ES2774066T3 - Tricíclicos sustituidos y métodos de uso - Google Patents

Tricíclicos sustituidos y métodos de uso Download PDF

Info

Publication number
ES2774066T3
ES2774066T3 ES16739584T ES16739584T ES2774066T3 ES 2774066 T3 ES2774066 T3 ES 2774066T3 ES 16739584 T ES16739584 T ES 16739584T ES 16739584 T ES16739584 T ES 16739584T ES 2774066 T3 ES2774066 T3 ES 2774066T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
methyl
fluoro
furo
hydro
dihydro
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
ES16739584T
Other languages
English (en)
Inventor
Robert J Altenbach
Andrew Bogdan
Marlon D Cowart
William Ramesh Esmieu
Gregory A Gfesser
Stephen N Greszler
John R Koenig
Philip R Kym
Bo Liu
Karine Fabienne Malagu
Sachin V Patel
Marc J Scanio
Xenia B Searle
Eric Voight
Xueqing Wang
Ming C Yeung
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Galapagos NV
AbbVie Overseas SARL
Original Assignee
Galapagos NV
AbbVie Overseas SARL
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Galapagos NV, AbbVie Overseas SARL filed Critical Galapagos NV
Application granted granted Critical
Publication of ES2774066T3 publication Critical patent/ES2774066T3/es
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
    • C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D493/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/357—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having two or more oxygen atoms in the same ring, e.g. crown ethers, guanadrel
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/357—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having two or more oxygen atoms in the same ring, e.g. crown ethers, guanadrel
    • A61K31/36—Compounds containing methylenedioxyphenyl groups, e.g. sesamin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/397—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having four-membered rings, e.g. azetidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4184—1,3-Diazoles condensed with carbocyclic rings, e.g. benzimidazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/426—1,3-Thiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/433—Thidiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/443—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with oxygen as a ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4433—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with oxygen as a ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4436—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a heterocyclic ring having sulfur as a ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/453—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with oxygen as a ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4545—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pipamperone, anabasine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4709—Non-condensed quinolines and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4965—Non-condensed pyrazines
    • A61K31/497—Non-condensed pyrazines containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
    • A61K31/501—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/70—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with ring systems containing two or more relevant rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
    • C07D407/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

Un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, **(Ver fórmula)** en donde R1 es H o alquilo C1-C3; X es la fórmula (a) o la fórmula (b) **(Ver fórmula)** en donde cada uno de R2A, R2B, R2C y R2D es independientemente hidrógeno o halógeno; cada uno de R3, R4, R6 y R7 es independientemente hidrógeno, alquilo C1-C3 o halógeno; R5, cada vez que aparece, es independientemente hidrógeno, alquilo C1-C3, alquenilo C2-C4 o haloalquilo C1- C3; X1A es O o CH2; X1B es O o CH2; Y es -G1 o Y es la fórmula (c), (d), (e), (f) o (g) o **(Ver fórmula)** en donde G1 es fenilo o heteroarilo monocíclico, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 grupos Rp seleccionados independientemente; en donde cada Rp es independientemente alquilo C1-C6, halógeno, haloalquilo C1-C6, G2, alcoxi C1-C3, haloalcoxi C1-C3, -C(O)-GA, -C(O)NRARB o -NRARB; en donde RA, cada vez que aparece, es independientemente hidrógeno, alquilo C1-C6 o haloalquilo C1-C6; RB, cada vez que aparece, es independientemente hidrógeno, haloalquilo C1-C6 o alquilo C1-C6 que está opcionalmente sustituido con 1 o 2 -OH; GA es un cicloalquilo C3-C6 o un heterociclo monocíclico de 4-6 miembros; cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados 5 independientemente entre el grupo que consiste en halógeno, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, -OH, alcoxi C1-C3 y haloalcoxi C1-C3 y G2 es fenilo, heterociclo o heteroarilo monocíclico; cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 grupos Rq seleccionados independientemente; X2 es O o N(R2x) en donde R2x es hidrógeno, alquilo C1-C3 o haloalquilo C1-C3; X3 es N o CH; X4-X5 es N=C, C(R4x)=C o C(R4x)2-C(R5x), en donde R4x y R5x, cada vez que aparece, es cada uno independientemente hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C3 o haloalquilo C1-C3; los grupos R8 son sustituyentes opcionales en el anillo benzo y cada uno, es independientemente, halógeno, alquilo C1-C3, haloalquilo C1-C3, alcoxi C1-C3 o haloalcoxi C1-C3; m es 0, 1, 2, 3 o 4; G3 es -(alquilenil C1-C3)-ORg, -(alquilenil C1-C3)-GB, fenilo, cicloalquilo, heterociclo monocíclico de 4-6 miembros o heteroarilo monocíclico; en el que el fenilo, el cicloalquilo, cada uno del heterociclo monocíclico de 4-6 miembros y el heteroarilo monocíclico está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 grupos Rs seleccionados independientemente; GB es fenilo, cicloalquilo, heterociclo monocíclico de 4-6 miembros o heteroarilo monocíclico; cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 grupos Rs seleccionados independientemente; R9 es alquilo C1-C3, cicloalquilo C3-C6 o fenilo; en donde cada uno del cicloalquilo C3-C6 y el fenilo está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halógeno, -OH, alquilo C1-C3, haloalquilo C1-C3, alcoxi C1-C3 y haloalcoxi C1-C3; n es 0, 1, 2 o 3; R10 es alquilo C1-C6 sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halógeno, OH, alcoxi C1-C3, haloalcoxi C1-C3 y 2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-ilo o R10 es fenilo, cicloalquilo C3-C6 o heteroarilo monocíclico, en el que el fenilo, cada uno de cicloalquilo C3-C6 y heteroarilo monocíclico está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 grupos Rv seleccionados independientemente; R11 es halógeno, alquilo C1-C3 o G4 en donde G4 es cicloalquilo C3-C6, heterociclo monocíclico de 4-6 miembros, heteroarilo monocíclico o fenilo; cada G4 está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 grupos Rw seleccionados independientemente; R12 son sustituyentes opcionales del anillo benzo y cada uno es, independientemente, halógeno, alquilo C1- C3 o haloalquilo C1-C3; p es 0, 1, 2 o 3; R13 es hidrógeno o alquilo C1-C6 que está sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en -CN, 2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-ilo, -OR13a, -O-bencilo, -N(R13a)2, -N(R13a)S(O)2R13b y -N(R13a)C(O)R13b, en donde R13a, cada vez que aparece, es independientemente hidrógeno, alquilo C1-C6 o haloalquilo C1-C6 y R13b, cada vez que aparece, es independientemente alquilo C1-C6 o haloalquilo C1-C6; cada uno de R14 y R15 es independientemente alquilo C1-C3 o R14 y R15, junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un cicloalquilo C3-C6 o un heterociclo monocíclico de 4-6 miembros que contiene un heteroátomo seleccionado entre el grupo que consiste en oxígeno y nitrógeno; en donde cada uno del cicloalquilo C3-C6 y el heterociclo monocíclico de 4-6 miembros está opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en alquilo C1-C3, halógeno, haloalquilo C1-C3, -OH, alcoxi C1-C3 y haloalcoxi C1-C3; R16 es -OH o alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en -CN, -ORj, -O-bencilo, -OC(O)Rk, -OC(O)N(Rj)2, -SRj, - S(O)2Rj, -S(O)2N(Rj)2, -C(O)Rj, -C(O)ORj, -C(O)N(Rj)2, -C(O)N(Rj)S(O)2Rk, -N(Rj)2, -N(Rj)C(O)Rk, - N(Rj)S(O)2Rk, -N(Rj)C(O)O(Rk) y -N(Rj)C(O)N(Rj)2; Rq es alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, halógeno, haloalquilo C1-C6, -CN, oxo, -NO2, -ORx, -OC(O)Ry, - OC(O)N(Rx)2, -SRx, -S(O)2Rx, -S(O)2N(Rx)2, -C(O)Rx, -C(O)ORx, -C(O)N(Rx)2, -C(O)N(Rx)S(O)2Ry, -N(Rx)2, - N(Rx)C(O)Ry, -N(Rx)S(O)2Ry, -N(Rx)C(O)O(Ry), -N(Rx)C(O)N(Rx)2, G2A o alquilo C1-C6 que está opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en -CN, -NO2, -ORx, -OC(O)Ry, -OC(O)N(Rx)2, -SRx, -S(O)2Rx, -S(O)2N(Rx)2, -C(O)Rx, -C(O)ORx, - C(O)N(Rx)2, -C(O)N(Rx)S(O)2Ry, -N(Rx)2, -N(Rx)C(O)Ry, -N(Rx)S(O)2Ry, -N(Rx)C(O)O(Ry), -N(Rx)C(O)N(Rx)2 y G2A; Rx, cada vez que aparece, es independientemente hidrógeno, alquilo C1-C6, G2A, haloalquilo C1-C6 o (alquilenil C1-C6) G2A; Ry, cada vez que aparece, es independientemente alquilo C1-C6, G2A, haloalquilo C1-C6 o -(alquilenil C1-C6)- G2A; G2A, cada vez que aparece, es independientemente fenilo o cicloalquilo C3-C6; cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 grupos Rz; Rs, cada vez que aparece, es independientemente alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, halógeno, haloalquilo C1-C6, -CN, oxo, -NO2, -ORj, -ORh, -OC(O)Rk, -OC(O)N(Rj)2, -SRj, -S(O)2Rj, -S(O)2N(Rj)2, -C(O)Rj, -C(O)ORj, -C(O)O(bencilo), -C(O)N(Rj)2, -C(O)N(Rm)(Rn), -C(O)N(Rj)S(O)2Rk, -N(Rj)2, -N(Rj)C(O)Rk, -N(Rj)S(O)2Rk, - N(Rj)C(O)O(Rk), G3A, -N(Rj)C(O)N(Rj)2 o alquilo C1-C6 que está opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en -CN, -NO2, -ORj, -Obencilo, -OC(O)Rk, -OC(O)N(Rj)2, -SRj, -S(O)2Rj, -S(O)2N(Rj)2, -C(O)Rj, -C(O)ORj, -C(O)N(Rj)2, - C(O)N(Rj)S(O)2Rk, -N(Rj)2, -N(Rj)C(O)Rk, -N(Rj)S(O)2Rk, -(Rj)C(O)O(Rk), -N(Rj)C(O)N(Rj)2 y G3A; G3A, cada vez que aparece, es independientemente fenilo o heterociclo monocíclico de 4-6 miembros; cada G3A está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o 4 grupos Rc; Rg es hidrógeno o bencilo o Rg es alquilo C2-C6 que está sustituido con 1 o 2 -ORj; Rh es bencilo o Rh es alquilo C2-C6 que está sustituido con 1 o 2 -ORj; Rm es G3B o alquilo C1-C6 que está sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en -ORj, -S(O)2Rj, -C(O)N(Rj)2 y G3B; Rn es hidrógeno, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, bencilo o -(alquilenil C2-C6) ORj o Rm y Rn, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un heterociclo monocíclico de 4-7 miembros, en donde el heterociclo monocíclico de 4-7 miembros está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o 4 grupos Rc seleccionados independientemente; G3B, cada vez que aparece, es independientemente un fenilo, un heterociclo monocíclico de 4-7 miembros o un cicloalquilo de 3-10 miembros, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o 4 grupos Rc seleccionados independientemente; Rc, Ru, Rv, Rw y Rz, cada vez que aparece, es cada uno independientemente alquenilo C2-C6, alquinilo C2- C6, halógeno, haloalquilo C1-C6, -CN, oxo, -NO2, -ORj, -OC(O)Rk, -OC(O)N(Rj)2, -SRj, -S(O)2Rj, -S(O)2N(Rj)2, -C(O)Rj, -C(O)ORj, -C(O)N(Rj)2, -C(O)N(Rj)S(O)2Rk, -N(Rj)2, -N(Rj)C(O)Rk, -N(Rj)S(O)2Rk, -N(Rj)C(O)O(Rk), -N(Rj)C(O)N(Rj)2 o alquilo C1-C6 que está opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en -CN, -NO2, -ORj, -OC(O)Rk, -OC(O)N(Rj)2, -SRj, - S(O)2Rj, -S(O)2N(Rj)2, -C(O)Rj, -C(O)ORj, -C(O)N(Rj)2, -C(O)N(Rj)S(O)2Rk, -N(Rj)2, -N(Rj)C(O)Rk, - N(Rj)S(O)2Rk, -N(Rj)C(O)O(Rk) y -N(Rj)C(O)N(Rj)2; Rj, cada vez que aparece, es independientemente hidrógeno, alquilo C1-C6 o haloalquilo C1-C6 y Rk, cada vez que aparece, es independientemente alquilo C1-C6 o haloalquilo C1-C6.

Description

DESCRIPCIÓN
Tricíclicos sustituidos y métodos de uso
Referencia cruzada a solicitudes relacionadas
Esta solicitud reivindica la prioridad de la solicitud provisional de Estados Unidos n.° 62/193.391, presentada el 16 de julio de 2015 y la solicitud provisional de Estados Unidos n.° 62/299.633, presentada el 25 de febrero de 2016.
Antecedentes de la invención
Campo técnico
La invención se refiere a compuestos tricíclicos sustituidos que son moduladores de la proteína del regulador de la conductancia transmembrana de la fibrosis quística (CFTR), útiles para el tratamiento de enfermedades y afecciones mediadas y moduladas por CFTR. Además, la invención se refiere a composiciones que contienen compuestos de la invención y procesos para su preparación.
Descripción de la tecnología relacionada
Los transportadores ABC son una familia de proteínas transportadoras de membrana homólogas que regulan el transporte de una amplia variedad de agentes farmacológicos (por ejemplo, fármacos, xenobióticos, aniones, etc.) que se unen y usan adenosina trifosfato celular (ATP) para sus actividades específicas. Se descubrió que algunos de estos transportadores defendían las células cancerosas malignas contra los agentes quimioterapéuticos, actuando como proteínas de resistencia a múltiples fármacos (como la glicoproteína MDR1-P, o la proteína de resistencia a múltiples fármacos, MRP 1). Hasta el momento, se han identificado 48 transportadores ABC, agrupados en 7 familias en función de su identidad de secuencia y de su función.
Los transportadores ABC proporcionan protección contra compuestos ambientales nocivos al regular una variedad de papeles fisiológicos importantes dentro del cuerpo y, por lo tanto, representan posibles dianas farmacológicas importantes para el tratamiento de enfermedades asociadas con defectos del transportador, el transporte celular de fármacos hacia el exterior y otras enfermedades en las que la modulación de la actividad del transportador ABC puede ser beneficiosa.
El canal de aniones mediado por AMPc/ATP, CFTR, es un miembro de la familia de transportadores ABC comúnmente asociado con enfermedades, que se expresa en una variedad de tipos celulares, incluyendo células epiteliales absorbentes y secretoras, donde regula el flujo de aniones a través de la membrana, así como la actividad de otros canales iónicos y proteínas. La actividad de CFTR en las células epiteliales es esencial para el mantenimiento del transporte de electrolitos en todo el cuerpo, incluyendo tejido respiratorio y digestivo (Quinton, P.M., 1990. Cystic fibrosis: a disease in electrolyte transport. FASEB J. 4, 2709-2717).
El gen que codifica CFTR ha sido identificado y secuenciado (Kerem, B., Rommens, J.M., Buchanan, J.A., Markiewicz, D., Cox, T.K., Chakravarti, A., Buchwald, M., Tsui, L.C., 1989. Identification of the cystic fibrosis gene: genetic analysis. Science 245, 1073-1080). La CFTR comprende aproximadamente 1480 aminoácidos que codifican una proteína formada por una repetición en tándem de dominios transmembrana, conteniendo cada uno seis hélices transmembrana y un dominio de unión a nucleótidos. El par de dominios transmembrana está unido por un gran dominio polar regulador (R) con múltiples sitios de fosforilación que regulan la actividad del canal y el tráfico celular.
La fibrosis quística (FQ) es causada por un defecto en este gen que induce mutaciones en la CFTR. La fibrosis quística es la enfermedad genética letal más común en humanos y afecta al -0,04% de los individuos blancos (Bobadilla, J.L., Macek, M., Jr, Fine, J.P., Farrell, P.M., 2002. Cystic fibrosis: a worldwide analysis of CFTR mutations--correlation with incidence data and application to screening. Hum. Mutat. 19, 575-606. doi:10.1002/humu. 10041), por ejemplo, en los Estados Unidos, aproximadamente uno de cada 2.500 bebés se ve afectado, y hasta 10 millones de personas portan una sola copia del gen defectuoso sin efectos nocivos evidentes; además, los sujetos con una sola copia del gen presentan una mayor resistencia al cólera y a la deshidratación resultante de la diarrea. Este efecto podría explicar la frecuencia relativamente alta del gen de la FQ dentro de la población.
Por el contrario, las personas con dos copias del gen asociado a la FQ padecen los efectos debilitantes y letales de la FQ, incluyendo las infecciones pulmonares crónicas.
En pacientes con fibrosis quística, las mutaciones en la CFTR epitelial respiratoria endógena no confieren permeabilidad de cloruro y bicarbonato a las células epiteliales en los pulmones y otros tejidos, lo que lleva a una reducción de la secreción apical de aniones y a la interrupción del transporte de iones y fluidos. Esta disminución en el transporte de aniones provoca una mayor acumulación de moco y agentes patógenos en el pulmón, lo que desencadena infecciones microbianas que finalmente causan la muerte en pacientes con FQ.
Más allá de la enfermedad respiratoria, los pacientes con FQ también sufren problemas gastrointestinales e insuficiencia pancreática que provocan la muerte si no se tratan. Además, las mujeres con fibrosis quística padecen una disminución de la fertilidad, mientras que los hombres con fibrosis quística son estériles.
Se ha identificado una variedad de mutaciones que causan enfermedades a través del análisis de secuencia del gen CFTR de los cromosomas de la FQ (Kerem, B., Rommens, J.M., Buchanan, J.A., Markiewicz, D., Cox, T.K., Chakravarti, A., Buchwald, M., Tsui, L.C., 1989. Identification of the cystic fibrosis gene: genetic analysis. Science 245, 1073-1080). AF508-CFTR, la mutación más común de la FQ (presente en al menos 1 alelo en -90 % de los pacientes con FQ) y que se da en aproximadamente el 70 % de los casos de fibrosis quística, contiene una sola deleción de aminoácidos de fenilalanina 508. Esta deleción evita que la proteína naciente se pliegue correctamente, cuya proteína a su vez no puede salir del retículo endoplásmico (RE) y no se da el tráfico a la membrana plasmática, y entonces se degrada rápidamente. Como resultado, el número de canales presentes en la membrana es mucho menor que en las células que expresan CFTR de tipo silvestre. Además de la alteración del tráfico, la mutación da como resultado un canal defectuoso. En realidad, incluso si se permite que AF508-CFTR alcance la membrana plasmática celular mediante rescate a baja temperatura (27 °C) donde puede funcionar como un canal de cloruro activado por AMPc, su actividad disminuye significativamente en comparación con la CFTR de tipo silvestre (CFTR-TS) (Pasyk, E.A., Foskett, J.K., 1995. Mutant (8F508) Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator Cl-Channel Is Functional When Retained in Endoplasmic Reticulum of Mammalian Cells. J. Biol. Chem. 270, 12347-12350).
También se han identificado otras mutaciones con menor incidencia que alteran la regulación del canal o la conductancia del canal. En el caso de los mutantes de regulación de canales, hay un tráfico adecuado de la proteína mutada y se localiza en la membrana plasmática, pero no se puede activar o no puede funcionar como un canal de cloruro (por ejemplo, mutaciones de sentido alterado ubicadas dentro de los dominios de unión a nucleótidos), los ejemplos de estas mutaciones son G551D, G178R y G1349D. Las mutaciones que afectan a la conductancia del cloruro tienen una proteína CFTR que se desplaza correctamente a la membrana celular pero que genera un flujo reducido de cloruro (por ejemplo, mutaciones de sentido alterado ubicadas dentro del dominio transmembrana), los ejemplos de estas mutaciones son R117H y R334W.
Además de la fibrosis quística, la modulación de la actividad de CFTR puede ser beneficiosa para otras enfermedades no causadas directamente por mutaciones en la CFTR, tales como, por ejemplo, la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), enfermedad del ojo seco y el síndrome de Sjogren.
La EPOC se caracteriza por una limitación progresiva e irreversible del flujo de aire, que se debe a la hipersecreción de moco, bronquiolitis y enfisema. Un posible tratamiento de la hipersecreción de moco y la alteración del aclaramiento mucociliar que es común en la EPOC podría consistir en el uso de activadores de CFTr mutante o de tipo silvestre. En particular, el aumento de la secreción de aniones a través de la CFTR puede facilitar el transporte de líquidos al líquido de la superficie de las vías respiratorias para hidratar el moco y optimizar la viscosidad del líquido periciliar. El aclaramiento mucociliar mejorado resultante ayudaría a reducir los síntomas asociados con la EPOC.
La enfermedad del ojo seco se caracteriza por una disminución en la producción de lágrimas y de perfiles anómalos de lípidos, proteína y mucina de la película lacrimal. Muchos factores pueden causar enfermedad del ojo seco, algunos de los cuales incluyen la edad, la artritis, la cirugía ocular Lasik, quemaduras químicas/térmicas, medicamentos, alergias y enfermedades, tales como la fibrosis quística y el síndrome de Sjogrens. El aumento de la secreción de aniones a través de la CFTR podría mejorar el transporte de líquidos de las células endoteliales de la córnea y las glándulas secretoras que rodean el ojo, y eventualmente mejorar la hidratación de la córnea, ayudando así a aliviar los síntomas asociados con la enfermedad del ojo seco. El síndrome de Sjogrens es una enfermedad autoinmune en la que el sistema inmunitario daña las glándulas productoras de humedad en todo el cuerpo, incluyendo el ojo, la boca, la piel, el tejido respiratorio, el hígado, la vagina y el intestino. Los siguientes síntomas, incluyen, ojo seco, boca y vagina, así como enfermedad pulmonar. El síndrome de Sjogrens también se asocia con la artritis reumatoide, el lupus sistémico, la esclerosis sistémica y la polimiositis/dermatomiositis. Se cree que la causa de la enfermedad radica en el tráfico defectuoso de proteínas, para lo cual las opciones de tratamiento son limitadas. Como consecuencia, la modulación de la actividad de la CFTR puede ayudar a hidratar los diversos órganos y ayudar a elevar los síntomas asociados.
Además de la FQ, se ha demostrado que el tráfico defectuoso de proteínas inducido por el AF508-CFTR es la base subyacente de una amplia gama de otras enfermedades, en particular enfermedades en las que el funcionamiento defectuoso del retículo endoplásmico (RE) puede evitar que la proteína CFTR salga del RE y/o la proteína mal plegada se degrade (Morello, J.-P., Bouvier, M., Petaja-Repo, U.E., Bichet, D.G., 2000. Pharmacological chaperones: a new twist on receptor folding. Trends Pharmacol. Sci. 21,466-469. doi:10.1016/S0165-6147(00)01575-3; Shastry, B.S., 2003. Neurodegenerative disorders of protein aggregation. Neurochem. Int. 43, 1-7. doi:10.1016/S0197-0186(02)00196-1; Zhang, W., Fujii, N., Naren, A.P., 2012. Recent advances and new perspectives in targeting CFTR for therapy of cystic fibrosis and enterotoxin-induced secretory diarrheas. Future Med. Chem. 4, 329-345. doi:10.4155/fmc.12.1).
Una serie de enfermedades genéticas están asociadas con un procesamiento defectuoso en RE equivalente al defecto observado con la CFTR en la FQ, como la glucanosis CDG tipo 1, enfisema hereditario (a-l-antitripsina (variante PiZ)), hipertiroidismo congénito, osteogénesis imperfecta (procolágeno de tipo I, II o IV), hipofibrinogenemia hereditaria (fibrinógeno), deficiencia de ACT (a-1-antiquimiotripsina), diabetes insípida (DI), DI neurofisaria (receptor N2 de la hormona vasopresina), DI nefrogénica (acuaporina II), Síndrome de Charcot-Marie-Tooth (proteína de mielina periférica 22), enfermedad de Perlizaeus-Merzbacher, enfermedades neurodegenerativas como la enfermedad de Alzheimer (APP y presenilinas), enfermedad de Parkinson, esclerosis lateral amiotrófica, parálisis supranuclear progresiva, enfermedad de Pick, varios trastornos neurológicos de poliglutamina como la enfermedad de Huntington, ataxia espinocerebelar tipo I, atrofia muscular espinal o bulbar, atrofia dentato-rubro-pálido-luisiana y distrofia miotónica, así como las encefalopatías espongiformes, tales como la enfermedad hereditaria de Creutzfeldt-Jakob (defecto de procesamiento de la proteína priónica), la enfermedad de Fabry (a-galactosidasa A lisosomal), el síndrome de Straussler-Scheinker, la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), enfermedad del ojo seco y el síndrome de Sjogren.
Además de la regulación positiva de la actividad de la CFTR, la reducción de la secreción de aniones por los moduladores de CFTR puede ser beneficiosa para el tratamiento de las diarreas secretoras, en el cual el transporte de agua epitelial se incrementa drásticamente como resultado del transporte de cloruro activado por secretagogo. El mecanismo implica el aumento del AMPc y la estimulación de la CFTR.
Independientemente de la causa, el transporte excesivo de cloruro se observa en todas las diarreas y produce deshidratación, acidosis, crecimiento alterado y muerte. Las diarreas agudas y crónicas siguen siendo un problema médico importante en todo el mundo y son un factor importante en la desnutrición, que conduce a la muerte en niños menores de cinco años (5.000.000 de muertes/año). Además, en pacientes con enfermedad inflamatoria intestinal crónica (EII) y/o síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA), la diarrea es una afección peligrosa.
Varios documentos heterocíclicos que son útiles en el tratamiento de la fibrosis quística se describen en los documentos US 2008/0176899, WO 2011/002708 y WO 2008/147952. Sin embargo, existe la necesidad de nuevos compuestos capaces de modular la CFTR. En particular, la presente invención describe compuestos que pueden actuar como moduladores de la CFTR para el tratamiento de la fibrosis quística. La presente invención también proporciona métodos para la preparación de estos compuestos, composiciones farmacéuticas que comprenden estos compuestos y los compuestos para su uso en el tratamiento de la fibrosis quística administrando los compuestos de la invención.
Sumario
En un aspecto la presente invención proporciona compuestos de fórmula (I)
Figure imgf000004_0001
o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, en donde
R1 es H o alquilo C1-C3;
X es la fórmula (a) o la fórmula (b)
Figure imgf000004_0002
en donde
cada uno de R2A, R2B, R2C y R2D es independientemente hidrógeno o halógeno;
cada uno de R3 , R4 , R6 y R7 es independientemente hidrógeno, alquilo C1-C3 o halógeno;
R5 , cada vez que aparece, es independientemente hidrógeno, alquilo C1-C3 , alquenilo C2-C4 o haloalquilo C1Ca;
X1A es O o CH2;
X1B es O o CH2;
Y es -G1 o Y es la fórmula (c), (d), (e), (f) o (g);
Figure imgf000005_0001
en donde
G1 es fenilo o heteroarilo monocíclico, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 grupos Rp seleccionados independientemente; en donde cada Rp es independientemente alquilo C1-C6, halógeno, haloalquilo C1-C6, G2, alcoxi C1-C3, haloalcoxi C1-C3, -C(O)-GA, -C(O)NRARB o -NRARB; en donde RA, cada vez que aparece, es independientemente hidrógeno, alquilo C1-C6 o haloalquilo C1-C6;
RB, cada vez que aparece, es independientemente hidrógeno, haloalquilo C1-C6 o alquilo C1-C6 que está opcionalmente sustituido con 1 o 2 -OH;
GA es un cicloalquilo C3-C6 o un heterociclo monocíclico de 4-6 miembros; cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halógeno, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, -OH, alcoxi C1-C3 y haloalcoxi C1-C3 y
G2 es fenilo, heterociclo o heteroarilo monocíclico; cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 grupos Rq seleccionados independientemente;
X2 es O o N(R2x) en donde R2x es hidrógeno, alquilo C1-C3 o haloalquilo C1-C3;
X3 es N o CH;
X4-X5 es N=C, C(R4x)=C o C(R4x)2-C(R5x), en donde, en cada caso, cada uno de R4x y R5x es independientemente hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C3 o haloalquilo C1-C3;
los grupos R8 son sustituyentes opcionales en el anillo benzo y cada uno, es independientemente, halógeno, alquilo C1-C3, haloalquilo C1-C3, alcoxi C1-C3 o haloalcoxi C1-C3; m es 0, 1, 2, 3 o 4;
G3 es -(alquilenil C1-C3)-ORg, -(alquilenil C1-C3)-GB, fenilo, cicloalquilo, heterociclo monocíclico de 4-6 miembros o heteroarilo monocíclico; en el que cada uno del fenilo, el cicloalquilo, el heterociclo monocíclico de 4-6 miembros y el heteroarilo monocíclico está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 grupos Rs seleccionados independientemente;
GB es fenilo, cicloalquilo, heterociclo monocíclico de 4-6 miembros o heteroarilo monocíclico; cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 grupos Rs seleccionados independientemente; R9 es alquilo C1-C3, cicloalquilo C3-C6 o fenilo; en donde cada uno del cicloalquilo C3-C6 y el fenilo está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halógeno, -OH, alquilo C1-C3, haloalquilo C1-C3, alcoxi C1-C3 y haloalcoxi C1-C3;
n es 0, 1, 2 o 3;
R10 es alquilo C1-C6 sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halógeno, OH, alcoxi C1-C3, haloalcoxi C1-C3 y 2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-ilo; o R10 es fenilo, cicloalquilo C3-C6 o heteroarilo monocíclico, en el que cada uno del fenilo, cicloalquilo C3-C6 y heteroarilo monocíclico está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 grupos Rv seleccionados independientemente; R11 es halógeno, alquilo C1-C3 o G4 en donde G4 es cicloalquilo C3-C6, heterociclo monocíclico de 4-6 miembros, heteroarilo monocíclico o fenilo; cada G4 está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 grupos Rw seleccionados independientemente;
R12 son sustituyentes opcionales del anillo benzo y cada uno es, independientemente, halógeno, alquilo Ci -C3 o haloalquilo C1-C3;
p es 0, 1, 2 o 3;
R13 es hidrógeno o alquilo C1-C6 que está sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en -CN, 2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-ilo, -OR13a, -O-bencilo, -N(R13a)2, -N(R13a)S(O)2R13b y -N(R13a)C(O)R13b, en donde R13a, cada vez que aparece, es independientemente hidrógeno, alquilo C1-C6 o haloalquilo C1-C6 y R13b, cada vez que aparece, es independientemente alquilo C1-C6 o haloalquilo C1-C6; cada uno de R14 y R15 es independientemente alquilo
C1-C3 o
R14 y R15, junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un cicloalquilo C3-C6 o un heterociclo monocíclico de 4-6 miembros que contiene un heteroátomo seleccionado entre el grupo que consiste en oxígeno y nitrógeno; en donde cada uno del cicloalquilo C3-C6 y el heterociclo monocíclico de 4-6 miembros
está opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo
que consiste en alquilo C1-C3, halógeno, haloalquilo C1-C3, -OH, alcoxi C1-C3 y haloalcoxi C1-C3;
R16 es -OH o alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en -CN, -ORj, -O-bencilo, -OC(O)Rk, -OC(O)N(Rj)2, -SRj, -S(O)2Rj, -S(O)2N(Rj)2 , -C(O)Rj, -C(O)ORj, -C(O)N(Rj)2 , -C(O)N(Rj)S(O)2Rk, -N(Rj)2 , -N(Rj)C(O)Rk, -N(Rj)S(O)2Rk, -N(Rj)C(O)O(Rk) y -N(Rj)C(O)N(Rj)2;
Rq es alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, halógeno, haloalquilo C1-C6, -CN, oxo, NO2, -ORx, -OC(O)Ry, -OC(O)N(Rx)2 , -SRx, -S(O)2Rx, -S(O)2N(Rx)2, -C(O)Rx, -C(O)ORx , -C(O)N(Rx)2 , -C(O)N(Rx)S(O)2Ry, -N(Rx)2 , -N(Rx)C(O)Ry, -N(Rx)S(O)2Ry, -N(Rx)C(O)O(Ry), -N(Rx)C(O)N(Rx)2, G2A o alquilo C1-C6 que está opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en -CN, NO2, -ORx , -OC(O)Ry, -OC(O)N(Rx)2, -SRx , -S(O)2Rx , -S(O)2N(Rx)2, -C(O)Rx , -C(O)ORx, -C(O)N(Rx)2 , -C(O)N(Rx)S(O)2Ry, -N(Rx)2 , -N(Rx)C(O)Ry, -N(Rx)S(O)2Ry, -N(Rx)C(O)O(Ry), -N(Rx)C(O)N(Rx)2 y G2A; Rx, cada vez que aparece, es independientemente hidrógeno, alquilo C1-C6, G2A, haloalquilo C1-C6 o -(alquilenil C1-C6)-G2A;
Ry, cada vez que aparece, es independientemente alquilo C1-C6, G2A, haloalquilo C1-C6 o -(alquilenil C1-C6)-G2A;
G2A, cada vez que aparece, es independientemente fenilo o cicloalquilo C3-C6; cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1,2 o 3 grupos Rz ;
Rs , cada vez que aparece, es independientemente alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, halógeno, haloalquilo
C1-C6, -CN, oxo, NO2, -ORj, -ORh, -OC(O)Rk, -OC(O)N(Rj)2, -SRj, -S(O)2Rj, -S(O)2N(Rj)2, -C(O)Rj, -C(O)ORj, -C(O)O(bencilo), -C(O)N(Rj)2, -C(O)N(Rm)(Rn), -C(O)N(Rj)S(O)2Rk, -N(Rj)2, -N(Rj)C(O)Rk, -N(Rj)S(O)2Rk, -N(Rj)C(O)O(Rk), G3A, -N(Rj)C(O)N(Rj)2 o alquilo C1-C6 que está opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en -CN, NO2, -ORj, -O-bencilo, -OC(O)Rk, -OC(O)N(Rj)2 , -SRj, -S(O)2Rj, -S(O)2N(Rj)2 , -C(O)Rj, -C(O)ORj, -C(O)N(Rj)2 , -C(O)N(Rj)S(O)2Rk, -N(Rj)2, -N(Rj)C(O)Rk, -N(Rj)S(O)2Rk, -N(Rj)C(O)O(Rk), -N(R)C(O)N(Rj)2 y G3A;
G3A, cada vez que aparece, es independientemente fenilo o heterociclo monocíclico de 4-6 miembros; cada
G3A está opcionalmente sustituido con 1,2, 3 o 4 grupos Rc ;
Rg es hidrógeno o bencilo o Rg es alquilo C2-C6 que está sustituido con 1 o 2 -ORj;
Rh es bencilo o Rh es alquilo C2-C6 que está sustituido con 1 o 2 -ORj;
Rm es G3B o alquilo C1-C6 que está sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente
entre el grupo que consiste en -ORj, -S(O)2Rj, -C(O)N(Rj)2 y G3B;
Rn es hidrógeno, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, bencilo o -(alquilenil C2-C6)-ORj; o Rm y Rn, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un heterociclo monocíclico de 4-7 miembros, en donde el heterociclo monocíclico de 4-7 miembros está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o 4 grupos Rc seleccionados independientemente;
G3B, cada vez que aparece, es independientemente un fenilo, un heterociclo monocíclico de 4-7 miembros
o un cicloalquilo de 3-10 miembros, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1,2, 3 o 4
grupos Rc seleccionados independientemente;
cada uno de Rc, Ru, Rv, Rw y Rz , en cada caso, es independientemente alquenilo C2-halógeno, haloalquilo C1-C6, -CN, oxo, NO2, -ORj, -OC(O)Rk, -OC(O)N(Rj)2, -SRj, -S(O)2Rj, -S(O)2N(Rj)2, -C(O)Rj, -C(O)ORj, -C(O)N(R)2 , -C(O)N(R)S(O)2Rk, -N(Rj)2 , -N(Rj)C(O)Rk, -N(Rj)S(O)2Rk, -N(Rj)C(O)O(Rk), -N(R)C(O)N(R)2 o alquilo C1-C6 que está opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en -CN, NO2, -ORj, -OC(O)Rk, -OC(O)N(Rj)2, -SRj, -S(O)2Rj, -S(O)2N(Rj)2 , -C(O)Rj, -C(O)ORj, -C(O)N(Rj)2 , -C(O)N(Rj)S(O)2Rk, -N(Rj)2 , -N(Rj)C(O)Rk, -N(Rj)S(O)2Rk, -N(Rj)C(O)O(Rk) y -N(Rj)C(O)N(Rj)2;
Rj, cada vez que aparece, es independientemente hidrógeno, alquilo C1-C6 o haloalquilo C1-C6; y
Rk, cada vez que aparece, es independientemente alquilo C1-C6 o haloalquilo C1-C6.
Otro aspecto de la invención se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de la invención
y un vehículo farmacéutico. Dichas composiciones se pueden administrar de acuerdo con un método de la invención, habitualmente como parte de un régimen terapéutico para el tratamiento o prevención de afecciones y trastornos relacionados con la actividad del regulador de conductancia transmembrana de la fibrosis quística. En un aspecto particular, las composiciones farmacéuticas pueden comprender adicionalmente otros principios activos terapéuticamente adecuados para su uso en combinación con los compuestos de la invención. En un aspecto más particular, el otro principio terapéuticamente activo es un agente para el tratamiento de fibrosis quística.
Además, los compuestos de la invención, útiles en las composiciones farmacéuticas y los métodos de tratamiento divulgados en el presente documento, son farmacéuticamente aceptables tal como se preparan y se usan.
La presente descripción se refiere a un método para tratar o prevenir afecciones y trastornos relacionados con la actividad del regulador de conductancia de transmembrana de la fibrosis quística en mamíferos. Más en particular, el método es útil para tratar o prevenir afecciones y trastornos relacionados con fibrosis quística, síndrome de Sjogren, insuficiencia pancreática,, enfermedad pulmonar obstructiva crónica o enfermedad obstructiva crónica de las vías aéreas. Por lo tanto, los compuestos y composiciones de la invención son útiles como medicamento para tratar o prevenir una enfermedad modulada por el regulador de conductancia de transmembrana de la fibrosis quística. Los compuestos, composiciones que comprenden los compuestos, los métodos para fabricar los compuestos y los métodos para tratar o prevenir afecciones y trastornos mediante la administración de los compuestos de describen adicionalmente en el presente documento.
En un aspecto particular, se proporcionan los compuestos de la invención para su uso en el tratamiento de la fibrosis quística. En un aspecto particular, se proporcionan los compuestos de la invención para su uso en el tratamiento de fibrosis quística provocada por mutaciones de clase I, II, III, IV, V y/o VI.
La presente invención también proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de la invención y un vehículo farmacéutico adecuado para su uso en medicina. En un aspecto particular, la composición farmacéutica es para su uso en el tratamiento de la fibrosis quística.
Este y otros objetos de la invención se describen en los párrafos siguientes. No se debe considerar que estos objetos reducen el alcance de la invención.
Descripción detallada de la invención
En el presente documento se describen compuestos de fórmula (I)
Figure imgf000007_0001
en la que R1, X e Y se definen anteriormente en el Sumario de la invención y a continuación en la Descripción detallada. Además, se describen también composiciones que comprenden dichos compuestos y métodos para tratar afecciones y trastornos que usan dichos compuestos y composiciones.
Los compuestos incluidos en el presente documento pueden contener una o más variables que aparecen más de una vez en cualquier sustituyente o en las fórmulas del presente documento. La definición de una variable cada vez que aparece es independiente de su definición en otra aparición. Además, se permiten las combinaciones de los sustituyentes solamente si dichas combinaciones dan como resultado compuestos estables. Los compuestos estables son compuestos que se pueden aislar a partir de una mezcla de reacción.
Definiciones
Se indica que, tal como se usa en esta memoria descriptiva y las reivindicaciones adjuntas, la forma singular "un", "una" y "el/la" incluyen referentes plurales a menos que el contexto indique claramente lo contrario. Por lo tanto, por ejemplo, la referencia a "un compuesto" incluye un compuesto singular así como uno o más de los mismos o de diferentes compuestos, la referencia a "un vehículo farmacéuticamente aceptable" significa un vehículo farmacéuticamente aceptable individual así como uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables y similares. Como se usa en la memoria descriptiva y en las reivindicaciones adjuntas, a menos que se especifique lo contrario, los siguientes términos tienen el significado indicado:
El término "alquenilo", tal como se usa en el presente documento, significa una cadena hidrocarburo lineal o ramificada de 2 a 10 carbonos que contiene al menos un doble enlace carbono-carbono. El término "alquenilo C2-C6" significa un grupo alquenilo que contiene 2-6 átomos de carbono. El término "alquenilo C2-C4" significa un grupo alquenilo que contiene 2-4 átomos de carbono. Los ejemplos no limitantes de alquenilo incluyen buta-1,3-dienilo, etenilo, 2-propenilo, 2-metil-2-propenilo, 3-butenilo, 4-pentenilo y 5-hexenilo.
El término "alcoxi C1-C3", tal como se usa en el presente documento, significa un grupo alquilo C1-C3, tal como se define en el presente documento, añadido al resto molecular precursor a través de un átomo de oxígeno. Algunos ejemplos de alcoxi C1-C3 incluyen, pero sin limitación, metoxi, etoxi, propoxi y 2-propoxi.
El término "alquilo", tal como se usa en el presente documento, significa un radical de cadena de hidrocarburo lineal o ramificado. En algunos casos, el número de átomos de carbono en un resto alquilo está indicado por el prefijo "Cx-Cy", en el que x es el mínimo e y es el máximo número de átomos de carbono en el sustituyente. Por lo tanto, por ejemplo, "alquilo C1-C6" significa un sustituyente alquilo que contiene de 1 a 6 átomos de carbono y "alquilo C1-C3" significa un sustituyente alquilo que contiene de 1 a 3 átomos de carbono. Los ejemplos representativos de alquilo incluyen, pero sin limitación, metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, sec-butilo, iso-butilo, ferc-butilo, n-pentilo, isopentilo, neopentilo, n-hexilo, 1-metilbutilo, 2-metilbutilo, 3-metilbutilo, 3,3-dimetilbutilo, 1,1-dimetilpropilo, 1,2-dimetilpropilo, 2,2-dimetilpropilo, 1-metilpropilo, 2-metilpropilo, 1-etilpropilo y 1,2,2-trimetilpropilo. Los términos "alquilo", "alquilo C1-C6", "alquilo C2-C6" y "alquilo C1-C3" están sin sustituir a menos que se indique otra cosa.
El término "alquileno" o "alquilenilo" significa un radical divalente derivado de una cadena hidrocarburo saturada, lineal o ramificada, por ejemplo, de 1 a 10 átomos de carbono o de 1 a 6 átomos de carbono (alquilenilo C1-C6) o de 1 a 4 átomos de carbono (alquenilo C1-C4) o de 1 a 3 átomos de carbono (alquilenilo C1-C3) o de 2 a 6 átomos de carbono (alquilenilo C2-C6). Los ejemplos de alquilenilo C1-C6 incluyen, pero sin limitación, -CH2-, -CH2CH2-, -C((CH3)2)-CH2CH2CH2-, -C((CH3)2)-CH2CH2 , -CH2CH2CH2CH2- y -CH2CH(CH3)CH2-.
El término "alquinilo C2-C6", tal como se usa en el presente documento, significa un radical hidrocarburo de cadena lineal o ramificada de 2 a 6 átomos de carbono y que contiene al menos un triple enlace carbono-carbono. Los ejemplos representativos de alquinilo C2-C6 incluyen, aunque sin limitación, acetilenilo, 1-propinilo, 2-propinilo, 3-butinilo, 2-pentinilo y 1-butinilo.
El término "cicloalquilo", tal como se usa en el presente documento, significa un cicloalquilo C3-C6 tal como se define en el presente documento, en donde el cicloalquilo C3-C6 puede contener además uno o dos puentes alquileno de 1, 2, 3 o 4 átomos de carbono y cada uno une dos átomos de carbono no adyacentes del anillo. Los ejemplos de dichos sistemas de anillo puenteados incluyen, pero sin limitación, biciclo[1.1.1]pentilo, biciclo[2.2.1]heptilo, biciclo[2.1.1]hexilo y biciclo[3.1.1]heptilo. Los sistemas de anillo cicloalquilo (incluyendo los anillos a modo de ejemplo) están opcionalmente sustituidos a menos que se indique otra cosa.
El término "cicloalquilo C3-C6", tal como se usa en el presente documento, significa ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido a menos que se indique otra cosa.
El término "cicloalquilo de 3-10 miembros", tal como se usa en el presente documento, significa un radical de anillo hidrocarburo que contiene 3-10 átomos de carbono y cero heteroátomos. El cicloalquilo de 3-10 miembros puede ser un cicloalquilo monocíclico, un espiro cicloalquilo o un cicloalquilo bicíclico. El cicloalquilo monocíclico habitualmente es un sistema de anillo carbocíclico que contiene de tres a ocho átomos de carbono en el anillo, cero heteroátomos y cero dobles enlaces. Más típicamente el cicloalquilo monocíclico es cicloalquilo C3-C6, tal como se ha definido anteriormente en el presente documento. El cicloalquilo bicíclico es un cicloalquilo monocíclico condensado a un anillo cicloalquilo monocíclico o un cicloalquilo monocíclico condensado a un anillo fenilo. Los grupos cicloalquilo monocíclicos y bicíclicos pueden contener además uno o dos puentes alquilo, consistiendo cada uno en uno, dos, tres o cuatro átomos de carbono de longitud y cada puente se une con dos átomos de carbono no adyacentes del sistema de anillo. Los ejemplos no limitantes de sistemas de anillo bicíclicos incluyen 2,3-dihidro-1H-indenilo, biciclo[3.1.1]heptano, biciclo[2.2.1]heptano, biciclo[2.2.2]octano, biciclo[3.2.2]nonano, biciclo[3.3.1]nonano, biciclo[4.2.1]nonano, triciclo[3,3.1.037 ]nonano (octahidro-2,5-metanopentaleno o noradamantano) y triciclo[3,3.1.137 ]decano (adamantano). Un espiro cicloalquilo es un cicloalquilo monocíclico en donde dos sustituyentes en el mismo átomo de carbono del anillo cicloalquilo monocíclico junto con dicho átomo de carbono forman un anillo cicloalquilo C3-C6. Los grupos cicloalquilo monocíclicos, bicíclicos y espiro están unidos al resto molecular precursor mediante cualquier 'tomo sustituible que contenido dentro del sistema de anillo. Los cicloalquilos de 3-10 miembros, incluyendo los anillos a modo de ejemplo, están opcionalmente sustituidos a menos que se indique otra cosa.
El término "cicloalquenilo C4-C6", tal como se usa en el presente documento, significa ciclobutenilo, ciclopentenilo y ciclohexenilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido a menos que se indique otra cosa.
El término "halo" o "halógeno", tal como se usa en el presente documento, significa Cl, Br, I y F.
El término "haloalcoxi C1-C3", tal como se usa en el presente documento, significa un grupo haloalquilo C1-C3, tal como se define en el presente documento, añadido al resto molecular precursor a través de un átomo de oxígeno. Los ejemplos de haloalcoxi C1-C3, pero sin limitación, trifluorometoxi, difluorometoxi y 2-fluoroetoxi.
El término "haloalquilo", tal como se usa en el presente documento, significa un grupo alquilo, tal como se define en el presente documento, en el que uno, dos, tres, cuatro, cinco o seis átomos de hidrógeno se sustituyen por halógeno. El término "haloalquilo C1-C6" significa un grupo alquilo C1-C6, tal como se define en el presente documento, en el que uno, dos, tres, cuatro, cinco o seis átomos de hidrógeno se sustituyen por halógeno. El término "haloalquilo C1-C3" significa un grupo alquilo C1-C3, tal como se define en el presente documento, en el que uno, dos, tres, cuatro o cinco átomos de hidrógeno se sustituyen por halógeno. Los ejemplos representativos de haloalquilo incluyen, pero sin limitación, clorometilo, 2-fluoroetilo, 2,2-difluoroetilo, fluorometilo, 2,2,2-trifluoroetilo, trifluorometilo, difluorometilo, pentafluoroetilo, 2-cloro-3-fluoropentilo, trifluorobutilo y trifluoropropilo.
El término "heterociclo" o "heterocíclico", tal como se usa en el presente documento, significa un radical de un heterociclo monocíclico, un heterociclo bicíclico o un heterociclo espiro. Un heterociclo monocíclico es un anillo carbocíclico de tres, cuatro, cinco, seis, siete u ocho miembros en donde al menos un átomo de carbono está sustituido por un heteroátomo seleccionado independientemente entre el grupo que consiste en O, N y S. Un anillo de tres o cuatro miembros contiene cero o uno doble enlace y un heteroátomo seleccionado entre el grupo que consiste en O, N y S. Un anillo de cinco miembros contiene cero o un doble enlace y uno, dos o tres heteroátomos seleccionados entre el grupo que consiste en O, N y S. Algunos ejemplos de anillos heterocíclicos de cinco miembros incluyen aquellos que contienen en el anillo: 1 O; 1 S; 1 N; 2 N; 3 N; 1 S y 1 N; 1 S y 2 N; 1 O y 1 N; o 1 O y 2 N. Algunos ejemplos no limitantes de grupos heterocíclicos de 5 miembros incluyen 1,3-dioxolanilo, tetrahidrofuranilo, dihidrofuranilo, tetrahidrotienilo, dihidrotienilo, imidazolidinilo, oxazolidinilo, imidazolinilo, isoxazolidinilo, pirazolidinilo, pirazolinilo, pirrolidinilo, 2-pirrolinilo, 3-pirrolinilo, tiazolinilo y tiazolidinilo. Un anillo de seis miembros contiene cero, uno o dos dobles enlaces y uno, dos o tres heteroátomos seleccionados entre el grupo que consiste en O, N y S. Algunos ejemplos de anillos heterocíclicos de seis miembros incluyen aquellos que contiene en el anillo: 1 O; 2 O; 1 S; 2 S; 1 N; 2 N; 3 N; 1 S, 1 O y 1 N; 1 S y 1 N; 1 S y 2 N; 1 S y 1 O; 1 S y 2 O; 1 O y 1 N; y 1 O y 2 N. Algunos ejemplos de grupos heterocíclicos de 6 miembros incluyen tetrahidropiranilo, dihidropiranilo, dioxanilo, 1,4-ditianilo, hexahidropirimidina, morfolinilo, piperazinilo, piperidinilo, 1,2,3,6-tetrahidropiridinilo, tetrahidrotiopiranilo, tiomorfolinilo, tioxanilo y tritianilo. Los anillos de siete y ocho miembros contienen cero, uno, dos o tres dobles enlaces y uno, dos o tres heteroátomos seleccionados entre el grupo que consiste en O, N y S. Los ejemplos representativos de heterociclos monocíclicos incluyen, pero sin limitación, azetidinilo, azepanilo, aziridinilo, diazepanilo, 1,3-dioxanilo, 1,3-dioxolanilo, 1.3- ditiolanilo, 1,3-ditianilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, isotiazolinilo, isotiazolidinilo, isoxazolinilo, isoxazolidinilo, morfolinilo, oxadiazolinilo, oxadiazolidinilo, oxazolinilo, oxazolidinilo, oxetanilo, piperazinilo, piperidinilo, piranilo, pirazolinilo, pirazolidinilo, pirrolinilo, pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiridinilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotienilo, tiadiazolinilo, tiadiazolidinilo, tiazolinilo, tiazolidinilo, tiomorfolinilo, tiopiranilo y tritianilo. El heterociclo bicíclico es un heterociclo monocíclico condensado a un grupo fenilo o un heterociclo monocíclico condensado a un cicloalquilo C3-C6 o un heterociclo monocíclico condensado a cicloalquenilo C4-C6 o un heterociclo monocíclico condensado a un heterociclo monocíclico. Los ejemplos representativos de heterociclos bicíclicos incluyen, pero sin limitación, benzopiranilo, benzotiopiranilo, 2,3-dihidrobenzofuranilo, 2,3-dihidrobenzotienilo, 2,3-dihidro-1H-indolilo, 3.4- dihidroisoquinolin-2(1H)-ilo, 2,3,4,6-tetrahidro-1H-pirido[1,2-a]pirazin-2-ilo, hexahidropirano[3,4-b][1,4]oxazin-1(5H)-ilo, hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-ilo y hexahidrociclopenta[c]pirrol-3a(1H)-ilo. El heterociclo monocíclico y el heterociclo bicíclico pueden contener además uno o dos puentes alquileno, consistiendo cada uno en 1,2, 3 o 4 átomos de carbono y uniendo cada uno dos átomos no adyacentes en el sistema de anillo. Los ejemplos de dichos heterociclos puenteados incluyen, pero sin limitación, azabiciclo[2.2.1]heptilo (incluyendo 2-azabiciclo[2.2.1]hept-2-ilo), 8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-ilo, octahidro-2,5-epoxipentaleno, hexahidro-2H-2,5-metanociclopenta[b"]furano, hexahidro-1H-1,4-metanociclopenta[c]furano, aza-adamantano (1-azatriciclo[3.3.1.137 ]decano) y oxa-adamantano (2-oxatriciclo[3.3.1.137 ]decano). El término "espiro heterociclo", tal como se usa en el presente documento, significa un heterociclo monocíclico tal como se define en el presente documento en donde dos sustituyentes en el mismo átomo de carbono del anillo heterociclo monocíclico junto con dicho átomo de carbono forman un segundo heterociclo monocíclico o un anillo cicloalquilo C3-C6. Algunos ejemplos no limitantes del espiro heterociclo incluyen 6-azaespiro[3,4]octano, 2-oxa-6-azaespiro[3,4]octan-6-ilo y 2,7-diazaespiro[4,4]nonano. Los heterociclos monocíclicos, bicíclicos y espiro, incluyendo los anillos a modo de ejemplo, están opcionalmente sustituidos a menos que se indique otra cosa. Los heterociclos monocíclicos, bicíclicos y espiro están conectados al resto molecular precursor a través de cualquier átomo de carbono o cualquier átomo de nitrógeno contenido dentro de los sistemas de anillo. Los heteroátomos de nitrógeno y azufre en los anillos heterociclo pueden estar opcionalmente oxidados (por ejemplo, 1,1-dioxidotetrahidrotienilo, 1,1-dióxido-1,2-tiazolidinilo, 1,1-dioxidotiomorfolinilo) y los átomos de nitrógeno opcionalmente pueden estar cuaternizados.
La expresión "heterociclo monocíclico de 4-6 miembros" o "heterocíclico monocíclico de 4-6 miembros", tal como se usa en el presente documento, significa un heterociclo monocíclico de 4, 5 o 6 miembros tal como se ha definido anteriormente. Los ejemplos de heterociclo monocíclico de 4-6 miembros incluyen azetidinilo, dihidropiranilo, pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, 1,3-dioxolanilo, tetrahidropiranilo, hexahidrotiopiranilo, piperazinilo, piperidinilo, tiomorfolinilo y morfolinilo. Los heterociclos monocíclicos de 4-6 miembros, incluyendo los anillos a modo de ejemplo, están opcionalmente sustituidos a menos que se indique otra cosa.
La expresión "heterociclo monocíclico de 4-7 miembros" o "heterocíclico monocíclico de 4-7 miembros", tal como se usa en el presente documento, significa un heterociclo monocíclico de 4, 5, 6 o 7 miembros tal como se ha definido anteriormente. Los ejemplos de heterociclo monocíclico de 4-7 miembros incluyen azetidinilo, dihidropiranilo, pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, piperazinilo, piperidinilo, tiomorfolinilo, morfolinilo, hexahidrotiopiranilo y 1,4-oxazepanilo. Los heterociclos monocíclicos de 4-7 miembros, incluyendo los anillos a modo de ejemplo, están opcionalmente sustituidos a menos que se indique otra cosa.
El término "heteroarilo monocíclico", tal como se usa en el presente documento, significa un anillo aromático monocíclico de 5 o 6 miembros. El anillo de cinco miembros contiene dos dobles enlaces. El anillo de cinco miembros puede contener un heteroátomo seleccionado entre el grupo que consiste en O y S; o uno, dos, tres o cuatro átomos de nitrógeno y opcionalmente un átomo de oxígeno o uno de azufre. El anillo de seis miembros contiene tres dobles enlaces y uno, dos, tres o cuatro átomos de nitrógeno. Algunos ejemplos representativos de heteroarilo monocíclico incluyen, pero sin limitación, furanilo, imidazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, 1,3-oxazolilo, piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, pirazolilo, pirrolilo, tetrazolilo, tiadiazolilo, 1,3-tiazolilo, tienilo, triazolilo y triazinilo. Los heteroarilos monocíclicos, incluyendo los anillos a modo de ejemplo, están opcionalmente sustituidos a menos que se indique otra cosa. Los heteroarilos monocíclicos están conectados al resto molecular precursor a través de cualquier átomo de carbono sustituible o cualquier átomo de nitrógeno sustituible contenido dentro de los sistemas de anillo. El átomo de nitrógeno en los anillos heteroarilo opcionalmente se puede oxidar y opcionalmente se puede cuaternizar.
El término "heteroátomo", tal como se usa en el presente documento, significa un nitrógeno, oxígeno y azufre.
El término "oxo", tal como se usa en el presente documento, significa un grupo =O.
El término "radiomarcado" significa un compuesto de la invención en el que al menos uno de los átomos es un átomo radiactivo o un isótopo radiactivo, en donde el átomo o el isótopo radiactivo emita de manera espontánea rayos gamma o partículas energéticas, por ejemplo, partículas alfa o beta, o positrones. Algunos ejemplos de dichos átomos radiactivos incluyen, pero sin limitación, 3H (tritio), 14C, 11C, 15O, 18F, 35S, 123I y 125I.
Un resto se describe como "sustituido" cuando un radical distinto de hidrógeno está en el lugar de un radical hidrógeno de cualquier átomo sustituible del resto. Por lo tanto, por ejemplo, un resto heterociclo sustituido es un resto heterociclo en el que al menos un radical distinto de hidrógeno está en el lugar de un radical hidrógeno en el heterociclo. Se debe reconocer que si hay más de una sustitución en un resto, cada radical distinto de hidrógeno puede ser idéntico o diferente (a menos que se indique otra cosa).
Si un resto se describe que está "opcionalmente sustituido", el resto puede estar tanto (1) sin sustituir como (2) sustituido. Si un resto se describe que está opcionalmente sustituido con hasta un determinado número de radicales no hidrógeno, ese resto puede estar tanto (1) sin sustituir como (2) sustituido por hasta ese número determinado de radicales distintos de hidrógeno o por hasta el número máximo de posiciones sustituibles en el resto, el que sea menor. Por lo tanto, por ejemplo, si se describe un resto como un heteroarilo opcionalmente sustituido con hasta 3 radicales no hidrógeno, entonces cualquier heteroarilo con menos de 3 posiciones sustituibles podría estar opcionalmente sustituido por hasta solamente tantos radicales distintos de hidrógeno como posiciones sustituibles tiene el heteroarilo. Para ilustración, el tetrazolilo (que tiene solamente una posición sustituible) podría estar opcionalmente sustituido con hasta un radical distinto de hidrógeno. Para más ilustración, si se describe un amino nitrógeno como que está opcionalmente sustituido con hasta 2 radicales distintos de hidrógeno, entonces un amino nitrógeno estará opcionalmente sustituido con hasta 2 radicales distintos de hidrógeno, mientras que un amino nitrógeno secundario estará opcionalmente sustituido con hasta solamente 1 radical distinto de hidrógeno.
Los términos "tratar", "que trata" y "tratamiento" se refieren a un método para aliviar o anular una enfermedad y/o sus síntomas concomitantes. En ciertas realizaciones, "tratar", "que trata" y "tratamiento" se refieren a mejorar al menos un parámetro físico, que puede no ser discernible por el sujeto. En otra realización más, "tratar", "que trata" y "tratamiento" se refiere a modular la enfermedad o trastorno, ya sea físicamente (por ejemplo, estabilización de un síntoma discernible), psicológicamente (por ejemplo, estabilización de un parámetro físico) o ambos. En una realización adicional, "tratar", "que trata" y "tratamiento" se refiere a ralentizar la progresión de la enfermedad o trastorno.
Los términos "prevenir", "que previene" y "prevención" se refieren a un método para prevenir la aparición de una enfermedad y/o sus síntomas concomitantes o impedir que un sujeto contraiga una enfermedad. Como se usa en el presente documento, "prevenir", "que previene" y "prevención" también incluyen retrasar la aparición de una enfermedad y/o sus síntomas concomitantes y reducir el riesgo de que un sujeto adquiera o desarrolle una enfermedad o trastorno.
La expresión "cantidad terapéuticamente eficaz" significa una cantidad de un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, suficiente para prevenir el desarrollo de o para aliviar en cierta medida uno o más de los síntomas de la afección o trastorno a tratar cuando se administra en solitario o junto con otro agente terapéutico para el tratamiento de un sujeto en particular o una población de sujetos. La "cantidad terapéuticamente eficaz" puede variar dependiendo del compuesto, de la enfermedad y su gravedad y de la edad, el peso, la salud, etc., del sujeto que se va a tratar. Por ejemplo en un sujeto humano u otro mamífero, se puede determinar una cantidad terapéuticamente eficaz de manera experimental en un laboratorio o entorno clínico o puede ser la cantidad requerida por las pautas de la United States Food and Drug Administration o una agencia extranjera equivalente, para la enfermedad particular y el sujeto a tratar.
El término "sujeto" se define en el presente documento para referirse a animales tales como mamíferos, incluyendo, pero sin limitación, primates (por ejemplo, seres humanos), vacas, ovejas, cabras, cerdos, caballos, perros, gatos, conejos, ratas, ratones y similares. En una realización, el sujeto es un ser humano. Los términos "ser humano", "paciente" y "sujeto" se usan de manera intercambiable en el presente documento.
La expresión "uno o más" se refiere a de uno a cuatro. En otra realización esta se refiere a de uno a tres. En una realización más esta se refiere a de uno o a dos. En otra realización más esta se refiere a dos. En aún otra realización más esta se refiere a uno.
Tal como se usa en el presente documento, "Mutaciones de clase I" se refieren a mutaciones que interfieren con la síntesis de proteínas. Dan como resultado la introducción de una señal prematura de terminación de la traducción (codón de parada) en el ARNm. Las proteínas CFTR truncadas son inestables y se degradan rápidamente, por lo tanto, el efecto neto es que no hay proteínas en la membrana apical. En particular, las mutaciones de clase I se refieren a la mutación p.Gly542X (G542X), W1282X, c.489+1G>T (621 1G>T), o c.579+1G>T (711 1G>T). Más en particular, las mutaciones de clase I se refieren a las mutaciones G542X o W1282X.
Tal como se usa en el presente documento, "Mutaciones de clase II" se refiere a mutaciones que afectan a la maduración de las proteínas. Esto lleva a la producción de una proteína CFTR que no se puede plegar y/o transportar correctamente a su sitio de función en la membrana apical. En particular, las mutaciones de clase II se refieren a las mutaciones p.Phe508del (F508del), p.Ile507del o p.Asn1303Lys (N1303K). Más en particular, las mutaciones de clase II se refieren a las mutaciones F508del o N1303K.
Tal como se usa en el presente documento, "Mutaciones de clase III" se refiere a mutaciones que alteran la regulación del canal de CFTR. La proteína CFTR mutada se transporta adecuadamente y se localiza en la membrana plasmática, pero no se puede activar o no puede funcionar como un canal de cloruro. En particular, las mutaciones de clase III se refieren a las mutaciones p.Gly551Asp (G551D), G551S, R553G; G1349D; S1251N, G178R, S549N. Más en particular, las mutaciones de clase III se refieren a las mutaciones G551D, R553G, G1349D, S1251N, G178R o S549N.
Tal como se usa en el presente documento, "Mutaciones de clase IV" se refiere a mutaciones que afectan a la conductancia de cloruro. La proteína CFTR se transporta correctamente a la membrana celular pero genera un flujo reducido de cloruro o un "defecto de activación" (la mayoría son mutaciones de sentido alterado ubicadas dentro del dominio transmembrana). En particular, las mutaciones de clase IV se refieren a las mutaciones p.Arg117His (R117H), R347P, o p.Arg334Trp (R334W).
Tal como se usa en el presente documento, "Mutaciones de clase V" se refiere a mutaciones que reducen el nivel de CFTR que funciona normalmente en la membrana apical o dan como resultado un "defecto de conductancia" (por ejemplo, mutaciones de corte y empalme parcialmente anómalas o mutaciones de sentido alterado de tráfico ineficaces). En particular, las mutaciones de clase V se refieren a las mutaciones c.1210-12T[5] (alelo T5), c.S3140-26A>G (3272-26A>G), c.3850-2477C>T (3849+10kbC>T).
Tal como se usa en el presente documento, "Mutaciones de clase VI" se refiere a mutaciones que reducen la estabilidad de la CFTR que está presente o que afecta a la regulación de otros canales, dando como resultado la inestabilidad inherente de la proteína CFTR. En efecto, aunque funcional, la proteína CFTR es inestable en la superficie celular y es rápidamente eliminada y degradada por la maquinaria celular. En particular, las mutaciones de clase VI se refieren a las mutaciones de rescate F508del, 120del23, N287Y, 4326dellTC, o 4279insA. Más en particular, las mutaciones de clase VI se refieren a mutaciones de rescate F508del.
Compuestos
Los compuestos de la invención tienen la fórmula general (I) tal como se ha descrito anteriormente.
Los valores particulares de los grupos variables en los compuestos de fórmula (I) son como sigue. Dichos valores pueden usarse donde sea apropiado con cualquiera de otros valores, definiciones, reivindicaciones o realizaciones definidas anterior o posteriormente en el presente documento.
En ciertas realizaciones de fórmula (I), X es la fórmula (a).
En ciertas realizaciones de fórmula (I), X es la fórmula (b).
El átomo de carbono que lleva R5 en la fórmula (a) y (b) es un átomo sustituido asimétricamente y, por lo tanto, puede existir en forma de estereoisómeros individuales. Por ejemplo, ciertas realizaciones se dirigen a compuestos en donde X es la fórmula (a-i)
Figure imgf000012_0001
Ciertas realizaciones se dirigen a compuestos en donde X es la fórmula (a-ii)
Figure imgf000012_0002
Ciertas realizaciones se dirigen a compuestos en donde X es la fórmula (b-i)
Figure imgf000012_0003
Ciertas realizaciones se dirigen a compuestos en donde X es la fórmula (b-ii)
Figure imgf000012_0004
Ciertas realizaciones se dirigen a compuestos en donde Y es -G1.
Ciertas realizaciones se dirigen a compuestos en donde Y es la fórmula (c)
Figure imgf000012_0005
Ciertas realizaciones se dirigen a compuestos en donde Y es la fórmula (c-i)
Figure imgf000013_0001
Ciertas realizaciones se dirigen a compuestos en donde Y es la fórmula (d)
Figure imgf000013_0002
Ciertas realizaciones se dirigen a compuestos en donde Y es la fórmula (d-i)
Figure imgf000013_0003
Ciertas realizaciones se dirigen a compuestos en donde Y es la fórmula (d-ii)
Figure imgf000013_0004
Ciertas realizaciones se dirigen a compuestos en donde Y es la fórmula (e)
Figure imgf000013_0005
Ciertas realizaciones se dirigen a compuestos en donde Y es la fórmula (f)
Figure imgf000013_0006
Ciertas realizaciones se dirigen a compuestos en donde Y es la fórmula (g)
Figure imgf000014_0001
Ciertas realizaciones se dirigen a compuestos de fórmula (I-a-i)
Figure imgf000014_0002
En ciertas realizaciones R1 es H.
En ciertas realizaciones R1 es alquilo C1-C3. En algunas de dichas realizaciones, R1 es CH3.
En ciertas realizaciones R2A, R2B, R2C y R2D son hidrógeno o R2A, R2B, R2C y R2D son halógeno. En algunas de dichas realizaciones, el halógeno es F.
En ciertas realizaciones R2A y R2B son F; y R2C y R2D son hidrógeno o R2C y R2D son F.
En ciertas realizaciones R2A y R2B son hidrógeno.
En ciertas realizaciones R2A y R2B son halógeno.
En ciertas realizaciones R2A y R2B son F.
En ciertas realizaciones R2C y R2D son hidrógeno.
En ciertas realizaciones R2C y R2D son halógeno.
En ciertas realizaciones R2C y R2D son F.
En ciertas realizaciones R3 , R4 , R6 y R7 son hidrógeno.
En ciertas realizaciones R5 es alquilo C1-C3.
En ciertas realizaciones R5 es CH3.
En ciertas realizaciones X 1A es O.
En ciertas realizaciones X 1A es CH2.
En ciertas realizaciones X 1B es O.
En ciertas realizaciones X 1B es CH2.
En ciertas realizaciones, Y es -G1.
En ciertas realizaciones, G1 es fenilo, piridinilo, pirazinilo, 1,3-tiazolilo o 1,3,4-tiadiazolilo; cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 grupos Rp seleccionados independientemente. En algunas de dichas realizaciones G1 está sustituido.
En ciertas realizaciones, G1 es fenilo o piridinilo; cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 grupos Rp seleccionados independientemente. En algunas de dichas realizaciones G1 está sustituido.
En ciertas realizaciones, G1 es fenilo que está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 grupos Rp seleccionados independientemente. En algunas de dichas realizaciones G1 está sustituido.
En ciertas realizaciones, G1 es heteroarilo monocíclico que está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 grupos Rp seleccionados independientemente. En algunas de dichas realizaciones G1 está sustituido.
En ciertas realizaciones, G1 es piridinilo que está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 grupos Rp seleccionados independientemente. En algunas de dichas realizaciones G1 está sustituido.
En ciertas realizaciones, cada Rp, cuando está presente, es independientemente alquilo C1-C6, halógeno, G2 , -C(O)NRARB o -NRARB.
En ciertas realizaciones, G1 está sustituido con 1, 2 o 3 grupos Rp seleccionados independientemente en donde un grupo Rp es G2 y el 1 o 2 grupos Rp opcionales son independientemente alquilo C1-C6, halógeno, haloalquilo C1-C6, G2 , alcoxi C1-C3 o haloalcoxi C1-C3.
En ciertas realizaciones, G1 está sustituido con 1, 2 o 3 grupos Rp seleccionados independientemente en donde un grupo Rp es G2 y el 1 o 2 grupos Rp opcionales son independientemente alquilo C1-C6, halógeno o haloalquilo C1-C6. En ciertas realizaciones, G2 , cuando está presente, es independientemente fenilo, azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1 H)-ilo, hexahidrociclopenta[c]pirrol-3a(1 H)-ilo, 2-oxa-6-azaespiro[3.4]octan-6-ilo, imidazolilo o tienilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido. En algunas de dichas realizaciones, G2 está sustituido.
En ciertas realizaciones, G2 es fenilo opcionalmente sustituido. En algunas de dichas realizaciones, G2 está sustituido. En ciertas realizaciones, G2 es un heterociclo monocíclico de 4-6 miembros opcionalmente sustituido. En algunas de dichas realizaciones, G2 está sustituido.
En ciertas realizaciones, G2 es azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo o morfolinilo; cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido. En algunas de dichas realizaciones, G2 está sustituido.
En ciertas realizaciones, G2 es pirrolidinilo opcionalmente sustituido. En algunas de dichas realizaciones, G2 está sustituido.
En ciertas realizaciones, G2 es heteroarilo monocíclico opcionalmente sustituido. En algunas de dichas realizaciones, G2 está sustituido.
En ciertas realizaciones, G2 es tienilo opcionalmente sustituido. En algunas de dichas realizaciones, G2 está sustituido. En ciertas realizaciones, cada G2 (incluyendo los anillos a modo de ejemplo) está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 grupos Rq seleccionados independientemente. En algunas de dichas realizaciones, G2 está sustituido.
En ciertas realizaciones, cada Rq, cuando está presente, es independientemente -CN, halógeno, haloalquilo C1-C3, -ORx , -S(O)2Rx , -S(O)2N(Rx)2, -C(O)ORx, -C(O)N(Rx)2, -C(O)N(Rx)S(O)2Ry, G2A o alquilo C1-C6 que está opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en -ORx y G2A. En ciertas realizaciones, cada G2 (incluyendo ejemplos específicos) está sin sustituir.
En ciertas realizaciones, cada G2 (incluyendo ejemplos específicos) está sustituido con 1, 2 o 3 grupos Rq, en donde un grupo Rq es -C(O)ORx u -ORx y el 1 o 2 grupos Rq opcionales son independientemente alquilo C1-C6, halógeno o haloalquilo C1-C3. En algunas de dichas realizaciones, Rx es hidrógeno o alquilo C1-C6.
En ciertas realizaciones, cada G2 (incluyendo ejemplos específicos) está sustituido con 1, 2 o 3 grupos Rq, en donde un grupo Rq es -C(O)ORx y el 1 o 2 grupos Rq opcionales son independientemente alquilo C1-C6, halógeno o haloalquilo C1-C3. En algunas de dichas realizaciones, Rx es hidrógeno o alquilo C1-C6.
En ciertas realizaciones, cada G2 (incluyendo ejemplos específicos) está sustituido con un grupo Rq en donde Rq es -C(O)ORx u -ORx y Rx es hidrógeno o alquilo C1-C6.
En ciertas realizaciones, cada G2 (incluyendo ejemplos específicos) está sustituido con un grupo Rq en donde Rq es -C(O)ORx y Rx es hidrógeno o alquilo C1-C6.
En ciertas realizaciones, G2 es fenilo sustituido con un -C(O)ORx en donde Rx es hidrógeno o alquilo C1-C6. En algunas de dichas realizaciones, Rx es hidrógeno. En algunas de dichas realizaciones, Rx es alquilo C1-C6.
En ciertas realizaciones, G2 es pirrolidinilo sustituido con un grupo Rq y Rq es -C(O)ORx en donde Rx es hidrógeno o alquilo C1-C6 o Rq es -ORx en donde Rx es hidrógeno o alquilo C1-C6. En algunas de dichas realizaciones, Rq es -C(O)ORx en donde Rx es hidrógeno. En algunas de dichas realizaciones, Rq es -C(O)ORx en donde Rx es alquilo C1-C6. En algunas de dichas realizaciones, Rq es -ORx en donde Rx es hidrógeno.
En ciertas realizaciones, Y es la fórmula (c).
En ciertas realizaciones, m es 0, 1 o 2.
En ciertas realizaciones, m es 0 o 1.
En ciertas realizaciones, m es 0.
En ciertas realizaciones, m es 1.
En ciertas realizaciones, R8 es F, CH3, CF3, -OCH3, -OCHF2, -OCF3 o -OCH2CH2F.
En ciertas realizaciones, R8 es F, CH3, CF3, -OCH3, -OCHF2 o -OCH2CH2F.
En ciertas realizaciones, R8 es alcoxi C1-C3 o haloalcoxi C1-C3.
En ciertas realizaciones, R8 es -OCH3, -OCF3 u -OCHF2.
En ciertas realizaciones, R8 es -OCH3 u -OCHF2.
En ciertas realizaciones, X2 es O.
En ciertas realizaciones, X2 es N(R2x).
En ciertas realizaciones, X2 es N(R2x) en donde R2x es hidrógeno.
En ciertas realizaciones, G3 es -(alquilenil C1-C3)-ORg .
En ciertas realizaciones, G3 es -(alquilenil C1-C3)-ORg , en donde Rg es hidrógeno, bencilo o
Figure imgf000016_0001
En ciertas realizaciones, G3 es -(alquilenil C1-C3)-GB. En ciertas realizaciones, GB está sustituido con 1, 2 o 3 grupos Rs y Rs es como se ha definido en el sumario y en las realizaciones siguientes del presente documento.
En ciertas realizaciones G3 es fenilo, ciclopropilo, ciclohexilo, azetidinilo, tetrahidrofuranilo, 1,6-dihidropiridazinilo, piperidinilo, tetrazolilo, pirazinilo, piridazinilo o piridinilo; cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido.
En ciertas realizaciones G3 es fenilo, ciclopropilo, ciclohexilo, azetidinilo, tetrahidrofuranoílo o piridinilo; cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido.
En ciertas realizaciones G3 es fenilo, ciclohexilo o piridinilo; cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido. En ciertas realizaciones, G3 es fenilo o heteroarilo monocíclico; cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido. En ciertas realizaciones, G3 es fenilo o piridinilo; cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido.
En ciertas realizaciones, G3 es fenilo opcionalmente sustituido.
En ciertas realizaciones, G3 es cicloalquilo opcionalmente sustituido.
En ciertas realizaciones, G3 es cicloalquilo C3-C6 opcionalmente sustituido. En algunas de dichas realizaciones, G3 es ciclopropilo, ciclobutilo o ciclohexilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido. En algunas de dichas realizaciones, G3 es ciclopropilo o ciclohexilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido. En algunas de dichas realizaciones, G3 es ciclohexilo opcionalmente sustituido.
En ciertas realizaciones, G3 es ciclohexilo opcionalmente sustituido.
En ciertas realizaciones, G3 es un heterociclo monocíclico de 4-6 miembros opcionalmente sustituido.
En ciertas realizaciones, G3 es azetidinilo, tetrahidrofuranilo, 1,6-dihidropiridazinilo o piperidinilo; cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido.
En ciertas realizaciones, G3 es heteroarilo monocíclico opcionalmente sustituido.
En ciertas realizaciones, G3 es tetrazolilo, pirazinilo, piridazinilo o piridinilo; cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido.
En ciertas realizaciones, G3 es piridinilo opcionalmente sustituido.
En ciertas realizaciones, cada G3 (incluyendo ejemplos específicos) está opcionalmente sustituido con 1,2 o 3 grupos Rs seleccionados independientemente.
En ciertas realizaciones, G3 (incluyendo ejemplos específicos) está sin sustituir.
En ciertas realizaciones, G3 (incluyendo ejemplos específicos) está sustituido con 1, 2 o 3 grupos Rs .
En ciertas realizaciones, G3 (incluyendo ejemplos específicos) está sustituido con un grupo Rs .
En ciertas realizaciones, Rs , cuando está presente, es alquenilo C2-C6, oxo, -C(O)Rj, -N(Rj)C(O)O(Rk), halógeno, haloalquilo C1-C6, -ORj, -ORh, -C(O)ORj, -C(O)O(bencilo), -C(O)N(Rm)(Rn), -SO2R G3A o alquilo C1-C6 que está opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en -ORj, -O-bencilo, -C(O)ORj, -N(Rj)2 y G3A.
En ciertas realizaciones, Rs , cuando está presente, es alquenilo C2-C6, oxo, -C(O)Rj, -N(Rj)C(O)O(Rk), halógeno, haloalquilo C1-C6, -ORj, -C(O)ORj, -SO2Rj o alquilo C1-C6 que está opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en -ORj y -C(O)ORj.
En ciertas realizaciones, Rs , cuando está presente, es alquilo C1-C6, halógeno, haloalquilo C1-C6, -ORj, -C(O)ORj o -SO2Rj.
En ciertas realizaciones, Rs , cuando está presente, es -ORj o -C(O)ORj y Rj es hidrógeno o alquilo C1-C6.
En ciertas realizaciones, G3 (incluyendo ejemplos específicos) está sustituido con 1, 2 o 3 grupos Rs seleccionados independientemente en donde un grupo Rs es -C(O)ORj en donde Rj es hidrógeno o alquilo C1-C6 y los grupos Rs opcionales son independientemente alquilo C1-C3, halógeno o haloalquilo C1-C3.
En ciertas realizaciones, G3 (incluyendo ejemplos específicos) está sustituido con un grupo Rs y Rs es -C(O)ORj en donde Rj es hidrógeno o alquilo C1-C6. En algunas de dichas realizaciones, Rj es hidrógeno. En algunas de dichas realizaciones, Rj es alquilo C1-C6.
En ciertas realizaciones, G3 es
Figure imgf000017_0001
en donde Rj es hidrógeno o alquilo C1-C6. En algunas de dichas realizaciones, Rj es hidrógeno. En algunas de dichas realizaciones, Rj es alquilo C1-C6.
En ciertas realizaciones, G3 es
Figure imgf000018_0001
en donde Rj es hidrógeno o alquilo C1-C6. En algunas de dichas realizaciones, Rj es hidrógeno. En algunas de dichas realizaciones, Rj es alquilo C1-C6.
En ciertas realizaciones, G3 es
Figure imgf000018_0002
en donde Rj es hidrógeno o alquilo C1-C6. En algunas de dichas realizaciones, Rj es hidrógeno. En algunas de dichas realizaciones, Rj es alquilo C1-C6.
En ciertas realizaciones, G3 es
Figure imgf000018_0003
en donde Rj es hidrógeno o alquilo C1-C6. En algunas de dichas realizaciones, Rj es hidrógeno. En algunas de dichas realizaciones, Rj es alquilo C1-C6.
En ciertas realizaciones, G3 es
Figure imgf000018_0004
en donde Rj es hidrógeno o alquilo C1-C6. En algunas de dichas realizaciones, Rj es hidrógeno. En algunas de dichas realizaciones, Rj es alquilo C1-C6.
En ciertas realizaciones, Rs es -C(O)N(Rm)(Rn).
En ciertas realizaciones, Rs es -C(O)N(Rm)(Rn) en donde Rm es G3B o alquilo C1-C6 que está sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en -ORj -S(O)2Rj, -C(O)N(Rj)2 y G3B y Rn es hidrógeno, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, bencilo o -(alquilenil C2-C6)-ORj.
En ciertas realizaciones, Rs es -C(O)N(Rm)(Rn) en donde Rm es alquilo C1-C6 que está sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en -ORj y fenilo opcionalmente sustituido y Rn es hidrógeno, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6 o -(alquilenil C2-C6)-OR'.
En ciertas realizaciones, Rs es -C(O)N(Rm)(Rn) en donde Rm y Rn, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un heterociclo monocíclico de 4-7 miembros, en donde el heterociclo monocíclico de 4-7 miembros está opcionalmente sustituido con 1,2, 3 o 4 grupos Rc seleccionados independientemente. En algunas de dichas realizaciones, el heterociclo monocíclico de 4-7 miembros es azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo o 1,4-oxazepanilo; cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 grupos Rc seleccionados independientemente. En algunas de dichas realizaciones, cada Rc es independientemente halógeno, haloalquilo C1-C6, -ORj o alquilo C1-C6 que está opcionalmente sustituido con un -ORj. En algunas de dichas realizaciones, cada Rc es independientemente F, CH3, -OH o CH2OH.
En ciertas realizaciones, Rs es G3A en donde G3A es un heterociclo monocíclico de 4-7 miembros; cada G3A está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o 4 grupos Rc . En algunas de dichas realizaciones, G3A es pirrolidinilo sustituido con 1, 2, 3 o 4 grupos Rc. En algunas de dichas realizaciones, G3A es pirrolidinilo sustituido con dos -OH.
En ciertas realizaciones, Rs es -ORh.
En ciertas realizaciones, Y es la fórmula (d).
En ciertas realizaciones, R9 es cicloalquilo C3-C6 opcionalmente sustituido.
En ciertas realizaciones, R9 es ciclopropilo sin sustituir.
En ciertas realizaciones, R9 es alquilo C1-C3 o fenilo opcionalmente sustituido.
En ciertas realizaciones, R9 es alquilo C1-C3.
En ciertas realizaciones, R9 es metilo.
En ciertas realizaciones, R9 es fenilo opcionalmente sustituido.
En ciertas realizaciones, R9 es fenilo sin sustituir.
En ciertas realizaciones, n es 0, 1,2 o 3 y cada Ru es independientemente alquilo C1-C3, halógeno, haloalquilo C1-C3, -C(O)ORj u -ORj.
En ciertas realizaciones, n es 0.
En ciertas realizaciones, n es 1, 2 o 3.
En ciertas realizaciones, cada Ru es independientemente alquilo C1-C3, halógeno, haloalquilo C1-C3, -C(O)ORj u -ORj. En ciertas realizaciones, n es 1, 2 o 3, un Ru es -C(O)ORj en donde Rj es hidrógeno o alquilo C1-C6 y el 1 o 2 grupos Ru opcionales son cada uno independientemente alquilo C1-C3, halógeno o haloalquilo C1-C3.
En ciertas realizaciones, n es 1 y Ru es -C(O)ORj en donde Rj es hidrógeno o alquilo C1-C6. En algunas de dichas realizaciones, Rj es hidrógeno. En algunas de dichas realizaciones, Rj es alquilo C1-C6.
En ciertas realizaciones, Y es la fórmula (e).
En ciertas realizaciones, X3 es N.
En ciertas realizaciones, X3 es CH.
En ciertas realizaciones, R10 es alquilo C1-C6 sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en OH y 2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-ilo o R10 es fenilo opcionalmente sustituido.
En ciertas realizaciones, R10 es alquilo C2-C6 sustituido con 1 o 2 grupos OH o R10 es (2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metilo.
En ciertas realizaciones, R10 es n-propilo sustituido con 2 grupos OH.
En ciertas realizaciones, R10 es
Figure imgf000019_0001
En ciertas realizaciones, R10 es fenilo, cicloalquilo C3-C6 o heteroarilo monocíclico, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 grupos Rv seleccionados independientemente.
En ciertas realizaciones, R10 es fenilo opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 grupos Rv seleccionados independientemente.
En ciertas realizaciones, R10 es fenilo sustituido con 1,2 o 3 grupos Rv seleccionados independientemente; en donde un grupo Rv es -C(O)ORj en donde Rj es hidrógeno o alquilo C1-C6 y el 1 o 2 grupos Rv opcionales son cada uno independientemente alquilo C1-C3 , halógeno o haloalquilo C1-C3.
En ciertas realizaciones, R10 es
Figure imgf000020_0001
en donde Rj es hidrógeno o alquilo C1-C6. En algunas de dichas realizaciones, Rj es hidrógeno. En algunas de dichas realizaciones, Rj es alquilo C1-C6.
En ciertas realizaciones, R10 es
Figure imgf000020_0002
en donde Rj es hidrógeno o alquilo C1-C6. En algunas de dichas realizaciones, Rj es hidrógeno. En algunas de dichas realizaciones, Rj es alquilo C1-C6.
En ciertas realizaciones, R10 es
Figure imgf000020_0003
en donde Rj es hidrógeno o alquilo C1-C6. En algunas de dichas realizaciones, Rj es hidrógeno. En algunas de dichas realizaciones, Rj es alquilo C1-C6.
En ciertas realizaciones, R10 es cicloalquilo C3-C6 opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 grupos Rv seleccionados independientemente. En algunas de dichas realizaciones, R10 es ciclopentilo o ciclohexilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 grupos Rv seleccionados independientemente.
En ciertas realizaciones, R10 es heteroarilo monocíclico opcionalmente sustituido con 1,2 o 3 grupos Rv seleccionados independientemente. En algunas de dichas realizaciones, R10 es piridinilo sustituido con 1, 2 o 3 grupos Rv seleccionados independientemente.
En ciertas realizaciones, cada Rv es independientemente alquilo C1-C3 , halógeno, haloalquilo C1-C3, -C(O)ORj u -ORj. En ciertas realizaciones, R10 es cicloalquilo C3-C6 o heteroarilo monocíclico; cada uno de los cuales está sustituido con un grupo Rv , en donde Rv es -C(O)ORj y Rj es hidrógeno o alquilo C1-C6. En algunas de dichas realizaciones, Rj es hidrógeno. En algunas de dichas realizaciones, Rj es alquilo C1-C6.
En ciertas realizaciones, R11 es halógeno o G4 en donde G4 es cicloalquilo C3-C6 o fenilo; cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido.
En ciertas realizaciones, R11 es G4 y G4 es cicloalquilo C3-C6 o fenilo; cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido.
En ciertas realizaciones, R11 es G4 y G4 es cicloalquilo C3-C6 opcionalmente sustituido.
En ciertas realizaciones, R11 es G4 y G4 es ciclopropilo o ciclopentilo; cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido.
En ciertas realizaciones, R11 es G4 y G4 es ciclopropilo opcionalmente sustituido.
En ciertas realizaciones, R11 es G4 y G4 es un heterociclo monocíclico de 4-6 miembros opcionalmente sustituido. En ciertas realizaciones, R11 es G4 y G4 es azetidinilo, morfolinilo, pirrolidinilo o dihidropiranilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido.
En ciertas realizaciones, R11 es G4 y G4 es heteroarilo monocíclico opcionalmente sustituido.
En ciertas realizaciones, R11 es G4 y G4 es piridinilo, pirimidinilo o pirazolilo; cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido.
En ciertas realizaciones, R11 es G4 y G4 es fenilo opcionalmente sustituido.
Cada G4 (incluyendo ejemplos específicos) está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 grupos Rw seleccionados independientemente.
En ciertas realizaciones, G4 (incluyendo ejemplos específicos) está sin sustituir.
En ciertas realizaciones, G4 (incluyendo ejemplos específicos) está sustituido con 1, 2 o 3 grupos Rw seleccionados independientemente.
En ciertas realizaciones, Rw, cuando está presente, es independientemente alquilo C1-C3, halógeno, haloalquilo C1-C3 u -ORj.
En ciertas realizaciones, Y es la fórmula (f).
En ciertas realizaciones, p es 0 o 1 y R12 es halógeno. En algunas de dichas realizaciones, R12 es F.
En ciertas realizaciones, X4-X5 es N=C, C(R4x)=C o C(R4x)2-C(R5x), en donde R4x y R5x son hidrógeno.
En ciertas realizaciones, X4-X5 es N=C o C(R4x)2-C(R5x), en donde R4x y R5x son hidrógeno.
En ciertas realizaciones, X4-X5 es N=C.
En ciertas realizaciones, X4-X5 es C(R4x)=C. En algunas de dichas realizaciones, R4x es hidrógeno.
En ciertas realizaciones, R13 es hidrógeno o alquilo C1-C6 sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en 2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-ilo, -OR13a y -O-bencilo. En algunas de dichas realizaciones, R13a es hidrógeno.
En ciertas realizaciones, R13 es hidrógeno.
En ciertas realizaciones, R13 es alquilo C1-C6 sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en 2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-ilo y -OR13a. En algunas de dichas realizaciones, R13a es hidrógeno.
En ciertas realizaciones, R13 es alquilo C2-C6 sustituido con 1, 2 o 3 -OR13a. En algunas de dichas realizaciones, R13a es hidrógeno.
En ciertas realizaciones, R13 es n-propilo sustituido con 2 -OH.
En ciertas realizaciones, R13 es
Figure imgf000021_0001
En ciertas realizaciones, R13 es
Figure imgf000021_0002
En ciertas realizaciones, cada uno de R14 y R15 es independientemente alquilo C1-C3. En algunas de dichas realizaciones, R14 y R15 son metilo.
En ciertas realizaciones, R14 y R15, junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un cicloalquilo C3-C6 o un heterociclo monocíclico de 4-6 miembros que contiene un heteroátomo seleccionado entre el grupo que consiste en oxígeno y nitrógeno; cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido.
En ciertas realizaciones, R14 y R15, junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un cicloalquilo C3-C6 o un heterociclo monocíclico de 4-6 miembros que contiene un átomo de oxígeno; cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido.
En ciertas realizaciones, R14 y R15, junto con el átomo de carbono al que están unidos, es ciclopropilo o ciclobutilo; cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido. En algunas de dichas realizaciones, el ciclopropilo y el ciclobutilo están sin sustituir.
En ciertas realizaciones, R14 y R15, junto con el átomo de carbono al que están unidos, es oxetanilo opcionalmente sustituido o tetrahidropiranilo opcionalmente sustituido. En algunas de dichas realizaciones, R14 y R15, junto con el átomo de carbono al que están unidos, es oxetanilo sin sustituir.
En ciertas realizaciones, R16 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con un grupo -OH. En algunas de dichas realizaciones, R16 es CH3 o -CH2OH.
En ciertas realizaciones, R16 es alquilo C1-C6. En algunas de dichas realizaciones, R16 es metilo.
En ciertas realizaciones, R16 es alquilo C1-C6 sustituido con un grupo -OH. En algunas de dichas realizaciones, R16 es -CH2OH.
En ciertas realizaciones, R16 es alquilo C1-C6 sustituido con un grupo -O-bencilo.
Varias realizaciones de sustituyentes X, X 1A, X 1B, X2 , X4 , X4 , X5 , Y, G1, G3 , G4 , R1, R2A, R2B, R2C, R2D, R3 , R4 , R5 , R6 , R7 , R8 , R9 , R10, R11, R12, R13, R14, R15, R16, Rp, Rq, Rs , Ru, Rv , Rw, Rz , m, n y p se han analizado anteriormente. Estas realizaciones de sustituyentes se pueden combinar para formar diversas realizaciones de la invención. Todas las realizaciones de los presentes compuestos, formadas combinando las realizaciones de sustituyentes analizadas anteriormente están dentro del alcance de la invención del solicitante y a continuación se proporcionan algunas realizaciones ilustrativas de los presentes compuestos.
En una realización, la invención se refiere a compuestos de fórmula (I) en donde R2A, R2B, R2C y R2D son H o R2A, R2B, R2C y R2D son halógeno; R1, R3 , R4 , R6 y R7 son hidrógeno y R5 es alquilo C1-C3. En algunas de dichas realizaciones, el halógeno es F. En algunas de dichas realizaciones, R5 es metilo.
En una realización, la invención se refiere a compuestos de fórmula (I) en donde X es la fórmula (a), en donde R2A y R2B son F; y R1, R3 , R4 , son hidrógeno.
En una realización, la invención se refiere a compuestos de fórmula (I) en donde X es la fórmula (b), en donde R2C y R2d son H o R2C y R2d son F; y R1, R6 y R7 son hidrógeno.
En una realización, la invención se refiere a compuestos de fórmula (I) en donde Y es -G1; G1 es fenilo, piridinilo, pirazinilo, 1,3-tiazolilo o 1,3,4-tiadiazolilo; cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1,2 o 3 grupos Rp seleccionados independientemente, en donde cada Rp es independientemente alquilo C1-C6, halógeno, G2 , -C(O)NRARB o -NRARB.
En una realización, la invención se refiere a compuestos de fórmula (I) en donde Y es -G1; G1 es fenilo, piridinilo, pirazinilo, 1,3-tiazolilo o 1,3,4-tiadiazolilo; cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1,2 o 3 grupos Rp seleccionados independientemente, en donde cada Rp es independientemente alquilo C1-C6, halógeno, G2 , -C(O)NRARB o -NRaRb; G2 es fenilo, azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-ilo, hexahidrociclopenta[c]pirrol-3a(1H)-ilo, 2-oxa-6-azaespiro[3.4]octan-6-ilo, imidazolilo o tienilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1,2 o 3 grupos Rq seleccionados independientemente y Rq es -CN, halógeno, haloalquilo C1-C3, -ORx, -S(O)2Rx, -S(O)2N(Rx)2, -C(O)ORx, -C(O)N(Rx)2, -C(O)N(Rx)S(O)2Ry, G2A o alquilo C1-C6 que está opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en -ORx y G2A.
En una realización, la invención se refiere a compuestos de fórmula (I) en donde Y es la fórmula (c), X2 es O o N(R2x) en donde R2x es hidrógeno; m es 0, 1 o 2 y G3 es cicloalquilo C3-C6 que está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 grupos Rs seleccionados independientemente.
En una realización, la invención se refiere a compuestos de fórmula (I) en donde Y es la fórmula (c), X2 es O o N(R2x) en donde R2x es hidrógeno; m es 0 o 1 y G3 es fenilo o heteroarilo monocíclico; cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 grupos Rs seleccionados independientemente.
En una realización, la invención se refiere a compuestos de fórmula (I) en donde Y es la fórmula (c), X2 es O o N(R2x) en donde R2x es hidrógeno; m es 0 o 1; y G3 es cicloalquilo C3-C6 que está sustituido con 1, 2 o 3 grupos Rs seleccionados independientemente y Rs es alquilo C1-C6, halógeno, haloalquilo C1-C6, -ORj, -C(O)ORj o -SO2R En algunas de dichas realizaciones, el cicloalquilo C3-C6 de G3 es ciclopropilo o ciclohexilo. En algunas de dichas realizaciones, el cicloalquilo C3-C6 de G3 es ciclopropilo. En algunas de dichas realizaciones, el cicloalquilo C3-C6 de G3 es ciclohexilo.
En una realización, la invención se refiere a compuestos de fórmula (I) en donde Y es la fórmula (c), X2 es O o N(R2x) en donde R2x es hidrógeno; m es 0 o 1; y G3 es fenilo o heteroarilo monocíclico; cada uno de los cuales está sustituido con 1, 2 o 3 grupos Rs seleccionados independientemente; y Rs es alquilo C1-C6, halógeno, haloalquilo C1-C6, -ORj, -C(O)ORj o -SO2R En algunas de dichas realizaciones, el heteroarilo monocíclico de G3 es piridinilo.
En una realización, la invención se refiere a compuestos de fórmula (I) en donde Y es la fórmula (c), X2 es O o N(R2x) en donde R2x es hidrógeno; m es 0 o 1; y G3 es ciclopropilo o ciclohexilo; cada uno de los cuales está sustituido con 1, 2 o 3 grupos Rs seleccionados independientemente; en donde un grupo Rs es -C(O)ORj en donde Rj es hidrógeno o alquilo C1-C6; y los grupos Rs opcionales son independientemente alquilo C1-C3, halógeno o haloalquilo C1-C3.
En una realización, la invención se refiere a compuestos de fórmula (I) en donde Y es la fórmula (c), X2 es O o N(R2x) en donde R2x es hidrógeno; m es 0 o 1; y G3 es fenilo o piridinilo; cada uno de los cuales está sustituido con 1, 2 o 3 grupos Rs seleccionados independientemente en donde un grupo Rs es -C(O)ORj en donde Rj es hidrógeno o alquilo C1-C6; y los grupos Rs opcionales son independientemente alquilo C1-C3, halógeno o haloalquilo C1-C3.
En una realización, la invención se refiere a compuestos de fórmula (I) en donde Y es la fórmula (c), X2 es O o N(R2x) en donde R2x es hidrógeno; m es 0 o 1; y G3 es ciclohexilo que está sustituido con un grupo Rs y Rs es -C(O)ORj en donde Rj es hidrógeno o alquilo C1-C6.
En una realización, la invención se refiere a compuestos de fórmula (I) en donde Y es la fórmula (c), X2 es O o N(R2x) en donde R2x es hidrógeno; m es 0 o 1; y G3 es fenilo o piridinilo; cada uno de los cuales está sustituido con un grupo Rs y Rs es -C(O)ORj en donde Rj es hidrógeno o alquilo C1-C6.
En una realización, la invención se refiere a compuestos de fórmula (I) en donde Y es la fórmula (c), X2 es O o N(R2x) en donde R2x es hidrógeno; m es 0 o 1 y G3 es
Figure imgf000023_0001
en donde Rj es hidrógeno o alquilo C1-C6. En algunas de dichas realizaciones, Rj es hidrógeno. En algunas de dichas realizaciones, Rj es alquilo C1-C6.
En una realización, la invención se refiere a compuestos de fórmula (I) en donde Y es la fórmula (c), X2 es O o N(R2x) en donde R2x es hidrógeno; m es 0 o 1 y G3 es
Figure imgf000023_0002
en donde Rj es hidrógeno o alquilo C1-C6.
En una realización, la invención se refiere a compuestos de fórmula (I) en donde Y es la fórmula (d), R9 es alquilo C1-C3 o fenilo opcionalmente sustituido y cada Ru es independientemente alquilo C1-C3, halógeno, haloalquilo C1-C3, -C(O)ORj u -ORj. En algunas de dichas realizaciones, R9 es metilo o fenilo sin sustituir.
En una realización, la invención se refiere a compuestos de fórmula (I) en donde Y es la fórmula (e), R11 es halógeno o G4 en donde G4 es cicloalquilo C3-C6 o fenilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 grupos Rw seleccionados independientemente y R10 es C1-C6 alquilo sustituido con 1,2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en OH y 2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-ilo; o R10 es fenilo opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 grupos Rv seleccionados independientemente.
En una realización, la invención se refiere a compuestos de fórmula (I) en donde Y es la fórmula (f), p es 0 o 1 y R13 es hidrógeno o alquilo C1-C6 sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en 2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-ilo, -OR13a y -O-bencilo.
En una realización, la invención se refiere a compuestos de fórmula (I) en donde Y es la fórmula (f), p es 0 o 1; R12 es halógeno y R13 es alquilo C2-C6 sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en -OR13a y -O-bencilo. En algunas de dichas realizaciones, R12 es F.
En una realización, la invención se refiere a compuestos de fórmula (I) en donde Y es la fórmula (f), p es 0 o 1; R12 es halógeno y R13 es alquilo C2-C6 sustituido con 1,2 o 3 -OR13a. En algunas de dichas realizaciones, R12 es F. En algunas de dichas realizaciones, R13a es hidrógeno.
En una realización, la invención se refiere a compuestos de fórmula (I) en donde Y es la fórmula (f), p es 0 o 1; R12 es F y R13 es n-propilo sustituido con 2 -OH.
En una realización, la invención se refiere a compuestos de fórmula (I) en donde Y es la fórmula (f), p es 0 o 1; R12 es F y R13 es
Figure imgf000024_0001
En una realización, la invención se refiere a compuestos de fórmula (I) en donde Y es la fórmula (f), p es 0 o 1; R12 es F; R4x es hidrógeno y R13 es
Figure imgf000024_0002
En una realización, la invención se refiere a compuestos de fórmula (I) en donde
R2A, R2B, R2C y R2D son hidrógeno o R2A, R2B, R2C y R2D son F;
R1, R3 , R4 , R6 y R7 son hidrógeno;
R5 es alquilo C1-C3;
Y es -G1 y
G1 es fenilo, piridinilo, pirazinilo, 1,3-tiazolilo o 1,3,4-tiadiazolilo; cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 grupos Rp seleccionados independientemente, en donde cada Rp es independientemente alquilo C1-C6, halógeno, G2 , -C(O)NRARB o -NRARB
En una realización, la invención se refiere a compuestos de fórmula (I) en donde
R2A y R2B son F;
R2C y R2D son hidrógeno o R2C y R2D son F;
R1, R3 , R4 , R6 y R7 son hidrógeno;
R5 es metilo;
Y es -G1;
G1 es fenilo, piridinilo, pirazinilo, 1,3-tiazolilo o 1,3,4-tiadiazolilo; cada uno de los cuales está sustituido con 1, 2 o 3 grupos Rp seleccionados independientemente en donde un grupo Rp es G2 y el 1 o 2 grupos Rp opcionales son independientemente alquilo C1-C6, halógeno o haloalquilo C1-C6.
En una realización, la invención se refiere a compuestos de fórmula (I) en donde
R2A y R2B son F;
R2C y R2D son hidrógeno o R2C y R2D son F;
R1, R3 , R4 , R6 y R7 son hidrógeno;
R5 es metilo;
Y es -G1;
G1 es fenilo, piridinilo, pirazinilo, 1,3-tiazolilo o 1,3,4-tiadiazolilo; cada uno de los cuales está sustituido con 1, 2 o 3 grupos Rp seleccionados independientemente en donde un grupo Rp es G2 y el 1 o 2 grupos Rp opcionales son independientemente alquilo C1-C6, halógeno o haloalquilo C1-C6;
G2 es fenilo, azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-ilo, hexahidrociclopenta[c]pirrol-3a(1H)-ilo, 2-oxa-6-azaespiro[3.4]octan-6-ilo, imidazolilo o tienilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 grupos Rq seleccionados independientemente y
Rq es -CN, halógeno, haloalquilo C1-C3, -ORx , -S(O)2Rx , -S(O)2N(Rx)2, -C(O)ORx, -C(O)N(Rx)2, -C(O)N(Rx)S(O)2Ry, G2A o alquilo C1-C6 que está opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en -ORx y G2A
En una realización, la invención se refiere a compuestos de fórmula (I) en donde
X es la fórmula (a);
R2A y R2B son F;
R1, R3 y R4 son hidrógeno;
R5 es metilo;
Y es -G1;
G1 es fenilo o piridinilo; cada uno de los cuales está sustituido con 1, 2 o 3 grupos Rp seleccionados independientemente en donde un grupo Rp es G2 y el 1 o 2 grupos Rp opcionales son independientemente alquilo C1-C6 , halógeno o haloalquilo C1-C6; y
G2 es fenilo, pirrolidinilo o tienilo, cada uno de los cuales está sustituido con 1, 2 o 3 grupos Rq seleccionados independientemente; en donde un grupo Rq es -C(O)ORx u -ORx y el 1 o 2 grupos Rq opcionales son independientemente alquilo C1-C6, halógeno o haloalquilo C1-C3.
En algunas de dichas realizaciones, X 1A es O. En algunas de dichas realizaciones, X 1A es CH2.
En una realización, la invención se refiere a compuestos de fórmula (I) en donde
X es la fórmula (a);
X 1A es O;
R2A y R2B son F;
R1, R3 y R4 son hidrógeno;
R5 es metilo;
Y es -G1;
G1 es fenilo o piridinilo; cada uno de los cuales está sustituido con 1, 2 o 3 grupos Rp seleccionados independientemente en donde un grupo Rp es G2 y el 1 o 2 grupos Rp opcionales son independientemente alquilo C1-C6 , halógeno o haloalquilo C1-C6;
G2 es fenilo, pirrolidinilo o tienilo, cada uno de los cuales está sustituido con 1, 2 o 3 grupos Rq seleccionados independientemente; en donde un grupo Rq es -C(O)ORx y el 1 o 2 grupos Rp opcionales son independientemente alquilo C1-C6, halógeno o haloalquilo C1-C3; y
Rx es hidrógeno o alquilo C1-C6.
En una realización, la invención se refiere a compuestos de fórmula (I) en donde X es la fórmula (a-i);
Figure imgf000025_0001
X 1A es O;
R2A y R2B son F;
R1, R3 y R4 son hidrógeno;
R5 es alquilo C1-C3;
Y es -G1;
G1 es fenilo o piridinilo; cada uno de los cuales está sustituido con 1, 2 o 3 grupos Rp seleccionados independientemente en donde un grupo Rp es G2 y el 1 o 2 grupos Rp opcionales son independientemente alquilo C1-C6, halógeno o haloalquilo C1-C6;
G2 es fenilo, pirrolidinilo o tienilo, cada uno de los cuales está sustituido con un -C(O)ORx y Rx es hidrógeno o alquilo C1-C6.
En algunas de dichas realizaciones, R5 es metilo.
En una realización, la invención se refiere a compuestos de fórmula (I) en donde X es la fórmula (a-i);
Figure imgf000025_0002
X 1A es O;
R2A y R2B son F;
R1, R3 y R4 son hidrógeno;
R5 es metilo;
Y es -G1;
G1 es piridinilo que está sustituido con 1, 2 o 3 grupos Rp seleccionados independientemente en donde un grupo Rp es G2 y el 1 o 2 grupos Rp opcionales son independientemente alquilo C1-C6, halógeno o haloalquilo C1-C6; G2 es fenilo, pirrolidinilo o tienilo, cada uno de los cuales está sustituido con un -C(O)ORx y Rx es hidrógeno o alquilo C1-C6.
En algunas de dichas realizaciones, Rx es hidrógeno. En algunas de dichas realizaciones, Rx es alquilo C1-C6.
En una realización, la invención se refiere a compuestos de fórmula (I) en donde
R2A, R2B, R2C y R2D son hidrógeno o R2A, R2B, R2C y R2D son F;
R1, R3 , R4 , R6 y R7 son hidrógeno;
R5 es alquilo C1-C3;
Y es la fórmula (c);
X2 es O o N(R2x) en donde R2x es hidrógeno;
m es 0 o 1; y
G3 es cicloalquilo C3-C6 que está opcionalmente sustituido con 1,2 o 3 grupos Rs seleccionados independientemente.
En una realización, la invención se refiere a compuestos de fórmula (I) en donde
R2A, R2B, R2C y R2D son hidrógeno o R2A, R2B, R2C y R2D son F;
R1, R3 , R4 , R6 y R7 son hidrógeno;
R5 es alquilo C1-C3 ;
Y es la fórmula (c);
X2 es O o N(R2x) en donde R2x es hidrógeno;
m es 0 o 1; y
G3 es fenilo o heteroarilo monocíclico; cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 grupos Rs seleccionados independientemente.
En una realización, la invención se refiere a compuestos de fórmula (I) en donde
R2A y R2B son F;
R2C y R2D son hidrógeno o R2C y R2D son F;
R1, R3 , R4 , R6 y R7 son hidrógeno;
R5 es metilo;
Y es la fórmula (c);
X2 es O o N(R2x) en donde R2x es hidrógeno;
m es 0 o 1;
G3 es cicloalquilo C3-C6 que está sustituido con 1, 2 o 3 grupos Rs seleccionados independientemente y cada Rs es independientemente alquilo C1-C6, halógeno, haloalquilo C1-C6, -ORj, -C(O)ORj o -SO2R
En una realización, la invención se refiere a compuestos de fórmula (I) en donde
R2A y R2B son F;
R2C y R2D son hidrógeno o R2C y R2D son F;
R1, R3 , R4 , R6 y R7 son hidrógeno;
R5 es metilo;
Y es la fórmula (c);
X2 es O o N(R2x) en donde R2x es hidrógeno;
m es 0 o 1;
G3 es fenilo o heteroarilo monocíclico; cada uno de los cuales está sustituido con 1, 2 o 3 grupos Rs seleccionados independientemente y cada Rs es independientemente alquilo C1-C6, halógeno, haloalquilo C1-C6, -ORj, -C(O)ORj o -SO2Rj.
En una realización, la invención se refiere a compuestos compuestos de fórmula (I) en donde
R2A y R2B son F;
R2C y R2D son hidrógeno o R2C y R2D son F;
R1, R3 , R4 , R6 y R7 son hidrógeno;
R5 es metilo;
Y es la fórmula (c);
X2 es O o N(R2x) en donde R2x es hidrógeno; m es 0 o 1;
G3 es cicloalquilo C3-C6 que está sustituido con 1, 2 o 3 grupos Rs seleccionados independientemente en donde un grupo Rs es -C(O)ORj en donde Rj es hidrógeno o alquilo C1-C6; y los grupos Rs opcionales son independientemente alquilo C1-C3, halógeno o haloalquilo C1-C3.
En algunas de dichas realizaciones, Rj es hidrógeno. En algunas de dichas realizaciones, Rj es alquilo C1-C6.
En una realización, la invención se refiere a compuestos de fórmula (I) en donde
R2A y R2B son F;
R2C y R2D son hidrógeno o R2C y R2D son F;
R1, R3 , R4 , R6 y R7 son hidrógeno;
R5 es metilo;
Y es la fórmula (c);
X2 es O o N(R2x) en donde R2x es hidrógeno;
m es 0 o 1;
G3 es fenilo o heteroarilo monocíclico; cada uno de los cuales está sustituido con 1, 2 o 3 grupos Rs seleccionados independientemente en donde un grupo Rs es -C(O)ORj en donde Rj es hidrógeno o alquilo C1-C6; y los grupos Rs opcionales son independientemente alquilo C1-C3, halógeno o haloalquilo C1-C3.
En algunas de dichas realizaciones, Rj es hidrógeno. En algunas de dichas realizaciones, Rj es alquilo C1-C6.
En una realización, la invención se refiere a compuestos de fórmula (I) en donde
R2A y R2B son F;
R2C y R2D son hidrógeno o R2C y R2D son F;
R1, R3 , R4 , R6 y R7 son hidrógeno;
R5 es metilo;
Y es la fórmula (c);
X2 es O o N(R2x) en donde R2x es hidrógeno;
m es 0 o 1;
G3 es cicloalquilo C3-C6 que está sustituido con un grupo Rs y Rs es -C(O)ORj en donde Rj es hidrógeno o alquilo C1-C6.
En algunas de dichas realizaciones, Rj es hidrógeno. En algunas de dichas realizaciones, Rj es alquilo C1-C6.
En una realización, la invención se refiere a compuestos de fórmula (I) en donde
R2A y R2B son F;
R2C y R2D son hidrógeno o R2C y R2D son F;
R1, R3 , R4 , R6 y R7 son hidrógeno;
R5 es metilo;
Y es la fórmula (c);
X2 es O o N(R2x) en donde R2x es hidrógeno;
m es 0 o 1;
G3 es fenilo o piridinilo; cada uno de los cuales está sustituido con un grupo Rs y Rs es -C(O)ORj en donde Rj es hidrógeno o alquilo C1-C6.
En algunas de dichas realizaciones, Rj es hidrógeno. En algunas de dichas realizaciones, Rj es alquilo C1-C6.
En una realización, la invención se refiere a compuestos de fórmula (I) en donde
X es la fórmula (a);
X 1A es O;
R2A y R2B son F;
R1, R3 y R4 son hidrógeno;
R5 es metilo;
Y es la fórmula (c);
X2 es O o N(R2x) en donde R2x es hidrógeno;
m es 0 o 1;
G3 es cicloalquilo C3-C6 que está sustituido con un grupo Rs y Rs es -C(O)ORj en donde Rj es hidrógeno o alquilo C1-C6.
En algunas de dichas realizaciones, Rj es hidrógeno. En algunas de dichas realizaciones, Rj es alquilo C1-C6.
En una realización, la invención se refiere a compuestos de fórmula (I) en donde
X es la fórmula (a);
X 1A es O;
R2A y R2B son F;
R1, R3 y R4 son hidrógeno;
R5 es metilo;
Y es la fórmula (c);
X2 es O o N(R2x) en donde R2x es hidrógeno;
m es 0 o 1;
G3 es fenilo o piridinilo; cada uno de los cuales está sustituido con un grupo Rs y Rs es -C(O)ORj en donde Rj es hidrógeno o alquilo C1-C6.
En algunas de dichas realizaciones, Rj es hidrógeno. En algunas de dichas realizaciones, Rj es alquilo C1-C6.
En una realización, la invención se refiere a compuestos de fórmula (I) en donde
X es la fórmula (a);
X 1A es CH2;
R2A y R2B son F;
R1, R3 y R4 son hidrógeno;
R5 es metilo;
Y es la fórmula (c);
X2 es O o N(R2x) en donde R2x es hidrógeno;
m es 0 o 1;
G3 es cicloalquilo C3-C6 que está sustituido con un grupo Rs y Rs es -C(O)ORj en donde Rj es hidrógeno o alquilo C1-C6.
En algunas de dichas realizaciones, Rj es hidrógeno. En algunas de dichas realizaciones, Rj es alquilo C1-C6.
En una realización, la invención se refiere a compuestos de fórmula (I) en donde
X es la fórmula (a);
X 1A es CH2;
R2A y R2B son F;
R1, R3 y R4 son hidrógeno;
R5 es metilo;
Y es la fórmula (c);
X2 es O o N(R2x) en donde R2x es hidrógeno;
m es 0 o 1;
G3 es fenilo o piridinilo; cada uno de los cuales está sustituido con un grupo Rs y Rs es -C(O)ORj en donde Rj es hidrógeno o alquilo C1-C6.
En algunas de dichas realizaciones, Rj es hidrógeno. En algunas de dichas realizaciones, Rj es alquilo C1-C6.
En una realización, la invención se refiere a compuestos de fórmula (I) en donde X es la fórmula (a-i)
Figure imgf000028_0001
X 1A es O o CH2;
R2A y R2B son F;
R1, R3 y R4 son hidrógeno;
R5 es alquilo C1-C3;
Y es la fórmula (c);
X2 es O o N(R2x) en donde R2x es hidrógeno;
m es 0 o 1;
R8 es un sustituyente opcional en el anillo benzo y es halógeno, alquilo C1-C3, haloalquilo C1-C3, alcoxi C1-C3 o haloalcoxi C1-C3 y
G3 es cicloalquilo C3-C6 que está sustituido con 1, 2 o 3 grupos Rs seleccionados independientemente en donde un grupo Rs es -C(O)ORj en donde Rj es hidrógeno o alquilo C1-C6; y los grupos Rs opcionales son independientemente alquilo C1-C3, halógeno o haloalquilo C1-C3.
En algunas de dichas realizaciones, Rj es hidrógeno. En algunas de dichas realizaciones, Rj es alquilo C1-C6.
En algunas de dichas realizaciones, R5 es metilo.
En algunas de dichas realizaciones, X 1A es O.
En algunas de dichas realizaciones, X 1A es CH2.
En algunas de dichas realizaciones, X2 es O. En algunas de dichas realizaciones, X2 es N(R2x) en donde R2x es hidrógeno.
En algunas de dichas realizaciones, el cicloalquilo C3-C6 de G3 es ciclopropilo o ciclohexilo, cada uno de los cuales se sustituyen como se describe. En algunas de dichas realizaciones, el cicloalquilo C3-C6 de G3 es ciclohexilo que se sustituye como se describe.
En una realización, la invención se refiere a compuestos de fórmula (I) en donde X es la fórmula (a-i)
Figure imgf000029_0001
X 1A es O;
R2A y R2B son F;
R1, R3 y R4 son hidrógeno;
R5 es alquilo C1-C3;
Y es la fórmula (c);
X2 es O o N(R2x) en donde R2x es hidrógeno;
m es 0 o 1;
R8 es un sustituyente opcional en el anillo benzo y es halógeno, alquilo C1-C3, haloalquilo C1-C3, alcoxi C1-C3 o haloalcoxi C1-C3;
G3 es fenilo o heteroarilo monocíclico; cada uno de los cuales está sustituido con un grupo Rs y Rs es -C(O)ORj en donde Rj es hidrógeno o alquilo C1-C6.
En algunas de dichas realizaciones, Rj es hidrógeno. En algunas de dichas realizaciones, Rj es alquilo C1-C6.
En algunas de dichas realizaciones, R5 es metilo.
En algunas de dichas realizaciones, el heteroarilo monocíclico de G3 es piridinilo que está sustituido con un grupo Rs . En algunas de dichas realizaciones, X2 es O. En algunas de dichas realizaciones, X2 es N(R2x) en donde R2x es hidrógeno.
En una realización, la invención se refiere a compuestos de fórmula (I-a-i)
Figure imgf000029_0002
en donde
R2A y R2B son F;
R1, R3 y R4 son hidrógeno;
R5 es alquilo C1-C3;
X 1A es O o CH2;
X2 es O o N(R2x) en donde R2x es hidrógeno;
m es 0 o 1;
R8 es un sustituyente opcional en el anillo benzo y es halógeno, alquilo C1-C3, haloalquilo C1-C3, alcoxi C1-C3 o haloalcoxi C1-C3;
G3 es cicloalquilo C3-C6 que está sustituido con un grupo Rs y Rs es -C(O)ORj en donde Rj es hidrógeno o alquilo C1-C6.
En algunas de dichas realizaciones, X 1A es O. En algunas de dichas realizaciones, X 1A es CH2.
En algunas de dichas realizaciones, Rj es hidrógeno. En algunas de dichas realizaciones, Rj es alquilo C1-C6.
En algunas de dichas realizaciones, el cicloalquilo C3-C6 de G3 es ciclopropilo o ciclohexilo, cada uno de los cuales está sustituido con un grupo Rs En algunas de dichas realizaciones, el cicloalquilo C3-C6 de G3 es ciclohexilo que está sustituido con un grupo Rs
En una realización, la invención se refiere a compuestos de fórmula (I-a-i)
Figure imgf000030_0001
en donde
R2A y R2B son F;
R1, R3 y R4 son hidrógeno;
R5 es alquilo C1-C3;
X 1A es O;
X2 es O o N(R2x) en donde R2x es hidrógeno;
m es 0 o 1;
R8 es un sustituyente opcional en el anillo benzo y es halógeno, alquilo C1-C3, haloalquilo C1-C3, alcoxi C1-C3 o haloalcoxi C1-C3 ;
G3 es fenilo o heteroarilo monocíclico; cada uno de los cuales está sustituido con un grupo Rs y Rs es -C(O)ORj en donde Rj es hidrógeno o alquilo C1-C6.
En algunas de dichas realizaciones, Rj es hidrógeno. En algunas de dichas realizaciones, Rj es alquilo C1-C6.
En algunas de dichas realizaciones, el heteroarilo monocíclico de G3 es piridinilo que está sustituido con un grupo Rs . En una realización, la invención se refiere a compuestos de fórmula (I-a-i) en donde
R2A y R2B son F;
R1, R3 y R4 son hidrógeno;
R5 es metilo;
X 1A es O;
X2 es O o N(R2x) en donde R2x es hidrógeno;
m es 0 o 1;
R8 es un sustituyente opcional en el anillo benzo y es alcoxi C1-C3 o haloalcoxi C1-C3;
G3 es ciclopropilo o ciclohexilo; cada uno de los cuales está sustituido con un grupo Rs y
Rs es -C(O)ORj en donde Rj es hidrógeno o alquilo C1-C6.
En algunas de dichas realizaciones, Rj es hidrógeno. En algunas de dichas realizaciones, Rj es alquilo C1-C6.
En algunas de dichas realizaciones, X2 es O. En algunas de dichas realizaciones, X2 es N(R2x) en donde R2x es hidrógeno.
En una realización, la invención se refiere a compuestos de fórmula (I-a-i) en donde
R2A y R2B son F;
R1, R3 y R4 son hidrógeno;
R5 es metilo;
X 1A es O;
X2 es O o N(R2x) en donde R2x es hidrógeno; m es 0 o 1;
R8 es un sustituyente opcional en el anillo benzo y es alcoxi C1-C3 o haloalcoxi C1-C3;
G3 es fenilo o piridinilo; cada uno de los cuales está sustituido con un grupo Rs y
Rs es -C(O)ORj en donde Rj es hidrógeno o alquilo C1-C6.
En algunas de dichas realizaciones, Rj es hidrógeno. En algunas de dichas realizaciones, Rj es alquilo C1-C6.
En algunas de dichas realizaciones, X2 es O. En algunas de dichas realizaciones, X2 es N(R2x) en donde R2x es hidrógeno.
En una realización, la invención se refiere a compuestos de fórmula (I-a-i) en donde
R2A y R2B son F;
R1 , R3 y R4 son hidrógeno;
R5 es metilo;
X 1A es O;
X2 es O;
m es 0 o 1;
R8 es un sustituyente opcional en el anillo benzo y es alcoxi C1-C3 o haloalcoxi C1-C3;
G3 es ciclohexilo que está sustituido con un grupo Rs y
Rs es -C(O)ORj en donde Rj es hidrógeno o alquilo C1-C6.
En algunas de dichas realizaciones, Rj es hidrógeno. En algunas de dichas realizaciones, Rj es alquilo C1-C6. En una realización, la invención se refiere a compuestos de fórmula (I-a-i) en donde
R2A y R2B son F;
R1 , R3 y R4 son hidrógeno;
R5 es metilo;
X 1A es O;
X2 es O;
m es 0 o 1;
R8 es un sustituyente opcional en el anillo benzo y es alcoxi C1-C3 o haloalcoxi C1-C3; y
G3 es
Figure imgf000031_0001
en donde Rj es hidrógeno o alquilo C1-C6.
En algunas de dichas realizaciones, Rj es hidrógeno. En algunas de dichas realizaciones, Rj es alquilo C1-C6. En una realización, la invención se refiere a compuestos de fórmula (I-a-i) en donde
R2A y R2B son F;
R1 , R3 y R4 son hidrógeno;
R5 es metilo;
X 1A es O;
X2 es O;
m es 0 o 1;
R8 es un sustituyente opcional en el anillo benzo y es alcoxi C1-C3 o haloalcoxi C1-C3; y
G3 es
Figure imgf000031_0002
en donde Rj es hidrógeno o alquilo C1-C6.
En algunas de dichas realizaciones, Rj es hidrógeno. En algunas de dichas realizaciones, Rj es alquilo C1-C6. En una realización, la invención se refiere a compuestos de fórmula (I) en donde
R2A, R2B, R2C y R2D son hidrógeno o R2A, R2B, R2C y R2D son F;
R1 , R3 , R4 , R6 y R7 son hidrógeno R5 es alquilo C1-C3;
Y es la fórmula (d);
n es 1, 2 o 3;
cada Ru es independientemente alquilo C1-C3 , halógeno, haloalquilo C1-C3 , -C(O)ORj u -ORj y
R9 es alquilo C1-C3 o fenilo opcionalmente sustituido.
En algunas de dichas realizaciones, R5 es metilo.
En una realización, la invención se refiere a compuestos de fórmula (I) en donde
X es la fórmula (a);
r 2A y R2B son F;
R1, R3 y R4 son hidrógeno;
X 1A es O;
R5 es metilo;
Y es la fórmula (d);
n es 1, 2 o 3;
cada Ru es independientemente alquilo C1-C3, halógeno, haloalquilo C1-C3, -C(O)ORj u -ORj y
R9 es alquilo C1-C3 o fenilo sin sustituir.
En una realización, la invención se refiere a compuestos de fórmula (I) en donde
X es la fórmula (a);
R2A y R2B son F;
R1, R3 y R4 son hidrógeno;
X 1A es O;
R5 es metilo;
Y es la fórmula (d);
n es 1, 2 o 3;
un Ru es -C(O)ORj en donde Rj es hidrógeno o alquilo C1-C6 y el 1 o 2 grupos Ru opcionales son cada uno independientemente alquilo C1-C3, halógeno o haloalquilo C1-C3 y
R9 es fenilo sin sustituir.
En una realización, la invención se refiere a compuestos de fórmula (I) en donde
R2A, R2B, R2C y R2D son hidrógeno o R2A, R2B, R2C y R2D son F;
R1, R3 , R4 , R6 y R7 son hidrógeno;
R5 es alquilo C1-C3 ;
Y es la fórmula (e);
R10 es alquilo C1-C6 sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en OH y 2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-ilo o R10 es fenilo opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 grupos Rv seleccionados independientemente y
R11 es halógeno o G4 en donde G4 es cicloalquilo C3-C6 o fenilo; cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 grupos Rw seleccionados independientemente.
En una realización, la invención se refiere a compuestos de fórmula (I) en donde
X es la fórmula (a)
R2A y R2B son F;
R1, R3 y R4 son hidrógeno;
X 1A es O;
R5 es metilo;
Y es la fórmula (e);
R10 es alquilo C1-C6 sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en OH y 2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-ilo o R10 es fenilo opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 grupos Rv seleccionados independientemente y
R11 es halógeno o G4 en donde G4 es cicloalquilo C3-C6 o fenilo; cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 grupos Rw seleccionados independientemente.
En una realización, la invención se refiere a compuestos de fórmula (I) en donde
X es la fórmula (a)
R2A y R2B son F;
R1, R3 y R4 son hidrógeno;
X 1A es O;
R5 es metilo;
Y es la fórmula (e);
R10 es alquilo C1-C6 sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en OH y 2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-ilo o
R10 es fenilo sustituido con 1, 2 o 3 grupos Rv seleccionados independientemente en donde un grupo Rv es -C(O)ORj en donde Rj es hidrógeno o alquilo C1-C6 y el 1 o 2 grupos Rv opcionales son cada uno independientemente alquilo C1-C3 , halógeno o haloalquilo C1-C3 y
R11 es G4 en donde G4 es cicloalquilo C3-C6 o fenilo; cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 grupos Rw seleccionados independientemente.
En una realización, la invención se refiere a compuestos de fórmula (I) en donde
R2A, R2B, R2C y R2D son hidrógeno o R2A, R2B, R2C y R2D son F;
R1, R3 , R4 , R6 y R7 son hidrógeno;
R5 es alquilo C1-C3 ;
Y es la fórmula (f) y
R16 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con un grupo -OH.
En una realización, la invención se refiere a compuestos de fórmula (I) en donde
R2A, R2B, R2C y R2D son hidrógeno o R2A, R2B, R2C y R2D son F;
R1, R3 , R4 , R6 y R7 son hidrógeno;
R5 es alquilo C1-C3;
Y es la fórmula (f) y
R13 es hidrógeno o alquilo C1-C6 sustituido con 1,2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en 2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-ilo, -OR13a y -O-bencilo.
En una realización, la invención se refiere a compuestos de fórmula (I) en donde
R2A, R2B, R2C y R2D son hidrógeno o R2A, R2B, R2C y R2D son F;
R1, R3 , R4 , R6 y R7 son hidrógeno;
R5 es alquilo C1-C3 ;
Y es la fórmula (f);
R13 es alquilo C2-C6 sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en -OR13a y -O-bencilo y
R16 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con un grupo -OH.
En una realización, la invención se refiere a compuestos de fórmula (I) en donde
X es la fórmula (a);
R2A y R2B son F;
R1, R3 y R4 son hidrógeno;
R5 es alquilo C1-C3 ;
Y es la fórmula (f);
R13 es alquilo C2-C6 sustituido con 1, 2 o 3 -OR13a y
R16 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con un grupo -OH.
En una realización, la invención se refiere a compuestos de fórmula (I) en donde
X es la fórmula (a);
R2A y R2B son F;
R1, R3 y R4 son hidrógeno;
R5 es alquilo C1-C3 ;
Y es la fórmula (f);
p es 0 o 1;
R12 es halógeno;
R13 es alquilo C2-C6 sustituido con 1, 2 o 3 -OR13a;
cada uno de R14 y R15 es independientemente alquilo C1-C3 y
R16 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con un grupo -OH.
En una realización, la invención se refiere a compuestos de fórmula (I) en donde
X es la fórmula (a);
R2A y R2B son F;
R1, R3 y R4 son hidrógeno;
R5 es alquilo C1-C3 ;
Y es la fórmula (f);
p es 0 o 1;
R12 es halógeno;
R13 es alquilo C2-C6 sustituido con 1, 2 o 3 -OR13a;
R14 y R15, junto con el átomo de carbono al que están unidos, son cicloalquilo C3-C6 o un heterociclo monocíclico de 4-6 miembros que contiene un átomo de oxígeno; cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido y
R16 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con un grupo -OH.
En una realización, la invención se refiere a compuestos de fórmula (I) en donde
X es la fórmula (a);
R2A y R2B son F;
R1, R3 y R4 son hidrógeno;
R5 es alquilo C1-C3 ;
Y es la fórmula (f);
X4-X5 es C(R4x)=C; en donde R4x es hidrógeno;
p es 0 o 1;
R12 es halógeno;
R13 es alquilo C2-C6 sustituido con 1, 2 o 3 -OR13a;
R14 y R15, junto con el átomo de carbono al que están unidos, es ciclopropilo sin sustituir, ciclobutilo sin sustituir u oxetanilo sin sustituir y
R16 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con un grupo -OH.
En una realización, la invención se refiere a compuestos de fórmula (I) en donde
R1 es H;
X es la fórmula (a-i)
Figure imgf000034_0001
en donde
R2A y R2B son F;
R3 y R4 son hidrógeno;
R5 es alquilo C1-C3;
X 1A es O;
Y es la fórmula (f);
Figure imgf000034_0002
en donde
X4-X5 es N=C, C(R4x)=C o C(R4x)2-C(R5x); en donde R4x y R5x son hidrógeno;
p es 0 o 1;
R12 es halógeno;
cada uno de R14 y R15 es independientemente alquilo C1-C3 o R14 y R15, junto con el átomo de carbono al que están unidos, es ciclopropilo, ciclobutilo u oxetanilo; cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en alquilo C1-C3, halógeno, haloalquilo C1-C3, -OH, alcoxi C1-C3 y haloalcoxi C1-C3;
R13 es alquilo C2-C6 sustituido con 1, 2 o 3 -OR13a;
R13a es hidrógeno y
R16 es CH3 o -CH2OH.
En una realización, la invención se refiere a compuestos de fórmula (I) en donde
R1 es H;
X es la fórmula (a-i)
Figure imgf000034_0003
en donde
R2A y R2B son F;
R3 y R4 son hidrógeno;
R5 es alquilo C1-C3;
X 1A es O;
Y es la fórmula (f);
Figure imgf000035_0001
en donde
X4-X5 es N=C, C(R4x)=C o C(R4x)2-C(R5x); en donde R4x y R5x son hidrógeno; p es 0 o 1;
R12 es halógeno;
cada uno de R14 y R15 es independientemente alquilo C1-C3 o R14 y R15, junto con el átomo de carbono al que están unidos, es ciclopropilo, ciclobutilo u oxetanilo; cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en alquilo C1-C3, halógeno, haloalquilo C1-C3, -OH, alcoxi C1-C3 y haloalcoxi C1-C3;
R13 es n-propilo sustituido con 2 grupos -OH y
R16 es CH3 o -CH2OH.
En una realización, la invención se refiere a compuestos de fórmula (I) en donde
R1 es H;
X es la fórmula (a-i)
Figure imgf000035_0002
en donde
R2A y R2B son F;
R3 y R4 son hidrógeno;
R5 es alquilo C1-C3;
X 1A es O;
Y es la fórmula (f);
Figure imgf000035_0003
en donde
X4-X5 es N=C, C(R4x)=C o C(R4x)2-C(R5x); en donde R4x y R5x son hidrógeno;
p es 0 o 1;
R12 es halógeno;
cada uno de R14 y R15 es independientemente alquilo C1-C3 o R14 y R15, junto con el átomo de carbono al que están unidos, es ciclopropilo, ciclobutilo u oxetanilo; cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en alquilo C1-C3, halógeno, haloalquilo C1-C3, -OH, alcoxi C1-C3 y haloalcoxi C1-C3;
R13 es
Figure imgf000035_0004
y
R16 es CH3 o -CH2OH.
En una realización, la invención se refiere a compuestos de fórmula (I) en donde
R1 es H;
X es la fórmula (a-i)
Figure imgf000036_0001
en donde
R2A y R2B son F;
R3 y R4 son hidrógeno;
R5 es alquilo C1-C3;
X 1A es O;
Y es la fórmula (f);
Figure imgf000036_0002
en donde
X4-X5 es N=C, C(R4x)=C o C(R4x)2-C(R5x); en donde R4x y R5x son hidrógeno;
p es 0 o 1;
R12 es halógeno;
cada uno de R14 y R15 es independientemente alquilo C1-C3 o R14 y R15, junto con el átomo de carbono al que están unidos, es ciclopropilo, ciclobutilo u oxetanilo; cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en alquilo C1-C3, halógeno, haloalquilo C1-C3, -OH, alcoxi C1-C3 y haloalcoxi C1-C3; R13 es
Figure imgf000036_0003
y
R16 es CH3 o -CH2OH.
En una realización, la invención se refiere a compuestos de fórmula (I)
Figure imgf000036_0004
en donde
R1 es H o alquilo C1-C3 ;
X es la fórmula (a) o la fórmula (b)
Figure imgf000037_0001
en donde
cada uno de R2A, R2B, R2C y R2D es independientemente hidrógeno o halógeno;
cada uno de R3 , R4 , R6 y R7 es independientemente hidrógeno, alquilo C1-C3 o halógeno;
R5 , cada vez que aparece, es independientemente hidrógeno, alquilo C1-C3, alquenilo C2-C4 o haloalquilo C1-C3;
X1A es O o CH2;
X 1B es O o CH2;
Y es -G1 o Y es la fórmula (c), (d), (e) o (f)
Figure imgf000037_0002
G1 es fenilo o heteroarilo monocíclico, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 grupos Rp seleccionados independientemente; en donde cada Rp es independientemente alquilo C1-C6, halógeno, haloalquilo C1-C6, G2, alcoxi C1-C3, haloalcoxi C1-C3, -C(O)-GA, -C(O)NRARB o -NRARB; en donde
RA, cada vez que aparece, es independientemente hidrógeno, alquilo C1-C6 o haloalquilo C1-C6;
RB, cada vez que aparece, es independientemente hidrógeno, haloalquilo C1-C6 o alquilo C1-C6 que está opcionalmente sustituido con 1 o 2 -OH;
GA es un cicloalquilo C3-C6 o un heterociclo monocíclico de 4-6 miembros; cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halógeno, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, -OH, alcoxi C1-C3 y haloalcoxi C1-C3; y
G2 es fenilo, heterociclo o heteroarilo monocíclico; cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 grupos Rq seleccionados independientemente;
X2 es O o N(R2x) en donde R2x es hidrógeno, alquilo C1-C3 o haloalquilo C1-C3;
X3 es N o CH;
X4-X5 es N=C, C(R4x)=C o C(R4x)2-C(R5x), en donde R4x y R5x, cada vez que aparece, es cada uno independientemente hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C3 o haloalquilo C1-C3;
los grupos R8 son sustituyentes opcionales en el anillo benzo y cada uno, es independientemente, halógeno, alquilo C1-C3, haloalquilo C1-C3, alcoxi C1-C3 o haloalcoxi C1-C3; m es 0, 1, 2, 3 o 4;
G3 es fenilo, cicloalquilo, heterociclo monocíclico de 4-6 miembros o heteroarilo monocíclico; cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 grupos Rs seleccionados independientemente;
R9 es alquilo C1-C3, cicloalquilo C3-C6 o fenilo; en donde cada uno del cicloalquilo C3-C6 y el fenilo está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halógeno, -OH, alquilo C1-C3, haloalquilo C1-C3, alcoxi C1-C3 y haloalcoxi C1-C3; n es 0, 1, 2 o
3;
R10 es alquilo C1-C6 sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halógeno, OH, alcoxi C1-C3, haloalcoxi C1-C3 y 2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-ilo; o R10 es fenilo, cicloalquilo C3-C6 o heteroarilo monocíclico, en el que el fenilo, cada uno de cicloalquilo C3-C6 y heteroarilo monocíclico está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 grupos Rv seleccionados independientemente;
R11 es halógeno, alquilo C1-C3 o G4 en donde G4 es cicloalquilo C3-C6, heterociclo miembros, heteroarilo monocíclico o fenilo; cada G4 está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 grupos Rw seleccionados independientemente;
R12 son sustituyentes opcionales del anillo benzo y cada uno es, independientemente, halógeno, alquilo C1-C3 o haloalquilo C1-C3;
p es 0, 1, 2 o 3;
R13 es hidrógeno o alquilo C1-C6 sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en -CN, 2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-ilo, -OR13a, -O-bencilo, -N(R13a)2, -N(R13a)S(O)2R13b y -N(R13a)C(O)R13b, en donde R13a, cada vez que aparece, es independientemente hidrógeno, alquilo C1-C6 o haloalquilo C1-C6 y R13b, cada vez que aparece, es independientemente alquilo C1-C6 o haloalquilo C1-C6;
cada uno de R14 y R15 es independientemente alquilo C1-C3 o
R14 y R15, junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un cicloalquilo C3-C6 o un heterociclo monocíclico de 4-6 miembros que contiene un heteroátomo seleccionado entre el grupo que consiste en oxígeno y nitrógeno; en donde cada uno del cicloalquilo C3-C6 y el heterociclo monocíclico de 4-6 miembros está opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en alquilo C1-C3, halógeno, haloalquilo C1-C3, -OH, alcoxi C1-C3 y haloalcoxi C1-C3;
R16 es -OH o alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en -CN, -ORj, -OC(O)Rk, -OC(O)N(Rj)2, -SRj, -S(O)2Rj, -S(O)2N(Rj)2 , -C(O)Rj, -C(O)ORj, -C(O)N(Rj)2 , -C(O)N(Rj)S(O)2Rk, -N(Rj)2 , -N(Rj)C(O)Rk, -N(Rj)S(O)2Rk, -N(Rj)C(O)O(Rk) y -N(Rj)C(O)N(Rj)2;
Rq es alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, halógeno, haloalquilo C1-C6, -CN, oxo, NO2, -ORx, -OC(O)Ry, -OC(O)N(Rx)2, -SRx , -S(O)2Rx, -S(O)2N(Rx)2, -C(O)Rx, -C(O)ORx , -C(O)N(Rx)2, -C(O)N(Rx)S(O)2Ry, -N(Rx)2, -N(Rx)C(O)Ry, -N(Rx)S(O)2Ry, -N(Rx)C(O)O(Ry), -N(Rx)C(O)N(Rx)2, G2A o alquilo C1-C6 que está opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en -CN, NO2, -ORx , -OC(O)Ry, -OC(O)N(Rx)2 , -SRx , -S(O)2Rx, -S(O)2N(Rx)2 , -C(O)Rx, -C(O)ORx, -C(O)N(Rx)2 , -C(O)N(Rx)S(O)2Ry, -N(Rx)2 , -N(Rx)C(O)Ry, -N(Rx)S(O)2Ry, -N(Rx)C(O)O(Ry), -N(Rx)C(O)N(Rx)2 y G2A;
Rx , cada vez que aparece, es independientemente hidrógeno, alquilo C1-C6, G2A, haloalquilo C1-C6 o -(alquilenil C1-C6)-G2A;
Ry, cada vez que aparece, es independientemente alquilo C1-C6, G2A, haloalquilo C1-C6 o -(alquilenil C1-C6)-G2A; G2A es fenilo o cicloalquilo C3-C6; cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 grupos Rz ; cada uno de Rs , Ru, Rv, Rw y Rz , cada vez que aparece es, independientemente, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, halógeno, haloalquilo C1-C6, -CN, oxo, NO2, -ORj, -OC(O)Rk, -OC(O)N(Rj)2, -SRj, -S(O)2Rj, -S(O)2N(Rj)2, -C(O)Rj, -C(O)ORj, -C(O)N(Rj)2, -C(O)N(Rj)S(O)2Rk, -N(Rj)2, -N(Rj)C(O)Rk, -N(Rj)S(O)2Rk, -N(Rj)C(O)O(Rk), -N(Rj)C(O)N(Rj)2 o alquilo C1-C6 que está opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en -CN, NO2, -ORj, -OC(O)Rk, -OC(O)N(Rj)2, -SRj, -S(O)2Rj, -S(O)2N(Rj)2, -C(O)Rj, -C(O)ORj, -C(O)N(Rj)2, -C(O)N(Rj)S(O)2Rk, -N(Rj)2, -N(Rj)C(O)Rk, -N(Rj)S(O)2Rk, -N(Rj)C(O)O(Rk) y -N(Rj)C(O)N(Rj)2;
Rj, cada vez que aparece, es independientemente hidrógeno, alquilo C1-C6 o haloalquilo C1-C6 y
Rk, cada vez que aparece, es independientemente alquilo C1-C6 o haloalquilo C1-C6.
