민(19.73 ㎕, 0.142 mmol)의 혼합물을 N2 하에 0℃까지 냉각시키고, CH2Cl2(약 0.2 ㎖) 중의 실시예 167E(29.2 ㎎, 0.106 mmol)의 용액에 의해 처리하고, 0℃에서 5분 동안 교반하고, 실온에서 30분 동안 교반하고, 37% NH4OH 용액(5 ㎖)에 의해 처리하고, 5분 동안 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(30 ㎖)에 의해 희석하고, 1M HCl(10 ㎖)에 의해 세척하고, 포화 NaHCO3 용액(10 ㎖)에 의해 세척하고, 염수에 의해 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과시키고, 농축시켰다. 잔류물을, 헵탄 중의 10% 내지 50%의 에틸 아세테이트의 구배에 의해 용리되는, 실리카 겔에서 크로마토그래피하여, 표제 화합물을 제공하였다. LC/MS (ESI+) m/z 626 (M+H)+.
실시예 167G
트랜스-4-[(2R,4R)-4-{[(5S)-2,2-디플루오로-5-메틸-6,7-디하이드로-2H,5H-인데노[5,6-d][1,3]디옥솔-5-카보닐]아미노}-7-(트리플루오로메톡시)-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-일]사이클로헥산-1-카복실산
테트라하이드로푸란(1.5 ㎖) 및 메탄올(1.5 ㎖) 중의 실시예 167F(41.5 ㎎, 0.066 mmol)의 용액을 1M NaOH(1 ㎖)에 의해 처리하고, 55℃에서 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 1M HCl(3 ㎖)에 의해 처리하고, 에틸 아세테이트(30 ㎖)에 의해 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 염수에 의해 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과시키고, 농축시켜, 표제 화합물(36.4 ㎎, 0.061 mmol, 92% 수율)을 제공하였다. 1H NMR (501 MHz, CDCl3) δ 6.98 (s, 1H), 6.98 (dd, J = 8.5, 1.0 Hz, 1H), 6.95 - 6.95 (m, 1H), 6.73 - 6.70 (m, 1H), 6.66 (dd, J = 2.2, 1.0 Hz, 1H), 5.41 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 5.27 (ddd, J = 10.6, 8.9, 6.4 Hz, 1H), 3.95 - 3.91 (m, 1H), 2.95 - 2.92 (m, 1H), 2.62 (ddd, J = 12.7, 6.7, 5.8 Hz, 1H), 2.31 (tt, J = 12.3, 3.4 Hz, 1H), 2.23 (ddd, J = 12.8, 6.1, 1.2 Hz, 1H), 2.16 - 2.07 (m, 3H), 2.07 - 2.00 (m, 1H), 1.87 - 1.81 (m, 1H), 1.62 - 1.54 (m, 1H), 1.60 (s, 3H), 1.52 - 1.41 (m, 4H), 1.29 - 1.12 (m, 2H); MS (ESI-) m/z 596 (M-H)-.
실시예 168
트랜스-4-[(2R,4R)-4-{[(5S)-2,2-디플루오로-5-메틸-6,7-디하이드로-2H,5H-인데노[5,6-d][1,3]디옥솔-5-카보닐]아미노}-7-메톡시-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-일]사이클로헥산-1-카복실산
실시예 168A
에틸 트랜스-4-[(2R,4R)-4-{[(5S)-2,2-디플루오로-5-메틸-6,7-디하이드로-2H,5H-인데노[5,6-d][1,3]디옥솔-5-카보닐]아미노}-7-메톡시-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-일]사이클로헥산-1-카복실레이트
N2 하에 0℃에서 CH2Cl2(0.5 ㎖) 중의 실시예 153B(21 ㎎, 0.063 mmol) 및 트리에틸아민(17.56 ㎕, 0.126 mmol)의 용액을 CH2Cl2(0.5 ㎖) 중의 실시예 167E(17.30 ㎎, 0.063 mmol)의 용액에 의해 처리하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 포화 NH4OH 용액(5방울)에 의해 처리하고, 5분 동안 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(30 ㎖)와 1M HCl(10 ㎖)에 분배하였다. 에틸 아세테이트 층을 포화 NaHCO3 용액(10 ㎖)에 의해 세척하고, 염수에 의해 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과시키고, 농축시켰다. 잔류물을, 헵탄 중의 15% 내지 50%의 에틸 아세테이트의 구배에 의해 용리되는, 실리카 겔에서 크로마토그래피하여, 표제 화합물을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.98 (s, 1H), 6.93 (s, 1H), 6.86 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.45 (dd, J = 8.6, 2.5 Hz, 1H), 6.33 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 5.37 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 5.25 - 5.17 (m, 1H), 4.12 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.87 (dd, J = 11.1, 5.7 Hz, 1H), 3.74 (s, 3H), 2.95 - 2.90 (m, 2H), 2.61 (ddd, J = 12.6, 6.9, 5.5 Hz, 1H), 2.30 - 2.19 (m, 2H), 2.15 - 1.97 (m, 4H), 1.86 - 1.78 (m, 1H), 1.59 (s, 3H), 1.52 - 1.34 (m, 3H), 1.25 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.21 - 1.06 (m, 2H); LC/MS (ESI+) m/z 317 (100%) (M - C12H11F2NO3)+, 572 (5%) (M+H)+.
실시예 168B
트랜스-4-[(2R,4R)-4-{[(5S)-2,2-디플루오로-5-메틸-6,7-디하이드로-2H,5H-인데노[5,6-d][1,3]디옥솔-5-카보닐]아미노}-7-메톡시-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-일]사이클로헥산-1-카복실산
테트라하이드로푸란(1.5 ㎖) 및 메탄올(1.5 ㎖) 중의 실시예 168A(22 ㎎, 0.039 mmol)의 용액을 1M NaOH(1 ㎖)에 의해 처리하고, 55℃에서 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 1M HCl(3 ㎖)에 의해 처리하고, 에틸 아세테이트(30 ㎖)에 의해 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 염수에 의해 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과시키고, 농축시켰다. 잔류물을, 헵탄 중의 15% 내지 100%[200:1:1의 에틸 아세테이트:HCOOH:H2O]의 구배에 의해 용리되는, 실리카 겔에서 크로마토그래피하여, 표제 화합물(19 ㎎)을 제공하였다. 1H NMR (501 MHz, CDCl3) δ 6.98 (s, 1H), 6.93 (s, 1H), 6.86 (dd, J = 8.6, 0.9 Hz, 1H), 6.45 (dd, J = 8.6, 2.6 Hz, 1H), 6.33 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 5.38 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 5.24 - 5.18 (m, 1H), 3.92 - 3.84 (m, 1H), 3.74 (s, 3H), 2.94 - 2.91 (m, 2H), 2.61 (ddd, J = 12.7, 7.0, 5.5 Hz, 1H), 2.30 (ddd, J = 15.6, 7.8, 3.4 Hz, 1H), 2.25 (ddd, J = 12.7, 6.2, 1.2 Hz, 1H), 2.15 - 2.01 (m, 4H), 1.87 - 1.81 (m, 1H), 1.59 (s, 3H), 1.58 - 1.53 (m, 1H), 1.51 - 1.36 (m, 3H), 1.29 - 1.12 (m, 2H); MS (ESI-) m/z 542 (M-H)-.
실시예 169
트랜스-4-[(2R,4R)-4-{[(5R)-2,2-디플루오로-5-메틸-6,7-디하이드로-2H,5H-인데노[5,6-d][1,3]디옥솔-5-카보닐]아미노}-7-(트리플루오로메톡시)-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-일]사이클로헥산-1-카복실산
실시예 169A
(5R)-2,2-디플루오로-5-메틸-6,7-디하이드로-2H,5H-인데노[5,6-d][1,3]디옥솔-5-카복실산
에틸렌 글라이콜(10 ㎖) 중의 실시예 167B(295 ㎎, 0.786 mmol)의 용액을 물(5.3 ㎖) 중의 10 중량%/용적의 수산화칼륨(5291 ㎎, 9.43 mmol)의 용액에 의해 처리하였다. 혼합물을 130℃에서 3시간 동안 가열하고, 이후 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 메틸 tert-부틸 에테르(100 ㎖)와 1M HCl(50 ㎖)에 분배하였다. 층을 분리하고, 메틸 tert-부틸 에테르 층을 0.1M HCl(50 ㎖)에 의해 세척하고, 염수에 의해 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과시키고, 농축시켜, 표제 화합물(226 ㎎, 0.882 mmol, 112% 수율)을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.03 (s, 1H), 6.89 (s, 1H), 3.04 (dt, J = 15.9, 7.9 Hz, 1H), 2.90 (ddd, J = 15.8, 8.6, 4.5 Hz, 1H), 2.75 (ddd, J = 12.9, 8.4, 4.5 Hz, 1H), 2.00 (ddd, J = 13.0, 8.5, 7.6 Hz, 1H), 1.55 (s, 3H).
실시예 169B
(5R)-2,2-디플루오로-5-메틸-6,7-디하이드로-2H,5H-인데노[5,6-d][1,3]디옥솔-5-카보닐 클로라이드
0℃에서 CH2Cl2(3 ㎖) 중의 실시예 169A(0.205 g, 0.8 mmol)의 용액을 옥살릴 클로라이드(0.350 ㎖, 4.00 mmol) 및 1방울의 N,N-디메틸포름아미드에 의해 모두 동시에 처리하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 농축 건조시켜, 표제 화합물을 제공하였다. 1H NMR (501 MHz, CDCl3) δ 7.02 (s, 1H), 6.94 (s, 1H), 3.10 (dt, J = 16.1, 8.1 Hz, 1H), 2.96 (ddd, J = 16.0, 8.7, 4.0 Hz, 1H), 2.85 (ddd, J = 13.3, 8.4, 4.0 Hz, 1H), 2.12 (ddd, J = 13.4, 8.7, 7.8 Hz, 1H), 1.66 (s, 3H).
실시예 169C
에틸 트랜스-4-[(2R,4R)-4-{[(5R)-2,2-디플루오로-5-메틸-6,7-디하이드로-2H,5H-인데노[5,6-d][1,3]디옥솔-5-카보닐]아미노}-7-(트리플루오로메톡시)-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-일]사이클로헥산-1-카복실레이트
CH2Cl2(0.2 ㎖) 중의 실시예 148A(28 ㎎, 0.071 mmol) 및 트리에틸아민(19.73 ㎕, 0.142 mmol)의 혼합물을 N2 하에 0℃까지 냉각시키고, CH2Cl2(0.2 ㎖) 중의 실시예 169B(29.2 ㎎, 0.106 mmol)의 용액에 의해 처리하였다. 혼합물을 0℃에서 5분 동안 교반하고, 실온에서 30분 동안 교반하고, 37% NH4OH 용액(5 ㎖)에 의해 처리하고, 5분 동안 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(30 ㎖)에 의해 희석하고, 1M HCl(10 ㎖)에 의해 세척하고, 포화 NaHCO3 용액(10 ㎖)에 의해 세척하고, 염수에 의해 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과시키고, 농축시켰다. 잔류물을, 헵탄 중의 10% 내지 50%의 에틸 아세테이트의 구배에 의해 용리되는, 실리카 겔에서 크로마토그래피하여, 표제 화합물을 제공하였다. 1H NMR (501 MHz, CDCl3) δ 6.96 (s, 1H), 6.94 - 6.92 (m, 2H), 6.70 - 6.67 (m, 1H), 6.66 - 6.65 (m, 1H), 5.36 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 5.32 - 5.26 (m, 1H), 4.13 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.92 (dd, J = 11.5, 5.6 Hz, 1H), 3.02 - 2.91 (m, 2H), 2.66 (ddd, J = 12.6, 7.3, 5.1 Hz, 1H), 2.30 - 2.19 (m, 2H), 2.16 (dt, J = 13.0, 8.3 Hz, 1H), 2.10 - 2.00 (m, 3H), 1.87 - 1.80 (m, 1H), 1.62 - 1.54 (m, 2H), 1.58 (s, 3H), 1.52 - 1.39 (m, 3H), 1.25 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.20 - 1.10 (m, 1H).; LC/MS (ESI+) m/z 626 (M+H)+.
실시예 169D
트랜스-4-[(2R,4R)-4-{[(5R)-2,2-디플루오로-5-메틸-6,7-디하이드로-2H,5H-인데노[5,6-d][1,3]디옥솔-5-카보닐]아미노}-7-(트리플루오로메톡시)-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-일]사이클로헥산-1-카복실산
테트라하이드로푸란(1.5 ㎖) 및 메탄올(1.5 ㎖) 중의 실시예 169C(40 ㎎, 0.064 mmol)의 용액을 1M NaOH(1 ㎖)에 의해 처리하고, 55℃에서 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 1M HCl(3 ㎖)에 의해 처리하고, 에틸 아세테이트(30 ㎖)에 의해 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 염수에 의해 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과시키고, 농축시켜, 표제 화합물(36.4 ㎎, 0.061 mmol, 95% 수율)을 제공하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 6.96 (s, 1H), 6.95 - 6.92 (m, 2H), 6.70 - 6.67 (m, 1H), 6.66 - 6.65 (m, 1H), 5.37 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 5.33 - 5.27 (m, 1H), 3.93 (dd, J = 10.7, 5.5 Hz, 1H), 3.03 - 2.91 (m, 2H), 2.67 (ddd, J = 12.7, 7.3, 5.2 Hz, 1H), 2.32 (tt, J = 12.1, 3.4 Hz, 1H), 2.25 (ddd, J = 12.9, 6.0, 0.9 Hz, 1H), 2.20 - 2.09 (m, 3H), 2.08 - 2.03 (m, 1H), 1.88 - 1.83 (m, 1H), 1.65 - 1.55 (m, 1H), 1.53 - 1.42 (m, 3H), 1.58 (s, 3H) , 1.30 - 1.12 (m, 2H); MS (ESI-) m/z 596 (M-H)-.
실시예 170
(7R)-N-{1-[(2R)-2,3-디하이드록시프로필]-6-플루오로-2-[4-(하이드록시메틸)옥산-4-일]-1H-인돌-5-일}-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카복스아미드
실시예 170A
{4-[(벤질옥시)메틸]옥산-4-일}메탄올
N2 하에 N,N-디메틸포름아미드(35 ㎖) 중의 [4-(하이드록시메틸)옥산-4-일]메탄올(2.5 g, 17.10 mmol)의 용액을 광유(0.684 g, 17.10 mmol) 중의 수소화나트륨의 60% 분산액에 의해 처리하고, 실온에서 30분 동안 교반하고, 벤질 브로마이드(2.034 ㎖, 17.10 mmol)에 의해 처리하고, 실온에서 밤에 걸쳐 교반하였다. 반응물을 포화 수성 염화암모늄에 의해 급냉시킨 후, 메틸 tert-부틸 에테르(2회)에 의해 추출하였다. 합한 메틸 tert-부틸 에테르 층을 염수에 의해 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과시키고, 농축시키고, 헵탄 중의 5% 내지 100%의 에틸 아세테이트의 구배에 의해 용리되는, 실리카 겔에서 크로마토그래피하여, 표제 화합물(2.4 g, 10.16 mmol, 59.4% 수율)을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.40 - 7.27 (m, 5H), 4.53 (s, 2H), 3.70 - 3.58 (m, 6H), 3.48 (s, 2H), 2.68 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 1.61 - 1.44 (m, 4H); MS (DCI) m/z 254 (M+NH4)+.
실시예 170B
4-[(벤질옥시)메틸]옥산-4-카브알데하이드
디클로로메탄(10 ㎖) 중의 옥살릴 클로라이드(0.837 ㎖, 9.56 mmol)의 용액을 N2 하에 -78℃까지 냉각시키고, 디메틸 설폭사이드(1.018 ㎖, 14.35 mmol)에 의해 적하로 처리하고, -78℃에서 10분 동안 교반하고, 디클로로메탄(5 ㎖) 중의 실시예 170A(1.13 g, 4.78 mmol)의 용액에 의해 처리하고, -78℃에서 15분 동안 교반하고, 트리에틸아민(2.67 ㎖, 19.13 mmol)에 의해 적하로 처리하고, -78℃에서 20분 동안 교반하고, 이후 0℃까지 가온되게 하였다. 혼합물을 물(30 ㎖)에 의해 처리하고, 층을 분리하였다. 수성 층을 CH2Cl2에 의해 추출하였다. 합한 CH2Cl2 층을 염수에 의해 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과시키고, 농축시켰다. 잔류물을, 헵탄 중의 15% 내지 50%의 에틸 아세테이트의 구배에 의해 용리되는, 실리카 겔에서 크로마토그래피하여, 표제 화합물(1.12 g, 4.78 mmol, 100% 수율)을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.63 (s, 1H), 7.38 - 7.24 (m, 5H), 4.48 (s, 2H), 3.77 (dt, J = 11.9, 4.3 Hz, 2H), 3.53 - 3.45 (m, 4H), 2.03 - 1.96 (m, 2H), 1.64 - 1.56 (m, 2H); MS (DCI) m/z 252 (M+NH4)+.
실시예 170C
4-[(벤질옥시)메틸]-4-에티닐옥산
무수 메탄올(5 ㎖) 중의 실시예 170B(1.12 g, 4.78 mmol) 및 K2CO3(1.321 g, 9.56 mmol)의 혼합물을 디메틸 (1-디아조-2-옥소프로필)포스포네이트(0.918 g, 4.78 mmol)에 의해 처리하고, 1주일에 걸쳐 교반하였다. 혼합물을 가열 없이 회전 증발기를 사용하여 농축시켰다. 잔류물을 메틸 tert-부틸 에테르(30 ㎖)에 의해 희석하고, 포화 수성NaHCO3 용액에 의해 세척하고, 염수에 의해 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과시키고, 농축시켰다. 잔류물을, 헵탄 중의 10% 내지 30%의 에틸 아세테이트의 구배에 의해 용리되는, 실리카 겔에서 크로마토그래피하여, 표제 화합물(1 g, 4.34 mmol, 91% 수율)을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.37 - 7.27 (m, 5H), 4.61 (s, 2H), 3.89 - 3.74 (m, 4H), 3.40 (s, 2H), 2.27 (s, 1H), 1.76 - 1.59 (m, 4H); MS (DCI) m/z 248 (M+NH4)+.
실시예 170D
(2R)-1-(벤질옥시)-3-[2-({4-[(벤질옥시)메틸]옥산-4-일}에티닐)-5-플루오로-4-니트로아닐리노]프로판-2-올
질소 살포 하에 아세토니트릴(10 ㎖) 중의 팔라듐(II) 아세테이트(0.0087 g, 0.039 mmol), 1,4-비스(디페닐포스피노)부탄(0.0262 g, 0.061 mmol), 요오드화구리(I)(0.0127 g, 0.067 mmol) 및 탄산칼륨(0.5042 g, 3.65 mmol)의 현탁액에 캐뉼라를 통해 아세토니트릴(10 ㎖) 중의 실시예 170C(0.3126 g, 1.357 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소에 의해 살포하고, 이후 아세토니트릴(30 ㎖) 중의 실시예 130B(0.4027 g, 1.009 mmol)의 생성물의 용액을 캐뉼라를 통해 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소에 의해 다시 살포하고, 이후 80℃에서 8시간 동안 가열하였다. 혼합물을 밤새 실온으로 냉각되게 하고, 규조토를 통해 여과시키고, 아세토니트릴에 의해 세척하였다. 용매를 진공 하에 제거하고, 미정제 재료를 40 g의 실리카 겔 카트리지를 사용하여, 25%의 에틸 아세테이트/디클로로메탄에 의해 용리시키면서 크로마토그래피하여, 표제 화합물(0.379 g, 69% 수율)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ δ 8.00 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.39 - 7.19 (m, 10H), 6.75 (d, J = 14.9 Hz, 1H), 6.33 - 6.24 (m, 1H), 5.32 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 4.59 (s, 2H), 4.49 (s, 2H), 3.91 - 3.83 (m, 1H), 3.83 - 3.72 (m, 2H), 3.65 (td, J = 11.0, 4.6 Hz, 2H), 3.50 (s, 2H), 3.48 - 3.34 (m, 3H), 3.29 - 3.19 (m, 1H), 1.75 - 1.53 (m, 4H). MS (ESI+): M+H = 549.
실시예 170E
(2R)-1-(벤질옥시)-3-(2-{4-[(벤질옥시)메틸]옥산-4-일}-6-플루오로-5-니트로-1H-인돌-1-일)프로판-2-올
비스(아세토니트릴)디클로로팔라듐(II)(18.7 ㎎, 0.072 mmol) 및 요오드화구리(I)(13.4 ㎎, 0.070 mmol)의 탈기된 현탁액에 캐뉼라를 통해 아세토니트릴(10 ㎖) 중의 실시예 170D의 생성물(375 ㎎, 0.684mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소에 의해 살포하고, 이후 80℃에서 3시간 동안 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각되게 하고, 여과시키고, 아세토니트릴에 의해 세척하였다. 미정제 재료를 10%의 에틸 아세테이트/디클로로메탄의 구배에 의해 용리시키면서 크로마토그래피하여, 황색의 고체로서 표제 화합물(85.5 ㎎, 23% 수율)을 얻었다: 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.36 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 7.40 - 7.26 (m, 5H), 7.24 - 7.19 (m, 3H), 7.12 - 7.06 (m, 2H), 6.67 (s, 1H), 5.22 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 4.53 (s, 2H), 4.37 (s, 2H), 4.20 (dd, J = 15.5, 9.4 Hz, 1H), 3.98 - 3.90 (m, 1H), 3.69 - 3.36 (m, 9H), 2.22 (dd, J = 27.8, 14.3 Hz, 2H), 2.02 - 1.85 (m, 2H). M+H = 549.
실시예 170F
(2R)-1-(5-아미노-2-{4-[(벤질옥시)메틸]옥산-4-일}-6-플루오로-1H-인돌-1-일)-3-(벤질옥시)프로판-2-올
메탄올(1 ㎖) 중의 실시예 170E(84.6 ㎎, 0.154 mmol)의 용액에 10% Pd/C(36.4 ㎎, 0.034 mmol)를 첨가하였다. 수소를 벌룬을 통해 전달하고, 반응물을 주변 온도에서 17시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과시키고, 진공 하에 농축시켜, 옅은 황색의 오일(66 ㎎, 83%)을 얻었다. 1H NMR (501 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.38 - 7.21 (m, 8H), 7.17 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 7.13 - 7.08 (m, 2H), 6.78 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.13 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 5.09 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 4.51 (s, 2H), 4.46 (s, 2H), 4.35 (s, 2H), 4.26 (dd, J = 15.5, 2.6 Hz, 1H), 4.10 - 3.98 (m, 1H), 3.93 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 3.68 - 3.49 (m, 6H), 3.46 (dd, J = 9.6, 4.7 Hz, 1H), 3.42 - 3.33 (m, 1H), 2.30 - 2.20 (m, 1H), 2.20 - 2.06 (m, 1H), 1.98 - 1.82 (m, 2H).M+H = 517.
실시예 170G
(7R)-N-(1-[(2R)-3-(벤질옥시)-2-하이드록시프로필]-2-{4-[(벤질옥시)메틸]옥산-4-일}-6-플루오로-1H-인돌-5-일)-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카복스아미드
실시예 3B로부터의 생성물(37.9 ㎎, 0.147 mmol)을 디클로로메탄(1 ㎖) 중에 용해시켰다. 옥살릴 클로라이드(50 ㎕) 및 N,N-디메틸포름아미드(25 ㎕)를 첨가하고, 이것은 반응 혼합물을 버블링시켰다. 반응물을 주변 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 농축시키고, 잔류물을 디클로로메탄(1 ㎖) 중에 용해시키고, 2회 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄(1 ㎖) 및 피리딘(0.5 ㎖) 중에 용해시켰다. 실시예 170E의 생성물(64.8 ㎎, 0.125 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 60℃에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(디클로로메탄 중의 5%의 에틸 아세테이트에 의해 용리됨, Rf = 0.46)에 의해 정제하여, 표제 화합물(35.5 ㎎, 37%)을 생성시켰다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.22 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.41 - 7.25 (m, 8H), 7.22 - 7.17 (m, 2H), 7.10 - 7.04 (m, 2H), 7.03 (s, 1H), 6.35 (s, 1H), 5.07 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 4.50 (s, 2H), 4.48 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 4.39 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 4.37 - 4.28 (m, 3H), 4.09 (dd, J = 15.3, 8.9 Hz, 1H), 3.93 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 3.59 (s, 2H), 3.57 - 3.33 (m, 6H), 2.31 - 2.21 (m, 1H), 2.17 (d, J = 14.1 Hz, 1H), 1.91 (tdd, J = 12.8, 8.7, 3.8 Hz, 2H), 1.66 (s, 3H); MS (ESI+) m/z 759 (M+H)+.
실시예 170H
(7R)-N-{1-[(2R)-2,3-디하이드록시프로필]-6-플루오로-2-[4-(하이드록시메틸)옥산-4-일]-1H-인돌-5-일}-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카복스아미드
실시예 170G의 생성물(33.0 ㎎, 0.043 mmol)을 디클로로메탄(1 ㎖) 중에 용해시키고, 아세톤-드라이 아이스 욕에서 생성된 용액을 -70℃ 미만까지 냉각시켰다. 삼염화붕소(디클로로메탄 중의 1M, 200 ㎕, 0.20 mmol)를 적하로 첨가하였다. 혼합물을 동일한 온도에서 15분 동안 교반하고, 이후 -30℃까지 가온시켰다. 이후, 혼합물을 -78℃까지 냉각시킨 후, 0.5 ㎖의 메탄올에 의해 급냉시키고, 이후 농축시켰다. 잔류물을 Phenomenex® Luna® C8(2) 5 ㎛ 100Å AXIA™ 칼럼(30 ㎜ x 75 ㎜)에서 역상 분취용 HPLC에 의해 정제하였다. 아세토니트릴(A) 및 물 중의 0.1% 트리플루오로아세트산(B)의 구배가 50 ㎖/분(0분 내지 0.5분 10% A, 0.5분 내지 7.0분 선형 구배 10% 내지 95% A, 7.0분 내지 10.0분 95% A, 10.0분 내지 12.0분 선형 구배 95% 내지 10% A)의 유속으로 이용되어, 표제 화합물(18.9 ㎎, 75%)을 생성시켰다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.23 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.41 - 7.32 (m, 2H), 7.04 (s, 1H), 6.31 (s, 1H), 5.08 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 4.46 - 4.38 (m, 2H), 4.15 (dd, J = 15.4, 9.0 Hz, 1H), 3.83 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 3.75 - 3.28 (m, 11H), 2.25 (d, J = 13.8 Hz, 1H), 2.15 - 2.08 (m, 1H), 1.87 (tdd, J = 13.3, 9.5, 3.8 Hz, 2H), 1.67 (s, 3H); MS (ESI+) m/z 579 (M+H)+.
실시예 171
(7R)-N-{1-[(2R)-2,3-디하이드록시프로필]-6-플루오로-2-(3-메틸옥세탄-3-일)-1H-인돌-5-일}-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카복스아미드
실시예 171A
3-(2,2-디브로모에테닐)-3-메틸옥세탄
디클로로메탄(59 ㎖) 중의 트리페닐포스핀(12.41 g, 47.3 mmol)의 용액을 얼음 욕에서 10분 동안 냉각시키고, 이후 1 분획으로 탄소 테트라브로마이드(7.84 g, 23.65 mmol)에 의해 처리하였다. 혼합물을 얼음 욕 중에 30분 동안 교반하고, 이후 디클로로메탄(3 ㎖) 중의 3-메틸옥세탄-3-카브알데하이드(1.184 g, 11.83 mmol)의 용액에 의해 적하로 처리하였다. 혼합물을 얼음 욕 중에 30분 동안 및 이후 실온에서 또 다른 30분 동안 교반하였다. 이후, 190 ㎖의 헥산을 첨가하고, 현탁액을 실온에서 10분 동안 격렬히 교반하였다. 이후, 이것을 실리카 겔의 패드를 통해 여과시켰다. 10%의 에틸 아세테이트-헥산을 반응 플라스크(3 x 100 ㎖)에 첨가하고, 이 세정액을 또한 실리카 겔 패드를 통해 여과시켰다. 합한 여과액을 진공 하에 농축시켜, 무색의 오일(2.10 g, 69% 수율)로서 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 6.69 (s, 1H), 4.81 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 4.38 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 1.60 (s, 3H).
실시예 171B
트리메틸 ((3-메틸옥세탄-3-일)에티닐)실란
테트라하이드로푸란(80 ㎖) 중의 실시예 171A(2.10 g, 8.21 mmol)의 생성물을 -78℃까지 냉각시키고, 이후 약 5분에 걸쳐 n-부틸리튬(헥산 중의 1.6M, 11.8 ㎖, 18.88 mmol)에 의해 적하로 처리하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 45분 동안 교반하고, 이후 클로로트리메틸실란(3.7 ㎖, 28.9 mmol)을 적하로 첨가하였다. 반응 플라스크를 차가운 욕으로부터 제거하고, 반응 혼합물을 실온에서 45분 동안 교반하였다. 혼합물을 50 ㎖의 에테르 및 50 ㎖의 물에 의해 희석하고, 이후 혼합물을 분리용 깔때기로 옮기고, 상을 분리하였다. 수성 층을 25 ㎖의 에테르에 의해 추출하고, 합한 유기물을 Na2SO4 위로 건조시키고, 진공 하에 농축시켰다. 미정제 오일을 10 ㎖의 에테르 중에 채우고, 50 ㎖의 추가 에테르에 의해 용리되는, 소결된 유리 깔때기에서 실리카 겔의 패드를 통해 여과시켰다. 여과액을 진공 하에 농축시켜, 미황색의 오일(1.05 g, 76%)로서 표제 화합물을 얻었고, 이것을 추가의 정제 없이 다음 반응으로 넘겼다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ 4.59 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 4.29 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 1.51 (s, 3H), 0.13 (s, 9H). MS (DCI+) m/z 186.1 (M+NH4)+.
실시예 171C
(2R)-1-(벤질옥시)-3-[6-플루오로-2-(3-메틸옥세탄-3-일)-5-니트로-1H-인돌-1-일]프로판-2-올
팔라듐 아세테이트(1.069 ㎎, 4.76 μmol), 1,4-비스(디페닐포스피노)부탄(3.26 ㎎, 7.64 μmol), 요오드화구리(I)(1.574 ㎎, 8.27 μmol) 및 탄산칼륨(0.062 g, 0.451 mmol)을 아세토니트릴(1.2 ㎖) 중에 현탁시켰다. 시스템을 배기시키고, 수회 질소에 의해 되메우고, 이후 0.2 ㎖의 아세토니트릴 중의 실시예 171B의 생성물(0.032 g, 0.188 mmol)의 혼합물을 첨가하였다. 시스템을 다시 배기시키고, 수회 질소에 의해 되메우고, 이후 실시예 130B의 생성물(0.050 g, 0.125 mmol) 및 테트라부틸암모늄 플루오라이드 3수화물(0.059 g, 0.188 mmol)을 첨가하였다. 시스템을 배기시키고, 수회 질소에 의해 되메우고, 이후 혼합물을 75℃에서 밤새 가열하였다. 이 시간 후, 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 진공 하에 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피(5 내지 70%의 에틸 아세테이트-헵탄, 용리제)는 밝은 황색-오렌지색의 고체(0.009 g, 17% 수율)로서 표제 화합물을 제공하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 8.37 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 7.47 - 7.12 (m, 5H), 6.49 (s, 1H), 5.30 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 5.10 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 4.99 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.57 (d, J = 3.8 Hz, 2H), 4.50 (m, 2H), 4.06 (m, 1H), 3.80 (m, 1H), 3.50 (m, 2H), 1.76 (s, 3H). MS (ESI+) m/z 415.1 (M+H)+.
실시예 171D
(2R)-1-[5-아미노-6-플루오로-2-(3-메틸옥세탄-3-일)-1H-인돌-1-일]-3-(벤질옥시)프로판-2-올
메탄올(2 ㎖) 중의 실시예 171C로부터의 생성물(0.034 g, 0.082 mmol)을 실온에서 밤새 10% Pd-C 위로 수소첨가하였다(수소 벌룬). 이 시간 후, 혼합물을 메탄올(3 ㎖)에 의해 희석하고, 주사기 필터를 통해 여과시켰다. 여과액을 진공 하에 농축시켜, 갈색의 오일(21 ㎎, 66%)로서 표제 화합물을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.40 - 7.21 (m, 5H), 7.19 - 7.01 (m, 1H), 6.76 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 5.90 (s, 1H), 5.15 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 5.08 - 4.99 (m, 1H), 4.93 (dd, J = 14.7, 5.1 Hz, 1H), 4.82 (m, 1H), 4.60 - 4.32 (m, 5H), 4.01 - 3.76 (m, 2H), 3.63 - 3.34 (m, 3H), 1.70 (s, 3H). MS (ESI+) m/z 385.1 (M+H)+.
실시예 171E
(7R)-N-{1-[(2R)-2,3-디하이드록시프로필]-6-플루오로-2-(3-메틸옥세탄-3-일)-1H-인돌-5-일}-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카복스아미드
실시예 3B로부터의 생성물(0.014 g, 0.055 mmol)을 1시간 동안 티오닐 클로라이드(0.11 ㎖, 1.426 mmol) 중에 환류시켰다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 진공 하에 농축시키고, 이후 과량의 티오닐 클로라이드를 CH2Cl2(각각 1 ㎖)에 의해 3회 추적하였다. 생성된 황색의 오일을 0.2 ㎖의 CH2Cl2 중의 실시예 171D의 생성물(0.021 g, 0.055 mmol) 및 피리딘(0.052 ㎖, 0.645 mmol)의 용액에 의해 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3일 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 과량의 피리딘을 아세토니트릴(3 x 1 ㎖)에 의해 추적하였다.
생성된 미정제 생성물 및 탄소 상 10% 팔라듐을 실온에서 밤새 2 ㎖의 메탄올 중에 수소첨가하였다(수소 벌룬). 이후, 혼합물을 추가 메탄올(5 ㎖)에 의해 희석하고, 주사기 필터를 통해 여과시키고, 여과액을 진공 하에 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피(40%의 에틸 아세테이트-헵탄 내지 100%의 에틸 아세테이트, 구배 용리제)는 백색의 고체(0.0097 g, 33%)로서 표제 화합물을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.21 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.40 - 7.30 (m, 2H), 7.01 (s, 1H), 6.14 (s, 1H), 5.10 - 4.99 (m, 3H), 4.95 (d, J = 5.5 Hz, 1H), 4.87 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 4.50-4.36 (m, 3H), 4.06 - 3.94 (m, 1H), 3.86 (m, 1H), 3.55 (dd, J = 14.9, 9.1 Hz, 2H), 3.46 - 3.38 (m, 1H), 1.73 (s, 3H), 1.64 (s, 3H). MS (ESI+) m/z 535.1 (M+H)+.
실시예 172
(7R)-2,2-디플루오로-N-{6-플루오로-2-[1-(하이드록시메틸)사이클로부틸]-1H-인돌-5-일}-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카복스아미드
실시예 172A
2-({1-[(벤질옥시)메틸]사이클로부틸}에티닐)-5-플루오로-4-니트로아닐린
테트라하이드로푸란(2 ㎖) 중의 2-브로모-5-플루오로-4-니트로아닐린(CAS 952664-69-6호, 100 ㎎, 0.424 mmol), 실시예 134C로부터의 생성물(170 ㎎, 0.849 mmol), 요오드화구리(I)(8.08 ㎎, 0.042 mmol), 비스(트리페닐포스핀)염화팔라듐(II)(29.8 ㎎, 0.042 mmol) 및 트리에틸아민(160 ㎕, 1.146 mmol)의 혼합물을 60℃에서 90분 동안 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고, 농축시키고, 헵탄 중의 10% 내지 50%의 에틸 아세테이트의 구배에 의해 용리되는, 실리카 겔에서 크로마토그래피하여, 표제 화합물(51 ㎎, 0.144 mmol, 33.9% 수율)을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.06 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.41 - 7.28 (m, 5H), 6.32 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 4.96 (bs, 2H), 4.62 (s, 2H), 3.65 (s, 2H), 2.42 - 2.33 (m, 2H), 2.26 - 2.17 (m, 2H), 2.15 - 2.05 (m, 1H), 2.03 - 1.91 (m, 1H); LC/MS (ESI+) m/z 355 (M+H)+.
실시예 172B
2-{1-[(벤질옥시)메틸]사이클로부틸}-6-플루오로-5-니트로-1H-인돌
N2 하에 요오드화구리(I)(5.37 ㎎, 0.028 mmol) 및 염화팔라듐(II)(5.00 ㎎, 0.028 mmol)을 함유하는 바이알을 아세토니트릴(약 1.5 ㎖) 중의 실시예 172A(50 ㎎, 0.141 mmol)의 용액에 의해 처리하였다. 혼합물을 80℃에서 1시간 동안 가열하고, 냉각시키고, 농축시키고, (헵탄 중의 10% 내지 30%의 에틸 아세테이트의 구배에 의해 용리되는) 실리카 겔에서 크로마토그래피하여, 표제 화합물(40 ㎎, 0.113 mmol, 80% 수율)을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.18 (bs, 1H), 8.35 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.45 - 7.35 (m, 5H), 7.06 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 6.45 - 6.44 (m, 1H), 4.66 (s, 2H), 3.82 (s, 2H), 2.42 - 2.33 (m, 2H), 2.29 - 2.20 (m, 2H), 2.16 - 2.04 (m, 2H); LC/MS (ESI+) m/z 355 (M+H)+.
실시예 172C
[1-(5-아미노-6-플루오로-1H-인돌-2-일)사이클로부틸]메탄올
아세트산(1 ㎖) 중의 실시예 172B(40 ㎎, 0.113 mmol) 및 10% Pd/C(약 10 ㎎)의 혼합물을 H2(벌룬) 하에 1시간 동안 교반하고, 더 많은 Pd/C(약 10 ㎎)에 의해 처리하고, H2 하에 1시간 동안 교반하고, 아세트산에 의해 희석하고, 규조토를 통해 여과시키고, 여과액을 농축 건조시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트(30 ㎖)와 포화 수성 NaHCO3 용액(약 10 ㎖)에 분배하였다. 에틸 아세테이트 층을 염수에 의해 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과시키고, 농축시켰다. 잔류물을, 헵탄 중의 25% 내지 100%의 에틸 아세테이트의 구배에 의해 용리되는, 실리카 겔에서 크로마토그래피하여, 표제 화합물(18 ㎎, 0.077 mmol, 68.1% 수율)을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.28 (s, 1H), 6.92 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 6.76 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 5.95 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 4.84 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 4.35 (s, 2H), 3.60 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 2.25 - 2.09 (m, 4H), 1.96 - 1.78 (m, 2H); LC/MS (ESI+) m/z 235 (M+H)+.
실시예 172D
(7R)-2,2-디플루오로-N-{6-플루오로-2-[1-(하이드록시메틸)사이클로부틸]-1H-인돌-5-일}-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카복스아미드
0℃에서 CH2Cl2(1 ㎖) 중의 실시예 172C(17.3 ㎎, 0.074 mmol)의 현탁액을 CH2Cl2(0.5 ㎖) 중의 트리에틸아민(13.38 ㎕, 0.096 mmol) 및 실시예 134F(40.9 ㎎, 0.148 mmol)의 용액에 의해 처리하였다. 혼합물을 실온에서 밤에 걸쳐 교반하고, N2의 스트림에 의해 약 0.5 ㎖의 용적으로 농축시키고, 더 많은 트리에틸아민(약 0.02 ㎖)에 의해 처리하고, 밤새 교반하였다. 혼합물을 N2의 스트림에 의해 농축시키고, 이후 메탄올(약 1 ㎖) 및 테트라하이드로푸란(약 1 ㎖) 중에 용해시키고, 1M NaOH(0.5 ㎖)에 의해 처리하고, 15분 동안 교반하고, 1M HCl(2 ㎖)에 의해 산성화시키고, 에틸 아세테이트(30 ㎖)에 의해 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 염수에 의해 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과시키고, 농축시켰다. 잔류물을 (헵탄 중의 15% 내지 50%의 에틸 아세테이트의 구배에 의해 용리되는) 실리카 겔에서 크로마토그래피하였다. 수집된 분획을 농축시켜 잔류물을 얻었고, 이후 이것을 메틸 tert-부틸 에테르(30 ㎖)와 1M NaOH(5 ㎖)에 분배하였다. 메틸 tert-부틸 에테르 층을 염수에 의해 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과시키고, 농축시켜, 표제 화합물(23 ㎎, 0.048 mmol, 65.6% 수율)을 제공하였다. 1H NMR (501 MHz, CDCl3) δ 8.60 (bs, 1H), 8.21 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.46 - 7.45 (m, 1H), 7.03 (s, 1H), 6.98 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 6.70 (s, 1H), 6.26 (dd, J = 2.1, 0.7 Hz, 1H), 5.04 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 4.40 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 3.90 (d, J = 2.3 Hz, 2H), 2.37 - 2.31 (m, 2H), 2.20 - 2.14 (m, 2H), 2.10 - 2.01 (m, 2H), 1.85 (bs, 1H), 1.71 (s, 3H); LC/MS (ESI+) m/z 475 (M+H)+.
실시예 173
(7R)-2,2-디플루오로-N-{(2R,4R)-2-[5-(하이드록시메틸)피라진-2-일]-7-메톡시-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-4-일}-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카복스아미드
표제 화합물을 제1 용리하는 생성물로서 실시예 144C의 단계 3으로부터 얻었다. 1H NMR (501 MHz, CDCl3) δ 8.75 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 6.89 - 6.86 (m, 2H), 6.60 (s, 1H), 6.52 (dd, J = 8.6, 2.6 Hz, 1H), 6.48 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 5.70 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 5.45 - 5.38 (m, 1H), 5.35 (dd, J = 10.5, 2.4 Hz, 1H), 4.85 (d, J = 3.7 Hz, 2H), 4.80 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 4.31 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.00 (bt, J = 4.8 Hz, 1H), 2.73 (ddd, J = 13.4, 6.3, 2.5 Hz, 1H), 1.98 (dt, J = 13.4, 10.2 Hz, 1H), 1.65 (s, 3H); MS (ESI+) m/z 528 (M+H)+.
실시예 174
(7R)-2,2-디플루오로-N-{(2R,4R)-2-[5-(하이드록시메틸)피리딘-2-일]-7-메톡시-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-4-일}-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카복스아미드
N2 하에 0℃에서 테트라하이드로푸란(1 ㎖) 중의 실시예 89E(52.3 ㎎, 0.094 mmol)의 용액을 테트라하이드로푸란(94 ㎕, 0.094 mmol) 중의 1M 수소화알루미늄리튬에 의해 적하로 처리하고, 실온에서 30분 동안 교반하고, 0℃까지 냉각시키고, 1M HCl(1 ㎖)에 의해 처리하고, 에틸 아세테이트(약 30 ㎖)와 물(약 3 ㎖)에 분배하였다. 에틸 아세테이트 층을 염수에 의해 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과시키고, 농축시켰다. 잔류물을, 헵탄 중의 50% 내지 100%의 에틸 아세테이트에 의해 용리되고, 이후 9:1의 에틸 아세테이트:에탄올에 의해 용리되는, 실리카 겔에서 크로마토그래피하여, 표제 화합물(42.5 ㎎, 0.081 mmol, 86% 수율)을 제공하였다. 1H NMR (501 MHz, CDCl3) δ 8.51 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.72 (dd, J = 8.0, 2.2 Hz, 1H), 7.48 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.90 (dd, J = 8.5, 0.8 Hz, 1H), 6.84 (s, 1H), 6.58 (s, 1H), 6.50 (dd, J = 8.5, 2.6 Hz, 1H), 6.47 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 5.78 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 5.37 (td, J = 8.3, 6.6 Hz, 1H), 5.31 (dd, J = 9.3, 2.9 Hz, 1H), 4.74 - 4.71 (m, 3H), 4.29 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.77 (s, 3H), 2.68 (ddd, J = 13.6, 6.3, 2.9 Hz, 1H), 2.06 (dt, J = 13.6, 9.1 Hz, 1H), 1.96 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 1.61 (s, 3H); MS (ESI+) m/z 527 (M+ H)+; MS (ESI-) m/z 525 (M-H)-.
실시예 175
(7R)-N-{(2R,4R)-2-[5-(1,2-디하이드록시에틸)피라진-2-일]-7-메톡시-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-4-일}-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카복스아미드
실시예 175A
메틸 5-에테닐피라진-2-카복실레이트
이소프로필 알콜(18 ㎖) 중의 메틸 5-클로로피라진-2-카복실레이트(1 g, 5.79 mmol), 칼륨 비닐트리플루오로보레이트(1.708 g, 12.75 mmol) 및 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센디클로로 팔라듐(II) 디클로로메탄 복합체(0.424 g, 0.579 mmol)의 용액을 트리에틸아민(1.615 ㎖, 11.59 mmol)에 의해 처리하고, 분위기를 N2에 의해 수회 진공 퍼징하였다. 혼합물을 N2 하에 80℃에서 3.5시간 동안 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고, 에틸 아세테이트(약 100 ㎖)에 의해 희석하고, 1M HCl(약 50 ㎖)에 의해 세척하였다. 층을 분리하고, 수성 층을 메틸 tert-부틸 에테르(25 ㎖ x 2)에 의해 2회 추출하였다. 합한 유기 층을 염수에 의해 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과시키고, 농축시켰다. 100 ㎖의 에틸 아세테이트를 첨가하고, 상당한 양의 고체가 용해되지 않았다. 고체를 여과로 제거하고 버렸다. 여과액을 농축 건조시키고, 헵탄 중의 30% 내지 100%의 에틸 아세테이트의 구배에 의해 용리되는, 실리카 겔에서 크로마토그래피하여, 표제 화합물(0.3 g, 1.827 mmol, 31.5% 수율)을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.23 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.67 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 6.90 (dd, J = 17.4, 10.9 Hz, 1H), 6.52 (dd, J = 17.4, 0.8 Hz, 1H), 5.78 (dd, J = 10.9, 0.8 Hz, 1H), 4.03 (s, 3H).
실시예 175B
메틸 5-(1,2-디하이드록시에틸)피라진-2-카복실레이트
4.5 ㎖의 물 및 1.5 ㎖의 테트라하이드로푸란 중의 N-메틸모르폴린 N-옥사이드(0.246 g, 2.102 mmol)의 용액을 tert-부탄올(0.459 ㎖, 0.037 mmol) 중의 2.5% 오스뮴 테트록사이드에 의해 처리하고, 테트라하이드로푸란(2 ㎖) 중의 실시예 175A(0.3 g, 1.827 mmol)의 용액에 의해 처리하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 테트라하이드로푸란에 의해 희석하고, 실리카 겔(3 g)에 의해 처리하고, 농축 건조시켰다. 실리카 겔 현탁액을, 헵탄 중의 20% 내지 100%의 에틸 아세테이트의 구배에 의해 용리되고, 이후 에틸 아세테이트 중의 10%의 에탄올에 의해 용리되는, 실리카 겔에서 크로마토그래피하여, 표제 화합물(195 ㎎, 0.984 mmol, 53.8% 수율)을 제공하였다. 1H NMR (501 MHz, CDCl3) δ 9.21 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.88 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 5.01 (q, J = 5.4 Hz, 1H), 4.06 - 3.99 (m, 4H), 3.94 - 3.86 (m, 2H), 2.69 (t, J = 6.0 Hz, 1H); MS (ESI+) m/z 199 (M+H)+.
실시예 175C
메틸 5-(2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)피라진-2-카복실레이트
테트라하이드로푸란(2 ㎖) 중의 실시예 175B(192 ㎎, 0.969 mmol) 및 2,2-디메톡시프로판(238 ㎕, 1.938 mmol)의 용액을 p-톨루엔설폰산 1수화물(18.43 ㎎, 0.097 mmol)에 의해 처리하고, 실온에서 1시간 동안 교반하고, 에틸 아세테이트(30 ㎖)에 의해 희석하고, 포화 수성 NaHCO3 용액(3 ㎖)에 의해 세척하고, 염수에 의해 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과시키고, 농축시키고, 헵탄 중의 15% 내지 100%의 에틸 아세테이트의 구배에 의해 용리되는, 실리카 겔에서 크로마토그래피하여, 표제 화합물(199 ㎎, 0.835 mmol, 86% 수율)을 제공하였다. 1H NMR (501 MHz, CDCl3) δ 9.24 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.95 (dd, J = 1.4, 0.6 Hz, 1H), 5.32 (t, J = 6.5 Hz, 1H), 4.53 (dd, J = 8.6, 7.0 Hz, 1H), 4.09 (dd, J = 8.6, 5.9 Hz, 1H), 4.07 (s, 3H), 1.56 (d, J = 0.5 Hz, 3H), 1.53 (d, J = 0.5 Hz, 3H); LC/MS (ESI+) m/z 239 (M+H)+.
실시예 175D
5-(2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일)피라진-2-카브알데하이드
N2 하에 -78℃에서 테트라하이드로푸란(1 ㎖) 중의 실시예 175C(24 ㎎, 0.101 mmol)의 용액을 테트라하이드로푸란(50.4 ㎕, 0.050 mmol) 중의 1M 수소화알루미늄리튬에 의해 적하로 처리하고, -78℃에서 추가 20분 동안 교반하고, 아세트산(약 0.2 ㎖)의 적하식 첨가에 의해 급냉시키고, 실온으로 가온되게 하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(30 ㎖)와 포화 수성 NaHCO3 용액(약 5 ㎖)에 분배하였다. 에틸 아세테이트 층을 염수에 의해 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과시키고, 농축시켰다. 잔류물을, 헵탄 중의 15% 내지 100%의 에틸 아세테이트의 구배에 의해 용리되는, 실리카 겔에서 크로마토그래피하여, 표제 화합물을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.16 (s, 1H), 9.08 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.98 (s, 1H), 5.31 (t, J = 6.5 Hz, 1H), 4.52 (dd, J = 8.6, 7.1 Hz, 1H), 4.06 (dd, J = 8.6, 5.9 Hz, 1H), 1.56 (s, 3H), 1.52 (s, 3H); LC/MS (ESI+) m/z 209 (M+H)+.
실시예 175E
N2 하에 -20℃에서 테트라하이드로푸란(1 ㎖) 중의 N,N-디이소프로필아민(70.8 ㎕, 0.497 mmol)의 용액을 헥산 중의 2.5M n-부틸 리튬(190 ㎕, 0.474 mmol)에 의해 처리하고, 15분 동안 교반하고, -40℃까지 냉각시키고, 테트라하이드로푸란(1 ㎖) 중의 실시예 89A(66.9 ㎎, 0.248 mmol)의 용액에 의해 처리하고, 0℃에서 1시간 동안 교반하고, -78℃까지 냉각시키고, 테트라하이드로푸란(1 ㎖) 중의 실시예 175D(47 ㎎, 0.226 mmol)의 용액에 의해 처리하고, 0℃까지 가온되게 하고, 포화 NH4Cl 용액(5 ㎖)에 의해 급냉시키고, 1분 동안 교반하고, 에틸 아세테이트에 의해 추출하였다. 유기 층을 염수에 의해 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과시키고, 농축시키고, 헵탄 중의 15% 내지 100%의 에틸 아세테이트의 구배에 의해 용리되는, 실리카 겔에서 크로마토그래피하여, 표제 화합물(31 ㎎, 0.065 mmol, 28.8% 수율)을 제공하였다. LC/MS (ESI+) m/z 478 (M+H)+.
실시예 175F
N2 하에 0℃에서 CH2Cl2(2 ㎖) 중의 실시예 175E(30 ㎎, 0.063 mmol) 및 트리페닐포스핀(19.77 ㎎, 0.075 mmol)의 용액을 톨루엔 중의 디에틸 아조디카복실레이트의 40 중량% 용액(71.5 ㎕, 0.157 mmol)에 의해 처리하고, 0℃에서 5분 동안 교반하고, 실온에서 75분 동안 교반하고, 헵탄에 의해 희석하고, 5분 동안 교반하고, 여과시켜, 고체를 제거하였다. 여과액을 헵탄 중의 25% 내지 50%의 에틸 아세테이트의 구배에 의해 용리되는, 실리카 겔에서 크로마토그래피하여, 표제 화합물(21 ㎎, 0.046 mmol, 72.7% 수율)을 제공하였다. LC/MS (ESI+) m/z 460 (M+H)+.
실시예 175G
1-{5-[(2R,4R)-4-아미노-7-메톡시-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-일]피라진-2-일}에탄-1,2-디올
메탄올(1 ㎖) 중의 실시예 175F(19.4 ㎎, 0.042 mmol)의 용액을 0℃까지 냉각시키고, NaBH4(4.79 ㎎, 0.127 mmol)에 의해 처리하고, 0℃에서 1시간 동안 교반하고, 더 많은 NaBH4(4 ㎎)에 의해 처리하고, 0℃에서 45분 동안 교반하고, 디옥산 중의 4M HCl(317 ㎕, 1.266 mmol)에 의해 처리하고, 0℃에서 5분 동안 교반하고, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 메틸 tert-부틸 에테르(20 ㎖)와 물(3 ㎖)에 분배하였다. 메틸 tert-부틸 에테르 층을 0.5M HCl(2 x 3 ㎖)에 의해 추출하였다. 이 수성 층을 합하고, 농축시키고, 진공 하에 건조시켜, 표제 화합물의 HCl 염을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.90 (bs, 3H), 8.77 (s, 1H), 8.76 (s, 2H), 7.65 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.65 (dd, J = 8.7, 2.4 Hz, 1H), 6.53 (t, J = 2.2 Hz, 1H), 5.43 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 4.80 - 4.74 (m, 1H), 4.71 (t, J = 5.3 Hz, 1H), 3.76 - 3.69 (m, 4H), 3.63 (dd, J = 11.0, 5.8 Hz, 1H), 2.74 (dd, J = 12.9, 5.7 Hz, 1H), 2.20 (q, J = 12.0 Hz, 1H); LC/MS (ESI+) m/z 301 (M-NH3)+.
실시예 175H
(7R)-N-{(2R,4R)-2-[5-(1,2-디하이드록시에틸)피라진-2-일]-7-메톡시-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-4-일}-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카복스아미드
CH2Cl2(1 ㎖) 중의 실시예 175G(25 ㎎, 0.071 mmol)의 현탁액을 0℃까지 냉각시키고, CH2Cl2 중의 실시예 134F(21.50 ㎎, 0.078 mmol)의 용액에 의해 처리하고, 실온에서 30분 동안 교반하고, CH2Cl2(약 1 ㎖) 중의 더 많은 실시예 134F(약 30 ㎎)에 의해 처리하고, 30분 교반하고, N2의 스트림에 의해 농축시켰다. 잔류물을 테트라하이드로푸란(1.5 ㎖) 중에 현탁시키고, 메탄올(1.5 ㎖)의 첨가에 의해 용액이 되게 하고, 이후 1M NaOH(약 2 ㎖)에 의해 처리하였다. 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반하고, 1M NaOH(2 ㎖)에 의해 희석하고, 메틸 tert-부틸 에테르(2회, 2 x 30 ㎖)에 의해 추출하였다. 합한 메틸 tert-부틸 에테르 층을 염수에 의해 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과시키고, 농축시키고, 헵탄 중의 50% 내지 100%[9:1의 에틸 아세테이트:에탄올]의 구배에 의해 용리되는, 실리카 겔에서 크로마토그래피하여, 표제 화합물을 제공하였다. 1H NMR (501 MHz, CDCl3) δ 8.74 (dd, J = 4.2, 1.2 Hz, 1H), 8.66 (s, 1H), 6.89 (dd, J = 2.6, 0.3 Hz, 2H), 6.87 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.60 (s, 1H), 6.52 (dd, J = 8.6, 2.5 Hz, 1H), 6.47 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 5.72 - 5.67 (m, 1H), 5.45 - 5.38 (m, 1H), 5.35 (dd, J = 10.7, 2.3 Hz, 1H), 4.95 - 4.92 (m, 1H), 4.80 (dd, J = 9.3, 4.9 Hz, 1H), 4.31 (dd, J = 9.3, 1.7 Hz, 1H), 3.99 (dd, J = 11.4, 4.0 Hz, 1H), 3.87 (ddd, J = 11.5, 5.5, 2.5 Hz, 1H), 3.77 (s, 3H), 2.74 (ddd, J = 13.4, 6.3, 2.5 Hz, 1H), 1.95 (dq, J = 13.3, 10.6 Hz, 1H), 1.65 (d, J = 1.0 Hz, 3H); MS (ESI+) m/z 558 (M+ H)+; MS (ESI-) m/z 556 (M-H)-.
실시예 176
(7R)-N-[(2R,4R)-2-(6-브로모피리딘-3-일)-7-메톡시-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-4-일]-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카복스아미드
실시예 176A
(S)-N-[(1E,3S)-3-(6-브로모피리딘-3-일)-3-하이드록시-1-(2-하이드록시-4-메톡시페닐)프로필리덴]-2-메틸프로판-2-설핀아미드
N2 하에 -40℃에서 테트라하이드로푸란(3 ㎖) 중의 실시예 89A(100 ㎎, 0.371 mmol)의 용액을 테트라하이드로푸란 중의 0.5M 리튬 디이소프로필(1418 ㎕, 0.709 mmol)에 의해 처리하고, 0℃에서 1시간 동안 교반하고, -78℃까지 냉각시키고, 테트라하이드로푸란(1 ㎖) 중의 6-브로모니코틴알데하이드(CAS 149806-06-4호, 62.8 ㎎, 0.338 mmol)의 용액에 의해 처리하였다. 혼합물을 0℃까지 천천히 가온되게 하고, 15분 동안 교반하였다. 혼합물을 -40℃까지 냉각시키고, 테트라하이드로푸란 중의 2 ㎖의 20%의 아세트산의 첨가에 의해 급냉시켰다. 혼합물을 0℃ 근처까지 가온시키고, 에틸 아세테이트(약 30 ㎖)에 의해 희석하고, 포화 수성 NaHCO3 용액에 의해 세척하고, 염수에 의해 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과시키고, 농축시키고, 헵탄 중의 15% 내지 100%의 에틸 아세테이트의 구배에 의해 용리되는, 실리카 겔에서 크로마토그래피하여, 제2 용리하는 이성질체(44 ㎎, 0.097 mmol, 28.6% 수율)로서 표제 화합물을 제공하였다. LC/MS (ESI+) m/z 455, 457 (M+H)+.
실시예 176B
(S)-N-[(2R,E)-2-(6-브로모피리딘-3-일)-7-메톡시-2,3-디하이드로-4H-1-벤조피란-4-일리덴]-2-메틸프로판-2-설핀아미드
N2 하에 0℃에서 CH2Cl2(2 ㎖) 중의 실시예 176A(44 ㎎, 0.097 mmol) 및 트리페닐포스핀(30.4 ㎎, 0.116 mmol)의 용액을 톨루엔 중의 디에틸 아조디카복실레이트의 40 중량% 용액(110 ㎕, 0.242 mmol)에 의해 처리하고, 0℃에서 5분 동안 교반하고, 실온에서 75분 동안 교반하고, 헵탄에 의해 희석하고, 헵탄 중의 15% 내지 50%의 에틸 아세테이트의 구배에 의해 용리되는, 실리카 겔에서 크로마토그래피하여, 표제 화합물(28.5 ㎎, 0.065 mmol, 67.4% 수율)을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.49 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.69 (dd, J = 8.3, 2.5 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.61 (dd, J = 8.9, 2.5 Hz, 1H), 6.46 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 5.27 (dd, J = 12.2, 2.9 Hz, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.73 (dd, J = 17.4, 3.0 Hz, 1H), 3.35 (dd, J = 17.4, 12.1 Hz, 1H), 1.30 (s, 9H); LC/MS (ESI+) m/z 437,439 (M+H)+.
실시예 176C
(2R,4R)-2-(6-브로모피리딘-3-일)-7-메톡시-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-4-아민
메탄올(1 ㎖) 중의 실시예 176B(28.5 ㎎, 0.065 mmol)의 용액을 0℃까지 냉각시키고, NaBH4(7.40 ㎎, 0.195 mmol)에 의해 처리하고, 0℃에서 30분 동안 교반하고, 디옥산 중의 4M HCl(326 ㎕, 1.303 mmol)에 의해 처리하고, 0℃에서 5분 동안 교반하고, 실온에서 45분 동안 교반하고, 메틸 tert-부틸 에테르(30 ㎖)와 물(5 ㎖)에 분배하였다. 메틸 tert-부틸 에테르 층을 0.1M HCl(5 ㎖)에 의해 추출하였다. 메틸 tert-부틸 에테르 층을 버렸다. 합한 수성 층을 고체 NaHCO3에 의해 염기성화시키고, 에틸 아세테이트(2 x 25 ㎖)에 의해 추출하였다. 합한 에틸 아세테이트 층을 염수에 의해 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과시키고, 농축시켜, 표제 화합물(19.6 ㎎, 0.058 mmol, 90% 수율)을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.44 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.66 (dd, J = 8.2, 2.5 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.40 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.59 (dd, J = 8.6, 2.5 Hz, 1H), 6.42 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 5.16 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 4.25 (bs, 1H), 3.78 (s, 3H), 2.39 (dd, J = 13.0, 4.7 Hz, 1H), 1.89 (q, J = 11.6 Hz, 1H); LC/MS (ESI+) m/z 318,320 (M-NH3)+, 336,338 (M+H)+.
실시예 176D
(7R)-N-[(2R,4R)-2-(6-브로모피리딘-3-일)-7-메톡시-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-4-일]-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카복스아미드
N2 하에 0℃에서 CH2Cl2(2 ㎖) 중의 실시예 176C(19.6 ㎎, 0.058 mmol) 및 트리에틸아민(16.30 ㎕, 0.117 mmol)의 용액을 CH2Cl2(1 ㎖) 중의 실시예 134F(17.79 ㎎, 0.064 mmol)의 용액에 의해 처리하였다. 혼합물을 0℃에서 15분 동안 및 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 메틸 tert-부틸 에테르(약 30 ㎖)와 포화 수성 NaHCO3 용액(약 3 ㎖)에 분배하였다. 메틸 tert-부틸 에테르 층을 염수에 의해 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과시키고, 농축시키고, 헵탄 중의 15% 내지 100%의 에틸 아세테이트의 구배에 의해 용리되는, 실리카 겔에서 크로마토그래피하여, 표제 화합물(27 ㎎, 0.047 mmol, 80% 수율)을 제공하였다. 1H NMR (501 MHz, CDCl3) δ 8.42 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.60 (dd, J = 8.2, 2.5 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.91 (s, 1H), 6.83 (dd, J = 8.6, 0.9 Hz, 1H), 6.62 (s, 1H), 6.52 (dd, J = 8.6, 2.6 Hz, 1H), 6.43 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 5.62 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 5.43 - 5.36 (m, 1H), 5.17 (dd, J = 11.5, 1.7 Hz, 1H), 4.82 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 4.32 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 3.77 (s, 3H), 2.50 (ddd, J = 13.2, 6.2, 1.9 Hz, 1H), 1.79 (dt, J = 13.2, 11.3 Hz, 1H), 1.66 (s, 3H); MS (ESI+) m/z 575,577 (M+ H)+; MS (ESI-) m/z 573,575 (M-H)-.
실시예 177
(7R)-2,2-디플루오로-N-[(2R,4R)-2-[5-(하이드록시메틸)피리딘-2-일]-7-(트리플루오로메톡시)-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-4-일]-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카복스아미드
N2 하에 0℃에서 테트라하이드로푸란(1 ㎖) 중의 실시예 145F(22.7 ㎎, 0.037 mmol)의 용액을 테트라하이드로푸란 중의 1M 수소화알루미늄리튬(37.3 ㎕, 0.037 mmol)에 의해 적하로 처리하고, 실온에서 1시간 동안 교반하고, 0℃까지 냉각시키고, 테트라하이드로푸란 중의 더 많은 1M 수소화알루미늄리튬(50 ㎕, 0.050 mmol)에 의해 적하로 처리하고, 0℃에서 1시간 동안 교반하고, 1M HCl(1 ㎖)에 의해 처리하고, 에틸 아세테이트(약 30 ㎖)에 의해 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 염수에 의해 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과시키고, 농축시켰다. 잔류물을, 헵탄 중의 20% 내지 100%[9:1의 에틸 아세테이트:에탄올]의 구배에 의해 용리되는, 실리카 겔에서 크로마토그래피하여, 표제 화합물(13.9 ㎎, 0.024 mmol, 64.2% 수율)을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.50 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 7.76 (dd, J = 8.1, 2.0 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.86 (s, 1H), 6.81 - 6.75 (m, 2H), 6.61 (s, 1H), 5.99 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.48 - 5.41 (m, 1H), 5.35 (dd, J = 9.3, 2.8 Hz, 1H), 4.79 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 4.75 (s, 2H), 4.31 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 2.71 (ddd, J = 13.7, 6.2, 2.9 Hz, 1H), 2.09 (td, J = 13.7, 9.4 Hz, 1H), 1.63 (s, 3H); MS (ESI+) m/z 581 (M+ H)+; MS (ESI-) m/z 579 (M-H)-.
실시예 178
(7R)-2,2-디플루오로-N-{(2R,4R)-2-[6-(하이드록시메틸)피리딘-3-일]-7-메톡시-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-4-일}-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카복스아미드
N2 하에 0℃에서 테트라하이드로푸란(1 ㎖) 중의 실시예 146D(13.6 ㎎, 0.025 mmol)의 용액을 테트라하이드로푸란 중의 1M 수소화알루미늄리튬(24.53 ㎕, 0.025 mmol)에 의해 적하로 처리하고, 실온에서 1시간 동안 교반하고, 0℃까지 냉각시키고, 테트라하이드로푸란 중의 1M 수소화알루미늄리튬(50 ㎕, 0.050 mmol)에 의해 적하로 처리하고, 0℃에서 1시간 동안 교반하고, 1M HCl(1 ㎖)에 의해 처리하고, 에틸 아세테이트(약 30 ㎖)에 의해 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 염수에 의해 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과시키고, 농축시켰다. 잔류물을, 헵탄 중의 20% 내지 100%[9:1의 에틸 아세테이트:에탄올]의 구배에 의해 용리되는, 실리카 겔에서 크로마토그래피하여, 표제 화합물(3.7 ㎎, 7.03 μmol, 28.7% 수율)을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.60 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.73 (dd, J = 8.1, 2.0 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.91 (s, 1H), 6.84 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.61 (s, 1H), 6.52 (dd, J = 8.6, 2.5 Hz, 1H), 6.44 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 5.63 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.45 - 5.37 (m, 1H), 5.22 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 4.81 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 4.78 (s, 2H), 4.32 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 3.77 (s, 3H), 2.51 (ddd, J = 13.0, 6.0, 1.5 Hz, 1H), 1.85 (td, J = 13.0, 11.1 Hz, 1H), 1.66 (s, 3H); MS (ESI+) m/z 527 (M+ H)+; MS (ESI-) m/z 525 (M-H)-.
실시예 179
(7R)-N-{1-[(2S)-3-시아노-2-하이드록시프로필]-6-플루오로-2-(1-하이드록시-2-메틸프로판-2-일)-1H-인돌-5-일}-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카복스아미드
실시예 179A
(2R)-3-[5-{[(7R)-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카보닐]아미노}-6-플루오로-2-(1-하이드록시-2-메틸프로판-2-일)-1H-인돌-1-일]-2-하이드록시프로필 4-메틸벤젠-1-설포네이트
디클로로메탄(2 ㎖) 중의 실시예 130G로부터의 생성물(0.100 g, 0.186 mmol)을 p-톨루엔설포닐 클로라이드(0.036 g, 0.186 mmol)에 의해, 이어서 적하로 피리딘(0.033 ㎖, 0.410 mmol)에 의해 처리하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 10 ㎖의 디클로로메탄에 의해 희석하고, 물(각각 2 ㎖)에 의해 3회 및 염수(2 ㎖)에 의해 1회 세척하였다. 유기 층을 Na2SO4 위로 건조시키고, 여과시키고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을, 0% 내지 70%의 에틸 아세테이트-헵탄에 의해 용리되는, 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여, 표제 화합물(0.037 g, 29%)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.18 (s, 1H), 7.73 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.60 - 7.42 (m, 3H), 7.40 - 7.23 (m, 2H), 7.01 (s, 1H), 6.20 (s, 1H), 5.49 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 5.05 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 4.72 (m, 1H), 4.37 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.26 - 4.01 (m, 5H), 3.49 (m, 2H), 2.37 (s, 3H), 1.64 (s, 3H), 1.26 (s, 3H), 1.23 (s, 3H). MS (ESI+) m/z 691.0 (M+H)+.
실시예 179B
(7R)-N-{1-[(2S)-3-시아노-2-하이드록시프로필]-6-플루오로-2-(1-하이드록시-2-메틸프로판-2-일)-1H-인돌-5-일}-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카복스아미드
실시예 179A의 생성물(0.039 g, 0.056 mmol) 및 나트륨 시아나이드(8.30 ㎎, 0.169 mmol)를 80℃에서 2시간 동안 N,N-디메틸포름아미드(1 ㎖) 중에 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 미정제 생성물을 Phenomenex® Luna® C8(2) 5 ㎛ 100Å AXIA™ 칼럼(30 ㎜ x 75 ㎜)에서 역상 분취용 HPLC에 의해 정제하였다. 아세토니트릴(A) 및 물 중의 0.1% 트리플루오로아세트산(B)의 구배가 50 ㎖/분(0분 내지 0.5분 10% A, 0.5분 내지 7.0분 선형 구배 10% 내지 95% A, 7.0분 내지 10.0분 95% A, 10.0분 내지 12.0분 선형 구배 95% 내지 10% A)의 유속으로 이용되었다. 표제 화합물을 백색의 고체(8.6 ㎎, 28%)로서 얻었다. 1H NMR (501 MHz, CDCl3) δ 8.11 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 7.08 - 6.91 (m, 2H), 6.73 (s, 1H), 6.36 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 5.04 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 4.48 - 4.35 (m, 3H), 4.32 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 3.94 (dd, J = 11.4, 5.2 Hz, 1H), 3.78 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 3.61 (dd, J = 11.4, 5.9 Hz, 1H), 2.65 (dd, J = 5.3, 4.0 Hz, 2H), 2.48 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 1.73 (s, 3H), 1.49 (s, 3H), 1.38 (s, 3H). MS (ESI+) m/z 546.1 (M+H)+.
실시예 180
(7R)-N-[(2R,4R)-2-(5-아세틸피리딘-2-일)-7-메톡시-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-4-일]-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카복스아미드
N2 하에 테트라하이드로푸란(약 1 ㎖) 중의 실시예 89E(27 ㎎, 0.049 mmol)의 용액을 0℃까지 냉각시키고, 디에틸 에테르 중의 3M 메틸마그네슘 브로마이드(97 ㎕, 0.292 mmol)에 의해 처리하고, 0℃에서 1시간 동안 교반하고, 1M HCl(2 ㎖)에 의해 급냉시키고, 에틸 아세테이트(30 ㎖)에 의해 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 염수에 의해 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과시키고, 농축시켰다. 잔류물을, 헵탄 중의 30% 내지 90%의 에틸 아세테이트의 구배에 의해 용리되는, 실리카 겔에서 크로마토그래피하여, 제1 용리하는 생성물(4.6 ㎎, 8.54 μmol, 17.54% 수율)로서 표제 화합물을 제공하였다. 1H NMR (501 MHz, CDCl3) δ 9.08 (dd, J = 2.2, 0.7 Hz, 1H), 8.23 (dd, J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.89 (dd, J = 8.6, 0.7 Hz, 1H), 6.84 (s, 1H), 6.56 (s, 1H), 6.52 (dd, J = 8.5, 2.6 Hz, 1H), 6.50 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 5.62 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 5.39 (td, J = 9.1, 6.9 Hz, 1H), 5.34 (dd, J = 9.9, 2.6 Hz, 1H), 4.75 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 4.30 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 3.78 (s, 3H), 2.75 (ddd, J = 13.5, 6.2, 2.7 Hz, 1H), 2.64 (s, 3H), 1.98 (dt, J = 13.5, 9.7 Hz, 1H), 1.63 (s, 3H); LC/MS (ESI+) m/z 539 (M+H)+.
실시예 181
(7R)-2,2-디플루오로-N-{(2R,4R)-2-[5-(2-하이드록시프로판-2-일)피리딘-2-일]-7-메톡시-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-4-일}-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카복스아미드
N2 하에 테트라하이드로푸란(약 1 ㎖) 중의 실시예 89E(27 ㎎, 0.049 mmol)의 용액을 0℃까지 냉각시키고, 디에틸 에테르 중의 3M 메틸마그네슘 브로마이드(97 ㎕, 0.292 mmol)에 의해 처리하고, 0℃에서 1시간 동안 교반하고, 1M HCl(2 ㎖)에 의해 급냉시키고, 에틸 아세테이트(30 ㎖)에 의해 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 염수에 의해 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과시키고, 농축시키고, 헵탄 중의 30% 내지 90%의 에틸 아세테이트의 구배에 의해 용리되는, 실리카 겔에서 크로마토그래피하여, 제2 용리하는 생성물(5.6 ㎎, 10.10 μmol, 20.74% 수율)로서 표제 화합물을 제공하였다. 1H NMR (501 MHz, CDCl3) δ 8.67 (dd, J = 2.4, 0.7 Hz, 1H), 7.85 (dd, J = 8.2, 2.4 Hz, 1H), 7.47 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.90 (dd, J = 8.6, 0.7 Hz, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.58 (d, J = 0.3 Hz, 1H), 6.50 (dd, J = 8.6, 2.6 Hz, 1H), 6.47 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 5.85 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.40 (td, J = 8.8, 6.2 Hz, 1H), 5.30 (dd, J = 9.8, 2.6 Hz, 1H), 4.77 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.29 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.76 (s, 3H), 2.69 (ddd, J = 13.5, 6.4, 2.8 Hz, 1H), 2.02 (dt, J = 13.5, 9.6 Hz, 1H), 1.61 (s, 3H), 1.56 (s, 6H); LC/MS (ESI+) m/z 555 (M+H)+.
실시예 182
(7R)-2,2-디플루오로-7-메틸-N-[(2R,4R)-2-(피페리딘-4-일)-7-(트리플루오로메톡시)-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-4-일]-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카복스아미드
메탄올(2 ㎖) 중의 실시예 224C(0.380 g, 0.550 mmol) 및 10% Pd/C(0.059 g, 0.055 mmol)의 혼합물을 H2(벌룬)의 분위기 하에 1시간 동안 교반하였다. 분위기를 N2에 의해 교환하였다. 혼합물을 메탄올(30 ㎖)에 의해 희석하고, 5분 동안 교반하고, 규조토를 통해 여과시켜, 고체를 제거하였다. 여과액을 농축시키고, 진공 하에 건조시켜(50℃, 30분), 표제 화합물(297 ㎎, 0.534 mmol, 97% 수율)을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.91 (s, 1H), 6.87 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.71 - 6.67 (m, 1H), 6.66 (s, 1H), 6.64 (s, 1H), 5.64 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 5.30 - 5.22 (m, 1H), 4.89 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 4.34 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 3.93 (dd, J = 11.3, 5.5 Hz, 1H), 3.15 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 2.61 (t, J = 12.1 Hz, 2H), 2.24 (dd, J = 12.8, 6.2 Hz, 1H), 2.05 - 1.94 (m, 2H), 1.87 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 1.76 - 1.62 (m, 1H), 1.67 (s, 3H), 1.50 (q, J = 11.9 Hz, 1H), 1.44 - 1.26 (m, 2H); LC/MS (ESI+) m/z 557 (M+H)+.
실시예 183
tert-부틸 {4-[(2S,4S)-4-{[(7R)-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카보닐]아미노}-7-(트리플루오로메톡시)-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-일]피페리딘-1-일}아세테이트
실시예 185(35 ㎎, 0.063 mmol) 및 트리에틸아민(17.53 ㎕, 0.126 mmol)의 용액을 tert-부틸 브로모아세테이트(13.94 ㎕, 0.094 mmol)에 의해 처리하고, 실온에서 45분 동안 교반하고, 이후 에틸 아세테이트(약 30 ㎖)와 포화 수성 NaHCO3 용액(약 5 ㎖)에 분배하였다. 에틸 아세테이트 층을 염수에 의해 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과시키고, 농축시켰다. 잔류물을, 헵탄 중의 25% 내지 100%의 에틸 아세테이트의 구배에 의해 용리되는, 실리카 겔에서 크로마토그래피하여, 표제 화합물(37 ㎎, 0.055 mmol, 88% 수율)을 제공하였다. 1H NMR (501 MHz, CDCl3) δ 6.93 (dd, J = 8.5, 1.0 Hz, 1H), 6.86 (s, 1H), 6.69 (ddd, J = 8.5, 2.3, 0.9 Hz, 1H), 6.65 (s, 1H), 6.64 (dd, J = 2.2, 0.9 Hz, 1H), 5.57 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 5.31 - 5.25 (m, 1H), 4.93 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 4.37 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 3.96 (dd, J = 11.7, 3.4 Hz, 1H), 3.12 (s, 2H), 3.02 (d, J = 11.0 Hz, 2H), 2.26 (ddd, J = 12.9, 6.2, 1.4 Hz, 1H), 2.20 - 2.14 (m, 2H), 1.87 (dd, J = 10.0, 2.2 Hz, 1H), 1.69 - 1.65 (m, 1H), 1.64 (s, 3H), 1.61 - 1.54 (m, 3H), 1.53 - 1.45 (m, 1H), 1.47 (s, 9H); LC/MS (ESI+) m/z 671 (M+H)+.
실시예 184
{4-[(2S,4S)-4-{[(7R)-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카보닐]아미노}-7-(트리플루오로메톡시)-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-일]피페리딘-1-일}아세트산
트리플루오로아세트산(1 ㎖) 중의 실시예 183(29.8 ㎎, 0.044 mmol)의 용액을 실온에서 15분 동안 교반하고, 55℃에서 30분 동안 가열하고, 냉각시키고, 농축시키고, 50℃까지 가열하면서 진공 하에 건조시켜, 표제 화합물(33.5 ㎎, 0.046 mmol, 103% 수율)을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.04 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.41 (s, 1H), 7.04 (s, 1H), 6.93 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.82 - 6.79 (m, 1H), 6.74 (s, 1H), 5.26 - 5.17 (m, 1H), 5.00 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 4.35 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 4.20 - 4.14 (m, 1H), 4.10 (s, 2H), 3.43 (s, 2H), 3.13 - 3.01 (m, 2H), 2.12 - 2.03 (m, 2H), 1.91 - 1.62 (m, 5H), 1.58 (s, 3H); LC/MS (ESI+) m/z 615 (M+H)+.
실시예 185
(7R)-2,2-디플루오로-7-메틸-N-[(2S,4S)-2-(피페리딘-4-일)-7-(트리플루오로메톡시)-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-4-일]-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카복스아미드
메탄올(2 ㎖) 중의 실시예 225E(0.339 g, 0.491 mmol) 및 10% Pd/C(0.052 g, 0.049 mmol)의 혼합물을 H2(벌룬)의 분위기 하에 1시간 동안 교반하였다. 분위기를 N2에 의해 교환하였다. 혼합물을 메탄올(30 ㎖)에 의해 희석하고, 5분 동안 교반하고, 규조토를 통해 여과시켜, 고체를 제거하였다. 여과액을 농축시키고, 진공 하에 건조시켜(50℃, 30분), 표제 화합물(218 ㎎, 0.392 mmol, 80% 수율)을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.93 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.86 (s, 1H), 6.69 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.67 - 6.64 (m, 2H), 5.58 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 5.33 - 5.24 (m, 1H), 4.94 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 4.37 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 3.94 (dd, J = 11.3, 5.7 Hz, 1H), 3.15 (d, J = 12.1 Hz, 2H), 2.62 (tt, J = 12.2, 2.7 Hz, 2H), 2.25 (ddd, J = 12.8, 6.1, 1.1 Hz, 1H), 1.98 - 1.66 (m, 4H), 1.64 (s, 3H), 1.50 (q, J = 11.7 Hz, 1H), 1.44 - 1.27 (m, 1H); LC/MS (ESI+) m/z 557 (M+H)+.
실시예 186
tert-부틸 {4-[(2R,4R)-4-{[(7R)-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카보닐]아미노}-7-(트리플루오로메톡시)-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-일]피페리딘-1-일}아세테이트
실시예 182(35 ㎎, 0.063 mmol) 및 트리에틸아민(17.53 ㎕, 0.126 mmol)의 용액을 tert-부틸 브로모아세테이트(13.94 ㎕, 0.094 mmol)에 의해 처리하고, 실온에서 40분 동안 교반하였다. 혼합물을 더 많은 트리에틸아민(0.1 ㎖) 및 더 많은 tert-부틸 브로모아세테이트(43 ㎎)에 의해 처리하고, 실온에서 30분 동안 교반하고, 에틸 아세테이트(약 30 ㎖)와 포화 수성 NaHCO3 용액(약 5 ㎖)에 분배하였다. 에틸 아세테이트 층을 염수에 의해 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과시키고, 농축시키고, 헵탄 중의 25% 내지 100%의 에틸 아세테이트의 구배에 의해 용리되는, 실리카 겔에서 크로마토그래피하여, 표제 화합물(37 ㎎, 0.055 mmol, 88% 수율)을 제공하였다. 1H NMR (501 MHz, CDCl3) δ 6.90 (d, J = 0.3 Hz, 1H), 6.87 (dd, J = 8.5, 0.9 Hz, 1H), 6.69 (ddd, J = 8.5, 2.2, 0.9 Hz, 1H), 6.65 (dd, J = 2.2, 1.0 Hz, 1H), 6.64 (d, J = 0.3 Hz, 1H), 5.61 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 5.26 (ddd, J = 10.6, 8.8, 6.4 Hz, 1H), 4.88 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 4.34 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 3.95 (dd, J = 11.7, 3.4 Hz, 1H), 3.11 (s, 2H), 3.01 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 2.25 (ddd, J = 12.9, 6.2, 1.4 Hz, 1H), 2.19 - 2.13 (m, 2H), 1.86 (dd, J = 10.1, 1.6 Hz, 1H), 1.67 (s, 3H), 1.64 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 1.58 (s, 3H), 1.49 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 1.46 (s, 9H); LC/MS (ESI+) m/z 671 (M+H)+.
실시예 187
{4-[(2R,4R)-4-{[(7R)-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카보닐]아미노}-7-(트리플루오로메톡시)-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-일]피페리딘-1-일}아세트산
트리플루오로아세트산(1 ㎖) 중의 실시예 186(25 ㎎, 0.037 mmol)의 용액을 실온에서 15분 동안 교반하고, 55℃에서 30분 동안 가열하고, 냉각시키고, 농축시키고, 50℃까지 가열하면서 진공 하에 건조시켜, 표제 화합물(24.5 ㎎, 0.034 mmol, 90% 수율)을 제공하였다. 1H NMR (501 MHz, CDCl3) δ 6.92 (s, 1H), 6.85 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.71 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.65 (s, 1H), 6.63 (s, 1H), 5.93 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 5.42 (bs, 3H), 5.29 - 5.23 (m, 1H), 4.87 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 4.34 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 3.98 (dd, J = 10.6, 4.3 Hz, 1H), 3.93 - 3.74 (m, 4H), 2.97 - 2.87 (m, 2H), 2.29 (dd, J = 12.3, 5.8 Hz, 1H), 2.19 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 2.05 - 1.81 (m, 4H), 1.66 (s, 3H), 1.53 (dd, J = 23.2, 11.5 Hz, 1H); LC/MS (ESI+) m/z 615 (M+H)+.
실시예 188
(7R)-N-[(2S,4S)-2-{1-[(2S)-2,3-디하이드록시프로필]피페리딘-4-일}-7-(트리플루오로메톡시)-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-4-일]-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카복스아미드
메탄올(1 ㎖) 중의 실시예 226(14.6 ㎎, 0.022 mmol)의 용액을 3M HCl(1 ㎖)에 의해 처리하고, 실온에서 90분 동안 교반하였다. 혼합물을 CH2Cl2(30 ㎖)와 1M NaOH(10 ㎖)에 분배하였다. 층을 분리하고, 수성물을 CH2Cl2에 의해 추출하였다. 합한 CH2Cl2 층을 건조시키고(MgSO4), 여과시키고, 농축시켜, 표제 화합물(8.7 ㎎, 0.014 mmol, 63.4% 수율)을 제공하였다. 1H NMR (501 MHz, CDCl3) δ 6.94 (dd, J = 8.5, 0.9 Hz, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.72 - 6.69 (m, 1H), 6.68 - 6.66 (m, 1H), 6.66 (s, 1H), 5.57 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 5.32 - 5.26 (m, 1H), 4.94 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 4.37 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 3.96 (ddd, J = 11.4, 6.0, 1.1 Hz, 1H), 3.84 - 3.80 (m, 1H), 3.76 (dd, J = 11.3, 3.9 Hz, 1H), 3.51 (dd, J = 11.3, 4.2 Hz, 1H), 3.09 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 2.93 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 2.57 (dd, J = 12.4, 9.6 Hz, 1H), 2.35 (dd, J = 12.4, 4.0 Hz, 1H), 2.29 (dd, J = 11.8, 1.9 Hz, 1H), 2.27 - 2.23 (m, 1H), 2.00 (td, J = 11.7, 2.3 Hz, 1H), 1.92 - 1.88 (m, 1H), 1.74 - 1.67 (m, 2H), 1.65 (s, 3H), 1.64 - 1.57 (m, 1H), 1.54 - 1.45 (m, 2H); LC/MS (ESI+) m/z 631.5 (M+H)+.
실시예 189
(7R)-N-[(2R,4R)-2-{1-[(2S)-2,3-디하이드록시프로필]피페리딘-4-일}-7-(트리플루오로메톡시)-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-4-일]-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카복스아미드
메탄올(1 ㎖) 중의 실시예 247(42 ㎎, 0.063 mmol)의 용액을 3M HCl(1 ㎖)에 의해 처리하고, 실온에서 90분 동안 교반하였다. 혼합물을 CH2Cl2(30 ㎖)와 1M NaOH(10 ㎖)에 분배하였다. 층을 분리하고, 수성물을 CH2Cl2(2 x 25 ㎖)에 의해 추출하였다. 합한 CH2Cl2 층을 건조시키고(MgSO4), 여과시키고, 농축시켜, 표제 화합물(29 ㎎, 0.046 mmol, 73.4% 수율)을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.91 (s, 1H), 6.87 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.72 - 6.66 (m, 2H), 6.64 (s, 1H), 5.64 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.31 - 5.23 (m, 1H), 4.89 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 4.35 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 3.95 (dd, J = 11.3, 5.4 Hz, 1H), 3.82 (dq, J = 8.2, 4.0 Hz, 1H), 3.74 (dd, J = 11.3, 3.8 Hz, 1H), 3.50 (dd, J = 11.3, 4.2 Hz, 1H), 3.09 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 2.91 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 2.56 (dd, J = 12.4, 9.6 Hz, 1H), 2.34 (dd, J = 12.4, 4.0 Hz, 1H), 2.31 - 2.22 (m, 2H), 1.98 (td, J = 11.9, 2.1 Hz, 1H), 1.92 - 1.86 (m, 1H), 1.72 - 1.66 (m, 1H), 1.67 (s, 3H), 1.65 - 1.37 (m, 4H); LC/MS (ESI+) m/z 631.5 (M+H)+.
실시예 190
(7R)-N-[(2R,4R)-2-(5-에테닐피라진-2-일)-7-메톡시-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-4-일]-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카복스아미드
실시예 190A
1-(2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)-4-메톡시페닐)에탄-1-온
CH2Cl2(600 ㎖) 중의 2'-하이드록시-4'-메톡시아세토페논(20 g, 120 mmol) 및 tert-부틸디메틸실릴 클로라이드(27.2 g, 181 mmol)의 용액을 트리에틸아민(33.6 ㎖, 241 mmol)에 의해 처리하고, 4-(디메틸아미노)피리딘(1.470 g, 12.04 mmol)에 의해 처리하고, 실온에서 밤에 걸쳐 교반하였다. 더 많은 4-(디메틸아미노)피리딘(1.5 g)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤에 걸쳐 교반하였다. 혼합물을 물(200 ㎖)에 의해 세척하고, 5% 시트르산(2회, 200 ㎖ 및 100 ㎖)에 의해 세척하고, 1M NaOH(100 ㎖)에 의해 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과시키고, 농축시켜, 표제 화합물(39.25 g)을 제공하였다. 1H NMR (501 MHz, CDCl3) δ 7.70 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.53 (dd, J = 8.8, 2.4 Hz, 1H), 6.36 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 3.80 (s, 3H), 2.56 (s, 3H), 1.00 (s, 9H), 0.29 (s, 6H); LC/MS (ESI+) m/z 281 (M+H)+.
실시예 190B
(S)-N-[(1E)-1-(2-{[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시}-4-메톡시페닐)에틸리덴]-2-메틸프로판-2-설핀아미드
N2 하에 2-메틸-테트라하이드로푸란(10 ㎖) 중의 실시예 190A(1.46 g, 5.21 mmol) 및 (S)-(-)-2-메틸-2-프로판설핀아미드(CAS 343338-28-3호, 1.262 g, 10.41 mmol)의 용액을 티탄(IV) 에톡사이드(4.32 ㎖, 20.82 mmol)에 의해 처리하고, 70℃에서 1시간 동안 가열하고, 80℃에서 1시간 동안 가열하고, 95℃에서 밤에 걸쳐 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고, 에틸 아세테이트(약 60 ㎖)에 의해 희석하고, 에틸 아세테이트(약 100 ㎖) 및 물(100 ㎖)의 교반된 혼합물에 부었다. 혼합물을 5분 동안 교반하고, 규조토를 통해 여과시켜, 고체를 제거하였다. 에틸 아세테이트 층을 단리하고, 염수에 의해 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과시키고, 농축시켰다. 잔류물을, 헵탄 중의 10% 내지 30%의 에틸 아세테이트의 구배에 의해 용리되는, 실리카 겔에서 크로마토그래피하여, 표제 화합물(1.19 g, 3.10 mmol, 59.6% 수율)을 제공하였다. 1H NMR (501 MHz, CDCl3) δ 7.44 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.52 (dd, J = 8.6, 2.4 Hz, 1H), 6.37 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 3.79 (s, 3H), 2.70 (s, 3H), 1.28 (s, 9H), 0.97 (s, 9H), 0.24 (s, 3H), 0.22 (s, 3H).
실시예 190C
메틸 5-에테닐피라진-2-카복실레이트
이소프로필 알콜(45 ㎖, 무수) 중의 메틸 5-클로로피라진-2-카복실레이트(3 g, 17.38 mmol), 칼륨 비닐트리플루오로보레이트(5.12 g, 38.2 mmol) 및 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센디클로로 팔라듐(II) 디클로로메탄 복합체(1.272 g, 1.738 mmol)의 용액을 트리에틸아민(4.85 ㎖, 34.8 mmol)에 의해 처리하고, 분위기를 N2에 의해 수회 진공 퍼징하였다. 혼합물을 N2 하에 80℃에서 2시간 동안 가열하고, 냉각시켰다. 혼합물을 포화 수성 NaHCO3 용액(50 ㎖)과 에틸 아세테이트(150 ㎖)에 분배하였다. 층을 분리하고, 수성 층을 에틸 아세테이트(2 x 50 ㎖)에 의해 추출하였다. 합한 에틸 아세테이트 층을 염수에 의해 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과시키고, 농축시켰다. 잔류물을, 헵탄 중의 25% 내지 100%의 에틸 아세테이트의 구배에 의해 용리되는, 실리카 겔에서 크로마토그래피하여, 표제 화합물(2.28 g, 13.89 mmol, 80% 수율)을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.23 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 8.67 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 6.89 (dd, J = 17.4, 10.8 Hz, 1H), 6.51 (d, J = 17.4 Hz, 1H), 5.78 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 4.03 (s, 3H); LC/MS (ESI+) m/z 165 (M+H)+.
실시예 190D
5-에테닐피라진-2-카브알데하이드
테트라하이드로푸란(60 ㎖) 중의 실시예 190C(1 g, 6.09 mmol)의 용액을 -78℃까지 냉각시키고, 8분에 걸쳐 테트라하이드로푸란 중의 1M 수소화알루미늄리튬(1.523 ㎖, 1.523 mmol)에 의해 적하로 처리하고, -78℃에서 20분 동안 교반하고, 아세트산(1 ㎖)에 의해 적하로 처리하고, 실온까지 가온시키고, 에틸 아세테이트(약 50 ㎖)와 포화 수성 NaHCO3 용액(약 25 ㎖)에 분배하였다. 층을 분리하고, 수성 층을 에틸 아세테이트(약 25 ㎖)에 의해 추출하였다. 에멀션이 존재하여서, 혼합물을 규조토를 통해 여과시켰다. 에틸 아세테이트 층을 합하고, 염수에 의해 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과시키고, 농축시켰다. 잔류물을, 헵탄 중의 15% 내지 100%의 에틸 아세테이트의 구배에 의해 용리되는, 실리카 겔에서 크로마토그래피하여, 표제 화합물(105 ㎎, 0.783 mmol, 12.85% 수율)을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10.12 (s, 1H), 9.09 (s, 1H), 8.71 (s, 1H), 6.90 (dd, J = 17.4, 10.8 Hz, 1H), 6.55 (d, J = 17.4 Hz, 1H), 5.81 (d, J = 10.8 Hz, 1H); LC/MS (ESI+) m/z 176 (M+CH3CN)+.
실시예 190E
(S)-N-[(1E,3S)-3-(5-에테닐피라진-2-일)-3-하이드록시-1-(2-하이드록시-4-메톡시페닐)프로필리덴]-2-메틸프로판-2-설핀아미드
N2 하에 -78℃에서 테트라하이드로푸란(5 ㎖) 중의 N,N-디이소프로필아민(145 ㎕, 1.018 mmol)의 용액을 헥산 중의 2.5M n-부틸 리튬(376 ㎕, 0.939 mmol)에 의해 처리하고, 0℃까지 가온시키고, 0℃에서 15분 동안 교반하고, -78℃까지 냉각시키고, 테트라하이드로푸란(2 ㎖) 중의 실시예 190B(450 ㎎, 1.174 mmol)의 용액에 의해 처리하고, -78℃에서 45분 동안 교반하고, 실시예 190D(105 ㎎, 0.783 mmol)의 용액에 의해 처리하고, -78℃에서 45분 동안 교반하고, 테트라하이드로푸란(1 ㎖) 중의 아세트산(90 ㎕, 1.566 mmol)의 용액에 의해 처리하고, 0℃까지 가온시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트(약 30 ㎖)와 포화 수성 NaHCO3 용액(약 5 ㎖)에 분배하였다. 에틸 아세테이트 층을 염수에 의해 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과시키고, 농축시켰다. 혼합물을 테트라하이드로푸란(5 ㎖) 중에 채우고, 0℃까지 냉각시키고, 테트라하이드로푸란 중의 1M 테트라부틸암모늄 플루오라이드(1174 ㎕, 1.174 mmol)에 의해 처리하고, 0℃에서 1시간 동안 교반하고, 에틸 아세테이트(50 ㎖)와 5% 시트르산 용액(15 ㎖)에 분배하였다. 에틸 아세테이트 층을 염수에 의해 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과시키고, 농축시켰다. 잔류물을, 헵탄 중의 15% 내지 100%의 에틸 아세테이트의 구배에 의해 용리되는, 실리카 겔에서 크로마토그래피하여, 제2 용리하는 이성질체로서 표제 화합물(140 ㎎, 0.347 mmol, 44.3% 수율)을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 13.21 (s, 1H), 8.65 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 7.28 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.82 (dd, J = 17.5, 10.9 Hz, 1H), 6.40 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.32 (d, J = 17.5 Hz, 1H), 6.26 (dd, J = 9.1, 2.6 Hz, 1H), 5.60 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 5.38 - 5.32 (m, 1H), 4.68 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 3.85 (dd, J = 13.6, 7.2 Hz, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.75 (dd, J = 13.6, 4.6 Hz, 1H), 1.38 (s, 9H); LC/MS (ESI+) m/z 404 (M+H)+.
실시예 190F
(S)-N-[(2R,E)-2-(5-에테닐피라진-2-일)-7-메톡시-2,3-디하이드로-4H-1-벤조피란-4-일리덴]-2-메틸프로판-2-설핀아미드
CH2Cl2(3.5 ㎖) 중의 실시예 190E(0.14 g, 0.347 mmol) 및 트리페닐포스핀(0.109 g, 0.416 mmol)의 용액을 0℃까지 냉각시키고, 톨루엔 중의 디에틸 아조디카복실레이트의 40 중량% 용액(0.395 ㎖, 0.867 mmol)에 의해 적하로 처리하고, 0℃에서 5분 동안 교반하고, 실온에서 75분 동안 교반하고, 헵탄에 의해 희석하고, 여과시켜, 고체를 제거하였다. 여과액을, 헵탄 중의 15% 내지 100%의 에틸 아세테이트의 구배에 의해 용리되는, 실리카 겔에서 크로마토그래피하여, 표제 화합물(57.7 ㎎, 0.150 mmol, 43.1% 수율)을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.78 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 8.57 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.85 (dd, J = 17.5, 10.9 Hz, 1H), 6.62 (dd, J = 8.9, 2.5 Hz, 1H), 6.51 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.37 (dd, J = 17.5, 1.0 Hz, 1H), 5.65 (dd, J = 10.9, 1.0 Hz, 1H), 5.41 (dd, J = 12.1, 3.1 Hz, 1H), 3.88 (dd, J = 17.5, 3.2 Hz, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.43 (dd, J = 17.5, 12.1 Hz, 1H), 1.30 (s, 9H); LC/MS (ESI+) m/z 386 (M+H)+.
실시예 190G
(2R,4R)-2-(5-에테닐피라진-2-일)-7-메톡시-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-4-아민
메탄올(2 ㎖) 중의 실시예 190F(58 ㎎, 0.150 mmol)의 용액을 0℃까지 냉각시키고, NaBH4(11.38 ㎎, 0.301 mmol)에 의해 처리하고, 0℃에서 30분 동안 교반하고, 더 많은 NaBH4(6 ㎎) 에 의해 처리하고, 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 1M HCl(약 1 ㎖)에 의해 처리하고, 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 농축 HCl(약 0.5 ㎖)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반하고, 더 많은 농축 HCl(0.5 ㎖)에 의해 처리하고, 30분 동안 교반하고, N2의 스트림을 사용하여 농축시켰다. 혼합물을 대략 0.5 ㎖의 용적으로 농축시킨 후, 혼합물을 에틸 아세테이트와 포화 수성 NaHCO3 용액에 분배하였다. 층을 분리하고, 수성 층을 에틸 아세테이트에 의해 추출하였다. 합한 에틸 아세테이트 층을 염수에 의해 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과시키고, 농축시켰다. 잔류물을, 헵탄 중의 15% 내지 100%[3:1의 에틸 아세테이트:에탄올 중의 2%(37% NH4OH 용액)]의 구배에 의해 용리되는, 실리카 겔에서 크로마토그래피하여, 표제 화합물(37 ㎎, 0.131 mmol, 87% 수율)을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.81 (s, 1H), 8.55 (s, 1H), 7.44 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.85 (dd, J = 17.5, 10.9 Hz, 1H), 6.59 (dd, J = 8.6, 2.4 Hz, 1H), 6.48 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.37 (d, J = 17.5 Hz, 1H), 5.63 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 5.31 (dd, J = 11.1, 1.8 Hz, 1H), 4.31 (dd, J = 10.4, 5.8 Hz, 1H), 3.79 (s, 3H), 2.64 (ddd, J = 13.1, 5.8, 2.0 Hz, 1H), 2.04 - 1.94 (m, 1H); LC/MS (ESI+) m/z 267 (M-NH3)+.
실시예 190H
(7R)-N-[(2R,4R)-2-(5-에테닐피라진-2-일)-7-메톡시-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-4-일]-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카복스아미드
N2 하에 0℃에서 CH2Cl2(2 ㎖) 중의 실시예 190G(37 ㎎, 0.131 mmol) 및 트리에틸아민(36.4 ㎕, 0.261 mmol)의 용액을 CH2Cl2(1 ㎖) 중의 실시예 134F(39.7 ㎎, 0.144 mmol)의 용액에 의해 처리하였다. 혼합물을 0℃에서 15분 동안 및 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 37% NH4OH 용액(5방울)에 의해 처리하고, 5분 동안 교반하고, 에틸 아세테이트(30 ㎖)와 1M HCl(5 ㎖)에 분배하였다. 에틸 아세테이트 층을 포화 수성 NaHCO3 용액(5 ㎖)에 의해 세척하고, 염수에 의해 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과시키고, 농축시켰다. 잔류물을, 헵탄 중의 15% 내지 50%의 에틸 아세테이트에 의해 용리되는, 실리카 겔에서 크로마토그래피하여, 표제 화합물(48 ㎎, 0.092 mmol, 70.2% 수율)을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.72 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.49 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 6.90 - 6.79 (m, 3H), 6.59 (s, 1H), 6.52 (dd, J = 8.6, 2.6 Hz, 1H), 6.47 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.36 (dd, J = 17.5, 1.0 Hz, 1H), 5.73 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 5.64 (dd, J = 10.9, 1.0 Hz, 1H), 5.41 (td, J = 9.1, 6.7 Hz, 1H), 5.33 (dd, J = 10.3, 2.4 Hz, 1H), 4.81 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 4.32 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 3.77 (s, 3H), 2.71 (ddd, J = 13.5, 6.3, 2.6 Hz, 1H), 2.00 (dt, J = 13.5, 10.1 Hz, 1H), 1.64 (s, 3H); LC/MS (ESI+) m/z 524 (M+H)+.
실시예 191
(7R)-N-[(2R,4R)-2-{5-[(1R)-1,2-디하이드록시에틸]피라진-2-일}-7-메톡시-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-4-일]-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카복스아미드
tert-부틸 알콜(0.5 ㎖) 및 H2O(0.5 ㎖) 중의 실시예 190H(22 ㎎, 0.042 mmol)의 용액을 0℃까지 냉각시키고, AD-믹스-알파(Sigma-Aldrich 카탈로그 번호: 392758-50G, 200 ㎎)에 의해 처리하고, 얼음 욕에서 밤에 걸쳐 교반하여, 혼합물이 실온으로 천천히 가온되게 하였다. 더 많은 AD 믹스 알파(200 ㎎)를 첨가하고, 혼합물을 1주일에 걸쳐 교반하였다. 혼합물을 물 및 에탄올에 의해 희석하였다. 혼합물을 실리카 겔(약 3 g)에 의해 처리하고, 농축 건조시켰다. 이 실리카 겔 현탁액을 Poppy-12 카트리지로 옮기고, 헵탄 중의 15% 내지 100%[9:1의 에틸 아세테이트:에탄올]의 구배에 의해 용리되는, 실리카 겔에서 크로마토그래피하여, 표제 화합물(7 ㎎, 0.013 mmol, 29.9% 수율)을 제공하였다. 디올의 입체화학은 임의로 배정되었다. 키랄 분석용 초임계 유체 크로마토그래피 분석은 69%의 부분입체이성질체 과량을 나타낸다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.74 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 6.91 - 6.84 (m, 2H), 6.60 (s, 1H), 6.52 (dd, J = 8.6, 2.5 Hz, 1H), 6.47 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 5.69 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5.45 - 5.38 (m, 1H), 5.35 (dd, J = 10.5, 1.8 Hz, 1H), 4.93 (q, J = 5.5 Hz, 1H), 4.79 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 4.31 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 4.02 - 3.96 (m, 1H), 3.91 - 3.84 (m, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.67 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 2.74 (ddd, J = 13.1, 6.2, 2.3 Hz, 1H), 2.35 (bs, 1H), 1.97 (dt, J = 13.3, 10.3 Hz, 1H), 1.65 (s, 3H); LC/MS (ESI+) m/z 301(100%), 558 (M+H)+ (10%).
실시예 192
(7R)-N-[(2R,4R)-2-{5-[(1S)-1,2-디하이드록시에틸]피라진-2-일}-7-메톡시-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-4-일]-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카복스아미드
tert-부틸 알콜(0.5 ㎖) 및 H2O(0.5 ㎖) 중의 실시예 190H(20 ㎎, 0.038 mmol)의 용액을 0℃까지 냉각시키고, AD-믹스-베타(Sigma-Aldrich 카탈로그 번호: 392766-50G, 400 ㎎)에 의해 처리하고, 실온에서 1주일에 걸쳐 교반하였다. 혼합물을 물 및 에탄올에 의해 희석하였다. 혼합물을 실리카 겔(약 3 g)에 의해 처리하고, 농축 건조시켰다. 이 실리카 겔 현탁액을 Poppy-12 카트리지로 옮기고, 헵탄 중의 15% 내지 100%[9:1의 에틸 아세테이트:에탄올]의 구배에 의해 용리되는, 실리카 겔에서 크로마토그래피하여, 표제 화합물(11.5 ㎎, 0.021 mmol, 54.0% 수율)을 제공하였다. 디올의 입체화학은 임의로 배정되었다. 키랄 분석용 초임계 유체 크로마토그래피 분석은 70%의 부분입체이성질체 과량을 나타낸다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.74 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 8.66 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 6.89 (s, 1H), 6.87 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.60 (s, 1H), 6.52 (dd, J = 8.6, 2.5 Hz, 1H), 6.47 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 5.70 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 5.45 - 5.38 (m, 1H), 5.35 (dd, J = 10.6, 2.2 Hz, 1H), 4.93 (q, J = 4.9 Hz, 1H), 4.80 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 4.32 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 4.03 - 3.95 (m, 1H), 3.90 - 3.83 (m, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.67 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 2.74 (ddd, J = 13.4, 6.3, 2.4 Hz, 1H), 2.33 (t, J = 5.9 Hz, 1H), 1.94 (dt, J = 13.4, 10.4 Hz, 1H), 1.65 (s, 3H); LC/MS (ESI+) m/z 301(100%), 558 (M+H)+ (10%).
실시예 193
(7R)-N-[(2R,4R)-2-(5-클로로피라진-2-일)-7-메톡시-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-4-일]-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카복스아미드
실시예 193A
(S)-N-[(1E,3S)-3-(5-클로로피라진-2-일)-3-하이드록시-1-(2-하이드록시-4-메톡시페닐)프로필리덴]-2-메틸프로판-2-설핀아미드
N2 하에 -78℃에서 테트라하이드로푸란(5 ㎖) 중의 N,N-디이소프로필아민(136 ㎕, 0.958 mmol)의 용액을 헥산 중의 2.5M n-부틸 리튬(354 ㎕, 0.884 mmol)에 의해 처리하고, 0℃까지 가온시키고, 0℃에서 15분 동안 교반하고, -78℃까지 냉각시키고, 테트라하이드로푸란(2 ㎖) 중의 실시예 190B(394 ㎎, 1.027 mmol)의 용액에 의해 처리하고, -78℃에서 45분 동안 교반하고, 5-클로로피라진-2-카브알데하이드(CAS 88625-24-5호, 105 ㎎, 0.737 mmol)의 용액에 의해 처리하고, -78℃에서 75분 교반하고, 테트라하이드로푸란(1 ㎖) 중의 아세트산(84 ㎕, 1.473 mmol)의 용액에 의해 처리하고, 0℃까지 가온시키고, 테트라하이드로푸란 중의 1M 테트라부틸암모늄 플루오라이드(1105 ㎕, 1.105 mmol)에 의해 처리하고, 0℃에서 90분 동안 교반하고, 에틸 아세테이트(75 ㎖)에 의해 희석하고, 포화 수성 NaHCO3 용액에 의해 세척하였다. 에틸 아세테이트 층을 염수에 의해 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과시키고, 농축시켰다. 잔류물을, (10분에 걸쳐) [9:1의 CH2Cl2:에틸 아세테이트] 중의 0% 내지 100%[1:1의 CH2Cl2:에틸 아세테이트]의 구배에 의해 용리되는, 실리카 겔에서 크로마토그래피하여, 제2 용리하는 이성질체로서 표제 화합물(0.13 g, 0.316 mmol, 42.8% 수율)을 제공하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 13.07 (s, 1H), 8.55 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8.45 (dd, J = 1.3, 0.6 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.39 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.23 (dd, J = 9.1, 2.6 Hz, 1H), 5.36 (q, J = 4.9 Hz, 1H), 4.93 (d, J = 4.6 Hz, 1H), 3.86 (dd, J = 13.6, 6.4 Hz, 0H), 3.81 (s, 3H), 3.79 (dd, J = 13.6, 5.0 Hz, 1H), 1.39 (s, 9H); LC/MS (ESI+) m/z 412 (M+H)+.
실시예 193B
(S)-N-[(2R,E)-2-(5-클로로피라진-2-일)-7-메톡시-2,3-디하이드로-4H-1-벤조피란-4-일리덴]-2-메틸프로판-2-설핀아미드
CH2Cl2(4 ㎖) 중의 실시예 193A(0.14 g, 0.340 mmol) 및 트리페닐포스핀(0.107 g, 0.408 mmol)의 용액을 0℃까지 냉각시키고, 톨루엔 중의 디에틸 아조디카복실레이트의 40 중량% 용액(0.387 ㎖, 0.850 mmol)에 의해 적하로 처리하고, 0℃에서 5분 동안 교반하고, 실온에서 밤에 걸쳐 교반하고, 헵탄에 의해 희석하고, 5분 동안 교반하고, 여과시켜, 고체를 제거하였다. 여과액을, 헵탄 중의 5% 내지 50%의 에틸 아세테이트의 구배에 의해 용리되는, 실리카 겔에서 크로마토그래피하여, 표제 화합물(66.5 ㎎, 0.169 mmol, 49.7% 수율)을 제공하였다. 1H NMR (501 MHz, CDCl3) δ 8.65 (dd, J = 1.4, 0.6 Hz, 1H), 8.58 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.63 (dd, J = 8.9, 2.5 Hz, 1H), 6.51 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 5.41 (dd, J = 12.1, 3.1 Hz, 1H), 3.90 (dd, J = 17.5, 3.2 Hz, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.38 (dd, J = 17.5, 12.2 Hz, 1H), 1.30 (s, 9H); LC/MS (ESI+) m/z 394 (M+H)+.
실시예 193C
(2R,4R)-2-(5-클로로피라진-2-일)-7-메톡시-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-4-아민
메탄올(3 ㎖) 중의 실시예 193B(66 ㎎, 0.168 mmol)의 용액을 0℃까지 냉각시키고, NaBH4(12.68 ㎎, 0.335 mmol)에 의해 처리하고, 0℃에서 20분 동안 교반하고, 더 많은 NaBH4(30분에 걸쳐 3회의 10 ㎎의 첨가로 30 ㎎)에 의해 처리하고, 75분 동안 교반하였다. 혼합물을 디옥산 중의 4M HCl(419 ㎕, 1.676 mmol)에 의해 처리하고, 실온에서 70분 동안 교반하였다. 혼합물을 메틸 tert-부틸 에테르(30 ㎖)와 물(15 ㎖)에 분배하였다. 층을 분리하고, 메틸 tert-부틸 에테르 층을 0.2M HCl(10 ㎖)에 의해 추출하였다. 메틸 tert-부틸 에테르 층을 버렸다. 합한 수성 층을 고체 NaHCO3에 의해 염기성화시키고, 에틸 아세테이트(2 x, 30 ㎖ 및 15 ㎖)에 의해 추출하였다. 합한 에틸 아세테이트 층을 염수에 의해 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과시키고, 농축시켜, 표제 화합물(37.5 ㎎, 0.129 mmol, 77% 수율)을 제공하였다. 1H NMR (501 MHz, CDCl3) δ 8.67 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 7.42 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.59 (dd, J = 8.5, 2.0 Hz, 1H), 6.48 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 5.30 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 4.28 (dd, J = 9.7, 5.6 Hz, 1H), 3.79 (s, 3H), 2.64 (dd, J = 12.3, 4.8 Hz, 1H), 1.89 (q, J = 11.7 Hz, 1H); LC/MS (ESI+) m/z 275 (M-NH3)+.
실시예 193D
(7R)-N-[(2R,4R)-2-(5-클로로피라진-2-일)-7-메톡시-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-4-일]-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카복스아미드
N2 하에 0℃에서 CH2Cl2(2 ㎖) 중의 실시예 193C(36.8 ㎎, 0.126 mmol) 및 트리에틸아민(35.2 ㎕, 0.252 mmol)의 용액을 CH2Cl2(1 ㎖) 중의 실시예 134F(38.4 ㎎, 0.139 mmol)의 용액에 의해 처리하였다. 혼합물을 0℃에서 15분 동안 및 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 37% NH4OH 용액(5방울)에 의해 처리하고, 5분 동안 교반하고, 에틸 아세테이트(30 ㎖)와 1M HCl(5 ㎖)에 분배하였다. 에틸 아세테이트 층을 포화 수성 NaHCO3 용액(5 ㎖)에 의해 세척하고, 염수에 의해 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과시키고, 농축시켰다. 잔류물을, 헵탄 중의 15% 내지 30%의 에틸 아세테이트의 구배에 의해 용리되는, 실리카 겔에서 크로마토그래피하여, 표제 화합물(64 ㎎, 0.120 mmol, 95% 수율)을 제공하였다. 1H NMR (501 MHz, CDCl3) δ 8.59 (dd, J = 1.4, 0.6 Hz, 1H), 8.52 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 6.88 (s, 1H), 6.86 (dd, J = 8.6, 0.9 Hz, 1H), 6.61 (d, J = 0.3 Hz, 1H), 6.53 (dd, J = 8.6, 2.6 Hz, 1H), 6.48 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 5.63 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 5.43 - 5.38 (m, 1H), 5.32 (dd, J = 10.8, 2.2 Hz, 1H), 4.81 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 4.32 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 3.78 (s, 3H), 2.73 (ddd, J = 13.3, 6.3, 2.4 Hz, 1H), 1.90 (dt, J = 13.3, 10.6 Hz, 1H), 1.65 (s, 3H); MS (ESI-) m/z 530 (M-H)-.
실시예 194
프로판-2-일 트랜스-4-[(2R,4R)-4-{[(7R)-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카보닐]아미노}-7-(트리플루오로메톡시)-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-일]사이클로헥산-1-카복실레이트
표제 화합물을 실시예 148B에 기재된 바와 같은 절차로부터 제1 용리하는 생성물로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.91 (s, 1H), 6.87 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.71 - 6.66 (m, 2H), 6.64 (s, 1H), 5.62 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 5.31 - 5.22 (m, 1H), 4.99 (hept, J = 6.0 Hz, 1H), 4.89 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 4.35 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 3.92 (dd, J = 11.5, 5.5 Hz, 1H), 2.26 - 2.16 (m, 2H), 2.08 - 1.98 (m, 2H), 1.82 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 1.68 (s, 3H), 1.62 - 1.52 (m, 2H), 1.50 - 1.37 (m, 3H), 1.22 (d, J = 6.3 Hz, 6H), 1.29 - 1.06 (m, 2H); LC/MS (ESI+) m/z 643 (M+H)+.
실시예 195
(7R)-N-[(2R,4R)-2-(6-클로로피리다진-3-일)-7-메톡시-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-4-일]-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카복스아미드
실시예 195A
(S)-N-[(1E,3S)-3-(6-클로로피리다진-3-일)-3-하이드록시-1-(2-하이드록시-4-메톡시페닐)프로필리덴]-2-메틸프로판-2-설핀아미드
N2 하에 -78℃에서 테트라하이드로푸란(20 ㎖) 중의 N,N-디이소프로필아민(0.605 ㎖, 4.25 mmol)의 용액을 헥산 중의 2.5M n-부틸 리튬(1.568 ㎖, 3.92 mmol)에 의해 처리하고, 0℃까지 가온시키고, 0℃에서 15분 동안 교반하고, -78℃까지 냉각시키고, 테트라하이드로푸란(5 ㎖) 중의 실시예 190B(1.88 g, 4.90 mmol)의 용액에 의해 처리하고, -78℃에서 45분 동안 교반하고, 테트라하이드로푸란(10 ㎖) 중의 6-클로로피리다진-3-카브알데하이드(CAS 303085-53-2호, 0.466 g, 3.27 mmol)의 용액에 의해 처리하고, -78℃에서 45분 동안 교반하고, 테트라하이드로푸란(0.5 ㎖) 중의 아세트산(0.374 ㎖, 6.53 mmol)의 용액에 의해 적하로 처리하고, 0℃까지 가온시키고, 1분에 걸쳐 테트라하이드로푸란(4.90 ㎖, 4.90 mmol) 중의 1M 테트라부틸암모늄 플루오라이드에 의해 처리하고, 0℃에서 1시간 동안 교반하고, 대략 15 ㎖의 전체 용적으로 최소 가열에 의해 회전 증발기에서 농축시키고, 에틸 아세테이트(약 75 ㎖)와 5% 시트르산(10 ㎖)에 분배하였다. 층을 분리하고, 수성 상을 에틸 아세테이트(약 20 ㎖)에 의해 추출하였다. 합한 에틸 아세테이트 층을 포화 수성 NaHCO3 용액(약 25 ㎖)에 의해 세척하고, 염수에 의해 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과시키고, 농축시켰다. 잔류물을, 헵탄 중의 15% 내지 100%의 에틸 아세테이트에 의해 용리되는, 실리카 겔에서 크로마토그래피하여, 제2 용리하는 이성질체로서 표제 화합물(0.67 g, 1.627 mmol, 49.8% 수율)을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 12.94 (s, 1H), 7.56 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.31 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.35 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.19 (dd, J = 9.1, 2.5 Hz, 1H), 5.55 (bt, J = 4.8 Hz, 1H), 5.44 - 5.41 (m, 1H), 3.91 (d, J = 5.4 Hz, 2H), 3.79 (s, 3H), 1.38 (s, 9H); LC/MS (ESI+) m/z 412 (M+H)+.
실시예 195B
(S)-N-[(2R,E)-2-(6-클로로피리다진-3-일)-7-메톡시-2,3-디하이드로-4H-1-벤조피란-4-일리덴]-2-메틸프로판-2-설핀아미드
CH2Cl2(14 ㎖) 중의 실시예 195A(0.58 g, 1.408 mmol) 및 트리페닐포스핀(0.443 g, 1.690 mmol)의 용액을 0℃까지 냉각시키고, 톨루엔 중의 디에틸 아조디카복실레이트의 40 중량% 용액(1.603 ㎖, 3.52 mmol)에 의해 적하로 처리하고, 0℃에서 5분 동안 교반하고, 실온에서 45분 동안 교반하고, 헵탄에 의해 희석하고, 5분 동안 교반하고, 여과시켜, 고체를 제거하였다. 여과액을, 헵탄 중의 15% 내지 100%의 에틸 아세테이트의 구배에 의해 용리되는, 실리카 겔에서 크로마토그래피하여, 표제 화합물(338 ㎎, 0.858 mmol, 60.9% 수율)을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.00 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.64 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 6.48 (s, 1H), 5.62 (dd, J = 12.9, 2.6 Hz, 1H), 3.94 (dd, J = 17.4, 2.7 Hz, 1H), 3.84 (s, 3H), 3.26 (dd, J = 17.5, 13.0 Hz, 1H), 1.30 (s, 9H); LC/MS (ESI+) m/z 394 (M+H)+.
실시예 195C
(2R,4R)-2-(6-클로로피리다진-3-일)-7-메톡시-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-4-아민
메탄올(8 ㎖) 중의 실시예 195B(340 ㎎, 0.863 mmol)의 용액을 0℃까지 냉각시키고, NaBH4(65.3 ㎎, 1.726 mmol)에 의해 처리하고, 0℃에서 45분 동안 교반하고, 디옥산 중의 4M HCl(2158 ㎕, 8.63 mmol)에 의해 처리하고, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(약 75 ㎖)와 포화 수성 NaHCO3 용액(약 20 ㎖)에 분배하였다. 층을 분리하고, 수성물을 에틸 아세테이트(약 25 ㎖)에 의해 추출하였다. 합한 에틸 아세테이트 층을 염수에 의해 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과시키고, 농축시켰다. 잔류물을, [200:1:1의 에틸 아세테이트:HCOOH:H2O] 중의 0% 내지 100%[10:1:1의 에틸 아세테이트:HCOOH:H2O]의 구배에 의해 용리되는, 실리카 겔에서 크로마토그래피하였다. 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 농축시켜 거의 건조시켰다. 이 용액을 에틸 아세테이트(100 ㎖)와 포화 수성 NaHCO3 용액(30 ㎖)에 분배하였다. 층을 분리하고, 수성물을 에틸 아세테이트(2x 20 ㎖)에 의해 추출하였다. 합한 에틸 아세테이트 층을 염수에 의해 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과시키고, 농축시켜, 표제 화합물(180 ㎎, 0.617 mmol, 71.5% 수율)을 제공하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.80 (dd, J = 8.9, 0.4 Hz, 1H), 7.58 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.43 (dd, J = 8.6, 0.9 Hz, 1H), 6.60 (dd, J = 8.6, 2.6 Hz, 1H), 6.45 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 5.54 (dd, J = 11.5, 2.2 Hz, 1H), 4.30 (ddd, J = 10.7, 5.8, 0.6 Hz, 1H), 3.79 (s, 3H), 2.74 (ddd, J = 13.2, 5.7, 2.2 Hz, 1H), 1.86 (ddd, J = 13.2, 11.5, 10.8 Hz, 1H); LC/MS (ESI+) m/z 275 (M-NH3)+.
실시예 195D
(7R)-N-[(2R,4R)-2-(6-클로로피리다진-3-일)-7-메톡시-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-4-일]-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카복스아미드
N2 하에 0℃에서 CH2Cl2(5 ㎖) 중의 실시예 195C(172 ㎕, 1.234 mmol)의 용액을 CH2Cl2(1 ㎖) 중의 실시예 134F(188 ㎎, 0.679 mmol)의 용액에 의해 처리하였다. 혼합물은 두껍게 되었고, 이것을 더 많은 CH2Cl2(5 ㎖)에 의해 희석하고, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(50 ㎖)와 0.2M HCl(15 ㎖)에 분배하였다. 에틸 아세테이트 층을 포화 수성 NaHCO3 용액(10 ㎖)에 의해 세척하고, 염수에 의해 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과시키고, 농축시켰다. 잔류물을, CH2Cl2 중의 10% 내지 40%[1:1의 에틸 아세테이트:CH2Cl2]의 구배에 의해 용리되는, 실리카 겔에서 크로마토그래피하여, 표제 화합물(290 ㎎, 0.545 mmol, 88% 수율)을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.06 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 8.02 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.06 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.99 (s, 1H), 6.57 (dd, J = 8.6, 2.5 Hz, 1H), 6.49 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 5.64 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 5.42 - 5.34 (m, 1H), 5.04 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.34 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 3.72 (s, 3H), 2.38 (ddd, J = 13.1, 6.0, 1.7 Hz, 1H), 2.20 (q, J = 11.9 Hz, 1H), 1.58 (s, 3H); LC/MS (ESI+) m/z 275(100%), 532 (M+H)+ (10%).
실시예 196
(7R)-N-[(4R)-2-{1-[(2R)-2,3-디하이드록시프로필]-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일}-7-메톡시-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-4-일]-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카복스아미드
실시예 196A
(7R)-2,2-디플루오로-N-[(2S,4R)-7-메톡시-2-(6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-4-일]-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카복스아미드
및
(7R)-2,2-디플루오로-N-[(2R,4R)-7-메톡시-2-(6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-4-일]-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카복스아미드
아세트산(19.37 ㎕, 0.338 mmol) 및 물(4.74 ㎕, 0.263 mmol) 중의 실시예 195D(10 ㎎, 0.019 mmol) 및 나트륨 아세테이트(1.619 ㎎, 0.020 mmol)의 혼합물을 100℃에서 가열하였다. 더 많은 아세트산(약 0.02 ㎖)을 첨가하였다. 혼합물을 100℃에서 6시간 동안 가열하고, 실온에서 밤새 교반되게 하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트와 포화 수성 NaHCO3 용액에 분배하였다. 에틸 아세테이트 층을 염수에 의해 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과시키고, 농축시켰다. 잔류물을, 에틸 아세테이트 중의 0% 내지 100%[9:1의 에틸 아세테이트:에탄올]의 구배에 의해 용리되는, 실리카 겔에서 크로마토그래피하여, 표제 화합물을 제공하였고, 이것은 NMR에 의해 트랜스:시스 이성질체의 1:3 혼합물이다: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 11.36 (bs, 1H), 7.48 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 6.91 (s, 1H), 6.84 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.63 (s, 1H), 6.51 (dd, J = 8.6, 2.5 Hz, 1H), 6.40 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 5.76 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 5.39 - 5.31 (m, 1H), 5.09 (dd, J = 10.8, 2.2 Hz, 1H), 4.87 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 4.34 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 3.75 (s, 3H), 2.61 (ddd, J = 13.4, 6.3, 2.3 Hz, 1H), 1.89 (dt, J = 13.4, 10.5 Hz, 1H), 1.67 (s, 3H). 시스 이성질체에 대한 NMR: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 11.36 (bs, 1H), 7.49 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.60 (s, 1H), 6.54 (dd, J = 8.6, 2.5 Hz, 1H), 6.42 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 5.88 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 5.06 - 5.01 (m, 1H), 4.87 - 4.82 (m, 2H), 4.34 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 3.76 (s, 3H), 2.34 (dt, J = 14.0, 2.8 Hz, 1H), 2.18 (ddd, J = 14.4, 11.2, 4.8 Hz, 1H), 1.62 (s, 3H); LC/MS (ESI+) m/z 514 (M+H)+.
실시예 196B
(7R)-N-[(4R)-2-{1-[(2R)-2,3-디하이드록시프로필]-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일}-7-메톡시-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-4-일]-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카복스아미드
테트라하이드로푸란(약 0.3 ㎖) 중의 실시예 196A(3:1 비율의 약 5 ㎎), (R)-(-)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-메탄올(1.9 ㎎, 0.015 mmol) 및 트리페닐포스핀(3.83 ㎎, 0.015 mmol)의 용액을 0℃까지 냉각시키고, 1분에 걸쳐 톨루엔 중의 40% w/w 디에틸 아조디카복실레이트(8.87 ㎕, 0.019 mmol)에 의해 처리하였다. 혼합물을 얼음 욕에서 밤에 걸쳐 교반하여, 반응물이 실온까지 천천히 가온되게 하였다. 혼합물을 질소의 스트림을 사용하여 농축시켰다. 잔류물을 메탄올(1 ㎖) 중에 용해시키고, 3M HCl(0.5 ㎖)에 의해 처리하고, 실온에서 45분 동안 교반하고, 1M NaOH(약 10 ㎖)와 CH2Cl2(25 ㎖)에 분배하였다. 층을 분리하고, 수성 층을 CH2Cl2(15 ㎖)에 의해 추출하였다. 합한 CH2Cl2 층을 건조시키고(MgSO4), 여과시키고, 농축시켰다. 잔류물을, 헵탄 중의 15% 내지 100%[3:1의 에틸 아세테이트:에탄올]의 구배에 의해 용리되는, 실리카 겔에서 크로마토그래피하여, 표제 화합물을 제공하였다. 1H NMR은 시스:트랜스의 약 4:1 비율을 나타낸다. 1H NMR (501 MHz, CDCl3) δ 7.51 (d, J = 9.6 Hz, 0.8H), 7.50 (d, J = 9.6 Hz, 0.2H), 7.06 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 10.1 Hz, 0.2H), 6.95 (s, 0.8H), 6.92 (d, J = 8.7 Hz, 0.2H), 6.90 (s, 0.2H), 6.85 (d, J = 8.8 Hz, 0.8H), 6.66 (s, 1H), 6.57 - 6.54 (m, 1H), 6.45 (d, J = 2.2 Hz, 0.2H), 6.43 (d, J = 2.3 Hz, 0.8H), 5.83 (d, J = 6.9 Hz, 0.2H), 5.68 (d, J = 7.7 Hz, 0.8H), 5.43 - 5.36 (m, 0.8H), 5.12 (d, J = 10.3 Hz, 0.2H), 4.97 (dd, J = 9.0, 2.9 Hz, 0.8H), 4.90 (d, J = 9.3 Hz, 0.2H), 4.89 (d, J = 9.3 Hz, 0.8H), 4.51 - 4.28 (m, 3H), 4.20 - 4.15 (m, 0.2H), 4.14 - 4.09 (m, 0.8H), 3.79 (s, 3H), 3.72 - 3.48 (m, 2H), 2.63 (dd, J = 11.9, 6.4 Hz, 0.8H), 2.45 - 2.37 (m, 0.2H), 2.30 - 2.24 (m, 0.2H), 1.88 - 1.80 (m, 0.8H), 1.70 (s, 2.4H), 1.66 (s, 0.6H); LC/MS (ESI+) m/z 588.6 (M+H)+.
실시예 197
(7R)-2,2-디플루오로-N-[(2R,4R)-7-메톡시-2-(6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-4-일]-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카복스아미드
실시예 273(2.7 ㎎, 4.47 μmol) 및 10% Pd/C(약 1 ㎎)의 혼합물을 테트라하이드로푸란(약 0.5 ㎖)에 의해 처리하고, H2 분위기(벌룬) 하에 30분 동안 교반하고, 2분 동안 N2의 스트림에 의해 처리하고, 헵탄 중의 15% 내지 100%[3:1의 에틸 아세테이트:에탄올]의 구배에 의해 용리되는, 실리카 겔에서 바로 크로마토그래피하여, 표제 화합물을 제공하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 11.26 (bs, 1H), 7.48 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 6.91 (s, 1H), 6.84 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.63 (s, 1H), 6.51 (dd, J = 8.6, 2.5 Hz, 1H), 6.40 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 5.75 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 5.38 - 5.32 (m, 1H), 5.09 (dd, J = 10.8, 2.1 Hz, 1H), 4.87 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 4.35 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 3.76 (s, 3H), 2.61 (ddd, J = 13.1, 6.2, 2.0 Hz, 1H), 1.89 (dt, J = 13.2, 10.6 Hz, 1H), 1.67 (s, 3H); LC/MS (ESI+) m/z 514 (M+H)+.
실시예 198
tert-부틸 {트랜스-4-[(2S,4S)-7-(디플루오로메톡시)-4-{[(7R)-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카보닐]아미노}-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-일]사이클로헥실}카바메이트
무수 tert-부탄올(100 ㎕) 중의 실시예 163(41 ㎎, 0.07 mmol) 및 트리에틸아민(12 ㎕, 0.086 mmol)을 디페닐 포스포르아지데이트(17 ㎕, 0.079 mmol)에 의해 처리하고, 80℃에서 4시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온이 되게 하고, 실리카 겔(1:1의 CH2Cl2/헵탄 중의 5% 내지 15%의 메틸 tert-부틸 에테르)에서 크로마토그래피하여, 12 ㎎의 표제 화합물(26%)을 얻었다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6) δ 8.08 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.24 (t, J = 73.9 Hz, 1H), 7.09 (s, 1 H), 6.88 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.80-6.76 (m, 1H), 6.67-6.63 (m, 2H), 5.24-5.17 (m, 1H), 5.07 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.39 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.11-4.05 (m, 1H), 3.29-3.19 (m, 1H), 2.12- 2.06 (m, 1H), 2.00-1.76 (m, 4H), 1.64 (s, 3H), 1.59-1.51 (m, 1H), 1.44 (s, 9H), 1.33-1.15 (m, 5H); MS (ESI) m/z = 651 (M-H)-.
실시예 199
tert-부틸 {트랜스-4-[(2R,4R)-7-(디플루오로메톡시)-4-{[(7R)-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카보닐]아미노}-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-일]사이클로헥실}카바메이트
무수 톨루엔(200 ㎕) 중의 실시예 160(86 ㎎, 0.15 mmol) 및 트리에틸아민(21 ㎕, 0.15 mmol)의 용액을 1,8-디아자바이사이클로[5.4.0]운데크-7-엔(18 ㎕, 0.12 mmol)에 의해, 이어서 적하로 디페닐 포스포르아지데이트(35 ㎕, 0.16 mmol)에 의해 처리하였다. 반응 혼합물을 간단히 음파처리하고, 15분 동안 교반하고, tert-부탄올(200 ㎕)에 의해 희석하고, 80℃에서 4시간 동안 가열하였다. tert-부탄올 중의 1M 칼륨 tert-부톡사이드(50 ㎕, 0.05 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. tert-부탄올 중의 추가 1M 칼륨 tert-부톡사이드(50 ㎕, 0.05 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 약 100분 동안 교반하고, 메틸 tert-부틸 에테르에 의해 희석하고, 물에 의해 세척하였다. 수성 상을 분리하고, 메틸 tert-부틸 에테르에 의해 추출하고, 합한 유기 상을 건조시키고(Na2SO4), 농축시키고, 실리카(10%의 에틸 아세테이트/CH2Cl2)에서 크로마토그래피하여, 29 ㎎의 표제 화합물(30%)을 얻었다. 1H NMR (501 MHz, CDCl3) δ 6.90 (s, 1H), 6.85-6.82 (m, 1H), 6.64 (s, 1H), 6.62-6.30 (m, 3H), 5.61 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.27-5.20 (m, 1H), 4.89 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 4.41-4.33 (m, 2H), 3.93-3.88 (m, 1H), 3.44-3.35 (m, 1H), 2.25-2.20 (m, 1H), 2.11-2.05 (m, 2H), 2.01-1.95 (m, 1H), 1.82-1.74 (m, 1H), 1.67 (s, 3H), 1.44 (s, 9H), 1.55-1.05 (m, 6H); MS (ESI) m/z = 651 (M-H)-.
실시예 200
(7R)-2,2-디플루오로-N-[(2S,4R)-7-메톡시-2-(6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-4-일]-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카복스아미드
실시예 272(40 ㎎, 0.066 mmol) 및 10% Pd/C(1 ㎎)의 혼합물을 테트라하이드로푸란(약 0.5 ㎖)에 의해 처리하고, H2 분위기(벌룬) 하에 30분 동안 교반하고, 2분 동안 N2의 스트림에 의해 처리하고, 헵탄 중의 15% 내지 100%[3:1의 에틸 아세테이트:에탄올]의 구배에 의해 용리되는, 실리카 겔에서 바로 크로마토그래피하여, 표제 화합물(23.5 ㎎, 0.046 mmol, 69.1% 수율)을 제공하였다. 1H NMR (501 MHz, CDCl3) δ 10.93 (bs, 1H), 7.48 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 7.00 - 6.95 (m, 2H), 6.86 (d, J = 0.3 Hz, 1H), 6.61 (d, J = 0.3 Hz, 1H), 6.54 (dd, J = 8.6, 2.6 Hz, 1H), 6.43 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 5.84 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 5.05 - 5.02 (m, 1H), 4.86 - 4.81 (m, 2H), 4.35 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 3.77 (s, 3H), 2.34 (dt, J = 14.3, 2.8 Hz, 1H), 2.19 (ddd, J = 14.3, 11.2, 4.7 Hz, 1H), 1.62 (s, 3H); LC/MS (ESI+) m/z 514 (M+H)+.
실시예 201
1-[(2S,4S)-4-{[(7R)-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카보닐]아미노}-7-(트리플루오로메톡시)-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-일]사이클로프로판-1-카복실산
실시예 165(381 ㎎, 0.65 mmol)를 테트라하이드로푸란(5 ㎖) 및 메탄올(2 ㎖) 중에 용해시키고, 1M 수성 NaOH(2 ㎖)에 의해 처리하고, 50℃에서 90분 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온이 되게 하고, 3M 수성 시트르산(1 ㎖)에 의해 급냉시키고, 헵탄(2 ㎖)과 염수(1 ㎖)에 분배하였다. 분리된 수성 상을 메틸 tert-부틸 에테르에 의해 2회 추출하고, 합한 유기 상을 염수에 의해 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 390 ㎎의 미백색의 고체(100%)로 농축시켰다. 1H NMR (501 MHz, CDCl3) δ 6.93 (dd, J = 8.5, 1.1 Hz, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.73- 6.69 (m, 1H), 6.66- 6.64 (m, 2H), 5.62 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 5.36- 5.30 (m, 1H), 4.95 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 4.36 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 4.31 (dd, J = 11.6, 1.7 Hz, 1H), 2.45 (ddd, J = 12.8, 6.2, 1.7 Hz, 1H), 1.84- 1.76 (m, 1H), 1.64 (s, 3H), 1.44 (q, J = 9.7, 7.3, 4.1 Hz, 1H), 1.37-1.26 (m, 2H), 1.05 (ddd, J = 9.4, 7.3, 4.1 Hz, 1H); MS (ESI) m/z = 556 (M-H)-.
실시예 202
(7R)-2,2-디플루오로-N-[(2R,4R)-7-메톡시-2-(1H-테트라졸-5-일)-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-4-일]-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카복스아미드
메탄올(0.5 ㎖) 중의 실시예 283G(12.5 ㎎, 0.022 mmol)의 용액을 10% Pd/C(5 ㎎)에 의해 처리하고, H2 분위기(벌룬) 하에 6시간 동안 교반하였다. 분위기를 N2에 의해 대체하였다. 혼합물을 CH2Cl2에 의해 희석하고, 규조토를 통해 여과시켜, 고체를 제거하였다. 고체를 CH2Cl2/메탄올(2 x 2 ㎖)에 의해 세척하였다. 합한 여과액을 농축시키고, 헵탄 중의 50% 내지 100%[200:1:1의 에틸 아세테이트:HCOOH:H2O]의 구배에 의해 용리되는, 실리카 겔에서 크로마토그래피하여, 표제 화합물(4.5 ㎎, 9.23 μmol, 42.7% 수율)을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.16 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.05 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.58 (dd, J = 8.6, 2.5 Hz, 1H), 6.43 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 5.80 (dd, J = 10.9, 2.6 Hz, 1H), 5.39 - 5.32 (m, 1H), 5.05 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.35 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 3.71 (s, 3H), 2.43 - 2.27 (m, 2H), 1.59 (s, 3H); MS (ESI-) m/z 486 (M-H)-.
실시예 203
(7R)-N-(2-{1-[(벤질옥시)메틸]사이클로프로필}-1-[(2R)-2,3-디하이드록시프로필]-6-플루오로-1H-인돌-5-일)-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카복스아미드
실시예 136F의 생성물(219.8 ㎎, 0.308 mmol)을 메탄올(2 ㎖) 중에 용해시켰다. 탄소 상 10% 팔라듐(55.0 ㎎)을 첨가하고, 수소를 벌룬을 통해 반응물에 전달하였다. 반응물을 주변 온도에서 교반하고, 이후 60℃에서 15시간 동안 가열하고, 여과시켰다. 여과액을 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(디클로로메탄 중의 50% 내지 100%의 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여, 제1 용리하는 화합물(77.3 ㎎, 40%)로서 표제 화합물을 생성시켰다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.22 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.41 - 7.16 (m, 7H), 7.04 (s, 1H), 6.25 (s, 1H), 5.18 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 5.09 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 4.76 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 4.57 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 4.46 - 4.28 (m, 2H), 4.20 (dd, J = 14.6, 8.9 Hz, 1H), 4.11 (s, 1H), 3.60 - 3.40 (m, 3H), 1.67 (s, 3H), 0.97 - 0.73 (m, 4H). MS (ESI+) m/z 623 (M+H)+.
실시예 204
(7R)-N-{2-[1-(벤질옥시)-2-메틸프로판-2-일]-6-플루오로-1H-인돌-5-일}-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카복스아미드
실시예 143A로부터의 생성물(0.111 g, 0.430 mmol)을 1시간 동안 티오닐 클로라이드(0.82 ㎖, 11.23 mmol) 중에 환류시켰다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 진공 하에 농축시키고, 이후 과량의 티오닐 클로라이드를 CH2Cl2(각각 5 ㎖)에 의해 3회 추적하였다. 생성된 황색의 오일을 1 ㎖의 CH2Cl2 중의 실시예 3B의 생성물(0.134 g, 0.43 mmol) 및 피리딘(0.410 ㎖, 5.07 mmol)의 용액에 의해 처리하고, 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이 시간 후, 혼합물을 진공 하에 농축시키고, Phenomenex® Luna® C8(2) 5 ㎛ 100Å AXIA™ 칼럼(30 ㎜ x 75 ㎜)에서 역상 분취용 HPLC에 의해 정제하였다. 아세토니트릴(A) 및 물 중의 0.1% 트리플루오로아세트산(B)의 구배가 50 ㎖/분(0분 내지 0.5분 10% A, 0.5분 내지 7.0분 선형 구배 10% 내지 95% A, 7.0분 내지 10.0분 95% A, 10.0분 내지 12.0분 선형 구배 95% 내지 10% A)의 유속으로 이용되었다. 표제 화합물을 암적색의 잔류물(0.107 g, 45%)로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 10.91 (br, 1H), 9.20 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.41 - 7.19 (m, 5H), 7.12 - 7.00 (m, 2H), 6.15 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 5.09 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 4.50 - 4.34 (m, 3H), 3.49 (s, 2H), 1.68 (s, 3H), 1.33 (s, 6H). MS (ESI+) m/z 553.0 (M+H)+.
실시예 205
(7S)-N-{1-[(2R)-3-(벤질옥시)-2-하이드록시프로필]-2-[1-(벤질옥시)-2-메틸프로판-2-일]-6-플루오로-1H-인돌-5-일}-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카복스아미드
실시예 3A로부터의 생성물(50.3 ㎎, 0.195 mmol)을 디클로로메탄(1 ㎖) 중에 용해시켰다. 옥살릴 클로라이드(80 ㎕) 및 N,N-디메틸포름아미드(25 ㎕)를 첨가하고, 이것은 반응 혼합물을 버블링시켰다. 반응 혼합물을 주변 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 디클로로메탄(1 ㎖) 중에 용해시키고, 2회 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄(1 ㎖) 및 피리딘(0.5 ㎖) 중에 용해시켰다. 실시예 130E의 생성물(89.8 ㎎, 0.188 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 60℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 Phenomenex® Luna® C8(2) 5 ㎛ 100Å AXIA™ 칼럼(30 ㎜ x 75 ㎜)에서 역상 분취용 HPLC에 의해 정제하였다. 아세토니트릴(A) 및 물 중의 0.1% 트리플루오로아세트산(B)의 구배가 50 ㎖/분(0분 내지 0.5분 10% A, 0.5분 내지 7.0분 선형 구배 10% 내지 95% A, 7.0분 내지 10.0분 95% A, 10.0분 내지 12.0분 선형 구배 95% 내지 10% A)의 유속으로 이용되어, 표제 화합물(85.0 ㎎, 63%)을 생성시켰다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.24 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.42 - 7.33 (m, 6H), 7.33 - 7.18 (m, 6H), 7.06 (s, 1H), 6.28 (s, 1H), 5.14 (s, 1H), 5.10 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 4.55 (s, 2H), 4.49 - 4.34 (m, 4H), 4.14 (dd, J = 15.2, 8.6 Hz, 1H), 4.02 (dtd, J = 8.4, 5.6, 5.1, 2.9 Hz, 1H), 3.65 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.57 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.50 (dd, J = 9.6, 4.8 Hz, 1H), 3.45 (dd, J = 9.7, 6.4 Hz, 1H), 1.68 (s, 3H), 1.42 (s, 3H), 1.41 (s, 3H). MS (ESI+) m/z 717 (M+H)+.
실시예 206
(7R)-N-{5-[(2R)-2,3-디하이드록시프로필]-7-플루오로-1,1,4,4-테트라메틸-1,3,4,5-테트라하이드로피라노[4,3-b]인돌-8-일}-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카복스아미드
아세톤(50 ㎖) 중의 실시예 130G의 생성물(2.57 g, 4.79 mmol)을 p-톨루엔설폰산(50 ㎎, 0.263 mmol) 및 2,2-디메톡시프로판(0.7 ㎖, 5.69 mmol)에 의해 처리하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 이후, 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을, 0% 내지 50%의 에틸 아세테이트-헵탄에 의해 용리되는, 실리카 겔에서 크로마토그래피하여, 백색의 고체(0.298 g, 11%)로서 표제 화합물(반응의 소량 생성물)을 얻었다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.21 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.43 - 7.33 (m, 2H), 7.03 (s, 1H), 5.10 - 4.99 (m, 2H), 4.94 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 4.43 - 4.30 (m, 2H), 4.06 - 3.92 (m, 2H), 3.86 (s, 1H), 3.53 - 3.37 (m, 3H), 1.66 (s, 3H), 1.49 (s, 3H), 1.48 (s, 3H), 1.34 (s, 3H), 1.30 (s, 3H). MS m/z 577.1 (M+H)+.
실시예 207
(7R)-N-(5-{[(4R)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일]메틸}-7-플루오로-1,1,4,4-테트라메틸-1,3,4,5-테트라하이드로피라노[4,3-b]인돌-8-일)-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카복스아미드
표제 화합물을 실시예 206에 기재된 반응의 크로마토그래피로부터 주요 생성물로서 얻었다: 백색의 고체, 2.38 g(81%). 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.22 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.42 - 7.36 (m, 2H), 7.03 (s, 1H), 5.08 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 4.45 - 4.33 (m, 3H), 4.25 (dd, J = 15.5, 8.4 Hz, 1H), 4.15 (dd, J = 8.4, 6.4 Hz, 1H), 3.70 (dd, J = 8.4, 7.2 Hz, 1H), 3.52 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 3.45 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 1.66 (s, 3H), 1.49 (s, 3H), 1.48 (s, 3H), 1.41 (s, 3H), 1.33 (s, 3H), 1.28 (s, 3H), 1.20 (s, 3H). MS (ESI+) m/z 617.0 (M+H)+.