Los compuestos a modo de ejemplo incluyen, pero n o se limitan a:
3-{6-[(2,2-difluoro-7-metil-6,7-dihidro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzodioxol-7-carbonil)amino]-3-metilpiridin-2-il}benzoato de ferc-butilo;
ácido 3-{6-[(2,2-difluoro-7-metil-6,7-dihidro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzodioxol-7-carbonil)amino]-3-metilpiridin-2-il}benzoico;
3-(6-{[(7S)-2,2-difluoro-7-metil-6,7-dihidro-2H-furo[2,3-/][1,3]benzodioxol-7-carbonil]amino}-3-metilpiridin-2-il)benzoato de ferc-butilo;
ácido 3-(6-{[(7S)-2,2-difluoro-7-metil-6,7-dihidro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzodioxol-7-carbonil]amino}-3-metilpindin-2-il)benzoico;
3-(6-{[(7R)-2,2-difluoro-7-metil-6,7-dihidro-2H-furo[2,3-/][1,3]benzodioxol-7-carbonil]amino}-3-metilpiridin-2-il)benzoato de ferc-butilo;
ácido 3-(6-{[(7R)-2,2-difluoro-7-metil-6,7-dihidro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzodioxol-7-carbonil]amino}-3-metilpiridin-2-il)benzoico;
(3R)-1-{6-[(2,2-difluoro-7-metil-6,7-dihidro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzodioxol-7-carbonil)amino]piridin-2-il}pirrolidin-3-carboxilato de metilo;
ácido (3R)-1-{6-[(2,2-difluoro-7-metil-6,7-dihidro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzodioxol-7-carbonil)amino]piridin-2-il}pirrolidin-3-carboxílico;
ácido (3R)-1-(6-{[(7R)-2,2-difluoro-7-metil-6,7-dihidro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzodioxol-7-carbonil]amino}piridin-2-il)pirrolidin-3-carboxílico;
3-{(2R,4R)-4-[(2,2-difluoro-7-metil-6,7-dihidro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzodioxol-7-carbonil)amino]-7-metoxi-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-2-il}benzoato de metilo;
ácido 3-{(2R,4R)-4-[(2,2-difluoro-7-metil-6,7-dihidro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzodioxol-7-carbonil)amino]-7-metoxi-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-2-il}benzoico;
3-[(2R,4R)-4-{[(7S)-2,2-difluoro-7-metil-6,7-dihidro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzodioxol-7-carbonil]amino}-7-metoxi-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-2-il]benzoato de metilo;
ácido 3-[(2R,4R)-4-{[(7s)-2,2-d¡fluoro-7-met¡l-6,7-d¡hidro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzod¡oxol-7-carbon¡l]am¡no}-7-metoxi-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-2-il]benzoico;
ácido 3-[(2R,4R)-4-{[(7R)-2,2-difluoro-7-metil-6,7-dihidro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzodioxol-7-carbonil]amino}-7-metoxi-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-2-il]benzoico;
4-{(2R,4R)-4-[(2,2-d¡fluoro-7-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzod¡oxol-7-carbon¡l)am¡no]-7-metox¡-3,4-d¡h¡dro-2H-1-benzop¡ran-2-¡l}benzoato de met¡lo;
ác¡do 4-{(2R,4R)-4-[(2,2-d¡fluoro-7-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzod¡oxol-7-carboml)am¡no]-7-metox¡-3,4-d¡h¡dro-2H-1-benzop¡ran-2-¡l}benzo¡co;
4-[(2R,4R)-4-{[(7S)-2,2-d¡fluoro-7-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-/][1,3]benzod¡oxol-7-carbon¡l]ammo1-benzop¡ran-2-¡l]benzoato de met¡lo;
ác¡do 4-[(2R,4R)-4-{[(7S)-2,2-d¡fluoro-7-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzod¡oxol-7-carboml]am¡no}-7-metox¡-3,4-d¡h¡dro-2H-1-benzop¡ran-2-¡l]benzo¡co;
4-[(2R,4R)-4-{[(7R)-2,2-d¡fluoro-7-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H-furo [2,3-f][1,3]benzod¡oxol-7-carboml]am¡no1-benzop¡ran-2- ¡l]benzoato de met¡lo;
ác¡do 4-[(2R,4R)-4-{[(7R)-2,2-d¡fluoro-7-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzod¡oxol-7-carboml]am¡no}-7-metox¡-3,4-d¡h¡dro-2H-1-benzop¡ran-2-¡l]benzo¡co;
ác¡do 3-{(2R,4R)-4-[(2,2-d¡fluoro-7-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzod¡oxol-7-carboml)ammo]-3,4-d¡h¡dro-2H-1-benzop¡ran-2-¡l}benzo¡co;
ác¡do 3-[(2R,4R)-4-{[(7R)-2,2-d¡fluoro-7-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzod¡oxol-7-carboml]am¡no}-3,4-d¡h¡dro-2H-1-benzop¡ran-2-¡l]benzo¡co;
ác¡do 4-[(2R,4R)-4-{[(7R)-2,2-d¡fluoro-7-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzod¡oxol-7-carboml]am¡no}-3,4-d¡h¡dro-2H-1-benzop¡ran-2-¡l]benzo¡co;
W-(2-{[(4R)-2,2-d¡met¡l-1,3-d¡oxolan-4-¡l]met¡l}-3-oxo-6-feml-2,3-d¡h¡drop¡ridazm-4-¡l)-2,2-d¡fluoro-7-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzod¡oxol-7-carboxam¡da;
W-{2-[(2R)-2,3-d¡h¡drox¡prop¡l]-3-oxo-6-feml-2,3-d¡h¡drop¡ndaz¡n-4-¡l}-2,2-d¡fluoro-7-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzod¡oxol-7-carboxam¡da;
(7R)-N(2-{[(4R)-2,2-d¡met¡l-1,3-d¡oxolan-4-¡l]met¡l}-3-oxo-6-fen¡l-2,3-d¡h¡drop¡ridazm-4-¡l)-2,2-d¡fluoro-7-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzod¡oxol-7-carboxam¡da;
(7R)-W-{2-[(2R)-2,3-d¡h¡drox¡prop¡l]-3-oxo-6-feml-2,3-d¡h¡drop¡ndazm-4-¡l}-2,2-d¡fluoro-7-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-/][1,3]benzod¡oxol-7-carboxam¡da;
3- [3-c¡doprop¡l-5-{[(7R)-2,2-d¡fluoro-7-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzod¡oxol-7-carboml]am¡no}-6-oxop¡r¡daz¡n-1(6H)-¡l]benzoato de met¡lo;
ác¡do 3-[3-c¡doprop¡l-5-{[(7R)-2,2-d¡fluoro-7-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-/][1,3]benzod¡oxol-7-carboml]am¡no}-6-oxop¡r¡daz¡n-1 (6H)-¡l]benzo¡co;
ác¡do 4-{3-ddoprop¡l-5-[(2,2-d¡fluoro-7-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-/][1,3]benzod¡oxol-7-carboml)am¡no]-6-oxop¡r¡daz¡n-1 (6H)-¡l}benzo¡co;
ác¡do 4-[3-ddoprop¡l-5-{[(7S)-2,2-d¡fluoro-7-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-/][1,3]benzod¡oxol-7-carboml]ammo}-6-oxop¡r¡daz¡n-1 (6H)-¡l]benzo¡co;
ác¡do 4-[3-ddoprop¡l-5-{[(7R)-2,2-d¡fluoro-7-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzod¡oxol-7-carboml]am¡no}-6-oxop¡r¡daz¡n-1 (6H)-¡l]benzo¡co;
4- [(2R,4S,6S)-4-{[(7R)-2,2-d¡fluoro-7-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-/][1,3]benzod¡oxol-7-carboml]am¡no}-6-fen¡loxan-2-¡l]benzoato de met¡lo y 4-[(2S,4R,6R)-4-{[(7R)-2,2-d¡fluoro-7-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-/][1,3]benzod¡oxol-7-carbon¡l]am¡no}-6-femloxan-2-¡l]benzoato de met¡lo;
ác¡do 4-[(2R,4S,6S)-4-{[(7R)-2,2-d¡fluoro-7-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzod¡oxol-7-carboml]am¡no}-6-fen¡loxan-2-¡l]benzo¡co y ác¡do 4-[(2S,4R,6R)-4-{[(7R)-2,2-d¡fluoro-7-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-/][1,3]benzod¡oxol-7-carbon¡l]am¡no}-6-fen¡loxan-2-¡l]benzo¡co;
ác¡do 3-{(2R,4R)-4-[(2,2-d¡fluoro-5-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H,5H-mdeno[5,6-d][1,3]d¡oxol-5-carboml)am¡no]-3,4-d¡h¡dro-2H-1-benzop¡ran-2-¡l}benzo¡co;
ác¡do 2'-met¡l-5'-[(6-met¡l-7,8-d¡h¡dro-2H,6H-¡ndeno[4,5-d][1,3]d¡oxol-6-carboml)ammo][1,1'-b¡feml]-3-carboxíl¡co; ác¡do 2'-met¡l-5'-{[(6R)-6-met¡l-7,8-d¡h¡dro-2H,6H-mdeno[4,5-d][1,3]d¡oxol-6-carboml]am¡no}[1,1'-b¡feml]-3-carboxíl¡co;
ác¡do 2'-met¡l-5'-{[(6S)-6-met¡l-7,8-d¡h¡dro-2H,6H-¡ndeno[4,5-d][1,3]d¡oxol-6-carboml]am¡no}[1,1'-b¡feml]-3-carboxíl¡co;
ác¡do 4-{(2R,4R)-4-[(2,2-d¡fluoro-6-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-e][1,3]benzod¡oxol-6-carboml)ammo]-7-metox¡-3,4-d¡h¡dro-2H-1-benzop¡ran-2-¡l}benzo¡co;
3-{3-ddoprop¡l-5-[(2,2-d¡fluoro-7-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzod¡oxol-7-carboml)ammo]-6-oxop¡ndaz¡n-1(6H)-¡l}benzoato de met¡lo;
(7S)-W-(2-{[(4R)-2,2-d¡met¡l-1,3-d¡oxolan-4-¡l]met¡l}-3-oxo-6-feml-2,3-d¡h¡dropmdaz¡n-4-¡l)-2,2-d¡fluoro-7-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-/][1,3]benzod¡oxol-7-carboxam¡da;
ác¡do 4-[(2R,4R)-7-metox¡-4-{[(6S)-6-met¡l-7,8-d¡h¡dro-2H,6H-mdeno[4,5-d][1,3]d¡oxol-6-carboml]am¡no}-3,4-d¡h¡dro-2H-1-benzop¡ran-2-¡l]benzo¡co;
ác¡do 4-[(2R,4S,6R)-4-{[(7R)-2,2-d¡fluoro-7-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzod¡oxol-7-carboml]am¡no}-6-met¡loxan-2-¡l]benzo¡co y ác¡do 4-[(2S,4R,6S)-4-{[(7R)-2,2-d¡fluoro-7-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-/][1,3]benzod¡oxol-7-carbon¡l]am¡no}-6-met¡loxan-2-¡l]benzo¡co;
ác¡do 4-[(2R,4S,6S)-4-{[(7R)-2,2-d¡fluoro-7-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzod¡oxol-7-carboml]am¡no}-6-fen¡loxan-2-¡l]benzo¡co;
ác¡do 4-[(2s,4R,6R)-4-{[(7R)-2,2-d¡fluoro-7-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzod¡oxol-7-carboml]am¡no}-6-fen¡loxan-2-¡l]benzo¡co;
ác¡do 4-[(2R,4R)-7-metox¡-4-{[(6R)-6-met¡l-7,8-d¡h¡dro-2H,6H-mdeno[4,5-d][1,3]d¡oxol-6-carboml]am¡no}-3,4-d¡h¡dro-2H-1-benzop¡ran-2-¡l]benzo¡co;
ácido 4-[(2R,4R)-4-{[(7R)-2,2-d¡fluoro-7-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-/][1,3]benzod¡oxol-7-carboml]ammo}-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-2-il]benzoico;
ác¡do 4-[(2S,4S)-4-{[(7R)-2,2-d¡fluoro-7-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-/][1,3]benzod¡oxol-7-carboml]ammo}-1,2,3,4-tetrah¡droqu¡nol¡n-2-¡l]benzo¡co;
ác¡do 4-[(2R,4R)-4-{[(5R)-2,2-d¡fluoro-5-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H,5H-¡ndeno[5,6-d][1,3]d¡oxol-5-carboml]am¡nol-7-metox¡-3,4-d¡h¡dro-2H-1-benzop¡ran-2-¡l]benzo¡co;
ác¡do 4-[(2R,4R)-4-{[(5S)-2,2-d¡fluoro-5-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H,5H-¡ndeno[5,6-d][1,3]d¡oxol-5-carboml]am¡nol-7-metox¡-3,4-d¡h¡dro-2H-1-benzop¡ran-2-¡l]benzo¡co;
ác¡do 3-{6-[(2,2-d¡fluoro-5-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H,5H-¡ndeno[5,6-d][1,3]d¡oxol-5-carboml)am¡no]-3-met¡lp¡nd¡n-2-¡l}benzo¡co;
3- {(2R,4R)-4-[(2,2-d¡fluoro-5-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H,5H-¡ndeno[5,6-d][1,3]d¡oxol-5-carboml)ammo]-7-metox¡-3,4-d¡h¡dro-2H-1-benzop¡ran-2-¡l}benzoato de met¡lo;
ác¡do 4-{5-[(2,2-d¡fluoro-7-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-/][1,3]benzod¡oxol-7-carboml)am¡no]-1,3,4-t¡ad¡azol-2-¡l}benzo¡co;
W([1,1'-b¡feml]-3-¡l)-2,2-d¡fluoro-7-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzod¡oxol-7-carboxam¡da;
2.2- d¡fluoro-7-met¡l-W-(6-femlp¡nd¡n-2-¡l)-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzod¡oxol-7-carboxam¡da;
ác¡do 3-[(2R,4R)-4-{[(5R)-2,2-d¡fluoro-5-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H,5H-¡ndeno[5,6-d][1,3]d¡oxol-5-carboml]am¡nol-7-metox¡-3,4-d¡h¡dro-2H-1-benzop¡ran-2-¡l]benzo¡co;
ác¡do 3-[(2R,4R)-4-{[(5S)-2,2-d¡fluoro-5-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H,5H-¡ndeno[5,6-d][1,3]d¡oxol-5-carboml]am¡nol-7-metox¡-3,4-d¡h¡dro-2H-1-benzop¡ran-2-¡l]benzo¡co;
ác¡do 4-[(2R,4R)-4-{[(5R)-2,2-d¡fluoro-5-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H,5H-mdeno[5,6-d][1,3]d¡oxol-5-carboml]am¡no}-3,4-d¡h¡dro-2H-1-benzop¡ran-2-¡l]benzo¡co;
ác¡do 4-[(2R,4R)-4-{[(5S)-2,2-d¡fluoro-5-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H,5H-mdeno[5,6-d][1,3]d¡oxol-5-carboml]am¡no}-3,4-d¡h¡dro-2H-1-benzop¡ran-2-¡l]benzo¡co;
ác¡do 5'-[(2,2-d¡fluoro-7-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-/][1,3]benzod¡oxol-7-carboml)ammo]-2'-met¡l[1,1'-b¡feml]-3-carboxíl¡co;
ác¡do 1-{4-[(2,2-d¡fluoro-7-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzod¡oxol-7-carbon¡l)am¡no]feml}azet¡dm-3-carboxíl¡co;
ác¡do 1-{2-[(2,2-d¡fluoro-7-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzod¡oxol-7-carboml)ammo]-4-(tnfluoromet¡l)feml}-5- met¡l-1H-¡m¡dazol-4-carboxíl¡co;
W-[4-(4-danofeml)-1,3-t¡azol-2-¡l]-2,2-d¡fluoro-7-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-/][1,3]benzod¡oxol-7-carboxam¡da; 4- {2-[(2,2-d¡fluoro-7-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzod¡oxol-7-carboml)am¡no] -1,3-t¡azol-4-¡l}benzoato de met¡lo;
6- [(2,2-d¡fluoro-7-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-/[1,3]benzod¡oxol-7-carboml)am¡no]-W-[(2R)-2,3-d¡h¡drox¡prop¡l]p¡r¡d¡n-2-carboxam¡da;
3'-[(2,2-d¡fluoro-7-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-/][1,3]benzod¡oxol-7-carboml)am¡no][1,1'-b¡feml]-4-carbox¡lato de met¡lo;
2.2- d¡fluoro-W-(6-fluorop¡rid¡n-2-¡l)-7-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-/][1,3]benzod¡oxol-7-carboxam¡da;
ác¡do 4-{2-[(2,2-d¡fluoro-7-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-/][1,3]benzod¡oxol-7-carbon¡l)am¡no]-1,3-t¡azol-4-¡l}benzo¡co;
ác¡do 3'-(2,2-d¡fluoro-7-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzod¡oxol-7-carboml)am¡no][1,1'-b¡feml]-4-carboxíl¡co; 1-{6-[(2,2-d¡fluoro-7-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzod¡oxol-7-carboml)am¡no]p¡rid¡n-2-¡l}p¡perid¡n-4-carbox¡lato de met¡lo;
ác¡do 1-{6-[(2,2-d¡fluoro-7-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-/][1,3]benzod¡oxol-7-carboml)ammo]p¡nd¡n-2-¡l}p¡peridm-4-carboxíl¡co;
(7R)-2,2-d¡fluoro-W-[6-(3-h¡drox¡p¡rrol¡d¡n-1-¡l)p¡nd¡n-3-¡l]-7-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzod¡oxol-7-carboxam¡da;
ác¡do 3-(6-{[7R)-[(2,2-d¡fluoro-7-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzod¡oxol-7-carboml]am¡no}pmdm-2-¡l)benzo¡co;
W-[6-(3-carbamo¡lfeml)-5-met¡lp¡nd¡n-2-¡l]-2,2-d¡fluoro-7-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzod¡oxol-7-carboxam¡da;
W-{6-[3-(d¡met¡lcarbamo¡l)fen¡l]-5-met¡lpmdm-2-¡l}-2,2-d¡fluoro-7-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzod¡oxol-7-carboxam¡da;
2.2- d¡fluoro-7-met¡l-W-{5-met¡l-6-[3-(met¡lcarbamo¡l)feml]pmd¡n-2-¡l}-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzod¡oxol-7-carboxam¡da;
(7R)-W-(6-doro-5-met¡lp¡nd¡n-2-¡l)-2,2-d¡fluoro-7-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzod¡oxol-7-carboxam¡da; (7R)-W-[6-(3-danofeml)-5-met¡lp¡ndm-2-¡l]-2,2-d¡fluoro-7-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzod¡oxol-7-carboxam¡da;
4- (6-{[(7R)-2,2-d¡fluoro-7-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-/][1,3]benzod¡oxol-7-carboml]am¡no}pmdm-2-¡l)benzoato de met¡lo;
(7R)-2,2-d¡fluoro-7-met¡l-W-[5-(p¡rrol¡dm-1-¡l)pmdm-2-¡l]-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzod¡oxol-7-carboxam¡da; ác¡do 4-(6-{[(7R)-2,2-d¡fluoro-7-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-/][1,3]benzod¡oxol-7-carboml]am¡no}pmdm-2-¡l)benzo¡co;
5- (6-{[(7R)-2,2-d¡fluoro-7-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-/][1,3]benzod¡oxol-7-carboml]ammo}p¡rid¡n-2-¡l)t¡ofen-3-carbox¡lato de et¡lo;
ác¡do 4-(6-{[(7R)-2,2-d¡fluoro-7-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzod¡oxol-7-carboml]am¡no}-3-met¡lpmd¡n-2 il)benzoico;
ácido 3-(6-{[(7R)-2,2-d¡fluoro-7-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzod¡oxol-7-carboml]am¡no}-5-met¡lp¡r¡d¡n-2-il)benzoico;
(7R)-2,2-d¡fluoro-W-(6-fluorop¡r¡d¡n-2-¡l)-7-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzod¡oxol-7-carboxam¡da; ác¡do 5-(6-{[(7R)-2,2-d¡fluoro-7-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-/:][1,3]benzod¡oxol-7-carbon¡l]am¡no}p¡r¡dm-2-¡l)t¡ofen-3-carboxíl¡co;
(7R)-2,2-d¡fluoro-W-{6-[2-(h¡drox¡met¡l)morfol¡n-4-¡l]p¡r¡d¡n-2-¡l}-7-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-/:][1,3]benzod¡oxol-7-carboxam¡da;
(7R)-2,2-d¡fluoro-W-{6-[(3S)-3-h¡drox¡p¡rrol¡dm-1-¡l]p¡r¡dm-2-¡l}-7-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzod¡oxol-7-carboxam¡da;
ác¡do 6-[(2R,4R)-4-{[(7R)-2,2-d¡fluoro-7-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzod¡oxol-7-carboml]am¡no}-7-benzop¡ran-2-¡l]p¡r¡d¡n-3-carboxíl¡co;
ác¡do (3S)-1-(6-{[(7R)-2,2-d¡fluoro-7-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-/][1,3]benzod¡oxol-7-carbon¡l]am¡no}p¡r¡d¡n-2-¡l)p¡rrol¡d¡n-3-carboxíl¡co;
(7R)-2,2-d¡fluoro-W-{6-[(3R)-3-h¡drox¡p¡rrol¡dm-1-¡l]p¡r¡dm-2-¡l}-7-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzod¡oxol-7-carboxam¡da;
(7R)-W-(6-{[(2R)-2,3-d¡h¡drox¡prop¡l]am¡no}p¡r¡dm-2-¡l)-2,2-d¡fluoro-7-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-/][1,3]benzod¡oxol-7-carboxam¡da;
(7R)-W-(6-{[(2S)-2,3-d¡h¡drox¡prop¡l]am¡no}p¡r¡d¡n-2-¡l)-2,2-d¡fluoro-7-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzod¡oxol-7-carboxam¡da;
ác¡do 1-(5-{[(7R)-2,2-d¡fluoro-7-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzod¡oxol-7-carbon¡l]am¡no}p¡razm-2-¡l)p¡rrol¡d¡n-3-carboxíl¡co;
ác¡do 3-(3-cloro-6-{[(7R)-2,2-d¡fluoro-7-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-/][1,3]benzod¡oxol-7-carbon¡l]am¡no}p¡r¡d¡n-2-¡l)benzo¡co;
ác¡do 1-(6-{[(7R)-2,2-d¡fluoro-7-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-/][1,3]benzod¡oxol-7-carbon¡l]am¡no}p¡r¡d¡n-2-¡l)-3-met¡lazet¡d¡n-3-carboxíl¡co;
ác¡do 4-[5-bromo-3-{[(7R)-2,2-d¡fluoro-7-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzod¡oxol-7-carboml]am¡no}-2-oxop¡r¡d¡n-1(2H)-¡l]benzo¡co;
(7R)-W-{5-bromo-1-[(2R)-2,3-d¡h¡drox¡prop¡l]-2-oxo-1,2-d¡h¡drop¡r¡d¡n-3-¡l}-2,2-d¡fluoro-7-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzod¡oxol-7-carboxam¡da;
ác¡do 4-[3-{[(7R)-2,2-d¡fluoro-7-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzod¡oxol-7-carboml]am¡no}-2-oxo-5-femlp¡r¡d¡n-1(2H)-¡l]benzo¡co;
(7R)-W-{1-[(2R)-2,3-d¡h¡drox¡prop¡l]-2-oxo-5-feml-1,2-d¡h¡drop¡r¡d¡n-3-¡l}-2,2-d¡fluoro-7-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-/][1,3]benzod¡oxol-7-carboxam¡da;
(7R)-W-[6-(3,3-d¡met¡lp¡rrol¡d¡n-1-¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l]-2,2-d¡fluoro-7-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-/][1,3]benzod¡oxol-7-carboxam¡da;
1-(5-{[(7R)-2,2-d¡fluoro-7-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-/][1,3]benzod¡oxol-7-carbon¡l]am¡no}p¡raz¡n-2-¡l)prol¡na; ác¡do 3-(6-{[(7R)-2,2-d¡fluoro-7-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-/][1,3]benzod¡oxol-7-carbon¡l]am¡no}-4-met¡lp¡r¡d¡n-2-¡l)benzo¡co;
(7R)-N-(2-{(2S)-2-[(4R)-2,2-d¡met¡l-1,3-d¡oxolan-4-¡l]-2-h¡drox¡et¡l}-3-oxo-6-feml-2,3-d¡h¡drop¡r¡dazm-4-¡l)-2,2-d¡fluoro-7-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-/][1,3]benzod¡oxol-7-carboxam¡da;
(7R)-2,2-d¡fluoro-7-met¡l-N-{3-oxo-6-feml-2-[(2S,3R)-2,3,4-tr¡h¡drox¡but¡l]-2,3-d¡h¡drop¡r¡dazm-4-¡l}-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzod¡oxol-7-carboxam¡da;
(7R)-N-(2-{(2R)-2-[(4R)-2,2-d¡met¡l-1,3-d¡oxolan-4-¡l]-2-h¡drox¡et¡l}-3-oxo-6-feml-2,3-d¡h¡drop¡r¡dazm-4-¡l)-2,2-d¡fluoro-7-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-/][1,3]benzod¡oxol-7-carboxam¡da;
2.2- d¡fluoro-7-met¡l-W-[6-(5-met¡lhexah¡drop¡rrolo[3,4-c]p¡rrol-2(1H)-¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l]-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-/][1,3]benzod¡oxol-7-carboxam¡da;
2.2- d¡fluoro-7-met¡l-W-{6-[5-(2-met¡lprop¡l)hexah¡drop¡rrolo[3,4-c]p¡rrol-2(1H)-¡l]p¡r¡d¡n-2-¡l}-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-/][1,3]benzod¡oxol-7-carboxam¡da;
(7R)-2,2-d¡fluoro-W-{6-[3-(metanosulfoml)p¡rrol¡d¡n-1-¡l]p¡r¡dm-2-¡l}-7-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-/][1,3]benzod¡oxol-7-carboxam¡da;
(7R)-N-{6-[3-(doromet¡l)-3-(h¡drox¡met¡l)p¡rrol¡d¡n-1-¡l]p¡r¡dm-2-¡l}-2,2-d¡fluoro-7-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzod¡oxol-7-carboxam¡da;
(7R)-2,2-d¡fluoro-W-{6-[(3R)-3-(metanosulfoml)p¡rrol¡d¡n-1-¡l]p¡r¡d¡n-2-¡l}-7-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzod¡oxol-7-carboxam¡da;
(3R,4S)-1-(6-{[(7R)-2,2-d¡fluoro-7-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-/][1,3]benzod¡oxol-7-carboml]am¡no}p¡r¡dm-2-¡l)-4-fen¡lp¡rrol¡d¡n-3-carbox¡lato de met¡lo;
(7R)-W-[6-(3-benc¡lp¡rrol¡d¡n-1-¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l]-2,2-d¡fluoro-7-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-/][1,3]benzod¡oxol-7-carboxam¡da;
(7R)-2,2-d¡fluoro-W-{6-[3-(4-fluorofeml)p¡rrol¡dm-1-¡l]p¡r¡dm-2-¡l}-7-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzod¡oxol-7-carboxam¡da;
ác¡do 1-(6-{[(7R)-2,2-d¡fluoro-7-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-/][1,3]benzod¡oxol-7-carbon¡l]am¡no}p¡r¡d¡n-2-¡l)-4,4-d¡met¡lp¡rrol¡d¡n-3-carboxíl¡co;
ác¡do 1-(6-{[(7R)-2,2-d¡fluoro-7-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-/][1,3]benzod¡oxol-7-carbon¡l]am¡no}p¡r¡d¡n-2-¡l)-4-met¡lp¡rrol¡d¡n-3-carboxíl¡co;
ác¡do 2-(6-{[(7R)-2,2-d¡fluoro-7-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-/][1,3]benzod¡oxol-7-carbon¡l]am¡no}p¡r¡d¡n-2¡l)hexah¡droddopenta[c]p¡rrol-3a(1H)-carboxíl¡co;
(7R)-2,2-d¡fluoro-7-met¡l-W-[6-(p¡rrol¡dm-1-¡l)pmdm-2-¡l]-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzod¡oxol-7-carboxam¡da; (7R)-2,2-d¡fluoro-7-met¡l-W-[6-(p¡peridm-1-¡l)pmdm-2-¡l]-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-f][l,3]benzod¡oxol-7-carboxam¡da; ác¡do 4-(6-{[(7R)-2,2-d¡fluoro-7-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-/][1,3]benzod¡oxol-7-carboml]am¡no}pmdm-2-¡l)-3-met¡lbenzo¡co;
(7R)-W-[5-(3R,4R)-d¡h¡drox¡p¡rrol¡d¡n-1-¡l)p¡raz¡n-2-¡l]-2,2-d¡fluoro-7-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-/][1,3]benzod¡oxol-7-carboxam¡da y (7R)-W-[5-(3S,4S)-d¡h¡drox¡p¡rrol¡d¡n-1-¡l)p¡razm-2-¡l]-2,2-d¡fluoro-7-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-/][1,3]benzod¡oxol-7-carboxam¡da;
ác¡do 3-(6-{[(7R)-2,2-d¡fluoro-7-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-/][1,3]benzod¡oxol-7-carboml]am¡no}pmdm-2-¡l)-2-met¡lbenzo¡co;
ác¡do 4-(6-{[(7R)-2,2-d¡fluoro-7-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-/][1,3]benzod¡oxol-7-carboml]am¡no}pmdm-2-¡l)-3-fluorobenzo¡co;
(7R)-N-{6-[3-(ddoprop¡lsulfamo¡l)feml]-5-met¡lpmdm-2-¡l}-2,2-d¡fluoro-7-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-/][1,3]benzod¡oxol-7-carboxam¡da;
ác¡do 3-(6-{[(7R)-2,2-d¡fluoro-7-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-/][1,3]benzod¡oxol-7-carboml]am¡no}pmdm-2-¡l)-2-fluorobenzo¡co;
(7R)-N-{6-[3-(1,2-d¡h¡drox¡et¡l)feml]-5-met¡lp¡nd¡n-2-¡l}-2,2-d¡fluoro-7-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-/][1,3]benzod¡oxol-7-carboxam¡da;
ác¡do 5-(6-{[(7R)-2,2-d¡fluoro-7-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-/][1,3]benzod¡oxol-7-carboml]am¡no}-3-met¡lpmd¡n-2-¡l)t¡ofen-3-carboxíl¡co;
ác¡do 3-(6-{[(7R)-2,2-d¡fluoro-7-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-/][1,3]benzod¡oxol-7-carboml]am¡no}pmdm-2-¡l)-4-fluorobenzo¡co;
ác¡do 3-(6-{[(7R)-2,2-d¡fluoro-7-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-/][1,3]benzod¡oxol-7-carboml]am¡no}pmdm-2-¡l)-4-met¡lbenzo¡co;
(7R)-N-{1-[(2R)-2,3-d¡h¡drox¡prop¡l]-6-fluoro-2-(1-h¡drox¡-2-met¡lpropan-2-¡l)-1H-¡ndol-5-¡l}-2,2-d¡fluoro-7-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-/][1,3]benzod¡oxol-7-carboxam¡da;
(7R)-W-(2-ferc-but¡MH-¡ndol-5-¡l)-2,2-d¡fluoro-7-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-/][1,3]benzod¡oxol-7-carboxam¡da; (7R)-N-{1-[(2R)-3-(bendlox¡)-2-h¡drox¡prop¡l]-2-ferc-but¡l-6-fluoro-1H-¡ndol-5-¡l}-2,2-d¡fluoro-7-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzod¡oxol-7-carboxam¡da;
(7R)-N-{2-ferc-but¡M-[(2R)-2,3-d¡h¡drox¡prop¡l]-6-fluoro-1H-mdol-5-¡l}-2,2-d¡fiuoro-7-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-/][1,3]benzod¡oxol-7-carboxam¡da;
(7R)-N-{1-[(2R)-2,3-d¡h¡drox¡prop¡l]-6-fluoro-2-[1-(h¡drox¡met¡l)ddobut¡l]-1H-mdol-5-¡l}-2,2-d¡fluoro-7-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzod¡oxol-7-carboxam¡da;
(7R)-N-{1-[(2R)-2,3-d¡h¡drox¡prop¡l]-6-fluoro-2-[3-(h¡drox¡met¡l)oxetan-3-¡l]-1H-¡ndol-5-¡l}-2,2-d¡fluoro-7-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-/][1,3]benzod¡oxol-7-carboxam¡da;
(7R)-N-{1-[(2R)-2,3-d¡h¡drox¡prop¡l]-6-fluoro-2-[1-(h¡drox¡met¡l)ddoprop¡l]-1H-mdol-5-¡l}-2,2-d¡fluoro-7-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-/][1,3]benzod¡oxol-7-carboxam¡da;
(7R)-N-{1-[(2R)-2,3-d¡h¡drox¡prop¡l]-6-fluoro-2-(1-h¡drox¡-2-met¡lpropan-2-¡l)-1H-benzo¡m¡dazol-5-¡l}-2,2-d¡fluoro-7-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-/][1,3]benzod¡oxol-7-carboxam¡da;
(7S)-N-{1-[(2R)-2,3-d¡h¡drox¡prop¡l]-6-fluoro-2-(1-h¡drox¡-2-met¡lpropan-2-¡l)-1H-¡ndol-5-¡l}-2,2-d¡fluoro-7-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-/][1,3]benzod¡oxol-7-carboxam¡da;
ác¡do 4-[(2R,4R)-7-(d¡fluorometox¡)-4-{[(7R)-2,2-d¡fluoro-7-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-/][1,3]benzod¡oxol-7-carbon¡l]ammo}-3,4-d¡h¡dro-2H-1-benzop¡ran-2-¡l]benzo¡co;
(7R)-N[(2R)-1-[(2R)-2,3-d¡h¡drox¡prop¡l]-6-fluoro-2-(1-h¡drox¡-2-met¡lpropan-2-¡l)-2,3-d¡h¡dro-1H-¡ndol-5-¡l]-2,2-d¡fluoro-7-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-/][1,3]benzod¡oxol-7-carboxam¡da;
(7R)-N-[(2S)-1-[(2R)-2,3-d¡h¡drox¡prop¡l]-6-fluoro-2-(1-h¡drox¡-2-met¡lpropan-2-¡l)-2,3-d¡h¡dro-1H-mdol-5-¡l]-2,2-d¡fluoro-7-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-/][1,3]benzod¡oxol-7-carboxam¡da;
(7R)-2,2-d¡fluoro-W-(6-{4-[(metanosulfoml)carbamo¡l]feml}-5-met¡lp¡nd¡n-2-¡l)-7-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-/][1,3]benzod¡oxol-7-carboxam¡da;
(7R)-2,2-d¡fluoro-W-[6-fluoro-2-(1-h¡drox¡-2-met¡lpropan-2-¡l)-1H-¡ndol-5-¡l]-7-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-/][1,3]benzod¡oxol-7-carboxam¡da;
6-[(2R,4R)-4-{[(7R)-2,2-d¡fluoro-7-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-/][1,3]benzod¡oxol-7-carboml]am¡no}-7-metox¡-3,4-d¡h¡dro-2H-1-benzop¡ran-2-¡l]p¡r¡d¡n-3-carbox¡lato de met¡lo;
ác¡do 5-[(2R,4R)-4-{[(7R)-2,2-d¡fluoro-7-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzod¡oxol-7-carboml]am¡no}-7-metox¡-3,4-d¡h¡dro-2H-1-benzop¡ran-2-¡l]p¡raz¡n-2-carboxíl¡co;
ác¡do 6-[(2R,4R)-4-{[(7R)-2,2-d¡fluoro-7-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzod¡oxol-7-carboml]am¡no}-7-(tnfluorometox¡)-3,4-d¡h¡dro-2H-1-benzop¡ran-2-¡l]p¡nd¡n-3-carboxíl¡co;
ác¡do 5-[(2R,4R)-4-{[(7R)-2,2-d¡fluoro-7-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzod¡oxol-7-carboml]am¡no}-7-metox¡-3,4-d¡h¡dro-2H-1-benzop¡ran-2-¡l]p¡r¡d¡n-2-carboxíl¡co;
frans-4-[(2S,4S)-4-{[(7R)-2,2-d¡fluoro-7-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-/][1,3]benzod¡oxol-7-carboml]ammo}-7-(tnfluorometox¡)-3,4-d¡h¡dro-2H-1-benzop¡ran-2-¡l]ddohexan-1-carbox¡lato de et¡lo;
frans-4-[(2R,4R)-4-{[(7R)-2,2-d¡fluoro-7-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-/][1,3]benzod¡oxol-7-carbon¡l]am¡no}-7-(tnfluorometox¡)-3,4-d¡h¡dro-2H-1-benzop¡ran-2-¡l]ddohexan-1-carbox¡lato de et¡lo;
ác¡do frans-4-[(2S,4S)-4-{[(7R)-2,2-d¡fluoro-7-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-/][1,3]benzod¡oxol-7-carboml]am¡no}-7-(tnfluorometox¡)-3,4-d¡h¡dro-2H-1-benzop¡ran-2-¡l]ddohexan-1-carboxíl¡co;
ác¡do frans-4-[(2R,4R)-4-{[(7R)-2,2-d¡fluoro-7-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzod¡oxol-7-carboml]am¡no}-7(tnfluorometox¡)-3,4-d¡h¡dro-2H-1-benzop¡ran-2-¡l]ddohexan-1-carboxíl¡co;
ácido 6-[(2R,4R)-7-(d¡fluorometox¡)-4-{[(7R)-2,2-d¡fluoro-7-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-/][1,3]benzod¡oxol-7-carboml]ammo}-3,4-d¡h¡dro-2H-1-benzop¡ran-2-¡l]p¡rid¡n-3-carboxíl¡co;
frans-4-[(2S,4S)-4-{[(7R)-2,2-d¡fluoro-7-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzod¡oxol-7-carboml]ammo}-7-metox¡-3,4-d¡h¡dro-2H-1-benzop¡ran-2-¡l]ddohexan-1-carbox¡lato de et¡lo;
frans-4-[(2R,4R)-4-{[(7R)-2,2-d¡fluoro-7-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzod¡oxol-7-carbon¡l]am¡no}-7-metox¡-3,4-d¡h¡dro-2H-1-benzop¡ran-2-¡l]ddohexan-1-carbox¡lato de et¡lo;
ác¡do frans-4-[(2S,4S)-4-{[(7R)-2,2-d¡fluoro-7-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzod¡oxol-7-carboml]am¡no}-7-metox¡-3,4-d¡h¡dro-2H-1-benzop¡ran-2-¡l]ddohexan-1-carboxíl¡co;
ác¡do frans-4-[(2R,4R)-4-{[(7R)-2,2-d¡fluoro-7-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzod¡oxol-7-carboml]am¡no}-7-metox¡-3,4-d¡h¡dro-2H-1-benzop¡ran-2-¡l]ddohexan-1-carboxíl¡co;
frans-4-[(2R,4R)-7-(d¡fluorometox¡)-4-{[(7R)-2,2-d¡fluoro-7-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzod¡oxol-7-carboml]ammo}-3,4-d¡h¡dro-2H-1-benzop¡ran-2-¡l]ddohexan-1-carbox¡lato de et¡lo;
c/s-4-[(2R,4R)-4-{[(7R)-2,2-d¡fluoro-7-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-/][1,3]benzod¡oxol-7-carboml]am¡no}-7-(tnfluorometox¡)-3,4-d¡h¡dro-2H-1-benzop¡ran-2-¡l]ddohexan-1-carbox¡lato de et¡lo;
c/s-4-[(2S,4S)-4-{[(7R)-2,2-d¡fluoro-7-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzod¡oxol-7-carboml]am¡no}-7-(tnfluorometox¡)-3,4-d¡h¡dro-2H-1-benzop¡ran-2-¡l]ddohexan-1-carbox¡lato de et¡lo;
frans-4-[(2S,4S)-7-(d¡fluorometox¡)-4-{[(7R)-2,2-d¡fluoro-7-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzod¡oxol-7-carboml]ammo}-3,4-d¡h¡dro-2H-1-benzop¡ran-2-¡l]ddohexan-1-carbox¡lato de et¡lo;
ác¡do frans-4-[(2R,4R)-7-(d¡fluorometox¡)-4-{[(7R)-2,2-d¡fluoro-7-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-/][1,3]benzod¡oxol-7-carboml]ammo}-3,4-d¡h¡dro-2H-1-benzop¡ran-2-¡l]ddohexan-1-carboxíl¡co;
ác¡do c/s-4-[(2S,4S)-4-{[(7R)-2,2-d¡fluoro-7-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzod¡oxol-7-carboml]am¡no}-7-(tnfluorometox¡)-3,4-d¡h¡dro-2H-1-benzop¡ran-2-¡l]ddohexan-1-carboxíl¡co;
ác¡do c/s-4-[(2R,4R)-4-{[(7R)-2,2-d¡fluoro-7-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzod¡oxol-7-carboml]am¡no}-7-(tnfluorometox¡)-3,4-d¡h¡dro-2H-1-benzop¡ran-2-¡l]ddohexan-1-carboxíl¡co;
ác¡do frans-4-[(2S,4S)-7-(d¡fluorometox¡)-4-{[(7R)-2,2-d¡fluoro-7-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-/][1,3]benzod¡oxol-7-carboml]ammo}-3,4-d¡h¡dro-2H-1-benzop¡ran-2-¡l]ddohexan-1-carboxíl¡co;
1-[(2R,4R)-4-{[(7R)-2,2-d¡fluoro-7-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzod¡oxol-7-carboml]am¡no}-7-(tnfluorometox¡)-3,4-d¡h¡dro-2H-1-benzop¡ran-2-¡l]ddopropan-1-carbox¡lato de et¡lo;
1-[(2S,4S)-4-{[(7R)-2,2-d¡fluoro-7-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzod¡oxol-7-carboml]am¡no}-7-(tnfluorometox¡)-3,4-d¡h¡dro-2H-1-benzop¡ran-2-¡l]ddopropan-1-carbox¡lato de et¡lo;
ác¡do 1-[(2R,4R)-4-{[(7R)-2,2-d¡fluoro-7-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-/][1,3]benzod¡oxol-7-carboml]am¡no}-7-(tnfluorometox¡)-3,4-d¡h¡dro-2H-1-benzop¡ran-2-¡l]ddopropan-1-carboxíl¡co;
ác¡do frans-4-[(2R,4R)-4-{[(5S)-2,2-d¡fluoro-5-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H,5H-¡ndeno[5,6-d][1,3]d¡oxol-5-carboml]am¡nol}-7-(trifluorometox¡)-3,4-d¡h¡dro-2H-1-benzop¡ran-2-¡l]ddohexan-1-carboxíl¡co;
ác¡do frans-4-[(2R,4R)-4-{[(5S)-2,2-d¡fluoro-5-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H,5H-¡ndeno[5,6-d][1,3]d¡oxol-5-carboml]am¡nol}-7-metox¡-3,4-d¡h¡dro-2H-1-benzop¡ran-2-¡l]ddohexan-1-carboxíl¡co;
ác¡do frans-4-[(2R,4R)-4-{[(5R)-2,2-d¡fluoro-5-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H,5H-¡ndeno[5,6-d][1,3]d¡oxol-5-carboml]am¡nol}-7-(trifluorometox¡)-3,4-d¡h¡dro-2H-1-benzop¡ran-2-¡l]ddohexan-1-carboxíl¡co;
(7R)-N-{1-[(2R)-2,3-d¡h¡drox¡prop¡l]-6-fluoro-2-[4-(h¡drox¡met¡l)oxan-4-¡l]-1H-mdol-5-¡l}-2,2-d¡fluoro-7-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzod¡oxol-7-carboxam¡da;
(7R)-N-{1-[(2R)-2,3-d¡h¡drox¡prop¡l]-6-fluoro-2-(3-met¡loxetan-3-¡l)-1H-¡ndol-5-¡l}-2,2-d¡fluoro-7-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-/][1,3]benzod¡oxol-7-carboxam¡da;
(7R)-2,2-d¡fluoro-N-{6-fluoro-2-[1-(h¡drox¡met¡l)ddobut¡l]-1H-¡ndol-5-¡l}-7-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzod¡oxol-7-carboxam¡da;
(7R)-2,2-d¡fluoro-W-{(2R,4R)-2-[5-(h¡drox¡met¡l)p¡razm-2-¡l]-7-metox¡-3,4-d¡h¡dro-2H-1-benzop¡ran-4-¡l}-7-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-/][1,3]benzod¡oxol-7-carboxam¡da;
(7R)-2,2-d¡fluoro-W-{(2R,4R)-2-[5-(h¡drox¡met¡l)p¡nd¡n-2-y1]-7-metox¡-3,4-d¡h¡dro-2H-1-benzop¡ran-4-¡l}-7-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-/][1,3]benzod¡oxol-7-carboxam¡da;
(7R)-N-{(2R,4R)-2-[5-(1,2-d¡h¡drox¡et¡l)p¡raz¡n-2-¡l]-7-metox¡-3,4-d¡h¡dro-2H-1-benzop¡ran-4-¡l}-2,2-d¡fluoro-7-met¡l-6.7- d¡h¡dro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzod¡oxol-7-carboxam¡da;
(7R)-N[(2R,4R)-2-(6-bromopmdm-3-¡l)-7-metox¡-3,4-d¡h¡dro-2H-1-benzop¡ran-4-¡l]-2,2-d¡fluoro-7-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-f|[1,3]benzod¡oxol-7-carboxam¡da;
(7R)-2,2-d¡fluoro-W-[(2R,4R)-2-[5-(h¡drox¡met¡l)p¡nd¡n-2-¡l]-7-(tnfluorometox¡)-3,4-d¡h¡dro-2H-1-benzop¡ran-4-¡l]-7-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzod¡oxol-7-carboxam¡da;
(7R)-2,2-d¡fluoro-N-{(2R,4R)-2-[6-(h¡drox¡met¡l)p¡nd¡n-3-¡l]-7-metox¡-3,4-d¡h¡dro-2H-1-benzop¡ran-4-¡l}-7-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzod¡oxol-7-carboxam¡da;
(7R)-N-{1-[(2S)-3-dano-2-h¡drox¡prop¡l]-6-fluoro-2-(1-h¡drox¡-2-met¡lpropan-2-¡l)-1H-mdol-5-¡l}-2,2-d¡fluoro-7-met¡l-6.7- d¡h¡dro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzod¡oxol-7-carboxam¡da;
(7R)-W-[(2R,4R)-2-(5-acet¡lp¡nd¡n-2-¡l)-7-metox¡-3,4-d¡h¡dro-2H-1-benzop¡ran-4-¡l]-2,2-d¡fluoro-7-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzod¡oxol-7-carboxam¡da;
(7R)-2,2-d¡fluoro-W-{(2R,4R)-2-[5-(2-h¡drox¡propan-2-¡l)pmd¡n-2-y1]-7-metox¡-3,4-d¡h¡dro-2H-1-benzop¡ran-4-¡l}-7-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzod¡oxol-7-carboxam¡da;
(7R)-2,2-d¡fluoro-7-met¡l-W-[(2R,4R)-2-(p¡pend¡n-4-¡l)-7-(tnfluorometox¡)-3,4-d¡h¡dro-2H-1-benzop¡ran-4-¡l]-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzod¡oxol-7-carboxam¡da;
{4-[(2S,4S)-4-{[(7R)-2,2-d¡fluoro-7-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-1,3]benzod¡oxol-7-carboml]am¡no}(tnfluorometox¡)-3,4-d¡h¡dro-2H-1-benzop¡ran-2-¡l]p¡perid¡n-1-¡l}acetato de ferc-butilo;
ácido {4-[(2S,4S)-4-{[(7R)-2,2-d¡fluoro-7-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzod¡oxol-7-carboml]am¡no}-7-(tnfluorometox¡)-3,4-d¡h¡dro-2H-1-benzop¡ran-2-¡l]p¡perid¡n-1-¡l}acét¡co;
(7R)-2,2-d¡fluoro-7-met¡l-W-[(2S,4S)-2-(p¡pend¡n-4-¡l)-7-(trifluorometox¡)-3,4-d¡h¡dro-2H-1-benzop¡ran-4-¡l]-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-f|[1,3]benzod¡oxol-7-carboxam¡da;
{4-[(2R,4R)-4-{[(7R)-2,2-d¡fluoro-7-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzod¡oxol-7-carboml]ammo}-7-(tnfluorometox¡)-3,4-d¡h¡dro-2H-1-benzop¡ran-2-¡l]p¡perid¡n-1-¡l}acetato de ferc-but¡lo;
ác¡do {4-[(2R,4R)-4-{[(7R)-2,2-d¡fluoro-7-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzod¡oxol-7-carboml]am¡no}-7-(tnfluorometox¡)-3,4-d¡h¡dro-2H-1-benzop¡ran-2-¡l]p¡perid¡n-1-¡l}acét¡co;
(7R)-W-[(2S,4S)-2-{1-[(2S)-2,3-d¡h¡drox¡prop¡l]p¡pend¡n-4-¡l}-7-(trifluorometox¡)-3,4-d¡h¡dro-2H-1-benzop¡ran-4-¡l]-2.2- d¡fluoro-7-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzod¡oxol-7-carboxam¡da;
(7R)-W-[(2R,4R)-2-{1-[(2S)-2,3-d¡h¡drox¡prop¡l]p¡perid¡n-4-¡l}-7-(tnfluorometox¡)-3,4-d¡h¡dro-2H-1-benzop¡ran-4-¡l]-2.2- d¡fluoro-7-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzod¡oxol-7-carboxam¡da;
(7R)-W-[(2R,4R)-2-(5-etemlp¡raz¡n-2-¡l)-7-metox¡-3,4-d¡h¡dro-2H-1-benzop¡ran-4-¡l]-2,2-d¡fluoro-7-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzod¡oxol-7-carboxam¡da;
(7R)-W-[(2R,4R)-2-{5-[(1R)-1,2-d¡h¡drox¡et¡l]p¡razm-2-¡l}-7-metox¡-3,4-d¡h¡dro-2H-1-benzop¡ran-4-¡l]-2,2-d¡fluoro-7-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-f|[1,3]benzod¡oxol-7-carboxam¡da;
(7R)-W-[(2R,4R)-2-{5-[(lS)-1,2-d¡h¡drox¡et¡l]p¡raz¡n-2-¡l}-7-metox¡-3,4-d¡h¡dro-2H-1-benzop¡ran-4-¡l]-2,2-d¡fluoro-7-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-f|[1,3]benzod¡oxol-7-carboxam¡da;
(7R)-W-[(2R,4R)-2-(5-dorop¡raz¡n-2-¡l)-7-metox¡-3,4-d¡h¡dro-2H-1-benzop¡ran-4-¡l]-2,2-d¡fluoro-7-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzod¡oxol-7-carboxam¡da;
frans-4-[(2R,4R)-4-{[(7R)-2,2-d¡fluoro-7-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzod¡oxol-7-carbon¡l]am¡no}-7-(tnfluorometox¡)-3,4-d¡h¡dro-2H-1-benzop¡ran-2-¡l]ddohexan-1-carbox¡lato de propan-2-¡lo;
(7R)-W-[(2R,4R)-2-(6-dorop¡ndaz¡n-3-¡l)-7-metox¡-3,4-d¡h¡dro-2H-1-benzop¡ran-4-¡l]-2,2-d¡fluoro-7-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzod¡oxol-7-carboxam¡da;
(7R)-W-[(4R)-2-{1-[(2R)-2,3-d¡h¡drox¡prop¡l]-6-oxo-1,6-d¡h¡dropmdaz¡n-3-¡l}-7-metox¡-3,4-d¡h¡dro-2H-1-benzop¡ran-4-¡l]-2,2-d¡fluoro-7-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-f|[1,3]benzod¡oxol-7-carboxam¡da;
(7R)-2,2-d¡fluoro-W-[(2R,4R)-7-metox¡-2-(6-oxo-1,6-d¡h¡drop¡ndaz¡n-3-¡l)-3,4-d¡h¡dro-2H-1-benzop¡ran-4-¡l]-7-met¡l-6.7- d¡h¡dro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzod¡oxol-7-carboxam¡da;
{frans-4-[(2S,4S)-7-(d¡fluorometox¡)-4-{[(7R)-2,2-d¡fluoro-7-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-f|[1,3]benzod¡oxol-7-carboml]ammo}-3,4-d¡h¡dro-2H-1-benzop¡ran-2-¡l]ddohex¡l}carbamato de ferc-but¡lo;
{frans-4-[(2R,4R)-7-(d¡fluorometox¡)-4-{[(7R)-2,2-d¡fluoro-7-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-f|[1,3]benzod¡oxol-7-carboml]ammo}-3,4-d¡h¡dro-2H-1-benzop¡ran-2-¡l]ddohex¡l}carbamato de ferc-but¡lo;
(7R)-2,2-d¡fluoro-W-[(2S,4R)-7-metox¡-2-(6-oxo-1,6-d¡h¡drop¡ndaz¡n-3-¡l)-3,4-d¡h¡dro-2H-1-benzop¡ran-4-¡l]-7-met¡l-6.7- d¡h¡dro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzod¡oxol-7-carboxam¡da;
ác¡do 1-[(2S,4S)-4-{[(7R)-2,2-d¡fluoro-7-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzod¡oxol-7-carbon¡l]am¡no}-7-(tnfluorometox¡)-3,4-d¡h¡dro-2H-1-benzop¡ran-2-¡l]ddopropan-1-carboxíl¡co;
(7R)-2,2-d¡fluoro-W-[(2R,4R)-7-metox¡-2-(1H-tetrazol-5-¡l)-3,4-d¡h¡dro-2H-1-benzop¡ran-4-¡l]-7-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzod¡oxol-7-carboxam¡da;
(7R)-W-(2-{1-[(bendlox¡)met¡l]ddoprop¡l}-1-[(2R)-2,3-d¡h¡drox¡prop¡l]-6-fluoro-1H-mdol-5-¡l)-2,2-d¡fluoro-7-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-f|[1,3]benzod¡oxol-7-carboxam¡da;
(7R)-N-{2-[1-(bendlox¡)-2-met¡lpropan-2-¡l]-6-fluoro-1H-¡ndol-5-¡l}-2,2-d¡fluoro-7-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzod¡oxol-7-carboxam¡da;
(7s)-N-{1-[(2R)-3-(bendlox¡)-2-h¡drox¡prop¡l]-2-[1-(bendlox¡)-2-met¡lpropan-2-¡l]-6-fluoro-1H-¡ndol-5-¡l}-2,2-d¡fluoro-7-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzod¡oxol-7-carboxam¡da;
(7R)-N-{5-[(2R)-2,3-d¡h¡drox¡prop¡l]-7-fluoro-1,1,4,4-tetramet¡l-1,3,4,5-tetrah¡drop¡rano[4,3-6]¡ndol-8-¡l}-2,2-d¡fluoro-7- met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzod¡oxol-7-carboxam¡da;
(7R)-W-(5-{[(4R)-2,2-d¡met¡M,3-d¡oxolan-4-¡l]met¡l}-7-fluoro-1,1,4,4-tetramet¡M,3,4,5-tetrah¡drop¡rano[4,3-6]¡ndol-8- ¡l)-2,2-d¡fluoro-7-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-f|[1,3]benzod¡oxol-7-carboxam¡da;
6-[(2R,4R)-4-{[(7R)-2,2-d¡fluoro-7-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-f|[1,3]benzod¡oxol-7-carboml]am¡no}-7-metox¡-3,4-d¡h¡dro-2H-1-benzop¡ran-2-¡l]-N-(2-h¡drox¡feml)p¡nd¡n-3-carboxam¡da;
6-[(2R,4R)-4-{[(7R)-2,2-d¡fluoro-7-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-f|[1,3]benzod¡oxol-7-carboml]am¡no}-7-metox¡-3,4-d¡h¡dro-2H-1-benzop¡ran-2-¡l]-W-(2-h¡drox¡et¡l)-W-prop¡lp¡nd¡n-3-carboxam¡da;
W-bendl-6-[(2R,4R)-4-{[(7R)-2,2-d¡fluoro-7-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-f|[1,3]benzod¡oxol-7-carbon¡l]am¡no}-7-benzop¡ran-2-¡l]-N-(2-h¡drox¡et¡l)p¡r¡d¡n-3-carboxam¡da;
6-[(2R,4R)-4-{[(7R)-2,2-d¡fluoro-7-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-f|[1,3]benzod¡oxol-7-carboml]am¡no}-7-metox¡-3,4-d¡h¡dro-2H-1-benzop¡ran-2-¡l]-W-(2-h¡drox¡-2-femlet¡l)-N-met¡lp¡nd¡n-3-carboxam¡da;
(7R)-2,2-d¡fluoro-N--{(2R,4R)-2-[5-(4-h¡drox¡p¡peridm-1-carbon¡l)pmdm-2-¡l]-7-metox¡-3,4-d¡h¡dro-2H-1-benzop¡ran-4-¡l}-7-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzod¡oxol-7-carboxam¡da;
(7R)-2,2-d¡fluoro-W-[(2R,4R)-2-{5-[4-(2-h¡drox¡et¡l)p¡perazm-1-carboml]p¡nd¡n-2-¡l}-7-metox¡-3,4-d¡h¡dro-2H-1-benzop¡ran-4-¡l]-7-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-f][l,3]benzod¡oxol-7-carboxam¡da;
6-[(2R,4R)-4-{[(7R)-2,2-d¡fluoro-7-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-f|[1,3]benzod¡oxol-7-carboml]am¡no}-7-metox¡-3,4-d¡h¡dro-2H-1-benzop¡ran-2-¡l]-W-(2-h¡drox¡-2-met¡lprop¡l)p¡nd¡n-3-carboxam¡da;
6-[(2R,4R)-4-{[(7R)-2,2-d¡fluoro-7-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-f|[1,3]benzod¡oxol-7-carboml]am¡no}-7-metox¡-3,4-d¡h¡dro-2H-1-benzop¡ran-2-¡l]-W-(1-h¡drox¡-2-met¡lpropan-2-¡l)pmdm-3-carboxam¡da;
6-[(2R,4R)-4-{[(7R)-2,2-d¡fluoro-7-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-f|[1,3]benzod¡oxol-7-carboml]am¡no}-7-metox¡-3,4d¡h¡dro-2H-1-benzop¡ran-2-¡l]-W-(2-h¡drox¡-1-femlet¡l)p¡rid¡n-3-carboxam¡da;
6- [(2R,4R)-4-{[(7R)-2,2-d¡fluoro-7-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-/][1,3]benzod¡oxol-7-carboml]am¡no}-7-metox¡-3,4-d¡h¡dro-2H-1-benzop¡ran-2-¡l]-N-(1,1-d¡oxo-1lambda~6~-t¡an-4-¡l)p¡nd¡n-3-carboxam¡da;
(7R)-N-{(2R,4R)-2-[5-(4,4-d¡fluorop¡peridm-1-carboml)pmdm-2-¡l]-7-metox¡-3,4-d¡h¡dro-2H-1-benzop¡ran-4-¡l}-2,2-d¡fluoro-7-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-/][1,3]benzod¡oxol-7-carboxam¡da;
(7R)-2,2-d¡fluoro-W-{(2R,4R)-7-metox¡-2-[5-(1,4-oxazepan-4-carboml)pmdm-2-¡l]-3,4-d¡h¡dro-2H-1-benzop¡ran-4-¡l}-7- met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzod¡oxol-7-carboxam¡da;
(7R)-2,2-d¡fluoro-W-{(2R,4R)-7-metox¡-2-[5-(morfol¡n-4-carboml)p¡ndm-2-¡l]-3,4-d¡h¡dro-2H-1-benzop¡ran-4-¡l}-7-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-/][1,3]benzod¡oxol-7-carboxam¡da;
6-[(2R,4R)-4-{[(7R)-2,2-d¡fluoro-7-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-/][1,3]benzod¡oxol-7-carboml]am¡no}-7-metox¡-3,4-d¡h¡dro-2H-1-benzop¡ran-2-¡l]-N-(2-h¡drox¡-2,3-d¡h¡dro-1H-mden-1-¡l)p¡nd¡n-3-carboxam¡da;
6-[(2R,4R)-4-{[(7R)-2,2-d¡fluoro-7-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-/][1,3]benzod¡oxol-7-carboml]am¡no}-7-metox¡-3,4-d¡h¡dro-2H-1-benzop¡ran-2-¡l]-W-[2-h¡drox¡-1-(2-metox¡feml)et¡l]p¡nd¡n-3-carboxam¡da;
(7R)-N-{(2R,4R)-2-[4-(4,4-d¡fluorop¡perid¡n-1-carbon¡l)feml]-7-metox¡-3,4-d¡h¡dro-2H-1-benzop¡ran-4-¡l}-2,2-d¡fluoro-7-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzod¡oxol-7-carboxam¡da;
4-[(2R,4R)-4-{[(7R)-2,2-d¡fluoro-7-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzod¡oxol-7-carboml]am¡no}-7-(tnfluorometox¡)-3,4-d¡h¡dro-2H-1-benzop¡ran-2-¡l]p¡perid¡n-1-carbox¡lato de benc¡lo;
4-[(2S,4S)-4-{[(7R)-2,2-d¡fluoro-7-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzod¡oxol-7-carboml]am¡no}-7-(tnfluorometox¡)-3,4-d¡h¡dro-2H-1-benzop¡ran-2-¡l]p¡perid¡n-1-carbox¡lato de benc¡lo;
(7R)-N-[(2S,4S)-2-(1-{[(4S)-2,2-d¡met¡M,3-d¡oxolan-4-¡l]met¡l}p¡perid¡n-4-¡l)-7-(trifluorometax¡)-3,4-d¡h¡dro-2H-1-benzop¡ran-4-¡l]-2,2-d¡fluoro-7-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzod¡oxol-7-carboxam¡da;
N-(2-am¡no-2-oxoet¡l)-6-[(2R,4R)-4-{[(7R)-2,2-d¡fluoro-7-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-f|[1,3]benzod¡oxol-7-carbon¡l]am¡no}-7-metox¡-3,4-d¡h¡dro-2H-1-benzop¡ran-2-¡l]p¡r¡d¡n-3-carboxam¡da;
N-(4-am¡no-4-oxobut¡l)-6-[(2R,4R)-4-{[(7R)-2,2-d¡fluoro-7-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzod¡oxol-7-carbon¡l]am¡no}-7-metox¡-3,4-d¡h¡dro-2H-1-benzop¡ran-2-¡l]p¡r¡d¡n-3-carboxam¡da;
N-(4-am¡no-4-oxobutan-2-¡l)-6-[(2R,4R)-4-{[(7R)-2,2-d¡fluoro-7-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzod¡oxol-7-carbon¡l]am¡no}-7-metox¡-3,4-d¡h¡dro-2H-1-benzop¡ran-2-¡l]p¡r¡d¡n-3-carboxam¡da;
6-[(2R,4R)-4-{[(7R)-2,2-d¡fluoro-7-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzod¡oxol-7-carboml]am¡no}-7-metox¡-3,4-d¡h¡dro-2H-1-benzop¡ran-2-¡l]-N-[2-(metanosulfoml)et¡l]p¡nd¡n-3-carboxam¡da;
6-[(2R,4R)-4-{[(7R)-2,2-d¡fluoro-7-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzod¡oxol-7-carboml]am¡no}-7-metox¡-3,4-d¡h¡dro-2H-1-benzop¡ran-2-¡l]-W-[(5-oxop¡rrol¡d¡n-3-¡l)met¡l]pmd¡n-3-carboxam¡da;
6-[(2R,4R)-4-{[(7R)-2,2-d¡fluoro-7-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzod¡oxol-7-carboml]am¡no}-7-metox¡-3,4-d¡h¡dro-2H-1-benzop¡ran-2-¡l]-W-(2-oxop¡peridm-4-¡l)pmdm-3-carboxam¡da;
(7R)-2,2-d¡fluoro-N-{(2R,4R)-7-metox¡-2-[5-(4-sulfamo¡lp¡peraz¡n-1-carboml)pmdm-2-¡l]-3,4-d¡h¡dro-2H-1-benzop¡ran-4-¡l}-7-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzod¡oxol-7-carboxam¡da;
6-[(2R,4R)-4-{[(7R)-2,2-d¡fluoro-7-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzod¡oxol-7-carboml]am¡no}-7-metox¡-3,4-d¡h¡dro-2H-1-benzop¡ran-2-¡l]-N-(2-h¡drox¡et¡l)-W-met¡lp¡rid¡n-3-carboxam¡da;
6-[(2R,4R)-4-{[(7R)-2,2-d¡fluoro-7-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzod¡oxol-7-carboml]am¡no}-7-metox¡-3,4-d¡h¡dro-2H-1-benzop¡ran-2-¡l]-N-et¡l-W-(2-h¡drox¡et¡l)p¡ndm-3-carboxam¡da;
6-[(2R,4R)-4-{[(7R)-2,2-d¡fluoro-7-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzod¡oxol-7-carboml]am¡no}-7-metox¡-3,4-d¡h¡dro-2H-1-benzop¡ran-2-¡l]-N,N-b¡s(2-h¡drox¡et¡l)p¡r¡d¡n-3-carboxam¡da;
(7R)-2,2-d¡fluoro-W-[(2R,4R)-2-{5-[2-(h¡drox¡met¡l)morfolm-4-carboml]p¡nd¡n-2-¡l}-7-metox¡-3,4-d¡h¡dro-2H-1-benzop¡ran-4-¡l]-7-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzod¡oxol-7-carboxam¡da;
(7R)-2,2-d¡fluoro-W-[(2R,4R)-2-{5-[3-h¡drox¡-3-(2-h¡drox¡et¡l)p¡rrol¡d¡n-1-carboml]p¡rid¡n-2-¡l}-7-metox¡-3,4-d¡h¡dro-2H-1-benzop¡ran-4-¡l]-7-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzod¡oxol-7-carboxam¡da;
(7R)-2,2-d¡fluoro-N-[(2R,4R)-2-{5-[3-h¡drox¡-3-(2-h¡drox¡et¡l)azet¡d¡n-1-carbon¡l]p¡nd¡n-2-¡l}-7-metox¡-3,4-d¡h¡dro-2H-1-benzop¡ran-4-¡l]-7-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzod¡oxol-7-carboxam¡da;
(7R)-2,2-d¡fluoro-W-[(2R,4R)-2-{5-[3-(h¡drox¡met¡l)morfolm-4-carboml]p¡nd¡n-2-¡l}-7-metox¡-3,4-d¡h¡dro-2H-1-benzop¡ran-4-¡l]-7-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzod¡oxol-7-carboxam¡da;
6-[(2R,4R)-4-{[(7R)-2,2-d¡fluoro-7-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzod¡oxol-7-carboml]am¡no}-7-metox¡-3,4-d¡h¡dro-2H-1-benzop¡ran-2-¡l]-N-(2-h¡drox¡prop¡l)p¡rid¡n-3-carboxam¡da;
6-[(2R,4R)-4-{[(7R)-2,2-d¡fluoro-7-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzod¡oxol-7-carboml]am¡no}-7-metox¡-3,4-d¡h¡dro-2H-1-benzop¡ran-2-¡l]-N-(1-h¡drox¡propan-2-¡l)p¡ridm-3-carboxam¡da;
6-[(2R,4R)-4-{[(7R)-2,2-d¡fluoro-7-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzod¡oxol-7-carboml]am¡no}-7-metox¡-3,4-d¡h¡dro-2H-1-benzop¡ran-2-¡l]-W-(2,3-d¡h¡drox¡prop¡l)pmdm-3-carboxam¡da;
6-[(2R,4R)-4-{[(7R)-2,2-d¡fluoro-7-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzod¡oxol-7-carboml]am¡no}-7-metox¡-3,4-d¡h¡dro-2H-1-benzop¡ran-2-¡l]-N-(2-h¡drox¡et¡l)p¡ndm-3-carboxam¡da;
6-[(2R,4R)-4-{[(7R)-2,2-d¡fluoro-7-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzod¡oxol-7-carboml]am¡no}-7-metox¡-3,4-d¡h¡dro-2H-1-benzop¡ran-2-¡l]-W-[(frans-3-h¡drox¡c¡dobut¡l)met¡l]p¡rid¡n-3-carboxam¡da;
6-[(2R,4R)-4-{[(7R)-2,2-d¡fluoro-7-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzod¡oxol-7-carboml]am¡no}-7-metox¡-3,4-d¡h¡dro-2H-1-benzop¡ran-2-¡l]-N-(1-h¡drox¡-3-metox¡propan-2-¡l)p¡rid¡n-3-carboxam¡da;
(7R)-W-[(2R,4R)-2-(1-{[(4S)-2,2-d¡met¡l-1,3-d¡oxolan-4-¡l]met¡l}p¡pend¡n-4-¡l)-7-(trifluorometox¡)-3,4-d¡h¡dro-2H-1-benzop¡ran-4-¡l]-2,2-d¡fluoro-7-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzod¡oxol-7-carboxam¡da;
(7R)-N-[(2R,4R)-2-{5-[(3R,4R)-3,4-d¡h¡drox¡p¡rrol¡dm-1-carbon¡l]pmd¡n-2-¡l}-7-metox¡-3,4-d¡h¡dro-2H-1-benzop¡ran-4-¡l]-2,2-d¡fluoro-7-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzod¡oxol-7-carboxam¡da;
(7R)-N-[(2R,4R)-2-{5-[(3S,4S)-3,4-d¡h¡drox¡p¡rrol¡dm-1-carboml]p¡nd¡n-2-¡l}-7-metox¡-3,4-d¡h¡dro-2H-1-benzop¡ran4-¡l]-2,2-d¡fluoro-7-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-/][1,3]benzod¡oxol-7-carboxam¡da;
(7R)-W-[(2R,4R)-2-{5-[(3R,4R)-3,4-d¡h¡drox¡p¡rrol¡d¡n-1-¡l]p¡raz¡n-2-¡l}-7-metox¡-3,4-d¡h¡dro-2H-1-benzop¡ran-4-¡l]-2.2- d¡fluoro-7-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzod¡oxol-7-carboxam¡da;
(7R)-W-[(2R,4R)-2-{6-[(3R,4R)-3,4-d¡h¡drox¡p¡rrol¡d¡n-1-¡l]p¡ridazm-3-¡l}-7-metox¡-3,4-d¡h¡dro-2H-1-benzop¡ran-4-¡l]-2.2- d¡fluoro-7-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzod¡oxol-7-carboxam¡da;
(7R)-W-[(4R)-2-{6-[(2S)-2,3-d¡h¡drox¡propox¡]pmdaz¡n-3-¡l}-7-metox¡-3,4-d1h¡dro-2H-1-benzop¡ran-4-¡l]-2,2-d¡fluoro-7-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzod¡oxol-7-carboxam¡da;
(7R)-W-[(2R,4R)-2-{frans-4-[et¡l(2-h¡drox¡et¡l)carbamo¡l]ddohex¡l}-7-(trifluorometox¡)-3,4-d¡h¡dro-2H-1-benzop¡ran-4-¡l]-2,2-d¡fluoro-7-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-/][1,3]benzod¡oxol-7-carboxam¡da;
(7R)-W-[(2R,4R)-2-{frans-4-[b¡s(2-h¡drox¡et¡l)carbamo¡l]ddohex¡l}-7-(trifluorometox¡)-3,4-d¡h¡dro-2H-1-benzop¡ran-4-¡l]-2,2-d¡fluoro-7-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzod¡oxol-7-carboxam¡da;
(7R)-N[(2R,4R)-2-{frans-4-[(3R,4R)-3,4-d¡h¡drox¡p¡rrol¡d¡n-1-carboml]ddohex¡l}-7-(trifluorometox¡)-3,4-d¡h¡dro-2H-1-benzop¡ran-4-¡l]-2,2-d¡fluoro-7-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-/][1,3]benzod¡oxol-7-carboxam¡da;
(7R)-W-[(2R,4R)-2-{frans-4-[(3S,4S)-3,4-d¡h¡drox¡p¡rrol¡dm-1-carboml]ddohex¡l}-7-(trifluorometox¡)-3,4-d¡h¡dro-2H-1-benzop¡ran-4-¡l]-2,2-d¡fluoro-7-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-/][1,3]benzod¡oxol-7-carboxam¡da;
(7R)-2,2-d¡fluoro-W-[(2R,4R)-2-{frans-4-[3-(h¡drox¡met¡l)morfolm-4-carboml]ddohex¡l}-7-(trifluorometox¡)-3,4-d¡h¡dro-2H-1-benzop¡ran-4-¡l]-7-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzod¡oxol-7-carboxam¡da;
(7R)-2,2-d¡fluoro-W-[(2R,4R)-2-{frans-4-[(2-h¡drox¡prop¡l)carbamo¡l]ddohex¡l}-7-(trifluorometox¡)-3,4-d¡h¡dro-2H-1-benzop¡ran-4-¡l]-7-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzod¡oxol-7-carboxam¡da;
(7R)-2,2-d¡fluoro-W-[(2R,4R)-2-{frans-4-[(1-h¡drox¡propan-2-¡l)carbamo¡l]ddohex¡l}-7-(trifluorometox¡)-3,4-d¡h¡dro-2H-1-benzop¡ran-4-¡l]-7-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-/][1,3]benzod¡oxol-7-carboxam¡da;
(7R)-W-[(2R,4R)-2-{frans-4-[(2,3-d¡h¡drox¡prop¡l)carbamo¡l]ddohex¡l}-7-(tnfluorometox¡)-3,4-d¡h¡dro-2H-1-benzop¡ran-4-¡l]-2,2-d¡fluoro-7-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzod¡oxol-7-carboxam¡da;
(7R)-2,2-d¡fluoro-W-[(2R,4R)-2-{frans-4-[(2-h¡drox¡et¡l)carbamo¡l]ddohex¡l}-7-(tnfluorometox¡)-3,4-d¡h¡dro-2H-1-benzop¡ran-4-¡l]-7-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzod¡oxol-7-carboxam¡da;
(7R)-2,2-d¡fluoro-W-[(2R,4R)-2-{frans-4-[(2-h¡drox¡fen¡l)carbamo¡l]ddohex¡l}-7-(tnfluorometox¡)-3,4-d¡h¡dro-2H-1-benzop¡ran-4-¡l]-7-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzod¡oxol-7-carboxam¡da;
(7R)-2,2-d¡fluoro-W-[(2R,4R)-2-{frans-4-[(2-h¡drox¡et¡l)(prop¡l)carbamo¡l]ddohex¡l}-7-(tnfluorometox¡)-3,4-d¡h¡dro-2H-1-benzop¡ran-4-¡l]-7-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-/][1,3]benzod¡oxol-7-carboxam¡da;
(7R)-W-[(2R,4R)-2-{frans-4-[bendl(2-h¡drox¡et¡l)carbamo¡l]ddohex¡l}-7-(tnfluorometox¡)-3,4-d¡h¡dro-2H-1-benzop¡ran-4-¡l]-2,2-d¡fluoro-7-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzod¡oxol-7-carboxam¡da;
(7R)-2,2-d¡fluoro-W-[(2R,4R)-2-[frans-4-(4-h¡drox¡p¡peridm-1-carboml)ddohex¡l]-7-(trifluorometox¡)-3,4-d¡h¡dro-2H-1-benzop¡ran-4-¡l]-7-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-/][1,3]benzod¡oxol-7-carboxam¡da;
(7R)-2,2-d¡fluoro-W-[(2R,4R)-2-{frans-4-[4-(2-h¡drox¡et¡l)p¡peraz¡n-1-carboml]ddohex¡l}-7-(tnfluorometox¡)-3,4-d¡h¡dro-2H-1-benzop¡ran-4-¡l]-7-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzod¡oxol-7-carboxam¡da;
(7R)-2,2-d¡fluoro-W-[(2R,4R)-2-{frans-4-[(2-h¡drox¡-2-met¡lprop¡l)carbamo¡l]ddohex¡l}-7-(trifluorometox¡)-3,4-d¡h¡dro-2H-1-benzop¡ran-4-¡l]-7-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzod¡oxol-7-carboxam¡da;
(7R)-2,2-d¡fluoro-W-[(2R,4R)-2-{frans-4-[(1-h¡drox¡-2-met¡lpropan-2-¡l)carbamo¡l]ddohex¡l}-7-(tnfluorometox¡)-3,4-d¡h¡dro-2H-1-benzop¡ran-4-¡l]-7-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzod¡oxol-7-carboxam¡da;
(7R)-2,2-d¡fluoro-W-[(2R,4R)-2-{frans-4-[(2-h¡drox¡-1-fen¡let¡l)carbamo¡l]ddohex¡l}-7-(trifluorometox¡)-3,4-d¡h¡dro-2H-1-benzop¡ran-4-¡l]-7-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-/][1,3]benzod¡oxol-7-carboxam¡da;
(7R)-W-[(2R,4R)-2-[frans-4-(4,4-d¡fluorop¡pend¡n-1-carboml)ddohex¡l]-7-(tnfluorometox¡)-3,4-d¡h¡dro-2H-1-benzop¡ran-4-¡l]-2,2-d¡fluoro-7-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzod¡oxol-7-carboxam¡da;
(7R)-2,2-d¡fluoro-7-met¡l-W-[(2R,4R)-2-[frans-4-(morfolm-4-carboml)ddohex¡l]-7-(tnfluorometox¡)-3,4-d¡h¡dro-2H-1-benzop¡ran-4-¡l]-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-/][1,3]benzod¡oxol-7-carboxam¡da;
(7R)-W-{(2S,4R)-2-[6-(bendlox¡)pmdaz¡n-3-¡l]-7-metox¡-3,4-d¡h¡dro-2H-1-benzop¡ran-4-¡l}-2,2-d¡fluoro-7-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-/][1,3]benzod¡oxol-7-carboxam¡da;
(7R)-W-{(2R,4R)-2-[6-(bendlox¡)p¡ndaz¡n-3-¡l]-7-metox¡-3,4-d¡h¡dro-2H-1-benzop¡ran-4-¡l}-2,2-d¡fluoro-7-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-/][1,3]benzod¡oxol-7-carboxam¡da;
(7R)-W-[(2R,4R)-2-{[(2R)-2,3-d¡h¡drox¡propox¡]met¡l}-7-metox¡-3,4-d¡h¡dro-2H-1-benzop¡ran-4-¡l]-2,2-d¡fluoro-7-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-/][1,3]benzod¡oxol-7-carboxam¡da;
(7R)-W-[(2S,4S)-2-{[(2R)-2,3-d¡h¡drox¡propox¡]met¡l}-7-metox¡-3,4-d¡h¡dro-2H-1-benzop¡ran-4-¡l]-2,2-d¡fluoro-7-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-/][1,3]benzod¡oxol-7-carboxam¡da;
(7R)-W-{(2R,4R)-2-[(bendlox¡)met¡l]-7-metox¡-3,4-d¡h¡dro-2H-1-benzop¡ran-4-¡l}-2,2-d¡fluoro-7-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzod¡oxol-7-carboxam¡da;
(7R)-2,2-d¡fluoro-W-[(2R,4R)-2-(h¡drox¡met¡l)-7-metox¡-3,4-d¡h¡dro-2H-1-benzop¡ran-4-¡l]-7-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzod¡oxol-7-carboxam¡da;
(7R)-W-{(2S,4S)-2-[(bendlox¡)met¡l]-7-metox¡-3,4-d¡h¡dro-2H-1-benzop¡ran-4-¡l}-2,2-d¡fluoro-7-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzod¡oxol-7-carboxam¡da;
(7R)-W-[(2R,4R)-2-{1-[b¡s(2-h¡drox¡et¡l)carbamo¡l]ddoprop¡l}-7-(trifluorometox¡)-3,4-d¡h¡dro-2H-1-benzop¡ran-4-¡l]-2.2- d¡fluoro-7-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzod¡oxol-7-carboxam¡da;
(7R)-W-[(2S,4S)-2-{1-[b¡s(2-h¡drox¡et¡l)carbamo¡l]ddoprop¡l}-7-(trifluorometox¡)-3,4-d¡h¡dro-2H-1-benzop¡ran-4-¡l]-2.2- d¡fluoro-7-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzod¡oxol-7-carboxam¡da;
(7R)-W-[(2R,4R)-2-{frans-4-[(3S,4S)-3,4-d¡h¡drox¡p¡rrol¡dm-1-carboml]ddex¡l}-7-metox¡-3,4-d¡h¡dro-2H-1-benzop¡ran-4-¡l]-2,2-d¡fluoro-7-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzod¡oxol-7-carboxam¡da;
(7R)-W-[(2R,4R)-2-{1-[(3S,4S)-3,4-d¡h¡drox¡p¡rrol¡dm-1-carboml]ddoprop¡l}-7-(trifluorometox¡)-3,4-d¡h¡dro-2H-1benzop¡ran-4-¡l]-2,2-d¡fluoro-7-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-t][1,3]benzod¡oxol-7-carboxam¡da;
(7R)-W-[(2R,4R)-2-(1-benc¡l-1H-tetrazol-5-¡l)-7-metox¡-3,4-d¡h¡dro-2H-1-benzop¡ran-4-¡l]-2,2-d¡fluoro-7-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-/][1,3]benzod¡oxol-7-carboxam¡da;
(7R)-2,2-d¡fluoro-W-{(2S,4s)-7-metox¡-2-[(6-oxop¡r¡daz¡n-1(6H)-¡l)met¡l]-3,4-d¡h¡dro-2H-1-benzop¡ran-4-¡l}-7-met¡l-6.7- d¡h¡dro-2H-furo[2,3-t][1,3]benzod¡oxol-7-carboxam¡da;
(7R)-2,2-d¡fluoro-W-{(2R,4R)-7-metox¡-2-[(6-oxop¡r¡daz¡n-1(6H)-¡l)met¡l]-3,4-d¡h¡dro-2H-1-benzop¡ran-4-¡l}-7-met¡l-6.7- d¡h¡dro-2H-furo[2,3-t][1,3]benzod¡oxol-7-carboxam¡da;
(7R)-W-(1-[(2R)-3-(benc¡lox¡)-2-h¡drox¡prop¡l]-2-{1-[(benc¡lox¡)met¡l]c¡cloprop¡l}-6-fluoro-1H-¡ndol-5-¡l)-2,2-d¡fluoro-7-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-/][1,3]benzod¡oxol-7-carboxam¡da;
1-(am¡nomet¡l)-4-[(2R,4R)-4-{[(7R)-2,2-d¡fluoro-7-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-t][1,3]benzod¡oxol-7-carbon¡l]am¡no}-7-(tr¡fluorometox¡)-3,4-d¡h¡dro-2H-1-benzop¡ran-2-¡l]c¡clohexan-1-carbox¡lato de et¡lo;
ác¡do 4-[(2R,4R)-4-{[(7R)-2,2-d¡fluoro-7-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzod¡oxol-7-carbon¡l]am¡no}-7-(tr¡fluorometox¡)-3,4-d¡h¡dro-2H-1-benzop¡ran-2-¡l]-1-(h¡drox¡met¡l)c¡clohexan-1-carboxíl¡co;
ác¡do 1-(am¡nomet¡l)-4-[(2R,4R)-4-{[(7R)-2,2-d¡fluoro-7-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzod¡oxol-7-carbon¡l]am¡no}-7-(tr¡fluorometox¡)-3,4-d¡h¡dro-2H-1-benzop¡ran-2-¡l]c¡clohexan-1-carboxíl¡co;
ác¡do trans-4-[(2R,4R)-6-bromo-4-{[(7R)-2,2-d¡fluoro-7-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzod¡oxol-7-carbon¡l]am¡no}-7-metox¡-3,4-d¡h¡dro-2H-1-benzop¡ran-2-¡l]c¡clohexan-1-carboxíl¡co;
ác¡do trans-4-[(2R,4R)-4-{[(7R)-2,2-d¡fluoro-4-yodo-7-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzod¡oxol-7-carbon¡l]am¡no}-7-metox¡-3,4-d¡h¡dro-2H-1-benzop¡ran-2-¡l]c¡clohexan-1-carboxíl¡co;
ác¡do 4-[(2R,4R)-4-{[(7S)-2,2-d¡fluoro-7-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzod¡oxol-7-carbon¡l]am¡no}-7-metox¡-3,4-d¡h¡dro-2H-1-benzop¡ran-2-¡l]c¡clohexan-1-carboxíl¡co y ác¡do 4-[(2S,4S)-4-{[(7S)-2,2-d¡fluoro-7-met¡l-6.7- d¡h¡dro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzod¡oxol-7-carbon¡l]am¡no}-7-metox¡-3,4-d¡h¡dro-2H-1-benzop¡ran-2-¡l]c¡clohexan-1-carboxíl¡co.
El compuesto de la ¡nvenc¡ón se denom¡na usando el algor¡tmo de denom¡nac¡ón Name 2015 de Advanced Chem¡cal Development o el algor¡tmo de denom¡nac¡ón Struct=Name como parte de CHEMDRAW® ULTRA v. 12.0.2.1076.
Los compuestos de la ¡nvenc¡ón pueden ex¡st¡r en forma de estereo¡sómeros en donde están presentes centros as¡métr¡cos o qu¡rales. Estos estereo¡sómeros son "R" o "S" depend¡endo de la conf¡gurac¡ón de los sust¡tuyentes alrededor del átomo de carbono qu¡ral. Los térm¡nos "R" y "S" usados en el presente documento son conf¡gurac¡ones tal como se def¡nen en las recomendac¡ones de IUPAC 1974 en la secc¡ón E, Fundamental Stereochem¡stry, en Pure Appl. Chem., 1976, 45: 13-30. La ¡nvenc¡ón contempla d¡versos estereo¡sómeros y mezclas de los m¡smos y estos están específ¡camente ¡nclu¡dos dentro del alcance de esta ¡nvenc¡ón. Los estereo¡sómeros ¡ncluyen enant¡ómeros y d¡astereómeros y mezclas de enant¡ómeros o d¡astereómeros. Los estereo¡sómeros ¡nd¡v¡duales de los compuestos de la ¡nvenc¡ón se pueden preparar de forma s¡ntét¡ca a part¡r de mater¡ales de part¡da d¡spon¡bles en el mercado que cont¡enen centros as¡métr¡cos o qu¡rales o med¡ante la preparac¡ón de mezclas racém¡cas segu¡da de métodos de resoluc¡ón b¡en conoc¡dos por los expertos en la técn¡ca. Estos métodos de resoluc¡ón se ejempl¡f¡can med¡ante (1) un¡ón de una mezcla de enant¡ómeros a un aux¡l¡ar qu¡ral, separac¡ón de la mezcla resultante de d¡astereómeros med¡ante recr¡stal¡zac¡ón o cromatografía y l¡berac¡ón opc¡onal del producto ópt¡camente puro a part¡r del aux¡l¡ar tal como se descr¡be en Furn¡ss, Hannaford, Sm¡th y Tatchell, "Vogel's Textbook of Pract¡cal Organ¡c Chem¡stry", 5a ed¡c¡ón (1989), Longman Sc¡ent¡f¡c & Techn¡cal, Essex CM202JE, England o (2) separac¡ón d¡recta de la mezcla de los enant¡ómeros ópt¡cos en columnas de cromatografía qu¡ral o (3) métodos de recr¡stal¡zac¡ón fracc¡onal.
Los compuestos de la ¡nvenc¡ón pueden ex¡st¡r en forma de ¡sómeros cis o trans, en donde los sust¡tuyentes en un an¡llo se pueden un¡r de tal modo que están en el m¡smo lado del an¡llo (cis) uno con respecto al otro o en lados opuestos del an¡llo uno con respecto al otro (trans). Por ejemplo, el c¡clobutano puede estar presente en la conf¡gurac¡ón cis o trans y puede estar presente en forma de un ún¡co ¡sómero o una mezcla de los ¡sómeros cis y trans. los ¡sómeros ¡nd¡v¡duales cis o trans de los compuestos de la ¡nvenc¡ón se pueden preparar de forma s¡ntét¡ca a part¡r de mater¡ales de part¡da d¡spon¡bles en el comerc¡o usando transformac¡ones orgán¡cas select¡vas o se pueden preparar en forma ¡somér¡ca ¡nd¡v¡dual med¡ante pur¡f¡cac¡ón de mezclas de los ¡sómeros cis y trans. D¡chos métodos son b¡en conoc¡dos por los expertos hab¡tuales en la técn¡ca y pueden ¡nclu¡r separac¡ón de ¡sómeros med¡ante recr¡stal¡zac¡ón o cromatografía.
Debe entenderse que los compuestos de la ¡nvenc¡ón pueden poseer formas tautomér¡cas, así como ¡sómeros geométr¡cos y que esto tamb¡én const¡tuyen un aspecto de la ¡nvenc¡ón.
La presente d¡vulgac¡ón ¡ncluye todos los compuestos marcados ¡sotóp¡camente farmacéut¡camente aceptables de fórmula (I) y (I-a-¡) en donde uno o más átomos están sust¡tu¡dos por átomos que t¡enen el mismo número atóm¡co, pero una masa atóm¡ca o un número más¡co d¡ferente de la masa atóm¡ca o el número más¡co que predom¡na en la naturaleza. Los ejemplos de ¡sótopos adecuados para su ¡nclus¡ón en los compuestos de la d¡vulgac¡ón ¡ncluyen ¡sótopos de h¡drógeno, tales como 2H y 3H, carbono, tales como 11C, 13C y 14C, cloro, tal como 36Cl, flúor, tal como 18F, yodo, tales como 123I y 125I, n¡trógeno, tales como 13N y 15N, oxígeno, tales como 15O, 17O y 18O, fósforo, tal como 32P y azufre, tal como 35S. Determ¡nados compuestos marcados ¡sotóp¡camente de fórmula (I) y (I-a-¡), por ejemplo, los que ¡ncorporan un ¡sótopo rad¡act¡vo, son út¡les en estud¡os de d¡str¡buc¡ón de fármacos y/o sustratos en tej¡dos. Los ¡sótopos rad¡act¡vos tr¡t¡o, es dec¡r 3H y carbono-14, es dec¡r 14C, son part¡cularmente út¡les para este propós¡to a la vista de su facilidad de incorporación y medios de detección disponibles. La sustitución con isótopos más pesados tales como deuterio, es decir 2H, puede proporcionar determinadas ventajas terapéuticas que dan como resultado mayor estabilidad metabólica, por ejemplo, mayor semivida in vivo o menores requisitos de dosificación y, por lo tanto, pueden preferirse en algunas circunstancias. La sustitución con isótopos que emiten positrones, tales como 11C, 18F, 15O y 13N, puede ser útil en estudios de tomografía por emisión de positrones (PET) para examinar la ocupación del receptor en el sustrato. Los compuestos marcados con isótopos de fórmula (I) y (I-a-i) se pueden preparar en general mediante técnicas convencionales conocidas por los expertos en la técnica o mediante procesos análogos a los descritos en los ejemplos acompañantes usando un reactivo marcado isotópicamente apropiado en lugar del reactivo no marcado empleado previamente.
Por lo tanto, los dibujos de las fórmulas en esta memoria descriptiva pueden representar solamente una de las formas tautoméricas, geométricas o estereoisoméricas. Debe apreciarse que la invención incluye cualquier forma tautomérica, geométrica o estereoisomérica y sus mezclas y, no debe limitarse únicamente a una forma tautomérica, geométrica o estereoisomérica cualquiera utilizada en los dibujos de las fórmulas.
Los compuestos de fórmula (I) y (I-a-i) se pueden usar en forma de sales farmacéuticamente aceptables. La expresión "sal farmacéuticamente aceptable" significa aquellas sales que son, dentro del alcance del buen criterio médico, adecuados para su uso en contacto con los tejidos de seres humanos o animales inferiores sin excesiva toxicidad, irritación, respuesta alérgica y similares y son proporcionadas con una relación razonable beneficio/riesgo.
Las sales farmacéuticamente aceptables se han descrito en S. M. Berge et al. J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66: 1-19.
Los compuestos de fórmula (I) y (I-a-i) pueden contener tanto una funcionalidad básica como ácida o ambas y se pueden convertir en una sal farmacéuticamente aceptable, cuando se desee, usando un ácido o una base adecuados. Las sales se pueden preparar in situ durante el aislamiento y purificación finales de los compuestos de la invención.
Los ejemplos de sales de adición de ácidos incluyen, pero no se limitan a acetato, adipato, alginato, citrato, aspartato, benzoato, bencenosulfonato, bisulfato, butirato, alcanforato, alcanforsulfonato, digluconato, glicerofosfato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, fumarato, clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, 2-hidroxietansulfonato (isotionato), lactato, malato, maleato, metanosulfonato, nicotinato, 2-naftalenosulfonato, oxalato, palmitoato, pectinato, persulfato, 3-fenilpropionato, picrato, pivalato, propionato, succinato, tartrato, tiocianato, fosfato, glutamato, bicarbonato, ptoluenosulfonato y undecanoato. Asimismo, los grupos que contienen nitrógeno básico se pueden cuaternizar con agentes tales como haluros de alquilo inferior tales como, pero sin limitación, cloruros, bromuros y yoduros de metilo, etilo, propilo y butilo; dialquil sulfatos como dimetil, dietil, dibutil y diamil sulfatos; haluros de cadena larga tales como, pero sin limitación, cloruros, bromuros y yoduros de decilo, laurilo, miristilo y estearilo; haluros de arilalquilo como bromuros de bencilo y fenetilo y otros. De este modo se obtienen productos solubles o dispersables en agua o aceite. Los ejemplos de ácidos que se pueden emplear para formar sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables incluyen ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico y ácido fosfórico y ácidos orgánicos tales como ácido acético, ácido fumárico, ácido maleico, ácido 4-metilbencenosulfónico, ácido succínico y ácido cítrico.
Las sales de adición de bases se pueden preparar in situ durante el aislamiento y purificación finales de los compuestos de esta invención haciendo reaccionar un resto que contiene ácido carboxílico con una base adecuada tal como, pero sin limitación, el hidróxido, carbonato o bicarbonato de un catión metálico farmacéuticamente aceptable o con amoniaco o una amina orgánica primaria, secundaria o terciaria. Las sales farmacéuticamente aceptables incluyen, pero sin limitación, cationes basados en metales alcalinos o metales alcalinotérreos tales como, pero sin limitación, sales de litio, sodio, potasio, calcio, magnesio y aluminio y similares y amoniaco cuaternario no tóxico y cationes de amina incluyendo amonio, tetrametilamonio, tetraetilamonio, metilamina, dimetilamina, trimetilamina, trietilamina, dietilamina, etilamina y similares. Otros ejemplos de aminas orgánicas útiles para la formación de sales de adición de bases incluyen etilendiamina, etanolamina, dietanolamina, piperidina, piperazina y similares.
La expresión "profármaco farmacéuticamente aceptable" o "profármaco", tal como se usa en el presente documento, se refiere a derivados de los compuestos de la invención que tienen grupos escindibles. Dichos derivados se convierten, mediante solvólisis o en condiciones fisiológicas, en los compuestos de la invención que son farmacéuticamente activos in vivo. Los profármacos de los compuestos de la invención son, dentro del alcance del buen criterio médico, adecuados para su uso en contacto con los tejidos de seres humanos o animales inferiores sin excesiva toxicidad, irritación, respuesta alérgica o similares, acordes con una relación beneficio/riesgo razonable y son eficaces para su uso pretendido.
La invención contempla compuestos de fórmula (I) y (I-a-i) formados por medios sintéticos o formados por biotransformación in vivo de un profármaco.
Los compuestos descritos en el presente documento pueden existir en formas no solvatadas así como solvatadas, incluyendo formas hidratadas, tales como hemi-hidratos. En general, las formas solvatadas, con disolventes farmacéuticamente aceptables tales como agua y etanol entre otros, son equivalentes a las formas no solvatadas para los propósitos de la invención.
Síntesis general
Los compuestos de la invención se pueden entender mejor en relación con los esquemas sintéticos siguientes y los métodos que ilustran un medio por el cual se pueden preparar los compuestos.
Los compuestos de esta invención se pueden preparar por una diversidad de procedimientos sintéticos. Los procedimientos representativos se muestran en, pero sin limitación, los esquemas 1-15. En los esquemas 1-15, las variables R1, R2A, R2B, R2C, R2D, R3 , R4 , R5 , R6 , R7 , R8 , R9 , R12, R13, R14, R15, R16, Rp, Rq, Ru, Rv , Rw, G3 , G4 , X1A, X 1B, Y, m, n y p son como se describen en el sumario.
Las abreviaturas usadas en las descripciones de los esquemas y los ejemplos específicos tienen los significados siguientes: APCI para ionización química a presión atmosférica; BF3»OEt2 para dietileterato de trifluoro de boro; n-BuLi para n-butil-litio; DIBAL para hidruro de diisobutilaluminio; DIEA para diisopropiletilamina, DMA para N,N- dimetilacetamida, DMF para N,N-dimetilformamida, DMSO para dimetilsulfóxido, dppb para 1,4-bis(difenilfosfino)butano, EDAC o EDCI o EDC para clorhidrato de 1-etil-3-[3-(dimetilamino)propil]-carbodiimida, Et para etilo; EtOAc para acetato de etilo, HATU para hexafluorofosfato de N-óxido de N-[(dimetilamino)-1H-1,2,3-triazol-[4,5-6]piridin-1-ilmetilen]-N-metilmetanaminio o hexafluorofosfato de 2-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N,N'-tetrametiluronio o 3-óxido de hexafluorofosfato de 1-[bis(dimetilamino)metilen]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-6]piridinio, HPLC para cromatografía líquida de alta resolución, HOAc para ácido acético; LC/MS para cromatografía líquida/espectrometría de masas, MS para espectrometría de masas, RMN para resonancia magnética nuclear, Me para metilo; MeOH para metanol, NaOAc para acetato sódico, NBS para N-bromosuccinimida, NIS para N- yodosuccinimida, kpa (psi) para kilopascal (libras por pulgada cuadrada), PdCb(dppf) para [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (II), Pd(OAc)2 para acetato de paladio (II), Ra-Ni para níquel Raney®, TFA para ácido trifluoroacético, THF para tetrahidrofurano y TLC para cromatografía de capa fina.
Esquema 1
Figure imgf000049_0001
Tal como se muestra en el esquema 1, los compuestos de fórmula (1-3) se pueden preparar a partir de los compuestos de fórmula (1-1). Los ácidos carboxílicos de fórmula (1-1) se pueden acoplar con las aminas de fórmula (1-2) en condiciones de formación de enlaces amida para dar compuestos de fórmula (1-3). Los ejemplos de condiciones conocidas para generar amidas a partir de una mezcla de un ácido carboxílico y una amina incluyen, pero sin limitación, añadir un reactivo de acoplamiento tal como, pero sin limitación, N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida o 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (EDC, EDAC o EDCI) o la correspondiente sal clorhidrato, 1,3-diciclohexilcarbodiimida (DCC), cloruro bis(2-oxo-3-oxazolidinil)fosfínico (BOPCl), hexafluorofosfato de N-óxido de N- [(dimetilamino)-1H-1,2,3-triazol[4,5-6]piridin-1-ilmetilen]-N-metilmetanaminio o hexafluorofosfato de 2-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N,N ,-tetrametiluronio o 3-óxido de hexafluorofosfato de 1-[bis(dimetilamino)metilen]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridinio (HATU), tetrafluoroborato de O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N,N ,-tetrametiluronio (TBTU), hexafluorofosfato de 2-(1H-benzo[d][1,2,3]triazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametilisouronio (V) (HBTU) y 2,4,6-trióxido de 2,4,6-tripropil-1,3,5,2,4,6-trioxatrifosfinano (T3P®). Los reactivos de acoplamiento se pueden añadir en forma de un sólido, una solución o en forma de un reactivo unido a un soporte sólido. Además de los reactivos de acoplamiento, se pueden facilitar reactivos de acoplamiento auxiliares a la reacción de acoplamiento. Los reactivos de acoplamiento auxiliares que a menudo se usan en las reacciones de acoplamiento incluyen, pero sin limitación, (dimetilamino)piridina (DMAP), 1-hidroxi-7-azabenzotriazol (HOAT) y 1-hidroxibenzotriazol (HOBT). Opcionalmente, la reacción se puede realizar en presencia de una base tal como trietilamina, N,N-diisopropiletilamina o piridina. La reacción de acoplamiento se puede realizar en disolventes tales como, pero sin limitación, tetrahidrofurano, N,N-dimetilformamida, N,N-dimetilacetamida, dimetilsulfóxido, diclorometano y acetato de etilo. Las reacciones se pueden realizar a temperatura ambiente o con calor. El calentamiento se puede realizar tanto de manera convencional como con radiación con microondas.
Como alternativa, los ácidos carboxílicos de fórmula (1-1) se pueden convertir en los cloruros de ácidos correspondientes de fórmula (1-4) por reacción con cloruro de tionilo, PCb, PCb, cloruro cianúrico y cloruro de oxalilo. Las reacciones con cloruro de tionilo y cloruro de oxalilo se pueden catalizar con W,W-dimetilformamida a temperatura ambiente en un disolvente tal como diclorometano. Los cloruros de ácidos resultantes de fórmula (1-4) se pueden hacer reaccionar después con aminas de fórmula (1-2), opcionalmente en presencia de una base tal como una base de amina terciaria tal como, pero sin limitación, trietilamina o W,W-diisopropiletilamina o una base aromática tal como piridina, a temperatura ambiente o con calentamiento en un disolvente tal como diclorometano para dar amidas de fórmula (1-3).
Los compuestos de fórmula (1-3) son representativos de los compuestos de fórmula (I).
Esquema 2
Figure imgf000050_0001
Tal como se muestra en el esquema 2, los compuestos de fórmula (2-5) se pueden preparar a partir de los compuestos de fórmula (2-1). Las metil cetonas de fórmula general (2-1) se pueden tratar con W,W-dimetilformamida dimetil acetal a temperatura elevada (de aproximadamente 100 °C a aproximadamente 120 °C) o con irradiación con microondas para obtener enaminas intermedias. Las enaminas intermedias se pueden tratar con un ácido, tal como ácido clorhídrico, en reflujo de diclorometano para dar cromenonas de fórmula (2-2). El tratamiento de cromenonas de fórmula (2-2) con un ácido borónico (o sus ésteres) de fórmula G3-B(OH)2 en un disolvente calentado tal como dicloroetano en presencia de (S)-4-(terc-butil)-2-(piridin-2-il)-4,5-dihidrooxazol, hexafluorofosfato de amonio (V) y un catalizador tal como bis(2,2,2-trifluroacetoxi)paladio proporciona las cromanonas quirales de fórmula (2-3). Las cromanonas de fórmula (2-3) se pueden hacer reaccionar con hidroxilaminas o alcoxiaminas; H2N-OR101 en donde, R101 es hidrógeno, alquilo C1-C6 o bencilo; en piridina caliente para dar oximas de fórmula (2-4). La hidrogenólisis estereoselectiva de las oximas de fórmula (2-4) se puede conseguir en presencia de un catalizador tal como platino sobre carbono u óxido de platino (IV)/ácido acético. La reducción proporciona selectivamente un único enantiómero de fórmula (2-5). Las aminas de fórmula (2-5) son representativas de las aminas de fórmula (1-2) en el esquema 1 y el esquema 12.
Esquema 3
Figure imgf000051_0001
Tal como se muestra en el esquema 3, los compuestos de fórmula (3-7) se pueden preparar a partir de 3,4,6-tridoropiridazina. Por lo tanto, la 3,4,6-tridoropiridazina (3-1) se puede hacer reaccionar con hidróxido de amonio en un reactor a presión caliente para dar 3,6-dicloropiridazin-4-amina, (3-2). La 3,6-dicloropiridazin-4-amina, (3-2), se puede hacer reaccionar con una base, tal como hidruro sódico, en presencia de cloruro de pivaloílo para dar el compuesto (3-3). El tratamiento del compuesto (3-3) con ácido acético caliente proporciona el compuesto (3-4). El compuesto (3-4) se puede hacer reaccionar con alcohol, HO-R102, en condiciones de reacción de Mitsunobu para obtener compuestos de fórmula (3-5). R102 es alquilo C1-C6 sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halógeno, (4R)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-ilo, alcoxi C1-C3 y haloalcoxi C1-C3 o R102 es cicloalquilo C3-C6 que está opcionalmente sustituido con 1,2 o 3 grupos Rv que no interfieren con una reacción de Mitsunobu. Los compuestos de fórmula (3-5) se pueden hacer reaccionar con un ácido borónico (o el boronato correspondiente), R103-B(OH)2, en condiciones de reacción de acoplamiento cruzado para dar compuestos de fórmula (3-6). R103 es alquilo C1-C3 o G4 Los compuestos de fórmula (3-6) se pueden hacer reaccionar con metóxido sódico en metanol caliente para dar compuestos de fórmula (3-7). Los compuestos de fórmula (3-7) son representativos de aminas de fórmula (1-2) en el esquema 1 y el esquema 12.
Esquema 4
Figure imgf000051_0002
Tal como se muestra en el esquema 4, los compuestos de fórmula (4-3) se pueden preparar a partir del compuesto (3-4). El compuesto (3-4) se puede hacer reaccionar con R104-LG1 en condiciones de acoplamiento cruzado para dar compuestos de fórmula (4-1). R104 es fenilo o heteroarilo monocíclico, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 grupos Rv, en donde los grupos Rv se seleccionan para no interferir con la reacción de acoplamiento cruzado. LG1 es un grupo saliente tal como cloro, bromo, yodo o un
sulfonato. La reacción de acoplamiento cruzado entre el compuesto (3-4) y R104-LG1 se puede realizar en un disolvente tal como W,W-dimetilformamida caliente en presencia de un catalizador tal como bis(quinolin-8-iloxi)cobre y una base tal como carbonato potásico. Los compuestos de fórmula (4-1) se pueden hacer reaccionar con un Grignard, G4-MgBr, en presencia de tris(((Z)-4-oxopent-2-en-2-il)oxi)hierro y W-metil-2-pirrolidinona en un disolvente tal como tetrahidrofurano frío para dar compuestos de fórmula (4-2). G4 es como se describe en el sumario y los grupos Rw se seleccionan para no interferir con la reacción de acoplamiento cruzado. Los compuestos de fórmula (4-2) se pueden hacer reaccionar con metóxido sódico en metanol caliente para dar compuestos de fórmula (4-3). Los compuestos de fórmula (4-3) son representativos de aminas de fórmula (1-2) en el esquema 1 y el esquema 12.
Esquema 5
Figure imgf000052_0001
Tal como se muestra en el esquema 5, los compuestos de fórmula (5-4) se pueden preparar a partir del compuesto (3-2). El compuesto (3-2) se puede acoplar con ácido 1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarboxílico en condiciones de reacción de formación de enlace amida descritas en el esquema 1. Posteriormente, el intermedio se puede tratar con ácido acético caliente para dar el compuesto de fórmula (5-1). Usando las condiciones descritas en el esquema 4 para la conversión del compuesto (3-4) en los compuestos de fórmula (4-1), el compuesto (5-1) se puede convertir en los compuestos de fórmula (5-2). Los compuestos de fórmula (5-2) se pueden hacer reaccionar con cloruros de ácido carboxílico de fórmula (1-4) en las condiciones de reacción descritas en el esquema 1 para dar compuestos de fórmula (5-3). Los compuestos de fórmula (5-3) se pueden transformar en compuestos de fórmula (5­ 4) por reacción con G4-MgBr en las condiciones descritas en el esquema 4 para la conversión de compuestos de fórmula (4-1) en compuestos de fórmula (4-2). Los compuestos de fórmula (5-4) son representativos de los compuestos de fórmula (I).
Esquema 6
Figure imgf000053_0001
Tal como se muestra en el esquema 6, los compuestos de fórmula (6-7) y fórmula (6-8) se pueden preparar a partir de aldehídos de fórmula (6-1) y 3-bromoprop-1-eno de fórmula (6-2). Los aldehídos de fórmula (6-1) y 3-bromoprop-1-eno de fórmula (6-2) se pueden hacer reaccionar en presencia de cloruro estannoso, yoduro de potasio y cloruro de amonio saturado en agua a temperatura ambiente durante de 1 a 8 horas para dar compuestos de fórmula (6-3). Los compuestos de fórmula (6-3) se pueden hacer reaccionar con aldehídos de fórmula (6-4) en presencia de ácido acético y dietileterato de trifluoro de boro en un disolvente tal como benceno a o cerca de 0 °C durante de 1 a 8 horas para dar compuestos de fórmula (6-5). Los compuestos de fórmula (6-5) se pueden oxidar con un oxidante tal como clorocromato de piridinio. La cetona intermedia se puede hacer reaccionar con clorhidrato de O-metilhidroxilamina en presencia de acetato sódico en metanol caliente (40-64 °C) para dar compuestos de fórmula (6-6). Los compuestos de fórmula (6-6) se pueden reducir con hidrógeno (103,42-310,26 kPa (15-45 psi)) en presencia de níquel Raney® en un disolvente tal como metanol a temperatura ambiente de 4 a 24 horas para dar compuestos diastereoméricos de fórmula (6-7) y fórmula (6-8) que se pueden separar cromatográficamente. Los compuestos de fórmula (6-7) y fórmula (6-8) son representativos de las aminas de fórmula (1-2) en el esquema 1 y esquema 12.
Esquema 7
Figure imgf000053_0002
Tal como se ilustra en el esquema 7, los compuestos de fórmula (7-4) se pueden preparar a partir de los compuestos de fórmula (7-1). Los compuestos de fórmula (7-1), en donde L2 es un grupo saliente seleccionados entre cloro o bromo, se pueden hacer reaccionar con heterociclos de fórmula (7-2) en un disolvente tal como tetrahidrofurano opcionalmente adicionado con agua en presencia de una base tal como trietilamina o W,W-diisopropiletilamina a temperatura ambiente o elevada durante de 24 a 96 horas para dar compuestos de fórmula (7-3). Los compuestos de fórmula (7-3) se pueden reducir con hidrógeno en presencia de un catalizador tal como paladio al 5 % sobre carbono en un disolvente tal como metanol a temperatura ambiente o caliente durante de 0,5 a 6 horas para obtener compuestos de fórmula (7-4). Los compuestos de fórmula (7-4) son representativos de aminas de fórmula (1-2) en el esquema 1 y el esquema 12.
Esquema 8
Figure imgf000054_0001
Tal como se muestra en el esquema 8, los compuestos de fórmula (8-7), formula (8-8) y formula (8-9) se pueden preparar a partir de compuestos de fórmula (8-1). Los compuestos de fórmula (8-1), en donde L3 es un grupo saliente tal como cloro, bromo, o yodo, se pueden hacer reaccionar en una mezcla de agua y tetrahidrofurano en presencia de hidróxido potásico, un catalizador tal como tris(dibencilidenoacetona)dipaladio (0) y un ligando tal como 2-di-terc- butilfosfin-3,4,5,6-tetrametil-2',4’,6’-triisopropil-1,i'-bifenilo caliente en un recipiente cerrado herméticamente durante 8-24 horas para dar compuestos de (8-2). Los compuestos de fórmula (8-2) se pueden hacer reaccionar con N- yodosuccinimida en hexafluorofosfato de 1-butil-3-metilimidazolio para dar compuestos de fórmula (8-3). Los compuestos de fórmula (8-3) se pueden hacer reaccionar con acrilatos de fórmula (8-4), en donde L3 es como se ha descrito anteriormente y R5 ' es hidrógeno, alquilo C1-C2, alquenilo C2-C3 o haloalquilo C1-C2, en presencia de una base tal como carbonato de cesio en un disolvente tal como acetonitrilo a o casi a temperatura ambiente durante 0,25-4 horas para dar compuestos de fórmula (8-5). Los compuestos de fórmula (8-5) se pueden ciclar a compuestos de fórmula (8-6) en presencia de acetato de paladio (II), ácido fórmico y una amina tal como tributilamina en un disolvente tal como acetonitrilo caliente en un recipiente de reacción cerrado herméticamente durante 8-24 horas. Los compuestos de fórmula (8-6) se pueden hidrolizar en presencia de una base tal como trimetilsilanoato de potasio en tetrahidrofurano caliente durante de 0,5 a 4 horas para dar compuestos de fórmula (8-7). Los enantiómeros de los compuestos de fórmula (8-7) se pueden separar por cromatografía quiral para dar compuestos de fórmula (8-8) y fórmula (8-9). Los compuestos de fórmula (8-7), fórmula (8-8) y fórmula (8-9) son representativos de los compuestos de fórmula (1-1) en el esquema 1.
Esquema 9
Figure imgf000055_0002
Figure imgf000055_0001
Tal como se muestra en el esquema 9, los compuestos de fórmula (9-1) se pueden convertir en los compuestos de fórmula (9-7). Los compuestos de fórmula (9-1) se pueden hacer reaccionar con bromuro de 4-etoxi-4-oxobutilcinc en un disolvente tal como tetrahidrofurano en presencia de un ligando tal como 2-diciclohexilfosfin-2',6'-dimetoxibifenilo (SPhos) y un catalizador tal como acetato de paladio (II) a o casi a temperatura ambiente durante de 0,5 a 6 horas para dar compuestos de fórmula (9-2). Los compuestos de fórmula (9-2) se pueden alquilar con un agente de alquilación tal como un haluro de alquilo en presencia de una base fuerte tal como diisopropil amida de litio en un disolvente tal como tetrahidrofurano durante de 6 a 24 horas para dar compuestos de fórmula (9-3). Los compuestos de fórmula (9-3) se pueden bromar mediante tratamiento con W-bromosuccinimida y cloruro de hierro (III) en un disolvente tal como acetonitrilo durante de 8 a 24 horas para dar compuestos de fórmula (9-4). Los ésteres de fórmula (9-4) se pueden reducir a aldehídos de fórmula (9-5) con un reductor tal como hidruro de diisobutilaluminio en un disolvente tal como hexanos. Los compuestos de fórmula (9-5) se pueden ciclar para dar compuestos de fórmula (9­ 6) en presencia de acetato de paladio (II), un ligando tal como (R)-(+)-2-[2-(difenilfosfino)fenil]-4-isopropil-2-oxazolina y una base tal como carbonato de cesio en W,W-dimetilformamida caliente en un recipiente cerrado herméticamente durante de 24 a 72 horas. Los compuestos de fórmula (9-6) se pueden convertir en los ácidos carboxílicos correspondientes, (9-7) por tratamiento con clorito sódico, dihidrogenofosfato sódico y 2-metil-2-buteno en tetrahidrofurano durante de 1 a 4 horas. Los compuestos de fórmula (9-7) son representativos de los compuestos de fórmula (1-1) en el esquema 1.
Esquema 10
Tal como se muestra en el esquema 10, los compuestos de fórmula (10-1) se pueden convertir en los compuestos de fórmula (10-7). Los compuestos de fórmula (10-1) se pueden tratar con una base tal como sec-butillitio seguido de trimetil borato y peróxido de hidrógeno para dar compuestos de fórmula (10-2). Los compuestos de fórmula (10-2) se pueden tratar con monocloruro de yodo en presencia de una base, tal como W,W-diisopropiletilamina, para dar predominantemente los diyodofenoles, (10-3). Los compuestos de fórmula (10-3) se pueden convertir en los compuestos de fórmula (10-4) por tratamiento con hidruro sódico seguido de n-butillitio y metanol. Los compuestos de fórmula (10-4) se pueden hacer reaccionar con acrilatos de fórmula (8-4), en donde L3 es como se ha descrito anteriormente y R5 ' es hidrógeno, alquilo C1-C2, alquenilo C2-C3 o haloalquilo C1-C2, en presencia de una base tal como carbonato de cesio en un disolvente tal como acetonitrilo a o casi a temperatura ambiente para dar compuestos de fórmula (10-5). Los compuestos de fórmula (10-5) se pueden ciclar a compuestos de fórmula (10-6) en presencia de acetato de paladio (II), ácido fórmico y una amina tal como tributilamina en un disolvente tal como acetonitrilo caliente. Los compuestos de fórmula (10-6) se pueden hidrolizar en presencia de una base tal como trimetilsilanoato de potasio en tetrahidrofurano caliente durante de 0,5 a 4 horas para dar compuestos de fórmula (10-7). Los compuestos de fórmula (10-7) son representativos de los compuestos de fórmula (12-1) en el esquema 12.
Esquema 11
Figure imgf000056_0001
Tal como se ilustra en el esquema 11, los compuestos de fórmula (11-4) se pueden preparar a partir de los compuestos de fórmula (11-1). Los compuestos de fórmula (11-1) se pueden hacer reaccionar con 1-((isocianometil)sulfonil)-4-metilbenceno en presencia de una base tal como, pero sin limitación, ferc-butóxido de potasio para dar compuestos de fórmula (11-2). Los compuestos de fórmula (11-2) se pueden alquilar con R5-LG1 en presencia de una base tal como, pero sin limitación, n-butillitio, en donde LG1 es un grupo saliente seleccionado entre cloro, bromo, yodo o un sulfonato, para dar compuestos de fórmula (11-3). Los nitrilos de fórmula (11-3) se pueden hidrolizar en una solución de hidróxido caliente para dar compuestos de fórmula (11-4). Los compuestos de fórmula (11-4) son representativos de los compuestos de fórmula (12-1) en el esquema 12.
Esquema 12
Figure imgf000057_0001
Tal como se muestra en el esquema 12, los compuestos de fórmula (12-2) se pueden preparar a partir de los compuestos de fórmula (12-1). Los ácidos carboxílicos de fórmula (12-1) se pueden acoplar con las aminas de fórmula (1-2) en condiciones de formación de enlace amida para dar compuestos de fórmula (12-2). Los ejemplos de condiciones conocidas para generar amidas a partir de una mezcla de un ácido carboxílico y una amina incluyen, pero sin limitación, añadir un reactivo de acoplamiento tal como, pero sin limitación, N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida o 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (EDC, EDAC o EDCI) o la sal clorhidrato correspondiente, 1.3- diciclohexilcarbodiimida (DCC), cloruro bis(2-oxo-3-oxazolidinil)fosfínico (BOPCl), hexafluorofosfato de N-óxido de N-[(dimetilamino)-1H-1,2,3-triazol-[4,5-£)]piridin-1-ilmetilen]-N-metilmetanaminio o hexafluorofosfato de 2-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametNuronio o 3-óxido de hexafluorofosfato de 1-[bis(dimetilamino)metilen]-1H-1.2.3- triazolo[4,5-6]piridinio (HATU), tetrafluoroborato de O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio (TBTU), hexafluorofosfato de 2-(1H-benzo[d][1,2,3]triazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametilisouronio (V) (HBTU) y 2,4,6-trióxido de 2,4,6-tripropil-1,3,5,2,4,6-trioxatrifosfinano (T3P®). Los reactivos de acoplamiento se pueden añadir en forma de un sólido, una solución o en forma de un reactivo unido a un soporte sólido. Además de los reactivos de acoplamiento, los reactivos de acoplamiento auxiliares pueden facilitar la reacción de acoplamiento. Los reactivos de acoplamiento auxiliares que a menudo se usan en las reacciones de acoplamiento incluyen, pero sin limitación, (dimetilamino)piridina (DMAP), 1-hidroxi-7-azabenzotriazol (HOAT) y 1-hidroxibenzotriazol (HOBT). Opcionalmente, la reacción se puede realizar en presencia de una base tal como trietilamina, N,N-diisopropiletilamina o piridina. La reacción de acoplamiento se puede realizar en disolventes tales como, pero sin limitación, tetrahidrofurano, N,N-dimetilformamida, N,N- dimetilacetamida, dimetilsulfóxido, diclorometano y acetato de etilo. Las reacciones se pueden realizar a temperatura ambiente o con calor. El calentamiento se puede realizar tanto de manera convencional como con radiación con microondas.
Como alternativa, los ácidos carboxílicos de fórmula (12-1) se pueden convertir en los cloruros de ácidos correspondientes de fórmula (12-3) por reacción con cloruro de tionilo, PCl3, PCl5, cloruro cianúrico y cloruro de oxalilo. Las reacciones con cloruro de tionilo y cloruro de oxalilo se pueden catalizar con N,N-dimetilformamida a temperatura ambiente en un disolvente tal como diclorometano. Los cloruros de ácidos resultantes de fórmula (12-3) se pueden hacer reaccionar con aminas de fórmula (1-2) opcionalmente en presencia de una base tal como una base de amina terciaria tal como, pero sin limitación, trietilamina o N,N-diisopropiletilamina o una base aromática tal como piridina, a temperatura ambiente o con calentamiento en un disolvente tal como diclorometano para dar amidas de fórmula (12­ 2).
Los compuestos de fórmula (12-2) son representativos de los compuestos de fórmula (I).
Figure imgf000058_0001
Tal como se muestra en el esquema 13, los compuestos de fórmula (13-7) se pueden preparar a partir de 4-nitroanilinas (13-1). Las 4-nitroanilinas de fórmula (13-1) se pueden hacer reaccionar con varios electrófilos para dar compuestos de fórmula (13-2). Los compuestos de fórmula (13-2) se pueden hacer reaccionar con W-bromosuccinimida en un disolvente tal como acetato de etilo para dar compuestos de fórmula (13-3). Los compuestos de fórmula (13-3) se pueden reducir con hidrógeno en presencia de un catalizador tal como Pt al 5 %/C sulfurado en un disolvente tal como acetato de isopropilo para proporcionar compuestos de fórmula (13-4). Los compuestos de fórmula (13-4) puede hacerse reaccionar con acetilenos terminales (13-5) en presencia de un catalizador tal como acetato de paladio (II) y yoduro de cobre (I), un ligando tal como 1,4-bis(difenilfosfino)butano en un disolvente tal como acetonitrilo a aproximadamente 80 °C de 4 a 24 horas para proporcionar compuestos de fórmula (13-6). Los compuestos de fórmula (13-6) se pueden ciclar en presencia de un catalizador tal como bis(acetonitrilo)dicloropaladio (II) y yoduro de cobre (I) en un disolvente tal como acetonitrilo a 80 °C de 1 a 24 horas para dar compuestos de fórmula (13-7). Los compuestos de fórmula (13-7) son representativos de aminas de fórmula (1-2) en el esquema 1 y el esquema 12.
Esquema 14
Figure imgf000058_0002
Tal como se muestra en el esquema 14, los compuestos de fórmula (14-7) y fórmula (14-8) se pueden preparar a partir de compuestos de fórmula (2-1). Los compuestos de fórmula (2-1) se pueden hacer reaccionar con aldehídos de fórmula (14-1) en presencia de pirrolidina y opcionalmente, ácido acético, para proporcionar compuestos de fórmula (14-2). La reacción se realiza habitualmente a una temperatura elevada, por ejemplo, a aproximadamente 70 °C y en un disolvente, tal como, pero sin limitación, tolueno.
Las sales de clorhidrato de las aminas quirales (14-7) y (14-8) se pueden preparar a partir de cetonas de fórmula (14­ 2) de acuerdo con el procedimiento genera descrito por Ellman y colaboradores (Tanuwidjaja, J.; Ellman, J.A. et al. J. Org. Chem. 2007, 72, 626) tal como se ilustra en el esquema 14. Las cromanonas (14-2) se pueden condensar con una sulfinamida quiral tal como (R)-(+)-terc-butanosulfinamida en presencia de un ácido de Lewis tal como etóxido de titanio (IV) para proporcionar intermedios de W-sulfinilimina (14-3) y (14-4). La mezcla diastereomérica de (14-3) y (14­ 4) se puede separar mediante cromatografía. Los respectivos intermedios de W-sulfinilimina (14-3) y (14-4) pueden experimentar una reducción posterior con reactivos tales como borohidruro sódico para proporcionar sulfinamidas de fórmula general (14-5) y (14-6). El tratamiento de las sulfinamidas (14-5) y (14-6) con HCl o cloruro de acetilo/metanol proporciona las sales clorhidrato de las aminas (14-7) y (14-8). Las aminas de fórmula (14-7) y (14-8) son sales de representantes de las aminas de fórmula (1-2) en el esquema 1.
Esquema 15
Figure imgf000059_0001
El esquema 15 ilustra una vía alternativa para la preparación de representantes de los intermedios de W-sulfinilimina de fórmula (14-3) y (14-4).
Los compuestos de fórmula (2-1) se pueden tratar con una sulfinamida quiral tal como (R)-(+)-terc-butanosulfinamida en presencia de un ácido de Lewis tal como etóxido de titanio (IV) para proporcionar los intermedios de /V-sulfinilimina (15-5). Los compuestos de fórmula (15-5) se pueden tratar con aldehídos de fórmula G3CHO en presencia de diisopropanamida de litio (preparada in situ a partir de n-butillitio y W,W-diisopropilamina) para proporcionar compuestos de fórmula (15-6) y (15-7). La mezcla diastereomérica de (15-6) y (15-7) se puede separar mediante cromatografía. El tratamiento de (15-6) y (15-7) con azodicarboxilato de dietilo en presencia de trifenil fosfina proporciona intermedios de V-sulfinilimina de fórmula (14-4) y (14-3) respectivamente.
Como alternativa, la funcionalidad hidroxilo de los compuestos de fórmula (2-1) se pueden proteger antes del tratamiento con la sulfinamida quiral. Por ejemplo, los compuestos de fórmula (2-1) se pueden tratar con cloruro de terc-butildimetilsililo en presencia de una base orgánica tal como, pero sin limitación, trietilamina para proporcionar los compuestos de fórmula (15-2). El tratamiento de (15-2) con una sulfinamida quiral tal como terc-butanosulfinamida en presencia de un ácido de Lewis tal como etóxido de titanio (IV) proporciona los intermedios (15-3). La reacción de (15­ 3) con los aldehídos de fórmula G3CHO en presencia de diisopropanamida de litio (preparada in situ a partir de nbutillitio y VW-diisopropilamina) proporciona compuestos de fórmula (15-4a) y (15-4b). La mezcla diastereomérica de (15-4a) y (15-4b) se puede separar mediante cromatografía. La posterior eliminación del grupo protector sililo proporciona compuestos de fórmula (15-6) y (15-7) respectivamente.
Las condiciones de reacción óptimas y los tiempos de reacción para cada etapa individual pueden variar dependiendo de los reactivos particulares empleados y los sustituyentes presentes en los reactivos usados. A menos que se especifique de otro modo, el experto en la técnica puede seleccionar fácilmente los disolventes, las temperaturas y otras condiciones de reacción. Los procedimientos específicos se proporcionan en la sección de Ejemplos de síntesis. Las reacciones se pueden procesar adicionalmente de la manera convencional, por ejemplo eliminando el disolvente del residuo y purificando adicionalmente de acuerdo con metodologías generalmente conocidas en la técnica tales como, pero sin limitación, cristalización, destilación, extracción, trituración y cromatografía. Salvo que se describa de otra manera, los materiales de partida y reactivos están disponibles en el mercado o un experto en la técnica los puede preparar a partir de materiales disponibles en el mercado usando métodos descritos en la bibliografía química.
Las experimentaciones rutinarias, incluyendo la manipulación apropiada de las condiciones de reacción, los reactivos y la secuencia de la ruta sintética, la protección de cualquier funcionalidad química que pueda no ser compatible con las condiciones de reacción y la desprotección en un punto adecuado en la secuencia de reacción del método, están incluidas dentro del alcance de la invención. Los expertos en la técnica conocen bien los grupos protectores y los métodos adecuados para proteger y desproteger los diferentes sustituyentes usando dichos grupos protectores adecuados; se pueden encontrar ejemplos de ellos en T. Greene y P. Wuts, Protecting Groups in Organic Synthesis (3a ed.), John Wiley & Sons, NY (1999), que se incorpora en el presente documento por referencia en su totalidad. La síntesis de los compuestos de la invención se puede realizar por métodos análogos a los descritos en los esquemas sintéticos descritos a continuación en el presente documento y en los ejemplos específicos.
Los materiales de partida, si no están disponibles en el mercado, se pueden preparar por procedimientos seleccionados a partir de técnicas de química orgánica estándar, técnicas que son análogas a la síntesis de las conocidas, compuestos estructuralmente similares o técnicas que son análogas a los esquemas descritos anteriormente o a los procedimientos descritos en la sección de ejemplos de síntesis.
Cuando se requiere una forma ópticamente activa de un compuesto, esta se pueden obtener realizando uno de los procedimientos descritos en el presente documento usando un material de partida ópticamente activo (preparado, por ejemplo, mediante inducción asimétrica de una etapa de reacción adecuada) o mediante resolución de una mezcla de los estereoisómeros del compuesto o los intermedios usando un procedimiento estándar (tal como separación cromatográfica, recristalización o resolución enzimática).
De forma similar, cuando se requiere un isómero geométrico puro de un compuesto, este se puede preparar realizando uno de los procedimientos anteriores usando un isómero geométrico puro como material de partida o mediante resolución de una mezcla de isómeros geométricos del compuesto o los intermedios usando un procedimiento estándar tal como separación cromatográfica.
Composiciones farmacéuticas
Cuando se emplean como un producto farmacéutico, un compuesto de la invención se administra habitualmente en la forma de una composición farmacéutica. Dichas composiciones se pueden preparar de una manera bien conocida en la técnica farmacéutica y comprenden una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I) o (I-a-i) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo junto con un vehículo farmacéuticamente aceptable. La expresión "composición farmacéutica" se refiere a una composición adecuada para administración en su uso médico o veterinario.
Las composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de fórmula (I) o (I-a-i), solo o en combinación con más principios terapéuticamente activos, se puede administrar a los sujetos por vía oral, vía rectal, vía parenteral, vía intracisternal, por vía intravaginal, vía intraperitoneal, vía tópica (tal como por polvos, ungüentos o gotas), vía bucal o como un pulverizador oral o nasal. La expresión "por vía parenteral", tal como se usa en el presente documento, se refiere a modos de administración que incluyen inyección e infusión intravenosa, intramuscular, intraperitoneal, intraesternal, subcutánea e intraarticular.
La expresión "vehículo farmacéuticamente aceptable", tal como se usa en el presente documento, significa una carga, diluyente, material de encapsulación o auxiliar de formulación, sólido inerte, semisólido o líquido, no tóxico, de cualquier tipo. Algunos ejemplos de materiales que pueden servir como vehículos farmacéuticamente aceptables son azúcares tales como, pero sin limitación, lactosa, glucosa y sacarosa; almidones tales como, pero sin limitación, almidón de maíz y almidón de patata; celulosa y sus derivados tales como, pero sin limitación, carboximetilcelulosa sódica, etilcelulosa y acetato de celulosa; tragacanto en polvo; malta; gelatina; talco; excipientes tales como, pero sin limitación, manteca de cacao y ceras de supositorio; aceites tales como, pero sin limitación, aceite de cacahuete, aceite de semilla de algodón, aceite de cártamo, aceite de sésamo, aceite de oliva, aceite de maíz y aceite de soja; glicoles; tales como propilenglicol; ésteres tales como, pero sin limitación, oleato de etilo y laurato de etilo; agar; agentes tamponantes tales como, pero sin limitación, hidróxido de magnesio e hidróxido de aluminio; ácido algínico; agua apirógena; solución salina isotónica; solución de Ringer; alcohol etílico y soluciones de tampón fosfato, así como otros lubricantes compatibles, no tóxicos, tales como, pero sin limitación, lauril sulfato sódico y estearato de magnesio, así como agentes colorantes, agentes de liberación, agentes de recubrimiento, agentes edulcorantes, agentes aromatizantes y perfumantes, conservantes y antioxidantes también pueden estar presentes en la composición, según el criterio del experto en formulación.
Las composiciones farmacéuticas para inyección parenteral comprenden soluciones, dispersiones, suspensiones o emulsiones acuosas o no acuosas estériles farmacéuticamente aceptables, así como polvos estériles para reconstitución en soluciones o dispersiones inyectables estériles justo antes de su uso. Los ejemplos de diluyentes, disolventes o vehículos acuosos y no acuosos adecuados incluyen agua, etanol, polioles (tales como glicerol, propilenglicol, polietilenglicol y similares), aceites vegetales (tal como aceite de oliva), ésteres orgánicos inyectables (tal como etil oleato) y mezclas adecuadas de los mismos. La fluidez adecuada se puede mantener, por ejemplo, mediante el uso de materiales de recubrimiento tales como lecitina, mediante el mantenimiento del tamaño de partículas requerido en el caso de dispersiones y mediante el uso de tensioactivos.
Estas composiciones también pueden contener adyuvantes tales como conservantes, agentes humectantes, agentes emulsionantes y agentes dispersantes. La prevención de la acción de microorganismos se puede asegurar por la inclusión de diversos agentes antibacterianos y antifúngicos, por ejemplo, parabeno, clorobutanol, fenol de ácido sórbico y similares. También puede ser deseable incluir agentes isotónicos tales como azúcares, cloruro de sodio y similares. La absorción prolongada de la forma farmacéutica inyectable se puede conseguir mediante la inclusión de agentes que retardan la absorción, tales como monoestearato de aluminio y gelatina.
En algunos casos, para prolongar el efecto del fármaco, puede ser deseable ralentizar la absorción del fármaco mediante inyección subcutánea o intramuscular. Esto se puede lograr mediante el uso de una suspensión líquida de material cristalino o amorfo con poca solubilidad en agua. La velocidad de absorción del fármaco depende por tanto de su velocidad de disolución que, a su vez, puede depender del tamaño del cristal y de la forma cristalina. Como alternativa, la absorción retardada de una forma de fármaco administrada por vía parenteral se puede conseguir disolviendo o suspendiendo el fármaco en un vehículo oleoso.
Las formas de depósito inyectables se preparan formando matrices microencapsuladas del fármaco en polímeros biodegradables tales como polilactida-poliglicólico. Dependiendo de la relación de fármaco a polímero y la naturaleza del polímero particular empleado, se puede controlar la velocidad de liberación del fármaco. Los ejemplos de otros polímeros biodegradables incluyen poli(ortoésteres) y poli(anhídridos). Las formulaciones inyectables de depósito también se preparan atrapando el fármaco en liposomas o microemulsiones que con compatibles con los tejidos corporales.
Las formulaciones inyectables se pueden esterilizar, por ejemplo, por filtración a través de un filtro de retención de bacterias o incorporando agentes esterilizantes en forma de composiciones sólidas estériles que se pueden disolver o dispersar en agua estéril u otro medio inyectable estéril justo antes de su uso.
Las formas sólidas de dosificación para administración oral incluyen cápsulas, comprimidos, píldoras, polvos y gránulos. En ciertas realizaciones, las formas de dosificación pueden contener del 1 % al 95 % (p/p) de un compuesto de fórmula (I) o (I-a-i). En ciertas realizaciones, el compuesto de fórmula (I) o (I-a-i) o sus sales farmacéuticamente aceptables, puede estar presente en la forma de dosificación sólida en el intervalo del 5 % al 70 % (p/p). En dichas formas farmacéuticas sólidas, el compuesto activo puede estar mezclado con al menos un vehículo farmacéuticamente aceptable, tal como citrato de sodio o fosfato dicálcico y/o a), cargas o extensores tales como almidones, lactosa, sacarosa, glucosa, manitol y ácido silícico; b) aglutinantes tales como carboximetilcelulosa, alginatos, gelatina, polivinilpirrolidona, sacarosa y goma arábiga; c) humectantes tales como glicerol; d) agentes disgregantes tales como agar-agar, carbonato de calcio, almidón de patata o tapioca, ácido algínico, determinados silicatos y carbonato de sodio; e) solución de agentes retardantes tales como parafina; f) aceleradores de la absorción tales como compuestos de amonio cuaternario; g) agentes humectantes tales como alcohol cetílico y monoestearato de glicerol; h) absorbentes tales como caolín y arcilla de bentonita e i) lubricantes tales como talco, estearato de calcio, estearato de magnesio, polietilenglicoles sólidos, lauril sulfato de sodio y sus mezclas. En el caso de las cápsulas, comprimidos y píldoras, la forma farmacéutica puede comprender agentes tamponantes.
La composición farmacéutica puede ser una forma de dosificación unitaria. En dicha forma, la preparación se subdivide en dosis unitarias que contienen cantidades adecuadas del componente activo. La forma de dosificación unitaria puede ser una preparación envasada, conteniendo el envase cantidades concretas de la preparación, tales como comprimidos, cápsulas y polvos envasados en viales o ampollas. Asimismo, la forma de dosificación unitaria puede ser una cápsula, comprimido, oblea o pastilla para chupar en sí misma o puede ser el número apropiado de cualquiera de estas en forma envasada. La cantidad de componente activo en una preparación de dosis unitaria puede variar o se puede ajustar desde 0,1 mg a 1000 mg, desde 1 mg a 100 mg o desde el 1 % al 95 % (p/p) de una dosis unitaria, de acuerdo con la aplicación particular y la potencia del componente activo. La composición puede, si se desea, contener también otros agentes terapéuticos compatibles.
La dosis a administrar a un sujeto se puede determinar por la eficacia del compuesto particular empleado y la afección del sujeto, así como el peso corporal o el área superficial del sujeto a tratar. El tamaño de la dosis se determinará también según la existencia, naturaleza y extensión de cualquier efecto secundario adverso que acompañe la administración de un compuesto particular en un sujeto particular. Para determinar la cantidad eficaz del compuesto a administrar en el tratamiento o profilaxis del trastorno a tratar, el médico puede evaluar factores tales como los niveles en plasma circulante del compuesto, la toxicidad del compuesto y/o la progresión de la enfermedad, etc.
Para la administración, los compuestos se pueden administrar a un caudal determinada por factores que pueden incluir, pero sin limitación, la LD50 del compuesto, el perfil farmacocinético del compuesto, los fármacos contraindicados y los efectos secundarios del compuesto a diversas concentraciones, tal como se aplican a la masa y el estado general de salud del sujeto. Se puede realizar la administración mediante dosis individuales o divididas.
Los compuestos utilizados en el método farmacéutico de la invención se pueden administrar a la dosis inicial de aproximadamente 0,001 mg/kg a aproximadamente 100 mg/kg diarios. En ciertas realizaciones, el intervalo de dosificación diaria es de aproximadamente 0,1 mg/kg a aproximadamente 10 mg/kg. Las dosis, sin embargo, pueden variar dependiendo de las necesidades del sujeto, la gravedad de la afección a tratar y el compuesto que se emplea. La determinación de la dosificación adecuada para una situación concreta está comprendida en los conocimientos del experto en la técnica. El tratamiento se puede iniciar con dosis más pequeñas, por debajo de la dosis óptima del compuesto. Después de eso, la dosis aumenta en incrementos pequeños hasta que se alcanza el efecto óptimo dependiendo de las circunstancias. Por conveniencia, la dosis diaria total se puede dividir y administrar en porciones durante el día, si se desea.
Las composiciones sólidas de un tipo similar también se pueden emplear como cargas en cápsulas rellenas de gelatina duras y blandas usando vehículos tales como lactosa o azúcar de la leche así como polietilenglicoles de alto peso molecular y similares.
Las formas sólidas de dosificación de los comprimidos, grageas, cápsulas, píldoras y gránulos se pueden preparar con recubrimientos y envolturas tales como recubrimientos entéricos y otros recubrimientos bien conocidos en la técnica de la formulación farmacéutica. Opcionalmente pueden contener agentes opacificantes y también pueden ser una composición tal que libera el principio o los principios activos solo o, preferentemente, en una determinada parte del tracto intestinal, opcionalmente, de manera retardada. Los ejemplos de composiciones incluidas que pueden utilizarse incluyen sustancias poliméricas y ceras.
Los compuestos activos también pueden estar en forma microencapsulada, si es apropiado, con uno o más de los vehículos mencionados anteriormente.
Las formas líquidas de dosificación para administración oral incluyen emulsiones, soluciones, suspensiones, jarabes y elixires farmacéuticamente aceptables. Además de los compuestos activos, las formas farmacéuticas líquidas pueden contener diluyentes inertes usados comúnmente en la técnica, tales como, por ejemplo, agua u otros disolventes, agentes solubilizantes y emulsionantes tales como alcohol etílico, alcohol isopropílico, carbonato de etilo, acetato de etilo, alcohol bencílico, benzoato de bencilo, propilenglicol, 1,3-butilenglicol, dimetil formamida, aceites (en particular, aceites de semilla de algodón, de cacahuete, de maíz, de germen, de oliva, de ricino y de sésamo), glicerol, alcohol tetrahidrofurfurílico, polietilenglicoles y ésteres de ácidos grasos y sorbitán y mezclas de los mismos.
Además de diluyentes inertes, las composiciones orales pueden incluir también adyuvantes tales como agentes humectantes, agentes emulsionantes y de suspensión, agentes edulcorantes, saborizantes y perfumantes.
Las suspensiones, además de los compuestos activos, pueden contener agentes de suspensión como, por ejemplo, alcoholes isoestearílicos etoxilados, polioxietilensorbitol y ésteres de sorbitán, celulosa microcristalina, metahidróxido de aluminio, bentonita, agar-agar, tragacanto y sus mezclas.
Las composiciones para administración rectal y vaginal son preferentemente supositorios que se pueden preparar mezclando los compuestos con vehículos no irritantes adecuados o vehículos tales como manteca de cacao, polietilenglicol o una cera de supositorio que es sólida a temperatura ambiente pero líquida a temperatura corporal y, por lo tanto, se funde en el recto o la cavidad vaginal y libera el compuesto activo.
Los compuestos también se pueden administrar en forma de liposomas. Los liposomas generalmente se pueden derivar de fosfolípidos u otras sustancias lipídicas. Los liposomas se forman por cristales líquidos hidratados, mono o multilamelares, que se dispersan en un medio acuoso. Se puede usar cualquier lípido metabolizable y fisiológicamente aceptable, capaz de formar liposomas. Las composiciones presentes en forma de liposomas pueden contener, además de un compuesto de la invención, estabilizantes, conservantes, excipientes y similares. Los ejemplos de lípidos incluyen, pero sin limitación, fosfolípidos naturales y sintéticos y fosfatidil colinas (lecitinas), usados por separado o juntos.
Los métodos para formar liposomas se han descrito, véase por ejemplo, Prescott, Ed., Methods in Cell Biology, volumen XIV, Academic Press, Nueva York, N. Y. (1976), pág. 33 y sig.
Las formas de dosificación para administración tópica de un compuesto descritas en el presente documento incluyen polvos, pulverizaciones, ungüentos e inhaladores. El compuesto activo se puede mezclar en condiciones estériles con un vehículo farmacéuticamente aceptable y cualquier conservante, tampón o propelente necesario que se pueda requerir. Las formulaciones oftálmicas, pomadas oculares, polvos y soluciones también se contemplan dentro del alcance de esta invención.
También se puede administrar un compuesto de la invención en formas de liberación sostenida o desde sistemas de administración de fármaco de liberación sostenida.
Métodos de uso
Los compuestos y composiciones que usan cualquier cantidad y cualquier vía de administración se pueden administrar a un sujeto para el tratamiento o prevención de fibrosis quística, insuficiencia pancreática,, síndrome de Sjogren (SS), enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COLD) o enfermedad obstructiva crónica de las vías aéreas (COAD).
El término "administración" se refiere al método de poner en contacto un compuesto con un sujeto. Por lo tanto, los compuestos se pueden administrar mediante inyección, es decir, por vía intravenosa, por vía intramuscular, por vía intracutánea, por vía subcutánea, por vía intraduodenal, por vía parenteral o por vía intraperitoneal. Asimismo, los compuestos descritos en el presente documento se pueden administrar por inhalación, por ejemplo, por vía intranasal.
Además, los compuestos se pueden administrar por vía transdérmica, por vía tópica y mediante un implante. En ciertas realizaciones, los compuestos y sus composiciones se pueden administrar por vía oral. Los compuestos también se pueden administrar por vía oral, por vía bucal, por vía intravaginal, por vía ocular o mediante insuflación. Los trastornos y afecciones modulados por CFTR se pueden tratar de manera profiláctica, aguda y crónica, usando compuestos y sus composiciones, dependiendo de la naturaleza del trastorno o la afección. Habitualmente, el hospedador o sujeto en cada uno de estos métodos es un ser humano, aunque también se pueden beneficiar otros mamíferos de la administración de los compuestos y sus composiciones tal como se ha expuesto anteriormente en el presente documento.
Los compuestos de la invención son útiles como moduladores de CFTR. Por lo tanto, los compuestos y composiciones son particularmente útiles para tratar o disminuir la gravedad o progresión de una enfermedad, trastorno o afección donde está implicada la hiperactividad o la inactividad de CFTR. Por lo tanto, la invención proporciona un método para tratar la fibrosis quística, insuficiencia pancreática,, síndrome de Sjogren (SS), enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COLD) o enfermedad obstructiva crónica de las vías aéreas (COAD) en un sujeto, en donde el método comprende la etapa de administrar a dicho sujeto una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I) o (I-a-i) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o una realización preferida del mismo tal como se ha expuesto anteriormente, con o sin un vehículo farmacéuticamente aceptable. En particular, el método es para el tratamiento o prevención de la fibrosis quística. En una realización más particular, la fibrosis quística está causada por una mutación de clase I, II, III, IV, V y/o VI.
Una realización se refiere a un compuesto de la invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o a composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de la invención para su uso en medicina. Una realización se refiere a un compuesto de la invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o composiciones farmacéuticas del mismo, para su uso en el tratamiento de fibrosis quística, insuficiencia pancreática,, síndrome de Sjogren (SS), enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COLD) o enfermedad obstructiva crónica de las vías aéreas (COAD). En una realización más particular, la presente invención proporciona compuestos de la invención o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos o composiciones farmacéuticas que comprenden los mismos, para su uso en el tratamiento de fibrosis quística. En una realización más particular, la fibrosis quística está causada por una mutación de clase I, II, III, IV, V y/o VI.
Una realización se refiere al uso de un compuesto de acuerdo con la fórmula (I) o (1-a-i) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en la preparación de un medicamento. El medicamento opcionalmente puede comprender uno o más agentes terapéuticos adicionales. En algunas realizaciones, el medicamento es para su uso en el tratamiento de la fibrosis quística, insuficiencia pancreática,, síndrome de Sjogren (SS), enfermedad pulmonar obstructiva crónica (COLD) o enfermedad obstructiva crónica de las vías aéreas (COAD). En una realización particular, el medicamento es para su uso en el tratamiento de fibrosis quística. En una realización más particular, la fibrosis quística está causada por una mutación de clase I, II, III, IV, V y/o VI.
Esta invención también se refiere al uso de un compuesto de acuerdo con la fórmula (I) o (I-a-i) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de fibrosis quística, síndrome de Sjogren, insuficiencia pancreática,, enfermedad pulmonar obstructiva crónica y enfermedad obstructiva crónica de las vías aéreas. El medicamento opcionalmente puede comprender uno o más agentes terapéuticos adicionales. En una realización particular, la invención se refiere al uso de un compuesto de acuerdo con la fórmula (I) o (I-a-i) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de fibrosis quística. En una realización más particular, la fibrosis quística está causada por una mutación de clase I, II, III, IV, V y/o VI.
En una realización, la presente invención proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de la invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y uno o más agentes terapéuticos adicionales. En una realización particular, el otro agente terapéutico es un agente para el tratamiento de la fibrosis quística. En una realización particular, los agentes terapéuticos adicionales se seleccionan entre el grupo que consiste en moduladores de CFTR y amplificadores de CFTR. En una realización adicional, la composición farmacéutica puede comprender además un potenciador y uno o más correctores adicionales. En una realización más particular, la composición farmacéutica puede comprender además un potenciador y un corrector adicional. En una realización más particular, la composición farmacéutica puede comprender además un potenciador. En una realización más particular, la fibrosis quística está causada por una mutación de clase I, II, III, IV, V y/o VI.
Los presentes compuestos o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos se pueden administrar en forma del único agente activo o se pueden coadministrar con otros agentes terapéuticos, incluyendo otros compuestos o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos que demuestran la misma o una actividad farmacéutica similar y que se determinan que son seguros y eficaces para dicha administración combinada. Los presentes compuestos se pueden coadministrar a un sujeto. El término "coadministrar" significa la administración de dos o más agentes terapéuticos diferentes a un sujeto en una composición farmacéutica individual o en composiciones farmacéuticas separadas. Por lo tanto, la coadministración implica la administración al mismo tiempo de una composición farmacéutica individual que comprende dos o más agentes terapéuticos o la administración de dos o más composiciones diferentes al mismo sujeto a la vez o en tiempos diferentes.
Los compuestos de la invención o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos se pueden coadministrar con una cantidad terapéuticamente eficaz de uno o más agentes terapéuticos adicionales para tratar una enfermedad mediada por CFTR, donde los ejemplos de los agentes terapéuticos incluyen, pero sin limitación antibióticos (por ejemplo, aminoglucósidos, colistina, aztreonam, ciprofloxacino y azitromicina), expectorantes (por ejemplo, suero salino hipertónico, acetilcisteína, dornasa alfa y denufosol), suplementos de enzimas pancreáticas (por ejemplo, pancreatina y pancrelipasa), inhibidores de los bloqueadores del canal de sodio epitelial (ENaC), moduladores de CFTR (por ejemplo, potenciadores de CFTR, correctores de CFTR) y amplificadores de CFTR. En una realización, la enfermedad mediada por CFTR es fibrosis quística, enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), enfermedad del ojo seco, insuficiencia pancreática y síndrome de Sjogren. En una realización, la enfermedad mediada por CFTR es fibrosis quística. En una realización, los compuestos de la invención o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos se pueden coadministrar con uno o dos moduladores de CFTR y un amplificador de CFTR. En una realización, los compuestos de la invención o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos se pueden coadministrar con un potenciador, uno o más correctores y un amplificador de CFTR. En una realización, los compuestos de la invención o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos se pueden coadministrar con uno o más moduladores de CFTR. En una realización, los compuestos de la invención o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos se pueden coadministrar con un modulador de CFTR. En una realización, los compuestos de la invención o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos se pueden coadministrar con dos moduladores de CFTR. En una realización, los compuestos de la invención o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos se pueden coadministrar con tres moduladores de CFTR. En una realización, los compuestos de la invención o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos se pueden coadministrar con un potenciador y uno o más correctores. En una realización, los compuestos de la invención o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos se pueden coadministar con un potenciador y un corrector. En una realización, los compuestos de la invención o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos se pueden coadministar con un potenciador y dos correctores. En una realización, los compuestos de la invención o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos se pueden coadministrar con un potenciador. En una realización, los compuestos de la invención o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos se pueden coadministrar con uno o más correctores. En una realización, los compuestos de la invención o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos se pueden coadministrar con un corrector. En una realización, los compuestos de la invención o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos se pueden coadministrar con dos correctores.
Los ejemplos de potenciadores de CFTR incluyen, pero sin limitación, Ivacaftor (VX-770), CTP-656, NVS-QBW251, FD1860293, GLPG2451, GLPG1837 y N-(3-carbamoil-5,5,7,7-tetrametil-5,7-dihidro-4H-tieno[2,3-c]piran-2-il)-1H-pirazol-5-carboxamida. Algunos ejemplos de potenciadores también se divulgan en las publicaciones: WO2005120497, WO2008147952, WO2009076593, WO2010048573, WO2006002421, WO2008147952, WO2011072241, WO2011113894, WO2013038373, WO2013038378, WO2013038381, WO2013038386, WO2013038390, WO2014180562, WO2015018823 y las solicitudes de patente de Estados Unidos n.° 14/271.080, 14/451.619 y 15/164.317.
En una realización, el potenciador se puede seleccionar entre el grupo que consiste en
Ivacaftor (VX-770, W-(2,4-di-ferc-butil-5-hidroxifenil)-4-oxo-1,4-dihidroquinolin-3-carboxamida);
CTP-656;
NVS-QBW251;
FD 1860293;
GLPG1837;
GLPG2451;
2-(2-fluorobenzamido)-5,5,7,7-tetrametil-5,7-dihidro-4H-tieno[2,3-c]piran-3-carboxamida;
W-(3-carbamoil-5,5,7,7-tetrametil-5,7-dihidro-4H-tieno[2,3-c]piran-2-il)-1H-pirazol-5-carboxamida;
2-(2-hidroxibenzamido)-5,5,7,7-tetrametil-5,7-dihidro-4H-tieno[2,3-c]piran-3-carboxamida
2-(1-hidroxiciclopropanocarboxamido)-5,5,7,7-tetrametil-5,7-dihidro-4H-tieno[2,3-c]piran-3-carboxamida;
5,5,7,7-tetrametil-2-(2-(trifluorometil)benzamido)-5,7-dihidro-4H-tieno[2,3-c]piran-3-carboxamida;
2-(2-hidroxi-2-metilpropanamido)-5,5,7,7-tetrametil-5,7-dihidro-4H-tieno[2,3-c]piran-3-carboxamida;
2-(1-(hidroximetil)ciclopropanocarboxamido)-5,5,7,7-tetrametil-5,7-dihidro-4H-tieno[2,3-c]piran-3-carboxamida;
2-(3-hidroxi-2,2-dimetilpropanamido)-5,5,7,7-tetrametil-5,7-dihidro-4H-tieno[2,3-c]piran-3-carboxamida;
W-(3-carbamoil-5,5,7,7-tetrametil-5,7-dihidro-4H-tieno[2,3-c]piran-2-il)-5-metil-1H-pirazol-3-carboxamida;
W-(3-carbamoil-5,5,7,7-tetrametil-5,7-dihidro-4H-tieno[2,3-c]piran-2-il)-5-ciclopropil-1H-pirazol-3-carboxamida;
W-(3-carbamoil-5,5,7,7-tetrametil-5,7-dihidro-4H-tieno[2,3-c]piran-2-il)-5-isopropil-1H-pirazol-3 -carboxamida;
W-(3-carbamoil-5,5,7,7-tetrametil-5,7-dihidro-4H-tieno[2,3-c]piran-2-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-3-carboxamida; 5-ferc-butil-W-(3-carbamoil-5,5,7,7-tetrametil-5,7-dihidro-4H-tieno[2,3-c]piran-2-il)-1H-pirazol-3-carboxamida;
W-(3-carbamoil-5,5,7,7-tetrametil-5,7-dihidro-4H-tieno[2,3-c]piran-2-il)-5-etil-1H-pirazol-3-carboxamida;
W-(3-carbamoil-5,5,7,7-tetrametil-5,7-dihidro-4H-tieno[2,3-c]piran-2-il)-3-etil-4-metil-1H-pirazol-5-carboxamida;
2-(2-hidroxipropanamido)-5,5,7,7-tetrametil-5,7-dihidro-4H-tieno[2,3-c]piran-3-carboxamida;
W-(3-carbamoil-5,5,7,7-tetrametil-5,7-dihidro-4H-tieno[2,3-c]piran-2-il)-4-cloro-1H-pirazol-3-carboxamida;
W-(3-carbamoil-5,5,7,7-tetrametil-5,7-dihidro-4H-tieno[2,3-c]piran-2-il)-1,4,6,7-tetrahidropirano[4,3-c]pirazol-3-carboxamida;
4-bromo-W-(3-carbamoil-5,5,7,7-tetrametil-5,7-dihidro-4H-tieno[2,3-c]piran-2-il)-1H-pirazol-3-carboxamida; W-(3-carbamo¡l-5,5,7,7-tetramet¡l-5,7-d¡h¡dro-4H-t¡eno[2,3-c]p¡ran-2-¡l)-4-cloro-5-met¡l-1H-p¡razol-3-carboxam¡da; W-(3-carbamo¡l-5,5,7,7-tetramet¡l-5,7-d¡h¡dro-4H-t¡eno[2,3-c]p¡ran-2-¡l)-4-met¡l-1H-p¡razol-3-carboxam¡da;
2-(2-h¡drox¡-3,3-d¡met¡lbutanam¡do)-5,5,7,7-tetramet¡l-5,7-d¡h¡dro-4H-t¡eno[2,3-c]p¡ran-3-carboxam¡da;
2-[(2-h¡drox¡-4-met¡l-pentano¡l)am¡no]-5,5,7,7-tetramet¡l-4H-t¡eno[2,3-c]p¡ran-3-carboxam¡da;
ác¡do 5-(2-metox¡-etox¡)-1H-p¡razol-3-carboxíl¡co (3-carbamo¡l-5,5,7,7-tetramet¡l-4,7-d¡h¡dro-5H-t¡eno[2,3-c]p¡ran-2-¡l)-am¡da;
W-(3-carbamo¡l-5,5,7,7-tetramet¡l-4H-t¡eno[2,3-c]p¡ran-2-¡l)-4-(3-metox¡prop¡l)-1H-p¡razol-3-carboxam¡da;
W-(3-carbamo¡l-5,5,7,7-tetramet¡l-4H-t¡eno[2,3-c]p¡ran-2-¡l)-4-(2-etox¡et¡l)-1H-p¡razol-3-carboxam¡da;
2-[[(2S)-2-h¡drox¡-3,3-d¡met¡l-butano¡l]am¡no]-5,5,7,7-tetramet¡l-4H-t¡eno[2,3-c]p¡ran-3-carboxam¡da;
2-[[(2R)-2-h¡drox¡-3,3-d¡met¡l-butano¡l]am¡no]-5,5,7,7-tetramet¡l-4H-t¡eno[2,3-c]p¡ran-3-carboxam¡da;
2-[(2-h¡drox¡-2,3,3-tr¡met¡l-butano¡l)am¡no]-5,5,7,7-tetramet¡l-4H-t¡eno[2,3-c]p¡ran-3-carboxam¡da; d¡h¡drogenofosfato de [5-[(3-carbamo¡l-5,5,7,7-tetramet¡l-4H-t¡eno[2,3-c]p¡ran-2-¡l)carbamo¡l]p¡razol-1-¡l]met¡lo; d¡h¡drogenofosfato de [3-[(3-carbamo¡l-5,5,7,7-tetramet¡l-4H-t¡eno[2,3-c]p¡ran-2-¡l)carbamo¡l]p¡razol-1-¡l]met¡lo;
W-(3-carbamo¡l-5,5,7,7-tetramet¡l-4H-t¡eno[2,3-c]p¡ran-2-¡l)-4-(1,4-d¡oxan-2-¡l)-1H-p¡razol-3-carboxam¡da;
5,5,7,7-tetramet¡l-2-[[(2S)-3,3,3-tr¡fluoro-2-h¡drox¡-2-met¡l-propano¡l]am¡no]-4H-t¡eno[2,3-c]p¡ran-3-carboxam¡da; 2- [[(2S)-2-h¡drox¡propano¡l]am¡no]-5,5,7,7-tetramet¡l-4H-t¡eno[2,3-c]p¡ran-3-carboxam¡da;
3- ammo-W-(2-h¡drox¡-2-met¡lprop¡l)-5-{[4-(tr¡fluorometox¡)feml]sulfoml}p¡r¡d¡n-2-carboxam¡da;
3-ammo-W-[(4-h¡drox¡-1-met¡lp¡per¡d¡n-4-¡l)met¡l]-5-{[4-(tr¡fluorometox¡)fen¡l]sulfon¡l}p¡r¡dm-2-carboxam¡da;
3-ammo-W-(3-h¡drox¡-2,2-d¡met¡lprop¡l)-5-{[4-(tr¡fluorometox¡)fen¡l]sulfon¡l}p¡r¡d¡n-2-carboxam¡da;
3-ammo-5-[(4-fluorofeml)sulfoml]-W-[(1-h¡drox¡c¡cloprop¡l)met¡l]p¡r¡d¡n-2-carboxam¡da;
3-ammo-5-[(4-fluorofeml)sulfoml]-W-[(2R)-3,3,3-tr¡fluoro-2-h¡drox¡prop¡l]p¡r¡d¡n-2-carboxam¡da;
3-ammo-5-[(3-fluorofeml)sulfon¡l]-W-(2-h¡drox¡-2-met¡lprop¡l)p¡r¡d¡n-2-carboxam¡da;
3-ammo-W-[2-(c¡cloprop¡lam¡no)-2-oxoet¡l]-5-{[4-(tr¡fluorometox¡)fen¡l]sulfon¡l}p¡r¡d¡n-2-carboxam¡da;
(3-am¡no-5-{[4-(tr¡fluorometox¡)fen¡l]sulfon¡l}p¡r¡d¡n-2-¡l)(azet¡d¡n-1-¡l)metanona;
(3-am¡no-5-{[4-(tr¡fluorometox¡)fen¡l]sulfon¡l}p¡r¡d¡n-2-¡l)[3-(h¡drox¡met¡l)azet¡d¡n-1-¡l]metanona;
(3-am¡no-5-{[4-(tr¡fluorometox¡)feml]sulfoml}p¡r¡d¡n-2-¡l)(3-fluoroazet¡d¡n-1-¡l)metanona;
3-ammo-W-[(2R)-2-h¡drox¡-3-metox¡prop¡l]-5-{[4-(tr¡fluoromet¡l)feml]sulfon¡l}p¡r¡dm-2-carboxam¡da;
(3-am¡no-5-{[2-fluoro-4-(tr¡fluorometox¡)fen¡l]sulfon¡l}p¡r¡d¡n-2-¡l)(3-h¡drox¡azet¡d¡n-1-¡l)metanona;
(3-am¡no-5-{[2-(tr¡fluorometox¡)fen¡l]sulfon¡l}p¡r¡d¡n-2-¡l)(3,3-d¡fluoroazet¡d¡n-1-¡l)metanona;
rac-3-am¡no-W-[(3R,4S)-4-h¡drox¡tetrah¡dro-2H-p¡ran-3-¡l]-5-{[2-(tr¡fluorometox¡)fen¡l]sulfon¡l}p¡r¡dm-2-carboxam¡da; 3-ammo-5-[(4,4-d¡fluorop¡per¡dm-1-¡l)sulfoml]-W-(3,3,3-tr¡fluoro-2-h¡drox¡prop¡l)p¡r¡d¡n-2-carboxam¡da;
(3-am¡no-5-{[2-(tr¡fluorometox¡)fen¡l]sulfon¡l}p¡r¡d¡n-2-¡l)[3-h¡drox¡-3-(tr¡fluoromet¡l)azet¡d¡n-1-¡l]metanona;
3-ammo-W-(2-h¡drox¡-4-met¡lpent¡l)-5-{[4-(tr¡fluorometox¡)fen¡l]sulfoml}p¡r¡d¡n-2-carboxam¡da;
(3-am¡no-5-{[4-(tr¡fluoromet¡l)fen¡l]sulfon¡l}p¡r¡d¡n-2-¡l)(3-h¡drox¡-3-met¡lazet¡d¡n-1-¡l)metanona;
3-ammo-W-(3,3,3-tr¡fluoro-2-h¡drox¡prop¡l)-5-{[4-(tr¡fluoromet¡l)p¡per¡dm-1-¡l]sulfoml}p¡r¡d¡n-2-carboxam¡da;
3-ammo-W-[2-h¡drox¡-1-(4-metox¡fen¡l)et¡l]-5-{[4-(tr¡fluorometox¡)fen¡l]sulfon¡l}p¡r¡dm-2-carboxam¡da;
3-ammo-5-[(3,3-d¡fluoroazet¡d¡n-1-¡l)sulfon¡l]-Ñ-(3,3,3-tr¡fluoro-2-h¡drox¡prop¡l)p¡r¡d¡n-2-carboxam¡da;
3-am¡no-5-{[2-fluoro-4-(tr¡fluoromet¡l)feml]sulfoml}-W-[(2S)-2-h¡drox¡prop¡l]p¡r¡d¡n-2-carboxam¡da;
3-am¡no-5-{[2-fluoro-4-(tr¡fluoromet¡l)feml]sulfoml}-W-[(2R)-2-h¡drox¡-3-metox¡prop¡l]p¡r¡d¡n-2-carboxam¡da;
3-ammo-W-[2-oxo-2-(propan-2-¡lam¡no)et¡l]-5-{[4-(tr¡fluoromet¡l)feml]sulfon¡l}p¡r¡d¡n-2-carboxam¡da;
(3-am¡no-5-{[4-(tr¡fluoromet¡l)feml]sulfoml}p¡r¡dm-2-¡l)[3-h¡drox¡-3-(tr¡fluoromet¡l)azet¡d¡n-1-¡l]metanona;
3-am¡no-5-{[2-fluoro-4-(tr¡fluoromet¡l)feml]sulfon¡l}-W-[(3R)-tetrah¡drofuran-3-¡lmet¡l]p¡r¡d¡n-2-carboxam¡da;
(3-am¡no-5-{[2-fluoro-4-(tr¡fluoromet¡l)fen¡l]sulfon¡l}p¡r¡d¡n-2-¡l)[3-h¡drox¡-3-(tr¡fluoromet¡l)azet¡d¡n-1-¡l]metanona;
3-am¡no-5-{[2-fluoro-4-(tr¡fluoromet¡l)feml]sulfon¡l}-A/-[(3S)-tetrah¡drofuran-3-¡lmet¡l]p¡r¡d¡n-2-carboxam¡da;
3-am¡no-5-{[2-fluoro-4-(tr¡fluorometox¡)feml]sulfoml}-Ñ-[(3S)-tetrah¡drofuran-3-¡lmet¡l]p¡r¡d¡n-2-carboxam¡da;
3-ammo-W-[2-h¡drox¡-3-(2,2,2-tr¡fluoroetox¡)prop¡l]-5-{[4-(tr¡fluoromet¡l)fen¡l]sulfoml}p¡r¡dm-2-carboxam¡da;
3-ammo-W-(3-ferc-butox¡-2-h¡drox¡prop¡l)-5-{[2-fluoro-4-(tr¡fluoromet¡l)fen¡l]sulfoml}p¡r¡d¡n-2-carboxam¡da;
[3-am¡no-5-(fen¡lsulfon¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l][3-h¡drox¡-3-(tr¡fluoromet¡l)azet¡d¡n-1-¡l]metanona;
{3-am¡no-5-[(3-fluorofen¡l)sulfon¡l]p¡r¡d¡n-2-¡l}[3-h¡drox¡-3-(tr¡fluoromet¡l)azet¡d¡n-1-¡l]metanona y
3-ammo-W-[(2S)-2-h¡drox¡prop¡l]-5-{[4-(tr¡fluorometox¡)feml]sulfoml}p¡r¡d¡n-2-carboxam¡da.
Algunos ejemplos no l¡m¡tantes de correctores ¡ncluyen Lumacaftor (VX-809), 1-(2,2-d¡fluoro-1,3-benzod¡oxol-5-¡l)-N-{1-[(2R)-2,3-d¡h¡drox¡prop¡l]-6-fluoro-2-(1-h¡drox¡-2-met¡lpropan-2-¡l)-1H-¡ndol-5-¡l}c¡clopropanocarboxam¡da (VX-661), VX-983, GLPG2222, GLPG2665, GLPG2737, VX-152, VX-440, FDL169, FDL304, FD2052160 y FD2035659. Tamb¡én se d¡vulgan ejemplos de correctores en el documento US20160095858A1 y las sol¡c¡tudes de Estados Un¡dos 14/925.649 y 14/926.727.
En una real¡zac¡ón, el o los correctores se pueden selecc¡onar entre el grupo que cons¡ste en
Lumacaftor (VX-809);
1-(2,2-d¡fluoro-1,3-benzod¡oxol-5-¡l)-W-{1-[(2R)-2,3-d¡h¡drox¡prop¡l]-6-fluoro-2-(1-h¡drox¡-2-met¡lpropan-2-¡l)-1H-¡ndol-5-¡l}c¡clopropanocarboxam¡da (VX-661);
VX-983;
VX-152;
VX-440;
FDL169 FDL304;
FD2052160;
FD2035659;
GLPG2665, GLPG2737, ácido 3-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-d¡fluoro-1,3-benzod¡oxol-5-¡l)c¡cloprop¡l]carbon¡l}am¡no)-7-metox¡-3,4-d¡h¡dro-2H-cromen-2-¡l]benzo¡co;
ác¡do 3-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-d¡fluoro-1,3-benzod¡oxol-5-¡l)c¡cloprop¡l]carbon¡l}am¡no)-3,4-d¡h¡dro-2H-cromen-2-¡l]benzo¡co;
ác¡do 3-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-d¡fluoro-1,3-benzod¡oxol-5-¡l)c¡cloprop¡l]carbon¡l}am¡no)-6-met¡l-3,4-d¡h¡dro-2H-cromen-2-¡l]benzo¡co;
ác¡do 3-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-d¡fluoro-1,3-benzod¡oxol-5-¡l)c¡cloprop¡l]carbon¡l}am¡no)-7-met¡l-3,4-d¡h¡dro-2H-cromen-2-¡l]benzo¡co;
ác¡do 3-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-d¡fluoro-1,3-benzod¡oxol-5-¡l)c¡cloprop¡l]carbon¡l}am¡no)-6-metox¡-3,4-d¡h¡dro-2H-cromen-2-¡l]benzo¡co;
ác¡do 3-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-d¡fluoro-1,3-benzod¡oxol-5-¡l)c¡cloprop¡l]carbon¡l}am¡no)-7-(d¡fluorometox¡)-3,4-d¡h¡dro-2H-cromen-2-¡l]c¡dohexanocarboxíl¡co;
ác¡do 3-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-d¡fluoro-1,3-benzod¡oxol-5-¡l)c¡cloprop¡l]carbon¡l}am¡no)-7-(d¡fluorometox¡)-3,4-d¡h¡dro-2H-cromen-2-¡l]benzo¡co;
ác¡do 3-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-d¡fluoro-1,3-benzod¡oxol-5-¡l)c¡cloprop¡l]carbon¡l}am¡no)-7-metox¡-3,4-d¡h¡dro-2H-cromen-2- ¡l]c¡clohexanocarboxíl¡co;
ác¡do 3-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-d¡fluoro-1,3-benzod¡oxol-5-¡l)c¡cloprop¡l]carbon¡l}am¡no)-7-fluoro-3,4-d¡h¡dro-2H-cromen-2-¡l]benzo¡co;
ác¡do 3-({3-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-d¡fluoro-1,3-benzod¡oxol-5-¡l)c¡cloprop¡l]carbon¡l}am¡no)-7-met¡l-3,4-d¡h¡dro-2H-cromen-2-¡l]benzo¡l}am¡no)-1-met¡lc¡clopentanocarboxíl¡co;
3- [(2R,4R)-4-({[1-(2,2-d¡fluoro-1,3-benzod¡oxol-5-¡l)c¡cloprop¡l]carbon¡l}am¡no)-7-met¡l-3,4-d¡h¡dro-2H-cromen-2-¡l]-W-[(2R)-2,3-d¡h¡drox¡prop¡l]benzam¡da;
ác¡do 3-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-d¡fluoro-1,3-benzod¡oxol-5-¡l)c¡cloprop¡l]carbon¡l}am¡no)-7-(2-metox¡etox¡)-3,4-d¡h¡dro-2H-cromen-2-¡l]benzo¡co;
ác¡do 3-[(2R,4R)-7-(benc¡lox¡)-4-({[1-(2,2-d¡fluoro-1,3-benzod¡oxol-5-¡l)c¡cloprop¡l]carbon¡l}am¡no)-3,4-d¡h¡dro-2H-cromen-2-¡l]benzo¡co;
ác¡do 3-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-d¡fluoro-1,3-benzod¡oxol-5-¡l)c¡cloprop¡l]carbon¡l}am¡no)-7-(2-fluoroetox¡)-3,4-d¡h¡dro-2H-cromen-2-¡l]benzo¡co;
ác¡do 3-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-d¡fluoro-1,3-benzod¡oxol-5-¡l)c¡cloprop¡l]carbon¡l}am¡no)-7-(tr¡fluoromet¡l)-3,4-d¡h¡dro-2H-cromen-2-¡l]benzo¡co;
ác¡do 3-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-d¡fluoro-1,3-benzod¡oxol-5-¡l)c¡cloprop¡l]carbon¡l}am¡no)-7-(tr¡fluoromet¡l)-3,4-d¡h¡dro-2H-cromen-2-¡l]c¡clohexanocarboxíl¡co;
ác¡do 4-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-d¡fluoro-1,3-benzod¡oxol-5-¡l)c¡cloprop¡l]carbon¡l}am¡no)-7-metox¡-3,4-d¡h¡dro-2H-cromen-2-¡l]benzo¡co;
ác¡do 3-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-d¡fluoro-1,3-benzod¡oxol-5-¡l)c¡cloprop¡l]carbon¡l}am¡no)-8-fluoro-3,4-d¡h¡dro-2H-cromen-2-¡l]benzo¡co;
ác¡do 4-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-d¡fluoro-1,3-benzod¡oxol-5-¡l)c¡cloprop¡l]carbon¡l}am¡no)-3,4-d¡h¡dro-2H-cromen-2-¡l]benzo¡co;
ác¡do 4-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-d¡fluoro-1,3-benzod¡oxol-5-¡l)c¡cloprop¡l]carbon¡l}am¡no)-7-(d¡fluorometox¡)-3,4-d¡h¡dro-2H-cromen-2-¡l]benzo¡co;
ác¡do rac-3-[(2R,4S)-4-({[1-(2,2-d¡fluoro-1,3-benzod¡oxol-5-¡l)c¡cloprop¡l]carbon¡l}am¡no)tetrah¡dro-2H-p¡ran-2-¡l]benzo¡co;
ác¡do rac-4-[(2R,4S)-4-({[1-(2,2-d¡fluoro-1,3-benzod¡oxol-5-¡l)c¡cloprop¡l]carbon¡l}am¡no)tetrah¡dro-2H-p¡ran-2-¡l]benzo¡co;
ác¡do 3-[(2S,4R)-4-({[1-(2,2-d¡fluoro-1,3-benzod¡oxol-5-¡l)c¡cloprop¡l]carbon¡l}am¡no)tetrah¡dro-2H-p¡ran-2-¡l]benzo¡co; ác¡do 3-[(2R,4S)-4-({[l-(2,2-d¡fluoro-1,3-benzod¡oxol-5-¡l)c¡cloprop¡l]carbon¡l}am¡no)tetrah¡dro-2H-p¡ran-2-¡l]benzo¡co; ác¡do rac-3-[(2R,4S,6S)-4-({[1-(2,2-d¡fluoro-1,3-benzod¡oxol-5-¡l)c¡cloprop¡l]carbon¡l}am¡no)-6-fen¡ltetrah¡dro-2H-p¡ran-2-¡l]benzo¡co;
ác¡do 3-[(2S,4R,6R)-4-({[1-(2,2-d¡fluoro-1,3-benzod¡oxol-5-¡l)c¡cloprop¡l]carbon¡l}am¡no)-6-fen¡ltetrah¡dro-2H-p¡ran-2-¡l]benzo¡co;
ác¡do 3-[(2R,4S,6S)-4-({[1-(2,2-d¡fluoro-1,3-benzod¡oxol-5-¡l)c¡cloprop¡l]carbon¡l}am¡no)-6-fen¡ltetrah¡dro-2H-p¡ran-2-¡l]benzo¡co y
ác¡do 4-[(2R,4S)-4-({[1-(2,2-d¡fluoro-1,3-benzod¡oxol-5-¡l)c¡cloprop¡l]carbon¡l}am¡no)tetrah¡dro-2H-p¡ran-2-¡l]benzo¡co.