실시예 208
6-[(2R,4R)-4-{[(7R)-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카보닐]아미노}-7-메톡시-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-일]-N-(2-하이드록시페닐)피리딘-3-카복스아미드
N,N-디메틸아세트아미드 중의 실시예 89F(300 ㎕, 0.15 M, 0.046 mmol, 1.0 당량) 및 디이소프로필에틸아민(300 ㎕, 0.45 M, 0.14 mmol, 3.0 당량)을 함유하는 스톡 용액을 실온에서 N,N-디메틸아세트아미드 중의 HATU(300 ㎕, 0.19 M, 0.056 mmol, 1.2 당량)의 스톡 용액과 혼합하였다. 생성된 용액을 미처리 2-아미노페놀(7.57 ㎎, 0.069 mmol, 1.5 당량)에 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하고, 이때 반응은 LC에 의해 완료된 것으로 생각되었다. 반응 혼합물을 주입 루프에 바로 로딩하고, 분취용 LC/MS 방법 TFA6을 사용하여 정제하여, 표제 화합물(5.1 ㎎, 14.8% 수율)을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 90℃, DMSO-d 6 : D2O = 9:1(v/v)) δ 9.07 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.36 (dd, J = 8.2, 2.3 Hz, 1H), 7.73 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.67 (dd, J = 7.9, 1.8 Hz, 2H), 7.35 (s, 1H), 7.11 - 7.05 (m, 1H), 7.03 - 6.98 (m, 1H), 6.98 - 6.93 (m, 1H), 6.91 - 6.83 (m, 2H), 6.54 (dd, J = 8.5, 2.6 Hz, 1H), 6.48 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 5.43 - 5.24 (m, 2H), 4.99 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 4.34 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 3.74 (s, 3H), 2.47 - 2.39 (m, 1H), 2.25 - 2.12 (m, 1H), 1.58 (s, 3H). MS (APCI+) m/z 631.9 (M+H)+.
실시예 209
6-[(2R,4R)-4-{[(7R)-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카보닐]아미노}-7-메톡시-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-일]-N-(2-하이드록시에틸)-N-프로필피리딘-3-카복스아미드
실시예 209를, 2-아미노페놀에 대해 2-프로필아미노에탄올을 치환하여, 실시예 208의 제조에 사용된 절차에 따라 제조하고, 분취용 LC/MS 방법 TFA7을 이용하여 정제하여, 표제 화합물(25.9 ㎎, 75.6% 수율)을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 90℃, DMSO-d 6 : D2O = 9:1(v/v)) δ 8.55 (dd, J = 2.2, 0.8 Hz, 1H), 7.87 (dd, J = 8.0, 2.2 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.36 (s, 1H), 6.99 (dd, J = 8.5, 1.0 Hz, 1H), 6.86 (s, 1H), 6.53 (dd, J = 8.6, 2.6 Hz, 1H), 6.46 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 5.35 - 5.27 (m, 2H), 4.99 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 4.34 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.56 (d, J = 6.2 Hz, 2H), 3.48 - 3.33 (m, 4H), 2.46 - 2.36 (m, 1H), 2.25 - 2.12 (m, 1H), 1.65 - 1.51 (m, 5H), 0.92 - 0.72 (m, 3H). MS (APCI+) m/z 625.8 (M+H)+.
실시예 210
N-벤질-6-[(2R,4R)-4-{[(7R)-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카보닐]아미노}-7-메톡시-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-일]-N-(2-하이드록시에틸)피리딘-3-카복스아미드
실시예 210을, 2-아미노페놀에 대해 2-벤질아미노에탄올을 치환하여, 실시예 208의 제조에 사용된 절차에 따라 제조하고, 분취용 LC/MS 방법 TFA7을 이용하여 정제하여, 표제 화합물(21.8 ㎎, 59.8% 수율)을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 90℃, DMSO-d 6 :D2O = 9:1(v/v)) δ 8.60 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.92 (dd, J = 8.0, 2.2 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.40 - 7.32 (m, 3H), 7.32 - 7.21 (m, 3H), 6.99 (dd, J = 8.6, 1.0 Hz, 1H), 6.52 (dd, J = 8.6, 2.6 Hz, 1H), 6.45 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 5.36 - 5.23 (m, 2H), 4.99 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 4.68 (s, 2H), 4.33 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 3.72 (s, 3H), 3.64 - 3.53 (m, 2H), 3.45 - 3.34 (m, 2H), 2.45 - 2.32 (m, 1H), 2.22 - 2.07 (m, 1H), 1.57 (s, 3H). MS (APCI+) m/z 673.8 (M+H)+.
실시예 211
6-[(2R,4R)-4-{[(7R)-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카보닐]아미노}-7-메톡시-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-일]-N-(2-하이드록시-2-페닐에틸)-N-메틸피리딘-3-카복스아미드
실시예 211을, 2-아미노페놀에 대해 2-메틸아미노-1-페닐에탄올을 치환하여, 실시예 208의 제조에 사용된 절차에 따라 제조하고, 분취용 LC/MS 방법 TFA7을 이용하여 정제하여, 표제 화합물(30.1 ㎎, 82.5% 수율)을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 90℃, DMSO-d 6 : D2O = 9:1(v/v)) δ 8.44 (s, 1H), 7.73 (dd, J = 25.2, 8.2 Hz, 2H), 7.60 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.41 - 7.14 (m, 5H), 7.00 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.86 (s, 1H), 6.53 (dd, J = 8.5, 2.6 Hz, 1H), 6.46 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 5.39 - 5.25 (m, 2H), 5.00 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 4.86 (s, 1H), 4.34 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.63 - 3.47 (m, 2H), 3.00 (s, 3H), 2.43 - 2.33 (m, 1H), 2.23 - 2.09 (m, 1H), 1.58 (s, 3H). MS (APCI+) m/z 673.8 (M+H)+.
실시예 212
(7R)-2,2-디플루오로-N-{(2R,4R)-2-[5-(4-하이드록시피페리딘-1-카보닐)피리딘-2-일]-7-메톡시-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-4-일}-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카복스아미드
실시예 212를, 2-아미노페놀에 대해 피페리딘-4-올을 치환하여, 실시예 208의 제조에 사용된 절차에 따라 제조하고, 분취용 LC/MS 방법 TFA7을 이용하여 정제하여, 표제 화합물(23.4 ㎎, 68.5% 수율)을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 90℃, DMSO-d 6 : D2O = 9:1(v/v)) δ 8.55 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.88 (dd, J = 8.0, 2.2 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.35 (s, 1H), 6.99 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.86 (s, 1H), 6.53 (dd, J = 8.6, 2.6 Hz, 1H), 6.45 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 5.36 - 5.25 (m, 2H), 4.99 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.33 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 3.84 - 3.69 (m, 6H), 3.28 - 3.16 (m, 2H), 2.47 - 2.33 (m, 1H), 2.25 - 2.10 (m, 1H), 1.80 (dd, J = 13.8, 5.3 Hz, 2H), 1.58 (s, 3H), 1.52 - 1.36 (m, 2H). MS (APCI+) m/z 624.0 (M+H)+.
실시예 213
(7R)-2,2-디플루오로-N-[(2R,4R)-2-{5-[4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-카보닐]피리딘-2-일}-7-메톡시-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-4-일]-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카복스아미드
실시예 213을, 2-아미노페놀에 대해 2-피페라진-1-일-에탄올을 치환하여, 실시예 208의 제조에 사용된 절차에 따라 제조하고, 분취용 LC/MS 방법 TFA7을 이용하여 정제하여, 표제 화합물(36.2 ㎎, 88.8% 수율)을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 90℃, DMSO-d 6 :D2O = 9:1(v/v)) δ 8.65 (dd, J = 2.3, 0.8 Hz, 1H), 7.96 (dd, J = 8.1, 2.2 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.01 (dd, J = 8.6, 1.0 Hz, 1H), 6.86 (s, 1H), 6.54 (dd, J = 8.6, 2.5 Hz, 1H), 6.45 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 5.36 - 5.24 (m, 2H), 5.00 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 4.34 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 3.86 - 3.77 (m, 4H), 3.73 (s, 3H), 3.37 (t, J = 5.0 Hz, 4H), 3.28 - 3.20 (m, 4H), 2.46 - 2.37 (m, 1H), 2.24 - 2.10 (m, 1H), 1.58 (s, 3H). MS (APCI+) m/z 653.0 (M+H)+.
실시예 214
6-[(2R,4R)-4-{[(7R)-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카보닐]아미노}-7-메톡시-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-일]-N-(2-하이드록시-2-메틸프로필)피리딘-3-카복스아미드
실시예 214를, 2-아미노페놀에 대해 1-아미노-2-메틸-프로판-2-올을 치환하여, 실시예 208의 제조에 사용된 절차에 따라 제조하고, 분취용 LC/MS 방법 TFA7을 이용하여 정제하여, 표제 화합물(26.2 ㎎, 78.0% 수율)을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 90℃, DMSO-d 6 :D2O = 9:1(v/v)) δ 8.97 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.26 (dd, J = 8.2, 2.3 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.35 (s, 1H), 6.99 (dd, J = 8.5, 0.9 Hz, 1H), 6.85 (s, 1H), 6.53 (dd, J = 8.6, 2.6 Hz, 1H), 6.46 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 5.37 - 5.26 (m, 2H), 4.98 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.33 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.32 (s, 2H), 2.44 - 2.37 (m, 1H), 2.25 - 2.10 (m, 1H), 1.57 (s, 3H), 1.16 (s, 6H). MS (APCI+) m/z 612.0 (M+H)+.
실시예 215
6-[(2R,4R)-4-{[(7R)-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카보닐]아미노}-7-메톡시-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-일]-N-(1-하이드록시-2-메틸프로판-2-일)피리딘-3-카복스아미드
실시예 215를, 2-아미노페놀에 대해 2-아미노-2-메틸-프로판-1-올을 치환하여, 실시예 208의 제조에 사용된 절차에 따라 제조하고, 분취용 LC/MS 방법 TFA7을 이용하여 정제하여, 표제 화합물(8.4 ㎎, 25.0% 수율)을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 90℃, DMSO-d 6 :D2O = 9:1(v/v)) δ 8.89 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.18 (dd, J = 8.2, 2.3 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.35 (s, 1H), 6.99 (dd, J = 8.5, 1.0 Hz, 1H), 6.86 (s, 1H), 6.53 (dd, J = 8.6, 2.6 Hz, 1H), 6.46 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 5.37 - 5.26 (m, 2H), 4.99 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 4.33 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.55 (s, 2H), 2.43 - 2.33 (m, 1H), 2.22 - 2.08 (m, 1H), 1.57 (s, 3H), 1.35 (s, 6H). MS (APCI+) m/z 612.0 (M+H)+.
실시예 216
6-[(2R,4R)-4-{[(7R)-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카보닐]아미노}-7-메톡시-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-일]-N-(2-하이드록시-1-페닐에틸)피리딘-3-카복스아미드
실시예 216을, 2-아미노페놀에 대해 2-아미노-2-페닐-에탄올을 치환하여, 실시예 208의 제조에 사용된 절차에 따라 제조하고, 분취용 LC/MS 방법 TFA7을 이용하여 정제하여, 표제 화합물(28.7 ㎎, 80.1% 수율)을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 90℃, DMSO-d 6 :D2O = 9:1(v/v)) δ 9.01 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.29 (dd, J = 8.1, 2.3 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.44 - 7.37 (m, 2H), 7.37 - 7.28 (m, 3H), 7.28 - 7.20 (m, 1H), 6.99 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.85 (s, 1H), 6.53 (dd, J = 8.6, 2.6 Hz, 1H), 6.46 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 5.38 - 5.26 (m, 2H), 5.16 - 5.07 (m, 1H), 4.99 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 4.33 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 3.83 - 3.73 (m, 2H), 3.73 (s, 3H), 2.45 - 2.34 (m, 1H), 2.23 - 2.09 (m, 1H), 1.57 (s, 3H). MS (APCI+) m/z 659.9 (M+H)+.
실시예 217
6-[(2R,4R)-4-{[(7R)-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카보닐]아미노}-7-메톡시-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-일]-N-(1,1-디옥소-1람다6-티안-4-일)피리딘-3-카복스아미드
실시예 217을, 2-아미노페놀에 대해 1,1-디옥소티안-4-아민을 치환하여, 실시예 208의 제조에 사용된 절차에 따라 제조하고, 분취용 LC/MS 방법 TFA7을 이용하여 정제하여, 표제 화합물(7.6 ㎎, 20.9% 수율)을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 90℃, DMSO-d 6 :D2O = 9:1(v/v)) δ 8.96 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.25 (dd, J = 8.2, 2.3 Hz, 1H), 7.70 - 7.63 (m, 2H), 7.35 (s, 1H), 6.99 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.53 (dd, J = 8.6, 2.6 Hz, 1H), 6.46 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 5.37 - 5.25 (m, 2H), 4.99 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 4.33 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.24 - 4.15 (m, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.26 - 3.18 (m, 1H), 3.14 (t, J = 9.1 Hz, 3H), 2.44 - 2.34 (m, 1H), 2.28 - 2.08 (m, 5H), 1.58 (s, 3H). MS (APCI+) m/z 671.9 (M+H)+.
실시예 218
(7R)-N-{(2R,4R)-2-[5-(4,4-디플루오로피페리딘-1-카보닐)피리딘-2-일]-7-메톡시-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-4-일}-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카복스아미드
실시예 218을, 2-아미노페놀에 대해 4,4-디플루오로피페리딘 하이드로클로라이드를 치환하여, 실시예 208의 제조에 사용된 절차에 따라 제조하고, 분취용 LC/MS 방법 TFA7을 이용하여 정제하여, 표제 화합물(28.3 ㎎, 80.7% 수율)을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 90℃, DMSO-d 6 :D2O = 9:1(v/v)) δ 8.62 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.94 (dd, J = 8.1, 2.2 Hz, 1H), 7.66 (d, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.00 (dd, J = 8.7, 1.0 Hz, 1H), 6.86 (s, 1H), 6.53 (dd, J = 8.6, 2.6 Hz, 1H), 6.45 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 5.37 - 5.26 (m, 2H), 4.99 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 4.34 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.62 (t, J = 5.8 Hz, 4H), 2.46 - 2.35 (m, 1H), 2.24 - 2.10 (m, 1H), 2.13 - 1.98 (m, 4H), 1.58 (s, 3H). MS (APCI+) m/z 643.9 (M+H)+.
실시예 219
(7R)-2,2-디플루오로-N-{(2R,4R)-7-메톡시-2-[5-(1,4-옥사제판-4-카보닐)피리딘-2-일]-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-4-일}-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카복스아미드
실시예 219를, 2-아미노페놀에 대해 1,4-옥사제판 하이드로클로라이드를 치환하여, 실시예 208의 제조에 사용된 절차에 따라 제조하고, 분취용 LC/MS 방법 TFA7을 이용하여 정제하여, 표제 화합물(25.0 ㎎, 73.2% 수율)을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 90℃, DMSO-d 6 :D2O = 9:1(v/v)) δ 8.57 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.90 (dd, J = 8.0, 2.2 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.35 (s, 1H), 6.99 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.86 (s, 1H), 6.53 (dd, J = 8.5, 2.6 Hz, 1H), 6.45 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 5.35 - 5.26 (m, 2H), 4.99 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 4.34 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 3.76 - 3.45 (m, 11H), 2.45 - 2.35 (m, 1H), 2.24 - 2.10 (m, 1H), 1.83 (s, 2H), 1.58 (s, 3H). MS (APCI+) m/z 624.0 (M+H)+.
실시예 220
(7R)-2,2-디플루오로-N-{(2R,4R)-7-메톡시-2-[5-(모르폴린-4-카보닐)피리딘-2-일]-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-4-일}-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카복스아미드
실시예 220을, 2-아미노페놀에 대해 모르폴린을 치환하여, 실시예 208의 제조에 사용된 절차에 따라 제조하고, 분취용 LC/MS 방법 TFA7을 이용하여 정제하여, 표제 화합물(24.7 ㎎, 73.7% 수율)을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 90℃, DMSO-d 6 :D2O = 9:1(v/v)) δ 8.59 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.91 (dd, J = 8.0, 2.2 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.35 (s, 1H), 6.99 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.86 (s, 1H), 6.53 (dd, J = 8.5, 2.0 Hz, 1H), 6.46 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 5.42 - 5.25 (m, 2H), 4.98 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 4.33 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.68 - 3.61 (m, 4H), 3.58 - 3.45 (m, 4H), 2.43 - 2.36 (m, 1H), 2.23 - 2.10 (m, 1H), 1.57 (s, 3H). MS (APCI+) m/z 609.8 (M+H)+.
실시예 221
6-[(2R,4R)-4-{[(7R)-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카보닐]아미노}-7-메톡시-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-일]-N-(2-하이드록시-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일)피리딘-3-카복스아미드
실시예 221을, 2-아미노페놀에 대해 1-아미노-인단-2-올을 치환하여, 실시예 208의 제조에 사용된 절차에 따라 제조하고, 분취용 LC/MS 방법 TFA7을 이용하여 정제하여, 표제 화합물(27.8 ㎎, 76.4% 수율)을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 90℃, DMSO-d 6 :D2O = 9:1(v/v)) δ 9.05 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 8.33 (dd, J = 8.1, 2.3 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.31 - 7.15 (m, 4H), 7.00 (dd, J = 8.5, 1.0 Hz, 1H), 6.86 (s, 1H), 6.53 (dd, J = 8.5, 2.5 Hz, 1H), 6.47 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 5.46 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 5.33 (td, J = 10.2, 8.9, 3.9 Hz, 2H), 4.99 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 4.62 - 4.54 (m, 1H), 4.33 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.14 (dd, J = 16.3, 5.4 Hz, 1H), 2.93 (dd, J = 16.3, 2.5 Hz, 1H), 2.46 - 2.35 (m, 1H), 2.24 - 2.10 (m, 1H), 1.58 (s, 3H). MS (APCI+) m/z 672.0 (M+H)+.
실시예 222
6-[(2R,4R)-4-{[(7R)-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카보닐]아미노}-7-메톡시-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-일]-N-[2-하이드록시-1-(2-메톡시페닐)에틸]피리딘-3-카복스아미드
실시예 222를, 2-아미노페놀에 대해 2-아미노-2-(2-메톡시-페닐)-에탄올을 치환하여, 실시예 208의 제조에 사용된 절차에 따라 제조하고, 분취용 LC/MS 방법 TFA7을 이용하여 정제하여, 표제 화합물(17.5 ㎎, 47.0% 수율)을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 90℃, DMSO-d 6 :D2O = 9:1(v/v)) δ 9.00 (s, 1H), 8.28 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.39 - 7.31 (m, 2H), 7.28 - 7.19 (m, 1H), 7.00 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.91 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.53 (d, J = 8.6, 2.6 Hz, 1H), 6.46 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 5.50 - 5.42 (m, 1H), 5.38 - 5.26 (m, 2H), 4.99 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.33 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.73 (s, 3H), 3.73 - 3.64 (m, 2H), 2.45 - 2.35 (m, 1H), 2.23 - 2.09 (m, 1H), 1.58 (s, 3H). MS (APCI+) m/z 689.8 (M+H)+.
실시예 223
(7R)-N-{(2R,4R)-2-[4-(4,4-디플루오로피페리딘-1-카보닐)페닐]-7-메톡시-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-4-일}-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카복스아미드
실시예 50으로부터의 생성물(0.014 g, 0.026 mmol), 4,4-디플루오로피페리딘 하이드로클로라이드(4.91 ㎎, 0.031 mmol) 및 N 1-((에틸이미노)메틸렌)-N 3,N 3-디메틸프로판-1,3-디아민 하이드로클로라이드(9.45 ㎎, 0.049 mmol)를 실온에서 3일 동안 N,N-디메틸포름아미드(0.2 ㎖) 및 피리딘(0.200 ㎖) 중에 교반하였다. 이 시간 후, 혼합물을 진공 하에 농축시키고, 미정제 생성물을, 30% 내지 70%의 에틸 아세테이트-헵탄에 의해 용리되는, 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 표제 화합물을 백색의 고체(0.0144 g, 86%)로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 7.97 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.58 - 7.42 (m, 5H), 7.08 - 6.95 (m, 2H), 6.60 - 6.40 (m, 2H), 5.31 (m, 2H), 5.00 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.30 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 3.67 (s, 3H), 3.65 (m, 2H), 3.26 (m, 1H), 3.14 (m, 1H), 2.12 - 1.95 (m, 6H), 1.54 (s, 3H). MS (ESI+) m/z 642.9 (M+H)+.
실시예 224
벤질 4-[(2R,4R)-4-{[(7R)-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카보닐]아미노}-7-(트리플루오로메톡시)-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-일]피페리딘-1-카복실레이트
실시예 224A
벤질 4-[(2R,4R)-4-{[(S)-2-메틸프로판-2-설피닐]아미노}-7-(트리플루오로메톡시)-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-일]피페리딘-1-카복실레이트
메탄올(25 ㎖) 중의 실시예 225B(0.967 g, 1.75 mmol)의 용액을 0℃까지 냉각시키고, NaBH4(0.132 g, 3.50 mmol)에 의해 처리하고, 45분 동안 교반하였다. 혼합물을 CH2Cl2(15 ㎖)에 의해 희석하고, 약 3 g의 실리카 겔에 의해 처리하고, 농축 건조시켰다. 이 실리카 겔 현탁액을 Poppy-65 카트리지로 옮기고, [9:1의 CH2Cl2:에틸 아세테이트] 중의 0% 내지 50%의 에틸 아세테이트의 구배에 의해 용리되는, 실리카 겔에서 크로마토그래피하여, 제2 용리하는 이성질체로서 표제 화합물을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.40 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.38 - 7.35 (m, 4H), 7.35 - 7.29 (m, 1H), 6.75 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.67 (s, 1H), 5.14 (s, 2H), 4.58 (td, J = 11.1, 5.9 Hz, 1H), 4.28 (bs, 2H), 3.96 (dd, J = 11.3, 5.3 Hz, 1H), 3.28 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 2.82 - 2.73 (m, 2H), 2.63 (dd, J = 13.2, 5.9 Hz, 1H), 1.94 - 1.86 (m, 1H), 1.83 - 1.68 (m, 3H), 1.52 - 1.33 (m, 2H), 1.30 (s, 9H); LC/MS (ESI+) m/z 555 (M+H)+.
실시예 224B
벤질 4-[(2R,4R)-4-아미노-7-(트리플루오로메톡시)-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-일]피페리딘-1-카복실레이트
에탄올(3.5 ㎖) 중의 실시예 224A(0.36 g, 0.649 mmol)의 용액을 디옥산 중의 4M HCl(1.623 ㎖, 6.49 mmol)에 의해 처리하고, 실온에서 15분 동안 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트와 포화 포화 수성 NaHCO3 용액에 분배하였다. 에틸 아세테이트 층을 염수에 의해 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과시키고, 농축시켰다. 잔류물을, [200:1:1의 에틸 아세테이트:HCOOH:H2O] 중의 0% 내지 100%[10:1:1의 에틸 아세테이트:HCOOH:H2O]의 구배에 의해 용리되는, 실리카 겔에서 크로마토그래피하였다. 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 포화 수성 NaHCO3 용액에 의해 염기성화시키고, pH가 8일 때까지 혼합물에 더 많은 고체 NaHCO3을 첨가하였다. 이 에틸 아세테이트 층을 염수에 의해 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과시키고, 농축시켜, 표제 화합물(0.276 g, 0.613 mmol, 94% 수율)을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.47 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.43 - 7.32 (m, 5H), 6.80 (dd, J = 8.5, 1.2 Hz, 1H), 6.67 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 5.17 (s, 2H), 4.31 (bs, 2H), 4.08 (dd, J = 11.2, 5.8 Hz, 1H), 3.97 (dd, J = 11.0, 5.5 Hz, 1H), 2.83 (t, J = 10.9 Hz, 2H), 2.21 (dd, J = 13.0, 5.4 Hz, 1H), 1.96 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 1.85 - 1.69 (m, 2H), 1.66 - 1.53 (m, 1H), 1.50 - 1.33 (m, 2H); LC/MS (ESI+) m/z 390(100%), 451 (M+H)+(10%).
실시예 224C
벤질 4-[(2R,4R)-4-{[(7R)-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카보닐]아미노}-7-(트리플루오로메톡시)-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-일]피페리딘-1-카복실레이트
N2 하에 0℃에서 CH2Cl2(3 ㎖) 중의 실시예 224B(0.276 g, 0.613 mmol) 및 트리에틸아민(0.171 ㎖, 1.225 mmol)의 용액을 CH2Cl2(1 ㎖) 중의 실시예 134F(0.203 g, 0.735 mmol)의 용액에 의해 처리하였다. 혼합물을 0℃에서 45분 동안 및 실온에서 15분 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 10방울의 37% NH4OH 용액에 의해 처리하고, 실온에서 2분 동안 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(약 50 ㎖)와 1M HCl(15 ㎖)에 분배하였다. 층을 분리하고, 에틸 아세테이트 층을 포화 수성 NaHCO3 용액(약 10 ㎖)에 의해 세척하고, 염수에 의해 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과시키고, 농축시켰다. 잔류물을, 헵탄 중의 25% 내지 100%의 에틸 아세테이트의 구배에 의해 용리되는, 실리카 겔에서 크로마토그래피하여, 표제 화합물(0.394 g, 0.571 mmol, 93% 수율)을 제공하였다. 1H NMR (501 MHz, CDCl3) δ 7.38 - 7.34 (m, 4H), 7.34 - 7.29 (m, 1H), 6.91 (s, 1H), 6.87 (dd, J = 8.5, 0.9 Hz, 1H), 6.72 - 6.69 (m, 1H), 6.67 - 6.65 (m, 1H), 6.64 (s, 1H), 5.64 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 5.30 - 5.24 (m, 1H), 5.13 (s, 2H), 4.89 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 4.35 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 4.27 (bs, 2H), 3.96 (dd, J = 10.8, 5.5 Hz, 1H), 2.77 (bs, 2H), 2.23 (dd, J = 12.1, 6.1 Hz, 1H), 1.87 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 1.81 - 1.69 (m, 1H), 1.67 (s, 3H), 1.65 - 1.56 (m, 1H), 1.51 (q, J = 11.7 Hz, 1H), 1.45 - 1.27 (m, 2H); LC/MS (ESI+) m/z 691 (M+H)+.
실시예 225
벤질 4-[(2S,4S)-4-{[(7R)-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카보닐]아미노}-7-(트리플루오로메톡시)-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-일]피페리딘-1-카복실레이트
실시예 225A
벤질 4-[4-옥소-7-(트리플루오로메톡시)-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-일]피페리딘-1-카복실레이트
메탄올(15 ㎖) 중의 실시예 145A(0.72 g, 3.27 mmol) 및 벤질 4-포밀피페리딘-1-카복실레이트(CAS 138163-08-3호, 0.809 g, 3.27 mmol)의 용액을 피롤리딘(0.541 ㎖, 6.54 mmol)에 의해 처리하고, 혼합물을 60℃에서 90분 동안 교반하였다. 혼합물을 농축 건조시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트(30 ㎖)와 1M HCl(20 ㎖)에 분배하였다. 에틸 아세테이트 층을 포화 수성 NaHCO3 용액에 의해 세척하고, 염수에 의해 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과시키고, 농축시켰다. 잔류물을, 헵탄 중의 15% 내지 100%의 에틸 아세테이트의 구배에 의해 용리되는, 실리카 겔에서 크로마토그래피하여, 표제 화합물(0.79 g, 1.758 mmol, 53.7% 수율)을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.91 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.39 - 7.29 (m, 5H), 6.85 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.82 (s, 1H), 5.14 (s, 2H), 4.37 - 4.25 (m, 3H), 2.88 - 2.62 (m, 4H), 2.00 - 1.87 (m, 2H), 1.72 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 1.47 - 1.21 (m, 2H); LC/MS (ESI+) m/z 450 (M+H)+.
실시예 225B
벤질 4-[(4E)-4-{[(S)-2-메틸프로판-2-설피닐]이미노}-7-(트리플루오로메톡시)-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-일]피페리딘-1-카복실레이트
톨루엔(5 ㎖) 중의 실시예 225A(0.79 g, 1.758 mmol) 및 (S)-(-)-2-메틸-2-프로판설핀아미드(CAS 343338-28-3호, 0.426 g, 3.52 mmol)의 혼합물을 티탄(IV) 에톡사이드(1.458 ㎖, 7.03 mmol)에 의해 처리하고, 90℃에서 7시간 동안 교반하고, 냉각시키고, 에틸 아세테이트(50 ㎖)에 의해 희석하고, 물(50 ㎖)에 의해 처리하고, 5분 동안 교반하고, 규조토를 통해 여과시켜, 고체를 제거하였다. 에틸 아세테이트 층을 염수에 의해 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과시키고, 농축시켜, 표제 화합물을 제공하였다. LC/MS (ESI+) m/z 553 (M+H)+.
실시예 225C
벤질 4-[(2S,4S)-4-{[(S)-2-메틸프로판-2-설피닐]아미노}-7-(트리플루오로메톡시)-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-일]피페리딘-1-카복실레이트
메탄올(25 ㎖) 중의 실시예 225B(0.967 g, 1.75 mmol)의 용액을 0℃까지 냉각시키고, NaBH4(0.132 g, 3.50 mmol)에 의해 처리하고, 45분 동안 교반하였다. 혼합물을 CH2Cl2(15 ㎖)에 의해 희석하고, 약 3 g의 실리카 겔에 의해 처리하고, 농축 건조시켰다. 이 실리카 겔 현탁액을 Poppy-65 카트리지로 옮기고, [9:1의 CH2Cl2:에틸 아세테이트] 중의 0% 내지 50%의 에틸 아세테이트의 구배에 의해 용리되는, 실리카 겔에서 크로마토그래피하여, 제1 용리하는 이성질체로서 표제 화합물을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.68 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.39 - 7.29 (m, 5H), 6.78 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.66 (s, 1H), 5.14 (s, 2H), 4.64 (dt, J = 13.4, 6.8 Hz, 1H), 4.29 (bs, 2H), 3.95 (dd, J = 11.2, 5.5 Hz, 1H), 3.52 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 2.79 (t, J = 10.8 Hz, 2H), 2.22 (dd, J = 13.1, 6.0 Hz, 1H), 1.91 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 1.87 - 1.68 (m, 3H), 1.48 - 1.32 (m, 2H), 1.26 (s, 9H); LC/MS (ESI+) m/z 555 (M+H)+.
실시예 225D
벤질 4-[(2S,4S)-4-아미노-7-(트리플루오로메톡시)-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-일]피페리딘-1-카복실레이트
에탄올(2.5 ㎖) 중의 실시예 225C(0.283 g, 0.51 mmol)의 용액을 디옥산 중의 4M HCl(1.275 ㎖, 5.10 mmol)에 의해 처리하고, 실온에서 15분 동안 교반하였다. 혼합물을 메틸 tert-부틸 에테르(약 30 ㎖)와 물(15 ㎖)에 분배하였다. 층을 분리하고, 메틸 tert-부틸 에테르 층을 1M HCl(10 ㎖)에 의해 추출하였다. 합한 산성 층을 고체 NaHCO3에 의해 염기성화시키고, 에틸 아세테이트에 의해 추출하였다. 이 에틸 아세테이트 층을 염수에 의해 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과시키고, 농축시켰다. 메틸 tert-부틸 에테르 층을 별개로 염수에 의해 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과시키고, 농축시켰다. 2개의 층으로부터의 잔류물을 합하고, [200:1:1의 에틸 아세테이트:HCOOH:H2O] 중의 0% 내지 100%[10:1:1의 에틸 아세테이트:HCOOH:H2O]의 구배에 의해 용리되는, 실리카 겔에서 크로마토그래피하였다. 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 포화 수성 NaHCO3 용액에 의해 염기성화시키고, pH가 8일 때까지 혼합물에 더 많은 고체 NaHCO3을 첨가하였다. 이 에틸 아세테이트 층을 염수에 의해 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과시키고, 농축시켜, 표제 화합물(0.217 g, 0.482 mmol, 94% 수율)을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.45 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.39 - 7.28 (m, 5H), 6.77 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.65 (s, 1H), 5.14 (s, 2H), 4.28 (bs, 2H), 4.07 (dd, J = 11.1, 5.5 Hz, 1H), 3.94 (dd, J = 11.0, 5.6 Hz, 1H), 2.84 - 2.75 (m, 2H), 2.19 (dd, J = 12.5, 5.2 Hz, 1H), 1.93 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 1.87 - 1.67 (m, 2H), 1.59 (q, J = 11.7 Hz, 1H), 1.48 - 1.29 (m, 2H); LC/MS (ESI+) m/z 390(100%), 451 (M+H)+(10%).
실시예 225E
벤질 4-[(2S,4S)-4-{[(7R)-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카보닐]아미노}-7-(트리플루오로메톡시)-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-일]피페리딘-1-카복실레이트
N2 하에 0℃에서 CH2Cl2(3 ㎖) 중의 실시예 225D(0.217 g, 0.482 mmol) 및 트리에틸아민(0.134 ㎖, 0.963 mmol)의 용액을 CH2Cl2(1 ㎖) 중의 실시예 134F(0.160 g, 0.578 mmol)의 용액에 의해 처리하였다. 혼합물을 0℃에서 45분 및 실온에서 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 10방울의 37% NH4OH 용액에 의해 처리하고, 실온에서 2분 동안 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(약 50 ㎖)와 1M HCl(15 ㎖)에 분배하였다. 층을 분리하고, 에틸 아세테이트 층을 포화 수성 NaHCO3 용액(약 10 ㎖)에 의해 세척하고, 염수에 의해 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과시키고, 농축시켰다. 잔류물을, 헵탄 중의 25% 내지 100%의 에틸 아세테이트의 구배에 의해 용리되는, 실리카 겔에서 크로마토그래피하여, 표제 화합물(0.339 g, 0.491 mmol, 102% 수율)을 제공하였다. 1H NMR (501 MHz, CDCl3) δ 7.38 - 7.35 (m, 4H), 7.34 - 7.29 (m, 1H), 6.93 (dd, J = 8.5, 0.8 Hz, 1H), 6.86 (s, 1H), 6.72 - 6.69 (m, 1H), 6.66 - 6.64 (m, 2H), 5.60 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 5.28 (ddd, J = 10.9, 9.2, 6.5 Hz, 1H), 5.13 (s, 2H), 4.94 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 4.37 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 4.28 (bs, 2H), 3.96 (dd, J = 11.0, 5.5 Hz, 1H), 2.78 (bs, 2H), 2.24 (dd, J = 12.5, 6.1 Hz, 1H), 1.88 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 1.80 - 1.66 (m, 2H), 1.64 (s, 3H), 1.51 (q, J = 11.9 Hz, 1H), 1.45 - 1.25 (m, 2H); LC/MS (ESI+) m/z 691 (M+H)+.
실시예 226
(7R)-N-[(2S,4S)-2-(1-{[(4S)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일]메틸}피페리딘-4-일)-7-(트리플루오로메톡시)-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-4-일]-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카복스아미드
N,N-디메틸포름아미드(0.3 ㎖) 중의 실시예 185(33 ㎎, 0.059 mmol) 및 (R)-(-)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일메틸 p-톨루엔설포네이트(CAS 23788-74-1호, 16.98 ㎎, 0.059 mmol)의 용액을 트리에틸아민(24.80 ㎕, 0.178 mmol)에 의해 처리하였다. 혼합물을 80℃에서 밤에 걸쳐 가열하고, 100℃에서 90분 동안 가열하고, 120℃에서 90분 동안 가열하고, 냉각시키고, 메틸 tert-부틸 에테르(약 25 ㎖)와 물에 분배하였다. 에멀션이 존재하고, 이것은 수분 후 침강하였다. 층을 분리하고, 유기 층을 염수(더 많은 에멀션)에 의해 세척하고, 헵탄(약 20 ㎖)(에멀션이 대부분 침강)에 의해 희석하고, 건조시키고(MgSO4), 여과시키고, 농축시켰다. 잔류물을, [200:1:1의 에틸 아세테이트:HCOOH:H2O] 중의 0% 내지 100%[22:1:1의 에틸 아세테이트:HCOOH:H2O]의 구배에 의해 용리되는, 실리카 겔에서 크로마토그래피하였다. 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 포화 수성 NaHCO3 용액(약 40 ㎖)에 의해 처리하고, 고체 NaHCO3에 의해 처리하여서, 수성 층은 pH 8이었다. 유기 층을 건조시키고(MgSO4), 여과시키고, 농축시켜, 표제 화합물(23.6 ㎎, 0.035 mmol, 59.3% 수율)을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.93 (dd, J = 8.5, 0.6 Hz, 1H), 6.86 (s, 1H), 6.72 - 6.68 (m, 1H), 6.65 (s, 1H), 6.65 - 6.63 (m, 1H), 5.58 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 5.31 - 5.23 (m, 1H), 4.93 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 4.37 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 4.36 - 4.30 (m, 1H), 4.09 (dd, J = 8.1, 6.3 Hz, 1H), 3.96 (dd, J = 11.4, 3.5 Hz, 1H), 3.58 (dd, J = 7.9, 7.5 Hz, 1H), 3.19 (d, J = 10.1 Hz, 1H), 3.06 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 2.58 (d, J = 5.5 Hz, 2H), 2.26 (ddd, J = 12.6, 6.0, 1.0 Hz, 1H), 2.20 - 2.08 (m, 1H), 1.94 - 1.85 (m, 2H), 1.72 - 1.56 (m, 4H), 1.64 (s, 3H), 1.55 - 1.44 (m, 1H), 1.41 (s, 3H), 1.36 (s, 3H); LC/MS (ESI+) m/z 671.6 (M+H)+.
실시예 227
N-(2-아미노-2-옥소에틸)-6-[(2R,4R)-4-{[(7R)-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카보닐]아미노}-7-메톡시-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-일]피리딘-3-카복스아미드
화합물 코어 및 디이소프로필에틸 아민(각각 디메틸아세트아미드 중의 0.11M 및 0.32M, 352 ㎕, 0.037 mmol 실시예 89F(1.0 당량) 및 0.11 mmol 디이소프로필에틸 아민(3.0 당량)), HATU(디메틸아세트아미드 중의 0.13M, 352 ㎕, 0.044 mmol, 1.2 당량) 및 2-아미노-아세트아미드 하이드로클로라이드(디메틸아세트아미드 중의 0.40M, 140.8 ㎕, 0.056 mmol, 1.5 당량)의 스톡 용액을 이들의 각각의 소스 바이알로부터 흡인시키고, 퍼플루오로알콕시(PFA) 혼합 관(0.2 ㎜ 내경)을 통해 혼합하고, 주입 루프로 로딩하였다. 반응 분절을 75℃로 설정된 흐름 반응기(하스텔로이 코일, 0.75 mm 내경, 1.8 ㎖ 내부 용적)로 주입하고, 180 ㎕ 분-1(10분 잔류 시간)에서 반응기를 통해 통과시켰다. 반응기를 빠져나갈 시, 반응 혼합물을 주입 루프로 바로 로딩하고, 분취용 LC/MS 방법 TFA7을 이용하여 정제하여, 표제 화합물(9.4 ㎎, 35.8% 수율)을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 90℃, DMSO-d 6 :D2O = 9:1(v/v)) δ 9.00 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.29 (dd, J = 8.2, 2.3 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.00 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.54 (dd, J = 8.6, 2.6 Hz, 1H), 6.48 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 5.39 - 5.27 (m, 2H), 4.99 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 4.34 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 3.92 (s, 2H), 3.74 (s, 3H), 2.46 - 2.36 (m, 1H), 2.24 - 2.10 (m, 1H), 1.58 (s, 3H). MS (APCI+) m/z 596.6 (M+H)+.
실시예 228
N-(4-아미노-4-옥소부틸)-6-[(2R,4R)-4-{[(7R)-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카보닐]아미노}-7-메톡시-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-일]피리딘-3-카복스아미드
실시예 228을, 2-아미노-아세트아미드 하이드로클로라이드에 대해 4-아미노-뷰티르아미드 하이드로클로라이드를 치환하여, 실시예 227의 제조에 사용된 절차에 따라 제조하여, 표제 화합물(10.6 ㎎, 38.8% 수율)을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 90℃, DMSO-d 6 :D2O = 9:1(v/v)) δ 8.96 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.24 (dd, J = 8.1, 2.3 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.04 - 6.96 (m, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.54 (dd, J = 8.6, 2.6 Hz, 1H), 6.47 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 5.38 - 5.27 (m, 2H), 4.99 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 4.34 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.33 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.40 (ddd, J = 13.1, 6.2, 2.3 Hz, 1H), 2.23 - 2.10 (m, 3H), 1.88 - 1.76 (m, 2H), 1.58 (s, 3H). MS (APCI+) m/z 624.8 (M+H)+.
실시예 229
N-(4-아미노-4-옥소부탄-2-일)-6-[(2R,4R)-4-{[(7R)-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카보닐]아미노}-7-메톡시-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-일]피리딘-3-카복스아미드
실시예 229를, 2-아미노-아세트아미드 하이드로클로라이드에 대해 3-아미노-뷰티르아미드 하이드로클로라이드를 치환하여, 실시예 227의 제조에 사용된 절차에 따라 제조하여, 표제 화합물(7.0 ㎎, 25.6% 수율)을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 90℃, DMSO-d 6 :D2O = 9:1(v/v)) δ 8.93 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.22 (dd, J = 8.1, 2.3 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.00 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.86 (s, 1H), 6.54 (dd, J = 8.5, 2.6 Hz, 1H), 6.47 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 5.39 - 5.28 (m, 2H), 4.99 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.44 - 4.24 (m, 2H), 3.74 (s, 3H), 2.49 - 2.29 (m, 3H), 2.25 - 2.10 (m, 1H), 1.58 (s, 3H), 1.24 (d, J = 6.6 Hz, 3H). MS (APCI+) m/z 624.8 (M+H)+.
실시예 230
6-[(2R,4R)-4-{[(7R)-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카보닐]아미노}-7-메톡시-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-일]-N-[2-(메탄설포닐)에틸]피리딘-3-카복스아미드
실시예 230을, 2-아미노-아세트아미드 하이드로클로라이드에 대해 2-메틸설포닐에탄아민 하이드로클로라이드를 치환하여, 실시예 227의 제조에 사용된 절차에 따라 제조하여, 표제 화합물(17.0 ㎎, 60.5% 수율)을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 90℃, DMSO-d 6 :D2O = 9:1(v/v)) δ 8.96 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.24 (dd, J = 8.2, 2.3 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.00 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.54 (dd, J = 8.6, 2.6 Hz, 1H), 6.47 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 5.39 - 5.27 (m, 2H), 4.99 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 4.34 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 3.80 - 3.71 (m, 5H), 3.41 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.02 (s, 3H), 2.46 - 2.35 (m, 1H), 2.23 - 2.10 (m, 1H), 1.58 (s, 3H). MS (APCI+) m/z 646.1 (M+H)+.
실시예 231
6-[(2R,4R)-4-{[(7R)-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카보닐]아미노}-7-메톡시-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-일]-N-[(5-옥소피롤리딘-3-일)메틸]피리딘-3-카복스아미드
실시예 231을, 2-아미노-아세트아미드 하이드로클로라이드에 대해 4-(아미노메틸)피롤리딘-2-온을 치환하여, 실시예 227의 제조에 사용된 절차에 따라 제조하여, 표제 화합물(11.8 ㎎, 42.5% 수율)을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 90℃, DMSO-d 6 :D2O = 9:1(v/v)) δ 8.96 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.24 (dd, J = 8.2, 2.3 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.00 (dd, J = 8.6, 1.0 Hz, 1H), 6.86 (s, 1H), 6.54 (dd, J = 8.6, 2.6 Hz, 1H), 6.47 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 5.38 - 5.27 (m, 2H), 4.99 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 4.34 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.46 - 3.31 (m, 3H), 3.08 (dd, J = 9.9, 5.4 Hz, 1H), 2.78 - 2.64 (m, 1H), 2.45 - 2.36 (m, 1H), 2.32 (dd, J = 16.8, 8.9 Hz, 1H), 2.24 - 2.10 (m, 1H), 2.03 (dd, J = 16.8, 6.5 Hz, 1H), 1.58 (s, 3H). MS (APCI+) m/z 636.9 (M+H)+.
실시예 232
6-[(2R,4R)-4-{[(7R)-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카보닐]아미노}-7-메톡시-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-일]-N-(2-옥소피페리딘-4-일)피리딘-3-카복스아미드
실시예 232를, 2-아미노-아세트아미드 하이드로클로라이드에 대해 4-아미노피페리딘-2-온 트리플루오로아세테이트를 치환하여, 실시예 227의 제조에 사용된 절차에 따라 제조하여, 표제 화합물(24.9 ㎎, 90.0% 수율)을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 90℃, DMSO-d 6 :D2O = 9:1(v/v)) δ 8.96 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.25 (dd, J = 8.1, 2.3 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.00 (dd, J = 8.6, 1.0 Hz, 1H), 6.86 (s, 1H), 6.54 (dd, J = 8.5, 2.5 Hz, 1H), 6.47 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 5.38 - 5.27 (m, 2H), 4.99 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 4.34 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.32 - 4.19 (m, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.29 - 3.17 (m, 2H), 2.62 - 2.53 (m, 1H), 2.45 - 2.37 (m, 1H), 2.33 (dd, J = 17.3, 9.0 Hz, 1H), 2.23 - 2.09 (m, 1H), 2.09 - 1.97 (m, 1H), 1.88 - 1.74 (m, 1H), 1.58 (s, 3H). MS (APCI+) m/z 637.0 (M+H)+.
실시예 233
(7R)-2,2-디플루오로-N-{(2R,4R)-7-메톡시-2-[5-(4-설파모일피페라진-1-카보닐)피리딘-2-일]-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-4-일}-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카복스아미드
실시예 233을, 2-아미노-아세트아미드 하이드로클로라이드에 대해 피페라진-1-설폰산 아미드를 치환하여, 실시예 227의 제조에 사용된 절차에 따라 제조하여, 표제 화합물(19.1 ㎎, 64.4% 수율)을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 90℃, DMSO-d 6 :D2O = 9:1(v/v)) δ 8.61 (dd, J = 2.3, 0.8 Hz, 1H), 7.92 (dd, J = 8.1, 2.2 Hz, 1H), 7.68 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.01 (dd, J = 8.5, 1.0 Hz, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.54 (dd, J = 8.6, 2.6 Hz, 1H), 6.46 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 5.37 - 5.27 (m, 2H), 5.00 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 4.34 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.62 (t, J = 5.0 Hz, 4H), 3.10 (t, J = 5.2 Hz, 4H), 2.46 - 2.36 (m, 1H), 2.25 - 2.11 (m, 1H), 1.59 (s, 3H). MS (APCI+) m/z 688.0 (M+H)+.
실시예 234
6-[(2R,4R)-4-{[(7R)-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카보닐]아미노}-7-메톡시-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-일]-N-(2-하이드록시에틸)-N-메틸피리딘-3-카복스아미드
실시예 234를, 2-아미노-아세트아미드 하이드로클로라이드에 대해 2-메틸아미노에탄올을 치환하여, 실시예 227의 제조에 사용된 절차에 따라 제조하여, 표제 화합물(14.7 ㎎, 55.8% 수율)을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 90℃, DMSO-d 6 :D2O = 9:1(v/v)) δ 8.59 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.91 (dd, J = 8.0, 2.2 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.05 - 6.97 (m, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.53 (dd, J = 8.6, 2.5 Hz, 1H), 6.46 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 5.36 - 5.27 (m, 2H), 5.00 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.35 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.63 - 3.58 (m, 2H), 3.49 - 3.40 (m, 2H), 3.02 (s, 3H), 2.46 - 2.36 (m, 1H), 2.29 - 2.12 (m, 1H), 1.59 (s, 3H). MS (APCI+) m/z 597.9 (M+H)+.
실시예 235
6-[(2R,4R)-4-{[(7R)-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카보닐]아미노}-7-메톡시-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-일]-N-에틸-N-(2-하이드록시에틸)피리딘-3-카복스아미드
실시예 235를, 2-아미노-아세트아미드 하이드로클로라이드에 대해 2-에틸아미노에탄올을 치환하여, 실시예 227의 제조에 사용된 절차에 따라 제조하여, 표제 화합물(15.2 ㎎, 56.6% 수율)을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 90℃, DMSO-d 6 :D2O = 9:1(v/v)) δ 8.57 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.89 (dd, J = 8.0, 2.2 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.00 (dd, J = 8.6, 1.0 Hz, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.53 (dd, J = 8.6, 2.6 Hz, 1H), 6.46 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 5.36 - 5.27 (m, 2H), 5.00 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 4.35 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.62 - 3.55 (m, 2H), 3.49 - 3.36 (m, 4H), 2.46 - 2.35 (m, 1H), 2.25 - 2.11 (m, 1H), 1.59 (s, 3H), 1.14 (t, J = 7.1 Hz, 3H). MS (APCI+) m/z 611.9 (M+H)+.
실시예 236
6-[(2R,4R)-4-{[(7R)-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카보닐]아미노}-7-메톡시-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-일]-N,N-비스(2-하이드록시에틸)피리딘-3-카복스아미드
실시예 236을, 2-아미노-아세트아미드 하이드로클로라이드에 대해 2-(2-하이드록시-에틸아미노)-에탄올을 치환하여, 실시예 227의 제조에 사용된 절차에 따라 제조하여, 표제 화합물(21.0 ㎎, 76.5% 수율)을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 90℃, DMSO-d 6 :D2O = 9:1(v/v)) δ 8.59 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.91 (dd, J = 8.0, 2.2 Hz, 1H), 7.64 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.00 (dd, J = 8.6, 1.0 Hz, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.53 (dd, J = 8.6, 2.6 Hz, 1H), 6.46 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 5.36 - 5.27 (m, 2H), 5.00 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 4.35 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.63 - 3.58 (m, 4H), 3.54 - 3.45 (m, 4H), 2.46 - 2.35 (m, 1H), 2.25 - 2.11 (m, 1H), 1.59 (s, 3H). MS (APCI+) m/z 628.0 (M+H)+.
실시예 237
(7R)-2,2-디플루오로-N-[(2R,4R)-2-{5-[2-(하이드록시메틸)모르폴린-4-카보닐]피리딘-2-일}-7-메톡시-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-4-일]-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카복스아미드
실시예 237을, 2-아미노-아세트아미드 하이드로클로라이드에 대해 모르폴린-2-일-메탄올 하이드로클로라이드를 치환하여, 실시예 227의 제조에 사용된 절차에 따라 제조하여, 표제 화합물(3.8 ㎎, 13.6% 수율)을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 90℃, DMSO-d 6 :D2O = 9:1(v/v)) δ 8.60 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.92 (dd, J = 8.0, 2.2 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.00 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.54 (dd, J = 8.6, 2.7 Hz, 1H), 6.46 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 5.40 - 5.24 (m, 2H), 5.00 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 4.34 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 3.88 (d, J = 11.6 Hz, 3H), 3.73 (s, 4H), 3.54 - 3.37 (m, 3H), 3.23 - 2.91 (m, 2H), 2.45 - 2.33 (m, 1H), 2.26 - 2.10 (m, 1H), 1.58 (s, 3H). MS (APCI+) m/z 640.1 (M+H)+.
실시예 238
(7R)-2,2-디플루오로-N-[(2R,4R)-2-{5-[3-하이드록시-3-(2-하이드록시에틸)피롤리딘-1-카보닐]피리딘-2-일}-7-메톡시-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-4-일]-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카복스아미드
실시예 238을, 2-아미노-아세트아미드 하이드로클로라이드에 대해 3-(2-하이드록시에틸)피롤리딘-3-올 트리플루오로아세테이트를 치환하여, 실시예 227의 제조에 사용된 절차에 따라 제조하여, 표제 화합물(7.4 ㎎, 26.1% 수율)을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 90℃, DMSO-d 6 :D2O = 9:1(v/v)) δ 8.67 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.00 (dd, J = 8.6, 1.0 Hz, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.54 (dd, J = 8.6, 2.5 Hz, 1H), 6.46 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 5.36 - 5.27 (m, 2H), 5.00 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.34 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.70 - 3.41 (m, 6H), 2.46 - 2.36 (m, 1H), 2.25 - 2.11 (m, 1H), 1.91 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 1.82 - 1.77 (m, 2H), 1.58 (s, 3H). MS (APCI+) m/z 654.0 (M+H)+.
실시예 239
(7R)-2,2-디플루오로-N-[(2R,4R)-2-{5-[3-하이드록시-3-(2-하이드록시에틸)아제티딘-1-카보닐]피리딘-2-일}-7-메톡시-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-4-일]-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카복스아미드
실시예 239를, 2-아미노-아세트아미드 하이드로클로라이드에 대해 3-(2-하이드록시에틸)아제티딘-3-올 트리플루오로아세테이트를 치환하여, 실시예 227의 제조에 사용된 절차에 따라 제조하여, 표제 화합물(1.6 ㎎, 5.7% 수율)을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 90℃, DMSO-d 6 :D2O = 9:1(v/v)) δ 8.77 (s, 1H), 8.19 - 7.97 (m, 1H), 7.67 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.00 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.54 (dd, J = 8.6, 2.6 Hz, 1H), 6.46 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 5.33 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 4.99 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.34 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.27 - 3.91 (m, 4H), 3.74 (d, J = 0.9 Hz, 3H), 3.62 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.47 - 2.32 (m, 1H), 2.27 - 2.10 (m, 1H), 1.91 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 1.58 (s, 3H). MS (APCI+) m/z 640.1 (M+H)+.
실시예 240
(7R)-2,2-디플루오로-N-[(2R,4R)-2-{5-[3-(하이드록시메틸)모르폴린-4-카보닐]피리딘-2-일}-7-메톡시-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-4-일]-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카복스아미드
실시예 240을, 2-아미노-아세트아미드 하이드로클로라이드에 대해 모르폴린-3-일메탄올을 치환하여, 실시예 227의 제조에 사용된 절차에 따라 제조하고, 분취용 LC/MS 방법 AA7을 이용하여 정제하여, 표제 화합물(17 ㎎, 71.8% 수율)을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 90℃, DMSO-d 6 :D2O = 9:1(v/v)) δ 8.61 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.92 (dd, J = 8.1, 2.2 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.00 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.53 (dd, J = 8.6, 2.6 Hz, 1H), 6.46 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 5.36 - 5.27 (m, 2H), 5.00 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 4.34 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 3.77 - 3.61 (m, 9H), 3.56 (dd, J = 11.9, 3.3 Hz, 1H), 3.52 - 3.41 (m, 1H), 3.24 - 3.19 (m, 1H), 2.46 - 2.35 (m, 1H), 2.25 - 2.11 (m, 1H), 1.58 (s, 3H). MS (APCI+) m/z 640.1 (M+H)+.
실시예 241
6-[(2R,4R)-4-{[(7R)-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카보닐]아미노}-7-메톡시-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-일]-N-(2-하이드록시프로필)피리딘-3-카복스아미드
실시예 241을, 2-아미노-아세트아미드 하이드로클로라이드에 대해 1-아미노프로판-2-올을 치환하여, 실시예 227의 제조에 사용된 절차에 따라 제조하고, 분취용 LC/MS 방법 AA7을 이용하여 정제하여, 표제 화합물(16.2 ㎎, 73.3% 수율)을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 90℃, DMSO-d 6 :D2O = 9:1(v/v)) δ 8.97 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.25 (dd, J = 8.2, 2.4 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.00 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.86 (s, 1H), 6.53 (dd, J = 8.5, 2.6 Hz, 1H), 6.47 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 5.38 - 5.27 (m, 2H), 4.99 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 4.34 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 3.86 (h, J = 6.3 Hz, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.37 - 3.21 (m, 2H), 2.46 - 2.35 (m, 1H), 2.24 - 2.10 (m, 1H), 1.58 (s, 3H), 1.12 (d, J = 6.3 Hz, 3H). MS (APCI+) m/z 597.9 (M+H)+.
실시예 242
6-[(2R,4R)-4-{[(7R)-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카보닐]아미노}-7-메톡시-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-일]-N-(1-하이드록시프로판-2-일)피리딘-3-카복스아미드
실시예 242를, 2-아미노-아세트아미드 하이드로클로라이드에 대해 2-아미노프로판-1-올을 치환하여, 실시예 227의 제조에 사용된 절차에 따라 제조하고, 분취용 LC/MS 방법 AA7을 이용하여 정제하여, 표제 화합물(17.1 ㎎, 77.3% 수율)을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 90℃, DMSO-d 6 :D2O = 9:1(v/v)) δ 8.96 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.25 (dd, J = 8.2, 2.3 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.00 (dd, J = 8.6, 1.1 Hz, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.54 (dd, J = 8.5, 2.6 Hz, 1H), 6.47 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 5.38 - 5.27 (m, 2H), 4.99 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 4.34 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.11 - 4.00 (m, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.57 - 3.40 (m, 2H), 2.45 - 2.35 (m, 1H), 2.23 - 2.09 (m, 1H), 1.58 (s, 3H), 1.19 (d, J = 6.9 Hz, 3H). MS (APCI+) m/z 597.9 (M+H)+.
실시예 243
6-[(2R,4R)-4-{[(7R)-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카보닐]아미노}-7-메톡시-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-일]-N-(2,3-디하이드록시프로필)피리딘-3-카복스아미드
실시예 243을, 2-아미노-아세트아미드 하이드로클로라이드에 대해 3-아미노프로판-1,2-디올을 치환하여, 실시예 227의 제조에 사용된 절차에 따라 제조하고, 분취용 LC/MS 방법 AA7을 이용하여 정제하여, 표제 화합물(19.3 ㎎, 85.0% 수율)을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 90℃, DMSO-d 6 :D2O = 9:1(v/v)) δ 8.97 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.25 (dd, J = 8.2, 2.3 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.00 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.54 (dd, J = 8.5, 2.6 Hz, 1H), 6.47 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 5.39 - 5.25 (m, 2H), 4.99 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 4.34 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 3.79 - 3.66 (m, 4H), 3.54 - 3.38 (m, 3H), 3.34 - 3.24 (m, 1H), 2.45 - 2.32 (m, 1H), 2.24 - 2.07 (m, 1H), 1.58 (s, 3H). MS (APCI+) m/z 613.9 (M+H)+.
실시예 244
6-[(2R,4R)-4-{[(7R)-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카보닐]아미노}-7-메톡시-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-일]-N-(2-하이드록시에틸)피리딘-3-카복스아미드
실시예 244를, 2-아미노-아세트아미드 하이드로클로라이드에 대해 2-아미노에탄올을 치환하여, 실시예 227의 제조에 사용된 절차에 따라 제조하고, 분취용 LC/MS 방법 AA7을 이용하여 정제하여, 표제 화합물(15.6 ㎎, 72.3% 수율)을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 90℃, DMSO-d 6 :D2O = 9:1(v/v)) δ 8.97 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.25 (dd, J = 8.2, 2.3 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.00 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.86 (s, 1H), 6.53 (dd, J = 8.5, 2.6 Hz, 1H), 6.47 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 5.38 - 5.27 (m, 2H), 4.99 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 4.34 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.59 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.41 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.46 - 2.35 (m, 1H), 2.24 - 2.10 (m, 1H), 1.58 (s, 3H). MS (APCI+) m/z 583.9 (M+H)+.
실시예 245
6-[(2R,4R)-4-{[(7R)-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카보닐]아미노}-7-메톡시-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-일]-N-[(트랜스-3-하이드록시사이클로부틸)메틸]피리딘-3-카복스아미드
실시예 245를, 2-아미노-아세트아미드 하이드로클로라이드에 대해 트랜스-3-(아미노메틸)사이클로부탄올을 치환하여, 실시예 227의 제조에 사용된 절차에 따라 제조하고, 분취용 LC/MS 방법 AA7을 이용하여 정제하여, 표제 화합물(18.7 ㎎, 81.1% 수율)을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 90℃, DMSO-d 6 :D2O = 9:1(v/v)) δ 8.95 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 8.23 (dd, J = 8.1, 2.3 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.00 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.86 (s, 1H), 6.53 (dd, J = 8.6, 2.5 Hz, 1H), 6.47 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 5.38 - 5.26 (m, 2H), 4.99 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.34 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 4.25 (p, J = 6.7 Hz, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.36 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 2.48 - 2.35 (m, 2H), 2.24 - 2.11 (m, 1H), 2.11 - 2.02 (m, 2H), 2.02 - 1.89 (m, 2H), 1.58 (s, 3H). MS (APCI+) m/z 624.0 (M+H)+.
실시예 246
6-[(2R,4R)-4-{[(7R)-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카보닐]아미노}-7-메톡시-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-일]-N-(1-하이드록시-3-메톡시프로판-2-일)피리딘-3-카복스아미드
실시예 246을, 2-아미노-아세트아미드 하이드로클로라이드에 대해 2-아미노-3-메톡시-프로판-1-올을 치환하여, 실시예 227의 제조에 사용된 절차에 따라 제조하고, 분취용 LC/MS 방법 AA7을 이용하여 정제하여, 표제 화합물(13.3 ㎎, 57.3% 수율)을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 90℃, DMSO-d 6 :D2O = 9:1(v/v)) δ 8.97 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.25 (dd, J = 8.2, 2.3 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.00 (dd, J = 8.5, 1.0 Hz, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.54 (dd, J = 8.6, 2.5 Hz, 1H), 6.47 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 5.38 - 5.27 (m, 2H), 4.99 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 4.34 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 4.18 (p, J = 5.9 Hz, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.58 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 3.53 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 3.31 (s, 3H), 2.45 - 2.35 (m, 1H), 2.23 - 2.09 (m, 1H), 1.58 (s, 3H). MS (APCI+) m/z 628.0 (M+H)+.
실시예 247
(7R)-N-[(2R,4R)-2-(1-{[(4S)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일]메틸}피페리딘-4-일)-7-(트리플루오로메톡시)-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-4-일]-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카복스아미드
N,N-디메틸포름아미드(0.3 ㎖) 중의 실시예 182(60.4 ㎎, 0.109 mmol) 및 (R)-(-)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일메틸 p-톨루엔설포네이트(CAS 23788-74-1호, 62.2 ㎎, 0.217 mmol)의 용액을 트리에틸아민(45.4 ㎕, 0.326 mmol)에 의해 처리하고, 120℃에서 90분 동안 가열하고, 냉각시키고, 메틸 tert-부틸 에테르(약 25 ㎖)와 물에 분배하였다. 에멀션이 존재하고, 이것은 수분 후 침강하였다. 층을 분리하고, 유기 층을 염수(더 많은 에멀션)에 의해 세척하고, 헵탄(약 20 ㎖)(에멀션이 대부분 침강)에 의해 희석하고, 건조시키고(MgSO4), 여과시키고, 농축시켰다. 잔류물을, [200:1:1의 에틸 아세테이트:HCOOH:H2O] 중의 0% 내지 100%[22:1:1의 에틸 아세테이트:HCOOH:H2O]의 구배에 의해 용리되는, 실리카 겔에서 크로마토그래피하였다. 생성물을 함유하는 분획을 합하고, 포화 수성 NaHCO3 용액(약 40 ㎖) 및 5 g의 고체 NaOH의 혼합물에 의해 세척하였다. 유기 층을 건조시키고(MgSO4), 여과시키고, 농축시켜, 표제 화합물(51 ㎎, 0.076 mmol, 70.1% 수율)을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.91 (s, 1H), 6.86 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.73 - 6.69 (m, 1H), 6.67 - 6.65 (m, 1H), 6.65 (s, 1H), 5.64 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.31 - 5.22 (m, 1H), 4.90 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 4.59 (bs, 1H), 4.35 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 4.18 - 4.13 (m, 1H), 4.01 (dd, J = 11.8, 6.3 Hz, 1H), 3.64 - 3.54 (m, 1H), 3.28 (bs, 1H), 2.90 (bs, 1H), 2.72 (bs, 1H), 2.44 (bs, 2H), 2.27 (dd, J = 12.3, 5.8 Hz, 1H), 2.04 - 1.70 (m, 4H), 1.67 (s, 3H), 1.51 (q, J = 11.8 Hz, 1H), 1.41 (s, 3H), 1.36 (s, 3H); LC/MS (ESI+) m/z 671.5 (M+H)+.
실시예 248
(7R)-N-[(2R,4R)-2-{5-[(3R,4R)-3,4-디하이드록시피롤리딘-1-카보닐]피리딘-2-일}-7-메톡시-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-4-일]-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카복스아미드
실시예 248을, 2-아미노-아세트아미드 하이드로클로라이드에 대해 (3R,4R)-피롤리딘-3,4-디올을 치환하여, 실시예 227의 제조에 사용된 절차에 따라 제조하여, 표제 화합물(29.6 ㎎, >99% 수율)을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 120℃, DMSO-d 6 :D2O = 9:1(v/v)) δ 8.64 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.95 (dd, J = 8.1, 2.2 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.30 (s, 1H), 6.97 (dd, J = 8.6, 1.0 Hz, 1H), 6.80 (s, 1H), 6.50 (dd, J = 8.5, 2.6 Hz, 1H), 6.44 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 5.33 - 5.24 (m, 2H), 4.96 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 4.31 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 4.03 - 3.97 (m, 2H), 3.74 - 3.69 (m, 5H), 3.45 - 3.22 (m, 2H), 2.47 - 2.37 (m, 1H), 2.24 - 2.10 (m, 1H), 1.56 (s, 3H). MS (APCI+) m/z 625.7 (M+H)+.
실시예 249
(7R)-N-[(2R,4R)-2-{5-[(3S,4S)-3,4-디하이드록시피롤리딘-1-카보닐]피리딘-2-일}-7-메톡시-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-4-일]-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카복스아미드
실시예 249를, 2-아미노-아세트아미드 하이드로클로라이드에 대해 (3S,4S)-피롤리딘-3,4-디올을 치환하여, 실시예 227의 제조에 사용된 절차에 따라 제조하여, 표제 화합물(14.8 ㎎, 54.1% 수율)을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 120℃, DMSO-d 6 :D2O = 9:1(v/v)) δ 8.64 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.95 (dd, J = 8.0, 2.2 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.30 (s, 1H), 6.97 (dd, J = 8.5, 1.1 Hz, 1H), 6.81 (s, 1H), 6.50 (dd, J = 8.5, 2.6 Hz, 1H), 6.44 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 5.33 - 5.24 (m, 2H), 4.96 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.31 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 4.02 - 3.97 (m, 2H), 3.76 - 3.67 (m, 5H), 3.33 (s, 2H), 2.47 - 2.37 (m, 1H), 2.24 - 2.10 (m, 1H), 1.56 (s, 3H). MS (APCI+) m/z 625.8 (M+H)+.
실시예 250
(7R)-N-[(2R,4R)-2-{5-[(3R,4R)-3,4-디하이드록시피롤리딘-1-일]피라진-2-일}-7-메톡시-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-4-일]-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카복스아미드
실시예 193D(26 ㎎, 0.049 mmol) 및 (3R,4R)-피롤리딘-3,4-디올(CAS 186393-31-7호, 15.12 ㎎, 0.147 mmol)의 혼합물을 1,8-디아자바이사이클로[5.4.0]운데크-7-엔(6방울)에 의해 처리하고, N2 하에 80℃에서 1시간 동안 가열하고, 에틸 아세테이트(25 ㎖)와 물(10 ㎖)에 분배하였다. 층을 분리하고, 에틸 아세테이트 층을 0.2M HCl(5 ㎖)에 의해 세척하고, 염수에 의해 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과시키고, 농축시켰다. 잔류물을, 에틸 아세테이트 중의 0% 내지 100%[3:1의 에틸 아세테이트:에탄올]의 구배에 의해 용리되는, 실리카 겔에서 크로마토그래피하여, 표제 화합물(23 ㎎, 0.038 mmol, 79% 수율)을 제공하였다. 1H NMR (501 MHz, CDCl3) δ 8.15 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.62 (s, 1H), 6.49 (dd, J = 8.6, 2.6 Hz, 1H), 6.41 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 5.86 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 5.36 (td, J = 9.1, 7.1 Hz, 1H), 5.20 (dd, J = 9.8, 2.5 Hz, 1H), 4.81 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 4.38 (bs, 2H), 4.31 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 3.82 (dd, J = 11.6, 4.0 Hz, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.54 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 2.54 (bd, J = 2.3 Hz, 1H), 2.17 (s, 2H), 2.11 (dt, J = 13.5, 9.7 Hz, 1H), 1.63 (s, 3H); LC/MS (ESI+) m/z 599.6 (M+H)+.
실시예 251
(7R)-N-[(2R,4R)-2-{6-[(3R,4R)-3,4-디하이드록시피롤리딘-1-일]피리다진-3-일}-7-메톡시-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-4-일]-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카복스아미드
실시예 195D(21.3 ㎎, 0.040 mmol) 및 (3R,4R)-피롤리딘-3,4-디올(CAS 186393-31-7호, 12.39 ㎎, 0.120 mmol)의 혼합물을 1,8-디아자바이사이클로[5.4.0]운데크-7-엔(6방울)에 의해 처리하고, N2 하에 80℃에서 1시간 동안 가열하고, 에틸 아세테이트(25 ㎖)와 물(10 ㎖)에 분배하였다. 층을 분리하고, 에틸 아세테이트 층을 염수에 의해 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과시키고, 농축시켰다. 재료를 CH2Cl2(약 1 ㎖)에 의해 처리하고, 고체가 침전하기 시작하였다. 더 많은 CH2Cl2 및 약간의 헵탄을 첨가하였다. 고체를 여과로 수집하고, 1:1의 CH2Cl2:헵탄에 의해 세척하고, 50℃에서 30분 동안 가열하면서 진공 하에 건조시켜, 시스:트랜스 이성질체의 9:1 혼합물로서 표제 화합물을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.08 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.45 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.00 (s, 1H), 6.92 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 6.53 (dd, J = 8.6, 2.6 Hz, 1H), 6.41 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 5.40 - 5.29 (m, 2H), 5.17 (d, J = 2.9 Hz, 2H), 5.05 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.34 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.08 (bs, 2H), 3.70 (s, 3H), 3.61 (dd, J = 11.2, 3.6 Hz, 2H), 3.40 (d, J = 10.7 Hz, 2H), 2.28 - 2.21 (m, 2H), 1.59 (s, 3H); LC/MS (ESI+) m/z 600 (M+H)+.
실시예 252
(7R)-N-[(4R)-2-{6-[(2S)-2,3-디하이드록시프로폭시]피리다진-3-일}-7-메톡시-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-4-일]-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카복스아미드
실시예 252A
(7R)-N-[(2S,4R)-2-(6-{[(4R)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일]메톡시}피리다진-3-일)-7-메톡시-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-4-일]-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카복스아미드
및
(7R)-N-[(2R,4R)-2-(6-{[(4R)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일]메톡시}피리다진-3-일)-7-메톡시-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-4-일]-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카복스아미드
N2 하에 N,N-디메틸포름아미드(0.3 ㎖) 중의 실시예 195D(22.4 ㎎, 0.042 mmol) 및 (R)-(-)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-메탄올(CAS 14347-78-5호, 11.13 ㎎, 0.084 mmol)의 혼합물을 광유 중의 수소화나트륨의 60% 분산액(2.53 ㎎, 0.063 mmol)에 의해 처리하고, 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트와 포화 수성 NaHCO3 용액에 분배하였다. 에틸 아세테이트 층을 염수에 의해 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과시키고, 농축시키고, 헵탄 중의 15% 내지 100%의 에틸 아세테이트의 구배에 의해 용리되는, 실리카 겔에서 크로마토그래피하여, 표제 화합물(트랜스 이성질체 대 시스 이성질체의 2:3 비율)을 제공하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.63 (d, J = 9.1 Hz, 0.4H), 7.62 (d, J = 9.1 Hz, 0.6H), 7.10 (d, J = 9.1 Hz, 0.4H), 7.06 (d, J = 9.1 Hz, 0.6H), 6.98 (d, J = 8.6 Hz, 0.4H), 6.98 (s, 0.6H), 6.94 (dd, J = 8.6, 0.8 Hz, 0.6H), 6.86 (s, 0.4H), 6.61 (s, 0.6H), 6.61 (s, 0.4H), 6.54 (dd, J = 8.6, 2.6 Hz, 0.4H), 6.51 (dd, J = 8.6, 2.6 Hz, 0.6H), 6.46 (d, J = 2.5 Hz, 0.4H), 6.42 (d, J = 2.5 Hz, 0.6H), 6.07 (d, J = 8.7 Hz, 0.6H), 5.88 (d, J = 6.7 Hz, 0.4H), 5.46 (dd, J = 9.4, 2.8 Hz, 0.6H), 5.43 - 5.37 (m, 0.6H), 5.20 (dd, J = 11.3, 2.3 Hz, 0.4H), 5.05 - 5.01 (m, 0.4H), 4.88 (d, J = 9.2 Hz, 0.6H), 4.85 (d, J = 9.3 Hz, 0.4H), 4.66 (dd, J = 4.0, 1.4 Hz, 0.4H), 4.64 (dd, J = 4.0, 1.2 Hz, 0.6H), 4.61 - 4.49 (m, 20H), 4.35 (d, J = 9.3 Hz, 0.4H), 4.31 (d, J = 9.2 Hz, 0.6H), 4.20 - 4.16 (m, 1H), 3.87 - 3.83 (m, 1H), 3.77 (s, 1.2H), 3.76 (s, 1.8H), 2.79 (ddd, J = 13.7, 6.5, 2.9 Hz, 0.6H), 2.51 (dt, J = 14.2, 2.7 Hz, 0.4H), 2.20 (ddd, J = 14.2, 11.4, 4.7 Hz, 0.4H), 2.12 (dt, J = 13.7, 9.2 Hz, 0.6H), 1.64 (s, 1.8H), 1.61 (s, 1.2H), 1.48 (s, 1.2H), 1.47 (s, 1.8H), 1.41 (s, 1.2H), 1.41 - 1.40 (m, 1.8H); LC/MS (ESI+) m/z 628.6 (M+H)+.
실시예 252B
(7R)-N-[(4R)-2-{6-[(2S)-2,3-디하이드록시프로폭시]피리다진-3-일}-7-메톡시-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-4-일]-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카복스아미드
메탄올(1 ㎖) 중의 실시예 252A(16 ㎎)의 용액을 3M HCl(0.5 ㎖)에 의해 처리하고, 실온에서 45분 동안 교반하고, 1M NaOH(약 10 ㎖)와 CH2Cl2(25 ㎖)에 분배하였다. 층을 분리하고, 수성 층을 CH2Cl2(15 ㎖)에 의해 추출하였다. 합한 CH2Cl2 층을 건조시키고(MgSO4), 여과시키고, 농축시켰다. 잔류물을, 헵탄 중의 15% 내지 100%[3:1의 에틸 아세테이트:에탄올]의 구배에 의해 용리되는, 실리카 겔에서 크로마토그래피하여, 표제 화합물을 제공하였다. 1H NMR은 트랜스:시스의 2:3 비율을 나타낸다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.66 (d, J = 9.1 Hz, 0.4H), 7.65 (d, J = 9.1 Hz, 0.6H), 7.10 (d, J = 9.1 Hz, 0.4H), 7.07 (d, J = 9.1 Hz, 0.6H), 6.98 (d, J = 8.7 Hz, 0.4H), 6.95 (s, 0.6H), 6.92 (dd, J = 8.6, 0.8 Hz, 0.6H), 6.87 (s, 0.4H), 6.61 (s, 0.4H), 6.60 (s, 0.6H), 6.54 (dd, J = 8.6, 2.6 Hz, 0.4H), 6.51 (dd, J = 8.6, 2.6 Hz, 0.6H), 6.45 (d, J = 2.5 Hz, 0.4H), 6.42 (d, J = 2.5 Hz, 0.6H), 5.99 (d, J = 8.7 Hz, 0.6H), 5.92 (d, J = 6.8 Hz, 0.4H), 5.44 (dd, J = 9.7, 2.6 Hz, 0.6H), 5.43 - 5.38 (m, 0.6H), 5.20 (dd, J = 11.3, 2.3 Hz, 0.4H), 5.06 - 5.01 (m, 0.4H), 4.86 (dd, J = 9.3, 2.3 Hz, 1H), 4.71 - 4.58 (m, 20H), 4.36 (d, J = 9.3 Hz, 0.4H), 4.32 (d, J = 9.3 Hz, 0.6H), 4.15 (bs, 1H), 3.77 (s, 1.2H), 3.76 (s, 1.8H), 3.81 - 3.74 (m, 1H), 3.74 - 3.67 (m, 1H), 3.38 (s, 0.4H), 3.32 (s, 0.6H), 2.79 (ddd, J = 13.6, 6.4, 2.8 Hz, 6H), 2.50 (dt, J = 14.2, 2.7 Hz, 0.4H), 2.46 - 2.42 (m, 1H), 2.21 (ddd, J = 14.3, 11.4, 4.8 Hz, 0.4H), 2.11 - 2.05 (m, 0.6H), 1.64 (s, 1.8H), 1.62 (s, 1.2H); LC/MS (ESI+) m/z 588.6 (M+H)+.
실시예 253
(7R)-N-[(2R,4R)-2-{트랜스-4-[에틸(2-하이드록시에틸)카바모일]사이클로헥실}-7-(트리플루오로메톡시)-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-4-일]-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카복스아미드
4 ㎖의 바이알에서 실시예 150(22 ㎎, 0.036 mmol), 이어서 1 ㎖의 디메틸 아세트아미드 중의 2-(1H-7-아자벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸 우로늄 헥사플루오로포스페이트 메탄아미늄(16 ㎎, 0.044 mmol), 디이소프로필에틸 아민(20 ㎕, 0.11 mmol) 및 2-(에틸아미노)에탄올(5 ㎎, 0.06 mmol)을 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 DMSO 중에 용해시키고, 역상 HPLC(TFA 방법)에 의해 정제하였다. 샘플을 Phenomenex Luna C8(2) 5 ㎛ 100Å AXIA 칼럼(30 ㎜ x 150 ㎜)에서 분취용 HPLC에 의해 정제하였다. 아세토니트릴(A) 및 물 중의 0.1% 트리플루오로아세트산(B)의 구배가 50 ㎖/분(0분 내지 0.5분 5% A, 0.5분 내지 8.5분 선형 구배 5% 내지 100% A, 8.7분 내지 10.7분 100% A, 10.7분 내지 11.0분 선형 구배 100% 내지 5% A)의 유속으로 이용되어, 표제 화합물을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.33 (s, 1H), 7.08 (dd, J = 8.6, 1.1 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 6.78 - 6.70 (m, 1H), 6.65 (dd, J = 2.4, 1.2 Hz, 1H), 5.18 - 5.08 (m, 1H), 4.98 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.33 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.00 (ddd, J = 11.4, 5.4, 1.8 Hz, 1H), 3.51 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.35 (t, J = 6.3 Hz, 4H), 2.07 - 1.76 (m, 7H), 1.76 - 1.68 (m, 8H), 1.58 (s, 4H), 1.45 (d, J = 12.4 Hz, 2H), 1.25 (s, 2H), 1.17 (td, J = 12.8, 3.5 Hz, 1H), 1.06 (t, J = 6.9 Hz, 3H). MS (APCI+) m/z 670.8 (M+H)+.
실시예 254
(7R)-N-[(2R,4R)-2-{트랜스-4-[비스(2-하이드록시에틸)카바모일]사이클로헥실}-7-(트리플루오로메톡시)-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-4-일]-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카복스아미드
실시예 254를, 2-(에틸아미노)에탄올에 대해 2,2'-아잔디일디에탄올을 치환하여, 실시예 253의 제조에 사용된 절차에 따라 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.33 (s, 1H), 7.08 (dd, J = 8.5, 1.1 Hz, 1H), 6.82 (s, 1H), 6.74 (ddd, J = 8.5, 2.4, 1.2 Hz, 1H), 6.65 (dq, J = 2.1, 1.1 Hz, 1H), 5.13 (ddd, J = 11.5, 6.2, 1.1 Hz, 1H), 4.98 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.33 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.00 (ddd, J = 11.5, 5.3, 1.9 Hz, 1H), 3.53 (t, J = 6.0 Hz, 4H), 3.40 (t, J = 6.0 Hz, 4H), 2.59 (ddd, J = 11.6, 8.3, 3.4 Hz, 1H), 2.07 - 1.84 (m, 3H), 1.84 - 1.68 (m, 7H), 1.58 (s, 4H), 1.52 - 1.36 (m, 2H), 1.34 - 1.11 (m, 2H). MS (APCI+) m/z 686.8 (M+H)+.
실시예 255
(7R)-N-[(2R,4R)-2-{트랜스-4-[(3R,4R)-3,4-디하이드록시피롤리딘-1-카보닐]사이클로헥실}-7-(트리플루오로메톡시)-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-4-일]-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카복스아미드
실시예 255를, 2-(에틸아미노)에탄올에 대해 (3R,4R)-피롤리딘-3,4-디올을 치환하여, 실시예 253의 제조에 사용된 절차에 따라 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.33 (s, 1H), 7.08 (dd, J = 8.5, 1.1 Hz, 1H), 6.82 (s, 1H), 6.78 - 6.70 (m, 1H), 6.65 (dd, J = 2.4, 1.2 Hz, 1H), 5.13 (dd, J = 11.5, 6.0 Hz, 1H), 4.98 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 4.33 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 4.05 - 3.96 (m, 2H), 3.56 (d, J = 59.4 Hz, 2H), 3.30 (s, 2H), 3.06 (d, J = 5.4 Hz, 19H), 2.39 - 2.28 (m, 1H), 2.07 - 1.70 (m, 8H), 1.58 (s, 4H), 1.42 (t, J = 12.2 Hz, 2H), 1.33 - 1.10 (m, 2H). MS (APCI+) m/z 684.7 (M+H)+.
실시예 256
(7R)-N-[(2R,4R)-2-{트랜스-4-[(3S,4S)-3,4-디하이드록시피롤리딘-1-카보닐]사이클로헥실}-7-(트리플루오로메톡시)-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-4-일]-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카복스아미드
실시예 256을, 2-(에틸아미노)에탄올에 대해 (3S,4S)-피롤리딘-3,4-디올을 치환하여, 실시예 253의 제조에 사용된 절차에 따라 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.33 (s, 1H), 7.07 (dd, J = 8.5, 1.1 Hz, 1H), 6.82 (s, 1H), 6.74 (dd, J = 8.8, 2.0 Hz, 1H), 6.67 - 6.62 (m, 1H), 5.13 (dd, J = 11.4, 6.1 Hz, 1H), 4.98 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.33 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.05 - 3.97 (m, 2H), 3.96 (s, 1H), 3.61 (s, 2H), 3.30 (s, 1H), 2.02 (ddd, J = 13.0, 6.1, 1.9 Hz, 2H), 1.97 - 1.82 (m, 2H), 1.82 - 1.72 (m, 5H), 1.58 (s, 4H), 1.42 (qd, J = 13.0, 3.5 Hz, 2H), 1.34 - 1.11 (m, 2H). MS (APCI+) m/z 684.7 (M+H)+.
실시예 257
(7R)-2,2-디플루오로-N-[(2R,4R)-2-{트랜스-4-[3-(하이드록시메틸)모르폴린-4-카보닐]사이클로헥실}-7-(트리플루오로메톡시)-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-4-일]-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카복스아미드
실시예 257을, 2-(에틸아미노)에탄올에 대해 모르폴린-3-일메탄올을 치환하여, 실시예 253의 제조에 사용된 절차에 따라 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.33 (s, 1H), 7.08 (dd, J = 8.5, 1.2 Hz, 1H), 6.82 (s, 1H), 6.74 (ddt, J = 8.5, 2.4, 1.1 Hz, 1H), 6.64 (dt, J = 2.4, 1.2 Hz, 1H), 5.18 - 5.08 (m, 1H), 4.98 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 4.33 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.00 (ddd, J = 11.5, 5.4, 1.9 Hz, 2H), 3.89 (d, J = 11.7 Hz, 2H), 3.79 (dd, J = 11.4, 3.8 Hz, 1H), 3.67 (dd, J = 10.7, 7.8 Hz, 1H), 3.56 - 3.47 (m, 1H), 3.45 - 3.25 (m, 2H), 2.50 (d, J = 1.9 Hz, 6H), 2.07 - 1.85 (m, 3H), 1.85 - 1.71 (m, 4H), 1.58 (s, 5H), 1.55 - 1.12 (m, 5H). MS (APCI+) m/z 698.8 (M+H)+.
실시예 258
(7R)-2,2-디플루오로-N-[(2R,4R)-2-{트랜스-4-[(2-하이드록시프로필)카바모일]사이클로헥실}-7-(트리플루오로메톡시)-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-4-일]-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카복스아미드
실시예 258을, 2-(에틸아미노)에탄올에 대해 1-아미노프로판-2-올을 치환하여, 실시예 253의 제조에 사용된 절차에 따라 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.32 (s, 1H), 7.07 (dd, J = 8.6, 1.1 Hz, 1H), 6.82 (s, 1H), 6.78 - 6.70 (m, 1H), 6.64 (dd, J = 2.3, 1.1 Hz, 1H), 5.13 (dd, J = 11.2, 6.1 Hz, 1H), 4.98 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.33 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.99 (ddd, J = 11.5, 5.5, 1.9 Hz, 1H), 3.75 - 3.62 (m, 1H), 3.01 (dd, J = 13.3, 6.3 Hz, 10H), 2.11 (ddt, J = 11.9, 7.2, 3.6 Hz, 1H), 2.05 - 1.87 (m, 2H), 1.87 - 1.79 (m, 3H), 1.79 - 1.71 (m, 1H), 1.58 (s, 4H), 1.39 (qt, J = 13.0, 4.1 Hz, 2H), 1.29 - 1.07 (m, 2H), 1.03 (d, J = 6.3 Hz, 3H). MS (APCI+) m/z 656.9 (M+H)+.
실시예 259
(7R)-2,2-디플루오로-N-[(2R,4R)-2-{트랜스-4-[(1-하이드록시프로판-2-일)카바모일]사이클로헥실}-7-(트리플루오로메톡시)-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-4-일]-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카복스아미드
실시예 259를, 2-(에틸아미노)에탄올에 대해 2-아미노프로판-1-올을 치환하여, 실시예 253의 제조에 사용된 절차에 따라 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.33 (s, 1H), 7.07 (dd, J = 8.6, 1.1 Hz, 1H), 6.82 (s, 1H), 6.74 (ddd, J = 8.5, 2.5, 1.2 Hz, 1H), 6.64 (dd, J = 2.4, 1.2 Hz, 1H), 5.18 - 5.08 (m, 1H), 4.98 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.33 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.99 (ddd, J = 11.7, 5.5, 1.8 Hz, 1H), 3.76 (h, J = 6.2 Hz, 1H), 3.41 - 3.25 (m, 2H), 2.13 - 1.92 (m, 3H), 1.92 - 1.71 (m, 4H), 1.58 (s, 4H), 1.46 - 1.31 (m, 2H), 1.27 - 1.10 (m, 2H), 1.03 (d, J = 6.7 Hz, 3H). MS (APCI+) m/z 656.9 (M+H)+.
실시예 260
(7R)-N-[(2R,4R)-2-{트랜스-4-[(2,3-디하이드록시프로필)카바모일]사이클로헥실}-7-(트리플루오로메톡시)-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-4-일]-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카복스아미드
실시예 260을, 2-(에틸아미노)에탄올에 대해 3-아미노프로판-1,2-디올을 치환하여, 실시예 253의 제조에 사용된 절차에 따라 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.32 (s, 1H), 7.07 (dd, J = 8.6, 1.1 Hz, 1H), 6.82 (s, 1H), 6.74 (dd, J = 8.6, 2.2 Hz, 1H), 6.64 (dd, J = 2.4, 1.1 Hz, 1H), 5.13 (dd, J = 11.5, 6.2 Hz, 1H), 4.98 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.33 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.99 (ddd, J = 11.6, 5.6, 1.9 Hz, 1H), 3.54 (p, J = 5.7 Hz, 1H), 3.34 (dd, J = 5.5, 1.1 Hz, 2H), 3.21 (dd, J = 13.5, 5.0 Hz, 1H), 2.17 - 2.03 (m, 1H), 2.03 - 1.97 (m, 1H), 1.97 - 1.83 (m, 3H), 1.82 (s, 2H), 1.78 - 1.71 (m, 1H), 1.58 (s, 4H), 1.39 (qt, J = 12.7, 4.0 Hz, 2H), 1.29 - 1.07 (m, 2H). MS (APCI+) m/z 672.8 (M+H)+.
실시예 261
(7R)-2,2-디플루오로-N-[(2R,4R)-2-{트랜스-4-[(2-하이드록시에틸)카바모일]사이클로헥실}-7-(트리플루오로메톡시)-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-4-일]-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카복스아미드
실시예 261을, 2-(에틸아미노)에탄올에 대해 2-아미노에탄올을 치환하여, 실시예 253의 제조에 사용된 절차에 따라 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.32 (s, 1H), 7.07 (dd, J = 8.6, 1.1 Hz, 1H), 6.82 (s, 1H), 6.78 - 6.70 (m, 1H), 6.64 (dd, J = 2.4, 1.1 Hz, 1H), 5.13 (dd, J = 11.4, 6.1 Hz, 1H), 4.98 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.33 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 3.99 (ddd, J = 11.7, 5.6, 1.8 Hz, 1H), 3.47 - 3.39 (m, 2H), 3.15 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.15 - 1.71 (m, 7H), 1.58 (s, 4H), 1.38 (dddd, J = 16.8, 12.8, 8.6, 4.2 Hz, 2H), 1.18 (dtd, J = 31.7, 12.5, 3.4 Hz, 2H). MS (APCI+) m/z 642.9 (M+H)+.
실시예 262
(7R)-2,2-디플루오로-N-[(2R,4R)-2-{트랜스-4-[(2-하이드록시페닐)카바모일]사이클로헥실}-7-(트리플루오로메톡시)-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-4-일]-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카복스아미드
실시예 262를, 2-(에틸아미노)에탄올에 대해 2-아미노페놀을 치환하여, 실시예 253의 제조에 사용된 절차에 따라 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.58 (dd, J = 7.9, 1.6 Hz, 1H), 7.33 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.98 - 6.89 (m, 1H), 6.87 - 6.79 (m, 2H), 6.79 - 6.70 (m, 2H), 6.65 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 5.14 (dd, J = 11.4, 6.1 Hz, 1H), 4.99 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 4.33 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.07 - 3.97 (m, 1H), 2.47 - 2.36 (m, 1H), 2.09 - 1.94 (m, 4H), 1.86 (dt, J = 24.9, 12.4 Hz, 2H), 1.63 (d, J = 36.7 Hz, 5H), 1.48 (td, J = 12.6, 4.0 Hz, 2H), 1.36 - 1.14 (m, 2H). MS (APCI+) m/z 690.2 (M+H)+.
실시예 263
(7R)-2,2-디플루오로-N-[(2R,4R)-2-{트랜스-4-[(2-하이드록시에틸)(프로필)카바모일]사이클로헥실}-7-(트리플루오로메톡시)-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-4-일]-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카복스아미드
실시예 263을, 2-(에틸아미노)에탄올에 대해 2-(프로필아미노)에탄올을 치환하여, 실시예 253의 제조에 사용된 절차에 따라 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.33 (s, 1H), 7.08 (dd, J = 8.5, 1.2 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 6.74 (ddd, J = 8.5, 2.5, 1.1 Hz, 1H), 6.65 (dd, J = 2.5, 1.2 Hz, 1H), 5.18 - 5.08 (m, 1H), 4.98 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 4.33 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 4.00 (ddd, J = 11.6, 5.4, 1.9 Hz, 1H), 3.51 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 3.35 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.26 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.07 - 1.94 (m, 2H), 1.94 - 1.83 (m, 2H), 1.83 - 1.68 (m, 4H), 1.58 (s, 4H), 1.54 - 1.38 (m, 4H), 1.34 - 1.11 (m, 2H), 0.83 (t, J = 7.4 Hz, 3H). MS (APCI+) m/z 684.7 (M+H)+.
실시예 264
(7R)-N-[(2R,4R)-2-{트랜스-4-[벤질(2-하이드록시에틸)카바모일]사이클로헥실}-7-(트리플루오로메톡시)-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-4-일]-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카복스아미드
실시예 264를, 2-(에틸아미노)에탄올에 대해 2-(벤질아미노)에탄올을 치환하여, 실시예 253의 제조에 사용된 절차에 따라 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.35 - 7.14 (m, 5H), 7.07 (dd, J = 8.5, 1.1 Hz, 1H), 6.82 (s, 1H), 6.74 (ddd, J = 8.5, 2.4, 1.2 Hz, 1H), 6.64 (dd, J = 2.4, 1.1 Hz, 1H), 5.12 (dd, J = 11.3, 6.1 Hz, 1H), 4.98 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.58 (s, 1H), 4.32 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.99 (dd, J = 10.7, 5.2 Hz, 1H), 3.51 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.36 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 2.62 (s, 1H), 2.05 - 1.94 (m, 2H), 1.87 (dd, J = 23.0, 11.3 Hz, 2H), 1.75 (d, J = 12.0 Hz, 3H), 1.57 (s, 3H), 1.49 (d, J = 12.7 Hz, 3H), 1.21 (s, 1H). MS (APCI+) m/z 733.6 (M+H)+.
실시예 265
(7R)-2,2-디플루오로-N-[(2R,4R)-2-[트랜스-4-(4-하이드록시피페리딘-1-카보닐)사이클로헥실]-7-(트리플루오로메톡시)-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-4-일]-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카복스아미드
실시예 265를, 2-(에틸아미노)에탄올에 대해 피페리딘-4-올을 치환하여, 실시예 253의 제조에 사용된 절차에 따라 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.33 (s, 1H), 7.08 (dd, J = 8.5, 1.1 Hz, 1H), 6.82 (s, 1H), 6.78 - 6.70 (m, 1H), 6.64 (dd, J = 2.5, 1.2 Hz, 1H), 5.13 (dd, J = 11.4, 6.0 Hz, 1H), 4.98 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 4.33 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 4.00 (ddd, J = 11.6, 5.4, 1.9 Hz, 1H), 3.84 - 3.71 (m, 3H), 3.16 - 3.09 (m, 2H), 2.07 - 1.81 (m, 3H), 1.81 - 1.68 (m, 5H), 1.58 (s, 5H), 1.44 (t, J = 12.5 Hz, 2H), 1.33 (ddt, J = 12.9, 8.7, 3.9 Hz, 3H), 1.28 - 1.13 (m, 2H). MS (APCI+) m/z 682.9 (M+H)+.
실시예 266
(7R)-2,2-디플루오로-N-[(2R,4R)-2-{트랜스-4-[4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-카보닐]사이클로헥실}-7-(트리플루오로메톡시)-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-4-일]-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카복스아미드
실시예 266을, 2-(에틸아미노)에탄올에 대해 2-(피페라진-1-일)에탄올을 치환하여, 실시예 253의 제조에 사용된 절차에 따라 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.32 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 6.78 - 6.70 (m, 1H), 6.64 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 5.13 (dd, J = 11.4, 6.1 Hz, 1H), 4.98 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.33 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 4.00 (dt, J = 10.0, 3.3 Hz, 1H), 3.49 (dt, J = 29.1, 5.6 Hz, 6H), 2.45 - 2.37 (m, 6H), 2.07 - 1.86 (m, 3H), 1.85 (s, 2H), 1.83 - 1.74 (m, 2H), 1.74 - 1.69 (m, 2H), 1.58 (s, 4H), 1.51 - 1.12 (m, 4H). MS (APCI+) m/z 711.9 (M+H)+.
실시예 267
(7R)-2,2-디플루오로-N-[(2R,4R)-2-{트랜스-4-[(2-하이드록시-2-메틸프로필)카바모일]사이클로헥실}-7-(트리플루오로메톡시)-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-4-일]-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카복스아미드
실시예 267을, 2-(에틸아미노)에탄올에 대해 1-아미노-2-메틸프로판-2-올을 치환하여, 실시예 253의 제조에 사용된 절차에 따라 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.32 (s, 1H), 7.07 (dd, J = 8.6, 1.1 Hz, 1H), 6.82 (s, 1H), 6.74 (ddd, J = 8.6, 2.5, 1.2 Hz, 1H), 6.64 (dd, J = 2.4, 1.2 Hz, 1H), 5.13 (dd, J = 11.4, 6.2 Hz, 1H), 4.98 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 4.33 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.99 (ddd, J = 11.5, 5.4, 1.8 Hz, 1H), 2.21 - 2.09 (m, 1H), 2.07 - 1.91 (m, 2H), 1.91 - 1.78 (m, 3H), 1.76 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 1.58 (s, 4H), 1.41 (qt, J = 13.2, 4.1 Hz, 2H), 1.30 - 1.08 (m, 2H), 1.06 (d, J = 0.9 Hz, 6H). MS (APCI+) m/z 670.8 (M+H)+.
실시예 268
(7R)-2,2-디플루오로-N-[(2R,4R)-2-{트랜스-4-[(1-하이드록시-2-메틸프로판-2-일)카바모일]사이클로헥실}-7-(트리플루오로메톡시)-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-4-일]-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카복스아미드
실시예 268을, 2-(에틸아미노)에탄올에 대해 2-아미노-2-메틸프로판-1-올을 치환하여, 실시예 253의 제조에 사용된 절차에 따라 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.32 (s, 1H), 7.07 (dd, J = 8.6, 1.1 Hz, 1H), 6.82 (s, 1H), 6.78 - 6.70 (m, 1H), 6.63 (dd, J = 2.4, 1.2 Hz, 1H), 5.13 (dd, J = 11.4, 6.0 Hz, 1H), 4.98 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 4.33 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.98 (ddd, J = 11.5, 5.6, 1.8 Hz, 1H), 3.37 (s, 2H), 2.13 - 1.91 (m, 3H), 1.91 - 1.78 (m, 3H), 1.58 (s, 4H), 1.36 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 1.19 (d, J = 0.9 Hz, 8H). MS (APCI+) m/z 670.8 (M+H)+.
실시예 269
(7R)-2,2-디플루오로-N-[(2R,4R)-2-{트랜스-4-[(2-하이드록시-1-페닐에틸)카바모일]사이클로헥실}-7-(트리플루오로메톡시)-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-4-일]-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카복스아미드
실시예 269를, 2-(에틸아미노)에탄올에 대해 2-아미노-2-페닐에탄올을 치환하여, 실시예 253의 제조에 사용된 절차에 따라 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.35 - 7.25 (m, 5H), 7.25 - 7.14 (m, 1H), 7.07 (dd, J = 8.5, 1.1 Hz, 1H), 6.82 (s, 1H), 6.74 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.64 (dd, J = 2.4, 1.1 Hz, 1H), 5.13 (dd, J = 11.4, 6.1 Hz, 1H), 4.98 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.84 (t, J = 6.1 Hz, 1H), 4.33 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.99 (ddd, J = 11.6, 5.5, 1.8 Hz, 1H), 3.62 (dt, J = 6.6, 1.3 Hz, 2H), 2.20 (tt, J = 12.0, 3.7 Hz, 1H), 2.01 (dtd, J = 15.8, 9.0, 7.6, 2.7 Hz, 2H), 1.96 - 1.79 (m, 4H), 1.75 (s, 2H), 1.58 (s, 4H), 1.51 - 1.07 (m, 5H). MS (APCI+) m/z 718.8 (M+H)+.
실시예 270
(7R)-N-[(2R,4R)-2-[트랜스-4-(4,4-디플루오로피페리딘-1-카보닐)사이클로헥실]-7-(트리플루오로메톡시)-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-4-일]-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카복스아미드
실시예 270을, 2-(에틸아미노)에탄올에 대해 4,4-디플루오로피페리딘을 치환하여, 실시예 253의 제조에 사용된 절차에 따라 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.32 (s, 1H), 7.08 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.81 (s, 1H), 6.78 - 6.70 (m, 1H), 6.64 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 5.13 (dd, J = 11.4, 6.2 Hz, 1H), 4.98 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 4.33 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.00 (m, 1H) 3.62 - 3.54 (m, 4H), 2.59 (ddd, J = 11.7, 8.4, 3.5 Hz, 1H), 2.07 - 1.99 (m, 1H), 1.99 - 1.92 (m, 3H), 1.92 - 1.86 (m, 2H), 1.86 - 1.72 (m, 4H), 1.58 (s, 4H), 1.50 - 1.26 (m, 3H), 1.21 (dt, J = 15.9, 11.0 Hz, 1H). MS (APCI+) m/z 702.8 (M+H)+.
실시예 271
(7R)-2,2-디플루오로-7-메틸-N-[(2R,4R)-2-[트랜스-4-(모르폴린-4-카보닐)사이클로헥실]-7-(트리플루오로메톡시)-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-4-일]-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카복스아미드
실시예 271을, 2-(에틸아미노)에탄올에 대해 모르폴린을 치환하여, 실시예 253의 제조에 사용된 절차에 따라 제조하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.32 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.81 (s, 1H), 6.78 - 6.70 (m, 1H), 6.64 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 5.13 (dd, J = 11.4, 6.1 Hz, 1H), 4.98 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 4.33 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.00 (ddd, J = 11.2, 5.5, 1.8 Hz, 1H), 3.56 (d, J = 4.5 Hz, 3H), 3.55 - 3.42 (m, 6H), 2.07 - 1.69 (m, 7H), 1.58 (s, 4H), 1.51 - 1.12 (m, 5H). MS (APCI+) m/z 668.7 (M+H)+.
실시예 272
(7R)-N-{(2S,4R)-2-[6-(벤질옥시)피리다진-3-일]-7-메톡시-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-4-일}-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카복스아미드
N2 하에 테트라하이드로푸란(약 1.3 ㎖) 중의 벤질 알콜(15.64 ㎕, 0.150 mmol)의 용액을 테트라하이드로푸란 중의 1M 칼륨 tert-부톡사이드(60.2 ㎕, 0.060 mmol)에 의해 처리하고, 실온에서 10분 동안 교반하고, 테트라하이드로푸란(약 0.3 ㎖) 중의 실시예 195D(16 ㎎, 0.030 mmol)의 용액에 의해 처리하고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트에 의해 희석하고, 염수에 의해 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과시키고, 농축시켰다. 잔류물을, 헵탄 중의 15% 내지 40%의 에틸 아세테이트의 구배에 의해 용리되는, 실리카 겔에서 크로마토그래피하여, 제1 용리하는 이성질체로서 표제 화합물을 제공하였다. 1H NMR (501 MHz, CDCl3) δ 7.63 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.51 - 7.48 (m, 2H), 7.42 - 7.38 (m, 2H), 7.37 - 7.33 (m, 1H), 7.07 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.61 (s, 1H), 6.54 (dd, J = 8.6, 2.6 Hz, 1H), 6.46 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 5.90 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 5.60 - 5.54 (m, 2H), 5.22 (dd, J = 11.4, 2.3 Hz, 1H), 5.05 (ddd, J = 7.3, 4.7, 3.1 Hz, 1H), 4.86 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 4.36 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 3.77 (s, 3H), 2.53 (dt, J = 14.3, 2.6 Hz, 1H), 2.22 (ddd, J = 14.3, 11.4, 4.7 Hz, 1H), 1.62 (s, 3H); LC/MS (ESI+) m/z 604.6 (M+H)+.
실시예 273
(7R)-N-{(2R,4R)-2-[6-(벤질옥시)피리다진-3-일]-7-메톡시-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-4-일}-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카복스아미드
N2 하에 테트라하이드로푸란(약 1.3 ㎖) 중의 벤질 알콜(15.64 ㎕, 0.150 mmol)의 용액을 테트라하이드로푸란 중의 1M 칼륨 tert-부톡사이드(60.2 ㎕, 0.060 mmol)에 의해 처리하고, 실온에서 10분 동안 교반하고, 테트라하이드로푸란(약 0.3 ㎖) 중의 실시예 195D(16 ㎎, 0.030 mmol)의 용액에 의해 처리하고, 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트에 의해 희석하고, 염수에 의해 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과시키고, 농축시켰다. 잔류물을, 헵탄 중의 15% 내지 40%의 에틸 아세테이트의 구배에 의해 용리되는, 실리카 겔에서 크로마토그래피하여, 제2 용리하는 이성질체로서 표제 화합물을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.62 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.51 - 7.47 (m, 2H), 7.42 - 7.32 (m, 3H), 7.04 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.00 (s, 1H), 6.96 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.59 (s, 1H), 6.51 (dd, J = 8.6, 2.5 Hz, 1H), 6.42 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.19 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 5.62 - 5.53 (m, 2H), 5.48 (dd, J = 9.1, 2.7 Hz, 1H), 5.41 (q, J = 8.4 Hz, 1H), 4.90 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.31 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.76 (s, 3H), 2.81 (ddd, J = 13.7, 6.5, 2.7 Hz, 1H), 2.16 (dt, J = 13.7, 9.0 Hz, 1H), 1.63 (s, 3H); LC/MS (ESI+) m/z 604.6 (M+H)+.
실시예 274
(7R)-N-[(2R,4R)-2-{[(2R)-2,3-디하이드록시프로폭시]메틸}-7-메톡시-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-4-일]-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카복스아미드
실시예 274A
(4R)-2,2-디메틸-4-{[(프로프-2-엔-1-일)옥시]메틸}-1,3-디옥솔란
N,N-디메틸포름아미드(30 ㎖) 중의 (R)-(-)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-메탄올(CAS 14347-78-5호, 2 g, 15.13 mmol) 및 알릴 브로마이드(1.441 ㎖, 16.65 mmol)의 용액을 0℃까지 냉각시키고, 15분에 걸쳐 광유 중의 수소화나트륨의 60% 분산액(0.726 g, 18.16 mmol)에 의해 적하로 처리하고, 0℃에서 30분 동안 교반하고, 이후 반응이 완료될 때까지 실온에서 교반하였다. 혼합물을 메틸 tert-부틸 에테르(150 ㎖)와 물(150 ㎖)에 분배하였다. 층을 분리하고, 수성물을 메틸 tert-부틸 에테르(100 ㎖)에 의해 추출하였다. 합한 메틸 tert-부틸 에테르 층을 염수에 의해 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과시키고, 농축시켰다. 잔류물을, 헵탄 중의 5% 내지 30%의 에틸 아세테이트의 구배에 의해 용리되는, 실리카 겔에서 크로마토그래피하여, 표제 화합물(1.07 g, 6.21 mmol, 41.1% 수율)을 제공하였다. 1H NMR (501 MHz, CDCl3) δ 5.89 (ddt, J = 17.2, 10.4, 5.7 Hz, 1H), 5.26 (dq, J = 17.2, 1.6 Hz, 1H), 5.19 - 5.16 (m, 1H), 4.30 - 4.24 (m, 1H), 4.07 - 4.00 (m, 3H), 3.72 (dd, J = 8.3, 6.4 Hz, 1H), 3.52 (dd, J = 9.9, 5.8 Hz, 1H), 3.44 (dd, J = 9.9, 5.5 Hz, 1H), 1.41 (d, J = 0.5 Hz, 3H), 1.35 (d, J = 0.5 Hz, 3H).
실시예 274B
{[(4R)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일]메톡시}아세트알데하이드
1:1의 테트라하이드로푸란:H2O(30 ㎖) 중의 실시예 274A(1.07 g, 6.21 mmol)의 용액을 물 중의 오스뮴 테트록사이드의 4 중량% 용액(0.395 ㎖, 0.062 mmol)에 의해 처리하고, 나트륨 페리오데이트(6.64 g, 31.1 mmol)에 의해 처리하고, 실온에서 약 30분 동안 교반하고, CH2Cl2와 물에 분배하였다. 층 사이에 존재하는 고체를 여과로 제거하였다. 층을 분리하고, 수성 층을 CH2Cl2에 의해 추출하였다. 합한 CH2Cl2 층을 건조시키고(MgSO4), 여과시키고, 농축시켜, 표제 화합물(0.9 g, 5.17 mmol, 83% 수율)을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9.75 (s, 1H), 4.36 (p, J = 5.9 Hz, 1H), 4.19 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.11 (dd, J = 8.1, 6.7 Hz, 1H), 3.80 (dd, J = 8.3, 6.4 Hz, 1H), 3.64 (d, J = 5.3 Hz, 2H), 3.62 - 3.49 (m, 1H), 1.45 (s, 3H), 1.39 (s, 3H).
실시예 274C
(S)-N-[(1E,3S)-4-{[(4S)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일]메톡시}-3-하이드록시-1-(2-하이드록시-4-메톡시페닐)부틸리덴]-2-메틸프로판-2-설핀아미드
N2 하에 -78℃에서 테트라하이드로푸란(20 ㎖) 중의 N,N-디이소프로필아민(0.628 ㎖, 4.40 mmol)의 용액을 헥산 중의 2.5M n-부틸 리튬(1.626 ㎖, 4.06 mmol)에 의해 처리하고, 0℃까지 가온시키고, 0℃에서 15분 동안 교반하고, -78℃까지 냉각시키고, 테트라하이드로푸란(5 ㎖) 중의 실시예 190B(1.949 g, 5.08 mmol)의 용액에 의해 처리하고, -78℃에서 45분 동안 교반하고, 테트라하이드로푸란(10 ㎖) 중의 실시예 274B(0.59 g, 3.39 mmol)의 용액에 의해 처리하고, -78℃에서 45분 동안 교반하고, 테트라하이드로푸란(0.5 ㎖) 중의 아세트산(0.388 ㎖, 6.77 mmol)의 용액에 의해 적하로 처리하고, 0℃까지 가온시키고, 1분에 걸쳐 테트라하이드로푸란 중의 1M 테트라부틸암모늄 플루오라이드(5.08 ㎖, 5.08 mmol)에 의해 처리하고, 0℃에서 1시간 동안 교반하고, 대략 15 ㎖의 전체 용적으로 최소 가열에 의해 회전 증발기에서 농축시키고, 에틸 아세테이트(약 75 ㎖)와 5% 시트르산(10 ㎖)에 분배하였다. 층을 분리하고, 수성 층을 에틸 아세테이트(약 20 ㎖)에 의해 추출하였다. 합한 에틸 아세테이트 층을 포화 수성 NaHCO3 용액(약 25 ㎖)에 의해 세척하고, 염수에 의해 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과시키고, 농축시키고, 헵탄 중의 15% 내지 100%의 에틸 아세테이트의 구배에 의해 용리되는, 실리카 겔에서 크로마토그래피하여, 제2 용리하는 이성질체(0.25 g, 16.6% 수율)로서 표제 화합물을 제공하였다. 1H NMR (501 MHz, CDCl3) δ 13.51 (s, 1H), 7.67 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 6.46 (dd, J = 9.0, 2.6 Hz, 1H), 6.43 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 4.33 - 4.28 (m, 1H), 4.27 - 4.20 (m, 1H), 4.06 (dd, J = 8.3, 6.5 Hz, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.72 (dd, J = 8.3, 6.5 Hz, 1H), 3.60 - 3.52 (m, 4H), 3.34 - 3.29 (m, 2H), 1.74 (bs, 1H), 1.42 (s, 3H), 1.36 (s, 3H), 1.33 (s, 9H); LC/MS (ESI+) m/z 444 (M+H)+.
실시예 274D
(S)-N-[(2R,E)-2-({[(4S)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일]메톡시}메틸)-7-메톡시-2,3-디하이드로-4H-1-벤조피란-4-일리덴]-2-메틸프로판-2-설핀아미드
톨루엔(5 ㎖) 중의 실시예 274C(203 ㎎, 0.458 mmol) 및 트리페닐포스핀(144 ㎎, 0.549 mmol)의 용액을 0℃까지 냉각시키고, 톨루엔 중의 디에틸 아조디카복실레이트의 40 중량% 용액(521 ㎕, 1.144 mmol)에 의해 적하로 처리하고, 0℃에서 1시간 동안 교반하고, 헵탄(약 5 ㎖)에 의해 희석하고, 5분 동안 교반하고, 여과시켜, 고체를 제거하였다. 여과액을, 헵탄 중의 20% 내지 100%의 에틸 아세테이트의 구배에 의해 용리되는, 실리카 겔에서 크로마토그래피하여, 표제 화합물(175 ㎎, 0.411 mmol, 90% 수율)을 제공하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.90 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.55 (dd, J = 8.9, 2.5 Hz, 1H), 6.42 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.38 (ddt, J = 12.5, 6.3, 3.4 Hz, 1H), 4.30 (p, J = 6.0 Hz, 1H), 4.06 (dd, J = 8.3, 6.5 Hz, 1H), 3.84 - 3.79 (m, 4H), 3.77 - 3.72 (m, 2H), 3.65 (dd, J = 10.1, 5.7 Hz, 1H), 3.57 (dd, J = 10.1, 5.4 Hz, 1H), 3.49 (dd, J = 17.4, 2.9 Hz, 1H), 3.02 (dd, J = 17.4, 12.8 Hz, 1H), 1.42 (s, 3H), 1.36 (s, 3H), 1.30 (s, 9H). LC/MS (ESI+) m/z 426 (M+H)+.
실시예 274E
(S)-N-[(2R,4R)-2-({[(4S)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일]메톡시}메틸)-7-메톡시-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-4-일]-2-메틸프로판-2-설핀아미드
메탄올(3 ㎖) 중의 실시예 274D(175 ㎎, 0.411 mmol)의 용액을 0℃까지 냉각시키고, NaBH4(31.1 ㎎, 0.822 mmol)에 의해 처리하고, 0℃에서 20분 동안 교반하고, 0℃에서 밤에 걸쳐 저장하고, 에틸 아세테이트(50 ㎖)와 포화 수성 NaHCO3 용액(15 ㎖)에 분배하였다. 층을 분리하고, 수성 층을 에틸 아세테이트(15 ㎖)에 의해 추출하였다. 합한 에틸 아세테이트 층을 염수에 의해 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과시키고, 농축시켰다. 잔류물을, 헵탄 중의 15% 내지 100%의 에틸 아세테이트의 구배에 의해 용리되는, 실리카 겔에서 크로마토그래피하여, 표제 화합물(146 ㎎, 0.341 mmol, 83% 수율)을 제공하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.28 (dd, J = 8.6, 0.9 Hz, 1H), 6.49 (dd, J = 8.6, 2.6 Hz, 1H), 6.39 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 4.57 (td, J = 10.7, 5.9 Hz, 1H), 4.32 - 4.26 (m, 2H), 4.05 (dd, J = 8.3, 6.4 Hz, 1H), 3.77 - 3.72 (m, 5H), 3.69 - 3.62 (m, 2H), 3.55 (dd, J = 10.0, 5.5 Hz, 1H), 3.28 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 2.63 (ddd, J = 13.4, 6.1, 1.8 Hz, 1H), 1.83 (dt, J = 13.4, 11.3 Hz, 1H), 1.42 (s, 3H), 1.36 (s, 3H), 1.29 (s, 9H); LC/MS (ESI+) m/z 307(100%), 428 (M+H)+ (2%).
실시예 274F
(2R)-3-{[(2R,4R)-4-아미노-7-메톡시-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-일]메톡시}프로판-1,2-디올 하이드로겐 클로라이드
메탄올(5 ㎖) 중의 실시예 274E(146 ㎎, 0.341 mmol)의 용액을 디옥산 중의 4M HCl(854 ㎕, 3.41 mmol)에 의해 처리하고, 실온에서 30분 동안 교반하고, 이후 온화한 가열에 의해 N2의 스트림에 의해 농축시켰다. 잔류물을 메틸 tert-부틸 에테르(약 2 ㎖)에 의해 처리하고, 스패츌라에 의한 스크래핑의 약 5분 후 오일을 고화시켰다. 헵탄을 첨가하고, 2분 후 용매를 경사여과시켰다. 고체를 메틸 tert-부틸 에테르(약 2 ㎖) 및 헵탄(약 2 ㎖)에 의해 다시 처리하였다. 용매를 경사여과시키고, 고체를 5분 동안 N2의 온화한 스트림에 의해 건조시키고, 이후 50℃에서 30분 동안 가열에 의해 진공 하에 건조시켜, 표제 화합물(105 ㎎, 0.328 mmol, 96% 수율)을 제공하였다. 1H NMR (501 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.73 (d, J = 2.2 Hz, 3H), 7.55 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.57 (dd, J = 8.7, 2.6 Hz, 1H), 6.41 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 4.59 - 4.52 (m, 1H), 4.30 - 4.25 (m, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.65 (dd, J = 4.3, 3.0 Hz, 2H), 3.61 - 3.57 (m, 1H), 3.50 (dd, J = 10.1, 4.7 Hz, 1H), 3.41 - 3.30 (m, 3H), 2.39 - 2.35 (m, 1H), 1.81 (q, J = 11.6 Hz, 1H); LC/MS (ESI+) m/z 267 (M-NH3)+.
실시예 274G
(7R)-N-[(2R,4R)-2-{[(2R)-2,3-디하이드록시프로폭시]메틸}-7-메톡시-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-4-일]-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카복스아미드
CH2Cl2(5 ㎖) 중의 실시예 274F(39 ㎎, 0.122 mmol) 및 트리에틸아민(51.0 ㎕, 0.366 mmol)의 용액을 N2 하에 0℃까지 냉각시키고, CH2Cl2(약 1 ㎖) 중의 실시예 134F(50.6 ㎎, 0.183 mmol)의 용액에 의해 처리하고, 실온에서 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시켰다. 잔류물을 메탄올(1.5 ㎖) 중에 용해시키고, 테트라하이드로푸란(1.5 ㎖)에 의해 희석하고, 1M NaOH(약 1 ㎖)에 의해 처리하고, 실온에서 30분 동안 교반하고, 1M NaOH(5 ㎖)와 메틸 tert-부틸 에테르(30 ㎖)에 분배하였다. 층을 분리하고, 수성 층을 메틸 tert-부틸 에테르(15 ㎖)에 의해 추출하였다. 합한 메틸 tert-부틸 에테르 층을 염수에 의해 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과시키고, 농축시켰다. 잔류물을, 헵탄 중의 15% 내지 100%[3:1의 에틸 아세테이트:에탄올]의 구배에 의해 용리되는, 실리카 겔에서 크로마토그래피하여, 표제 화합물(54 ㎎, 0.103 mmol, 85% 수율)을 제공하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 6.91 (s, 1H), 6.78 (dd, J = 8.6, 0.7 Hz, 1H), 6.62 (s, 1H), 6.45 (dd, J = 8.6, 2.6 Hz, 1H), 6.36 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 5.69 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 5.24 (ddd, J = 10.5, 8.9, 6.7 Hz, 1H), 4.88 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 4.34 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 4.31 - 4.25 (m, 1H), 3.90 - 3.85 (m, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.72 - 3.57 (m, 5H), 2.75 (bd, J = 3.2 Hz, 1H), 2.28 (ddd, J = 13.0, 6.3, 1.7 Hz, 1H), 2.22 - 2.19 (m, 1H), 1.68 (bs, 1H), 1.66 (s, 3H), 1.60 (dt, J = 12.9, 11.4 Hz, 1H); MS (ESI-) m/z 522 (M-H)-.
실시예 275
(7R)-N-[(2S,4S)-2-{[(2R)-2,3-디하이드록시프로폭시]메틸}-7-메톡시-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-4-일]-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카복스아미드
실시예 275A
(S)-N-[(1E,3R)-4-{[(4S)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일]메톡시}-3-하이드록시-1-(2-하이드록시-4-메톡시페닐)부틸리덴]-2-메틸프로판-2-설핀아미드
실시예 274C의 제조에 대한 절차는 제1 용리하는 이성질체로서 표제 화합물(0.23 g, 15.3%)을 제공하였다. 1H NMR (501 MHz, CDCl3) δ 13.24 (s, 1H), 7.64 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 6.50 (dd, J = 9.0, 2.6 Hz, 1H), 6.46 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 4.68 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.38 - 4.33 (m, 1H), 4.11 (dd, J = 8.2, 6.5 Hz, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.81 (dd, J = 8.2, 6.5 Hz, 1H), 3.76 (dd, J = 9.5, 4.8 Hz, 1H), 3.68 (dd, J = 10.2, 5.6 Hz, 1H), 3.62 (dd, J = 10.2, 5.0 Hz, 1H), 3.58 (dd, J = 13.5, 3.4 Hz, 1H), 3.51 (dd, J = 9.5, 7.4 Hz, 1H), 3.34 (dd, J = 13.6, 10.1 Hz, 1H), 1.68 (bs, 1H), 1.47 (s, 3H), 1.41 (s, 3H), 1.39 (s, 9H); LC/MS (ESI+) m/z 444 (M+H)+.
실시예 275B
(S)-N-[(2S,E)-2-({[(4S)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일]메톡시}메틸)-7-메톡시-2,3-디하이드로-4H-1-벤조피란-4-일리덴]-2-메틸프로판-2-설핀아미드
톨루엔(5 ㎖) 중의 실시예 275A(219 ㎎, 0.494 mmol) 및 트리페닐포스핀(155 ㎎, 0.592 mmol)의 용액을 0℃까지 냉각시키고, 톨루엔 중의 디에틸 아조디카복실레이트의 40 중량% 용액(562 ㎕, 1.234 mmol)에 의해 적하로 처리하고, 0℃에서 1시간 동안 교반하고, 헵탄(약 5 ㎖)에 의해 희석하고, 5분 동안 교반하고, 여과시켜, 고체를 제거하였다. 여과액을, 헵탄 중의 20% 내지 100%의 에틸 아세테이트의 구배에 의해 용리되는, 실리카 겔에서 크로마토그래피하여, 표제 화합물을 제공하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.95 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 6.56 (dd, J = 8.9, 2.5 Hz, 1H), 6.42 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.47 - 4.41 (m, 1H), 4.34 - 4.28 (m, 2H), 4.07 (dd, J = 8.3, 6.5 Hz, 1H), 3.85 - 3.73 (m, 6H), 3.68 - 3.63 (m, 1H), 3.57 (dd, J = 10.1, 5.5 Hz, 1H), 2.81 (dd, J = 17.0, 12.3 Hz, 1H), 1.43 (s, 3H), 1.36 (s, 3H), 1.29 (s, 9H); LC/MS (ESI+) m/z 426 (M+H)+.
실시예 275C
(S)-N-[(2S,4S)-2-({[(4S)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일]메톡시}메틸)-7-메톡시-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-4-일]-2-메틸프로판-2-설핀아미드
메탄올(3 ㎖) 중의 실시예 275B(175 ㎎, 0.411 mmol)의 용액을 0℃까지 냉각시키고, NaBH4(31.1 ㎎, 0.822 mmol)에 의해 처리하고, 0℃에서 1시간 동안 교반하고, 더 많은 NaBH4(31.1 ㎎, 0.822 mmol)에 의해 처리하고, 0℃에서 1시간 동안 교반하고, 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(50 ㎖)와 포화 수성 NaHCO3 용액(15 ㎖)에 분배하였다. 층을 분리하고, 수성 층을 에틸 아세테이트(15 ㎖)에 의해 추출하였다. 합한 에틸 아세테이트 층을 염수에 의해 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과시키고, 농축시켰다. 잔류물을, 헵탄 중의 15% 내지 100%의 에틸 아세테이트의 구배에 의해 용리되는, 실리카 겔에서 크로마토그래피하여, 표제 화합물(54 ㎎, 0.126 mmol, 30.7% 수율)을 제공하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.54 (dd, J = 8.7, 0.8 Hz, 1H), 6.56 (dd, J = 8.7, 2.6 Hz, 1H), 6.40 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 4.67 (dt, J = 11.0, 6.6 Hz, 1H), 4.36 - 4.29 (m, 2H), 4.09 (dd, J = 8.3, 6.4 Hz, 1H), 3.82 - 3.71 (m, 6H), 3.67 (dd, J = 10.1, 5.6 Hz, 1H), 3.61 (dd, J = 10.1, 5.4 Hz, 1H), 3.48 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 2.29 (ddd, J = 13.4, 6.2, 1.9 Hz, 1H), 1.90 (dt, J = 13.4, 11.1 Hz, 1H), 1.45 (s, 3H), 1.39 (s, 3H), 1.27 (s, 9H); LC/MS (ESI+) m/z 307(100%), 428 (M+H)+ (5%).
실시예 275D
(2R)-3-{[(2S,4S)-4-아미노-7-메톡시-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-일]메톡시}프로판-1,2-디올 하이드로겐 클로라이드
메탄올(3 ㎖) 중의 실시예 275C(53.5 ㎎, 0.125 mmol)의 용액을 디옥산 중의 4M HCl(313 ㎕, 1.251 mmol)에 의해 처리하고, 실온에서 30분 동안 교반하고, 이후 온화한 가열에 의해 N2의 스트림에 의해 농축시켰다. 잔류물을 메틸 tert-부틸 에테르(약 2 ㎖)에 의해 처리하고, 스패츌라에 의한 스크래핑의 약 5분 후 오일을 고화시켰다. 헵탄을 첨가하고, 2분 후 용매를 경사여과시켰다. 고체를 메틸 tert-부틸 에테르(약 2 ㎖) 및 헵탄(약 2 ㎖)에 의해 다시 처리하였다. 용매를 경사여과시키고, 고체를 5분 동안 N2의 온화한 스트림에 의해 건조시키고, 이후 50℃에서 30분 동안 가열에 의해 진공 하에 건조시켜, 표제 화합물(32 ㎎, 0.100 mmol, 80% 수율)을 제공하였다. 1H NMR (501 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.71 (bs, 3H), 7.54 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6.57 (dd, J = 8.7, 2.6 Hz, 1H), 6.41 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 4.59 - 4.52 (m, 1H), 4.31 - 4.25 (m, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.65 (d, J = 4.4 Hz, 2H), 3.60 (p, J = 5.6 Hz, 1H), 3.49 (dd, J = 10.1, 4.7 Hz, 1H), 3.42 - 3.30 (m, 4H), 2.37 (ddd, J = 13.0, 6.3, 1.3 Hz, 1H), 1.81 (q, J = 11.6 Hz, 1H); LC/MS (ESI+) m/z 267 (M-NH3)+.
실시예 275E
(7R)-N-[(2S,4S)-2-{[(2R)-2,3-디하이드록시프로폭시]메틸}-7-메톡시-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-4-일]-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카복스아미드
CH2Cl2(5 ㎖) 중의 실시예 275D(30 ㎎, 0.094 mmol) 및 트리에틸아민(39.2 ㎕, 0.281 mmol)의 용액을 N2 하에 0℃까지 냉각시키고, CH2Cl2(약 1 ㎖) 중의 실시예 134F(38.9 ㎎, 0.141 mmol)의 용액에 의해 처리하고, 실온에서 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 농축시켰다. 잔류물을 메탄올(1.5 ㎖) 중에 용해시키고, 테트라하이드로푸란(1.5 ㎖)에 의해 희석하고, 1M NaOH(약 1 ㎖)에 의해 처리하고, 실온에서 30분 동안 교반하고, 1M NaOH(5 ㎖)와 메틸 tert-부틸 에테르(30 ㎖)에 분배하였다. 층을 분리하고, 수성 층을 메틸 tert-부틸 에테르(15 ㎖)에 의해 추출하였다. 합한 메틸 tert-부틸 에테르 층을 염수에 의해 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과시키고, 농축시켰다. 잔류물을, 헵탄 중의 15% 내지 100%[3:1의 에틸 아세테이트:에탄올]의 구배에 의해 용리되는, 실리카 겔에서 크로마토그래피하여, 표제 화합물(46 ㎎, 0.088 mmol, 94% 수율)을 제공하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 6.87 (s, 1H), 6.84 (dd, J = 8.6, 0.9 Hz, 1H), 6.64 (s, 1H), 6.46 (dd, J = 8.6, 2.6 Hz, 1H), 6.36 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 5.67 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 5.28 - 5.22 (m, 1H), 4.94 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.36 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.29 (dtd, J = 9.3, 4.6, 2.6 Hz, 1H), 3.88 (ddt, J = 6.3, 5.3, 3.9 Hz, 1H), 3.75 - 3.58 (m, 10H), 2.29 (ddd, J = 13.0, 6.3, 1.8 Hz, 1H), 1.63 (s, 3H), 1.64 - 1.56 (m, 1H); MS (ESI-) m/z 522 (M-H)-.
실시예 276
(7R)-N-{(2R,4R)-2-[(벤질옥시)메틸]-7-메톡시-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-4-일}-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카복스아미드
실시예 276A
(S)-N-[(1E,3S)-4-(벤질옥시)-3-하이드록시-1-(2-하이드록시-4-메톡시페닐)부틸리덴]-2-메틸프로판-2-설핀아미드
N2 하에 -78℃에서 테트라하이드로푸란(24 ㎖) 중의 N,N-디이소프로필아민(1.035 ㎖, 7.26 mmol)의 용액을 헥산 중의 2.5M n-부틸 리튬(2.66 ㎖, 6.66 mmol)에 의해 처리하고, 0℃까지 가온시키고, 0℃에서 15분 동안 교반하고, -78℃까지 냉각시키고, 테트라하이드로푸란(5 ㎖) 중의 실시예 190B(2.322 g, 6.05 mmol)의 용액에 의해 처리하고, -78℃에서 45분 동안 교반하고, 테트라하이드로푸란(5 ㎖) 중의 벤질옥시아세트알데하이드(CAS 60656-87-3호, 1 g, 6.66 mmol)의 용액에 의해 처리하고, -78℃에서 45분 동안 교반하고, 테트라하이드로푸란(0.5 ㎖) 중의 아세트산(0.520 ㎖, 9.08 mmol)의 용액에 의해 적하로 처리하고, 0℃까지 가온시키고, 1분에 걸쳐 테트라하이드로푸란 중의 1M 테트라부틸암모늄 플루오라이드(7.26 ㎖, 7.26 mmol)에 의해 처리하고, 0℃에서 1시간 동안 교반하고, 메틸 tert-부틸 에테르(약 100 ㎖)에 의해 희석하고, 10% 시트르산(20 ㎖)에 의해 세척하였다. 층을 분리하고, 수성물을 메틸 tert-부틸 에테르(25 ㎖)에 의해 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 수성 NaHCO3 용액(약 25 ㎖)에 의해 세척하고, 염수에 의해 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과시키고, 농축시켰다. 잔류물을, 헵탄 중의 20% 내지 100%의 메틸 tert-부틸 에테르의 구배에 의해 용리되는, 실리카 겔에서 크로마토그래피하여, 제2 용리하는 이성질체로서 표제 화합물(1 g, 2.384 mmol, 39.4% 수율)을 제공하였다. 1H NMR (501 MHz, CDCl3) δ 13.53 (s, 1H), 7.66 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.38 - 7.28 (m, 5H), 6.44 - 6.40 (m, 2H), 4.57 (s, 2H), 4.29 - 4.23 (m, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.60 (dd, J = 13.6, 7.7 Hz, 1H), 3.58 - 3.52 (m, 2H), 3.34 (dd, J = 13.6, 4.5 Hz, 1H), 3.23 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 1.33 (s, 9H); LC/MS (ESI+) m/z 420 (M+H)+.