En una real¡zac¡ón, el agente terapéut¡co ad¡c¡onal es un ampl¡f¡cador de CFTR. Los ampl¡f¡cadores de CFTR potenc¡an el efecto de los moduladores de CFTR, tales como potenc¡adores y correctores. Los ejemplos de los ampl¡f¡cadores de CFTR ¡ncluyen PTI130 y PTI-428. Tamb¡én se d¡vulgan ejemplos de ampl¡f¡cadores en las publ¡cac¡ones: WO2015138909 y WO2015138934.
En una real¡zac¡ón, el agente terapéut¡co ad¡c¡onal es un agente que reduce la act¡v¡dad del bloqueador del canal de sod¡o ep¡tel¡al (ENaC) ya sea d¡rectamente bloqueando el canal o ¡nd¡rectamente modulando las proteasas que conducen a un ¡ncremento de la act¡v¡dad del ENaC (por ejemplo, ser¡na proteasas, proteasas act¡vadoras del canal). Algunos ejemplos de d¡chos agentes ¡ncluyen camostato (un ¡nh¡b¡dor de proteasa s¡m¡lar a tr¡ps¡na), QAU145, 552­ 02, GS-9411, INO-4995, Aerolyt¡c, am¡lor¡de y VX-371. Se pueden encontrar agentes ad¡c¡onales que reducen la act¡v¡dad del bloqueador del canal de sod¡o ep¡tel¡al (ENaC), por ejemplo, en la publ¡cac¡ón PCT n.° WO2009074575 y WO2013043720; y la patente de Estados Unidos n.° US8999976.
En una realización, el inhibidor de ENaC es VX-371.
En una realización, el inhibidor de ENaC es SPX-101 (S18).
Esta invención también se refiere a kits que comprenden uno o más compuestos y/o sales de la invención y, opcionalmente, uno o más agentes terapéuticos adicionales.
Esta invención también se refiere a métodos para el uso de los compuestos, sales, composiciones y/o kits de la invención para, con o sin uno o más agentes terapéuticos adicionales, por ejemplo, modular la proteína del regulador de conductancia de transmembrana de la fibrosis quística (CFTR) y tratar una enfermedad tratable por modulación de la proteína del regulador conductancia de transmembrana de la fibrosis quística (CFTR) (incluyendo fibrosis quística, síndrome de Sjogren, insuficiencia pancreática,, enfermedad pulmonar obstructiva crónica y enfermedad obstructiva crónica de las vías aéreas).
Otros beneficios de la invención de los solicitantes serán evidentes para un experto en la técnica a partir de la lectura de esta solicitud de patente.
Los ejemplos siguientes se pueden usar con fines ilustrativos y no deben considerarse como limitantes del alcance de la invención.
Ejemplos
Todos los reactivos eran de calidad comercial y se usaron tal como se recibieron, sin más purificación, a menos que se indique otra cosa. Se usaron disolventes anhidros disponibles en el comercio para las reacciones realizadas en atmósfera inerte. En todos los demás casos se usaron disolventes de grado reactivo, a menos que se especifique otra cosa. Los desplazamientos químicos (8) para los espectros de RMN 1H se indicaron en partes por millón (ppm) con respecto a tetrametilsilano (80,00) o el pico de disolvente residual apropiado, es decir CHCb (87,27), como referencia interna. Las multiplicidades se dieron como singlete (s), doblete (d), triplete (t), cuadruplete (c), quintuplete (quin), multiplete (m) y ancho (a). El calentamiento por microondas se realizó con un Biotage® Initiator.
La pureza enantiomérica se determinó en un sistema Agilent HP1100 con detección de UV. Columna usada: Chiralpak IA (4,6x250 mm, 5 |jm). Disolventes usados: isopropanol y ferc-butil metil éter.
Método de LC/MS prep. TFA6
Las muestras se purificaron por HPLC preparativa de fase inversa en una columna Phenomenex Luna C8(2) 5 jm 100 A AXIA (50 mm x 21,2 mm). Se usó un gradiente de acetonitrilo (A) y ácido trifluoroacético al 0,1 % en agua (B), a un caudal de 30 ml/min (0-0,5 min al 15 % de A, 0,5-8,0 min a un gradiente lineal del 15-100 % de A, 8,0-9,0 min al 100 % de A, 7,0-8,9 min al 100 % de A, 9,0- 9,1 min a un gradiente lineal del 100-15 % de A, 9,1-10 minutos al 15 % de A). Se usó un sistema de purificación personalizado, que consiste en los módulos siguientes: bombas Gilson 305 y 306; módulo manométrico Gilson 806; detector Gilson UV/Vis 155; caja de interfaz Gilson 506C; colector de fracciones Gilson FC204; divisor de caudal activo Agilent G1968D; espectrómetro de masas Thermo MSQ Plus. El sistema se controló mediante una combinación del programa informático Thermo Xcalibur 2.0.7 y una aplicación personalizada escrita internamente usando Microsoft Visual Basic 6.0.
Método de LC/MS prep. TFA7
Las muestras se purificaron por HPLC preparativa de fase inversa en una columna Phenomenex Luna C8(2) 5 jm 100 A AXIA (50 mm x 21,2 mm). Se usó un gradiente de acetonitrilo (A) y ácido trifluoroacético al 0,1 % en agua (B), a un caudal de 30 ml/min (0-0,5 min al 25 % de A, 0,5-8,0 min a un gradiente lineal del 25-100 % de A, 8,0-9,0 min al 100 % de A, 7,0-8,9 min al 100 % de A, 9,0- 9,1 min a un gradiente lineal del 100-25 % de A, 9,1-10 min al 25 % de A). Se usó un sistema de purificación personalizado, que consiste en los módulos siguientes: bombas Gilson 305 y 306; módulo manométrico Gilson 806; detector Gilson UV/Vis 155; caja de interfaz Gilson 506C; colector de fracciones Gilson FC204; divisor de caudal activo Agilent G1968D; espectrómetro de masas Thermo MSQ Plus. El sistema se controló mediante una combinación del programa informático Thermo Xcalibur 2.0.7 y una aplicación personalizada escrita internamente usando Microsoft Visual Basic 6.0.
Método de LC/MS prep. AA7
Las muestras se purificaron por HPLC preparativa de fase inversa en una columna Phenomenex Luna C8(2) 5 jm 100 A AXIA (50 mm x 21,2 mm). Se usó un gradiente de acetonitrilo (A) y acetato amónico al 0,1 % en agua (B), a un caudal de 30 ml/min (0-0,5 min al 25 % de A, 0,5-8,0 min a un gradiente lineal del 25-100 % de A, 8,0-9,0 min al 100 % de A, 7,0-8,9 min al 100 % de A, 9,0- 9,1 min a un gradiente lineal del 100-25 % de A, 9,1-10 min al 25 % de A). Se usó un sistema de purificación personalizado, que consiste en los módulos siguientes: bombas Gilson 305 y 306; módulo manométrico Gilson 806; detector Gilson UV/Vis 155; caja de interfaz Gilson 506C; colector de fracciones Gilson FC204; divisor de caudal activo Agilent G1968D; espectrómetro de masas Thermo MSQ Plus. El sistema se controló mediante una combinación del programa informático Thermo Xcalibur 2.0.7 y una aplicación personalizada escrita internamente usando Microsoft Visual Basic 6.0.
Cromatografía de fluidos supercríticos analítica quiral (SFC)
Se realizó SFC analítica se realizó en un sistema Aurora A5 SFC Fusion y Agilent 1100 ejecutado bajo el control del programa informático Agilent Chemstation. El sistema SFC incluía un conmutador de columna de 10 vías, bomba de CO2, bomba modificadora, horno y regulador de contrapresión. La fase móvil comprendía CO2 supercrítico suministrado por un cilindro de CO2 para bebidas con una mezcla modificadora de metanol a un caudal de 3 ml/min. La temperatura del horno era de 35 °C y la presión de salida de 15.000 kPa (150 bar). El gradiente de la fase móvil comenzó con modificador al 5 % y se mantuvo durante 0,1 minutos a un caudal de 1 ml/min, después se elevó la velocidad hasta 3 ml/min y se mantuvo durante 0,4 minutos. El modificador de elevó del 5 % al 50 % durante los siguientes 8 minutos a 3 ml/min, después se mantuvo durante 1 minuto al 50 % de modificador (3 ml/min). El gradiente se disminuyó del 50 % al 5 % de modificador durante 0,5 min (3 ml/min). El instrumento se ajustó con una columna Chiralpak IC con unas dimensiones de 4,6 mm i.d. x 150 mm de longitud con partículas de 5 pm.
Ejemplo 1
3-{6-[(2,2-difluoro-7-metil-6,7-dihidro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzodioxol-7-carbonil)amino]-3-metilpiridin-2-il}benzoato de tere-butilo
Ejemplo 1A
2.2- difluoro-2H-1,3-benzodioxol-5-ol
A una mezcla de 5-bromo-2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol (10 g, 42,2 mmol), 2-di-fere-butilfosfin-3,4,5,6-tetrametil-2',4',6'-triisopropil-1,1'-bifenilo (2,028 g, 4,22 mmol) e hidróxido potásico (4,74 g, 84 mmol) se le añadió agua desgasificada (10 ml). La mezcla de reacción se roció con una corriente de nitrógeno durante 5 minutos. A la mezcla de reacción se le añadió una solución desgasificada de tris(dibencilidenoacetona)dipaladio (0) (0,773 g, 0,844 mmol) en dioxano (10 ml). La mezcla de reacción combinada se roció con nitrógeno durante 5-7 minutos. El vial de reacción se tapó y se agitó a 100 °C durante una noche (16 horas). La mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se repartió entre acetato de etilo y solución 1 N de HCl. Las fracciones orgánicas se combinaron y se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato sódico anhidro, se filtraron y se concentraron al vacío, manteniendo una temperatura de baño de o por debajo de 25 °C. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida usando un cartucho de 220 g de gel de sílice, eluyendo con diclorometano al 25-75 %/heptanos para proporcionar 6,02 g del compuesto del título (82 % de rendimiento). RMN 1H (400 MHz, CDCls ) 8 ppm 5,51 (s, 1H), 6,50 (dd, J = 8,6, 2,5 Hz, 1H), 6,63 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,90 (dd, J = 8,7, 1,4 Hz, 1H); MS (ESI-) m/z 173,1 (M-H)-.
Ejemplo 1B
2.2- difluoro-6-yodo-2H-1,3-benzodioxol-5-ol
A una solución fría (-10 °C) del ejemplo 1A (6,0215 g, 34,6 mmol) en hexafluorofosfato de 1-butil-3-metilimidazolio (14,00 ml, 67,6 mmol) se le añadió W-yodosuccinimida (7,78 g, 34,6 mmol) en dos porciones durante 5 minutos. La reacción se agitó durante 5 minutos más a la misma temperatura, el baño de hielo se retiró y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos. Después, la mezcla de reacción se extrajo dos veces con fere-butil metil éter. Los extractos combinados se lavaron con solución saturada de Na2S2O3 , se secaron sobre sulfato sódico anhidro y se concentraron al vacío. El residuo en bruto resultante se purificó por cromatografía ultrarrápida usando un cartucho de 220 g de gel de sílice, eluyendo con diclorometano al 25-75%/hexanos para proporcionar 4,68 g del compuesto del título (45 % de rendimiento). RMN 1H (501 MHz, CDCla) 8 ppm 5,27 (s, 1H), 6,84 (s, 1H), 7,34 (s, 1H); MS (ESI-) m/z 299,0 (M-H)' .
Ejemplo 1C
2-{[(2,2-difluoro-6-yodo-2H-1,3-benzodioxol-5-il)oxi]metil}prop-2-enoato de etilo
A una solución en agitación del ejemplo 1B (4,6625 g, 15,54 mmol) en acetonitrilo (42 ml) se le añadió carbonato de cesio (7,60 g, 23,31 mmol) a temperatura ambiente y la suspensión resultante se agitó durante 5 minutos. Se añadió 2-(bromometil)acrilato de etilo (2,5 ml, 18,11 mmol) a la mezcla de reacción en una porción. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos, después se diluyó con agua. El precipitado resultante se recogió por filtración y se lavó con agua. El sólido se secó en un horno de vacío a 70 °C durante 3 horas para proporcionar 6.23 g (97 % de rendimiento en bruto) del compuesto del título, que se usó directamente en la siguiente etapa sin purificación. RMN 1H (501 MHz, CDCls ) 8 ppm 1,37 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 4,31 (c, J = 7,1 Hz, 2H), 4,78 (t, J = 1,8 Hz, 2H), 6.23 (td, J = 1,9, 1,1 Hz, 1H), 6,50 (c, J = 1,5 Hz, 1H), 6,76 (s, 1H), 7,49 (s, 1H); LC/MS (ESI+) m/z 412,0 (M+H)+.
Ejemplo 1D
2,2-d¡fluoro-7-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-t][1,3]benzod¡oxol-7-carbox¡lato de etilo
A una soluc¡ón de tr¡but¡lam¡na (7,92 ml, 33,2 mmol) en aceton¡tr¡lo (84 ml) se le añad¡ó ác¡do fórm¡co (0,643 ml, 16,62 mmol) gota a gota durante 2 m¡nutos y la mezcla de reacc¡ón se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 10 m¡nutos. Se añad¡ó el ejemplo 1C (6,2263 g, 15,11 mmol) a la mezcla de reacc¡ón y la mezcla se rodó con n¡trógeno durante 5 m¡nutos. Se añad¡ó acetato de palad¡o (II) (0,339 g, 1,511 mmol) a la mezcla de reacc¡ón, el rodado cont¡nuó durante 2-3 m¡nutos más y después se tapó el matraz de reacc¡ón. La mezcla de reacc¡ón se ag¡tó a 60 °C durante 17 horas. La mezcla de reacc¡ón se f¡ltró y los sól¡dos recog¡dos se lavaron con ferc-but¡l met¡l éter. Después los sól¡dos se repart¡eron entre ferc-but¡l met¡l éter y salmuera. Los extractos orgán¡cos comb¡nados se secaron sobre sulfato sód¡co anh¡dro, se f¡ltraron y se concentraron al vacío. Después el res¡duo se pur¡f¡có por cromatografía ultrarráp¡da usando un cartucho de 120 g de gel de síl¡ce, eluyendo con ferc-but¡l met¡l éter al 0-10 %/heptanos para proporc¡onar 2,69 g del compuesto del título (62 % de rend¡m¡ento). RMN 1H (501 MHz, CDCb) 8 ppm 1,31 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 1,62 (s, 3H), 4,23 (c, J = 7,1 Hz, 2H), 4,31 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 5,11 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 6,59 (s, 1H), 7,05 (s, 1H); LC/MS (ESI+) m/z 286,3 (M+H)+.
Ejemplo 1E
Ác¡do 2,2-d¡fluoro-7-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-/][1,3]benzod¡oxol-7-carboxíl¡co
A una soluc¡ón del ejemplo 1D (2,6849 g, 9,38 mmol) en tetrah¡drofurano (36 ml) se le añad¡ó tr¡met¡ls¡lanoato de potas¡o (1,444 g, 11,26 mmol) y la mezcla resultante se ag¡tó a 50 °C durante 70 m¡nutos. La mezcla de reacc¡ón se d¡luyó con agua y se lavó con terc-but¡l met¡l éter. La capa acuosa se ac¡d¡f¡có con soluc¡ón concentrada de HCl y la mezcla se extrajo con d¡clorometano. Los extractos orgán¡cos se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato sód¡co anh¡dro y después se concentraron al vacío para proporc¡onar 2,23 g del compuesto del título (92 % de rend¡m¡ento). RMN 1H (501 MHz, CDCla) 8 ppm 1,67 (s, 3H), 4,32 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 5,11 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 6,60 (s, 1H), 7,07 (s, 1H); MS (ESI-) m/z 256,9 (M-H)-.
Ejemplo 1F
3-{6-[(2,2-d¡fluoro-7-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzod¡oxol-7-carbon¡l)am¡no]-3-met¡lp¡r¡d¡n-2-¡l}benzoato de ferc-but¡lo
El ejemplo 1E (55,6 mg, 0,215 mmol) se d¡solv¡ó en d¡clorometano (1 ml). Se añad¡eron cloruro de oxal¡lo (80 pl) y W,W-d¡met¡lformam¡da (25 pl) lo que d¡o como resultado el burbujeo de la mezcla de reacc¡ón. La mezcla de reacc¡ón se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 1 hora. La mezcla de reacc¡ón se concentró; el res¡duo se d¡solv¡ó en d¡clorometano (1 ml) y se concentró dos veces. El res¡duo se d¡solv¡ó en d¡clorometano (1 ml) y p¡r¡d¡na (0,5 ml), se añad¡ó 3-(6-am¡no-3-met¡lp¡r¡d¡n-2-¡l)benzoato de ferc-but¡lo (CAS [1083057-14-0], 54,8 mg, 0,193 mmol) y la mezcla de reacc¡ón se ag¡tó a 60 °C durante 16 horas. La mezcla de reacc¡ón se concentró y el res¡duo se pur¡f¡có por HPLC de fase ¡nversa preparat¡va en una columna de cartucho Waters Nova-Pak® HR C18 6 pm 60 A Prep-Pak® (40 mmx100 mm) usando un grad¡ente del 10 % al 100 % de aceton¡tr¡lo en acetato amón¡co acuoso 10 mM durante 12 m¡nutos a un caudal de 70 ml/m¡nuto para produc¡r 71,0 mg (70 %) del compuesto del título. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 10,14 (s, 1H), 8,02 (t, J = 1,7 Hz, 1H), 7,98 - 7,90 (m, 2H), 7,81 - 7,73 (m, 2H), 7,65 (s, 1H), 7,60 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,03 (s, 1H), 5,10 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 4,41 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 2,25 (s, 3H), 1,71 (s, 3H), 1,56 (s, 9H); MS (ESI+) m/z 525,0 (M+H)+.
Ejemplo 2
Ác¡do 3-{6-[(2,2-d¡fluoro-7-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-/][1,3]benzod¡oxol-7-carbon¡l)am¡no]-3-met¡lp¡r¡d¡n-2-¡l}benzo¡co
El producto del ejemplo 1F (53,7 mg, 0,102 mmol) se d¡solv¡ó en d¡clorometano (1 ml). Se añad¡ó ác¡do tr¡fluoroacét¡co (0,5 ml, 6,49 mmol) y la mezcla de reacc¡ón se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 15 horas. La mezcla de reacc¡ón se concentró y el res¡duo se pur¡f¡có por HPLC preparat¡va de fase ¡nversa en una columna Phenomenex® Luna® C8(2) 5 pm 100 A AXIA™ (30 mm x 75 mm). Se usó un grad¡ente de aceton¡tr¡lo (A) y ác¡do tr¡fluoroacét¡co al 0,1 % en agua (B), a un caudal de 50 ml/m¡nuto (0-0,5 m¡nutos al 10 % de A, 0,5-7,0 m¡nutos de un grad¡ente l¡neal del 10­ 95 % de A, 7,0-10,0 m¡nutos al 95 % de A, 10,0-12,0 m¡nutos de un grad¡ente l¡neal al 95-10 % de A) para produc¡r 33,5 mg (70 %) del compuesto del título. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 13,08 (s, 1H), 10,15 (s, 1H), 8,08 (t, J = 1,7 Hz, 1H), 8,00 (dt, J = 7,7, 1,4 Hz, 1H), 7,92 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,79 (dt, J = 7,7, 1,5 Hz, 1H), 7,75 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,66 - 7,56 (m, 2H), 7,02 (s, 1H), 5,10 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 4,41 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 2,26 (s, 3H), 1,71 (s, 3H); MS (ESI+) m/z 469,1 (M+H)-.
Ejemplo 3
3-(6-{[(7S)-2,2-d¡fluoro-7-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-t][1,3]benzod¡oxol-7-carbon¡l]am¡no}-3-met¡lp¡r¡d¡n-2-il)benzoato de ferc-but¡lo
Ejemplo 3A
Ác¡do (7S)-2,2-d¡fluoro-7-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-/:][1,3]benzod¡oxol-7-carboxíl¡co
El ejemplo 1E (2,18 g) se cromatograf¡ó por cromatografía preparat¡va de flu¡dos supercrít¡cos usando una columna CHIRALPAK® AD-H, 21 x 250 mm, 5 m¡crómetros, con la muestra a una concentrac¡ón de 100 mg/ml en metanol y con un cod¡solvente de metanol para proporc¡onar el compuesto del título (803 mg). [a]D235 + 1,64° (c = 1, CH3OH), % de ee = 99,2 %; t¡empo de retenc¡ón = 1,158 m¡nutos; estereoquím¡ca conf¡rmada por anál¡s¡s de rayos X.
Ejemplo 3B
Ác¡do (7R)-2,2-d¡fluoro-7-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-/][1,3]benzod¡oxol-7-carboxíl¡co
El ejemplo 1E (2,18 g) se cromatograf¡ó por cromatografía preparativa de flu¡dos supercrít¡cos usando una columna CHIRALPAK® AD-H, 21 x 250 mm, 5 m¡crómetros, con la muestra a una concentrac¡ón de 100 mg/ml en metanol y con un cod¡solvente de metanol para proporc¡onar el compuesto del título (835 mg). [a]D237 + -2,43° (c = 1, CH3OH), % de ee = 94,7 %; t¡empo de retenc¡ón = 2,720 m¡nutos, estereoquímica conf¡rmada por anál¡s¡s de rayos X.
Ejemplo 3C
3-(6-{[(7S)-2,2-d¡fluoro-7-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-t][1,3]benzod¡oxol-7-carbon¡l]am¡no}-3-met¡lp¡r¡d¡n-2-¡l)benzoato de ferc-but¡lo
Una soluc¡ón del producto del ejemplo 3A (0,052 g, 0,2 mmol) en 0,5 ml de d¡clorometano se trató con N,N- d¡met¡lformam¡da (0,025 ml, 0,320 mmol) y después gota a gota con cloruro de oxal¡lo (0,077 ml, 0,880 mmol). La mezcla se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 1 hora y después se concentró (evaporador rotator¡o). Se añad¡eron 0,5 ml más de d¡clorometano y la mezcla se concentró otra vez. El proced¡m¡ento de ad¡c¡ón/concentrac¡ón se rep¡t¡ó dos veces más. Después, el res¡duo se recog¡ó en 0,5 ml de d¡clorometano y se trató con p¡r¡d¡na (0,485 ml, 6,00 mmol) y 3-(6-am¡no-3-met¡lp¡r¡d¡n-2-¡l)benzoato) de ferc-but¡lo (CAS [1083057-14-0], 0,057 g, 0,200 mmol). La reacc¡ón se ag¡tó a 60 °C durante una noche. La mezcla de reacc¡ón se concentró después (evaporador rotator¡o) y el res¡duo se pur¡f¡có por HPLC preparativa de fase ¡nversa sobre una columna de cartucho Waters Nova-Pak® HR C186 pm 60 A Prep-Pak® (40 mm x 100 mm) y eluyendo con un grad¡ente del 10 % al 100 % de aceton¡tr¡lo en acetato amón¡co acuoso 10 mM durante 12 m¡nutos, a un caudal de 70 ml/m¡nuto para produc¡r el compuesto del título (11 mg, 11 %). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 10,14 (s, 1H), 8,06 - 7,87 (m, 3H), 7,84 - 7,70 (m, 2H), 7,69 - 7,54 (m, 2H), 7,03 (s, 1H), 5,10 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 4,40 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 2,24 (s, 3H), 1,70 (s, 3H), 1,56 (s, 9H); MS (ESI+) m/z 525,1 (M+H)+.
Ejemplo 4
Ác¡do 3-(6-{[(7S)-2,2-d¡fluoro-7-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-/][1,3]benzod¡oxol-7-carbon¡l]am¡no}-3-met¡lp¡r¡d¡n-2-¡l)benzo¡co
Una soluc¡ón del compuesto del ejemplo 3C (8 mg, 0,015 mmol) en d¡clorometano (0,2 ml) se trató con ác¡do tr¡fluoroacét¡co (0,1 ml, 1,296 mmol) y la mezcla se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 1,5 horas. La mezcla de reacc¡ón se concentró (evaporador rotator¡o) y después el res¡duo se concentró dos veces a part¡r de aceton¡tr¡lo. El res¡duo se secó al vacío (70 °C) para proporc¡onar el compuesto del título (6,3 mg, 88 %). Rm N 1H (500 MHz, DMSO- de) 5 ppm 13,03 (s a, 1H), 10,14 (s, 1H), 8,11 - 7,88 (m, 3H), 7,81 - 7,71 (m, 2H), 7,68 - 7,53 (m, 2H), 7,02 (s, 1H), 5,09 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 4,41 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 2,26 (s, 3H), 1,70 (s, 3H).
Ejemplo 5
3-(6-{[(7R)-2,2-d¡fluoro-7-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-/][1,3]benzod¡oxol-7-carbon¡l]am¡no}-3-met¡lp¡r¡d¡n-2-¡l)benzoato de ferc-but¡lo
El producto del ejemplo 3B (54,5 mg, 0,211 mmol) se d¡solv¡ó en d¡clorometano (1 ml). Se añad¡eron cloruro de oxal¡lo (80 pl) y N,N-d¡met¡lformam¡da (25 pl). La mezcla de reacc¡ón se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 1 hora. La mezcla de reacc¡ón se concentró. El res¡duo resultante se d¡solv¡ó en d¡clorometano (1 ml) y se concentró dos veces. El res¡duo se d¡solv¡ó en d¡clorometano (1 ml) y p¡r¡d¡na (0,5 ml). Se añad¡ó 3-(6-am¡no-3-met¡lp¡r¡d¡n-2-¡l)benzoato de ferc-but¡lo (CAS [1083057-14-0], 53,8, 0,189 mmol) y la mezcla de reacc¡ón se ag¡tó a 60 °C durante 16 horas. La mezcla de reacc¡ón se concentró y se pur¡f¡có por HPLC preparativa de fase ¡nversa en una columna de cartucho Waters Nova-Pak® HR C186 pm 60 A Prep-Pak® (40 mmx100 mm), eluyendo con un grad¡ente del 10 % al 100 % de aceton¡tr¡lo en acetato amón¡co acuoso 10 mM durante 12 m¡nutos, a un caudal de 70 ml/m¡nuto para produc¡r el compuesto del título (50,8 mg, 51 %). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 10,14 (s, 1H), 8,02 (t, J = 1,7 Hz, 1H), 7,98 - 7,90 (m, 2H), 7,78 (dt, J = 7,7, 1,5 Hz, 1H), 7,75 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,60 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,03 (s, 1H), 5,10 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 4,41 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 2,25 (s, 3H), 1,71 (s, 3H), 1,56 (s, 9H); MS (ESI+) m/z 525,0 (M+H)+.
Ejemplo 6
Ácido 3-(6-{[(7R)-2,2-d¡fluoro-7-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-t][1,3]benzod¡oxol-7-carbon¡l]am¡no}-3-met¡lp¡r¡d¡n-2-il)benzoico
El producto del ejemplo 5 (40,7 mg, 0,078 mmol) se d¡solv¡ó en d¡clorometano (1 ml). Se añad¡ó ác¡do tr¡fluoroacét¡co (0,5 ml, 6,49 mmol) y la mezcla de reacc¡ón se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 5 horas. La mezcla de reacc¡ón se concentró y el res¡duo se pur¡f¡có por HPLC preparat¡va de fase ¡nversa en una columna Phenomenex® Luna® C8(2) 5 |jm 100 A AXIA™ (30 mm x 75 mm). Se usó un grad¡ente de aceton¡tr¡lo (A) y ác¡do tr¡fluoroacét¡co al 0,1 % en agua (B), a un caudal de 50 ml/m¡nuto (0-0,5 m¡nutos al 10 % de A, 0,5-7,0 m¡nutos de un grad¡ente l¡neal del 10­ 95 % de A, 7,0-10,0 m¡nutos al 95 % de A, 10,0-12,0 m¡nutos de un grad¡ente l¡neal al 95-10 % de A) para produc¡r el compuesto del título (45,2 mg, 100 %) en forma de la sal tr¡fluoroacetato. RMN 1H (501 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 10,15 (s, 1H), 8,07 (t, J = 1,7 Hz, 1H), 8,00 (dt, J = 7,8, 1,5 Hz, 1H), 7,92 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,79 (dt, J = 7,7, 1,5 Hz, 1H), 7,75 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,65 - 7,57 (m, 2H), 7,02 (s, 1H), 5,10 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 4,41 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 2,26 (s, 3H), 1,71 (s, 3H); MS (ESI+) m/z 469,1 (M+H)+.
Ejemplo 7
(3R)-1-{6-[(2,2-d¡fluoro-7-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-t][1,3]benzod¡oxol-7-carbon¡l)am¡no]p¡r¡d¡n-2-¡l}p¡rrol¡d¡n-3-carbox¡lato de met¡lo
Ejemplo 7A
(3R)-1-(6-n¡trop¡r¡d¡n-2-¡l)p¡rrol¡d¡n-3-carbox¡lato de met¡lo
Una mezcla de p¡rrol¡d¡n-3-carbox¡lato de (R)-met¡lo, ác¡do clorhídr¡co (204 mg, 1,232 mmol), 2-bromo-6-n¡trop¡r¡d¡na (250 mg, 1,232 mmol) y tr¡et¡lam¡na (0,687 ml, 4,93 mmol) en tetrah¡drofurano (2 ml) se trató con 2 gotas de agua y se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 72 horas. La mezcla se concentró y el ace¡te resultante se repart¡ó entre agua y d¡clorometano. La fracc¡ón orgán¡ca se concentró y el res¡duo en bruto se pur¡f¡có usando un cartucho de 24 g de gel de síl¡ce con un grad¡ente del 0-70 % de acetato de et¡lo/heptanos durante un per¡odo de 20 m¡nutos para dar el compuesto del título (145 mg, 0,577 mmol, 46,9 % de rend¡m¡ento). RMN 1H (501 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 7,87 - 7,81 (m, 1H), 7,41 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 6,93 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 3,72 (dd, J = 10,8, 7,9 Hz, 1H), 3,66 (s, 3H), 3,63 (dd, J = 10,8, 6,3 Hz, 1H), 3,58 - 3,44 (m, 2H), 3,37 - 3,33 (m, 1H), 2,27 (dtd, J = 12,8, 7,3, 5,4 Hz, 1H), 2,18 (dc, J = 12,5, 7,4 Hz, 1H); MS (ESI+) m/z 252 (M+H)+.
Ejemplo 7B
(3R)-1-(6-am¡nop¡r¡d¡n-2-¡l)p¡rrol¡d¡n-3-carbox¡lato de met¡lo
El ejemplo 7A (141,3 mg, 0,562 mmol) en metanol (1,8 ml) se añad¡ó a palad¡o al 5 % sobre carbono (húmedo JM#9) (29,1 mg, 0,273 mmol) en una botella a pres¡ón de 4 ml. La mezcla se ag¡tó a 206,84 kPa (30 ps¡) de h¡drógeno a 40 °C durante 1 hora. La mezcla se f¡ltró a través de una membrana de pol¡prop¡leno y el f¡ltrado se concentró. El res¡duo se dest¡ló azeotróp¡camente con tolueno (2 x 5 ml) para dar el compuesto del título (103 mg, 0,466 mmol, 81 % de rend¡m¡ento). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 7,11 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 5,69 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 5,57 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 5,43 (s, 2H), 3,64 (s, 3H), 3,56 (dd, J = 10,4, 8,0 Hz, 1H), 3,47 (dd, J = 10,5, 6,3 Hz, 1H), 3,37 (ddd, J = 9,9, 7,8, 5,3 Hz, 1H), 3,30 - 3,26 (m, 1H), 3,21 (cd, J = 7,6, 6,3 Hz, 1H), 2,22 - 2,04 (m, 2H); MS (ESI+) m/z 222 (M+H)+.
Ejemplo 7C
(3R)-1-{6-[(2,2-d¡fluoro-7-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzod¡oxol-7-carbon¡l)am¡no]p¡r¡d¡n-2-¡l}p¡rrol¡d¡n-3-carbox¡lato de met¡lo
El producto del ejemplo 1E (59,2, 0,229 mmol) se d¡solv¡ó en d¡clorometano (1 ml). Se añad¡eron cloruro de oxal¡lo (80 j l ) y W,W-d¡met¡lformam¡da (25 jl). La mezcla de reacc¡ón se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 1 hora y se concentró. El res¡duo resultante se d¡solv¡ó en d¡clorometano (1 ml) y se concentró dos veces. El res¡duo se d¡solv¡ó en d¡clorometano (1 ml) y p¡r¡d¡na (0,5 ml). Se añad¡ó el producto del ejemplo 7B (48,7 mg, 0,220 mmol) y la mezcla de reacc¡ón se ag¡tó a 60 °C durante 17 horas y se concentró. El res¡duo se pur¡f¡có por HPLC preparat¡va de fase ¡nversa en una columna Phenomenex® Luna® C8(2) 5 jm 100 A AXIA™ (30 mm x 75 mm). Se usó un grad¡ente de aceton¡tr¡lo (A) y ác¡do tr¡fluoroacét¡co al 0,1 % en agua (B), a un caudal de 50 ml/m¡nuto (0-0,5 m¡nutos al 10 % de A, 0,5-7,0 m¡nutos de un grad¡ente l¡neal del 10-95 % de A, 7,0-10,0 m¡nutos al 95 % de A, 10,0-12,0 m¡nutos de un grad¡ente l¡neal del 95-10 % de A) para produc¡r el compuesto del título (79,6 mg, 78 %). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 9,39 (s, 1H), 7,61 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,49 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,20 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,04 (s, 1H), 6,23 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 5,06 (dd, J = 9,4, 2,0 Hz, 1H), 4,42 (dd, J = 9,4, 1,1 Hz, 1H), 3,73 - 3,62 (m, 4H), 3,57 (ddd, J = 10,7, 6,4, 2,2 Hz, 1H), 3,47 (dddd, J = 10,2, 7,7, 5,2, 2,2 Hz, 1H), 3,39 (dtd, J = 10,1, 7,2, 2,8 Hz, 1H), 3,33 - 3,21 (m, 1H), 2,30 - 2,08 (m, 2H), 1,69 (s, 3H); MS (ESI+) m/z 462,2 (M+H)+.
Ejemplo 8
Ácido (3R)-1-{6-[(2,2-d¡fluoro-7-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzod¡oxol-7-carbon¡l)am¡no]p¡r¡d¡n-2-¡l}p¡rrol¡d¡n-3-carboxílico
El producto del ejemplo 7C (72,2 mg, 0,156 mmol) y tr¡met¡ls¡lanolato de potas¡o (49,0 mg, 90 % de pureza, 0,344 mmol) se d¡solv¡eron en tetrah¡drofurano (1 ml) y se ag¡taron a temperatura amb¡ente durante 2 horas. La mezcla de reacc¡ón se concentró y el res¡duo se pur¡f¡có por HPLC preparat¡va de fase ¡nversa en una columna Phenomenex® Luna® C8(2) 5 pm 100 A AXIA™ (30 mm x 75 mm). Se usó un grad¡ente de aceton¡tr¡lo (A) y ác¡do tr¡fluoroacét¡co al 0,1 % en agua (B), a un caudal de 50 ml/m¡nuto (0-0,5 m¡nutos al 10 % de A, 0,5-7,0 m¡nutos de un grad¡ente l¡neal del 10-95 % de A, 7,0-10,0 m¡nutos al 95 % de A, 10,0-12,0 m¡nutos de un grad¡ente l¡neal del 95-10 % de A) para produc¡r 58,7 mg (67 %) del compuesto del título en forma de la sal tr¡fluoroacetato. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 9,48 (s, 1H), 7,60 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,52 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,17 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,05 (s, 1H), 6,27 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 5,06 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 4,42 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 3,62 (m, 2H), 3,53 - 3,29 (m, 2H), 3,21-3,14 (m, 1H) 2,28 - 2,07 (m, 2H), 1,68 (s, 3H). MS (ESI+) m/z 448 (M+H)+.
Ejemplo 9
Ác¡do (3R)-1-(6-{[(7R)-2,2-d¡fluoro-7-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzod¡oxol-7-carbon¡l]am¡no}p¡r¡d¡n-2-¡l)p¡rrol¡d¡n-3-carboxíl¡co
Ejemplo 9A
(3R)-1-(6-{[(7R)-2,2-d¡fluoro-7-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzod¡oxol-7-carbon¡l]am¡no}p¡r¡d¡n-2-¡l)p¡rrol¡d¡n-3-carbox¡lato de met¡lo
El producto del ejemplo 3B (28,4 mg, 0,110 mmol) se d¡solv¡ó en d¡clorometano (1 ml). Se añad¡eron cloruro de oxal¡lo (40 pl) y W,W-d¡met¡lformam¡da (25 pl). La reacc¡ón se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 1 hora. La mezcla de reacc¡ón se concentró y el res¡duo se d¡solv¡ó en d¡clorometano (1 ml) y se concentró dos veces. El res¡duo se d¡solv¡ó después en d¡clorometano (1 ml) y p¡r¡d¡na (0,5 ml). Se añad¡ó el producto del ejemplo 7B (35,7 mg, 0,161 mmol) y la mezcla de reacc¡ón se ag¡tó a 60 °C durante 15 horas. La mezcla de reacc¡ón se concentró y el res¡duo se pur¡f¡có por HPLC preparativa de fase ¡nversa en una columna Phenomenex® Luna® C8(2) 5 pm 100 A AXIA™ (30 mm x 75 mm). Se usó un grad¡ente de aceton¡tr¡lo (A) y ác¡do tr¡fluoroacét¡co al 0,1 % en agua (B), a un caudal de 50 ml/m¡nuto (0­ 0,5 m¡nutos al 10 % de A, 0,5-7,0 m¡nutos de un grad¡ente l¡neal del 10-95 % de A, 7,0-10,0 m¡nutos al 95 % de A, 10,0-12,0 m¡nutos de un grad¡ente l¡neal del 95-10 % de A) para produc¡r el compuesto del título (20,7 mg, 41 %). RMN 1H (501 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 9,43 (s, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,50 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,19 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,05 (s, 1H), 6,25 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 5,06 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 4,42 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 3,72 - 3,64 (m, 4H), 3,57 (dd, J = 10,6, 6.5 Hz, 1H), 3,48 (ddd, J = 9,8, 7,9, 5,2 Hz, 1H), 3,39 (dt, J = 9,9, 7,2 Hz, 1H), 3,32 - 3,24 (m, 1H), 2,30 - 2,07 (m, 2H), 1,69 (s, 3H); MS (ESI+) m/z 462,2 (M+H)+.
Ejemplo 9B
Ác¡do (3R)-1-(6-{[(7R)-2,2-d¡fluoro-7-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzod¡oxol-7-carbon¡l]am¡no}p¡r¡d¡n-2-¡l)p¡rrol¡d¡n-3-carboxíl¡co
El producto del ejemplo 9A (19,1 mg, 0,041 mmol) y tr¡met¡ls¡lanolato de potas¡o (20,2 mg, 90 % de pureza, 0,142 mmol) se d¡solv¡eron en tetrah¡drofurano (1 ml) y se ag¡taron a temperatura amb¡ente durante 3 horas. La mezcla de reacc¡ón se concentró y el res¡duo se pur¡f¡có por HPLC preparativa de fase ¡nversa en una columna Phenomenex® Luna® C8(2) 5 pm 100 A AXIA™ (30 mm x 75 mm). Se usó un grad¡ente de aceton¡tr¡lo (A) y ác¡do tr¡fluoroacét¡co al 0,1 % en agua (B), a un caudal de 50 ml/m¡nuto (0-0,5 m¡nutos al 10 % de A, 0,5-7,0 m¡nutos de un grad¡ente l¡neal del 10-95 % de A, 7,0-10,0 m¡nutos al 95 % de A, 10,0-12,0 m¡nutos de un grad¡ente l¡neal del 95-10 % de A) para produc¡r 18,9 mg (81 %) del compuesto del título en forma de la sal tr¡fluoroacetato. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 9,41 (s, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,50 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,18 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,05 (s, 1H), 6,24 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 5.06 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 4,42 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 3,70 - 3,53 (m, 2H), 3,53 - 3,31 (m, 2H), 3,23 - 3,09 (m, 1H), 2,27 -2.06 (m, 2H), 1,68 (s, 3H); MS (ESI+) m/z 448 (M+H)+.
Ejemplo 10
3-{(2R,4R)-4-[(2,2-d¡fluoro-7-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-/][1,3]benzod¡oxol-7-carbon¡l)am¡no]-7-metox¡-3,4-d¡h¡dro-2H-1-benzop¡ran-2-¡l}benzoato de met¡lo
Ejemplo 10A
7-metoxi-4H-1-benzopiran-4-ona
Se disolvió 1-(2-h¡drox¡-4-metox¡fen¡l)etanona (47 g, 283 mmol) en W,W-dimet¡lformamida dimetil acetal (47 ml, 351 mmol) y la solución se calentó a > 100 °C en un baño de arena durante 10 minutos, punto en el que se formó una masa sólida. El matraz se enfrió a temperatura ambiente y se añadieron 200 ml de heptanos. Los sólidos se disolvieron con una espátula y se recogieron por filtración con un embudo sinterizado. El material sólido se trituró con una mano de mortero y después se lavó con heptanos. Después, el sólido se secó sobre el filtro para dar aproximadamente 60 g del intermedio en bruto. Este intermedio se disolvió en diclorometano (1 l) y se agitó con 150 ml de HCl concentrado a 40 °C durante 30 minutos. El matraz se enfrió a temperatura ambiente y se añadieron aproximadamente 100 ml de agua. Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con diclorometano (2 x 100 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con bicarbonato sódico saturado (100 ml) y salmuera (100 ml) y se secaron sobre sulfato sódico. La mezcla se filtró y el filtrado se concentró al vacío para dar un sólido. El sólido se precipitó después a partir de 500 ml de 1:1 ciclopentil metil éter:heptanos para dar el compuesto del título (35 g, 70 % de rendimiento). RMN 1H (400 MHz, CDCla) 8 ppm 8,11 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,77 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 6,97 (dd, J = 8,9, 2,4 Hz, 1H), 6,84 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,28 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 3,90 (s, 3H); MS(ESI+) m/z 176,9 (M+H)+.
Ejemplo 10B
3-[(2R)-7-metoxi-4-oxo-3,4-d¡h¡dro-2H-1-benzopiran-2-¡l]benzoato de metilo
Un vial de 4 ml se cargó con b¡s(2,2,2-tr¡fluoroacetox¡)palad¡o (9,44 mg, 0,028 mmol), (S)-4-(terc-butil)-2-(p¡r¡din-2-¡l)-4,5-d¡h¡drooxazol (6,96 mg, 0,034 mmol), hexafluorofosfato de amonio (V) (27,8 mg, 0,170 mmol) y ácido 3-metoxicarbonilfenilborónico (204 mg, 1,135 mmol) y la mezcla se agitó en dicloroetano (1,0 ml) durante 5 minutos. A esta suspensión se le añadió el ejemplo 10A (100 mg, 0,568 mmol) y agua (0,051 ml, 2,84 mmol) y los laterales del vial se lavaron con más dicloroetano (1,0 ml). El vial se tapó y la mezcla se agitó a 60 °C durante una noche. La mezcla se filtró a través de un lecho de gel de sílice eluyendo con diclorometano y después acetato de etilo. El filtrado se concentró y el material en bruto se cromatografió usando a cartucho de 12 g de gel de sílice con un gradiente del 5­ 50 % de acetato de etilo/heptanos durante 20 minutos para dar el compuesto del título (133 mg, 0,426 mmol, 75 % de rendimiento). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 8,15 (t, J = 1,8 Hz, 1H), 7,98 (dt, J = 7,8, 1,4 Hz, 1H), 7,84 (dt, J = 7,9, 1,5 Hz, 1H), 7,74 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,61 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 6,69 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 5,77 (dd, J = 12,9, 2,9 Hz, 1H), 3,88 (s, 3H), 3,83 (s, 3H), 3,17 (dd, J = 16,8, 13,0 Hz, 1H), 2,80 (dd, J = 16,8, 3,0 Hz, 1H); MS (ESI+) m/z 313 (M+H)+.
Ejemplo 10C
3-[(2R)-7-metox¡-4-(metox¡im¡no)-3,4-d¡h¡dro-2H-1-benzop¡ran-2-¡l]benzoato de metilo
El ejemplo 10B (100 mg, 0,320 mmol) y clorhidrato de O-metilhidroxilamina (29,4 mg, 0,352 mmol) se agitaron en piridina (640 pl) a 60 °C durante una noche. Se añadieron 0,3 equivalentes más (7 mg) de clorhidrato de O-metilhidroxilamina con calentamiento continuo a 60 °C durante 12 horas. La mezcla se concentró y el residuo se diluyó con acetato de etilo. La mezcla de acetato de etilo se lavó secuencialmente con bicarbonato sódico acuoso saturado y cloruro de amonio acuoso saturado. La fracción orgánica se concentró y el material en bruto se purificó usando un cartucho de 12 g de gel de sílice eluyendo con acetato de etilo al 5-20 %/heptanos durante 20 minutos para dar el compuesto del título (107 mg, 0,313 mmol). RMN 1H (400 MHz, CDCla) 8 ppm 8,15 (t, J = 1,9 Hz, 1H), 8,03 (dt, J = 7,7, 1,5 Hz, 1H), 7,84 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,77 - 7,63 (m, 1H), 7,49 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 6,59 (dd, J = 8,8, 2,6 Hz, 1H), 6,50 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 5,12 (dd, J = 12,5, 3,1 Hz, 1H), 3,96 (s, 3H), 3,94 (s, 3H), 3,80 (s, 3H), 3,48 (dd, J = 17,2, 3,1 Hz, 1H), 2,65 (dd, J = 17,1, 12,5 Hz, 1H); MS (ESI+) m/z 342,0 (M+H)+.
Ejemplo 10D
Clorhidrato de 3-[(2R,4R)-4-amino-7-metox¡-3,4-d¡h¡dro-2H-1-benzop¡ran-2-il]benzoato de metilo
Un matraz de fondo redondo de 250 ml se cargó con el ejemplo 10C (3,74 g, 10,96 mmol) y óxido de platino (IV) (0,343 g, 1,510 mmol) que se suspendieron en ácido acético (27,4 ml). El matraz se purgó con un globo de H2 y después se agitó a 101,325 kPa (1 atmósfera) de H2 durante 7 horas. La reacción pareció detenerse después de 6 horas. Se añadió un 5 % en moles más de óxido de platino (IV) y la reacción se realizó durante 1 hora más a temperatura ambiente. Después, la mezcla se diluyó con acetato de etilo, se filtró y se concentró. El residuo se disolvió en terc-butil metil éter (35 ml) y se trató con HCl (4 M en dioxano, 5,48 ml, 21,91 mmol) gota a gota a temperatura ambiente. La suspensión resultante se agitó vigorosamente a temperatura ambiente durante 1 hora y el sólido resultante se recogió por filtración y se lavó con terc-butil metil éter (2 x 5 ml). El sólido se calentó después a 50 °C durante 1 hora en una mezcla de 30 ml de terc-butil metil éter y 4 ml de dioxano. El sólido se recogió por filtración y se secó en un horno de vacío a 40 °C para proporcionar el compuesto del título (2,27 g, 59 %). RMN 1H (501 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 8,69 (s, 3H), 8,05 (t, J = 1,7 Hz, 1H), 7,98 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,74 (dt, J = 7,7, 1,4 Hz, 1H), 7,62 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,58 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 6,65 (dd, J = 8,7, 2,6 Hz, 1H), 6,53 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 5,35 (dd, J = 11,8, 1,6 Hz, 1H), 4,73 (dd, J = 11,1, 6,3 Hz, 1H), 3,87 (s, 3H), 3,73 (s, 3H), 2,55 (ddd, J = 13,0, 6,4, 1,8 Hz, 1H), 2,01 (dt, J = 13,0, 11,5 Hz, 1H); MS (ESI+) m/z 297 (M-NH3+H)+.
Ejemplo 10E
3-{(2R,4R)-4-[(2,2-d¡fluoro-7-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-/][1,3]benzod¡oxol-7-carbon¡l)am¡no]-7-metox¡-3,4-d¡h¡dro-2H-1-benzop¡ran-2-¡l}benzoato de met¡lo
Los productos del ejemplo 1E (51,7 mg, 0,200 mmol), el ejemplo 10D (58,6 mg, 0,168 mmol) y clorh¡drato de N-(3-d¡met¡lam¡noprop¡l)-N'-et¡lcarbod¡¡m¡da (72,3 mg, 0,377 mmol) se d¡solv¡eron en N,N-d¡met¡lformam¡da (0,5 ml) y p¡r¡d¡na (0,5 ml). La mezcla de reacc¡ón se ag¡tó a 60 °C durante 4 horas. La mezcla de reacc¡ón se concentró y el res¡duo se pur¡f¡có por HPLC preparat¡va de fase ¡nversa en una columna Phenomenex® Luna® C8(2) 5 pm 100 A AXIA™ (30 mm x 75 mm). Se usó un grad¡ente de aceton¡tr¡lo (A) y ác¡do tr¡fluoroacét¡co al 0,1 % en agua (B), a un caudal de 50 ml/m¡nuto (0-0,5 m¡nutos al 10 % de A, 0,5-7,0 m¡nutos de un grad¡ente l¡neal del 10-95 % de A, 7,0-10,0 m¡nutos al 95 % de A, 10,0-12,0 m¡nutos de un grad¡ente l¡neal del 95-10 % de A), para produc¡r el compuesto del título (90,4 mg, 97 %). RMN 1H (400 MHz, DMSO-dej 5 ppm 8,06 (dt, J = 4,0, 1,7 Hz, 1H), 8,01 - 7,91 (m, 2H), 7,73 (ddt, J = 6,7, 5,3, 1,5 Hz, 1H), 7,58 (td, J = 7,7, 4,3 Hz, 1H), 7,44 (d, J = 14,2 Hz, 1H), 7,01 (d, J = 11,6 Hz, 1H), 6,77 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 6,58 - 6,42 (m, 2H), 5,46 - 5,29 (m, 2H), 5,02 (dd, J = 11,5, 9,0 Hz, 1H), 4,33 (dd, J = 9,0, 2,9 Hz, 1H), 3,88 (d, J = 1,9 Hz, 3H), 3,71 (d, J = 5,5 Hz, 3H), 2,27 - 2,09 (m, 2H), 1,57 (d, J = 5,1 Hz, 3H); MS (ESI+) m/z 554 (M+H)+.
Ejemplo 11
Ác¡do 3-{(2R,4R)-4-[(2,2-d¡fluoro-7-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzod¡oxol-7-carbon¡l)am¡no]-7-metox¡-3,4-d¡h¡dro-2H-1-benzop¡ran-2-¡l}benzo¡co
El producto del ejemplo 10E (80,2 mg, 0,149 mmol) y tr¡met¡ls¡lanolato de potas¡o (48,8 mg, 90 % de pureza, 0,312 mmol) se d¡solv¡eron en tetrah¡drofurano (1 ml), y la mezcla se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 3 horas. La mezcla de reacc¡ón se concentró y el res¡duo se pur¡f¡có por HPLC preparat¡va de fase ¡nversa en una columna Phenomenex® Luna® C8(2) 5 pm 100 A AXIA™ (30 mm x 75 mm). Se usó un grad¡ente de aceton¡tr¡lo (A) y ác¡do tr¡fluoroacét¡co al 0,1 % en agua (B), a un caudal de 50 ml/m¡nuto (0-0,5 m¡nutos al 10 % de A, 0,5-7,0 m¡nutos de un grad¡ente l¡neal del 10-95 % de A, 7,0-10,0 m¡nutos al 95 % de A, 10,0-12,0 m¡nutos de un grad¡ente l¡neal del 95-10 % de A), para produc¡r el compuesto del título (69,0 mg, 86 %). RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 13,05 (s, 1H), 8,05 (dt, J = 5,3, 1,7 Hz, 1H), 8,01 - 7,90 (m, 2H), 7,73 - 7,66 (m, 1H), 7,55 (td, J = 7,7, 5,3 Hz, 1H), 7,44 (d, J = 17,1 Hz, 1H), 7,06 - 6,98 (m, 1H), 6,80 - 6,73 (m, 1H), 6,57 - 6,42 (m, 2H), 5,38 (dddd, J = 17,7, 15,2, 7,1, 3,9 Hz, 2H), 5,02 (dd, J = 13,3, 9,0 Hz, 1H), 4,33 (dd, J = 9,0, 3,8 Hz, 1H), 3,71 (d, J = 6,7 Hz, 3H), 2,29 - 1,99 (m, 2H), 1,57 (d, J = 5,9 Hz, 3H); MS (ESI-) m/z 538,1 (M-H)-.
Ejemplo 12
3-[(2R,4R)-4-{[(7S)-2,2-d¡fluoro-7-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzod¡oxol-7-carbon¡l]am¡no}-7-metox¡-3,4-d¡h¡dro-2H-1-benzop¡ran-2-¡l]benzoato de met¡lo
Una mezcla del producto del ejemplo 10D (0,070 g, 0,2 mmol) y el producto del ejemplo 3A (0,052 g, 0,2 mmol) en N,N-d¡met¡lformam¡da (0,5 ml) y p¡r¡d¡na (0,5 ml) se trató con clorh¡drato de N-(3-d¡met¡lam¡noprop¡l)-N'-et¡lcarbod¡¡m¡da (0,077 g, 0,400 mmol) y la mezcla de reacc¡ón se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante una noche. La mezcla de reacc¡ón se concentró (evaporac¡ón rotator¡a) y el res¡duo se pur¡f¡có por HPLC preparat¡va de fase ¡nversa en una columna Phenomenex® Luna® C8(2) 5 pm 100 A AXIA™ (30 mm x 75 mm). Se usó un grad¡ente de aceton¡tr¡lo (A) y ác¡do tr¡fluoroacét¡co al 0,1 % en agua (B), a un caudal de 50 ml/m¡nuto (0-0,5 m¡nutos al 10 % de A, 0,5-7,0 m¡nutos de un grad¡ente l¡neal del 10-95 % de A, 7,0-10,0 m¡nutos al 95 % de A, 10,0-12,0 m¡nutos de un grad¡ente l¡neal del 95-10 % de A), para dar el compuesto del título (34 mg, 31 %). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 8,11 - 8,02 (m, 1H), 7,95 (ddd, J = 8,8, 4,0, 2,5 Hz, 2H), 7,74 (dt, J = 7,9, 1,5 Hz, 1H), 7,58 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,41 (s, 1H), 7,02 (s, 1H), 6,82 - 6,71 (m, 1H), 6,51 - 6,39 (m, 2H), 5,47 - 5,28 (m, 2H), 5,00 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 4,33 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 3,88 (s, 3H), 3,70 (s, 3H), 2,20 (m, 1H), 2,11 (m, 1H), 1,56 (s, 3H); MS (ESI-) m/z 552,1 (M-H)-.
Ejemplo 13
Ác¡do 3-[(2R,4R)-4-{[(7S)-2,2-d¡fluoro-7-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzod¡oxol-7-carbon¡l]am¡no}-7-metox¡-3,4-d¡h¡dro-2H-1-benzop¡ran-2-¡l]benzo¡co
Una soluc¡ón del compuesto del ejemplo 12 (0,030 g, 0,054 mmol) en tetrah¡drofurano (0,6 ml) se trató con tr¡met¡ls¡lanoato de potas¡o (0,015 g, 0,119 mmol) y la mezcla se ag¡tó durante una noche a temperatura amb¡ente. Después de este t¡empo, la mezcla de reacc¡ón se d¡luyó con 2 ml de d¡clorometano y se trató con 1 ml de HCl 1 N. La mezcla se ag¡tó v¡gorosamente durante 30 m¡nutos y después se d¡luyó con 10 ml de acetato de et¡lo. Las fases se separaron y la capa orgán¡ca se lavó con agua (5 ml) y salmuera (5 ml), se secó sobre sulfato sód¡co, se f¡ltró y se concentró (evaporador rotator¡o). El mater¡al en bruto se pur¡f¡có por HPLC preparativa de fase ¡nversa en una columna Phenomenex® Luna® C8(2) 5 pm 100 A AXIA™ (30 mm x 75 mm). Se usó un grad¡ente de aceton¡tr¡lo (A) y ác¡do tr¡fluoroacét¡co al 0,1 % en agua (B), a un caudal de 50 ml/m¡nuto (0-0,5 m¡nutos al 10 % de A, 0,5-7,0 m¡nutos de un gradiente lineal del 10-95 % de A, 7,0-10,0 minutos al 95 % de A, 10,0-12,0 minutos de un gradiente lineal del 95-10 % de A), para proporcionar el compuesto del título (17 mg, 58 %). RMN 1H (400 MHz, CDCb) 8 ppm 8,19 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 8,15 - 8,00 (m, 1H), 7,68 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,51 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 6,91 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,78 (s, 1H), 6,68 -6,41 (m, 3H), 5,65 - 5,38 (m, 2H), 5,28 (dd, J = 11,1, 1,8 Hz, 1H), 4,95 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 4,35 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 3,76 (s, 3H), 2,57 (ddd, J = 13,1, 5,9, 2,0 Hz, 1H), 1,85 (m, 1H), 1,60 (s, 3H); MS (ESI' ) m/z 538,1 (M-H)-
Ejemplo 14
Ácido 3-[(2R,4R)-4-{[(7R)-2,2-difluoro-7-metil-6,7-dihidro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzodioxol-7-carbonil]amino}-7-metoxi-3.4- dihidro-2H-1-benzopiran-2-il]benzoico
Ejemplo 14A
3- [(2R,4R)-4-{[(7R)-2,2-difluoro-7-metil-6,7-dihidro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzodioxol-7-carbonil]amino}-7-metoxi-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-2-il]benzoato de metilo
El producto del ejemplo 3B (26,9, 0,104 mmol), el producto del ejemplo 10D (37,5 mg, 0,107 mmol) y clorhidrato de N- (3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida (48,1 mg, 0,251 mmol) se disolvieron en N,N-dimetilformamida (0,5 ml) y piridina (0,5 ml). La mezcla de reacción se agitó a 60 °C durante 7 horas. La mezcla de reacción se concentró y el residuo se purificó por HPLC preparativa de fase inversa en una columna Phenomenex® Luna® C8(2) 5 pm 100 A AXIA™ (30 mm x 75 mm). Se usó un gradiente de acetonitrilo (A) y ácido trifluoroacético al 0,1 % en agua (B), a un caudal de 50 ml/minuto (0-0,5 minutos al 10 % de A, 0,5-7,0 minutos de un gradiente lineal del 10-95 % de A, 7,0-10,0 minutos al 95 % de A, 10,0-12,0 minutos de un gradiente lineal del 95-10 % de A), para producir el compuesto del título (40,1 mg, 70 %). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 8,06 (t, J = 1,7 Hz, 1H), 8,01 - 7,90 (m, 2H), 7,73 (dt, J = 7,8, 1,5 Hz, 1H), 7,57 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,45 (s, 1H), 7,03 (dd, J = 8,5, 1,0 Hz, 1H), 6,99 (s, 1H), 6,55 (dd, J = 8,6, 2,6 Hz, 1H), 6,47 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 5,47 - 5,28 (m, 2H), 5,03 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 4,33 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 3,87 (s, 3H), 3,72 (s, 3H), 2,22 - 2,01 (m, 2H), 1,58 (s, 3H).); MS (ESI-) m/z 552 (M-H)-.
Ejemplo 14B
Ácido 3-[(2R,4R)-4-{[(7R)-2,2-difluoro-7-metil-6,7-dihidro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzodioxol-7-carbonil]amino}-7-metoxi-3.4- dihidro-2H-1-benzopiran-2-il]benzoico
El producto del ejemplo 14A (37,0 mg, 0,067 mmol) y trimetilsilanolato de potasio (24,4 mg, 90 % de pureza, 0,171 mmol) se disolvieron en tetrahidrofurano (1 ml) y se agitaron a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla de reacción se concentró y el residuo se purificó por HPLC preparativa de fase inversa en una columna Phenomenex® Luna® C8(2) 5 pm 100 A AXIA™ (30 mm x 75 mm). Se usó un gradiente de acetonitrilo (A) y ácido trifluoroacético al 0,1 % en agua (B), a un caudal de 50 ml/minuto (0-0,5 minutos al 10 % de A, 0,5-7,0 minutos de un gradiente lineal del 10-95 % de A, 7,0-10,0 minutos al 95 % de A, 10,0-12,0 minutos de un gradiente lineal del 95-10 % de A), para producir el compuesto del título (23,7 mg, 66 %). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 13,02 (s, 1H), 8,05 (t, J = 1,8 Hz, 1H), 7,98 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,92 (dt, J = 7,7, 1,4 Hz, 1H), 7,69 (dt, J = 7,8, 1,5 Hz, 1H), 7,54 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,45 (s, 1H), 7,03 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,99 (s, 1H), 6,54 (dd, J = 8,6, 2,6 Hz, 1H), 6,47 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 5,45 - 5,24 (m, 2H), 5,03 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 4,34 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 3,72 (s, 3H), 2,21 - 2,07 (m, 2H), 1,58 (s, 3H); MS (ESI-) m/z 538,1 (M-H)-.
Ejemplo 15
4- {(2R,4R)-4-[(2,2-difluoro-7-metil-6,7-dihidro-2H-furo[2,3-/][1,3]benzodioxol-7-carbonil)amino]-7-metoxi-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-2-il}benzoato de metilo
Ejemplo 15A
4-[(2R)-7-metoxi-4-oxo-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-2-il]benzoato de metilo
Se cargó un matraz de fondo redondo de 250 ml con ácido (4-(metoxicarbonil)fenil)borónico (30,6 g, 170 mmol), hexafluorofosfato de amonio (V) (4,16 g, 25,5 mmol), bis(2,2,2-trifluoroacetoxi)paladio (2,123 g, 6,39 mmol) y (S)-4-(terc-butil)-2-(piridin-2-il)-4,5-dihidrooxazol (1,565 g, 7,66 mmol) y después se añadió 1,2-dicloroetano (85 ml). La suspensión resultante se agitó a temperatura ambiente durante 10 minutos, punto en el cual se añadió el ejemplo 10A (15 g, 85,0 mmol), seguido de agua (7,67 g, 426 mmol) y 85 ml más de 1,2-dicloroetano para aclarar los laterales del matraz. La reacción se calentó a 60 °C en un baño de arena (temperatura interna) durante 36 horas. El matraz se enfrió a temperatura ambiente y la suspensión se filtró a través de un lecho de sílice de 2,54 cm (1 pulgada), eluyendo con diclorometano. Los filtrados se concentraron para dar un sólido en bruto. Se añadieron terc-butil metil éter (100 ml) y heptanos (100 ml) y los sólidos se disolvieron con una espátula. La suspensión resultante se calentó a 60 °C durante 1 hora mientras se agitaba vigorosamente. Después, la mezcla se enfrió a temperatura ambiente y el sólido resultante se recogió por filtración a través de un embudo sinterizado para dar 10,54 g del compuesto del título (39 % de rendimiento). RMN 1H (400 MHz, CDCla) 8 ppm 8,10 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,87 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,56 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 6,64 (dd, J = 8,8, 2,3 Hz, 1H), 6,52 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 5,53 (dd, J = 13,0, 3,2 Hz, 1H), 3,94 (s, 3H), 3,85 (s, 3H), 2,99 (dd, J = 16,9, 13,0 Hz, 1H), 2,86 (dd, J = 16,8, 3,2 Hz, 1H); MS (ESI+) m/z 312,8 (M+H)+.
Ejemplo 15B
4-{(2R)-4-[(benc¡lox¡)¡m¡no]-7-metox¡-3,4-d¡h¡dro-2H-1-benzop¡ran-2-¡l}benzoato de metilo
El ejemplo 15A (2 g, 6,40 mmol) se d¡solv¡ó en 15 ml de p¡r¡d¡na seca. Se añad¡ó clorhidrato de O-benc¡lh¡drox¡lam¡na (1,073 g, 6,72 mmol) y la soluc¡ón se calentó a 50 °C durante 16 horas. La reacc¡ón se enfr¡ó a temperatura amb¡ente y se concentró. El res¡duo se repart¡ó entre ferc-but¡l met¡l éter y cloruro de amon¡o acuoso saturado. Los extractos orgán¡cos se concentraron al vacío y se pur¡f¡có por cromatografía ultrarráp¡da, eluyendo con acetato de et¡lo al 10­ 40 %/heptanos durante 20 m¡nutos en una columna de 80 g de gel de síl¡ce para dar el compuesto del título (10:1 mezcla de ox¡mas E y Z, 2,57 g, 96 % de rend¡m¡ento). Datos analít¡cos para el ¡sómero pr¡nc¡pal: RMN 1H (501 MHz, CDCla) 8 ppm 8,06 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,84 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,54 - 7,46 (m, 2H), 7,40 - 7,28 (m, 5H), 6,57 (dd, J = 8,8, 2,5 Hz, 1H), 6,48 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 5,19 (d, J = 2,0 Hz, 2H), 5,11 (dd, J = 12,3, 3,2 Hz, 1H), 3,92 (s, 3H), 3,78 (s, 3H), 3,48 (dd, J = 17,2, 3,2 Hz, 1H), 2,67 (dd, J = 17,2, 12,2 Hz, 1H); MS (ESI+) m/z 418,1 (M+H)+.
Ejemplo 15C
4-[(2R,4R)-4-am¡no-7-metox¡-3,4-d¡h¡dro-2H-1-benzop¡ran-2-¡l]benzoato de met¡lo
Se añad¡ó ác¡do acét¡co (300 ml) al ejemplo 15B (20 g 47,9 mmol) y Pt al 5 %/C húmedo (1,5 g de peso en húmedo, 58,9 % de agua, 0,884 g o 4,42 % de base seca) en un reactor de acero ¡nox¡dable de 300 ml. El espac¡o super¡or se ¡nact¡vó con argón y después se presur¡zó a 308,20 kPa (30 ps¡g) con hidrógeno. La mezcla se ag¡tó a temperatura amb¡ente a 308,20 kPa (30 ps¡g) de hidrógeno durante 18 horas. El reactor se vent¡ló y la mezcla de reacc¡ón se f¡ltró a través de una membrana de 0,45 pm GHP Acrod¡sc®. El f¡ltrado se concentró al vacío para dar 60 g de mater¡al en bruto. El mater¡al en bruto se calentó a 70 °C en 250 ml de 4:1 terc-but¡l met¡l éter:heptanos hasta que se obtuvo una soluc¡ón transparente. Se añad¡ó HCl (3 M en c¡clopent¡l met¡l éter, 47,9 ml, 144 mmol) gota a gota a la misma temperatura y prec¡p¡tó un sól¡do de la mezcla de reacc¡ón. El matraz se dejó enfr¡ar a temperatura amb¡ente durante 1 hora y el prec¡p¡tado resultante se recog¡ó por f¡ltrac¡ón. El sól¡do se lavó con terc-but¡l met¡l éter (2 x 100 ml) y se secó en el embudo. El sól¡do resultante se volv¡ó a calentar a 70 °C en tolueno (20 ml) durante 30 m¡nutos para el¡m¡nar las ¡mpurezas ad¡c¡onales. Después de enfr¡ar a temperatura amb¡ente, el sól¡do resultante se recog¡ó por f¡ltrac¡ón, se lavó con 75 ml de tolueno y 100 ml de heptanos y después se secó hasta peso constante para dar 19,8 g del compuesto del título (79 % de rend¡m¡ento) en forma de la sal clorhidrato. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 8,67 (s, 3H), 8,08 - 7,95 (m, 2H), 7,58 (dd, J = 8,4, 6,1 Hz, 3H), 6,62 (dd, J = 8,7, 2,6 Hz, 1H), 6,50 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 5,33 (dd, J = 11,8, 1,6 Hz, 1H), 4,70 (dd, J = 11,1, 6,2 Hz, 1H), 3,84 (s, 3H), 3,70 (s, 3H), 2,60 - 2,50 (m, 1H), 1,96 (c, J = 11,8 Hz, 1H); MS (ESI+) m/z 297,1 (M-NHa+H)+.
Ejemplo 15D
4-{(2R,4R)-4-[(2,2-d¡fluoro-7-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-/][1,3]benzod¡oxol-7-carbon¡l)am¡no]-7-metox¡-3,4-d¡h¡dro-2H-1-benzop¡ran-2-¡l}benzoato de met¡lo
El producto del ejemplo 1E (50,8, 0,197 mmol), el producto del ejemplo 15C (69,2 mg, 0,198 mmol) y clorhidrato de N- (3-d¡met¡lam¡noprop¡l)-N'-et¡lcarbod¡¡m¡da (73,3 mg, 0,382 mmol) se d¡solv¡eron en N,N-d¡met¡lformam¡da (0,5 ml) y p¡r¡d¡na (0,5 ml). La reacc¡ón se ag¡tó a 60 °C durante 4 horas. La mezcla de reacc¡ón se concentró y el res¡duo se pur¡f¡có por HPLC preparat¡va de fase ¡nversa en una columna Phenomenex® Luna® C8(2) 5 pm 100 A AXIA™ (30 mm x 75 mm). Se usó un grad¡ente de aceton¡tr¡lo (A) y ác¡do tr¡fluoroacét¡co al 0,1 % en agua (B), a un caudal de 50 ml/m¡nuto (0-0,5 m¡nutos al 10 % de A, 0,5-7,0 m¡nutos de un grad¡ente l¡neal del 10-95 % de A, 7,0-10,0 m¡nutos al 95 % de A, 10,0-12,0 m¡nutos de un grad¡ente l¡neal del 95-10 % de A), para produc¡r el compuesto del título (73,4 mg, 67 %). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 8,05 - 7,93 (m, 3H), 7,65 - 7,57 (m, 2H), 7,44 (d, J = 14,5 Hz, 1H), 7,00 (d, J = 11,3 Hz, 1H), 6,80 - 6,72 (m, 1H), 6,58 - 6,42 (m, 2H), 5,46 - 5,28 (m, 2H), 5,02 (dd, J = 15,2, 9,0 Hz, 1H), 4,33 (dd, J = 9,0, 2,6 Hz, 1H), 3,87 (d, J = 1,5 Hz, 3H), 3,71 (d, J = 5,5 Hz, 3H), 2,20 (dddd, J = 23,6, 13,1, 6,2, 2,0 Hz, 1H), 2,11 - 1,98 (m, 1H), 1,57 (d, J = 5,6 Hz, 3H); MS (ESI-) m/z 552 (M-H)-.
Ejemplo 16
ác¡do 4-{(2R,4R)-4-[(2,2-d¡fluoro-7-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-h][1,3]benzod¡oxol-7-carbon¡l)am¡no]-7-metox¡-3,4-d¡h¡dro-2H-1-benzop¡ran-2-¡l}benzo¡co
El producto del ejemplo 15D (65,8 mg, 0,119 mmol) y tr¡met¡ls¡lanolato de potas¡o (34,5 mg, 90 % de pureza, 0,242 mmol) se d¡solv¡eron en tetrah¡drofurano (1 ml) y se ag¡taron a temperatura amb¡ente durante 2 horas. La mezcla de reacc¡ón se concentró y el res¡duo se pur¡f¡có por HPLC preparat¡va de fase ¡nversa en una columna Phenomenex® Luna® C8(2) 5 pm 100 A AXIA™ (30 mm x 75 mm). Se usó un grad¡ente de aceton¡tr¡lo (A) y ác¡do tr¡fluoroacét¡co al 0,1 % en agua (B), a un caudal de 50 ml/m¡nuto (0-0,5 m¡nutos al 10 % de A, 0,5-7,0 m¡nutos de un grad¡ente l¡neal del 10-95 % de A, 7,0-10,0 m¡nutos al 95 % de A, 10,0-12,0 m¡nutos de un grad¡ente l¡neal del 95-10 % de A), para producir el compuesto del título (43,6 mg, 68 %). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 12,96 (s, 1H), 8,04 - 7,93 (m, 3H), 7,61 - 7,55 (m, 2H), 7,44 (d, J = 14,5 Hz, 1H), 7,00 (d, J = 11,1 Hz, 1H), 6,80 - 6,73 (m, 1H), 6,57 - 6,42 (m, 2H), 5,38 (tdd, J = 15,0, 6,4, 4,0 Hz, 2H), 5,02 (dd, J = 15,0, 9,0 Hz, 1H), 4,33 (dd, J = 9,1,2,6 Hz, 1H), 3,71 (d, J = 5,4 Hz, 3H), 2,20 (dddd, J = 24,0, 13,0, 6,0, 2,0 Hz, 1H), 2,07 (s, 1H), 1,57 (d, J = 5,6 Hz, 3H); MS (ESI-) m/z 538,1 (M-H)-.
Ejemplo 17
4-[(2R,4R)-4-{[(7S)-2,2-d¡fluoro-7-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzod¡oxol-7-carbon¡l]am¡no}-7-metox¡-3,4-d¡h¡dro-2H-1-benzop¡ran-2-¡l]benzoato de met¡lo
A una soluc¡ón del producto del ejemplo 15C (0,070 g, 0,2 mmol) y el producto del ejemplo 3A (0,052 g, 0,200 mmol) en 0,5 ml N,N-d¡met¡lformam¡da y 0,5 ml de p¡r¡d¡na se le añad¡ó clorh¡drato de N-(3-d¡met¡lam¡noprop¡l)-N'-et¡lcarbod¡¡m¡da (0,077 g, 0,400 mmol) y la mezcla de reacc¡ón se ag¡tó a 60 °C durante una noche. La mezcla de reacc¡ón se concentró (evaporador rotator¡o) y el res¡duo se pur¡f¡có por HPLC preparat¡va de fase ¡nversa en una columna Phenomenex® Luna® C8(2) 5 pm 100 A AXIA™ (30 mm x 75 mm). Se usó un grad¡ente de aceton¡tr¡lo (A) y ác¡do tr¡fluoroacét¡co al 0,1 % en agua (B), a un caudal de 50 ml/m¡nuto (0-0,5 m¡nutos al 10 % de A, 0,5-7,0 m¡nutos de un grad¡ente l¡neal del 10-95 % de A, 7,0-10,0 m¡nutos al 95 % de A, 10,0-12,0 m¡nutos de un grad¡ente l¡neal del 95-10 % de A), para dar el compuesto del título (62 mg, 56 %). RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 8,06 - 7,92 (m, 3H), 7,66 - 7,57 (m, 2H), 7,42 (s, 1H), 7,02 (s, 1H), 6,81 - 6,72 (m, 1H), 6,46 (d, J = 7,1 Hz, 2H), 5,46 - 5,30 (m, 2H), 5,00 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 4,32 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 3,87 (s, 3H), 3,70 (s, 3H), 2,23 (ddd, J = 13,1, 6,3, 1,9 Hz, 1H), 2,06 (m, 1H), 1,56 (s, 3H); MS (ESI-) m/z 552,1 (M-H)-.
Ejemplo 18
Ác¡do 4-[(2R,4R)-4-{[(7S)-2,2-d¡fluoro-7-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzod¡oxol-7-carbon¡l]am¡no}-7-metox¡-3.4- d¡h¡dro-2H-1-benzop¡ran-2-¡l]benzo¡co
El producto del ejemplo 17 (0,050 g, 0,09 mmol) en tetrah¡drofurano (0,9 ml) se trató con tr¡met¡ls¡lanoato de potas¡o (0,025 g, 0,199 mmol) y la reacc¡ón se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante una noche. La mezcla se d¡luyó con 2 ml de d¡clorometano y 1 ml de HCl 1 N y se ag¡tó v¡gorosamente a temperatura amb¡ente durante 30 m¡nutos. Después se d¡luyó con 10 ml de acetato de et¡lo y se lavó con 5 ml de agua y 5 ml de salmuera. La capa orgán¡ca se secó sobre sulfato sód¡co, se f¡ltró y se concentró (evaporador rotator¡o). El mater¡al en bruto se pur¡f¡có por HPLC preparativa de fase ¡nversa en una columna Phenomenex® Luna® C8(2) 5 pm 100 A AXIA™ (30 mm x 75 mm). Se usó un grad¡ente de aceton¡tr¡lo (A) y ác¡do tr¡fluoroacét¡co al 0,1 % en agua (B), a un caudal de 50 ml/m¡nuto (0-0,5 m¡nutos al 10 % de A, 0,5-7,0 m¡nutos de un grad¡ente l¡neal del 10-95 % de A, 7,0-10,0 m¡nutos al 95 % de A, 10,0-12,0 m¡nutos de un grad¡ente l¡neal del 95-10 % de A), para proporc¡onar el compuesto del título (31 mg, 64 % de rend¡m¡ento). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 12,97 (s, 1H), 7,98 (m, 3H), 7,67 - 7,53 (m, 2H), 7,42 (s, 1H), 7,02 (s, 1H), 6,82 - 6,71 (m, 1H), 6,50 - 6,39 (m, 2H), 5,38 (m, 2H), 5,00 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 4,32 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 3,70 (s, 3H), 2,29 - 2,16 (m, 1H), 2,06 (c, J = 11,9 Hz, 1H), 1,56 (s, 3H); MS (ESI-) m/z 538,1 (M-H)-.
Ejemplo 19
4-[(2R,4R)-4-{[(7R)-2,2-d¡fluoro-7-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzod¡oxol-7-carbon¡l]am¡no}-7-metox¡-3,4-d¡h¡dro-2H-1-benzop¡ran-2-¡l]benzoato de met¡lo
El producto del ejemplo 3B (50,4, 0,195 mmol), el producto del ejemplo 15C (74,1 mg, 0,212 mmol) y clorh¡drato de N- (3-d¡met¡lam¡noprop¡l)-N'-et¡lcarbod¡¡m¡da (77,1 mg, 0,402 mmol) se d¡solv¡eron en N,N-d¡met¡lformam¡da (0,5 ml) y p¡r¡d¡na (0,5 ml). La mezcla de reacc¡ón se ag¡tó a 60 °C durante 4 horas. La mezcla de reacc¡ón se concentró y el res¡duo se pur¡f¡có por HPLC preparat¡va de fase ¡nversa en una columna Phenomenex® Luna® C8(2) 5 pm 100 A AXIA™ (30 mm x 75 mm). Se usó un grad¡ente de aceton¡tr¡lo (A) y ác¡do tr¡fluoroacét¡co al 0,1 % en agua (B), a un caudal de 50 ml/m¡nuto (0-0,5 m¡nutos al 10 % de A, 0,5-7,0 m¡nutos de un grad¡ente l¡neal del 10-95 % de A, 7,0-10,0 m¡nutos al 95 % de A, 10,0-12,0 m¡nutos de un grad¡ente l¡neal del 95-10 % de A, para produc¡r el compuesto del título (91,3 mg, 84 %). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 8,05 - 7,97 (m, 3H), 7,64 - 7,55 (m, 2H), 7,46 (s, 1H), 7,03 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,99 (s, 1H), 6,55 (dd, J = 8,6, 2,6 Hz, 1H), 6,48 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 5,44 - 5,31 (m, 2H), 5,04 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 4,33 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 3,87 (s, 3H), 3,72 (s, 3H), 2,18 (ddd, J = 12,9, 6,2, 2,1 Hz, 1H), 2,09 - 1,97 (m, 1H), 1,58 (s, 3H); MS (ESI-) m/z 552 (M-H)-.
Ejemplo 20
Ác¡do 4-[(2R,4R)-4-{[(7R)-2,2-d¡fluoro-7-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzod¡oxol-7-carbon¡l]am¡no}-7-metox¡-3.4- d¡h¡dro-2H-1-benzop¡ran-2-¡l]benzo¡co
El producto del ejemplo 19 (83,5 mg, 0,151 mmol) y tr¡met¡ls¡lanolato de potas¡o (48,8 mg, 90 % de pureza, 0,342 mmol) se d¡solv¡eron en tetrah¡drofurano (1 ml) y se ag¡taron a temperatura amb¡ente durante 3 horas. La mezcla de reacc¡ón se concentró y el res¡duo se pur¡f¡có por HPLC preparativa de fase ¡nversa en una columna Phenomenex® Luna® C8(2) 5 pm 100 A AXIA™ (30 mm x 75 mm). Se usó un grad¡ente de aceton¡tr¡lo (A) y ác¡do tr¡fluoroacét¡co al 0,1 % en agua (B), a un caudal de 50 ml/minuto (0-0,5 minutos al 10 % de A, 0,5-7,0 minutos de un gradiente lineal del 10-95 % de A, 7,0-10,0 minutos al 95 % de A, 10,0-12,0 minutos de un gradiente lineal del 95-10 % de A) para producir el compuesto del título (53,3 mg, 66 %). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 12,97 (s, 1H), 8,04 - 7,94 (m, 3H), 7,57 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,46 (s, 1H), 7,03 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,99 (s, 1H), 6,55 (dd, J = 8,5, 2,5 Hz, 1H), 6,47 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 5,37 (ddt, J = 15,3, 11,2, 4,0 Hz, 2H), 5,04 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 4,33 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 3,72 (s, 3H), 2,17 (ddd, J = 13,0, 6,3, 2,1 Hz, 1H), 2,04 (c, J = 12,0 Hz, 1H), 1,58 (s, 3H); MS (ESI-) m/z 538,1 (M-H)-.
Ejemplo 21
Ácido 3-{(2R,4R)-4-[(2,2-difluoro-7-metil-6,7-dihidro-2H-furo[2,3-t:][1,3]benzodioxol-7-carbonil)amino]-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-2-il}benzoico
Ejemplo 21A
3-[(2R)-4-oxo-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-2-il]benzoato de metilo
Un vial de 20 ml se cargó con bis(2,2,2-trifluoroacetoxi)paladio (56,9 mg, 0,171 mmol), (S)-4-(terc-butil)-2-(piridin-2-il)-4,5-dihidrooxazol (41,9 mg, 0,205 mmol), hexafluorofosfato de amonio (V) (167 mg, 1,026 mmol) y ácido 3-metoxicarbonilfenilborónico (1231 mg, 6,84 mmol). La mezcla se agitó en dicloroetano (5 ml) durante 5 minutos. A esta suspensión se le añadió 4H-cromen-4-ona (CAS 11013-97-1) (500 mg, 3,42 mmol) y agua (0,308 ml, 17,11 mmol) y los laterales del vial se lavaron con más dicloroetano (5 ml). El vial se tapó y la mezcla se agitó a 60 °C durante 16 horas. La mezcla se filtró a través de un lecho de gel de sílice y tierra de diatomeas eluyendo con acetato de etilo. El filtrado se concentró y el material en bruto se cromatografió usando a cartucho de 40 g de gel de sílice con un gradiente del 5-50 % de acetato de etilo/heptanos durante 40 minutos para dar el compuesto del título (329 mg, 1,165 mmol, 34,1 % de rendimiento). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 8,16 (t, J = 1,8 Hz, 1H), 7,98 (dt, J = 7,7, 1,5 Hz, 1H), 7,84 (dt, J = 7,9, 1,4 Hz, 1H), 7,81 (dd, J = 7,8, 1,8 Hz, 1H), 7,65 - 7,58 (m, 2H), 7,17 - 7,10 (m, 2H), 5,80 (dd, J = 13,1, 2,8 Hz, 1H), 3,88 (s, 3H), 3,28 (dd, J = 16,8, 13,1 Hz, 1H), 2,88 (dd, J = 16,8, 3,0 Hz, 1H); MS (ESI+) m/z 300 (M+NH4)+.
Ejemplo 21B
3-[(2R)-4-(metoxiimino)-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-2-il]benzoato de metilo
El ejemplo 21A (13,35 g, 47,3 mmol) se trató con clorhidrato de metoxilamina (11,85 g, 142 mmol) en piridina (125 ml). La suspensión resultante se calentó a 60 °C durante 30 minutos. La mezcla de reacción se concentró al vacío y se repartió entre terc-butil metil éter y cloruro de amonio saturado. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con HCl 1 M, agua y salmuera secuencialmente, se secaron sobre sulfato sódico, se filtraron y se concentraron. Se añadieron heptanos (100 ml) al residuo y la mezcla se calentó para dar una solución y después se enfrió. El precipitado se recogió por filtración y se lavó con heptanos. El filtrado se concentró y el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (40 g gel de sílice, acetato de etilo al 10-30 %/heptanos durante 20 minutos) para proporcionar más material (2,4 g). El rendimiento total del compuesto del título fue 13,9 g. RMN 1H (400 MHz, CDCb ) 8 ppm 8,15 (t, J = 1,8 Hz, 1H), 8,03 (dt, J = 7,7, 1,4 Hz, 1H), 7,94 (dd, J = 8,2, 1,7 Hz, 1H), 7,68 (dt, J = 7,9, 1,5 Hz, 1H), 7,49 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,29 (ddd, J = 8,5, 7,3, 1,7 Hz, 1H), 7,02 - 6,95 (m, 2H), 5,12 (dd, J = 12,5, 3,1 Hz, 1H), 3,99 (s, 3H), 3,94 (s, 3H), 3,50 (dd, J= 17,2, 3,1 Hz, 1H), 2,68 (dd, J = 17,2, 12,5 Hz, 1H); MS (ESI+) m/z 312 (M+H)+.
Ejemplo 21C
3-[(2R,4R)-4-amino-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-2-il]benzoato de metilo
Se disolvió 3-[(2R)-4-(metoxiimino)-3,4-dihidro-2H-cromen-2-il]benzoato de metilo (13,9 g, 44,6 mmol) en 110 ml de ácido acético glacial en un matraz de fondo redondo de 1 l y se añadió cloruro de platino (IV) (0,507 g, 2,232 mmol, 0,075 equivalente). El matraz se purgó con un globo de H2 y después la mezcla se agitó a 101,325 kPa (1 atmósfera) de H2 durante 16 horas. Se añadió más óxido de platino (IV) (0,507 g, 2,232 mmol, 0,05 equivalente) y la reacción continuó (total 22 horas). La mezcla se filtró a través de un embudo sinterizado y el filtrado se concentró a 50 °C al vacío. El material en bruto resultante se disolvió en terc-butil metil éter (140 ml), y la mezcla se agitó vigorosamente durante la adición gota a gota de una solución premezclada de cloruro de acetilo (6,35 ml, 89 mmol) en metanol (18,06 ml, 446 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y el sólido se recogió por filtración usando un embudo sinterizado. El sólido se lavó con terc-butil metil éter (30 ml) y secó hasta peso constante para proporcionar 8,6 g del compuesto del título (60 % de rendimiento) en la forma de la sal clorhidrato. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 8,90 (s, 3H), 8,07 (s, 1H), 7,99 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,82 - 7,70 (m, 2H), 7,63 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,37 - 7,19 (m, 1H), 7,06 (td, J = 7,5, 1,2 Hz, 1H), 7,01 - 6,87 (m, 1H), 5,54 - 5,35 (m, 1H), 4,83 (dd, J = 11,3, 6,2 Hz, 1H), 3,89 (s, 3H), 2,62 (ddd, J = 13,0, 6,3, 1,8 Hz, 1H), 2,07 (c, J = 12,0 Hz, 1H); MS (ESI+) m/z 267 (M-NHa+H)+.
Ejemplo 21D
3-{(2R,4R)-4-[(2,2-difluoro-7-metil-6,7-dihidro-2H-furo[2,3-t][1,3]benzodioxol-7-carbonil)amino]-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-2-il}benzoato de metilo
A una solución del ejemplo 1E (0,0783 g, 0,303 mmol) en N,N-dimetilformamida (1,00 ml) se le añadió hexafluorofosfato de N-óxido de N-[(dimetilamino)-1H-1,2,3-triazol-[4,5-£)]piridin-1-ilmetilen]-N-metilmetanaminio (HATU, 0,173 g, 0,455 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos. El producto del ejemplo 21C (0,097 g, 0,303 mmol) se añadió a la mezcla de reacción seguido de la adición de N,N-diisopropiletilamina (0,212 ml, 1,213 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. Se repartió la mezcla de reacción entre acetato de etilo y agua. La fracción orgánica se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida usando un cartucho de 24 g de gel de sílice eluyendo con ferc-butil metil éter al 0-75 %/heptanos para proporcionar el compuesto del título (0,121 g, 76 %). RMN 1H (501 MHz, CDCb ) 8 ppm 1,66 (d, J = 25,2 Hz, 3H), 1,92 (dtd, J = 13,3, 11,1, 7,8 Hz, 1H), 2,57 (dddd, J = 13,3, 6,1, 3,0, 2,1 Hz, 1H), 3,96 (d, J = 3,6 Hz, 3H), 4,37 (dd, J = 21,2, 9,2 Hz, 1H), 4,91 (dd, J = 74,1, 9,2 Hz, 1H), 5,22 - 5,36 (m, 1H), 5,44 - 5,57 (m, 1H), 5,67 (t, J = 9,4 Hz, 1H), 6,65 (d, J = 19,0 Hz, 1H), 6,86 (d, J = 50,5 Hz, 1H), 6,94 - 7,06 (m, 2H), 7,24 (ddddd, J = 8.1, 7,0, 6,1, 1,8, 0,8 Hz, 1H), 7,49 (dt, J = 15,4, 7,8 Hz, 1H), 7,64 (dddd, J = 12,3, 7,9, 2,3, 1,3 Hz, 1H), 8,03 (ddt, J = 15.1, 7,8, 1,4 Hz, 1H), 8,12 (dt, J = 11,2, 1,8 Hz, 1H); MS (ESI-) m/z 522 (M-H)-.
Ejemplo 21E
Ácido 3-{(2R,4R)-4-[(2,2-difluoro-7-metil-6,7-dihidro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzodioxol-7-carbonil)amino]-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-2-il}benzoico
El producto del ejemplo 21D (0,118 g, 0,225 mmol) y trimetilsilanolato de potasio (0,035 g, 0,270 mmol) se disolvieron en tetrahidrofurano (3 ml) y se agitaron a 50 °C durante 1 hora 15 minutos. La mezcla de reacción se repartió entre ferc-butil metil éter y HCl 1 N. La fracción orgánica se separó, se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida usando un cartucho de 24 g de gel de sílice, eluyendo con CH3OH al 0-10 %/CH2Cb para dar el compuesto del título (0,097 g, 84 %). RMN 1H (400 MHz, CDCla) 8 ppm 1,68 (dd, J = 19,8, 1,4 Hz, 2H), 1,92 (cd, J = 11,3, 7,1 Hz, 1H), 2,61 (d, J = 12,9 Hz, 1H), 3,53 (d, J = 1,3 Hz, 0H), 4,38 (dd, J = 17,0, 9,3 Hz, 1H), 4,92 (dd, J = 60,6, 9,3 Hz, 1H), 5,33 (d, J = 10,9 Hz, 1H), 5,56 (p, J = 8,6, 8,1 Hz, 1H), 5,72 (t, J = 8,4 Hz, 1H), 6,586,85 (m, 1H), 6,887,09 (m, 3H), 7,24 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 7,53 (dt, J = 11,6, 7,6 Hz, 1H), 7,637,74 (m, 1H), 8,038,14 (m, 1H), 8,22 (d, J = 9,4 Hz, 1H); MS (ESI-) m/z 508 (M-H)-.
Ejemplo 22
Ácido 3-[(2R,4R)-4-{[(7R)-2,2-difluoro-7-metil-6,7-dihidro-2H-furo[2,3-f:][1,3]benzodioxol-7-carbonil]amino}-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-2-il]benzoico
Ejemplo 22A
3-[(2R,4R)-4-{[(7R)-2,2-difluoro-7-metil-6,7-dihidro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzodioxol-7-carbonil]amino}-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-2-il]benzoato de metilo
El producto del ejemplo 3B (27,9, 0,108 mmol), el producto del ejemplo 21C (35,2 mg, 0,110 mmol) y clorhidrato de N- (3-dimetilaminopropil)-N-etilcarbodiimida (41,4 mg, 0,216 mmol) se disolvieron en N,N-dimetilformamida (0,5 ml) y piridina (0,5 ml). La mezcla de reacción se agitó a 60 °C durante 6 horas. La mezcla de reacción se concentró y el residuo se purificó por HPLC preparativa de fase inversa en una columna Phenomenex® Luna® C8(2) 5 pm 100 A AXIA™ (30 mm x 75 mm). Se usó un gradiente de acetonitrilo (A) y ácido trifluoroacético al 0,1 % en agua (B), a un caudal de 50 ml/minuto (0-0,5 minutos al 10 % de A, 0,5-7,0 minutos de un gradiente lineal del 10-95 % de A, 7,0-10,0 minutos al 95 % de A, 10,0-12,0 minutos de un gradiente lineal del 95-10 % de A), para producir el compuesto del título (37,3 mg, 66 %). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 8,09 - 8,01 (m, 2H), 7,95 (dt, J = 7,8, 1,4 Hz, 1H), 7,73 (dt, J = 7,7, 1,4 Hz, 1H), 7,58 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,46 (s, 1H), 7,24 - 7,11 (m, 2H), 7,00 (s, 1H), 6,95 (td, J = 7,5, 1,2 Hz, 1H), 6,89 (dd, J = 8,1, 1,2 Hz, 1H), 5,43 (cd, J = 9,0, 7,7, 5,2 Hz, 2H), 5,04 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 4,35 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 3,87 (s, 3H), 2,24 - 2,04 (m, 2H), 1,59 (s, 3H).); MS (ESI-) m/z 522 (M-H)-.
Ejemplo 22B
Ácido 3-[(2R,4R)-4-{[(7R)-2,2-difluoro-7-metil-6,7-dihidro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzodioxol-7-carbonil]amino}-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-2-il]benzoico
El producto del ejemplo 22A (34,7 mg, 0,066 mmol) y trimetilsilanolato de potasio (23,3 mg, 90 % de pureza, 0,163 mmol) se disolvieron en tetrahidrofurano (1 ml) y se agitaron a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla de reacción se concentró y el residuo se purificó por HPLC preparativa de fase inversa en una columna Phenomenex® Luna® C8(2) 5 pm 100 A AXIA™ (30 mm x 75 mm). Se usó un gradiente de acetonitrilo (A) y ácido trifluoroacético al 0,1 % en agua (B), a un caudal de 50 ml/minuto (0-0,5 minutos al 10 % de A, 0,5-7,0 minutos de un gradiente lineal del 10-95 % de A, 7,0-10,0 minutos al 95 % de A, 10,0-12,0 minutos de un gradiente lineal del 95-10 % de A), para producir el compuesto del título (21,9 mg, 65 %). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 13,02 (s, 1H), 8,08 - 8,02 (m, 2H), 7,93 (dt, J = 7,8, 1,5 Hz, 1H), 7,69 (dt, J = 7,9, 1,5 Hz, 1H), 7,55 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,46 (s, 1H), 7,23 -7,11 (m, 2H), 7,00 (s, 1H), 6,94 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 6,88 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 5,49 - 5,36 (m, 2H), 5,03 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 4,35 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 2,23 - 2,08 (m, 2H), 1,59 (s, 3H); MS (ESI-) m/z 508,1 (M-H)-.
Ejemplo 23
Ácido 4-[(2R,4R)-4-{[(7R)-2,2-d¡fluoro-7-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-/:][1,3]benzod¡oxol-7-carbon¡l]am¡no}-3,4-d¡h¡dro-2H-1-benzop¡ran-2-¡l]benzo¡co
Ejemplo 23A
4-[(2R)-4-oxo-3,4-d¡h¡dro-2H-1-benzop¡ran-2-¡l]benzoato de met¡lo
Una mezcla de b¡s(2,2,2-tr¡fluoroacetox¡)palad¡o (0,341 g, 1,026 mmol), (S)-4-(ferc-but¡l)-2-(p¡r¡d¡n-2-¡l)-4,5-d¡h¡drooxazol (0,252 g, 1,232 mmol), hexafluorofosfato de amon¡o (V) (1,004 g, 6,16 mmol), 4-(4,4,5,5-tetramet¡l-1,3,2-d¡oxaborolan-2-¡l)benzoato de met¡lo (4,04 g, 15,40 mmol) y d¡cloroetano (8 ml) en un v¡al de 20 ml se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 5 m¡nutos, segu¡do de la ad¡c¡ón de 4H-cromen-4-ona (CAS 11013-97-1, 1,5 g, 10,26 mmol) y agua (0,256 ml, 14,19 mmol). El v¡al se tapó y la mezcla se ag¡tó a 60 °C durante una noche. La mezcla se f¡ltró a través de un lecho de t¡erra de d¡atomeas eluyendo con acetato de et¡lo. El f¡ltrado se lavó con agua, se secó sobre MgSO4, se f¡ltró y se concentró al vacío. El mater¡al en bruto se cromatograf¡ó usando un cartucho de 100 g de gel de síl¡ce eluyendo con un grad¡ente del 5-40 % de acetato de et¡lo en heptano para produc¡r el compuesto del título (1,66 g, 57,3 % de rend¡m¡ento). RMN 1H (400 MHz, CDCb) 8 ppm 8,16 - 8,06 (m, 2H), 7,94 (dd, J = 8,0, 1,7 Hz, 1H), 7,62 - 7,47 (m, 3H), 7,14 - 7,02 (m, 2H), 5,56 (dd, J = 13,1,3,1 Hz, 1H), 3,94 (s, 3H), 3,13 - 2,86 (m, 2H); LC/MS (ESI+) 283 (M+1)+.
Ejemplo 23B
4-[(2R)-4-(metox¡¡m¡no)-3,4-d¡h¡dro-2H-1-benzop¡ran-2-¡l]benzoato de met¡lo
Una mezcla del ejemplo 23A (1,65 g, 5,85 mmol), acetato sód¡co (0,959 g, 11,69 mmol) y O-met¡lh¡drox¡lam¡na, ác¡do clorhídr¡co (0,976 g, 11,69 mmol) en metanol (20 ml) se ag¡tó a 60 °C durante una noche. Se el¡m¡naron los volát¡les a pres¡ón reduc¡da y el res¡duo se d¡solv¡ó en acetato de et¡lo y se lavó con agua. La capa orgán¡ca se secó sobre MgSO4, se f¡ltró y se concentró. El res¡duo se lavó con éter para proporc¡onar el compuesto del título (1,758 g, 97 % de rend¡m¡ento). RMN 1H (400 MHz, CDCla) 8 ppm 8,16 - 8,04 (m, 2H), 7,93 (dd, J = 8,2, 1,7 Hz, 1H), 7,62 - 7,47 (m, 2H), 7,32 - 7,26 (m, 1H), 7,01 - 6,95 (m, 2H), 5,13 (dd, J = 12,4, 3,2 Hz, 1H), 3,99 (s, 3H), 3,93 (s, 3H), 3,48 (dd, J = 17,2, 3,2 Hz, 1H), 2,66 (dd, J = 17,2, 12,3 Hz, 1H); MS (ESI+) m/z = 312 (M+H)+.
Ejemplo 23C
4-[(2R,4R)-4-am¡no-3,4-d¡h¡dro-2H-1-benzop¡ran-2-¡l]benzoato de met¡lo
El producto del ejemplo 23B (1,75 g, 5,62 mmol) se trató con plat¡no al 5 % (0,05 equ¡valente) sobre carbono en ác¡do acét¡co (10 ml). La mezcla de reacc¡ón se ag¡tó durante 24 horas a temperatura amb¡ente en atmósfera de h¡drógeno (101,325 kPa (1 atmósfera)). La mezcla de reacc¡ón se f¡ltró a través de un lecho de t¡erra de d¡atomeas y el f¡ltrado se concentró a pres¡ón reduc¡da. Se añad¡ó ferc-but¡l met¡l éter al res¡duo, segu¡do de la ad¡c¡ón gota a gota de HCl 4 M en soluc¡ón de tetrah¡drofurano (2 ml). La mezcla se ag¡tó durante 1 hora a temperatura amb¡ente. El sól¡do prec¡p¡tado se recog¡ó por f¡ltrac¡ón, se lavó con éter y se secó para proporc¡onar la sal clorh¡drato del compuesto del título (1,2 g, 66,8 % de rend¡m¡ento). RMN 1H (400 MHz, CDCla) 8 ppm 8,08 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 7,50 (dd, J = 23,2, 7,8 Hz, 3H), 7,20 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,07 - 6,84 (m, 2H), 5,22 (d, J = 11,4 Hz, 1H), 4,36 (dd, J = 10,8, 5,8 Hz, 1H), 3,93 (s, 3H), 2,46 (dd, J = 13,2, 5,8 Hz, 1H), 2,00 - 1,85 (m, 1H); MS (ESI+) m/z 267 (M-NH3+H)+.
Ejemplo 23D
4-[(2R,4R)-4-{[(7R)-2,2-d¡fluoro-7-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzod¡oxol-7-carbon¡l]am¡no}-3,4-d¡h¡dro-2H-1-benzop¡ran-2-¡l]benzoato de met¡lo
El producto del ejemplo 3B (48,0 mg, 0,186 mmol), el producto del ejemplo 23C (62,5 mg, 0,195 mmol) y clorh¡drato de W-(3-d¡met¡lam¡noprop¡l)-W-et¡lcarbod¡¡m¡da (77,8 mg, 0,406 mmol) se d¡solv¡eron en W,W-d¡met¡lformam¡da (0,5 ml) y p¡r¡d¡na (0,5 ml). La mezcla de reacc¡ón se ag¡tó a 60 °C durante 6 horas. La mezcla de reacc¡ón se concentró y el res¡duo se pur¡f¡có por HPLC preparat¡va de fase ¡nversa en una columna Phenomenex® Luna® C8(2) 5 pm 100 A AXIA™ (30 mm x 75 mm). Se usó un grad¡ente de aceton¡tr¡lo (A) y ác¡do tr¡fluoroacét¡co al 0,1 % en agua (B), a un caudal de 50 ml/m¡nuto (0-0,5 m¡nutos al 10 % de A, 0,5-7,0 m¡nutos de un grad¡ente l¡neal del 10-95 % de A, 7,0-10,0 m¡nutos al 95 % de A, 10,0-12,0 m¡nutos de un grad¡ente l¡neal del 95-10 % de A), para produc¡r el compuesto del título (50,0 mg, 51,4 %). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 8,08 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,04 - 7,96 (m, 2H), 7,64 - 7,58 (m, 2H), 7,46 (s, 1H), 7,20 (td, J = 7,7, 1,7 Hz, 1H), 7,14 (dt, J = 7,8, 1,4 Hz, 1H), 6,99 (s, 1H), 6,95 (td, J = 7,5, 1,2 Hz, 1H), 6,89 (dd, J = 8,2, 1,2 Hz, 1H), 5,50 - 5,38 (m, 2H), 5,05 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 4,34 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 3,87 (s, 3H), 2,20 (ddd, J = 13,0, 6,2, 2,1 Hz, 1H), 2,07 (s, 1H), 1,59 (s, 3H); MS (ESI-) m/z 522 (M-H)
Ejemplo 23E
Ácido 4-[(2R,4R)-4-{[(7R)-2,2-d¡fluoro-7-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-/:][1,3]benzod¡oxol-7-carbon¡l]am¡no}-3,4-d¡h¡dro-2H-1-benzop¡ran-2-¡l]benzo¡co
El producto del ejemplo 23D (50,0 mg, 0,096 mmol) y tr¡met¡ls¡lanolato de potas¡o (39,4 mg, 90 % de pureza, 0,276 mmol) se d¡solv¡eron en tetrah¡drofurano (1 ml), y la mezcla se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 2 horas. La mezcla de reacc¡ón se concentró y el res¡duo se pur¡f¡có por HPLC preparat¡va de fase ¡nversa en una columna Phenomenex® Luna® C8(2) 5 pm 100 A AXIA™ (30 mm x 75 mm). Se usó un grad¡ente de aceton¡tr¡lo (A) y ác¡do tr¡fluoroacét¡co al 0,1 % en agua (B), a un caudal de 50 ml/m¡nuto (0-0,5 m¡nutos al 10 % de A, 0,5-7,0 m¡nutos de un grad¡ente l¡neal del 10-95 % de A, 7,0-10,0 m¡nutos al 95 % de A, 10,0-12,0 m¡nutos de un grad¡ente l¡neal del 95-10 % de A), para produc¡r el compuesto del título (28,0 mg, 58 %). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 12,93 (s, 1H), 8,08 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,02 - 7,95 (m, 2H), 7,61 - 7,55 (m, 2H), 7,47 (s, 1H), 7,24 - 7,16 (m, 1H), 7,14 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,00 (s, 1H), 6,98 - 6,91 (m, 1H), 6,89 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 5,52 - 5,36 (m, 2H), 5,05 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 4,34 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 2,25 - 2,01 (m, 2H), 1,59 (s, 3H); MS (ESI') m/z 508,1 (M-H)-.
Ejemplo 24
N(2-{[(4R)-2,2-d¡met¡l-1,3-d¡oxolan-4-¡l]met¡l}-3-oxo-6-fen¡l-2,3-d¡h¡drop¡r¡daz¡n-4-¡l)-2,2-d¡fluoro-7-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-/][1,3]benzod¡oxol-7-carboxam¡da
Ejemplo 24A
3,6-d¡clorop¡r¡daz¡n-4-am¡na
Se añad¡ó 3,4,6-tr¡clorop¡r¡daz¡na (25 g, 136 mmol) a h¡dróx¡do de amon¡o 14,8 N (200 ml) en una botella de acero ¡nox¡dable a pres¡ón de 500 ml. La mezcla se ag¡tó durante 16 horas a 75 °C. La mezcla se enfr¡ó a temperatura amb¡ente y se recog¡eron 17 g (76 %) del compuesto del título por f¡ltrac¡ón en forma de un sól¡do. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 7,16 (s, 2H), 6,82 (s, 1H); MS (ESI+) m/z 164 (M+H)+.
Ejemplo 24B
W-(3,6-d¡clorop¡r¡daz¡n-4-¡l)-2,2-d¡met¡lpropanam¡da
El ejemplo 24A (10 g, 61,0 mmol, 1,0 equ¡valente) se suspend¡ó en 200 ml de tetrah¡drofurano seco en un matraz de fondo redondo de 1 l y el matraz se enfr¡ó a una temperatura ¡nterna de < 5 °C en un baño de h¡elo-agua. Se añad¡ó h¡druro de sod¡o (5,37 g, 134 mmol, 2,2 equivalentes, d¡spers¡ón al 60 % en ace¡te m¡neral) en porc¡ones durante 2 m¡nutos, manten¡endo una temperatura de < 10 °C durante la ad¡c¡ón. Una vez se había añad¡do todo el NaH, se añad¡ó cloruro de p¡valoílo (7,88 ml, 64,0 mmol, 1,05 equ¡valentes) gota a gota durante 5 m¡nutos, t¡empo durante el cual la temperatura ¡nterna se mantuvo por debajo de 20 °C. Una vez que se había completado la ad¡c¡ón, el matraz se calentó a temperatura amb¡ente durante 15 m¡nutos. El matraz se enfr¡ó a < 5 °C y la mezcla se ¡nact¡vó con cloruro de amon¡o saturado (100 ml). La mezcla se d¡luyó con acetato de et¡lo (100 ml) y las capas se separaron. La capa orgán¡ca se lavó con agua y salmuera, se secó sobre sulfato sód¡co, se f¡ltró y se concentró para dar 15 g de compuesto del título en bruto que se usó s¡n más pur¡f¡cac¡ón. RMN 1H (400 MHz, CDCb) 8 ppm 8,64 (s, 1H), 8,15 (s, 1H), 1,37 (s, 9H); MS (ESI+): m/z 248,0 (M+H)+.
Ejemplo 24C
W-(6-cloro-3-oxo-2,3-d¡h¡drop¡r¡daz¡n-4-¡l)-2,2-d¡met¡lpropanam¡da
Se d¡solv¡ó la A/-(3,6-d¡clorop¡r¡daz¡n-4-¡l)-2,2-d¡met¡lpropanam¡da en bruto (15 g) del ejemplo 24B en 200 ml de ác¡do acét¡co glac¡al y se calentó a 110 °C durante 3 horas. El d¡solvente se el¡m¡nó al vacío y después el res¡duo se cargó d¡rectamente sobre una columna de 220 g de gel de síl¡ce con d¡clorometano y eluyendo con acetato de et¡lo al 0­ 50 %/heptanos durante 20 m¡nutos para dar 10,06 g del compuesto del título (73 % de rend¡m¡ento en 2 etapas). RMN 1H (400 MHz, CDCb) 8 ppm 11,13 (s a, 1H), 8,76 (s a, 1H), 8,18 (s, 1H), 1,33 (s, 9H); MS (ESI-) m/z 228,0 (M-H)-.
Ejemplo 24D
N(6-cloro-2-{[(4R)-2,2-d¡met¡l-1,3-d¡oxolan-4-¡l]met¡l}-3-oxo-2,3-d¡h¡drop¡r¡daz¡n-4-¡l)-2,2-d¡met¡lpropanam¡da
Ejemplo 24C (5,9 g, 25,7 mmol), (R)-(2,2-d¡met¡l-1,3-d¡oxolan-4-¡l)metanol (4,07 g, 30,8 mmol) y tr¡fen¡lfosf¡na (7,75 g, 29,5 mmol) se suspend¡eron en tetrah¡drofurano (64,2 ml). Se añad¡ó azod¡carbox¡lato de d¡¡soprop¡lo puro (DIAD, 5,74 ml, 29,5 mmol) y gota a gota a temperatura amb¡ente m¡entras se ag¡taba v¡gorosamente y todos los sól¡dos se d¡solv¡eron una vez se completó la ad¡c¡ón. Durante la ad¡c¡ón de DIAD, la temperatura ¡nterna se elevó a 30 °C. La mezcla se concentró hasta aprox¡madamente 20 ml y se cargó d¡rectamente sobre una columna de 330 g de gel de síl¡ce eluyendo con acetato de et¡lo al 0-25 %/heptanos durante 30 m¡nutos para dar 8,69 g del compuesto del título (98 % de rendimiento). RMN 1H (400 MHz, CDCla) 8 ppm 8,89 (s a, 1H), 8,15 (s, 1H), 4,63 - 4,54 (m, 1H), 4,45 (dd, J = 13,1,6,5 Hz, 1H), 4,18 - 4,07 (m, 2H), 3,90 (dd, J = 8,7, 5,2 Hz, 1H), 1,47 (s, 3H), 1,36 (s, 3H), 1,34 (s, 9H); MS (ESI-): m/z 342,2 (M-H)\
Ejemplo 24E
W-(2-{[(4R)-2,2-d¡met¡l-1,3-d¡oxolan-4-¡l]met¡l}-3-oxo-6-fen¡l-2,3-d¡h¡drop¡r¡daz¡n-4-¡l)-2,2-d¡met¡lpropanam¡da
El ejemplo 24D (8,43 g, 24,52 mmol) del ejemplo 15D se d¡solv¡ó en una mezcla de tolueno (131 ml) y carbonato sód¡co acuoso (2 M, 32,7 ml) y la mezcla b¡fás¡ca resultante se rodó con N2 durante 20 m¡nutos. Se añad¡eron tetrak¡s(tr¡fen¡lfosf¡na)palad¡o (0) (1,417 g, 1,226 mmol, 0,05 equ¡valente) y ác¡do fen¡lborón¡co (4,48 g, 36,8 mmol) y la mezcla de reacc¡ón se calentó a 90 °C durante 1,5 horas. La mezcla se enfr¡ó a temperatura amb¡ente y se d¡luyó con acetato de et¡lo (100 ml). La fracc¡ón orgán¡ca se separó, se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato sód¡co, se f¡ltró y se concentró. El res¡duo se pur¡f¡có por cromatografía sobre gel de síl¡ce, eluyendo con acetato de et¡lo al 0­ 20 %/heptanos en una columna de 120 g de gel de síl¡ce durante 20 m¡nutos para dar 9,36 g del compuesto del título. RMN 1H (400 MHz, CDCla) 8 ppm 8,94 (s a, 1H), 8,67 (s, 1H), 7,91 - 7,74 (m, 2H), 7,51 - 7,36 (m, 3H), 4,73 - 4,49 (m, 2H), 4,27 (dd, J = 12,9, 6,3 Hz, 1H), 4,12 (dd, J = 8,7, 5,9 Hz, 1H), 3,99 (dd, J = 8,6, 5,2 Hz, 1H), 1,48 (s, 3H), 1,36 (s, 3H), 1,35 (s, 9H); MS (ESI-) m/z 384,3 (M-H)-.
Ejemplo 24F
4-am¡no-2-{[(4R)-2,2-d¡met¡l-1,3-d¡oxolan-4-¡l]met¡l}-6-fen¡lp¡r¡daz¡n-3(2H)-ona
El ejemplo 24E (9,35 g, 24,26 mmol, 1,0 equivalente) se d¡solv¡ó en 100 ml de metanol y se añad¡ó metanolato de sod¡o (11,09 ml, 48,5 mmol, 2,0 equ¡valentes). La mezcla de reacc¡ón se calentó a 50 °C durante 30 m¡nutos y después se enfr¡ó a temperatura amb¡ente. Después, la mezcla se concentró al vacío y el res¡duo resultante se repart¡ó entre ferc-but¡l met¡l éter y salmuera. La fracc¡ón orgán¡ca se secó sobre sulfato sód¡co, se f¡ltró y se concentró. El res¡duo se pur¡f¡có sobre un cartucho de 80 g de gel de síl¡ce, eluyendo con ferc-but¡l met¡l éter al 25-100 %/heptanos durante 10 m¡nutos después ferc-but¡l met¡l éter al 100 % durante 10 m¡nutos para dar 6,02 g del compuesto del título (6,02 g, 82 %). RMN 1H (400 MHz, CDCls) 8 ppm 7,78 - 7,68 (m, 2H), 7,46 - 7,33 (m, 3H), 6,71 (s, 1H), 5,01 (s, 2H), 4,70 - 4,53 (m, 2H), 4,21 (dd, J = 12,7, 6,6 Hz, 1H), 4,12 (dd, J = 8,6, 5,9 Hz, 1H), 4,00 (dd, J = 8,6, 5,4 Hz, 1H), 1,48 (s, 3H), 1,36 (s, 3H); MS (ESI-) m/z 300,2 (M-H)'.
Ejemplo 24G
N(2-{[(4R)-2,2-d¡met¡l-1,3-d¡oxolan-4-¡l]met¡l}-3-oxo-6-fen¡l-2,3-d¡h¡drop¡r¡daz¡n-4-¡l)-2,2-d¡fluoro-7-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-/][1,3]benzod¡oxol-7-carboxam¡da
El producto del ejemplo 1E (59,3 mg, 0,230 mmol) se d¡solv¡ó en d¡clorometano (1 ml). Se añad¡eron cloruro de oxal¡lo (80 |jl) y W,W-d¡met¡lformam¡da (25 jl). La mezcla de reacc¡ón se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 1 hora y después se concentró. El res¡duo se d¡solv¡ó en d¡clorometano (1 ml) y se concentró dos veces. El res¡duo se d¡solv¡ó en d¡clorometano (1 ml) y p¡r¡d¡na (0,5 ml). El producto del ejemplo 24F (61,1 mg, 0,203 mmol) se añad¡ó y la mezcla de reacc¡ón se ag¡tó a 60 °C durante 16 horas. La mezcla de reacc¡ón se concentró y el res¡duo se pur¡f¡có por HPLC preparativa de fase ¡nversa en una columna de cartucho Waters Nova-Pak® HR C186 jm 60 A Prep-Pak® (40 mm x 100 mm) usando un grad¡ente del 10 % al 100 % de aceton¡tr¡lo en acetato amón¡co acuoso 10 mM durante 12 m¡nutos a un caudal de 70 ml/m¡nuto para produc¡r el compuesto del título (65,5 mg, 60 %). RMN 1H (400 MHz, DMSO-cfóJ 5 ppm 9,04 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 8,48 (s, 1H), 7,84 - 7,77 (m, 2H), 7,67 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 7,56 - 7,44 (m, 3H), 7,18 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 5,02 (dd, J = 9,5, 1,4 Hz, 1H), 4,53 (c, J = 5,9 Hz, 1H), 4,47 (dd, J = 9,6, 1,6 Hz, 1H), 4,38 (dt, J = 13,3, 6,8 Hz, 1H), 4,15 (dt, J = 12,5, 6,0 Hz, 1H), 4,05 (dd, J = 8,6, 6,2 Hz, 1H), 3,87 (dd, J = 8,6, 4,9 Hz, 1H), 1,69 (s, 3H), 1,34 (s, 3H), 1,24 (s, 3H); MS (ESI-) m/z 540,1 (M-H)-.
Ejemplo 25
W-{2-[(2R)-2,3-d¡h¡drox¡prop¡l]-3-oxo-6-fen¡l-2,3-d¡h¡drop¡r¡daz¡n-4-¡l}-2,2-d¡fluoro-7-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-t][1,3]benzod¡oxol-7-carboxam¡da
Al producto del ejemplo 24G (59,1 mg, 0,109 mmol) en metanol (1 ml) se le añad¡ó ác¡do clorhídr¡co (3 M, 50 jl). La mezcla de reacc¡ón se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 17 horas y se concentró. El res¡duo se pur¡f¡có por HPLC preparativa de fase ¡nversa en una columna Phenomenex® Luna® c 8(2) 5 jm 100 A AXIA™ (30 mm x 75 mm). Se usó un grad¡ente de aceton¡tr¡lo (A) y ác¡do tr¡fluoroacét¡co al 0,1 % en agua (B), a un caudal de 50 ml/m¡nuto (0-0,5 m¡nutos al 10 % de A, 0,5-7,0 m¡nutos de un grad¡ente l¡neal del 10-95 % de A, 7,0-10,0 m¡nutos al 95 % de A, 10,0­ 12,0 m¡nutos de un grad¡ente l¡neal del 95-10 % de A), para produc¡r el compuesto del título (51,0 mg, 93 %). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 9,01 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 8,47 (s, 1H), 7,83 - 7,76 (m, 2H), 7,68 (d, J = 0,9 Hz, 1H), 7,55 -7,43 (m, 3H), 7,19 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 5,02 (dd, J = 9,6, 1,1 Hz, 1H), 4,47 (dd, J = 9,6, 1,1 Hz, 1H), 4,24 (ddd, J = 13,2, 8,5, 4,9 Hz, 1H), 4,12 (dt, J = 12,9, 4,2 Hz, 1H), 4,02 (dc, J = 9,5, 5,1 Hz, 1H), 3,47 - 3,38 (m, 2H), 1,69 (s, 3H); MS (ESI+) m/z 502,1 (M+H)+.
Ejemplo 26
(7R)-N(2-{[(4R)-2,2-d¡met¡l-1,3-d¡oxolan-4-¡l]met¡l}-3-oxo-6-fen¡l-2,3-d¡h¡drop¡r¡daz¡n-4-¡l)-2,2-d¡fluoro-7-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-t][1,3]benzod¡oxol-7-carboxam¡da
El producto del ejemplo 3B (51,8 mg, 0,201 mmol) se d¡solv¡ó en d¡clorometano (1 ml). Se añad¡eron cloruro de oxal¡lo (80 pl) y W,W-d¡met¡lformam¡da (25 pl) lo que d¡o como resultado el burbujeo de la mezcla de reacc¡ón. La mezcla de reacc¡ón se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 1 hora y después se concentró. El res¡duo se d¡solv¡ó en d¡clorometano (1 ml) y se concentró dos veces. El res¡duo se d¡solv¡ó después en d¡clorometano (1 ml) y p¡r¡d¡na (0,5 ml). Se añad¡ó el producto del ejemplo 24F (66,1 mg, 0,219 mmol) y la mezcla de reacc¡ón se ag¡tó a 60 °C durante 16 horas. Después, la mezcla de reacc¡ón se concentró y el res¡duo se pur¡f¡có por HPLC preparat¡va de fase ¡nversa en una columna de cartucho Waters Nova-Pak® HR C186 pm 60 A Prep-Pak® (40 mmx100 mm) usando un grad¡ente del 10 % al 100 % de aceton¡tr¡lo en acetato amón¡co acuoso 10 mM durante 12 m¡nutos a un caudal de 70 ml/m¡nuto para produc¡r el compuesto del título (48,7 mg, 41 %). RMN 1H (501 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 9,04 (s, 1H), 8,48 (s, 1H), 7,82 - 7,77 (m, 2H), 7,66 (s, 1H), 7,55 - 7,44 (m, 3H), 7,18 (s, 1H), 5,02 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 4,57 - 4,50 (m, 1H), 4,47 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 4,38 (dd, J = 13,1, 6,7 Hz, 1H), 4,16 (dd, J = 13,1, 5,9 Hz, 1H), 4,05 (dd, J = 8,7, 6,1 Hz, 1H), 3,88 (dd, J = 8,6, 4,9 Hz, 1H), 1,69 (s, 3H), 1,34 (s, 3H), 1,24 (s, 3H); MS (ESI-) m/z 540,1 (M-H)v
Ejemplo 27
(7R)-W-{2-[(2R)-2,3-d¡h¡drox¡prop¡l]-3-oxo-6-fen¡l-2,3-d¡h¡drop¡r¡daz¡n-4-¡l}-2,2-d¡fluoro-7-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-t][1,3]benzod¡oxol-7-carboxam¡da
A la soluc¡ón del ejemplo 26 (43,7 mg, 0,081 mmol) en metanol (1 ml) se le añad¡ó ác¡do clorhídr¡co (3 M, 50 pl). La mezcla de reacc¡ón se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 16 horas. La mezcla de reacc¡ón se concentró y el res¡duo se pur¡f¡có por HPLC preparativa de fase ¡nversa en una columna Phenomenex® Luna® C8(2) 5 pm 100 A AXIA™ (30 mm x 75 mm). Se usó un grad¡ente de aceton¡tr¡lo (A) y ác¡do tr¡fluoroacét¡co al 0,1 % en agua (B), a un caudal de 50 ml/m¡nuto (0-0,5 m¡nutos al 10 % de A, 0,5-7,0 m¡nutos de un grad¡ente l¡neal del 10-95 % de A, 7,0-10,0 m¡nutos al 95 % de A, 10,0-12,0 m¡nutos de un grad¡ente l¡neal del 95-10 % de A para produc¡r el compuesto del título (35,7 mg, 88 %). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 9,01 (s, 1H), 8,47 (s, 1H), 7,81-7,78 (m, 2H), 7,67 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,56 - 7,41 (m, 3H), 7,18 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 5,02 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 4,47 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 4,41- 3,98 (m, 5H), 3,43 (h, J = 5,4 Hz, 2H), 1,69 (s, 3H); MS (ESI-) m/z 500,0 (M-H)-.
Ejemplo 28
3-[3-c¡cloprop¡l-5-{[(7R)-2,2-d¡fluoro-7-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-/][1,3]benzod¡oxol-7-carbon¡l]am¡no}-6-oxop¡r¡daz¡n-1(6H)-¡l]benzoato de met¡lo
Ejemplo 28A
3-[3-cloro-5-(2,2-d¡met¡lpropanam¡do)-6-oxop¡r¡daz¡n-1(6H)-¡l]benzoato de ferc-but¡lo
Al ejemplo 24C (1,2 g, 5,23 mmol) en W,W-d¡met¡lformam¡da (8,71 ml) se le añad¡ó b¡s(qu¡nol¡n-8-¡lox¡)cobre (0,092 g, 0,261 mmol) y carbonato potás¡co (0,722 g, 5,23 mmol), segu¡do de 3-yodobenzoato de terc-but¡lo (2,066 g, 6,79 mmol). El rec¡p¡ente de reacc¡ón se cerró hermét¡camente y la mezcla se calentó a 115 °C durante 15 horas. La mezcla de reacc¡ón se enfr¡ó a temperatura amb¡ente, se d¡luyó con acetato de et¡lo y se f¡ltró a través de una jer¡nga de 25 ml tapada con algodón. El f¡ltrado se lavó con salmuera al 50 % (3x) y salmuera al 100 % y después se concentró. El res¡duo se pur¡f¡có usando una columna de 40 g de gel de síl¡ce eluyendo con acetato de et¡lo al 0-50 %/heptanos durante 30 m¡nutos para dar 1,10 g del compuesto del título. RMN 1H (400 MHz, CDCb ) 8 ppm 9,00 (s a, 1H), 8,23 (s, 1H), 8,21 (s, 1H), 8,06 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,77 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,55 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 1,61 (s, 9H), 1,34 (s, 9H).
Ejemplo 28B
3-[3-c¡cloprop¡l-5-(2,2-d¡met¡lpropanam¡do)-6-oxop¡r¡daz¡n-1 (6H)-¡l]benzoato de ferc-but¡lo
El ejemplo 28A (1,08 g, 2,66 mmol) y tr¡s(((Z)-4-oxopent-2-en-2-¡l)ox¡)h¡erro (0,094 g, 0,266 mmol) se d¡solv¡eron en tetrah¡drofurano (24,19 ml) y se añad¡ó W-met¡l-2-p¡rrol¡d¡nona (2,419 ml). La soluc¡ón de color rojo br¡llante resultante se enfr¡ó a <5 °C (baño de h¡elo) y se añad¡ó bromuro de c¡cloprop¡lmagnes¡o 1,0 M en tetrah¡drofurano (6,65 ml, 6,65 mmol) gota a gota hasta que el color rojo se d¡s¡pó a un caudal tal que la temperatura no exced¡ó de 5 °C. La poster¡or ad¡c¡ón del resto de soluc¡ón de bromuro de c¡cloprop¡lmagnes¡o se real¡zó a un caudal tal que el color negro oscuro resultante se d¡s¡pó con la ad¡c¡ón de cada gota. Se añad¡eron 0,2 equivalentes más de soluc¡ón de bromuro de c¡cloprop¡lmagnes¡o y después se añad¡ó cloruro de amon¡o saturado (0,5 ml) para ¡nact¡var la reacc¡ón. Después se cargó la mezcla d¡rectamente sobre una columna de gel de síl¡ce de 40 g eluyendo con acetato de et¡lo al 0­ 30 %/heptanos durante 30 m¡nutos para dar 780 mg (71 %) del compuesto del título. RMN 1H (400 MHz, CDCb ) 8 ppm 9.00 (s a, 1H), 8,22 (s, 1H), 8,02 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,99 (s, 1H), 7,79 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,52 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 2,00 - 1,91 (m, 1H), 1,61 (s, 9H), 1,33 (s, 9H), 1,02 - 0,90 (m, 4H).
Ejemplo 28C
3-(5-ammo-3-c¡dopropil-6-oxop¡ndaz¡n-1(6H)-¡l)benzoato de metilo
El ejemplo 28B (760 mg, 1,847 mmol) se disolvió en metanol (20 ml) y se añadió metóxido sódico (1,267 ml, 5,54 mmol). La solución resultante se calentó a 60 °C en atmósfera de nitrógeno. Después de 4 horas, la mezcla de reacción se acidificó con cloruro de acetilo (0,657 ml, 9,23 mmol) en metanol (3 ml) y el calentamiento continuó durante 15 minutos. Después, la mezcla se concentró al vacío y el residuo se cargó después directamente sobre una columna de sílice de 25 g y eluyendo con acetato de etilo al 20-70 %/heptanos durante 20 minutos para dar 410 mg (78 %) del compuesto del título. RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 8 ppm 8,22 (s, 1H), 8,08 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,84 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,63 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 6,24 (s, 1H), 3,94 (s, 3H), 1,92 - 1,84 (m, 1H), 1,04 - 0,96 (m, 2H), 0,92 - 0,85 (m, 2H).
Ejemplo 28D
3-[3-ddoprop¡l-5-{[(7R)-2,2-d¡fluoro-7-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-/:][1,3]benzod¡oxol-7-carbon¡l]am¡no}-6-oxopmdaz¡n-1(6H)-¡l]benzoato de metilo
El producto del ejemplo 3B (35,4 mg, 0,137 mmol) se disolvió en diclorometano (1 ml). Se añadieron cloruro de oxalilo (80 |jl) y WW-dimetilformamida (25 j l ) lo que dio como resultado el burbujeo de la mezcla de reacción. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y después se concentró. El residuo se disolvió en diclorometano (1 ml) y se concentró dos veces. El residuo se disolvió en diclorometano (1 ml) y piridina (0,5 ml). Se añadió el producto del ejemplo 28C (42,2 mg, 0,148 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a 60 °C durante 18 horas. La mezcla de reacción se concentró y el residuo se purificó por HPLC preparativa de fase inversa sobre una columna de cartucho Waters Nova-Pak® HR C18 6 jm 60 A Prep-Pak® (40 mm x 100 mm) usando un gradiente del 10% al 100% de acetonitrilo en acetato de amonio acuoso 10 mM durante 12 minutos a un caudal de 70 ml/minuto para producir el compuesto del título (25,9 mg, 36 %). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 8,98 (s, 1H), 8,14 (t, J = 1,9 Hz, 1H), 7,99 (dt, J = 7,8, 1,3 Hz, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,84 (ddd, J = 8,1, 2,2, 1,1 Hz, 1H), 7,70 - 7,61 (m, 2H), 7,16 (s, 1H), 5.00 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 4,45 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 3,88 (s, 3H), 2,04 (tt, J = 8,3, 4,9 Hz, 1H), 1,67 (s, 3H), 1,03 - 0,91 (m, 2H), 0,80 (ddd, J = 6,6, 5,1, 3,7 Hz, 2H); MS (ESI+) m/z 526,1 (M+H)+.
Ejemplo 29
Ácido 3-[3-c¡doprop¡l-5-{[(7R)-2,2-d¡fluoro-7-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-/][1,3]benzod¡oxol-7-carbon¡l]am¡no}-6-oxopmdaz¡n-1(6H)-¡l]benzo¡co
El producto del ejemplo 28D (22,9 mg, 0,044 mmol) y trimetilsilanolato de potasio (9,0 mg, 90 % de pureza, 0,063 mmol) se disolvieron en tetrahidrofurano (1 ml) y se agitaron a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla de reacción se concentró y el residuo se purificó por HPLC preparativa de fase inversa en una columna Phenomenex® Luna® C8(2) 5 jm 100 A AXIA™ (30 mm x 75 mm). Se usó un gradiente de acetonitrilo (A) y ácido trifluoroacético al 0,1 % en agua (B), a un caudal de 50 ml/minuto (0-0,5 minutos al 10 % de A, 0,5-7,0 minutos de un gradiente lineal del 10-95 % de A, 7,0-10,0 minutos al 95 % de A, 10,0-12,0 minutos de un gradiente lineal del 95-10 % de A), para producir el compuesto del título (14,8 mg, 66 %). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 13,17 (s, 1H), 8,98 (s, 1H), 8,11 (t, J = 2,0 Hz, 1H), 7,97 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,88 (s, 1H), 7,84 - 7,77 (m, 1H), 7,66 - 7,56 (m, 2H), 7,16 (s, 1H), 5,00 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 4,45 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 2,06 - 2,00 (m, 1H), 1,67 (s, 3H), 0,96 (dt, J = 8,6, 3,2 Hz, 2H), 0,85 - 0,70 (m, 2H); MS (ESI+) m/z 512,1 (M+H)+.
Ejemplo 30
Ácido 4-{3-c¡doprop¡l-5-[(2,2-d¡fluoro-7-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-/][1,3]benzod¡oxol-7-carbon¡l)am¡no]-6-oxop¡r¡daz¡n-1(6H)-¡l}benzo¡co
Ejemplo 30A
W-(3,6-d¡dorop¡^daz¡n-4-¡l)-1-(2,2-d¡fluoro-2H-1,3-benzod¡oxol-5-¡l)ddopropan-1-carboxam¡da
Al ácido 1-(2,2-d¡fluorobenzo[d][1,3]d¡oxol-5-¡l)ddopropanocarboxíl¡co (2,0453 g, 8,45 mmol) en WW-dimetilformamida (10,56 ml) se le añadió hexafluorofosfato de W-óxido de W-[(d¡met¡lam¡no)-1H-1,2,3-tr¡azol-[4,5-d]p¡r¡d¡n-1-¡lmet¡len]-W-metilmetanaminio (HATU, 3,700 g, 9,73 mmol). La mezcla se agitó durante 5 minutos y después se añadió el ejemplo 24A (1,429 g, 8,71 mmol), seguido de la adición gota a gota de trietilamina (4,71 ml, 33,8 mmol). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla de reacción se inactivó con bicarbonato sódico acuoso saturado (50 ml) y se diluyó con 400 ml de ferc-butil metil éter. La capa acuosa se eliminó y la fracción orgánica se lavó con agua (50 ml) y salmuera (50 ml) y se secó sobre sulfato sódico. La solución de reacción se adsorbió sobre gel de sílice (5 g) y se purificó usando un cartucho de 150 g de gel de sílice eluyendo con un gradiente de acetato de etilo al 5-100 %/heptanos para dar el compuesto del título (0,752 g, 1,937 mmol, 22,94 % de rendimiento). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 8,34 (s, 1H), 8,29 (s, 1H), 7,65 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,53 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,45 (dd, J = 8,4, 1,8 Hz, 1H), 1,60 (c, J = 4,1 Hz, 2H), 1,36 (c, J = 4,1 Hz, 2H); MS (ESI+) m/z 389 (M+H)+.
Ejemplo 30B
N-(6-cloro-3-oxo-2,3-dihidropiridazin-4-il)-1-(2,2-difluoro-2H-1,3-benzodioxol-5-il)ciclopropan-1-carboxamida
Una solución del ejemplo 30A (0,742 g, 1,912 mmol) en ácido acético (4,0 ml) se agitó a 120 °C durante 4 horas. El volumen se redujo a la mitad al vacío y la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente y se formó un precipitado. Se añadió ferc-butil metil éter (10 ml) y la mezcla se agitó vigorosamente durante 90 minutos. La mezcla se filtró y el sólido se lavó con más ferc-butil metil éter (10 ml). El filtrado y el lavado se recogieron y se concentraron para dar el compuesto del título (0,569 g, 1,539 mmol, 81 % de rendimiento), el isómero principal. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 13,40 (s, 1H), 8,42 (s, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,67 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,52 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,42 (dd, J = 8,3, 1,7 Hz, 1H), 1,57 (c, J = 4,1 Hz, 2H), 1,31 (c, J = 4,1 Hz, 2H); MS (ESI-) m/z 368 (M-H)-. Regioquímica confirmada mediante cristalografía de rayos X de molécula pequeña.
Ejemplo 30C
4-(5-amino-3-cloro-6-oxopiridazin-1(6H)-il)benzoato de ferc-butilo
Una mezcla del ejemplo 30B (0,507 g, 1,371 mmol), bis(quinolin-8-iloxi)cobre (0,034 g, 0,096 mmol), carbonato potásico (0,227 g, 1,646 mmol) y 4-yodobenzoato de ferc-butilo (0,443 ml, 1,646 mmol) se suspendió en N,N- dimetilformamida (2,74 ml) en un recipiente de centelleo de 20 ml cerrado herméticamente. El contenido del recipiente se calentó a 120 °C en un bloque de calentamiento durante 72 horas. La mezcla de reacción se diluyó con 4 ml de cloruro de amonio y después se filtró. El filtrado se cromatografió usando un cartucho de 40 g de gel de sílice eluyendo con un gradiente de acetato de etilo al 5-100 %/heptanos durante 30 minutos para dar el compuesto del título (88 mg, 0,273 mmol, 19,94 % de rendimiento). RMN 1H (501 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 8,02 - 7,97 (m, 2H), 7,77 - 7,69 (m, 2H), 7,14 (s, 2H), 6,29 (s, 1H), 1,57 (s, 9H); MS (ESI+) m/z 322 (M+H)+.
Ejemplo 30D
4-{3-cloro-5-[(2,2-difluoro-7-metil-6,7-dihidro-2H-furo[2,3f][1,3]benzodioxol-7-carbonil)amino]-6-oxopiridazin-1(6H)-il}benzoato de ferc-butilo
A una solución del ejemplo 1E (59,3 mg, 0,230 mmol) en diclorometano (1 ml) se le añadió una gota de N,N- dimetilformamida seguido de la adición gota a gota de cloruro de oxalilo (80 pl, 0,914 mmol) en 0,3 ml de diclorometano. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos y después se concentró. El residuo se disolvió en diclorometano (0,5 ml) y se concentró dos veces. El residuo se disolvió en diclorometano (0,5 ml) y esta solución se añadió gota a gota a una solución del ejemplo 30C (88 mg, 0,273 mmol) y piridina (177 pl, 2,188 mmol). La reacción se agitó a 50 °C durante 6 horas. El disolvente se eliminó en una corriente de nitrógeno y el material en bruto se cromatografió usando un cartucho de 12 g de gel de sílice eluyendo con un gradiente de acetato de etilo al 5-100 %/heptanos durante 20 minutos para dar el compuesto del título. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 9,11 (s, 1H), 8,06 - 7,96 (m, 3H), 7,71 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,65 (s, 1H), 7,18 (s, 1H), 5,01 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 4,46 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 1,68 (s, 3H), 1,57 (s, 9H); MS (ESI+) m/z 562 (M+H)+.
Ejemplo 30E
4-{3-ciclopropil-5-[(2,2-difluoro-7-metil-6,7-dihidro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzodioxol-7-carbonil)amino]-6-oxopiridazin-1(6H)-il}benzoato de ferc-butilo
Una mezcla del ejemplo 30D (49 mg, 0,087 mmol) y tris(((Z)-4-oxopent-2-en-2-il)oxi)hierro (1,540 mg, 4,36 pmol) en tetrahidrofurano (800 pl) y N-metil-2-pirrolidinona (80 pl) se enfrió a 0 °C en un baño de hielo y se añadió gota a gota bromuro de ciclopropilmagnesio 1,0 M en tetrahidrofurano (218 pl, 0,218 mmol). La reacción se volvió negra y después se desvaneció a pardo amarillento claro. Se añadieron 40 pl más de la solución de bromuro de ciclopropilmagnesio y la mezcla de reacción se agitó durante 10 minutos más en el baño de hielo. Se añadió cloruro de amonio saturado (3 gotas) para inactivar la reacción. La mezcla de reacción se combinó después con gel de sílice (1 g) y se concentró. El material en bruto se absorbió sobre gel de sílice (1 g) y se cromatografió usando un cartucho de 12 g de gel de sílice eluyendo con un gradiente del 5-40 % de ferc-butil metil éter/heptanos durante 30 minutos para dar el compuesto del título (30 mg, 0,053 mmol, 60,6 % de rendimiento). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 8,99 (s, 1H), 8,02 - 7,97 (m, 2H), 7,88 (s, 1H), 7,73 - 7,68 (m, 2H), 7,64 (s, 1H), 7,17 (s, 1H), 5,00 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 4,45 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 2,03 (d, J = 4,3 Hz, 1H), 1,67 (s, 3H), 1,56 (s, 9H), 0,97 (dd, J = 8,2, 2,9 Hz, 2H), 0,88 - 0,82 (m, 2H); MS (ESI+) m/z 568 (M+H)+.
Ejemplo 30F
Ácido 4-{3-c¡cloprop¡l-5-[(2,2-d¡fluoro-7-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-/][1,3]benzod¡oxol-7-carbon¡l)am¡no]-6-oxop¡r¡daz¡n-1(6H)-¡l}benzo¡co
A una suspens¡ón del ejemplo 30E (28 mg, 0,049 mmol) en aceton¡tr¡lo (216 pl) se le añad¡ó ác¡do clorhídr¡co (6 M, 108 pl). La soluc¡ón resultante se calentó a 50 °C durante 3 horas. La mezcla se concentró en una comente de n¡trógeno y el res¡duo se pur¡f¡có usando un cartucho de 4 g de gel de síl¡ce, eluyendo con un s¡stema d¡solvente 3:1:4 de acetato de et¡lo:etanol:heptanos para dar el compuesto del título (21 mg, 0,041 mmol, 83 % de rend¡m¡ento). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 13,09 (s, 1H), 8,98 (s, 1H), 8,07 - 8,00 (m, 2H), 7,88 (s, 1H), 7,72 - 7,67 (m, 2H), 7,64 (s, 1H), 7,17 (s, 1H), 5,00 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 4,45 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 2,04 (ddd, J = 13,2, 8,6, 4,9 Hz, 1H), 1,66 (s, 3H), 0,96 (dt, J = 8,5, 3,2 Hz, 2H), 0,85 (dd, J = 8,3, 2,4 Hz, 2H); MS (ESI+) m/z 512 (M+H)+.
Ejemplo 31
Ác¡do 4-[3-c¡cloprop¡l-5-{[(7S)-2,2-d¡fluoro-7-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-/][1,3]benzod¡oxol-7-carbon¡l]am¡no}-6-oxop¡r¡daz¡n-1(6H)-¡l]benzo¡co
Ejemplo 31A
4-[3-cloro-5-{[(7S)-2,2-d¡fluoro-7-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-/][1,3]benzod¡oxol-7-carbon¡l]am¡no}-6-oxop¡r¡daz¡n-1(6H)-¡l]benzoato de ferc-but¡lo
A una soluc¡ón del ejemplo 3A (50,6 mg, 0,196 mmol) en d¡clorometano (1 ml) se le añad¡ó una gota de N,N- d¡met¡lformam¡da segu¡do de la ad¡c¡ón gota a gota de cloruro de oxal¡lo (0,280 ml, 0,559 mmol) en d¡clorometano. La mezcla de reacc¡ón se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 30 m¡nutos y después se concentró. El res¡duo se d¡solv¡ó en d¡clorometano (0,5 ml) y se concentró dos veces. El res¡duo se d¡solv¡ó después en d¡clorometano (0,5 ml) y esta soluc¡ón se añad¡ó gota a gota a una soluc¡ón del ejemplo 30C (60 mg, 0,186 mmol) y p¡r¡d¡na (0,121 ml, 1,492 mmol). La mezcla se calentó a 50 °C. Después de 7 horas, la mezcla se concentró en una comente de n¡trógeno y el mater¡al en bruto se cromatograf¡ó usando un cartucho de 12 g de gel de síl¡ce eluyendo con un grad¡ente de acetato de et¡lo al 5-100 %/heptanos durante 20 m¡nutos para dar el compuesto del título (48 mg, 0,085 mmol, 45,8 % de rend¡m¡ento). RMN 1H (400 MHz, DMSO-de) 5 ppm 9,11 (s, 1H), 8,06 - 7,96 (m, 3H), 7,71 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,65 (s, 1H), 7,18 (s, 1H), 5,01 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 4,46 (d, J = 9,7 Hz, 1H), 1,68 (s, 3H), 1,57 (s, 9H); MS (ESI+) m/z 562 (M+H)+.
Ejemplo 31B
4-[3-c¡cloprop¡l-5-{[(7S)-2,2-d¡fluoro-7-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-t][1,3]benzod¡oxol-7-carbon¡l]am¡no}-6-oxop¡r¡daz¡n-1(6H)-¡l]benzoato de terc-but¡lo
Una mezcla del ejemplo 31A (49 mg, 0,087 mmol) y tr¡s(((Z)-4-oxopent-2-en-2-¡l)ox¡)h¡erro (1,540 mg, 4,36 pmol) en tetrah¡drofurano (800 pl) y N-met¡l-2-p¡rrol¡d¡nona (80 pl) se enfr¡ó a 0 °C en un baño de h¡elo y se añad¡ó bromuro de c¡cloprop¡lmagnes¡o 1,0 M en tetrah¡drofurano (218 pl, 0,218 mmol) gota a gota. La reacc¡ón se volv¡ó de color negro, después se desvanec¡ó a un color pardo amar¡llento claro. Se añad¡eron 40 pl más de la soluc¡ón de bromuro de c¡cloprop¡lmagnes¡o y la mezcla de reacc¡ón se ag¡tó durante 10 m¡nutos más en el baño de h¡elo. Se añad¡ó cloruro de amon¡o saturado (3 gotas) para ¡nact¡var la reacc¡ón. La mezcla de reacc¡ón se adsorb¡ó sobre gel de síl¡ce (1 g). El mater¡al en bruto absorb¡do sobre el gel de síl¡ce se cromatograf¡ó usando un cartucho de 12 g de gel de síl¡ce eluyendo con un grad¡ente del 5-40 % de ferc-but¡l met¡l éter/heptanos durante 30 m¡nutos para dar el compuesto del título (14 mg, 0,025 mmol, 28,3 % de rend¡m¡ento). RMN 1H (400 MHz, DMSO-de) 5 ppm 8,99 (s, 1H), 8,02 - 7,97 (m, 2H), 7,88 (s, 1H), 7,74 - 7,67 (m, 2H), 7,64 (s, 1H), 7,16 (s, 1H), 5,00 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 4,45 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 2,03 (tt, J = 8,3, 4,9 Hz, 1H), 1,67 (s, 3H), 1,56 (s, 9H), 1,00 - 0,93 (m, 2H), 0,83 - 0,79 (m, 2H); MS (ESI+) m/z 568 (M+H)+.
Ejemplo 31C
Ác¡do 4-[3-c¡cloprop¡l-5-{[(7S)-2,2-d¡fluoro-7-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-/][1,3]benzod¡oxol-7-carbon¡l]am¡no}-6-oxop¡r¡daz¡n-1(6H)-¡l]benzo¡co
A una suspens¡ón del ejemplo 31B (14 mg, 0,025 mmol) en aceton¡tr¡lo (108 pl) se le añad¡ó ác¡do clorhídr¡co 6 M (54,1 pl). La soluc¡ón resultante se calentó a 50 °C durante 7 horas y después la soluc¡ón se concentró en una comente de n¡trógeno. El res¡duo se pur¡f¡có usando un cartucho de 4 g de gel de síl¡ce eluyendo con ferc-but¡l met¡l éter, después acetato de et¡lo para dar el compuesto del título (7,5 mg, 0,015 mmol, 59,4 % de rend¡m¡ento). RMN 1H (501 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 13,13 (s, 1H), 8,98 (s, 1H), 8,08 - 7,98 (m, 2H), 7,88 (s, 1H), 7,75 - 7,67 (m, 2H), 7,64 (s, 1H), 7,17 (s, 1H), 5,00 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 4,45 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 2,04 (tt, J = 8,3, 4,9 Hz, 1H), 1,67 (s, 3H), 0,96 (dt, J = 8,7, 3,2 Hz, 2H), 0,84 - 0,79 (m, 2H); MS (ESI+) m/z 512 (M+H)+.
Ejemplo 32
Ác¡do 4-[3-c¡cloprop¡l-5-{[(7R)-2,2-d¡fluoro-7-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-/][1,3]benzod¡oxol-7-carbon¡l]am¡no}-6-oxop¡r¡daz¡n-1(6H)-¡l]benzo¡co
Ejemplo 32A
4-[3-cloro-5-{[(7R)-2,2-d¡fluoro-7-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-t][1,3]benzod¡oxol-7-carbon¡l]am¡no}-6-oxop¡r¡daz¡n-1(6H)-¡l]benzoato de ferc-but¡lo
A una soluc¡ón del ejemplo 3B (50,6 mg, 0,196 mmol) en d¡clorometano (1 ml) se le añad¡ó una gota de N,N- d¡met¡lformam¡da segu¡do de la ad¡c¡ón gota a gota de cloruro de oxal¡lo (0,280 ml, 0,559 mmol) en d¡clorometano. La mezcla de reacc¡ón se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 30 m¡nutos y después se concentró. El res¡duo se d¡solv¡ó en d¡clorometano (0,5 ml) y se concentró dos veces. El res¡duo se d¡solv¡ó después en d¡clorometano (0,5 ml) y esta soluc¡ón se añad¡ó gota a gota a una soluc¡ón del ejemplo 30C (60 mg, 0,186 mmol) y p¡r¡d¡na (0,121 ml, 1,492 mmol). La mezcla se calentó a 50 °C. Después de 5 horas, los volát¡les se el¡m¡naron en una comente de n¡trógeno y el mater¡al en bruto se cromatograf¡ó usando un cartucho de 12 g de gel de síl¡ce eluyendo con un grad¡ente de acetato de et¡lo al 5-100 %/heptanos durante 20 m¡nutos para dar el compuesto del título (45 mg, 0,080 mmol, 42,9 % de rend¡m¡ento). RMN 1H (400 MHz, DMSO-de) 5 ppm 9,11 (s, 1H), 8,02 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,99 (s, 1H), 7,71 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,65 (s, 1H), 7,18 (s, 1H), 5,01 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 4,46 (d, J = 9,7 Hz, 1H), 1,68 (s, 3H), 1,57 (s, 9H); MS (ESI+) m/z 562 (M+H)+.
Ejemplo 32B
4-[3-c¡cloprop¡l-5-{[(7R)-2,2-d¡fluoro-7-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-/][1,3]benzod¡oxol-7-carbon¡l]am¡no}-6-oxop¡r¡daz¡n-1(6H)-¡l]benzoato de terc-but¡lo
Una mezcla del ejemplo 32A (43 mg, 0,077 mmol) y tr¡s(((Z)-4-oxopent-2-en-2-¡l)ox¡)h¡erro (2,2 mg, 6,23 pmol) en tetrah¡drofurano (800 pl) y N-met¡l-2-p¡rrol¡d¡nona (80 pl) se enfr¡ó a 0 °C en un baño de h¡elo y se añad¡ó bromuro de c¡cloprop¡lmagnes¡o 1,0 M en tetrah¡drofurano (191 pl, 0,191 mmol) gota a gota. La reacc¡ón se volv¡ó de color negro, después se desvanec¡ó a un color pardo amar¡llento claro. Se añad¡eron 40 pl más del bromuro de c¡cloprop¡lmagnes¡o y la mezcla de reacc¡ón se ag¡tó durante 10 m¡nutos más en el baño de h¡elo. Se añad¡ó cloruro de amon¡o saturado (3 gotas) para ¡nact¡var la reacc¡ón. La mezcla de reacc¡ón se adsorb¡ó después sobre gel de síl¡ce con el¡m¡nac¡ón del d¡solvente. El mater¡al en bruto adsorb¡do sobre gel de síl¡ce se cromatograf¡ó usando un cartucho de 12 g de gel de síl¡ce eluyendo con un grad¡ente del 5-40 % de terc-but¡l met¡l éter/heptanos durante 30 m¡nutos para dar el compuesto del título (18 mg, 0,032 mmol, 41,4 % de rend¡m¡ento). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 8,99 (s, 1H), 8,03 - 7,96 (m, 2H), 7,88 (s, 1H), 7,74 - 7,68 (m, 2H), 7,64 (s, 1H), 7,16 (s, 1H), 5,00 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 4,45 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 2,03 (tt, J = 8,2, 4,9 Hz, 1H), 1,67 (s, 3H), 1,56 (s, 9H), 1,01 - 0,93 (m, 2H), 0,83 - 0,78 (m, 2H); MS (ESI+) m/z 568 (M+H)+.
Ejemplo 32C
Ác¡do 4-[3-c¡cloprop¡l-5-{[(7R)-2,2-d¡fluoro-7-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-/][1,3]benzod¡oxol-7-carbon¡l]am¡no}-6-oxop¡r¡daz¡n-1(6H)-¡l]benzo¡co
A una suspens¡ón del ejemplo 32B (15 mg, 0,026 mmol) en aceton¡tr¡lo (116 pl) se le añad¡ó ác¡do clorhídr¡co 6 M (58,0 pl). La soluc¡ón resultante se calentó a 50 °C durante 7 horas. Los volát¡les se el¡m¡naron en una comente de n¡trógeno y el res¡duo resultante se pur¡f¡có usando un cartucho de 4 g de gel de síl¡ce eluído pr¡mero con terc-but¡l met¡l éter y después con acetato de et¡lo para dar el compuesto del título (8,8 mg, 0,017 mmol, 65,1 % de rend¡m¡ento). RMN 1H (501 MHz, DMSO-de) 8 ppm 13,13 (s, 1H), 8,96 (s, 1H), 8,05 - 7,97 (m, 2H), 7,86 (s, 1H), 7,73 - 7,65 (m, 2H), 7,62 (s, 1H), 7,15 (s, 1H), 4,98 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 4,43 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 2,02 (tt, J = 8,3, 4,9 Hz, 1H), 1,65 (s, 3H), 0,98 - 0,92 (m, 2H), 0,79 (ddd, J = 6,4, 4,8, 3,4 Hz, 2H); MS (ESI+) m/z 512 (M+H)+.
Ejemplo 33
4-[(2R,4S,6S)-4-{[(7R)-2,2-d¡fluoro-7-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-t][1,3]benzod¡oxol-7-carbon¡l]am¡no}-6-fen¡loxan-2-¡l]benzoato de met¡lo y 4-[(2S,4R,6R)-4-{[(7R)-2,2-d¡fluoro-7-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-t][1,3]benzod¡oxol-7-carbon¡l]am¡no}-6-fen¡loxan-2-¡l]benzoato de met¡lo
Ejemplo 33A
3-(1-h¡drox¡but-3-en-1-¡l)benzoato de met¡lo
Se añad¡ó 3-form¡lbenzoato de met¡lo (2,64 g, 16,08 mmol) a H2O (40 ml) que contenía yoduro potás¡co (8,01 g, 48,2 mmol), cloruro estannoso (4,57 g, 24,12 mmol) y 3-bromoprop-1-eno (2,087 ml, 24,12 mmol). Se añad¡ó cloruro de amon¡o (20 ml). La mezcla de reacc¡ón se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 2 horas y después se extrajo con CH2Cl2 (2 x 50 ml). La capa orgán¡ca se lavó con agua, se secó sobre sulfato sód¡co, se f¡ltró y se concentró. La pur¡f¡cac¡ón por cromatografía ultrarráp¡da sobre un cartucho de 50 g de gel de síl¡ce, eluyendo con acetato de et¡lo en heptano a un grad¡ente de 5-30 %, d¡o el compuesto del título (3,0 g, 90 % de rend¡m¡ento). RMN 1H (400 MHz, CDCb ) 8 ppm 8,02 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,96 - 7,92 (m, 1H), 7,59 - 7,54 (m, 1H), 7,42 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 5,86 - 5,73 (m, 1H), 5,20 - 5,16 (m, 1H), 5,14 (s, 1H), 4,80 (dd, J = 7,8, 5,0 Hz, 1H), 3,92 (s, 3H), 2,59 - 2,45 (m, 2H), 2,23 (d, J = 2,5 Hz, 1H).
Ejemplo 33B
rac-3-[(2R,4S,6S)-4-hidroxi-6-feniloxan-2-il]benzoato de metilo
Al 3-(1-hidroxibut-3-en-1-il)benzoato de metilo (1,856 g, 9,0 mmol) del ejemplo 33A en benceno (15 ml) se le añadió benzaldehído (1,9 ml, 18,00 mmol) y ácido acético (1,65 ml, 28,8 mmol) seguido de la adición de dietileterato de trifluoro de boro (2,25 ml, 20 mmol) a 0 °C. La mezcla se agitó a 0 °C durante 3 horas y se extrajo con CH2Cl2. Se añadió NaHCO3 saturado (10 ml) al medio de reacción seguido de la extracción con acetato de etilo (2 x 20 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4 , se filtraron y se concentraron a presión reducida. El intermedio acetilado, 3-[4-(acetiloxi)-6-feniltetrahidro-2H-piran-2-il]benzoato de metilo, obtenido en esta reacción se disolvió en CH3OH (10 ml) y se añadió K2CO3 (500 mg). La mezcla se agitó durante 0,5 horas a temperatura ambiente y después se filtró y se concentró. La purificación por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice (50 g), eluyendo con acetato de etilo en heptano (5-30 %) dio el compuesto del título (865 mg, 30,7 % de rendimiento). MS (APCI+) m/z 313 (M+H)+.
Ejemplo 33C
rac-3-[(2R,6S)-4-oxo-6-feniloxan-2-il]benzoato de metilo
Al ejemplo 33B (860 mg, 2,75 mmol) en CH2Cl2 (10 ml) se le añadió clorocromato de piridinio (593 mg, 2,75 mmol) en porciones a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla de reacción se filtró a través de una capa de tierra de diatomeas y se extrajo con CH2Cl2. La capa orgánica se lavó con agua, se secó sobre NaSO4 , se filtró y se concentró. La purificación por cromatografía ultrarrápida sobre un cartucho de 25 g de gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo en heptano (5-20 %) proporcionó el compuesto del título (820 mg, 96 % de rendimiento). RMN 1H (400 MHz, CDCla) 8 ppm 8,12 (t, J = 1,7 Hz, 1H), 8,00 (dt, J = 7,8, 1,4 Hz, 1H), 7,67 (dt, J = 7,8, 1,5 Hz, 1H), 7,50 - 7,44 (m, 3H), 7,43 - 7,37 (m, 2H), 7,36 - 7,30 (m, 1H), 4,88 (ddd, J = 14,9, 10,6, 3,8 Hz, 2H), 3,93 (s, 3H), 2,82 - 2,64 (m, 4H).
Ejemplo 33D
rac-3-[(2R,6S)-4-(metoxiimino)-6-feniloxan-2-il]benzoato de metilo
Una mezcla del ejemplo 33C (800 mg, 2,58 mmol), acetato sódico (423 mg, 5,16 mmol) y clorhidrato de O-metilhidroxilamina (431 mg, 5,16 mmol) en metanol (10 ml) se agitó a 60 °C durante una noche. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y el residuo se disolvió en acetato de etilo, que se lavó con salmuera. Las capas orgánicas se secaron sobre MgSO4 , se filtraron y se concentraron para dar el compuesto del título (625 mg, 71,4 % de rendimiento). RMN 1H (400 MHz, CDCla) 8 ppm 8,12 (c, J = 1,7 Hz, 1H), 7,98 (dt, J = 7,9, 1,5 Hz, 1H), 7,68 (ddt, J = 12,3, 7,7, 1,5 Hz, 1H), 7,46 (tt, J = 7,5, 4,2 Hz, 3H), 7,38 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 7,33 - 7,28 (m, 1H), 4,69 (dddd, J = 32,8, 14,9, 11,6, 2,7 Hz, 2H), 3,93 (d, J = 2,3 Hz, 3H), 3,90 (d, J = 1,7 Hz, 3H), 3,57 (ddt, J = 14,5, 8,6, 2,2 Hz, 1H), 2,72 (ddt, J = 14,1, 4,1, 2,0 Hz, 1H), 2,43 (ddd, J = 14,0, 11,6, 8,0 Hz, 1H), 2,08 (dt, J = 14,6, 11,2 Hz, 1H); MS (ESI+) m/z 399,9 (M+H)+.
Ejemplo 33E
rac-3-[(2R,4R,6S)-4-amino-6-feniloxan-2-il]benzoato de metilo y
Ejemplo 33F
rac-3-[(2R,4S,6S)-4-amino-6-feniloxan-2-il]benzoato de metilo
A una solución del ejemplo 33D (500 mg, 1,473 mmol) en CH3OH (10 ml) se le añadió níquel Raney® 2800, suspensión acuosa (1,5 g) en una botella de 100 ml a presión. La mezcla se cargó con 206,84 kPa (30 psi) de hidrógeno y se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas, se filtró a través de una capa de tierra de diatomeas y se concentró a presión reducida. La purificación por cromatografía sobre 100 g gel de sílice, eluyendo con CH3OH en acetato de etilo, con un gradiente del 0-15 % proporcionó la primera fracción eluyente (125 mg, 0,401 mmol, 27,2 % de rendimiento) que contenía rac-3-[(2R,4R,6S)-4-amino-6-feniloxan-2-il]benzoato de metilo (Ejemplo 33E). RMN 1H (500 MHz, CDCb) 8 ppm 8,08 (t, J = 1,7 Hz, 1H), 7,93 (dt, J = 7,7, 1,5 Hz, 1H), 7,66 (dt, J = 7,7, 1,5 Hz, 1H), 7,47 - 7,38 (m, 3H), 7,34 (dd, J = 8,4, 6,9 Hz, 2H), 7,28 - 7,22 (m, 1H), 5,19 - 5,03 (m, 2H), 3,91 (s, 3H), 3,74 (c, J = 4,7, 3,3 Hz, 1H), 1,95 (ct, J = 7,0, 3,1 Hz, 4H); MS (ESI+) m/z = 311,9 (M+H)+. La segunda fracción eluyente (242 mg, 0,777 mmol, 52,8 % de rendimiento) contenía rac-3-[(2R,4S,6S)-4-amino-6-feniloxan-2-il]benzoato de metilo (Ejemplo 33F). RMN 1H (400 MHz, CDCla) 8 ppm 8,07 (t, J = 1,8 Hz, 1H), 7,94 (dt, J = 7,7, 1,5 Hz, 1H), 7,65 (dt, J = 7,9, 1,5 Hz, 1H), 7,47 -7,38 (m, 3H), 7,38 - 7,32 (m, 2H), 7,30 - 7,24 (m, 1H), 4,60 (ddd, J = 16,3, 11,4, 2,0 Hz, 2H), 3,91 (s, 3H), 3,28 (tt, J = 11,3, 4,2 Hz, 1H), 2,20 (dtt, J = 12,7, 4,1, 2,0 Hz, 2H), 1,46 (dtd, J = 13,0, 11,3, 7,9 Hz, 2H); MS(ESI+) m/z = 312 (M+H)+.
Ejemplo 33G
4-[(2R,4S,6S)-4-{[(7R)-2,2-d¡fluoro-7-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-t][1,3]benzod¡oxol-7-carbon¡l]am¡no}-6-fen¡loxan-2-il]benzoato de metilo y 4-[(2S,4R,6R)-4-{[(7R)-2,2-d¡fluoro-7-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-t][1,3]benzod¡oxol-7-carbon¡l]am¡no}-6-fen¡loxan-2-¡l]benzoato de met¡lo
Al Ejemplo 3B (99 mg, 0,385 mmol) en N,N-d¡met¡lformam¡da (2 ml) se le añad¡ó hexafluorofosfato de N-óx¡do de N- [(d¡met¡lam¡no)-1H-1,2,3-tr¡azol-[4,5-6]p¡r¡d¡n-1-¡lmet¡len]-N-met¡lmetanam¡n¡o (HATU, 220 mg, 0,578 mmol). La mezcla se ag¡tó durante 10 m¡nutos y después se añad¡ó el ejemplo 33F (120 mg, 0,385 mmol) segu¡do de N-et¡l-N-¡soprop¡lpropan-2-am¡na (0,269 ml, 1,542 mmol). La mezcla se ag¡tó a 35 °C durante 2 horas. La mezcla se cargó sobre un cartucho de 24 g de gel de síl¡ce d¡rectamente s¡n tratam¡ento y se pur¡f¡có por cromatografía, eluyendo con acetato de et¡lo al 5-40 %/heptano para produc¡r los compuestos del título (165 mg, 0,299 mmol, 78 % de rend¡m¡ento); MS (ESI-) m/z 550 (M-H)-.
Ejemplo 34
Ác¡do 4-[(2R,4S,6S)-4-{[(7R)-2,2-d¡fluoro-7-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-/][1,3]benzod¡oxol-7-carbon¡l]am¡no}-6-fen¡loxan-2-¡l]benzo¡co y ác¡do 4-[(2S,4R,6R)-4-{[(7R)-2,2-d¡fluoro-7-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-/][1,3]benzod¡oxol-7-carbon¡l]am¡no}-6-fen¡loxan-2-¡l]benzo¡co
Al ejemplo 33G (140 mg, 0,254 mmol) en metanol (4 ml) se le añad¡ó h¡dróx¡do de l¡t¡o acuoso 2 N (1 ml). La mezcla se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante una noche. Después, la mezcla de reacc¡ón se concentró. Se añad¡ó agua (2 ml) al res¡duo y el pH se ajustó a 1~2 con HCl 2 N. El prec¡p¡tado se recog¡ó por f¡ltrac¡ón y se secó en un horno de vacío a 50 °C para produc¡r la mezcla de los compuestos del título (112 mg, 0,208 mmol, 82 % de rend¡m¡ento). RMN 1H (400 MHz, CDCla) 8 ppm 8,08 (dd, J = 8,2, 5,2 Hz, 2H), 7,50 (dd, J = 8,3, 5,3 Hz, 2H), 7,44 - 7,31 (m, 4H), 7,29 (ddd, J = 7,3, 4,3, 2,1 Hz, 1H), 6,82 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 6,61 (s, 1H), 5,40 (dd, J = 7,8, 1,9 Hz, 1H), 4,81 (dd, J = 9,2, 2,2 Hz, 1H), 4,72 (d, J = 11,2 Hz, 1H), 4,66 (dt, J = 11,3, 2,3 Hz, 1H), 4,37 (dtt, J = 12,0, 7,7, 4,0 Hz, 1H), 4,29 (dd, J = 9,2, 1,5 Hz, 1H), 2,33 - 2,11 (m, 2H), 1,58 (s, 3H), 1,36 (dqd, J = 18,3, 11,9, 6,2 Hz, 2H); MS (ESI-) m/z 536 (M-H)'.
Ejemplo 35
Ác¡do 3-{(2R,4R)-4-[(2,2-d¡fluoro-5-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H,(5H-¡ndeno[5,6-d][1,3]d¡oxol-5-carbon¡l)am¡no]-3,4-d¡h¡dro-2H-1-benzop¡ran-2-¡l}benzo¡co
Ejemplo 35A
4-(2,2-d¡fluoro-2H-1,3-benzod¡oxol-5-¡l)butanoato de et¡lo A una soluc¡ón de 5-bromo-2,2-d¡fluorobenzo[d][1,3]d¡oxol (9,9 g, 41,8 mmol) en tetrah¡drofurano (40 ml) se le añad¡ó 2-d¡c¡clohex¡lfosf¡n-2',6'-d¡metox¡b¡fen¡lo (SPhos, 0,343 g, 0,835 mmol) y acetato de palad¡o (II) (0,094 g, 0,418 mmol). Una soluc¡ón 0,5 M de bromuro de 4-etox¡-4-oxobut¡lc¡nc en tetrah¡drofurano (100 ml, 50,1 mmol) se añad¡ó a la mezcla de reacc¡ón a temperatura amb¡ente en atmósfera de n¡trógeno durante 15 m¡nutos. Se adv¡rt¡ó una l¡gera exoterm¡a de 22 °C a 42 °C. La mezcla de reacc¡ón se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 1 hora. La mezcla de reacc¡ón se repart¡ó entre acetato de et¡lo y soluc¡ón 1 N de HCl. La fracc¡ón orgán¡ca se separó, se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato sód¡co anh¡dro, se f¡ltró y se concentró al vacío. El res¡duo se pur¡f¡có por cromatografía ultrarráp¡da usando un cartucho de 220 g de gel de síl¡ce eluyendo con ferc-but¡l met¡l éter al 0-10 %/heptanos para dar el compuesto del título (8,96 g, 79 % de rend¡m¡ento). RMN 1H (400 MHz, CDCla) 8 ppm 1,28 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 1,95 (p, J = 7,5 Hz, 2H), 2,33 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 2,67 (t, J = 7,6 Hz, 2H), 4,16 (c, J = 7,1 Hz, 2H), 6,846,95 (m, 2H), 6,98 (d, J = 8,1 Hz, 1H).
Ejemplo 35B
4-(2,2-d¡fluoro-2H-1,3-benzod¡oxol-5-¡l)-2-met¡lbutanoato de et¡lo
A una soluc¡ón fría (-78 °C) de d¡¡soprop¡lam¡na (5,85 ml, 41,0 mmol) en tetrah¡drofurano (50 ml) se le añad¡ó una soluc¡ón 2,5 M de N-but¡ll¡t¡o en hexano (15,11 ml, 37,8 mmol) gota a gota y la mezcla de reacc¡ón se ag¡tó a esa temperatura durante 20 m¡nutos. Una soluc¡ón del ejemplo 35A (8,94 g, 32,8 mmol) en tetrah¡drofurano (30 ml) se añad¡ó gota a gota a la mezcla de reacc¡ón a -78 °C y la soluc¡ón se ag¡tó a la m¡sma temperatura durante 30 m¡nutos. Después se añad¡ó yodometano (6,16 ml, 99 mmol) a la mezcla de reacc¡ón en una porc¡ón y el matraz se dejó calentar a temperatura amb¡ente durante 14 horas. La mezcla de reacc¡ón se repart¡ó entre terc-but¡l met¡l éter y una soluc¡ón saturada acuosa de NH4Cl. La fracc¡ón orgán¡ca se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato sód¡co, se f¡ltró y se concentró al vacío. El mater¡al en bruto resultante se pur¡f¡có por cromatografía ultrarráp¡da usando un cartucho de 220 g eluyendo con d¡clorometano al 0-25 %/heptano para proporc¡onar el compuesto del título (7,78 g, 83 % de rend¡m¡ento). RMN 1H (501 MHz, CDCb) 8 ppm 1,19 1,24 (m, 3H), 1,30 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 1,65 1,78 (m, 1H), 1,95 2,07 (m, 1H), 2,47 (dqd, J = 8,1, 7,0, 5,9 Hz, 1H), 2,64 (ddd, J = 9,1, 6,8, 2,6 Hz, 2H), 4,17 (c, J = 7,1 Hz, 2H), 6,87 6,91 (m, 1H), 6,92 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 6,98 (d, J = 8,1 Hz, 1H).
Ejemplo 35C
4-(6-bromo-2,2-d¡fluoro-2H-1,3-benzod¡oxol-5-il)-2-met¡lbutanoato de etilo
A una solución del ejemplo 35B (7,76 g, 27,1 mmol) en acetonitrilo (60 ml) se le añadió W-bromosuccinimida (5,31 g, 29,8 mmol) y cloruro de hierro (III) (1,319 g, 8,13 mmol) y la suspensión resultante se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla de reacción se diluyó con diclorometano y se lavó con una solución saturada acuosa de bicarbonato sódico. La fracción orgánica se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó después por cromatografía ultrarrápida usando un cartucho de 220 g de gel de sílice eluyendo con diclorometano al 0-20 %/heptanos para proporcionar el compuesto del título (9,33 g, 94 % de rendimiento). RMN 1H (501 MHz, CDCb) 8 ppm 1,25 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 1,31 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 1,67 1,77 (m, 1H), 1,91 2,02 (m, 1H), 2,52 (dqd, J = 8,0, 7,0, 5,8 Hz, 1H), 2,75 (dd, J = 8,8, 7,4 Hz, 2H), 4,19 (c, J = 7,1 Hz, 2H), 6,99 (s, 1H), 7,27 (s, 1H).
Ejemplo 35D
4-(6-bromo-2,2-d¡fluoro-2H-1,3-benzod¡oxol-5-¡l)-2-met¡lbutanal
A una solución en frío (-78 °C) del ejemplo 35C (2,5 g, 6,85 mmol) en hexanos (25 ml) se le añadió una solución 1,0 M de hidruro de diisobutilaluminio en hexanos (7,19 ml, 7,19 mmol) gota a gota durante 1 hora, manteniendo la temperatura < -70 °C. Después, la mezcla de reacción se agitó a la misma temperatura durante 2,5 horas más. Se añadió metanol (2,5 ml) a la mezcla de reacción gota a gota, manteniendo la temperatura < -70 °C. Después, la mezcla se dejó calentar a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla de reacción se filtró a través de tierra de diatomeas y se lavó con hexanos. El filtrado combinado se concentró al vacío y el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida usando un cartucho de 80 g de gel de sílice eluyendo con ferc-butil metil éter al 0-10 %/heptanos para proporcionar el compuesto del título (0,863 g, 39 % de rendimiento). RMN 1H (501 MHz, CDCb) 8 ppm 1,23 (d, J = 7,1 Hz, 3H), 1,621,73 (m, 1H), 1,972,10 (m, 1H), 2,45 (cd, J = 6,9, 1,8 Hz, 1H), 2,762,80 (m, 2H), 7,00 (s, 1H), 7,29 (s, 1H), 9,70 (d, J = 1,7 Hz, 1H).
Ejemplo 35E
2,2-d¡fluoro-5-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H,5H-¡ndeno[5,6-d][1,3]d¡oxol-5-carbaldehído
Un tubo de microondas con una barra de agitación magnética se cargó con acetato de paladio (II) (0,030 g, 0,133 mmol), (R M ^-^d ifem lfosfm ofem lH -isopropil^-oxazo lina (0,099 g, 0,266 mmol) y carbonato de cesio (1,040 g, 3,19 mmol) en atmósfera de nitrógeno. Se añadió una solución del ejemplo 35D (0,8538 g, 2,66 mmol) en W,W-dimetilformamida (5,00 ml) a la mezcla de reacción y se roció con una corriente de nitrógeno durante 10 minutos. El vial de reacción se tapó y la mezcla se agitó a 80 °C durante 43 horas. La mezcla de reacción se diluyó con fercbutil metil éter y se lavó con agua. Los extractos orgánicos se secaron sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida usando un cartucho de 40 g de gel de sílice eluyendo con ferc-butil metil éter al 0-25 %/heptanos para proporcionar el compuesto del título (0,489 g, 77 % de rendimiento). RMN 1H (400 MHz, CDCla) 8 ppm 1,43 (s, 3H), 2,01 (dt, J = 13,1, 8,0 Hz, 1H), 2,592,71 (m, 1H), 3,01 (dd, J = 8,3, 6,4 Hz, 2H), 6,85 (s, 1H), 6,98 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 9,56 (s, 1H).
Ejemplo 35F
Ácido 2,2-d¡fluoro-5-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H,5H-¡ndeno[5,6-d][1,3]d¡oxol-5-carboxíl¡co
A una solución del ejemplo 35E (0,4814 g, 2,004 mmol) en tetrahidrofurano (10 ml) se le añadió una solución 2,0 M de 2-metil-2-buteno en tetrahidrofurano (30,1 ml, 60,1 mmol) en atmósfera de nitrógeno y después se añadió una solución de dihidrogenofosfato de sodio (1,683 g, 14,03 mmol) en agua (5 ml), seguido de la adición de una solución de clorito de sodio (1,813 g, 20,04 mmol) en agua (5 ml). El recipiente que contenía clorito de sodio se lavó con agua (3 ml) y la solución de lavado se añadió a la mezcla de reacción, dando como resultado una solución de color amarillo claro. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 100 minutos. El color de la mezcla de reacción cambió de amarillo claro a casi incoloro durante este periodo. La mezcla de reacción se repartió entre ferc-butil metil éter y solución 1 N de NaOH. La capa acuosa se acidificó con ácido clorhídrico concentrado y después se extrajo con diclorometano. Los extractos orgánicos se separaron, se lavaron con salmuera, se secaron sobre sulfato sódico anhidro, se filtraron y después se concentraron al vacío para dar el compuesto del título (0,412 g, 80 % de rendimiento). RMN 1H (400 MHz, CDCb) 8 ppm 1,56 (s, 3H), 1,95 - 2,09 (m, 1H), 2,76 (dddd, J = 13,0, 8,4, 4,5, 1,1 Hz, 1H), 2,91 (ddd, J = 15,8, 8,6, 4,5 Hz, 1H), 3,05 (dt, J = 15,9, 7,9 Hz, 1H), 6,90 (s, 1H), 7,04 (s, 1H); MS (ESI-) m/z 255 (M-H)-.
Ejemplo 35G
3-{(2R,4R)-4-[(2,2-d¡fluoro-5-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H,5H-¡ndeno[5,6-d][1,3]d¡oxol-5-carbon¡l)am¡no]-3,4-d¡h¡dro-2H-1-benzopiran-2-il} benzoato de metilo
A una solución del producto del ejemplo 35F (0,055 g, 0,216 mmol) en W,W-dimetilformamida (1,00 ml) se le añadió hexafluorofosfato de W-óxido de W-[(dimetilamino)-1H-1,2,3-triazol-[4,5-d]piridin-1-ilmetilen]-W-metilmetanaminio (HATU, 0,123 g, 0,324 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos. El producto del ejemplo 21C (0,069 g, 0,216 mmol) se añadió a la mezcla de reacción seguido de la adición de W,W-diisopropiletilamina (0,151 ml, 0,863 mmol), y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. Después la mezcla de reacción se repartió entre ferc-butil metil éter y agua. La fracción orgánica se separó, se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida usando un cartucho de 12 g de gel de sílice eluyendo con ferc-butil metil éter al 15-70 %/heptanos para dar el compuesto del título (0,0448 g, 40 % de rendimiento). RMN 1H (400 MHz, CDCb) 8 ppm 1,56 (s, 3H), 1,86 (dt, J = 13,2, 11,2 Hz, 1H), 2,042,20 (m, 1H), 2,49 2,63 (m, 1H), 2,68 (ddd, J = 12,7, 7,8, 4,6 Hz, 1H), 2,84 3,08 (m, 2H), 3,94 (d, J = 0,9 Hz, 3H), 5,26 (dd, J = 11,4, 1,8 Hz, 1H), 5,43 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 5,53 (td, J = 10,4, 9,8, 6,2 Hz, 1H), 6,88 (s, 1H), 6,907,00 (m, 3H), 7,007,10 (m, 1H), 7,20 (dddd, J = 8,1, 7,2, 1,8, 0,8 Hz, 1H), 7,48 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,587,66 (m, 1H), 8,01 (tt, J = 9,1, 1,5 Hz, 1H), 8,10 (dt, J = 6,9, 1,8 Hz, 1H); MS (ESI-) m/z 520 (M-H)-.
Ejemplo 35H
Ácido 3-{(2R,4R)-4-[(2,2-difluoro-5-metil-6,7-dihidro-2H,5H-indeno[5,6-d][1,3]dioxol-5-carbonil)amino]-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-2-il}benzoico
El producto del ejemplo 35G (0,042 g, 0,081 mmol) y trimetilsilanolato de potasio (0,012 g, 0,097 mmol) se disolvieron en tetrahidrofurano (2 ml) y se agitaron a 50 °C durante 1,5 horas. La mezcla de reacción se repartió entre ferc-butil metil éter y agua. La capa acuosa se separó y después se acidificó con solución concentrada de ácido clorhídrico. La capa acuosa ácida se extrajo con diclorometano. La fase orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y se concentró al vacío para proporcionar el compuesto del título (0,0298 g, 73 % de rendimiento). RMN 1H (400 MHz, CDCla) 8 ppm 1,191,37 (m, 2H), 1,61 (d, J = 16,4 Hz, 3H), 1,87 (dt, J = 13,2, 11,1 Hz, 1H), 2,052,26 (m, 1H), 2,542,79 (m, 2H), 2,843,13 (m, 2H), 5,34 (dd, J = 11,4, 1,8 Hz, 1H), 5,51 (dd, J = 8,9, 4,1 Hz, 1H), 5,60 (tt, J = 13,9, 6,9 Hz, 1H), 6,88 7,12 (m, 5H), 7,17 7,27 (m, 1H), 7,53 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,72 (dt, J = 7,8, 1,5 Hz, 1H), 8,10 (tt, J = 9,0, 1,4 Hz, 1H), 8,208,32 (m, 1H); MS (ESI-) m/z 506 (M-H)-.
Ejemplo 36
Ácido 2'-metil-5'-[(6-metil-7,8-dihidro-2H,6H-indeno[4,5-d][1,3]dioxol-6-carbonil)amino][1,1'-bifenil]-3-carboxílico
Ejemplo 36A
7.8- dihidro-2H,6H-indeno[4,5-d][1,3]dioxol-6-ona
A una solución de 4,5-dihidroxi-2,3-dihidro-1H-inden-1-ona (964 mg, 5,9 mmol) en W,W-dimetilformamida anhidra (19 ml) se le añadió carbonato de cesio (2,04 g, 6,25 mmol) y bromoclorometano (0,39 ml, 6 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a 145 °C durante 1,5 horas. La mezcla de reacción se diluyó con diclorometano y se lavó con una solución acuosa al 4 % de cloruro de litio. La fracción acuosa se extrajo adicionalmente con diclorometano y las capas orgánicas combinadas se pasaron a través de una frita hidrófoba. El filtrado se concentró a presión reducida para proporcionar el compuesto del título. RMN 1H (400 MHz, CDCb) 8 ppm 7,40 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,88 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,10 (s, 2H), 3,08 - 3,04 (m, 2H), 2,72 - 2,68 (m, 2H).
Ejemplo 36B
7.8- dihidro-2H,6H-indeno[4,5-d][1,3]dioxol-6-carbonitrilo
A una suspensión en agitación del ejemplo 36A (988 mg, 5,61 mmol) y 1-((isocianometil)sulfonil)-4-metilbenceno (1,2 g, 6,2 mmol) en 1,2-dimetoxietano (19 ml) enfriada a 0 °C con un baño de hielo se le añadió una solución templada de ferc-butóxido de potasio (1,26 g, 11,2 mmol) en ferc-butanol (7,5 ml) gota a gota durante aproximadamente 10 minutos. La agitación continuó con refrigeración durante otros 15 minutos, después de que se retirara el baño de hielo. Después de 95 minutos más, se añadió cloruro de amonio acuoso y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (2x). Las capas orgánicas combinadas se secaron (MgSO4), se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida usando una columna de sílice Biotage® SNAP de 50 g, eluyendo con acetato de etilo al 10 - 13 % en iso-hexano, para proporcionar el compuesto del título. RMN 1H (400 MHz, CDCb) 8 ppm 6,90 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 6,74 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 5,97 (s, 2H), 4,04 (dd, J = 8,0, 8,0 Hz, 1H), 3,06 (ddd, J = 4,5, 8,6, 16,1 Hz, 1H), 2,92 - 2,83 (m, 1H), 2,63 - 2,54 (m, 1H), 2,40 (ddd, J = 7,9, 12,8, 16,3 Hz, 1H).
Ejemplo 36C
6-metil-7,8-dihidro-2H,6H-indeno[4,5-d][1,3]dioxol-6-carbonitrilo
A una solución en agitación del ejemplo 36B en tetrahidrofurano anhidro (5 ml) se enfrió a - 60 °C con un baño de acetona-hielo seco, se le añadió una solución de n-butillitio en hexanos (1,2 ml, 3,1 mmol, 2,5 M). La solución se agitó durante 5 minutos más a -60 °C, después de lo cual el baño de acetona-hielo seco se cambió por un baño de hielo a 0 °C y se añadió yoduro de metilo (0,196 ml, 3,1 mmol). La solución resultante se dejó calentar a temperatura ambiente durante 17 horas. Se añadió ácido clorhídrico acuoso 1 N y la mezcla se extrajo con éter dietílico (2x). Las capas orgánicas combinadas se secaron (MgSO4), se filtraron y se concentraron a presión reducida para proporcionar el compuesto del título. RMN 1H (400 MHz, CDCls) 8 ppm 6,85 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 6,75 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 5,97 (s, 2H), 3.06 - 2,88 (m, 2H), 2,72 - 2,64 (m, 1H), 2,21 - 2,14 (m, 1H), 1,63 (s, 3H).
Ejemplo 36D
Ácido 6-metil-7,8-dihidro-2H,6H-indeno[4,5-d][1,3]dioxol-6-carboxílico
Una suspensión del ejemplo 36C y solución 4 N de hidróxido sódico (3 ml, 12 mmol) en metanol (3 ml) se agitó a 80 °C durante 19 horas. Se añadieron agua y diclorometano a la mezcla de reacción y las fases se separaron. La fase acuosa se acidificó a pH 1-2 y se extrajo con diclorometano (2x). Las capas orgánicas combinadas se pasaron a través de una frita hidrófoba y el filtrado se concentró a presión reducida para proporcionar el compuesto del título. RMN 1H (400 MHz, CDCla) 8 ppm 6,79 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,69 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 5,94 (dd, J = 1,4, 6,6 Hz, 2H), 3,05 - 2,84 (m, 2H), 2,78 - 2,71 (m, 1H), 2,02 - 1,94 (m, 1H), 1,55 (s, 3H).
Ejemplo 36E
5'-amino-2'-metil[1,1'-bifenil]-3-carboxilato de ferc-butilo
Una mezcla de 4-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)anilina (5,00 g, 19,8 mmol) y 3-bromobenzoato de ferc-butilo (5,08 g, 19,8 mmol) en 1,4-dioxano (110 ml) y agua (30 ml) se desgasificó en una corriente de N2 durante 40 minutos. Se añadieron carbonato potásico (13,7 g, 99 mmol) y complejo de diclorometano y dicloruro de 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno-paladio (II) (816 mg, 1,00 mmol) y la mezcla se agitó a 80 °C durante 7 horas. Después se añadió agua a la mezcla de reacción y esta se extrajo con acetato de etilo (2x). Las capas orgánicas combinadas se secaron (MgSO4), se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida usando una columna de sílice Biotage® SNAP de 340 g, eluyendo con acetato de etilo al 10 - 25 % en iso-hexano, para proporcionar el compuesto del título. RMN 1H (400 MHz, CDCb) 8 ppm 7,97 - 7,93 (m, 2H), 7,49 - 7,41 (m, 2H), 7.06 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,64 (dd, J = 2,4, 8,0 Hz, 1H), 6,60 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 3,60 (s ancho, 2H), 2,14 (s, 3H), 1,60 (s, 9H).
Ejemplo 36F
Ácido 2’-metil-5’-[(6-metil-7,8-dihidro-2H,6H-indeno[4,5-d][1,3]dioxol-6-carbonil)amino][1,1’-bifenil]-3-carboxílico
A una solución del ejemplo 36D (72 mg, 0,33 mmol) y el ejemplo 36E (93 mg, 0,33 mmol) en diclorometano (2,2 ml) se le añadió W,W-diisopropiletilamina (0,174 ml, 1 mmol) y hexafluorofosfato de W-óxido de W-[(dimetilamino)-1H-1,2,3-triazol-[4,5-d]piridin-1-ilmetilen]-W-metilmetanaminio (188 mg, 0,5 mmol) y la mezcla se agitó a 40 °C durante 17 horas. Se añadieron diclorometano y solución acuosa saturada de bicarbonato sódico y las fases se separaron. La fase acuosa se extrajo con diclorometano (2x). Las capas orgánicas combinadas se pasaron a través de una frita hidrófoba y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo resultante se disolvió en diclorometano (1,5 ml) y ácido trifluoroacético (1,5 ml) y la mezcla resultante se agitó durante 2 horas antes de que se concentrara la mezcla. El residuo resultante se purificó por HPLC de fase inversa usando una columna Waters Sunfire™ C18 (150 x 19 mm id, 10 |jm) eluída usando un gradiente de aproximadamente acetonitrilo al 20-80 % en ácido fórmico acuoso al 0,1 % a un caudal de 20 ml/minuto con un tiempo total de ejecución de 28 minutos para proporcionar el compuesto del título. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 13,10 (s ancho, 1H), 9,11 (s, 1H), 7,96 - 7,92 (m, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,60 - 7,56 (m, 3H), 7,49 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,22 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,86 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 6,76 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 5,98 (d, J = 2,3 Hz, 2H), 2,94 - 2,79 (m, 2H), 2,77 - 2,70 (m, 1H), 2,17 (s, 3H), 1,98 (ddd, J = 6,4, 8,0, 12,5 Hz, 1H), 1,51 (s, 3H); MS (ESI+) m/z 430 (M+H)+.
Ejemplo 37
Ácido 2’-metil-5’-{[(6R)-6-metil-7,8-dihidro-2H,6H-indeno[4,5-d][1,3]dioxol-6-carbonil]amino}[1,1’-bifenil]-3-carboxílico
El ejemplo 36F (70 mg, 0,163 mmol) se disolvió en etanol (12 ml) y se cromatografió mediante cromatografía de fluidos supercríticos usando un circuito apilador de 5 ml. Se realizaron 47 inyecciones usando una columna quiral de amilosa C YMC (21 x 250 mm, 5 micrómetros), eluyendo con etanol al 15 % (dietilamina al 0,1 %) en CO2, a un caudal de 100 ml/minuto, 12.000 kPa (120 bar) y 40 °C para producir la primera fracción de elución que contenía el compuesto del título en forma de la sal parcial de dietilamina. La quiralidad se asignó de manera arbitraria. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 9,10 (s ancho, 1H), 7,91 - 7,89 (m, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,56 (dd, J = 2,3, 8,3 Hz, 1H), 7,48 - 7,45 (m, 3H), 7,20 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,87 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 6,76 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 5,98 (d, J = 2,4 Hz, 2H), 2,89 - 2,82 (m, 3.5H), 2,80 - 2,67 (m, 2H), 2,17 (s, 3H), 1,98 (ddd, J = 6,3, 8,1, 12,6 Hz, 1H), 1,51 (s, 3H), 1,15 (t, J = 7,3 Hz, 4,5H); MS (ESI) m/z 430 (M+H)+.
Ejemplo 38
Ácido 2’-met¡l-5’-{[(6S)-6-met¡l-7,8-d¡h¡dro-2H,6H-¡ndeno[4,5-d][1,3]d¡oxol-6-carbon¡l]am¡no}[1,1’-b¡fen¡l]-3-carboxíl¡co
El ejemplo 36F (70 mg, 0,163 mmol) se d¡solv¡ó en etanol (12 ml) y se pur¡f¡có por cromatografía de flu¡dos supercrít¡cos usando un c¡rcu¡to ap¡lador de 5 ml. Se realzaron 47 ¡nyecc¡ones usando una columna qu¡ral de am¡losa C YMC (21 x 250 mm, 5 m¡crómetros), eluyendo con etanol al 15 % (d¡et¡lam¡na al 0,1 %) en CO2, a un caudal de 100 ml/m¡nuto, 12.000 kPa (120 bar) y 40 °C para produc¡r la segunda fracc¡ón de eluc¡ón que contenía el compuesto del título en forma de la sal parc¡al de d¡et¡lam¡na. La qu¡ral¡dad se as¡gnó de manera arb¡trar¡a. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 9,10 (s ancho, 1H), 7,91 - 7,89 (m, 1H), 7,82 (s, 1H), 7,56 (dd, J = 2,3, 8,3 Hz, 1H), 7,48 - 7,45 (m, 3H), 7,20 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,87 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 6,76 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 5,98 (d, J = 2,4 Hz, 2H), 2,89 - 2,82 (m, 3.5H), 2,80 - 2,67 (m, 2H), 2,17 (s, 3H), 1,98 (ddd, J = 6,3, 8,1, 12,6 Hz, 1H), 1,51 (s, 3H), 1,15 (t, J = 7,3 Hz, 4,5H); MS (ESI) m/z 430 (M+H)+.
Ejemplo 39
Ác¡do 4-{(2R,4R)-4-[(2,2-d¡fluoro-6-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-e][1,3]benzod¡oxol-6-carbon¡l)am¡no]-7-metox¡-3,4-d¡h¡dro-2 H-1 -benzop¡ran-2 -¡l}benzo¡co
Ejemplo 39A
2.2- d¡fluoro-2H-1,3-benzod¡oxol-4-ol
Una soluc¡ón de 2,2-d¡fluoro-1,3-benzod¡oxol (0,230 ml, 2,53 mmol) en tetrah¡drofurano (4 ml) se enfr¡ó a < 70 °C y se añad¡ó sec-but¡ll¡t¡o (1,988 ml, 2,78 mmol) gota a gota a < -68 °C. Después de 2 horas, se añad¡ó tr¡met¡l borato (0,339 ml, 3,04 mmol) a < -65 °C (exotérm¡co, ad¡c¡ón gota a gota) y la mezcla se calentó después a temperatura amb¡ente. Se añad¡eron peróx¡do de h¡drógeno (0,503 ml, 5,06 mmol) e h¡dróx¡do sód¡co (101 mg, 2,53 mmol) y después de 20 m¡nutos, la temperatura de reacc¡ón se elevó hasta 50 °C durante 25 m¡nutos más. Se añad¡ó agua (2 ml) para dar una mezcla b¡fás¡ca homogénea. La mezcla se extrajo con ferc-but¡l met¡l éter (3 x 20 ml) y acetato de et¡lo (2 x 20 ml). Las fracc¡ones orgán¡cas comb¡nadas se extrajeron con NaOH 2 N (3 x 10 ml). Las fracc¡ones acuosas comb¡nadas se ac¡d¡f¡caron con HCl 2 N (40 ml) y se extrajeron con terc-but¡l met¡l éter (150 ml). Esta fase orgán¡ca se comb¡nó con las fracc¡ones orgán¡cas anter¡ores y las fracc¡ones comb¡nadas se secaron (Na2SO4) y se concentraron. El res¡duo se pur¡f¡có por cromatografía ultrarráp¡da sobre gel de síl¡ce, eluyendo con terc-but¡l met¡l éter al 0-50 %/heptanos para obtener el compuesto del título (364 mg, 2,091 mmol, 83 % de rend¡m¡ento). RMN 1H (400 MHz, CDCb) 8 ppm 6,93 (t, J = 8,3 Hz, 1H), 6,67 (m, 2H), 5,84 (s a, 1H).
Ejemplo 39B
2.2- d¡fluoro-5,7-d¡yodo-2H-1,3-benzod¡oxol-4-ol
Una soluc¡ón del ejemplo 39A (359 mg, 2,062 mmol) en metanol (3,6 ml) se enfr¡ó a < 5 °C y se añad¡eron N,N d¡¡soprop¡let¡lam¡na (0,396 ml, 2,268 mmol) y monocloruro de yodo (0,103 ml, 2,062 mmol) (gota a gota a < 5 °C). Después de 30 m¡nutos la reacc¡ón se ¡nterrump¡ó con Na2S2O3 acuoso saturado (10 ml) y la mezcla se repart¡ó entre agua (10 ml) y terc-but¡l met¡l éter (30 ml). La capa orgán¡ca se lavó con salmuera (5 ml), se secó sobre Na2SO4 , se f¡ltró y se concentró. El res¡duo se pur¡f¡có por cromatografía en columna sobre gel de síl¡ce, eluyendo con terc-but¡l met¡l éter al 0-20 %/heptanos para dar el compuesto del título (355 mg, 0,834 mmol, 40 % de rend¡m¡ento). RMN 1H (501 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 11,55 (s, 1H), 7,81 (s, 1H).
Ejemplo 39C
2.2- d¡fluoro-5-yodo-2H-1,3-benzod¡oxol-4-ol
Una soluc¡ón del ejemplo 39B (342 mg, 0,803 mmol) en tetrah¡drofurano (3,4 ml) se enfr¡ó a 10 °C y se añad¡ó h¡druro sód¡co (32,1 mg, 60 % en peso, 0,803 mmol) a < 20 °C. Después de 5 m¡nutos, la mezcla de reacc¡ón se enfr¡ó ad¡c¡onalmente hasta < -75 °C y se añad¡ó n-but¡ll¡t¡o (0,321 ml, 2,5 M, 0,803 mmol). Se añad¡ó metanol (1 ml) después de 10 m¡nutos a < -65 °C y después se añad¡ó NH4Cl acuoso saturado (10 ml). La mezcla se extrajo con terc-but¡l met¡l éter (20 ml). La capa orgán¡ca se lavó con salmuera (5 ml), se secó (Na2SO4), se f¡ltró y se concentró. El res¡duo se pur¡f¡có por cromatografía sobre gel de síl¡ce, eluyendo con terc-but¡l met¡l éter al 0-20 %/heptanos para dar el compuesto del título (178 mg, 0,593 mmol, 74 % de rend¡m¡ento). RMN 1H (501 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 11,33 (s, 1H), 7,54 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,75 (d, J = 8,4 Hz, 1H).
Ejemplo 39D
2-{[(2,2-d¡fluoro-5-yodo-2H-1,3-benzod¡oxol-4-¡l)ox¡]met¡l}prop-2-enoato de et¡lo
Una soluc¡ón del ejemplo 39C (404 mg, 1,597 mmol) en aceton¡tr¡lo (4 ml) se ag¡tó a temperatura amb¡ente y se añadieron carbonato de cesio (780 mg, 2,395 mmol) y etil-2-(bromometil)acrilato (0,265 ml, 1,916 mmol) (exotermia a 26 °C). Después de 20 minutos, la mezcla se repartió entre ferc-butil metil éter (30 ml) y agua (10 ml). La fracción orgánica se lavó con salmuera (5 ml), se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre gel de sílice, eluyendo con ferc-butil metil éter al 0-10 %/heptanos) para obtener el compuesto del título (468 mg, 1,282 mmol, 80 % de rendimiento). RMN 1H (400 MHz, CDCb) 8 ppm 7,26 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,66 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,43 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 6,08 (c, J = 1,5 Hz, 1H), 5,05 (t, J = 1,4 Hz, 2H), 4,27 (c, J = 7,1 Hz, 2H), 1,31 (t, J= 7,1 Hz, 3H).
Ejemplo 39E
2,2-difluoro-6-metil-6,7furo[2,3-e][1,3]benzodioxol-6-carboxilato de etilo
Una solución de 2-(((2,2-difluoro-5-yodobenzo[d][1,3]dioxol-4-il)oxi)metil)acrilato de etilo (181 mg, 0,439 mmol), acetonitrilo (4,6 ml), tributilamina (0,230 ml, 0,966 mmol) y ácido fórmico (0,019 ml, 0,483 mmol) se agitó a temperatura ambiente con un rociado de nitrógeno durante 10 minutos. Se añadió acetato de paladio (II) (9,86 mg, 0,044 mmol) y la mezcla de reacción se calentó a 70 °C durante 24 horas y después se enfrió a temperatura ambiente durante 60 horas. La mezcla de reacción se concentró y se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (ferc-butil metil éter al 0­ 10 %/heptanos para dar el compuesto del título (42,2 mg, 0,147 mmol, 34 % de rendimiento). RMN 1H (400 MHz, CDCla) 8 ppm 7,02 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,62 (dd, J = 8,2, 1,1 Hz, 1H), 5,21 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 4,39 (dd, J = 9,1, 1,1 Hz, 1H), 4,20 (c, J = 7,1 Hz, 2H), 1,62 (s, 3H), 1,31 - 1,18 (m, 3H).
Ejemplo 39F
Ácido 2,2-difluoro-6-metil-6,7-dihidro-2H-furo[2,3-e][1,3]benzodioxol-6-carboxílico
El producto del ejemplo 39E (40,3 mg, 0,141 mmol) y trimetilsilanolato de potasio (41,2 mg, 90 % de pureza, 0,289 mmol) se disolvieron en tetrahidrofurano (1 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla de reacción se concentró y el residuo se purificó por HPLC preparativa de fase inversa en una columna Phenomenex® Luna® C8(2) 5 pm 100 A AXIA™ (30 mm x 75 mm). Se usó un gradiente de acetonitrilo (A) y ácido trifluoroacético al 0,1 % en agua (B), a un caudal de 50 ml/minuto (0-0,5 minutos al 10 % de A, 0,5-7,0 minutos de un gradiente lineal del 10-95 % de A, 7,0-10,0 minutos al 95 % de A, 10,0-12,0 minutos de un gradiente lineal del 95-10 % de A), para producir el compuesto del título (28,0 mg, 58 %). RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 13,08 (s, 1H), 7,15 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,93 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 5,12 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 4,48 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 1,55 (s, 3H); MS (ESI-) m/z 257 (M-H)-.
Ejemplo 39G
4-{(2R,4R)-4-[(2,2-difluoro-6-metil-6,7-dihidro-2H-furo[2,3-e][1,3]benzodioxol-6-carbonil)amino]-7-metoxi-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-2-il}benzoato de metilo
El producto del ejemplo 39F (21,4 mg, 0,083 mmol), el producto del ejemplo 15C (36,0 mg, 0,103 mmol) y clorhidrato de W-(3-dimetilaminopropil)-W-etilcarbodiimida (32,8 mg, 0,171 mmol) se disolvieron en W,W-dimetilformamida (0,5 ml) y piridina (0,5 ml). La mezcla de reacción se agitó a 60 °C durante 4 horas. La mezcla de reacción se concentró y el residuo se purificó por HPLC preparativa de fase inversa en una columna Phenomenex® Luna® C8(2) 5 pm 100 A AXIA™ (30 mm x 75 mm). Se usó un gradiente de acetonitrilo (A) y ácido trifluoroacético al 0,1 % en agua (B), a un caudal de 50 ml/minuto (0-0,5 minutos al 10 % de A, 0,5-7,0 minutos de un gradiente lineal del 10-95 % de A, 7,0-10,0 minutos al 95 % de A, 10,0-12,0 minutos de un gradiente lineal del 95-10 % de A), para producir el compuesto del título (26,2 mg, 57 %). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6 ) 8 ppm 8,10 - 7,95 (m, 3H), 7,60 (dd, J = 8,1, 5,7 Hz, 2H), 7,21 (dd, J = 15,0, 8,2 Hz, 1H), 7,01 (d, J = 8,5 Hz, 0,5H), 6,92 (dd, J = 15,2, 8,2 Hz, 1H), 6,79 (d, J = 8,5 Hz, 0,5H), 6,58 -6,43 (m, 2H), 5,47 - 5,28 (m, 2H), 5,19 (dd, J = 8,9, 4,0 Hz, 1H), 4,48 (dd, J = 8,9, 2,1 Hz, 1H), 3,87 (d, J = 1,2 Hz, 3H), 3,71 (d, J = 2,2 Hz, 3H), 2,26 - 1,97 (m, 2H), 1,59 (d, J = 7,9 Hz, 3H); MS (ESI-) m/z 552,1 (M-H)-.
Ejemplo 39H
Ácido 4-{(2R,4R)-4-[(2,2-difluoro-6-metil-6,7-dihidro-2H-furo[2,3-e][1,3]benzodioxol-6-carbonil)amino]-7-metoxi-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-2-il}benzoico
El producto del ejemplo 39G (22,9 mg, 0,041 mmol) y trimetilsilanolato de potasio (34,5 mg, 90 % de pureza, 0,242 mmol) se disolvieron en tetrahidrofurano (1 ml) y se agitaron a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla de reacción se concentró y el residuo se purificó por HPLC preparativa de fase inversa en una columna Phenomenex® Luna® C8(2) 5 pm 100 A AXIA™ (30 mm x 75 mm). Se usó un gradiente de acetonitrilo (A) y ácido trifluoroacético al 0,1 % en agua (B), a un caudal de 50 ml/minuto (0-0,5 minutos al 10 % de A, 0,5-7,0 minutos de un gradiente lineal del 10-95 % de A, 7,0-10,0 minutos al 95 % de A, 10,0-12,0 minutos de un gradiente lineal del 95-10 % de A) para producir el compuesto del título (16,1 mg, 72 %). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 12,96 (s, 1H), 8,06 (dd, J = 8,8, 5,1 Hz, 1H), 7,99 (dd, J = 8,3, 3,5 Hz, 2H), 7,57 (dd, J = 8,1, 5,5 Hz, 2H), 7,22 (dd, J = 15,3, 8,2 Hz, 1H), 7,04 - 6,76 (m, 2H), 6,57 - 6,43 (m, 2H), 5,46 - 5,28 (m, 2H), 5,19 (dd, J = 9,0, 4,9 Hz, 1H), 4,48 (dd, J = 9,0, 2,0 Hz, 1H), 3,71 (d, J = 2,3 Hz, 3H), 2,27 - 1,93 (m, 2H), 1,60 (d, J = 8,0 Hz, 3H); MS (ESI-) m/z 538,1 (M-H)-.
Ejemplo 40
3- {3-c¡cloprop¡l-5-[(2,2-d¡fluoro-7-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-h][1,3]benzod¡oxol-7-carbon¡l)am¡no]-6-oxop¡r¡daz¡n-1(6H)-¡l}benzoato de met¡lo
El producto del ejemplo 1E (50,9 mg, 0,197 mmol) se d¡solv¡ó en d¡clorometano (1 ml). Se añad¡eron cloruro de oxal¡lo (80 |jl) y W,W-d¡met¡lformam¡da (25 j l ) lo que d¡o como resultado el burbujeo de la mezcla de reacc¡ón. La mezcla de reacc¡ón se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 1 hora y después se concentró. El res¡duo se d¡solv¡ó en d¡clorometano (1 ml) y se concentró dos veces. El res¡duo se d¡solv¡ó en d¡clorometano (1 ml) y p¡r¡d¡na (0,5 ml). Se añad¡ó el producto del ejemplo 28C (54,9 mg, 0,192 mmol) y la mezcla de reacc¡ón se ag¡tó a 60 °C durante 16 horas. La mezcla de reacc¡ón se concentró y el res¡duo se pur¡f¡có por HPLC preparat¡va de fase ¡nversa sobre una columna de cartucho Waters Nova-Pak® HR C18 6 jm 60 A Prep-Pak® (40 mm x 100 mm) usando un grad¡ente del 10% al 100% de aceton¡tr¡lo en acetato de amon¡o acuoso 10 mM durante 12 m¡nutos a un caudal de 70 ml/m¡nuto para produc¡r el compuesto del título (73,7 mg, 73 %). RMN 1H (501 MHz, DMSO-d6) 88,98 (s, 1H), 8,14 (t, J = 1,9 Hz, 1H), 7,99 (dt, J = 7,8, 1,4 Hz, 1H), 7,87 (s, 1H), 7,84 (ddd, J = 8,6, 2,2, 1,1 Hz, 1H), 7,68 - 7,62 (m, 2H), 7,16 (s, 1H), 5,00 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 4,45 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 3,88 (s, 3H), 2,04 (tt, J = 8,3, 4,9 Hz, 1H), 1,67 (s, 3H), 1,01 - 0,89 (m, 2H), 0,80 (ddd, J = 6,4, 5,0, 3,5 Hz, 2H); MS (ESI+) m/z 526 (M+H)+.
Ejemplo 41
(7S)-W-(2-{[(4R)-2,2-d¡met¡l-1,3-d¡oxolan-4-¡l]met¡l}-3-oxo-6-fen¡l-2,3-d¡h¡drop¡r¡daz¡n-4-¡l)-2,2-d¡fluoro-7-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-h][1,3]benzod¡oxol-7-carboxam¡da
El producto del ejemplo 3A (0,052 g, 0,2 mmol) en 0,5 ml de CH2Cl2 se trató con DMF (0,025 ml, 0,320 mmol) y después gota a gota muy lentamente con cloruro de oxal¡lo (0,077 ml, 0,880 mmol). Después de completar la ad¡c¡ón, la reacc¡ón se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 1 hora y después se concentró al vacío. El exceso de cloruro de oxal¡lo se añad¡ó con CH2Cl2 (3 x 0,5 ml), después el res¡duo se recog¡ó en 0,5 ml de CH2Cl2 y se trató con p¡r¡d¡na (0,485 ml, 6,00 mmol) y el producto del ejemplo 24F (0,060 g, 0,200 mmol). Después, la mezcla de reacc¡ón se calentó a 60 °C durante una noche. Después de este t¡empo, la mezcla de reacc¡ón se concentró al vacío y el res¡duo se pur¡f¡có por HPLC preparativa de fase ¡nversa en una columna de cartucho Waters Nova-Pak® HR C18 6 jm 60 A Prep-Pak® (40 mmx100 mm) usando un grad¡ente del 10 % al 100 % de aceton¡tr¡lo en acetato amón¡co acuoso 10 mM durante 12 m¡nutos a un caudal de 70 ml/m¡nuto para produc¡r el compuesto del título (0,002, g, 2 % de rend¡m¡ento). RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 89,05 (s, 1H), 8,48 (s, 1H), 7,86 - 7,75 (m, 2H), 7,67 (s, 1H), 7,59 - 7,41 (m, 3H), 7,18 (s, 1H), 5,02 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 4,58 - 4,34 (m, 3H), 4,14 (dd, J = 13,2, 5,8 Hz, 1H), 4,05 (dd, J = 8,6, 6,1 Hz, 1H), 3,87 (dd, J = 8,6, 5,1 Hz, 1H), 1,70 (s, 3H), 1,34 (s, 3H), 1,24 (s, 3H). MS (ESI' ) m/z 540,1 (M-H)-.
Ejemplo 42
Ác¡do 4-[(2R,4R)-7-metox¡-4-{[(6,S)-6-met¡l-7,8-d¡h¡dro-2H,6H-¡ndeno[4,5-d][1,3]d¡oxol-6-carbon¡l]am¡no}-3,4-d¡h¡dro-2H-1-benzop¡ran-2-¡l]benzo¡co
Ejemplo 42A
Ác¡do (6S)-6-met¡l-7,8-d¡h¡dro-2H,6H-¡ndeno[4,5-d][1,3]d¡oxol-6-carboxíl¡co
El ejemplo 36D (235 mg, 1,06 mmol) se d¡solv¡ó en metanol (3 ml) y se cromatograf¡ó por cromatografía de flu¡dos supercrít¡cos. Se real¡zaron 12 ¡nyecc¡ones usando una columna de am¡losa C YMC (21 x 250 mm, 5 m¡crómetros), metanol al 15 % en CO2, a un caudal de 100 ml/m¡nuto, a 12.000 kPa (120 bar) y a 40 °C para produc¡r la segunda fracc¡ón de eluc¡ón que contenía el compuesto del título. La estereoquímica del compuesto se conf¡rmó por anál¡s¡s de rayos X. RMN 1H (400 MHz, CDCla) 8 ppm 6,79 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 6,69 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 5,94 (dd, J = 1,5, 6,5 Hz, 2H), 3,05 - 2,84 (m, 2H), 2,78 - 2,70 (m, 1H), 2,02 - 1,94 (m, 1H), 1,53 (s, 3H); 89,2 % de pureza, 100 % de ee.
Ejemplo 42B
4- [(2R,4R)-7-metox¡-4-{[(6S)-6-met¡l-7,8-d¡h¡dro-2H,6H-¡ndeno[4,5-d][1,3]d¡oxol-6-carbon¡l]am¡no}-3,4-d¡h¡dro-2H-1-benzop¡ran-2-¡l]benzoato de met¡lo
El producto del ejemplo 42A (13,8 mg, 0,063 mmol), el producto del ejemplo 15C (27,7 mg, 0,079 mmol) y clorhidrato de W-(3-d¡met¡lam¡noprop¡l)-W-et¡lcarbod¡¡m¡da (37,1 mg, 0,194 mmol) se d¡solv¡eron en W,W-d¡met¡lformam¡da (0,5 ml) y p¡r¡d¡na (0,5 ml). La mezcla de reacc¡ón se ag¡tó a 60 °C durante 17 horas. La mezcla de reacc¡ón se concentró y el res¡duo se pur¡f¡có por HPLC preparat¡va de fase ¡nversa en una columna Phenomenex® Luna® C8(2) 5 jm 100 A AXIA™ (30 mm x 75 mm). Se usó un grad¡ente de aceton¡tr¡lo (A) y ác¡do tr¡fluoroacét¡co al 0,1 % en agua (B), a un caudal de 50 ml/m¡nuto (0-0,5 m¡nutos al 10 % de A, 0,5-7,0 m¡nutos de un grad¡ente l¡neal del 10-95 % de A, 7,0-10,0 m¡nutos al 95 % de A, 10,0-12,0 m¡nutos de un grad¡ente l¡neal del 95-10 % de A), para produc¡r el compuesto del título (26,2 mg, 57 %). RMN 1H (501 MHz, DMSO-d6) 88,04 - 7,96 (m, 2H), 7,61 - 7,57 (m, 2H), 7,53 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 6,96 (dd, J = 8,5, 1,1 Hz, 1H), 6,80 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 6,73 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 6,52 (dd, J = 8,6, 2,5 Hz, 1H), 6,45 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 5,95 (c, J = 1,1 Hz, 2H), 5,44 - 5,27 (m, 2H), 3,87 (s, 3H), 3,70 (s, 3H), 2,90 - 2,73 (m, 2H), 2,69 - 2,58 (m, 1H), 2,12 - 2,00 (m, 2H), 1,96 - 1,86 (m, 1H), 1,44 (s, 3H). MS (ESI+) m/z 516 (M+H)+.
Ejemplo 42C
Ácido 4-[(2R,4R)-7-metox¡-4-{[(6,S)-6-met¡l-7,8-d¡h¡dro-2H,6H-¡ndeno[4,5-d][1,3]d¡oxol-6-carbon¡l]am¡no}-3,4-d¡h¡dro-2H-1-benzop¡ran-2-¡l]benzo¡co
El producto del ejemplo 42B (18,3 mg, 0,035 mmol) y tr¡met¡ls¡lanolato de potas¡o (17,5 mg, 90 % de pureza, 0,123 mmol) se d¡solv¡eron en tetrah¡drofurano (1 ml) y se ag¡taron a temperatura amb¡ente durante 16 horas. La mezcla de reacc¡ón se concentró y el res¡duo se pur¡f¡có por HPLC preparat¡va de fase ¡nversa en una columna Phenomenex® Luna® C8(2) 5 pm 100 A AXIA™ (30 mm x 75 mm). Se usó un grad¡ente de aceton¡tr¡lo (A) y ác¡do tr¡fluoroacét¡co al 0,1 % en agua (B), a un caudal de 50 ml/m¡nuto (0-0,5 m¡nutos al 10 % de A, 0,5-7,0 m¡nutos de un grad¡ente l¡neal del 10-95 % de A, 7,0-10,0 m¡nutos al 95 % de A, 10,0-12,0 m¡nutos de un grad¡ente l¡neal del 95-10 % de A) para produc¡r el compuesto del título (16,1 mg, 72 %). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 812,95 (s, 1H), 8,00 - 7,93 (m, 2H), 7,59 - 7,50 (m, 3H), 6,96 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,81 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 6,73 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 6,52 (dd, J = 8,6, 2,6 Hz, 1H), 6,44 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 5,95 (s, 2H), 5,41 - 5,26 (m, 2H), 3,70 (s, 3H), 2,92 - 2,73 (m, 2H), 2,65 (ddd, J = 13,3, 8,3, 5,3 Hz, 1H), 2,13 - 1,99 (m, 2H), 1,91 (ddd, J = 12,6, 8,2, 6,6 Hz, 1H), 1,44 (s, 3H).); MS (ESI-) m/z 501 (M-H)-.
Ejemplo 43
Ác¡do 4-[(2R,4S,6R)-4-{[(7R)-2,2-d¡fluoro-7-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-/][1,3]benzod¡oxol-7-carbon¡l]am¡no}-6-met¡loxan-2-¡l]benzo¡co y ác¡do 4-[(2S,4R,6S)-4-{[(7R)-2,2-d¡fluoro-7-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzod¡oxol-7-carbon¡l]am¡no}-6-met¡loxan-2-¡l]benzo¡co
Ejemplo 43A
4-[(2R,6R)-6-met¡l-4-oxooxan-2-¡l]benzoato de rac-met¡lo
A una soluc¡ón de 4-form¡lbenzoato de met¡lo (7,27 g, 44,3 mmol) en tolueno (100 ml) a -72 °C (¡nternos) se le añad¡ó d¡et¡leterato de tr¡fluoro de boro (1,112 ml, 8,85 mmol). Después de 15 m¡nutos, se añad¡ó (E)-tr¡met¡l(penta-1,3-d¡en-2-¡lox¡)s¡lano (6,92 g, 44,3 mmol) gota a gota en menos de 5 m¡nutos. La ag¡tac¡ón cont¡nuó a -65 °C (¡nternos). La reacc¡ón se dejó calentar a temperatura amb¡ente lentamente y se ag¡tó durante una noche. A esta mezcla se le añad¡ó HCl 1 M (20 ml) y se ag¡tó v¡gorosamente durante 36 horas. Las capas se repart¡eron en acetato de et¡lo y agua. La fase orgán¡ca se lavó con salmuera y se secó sobre MgSO4, se f¡ltró y se concentró. El res¡duo se recog¡ó después en tetrah¡drofurano (50 ml) y se trató con fluoruro de tetrabut¡l amon¡o en THF (1 M, 20 ml, 20 mmol). Después de 2 horas la reacc¡ón se completó. La mezcla de reacc¡ón se repart¡ó entre éter y HCl 1 M. La fase orgán¡ca se lavó con NaHCO3 saturado y salmuera secuenc¡almente, se secó sobre MgSO4, se f¡ltró y se concentró. El res¡duo se pur¡f¡có por cromatografía, eluyendo con éter/CH2Ch para produc¡r el producto (10,99 g, 90 %). RMN 1H (501 MHz, C6D6) 88,16 -8,10 (m, 2H), 7,13 - 7,08 (m, 2H), 4,11 (dd, J = 11,8, 2,7 Hz, 1H), 3,50 (s, 3H), 3,28 (ddd, J = 11,7, 6,0, 2,5 Hz, 1H), 2,32 (ddd, J = 14,3, 2,7, 2,0 Hz, 1H), 2,09 (dt, J = 14,3, 2,2 Hz, 1H), 1,97 (ddd, J = 14,3, 11,8, 0,9 Hz, 1H), 1,85 - 1,71 (m, 1H), 1,00 (d, J= 6,1 Hz, 3H). MS(ESI+) m/z = 266 (M+NH4)+.
Ejemplo 43B
4-[(2R,4S,6R)-4-am¡no-6-met¡loxan-2-¡l]benzoato de rac-met¡lo
Al producto del ejemplo 43A (6,0 g, 19,33 mmol) y clorh¡drato de O-met¡lh¡drox¡lam¡na (4,84 g, 58,0 mmol) en CH2Cl2 (50 ml) y metanol (50 ml) a temperatura amb¡ente se le añad¡ó ác¡do acét¡co (3,41 ml, 58,0 mmol) y se ag¡tó durante una noche. La mezcla de reacc¡ón se concentró y el res¡duo se repart¡ó entre NaHCO3 saturado y CH2Cl2. La fase orgán¡ca se secó (Na2SO4), se f¡ltró y se concentró. El res¡duo se d¡solv¡ó en ác¡do acét¡co (55 ml), a lo que se añad¡ó Pt al 5 %/C húmedo (0,80 g, 1,685 mmol) en una botella a pres¡ón de acero ¡nox¡dable de 250 ml y se ag¡tó durante 16 horas a 206,84 kPa (30 ps¡) de h¡drógeno a temperatura amb¡ente. Se añad¡ó más Pt al 5 %/C húmedo (0,8 g, 1,685 mmol) y cont¡nuó la h¡drogenac¡ón durante 16 horas. Se añad¡ó más Pt al 5 %/C húmedo, (0,8 g, 1,685 mmol) y se h¡drogenó durante otras 32 horas. El d¡solvente se el¡m¡nó a pres¡ón reduc¡da. El producto en bruto (4 g). se d¡solv¡ó en terc-but¡l met¡l éter (10 ml) y se añad¡ó HCl 4 M en d¡oxano (8 ml) lentamente. El sól¡do de color blanco prec¡p¡tado se recog¡ó por f¡ltrac¡ón y se secó para produc¡r el compuesto del título en forma de la sa1HCl (1,6 g, 29 %). MS(ESI+) m/z = 250 (M+H)+.
Ejemplo 43C
4-[(2R,4S,6R)-4-{[(7R)-2,2-d¡fluoro-7-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzod¡oxol-7-carbon¡l]am¡no}-6-met¡loxan-2-¡l]benzoato de met¡lo y 4-[(2S,4R,6S)-4-{[(7R)-2,2-d¡fluoro-7-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-f)[1,3]benzod¡oxol-7carbonil]amino}-6-metiloxan-2-il]benzoato de metilo
Al ejemplo 3B (50 mg, 0,194 mmol) en W,W-dimetilformamida (2 ml) se le añadió HATU (110 mg, 0,291 mmol). La mezcla se agitó durante 10 minutos y después se añadió el producto del ejemplo 43B (55,3 mg, 0,194 mmol), seguido de la adición de W-etil-W-isopropilpropan-2-amina (0,135 ml, 0,775 mmol). La mezcla se agitó a 35 °C durante 2 horas. La mezcla se cargó sobre un cartucho de 24 g de gel de sílice directamente sin tratamiento y se purificó por cromatografía, eluyendo con acetato de etilo en heptano a un gradiente de 5-40 % para producir el compuesto del título (70 mg, 0,143 mmol, 73,8 % de rendimiento). RMN 1H (400 MHz, CDCb) 88,03 - 7,93 (m, 2H), 7,46 - 7,34 (m, 2H), 6,83 (d, J = 14,8 Hz, 1H), 6,62 (d, J = 6,2 Hz, 1H), 5,34 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 4,81 (dd, J = 15,9, 9,2 Hz, 1H), 4,50 (dt, J = 11,3, 2,5 Hz, 1H), 4,29 (dd, J = 9,2, 5,5 Hz, 1H), 4,15 (tdt, J = 12,2, 8,4, 4,4 Hz, 1H), 3,90 (d, J = 2,4 Hz, 3H), 3,71 (tdd, J = 10,1, 5,4, 3,1 Hz, 1H), 2,12 (dddd, J = 13,8, 12,0, 5,8, 3,8 Hz, 1H), 1,95 (dtd, J = 11,9, 4,2, 1,9 Hz, 1H), I , 58 (d, J = 5,5 Hz, 3H), 1,33 - 1,24 (m, 3H), 1,22 - 0,98 (m, 2H). MS(ESI-): m/z = 488 (M-H)-.
Ejemplo 43D
Ácido 4-[(2R,4S,6R)-4-{[(7R)-2,2-difluoro-7-metil-6,7-dihidro-2H-furo[2,3-/:][1,3]benzodioxol-7-carbonil]amino}-6-metiloxan-2-il]benzoico y ácido 4-[(2S,4R,6S)-4-{[(7R)-2,2-difluoro-7-metil-6,7-dihidro-2H-furo[2,3-t][1,3]benzodioxol-7-carbonil]amino}-6-metiloxan-2-il]benzoico
Al ejemplo 43C (55 mg, 0,112 mmol) en metanol (1 ml) se le añadió hidróxido de litio (16,15 mg, 0,674 mmol) en agua (0,3 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante una noche. El disolvente se eliminó al vacío y se añadió agua (2 ml). El pH se ajustó a 1~2 con la adición de HCl 2 N. El sólido de color blanco precipitado se recogió por filtración y se secó al horno hasta el compuesto del título (41 mg, 0,086 mmol, 77 % de rendimiento). RMN 1H (400 MHz, CDCla) 88,16 - 7,99 (m, 2H), 7,52 - 7,33 (m, 2H), 6,84 (d, J = 14,1 Hz, 1H), 6,63 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 5,37 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 4,82 (dd, J = 16,1, 9,2 Hz, 1H), 4,52 (dt, J = 11,3, 2,4 Hz, 1H), 4,30 (dd, J = 9,3, 5,3 Hz, 1H), 4,17 (tdt, J = 12,0, 8,3, 4,4 Hz, 1H), 3,72 (ddt, J = 11,0, 6,4, 2,4 Hz, 1H), 2,15 (dtd, J = 12,5, 4,3, 1,9 Hz, 1H), 1,95 (ddc, J = I I , 2, 4,9, 2,4 Hz, 1H), 1,58 (d, J = 5,2 Hz, 3H), 1,29 (dd, J = 6,2, 5,1 Hz, 3H), 1,23 - 1,03 (m, 2H); MS(ESI-): m/z = 474 (M-H)-.
Ejemplo 44
Ácido 4-[(2R,4S,6S)-4-{[(7R)-2,2-difluoro-7-metil-6,7-dihidro-2H-furo[2,3-t][1,3]benzodioxol-7-carbonil]amino}-6-feniloxan-2-il]benzoico
La mezcla diastereomérica del producto del ejemplo 34 (104 mg, 193 mmol) se separó por cromatografía de fluidos supercríticos usando una columna Whelk-O1 (S,S) 21 x 250 mm, 5 micrómetros, eluyendo con metanol al 5-30 %/CO2, a un caudal de 3 ml/minuto durante 10 minutos y a 15.000 kPa (150 bar), para producir el primer diastereómero de elución que contenía el compuesto del título (24 mg, 0,045 mmol, 17,59 % de rendimiento). La quiralidad se asignó de manera arbitraria. RMN 1H (400 MHz, CDCla) 88,02 (s, 2H), 7,44 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 7,35 (dd, J = 14,0, 6,5 Hz, 4H), 7,28 (d, J = 6,7 Hz, 1H), 6,80 (s, 1H), 6,60 (s, 1H), 5,41 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 4,80 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 4,64 (t, J = 13,9 Hz, 2H), 4,40 - 4,25 (m, 2H), 2,18 (d, J = 12,0 Hz, 2H), 1,57 (s, 3H), 1,33 (td, J = 22,8, 21,5, 10,5 Hz, 2H), (ESI-): m/z =536 (M-H)-.
Ejemplo 45
Ácido 4-[(2S,4R,6R)-4-{[(7R)-2,2-difluoro-7-metil-6,7-dihidro-2H-furo[2,3-/][1,3]benzodioxol-7-carbonil]amino}-6-feniloxan-2-il]benzoico
La mezcla diastereomérica del producto del ejemplo 34 (104 mg, 193 mmol) se separó por cromatografía de fluidos supercríticos usando una columna Whelk-O1 (S,S) 21 x 250 mm, 5 micrómetros, eluyendo con metanol al 5-30 %/CO2, a un caudal de 3 ml/minuto durante 10 minutos y a 15.000 kPa (150 bar), para producir el segundo diastereómero de elución que contenía el compuesto del título (25 mg, 0,047 mmol, 18,32 % de rendimiento). La quiralidad se asignó de manera arbitraria. RMN 1H (400 MHz, cloroformo-d) 88,03 (s, 2H), 7,44 (s, 2H), 7,39 - 7,26 (m, 5H), 6,81 (s, 1H), 6,60 (s, 1H), 5,42 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 4,81 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 4,62 (t, J = 15,0 Hz, 2H), 4,27 (d, J = 9,2 Hz, 3H), 2,32 - 2,04 (m, 2H), 1,57 (s, 1H), 1,32 (p, J = 14,0, 13,2 Hz, 3H); (ESI-): m/z =536 (M-H)-.
Ejemplo 46
Ácido 4-[(2R,4R)-7-metoxi-4-{[(6R)-6-metil-7,8-dihidro-2H,6H-indeno[4,5-d][1,3]dioxol-6-carbonil]amino}-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-2-il]benzoico
Ejemplo 46A
Ácido (6R)-6-metil-7,8-dihidro-2H,6H-indeno[4,5-d][1,3]dioxol-6-carboxílico
El ejemplo 36D (235 mg, 1,06 mmol) se disolvió en metanol (3 ml) y se purificó por cromatografía de fluidos supercríticos. Se realizaron 12 inyecciones usando una columna de amilosa C YMC (21 x 250 mm, 5 micrómetros), metanol al 15 % en CO2, a un caudal de 100 ml/minuto, a 12.000 kPa (120 bar) y a 40 °C para producir el primer enantiómero de elución que contenía el compuesto del título. RMN 1H (400 MHz, CDCl3) 8 ppm 6,79 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 6,69 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 5,94 (dd, J = 1,4, 6,7 Hz, 2H), 3,05 - 2,84 (m, 2H), 2,78 - 2,70 (m, 1H), 2,02 - 1,93 (m, 1H), 1,53 (s, 3H); 95,9 % de pureza, 100 % de ee.
Ejemplo 46B
4-[(2R,4R)-7-metoxi-4-{[(6R)-6-metil-7,8-dihidro-2H,6H-indeno[4,5-d][1,3]dioxol-6-carbonil]amino}-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-2-il]benzoato de metilo
El producto del ejemplo 46A (17,8 mg, 0,079 mmol), el producto del ejemplo 15C (29,7 mg, 0,085 mmol) y clorhidrato de W-(3-dimetilaminopropil)-W-etilcarbodiimida (28,4 mg, 0,148 mmol) se disolvieron en W,W-dimetilformamida (0,5 ml) y piridina (0,5 ml). La mezcla de reacción se agitó a 60 °C durante 18 horas. La mezcla de reacción se concentró y el residuo se purificó por HPLC preparativa de fase inversa en una columna Phenomenex® Luna® C8(2) 5 pm 100 A AXIA™ (30 mm x 75 mm). Se usó un gradiente de acetonitrilo (A) y ácido trifluoroacético al 0,1 % en agua (B), a un caudal de 50 ml/minuto (0-0,5 minutos al 10 % de A, 0,5-7,0 minutos de un gradiente lineal del 10-95 % de A, 7,0-10,0 minutos al 95 % de A, 10,0-12,0 minutos de un gradiente lineal del 95-10 % de A), para producir el compuesto del título (20,7 mg, 51 %). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 88,05 - 7,95 (m, 2H), 7,64 - 7,56 (m, 2H), 7,54 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 6,83 - 6,68 (m, 3H), 6,50 - 6,39 (m, 2H), 6,00 - 5,92 (m, 2H), 5,35 (ddt, J = 26,4, 10,1, 4,3 Hz, 2H), 3,86 (d, J = 4,0 Hz, 3H), 3,69 (d, J = 4,0 Hz, 3H), 2,93 - 2,73 (m, 2H), 2,66 (ddd, J = 12,9, 8,2, 4,8 Hz, 1H), 2,20 - 1,99 (m, 2H), 1,91 (dt, J = 12,7, 7,9 Hz, 1H), 1,44 (s, 3H). MS (ESI-) m/z 514 (M-H)-.
Ejemplo 46C
Ácido 4-[(2R,4R)-7-metoxi-4-{[(6R)-6-metil-7,8-dihidro-2H,6H-indeno[4,5-d][1,3]dioxol-6-carbonil]amino}-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-2-il]benzoico
El producto del ejemplo 46B (20,7 mg, 0,040 mmol) y trimetilsilanolato de potasio (17,5 mg, 90 % de pureza, 0,123 mmol) se disolvieron en tetrahidrofurano (1 ml) y se agitaron a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla de reacción se concentró y el residuo se purificó por HPLC preparativa de fase inversa en una columna Phenomenex® Luna® C8(2) 5 pm 100 A AXIA™ (30 mm x 75 mm). Se usó un gradiente de acetonitrilo (A) y ácido trifluoroacético al 0,1 % en agua (B), a un caudal de 50 ml/minuto (0-0,5 minutos al 10 % de A, 0,5-7,0 minutos de un gradiente lineal del 10-95 % de A, 7,0-10,0 minutos al 95 % de A, 10,0-12,0 minutos de un gradiente lineal del 95-10 % de A) para producir el compuesto del título (12,1 mg, 60 %). RMN 1H (501 MHz, DMSO-d6) 8 12,97 (s, 1H), 8,02 - 7,92 (m, 2H), 7,59 - 7,56 (m, 2H), 7,54 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 6,80 - 6,71 (m, 3H), 6,46 (dd, J = 8,5, 2,5 Hz, 1H), 6,43 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 5,97 (dd, J = 6,9, 1,1 Hz, 2H), 5,38 (dd, J = 11,3, 2,0 Hz, 1H), 5,35 - 5,27 (m, 1H), 3,70 (s, 3H), 2,90 - 2,74 (m, 2H), 2,66 (ddd, J = 12,8, 8,2, 4,8 Hz, 1H), 2,15 (ddd, J = 12,9, 6,2, 2,2 Hz, 1H), 2,07 (s, 1H), 1,91 (ddd, J = 12,5, 8,3, 7,2 Hz, 1H), 1,44 (s, 3H); MS (ESI-) m/z 501 (M-H)-.
Ejemplo 47
Ácido 4-[(2R,4R)-4-{[(7R)-2,2-difluoro-7-metil-6,7-dihidro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzodioxol-7-carbonil]amino}-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-2-il]benzoico
Ejemplo 47A
(2S)-2-amino-W-(2,4,6-trimetilbencen-1-sulfonil)propanamida
En atmósfera de nitrógeno seco, a una solución en agitación de 2,4,6-trimetilbencenosulfonamida (16,4 g, 82 mmol) en diclorometano (200 ml) se le añadió ácido (S)-2-((terc-butoxicarbonil)amino)propanoico (17,13 g, 91 mmol), dimetilaminopiridina (11,06 g, 91 mmol) y W-(3-dimetilaminopropil)-W-etilcarbodiimida (31,6 g, 165 mmol). La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas antes de repartir entre acetato de etilo (500 ml) y HCl acuoso (1 M, 200 ml). La capa orgánica se lavó con salmuera semi saturada, se secó sobre Na2SO4 , se filtró y se concentró al vacío para dar el intermedio (1-oxo-1-(2,4,6-trimetilfenilsulfonamido)propan-2-il)carbamato de (S)-terc- butilo (26,5 g, 71,5 mmol, 87 % de rendimiento). En atmósfera de nitrógeno seco, a una solución en agitación de (1-oxo-1-(2,4,6-trimetilfenilsulfonamido)propan-2-il)carbamato de (S)-terc-butilo (6,14 g, 16,57 mmol) en diclorometano (10 ml) se le añadió ácido trifluoroacético (10 ml, 130 mmol) gota a gota. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. El disolvente y el exceso de ácido trifluoroacético se eliminaron al vacío. El residuo se disolvió en diclorometano (10 ml) y se neutralizó con NH4OH. La capa acuosa se extrajo con diclorometano (3 x 50 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron con Na2SO4 , se filtraron y se concentraron para producir el compuesto del título (4,2 g, 94 %): RMN 1H: (400 MHz, DMSO-d6) 87,06 (s, 2H), 3,96 (c, J = 7,2 1H), 2,69 (s, 6H), 2,31 (s, 3H), 1,50 (d, J = 7,23H); CL-EM: MS (M+1) = 271.
Ejemplo 47B
4-(4-oxo-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-2-il)benzoato de metilo
En atmósfera de nitrógeno seco, a una solución en agitación de 1-(2-aminofenil)etanona (15 g, 111 mmol) en metanol (200 ml) se le añadió 4-formilbenzoato de metilo (18,22 g, 111 mmol) y el producto del ejemplo 47A (6,00 g, 22,20 mmol). La mezcla resultante se agitó a 60 °C durante 72 horas antes de repartir entre acetato de etilo (500 ml) y HCl acuoso (1 M, 200 ml). La capa orgánica se lavó con salmuera semi saturada, se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró al vacío para dar el producto en bruto que se purificó por cromatografía en columna (sobre gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo/éter de petróleo =1/5) para producir el compuesto del título (16 g, 51,3 %): LC-MS:(M+1) =282.
Ejemplo 47C
4-[(4Z)-4-(hidroxiimino)-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-2-il]benzoato de metilo
A una solución del producto del ejemplo 47B (5 g, 17,77 mmol) se le añadió clorhidrato de hidroxilamina (3,71 g, 53,3 mmol) y acetato sódico (4,37 g, 53,3 mmol) en metanol (50 ml). La reacción se agitó a 40 °C durante una noche. La suspensión se concentró a sequedad. El residuo se disolvió en diclorometano (100 ml) y se lavó con NaCl saturado (3 x 100 ml). La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 , se filtró a través de un embudo Büchner y se concentró para dar el compuesto del título (5,2 g, 99 %). LC/MS (M+1)=297.
Ejemplo 47D
rel 4-((2R,4R)-4-amino-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-2-il)benzoato de metilo
Una solución del producto del ejemplo 47C (5,27 g, 17,78 mmol) en NH3-metanol (50 ml) se trató con níquel Raney (1,044 g, 17,78 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente en 506,625 kPa (5 atmósferas) de H2 durante 8 horas. La mezcla se filtró y se concentró a sequedad para dar la mezcla racémica del compuesto del título (4,0 g, 80 %). CL-EM: MS (M+1-NH2)=265. La mezcla racémica se purificó por cromatografía de fluidos supercríticos sobre una columna CHIRALPAK OD-H (21 x 250 mm, 5 micrómetros), con la muestra a una concentración de 25 mg/ml en metanol con un codisolvente de metanol proporcionó el primer isómero de elución que contenía el compuesto del título (220 mg, 3,96 %). La estereoquímica se asignó de manera arbitraria. RMN 1H: (400 MHz, CD3OD): 88,11 (d, J = 8,4, 2H), 7,73 (d, J = 8,42H), 7,49 (d, J = 7,61H), 7,31 (t, J = 7,6, 1H), 7,09 (t, J = 8,4 1H), 7,01 (t, J = 8,4, 1H), 4,94~4,92 (m, 1H), 4,79 (dd, J1=12, J2=2,0, 1H), 3,94 (s, 3H), 2,66~2,60 (m, 1H), 2,32 (c, J = 12, 1H). LC/MS: MS (M+1-17) = 266.
Ejemplo 47E
rel 4-[(2S,4S)-4-amino-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-2-il]benzoato de metilo
El compuesto racémico del ejemplo 47D se purificó por cromatografía de fluidos supercríticos sobre una columna CHIRALPAK OD-H (21 x 250 mm, 5 micrómetros), con la muestra a una concentración de 25 mg/ml en metanol con un codisolvente de metanol, produciendo el segundo isómero de elución que contenía el compuesto del título (300 mg, 5,41 % de rendimiento). La estereoquímica se asignó de manera arbitraria. RMN 1H: (400 MHz, CD3OD): 88,05 (d, J = 8,4, 2H), 7,68 (d, J = 8,4, 2H), 7,37 (d, J = 7,6 1H), 7,23 (t, J = 7,6, 1H), 6,94~6,87 (m, 2H), 4,90~4,85 (m, 1H), 4,71 (dd, J1=12, J2=2,0, 1H), 3,94 (s, 3H), 2,75~2,52 (m, 1H), 2,17 (c, J = 12, 1H). LC/MS: MS (M+1-17) = 266.
Ejemplo 47F
4-[(2R,4R)-4-{[(7R)-2,2-difluoro-7-metil-6,7-dihidro-2H-furo[2,3-f|[1,3]benzodioxol-7-carbonil]amino}-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-2-il]benzoato de metilo
A una solución del producto del ejemplo 3B (20 mg, 0,077 mmol) en W,W-dimetilformamida (1,00 ml) se añadió hexafluorofosfato de W-óxido de W-[(dimetilamino)-1H-1,2,3-triazol-[4,5-£)]piridin-1-ilmetilen]-W-metilmetanaminio (HATU, 41,2 mg, 0,108 mmol) y la solución se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos. El producto del ejemplo 47D (30,3 mg, 0,077 mmol) se añadió a la mezcla de reacción seguido de la adición de trietilamina (0,065 ml, 0,465 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas, seguido de la adición de agua (3 ml). El precipitado de color blanco se recogió por filtración y se purificó por cromatografía ultrarrápida usando un cartucho de 12 g de gel de sílice eluyendo con un gradiente del 0-40 % de acetato de etilo/heptanos durante 20 minutos para dar el compuesto del título (38 mg, 94 %). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 87,96 (dd, J = 8,4, 3,3 Hz, 3H), 7,61 - 7,54 (m, 2H), 7,44 (s, 1H), 6,97 (d, J = 1,7 Hz, 2H), 6,92 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,64 (dd, J = 8,0, 1,2 Hz, 1H), 6,57 (td, J = 7,3, 1,2 Hz, 1H), 6,16 (s, 1H), 5,28 (c, J = 8,8 Hz, 1H), 5,03 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 4,63 (dd, J = 10,1, 4,0 Hz, 1H), 4,32 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 3,86 (s, 3H), 1,94 (dd, J = 22,7, 12,5 Hz, 2H), 1,57 (s, 3H); MS (ESI+) m/z 523 (M+H)+.
Ejemplo 47G
Ácido 4-[(2R,4R)-4-{[(7R)-2,2-difluoro-7-metil-6,7-dihidro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzodioxol-7-carbonil]amino}-1,2,3,4 tetrahidroquinolin-2-il]benzoico
A una solución del producto del ejemplo 47F (52 mg, 0,103 mmol) en etanol (0,4 ml)/tetrahidrofurano (0,3 ml) se le añadió hidróxido sódico 2 N (0,113 ml, 0,226 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas y se sometió a ultrasonidos a temperatura ambiente durante 2 horas. La reacción se interrumpió con 0,36 ml de HCl 1 N, seguido de la adición de 15 ml de agua, se extrajo con 25 ml de diclorometano y se concentró. El material en bruto se purificó con un cartucho de 4 g de gel de sílice usando un gradiente de metanol al 0-10 %/diclorometano durante 20 minutos para dar el compuesto del título (36 mg, 71,2 %): RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 12,85 (s, 1H), 7,91 -7,85 (m, 2H), 7,49 - 7,43 (m, 2H), 7,34 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,26 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,15 (dd, J = 8,3, 1,7 Hz, 1H), 7,06 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 6,91 - 6,85 (m, 1H), 6,80 (dt, J = 7,6, 1,2 Hz, 1H), 6,54 (dd, J = 8,1, 1,2 Hz, 1H), 6,49 (td, J = 7,4, 1.2 Hz, 1H), 6,03 (s, 1H), 5,22 (ddt, J = 10,8, 7,1, 3,6 Hz, 1H), 4,55 (dd, J = 11,1, 3,2 Hz, 1H), 1,94 - 1,79 (m, 2H), 1,47 - 1,40 (m, 1H), 1,34 - 1,29 (m, 1H), 1,04 - 0,94 (m, 2H); MS (ESI-) m/z 507 (M-H)-
Ejemplo 48
Ácido 4-[(2S,4S)-4-{[(7R)-2,2-difluoro-7-metil-6,7-dihidro-2H-furo[2,3-t][1,3]benzodioxol-7-carbonil]amino}-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-2-il]benzoico
Ejemplo 48A
4-[(2S,4S)-4-{[(7R)-2,2-difluoro-7-metil-6,7-dihidro-2H-furo[2,3-t][1,3]benzodioxol-7-carbonil]amino}-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-2-il]benzoato de metilo
A una solución del producto del ejemplo 3B (30,9 mg, 0,125 mmol) en W,W-dimetilformamida (1,00 ml) se le añadió hexafluorofosfato de W-óxido de W-[(dimetilamino)-1H-1,2,3-triazol-[4,5-d]piridin-1-ilmetilen]-W-metilmetanaminio (HATU, 67,9 mg, 0,179 mmol) y la solución se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos. El producto del ejemplo 47E (50 mg, 0,128 mmol) se añadió a la mezcla de reacción seguido de la adición de trietilamina (0,107 ml, O, 766 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 horas, seguido de la adición de agua (3 ml), El precipitado de color blanco se recogió por filtración y se purificó por cromatografía ultrarrápida usando un cartucho de 12 g de gel de sílice eluyendo con un gradiente del 0-40 % de acetato de etilo/heptanos durante 20 minutos para dar el compuesto del título (54 mg, 84 %). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 87,95 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,53 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,37 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,30 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,19 (dd, J = 8,3, 1,7 Hz, 1H), 7,08 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 6,92 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 6,84 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 6,58 (dd, J = 8,2, 1,2 Hz, 1H), 6,53 (td, J = 7,4, 1,2 Hz, 1H), 6,08 (s, 1H), 5,32 - 5,17 (m, 1H), 4,60 (dd, J = 10,8, 3,4 Hz, 1H), 3,85 (s, 3H), 1,99 - 1,82 (m, 2H), 1,51 - 1,44 (m, 1H), 1,39 - 1,31 (m, 1H), 1,09 - 0,96 (m, 2H); MS (ESI+) m/z 507 (M+H)+.
Ejemplo 48B
Ácido 4-[(2S,4S)-4-{[(7R)-2,2-difluoro-7-metil-6,7-dihidro-2H-furo[2,3-t][1,3]benzodioxol-7-carbonil]amino}-1,2,3,4-tetrahidroquinolin-2-il]benzoico
A una solución del producto del ejemplo 48A (48 mg, 0,095 mmol) en etanol (0,4 ml)/tetrahidrofurano (0,3 ml) se le añadió hidróxido sódico 2 N (0,095 ml, 0,190 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas y se sometió a ultrasonidos a temperatura ambiente durante 2 horas. La reacción se interrumpió con 0,3 ml de HCl 1 N, seguido de la adición de agua (15 ml). La mezcla se extrajo con 25 ml de diclorometano. La fase orgánica se concentró y el material en bruto se purificó con un cartucho de 4 g de gel de sílice usando un gradiente de metanol al 0­ 10 %/diclorometano durante 20 minutos para proporcionar el compuesto del título (38 mg, 81 %): RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 12,88 (s, 1H), 7,91 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,48 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,36 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,28 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7,17 (dd, J = 8,3, 1,7 Hz, 1H), 7,08 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 6,93 - 6,87 (m, 1H), 6,84 - 6,79 (m, 1H), 6,56 (dd, J = 8,1, 1,2 Hz, 1H), 6,51 (td, J = 7,4, 1,2 Hz, 1H), 6,04 (s, 1H), 5,24 (td, J = 10,3, 6,2 Hz, 1H), 4,57 (dd, J = 11,1, 3,2 Hz, 1H), 1,96 - 1,81 (m, 2H), 1,49 - 1,41 (m, 1H), 1,36 - 1,29 (m, 1H), 1,06 - 0,96 (m, 2H); MS (ESI-) m/z 491 (M-H)-.
Ejemplo 49
Ácido 4-[(2R,4R)-4-{[(5R)-2,2-difluoro-5-metil-6,7-dihidro-2H,5H-indeno[5,6-d][1,3]dioxol-5-carbonil]amino}-7-metoxi-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-2-il]benzoico
Ejemplo 49A
4-{(2R,4R)-4-[(2,2-difluoro-5-metil-6,7-dihidro-2H,5H-indeno[5,6-d]1,3]dioxol-5-carbonil)amino]-7-metoxi-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-2-il}benzoato de metilo
El producto del ejemplo 35F (57,6 mg, 0,225 mmol), el producto del ejemplo 15C (90,5 mg, 0,259 mmol) y clorhidrato de W-(3-dimetilaminopropil)-W-etilcarbodiimida (86,4 mg, 0,451 mmol) se disolvieron en W,W-dimetilformamida (0,5 ml) y piridina (0,5 ml). La mezcla de reacción se agitó a 60 °C durante 18 horas. La mezcla de reacción se concentró y el residuo se purificó por HPLC preparativa de fase inversa en una columna Phenomenex® Luna® C8(2) 5 |jm 100 A AXIA™ (30 mm x 75 mm). Se usó un gradiente de acetonitrilo (A) y ácido trifluoroacético al 0,1 % en agua (B), a un caudal de 50 ml/minuto (0-0,5 minutos al 10 % de A, 0,5-7,0 minutos de un gradiente lineal del 10-95 % de A, 7,0-10,0 minutos al 95 % de A, 10,0-12,0 minutos de un gradiente lineal del 95-10 % de A), para producir el compuesto del título (52,6 mg, 42 %). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 88,05 - 7,93 (m, 2H), 7,71 - 7,55 (m, 3H), 7,35 (d, J = 10,8 Hz, 1H), 7,25 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 6,98 (d, J = 8,5 Hz, 0H), 6,77 (dt, J = 7,8, 1,3 Hz, 1H), 6,53 (dd, J = 8,6, 2,5 Hz, 0H), 6,49 - 6,40 (m, 2H), 5,46 - 5,27 (m, 2H), 3,87 (s, 3H), 3,70 (d, J = 4,2 Hz, 3H), 2,98 - 2,80 (m, 2H), 2,60 (ddd, J = 12,8, 8,0, 5,1 Hz, 1H), 2,23 - 1,90 (m, 3H), 1,48 (d, J = 3,1 Hz, 3H). MS (ESI-) m/z 550 (M-H)-.
Ejemplo 49B
Ácido 4-[(2R,4R)-4-{[(5R)-2,2-difluoro-5-metil-6,7-dihidro-2H,5H-indeno[5,6-d][1,3]dioxol-5-carbonil]amino}-7-metoxi-3.4- dihidro-2H-1-benzopiran-2-il]benzoico
El producto del ejemplo 49A (48,1 mg, 0,087 mmol) y trimetilsilanolato de potasio (27,0 mg, 90 % de pureza, 0,189 mmol) se disolvieron en tetrahidrofurano (1 ml) y se agitaron a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla de reacción se concentró y el residuo se purificó por cromatografía de fluidos supercríticos usando una columna WHELK-O S.S, 21 x 250 mm, con la muestra a una concentración de 10 mg/ml en metanol con codisolvente de metanol para dar el primer diastereómero de elución que contenía el compuesto del título (10 mg, 21 %). Pico A: Tiempo de retención = 7,154 min, 88,7% de d.e. La quiralidad se asignó de manera arbitraria. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 87,93 - 7,81 (m, 2H), 7,67 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,40 - 7,30 (m, 3H), 7,24 (s, 1H), 6,96 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 6.50 (dd, J = 8,5, 2,6 Hz, 1H), 6,42 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 5,36 - 5,20 (m, 2H), 3,70 (s, 3H), 3,08 - 2,83 (m, 2H), 2,71 -2,54 (m, 1H), 2,21 - 1,88 (m, 3H), 1,47 (s, 3H). MS (ESI-) m/z 536 (M-H)' .
Ejemplo 50
Ácido 4-[(2R,4R)-4-{[(5S)-2,2-difluoro-5-metil-6,7-dihidro-2H,5H-indeno[5,6-d][1,3]dioxol-5-carbonil]aminol-7-metoxi-3.4- dihidro-2H-1-benzopiran-2-il]benzoico
El producto del ejemplo 49A (48,1 mg, 0,087 mmol) y trimetilsilanolato de potasio (27,0 mg, 90 % de pureza, 0,189 mmol) se disolvieron en tetrahidrofurano (1 ml) y se agitaron a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla de reacción se concentró y el residuo se purificó por cromatografía de fluidos supercríticos usando una columna WHELK-O S.S, 21 x 250 mm, con la muestra a una concentración de 10 mg/ ml en metanol con codisolvente de metanol para dar el segundo diastereómero de elución que contenía el compuesto del título (24 mg, 51 %). Pico B: Tiempo de retención = 7,507 min, 99,2 % de d.e. La quiralidad se asignó de manera arbitraria. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 88,00 - 7,93 (m, 2H), 7,66 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,55 - 7,48 (m, 2H), 7,34 (s, 1H), 7,26 (s, 1H), 6,80 - 6,73 (m, 1H), 6,47 - 6,41 (m, 2H), 5,39 - 5,30 (m, 2H), 3,70 (s, 3H), 2,98 - 2,79 (m, 2H), 2,65 - 2,55 (m, 1H), 2,20 - 1,92 (m, 3H), 1,48 (s, 3H). 1,47 (s, 3H). MS (ESI-) m/z 536 (M-H)-.
Ejemplo 51
Ácido 3-{6-[(2,2-difluoro-5-metil-6,7-dihidro-2H,5H-indeno[5,6-d][1,3]dioxol-5-carbonil)amino]-3-metilpiridin-2-il}benzoico
Ejemplo 51A
3-{6-[(2,2-difluoro-5-metil-6,7-dihidro-2H,5H-indeno[5,6-d][1,3]dioxol-5-carbonil)amino]-3-metilpiridin-2-il}benzoato de ferc-butilo
El producto del ejemplo 35F (0,055 g, 0,215 mmol), 3-(6-amino-3-metilpiridin-2-il)benzoato de ferc-butilo (CAS [1083057-14-0], 0,070 g, 0,247 mmol) y EDCI (0,082 g, 0,429 mmol) se agitaron en DMF (0,5 ml) y piridina (0,500 ml) a 60 °C durante una noche. Después de este tiempo, la mezcla de reacción se concentró al vacío y el residuo se purificó por HPLC preparativa de fase inversa en una columna de cartucho Waters Nova-Pak® HR C18 6 jm 60 A Prep-Pak® (40 mmx100 mm) usando un gradiente del 10 % al 100 % de acetonitrilo en acetato amónico acuoso 10 mM durante 12 minutos a un caudal de 70 ml/minuto para producir el compuesto del título (0,011, g, 10 % de rendimiento). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 89,69 (s, 1H), 8,04 - 7,88 (m, 3H), 7,75 (dd, J = 14,2, 8,1 Hz, 2H), 7,65 -7.50 (m, 2H), 7,28 (s, 1H), 2,92 (c, J = 6,8, 5,8 Hz, 2H), 2,70 (ddd, J = 13,1, 8,0, 5,4 Hz, 1H), 2,23 (s, 3H), 2,18 - 2,02 (m, 1H), 1,60 (s, 3H), 1,55 (s, 9H). MS (ESI+) m/z 523,1 (M+H).
Ejemplo 51B
Ácido 3-{6-[(2,2-difluoro-5-metil-6,7-dihidro-2H,5H-indeno[5,6-d][1,3]dioxol-5-carbonil)amino]-3-metilpiridin-2-il}benzoico
El producto del ejemplo 51A (0,011 g, 0,021 mmol) en CH2Cl2 (0,3 ml) se trató con ácido trifluoroacético (0,14 ml, 1,817 mmol) y la mezcla se agitó durante una noche a temperatura ambiente. Después de este tiempo, la mezcla se concentró al vacío. El residuo se secó por destilación azeotrópica con acetonitrilo. Un secado adicional al vacío (75°) proporcionó el compuesto del título en forma de un residuo incoloro (0,0088 g, 90 % de rendimiento). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 89,71 (s, 1H), 8,09 - 7,87 (m, 3H), 7,83 - 7,68 (m, 2H), 7,64 - 7,49 (m, 2H), 7,28 (s, 1H), 2,92 (m, 2H), 2,71 (m, 1H), 2,24 (s, 3H), 2,11 (dt, J = 12,7, 7,5 Hz, 1H), 1,60 (s, 3H). MS (ESI+) m/z 467,2 (M+H).
Ejemplo 52
3- {(2R,4R)-4-[(2,2-difluoro-5-metil-6,7-dihidro-2H,5H-indeno[5,6-d][1,3]dioxol-5-carbonil)amino]-7-metoxi-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-2-il}benzoato de metilo
El producto del ejemplo 35F (0,055 g, 0,215 mmol), el producto del ejemplo 10D (0,086 g, 0,247 mmol) y EDCI (0,082 g, 0,429 mmol) se agitaron en DMF (0,5 ml) y piridina (0,500 ml) a 60 °C durante una noche. Después de este tiempo, la mezcla de reacción se concentró al vacío y el residuo se purificó por HPLC preparativa de fase inversa en una columna de cartucho Waters Nova-Pak® HR C186 pm 60 A Prep-Pak® (40 mm x 100 mm), usando un gradiente del 10 % al 100 % de acetonitrilo en acetato amónico acuoso 10 mM durante 12 minutos a un caudal de 70 ml/minuto para producir el compuesto del título (0,073, g, 62 % de rendimiento). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 8,06 (t, J = 1,8 Hz, 1H), 7,95 (dt, J = 7,9, 1,5 Hz, 1H), 7,78 - 7,51 (m, 3H), 7,40 - 7,20 (m, 2H), 6,77 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,52 - 6,39 (m, 2H), 5,45 - 5,28 (m, 2H), 3,87 (s, 3H), 3,70 (s, 3H), 2,90 (m, 2H), 2,60 (m, 1H), 2,19 - 2,04 (m, 2H), 1,98 (m, 1H), 1,48 (s, 3H). MS (ESI+) m/z 551,6 (M+H).
Ejemplo 53
Ácido 4-{5-[(2,2-difluoro-7-metil-6,7-dihidro-2H-furo[2,3-/][1,3]benzodioxol-7-carbonil)amino]-1,3,4-tiadiazol-2-il}benzoico
Ejemplo 53A
4- {5-[(2,2-difluoro-7-metil-6,7-dihidro-2H-furo[2,3-/][1,3]benzodioxol-7-carbonil)amino]-1,3,4-tiadiazol-2-il}benzoato de metilo
El producto del ejemplo 1E (54,5, 0,211 mmol) se disolvió en diclorometano (1 ml). Se añadieron cloruro de oxalilo (80 pl) y N,N-dimetilformamida (25 pl) lo que dio como resultado el burbujeo de la mezcla de reacción. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La reacción se concentró y el residuo se disolvió en diclorometano (1 ml) y se concentró dos veces. El residuo se disolvió en diclorometano (1 ml) y piridina (0,5 ml). Se añadió 4-(5-amino-1,3,4-tiadiazol-2-il)benzoato de metilo (CAS [51542-42-8], 50,0 mg, 0,213 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a 60 °C durante 17 horas. La mezcla de reacción se concentró y el residuo se purificó por HPLC preparativa de fase inversa en una columna Phenomenex® Luna® C8(2) 5 pm 100 A AXIA™ (30 mm x 75 mm). Se usó un gradiente de acetonitrilo (A) y ácido trifluoroacético al 0,1 % en agua (B), a un caudal de 50 ml/minuto (0-0,5 minutos al 10 % de A, 0,5-7,0 minutos de un gradiente lineal del 10-95 % de A, 7,0-10,0 minutos al 95 % de A, 10,0-12,0 minutos de un gradiente lineal del 95-10 % de A) para producir el compuesto del título (20,7 mg, 21 %). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 12,85 (s, 1H), 8,12 - 8,06 (m, 4H), 7,60 (s, 1H), 7,06 (s, 1H), 5,12 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 4,46 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 3,89 (s, 3H), 1,74 (s, 3H); MS (ESI-) m/z 474 (M-H)-.
Ejemplo 53B
Ácido 4-{5-[(2,2-difluoro-7-metil-6,7-dihidro-2H-furo[2,3-/][1,3]benzodioxol-7-carbonil)amino]-1,3,4-tiadiazol-2-il}benzoico
El producto del ejemplo 53A (18,1 mg, 0,038 mmol) y trimetilsilanolato de potasio (22,8 mg, 90 % de pureza, 0,160 mmol) se disolvieron en tetrahidrofurano (1 ml) y se agitaron a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla de reacción se concentró y el residuo se purificó por HPLC preparativa de fase inversa en una columna Phenomenex® Luna® C8(2) 5 pm 100 A AXIA™ (30 mm x 75 mm). Se usó un gradiente de acetonitrilo (A) y ácido trifluoroacético al 0,1 % en agua (B), a un caudal de 50 ml/minuto (0-0,5 minutos al 10 % de A, 0,5-7,0 minutos de un gradiente lineal del 10-95 % de A, 7,0-10,0 minutos al 95 % de A, 10,0-12,0 minutos de un gradiente lineal del 95-10 % de A) para producir el compuesto del título (12,8 mg, 73 %). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 13,52 - 12,66 (m, 2H), 8,19 - 8,12 (m, 4H), 7,69 (s, 1H), 7,15 (s, 1H), 5,21 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 4,55 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 1,83 (s, 3H); MS (ESI-) m/z 460 (M-H)-.
Ejemplo 54
W-([1,1'-bifenil]-3-il)-2,2-difluoro-7-metil-6,7-dihidro-2H-furo[2,3-/][1,3]benzodioxol-7-carboxamida
El producto del ejemplo 1E (54,4 mg, 0,211 mmol), [1,1'-bifenil]-3-amina (39,8 mg, 0,235 mmol) y clorhidrato de N-(3-dimetilaminopropil)-N,-etilcarbodiimida (80,1 mg, 0,418 mmol) se disolvieron en N,N-dimetilformamida (0,5 ml) y piridina (0,5 ml). La mezcla de reacción se agitó a 60 °C durante 18 horas. La mezcla de reacción se concentró y el residuo se purificó por HPLC preparativa de fase inversa en una columna Phenomenex® Luna® C8(2) 5 pm 100 A AXIA™ (30 mm x 75 mm). Se usó un gradiente de acetonitrilo (A) y ácido trifluoroacético al 0,1 % en agua (B), a un caudal de 50 ml/minuto (0-0,5 minutos al 10 % de A, 0,5-7,0 minutos de un gradiente lineal del 10-95 % de A, 7,0-10,0 minutos al 95 % de A, 10,0-12,0 minutos de un gradiente lineal del 95-10 % de A), para producir el compuesto del título (56,2 mg, 65 %). RMN 1H (501 MHz, DMSO-d6) 89,57 (s, 1H), 7,92 (t, J = 1,9 Hz, 1H), 7,65 - 7,60 (m, 3H), 7,58 (s, 1H), 7,50 - 7,44 (m, 2H), 7,43 - 7,35 (m, 3H), 7,05 (s, 1H), 5,11 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 4,43 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 1,69 (s, 3H). MS (ESI+) m/z 410 (M+H)+.
Ejemplo 55
2,2-difluoro-7-metil-N-(6-fenilpiridin-2-il)-6,7-dihidro-2H-furo[2,3-/:][1,3]benzodioxol-7-carboxamida
El producto del ejemplo 1E (45,9 mg, 0,178 mmol), 6-fenilpiridin-2-amina (45,6 mg, 0,268 mmol) y clorhidrato de N-(3-dimetilaminopropil)-N-etilcarbodiimida (80,8 mg, 0,421 mmol) se disolvieron en N,N-dimetilformamida (0,5 ml) y piridina (0,5 ml). La mezcla de reacción se agitó a 60 °C durante 16 horas. La mezcla de reacción se concentró y el residuo se purificó por HPLC preparativa de fase inversa en una columna Phenomenex® Luna® C8(2) 5 pm 100 A AXIA™ (30 mm x 75 mm). Se usó un gradiente de acetonitrilo (A) y ácido trifluoroacético al 0,1 % en agua (B), a un caudal de 50 ml/minuto (0-0,5 minutos al 10 % de A, 0,5-7,0 minutos de un gradiente lineal del 10-95 % de A, 7,0-10,0 minutos al 95 % de A, 10,0-12,0 minutos de un gradiente lineal del 95-10 % de A), para producir el compuesto del título en forma de la sal TFA (20,0 mg, 21 %). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 810,05 (s, 1H), 8,13 - 8,05 (m, 2H), 7,95 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,88 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,73 - 7,68 (m, 1H), 7,66 (s, 1H), 7,55 - 7,41 (m, 3H), 7,05 (s, 1H), 5,13 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 4,46 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 1,74 (s, 3H).). MS (ESI+) m/z 411 (M+H)+.
Ejemplo 56
Ácido 3-[(2R,4R)-4-{[(5R)-2,2-difluoro-5-metil-6,7-dihidro-2H,5H-indeno[5,6-d][1,3]dioxol-5-carbonil]amino}-7-metoxi-3.4- dihidro-2H-1-benzopiran-2-il]benzoico
El producto del ejemplo 52 (71 mg, 0,129 mmol) y trimetilsilanolato de potasio (36 mg, pureza, 0,283 mmol) se disolvieron en tetrahidrofurano (1 ml) y se agitaron a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla de reacción se concentró y el residuo se purificó por HPLC preparativa de fase inversa en una columna Phenomenex® Luna® C8(2) 5 pm 100 A AXIA™ (30 mm x 75 mm). Se usó un gradiente de acetonitrilo (A) y ácido trifluoroacético al 0,1 % en agua (B), a un caudal de 50 ml/minuto (0-0,5 minutos al 10 % de A, 0,5-7,0 minutos de un gradiente lineal del 10­ 95 % de A, 7,0-10,0 minutos al 95 % de A, 10,0-12,0 minutos de un gradiente lineal del 95-10 % de A) para proporcionar una mezcla de los ejemplos 56 y 57 (14 mg). La mezcla epimérica se separó por cromatografía preparativa de fluidos supercríticos usando una columna Whelk-O1 (S,S), 21 x 250 mm, 5 micrómetros, con la muestra a una concentración de 28 mg/ml en metanol con codisolvente de metanol, para proporcionar el compuesto del título (0,0024 g, 3,5 % de rendimiento) como el primer isómero de elución. La quiralidad se asignó de manera arbitraria. RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 88,01 - 7,79 (m, 2H), 7,66 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,36 (m, 3H), 7,24 (s, 1H), 6,97 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,55 -6,39 (m, 2H), 5,38 - 5,24 (m, 2H), 3,70 (s, 3H), 2,90 (m, 2H), 2,67 - 2,55 (m, 1H), 2,18 - 1,91 (m, 3H), 1,47 (s, 3H). MS (ESI-) m/z 536,3 (M-H)-
Ejemplo 57
Ácido 3-[(2R,4R)-4-{[(5S)-2,2-difluoro-5-metil-6,7-dihidro-2H,5H-indeno[5,6-d][1,3]dioxol-5-carbonil]amino}-7-metoxi-3.4- dihidro-2H-1-benzopiran-2-il]benzoico
La mezcla epimérica en el ejemplo 56 se separó por cromatografía preparativa de fluidos supercríticos usando una columna Whelk-O1 (S,S), 21 x 250 mm, 5 micrómetros, con la muestra a una concentración de 28 mg/ ml en metanol con codisolvente de metanol, para proporcionar el compuesto del título (0,009 g, 13 % de rendimiento) como el segundo isómero de elución. La quiralidad se asignó de manera arbitraria. RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 88,03 (s, 1H), 7,90 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,64 (m, 2H), 7,50 (m, 1H), 7,34 (s, 1H), 7,26 (s, 1H), 6,77 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,49 - 6,40 (m, 2H), 5,40 - 5,27 (m, 2H), 3,69 (s, 3H), 2,89 (m, 2H), 2,68 - 2,55 (m, 1H), 2,20 - 1,92 (m, 3H), 1,48 (s, 3H). MS (ESI-) m/z 536,2 (M-H)-.
Ejemplo 58
Ácido 4-[(2R,4R)-4-{[(5R)-2,2-difluoro-5-metil-6,7-dihidro-2H,5H-indeno[5,6-d][1,3]dioxol-5-carbonil]amino}-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-2-il]benzoico
Ejemplo 58A
4-{(2R,4R)-4-[(2,2-difluoro-5-metil-6,7-dihidro-2H,5H-indeno[5,6-d]1,3]dioxol-5-carbonil)amino]-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-2-il} benzoato de metilo
El producto del ejemplo 35F (0,055 g, 0,215 mmol), el producto del ejemplo 23C (0,079 g, 0,247 mmol) y EDCI (0,082 g, 0,429 mmol) se agitaron en DMF (0,5 ml) y piridina (0,500 ml) a 60 °C durante una noche. Después de este tiempo, la mezcla de reacción se concentró al vacío y el residuo se purificó por HPLC preparativa de fase inversa en una columna de cartucho Waters Nova-Pak® HR C186 |jm 60 A Prep-Pak® (40 mmxloO mm) usando un gradiente del 10 % al 100 % de acetonitrilo en acetato amónico acuoso 10 mM durante 12 minutos a un caudal de 70 ml/minuto para producir el compuesto del título (0,018 g, 16 %). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 88,01 (m, 2H), 7,73 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,60 (m, 2H), 7,42 - 7,08 (m, 3H), 6,94 - 6,81 (m, 2H), 5,43 (m, 2H), 3,87 (s, 3H), 2,91 (m, 2H), 2,61 (m, 1H), 2,23 - 1,93 (m, 3H), 1,49 (s, 3H). MS (ESI+) m/z 522,0 (M+H)+.
Ejemplo 58B
Ácido 4-[(2R,4R)-4-{[(5R)-2,2-difluoro-5-metil-6,7-dihidro-2H,5H-indeno[5,6-d][1,3]dioxol-5-carbonil]amino}-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-2-il]benzoico
El producto del ejemplo 58A en THF (0,5 ml) se trató con trimetilsilanolato de potasio (10 mg, 0,078 mmol) y la mezcla se agitó durante una noche a temperatura ambiente. Después de este tiempo, se añadieron 0,5 ml de CH2Cb y 0,25 ml de HCl 1 N y la mezcla se agitó vigorosamente durante 30 minutos. Después, la mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo (5 ml) y las fases se separaron. La capa orgánica se lavó con agua (2 x 2 ml) y con salmuera (2 ml), se secó sobre Na2SO4 , se filtró y se concentró al vacío. La mezcla epimérica así obtenida se purificó por cromatografía preparativa de fluidos supercríticos usando una columna Whelk-O1 (S,S), 21 x 250 mm, 5 micrómetros, con la muestra a una concentración de 28 mg/ml en metanol con codisolvente de metanol, para proporcionar el compuesto del título (0,0025 g, 14 % de rendimiento) como el primer isómero de elución. La quiralidad se asignó de manera arbitraria. RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6 ) 87,84 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 7,74 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,41 - 7,28 (m, 3H), 7,28 - 7,03 (m, 3H), 6,95 - 6,73 (m, 2H), 5,38 (m, 1H), 5,27 (d, J = 10,9 Hz, 1H), 2,91 (m, 2H), 2,67 - 2,56 (m, 1H), 2,18 - 1,92 (m, 3H), 1,48 (s, 3H). MS (ESI+) m/z 506,4 (M-H)-.
Ejemplo 59
Ácido 4-[(2R,4R)-4-{[(5S)-2,2-difluoro-5-metil-6,7-dihidro-2H,5H-indeno[5,6-d][1,3]dioxol-5-carbonil]amino}-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-2-il]benzoico
La mezcla epimérica obtenida en el Ejemplo 58B se purificó por cromatografía preparativa de fluidos supercríticos usando una columna Whelk-O1 (S,S), 21 x 250 mm, 5 micrómetros, con la muestra a una concentración de 28 mg/ml en metanol con codisolvente de metanol, para proporcionar el compuesto del título (0,0072 g, 41 %) como el segundo isómero de elución. La quiralidad se asignó de manera arbitraria. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 87,94 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,74 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,48 (m, 2H), 7,35 (s, 1H), 7,31 - 7,09 (m, 2H), 6,86 (m, 3H), 5,38 (m, 2H), 3,01 - 2,79 (m, 2H), 2,62 (m, 1H), 2,24 - 1,91 (m, 3H), 1,49 (s, 3H). MS (ESI+) m/z 506,2 (M+H).
Ejemplo 60
Ácido 5'-[(2,2-difluoro-7-metil-6,7-dihidro-2H-furo[2,3-/][1,3]benzodioxol-7-carbonil)amino]-2'-metil[1,1'-bifenil]-3-carboxílico
Ejemplo 60A
5'-[(2,2-difluoro-7-metil-6,7-dihidro-2H-furo[2,3-/][1,3]benzodioxol-7-carbonil)amino]-2'-metil[1,1'-bifenil]-3-carboxilato de tere-butilo
El producto del ejemplo 1E (51,4 mg, 0,188 mmol), el producto del ejemplo 36E (76,3 mg, 0,269 mmol) y clorhidrato de W-(3-dimetilaminopropil)-W-etilcarbodiimida (80,1 mg, 0,418 mmol) se disolvieron en W,W-dimetilformamida (0,5 ml) y piridina (0,5 ml). La mezcla de reacción se agitó a 60 °C durante 16 horas. La mezcla de reacción se concentró y el residuo se purificó por HPLC preparativa de fase inversa en una columna de cartucho Waters Nova-Pak® HR C18 6 jm 60 A Prep-Pak® (40 mm x 100 mm) usando un gradiente del 10 % al 100 % de acetonitrilo en acetato amónico acuoso 10 mM durante 12 minutos a un caudal de 70 ml/minuto para producir 74,6 mg (72 %) del compuesto del título. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 89,48 (s, 1H), 7,91 (ddd, J = 6,2, 2,7, 1,7 Hz, 1H), 7,80 - 7,78 (m, 1H), 7,61 - 7,56 (m, 3H), 7,54 (s, 1H), 7,48 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,26 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,03 (s, 1H), 5,08 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 4,39 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 2,16 (s, 3H), 1,66 (s, 3H), 1,55 (s, 9H). MS (ESI-) m/z 522 (M-H)-.
Ejemplo 60B
Ácido 5'-[(2,2-difluoro-7-metil-6,7-dihidro-2H-furo[2,3-/][1,3]benzodioxol-7-carbonil)amino]-2'-metil[1,1'-bifenil]-3-carboxílico
El producto del ejemplo 60A (61,8 mg, 0,118 mmol) se disolvió en diclorometano (1 ml). Se añadió ácido trifluoroacético (0,5 ml, 6,49 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 17 horas. La mezcla de reacción se concentró y el residuo se purificó por HPLC preparativa de fase inversa en una columna Phenomenex® Luna® C8(2) 5 jm 100 A AXIA™ (30 mm x 75 mm). Se usó un gradiente de acetonitrilo (A) y ácido trifluoroacético al 0,1 % en agua (B), a un caudal de 50 ml/minuto (0-0,5 minutos al 10 % de A, 0,5-7,0 minutos de un gradiente lineal del 1095 % de A, 7,0-10,0 minutos al 95 % de A, 10,0-12,0 de un gradiente lineal del 95-10 % de A) para producir 45,8 mg (83 %) del compuesto del título. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 813,04 (s, 1H), 9,47 (s, 1H), 7,94 (dt, J = 7,0, 1,8 Hz, 1H), 7,84 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,63 - 7,51 (m, 4H), 7,49 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,24 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,02 (s, 1H), 5,06 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 4,38 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 2,17 (s, 3H), 1,64 (s, 3H); MS (ESI+) m/z 468 (M+H)-.
Ejemplo 61
Ácido 1-{4-[(2,2-difluoro-7-metil-6,7-dihidro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzodioxol-7-carbonil)amino]fenil}azetidin-3-carboxílico
El producto del ejemplo 1E (20 mg, 0,077 mmol) y W,W-diisopropiletilamina (41 pl, 0,23 mmol, 3,0 equivalentes) en dimetilacetamida (400 ul) se mezcló con HATU (35,4 mg, 0,093 mmol, 1,2 equivalentes) en dimetilacetamida (400 pl). Se añadió 1-(4-aminofenil)azetidin-3-carboxilato de metilo (CAS [887595-92-8], 24,0 mg, 0,12 mmol, 1,5 equivalentes) en dimetilacetamida (200 pl) a temperatura ambiente y la mezcla se agitó durante 30 minutos. El vial se cargó directamente en un automuestreador Gilson GX-271. Se usó un gradiente de acetonitrilo (A) y ácido trifluoroacético al 0,1 % en agua (B), a un caudal de 30 ml/min (0-0,5 min al 35 % de A, 0,5-8,0 min a un gradiente lineal del 35-100 % de A, 8,0-9,0 min al 100 % de A, 9,0-9,1 min a un gradiente lineal del 100-35 % de A, 9,1-10 min al 35 % de A). Las fracciones se recogieron en función del umbral de señal de MS y las fracciones seleccionadas se analizaron posteriormente mediante espectrometría de masas por análisis de inyección de flujo usando ionización APCI positiva en un Thermo Scientific MSQ Plus usando ácido fórmico al 0,1 % en 3:1 MeOH:agua a un caudal de 1,0 ml/min para producir el metil éster del ejemplo 61. El metil éster se disolvió en THF (500 pl). Se añadió trimetilsilanolato de potasio (29,8 mg, 0,23 mmol, 3,0 equivalentes) en THF (500 pl) y la reacción se agitó a 35 °C durante 1 hora. Se añadieron HCl acuoso (1 M, 500 pl) y acetonitrilo (300 pl) y la reacción se agitó durante 10 minutos a temperatura ambiente. El vial se cargó directamente en un automuestreador Gilson GX-271. Se usó un gradiente de acetonitrilo (A) y ácido trifluoroacético al 0,1 % en agua (B), a un caudal de 30 ml/min (0-0,5 min al 5 % de A, 0,5-4,5 min a un gradiente lineal del 5-100 % de A, 4,5-5,0 min al 100 % de A). Las fracciones se recogieron en función del umbral de señal de MS y las fracciones seleccionadas se analizaron posteriormente mediante espectrometría de masas por análisis de inyección de flujo usando ionización APCI positiva en un Thermo Scientific MSQ Plus usando ácido fórmico al 0,1 % en 3:1 MeOH:agua a un caudal de 1,0 ml/min para producir el compuesto del título. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 7,50 (s, 1H), 7,33 (dd, J = 8,8, 3,6 Hz, 2H), 6,99 (s, 1H), 6,50 - 6,37 (m, 2H), 5,06 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 4,37 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 3,98 (dd, J = 8,5, 7,2 Hz, 2H), 3,81 (dd, J = 7,3, 5,9 Hz, 2H), 3,51 (tt, J = 8,5, 5,9 Hz, 1H), 1,64 (s, 3H). MS (APCI+) 433.
Ejemplo 62
Ácido 1-{2-[(2,2-difluoro-7-metil-6,7-dihidro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzodioxol-7-carbonil)amino]-4-(trifluorometil)fenil}-5-metil-1H-imidazol-4-carboxílico
A una solución incolora del producto del ejemplo 1E (180 mg, 0,697 mmol) en diclorometano (2 ml) en un vial de 4 ml se le añadió dicloruro de oxalilo (0,122 ml, 1,394 mmol) y la mezcla se agitó durante 10 minutos a temperatura ambiente. Se añadió W,W-dimetilformamida (5,40 pl, 0,070 mmol) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. El disolvente se retiró en una corriente de nitrógeno. El núcleo de cloruro de ácido (21 mg, 0,076 mmol) y trimetilamina (32 pl, 0,23 mmol, 3 equivalentes) se disolvió en 1 ml de diclorometano. Se añadió 1-(2-amino-4-(trifluorometil)fenil)-5-metil-1H-imidazol-4-carboxilato de etilo (CAS [164330-67-0], 35,7 mg, 0,11 mmol, 1,5 equivalentes) en diclorometano (300 pl) a temperatura ambiente y la reacción se agitó durante una noche a temperatura ambiente. El vial se cargó directamente en un automuestreador Gilson GX-271. Se usó un gradiente de acetonitrilo (A) y ácido trifluoroacético al 0,1 % en agua (B), a un caudal de 30 ml/min (0-0,5 min al 35 % de A, 0,5­ 8,0 min a un gradiente lineal del 35-100 % de A, 8,0-9,0 min al 100 % de A, 9,0-9,1 min a un gradiente lineal del 100­ 35 % de A, 9,1-10 min al 35 % de A). Las fracciones se recogieron en función del umbral de señal de MS y las fracciones seleccionadas se analizaron posteriormente mediante espectrometría de masas por análisis de inyección de flujo usando ionización APCI positiva en un Thermo Scientific MSQ Plus usando ácido fórmico al 0,1 % en 3:1 MeOH:agua a un caudal de 1,0 ml/min para producir el etil éster del ejemplo 62. El etil éster se disolvió en THF (1 ml). Se añadió trimetilsilanolato de potasio (38,9 mg, 0,30 mmol, 4,0 equivalentes) en THF (500 pl) y la reacción se agitó a 40 °C durante 2 horas. Se añadieron HCl acuoso (1 M, 400 pl) y acetonitrilo (300 pl) y la reacción se agitó durante 10 minutos a temperatura ambiente. El vial se cargó directamente en un automuestreador Gilson GX-271. Se usó un gradiente de acetonitrilo (A) y ácido trifluoroacético al 0,1 % en agua (B), a un caudal de 30 ml/min (0-0,5 min al 5 % de A, 0,5-4,5 min a un gradiente del 5-100 % de A, 4,5-5,0 min al 100 % de A). Las fracciones se recogieron en función del umbral de señal de MS y las fracciones seleccionadas se analizaron posteriormente mediante espectrometría de masas por análisis de inyección de flujo usando ionización APCI positiva en un Thermo Scientific m Sq Plus usando ácido fórmico al 0,1 % en 3:1 metanol: agua a un caudal de 1,0 ml/min para producir el compuesto del título. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 87,93 (s, 2H), 7,88 (dd, J = 8,3, 2,1 Hz, 1H), 7,74 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,17 (s, 1H), 6,94 (s, 1H), 4,73 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 4,26 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 2,14 (s, 3H), 1,47 (s, 3H). MS (APCI+) 526.
Ejemplo 63
W-[4-(4-cianofenil)-1,3-tiazol-2-il]-2,2-difluoro-7-metil-6,7-dihidro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzodioxol-7-carboxamida El producto del ejemplo 1E (54,0, 0,209 mmol) se disolvió en diclorometano (1 ml). Se añadieron cloruro de oxalilo (80 |jl) y W,W-dimetilformamida (25 j l ) lo que dio como resultado el burbujeo de la mezcla de reacción. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La reacción se concentró y el residuo se disolvió en diclorometano (1 ml) y se concentró dos veces. El residuo se disolvió en diclorometano (1 ml) y piridina (0,5 ml). Se añadió 4-(2-aminotiazol-4-il)benzonitrilo (CAS 436151-85-8, 99,1 mg, 0,492 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a 60 °C durante 17 horas. La mezcla de reacción se concentró y el residuo se purificó por HPLC preparativa de fase inversa en una columna Phenomenex® Luna® C8(2) 5 jm 100 A AXIA™ (30 mm x 75 mm). Se usó un gradiente de acetonitrilo (A) y ácido trifluoroacético al 0,1 % en agua (B), a un caudal de 50 ml/minuto (0-0,5 minutos al 10 % de A, 0,5-7,0 minutos de un gradiente lineal del 10-95 % de A, 7,0-10,0 minutos al 95 % de A, 10,0-12,0 minutos de un gradiente lineal del 95-10 % de A) para producir el compuesto del título (59,8 mg, 65 %). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 12,37 (s, 1H), 8,14 - 8,06 (m, 2H), 7,96 (s, 1H), 7,93 - 7,87 (m, 2H), 7,63 (s, 1H), 7,06 (s, 1H), 5,12 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 4,44 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 1,74 (s, 3H); MS (ESI+) m/z 422 (M+H)+.
Ejemplo 64
4-{2-[(2,2-difluoro-7-metil-6,7-dihidro-2H-furo[2,3-/][1,3]benzodioxol-7-carbonil)amino]-1,3-tiazol-4-il}benzoato de metilo
El producto del ejemplo 1E (54,0, 0,209 mmol) se disolvió en diclorometano (1 ml). Se añadieron cloruro de oxalilo (80 j l ) y W,W-dimetilformamida (25 j l ) lo que dio como resultado el burbujeo de la mezcla de reacción. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La reacción se concentró y el residuo se disolvió en diclorometano (1 ml) y se concentró dos veces. El residuo se disolvió en diclorometano (1 ml) y piridina (0,5 ml). Se añadió 4-(2-aminotiazol-4-il)benzoato de metilo (CAS [206555-77-3], 68,0 mg, 0,290 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a 60 °C durante 18 horas. La mezcla de reacción se concentró y el residuo se purificó por HPLC preparativa de fase inversa en una columna Phenomenex® Luna® C8(2) 5 jm 100 A AXIA™ (30 mm x 75 mm). Se usó un gradiente de acetonitrilo (A) y ácido trifluoroacético al 0,1 % en agua (B), a un caudal de 50 ml/minuto (0-0,5 minutos al 10 % de A, 0,5-7,0 minutos de un gradiente lineal del 10-95 % de A, 7,0-10,0 minutos al 95 % de A, 10,0-12,0 minutos de un gradiente lineal del 95-10 % de A) para producir el compuesto del título (69,5 mg, 70 %). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 12,37 (s, 1H), 8,10 - 8,00 (m, 4H), 7,88 (s, 1H), 7,64 (s, 1H), 7,05 (s, 1H), 5,13 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 4,44 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 3,87 (s, 3H), 1,74 (s, 3H); MS (ESI+) m/z 475 (M+H)+.
Ejemplo 65
6-[(2,2-difluoro-7-metil-6,7-dihidro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzodioxol-7-carbonil)amino]-W-[(2R)-2,3-dihidroxipropil]piridin-2-carboxamida
Ejemplo 65A
6-[(2,2-difluoro-7-metil-6,7-dihidro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzodioxol-7-carbonil)amino]piridin-2-carboxilato de metilo
El producto del ejemplo 1E (108,7, 0,421 mmol) se disolvió en diclorometano (1 ml). Se añadieron cloruro de oxalilo (150 j l) y W,W-dimetilformamida (25 j l ) lo que dio como resultado el burbujeo de la mezcla de reacción. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La reacción se concentró y el residuo se disolvió en diclorometano (1 ml) y se concentró dos veces. El residuo se disolvió en diclorometano (1 ml) y piridina (0,5 ml). Se añadió 6-aminopicolinato de metilo (96,1 mg, 0,632 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a 60 °C durante 18 horas. La mezcla de reacción se concentró y el residuo se purificó por HPLC preparativa de fase inversa en una columna Phenomenex® Luna® C8(2) 5 jm 100 A AXIA™ (30 mm x 75 mm). Se usó un gradiente de acetonitrilo (A) y ácido trifluoroacético al 0,1 % en agua (B), a un caudal de 50 ml/minuto (0-0,5 minutos al 10 % de A, 0,5-7,0 minutos de un gradiente lineal del 10-95 % de A, 7,0-10,0 minutos al 95 % de A, 10,0-12,0 minutos de un gradiente lineal del 95-10 % de A) para producir el compuesto del título (67,0 mg, 41 %). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 10,52 (s, 1H), 8,21 (dd, J = 8,4, 0,8 Hz, 1H), 7,99 (dd, J = 8,4, 7,5 Hz, 1H), 7,81 (dd, J = 7,6, 0,9 Hz, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,03 (s, 1H), 5,10 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 4,44 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 3,89 (s, 3H), 1,73 (s, 3H); MS (ESI+) m/z 393 (M+H)+.
Ejemplo 65B
Ácido 6-[(2,2-difluoro-7-metil-6,7-dihidro-2H-furo[2,3-/][1,3]benzodioxol-7-carbonil)amino]piridin-2-carboxílico
El producto del ejemplo 65A (59,6 mg, 0,152 mmol) y trimetilsilanolato de potasio (44,2 mg, 90 % de pureza, 0,310 mmol) se disolvieron en tetrahidrofurano (1 ml) y se agitaron a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla de reacción se concentró y el residuo se purificó por HPLC preparativa de fase inversa en una columna Phenomenex® Luna® C8(2) 5 jm 100 A AXIA™ (30 mm x 75 mm). Se usó un gradiente de acetonitrilo (A) y ácido trifluoroacético al 0,1 % en agua (B), a un caudal de 50 ml/minuto (0-0,5 minutos al 10 % de A, 0,5-7,0 minutos de un gradiente lineal del 10-95 % de A, 7,0-10,0 minutos al 95 % de A, 10,0-12,0 minutos de un gradiente lineal del 95-10 % de A para producir el compuesto del título (31,9 mg, 56 %). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 813,25 (s, 1H), 10,38 (s, 1H), 8,17 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,96 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,82 - 7,75 (m, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,04 (s, 1H), 5,09 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 4,44 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 1,72 (s, 3H); MS (ESI+) m/z 379 (M+H)+.
Ejemplo 65C
6-[(2,2-d¡fluoro-7-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzod¡oxol-7-carbon¡l)am¡no]-W-[(2R)-2,3-d¡h¡drox¡prop¡l]p¡r¡d¡n-2-carboxamida
Los productos del ejemplo 65B (23,3, 0,062 mmol), (R)-3-am¡nopropan-1,2-d¡ol (31,7 mg, 0,348 mmol) y clorh¡drato de W-(3-d¡met¡lam¡noprop¡l)-W-et¡lcarbod¡¡m¡da (29,7 mg, 0,348 mmol) se d¡solv¡eron en W,W-d¡met¡lformam¡da (0,5 ml) y p¡r¡d¡na (0,5 ml). La mezcla de reacc¡ón se ag¡tó a 60 °C durante 4 horas. La mezcla de reacc¡ón se concentró y el res¡duo se pur¡f¡có por HPLC preparat¡va de fase ¡nversa en una columna Phenomenex® Luna® C8(2) 5 pm 100 A AXIA™ (30 mm x 75 mm). Se usó un grad¡ente de aceton¡tr¡lo (A) y ác¡do tr¡fluoroacét¡co al 0,1 % en agua (B), a un caudal de 50 ml/m¡nuto (0-0,5 m¡nutos al 10 % de A, 0,5-7,0 m¡nutos de un grad¡ente l¡neal del 10-95 % de A, 7,0-10,0 m¡nutos al 95 % de A, 10,0-12,0 m¡nutos de un grad¡ente l¡neal del 95-10 % de A), para produc¡r el compuesto del título (6,1 mg, 22 %). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 810,23 (s, 1H), 8,33 (t, J = 6,2 Hz, 1H), 8,14 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,97 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,76 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,04 (s, 1H), 5,09 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 4,96 (d, J = 11,0 Hz, 1H), 4,64 (s, 1H), 4,44 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 3,67 - 3,51 (m, 2H), 3,41 - 3,34 (m, 1H), 3,17 (d, J = 12,0 Hz, 2H), 1,71 (s, 3H); MS (ESI+) m/z 452 (M+H)+.
Ejemplo 66
3'-[(2,2-d¡fluoro-7-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-/][1,3]benzod¡oxol-7-carbon¡l)am¡no][1,1'-b¡fen¡l]-4-carbox¡lato de met¡lo
El producto del ejemplo 1E (52,0 mg, 0,201 mmol), 3'-am¡no-[1,1'-b¡fen¡l]-4-carbox¡lato de met¡lo (CAS [159503-24-9], 82.1 mg, 0,361 mmol) y clorh¡drato de W-(3-d¡met¡lam¡noprop¡l)-W-et¡lcarbod¡¡m¡da (57,9 mg, 0,302 mmol) se d¡solv¡eron en W,W-d¡met¡lformam¡da (0,5 ml) y p¡r¡d¡na (0,5 ml). La mezcla de reacc¡ón se ag¡tó a 60 °C durante 17 horas. La mezcla de reacc¡ón se concentró y el res¡duo se pur¡f¡có por HPLC preparat¡va de fase ¡nversa en una columna Phenomenex® Luna® C8(2) 5 pm 100 A AXIA™ (30 mm x 75 mm). Se usó un grad¡ente de aceton¡tr¡lo (A) y ác¡do tr¡fluoroacét¡co al 0,1 % en agua (B), a un caudal de 50 ml/m¡nuto (0-0,5 m¡nutos al 10 % de A, 0,5-7,0 m¡nutos de un grad¡ente l¡neal del 10-95 % de A, 7,0-10,0 m¡nutos al 95 % de A, 10,0-12,0 m¡nutos de un grad¡ente l¡neal del 95-10 % de A), para produc¡r el compuesto del título (63,2 mg, 67 %). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 89,61 (s, 1H), 8,06 - 8,02 (m, 2H), 8,01 - 7,97 (m, 1H), 7,80 - 7,74 (m, 2H), 7,68 (dt, J = 6,7, 2,2 Hz, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,48 - 7,39 (m, 2H), 7,04 (s, 1H), 5,10 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 4,41 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 3,87 (s, 3H), 1,68 (s, 3H). MS (ESI+) m/z 468 (M+H)+.
Ejemplo 67
2,2-d¡fluoro-W-(6-fluorop¡r¡d¡n-2-¡l)-7-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-/][1,3]benzod¡oxol-7-carboxam¡da
El producto del ejemplo 1E (112,1, 0,434 mmol) se d¡solv¡ó en d¡clorometano (1 ml). Se añad¡eron cloruro de oxal¡lo (100 pl) y W,W-d¡met¡lformam¡da (25 pl) lo que d¡o como resultado el burbujeo de la mezcla de reacc¡ón. La reacc¡ón se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 1 hora. La reacc¡ón se concentró y el res¡duo se d¡solv¡ó en d¡clorometano (1 ml) y se concentró dos veces. El res¡duo se d¡solv¡ó en d¡clorometano (1 ml) y p¡r¡d¡na (0,5 ml). Se añad¡ó 6-fluorop¡r¡d¡n-2-am¡na (93,1 mg, 0,830 mmol) y la mezcla de reacc¡ón se ag¡tó a 60 °C durante 17 horas. La mezcla de reacc¡ón se concentró y el res¡duo se pur¡f¡có por HPLC preparativa de fase ¡nversa en una columna Phenomenex® Luna® C8(2) 5 pm 100 A AXIA™ (30 mm x 75 mm). Se usó un grad¡ente de aceton¡tr¡lo (A) y ác¡do tr¡fluoroacét¡co al 0,1 % en agua (B), a un caudal de 50 ml/m¡nuto (0-0,5 m¡nutos al 10 % de A, 0,5-7,0 m¡nutos de un grad¡ente l¡neal del 10-95 % de A, 7,0-10,0 m¡nutos al 95 % de A, 10,0-12,0 m¡nutos de un grad¡ente l¡neal del 95-10 % de A) para produc¡r el compuesto del título (47,0 mg, 31 %). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 810,37 (s, 1H), 8,01 - 7,87 (m, 2H), 7,62 (s, 1H), 7.01 (s, 1H), 6,92 - 6,83 (m, 1H), 5,07 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 4,39 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 1,68 (s, 3H). MS (ESI+) m/z 353 (M+H)+.
Ejemplo 68
Ác¡do 4-{2-[(2,2-d¡fluoro-7-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzod¡oxol-7-carbon¡l)am¡no]-1,3-t¡azol-4-¡l}benzo¡co
El producto del ejemplo 64 (60,8 mg, 0,128 mmol) y tr¡met¡ls¡lanolato de potas¡o (40,0 mg, 90 % de pureza, 0,281 mmol) se d¡solv¡eron en tetrah¡drofurano (1 ml) y se ag¡taron a temperatura amb¡ente durante 18 horas. La mezcla de reacc¡ón se concentró y el res¡duo se pur¡f¡có por HPLC preparat¡va de fase ¡nversa en una columna Phenomenex® Luna® C8(2) 5 pm 100 A AXIA™ (30 mm x 75 mm). Se usó un grad¡ente de aceton¡tr¡lo (A) y ác¡do tr¡fluoroacét¡co al 0,1 % en agua (B), a un caudal de 50 ml/m¡nuto (0-0,5 m¡nutos al 10 % de A, 0,5-7,0 m¡nutos de un grad¡ente l¡neal del 10-95 % de A, 7,0-10,0 m¡nutos al 95 % de A, 10,0-12,0 m¡nutos de un grad¡ente l¡neal del 95-10 % de A) para produc¡r el compuesto del título (44,5 mg, 75 %). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 12,93 (s, 1H), 12,36 (s, 1H), 8,07 - 7,97 (m, 4H), 7,85 (s, 1H), 7,64 (s, 1H), 7,06 (s, 1H), 5,13 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 4,44 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 1,74 (s, 3H); MS (ESI+) m/z 461 (M+H)+.
Ejemplo 69
Ácido 3’-[(2,2-d¡fluoro-7-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzod¡oxol-7-carbon¡l)am¡no][1,1’-b¡fen¡l]-4-carboxíl¡co
El producto del ejemplo 66 (55,3 mg, 0,118 mmol) y tr¡met¡ls¡lanolato de potas¡o (40,0 mg, 90 % de pureza, 0,28l mmol) se d¡solv¡eron en tetrah¡drofurano (1 ml) y se ag¡taron a temperatura amb¡ente durante 16 horas. La mezcla de reacc¡ón se concentró y el res¡duo se pur¡f¡có por HPLC preparat¡va de fase ¡nversa en una columna Phenomenex® Luna® C8(2) 5 pm 100 A AXIA™ (30 mm x 75 mm). Se usó un grad¡ente de aceton¡tr¡lo (A) y ác¡do tr¡fluoroacét¡co al 0,1 % en agua (B), a un caudal de 50 ml/m¡nuto (0-0,5 m¡nutos al 10 % de A, 0,5-7,0 m¡nutos de un grad¡ente l¡neal del 10-95 % de A, 7,0-10,0 m¡nutos al 95 % de A, 10,0-12,0 m¡nutos de un grad¡ente l¡neal del 95-10 % de A) para produc¡r el compuesto del título (39,4 mg, 74 %). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 12,98 (s, 1H), 9,62 (s, 1H), 8,08 - 7,97 (m, 3H), 7,80 - 7,73 (m, 2H), 7,69 (dt, J = 6,5, 2,3 Hz, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,50 - 7,40 (m, 2H), 7,06 (s, 1H), 5,11 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 4,43 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 1,69 (s, 3H); MS (ESI+) m/z 454 (M+H)+.
Ejemplo 70
1-{6-[(2,2-d¡fluoro-7-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzod¡oxol-7-carbon¡l)am¡no]p¡r¡d¡n-2-¡l}p¡per¡d¡n-4-carbox¡lato de met¡lo
El producto del ejemplo 67 (39,6 mg, 0,112 mmol) se d¡solv¡ó en d¡met¡lsulfóx¡do (1 ml). Se añad¡ó 4-p¡per¡d¡ncarbox¡lato de met¡lo (101,9 mg, 0,712 mmol) y la reacc¡ón se ag¡tó a 80 °C durante 18 horas. La mezcla de reacc¡ón se pur¡f¡có por HPLC preparat¡va de fase ¡nversa en una columna Phenomenex® Luna® C8(2) 5 pm 100 A AXIA™ (30 mm x 75 mm). Se usó un grad¡ente de aceton¡tr¡lo (A) y ác¡do tr¡fluoroacét¡co al 0,1 % en agua (B), a un caudal de 50 ml/m¡nuto (0-0,5 m¡nutos al 10 % de A, 0,5-7,0 m¡nutos de un grad¡ente l¡neal del 10-95 % de A, 7,0-10,0 m¡nutos al 95 % de A, 10,0-12,0 m¡nutos de un grad¡ente l¡neal del 95-10 % de A) para produc¡r el compuesto del título (24,6 mg, 46 %). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 89,39 (s, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,49 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 7,24 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,03 (s, 1H), 6,54 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 5,06 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 4,41 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 4,25 - 4,14 (m, 2H), 3,62 (s, 3H), 2,89 (ddd, J = 13,5, 11,6, 2,7 Hz, 2H), 2,60 (tt, J = 11,2, 3,9 Hz, 1H), 1,96 - 1,83 (m, 2H), 1,69 (s, 3H), 1,61 -1,45 (m, 2H); MS (ESI+) m/z 476 (M+H)+.
Ejemplo 71
Ác¡do 1-{6-[(2,2-d¡fluoro-7-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzod¡oxol-7-carbon¡l)am¡no]p¡r¡d¡n-2-¡l}p¡per¡d¡n-4-carboxíl¡co
El producto del ejemplo 70 (17,3 mg, 0,036 mmol) y tr¡met¡ls¡lanolato de potas¡o (15,2 mg, 90 % de pureza, 0,107 mmol) se d¡solv¡eron en tetrah¡drofurano (1 ml) y se ag¡taron a temperatura amb¡ente durante 19 horas. La mezcla de reacc¡ón se concentró y el res¡duo se pur¡f¡có por HPLC preparat¡va de fase ¡nversa en una columna Phenomenex® Luna® C8(2) 5 pm 100 A AXIA™ (30 mm x 75 mm). Se usó un grad¡ente de aceton¡tr¡lo (A) y ác¡do tr¡fluoroacét¡co al 0,1 % en agua (B), a un caudal de 50 ml/m¡nuto (0-0,5 m¡nutos al 10 % de A, 0,5-7,0 m¡nutos de un grad¡ente l¡neal del 10-95 % de A, 7,0-10,0 m¡nutos al 95 % de A, 10,0-12,0 m¡nutos de un grad¡ente l¡neal del 95-10 % de A) para produc¡r el compuesto del título (15,2 mg, 91 %). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 89,41 (s, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,49 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 7,23 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,04 (s, 1H), 6,54 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 5,06 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 4,41 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 4,25 - 4,14 (m, 2H), 2,89 (td, J = 13,1, 12,5, 2,8 Hz, 2H), 2,46 (dt, J = 11,2, 4,0 Hz, 1H), 1,94 - 1,80 (m, 2H), 1,69 (s, 3H), 1,52 (cd, J = 11,5, 4,0 Hz, 2H); MS (ESI+) m/z 462 (M+H)+.
Ejemplo 72
(7R)-2,2-d¡fluoro-W-[6-(3-h¡drox¡p¡rrol¡d¡n-1-¡l)p¡r¡d¡n-3-¡l]-7-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-/][1,3]benzod¡oxol-7-carboxam¡da
El producto del ejemplo 3B (56,2 mg, 0,218 mmol), 1-(5-am¡nop¡r¡d¡n-2-¡l)p¡rrol¡d¡n-3-ol, ác¡do clorhídr¡co (70,6 mg, 0,280 mmol) y clorh¡drato de N-(3-d¡met¡lam¡noprop¡l)-N'-et¡lcarbod¡¡m¡da (93,3 mg, 0,489 mmol) se d¡solv¡eron en N,N- d¡met¡lformam¡da (0,5 ml) y p¡r¡d¡na (0,5 ml). La mezcla de reacc¡ón se ag¡tó a 60 °C durante 16 horas. La mezcla de reacc¡ón se concentró y el res¡duo se pur¡f¡có por HPLC preparat¡va de fase ¡nversa en una columna Phenomenex® Luna® C8(2) 5 pm 100 A AXIA™ (30 mm x 75 mm). Se usó un grad¡ente de aceton¡tr¡lo (A) y ác¡do tr¡fluoroacét¡co al 0,1 % en agua (B), a un caudal de 50 ml/m¡nuto (0-0,5 m¡nutos al 10 % de A, 0,5-7,0 m¡nutos de un grad¡ente l¡neal del 10-95 % de A, 7,0-10,0 m¡nutos al 95 % de A, 10,0-12,0 m¡nutos de un grad¡ente l¡neal del 95-10 % de A), para produc¡r el compuesto del título (86,5 mg, 75 %) en forma de la sal de ác¡do tr¡fluoroacét¡co. 1RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 89,73 (s, 1H), 8,30 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 8,02 (dd, J = 9,6, 2,6 Hz, 1H), 7,52 (s, 1H), 7,11 - 6,99 (m, 2H), 5,06 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 4,47 (s, 1H), 4,41 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 3,59 (tt, J = 8,2, 4,7 Hz, 3H), 3,39 (d, J = 11,1 Hz, 1H), 2,17 - 2,03 (m, 1H), 2,03 - 1,89 (m, 1H), 1,65 (s, 3H); MS (ESI+) m/z 420 (M+H)+.
Ejemplo 73
Ácido 3-(6-{[(7R)-2,2-d¡fluoro-7-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-t][1,3]benzod¡oxol-7-carbon¡l]am¡no}p¡r¡d¡n-2-¡l)benzo¡co
Ejemplo 73A
3-(6-am¡nop¡r¡d¡n-2-¡l)benzoato de ferc-but¡lo
Una mezcla de 6-clorop¡r¡d-2-am¡na (259,6 mg, 2,019 mmol) y ác¡do (3-(ferc-butox¡carbon¡l)fen¡l)borón¡co (491,8 mg, 2,215 mmol) en d¡metox¡etano (5 ml) y agua (2,5 ml) se desgas¡f¡có en una comente de N2 durante 15 m¡nutos. Se añad¡eron carbonato potás¡co (621,0 mg, 4,49 mmol) y d¡cloruro de 1,1'-b¡s(d¡fen¡lfosf¡no)ferroceno-palad¡o (II) (88,5 mg, 0,125 mmol) y la mezcla se ag¡tó a 80 °C durante 18 horas. Después, se añad¡ó agua a la mezcla de reacc¡ón (35 ml) y esta se extrajo con acetato de et¡lo (3 x 35 ml). Las capas orgán¡cas comb¡nadas se secaron (MgSO4), se f¡ltraron y se concentraron a pres¡ón reduc¡da. El res¡duo se pur¡f¡có por cromatografía ultrarráp¡da, se eluyó con acetato de et¡lo al 5 % en d¡clorometano (Rf = 0,43), para proporc¡onar el compuesto del título (340,5 mg, 62 %). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 88,50 (t, J = 1,7 Hz, 1H), 8,16 (dt, J = 7,9, 1,4 Hz, 1H), 7,88 (dt, J = 7,8, 1,3 Hz, 1H), 7,54 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7,47 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,07 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 6,45 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,05 (s, 2H), 1,56 (s, 9H): MS (ESI+) m/z 271 (M+H)+.
Ejemplo 73B
3-(6-{[(7R)-2,2-d¡fluoro-7-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-t][1,3]benzod¡oxol-7-carbon¡l]am¡no}p¡r¡d¡n-2-¡l)benzoato de ferc-but¡lo
El producto del ejemplo 3B (55,1, 0,213 mmol) se d¡solv¡ó en d¡clorometano (1 ml). Se añad¡eron cloruro de oxal¡lo (80 |jl) y N,N-d¡met¡lformam¡da (25 j l ) lo que d¡o como resultado el burbujeo de la mezcla de reacc¡ón. La reacc¡ón se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 1 hora. La reacc¡ón se concentró y el res¡duo se d¡solv¡ó en d¡clorometano (1 ml) y se concentró dos veces. El res¡duo se d¡solv¡ó en d¡clorometano (1 ml) y p¡r¡d¡na (0,5 ml). Se añad¡ó el producto del ejemplo 73A (60,1 mg, 0,222 mmol) y la mezcla de reacc¡ón se ag¡tó a 60 °C durante 18 horas. La mezcla de reacc¡ón se concentró y el res¡duo se pur¡f¡có por HPLC preparat¡va de fase ¡nversa en una columna de cartucho Waters Nova-Pak® HR C18 6 jm 60 A Prep-Pak® (40 mm x 100 mm) usando un grad¡ente del 10 % al 100 % de aceton¡tr¡lo en acetato amón¡co acuoso 10 mM durante 12 m¡nutos a un caudal de 70 ml/m¡nuto para produc¡r 24,3 mg (22 %) del compuesto del título. 1RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 810,11 (s, 1H), 8,59 (t, J = 1,8 Hz, 1H), 8,30 (dt, J = 7,7, 1,4 Hz, 1H), 8,01 - 7,95 (m, 2H), 7,92 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,75 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,63 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,05 (s, 1H), 5,14 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 4,45 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 1,75 (s, 3H), 1,59 (s, 9H); MS (ESI+) m/z 511 (M+H)+.
Ejemplo 73C
Ác¡do 3-(6-{[(7R)-2,2-d¡fluoro-7-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzod¡oxol-7-carbon¡l]am¡no}p¡r¡d¡n-2-¡l)benzo¡co
El producto del ejemplo 73B (20,3 mg, 0,040 mmol) se d¡solv¡ó en d¡clorometano (1 ml). Se añad¡ó ác¡do tr¡fluoroacét¡co (0,5 ml, 6,49 mmol) y la mezcla de reacc¡ón se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 5 horas. La mezcla de reacc¡ón se concentró y el res¡duo se pur¡f¡có por HPLC preparat¡va de fase ¡nversa en una columna Phenomenex® Luna® C8(2) 5 jm 100 A AXIA™ (30 mm x 75 mm). Se usó un grad¡ente de aceton¡tr¡lo (A) y ác¡do tr¡fluoroacét¡co al 0,1 % en agua (B), a un caudal de 50 ml/m¡nuto (0-0,5 m¡nutos al 10 % de A, 0,5-7,0 m¡nutos de un grad¡ente l¡neal del 10­ 95 % de A, 7,0-10,0 m¡nutos al 95 % de A, 10,0-12,0 de un grad¡ente al 95-10 % de A) para produc¡r el compuesto del título (22,4 mg, 99 %) en forma de la sal tr¡fluoroacetato. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 10,20 (s, 1H), 8,67 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 8,30 (dt, J = 7,8, 1,5 Hz, 1H), 8,05 - 7,96 (m, 2H), 7,91 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,76 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,68 -7,59 (m, 2H), 7,05 (s, 1H), 5,13 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 4,47 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 1,75 (s, 3H); MS (ESI+) m/z 455 (M+H)+.
Ejemplo 74
N-[6-(3-carbamo¡lfen¡l)-5-met¡lp¡r¡d¡n-2-¡l]-2,2-d¡fluoro-7-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzod¡oxol-7-carboxam¡da
Ejemplo 74A
3-{6-[(2,2-d¡fluoro-7-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-/][1,3]benzod¡oxol-7-carbon¡l)am¡no]-3-met¡lp¡nd¡n-2-¡l}benzoato de ferc-but¡lo
Una soluc¡ón del producto del ejemplo 1E (0,052 g, 0,2 mmol) en 0,5 ml de d¡clorometano se trató con N,N- d¡met¡lformam¡da (0,025 ml, 0,320 mmol) y después gota a gota con cloruro de oxal¡lo (0,077 ml, 0,880 mmol). La mezcla se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 1 hora y después se concentró (evaporador rotator¡o). Se añad¡eron 0,5 ml más de d¡clorometano y la mezcla se concentró otra vez. El proced¡m¡ento de ad¡c¡ón/concentrac¡ón se rep¡t¡ó dos veces más. Después el res¡duo se recog¡ó en 0,5 ml de d¡clorometano y se trató con p¡r¡d¡na (0,485 ml, 6,00 mmol) y 3-(6-am¡no-3-met¡lp¡r¡d¡n-2-¡l)benzoato de ferc-but¡lo (CAS [1083057-14-0], 0,057 g, 0,200 mmol). La reacc¡ón se ag¡tó a 60 °C durante una noche. La mezcla de reacc¡ón se concentró después (evaporador rotator¡o) y el res¡duo se purificó por HPLC preparativa de fase inversa en una columna de cartucho Waters Nova-Pak® HR C18 6 |jm 60 A Prep-Pak® (40 mm x 100 mm) usando un gradiente del 10 % al 100 % de acetonitrilo en acetato amónico acuoso 10 mM durante 12 minutos a un caudal de 70 ml/minuto para producir el compuesto del título (11 mg, 11 %). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 10,14 (s, 1H), 8,06 - 7,87 (m, 3H), 7,84 - 7,70 (m, 2H), 7,69 - 7,54 (m, 2H), 7,03 (s, 1H), 5,10 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 4,40 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 2,24 (s, 3H), 1,70 (s, 3H), 1,56 (s, 9H); MS (ESI+) m/z 525,1 (M+H)+.
Ejemplo 74B
Ácido 3-{6-[(2,2-difluoro-7-metil-6,7-dihidro-2H-furo[2,3-/:][1,3]benzodioxol-7-carbonil)amino]-3-metilpiridin-2-il}benzoico
El producto del ejemplo 74A (0,253 g, 0,482 mmol) en CH2Ch (6,4 ml) se trató con ácido trifluoroacético (3,2 ml, 41.5 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 70 minutos y se concentró al vacío. El residuo se purificó por HPLC preparativa de fase inversa en una columna Phenomenex® Luna® C8(2) 5 jm 100 A AXIA™ (30 mm x 75 mm). Se usó un gradiente de acetonitrilo (A) y ácido trifluoroacético al 0,1 % en agua (B), a un caudal de 50 ml/minuto (0-0,5 minutos al 10 % de A, 0,5-7,0 minutos de un gradiente lineal del 10-95 % de A, 7,0-10,0 minutos al 95 % de A, 10,0-12,0 minutos de un gradiente lineal del 95-10 % de A), para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido espumoso de color blanco (0,110 g, 49 % de rendimiento). RMN 1H (400 m Hz , DMSO-d6) 8 13.05 (s, 1H), 10,15 (s, 1H), 8,10 - 7,89 (m, 3H), 7,89 - 7,68 (m, 2H), 7,68 - 7,54 (m, 2H), 7,02 (s, 1H), 5,10 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 4,41 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 2,26 (s, 3H), 1,71 (s, 3H). MS (ESI+) m/z 469,1 (M+H).
Ejemplo 74C
W-[6-(3-carbamoilfenil)-5-metilpiridin-2-il]-2,2-difluoro-7-metil-6,7-dihidro-2H-furo[2,3-t][1,3]benzodioxol-7-carboxamida
Una solución del producto del ejemplo 74B en CH2Cl2 (2 ml) se trató con DMF (6,13 jl, 0,079 mmol) y después se enfrió a 0 °C. Después se añadió cloruro de oxalilo (0,013 ml, 0,149 mmol) gota a gota. Después de la finalización de la adición, la mezcla se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 90 minutos. Después se concentró al vacío y el residuo se recogió en 1,5 ml de THF y se enfrió a 0 °C. Se añadió NH4OH acuoso concentrado (0,75 ml). Después de la finalización de la adición, la mezcla se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante una noche. Después de este tiempo, la mezcla se concentró al vacío y el residuo se purificó por HpLC preparativa de fase inversa en una columna Phenomenex® Luna® C8(2) 5 jm 100 A AXIA™ (30 mm x 75 mm). Se usó un gradiente de acetonitrilo (A) y ácido trifluoroacético al 0,1 % en agua (B), a un caudal de 50 ml/minuto (0-0,5 minutos al 10 % de A, 0,5-7,0 minutos de un gradiente lineal del 10-95 % de A, 7,0-10,0 minutos al 95 % de A, 10,0-12,0 minutos de un gradiente lineal del 95-10 % de A), para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (0,023 g, 66 %). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 810,14 (s, 1H), 8,10 - 7,97 (m, 2H), 7,99 - 7,91 (m, 2H), 7,74 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,71 - 7,64 (m, 2H), 7,55 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,40 (s, 1H), 7,02 (a, 1H), 5,09 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 4,41 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 2,25 (s, 3H), 1,70 (s, 3H). MS (ESI+) m/z 468,1 (M+H).
Ejemplo 75
W-{6-[3-(dimetilcarbamoil)fenil]-5-metilpiridin-2-il}-2,2-difluoro-7-metil-6,7-dihidro-2H-furo[2,3-/][1,3]benzodioxol-7-carboxamida
El producto del ejemplo 74B (0,035 g, 0,075 mmol) en CH2Cl2 (2 ml) se trató con DMF (6,13 jl, 0,079 mmol) y la mezcla se enfrió a 0 °C. Se añadió cloruro de oxalilo (0,013 ml, 0,149 mmol) gota a gota. Después de la finalización de la adición, la mezcla se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante 90 minutos y se concentró al vacío. El residuo se recogió en 1,5 ml de THF y se enfrió a 0 °C, seguido de la adición de 0,7 ml de solución acuosa al 40 % de dimetilamina. La mezcla se calentó a temperatura ambiente y se agitó durante una noche. La mezcla se concentró al vacío y el residuo se purificó por HPLC preparativa de fase inversa en una columna Phenomenex® Luna® C8(2) 5 jm 100 A AXIA™ (30 mm x 75 mm). Se usó un gradiente de acetonitrilo (A) y ácido trifluoroacético al 0,1 % en agua (B), a un caudal de 50 ml/minuto (0-0,5 minutos al 10 % de A, 0,5-7,0 minutos de un gradiente lineal del 10-95 % de A, 7,0-10,0 minutos al 95 % de A, 10,0-12,0 minutos de un gradiente lineal del 95-10 % de A), proporcionando el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (0,020 g, 54 % de rendimiento). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 10,12 (s, 1H), 7,91 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,79 - 7,39 (m, 6H), 7,02 (s, 1H), 5,09 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 4,40 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 3,00 (s, 3H), 2,94 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 1,70 (s, 3H). MS (ESI+) m/z 496,1 (M+H).