실시예 276B
(S)-N-{(2R,E)-2-[(벤질옥시)메틸]-7-메톡시-2,3-디하이드로-4H-1-벤조피란-4-일리덴}-2-메틸프로판-2-설핀아미드
톨루엔(23 ㎖) 중의 실시예 276A(0.99 g, 2.360 mmol) 및 트리페닐포스핀(0.743 g, 2.83 mmol)의 용액을 0℃까지 냉각시키고, 톨루엔 중의 디에틸 아조디카복실레이트의 40 중량% 용액(2.69 ㎖, 5.90 mmol)에 의해 적하로 처리하고, 0℃에서 10분 동안 교반하고, 실온에서 1시간 동안 교반하고, 헵탄(약 50 ㎖)에 의해 희석하고, 15분 동안 교반하고, 여과시켜, 고체를 제거하였다. 여과액을, 헵탄 중의 15% 내지 50%의 에틸 아세테이트의 구배에 의해 용리되는, 실리카 겔에서 크로마토그래피하여, 표제 화합물(0.79 g, 1.968 mmol, 83% 수율)을 제공하였다. 1H NMR (501 MHz, CDCL3) δ 7.93 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.43 - 7.30 (m, 5H), 6.58 (dd, J = 8.9, 2.5 Hz, 1H), 6.47 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 4.69 - 4.63 (m, 2H), 4.43 (dddd, J = 12.6, 5.4, 3.9, 2.9 Hz, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.78 - 3.71 (m, 2H), 3.52 (dd, J = 17.4, 2.8 Hz, 1H), 3.08 (dd, J = 17.4, 12.9 Hz, 1H), 1.33 (s, 9H); LC/MS (ESI+) m/z 402 (M+H)+.
실시예 276C
(S)-N-{(2R,4R)-2-[(벤질옥시)메틸]-7-메톡시-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-4-일}-2-메틸프로판-2-설핀아미드
메탄올(20 ㎖) 중의 실시예 276B(0.79 g, 1.968 mmol)의 용액을 0℃까지 냉각시키고, NaBH4(0.149 g, 3.94 mmol)에 의해 처리하고, 0℃에서 30분 동안 교반하고, 약 10 ㎖의 용적으로 농축시키고, 에틸 아세테이트(100 ㎖)와 포화 수성 NaHCO3 용액(20 ㎖)에 분배하였다. 층을 분리하고, 수성 층을 에틸 아세테이트(25 ㎖)에 의해 추출하였다. 합한 에틸 아세테이트 층을 염수에 의해 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과시키고, 농축시켰다. 잔류물을, 헵탄 중의 15% 내지 50%의 에틸 아세테이트의 구배에 의해 용리되는, 실리카 겔에서 크로마토그래피하여, 표제 화합물(0.554 g, 1.373 mmol, 69.8% 수율)을 제공하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.37 - 7.26 (m, 6H), 6.50 (dd, J = 8.6, 2.6 Hz, 1H), 6.42 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 4.64 - 4.54 (m, 3H), 4.35 - 4.30 (m, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.68 (qd, J = 10.5, 4.8 Hz, 2H), 3.34 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 2.63 (ddd, J = 13.4, 6.0, 1.8 Hz, 1H), 1.89 (dt, J = 13.4, 11.1 Hz, 1H), 1.28 (s, 9H).
실시예 276D
(2R,4R)-2-[(벤질옥시)메틸]-7-메톡시-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-4-아민 하이드로겐 클로라이드
메탄올(15 ㎖) 중의 실시예 276C(0.55 g, 1.363 mmol)의 용액을 디옥산 중의 4M HCl(3.41 ㎖, 13.63 mmol)에 의해 처리하고, 실온에서 30분 동안 교반하고, 이후 최소 가열에 의해 회전 증발기에서 농축시켜, 고체를 얻었다. 고체를 메틸 tert-부틸 에테르 및 헵탄에 의해 처리하고, 고체를 여과로 수집하고, 메틸 tert-부틸 에테르 및 헵탄의 혼합물에 의해 세척하였다. 고체를 가열(50℃ 1시간 동안)에 의해 진공 하에 건조시켜, 표제 화합물(425 ㎎, 1.266 mmol, 93% 수율)을 제공하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.76 (bs, 3H), 7.57 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.40 - 7.28 (m, 5H), 6.58 (dd, J = 8.7, 2.6 Hz, 1H), 6.42 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 4.59 - 4.54 (m, 3H), 4.37 - 4.31 (m, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.70 (d, J = 4.4 Hz, 2H), 2.43 - 2.37 (m, 1H), 1.86 (q, J = 11.8 Hz, 1H); LC/MS (ESI+) m/z 283 (M-NH3)+.
실시예 276E
(7R)-N-{(2R,4R)-2-[(벤질옥시)메틸]-7-메톡시-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-4-일}-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카복스아미드
CH2Cl2(3 ㎖) 중의 실시예 276D(322 ㎎, 0.959 mmol) 및 트리에틸아민(401 ㎕, 2.88 mmol)의 혼합물을 N2 하에 0℃까지 냉각시키고, CH2Cl2(약 1 ㎖) 중의 실시예 134F(398 ㎎, 1.438 mmol)의 용액에 의해 처리하고, 실온에서 30분 동안 교반하고, 37% NH4OH 용액(약 1 ㎖)에 의해 처리하고, 5분 동안 교반하고, 에틸 아세테이트(약 75 ㎖)와 1M HCl(약 15 ㎖) 분배하였다. 에틸 아세테이트 층을 포화 수성 NaHCO3 용액(약 15 ㎖)에 의해 세척하고, 염수에 의해 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과시키고, 농축시켰다. 잔류물을, 헵탄 중의 15% 내지 50%의 에틸 아세테이트의 구배에 의해 용리되는, 실리카 겔에서 크로마토그래피하여, 표제 화합물(425 ㎎, 0.788 mmol, 82% 수율)을 제공하였다. 1H NMR (501 MHz, CDCl3) δ 7.36 - 7.27 (m, 5H), 6.89 (s, 1H), 6.80 (dd, J = 8.6, 0.9 Hz, 1H), 6.61 (s, 1H), 6.46 (dd, J = 8.6, 2.6 Hz, 1H), 6.40 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 5.71 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 5.29 - 5.22 (m, 1H), 4.87 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.59 (s, 2H), 4.32 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 4.32 - 4.27 (m, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.69 - 3.62 (m, 2H), 2.31 (ddd, J = 13.2, 6.3, 2.0 Hz, 1H), 1.63 (s, 3H), 1.67 - 1.60 (m, 1H); MS (ESI-) m/z 538 (M-H)-.
실시예 277
(7R)-2,2-디플루오로-N-[(2R,4R)-2-(하이드록시메틸)-7-메톡시-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-4-일]-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카복스아미드
테트라하이드로푸란 중의 실시예 276E(400 ㎎, 0.741 mmol) 및 10% Pd/C(40 ㎎)의 혼합물을 H2(벌룬)의 분위기 하에 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 분위기를 N2에 의해 교환하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트에 의해 희석하고, 규조토를 통해 여과시켰다. 잔류물을 농축시키고, 헵탄 중의 15% 내지 100%의 에틸 아세테이트의 구배에 의해 용리되는, 실리카 겔에서 크로마토그래피하여, 표제 화합물을 제공하였다. 1H NMR (501 MHz, CDCl3) δ 6.91 (s, 1H), 6.81 (dd, J = 8.6, 0.9 Hz, 1H), 6.62 (s, 1H), 6.46 (dd, J = 8.6, 2.6 Hz, 1H), 6.37 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 5.72 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 5.29 - 5.23 (m, 1H), 4.88 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 4.33 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 4.22 (dddd, J = 11.0, 5.2, 3.2, 2.0 Hz, 1H), 3.85 (bd, J = 11.9 Hz, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.69 (bd, J = 10.9 Hz, 1H), 2.24 (ddd, J = 13.1, 6.3, 1.9 Hz, 1H), 1.98 (s, 1H), 1.69 - 1.61 (m, 4H); MS (ESI-) m/z 448 (M-H)-.
실시예 278
(7R)-N-{(2S,4S)-2-[(벤질옥시)메틸]-7-메톡시-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-4-일}-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카복스아미드
실시예 278A
(S)-N-[(1E,3R)-4-(벤질옥시)-3-하이드록시-1-(2-하이드록시-4-메톡시페닐)부틸리덴]-2-메틸프로판-2-설핀아미드
실시예 276A의 제조에 대한 절차는 제1 용리하는 이성질체로서 표제 화합물을 제공하였다. 1H NMR (501 MHz, CDCl3) δ 13.24 (s, 1H), 7.61 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.39 - 7.28 (m, 5H), 6.44 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 6.42 (dd, J = 8.9, 2.6 Hz, 1H), 4.66 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.62 (s, 2H), 4.09 (tdd, J = 8.8, 5.4, 2.2 Hz, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.72 (dd, J = 9.3, 4.6 Hz, 1H), 3.60 (dd, J = 13.5, 3.3 Hz, 1H), 3.49 (dd, J = 9.3, 7.6 Hz, 1H), 3.33 (dd, J = 13.6, 10.0 Hz, 1H), 1.36 (s, 9H); LC/MS (ESI+) m/z 420 (M+H)+.
실시예 278B
(S)-N-{(2S,E)-2-[(벤질옥시)메틸]-7-메톡시-2,3-디하이드로-4H-1-벤조피란-4-일리덴}-2-메틸프로판-2-설핀아미드
톨루엔(15 ㎖) 중의 실시예 278A(670 ㎎, 1.597 mmol) 및 트리페닐포스핀(503 ㎎, 1.916 mmol)의 용액을 0℃까지 냉각시키고, 톨루엔 중의 디에틸 아조디카복실레이트의 40 중량% 용액(1818 ㎕, 3.99 mmol)에 의해 적하로 처리하고, 0℃에서 1시간 동안 교반하고, 헵탄(약 30 ㎖)에 의해 희석하고, 15분 동안 교반하고, 여과시켜, 고체를 제거하였다. 여과액을, 헵탄 중의 15% 내지 50%의 에틸 아세테이트의 구배에 의해 용리되는, 실리카 겔에서 크로마토그래피하여, 표제 화합물을 제공하였다. LC/MS (ESI+) m/z 402 (M+H)+.
실시예 278C
(S)-N-{(2S,4S)-2-[(벤질옥시)메틸]-7-메톡시-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-4-일}-2-메틸프로판-2-설핀아미드
메탄올(14 ㎖) 중의 실시예 278B(0.55 g, 1.370 mmol)의 용액을 0℃까지 냉각시키고, NaBH4(0.104 g, 2.74 mmol)에 의해 처리하고, 0℃에서 30분 동안 교반하고, 실온에서 4일 동안 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(100 ㎖)와 포화 수성 NaHCO3 용액(20 ㎖)에 분배하였다. 층을 분리하고, 수성 층을 에틸 아세테이트(25 ㎖)에 의해 추출하였다. 합한 에틸 아세테이트 층을 염수에 의해 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과시키고, 농축시켰다. 잔류물을, 헵탄 중의 15% 내지 100%의 에틸 아세테이트의 구배에 의해 용리되는, 실리카 겔에서 크로마토그래피하여, 표제 화합물(170 ㎎, 31% 수율)을 제공하였다. 1H NMR (501 MHz, CDCl3) δ 7.54 (dd, J = 8.7, 0.9 Hz, 1H), 7.40 - 7.30 (m, 5H), 6.57 (dd, J = 8.6, 2.6 Hz, 1H), 6.43 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 4.70 - 4.63 (m, 3H), 4.37 - 4.32 (m, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.75 (dd, J = 10.4, 5.6 Hz, 1H), 3.67 (dd, J = 10.4, 4.4 Hz, 1H), 3.49 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 2.30 (ddd, J = 13.4, 6.2, 1.9 Hz, 1H), 1.92 (dt, J = 13.4, 11.0 Hz, 1H), 1.26 (s, 9H).
실시예 278D
(2S,4S)-2-[(벤질옥시)메틸]-7-메톡시-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-4-아민 하이드로겐 클로라이드
메탄올(5 ㎖) 중의 실시예 278C(0.17 g, 0.421 mmol)의 용액을 디옥산 중의 4M HCl(1.053 ㎖, 4.21 mmol)에 의해 처리하고, 실온에서 30분 동안 교반하고, 이후 최소 가열에 의해 회전 증발기에서 농축시켜, 고체를 얻었다. 고체를 메틸 tert-부틸 에테르 및 헵탄에 의해 처리하고, 고체를 여과로 수집하고, 메틸 tert-부틸 에테르/헵탄에 의해 세척하였다. 고체를 가열(50℃ 1시간 동안)에 의해 진공 하에 건조시켜, 표제 화합물(121.3 ㎎, 0.361 mmol, 86% 수율)을 제공하였다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.73 (bs, 3H), 7.55 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.41 - 7.27 (m, 5H), 6.58 (dd, J = 8.7, 2.6 Hz, 1H), 6.42 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 4.57 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 4.37 - 4.31 (m, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.70 (d, J = 4.4 Hz, 2H), 2.41 - 2.36 (m, 1H), 1.85 (q, J = 11.8 Hz, 1H); LC/MS (ESI+) m/z 283 (M-NH3)+.
실시예 278E
(7R)-N-{(2S,4S)-2-[(벤질옥시)메틸]-7-메톡시-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-4-일}-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카복스아미드
CH2Cl2(3 ㎖) 중의 실시예 278D(16 ㎎, 0.048 mmol) 및 트리에틸아민(19.92 ㎕, 0.143 mmol)의 혼합물을 N2 하에 0℃까지 냉각시키고, CH2Cl2(약 1 ㎖) 중의 실시예 134F(19.77 ㎎, 0.071 mmol)의 용액에 의해 처리하고, 실온에서 1시간 동안 교반하고, 37% NH4OH 용액(약 0.2 ㎖)에 의해 처리하고, 5분 동안 교반하고, 에틸 아세테이트(약 30 ㎖)와 1M HCl(약 10 ㎖)에 분배하였다. 에틸 아세테이트 층을 포화 수성 NaHCO3 용액(약 10 ㎖)에 의해 세척하고, 염수에 의해 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과시키고, 농축시켰다. 잔류물을, (5분에 걸쳐) 헵탄 중의 15% 내지 50%의 에틸 아세테이트의 구배에 의해 용리되는, 실리카 겔에서 크로마토그래피하여, 표제 화합물(24 ㎎, 0.044 mmol, 93% 수율)을 제공하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.37 - 7.28 (m, 5H), 6.86 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.82 (s, 1H), 6.61 (s, 1H), 6.46 (dd, J = 8.6, 2.6 Hz, 1H), 6.39 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 5.71 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 5.26 (td, J = 9.8, 6.6 Hz, 1H), 4.92 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.63 - 4.56 (m, 2H), 4.35 - 4.28 (m, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.70 - 3.62 (m, 2H), 2.32 (ddd, J = 13.2, 6.3, 2.1 Hz, 1H), 1.68 - 1.60 (m, 1H), 1.60 (s, 3H); MS (ESI-) m/z 538 (M-H)-.
실시예 279
(7R)-N-[(2R,4R)-2-{1-[비스(2-하이드록시에틸)카바모일]사이클로프로필}-7-(트리플루오로메톡시)-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-4-일]-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카복스아미드
무수 N,N-디메틸포름아미드(400 ㎕) 중의 실시예 166(45 ㎎, 81 μmol) 및 HATU(38 ㎎, 100 μmol)의 용액에 디이소프로필에틸아민(42 ㎕, 0.24 mmol), 이어서 N,N-디메틸포름아미드(200 ㎕) 중의 디에탄올아민(21 ㎎, 0.20 mmol)의 용액을 첨가하고, 생성된 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 3:1의 물/염수(2 ㎖)를 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트/헵탄에 의해 추출하였다. 합한 유기 상을, (20% 내지 50%의 아세토니트릴/CH2Cl2, 이어서 1:1의 아세토니트릴/CH2Cl2 중의 2% 메탄올에 의해 용리되는) 크로마토그래피를 위해, 실리카 겔에 바로 적용하여, 30 ㎎의 밝은 호박색의 폼을 얻었다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 6.97 - 6.92 (m, 2H), 6.74 - 6.70 (m, 1H), 6.63 (s, 2H), 6.11 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 5.26 - 5.19 (m, 1H), 4.90 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.34 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.31 - 4.15 (m, 2H), 3.97 - 3.26 (m, 7H), 2.48 - 2.40 (m, 1H), 1.78 - 1.66 (m, 1H), 1.65 (s, 3H), 1.21 - 1.13 (m, 1H), 1.06 - 0.94 (m, 3H); MS (ESI) m/z 645 (M+H)+.
실시예 280
(7R)-N-[(2S,4S)-2-{1-[비스(2-하이드록시에틸)카바모일]사이클로프로필}-7-(트리플루오로메톡시)-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-4-일]-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카복스아미드
무수 N,N-디메틸포름아미드(400 ㎕) 중의 실시예 201(45 ㎎, 81 μmol) 및 HATU(38 ㎎, 100 μmol)의 용액에 디이소프로필에틸아민(42 ㎕, 0.24 mmol), 이어서 N,N-디메틸포름아미드(200 ㎕) 중의 디에탄올아민(21 ㎎, 0.20 mmol)의 용액의 반을 첨가하고, 생성된 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 3:1의 물/염수(2 ㎖)를 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트/헵탄에 의해 추출하였다. 합한 유기 상을, (20% 내지 50%의 아세토니트릴/CH2Cl2, 이어서 1:1의 아세토니트릴/CH2Cl2 중의 2% 메탄올에 의해 용리되는) 크로마토그래피를 위해, 실리카 겔에 바로 적용하여, 29 ㎎의 밝은 호박색의 시럽을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.94 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 6.92 (s, 1H), 6.74 - 6.69 (m, 1H), 6.64 (s, 1H), 6.64 - 6.62 (m, 1H), 5.94 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 5.27 - 5.19 (m, 1H), 4.95 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.34 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.31 - 4.15 (m, 2H), 4.00 - 3.63 (m, 5H), 3.55 - 3.43 (m, 1H), 3.39 - 3.26 (m, 1H), 2.50 - 2.43 (m, 1H), 1.75 - 1.65 (m, 1H), 1.62 (s, 3H), 1.22 - 1.15 (m, 1H), 1.07 - 0.95 (m, 3H); MS (ESI) m/z = 645 (M+H)+.
실시예 281
(7R)-N-[(2R,4R)-2-{트랜스-4-[(3S,4S)-3,4-디하이드록시피롤리딘-1-카보닐]사이클로헥실}-7-메톡시-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-4-일]-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카복스아미드
무수 N,N-디메틸포름아미드(200 ㎕) 중의 실시예 155(25 ㎎, 45 ㎛ol) 및 HATU(22 ㎎, 58 μmol)의 용액에 디이소프로필에틸아민(23.5 ㎕, 0.135 mmol), 이어서 (3S,4S)-피롤리딘-3,4-디올(7.1 ㎎, 69 μmol)을 첨가하고, 생성된 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 3:1의 물/염수(0.8 ㎖)를 첨가하고, 혼합물을 메틸 tert-부틸 에테르에 의해 추출하였다. 합한 유기 상을 1:1의 물/염수에 의해 세척하고, 분리된 수성 상을 더 많은 메틸 tert-부틸 에테르에 의해 추출하고, 합한 유기 상을, (50% 아세토니트릴/CH2Cl2, 이어서 1:1의 아세토니트릴/CH2Cl2 중의 2% 내지 5%의 메탄올에 의해 용리되는) 크로마토그래피를 위해, 실리카에 바로 적용하여, 12 ㎎의 백색의 분말(41%)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.93 (s, 1H), 6.78 - 6.74 (m, 1H), 6.62 (s, 1H), 6.42 (dd, J = 8.5, 2.6 Hz, 1H), 6.32 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 5.72 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 5.23 - 5.15 (m, 1H), 4.89 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.34 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.27 - 4.24 (m, 1H), 4.19 - 4.15 (m, 1H), 3.89 - 3.79 (m, 2H), 3.73 (s, 3H), 3.71 - 3.65 (m, 1H), 3.54 - 3.45 (m, 2H), 2.36 - 2.26 (m, 1H), 2.26 - 2.20 (m, 1H), 2.07 - 1.99 (m, 1H), 1.90 - 1.78 (m, 3H), 1.66 (s, 3H), 1.63 - 1.42 (m, 3H), 1.29 - 1.09 (m, 3H); MS (ESI) m/z = 629 (M-H)-.
실시예 282
(7R)-N-[(2R,4R)-2-{1-[(3S,4S)-3,4-디하이드록시피롤리딘-1-카보닐]사이클로프로필}-7-(트리플루오로메톡시)-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-4-일]-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카복스아미드
무수 N,N-디메틸포름아미드(400 ㎕) 중의 산 실시예 166(45 ㎎, 81 μmol) 및 HATU(38 ㎎, 100 μmol)의 용액에 디이소프로필에틸아민(42 ㎕, 0.24 mmol), 이어서 (3S,4S)-피롤리딘-3,4-디올(12.5 ㎎, 120 μmol)을 첨가하고, 생성된 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 3:1의 물/염수를 첨가하고, 혼합물을 메틸 tert-부틸 에테르에 의해 추출하였다. 합한 유기 상을 1:1의 물/염수에 의해 세척하고, 분리된 수성 상을 더 많은 메틸 tert-부틸 에테르에 의해 추출하고, 합한 유기 상을, (50% 아세토니트릴/CH2Cl2, 이어서 1:1의 아세토니트릴/CH2Cl2 중의 2% 내지 5% 메탄올에 의해 용리되는) 크로마토그래피를 위해, 실리카에 바로 적용하여, 37 ㎎의 백색의 분말(71%)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.09 (s, 1H), 6.97 - 6.92 (m, 1H), 6.74 - 6.69 (m, 1H), 6.65 - 6.59 (m, 3H), 5.34 - 5.26 (m, 1H), 4.99 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 4.32 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 4.17 - 3.94 (m, 3H), 3.86 - 3.81 (m, 1H), 3.82 - 3.73 (m, 1H), 3.47 - 3.38 (m, 1H), 3.15 - 3.06 (m, 1H), 2.46 - 2.39 (m, 1H), 1.94 - 1.83 (m, 1H), 1.64 (s, 3H), 1.06 - 0.93 (m, 3H), 0.86 - 0.79 (m, 1H); MS (ESI) m/z = 643 (M+H)+.
실시예 283
(7R)-N-[(2R,4R)-2-(1-벤질-1H-테트라졸-5-일)-7-메톡시-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-4-일]-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카복스아미드
실시예 283A
1-벤질-1H-테트라졸
아세트산(13 ㎖) 중의 벤질아민(4.08 ㎖, 37.3 mmol)의 용액을 트리에틸 오르토포르메이트(9.32 ㎖, 56.0 mmol)에 의해 처리하고, 이후 나트륨 아지드(3.15 g, 48.5 mmol)에 의해 처리하였다. 혼합물을 80℃에서 17시간 동안 가열하고, 냉각시켰다. 혼합물을 메틸 tert-부틸 에테르(500 ㎖)와 1M NaOH(250 ㎖)에 분배하였다. 메틸 tert-부틸 에테르 층을 염수에 의해 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과시키고, 농축시켰다. 잔류물을, (14분에 걸쳐) 헵탄 중의 25% 내지 100%의 에틸 아세테이트의 구배에 의해 용리되는, 실리카 겔에서 크로마토그래피하여, 표제 화합물을 제공하였다. 1H NMR (501 MHz, CDCl3) δ 8.55 (s, 1H), 7.45 - 7.39 (m, 3H), 7.35 - 7.30 (m, 2H), 5.62 (s, 2H); LC/MS (ESI+) m/z 161 (M+H)+.
실시예 283B
1-벤질-1H-테트라졸-5-카브알데하이드
N2 하에 테트라하이드로푸란(50 ㎖) 중의 실시예 283A(801 ㎎, 5 mmol) 및 N,N,N',N'-테트라메틸에틸렌디아민(5 ㎖, 33.1 mmol)의 용액을 -98℃(메탄올/액체 N2 욕)까지 냉각시키고, 5분에 걸쳐 헥산 중의 2.5M n-부틸 리튬(2.200 ㎖, 5.5 mmol)에 의해 적하로 처리하고, -98℃에서 5분 동안 교반하고, 1분에 걸쳐 에틸 포르메이트(5 ㎖, 61.4 mmol)에 의해 처리하고, -98℃에서 30분 동안 교반하고, 실온으로 가온되게 하였다. 혼합물을 포화 NH4Cl 용액(30 ㎖)에 의해 처리하고, 에틸 아세테이트(250 ㎖)에 의해 추출하였다. 유기 층을 염수에 의해 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과시키고, 농축시켰다. 잔류물을, 헵탄 중의 25% 내지 100%의 에틸 아세테이트의 구배에 의해 용리되는, 실리카 겔에서 크로마토그래피하여, 표제 화합물(0.52 g)을 제공하였다. 1H NMR (501 MHz, CDCl3) δ 10.24 (s, 1H), 7.42 - 7.27 (m, 5H), 5.87 (s, 2H).
실시예 283C
(S)-N-[(1E,3S)-3-(1-벤질-1H-테트라졸-5-일)-3-하이드록시-1-(2-하이드록시-4-메톡시페닐)프로필리덴]-2-메틸프로판-2-설핀아미드
N2 하에 -78℃에서 테트라하이드로푸란(11 ㎖) 중의 N,N-디이소프로필아민(473 ㎕, 3.32 mmol)의 용액을 헥산 중의 2.5M n-부틸 리튬(1218 ㎕, 3.05 mmol)에 의해 처리하고, 0℃까지 가온시키고, 0℃에서 15분 동안 교반하고, -78℃까지 냉각시키고, 테트라하이드로푸란(1 ㎖) 중의 실시예 190B(1062 ㎎, 2.77 mmol)의 용액에 의해 처리하고, -78℃에서 45분 동안 교반하고, 테트라하이드로푸란(5 ㎖) 중의 실시예 283B(521 ㎎, 2.77 mmol)의 용액에 의해 처리하고, -78℃에서 45분 동안 교반하고, 테트라하이드로푸란(0.5 ㎖) 중의 아세트산(238 ㎕, 4.15 mmol)의 용액에 의해 적하로 처리하고, 0℃까지 가온시키고, 1분에 걸쳐 테트라하이드로푸란 중의 1M 테트라부틸암모늄 플루오라이드(3322 ㎕, 3.32 mmol)에 의해 처리하고, 0℃에서 1시간 동안 교반하고, 메틸 tert-부틸 에테르(약 100 ㎖)에 의해 희석하고, 10% 시트르산(20 ㎖)에 의해 세척하였다. 층을 분리하고, 수성 층을 메틸 tert-부틸 에테르(25 ㎖)에 의해 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 수성 NaHCO3 용액(약 25 ㎖)에 의해 세척하고, 염수에 의해 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과시키고, 농축시켰다. 잔류물을, [9:1의 CH2Cl2:에틸 아세테이트] 중의 0% 내지 100%의 에틸 아세테이트의 구배에 의해 용리되는, 실리카 겔에서 크로마토그래피하여, 제2 용리하는 이성질체로서 표제 화합물(0.51 g)을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 13.01 (s, 1H), 7.30 - 7.22 (m, 5H), 7.16 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 6.39 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 6.28 (dd, J = 9.2, 2.6 Hz, 1H), 5.68 - 5.61 (m, 2H), 5.46 - 5.39 (m, 2H), 4.11 (dd, J = 14.0, 6.4 Hz, 1H), 3.86 (dd, J = 14.1, 5.1 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H), 1.38 (s, 9H); LC/MS (ESI+) m/z 458 (M+H)+.
실시예 283D
(S)-N-[(2R,E)-2-(1-벤질-1H-테트라졸-5-일)-7-메톡시-2,3-디하이드로-4H-1-벤조피란-4-일리덴]-2-메틸프로판-2-설핀아미드
약 1:1의 톨루엔:CH2Cl2(12 ㎖) 중의 실시예 283C(0.51 g, 1.115 mmol) 및 트리페닐포스핀(0.351 g, 1.338 mmol)의 용액을 0℃까지 냉각시키고, 톨루엔 중의 디에틸 아조디카복실레이트의 40 중량% 용액(1.269 ㎖, 2.79 mmol)에 의해 적하로 처리하고, 0℃에서 10분 동안 교반하고, 실온에서 30분 동안 교반하고, 헵탄(약 15 ㎖)에 의해 희석하고, 15분 동안 교반하고, 여과시켜, 고체를 제거하였다. 여과액을, [9:1의 CH2Cl2:에틸 아세테이트] 중의 0% 내지 50%의 에틸 아세테이트의 구배에 의해 용리되는, 실리카 겔에서 크로마토그래피하여, 표제 화합물을 제공하였다. LC/MS (ESI+) m/z 440 (M+H)+.
실시예 283E
(S)-N-[(2R,4R)-2-(1-벤질-1H-테트라졸-5-일)-7-메톡시-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-4-일]-2-메틸프로판-2-설핀아미드
0℃에서 메탄올(2 ㎖) 중의 실시예 283D(200 ㎎, 0.455 mmol)의 용액을 NaBH4(39.6 ㎎, 1.047 mmol)에 의해 모두 동시에 처리하고, 0℃에서 90분 동안 교반하고, 에틸 아세테이트(30 ㎖)와 포화 수성 NaHCO3 용액(5 ㎖)에 분배하였다. 에틸 아세테이트 층을 염수에 의해 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과시키고, 농축시켰다. 잔류물을, 헵탄 중의 50% 내지 100%의 에틸 아세테이트의 구배에 의해 용리되는, 실리카 겔에서 크로마토그래피하여, 표제 화합물을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.40 - 7.35 (m, 3H), 7.30 - 7.24 (m, 3H), 6.57 (dd, J = 8.7, 2.5 Hz, 1H), 6.19 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 5.77 (d, J = 15.1 Hz, 1H), 5.69 (d, J = 15.1 Hz, 1H), 5.40 (dd, J = 6.6, 4.0 Hz, 1H), 5.00 (d, J = 10.3 Hz, 1H), 4.57 (dt, J = 10.3, 6.3 Hz, 1H), 3.73 (s, 3H), 2.93 (ddd, J = 14.7, 6.7, 4.1 Hz, 1H), 2.66 (dt, J = 14.6, 6.3 Hz, 1H), 1.30 (s, 9H). LC/MS (ESI+) m/z 442 (M+H)+.
실시예 283F
(2R,4R)-2-(1-벤질-1H-테트라졸-5-일)-7-메톡시-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-4-아민 하이드로겐 클로라이드
0℃에서 메탄올(2 ㎖) 중의 실시예 283E(20 ㎎, 0.045 mmol)의 용액을 디옥산 중의 4M HCl(113 ㎕, 0.453 mmol)에 의해 모두 동시에 처리하고, 실온에서 30분 동안 교반하고, 농축시켰다. 잔류물을 메틸 tert-부틸 에테르(5 ㎖) 및 헵탄(5 ㎖)에 의해 처리하였다. 혼합물을 5분 동안 교반하고, 용매를 경사여과시켰다. 반고체를 함유하는 플라스크를 15분 동안 가열(55℃)에 의해 진공 하에 건조시켜, 표제 화합물을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.78 (bs, 3H), 7.60 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.45 - 7.33 (m, 5H), 6.69 (dd, J = 8.7, 2.5 Hz, 1H), 6.22 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 5.89 - 5.82 (m, 3H), 4.78 - 4.69 (m, 1H), 3.71 (s, 3H), 2.91 - 2.82 (m, 1H), 2.51 - 2.40 (m, 1H); LC/MS (ESI+) m/z 321 (M-NH3)+.
실시예 283G
(7R)-N-[(2R,4R)-2-(1-벤질-1H-테트라졸-5-일)-7-메톡시-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-4-일]-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카복스아미드
CH2Cl2(1 ㎖) 중의 실시예 283F(0.017 g, 0.045 mmol) 및 트리에틸아민(0.013 ㎖, 0.090 mmol)의 용액을 N2 하에 0℃까지 냉각시키고, CH2Cl2(약 0.5 ㎖) 중의 실시예 134F(0.019 g, 0.068 mmol)의 용액에 의해 처리하고, 0℃에서 25분 동안 및 이후 실온에서 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 37% NH4OH 용액(5방울)에 의해 처리하고, 5분 동안 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(30 ㎖)에 의해 희석하고, 1M HCl(5 ㎖)에 의해 세척하고, 포화 수성 NaHCO3 용액(5 ㎖)에 의해 세척하고, 염수에 의해 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과시키고, 농축시켰다. 잔류물을, 헵탄 중의 50% 내지 100%[9:1의 CH2Cl2:에틸 아세테이트]의 구배에 의해 용리되는, 실리카 겔에서 크로마토그래피하여, 표제 화합물을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.81 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.40 - 7.35 (m, 3H), 7.31 - 7.27 (m, 2H), 7.07 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.96 (s, 1H), 6.63 (s, 1H), 6.52 (dd, J = 8.7, 2.5 Hz, 1H), 6.17 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 5.78 (d, J = 15.1 Hz, 1H), 5.64 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 5.38 (td, J = 8.2, 4.1 Hz, 1H), 5.32 - 5.29 (m, 1H), 5.02 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 4.33 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 3.72 (s, 3H), 2.79 (ddd, J = 14.8, 7.6, 4.6 Hz, 2H), 2.30 (dt, J = 14.9, 4.6 Hz, 1H), 1.67 (s, 2H); MS (ESI+) m/z 578 (M+ H)+; MS (ESI-) m/z 576 (M-H)-.
실시예 284
(7R)-2,2-디플루오로-N-{(2S,4S)-7-메톡시-2-[(6-옥소피리다진-1(6H)-일)메틸]-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-4-일}-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카복스아미드
실시예 284A
2-(2,2-디에톡시에틸)피리다진-3(2H)-온
N,N-디메틸포름아미드(5 ㎖) 중의 3(2H)-피리다지논(0.5 g, 5.20 mmol), 브로모아세트알데하이드 디에틸 아세탈(1.025 g, 5.20 mmol) 및 K2CO3(0.719 g, 5.20 mmol)의 혼합물을 반응이 완료될 때까지 50℃에서 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고, 메틸 tert-부틸 에테르와 물에 분배하였다. 메틸 tert-부틸 에테르 층을 물에 의해 세척하고, 염수에 의해 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과시키고, 농축시켰다. 잔류물을, 헵탄 중의 15% 내지 100%의 에틸 아세테이트의 구배에 의해 용리되는, 실리카 겔에서 크로마토그래피하여, 표제 화합물(0.28 g, 1.319 mmol, 25.4% 수율)을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.74 (dd, J = 3.8, 1.7 Hz, 1H), 7.15 (dd, J = 9.4, 3.8 Hz, 1H), 6.90 (dd, J = 9.4, 1.7 Hz, 1H), 5.00 (t, J = 5.8 Hz, 1H), 4.28 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 3.72 (dq, J = 9.5, 7.1 Hz, 2H), 3.52 (dq, J = 9.5, 7.0 Hz, 2H), 1.14 (t, J = 7.0 Hz, 6H).
실시예 284B
(6-옥소피리다진-1(6H)-일)아세트알데하이드
테트라하이드로푸란(3 ㎖) 중의 실시예 284A(260 ㎎, 1.225 mmol)의 용액을 6M HCl(3 ㎖)에 의해 처리하고, 실온에서 밤에 걸쳐 교반하였다. 혼합물을 오일로 농축시키고, 진공 하에 55℃에서 30분 동안 건조시켰다. 잔류물을 CH2Cl2(30 ㎖) 중에 용해시키고, 건조시키고(MgSO4), 여과시키고, 농축시켜, 표제 화합물(159 ㎎, 1.151 mmol, 94% 수율)을 제공하였다. 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 9.67 (s, 1H), 7.80 (dd, J = 3.8, 1.5 Hz, 1H), 7.24 (dd, J = 9.5, 3.8 Hz, 1H), 6.98 (dd, J = 9.5, 1.6 Hz, 1H), 4.94 (s, 2H).
실시예 284C
(S)-N-[(1E,3R)-3-하이드록시-1-(2-하이드록시-4-메톡시페닐)-4-(6-옥소피리다진-1(6H)-일)부틸리덴]-2-메틸프로판-2-설핀아미드
N2 하에 -78℃에서 테트라하이드로푸란(5 ㎖) 중의 N,N-디이소프로필아민(197 ㎕, 1.381 mmol)의 용액을 헥산 중의 2.5M n-부틸 리튬(507 ㎕, 1.266 mmol)에 의해 처리하고, 0℃까지 가온시키고, 0℃에서 15분 동안 교반하고, -78℃까지 냉각시키고, 테트라하이드로푸란(1 ㎖) 중의 실시예 190B(442 ㎎, 1.151 mmol)의 용액에 의해 처리하고, -78℃에서 45분 동안 교반하고, 테트라하이드로푸란(5 ㎖) 중의 실시예 284B(159 ㎎, 1.151 mmol)의 용액에 의해 처리하고, -78℃에서 45분 동안 교반하고, 테트라하이드로푸란(0.5 ㎖) 중의 아세트산(99 ㎕, 1.727 mmol)의 용액에 의해 적하로 처리하고, 0℃까지 가온시키고, 1분에 걸쳐 테트라하이드로푸란 중의 1M 테트라부틸암모늄 플루오라이드(1381 ㎕, 1.381 mmol)에 의해 처리하고, 0℃에서 1시간 동안 교반하고, 메틸 tert-부틸 에테르(약 100 ㎖)에 의해 희석하고, 10% 시트르산(20 ㎖)에 의해 세척하였다. 층을 분리하고, 수성 층을 메틸 tert-부틸 에테르(25 ㎖)에 의해 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 수성 NaHCO3 용액(약 25 ㎖)에 의해 세척하고, 염수에 의해 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과시키고, 농축시켰다. 잔류물을, 메틸 tert-부틸 에테르 중의 0% 내지 50%의 에틸 아세테이트의 구배에 의해 용리되고, 이후 메틸 tert-부틸 에테르 중의 0% 내지 100%[3:1의 에틸 아세테이트:에탄올]의 구배에 의해 추가로 용리되는, 실리카 겔에서 크로마토그래피하여, 제1 용리하는 이성질체로서 표제 화합물을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 13.08 (s, 1H), 7.81 (dd, J = 3.8, 1.6 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.20 (dd, J = 9.4, 3.8 Hz, 1H), 6.96 (dd, J = 9.4, 1.6 Hz, 1H), 6.47 (dd, J = 9.0, 2.6 Hz, 1H), 6.42 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 4.80 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.50 - 4.42 (m, 2H), 4.36 - 4.28 (m, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.51 - 3.37 (m, 2H), 1.35 (s, 9H); LC/MS (ESI+) m/z 408 (M+H)+.
실시예 284D
(S)-N-{(2S,E)-7-메톡시-2-[(6-옥소피리다진-1(6H)-일)메틸]-2,3-디하이드로-4H-1-벤조피란-4-일리덴}-2-메틸프로판-2-설핀아미드
CH2Cl2(2 ㎖) 중의 실시예 284C(80 ㎎, 0.196 mmol) 및 트리페닐포스핀(61.8 ㎎, 0.236 mmol)의 용액을 0℃까지 냉각시키고, 톨루엔 중의 디에틸 아조디카복실레이트의 40 중량% 용액(224 ㎕, 0.491 mmol)에 의해 적하로 처리하고, 0℃에서 10분 동안 교반하고, 실온에서 30분 동안 교반하고, 헵탄(약 5 ㎖)에 의해 희석하고, 15분 동안 교반하고, 여과시켜, 고체를 제거하였다. 여과액을, 헵탄 중의 15% 내지 100%[에틸 아세테이트 중의 10%의 에탄올]의 구배에 의해 용리되는, 실리카 겔에서 크로마토그래피하여, 표제 화합물(22 ㎎)을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.93 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.80 (dd, J = 3.8, 1.7 Hz, 1H), 7.20 (dd, J = 9.5, 3.8 Hz, 1H), 6.96 (dd, J = 9.5, 1.6 Hz, 1H), 6.56 (dd, J = 8.9, 2.5 Hz, 1H), 6.34 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 4.83 (dddd, J = 10.8, 7.5, 5.2, 3.4 Hz, 1H), 4.62 (dd, J = 13.3, 7.4 Hz, 1H), 4.33 (dd, J = 13.3, 5.3 Hz, 1H), 3.83 - 3.76 (m, 4H), 2.87 (dd, J = 17.1, 10.8 Hz, 1H), 1.29 (d, J = 2.6 Hz, 9H); LC/MS (ESI+) m/z 390 (M+H)+.
실시예 284E
(S)-N-{(2S,4S)-7-메톡시-2-[(6-옥소피리다진-1(6H)-일)메틸]-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-4-일}-2-메틸프로판-2-설핀아미드
0℃에서 메탄올(2 ㎖) 중의 실시예 284D(22 ㎎, 0.056 mmol)의 용액을 NaBH4(4.92 ㎎, 0.130 mmol)에 의해 모두 동시에 처리하고, 0℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(30 ㎖)와 포화 수성 NaHCO3 용액(5 ㎖)에 분배하였다. 에틸 아세테이트 층을 염수에 의해 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과시키고, 농축시켰다. 잔류물을, 헵탄 중의 50% 내지 100%[에틸 아세테이트 중의 10%의 에탄올]의 구배에 의해 용리되고, 이후 [에틸 아세테이트 중의 25%의 에탄올]에 의해 용리되는, 실리카 겔에서 크로마토그래피하여, 표제 화합물을 제공하였다. 1H NMR (501 MHz, CDCl3) δ 7.80 (dd, J = 3.8, 1.7 Hz, 1H), 7.49 (dd, J = 8.7, 0.8 Hz, 1H), 7.21 (dd, J = 9.5, 3.8 Hz, 1H), 6.96 (dd, J = 9.5, 1.7 Hz, 1H), 6.53 (dd, J = 8.7, 2.6 Hz, 1H), 6.31 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 4.68 - 4.62 (m, 2H), 4.51 (dd, J = 13.3, 7.8 Hz, 1H), 4.37 (dd, J = 13.3, 4.4 Hz, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.47 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 2.33 (ddd, J = 13.4, 6.2, 2.1 Hz, 1H), 1.93 (dt, J = 13.4, 10.5 Hz, 1H), 1.24 (s, 9H).
실시예 284F
2-{[(2S,4S)-4-아미노-7-메톡시-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-일]메틸}피리다진-3(2H)-온 하이드로겐 클로라이드
실온에서 메탄올(2 ㎖) 중의 실시예 284E(42 ㎎, 0.107 mmol)의 용액을 디옥산 중의 4M HCl(268 ㎕, 1.073 mmol)에 의해 모두 동시에 처리하고, 실온에서 30분 동안 교반하고, 농축시켰다. 잔류물을 메틸 tert-부틸 에테르(5 ㎖) 및 헵탄(5 ㎖)에 의해 처리하였다. 혼합물을 5분 동안 교반하고, 고체를 여과로 수집하였다. 고체를 15분 동안 가열(55℃)에 의해 진공 하에 건조시켜, 표제 화합물을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.77 (bs, 3H), 7.98 (dd, J = 3.8, 1.6 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.46 (dd, J = 9.5, 3.9 Hz, 1H), 7.00 (dd, J = 9.5, 1.6 Hz, 1H), 6.58 (dd, J = 8.7, 2.5 Hz, 1H), 6.31 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 4.61 - 4.46 (m, 3H), 4.27 (dd, J = 12.9, 4.8 Hz, 1H), 3.70 (s, 3H), 2.44 (dd, J = 12.2, 6.3 Hz, 1H), 1.78 (q, J = 11.5 Hz, 1H); LC/MS (ESI+) m/z 271 (M-NH3)+.
실시예 284G
(7R)-2,2-디플루오로-N-{(2S,4S)-7-메톡시-2-[(6-옥소피리다진-1(6H)-일)메틸]-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-4-일}-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카복스아미드
CH2Cl2(1 ㎖) 중의 실시예 284F(0.036 g, 0.11 mmol) 및 트리에틸아민(0.031 ㎖, 0.220 mmol)의 용액을 N2 하에 0℃까지 냉각시키고, CH2Cl2(약 0.5 ㎖) 중의 실시예 134F(0.046 g, 0.165 mmol)의 용액에 의해 처리하고, 0℃에서 25분 동안 및 이후 실온에서 15분 동안 교반하였다. 혼합물을 0℃까지 냉각시키고, 37% NH4OH 용액(5방울)에 의해 처리하고, 5분 동안 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(30 ㎖)에 의해 희석하고, 1M HCl(5 ㎖)에 의해 세척하고, 포화 수성 NaHCO3 용액(5 ㎖)에 의해 세척하고, 염수에 의해 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과시키고, 농축시켰다. 잔류물을, 헵탄 중의 50% 내지 100%의 에틸 아세테이트의 구배에 의해 용리되는, 실리카 겔에서 크로마토그래피하여, 표제 화합물을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.79 (dd, J = 3.8, 1.7 Hz, 1H), 7.20 (dd, J = 9.5, 3.8 Hz, 1H), 6.95 (dd, J = 9.5, 1.7 Hz, 1H), 6.88 (s, 1H), 6.82 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.63 (s, 1H), 6.45 (dd, J = 8.6, 2.5 Hz, 1H), 6.32 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 5.61 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 5.28 - 5.20 (m, 1H), 4.94 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.66 - 4.55 (m, 1H), 4.47 (dd, J = 13.1, 6.5 Hz, 1H), 4.37 - 4.30 (m, 2H), 3.72 (s, 3H), 2.39 - 2.32 (m, 1H), 1.69 - 1.53 (m, 4H); MS (ESI-) m/z 526 (M-H)-.
실시예 285
(7R)-2,2-디플루오로-N-{(2R,4R)-7-메톡시-2-[(6-옥소피리다진-1(6H)-일)메틸]-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-4-일}-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카복스아미드
실시예 285A
(S)-N-[(1E,3S)-3-하이드록시-1-(2-하이드록시-4-메톡시페닐)-4-(6-옥소피리다진-1(6H)-일)부틸리덴]-2-메틸프로판-2-설핀아미드
실시예 284C의 제조에 사용된 절차는 제2 용리하는 이성질체로서 표제 화합물을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 13.51 (s, 1H), 7.82 (dd, J = 3.8, 1.5 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 7.24 (dd, J = 9.5, 3.9 Hz, 1H), 7.00 (dd, J = 9.4, 1.5 Hz, 1H), 6.46 (dd, J = 9.0, 2.6 Hz, 1H), 6.43 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 4.54 (bs, 1H), 4.50 - 4.41 (m, 2H), 4.16 - 4.10 (m, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.63 (dd, J = 13.6, 9.0 Hz, 1H), 3.34 (dd, J = 13.5, 3.5 Hz, 1H), 1.33 (s, 9H); LC/MS (ESI+) m/z 408 (M+H)+.
실시예 285B
(S)-N-{(2R,E)-7-메톡시-2-[(6-옥소피리다진-1(6H)-일)메틸]-2,3-디하이드로-4H-1-벤조피란-4-일리덴}-2-메틸프로판-2-설핀아미드
CH2Cl2(5 ㎖) 중의 실시예 285A(25 ㎎, 0.061 mmol) 및 트리페닐포스핀(19.31 ㎎, 0.074 mmol)의 용액을 0℃까지 냉각시키고, 톨루엔 중의 디에틸 아조디카복실레이트의 40 중량% 용액(69.9 ㎕, 0.153 mmol)에 의해 적하로 처리하고, 0℃에서 10분 동안 교반하고, 실온에서 30분 동안 교반하고, 헵탄(약 50 ㎖)에 의해 희석하고, 15분 동안 교반하고, 여과시켜, 고체를 제거하였다. 여과액을, 헵탄 중의 15% 내지 100%[에틸 아세테이트 중의 10%의 에탄올]의 구배에 의해 용리되는, 실리카 겔에서 크로마토그래피하여, 표제 화합물(21 ㎎, 0.054 mmol, 88% 수율)을 제공하였다. 1H NMR (501 MHz, CDCl3) δ 7.90 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.82 (dd, J = 3.8, 1.7 Hz, 1H), 7.21 (dd, J = 9.5, 3.8 Hz, 1H), 6.96 (dd, J = 9.5, 1.7 Hz, 1H), 6.55 (dd, J = 8.9, 2.5 Hz, 1H), 6.32 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 4.81 - 4.75 (m, 1H), 4.60 (dd, J = 13.5, 8.2 Hz, 1H), 4.38 (dd, J = 13.5, 4.0 Hz, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.58 (dd, J = 17.3, 2.9 Hz, 1H), 3.06 (dd, J = 17.3, 12.2 Hz, 1H), 1.30 (s, 9H); LC/MS (ESI+) m/z 390 (M+H)+.
실시예 285C
(S)-N-{(2R,4R)-7-메톡시-2-[(6-옥소피리다진-1(6H)-일)메틸]-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-4-일}-2-메틸프로판-2-설핀아미드
0℃에서 메탄올(2 ㎖) 중의 실시예 285B(22 ㎎, 0.056 mmol)의 용액을 NaBH4(4.92 ㎎, 0.130 mmol)에 의해 모두 동시에 처리하고, 0℃에서 2시간 동안 교반하고, 에틸 아세테이트(30 ㎖)와 포화 수성 NaHCO3 용액(5 ㎖)에 분배하였다. 에틸 아세테이트 층을 염수에 의해 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과시키고, 농축시켜, 표제 화합물(22.8 ㎎, 0.058 mmol, 103% 수율)을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.80 (dd, J = 3.8, 1.6 Hz, 1H), 7.29 - 7.26 (m, 1H), 7.20 (dd, J = 9.4, 3.8 Hz, 1H), 6.96 (dd, J = 9.5, 1.6 Hz, 1H), 6.49 (dd, J = 8.6, 2.5 Hz, 1H), 6.31 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 4.71 - 4.63 (m, 1H), 4.62 - 4.49 (m, 2H), 4.33 (dd, J = 13.2, 5.0 Hz, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.32 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 2.69 (ddd, J = 13.3, 6.0, 1.5 Hz, 1H), 1.85 (dt, J = 13.3, 11.2 Hz, 1H), 1.29 (s, 9H).
실시예 285D
2-{[(2R,4R)-4-아미노-7-메톡시-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-일]메틸}피리다진-3(2H)-온 하이드로겐 클로라이드
메탄올(2 ㎖) 중의 실시예 285C(22.8 ㎎, 0.058 mmol)의 용액을 디옥산 중의 4M HCl(146 ㎕, 0.582 mmol)에 의해 처리하고, 실온에서 30분 동안 교반하고, 농축시켰다. 잔류물을 메틸 tert-부틸 에테르(5 ㎖) 및 헵탄(5 ㎖)에 의해 처리하였다. 혼합물을 5분 동안 교반하고, 고체를 여과로 수집하였다. 고체를 15분 동안 가열(55℃)에 의해 진공 하에 건조시켜, 표제 화합물을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.70 (bs, 3H), 7.98 (dd, J = 3.8, 1.6 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 7.46 (dd, J = 9.5, 3.8 Hz, 1H), 7.01 (dd, J = 9.5, 1.6 Hz, 1H), 6.58 (dd, J = 8.7, 2.6 Hz, 1H), 6.32 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 4.62 - 4.45 (m, 3H), 4.27 (dd, J = 12.8, 4.8 Hz, 1H), 3.70 (s, 3H), 2.43 (dd, J = 12.1, 6.2 Hz, 1H), 1.78 (q, J = 11.5 Hz, 1H); LC/MS (ESI+) m/z 271 (M-NH3)+.
실시예 285E
(7R)-2,2-디플루오로-N-{(2R,4R)-7-메톡시-2-[(6-옥소피리다진-1(6H)-일)메틸]-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-4-일}-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카복스아미드
CH2Cl2(1 ㎖) 중의 실시예 285D(0.017 ㎖, 0.120 mmol)의 용액을 N2 하에 0℃까지 냉각시키고, CH2Cl2(약 0.5 ㎖) 중의 실시예 134F(0.025 g, 0.090 mmol)의 용액에 의해 처리하고, 0℃에서 25분 동안 및 이후 실온에서 25분 교반하였다. 혼합물을 37% NH4OH 용액(5방울)에 의해 처리하고, 5분 동안 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(30 ㎖)에 의해 희석하고, 1M HCl(5 ㎖)에 의해 세척하고, 포화 수성 NaHCO3 용액(5 ㎖)에 의해 세척하고, 염수에 의해 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 여과시키고, 농축시켰다. 잔류물을, 헵탄 중의 15% 내지 50%의 에틸 아세테이트의 구배에 의해 용리되는, 실리카 겔에서 크로마토그래피하여, 표제 화합물을 제공하였다. 1H NMR (501 MHz, CDCl3) δ 7.79 (dd, J = 3.8, 1.7 Hz, 1H), 7.20 (dd, J = 9.5, 3.8 Hz, 1H), 6.95 (dd, J = 9.5, 1.7 Hz, 1H), 6.91 (s, 1H), 6.75 (dd, J = 8.6, 0.9 Hz, 1H), 6.62 (s, 1H), 6.44 (dd, J = 8.6, 2.6 Hz, 1H), 6.33 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 5.67 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 5.26 - 5.20 (m, 1H), 4.88 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 4.63 - 4.57 (m, 1H), 4.47 (dd, J = 13.1, 6.5 Hz, 1H), 4.36 - 4.31 (m, 2H), 3.73 (s, 3H), 2.35 (ddd, J = 13.1, 6.3, 1.7 Hz, 1H), 1.66 (s, 3H), 1.59 (dt, J = 13.1, 11.2 Hz, 1H); MS (ESI-) m/z 526 (M-H)-.
실시예 286
(7R)-N-(1-[(2R)-3-(벤질옥시)-2-하이드록시프로필]-2-{1-[(벤질옥시)메틸]사이클로프로필}-6-플루오로-1H-인돌-5-일)-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카복스아미드
실시예 3B로부터의 생성물(296.4 ㎎, 1.148 mmol)을 디클로로메탄(5 ㎖) 중에 용해시켰다. 옥살릴 클로라이드(500 ㎕) 및 N,N-디메틸포름아미드(50 ㎕)를 첨가하고, 이것은 반응 혼합물을 버블링시켰다. 반응물을 주변 온도에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 농축시키고, 잔류물을 디클로로메탄(2 ㎖) 중에 용해시키고, 2회 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄(4 ㎖) 및 피리딘(2 ㎖) 중에 용해시켰다. 실시예 136E의 생성물(323.6 ㎎, 0.682 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 60℃에서 21시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피(디클로로메탄 중의 5%의 에틸 아세테이트, Rf = 0.44)에 의해 정제하여, 표제 화합물(326.6 ㎎, 63%)을 생성시켰다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.22 (s, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.39 - 7.19 (m, 10H), 7.15 (dd, J = 7.4, 2.0 Hz, 2H), 7.03 (s, 1H), 6.31 (s, 1H), 5.15 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 5.08 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 4.60 - 4.48 (m, 2H), 4.44 - 4.31 (m, 4H), 4.16 (dd, J = 14.7, 8.9 Hz, 1H), 4.09 - 4.00 (m, 1H), 3.59 - 3.37 (m, 4H), 1.66 (s, 3H), 1.09 - 0.98 (m, 1H), 0.93 - 0.81 (m, 3H); MS (ESI+) m/z 715 (M+H)+.
실시예 287
에틸 1-(아미노메틸)-4-[(2R,4R)-4-{[(7R)-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카보닐]아미노}-7-(트리플루오로메톡시)-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-일]사이클로헥산-1-카복실레이트
질소 하에 무수 테트라하이드로푸란(2.5 ㎖) 중의 실시예 148B의 생성물(283 ㎎, 0.45 mmol)의 용액을 -70℃ 욕에 의해 냉각시키고, 7분에 걸쳐 테트라하이드로푸란 중의 1M 칼륨 비스(트리메틸실릴)아미드(990 ㎕, 0.99 mmol)에 의해 적하로 처리하였다. 드라이 아이스를 욕으로부터 제거하고, 욕을 80분에 걸쳐 -20℃까지 가온시켰다. 이것을 20분 동안 이 온도 근처에서 유지시키고, 이후 다시 -50℃까지 냉각시켰다. 테트라하이드로푸란(1.0 ㎖) 중의 파라포름알데하이드(54 ㎎, 1.8 mmol)의 현탁액을, 욕을 -45℃ 이하로 유지시키면서, 천천히 첨가하였다. 첨가 후, 욕을 0까지 가온되게 허용하고, 여기서 이것을 20분 유지시킨 후 반응물을 포화 수성 NH4Cl(500 ㎕)에 의해 급냉시켰다. 수분 후, 욕을 제거하고, 농축 수성 NH4OH(500 ㎕)를 또한 첨가하고, 완전히 혼합하였다. 수성 상을 제거하고, 에틸 아세테이트에 의해 2회 추출하고, 합한 유기 상을 각각의 세척액에 의해 차례차례 다시 1:1의 농축 수성 NH4OH/1M 수성 Na2CO3(600 ㎕)에 의해 2회 세척하고, 더 많은 에틸 아세테이트에 의해 추출하였다. 합한 유기 상을 염수에 의해 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), (0 내지 5%의 농축 수성 NH4OH/아세토니트릴에 의해 용리되는) 크로마토그래피를 위해, 실리카에 바로 위치시켰다. 합한 분획을 농축시키고, 희석 염수에 의해 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과시키고, 농축시켜, 156 ㎎의 백색의 폼(52%)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CD2Cl2) δ 6.96-6.91 (m, 2H), 6.72-6.68 (m, 1H), 6.65 (s, 1H), 6.65-6.63 (m, 1H), 5.68 (d, J = 9.0 Hz, 1H), 5.28-5.20 (m, 1H), 4.90 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 4.35 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 4.15 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.95-3.89 (m, 1H), 2.28-2.16 (m, 3H), 1.92-1.85 (m, 1H), 1.72-1.46 (m, 7H?), 1.31-1.04 (m, 8H); MS (ESI) m/z = 657 (M+H)+.
실시예 288
4-[(2R,4R)-4-{[(7R)-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카보닐]아미노}-7-(트리플루오로메톡시)-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-일]-1-(하이드록시메틸)사이클로헥산-1-카복실산
실시예 288A
에틸 4-[(2R,4R)-4-{[(7R)-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카보닐]아미노}-7-(트리플루오로메톡시)-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-일]-1-(하이드록시메틸)사이클로헥산-1-카복실레이트
질소 하에 무수 테트라하이드로푸란(700 ㎕) 중의 실시예 148B로부터의 생성물(63 ㎎, 100 μmol)의 용액을 -40℃ 욕에 의해 냉각시켰다. 테트라하이드로푸란 중의 1M 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드(240 ㎕, 0.24 mmol)를 적하로 첨가하고, 반응 혼합물을 -40℃ 근처에서 30분 동안 교반하였다. 테트라하이드로푸란(200 ㎕) 중의 파라포름알데하이드(9 ㎎, 0.3 mmol)의 현탁액을 첨가하고, 혼합물을 -35℃ 근처에서 또 다른 30분 동안 교반하고, 이후 2시간에 걸쳐 15℃까지 가온시켰다. 반응물을 포화 수성 NH4Cl(100 ㎕) 및 농축 수성 NH4OH(200 ㎕)에 의해 급냉시켰다. 수성 상을 분리하고, 에틸 아세테이트에 의해 추출하고, 합한 유기 상을 1:1의 농축 수성 NH4OH/염수에 의해 세척하였다. 분리된 수성 상을 에틸 아세테이트에 의해 다시 추출하고, 합한 유기 상을 건조시키고(Na2SO4), 여과시키고, 농축시켰다. 잔류물을, (1:9의 에틸 아세테이트/CH2Cl2, 이어서 1:9 에틸 아세테이트/CH2Cl2 중의 1%의 아세트산에 의해 용리되는) 실리카에서 크로마토그래피하여, 17 ㎎의 깨끗한 검(25%)을 얻었다. MS (ESI) m/z = 656 (M-H)-.
실시예 288B
4-[(2R,4R)-4-{[(7R)-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카보닐]아미노}-7-(트리플루오로메톡시)-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-일]-1-(하이드록시메틸)사이클로헥산-1-카복실산
실시예 288A의 생성물(17 ㎎, 26 μmol)을 디옥산(250 ㎕) 중에 용해시키고, 2M 수성 NaOH(150 ㎕)에 의해 처리하고, 75℃에서 4시간 동안 가열하고, 이후 실온에서 3주 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 3M 수성 시트르산(80 ㎕)에 의해 급냉시키고, 메틸 tert-부틸 에테르에 의해 추출하였다. 합한 추출물을 염수에 의해 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 농축시키고, 디클로로메탄에 채우고, 여과시키고, 재농축시켜, 16 ㎎의 호박색의 시럽(98%)을 얻었다. 1H NMR (501 MHz, CDCl3) δ 7.33-7.20 (m, 2H), 6.92-6.90 (m, 1H), 6.88-6.83 (m, 1H), 6.72-6.62 (m, 3H), 5.69-5.64 (m, 1H), 5.29-5.21 (m, 1H), 4.91-4.87 (m, 1H), 4.37-4.32 (m, 1H), 3.99-3.89 (m, 1H), 3.64-3.58 (m, 1H), 2.33-2.20 (m, 2H), 2.01-1.88 (m, 1H), 1.85-1.12 (m, 11H); MS (ESI) m/z = 628 (M-H)-.
실시예 289
1-(아미노메틸)-4-[(2R,4R)-4-{[(7R)-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카보닐]아미노}-7-(트리플루오로메톡시)-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-일]사이클로헥산-1-카복실산
실시예 287의 생성물(115 ㎎, 0.17 mmol)을 디옥산(1.5 ㎖) 중에 용해시키고, 2M 수성 NaOH(1.0 ㎖)에 의해 처리하고, 75℃에서 4시간 초과 동안 가열하고, 실온에서 3주 동안 교반하고, 이후 75℃에서 41시간 동안 다시 가열하였다. 반응 혼합물을 3M 수성 시트르산(250 ㎕)에 의해 급냉시키고, 완전한 에틸 아세테이트 세정액에 의해 규조토를 통해 여과시켰다. 여과액의 수성 상을 분리하고, 에틸 아세테이트에 의해 추출하였다. 합한 유기 상을 건조시키고(Na2SO4), 여과시키고, 농축시키고, (20% 내지 100%의 메탄올/H2O에 의해 용리되는) Alltech ExtractClean C18 칼럼을 통해 통과시켜, 71 ㎎의 미백색의 분말(64%)을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.20 (s, 1H), 7.10-7.06 (m, 1H), 6.78-6.71 (m, 2H), 6.64-6.61 (m, 1H), 5.28-5.22 (m, 1H), 5.01-4.97 (m, 1H), 4.38-4.34 (m, 1H), 4.04-3.98 (m, 1H), 3.20 (s, 1H), 2.84-2.79 (m, 1H), 2.28-2.03 (m, 3H), 1.89-1.75 (m, 2H), 1.74-1.49 (m, 7H?), 1.35-1.27 (m, 1H), 1.2-1.11 (m, 1H); MS (ESI) m/z = 627 (M-H)-.
실시예 290
트랜스-4-[(2R,4R)-6-브로모-4-{[(7R)-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카보닐]아미노}-7-메톡시-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-일]사이클로헥산-1-카복실산
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.96 (s, 1H), 6.85 (d, J = 1.0 Hz, 1H), 6.65 (s, 1H), 6.35 (s, 1H), 5.63 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 5.26 - 5.13 (m, 1H), 4.88 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 4.36 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 3.90 (ddd, J = 11.4, 5.5, 1.4 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H), 2.38 - 2.18 (m, 2H), 2.18 - 1.99 (m, 3H), 1.68 (s, 3H), 1.65 - 1.38 (m, 5H), 1.30 - 1.10 (m, 3H). LC/MS (ESI-) m/z 624.1 (M-H)-.
실시예 291
트랜스-4-[(2R,4R)-4-{[(7R)-2,2-디플루오로-4-요오도-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카보닐]아미노}-7-메톡시-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-일]사이클로헥산-1-카복실산
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.89 (s, 1H), 6.82 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.48 (dd, J = 8.6, 2.6 Hz, 1H), 6.37 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 5.65 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 5.34 - 5.13 (m, 1H), 5.00 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 4.45 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 3.91 (dd, J = 11.3, 5.5 Hz, 1H), 3.83 - 3.69 (s, 3H), 2.39 - 2.21 (m, 3H), 2.17 - 1.98 (m, 3H), 1.88 (td, J = 6.1, 5.6, 2.8 Hz, 1H), 1.70 (s, 3H), 1.65 - 1.39 (m, 4H), 1.26 (dtd, J = 30.1, 12.8, 3.3 Hz, 2H); LC/MS (ESI-) m/z 670.1 (M-H)-.
실시예 292
4-[(2R,4R)-4-{[(7S)-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카보닐]아미노}-7-메톡시-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-일]사이클로헥산-1-카복실산
1H NMR (700 MHz, CDCl3) δ 6.86 (s, 1H), 6.82 (d, J =8.5 Hz, 1H), 6.64 (s, 1H), 6.44 (dd, J = 8.5, 2.6 Hz, 1H), 6.33 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 5.56 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 5.23 (m, 1H), 4.92 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 4.36 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 3.89 (m, 1H), 3.74 (s, 3H), 2.33 (tt, J = 12.3, 3.5 Hz, 1H), 2.26 (dd, J = 12.8, 6.2 Hz, 1H), 2.11 (m, 2H), 2.07 (m, 1H), 1.86 (m, 1H), 1.64 (s, 3H), 1.59 (m, 1H), 1.47 (m, 2H), 1.22 (m, 2H); MS (ESI-) m/z 544 (M-1)-.
실시예 293
4-[(2S,4S)-4-{[(7S)-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카보닐]아미노}-7-메톡시-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-일]사이클로헥산-1-카복실산
1H NMR (700 MHz, CDCl3) δ 6.91 (s, 1H), 6.77 (d, J =8.6 Hz, 1H), 6.63 (s, 1H), 6.44 (dd, J = 8.6, 2.6 Hz, 1H), 6.34 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 5.60 (d, J = 8.7 hz, 1H), 5.21 (m, 1H), 4.89 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 4.34 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 3.89 (m, 1H), 3.75 (s, 3H), 2.31 (tt, J = 12.3, 3.7 Hz, 1H), 2.25 (dd, J = 12.8, 6.2 Hz, 1H), 2.10 (m, 2H), 2.04 (m, 1H), 1.85 (m, 1H), 1.67 (s, 3H), 1.57 (m, 1H), 1.46 (m, 2H), 1.24 (m, 2H); MS (ESI-) m/z 544 (M-1)-.
생물학적 활성의 결정
세포 검정
세포 표면 발현 - 겨자무과산화효소(CSE-HRP) 검정:
시험 화합물에 의한 보정 후 F508delCFTR 세포 표면 발현을 측정하기 위한 세포 검정을 인간 폐 유래 상피 세포주(CFBE41o-)에서 개발하였다(Veit G et al, (2012) Mol Biol Cell. 23(21): 4188-4202). 제4 세포바깥 루프(exofacial loop)에서 겨자무과산화효소(HRP)를 따라 F508delCFTR 돌연변이를 발현시키고, 이후 시험 보정제 화합물과 밤새 항온처리된, CFBE41o-F508delCFTR-HRP인, 이들 세포로부터의 발광 판독을 이용하여 HRP 활성을 측정함으로써 이것을 달성하였다. 간단하게, 이 1차 검정을 위해, CFBE41o-F508delCFTR-HRP 세포를 4,000개 세포/웰로 0.5 ㎍/㎖ 독시사이클린과 함께 384웰 플레이트(Greiner Bio-one; 카탈로그 781080)에서 플레이팅하여, F508delCFTR-HRP 발현을 유도하고 72시간 동안 37℃, 5% CO2에서 추가로 항온처리하였다. 이후, 시험 화합물을 필요한 농도로 첨가하고, 33℃에서 18시간 내지 24시간 동안 추가로 항온처리하였다. 시험된 최고 농도는 3배 희석을 이용하여 8점 농도 반응 곡선에 의해 20 μM이었다. 3회 반복 플레이트를 실행하여 하나의 EC50을 결정하였다. 모든 플레이트는 음성 대조군(디메틸 설폭사이드, DMSO) 및 양성 대조군(3 μM의 3-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-디플루오로-1,3-벤조디옥솔-5-일)사이클로프로필]카보닐}아미노)-7-메톡시-3,4-디하이드로-2H-크로멘-2-일]벤조산), 및 양성 대조군의 온-플레이트 농도 반응을 함유하였다. 항온처리 후, 플레이트를 둘베코 인산염 완충 식염수(DPBS)에 의해 5회 세척한 후, HRP 기질, 루미놀(50 ㎕)을 첨가하고, EnVision® Multilabel Plate Reader(Perkin Elmer; 제품 번호 2104-0010)에서 발광 판독을 이용하여 HRP 활성을 측정하였다. Accelrys® Assay Explorer v3.3을 이용하여 실험으로부터의 로우 카운트(raw count)를 분석하였다.
0.5 초과의 Z'는 플레이트에 대한 품질 관리 기준을 통과한 것으로서 사용되었다.
Z'는 하기로 정의된다:
1 - [3*SD양성 대조군 + 3*SD음성 대조군/절대(평균양성 대조군 - 평균음성 대조군)]
(여기서, "SD"는 표준 편차임).
시험 화합물의 각각의 8개의 시험 농도에서 측정된 활성(%)은 하기 식을 이용하여 온-플레이트 양성 대조군으로 정규화되었다:
활성(%) = [(시험 화합물 반응 - DMSO 반응) / (양성 대조군 반응 - DMSO 반응)] * 100
임의의 시험된 농도에서의 시험 화합물에 달성된 최대 활성(%)은 (Accelrys® Assay Explorer v3.3 소프트웨어에서 Model 42로 기재된) 가변 힐(Hill) 경사 식에 의해 하기 일반 S자형 곡선을 이용하여 계산된 EC50과 함께 표 1에 제시된다:
y = (a - d) / (1 + (x / c)^b) + d
농도, 반응, 상부, 하부, EC50 및 Hill 경사를 가지는 일반 S자형 곡선.
이 모델은 a인 조정 가능한 기준을 가지는 S자형 곡선을 기재한다. 식은 반응이 "x"인 독립 변수와 관련하여 증가하거나 감소하는 곡선에 맞춰지도록 이용될 수 있다.
"x"는 시험 중인 약물의 농도이다.
"y"는 반응이다.
"a"는 최대 반응이고, "d"는 최소 반응이다.
"c"는 곡선에 대한 변곡점(EC50)이다. 즉, "y"는, x = c일 때, 하점근과 상점근 사이의 중간이다.
"b"는 경사 인자 또는 힐 계수이다. b의 부호는 반응이 용량 증가에 따라 증가할 때 양이고, 반응이 용량 증가에 따라 감소할 때 음이다(저해).
Figure pct00089
Figure pct00090
Figure pct00091
Figure pct00092
Figure pct00093
Figure pct00094
Figure pct00095
Figure pct00096
인간 기관지 상피 세포 전도도 검정에서의 상피 클램프 회로( Tranepithelial Clamp Circuit):
F508del/F508del CFTR 돌연변이를 가지는 1차 hBE 세포에서 이의 활성에 대해 새로운 F508delCFTR 보정제를 시험하기 위해 2차 검정으로서 1차 인간 기관지 상피 세포(hBE)를 사용한 세포 기반 검정을 이용하였다. 검정은 극성 상피 세포에 의해 생성된 등가 단락 전류(Ieq)를 측정함으로써 돌연변이된 채널의 기능성을 측정하는 TECC-24(24웰에 대해 상피 클램프 회로) 장치를 사용하였다. 장치는 개방 회로 포맷으로 상피 전위차(Vt) 및 상피 저항(Rt)을 측정함으로써 작용하고, Ieq는 옴 법칙(Ieq = Vt/Rt)을 이용함으로써 계산되었다. 검정은 24웰 포맷으로 실행되고, 모든 24웰은 동일한 시점에서 측정되어서, 이 검정에 대해 더 높은 처리율을 제공한다.
F508del/F508delCFTR 환자로부터의 1차 인간 기관지 상피(hBE) 세포를 1x106 내지 250x106개의 세포로부터 확장시켰다(Neuberger T, Burton B, Clark H and VanGoor F; Cystic Fibrosis, Methods in Mole Biol 741; eds. Amaral MD and Kunzelmann K, 2011). 이 목적을 위해, 동종접합성 돌연변이를 가지는 CF 환자로부터 단리된 세포를 3T3 조건 배지에 의해 코팅된 24웰 코닝(Corning)(카탈로그 3378호) 필터 플레이트에 시딩하고, Ultroser® G 보충된 분화 배지를 이용하여 35일 동안 공기-액체 계면에서 성장시켰다. 정점 표면 점액을 인산염 완충 식염수(PBS) 중의 3 mM 디티오트레이톨(DTT)을 사용한 실험 72시간 전에 제거하였다. 정점 표면을 PBS를 사용한 실험 24시간 전에 다시 세척하였다. 세포를 37℃, 5% CO2에서 18 내지 24시간 동안 보정제 화합물의 원하는 용량 반응과 항온처리하였다. 보정제 화합물은 오직 상피 세포의 기저외측에 첨가되었다.
TECC에 대한 보정제 활성을 측정한 날에, 세포를 중탄산염 및 혈청 비함유 F-12 쿤 배지(Coon's medium)로 전환하고, CO2 비함유 항온처리기에서 90분 동안 평형화되게 하였다. 측정의 시기에, 필터의 정점 및 기재외측을 (20 mM의 4-(2-하이드록시에틸)-1-피페라진에탄설폰산(HEPES), pH 7.4(1M 트리스(하이드록시메틸)아미노메탄(트리스)을 사용)을 가지는) F-12 쿤 변형 배지에 의해 놓고, 36.5℃에서 측정하였다. 24 채널 상피 전류 클램프(TECC-24)를 사용하여 상피 전압(Vt) 및 상피 저항(Rt)을 측정하였다. 벤즈아밀(정점 6 μM 첨가; 상피 ENaC 채널을 저해하기 위해), 포르스콜린(정점 및 기저외측 10 μM 첨가; CFTR 채널을 활성화하기 위해), 대조군 강화제(N-(3-카바모일-5,5,7,7-테트라메틸-4,7-디하이드로-5H-티에노[2,3-c]피란-2-일)-1H-피라졸-5-카복스아미드; 정점 및 기저외측 1 μM 첨가; CFTR 채널을 강화시키기 위해) 및 부메타니드(기저외측 20 μM 첨가; Na:2Cl:K 동시운반체를 저해하기 위해, CFTR 채널에 의해 추진된 Cl- 분비의 저해의 간접 측정치)의 순차 첨가에 대한 전류 반응을 측정하였다.
모든 플레이트는 돌연변이된 CFTR 채널의 보정제를 측정하기 위해 무의 반응을 설정하는 조절 강화제(N-(3-카바모일-5,5,7,7-테트라메틸-4,7-디하이드로-5H-티에노[2,3-c]피란-2-일)-1H-피라졸-5-카복스아미드)와 커플링된 음성 대조군(디메틸 설폭사이드, DMSO) 및 100% 반응을 설정하는 조절 강화제와 커플링된 양성 대조군(3 μM의 3-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-디플루오로-1,3-벤조디옥솔-5-일)사이클로프로필]카보닐}아미노)-7-메톡시-3,4-디하이드로-2H-크로멘-2-일]벤조산)을 함유하였다. 최대 활성 백분율은 양성 대조군 값에 대해 보고되어 있다.
시험 화합물의 각각의 6개의 시험 농도에서 측정된 활성(%)은 하기 식을 이용하여 온-플레이트 양성 대조군으로 정규화되었다:
활성(%) = [(시험 화합물 반응 - DMSO 반응) / (양성 대조군 반응 - DMSO 반응)] * 100
4개 매개변수 변수 경사를 이용한 반응에 대한 하기 로그(효능제)는 EC50을 계산하기 위해 사용되었다(프리즘 υ 5 소프트웨어에서의 4 PL):
F(x) = D + (A-D) / (1 + (x/C)^B)
식 중,
"x"는 시험 중인 약물의 농도이다.
"F(x)"는 반응이다.
"A"는 최대 반응이고, "D"는 최소 반응이다.
"C"는 곡선에 대한 변곡점(EC50)이다. 즉, "F(x)"는, x = C일 때, 하부 점근선과 상부 점근선 사이의 중간이다.
"B"는 경사 인자 또는 힐 계수이다. B의 부호는 반응이 용량 증가에 따라 증가할 때 양이고, 반응이 용량 증가에 따라 감소할 때 음이다(저해).
시험된 보정제 화합물에 대한 최대 활성(%) 및 EC50 값은 표 2에 제시된다.
Figure pct00097
Figure pct00098
특정한 시험된 농도에서의 시험 화합물에 대해 달성된 최대 활성(%)은 표 3에 제시된다.
Figure pct00099
상기 상세한 설명 및 동반된 실시예는 단지 예시적이고, 본 발명의 범위에 대한 제한으로서 취해지지 않는 것으로 이해되고, 이것은 오로지 첨부된 청구항 및 이의 균등물에 의해 한정된다. 기재된 구현예에 대한 다양한 변화 및 변형은 당해 기술분야의 전문가에게 명확할 것이다. 제한 없이, 화학 구조, 치환기, 유도체, 중간체, 합성, 제형 또는 방법에 관한 것 또는 본 발명의 이용의 이러한 변화 및 변형의 임의의 조합을 비롯한, 이러한 변화 및 변형은 이의 정신 및 범위를 벗어나지 않으면서 이루어질 수 있다.