Ejemplo 76
2,2-difluoro-7-metil-W-{5-metil-6-[3-(metilcarbamoil)fenil]piridin-2-il}-6,7-dihidro-2H-furo[2,3-/][1,3]benzodioxol-7-carboxamida
El producto del ejemplo 74B (0,035 g, 0,075 mmol) en DMF (0,2 ml) y piridina (0,2 ml) se trató con clorhidrato de metilamina (6 mg, 0,089 mmol) y clorhidrato de W-(3-dimetilaminopropil)-W'-etilcarbodiimida (26 mg, 0,136 mmol) y la reacción se agitó durante una noche a temperatura ambiente. Después de este tiempo, la mezcla se concentró al vacío y el residuo se purificó por HPLC preparativa de fase inversa en una columna Phenomenex® Luna® C8(2) 5 |jm 100 A AXIA™ (30 mm x 75 mm). Se usó un gradiente de acetonitrilo (A) y ácido trifluoroacético al 0,1 % en agua (B), a un caudal de 50 ml/minuto (0-0,5 minutos al 10 % de A, 0,5-7,0 minutos de un gradiente lineal del 10-95 % de A, 7,0-10,0 minutos al 95 % de A, 10,0-12,0 minutos de un gradiente lineal del 95-10 % de A), para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (0,022 g, 61 %). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 810,14 (s, 1H), 8,48 (m, 1H), 7,97 - 7,83 (m, 3H), 7,78 - 7,49 (m, 4H), 7,02 (s, 1H), 5,09 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 4,41 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 2,79 (d, J = 4,4 Hz, 3H), 2,24 (s, 3H), 1,70 (s, 3H). MS (ESI+) m/z 482,1 (M+H).
Ejemplo 77
(7R)-A/-(6-cloro-5-metilpiridin-2-il)-2,2-difluoro-7-metil-6,7-dihidro-2H-furo[2,3-/:][1,3]benzodioxol-7-carboxamida
El producto del ejemplo 3B (0,129 g, 0,5 mmol) en 1,2 ml de CH2Cb se trató con DMF (0,06 ml, 0,775 mmol) y después gota a gota con cloruro de oxalilo (0,18 ml, 2,056 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y después se concentró al vacío. Se añadieron 1,2 ml más de CH2Cl2 y la mezcla se concentró otra vez. El procedimiento se repitió dos veces más, después el residuo se trató con 1,2 ml de CH2Cl2, trietilamina (0,21 ml, 1,507 mmol) y 6-cloro-5-metilpiridin-2-amina (0,071 g, 0,500 mmol). Se añadieron 3 ml más de CH2Cl2 para facilitar la agitación de la mezcla espesa, después esta se agitó durante una noche. La mezcla se diluyó con más CH2Cl2 (20 ml) y se lavó tres veces con agua (5 ml cada una). La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 y se concentró al vacío y el material en bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con del 0 al 30 % de acetato de etilo-heptanos, para proporcionar el compuesto del título (0,147 g, 77 % de rendimiento). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 10,40 (s, 1H), 7,90 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,79 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,63 (s, 1H), 7,02 (d, J = 3,9 Hz, 1H), 5,07 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 4,39 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 2,28 (s, 3H), 1,69 (s, 3H). MS (ESI+) m/z 383,1 (M+H).
Ejemplo 78
(7R)-A/-[6-(3-c¡anofen¡l)-5-met¡lp¡r¡d¡n-2-¡l]-2,2-difluoro-7-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-/][1,3]benzod¡oxol-7-carboxamida
Ejemplo 78A
3-(3-metilpiridin-2-il)benzonitrilo
2- bromo-3-metilpiridina (0,688 g, 4 mmol), ácido (3-cianofenil) borónico (0,588 g, 4 mmol), carbonato potásico (1,16 g, 8,4 mmol) y PdCbdppf (0,146 g, 0,2 mmol) se mezclaron en dimetoxietano (8,5 ml) y agua (4,7 ml) y la mezcla se calentó durante una noche a 80 °C. Después de este tiempo, la mezcla se diluyó con éter (50 ml), se lavó con una solución de 0,25 ml de CH3SO3H en 12 ml de agua, seguido de lavado con salmuera (10 ml). La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 , se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con del 0 al 50 % de acetato de etilo-heptanos, para proporcionar el compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo (0,355 g, 46 % de rendimiento). RMN 1H (500 MHz, CDCb ) 88,55 (dd, J = 4,6, 1,6 Hz, 1H), 7,89 - 7,75 (m, 2H), 7,74 - 7,52 (m, 3H), 7,25 (dd, J = 7,7, 4,7 Hz, 1H), 2,36 (s, 3H). MS (DCI+) m/z 195,0 (M+H).
Ejemplo 78B
1-óxido de 2-(3-cianofenil)-3-metilpiridina
El producto del ejemplo 78A (0,355 g, 1,828 mmol) en acetato de etilo (17 ml) y agua (1,2 ml) se trató en una porción con urea-peróxido de hidrógeno (0,516 g, 5,48 mmol), después en cuatro porciones durante aproximadamente 10 minutos con anhídrido ftálico (0,812 g, 5,48 mmol). Después de que se completaran las adiciones, la mezcla de reacción se agitó a 45 °C durante 5 horas y se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla se trató después con una solución de 1 g de Na2SO3 en 10 ml de agua y la mezcla se agitó vigorosamente durante 1 hora. Las fases se separaron y la capa orgánica se lavó con solución 1 M de Na2CO3 (5 ml) y salmuera (5 ml). Después, la capa orgánica se secó sobre Na2SO4 , se filtró y se concentró al vacío, después se secó adicionalmente por destilación azeotrópica con tolueno. Se obtuvo el compuesto del título en forma de un jarabe amarillo (0,251 g, 65 % de rendimiento). RMN 1H (400 MHz, CDCb) 88,24 (m, 1H), 7,79 - 7,61 (m, 4H), 7,28 (m, 2H), 2,16 (s, 3H). MS (DCI+) m/z 210,9 (M+H).
Ejemplo 78C
3- (6-amino-3-metilpiridin-2-il)benzonitrilo
El producto del ejemplo 78B (0,251 g, 1,194 mmol) en acetonitrilo seco (9,2 ml) se trató con piridina (0,386 ml, 4,78 mmol) y la mezcla se calentó hasta 65 °C. Esta se trató después con una solución de anhídrido metanosulfónico (0,312 g, 1,791 mmol) en 3 ml de CH3CN seca durante una hora. Después de la finalización de la adición, la mezcla se agitó otros 30 minutos a 65 °C y después se enfrió a temperatura ambiente. Se añadió etanolamina (0,722 ml, 11,94 mmol) gota a gota y la mezcla se dejó en agitación durante una noche a temperatura ambiente. La mezcla se vertió después en agua (50 ml) y se extrajo con acetato de etilo (4 x 50 ml). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con agua (20 ml) y salmuera (20 ml), se secaron sobre Na2SO4 , se filtraron y se concentraron al vacío. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con del 40 al 80 % de acetato de etilo-heptanos, para proporcionar el compuesto del título en forma de un aceite espeso incoloro que se solidificó lentamente después de un periodo de reposo (0,125 g, 50 % de rendimiento). RMN 1H (500 MHz, CDCla) 87,85 - 7,70 (m, 2H), 7,69 - 7,60 (m, 1H), 7,53 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,37 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,49 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 4,41 - 4,35 (m, 2H), 2,19 (s, 3H). MS (DCI+) m/z 210,0 (M+H).
Ejemplo 78D
(7R)-A/-[6-(3-cianofenil)-5-metilpiridin-2-il]-2,2-difluoro-7-metil-6,7-dihidro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzodioxol-7-carboxamida
El producto del ejemplo 3B (0,154 g, 0,597 mmol) en 1,4 ml de CH2Cl2 se trató con DMF (0,07 ml, 0,904 mmol) y después gota a gota con cloruro de oxalilo (0,21 ml, 2,399 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y se concentró al vacío. Se añadieron 1,4 ml más de CH2Cb y la mezcla se volvió a concentrar al vacío. El procedimiento se repitió dos veces más, después el residuo se trató con una solución del producto del ejemplo 78C (0,125 g, 0,597 mmol) en 3 ml de CH2Cb, seguido de trietilamina (0,250 ml, 1,792 mmol). Después, la reacción se agitó durante una noche a temperatura ambiente. Después de este tiempo, la mezcla de reacción se diluyó con más CH2Cl2 (20 ml) y se lavó con agua (3 x 5 ml) y con salmuera (5 ml). La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 , se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó por HPLC preparativa de fase inversa en una columna Phenomenex® Luna® C8(2) 5 pm 100 A AXIA™ (30 mm x 75 mm). Se usó un gradiente de acetonitrilo (A) y ácido trifluoroacético al 0,1 % en agua (B), a un caudal de 50 ml/minuto (0-0,5 minutos al 10 % de A, 0,5-7,0 minutos de un gradiente lineal del 10-95 % de A, 7,0-10,0 minutos al 95 % de A, 10,0-12,0 minutos de un gradiente lineal del 95-10 % de A), para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido incoloro (0,007 g, 3 % de rendimiento). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 810,14 (s, 1H), 8,06 - 7,84 (m, 4H), 7,82 - 7,59 (m, 3H), 7,03 (s, 1H), 5,09 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 4,41 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 2,26 (s, 3H), 1,70 (s, 3H). MS (ESI+) m/z 450,1 (M+H).
Ejemplo 79
4-(6-{[(7R)-2,2-difluoro-7-metil-6,7-dihidro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzodioxol-7-carbonil]amino}piridin-2-il)benzoato de metilo
Ejemplo 79A
4-(6-aminopiridin-2-il)benzoato de metilo
Una mezcla de 6-cloropirid-2-amina (255,1 mg, 1,984 mmol) y 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzoato de metilo (611,2 mg, 2,332 mmol) en dimetoxietano (5 ml) y agua (2,5 ml) se desgasificó en una corriente de N2 durante 15 minutos. Se añadieron carbonato potásico (581,9 mg, 4,21 mmol) y dicloruro de 1,1'-bis(difenilfosfino)ferrocenopaladio (II) (87,5 mg, 0,120 mmol) y la mezcla se agitó a 80 °C durante 18 horas. Después, se añadió agua a la mezcla de reacción (35 ml) y esta se extrajo con acetato de etilo (3 x 35 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron (MgSO4), se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida, eluyendo con acetato de etilo al 5 % en diclorometano (Rf = 0,28), para proporcionar el compuesto del título (344,5 mg, 76 %). RMN 1H (400 MHZ), DMSO-d6) 88,16 - 8,09 (m, 2H), 8,05 - 7,96 (m, 2H), 7,50 (dd, J = 8,2, 7,5 Hz, 1H), 7,18 -7,11 (m, 1H), 6,49 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,08 (s, 2H), 3,87 (s, 3H): MS (ESI+) m/z 229 (M+H)+.
Ejemplo 79B
4-(6-{[(7R)-2,2-difluoro-7-metil-6,7-dihidro-2H-furo[2,3-/][1,3]benzodioxol-7-carbonil]amino}piridin-2-il)benzoato de metilo
El producto del ejemplo 3B (54,4, 0,211 mmol) se disolvió en diclorometano (1 ml). Se añadieron cloruro de oxalilo (80 pl) y W,W-dimetilformamida (25 pl) lo que dio como resultado el burbujeo de la mezcla de reacción. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La reacción se concentró y el residuo se disolvió en diclorometano (1 ml) y se concentró dos veces. El residuo se disolvió en diclorometano (1 ml) y piridina (0,5 ml). Se añadió el producto del ejemplo 79A (61,4 mg, 0,269 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a 60 °C durante 17 horas. La mezcla de reacción se concentró y el residuo se purificó por HPLC preparativa de fase inversa en una columna Phenomenex® Luna® C8(2) 5 pm 100 A AXIA™ (30 mm x 75 mm). Se usó un gradiente de acetonitrilo (A) y ácido trifluoroacético al 0,1 % en agua (B), a un caudal de 50 ml/minuto (0-0,5 minutos al 10 % de A, 0,5-7,0 minutos de un gradiente lineal del 10-95 % de A, 7,0-10,0 minutos al 95 % de A, 10,0-12,0 minutos de un gradiente lineal del 95-10 % de A) para producir el compuesto del título (91,5 mg, 93 %) en forma de la sal del ácido trifluoroacético. RMN 1H (501 MHz, DMSO-d6) 810,18 (s, 1H), 8,27 - 8,21 (m, 2H), 8,10 - 8,05 (m, 2H), 8,01 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,93 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,80 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,05 (s, 1H), 5,13 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 4,46 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 3,89 (s, 3H), 1,75 (s, 3H); MS (ESI+) m/z 469 (M+H)+.
Ejemplo 80
(7R)-2,2-d¡fluoro-7-met¡l-W-[5-(p¡rrol¡d¡n-1-¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l]-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-/:][1,3]benzod¡oxol-7-carboxam¡da
El producto del ejemplo 3B (54,4, 0,211 mmol) se d¡solv¡ó en d¡clorometano (1 ml). Se añad¡eron cloruro de oxal¡lo (80 |jl) y W,W-d¡met¡lformam¡da (25 j l ) lo que d¡o como resultado el burbujeo de la mezcla de reacc¡ón. La reacc¡ón se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 1 hora. La reacc¡ón se concentró y el res¡duo se d¡solv¡ó en d¡clorometano (1 ml) y se concentró dos veces. El res¡duo se d¡solv¡ó en d¡clorometano (1 ml) y p¡r¡d¡na (0,5 ml). Se añad¡ó 5-(p¡rrol¡d¡n-1-¡í)p¡r¡d¡n-2-am¡na (CAS [937623-38-6], 71,4 mg, 0,437 mmol) y la mezcla de reacc¡ón se ag¡tó a 60 °C durante 20 horas. La mezcla de reacc¡ón se concentró y el res¡duo se pur¡f¡có por HPLC preparat¡va de fase ¡nversa en una columna Phenomenex® Luna® C8(2) 5 jm 100 A AXIA™ (30 mm x 75 mm). Se usó un grad¡ente de aceton¡tr¡lo (A) y ác¡do tr¡fluoroacét¡co al 0,1 % en agua (B), a un caudal de 50 ml/m¡nuto (0-0,5 m¡nutos al 10 % de A, 0,5-7,0 m¡nutos de un grad¡ente l¡neal del 10-95 % de A, 7,0-10,0 m¡nutos al 95 % de A, 10,0-12,0 m¡nutos de un grad¡ente l¡neal del 95-10 % de A) para produc¡r el compuesto del título (37,3 mg, 34 %) en forma de la sal del ác¡do tr¡fluoroacét¡co. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 89,96 (s, 1H), 7,75 - 7,59 (m, 3H), 7,18 (dd, J = 9,1, 3,0 Hz, 1H), 7,04 (s, 1H), 5,09 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 4,39 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 3,29 - 3,18 (m, 4H), 2,00 - 1,89 (m, 4H), 1,68 (s, 3H); MS (ESI+) m/z 404 (M+H)+.
Ejemplo 81
Ác¡do 4-(6-{[(7R)-2,2-d¡fluoro-7-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzod¡oxol-7-carbon¡l]am¡no}p¡r¡d¡n-2-¡l)benzo¡co
El producto del ejemplo 79B (86,5 mg, 0,185 mmol) y tr¡met¡ls¡lanolato de potas¡o (54,3 mg, 90 % de pureza, 0,381 mmol) se d¡solv¡eron en tetrah¡drofurano (1 ml) y se ag¡taron a temperatura amb¡ente durante 18 horas. La mezcla de reacc¡ón se concentró y el res¡duo se pur¡f¡có por HPLC preparat¡va de fase ¡nversa en una columna Phenomenex® Luna® C8(2) 5 jm 100 A AXIA™ (30 mm x 75 mm). Se usó un grad¡ente de aceton¡tr¡lo (A) y ác¡do tr¡fluoroacét¡co al 0,1 % en agua (B), a un caudal de 50 ml/m¡nuto (0-0,5 m¡nutos al 10 % de A, 0,5-7,0 m¡nutos de un grad¡ente l¡neal del 10-95 % de A, 7,0-10,0 m¡nutos al 95 % de A, 10,0-12,0 m¡nutos de un grad¡ente l¡neal del 95-10 % de A) para produc¡r el compuesto del título (25,1 mg, 24 %) en forma de la sal del ác¡do tr¡fluoroacét¡co. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 10,16 (s, 1H), 8,26 - 8,19 (m, 2H), 8,09 - 8,03 (m, 2H), 8,01 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,92 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,79 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,05 (s, 1H), 5,13 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 4,46 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 1,75 (s, 3H); MS (ESI+) m/z 455 (M+H)+.
Ejemplo 82
5-(6-{[(7R)-2,2-d¡fluoro-7-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzod¡oxol-7-carbon¡l]am¡no}p¡r¡d¡n-2-¡l)t¡ofen-3-carbox¡lato de et¡lo
Ejemplo 82A
5-(6-am¡nop¡r¡d¡n-2-¡l)t¡ofen-3-carbox¡lato de et¡lo
Una mezcla de 6-clorop¡r¡d-2-am¡na (257,2 mg, 2,001 mmol) y 5-(4,4,5,5-tetramet¡l-1,3,2-d¡oxaborolan-2-¡l)t¡ofen-3-carbox¡lato de et¡lo (528,1 mg, 1,872 mmol) en d¡metox¡etano (5 ml) y agua (2,5 ml) se desgas¡f¡có en una comente de N2 durante 15 m¡nutos. Se añad¡eron carbonato potás¡co (599,5 mg, 4,34 mmol) y d¡cloruro de 1,1'-b¡s(d¡fen¡lfosf¡no)ferroceno-palad¡o (II) (95,2 mg, 0,130 mmol) y la mezcla se ag¡tó a 80 °C durante 18 horas. Después, se añad¡ó agua a la mezcla de reacc¡ón (35 ml) y esta se extrajo con acetato de et¡lo (3 x 35 ml). Las capas orgán¡cas comb¡nadas se secaron (MgSO4), se f¡ltraron y se concentraron a pres¡ón reduc¡da. El res¡duo se pur¡f¡có por cromatografía ultrarráp¡da, eluyendo con acetato de et¡lo al 5 % en d¡clorometano (Rf = 0,46), para proporc¡onar el compuesto del título (193,8 mg, 42 %). RMN 1H (501 MHz, DMSO-d6) 88,27 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 7,90 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 7,42 (dd, J = 8,2, 7,4 Hz, 1H), 7,10 (dd, J = 7,4, 0,7 Hz, 1H), 6,39 (dd, J = 8,2, 0,7 Hz, 1H), 6,07 (s, 2H), 4,28 (c, J = 7,1 Hz, 2H), 1,31 (t, J = 7,1 Hz, 3H): MS (ESI+) m/z 249 (M+H)+.
Ejemplo 82B
5-(6-{[(7R)-2,2-d¡fluoro-7-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-/][1,3]benzod¡oxol-7-carbon¡l]am¡no}p¡r¡d¡n-2-¡l)t¡ofen-3-carbox¡lato de et¡lo
El producto del ejemplo 3B (58,4, 0,226 mmol) se d¡solv¡ó en d¡clorometano (1 ml). Se añad¡eron cloruro de oxal¡lo (80 j l ) y W,W-d¡met¡lformam¡da (25 j l ) lo que d¡o como resultado el burbujeo de la mezcla de reacc¡ón. La reacc¡ón se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 1 hora. La reacc¡ón se concentró y el res¡duo se d¡solv¡ó en d¡clorometano (1 ml) y se concentró dos veces. El res¡duo se d¡solv¡ó en d¡clorometano (1 ml) y p¡r¡d¡na (0,5 ml). Se añad¡ó el producto del ejemplo 82A (67,0 mg, 0,270 mmol) y la mezcla de reacc¡ón se ag¡tó a 60 °C durante 18 horas. La mezcla de reacc¡ón se concentró y el res¡duo se pur¡f¡có por HPLC preparat¡va de fase ¡nversa en una columna Phenomenex® Luna® C8(2) 5 jm 100 A AXIA™ (30 mm x 75 mm). Se usó un grad¡ente de aceton¡tr¡lo (A) y ác¡do tr¡fluoroacét¡co al 0,1 % en agua (B), a un caudal de 50 ml/m¡nuto (0-0,5 m¡nutos al 10 % de A, 0,5-7,0 m¡nutos de un grad¡ente l¡neal del 10-95 % de A, 7,0-10,0 m¡nutos al 95 % de A, 10,0-12,0 m¡nutos de un grad¡ente l¡neal del 95-10 % de A para produc¡r el compuesto del título (78,0 mg, 71 %) en forma de la sal de ác¡do tr¡fluoroacét¡co. RMN 1H (400 MHz, DMSO d6) 810,04 (s, 1H), 8,39 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 8,11 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 7,93 - 7,81 (m, 2H), 7,77 (dd, J = 7,5, 1,2 Hz, 1H), 7,64 (s, 1H), 7,05 (s, 1H), 5,11 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 4,45 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 4,30 (c, J = 7,1 Hz, 2H), 1,73 (s, 3H), 1,32 (t, J = 7,1 Hz, 3H); MS (ESI+) m/z 489 (M+H)+.
Ejemplo 83
Ácido 4-(6-{[(7R)-2,2-d¡fluoro-7-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzod¡oxol-7-carbon¡l]am¡no}-3-met¡lp¡r¡d¡n-2-il)benzoico
Ejemplo 83A
4-(3-met¡lp¡r¡d¡n-2-¡l)benzoato de ferc-but¡lo
Una mezcla de 2-bromo-3-met¡lp¡r¡d¡na (0,688 g, 4 mmol), ác¡do (4-(ferc-butox¡carbon¡l)fen¡l)borón¡co (0,888 g, 4 mmol), carbonato potás¡co (1,16 g, 8,40 mmol) y PdCbdppf (0,146 g, 0,2 mmol) en d¡metox¡etano (8,5 ml) y agua (4,7 ml) se calentó a 80 °C durante una noche. La mezcla se d¡luyó con 50 ml de éter y después se lavó con una soluc¡ón de ác¡do metanosulfón¡co (0,25 ml) en agua (12 ml) y con salmuera secuenc¡almente. La capa orgán¡ca se secó sobre Na2SO4, se f¡ltró y se concentró al vacío. El mater¡al en bruto se pur¡f¡có por cromatografía sobre gel de síl¡ce (del 0 al 50 % de EtOAc-heptanos, eluyente) para proporc¡onar el compuesto del título en forma de un ace¡te de color amar¡llo (0,560 g, 52 %). RMN 1H (400 MHz, CDCb) 88,55 (m, 1H), 8,07 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,65 - 7,52 (m, 3H), 7,21 (dd, J = 7,8, 4,8 Hz, 1H), 2,34 (s, 3H), 1,58 (s, 9H). MS (DCI+) m/z 270,0 (M+H).
Ejemplo 83B
1-óx¡do de 2-(4-(ferc-butox¡carbon¡l)fen¡l)-3-met¡lp¡r¡d¡na
El producto del ejemplo 83A (0,560 g, 2,079 mmol) en acetato de et¡lo (20 ml) y agua (1,4 ml) se trató en una porc¡ón con urea-peróx¡do de h¡drógeno (0,587 g, 6,24 mmol), después en cuatro porc¡ones con anhídr¡do ftál¡co (0,924 g, 6,24 mmol). Después de que se completaran las ad¡c¡ones, la mezcla de reacc¡ón se ag¡tó a 45 °C durante 5 horas antes de enfr¡arla a temperatura amb¡ente. Una soluc¡ón de 1,2 g de Na2SO3 en 12 ml de agua se añad¡ó después y la mezcla se ag¡tó v¡gorosamente durante 1 hora. Las fases se separaron y la capa orgán¡ca se lavó con soluc¡ón acuosa 1 M de carbonato sód¡co y después con salmuera, se secó sobre Na2SO4, se f¡ltró y se concentró al vacío para proporc¡onar el compuesto del título en forma de un sól¡do de color castaño claro (0,454 g, 77 %). RMN 1H (400 MHz, CDCla) 88,28 - 8,02 (m, 3H), 7,47 - 7,36 (m, 2H), 7,20 - 7,11 (m, 2H), 2,10 (s, 3H), 1,61 (s, 9H). MS (DCI+) m/z 286,0 (M+H).
Ejemplo 83C
4-(6-am¡no-3-met¡lp¡r¡d¡n-2-¡l)benzoato de ferc-but¡lo
El producto del ejemplo 83B (0,454 g, 1,591 mmol) se secó por dest¡lac¡ón azeotróp¡ca a part¡r de tolueno tres veces y después se recog¡ó en aceton¡tr¡lo seco (12 ml) y se trató con p¡r¡d¡na (0,515 ml, 6,36 mmol). La mezcla se calentó a 65 °C y después se añad¡ó anhídr¡do metanosulfón¡co (0,416 g, 2,387 mmol) en 4 ml de aceton¡tr¡lo seco durante 1 hora. Después de la f¡nal¡zac¡ón de la ad¡c¡ón, la mezcla se ag¡tó durante otros 30 m¡nutos a 65 °C y después se enfr¡ó a temperatura amb¡ente y se trató gota a gota con etanolam¡na (0,962 ml, 15,91 mmol). La mezcla se dejó en ag¡tac¡ón durante una noche a temperatura amb¡ente. Después se vert¡ó en 100 ml de agua y se extrajo con acetato de et¡lo (3 x 50 ml). Los extractos orgán¡cos comb¡nados se lavaron con salmuera, se secaron sobre Na2SO4, se f¡ltraron y se concentraron al vacío. El ace¡te de color naranja en bruto se pur¡f¡có por cromatografía sobre gel de síl¡ce (del 0 al 50 % de acetato de et¡lo-heptanos, eluyente) para proporc¡onar el compuesto del título en forma de un ace¡te de color amar¡llo claro, que se sol¡d¡f¡có lentamente después de un per¡odo de reposo (0,308 g, 68 %). RMN 1H (400 MHz, CDCls) 88,09 - 7,98 (m, 2H), 7,59 - 7,48 (m, 2H), 7,34 (m, 1H), 6,46 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 4,39 (s, 2H), 2,18 (s, 3H), 1,61 (s, 9H). MS (DCI+) m/z 285,0 (M+H).
Ejemplo 83D
4-(6-{[(7R)-2,2-d¡fluoro-7-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-/][1,3]benzod¡oxol-7-carbon¡l]am¡no}-3-met¡lp¡r¡d¡n-2-¡l)benzoato de ferc-but¡lo
Una mezcla del producto del ejemplo 3B (0,091 g, 0,35 mmol), el producto del ejemplo 83C (0,100 g, 0,35 mmol), HATU (0,140 g, 0,6 mmol) y DIEA (0,24 ml, 1,4 mmol) en CH2Cl2 (7,2 ml) se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante una noche. Después de este t¡empo, la mezcla se lavó con agua (3 x 5 ml), se secó sobre Na2SO4, se f¡ltró y se concentró al vacío. El mater¡al en bruto se pur¡f¡có por cromatografía sobre gel de síl¡ce (del 0 al 25 % de acetato de et¡lo-heptanos, eluyente) durante 10 m¡nutos para proporc¡onar el compuesto del título en forma de un sól¡do espumoso de color blanco (0,097 g, 53 %). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 810,16 (s, 1H), 8,05 - 7,87 (m, 3H), 7,75 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,64 (dd, J = 6,3, 2,1 Hz, 3H), 7,03 (s, 1H), 5,09 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 4,41 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 2,22 (s, 3H), 1,70 (s, 3H), 1,58 (s, 9H). MS (ESI+) m/z 525,0 (M+H).
Ejemplo 83E
Ácido 4-(6-{[(7R)-2,2-d¡fluoro-7-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzod¡oxol-7-carbon¡l]am¡no}-3-met¡lp¡r¡d¡n-2-il)benzoico
Una soluc¡ón del producto del ejemplo 83D (0,097 g, 0,185 mmol) en CH2Cl2 (2,4 ml) se trató con ác¡do tr¡fluoroacét¡co (1,2 ml, 15,58 mmol) y la mezcla se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 1 hora. La mezcla de reacc¡ón se concentró al vacío y el res¡duo se pur¡f¡có por HPLC preparat¡va de fase ¡nversa en una columna Phenomenex® Luna® C8(2) 5 |jm 100 A AXIA™ (30 mm x 75 mm). Se usó un grad¡ente de aceton¡tr¡lo (A) y ác¡do tr¡fluoroacét¡co al 0,1 % en agua (B), a un caudal de 50 ml/m¡nuto (0-0,5 m¡nutos al 10 % de A, 0,5-7,0 m¡nutos de un grad¡ente l¡neal del 10-95 % de A, 7,0-10,0 m¡nutos al 95% de A, 10,0-12,0 m¡nutos de un grad¡ente l¡neal del 95-10 % de A), para proporc¡onar el compuesto del título en forma de un sól¡do de color blanco (0,048 g, 55 %). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 813,04 (a, 1H), 10,15 (s, 1H), 8,03 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,92 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,80 - 7,59 (m, 4H), 7,03 (s, 1H), 5,09 (d, J = 9.5 Hz, 1H), 4,41 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 2,25 (s, 3H), 1,70 (s, 3H). MS (ESI+) m/z 469,1 (M+H).
Ejemplo 84
Ác¡do 3-(6-{[(7R)-2,2-d¡fluoro-7-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzod¡oxol-7-carbon¡l]am¡no}-5-met¡lp¡r¡d¡n-2-¡l)benzo¡co
Ejemplo 84A
3-(5-met¡lp¡r¡d¡n-2-¡l)benzoato de ferc-but¡lo
2- bromo-5-met¡lp¡r¡d¡na (0,688 g, 4 mmol), ác¡do (3-(ferc-butox¡carbon¡l)fen¡l)borón¡co (0,888, 4 mmol), carbonato potás¡co (1,16 g, 8,4 mmol) y PdCbdppf (0,146 g, 0,2 mmol) se mezclaron en d¡metox¡etano (8,5 ml) y agua (4,7 ml) y la mezcla se calentó durante una noche a 80 °C. Después de este t¡empo, la mezcla se d¡luyó con éter (75 ml), se lavó con una soluc¡ón de 0,25 ml de CH3SO3H en 12 ml de agua, segu¡do de lavado con salmuera (20 ml). La capa orgán¡ca se secó sobre Na2SO4 , se f¡ltró y se concentró al vacío. El ace¡te en bruto se pur¡f¡có por cromatografía sobre gel de síl¡ce (del 0 al 25 % de acetato de et¡lo-heptanos, eluyente) para proporc¡onar el compuesto del título en forma de un ace¡te de color amar¡llo (0,445 g, 41 % de rend¡m¡ento). RMN 1H (400 MHz, CDCb ) 88,61 - 8,49 (m, 2H), 8,20 (dt, J = 7,8, 1,4 Hz, 1H), 8,02 (dt, J = 7,7, 1,5 Hz, 1H), 7,65 - 7,46 (m, 2H), 7,14 - 7,04 (m, 1H), 2,43 (s, 3H), 1,63 (s, 9H). MS (DCI+) m/z 270,0 (M+H).
Ejemplo 84B
1-óx¡do de 2-(3-(ferc-butox¡carbon¡l)fen¡l)-5-met¡lp¡r¡d¡na
El producto del ejemplo 84A (0,703 g, 2,61 mmol) en acetato de et¡lo (24 ml) y agua (1,7 ml) se trató en una porc¡ón con urea-peróx¡do de h¡drógeno (0,737 g, 7,83 mmol), después en cuatro porc¡ones con anhídr¡do ftál¡co (1,160 g, 7,83 mmol). Después de que se completaran las ad¡c¡ones, la mezcla de reacc¡ón se ag¡tó a 45 °C durante 5 horas antes de enfr¡arla a temperatura amb¡ente. La mezcla se trató después con 1,5 g de Na2SO3 en 15 ml de agua y la mezcla se ag¡tó v¡gorosamente a temperatura amb¡ente durante 1 hora. Las fases se separaron y la capa orgán¡ca se lavó con Na2CO3 1 M (30 ml) y salmuera (30 ml) secuenc¡almente. La capa orgán¡ca se secó sobre Na2SO4 , se f¡ltró y se concentró al vacío para proporc¡onar el compuesto del título en forma de un ace¡te espeso ¡ncoloro. El producto en bruto se recog¡ó en la s¡gu¡ente reacc¡ón s¡n más pur¡f¡cac¡ón. RMN 1H (400 MHz, CDCb ) 88,28 (m, 1H), 8,23 (m, 1H), 8,07 (m, 2H), 7,52 (m, 1H), 7,36 (m, 1H), 7,17 (m, 1H), 2,37 (s, 3H), 1,60 (s, 9H). MS (DCI+) m/z 286,0 (M+H).
Ejemplo 84C
3- (6-am¡no-5-met¡lp¡r¡d¡n-2-¡l)benzoato de ferc-but¡lo
El producto del ejemplo 84B (0,745 g, 2,61 mmol) se secó por dest¡lac¡ón azeotróp¡ca con tolueno, después se recog¡ó en aceton¡tr¡lo seco (20 ml) y se trató con p¡r¡d¡na (0,85 ml, 10,51 mmol). La mezcla se calentó a 65 °C y se trató con una soluc¡ón de anhídr¡do metanosulfón¡co (0,682 g, 3,92 mmol) en 6,6 ml de aceton¡tr¡lo seco durante 1 hora. Después de completar la ad¡c¡ón, la mezcla de reacc¡ón se cont¡nuó ag¡tando a 65 °C durante 30 m¡nutos y después se recog¡ó a temperatura amb¡ente. Después se trató gota a gota con etanolam¡na (1,6 ml, 26,5 mmol) y la reacc¡ón se ag¡tó durante una noche a temperatura amb¡ente. La mezcla de reacc¡ón se vert¡ó en agua (120 ml) y se extrajo tres veces con acetato de et¡lo (3 x 50 ml). Los extractos orgán¡cos comb¡nados se lavaron con agua (25 ml) y salmuera (25 ml) secuenc¡almente, se secaron sobre Na2SO4 , se f¡ltraron y se concentraron al vacío. El ace¡te en bruto se pur¡f¡có por cromatografía sobre gel de síl¡ce, eluyendo con del 0 al 30 % de acetato de et¡lo-heptanos, para proporc¡onar el compuesto del título (0,267 g, 36 % de rend¡m¡ento). RMN 1H (500 MHz, CDCb ) 88,52 (t, J = 1,8 Hz, 1H), 8,11 (dt, J = 7,8, 1,5 Hz, 1H), 7,97 (dt, J = 7,7, 1,5 Hz, 1H), 7,47 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,36 (dd, J = 7,4, 1,0 Hz, 1H), 7,11 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 4,48 (s, 2H), 2,18 (s, 3H), 1,62 (s, 9H). MS (DCI+) m/z 285,0 (M+H).
Ejemplo 84D
3-(6-{[(7R)-2,2-d¡fluoro-7-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzod¡oxol-7-carbon¡l]am¡no}-5-metilp¡r¡d¡n-2-il)benzoato de ferc-butilo
El producto del ejemplo 3B (0,091 g, 0,352 mmol), el producto del ejemplo 84C (0,100 g, 0,352 mmol), HATU (0,140 g, 0,369 mmol) y DIEA (0,240 ml, 1,372 mmol) se agitaron en CH2Ch (7 ml) durante una noche a temperatura ambiente. La mezcla se diluyó con CH2Cl2 (10 ml) y se lavó con agua (3 x 5 ml). La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 , se filtró y se concentró al vacío. El aceite en bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con del 0 al 35 % de acetato de etilo-heptanos, para proporcionar el compuesto del título en bruto, el cual se recogió en la siguiente reacción sin más purificación. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 89,97 (s, 1H), 8,60 (t, J = 1,8 Hz, 1H), 8,27 (dt, J = 7,9, 1.5 Hz, 1H), 7,94 - 7,80 (m, 3H), 7,62 (m, 2H), 7,07 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 5,15 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 4,42 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 2,09 (s, 3H), 1,74 (s, 3H), 1,58 (s, 9H). MS (ESI+) m/z 525,0 (M+H).
Ejemplo 84E
Ácido 3-(6-{[(7R)-2,2-d¡fluoro-7-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzod¡oxol-7-carbon¡l]am¡no}-5-met¡lpir¡d¡n-2-¡l)benzo¡co
El producto del ejemplo 84D (0,108 g, 0,206 mmol) en CH2Cb (2,6 ml) se trató con ácido trifluoroacético (1,3 ml, 16,87 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 90 minutos. La mezcla se concentró al vacío. El residuo se purificó por HPLC preparativa de fase inversa en una columna Phenomenex® Luna® C8(2) 5 pm 100 A AXIA™ (30 mm x 75 mm). Se usó un gradiente de acetonitrilo (A) y ácido trifluoroacético al 0,1 % en agua (B), a un caudal de 50 ml/minuto (0-0,5 minutos al 10 % de A, 0,5-7,0 minutos de un gradiente lineal del 10-95 % de A, 7,0-10,0 minutos al 95 % de A, 10,0-12,0 minutos de un gradiente lineal del 95-10 % de A), para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (0,041 g, 43 % de rendimiento). Rm N 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 13,10 (a, 1H), 9,99 (s, 1H), 8,63 (t, J = 1,8 Hz, 1H), 8,27 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 8,04 - 7,74 (m, 3H), 7,68 - 7,55 (m, 2H), 7,06 (s, 1H), 5,14 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 4,42 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 2,07 (s, 3H), 1,74 (s, 3H). MS (ESI+) m/z 469,1 (M+H).
Ejemplo 85
(7R)-2,2-d¡fluoro-W-(6-fluorop¡r¡d¡n-2-¡l)-7-metil-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzod¡oxol-7-carboxam¡da
El producto del ejemplo 3B (1,02 g, 3,95 mmol) se disolvió en diclorometano (5 ml). Se añadieron cloruro de oxalilo (500 pl) y W,W-dimetilformamida (50 pl) lo que dio como resultado el burbujeo de la mezcla de reacción. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La reacción se concentró y el residuo se disolvió en diclorometano (2 ml) y se concentró dos veces. El residuo se disolvió en diclorometano (5 ml) y piridina (2,5 ml). Se añadió 6-fluoropiridin-2-amina (559,1 mg, 4,99 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a 60 °C durante 17 horas. La mezcla de reacción se concentró y el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida, eluyendo con diclorometano (Rf = 0,36), para proporcionar el compuesto del título (1,09 g, 78 %). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 10,37 (s, 1H), 8,01 - 7,87 (m, 2H), 7,62 (s, 1H), 7,01 (s, 1H), 6,92 - 6,83 (m, 1H), 5,07 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 4,39 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 1,68 (s, 3H). MS (ESI+) m/z 353 (M+H)+.
Ejemplo 86
Ácido 5-(6-{[(7R)-2,2-d¡fluoro-7-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzod¡oxol-7-carbon¡l]am¡no}p¡rid¡n-2-¡l)t¡ofen-3-carboxílico
El producto del ejemplo 82B (69,6 mg, 0,142 mmol) y trimetilsilanolato de potasio (52,8 mg, 90 % de pureza, 0,370 mmol) se disolvieron en tetrahidrofurano (1 ml) y se agitaron a temperatura ambiente durante 19 horas. La mezcla de reacción se concentró y el residuo se purificó por HPLC preparativa de fase inversa en una columna Phenomenex® Luna® C8(2) 5 pm 100 A AXIA™ (30 mm x 75 mm). Se usó un gradiente de acetonitrilo (A) y ácido trifluoroacético al 0,1 % en agua (B), a un caudal de 50 ml/minuto (0-0,5 minutos al 10 % de A, 0,5-7,0 minutos de un gradiente lineal del 10-95 % de A, 7,0-10,0 minutos al 95 % de A, 10,0-12,0 minutos de un gradiente lineal del 95-10 % de A) para producir el compuesto del título (44,0 mg, 67 %). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 12,84 (s, 1H), 10,03 (s, 1H), 8,32 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 8,08 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 7,93 - 7,80 (m, 2H), 7,75 (dd, J = 7,4, 1,2 Hz, 1H), 7,64 (s, 1H), 7.05 (s, 1H), 5,11 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 4,45 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 1,74 (s, 3H); MS (ESI+) m/z 461 (M+H)+.
Ejemplo 87
(7R)-2,2-d¡fluoro-W-(6-[2-(h¡drox¡met¡l)morfol¡n-4-¡l]p¡r¡d¡n-2-¡l}-7-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzod¡oxol-7-carboxamida
El producto del ejemplo 85 (36,9 mg, 0,105 mmol) se disolvió en dimetilsulfóxido (1 ml). Se añadieron morfolin-2-ilmetanol (65,2 mg, 0,559 mmol) y carbonato sódico (81,0 mg, 0,764 mmol). La reacción se agitó a 150 °C durante 16 horas. La mezcla de reacción se diluyó con metanol (1 ml), se filtró y se purificó por HPLC preparativa de fase inversa en una columna Phenomenex® Luna® C8(2) 5 |jm 100 A AXIA™ (30 mm x 75 mm). Se usó un gradiente de acetonitrilo (A) y ácido trifluoroacético al 0,1 % en agua (B), a un caudal de 50 ml/minuto (0-0,5 minutos al 10 % de A, 0,5-7,0 minutos de un gradiente lineal del 10-95 % de A, 7,0-10,0 minutos al 95 % de A, 10,0-12,0 minutos de un gradiente lineal del 95-10 % de A) para producir el compuesto del título (11,2 mg, 24 %). RMN 1H (501 MHz, DMSO-d6) 89,45 (dd, J = 14,2, 2,7 Hz, 1H), 7,62 - 7,59 (m, 1H), 7,55 (dt, J = 14,1, 8,1 Hz, 1H), 7,30 (dd, J = 12,3, 7,8 Hz, 1H), 7,04 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 6,55 (dd, J = 17,7, 8,3 Hz, 1H), 5,06 (dd, J = 9,4, 2,7 Hz, 1H), 4,58 - 4,44 (m, 0H), 4,44 - 4,37 (m, 1H), 4,21 - 4,11 (m, 1H), 3,99 (dd, J = 47,3, 11,4 Hz, 2H), 1,68 (s, 3H). MS (ESI+) m/z 450 (M+H)+.
Ejemplo 88
(7R)-2,2-difluoro-W-(6-[(3S)-3-hidroxipirrolidin-1-il]piridin-2-il}-7-metil-6,7-dihidro-2H-furo[2,3-/:][1,3]benzodioxol-7-carboxamida
El producto del ejemplo 85 (36,4 mg, 0,103 mmol) y (S)-3-hidroxipirrolidina (71,3 mg, 0,818 mmol) se disolvieron en dimetilsulfóxido (1 ml). La reacción se agitó a 100 °C durante 17 horas. La mezcla de reacción se diluyó con metanol (1 ml), se filtró y se purificó por HPLC preparativa de fase inversa en una columna Phenomenex® Luna® C8(2) 5 jm 100 A AXIA™ (30 mm x 75 mm). Se usó un gradiente de acetonitrilo (A) y ácido trifluoroacético al 0,1 % en agua (B), a un caudal de 50 ml/minuto (0-0,5 minutos al 10 % de A, 0,5-7,0 minutos de un gradiente lineal del 10-95 % de A, 7,0-10,0 minutos al 95 % de A, 10,0-12,0 minutos de un gradiente lineal del 95-10 % de A) para producir el compuesto del título (44,0 mg, 80 %) en forma de la sal del ácido trifluoroacético. RMN 1H (501 MHz, DMSO-d6) 89,56 (s, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,54 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 7,13 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,06 (s, 1H), 6,28 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 5,06 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 4,43 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 4,41 - 4,37 (m, 1H), 3,54 - 3,41 (m, 3H), 3,33 (d, J = 11,1 Hz, 1H), 2,08 - 1,95 (m, 1H), 1,95 - 1,85 (m, 1H), 1,69 (s, 3H). MS (ESI+) m/z 420 (M+H)+.
Ejemplo 89
Ácido 6-[(2R,4R)-4-{[(7R)-2,2-difluoro-7-metil-6,7-dihidro-2H-furo[2,3-t][1,3]benzodioxol-7-carbonil]amino}-7-metoxi-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-2-il]piridin-3-carboxílico
Ejemplo 89A
(S)-W-[(1E)-1-(2-hidroxi-4-metoxifenil)etiliden]-2-metilpropan-2-sulfinamida
Una solución de 2'-hidroxi-4'-metoxiacetofenona (1 g, 6,02 mmol) y (S)-(-)-2-metil-2-propanosulfinamida (0,802 g, 6,62 mmol) en 2-metil-tetrahidrofurano (10 ml) se trató con etóxido de titanio (IV) (5,15 g, 22,57 mmol), se calentó a 90 °C en atmósfera de N2 durante 2 horas, se enfrió y se separó entre acetato de etilo y agua. La mezcla se filtró a través de tierra de diatomeas para eliminar los sólidos. La capa de acetato de etilo se lavó con salmuera, se secó (MgSO4), se filtró y se concentró. El residuo se cromatografió sobre gel de sílice, eluyendo con un gradiente del 30 % al 100 % de acetato de etilo en heptano proporcionó el compuesto del título (377 mg, 1,400 mmol, 23,26 % de rendimiento). RMN 1H (400 MHz, CDCls ) 8 13,62 (s, 1H), 7,55 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 6,48 - 6,43 (m, 2H), 3,84 (s, 3H), 2,76 (s, 3H), 1,32 (s, 9H); MS (ESI+) m/z 435 (M+H)+; MS (ESI-) m/z 433 (M-H)-.
Ejemplo 89B
6-[(1S,3£)-1-hidroxi-3-(2-hidroxi-4-metoxifenil)-3-{[(S)-2-metilpropan-2-sulfinil]imino}propil]piridin-3-carboxilato de metilo
Una solución de diisopropilamina (163 jl, 1,143 mmol) en tetrahidrofurano (2 ml) en atmósfera de N2 a -20 °C se trató con n-BuLi en hexanos (2,5 M, 437 jl, 1,091 mmol) y se agitó durante 15 minutos. Esta solución se añadió durante 1 minuto a una solución del producto del ejemplo 89A (140 mg, 0,520 mmol) en tetrahidrofurano (2 ml) en atmósfera de N2 a - 20 °C. La mezcla resultante se agitó a -20 °C durante 1 hora, se enfrió a -78 °C, se trató con una solución de 6-formilnicotinato de metilo (86 mg, 0,520 mmol) en tetrahidrofurano (1,5 ml), se calentó a 0 °C, se enfrió a -30 °C, se trató con una solución de ácido acético al 10 % en tetrahidrofurano (aproximadamente 1,5 ml) y se dejó calentar a temperatura ambiente. La mezcla se repartió entre acetato de etilo y solución saturada de NaHCO3. La capa de acetato de etilo se lavó con salmuera, se secó (MgSO4), se filtró y se concentró. El residuo se cromatografió sobre gel de sílice (acetato de etilo al 50 %/heptanos) para proporcionar el isómero secundario no deseado como el primero en eluir de la columna: RMN 1H (400 MHz, CDCla) 813,12 (s, 1H), 9,19 - 9,18 (m, 1H), 8,34 (dd, J = 8,2, 2,0 Hz, 1H), 8,00 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,83 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,58 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 5,73 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 5,18 - 5,11 (m, 1H), 4,06 - 3,98 (m, 1H), 3,97 (s, 3H), 3,86 (s, 3H), 3,46 (dd, J = 13,5, 11,0 Hz, 1H), 1,40 (s, 9H); seguido del compuesto del título (52 mg, 23 % de rendimiento), que fue el segundo isómero en eluir de la columna. RMN 1H (400 MHz, CDCb ) 813,25 (s, 1H), 9,19 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 8,22 (dd, J = 8,2, 2,1 Hz, 1H), 7,57 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,38 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 6,40 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 6,28 (dd, J = 9,1, 2,6 Hz, 1H), 5,34 (c, J = 5,1 Hz, 1H), 4,92 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 3,96 (s, 3H), 3,80 (s, 3H), 3,82 - 3,71 (m, 2H), 1,39 (s, 9H); MS (ESI+) m/z 435 (M+H)+.
Ejemplo 89C
6-[(2R,4E)-7-metox¡-4-{[(S)-2-met¡lpropan-2-sulf¡n¡l]¡m¡no}-3,4-d¡h¡dro-2H-1-benzop¡ran-2-¡l]p¡r¡d¡n-3-carbox¡lato de metilo
Una soluc¡ón del producto del ejemplo 89B (52 mg, 0,120 mmol) y tr¡fen¡lfosf¡na (31,4 mg, 0,120 mmol) en CH2Cl2 (1 ml) a 0 °C se trató gota a gota con una soluc¡ón al 40 % en peso de azod¡carbox¡lato de d¡et¡lo en tolueno (54,5 pl, 0,120 mmol) durante 3 m¡nutos, se ag¡tó a 0 °C durante 10 m¡nutos, se dejó en ag¡tac¡ón a temperatura amb¡ente durante 1 hora, se concentró y se cromatograf¡ó d¡rectamente sobre gel de síl¡ce eluyendo con acetato de et¡lo al 50 % en heptanos para proporc¡onar el compuesto del título (18 mg, 0,043 mmol, 36,1 % de rend¡m¡ento). RMN 1H (400 MHz, CDCb) 89,20 - 9,18 (m, 1H), 8,37 (dd, J = 8,2, 2,1 Hz, 1H), 7,98 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,62 (dd, J = 8,9, 2,5 Hz, 1H), 6,53 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 5,40 (dd, J = 12,5, 3,0 Hz, 1H), 3,97 (s, 3H), 3,92 (dd, J = 17,5, 3,1 Hz, 1H), 3,85 (s, 3H), 3,28 (dd, J = 17,5, 12,5 Hz, 1H), 1,30 (s, 9H); MS (ESI+) m/z 417 (M+H)+.
Ejemplo 89D
6-[(2E,4R)-4-am¡no-7-metox¡-3,4-d¡h¡dro-2H-1-benzop¡ran-2-¡l]p¡r¡d¡n-3-carbox¡lato de met¡lo
Una soluc¡ón del producto del ejemplo 89C (17,4 mg, 0,042 mmol) en metanol (1 ml) se enfr¡ó a 0 °C, se trató con NaBH4 (4,74 mg, 0,125 mmol) se ag¡tó a 0 °C durante 30 m¡nutos, se trató con HCl 4 M en d¡oxano (209 pl, 0,836 mmol), se ag¡tó a 0 °C durante 5 m¡nutos y después se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 30 m¡nutos. La mezcla se repart¡ó entre met¡l terc-but¡l éter (30 ml) y agua (15 ml). La capa acuosa se bas¡f¡có a pH 8 con NaHCO3 sól¡do y se extrajo con acetato de et¡lo. La capa de acetato de et¡lo se lavó con salmuera, se secó (MgSO4), se f¡ltró y se concentró para proporc¡onar el compuesto del título (12 mg, 0,038 mmol, 91 % de rend¡m¡ento). RMN 1H (501 MHz, CDCla) 89,18 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 8,36 (dd, J = 8,2, 2,1 Hz, 1H), 7,72 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,42 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,59 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,50 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 5,32 (d, J= 10,8 Hz, 1H), 4,29 (s, 1H), 3,97 (s, 3H), 3,80 (s, 3H), 2,68 (dd, J= 12,5, 4,0 Hz, 1H), 1,83 (c, J = 11,5 Hz, 1H).
Ejemplo 89E
6-[(2E,4R)-4-{[(7R)-2,2-d¡fluoro-7-met¡l-6,furo[2,3-f][1,3]benzod¡oxol-7-carbon¡l]am¡no}-7-metox¡-3,4-d¡h¡dro-2H-1-benzop¡ran-2-¡l]p¡r¡d¡n-3-carbox¡lato de met¡lo
Una soluc¡ón del producto del ejemplo 3B (4,93 mg, 0,019 mmol) y hexafluorofosfato de 3-óx¡do de 1-[b¡s(d¡met¡lam¡no) met¡len]-1H-1,2,3-tr¡azolo[4,5-8]p¡r¡d¡n¡o (10,89 mg, 0,029 mmol) en tetrah¡drofurano (1 ml) se trató con tr¡et¡lam¡na (7,98 pl, 0,057 mmol) y se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 1 hora. Esta soluc¡ón se transf¡r¡ó a un matraz que contenía el producto del ejemplo 89D (6 mg, 0,019 mmol). La mezcla se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 1 hora, se trató con soluc¡ón al 37 % de h¡dróx¡do de amon¡o (aprox¡madamente 0,5 ml), se ag¡tó durante 5 m¡nutos y se repart¡ó entre acetato de et¡lo (30 ml) y soluc¡ón de NaHCO3 (15 ml). La capa de acetato de et¡lo se lavó con salmuera, se secó (MgSO4), se f¡ltró y se concentró. El res¡duo se cromatograf¡ó sobre gel de síl¡ce, eluyendo con un grad¡ente del 30 % - 100 % de acetato de et¡lo en heptanos para proporc¡onar el compuesto del título (7,4 mg, 0,013 mmol, 69,9 % de rend¡m¡ento). RMN 1H (400 MHz, CDCb) 89,11 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 8,28 (dd, J = 8,2, 2,1 Hz, 1H), 7,59 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,90 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,82 (s, 1H), 6,57 (s, 1H), 6,52 (dd, J = 8,5, 2,6 Hz, 1H), 6,50 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 5,65 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 5,44 - 5,31 (m, 2H), 4,75 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 4,30 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 3,97 (s, 3H), 3,78 (s, 3H), 2,75 (ddd, J = 13,5, 6,2, 2,8 Hz, 1H), 2,01 (dt, J = 13,5, 9,3 Hz, 1H), 1,62 (s, 3H); MS (ESI-) m/z 553 (M-H)-
Ejemplo 89F
Ác¡do 6-[(2R,4E)-4-{[(7R)-2,2-d¡fluoro-7-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzod¡oxol-7-carbon¡l]am¡no}-7-metox¡-3,4-d¡h¡dro-2H-1-benzop¡ran-2-¡l]p¡r¡d¡n-3-carboxíl¡co
Una soluc¡ón del producto del ejemplo 89E (7,4 mg, 0,013 mmol) en tetrah¡drofurano (1 ml) se d¡luyó con metanol (1 ml), se trató con NaOH 1 M (0,25 ml), se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 15 m¡nutos, se trató con HCl 1 M (3 ml) y se extrajo con acetato de et¡lo (25 ml). La capa de acetato de et¡lo se lavó con salmuera, se secó (MgSO4), se f¡ltró y se concentró. El res¡duo se cromatograf¡ó sobre gel de síl¡ce, eluyendo con un grad¡ente de 50 % - 100 % [200:1:1 acetato de et¡lo:HCOOH:H2O] en heptanos. Las fracc¡ones que contenían el producto se comb¡naron, se lavaron con HCl 0,1 M (15 ml), se lavó con salmuera, se secó (MgSO4), se f¡ltró y se concentró para proporc¡onar el compuesto del título (6 mg, 0,011 mmol, 83 % de rend¡m¡ento). RMN 1H (400 MHz, CDCb) 89,20 (s, 1H), 8,35 (dd, J = 8,2, 1,9 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,89 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,84 (s, 1H), 6,58 (s, 1H), 6,54 - 6,49 (m, 2H), 5,67 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 5,45 - 5,35 (m, 2H), 4,76 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 4,31 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 3,78 (s, 3H), 2,77 (ddd, J = 13,4, 6,1, 2,7 Hz, 1H), 2,01 (dt, J = 13,4, 9,5 Hz, 1H), 1,63 (s, 3H); MS (ESI-) m/z 539 (M-H)-.
Ejemplo 90
Ác¡do (3S)-1-(6-{[(7R)-2,2-d¡fluoro-7-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-/][1,3]benzod¡oxol-7-carbon¡l]am¡no}p¡r¡d¡n-2-¡l)p¡rrol¡d¡n-3-carboxíl¡co
Ejemplo 90A
(3S)-1-(6-nitropiridin-2-il)pirrolidin-3-carboxilato de metilo
Una mezcla de pirrolidin-3-carboxilato de (S)-metilo, ácido clorhídrico (204 mg, 1,232 mmol), 2-bromo-6-nitropiridina (250 mg, 1,232 mmol) y trietilamina (0,687 ml, 4,93 mmol) en tetrahidrofurano (2 ml) se trató con 2 gotas de agua. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 72 horas y se concentró. El aceite resultante se repartió entre agua y diclorometano. La fracción orgánica se concentró y el residuo en bruto se purificó usando un cartucho de 24 g de gel de sílice, eluyendo con un gradiente del 0-70 % de acetato de etilo/heptanos durante un periodo de 20 minutos para dar el compuesto del título (145 mg, 0,577 mmol, 47 % de rendimiento). RMN 1H (501 m Hz , DMSO-d6) 8 ppm 7,87 -7,81 (m, 1H), 7,41 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 6,93 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 3,72 (dd, J = 10,8, 7,9 Hz, 1H), 3,66 (s, 3H), 3,63 (dd, J = 10,8, 6,3 Hz, 1H), 3,58 - 3,44 (m, 2H), 3,37 - 3,33 (m, 1H), 2,27 (dtd, J = 12,8, 7,3, 5,4 Hz, 1H), 2,18 (dc, J = 12,5, 7,4 Hz, 1H); MS (ESI+) m/z 252 (M+H)+.
Ejemplo 90B
(3S)-1-(6-aminopiridin-2-il)pirrolidin-3-carboxilato de metilo
El producto del ejemplo 90A (141,3 mg, 0,562 mmol) en metanol (1,8 ml) se añadió a paladio al 5 % sobre carbono (húmedo JM#9) (29,1 mg, 0,273 mmol) en una botella a presión de 4 ml. La mezcla se agitó a 206,84 kPa (30 psi) de hidrógeno a 40 °C durante 1 hora. La mezcla se filtró a través de una membrana de polipropileno y el filtrado se concentró. El residuo se destiló azeotrópicamente con tolueno (2 x 5 ml) para dar el compuesto del título (103 mg, 0,466 mmol, 81 % de rendimiento). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 7,11 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 5,69 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 5,57 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 5,43 (s, 2H), 3,64 (s, 3H), 3,56 (dd, J = 10,4, 8,0 Hz, 1H), 3,47 (dd, J = 10,5, 6,3 Hz, 1H), 3,37 (ddd, J = 9,9, 7,8, 5,3 Hz, 1H), 3,30 - 3,26 (m, 1H), 3,21 (cd, J = 7,6, 6,3 Hz, 1H), 2,22 - 2,04 (m, 2H); MS (ESI+) m/z 222 (M+H)+.
Ejemplo 90C
(3S)-1-(6-{[(7R)-2,2-difluoro-7-metil-6,7-dihidro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzodioxol-7-carbonil]amino}piridin-2-il)pirrolidin-3-carboxilato de metilo
El producto del ejemplo 3B (51,4, 0,199 mmol) se disolvió en diclorometano (1 ml). Se añadieron cloruro de oxalilo (80 |jl) y W,W-dimetilformamida (25 j l ) lo que dio como resultado el burbujeo de la mezcla de reacción. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y se concentró. El residuo se disolvió en diclorometano (1 ml) y se concentró dos veces. El residuo se disolvió en diclorometano (1 ml) y piridina (0,5 ml). Se añadió el producto del ejemplo 90B (47,0 mg, 0,212 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a 60 °C durante 18 horas. La mezcla de reacción se concentró y el residuo se purificó por HPLC preparativa de fase inversa en una columna Phenomenex® Luna® C8(2) 5 jm 100 A AXIA™ (30 mm x 75 mm). Se usó un gradiente de acetonitrilo (A) y ácido trifluoroacético al 0,1 % en agua (B), a un caudal de 50 ml/minuto (0-0,5 minutos al 10 % de A, 0,5-7,0 minutos de un gradiente lineal del 10­ 95 % de A, 7,0-10,0 minutos al 95 % de A, 10,0-12,0 minutos de un gradiente lineal del 95-10 % de A) para producir el compuesto del título (66,4 mg, 72 %). RMN 1H (501 MHz, DMSO-d6) 89,35 (s, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,48 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,20 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,04 (s, 1H), 6,22 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 5,05 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 4,42 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 3,70 - 3,66 (m, 1H), 3,65 (s, 3H), 3,57 (dd, J = 10,7, 6,3 Hz, 1H), 3,46 (ddd, J = 10,1, 7,8, 5,3 Hz, 1H), 3,42 - 3,36 (m, 1H), 3,31 - 3,23 (m, 1H), 2,27 - 2,19 (m, 1H), 2,19 - 2,10 (m, 1H), 1,68 (s, 3H); MS (ESI+) m/z 462 (M+H)+.
Ejemplo 90D
Ácido (3S)-1-(6-{[(7R)-2,2-difluoro-7-metil-6,7-dihidro-2H-furo[2,3-/][1,3]benzodioxol-7-carbonil]amino}piridin-2-il)pirrolidin-3-carboxílico
El producto del ejemplo 90C (63,4 mg, 0,137 mmol) y trimetilsilanolato de potasio (53,0 mg, 90 % de pureza, 0,372 mmol) se disolvieron en tetrahidrofurano (1 ml) y se agitaron a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla de reacción se concentró y el residuo se purificó por HPLC preparativa de fase inversa en una columna Phenomenex® Luna® C8(2) 5 jm 100 A AXIA™ (30 mm x 75 mm). Se usó un gradiente de acetonitrilo (A) y ácido trifluoroacético al 0,1 % en agua (B), a un caudal de 50 ml/minuto (0-0,5 minutos al 10 % de A, 0,5-7,0 minutos de un gradiente lineal del 10-95 % de A, 7,0-10,0 minutos al 95 % de A, 10,0-12,0 minutos de un gradiente lineal del 95-10 % de A) para producir el compuesto del título (38,3 mg, 50 %) en forma de la sal del ácido trifluoroacético. RMN 1H (501 MHz, DMSO-d6) 89,49 (s, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,52 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 7,17 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,05 (s, 1H), 6,27 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 5,06 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 4,43 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 3,68 - 3,55 (m, 2H), 3,52 - 3,36 (m, 2H), 3,23 -3,12 (m, 1H), 2,27 - 2,09 (m, 2H), 1,69 (s, 3H); MS (ESI+) m/z 448 (M+H)+.
Ejemplo 91
(7R)-2,2-difluoro-W-(6-[(3R)-3-hidroxipirrolidin-1-il]piridin-2-il}-7-metil-6,7-dihidro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzodioxol-7-carboxamida
El producto del ejemplo 85 (28,6 mg, 0,081 mmol) se disolvió en dimetilsulfóxido (1 ml). Se añadieron clorhidrato de (R)-3-hidroxipirrolidina (45,9 mg, 0,371 mmol) y carbonato sódico (52,9 mg, 0,499 mmol). La reacción se agitó a 80 °C durante 15 horas. La mezcla de reacción se diluyó con metanol (1 ml), se filtró y se purificó por HPLC preparativa de fase inversa en una columna Phenomenex® Luna® C8(2) 5 pm 100 A AXIA™ (30 mm x 75 mm). Se usó un gradiente de acetonitrilo (A) y ácido trifluoroacético al 0,1 % en agua (B), a un caudal de 50 ml/minuto (0-0,5 minutos al 10 % de A, 0,5-7,0 minutos de un gradiente lineal del 10-95 % de A, 7,0-10,0 minutos al 95 % de A, 10,0-12,0 minutos de un gradiente lineal del 95-10 % de A) para producir el compuesto del título (44,0 mg, 80 %) en forma de la sal del ácido trifluoroacético. RMN 1H (501 MHz, DMSO-d6) 89,55 (s, 1H), 7,60 (s, 1H), 7,54 (t, J = 8,1 Hz, 1H), 7,13 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,06 (s, 1H), 6,28 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 5,05 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 4,43 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 4,41 - 4,36 (m, 1H), 3,55 - 3,41 (m, 3H), 3,32 (d, J = 11,1 Hz, 1H), 2,07 - 1,97 (m, 1H), 1,95 - 1,86 (m, 1H), 1,68 (s, 3H). MS (ESI+) m/z 420 (M+H)+.
Ejemplo 92
(7R)-W-(6-{[(2R)-2,3-dihidroxipropil]amino}piridin-2-il)-2,2-difluoro-7-metil-6,7-dihidro-2H-furo[2,3-/:][1,3]benzodioxol-7-carboxamida
El producto del ejemplo 85 (31,2 mg, 0,089 mmol) y (R)-3-amino-1,2-propanodiol (46,2 mg, 0,509 mmol) se disolvieron en dimetilsulfóxido (1 ml). La reacción se agitó a 100 °C durante 18 horas. La mezcla de reacción se diluyó con metanol (1 ml), se filtró y se purificó por HPLC preparativa de fase inversa en una columna Phenomenex® Luna® C8(2) 5 pm 100 A AXIA™ (30 mm x 75 mm). Se usó un gradiente de acetonitrilo (A) y ácido trifluoroacético al 0,1 % en agua (B), a un caudal de 50 ml/minuto (0-0,5 minutos al 10 % de A, 0,5-7,0 minutos de un gradiente lineal del 10-95 % de A, 7.0- 10,0 minutos al 95 % de A, 10,0-12,0 minutos de un gradiente lineal del 95-10 % de A para producir el compuesto del título (19,8 mg, 42 %) en forma de la sal de ácido trifluoroacético. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 89,88 (s, 1H), 7.60 - 7,53 (m, 2H), 7,07 (s, 1H), 6,95 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 6,47 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 5,05 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 4,43 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 3,68 - 3,58 (m, 1H), 3,44 - 3,29 (m, 3H), 3,18 (dd, J = 13,4, 6,6 Hz, 1H), 1,68 (s, 3H). MS (ESI+) m/z 420 (M+H)+.
Ejemplo 93
(7R)-W-(6-{[(2S)-2,3-dihidroxipropil]amino}piridin-2-il)-2,2-difluoro-7-metil-6,7-dihidro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzodioxol-7-carboxamida
El producto del ejemplo 85 (31,2 mg, 0,089 mmol) y (S)-3-amino-1,2-propanodiol (44,4 mg, 0,489 mmol) se disolvieron en dimetilsulfóxido (1 ml). La reacción se agitó a 100 °C durante 18 horas. La mezcla de reacción se diluyó con metanol (1 ml), se filtró y se purificó por HPLC preparativa de fase inversa en una columna Phenomenex® Luna® C8(2) 5 pm 100 A AXIA™ (30 mm x 75 mm). Se usó un gradiente de acetonitrilo (A) y ácido trifluoroacético al 0,1 % en agua (B), a un caudal de 50 ml/minuto (0-0,5 minutos al 10 % de A, 0,5-7,0 minutos de un gradiente lineal del 10-95 % de A, 7.0- 10,0 minutos al 95 % de A, 10,0-12,0 minutos de un gradiente lineal del 95-10 % de A para producir el compuesto del título (19,8 mg, 42 %) en forma de la sal de ácido trifluoroacético. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 89,88 (s, 1H), 7.60 - 7,52 (m, 2H), 7,07 (s, 1H), 6,96 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 6,47 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 5,05 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 4,43 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 3,68 - 3,58 (m, 1H), 3,44 - 3,29 (m, 3H), 3,19 (dd, J = 13,4, 6,7 Hz, 1H), 1,67 (s, 3H). MS (ESI+) m/z 420 (M+H)+.
Ejemplo 94
Ácido 1-(5-{[(7R)-2,2-difluoro-7-metil-6,7-dihidro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzodioxol-7-carbonil]amino}pirazin-2-il)pirrolidin-3-carboxílico
Ejemplo 94A
(7R)-W-(5-bromopirazin-2-il)-2,2-difluoro-7-metil-6,7-dihidro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzodioxol-7-carboxamida
El ejemplo 3B (0,258 g, 1 mmol) en 2,5 ml de CH2Cl2 se trató con DMF (0,13 ml, 1,679 mmol) y después gota a gota con cloruro de oxalilo (0,39 ml, 4,46 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y se concentró al vacío. Se añadieron 2,5 ml más de CH2Cl2 y la mezcla se concentró otra vez. El procedimiento se repitió dos veces más, después el residuo se recogió en 2,5 ml de CH2Cl2 y se trató con 5-bromopirazin-2-amina (0,174 g, 1,000 mmol) y piridina (2,4 ml, 29,7 mmol). La reacción se agitó a 40 °C durante 3 horas y a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla se concentró al vacío y el aceite oscuro resultante se recogió en acetato de etilo (10 ml) y agua (5 ml). Las fases se separaron y la capa orgánica se lavó con agua (2 x 5 ml) y salmuera (5 ml) secuencialmente. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 , se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con del 10 al 100 % de acetato de etilo-heptanos, para proporcionar el compuesto del título. RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 810,78 (s, 1H), 9,06 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 8,66 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,04 (s, 1H), 5,09 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 4,42 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 1,71 (s, 3H). MS (APCI+) m/z 414,1 (M+H).
Ejemplo 94B
Ácido 1-(5-{[(7R)-2,2-d¡fluoro-7-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzod¡oxol-7-carbon¡l]am¡no}p¡raz¡n-2-¡l)p¡rrol¡d¡n-3-carboxílico
El producto del ejemplo 94A (0,020 g, 0,048 mmol), clorh¡drato de p¡rrol¡d¡n-3-carbox¡lato de met¡lo (11 mg, 0,066 mmol), 2-met¡lpropan-2-olato de sod¡o (17 mg, 0,177 mmol), y paladac¡clo RuPhos (precatal¡zador de RuPhos) (7 mg, 9,61 pmol) se pus¡eron en un matraz de fondo redondo de 2 bocas de 10 ml. Se añad¡ó d¡oxano (1 ml) y se s¡stema se evacuó y se purgó con n¡trógeno. La mezcla de reacc¡ón se calentó a 85 °C durante una noche. Después de este t¡empo, la mezcla se concentró al vacío, después el mater¡al en bruto se pur¡f¡có por HPLC preparat¡va de fase ¡nversa en una columna Phenomenex® Luna® C8(2) 5 pm 100 A AXIA™ (30 mm x 75 mm). Se usó un grad¡ente de aceton¡tr¡lo (A) y ác¡do tr¡fluoroacét¡co al 0,1 % en agua (B), a un caudal de 50 ml/m¡nuto (0-0,5 m¡nutos al 10 % de A, 0,5-7,0 m¡nutos de un grad¡ente l¡neal del 10-95 % de A, 7,0-10,0 m¡nutos al 95 % de A, 10,0-12,0 m¡nutos de un grad¡ente l¡neal del 95-10 % de A), para proporc¡onar el compuesto del título en forma de un sól¡do de color blanco (2,2 mg, 10 %). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 12,48 (a, 1H), 9,89 (s, 1H), 8,55 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,77 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,62 (s, 1H), 6,99 (s, 1H), 5,09 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 4,38 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 3,60 (m, 2H), 3,46 (m, 2H), 3,20 (m, 1H), 2,19 (m, 2H), 1,68 (s, 3H). MS (ESI+) m/z 449,1 (M+H).
Ejemplo 95
Ác¡do 3-(3-cloro-6-{[(7R)-2,2-d¡fluoro-7-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-/:][1,3]benzod¡oxol-7-carbon¡l]am¡no}p¡r¡d¡n-2-¡l)benzo¡co
Ejemplo 95A
3-(3-clorop¡r¡d¡n-2-¡l)benzoato de ferc-but¡lo
2- bromo-3-clorop¡r¡d¡na (0,8 g, 4,16 mmol), ác¡do (3-(ferc-butox¡carbon¡l)fen¡l)borón¡co (0,923 g, 4,16 mmol), carbonato potás¡co (1,207 g, 8,73 mmol) y PdChdppf (0,152 g, 0,208 mmol) se mezclaron en d¡metox¡etano (9 ml) y agua (5 ml) y la mezcla se calentó durante una noche a 80 °C. Después de este t¡empo, la mezcla se d¡luyó con éter (50 ml), después se lavó con una soluc¡ón de 0,25 ml de CH3SO3H en 12 ml de agua, segu¡do de lavado con salmuera (20 ml). La capa orgán¡ca se secó sobre Na2SO4 , se f¡ltró y se concentró al vacío. El res¡duo se pur¡f¡có después por cromatografía sobre gel de síl¡ce (del 0 al 30 % de acetato de et¡lo-heptanos, eluyente) para proporc¡onar el compuesto del título (0,856 g, 71 % de rend¡m¡ento). RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 88,67 (dd, J = 4,6, 1,5 Hz, 1H), 8,19 (t, J = 1,8 Hz, 1H), 8,09 (dd, J = 8,3, 1,5 Hz, 1H), 8,07 - 7,84 (m, 2H), 7,64 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,49 (dd, J = 8,2, 4,6 Hz, 1H), 1,56 (s, 9H).
Ejemplo 95B
1-óx¡do de 2-(3-(ferc-butox¡carbon¡l)fen¡l)-3-clorop¡r¡d¡na
El producto del ejemplo 95A (0,856 g, 2,95 mmol) en acetato de et¡lo (25 ml) y agua (1,7 ml) se trató en una porc¡ón con urea-peróx¡do de h¡drógeno (0,834 g, 8,86 mmol), después en 4 porc¡ones con anhídr¡do ftál¡co (1,313 g, 8,86 mmol). La reacc¡ón se ag¡tó después a 45 °C durante 5 horas antes de enfr¡arla a temperatura amb¡ente. Después se trató con una soluc¡ón de 1,6 g de Na2SO3 en 16 ml de agua y la mezcla se ag¡tó v¡gorosamente a temperatura amb¡ente durante 1 hora. Las fases se separaron y la capa orgán¡ca se lavó con Na2CO3 acuoso 1 M (10 ml) y salmuera (10 ml) secuenc¡almente. La capa orgán¡ca se secó sobre Na2SO4 , se f¡ltró y se concentró al vacío. El res¡duo se secó ad¡c¡onalmente por dest¡lac¡ón azeotróp¡ca con tolueno. Se obtuvo el compuesto del título en bruto en forma de un ace¡te espeso de color amar¡llo (0,796 g, 88), el cual se recog¡ó en la s¡gu¡ente reacc¡ón s¡n más pur¡f¡cac¡ón.
Ejemplo 95C
3- (6-am¡no-3-clorop¡r¡d¡n-2-¡l)benzoato de ferc-but¡lo
El producto del ejemplo 95B (0,902 g, 2,95 mmol) se recog¡ó en aceton¡tr¡lo seco (22 ml) y se trató con p¡r¡d¡na (0,954 ml, 11,80 mmol). La mezcla se calentó a 65 °C, segu¡do de la ad¡c¡ón de una soluc¡ón de anhídr¡do metanosulfón¡co (0,771 g, 4,43 mmol) en aceton¡tr¡lo seco (6 ml) gota a gota med¡ante un embudo de ad¡c¡ón durante aprox¡madamente una hora. Después de la f¡nal¡zac¡ón de la ad¡c¡ón, la mezcla se ag¡tó durante otros 30 m¡nutos a 65 °C y después se enfr¡ó a temperatura amb¡ente y se trató gota a gota con etanolam¡na (1,784 ml, 29,5 mmol) con un embudo de ad¡c¡ón. La soluc¡ón transparente de color naranja se conv¡rt¡ó en una mezcla de color castaño, que se dejó en ag¡tac¡ón durante una noche a temperatura amb¡ente. Después de este t¡empo, la mezcla se trató con 13 ml de agua y se enfr¡ó a 10 °C y se ag¡tó durante 2 horas a esta temperatura. Después, la mezcla se concentró al vacío para el¡m¡nar los volát¡les y la mezcla acuosa restante se extrajo con acetato de et¡lo (3 x 50 ml). Los extractos se lavaron con agua (25 ml) y salmuera (25 ml), se secaron sobre Na2SO4 , se f¡ltraron y se concentraron al vacío. El res¡duo se pur¡f¡có por cromatografía sobre gel de síl¡ce, eluyendo con del 0 al 40 % de acetato de et¡lo-heptanos, para proporc¡onar el compuesto del título en forma de un sól¡do de color blanquec¡no (0,428 g, 48 % de rend¡m¡ento). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 88,12 (t, J = 1,7 Hz, 1H), 7,93 (dt, J = 7,7, 1,4 Hz, 1H), 7,85 (dt, J = 7,7, 1,5 Hz, 1H), 7,57 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,54 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 6,50 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 6,30 (s a, 2H), 1,56 (s, 9H).
Ejemplo 95D
3-(3-cloro-6 {[(7R)-2,2-d¡fluoro-7-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-/:][1,3]benzod¡oxol-7-carbon¡l]am¡no}p¡r¡d¡n-2-il)benzoato de ferc-but¡lo
El producto del ejemplo 3B (0,181 g, 0,702 mmol), el producto del ejemplo 95C (0,214 g, 0,702 mmol), HATU (0,280 g, 0,737 mmol) y DIEA (0,48 ml, 2,75 mmol) se ag¡taron en CH2Cl2 (14 ml) durante una noche a temperatura amb¡ente. La mezcla se d¡luyó con más CH2Cb (10 ml) y se lavó con agua (3 x 5 ml). Los extractos orgán¡cos se secaron sobre Na2SO4 , se f¡ltraron y se concentraron al vacío. El res¡duo se pur¡f¡có por HPLC preparat¡va de fase ¡nversa en una columna de cartucho Waters Nova-Pak® HR C186 pm 60 A Prep-Pak® (40 mm x 100 mm) usando un grad¡ente del 10 % al 100 % de aceton¡tr¡lo en acetato amón¡co acuoso 10 mM durante 12 m¡nutos a un caudal de 70 ml/m¡nuto para proporc¡onar el compuesto del título (0,013 g, 3 %). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 10,47 (s, 1H), 8,16 (s, 1H), 8,09 - 7,96 (m, 3H), 7,92 (dt, J = 7,7, 1,3 Hz, 1H), 7,70 - 7,57 (m, 2H), 7,03 (s, 1H), 5,09 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 4,42 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 1,71 (s, 3H), 1,56 (s, 9H). MS (ESI+) m/z 545,0 (M+H).
Ejemplo 95E
Ác¡do 3-(3-cloro-6-{[(7R)-2,2-d¡fluoro-7-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-/][1,3]benzod¡oxol-7-carbon¡l]am¡no}p¡r¡d¡n-2-¡l)benzo¡co
El producto del ejemplo 95D (0,013 g, 0,024 mmol) y ác¡do tr¡fluoroacét¡co (0,15 ml, 1,947 mmol) se ag¡taron juntos en CH2Cl2 (0,3 ml) durante 2 horas a temperatura amb¡ente. Después, la mezcla se concentró al vacío para proporc¡onar el compuesto del título en forma de un res¡duo de color castaño (0,011 g, 94 %). RMN 1H (400 MHz, DMsO-d6) 810,47 (s, 1H), 8,22 (s, 1H), 8,05 (m, 3H), 7,98 - 7,81 (m, 1H), 7,70 - 7,47 (m, 2H), 7,03 (s, 1H), 5,09 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 4,42 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 1,71 (s, 3H). MS (ESI+) m/z 489,1 (M+H)+.
Ejemplo 96
Ác¡do 1-(6-{[(7R)-2,2-d¡fluoro-7-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-/][1,3]benzod¡oxol-7-carbon¡l]am¡no}p¡r¡d¡n-2-¡l)-3-met¡lazet¡d¡n-3-carboxíl¡co
Ejemplo 96A
1-(6-{[(7R)-2,2-d¡fluoro-7-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-/][1,3]benzod¡oxol-7-carbon¡l]am¡no}p¡r¡d¡n-2-¡l)-3-met¡lazet¡d¡n-3-carbox¡lato de terc-but¡lo
El producto del ejemplo 85 (26,5 mg, 0,075 mmol) se d¡solv¡ó en d¡met¡lsulfóx¡do (1 ml). Se añad¡eron 3-met¡lazet¡d¡n-3-carbox¡lato de ferc-but¡lo (54,2 mg, 0,317 mmol) y carbonato sód¡co (40,0 mg, 0,377 mmol). La reacc¡ón se ag¡tó a 80 °C durante 16 horas. La mezcla de reacc¡ón se d¡luyó con metanol (1 ml), se f¡ltró y se pur¡f¡có por HPLC preparat¡va de fase ¡nversa en una columna de cartucho Waters Nova-Pak® HR C18 6 pm 60 A Prep-Pak® (40 mmx100 mm) usando un grad¡ente del 10 % al 100 % de aceton¡tr¡lo en acetato amón¡co acuoso 10 mM durante 12 m¡nutos a un caudal de 70 ml/m¡nuto para produc¡r el compuesto del título (18,0 mg, 48 %). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 89,51 (s, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,50 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,29 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,03 (s, 1H), 6,15 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 5,05 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 4,41 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 4,10 (dd, J = 8,1, 1,7 Hz, 2H), 3,72 (dd, J = 7,9, 1,6 Hz, 2H), 1,68 (s, 3H), 1,49 (s, 3H), 1,42 (s, 9H). MS (ESI+) m/z 504 (M+H)+.
Ejemplo 96B
Ác¡do 1-(6-{[(7R)-2,2-d¡fluoro-7-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-/][1,3]benzod¡oxol-7-carbon¡l]am¡no}p¡r¡d¡n-2-¡l)-3-met¡lazet¡d¡n-3-carboxíl¡co
El producto del ejemplo 96A (15,0 mg, 0,030 mmol) se d¡solv¡ó en d¡clorometano (1 ml). Se añad¡ó ác¡do tr¡fluoroacét¡co (0,5 ml, 6,49 mmol) y la mezcla de reacc¡ón se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 3 horas. La mezcla de reacc¡ón se concentró y el res¡duo se pur¡f¡có por HPLC preparat¡va de fase ¡nversa en una columna Phenomenex® Luna® C8(2) 5 pm 100 A AXIA™ (30 mm x 75 mm). Se usó un grad¡ente de aceton¡tr¡lo (A) y ác¡do tr¡fluoroacét¡co al 0,1 % en agua (B), a un caudal de 50 ml/m¡nuto (0-0,5 m¡nutos al 10 % de A, 0,5-7,0 m¡nutos de un grad¡ente l¡neal del 10­ 95 % de A, 7,0-10,0 m¡nutos al 95 % de A, 10,0-12,0 de un grad¡ente al 95-10 % de A) para produc¡r el compuesto del título (16,4 mg, 98 %) en forma de la sal tr¡fluoroacetato. RMN 1H (501 MHz, DMSO-d6) 89,58 (s, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,51 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,28 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,03 (s, 1H), 6,16 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 5,05 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 4,41 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 4,15 (dd, J = 8,0, 1,3 Hz, 2H), 3,74 (dd, J = 7,9, 1,9 Hz, 2H), 1,68 (s, 3H), 1,51 (s, 3H); MS (ESI+) m/z 448 (M+H)+.
Ejemplo 97
Ácido 4-[5-bromo-3-{[(7R)-2,2-d¡fluoro-7-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-/:][1,3]benzod¡oxol-7-carbon¡l]am¡no}-2-oxop¡r¡d¡n-1(2H)-¡l]benzo¡co
Ejemplo 97A
4-(3-n¡tro-2-oxop¡r¡d¡n-1(2H)-¡l)benzoato de met¡lo
Una mezcla de 2-h¡drox¡-3-n¡trop¡r¡d¡na (1,168 g, 8,33 mmol), acetato de cobre (II) (2,271 g, 12,50 mmol), ác¡do 4-metox¡carbon¡lfen¡lborón¡co (3 g, 16,67 mmol) y p¡r¡d¡na (10,11 ml, 125 mmol) se ag¡tó en atmósfera de N2 durante 5 m¡nutos y la atmósfera (globo) se camb¡ó a O2. Después, la mezcla se ag¡tó a 90 °C durante una noche. La mezcla se enfr¡ó a temperatura amb¡ente, se trató con agua (50 ml) y se ag¡tó durante 5 m¡nutos. El sól¡do se recog¡ó por f¡ltrac¡ón, se lavó con agua y se secó al vacío. El sól¡do se cromatograf¡ó sobre gel de síl¡ce eluyendo con un grad¡ente del 0 -100 % de acetato de et¡lo en [9:1 CH2Cb: acetato de et¡lo] para proporc¡onar el compuesto del título (1,57 g, 5,73 mmol, 68,7 % de rend¡m¡ento). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 88,53 (dd, J = 7,7, 2,0 Hz, 1H), 8,20 (dd, J = 6,7, 2,0 Hz, 1H), 8,12 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,67 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 6,58 - 6,53 (m, 1H), 3,90 (s, 3H); MS (ESI+) m/z 275 (M+H)+.
Ejemplo 97B
4-(5-bromo-3-n¡tro-2-oxop¡r¡d¡n-1(2H)-¡l)benzoato de met¡lo
Una soluc¡ón del producto del ejemplo 97A (1 g, 3,65 mmol) en N,N-d¡met¡lformam¡da (20 ml) se trató con N- bromosucc¡n¡m¡da (0,779 g, 4,38 mmol), se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 30 m¡nutos y se calentó a 70 °C durante una noche. La mezcla se enfr¡ó, se trató con agua (100 ml) y se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 5 m¡nutos. El sól¡do se recog¡ó por f¡ltrac¡ón, se lavó con agua y se secó al vacío. El sól¡do se pur¡f¡có por cromatografía sobre gel de síl¡ce eluyendo con un grad¡ente del 25 % al 100 % de [9:1 CH2Cb: acetato de et¡lo] en CH2Cl2 para proporc¡onar el compuesto del título (1 g, 2,83 mmol, 78 % de rend¡m¡ento). RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 88,69 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 8,54 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 8,12 - 8,09 (m, 2H), 7,70 - 7,67 (m, 2H), 3,90 (s, 3H).
Ejemplo 97C
4-(3-am¡no-5-bromo-2-oxop¡r¡d¡n-1(2H)-¡l)benzoato de met¡lo
Una soluc¡ón del producto del ejemplo 97B (0,93 g, 2,63 mmol) en ác¡do acét¡co (10 ml) se trató con c¡nc (1,722 g, 26,3 mmol) y se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 1 hora. La mezcla se trató con más c¡nc (1,722 g, 26,3 mmol). Tras ag¡tar durante 1 hora, la mezcla se f¡ltró para el¡m¡nar los sól¡dos. Los sól¡dos se lavaron con ác¡do acét¡co. Los f¡ltrados comb¡nados se concentraron. El res¡duo se repart¡ó entre soluc¡ón saturada de NaHCO3 y CH2Cl2. Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con CH2Cl2. Las capas de CH2Cl2 comb¡nadas se secaron (MgSO4), se f¡ltraron, se concentraron y se cromatograf¡aron sobre gel de síl¡ce, eluyendo con un grad¡ente del 0 % al 50 % de acetato de et¡lo en [9:1 CH2Cb: acetato de et¡lo] para proporc¡onar el compuesto del título (0,65 g, 2,011 mmol, 76 % de rend¡m¡ento). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 88,06 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,60 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,12 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,56 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 5,67 (s, 2H), 3,89 (s, 3H); MS (ESI+) m/z 323 (M+H)+.
Ejemplo 97D
4-[5-bromo-3-{[(7R)-2,2-d¡fluoro-7-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-/][1,3]benzod¡oxol-7-carbon¡l]am¡no}-2-oxop¡r¡d¡n-1(2H)-¡l]benzoato de met¡lo
Una mezcla del producto del ejemplo 3B (182 mg, 0,703 mmol), el producto del ejemplo 97C (250 mg, 0,774 mmol) y hexafluorofosfato de 3-óx¡do de 1-[b¡s(d¡met¡lam¡no)met¡len]-1H-1,2,3-tr¡azolo[4,5-d]p¡r¡d¡n¡o (401 mg, 1,055 mmol) se d¡solv¡ó en N,N-d¡met¡lformam¡da (2 ml) en atmósfera de N2, se trató con Et3N (294 pl, 2,110 mmol) y se ag¡tó durante una noche a temperatura amb¡ente. La mezcla se d¡luyó con met¡l terc-but¡l éter (30 ml), se lavó con soluc¡ón saturada de NaHCO3, se lavó con salmuera, se secó (MgSO4), se f¡ltró, se concentró y se cromatograf¡ó sobre gel de síl¡ce eluyendo con un grad¡ente del 25 % al 100 % de [1:1 acetato de et¡lo: CH2Cb] en heptanos para proporc¡onar el compuesto del título (192 mg, 0,341 mmol, 48,5 % de rend¡m¡ento). RMN 1H (400 MHz, CDCb) 88,68 (s a, 1H), 8,56 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,17 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,43 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,22 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,96 (s, 1H), 6,65 (s, 1H), 5,01 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 4,36 (d, J= 9,3 Hz, 1H), 3,95 (s, 3H), 1,68 (s, 3H); MS (ESI+) m/z 563 (M+H)+; MS (ESI-) m/z 561 (M-H)-.
Ejemplo 97E
Ác¡do 4-[5-bromo-3-{[(7R)-2,2-d¡fluoro-7-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-/][1,3]benzod¡oxol-7-carbon¡l]am¡no}-2-oxop¡r¡d¡n-1(2H)-¡l]benzo¡co
Una soluc¡ón del producto del ejemplo 97D (23,5 mg, 0,042 mmol) en tetrah¡drofurano (1 ml) se d¡luyó con metanol (1 ml), se trató con NaOH 1 M (0,5 ml), se ag¡tó durante 15 m¡nutos a temperatura amb¡ente, se trató con HCl 1 M (3 ml) y se extrajo con acetato de etilo (25 ml). La capa de acetato de etilo se lavó con salmuera, se secó (MgSO4), se filtró, se concentró y se cromatografió sobre gel de sílice eluyendo con un gradiente de 25 % a 100 % [200:1:1 de acetato de etilo:HCOOH:H2O] en heptano para proporcionar el compuesto del título (16 mg, 0,029 mmol, 69,8 % de rendimiento). RMN 1H (400 MHz, CDCb) 88,69 (s, 1H), 8,58 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,23 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,48 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7,23 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 6,97 (s, 1H), 6,65 (s, 1H), 5,01 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 4,36 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 1,68 (s, 3H); MS (ESI+) m/z 549 (M+H)+; MS (ESI-) m/z 547 (M-H)-.
Ejemplo 98
(7R)-N-{5-bromo-1-[(2R)-2,3-dihidroxipropil]-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-il}-2,2-difluoro-7-metil-6,7-dihidro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzodioxol-7-carboxamida
Ejemplo 98A
1-{[(4R)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il]metil}-3-nitropiridin-2(1H)-ona
Una solución de 2-hidroxi-3-nitropiridina (1 g, 7,14 mmol), (R)-(-)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-metanol (1,226 g, 9,28 mmol) y trifenilfosfina (2,81 g, 10,71 mmol) en CH2Cl2 (70 ml) se enfrió a 0 °C, se trató gota a gota con azodicarboxilato de dietilo al 40 % en peso en tolueno (4,88 ml, 10,71 mmol) durante 15 minutos, se agitó a 0 °C durante 1 hora y durante una noche a temperatura ambiente. Se añadió metanol (20 ml) y la mezcla se agitó durante 15 minutos. La mezcla se trató con agua (100 ml) y se extrajo con CH2Cl2 (dos veces). Las capas de CH2Cl2 combinadas se secaron (MgSO4), se filtraron, se concentraron y se cromatografiaron sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo al 5 % en heptanos para proporcionar el compuesto del título. RMN 1H (400 MHz, CDCb) 88,35 (dd, J = 7,7, 2,1 Hz, 1H), 7,81 (dd, J = 6,6, 2,1 Hz, 1H), 6,33 (dd, J = 7,6, 6,7 Hz, 1H), 4,55 - 4,45 (m, 2H), 4,16 (dd, J = 8,9, 6,5 Hz, 1H), 3,93 (dd, J = 13,9, 7,8 Hz, 1H), 3,72 (dd, J = 8,9, 5,9 Hz, 1H), 1,41 (s, 3H), 1,33 (s, 3H); MS (ESI+) m/z 255 (M+H)+.
Ejemplo 98B
5-bromo-1-{[(4R)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il]metil}-3-nitropiridin-2(1H)-ona
Una mezcla del producto del ejemplo 98A (270 mg, 1,062 mmol) en N,N-dimetilformamida (1,5 ml) se trató con N- bromosuccinimida (284 mg, 1,593 mmol) y se calentó a 70 °C durante 1 hora. La mezcla se enfrió, se diluyó con metil ferc-butil éter (30 ml), se lavó con agua (25 ml), se lavó con salmuera, se secó (MgSO4), se filtró y se concentró. El residuo se recogió en CH2Cl2 (1 ml) y se añadieron heptanos (2 ml). Precipitó un sólido de color amarillo. Este sólido se aisló por filtración para proporcionar el compuesto del título. El filtrado se concentró y se cromatografió sobre gel de sílice eluyendo con un gradiente de 25 % a 100 % de acetato de etilo en heptano para proporcionar más compuesto del título. Rendimiento total (205 mg, 0,615 mmol, 57,9 % de rendimiento). RMN 1H (500 MHz, CDCla) 88,40 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 7,91 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 4,48 (cd, J = 6,8, 2,6 Hz, 1H), 4,41 (dd, J = 13,6, 2,5 Hz, 1H), 4,16 (dd, J = 9,0, 6.7 Hz, 1H), 3,98 (dd, J = 13,6, 7,0 Hz, 1H), 3,71 (dd, J = 9,0, 5,9 Hz, 1H), 1,43 (s, 3H), 1,34 (s, 3H); MS (ESI+) m/z 333 (M+H)+; MS (ESI-) m/z 331 (M-H)-.
Ejemplo 98C
3-amino-5-bromo-1-{[(4R)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il]metil}piridin-2(1H)-ona
Una solución del producto del ejemplo 98B (0,16 g, 0,480 mmol) en ácido acético (5 ml) se trató con cinc (0,314 g, 4,80 mmol), se agitó a temperatura ambiente 30 minutos, se trató con más cinc (0,031 g, 0,480 mmol), se agitó durante 30 minutos más, se diluyó con acetato de etilo y se filtró para eliminar los sólidos. El filtrado se concentró a sequedad y se repartió entre acetato de etilo y solución saturada de NaHCO3. Las capas se separaron y la capa de acetato de etilo se lavó con salmuera, se secó (MgSO4), se filtró y se concentró para proporcionar el compuesto del título (110 mg, 0,363 mmol, 76 % de rendimiento). RMN 1H (500 MHz, CDCb) 86,94 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,57 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 4,45 (cd, J = 6,4, 3,3 Hz, 1H), 4,36 (s a, 2H), 4,23 (dd, J = 13,7, 3,3 Hz, 1H), 4,11 (dd, J = 8,8, 6,5 Hz, 1H), 3,92 (dd, J = 13,7, 6,5 Hz, 1H), 3,69 (dd, J = 8,8, 6,2 Hz, 1H), 1,41 (s, 3H), 1,34 (s, 3H); MS (ESI+) m/z 303 (M+H)+.
Ejemplo 98D
(7R)-N-(5-bromo-1-{[(4R)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il]metil}-2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-il)-2,2-difluoro-7-metil-6,7-dihidro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzodioxol-7-carboxamida
Una mezcla del producto del ejemplo 98C (102 mg, 0,396 mmol), el producto del ejemplo 3B (109 mg, 0,360 mmol) y 3-óxido de hexafluorofosfato de 1-[bis(dimetilamino)metilen]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-8]piridinio (205 mg, 0,539 mmol) se disolvió en N,N-dimetilformamida (1 ml) en atmósfera de N2, se trató con trietilamina (150 pl, 1,079 mmol) y se agitó durante una noche a temperatura ambiente. La mezcla se diluyó con metil ferc-butil éter (30 ml), se lavó con una solución saturada de NaHCO3, se lavó con salmuera, se secó (MgSO4), se filtró, se concentró y se cromatografió sobre gel de sílice eluyendo con un gradiente del 15 % al 100 % de acetato de etilo en heptanos para proporcionar el compuesto del título (100 mg, 0,184 mmol, 51,2 % de rendimiento). RMN 1H (400 MHz, CDCla) 88,62 (s, 1H), 8,47 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,25 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 6,98 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 6,68 (s, 1H), 5,00 (dd, J = 9,3, 1,3 Hz, 1H), 4,44 -4,38 (m, 1H), 4,36 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 4,23 (ddd, J = 13,7, 4,0, 3,0 Hz, 1H), 4,09 (dd, J = 8,8, 6,7 Hz, 1H), 3,86 (ddd, J = 13,7, 6,8, 3,4 Hz, 1H), 3,65 (td, J = 6,0, 3,0 Hz, 1H), 1,67 (s, 3H), 1,40 (s, 3H), 1,32 (s, 3H); MS (ESI-) m/z 541 (M-H)-.
Ejemplo 98E
(7R)-W-{5-bromo-1-[(2R)-2,3-d¡h¡drox¡prop¡l]-2-oxo-1,2-d¡h¡drop¡r¡d¡n-3-¡l}-2,2-d¡fluoro-7-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzod¡oxol-7-carboxam¡da
Una soluc¡ón del producto del ejemplo 98D (28,4 mg, 0,052 mmol) en metanol (1 ml) se trató con HCl 6 M (1 ml) y se ag¡tó durante 2 horas. La mezcla se repart¡ó entre acetato de et¡lo (30 ml) y agua (15 ml). La capa de acetato de et¡lo se lavó con salmuera, se secó (MgSCM), se f¡ltró y se concentró para proporc¡onar el compuesto del título (25 mg, 0,050 mmol, 95 % de rend¡m¡ento). RMN 1H (400 MHz, CDCla) 88,60 (s, 1H), 8,52 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,23 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6,98 (s, 1H), 6,69 (s, 1H), 5,00 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 4,36 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 4,17 - 3,97 (m, 3H), 3,61 - 3,49 (m, 2H), 2,94 (s a, 1H), 2,76 (s a, 1H), 1,68 (s, 3H); MS (ESI+) m/z 503 (M+H)+; MS (ESI-) m/z 501 (M-H)-.
Ejemplo 99
Ác¡do 4-[3-{[(7R)-2,2-d¡fluoro-7-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzod¡oxol-7-carbon¡l]am¡no}-2-oxo-5-fen¡lp¡r¡d¡n-1(2H)-¡l]benzo¡co
Ejemplo 99A
4-[3-{[(7R)-2,2-d¡fluoro-7-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzod¡oxol-7-carbon¡l]am¡no}-2-oxo-5-fen¡lp¡r¡d¡n-1(2H)-¡l]benzoato de met¡lo
Una mezcla del producto del ejemplo 97D (23,9 mg, 0,042 mmol), ác¡do fen¡lborón¡co (15,52 mg, 0,127 mmol), acetato de palad¡o (II) (0,476 mg, 2,121 pmol) y 2-d¡c¡clohex¡lfosf¡n-2',6'-d¡metox¡b¡fen¡lo (1,742 mg, 4,24 pmol) se trató con una comente de N2 durante 5 segundos y se trató con tetrah¡drofurano (1 ml). La mezcla se calentó a 90 °C en atmósfera de N2 durante 6 horas y se dejó en ag¡tac¡ón a temperatura amb¡ente durante una noche. La mezcla se repart¡ó entre acetato de et¡lo (30 ml) y H2O (5 ml). La capa de acetato de et¡lo se lavó con salmuera, se secó (MgSCM), se f¡ltró, se concentró y se cromatograf¡ó sobre gel de síl¡ce eluyendo con un grad¡ente del 10 % al 30 % de acetato de et¡lo en heptanos para proporc¡onar el compuesto del título (24 mg, 0,043 mmol, 101 % de rend¡m¡ento). RMN 1H (501 MHz, CDCls) 88,84 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,76 (s, 1H), 8,21 - 8,18 (m, 2H), 7,54 - 7,45 (m, 4H), 7,41 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 7,38 - 7,31 (m, 1H), 7,29 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,00 (s, 1H), 6,66 (s, 1H), 5,05 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 4,38 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 3,96 (s, 3H), 1,70 (s, 3H); MS (ESI+) m/z 561 (M+H)+; MS (ESI-) m/z 559 (M-H)'.
Ejemplo 99B
Ác¡do 4-[3-{[(7R)-2,2-d¡fluoro-7-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzod¡oxol-7-carbon¡l]am¡no}-2-oxo-5-fen¡lp¡r¡d¡n-1(2H)-¡l]benzo¡co
Una soluc¡ón del producto del ejemplo 99A (23,5 mg, 0,042 mmol) en tetrah¡drofurano (1 ml) se d¡luyó con metanol (1 ml), se trató con NaOH 1 M (0,5 ml), se ag¡tó durante 15 m¡nutos a temperatura amb¡ente, se trató con HCl 1 M (aprox¡madamente 3 ml) y se extrajo con acetato de et¡lo (25 ml). La capa de acetato de et¡lo se lavó con salmuera, se secó (MgSO4), se f¡ltró, se concentró y se cromatograf¡ó sobre gel de síl¡ce, eluyendo con un grad¡ente del 25 % al 100 % [200:1:1 de acetato de et¡lo:HCOOH:H2O] en heptano para proporc¡onar el compuesto del título (15 mg, 0,027 mmol, 65,5 % de rend¡m¡ento). RMN 1H (400 MHz, CDCb) 88,85 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,77 (s, 1H), 8,24 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7,55 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,51 - 7,47 (m, 2H), 7,41 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 737 - 7,32 (m, 1H), 7,30 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,02 (s, 1H), 6,66 (s, 1H), 5,06 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 4,39 (d, J= 9,3 Hz, 1H), 1,71 (s, 3H); MS (ESI+) m/z 547 (M+H)+; MS (ESI-) m/z 545 (M-H)-.
Ejemplo 100
(7R)-W-{1-[(2R)-2,3-d¡h¡drox¡prop¡l]-2-oxo-5-fen¡l-1,2-d¡h¡drop¡r¡d¡n-3-¡l}-2,2-d¡fluoro-7-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzod¡oxol-7-carboxam¡da
Ejemplo 100A
(7R)-A/-(1-{[(4R)-2,2-d¡met¡l-1,3-d¡oxolan-4-¡l]met¡l}-2-oxo-5-fen¡l-1,2-d¡h¡drop¡r¡d¡n-3-¡l)-2,2-d¡fluoro-7-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-f|[1,3]benzod¡oxol-7-carboxam¡da
Una mezcla del producto del ejemplo 98D (37,6 mg, 0,069 mmol), ác¡do fen¡lborón¡co (25,3 mg, 0,208 mmol), h¡drato de fosfato de potas¡o (47,8 mg, 0,208 mmol) y 2-d¡c¡clohex¡lfosf¡n-2',6'-d¡metox¡b¡fen¡lo (2,84 mg, 6,92 pmol) se trató con una corriente de N2 durante 5 segundos, se trató con tetrahidrofurano (1 ml) y se calentó a 90 °C durante 6 horas en atmósfera de N2 y se dejó reposar a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla se repartió entre acetato de etilo (30 ml) y H2O (5 ml). La capa de acetato de etilo se lavó con salmuera, se secó (MgSÜ4), se filtró, se concentró y se cromatografió sobre gel de sílice, eluyendo con un gradiente del 10 % al 50 % de acetato de etilo en heptanos para proporcionar el compuesto del título (34 mg, 0,063 mmol, 91 % de rendimiento). RMN 1H (400 MHz, c D c b ) 8 8,75 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,70 (s, 1H), 7,47 - 7,38 (m, 4H), 7,33 (dd, J = 6,1,2,2 Hz, 2H), 7,02 (s, 1H), 6,69 (s, 1H), 5,04 (dd, J = 9,3, 2,3 Hz, 1H), 4,48 (dt, J = 8,8, 4,4 Hz, 1H), 4,41 - 4,32 (m, 2H), 4,13 (dd, J = 8,7, 6,6 Hz, 1H), 3,96 (ddd, J = 13,6, 6,8, 3,4 Hz, 1H), 3,71 (ddd, J = 8,8, 6,2, 2,6 Hz, 1H), 1,70 (s, 3H), 1,40 (s, 3H), 1,32 (s, 3H); MS (ESI-) m/z 539 (M-H)-.
Ejemplo 100B
(7R)-A/-{1-[(2R)-2,3-dihidroxipropil]-2-oxo-5-fenil-1,2-dihidropiridin-3-il}-2,2-difluoro-7-metil-6,7-dihidro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzodioxol-7-carboxamida
Una solución del producto del ejemplo 100A (33 mg, 0,061 mmol) en metanol (1 ml) se trató con HCl 6 M (1 ml) y se agitó durante 2 horas. La mezcla se repartió entre acetato de etilo (30 ml) y agua (15 ml). La capa de acetato de etilo se lavó con salmuera, se secó (MgSO4), se filtró, se concentró y se cromatografió sobre gel de sílice, eluyendo con un gradiente del 25 % al 100 % de acetato de etilo en heptanos para proporcionar el compuesto del título (24 mg, 0,048 mmol, 79 % de rendimiento). RMN 1H (400 MHz, CDCla) 88,78 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,68 (s, 1H), 7,47 - 7,37 (m, 4H), 7,36 - 7,31 (m, 1H), 7,30 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,01 (s, 1H), 6,69 (s, 1H), 5,04 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 4,38 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 4,27 - 4,14 (m, 2H), 4,06 (c, J = 5,1 Hz, 1H), 3,62-3,52 (m, 2H), 3,14-3,11 (m, 1H), 2,96 (t, J = 6,4 Hz, 1H), 1,70 (s, 3H); MS (ESI+) m/z 501 (M+H)+; MS (ESI-) m/z 499 (M-H)' .
Ejemplo 101
(7R)-A/-[6-(3,3-dimetilpirrolidin-1-il)piridin-2-il]-2,2-difluoro-7-metil-6,7-dihidro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzodioxol-7-carboxamida
El producto del ejemplo 85 (30,6 mg, 0,087 mmol) y 3,3-dimetilpirrolidina (55,6 mg, 0,561 mmol) se disolvieron en dimetilsulfóxido (1 ml). La reacción se agitó a 80 °C durante 6 horas. La mezcla de reacción se diluyó con metanol (1 ml), se filtró y se purificó por HPLC preparativa de fase inversa en una columna Phenomenex® Luna® C8(2) 5 pm 100 A AXIA™ (30 mm x 75 mm). Se usó un gradiente de acetonitrilo (A) y ácido trifluoroacético al 0,1 % en agua (B), a un caudal de 50 ml/minuto (0-0,5 minutos al 10 % de A, 0,5-7,0 minutos de un gradiente lineal del 10-95 % de A, 7,0-10,0 minutos al 95 % de A, 10,0-12,0 minutos de un gradiente lineal del 95-10 % de A) para producir el compuesto del título (40,9 mg, 86 %) en forma de la sal del ácido trifluoroacético. RMN 1H (400 MHz, DMSo-d6) 89,40 (s, 1H), 7,59 (s, 1H), 7,48 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,12 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,04 (s, 1H), 6,19 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 5,04 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 4,41 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 3,44 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 3,17 (s, 2H), 1,74 (t, J = 7,0 Hz, 2H), 1,67 (s, 3H), 1,08 (s, 6H). MS (ESI+) m/z 432 (M+H)+.
Ejemplo 102
1-(5-{[(7R)-2,2-difluoro-7-metil-6,7-dihidro-2H-furo[2,3-t][1,3]benzodioxol-7-carbonil]amino}pirazin-2-il)prolina
Ejemplo 102A
1-(5-{[(7R)-2,2-difluoro-7-metil-6,7-dihidro-2H-furo[2,3-t][1,3]benzodioxol-7-carbonil]amino}pirazin-2-il)pirrolidin-2-carboxilato de ferc-butilo
El producto del ejemplo 94A (0,060 g, 0,145 mmol), pirrolidin-2-carboxilato de ferc-butilo (0,034 g, 0,198 mmol), 2-metilpropan-2-olato de sodio (0,051 g, 0,530 mmol) y paladaciclo de RuPhos (precatalizador de RuPhos) (0,021 g, 0,029 mmol) se trataron con dioxano (3 ml), después la mezcla se calentó a 85 °C durante una noche. La mezcla se diluyó con acetato de etilo (20 ml) y se lavó con agua (2 x 5 ml) y con salmuera (5 ml). La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 , se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó por HPLC preparativa de fase inversa en una columna de cartucho Waters Nova-Pak® HR C18 6 pm 60 A Prep-Pak® (40 mm x100 mm) usando un gradiente del 10 % al 100 % de acetonitrilo en acetato amónico acuoso 10 mM durante 12 minutos a un caudal de 70 ml/minuto para producir el compuesto del título (0,018 g, 25 %). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 89,92 (s, 1H), 8,56 - 8,47 (m, 1H), 7,76 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,02 (s, 1H), 5,09 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 4,37 (m, 2H), 3,51 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 2,27 (m, 1H), 2,00 (m, 3H), 1,68 (s, 3H), 1,35 (s, 9H). MS (ESI+) m/z 505,0 (M+H).
Ejemplo 102B
1-(5-{[(7R)-2,2-difluoro-7-metil-6,7-dihidro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzodioxol-7-carbonil]amino}pirazin-2-il)prolina
El producto del ejemplo 102A (0,018 g, 0,036 mmol) y ácido trifluoroacético (0,25 ml, 3,24 mmol) se agitaron juntos en CH2Cl2 (0,5 ml) durante una noche a temperatura ambiente. Después de este tiempo, la mezcla se concentró al vacío y el residuo se secó al vacío a 75 °C durante 1 hora. Se obtuvo el compuesto del título en forma de un residuo de color beis (0,002 g, 13 %). RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 89,90 (s, 1H), 8,50 (t, J = 1,7 Hz, 1H), 7,75 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,02 (s, 1H), 5,09 (dd, J = 9,2, 1,4 Hz, 1H), 4,46 - 4,34 (m, 2H), 3,57 - 3,44 (m, 2H), 2,27 (m, 1H), 2,01 (m, 3H), 1,68 (s, 3H). MS (ESI+) m/z 449,1 (M+H).
Ejemplo 103
Ácido 3-(6-{[(7R)-2,2-difluoro-7-metil-6,7-dihidro-2H-furo[2,3-t][1,3]benzodioxol-7-carbonil]amino}-4-metilpiridin-2-il)benzoico
Ejemplo 103A
(7R)-A/-(6-cloro-4-metilpiridin-2-il)-2,2-difluoro-7-metil-6,7-dihidro-2H-furo[2,3-/:][1,3]benzodioxol-7-carboxamida
El producto del ejemplo 3B (0,163 g, 0,631 mmol) se calentó a reflujo en cloruro de tionilo (1,2 ml, 16,44 mmol) durante 1 hora, después la mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se concentró al vacío. El exceso de cloruro de tionilo se añadió con CH2Cb (3 x 1,2 ml), después se recogió el jarabe restante en 1,2 ml de CH2Cb y se trató con una solución de 6-cloro-4-metilpiridin-2-amina (0,090 g, 0,631 mmol) en piridina (0,6 ml, 7,42 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante una noche a temperatura ambiente. Después de este tiempo, la mezcla se diluyó con CH2Cb (10 ml) y se lavó con agua (3 x 5 ml), después la capa orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con del 5 al 25 % de acetato de etilo-heptanos para proporcionar el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (0,164 g, 68 %). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 10,41 (s, 1H), 7,84 (t, J = 1,0 Hz, 1H), 7,63 (s, 1H), 7,12 (d, J = 0,9 Hz, 1H), 7,03 (s, 1H), 5,07 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 4,40 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 2,31 (s, 3H), 1,69 (s, 3H). MS (APCI+) m/z 383,2 (M+H).
Ejemplo 103B
3- (6-{[(7R)-2,2-difluoro-7-metil-6,7-dihidro-2H-furo[2,3-/][1,3]benzodioxol-7-carbonil]amino}-4-metilpiridin-2-il)benzoato de ferc-butilo
El producto del ejemplo 103A (0,080 g, 0,209 mmol), ácido (3-(ferc-butoxicarbonil)fenil)borónico (0,046 g, 0,209 mmol), PdCbdppf (10,71 mg, 0,015 mmol) y carbonato potásico (0,066 g, 0,481 mmol) en dimetoxietano (0,8 ml) y agua (0,4 ml) se calentaron a 80 °C durante una noche. La mezcla se diluyó con acetato de etilo (10 ml) y se lavó con agua (3 x 5 ml) y con salmuera (5 ml). La capa orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó por HPLC preparativa de fase inversa en una columna de cartucho Waters Nova-Pak® HR C186 |jm 60 A Prep-Pak® (40 mm x 100 mm) usando un gradiente del 10 % al 100 % de acetonitrilo en acetato amónico acuoso 10 mM durante 12 minutos a un caudal de 70 ml/minuto para producir el compuesto del título (0,055 g, 50 %). RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 8 10,03 (s, 1H), 8,58 (t, J = 1,8 Hz, 1H), 8,28 (dt, J = 7,9, 1,3 Hz, 1H), 7,95 (dt, J = 7,6, 1,4 Hz, 1H), 7,84 (t, J = 1,0 Hz, 1H), 7,71 - 7,57 (m, 3H), 7,05 (s, 1H), 5,13 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 4,44 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 2,39 (s, 3H), 1,74 (s, 3H), 1,59 (s, 9H). MS (ESI+) m/z 525,1 (M+H).
Ejemplo 103C
Ácido 3-(6-{[(7R)-2,2-difluoro-7-metil-6,7-dihidro-2H-furo[2,3-t][1,3]benzodioxol-7-carbonil]amino}-4-metilpiridin-2-il)benzoico
El producto del ejemplo 103B (0,054 g, 0,104 mmol) y ácido trifluoroacético (0,68 ml, 8,83 mmol) se agitaron en CH2Cb (1,3 ml) durante una noche a temperatura ambiente. Después de este tiempo, la mezcla se concentró al vacío y el material resultante se secó al vacío a 75 °C para proporcionar el compuesto del título en forma de un residuo de color castaño (0,048 g, 98 %). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 10,11 (s, 1H), 8,65 (t, J = 1,8 Hz, 1H), 8,29 (dt, J = 7,8, 1,6 Hz, 1H), 8,01 (dt, J = 7,8, 1,4 Hz, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,69 - 7,56 (m, 3H), 7,05 (s, 1H), 5,12 (m, 1H), 4,46 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 2,39 (s, 3H), 1,74 (s, 3H). MS (ESI+) m/z 469,1 (M+H).
Ejemplo 104
(7R)-N-(2-{(2S)-2-[(4R)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il]-2-hidroxietil}-3-oxo-6-fenil-2,3-dihidropiridazin-4-il)-2,2-difluoro-7-metil-6,7-dihidro-2H-furo[2,3-/][1,3]benzodioxol-7-carboxamida
Ejemplo 104A
4- amino-6-fenilpiridazin-3(2H)-ona
Una mezcla de 6-fenilpiridazin-3(2H)-ona (1 g, 5,81 mmol) e hidrazina monohidrato (15 ml, 309 mmol) se calentó a 120 °C en atmósfera de N2 durante 90 minutos. La mezcla se enfrió y se añadió más hidrazina monohidrato (15 ml, 309 mmol). La mezcla se calentó a 120 °C durante una noche. La mezcla se enfrió y el sólido resultante se recogió por filtración y se lavó con agua. El sólido se recogió en acetonitrilo (20 ml) y se agitó durante 5 minutos. El sólido se recogió por filtración, se lavó con acetonitrilo y se secó al vacío para proporcionar el compuesto del título (0,66 g, 3,53 mmol, 60,7 % de rendimiento). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 12,66 (s a, 1H), 7,75 - 7,70 (m, 2H), 7,47 -7,36 (m, 3H), 6,74 (s, 1H), 6,43 (s a, 2H); MS (ESI+) m/z 188 (M+H)+.
Ejemplo 104B
(4R)-2,2-dimetil-4-[(2S)-oxiran-2-il]-1,3-dioxolano
Se trituró yoduro de trimetilsulfoxonio (5,07 g, 23,05 mmol) usando un mortero y una mano de mortero. Este sólido se combinó con una dispersión al 60 % hidruro sódico en aceite mineral (0,922 g, 23,05 mmol) en atmósfera de N2 y la mezcla sólida se mezcló vigorosamente con una barra de agitación magnética. Esta mezcla se trató gota a gota con dimetilsulfóxido anhidro (40 ml) (lentamente al principio y después más rápidamente al final) durante 30 minutos. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos más. Se añadió una solución de (R)-(+)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-carboxaldehído (1:1 con CH2Ch ) (5 g, 19,21 mmol) en dimetilsulfóxido (5 ml) mediante una cánula gota a gota durante 5 minutos. La mezcla se agitó durante una noche. La mezcla se repartió entre metil ferc-butil éter (100 ml) y agua (100 ml). La capa acuosa se extrajo con metil ferc-butil éter (2 x 50 ml). Las capas combinadas de metil fercbutil éter se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO4), se filtraron y se concentraron. El residuo se cromatografió sobre gel de sílice eluyendo con un gradiente del 10 % al 30 % de metil ferc-butil éter en pentano para proporcionar el compuesto del título (0,84 g, 5,83 mmol, 30,3 % de rendimiento) como el primer isómero de elución. RMN 1H (400 MHz, CDCla) 8 ppm 4,13 (dd, J = 8,3, 6,3 Hz, 1H), 3,92 (dd, J = 8,4, 5,7 Hz, 1H), 3,86 (c, J = 6,0 Hz, 1H), 3,02 (ddd, J = 6,2, 3,9, 2,6 Hz, 1H), 2,85 (dd, J = 4,8, 4,0 Hz, 1H), 2,65 (dd, J = 4,9, 2,6 Hz, 1H), 1,46 (s, 3H), 1,37 (s, 3H).
Ejemplo 104C
(4R)-2,2-dimetil-4-[(2R)-oxiran-2-il]-1,3-dioxolano
El compuesto del título (0,19 g, 1,318 mmol, 6,86 % de rendimiento) se recogió como el segundo isómero de elución a partir de la cromatografía sobre gel de sílice como se describe en el ejemplo 104B. RMN 1H (400 MHz, CDCb ) 8 ppm 4,10 (dd, J = 8,2, 6,6 Hz, 1H), 3,98 (c, J = 6,3 Hz, 1H), 3,85 (dd, J = 8,2, 6,4 Hz, 1H), 3,03 (ddd, J = 5,3, 4,1, 2.7 Hz, 1H), 2,81 - 2,78 (m, 1H), 2,67 (dd, J = 5,0, 2,6 Hz, 1H), 1,44 (s, 3H), 1,37 (s, 3H).
Ejemplo 104D
4-amino-2-{(2S)-2-[(4R)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il]-2-hidroxietil}-6-fenilpiridazin-3(2H)-ona
Una suspensión del producto del ejemplo 104A (97 mg, 0,520 mmol), K2CO3 (71,9 mg, 0,520 mmol) y el producto del ejemplo 104B (90 mg, 0,624 mmol) en W,W-dimetilformamida (2,5 ml) en atmósfera de N2 se calentó a 110 °C durante 1 hora. La mezcla se enfrió, se diluyó con metil ferc-butil éter (30 ml), se lavó con agua (dos veces, 15 ml y 15 ml), se lavó con salmuera, se secó (MgSO4), se filtró y se concentró. El residuo se disolvió en CH2Ch /metanol, se trató con gel de sílice (1,5 g) y se concentró a sequedad. Esta suspensión en gel de sílice del producto en bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con un gradiente del 50 % al 100 % de acetato de etilo en heptanos para proporcionar el compuesto del título (105 mg, 0,317 mmol, 60,9 %). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 7,76 - 7,72 (m, 2H), 7,48 - 7,37 (m, 3H), 6,74 (s, 1H), 6,49 (s a, 2H), 5,16 (d, J = 5,9 Hz, 1H), 4,19 (d, J = 5,9 Hz, 2H), 4,05 - 3,93 (m, 3H), 3,90 (dd, J = 7,2, 4,2 Hz, 1H), 1,37 (s, 3H), 1,27 (s, 3H); MS (ESI+) m/z 332 (M+H)+.
Ejemplo 104E
(7R)-N-(2-{(2S)-2-[(4R)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il]-2-hidroxietil}-3-oxo-6-fenil-2,3-dihidropiridazin-4-il)-2,2-difluoro-7-metil-6,7-dihidro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzodioxol-7-carboxamida
Una mezcla del producto del ejemplo 3B (81 mg, 0,314 mmol), el producto del ejemplo 104D (104 mg, 0,314 mmol) y hexafluorofosfato de 3-óxido de 1-[bis(dimetilamino)metilen]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-d]piridinio (179 mg, 0,471 mmol) se disolvió en W,W-dimetilformamida (1,5 ml) en atmósfera de N2, se trató con trietilamina (0,131 ml, 0,942 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante el fin de semana. La mezcla se diluyó con metil ferc -butil éter (30 ml), se lavó con solución saturada de NaHCO3 (15 ml), agua (15 ml) y salmuera secuencialmente, se secó (MgSO4), se filtró, se concentró y se cromatografió sobre gel de sílice, eluyendo con un gradiente del 30 % al 100 % de acetato de etilo en heptanos para proporcionar el compuesto del título (54 mg, 0,094 mmol, 30,1 % de rendimiento). RMN 1H (501 MHz, CDCla) 8 ppm 7,70 - 7,66 (m, 2H), 7,44 - 7,37 (m, 3H), 6,90 (s, 1H), 6,63 (s, 1H), 6,38 (s, 1H), 5,59 (ddd, J = 8,8, 5,1, 3.8 Hz, 1H), 4,96 - 4,91 (m, 3H), 4,53 - 4,49 (m, 2H), 4,34 - 4,28 (m, 1H), 4,13 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 4,05 (dd, J = 8,6, 6,7 Hz, 1H), 3,86 (dd, J = 8,6, 5,6 Hz, 1H), 1,45 (s, 3H), 1,41 (s, 3H), 1,36 (s, 3H); MS (ESI-) m/z 570 (M-H)-.
Ejemplo 105
(7R)-2,2-difluoro-7-metil-W-{3-oxo-6-fenil-2-[(2S,3R)-2,3,4-trihidroxibutil]-2,3-dihidropiridazin-4-il}-6,7-dihidro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzodioxol-7-carboxamida
Una solución del producto del ejemplo 104E (40 mg, 0,070 mmol) en metanol (2 ml) se trató con HCl 6 M (1 ml) y se agitó durante 30 minutos. La mezcla se diluyó con agua (15 ml) y se extrajo con acetato de etilo (30 ml). La capa de acetato de etilo se lavó con salmuera, se secó (MgSO4), se filtró, se concentró y se cromatografió sobre gel de sílice, eluyendo con un gradiente del 30 % al 100 % de [9:1 acetato de etilo:etanol] en heptanos para proporcionar el compuesto del título (30 mg, 0,056 mmol, 81 % de rendimiento). RMN 1H (501 MHz, CDCb ) 8 ppm 7,65 (dd, J = 6,6, 2,8 Hz, 2H), 7,40 (dc, J = 7,0, 3,4 Hz, 4H), 6,83 (s, 1H), 6,74 (s, 1H), 6,42 (s, 1H), 5,19 (dt, J = 8,7, 3,4 Hz, 1H), 5,07 (s a, 2H), 4,90 - 4,87 (m, 2H), 4,80 (dd, J = 14,5, 3,8 Hz, 1H), 4,66 (dd, J = 14,5, 3,2 Hz, 1H), 4,07 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 3,68 - 3,61 (m, 2H), 3,47 (dt, J = 11,8, 5,5 Hz, 1H), 1,40 (s, 3H); MS (ESI-) m/z 530 (M-H)\
Ejemplo 106
(7R)-A/-(2-{(2R)-2-[(4R)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il]-2-hidroxietil}-3-oxo-6-fenil-2,3-dihidropiridazin-4-il)-2,2-difluoro-7-metil-6,7-dihidro-2H-furo[2,3-/][1,3]benzodioxol-7-carboxamida
Ejemplo 106A
4-amino-2-{(2R)-2-[(4R)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il]-2-hidroxietil}-6-fenilpiridazin-3(2H)-ona
Una suspensión del producto del ejemplo 104A (53,0 mg, 0,283 mmol), K2CO3 (39,1 mg, 0,283 mmol) y el producto del ejemplo 104C (49 mg, 0,340 mmol) en N,N-dimetilformamida (1 ml) en atmósfera de N2 se calentó a 110 °C durante 1 hora. La mezcla se enfrió, se diluyó con metil ferc-butil éter (30 ml), se lavó con agua (dos veces, 15 ml y 15 ml) y salmuera secuencialmente, se secó (MgSO4), se filtró, se trató con gel de sílice (1,5 g) y se concentró a sequedad. Esta suspensión en gel de sílice del producto en bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice eluyendo con un gradiente del 50 % al 100 % de acetato de etilo en heptanos para proporcionar el compuesto del título (52 mg, 0,157 mmol, 55,4 % de rendimiento). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 ppm 7,78 - 7,71 (m, 2H), 7,49 - 7,37 (m, 3H), 6,73 (s, 1H), 6,49 (s a, 2H), 4,95 (d, J = 5,9 Hz, 1H), 4,32 (dd, J = 12,8, 7,9 Hz, 1H), 4,13 - 4,03 (m, 2H), 4,02 - 3,94 (m, 2H), 3,77 - 3,70 (m, 1H), 1,36 (s, 3H), 1,29 (s, 3H); MS (ESI+) m/z 332 (M+H)+.
Ejemplo 106B
(7R)-N-(2-{(2R)-2-[(4R)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il]-2-hidroxietil}-3-oxo-6-fenil-2,3-dihidropiridazin-4-il)-2,2-difluoro-7-metil-6,7-dihidro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzodioxol-7-carboxamida
Una mezcla del producto del ejemplo 3B (50,6 mg, 0,196 mmol), el producto del ejemplo 106A (65 mg, 0,196 mmol) y hexafluorofosfato de 3-óxido de 1-[bis(dimetilamino) metilen]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-8]piridinio (112 mg, 0,294 mmol) se disolvió en N,N-dimetilformamida (1 ml) en atmósfera de N2, se trató con trietilamina (82 pl, 0,588 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante el fin de semana. La mezcla se diluyó con metil ferc-butil éter (30 ml), se lavó con solución saturada de NaHCO3 (15 ml), agua (15 ml) y salmuera secuencialmente, se secó (MgSO4), se filtró, se concentró y se cromatografió sobre gel de sílice, eluyendo con un gradiente del 30 % al 100 % de acetato de etilo en heptanos para proporcionar el compuesto del título (20 mg, 0,035 mmol, 17,84 % de rendimiento). RMN 1H (501 MHz, CDCb ) 8 ppm 7,63 - 7,59 (m, 2H), 7,39 (dc, J = 7,7, 2,3 Hz, 3H), 6,85 (s, 1H), 6,63 (s, 1H), 6,36 (s, 1H), 5,60 (ddd, J = 8,5, 4,4, 2,9 Hz, 1H), 4,96 - 4,92 (m, 3H), 4,57 (dd, J = 13,9, 8,6 Hz, 1H), 4,45 (dd, J = 13,9, 2,9 Hz, 1H), 4,39 (td, J = 5,9, 4,5 Hz, 1H), 4,11 -4,07 (m, 2H), 3,75 (dd, J = 8,7, 5,8 Hz, 1H), 1,42 (s, 3H), 1,41 (s, 3H), 1,35 (s, 3H); MS (ESI-) m/z 570 (M-H)-.
Ejemplo 107
2.2- difluoro-7-metil-N-[6-(5-metilhexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il)piridin-2-il]-6,7-dihidro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzodioxol-7-carboxamida
A un vial de 4 ml se le añadió el producto del ejemplo 85 (18 mg, 1 equivalente) seguido de (3aR,6aS)-2-metiloctahidropirrolo[3,4-c]pirrol (6 equivalentes) y después N,N-diisopropiletilamina (26 pl, 3 equivalentes) en un volumen concentrado total de 100 pl. Esto se colocó en un agitador calentador y se dejó en agitación a 120 °C durante una noche. Una vez secos los residuos, se disolvieron en 1:1 DMSO/metanol y se purificaron por HPLC de fase inversa (método de TFA). Las muestras se purificaron por HPLC preparativa en una columna Phenomenex Luna C8(2) 5 pm 100 A AXIA (30 mm x 150 mm). Se usó un gradiente de acetonitrilo (A) y ácido trifluoroacético al 0,1 % en agua (B), a un caudal de 50 ml/min (0-0,5 min al 5 % de A, 0,5-8,5 minutos de un gradiente lineal del 5-100 % de A, 8,7-10,7 min al 100 % de A, 10,7 -11,0 min de un gradiente lineal del 100-5 % de A para proporcionar el compuesto del título en forma de la sal de ácido trifluoroacético. RMN 1H (400 MHz, piridina-ds ) 87,98 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,56 - 7,45 (m, 2H), 6,77 (s, 1H), 6,21 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 5,38 (d, J = 9,1 Hz, 2H), 4,5 (d, 1H) 3,24 (s, 2H), 3,18 - 3,02 (m, 2H), 2,89 (s, 2H), 2,60 (s, 4H), 2,49 (s, 3H), 1,82 (s, 3H). MS (ESI+) m/z 459 (M+H)+.
Ejemplo 108
2.2- difluoro-7-metil-N-{6-[5-(2-metilpropil)hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-il]piridin-2-il}-6,7-dihidro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzodioxol-7-carboxamida
A un vial de 4 ml se le añadió el producto del ejemplo 85 (18 mg, 1 equivalente) seguido de (3aR,6aS)-2-isobutiloctahidropirrolo[3,4-c]pirrol (6 equivalentes) y después diisopropiletilamina (26 pl, 3 equivalentes) en un volumen concentrado total de 100 pl. Esto se colocó en un agitador calentador y se dejó en agitación a 120 °C durante una noche. Una vez secos los residuos, se disolvieron en 1:1 DMSO/metanol y se purificaron por HPLC de fase inversa (método de TFA). Las muestras se purificaron por HPLC preparativa en una columna Phenomenex Luna C8 (2) 5 pm 100 A AXIA (30 mm x 150 mm). Se usó un gradiente de acetonitrilo (A) y ácido trifluoroacético al 0,1 % en agua (B), a un caudal de 50 ml/min (0-0,5 min al 5 % de A, 0,5-8,5 min a un gradiente lineal del 5-100 % de A, 8,7-10,7 min al 100 % de A, 10,7 -11,0 min de un gradiente lineal del 100-5 % de A para proporcionar el compuesto del título en forma de la sal de ácido trifluoroacético. RMN 1H (400 MHz, piridina-da ) 87,97 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,54 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,49 (s, 1H), 6,77 (s, 1H), 6,23 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 5,37 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 4,54 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 3,22 - 3,08 (m, 4H), 2,86 (s, 2H), 2,54 - 2,43 (m, 4H), 1,82 (s, 3H), 0,90 (d, J = 6,6 Hz, 6H). MS (ESI+) m/z 501 (M+H)+.
Ejemplo 109
(7R)-2,2-difluoro-W-{6-[3-(metanosulfonil)pirrolidin-1-il]piridin-2-il}-7-metil-6,7-dihidro-2H-furo[2,3-/:][1,3]benzodioxol-7-carboxamida
A un vial de 4 ml se le añadió el producto del ejemplo 85 (18 mg, 1 equivalente) seguido de 3-(metilsulfonil)pirrolidina (6 equivalentes) y después diisopropiletilamina (26 pl, 3 equivalentes) en un volumen concentrado total de 100 pl. Esto se colocó en un agitador calentador y se dejó en agitación a 120 °C durante una noche. Una vez secos los residuos, se disolvieron en 1:1 DMSO/metanol y se purificaron por HPLC de fase inversa (método de TFA). Las muestras se purificaron por HPLC preparativa en una columna Phenomenex Luna C8(2) 5 pm 100 A AXIA (30 mm x 150 mm). Se usó un gradiente de acetonitrilo (A) y ácido trifluoroacético al 0,1 % en agua (B), a un caudal de 50 ml/min (0-0,5 min al 5 % de A, 0,5-8,5 min a un gradiente lineal del 5-100 % de A, 8,7-10,7 min al 100 % de A, 10,7 -11,0 min de un gradiente lineal del 100-5 % de A para proporcionar el compuesto del título en forma de la sal de ácido trifluoroacético. RMN 1H (400 MHz, piridina-ds ) 89,94 (s, 1H), 7,97 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,52 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,47 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 6,72 (s, 1H), 6,15 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 5,37 (dd, J = 9,2, 4,0 Hz, 1H), 4,54 (dd, J = 9,1, 3,1 Hz, 1H), 3,98 (p, J = 7,1 Hz, 1H), 3,86 (dd, J = 11,7, 5,7 Hz, 1H), 3,62 (dd, J = 11,6, 8,2 Hz, 1H), 3,51 - 3,37 (m, 1H), 3,24 - 3,11 (m, 2H), 3,04 (d, J = 1,4 Hz, 3H), 2,49 (d, J = 7,3 Hz, 2H), 2,29 - 2,16 (m, 1H), 1,81 (d, J = 1,3 Hz, 3H). MS (ESI+) m/z 482 (M+H)+.
Ejemplo 110
(7R)-A/-{6-[3-(clorometil)-3-(hidroximetil)pirrolidin-1-il]piridin-2-il}-2,2-difluoro-7-metil-6,7-dihidro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzodioxol-7-carboxamida
A un vial de 4 ml se le añadió el producto del ejemplo 85 (18 mg, 1 equivalente) seguido de 2-oxa-6-azaespiro[3,4]octano sal de HCl (6 equivalentes) y después W,W-diisopropiletilamina (26 pl, 3 equivalentes) en un volumen concentrado total de 100 pl. Esto se puso en un agitador calentador y se dejó en agitación a 120 °C durante una noche. Una vez secos los residuos, se disolvieron en 1:1 DMSO/metanol y se purificaron por HPLC de fase inversa (método de TFA). Las muestras se purificaron por HPLC preparativa en una columna Phenomenex Luna C8(2) 5 pm 100 A AXIA (30 mm x 150 mm). Se usó un gradiente de acetonitrilo (A) y ácido trifluoroacético al 0,1 % en agua (B), a un caudal de 50 ml/min (0-0,5 min al 5 % de A, 0,5-8,5 min a un gradiente lineal del 5-100 % de A, 8,7-10,7 min al 100 % de A, 10,7 -11,0 min de un gradiente lineal del 100-5 % de A para proporcionar el compuesto del título en forma de la sal de ácido trifluoroacético. RMN 1H (400 MHz, piridina-d5) 89,84 (s, 1H), 7,94 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,55 - 7,49 (m, 1H), 7,48 (s, 1H), 6,73 (s, 1H), 6,14 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 5,38 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 4,53 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 3,85 (s, 2H), 3,78 (s, 2H) 3,36 (d, J = 11,0 Hz, 1H), 3,29 - 3,21 (m, 3H), 1,97 (dt, J = 13,3, 6,7 Hz, 1H), 1,88 - 1,77 (m, 4H). MS (ESI+) m/z 482 (M+H)+.
Ejemplo 111
(7R)-2,2-difluoro-W-{6-[(3R)-3-(metanosulfonil)pirrolidin-1-il]piridin-2-il}-7-metil-6,7-dihidro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzodioxol-7-carboxamida
A un vial de 4 ml se le añadió el producto del ejemplo 85 (18 mg, 1 equivalente) seguido de (R)-3-(metilsulfonil)pirrolidina (6 equivalentes) y después W,W-diisopropiletilamina (26 pl, 3 equivalentes) en un volumen concentrado total de 100 pl. Esto se puso en un agitador calentador y se dejó en agitación a 120 °C durante una noche. Una vez secos los residuos, se disolvieron en 1:1 DMSO/metanol y se purificaron por HPLC de fase inversa (método de TFA). Las muestras se purificaron por HPLC preparativa en una columna Phenomenex Luna C8(2) 5 pm 100 A AXIA (30 mm x 150 mm). Se usó un gradiente de acetonitrilo (A) y ácido trifluoroacético al 0,1 % en agua (B), a un caudal de 50 ml/min (0-0,5 min al 5 % de A, 0,5-8,5 min a un gradiente lineal del 5-100 % de A, 8,7-10,7 min al 100 % de A, 10,7 -11,0 min de un gradiente lineal del 100-5 % de A para proporcionar el compuesto del título en forma de la sal de ácido trifluoroacético. RMN 1H (400 MHz, piridina-de ) 89,94 (s, 1H), 7,97 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,52 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,47 (s, 1H), 6,72 (s, 1H), 6,15 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 5,37 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 4,54 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 4,05 - 3,90 (m, 1H), 3,86 (dd, J = 11,6, 5,8 Hz, 1H), 3,62 (dd, J = 11,6, 8,2 Hz, 1H), 3,44 (ddd, J = 9,9, 8,3, 5,5 Hz, 1H), 3,19 (ddd, J = 9,9, 7,9, 6,4 Hz, 1H), 3,05 (s, 3H), 2,62 - 2,40 (m, 2H), 2,36 - 2,16 (m, 1H), 1,81 (s, 3H). MS (ESI+) m/z 482 (M+H)+.
Ejemplo 112
(3R,4S)-1-(6-{[(7R)-2,2-d¡fluoro-7-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-/][1,3]benzod¡oxol-7-carbon¡l]am¡no}p¡nd¡n-2-¡l)-4-fenilpirrolidin-3-carboxilato de met¡lo
A un v¡al de 4 ml se le añad¡ó el producto del ejemplo 85 (18 mg, 1 equ¡valente) segu¡do de 4-fen¡lp¡rrol¡d¡n-3-carbox¡lato de (3R,4S)-met¡lo (CAS [156469-70-4], 6 equ¡valentes) y después W,W-d¡¡soprop¡let¡lam¡na (26 pl, 3 equ¡valentes) en un volumen concentrado total de 100 pl. Esto se puso en un ag¡tador calentador y se dejó en ag¡tac¡ón a 120 °C durante una noche. Una vez secos los res¡duos, se d¡solv¡eron en 1:1 DMSO/metanol y se pur¡f¡caron por HPLC de fase ¡nversa (método de TFA). Las muestras se pur¡f¡caron por HPLC preparativa en una columna Phenomenex Luna C8(2) 5 pm 100 A AXIA (30 mm x 150 mm). Se usó un grad¡ente de aceton¡tr¡lo (A) y ác¡do tr¡fluoroacét¡co al 0,1 % en agua (B), a un caudal de 50 ml/m¡n (0-0,5 m¡n al 5 % de A, 0,5-8,5 m¡n a un grad¡ente l¡neal del 5-100 % de A, 8,7-10,7 m¡n al 100 % de A, 10,7 -11,0 m¡n de un grad¡ente l¡neal del 100-5 % de A para proporc¡onar el compuesto del título en forma de la sal de ác¡do tr¡fluoroacét¡co. RMN 1H (400 MHz, p¡r¡d¡na-d5) 88,00 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,52 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,47 (s, 1H 7,53 (d, J = 10,4 Hz, 1H), 7,41 - 7,36 (m, 2H), 7,36 - 7,30 (m, 3H), 6,73 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 6,18 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 5,43 (d, 1H), 4,56 (dd, J = 9,1, 2,1 Hz, 1H), 3,77 - 3,60 (m, 4H), 3,54 (s, 2H), 3.49 (t, J = 9,5 Hz, 2H), 3,43 - 3,28 (m, 2H), 3,16 (t, J = 8,6 Hz, 1H), 1,84 (d, J = 5,4 Hz, 4H). MS (ESI+) m/z 538 (M+H)+.
Ejemplo 113
(7R)-W-[6-(3-benc¡lp¡rrol¡d¡n-1-¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l]-2,2-d¡fluoro-7-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-t][1,3]benzod¡oxol-7-carboxam¡da
A un v¡al de 4 ml se le añad¡ó el producto del ejemplo 85 (18 mg, 1 equ¡valente) segu¡do de 3-benc¡lp¡rrol¡d¡na (6 equivalentes) y después W,W-d¡¡soprop¡let¡lam¡na (26 pl, 3 equivalentes) en un volumen concentrado total de 100 pl. Esto se colocó en un ag¡tador calentador y se dejó en ag¡tac¡ón a 120 °C durante una noche. Una vez secos los res¡duos, se d¡solv¡eron en 1:1 DMSO/metanol y se pur¡f¡caron por HPLC de fase ¡nversa (método de TFA). Las muestras se pur¡f¡caron por HPLC preparat¡va en una columna Phenomenex Luna C8(2) 5 pm 100 A AXIA (30 mm x 150 mm). Se usó un grad¡ente de aceton¡tr¡lo (A) y ác¡do tr¡fluoroacét¡co al 0,1 % en agua (B), a un caudal de 50 ml/m¡n (0-0,5 m¡n al 5 % de A, 0,5-8,5 m¡n a un grad¡ente l¡neal del 5-100 % de A, 8,7-10,7 m¡n al 100 % de A, 10,7 -11,0 m¡n de un grad¡ente l¡neal del 100-5 % de A para proporc¡onar el compuesto del título en forma de la sal de ác¡do tr¡fluoroacét¡co. RMN 1H (400 MHz, p¡r¡d¡na-da) 87,94 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,54 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,51 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 6,74 (d, J = 3,3 Hz, 2H), 6,16 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 5,40 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 4,63 - 4,47 (m, 1H), 3,66 (dd, J = 8,4, 1,6 Hz, 2H), 3,49 (ddd, J = 9,8, 7,3, 2,5 Hz, 1H), 2,83 - 2,64 (m, 2H), 2,64 - 2,53 (m, 1H), 1,83 (s, 3H), 1,12 (d, J = 6,5 Hz, 3H). MS (ESI+) m/z 462 (M+H)+.
Ejemplo 114
(7R)-2,2-d¡fluoro-W-{6-[3-(4-fluorofen¡l)p¡rrol¡d¡n-1-¡l]p¡r¡d¡n-2-¡l}-7-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-/][1,3]benzod¡oxol-7-carboxam¡da
A un v¡al de 4 ml se le añad¡ó el producto del ejemplo 85 (18 mg, 1 equivalente) segu¡do de 3-(4-fluorofen¡l)p¡rrol¡d¡na (CAS [144620-11-1], 6 equ¡valentes) y después W,W-d¡¡soprop¡let¡lam¡na (26 pl, 3 equivalentes) en un volumen concentrado total de 100 pl. Esto se colocó en un ag¡tador calentador y se dejó en ag¡tac¡ón a 120 °C durante una noche. Una vez secos los res¡duos, se d¡solv¡eron en 1:1 DMSO/metanol y se pur¡f¡caron por HPLC de fase ¡nversa (método de TFA). Las muestras se pur¡f¡caron por HPLC preparativa en una columna Phenomenex Luna C8(2) 5 pm 100 A AXIA (30 mm x 150 mm). Se usó un grad¡ente de aceton¡tr¡lo (A) y ác¡do tr¡fluoroacét¡co al 0,1 % en agua (B), a un caudal de 50 ml/m¡n (0-0,5 m¡n al 5 % de A, 0,5-8,5 m¡n a un grad¡ente l¡neal del 5-100 % de A, 8,7-10,7 m¡n al 100 % de A, 10,7 -11,0 m¡n de un grad¡ente l¡neal del 100-5 % de A) para proporc¡onar el compuesto del título en forma de la sal de ác¡do tr¡fluoroacét¡co. RMN 1H (400 MHz, p¡r¡d¡na-da) 87,96 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7.49 (s, 1H), 7,15 - 7,08 (m, 4H), 6,74 (d, J = 3,8 Hz, 1H), 6,17 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 5,39 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 4,54 (dd, J = 9,2, 1,4 Hz, 1H), 3,53 (dd, J = 10,3, 7,5 Hz, 1H), 3,41 - 3,29 (m, 1H), 3,24 - 3,08 (m, 2H), 3,00 (t, J = 9,5 Hz, 1H), 2,16 - 1,95 (m, 1H), 1,82 (s, 4H). MS (ESI+) m/z 498 (M+H)+.
Ejemplo 115
Ác¡do 1-(6-{[(7R)-2,2-d¡fluoro-7-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzod¡oxol-7-carbon¡l]am¡no}p¡r¡d¡n-2-¡l)-4,4-d¡met¡lp¡rrol¡d¡n-3-carboxíl¡co
A un v¡al de 4 ml se le añad¡ó el producto del ejemplo 85 (18 mg, 1 equ¡valente) segu¡do de ác¡do 4,4-d¡met¡lp¡rrol¡d¡n-3-carboxíl¡co (6 equ¡valentes) y después W,W-d¡¡soprop¡let¡lam¡na (26 pl, 3 equ¡valentes) en un volumen concentrado total de 100 pl. Esto se colocó en un ag¡tador calentador y se dejó en ag¡tac¡ón a 120 °C durante una noche. Una vez secos los res¡duos, se d¡solv¡eron en 1:1 DMSO/metanol y se pur¡f¡caron por HPLC de fase ¡nversa (método de TFA).
Las muestras se purificaron por HPLC preparativa en una columna Phenomenex Luna C8(2) 5 |jm 100 A AXIA (30 mm x 150 mm). Se usó un gradiente de acetonitrilo (A) y ácido trifluoroacético al 0,1 % en agua (B), a un caudal de 50 ml/min (0-0,5 min al 5 % de A, 0,5-8,5 min a un gradiente lineal del 5-100 % de A, 8,7-10,7 min al 100 % de A, 10,7 -11,0 min de un gradiente lineal del 100-5 % de A) para proporcionar el compuesto del título en forma de la sal de ácido trifluoroacético. RMN 1H (400 MHz, piridina-da) 69,72 (d, J = 10,4 Hz, 1H), 7,92 (dd, J = 7,6, 1,2 Hz, 1H), 7,52 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,47 (s, 1H), 7,36 (ddd, J = 7,5, 6,4, 1,4 Hz, 2H), 7,31 - 7,25 (m, 1H), 7,20 - 7,16 (m, 2H), 6,73 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 6,08 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 5,35 (dd, J = 9,1, 1,1 Hz, 1H), 4,51 (dd, J = 9,1, 1,1 Hz, 1H), 3,31 - 3,17 (m, 2H), 3,03 (ddd, J = 10,2, 8,4, 7,0 Hz, 1H), 2,82 (ddd, J = 9,8, 7,8, 1,5 Hz, 1H), 2,60 - 2,47 (m, 2H), 2,37 - 2,20 (m, 1H), 1,79 (s, 3H), 1,72 (ddq, J = 12,6, 6,7, 3,4 Hz, 1H), 1,40 (dc, J = 12,2, 8,5 Hz, 1H). MS (ESI+) m/z 494 (M+H)+.
Ejemplo 116
Ácido 1-(6-{[(7R)-2,2-difluoro-7-metil-6,7-dihidro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzodioxol-7-carbonil]amino}piridin-2-il)-4-metilpirrolidin-3-carboxílico
A un vial de 4 ml se le añadió el producto del ejemplo 85 (18 mg, 1 equivalente) seguido de ácido 4-metilpirrolidin-3-carboxílico (CAS [885952-85-2], 6 equivalentes) y después W,W-diisopropiletilamina (26 jl, 3 equivalentes) en un volumen concentrado total de 100 jl. Esto se colocó en un agitador calentador y se dejó en agitación a 120 °C durante una noche. Una vez secos los residuos, se disolvieron en 1:1 DMSO/metanol y se purificaron por HPLC de fase inversa (método de TFA). Las muestras se purificaron por HPLC preparativa en una columna Phenomenex Luna C8(2) 5 jm 100 A AXIA (30 mm x 150 mm). Se usó un gradiente de acetonitrilo (A) y ácido trifluoroacético al 0,1 % en agua (B), a un caudal de 50 ml/min (0-0,5 min al 5 % de A, 0,5-8,5 min a un gradiente lineal del 5-100 % de A, 8,7-10,7 min al 100 % de A, 10,7 -11,0 min de un gradiente lineal del 100-5 % de A) para proporcionar el compuesto del título en forma de la sal de ácido trifluoroacético. RMN 1H (400 MHz, piridina-ds ) 67,94 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,54 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,51 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 6,74 (d, J = 3,3 Hz, 2H), 6,16 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 5,40 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 4,63 - 4,47 (m, 1H), 3,66 (dd, J = 8,4, 1,6 Hz, 2H), 3,49 (ddd, J = 9,8, 7,3, 2,5 Hz, 1H), 2,83 - 2,64 (m, 2H), 2,64 - 2,53 (m, 1H), 1,83 (s, 3H), 1,12 (d, J = 6,5 Hz, 3H). MS (ESI+) m/z 462 (M+H)+.
Ejemplo 117
Ácido 2-(6-{[(7R)-2,2-difluoro-7-metil-6,7-dihidro-2H-furo[2,3-/][1,3]benzodioxol-7-carbonil]amino}piridin-2-il)hexahidrociclopenta[c]pirrol-3a(1H)-carboxílico
A un vial de 4 ml se le añadió el producto del ejemplo 85 (18 mg, 1 equivalente) seguido de ácido octahidrociclopenta[c]pirrol-3a-carboxílico (6 equivalentes) y después W,W-diisopropiletilamina (26 jl, 3 equivalentes) en un volumen concentrado total de 100 jl. Esto se colocó en un agitador calentador y se dejó en agitación a 120 °C durante una noche. Una vez secos los residuos, se disolvieron en 1:1 DMSO/metanol y se purificaron por HPLC de fase inversa (método de TFA). Las muestras se purificaron por HPLC preparativa en una columna Phenomenex Luna C8(2) 5 jm 100 A AXIA (30 mm x 150 mm). Se usó un gradiente de acetonitrilo (A) y ácido trifluoroacético al 0,1 % en agua (B), a un caudal de 50 ml/min (0-0,5 min al 5 % de A, 0,5-8,5 min a un gradiente lineal del 5-100 % de A, 8,7­ 10,7 min al 100 % de A, 10,7 -11,0 min de un gradiente lineal del 100-5 % de A) para proporcionar el compuesto del título en forma de la sal de ácido trifluoroacético. RMN 1H (400 MHz, piridina-d5) 69,87 - 9,80 (m, 1H), 7,95 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,54 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,50 (s, 1H), 6,75 (s, 1H), 6,25 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 5,40 (dd, J = 9,1, 3,8 Hz, 1H), 4,54 (dd, J = 9,2, 1,2 Hz, 1H), 4,08 (d, J = 11,0 Hz, 1H), 3,54 (dd, J = 10,1, 7,6 Hz, 1H), 3,29 (d, J = 11,0 Hz, 1H), 3,16 - 3,02 (m, 2H), 2,42 (dt, J = 12,4, 7,2 Hz, 1H), 1,98 - 1,86 (m, 1H), 1,83 (s, 3H), 1,80 - 1,62 (m, 3H), 1,52 - 1,33 (m, 1H). MS (ESI+) m/z 488 (M+H)+.
Ejemplo 118
(7R)-2,2-difluoro-7-metil-W-[6-(pirrolidin-1-il)piridin-2-il]-6,7-dihidro-2H-furo[2,3-/][1,3]benzodioxol-7-carboxamida
A un vial de 4 ml se le añadió el producto del ejemplo 85 (18 mg, 1 equivalente) seguido de pirrolidina (6 equivalentes) y después W,W-diisopropiletilamina (26 jl, 3 equivalentes) en un volumen concentrado total de 100 jl. Esto se colocó en un agitador calentador y se dejó en agitación a 120 °C durante una noche. Una vez secos los residuos, se disolvieron en 1:1 DMSO/metanol y se purificaron por HPLC de fase inversa (método de TFA). Las muestras se purificaron por HPLC preparativa en una columna Phenomenex Luna C8(2) 5 jm 100 A AXIA (30 mm x 150 mm). Se usó un gradiente de acetonitrilo (A) y ácido trifluoroacético al 0,1 % en agua (B), a un caudal de 50 ml/min (0-0,5 min al 5 % de A, 0,5-8,5 min a un gradiente lineal del 5-100 % de A, 8,7-10,7 min al 100 % de A, 10,7 -11,0 min de un gradiente lineal del 100-5 % de A) para proporcionar el compuesto del título en forma de la sal de ácido trifluoroacético. RMN 1H (400 MHz, piridina-d5) 67,91 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,54 - 7,41 (m, 2H), 6,75 (s, 1H), 6,10 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 5,35 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 4,51 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 3,17 - 3,01 (m, 4H), 1,80 (s, 3H), 1,65 - 1,48 (m, 4H). MS (ESI+) m/z 404 (M+H)+.
Ejemplo 119
(7R)-2,2-difluoro-7-metil-W-[6-(piperidin-1-il)piridin-2-il]-6,7-dihidro-2H-furo[2,3-/][1,3]benzodioxol-7-carboxamida A un vial de 4 ml se le añadió el producto del ejemplo 85 (18 mg, 1 equivalente) seguido de piperidina (6 equivalentes) y después W,W-diisopropiletilamina (26 pl, 3 equivalentes) en un volumen concentrado total de 100 pl. Esto se colocó en un agitador calentador y se dejó en agitación a 120 °C durante una noche. Una vez secos los residuos, se disolvieron en 1:1 DMSO/metanol y se purificaron por HPLC de fase inversa (método de TFA). Las muestras se purificaron por HPLC preparativa en una columna Phenomenex Luna C8(2) 5 pm 100 A AXIA (30 mm x 150 mm). Se usó un gradiente de acetonitrilo (A) y ácido trifluoroacético al 0,1 % en agua (B), a un caudal de 50 ml/min (0-0,5 min al 5 % de A, 0,5-8,5 min a un gradiente lineal del 5-100 % de A, 8,7-10,7 min al 100 % de A, 10,7 -11,0 min de un gradiente lineal del 100-5 % de A) para proporcionar el compuesto del título en forma de la sal de ácido trifluoroacético. RMN 1H (400 MHz, piridina-da) 89,91 (s, 1H), 7,93 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,53 (t, J= 8,1 Hz, 1H), 7,46 (s, 1H), 6,44 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 5,37 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 4,53 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 3,25 - 3,13 (m, 4H), 1,81 (s, 3H), 1,42 - 1,31 (m, 2H), 1,31 - 1,22 (m, 4H).MS (ESI+) m/z 418 (M+H)+.
Ejemplo 120
Ácido 4-(6-{[(7R)-2,2-difluoro-7-metil-6,7-dihidro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzodioxol-7-carbonil]amino}piridin-2-il)-3-metilbenzoico
Ejemplo 120A
4-(6-aminopiridin-2-il)-3-metilbenzoato de metilo
Una mezcla de 6-cloropirid-2-amina (138,8 mg, 1,080 mmol) y 3-metil-4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzoato de metilo (263,4 mg, 0,954 mmol) en dimetoxietano (2,5 ml) y agua (1,25 ml) se desgasificó en una corriente de N2 durante 15 minutos. Se añadieron carbonato potásico (352,2 mg, 2,67 mmol) y dicloruro de 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno-paladio (II) (40,2 mg, 0,055 mmol) y la mezcla se agitó a 80 °C durante 17 horas. Después, se añadió agua a la mezcla de reacción (35 ml) y se extrajo con acetato de etilo (3 x 35 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron (MgSO4), se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida, eluyendo con acetato de etilo al 5 % en diclorometano (Rf = 0,30), para proporcionar el compuesto del título (44,2 mg, 19 %). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 7,85 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,81 (dd, J = 8,0, 1,8 Hz, 1H), 7,50 - 7,42 (m, 2H), 6,61 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 6,45 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,00 (s, 2H), 3,86 (s, 3H), 2,38 (s, 3H). MS (ESI+) m/z 243 (M+H)+.
Ejemplo 120B
4-(6-{[(7R)-2,2-difluoro-7-metil-6,7-dihidro-2H-furo[2,3-/][1,3]benzodioxol-7-carbonil]amino}piridin-2-il)-3-metilbenzoato de metilo
El producto del ejemplo 3B (52,1, 0,202 mmol) se disolvió en diclorometano (1 ml). Se añadieron cloruro de oxalilo (80 pl) y W,W-dimetilformamida (25 pl) lo que dio como resultado el burbujeo de la mezcla de reacción. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La reacción se concentró y el residuo se disolvió en diclorometano (1 ml) y se concentró dos veces. El residuo se disolvió en diclorometano (1 ml) y piridina (0,5 ml). Se añadió el producto del ejemplo 120A (20,2 mg, 0,083 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a 60 °C durante 16 horas. La mezcla de reacción se concentró y el residuo se purificó por HPLC preparativa de fase inversa en una columna Phenomenex® Luna® C8(2) 5 pm 100 A AXIA™ (30 mm x 75 mm). Se usó un gradiente de acetonitrilo (A) y ácido trifluoroacético al 0,1 % en agua (B), a un caudal de 50 ml/minuto (0-0,5 minutos al 10 % de A, 0,5-7,0 minutos de un gradiente lineal del 10-95 % de A, 7,0-10,0 minutos al 95 % de A, 10 ,0- 12,0 minutos de un gradiente lineal del 95-10 % de A) para producir el compuesto del título (19,9 mg, 50 %). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 10,20 (s, 1H), 8,01 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,93 - 7,85 (m, 3H), 7,65 (s, 1H), 7,52 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,29 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 7,03 (s, 1H), 5,10 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 4,42 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 3,88 (s, 3H), 2,36 (s, 3H), 1,71 (s, 3H); MS (ESI+) m/z 483 (M+H)+.
Ejemplo 120C
(7R)-2,2-difluoro-7-metil-W-[6-(piperidin-1-il)piridin-2-il]-6,7-dihidro-2H-furo[2,3-/][1,3]benzodioxol-7-carboxamida
El producto del ejemplo 120B (16,9 mg, 0,035 mmol) y trimetilsilanolato de potasio (13,1 mg, 90 % de pureza, 0,092 mmol) se disolvieron en tetrahidrofurano (1 ml) y se agitaron a temperatura ambiente durante 4 horas. La mezcla de reacción se concentró y el residuo se purificó por HPLC preparativa de fase inversa en una columna Phenomenex® Luna® C8(2) 5 pm 100 A AXIA™ (30 mm x 75 mm). Se usó un gradiente de acetonitrilo (A) y ácido trifluoroacético al 0,1 % en agua (B), a un caudal de 50 ml/minuto (0-0,5 minutos al 10 % de A, 0,5-7,0 minutos de un gradiente lineal del 10-95 % de A, 7,0-10,0 minutos al 95 % de A, 10 ,0-12,0 minutos de un gradiente lineal del 95-10 % de A para producir el compuesto del título (12,1 mg, 74 %). RMN 1H (501 MHz, DMSO-d6) 812,98 (s, 1H), 10,19 (s, 1H), 8,01 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,92 - 7,87 (m, 2H), 7,85 (dd, J = 8,0, 1,7 Hz, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,49 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,28 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,04 (s, 1H), 5,11 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 4,42 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 2,35 (s, 3H), 1,72 (s, 3H); MS (ESI+) m/z 469 (M+H)+.
Ejemplo 121
(7R)-A/-[5-(3R,4R)-d¡h¡drox¡p¡rrol¡d¡n-1-¡l)p¡raz¡n-2-¡l]-2,2-d¡fluoro-7-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzod¡oxol-7-carboxamida y (7R)-W-[5-(3S,4S)-d¡h¡drox¡p¡rrol¡d¡n-1-¡l)p¡raz¡n-2-¡l]-2,2-d¡fluoro-7-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzod¡oxol-7-carboxam¡da
Ejemplo 121A
3,4-d¡h¡drox¡p¡rrol¡d¡n-1-carbox¡lato de trans terc-but¡lo
Una soluc¡ón de 6-oxa-3-azab¡c¡clo[3.1.0]hexan-3-carbox¡lato de terc-but¡lo (0,473 g, 2,55 mmol) en d¡oxano (3 ml) se trató con h¡dróx¡do sód¡co (acuoso 2 M, 9,2 ml, 18,40 mmol) y la mezcla de reacdón se ag¡tó a 95 °C durante 24 horas. Después de este t¡empo, la mezcla se enfr¡ó a temperatura amb¡ente y se concentró al vacío. El res¡duo se recog¡ó en agua (5 ml) y se extrajo con acetato de et¡lo (3 x 10 ml). Los extractos orgán¡cos se lavaron con salmuera (5 ml), se secaron sobre Na2SO4 , se f¡ltraron y se concentraron al vacío. La tr¡turac¡ón del mater¡al en bruto con acetato de et¡lo proporc¡onó el compuesto del título en forma de un sól¡do de color amar¡llo claro, (0,155 g, 30 % de rend¡m¡ento). El mater¡al en bruto se recog¡ó s¡n más pur¡f¡cac¡ón.
Ejemplo 121B
2,2,2-tr¡fluoroacetato de trans p¡rrol¡d¡n-3,4-d¡ol
El producto del ejemplo 121A (0,060 g, 0,295 mmol) en CH2Cl2 (4,6 ml) se trató con ác¡do tr¡fluoroacét¡co (0,46 ml, 5,97 mmol) y la reacc¡ón se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 1 hora. Después, la mezcla de reacc¡ón se concentró al vacío y el ace¡te resultante se volv¡ó a secar al vacío 75 °C durante 1 hora. Se obtuvo el compuesto del título en forma de un ace¡te de color pardo claro. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 89,51 - 9,00 (a, 2H), 4,08 (d, J = 3,4 Hz, 2H), 3,39 - 3,14 (m, 2H), 3,04 (dt, J = 12,1, 4,7 Hz, 2H). MS (DCI+) m/z 103,9 (M+H).
Ejemplo 121C
(7R)-W-[5-(3R,4R)-d¡h¡drox¡p¡rrol¡d¡n-1-¡l)p¡raz¡n-2-¡l]-2,2-d¡fluoro-7-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzod¡oxol-7-carboxam¡da y (7R)-W-[5-(3S,4S)-d¡h¡drox¡p¡rrol¡d¡n-1-¡l)p¡raz¡n-2-¡l]-2,2-d¡fluoro-7-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzod¡oxol-7-carboxam¡da
El producto del ejemplo 94A (0,040 g, 0,097 mmol), el producto del ejemplo 121B (0,028 g, 0,130 mmol), terc-butóx¡do de sod¡o (0,046 g, 0,483 mmol) y palad¡c¡clo RuPhos (precatal¡zador de RuPhos) (0,014 g, 0,019 mmol) en d¡oxano (2 ml) se calentaron en el bloque de calentam¡ento precalentado a 85 °C durante una noche. La mezcla se d¡luyó con acetato de et¡lo (20 ml) y se lavó con agua (3 x 5 ml). La capa orgán¡ca se secó sobre Na2SO4 , se f¡ltró y se concentró al vacío. El res¡duo se pur¡f¡có por HPLC preparat¡va de fase ¡nversa en una columna Phenomenex® Luna® C8(2) 5 |jm 100 A AXIA™ (30 mm x 75 mm). Se usó un grad¡ente de aceton¡tr¡lo (A) y ác¡do tr¡fluoroacét¡co al 0,1 % en agua (B), a un caudal de 50 ml/m¡nuto (0-0,5 m¡nutos al 10 % de A, 0,5-7,0 m¡nutos de un grad¡ente l¡neal del 10-95 % de A, 7,0-10,0 m¡nutos al 95 % de A, 10,0-12,0 m¡nutos de un grad¡ente l¡neal del 95-10 % de A), para proporc¡onar el compuesto del título (0,0021 g, 5 %). RMN 1H (400 MHz, DMSO-cfej 89,84 (s, 1H), 8,51 (s, 1H), 7,72 (s, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,02 (s, 1H), 5,09 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 4,38 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 4,05 (d, J = 3,6 Hz, 2H), 3,55 (m, 4H), 1,68 (s, 3H). MS (ESI+) m/z 437,1 (M+H).
Ejemplo 122
Ác¡do 3-(6-{[(7R)-2,2-d¡fluoro-7-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-/][1,3]benzod¡oxol-7-carbon¡l]am¡no} p¡r¡d¡n-2-¡l)-2-met¡lbenzo¡co
Ejemplo 122A
3-(6-am¡nop¡r¡d¡n-2-¡l)-2-met¡lbenzoato de met¡lo
6-clorop¡r¡d¡n-2-am¡na (0,257 g, 2 mmol), 2-met¡l-3-(4,4,5,5-tetramet¡l-1,3,2-d¡oxaborolan-2-¡l)benzoato de met¡lo (0,607 g, 2,200 mmol), carbonato potás¡co (0,663 g, 4,80 mmol) y PdCbdppf (0,073 g, 0,100 mmol) en d¡metox¡etano (6 ml) y agua (3 ml) se calentaron a 80 °C durante una noche. La mezcla se d¡luyó con acetato de et¡lo (20 ml) y se lavó con agua (3 x 5 ml) y salmuera (5 ml) secuenc¡almente. La capa orgán¡ca se secó sobre Na2SO4 , se f¡ltró y se concentró al vacío. El res¡duo se cromatograf¡ó sobre gel de síl¡ce, eluyendo con del 10 al 60 % de acetato de et¡loheptanos. El compuesto del título se obtuvo en forma de un sól¡do de color blanco (0,378 g, 78 %). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 87,70 (dd, J = 7,7, 1,5 Hz, 1H), 7,51 - 7,26 (m, 3H), 6,57 - 6,38 (m, 2H), 5,97 (s, 2H), 3,84 (s, 3H), 2,36 (s, 3H). MS (DCI+) m/z 243,0 (M+H).
Ejemplo 122B
3- (6-{[(7R)-2,2-d¡fluoro-7-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzod¡oxol-7-carbon¡l]am¡no}p¡r¡d¡n-2-¡l)-2-metilbenzoato de met¡lo
El producto del ejemplo 3B (0,403 g, 1,560 mmol) se calentó a reflujo en cloruro de t¡on¡lo (3 ml, 41,1 mmol) durante 1 hora y la mezcla se enfr¡ó a temperatura amb¡ente y se concentró al vacío. El jarabe restante se recog¡ó en 3 ml de CH2Cl2 y se trató con una soluc¡ón del producto del ejemplo 122B (0,378 g, 1,560 mmol) en p¡r¡d¡na (1,4 ml, 17,31 mmol). La mezcla de reacc¡ón se ag¡tó durante 3 días a temperatura amb¡ente. La mezcla se d¡luyó con CH2Ch (20 ml) y se lavó con agua (3 x 5 ml) y salmuera (5 ml) secuenc¡almente. La capa orgán¡ca se secó sobre Na2SO4 , se f¡ltró y se concentró al vacío para proporc¡onar el compuesto del título en bruto, el cual se recog¡ó en la s¡gu¡ente reacc¡ón s¡n más pur¡f¡cac¡ón. MS (Ap C|+) m/z 483,2 (M+H).
Ejemplo 122C
Ác¡do 3-(6-{[(7R)-2,2-d¡fluoro-7-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzod¡oxol-7-carbon¡l]am¡no}p¡r¡d¡n-2-¡l)-2-met¡lbenzo¡co
El producto del ejemplo 122B (0,753 g, 1,56 mmol) y tr¡met¡ls¡lanoato de potas¡o (0,600 g, 4,68 mmol) se ag¡taron en THF (20 ml) durante una noche a temperatura amb¡ente. Después de este t¡empo, la mezcla se d¡luyó con 27 ml de CH2Cl2 y 13,5 ml de HCl 1 N y la mezcla se ag¡tó v¡gorosamente a temperatura amb¡ente durante 45 m¡nutos. Esto después se d¡luyó con acetato de et¡lo (100 ml) y las fases se separaron. La capa orgán¡ca se lavó con agua (2 x 20 ml) y salmuera (20 ml) secuenc¡almente, se secó sobre Na2SO4 , se f¡ltró y se concentró al vacío. Una porc¡ón del res¡duo se pur¡f¡có por HPLC preparat¡va de fase ¡nversa en una columna Phenomenex® Luna® C8(2) 5 pm 100 A AXIA™ (30 mm x 75 mm). Se usó un grad¡ente de aceton¡tr¡lo (A) y ác¡do tr¡fluoroacét¡co al 0,1 % en agua (B), a un caudal de 50 ml/m¡nuto (0-0,5 m¡nutos al 10 % de A, 0,5-7,0 m¡nutos de un grad¡ente l¡neal del 10-95 % de A, 7,0-10,0 m¡nutos al 95 % de A, 10,0-12,0 m¡nutos de un grad¡ente l¡neal del 95-10 % de A), para proporc¡onar el compuesto del título en forma de un sól¡do de color blanco. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 812,96 (s, 1H), 10,17 (s, 1H), 8,01 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7,95 - 7,73 (m, 2H), 7,65 (s, 1H), 7,53 - 7,30 (m, 2H), 7,21 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,03 (s, 1H), 5,10 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 4,41 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 2,36 (s, 3H), 1,71 (s, 3H). MS (ESI+) m/z 469,1 (M+H).
Ejemplo 123
Ác¡do 4-(6-{[(7R)-2,2-d¡fluoro-7-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzod¡oxol-7-carbon¡l]am¡no}p¡r¡d¡n-2-¡l)-3-fluorobenzo¡co
Ejemplo 123A
4- (6-am¡nop¡r¡d¡n-2-¡l)-3-fluorobenzoato de met¡lo
6-clorop¡r¡d¡n-2-am¡na (0,257 g, 2 mmol), ác¡do (2-fluoro-4-(metox¡carbon¡l)fen¡l)borón¡co (0,436 g, 2,200 mmol), carbonato potás¡co (0,663 g, 4,80 mmol) y PdCbdppf (0,073 g, 0,100 mmol) en d¡metox¡etano (6 ml) y agua (3 ml) se calentaron a 80 °C durante una noche. La mezcla se d¡luyó con acetato de et¡lo (25 ml) y se lavó con agua (3 x 10 ml) y salmuera (10 ml) secuenc¡almente. La capa orgán¡ca se secó sobre Na2SO4 , se f¡ltró y se concentró al vacío. El res¡duo se pur¡f¡có por cromatografía sobre gel de síl¡ce, eluyendo con del 10 al 50 % de acetato de et¡lo-heptanos, para proporc¡onar el compuesto del título en forma de un sól¡do de color blanco (0,181 g, 37 % de rend¡m¡ento). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 88,04 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,92 - 7,70 (m, 2H), 7,50 (dd, J = 8,3, 7,4 Hz, 1H), 7,04 - 6,93 (m, 1H), 6,51 (dd, J = 8,3, 0,8 Hz, 1H), 6,12 (s, 2H), 3,89 (s, 3H). MS (DCI+) m/z 246,9 (M+H).
Ejemplo 123B
4-(6-{[(7R)-2,2-d¡fluoro-7-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-/][1,3]benzod¡oxol-7-carbon¡l]am¡no}p¡r¡d¡n-2-¡l)-3-fluorobenzoato de met¡lo
El producto del ejemplo 3B (0,190 g, 0,735 mmol) se calentó a reflujo en cloruro de t¡on¡lo (1,4 ml, 19,18 mmol) durante 1 hora, después la mezcla se enfr¡ó a temperatura amb¡ente y se concentró al vacío. El jarabe restante se recog¡ó en 1,5 ml de CH2Cl2 y se trató con una suspens¡ón del producto del ejemplo 123A (0,181 g, 0,735 mmol) en p¡r¡d¡na (0,7 ml, 8,65 mmol) y 0,5 ml de CH2Cl2. La mezcla de reacc¡ón se ag¡tó durante 3 días a temperatura amb¡ente, se d¡luyó con CH2Cl2 (10 ml) y se lavó tres veces con agua (3 x 3 ml) y salmuera (3 ml) secuenc¡almente. La capa orgán¡ca se secó sobre Na2SO4 , se f¡ltró y se concentró al vacío para proporc¡onar el compuesto del título en bruto, el cual se recog¡ó en la s¡gu¡ente reacc¡ón s¡n más pur¡f¡cac¡ón. Ms (APCI+) m/z 487,0 (M+H).
Ejemplo 123C
Ác¡do 4-(6-{[(7R)-2,2-d¡fluoro-7-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-/][1,3]benzod¡oxol-7-carbon¡l]am¡no}p¡r¡d¡n-2-¡l)-3-fluorobenzo¡co
El producto en bruto del ejemplo 123B (0,358 g, 0,735 mmol) en THF (9,2 ml) se trató con tr¡met¡ls¡lanoato de potas¡o (0,283 g, 2,205 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante una noche a temperatura ambiente. Después, la mezcla se diluyó con 12,9 ml de CH2Cl2 y 6,5 ml de HCl 1 N y se agitó vigorosamente a temperatura ambiente durante 45 minutos. Esto después se diluyó con acetato de etilo (60 ml) y las fases se separaron. La capa orgánica se lavó con agua (2 x 15 ml) y salmuera (15 ml) secuencialmente, se secó sobre Na2SO4 , se filtró y se concentró al vacío. El producto en bruto resultante se purificó por HPLC preparativa de fase inversa en una columna Phenomenex® Luna® C8(2) 5 |jm 100 A AXIA™ (30 mm x 75 mm). Se usó un gradiente de acetonitrilo (A) y ácido trifluoroacético al 0,1 % en agua (B), a un caudal de 50 ml/minuto (0-0,5 minutos al 10 % de A, 0,5-7,0 minutos de un gradiente lineal del 10­ 95 % de A, 7,0-10,0 minutos al 95 % de A, 10,0-12,0 minutos de un gradiente lineal del 95-10 % de A), para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (0,186 g, 54 %). RMN 1H (400 MHz, Dm SO-d6) 813,34 (a, 1H), 10,26 (s, 1H), 8,14 - 7,73 (m, 5H), 7,69 - 7,53 (m, 2H), 7,05 (s, 1H), 5,12 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 4,45 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 1,73 (s, 3H). MS (ESI+) m/z 473,1 (M+H).
Ejemplo 124
(7R)-W-{6-[3-(ciclopropilsulfamoil)fenil]-5-metilpiridin-2-il}-2,2-difluoro-7-metil-6,7-dihidro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzodioxol-7-carboxamida
Ejemplo 124A
3-(6-amino-3-metilpiridin-2-il)-W-ciclopropilbencen-1-sulfonamida
Ácido (3-(W-ciclopropilsulfamoil)fenil)borónico (CAS [913835-28-6], 0,250 g, 1,037 mmol), 6-cloro-5-metilpiridin-2-amina (0,158 g, 1,110 mmol), PdChdppf (0,053 g, 0,073 mmol) y carbonato potásico (0,330 g, 2,385 mmol) en dimetoxietano (2,8 ml) y agua (1,4 ml) se calentaron a 80 °C durante una noche. Después, la mezcla se diluyó con acetato de etilo (20 ml) y se lavó con agua (3 x 5 ml) y salmuera (5 ml). Se secó sobre Na2SO4 , se filtró y se concentró al vacío. El residuo en bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con del 20 al 100 % de acetato de etilo-heptanos, para proporcionar el compuesto del título que se obtuvo en forma de un residuo de color dorado (0,166 g, 53 %). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 87,97 - 7,85 (m, 2H), 7,85 - 7,59 (m, 3H), 7,34 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,44 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 5,83 (s, 2H), 2,13 (s, 3H), 2,08 (m, 1H), 0,55 - 0,32 (m, 4H). MS (DCI+) m/z 304,0 (M+H).
Ejemplo 124B
(7R)-W-{6-[3-(ciclopropilsulfamoil)fenil]-5-metilpiridin-2-il}-2,2-difluoro-7-metil-6,7-dihidro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzodioxol-7-carboxamida
El producto del ejemplo 3B (0,141 g, 0,547 mmol) se calentó a reflujo en cloruro de tionilo (1 ml, 13,70 mmol) durante 1 hora. Después, la mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se concentró al vacío. El aceite se recogió después en 1 ml de CH2Cl2 y se trató con una solución del producto del ejemplo 124A (0,166 g, 0,547 mmol) en piridina (0,52 ml, 6,43 mmol). Después, la reacción se agitó durante una noche a temperatura ambiente. La mezcla se diluyó con acetato de etilo (20 ml) y se lavó con agua (3 x 5 ml) y salmuera (5 ml). La capa orgánica se secó sobre Na2SO4 , se filtró y se concentró al vacío. El producto en bruto se purificó por HPLC preparativa de fase inversa en una columna Phenomenex® Luna® C8(2) 5 jm 100 A AXIA™ (30 mm x 75 mm). Se usó un gradiente de acetonitrilo (A) y ácido trifluoroacético al 0,1 % en agua (B), a un caudal de 50 ml/minuto (0-0,5 minutos al 10 % de A, 0,5-7,0 minutos de un gradiente lineal del 10-95 % de A, 7,0-10,0 minutos al 95 % de A, 10,0-12,0 minutos de un gradiente lineal del 95-10 % de A), para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido espumoso de color blanco (0,135 g, 45 %). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 810,19 (s, 1H), 8,02 - 7,59 (m, 8H), 7,03 (s, 1H), 5,09 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 4,41 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 2,25 (s, 3H), 2,12 (m, 1H), 1,70 (s, 3H), 0,55 - 0,33 (m, 4H). MS (ESI+) m/z 544,1 (M+H).
Ejemplo 125
Ácido 3-(6-{[(7R)-2,2-difluoro-7-metil-6,7-dihidro-2H-furo[2,3-/][1,3]benzodioxol-7-carbonil]amino}piridin-2-il)-2-fluorobenzoico
Ejemplo 125A
3-(6-aminopiridin-2-il)-2-fluorobenzoato de etilo
Una mezcla de 6-cloropirid-2-amina (259,6 mg, 2,019 mmol) y ácido 2-fluoro-3-(etoxicarbonil)fenilborónico (438,0 mg, 2,066 mmol) en dimetoxietano (5 ml) y agua (2,5 ml) se desgasificó en una corriente de N2 durante 15 minutos. Se añadieron carbonato potásico (589,3 mg, 4,26 mmol) y dicloruro de 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno-paladio (II) (83,9 mg, 0,115 mmol) y la mezcla se agitó a 80 °C durante 17 horas. Después, se añadió agua a la mezcla de reacción (35 ml) y esta se extrajo con acetato de etilo (3 x 35 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron (MgSO4), se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida, eluyendo con acetato de etilo al 5 % en diclorometano (Rf = 0,28), para proporcionar el compuesto del título (246,6 mg, 47 %). RMN 1H (400 MHz, DMSO-dej 58,02 (td, J = 7,4, 1,9 Hz, 1H), 7,85 (ddd, J = 8,4, 6,7, 1,9 Hz, 1H), 7,48 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,38 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 6,89 (dd, J = 7,3, 2,5 Hz, 1H), 6,49 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,07 (s, 2H), 4,34 (c, J = 7,1 Hz, 2H), 1,33 (t, J = 7,1 Hz, 3H). MS (ESI+) m/z 261 (M+H)+.
Ejemplo 125B
3-(6-{[(7R)-2,2-d¡fluoro-7-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3f][1,3]benzod¡oxol-7-carbon¡l]am¡no}p¡r¡d¡n-2-¡l)-2-fluorobenzoato de et¡lo
El producto del ejemplo 3B (57,4, 0,222 mmol) se d¡solv¡ó en d¡clorometano (1 ml). Se añad¡eron cloruro de oxal¡lo (80 pl) y W,W-d¡met¡lformam¡da (25 pl) lo que d¡o como resultado el burbujeo de la mezcla de reacc¡ón. La reacc¡ón se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 1 hora. La reacc¡ón se concentró y el res¡duo se d¡solv¡ó en d¡clorometano (1 ml) y se concentró dos veces. El res¡duo se d¡solv¡ó en d¡clorometano (1 ml) y p¡r¡d¡na (0,5 ml). Se añad¡ó el producto del ejemplo 125A (49,7 mg, 0,306 mmol) y la mezcla de reacc¡ón se ag¡tó a 60 °C durante 21 horas. La mezcla de reacc¡ón se concentró y el res¡duo se pur¡f¡có por HPLC preparat¡va de fase ¡nversa en una columna Phenomenex® Luna® C8(2) 5 pm 100 A AXIA™ (30 mm x 75 mm). Se usó un grad¡ente de aceton¡tr¡lo (A) y ác¡do tr¡fluoroacét¡co al 0,1 % en agua (B), a un caudal de 50 ml/m¡nuto (0-0,5 m¡nutos al 10 % de A, 0,5-7,0 m¡nutos de un grad¡ente l¡neal del 10-95 % de A, 7,0-10,0 m¡nutos al 95 % de A, 10,0-12,0 m¡nutos de un grad¡ente l¡neal del 95-10 % de A para produc¡r el compuesto del título (62,8 mg, 56 %). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 10,23 (s, 1H), 8,09 (td, J = 7,4, 1,9 Hz, 1H), 8,04 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,98 - 7,89 (m, 2H), 7,65 (s, 1H), 7,52 (dd, J = 7,4, 2,2 Hz, 1H), 7,46 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,04 (s, 1H), 5,12 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 4,44 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 4,36 (c, J = 7,1 Hz, 2H), 1,73 (s, 3H), 1,34 (t, J = 7.1 Hz, 3H); MS (ESI+) m/z 501 (M+H)+.
Ejemplo 125C
Ác¡do 3-(6-{[(7R)-2,2-d¡fluoro-7-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-/][1,3]benzod¡oxol-7-carbon¡l]am¡no}p¡r¡d¡n-2-¡l)-2-fluorobenzo¡co
El producto del ejemplo 125B (59,8 mg, 0,119 mmol) y tr¡met¡ls¡lanolato de potas¡o (54,4 mg, 90 % de pureza, 0,375 mmol) se d¡solv¡eron en tetrah¡drofurano (1 ml) y se ag¡taron a temperatura amb¡ente durante 4 horas. La mezcla de reacc¡ón se concentró y el res¡duo se pur¡f¡có por HPLC preparativa de fase ¡nversa en una columna Phenomenex® Luna® C8(2) 5 pm 100 A AXIA™ (30 mm x 75 mm). Se usó un grad¡ente de aceton¡tr¡lo (A) y ác¡do tr¡fluoroacét¡co al 0,1 % en agua (B), a un caudal de 50 ml/m¡nuto (0-0,5 m¡nutos al 10 % de A, 0,5-7,0 m¡nutos de un grad¡ente l¡neal del 10-95 % de A, 7,0-10,0 m¡nutos al 95 % de A, 10,0-12,0 m¡nutos de un grad¡ente l¡neal del 95-10 % de A para produc¡r el compuesto del título (34,7 mg, 62 %). RMN 1H (501 MHz, DMSO-d6) 8 13,35 (s, 1H), 10,22 (s, 1H), 8,09 -8.01 (m, 2H), 7,95 - 7,89 (m, 2H), 7,65 (s, 1H), 7,52 (dd, J = 7,6, 2,0 Hz, 1H), 7,43 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,04 (s, 1H), 5,12 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 4,44 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 1,73 (s, 3H). MS (ESI+) m/z 473 (M+H)+.
Ejemplo 126
(7R)-W-{6-[3-(1,2-d¡h¡drox¡et¡l)fen¡l]-5-met¡lp¡r¡d¡n-2-¡l}-2,2-d¡fluoro-7-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-t][1,3]benzod¡oxol-7-carboxam¡da
Ejemplo 126A
6-(3-eten¡lfen¡l)-5-met¡lp¡r¡d¡n-2-am¡na
Ác¡do (3-v¡n¡lfen¡l)borón¡co (0,125 g, 0,845 mmol), 6-cloro-5-met¡lp¡r¡d¡n-2-am¡na (0,129 g, 0,904 mmol), PdCbdppf (0,043 g, 0,059 mmol) y carbonato potás¡co (0,269 g, 1,943 mmol) en d¡metox¡etano (2,3 ml) y agua (1,2 ml) se calentaron a 80 °C durante una noche. La mezcla se d¡luyó con acetato de et¡lo (20 ml) y se lavó con agua (3 x 5 ml) y salmuera (5 ml) secuenc¡almente. La capa orgán¡ca se secó sobre Na2SO4 , se f¡ltró y se concentró al vacío. El res¡duo se pur¡f¡có por cromatografía sobre gel de síl¡ce, eluyendo con del 0 al 50 % de acetato de et¡lo-heptanos para proporc¡onar el compuesto del título en forma de un ace¡te ¡ncoloro, (0,107 g, 60 %). RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 8 7,55 - 7,26 (m, 5H), 6,85 - 6,72 (m, 1H), 6,39 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 5,91 - 5,80 (m, 1H), 5,72 (s, 2H), 5,32 - 5,23 (m, 1H), 2,11 (s, 3H). MS (DCI+) m/z 211,0 (M+H).
Ejemplo 126B
(7R)-W-[6-(3-eten¡lfen¡l)-5-met¡lp¡r¡d¡n-2-¡l]-2,2-d¡fluoro-7-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-/][1,3]benzod¡oxol-7-carboxam¡da
El producto del ejemplo 3B (0,131 g, 0,509 mmol) se calentó a reflujo en cloruro de t¡on¡lo (1 ml, 13,70 mmol) durante 1 hora. La mezcla se concentró al vacío, después el ace¡te resultante se recog¡ó en 1 ml de CH2Cl2 y se trató con una soluc¡ón del producto del ejemplo 126A (0,107 g, 0,509 mmol) en p¡r¡d¡na (0,5 ml, 6,18 mmol). Después, la reacc¡ón se ag¡tó durante una noche a temperatura amb¡ente. Después de este t¡empo, la mezcla se d¡luyó con acetato de et¡lo (20 ml) y se lavó con agua (3 x 5 ml) y salmuera (5 ml) secuenc¡almente. La capa orgán¡ca se secó sobre Na2SO4 , se f¡ltró y se concentró al vacío. El jarabe en bruto se cromatograf¡ó sobre gel de síl¡ce, eluyendo con del 5 al 25 % de acetato de et¡lo-heptanos, para produc¡r el compuesto del título (0,068 g, 30 %). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 810,10 (s, 1H), 7,90 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,78 - 7,35 (m, 6H), 6,81 (dd, J = 17,7, 11,0 Hz, 1H), 5,89 (dd, J = 17,7, 0,9 Hz, 1H), 5,36 - 5,25 (m, 1H), 5,09 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 4,40 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 2,24 (s, 3H), 1,70 (s, 3H). MS (ESI+) m/z 451,1 (M+H).
Ejemplo 126C
(7R)-W-{6-[3-(1,2-d¡h¡drox¡et¡l)fen¡l]-5-met¡lp¡r¡d¡n-2-¡l}-2,2-d¡fluoro-7-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzod¡oxol-7-carboxamida
Una soluc¡ón del producto del ejemplo 126B (0,034 g, 0,075 mmol) en aceton¡tr¡lo (3 ml) y ferc-butanol (0,75 ml) se trató con A/-óx¡do de 4-met¡lmorfol¡na (soluc¡ón al 50 % en peso en agua; 0,028 ml, 0,136 mmol) y después tetraóx¡do de osm¡o (soluc¡ón al 2,5 % en peso en ferc-butanol; 0,047 ml, 3,77 pmol) y la mezcla de reacc¡ón se ag¡tó durante una noche a temperatura amb¡ente. Después, la mezcla se d¡luyó con acetato de et¡lo (15 ml) y se lavó con soluc¡ón acuosa saturada de sulf¡to de sod¡o (3 x 3 ml), segu¡do de agua (3 ml) y salmuera (3 ml). La capa orgán¡ca se secó sobre Na2SO4 , se f¡ltró y se concentró al vacío. El res¡duo se pur¡f¡có por HPLC preparat¡va de fase ¡nversa en una columna Phenomenex® Luna® C8(2) 5 pm 100 A AXIA™ (30 mm x 75 mm). Se usó un grad¡ente de aceton¡tr¡lo (A) y ác¡do tr¡fluoroacét¡co al 0,1 % en agua (B), a un caudal de 50 ml/m¡nuto (0-0,5 m¡nutos al 10 % de A, 0,5-7,0 m¡nutos de un grad¡ente l¡neal del 10-95 % de A, 7,0-10,0 m¡nutos al 95 % de A, 10,0-12,0 m¡nutos de un grad¡ente l¡neal del 95-10 % de A) para proporc¡onar el compuesto del título en forma de un sól¡do de color blanco (0,0019 g, 5 % de rend¡m¡ento). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 810,11 (s, 1H), 7,88 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,82 - 7,60 (m, 2H), 7,48 - 7,30 (m, 4H), 7,02 (s, 1H), 5,09 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 4,59 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 4,40 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 3,48 (m, 2H), 2,22 (s, 3H), 1,70 (s, 3H). MS (ESI+) m/z 485,1 (M+H).
Ejemplo 127
Ác¡do 5-(6-{[(7R)-2,2-d¡fluoro-7-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzod¡oxol-7-carbon¡l]am¡no}-3-met¡lp¡r¡d¡n-2-¡l)t¡ofen-3-carboxíl¡co
Ejemplo 127A
5-(6-am¡no-3-met¡lp¡r¡d¡n-2-¡l)t¡ofen-3-carbox¡lato de met¡lo
Una mezcla de 5-(4,4,5,5-tetramet¡l-1,3,2-d¡oxaborolan-2-¡l)t¡ofen-3-carbox¡lato de met¡lo (0,250 g, 0,932 mmol), 6-cloro-5-met¡lp¡r¡d¡n-2-am¡na (0,142 g, 0,998 mmol), PdCbdppf (0,048 g, 0,065 mmol) y carbonato potás¡co (0,296 g, 2,144 mmol) en d¡metox¡etano (2,4 ml) y agua (1,2 ml) se calentó a 80 °C durante una noche. Después se añad¡ó agua (35 ml) a la mezcla de reacc¡ón. La mezcla se extrajo con acetato de et¡lo (3 x 35 ml). Las capas orgán¡cas comb¡nadas se secaron sobre Na2SO4 , se f¡ltraron y se concentraron al vacío y el mater¡al en bruto se pur¡f¡có por cromatografía sobre gel de síl¡ce (del 10 al 50 % de acetato de et¡lo-heptanos, eluyentes) para proporc¡onar el compuesto del título en forma de un sól¡do de color amar¡llo (0,065 g, 28 %). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 88,33 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,36 (dd, J = 22,4, 8,2 Hz, 1H), 5,86 (s, 2H), 3,81 (s, 3H), 2,36 (s, 3H). MS (DCI+) m/z 248,9 (M+H).
Ejemplo 127B
5-(6-{[(7R)-2,2-d¡fluoro-7-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzod¡oxol-7-carbon¡l]am¡no}-3-met¡lp¡r¡d¡n-2-¡l)t¡ofen-3-carbox¡lato de met¡lo
El producto del ejemplo 3B (0,068 g, 0,262 mmol) se calentó a reflujo en cloruro de t¡on¡lo (0,5 ml, 6,85 mmol) durante 1 hora. Después de este t¡empo, la mezcla se enfr¡ó a temperatura amb¡ente y se concentró al vacío. El cloruro de t¡on¡lo res¡dual se añad¡ó con CH2Cl2 (3 x 0,5 ml). El ace¡te de color amar¡llo resultante se recog¡ó en CH2Cl2 (0,5 ml) y se trató con una soluc¡ón del producto del ejemplo 127A (0,065 g, 0,262 mmol) en p¡r¡d¡na (0,25 ml, 3,09 mmol). La mezcla resultante se ag¡tó durante una noche a temperatura amb¡ente, se d¡luyó con 10 ml de acetato de et¡lo y se lavó con agua (3 x 5 ml) y salmuera (5 ml) secuenc¡almente. La capa orgán¡ca se secó sobre Na2SO4 , se f¡ltró y se concentró para proporc¡onar el compuesto del título en bruto, el cual se recog¡ó en la s¡gu¡ente reacc¡ón s¡n más pur¡f¡cac¡ón. MS (ApCI+) m/z 489,0 (M+H).
Ejemplo 127C
Ác¡do 5-(6-{[(7R)-2,2-d¡fluoro-7-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzod¡oxol-7-carbon¡l]am¡no}-3-met¡lp¡r¡d¡n-2-¡l)t¡ofen-3-carboxíl¡co
El producto del ejemplo 127B (0,120 g, 0,246 mmol) en THF (3 ml) se trató con tr¡met¡ls¡lanolato de potas¡o (0,095 g, 0,737 mmol) y la reacc¡ón se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante una noche. Después de este t¡empo, esta se trató con 4,4 ml de CH2Cl2 y 2,6 ml de HCl 1 N y la mezcla se ag¡tó v¡gorosamente a temperatura amb¡ente durante 1 hora. Esto después se d¡luyó con acetato de et¡lo (20 ml) y las fases se separaron. La capa orgán¡ca se lavó con agua (2 x 10 ml), se secó sobre Na2SO4 , se f¡ltró y se concentró al vacío. El res¡duo se pur¡f¡có por HPLC preparat¡va de fase inversa en una columna Phenomenex® Luna® C8(2) 5 |jm 100 A AXIA™ (30 mm x 75 mm). Se usó un gradiente de acetonitrilo (A) y ácido trifluoroacético al 0,1 % en agua (B), a un caudal de 50 ml/minuto (0-0,5 minutos al 10 % de A, 0,5-7,0 minutos de un gradiente lineal del 10-95 % de A, 7,0-10,0 minutos al 95 % de A, 10,0-12,0 minutos de un gradiente lineal del 95-10 % de A), para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color castaño (0,043 g, 37 %). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 12,68 (a, 1H), 9,97 (s, 1H), 8,36 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 7,89 - 7,69 (m, 3H), 7,64 (s, 1H), 7,04 (s, 1H), 5,10 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 4,44 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 2,50 (s, 3H), 1,72 (s, 3H). MS (ESI+) m/z 475,1 (M+H).
Ejemplo 128
Ácido 3-(6-{[(7R)-2,2-difluoro-7-metil-6,7-dihidro-2H-furo[2,3-/:][1,3]benzodioxol-7-carbonil]amino}piridin-2-il)-4-fluorobenzoico
Ejemplo 128A
3-(6-aminopiridin-2-il)-4-fluorobenzoato de metilo
Una mezcla de 6-cloropirid-2-amina (256,3 mg, 1,994 mmol) y ácido 2-fluoro-5-(metoxicarbonil)fenilborónico (429,8 mg, 2,171 mmol) en dimetoxietano (5 ml) y agua (2,5 ml) se desgasificó en una corriente de N2 durante 15 minutos. Se añadieron carbonato potásico (621,0 mg, 4,49 mmol) y dicloruro de 1,1'-bis(difenilfosfino)ferrocenopaladio (II) (71,3 mg, 0,097 mmol) y la mezcla se agitó a 80 °C durante 17 horas. Después, se añadió agua a la mezcla de reacción (35 ml) y esta se extrajo con acetato de etilo (3 x 35 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron (MgSO4), se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida, eluyendo con acetato de etilo al 10 % en diclorometano (Rf = 0,31), para proporcionar el compuesto del título (246,6 mg, 47 %). RMN 1H (400 MHz, DMSO-dej 88,54 (dd, J = 7,6, 2,4 Hz, 1H), 7,99 (ddd, J = 8 ,6 , 4,7, 2,4 Hz, 1H), 7,49 (dd, J = 8,3, 7,4 Hz, 1H), 7,43 (dd, J = 11,2, 8,6 Hz, 1H), 6,97 (ddd, J = 7,5, 2,7, 0,8 Hz, 1H), 6,50 (dd, J = 8,3, 0,8 Hz, 1H), 6,16 (s, 2H), 3,88 (s, 3H). MS (ESI+) m/z 247 (M+H)+.
Ejemplo 128B
3-(6-{[(7R)-2,2-d¡fluoro-7-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-/][1,3]benzod¡oxol-7-carbon¡l]am¡no}p¡r¡d¡n-2-¡l)-4-fluorobenzoato de metilo
El producto del ejemplo 3B (57,2, 0,222 mmol) se disolvió en diclorometano (1 ml). Se añadieron cloruro de oxalilo (80 j l ) y W,W-dimetilformamida (25 j l ) lo que dio como resultado el burbujeo de la mezcla de reacción. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La reacción se concentró y el residuo se disolvió en diclorometano (1 ml) y se concentró dos veces. El residuo se disolvió en diclorometano (1 ml) y piridina (0,5 ml). Se añadió el producto del ejemplo 128A (79,5 mg, 0,323 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a 60 °C durante 22 horas. La mezcla de reacción se concentró y el residuo se purificó por HPLC preparativa de fase inversa en una columna Phenomenex® Luna® C8(2) 5 jm 100 A AXIA™ (30 mm x 75 mm). Se usó un gradiente de acetonitrilo (A) y ácido trifluoroacético al 0,1 % en agua (B), a un caudal de 50 ml/minuto (0-0,5 minutos al 10 % de A, 0,5-7,0 minutos de un gradiente lineal del 10-95 % de A, 7,0-10,0 minutos al 95 % de A, 10 ,0-12,0 minutos de un gradiente lineal del 95-10 % de A para producir el compuesto del título (104,8 mg, 97 %). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 10,31 (s, 1H), 8,51 (dd, J = 7,5, 2,4 Hz, 1H), 8,08 (ddd, J = 8 ,6 , 4,8, 2,4 Hz, 1H), 8,04 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,93 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,56 (dd, J = 7,5, 2,4 Hz, 1H), 7,51 (dd, J = 10,8, 8,6 Hz, 1H), 7,04 (s, 1H), 5,12 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 4,46 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 3,89 (s, 3H), 1,74 (s, 3H); MS (ESI+) m/z 487 (M+H)+.
Ejemplo 128C
Ácido 3-(6-{[(7R)-2,2-difluoro-7-metil-6,7-dihidro-2H-furo[2,3-/][1,3]benzodioxol-7-carbonil]amino}piridin-2-il)-4-fluorobenzoico
El producto del ejemplo 128B (100,8 mg, 0,207 mmol) y trimetilsilanolato de potasio (66,7 mg, 90 % de pureza, 0,468 mmol) se disolvieron en tetrahidrofurano (1 ml) y se agitaron a temperatura ambiente durante 4 horas. La mezcla de reacción se concentró y el residuo se purificó por HPLC preparativa de fase inversa en una columna Phenomenex® Luna® C8(2) 5 jm 100 A AXIA™ (30 mm x 75 mm). Se usó un gradiente de acetonitrilo (A) y ácido trifluoroacético al 0,1 % en agua (B), a un caudal de 50 ml/minuto (0-0,5 minutos al 10 % de A, 0,5-7,0 minutos de un gradiente lineal del 10-95 % de A, 7,0-10,0 minutos al 95 % de A, 10 ,0-12,0 minutos de un gradiente lineal del 95-10 % de A para producir el compuesto del título (73,3 mg, 75 %). RMN 1H (501 MHz, DMSO-d6) 8 13,21 (s, 1H), 10,32 (s, 1H), 8,53 (dd, J = 7,7, 2,3 Hz, 1H), 8,09 - 8,01 (m, 2H), 7,93 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,65 (s, 1H), 7,56 (dd, J = 7,6, 2,3 Hz, 1H), 7,48 (dd, J = 10,9, 8,6 Hz, 1H), 7,04 (s, 1H), 5,12 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 4,46 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 1,74 (s, 3H). MS (ESI+) m/z 473 (M+H)+.
Ejemplo 129
Ácido 3-(6-{[(7R)-2,2-difluoro-7-metil-6,7-dihidro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzodioxol-7-carbonil]amino}piridin-2-il)-4-metilbenzoico
Ejemplo 129A
3-(6-aminopiridin-2-il)-4-metilbenzoato de metilo
6-doropiridin-2-amina (0,129 g, 1 mmol), 4-metil-3-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzoato de metilo (0,304 g, 1,100 mmol), carbonato potásico (0,332 g, 2,400 mmol) y PdCbdppf (0,037 g, 0,050 mmol) en dimetoxietano (3,4 ml) y agua (1,7 ml) se calentaron a 80 °C durante una noche. La mezcla se diluyó con acetato de etilo (20 ml) y se lavó con agua (3 x 5 ml) y salmuera (5 ml) secuencialmente. La capa orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró al vacío. El aceite de color pardo oscuro en bruto se purificó por cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con del 10 al 70 % de acetato de etilo-heptanos, para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (0,085 g, 35 %). RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 87,94 - 7,79 (m, 2H), 7,51 - 7,37 (m, 2H), 6,61 (dd, J = 7,3, 0,9 Hz, 1H), 6,44 (dd, J = 8,3, 0,9 Hz, 1H), 6,01 (s, 2H), 3,84 (s, 3H), 2,39 (s, 3H). MS (DCI+) m/z 243,0 (M+H).
Ejemplo 129B
3-(6-{[(7R)-2,2-difluoro-7-metil-6,7-dihidro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzodioxol-7-carbonil]amino}piridin-2-il)-4-metilbenzoato de metilo
El producto del ejemplo 3B (0,092 g, 0,355 mmol) se calentó a reflujo en cloruro de tionilo (0,68 ml, 9,32 mmol) durante 1 hora, después la mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se concentró al vacío. El exceso de cloruro de tionilo se añadió tres veces con CH2Cl2, después se añadió una suspensión del producto del ejemplo 129A (0,086 g, 0,355 mmol) en piridina (0,6 ml, 7,42 mmol) y 1,2 ml de CH2Cb. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante una noche, después se diluyó con CH2Cb (10 ml) y se lavó con agua (3 x 5 ml). La capa orgánica se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró al vacío, para proporcionar el compuesto del título en bruto, el cual se recogió en la siguiente reacción sin más purificación. MS (APCI+) m/z 483,3 (M+H).
Ejemplo 129C
Ácido 3-(6-{[(7R)-2,2-difluoro-7-metil-6,7-dihidro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzodioxol-7-carbonil]amino}piridin-2-il)-4-metilbenzoico
El producto en bruto del ejemplo 129B (0,171 g, 0,355 mmol) en THF (4,5 ml) se trató con trimetilsilanolato de potasio (0,137 g, 1,065 mmol) y la reacción se agitó durante una noche a temperatura ambiente. Después, la mezcla se diluyó con 6,5 ml de CH2Cb y se trató con 3,3 ml de HCl 1 N y la mezcla se agitó vigorosamente durante 1 hora. La mezcla se diluyó con acetato de etilo (20 ml) y las fases se separaron. La capa orgánica se lavó con agua (2 x 5 ml) y salmuera (5 ml), se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró al vacío. El aceite así obtenido se purificó por HPLC preparativa de fase inversa en una columna Phenomenex® Luna® C8(2) 5 pm 100 A AXIA™ (30 mm x 75 mm). Se usó un gradiente de acetonitrilo (A) y ácido trifluoroacético al 0,1 % en agua (B), a un caudal de 50 ml/minuto (0-0,5 minutos al 10 % de A, 0,5-7,0 minutos de un gradiente lineal del 10-95 % de A, 7,0-10,0 minutos al 95 % de A, 10,0-12,0 minutos de un gradiente lineal del 95-10 % de A), para proporcionar el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (0,047 g, 28 %). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 12,93 (s, 1H), 10,18 (s, 1H), 8,05 - 7,83 (m, 4H), 7,65 (s, 1H), 7,44 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,30 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,03 (s, 1H), 5,11 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 4,42 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 2,38 (s, 3H), 1,72 (s, 3H). MS (ESI+) m/z 469,1 (M+H).
Ejemplo 130
(7R)-W-{1-[(2R)-2,3-dihidroxipropil]-6-fluoro-2-(1-hidroxi-2-metilpropan-2-il)-1H-indol-5-il}-2,2-difluoro-7-metil-6,7-dihidro-2H-furo[2,3-t][1,3]benzodioxol-7-carboxamida
Ejemplo 130A
(2R)-1-(benciloxi)-3-(3-fluoro-4-nitroanilino)propan-2-ol
A una solución de 3-fluoro-4-nitroanilina (10 g, 64,1 mmol) en acetato de etilo (125 ml) se le añadió (S)-2-((benciloxi)metil)oxirano (15,8 g, 96 mmol), seguido de la adición de cloruro de hierro (III) (0,520 g, 3,20 mmol). Se observó una exotermia a 28 °C. La reacción se agitó durante 30 minutos antes de añadir más cloruro de hierro (IN) (0,520 g, 3,20 mmol). Después de 30 minutos más, se añadió otra porción de cloruro de hierro (III) (0,520 g, 3,20 mmol) y la reacción se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente antes de diluir con acetato de etilo (100 ml) y lavar con agua (100 ml) y salmuera (100 ml) secuencialmente. La capa orgánica se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró. El aceite de color rojo oscuro resultante se purificó por cromatografía ultrarrápida sobre un cartucho de 330 g de gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo al 0-15 %/diclorometano para proporcionar 10,32 g del compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo. (50 % de rendimiento). RMN 1H (501 MHz, CDCb) 8 7,95 (t, J= 8,9 Hz, 1H), 7,43 - 7,28 (m, 5H), 6,37 - 6,21 (m, 2H), 5,10 (t, J = 5,4 Hz, 1H), 4,57 (s, 2H), 4,09 - 3,99 (m, 1H), 3,60 (dd, J = 9,6, 4,1 Hz, 1H), 3,52 (dd, J = 9,5, 5,8 Hz, 1H), 3,34 (ddd, J = 13,1, 6,4, 4,2 Hz, 1H), 3,23 (ddd, J = 13,1, 7,1, 4,7 Hz, 1H), 2,67-2,56 (m, 1H). MS (ESI-) m/z 319 (M-H)-.
Ejemplo 130B
(2R)-1-(benciloxi)-3-(2-bromo-5-fluoro-4-nitroanilino)propan-2-ol
A una solución del ejemplo 130A (9,26 g, 28,9 mmol) en acetato de etilo (60 ml) se le añadió W-bromosuccinimida (5,15 g, 28,9 mmol) en dos lotes a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora, se lavó con NaHCO3 acuoso saturado y se separaron. La capa orgánica se secó sobre sulfato sódico anhidro, se filtró y se concentró al vacío. El producto en bruto resultante se purificó por cromatografía ultrarrápida usando un cartucho de 330 g de gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo al 0-5 %/diclorometano para proporcionar 9,36 g del producto del título en forma de un sólido de color amarillo claro. (81 % de rendimiento). RMN 1H (501 MHz, CDCb) d 2,50 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 3,263,44 (m, 2H), 3,533,67 (m, 2H), 4,054,15 (m, 1H), 4,59 (s, 2H), 5,625,75 (m, 1H), 6,37 (d, J = 13,7 Hz, 1H), 7,287,42 (m, 5H), 8,27 (d, J = 7,8 Hz, 1H). MS (ESI+): M+H = 398,9.
Ejemplo 130C
(2R)-1-(4-amino-2-bromo-5-fluoroanilin)-3-(benciloxi)propan-2-ol
A una solución del ejemplo 130B (6,00 g, 15,03 mmol) en acetato de isopropilo (60 ml) se le añadió Pt al 5 %/C sulfurado (0,6 g, 0,311 mmol) en una botella de presión de acero inoxidable de 250 ml y se agitó durante 17,5 horas a 344,738 kPa (50 psi) de hidrógeno y a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se filtró y se concentró al vacío para dar un aceite de color amarillo claro. (5,55 g, 100 %) RMN 1H (501 MHz, DMSO-d6) 87,35 (d, J = 4,4 Hz, 4H), 7,32 - 7,25 (m, 1H), 6,94 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 6,52 (d, J = 13,5 Hz, 1H), 5,14 - 5,07 (m, 1H), 4,61 (s, 2H), 4,51 (s, 2H), 4,49 - 4,42 (m, 1H), 3,83 (t, J = 6,2 Hz, 1H), 3,47 - 3,40 (m, 2H), 3,15 (dd, J = 12,7, 4,8 Hz, 1H), 2,93 (dd, J = 12,5, 7,0 Hz, 1H).MS (ESI+): M+H = 369,0.
Ejemplo 130D
(2R)-1-{4-amino-2-[4-(benciloxi)-3,3-dimetilbut-1-in-1-il]-5-fluoroanilin}-3-(benciloxi)propan-2-ol
A una suspensión de acetato de paladio (II) (0,058 g, 0,258 mmol), 1,4-bis(difenilfosfino)butano (0,165 g, 0,388 mmol), yoduro de cobre (I) (0,074 g, 0,388 mmol) y carbonato potásico (5,36 g, 38,8 mmol) rociada con nitrógeno en 10 ml de acetonitrilo se le añadió una solución de (((2,2-dimetilbut-3-in-1-il)oxi)metil)benceno (4,86 g, 25,8 mmol) en acetonitrilo (10 ml) mediante una cánula. La reacción se roció con nitrógeno y después se añadió una solución del producto del ejemplo 130C (4,77 g, 12,92 mmol) en acetonitrilo (30 ml) mediante una cánula. La reacción se roció con nitrógeno otra vez y después se calentó a 80 °C durante 8 horas, después se dejó enfriar a temperatura ambiente durante una noche y se filtró a través tierra de diatomeas y se lavó con acetonitrilo. El disolvente se eliminó al vacío y el material en bruto se cromatografió usando un cartucho de 120 g de gel de sílice con un gradiente del 25-35 % de acetato de etilo/heptanos durante 60 minutos para dar el compuesto del título (3,96 g, 8,31 mmol, 64,3 % de rendimiento) en forma de un aceite de color castaño. RMN 1H (400 MHz, CDCb ) 87,38 - 7,26 (m, 10H), 6,74 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 6,34 (d, J = 13,1 Hz, 1H), 4,61 (s, 2H), 4,54 (s, 2H), 3,94 (ddd, J = 8,4, 7,3, 4,3 Hz, 1H), 3,52 (dd, J = 9,6, 4,1 Hz, 1H), 3,50 - 3,43 (m, 1H), 3,40 (s, 2H), 3,16 (dd, J = 12,8, 4,3 Hz, 1H), 3,05 (dd, J = 12,8, 7,4 Hz, 1H), 1,32 (s, 6H). MS (ESI+): M+H = 477.
Ejemplo 130E
(2R)-1-{5-amino-2-[1-(benciloxi)-2-metilpropan-2-il]-6-fluoro-1H-indol-1-il}-3-(benciloxi)propan-2-ol
A una suspensión desgasificada de bis(acetonitrilo)dicloropaladio (II) (0,216 g, 0,831 mmol) y yoduro de cobre (I) (0,158 g, 0,831 mmol) se le añadió el producto del ejemplo 130D (3,96 g, 8,31 mmol) en acetonitrilo (20 ml) mediante una cánula. La reacción se roció con nitrógeno y después se calentó a 80 °C durante 3 horas. La reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente, se filtró y se lavó con acetonitrilo. El disolvente se eliminó al vacío y el aceite de color negro resultante se disolvió en 200 ml de acetato de etilo. Los extractos orgánicos se lavaron con cloruro de amonio acuoso seguido de salmuera, seguido de la adición de 25 g de Si-tiol. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora, se filtró y se concentró. El material en bruto se cromatografió usando un cartucho de 120 g de gel de sílice, eluyendo con un gradiente del 25-35 % de acetato de etilo/heptanos durante 60 minutos para dar el compuesto del título (2,431 g, 5,10 mmol, 61,4 % de rendimiento) en forma de un sólido de color amarillo: RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 87,38 - 7,32 (m, 4H), 7,32 - 7,21 (m, 6H), 7,18 (d, J = 12,7 Hz, 1H), 6,75 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 6,04 (s, 1H), 5,09 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 4,53 (s, 2H), 4,44 (s, 4H), 4,31 (d, J = 12,3 Hz, 1H), 4,08 - 3,97 (m, 2H), 3,61 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 3,55 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 3,50 - 3,38 (m, 2H), 1,38 (s, 6H). MS (ESI+): M+H = 477.
Ejemplo 130F
(7R)-W-{1-[(2R)-3-(benciloxi)-2-hidroxipropil]-2-[1-(benciloxi)-2-metilpropan-2-il]-6-fluoro-1H-indol-5-il}-2,2-difluoro-7-metil-6,7-dihidro-2H-furo[2,3-t][1,3]benzodioxol-7-carboxamida
El producto del ejemplo 3B (203,7 mg, 0,789 mmol) se disolvió en diclorometano (5 ml). Se añadieron cloruro de oxalilo (250 |jl) y W,W-dimetilformamida (50 j l ) lo que dio como resultado el burbujeo de la mezcla de reacción. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La reacción se concentró y el residuo se disolvió en diclorometano (2 ml) y se concentró dos veces. El residuo se disolvió en diclorometano (3 ml) y piridina (1 ml). Se añadió el producto del ejemplo 130E (337,8 mg, 0,709 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a 60 °C durante 19 horas. La mezcla de reacción se concentró y el residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo al 5 % en diclorometano (Rf= 0,44) para producir el compuesto del título (415,4 mg, 82 %). RMN 1H (501 MHz, DMSO-d6) 89,21 (s, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,39 - 7,33 (m, 6H), 7,31-7,24 (m, 4H), 7,22 - 7,19 (m, 2H), 7,04 (s, 1H), 6,27 (s, 1H), 5,15 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 5,09 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 4,54 (s, 2H), 4,46 - 4,36 (m, 4H), 4,13 (dd, J = 15,2, 8,6 Hz, 1H), 4,06 - 3,94 (m, 1H), 3,64 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 3,56 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 3,49 (dd, J = 9,7, 4,8 Hz, 1H), 3,44 (dd, J = 9,6, 6,4 Hz, 1H), 1,67 (s, 3H), 1,41 (d, J = 3,9 Hz, 6H); MS (ESI+) m/z 717 (M+H)+.
Ejemplo 130G
(7R)-W-{1-[(2R)-2,3-dihidroxipropil]-6-fluoro-2-(1-hidroxi-2-metilpropan-2-il)-1H-indol-5-il}-2,2-difluoro-7-metil-6,7-dihidro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzodioxol-7-carboxamida
El producto del ejemplo 130F (622 mg, 0,868 mmol) se disolvió en diclorometano (8,7 ml) y la solución resultante se enfrió a < -70 °C en un baño de acetona-hielo seco. Se añadió tricloruro de boro (4339 jl, 4,34 mmol) gota a gota y se observó una ligera exotermia (temperatura < -60 °C durante la adición). La mezcla se agitó a la misma temperatura durante 15 minutos y después se calentó a -30 °C. La mezcla se enfrió a -78 °C antes de inactivar con 0,5 ml de metanol. La mezcla se diluyó con acetato de etilo, se calentó a temperatura ambiente y se agitó con bicarbonato sódico saturado durante 30 minutos a temperatura ambiente antes de separar las capas. La capa orgánica se lavó con bicarbonato sódico saturado y salmuera secuencialmente, se secó sobre sulfato sódico, se filtró y se concentró. El residuo se cargó sobre una columna de 12 g de gel de sílice y se eluyó con acetato de etilo al 20-100 %/heptanos durante 15 minutos para dar del compuesto del título (410 mg, 88 %). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 89,22 (s, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,42 - 7,30 (m, 2H), 7,04 (s, 1H), 6,24 (s, 1H), 5,09 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 4,49 - 4,36 (m, 2H), 4,13 (dd, J = 15,2, 8,7 Hz, 1H), 3,92 (c, J = 6,1, 4,2 Hz, 1H), 3,67-3,55 (m, 2H), 3,47 (dd, J = 11,0, 4,9 Hz, 2H), 3,40 (dd, J = 11,1, 6,5 Hz, 1H), 1,87 (s, 1H), 1,68 (s, 3H), 1,37 (s, 3H), 1,33 (s, 3H); MS (ESI+) m/z 537 (M+H)+.
Ejemplo 131
(7R)-W-(2-ferc-butil-1H-indol-5-il)-2,2-difluoro-7-metil-6,7-dihidro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzodioxol-7-carboxamida
El producto del ejemplo 3B (52,0, 0,201 mmol) se disolvió en diclorometano (1 ml). Se añadieron cloruro de oxalilo (80 j l ) y W,W-dimetilformamida (25 j l ) lo que dio como resultado el burbujeo de la mezcla de reacción. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La reacción se concentró y el residuo se disolvió en diclorometano (1 ml) y se concentró dos veces. El residuo se disolvió en diclorometano (1 ml) y piridina (0,5 ml). Se añadió 2-terc-butil-1H-indol-5-amina (52,8 mg, 0,280 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a 60 °C durante 21 horas. La mezcla de reacción se concentró y el residuo se purificó por HPLC preparativa de fase inversa en una columna Phenomenex® Luna® C8(2) 5 jm 100 A AXIA™ (30 mm x 75 mm). Se usó un gradiente de acetonitrilo (A) y ácido trifluoroacético al 0,1 % en agua (B), a un caudal de 50 ml/minuto (0-0,5 minutos al 10 % de A, 0,5-7,0 minutos de un gradiente lineal del 10-95 % de A, 7,0-10,0 minutos al 95 % de A, 10,0-12,0 minutos de un gradiente lineal del 95-10 % de A para producir el compuesto del título (65,5 mg, 76 %). RMN 1H (501 MHz, DMSO-d6) 8 10,79 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 9,25 (s, 1H), 7,60 - 7,57 (m, 2H), 7,20 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,10 (dd, J = 8,7, 2,0 Hz, 1H), 7,03 (s, 1H), 6,06 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 5,12 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 4,39 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 1,68 (s, 3H), 1,33 (s, 9H); MS (ESI+) m/z 429 (M+H)+.
Ejemplo 132
(7R)-A/-{1-[(2R)-3-(benciloxi)-2-hidroxipropil]-2-ferc-butil-6-fluoro-1H-indol-5-il}-2,2-difluoro-7-metil-6,7-dihidro-2H-furo[2,3-/][1,3]benzodioxol-7-carboxamida
Ejemplo 132A
(2R)-1-[4-amino-2-(3,3-dimetilbut-1-in-1-il)-5-fluoroanilino]-3-(benciloxi)propan-2-ol
El producto del ejemplo 130C (124,5 mg, 0,337 mmol), Pd(OAc)2 (4,4 mg, 0,020 mmol), 1,4-bis(difenilfosfino)butano (16,7 mg, 0,039 mmol), yoduro de cobre (I) (17,0 mg, 0,089 mmol) y carbonato potásico (102,2 mg, 0,739) se suspendieron en acetonitrilo (2 ml) y se purgaron con nitrógeno durante 15 minutos. Se añadió 3,3-dimetilbut-1-ina (75,4 mg, 0,918 mmol) y la reacción se purgó con nitrógeno durante 15 minutos más, después se calentó a 80 °C durante 22 horas. La mezcla de reacción se diluyó con acetonitrilo (5 ml), se filtró a través de tierra de diatomeas y se lavó con más acetonitrilo (3 x 2 ml). El filtrado se concentró y se destiló azeotrópicamente a sequedad con acetonitrilo (2 x 3 ml). El producto en bruto se usó sin más purificación.
Ejemplo 132B
(2R)-1-(5-amino-2-ferc-but¡l-6-fluoro-1H-¡ndol-1-¡l)-3-(benc¡loxi)propan-2-ol
El producto en bruto del ejemplo 132A se disolvió en acetonitrilo (2 ml) en atmósfera de nitrógeno. Se añadieron b¡s(aceton¡tr¡lo)d¡cloropalad¡o (II) (10,2 mg, 0,039 mmol) y yoduro de cobre (I) (8,0 mg, 0,042 mmol). La reacción se purgó con nitrógeno durante 1 hora y se calentó a 80 °C durante 20 horas. La reacción se completó según la TLC (acetato de etilo al 10 % en diclorometano). La mezcla de reacción se diluyó con acetonitrilo (5 ml), se filtró a través de tierra de diatomeas y se lavó con más acetonitrilo (3 x 2 ml). El filtrado se concentró y el residuo se purificó por HPLC preparativa de fase inversa en una columna Phenomenex® Luna® C8(2) 5 pm 100 A AXIA™ (30 mm x 75 mm). Se usó un gradiente de acetonitrilo (A) y ácido trifluoroacético al 0,1 % en agua (B), a un caudal de 50 ml/m¡nuto (0­ 0,5 minutos al 10 % de A, 0,5-7,0 minutos de un gradiente lineal del 10-95 % de A, 7,0-10,0 minutos al 95 % de A, 10,0-12,0 minutos de un gradiente lineal del 95-10 % de A para producir el compuesto del título (54,7 mg, 44 %, 2 etapas). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 87,40 - 7,34 (m, 4H), 7,32 - 7,27 (m, 1H), 7,18 (d, J = 12,6 Hz, 1H), 6,74 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 5,99 (s, 1H), 5,11 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 4,55 (s, 2H), 4,47-4,27 (m, 3H), 4,09 (dd, J = 14,6, 8,2 Hz, 2H), 3,54 - 3,40 (m, 2H), 1,38 (s, 9H); MS (ESI+) m/z 371 (M+H)+.
Ejemplo 132C
(7R)-A/-{1-[(2R)-3-(benc¡lox¡)-2-h¡drox¡prop¡l]-2-ferc-but¡l-6-fluoro-1H-indol-5-¡l}-2,2-d¡fluoro-7-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-/][1,3]benzod¡oxol-7-carboxam¡da
El producto del ejemplo 3B (49,4, 0,191 mmol) se disolvió en diclorometano (1 ml). Se añadieron cloruro de oxalilo (80 pl) y W,W-dimet¡lformamida (25 pl) lo que dio como resultado el burbujeo de la mezcla de reacción. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La reacción se concentró y el residuo se disolvió en diclorometano (1 ml) y se concentró dos veces. El residuo se disolvió en diclorometano (1 ml) y piridina (0,5 ml). Se añadió el producto del ejemplo 132B (50,1 mg, 0,135 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a 60 °C durante 21 horas. La mezcla de reacción se concentró y el residuo se purificó por HPLC preparativa de fase inversa en una columna Phenomenex® Luna® C8(2) 5 pm 100 A AXIA™ (30 mm x 75 mm). Se usó un gradiente de acetonitrilo (A) y ácido trifluoroacético al 0,1 % en agua (B), a un caudal de 50 ml/minuto (0-0,5 minutos al 10 % de A, 0,5-7,0 minutos de un gradiente lineal del 10-95 % de A, 7,0-10,0 minutos al 95 % de A, 10,0-12,0 minutos de un gradiente lineal del 95-10 % de A para producir el compuesto del título (38,6 mg, 47 %). RMN 1H (501 MHz, DMSO-d6) 89,21 (s, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,40 - 7,34 (m, 6H), 7,32 - 7,27 (m, 1H), 7,04 (s, 1H), 6,22 (s, 1H), 5,09 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 4,56 (s, 2H), 4,47 - 4,37 (m, 2H), 4,19 (dd, J = 15,2, 8,6 Hz, 1H), 4,05 (dtd, J = 8,5, 5,6, 5,1, 3,1 Hz, 1H), 3,55 - 3,47 (m, 3H), 1,68 (s, 3H), 1,41 (s, 9H)); MS (ESI-) m/z 609 (M-H)-.
Ejemplo 133
(7R)-A/-{2-ferc-but¡l-1-[(2R)-2,3-d¡h¡drox¡propil]-6-fluoro-1H-¡ndo1-5-¡l}-2,2-d¡fluoro-7-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzodioxol-7-carboxamida
El producto del ejemplo 132C (31,0 mg, 0,051 mmol) se disolvió en diclorometano (1 ml) y la solución resultante se enfrió a < -70 °C en un baño de acetona-hielo seco. Se añadió tricloruro de boro (1 M en diclorometano, 250 pl, 0,25 mmol) gota a gota. La mezcla se agitó a la misma temperatura durante 15 minutos y después se calentó a -30 °C. Después, la mezcla se enfrió a -78 °C antes de inactivar con 0,5 ml de metanol y después se concentró. El residuo se purificó por HPLC preparativa de fase inversa en una columna Phenomenex® Luna® C8(2) 5 pm 100 A AXIA™ (30 mm x 75 mm). Se usó un gradiente de acetonitrilo (A) y ácido trifluoroacético al 0,1 % en agua (B), a un caudal de 50 ml/minuto (0-0,5 minutos al 10 % de A, 0,5-7,0 minutos de un gradiente lineal del 10-95 % de A, 7,0-10,0 minutos al 95 % de A, 10,0-12,0 minutos de un gradiente lineal del 95-10 % de A para producir el compuesto del título (22,3 mg, 84 %). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 89,21 (s, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,43 - 7,37 (m, 1H), 7,35 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,04 (s, 1H), 6,22 (s, 1H), 5,09 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 4,49 - 4,36 (m, 2H), 4,11 (dd, J = 15,2, 8,6 Hz, 1H), 3,89 (dtt, J = 8,1, 5,0, 2,8 Hz, 1H), 3,46 (d, J = 4,8 Hz, 1H), 3,43 - 3,36 (m, 1H), 1,67 (s, 3H), 1,42 (s, 9H); MS (ESI-) m/z 519 (M-H)-.
Ejemplo 134
(7R)-N-{1-[(2R)-2,3-dih¡drox¡prop¡l]-6-fluoro-2-[1-(h¡drox¡met¡l)c¡clobut¡l]-1 H-indol-5-¡l}-2,2-d¡fluoro-7-metil-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzod¡oxol-7-carboxam¡da
Ejemplo 134A
{1-[(benciloxi)met¡l]c¡clobut¡l}metanol
Una solución de ciclobutano-1,1-di¡ld¡metanol (1,04 g, 8,95 mmol) en 1:1 tetrahidrofurano: W,W-dimet¡lformamida (10 ml) en atmósfera de N2 se trató con una dispersión al 60 % de hidruro sódico en aceite mineral (0,358 g, 8,95 mmol), se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas, se trató con bromuro de bencilo (1,065 ml, 8,95 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla se repartió entre metil ferc-butil éter (50 ml) y solución saturada de NH4Cl. La capa de metil ferc-butil éter se lavó con agua (25 ml) y salmuera secuencialmente, se secó (MgSO4), se filtró, se concentró y se cromatografió sobre gel de sílice, eluyendo con un gradiente del 10 % al 30 % de acetato de etilo en heptanos para proporcionar el compuesto del título (0,7 g, 3,39 mmol, 37,9 % de rendimiento). RMN 1H (500 MHz, CDCb) 87,40 - 7,30 (m, 5H), 4,56 (s, 2H), 3,72 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 3,59 (s, 2H), 2,58 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 2,01 - 1,78 (m, 6H); MS (DCI) m/z 224 (M+NH4)+.
Ejemplo 134B
1-[(benciloxi)metil]ciclobutan-1-carbaldehído
Una solución de cloruro de oxalilo (0,594 ml, 6,79 mmol) en diclorometano (20 ml) se enfrió a - 78 °C en atmósfera de N2, se trató gota a gota con DMSO (0,722 ml, 10,18 mmol) y se agitó durante 10 minutos a -78 °C y se trató con una solución del producto del ejemplo 134A (0,7 g, 3,39 mmol) en CH2Cb (5 ml). La mezcla de reacción se agitó a -78 °C durante 15 minutos, se trató gota a gota con trietilamina (1,892 ml, 13,57 mmol), se agitó a -78 °C durante 20 minutos y después de dejó calentar a 0 °C. La mezcla se trató con agua (30 ml) y las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo con CH2Cl2. Las capas de CH2Cl2 combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO4), se filtraron y se concentraron. El residuo se cromatografió sobre gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo al 10 % en heptanos para proporcionar el compuesto del título (0,31 g, 1,518 mmol, 44,7 % de rendimiento). RMN 1H (400 MHz, c D c l3) 89,68 (s, 1H), 7,37 - 7,25 (m, 5H), 4,54 (s, 2H), 3,71 (s, 2H), 2,37 - 2,25 (m, 2H), 2,04 - 1,82 (m, 4H); MS (DCI) m/z 222 (M+NH4)+.
Ejemplo 134C
{[(1-etinilciclobutil)metoxi]metil}benceno
Una mezcla del producto del ejemplo 134B (0,3 g, 1,469 mmol) y K2CO3 (0,406 g, 2,94 mmol) en metanol anhidro (7,5 ml) se trató con (1-diazo-2-oxopropil)fosfonato de dimetilo al 10 % en acetonitrilo (2,82 g, 1,469 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas. La mezcla se diluyó con metil ferc-butil éter (aproximadamente 30 ml), se lavó con solución saturada de NaHCO3 y salmuera secuencialmente, se secó (MgSO4), se filtró y se concentró. El residuo se cromatografió sobre gel de sílice eluyendo con acetato de etilo al 5 % en heptano para proporcionar el compuesto del título (97 mg, 0,484 mmol, 33,0 % de rendimiento). RMN 1H (501 MHz, CDCla) 87,39 - 7,33 (m, 4H), 7,30 - 7,26 (m, 1H), 4,63 (s, 2H), 3,50 (s, 2H), 2,30 (s, 1H), 2,29 - 2,19 (m, 2H), 2,16 (dddd, J = 9,2, 7,1, 5,9, 1,9 Hz, 2H), 2,10 -1,97 (m, 1H), 1,95 - 1,82 (m, 1H); MS (DCI) m/z 218 (M+NH4)+.
Ejemplo 134D
(2R)-1-[4-amino-2-({1-[(benciloxi)metil]ciclobutil}etinil)-5-fluoroanilin]-3-(benciloxi)propan-2-ol
Un vial que contenía acetato de paladio (II) (3,04 mg, 0,014 mmol), yoduro de cobre (I) (3,87 mg, 0,020 mmol), 1,4-bis(difenilfosfino)butano (8,66 mg, 0,020 mmol) y K2CO3 (56,1 mg, 0,406 mmol) se trató con una solución del producto del ejemplo 130C (50 mg, 0,135 mmol) y el producto del ejemplo 134C (28,5 mg, 0,142 mmol) en acetonitrilo (0,25 ml). Se usaron tres porciones de 0,25 ml de acetonitrilo para lavar los reactivos en el fondo del vial. La atmósfera en el vial se trató con una corriente de N2 durante 5 segundos. El vial se tapó y se agitó durante una noche a 80 °C. La mezcla se enfrió y se repartió entre acetato de etilo y una solución saturada de NaHCO3. La capa de acetato de etilo se lavó con salmuera, se secó (MgSO4), se filtró, se concentró y se cromatografió sobre gel de sílice, eluyendo con un gradiente del 10 % al 50 % de acetato de etilo en heptanos para proporcionar el compuesto del título (12,3 mg, 0,025 mmol, 18,59 % de rendimiento). RMN 1H (400 MHz, CDCb ) 87,40 - 7,27 (m, 10H), 6,77 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 6,35 (d, J = 13,1 Hz, 1H), 4,64 (s, 2H), 4,54 (s, 2H), 4,30 (s, 1H), 3,94 (s, 1H), 3,54 - 3,51 (m, 1H), 3,47 (dd, J = 9,6, 6,3 Hz, 1H), 3,15 (d, J = 7,0 Hz, 2H), 2,53 - 2,42 (m, 3H), 2,35 - 2,19 (m, 4H), 2,14 - 2,01 (m, 1H), 1,98 - 1,85 (m, 1H); MS (ESI+) m/z 489 (M+H)+.
Ejemplo 134E
(2R)-1-(5-amino-2-{1-[(benciloxi)metil]ciclobutil}-6-fluoro-1H-indol-1-il)-3-(benciloxi)propan-2-ol
Una mezcla del producto del ejemplo 134D (12,3 mg, 0,025 mmol), bis(acetonitrilo)dicloropaladio (II) (3,27 mg, 0,013 mmol) y yoduro de cobre (I) (2,397 mg, 0,013 mmol) en acetonitrilo (2 ml) se calentó a 80 °C durante 2 horas. La mezcla se concentró y el residuo se recogió en CH2Cl2 y se cromatografió sobre gel de sílice, eluyendo con un gradiente del 10 % al 50 % de acetato de etilo en heptanos para proporcionar el compuesto del título (7,8 mg, 0,016 mmol, 63,4 % de rendimiento). RMN 1H (501 MHz, CDCb ) 87,39 - 7,29 (m, 5H), 7,24 - 7,21 (m, 3H), 7,16 - 7,12 (m, 2H), 7,07 (d, J = 11,9 Hz, 1H), 6,89 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 6,04 (s, 1H), 4,56 (d, J = 1,4 Hz, 2H), 4,45 (s, 2H), 4,30 (s, 2H), 4,22 (s, 1H), 4,09 - 4,05 (m, 1H), 3,96 (dd, J = 15,1, 8,6 Hz, 1H), 3,78 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 3,71 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 3,45 (d, J = 5,1 Hz, 2H), 2,75 (s, 1H), 2,58 (c, J = 9,5 Hz, 1H), 2,48 - 2,41 (m, 1H), 2,34 - 2,24 (m, 2H), 2,12 - 2,00 (m, 1H), 1,95 - 1,86 (m, 1H); MS (ESI+) m/z 489 (M+H)+.
Ejemplo 134F
Cloruro de (7R)-2,2-d¡fluoro-7-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzod¡oxol-7-carbon¡lo
Una soluc¡ón del producto del ejemplo 3B (150 mg, 0,581 mmol) en CH2Cl2 (3 ml) se trató con cloruro de oxal¡lo (254 pl, 2,91 mmol) y W,W-d¡met¡lformam¡da (0,01 ml), se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 1 hora y se concentró para proporc¡onar el compuesto del título (149 mg, 0,539 mmol, 93 % de rend¡m¡ento). RMN 1H (400 MHz, CDCb) 87,03 (s, 1H), 6,62 (s, 1H), 5,14 (d, J = 9,7 Hz, 1H), 4,32 (d, J = 9,7 Hz, 1H), 1,74 (s, 3H).
Ejemplo 134G
(7R)-A/-(1-[(2R)-3-(benc¡lox¡)-2-h¡drox¡prop¡l]-2-{1-[(benc¡lox¡)met¡l]c¡clobut¡l}-6-fluoro-1H-¡ndol-5-¡l)-2,2-d¡fluoro-7-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzod¡oxol-7-carboxam¡da
El producto del ejemplo 134E (7,8 mg, 0,016 mmol) y tr¡et¡lam¡na (30 pl, 0,215 mmol) en CH2Cl2 (0,3 ml) a 0 °C se trataron con el producto del ejemplo 134F (23 mg, 0,083 mmol) y se ag¡taron a temperatura amb¡ente durante 1 hora. La mezcla se repart¡ó entre acetato de et¡lo (30 ml) y soluc¡ón saturada de NaHCO3 (5 ml). La capa de acetato de et¡lo se lavó con salmuera, se secó (MgSO4), se f¡ltró, se concentró y se cromatograf¡ó sobre gel de síl¡ce, eluyendo con un grad¡ente del 10 % al 100 % de acetato de et¡lo en heptano para proporc¡onar el compuesto del título (11,5 mg). RMN 1H (400 MHz, CDCb) 88,19 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,46 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,39 - 7,28 (m, 5H), 7,22 (dd, J = 5,0, 1,7 Hz, 3H), 7,15 - 7,09 (m, 3H), 7,03 (s, 1H), 6,70 (s, 1H), 6,15 (s, 1H), 5,04 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 4,54 (s, 2H), 4,43 (s, 2H), 4,40 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 4,18 - 4,04 (m, 2H), 3,97 (dd, J = 15,0, 8,5 Hz, 1H), 3,78 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 3,71 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 3,42 (d, J = 5,1 Hz, 2H), 2,71 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 2,57 (c, J = 9,6 Hz, 1H), 2,45 (c, J = 9,7 Hz, 1H), 2,35 -2,22 (m, 2H), 2,14 - 2,00 (m, 1H), 1,93 (t, J = 10,4 Hz, 1H), 1,71 (s, 3H); MS (ESI+) m/z 729 (M+H)+; MS (ESI-) m/z 727 (M-H)-.
Ejemplo 134H
(7R)-A/-{1-[(2R)-2,3-d¡h¡drox¡prop¡l]-6-fluoro-2-[1-(h¡drox¡met¡l)c¡clobut¡l]-1H-¡ndol-5-¡l}-2,2-d¡fluoro-7-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-/][1,3]benzod¡oxol-7-carboxam¡da
Una soluc¡ón del producto del ejemplo 134G (10,8 mg, 0,015 mmol) en CH2Cl2 (0,5 ml) en atmósfera de N2 se enfr¡ó a -78 °C, se trató gota a gota con tr¡cloruro de boro 1 M en CH2Cl2 (74,1 pl, 0,074 mmol), se ag¡tó a -40 °C durante 15 m¡nutos, se enfr¡ó a -78 °C, se trató con metanol (0,2 ml) gota a gota, se dejó calentar a 0 °C, se trató con soluc¡ón saturada de NaHCO3 (2 ml) y acetato de et¡lo (10 ml) y se ag¡tó durante 2 m¡nutos. La mezcla se extrajo con acetato de et¡lo (30 ml). La capa de acetato de et¡lo se lavó con salmuera, se secó (MgSO4), se f¡ltró, se concentró y se cromatograf¡ó sobre gel de síl¡ce, eluyendo con un grad¡ente del 0 % al 100 % de [3:1 acetato de et¡lo:etanol] en acetato de et¡lo para proporc¡onar el compuesto del título (6 mg, 10,94 pmol, 73,8 % de rend¡m¡ento). RMN 1H (400 MHz, CDCb) 88,10 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,43 (d, 1H), 7,01 (d, J = 12,4 Hz, 2H), 6,71 (s, 1H), 6,17 (s, 1H), 5,02 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 4,40 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 4,15 - 4,07 (m, 1H), 4,03 - 3,97 (m, 3H), 3,83 (d, J = 11,0 Hz, 1H), 3,68 (d, J = 11,3 Hz, 1H), 3,57 - 3,50 (m, 1H), 2,79 (s, 1H), 2,55 (c, J = 9,7 Hz, 1H), 2,43 - 2,07 (m, 6H), 1,96 (c, J = 9,5 Hz, 1H), 1,71 (s, 3H); MS (ESI-) m/z 547 (M-H)'.
Ejemplo 135
(7R)-A/-{1-[(2R)-2,3-d¡h¡drox¡prop¡l]-6-fluoro-2-[3-(h¡drox¡met¡l)oxetan-3-¡l]-1H-¡ndol-5-¡l}-2,2-d¡fluoro-7-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzod¡oxol-7-carboxam¡da
Ejemplo 135A
{3-[(benc¡lox¡)met¡l]oxetan-3-¡l}metanol
Una soluc¡ón de oxetan-3,3-d¡¡ld¡metanol (0,53 g, 4,49 mmol) en 1:1 tetrah¡drofurano:W,W-d¡met¡lformam¡da (5 ml) en atmósfera de N2 se trató con d¡spers¡ón al 60 % de h¡druro sód¡co en ace¡te m¡neral (0,179 g, 4,49 mmol), se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 30 m¡nutos, se trató con bromuro de benc¡lo (0,534 ml, 4,49 mmol) y se ag¡tó durante una noche a temperatura amb¡ente. La reacc¡ón se ¡nterrump¡ó con cloruro de amon¡o acuoso segu¡do de la extracc¡ón con met¡l ferc-but¡l éter (dos veces). Las capas comb¡nadas de met¡l ferc-but¡l éter se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO4), se f¡ltraron, se concentraron y se cromatograf¡aron sobre gel de síl¡ce, eluyendo con un grad¡ente del 5 % al 100 % de acetato de et¡lo en heptano para proporc¡onar el compuesto del título (0,41 g, 1,969 mmol, 43,9 % de rend¡m¡ento). RMN 1H (501 MHz, CDCb) 87,38 - 7,34 (m, 2H), 7,33-7,29 (m, 3H), 4,56 (s, 2H), 4,49 (d, J = 6,2 Hz, 2H), 4,43 (d, J = 6,2 Hz, 2H), 3,94 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 3,80 (s, 2H), 2,32 (t, J = 5,6 Hz, 1H).
Ejemplo 135B
3-[(benc¡lox¡)met¡l]oxetan-3-carbaldehído
Una soluc¡ón de cloruro de oxal¡lo (0,345 ml, 3,94 mmol) en d¡clorometano (10 ml) se enfr¡ó a -78 °C en atmósfera de N2, se trató gota a gota con DMSO (0,419 ml, 5,91 mmol), se ag¡tó durante 10 m¡nutos a -78 °C, se trató con una solución del producto del ejemplo 135A (0,41 g, 1,969 mmol) en CH2CI2 (5 ml), se agitó a -78 °C durante 15 minutos, se trató gota a gota con trietilamina (1,098 ml, 7,88 mmol), se agitó a -78 °C durante 20 minutos y después se dejó calentar a 0 °C. La mezcla se trató con agua (30 ml) y las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo con CH2CÍ2. Las capas de CH2Cl2 combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO4), se filtraron, se concentraron y se cromatografiaron sobre gel de sílice, eluyendo con un gradiente del 15 % al 100 % de acetato de etilo en heptanos para proporcionar el compuesto del título (370 mg, 1,794 mmol, 91 % de rendimiento). RMN 1H (400 MHz, CDCb ) 8 9,88 (s, 1H), 7,40 - 7,27 (m, 5H), 4,81 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 4,57 (s, 2H), 4,55 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 3,93 (s, 2H).
Ejemplo 135C
3-[(benciloxi)metil]-3-etiniloxetano
Una mezcla del producto del ejemplo 135B (0,37 g, 1,794 mmol) y K2CO3 (0,496 g, 3,59 mmol) en metanol anhidro (2,5 ml) se trató con (1-diazo-2-oxopropil)fosfonato de dimetilo al 10 % en acetonitrilo (2,8 g, 1,458 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante el fin de semana. La mezcla se concentró en el evaporador rotatorio sin calentamiento. El residuo se diluyó con metil ferc-butil éter (30 ml), se lavó con solución saturada de NaHCO3 y salmuera secuencialmente, se secó (MgSO4), se filtró, se concentró y se cromatografió sobre gel de sílice, eluyendo con un gradiente del 10 % al 100 % de acetato de etilo en heptanos para proporcionar el compuesto del título (206 mg, 1,019 mmol, 56,8 % de rendimiento). RMN 1H (400 MHz, CDCb ) 87,39 - 7,27 (m, 5H), 4,76 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 4,66 (s, 2H), 4,56 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 3,72 (s, 2H), 2,43 (s, 1H).
Ejemplo 135D
(2R)-1-[4-amino-2-({3-[(benciloxi)metil]oxetan-3-il}etinil)-5-fluoroanilino]-3-(benciloxi)propan-2-ol
Una mezcla de acetato de paladio (II) (3,04 mg, 0,014 mmol), yoduro de cobre (I) (3,87 mg, 0,020 mmol), 1,4-bis(difenilfosfino)butano (8,66 mg, 0,020 mmol), K2CO3 (56,1 mg, 0,406 mmol) y el producto del ejemplo 130C (50 mg, 0,135 mmol) se trató con una solución del producto del ejemplo 135C (54,8 mg, 0,271 mmol) en acetonitrilo (0,25 ml). La mezcla se agitó durante una noche a 80 °C en atmósfera de N2. La mezcla se enfrió y se repartió entre acetato de etilo (30 ml) y solución saturada de NaHCO3 (3 ml). La capa de acetato de etilo se lavó con salmuera, se secó (MgSO4), se filtró, se concentró y se cromatografió sobre gel de sílice, eluyendo con un gradiente del 15 % al 100 % de acetato de etilo en heptanos para proporcionar el compuesto del título (28 mg, 0,057 mmol, 42,1 % de rendimiento). RMN 1H (501 MHz, CDCb ) 87,39 - 7,27 (m, 10H), 6,77 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 6,36 (d, J = 13,0 Hz, 1H), 4,83 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 4,67 (s, 2H), 4,65-4,60 (s a, 1H), 4,63 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 4,54 (s, 2H), 3,99 - 3,92 (m, 1H), 3,81 (s, 2H), 3,53 (dd, J = 9,6, 4,0 Hz, 1H), 3,47 (dd, J = 9,6, 6,3 Hz, 1H), 3,27 (s, 2H), 3,18 (dd, J = 12,7, 40 Hz, 1H), 3,06 (dd, J = 12,8, 7,5 Hz, 1H), 2,39 (d, J = 4,4 Hz, 1H); MS (ESI+) m/z 491 (M+H)+.
Ejemplo 135E
(2R)-1-(5-amino-2-{3-[(benciloxi)metil]oxetan-3-il}-6-fluoro-1H-indol-1-il)-3-(benciloxi)propan-2-ol
Una mezcla del producto del ejemplo 135D (27 mg, 0,055 mmol), bis(acetonitrilo)dicloropaladio (II) (2,86 mg, 0,011 mmol) y yoduro de cobre (I) (2,096 mg, 0,011 mmol) en acetonitrilo (2 ml) se calentó a 80 °C durante 2 horas. La mezcla se enfrió y se concentró. El residuo se recogió en CH2Cl2 y se cromatografió sobre gel de sílice eluyendo con un gradiente del 10 % al 50 % de acetato de etilo en heptanos para proporcionar el compuesto del título (13 mg, 0,027 mmol, 48,1 % de rendimiento). RMN 1H (400 MHz, CDCb ) 87,41 - 7,29 (m, 5H), 7,27 - 7,22 (m, 3H), 7,15 (dd, J = 6,5, 3,0 Hz, 2H), 7,04 (d, J = 11,7 Hz, 1H), 6,91 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 6,01 (s, 1H), 5,15 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 5,01 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 4,72 - 4,67 (m, 2H), 4,56 (s, 2H), 4,50 (s, 2H), 4,23 - 4,15 (m, 1H), 4,02 - 3,94 (m, 2H), 3,91 (dd, J = 15,1, 3,5 Hz, 1H), 3,62 (dd, J = 15,2, 8,9 Hz, 1H), 3,55 (s, 2H), 3,47 - 3,40 (m, 2H), 2,46 (d, J = 4,2 Hz, 1H); MS (ESI+) m/z 491 (M+H)+.
Ejemplo 135F
(7R)-A/-(1-[(2R)-3-(benciloxi)-2-hidroxipropil]-2-{3-[(benciloxi)metil]oxetan-3-il}-6-fluoro-1H-indol-5-il)-2,2-difluoro-7-metil-6,7-dihidro-2H-furo[2,3-t][1,3]benzodioxol-7-carboxamida
Una solución del producto del ejemplo 135E (12 mg, 0,024 mmol) y trietilamina (3,41 pl, 0,024 mmol) en CH2Cl2 (0,25 ml) se trató con el producto del ejemplo 134F (13,53 mg, 0,049 mmol) y se agitó a 0 °C durante 30 minutos, se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos y se repartió entre CH2Cl2 (25 ml) y solución saturada de NaHCO3 (5 ml). Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con CH2Cl2. Las capas de CH2Cl2 combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO4), se filtraron, se concentraron y se cromatografiaron sobre gel de sílice, eluyendo con un gradiente del 10 % al 50 % de acetato de etilo en heptanos para proporcionar el compuesto del título. RMN 1H (400 MHz, CDCb ) 88,24 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,47 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,40 - 7,28 (m, 6 H), 7,25 - 7,19 (m, 3H), 7,15 -7,08 (m, 3H), 7,03 (s, 1H), 6,71 (s, 1H), 6,14 (s, 1H), 5,13 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 5,06 - 5,00 (m, 2H), 4,69 (dd, J = 10,8, 5,6 Hz, 1H), 4,54 (s, 2H), 4,48 (s, 2H), 4,40 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 4,14 - 4,07 (m, 1H), 4,01 - 3,95 (m, 2H), 3,92 (dd, J = 15,3, 3,4 Hz, 1H), 3,72 - 3,62 (m, 1H), 3,45 - 3,35 (m, 2H), 2,45 (d, J = 4,7 Hz, 1H), 1,71 (s, 3H); MS (ESI+) m/z 731 (M+H)+; MS (ESI-) m/z 729 (M-H)-.
Ejemplo 135G
(7R)-A/-{1-[(2R)-2,3-d¡h¡drox¡prop¡l]-6-fluoro-2-[3-(h¡drox¡met¡l)oxetan-3-¡l]-1H-¡ndol-5-¡l}-2,2-d¡fluoro-7-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-t][1,3]benzod¡oxol-7-carboxam¡da
Una mezcla del producto del ejemplo 135F (13 mg, 0,018 mmol), Pd al 10%/C (10 mg), y metanol (1 ml) se ag¡tó en una atmósfera de H2 (globo) durante una noche. La atmósfera se ¡ntercamb¡ó con N2 y la mezcla se trató con una comente l¡gera de N2 hasta que el d¡solvente se evaporó. El res¡duo se trató con CH2Cl2 (aprox¡madamente 3 ml) y se ag¡tó durante 5 m¡nutos, se mezcló con gel de síl¡ce (0,5 g) y se cromatograf¡ó sobre gel de síl¡ce, eluyendo con un grad¡ente del 0 % al 100 % de [9:1 acetato de et¡lo:EtOH] en acetato de et¡lo para proporc¡onar el compuesto del título (7 mg, 0,013 mmol, 71,5 % de rend¡m¡ento). RMN 1H (501 MHz, CDCb) 88,09 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,44 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,03 (s, 1H), 7,00 (d, J = 11,3 Hz, 1H), 6,71 (s, 1H), 6,13 (s, 1H), 5,09 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 5,01 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 4,90 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 4,69 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 4,63 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 4,40 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 4,26 (d, J = 11,1 Hz, 1H), 4,10 (s a, 1H), 4,07 (s a, 1H), 3,94 (dd, J = 15,0, 3,1 Hz, 1H), 3,65 (d, J = 10,8 Hz, 1H), 3,59 (dd, J = 14,9, 10,0 Hz, 1H), 3,52 - 3,47 (m, 1H), 2,95 (s a, 1H), 2,82 (s a, 1H), 2,32 (s a, 1H), 1,70 (s, 3H); MS (ESI-) m/z 549 (M-H).
Ejemplo 136
(7R)-A/-{1-[(2R)-2,3-d¡h¡drox¡prop¡l]-6-fluoro-2-[1-(h¡drox¡met¡l)c¡cloprop¡l]-1H-¡ndo1-5-¡l}-2,2-d¡fluoro-7-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-t][1,3]benzod¡oxol-7-carboxam¡da
Ejemplo 136A
{1-[(benc¡lox¡)met¡l]c¡cloprop¡l}metanol
A una soluc¡ón fría (0 °C) de 1,1-b¡s(h¡drox¡met¡l)c¡clopropano (5,00 g, 49,0 mmol) en W,W-d¡met¡lformam¡da (100 ml) se le añad¡ó h¡druro sód¡co al 60% en ace¡te m¡neral (1,958 g, 49,0 mmol) en porc¡ones. Se añad¡ó benc¡lbromuro (5,82 ml, 49,0 mmol) a la mezcla de reacc¡ón a temperatura amb¡ente dando como resultado una l¡gera exoterm¡a. La mezcla de reacc¡ón se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 18 horas y se repart¡ó entre soluc¡ón 1 N de HCl y met¡l ferc-but¡l éter. Las capas se separaron y la capa acuosa se lavó con CHCb: alcohol ¡sopropíl¡co (120 ml: 40 ml). Los extractos orgán¡cos comb¡nados se secaron sobre sulfato sód¡co anh¡dro, se f¡ltraron y se concentraron al vacío. El producto en bruto resultante se pur¡f¡có por cromatografía ultrarráp¡da usando un cartucho de 220 g, eluyendo con met¡l ferc-but¡l éter al 10-70 %/heptanos para proporc¡onar 6,58 g del producto del título en forma de un ace¡te ¡ncoloro. (70 % de rend¡m¡ento) RMN 1H (400 MHz, CDCla) d 0,45-0,51 (m, 2H), 0,51-0,57 (m, 2H), 2,46 (d, J = 4,6 Hz, 1H), 3,46 (s, 2H), 3,56 (d, J = 3,3 Hz, 2H), 4,54 (s, 2H), 7,277,39 (m, 5H). MS (ESI+): M+H = 192,8.
Ejemplo 136B
1-((benc¡lox¡)met¡l)c¡clopropanocarbaldehído
A una soluc¡ón fría (0 °C) del ejemplo 136A (3,5 g, 18,21 mmol), DMSO (4,52 ml, 63,7 mmol) y tr¡et¡lam¡na (8,88 ml, 63,7 mmol) en d¡clorometano (40 ml) se le añad¡ó p¡r¡d¡na tr¡óx¡do de azufre (7,24 g, 45,5 mmol) en porc¡ones. La mezcla de reacc¡ón se ag¡tó a la m¡sma temperatura durante 3,5 horas. La mezcla de reacc¡ón se lavó con soluc¡ón saturada de cloruro de amon¡o y la fase orgán¡ca se separó, se secó sobre sulfato sód¡co anh¡dro, se f¡ltró y se concentró al vacío. El producto en bruto resultante se pur¡f¡có por cromatografía ultrarráp¡da usando un cartucho de 120 g de gel de síl¡ce, eluyendo con met¡l ferc-but¡l éter al 10-60 %/heptanos para proporc¡onar 2,66 g del compuesto del título en forma de un ace¡te ¡ncoloro. (77 % de rend¡m¡ento). RMN 1H (400 MHz, CDCb) d 1,07 1,15 (m, 2H), 1,24 (p, J = 4,4, 3,9 Hz, 2H), 3,70 (s, 2H), 4,55 (s, 2H), 7,267,41 (m, 4H), 9,05 (s, 1H). MS (ESI+): M+H = 190,8.
Ejemplo 136C
{[(1-et¡n¡lc¡cloprop¡l)metox¡]met¡l}benceno
A una suspens¡ón fría (0 °C) del ejemplo 136B (2,6508 g, 13,93 mmol) y carbonato potás¡co (3,85 g, 27,9 mmol) en metanol (50 ml) se le añad¡ó (1-d¡azo-2-oxoprop¡l)fosfonato de d¡met¡lo (2,300 ml, 15,33 mmol) gota a gota. La mezcla de reacc¡ón se ag¡tó a la misma temperatura durante 1 hora y después se dejó calentar a temperatura amb¡ente y se ag¡tó durante una noche. La mezcla de reacc¡ón se repart¡ó entre agua y met¡l ferc-but¡l éter. La fase orgán¡ca se secó sobre sulfato sód¡co anh¡dro, se f¡ltró y se concentró al vacío. El producto en bruto resultante se pur¡f¡có por cromatografía ultrarráp¡da usando un cartucho de 120 g, eluyendo con met¡l ferc-but¡l éter al 0-20 %/heptanos para proporc¡onar 2,06 g del compuesto del título en forma de un ace¡te ¡ncoloro. (80 % de rend¡m¡ento). RMN 1H (400 MHz, CDCb) d 0,730,80 (m, 2H), 0,95 1,02 (m, 2H), 1,93 (s, 1H), 3,39 (s, 2H), 4,62 (s, 2H), 7,247,39 (m, 5H). MS (LC/MS): M+H = 187,0.
Ejemplo 136D
(2R)-1-[4-am¡no-2-({1-[(benc¡lox¡)met¡l]c¡cloprop¡l}et¡n¡l)-5-fluoroan¡l¡no]-3-(benc¡lox¡)propan-2-ol
Acetato de palad¡o (II) (9,6 mg, 0,043 mmol), 1,4-b¡s(d¡fen¡lfosf¡no)butano (25,7 mg, 0,060 mmol), yoduro de cobre (I) (14,0 mg, 0,064 mmol) y carbonato potás¡co (485,0 mg, 3,51) se suspend¡eron en aceton¡tr¡lo (10 ml) y se purgaron con n¡trógeno durante 15 m¡nutos. Se añad¡ó el producto del ejemplo 136C (281,4 mg, 1,511 mmol) y la reacc¡ón se purgó con n¡trógeno durante 15 m¡nutos más. Se añad¡ó el producto del ejemplo 130C (425,7 mg, 1,153 mmol) y la reacc¡ón se purgó con n¡trógeno durante 15 m¡nutos más, después se calentó a 80 °C durante 16 horas. La reacc¡ón se d¡luyó con aceton¡tr¡lo (10 ml), se f¡ltró a través de t¡erra de d¡atomeas y se lavó con más aceton¡tr¡lo (3 x 2 ml). El f¡ltrado se concentró y el res¡duo se pur¡f¡có por cromatografía sobre gel de síl¡ce (acetato de et¡lo al 10 % en d¡clorometano, Rf = 0,43) para produc¡r el compuesto del título (522,2 mg, 95 %). RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 87,37 - 7,32 (m, 8H), 7,31 - 7,25 (m, 2H), 6,67 (d, J = 9,8 Hz, 1H), 6,39 (d, J = 13,6 Hz, 1H), 5,10 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 4,65 (ddd, J = 6,7, 5,2, 1,8 Hz, 1H), 4,57 (s, 2H), 4,49 (s, 2H), 4,36 (s, 2H), 3,81 (tdd, J = 5,6, 4,2, 1,6 Hz, 1H), 3,44 (s, 2H), 3,41 (dd, J = 5,6, 2,3 Hz, 2H), 3,14 (ddd, J = 12,6, 6,9, 4,3 Hz, 1H), 2,92 (ddd, J = 12,2, 7,0, 5,0 Hz, 1H), 1,00 - 0,93 (m, 2H), 0,92 - 0,84 (m, 2H); MS (ESI+) m/z 475 (M+H)+.
Ejemplo 136E
(2R)-1-(5-am¡no-2-{1-[(benc¡lox¡)met¡l]c¡cloprop¡l}-6-fluoro-1H-¡ndol-1-¡l)-3-(benc¡lox¡)propan-2-ol
El producto del ejemplo 136D (522,2 mg, 1,10 mmol) se d¡solv¡ó en aceton¡tr¡lo (10 ml) en atmósfera de n¡trógeno. Se añad¡eron b¡s(aceton¡tr¡lo)d¡cloropalad¡o (II) (28,5 mg, 0,110 mmol) y yoduro de cobre (I) (21,5 mg, 0,103 mmol). La reacc¡ón se purgó con n¡trógeno durante 1 hora y se calentó a 80 °C (21 horas). La reacc¡ón se d¡luyó con aceton¡tr¡lo (5 ml), se f¡ltró a través de t¡erra de d¡atomeas y se lavó con más aceton¡tr¡lo (3 x 2 ml). El f¡ltrado se concentró y el res¡duo se pur¡f¡có por cromatografía sobre gel de síl¡ce (acetato de et¡lo al 10 % en d¡clorometano, Rf = 0,46) para produc¡r el compuesto del título (326,6 mg, 63 %). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 87,38 - 7,10 (m, 11H), 6,76 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 6,06 (s, 1H), 5,09 (d, J = 4,7 Hz, 1H), 4,53 (s, 2H), 4,45 (s, 2H), 4,38 (s, 2H), 4,31 - 4,23 (m, 1H), 4,13 -3,96 (m, 2H), 3,58 - 3,37 (m, 4H), 1,04 - 0,95 (m, 1H), 0,85 (c, J = 4,1, 3,5 Hz, 3H); MS (ESI+) m/z 475 (M+H)+.
Ejemplo 136F
(7R)-N(1-[(2R)-3-(benc¡lox¡)-2-h¡drox¡prop¡l]-2-{1-[(benc¡lox¡)met¡l]c¡cloprop¡l}-6-fluoro-1H-¡ndol-5-¡l)-2,2-d¡fluoro-7-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-/][1,3]benzod¡oxol-7-carboxam¡da
El producto del ejemplo 3B (296,4 mg, 1,148 mmol) se d¡solv¡ó en d¡clorometano (5 ml). Se añad¡eron cloruro de oxal¡lo (500 |jl) y W,W-d¡met¡lformam¡da (50 j l ) lo que d¡o como resultado el burbujeo de la mezcla de reacc¡ón. La reacc¡ón se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 1 hora. La reacc¡ón se concentró y el res¡duo se d¡solv¡ó en d¡clorometano (2 ml) y se concentró dos veces. El res¡duo se d¡solv¡ó en d¡clorometano (4 ml) y p¡r¡d¡na (2 ml). Se añad¡ó el producto del ejemplo 136E (323,6 mg, 0,682 mmol) y la mezcla de reacc¡ón se ag¡tó a 60 °C durante 21 horas. La mezcla de reacc¡ón se concentró y el res¡duo se pur¡f¡có por cromatografía sobre gel de síl¡ce (acetato de et¡lo al 5 % en d¡clorometano, Rf = 0,44) para produc¡r el compuesto del título (326,6 mg, 63 %). RMN 1H (400 MHz, DMSO-cfeJ 5 9,22 (s, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,39 - 7,19 (m, 10H), 7,15 (dd, J = 7,4, 2,0 Hz, 2H), 7,03 (s, 1H), 6,31 (s, 1H), 5,15 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 5,08 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 4,60 - 4,48 (m, 2H), 4,44 - 4,31 (m, 4H), 4,16 (dd, J = 14,7, 8,9 Hz, 1H), 4,09 - 4,00 (m, 1H), 3,59 - 3,37 (m, 4H), 1,66 (s, 3H), 1,09 - 0,98 (m, 1H), 0,93 - 0,81 (m, 3H); MS (ESI+) m/z 715 (M+H)+.
Ejemplo 136G
(7R)-N{1-[(2R)-2,3-d¡h¡drox¡prop¡l]-6-fluoro-2-[1-(h¡drox¡met¡l)c¡cloprop¡l]-1H-¡ndol-5-¡l}-2,2-d¡fluoro-7-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzod¡oxol-7-carboxam¡da
El producto del ejemplo 136F (219,8 mg, 0,308 mmol) se d¡solv¡ó en metanol (2 ml). Se añad¡ó palad¡o al 10 % sobre carbono (55,0 mg) y se sum¡n¡stró h¡drógeno a la reacc¡ón med¡ante un globo. La reacc¡ón se ag¡tó a temperatura amb¡ente, después se calentó a 60 °C durante 15 horas y se f¡ltró. El f¡ltrado se concentró y el res¡duo se pur¡f¡có por cromatografía sobre gel de síl¡ce (del 50 % al 100 % de acetato de et¡lo en d¡clorometano) para produc¡r el compuesto del título (83,3 mg, 51 %). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 89,23 (s, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,40 - 7,30 (m, 2H), 7,04 (s, 1H), 6,24 (s, 1H), 5,09 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 4,99 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 4,85 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 4,75 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 4,40 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 4,38 - 4,29 (m, 1H), 4,19 - 4,10 (m, 1H), 3,98 - 3,88 (m, 1H), 3,59 - 3,43 (m, 3H), 3,42 - 3,34 (m, 1H), 1,67 (s, 3H), 1,00 - 0,72 (m, 4H). MS (ESI+) m/z 535 (M+H)+.
Ejemplo 137
(7R)-A/-{1-[(2R)-2,3-d¡h¡drox¡prop¡l]-6-fluoro-2-(1-h¡drox¡-2-met¡lpropan-2-¡l)-1H-benzo¡m¡dazol-5-¡l}-2,2-d¡fluoro-7-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzod¡oxol-7-carboxam¡da
Ejemplo 137A
W-{[(4R)-2,2-d¡met¡l-1,3-d¡oxolan-4-¡l]met¡l}-5-fluoro-2,4-d¡n¡troan¡l¡na
Una soluc¡ón de 1,5-d¡fluoro-2,4-d¡n¡trobenceno (0,778 g, 3,81 mmol) y W,W-d¡¡soprop¡let¡lam¡na (0,732 ml, 4,19 mmol) en tetrah¡drofurano (38 ml) se trató gota a gota con una soluc¡ón de (R)-(2,2-d¡met¡l-1,3-d¡oxolan-4-¡l)metanam¡na (0,500 g, 3,81 mmol) en tetrah¡drofurano (38 ml). La reacc¡ón se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 1 hora. Después se el¡m¡naron los volát¡les al vacío y el mater¡al en bruto se repart¡ó después entre acetato de et¡lo (150 ml) y agua (100 ml). La capa orgán¡ca se lavó con agua (2 x 50 ml), se secó sobre Na2SO4 , se f¡ltró y se concentró al vacío. El res¡duo se pur¡f¡có por cromatografía sobre gel de síl¡ce (del 10 al 70 % de acetato de et¡lo-heptanos, eluyente) para proporc¡onar el compuesto del título en forma de un ace¡te de color amar¡llo (0,989 g, 82 %). RMN 1H (400 MHz, cD cb) 8 9,15 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,78 (s, 1H), 6,67 (d, J = 13,3 Hz, 1H), 4,48 (cd, J = 5,8, 3,7 Hz, 1H), 4,24 - 4,07 (m, 1H), 3,81 (dd, J = 8,7, 5,7 Hz, 1H), 3,58 (ddd, J = 13,4, 4,9, 3,8 Hz, 1H), 3,42 (dt, J = 13,3, 5,5 Hz, 1H), 1,52 (s, 3H), 1,40 (s, 3H). MS (DCI+) m/z 333,0 (M+H).
Ejemplo 137B
W1-{[(4R)-2,2-d¡met¡l-1,3-d¡oxolan-4-¡l]met¡l}-5-fluorobencen-1,2,4-tr¡am¡na
El producto del ejemplo 137A (0,989 g, 3,14 mmol) en metanol (100 ml) se h¡drogenó (globo de h¡drógeno) sobre una pequeña cant¡dad de palad¡o al 10 %-C durante una noche a temperatura amb¡ente. Después de este t¡empo, la mezcla se f¡ltró a través de t¡erra de d¡atomeas y el lecho de t¡erra de d¡atomeas se lavó con etanol. El f¡ltrado se concentró al vacío y el res¡duo se pur¡f¡có por cromatografía sobre gel de síl¡ce (del 0 al 5 % de metanol-acetato de et¡lo, eluyente) para proporc¡onar el compuesto del título (0,365 g, 46 %). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 86,25 (d, J = 13,1 Hz, 1H), 6,09 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 4,30 - 3,97 (m, 6H), 3,90 (t, J = 6,1 Hz, 1H), 3,66 (dd, J = 8,2, 6,3 Hz, 1H), 2,99 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 1,35 (s, 3H), 1,28 (s, 3H).
Ejemplo 137C
3-(benc¡lox¡)-2,2-d¡met¡lpropan-1-ol
Una soluc¡ón de 2,2-d¡met¡lpropan-1,3-d¡ol (2 g, 19,20 mmol) en THF (30 ml) se trató con h¡druro sód¡co al 60 % (0,256 g, 6,40 mmol) a temperatura amb¡ente y la mezcla se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 5 m¡nutos. Después se añad¡eron bromuro de benc¡lo (0,761 ml, 6,40 mmol) y yoduro de tetrabut¡lamon¡o (0,709 g, 1,920 mmol) y la reacc¡ón se ag¡tó durante una noche a temperatura amb¡ente. Después de este t¡empo, la mezcla se d¡luyó con acetato de et¡lo (150 ml) y agua (50 ml) y las fases se separaron. La capa acuosa se extrajo con acetato de et¡lo (2 x 50 ml). Los extractos orgán¡cos comb¡nados se lavaron con agua (2 x 50 ml) y salmuera (50 ml) secuenc¡almente, se secaron sobre Na2SO4 , se f¡ltraron y se concentraron al vacío. El res¡duo se pur¡f¡có con cromatografía sobre gel de síl¡ce (del 10 al 50 % de acetato de et¡lo-heptanos, eluyente) para proporc¡onar el compuesto del título (0,992 g, 80 %). RMN 1H (400 MHz, CDCb) 87,41 - 7,32 (m, 5H), 4,51 (s, 2H), 3,46 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 3,33 (s, 2H), 2,55 (t, J = 5,9 Hz, 1H), 0,93 (s, 6H). MS (DCI+) m/z 195,0 (M+H).
Ejemplo 137D
3-(benc¡lox¡)-2,2-d¡met¡lpropanal
Una soluc¡ón del producto del ejemplo 137C en CH2Cl2 (20 ml) y DMSO (3,6 ml, 50,7 mmol) se enfr¡ó a 0 °C, después se añad¡ó tr¡et¡lam¡na (1,43 ml, 10,26 mmol). Se añad¡ó complejo de p¡r¡d¡na-tr¡óx¡do de azufre (1,625 g, 10,21 mmol) en 5 porc¡ones durante aprox¡madamente 40 m¡nutos. Después de la ad¡c¡ón final, la mezcla de reacc¡ón se cont¡nuó ag¡tando a 0 °C durante 30 m¡nutos. La mezcla se vert¡ó después en un embudo de decantac¡ón y se lavó con agua (3 x 5 ml). La capa orgán¡ca se secó sobre Na2SO4 , se f¡ltró y se concentró al vacío. El ace¡te en bruto se pur¡f¡có por cromatografía sobre gel de síl¡ce, eluyendo con del 0 al 15 % de acetato de et¡lo-heptanos para proporc¡onar el compuesto del título (0,584 g, 60 %). RMN 1H (400 MHz, CDCla) 89,57 (s, 1H), 7,47 - 7,15 (m, 5H), 4,51 (s, 2H), 3,45 (s, 2H), 1,09 (s, 6H). MS (DCI+) m/z 210,0 (M+NH4).
Ejemplo 137E
2-[1-(benc¡lox¡)-2-met¡lpropan-2-¡l]-1-{[(4R)-2,2-d¡met¡l-1,3-d¡oxolan-4-¡l]met¡l}-6-fluoro-1H-benzo¡m¡dazol-5-am¡na
Una mezcla del producto del ejemplo 137B (0,100 g, 0,392 mmol), el producto del ejemplo 137D (0,075 g, 0,392 mmol) y b¡sulf¡to sód¡co (0,041 g, 0,392 mmol) en DMA (1,6 ml) se calentó a 130 °C durante 4 horas. Después, la mezcla se enfr¡ó a temperatura amb¡ente y se concentró al vacío. El res¡duo se pur¡f¡có sobre cromatografía sobre gel de síl¡ce (del 0 al 10 % de metanol-acetato de et¡lo, eluyente) para proporc¡onar el compuesto del título (27 mg, 16 %). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 87,37 - 7,20 (m, 6H), 6,88 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 4,68 (s, 2H), 4,49 (s, 2H), 4,46 - 4,26 (m, 3H), 4,15 (m, 1H), 3,78 - 3,59 (m, 3H), 1,46 (s, 3H), 1,44 (s, 3H), 1,39 (s, 3H), 1,19 (s, 3H). MS (ESI+) m/z 428,2 (M+H).
Ejemplo 137F
(7R)-W-(2-[1-(benc¡lox¡)-2-met¡lpropan-2-¡l]-1-{[(4R)-2,2-d¡met¡l-1,3-d¡oxolan-4-¡l]met¡l}-6-fluoro-1H-benzo¡m¡dazol-5-¡l)-2,2-d¡fluoro-7-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-/][1,3]benzod¡oxol-7-carboxam¡da
El producto del ejemplo 3B (0,080 g, 0,309 mmol) se calentó a reflujo en cloruro de t¡on¡lo (0,6 ml, 8,22 mmol) durante 1 hora. Después, la mezcla se concentró al vacío y el exceso de cloruro de t¡on¡lo se añad¡ó tres veces con CH2Cl2 (0,6 ml cada vez). El jarabe de color amar¡llo restante se trató con una soluc¡ón del producto del ejemplo 137E (0,132 g, 0,309 mmol) en p¡r¡d¡na (0,6 ml, 7,42 mmol) y 1,2 ml de CH2Cb y la reacc¡ón se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 3 días. La mezcla se concentró al vacío y el ace¡te en bruto así obten¡do se pur¡f¡có por cromatografía sobre gel de síl¡ce, eluyendo con del 20 al 70 % de acetato de et¡lo-heptanos para proporc¡onar el compuesto del título (0,071 g, 34 %). RMN 1H (400 MHz, DMSO-cfej 59,31 (s, 1H), 7,62 - 7,46 (m, 3H), 7,45 - 7,15 (m, 5H), 7,05 (s, 1H), 5,08 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 4,61 - 4,33 (m, 6H), 4,13 (m, 1H), 3,80 - 3,64 (m, 3H), 1,68 (s, 3H), 1,50 (s, 3H), 1,47 (s, 3H), 1,39 (s, 3H), 1,17 (s, 3H). MS (ESI+) m/z 668,3 (M+H).
Ejemplo 137G
(7R)-W-{1-[(2R)-2,3-d¡h¡drox¡prop¡l]-6-fluoro-2-(1-h¡drox¡-2-met¡lpropan-2-¡l)-1H-benzo¡m¡dazol-5-¡l}-2,2-d¡fluoro-7-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-/][1,3]benzod¡oxol-7-carboxam¡da
El producto del ejemplo 137F (0,071 g, 0,106 mmol) en CH2Cb (2,2 ml) se enfr¡ó a -78 °C y después se trató gota a gota con tr¡cloruro de boro (soluc¡ón 1 M en CH2Cb, 0,53 ml, 0,530 mmol). La mezcla se ag¡tó a -78 °C durante 30 m¡nutos y después a 0 °C durante otros 30 m¡nutos. Después, la mezcla se ¡nact¡vó con 2 ml de metanol y se concentró al vacío y el res¡duo se pur¡f¡có por HPLC preparat¡va de fase ¡nversa en una columna Phenomenex® Luna® C8(2) 5 |jm 100 A AXIA™ (30 mm x 75 mm). Se usó un grad¡ente de aceton¡tr¡lo (A) y ác¡do tr¡fluoroacét¡co al 0,1 % en agua (B), a un caudal de 50 ml/m¡nuto (0-0,5 m¡nutos al 10 % de A, 0,5-7,0 m¡nutos de un grad¡ente l¡neal del 10-95 % de A, 7,0-10,0 m¡nutos al 95 % de A, 10,0-12,0 m¡nutos de un grad¡ente l¡neal del 95-10 % de A), para proporc¡onar el compuesto del título en forma de un sól¡do de color blanco (0,017 g, 30 %). RMN 1H (400 MHz, DMsO-d6) 89,33 (s, 1H), 7,53 (m, 3H), 7,04 (s, 1H), 5,14 - 4,88 (m, 3H), 4,59 - 4,36 (m, 2H), 4,27 - 4,12 (m, 1H), 3,93 (m, 1H), 3,67 (m, 2H), 3,56 - 3,38 (m, 3H), 1,67 (s, 3H), 1,42 (s, 3H), 1,41 (s, 3H). MS (ESI+) m/z (M+H).
Ejemplo 138
(7S)-W-{1-[(2R)-2,3-d¡h¡drox¡prop¡l]-6-fluoro-2-(1-h¡drox¡-2-met¡lpropan-2-¡l)-1H-¡ndol-5-¡l}-2,2-d¡fluoro-7-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzod¡oxol-7-carboxam¡da
Ejemplo 138A
(7S)-A/-{1-[(2R)-3-(benc¡lox¡)-2-h¡drox¡prop¡l]-2-[1-(benc¡lox¡)-2-met¡lpropan-2-¡l]-6-fluoro-1H-¡ndol-5-¡l}-2,2-d¡fluoro-7-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-/][1,3]benzod¡oxol-7-carboxam¡da
El producto del ejemplo 3A (50,3 mg, 0,195 mmol) se d¡solv¡ó en d¡clorometano (1 ml). Se añad¡eron cloruro de oxal¡lo (80 j l ) y W,W-d¡met¡lformam¡da (25 j l ) lo que d¡o como resultado el burbujeo de la mezcla de reacc¡ón. La reacc¡ón se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 1 hora. La reacc¡ón se concentró y el res¡duo se d¡solv¡ó en d¡clorometano (1 ml) y se concentró dos veces. El res¡duo se d¡solv¡ó en d¡clorometano (1 ml) y p¡r¡d¡na (0,5 ml). Se añad¡ó el producto del ejemplo 130E (89,8 mg, 0,188 mmol) y la mezcla de reacc¡ón se ag¡tó a 60 °C durante 16 horas. La mezcla de reacc¡ón se concentró y el res¡duo se pur¡f¡có por HPLC preparat¡va de fase ¡nversa en una columna Phenomenex® Luna® C8(2) 5 jm 100 A AXIA™ (30 mm x 75 mm). Se usó un grad¡ente de aceton¡tr¡lo (A) y ác¡do tr¡fluoroacét¡co al 0,1 % en agua (B), a un caudal de 50 ml/m¡nuto (0-0,5 m¡nutos al 10 % de A, 0,5-7,0 m¡nutos de un grad¡ente l¡neal del 10-95 % de A, 7,0-10,0 m¡nutos al 95 % de A, 10,0-12,0 m¡nutos a un grad¡ente l¡neal del 95-10 % de A para produc¡r el compuesto del título (85,0 mg, 63 %). RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 89,24 (s, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,42 - 7,33 (m, 6H), 7,33 - 7,18 (m, 6H), 7,06 (s, 1H), 6,28 (s, 1H), 5,14 (s, 1H), 5,10 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 4,55 (s, 2H), 4,49 - 4,34 (m, 4H), 4,14 (dd, J = 15,2, 8,6 Hz, 1H), 4,02 (dtd, J = 8,4, 5,6, 5,1, 2,9 Hz, 1H), 3,65 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 3,57 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 3,50 (dd, J = 9,6, 4,8 Hz, 1H), 3,45 (dd, J = 9,7, 6,4 Hz, 1H), 1,68 (s, 3H), 1,42 (s, 3H), 1,41 (s, 3H). MS (ESI+) m/z 717 (M+H)+.
Ejemplo 138B
(7S)-W-{1-[(2R)-2,3-d¡h¡drox¡prop¡l]-6-fluoro-2-(1-h¡drox¡-2-met¡lpropan-2-¡l)-1H-¡ndol-5-¡l}-2,2-d¡fluoro-7-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzod¡oxol-7-carboxam¡da
El producto del ejemplo 138A (77,0 mg, 0,107 mmol) se d¡solv¡ó en d¡clorometano (2 ml) y la soluc¡ón resultante se enfr¡ó a < -70 °C en un baño de acetona-h¡elo seco. Se añad¡ó tr¡cloruro de boro (1 M en d¡clorometano, 500 jl, 0,5 mmol) gota a gota y la mezcla se ag¡tó a la m¡sma temperatura durante 30 m¡nutos. La reacc¡ón se ¡nterrump¡ó con 0,5 ml de metanol y se concentró. El res¡duo se pur¡f¡có por HPLC preparat¡va de fase ¡nversa en una columna Phenomenex® Luna® C8(2) 5 jm 100 A AXIA™ (30 mm x 75 mm). Se usó un grad¡ente de aceton¡tr¡lo (A) y ác¡do tr¡fluoroacét¡co al 0,1 % en agua (B), a un caudal de 50 ml/m¡nuto (0-0,5 m¡nutos al 10 % de A, 0,5-7,0 m¡nutos de un grad¡ente l¡neal del 10-95 % de A, 7,0-10,0 m¡nutos al 95 % de A, 10,0-12,0 m¡nutos de un grad¡ente l¡neal del 95-10 % de A para producir el compuesto del título (38,5 mg, 67 %). RMN 1H (501 MHz, DMSO-d6) 89,21 (s, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,39 - 7,32 (m, 2H), 7,04 (s, 1H), 6,24 (s, 1H), 5,08 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 4,46 - 4,37 (m, 2H), 4,13 (dd, J = 15,2, 8,8 Hz, 1H), 3,97 - 3,88 (m, 1H), 3,63 (d, J = 10,9 Hz, 1H), 3,57 (d, J = 10,9 Hz, 1H), 3,46 (dd, J = 10,9, 4,8 Hz, 1H), 3,39 (dd, J = 11,0, 6,5 Hz, 1H), 1,67 (s, 3H), 1,36 (s, 3H), 1,33 (s, 3H). MS (ESI+) m/z 537 (M+H)+.
Ejemplo 139
Ácido 4-[(2R,4R)-7-(d¡fluorometox¡)-4-{[(7R)-2,2-d¡fluoro-7-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzod¡oxol-7-carbon¡l]am¡no}-3,4-d¡h¡dro-2H-1-benzop¡ran-2-¡l]benzo¡co
Ejemplo 139A
4-[(2R,4R)-4-{[(7R)-2,2-d¡fluoro-7-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzod¡oxol-7-carbon¡l]am¡no}-7-h¡drox¡-3,4-d¡h¡dro-2H-1-benzop¡ran-2-¡l]benzoato de met¡lo
El producto del ejemplo 19 (68,5 mg, 0,124 mmol) y yoduro de tetrabut¡lamon¡o (51,5 mg, 0,139 mmol) se d¡solv¡eron en d¡clorometano (2 ml) y la soluc¡ón resultante se enfr¡ó a 0 °C en un baño de h¡elo. Se añad¡ó tr¡cloruro de boro (1 M en d¡clorometano, 250 pl, 0,25 mmol) gota a gota y se ag¡tó a la m¡sma temperatura durante 30 m¡nutos. La reacc¡ón se dejó calentar a temperatura amb¡ente durante una noche (17 horas). La reacc¡ón se ¡nterrump¡ó con metanol (1 ml) y se concentró. El res¡duo se pur¡f¡có por HPLC preparat¡va de fase ¡nversa en una columna Phenomenex® Luna® C8(2) 5 pm 100 A AXIA™ (30 mm x 75 mm). Se usó un grad¡ente de aceton¡tr¡lo (A) y ác¡do tr¡fluoroacét¡co al 0,1 % en agua (B), a un caudal de 50 ml/m¡nuto (0-0,5 m¡nutos al 10 % de A, 0,5-7,0 m¡nutos de un grad¡ente l¡neal del 10­ 95 % de A, 7,0-10,0 m¡nutos al 95 % de A, 10,0-12,0 m¡nutos de un grad¡ente l¡neal del 95-10 % de A para produc¡r el compuesto del título (32,4 mg, 49 %). RMN 1H (501 MHz, DMSO-d6) 89,39 (s, 1H), 8,03 - 7,98 (m, 2H), 7,96 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,61 - 7,57 (m, 2H), 7,45 (s, 1H), 6,99 (s, 1H), 6,91 (dt, J = 8,5, 1,8 Hz, 1H), 6,39 (dd, J = 8,4, 2,4 Hz, 1H), 6,27 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 5,39 - 5,26 (m, 2H), 5,03 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 4,33 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 3,87 (s, 3H), 2,14 (ddd, J = 13,1, 6,2, 2,0 Hz, 1H), 2,00 (dt, J = 12,8, 11,6 Hz, 1H), 1,57 (s, 3H). MS (ESI-) m/z 538 (M-H)-.
Ejemplo 139B
4-[(2R,4R)-7-(d¡fluorometox¡)-4-{[(7R)-2,2-d¡fluoro-7-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzod¡oxol-7-carbon¡l]am¡no}-3,4-d¡h¡dro-2H-1-benzop¡ran-2-¡l]benzoato de met¡lo
El producto del ejemplo 139A (32,4 mg, 0,060 mmol) se d¡solv¡ó en aceton¡tr¡lo (1 ml) y agua (0,5 ml). La soluc¡ón resultante se enfr¡ó a 0 °C en un baño de h¡elo. Se añad¡ó (bromod¡fluoromet¡l)fosfonato de d¡et¡lo (254,0 mg, 0,951 mmol), segu¡do de h¡dróx¡do potás¡co 1 M (0,5 ml, 0,5 mmol). La mezcla se ag¡tó a la m¡sma temperatura durante 30 m¡nutos. La reacc¡ón se dejó calentar a temperatura amb¡ente y se ag¡tó durante una noche (16 horas). La reacc¡ón se concentró y el res¡duo se pur¡f¡có por HPLC preparat¡va de fase ¡nversa en una columna Phenomenex® Luna® C8(2) 5 pm 100 A AXIA™ (30 mm x 75 mm). Se usó un grad¡ente de aceton¡tr¡lo (A) y ác¡do tr¡fluoroacét¡co al 0,1 % en agua (B), a un caudal de 50 ml/m¡nuto (0-0,5 m¡nutos al 10 % de A, 0,5-7,0 m¡nutos de un grad¡ente l¡neal del 10­ 95 % de A, 7,0-10,0 m¡nutos al 95 % de A, 10,0-12,0 m¡nutos de un grad¡ente l¡neal del 95-10 % de A para produc¡r el compuesto del título (7,9 mg, 22 %). MS (ESI-) m/z 588 (M-H)-.
Ejemplo 139C
Ác¡do 4-[(2R,4R)-7-(d¡fluorometox¡)-4-{[(7R)-2,2-d¡fluoro-7-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzod¡oxol-7-carbon¡l]am¡no}-3,4-d¡h¡dro-2H-1-benzop¡ran-2-¡l]benzo¡co
El producto del ejemplo 139B (7,7 mg, 0,013 mmol) y tr¡met¡ls¡lanolato de potas¡o (4,3 mg, 90 % de pureza, 0,030 mmol) se d¡solv¡eron en tetrah¡drofurano (1 ml) y se ag¡taron a temperatura amb¡ente durante 4 horas. La mezcla de reacc¡ón se concentró y el res¡duo se pur¡f¡có por HPLC preparativa de fase ¡nversa en una columna Phenomenex® Luna® C8(2) 5 pm 100 A AXIA™ (30 mm x 75 mm). Se usó un grad¡ente de aceton¡tr¡lo (A) y ác¡do tr¡fluoroacét¡co al 0,1 % en agua (B), a un caudal de 50 ml/m¡nuto (0-0,5 m¡nutos al 10 % de A, 0,5-7,0 m¡nutos de un grad¡ente l¡neal del 10-95 % de A, 7,0-10,0 m¡nutos al 95 % de A, 10,0-12,0 m¡nutos de un grad¡ente l¡neal del 95-10 % de A para produc¡r el compuesto del título (3,8 mg, 51 %). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 12,98 (s, 1H), 8,07 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 8,02 - 7,95 (m, 2H), 7,60 - 7,55 (m, 2H), 7,46 (s, 1H), 7,26 (t, 1H) 7,18 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,00 (s, 1H), 6,77 (dd, J = 8,5, 2,5 Hz, 1H), 6,73 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 5,47 (dd, J = 11,5, 1,8 Hz, 1H), 5,40 (ddd, J = 11,1, 8,4, 6,0 Hz, 1H), 5,03 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 4,34 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 2,20 (ddd, J = 13,1,6,2, 2,1 Hz, 1H), 2,13 - 1,98 (m, 1H), 1,58 (s, 3H); MS (ESI-) m/z 574 (M-H)-.
Ejemplo 140
(7R)-A/-[(2R)-1-[(2R)-2,3-d¡h¡drox¡prop¡l]-6-fluoro-2-(1-h¡drox¡-2-met¡lpropan-2-¡l)-2,3-d¡h¡dro-1H-¡ndol-5-¡l]-2,2-d¡fluoro-7-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzod¡oxol-7-carboxam¡da
El producto del ejemplo 130G (176,8 mg, 0,330 mmol) se d¡solv¡ó en ác¡do acét¡co (1 ml). Se añad¡ó c¡anoboroh¡druro de sodio (93,1 mg, 1,481 mmol) y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La reacción se diluyó con metanol (1 ml), después se concentró. El residuo se purificó por HPLC preparativa de fase inversa en una columna Phenomenex® Luna® C8(2) 5 pm 100 A AXIA™ (30 mm x 75 mm). Se usó un gradiente de acetonitrilo (A) y ácido trifluoroacético al 0,1 % en agua (B), a un caudal de 50 ml/minuto (0-0,5 minutos al 10 % de A, 0,5-7,0 minutos de un gradiente lineal del 10-95 % de A, 7,0-10,0 minutos al 95 % de A, 10,0-12,0 minutos de un gradiente lineal del 95-10 % de A para producir una mezcla diastereomérica del ejemplo 140 y el 141. La mezcla de diastereómeros se separó por cromatografía de fluidos supercríticos sobre una columna de 21 x 250 mm, 5 micrómetros CHIRALPAK OD-H con la muestra a una concentración de 25 mg/ ml en metanol con codisolvente de metanol para proporcionar el compuesto del título (51,3 mg, 29 %) como el primer isómero de elución. Tiempo de retención = 2,05 minutos. La quiralidad se asignó de manera arbitraria. RMN 1H (501 MHz, DMSO-d6) 88,92 (s, 1H), 7,49 (s, 1H), 7,03 (s, 1H), 6,82 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 6,40 (d, J = 11,8 Hz, 1H), 5,03 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 4,75 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 4,59 - 4,52 (m, 2H), 4,36 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 3,91 (dd, J = 10,5, 5,2 Hz, 1H), 3,77 - 3,68 (m, 1H), 3,45 (dd, J = 14,9, 2,7 Hz, 1H), 3,29 - 3,18 (m, 3H), 3,17 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 3,02 (ddd, J = 15,0, 12,7, 9,7 Hz, 2H), 2,74 (dd, J = 16,4, 5,1 Hz, 1H), 1,62 (s, 3H), 0,76 (s, 3H), 0,75 (s, 3H). MS (ESI+) m/z 539 (M+H)+.
Ejemplo 141
(7R)-A/-[(2S)-1-[(2R)-2,3-dihidroxipropil]-6-fluoro-2-(1-hidroxi-2-metilpropan-2-il)-2,3-dihidro-1H-indol-5-il]-2,2-difluoro-7-metil-6,7-dihidro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzodioxol-7-carboxamida
La mezcla de diastereómeros del ejemplo 140 se separó por cromatografía de fluidos supercríticos sobre una columna de 21 x 250 mm, 5 micrómetros c H irAl PAK OD-H con la muestra a una concentración de 25 mg/ml en metanol con codisolvente de metanol para proporcionar el compuesto del título (51,3 mg, 29 %) como el segundo isómero de elución. Tiempo de retención = 2,81 minutos. La quiralidad se asignó de manera arbitraria. RMN 1H (501 MHz, DMSO-d6) 88,92 (s, 1H), 7,49 (s, 1H), 7,03 (s, 1H), 6,82 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 6,40 (d, J = 11,8 Hz, 1H), 5,03 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 4,75 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 4,59 - 4,52 (m, 2H), 4,36 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 3,91 (dd, J = 10,5, 5,2 Hz, 1H), 3,77 - 3,68 (m, 1H), 3,45 (dd, J = 14,9, 2,7 Hz, 1H), 3,29 - 3,18 (m, 3H), 3,17 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 3,02 (ddd, J = 15,0, 12,7, 9,7 Hz, 2H), 2,74 (dd, J = 16,4, 5,1 Hz, 1H), 1,62 (s, 3H), 0,76 (s, 3H), 0,75 (s, 3H). MS (ESI+) m/z 539 (M+H)+.
Ejemplo 142
(7R)-2,2-difluoro-W-(6-{4-[(metanosulfonil)carbamoil]fenil}-5-metilpiridin-2-il)-7-metil-6,7-dihidro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzodioxol-7-carboxamida
Una mezcla del producto del ejemplo 83 (0,042 g, 0,090 mmol), tetrafluoroborato de O-(benzotriazol-1-¡l)-W,W,N',W-tetrametiluronio (TBTU, 0,043 g, 0,134 mmol) y trietilamina (0,04 ml, 0,287 mmol) en THF (0,9 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 90 minutos, momento en el que se observó una mezcla turbia de color blanco. La mezcla se trató con cloruro de litio (1,2 mg, 0,029 mmol) y metanosulfonamida (10,8 mg, 0,114 mmol) y la reacción se agitó durante una noche a temperatura ambiente. Después de este tiempo, la mezcla de reacción se concentró al vacío y el residuo se purificó por HPLC preparativa de fase inversa en una columna Phenomenex® Luna® C8(2) 5 pm 100 A AXIA™ (30 mm x 75 mm). Se usó un gradiente de acetonitrilo (A) y ácido trifluoroacético al 0,1 % en agua (B), a un caudal de 50 ml/minuto (0-0,5 minutos al 10 % de A, 0,5-7,0 minutos de un gradiente lineal del 10-95 % de A, 7,0-10,0 minutos al 95 % de A, 10,0-12,0 minutos de un gradiente lineal del 95-10 % de A) para producir el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (32 mg, 65 %). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 12,20 (s, 1H), 10,16 (s, 1H), 8,09 - 7,99 (m, 2H), 7,93 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,81 - 7,60 (m, 4H), 7,03 (s, 1H), 5,09 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 4,41 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 3,41 (s, 3H), 2,25 (s, 3H), 1,70 (s, 3H). MS (ESI+) m/z 546,0 (M+H).
Ejemplo 143
(7R)-2,2-difluoro-W-[6-fluoro-2-(1-hidroxi-2-metilpropan-2-il)-1H-indol-5-il]-7-metil-6,7-dihidro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzodioxol-7-carboxamida
Ejemplo 143A
2-[1-(benciloxi)-2-metilpropan-2-il]-6-fluoro-1H-indol-5-amina
Se disolvió 2-(1-(benciloxi)-2-metilpropan-2-il)-6-fluoro-5-nitro-1H-indol (CAS [1152311-77-7], 0,297 g, 0,867 mmol) en ácido acético (7,4 ml) y se trató con polvo de cinc (1,134 g, 17,35 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2,5 horas y después se diluyó con 220 ml de acetato de etilo y se filtró a través de un embudo de cristal sinterizado. El filtrado se lavó cuatro veces con solución saturada de NaHCO3 hasta que el pH de los lavados acuosos fue pH 8-9. Después la capa orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 , se filtró y se concentró al vacío para proporcionar el compuesto del título en forma de un aceite de color pardo, que se recogió en la etapa siguiente sin más purificación. RMN 1H (400 MHz, CDCla) 88,68 (s, 1H), 7,42 - 7,27 (m, 7H), 6,92 (m, 2H), 6,05 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 4,56 (s, 2H), 3,48 (s, 2H), 1,36 (s, 6H). MS (ESI+) m/z 313,1 (M+H).
Ejemplo 143B
(7E)-A/-{2-[1-(benc¡lox¡)-2-met¡lpropan-2-¡l]-6-fluoro-1H-¡ndol-5-¡l}-2,2-d¡fluoro-7-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzod¡oxol-7-carboxam¡da
El producto del ejemplo 3B (0,111 g, 0,430 mmol) se calentó a reflujo en cloruro de t¡on¡lo (0,82 ml, 11,23 mmol) durante 1 hora. La mezcla se enfr¡ó a temperatura amb¡ente y se concentró al vacío, después el exceso de cloruro de t¡on¡lo se añad¡ó con CH2Cl2. El ace¡te de color amar¡llo resultante se trató con una soluc¡ón del producto del ejemplo 143A (0,134 g, 0,43 mmol) y p¡r¡d¡na (0,41 ml, 5,07 mmol) en 1 ml de CH2Cl2 y la reacc¡ón se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante una noche. Después de este t¡empo, la mezcla de reacc¡ón se concentró al vacío y el res¡duo se pur¡f¡có por HPLC preparat¡va de fase ¡nversa en una columna Phenomenex® Luna® C8(2) 5 pm 100 A AXIA™ (30 mm x 75 mm). Se usó un grad¡ente de aceton¡tr¡lo (A) y ác¡do tr¡fluoroacét¡co al 0,1 % en agua (B), a un caudal de 50 ml/m¡nuto (0-0,5 m¡nutos al 10 % de A, 0,5-7,0 m¡nutos de un grad¡ente l¡neal del 10-95 % de A, 7,0-10,0 m¡nutos al 95 % de A, 10,0-12,0 m¡nutos a un grad¡ente l¡neal del 95-10 % de A), proporc¡onando el compuesto del título en forma de un sem¡sól¡do de color púrpura oscuro (0,107 g, 45 %). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 810,91 (a, 1H), 9,20 (s, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,41 - 7,19 (m, 5H), 7,12 - 7,00 (m, 2H), 6,15 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 5,09 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 4,50 -4,34 (m, 3H), 3,49 (s, 2H), 1,68 (s, 3H), 1,33 (s, 6H). MS (ESI+) m/z 553,0 (M+H).
Ejemplo 143C
(7R)-2,2-d¡fluoro-W-[6-fluoro-2-(1-h¡drox¡-2-met¡lpropan-2-¡l)-1H-¡ndol-5-¡l]-7-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzod¡oxol-7-carboxam¡da
El producto del ejemplo 143B (0,050 g, 0,090 mmol) se d¡solv¡ó en etanol (5 ml) y se h¡drogenó (globo) sobre Pd al 10 %-C durante una noche a temperatura amb¡ente. Después de este t¡empo, la mezcla se f¡ltró, y el f¡ltrado se concentró al vacío. El res¡duo así obten¡do se secó ad¡c¡onalmente al vacío a 75 °C durante 1 hora para proporc¡onar el compuesto del título en forma de un sól¡do de color be¡ge (0,033 g, 79 %). RMN 1H (400 MHz, DMsO-d6) 8 10,82 (s, 1H), 9,18 (s, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,34 (m, 1H), 7,07 (m, 2H), 6,11 (s, 1H), 5,08 (m, 1H), 4,82 (m, 1H), 4,39 (m, 1H), 3,46 (m, 2H), 1,67 (s, 3H), 1,26 (s, 6H). MS (ESI+) m/z 463,1 (M+H).
Ejemplo 144
Ác¡do 5-[(2R,4E)-4-{[(7R)-2,2-d¡fluoro-7-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzod¡oxol-7-carbon¡l]am¡no}-7-metox¡-3,4-d¡h¡dro-2H-1-benzop¡ran-2-¡l]p¡raz¡n-2-carboxíl¡co
Ejemplo 144A
5-[(1S,3E)-1-h¡drox¡-3-(2-h¡drox¡-4-metox¡fen¡l)-3-{[(S)-2-met¡lpropan-2-sulf¡n¡l]¡m¡no}prop¡l]p¡raz¡n-2-carbox¡lato de met¡lo
Una soluc¡ón de d¡¡soprop¡lam¡na (163 pl, 1,143 mmol) en tetrah¡drofurano (2 ml) en atmósfera de N2 a -20 °C se trató con n-but¡ll¡t¡o 2,5 M en hexanos (437 pl, 1,091 mmol) y se ag¡tó durante 15 m¡nutos. En un matraz ¡ndepend¡ente, una soluc¡ón del producto del ejemplo 89A (140 mg, 0,520 mmol) en tetrah¡drofurano (2 ml) en atmósfera de N2 a -20 °C se trató durante 1 m¡nuto con la soluc¡ón de d¡¡soprop¡lam¡na de l¡t¡o. La mezcla se ag¡tó a -20 °C durante 1 hora, se enfr¡ó a -78 °C y se trató con una soluc¡ón de 5-form¡lp¡raz¡n-2-carbox¡lato de met¡lo (n.° CAS 710322-57-9) (86 mg, 0,520 mmol) en tetrah¡drofurano (1,5 ml). La mezcla de reacc¡ón se calentó a 0 °C, se enfr¡ó a -30 °C, se trató con una soluc¡ón de ác¡do acét¡co al 10 % en tetrah¡drofurano (aprox¡madamente 1,5 ml) y se dejó calentar a temperatura amb¡ente. La mezcla se repart¡ó entre acetato de et¡lo y soluc¡ón saturada de NaHCO3. La capa de acetato de et¡lo se lavó con salmuera, se secó (MgSO4), se f¡ltró y se concentró. El mater¡al en bruto se cromatograf¡ó sobre gel de síl¡ce y eluyendo con un grad¡ente de acetato de et¡lo al 25-100 % en heptanos. Las fracc¡ones recog¡das se concentraron y se concentraron sobre gel de síl¡ce y eluyendo con un grad¡ente de acetato de et¡lo al 50 % en CH2Cl2 para proporc¡onar el compuesto del título. RMN 1H (501 MHz, CDCla) 813,04 (s, 1H), 9,26 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 8,82 - 8,81 (m, 1H), 7,14 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 6,38 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 6,19 (dd, J = 9,1, 2,6 Hz, 1H), 5,43 (c, J = 5,0 Hz, 1H), 5,06 (d, J = 4,6 Hz, 1H), 4,04 (s, 3H), 3,91 (dd, J = 13,6, 6,4 Hz, 1H), 3,85 (dd, J = 13,7, 5,2 Hz, 1H), 3,79 (s, 3H), 1,40 (s, 9H). LC/MS (ESI+) m/z 436 (M+H)+.
Ejemplo 144B
5-[(2E,4E)-7-metox¡-4-{[(S)-2-met¡lpropan-2-sulf¡n¡l]¡m¡no}-3,4-d¡h¡dro-2H-1-benzop¡ran-2-¡l]p¡raz¡n-2-carbox¡lato de met¡lo
Una soluc¡ón del producto del ejemplo 144A (21,3 mg, 0,049 mmol) y tr¡fen¡lfosf¡na (15,39 mg, 0,059 mmol) en CH2Cl2 (1 ml) a 0 °C se trató gota a gota con una soluc¡ón al 40 % en peso de azod¡carbox¡lato de d¡et¡lo en tolueno (55,7 pl, 0,122 mmol) durante 3 m¡nutos, se ag¡tó a 0 °C durante 10 m¡nutos, se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 1 hora y se concentró. El res¡duo se cromatograf¡ó sobre gel de síl¡ce eluyendo con un grad¡ente de al 20-100 % en CH2Cl2 para proporc¡onar el compuesto del título. RMN 1H (400 MHz, CDCla) 89,27 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 9,00 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 7,96 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 6,64 (dd, J = 8,9, 2,5 Hz, 1H), 6,54 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 5,49 (dd, J = 12,1, 3,2 Hz, 1H), 4,06 (s, 3H), 3,96 (dd, J = 17,5, 3,2 Hz, 1H), 3,86 (s, 3H), 3,39 (dd, J = 17,5, 12,1 Hz, 1H), 1,30 (s, 9H); LC/MS (ESI+) m/z 418 (M+H)+.
Ejemplo 144C
Ácido 5-[(2R,4R)-4-{[(7R)-2,2-d¡fluoro-7-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-t][1,3]benzod¡oxol-7-carbon¡l]am¡no}-7-metox¡-3,4-d¡h¡dro-2H-1-benzop¡ran-2-¡l]p¡raz¡n-2-carboxíl¡co
Etapa 1:
Una soluc¡ón del producto del ejemplo 144B (15 mg, 0,036 mmol) en metanol (1 ml) se enfr¡ó a 0 °C, se trató con NaBH4 (4,08 mg, 0,108 mmol), se ag¡tó a 0 °C durante 30 m¡nutos, se trató con HCl 4 M en d¡oxano (180 pl, 0,719 mmol), se ag¡tó a 0 °C 5 m¡nutos y después a temperatura amb¡ente durante 45 m¡nutos. La mezcla se repartió entre met¡l ferc-but¡l éter (30 ml, descartada) y agua (15 ml). La capa acuosa se bas¡f¡có a pH 8 con NaHCO3 sól¡do y se extrajo con acetato de et¡lo. La capa de acetato de et¡lo se lavó con salmuera, se secó (MgSO4), se f¡ltró y se concentró para proporc¡onar una relac¡ón 6:4 de 5-[(2R,4R)-4-am¡no-7-metox¡-3,4-d¡h¡dro-2H-1-benzop¡ran-2-¡l]p¡raz¡n-2-carbox¡lato de met¡lo y {5-[(2R,4R)-4-am¡no-7-metox¡-3,4-d¡h¡dro-2H-1-benzop¡ran-2-¡l]p¡raz¡n-2-¡l}metanol. RMN 1H (400 MHz, CDCla) 89,29 (d, J = 1,3 Hz, 0,6H), 9,04 (s, 0,6H), 8,86 (s, 0,4H), 8,63 (s, 0,4H), 7,46 (s, 0,5H), 7,44 (s, 0,5H), 6,68 - 6,59 (m, 1H), 6,55 (d, J = 2,5 Hz, 0,6H), 6,52 (d, J = 2,6 Hz, 0,4H), 5,42 (dd, J = 11,5, 2,0 Hz, 0,6H), 5,36 (dd, J = 11,5, 1,5 Hz, 0,4H), 4,90 (s, 0.8H), 4,36 - 4,27 (m, 1H), 4,09 (s, 1,8H), 3,83 (s, 1,8H), 3,82 (s, 1,2H), 2,75 -2,62 (m, 1H), 2,02 - 1,85 (m, 1H); LC/MS (ESI+) m/z 299 (M-NHa)+ y 271 (M-NH3)+.
Etapa 2:
Se trató una soluc¡ón de los productos de la etapa 1 (10 mg, 0,032 mmol) en CH2Cl2 (0,5 ml) con una soluc¡ón del ejemplo 134F (17,55 mg, 0,063 mmol) en CH2Cl2 (0,5 ml) y la mezcla se ag¡tó a 0 °C durante 45 m¡nutos. La mezcla se repart¡ó entre soluc¡ón saturada de NaHCO3 (3 ml) y met¡l íerc-butil éter (30 ml). La capa de met¡l íerc-butil éter se lavó con salmuera, se secó (MgSO4), se f¡ltró y se concentró. El res¡duo se cromatograf¡ó sobre gel de síl¡ce y eluyendo con un grad¡ente del 10 % al 50 % de acetato de et¡lo en heptano para proporc¡onar una mezcla de -{5-[(2R,4r )-4-{[(7R)-2,2-d¡fluoro-7-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzod¡oxol-7-carbon¡l]am¡no}-7-metox¡-3,4-d¡h¡dro-2H-1-benzop¡ran-2-¡l]p¡raz¡n-2-¡l}met¡l(7R)-2,2-d¡fluoro-7-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-/][1,3Íbenzod¡oxol-7-carbox¡lato y 5-[(2R,4R)-4-{[(7R)-2,2-d¡fluoro-7-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzod¡oxol-7-carbon¡l]am¡no}-7-metox¡-3,4-d¡h¡dro-2H-1-benzop¡ran-2-¡l]p¡raz¡n-2-carbox¡lato de met¡lo en una relac¡ón 1:1.
Etapa 3:
Se d¡luyó una soluc¡ón de los productos de la etapa 2 en tetrah¡drofurano (0,5 ml) con metanol (0,5 ml) y se trató con 8 gotas de NaOH 1 M. La mezcla se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 20 m¡nutos, se trató con HCl 1 M (2 ml) y se extrajo con acetato de et¡lo (30 ml). La capa de acetato de et¡lo se lavó con salmuera, se secó (MgSO4), se f¡ltró y se concentró. El res¡duo se cromatograf¡ó sobre gel de síl¡ce y eluyendo con un grad¡ente del 25 %-100 % de acetato de et¡lo en heptano y eluyendo después con un grad¡ente del 0 %-100 % de [10:1:1 acetato de et¡lo:HCOOH:H2O] en acetato de et¡lo para proporc¡onar el compuesto del título como el segundo producto de eluc¡ón. RMN 1H (501 MHz, DMSO-d6) 89,15 (s, 1H), 8,91 (s, 1H), 8,06 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,47 (s, 1H), 7,05 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,99 (s, 1H), 6,57 (dd, J = 8,5, 2,5 Hz, 1H), 6,52 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 5,60 - 5,53 (m, 1H), 5,39 - 5,32 (m, 1H), 5,04 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 4,33 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 3,72 (s, 3H), 2,37 - 2,31 (m, 1H), 2,18 (c, J = 11,8 Hz, 1H), 1,58 (s, 3H); MS (ESI-) m/z 540 (M-H)-.
Ejemplo 145
Ác¡do 6-[(2R,4R)-4-{[(7R)-2,2-d¡fluoro-7-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzod¡oxol-7-carbon¡l]am¡no}-7-(tr¡fluorometox¡)-3,4-d¡h¡dro-2H-1-benzop¡ran-2-¡l]p¡r¡d¡n-3-carboxíl¡co
Ejemplo 145A
1-(2-h¡drox¡-4-(tr¡fluorometox¡)fen¡l)etan-1-ona
Una soluc¡ón de 2'-metox¡-4'-(tr¡fluorometox¡)acetofenona (5 g, 21,35 mmol) en CH2Cl2 (50 ml) en atmósfera de N2 se enfr¡ó a - 25 °C, se trató gota a gota con tr¡cloruro de boro 1 M en CH2Cl2 (21,35 ml, 21,35 mmol) durante 5 m¡nutos. Se ¡nact¡vó la mezcla vert¡éndola en h¡elo. La mezcla se dejó calentar y se extrajo con CH2Cl2 (dos veces). Las capas de CH2Cl2 comb¡nadas se secaron (MgSO4), se f¡ltraron y se concentraron para proporc¡onar el compuesto del título (4,50 g, 20,44 mmol, 96 % de rend¡m¡ento). RMN 1H (400 MHz, CDCla) 812,47 (s, 1H), 7,77 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,81 (s, 1H), 6,76 - 6,66 (m, 1H), 2,63 (s, 3H).
Ejemplo 145B
(S)-W-{(1E)-1-[2-h¡drox¡-4-(tr¡fluorometox¡)fen¡l]etil¡den}-2-metilpropan-2-sulf¡nam¡da
Una solución del ejemplo 145A (1,36 g, 6,18 mmol) y (S)-(-)-2-metil-2-propanosulfinamida (2,99 g, 24,71 mmol) en 2-metil-tetrahidrofurano (12 ml) se trató con etóxido de (IV) (5,64 g, 24,71 mmol) y se calentó a 110 °C en atmósfera de N2 durante 12 horas y se enfrió. La mezcla se agitó y se diluyó con acetato de etilo (aproximadamente 50 ml) y después con agua (100 ml), lo que dio como resultado un sólido precipitado inmediatamente de la solución. La suspensión se agitó durante aproximadamente 10 minutos. Los sólidos se eliminaron por filtración a través de tierra de diatomeas. Las capas del filtrado se separaron y la fase acuosa se extrajo con acetato de etilo (50 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO4), se filtraron y se concentraron. El residuo se cromatografió sobre gel de sílice eluyendo con un gradiente del 25 % al 100 % de acetato de etilo en heptanos para proporcionar el compuesto del título (0,83 g, 2,57 mmol, 41,6 % de rendimiento). RMN 1H (501 MHz, CDCla) 813,37 (s, 1H), 7,67 (d, J = 9,0Hz, 1H), 6,81 (dd, J = 2,3, 1,1 Hz, 1H), 6,74 (ddd, J = 9,0, 2,4, 1,0 Hz, 1H), 2,81 (s, 3H), 1,32 (s, 9H).
Ejemplo 145C
6-[(1S,3£)-1-hidroxi-3-[2-hidroxi-4-(trifluorometoxi)fenil]-3-{[(S)-2-metilpropan-2-sulfinil]imino}propil]piridin-3-carboxilato de metilo
Una solución de diisopropilamina (1,493 ml, 10,48 mmol) en tetrahidrofurano (14,5 ml) se enfrió a -20 °C, se trató con n-butillitio 2,5 M en hexanos (4,00 ml, 10 mmol), se agitó a 0 °C durante 15 minutos para proporcionar diisopropilamina de litio 0,5 M en tetrahidrofurano. En un matraz independiente, se trató una solución del ejemplo 145B (416 mg, 1,287 mmol) en tetrahidrofurano (3 ml) en atmósfera de N2 a -40 °C con diisopropilamina de litio 0,5 M en tetrahidrofurano (4912 pl, 2,456 mmol), se agitó a 0 °C durante 1 hora, se enfrió a -78 °C y se trató con una solución de 6-formilnicotinato de metilo (193 mg, 1,170 mmol) en tetrahidrofurano (1 ml). La mezcla se dejó calentar lentamente a 0 °C y se agitó durante 20 minutos. La mezcla se enfrió a -40 °C y se inactivó con la adición de 2 ml de ácido acético al 20 % en tetrahidrofurano. La mezcla se calentó a 0 °C, se diluyó con acetato de etilo (30 ml), se lavó con solución saturada de NaHCO3 , se lavó con salmuera, se secó (MgSO4), se filtró y se concentró. El residuo se cromatografió sobre gel de sílice y eluyendo con un gradiente del 15 % al 100 % de acetato de etilo en heptanos para proporcionar el compuesto del título (81,2 mg, 0,166 mmol, 14,21 % de rendimiento). RMN 1H (400 MHz, CDCla) 8 12,93 (s, 1H), 9,17 (s, 1H), 8,22 (dd, J = 8,2, 1,8 Hz, 1H), 7,59 (s, 1H), 7,57 (s, 1H), 6,76 (s, 1H), 6,58 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 5,36 - 5,31 (m, 1H), 4,94 - 4,90 (m, 1H), 3,96 (s, 3H), 3,78 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 1,40 (s, 9H); LC/MS (ESI+) m/z 489 (M+H)+.
Ejemplo 145D
6-[(2R,4E)-4-{[(S)-2-metilpropan-2-sulfinil]imino}-7-(trifluorometoxi)-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-2-il]piridin-3-carboxilato de metilo
Una solución del ejemplo 145C (81,2 mg, 0,166 mmol) y trifenilfosfina (52,3 mg, 0,199 mmol) en CH2Cl2 (2 ml) a 0 °C en atmósfera de N2 se trató con una solución al 40 % en peso de azodicarboxilato de dietilo en tolueno (189 pl, 0,416 mmol). La mezcla se agitó a 0 °C durante 5 minutos y a temperatura ambiente durante 75 minutos, se diluyó con heptanos y se cromatografió sobre gel de sílice eluyendo con un gradiente del 15 % al 50 % de acetato de etilo en heptano para proporcionar el compuesto del título (51,2 mg, 0,109 mmol, 65,5 % de rendimiento). RMN 1H (400 MHz, CDCls ) 89,20 - 9,18 (m, 1H), 8,38 (dd, J = 8,2, 20 Hz, 1H), 8,06 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,69 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,93 - 6,91 (m, 1H), 6,91 - 6,87 (m, 1H), 5,42 (dd, J = 12,5, 2,8 Hz, 1H), 4,04 (dd, J = 17,6, 3,0 Hz, 1H), 3,97 (s, 3H), 3,33 (dd, J = 17,6, 12,5 Hz, 1H), 1,31 (s, 9H); LC/MS (ESI+) m/z 471 (M+H)+.
Ejemplo 145E
6-[(2R,4R)-4-amino-7-(trifluorometoxi)-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-2-il]piridin-3-carboxilato de metilo
Una solución del ejemplo 145D (51,2 mg, 0,109 mmol) en metanol (1 ml) se enfrió a 0 °C, se trató con NaBH4 (12,35 mg, 0,326 mmol), se agitó a 0 °C durante 30 minutos, se trató con HCl 4 M en dioxano (336 pl, 1,345 mmol), se agitó durante 5 minutos a 0 °C y a temperatura ambiente durante 45 minutos. La mezcla se repartió entre metil terc- butil éter (30 ml) y agua (5 ml). La capa de metil terc-butil éter se extrajo con HCl 0,1 M (5 ml). La capa de metil terc- butil éter se descartó. Las capas acuosas combinadas se basificaron con NaHCO3 sólido y se extrajeron con acetato de etilo (2 x 25 ml). Las capas de acetato de etilo combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO4), se filtraron y se concentraron para proporcionar el compuesto del título (29,2 mg, 0,079 mmol, 72,8 % de rendimiento). RMN 1H (400 MHz, CDCb) 89,19 - 9,18 (m, 1H), 8,38 (dd, J = 8,2, 2,0 Hz, 1H), 7,71 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,57 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,86 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 6,83 (s, 1H), 5,36 (dd, J = 11,4, 1,6 Hz, 1H), 4,34 - 4,28 (m, 1H), 3,97 (s, 3H), 2,73 (ddd, J = 13,1, 5,6, 2,0 Hz, 1H), 1,90 - 1,80 (m, 1H); LC/MS (ESI+) m/z 352 (M-NH3)+.