Claims (61)

  1. 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염:
    [화학식 I]
    Figure pct00100

    (식 중,
    R1은 H 또는 C1-C3 알킬이고;
    X는 화학식 (a) 또는 화학식 (b):
    [화학식 a] [화학식 b]
    Figure pct00101
    또는
    Figure pct00102

    이고; 여기서,
    R2A, R2B, R2C 및 R2D는 각각 독립적으로 수소 또는 할로겐이고;
    R3, R4, R6 및 R7은 각각 독립적으로 수소, C1-C3 알킬 또는 할로겐이고;
    R5는, 각각의 경우에, 독립적으로 수소, C1-C3 알킬, C2-C4 알케닐 또는 C1-C3 할로알킬이고;
    X1A는 O 또는 CH2이고;
    X1B는 O 또는 CH2이고;
    Y는 -G1이거나, Y는 화학식 (c), (d), (e), (f) 또는 (g):
    [화학식 c] [화학식 d] [화학식 e] [화학식 f]
    Figure pct00103
    ,
    Figure pct00104
    ,
    Figure pct00105
    ,
    Figure pct00106
    또는
    [화학식 g]
    Figure pct00107

    이고; 여기서
    G1은 페닐 또는 단환식 헤테로아릴이고, 이들의 각각은 1개, 2개 또는 3개의 독립적으로 선택된 Rp 기에 의해 임의로 치환되고; 여기서 Rp는 각각 독립적으로 C1-C6 알킬, 할로겐, C1-C6 할로알킬, G2, C1-C3 알콕시, C1-C3 할로알콕시, -C(O)-GA, -C(O)NRARB 또는 -NRARB이고; 여기서,
    RA는, 각각의 경우에, 독립적으로 수소, C1-C6 알킬 또는 C1-C6 할로알킬이고;
    RB는, 각각의 경우에, 독립적으로 수소, C1-C6 할로알킬이거나, 1개 또는 2개의 -OH에 의해 임의로 치환된 C1-C6 알킬이고;
    GA는 C3-C6 사이클로알킬 또는 4원 내지 6원 단환식 헤테로사이클이고; 이들은 각각 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, -OH, C1-C3 알콕시 및 C1-C3 할로알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환기에 의해 임의로 치환되고;
    G2는 페닐, 헤테로사이클 또는 단환식 헤테로아릴이고; 이들은 각각 1개, 2개 또는 3개의 독립적으로 선택된 Rq 기에 의해 임의로 치환되고;
    X2는 O 또는 N(R2x)이고, 여기서 R2x는 수소, C1-C3 알킬 또는 C1-C3 할로알킬이고;
    X3은 N 또는 CH이고;
    X4-X5는 N=C, C(R4x)=C 또는 C(R4x)2-C(R5x)이고, 여기서 R4x 및 R5x는, 각각의 경우에, 각각 독립적으로 수소, 할로겐, C1-C3 알킬 또는 C1-C3 할로알킬이고;
    R8 기는 벤조 고리에서의 임의의 치환기이고, 각각 독립적으로 할로겐, C1-C3 알킬, C1-C3 할로알킬, C1-C3 알콕시 또는 C1-C3 할로알콕시이고;
    m은 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
    G3은 -(C1-C3 알킬레닐)-ORg, -(C1-C3 알킬레닐)-GB, 페닐, 사이클로알킬, 4원 내지 6원 단환식 헤테로사이클 또는 단환식 헤테로아릴이고; 여기서 페닐, 사이클로알킬, 4원 내지 6원 단환식 헤테로사이클 및 단환식 헤테로아릴은 각각 1개, 2개 또는 3개의 독립적으로 선택된 Rs 기에 의해 임의로 치환되고;
    GB는 페닐, 사이클로알킬, 4원 내지 6원 단환식 헤테로사이클 또는 단환식 헤테로아릴이고; 이들은 각각 1개, 2개 또는 3개의 독립적으로 선택된 Rs 기에 의해 임의로 치환되고;
    R9는 C1-C3 알킬, C3-C6 사이클로알킬 또는 페닐이고; 여기서 C3-C6 사이클로알킬 및 페닐은 각각 할로겐, -OH, C1-C3 알킬, C1-C3 할로알킬, C1-C3 알콕시 및 C1-C3 할로알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환기에 의해 임의로 치환되고;
    n은 0, 1, 2 또는 3이고;
    R10은 할로겐, OH, C1-C3 알콕시, C1-C3 할로알콕시 및 2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환기에 의해 치환된 C1-C6 알킬이거나; R10은 페닐, C3-C6 사이클로알킬 또는 단환식 헤테로아릴이고, 여기서 페닐, C3-C6 사이클로알킬 및 단환식 헤테로아릴은 각각 1개, 2개 또는 3개의 독립적으로 선택된 Rv 기에 의해 임의로 치환되고;
    R11은 할로겐, C1-C3 알킬 또는 G4이고, 여기서 G4는 C3-C6 사이클로알킬, 4원 내지 6원 단환식 헤테로사이클, 단환식 헤테로아릴 또는 페닐이고; G4는 각각 1개, 2개 또는 3개의 독립적으로 선택된 Rw 기에 의해 임의로 치환되고;
    R12는 벤조 고리의 임의의 치환기이고, 각각 독립적으로 할로겐, C1-C3 알킬 또는 C1-C3 할로알킬이고;
    p는 0, 1, 2 또는 3이고;
    R13은 수소이거나, -CN, 2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일, -OR13a, -O-벤질, -N(R13a)2, -N(R13a)S(O)2R13b 및 -N(R13a)C(O)R13b로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환기에 의해 치환된 C1-C6 알킬이고, 여기서 R13a는, 각각의 경우에, 독립적으로 수소, C1-C6 알킬 또는 C1-C6 할로알킬이고, R13b는, 각각의 경우에, 독립적으로 C1-C6 알킬 또는 C1-C6 할로알킬이고;
    R14 및 R15는 각각 독립적으로 C1-C3 알킬이거나,
    R14 및 R15는, 이들이 부착된 탄소 원자와 함께, C3-C6 사이클로알킬 또는 산소 및 질소로 이루어진 군으로부터 선택된 1개의 이종원자를 함유하는 4원 내지 6원 단환식 헤테로사이클을 형성하고; 여기서 C3-C6 사이클로알킬 및 4원 내지 6원 단환식 헤테로사이클은 각각 C1-C3 알킬, 할로겐, C1-C3 할로알킬, -OH, C1-C3 알콕시 및 C1-C3 할로알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기에 의해 임의로 치환되고;
    R16은 -OH이거나, -CN, -ORj, -O-벤질, -OC(O)Rk, -OC(O)N(Rj)2, -SRj, -S(O)2Rj, -S(O)2N(Rj)2, -C(O)Rj, -C(O)ORj, -C(O)N(Rj)2, -C(O)N(Rj)S(O)2Rk, -N(Rj)2, -N(Rj)C(O)Rk, -N(Rj)S(O)2Rk, -N(Rj)C(O)O(Rk) 및 -N(Rj)C(O)N(Rj)2로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기에 의해 임의로 치환된 C1-C6 알킬이고;
    Rq는 C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 할로겐, C1-C6 할로알킬, -CN, 옥소, NO2, -ORx, -OC(O)Ry, -OC(O)N(Rx)2, -SRx, -S(O)2Rx, -S(O)2N(Rx)2, -C(O)Rx, -C(O)ORx, -C(O)N(Rx)2, -C(O)N(Rx)S(O)2Ry, -N(Rx)2, -N(Rx)C(O)Ry, -N(Rx)S(O)2Ry, -N(Rx)C(O)O(Ry), -N(Rx)C(O)N(Rx)2, G2A이거나, -CN, NO2, -ORx, -OC(O)Ry, -OC(O)N(Rx)2, -SRx, -S(O)2Rx, -S(O)2N(Rx)2, -C(O)Rx, -C(O)ORx, -C(O)N(Rx)2, -C(O)N(Rx)S(O)2Ry, -N(Rx)2, -N(Rx)C(O)Ry, -N(Rx)S(O)2Ry, -N(Rx)C(O)O(Ry), -N(Rx)C(O)N(Rx)2 및 G2A로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기에 의해 임의로 치환된 C1-C6 알킬이고;
    Rx는, 각각의 경우에, 독립적으로 수소, C1-C6 알킬, G2A, C1-C6 할로알킬 또는 -(C1-C6 알킬레닐)-G2A이고;
    Ry는, 각각의 경우에, 독립적으로 C1-C6 알킬, G2A, C1-C6 할로알킬 또는 -(C1-C6 알킬레닐)-G2A이고;
    G2A는, 각각의 경우에, 독립적으로 페닐 또는 C3-C6 사이클로알킬이고; 이들은 각각 1개, 2개 또는 3개의 Rz 기에 의해 임의로 치환되고;
    Rs는, 각각의 경우에, 독립적으로 C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 할로겐, C1-C6 할로알킬, -CN, 옥소, NO2, -ORj, -ORh, -OC(O)Rk, -OC(O)N(Rj)2, -SRj, -S(O)2Rj, -S(O)2N(Rj)2, -C(O)Rj, -C(O)ORj, -C(O)O(벤질), -C(O)N(Rj)2, -C(O)N(Rm)(Rn), -C(O)N(Rj)S(O)2Rk, -N(Rj)2, -N(Rj)C(O)Rk, -N(Rj)S(O)2Rk, -N(Rj)C(O)O(Rk), G3A, -N(Rj)C(O)N(Rj)2이거나, -CN, NO2, -ORj, -O-벤질, -OC(O)Rk, -OC(O)N(Rj)2, -SRj, -S(O)2Rj, -S(O)2N(Rj)2, -C(O)Rj, -C(O)ORj, -C(O)N(Rj)2, -C(O)N(Rj)S(O)2Rk, -N(Rj)2, -N(Rj)C(O)Rk, -N(Rj)S(O)2Rk, -N(Rj)C(O)O(Rk), -N(Rj)C(O)N(Rj)2 및 G3A로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기에 의해 임의로 치환된 C1-C6 알킬이고;
    G3A는, 각각의 경우에, 독립적으로 페닐 또는 4원 내지 6원 단환식 헤테로사이클이고; G3A는 각각 1개, 2개, 3개 또는 4개의 Rc 기에 의해 임의로 치환되고;
    Rg는 수소 또는 벤질이거나, Rg는 1개 또는 2개의 -ORj에 의해 치환된 C2-C6 알킬이고;
    Rh는 벤질이거나, Rh는 1개 또는 2개의 -ORj에 의해 치환된 C2-C6 알킬이고;
    Rm은 G3B이거나, -ORj, -S(O)2Rj, -C(O)N(Rj)2 및 G3B로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기에 의해 치환된 C1-C6 알킬이고;
    Rn은 수소, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, 벤질 또는 -(C2-C6 알킬레닐)-ORj이거나;
    Rm 및 Rn은, 이들이 부착된 질소 원자와 함께, 4원 내지 7원 단환식 헤테로사이클을 형성하고, 여기서 4원 내지 7원 단환식 헤테로사이클은 1개, 2개, 3개 또는 4개의 독립적으로 선택된 Rc 기에 의해 임의로 치환되고;
    G3B는, 각각의 경우에, 독립적으로 페닐, 4원 내지 7원 단환식 헤테로사이클 또는 3원 내지 10원 사이클로알킬이고, 이들은 각각 1개, 2개, 3개 또는 4개의 독립적으로 선택된 Rc 기에 의해 임의로 치환되고;
    Rc, Ru, Rv, Rw 및 Rz는, 각각의 경우에, 각각 독립적으로 C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 할로겐, C1-C6 할로알킬, -CN, 옥소, NO2, -ORj, -OC(O)Rk, -OC(O)N(Rj)2, -SRj, -S(O)2Rj, -S(O)2N(Rj)2, -C(O)Rj, -C(O)ORj, -C(O)N(Rj)2, -C(O)N(Rj)S(O)2Rk, -N(Rj)2, -N(Rj)C(O)Rk, -N(Rj)S(O)2Rk, -N(Rj)C(O)O(Rk), -N(Rj)C(O)N(Rj)2이거나, -CN, NO2, -ORj, -OC(O)Rk, -OC(O)N(Rj)2, -SRj, -S(O)2Rj, -S(O)2N(Rj)2, -C(O)Rj, -C(O)ORj, -C(O)N(Rj)2, -C(O)N(Rj)S(O)2Rk, -N(Rj)2, -N(Rj)C(O)Rk, -N(Rj)S(O)2Rk, -N(Rj)C(O)O(Rk) 및 -N(Rj)C(O)N(Rj)2로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기에 의해 임의로 치환된 C1-C6 알킬이고;
    Rj는, 각각의 경우에, 독립적으로 수소, C1-C6 알킬 또는 C1-C6 할로알킬이고;
    Rk는, 각각의 경우에, 독립적으로 C1-C6 알킬 또는 C1-C6 할로알킬임).
  2. 제1항에 있어서,
    R2A, R2B, R2C 및 R2D는 수소이거나, R2A, R2B, R2C 및 R2D는 할로겐인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  3. 제1항에 있어서,
    R2A, R2B, R2C 및 R2D는 수소이거나, R2A, R2B, R2C 및 R2D는 할로겐이고;
    R1, R3, R4, R6 및 R7은 수소이고;
    R5는 C1-C3 알킬인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  4. 제1항에 있어서,
    Y는 -G1이고;
    G1은 페닐, 피리디닐, 피라지닐, 1,3-티아졸릴 또는 1,3,4-티아디아졸릴이고; 이들은 각각 1개, 2개 또는 3개의 독립적으로 선택된 Rp 기에 의해 임의로 치환되고, 여기서 Rp는 각각 독립적으로 C1-C6 알킬, 할로겐, G2, -C(O)NRARB 또는 -NRARB인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  5. 제1항에 있어서,
    Y는 화학식 (c)이고;
    X2는 O 또는 N(R2x)이고, 여기서 R2x는 수소이고;
    m은 0 또는 1이고;
    G3는 페닐 또는 단환식 헤테로아릴이고; 이들은 각각 1개, 2개 또는 3개의 독립적으로 선택된 Rs 기에 의해 임의로 치환된, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  6. 제1항에 있어서,
    Y는 화학식 (d)이고;
    R9는 C1-C3 알킬 또는 임의로 치환된 페닐이고;
    Ru는 각각 독립적으로 C1-C3 알킬, 할로겐, C1-C3 할로알킬, -C(O)ORj 또는 -ORj인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  7. 제1항에 있어서,
    Y는 화학식 (e)이고;
    R11은 할로겐 또는 G4이고, 여기서 G4는 C3-C6 사이클로알킬 또는 페닐이고, 이들은 각각 1개, 2개 또는 3개의 독립적으로 선택된 Rw 기에 의해 임의로 치환되고;
    R10은 OH 및 2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환기에 의해 치환된 C1-C6 알킬이거나; R10은 1개, 2개 또는 3개의 독립적으로 선택된 Rv 기에 의해 임의로 치환된 페닐인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  8. 제1항에 있어서,
    Y는 화학식 (f)이고;
    p는 0 또는 1이고;
    R13은 수소이거나, 2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일, -OR13a 및 -O-벤질로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환기에 의해 치환된 C1-C6 알킬인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  9. 제1항에 있어서,
    R2A, R2B, R2C 및 R2D는 수소이거나, R2A, R2B, R2C 및 R2D는 F이고;
    R1, R3, R4, R6 및 R7은 수소이고;
    R5는 C1-C3 알킬이고;
    Y는 -G1이고;
    G1은 페닐, 피리디닐, 피라지닐, 1,3-티아졸릴 또는 1,3,4-티아디아졸릴이고; 이들은 각각 1개, 2개 또는 3개의 독립적으로 선택된 Rp 기에 의해 임의로 치환되고, 여기서 Rp는 각각 독립적으로 C1-C6 알킬, 할로겐, G2, -C(O)NRARB 또는 -NRARB인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  10. 제1항에 있어서,
    R2A 및 R2B는 F이고;
    R2C 및 R2D는 수소이거나, R2C 및 R2D는 F이고;
    R1, R3, R4, R6 및 R7은 수소이고;
    Y는 -G1이고;
    R5는 메틸이고;
    G1은 페닐, 피리디닐, 피라지닐, 1,3-티아졸릴 또는 1,3,4-티아디아졸릴이고; G1은 각각 1개, 2개 또는 3개의 독립적으로 선택된 Rp 기에 의해 치환되고, 여기서 1개의 Rp 기는 G2이고, 1개 또는 2개의 임의의 Rp 기는 독립적으로 C1-C6 알킬, 할로겐 또는 C1-C6 할로알킬인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  11. 제10항에 있어서,
    G2는 페닐, 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일, 헥사하이드로사이클로펜타[c]피롤-3a(1H)-일, 2-옥사-6-아자스피로[3.4]옥탄-6-일, 이미다졸릴 또는 티에닐이고, 이들은 각각 1개, 2개 또는 3개의 독립적으로 선택된 Rq 기에 의해 임의로 치환되고;
    Rq는 -CN, 할로겐, C1-C3 할로알킬, -ORx, -S(O)2Rx, -S(O)2N(Rx)2, -C(O)ORx, -C(O)N(Rx)2, -C(O)N(Rx)S(O)2Ry, G2A이거나, -ORx 및 G2A로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기에 의해 임의로 치환된 C1-C6 알킬인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  12. 제10항에 있어서,
    X는 화학식 (a)이고;
    G1은 페닐 또는 피리디닐이고; 이들은 각각 1개, 2개 또는 3개의 독립적으로 선택된 Rp 기에 의해 치환되고, 여기서 1개의 Rp 기는 G2이고, 1개 또는 2개의 임의의 Rp 기는 독립적으로 C1-C6 알킬, 할로겐 또는 C1-C6 할로알킬이고;
    G2는 페닐, 피롤리디닐 또는 티에닐이고, 이들은 각각 1개, 2개 또는 3개의 독립적으로 선택된 Rq 기에 의해 치환되고; 여기서 1개의 Rq 기는 -C(O)ORx 또는 -ORx이고, 1개 또는 2개의 임의의 Rq 기는 독립적으로 C1-C6 알킬, 할로겐 또는 C1-C3 할로알킬인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  13. 제12항에 있어서,
    X1A는 O이고;
    G2는 페닐, 피롤리디닐 또는 티에닐이고, 이들은 각각 1개, 2개 또는 3개의 독립적으로 선택된 Rq 기에 의해 치환되고; 여기서 1개의 Rq 기는 -C(O)ORx이고, 1개 또는 2개의 임의의 Rp 기는 독립적으로 C1-C6 알킬, 할로겐 또는 C1-C3 할로알킬이고;
    Rx는 수소 또는 C1-C6 알킬인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  14. 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염:
    [화학식 I]
    Figure pct00108

    (식 중,
    R1은 H이고;
    X는 화학식 (a-i):
    [화학식 a-i]
    Figure pct00109

    이고; 여기서,
    R2A 및 R2B는 F이고;
    R3 및 R4는 수소이고;
    R5는 C1-C3 알킬이고;
    X1A는 O이고;
    Y는 -G1이고; 여기서 G1은 페닐 또는 피리디닐이고; 이들은 각각 1개, 2개 또는 3개의 독립적으로 선택된 Rp 기에 의해 치환되고, 여기서 1개의 Rp 기는 G2이고, 1개 또는 2개의 임의의 Rp 기는 독립적으로 C1-C6 알킬, 할로겐 또는 C1-C6 할로알킬이고;
    G2는 페닐, 피롤리디닐 또는 티에닐이고, 이들은 각각 1개의 -C(O)ORx에 의해 치환되고;
    Rx는 수소 또는 C1-C6 알킬임).
  15. 제1항에 있어서,
    R2A, R2B, R2C 및 R2D는 수소이거나, R2A, R2B, R2C 및 R2D는 F이고;
    R1, R3, R4, R6 및 R7은 수소이고;
    R5는 C1-C3 알킬이고;
    Y는 화학식 (c)이고;
    X2는 O 또는 N(R2x)이고, 여기서 R2x는 수소이고;
    m은 0 또는 1이고;
    G3은 페닐 또는 단환식 헤테로아릴이고; 이들은 각각 1개, 2개 또는 3개의 독립적으로 선택된 Rs 기에 의해 임의로 치환된, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  16. 제1항에 있어서,
    R2A 및 R2B는 F이고;
    R2C 및 R2D는 수소이거나, R2C 및 R2D는 F이고;
    R1, R3, R4, R6 및 R7은 수소이고;
    R5는 메틸이고;
    Y는 화학식 (c)이고;
    X2는 O 또는 N(R2x)이고, 여기서 R2x는 수소이고;
    m은 0 또는 1이고;
    G3은 페닐 또는 단환식 헤테로아릴이고; 이들은 각각 1개, 2개 또는 3개의 독립적으로 선택된 Rs 기에 의해 임의로 치환되고;
    Rs는 각각 독립적으로 C1-C6 알킬, 할로겐, C1-C6 할로알킬, -ORj, -C(O)ORj 또는 -SO2Rj인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  17. 제16항에 있어서,
    G3은 페닐 또는 단환식 헤테로아릴이고; 이들은 각각 1개, 2개 또는 3개의 독립적으로 선택된 Rs 기에 의해 치환되고, 여기서 1개의 Rs 기는 -C(O)ORj이고, 여기서 Rj는 수소 또는 C1-C6 알킬이고; 임의의 Rs 기는 독립적으로 C1-C3 알킬, 할로겐 또는 C1-C3 할로알킬인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  18. 제16항에 있어서,
    G3은 페닐 또는 피리디닐이고; 이들은 각각 1개의 Rs 기에 의해 치환되고,
    Rs는 -C(O)ORj이고, 여기서 Rj는 수소 또는 C1-C6 알킬인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  19. 제18항에 있어서,
    X는 화학식 (a)이고;
    X1A는 O인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  20. 제18항에 있어서,
    X는 화학식 (a)이고;
    X1A는 CH2인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  21. 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염:
    [화학식 I]
    Figure pct00110

    (식 중,
    R1은 H이고;
    X는 화학식 (a-i):
    [화학식 a-i]
    Figure pct00111

    이고; 여기서,
    R2A 및 R2B는 F이고;
    R3 및 R4는 수소이고;
    R5는 C1-C3 알킬이고;
    X1A는 O이고;
    Y는 화학식 (c):
    [화학식 c]
    Figure pct00112

    이고; 여기서
    X2는 O 또는 N(R2x)이고, 여기서 R2x는 수소이고;
    m은 0 또는 1이고;
    R8은 벤조 고리의 임의의 치환기이고, 할로겐, C1-C3 알킬, C1-C3 할로알킬, C1-C3 알콕시 또는 C1-C3 할로알콕시이고;
    G3은 페닐 또는 단환식 헤테로아릴이고; 이들은 각각 1개의 Rs 기에 의해 치환되고,
    Rs는 -C(O)ORj이고, 여기서 Rj는 수소 또는 C1-C6 알킬임).
  22. 화학식 (I-a-i)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염:
    [화학식 I-a-i]
    Figure pct00113

    (식 중,
    R2A 및 R2B는 F이고;
    R1, R3 및 R4는 수소이고;
    R5는 C1-C3 알킬이고;
    X1A는 O이고;
    X2는 O 또는 N(R2x)이고, 여기서 R2x는 수소이고;
    m은 0 또는 1이고;
    R8은 벤조 고리에서의 임의의 치환기이고, 할로겐, C1-C3 알킬, C1-C3 할로알킬, C1-C3 알콕시 또는 C1-C3 할로알콕시이고;
    G3은 페닐 또는 단환식 헤테로아릴이고; 이들은 각각 1개의 Rs 기에 의해 치환되고,
    Rs는 -C(O)ORj이고, 여기서 Rj는 수소 또는 C1-C6 알킬임).
  23. 제22항에 있어서,
    R5는 메틸이고;
    R8은 벤조 고리에서의 임의의 치환기이고, C1-C3 알콕시 또는 C1-C3 할로알콕시이고;
    G3은 페닐 또는 피리디닐이고; 이들은 각각 1개의 Rs 기에 의해 치환되고,
    Rs는 -C(O)ORj이고, 여기서 Rj는 수소 또는 C1-C6 알킬인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  24. 제23항에 있어서,
    X2는 O이고;
    G3은
    Figure pct00114
    ,
    Figure pct00115
    또는
    Figure pct00116
    이고; 여기서,
    Rj는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C6 알킬인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  25. 제1항에 있어서,
    R2A, R2B, R2C 및 R2D는 수소이거나, R2A, R2B, R2C 및 R2D는 F이고;
    R1, R3, R4, R6 및 R7은 수소이고;
    R5는 C1-C3 알킬이고;
    Y는 화학식 (d)이고;
    n은 1, 2, 또는 3이고;
    R9는 C1-C3 알킬 또는 임의로 치환된 페닐이고;
    Ru는 각각 독립적으로 C1-C3 알킬, 할로겐, C1-C3 할로알킬, -C(O)ORj 또는 -ORj인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  26. 제1항에 있어서,
    R2A, R2B, R2C 및 R2D는 수소이거나, R2A, R2B, R2C 및 R2D는 F이고;
    R1, R3, R4, R6 및 R7은 수소이고;
    R5는 C1-C3 알킬이고;
    Y는 화학식 (e)이고;
    R10은 OH 및 2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환기에 의해 치환된 C1-C6 알킬이거나; R10은 1개, 2개 또는 3개의 독립적으로 선택된 Rv 기에 의해 임의로 치환된 페닐이고;
    R11은 할로겐 또는 G4이고, 여기서 G4는 C3-C6 사이클로알킬 또는 페닐이고; 이들의 각각은 1개, 2개 또는 3개의 독립적으로 선택된 Rw 기에 의해 임의로 치환된, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  27. 제1항에 있어서,
    R2A, R2B, R2C 및 R2D는 수소이거나, R2A, R2B, R2C 및 R2D는 F이고;
    R1, R3, R4, R6 및 R7은 수소이고;
    R5는 C1-C3 알킬이고;
    Y는 화학식 (f)이고;
    R13은 수소이거나, 2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일, -OR13a 및 -O-벤질로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환기에 의해 치환된 C1-C6 알킬인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  28. 제27항에 있어서,
    R13은 -OR13a 및 -O-벤질로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환기에 의해 치환된 C2-C6 알킬이고,
    R16은 1개의 -OH 기에 의해 임의로 치환된 C1-C6 알킬인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  29. 제1항에 있어서,
    X는 화학식 (a)이고;
    R2A 및 R2B는 F이고;
    R1, R3 및 R4는 수소이고;
    R5는 C1-C3 알킬이고;
    Y는 화학식 (f)이고;
    R13은 1개, 2개 또는 3개의 -OR13a에 의해 치환된 C2-C6 알킬이고;
    R16은 1개의 -OH 기에 의해 임의로 치환된 C1-C6 알킬인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  30. 제29항에 있어서,
    R14 및 R15는 각각 독립적으로 C1-C3 알킬이고;
    p는 0 또는 1이고;
    R12는 할로겐인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  31. 제29항에 있어서,
    R14 및 R15는, 이들이 부착된 탄소 원자와 함께, C3-C6 사이클로알킬 또는 1개의 산소 원자를 함유하는 4원 내지 6원 단환식 헤테로사이클이고; 이들은 각각 임의로 치환되고;
    p는 0 또는 1이고;
    R12는 할로겐인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  32. 제31항에 있어서,
    X4-X5는 -C(R4x)=C이고; 여기서 R4x는 수소이고;
    R14 및 R15는, 이들이 부착된 탄소 원자와 함께, 비치환된 사이클로프로필, 비치환된 사이클로부틸 또는 비치환된 옥세타닐인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  33. 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염:
    [화학식 I]
    Figure pct00117

    (식 중,
    R1은 H이고;
    X는 화학식 (a-i):
    [화학식 a-i]
    Figure pct00118

    이고; 여기서,
    R2A 및 R2B는 F이고;
    R3 및 R4는 수소이고;
    R5는 C1-C3 알킬이고;
    X1A는 O이고;
    Y는 화학식 (f):
    [화학식 f]
    Figure pct00119

    이고; 여기서,
    X4-X5는 N=C, C(R4x)=C 또는 C(R4x)2-C(R5x)이고; 여기서 R4x 및 R5x는 수소이고;
    p는 0 또는 1이고;
    R12는 할로겐이고;
    R14 및 R15는 각각 독립적으로 C1-C3 알킬이거나; R14 및 R15는, 이들이 부착된 탄소 원자와 함께, 사이클로프로필, 사이클로부틸 또는 옥세타닐이고; 이들은 각각 C1-C3 알킬, 할로겐, C1-C3 할로알킬, -OH, C1-C3 알콕시 및 C1-C3 할로알콕시로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기에 의해 임의로 치환되고;
    R13은 1개, 2개 또는 3개의 -OR13a에 의해 치환된 C2-C6 알킬이고;
    R13a는 수소이고;
    R16은 CH3 또는 -CH2OH임).
  34. 제33항에 있어서,
    R13은 2개의 -OH 기에 의해 치환된 n-프로필인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  35. 제33항에 있어서,
    R13은
    Figure pct00120
    인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  36. 제33항에 있어서,
    R13은
    Figure pct00121
    인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  37. 제1항에 있어서,
    Y는 화학식 (c)이고;
    X2는 O 또는 N(R2x)이고, 여기서 R2x는 수소이고;
    m은 0, 1 또는 2이고;
    G3은 1개, 2개 또는 3개의 독립적으로 선택된 Rs 기에 의해 임의로 치환된 C3-C6 사이클로알킬인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  38. 제1항에 있어서,
    R2A, R2B, R2C 및 R2D는 수소이거나, R2A, R2B, R2C 및 R2D는 F이고;
    R1, R3, R4, R6 및 R7은 수소이고;
    R5는 C1-C3 알킬이고;
    Y는 화학식 (c)이고;
    X2는 O 또는 N(R2x)이고, 여기서 R2x는 수소이고;
    m은 0, 1 또는 2이고;
    G3은 1개, 2개 또는 3개의 독립적으로 선택된 Rs 기에 의해 임의로 치환된 C3-C6 사이클로알킬인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  39. 제1항에 있어서,
    R2A 및 R2B는 F이고;
    R2C 및 R2D는 수소이거나, R2C 및 R2D는 F이고;
    R1, R3, R4, R6 및 R7은 수소이고;
    R5는 메틸이고;
    Y는 화학식 (c)이고,
    X2는 O 또는 N(R2x)이고, 여기서 R2x는 수소이고;
    m은 0 또는 1이고;
    G3은 1개, 2개 또는 3개의 독립적으로 선택된 Rs 기에 의해 치환된 C3-C6 사이클로알킬이고;
    Rs는 각각 독립적으로 C1-C6 알킬, 할로겐, C1-C6 할로알킬, -ORj, -C(O)ORj 또는 -SO2Rj인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  40. 제39항에 있어서,
    G3은 1개, 2개 또는 3개의 독립적으로 선택된 Rs 기에 의해 치환된 C3-C6 사이클로알킬이고, 여기서 1개의 Rs 기는 -C(O)ORj이고, 여기서 Rj는 수소 또는 C1-C6 알킬이고; 임의의 Rs 기는 독립적으로 C1-C3 알킬, 할로겐 또는 C1-C3 할로알킬인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  41. 제39항에 있어서,
    G3은 1개의 Rs 기에 의해 치환된 C3-C6 사이클로알킬이고,
    Rs는 -C(O)ORj이고, 여기서 Rj는 수소 또는 C1-C6 알킬인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  42. 제41항에 있어서,
    X는 화학식 (a)이고;
    X1A는 O인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  43. 제41항에 있어서,
    X는 화학식 (a)이고;
    X1A는 CH2인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  44. 화학식 (I)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염:
    [화학식 I]
    Figure pct00122