Ejemplo 145F
6-[(2R,4R)-4-{[(7R)-2,2-difluoro-7-metil-6,7-dihidro-2H-furo[2,3-t][1,3]benzodioxol-7-carbonil]amino}-7-(trifluorometoxi)-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-2-il]piridin-3-carboxilato de metilo
Una solución del ejemplo 145E (29,2 mg, 0,079 mmol) y trietilamina (22,10 pl, 0,159 mmol) en CH2Cl2 (2 ml) a 0 °C en atmósfera de N2 se trató con una solución del ejemplo 134F (24,12 mg, 0,087 mmol) en CH2CI2 (1 ml). La mezcla se agitó a 0 °C durante 15 minutos y a temperatura ambiente durante 1 hora. Se añadió más solución del ejemplo 134F y la mezcla se agitó durante una hora más. La mezcla se repartió entre metil ferc-butil éter (30 ml) y solución saturada de NaHCO3 (3 ml). La capa de metil ferc-butil éter se lavó con salmuera, se secó (MgSO4), se filtró y se concentró. El residuo se cromatografió sobre gel de sílice eluyendo con un gradiente del 50 % al 100 % de acetato de etilo en heptanos para proporcionar el compuesto del título (49 mg, 0,081 mmol, 102 % de rendimiento). RMN 1H (501 MHz, CDCb) 89,11 (dd, J = 2,1, 0,7 Hz, 1H), 8,32 (dd, J = 8,2, 2,1 Hz, 1H), 7,62 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,02 (dd, J = 8,5, 0,9 Hz, 1H), 6,85 (s, 1H), 6,83 - 6,82 (m, 1H), 6,80 - 6,77 (m, 1H), 6,60 (s, 1H), 5,82 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 5,46 (td, J = 9,0, 6.6 Hz, 1H), 5,39 (dd, J = 10,0, 2,6 Hz, 1H), 4,80 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 4,32 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 3,97 (s, 3H), 2,77 (ddd, J = 13,6, 6,3, 2,7 Hz, 1H), 2,04 - 1,98 (m, 1H), 1,64 (s, 3H); LC/MS (ESI+) m/z 609 (M+H)+.
Ejemplo 145G
Ácido 6-[(2R,4R)-4-{[(7R)-2,2-difluoro-7-metil-6,7-dihidro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzodioxol-7-carbonil]amino7-(trifluorometoxi)-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-2-il]piridin-3-carboxílico
Se trató una solución del ejemplo 145F (26,1 mg, 0,043 mmol) en tetrahidrofurano (1 ml) y metanol (1 ml) con NaOH 1 M (0,5 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 20 minutos. La mezcla se trató con HCl 1 M (2 ml) y se extrajo con acetato de etilo (30 ml). La capa de acetato de etilo se lavó con salmuera, se secó (MgSO4), se filtró y se concentró. El residuo se cromatografió sobre gel de sílice eluyendo con un gradiente del 50 % al 100 % de [200:1:1 acetato de etilo:HCOOH:H2O] en heptanos para proporcionar el compuesto del título (17 mg, 0,029 mmol, 66,7 % de rendimiento). RMN 1H (400 MHz, CDCb) 89,18 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 8,38 (dd, J = 8,2, 2,1 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,02 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,86 (s, 1H), 6,85 - 6,83 (m, 1H), 6,81 - 6,77 (m, 1H), 6,61 (s, 1H), 5,82 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 5,48 (td, J = 9,1, 6,6 Hz, 1H), 5,42 (dd, J = 10,1, 2,5 Hz, 1H), 4,81 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 4,33 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 2,79 (ddd, J = 13,5, 6,2, 2,6 Hz, 1H), 2,01 (dt, J = 13,5, 10,0 Hz, 1H), 1,65 (s, 3H); MS (ESI-) m/z 593 (M-H)-.
Ejemplo 146
Ácido 5-[(2R,4R)-4-{[(7R)-2,2-difluoro-7-metil-6,7-dihidro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzodioxol-7-carbonil]amino}-7-metoxi-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-2-il]piridin-2-carboxílico
Ejemplo 146A
5-[(1S,3£)-1-hidroxi-3-(2-hidroxi-4-metoxifenil)-3-{[(S)-2-metilpropan-2-sulfinil]imino}propil]piridin-2-carboxilato de metilo
Una solución del ejemplo 89A (300 mg, 1,114 mmol) en tetrahidrofurano (3 ml) en atmósfera de N2 a -40 °C se trató con diisopropilamina de litio al 0,5 M en tetrahidrofurano (4253 pl, 2,126 mmol), se agitó a 0 °C durante 1 hora, se enfrió a -78 °C y se trató con una solución de 5-formilpicolinato de metilo (167 mg, 1,013 mmol) en tetrahidrofurano (1 ml). La mezcla se dejó calentar lentamente a 0 °C y después se agitó durante 15 minutos. La mezcla se enfrió a -40 °C y se inactivó con la adición de 2 ml de ácido acético al 20 % en tetrahidrofurano. La mezcla se calentó a 0 °C, se diluyó con acetato de etilo (30 ml), se lavó con solución saturada de NaHCO3, se lavó con salmuera, se secó (MgSO4), se filtró y se concentró. El residuo se cromatografió sobre gel de sílice eluyendo con un gradiente del 50 % al 100 % de acetato de etilo en heptanos para proporcionar el compuesto del título. RMN 1H (501 MHz, CDCb) 8 13,18 (s, 1H), 8,78 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,02 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,89 (dd, J = 8,2, 2,1 Hz, 1H), 7,22 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 6,39 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 6,26 (dd, J = 9,1, 2,6 Hz, 1H), 5,46 - 5,40 (m, 1H), 4,39 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 3,99 (s, 3H), 3,80 (s, 3H), 3,71 (dd, J = 13,5, 7,4 Hz, 1H), 3,59 (dd, J = 13,6, 4,4 Hz, 1H), 1,37 (s, 9H); LC/MS (ESI+) m/z 435 (M+H)+.
Ejemplo 146B
5-[(2R,4E)-7-metoxi-4-{[(S)-2-metilpropan-2-sulfinil]imino}-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-2-il]piridin-2-carboxilato de metilo
Una solución del ejemplo 146A (46,2 mg, 0,106 mmol) y trifenilfosfina (33,5 mg, 0,128 mmol) en CH2Cl2 (2 ml) a 0 °C en atmósfera de N2 se trató con una solución al 40 % en peso de azodicarboxilato de dietilo en tolueno (121 pl, 0,266 mmol). La mezcla se agitó a 0 °C durante 5 minutos y a temperatura ambiente durante 75 minutos, se diluyó con heptanos y se cromatografió sobre gel de sílice, eluyendo con un gradiente del 50 % al 100 % de acetato de etilo en heptanos para proporcionar el compuesto del título (28 mg, 0,067 mmol, 63,2 % de rendimiento) que estaba contaminado con óxido de trifenilfosfina. RMN 1H (400 MHz, CDCla) 88,84 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 8,17 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,99 (dd, J = 8,2, 2,1 Hz, 1H), 7,93 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 6,62 (dd, J = 8,9, 2,4 Hz, 1H), 6,48 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 5,38 (dd, J = 12,1, 2,9 Hz, 1H), 4,02 (s, 3H), 3,84 (s, 3H), 3,77 (dd, J = 17,4, 3,0 Hz, 1H), 3,38 (dd, J = 17,4, 12,1 Hz, 1H), 1,30 (s, 9H); LC/MS (ESI+) m/z 417 (M+H)+.
Ejemplo 146C
5-[(2R,4R)-4-amino-7-metoxi-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-2-il]piridin-2-carboxilato de metilo
Una solución del ejemplo 146B (28 mg, 0,067 mmol) en metanol (1 ml) se enfrió a 0 °C, se trató con NaBH4 (7,63 mg, 0,202 mmol), se agitó a 0 °C durante 30 minutos, se trató con HCl 4 M en dioxano (336 pl, 1,345 mmol), se agitó durante 5 minutos a 0 °C y a temperatura ambiente durante 45 minutos. La mezcla se repartió entre metil ferc-butil éter (30 ml) y agua (5 ml). La capa de metil ferc-butil éter se extrajo con HCl 0,1 M (5 ml). La capa de metil ferc-butil éter se descartó. Las capas acuosas combinadas se basificaron con NaHCO3 sólido y se extrajeron con acetato de etilo (2 x 25 ml). Las capas de acetato de etilo combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO4), se filtraron y se concentraron al compuesto del título (18,6 mg, 0,059 mmol, 88 % de rendimiento). RMN 1H (400 m Hz , CDCb) 8 8,79 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,19 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,97 (dd, J = 8,1, 2,1 Hz, 1H), 7,41 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,60 (dd, J = 8,5, 2,4 Hz, 1H), 6,45 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 5,28 (d, J = 11,5 Hz, 1H), 4,31 - 4,24 (m, 1H), 4,03 (s, 3H), 3,79 (s, 3H), 2,47 - 2,40 (m, 1H), 1,90 (c, J = 11,8 Hz, 1H); LC/MS (ESI+) m/z 315 (M+H)+.
Ejemplo 146D
5-[(2R,4R)-4-{[(7R)-2,2-difluoro-7-metil-6,7-dihidro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzodioxol-7-carbonil]amino}-7-metoxi-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-2-il]piridin-2-carboxilato de metilo
Una solución del ejemplo 146C (21,4 mg, 0,068 mmol) y trietilamina (18,98 pl, 0,136 mmol) en CH2Cl2 (2 ml) a 0 °C en atmósfera de N2 se trató con una solución del ejemplo 134F (20,72 mg, 0,075 mmol) en CH2Cl2 (1 ml). La mezcla se agitó a 0 °C durante 15 minutos y a temperatura ambiente durante 1 hora. Se añadió más de la solución del ejemplo 134F y la mezcla se agitó durante una hora más. La mezcla se repartió entre metil ferc-butil éter (30 ml) y solución saturada de NaHCO3 (3 ml). La capa de metil ferc-butil éter se lavó con salmuera, se secó (MgSO4), se filtró y se concentró. El residuo se cromatografió sobre gel de sílice, eluyendo con un gradiente del 50 % al 100 % de acetato de etilo en heptanos para proporcionar el compuesto del título. RMN 1H (400 MHz, CDCb) 88,77 (s, 1H), 8,15 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,89 (dd, J = 8,0, 2,1 Hz, 1H), 6,90 (s, 1H), 6,83 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,60 (s, 1H), 6,53 (dd, J = 8,6, 2,5 Hz, 1H), 6,46 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 5,62 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 5,46 - 5,37 (m, 1H), 5,29 (d, J = 10,3 Hz, 1H), 4,80 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 4,32 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 4,02 (s, 3H), 3,77 (s, 3H), 2,54 (ddd, J = 13,2, 6,1, 1,3 Hz, 1H), 1,89 - 1,77 (m, 1H), 1,66 (s, 3H); LC/MS (ESI+) m/z 555 (M+H)+.
Ejemplo 146E
Ácido 5-[(2R,4R)-4-{[(7R)-2,2-difluoro-7-metil-6,7-dihidro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzodioxol-7-carbonil]amino}-1-benzopiran-2-il]piridin-2-carboxílico
Se trató una solución del ejemplo 146D (14,4 mg, 0,026 mmol) en tetrahidrofurano (1 ml) y metanol (1 ml) con NaOH 1 M (0,5 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 20 minutos. La mezcla se acidificó con HCl 1 M (2 ml) y se extrajo con acetato de etilo (30 ml). La capa de acetato de etilo se lavó con salmuera, se secó (MgSO4), se filtró y se concentró. El residuo se cromatografió sobre gel de sílice, eluyendo con un gradiente del 50 % al 100 % de [200:1:1 acetato de etilo:HCOOH:H2O] en heptanos para proporcionar el compuesto del título (13 mg, 0,024 mmol, 93 % de rendimiento). RMN 1H (501 MHz, CDCb) 88,68 (s, 1H), 8,24 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,00 (dd, J = 8,1, 1,8 Hz, 1H), 6,90 (s, 1H), 6,85 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 6,61 (s, 1H), 6,55 (dd, J = 8,6, 2,5 Hz, 1H), 6,47 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 5,61 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 5,46 - 5,37 (m, 1H), 5,33 (d, J = 10,6 Hz, 1H), 4,80 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 4,32 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 3,78 (s, 3H), 2,58 (ddd, J = 13,5, 6,1, 1,8 Hz, 1H), 1,89 - 1,77 (m, 1H), 1,66 (s, 3H); MS (ESI-) m/z 539 (M-H)-.
Ejemplo 147
frans-4-[(2S,4S)-4-{[(7R)-2,2-difluoro-7-metil-6,7-dihidro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzodioxol-7-carbonil]amino}-7-(trifluorometoxi)-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-2-il]ciclohexan-1-carboxilato de etilo
Ejemplo 147A
c/s-4-[4-oxo-7-(trifluorometoxi)-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-2-il]ciclohexan-1-carboxilato de metilo
Un vial que contenía una solución del ejemplo 145A (2,39 g, 10,86 mmol) en tolueno (4 ml) se trató con 4-formilciclohexanocarboxilato de frans metilo (1,848 g, 10,86 mmol), se trató con ácido acético (0,746 ml, 13,03 mmol), se trató con pirrolidina (0,898 ml, 10,86 mmol) y se agitó durante una noche a 70 °C. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente, se diluyó con acetato de etilo (100 ml), se lavó con HCl 1 M (30 ml), se lavó con solución saturada de NaHCO3 (15 ml), se lavó con salmuera, se secó (MgSO4), se filtró y se concentró. El residuo se cromatografió sobre gel de sílice eluyendo con un gradiente del 10 % al 30 % de acetato de etilo en heptanos. Las fracciones mixtas de los isómeros se recogieron y se concentraron. El residuo se volvió a cromatografiar sobre gel de sílice eluyendo con un gradiente del 10 % al 50 % de acetato de etilo en heptanos. El compuesto del título (0,81 g, 20 % de rendimiento) se obtuvo como el primer isómero de elución. RMN 1H (400 MHz, CDCb) 87,90 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,86 - 6,80 (m, 2h ), 4,30 (dt, J = 9,2, 6,6 Hz, 1H), 3,70 (s, 3H), 2,73 - 2,62 (m, 3H), 2,21 - 2,09 (m, 2H), 1,89 - 1,76 (m, 2H), 1,70 - 1,53 (m, 3H), 1,53 - 1,38 (m, 2H); LC/MS (ESI+) m/z 414 (M+CH3CN)+.
Ejemplo 147B
frans-4-[4-oxo-7-(tnfluorometox¡)-3,4-d¡h¡dro-2H-1-benzop¡ran-2-¡l]c¡clohexan-1-carbox¡lato de metilo
Se obtuvo el compuesto del título (2,88 g, 71 % de rend¡m¡ento) como el segundo ¡sómero de eluc¡ón a part¡r de la separac¡ón por cromatografía descr¡ta en el ejemplo 147A. RMN 1H (501 MHz, CDCb) 87,90 (dd, J = 8,5, 0,5 Hz, 1H), 6,85 - 6,81 (m, 2H), 4,25 (ddd, J = 12,9, 5,9, 3,1 Hz, 1H), 3,68 (s, 3H), 2,74 (dd, J = 16,7, 12,9 Hz, 1H), 2,66 (dd, J = 16,7, 3,2 Hz, 1H), 2,30 (tt, J = 12,3, 3,3 Hz, 1H), 2,13 - 2,07 (m, 3H), 1,90 - 1,83 (m, 1H), 1,74 (dddq, J = 12,1, 9,1,6,3, 3.1 Hz, 1H), 1,55 - 1,42 (m, 2H), 1,31 - 1,16 (m, 2H); LC/MS (ESI+) m/z 414 (M+CHaCN)+.
Ejemplo 147C
frans-4-[(2S,4E)-4-{[(S)-2-met¡lpropan-2-sulf¡n¡l]¡m¡no}-7-(trifluorometox¡)-3,4-d¡h¡dro-2H-1-benzop¡ran-2-¡l]c¡clohexan-1-carbox¡lato de et¡lo y frans-4-[(2R,4E)-4-{[(S)-2-met¡lpropan-2-sulf¡n¡l]¡m¡no}-7-(tnfluorometox¡)-3,4-d¡h¡dro-2H-1-benzop¡ran-2-¡l]c¡clohexan-1-carbox¡lato de et¡lo
Una mezcla del ejemplo 147B (0,21 g, 0,564 mmol) y (S)-(-)-2-met¡l-2-propanosulf¡nam¡da (0,137 g, 1,128 mmol) en tolueno (5 ml) se trató con etóx¡do de t¡tan¡o (IV) (0,515 g, 2,256 mmol). La mezcla se ag¡tó a 90 °C durante 6 horas, se enfr¡ó, se d¡luyó con acetato de et¡lo (50 ml), se trató con agua (50 ml), se ag¡tó durante 5 m¡nutos y se f¡ltró a través de t¡erra de d¡atomeas para el¡m¡nar los sól¡dos. La capa de acetato de et¡lo del f¡ltrado se lavó con salmuera, se secó (MgSO4), se f¡ltró y se concentró para proporc¡onar el compuesto del título. RMN 1H (500 MHz, CDCb) 87,98 (d, J = 8,8 Hz, 0,5H), 7,95 (d, J = 8,8 Hz, 0,5H), 6,79 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,77 - 6,75 (m, 1H), 4,11 (c, J = 7,1 Hz, 2H), 4,06 (ddd, J = 12,2, 6,1, 2,6 Hz, 0,5H), 3,99 (ddd, J = 12,5, 6,0, 2,5 Hz, 0,5H), 3,88 (dd, J = 16,8, 2,6 Hz, 0,5H), 3,55 (dd, J = 17,3, 2,6 Hz, 0,5H), 3,00 (dd, J = 17,3, 12,6 Hz, 0,5H), 2,71 (dd, J = 16,8, 12,2 Hz, 0,5H), 2,32 - 2,19 (m, 1H), 2,11 -2.01 (m, 3H), 1,93 - 1,82 (m, 1H), 1,72 - 1,64 (m, 1H), 1,53 - 1,37 (m, 2H), 1,34 - 1,14 (m, 14H); LC/MS (ESI+) m/z 490 (M+H)+.
Ejemplo 147D
frans-4-[(2S,4S)-4-{[(S)-2-met¡lpropan-2-sulf¡n¡l]am¡no}-7-(tnfluorometox¡)-3,4-d¡h¡dro-2H-1-benzop¡ran-2-¡l]c¡clohexan-1-carbox¡lato de et¡lo
Una soluc¡ón del ejemplo 147C (274 mg, 0,56 mmol) en etanol (5 ml) se enfr¡ó a 0 °C y se trató con NaBH4 (42,4 mg, 1,120 mmol). La mezcla se ag¡tó a 0 °C durante 45 m¡nutos, se d¡luyó con CH2Cl2, se trató con gel de sílice (aprox¡madamente 1,5 g) y se concentró. Esta suspens¡ón en gel de síl¡ce se cromatograf¡ó sobre una columna de gel de síl¡ce, eluyendo con un grad¡ente del 0 % al 100 % de [1:1 acetato de et¡lo: CH2Cb] en [9:1 CH2Cb: acetato de et¡lo] para proporc¡onar el compuesto del título (59,9 mg, 0,122 mmol, 21,76 % de rend¡m¡ento) como el pr¡mer ¡sómero de eluc¡ón. RMN 1H (501 MHz, CDCb) 87,67 (dd, J = 8,6, 1,0 Hz, 1H), 6,77 (ddd, J = 8,6, 2,3, 0,9 Hz, 1H), 6,66 (dd, J = 2,3, 1,0 Hz, 1H), 4,64 (dt, J = 11,5, 6,7 Hz, 1H), 4,13 (c, J = 7,1 Hz, 2H), 3,91 (ddd, J = 11,6, 5,6, 1,3 Hz, 1H), 3,50 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 2,31 - 2,19 (m, 2H), 2,06 (ddt, J = 9,8, 6,1, 3,4 Hz, 3H), 1,89 -1,77 (m, 2H), 1,61 (s, 1H), 1,53 - 1,40 (m, 2H), 1,32 -1,12 (m, 14H); LC/MS (ESI+) m/z 492 (M+H)+.
Ejemplo 147E
frans-4-[(2R,4R)-4-{[(S)-2-met¡lpropan-2-sulf¡n¡l]am¡no}-7-(trifluorometox¡)-3,4-d¡h¡dro-2H-1-benzop¡ran-2-¡l]c¡clohexan-1-carbox¡lato de et¡lo
Se obtuvo el compuesto del título (75,2 mg, 0,153 mmol, 27,3 % de rend¡m¡ento) como el segundo ¡sómero de eluc¡ón a part¡r de la separac¡ón cromatográf¡ca tal como se descr¡be en el ejemplo 147D. RMN 1H (400 MHz, CDCb) 87,39 (dd, J = 8,5, 0,7 Hz, 1H), 6,74 (dd, J = 8,6, 1,2 Hz, 1H), 6,67 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 4,57 (td, J = 11,0, 6,0 Hz, 1H), 4,12 (c, J = 7,1 Hz, 2H), 3,94 (dd, J = 10,7, 5,3 Hz, 1H), 3,27 (d, J = 10,8 Hz, 1H), 2,61 (ddd, J = 13,4, 5,8, 1,2 Hz, 1H), 2,24 (tt, J = 12,2, 3,4 Hz, 1H), 2,10 -1,99 (m, 3H), 1,87 (d, J = 12,2 Hz, 1H), 1,82 -1,72 (m, 1H), 1,66 -1,56 (m, 1H), 1,44 (dtt, J = 18,1, 8,6, 4,3 Hz, 2H), 1,33 -1,13 (m, 14H); LC/MS (ESI+) m/z 492 (M+H)+.
Ejemplo 147F
frans-4-[(2S,4S)-4-am¡no-7-(trifluorometox¡)-3,4-d¡h¡dro-2H-1-benzop¡ran-2-¡l]c¡clohexan-1-carbox¡lato de et¡lo
Una soluc¡ón del ejemplo 147D (59 mg, 0,120 mmol) en etanol (3 ml) se trató con HCl 4 M en d¡oxano (300 pl, 1,200 mmol), se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 15 m¡nutos, se d¡luyó con acetato de et¡lo (30 ml) y se lavó con soluc¡ón saturada de NaHCO3 (15 ml). La capa de acetato de et¡lo se lavó con salmuera, se secó (MgSO4), se f¡ltró y se concentró. El res¡duo se cromatograf¡ó sobre gel de síl¡ce eluyendo con un grad¡ente del 0 % al 100 % de [10:1:1 acetato de et¡lo: HCOOH:H2O] en [200:1:1 acetato de et¡lo: HCOOH:H2O]. Las fracc¡ones que contenían el producto se comb¡naron, se lavaron con NaHCO3 para el¡m¡nar el ác¡do fórm¡co, se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO4), se f¡ltraron y se concentraron para proporc¡onar el compuesto del título (35,4 mg, 0,091 mmol, 76 % de rend¡m¡ento). RMN 1H (400 MHz, CDCb) 87,45 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,75 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,65 (s, 1H), 4,13 (c, J = 7,1 Hz, 2H), 4,07 (dd, J = 11,0, 5,4 Hz, 1H), 3,94- 3,89 (m, 1H), 2,31-2,22 (m, 1H), 2,19 (ddd, J = 12,9, 5,8, 1,3 Hz, 1H), 2,11 -2,01 (m, 3H), 1,90- 1,82 (m, 1H), 1,66-1,56 (m, 2H), 1,54 - 1,40 (m, 2H), 1,31 - 1,11 (m, 5H); LC/MS (ESI+) m/z 371 (M-NHa)+.
Ejemplo 147G
frans-4-[(2S,4,S)-4-{[(7R)-2,2-d¡fluoro-7-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzod¡oxol-7-carbon¡l]am¡no}-7-(tr¡fluorometox¡)-3,4-d¡h¡dro-2H-1-benzop¡ran-2-¡l]c¡clohexan-1-carbox¡lato de et¡lo
Una soluc¡ón del ejemplo 147F (35,4 mg, 0,091 mmol) y tr¡et¡lam¡na (25,5 pl, 0,183 mmol) en CH2Cl2 (1 ml) se enfr¡ó a 0 °C en atmósfera de N2, se trató con una soluc¡ón del ejemplo 134F (30,3 mg, 0,110 mmol) en CH2Cl2 (0,5 ml), se ag¡tó a 0 °C durante 25 m¡nutos y después a temperatura amb¡ente durante 15 m¡nutos. La mezcla se enfr¡ó a 0 °C, se trató con soluc¡ón al 37 % de NH4OH (5 gotas) y se ag¡tó durante 5 m¡nutos. La mezcla se d¡luyó con acetato de et¡lo (30 ml), se lavó con HCl 1 M (5 ml), se lavó con soluc¡ón saturada de NaHCO3 (5 ml), se lavó con salmuera, se secó (MgSO4), se f¡ltró y se concentró. El res¡duo se cromatograf¡ó sobre gel de síl¡ce eluyendo con un grad¡ente del 15 % al 50 % de acetato de et¡lo en heptanos para proporc¡onar el compuesto del título (44 mg, 0,070 mmol, 77 % de rend¡m¡ento). RMN 1H (501 MHz, CDCb ) 86,93 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,87 (s, 1H), 6,71 - 6,68 (m, 1H), 6,67 - 6,65 (m, 2H), 5,57 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 5,28 (ddd, J = 10,9, 9,0, 6,3 Hz, 1H), 4,94 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 4,37 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 4,13 (c, J = 7,1 Hz, 2H), 3,96 - 3,90 (m, 1H), 2,30-2,20 (m, 2H), 2,11 - 2,00 (m, 3H), 1,83 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 1,65 (s, 3H), 1,63 - 1,39 (m, 5H), 1,25 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 1,16 (cd, J = 13,8, 13,0, 3,8 Hz, 1H); LC/MS (ESI+) m/z 628,6 (M+H)+.
Ejemplo 148
frans-4-[(2R,4R)-4-{[(7R)-2,2-d¡fluoro-7-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-/][1,3]benzod¡oxol-7-carbon¡l]am¡no}-7-(tr¡fluorometox¡)-3,4-d¡h¡dro-2H-1-benzop¡ran-2-¡l]c¡clohexan-1-carbox¡lato de et¡lo
Ejemplo 148A
frans-4-[(2R,4R)-4-am¡no-7-(tr¡fluorometox¡)-3,4-d¡h¡dro-2H-1-benzop¡ran-2-¡l]c¡clohexan-1-carbox¡lato de et¡lo
Una soluc¡ón del ejemplo 147E (74 mg, 0,151 mmol) en etanol (3 ml) se trató con HCl 4 M en d¡oxano (376 pl, 1,505 mmol), se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 30 m¡nutos, se d¡luyó con acetato de et¡lo (30 ml) y se lavó con soluc¡ón saturada de NaHCO3 (15 ml). La capa de acetato de et¡lo se lavó con salmuera, se secó (MgSO4), se f¡ltró y se concentró. El res¡duo se cromatograf¡ó sobre gel de síl¡ce eluyendo con un grad¡ente del 0 % al 100 % de [10:1:1 acetato de et¡lo: HCOOH:H2O] en [200:1:1 acetato de et¡lo: HCOOH:H2O]. Las fracc¡ones que contenían el producto se comb¡naron, se lavaron con soluc¡ón saturada de NaHCO3 para el¡m¡nar el ác¡do fórm¡co, se lavó con salmuera, se secó (MgSO4), se f¡ltró y se concentró para proporc¡onar el compuesto del título (52,2 mg, 0,135 mmol, 90 % de rend¡m¡ento). RMN 1H (400 MHz, CDCb ) 87,44 (dd, J = 8,6, 0,6 Hz, 1H), 6,78 - 6,74 (m, 1H), 6,67-6,65 (m, 1H), 4,17­ 4,06 (m, 3H), 3,91 (ddd, J = 11,6, 5,5, 1,1 Hz, 1H), 2,33-2,16 (m, 4H), 2,11 - 2,02 (m, 3H), 1,90 - 1,82 (m, 1H), 1,68 -1,56 (m, 2H), 1,55 - 1,39 (m, 2H), 1,32 - 1,11 (m, 5H); LC/MS (ESI+) m/z 371 (M-NH3)+.
Ejemplo 148B
frans-4-[(2R,4R)-4-{[(7R)-2,2-d¡fluoro-7-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-/][1,3]benzod¡oxol-7-carbon¡l]am¡no}-7-(tr¡fluorometox¡)-3,4-d¡h¡dro-2H-1-benzop¡ran-2-¡l]c¡clohexan-1-carbox¡lato de et¡lo
Una soluc¡ón del ejemplo 148A (52,2 mg, 0,135 mmol) y tr¡et¡lam¡na (37,6 pl, 0,269 mmol) en CH2Cl2 (1 ml) se enfr¡ó a 0 °C en atmósfera de N2, se trató con una soluc¡ón del ejemplo 134F (44,7 mg, 0,162 mmol) en CH2Cl2 (aprox¡madamente 0,5 ml), se ag¡tó a 0 °C durante 25 m¡nutos y después a temperatura amb¡ente durante 15 m¡nutos. La mezcla se enfr¡ó a 0 °C, se trató con soluc¡ón al 37 % de NH4OH (5 gotas) y se ag¡tó durante 5 m¡nutos. La mezcla se d¡luyó con acetato de et¡lo (30 ml), se lavó con HCl 1 M (5 ml), se lavó con soluc¡ón saturada de NaHCO3 (5 ml), se lavó con salmuera, se secó (MgSO4), se f¡ltró y se concentró. El res¡duo se cromatograf¡ó sobre gel de síl¡ce eluyendo con un grad¡ente del 15 % al 50 % (durante 9 m¡nutos) de acetato de et¡lo en heptanos para proporc¡onar el compuesto del título (62 mg, 0,099 mmol, 73,3 % de rend¡m¡ento). RMN 1H (400 MHz, CDCla) 86,91 (s, 1H), 6,87 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,71 - 6,65 (m, 2H), 6,64 (s, 1H), 5,64 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 5,31 - 5,22 (m, 1H), 4,89 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 4,35 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 4,12 (c, J = 7,1 Hz, 2H), 3,92 (dd, J = 11,3, 5,5 Hz, 1H), 2,29 - 2,20 (m, 2H), 2,10 - 1,99 (m, 3H), 1,86 - 1,78 (m, 1H), 1,67 (s, 3H), 1,63 -1,37 (m, 4H), 1,30 - 1,08 (m, 5H); LC/MS (ESI+) m/z 628,6 (M+H)+.
Ejemplo 149
Ác¡do frans-4-[(2S,4S)-4-{[(7R)-2,2-d¡fluoro-7-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzod¡oxol-7-carbon¡l]am¡no}-7-(tr¡fluorometox¡)-3,4-d¡h¡dro-2H-1-benzop¡ran-2-¡l]c¡clohexan-1-carboxíl¡co
Una soluc¡ón del ejemplo 147G (34,5 mg, 0,055 mmol) en tetrah¡drofurano (1,5 ml) y metanol (1,5 ml) se trató con NaOH 1 M (0,5 ml) y se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 15 m¡nutos, se calentó a 55 °C durante 20 m¡nutos, se enfr¡ó a temperatura amb¡ente, se ac¡d¡f¡có con HCl 1 M (2 ml) y se extrajo con acetato de et¡lo (30 ml). La capa de acetato de et¡lo se lavó con salmuera, se secó (MgSO4), se f¡ltró y se concentró para proporc¡onar el compuesto del título (30 mg, 0,050 mmol, 91 % de rendimiento). RMN 1H (501 MHz, CDCla) 86,93 (dd, J = 8,5, 0,9 Hz, 1H), 6,87 (s, 1H), 6,71 - 6,68 (m, 1H), 6,67 - 6,66 (m, 1H), 6,66 (s, 1H), 5,58 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 5,31 - 5,25 (m, 1H), 4,94 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 4,37 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 3,94 (dd, J = 10,5, 5,5 Hz, 1H), 2,32 (tt, J = 12,1, 3,5 Hz, 1H), 2,24 (ddd, J = 12,8, 6,1, 1,2 Hz, 1H), 2,15-2,09 (m, 2H), 2,08-2,02 (m, 1H), 1,89-1,82 (m, 1H), 1,65 (s, 3H), 1,63 - 1,56 (m, 1H), 1,56 - 1,42 (m, 3H), 1,32 - 1,13 (m, 2H); LC/MS (ESI+) m/z 600 (M+H)+.
Ejemplo 150
Ácido frans-4-[(2R,4R)-4-{[(7R)-2,2-d¡fluoro-7-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-/:][1,3]benzod¡oxol-7-carboml]am¡no}-7-(tnfluorometox¡)-3,4-dih¡dro-2H-1-benzop¡ran-2-¡l]ddohexan-1-carboxíl¡co
Una soluc¡ón del ejemplo 148B (47,2 mg, 0,075 mmol) en tetrah¡drofurano (1,5 ml) y metanol (1,5 ml) se trató con NaOH 1 M (0,5 ml), se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 15 m¡nutos, se calentó a 55 °C durante 20 m¡nutos, se enfr¡ó a temperatura amb¡ente, se ac¡d¡f¡có con HCl 1 M (2 ml) y se extrajo con acetato de et¡lo (30 ml). La capa de acetato de et¡lo se lavó con salmuera, se secó (MgSO4), se f¡ltró y se concentró para propordonar el compuesto del título (41 mg, 0,068 mmol, 91 % de rend¡m¡ento). RMN 1H (400 MHz, CDCla) 86,91 (s, 1H), 6,87 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,71 - 6,68 (m, 1H), 6,67 (s, 1H), 6,64 (s, 1H), 5,64 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 5,31- 5,23 (m, 1H), 4,89 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 4,35 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 3,93 (dd, J = 10,9, 5,5 Hz, 1H), 2,35 - 2,20 (m, 2H), 2,14 - 2,07 (m, 2H), 2,07-2,01 (m, 1H), 1,87-1,80 (m, 1H), 1,67 (s, 3H), 1,64 - 1,40 (m, 4H), 1,32 - 1,11 (m, 2H); LC/MS (ESI+) m/z 600 (M+H)+.
Ejemplo 151
Ác¡do 6-[(2R,4R)-7-(d¡fluorometox¡)-4-{[(7R)-2,2-d¡fluoro-7-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzod¡oxol-7-carbon¡l]am¡no}-3,4-d¡h¡dro-2H-1-benzop¡ran-2-¡l]pmd¡n-3-carboxíl¡co
Ejemplo 151A
1-(2-((ferc-but¡ld¡met¡ls¡l¡l)ox¡)-4-(d¡fluorometox¡)fen¡l)etan-1-ona
Una soluc¡ón del ejemplo 156A (1,51 g, 7,47 mmol) en CH2Cl2 (60 ml) se trató con cloruro de ferc-but¡ld¡met¡ls¡l¡lo (2,53 g, 16,79 mmol), tr¡et¡lam¡na (3,12 ml, 22,36 mmol) y 4-d¡met¡lam¡nopmd¡na (0,137 g, 1,121 mmol). La mezcla se ag¡tó durante una noche a temperatura amb¡ente y se concentró para el¡m¡nar el CH2Cl2. El res¡duo se repart¡ó entre met¡l ferc-butN éter (100 ml) y agua (25 ml). La capa de met¡l ferc-butN éter se lavó con ác¡do cítr¡co al 5 % (25 ml), soluc¡ón saturada de NaHCO3 (15 ml) y salmuera, se secó (MgSO4), se f¡ltró y se concentró. El res¡duo se cromatograf¡ó sobre gel de síl¡ce, eluyendo con acetato de et¡lo al 5 % en heptanos para proporc¡onar el compuesto del título (2,37 g, 7,49 mmol, 100 % de rend¡m¡ento). RMN 1H (400 MHz, CDCb) 87,67 (d, J = 9 Hz, 1H), 6,73 (d, J = 9 Hz, 1H), 6,64 (s, 1H), 6,53 (t, J = 74 Hz, 1H), 2,58 (s, 3H), 1,00 (s, 9H), 0,29 (s, 6H); LC/MS (ESI+) m/z 317 (M+H)+.
Ejemplo 151B
(S)-W-((1E)-1-[2-{[ferc-but¡l(d¡met¡l)s¡l¡l]ox¡}-4-(d¡fluorometox¡)fen¡l]et¡l¡den}-2-met¡lpropan-2-sulf¡nam¡da
Una soluc¡ón del ejemplo 151A (2,37 g, 7,49 mmol) y (S)-(-)-2-met¡l-2-propanosulf¡nam¡da (1,816 g, 14,98 mmol) en tolueno (15 ml) se trató con etóx¡do de t¡tan¡o (IV) (6,21 ml, 30,0 mmol), se ag¡tó a 90 °C durante una noche y se enfr¡ó. La mezcla se d¡luyó con acetato de et¡lo (100 ml), se trató con agua (100 ml), se ag¡tó v¡gorosamente durante 5 m¡nutos y se f¡ltró a través de t¡erra de d¡atomeas. La capa de acetato de et¡lo se lavó con salmuera, se secó (MgSO4), se f¡ltró y se concentró. El res¡duo se cromatograf¡ó sobre gel de síl¡ce, eluyendo con un grad¡ente del 15 % al 50 % de acetato de et¡lo en heptanos para proporc¡onar el compuesto del título (2,084 g, 4,97 mmol, 66,3 % de rend¡m¡ento). RMN 1H (501 MHz, CDCb) 87,41 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,72 (dd, J = 8,5, 2,0 Hz, 1H), 6,62 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 6,51 (t, J = 73,5 Hz, 1H), 1,58 (s, 3H), 1,29 (s, 9H), 0,98 (s, 9H), 0,25 (s, 3H), 0,23 (s, 3H); LC/MS (ESI+) m/z 420 (M+H)+.
Ejemplo 151C
6-[(1S,3E)-3-[4-(d¡fluorometox¡)-2-h¡drox¡fen¡l]-1-h¡drox¡-3-{[(S)-2-met¡lpropan-2-sulfln¡l]¡m¡no}prop¡l]p¡r¡d¡n-3-carbox¡lato de met¡lo
Una soluc¡ón de d¡¡soprop¡lam¡na (280 pl, 1,965 mmol) en tetrah¡drofurano (8 ml) se enfr¡ó a 0 °C, se trató gota a gota con n-but¡ll¡t¡o 2,5 M en hexanos (720 pl, 1,801 mmol), se ag¡tó a 0 °C durante 30 m¡nutos, se enfr¡ó a -78 °C, se trató gota a gota con una soluc¡ón del ejemplo 151B (687 mg, 1,637 mmol) en tetrah¡drofurano (4 ml), se ag¡tó a -78 °C durante 45 m¡nutos, se trató gota a gota con una soluc¡ón de 6-form¡ln¡cot¡nato de met¡lo (270 mg, 1,637 mmol) en tetrah¡drofurano (4 ml), se ag¡tó a -78 °C durante 1 hora, se dejó calentar a -10 °C durante 1 hora, se trató gota a gota con una soluc¡ón de ác¡do acét¡co (281 pl, 4,91 mmol) en tetrah¡drofurano (1 ml) y se repart¡ó entre acetato de et¡lo (30 ml) y soluc¡ón saturada de NaHCO3 (5 ml). La capa de acetato de et¡lo se lavó con salmuera, se secó (MgSO4), se f¡ltró y se concentró. El res¡duo se cromatograf¡ó sobre gel de síl¡ce, eluyendo con un grad¡ente del 15 % al 100 % de acetato de et¡lo en heptanos para proporc¡onar productos que contenían el grupo protector de s¡l¡lo (pr¡mera eluc¡ón), segu¡do del compuesto del título que eluyó más tarde. Las fracc¡ones que contenían el grupo protector de s¡l¡lo se combinaron, se concentraron a sequedad, se disolvieron en tetrahidrofurano (10 ml) en atmósfera de N2, se enfriaron a 0 °C, se trataron con fluoruro de tetra-n-butilamonio 1 M en tetrahidrofurano (1637 pl, 1,637 mmol) y se agitaron a 0 °C durante 1 hora. La mezcla se repartió entre metil ferc-butil éter (50 ml) y solución al 5 % de ácido cítrico (25 ml). La capa de metil ferc-butil éter se lavó con salmuera, se secó (MgSO4), se filtró y se concentró. El residuo se cromatografió sobre gel de sílice, eluyendo con un gradiente del 15 % al 100 % de acetato de etilo en heptanos para proporcionar más compuesto del título. Las dos porciones del compuesto del título se combinaron para proporcionar 192 mg del compuesto del título. RMN 1H (501 MHz, CDCls) 813,00 (s, 1H), 9,18 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,22 (dd, J = 8,2, 2,1 Hz, 1H), 7,58 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,54 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 6,63 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,54 (t, J = 73,1 Hz, 1H), 6,47 (dd, J = 9,0, 2,5 Hz, 1H), 5,33 (c, J = 5,3 Hz, 1H), 4,90 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 3,96 (s, 3H), 3,80 - 3,74 (m, 2H), 1,40 (s, 9H); LC/MS (ESI+) m/z 471 (M+H)+.
Ejemplo 151D
6-[(2R,4E)-7-(difluorometoxi)-4-{[(S)-2-metilpropan-2-sulfinil]imino}-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-2-il]piridin-3-carboxilato de metilo
Una solución del ejemplo 151C (192 mg, 0,408 mmol) y trifenilfosfina (128 mg, 0,490 mmol) en CH2Cb (4 ml) a 0 °C en atmósfera de N2 se trató con una solución al 40 % en peso de azodicarboxilato de dietilo en tolueno (465 pl, 1,020 mmol), se agitó a 0 °C durante 5 minutos, se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos, se diluyó con heptanos y se cromatografió sobre gel de sílice, eluyendo con un gradiente del 15 % al 50 % de acetato de etilo en heptanos para proporcionar el compuesto del título. Rm N 1H (400 MHz, CDCb) 89,18 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 8,37 (dd, J = 8,2, 2,1 Hz, 1H), 8,03 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,81 - 6,77 (m, 2H), 6,58 (t, J = 73,0 Hz, 1H), 5,41 (dd, J = 12,5, 2,9 Hz, 1H), 4,03 - 3,95 (m, 4H), 3,31 (dd, J = 17,6, 12,5 Hz, 1H), 1,30 (s, 9H); LC/MS (ESI+) m/z 453 (M+H)+.
Ejemplo 151E
6-[(2R,4R)-4-amino-7-(difluorometoxi)-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-2-il]piridin-3-carboxilato de metilo
Una solución del ejemplo 151D (136 mg, 0,301 mmol) en metanol (5 ml) se enfrió a 0 °C, se trató con NaBH4 (22,74 mg, 0,601 mmol), se agitó a 0 °C durante 15 minutos, se trató con más NaBH4 (22,74 mg, 0,601 mmol), se agitó a 0 °C durante 15 minutos, se trató con HCl 4 M en dioxano (1052 pl, 4,21 mmol), se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos y se repartió entre metil ferc-butil éter (30 ml) y agua (15 ml). Las capas se separaron y la capa de metil ferc-butil éter se extrajo con HCl 1 M (5 ml). Las capas acuosas combinadas se basificaron con NaHCO3 sólido y se extrajeron dos veces con acetato de etilo (30 ml y 15 ml). Estas capas de acetato de etilo se combinaron, se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO4), se filtraron y se concentraron para proporcionar el compuesto del título (98 mg, 0,280 mmol, 93 % de rendimiento). RMN 1H (500 MHz, CDCla) 89,17 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 8,36 (dd, J = 8,2, 2,0 Hz, 1H), 7,69 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,53 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,75 (c, J = 8,4, 1,8 Hz, 1H), 6,72 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 6,50 (t, J = 74,0 Hz, 1H), 5,33 (d, J = 10,6 Hz, 1H), 4,34 - 4,28 (m, 1H), 3,96 (s, 3H), 2,72 (dd, J = 13,0, 4,0 Hz, 1H), 1,94 (s, 2H), 1,85 (c, J = 11,4 Hz, 1H); LC/MS (ESI+) m/z 334 (M-NHs)+.
Ejemplo 151F
6-[(2R,4R)-7-(difluorometoxi)-4-{[(7R)-2,2-difluoro-7-metil-6,7-dihidro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzodioxol-7-carbonil]amino}-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-2-il]piridin-3-carboxilato de metilo
Una solución del ejemplo 151E (62 mg, 0,177 mmol) y trietilamina (49,3 pl, 0,354 mmol) en CH2Cl2 (2 ml) a 0 °C en atmósfera de N2 se trató con una solución del ejemplo 134F (58,7 mg, 0,212 mmol) en CH2Cl2 (0,5 ml). La mezcla se agitó a 0 °C durante 30 minutos, se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos, se trató con 5 gotas de solución al 37 % de NH4OH y se agitó a temperatura ambiente durante 2 min. La mezcla se repartió entre acetato de etilo (50 ml) y NaHCO3 (10 ml). La capa de acetato de etilo se lavó con salmuera, se secó (MgSO4), se filtró y se concentró para proporcionar el compuesto del título.
Ejemplo 151G
Ácido 6-[(2R,4R)-7-(difluorometoxi)-4-{[(7R)-2,2-difluoro-7-metil-6,7-dihidro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzodioxol-7-carbonil]amino}-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-2-il]piridin-3-carboxílico
Una solución del ejemplo 151F (105 mg, 0,177 mmol) en tetrahidrofurano (1,5 ml) se diluyó con metanol (1,5 ml), se trató con NaOH 1 M (aproximadamente 1 ml), se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos, se trató con HCl 1 M (2 ml) y se extrajo con acetato de etilo (30 ml). La capa de acetato de etilo se lavó con salmuera, se secó (MgSO4), se filtró y se concentró. El residuo se cromatografió sobre gel de sílice, eluyendo con un gradiente del 50 % al 100 % de [200:1:1 acetato de etilo:HCOOH:H2O] en heptano para proporcionar el producto impuro. El producto se cromatografió otra vez sobre gel de sílice, eluyendo con un gradiente del 50 % al 100 % de acetato de etilo en CH2Cl2, seguido de elución con 200:1:1 acetato de etilo: HCOOH:H2O para proporcionar el compuesto del título. RMN 1H (501 MHz, DMSO-d6) 89,06 (dd, J = 2,1, 0,8 Hz, 1H), 8,37 (dd, J = 8,1, 2,2 Hz, 1H), 8,08 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,72 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,47 (s, 1H), 7,23 (t, J = 74,1 Hz, 1H), 7,19 (dd, J = 8,4, 0,6 Hz, 1H), 6,99 (s, 1H), 6,78 (dd, J = 8,4, 2,5 Hz, 1H), 6,76 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 5,51 (dd, J = 11,8, 1,8 Hz, 1H), 5,40 (ddd, J = 11,2, 8,6, 6,3 Hz, 1H), 5,03 (d, J = 90 Hz, 1H), 4,34 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 2,38 (ddd, J = 13,0, 6,0, 1,9 Hz, 1H), 2,15-2,07 (m, 1H), 1,58 (s, 3H); LC/MS (ESI+) m/z 577 (M+H)+.
Ejemplo 152
trans-4-[(2S,4S)-4-{[(7R)-2,2-d¡fluoro-7-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-/][1,3]benzod¡oxol-7-carbon¡l]am¡no}-7-metox¡-3,4-d¡h¡dro-2H-1-benzop¡ran-2-¡l]c¡clohexan-1-carbox¡lato de et¡lo
Ejemplo 152A
trans-4-(7-metox¡-4-oxo-3,4-d¡h¡dro-2H-1-benzop¡ran-2-¡l)c¡clohexan-1-carbox¡lato de met¡lo
Una soluc¡ón de 1-(2-h¡drox¡-4-metox¡fen¡l)etanona (0,703 g, 4,23 mmol) y trans-4-form¡lc¡clohexan-1-carbox¡lato de met¡lo (0,72 g, 4,23 mmol) en metanol (15 ml) se trató con p¡rrol¡d¡na (0,700 ml, 8,46 mmol) y la mezcla se ag¡tó a 60 °C durante 90 m¡nutos. La mezcla se concentró a sequedad y el res¡duo se repart¡ó entre acetato de et¡lo (30 ml) y HCl 1 M (20 ml). La capa de acetato de et¡lo se lavó con soluc¡ón saturada de NaHCO3 y salmuera, se secó (MgSO4), se f¡ltró y se concentró. El res¡duo se cromatograf¡ó sobre gel de síl¡ce, eluyendo con un grad¡ente del 10 % al 30 % de acetato de et¡lo en heptanos para proporc¡onar el compuesto del título como el segundo ¡sómero de eluc¡ón. RMN 1H (400 MHz, CDCla) 87,80 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,56 (dd, J = 8,8, 2,3 Hz, 1H), 6,40 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 4,19 (ddd, J = 12,7, 6,0, 3,2 Hz, 1H), 3,83 (s, 3H), 3,67 (s, 3H), 2,68 (dd, J = 16,6, 12,8 Hz, 1H), 2,58 (dd, J = 16,6, 3,2 Hz, 1H), 2,29 (tt, J = 12,2, 3,4 Hz, 1H), 2,15-2,05 (m, 3H), 1,90-1,82 (m, 1H), 1,79-1,65 (m, 1H), 1,57 -1,39 (m, 2H), 1,31-1,11 (m, 2H); LC/MS (ESI+) m/z 319 (M+H)+.
Ejemplo 152B
trans-4-[(2S,4E)-7-metox¡-4-{[(R)-2-met¡lpropan-2-sulf¡n¡l]¡m¡no}-3,4-d¡h¡dro-2H-1-benzop¡ran-2-¡l]c¡clohexan-1-carbox¡lato de et¡lo y trans-4-[(2R,4E)-7-metox¡-4-{[(R)-2-met¡lpropan-2-sulf¡n¡l]¡m¡no}-3,4-d¡h¡dro-2H-7-benzop¡ran-2-¡l]c¡clohexan-1-carbox¡lato de et¡lo
Una mezcla del ejemplo 152A (0,78 g, 2,450 mmol) y (R)-(+)-2-met¡l-2-propanosulf¡nam¡da (0,297 g, 2,450 mmol) en tolueno (25 ml) se trató con etóx¡do de t¡tan¡o (IV) (2,235 g, 9,80 mmol) y se ag¡tó a 90 °C durante 5 horas, se calentó a 110 °C durante 4 horas y se enfr¡ó a temperatura amb¡ente. La mezcla se d¡luyó con acetato de et¡lo (25 ml), se trató con agua (25 ml), se ag¡tó durante 5 m¡nutos y se f¡ltró a través de t¡erra de d¡atomeas para el¡m¡nar los sól¡dos. La capa de acetato de et¡lo se lavó con salmuera, se secó (MgSO4), se f¡ltró y se concentró. El res¡duo se cromatograf¡ó sobre gel de síl¡ce, eluyendo con un grad¡ente del 10 % al 50 % de acetato de et¡lo en heptanos. La cromatografía separó los ¡sómeros solamente de manera parc¡al y proporc¡onó 0,34 g de un producto enr¡quec¡do en trans-4-[(2S,4E)-7-metox¡-4-{[(R)-2-met¡lpropan-2-sulf¡n¡l]¡m¡no}-3,4-d¡h¡dro-2H-1-benzop¡ran-2-¡l]c¡clohexan-1-carbox¡lato de et¡lo como el pr¡mer ¡sómero de eluc¡ón [RMN 1H (400 MHz, CDCla) 87,88 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 6,53 (dd, J = 8,9, 2,3 Hz, 1H), 6,37 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 4,12 (c, J = 7,1 Hz, 2H), 3,96 (ddd, J = 12,5, 6,0, 2,7 Hz, 1H), 3,81 (s, 3H), 3,44 (dd, J = 17,2, 2,6 Hz, 1H), 2,97 (dd, J = 17,2, 12,6 Hz, 1H), 2,25 (tt, J = 12,0, 3,2 Hz, 1H), 2,13 - 2,02 (m, 3H), 1,95 -1,87 (m, 1H), 1,74-1,65 (m, 1H), 1,54 -1,38 (m, 2H), 1,34 -1,12 (m, 14H); LC/MS (ESI+) m/z 436 (M+H)+], y 0,42 g de un producto enr¡quec¡do en trans-4-[(2R,4E)-7-metox¡-4-{[(R)-2-met¡lpropan-2-sulf¡n¡l]¡m¡no}-3,4-d¡h¡dro-2H-1-benzop¡ran-2-¡l]c¡clohexan-1-carbox¡lato de et¡lo como el segundo ¡sómero de eluc¡ón [RMN 1H (400 MHz, CDCb) 8 7,92 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 6,54 (dd, J = 8,9, 2,4 Hz, 1H), 6,37 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 4,12 (c, J = 7,1 Hz, 2H), 4,02 (ddd, J = 12,2, 6,1, 2,7 Hz, 1H), 3,81 (s, 3H), 3,76 (dd, J = 16,7, 2,7 Hz, 1H), 2,66 (dd, J = 16,7, 12,2 Hz, 1H), 2,26 (tt, J = 12,1, 3,3 Hz, 1H), 2,12 - 2,02 (m, 3H), 1,91 - 1,83 (m, 1H), 1,72 - 1,65 (m, 1H), 1,53 - 1,37 (m, 2H), 1,33 -1,12 (m, 14H); LC/MS (ESI+) m/z 436 (M+H)+].
Ejemplo 152C
trans-4-[(2S,4S)-7-metox¡-4-{[(R)-2-met¡lpropan-2-sulf¡n¡l]am¡no}-3,4-d¡h¡dro-2H-1-benzop¡ran-2-¡l]c¡clohexan-1-carbox¡lato de et¡lo
Una soluc¡ón del producto del ejemplo 152B enr¡quec¡do en trans-4-[(2S,4E)-7-metox¡-4-{[(R)-2-met¡l-propan-2-sulf¡n¡l]¡m¡no}-3,4-d¡h¡dro-2H-1-benzop¡ran-2-¡l]c¡clohexan-1-carbox¡lato de et¡lo (0,33 g, 0,758 mmol) en etanol (8 ml) se enfr¡ó a 0 °C, se trató con NaBH4 (0,057 g, 1,515 mmol), se ag¡tó a 0 °C durante 30 m¡nutos, se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 45 m¡nutos, se trató con más NaBH4 (0,057 g, 1,515 mmol) y se ag¡tó durante una noche. La mezcla se repart¡ó entre acetato de et¡lo (50 ml) y soluc¡ón saturada de NaHCO3 (15 ml). Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con acetato de et¡lo (25 ml). Las capas de acetato de et¡lo comb¡nadas se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO4), se f¡ltraron y se concentraron. El res¡duo se cromatograf¡ó sobre gel de síl¡ce, eluyendo con un grad¡ente del 0 % - 50 % de acetato de et¡lo en [9:1 CH2Ch: acetato de et¡lo] para proporc¡onar el compuesto del título (157 mg) como el segundo ¡sómero de eluc¡ón. RMN 1H (501 MHz, CDCb) 87,27 (dd, J = 8,4, 0,9 Hz, 1H), 6,47 (dd, J = 8,6, 2,6 Hz, 1H), 6,34 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 4,54 (td, J = 10,8, 6,1 Hz, 1H), 4,12 (c, J = 7,1 Hz, 2H), 3,91 - 3,84 (m, 1H), 3,76 (s, 3H), 3,23 (dd, J = 37,5, 12,5 Hz, 1H), 2,58 (ddd, J = 13,3, 6,0, 1,3 Hz, 1H), 2,24 (tt, J = 12,3, 3,5 Hz, 1H), 2,09-2,00 (m, 3H), 1,92 - 1,84 (m, 1H), 1,74 (dt, J = 13,2, 11,5 Hz, 1H), 1,64 - 1,56 (m, 1H), 1,51 - 1,39 (m, 2H), 1,31 -1,13 (m, 14H); LC/MS (ESI+) m/z 317 (100 %) (M - tBuSONH2)+, 438 (30 %) (M+H)+.
Ejemplo 152D
frans-4-[(2S,4S)-4-am¡no-7-metox¡-3,4-d¡h¡dro-2H-1-benzop¡ran-2-¡l]c¡clohexan-1-carbox¡lato de etilo
Una soluc¡ón del ejemplo 152C (157 mg, 0,359 mmol) en etanol (9 ml) se enfr¡ó a 0 °C, se trató con HCl 4 M en d¡oxano (897 |jl, 3,59 mmol), se ag¡tó a 0 °C durante 20 m¡nutos, se d¡luyó con acetato de et¡lo (30 ml) y se lavó con soluc¡ón saturada de NaHCO3 (15 ml). La capa de acetato de et¡lo se lavó con salmuera, se secó (MgSO4), se filtró y se concentró. El res¡duo se d¡solv¡ó en CH2Cl2 (1,5 ml). Después de reposar durante una noche, el res¡duo contenía un sól¡do. El res¡duo se trató con CH2Cl2 (3 ml) y se f¡ltró a través de t¡erra de d¡atomeas para el¡m¡nar el sól¡do. El f¡ltrado se concentró a sequedad para proporc¡onar el compuesto del título. RMN 1H (400 MHz, CDCb) 87,32 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,49 (dd, J = 8,6, 2,6 Hz, 1H), 6,34 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 4,13 (c, J = 7,1 Hz, 2H), 4,07 (dd, J = 11,2, 5,9 Hz, 1H), 3,86 (dd, J = 11,5, 5,5 Hz, 1H), 3,76 (s, 3H), 2,26 (tt, J = 12,2, 3,3 Hz, 1H), 2,21- 2,15 (m, 1H), 2,14 - 2,03 (m, 5H), 1,90 -1,84 (m, 1H), 1,66 - 1,54 (m, 2H), 1,54 - 1,40 (m, 2H), 1,32 - 1,11 (m, 5H); LC/MS (ESI+) m/z 317 (M-NHa)+.
Ejemplo 152E
frans-4-[(2S,4S)-4-{[(7R)-2,2-d¡fluoro-7-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-/][1,3]benzod¡oxol-7-carbon¡l]am¡no}-7-metox¡-3.4- d¡h¡dro-2H-1-benzop¡ran-2-¡l]c¡clohexan-1-carbox¡lato de et¡lo
Una soluc¡ón del ejemplo 152D (50,5 mg, 0,151 mmol) y tr¡et¡lam¡na (42,2 jl, 0,303 mmol) en CH2Cl2 (1 ml) se enfr¡ó a 0 °C en atmósfera de N2, se trató con una soluc¡ón del ejemplo 134F (50,3 mg, 0,182 mmol) en CH2Cl2 (aprox¡madamente 0,5 ml), se ag¡tó a 0 °C durante 5 m¡nutos y después a temperatura amb¡ente durante 15 m¡nutos. La mezcla se trató con soluc¡ón al 37 % de NH4OH (5 gotas) y se ag¡tó durante 5 m¡nutos, se d¡luyó con acetato de et¡lo (30 ml), se lavó con HCl 1 M (5 ml), se lavó con soluc¡ón saturada de NaHCO3 (5 ml), se lavó con salmuera, se secó (MgSO4), se filtró y se concentró. El res¡duo se cromatografió sobre gel de síl¡ce, eluyendo con un grad¡ente del 15 % al 50 % de acetato de et¡lo en heptanos para proporc¡onar el compuesto del título (72,2 mg, 0,126 mmol, 83 % de rend¡m¡ento). RMN 1H (400 MHz, CDCb) 86,86 (s, 1H), 6,82 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,64 (s, 1H), 6,43 (dd, J = 8,6, 2,4 Hz, 1H), 6,33 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 5,56 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 5,27-5,18 (m, 1H), 4,95 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 4,36 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 4,12 (c, J = 7,0 Hz, 2H), 3,88 (dd, J = 11,2, 5,6 Hz, 1H), 3,73 (s, 3H), 2,30 - 2,21 (m, 2H), 2,11 - 1,99 (m, 3H), 1,88 - 1,79 (m, 1H), 1,67 - 1,53 (m, 4H), 1,52 -1,37 (m, 3H), 1,29 - 1,08 (m, 5H); MS (ESI-) m/z 572 (M-H)-.
Ejemplo 153
frans-4-[(2R,4R)-4-{[(7R)-2,2-d¡fluoro-7-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-/][1,3]benzod¡oxol-7-carbon¡l]am¡no}-7-metox¡-3.4- d¡h¡dro-2H-1-benzop¡ran-2-¡l]c¡clohexan-1-carbox¡lato de et¡lo
Ejemplo 153A
frans-4-[(2R,4R)-7-metox¡-4-{[(R)-2-met¡lpropan-2-sulfin¡l]am¡no}-3,4-d¡h¡dro-2H-1-benzop¡ran-2-¡l]c¡clohexan-1-carbox¡lato de et¡lo
Una soluc¡ón del producto de 152B enr¡quec¡do en frans-4-[(2R,4E)-7-metox¡-4-{[(R)-2-met¡lpropan-2-sulfin¡l]¡m¡no}-3.4- d¡h¡dro-2H-1-benzop¡ran-2-¡l]c¡clohexan-1-carbox¡lato de et¡lo (0,42 g, 0,964 mmol) en etanol (10 ml) se enfr¡ó a 0 °C, se trató con NaBH4 (0,073 g, 1,928 mmol), se ag¡tó a 0 °C durante 30 m¡nutos, se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 45 m¡nutos, se trató con más NaBH4 (50 mg) y se ag¡tó durante una noche. La mezcla se repart¡ó entre acetato de et¡lo (50 ml) y soluc¡ón saturada de NaHCO3 (15 ml). Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con acetato de et¡lo (25 ml). Las capas de acetato de et¡lo comb¡nadas se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO4), se filtraron, se concentraron y se cromatograf¡aron sobre gel de síl¡ce eluyendo con un grad¡ente del 0 % - 50 % de acetato de et¡lo en [9:1 CH2Ch: acetato de et¡lo] el compuesto del título (191 mg, 0,436 mmol, 45,3 % de rend¡m¡ento) como el pr¡mer ¡sómero de eluc¡ón. RMN 1H (400 MHz, CDCla) 87,50 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 6,52 (dd, J = 8,6, 2,6 Hz, 1H), 6,34 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 4,61 (dt, J = 11,3, 6,7 Hz, 1H), 4,13 (c, J = 7,1 Hz, 2H), 3,86 (dd, J = 10,5, 5,6 Hz, 1H), 3,76 (s, 3H), 3,47 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 2,32 - 2,16 (m, 2H), 2,11 - 2,04 (m, 3H), 1,90- 1,84 (m, 1H), 1,84 - 1,73 (m, 1H), 1,68 -1,55 (m, 1H), 1,54 - 1,39 (m, 2H), 1,32 - 1,12 (m, 14H); LC/MS (ESI+) m/z 317 (100 %) (M - tBuSONH2)+, 438 (30 %) (M+H)+.
Ejemplo 153B
frans-4-[(2R,4R)-4-am¡no-7-metox¡-3,4-d¡h¡dro-2H-1-benzop¡ran-2-¡l]c¡clohexan-1-carbox¡lato de et¡lo
Una soluc¡ón del ejemplo 153A (191 mg, 0,436 mmol) en etanol (11 ml) se enfr¡ó a 0 °C, se trató con HCl 4 M en d¡oxano (1091 jl, 4,36 mmol), se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 20 m¡nutos, se d¡luyó con acetato de et¡lo (30 ml) y se lavó con soluc¡ón saturada de NaHCO3 (15 ml). La capa de acetato de et¡lo se lavó con salmuera, se secó (MgSO4), se filtró y se concentró. El residuo se disolvió en CH2CI2 (1,5 ml). Después de reposar durante una noche, el residuo contenía un sólido. El residuo se trató con CH2Cl2 (3 ml) y se filtró a través de tierra de diatomeas para eliminar el sólido. El filtrado se concentró a sequedad para proporcionar el compuesto del título. RMN 1H (400 MHz, CDCb) 87,32 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,50 (dd, J = 8,6, 2,6 Hz, 1H), 6,34 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 4,13 (c, J = 7,2 Hz, 2H), 4,07 (dd, J = 11,3, 6,0 Hz, 1H), 3,86 (dd, J = 11,5, 5,5 Hz, 1H), 3,76 (s, 3H), 2,26 (tt, J = 12,2, 3,3 Hz, 1H), 2,21 - 2,15 (m, 1H), 2,12 - 2,02 (m, 5H), 1,90 -1,83 (m, 1H), 1,65 - 1,55 (m, 1H), 1,54 -1,40 (m, 3H), 1,31 - 1,12 (m, 5H); LC/MS (ESI+) m/z 317 (M-NHa )+.
Ejemplo 153C
frans-4-[(2R,4R)-4-{[(7R)-2,2-difluoro-7-metil-6,7-dihidro-2H-furo[2,3-/:][1,3]benzodioxol-7-carbonil]amino}-7-metoxi-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-2-il]ciclohexan-1-carboxilato de etilo
Una solución del ejemplo 153B (77,4 mg, 0,232 mmol) y trietilamina (64,7 pl, 0,464 mmol) en CH2Cl2 (1 ml) se recogió a 0 °C en atmósfera de N2, se trató con una solución del ejemplo 134F (77 mg, 0,279 mmol) en CH2Cl2 (aproximadamente 0,5 ml), se agitó a 0 °C durante 25 minutos y después a temperatura ambiente durante 15 minutos. La mezcla se enfrió a 0 °C, se trató con solución al 37 % de NH4OH (5 gotas) y se agitó durante 5 minutos. La mezcla se diluyó con acetato de etilo (30 ml), se lavó con HCl 1 M (5 ml), se lavó con solución saturada de NaHCO3 (5 ml), se lavó con salmuera, se secó (MgSO4), se filtró y se concentró. El residuo se cromatografió sobre gel de sílice eluyendo con un gradiente del 15 % al 50 % de acetato de etilo en heptanos para proporcionar el compuesto del título (104 mg, 0,181 mmol, 78 % de rendimiento). RMN 1H (400 MHz, CDCla) 86,91 (s, 1H), 6,76 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,62 (s, 1H), 6,43 (dd, J = 8,6, 2,5 Hz, 1H), 6,33 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 5,60 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 5,26-5,15 (m, 1H), 4,88 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 4,34 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 4,12 (c, J = 7,1 Hz, 2H), 3,87 (dd, J = 11,2, 5,4 Hz, 1H), 3,74 (s, 3H), 2,28 - 2,20 (m, 2H), 2,09 - 1,98 (m, 3H), 1,86-1,79 (m, 1H), 1,66 (s, 3H), 1,62 - 1,53 (m, 1H), 1,52-1,38 (m, 3H), 1,25 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 1,25 - 1,07 (m, 2H); MS (ESI-) m/z 572 (M-H)-.
Ejemplo 154
Ácido frans-4-[(2S,4S)-4-{[(7R)-2,2-difluoro-7-metil-6,7-dihidro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzodioxol-7-carbonil]amino}-7-metoxi-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-2-il]ciclohexan-1-carboxílico
Una solución del ejemplo 152E (53,3 mg, 0,093 mmol) en tetrahidrofurano (1,5 ml) se diluyó con metanol (1,5 ml), se trató con NaOH 1 M (aproximadamente 0,5 ml), se agitó a 55 °C durante 30 minutos, se enfrió, se trató con HCl 1 M (3 ml) y se extrajo con acetato de etilo (30 ml). La capa de acetato de etilo se lavó con salmuera, se secó (MgSO4), se filtró y se concentró para proporcionar el compuesto del título (48,8 mg, 0,089 mmol, 96 % de rendimiento). RMN 1H (400 MHz, CDCb) 86,86 (s, 1H), 6,82 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,64 (s, 1H), 6,43 (dd, J = 8,6, 2,5 Hz, 1H), 6,33 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 5,56 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 5,27 - 5,19 (m, 1H), 4,95 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 4,36 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 3,89 (dd, J = 10,9, 5,4 Hz, 1H), 3,74 (s, 3H), 2,37-2,22 (m, 2H), 2,16 - 2,06 (m, 3H), 1,89 -1,82 (m, 1H), 1,63 (s, 3H), 1,62- 1,55 (m, 1H), 1,54- 1,40 (m, 3H), 1,32 - 1,12 (m, 2H); MS (ESI-) m/z 544 (M-H)' .
Ejemplo 155
Ácido frans-4-[(2R,4R)-4-{[(7R)-2,2-difluoro-7-metil-6,7-dihidro-2H-furo[2,3-/][1,3]benzodioxol-7-carbonil]amino}-7-metoxi-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-2-il]ciclohexan-1-carboxílico
Una solución del ejemplo 153C (97,7 mg, 0,170 mmol) en tetrahidrofurano (1,5 ml) se diluyó con metanol (1,5 ml), se añadió NaOH 1 M (aproximadamente 0,5 ml), se agitó a 55 °C durante 30 minutos, se enfrió, se trató con HCl 1 M (3 ml) y se extrajo con acetato de etilo (30 ml). La capa de acetato de etilo se lavó con salmuera, se secó (MgSO4), se filtró y se concentró. El residuo se cromatografió sobre gel de sílice, eluyendo con un gradiente del 15 % al 100 % de [200:1:1 acetato de etilo:HCOOH:H2O] en heptanos para proporcionar el compuesto del título (83,3 mg, 0,153 mmol, 90 % de rendimiento). RMN 1H (400 MHz, CDCb) 86,91 (s, 1H), 6,77 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,62 (s, 1H), 6,43 (dd, J = 8,6, 2,4 Hz, 1H), 6,33 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 5,61 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 5,26 - 5,17 (m, 1H), 4,88 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 4,34 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 3,88 (dd, J = 11,2, 5,4 Hz, 1H), 3,75 (s, 3H), 2,35-2,21 (m, 2H), 2,14-2,01 (m, 3H), 1,88-1,81 (m, 1H), 1,67 (s, 3H), 1,62 - 1,53 (m, 1H), 1,53 -1,40 (m, 3H), 1,32 - 1,10 (m, 2H); MS (ESI-) m/z 544 (M-H)-.
Ejemplo 156
frans-4-[(2R,4R)-7-(difluorometoxi)-4-{[(7R)-2,2-difluoro-7-metil-6,7-dihidro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzodioxol-7-carbonil]amino}-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-2-il]ciclohexan-1-carboxilato de etilo
Ejemplo 156A
1-(4-(difluorometoxi)-2-hidroxifenil)etan-1-ona
Una suspensión de 2',4'-dihidroxiacetofenona (4,57 g, 30,0 mmol) y carbonato potásico en polvo (6,22 g, 45,0 mmol) se agitó en atmósfera de nitrógeno en W,W-dimetilformamida (10 ml) y agua (3,0 ml [desoxigenado mediante burbujeo de nitrógeno a través del agua durante una noche]) durante aproximadamente diez minutos para dar una suspensión que se calentó a 90 °C. Después se añadió lentamente una solución de clorodifluoroacetato de sodio (5,03 g, 33,0 mmol) en W,W-dimetilformamida (20 ml) a la mezcla caliente durante 30 minutos. La suspensión se volvió muy espesa y ocasionalmente se hizo girar a mano. La mezcla se calentó a 90 °C durante 4 horas, se enfrió a temperatura ambiente, lentamente se inactivó con ácido cítrico acuoso 1 M (30 ml) y se extrajo tres veces con metil ferc-butil éter. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con ácido cítrico acuoso 0,1 M (20 ml), después con salmuera, se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró. El residuo se cromatografió sobre gel de sílice (eluyendo con del 10 al 15 % de metil ferc-butil éter/heptanos) para dar 3,14 g de un aceite transparente (52 %). RMN 1H (400 MHz, CDCb) 812,53 (s, 1H), 7,74 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,67 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 6,63 (t, J = 8,8, 2,5 Hz, 1H), 6,59 (t, J = 72,9 Hz, 1H), 2,61 (s, 3H); MS (DCI) m/z 203 (M+H)+.
Ejemplo 156B
frans-4-[7-(difluorometoxi)-4-oxo-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-2-il]ciclohexan-1-carboxilato de metilo
El ejemplo 156A (607 mg, 3,00 mmol) y 4-formilciclohexanocarboxilato de frans-metilo (562 mg, 3,3 mmol) se agitaron juntos, se mezclaron con fluoruro de tetra-n-butilamonio al 15 % sobre alúmina (3,0 g), en atmósfera de nitrógeno, se humedeció con (trifluorometil)benceno (300 pl) y se agitó a 65 °C durante una hora, después se enfrió a temperatura ambiente. El matraz se lavó abundantemente con nitrógeno durante una noche para evaporar las gotas de agua que se habían formado. Se añadió más (trifluorometil)benceno (300 pl) y la mezcla de reacción se calentó a 65 °C durante cuarenta minutos. La suspensión espesa se mezcló con alúmina neutra y se filtró con un aclarado de CH2Cl2 seguido de ácido acético diluido en CH2Cl2. El filtrado se concentró y se cromatografió sobre sílice (eluyendo con del 20 al 30 % de metil ferc-butil éter/heptanos) para dar 428 mg de un sólido cristalino de color amarillo claro (40 %). RMN 1H (501 MHz, CDCla) 87,88 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 6,74 (dd, J = 8,7, 2,3 Hz, 1H), 6,69 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 6,58 (t, J = 72,9 Hz, 1H), 4,24 (ddd, J = 12,9, 6,0, 3,2 Hz, 1H), 3,68 (s, 3H), 2,72 (dd, J = 16,6, 12,9 Hz, 1H), 2,64 (dd, J = 16,6, 3,2 Hz, 1H), 2,30 (tt, J = 12,4, 3,4 Hz, 1H), 2,14 - 2,07 (m, 3H), 1,90-1,84 (m, 1H), 1,78-1,70 (m, 1H), 1,55-1,43 (m, 2H), 1,31 1,15 (m, 2H); MS (DCI) m/z 372 (M+NH4)+.
Ejemplo 156C
frans-4-[(2S,4E)-7-(difluorometoxi)-4-{[(R)-2-metilpropan-2-sulfinil]imino}-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-2-il]ciclohexan-1-carboxilato de etilo
El ejemplo 156B (422 mg, 1,19 mmol) y (R)-ferc-butilsulfinamida (202 mg, 1,67 mmol) se colocaron en atmósfera de nitrógeno, se disolvieron en 2-metiltetrahidrofurano anhidro (2,5 ml). La mezcla se trató con etóxido de titanio (IV) (calidad técnica, 750 pl, <3,6 mmol) y se calentó a 75 °C durante cuatro horas. La mezcla de reacción se llevó a temperatura ambiente, se diluyó con acetato de etilo y salmuera y se mezcló bien. Los sólidos se eliminaron por filtración a través de tierra de diatomeas con un enjuague exhaustivo de acetato de etilo. El filtrado se concentró y se cromatografió sobre sílice (eluyendo con del 15 al 25 % de acetato de etilo/heptano) para proporcionar el compuesto del título (233 mg) como el primer isómero de elución. RMN 1H (501 MHz, CDCl3) 87,95 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,71 (dd, J = 8,8, 2,3 Hz, 1H), 6,65 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 6,52 (t, J = 73,2 Hz, 1H), 4,13 (c, J = 7,1 Hz, 2H), 3,99 (ddd, J = 12,6, 6,0, 2,7 Hz, 1H), 3,54 (dd, J = 17,3, 2,7 Hz, 1H), 3,00 (dd, J = 17,3, 12,6 Hz, 1H), 2,26 (tt, J = 12,3, 3,4 Hz, 1H), 2,11­ 2,05 (m, 3H), 1,94-1,88 (m, 1H), 1,73-1,65 (m, 1H), 1,51-1,39 (m, 2H), 1,31 (s, 9H), 1,29-1,16 (m, 5H); MS (DCI) m/z 489 (M+NH4)+.
Ejemplo 156D
frans-4-[(2R,4E)-7-(difluorometoxi)-4-{[(R)-2-metilpropan-2-sulfinil]imino}-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-2-il]ciclohexan-1-carboxilato de etilo
El compuesto del título (190 mg) se obtuvo como el segundo isómero de elución a partir de la separación por cromatografía descrita en el ejemplo 156C. RMN 1H (501 MHz, CDCla) 87,98 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,71 (dd, J = 8,8, 2,4 Hz, 1H), 6,65 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,48 (t, J = 73,2 Hz, 1H), 4,13 (c, J = 7,1 Hz, 2H), 4,05 (ddd, J = 12,2, 6,1,2,7 Hz, 1H), 3,86 (dd, J = 16,8, 2,7 Hz, 1H), 2,71 (dd, J = 16,8, 12,2 Hz, 1H), 2,26 (tt, J = 12,4, 3,4 Hz, 1H), 2,11-2,05 (m, 3H), 1,89-1,83 (m, 1H), 1,72-1,64 (m, 1H), 1,52-1,39 (m, 2H), 1,31 (s, 9H), 1,28-1,17 (m, 5H); MS (DCI) m/z 489 (M+NH4)+.
Ejemplo 156E
frans-4-[(2R,4R)-4-amino-7-(difluorometoxi)-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-2-il]ciclohexan-1-carboxilato de etilo
Una solución del producto del ejemplo 156D (188 mg, 0,40 mmol) en etanol (4 ml) se enfrió con un baño a 0 °C y se trató con NaBH4 (45 mg, 1,2 mmol). La mezcla de reacción se agitó durante 40 minutos en un baño y después a temperatura ambiente durante una hora y 45 minutos. Se añadió HCl 4 M en éter dietílico (800 pl, 3 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante más de cuatro horas y después se concentró. El residuo se repartió entre metil ferc-butil éter y Na2CO3 acuoso 1 M. La fase orgánica se separó, se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró para proporcionar el compuesto del título (138 mg (94 %)). RMN 1H (501 MHz, CDCb) 87,41 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,67 (dd, J = 8,5, 2,4 Hz, 1H), 6,55 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,47 (t, J = 74,2 Hz, 1H), 4,13 (c, J = 7,1 Hz, 2H), 4,08-3,97 (m, 1H), 3,90 (dd, J = 11,5, 5,4 Hz, 1H), 2,26 (tt, J = 12,3, 3,6 Hz, 1H), 2,17 (dd, J = 13,0, 5,7 Hz, 1H), 2,11-2,02 (m, 3H), 1,90-1,82 (m, 1H), 1,66-1,12 (m, 9H); MS (ESI+) m/z 353 (M-NHa)+.
Ejemplo 156F
frans-4-[(2R,4E)-7-(d¡fluorometox¡)-4-{[(7R)-2,2-d¡fluoro-7-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzod¡oxol-7-carbon¡l]am¡no}-3,4-d¡h¡dro-2H-1-benzop¡ran-2-¡l]c¡clohexan-1-carbox¡lato de et¡lo
Una soluc¡ón del producto del ejemplo 156E (137 mg, 0,37 mmol) y tr¡et¡lam¡na (103 pl, 0,74 mmol) en d¡clorometano anh¡dro (3,0 ml) se enfr¡ó en un baño de h¡elo y agua, segu¡do de la ad¡c¡ón gota a gota de una soluc¡ón del ejemplo 134F (123 mg, 0,44 mmol) en d¡clorometano (1,0 ml). La soluc¡ón se ag¡tó en el baño durante 20 m¡nutos. Después el baño se el¡m¡nó y la mezcla se ag¡tó durante otros 20 m¡nutos, después se ¡nact¡vó con NH4OH acuoso concentrado (100 pl). La fase acuosa se separó y se extrajo con CH2Cl2. Las fases orgán¡cas comb¡nadas se concentraron y el res¡duo se cromatograf¡ó sobre gel de síl¡ce (eluyendo con del 30 al 45 % de met¡l terc-but¡l éter/heptano) para dar 178 mg de una espuma de color blanco (79 %). RMN 1H (400 MHz, CDCb ) 86,91 (s, 1H), 6,84 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,64 (s, 1H), 6,60 (dd, J = 8,5, 2,4 Hz, 1H), 6,57 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,45 (t, J = 73,8 Hz, 1H), 5,62 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 5,29-5,20 (m, 1H), 4,89 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 4,35 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 4,12 (c, J = 7,1 Hz, 2H), 3,94-3,87 (m, 1H), 2,28­ 2,20 (m, 2H), 2,09-1,98 (m, 3H), 1,86-1,77 (m, 1H), 1,67 (s, 3H), 1,62-1,37 (m, 4H), 1,3-1,08 (m, 5H); MS (ESI+) m/z 610 (M+H)+.
Ejemplo 157
c/s-4-[(2R,4E)-4-{[(7R)-2,2-d¡fluoro-7-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzod¡oxol-7-carbon¡l]am¡no}-7-(tr¡fluorometox¡)-3,4-d¡h¡dro-2H-1-benzop¡ran-2-¡l]c¡clohexan-1-carbox¡lato de et¡lo
Ejemplo 157A
c/s-4-[(2S,4E)-4-{[(S)-2-met¡lpropan-2-sulf¡n¡l]¡m¡no}-7-(tr¡fluorometox¡)-3,4-d¡h¡dro-2H-1-benzop¡ran-2-¡l]c¡clohexan-1-carbox¡lato de et¡lo y c/s-4-[(2R,4E)-4-{[(S)-2-met¡lpropan-2-sulf¡n¡l]¡m¡no}-7-(tr¡fluorometox¡)-3,4-d¡h¡dro-2H-1-benzop¡ran-2-¡l]c¡clohexan-1-carbox¡lato de et¡lo
Una mezcla del ejemplo 147A (0,81 g, 2,175 mmol) y (S)-(-)-2-met¡l-2-propanosulf¡nam¡da (0,527 g, 4,35 mmol) en tolueno (20 ml) se trató con etóx¡do de t¡tan¡o (IV) (1,985 g, 8,70 mmol), se ag¡tó a 100 °C durante 3 horas, se enfr¡ó, se d¡luyó con acetato de et¡lo (100 ml), se trató con agua (100 ml), se ag¡tó durante 5 m¡nutos y se f¡ltró a través de t¡erra de d¡atomeas para el¡m¡nar los sól¡dos. La capa de acetato de et¡lo se lavó con salmuera, se secó (MgSO4), se f¡ltró y se concentró para proporc¡onar los compuestos del título. RMN 1H (501 MHz, CDCl3) 7,98 (d, J = 8,4 Hz, 0,5H), 7,96 (d, J = 8,5 Hz, 0,5H), 6,81 - 6,77 (m, 1H), 6,77 - 6,75 (m, 1H), 4,15 (c, J = 7,1 Hz, 1H), 4,15 (c, J = 7,1 Hz, 1H), 4,13 - 4,09 (m, 0,5H), 4,04 (ddd, J = 12,1, 7,1, 2,7 Hz, 0,5H), 3,85 (dd, J = 16,8, 2,8 Hz, 0,5H), 3,54 (dd, J = 17,3, 2,7 Hz, 0,5H), 2,99 (dd, J = 17,3, 12,2 Hz, 0,5H), 2,73 (dd, J = 16,9, 11,8 Hz, 0,5H), 2,63 - 2,58 (m, 1H), 2,17 - 2,07 (m, 2H), 1,86 - 1,78 (m, 1H), 1,76 - 1,61 (m, 3H), 1,60 - 1,43 (m, 3H), 1,31 (s, 4,5H), 1,30 (s, 4,5H), 1,26 (t, J = 7,1 Hz, 1,5H), 1,26 (t, J = 7,1 Hz, 1,5H); LC/MS (ESI+) m/z 490 (M+H)+.
Ejemplo 157B
c/s-4-[(2S,4S)-4-{[(S)-2-met¡lpropan-2-sulf¡n¡l]am¡no}-7-(tr¡fluorometox¡)-3,4-d¡h¡dro-2H-1-benzop¡ran-2-¡l]c¡clohexan-1-carbox¡lato de et¡lo
Una soluc¡ón del ejemplo 157A (1065 mg, 2,175 mmol) en etanol (20 ml) se enfr¡ó a 0 °C, se trató con NaBH4 (165 mg, 4,35 mmol), se ag¡tó a 0 °C durante 2 horas y después se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante una noche. La mezcla se concentró en el evaporador rotator¡o s¡n calentam¡ento hasta aprox¡madamente 10 ml de volumen. El res¡duo se d¡luyó con acetato de et¡lo (100 ml) y se lavó con soluc¡ón saturada de NaHCO3 (20 ml). Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con acetato de et¡lo (25 ml). Las capas de acetato de et¡lo comb¡nadas se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO4), se f¡ltraron y se concentraron. El res¡duo se cromatograf¡ó sobre gel de síl¡ce eluyendo con un grad¡ente del 0 % al 100 % de [1:1 acetato de et¡lo: CH2Cb ] en [9:1 CH2Cb : acetato de et¡lo] para proporc¡onar el compuesto del título (407 mg, 0,828 mmol, 38,1 % de rend¡m¡ento) como el pr¡mer ¡sómero de eluc¡ón. RMN 1H (400 MHz, CDCla) 87,67 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,75 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,63 (s, 1H), 4,60 (dt, J = 11,4, 70 Hz, 1H), 4,14 (c, J = 7,1 Hz, 2H), 3,94 (dd, J = 11,2, 6,2 Hz, 1H), 3,53 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 2,63 - 2,58 (m, 1H), 2,22 (dd, J = 13,1, 6,1 Hz, 1H), 2,19 - 2,07 (m, 2H), 1,83 - 1,69 (m, 2H), 1,69 - 1,60 (m, 2H), 1,60 - 1,50 (m, 2H), 1,50 - 1,35 (m, 2H), 1,27 - 1,22 (m, 12H); LC/MS (ESI+) m/z 492 (M+H)+.
Ejemplo 157C
c/s-4-[(2R,4R)-4-{[(S)-2-met¡lpropan-2-sulf¡n¡l]am¡no}-7-(tr¡fluorometox¡)-3,4-d¡h¡dro-2H-1-benzop¡ran-2-¡l]c¡clohexan-1-carbox¡lato de et¡lo
El compuesto del título (444 mg, 0,903 mmol, 41,5 % de rendimiento) se obtuvo como el segundo isómero de elución a partir de la separación por cromatografía tal como se ha descrito en el ejemplo 157B. RMN 1H (400 MHz, CDCb ) 8 7,39 (dd, J = 8,6, 0,8 Hz, 1H), 6,77 - 6,70 (m, 1H), 6,69 - 6,64 (m, 1H), 4,56 (td, J = 11,0, 6,0 Hz, 1H), 4,16 (c, J = 7,1 Hz, 2H), 3,97 (dd, J = 10,4, 6,1 Hz, 1H), 3,27 (d, J = 10,7 Hz, 1H), 2,68 - 2,55 (m, 2H), 2,19 - 2,07 (m, 2H), 1,83 -1,42 (m, 8H), 1,31 (s, 9H), 1,27 (t, J = 7,1 Hz, 3H); LC/MS (ESI+) m/z 492 (M+H)+.
Ejemplo 157D
c/s-4-[(2R,4R)-4-amino-7-(trifluorometoxi)-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-2-il]ciclohexan-1-carboxilato de etilo
Una solución del ejemplo 157C (444 mg, 0,903 mmol) en etanol (10 ml) se trató con HCl 4 M en dioxano (2258 pl, 9.03 mmol), se agitó durante 30 minutos a temperatura ambiente, se diluyó con acetato de etilo (30 ml) y se lavó con solución saturada de NaHCO3 (15 ml). La capa de acetato de etilo se lavó con salmuera, se secó (MgSO4), se filtró y se concentró para proporcionar el compuesto del título. RMN 1H (400 MHz, CDCb ) 87,48 - 7,41 (m, 1H), 6,78 - 6,71 (m, 1H), 6,67 - 6,61 (m, 1H), 4,15 (c, J = 7,1 Hz, 1H), 4,06 (dd, J = 11,8, 5,2 Hz, 1H), 4,00 - 3,90 (m, 1H), 2,62 (p, J = 4.4 Hz, 1H), 2,23 (ddd, J = 13,0, 5,8, 1,5 Hz, 1H), 2,18 - 2,08 (m, 2H), 2,04 (s a, 2H), 1,83 - 1,75 (m, 1H), 1,71 - 1,38 (m, 8H), 1,26 (t, J = 7,1 Hz, 3H); LC/MS (ESI+) m/z 371 (M-NHa)+.
Ejemplo 157E
c/s-4-[(2R,4R)-4-{[(7R)-2,2-difluoro-7-metil-6,7-dihidro-2H-furo[2,3-t][1,3]benzodioxol-7-carbonil]amino}-7-(tnfluorometoxi)-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-2-il]ciclohexan-1-carboxilato de etilo
Una solución del ejemplo 157D (101 mg, 0,261 mmol) y trietilamina (72,7 pl, 0,521 mmol) en CH2Cl2 (1 ml) se enfrió a 0 °C en atmósfera de N2, se trató con una solución del ejemplo 134F (108 mg, 0,391 mmol) en CH2Cl2 (0,5 ml), se agitó a 0 °C durante 15 minutos y después se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla se enfrió a 0 °C, se trató con solución al 37 % de NH4OH (5 gotas) y se agitó durante 5 minutos. La mezcla se diluyó con acetato de etilo (30 ml), se lavó con HCl 1 M (5 ml), se lavó con solución saturada de NaHCO3 (5 ml), se lavó con salmuera, se secó (MgSO4), se filtró y se concentró. El residuo se cromatografió sobre gel de sílice eluyendo con un gradiente del 10 % al 30 % de acetato de etilo en heptanos para proporcionar el compuesto del título (123 mg, 0,196 mmol, 75 % de rendimiento). RMN 1H (400 MHz, CDCb ) 86,90 (s, 1H), 6,86 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,70 - 6,65 (m, 2H), 6,64 (s, 1H), 5,62 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 5,30 - 5,21 (m, 1H), 4,90 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 4,35 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 4,15 (c, J = 7,1 Hz, 2H), 3,96 (dd, J = 11,1, 5,9 Hz, 1H), 2,64 - 2,58 (m, 1H), 2,24 (dd, J = 12,5, 6,2 Hz, 1H), 2,18 - 2,07 (m, 2H), 1,77 - 1,70 (m, 1H), 1,67 (s, 3H), 1,66 - 1,34 (m, 7H), 1,26 (t, J = 7,2 Hz, 3H); LC/MS (ESI+) m/z 628,6 (M+H)+.
Ejemplo 158
c/s-4-[(2S,4S)-4-{[(7R)-2,2-difluoro-7-metil-6,7-dihidro-2H-furo[2,3-t][1,3]benzodioxol-7-carbonil]amino}-7-(tnfluorometoxi)-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-2-il]ciclohexan-1-carboxilato de etilo
Ejemplo 158A
c/s-4-[(2S,4S)-4-amino-7-(tnfluorometoxi)-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-2-il]ciclohexan-1-carboxilato de etilo
Una solución del ejemplo 157B (407 mg, 0,828 mmol) en etanol (10 ml) se trató con HCl 4 M en dioxano (2070 pl, 8,28 mmol), se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos, se diluyó con acetato de etilo (40 ml) y se lavó con solución saturada de NaHCO3 (15 ml). La capa de acetato de etilo se lavó con salmuera, se secó (MgSO4), se filtró y se concentró para proporcionar el compuesto del título (0,39 g, 1,007 mmol, 122 % de rendimiento). RMN 1H (400 MHz, CDCb ) 87,45 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,78 - 6,71 (m, 1H), 6,67 - 6,61 (m, 1H), 4,15 (c, J = 7,1 Hz, 2H), 4,06 (dd, J = 11,3, 5,9 Hz, 1H), 4,00 - 3,90 (m, 1H), 2,62 (p, J = 4,4 Hz, 1H), 2,22 (ddd, J = 13,0, 5,8, 1,5 Hz, 1H), 2,19 -2,07 (m, 2H), 1,99 (s a, 2H), 1,85 - 1,74 (m, 2H), 1,72 - 1,37 (m, 6H), 1,26 (t, J = 7,1 Hz, 3H); LC/MS (ESI+) m/z 371 (M-NHa)+.
Ejemplo 158B
c/s-4-[(2S,4S)-4-{[(7R)-2,2-difluoro-7-metil-6,7-dihidro-2H-furo[2,3-t][1,3]benzodioxol-7-carbonil]amino}-7-(tnfluorometoxi)-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-2-il]ciclohexan-1-carboxilato de etilo
Una solución del ejemplo 158A (82,3 mg, 0,212 mmol) y trietilamina (59,2 pl, 0,425 mmol) en CH2Cl2 (1 ml) se enfrió a 0 °C en atmósfera de N2 y se trató con una solución del ejemplo 134F (88 mg, 0,319 mmol) en CH2Cl2 (0,5 ml). La mezcla se agitó a 0 °C durante 5 minutos y después a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla se enfrió a 0 °C, se trató con solución al 37 % de NH4OH (5 gotas) y se agitó durante 5 minutos. La mezcla se diluyó con acetato de etilo (30 ml), se lavó con HCl 1 M (5 ml), se lavó con solución saturada de NaHCO3 (5 ml), se lavó con salmuera, se secó (MgSO4), se filtró y se concentró. El residuo se cromatografió sobre gel de sílice, eluyendo con un gradiente del 10 % al 30 % de acetato de etilo en heptanos para proporcionar el compuesto del título (98 mg, 0,156 mmol, 73,5 % de rendimiento). RMN 1H (400 MHz, CDCb ) 86,92 (dd, J = 8,5, 0,8 Hz, 1H), 6,88 (s, 2H), 6,71 - 6,67 (m, 1H), 6,65 6,64 (m, 2H), 5,56 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 5,31 - 5,21 (m, 1H), 4,94 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 4,37 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 4,16 (c, J = 7,1 Hz, 1H), 3,97 (dd, J = 10,5, 6,0 Hz, 1H), 2,62 (p, J = 4,2 Hz, 1H), 2,25 (ddd, J = 12,8, 6,1, 1,2 Hz, 1H), 2,18 - 2,09 (m, 2H), 1,80 - 1,71 (m, 1H), 1,65 (s, 3H), 1,69 - 1,50 (m, 4H), 1,50 - 1,37 (m, 3H), 1,27 (t, J = 7,1 Hz, 3H); LC/MS (ESI+) m/z 628,6 (M+H)+.
Ejemplo 159
frans-4-[(2S,4S)-7-(d¡fluorometox¡)-4-{[(7R)-2,2-d¡fluoro-7-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-/:][1,3]benzod¡oxol-7-carbon¡l]am¡no}-3,4-d¡h¡dro-2H-1-benzop¡ran-2-¡l]c¡clohexan-1-carbox¡lato de et¡lo
Ejemplo 159A
frans-4-[(2S,4S)-4-am¡no-7-(d¡fluorometox¡)-3,4-d¡h¡dro-2H-1-benzop¡ran-2-¡l]c¡clohexan-1-carbox¡lato de et¡lo
Una soluc¡ón del producto del ejemplo 156C (230 mg, 0,49 mmol) en etanol (5 ml) se enfr¡ó con un baño a 0 °C y se trató con NaBH4 (57 mg, 1,5 mmol). La mezcla de reacc¡ón se ag¡tó en el baño de refr¡gerac¡ón durante 40 m¡nutos y después a temperatura amb¡ente durante 80 m¡nutos. Se añad¡ó HCl 4 M en éter d¡etíl¡co (1,0 ml, 4 mmol) a la mezcla, que después se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante c¡nco horas y se concentró. El res¡duo se repart¡ó entre met¡l ferc-but¡l éter y Na2CO3 acuoso 1 M. La fase orgán¡ca se secó (Na2SO4), se f¡ltró y se concentró para proporc¡onar el compuesto del título (166 mg (92 %)). RMN 1H (400 MHz, CDCls ) 87,41 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,69-6,64 (m, 1H), 6,55 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,47 (t, J = 74,2 Hz, 1H), 4,13 (c, J = 7,1 Hz, 2H), 4,07-4,00 (m, 1H), 3,91 (dd, J = 11,7, 5,5 Hz, 1H), 2,26 (tt, J = 12,1, 3,4 Hz, 1H), 2,17 (dd, J = 13,0, 5,8 Hz, 1H), 2,12-2,01 (m, 3H), 1,90-1,81 (m, 1H), 1,66-1,11 (m, 9H); MS (ESI+) m/z 353 (M-NH3)+.
Ejemplo 159B
frans-4-[(2S,4S)-7-(d¡fluorometox¡)-4-{[(7R)-2,2-d¡fluoro-7-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-/][1,3]benzod¡oxol-7-carbon¡l]am¡no}-3,4-d¡h¡dro-2H-1-benzop¡ran-2-¡l]c¡clohexan-1-carbox¡lato de et¡lo
Una soluc¡ón del ejemplo 159A (164 mg, 0,44 mmol) y tr¡et¡lam¡na (125 pl, 0,90 mmol) en d¡clorometano anh¡dro (4,0 ml) se enfr¡ó en un baño de agua enfr¡ada con h¡elo, segu¡do de la ad¡c¡ón gota a gota de una soluc¡ón del ejemplo 134F (147 mg, 0,53 mmol) en d¡clorometano (1,0 ml). La soluc¡ón se ag¡tó en el baño durante 20 m¡nutos y se ag¡tó durante otros 20 m¡nutos después de el¡m¡nar el baño. Después, la mezcla se ¡nact¡vó con NH4OH acuoso concentrado (100 pl). La fase acuosa se separó y se extrajo con CH2Cl2. Las fases orgán¡cas comb¡nadas se concentraron y el res¡duo se cromatograf¡ó sobre síl¡ce (eluyendo con del 25 al 40 % de met¡l terc-but¡l éter/heptano) para proporc¡onar el compuesto del título (184 mg, 68 %) en forma de una espuma de color blanco. RMN 1H (400 MHz, CDCb ) 86,90 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,87 (s, 1H), 6,65 (s, 1H), 6,61 (dd, J = 8,5, 2,4 Hz, 1H), 6,56 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,44 (t, J = 73,8 Hz, 1H), 5,56 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 5,30-5,22 (m, 1H), 4,94 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 4,36 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 4,12 (c, J = 7,1 Hz, 2H), 3,94-3,88 (m, 1H), 2,30-2,20 (m, 2H), 2,10-1,99 (m, 3H), 1,87- 1,79 (m, 1H), 1,64 (s, 3H), 1,631,38 (m, 4H), 1,30­ 1,09 (m, 5H); MS (ESI+) m/z 610 (M+H)+.
Ejemplo 160
Ác¡do frans-4-[(2R,4R)-7-(d¡fluorometox¡)-4-{[(7R)-2,2-d¡fluoro-7-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-/][1,3]benzod¡oxol-7-carbon¡l]am¡no}-3,4-d¡h¡dro-2H-1-benzop¡ran-2-¡l]c¡clohexan-1-carboxíl¡co
Una soluc¡ón del ejemplo 156F (164 mg, 0,27 mmol) en tetrah¡drofurano (2,0 ml) y metanol (800 pl) se trató con NaOH acuoso 1 M (800 pl, 0,8 mmol). La mezcla se calentó a 50 °C durante aprox¡madamente 35 m¡nutos y después se enfr¡ó a temperatura amb¡ente, se ¡nact¡vó con ác¡do cítr¡co acuoso 3 M (130 pl, 0,39 mmol) y se separó con salmuera y heptano. La fase acuosa se separó y se extrajo con met¡l ferc-but¡l éter. Las fases orgán¡cas comb¡nadas se lavaron con salmuera, se secaron (Na2SO4), se f¡ltraron y se concentraron para proporc¡onar el compuesto del título (172 mg, 100 %) en forma de una espuma de color blanco. RMN 1H (501 MHz, CDCls ) 86,91 (s, 1H), 6,85 (dd, J = 8,5, 1,1 Hz, 1H), 6,64 (s, 1H), 6,62-6,59 (m, 1H), 6,57 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,46 (t, J = 73,8 Hz, 1H), 5,62 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 5,28­ 5,22 (m, 1H), 4,89 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 4,35 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 3,92 (ddd, J = 11,6, 5,5, 1,5 Hz, 1H), 2,30 (tt, J = 12,2, 3,5 Hz, 1H), 2,24 (ddd, J = 12,9, 6,2, 1,5 Hz, 1H), 2,14-2,08 (m, 2H), 2,06-2,00 (m, 1H), 1,87-1,81 (m, 1H), 1,67 (s, 3H), 1,62-1,40 (m, 4H), 1,32-1,12 (m, 2H); MS (ESI-) m/z 580 (M-H)-.
Ejemplo 161
Ác¡do c/s-4-[(2S,4S)-4-{[(7R)-2,2-d¡fluoro-7-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzod¡oxol-7-carbon¡l]am¡no}-7-(tr¡fluorometox¡)-3,4-d¡h¡dro-2H-1-benzop¡ran-2-¡l]c¡clohexan-1-carboxíl¡co
Se d¡luyó una soluc¡ón del ejemplo 158B (85,3 mg, 0,136 mmol) en tetrah¡drofurano (1 ml) con metanol (1 ml), se trató con NaOH 1 M (0,5 ml), se calentó a 60 °C durante 30 m¡nutos, se enfr¡ó, se trató con HCl 1 M (2 ml) y se extrajo con acetato de et¡lo (30 ml). La capa de acetato de et¡lo se lavó con salmuera, se secó (MgSO4), se f¡ltró y se concentró. El res¡duo se cromatograf¡ó sobre gel de síl¡ce, eluyendo con un grad¡ente del 15 % al 100 % de [200:1:1 acetato de etilo:HCOOH:H2O] en heptanos para proporcionar el compuesto del título (44 mg, 0,073 mmol, 54,0 % de rendimiento). RMN 1H (501 MHz, CDCb) 86,92 (dd, J = 8,5, 0,9 Hz, 1H), 6,88 (s, 1H), 6,70 - 6,67 (m, 1H), 6,65 - 6,64 (m, 2H), 5,60 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 5,30 - 5,24 (m, 1H), 4,94 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 4,36 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 3,97 (dd, J = 10,5, 6,1 Hz, 1H), 2,71 (p, J = 4,1 Hz, 1H), 2,27 (ddd, J = 12,8, 6,2, 1,2 Hz, 1H), 2,21 - 2,12 (m, 2H), 1,83 - 1,78 (m, 1H), 1,64 (s, 3H), 1,69 - 1,55 (m, 4H), 1,51 - 1,39 (m, 3H); MS (ESI-) m/z 598 (M-H)-.
Ejemplo 162
Ácido c/s-4-[(2R,4R)-4-{[(7R)-2,2-difluoro-7-metil-6,7-dihidro-2H-furo[2,3-/][1,3]benzodioxol-7-carbonil]amino}-7-(trifluorometoxi)-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-2-il]ciclohexan-1-carboxílico
Una solución del ejemplo 157E (101,2 mg, 0,161 mmol) en tetrahidrofurano (1 ml) se diluyó con metanol (1 ml), se trató con NaOH 1 M (0,5 ml), se calentó a 60 °C durante 30 minutos, se enfrió, se trató con HCl 1 M (2 ml) y se extrajo con acetato de etilo (30 ml). La capa de acetato de etilo se lavó con salmuera, se secó (MgSO4), se filtró y se concentró. El residuo se cromatografió sobre gel de sílice, eluyendo con un gradiente del 15 % al 100 % de [200:1:1 acetato de etilo:HCOOH:H2O] en heptanos para proporcionar el compuesto del título (61 mg, 0,102 mmol, 63,1 % de rendimiento). RMN 1H (501 MHz, CDCb) 86,91 (s, 1H), 6,85 (dt, J = 8,4, 0,7 Hz, 1H), 6,68 - 6,64 (m, 2H), 6,64 (s, 1H), 5,65 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 5,26 (ddd, J = 10,8, 9,2, 6,4 Hz, 1H), 4,89 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 4,35 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 3,96 (dd, J = 10,5, 6,0 Hz, 1H), 2,70 (p, J = 4,2 Hz, 1H), 2,28 - 2,23 (m, 1H), 2,22 - 2,12 (m, 2H), 1,82 - 1,76 (m, 1H), 1,69 - 1,52 (m, 4H), 1,67 (s, 3H), 1,52 - 1,38 (m, 3H); MS (ESI-) m/z 598 (M-H)-.
Ejemplo 163
Ácido frans-4-[(2S,4S)-7-(difluorometoxi)-4-{[(7R)-2,2-difluoro-7-metil-6,7-dihidro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzodioxol-7-carbonil]amino}-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-2-il]ciclohexan-1-carboxílico
Se trató una solución del ejemplo 159B (164 mg, 0,27 mmol) en tetrahidrofurano (2,0 ml) y metanol (800 pl) con NaOH acuoso 1 M (800 pl, 0,8 mmol). La mezcla se calentó a 50 °C durante 35 minutos, se enfrió a temperatura ambiente, se inactivó con ácido cítrico acuoso 1 M (130 pl) y separado con salmuera y heptano. La fase acuosa se separó y se extrajo con metil ferc-butil éter. Las fases orgánicas combinadas se acidificaron con ácido cítrico acuoso 3 M (50 pl). La fase orgánica se separó y se concentró para proporcionar el compuesto del título (160 mg) en forma de una espuma de color blanco. RMN 1H (400 MHz, CDCla) 86,90 (dd, J = 8,5, 1,1 Hz, 1H), 6,87 (s, 1H), 6,65 (s, 1H), 6,61 (dd, J = 8,5, 2,4 Hz, 1H), 6,56 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,45 (t, J = 73,8 Hz, 1H), 5,57 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 5,31-5,22 (m, 1H), 4,94 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 4,37 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 3,92 (ddd, J = 11,5, 5,4, 1,5 Hz, 1H), 2,36-2,27 (m, 1H), 2,25 (ddd, J = 12,9, 6,3, 1,5 Hz, 1H), 2,16-2,08 (m, 2H), 2,08-2,01 (m, 1H), 1,89-1,82 (m, 1H), 1,64 (s, 3H), 1,62-1,41 (m, 4H), 1,32-1,12 (m, 2H); MS (ESI-) m/z 580 (M-H)-.
Ejemplo 164
1-[(2R,4R)-4-{[(7R)-2,2-difluoro-7-metil-6,7-dihidro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzodioxol-7-carbonil]amino}-7-(trifluorometoxi)-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-2-il]ciclopropan-1-carboxilato de etilo
Ejemplo 164A
1-(hidroximetil)ciclopropan-1-carboxilato de metilo
Una solución de ácido 1-(metoxicarbonil)ciclopropanocarboxílico (10 g, 69,4 mmol) y trietilamina (10,83 ml, 78 mmol) en tetrahidrofurano (200 ml) en atmósfera de N2 se enfrió a -10 °C, se trató con cloroformiato de isobutilo (10,21 ml, 78 mmol) gota a gota y se agitó a -10 °C durante 1 hora. La mezcla se calentó a 0 °C y el sólido se eliminó por filtración. En un matraz independiente, se disolvió NaBH4 (7,87 g, 208 mmol) en una mezcla de tetrahidrofurano (100 ml) y agua (25 ml). Esta mezcla se enfrió después a 0 °C y se añadió gota a gota al filtrado durante 90 minutos. La agitación continuó durante 1 hora a 0 °C y la mezcla se vertió en una solución a 0 °C de ácido cítrico al 20 % en agua. La mezcla se agitó durante 5 minutos y después se concentró en el evaporador rotatorio con un calentamiento mínimo para eliminar la mayoría del tetrahidrofurano. El residuo se extrajo con acetato de etilo (4 x 150 ml). Las capas de acetato de etilo combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO4), se filtraron y se concentraron para proporcionar el compuesto del título (9 g, 69,2 mmol, 100 % de rendimiento). RMN 1H (500 MHz, CDCb) 84,44 (s a, 1H), 3,68 (s, 3H), 3,62 (s, 2H), 1,27 - 1,25 (m, 2H), 0,88 - 0,86 (m, 2H).
Ejemplo 164B
1-formilciclopropan-1-carboxilato de metilo
Una solución del ejemplo 164A (9,03 g, 69,4 mmol) en CH2Cl2 (180 ml) en atmósfera de N2 se enfrió a -5 °C y se trató en porciones durante 20 minutos con ácido tricloroisocianúrico (16,45 g, 70,8 mmol), se trató todo de una vez con 2,2,6,6-tetrametil-1-piperidiniloxi (TEMPO, n-° de CAS 2564-83-2, 1,084 g, 6,94 mmol), se agitó a -5 °C durante 5 minutos, se dejó calentar a temperatura ambiente y se agitó durante 20 minutos. La mezcla se diluyó con CH2Cl2 (100 ml) y se filtró a través de tierra de diatomeas para eliminar los sólidos. La capa de CH2CI2 se lavó con Na2CO3 saturado (180 ml), se lavó con HCl 1 N (180 ml), se lavó con salmuera (180 ml), se lavó con cloruro de amonio saturado (3 x 180 ml), se secó (MgSO4), se filtró y se concentró en el evaporador rotatorio sin calentamiento para proporcionar el compuesto del título (8,77 g, 68,4 mmol, 99 % de rendimiento). RMN 1H (501 MHz, CDCL3) 8 10,37 (s, 1H), 3,81 (s, 3H), 1,69 - 1,58 (m, 4H).
Ejemplo 164C
1-[4-oxo-7-(trifluorometoxi)-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-2-il]ciclopropan-1-carboxilato de metilo
Una mezcla del ejemplo 145A (3,44 g, 15,61 mmol) y el ejemplo 164B (2 g, 15,61 mmol) en tolueno (6,5 ml) se trató con ácido acético (1,072 ml, 18,73 mmol) y pirrolidina (1,291 ml, 15,61 mmol). La mezcla se agitó a 70 °C durante una noche y después se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla se disolvió en acetato de etilo (100 ml) y se lavó con HCl 1 M (30 ml). Apareció una emulsión, por lo que la mezcla se diluyó con metil ferc-butil éter (30 ml) y después con heptanos (20 ml). Las capas se separaron y la capa orgánica se lavó con solución saturada de NaHCO3 (25 ml), se lavó con salmuera, se secó (MgSO4), se filtró y se concentró. El residuo se cromatografió sobre gel de sílice, eluyendo con un gradiente del 5 % al 30 % de acetato de etilo en heptanos para proporcionar el compuesto del título (2,6 g). RMN 1H (500 MHz, CDCb) 8 7,92 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 6,87 - 6,84 (m, 1H), 6,83 - 6,81 (m, 1H), 4,66 (dd, J = 13,8, 2,6 Hz, 1H), 3,71 (s, 3H), 3,01 (dd, J = 16,8, 13,9 Hz, 1H), 2,83 (dd, J = 16,8, 2,7 Hz, 1H), 1,46 (ddd, J = 9,8, 7,0, 4,2 Hz, 1H), 1,37 (ddd, J = 9,7, 7,1, 4,2 Hz, 1H), 1,27 (ddd, J = 9,7, 7,0, 4,2 Hz, 1H), 1,09 (ddd, J = 9,6, 7,1, 4,2 Hz, 1H); LC/MS (ESI+) m/z 331 (M+H)+.
Ejemplo 164D
1- [(2R,4E)-4-{[(R)-2-metilpropan-2-sulfinil]imino}-7-(trifluorometoxi)-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-2-il]ciclopropan-1-carboxilato de etilo y 1-[(2s,4E)-4-{[(R)-2-metilpropan-2-sulfinil]imino}-7-(trifluorometoxi)-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-2- il]ciclopropan-1-carboxilato de etilo
Una mezcla del ejemplo 164C (1,145 g, 3,47 mmol) y (R)-(+)-2-metil-2-propanosulfinamida (0,840 g, 6,93 mmol) en tolueno (35 ml) se trató con etóxido de titanio (IV) (3,16 g, 13,87 mmol), se agitó a 100 °C durante 3 horas, se enfrió, se diluyó con acetato de etilo (100 ml), se trató con agua (100 ml), se agitó durante 5 minutos y se filtró a través de tierra de diatomeas para eliminar los sólidos. La capa de acetato de etilo se lavó con salmuera, se secó (MgSO4), se filtró y se concentró para proporcionar los compuestos del título (1,68 g). RMN 1H (501 MHz, CDCb) 88,02 (d, J = 8,8 Hz, 0,5H), 8,00 (d, J = 8,8 Hz, 0,5H), 6,86 - 6,74 (m, 2H), 4,55 (dd, J = 13,5, 2,4 Hz, 0,5H), 4,37 (dd, J = 13,3, 2,5 Hz, 0,5H), 4,20 - 4,10 (m, 2,5H), 3,86 (dd, J = 17,4, 2,4 Hz, 0,5H), 3,01 (dd, J = 17,5, 13,6 Hz, 0,5H), 2,95 (dd, J = 17.1, 13,5 Hz, 0,5H), 1,45 - 1,36 (m, 1H), 1,35 - 1,17 (m, 2H), 1,32 (s, 4,5H), 1,31 (s, 4,5H), 1,26 (t, J = 7,1 Hz, 1,5H), 1,25 (t, J = 7,1 Hz, 1,5H), 1,05 (m, 1H); LC/MS (ESI+) m/z 448 (M+H)+.
Ejemplo 164E
1-[(2R,4R)-4-{[(R)-2-metilpropan-2-sulfinil]amino}-7-(trifluorometoxi)-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-2-il]ciclopropan-1-carboxilato de etilo
Una solución del ejemplo 164D (1,553 g, 3,47 mmol) en etanol (35 ml) se enfrió a 0 °C, se trató con NaBH4 (0,263 g, 6,94 mmol) y se agitó a 0 °C durante 2 horas. La mezcla se diluyó con acetato de etilo (150 ml) y se lavó con solución saturada de NaHCO3 (30 ml). Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (50 ml). Las capas de acetato de etilo combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO4), se filtraron y se concentraron. El residuo se cromatografió sobre gel de sílice, eluyendo con un gradiente del 15 % al 100 % de acetato de etilo en heptanos para proporcionar el compuesto del título (0,54 g) como el primer isómero de elución. RMN 1H (500 MHz, CDCb) 87,71 (dd, J = 8,6, 1,0 Hz, 1H), 6,78 (ddd, J = 8,6, 2,2, 0,9 Hz, 1H), 6,62 (dd, J = 2,2, 0,9 Hz, 1H), 4,72 - 4,66 (m, 1H), 4,46 (dd, J = 11,5, 1,5 Hz, 1H), 4,13 (cd, J = 7,1, 2,8 Hz, 2H), 3,56 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 2,44 (ddd, J = 13,2, 6.1, 1,6 Hz, 1H), 1,94 (dt, J = 13,1, 11,6 Hz, 1H), 1,37 - 1,31 (m, 1H), 1,29 - 1,19 (m, 5H), 1,24 (s, 9H), 0,97 (ddd, J = 9,4, 7,1, 3,9 Hz, 1H); LC/MS (ESI+) m/z 450 (M+H)+.
Ejemplo 164F
1-[(2S,4S)-4-{[(R)-2-metilpropan-2-sulfinil]amino}-7-(trifluorometoxi)-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-2-il]ciclopropan-1-carboxilato de etilo
La separación por cromatografía descrita en el ejemplo 164E proporcionó el compuesto del título como el segundo isómero de elución. El segundo isómero de elución era impuro y se cromatografió otra vez sobre gel de sílice, eluyendo con un gradiente del 15 % al 100 % de metil ferc-butil éter en heptanos para proporcionar el compuesto del título en bruto (0,57 g). RMN 1H (501 MHz, CDCb) 87,40 (dd, J = 8,6, 1,0 Hz, 1H), 6,74 (ddd, J = 8,6, 2,3, 0,9 Hz, 1H), 6,65 (dd, J = 2,2, 1,0 Hz, 1H), 4,64 - 4,58 (m, 1H), 4,44 (dd, J = 11,6, 1,6 Hz, 1H), 4,19 - 4,08 (m, 2H), 3,27 (d, J = 10,8 Hz, 1H), 2,78 (ddd, J = 13,3, 6,1, 1,7 Hz, 1H), 1,94 (dt, J = 13,3, 11,6 Hz, 1H), 1,36 - 1,16 (m, 3H), 1,29 (s, 9H), 1,23 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 0,97 (ddd, J = 9,5, 7,2, 4,1 Hz, 1H); LC/MS (ESI+) m/z 450 (M+H)+.
Ejemplo 164G
Clorhidrato de 1-[(2R,4R)-4-am¡no-7-(tr¡fluorometox¡)-3,4-d¡h¡dro-2H-1-benzop¡ran-2-¡l]c¡clopropan-1-carbox¡lato de etilo
Una soluc¡ón del ejemplo 164E (487 mg, 1,08 mmol) en etanol (11 ml) se trató con HCl 2 M en éter d¡etíl¡co (5,4 ml, 10.8 mmol) a temperatura amb¡ente, se ag¡tó durante 45 m¡nutos y se concentró lentamente hasta un sól¡do. Los sól¡dos se trataron con met¡l ferc-but¡l éter, se recog¡eron por f¡ltrac¡ón y se aclararon con más met¡l ferc-but¡l éter para dar 400 mg de un sól¡do de color blanco (97 %). RMN 1H (500 MHz, CD3OD) 87,51 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,97-6,93 (m, 1H), 6,82-6,79 (m, 1H), 4,75 (dd, J = 11,5, 6,4 Hz, 1H), 4,32 (d, J = 11,1 Hz, 1H), 4,16 (c, J = 7,1 Hz, 2H), 2,62 (dd, J = 12,3, 6,0 Hz, 1H), 2,26 (c, J = 11,8 Hz, 1H), 1,43-1,36 (m, 1H), 1,31-1,20 (m, 5H), 1,11-1,05 (m, 1H); MS (ESI+) m/z 346 (M+H)+.
Ejemplo 164H
1-[(2R,4R)-4-{[(7R)-2,2-d¡fluoro-7-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzod¡oxol-7-carbon¡l]am¡no}-7-(tr¡fluorometox¡)-3,4-d¡h¡dro-2H-1-benzop¡ran-2-¡l]c¡clopropan-1-carbox¡lato de et¡lo
Una soluc¡ón del ejemplo 134F (252 mg, 0,91 mmol) en CH2Cb (2 ml) se añad¡ó durante se¡s m¡nutos a una soluc¡ón del ejemplo 164G (268 mg, 0,70 mmol) y tr¡et¡lam¡na (350 pl, 2,5 mmol) en CH2Cl2 (5 ml), que se enfr¡ó con un baño de agua enfr¡ada con h¡elo. La mezcla de reacc¡ón se ag¡tó durante 20 m¡nutos. El baño se ret¡ró y la mezcla se ag¡tó durante otros 20 m¡nutos a temperatura amb¡ente. La mezcla se ¡nact¡vó y se ag¡tó v¡gorosamente con NH4OH acuoso concentrado (200 pl), se f¡ltró a través de una capa de sulfato sód¡co y se lavó con CH2Cl2. Los f¡ltrados comb¡nados se concentraron y el res¡duo se cromatograf¡ó sobre síl¡ce (eluyendo con 1:2 met¡l ferc-but¡l éter/heptano) para proporc¡onar el compuesto del título (399 mg, 97%) en forma de una espuma de color blanco. RMN 1H (400 MHz, CDCla) 86,91- 6,87 (m, 2H), 6,73- 6,68 (m, 1H), 6,67- 6,64 (m, 1H), 6,64 (s, 1H), 5,65 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 5,37- 5,28 (m, 1H), 4,89 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 4,37- 4,32 (m, 2H), 4,13 (c, J = 7,1 Hz, 2H), 2,41 (ddd, J = 12,9, 6,2, 1,8 Hz, 1H), 1,79 (c, J = 11,6 Hz, 1H), 1,67 (s, 3H), 1,38-1,32 (m, 1H), 1,27- 1,16 (m, 5H), 0,98- 0,92 (m, 1H); MS (ESI-) m/z 584 (M-H)-.
Ejemplo 165
1-[(2S,4S)-4-{[(7R)-2,2-d¡fluoro-7-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-/][1,3]benzod¡oxol-7-carbon¡l]am¡no}-7-(tr¡fluorometox¡)-3,4-d¡h¡dro-2H-1-benzop¡ran-2-¡l]c¡clopropan-1-carbox¡lato de et¡lo
Ejemplo 165A
Clorh¡drato de 1-[(2S,4S)-4-am¡no-7-(tr¡fluorometox¡)-3,4-d¡h¡dro-2H-1-benzop¡ran-2-¡l]c¡clopropan-1-carbox¡lato de et¡lo
Una soluc¡ón del ejemplo 164F (533 mg, 1,18 mmol) en etanol (12 ml) se trató con HCl 2 M en éter d¡etíl¡co (5,9 ml, 11.8 mmol) a temperatura amb¡ente, se ag¡tó durante 70 m¡nutos y se concentró lentamente hasta un sól¡do. Los sól¡dos se trataron con met¡l ferc-but¡l éter, se recog¡eron por f¡ltrac¡ón y se aclararon con más met¡l ferc-but¡l éter para proporc¡onar el compuesto del título (414 mg, 91 %) en forma de un sól¡do de color blanco. RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 8 7,50 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,97-6,92 (m, 1H), 6,82-6,79 (m, 1H), 4,75 (dd, J = 11,5, 6,4 Hz, 1H), 4,32 (d, J = 11,4 Hz, 1H), 4,16 (c, J = 7,1 Hz, 2H), 2,62 (dd, J = 12,5, 6,2 Hz, 1H), 2,26 (c, J = 12,0 Hz, 1H), 1,43-1,36 (m, 1H), 1,31-1,21 (m, 5H), 1,12-1,05 (m, 1H); MS (ESI+) m/z 346 (M+H)+.
Ejemplo 165B
1-[(2S,4S)-4-{[(7R)-2,2-d¡fluoro-7-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-/][1,3]benzod¡oxol-7-carbon¡l]am¡no}-7-(tr¡fluorometox¡)-3,4-d¡h¡dro-2H-1-benzop¡ran-2-¡l]c¡clopropan-1-carbox¡lato de et¡lo
Se añad¡ó una soluc¡ón del ejemplo 134F (252 mg, 0,91 mmol) en CH2Cl2 (2 ml) durante se¡s m¡nutos a una soluc¡ón del ejemplo 165A (268 mg, 0,70 mmol) y tr¡et¡lam¡na (350 pl, 2,5 mmol) en CH2Cl2 (5 ml), que se enfr¡ó con un baño de agua enfr¡ada en h¡elo y se ag¡tó durante 20 m¡nutos. La mezcla se ag¡tó durante otros 20 m¡nutos a temperatura amb¡ente después de el¡m¡nar el baño, segu¡do de ¡nact¡vac¡ón y ag¡tac¡ón v¡gorosa con NH4OH acuoso concentrado (200 pl). Después, la mezcla se f¡ltró a través de una capa de sulfato sód¡co y se lavó con CH2Cl2. Los f¡ltrados comb¡nados se concentraron y el res¡duo se cromatograf¡ó sobre gel de síl¡ce (eluyendo con 1:2 met¡l ferc-but¡l éter/heptano) para proporc¡onar el compuesto del título (395 mg, 96 %) en forma de un polvo de color blanco. RMN 1H (501 MHz, CDCla) 86,95 (dd, J = 8,6, 1,1 Hz, 1H), 6,87 (s, 1H), 6,73- 6,69 (m, 1H), 6,66- 6,64 (m, 2H), 5,60 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 5,37- 5,30 (m, 1H), 4,94 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 4,38- 4,34 (m, 2H), 4,15 (cd, J = 7,1, 0,8 Hz, 2H), 2,42 (ddd, J = 12,8, 6,2, 1,8 Hz, 1H), 1,81 - 1,73 (m, 1H), 1,64 (s, 3H), 1,36 (ddd, J = 9,6, 7,1, 4,1 Hz, 1H), 1,26- 1,18 (m, 5H), 0,96 (ddd, J = 9,5, 7,2, 4,1 Hz, 1H); MS (ESI-) m/z 584 (M-H)' .
Ejemplo 166
Ácido 1-[(2R,4R)-4-{[(7R)-2,2-d¡fluoro-7-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzod¡oxol-7-carbon¡l]am¡no}-7-(tr¡fluorometox¡)-3,4-d¡h¡dro-2H-1-benzop¡ran-2-¡l]c¡clopropan-1-carboxíl¡co
Una soluc¡ón del ejemplo 164H (381 mg, 0,65 mmol) en tetrah¡drofurano (5 ml) y metanol (2 ml) se trató con NaOH acuoso 1 M (2 ml) y se calentó a 50 °C durante 90 m¡nutos. La mezcla de reacc¡ón se enfr¡ó a temperatura amb¡ente, se ¡nact¡vó con ác¡do cítr¡co acuoso 3 M (1 ml) y se repart¡ó con heptano (2 ml) y salmuera (1 ml). La fase acuosa separada se extrajo dos veces con met¡l ferc-but¡l éter. Las fases orgán¡cas comb¡nadas se lavaron con salmuera, se secaron (Na2SO4), se f¡ltraron y se concentraron para proporc¡onar el compuesto del título (368 mg, 100 %) en forma de una espuma de color blanquec¡no. RMN 1H (501 MHz, CDCb) 86,91 (s, 1H), 6,87 (dd, J = 8,5, 1,1 Hz, 1H), 6,72­ 6,69 (m, 1H), 6,66- 6,65 (m, 1H), 6,64 (s, 1H), 5,68 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 5,35-5,28 (m, 1H), 4,88 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 4,35 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 4,27 (dd, J = 11,6, 1,7 Hz, 1H), 2,43 (ddd, J = 12,9, 6,1, 1,7 Hz, 1H), 1,87- 1,78 (m, 1H), 1,67 (s, 3H), 1,42 (ddd, J = 9,7, 7,2, 4,1 Hz, 1H), 1,33 (ddd, J = 9,7, 7,3, 4,1 Hz, 1H), 1,29-1,24 (m, 1H), 1,04 (ddd, J = 9,4, 7,3, 4,1 Hz, 1H); MS (ESI-) m/z 556 (M-H)-Ejemplo 167
Ác¡do frans-4-[(2R,4R)-4-{[(5S)-2,2-d¡fluoro-5-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H,5H-¡ndeno[5,6-d][1,3]d¡oxol-5-carbon¡l]am¡no}-7-(tr¡fluorometox¡)-3,4-d¡h¡dro-2H-1-benzop¡ran-2-¡l]c¡clohexan-1-carboxíl¡co
Ejemplo 167A
Cloruro de 2,2-d¡fluoro-5-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H,5H-¡ndeno[5,6-d][1,3]d¡oxol-5-carbon¡lo
Una soluc¡ón del ejemplo 35F (3 g, 11,71 mmol) en CH2Cl2 (25 ml) a 0 °C se trató con cloruro de oxal¡lo (5,12 ml, 58,5 mmol) y una pequeña cant¡dad de W,W-d¡met¡lformam¡da (1 gota), se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 2 horas y se concentró para proporc¡onar el compuesto del título. Rm N 1H (501 MHz, CDCb) 87,04 - 7,00 (m, 1H), 6,94 - 6,93 (m, 1H), 3,14 - 3,07 (m, 1H), 2,96 (ddd, J = 16,0, 8,8, 4,1 Hz, 1H), 2,85 (ddd, J = 13,3, 8,4, 4,0 Hz, 1H), 2,12 (ddd, J = 13,4, 8,7, 7,8 Hz, 1H), 1,66 (s, 3H).
Ejemplo 167B
(5R)-2,2-d¡fluoro-W-[(1S)-2-h¡drox¡-1-fen¡let¡l]-5-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H,5H-¡ndeno[5,6-d][1,3]d¡oxol-5-carboxam¡da Una soluc¡ón de (S)-(+)-2-fen¡lgl¡c¡nol (0,749 g, 5,46 mmol) y tr¡et¡lam¡na (1,015 ml, 7,28 mmol) en CH2Cl2 (15 ml) a 0 °C se trató con una soluc¡ón del ejemplo 167A (1 g, 3,64 mmol) en CH2Cl2 (2 ml) durante 1 m¡nutos, se ag¡tó a 0 °C durante 10 m¡nutos, se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 30 m¡nutos y se concentró para el¡m¡nar el CH2Cl2. El res¡duo se repart¡ó entre acetato de et¡lo (100 ml) y HCl 1 M (25 ml). Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con acetato de et¡lo (25 ml). Las capas de acetato de et¡lo comb¡nadas se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO4), se f¡ltraron y se concentraron. El res¡duo se cromatograf¡ó sobre gel de síl¡ce eluyendo con un grad¡ente del 25 % - 65 % de met¡l ferc-but¡l éter en heptanos para proporc¡onar el compuesto del título (0,49 g) como el pr¡mer ¡sómero de eluc¡ón. RMN 1H (501 MHz, CDCb) 87,34 - 7,25 (m, 3H), 7,16 - 7,13 (m, 2H), 7,01 (s, 1H), 6,95 (s, 1H), 6.09 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 5,04 - 4,99 (m, 1H), 3,85 - 3,77 (m, 2H), 2,98 - 2,86 (m, 2H), 2,58 (ddd, J = 12,9, 7,7, 5,2 Hz, 1H), 2,11 - 2,05 (m, 1H), 1,55 (s, 3H); LC/MS (ESI+) m/z 412,0 (M+H)+).
Ejemplo 167C
(5S)-2,2-d¡fluoro-W-[(1S)-2-h¡drox¡-1-fen¡let¡l]-5-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H,5H-¡ndeno[5,6-d][1,3]d¡oxol-5-carboxam¡da El compuesto del título (0,31 g) se a¡sló como el segundo ¡sómero de eluc¡ón a part¡r de la separac¡ón por cromatografía descr¡ta en el ejemplo 167B. RMN 1H (400 MHz, CDCb) 87,39 - 7,25 (m, 3H), 7,18 - 7,11 (m, 2H), 7,00 - 6,94 (m, 2H), 6.10 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 5,03 (c, J = 5,4 Hz, 1H), 3,85 - 3,73 (m, 2H), 3,08 - 2,90 (m, 2H), 2,65 (ddd, J = 12,8, 8,0, 4,7 Hz, 1H), 2,40 (s, 1H), 2,11 (dt, J = 13,0, 8,1 Hz, 1H), 1,54 (s, 3H); ; LC/MS (ESI+) m/z 412,0 (M+H)+.
Ejemplo 167D
Ác¡do (5S)-2,2-d¡fluoro-5-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H,5H-¡ndeno[5,6-d][1,3]d¡oxol-5-carboxíl¡co
Una soluc¡ón del ejemplo 167C (310 mg, 0,826 mmol) en et¡lengl¡col (8 ml) se trató con 4,6 ml de una soluc¡ón al 10 % en peso/volumen de h¡dróx¡do potás¡co (4634 mg, 8,26 mmol) en agua. La mezcla se calentó a 130 °C durante 2,5 horas y después a temperatura amb¡ente durante una noche. La mezcla se repart¡ó entre met¡l ferc-but¡l éter (100 ml) y HCl 1 M (50 ml). Las capas se separaron y la capa de met¡l ferc-but¡l éter se lavó con HCl 0,1 M (50 ml), se lavó con salmuera, se secó (MgSO4), se f¡ltró y se concentró para proporc¡onar el compuesto del título (195 mg, 0,761 mmol, 92 % de rend¡m¡ento). RMN 1H (501 MHz, CDCb) 87,03 (s, 1H), 6,89 (s, 1H), 3,04 (dt, J = 15,8, 7,9 Hz, 1H), 2,90 (ddd, J = 15,8, 8,6, 4,5 Hz, 1H), 2,75 (ddd, J = 12,9, 8,4, 4,5 Hz, 1H), 2,00 (ddd, J = 13,0, 8,6, 7,6 Hz, 1H), 1,55 (s, 3H).
Ejemplo 167E
Cloruro de (5S)-2,2-difluoro-5-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H,5H-mdeno[5,6-d][1,3]dioxol-5-carbomlo
Una solución del ejemplo 167D (0,213 g, 0,83 mmol) en CH2Cl2 (3 ml) a 0 °C se trató todo de una vez con cloruro de oxalilo (0,363 ml, 4,15 mmol) y una gota de WW-dimetilformamida. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas y se concentró a sequedad para proporcionar el compuesto del título. RMN 1H (400 MHz, CDCb ) 67,05 (s, 1H), 6,96 (s, 1H), 3,13 (dt, J = 16,1, 8,1 Hz, 1H), 2,98 (ddd, J = 16,0, 8,7, 3,9 Hz, 1H), 2,88 (ddd, J = 12,5, 8,4, 4,0 Hz, 1H), 2,15 (dt, J = 13,4, 8,2 Hz, 1H), 1,69 (s, 3H).
Ejemplo 167F
frans-4-[(2R,4R)-4-{[(5S)-2,2-d¡fluoro-5-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H,5H-¡ndeno[5,6-d][1,3]d¡oxol-5-carbon¡l]am¡no}-7-(t^fluorometox¡)-3,4-d¡h¡dro-2H-1-benzop¡ran-2-¡l]c¡clohexan-1-carbox¡lato de etilo
Una mezcla del ejemplo 148A (28 mg, 0,071 mmol) y trietilamina (19,73 pl, 0,142 mmol) en CH2Cl2 (0,2 ml) se enfrió a 0 °C en atmósfera de N2, se trató con una solución del ejemplo 167E (29,2 mg, 0,106 mmol) en CH2Cl2 (~ 0,2 ml), se agitó a 0 °C durante 5 minutos, se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos, se trató con solución al 37 % de NH4OH (5 ml) y se agitó durante 5 minutos. La mezcla se diluyó con acetato de etilo (30 ml), se lavó con HCl 1 M (10 ml), se lavó con solución saturada de NaHCO3 (10 ml), se lavó con salmuera, se secó (MgSO4), se filtró y se concentró. El residuo se cromatografió sobre gel de sílice, eluyendo con un gradiente del 10 % al 50 % de acetato de etilo en heptanos para proporcionar el compuesto del título. lC/MS (ESI+) m/z 626 (M+H)+.
Ejemplo 167G
Ácido frans-4-[(2R,4R)-4-{[(5S)-2,2-d¡fluoro-5-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H,5H-¡ndeno[5,6-d][1,3]d¡oxol-5-carbon¡l]am¡no}-7-(t^fluorometox¡)-3,4-d¡h¡dro-2H-1-benzop¡ran-2-¡l]c¡clohexan-1-carboxíl¡co
Una solución del ejemplo 167F (41,5 mg, 0,066 mmol) en tetrahidrofurano (1,5 ml) y metanol (1,5 ml) se trató con NaOH 1 M (1 ml) y se agitó a 55 °C durante 30 minutos. La mezcla se trató con HCl 1 M (3 ml) y se extrajo con acetato de etilo (30 ml). La capa de acetato de etilo se lavó con salmuera, se secó (MgSO4), se filtró y se concentró para proporcionar el compuesto del título (36,4 mg, 0,061 mmol, 92 % de rendimiento). RMN 1H (501 MHz, CDCb ) 66,98 (s, 1H), 6,98 (dd, J = 8,5, 1,0 Hz, 1H), 6,95 - 6,95 (m, 1H), 6,73 - 6,70 (m, 1H), 6,66 (dd, J = 2,2, 1,0 Hz, 1H), 5,41 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 5,27 (ddd, J = 10,6, 8,9, 6,4 Hz, 1H), 3,95 - 3,91 (m, 1H), 2,95 - 2,92 (m, 1H), 2,62 (ddd, J = 12,7, 6,7, 5,8 Hz, 1H), 2,31 (tt, J = 12,3, 3,4 Hz, 1H), 2,23 (ddd, J = 12,8, 6,1, 1,2 Hz, 1H), 2,16 - 2,07 (m, 3H), 2,07 - 2,00 (m, 1H), 1,87 - 1,81 (m, 1H), 1,62 - 1,54 (m, 1H), 1,60 (s, 3H), 1,52 - 1,41 (m, 4H), 1,29 - 1,12 (m, 2H); MS (ESI-) m/z 596 (M-H)-.
Ejemplo 168
Ácido frans-4-[(2R,4R)-4-{[(5S)-2,2-d¡fluoro-5-met¡l-6,7-d¡l^¡dro-2H,5H-¡ndeno[5,6-d][1,3]d¡oxol-5-carbon¡l]am¡no}-7-metox¡-3,4-d¡h¡dro-2H-1-benzop¡ran-2-¡l]c¡clohexan-1-carboxíl¡co
Ejemplo 168A
frans-4-[(2R,4R)-4-{[(5S)-2,2-d¡fluoro-5-met¡l-6,7-d¡l^¡dro-2H,5H-¡ndeno[5,6-d][1,3]d¡oxol-5-carbon¡l]am¡no}-7-metox¡-3,4-d¡h¡dro-2H-1-benzop¡ran-2-¡l]c¡clohexan-1-carbox¡lato de etilo
Una solución del ejemplo 153B (21 mg, 0,063 mmol) y trietilamina (17,56 pl, 0,126 mmol) en CH2Cl2 (0,5 ml) a 0 °C en atmósfera de N2 se trató con una solución del ejemplo 167E (17,30 mg, 0,063 mmol) en CH2Cl2 (0,5 ml). La mezcla se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente, se trató con solución saturada de NH4OH (5 gotas) y se agitó durante 5 minutos. La mezcla se repartió entre acetato de etilo (30 ml) y HCl 1 M (10 ml). La capa de acetato de etilo se lavó con solución saturada de NaHCO3 (10 ml), se lavó con salmuera, se secó (MgSO4), se filtró y se concentró. El residuo se cromatografió sobre gel de sílice, eluyendo con un gradiente del 15 % al 50 % de acetato de etilo en heptanos para proporcionar el compuesto del título. RMN 1H (400 MHz, CDCb ) 66,98 (s, 1H), 6,93 (s, 1H), 6,86 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,45 (dd, J = 8,6, 2,5 Hz, 1H), 6,33 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 5,37 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 5,25 - 5,17 (m, 1H), 4,12 (c, J = 7,1 Hz, 2H), 3,87 (dd, J = 11,1, 5,7 Hz, 1H), 3,74 (s, 3H), 2,95 - 2,90 (m, 2H), 2,61 (ddd, J = 12,6, 6,9, 5,5 Hz, 1H), 2,30 - 2,19 (m, 2H), 2,15 - 1,97 (m, 4H), 1,86 - 1,78 (m, 1H), 1,59 (s, 3H), 1,52 - 1,34 (m, 3H), 1,25 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 1,21 - 1,06 (m, 2H); LC/MS (ESI+) m/z 317 (100 %) (M - C12Hn F2NO3)+, 572 (5 %) (M+H)+.
Ejemplo 168B
Ácido frans-4-[(2R,4R)-4-{[(5S)-2,2-d¡fluoro-5-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H,5H-¡ndeno[5,6-d][1,3]d¡oxol-5-carbon¡l]am¡no}-7-metox¡-3,4-d¡h¡dro-2H-1-benzop¡ran-2-¡l]c¡clohexan-1-carboxíl¡co
Una solución del ejemplo 168A (22 mg, 0,039 mmol) en tetrahidrofurano (1,5 ml) y metanol (1,5 ml) se trató con NaOH 1 M (1 ml) y se agitó a 55 °C durante 30 minutos. La mezcla se trató con HCl 1 M (3 ml) y se extrajo con acetato de etilo (30 ml). La capa de acetato de etilo se lavó con salmuera, se secó (MgSO4), se filtró y se concentró. El residuo se cromatografió sobre gel de sílice, eluyendo con un gradiente del 15 % al 100 % de [200:1:1 acetato de etilo:HCOOH:H2O] en heptano para proporcionar el compuesto del título (19 mg). RMN 1H (501 MHz, CDCb) 86,98 (s, 1H), 6,93 (s, 1H), 6,86 (dd, J = 8,6, 0,9 Hz, 1H), 6,45 (dd, J = 8,6, 2,6 Hz, 1H), 6,33 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 5,38 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 5,24 - 5,18 (m, 1H), 3,92 - 3,84 (m, 1H), 3,74 (s, 3H), 2,94 - 2,91 (m, 2H), 2,61 (ddd, J = 12,7, 7,0, 5,5 Hz, 1H), 2,30 (ddd, J = 15,6, 7,8, 3,4 Hz, 1H), 2,25 (ddd, J = 12,7, 6,2, 1,2 Hz, 1H), 2,15 - 2,01 (m, 4H), 1,87 - 1,81 (m, 1H), 1,59 (s, 3H), 1,58 - 1,53 (m, 1H), 1,51 - 1,36 (m, 3H), 1,29 - 1,12 (m, 2H); MS (ESI-) m/z 542 (M-H)-.
Ejemplo 169
Ácido frans-4-[(2R,4R)-4-{[(5R)-2,2-difluoro-5-metil-6,7-dihidro-2H,5H-indeno[5,6-d][1,3]dioxol-5-carbonil]amino}-7-(trifluorometoxi)-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-2-il]ciclohexan-1-carboxílico
Ejemplo 169A
Ácido (5R)-2,2-difluoro-5-metil-6,7-dihidro-2H,5H-indeno[5,6-d][1,3]dioxol-5-carboxílico
Una solución del ejemplo 167B (295 mg, 0,786 mmol) en etilenglicol (10 ml) se trató con una solución al 10 % en peso/volumen de hidróxido potásico (5291 mg, 9,43 mmol) en agua (5,3 ml). La mezcla se calentó a 130 °C durante 3 horas y después se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla se repartió entre metil ferc-butil éter (100 ml) y HCl 1 M (50 ml). Las capas se separaron y la capa de metil ferc-butil éter se lavó con HCl 0,1 M (50 ml), se lavó con salmuera, se secó (MgSO4), se filtró y se concentró para proporcionar el compuesto del título (226 mg, 0,882 mmol, 112 % de rendimiento). RMN 1H (400 MHz, CDCb) 87,03 (s, 1H), 6,89 (s, 1H), 3,04 (dt, J = 15,9, 7,9 Hz, 1H), 2,90 (ddd, J = 15,8, 8,6, 4,5 Hz, 1H), 2,75 (ddd, J = 12,9, 8,4, 4,5 Hz, 1H), 2,00 (ddd, J = 13,0, 8,5, 7,6 Hz, 1H), 1,55 (s, 3H).
Ejemplo 169B
Cloruro de (5R)-2,2-difluoro-5-metil-6,7-dihidro-2H,5H-indeno[5,6-d][1,3]dioxol-5-carbonilo
Una solución del ejemplo 169A (0,205 g, 0,8 mmol) en CH2Cl2 (3 ml) a 0 °C se trató toda de una vez con cloruro de oxalilo (0,350 ml, 4,00 mmol) y una gota de W,W-dimetilformamida. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 horas y se concentró a sequedad para proporcionar el compuesto del título. RMN 1H (501 MHz, CDCb) 87,02 (s, 1H), 6,94 (s, 1H), 3,10 (dt, J = 16,1, 8,1 Hz, 1H), 2,96 (ddd, J = 16,0, 8,7, 4,0 Hz, 1H), 2,85 (ddd, J = 13,3, 8,4, 4,0 Hz, 1H), 2,12 (ddd, J = 13,4, 8,7, 7,8 Hz, 1H), 1,66 (s, 3H).
Ejemplo 169C
frans-4-[(2R,4R)-4-{[(5R)-2,2-difluoro-5-metil-6,7-dihidro-2H,5H-indeno[5,6-d][1,3]dioxol-5-carbonil]amino}-7-(trifluorometoxi)-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-2-il]ciclohexan-1-carboxilato de etilo
Una mezcla del ejemplo 148A (28 mg, 0,071 mmol) y trietilamina (19,73 pl, 0,142 mmol) en CH2Cl2 (0,2 ml) se enfrió a 0 °C en atmósfera de N2 y se trató con una solución del ejemplo 169B (29,2 mg, 0,106 mmol) en CH2Cl2 (0,2 ml). La mezcla se agitó a 0 °C durante 5 minutos, se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos, se trató con una solución al 37 % de NH4OH (5 ml) y se agitó durante 5 minutos. La mezcla se diluyó con acetato de etilo (30 ml), se lavó con HCl 1 M (10 ml), se lavó con solución saturada de NaHCO3 (10 ml), se lavó con salmuera, se secó (MgSO4), se filtró y se concentró. El residuo se cromatografió sobre gel de sílice, eluyendo con un gradiente del 10 % al 50 % de acetato de etilo en heptanos para proporcionar el compuesto del título. RMN 1H (501 MHz, CDCb) 86,96 (s, 1H), 6,94 - 6,92 (m, 2H), 6,70 - 6,67 (m, 1H), 6,66 - 6,65 (m, 1H), 5,36 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 5,32 - 5,26 (m, 1H), 4,13 (c, J = 7,1 Hz, 2H), 3,92 (dd, J = 11,5, 5,6 Hz, 1H), 3,02 - 2,91 (m, 2H), 2,66 (ddd, J = 12,6, 7,3, 5,1 Hz, 1H), 2,30 - 2,19 (m, 2H), 2,16 (dt, J = 13,0, 8,3 Hz, 1H), 2,10 - 2,00 (m, 3H), 1,87 - 1,80 (m, 1H), 1,62 - 1,54 (m, 2H), 1,58 (s, 3H), 1,52 -1,39 (m, 3H), 1,25 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 1,20 - 1,10 (m, 1H); LC/MS (ESI+) m/z 626 (M+H)+.
Ejemplo 169D
Ácido frans-4-[(2R,4R)-4-{[(5R)-2,2-difluoro-5-metil-6,7-dihidro-2H,5H-indeno[5,6-d][1,3]dioxol-5-carbonil]amino}-7-(trifluorometoxi)-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-2-il]ciclohexan-1-carboxílico
Una solución del ejemplo 169C (40 mg, 0,064 mmol) en tetrahidrofurano (1,5 ml) y metanol (1,5 ml) se trató con NaOH 1 M (1 ml) y se agitó a 55 °C durante 30 minutos. La mezcla se trató con HCl 1 M (3 ml) y se extrajo con acetato de etilo (30 ml). La capa de acetato de etilo se lavó con salmuera, se secó (MgSO4), se filtró y se concentró para proporcionar el compuesto del título (36,4 mg, 0,061 mmol, 95 % de rendimiento). r Mn 1H (500 MHz, CDCb) 86,96 (s, 1H), 6,95 - 6,92 (m, 2H), 6,70 - 6,67 (m, 1H), 6,66 - 6,65 (m, 1H), 5,37 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 5,33 - 5,27 (m, 1H), 3,93 (dd, J = 10,7, 5,5 Hz, 1H), 3,03 - 2,91 (m, 2H), 2,67 (ddd, J = 12,7, 7,3, 5,2 Hz, 1H), 2,32 (tt, J = 12,1, 3,4 Hz, 1H), 2,25 (ddd, J = 12,9, 6,0, 0,9 Hz, 1H), 2,20 - 2,09 (m, 3H), 2,08 - 2,03 (m, 1H), 1,88 - 1,83 (m, 1H), 1,65 - 1,55 (m, 1H), 1,53 - 1,42 (m, 3H), 1,58 (s, 3H), 1,30 - 1,12 (m, 2H); MS (ESI-) m/z 596 (M-H)-.
Ejemplo 170
(7R)-W-{1-[(2R)-2,3-d¡h¡drox¡prop¡l]-6-fluoro-2-[4-(h¡drox¡met¡l)oxan-4-¡l]-1H-¡ndol-5-¡l}-2,2-d¡fluoro-7-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-/][1,3]benzod¡oxol-7-carboxam¡da
Ejemplo 170A
{4-[(benc¡lox¡)met¡l]oxan-4-¡l}metanol
Una soluc¡ón de [4-(h¡drox¡met¡l)oxan-4-¡l]metanol (2,5 g, 17,10 mmol) en W,W-d¡met¡lformam¡da (35 ml) en atmósfera de N2 se trató con una d¡spers¡ón al 60 de h¡druro sód¡co en ace¡te m¡neral (0,684 g, 17,10 mmol), se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 30 m¡nutos, se trató con bromuro de benc¡lo (2,034 ml, 17,10 mmol) y se ag¡tó durante una noche a temperatura amb¡ente. La reacc¡ón se ¡nterrump¡ó con cloruro de amon¡o acuoso saturado segu¡do de la extracc¡ón con met¡l ferc-but¡l éter (dos veces). Las capas de met¡l ferc-but¡l éter comb¡nadas se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO4), se f¡ltraron, se concentraron y se concentraron sobre gel de síl¡ce eluyendo con un grad¡ente del 5 al 100 % de acetato de et¡lo en heptanos para proporc¡onar el compuesto del título (2,4 g, 10,16 mmol, 59,4 % de rend¡m¡ento). RMN 1H (400 MHz, CDCla) 87,40 - 7,27 (m, 5H), 4,53 (s, 2H), 3,70 - 3,58 (m, 6H), 3,48 (s, 2H), 2,68 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 1,61 - 1,44 (m, 4H); MS (DCI) m/z 254 (M+NH4)+.
Ejemplo 170B
4-[(benc¡lox¡)met¡l]oxan-4-carbaldehído
Una soluc¡ón de cloruro de oxal¡lo (0,837 ml, 9,56 mmol) en d¡clorometano (10 ml) se enfr¡ó a -78 °C en atmósfera de N2, se trató gota a gota con d¡met¡lsulfóx¡do (1,018 ml, 14,35 mmol), se ag¡tó durante 10 m¡nutos a -78 °C, se trató con una soluc¡ón del ejemplo 170A (1,13 g, 4,78 mmol) en d¡clorometano (5 ml), se ag¡tó a -78 °C durante 15 m¡nutos, se trató gota a gota con tr¡et¡lam¡na (2,67 ml, 19,13 mmol), se ag¡tó a -78 °C durante 20 m¡nutos y después se dejó calentar a 0 °C. La mezcla se trató con agua (30 ml) y se separaron las capas. La capa acuosa se extrajo con CH2Cl2. Las capas de CH2Cl2 comb¡nadas se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO4), se f¡ltraron y se concentraron. El res¡duo se cromatograf¡ó sobre gel de síl¡ce eluyendo con un grad¡ente del 15 al 50 % de acetato de et¡lo en heptanos para proporc¡onar el compuesto del título (1,12 g, 4,78 mmol, 100 % de rend¡m¡ento). RMN 1H (400 MHz, cDcl3) 8 9.63 (s, 1H), 7,38 - 7,24 (m, 5H), 4,48 (s, 2H), 3,77 (dt, J = 11,9, 4,3 Hz, 2H), 3,53 - 3,45 (m, 4H), 2,03 - 1,96 (m, 2H), 1.64 - 1,56 (m, 2H); MS (DCI) m/z 252 (M+NH4)+.
Ejemplo 170C
4-[(benc¡lox¡)met¡l]-4-et¡n¡loxano
Una mezcla del ejemplo 170B (1,12 g, 4,78 mmol) y K2CO3 (1,321 g, 9,56 mmol) en metanol anh¡dro (5 ml) se trató con (1-d¡azo-2-oxoprop¡l)fosfonato de d¡met¡lo (0,918 g, 4,78 mmol) y se ag¡tó a durante el f¡n de semana. La mezcla se concentró usando un evaporador rotator¡o s¡n calentam¡ento. El res¡duo se d¡luyó con met¡l ferc-but¡l éter (30 ml), se lavó con soluc¡ón acuosa saturada de NaHCO3, se lavó con salmuera, se secó (MgSO4), se f¡ltró y se concentró. El res¡duo se cromatograf¡ó sobre gel de síl¡ce eluyendo con un grad¡ente del 10 al 30 % de acetato de et¡lo en heptanos para proporc¡onar el compuesto del título (1 g, 4,34 mmol, 91 % de rend¡m¡ento). RMN 1H (400 MHz, CDCb) 87,37 -7,27 (m, 5H), 4,61 (s, 2H), 3,89 - 3,74 (m, 4H), 3,40 (s, 2H), 2,27 (s, 1H), 1,76 -1,59 (m, 4H); MS (DCI) m/z 248 (M+NH4)+.
Ejemplo 170D
(2R)-1-(benc¡lox¡)-3-[2-({4-[(benc¡lox¡)met¡l]oxan-4-¡l}et¡n¡l)-5-fluoro-4-n¡troan¡l¡no]propan-2-ol
A una suspens¡ón de acetato de palad¡o (II) (0,0087 g, 0,039 mmol), 1,4-b¡s(d¡fen¡lfosf¡no)butano (0,0262 g, 0,061 mmol), yoduro de cobre (I) (0,0127 g, 0,067 mmol) y carbonato potás¡co (0,5042 g, 3,65 mmol) roc¡ada con n¡trógeno en aceton¡tr¡lo (10 ml) se le añad¡ó una soluc¡ón del ejemplo 170c (0,3126 g, 1,357 mmol) en aceton¡tr¡lo (10 ml) med¡ante una cánula. La mezcla de reacc¡ón se roc¡ó con n¡trógeno y después se añad¡ó una soluc¡ón del producto del ejemplo 130B (0,4027 g, 1,009 mmol) en aceton¡tr¡lo (30 ml) med¡ante una cánula. La mezcla de reacc¡ón se roc¡ó con n¡trógeno otra vez y después se calentó a 80 °C durante 8 horas. La mezcla se dejó enfr¡ar a temperatura amb¡ente durante una noche, se f¡ltró a través de t¡erra de d¡atomeas y se lavó con aceton¡tr¡lo. El d¡solvente se el¡m¡nó al vacío y el mater¡al en bruto se cromatograf¡ó usando un cartucho de 40 g de gel de síl¡ce y eluyendo con acetato de et¡lo al 25 %/d¡clorometano para dar el compuesto del título (0,379 g, 69 % de rend¡m¡ento). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 8 8,00 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,39 - 7,19 (m, 10H), 6,75 (d, J = 14,9 Hz, 1H), 6,33 - 6,24 (m, 1H), 5,32 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 4,59 (s, 2H), 4,49 (s, 2H), 3,91 - 3,83 (m, 1H), 3,83 - 3,72 (m, 2H), 3,65 (td, J = 11,0, 4,6 Hz, 2H), 3,50 (s, 2H), 3,48 -3,34 (m, 3H), 3,29 - 3,19 (m, 1H), 1,75 - 1,53 (m, 4H). MS (ESI+): M+H = 549.
Ejemplo 170E
(2R)-1-(benc¡lox¡)-3-(2-{4-[(benc¡lox¡)met¡l]oxan-4-il}-6-fluoro-5-n¡tro-1H-¡ndol-1-¡l)propan-2-ol
A una suspens¡ón desgas¡f¡cada de b¡s(aceton¡tr¡lo)d¡cloropalad¡o (II) (18,7 mg, 0,072 mmol) y yoduro de cobre (I) (13,4 mg, 0,070 mmol) se le añadió el producto del ejemplo 170D (375 mg, 0,684 mmol) en acetonitrilo (10 ml) mediante una cánula. La mezcla de reacción se roció con nitrógeno y después se calentó a 80 °C durante 3 horas. La reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente, se filtró y se lavó con acetonitrilo. El material en bruto se cromatografió, eluyendo con un gradiente de acetato de etilo al 10 %/d¡clorometano para dar el compuesto del título (85,5 mg, 23 % de rendimiento) en forma de un sólido de color amarillo: RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 88,36 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,63 (d, J = 13,3 Hz, 1H), 7,40 - 7,26 (m, 5H), 7,24 - 7,19 (m, 3H), 7,12 - 7,06 (m, 2H), 6,67 (s, 1H), 5,22 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 4,53 (s, 2H), 4,37 (s, 2H), 4,20 (dd, J = 15,5, 9,4 Hz, 1H), 3,98 - 3,90 (m, 1H), 3,69 - 3,36 (m, 9H), 2,22 (dd, J = 27,8, 14,3 Hz, 2H), 2,02 - 1,85 (m, 2H). M+H = 549.
Ejemplo 170F
(2R)-1-(5-am¡no-2-{4-[(benc¡lox¡)metil]oxan-4-¡l}-6-fluoro-1H-¡ndol-1-¡l)-3-(benc¡lox¡)propan-2-ol
A una solución del ejemplo 170E (84,6 mg, 0,154 mmol) en metanol (1 ml) se le añadió Pd al 10%/C (36,4 mg, 0,034 mmol). Se suministró hidrógeno a través de un globo y la reacción se agitó a temperatura ambiente durante 17 horas. La mezcla de reacción se filtró y se concentró al vacío para dar un aceite de color amarillo claro. (66 mg, 83 %) RMN 1H (501 MHz, DMSO-d6) 87,38 - 7,21 (m, 8H), 7,17 (d, J = 12,6 Hz, 1H), 7,13 - 7,08 (m, 2H), 6,78 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 6,13 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 5,09 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 4,51 (s, 2H), 4,46 (s, 2H), 4,35 (s, 2H), 4,26 (dd, J = 15,5, 2,6 Hz, 1H), 4,10 - 3,98 (m, 1H), 3,93 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 3,68 - 3,49 (m, 6H), 3,46 (dd, J = 9,6, 4,7 Hz, 1H), 3,42 - 3,33 (m, 1H), 2,30 - 2,20 (m, 1H), 2,20 - 2,06 (m, 1H), 1,98 - 1,82 (m, 2H). M+H = 517.
Ejemplo 170G
(7R)-A/-(1-[(2R)-3-(benc¡lox¡)-2-h¡drox¡propil]-2-{4-[(benc¡lox¡)met¡l]oxan-4-¡l}-6-fluoro-1H-¡ndol-5-¡l)-2,2-d¡fluoro-7-metil-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzod¡oxol-7-carboxamida
El producto del ejemplo 3B (37,9 mg, 0,147 mmol) se disolvió en diclorometano (1 ml). Se añadieron cloruro de oxalilo (50 |jl) y W,W-dimet¡lformamida (25 j l ) lo que dio como resultado el burbujeo de la mezcla de reacción. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La reacción se concentró y el residuo se disolvió en diclorometano (1 ml) y se concentró dos veces. El residuo se disolvió en diclorometano (1 ml) y piridina (0,5 ml). Se añadió el producto del ejemplo 170E (64,8 mg, 0,125 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a 60 °C durante 18 horas. La mezcla de reacción se concentró y el residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (eluyendo con acetato de etilo al 5 % en diclorometano, Rf = 0,46) para producir el compuesto del título (35,5 mg, 37 %). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 9,22 (s, 1H), 7,54 (s, 1H), 7,41 - 7,25 (m, 8H), 7,22 - 7,17 (m, 2H), 7,10 - 7,04 (m, 2H), 7,03 (s, 1H), 6,35 (s, 1H), 5,07 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 4,50 (s, 2H), 4,48 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 4,39 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 4,37 - 4,28 (m, 3H), 4,09 (dd, J = 15,3, 8,9 Hz, 1H), 3,93 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 3,59 (s, 2H), 3,57 - 3,33 (m, 6H), 2,31 - 2,21 (m, 1H), 2,17 (d, J = 14,1 Hz, 1H), 1,91 (tdd, J = 12,8, 8,7, 3,8 Hz, 2H), 1,66 (s, 3H); MS (ESI+) m/z 759 (M+H)+.