    (식 중,
    R1은 H이고;
    X는 화학식 (a-i):
    [화학식 a-i]
    Figure pct00123

    이고; 여기서,
    R2A 및 R2B는 F이고;
    R3 및 R4는 수소이고;
    R5는 C1-C3 알킬이고;
    X1A는 O 또는 CH2이고;
    Y는 화학식 (c):
    [화학식 c]
    Figure pct00124

    이고; 여기서
    X2는 O 또는 N(R2x)이고, 여기서 R2x는 수소이고;
    m은 0 또는 1이고;
    R8은 벤조 고리에서의 임의의 치환기이고, 할로겐, C1-C3 알킬, C1-C3 할로알킬, C1-C3 알콕시 또는 C1-C3 할로알콕시이고;
    G3은 1개, 2개 또는 3개의 Rs 기에 의해 치환된 C3-C6 사이클로알킬이고, 여기서 1개의 Rs 기는 -C(O)ORj이고, 여기서 Rj는 수소 또는 C1-C6 알킬이고; 임의의 Rs 기는 독립적으로 C1-C3 알킬, 할로겐 또는 C1-C3 할로알킬임).
  45. 화학식 (I-a-i)의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염:
    [화학식 I-a-i]
    Figure pct00125

    (식 중,
    R2A 및 R2B는 F이고;
    R1, R3 및 R4는 수소이고;
    R5는 C1-C3 알킬이고;
    X1A는 O 또는 CH2이고;
    X2는 O 또는 N(R2x)이고, 여기서 R2x는 수소이고;
    m은 0 또는 1이고;
    R8은 벤조 고리에서의 임의의 치환기이고, 할로겐, C1-C3 알킬, C1-C3 할로알킬, C1-C3 알콕시 또는 C1-C3 할로알콕시이고;
    G3은 1개의 Rs 기에 의해 치환된 C3-C6 사이클로알킬이고,
    Rs는 -C(O)ORj이고, 여기서 Rj는 수소 또는 C1-C6 알킬임).
  46. 제45항에 있어서,
    X1A는 O이고;
    R5는 메틸이고;
    R8은 벤조 고리에서의 임의의 치환기이고, C1-C3 알콕시 또는 C1-C3 할로알콕시이고;
    G3은 사이클로프로필 또는 사이클로헥실이고; 이들은 각각 1개의 Rs 기에 의해 치환되고,
    Rs는 -C(O)ORj이고, 여기서 Rj는 수소 또는 C1-C6 알킬인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  47. 제46항에 있어서,
    X2는 O이고;
    G3은 1개의 Rs 기에 의해 치환된 사이클로헥실이고;
    Rs는 -C(O)ORj이고, 여기서 Rj는 수소 또는 C1-C6 알킬인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  48. 제47항에 있어서,
    G3은
    Figure pct00126
    이고; 여기서 Rj는 수소 또는 C1-C6 알킬인, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  49. 제1항에 있어서, 화합물은
    tert-부틸 3-{6-[(2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카보닐)아미노]-3-메틸피리딘-2-일}벤조에이트;
    3-{6-[(2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카보닐)아미노]-3-메틸피리딘-2-일}벤조산;
    tert-부틸 3-(6-{[(7S)-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카보닐]아미노}-3-메틸피리딘-2-일)벤조에이트;
    3-(6-{[(7S)-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카보닐]아미노}-3-메틸피리딘-2-일)벤조산;
    tert-부틸 3-(6-{[(7R)-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카보닐]아미노}-3-메틸피리딘-2-일)벤조에이트;
    3-(6-{[(7R)-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카보닐]아미노}-3-메틸피리딘-2-일)벤조산;
    메틸 (3R)-1-{6-[(2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카보닐)아미노]피리딘-2-일}피롤리딘-3-카복실레이트;
    (3R)-1-{6-[(2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카보닐)아미노]피리딘-2-일}피롤리딘-3-카복실산;
    (3R)-1-(6-{[(7R)-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카보닐]아미노}피리딘-2-일)피롤리딘-3-카복실산;
    메틸 3-{(2R,4R)-4-[(2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카보닐)아미노]-7-메톡시-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-일}벤조에이트;
    3-{(2R,4R)-4-[(2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카보닐)아미노]-7-메톡시-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-일}벤조산;
    메틸 3-[(2R,4R)-4-{[(7S)-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카보닐]아미노}-7-메톡시-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-일]벤조에이트;
    3-[(2R,4R)-4-{[(7S)-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카보닐]아미노}-7-메톡시-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-일]벤조산;
    3-[(2R,4R)-4-{[(7R)-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카보닐]아미노}-7-메톡시-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-일]벤조산;
    메틸 4-{(2R,4R)-4-[(2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카보닐)아미노]-7-메톡시-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-일}벤조에이트;
    4-{(2R,4R)-4-[(2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카보닐)아미노]-7-메톡시-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-일}벤조산;
    메틸 4-[(2R,4R)-4-{[(7S)-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카보닐]아미노}-7-메톡시-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-일]벤조에이트;
    4-[(2R,4R)-4-{[(7S)-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카보닐]아미노}-7-메톡시-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-일]벤조산;
    메틸 4-[(2R,4R)-4-{[(7R)-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카보닐]아미노}-7-메톡시-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-일]벤조에이트;
    4-[(2R,4R)-4-{[(7R)-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카보닐]아미노}-7-메톡시-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-일]벤조산;
    3-{(2R,4R)-4-[(2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카보닐)아미노]-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-일}벤조산;
    3-[(2R,4R)-4-{[(7R)-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카보닐]아미노}-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-일]벤조산;
    4-[(2R,4R)-4-{[(7R)-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카보닐]아미노}-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-일]벤조산;
    N-(2-{[(4R)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일]메틸}-3-옥소-6-페닐-2,3-디하이드로피리다진-4-일)-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카복스아미드;
    N-{2-[(2R)-2,3-디하이드록시프로필]-3-옥소-6-페닐-2,3-디하이드로피리다진-4-일}-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카복스아미드;
    (7R)-N-(2-{[(4R)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일]메틸}-3-옥소-6-페닐-2,3-디하이드로피리다진-4-일)-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카복스아미드;
    (7R)-N-{2-[(2R)-2,3-디하이드록시프로필]-3-옥소-6-페닐-2,3-디하이드로피리다진-4-일}-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카복스아미드;
    메틸 3-[3-사이클로프로필-5-{[(7R)-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카보닐]아미노}-6-옥소피리다진-1(6H)-일]벤조에이트;
    3-[3-사이클로프로필-5-{[(7R)-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카보닐]아미노}-6-옥소피리다진-1(6H)-일]벤조산;
    4-{3-사이클로프로필-5-[(2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카보닐)아미노]-6-옥소피리다진-1(6H)-일}벤조산;
    4-[3-사이클로프로필-5-{[(7S)-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카보닐]아미노}-6-옥소피리다진-1(6H)-일]벤조산;
    4-[3-사이클로프로필-5-{[(7R)-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카보닐]아미노}-6-옥소피리다진-1(6H)-일]벤조산;
    메틸 4-[(2R,4S,6S)-4-{[(7R)-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카보닐]아미노}-6-페닐옥산-2-일]벤조에이트 및 메틸 4-[(2S,4R,6R)-4-{[(7R)-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카보닐]아미노}-6-페닐옥산-2-일]벤조에이트;
    4-[(2R,4S,6S)-4-{[(7R)-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카보닐]아미노}-6-페닐옥산-2-일]벤조산 및 4-[(2S,4R,6R)-4-{[(7R)-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카보닐]아미노}-6-페닐옥산-2-일]벤조산;
    3-{(2R,4R)-4-[(2,2-디플루오로-5-메틸-6,7-디하이드로-2H,5H-인데노[5,6-d][1,3]디옥솔-5-카보닐)아미노]-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-일}벤조산;
    2'-메틸-5'-[(6-메틸-7,8-디하이드로-2H,6H-인데노[4,5-d][1,3]디옥솔-6-카보닐)아미노][1,1'-비페닐]-3-카복실산;
    2'-메틸-5'-{[(6R)-6-메틸-7,8-디하이드로-2H,6H-인데노[4,5-d][1,3]디옥솔-6-카보닐]아미노}[1,1'-비페닐]-3-카복실산;
    2'-메틸-5'-{[(6S)-6-메틸-7,8-디하이드로-2H,6H-인데노[4,5-d][1,3]디옥솔-6-카보닐]아미노}[1,1'-비페닐]-3-카복실산;
    4-{(2R,4R)-4-[(2,2-디플루오로-6-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-e][1,3]벤조디옥솔-6-카보닐)아미노]-7-메톡시-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-일}벤조산;
    메틸 3-{3-사이클로프로필-5-[(2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카보닐)아미노]-6-옥소피리다진-1(6H)-일}벤조에이트;
    (7S)-N-(2-{[(4R)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일]메틸}-3-옥소-6-페닐-2,3-디하이드로피리다진-4-일)-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카복스아미드;
    4-[(2R,4R)-7-메톡시-4-{[(6S)-6-메틸-7,8-디하이드로-2H,6H-인데노[4,5-d][1,3]디옥솔-6-카보닐]아미노}-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-일]벤조산;
    4-[(2R,4S,6R)-4-{[(7R)-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카보닐]아미노}-6-메틸옥산-2-일]벤조산 및 4-[(2S,4R,6S)-4-{[(7R)-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카보닐]아미노}-6-메틸옥산-2-일]벤조산;
    4-[(2R,4S,6S)-4-{[(7R)-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카보닐]아미노}-6-페닐옥산-2-일]벤조산;
    4-[(2S,4R,6R)-4-{[(7R)-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카보닐]아미노}-6-페닐옥산-2-일]벤조산;
    4-[(2R,4R)-7-메톡시-4-{[(6R)-6-메틸-7,8-디하이드로-2H,6H-인데노[4,5-d][1,3]디옥솔-6-카보닐]아미노}-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-일]벤조산;
    4-[(2R,4R)-4-{[(7R)-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카보닐]아미노}-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-2-일]벤조산;
    4-[(2S,4S)-4-{[(7R)-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카보닐]아미노}-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-2-일]벤조산;
    4-[(2R,4R)-4-{[(5R)-2,2-디플루오로-5-메틸-6,7-디하이드로-2H,5H-인데노[5,6-d][1,3]디옥솔-5-카보닐]아미노}-7-메톡시-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-일]벤조산;
    4-[(2R,4R)-4-{[(5S)-2,2-디플루오로-5-메틸-6,7-디하이드로-2H,5H-인데노[5,6-d][1,3]디옥솔-5-카보닐]아미노}-7-메톡시-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-일]벤조산;
    3-{6-[(2,2-디플루오로-5-메틸-6,7-디하이드로-2H,5H-인데노[5,6-d][1,3]디옥솔-5-카보닐)아미노]-3-메틸피리딘-2-일}벤조산;
    메틸 3-{(2R,4R)-4-[(2,2-디플루오로-5-메틸-6,7-디하이드로-2H,5H-인데노[5,6-d][1,3]디옥솔-5-카보닐)아미노]-7-메톡시-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-일}벤조에이트;
    4-{5-[(2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카보닐)아미노]-1,3,4-티아디아졸-2-일}벤조산;
    N-([1,1'-비페닐]-3-일)-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카복스아미드;
    2,2-디플루오로-7-메틸-N-(6-페닐피리딘-2-일)-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카복스아미드;
    3-[(2R,4R)-4-{[(5R)-2,2-디플루오로-5-메틸-6,7-디하이드로-2H,5H-인데노[5,6-d][1,3]디옥솔-5-카보닐]아미노}-7-메톡시-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-일]벤조산;
    3-[(2R,4R)-4-{[(5S)-2,2-디플루오로-5-메틸-6,7-디하이드로-2H,5H-인데노[5,6-d][1,3]디옥솔-5-카보닐]아미노}-7-메톡시-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-일]벤조산;
    4-[(2R,4R)-4-{[(5R)-2,2-디플루오로-5-메틸-6,7-디하이드로-2H,5H-인데노[5,6-d][1,3]디옥솔-5-카보닐]아미노}-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-일]벤조산;
    4-[(2R,4R)-4-{[(5S)-2,2-디플루오로-5-메틸-6,7-디하이드로-2H,5H-인데노[5,6-d][1,3]디옥솔-5-카보닐]아미노}-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-일]벤조산;
    5'-[(2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카보닐)아미노]-2'-메틸[1,1'-비페닐]-3-카복실산;
    1-{4-[(2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카보닐)아미노]페닐}아제티딘-3-카복실산;
    1-{2-[(2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카보닐)아미노]-4-(트리플루오로메틸)페닐}-5-메틸-1H-이미다졸-4-카복실산;
    N-[4-(4-시아노페닐)-1,3-티아졸-2-일]-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카복스아미드;
    메틸 4-{2-[(2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카보닐)아미노]-1,3-티아졸-4-일}벤조에이트;
    6-[(2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카보닐)아미노]-N-[(2R)-2,3-디하이드록시프로필]피리딘-2-카복스아미드;
    메틸 3'-[(2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카보닐)아미노][1,1'-비페닐]-4-카복실레이트;
    2,2-디플루오로-N-(6-플루오로피리딘-2-일)-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카복스아미드;
    4-{2-[(2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카보닐)아미노]-1,3-티아졸-4-일}벤조산;
    3'-[(2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카보닐)아미노][1,1'-비페닐]-4-카복실산;
    메틸 1-{6-[(2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카보닐)아미노]피리딘-2-일}피페리딘-4-카복실레이트;
    1-{6-[(2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카보닐)아미노]피리딘-2-일}피페리딘-4-카복실산;
    (7R)-2,2-디플루오로-N-[6-(3-하이드록시피롤리딘-1-일)피리딘-3-일]-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카복스아미드;
    3-(6-{[(7R)-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카보닐]아미노}피리딘-2-일)벤조산;
    N-[6-(3-카바모일페닐)-5-메틸피리딘-2-일]-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카복스아미드;
    N-{6-[3-(디메틸카바모일)페닐]-5-메틸피리딘-2-일}-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카복스아미드;
    2,2-디플루오로-7-메틸-N-{5-메틸-6-[3-(메틸카바모일)페닐]피리딘-2-일}-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카복스아미드;
    (7R)-N-(6-클로로-5-메틸피리딘-2-일)-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카복스아미드;
    (7R)-N-[6-(3-시아노페닐)-5-메틸피리딘-2-일]-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카복스아미드;
    메틸 4-(6-{[(7R)-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카보닐]아미노}피리딘-2-일)벤조에이트;
    (7R)-2,2-디플루오로-7-메틸-N-[5-(피롤리딘-1-일)피리딘-2-일]-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카복스아미드;
    4-(6-{[(7R)-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카보닐]아미노}피리딘-2-일)벤조산;
    에틸 5-(6-{[(7R)-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카보닐]아미노}피리딘-2-일)티오펜-3-카복실레이트;
    4-(6-{[(7R)-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카보닐]아미노}-3-메틸피리딘-2-일)벤조산;
    3-(6-{[(7R)-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카보닐]아미노}-5-메틸피리딘-2-일)벤조산;
    (7R)-2,2-디플루오로-N-(6-플루오로피리딘-2-일)-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카복스아미드;
    5-(6-{[(7R)-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카보닐]아미노}피리딘-2-일)티오펜-3-카복실산;
    (7R)-2,2-디플루오로-N-{6-[2-(하이드록시메틸)모르폴린-4-일]피리딘-2-일}-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카복스아미드;
    (7R)-2,2-디플루오로-N-{6-[(3S)-3-하이드록시피롤리딘-1-일]피리딘-2-일}-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카복스아미드;
    6-[(2R,4R)-4-{[(7R)-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카보닐]아미노}-7-메톡시-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-일]피리딘-3-카복실산;
    (3S)-1-(6-{[(7R)-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카보닐]아미노}피리딘-2-일)피롤리딘-3-카복실산;
    (7R)-2,2-디플루오로-N-{6-[(3R)-3-하이드록시피롤리딘-1-일]피리딘-2-일}-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카복스아미드;
    (7R)-N-(6-{[(2R)-2,3-디하이드록시프로필]아미노}피리딘-2-일)-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카복스아미드;
    (7R)-N-(6-{[(2S)-2,3-디하이드록시프로필]아미노}피리딘-2-일)-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카복스아미드;
    1-(5-{[(7R)-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카보닐]아미노}피라진-2-일)피롤리딘-3-카복실산;
    3-(3-클로로-6-{[(7R)-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카보닐]아미노}피리딘-2-일)벤조산;
    1-(6-{[(7R)-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카보닐]아미노}피리딘-2-일)-3-메틸아제티딘-3-카복실산;
    4-[5-브로모-3-{[(7R)-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카보닐]아미노}-2-옥소피리딘-1(2H)-일]벤조산;
    (7R)-N-{5-브로모-1-[(2R)-2,3-디하이드록시프로필]-2-옥소-1,2-디하이드로피리딘-3-일}-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카복스아미드;
    4-[3-{[(7R)-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카보닐]아미노}-2-옥소-5-페닐피리딘-1(2H)-일]벤조산;
    (7R)-N-{1-[(2R)-2,3-디하이드록시프로필]-2-옥소-5-페닐-1,2-디하이드로피리딘-3-일}-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카복스아미드;
    (7R)-N-[6-(3,3-디메틸피롤리딘-1-일)피리딘-2-일]-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카복스아미드;
    1-(5-{[(7R)-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카보닐]아미노}피라진-2-일)프롤린;
    3-(6-{[(7R)-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카보닐]아미노}-4-메틸피리딘-2-일)벤조산;
    (7R)-N-(2-{(2S)-2-[(4R)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일]-2-하이드록시에틸}-3-옥소-6-페닐-2,3-디하이드로피리다진-4-일)-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카복스아미드;
    (7R)-2,2-디플루오로-7-메틸-N-{3-옥소-6-페닐-2-[(2S,3R)-2,3,4-트리하이드록시부틸]-2,3-디하이드로피리다진-4-일}-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카복스아미드;
    (7R)-N-(2-{(2R)-2-[(4R)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일]-2-하이드록시에틸}-3-옥소-6-페닐-2,3-디하이드로피리다진-4-일)-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카복스아미드;
    2,2-디플루오로-7-메틸-N-[6-(5-메틸헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일)피리딘-2-일]-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카복스아미드;
    2,2-디플루오로-7-메틸-N-{6-[5-(2-메틸프로필)헥사하이드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일]피리딘-2-일}-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카복스아미드;
    (7R)-2,2-디플루오로-N-{6-[3-(메탄설포닐)피롤리딘-1-일]피리딘-2-일}-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카복스아미드;
    (7R)-N-{6-[3-(클로로메틸)-3-(하이드록시메틸)피롤리딘-1-일]피리딘-2-일}-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카복스아미드;
    (7R)-2,2-디플루오로-N-{6-[(3R)-3-(메탄설포닐)피롤리딘-1-일]피리딘-2-일}-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카복스아미드;
    메틸 (3R,4S)-1-(6-{[(7R)-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카보닐]아미노}피리딘-2-일)-4-페닐피롤리딘-3-카복실레이트;
    (7R)-N-[6-(3-벤질피롤리딘-1-일)피리딘-2-일]-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카복스아미드;
    (7R)-2,2-디플루오로-N-{6-[3-(4-플루오로페닐)피롤리딘-1-일]피리딘-2-일}-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카복스아미드;
    1-(6-{[(7R)-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카보닐]아미노}피리딘-2-일)-4,4-디메틸피롤리딘-3-카복실산;
    1-(6-{[(7R)-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카보닐]아미노}피리딘-2-일)-4-메틸피롤리딘-3-카복실산;
    2-(6-{[(7R)-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카보닐]아미노}피리딘-2-일)헥사하이드로사이클로펜타[c]피롤-3a(1H)-카복실산;
    (7R)-2,2-디플루오로-7-메틸-N-[6-(피롤리딘-1-일)피리딘-2-일]-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카복스아미드;
    (7R)-2,2-디플루오로-7-메틸-N-[6-(피페리딘-1-일)피리딘-2-일]-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카복스아미드;
    4-(6-{[(7R)-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카보닐]아미노}피리딘-2-일)-3-메틸벤조산;
    (7R)-N-[5-(3R,4R)-디하이드록시피롤리딘-1-일)피라진-2-일]-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카복스아미드 및 (7R)-N-[5-(3S,4S)-디하이드록시피롤리딘-1-일)피라진-2-일]-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카복스아미드;
    3-(6-{[(7R)-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카보닐]아미노}피리딘-2-일)-2-메틸벤조산;
    4-(6-{[(7R)-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카보닐]아미노}피리딘-2-일)-3-플루오로벤조산;
    (7R)-N-{6-[3-(사이클로프로필설파모일)페닐]-5-메틸피리딘-2-일}-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카복스아미드;
    3-(6-{[(7R)-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카보닐]아미노}피리딘-2-일)-2-플루오로벤조산;
    (7R)-N-{6-[3-(1,2-디하이드록시에틸)페닐]-5-메틸피리딘-2-일}-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카복스아미드;
    5-(6-{[(7R)-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카보닐]아미노}-3-메틸피리딘-2-일)티오펜-3-카복실산;
    3-(6-{[(7R)-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카보닐]아미노}피리딘-2-일)-4-플루오로벤조산;
    3-(6-{[(7R)-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카보닐]아미노}피리딘-2-일)-4-메틸벤조산;
    (7R)-N-{1-[(2R)-2,3-디하이드록시프로필]-6-플루오로-2-(1-하이드록시-2-메틸프로판-2-일)-1H-인돌-5-일}-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카복스아미드;
    (7R)-N-(2-tert-부틸-1H-인돌-5-일)-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카복스아미드;
    (7R)-N-{1-[(2R)-3-(벤질옥시)-2-하이드록시프로필]-2-tert-부틸-6-플루오로-1H-인돌-5-일}-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카복스아미드;
    (7R)-N-{2-tert-부틸-1-[(2R)-2,3-디하이드록시프로필]-6-플루오로-1H-인돌-5-일}-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카복스아미드;
    (7R)-N-{1-[(2R)-2,3-디하이드록시프로필]-6-플루오로-2-[1-(하이드록시메틸)사이클로부틸]-1H-인돌-5-일}-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카복스아미드;
    (7R)-N-{1-[(2R)-2,3-디하이드록시프로필]-6-플루오로-2-[3-(하이드록시메틸)옥세탄-3-일]-1H-인돌-5-일}-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카복스아미드;
    (7R)-N-{1-[(2R)-2,3-디하이드록시프로필]-6-플루오로-2-[1-(하이드록시메틸)사이클로프로필]-1H-인돌-5-일}-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카복스아미드;
    (7R)-N-{1-[(2R)-2,3-디하이드록시프로필]-6-플루오로-2-(1-하이드록시-2-메틸프로판-2-일)-1H-벤즈이미다졸-5-일}-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카복스아미드;
    (7S)-N-{1-[(2R)-2,3-디하이드록시프로필]-6-플루오로-2-(1-하이드록시-2-메틸프로판-2-일)-1H-인돌-5-일}-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카복스아미드;
    4-[(2R,4R)-7-(디플루오로메톡시)-4-{[(7R)-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카보닐]아미노}-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-일]벤조산;
    (7R)-N-[(2R)-1-[(2R)-2,3-디하이드록시프로필]-6-플루오로-2-(1-하이드록시-2-메틸프로판-2-일)-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-일]-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카복스아미드;
    (7R)-N-[(2S)-1-[(2R)-2,3-디하이드록시프로필]-6-플루오로-2-(1-하이드록시-2-메틸프로판-2-일)-2,3-디하이드로-1H-인돌-5-일]-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카복스아미드;
    (7R)-2,2-디플루오로-N-(6-{4-[(메탄설포닐)카바모일]페닐}-5-메틸피리딘-2-일)-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카복스아미드;
    (7R)-2,2-디플루오로-N-[6-플루오로-2-(1-하이드록시-2-메틸프로판-2-일)-1H-인돌-5-일]-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카복스아미드;
    메틸 6-[(2R,4R)-4-{[(7R)-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카보닐]아미노}-7-메톡시-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-일]피리딘-3-카복실레이트;
    5-[(2R,4R)-4-{[(7R)-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카보닐]아미노}-7-메톡시-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-일]피라진-2-카복실산;
    6-[(2R,4R)-4-{[(7R)-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카보닐]아미노}-7-(트리플루오로메톡시)-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-일]피리딘-3-카복실산;
    5-[(2R,4R)-4-{[(7R)-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카보닐]아미노}-7-메톡시-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-일]피리딘-2-카복실산;
    에틸 트랜스-4-[(2S,4S)-4-{[(7R)-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카보닐]아미노}-7-(트리플루오로메톡시)-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-일]사이클로헥산-1-카복실레이트;
    에틸 트랜스-4-[(2R,4R)-4-{[(7R)-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카보닐]아미노}-7-(트리플루오로메톡시)-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-일]사이클로헥산-1-카복실레이트;
    트랜스-4-[(2S,4S)-4-{[(7R)-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카보닐]아미노}-7-(트리플루오로메톡시)-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-일]사이클로헥산-1-카복실산;
    트랜스-4-[(2R,4R)-4-{[(7R)-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카보닐]아미노}-7-(트리플루오로메톡시)-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-일]사이클로헥산-1-카복실산;
    6-[(2R,4R)-7-(디플루오로메톡시)-4-{[(7R)-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카보닐]아미노}-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-일]피리딘-3-카복실산;
    에틸 트랜스-4-[(2S,4S)-4-{[(7R)-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카보닐]아미노}-7-메톡시-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-일]사이클로헥산-1-카복실레이트;
    에틸 트랜스-4-[(2R,4R)-4-{[(7R)-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카보닐]아미노}-7-메톡시-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-일]사이클로헥산-1-카복실레이트;
    트랜스-4-[(2S,4S)-4-{[(7R)-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카보닐]아미노}-7-메톡시-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-일]사이클로헥산-1-카복실산;
    트랜스-4-[(2R,4R)-4-{[(7R)-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카보닐]아미노}-7-메톡시-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-일]사이클로헥산-1-카복실산;
    에틸 트랜스-4-[(2R,4R)-7-(디플루오로메톡시)-4-{[(7R)-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카보닐]아미노}-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-일]사이클로헥산-1-카복실레이트;
    에틸 시스-4-[(2R,4R)-4-{[(7R)-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카보닐]아미노}-7-(트리플루오로메톡시)-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-일]사이클로헥산-1-카복실레이트;
    에틸 시스-4-[(2S,4S)-4-{[(7R)-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카보닐]아미노}-7-(트리플루오로메톡시)-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-일]사이클로헥산-1-카복실레이트;
    에틸 트랜스-4-[(2S,4S)-7-(디플루오로메톡시)-4-{[(7R)-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카보닐]아미노}-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-일]사이클로헥산-1-카복실레이트;
    트랜스-4-[(2R,4R)-7-(디플루오로메톡시)-4-{[(7R)-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카보닐]아미노}-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-일]사이클로헥산-1-카복실산;
    시스-4-[(2S,4S)-4-{[(7R)-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카보닐]아미노}-7-(트리플루오로메톡시)-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-일]사이클로헥산-1-카복실산;
    시스-4-[(2R,4R)-4-{[(7R)-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카보닐]아미노}-7-(트리플루오로메톡시)-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-일]사이클로헥산-1-카복실산;
    트랜스-4-[(2S,4S)-7-(디플루오로메톡시)-4-{[(7R)-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카보닐]아미노}-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-일]사이클로헥산-1-카복실산;
    에틸 1-[(2R,4R)-4-{[(7R)-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카보닐]아미노}-7-(트리플루오로메톡시)-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-일]사이클로프로판-1-카복실레이트;
    에틸 1-[(2S,4S)-4-{[(7R)-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카보닐]아미노}-7-(트리플루오로메톡시)-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-일]사이클로프로판-1-카복실레이트;
    1-[(2R,4R)-4-{[(7R)-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카보닐]아미노}-7-(트리플루오로메톡시)-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-일]사이클로프로판-1-카복실산;
    트랜스-4-[(2R,4R)-4-{[(5S)-2,2-디플루오로-5-메틸-6,7-디하이드로-2H,5H-인데노[5,6-d][1,3]디옥솔-5-카보닐]아미노}-7-(트리플루오로메톡시)-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-일]사이클로헥산-1-카복실산;
    트랜스-4-[(2R,4R)-4-{[(5S)-2,2-디플루오로-5-메틸-6,7-디하이드로-2H,5H-인데노[5,6-d][1,3]디옥솔-5-카보닐]아미노}-7-메톡시-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-일]사이클로헥산-1-카복실산;
    트랜스-4-[(2R,4R)-4-{[(5R)-2,2-디플루오로-5-메틸-6,7-디하이드로-2H,5H-인데노[5,6-d][1,3]디옥솔-5-카보닐]아미노}-7-(트리플루오로메톡시)-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-일]사이클로헥산-1-카복실산;
    (7R)-N-{1-[(2R)-2,3-디하이드록시프로필]-6-플루오로-2-[4-(하이드록시메틸)옥산-4-일]-1H-인돌-5-일}-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카복스아미드;
    (7R)-N-{1-[(2R)-2,3-디하이드록시프로필]-6-플루오로-2-(3-메틸옥세탄-3-일)-1H-인돌-5-일}-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카복스아미드;
    (7R)-2,2-디플루오로-N-{6-플루오로-2-[1-(하이드록시메틸)사이클로부틸]-1H-인돌-5-일}-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카복스아미드;
    (7R)-2,2-디플루오로-N-{(2R,4R)-2-[5-(하이드록시메틸)피라진-2-일]-7-메톡시-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-4-일}-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카복스아미드;
    (7R)-2,2-디플루오로-N-{(2R,4R)-2-[5-(하이드록시메틸)피리딘-2-일]-7-메톡시-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-4-일}-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카복스아미드;
    (7R)-N-{(2R,4R)-2-[5-(1,2-디하이드록시에틸)피라진-2-일]-7-메톡시-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-4-일}-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카복스아미드;
    (7R)-N-[(2R,4R)-2-(6-브로모피리딘-3-일)-7-메톡시-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-4-일]-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카복스아미드;
    (7R)-2,2-디플루오로-N-[(2R,4R)-2-[5-(하이드록시메틸)피리딘-2-일]-7-(트리플루오로메톡시)-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-4-일]-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카복스아미드;
    (7R)-2,2-디플루오로-N-{(2R,4R)-2-[6-(하이드록시메틸)피리딘-3-일]-7-메톡시-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-4-일}-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카복스아미드;
    (7R)-N-{1-[(2S)-3-시아노-2-하이드록시프로필]-6-플루오로-2-(1-하이드록시-2-메틸프로판-2-일)-1H-인돌-5-일}-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카복스아미드;
    (7R)-N-[(2R,4R)-2-(5-아세틸피리딘-2-일)-7-메톡시-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-4-일]-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카복스아미드;
    (7R)-2,2-디플루오로-N-{(2R,4R)-2-[5-(2-하이드록시프로판-2-일)피리딘-2-일]-7-메톡시-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-4-일}-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카복스아미드;
    (7R)-2,2-디플루오로-7-메틸-N-[(2R,4R)-2-(피페리딘-4-일)-7-(트리플루오로메톡시)-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-4-일]-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카복스아미드;
    tert-부틸 {4-[(2S,4S)-4-{[(7R)-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카보닐]아미노}-7-(트리플루오로메톡시)-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-일]피페리딘-1-일}아세테이트;
    {4-[(2S,4S)-4-{[(7R)-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카보닐]아미노}-7-(트리플루오로메톡시)-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-일]피페리딘-1-일}아세트산;
    (7R)-2,2-디플루오로-7-메틸-N-[(2S,4S)-2-(피페리딘-4-일)-7-(트리플루오로메톡시)-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-4-일]-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카복스아미드;
    tert-부틸 {4-[(2R,4R)-4-{[(7R)-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카보닐]아미노}-7-(트리플루오로메톡시)-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-일]피페리딘-1-일}아세테이트;
    {4-[(2R,4R)-4-{[(7R)-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카보닐]아미노}-7-(트리플루오로메톡시)-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-일]피페리딘-1-일}아세트산;
    (7R)-N-[(2S,4S)-2-{1-[(2S)-2,3-디하이드록시프로필]피페리딘-4-일}-7-(트리플루오로메톡시)-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-4-일]-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카복스아미드;
    (7R)-N-[(2R,4R)-2-{1-[(2S)-2,3-디하이드록시프로필]피페리딘-4-일}-7-(트리플루오로메톡시)-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-4-일]-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카복스아미드;
    (7R)-N-[(2R,4R)-2-(5-에테닐피라진-2-일)-7-메톡시-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-4-일]-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카복스아미드;
    (7R)-N-[(2R,4R)-2-{5-[(1R)-1,2-디하이드록시에틸]피라진-2-일}-7-메톡시-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-4-일]-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카복스아미드;
    (7R)-N-[(2R,4R)-2-{5-[(1S)-1,2-디하이드록시에틸]피라진-2-일}-7-메톡시-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-4-일]-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카복스아미드;
    (7R)-N-[(2R,4R)-2-(5-클로로피라진-2-일)-7-메톡시-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-4-일]-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카복스아미드;
    프로판-2-일 트랜스-4-[(2R,4R)-4-{[(7R)-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카보닐]아미노}-7-(트리플루오로메톡시)-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-일]사이클로헥산-1-카복실레이트;
    (7R)-N-[(2R,4R)-2-(6-클로로피리다진-3-일)-7-메톡시-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-4-일]-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카복스아미드;
    (7R)-N-[(4R)-2-{1-[(2R)-2,3-디하이드록시프로필]-6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일}-7-메톡시-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-4-일]-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카복스아미드;
    (7R)-2,2-디플루오로-N-[(2R,4R)-7-메톡시-2-(6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-4-일]-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카복스아미드;
    tert-부틸 {트랜스-4-[(2S,4S)-7-(디플루오로메톡시)-4-{[(7R)-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카보닐]아미노}-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-일]사이클로헥실}카바메이트;
    tert-부틸 {트랜스-4-[(2R,4R)-7-(디플루오로메톡시)-4-{[(7R)-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카보닐]아미노}-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-일]사이클로헥실}카바메이트;
    (7R)-2,2-디플루오로-N-[(2S,4R)-7-메톡시-2-(6-옥소-1,6-디하이드로피리다진-3-일)-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-4-일]-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카복스아미드;
    1-[(2S,4S)-4-{[(7R)-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카보닐]아미노}-7-(트리플루오로메톡시)-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-일]사이클로프로판-1-카복실산;
    (7R)-2,2-디플루오로-N-[(2R,4R)-7-메톡시-2-(1H-테트라졸-5-일)-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-4-일]-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카복스아미드;
    (7R)-N-(2-{1-[(벤질옥시)메틸]사이클로프로필}-1-[(2R)-2,3-디하이드록시프로필]-6-플루오로-1H-인돌-5-일)-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카복스아미드;
    (7R)-N-{2-[1-(벤질옥시)-2-메틸프로판-2-일]-6-플루오로-1H-인돌-5-일}-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카복스아미드;
    (7S)-N-{1-[(2R)-3-(벤질옥시)-2-하이드록시프로필]-2-[1-(벤질옥시)-2-메틸프로판-2-일]-6-플루오로-1H-인돌-5-일}-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카복스아미드;
    (7R)-N-{5-[(2R)-2,3-디하이드록시프로필]-7-플루오로-1,1,4,4-테트라메틸-1,3,4,5-테트라하이드로피라노[4,3-b]인돌-8-일}-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카복스아미드;
    (7R)-N-(5-{[(4R)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일]메틸}-7-플루오로-1,1,4,4-테트라메틸-1,3,4,5-테트라하이드로피라노[4,3-b]인돌-8-일)-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카복스아미드;
    6-[(2R,4R)-4-{[(7R)-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카보닐]아미노}-7-메톡시-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-일]-N-(2-하이드록시페닐)피리딘-3-카복스아미드;
    6-[(2R,4R)-4-{[(7R)-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카보닐]아미노}-7-메톡시-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-일]-N-(2-하이드록시에틸)-N-프로필피리딘-3-카복스아미드;
    N-벤질-6-[(2R,4R)-4-{[(7R)-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카보닐]아미노}-7-메톡시-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-일]-N-(2-하이드록시에틸)피리딘-3-카복스아미드;
    6-[(2R,4R)-4-{[(7R)-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카보닐]아미노}-7-메톡시-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-일]-N-(2-하이드록시-2-페닐에틸)-N-메틸피리딘-3-카복스아미드;
    (7R)-2,2-디플루오로-N-{(2R,4R)-2-[5-(4-하이드록시피페리딘-1-카보닐)피리딘-2-일]-7-메톡시-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-4-일}-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카복스아미드;
    (7R)-2,2-디플루오로-N-[(2R,4R)-2-{5-[4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-카보닐]피리딘-2-일}-7-메톡시-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-4-일]-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카복스아미드;
    6-[(2R,4R)-4-{[(7R)-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카보닐]아미노}-7-메톡시-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-일]-N-(2-하이드록시-2-메틸프로필)피리딘-3-카복스아미드;
    6-[(2R,4R)-4-{[(7R)-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카보닐]아미노}-7-메톡시-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-일]-N-(1-하이드록시-2-메틸프로판-2-일)피리딘-3-카복스아미드;
    6-[(2R,4R)-4-{[(7R)-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카보닐]아미노}-7-메톡시-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-일]-N-(2-하이드록시-1-페닐에틸)피리딘-3-카복스아미드;
    6-[(2R,4R)-4-{[(7R)-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카보닐]아미노}-7-메톡시-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-일]-N-(1,1-디옥소-1람다~6~-티안-4-일)피리딘-3-카복스아미드;
    (7R)-N-{(2R,4R)-2-[5-(4,4-디플루오로피페리딘-1-카보닐)피리딘-2-일]-7-메톡시-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-4-일}-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카복스아미드;
    (7R)-2,2-디플루오로-N-{(2R,4R)-7-메톡시-2-[5-(1,4-옥사제판-4-카보닐)피리딘-2-일]-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-4-일}-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카복스아미드;
    (7R)-2,2-디플루오로-N-{(2R,4R)-7-메톡시-2-[5-(모르폴린-4-카보닐)피리딘-2-일]-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-4-일}-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카복스아미드;
    6-[(2R,4R)-4-{[(7R)-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카보닐]아미노}-7-메톡시-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-일]-N-(2-하이드록시-2,3-디하이드로-1H-인덴-1-일)피리딘-3-카복스아미드;
    6-[(2R,4R)-4-{[(7R)-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카보닐]아미노}-7-메톡시-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-일]-N-[2-하이드록시-1-(2-메톡시페닐)에틸]피리딘-3-카복스아미드;
    (7R)-N-{(2R,4R)-2-[4-(4,4-디플루오로피페리딘-1-카보닐)페닐]-7-메톡시-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-4-일}-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카복스아미드;
    벤질 4-[(2R,4R)-4-{[(7R)-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카보닐]아미노}-7-(트리플루오로메톡시)-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-일]피페리딘-1-카복실레이트;
    벤질 4-[(2S,4S)-4-{[(7R)-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카보닐]아미노}-7-(트리플루오로메톡시)-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-일]피페리딘-1-카복실레이트;
    (7R)-N-[(2S,4S)-2-(1-{[(4S)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일]메틸}피페리딘-4-일)-7-(트리플루오로메톡시)-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-4-일]-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카복스아미드;
    N-(2-아미노-2-옥소에틸)-6-[(2R,4R)-4-{[(7R)-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카보닐]아미노}-7-메톡시-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-일]피리딘-3-카복스아미드;
    N-(4-아미노-4-옥소부틸)-6-[(2R,4R)-4-{[(7R)-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카보닐]아미노}-7-메톡시-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-일]피리딘-3-카복스아미드;
    N-(4-아미노-4-옥소부탄-2-일)-6-[(2R,4R)-4-{[(7R)-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카보닐]아미노}-7-메톡시-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-일]피리딘-3-카복스아미드;
    6-[(2R,4R)-4-{[(7R)-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카보닐]아미노}-7-메톡시-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-일]-N-[2-(메탄설포닐)에틸]피리딘-3-카복스아미드;
    6-[(2R,4R)-4-{[(7R)-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카보닐]아미노}-7-메톡시-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-일]-N-[(5-옥소피롤리딘-3-일)메틸]피리딘-3-카복스아미드;
    6-[(2R,4R)-4-{[(7R)-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카보닐]아미노}-7-메톡시-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-일]-N-(2-옥소피페리딘-4-일)피리딘-3-카복스아미드;
    (7R)-2,2-디플루오로-N-{(2R,4R)-7-메톡시-2-[5-(4-설파모일피페라진-1-카보닐)피리딘-2-일]-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-4-일}-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카복스아미드;
    6-[(2R,4R)-4-{[(7R)-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카보닐]아미노}-7-메톡시-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-일]-N-(2-하이드록시에틸)-N-메틸피리딘-3-카복스아미드;
    6-[(2R,4R)-4-{[(7R)-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카보닐]아미노}-7-메톡시-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-일]-N-에틸-N-(2-하이드록시에틸)피리딘-3-카복스아미드;
    6-[(2R,4R)-4-{[(7R)-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카보닐]아미노}-7-메톡시-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-일]-N,N-비스(2-하이드록시에틸)피리딘-3-카복스아미드;
    (7R)-2,2-디플루오로-N-[(2R,4R)-2-{5-[2-(하이드록시메틸)모르폴린-4-카보닐]피리딘-2-일}-7-메톡시-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-4-일]-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카복스아미드;
    (7R)-2,2-디플루오로-N-[(2R,4R)-2-{5-[3-하이드록시-3-(2-하이드록시에틸)피롤리딘-1-카보닐]피리딘-2-일}-7-메톡시-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-4-일]-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카복스아미드;
    (7R)-2,2-디플루오로-N-[(2R,4R)-2-{5-[3-하이드록시-3-(2-하이드록시에틸)아제티딘-1-카보닐]피리딘-2-일}-7-메톡시-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-4-일]-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카복스아미드;
    (7R)-2,2-디플루오로-N-[(2R,4R)-2-{5-[3-(하이드록시메틸)모르폴린-4-카보닐]피리딘-2-일}-7-메톡시-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-4-일]-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카복스아미드;
    6-[(2R,4R)-4-{[(7R)-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카보닐]아미노}-7-메톡시-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-일]-N-(2-하이드록시프로필)피리딘-3-카복스아미드;
    6-[(2R,4R)-4-{[(7R)-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카보닐]아미노}-7-메톡시-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-일]-N-(1-하이드록시프로판-2-일)피리딘-3-카복스아미드;
    6-[(2R,4R)-4-{[(7R)-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카보닐]아미노}-7-메톡시-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-일]-N-(2,3-디하이드록시프로필)피리딘-3-카복스아미드;
    6-[(2R,4R)-4-{[(7R)-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카보닐]아미노}-7-메톡시-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-일]-N-(2-하이드록시에틸)피리딘-3-카복스아미드;
    6-[(2R,4R)-4-{[(7R)-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카보닐]아미노}-7-메톡시-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-일]-N-[(트랜스-3-하이드록시사이클로부틸)메틸]피리딘-3-카복스아미드;
    6-[(2R,4R)-4-{[(7R)-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카보닐]아미노}-7-메톡시-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-일]-N-(1-하이드록시-3-메톡시프로판-2-일)피리딘-3-카복스아미드;
    (7R)-N-[(2R,4R)-2-(1-{[(4S)-2,2-디메틸-1,3-디옥솔란-4-일]메틸}피페리딘-4-일)-7-(트리플루오로메톡시)-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-4-일]-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카복스아미드;
    (7R)-N-[(2R,4R)-2-{5-[(3R,4R)-3,4-디하이드록시피롤리딘-1-카보닐]피리딘-2-일}-7-메톡시-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-4-일]-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카복스아미드;
    (7R)-N-[(2R,4R)-2-{5-[(3S,4S)-3,4-디하이드록시피롤리딘-1-카보닐]피리딘-2-일}-7-메톡시-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-4-일]-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카복스아미드;
    (7R)-N-[(2R,4R)-2-{5-[(3R,4R)-3,4-디하이드록시피롤리딘-1-일]피라진-2-일}-7-메톡시-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-4-일]-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카복스아미드;
    (7R)-N-[(2R,4R)-2-{6-[(3R,4R)-3,4-디하이드록시피롤리딘-1-일]피리다진-3-일}-7-메톡시-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-4-일]-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카복스아미드;
    (7R)-N-[(4R)-2-{6-[(2S)-2,3-디하이드록시프로폭시]피리다진-3-일}-7-메톡시-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-4-일]-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카복스아미드;
    (7R)-N-[(2R,4R)-2-{트랜스-4-[에틸(2-하이드록시에틸)카바모일]사이클로헥실}-7-(트리플루오로메톡시)-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-4-일]-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카복스아미드;
    (7R)-N-[(2R,4R)-2-{트랜스-4-[비스(2-하이드록시에틸)카바모일]사이클로헥실}-7-(트리플루오로메톡시)-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-4-일]-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카복스아미드;
    (7R)-N-[(2R,4R)-2-{트랜스-4-[(3R,4R)-3,4-디하이드록시피롤리딘-1-카보닐]사이클로헥실}-7-(트리플루오로메톡시)-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-4-일]-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카복스아미드;
    (7R)-N-[(2R,4R)-2-{트랜스-4-[(3S,4S)-3,4-디하이드록시피롤리딘-1-카보닐]사이클로헥실}-7-(트리플루오로메톡시)-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-4-일]-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카복스아미드;
    (7R)-2,2-디플루오로-N-[(2R,4R)-2-{트랜스-4-[3-(하이드록시메틸)모르폴린-4-카보닐]사이클로헥실}-7-(트리플루오로메톡시)-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-4-일]-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카복스아미드;
    (7R)-2,2-디플루오로-N-[(2R,4R)-2-{트랜스-4-[(2-하이드록시프로필)카바모일]사이클로헥실}-7-(트리플루오로메톡시)-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-4-일]-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카복스아미드;
    (7R)-2,2-디플루오로-N-[(2R,4R)-2-{트랜스-4-[(1-하이드록시프로판-2-일)카바모일]사이클로헥실}-7-(트리플루오로메톡시)-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-4-일]-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카복스아미드;
    (7R)-N-[(2R,4R)-2-{트랜스-4-[(2,3-디하이드록시프로필)카바모일]사이클로헥실}-7-(트리플루오로메톡시)-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-4-일]-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카복스아미드;
    (7R)-2,2-디플루오로-N-[(2R,4R)-2-{트랜스-4-[(2-하이드록시에틸)카바모일]사이클로헥실}-7-(트리플루오로메톡시)-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-4-일]-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카복스아미드;
    (7R)-2,2-디플루오로-N-[(2R,4R)-2-{트랜스-4-[(2-하이드록시페닐)카바모일]사이클로헥실}-7-(트리플루오로메톡시)-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-4-일]-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카복스아미드;
    (7R)-2,2-디플루오로-N-[(2R,4R)-2-{트랜스-4-[(2-하이드록시에틸)(프로필)카바모일]사이클로헥실}-7-(트리플루오로메톡시)-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-4-일]-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카복스아미드;
    (7R)-N-[(2R,4R)-2-{트랜스-4-[벤질(2-하이드록시에틸)카바모일]사이클로헥실}-7-(트리플루오로메톡시)-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-4-일]-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카복스아미드;
    (7R)-2,2-디플루오로-N-[(2R,4R)-2-[트랜스-4-(4-하이드록시피페리딘-1-카보닐)사이클로헥실]-7-(트리플루오로메톡시)-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-4-일]-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카복스아미드;
    (7R)-2,2-디플루오로-N-[(2R,4R)-2-{트랜스-4-[4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-카보닐]사이클로헥실}-7-(트리플루오로메톡시)-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-4-일]-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카복스아미드;
    (7R)-2,2-디플루오로-N-[(2R,4R)-2-{트랜스-4-[(2-하이드록시-2-메틸프로필)카바모일]사이클로헥실}-7-(트리플루오로메톡시)-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-4-일]-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카복스아미드;
    (7R)-2,2-디플루오로-N-[(2R,4R)-2-{트랜스-4-[(1-하이드록시-2-메틸프로판-2-일)카바모일]사이클로헥실}-7-(트리플루오로메톡시)-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-4-일]-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카복스아미드;
    (7R)-2,2-디플루오로-N-[(2R,4R)-2-{트랜스-4-[(2-하이드록시-1-페닐에틸)카바모일]사이클로헥실}-7-(트리플루오로메톡시)-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-4-일]-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카복스아미드;
    (7R)-N-[(2R,4R)-2-[트랜스-4-(4,4-디플루오로피페리딘-1-카보닐)사이클로헥실]-7-(트리플루오로메톡시)-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-4-일]-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카복스아미드;
    (7R)-2,2-디플루오로-7-메틸-N-[(2R,4R)-2-[트랜스-4-(모르폴린-4-카보닐)사이클로헥실]-7-(트리플루오로메톡시)-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-4-일]-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카복스아미드;
    (7R)-N-{(2S,4R)-2-[6-(벤질옥시)피리다진-3-일]-7-메톡시-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-4-일}-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카복스아미드;
    (7R)-N-{(2R,4R)-2-[6-(벤질옥시)피리다진-3-일]-7-메톡시-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-4-일}-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카복스아미드;
    (7R)-N-[(2R,4R)-2-{[(2R)-2,3-디하이드록시프로폭시]메틸}-7-메톡시-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-4-일]-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카복스아미드;
    (7R)-N-[(2S,4S)-2-{[(2R)-2,3-디하이드록시프로폭시]메틸}-7-메톡시-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-4-일]-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카복스아미드;
    (7R)-N-{(2R,4R)-2-[(벤질옥시)메틸]-7-메톡시-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-4-일}-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카복스아미드;
    (7R)-2,2-디플루오로-N-[(2R,4R)-2-(하이드록시메틸)-7-메톡시-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-4-일]-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카복스아미드;
    (7R)-N-{(2S,4S)-2-[(벤질옥시)메틸]-7-메톡시-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-4-일}-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카복스아미드;
    (7R)-N-[(2R,4R)-2-{1-[비스(2-하이드록시에틸)카바모일]사이클로프로필}-7-(트리플루오로메톡시)-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-4-일]-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카복스아미드;
    (7R)-N-[(2S,4S)-2-{1-[비스(2-하이드록시에틸)카바모일]사이클로프로필}-7-(트리플루오로메톡시)-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-4-일]-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카복스아미드;
    (7R)-N-[(2R,4R)-2-{트랜스-4-[(3S,4S)-3,4-디하이드록시피롤리딘-1-카보닐]사이클로헥실}-7-메톡시-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-4-일]-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카복스아미드;
    (7R)-N-[(2R,4R)-2-{1-[(3S,4S)-3,4-디하이드록시피롤리딘-1-카보닐]사이클로프로필}-7-(트리플루오로메톡시)-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-4-일]-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카복스아미드;
    (7R)-N-[(2R,4R)-2-(1-벤질-1H-테트라졸-5-일)-7-메톡시-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-4-일]-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카복스아미드;
    (7R)-2,2-디플루오로-N-{(2S,4S)-7-메톡시-2-[(6-옥소피리다진-1(6H)-일)메틸]-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-4-일}-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카복스아미드;
    (7R)-2,2-디플루오로-N-{(2R,4R)-7-메톡시-2-[(6-옥소피리다진-1(6H)-일)메틸]-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-4-일}-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카복스아미드;
    (7R)-N-(1-[(2R)-3-(벤질옥시)-2-하이드록시프로필]-2-{1-[(벤질옥시)메틸]사이클로프로필}-6-플루오로-1H-인돌-5-일)-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카복스아미드;
    에틸 1-(아미노메틸)-4-[(2R,4R)-4-{[(7R)-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카보닐]아미노}-7-(트리플루오로메톡시)-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-일]사이클로헥산-1-카복실레이트;
    4-[(2R,4R)-4-{[(7R)-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카보닐]아미노}-7-(트리플루오로메톡시)-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-일]-1-(하이드록시메틸)사이클로헥산-1-카복실산;
    1-(아미노메틸)-4-[(2R,4R)-4-{[(7R)-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카보닐]아미노}-7-(트리플루오로메톡시)-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-일]사이클로헥산-1-카복실산;
    트랜스-4-[(2R,4R)-6-브로모-4-{[(7R)-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카보닐]아미노}-7-메톡시-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-일]사이클로헥산-1-카복실산;
    트랜스-4-[(2R,4R)-4-{[(7R)-2,2-디플루오로-4-요오도-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카보닐]아미노}-7-메톡시-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-일]사이클로헥산-1-카복실산;
    4-[(2R,4R)-4-{[(7S)-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카보닐]아미노}-7-메톡시-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-일]사이클로헥산-1-카복실산; 및
    4-[(2S,4S)-4-{[(7S)-2,2-디플루오로-7-메틸-6,7-디하이드로-2H-푸로[2,3-f][1,3]벤조디옥솔-7-카보닐]아미노}-7-메톡시-3,4-디하이드로-2H-1-벤조피란-2-일]사이클로헥산-1-카복실산으로 이루어진 군으로부터 선택된, 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  50. 치료학적 유효량의 제1항에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 약학적으로 허용 가능한 담체와 함께 포함하는, 약제학적 조성물.
  51. 의학에서 사용하기 위한, 제1항에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 제50항에 따른 약제학적 조성물.
  52. 낭성 섬유증의 치료에서 사용하기 위한, 제1항에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 또는 제50항에 따른 약제학적 조성물.
  53. 치료학적 유효량의 제1항에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 낭성 섬유증의 치료를 요하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 대상체에서 낭성 섬유증을 치료하는 방법.
  54. 제1항에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 1종의 강화제(potentiator) 및 1종 이상의 추가 보정제(corrector)를 포함하는, 약제학적 조성물.
  55. 제1항에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 1종의 강화제 및 1종 이상의 추가 보정제를 낭성 섬유증의 치료를 요하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는, 대상체에서 낭성 섬유증을 치료하는 방법.
  56. 제1항에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 및 1종 이상의 추가 치료제를 포함하는, 약제학적 조성물.
  57. 제56항에 있어서, 추가 치료제는 CFTR 조절제(modulator) 및 CFTR 증폭제(amplifier)로 이루어진 군으로부터 선택된, 약제학적 조성물.
  58. 제56항에 있어서, 추가 치료제는 CFTR 조절제인, 약제학적 조성물.
  59. 제1항에 따른 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 및 1종 이상의 추가 치료제를 투여하는 단계를 포함하는, 대상체에서 낭성 섬유증을 치료하는 방법.
  60. 제59항에 있어서, 추가 치료제는 CFTR 조절제 및 CFTR 증폭제로 이루어진 군으로부터 선택된, 방법.
  61. 제59항에 있어서, 추가 치료제는 CFTR 조절제인, 방법.
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