Ejemplo 170H
(7R)-W-{1-[(2R)-2,3-d¡h¡drox¡prop¡l]-6-fluoro-2-[4-(h¡drox¡met¡l)oxan-4-¡l]-1H-¡ndol-5-il}-2,2-d¡fluoro-7-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-/][1,3]benzod¡oxol-7-carboxam¡da
El producto del ejemplo 170G (33,0 mg, 0,043 mmol) se disolvió en diclorometano (1 ml) y la solución resultante se enfrió a < -70 °C en un baño de acetona-hielo seco. Se añadió tricloruro de boro (1 M en diclorometano, 200 jl, 0,20 mmol) gota a gota. La mezcla se agitó a la misma temperatura durante 15 minutos y después se calentó a -30 °C. Después, la mezcla se enfrió a -78 °C antes de inactivar con 0,5 ml de metanol y después se concentró. El residuo se purificó por HPLC preparativa de fase inversa en una columna Phenomenex® Luna® C8(2) 5 jm 100 A AXIA™ (30 mm x 75 mm). Se usó un gradiente de acetonitrilo (A) y ácido trifluoroacético al 0,1 % en agua (B), a un caudal de 50 ml/minuto (0-0,5 minutos al 10 % de A, 0,5-7,0 minutos de un gradiente lineal del 10-95 % de A, 7,0-10,0 minutos al 95 % de A, 10,0-12,0 minutos a un gradiente lineal del 95-10 % de A para producir el compuesto del título (18,9 mg, 75 %). RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 89,23 (s, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,41 - 7,32 (m, 2H), 7,04 (s, 1H), 6,31 (s, 1H), 5,08 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 4,46 - 4,38 (m, 2H), 4,15 (dd, J = 15,4, 9,0 Hz, 1H), 3,83 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 3,75 - 3,28 (m, 11H), 2,25 (d, J = 13,8 Hz, 1H), 2,15 - 2,08 (m, 1H), 1,87 (tdd, J = 13,3, 9,5, 3,8 Hz, 2H), 1,67 (s, 3H); MS (ESI+) m/z 579 (M+H)+.
Ejemplo 171
(7R)-W-{1-[(2R)-2,3-d¡h¡drox¡prop¡l]-6-fluoro-2-(3-met¡loxetan-3-¡l)-1H-¡ndol-5-il}-2,2-d¡fluoro-7-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-/][1,3]benzodioxol-7-carboxamida
Ejemplo 171A
3-(2,2-dibromoetenil)-3-metiloxetano
Una solución de trifenilfosfina (12,41 g, 47,3 mmol) en diclorometano (59 ml) se enfrió en un baño de hielo durante 10 minutos, después se trató en una porción con tetrabromuro de carbono (7,84 g, 23,65 mmol). La mezcla se agitó en el baño de hielo durante 30 minutos y se trató después gota a gota con una solución de 3-metiloxetan-3-carbaldehído (1,184 g, 11,83 mmol) en diclorometano (3 ml). La mezcla se agitó en el baño de hielo durante 30 minutos y después a temperatura ambiente durante otros 30 minutos. Después se añadieron 190 ml de hexano y la suspensión se agitó vigorosamente a temperatura ambiente durante 10 minutos. Después se filtró a través de un lecho de gel de sílice. Se añadió acetato de etilo al 10 %-hexano al matraz de reacción (3 x 100 ml) y estos aclarados se filtraron también a través de un lecho de gel de sílice. Los filtrados combinados se concentraron al vacío para proporcionar el compuesto del título en forma de un aceite incoloro (2,10 g, 69 % de rendimiento). RMN 1H (500 MHz, CDCb) 86,69 (s, 1H), 4,81 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 4,38 (d, J = 5,9 Hz, 2H), 1,60 (s, 3H).
Ejemplo 171B
trimetil((3-metiloxetan-3-il)etinil)silano
El producto del ejemplo 171A (2,10 g, 8,21 mmol) en tetrahidrofurano (80 ml) se enfrió a -78 °C, después se trató gota a gota durante aproximadamente 5 minutos con n-butillitio (1,6 M en hexanos, 11,8 ml, 18,88 mmol). La mezcla de reacción se agitó a -78° durante 45 minutos, después se añadió clorotrimetilsilano (3,7 ml, 28,9 mmol) gota a gota. El matraz de reacción se retiró del baño de refrigeración y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 45 minutos. La mezcla se diluyó con 50 ml de éter y 50 ml de agua, después la mezcla se transfirió a un embudo de decantación y las fases se separaron. La capa acuosa se extrajo con 25 ml de éter y los extractos orgánicos combinados se secaron sobre Na2SO4 y se concentraron al vacío. El aceite en bruto se recogió en 10 ml de éter y se filtró a través de un lecho de gel de sílice en un embudo de vidrio sinterizado, eluyendo con 50 ml más de éter. El filtrado se concentró al vacío para proporcionar el compuesto del título en forma de un aceite de color amarillo claro (1,05 g, 76 %), el cual se recogió en la siguiente reacción sin más purificación. RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 84,59 (d, J = 5,5 Hz, 2H), 4,29 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 1,51 (s, 3H), 0,13 (s, 9H). MS (DCI+) m/z 186,1 (M+NH4)+.
Ejemplo 171C
(2R)-1-(benciloxi)-3-[6-fluoro-2-(3-metiloxetan-3-il)-5-nitro-1H-indol-1-il]propan-2-ol
Acetato de paladio (1,069 mg, 4,76 pmol), 1,4-bis(difenilfosfino)butano (3,26 mg, 7,64 pmol), yoduro de cobre (I) (1,574 mg, 8,27 pmol) y carbonato potásico (0,062 g, 0,451 mmol) se suspendieron en acetonitrilo (1,2 ml). El sistema se vació y se volvió a llenar con nitrógeno varias veces, después se añadió una mezcla del producto del ejemplo 171B (0,032 g, 0,188 mmol) en 0,2 ml de acetonitrilo. El sistema se volvió a vaciar y llenar con nitrógeno varias veces, después se añadieron el producto del ejemplo 130 B (0,050 g, 0,125 mmol) y fluoruro de tetrabutilamonio trihidrato (0,059 g, 0,188 mmol). El sistema se vació y se volvió a llenar con nitrógeno varias veces, después la mezcla se calentó a 75 °C durante una noche. Después de este tiempo, la mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se concentró al vacío. La cromatografía sobre gel de sílice (del 5 al 70 % de acetato de etilo-heptanos, eluyente) proporcionó el compuesto del título en forma de un sólido de color naranja amarillento brillante. (0,009 g, 17 % de rendimiento). RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 88,37 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 12,9 Hz, 1H), 7,47 - 7,12 (m, 5H), 6,49 (s, 1H), 5,30 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 5,10 (d, J = 5,8 Hz, 1H), 4,99 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 4,57 (d, J = 3,8 Hz, 2H), 4,50 (m, 2H), 4,06 (m, 1H), 3,80 (m, 1H), 3,50 (m, 2H), 1,76 (s, 3H). MS (ESI+) m/z 415,1 (M+H)+.
Ejemplo 171D
(2R)-1-[5-amino-6-fluoro-2-(3-metiloxetan-3-il)-1H-indol-1-il]-3-(benciloxi)propan-2-ol
El producto del ejemplo 171C (0,034 g, 0,082 mmol) en metanol (2 ml) se hidrogenó (globo de hidrógeno) sobre Pd al 10 %-C a temperatura ambiente durante una noche. Después de este tiempo, la mezcla se diluyó con metanol (3 ml) y se filtró a través de un filtro de jeringa. El filtrado se concentró al vacío para proporcionar el compuesto del título en forma de un aceite de color pardo (21 mg, 66 %). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 87,40 - 7,21 (m, 5H), 7,19 - 7,01 (m, 1H), 6,76 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 5,90 (s, 1H), 5,15 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 5,08 - 4,99 (m, 1H), 4,93 (dd, J = 14,7, 5,1 Hz, 1H), 4,82 (m, 1H), 4,60 - 4,32 (m, 5H), 4,01 - 3,76 (m, 2H), 3,63 - 3,34 (m, 3H), 1,70 (s, 3H). MS (ESI+) m/z 385,1 (M+H)+.
Ejemplo 171E
(7R)-A/-{1-[(2R)-2,3-dihidroxipropil]-6-fluoro-2-(3-metiloxetan-3-il)-1H-indol-5-il}-2,2-difluoro-7-metil-6,7-dihidro-2H-furo[2,3-/][1,3]benzodioxol-7-carboxamida
El producto del ejemplo 3B (0,014 g, 0,055 mmol) se calentó a reflujo en cloruro de tionilo (0,11 ml, 1,426 mmol) durante 1 hora. La mezcla se enfrió a temperatura ambiente y se concentró al vacío, después el exceso de cloruro de tionilo se añadió tres veces con CH2Cl2 (1 ml cada vez). El aceite de color amarillo resultante se trató con una solución del producto del ejemplo 171D (0,021 g, 0,055 mmol) y piridina (0,052 ml, 0,645 mmol) en 0,2 ml de CH2Cl2. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 3 días. La mezcla de reacción se concentró al vacío y el exceso de piridina se añadió con acetonitrilo (3 x 1 ml).
El producto en bruto resultante y paladio al 10 % sobre carbono se hidrogenaron (globo de hidrógeno) en 2 ml de metanol durante una noche a temperatura ambiente. Después, la mezcla se diluyó con más metanol (5 ml) y se filtró a través de un filtro de jeringa y el filtrado se concentró al vacío. La cromatografía sobre gel de sílice (acetato de etilo al 40 %-heptanos a acetato de etilo al 100 %, gradiente de elución) proporcionó el compuesto del título en forma de un sólido de color blanco (0,0097 g, 33 %). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 89,21 (s, 1H), 7,52 (s, 1H), 7,40 - 7,30 (m, 2H), 7,01 (s, 1H), 6,14 (s, 1H), 5,10 - 4,99 (m, 3H), 4,95 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 4,87 (t, J = 5,5 Hz, 1H), 4,50-4,36 (m, 3H), 4,06 - 3,94 (m, 1H), 3,86 (m, 1H), 3,55 (dd, J = 14,9, 9,1 Hz, 2H), 3,46 - 3,38 (m, 1H), 1,73 (s, 3H), 1,64 (s, 3H). MS (ESI+) m/z 535,1 (M+H)+.
Ejemplo 172
(7R)-2,2-difluoro-W-(6-fluoro-2-[1-(hidroximetil)ciclobutil]-1H-indol-5-il}-7-metil-6,7-dihidro-2H-furo[2,3-t][1,3]benzodioxol-7-carboxamida
Ejemplo 172A
2-({1-[(benciloxi)metil]ciclobutil}etinil)-5-fluoro-4-nitroanilina
Una mezcla de 2-bromo-5-fluoro-4-nitroanilina (n.° de CAS 952664-69-6, 100 mg, 0,424 mmol), el producto del ejemplo 134C (170 mg, 0,849 mmol), yoduro de cobre (I) (8,08 mg, 0,042 mmol), bis(trifenilfosfina)cloruro de paladio (II) (29,8 mg, 0,042 mmol) y trietilamina (160 pl, 1,146 mmol) en tetrahidrofurano (2 ml) se calentó a 60 °C durante 90 minutos. La mezcla se enfrió, se concentró y se cromatografió sobre gel de sílice eluyendo con un gradiente del 10 al 50 % de acetato de etilo en heptanos para proporcionar el compuesto del título (51 mg, 0,144 mmol, 33,9 % de rendimiento). RMN 1H (400 MHz, CDCb ) 88,06 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,41 - 7,28 (m, 5H), 6,32 (d, J = 12,9 Hz, 1H), 4,96 (s a, 2H), 4,62 (s, 2H), 3,65 (s, 2H), 2,42 - 2,33 (m, 2H), 2,26 - 2,17 (m, 2H), 2,15 - 2,05 (m, 1H), 2,03 - 1,91 (m, 1H); LC/MS (ESI+) m/z 355 (M+H)+.
Ejemplo 172B
2-{1-[(benciloxi)metil]ciclobutil}-6-fluoro-5-nitro-1H-indol
Un vial que contenía yoduro de cobre (I) (5,37 mg, 0,028 mmol) y cloruro de paladio (II) (5,00 mg, 0,028 mmol) en atmósfera de N2 se trató con una solución del ejemplo 172A (50 mg, 0,141 mmol) en acetonitrilo (aproximadamente 1.5 ml). La mezcla se calentó a 80 °C durante 1 hora, se enfrió, se concentró y se cromatografió sobre gel de sílice (eluyendo con un gradiente del 10 al 30 % de acetato de etilo en heptanos) para proporcionar el compuesto del título (40 mg, 0,113 mmol, 80 % de rendimiento). RMN 1H (400 MHz, CDCla) 89,18 (s a, 1H), 8,35 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,45 - 7,35 (m, 5H), 7,06 (d, J = 11,7 Hz, 1H), 6,45 - 6,44 (m, 1H), 4,66 (s, 2H), 3,82 (s, 2H), 2,42 - 2,33 (m, 2H), 2,29 - 2,20 (m, 2H), 2,16 - 2,04 (m, 2H); LC/MS (ESI+) m/z 355 (M+H)+.
Ejemplo 172C
[1-(5-amino-6-fluoro-1H-indol-2-il)ciclobutil]metanol
Una mezcla del ejemplo 172B (40 mg, 0,113 mmol) y Pd al 10%/C (aproximadamente 10 mg) en ácido acético (1 ml) se agitó en atmósfera de H2 (globo) durante 1 hora, se trató con más Pd/C (aproximadamente 10 mg), se agitó durante 1 hora en atmósfera de H2, se diluyó con ácido acético, se filtró a través de tierra de diatomeas y el filtrado se concentró a sequedad. El residuo se repartió entre acetato de etilo (30 ml) y solución acuosa saturada de NaHCO3 (aproximadamente 10 ml). La capa de acetato de etilo se lavó con salmuera, se secó (MgSO4), se filtró y se concentró. El residuo se cromatografió sobre gel de sílice eluyendo con un gradiente del 25 al 100 % de acetato de etilo en heptanos para proporcionar el compuesto del título (18 mg, 0,077 mmol, 68,1 % de rendimiento). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 10,28 (s, 1H), 6,92 (d, J = 11,8 Hz, 1H), 6,76 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 5,95 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 4,84 (t, J = 5.5 Hz, 1H), 4,35 (s, 2H), 3,60 (d, J = 5,5 Hz, 2H), 2,25 - 2,09 (m, 4H), 1,96 - 1,78 (m, 2H); LC/MS (ESI+) m/z 235 (M+H)+.
Ejemplo 172D
(7R)-2,2-difluoro-W-(6-fluoro-2-[1-(hidroximetil)ciclobutil]-1H-indol-5-il}-7-metil-6,7-dihidro-2H-furo[2,3-t][1,3]benzodioxol-7-carboxamida
Una suspensión del ejemplo 172C (17,3 mg, 0,074 mmol) en CH2Cl2 (1 ml) a 0 °C se trató con trietilamina (13,38 pl, 0,096 mmol), y una solución del ejemplo 134F (40,9 mg, 0,148 mmol) en CH2CI2 (0,5 ml). La mezcla se agitó durante una noche a temperatura ambiente, se concentró a un volumen de aproximadamente 0,5 ml con una corriente de N2, se trató con más trietilamina (aproximadamente 0,02 ml) y se agitó durante una noche. La mezcla se concentró con una corriente de N2 y después se disolvió en metanol (aproximadamente 1 ml) y tetrahidrofurano (aproximadamente 1 ml), se trató con NaOH 1 M (0,5 ml), se agitó durante 15 minutos, se acidificó con HCl 1 M (2 ml) y se extrajo con acetato de etilo (30 ml). La capa de acetato de etilo se lavó con salmuera, se secó (MgSO4), se filtró y se concentró. El residuo se cromatografió sobre gel de sílice (eluyendo con un gradiente del 15 al 50 % de acetato de etilo en heptanos). Las fracciones recogidas se concentraron para proporcionar un residuo que después se repartió entre metil ferc-butil éter (30 ml) y NaOH 1 M (5 ml). La capa de metil ferc-butil éter se lavó con salmuera, se secó (MgSO4), se filtró y se concentró para proporcionar el compuesto del título (23 mg, 0,048 mmol, 65,6 % de rendimiento). RMN 1H (501 MHz, CDCb) 88,60 (s a, 1H), 8,21 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,46 - 7,45 (m, 1H), 7,03 (s, 1H), 6,98 (d, J = 11,1 Hz, 1H), 6.70 (s, 1H), 6,26 (dd, J = 2,1, 0,7 Hz, 1H), 5,04 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 4,40 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 3,90 (d, J = 2,3 Hz, 2H), 2,37 - 2,31 (m, 2H), 2,20 - 2,14 (m, 2H), 2,10 - 2,01 (m, 2H), 1,85 (s a, 1H), 1,71 (s, 3H); LC/MS (ESI+) m/z 475 (M+H)+.
Ejemplo 173
(7R)-2,2-difluoro-W-{(2R,4R)-2-[5-(hidroximetil)pirazin-2-il]-7-metoxi-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-4-il}-7-metil-6,7-dihidro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzodioxol-7-carboxamida
El compuesto del título se obtuvo a partir de la etapa 3 del ejemplo 144C como el primer producto de elución. RMN 1H (501 MHz, CDCla) 88,75 (s, 1H), 8,55 (s, 1H), 6,89 - 6,86 (m, 2H), 6,60 (s, 1H), 6,52 (dd, J = 8,6, 2,6 Hz, 1H), 6,48 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 5,70 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 5,45 - 5,38 (m, 1H), 5,35 (dd, J = 10,5, 2,4 Hz, 1H), 4,85 (d, J = 3,7 Hz, 2H), 4,80 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 4,31 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 3,78 (s, 3H), 3,00 (t a, J = 4,8 Hz, 1H), 2,73 (ddd, J = 13,4, 6,3, 2,5 Hz, 1H), 1,98 (dt, J = 13,4, 10,2 Hz, 1H), 1,65 (s, 3H); MS (ESI+) m/z 528 (M+H)+.
Ejemplo 174
(7R)-2,2-difluoro-W-{(2R,4R)-2-[5-(hidroximetil)piridin-2-il]-7-metoxi-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-4-il}-7-metil-6,7-dihidro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzodioxol-7-carboxamida
Una solución del ejemplo 89E (52,3 mg, 0,094 mmol) en tetrahidrofurano (1 ml) a 0 °C en atmósfera de N2 se trató gota a gota con hidruro de litio y aluminio 1 M en tetrahidrofurano (94 pl, 0,094 mmol), se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos, se enfrió a 0 °C, se trató con HCl 1 M (1 ml) y se repartió entre acetato de etilo (aproximadamente 30 ml) y agua (aproximadamente 3 ml). La capa de acetato de etilo se lavó con salmuera, se secó (MgSO4), se filtró y se concentró. El residuo se cromatografió sobre gel de sílice eluyendo con un gradiente del 50 al 100 % de acetato de etilo en heptanos, eluyendo después con 9:1 acetato de etilo:etanol para proporcionar el compuesto del título (42,5 mg, 0,081 mmol, 86 % de rendimiento). RMN 1H (501 MHz, CDCb) 88,51 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,72 (dd, J = 8,0, 2,2 Hz, 1H), 7,48 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,90 (dd, J = 8,5, 0,8 Hz, 1H), 6,84 (s, 1H), 6,58 (s, 1H), 6,50 (dd, J = 8,5, 2,6 Hz, 1H), 6,47 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 5,78 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 5,37 (td, J = 8,3, 6,6 Hz, 1H), 5,31 (dd, J = 9,3, 2,9 Hz, 1H), 4,74 -4.71 (m, 3H), 4,29 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 3,77 (s, 3H), 2,68 (ddd, J = 13,6, 6,3, 2,9 Hz, 1H), 2,06 (dt, J = 13,6, 9,1 Hz, 1H), 1,96 (t, J = 5,7 Hz, 1H), 1,61 (s, 3H); MS (ESI+) m/z 527 (M+ H)+; MS (ESI-) m/z 525 (M-H)-.
Ejemplo 175
(7R)-A/-{(2R,4R)-2-[5-(1,2-dihidroxietil)pirazin-2-il]-7-metoxi-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-4-il}-2,2-difluoro-7-metil-6,7-dihidro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzodioxol-7-carboxamida
Ejemplo 175A
5-etenilpirazin-2-carboxilato de metilo
Una solución de 5-cloropirazin-2-carboxilato de metilo (1 g, 5,79 mmol), viniltrifluoroborato de potasio (1,708 g, 12,75 mmol) y complejo de diclorometano y 1,1'-bis(difenilfosfino)ferrocenodicloro paladio (II) (0,424 g, 0,579 mmol) en alcohol isopropílico (18 ml) se trató con trietilamina (1,615 ml, 11,59 mmol) y la atmósfera se purgó al vacío con N2 varias veces. La mezcla se calentó a 80 °C en atmósfera de N2 durante 3,5 horas. La mezcla se enfrió, se diluyó con acetato de etilo (aproximadamente 100 ml) y se lavó con HCl 1 M (aproximadamente 50 ml). Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo dos veces con metil ferc-butil éter (25 ml x 2). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO4), se filtraron y se concentraron. Se añadieron 100 ml de acetato de etilo y una cantidad significativa de sólido no se disolvió. El sólido se eliminó por filtración y se descartó. El filtrado se concentró a sequedad y se cromatografió sobre gel de sílice eluyendo con un gradiente del 30 al 100 % de acetato de etilo en heptanos para proporcionar el compuesto del título (0,3 g, 1,827 mmol, 31,5 % de rendimiento). RMN 1H (400 MHz, CDCb) 89,23 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 8,67 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 6,90 (dd, J = 17,4, 10,9 Hz, 1H), 6,52 (dd, J = 17,4, 0,8 Hz, 1H), 5,78 (dd, J = 10,9, 0,8 Hz, 1H), 4,03 (s, 3H).
Ejemplo 175B
5-(1,2-dihidroxietil)pirazin-2-carboxilato de metilo
Una solución de N-óxido de N-metilmorfolina (0,246 g, 2,102 mmol) en 4,5 ml de agua y 1,5 ml de tetrahidrofurano se trató con tetraóxido de osmio al 2,5 % en ferc-butanol (0,459 ml, 0,037 mmol), se trató con una solución del ejemplo 175A (0,3 g, 1,827 mmol) en tetrahidrofurano (2 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla se diluyó con tetrahidrofurano, se trató con gel de sílice (3 g) y se concentró a sequedad. La suspensión de gel de sílice se cromatografió sobre gel de sílice eluyendo con un gradiente del 20 al 100 % de acetato de etilo en heptanos, eluyendo después con etanol al 10 % en acetato de etilo para proporcionar el compuesto del título (195 mg, 0,984 mmol, 53,8 % de rendimiento). RMN 1H (501 MHz, CDCla) 89,21 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 8,88 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 5,01 (c, J = 5,4 Hz, 1H), 4,06 - 3,99 (m, 4H), 3,94 - 3,86 (m, 2H), 2,69 (t, J = 6,0 Hz, 1H); MS (ESI+) m/z 199 (M+H)+.
Ejemplo 175C
5-(2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)pirazin-2-carboxilato de metilo
Una solución del ejemplo 175B (192 mg, 0,969 mmol) y 2,2-dimetoxipropano (238 pl, 1,938 mmol) tetrahidrofurano (2 ml) se trató con ácido p-toluenosulfónico monohidrato (18,43 mg, 0,097 mmol), se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora, se diluyó con acetato de etilo (30 ml), se lavó con solución acuosa saturada de NaHCO3 (3 ml), se lavó con salmuera, se secó (MgSO4), se filtró, se concentró y se cromatografió sobre gel de sílice eluyendo con un gradiente del 15 - 100 % de acetato de etilo en heptanos para proporcionar el compuesto del título (199 mg, 0,835 mmol, 86 % de rendimiento). RMN 1H (501 MHz, CDCla) 89,24 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 8,95 (dd, J = 1,4, 0,6 Hz, 1H), 5,32 (t, J = 6,5 Hz, 1H), 4,53 (dd, J = 8,6, 7,0 Hz, 1H), 4,09 (dd, J = 8,6, 5,9 Hz, 1H), 4,07 (s, 3H), 1,56 (d, J = 0,5 Hz, 3H), 1,53 (d, J = 0,5 Hz, 3H); LC/MS (ESI+) m/z 239 (M+H)+.
Ejemplo 175D
5-(2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)pirazin-2-carbaldehído
Una solución del ejemplo 175C (24 mg, 0,101 mmol) en tetrahidrofurano (1 ml) a -78 °C en atmósfera de N2 se trató gota a gota con hidruro de litio y aluminio 1 M en tetrahidrofurano (50,4 pl, 0,050 mmol), se agitó otros 20 minutos a -78 °C, se inactivó con la adición gota a gota de ácido acético (aproximadamente 0,2 ml) y se dejó calentar a temperatura ambiente. La mezcla se repartió entre acetato de etilo (30 ml) y solución acuosa saturada de NaHCO3 (aproximadamente 5 ml). La capa de acetato de etilo se lavó con salmuera, se secó (MgSO4), se filtró y se concentró. El residuo se cromatografió sobre gel de sílice eluyendo con un gradiente del 15 al 100 % de acetato de etilo en heptanos para proporcionar el compuesto del título. RMN 1H (400 MHz, CDCb) 8 10,16 (s, 1H), 9,08 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 8,98 (s, 1H), 5,31 (t, J = 6,5Hz, 1H), 4,52 (dd, J = 8,6, 7,1 Hz, 1H), 4,06 (dd, J = 8,6, 5,9 Hz, 1H), 1,56 (s, 3H), 1,52 (s, 3H); LC/MS (ESI+) m/z 209 (M+H)+.
Ejemplo 175E
Una solución de N,N-diisopropilamina (70,8 pl, 0,497 mmol) en tetrahidrofurano (1 ml) en atmósfera de N2 a -20 °C se trató con 2,5 M n-butillitio en hexanos (190 pl, 0,474 mmol), se agitó durante 15 minutos, se enfrió a -40 °C, se trató con una solución del ejemplo 89A (66,9 mg, 0,248 mmol) en tetrahidrofurano (1 ml), se agitó a 0 °C durante 1 hora, se enfrió a -78 °C, se trató con una solución del ejemplo 175D (47 mg, 0,226 mmol) en tetrahidrofurano (1 ml), se dejó calentar a 0 °C, se inactivó con solución saturada de NH4Cl (5 ml), se agitó durante 1 minuto y se extrajo con acetato de etilo. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó (MgSO4), se filtró, se concentró y se cromatografió sobre gel de sílice eluyendo con un gradiente del 15 al 100 % de acetato de etilo en heptanos para proporcionar el compuesto del título (31 mg, 0,065 mmol, 28,8 % de rendimiento). LC/MS (ESI+) m/z 478 (M+H)+.
Ejemplo 175F
Una solución del ejemplo 175E (30 mg, 0,063 mmol) y trifenilfosfina (19,77 mg, 0,075 mmol) en CH2Cl2 (2 ml) a 0 °C en atmósfera de N2 se trató con azodicarboxilato de dietilo, solución al 40 % en peso en tolueno (71,5 pl, 0,157 mmol), se agitó a 0 °C durante 5 minutos, se agitó a temperatura ambiente durante 75 minutos, se diluyó con heptanos, se agitó durante 5 minutos y se filtró para eliminar los sólidos.
El filtrado se cromatografió sobre gel de sílice eluyendo con un gradiente del 25 al 50 % de acetato de etilo en heptanos para proporcionar el compuesto del título (21 mg, 0,046 mmol, 72,7 % de rendimiento). LC/MS (ESI+) m/z 460 (M+H)+.
Ejemplo 175G
1-{5-[(2R,4R)-4-amino-7-metoxi-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-2-il]pirazin-2-il}etan-1,2-diol
Una solución del ejemplo 175F (19,4 mg, 0,042 mmol) en metanol (1 ml) se enfrió a 0 °C, se trató con NaBH4 (4,79 mg, 0,127 mmol), se agitó a 0 °C durante 1 hora, se trató con más NaBH4 (4 mg), se agitó a 0 °C durante 45 minutos, se trató con HCl 4 M en dioxano (317 pl, 1,266 mmol), se agitó durante 5 minutos a 0 °C y se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla se repartió entre metil ferc-butil éter (20 ml) y agua (3 ml). La capa de metil ferc-butil éter se extrajo con HCl 0,5 M (2 x 3 ml). Estas capas acuosas se combinaron, se concentraron y se secaron al vacío para proporcionar la sal HCl del compuesto del título. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 88,90 (s a, 3H), 8,77 (s, 1H), 8,76 (s, 2H), 7,65 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,65 (dd, J = 8,7, 2,4 Hz, 1H), 6,53 (t, J = 2,2 Hz, 1H), 5,43 (d, J = 11,6 Hz, 1H), 4,80 -4,74 (m, 1H), 4,71 (t, J = 5,3 Hz, 1H), 3,76 - 3,69 (m, 4H), 3,63 (dd, J = 11,0, 5,8 Hz, 1H), 2,74 (dd, J = 12,9, 5,7 Hz, 1H), 2,20 (c, J = 12,0 Hz, 1H); LC/MS (ESI+) m/z 301 (M-NHa)+.
Ejemplo 175H
(7R)-N{(2R,4R)-2-[5-(1,2-dihidroxietil)pirazin-2-il]-7-metoxi-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-4-il}-2,2-difluoro-7-metil-6,7-dihidro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzodioxol-7-carboxamida
Una suspensión del ejemplo 175G (25 mg, 0,071 mmol) en CH2Cl2 (1 ml) se enfrió a 0 °C, se trató con una solución del ejemplo 134F (21,50 mg, 0,078 mmol) en CH2Cl2, se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos, se trató con más ejemplo 134F (aproximadamente 30 mg) en CH2Cl2 (aproximadamente 1 ml), se agitó durante 30 minutos más y se concentró con una corriente de N2. El residuo se suspendió en tetrahidrofurano (1,5 ml), se disolvió con la adición de metanol (1,5 ml) y después se trató con NaOH 1 M (aproximadamente 2 ml). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos, se diluyó con NaOH 1 M (2 ml) y se extrajo con metil ferc-butil éter (dos veces, 2 x 30 ml). Las capas de metil ferc-butil éter combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO4), se filtraron, se concentraron y se cromatografiaron sobre gel de sílice eluyendo con un gradiente del 50 al 100 % de [9:1 acetato de etilo:etanol] en heptanos para proporcionar el compuesto del título. RMN 1H (501 MHz, CDCb) 88,74 (dd, J = 4,2, 1,2 Hz, 1H), 8,66 (s, 1H), 6,89 (dd, J = 2,6, 0,3 Hz, 2H), 6,87 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,60 (s, 1H), 6,52 (dd, J = 8,6, 2.5 Hz, 1H), 6,47 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 5,72 - 5,67 (m, 1H), 5,45 - 5,38 (m, 1H), 5,35 (dd, J = 10,7, 2,3 Hz, 1H), 4,95 -4,92 (m, 1H), 4,80 (dd, J = 9,3, 4,9 Hz, 1H), 4,31 (dd, J = 9,3, 1,7 Hz, 1H), 3,99 (dd, J = 11,4, 4,0 Hz, 1H), 3,87 (ddd, J = 11,5, 5,5, 2,5 Hz, 1H), 3,77 (s, 3H), 2,74 (ddd, J = 13,4, 6,3, 2,5 Hz, 1H), 1,95 (dc, J = 13,3, 10,6 Hz, 1H), 1,65 (d, J = 1,0 Hz, 3H); MS (ESI+) m/z 558 (M+ H)+; MS (ESI-) m/z 556 (M-H)-.
Ejemplo 176
(7R)-A/-[(2R,4R)-2-(6-bromopiridin-3-il)-7-metoxi-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-4-il]-2,2-difluoro-7-metil-6,7-dihidro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzodioxol-7-carboxamida
Ejemplo 176A
(S)-W-[(1E,3S)-3-(6-bromopiridin-3-il)-3-hidroxi-1-(2-hidroxi-4-metoxifenil)propiliden]-2-metilpropan-2-sulfinamida
Una solución del ejemplo 89A (100 mg, 0,371 mmol) en tetrahidrofurano (3 ml) en atmósfera de N2 a -40 °C se trató con diisopropiamina de litio 0,5 M en tetrahidrofurano (1418 pl, 0,709 mmol), se agitó a 0 °C durante 1 hora, se enfrió a -78 °C y se trató con una solución de 6-bromonicotinaldehído (n.° CAS 149806-06-4, 62,8 mg, 0,338 mmol) en tetrahidrofurano (1 ml). La mezcla se dejó calentar lentamente a 0 °C y se agitó durante 15 minutos. La mezcla se enfrió a -40 °C y se inactivó con la adición de 2 ml de ácido acético al 20 % en tetrahidrofurano. La mezcla se calentó a casi 0 °C, se diluyó con acetato de etilo (aproximadamente 30 ml), se lavó con solución acuosa saturada de NaHCO3, se lavó con salmuera, se secó (MgSO4), se filtró, se concentró y se cromatografió sobre gel de sílice eluyendo con un gradiente del 15 al 100 % de acetato de etilo en heptanos para proporcionar el compuesto del título como el segundo isómero de elución (44 mg, 0,097 mmol, 28,6 % de rendimiento). LC/MS (ESI+) m/z 455, 457 (M+H)+.
Ejemplo 176B
(S)-W-[(2R,E)-2-(6-bromopiridin-3-il)-7-metoxi-2,3-dihidro-4H-1-benzopiran-4-iliden]-2-metilpropan-2-sulfinamida
Una solución del ejemplo 176A (44 mg, 0,097 mmol) y trifenilfosfina (30,4 mg, 0,116 mmol) en CH2Cl2 (2 ml) a 0 °C en atmósfera de N2 se trató con azodicarboxilato de dietilo, solución al 40 % en peso en tolueno (110 pl, 0,242 mmol), se agitó a 0 °C durante 5 minutos, se agitó a temperatura ambiente durante 75 minutos, se diluyó con heptanos y se cromatografió sobre gel de sílice eluyendo con un gradiente del 15 al 50 % de acetato de etilo en heptanos para proporcionar el compuesto del título (28,5 mg, 0,065 mmol, 67,4 % de rendimiento). RMN 1H (400 MHz, CDCb) 88,49 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,92 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,69 (dd, J = 8,3, 2,5 Hz, 1H), 7,53 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,61 (dd, J = 8,9, 2.5 Hz, 1H), 6,46 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 5,27 (dd, J = 12,2, 2,9 Hz, 1H), 3,83 (s, 3H), 3,73 (dd, J = 17,4, 3,0 Hz, 1H), 3,35 (dd, J = 17,4, 12,1 Hz, 1H), 1,30 (s, 9H); LC/MS (ESI+) m/z 437, 439 (M+H)+.
Ejemplo 176C
(2R,4R)-2-(6-bromopiridin-3-il)-7-metoxi-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-4-amina
Una solución del ejemplo 176B (28,5 mg, 0,065 mmol) en metanol (1 ml) se enfrió a 0 °C, se trató con NaBH4 (7,40 mg, 0,195 mmol), se agitó a 0 °C durante 30 minutos, se trató con HCl 4 M en dioxano (326 pl, 1,303 mmol), se agitó durante 5 minutos a 0 °C, se agitó a temperatura ambiente durante 45 minutos y se repartió entre metil ferc-butil éter (30 ml) y agua (5 ml). La capa de metil ferc-butil éter se extrajo con HCl 0,1 M (5 ml). La capa de metil ferc-butil éter se descartó. Las capas acuosas combinadas se basificaron con NaHCO3 sólido y se extrajeron con acetato de etilo (2 x 25 ml). Las capas de acetato de etilo combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO4), se filtraron y se concentraron para proporcionar el compuesto del título (19,6 mg, 0,058 mmol, 90 % de rendimiento). RMN 1H (400 MHz, CDCl3) 88,44 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,66 (dd, J = 8,2, 2,5 Hz, 1H), 7,53 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,40 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,59 (dd, J = 8,6, 2,5 Hz, 1H), 6,42 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 5,16 (d, J = 11,2 Hz, 1H), 4,25 (s a, 1H), 3,78 (s, 3H), 2,39 (dd, J = 13,0, 4,7 Hz, 1H), 1,89 (c, J = 11,6 Hz, 1H); LC/MS (ESI+) m/z 318, 320 (M-NHs )+, 336, 338 (M+H)+.
Ejemplo 176D
(7R)-A/-[(2R,4R)-2-(6-bromopiridin-3-il)-7-metoxi-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-4-il]-2,2-difluoro-7-metil-6,7-dihidro-2H-furo[2,3-/][1,3]benzodioxol-7-carboxamida
Una solución del ejemplo 176C (19,6 mg, 0,058 mmol) y trietilamina (16,30 pl, 0,117 mmol) en CH2Cl2 (2 ml) a 0 °C en atmósfera de N2 se trató con una solución del ejemplo 134F (17,79 mg, 0,064 mmol) en CH2Cl2 (1 ml). La mezcla se agitó a 0 °C durante 15 minutos y a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla se repartió entre metil ferc-butil éter (aproximadamente 30 ml) y solución acuosa saturada de NaHCO3 (aproximadamente 3 ml). La capa de metil fercbutil éter se lavó con salmuera, se secó (MgSO4), se filtró, se concentró y se cromatografió sobre gel de sílice eluyendo con un gradiente del 15 al 100 % de acetato de etilo en heptanos para proporcionar el compuesto del título (27 mg, 0,047 mmol, 80 % de rendimiento). RMN 1H (501 MHz, CDCla) 88,42 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 7,60 (dd, J = 8,2, 2,5 Hz, 1H), 7,50 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,91 (s, 1H), 6,83 (dd, J = 8,6, 0,9 Hz, 1H), 6,62 (s, 1H), 6,52 (dd, J = 8,6, 2,6 Hz, 1H), 6,43 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 5,62 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 5,43 - 5,36 (m, 1H), 5,17 (dd, J = 11,5, 1,7 Hz, 1H), 4,82 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 4,32 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 3,77 (s, 3H), 2,50 (ddd, J = 13,2, 6,2, 1,9 Hz, 1H), 1,79 (dt, J = 13,2, 11,3 Hz, 1H), 1,66 (s, 3H); MS (ESI+) m/z 575, 577 (M+ H)+; MS (ESI-) m/z 573, 575 (M-H)-.
Ejemplo 177
(7R)-2,2-difluoro-W-[(2R,4R)-2-[5-(hidroximetil)piridin-2-il]-7-(trifluorometoxi)-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-4-il]-7-metil-6,7-dihidro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzodioxol-7-carboxamida
Una solución del ejemplo 145F (22,7 mg, 0,037 mmol) en tetrahidrofurano (1 ml) a 0 °C en atmósfera de N2 se trató gota a gota con hidruro de litio y aluminio 1 M en tetrahidrofurano (37,3 pl, 0,037 mmol), se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora, se enfrió a 0 °C, se trató gota a gota con más hidruro de litio y aluminio 1 M en tetrahidrofurano (50 pl, 0,050 mmol), se agitó a 0 °C durante 1 hora, se trató con HCl 1 M (1 ml) y se extrajo con acetato de etilo (aproximadamente 30 ml). La capa de acetato de etilo se lavó con salmuera, se secó (MgSO4), se filtró y se concentró. El residuo se cromatografió sobre gel de sílice eluyendo con un gradiente del 20 al 100 % de [9:1 acetato de etilo:etanol] en heptanos para proporcionar el compuesto del título (13,9 mg, 0,024 mmol, 64,2 % de rendimiento). RMN 1H (400 MHz, CDCla) 88,50 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 7,76 (dd, J = 8,1, 2,0 Hz, 1H), 7,50 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,03 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,86 (s, 1H), 6,81 - 6,75 (m, 2H), 6,61 (s, 1H), 5,99 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 5,48 - 5,41 (m, 1H), 5,35 (dd, J = 9,3, 2,8 Hz, 1H), 4,79 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 4,75 (s, 2H), 4,31 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 2,71 (ddd, J = 13,7, 6,2, 2,9 Hz, 1H), 2,09 (td, J = 13,7, 9,4 Hz, 1H), 1,63 (s, 3H); MS (ESI+) m/z 581 (M+ H)+; MS (ESI-) m/z 579 (M-H)-.
Ejemplo 178
(7R)-2,2-difluoro-W-((2R,4R)-2-[6-(hidroximetil)piridin-3-il]-7-metoxi-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-4-il}-7-metil-6,7-dihidro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzodioxol-7-carboxamida
Una solución del ejemplo 146D (13,6 mg, 0,025 mmol) en tetrahidrofurano (1 ml) a 0 °C en atmósfera de N2 se trató gota a gota con hidruro de litio y aluminio 1 M en tetrahidrofurano (24,53 pl, 0,025 mmol), se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora, se enfrió a 0 °C, se trató gota a gota con hidruro de litio y aluminio 1 M en tetrahidrofurano (50 pl, 0,050 mmol), se agitó a 0 °C durante 1 hora, se trató con HCl 1 M (1 ml) y se extrajo con acetato de etilo (aproximadamente 30 ml). La capa de acetato de etilo se lavó con salmuera, se secó (MgSO4), se filtró y se concentró. El residuo se cromatografió sobre gel de sílice eluyendo con un gradiente del 20 al 100 % de [9:1 acetato de etilo:etanol] en heptanos para proporcionar el compuesto del título (3,7 mg, 7,03 pmol, 28,7 % de rendimiento). RMN 1H (400 MHz, CDCls ) 88,60 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 7,73 (dd, J = 8,1, 2,0 Hz, 1H), 7,27 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 6,91 (s, 1H), 6,84 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,61 (s, 1H), 6,52 (dd, J = 8,6, 2,5 Hz, 1H), 6,44 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 5,63 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 5,45 - 5,37 (m, 1H), 5,22 (d, J = 10,6 Hz, 1H), 4,81 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 4,78 (s, 2H), 4,32 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 3,77 (s, 3H), 2,51 (ddd, J = 13,0, 6,0, 1,5 Hz, 1H), 1,85 (td, J = 13,0, 11,1 Hz, 1H), 1,66 (s, 3H); MS (ESI+) m/z 527 (M+ H)+; MS (ESI-) m/z 525 (M-H)-.
Ejemplo 179
(7R)-A/-{1-[(2S)-3-ciano-2-hidroxipropil]-6-fluoro-2-(1-hidroxi-2-metilpropan-2-il)-1H-indol-5-il}-2,2-difluoro-7-metil-6,7-dihidro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzodioxol-7-carboxamida
Ejemplo 179A
4-metilbencen-1-sulfonato de (2R)-3-[5-{[(7R)-2,2-d¡fluoro-7-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-/][1,3]benzod¡oxol-7-carbon¡l]am¡no}-6-fluoro-2-(1-h¡drox¡-2-met¡lpropan-2-¡l)-1H-¡ndol-1-¡l]-2-h¡drox¡prop¡lo
El producto del ejemplo 130G (0,100 g, 0,186 mmol) en d¡clorometano (2 ml) se trató con cloruro de p-toluenosulfon¡lo (0,036 g, 0,186 mmol) y después gota a gota con p¡r¡d¡na (0,033 ml, 0,410 mmol). La mezcla se ag¡tó durante una noche a temperatura amb¡ente, se d¡luyó con 10 ml de d¡clorometano y se lavó tres veces con agua (2 ml cada vez) y una vez con salmuera (2 ml). La capa orgán¡ca se secó sobre Na2SO4 , se f¡ltró y se concentró al vacío. El res¡duo se pur¡f¡có por cromatografía sobre gel de síl¡ce, eluyendo con del 0 al 70 % de acetato de et¡lo-heptanos, para proporc¡onar el compuesto del título (0,037 g, 29 %). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 89,18 (s, 1H), 7,73 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,60 - 7,42 (m, 3H), 7,40 - 7,23 (m, 2H), 7,01 (s, 1H), 6,20 (s, 1H), 5,49 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 5,05 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 4,72 (m 1H), 4,37 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 4,26 - 4,01 (m, 5H), 3,49 (m, 2H), 2,37 (s, 3H), 1,64 (s, 3H), 1,26 (s, 3H), 1,23 (s, 3H). MS (ESI+) m/z 691,0 (M+H)+.
Ejemplo 179B
(7R)-N-{1-[(2S)-3-c¡ano-2-h¡drox¡prop¡l]-6-fluoro-2-(1-h¡drox¡-2-met¡lpropan-2-¡l)-1H-¡ndol-5-¡l}-2,2-d¡fluoro-7-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzod¡oxol-7-carboxam¡da
El producto del ejemplo 179A (0,039 g, 0,056 mmol) y c¡anuro sód¡co (8,30 mg, 0,169 mmol) se ag¡taron en N,N- d¡met¡lformam¡da (1 ml) a 80 °C durante 2 horas. Después de enfr¡ar a temperatura amb¡ente, la mezcla de reacc¡ón se concentró al vacío y el producto en bruto se pur¡f¡có por HPLC preparat¡va de fase ¡nversa en una columna Phenomenex® Luna® C8(2) 5 pm 100 A AXIA™ (30 mm x 75 mm). Se usó un grad¡ente de aceton¡tr¡lo (A) y ác¡do tr¡fluoroacét¡co al 0,1 % en agua (B), a un caudal de 50 ml/m¡nuto (0-0,5 m¡nutos al 10 % de A, 0,5-7,0 m¡nutos de un grad¡ente l¡neal del 10-95 % de A, 7,0-10,0 m¡nutos al 95 % de A, 10,0-12,0 m¡nutos de un grad¡ente l¡neal del 95-10 % de A). El compuesto del título se obtuvo en forma de un sól¡do de color blanco (8,6 mg, 28 %). RMN 1H (501 MHz, CDCb ) 88,11 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,46 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 7,08 - 6,91 (m, 2H), 6,73 (s, 1H), 6,36 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 5,04 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 4,48 - 4,35 (m, 3H), 4,32 (d, J = 12,4 Hz, 1H), 3,94 (dd, J = 11,4, 5,2 Hz, 1H), 3,78 (d, J = 3,8 Hz, 1H), 3,61 (dd, J = 11,4, 5,9 Hz, 1H), 2,65 (dd, J = 5,3, 4,0 Hz, 2H), 2,48 (t, J = 6,1 Hz, 1H), 1,73 (s, 3H), 1,49 (s, 3H), 1,38 (s, 3H). MS (ESI+) m/z 546,1 (M+H)+.
Ejemplo 180
(7R)-N[(2R,4R)-2-(5-acet¡lp¡r¡d¡n-2-¡l)-7-metox¡-3,4-d¡h¡dro-2H-1-benzop¡ran-4-¡l]-2,2-d¡fluoro-7-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-/][1,3]benzod¡oxol-7-carboxam¡da
Una soluc¡ón del ejemplo 89E (27 mg, 0,049 mmol) en tetrah¡drofurano (aprox¡madamente 1 ml) en atmósfera de N2 se enfr¡ó a 0 °C, se trató con bromuro de met¡lmagnes¡o 3 M en éter d¡etíl¡co (97 pl, 0,292 mmol), se ag¡tó a 0 °C durante 1 hora, se ¡nact¡vó con HCl 1 M (2 ml) y se extrajo con acetato de et¡lo (30 ml). La capa de acetato de et¡lo se lavó con salmuera, se secó (MgSO4), se f¡ltró y se concentró. El res¡duo se cromatograf¡ó sobre gel de síl¡ce eluyendo con un grad¡ente del 30 al 90 % de acetato de et¡lo en heptanos para proporc¡onar el compuesto del título como el pr¡mer producto de eluc¡ón (4,6 mg, 8,54 pmol, 17,54 % de rend¡m¡ento). Rm N 1H (501 MHz, CDCb ) 89,08 (dd, J = 2.2, 0,7 Hz, 1H), 8,23 (dd, J = 8,2, 2,2 Hz, 1H), 7,63 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,89 (dd, J = 8,6, 0,7 Hz, 1H), 6,84 (s, 1H), 6,56 (s, 1H), 6,52 (dd, J = 8,5, 2,6 Hz, 1H), 6,50 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 5,62 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 5,39 (td, J = 9,1, 6,9 Hz, 1H), 5,34 (dd, J = 9,9, 2,6 Hz, 1H), 4,75 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 4,30 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 3,78 (s, 3H), 2,75 (ddd, J = 13,5, 6.2, 2,7 Hz, 1H), 2,64 (s, 3H), 1,98 (dt, J = 13,5, 9,7 Hz, 1H), 1,63 (s, 3H); LC/MS (ESI+) m/z 539 (M+H)+.
Ejemplo 181
(7R)-2,2-d¡fluoro-N-((2R,4R)-2-[5-(2-h¡drox¡propan-2-¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l]-7-metox¡-3,4-d¡h¡dro-2H-1-benzop¡ran-4-¡l}-7-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-/][1,3]benzod¡oxol-7-carboxam¡da
Una soluc¡ón del ejemplo 89E (27 mg, 0,049 mmol) en tetrah¡drofurano (aprox¡madamente 1 ml) en atmósfera de N2 se enfr¡ó a 0 °C, se trató con bromuro de met¡lmagnes¡o 3 M en éter d¡etíl¡co (97 pl, 0,292 mmol), se ag¡tó a 0 °C durante 1 hora, se ¡nact¡vó con HCl 1 M (2 ml) y se extrajo con acetato de et¡lo (30 ml). La capa de acetato de et¡lo se lavó con salmuera, se secó (MgSO4), se f¡ltró, se concentró y se cromatograf¡ó sobre gel de síl¡ce eluyendo con un grad¡ente del 30 al 90 % de acetato de et¡lo en heptanos para proporc¡onar el compuesto del título como el segundo producto de eluc¡ón (5,6 mg, 10,10 pmol, 20,74 % de rend¡m¡ento). RMN 1H (501 MHz, CDCb ) 8 8,67 (dd, J = 2,4, 0,7 Hz, 1H), 7,85 (dd, J = 8,2, 2,4 Hz, 1H), 7,47 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,90 (dd, J = 8,6, 0,7 Hz, 1H), 6,87 (s, 1H), 6,58 (d, J = 0,3 Hz, 1H), 6,50 (dd, J = 8,6, 2,6 Hz, 1H), 6,47 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 5,85 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 5,40 (td, J = 8,8, 6,2 Hz, 1H), 5,30 (dd, J = 9,8, 2,6 Hz, 1H), 4,77 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 4,29 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 3,76 (s, 3H), 2,69 (ddd, J = 13,5, 6,4, 2,8 Hz, 1H), 2,02 (dt, J = 13,5, 9,6 Hz, 1H), 1,61 (s, 3H), 1,56 (s, 6H); LC/MS (ESI+) m/z 555 (M+H)+.
Ejemplo 182
(7R)-2,2-d¡fluoro-7-met¡l-N-[(2R,4R)-2-(p¡per¡d¡n-4-¡l)-7-(tr¡fluorometox¡)-3,4-d¡h¡dro-2H-1-benzop¡ran-4-¡l]-6,7-d¡h¡dro 2H-furo[2,3-/][1,3]benzod¡oxol-7-carboxaiTi¡da
Una mezcla del ejemplo 224C (0,380 g, 0,550 mmol) y Pd al 10%/C (0,059 g, 0,055 mmol) en metanol (2 ml) se agitó en atmósfera de H2 (globo) durante 1 hora. La atmósfera se intercambió con N2. La mezcla se diluyó con metanol (30 ml), se agitó durante 5 minutos y se filtró a través de tierra de diatomeas para eliminar los sólidos. El filtrado se concentró y se secó al vacío (50 °C, 30 minutos) para proporcionar el compuesto del título (297 mg, 0,534 mmol, 97 % de rendimiento). RMN 1H (400 MHz, CDCb) 86,91 (s, 1H), 6,87 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,71 - 6,67 (m, 1H), 6,66 (s, 1H), 6,64 (s, 1H), 5,64 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 5,30 - 5,22 (m, 1H), 4,89 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 4,34 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 3,93 (dd, J = 11,3, 5,5 Hz, 1H), 3,15 (d, J = 12,0 Hz, 2H), 2,61 (t, J = 12,1 Hz, 2H), 2,24 (dd, J = 12,8, 6,2 Hz, 1H), 2,05 -1,94 (m, 2H), 1,87 (d, J = 12,8 Hz, 1H), 1,76 - 1,62 (m, 1H), 1,67 (s, 3H), 1,50 (c, J = 11,9 Hz, 1H), 1,44 - 1,26 (m, 2H); LC/MS (ESI+) m/z 557 (M+H)+.
Ejemplo 183
{4-[(2S,4S)-4-{[(7R)-2,2-d¡fluoro-7-Tet¡l-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzod¡oxol-7-carbon¡l]aT¡no}-7-(t^fluoroTetox¡)-3,4-d¡h¡dro-2H-1-benzop¡ran-2-¡l]p¡per¡d¡n-1-¡l}acetato de ferc-butilo
Una solución del ejemplo 185 (35 mg, 0,063 mmol) y trietilamina (17,53 pl, 0,126 mmol) se trató con bromoacetato de ferc-butilo (13,94 pl, 0,094 mmol), se agitó a temperatura ambiente durante 45 minutos y después se repartió entre acetato de etilo (aproximadamente 30 ml) y solución acuosa saturada de NaHCO3 (aproximadamente 5 ml). La capa de acetato de etilo se lavó con salmuera, se secó (MgSO4), se filtró y se concentró. El residuo se cromatografió sobre gel de sílice eluyendo con un gradiente del 25 -100 % de acetato de etilo en heptanos para proporcionar el compuesto del título (37 mg, 0,055 mmol, 88 % de rendimiento). RMN 1H (501 MHz, CDCla) 86,93 (dd, J = 8,5, 1,0 Hz, 1H), 6,86 (s, 1H), 6,69 (ddd, J = 8,5, 2,3, 0,9 Hz, 1H), 6,65 (s, 1H), 6,64 (dd, J = 2,2, 0,9 Hz, 1H), 5,57 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 5,31 -5,25 (m, 1H), 4,93 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 4,37 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 3,96 (dd, J = 11,7, 3,4 Hz, 1H), 3,12 (s, 2H), 3,02 (d, J = 11,0 Hz, 2H), 2,26 (ddd, J = 12,9, 6,2, 1,4 Hz, 1H), 2,20 - 2,14 (m, 2H), 1,87 (dd, J = 10,0, 2,2 Hz, 1H), 1,69 - 1,65 (m, 1H), 1,64 (s, 3H), 1,61 - 1,54 (m, 3H), 1,53 - 1,45 (m, 1H), 1,47 (s, 9H); LC/MS (ESI+) m/z 671 (M+H)+.
Ejemplo 184
Ácido {4-[(2S,4S)-4-{[(7R)-2,2-d¡fluoro-7-Tet¡l-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-/][1,3]benzod¡oxol-7-carbon¡l]aT¡no}-7-(tr¡fluoroTetox¡)-3,4-d¡h¡dro-2H-1-benzop¡ran-2-¡l]p¡per¡d¡n-1-¡l}acét¡co
Una solución del ejemplo 183 (29,8 mg, 0,044 mmol) en ácido trifluoroacético (1 ml) se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos, se calentó a 55 °C durante 30 minutos, se enfrió, se concentró y se secó al vacío con calentamiento a 50 °C para proporcionar el compuesto del título (33,5 mg, 0,046 mmol, 103 % de rendimiento). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 88,04 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,41 (s, 1H), 7,04 (s, 1H), 6,93 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,82 - 6,79 (m, 1H), 6,74 (s, 1H), 5,26 - 5,17 (m, 1H), 5,00 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 4,35 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 4,20 - 4,14 (m, 1H), 4,10 (s, 2H), 3,43 (s, 2H), 3,13 - 3,01 (m, 2H), 2,12 - 2,03 (m, 2H), 1,91 - 1,62 (m, 5H), 1,58 (s, 3H); LC/MS (ESI+) m/z 615 (M+H)+.
Ejemplo 185
(7R)-2,2-d¡fluoro-7-Tet¡l-W-[(2S,4S)-2-(p¡per¡d¡n-4-¡l)-7-(tr¡fluoroTetox¡)-3,4-d¡h¡dro-2H-1-benzop¡ran-4-¡l]-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzod¡oxol-7-carboxaT¡da
Una mezcla del ejemplo 225E (0,339 g, 0,491 mmol) y Pd al 10 %/C (0,052 g, 0,049 mmol) en metanol (2 ml) se agitó en atmósfera de H2 (globo) durante 1 hora. La atmósfera se intercambió con N2. La mezcla se diluyó con metanol (30 ml), se agitó durante 5 minutos y se filtró a través de tierra de diatomeas para eliminar los sólidos. El filtrado se concentró y se secó al vacío (50 °C, 30 minutos) para proporcionar el compuesto del título (218 mg, 0,392 mmol, 80 % de rendimiento). RMN 1H (400 MHz, CDCb ) 86,93 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,86 (s, 1H), 6,69 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,67 -6,64 (m, 2H), 5,58 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 5,33 - 5,24 (m, 1H), 4,94 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 4,37 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 3,94 (dd, J = 11,3, 5,7 Hz, 1H), 3,15 (d, J = 12,1 Hz, 2H), 2,62 (tt, J = 12,2, 2,7 Hz, 2H), 2,25 (ddd, J = 12,8, 6,1, 1,1 Hz, 1H), 1,98 - 1,66 (m, 4H), 1,64 (s, 3H), 1,50 (c, J = 11,7 Hz, 1H), 1,44 - 1,27 (m, 1H); LC/MS (ESI+) m/z 557 (M+H)+.
Ejemplo 186
{4-[(2R,4R)-4-{[(7R)-2,2-d¡fluoro-7-Tet¡l-6,7-d¡l^¡dro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzod¡oxol-7-carbon¡l]aT¡no}-7-(tr¡fluoroTetox¡)-3,4-d¡h¡dro-2H-1-benzop¡ran-2-¡l]p¡per¡d¡n-1-¡l}acetato de ferc-butilo
Una solución del ejemplo 182 (35 mg, 0,063 mmol) y trietilamina (17,53 pl, 0,126 mmol) se trató con bromoacetato de ferc-butilo (13,94 pl, 0,094 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 40 minutos. La mezcla se trató con más trietilamina (0,1 ml) y más bromoacetato de ferc-butilo (43 mg), se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos y se repartió entre acetato de etilo (aproximadamente 30 ml) y solución acuosa saturada de NaHCO3 (aproximadamente 5 ml). La capa de acetato de etilo se lavó con salmuera, se secó (MgSO4), se filtró, se concentró y se cromatografió sobre gel de sílice eluyendo con un gradiente del 25-100 % de acetato de etilo en heptanos para proporcionar el compuesto del título (37 mg, 0,055 mmol, 88 % de rendimiento). RMN 1H (501 MHz, CDCla) 86,90 (d, J = 0,3 Hz, 1H), 6,87 (dd, J = 8,5, 0,9 Hz, 1H), 6,69 (ddd, J = 8,5, 2,2, 0,9 Hz, 1H), 6,65 (dd, J = 2,2, 1,0 Hz, 1H), 6,64 (d, J = 0,3 Hz, 1H), 5,61 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 5,26 (ddd, J = 10,6, 8,8, 6,4 Hz, 1H), 4,88 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 4,34 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 3,95 (dd, J = 11,7, 3,4 Hz, 1H), 3,11 (s, 2H), 3,01 (d, J = 11,2 Hz, 2H), 2,25 (ddd, J = 12,9, 6,2, 1,4 Hz, 1H), 2,19-2,13 (m, 2H), 1,86 (dd, J = 10,1, 1,6 Hz, 1H), 1,67 (s, 3H), 1,64 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 1,58 (s, 3H), 1,49 (d, J = 12,9 Hz, 1H), I , 46 (s, 9H); LC/MS (ESI+) m/z 671 (M+H)+.
Ejemplo 187
Ácido {4-[(2R,4R)-4-{[(7R)-2,2-d¡fluoro-7-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-/:][1,3]benzod¡oxol-7-carboml]am¡no}-7-(tnfluorometox¡)-3,4-d¡h¡dro-2H-1-benzop¡ran-2-¡l]piperidm-1-¡l}acét¡co
Una soluc¡ón del ejemplo 186 (25 mg, 0,037 mmol) en ác¡do tr¡fluoroacét¡co (1 ml) se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 15 m¡nutos, se calentó a 55 °C durante 30 m¡nutos, se enfr¡ó, se concentró y se secó al vacío con calentamiento a 50 °C para proporc¡onar el compuesto del título (24,5 mg, 0,034 mmol, 90 % de rend¡m¡ento). RMN 1H (501 MHz, CDCla) 86,92 (s, 1H), 6,85 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,71 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 6,65 (s, 1H), 6,63 (s, 1H), 5,93 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 5,42 (s a, 3H), 5,29 - 5,23 (m, 1H), 4,87 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 4,34 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 3,98 (dd, J = 10,6, 4,3 Hz, 1H), 3,93 - 3,74 (m, 4H), 2,97 - 2,87 (m, 2H), 2,29 (dd, J = 12,3, 5,8 Hz, 1H), 2,19 (d, J = 12,6 Hz, 1H), 2.05 - 1,81 (m, 4H), 1,66 (s, 3H), 1,53 (dd, J = 23,2, 11,5 Hz, 1H); LC/MS (ESI+) m/z 615 (M+H)+.
Ejemplo 188
(7R)-W-[(2S,4S)-2-{1-[(2S)-2,3-d¡h¡drox¡prop¡l]p¡perid¡n-4-¡l}-7-(trifluorometox¡)-3,4-d¡h¡dro-2H-1-benzop¡ran-4-¡l]-2,2-d¡fluoro-7-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzod¡oxol-7-carboxam¡da
Una soluc¡ón del ejemplo 226 (14,6 mg, 0,022 mmol) en metanol (1 ml) se trató con HCl 3 M (1 ml) y se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 90 m¡nutos. La mezcla se repart¡ó entre CH2Cl2 (30 ml) y NaOH 1 M (10 ml). Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con CH2Cl2. Las capas de CH2Cl2 comb¡nadas se secaron (MgSO4), se f¡ltraron y se concentraron para proporc¡onar el compuesto del título (8,7 mg, 0,014 mmol, 63,4 % de rend¡m¡ento). RMN 1H (501 MHz, CDCls) 86,94 (dd, J = 8,5, 0,9 Hz, 1H), 6,87 (s, 1H), 6,72 - 6,69 (m, 1H), 6,68 - 6,66 (m, 1H), 6,66 (s, 1H), 5,57 (d, J = 90 Hz, 1H), 5,32 - 5,26 (m, 1H), 4,94 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 4,37 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 3,96 (ddd, J = I I , 4, 6,0, 1,1 Hz, 1H), 3,84 - 3,80 (m, 1H), 3,76 (dd, J = 11,3, 3,9 Hz, 1H), 3,51 (dd, J = 11,3, 4,2 Hz, 1H), 3,09 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 2,93 (d, J = 11,7 Hz, 1H), 2,57 (dd, J = 12,4, 9,6 Hz, 1H), 2,35 (dd, J = 12,4, 4,0 Hz, 1H), 2,29 (dd, J = 11,8, 1,9 Hz, 1H), 2,27 - 2,23 (m, 1H), 2,00 (td, J = 11,7, 2,3 Hz, 1H), 1,92 - 1,88 (m, 1H), 1,74 - 1,67 (m, 2H), 1,65 (s, 3H), 1,64 - 1,57 (m, 1H), 1,54 - 1,45 (m, 2H); LC/MS (ESI+) m/z 631,5 (M+H)+.
Ejemplo 189
(7R)-W-[(2R,4R)-2-{1-[(2S)-2,3-d¡h¡drox¡prop¡l]p¡pend¡n-4-¡l}-7-(tr¡fluorometox¡)-3,4-d¡h¡dro-2H-1-benzop¡ran-4-¡l]-2,2-d¡fluoro-7-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-/][1,3]benzod¡oxol-7-carboxam¡da
Una soluc¡ón del ejemplo 247 (42 mg, 0,063 mmol) en metanol (1 ml) se trató con HCl 3 M (1 ml) y se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 90 m¡nutos. La mezcla se repart¡ó entre CH2Cl2 (30 ml) y NaOH 1 M (10 ml). Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con CH2Cl2 (2 x 25 ml). Las capas de CH2Cl2 comb¡nadas se secaron (MgSO4), se f¡ltraron y se concentraron para proporc¡onar el compuesto del título (29 mg, 0,046 mmol, 73,4 % de rend¡m¡ento). RMN 1H (400 MHz, CDCls) 86,91 (s, 1H), 6,87 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,72 - 6,66 (m, 2H), 6,64 (s, 1H), 5,64 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 5,31 - 5,23 (m, 1H), 4,89 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 4,35 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 3,95 (dd, J = 11,3, 5,4 Hz, 1H), 3,82 (dc, J = 8,2, 4,0 Hz, 1H), 3,74 (dd, J = 11,3, 3,8 Hz, 1H), 3,50 (dd, J = 11,3, 4,2 Hz, 1H), 3,09 (d, J = 11,4 Hz, 1H), 2,91 (d, J = 11,4 Hz, 1H), 2,56 (dd, J = 12,4, 9,6 Hz, 1H), 2,34 (dd, J = 12,4, 4,0 Hz, 1H), 2,31 - 2,22 (m, 2H), 1,98 (td, J = 11,9, 2,1 Hz, 1H), 1,92 - 1,86 (m, 1H), 1,72 - 1,66 (m, 1H), 1,67 (s, 3H), 1,65 - 1,37 (m, 4H); LC/MS (ESI+) m/z 631.5 (M+H)+.
Ejemplo 190
(7R)-W-[(2R,4R)-2-(5-eten¡lp¡raz¡n-2-¡l)-7-metox¡-3,4-d¡h¡dro-2H-1-benzop¡ran-4-¡l]-2,2-d¡fluoro-7-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-/][1,3]benzod¡oxol-7-carboxam¡da
Ejemplo 190A
1-(2-((ferc-but¡ld¡met¡ls¡l¡l)ox¡)-4-metox¡fen¡l)etan-1-ona
Una soluc¡ón de 2'-h¡drox¡-4'-metox¡acetofenona (20 g, 120 mmol) y cloruro de terc-but¡ld¡met¡ls¡l¡lo (27,2 g, 181 mmol) en CH2Cl2 (600 ml) se trató con tr¡et¡lam¡na (33,6 ml, 241 mmol), se trató con 4-(d¡met¡lam¡no)p¡r¡d¡na (1,470 g, 12.04 mmol) y se ag¡tó durante una noche a temperatura amb¡ente. Se añad¡ó más 4-(d¡met¡lam¡no)p¡r¡d¡na (1,5 g) y la mezcla se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante una noche. La mezcla se lavó con agua (200 ml), se lavó con ác¡do cítr¡co al 5 % (dos veces, 200 ml y 100 ml), se lavó con NaOH 1 M (100 ml), se secó (MgSO4), se f¡ltró y se concentró para proporcionar el compuesto del título (39,25 g). RMN 1H (501 MHz, CDCla) 87,70 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,53 (dd, J = 8,8, 2,4 Hz, 1H), 6,36 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 3,80 (s, 3H), 2,56 (s, 3H), 1,00 (s, 9H), 0,29 (s, 6H); LC/MS (ESI+) m/z 281 (M+H)+.
Ejemplo 190B
(S)-W-[(1E)-1-(2-{[terc-but¡l(d¡met¡l)s¡l¡l]ox¡}-4-metox¡fen¡l)et¡l¡den]-2-met¡lpropan-2-sulf¡nam¡da
Una soluc¡ón del ejemplo 190A (1,46 g, 5,21 mmol) y (S)-(-)-2-met¡l-2-propanosulf¡nam¡da (n.° de CAS 343338-28-3, 1,262 g, 10,41 mmol) en 2-met¡l-tetrah¡drofurano (10 ml) en atmósfera de N2 se trató con etóx¡do de t¡tan¡o (IV) (4,32 ml, 20,82 mmol), se calentó a 70 °C durante 1 hora, se calentó a 80 °C durante 1 hora y se calentó a 95 °C durante una noche. La mezcla se enfr¡ó, se d¡luyó con acetato de et¡lo (aprox¡madamente 60 ml) y se vert¡ó en una mezcla en ag¡tac¡ón de acetato de et¡lo (aprox¡madamente 100 ml) y agua (100 ml). La mezcla se ag¡tó durante 5 m¡nutos y se f¡ltró a través de t¡erra de d¡atomeas para el¡m¡nar los sól¡dos. La capa de acetato de et¡lo se a¡sló, se lavó con salmuera, se secó (MgSO4), se f¡ltró y se concentró. El res¡duo se cromatograf¡ó sobre gel de síl¡ce eluyendo con un grad¡ente del 10 al 30 % de acetato de et¡lo en heptanos para proporc¡onar el compuesto del título (1,19 g, 3,10 mmol, 59,6 % de rend¡m¡ento). RMN 1H (501 MHz, CDCla) 8 7,44 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,52 (dd, J = 8,6, 2,4 Hz, 1H), 6,37 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 3,79 (s, 3H), 2,70 (s, 3H), 1,28 (s, 9H), 0,97 (s, 9H), 0,24 (s, 3H), 0,22 (s, 3H).
Ejemplo 190C
5-eten¡lp¡raz¡n-2-carbox¡lato de met¡lo
Una soluc¡ón de 5-clorop¡raz¡n-2-carbox¡lato de met¡lo (3 g, 17,38 mmol), v¡n¡ltr¡fluoroborato de potas¡o (5,12 g, 38,2 mmol) y complejo de d¡clorometano y 1,1'-b¡s(d¡fen¡lfosf¡no)ferrocenod¡cloro palad¡o (II) (1,272 g, 1,738 mmol) en alcohol ¡sopropíl¡co (45 ml, anh¡dro) se trató con tr¡et¡lam¡na (4,85 ml, 34,8 mmol) y la atmósfera se purgó al vacío con N2 var¡as veces. La mezcla se calentó a 80 °C en atmósfera de N2 durante 2 horas y se enfr¡ó. La mezcla se repart¡ó entre soluc¡ón acuosa saturada de NaHCO3 (50 ml) y acetato de et¡lo (150 ml). Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con acetato de et¡lo (2 x 50 ml). Las capas de acetato de et¡lo comb¡nadas se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO4), se f¡ltraron y se concentraron. El res¡duo se cromatograf¡ó sobre gel de síl¡ce eluyendo con un grad¡ente del 25 al 100 % de acetato de et¡lo en heptanos para proporc¡onar el compuesto del título (2,28 g, 13,89 mmol, 80 % de rend¡m¡ento) RMN 1H (400 MHz, CDCb ) 89,23 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 8,67 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 6,89 (dd, J = 17,4, 10,8 Hz, 1H), 6,51 (d, J = 17,4 Hz, 1H), 5,78 (d, J = 10,9 Hz, 1H), 4,03 (s, 3H); LC/MS (ESI+) m/z 165 (M+H)+.
Ejemplo 190D
5-eten¡lp¡raz¡n-2-carbaldehído
Una soluc¡ón del ejemplo 190C (1 g, 6,09 mmol) en tetrah¡drofurano (60 ml) se enfr¡ó a -78 °C, se trató gota a gota con h¡druro de l¡t¡o y alum¡n¡o 1 M en tetrah¡drofurano (1,523 ml, 1,523 mmol) durante 8 m¡nutos, se ag¡tó a -78 °C durante 20 m¡nutos, se trató gota a gota con ác¡do acét¡co (1 ml), se calentó a temperatura amb¡ente y se repart¡ó entre acetato de et¡lo (aprox¡madamente 50 ml) y soluc¡ón acuosa saturada de NaHCO3 (aprox¡madamente 25 ml). Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con acetato de et¡lo (aprox¡madamente 25 ml). Aparec¡ó una emuls¡ón, por lo que la mezcla se f¡ltró a través de t¡erra de d¡atomeas. Las capas de acetato de et¡lo se comb¡naron, se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO4), se f¡ltraron y se concentraron. El res¡duo se cromatograf¡ó sobre gel de síl¡ce eluyendo con un grad¡ente del 15 al 100 % de acetato de et¡lo en heptanos para proporc¡onar el compuesto del título (105 mg, 0,783 mmol, 12,85 % de rend¡m¡ento). RMN 1H (400 MHz, CDCb ) 810,12 (s, 1H), 9,09 (s, 1H), 8,71 (s, 1H), 6,90 (dd, J = 17,4, 10,8 Hz, 1H), 6,55 (d, J = 17,4 Hz, 1H), 5,81 (d, J = 10,8 Hz, 1H); LC/MS (ESI+) m/z 176 (M+CH3CN)+.
Ejemplo 190E
(S)-W-[(1E,3S)-3-(5-eten¡lp¡raz¡n-2-¡l)-3-h¡drox¡-1-(2-h¡drox¡-4-metox¡fen¡l)prop¡l¡den]-2-met¡lpropan-2-sulf¡nam¡da
Una soluc¡ón de W,W-d¡¡soprop¡lam¡na (145 pl, 1,018 mmol) en tetrah¡drofurano (5 ml) en atmósfera de N2 a -78 °C se trató con n-but¡ll¡t¡o 2,5 M en hexanos (376 pl, 0,939 mmol), se calentó a 0 °C, se ag¡tó durante 15 m¡nutos a 0 °C, se enfr¡ó a -78 °C, se trató con una soluc¡ón del ejemplo 190B (450 mg, 1,174 mmol) en tetrah¡drofurano (2 ml), se ag¡tó a -78 °C durante 45 m¡nutos, se trató con una soluc¡ón del ejemplo 190D (105 mg, 0,783 mmol), se ag¡tó a -78 °C durante 45 m¡nutos, se trató con una soluc¡ón de ác¡do acét¡co (90 pl, 1,566 mmol) en tetrah¡drofurano (1 ml) y se calentó a 0 °C. La mezcla se repart¡ó entre acetato de et¡lo (aprox¡madamente 30 ml) y soluc¡ón acuosa saturada de NaHCO3 (aprox¡madamente 5 ml). La capa de acetato de et¡lo se lavó con salmuera, se secó (MgSO4), se f¡ltró y se concentró. La mezcla se recog¡ó en tetrah¡drofurano (5 ml), se enfr¡ó a 0 °C, se trató con fluoruro de tetrabut¡lamon¡o 1 M en tetrah¡drofurano (1174 pl, 1,174 mmol), se ag¡tó a 0 °C durante 1 hora y se repart¡ó entre acetato de et¡lo (50 ml) y soluc¡ón al 5 % de ác¡do cítr¡co (15 ml). La capa de acetato de et¡lo se lavó con salmuera, se secó (MgSO4), se f¡ltró y se concentró. El res¡duo se cromatograf¡ó sobre gel de síl¡ce eluyendo con un grad¡ente del 15 al 100 % de acetato de etilo en heptanos para proporcionar el compuesto del título (140 mg, 0,347 mmol, 44,3 % de rendimiento) como el segundo isómero de elución. RMN 1H (400 MHz, CDCb ) 813,21 (s, 1H), 8,65 (s, 1H), 8,55 (s, 1H), 7,28 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 6,82 (dd, J = 17,5, 10,9 Hz, 1H), 6,40 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 6,32 (d, J = 17,5 Hz, 1H), 6,26 (dd, J = 9,1, 2,6 Hz, 1H), 5,60 (d, J = 10,9 Hz, 1H), 5,38 - 5,32 (m, 1H), 4,68 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 3,85 (dd, J = 13,6, 7,2 Hz, 1H), 3,80 (s, 3H), 3,75 (dd, J = 13,6, 4,6 Hz, 1H), 1,38 (s, 9H); LC/MS (ESI+) m/z 404 (M+H)+.
Ejemplo 190F
(S)-W-[(2R,E)-2-(5-etenilpirazin-2-il)-7-metoxi-2,3-dihidro-4H-1-benzopiran-4-iliden]-2-metilpropan-2-sulfinamida
Una solución del ejemplo 190E (0,14 g, 0,347 mmol) y trifenilfosfina (0,109 g, 0,416 mmol) en CH2Cl2 (3,5 ml) se enfrió a 0 °C, se trató gota a gota con azodicarboxilato de dietilo, solución al 40 % en peso en tolueno (0,395 ml, 0,867 mmol), se agitó a 0 °C durante 5 minutos, se agitó a temperatura ambiente durante 75 minutos, se diluyó con heptanos y se filtró para eliminar los sólidos. El filtrado se cromatografió sobre gel de sílice eluyendo con un gradiente del 15 al 100 % de acetato de etilo en heptanos para proporcionar el compuesto del título (57,7 mg, 0,150 mmol, 43,1 % de rendimiento). RMN 1H (400 MHz, CDCb ) 88,78 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 8,57 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 7,96 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 6.85 (dd, J = 17,5, 10,9 Hz, 1H), 6,62 (dd, J = 8,9, 2,5 Hz, 1H), 6,51 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,37 (dd, J = 17,5, 1,0 Hz, 1H), 5,65 (dd, J = 10,9, 1,0 Hz, 1H), 5,41 (dd, J = 12,1, 3,1 Hz, 1H), 3,88 (dd, J = 17,5, 3,2 Hz, 1H), 3,84 (s, 3H), 3,43 (dd, J = 17,5, 12,1 Hz, 1H), 1,30 (s, 9H); LC/MS (ESI+) m/z 386 (M+H)+.
Ejemplo 190G
(2E,4E)-2-(5-etenilpirazin-2-il)-7-metoxi-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-4-amina
Una solución del ejemplo 190F (58 mg, 0,150 mmol) en metanol (2 ml) se enfrió a 0 °C, se trató con NaBH4 (11,38 mg, 0,301 mmol), se agitó a 0 °C durante 30 minutos, se trató con más NaBH4 (6 mg) y se agitó durante 1 hora a 0 °C. La mezcla se trató con HCl 1 M (aproximadamente 1 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. Se añadió HCl concentrado (aproximadamente 0,5 ml) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos, se trató con más HCl concentrado (0,5 ml) se agitó durante 30 minutos y se concentró usando una corriente de N2. Después de que la mezcla se concentrara a un volumen de aproximadamente 0,5 ml, la mezcla se repartió entre acetato de etilo y solución acuosa saturada de NaHCO3. Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo. Las capas de acetato de etilo combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO4), se filtraron y se concentraron. El residuo se cromatografió sobre gel de sílice eluyendo con un gradiente del 15 al 100 % de [2 % (solución al 37 % de NH4OH) en 3:1 de acetato de etilo: etanol] en heptanos para proporcionar el compuesto del título (37 mg, 0,131 mmol, 87 % de rendimiento). RMN 1H (400 MHz, CDCla) 88,81 (s, 1H), 8,55 (s, 1H), 7,44 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 6.85 (dd, J = 17,5, 10,9 Hz, 1H), 6,59 (dd, J = 8,6, 2,4 Hz, 1H), 6,48 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 6,37 (d, J = 17,5 Hz, 1H), 5,63 (d, J = 10,9 Hz, 1H), 5,31 (dd, J = 11,1, 1,8 Hz, 1H), 4,31 (dd, J = 10,4, 5,8 Hz, 1H), 3,79 (s, 3H), 2,64 (ddd, J = 13,1, 5,8, 2,0 Hz, 1H), 2,04 - 1,94 (m, 1H); LC/MS (ESI+) m/z 267 (M-NHs )+.
Ejemplo 190H
(7R)-W-[(2R,4R)-2-(5-etenilpirazin-2-il)-7-metoxi-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-4-il]-2,2-difluoro-7-metil-6,7-dihidro-2H-furo[2,3-/][1,3]benzodioxol-7-carboxamida
Una solución del ejemplo 190G (37 mg, 0,131 mmol) y trietilamina (36,4 pl, 0,261 mmol) en CH2Cl2 (2 ml) a 0 °C en atmósfera de N2 se trató con una solución del ejemplo 134F (39,7 mg, 0,144 mmol) en CH2Cl2 (1 ml). La mezcla se agitó a 0 °C durante 15 minutos y a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla se trató con solución al 37 % de NH4OH (5 gotas), se agitó durante 5 minutos y se repartió entre acetato de etilo (30 ml) y HCl 1 M (5 ml). La capa de acetato de etilo se lavó con solución acuosa saturada de NaHCO3 (5 ml), se lavó con salmuera, se secó (MgSO4), se filtró y se concentró. El residuo se cromatografió sobre gel de sílice y eluyendo con del 15 al 50 % de acetato de etilo en heptanos para proporcionar el compuesto del título (48 mg, 0,092 mmol, 70,2 % de rendimiento). RMN 1H (400 MHz, CDCb ) 88,72 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 8,49 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 6,90 - 6,79 (m, 3H), 6,59 (s, 1H), 6,52 (dd, J = 8,6, 2,6 Hz, 1H), 6,47 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 6,36 (dd, J = 17,5, 1,0 Hz, 1H), 5,73 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 5,64 (dd, J = 10,9, 1,0 Hz, 1H), 5,41 (td, J = 9,1, 6,7 Hz, 1H), 5,33 (dd, J = 10,3, 2,4 Hz, 1H), 4,81 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 4,32 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 3,77 (s, 3H), 2,71 (ddd, J = 13,5, 6,3, 2,6 Hz, 1H), 2,00 (dt, J = 13,5, 10,1 Hz, 1H), 1,64 (s, 3H); LC/MS (ESI+) m/z 524 (M+H)+.
Ejemplo 191
(7R)-A/-[(2R,4E)-2-{5-[(1R)-1,2-dihidroxietil]pirazin-2-il}-7-metoxi-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-4-il]-2,2-difluoro-7-metil-6,7-dihidro-2H-furo[2,3-/][1,3]benzodioxol-7-carboxamida
Una solución del ejemplo 190H (22 mg, 0,042 mmol) en alcohol ferc-butílico (0,5 ml) y H2O (0,5 ml) se enfrió a 0 °C, se trató con AD-mix-alfa (número de catálogo de Sigma-Aldrich: 392758-50G, 200 mg) y se agitó durante una noche en el baño de hielo dejando que la mezcla se calentara lentamente hasta temperatura ambiente. Se añadió más AD mix alfa (200 mg) y la mezcla se agitó durante el fin de semana. La mezcla se diluyó con agua y etanol. La mezcla se trató con gel de sílice (aproximadamente 3 g) y se concentró a sequedad. Esta suspensión en gel de sílice se transfirió a un cartucho Poppy-12 y se cromatografió sobre gel de sílice eluyendo con un gradiente del 15 al 100 % de [9:1 acetato de etilo:etanol] en heptanos para proporcionar el compuesto del título (7 mg, 0,013 mmol, 29,9 % de rendimiento). La estereoquímica del diol se asignó de manera arbitraria. El análisis cromatográfico de fluidos supercríticos analítico quiral indicó un 69 % de exceso diastereomérico. RMN 1H (400 MHz, CDCb) 8 8,74 (s, 1H), 8,66 (s, 1H), 6,91 - 6,84 (m, 2H), 6,60 (s, 1H), 6,52 (dd, J = 8,6, 2,5 Hz, 1H), 6,47 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 5,69 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 5,45 - 5,38 (m, 1H), 5,35 (dd, J = 10,5, 1,8 Hz, 1H), 4,93 (c, J = 5,5 Hz, 1H), 4,79 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 4,31 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 4,02 - 3,96 (m, 1H), 3,91 - 3,84 (m, 1H), 3,77 (s, 3H), 3,67 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 2,74 (ddd, J = 13,1, 6,2, 2,3 Hz, 1H), 2,35 (s a, 1H), 1,97 (dt, J = 13,3, 10,3 Hz, 1H), 1,65 (s, 3H); LC/MS (ESI+) m/z 301 (100 %), 558 (M+H)+ (10 %).
Ejemplo 192
(7R)-W-[(2R,4R)-2-{5-[(1S)-1,2-dihidroxietil]pirazin-2-il}-7-metoxi-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-4-il]-2,2-difluoro-7-metil-6,7-dihidro-2H-furo[2,3-/][í,3]benzod¡oxol-7-carboxam¡da
Una solución del ejemplo 190H (20 mg, 0,038 mmol) en alcohol ferc-butílico (0,5 ml) y H2O (0,5 ml) se enfrió a 0 °C, se trató con AD-mix-beta (número de catálogo de Sigma-Aldrich: 392766-50G, 400 mg) y se agitó durante el fin de semana a temperatura ambiente. La mezcla se diluyó con agua y etanol. La mezcla se trató con gel de sílice (aproximadamente 3 g) y se concentró a sequedad. Esta suspensión en gel de sílice se transfirió a un cartucho Poppy-12 y se cromatografió sobre gel de sílice eluyendo con un gradiente del 15 al 100 % de [9:1 acetato de etilo:etanol] en heptanos proporcionó el compuesto del título (11,5 mg, 0,021 mmol, 54,0 % de rendimiento). La estereoquímica del diol se asignó de manera arbitraria. El análisis cromatográfico de fluidos supercríticos analítico quiral indicó un 70 % de exceso diastereomérico. RMN 1H (400 MHz, CDCb) 88,74 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 8,66 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 6,89 (s, 1H), 6,87 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,60 (s, 1H), 6,52 (dd, J = 8,6, 2,5 Hz, 1H), 6,47 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 5,70 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 5,45 - 5,38 (m, 1H), 5,35 (dd, J = 10,6, 2,2 Hz, 1H), 4,93 (c, J = 4,9 Hz, 1H), 4,80 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 4,32 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 4,03 - 3,95 (m, 1H), 3,90 - 3,83 (m, 1H), 3,77 (s, 3H), 3,67 (d, J = 5,6 Hz, 1H), 2,74 (ddd, J = 13,4, 6,3, 2.4 Hz, 1H), 2,33 (t, J = 5,9 Hz, 1H), 1,94 (dt, J = 13,4, 10,4 Hz, 1H), 1,65 (s, 3H); LC/MS (ESI+) m/z 301 (100 %), 558 (M+H)+ (10 %).
Ejemplo 193
(7R)-W-[(2R,4R)-2-(5-cloropirazin-2-il)-7-metoxi-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-4-il]-2,2-difluoro-7-metil-6,7-dihidro-2H-furo[2,3-/][1,3]benzodioxol-7-carboxamida
Ejemplo 193A
(S)-W-[(1E,3S)-3-(5-cloropirazin-2-il)-3-hidroxi-1-(2-hidroxi-4-metoxifenil)propiliden]-2-metilpropan-2-sulfinamida
Una solución de W,W-diisopropilamina (136 pl, 0,958 mmol) en tetrahidrofurano (5 ml) en atmósfera de N2 a -78 °C se trató con n-butillitio 2,5 M en hexanos (354 pl, 0,884 mmol), se calentó a 0 °C, se agitó durante 15 minutos a 0 °C, se enfrió a -78 °C, se trató con una solución del ejemplo 190B (394 mg, 1,027 mmol) en tetrahidrofurano (2 ml), se agitó a -78 °C durante 45 minutos, se trató con una solución de 5-cloropirazin-2-carbaldehído (n.° CAS 88625-24-5, 105 mg, 0,737 mmol), se agitó a -78 °C durante 75 minutos, se trató con una solución de ácido acético (84 pl, 1,473 mmol) en tetrahidrofurano (1 ml), se calentó a 0 °C, se trató con fluoruro de tetrabutilamonio 1 m en tetrahidrofurano (1105 pl, 1,105 mmol), se agitó a 0 °C durante 90 minutos, se diluyó con acetato de etilo (75 ml) y se lavó con solución acuosa saturada de NaHCO3. La capa de acetato de etilo se lavó con salmuera, se secó (MgSO4), se filtró y se concentró. El residuo se cromatografió sobre gel de sílice eluyendo con un gradiente del 0 al 100 % (durante 10 minutos) de [1:1 CH2Cb: acetato de etilo] en [9:1 CH2Cb: acetato de etilo] para proporcionar el compuesto del título (0,13 g, 0,316 mmol, 42,8 % de rendimiento) como el segundo isómero de elución. r Mn 1H (500 MHz, CDCb) 813,07 (s, 1H), 8,55 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 8,45 (dd, J = 1,3, 0,6 Hz, 1H), 7,13 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 6,39 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 6,23 (dd, J = 9,1, 2,6 Hz, 1H), 5,36 (c, J = 4,9 Hz, 1H), 4,93 (d, J = 4,6 Hz, 1H), 3,86 (dd, J = 13,6, 6,4 Hz, 0H), 3,81 (s, 3H), 3,79 (dd, J = 13,6, 5,0 Hz, 1H), 1,39 (s, 9H); LC/MS (ESI+) m/z 412 (M+H)+.
Ejemplo 193B
(S)-W-[(2R,E)-2-(5-cloropirazin-2-il)-7-metoxi-2,3-dihidro-4H-1-benzopiran-4-iliden]-2-metilpropan-2-sulfinamida
Una solución del ejemplo 193A (0,14 g, 0,340 mmol) y trifenilfosfina (0,107 g, 0,408 mmol) en CH2Cb (4 ml) se enfrió a 0 °C, se trató gota a gota con azodicarboxilato de dietilo, solución al 40 % en tolueno (0,387 ml, 0,850 mmol), se agitó a 0 °C durante 5 minutos, se agitó a temperatura ambiente durante una noche, se diluyó con heptanos, se agitó durante 5 minutos y se filtró para eliminar los sólidos. El filtrado se cromatografió sobre gel de sílice eluyendo con un gradiente del 5 al 50 % de acetato de etilo en heptanos para proporcionar el compuesto del título (66,5 mg, 0,169 mmol, 49,7 % de rendimiento). RMN 1H (501 MHz, CDCla) 88,65 (dd, J = 1,4, 0,6 Hz, 1H), 8,58 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 7,96 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 6,63 (dd, J = 8,9, 2,5 Hz, 1H), 6,51 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 5,41 (dd, J = 12,1, 3,1 Hz, 1H), 3,90 (dd, J = 17,5, 3,2 Hz, 1H), 3,85 (s, 3H), 3,38 (dd, J = 17,5, 12,2 Hz, 1H), 1,30 (s, 9H); LC/MS (ESI+) m/z 394 (M+H)+.
Ejemplo 193C
(2R,4R)-2-(5-clorop¡raz¡n-2-¡l)-7-metox¡-3,4-d¡h¡dro-2H-1-benzop¡ran-4-am¡na
Una soluc¡ón del ejemplo 193B (66 mg, 0,168 mmol) en metanol (3 ml) se enfr¡ó a 0 °C, se trató con NaBH4 (12,68 mg, 0,335 mmol), se ag¡tó a 0 °C durante 20 m¡nutos, se trató con más NaBH4 (30 mg en tres ad¡c¡ones de 10 mg durante 30 m¡nutos) y se ag¡tó durante 75 m¡nutos. La mezcla se trató con HCl 4 M en d¡oxano (419 pl, 1,676 mmol) y se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 70 m¡nutos. La mezcla se repart¡ó entre met¡l ferc-but¡l éter (30 ml) y agua (15 ml). Las capas se separaron y la capa de met¡l terc-but¡l éter se extrajo con HCl 0,2 M (10 ml). La capa de met¡l terc-but¡l éter se descartó. Las capas acuosas comb¡nadas se bas¡f¡caron con NaHCO3 sól¡do y se extrajeron con acetato de et¡lo (2 x, 30 ml y 15 ml). Las capas de acetato de et¡lo comb¡nadas se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO4), se f¡ltraron y se concentraron para proporc¡onar el compuesto del título (37,5 mg, 0,129 mmol, 77 % de rend¡m¡ento). RMN 1H (501 MHz, CDCls ) 88,67 (s, 1H), 8,56 (s, 1H), 7,42 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,59 (dd, J = 8,5, 2,0 Hz, 1H), 6,48 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 5,30 (d, J = 11,3 Hz, 1H), 4,28 (dd, J = 9,7, 5,6 Hz, 1H), 3,79 (s, 3H), 2,64 (dd, J = 12,3, 4,8 Hz, 1H), 1,89 (c, J = 11,7 Hz, 1H); LC/MS (ESI+) m/z 275 (M-NHa)+.
Ejemplo 193D
(7R)-A/-[(2R,4R)-2-(5-clorop¡raz¡n-2-¡l)-7-metox¡-3,4-d¡h¡dro-2H-1-benzop¡ran-4-¡l]-2,2-d¡fluoro-7-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-/][1,3]benzod¡oxol-7-carboxam¡da
Una soluc¡ón del ejemplo 193C (36,8 mg, 0,126 mmol) y tr¡et¡lam¡na (35,2 pl, 0,252 mmol) en CH2Cl2 (2 ml) a 0 °C en atmósfera de N2 se trató con una soluc¡ón del ejemplo 134F (38,4 mg, 0,139 mmol) en CH2Cl2 (1 ml). La mezcla se agitó a 0 °C durante 15 m¡nutos y a temperatura amb¡ente durante 1 hora. La mezcla se trató con soluc¡ón al 37 % de NH4OH (5 gotas), se ag¡tó durante 5 m¡nutos y se repart¡ó entre acetato de et¡lo (30 ml) y HCl 1 M (5 ml). La capa de acetato de et¡lo se lavó con soluc¡ón acuosa saturada de NaHCO3 (5 ml), se lavó con salmuera, se secó (MgSO4), se f¡ltró y se concentró. El res¡duo se cromatograf¡ó sobre gel de síl¡ce eluyendo con un grad¡ente del 15 al 30 % de acetato de et¡lo en heptanos para proporc¡onar el compuesto del título (64 mg, 0,120 mmol, 95 % de rend¡m¡ento). RMN 1H (501 MHz, CDCla) 88,59 (dd, J = 1,4, 0,6 Hz, 1H), 8,52 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 6,88 (s, 1H), 6,86 (dd, J = 8,6, 0,9 Hz, 1H), 6,61 (d, J = 0,3 Hz, 1H), 6,53 (dd, J = 8,6, 2,6 Hz, 1H), 6,48 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 5,63 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 5,43 - 5,38 (m, 1H), 5,32 (dd, J = 10,8, 2,2 Hz, 1H), 4,81 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 4,32 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 3,78 (s, 3H), 2,73 (ddd, J = 13,3, 6,3, 2,4 Hz, 1H), 1,90 (dt, J = 13,3, 10,6 Hz, 1H), 1,65 (s, 3H); MS (ESI-) m/z 530 (M-H)-.
Ejemplo 194
frans-4-[(2R,4R)-4-{[(7R)-2,2-d¡fluoro-7-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-/][1,3]benzod¡oxol-7-carbon¡l]am¡no}-7-(tr¡fluorometox¡)-3,4-d¡h¡dro-2H-1-benzop¡ran-2-¡l]c¡clohexan-1-carbox¡lato de propan-2-¡lo
El compuesto del título se obtuvo como el pr¡mer producto de eluc¡ón a part¡r del proced¡m¡ento tal como se descr¡be en el ejemplo 148B. RMN 1H (400 MHz, CDCls ) 86,91 (s, 1H), 6,87 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,71 - 6,66 (m, 2H), 6,64 (s, 1H), 5,62 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 5,31 - 5,22 (m, 1H), 4,99 (sept., J = 60 Hz, 1H), 4,89 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 4,35 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 3,92 (dd, J = 11,5, 5,5 Hz, 1H), 2,26 - 2,16 (m, 2H), 2,08 - 1,98 (m, 2H), 1,82 (d, J = 12,4 Hz, 1H), 1,68 (s, 3H), 1,62-1,52 (m, 2H), 1,50 - 1,37 (m, 3H), 1,22 (d, J = 6,3 Hz, 6H), 1,29 - 1,06 (m, 2H); LC/MS (ESI+) m/z 643 (M+H)+.
Ejemplo 195
(7R)-N-[(2R,4R)-2-(6-clorop¡r¡daz¡n-3-¡l)-7-metox¡-3,4-d¡h¡dro-2H-1-benzop¡ran-4-¡l]-2,2-d¡fluoro-7-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-t][1,3]benzod¡oxol-7-carboxam¡da
Ejemplo 195A
(S)-W-[(1E,3S)-3-(6-clorop¡r¡daz¡n-3-¡l)-3-h¡drox¡-1-(2-h¡drox¡-4-metox¡fen¡l)prop¡l¡den]-2-met¡lpropan-2-sulf¡nam¡da
Una soluc¡ón de N,N-d¡¡soprop¡lam¡na (0,605 ml, 4,25 mmol) en tetrah¡drofurano (20 ml) en atmósfera de N2 a -78 °C se trató con n-but¡ll¡t¡o 2,5 M en hexanos (1,568 ml, 3,92 mmol), se calentó a 0 °C, se ag¡tó durante 15 m¡nutos a 0 °C, se enfr¡ó a -78 °C, se trató con una soluc¡ón del ejemplo 190B (1,88 g, 4,90 mmol) en tetrah¡drofurano (5 ml), se ag¡tó a -78 °C durante 45 m¡nutos, se trató con una soluc¡ón de 6-clorop¡r¡daz¡n-3-carbaldehído (n.° CAS 303085-53-2, 0,466 g, 3,27 mmol) en tetrah¡drofurano (10 ml), se ag¡tó a -78 °C durante 45 m¡nutos, se trató gota a gota con una soluc¡ón de ác¡do acét¡co (0,374 ml, 6,53 mmol) en tetrah¡drofurano (0,5 ml), se calentó a 0 °C, se trató durante 1 m¡nuto con fluoruro de tetrabut¡lamon¡o 1 M en tetrah¡drofurano (4,90 ml, 4,90 mmol), se ag¡tó a 0 °C durante 1 hora, se concentró en el evaporador rotator¡o con un calentam¡ento mín¡mo hasta aprox¡madamente un volumen total de 15 ml y se repart¡ó entre acetato de et¡lo (aprox¡madamente 75 ml) y ác¡do cítr¡co 5 % (10 ml). Las capas se separaron y la fase acuosa se extrajo con acetato de et¡lo (aprox¡madamente 20 ml). Las capas de acetato de et¡lo comb¡nadas se lavaron con soluc¡ón acuosa saturada de NaHCO3 (aprox¡madamente 25 ml), se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO4), se f¡ltraron y se concentraron. El res¡duo se cromatograf¡ó sobre gel de síl¡ce eluyendo con un grad¡ente del 15 al 100 % de acetato de etilo en heptanos para proporcionar el compuesto del título (0,67 g, 1,627 mmol, 49,8 % de rendimiento) como el segundo isómero de elución. RMN 1H (400 MHz, CDCb) 812,94 (s, 1H), 7,56 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,12 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 6,35 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 6,19 (dd, J = 9,1, 2,5 Hz, 1H), 5,55 (t a, J = 4,8 Hz, 1H), 5,44 - 5,41 (m, 1H), 3,91 (d, J = 5,4 Hz, 2H), 3,79 (s, 3H), 1,38 (s, 9H); LC/MS (ESI+) m/z 412 (M+H)+.
Ejemplo 195B
(S)-W-[(2R,E)-2-(6-cloropiridazin-3-il)-7-metoxi-2,3-dihidro-4H-1-benzopiran-4-iliden]-2-metilpropan-2-sulfinamida
Una solución del ejemplo 195A (0,58 g, 1,408 mmol) y trifenilfosfina (0,443 g, 1,690 mmol) en CH2Cb (14 ml) se enfrió a 0 °C, se trató gota a gota con azodicarboxilato de dietilo, solución al 40 % en peso en tolueno (1,603 ml, 3,52 mmol), se agitó a 0 °C durante 5 minutos, se agitó a temperatura ambiente durante 45 minutos, se diluyó con heptanos, se agitó durante 5 minutos y se filtró para eliminar los sólidos. El filtrado se cromatografió sobre gel de sílice eluyendo con un gradiente del 15 al 100 % de acetato de etilo en heptanos para proporcionar el compuesto del título (338 mg, 0,858 mmol, 60,9 % de rendimiento). RMN 1H (400 MHz, CDCb ) 88,00 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,79 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 6,64 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 6,48 (s, 1H), 5,62 (dd, J = 12,9, 2,6 Hz, 1H), 3,94 (dd, J = 17,4, 2,7 Hz, 1H), 3,84 (s, 3H), 3,26 (dd, J = 17,5, 13,0 Hz, 1H), 1,30 (s, 9H); LC/MS (ESI+) m/z 394 (M+H)+.
Ejemplo 195C
(2R,4E)-2-(6-cloropiridazin-3-il)-7-metoxi-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-4-amina
Una solución del ejemplo 195B (340 mg, 0,863 mmol) en metanol (8 ml) se enfrió a 0 °C, se trató con NaBH4 (65,3 mg, 1,726 mmol), se agitó a 0 °C durante 45 minutos, se trató con HCl 4 M en dioxano (2158 pl, 8,63 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La mezcla se repartió entre acetato de etilo (aproximadamente 75 ml) y solución acuosa saturada de NaHCO3 (aproximadamente 20 ml). Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (aproximadamente 25 ml). Las capas de acetato de etilo combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO4), se filtraron y se concentraron. El residuo se cromatografió sobre gel de sílice eluyendo con un gradiente del 0 al 100 % de [10:1:1 acetato de etilo:HCOOH:H2O] en [200:1:1 acetato de etilo:HCOOH:H2O]. Las fracciones que contenían el producto se combinaron y se concentraron hasta casi sequedad. Esta solución se repartió entre acetato de etilo (100 ml) y solución acuosa saturada de NaHCO3 (30 ml). Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (2x 20 ml). Las capas de acetato de etilo combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO4), se filtraron y se concentraron para proporcionar el compuesto del título (180 mg, 0,617 mmol, 71.5 % de rendimiento). RMN 1H (500 MHz, CDCla) 87,80 (dd, J = 8,9, 0,4 Hz, 1H), 7,58 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,43 (dd, J = 8,6, 0,9 Hz, 1H), 6,60 (dd, J = 8,6, 2,6 Hz, 1H), 6,45 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 5,54 (dd, J = 11,5, 2,2 Hz, 1H), 4,30 (ddd, J = 10,7, 5,8, 0,6 Hz, 1H), 3,79 (s, 3H), 2,74 (ddd, J = 13,2, 5,7, 2,2 Hz, 1H), 1,86 (ddd, J = 13,2, 11,5, 10,8 Hz, 1H); LC/MS (ESI+) m/z 275 (M-NH3)+.
Ejemplo 195D
(7R)-W-[(2R,4E)-2-(6-cloropiridazin-3-il)-7-metoxi-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-4-il]-2,2-difluoro-7-metil-6,7-dihidro-2H-furo[2,3-t][1,3]benzodioxol-7-carboxamida
Una solución del ejemplo 195C (172 pl, 1,234 mmol) en CH2Cl2 (5 ml) a 0 °C en atmósfera de N2 se trató con una solución del ejemplo 134F (188 mg, 0,679 mmol) en CH2Cl2 (1 ml). La mezcla se volvió espesa y se diluyó con más CH2Cl2 (5 ml) y se agitó durante 1 hora a temperatura ambiente. La mezcla se repartió entre acetato de etilo (50 ml) y HCl 0,2 M (15 ml). La capa de acetato de etilo se lavó con solución acuosa saturada de NaHCO3 (10 ml), se lavó con salmuera, se secó (MgSO4), se filtró y se concentró. El residuo se cromatografió sobre gel de sílice eluyendo con un gradiente del 10 al 40 % de [1:1 acetato de etilo: CH2Cb] en CH2Cb para proporcionar el compuesto del título (290 mg, 0,545 mmol, 88 % de rendimiento). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 88,06 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 8,02 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,93 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,48 (s, 1H), 7,06 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,99 (s, 1H), 6,57 (dd, J = 8,6, 2,5 Hz, 1H), 6,49 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 5,64 (d, J = 10,5 Hz, 1H), 5,42 - 5,34 (m, 1H), 5,04 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 4,34 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 3,72 (s, 3H), 2,38 (ddd, J = 13,1, 6,0, 1,7 Hz, 1H), 2,20 (c, J = 11,9 Hz, 1H), 1,58 (s, 3H); LC/MS (ESI+) m/z 275 (100 %), 532 (M+H)+ (10 %).
Ejemplo 196
(7E)-W-[(4R)-2-{1-[(2R)-2,3-dihidroxipropil]-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il}-7-metoxi-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-4-il]-2,2-difluoro-7-metil-6,7-dihidro-2H-furo[2,3-t][1,3]benzodioxol-7-carboxamida
Ejemplo 196A
(7R)-2,2-difluoro-W-[(2S,4R)-7-metoxi-2-(6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il)-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-4-il]-7-metil-6,7-dihidro-2H-furo[2,3-t][1,3]benzodioxol-7-carboxamida y (7E)-2,2-difluoro-W-[(2E,4R)-7-metoxi-2-(6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il)-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-4-il]-7-metil-6,7-dihidro-2H-furo[2,3-/][1,3]benzodioxol-7-carboxamida
Una mezcla del ejemplo 195D (10 mg, 0,019 mmol) y acetato sódico (1,619 mg, 0,020 mmol) en ácido acético (19,37 |jl, 0,338 mmol) y agua (4,74 jl, 0,263 mmol) se calentó a 100 °C. Se añadió más ácido acético (aproximadamente 0,02 ml). La mezcla se calentó a 100 °C durante 6 horas y se dejó en agitación a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla se repartió entre acetato de etilo y solución acuosa saturada de NaHCO3. La capa de acetato de etilo se lavó con salmuera, se secó (MgSO4), se filtró y se concentró. El residuo se cromatografió sobre gel de sílice eluyendo con un gradiente del 0 al 100 % [9:1 acetato de etilo: etanol] en acetato de etilo para proporcionar el compuesto del título que según la RMN es una mezcla 1:3 de los isómeros tra n s .c is : RMN 1H (400 MHz, CDCb ) 811,36 (s a, 1H), 7,48 (d, J = 9,8 Hz, 1H), 6,98 (d, J = 9,8 Hz, 1H), 6,91 (s, 1H), 6,84 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,63 (s, 1H), 6,51 (dd, J = 8,6, 2,5 Hz, 1H), 6,40 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 5,76 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 5,39 - 5,31 (m, 1H), 5,09 (dd, J = 10,8, 2,2 Hz, 1H), 4,87 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 4,34 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 3,75 (s, 3H), 2,61 (ddd, J = 13,4, 6,3, 2,3 Hz, 1H), 1,89 (dt, J = 13,4, 10,5 Hz, 1H), 1,67 (s, 3H). RMN para el isómero c is : RMN 1H (400 MHz, CDCb ) 811,36 (s a, 1H), 7,49 (d, J = 9,8 Hz, 1H), 6,99 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 6,96 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 6,87 (s, 1H), 6,60 (s, 1H), 6,54 (dd, J = 8,6, 2,5 Hz, 1H), 6,42 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 5,88 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 5,06 - 5,01 (m, 1H), 4,87 - 4,82 (m, 2H), 4,34 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 3,76 (s, 3H), 2,34 (dt, J = 14,0, 2,8 Hz, 1H), 2,18 (ddd, J = 14,4, 11,2, 4,8 Hz, 1H), 1,62 (s, 3H); LC/MS (ESI+) m /z 514 (M+H)+.
Ejemplo 196B
(7R)-A/-[(4R)-2-{1-[(2R)-2,3-dihidroxipropil]-6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il}-7-metoxi-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-4-il]-2,2-difluoro-7-metil-6,7-dihidro-2H-furo[2,3-t][1,3]benzodioxol-7-carboxamida
Una solución del ejemplo 196A (aproximadamente 5 mg de una relación 3:1), (R)-(-)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-metanol (1,9 mg, 0,015 mmol) y trifenilfosfina (3,83 mg, 0,015 mmol) en tetrahidrofurano (aproximadamente 0,3 ml) se enfrió a 0 °C y se trató durante 1 minuto con 40 % en p/p de azodicarboxilato de dietilo en tolueno (8,87 jl, 0,019 mmol). La mezcla se agitó durante una noche, en el baño de hielo, dejando que la reacción se calentara lentamente a temperatura ambiente. La mezcla se concentró usando una corriente de nitrógeno. El residuo se disolvió en metanol (1 ml), se trató con HCl 3 M (0,5 ml), se agitó a temperatura ambiente durante 45 minutos y se repartió entre NaOH 1 M (aproximadamente 10 ml) y CH2Cl2 (25 ml). Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con CH2Cl2 (15 ml). Las capas de CH2Cl2 combinadas se secaron (MgSO4), se filtraron y se concentraron. El residuo se cromatografió sobre gel de sílice eluyendo con un gradiente del 15 al 100 % [3:1 acetato de etilo: etanol] en heptanos para proporcionar el compuesto del título. La RMN 1H indica aproximadamente una relación 4:1 de los isómeros c is .tra n s . RMN 1H (501 MHz, CDCla) 87,51 (d, J = 9,6 Hz, 0,8H), 7,50 (d, J = 9,6 Hz, 0,2H), 7,06 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 7,02 (d, J = 10,1 Hz, 0,2H), 6,95 (s, 0,8H), 6,92 (d, J = 8,7 Hz, 0,2H), 6,90 (s, 0,2H), 6,85 (d, J = 8,8 Hz, 0,8H), 6,66 (s, 1H), 6,57 - 6,54 (m, 1H), 6,45 (d, J = 2,2 Hz, 0,2H), 6,43 (d, J = 2,3 Hz, 0,8H), 5,83 (d, J = 6,9 Hz, 0,2H), 5,68 (d, J = 7,7 Hz, 0,8H), 5,43 - 5,36 (m, 0,8H), 5,12 (d, J = 10,3 Hz, 0,2H), 4,97 (dd, J = 9,0, 2,9 Hz, 0,8H), 4,90 (d, J = 9,3 Hz, 0,2H), 4,89 (d, J = 9,3 Hz, 0,8H), 4,51 - 4,28 (m, 3H), 4,20 - 4,15 (m, 0,2H), 4,14 - 4,09 (m, 0,8H), 3,79 (s, 3H), 3,72 -3,48 (m, 2H), 2,63 (dd, J = 11,9, 6,4 Hz, 0,8H), 2,45 - 2,37 (m, 0,2H), 2,30 - 2,24 (m, 0,2H), 1,88 - 1,80 (m, 0,8H), 1,70 (s, 2,4H), 1,66 (s, 0,6H); LC/MS (ESI+) m/z 588,6 (M+H)+.
Ejemplo 197
(7R)-2,2-difluoro-W-[(2R,4R)-7-metoxi-2-(6-oxo-1,6-dihidropiridazin-3-il)-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-4-il]-7-metil-6,7-dihidro-2H-furo[2,3-t][1,3]benzodioxol-7-carboxamida
Una mezcla del ejemplo 273 (2,7 mg, 4,47 jm ol) y Pd al 10%/C (aproximadamente 1 mg) se trató con tetrahidrofurano (aproximadamente 0,5 ml), se agitó en atmósfera de H2 (globo) durante 30 minutos, se trató con una corriente de N2 durante 2 minutos y se cromatografió directamente sobre gel de sílice eluyendo con un gradiente del 15 al 100 % de [3:1 acetato de etilo:etanol] en heptanos para proporcionar el compuesto del título. RMN 1H (500 MHz, CDCb ) 811,26 (s a, 1H), 7,48 (d, J = 9,8 Hz, 1H), 6,99 (d, J = 9,8 Hz, 1H), 6,91 (s, 1H), 6,84 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,63 (s, 1H), 6,51 (dd, J = 8,6, 2,5 Hz, 1H), 6,40 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 5,75 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 5,38 - 5,32 (m, 1H), 5,09 (dd, J = 10,8, 2,1 Hz, 1H), 4,87 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 4,35 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 3,76 (s, 3H), 2,61 (ddd, J = 13,1, 6,2, 2,0 Hz, 1H), 1,89 (dt, J = 13,2, 10,6 Hz, 1H), 1,67 (s, 3H); LC/MS (ESI+) m /z 514 (M+H)+.
Ejemplo 198
{trans-4-[(2S,4S)-7-(difluorometoxi)-4-{[(7R)-2,2-difluoro-7-metil-6,7-dihidro-2H-furo[2,3-/][1,3]benzodioxol-7-carbonil]amino}-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-2-il]ciclohexil}carbamato de terc-butilo
El ejemplo 163 (41 mg, 0,07 mmol) y trietilamina (12 jl, 0,086 mmol) en terc-butanol anhidro (100 j l) se trataron con fosforazidato de difenilo (17 jl, 0,079 mmol) y se calentaron a 80 °C durante cuatro horas. La mezcla de reacción se llevó a temperatura ambiente y se cromatografió sobre gel de sílice (del 5 al 15 % de metil terc-butil éter en 1:1 CH2Cl2/heptano) para dar 12 mg del compuesto del título (26 %). RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 88,08 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,49 (s, 1H), 7,24 (t, J = 73,9 Hz, 1H), 7,09 (s, 1H), 6,88 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,80-6,76 (m, 1H), 6,67-6,63 (m, 2H), 5,24-5,17 (m, 1H), 5,07 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 4,39 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 4,11-4,05 (m, 1H), 3,29-3,19 (m, 1H), 2,12- 2,06 (m, 1H), 2,00-1,76 (m, 4H), 1,64 (s, 3H), 1,59-1,51 (m, 1H), 1,44 (s, 9H), 1,33-1,15 (m, 5H); MS (ESI) m/z = 651 (M H)-.
Ejemplo 199
{frans-4-[(2R,4R)-7-(d¡fluorometox¡)-4-{[(7R)-2,2-d¡fluoro-7-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-/:][1,3]benzod¡oxol-7-carbon¡l]am¡no}-3,4-d¡h¡dro-2H-1-benzop¡ran-2-¡l]c¡clohex¡l} carbamato de ferc-but¡lo
Una soluc¡ón del ejemplo 160 (86 mg, 0,15 mmol) y tr¡et¡lam¡na (21 pl, 0,15 mmol) en tolueno anh¡dro (200 pl) se trató con 1,8-d¡azab¡c¡clo[5.4.0]undec-7-eno (18 pl, 0,12 mmol) y después gota a gota con fosforaz¡dato de d¡fen¡lo (35 pl, 0,16 mmol). La mezcla de reacc¡ón se somet¡ó brevemente a ultrason¡dos, se ag¡tó durante 15 m¡nutos, se d¡luyó con ferc-butanol (200 pl) y se calentó a 80 °C durante cuatro horas. Se añad¡ó ferc-butóx¡do de potas¡o 1 M en ferc-butanol (50 pl, 0,05 mmol) y la mezcla se ag¡tó durante una noche a temperatura amb¡ente. Se añad¡ó más ferc-butóx¡do de potas¡o 1 M en ferc-butanol (50 pl, 0,05 mmol) y la mezcla se ag¡tó durante aprox¡madamente 100 m¡nutos, se d¡luyó con met¡l ferc-but¡l éter y se lavó con agua. La fase acuosa se separó y se extrajo con met¡l ferc-but¡l éter y las fases orgán¡cas comb¡nadas se secaron (Na2SO4), se concentraron y se cromatograf¡aron sobre síl¡ce (acetato de et¡lo al 10 %/CH2Cl2) para dar 29 mg del compuesto del título (30%). RMN 1H (501 MHz, CDCla) 86,90 (s, 1H), 6,85-6,82 (m, 1H), 6,64 (s, 1H), 6,62-6,30 (m, 3H), 5,61 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 5,27-5,20 (m, 1H), 4,89 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 4,41-4,33 (m, 2H), 3,93-3,88 (m, 1H), 3,44-3,35 (m, 1H), 2,25-2,20 (m, 1H), 2,11-2,05 (m, 2H), 2,01-1,95 (m, 1H), 1,82-1,74 (m, 1H), 1,67 (s, 3H), 1,44 (s, 9H), 1,55-1,05 (m, 6H); MS (ESI) m/z = 651 (M-H)-.
Ejemplo 200
(7R)-2,2-d¡fluoro-W-[(2S,4R)-7-metox¡-2-(6-oxo-1,6-d¡h¡drop¡r¡daz¡n-3-¡l)-3,4-d¡h¡dro-2H-1-benzop¡ran-4-¡l]-7-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzod¡oxol-7-carboxam¡da
Una mezcla del ejemplo 272 (40 mg, 0,066 mmol) y Pd al 10 %/C (1 mg) se trató con tetrah¡drofurano (aprox¡madamente 0,5 ml), se ag¡tó en atmósfera de H2 (globo) durante 30 m¡nutos, se trató con una comente de N2 durante 2 m¡nutos y se cromatograf¡ó d¡rectamente sobre gel de síl¡ce eluyendo con un grad¡ente del 15 al 100 % de [3:1 acetato de et¡lo: etanol] en heptanos para proporc¡onar el compuesto del título (23,5 mg, 0,046 mmol, 69,1 % de rend¡m¡ento). RMN 1H (501 MHz, CDCla) 810,93 (s a, 1H), 7,48 (d, J = 9,8 Hz, 1H), 7,00 - 6,95 (m, 2H), 6,86 (d, J = 0,3 Hz, 1H), 6,61 (d, J = 0,3 Hz, 1H), 6,54 (dd, J = 8,6, 2,6 Hz, 1H), 6,43 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 5,84 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 5,05 - 5,02 (m, 1H), 4,86 - 4,81 (m, 2H), 4,35 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 3,77 (s, 3H), 2,34 (dt, J = 14,3, 2,8 Hz, 1H), 2,19 (ddd, J = 14,3, 11,2, 4,7 Hz, 1H), 1,62 (s, 3H); LC/MS (ESI+) m/z 514 (M+H)+.
Ejemplo 201
Ác¡do 1-[(2S,4S)-4-{[(7R)-2,2-d¡fluoro-7-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-/][1,3]benzod¡oxol-7-carbon¡l]am¡no}-7-(tr¡fluorometox¡)-3,4-d¡h¡dro-2H-1-benzop¡ran-2-¡l]c¡clopropan-1-carboxíl¡co
El ejemplo 165 (381 mg, 0,65 mmol) se d¡solv¡ó en tetrah¡drofurano (5 ml) y metanol (2 ml), se trató con NaOH acuoso 1 M (2 ml) y se calentó a 50 °C durante 90 m¡nutos. La mezcla de reacc¡ón se llevó a temperatura amb¡ente, se ¡nact¡vó con ác¡do cítr¡co acuoso 3 M (1 ml) y se repart¡ó con heptano (2 ml) y salmuera (1 ml). La fase acuosa separada se extrajo dos veces con met¡l ferc-éter y las fases orgán¡cas comb¡nadas se lavaron con salmuera, se secaron (Na2SO4) y se concentraron hasta 390 mg de un sól¡do de color blanquec¡no (100 %). RMN 1H (501 MHz, CDCb) 86,93 (dd, J = 8,5, 1,1 Hz, 1H), 6,87 (s, 1H), 6,73- 6,69 (m, 1H), 6,66- 6,64 (m, 2H), 5,62 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 5,36- 5,30 (m, 1H), 4,95 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 4,36 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 4,31 (dd, J = 11,6, 1,7 Hz, 1H), 2,45 (ddd, J = 12,8, 6,2, 1,7 Hz, 1H), 1,84 1,76 (m, 1H), 1,64 (s, 3H), 1,44 (c, J = 9,7, 7,3, 4,1 Hz, 1H), 1,37-1,26 (m, 2H), 1,05 (ddd, J = 9,4, 7,3, 4,1 Hz, 1H); MS (ESI) m/z = 556 (M-H)-.
Ejemplo 202
(7R)-2,2-d¡fluoro-W-[(2R,4R)-7-metox¡-2-(1H-tetrazol-5-¡l)-3,4-d¡h¡dro-2H-1-benzop¡ran-4-¡l]-7-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzod¡oxol-7-carboxam¡da
Una soluc¡ón del ejemplo 283G (12,5 mg, 0,022 mmol) en metanol (0,5 ml) se trató con Pd 10 %/C (5 mg) y se ag¡tó en atmósfera de H2 (globo) durante 6 horas. La atmósfera se sust¡tuye con N2. La mezcla se d¡luyó con CH2Cl2 y se f¡ltró a través de t¡erra de d¡atomeas para el¡m¡nar los sól¡dos. Los sól¡dos se lavaron con CH2Ch/metanol (2 x 2 ml). Los f¡ltrados comb¡nados se concentraron y se cromatograf¡aron sobre gel de síl¡ce eluyendo con un grad¡ente del 50 al 100 % de [200:1:1 acetato de et¡lo:HCOOH:H2O] en heptanos para proporc¡onar el compuesto del título (4,5 mg, 9,23 pmol, 42,7 % de rend¡m¡ento). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 88,16 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,49 (s, 1H), 7,05 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,01 (s, 1H), 6,58 (dd, J = 8,6, 2,5 Hz, 1H), 6,43 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 5,80 (dd, J = 10,9, 2,6 Hz, 1H), 5,39 - 5,32 (m, 1H), 5,05 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 4,35 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 3,71 (s, 3H), 2,43 - 2,27 (m, 2H), 1,59 (s, 3H); MS (ESI-) m/z 486 (M-H)-.
Ejemplo 203
(7R)-W-(2-{1-[(benc¡lox¡)met¡l]c¡cloprop¡l}-1-[(2R)-2,3-d¡h¡drox¡prop¡l]-6-fluoro-1H-¡ndol-5-¡l)-2,2-d¡fluoro-7-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzod¡oxol-7-carboxam¡da
El producto del ejemplo 136F (219,8 mg, 0,308 mmol) se d¡solv¡ó en metanol (2 ml). Se añad¡ó palad¡o al 10 % sobre carbono (55,0 mg) y se sum¡n¡stró h¡drógeno a la reacc¡ón med¡ante un globo. La reacc¡ón se ag¡tó a temperatura amb¡ente, después se calentó a 60 °C durante 15 horas y se f¡ltró. El f¡ltrado se concentró y el res¡duo se pur¡f¡có por cromatografía sobre gel de síl¡ce (del 50 % al 100 % de acetato de et¡lo en d¡clorometano) para produc¡r el compuesto del título como el pr¡mer compuesto de eluc¡ón (77,3 mg, 40 %). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 89,22 (s, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,41 - 7,16 (m, 7H), 7,04 (s, 1H), 6,25 (s, 1H), 5,18 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 5,09 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 4,76 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 4,57 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 4,46 - 4,28 (m, 2H), 4,20 (dd, J = 14,6, 8,9 Hz, 1H), 4,11 (s, 1H), 3,60 - 3,40 (m, 3H), 1,67 (s, 3H), 0,97 - 0,73 (m, 4H). MS (ESI+) m/z 623 (M+H)+.
Ejemplo 204
(7R)-W-{2-[1-(benc¡lox¡)-2-met¡lpropan-2-¡l]-6-fluoro-1H-¡ndol-5-¡l}-2,2-d¡fluoro-7-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzod¡oxol-7-carboxam¡da
El producto del ejemplo 143A (0,111 g, 0,430 mmol) se calentó a reflujo en cloruro de t¡on¡lo (0,82 ml, 11,23 mmol) durante 1 h. La mezcla se enfr¡ó a temperatura amb¡ente y se concentró al vacío, después el exceso de cloruro de t¡on¡lo se añad¡ó tres veces con CH2Cl2 (5 ml cada vez). El ace¡te de color amar¡llo resultante se trató con una soluc¡ón del producto del ejemplo 3B (0,134 g, 0,43 mmol) y p¡r¡d¡na (0,410 ml, 5,07 mmol) en 1 ml de CH2Cl2 y la reacc¡ón se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante una noche. Después de este t¡empo, la mezcla se concentró al vacío y se pur¡f¡có por HPLC preparat¡va de fase ¡nversa en una columna Phenomenex® Luna® C8(2) 5 pm 100 A AXIA™ (30 mm x 75 mm). Se usó un grad¡ente de aceton¡tr¡lo (A) y ác¡do tr¡fluoroacét¡co al 0,1 % en agua (B), a un caudal de 50 ml/m¡nuto (0-0,5 m¡nutos al 10 % de A, 0,5-7,0 m¡nutos de un grad¡ente l¡neal del 10-95 % de A, 7,0-10,0 m¡nutos al 95 % de A, 10,0-12,0 de un grad¡ente l¡neal del 95-10 % de A). El compuesto del título se obtuvo en forma de un res¡duo de color rojo oscuro (0,107 g, 45 %). %). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 810,91 (a, 1H), 9,20 (s, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,41 - 7,19 (m, 5H), 7,12 - 7,00 (m, 2H), 6,15 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 5,09 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 4,50 - 4,34 (m, 3H), 3,49 (s, 2H), 1,68 (s, 3H), 1,33 (s, 6H). MS (ESI+) m/z 553,0 (M+H)+.
Ejemplo 205
(7S)-W-{1-[(2R)-3-(benc¡lox¡)-2-h¡drox¡prop¡l]-2-[1-(benc¡lox¡)-2-met¡lpropan-2-¡l]-6-fluoro-1H-¡ndol-5-¡l}-2,2-d¡fluoro-7-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-/][1,3]benzod¡oxol-7-carboxam¡da
El producto del ejemplo 3A (50,3 mg, 0,195 mmol) se d¡solv¡ó en d¡clorometano (1 ml). Se añad¡eron cloruro de oxal¡lo (80 pl) y W,W-d¡met¡lformam¡da (25 pl) lo que d¡o como resultado el burbujeo de la mezcla de reacc¡ón. La mezcla de reacc¡ón se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 1 hora. La mezcla de reacc¡ón se concentró y el res¡duo se d¡solv¡ó en d¡clorometano (1 ml) y se concentró dos veces. El res¡duo se d¡solv¡ó en d¡clorometano (1 ml) y p¡r¡d¡na (0,5 ml). Se añad¡ó el producto del ejemplo 130E (89,8 mg, 0,188 mmol) y la mezcla de reacc¡ón se ag¡tó a 60 °C durante 16 horas. La mezcla de reacc¡ón se concentró y el res¡duo se pur¡f¡có por HPLC preparat¡va de fase ¡nversa en una columna Phenomenex® Luna® C8(2) 5 pm 100 A AXIA™ (30 mm x 75 mm). Se usó un grad¡ente de aceton¡tr¡lo (A) y ác¡do tr¡fluoroacét¡co al 0,1 % en agua (B), a un caudal de 50 ml/m¡nuto (0-0,5 m¡nutos al 10 % de A, 0,5-7,0 m¡nutos de un grad¡ente l¡neal del 10-95 % de A, 7,0-10,0 m¡nutos al 95 % de A, 10,0-12,0 m¡nutos a un grad¡ente l¡neal del 95-10 % de A para produc¡r el compuesto del título (85,0 mg, 63 %). RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 89,24 (s, 1H), 7,57 (s, 1H), 7,42 - 7,33 (m, 6H), 7,33 - 7,18 (m, 6H), 7,06 (s, 1H), 6,28 (s, 1H), 5,14 (s, 1H), 5,10 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 4,55 (s, 2H), 4,49 - 4,34 (m, 4H), 4,14 (dd, J = 15,2, 8,6 Hz, 1H), 4,02 (dtd, J = 8,4, 5,6, 5,1, 2,9 Hz, 1H), 3,65 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 3,57 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 3,50 (dd, J = 9,6, 4,8 Hz, 1H), 3,45 (dd, J = 9,7, 6,4 Hz, 1H), 1,68 (s, 3H), 1,42 (s, 3H), 1,41 (s, 3H). MS (ESI+) m/z 717 (M+H)+.
Ejemplo 206
(7R)-A/-{5-[(2R)-2,3-d¡h¡drox¡prop¡l]-7-fluoro-1,1,4,4-tetramet¡l-1,3,4,5-tetrah¡drop¡rano[4,3-8]¡ndol-8-¡l}-2,2-d¡fluoro-7-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzod¡oxol-7-carboxam¡da
El producto del ejemplo 130G (2,57 g, 4,79 mmol) en acetona (50 ml) se trató con ác¡do p-toluenosulfón¡co (50 mg, 0,263 mmol) y 2,2-d¡metox¡propano (0,7 ml, 5,69 mmol) y la mezcla de reacc¡ón se ag¡tó durante una noche a temperatura amb¡ente. Después, la mezcla se concentró al vacío. El res¡duo se cromatograf¡ó sobre gel de síl¡ce, eluyendo con del 0 al 50 % de acetato de et¡lo-heptanos para proporc¡onar el compuesto del título (producto secundar¡o de la reacc¡ón) en forma de un sól¡do de color blanco (0,298 g, 11 %). RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 89,21 (s, 1H), 7,54 (s, 1H), 7,43 - 7,33 (m, 2H), 7,03 (s, 1H), 5,10 - 4,99 (m, 2H), 4,94 (t, J = 5,5 Hz, 1H), 4,43 - 4,30 (m, 2H), 4,06 -3,92 (m, 2H), 3,86 (s, 1H), 3,53 - 3,37 (m, 3H), 1,66 (s, 3H), 1,49 (s, 3H), 1,48 (s, 3H), 1,34 (s, 3H), 1,30 (s, 3H). MS m/z 577,1 (M+H)+.
Ejemplo 207
(7R)-W-(5-{[(4R)-2,2-d¡met¡l-1,3-d¡oxolan-4-¡l]met¡l}-7-fluoro-1,1,4,4-tetramet¡l-1,3,4,5-tetrah¡drop¡rano[4,3-8]¡ndol-8-¡l)-2,2-d¡fluoro-7-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzod¡oxol-7-carboxam¡da
El compuesto del título se obtuvo como el producto pr¡nc¡pal a part¡r de la cromatografía de la reacc¡ón descr¡ta en el ejemplo 206: sól¡do de color blanco, 2,38 g (81 %). RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 89,22 (s, 1H), 7,54 (s, 1H), 7,42 -7,36 (m, 2H), 7,03 (s, 1H), 5,08 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 4,45 - 4,33 (m, 3H), 4,25 (dd, J = 15,5, 8,4 Hz, 1H), 4,15 (dd, J = 8,4, 6,4 Hz, 1H), 3,70 (dd, J = 8,4, 7,2 Hz, 1H), 3,52 (d, J = 11,3 Hz, 1H), 3,45 (d, J = 11,3 Hz, 1H), 1,66 (s, 3H), 1,49 (s, 3H), 1,48 (s, 3H), 1,41 (s, 3H), 1,33 (s, 3H), 1,28 (s, 3H), 1,20 (s, 3H). MS (ESI+) m/z 617,0 (M+H)+.
Ejemplo 208
6-[(2R,4R)-4-{[(7R)-2,2-d¡fluoro-7-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzod¡oxol-7-carbon¡l]am¡no}-7-metox¡-3,4-d¡h¡dro-2H-1-benzop¡ran-2-¡l]-W-(2-h¡drox¡fen¡l)p¡nd¡n-3-carboxam¡da
Una soluc¡ón madre del ejemplo 89F (300 pl, 0,15 M, 0,046 mmol, 1,0 equ¡valente) y d¡¡soprop¡let¡lam¡na (300 pl, 0,45 M, 0,14 mmol, 3,0 equ¡valentes) en W,W-d¡met¡lacetam¡da se mezcló con una soluc¡ón madre de HATU (300 pl, 0,19 M, 0,056 mmol, 1,2 equivalentes) en N,W-d¡met¡lacetam¡da a temperatura amb¡ente. La soluc¡ón resultante se añad¡ó a 2-am¡nofenol puro (7,57 mg, 0,069 mmol, 1,5 equivalentes) y la mezcla de reacc¡ón se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 30 m¡nutos, momento en el que la reacc¡ón se cons¡deró completa por LC. La mezcla de reacc¡ón se cargó d¡rectamente en un bucle de ¡nyecc¡ón y se pur¡f¡có usando el método de LC/MS prep. TFA6 para proporc¡onar el compuesto del título (5,1 mg, 14,8 % de rend¡m¡ento). RMN 1H (400 MHz, 90 °C, DMSO-d6:D2O = 9:1 (v/v)) 89,07 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,36 (dd, J = 8,2, 2,3 Hz, 1H), 7,73 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,67 (dd, J = 7,9, 1,8 Hz, 2H), 7,35 (s, 1H), 7,11 - 7,05 (m, 1H), 7,03 - 6,98 (m, 1H), 6,98 - 6,93 (m, 1H), 6,91 - 6,83 (m, 2H), 6,54 (dd, J = 8,5, 2,6 Hz, 1H), 6,48 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 5,43 - 5,24 (m, 2H), 4,99 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 4,34 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 3,74 (s, 3H), 2,47 - 2,39 (m, 1H), 2,25 - 2,12 (m, 1H), 1,58 (s, 3H). MS (APCI+) m/z 631,9 (M+H)+.
Ejemplo 209
6-[(2R,4R)-4-{[(7R)-2,2-d¡fluoro-7-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzod¡oxol-7-carbon¡l]am¡no}-7-metox¡-3,4-d¡h¡dro-2H-1-benzop¡ran-2-¡l]-W-(2-h¡drox¡et¡l)-W-prop¡lp¡rid¡n-3-carboxam¡da
El ejemplo 209 se preparó de acuerdo con el proced¡m¡ento usado para la preparac¡ón del ejemplo 208, sust¡tuyendo el 2-prop¡lam¡noetanol por 2-am¡nofenol y se pur¡f¡có usando el método de LC/MS prep. TFA7, para proporc¡onar el compuesto del título (25,9 mg, 75,6 % de rend¡m¡ento). RMN 1H (400 MHz, 90 °C, DMSO-d6:D2O = 9:1 (v/v)) 88,55 (dd, J = 2,2, 0,8 Hz, 1H), 7,87 (dd, J = 8,0, 2,2 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,36 (s, 1H), 6,99 (dd, J = 8,5, 1,0 Hz, 1H), 6,86 (s, 1H), 6,53 (dd, J = 8,6, 2,6 Hz, 1H), 6,46 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 5,35 - 5,27 (m, 2H), 4,99 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 4,34 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 3,73 (s, 3H), 3,56 (d, J = 6,2 Hz, 2H), 3,48 - 3,33 (m, 4H), 2,46 - 2,36 (m, 1H), 2,25 - 2,12 (m, 1H), 1,65 - 1,51 (m, 5H), 0,92 - 0,72 (m, 3H). MS (APCI+) m/z 625,8 (M+H)+.
Ejemplo 210
W-benc¡l-6-[(2R,4R)-4-{[(7R)-2,2-d¡fluoro-7-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-/][1,3]benzod¡oxol-7-carbon¡l]am¡no}-7-metox¡-3,4-d¡h¡dro-2H-1-benzop¡ran-2-¡l]-W-(2-h¡drox¡et¡l)p¡r¡d¡n-3-carboxam¡da
El ejemplo 210 se preparó de acuerdo con el proced¡m¡ento usado para la preparac¡ón del ejemplo 208, sust¡tuyendo 2-benc¡lam¡noetanol por 2-am¡nofenol y se pur¡f¡có usando el método de LC/MS prep. TFA7, para proporc¡onar el compuesto del título (21,8 mg, 59,8 % de rend¡m¡ento). RMN 1H (400 MHz, 90 °C, DMSO-d6:D2O = 9:1 (v/v)) 88,60 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,92 (dd, J = 8,0, 2,2 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,63 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,40 - 7,32 (m, 3H), 7,32 - 7,21 (m, 3H), 6,99 (dd, J = 8,6, 1,0 Hz, 1H), 6,52 (dd, J = 8,6, 2,6 Hz, 1H), 6,45 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 5,36 - 5,23 (m, 2H), 4,99 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 4,68 (s, 2H), 4,33 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 3,72 (s, 3H), 3,64 - 3,53 (m, 2H), 3,45 - 3,34 (m, 2H), 2,45 - 2,32 (m, 1H), 2,22 - 2,07 (m, 1H), 1,57 (s, 3H). MS (APCI+) m/z 673,8 (M+H)+.
Ejemplo 211
6-[(2R,4R)-4-{[(7R)-2,2-d¡fluoro-7-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzod¡oxol-7-carbon¡l]am¡no}-7-metox¡-3,4-d¡h¡dro-2H-1-benzop¡ran-2-¡l]-W-(2-h¡drox¡-2-fen¡let¡l)-7V-met¡lp¡nd¡n-3-carboxam¡da
El ejemplo 211 se preparó de acuerdo con el proced¡m¡ento usado para la preparac¡ón del ejemplo 208, sust¡tuyendo 2-met¡lam¡no-1-fen¡letanol por 2-am¡nofenol y se pur¡f¡có usando el método LC/MS prep. TFA7, para proporc¡onar el compuesto del título (30,1 mg, 82,5 % de rend¡m¡ento). RMN 1H (400 MHz, 90 °C, DMSO-d6:D2O = 9:1 (v/v)) 88,44 (s, 1H), 7,73 (dd, J = 25,2, 8,2 Hz, 2H), 7,60 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,41 - 7,14 (m, 5H), 7,00 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,86 (s, 1H), 6,53 (dd, J = 8,5, 2,6 Hz, 1H), 6,46 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 5,39 - 5,25 (m, 2H), 5,00 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 4,86 (s, 1H), 4,34 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 3,73 (s, 3H), 3,63 - 3,47 (m, 2H), 3,00 (s, 3H), 2,43 - 2,33 (m, 1H), 2,23 - 2,09 (m, 1H), 1,58 (s, 3H). MS (APCI+) m/z 673,8 (M+H)+.
Ejemplo 212
(7R)-2,2-d¡fluoro-W-[(2R,4R)-2-[5-(4-h¡drox¡p¡per¡d¡n-1-carbon¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l]-7-metox¡-3,4-d¡h¡dro-2H-1-benzop¡ran-4-¡l}-7-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzod¡oxol-7-carboxam¡da
El ejemplo 212 se preparó de acuerdo con el proced¡m¡ento usado para la preparac¡ón del ejemplo 208, sust¡tuyendo con p¡per¡d¡n-4-ol por 2-am¡nofenol y se pur¡f¡có usando el método de LC/MS prep. TFA7, para proporc¡onar el compuesto del título (23,4 mg, 68,5 % de rend¡m¡ento). RMN 1H (400 MHz, 90 °C, DMSO-d6:D2O = 9:1 (v/v)) 88,55 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,88 (dd, J = 8,0, 2,2 Hz, 1H), 7,65 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,35 (s, 1H), 6,99 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,86 (s, 1H), 6,53 (dd, J = 8,6, 2,6 Hz, 1H), 6,45 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 5,36 - 5,25 (m, 2H), 4,99 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 4,33 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 3,84 - 3,69 (m, 6H), 3,28 - 3,16 (m, 2H), 2,47 - 2,33 (m, 1H), 2,25 - 2,10 (m, 1H), 1,80 (dd, J = 13,8, 5,3 Hz, 2H), 1,58 (s, 3H), 1,52 - 1,36 (m, 2H). MS (APCI+) m/z 624,0 (M+H)+.
Ejemplo 213
(7R)-2,2-d¡fluoro-W-[(2R,4R)-2-{5-[4-(2-h¡drox¡et¡l)p¡peraz¡n-1-carbon¡l]p¡r¡d¡n-2-¡l}-7-metox¡-3,4-d¡h¡dro-2H-1-benzop¡ran-4-¡l]-7-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzod¡oxol-7-carboxam¡da
El ejemplo 213 se preparó de acuerdo con el proced¡m¡ento usado para la preparac¡ón del ejemplo 208, sust¡tuyendo 2-p¡peraz¡n-1-¡l-etanol por 2-am¡nofenol y se pur¡f¡có usando el método de LC/MS prep. TFA7, para proporc¡onar el compuesto del título (36,2 mg, 88,8 % de rend¡m¡ento). RMN 1H (400 MHz, 90 °C, DMSO-d6:D2O = 9:1 (v/v)) 88,65 (dd, J = 2,3, 0,8 Hz, 1H), 7,96 (dd, J = 8,1,2,2 Hz, 1H), 7,69 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,36 (s, 1H), 7,01 (dd, J = 8,6, 1,0 Hz, 1H), 6,86 (s, 1H), 6,54 (dd, J = 8,6, 2,5 Hz, 1H), 6,45 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 5,36 - 5,24 (m, 2H), 5,00 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 4,34 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 3,86 - 3,77 (m, 4H), 3,73 (s, 3H), 3,37 (t, J = 5,0 Hz, 4H), 3,28 - 3,20 (m, 4H), 2,46 - 2,37 (m, 1H), 2,24 - 2,10 (m, 1H), 1,58 (s, 3H). MS (APCI+) m/z 653,0 (M+H)+.
Ejemplo 214
6-[(2R,4R)-4-{[(7R)-2,2-d¡fluoro-7-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzod¡oxol-7-carbon¡l]am¡no}-7-metox¡-3,4-d¡h¡dro-2H-1-benzop¡ran-2-¡l]-W-(2-h¡drox¡-2-met¡lprop¡l)p¡r¡d¡n-3-carboxam¡da
El ejemplo 214 se preparó de acuerdo con el proced¡m¡ento usado para la preparac¡ón del ejemplo 208, sust¡tuyendo 1- am¡no-2-met¡l-propan-2-ol por 2-am¡nofenol y se pur¡f¡có usando el método de LC/MS prep. TFA7, para proporc¡onar el compuesto del título (26,2 mg, 78,0 % de rend¡m¡ento). RMN 1H (400 MHz, 90 °C, DMSO-d6:D2O = 9:1 (v/v)) 88,97 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,26 (dd, J = 8,2, 2,3 Hz, 1H), 7,67 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,35 (s, 1H), 6,99 (dd, J = 8,5, 0,9 Hz, 1H), 6.85 (s, 1H), 6,53 (dd, J = 8,6, 2,6 Hz, 1H), 6,46 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 5,37 - 5,26 (m, 2H), 4,98 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 4,33 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 3,73 (s, 3H), 3,32 (s, 2H), 2,44 - 2,37 (m, 1H), 2,25 - 2,10 (m, 1H), 1,57 (s, 3H), 1,16 (s, 6H). MS (APCI+) m/z 612,0 (M+H)+.
Ejemplo 215
6-[(2R,4R)-4-{[(7R)-2,2-d¡fluoro-7-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzod¡oxol-7-carbon¡l]am¡no}-7-metox¡-3,4-d¡h¡dro-2H-1-benzop¡ran-2-¡l]-W-(1-h¡drox¡-2-met¡lpropan-2-¡l)p¡r¡d¡n-3-carboxam¡da
El ejemplo 215 se preparó de acuerdo con el proced¡m¡ento usado para la preparac¡ón del ejemplo 208, sust¡tuyendo 2- am¡no-2-met¡l-propan-1-ol por 2-am¡nofenol y se pur¡f¡có usando el método de LC/MS prep. TFA7, para proporc¡onar el compuesto del título (8,4 mg, 25,0 % de rend¡m¡ento). RMN 1H (400 MHz, 90 °C, DMSO-d6:D2O = 9:1 (v/v)) 88,89 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,18 (dd, J = 8,2, 2,3 Hz, 1H), 7,63 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,35 (s, 1H), 6,99 (dd, J = 8,5, 1,0 Hz, 1H), 6.86 (s, 1H), 6,53 (dd, J = 8,6, 2,6 Hz, 1H), 6,46 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 5,37 - 5,26 (m, 2H), 4,99 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 4,33 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 3,73 (s, 3H), 3,55 (s, 2H), 2,43 - 2,33 (m, 1H), 2,22 - 2,08 (m, 1H), 1,57 (s, 3H), 1,35 (s, 6H). MS (APCI+) m/z 612,0 (M+H)+.
Ejemplo 216
6-[(2R,4R)-4-{[(7R)-2,2-d¡fluoro-7-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzod¡oxol-7-carbon¡l]am¡no}-7-metox¡-3,4-d¡h¡dro-2H-1-benzop¡ran-2-¡l]-W-(2-h¡drox¡-1-fen¡let¡l)p¡r¡d¡n-3-carboxam¡da
El ejemplo 216 se preparó de acuerdo con el proced¡m¡ento usado para la preparac¡ón del ejemplo 208, sust¡tuyendo 2-am¡no-2-fen¡l-etanol por 2-am¡nofenol y se pur¡f¡có usando el método de LC/MS prep. TFA7, para proporc¡onar el compuesto del título (28,7 mg, 80,1 % de rend¡m¡ento). RMN 1H (400 MHz, 90 °C, DMSO-d6:D2O = 9:1 (v/v)) 89,01 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,29 (dd, J = 8,1, 2,3 Hz, 1H), 7,67 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,44 - 7,37 (m, 2H), 7,37 - 7,28 (m, 3H), 7,28 - 7,20 (m, 1H), 6,99 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,85 (s, 1H), 6,53 (dd, J = 8,6, 2,6 Hz, 1H), 6,46 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 5,38 - 5,26 (m, 2H), 5,16 - 5,07 (m, 1H), 4,99 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 4,33 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 3,83 - 3,73 (m, 2H), 3,73 (s, 3H), 2,45 - 2,34 (m, 1H), 2,23 - 2,09 (m, 1H), 1,57 (s, 3H). MS (APCI+) m/z 659,9 (M+H)+.
Ejemplo 217
6-[(2R,4R)-4-{[(7R)-2,2-d¡fluoro-7-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzod¡oxol-7-carbon¡l]am¡no}-7-metox¡-3,4-d¡h¡dro-2H-1-benzop¡ran-2-¡l]-W-(1,1-d¡oxo-1lambda6-t¡an-4-¡l)p¡r¡d¡n-3-carboxam¡da
El ejemplo 217 se preparó de acuerdo con el proced¡m¡ento usado para la preparac¡ón del ejemplo 208, sust¡tuyendo 1,1-d¡oxot¡an-4-am¡na por 2-am¡nofenol y se pur¡f¡có usando el método de LC/MS prep. TFA7, para proporc¡onar el compuesto del título (7,6 mg, 20,9 % de rend¡m¡ento). RMN 1H (400 MHz, 90 °C, DMSO-d6:D2O = 9:1 (v/v)) 88,96 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,25 (dd, J = 8,2, 2,3 Hz, 1H), 7,70 - 7,63 (m, 2H), 7,35 (s, 1H), 6,99 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,53 (dd, J = 8,6, 2,6 Hz, 1H), 6,46 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 5,37 - 5,25 (m, 2H), 4,99 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 4,33 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 4,24 -4,15 (m, 1H), 3,73 (s, 3H), 3,26 - 3,18 (m, 1H), 3,14 (t, J = 9,1 Hz, 3H), 2,44 - 2,34 (m, 1H), 2,28 - 2,08 (m, 5H), 1,58 (s, 3H). MS (APCI+) m/z 671,9 (M+H)+.
Ejemplo 218
(7R)-W-{(2R,4R)-2-[5-(4,4-d¡fluorop¡per¡d¡n-1-carbon¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l]-7-metox¡-3,4-d¡h¡dro-2H-1-benzop¡ran-4-¡l}-2,2-d¡fluoro-7-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzod¡oxol-7-carboxam¡da
El ejemplo 218 se preparó de acuerdo con el proced¡m¡ento usado para la preparac¡ón del ejemplo 208, sust¡tuyendo clorh¡drato de 4,4-d¡fluorop¡per¡d¡na por 2-am¡nofenol y se pur¡f¡có usando el método de Lc /Ms prep. TFA7, para proporc¡onar el compuesto del título (28,3 mg, 80,7 % de rend¡m¡ento). RMN 1H (400 MHz, 90 °C, DMsO-d6:D2O = 9:1 (v/v)) 88,62 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,94 (dd, J = 8,1,2,2 Hz, 1H), 7,66 (d, 1H), 7,35 (s, 1H), 7,00 (dd, J = 8,7, 1,0 Hz, 1H), 6,86 (s, 1H), 6,53 (dd, J = 8,6, 2,6 Hz, 1H), 6,45 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 5,37 - 5,26 (m, 2H), 4,99 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 4,34 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 3,73 (s, 3H), 3,62 (t, J = 5,8 Hz, 4H), 2,46 - 2,35 (m, 1H), 2,24 - 2,10 (m, 1H), 2,13 - 1,98 (m, 4H), 1,58 (s, 3H). MS (APCI+) m/z 643,9 (M+H)+.
Ejemplo 219
(7R)-2,2-d¡fluoro-N-{(2R,4R)-7-metox¡-2-[5-(1,4-oxazepan-4-carbon¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l]-3,4-d¡h¡dro-2H-1-benzop¡ran-4-¡l}-7-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-/][1,3]benzod¡oxol-7-carboxam¡da
El ejemplo 219 se preparó de acuerdo con el proced¡m¡ento usado para la preparac¡ón del ejemplo 208, sust¡tuyendo clorh¡drato de 1,4-oxazepano por 2-am¡nofenol y se pur¡f¡có usando el método de LC/MS prep. TFA7, para proporc¡onar el compuesto del título (25,0 mg, 73,2 % de rend¡m¡ento). RMN 1H (400 MHz, 90 °C, DMSO-d6:D2O = 9:1 (v/v)) 88,57 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,90 (dd, J = 8,0, 2,2 Hz, 1H), 7,65 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,35 (s, 1H), 6,99 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,86 (s, 1H), 6,53 (dd, J = 8,5, 2,6 Hz, 1H), 6,45 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 5,35 - 5,26 (m, 2H), 4,99 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 4,34 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 3,76 - 3,45 (m, 11H), 2,45 - 2,35 (m, 1H), 2,24 - 2,10 (m, 1H), 1,83 (s, 2H), 1,58 (s, 3H). MS (APCI+) m/z 624,0 (M+H)+.
Ejemplo 220
(7R)-2,2-d¡fluoro-W-((2R,4R)-7-metox¡-2-[5-(morfol¡n-4-carbon¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l]-3,4-d¡h¡dro-2H-1-benzop¡ran-4-¡l}-7-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-/][1,3]benzod¡oxol-7-carboxam¡da
El ejemplo 220 se preparó de acuerdo con el proced¡m¡ento usado para la preparac¡ón del ejemplo 208, sust¡tuyendo morfol¡na por 2-am¡nofenol y se pur¡f¡có usando el método de LC/MS prep. TFA7, para proporc¡onar el compuesto del título (24,7 mg, 73,7 % de rend¡m¡ento). RMN 1H (400 MHz, 90 °C, DMSO-d6:D2O = 9:1 (v/v)) 88,59 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,91 (dd, J = 8,0, 2,2 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,35 (s, 1H), 6,99 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,86 (s, 1H), 6,53 (dd, J = 8,5, 2,0 Hz, 1H), 6,46 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 5,42 - 5,25 (m, 2H), 4,98 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 4,33 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 3,73 (s, 3H), 3,68 - 3,61 (m, 4H), 3,58 - 3,45 (m, 4H), 2,43 - 2,36 (m, 1H), 2,23 - 2,10 (m, 1H), 1,57 (s, 3H). MS (APCI+) m/z 609,8 (M+H)+.
Ejemplo 221
6-[(2R,4R)-4-{[(7R)-2,2-d¡fluoro-7-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzod¡oxol-7-carbon¡l]am¡no}-7-metox¡-3,4-d¡h¡dro-2H-1-benzop¡ran-2-¡l]-N-(2-h¡drox¡-2,3-d¡h¡dro-1H-¡nden-1-¡l)p¡r¡d¡n-3-carboxam¡da
El ejemplo 221 se preparó de acuerdo con el proced¡m¡ento usado para la preparac¡ón del ejemplo 208, sust¡tuyendo 1-am¡no-¡ndan-2-ol por 2-am¡nofenol y se pur¡f¡có usando el método de LC/MS prep. TFA7, para proporc¡onar el compuesto del título (27,8 mg, 76,4 % de rend¡m¡ento). RMN 1H (400 MHz, 90 °C, DMSO-d6:D2O = 9:1 (v/v)) 89,05 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,33 (dd, J = 8,1, 2,3 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,35 (s, 1H), 7,31 - 7,15 (m, 4H), 7,00 (dd, J = 8,5, 1,0 Hz, 1H), 6,86 (s, 1H), 6,53 (dd, J = 8,5, 2,5 Hz, 1H), 6,47 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 5,46 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 5,33 (td, J = 10,2, 8,9, 3,9 Hz, 2H), 4,99 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 4,62 - 4,54 (m, 1H), 4,33 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 3,73 (s, 3H), 3,14 (dd, J = 16,3, 5,4 Hz, 1H), 2,93 (dd, J = 16,3, 2,5 Hz, 1H), 2,46 - 2,35 (m, 1H), 2,24 - 2,10 (m, 1H), 1,58 (s, 3H). MS (APCI+) m/z 672,0 (M+H)+.
Ejemplo 222
6-[(2R,4R)-4-{[(7R)-2,2-d¡fluoro-7-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzod¡oxol-7-carbon¡l]am¡no}-7-metox¡-3,4-d¡h¡dro-2H-1-benzop¡ran-2-¡l]-N-[2-h¡drox¡-1-(2-metox¡fen¡l)et¡l]p¡r¡d¡n-3-carboxam¡da
El ejemplo 222 se preparó de acuerdo con el proced¡m¡ento usado para la preparac¡ón del ejemplo 208, sust¡tuyendo 2-am¡no-2-(2-metox¡-fen¡l)-etanol por 2-am¡nofenol y se pur¡f¡có usando el método de LC/MS prep. TFA7, para proporc¡onar el compuesto del título (17,5 mg, 47,0 % de rend¡m¡ento). RMN 1H (400 MHz, 90 °C, DMSO-d6:D2O = 9:1 (v/v)) 89,00 (s, 1H), 8,28 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,67 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,39 - 7,31 (m, 2H), 7,28 - 7,19 (m, 1H), 7,00 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 6,91 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 6,85 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 6,53 (d, J = 8,6, 2,6 Hz, 1H), 6,46 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 5.50 - 5,42 (m, 1H), 5,38 - 5,26 (m, 2H), 4,99 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 4,33 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 3,85 (s, 3H), 3,73 (s, 3H), 3,73 - 3,64 (m, 2H), 2,45 - 2,35 (m, 1H), 2,23 - 2,09 (m, 1H), 1,58 (s, 3H). MS (APCI+) m/z 689,8 (M+H)+.
Ejemplo 223
(7R)-N-{(2R,4R)-2-[4-(4,4-d¡fluorop¡per¡d¡n-1-carbon¡l)fen¡l]-7-metox¡-3,4-d¡h¡dro-2H-1-benzop¡ran-4-¡l}-2,2-d¡fluoro-7-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-/][1,3]benzod¡oxol-7-carboxam¡da
El producto del ejemplo 50 (0,014 g, 0,026 mmol), clorh¡drato de 4,4-d¡fluorop¡per¡d¡na (4,91 mg, 0,031 mmol) y clorh¡drato de N1-((et¡l¡m¡no)met¡len)-N3,N3-d¡met¡lpropan-1,3-d¡am¡na (9,45 mg, 0,049 mmol) se ag¡taron en N,N- d¡met¡lformam¡da (0,2 ml) y p¡r¡d¡na (0,200 ml) durante 3 días a temperatura amb¡ente. Después de este t¡empo, la mezcla se concentró al vacío y el producto en bruto se pur¡f¡có por cromatografía sobre gel de síl¡ce, eluyendo con del 30 al 70 % de acetato de et¡lo-heptanos. El compuesto del título se obtuvo en forma de un sól¡do de color blanco (0,0144 g, 86%). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 87,97 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,58 - 7,42 (m, 5H), 7,08 - 6,95 (m, 2H), 6,60 - 6,40 (m, 2H), 5,31 (m, 2H), 5,00 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 4,30 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 3,67 (s, 3H), 3,65 (m, 2H), 3,26 (m, 1H), 3,14 (m, 1H), 2,12 - 1,95 (m, 6H), 1,54 (s, 3H). MS (ESI+) m/z 642,9 (M+H)+.
Ejemplo 224
4-[(2R,4R)-4-{[(7R)-2,2-d¡fluoro-7-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzod¡oxol-7-carbon¡l]am¡no}-7-(tr¡fluorometox¡)-3,4-d¡h¡dro-2H-1-benzop¡ran-2-¡l]p¡per¡d¡n-1-carbox¡lato de benc¡lo
Ejemplo 224A
4-[(2R,4R)-4-{(S)-2-met¡lpropan-2-sulf¡n¡l]am¡no}-7-(tr¡fluorometox¡)-3,4-d¡h¡dro-2H-1-benzop¡ran-2-¡l]p¡per¡d¡n-1-carbox¡lato de benc¡lo
Una soluc¡ón del ejemplo 225B (0,967 g, 1,75 mmol) en metanol (25 ml) se enfr¡ó a 0 °C, se trató con NaBH4 (0,132 g, 3.50 mmol) y se ag¡tó durante 45 m¡nutos. La mezcla se d¡luyó con CH2Cl2 (15 ml), se trató con aprox¡madamente 3 g de gel de síl¡ce y se concentró a sequedad. Esta suspens¡ón de gel de síl¡ce se transf¡r¡ó a un cartucho Poppy-65 y se cromatograf¡ó sobre gel de síl¡ce eluyendo con un grad¡ente del 0 al 50 % de acetato de et¡lo en [9:1 CH2Cb: acetato de et¡lo] para proporc¡onar el compuesto del título como el segundo ¡sómero de eluc¡ón. RMN 1H (400 MHz, CDCb) 8 7,40 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,38 - 7,35 (m, 4H), 7,35 - 7,29 (m, 1H), 6,75 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 6,67 (s, 1H), 5,14 (s, 2H), 4,58 (td, J = 11,1, 5,9 Hz, 1H), 4,28 (s a, 2H), 3,96 (dd, J = 11,3, 5,3 Hz, 1H), 3,28 (d, J = 10,8 Hz, 1H), 2,82 - 2,73 (m, 2H), 2,63 (dd, J = 13,2, 5,9 Hz, 1H), 1,94 - 1,86 (m, 1H), 1,83 - 1,68 (m, 3H), 1,52 - 1,33 (m, 2H), 1,30 (s, 9H); LC/MS (ESI+) m/z 555 (M+H)+.
Ejemplo 224B
4-[(2R,4R)-4-am¡no-7-(tr¡fluorometox¡)-3,4-d¡h¡dro-2H-1-benzop¡ran-2-¡l]p¡per¡d¡n-1-carbox¡lato de benc¡lo
Una soluc¡ón del ejemplo 224A (0,36 g, 0,649 mmol) en etanol (3,5 ml) se trató con HCl 4 M en d¡oxano (1,623 ml, 6,49 mmol) y se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 15 m¡nutos. La mezcla se repart¡ó entre acetato de et¡lo y soluc¡ón acuosa saturada saturada de NaHCO3. La capa de acetato de et¡lo se lavó con salmuera, se secó (MgSO4), se f¡ltró y se concentró. El res¡duo se cromatograf¡ó sobre gel de síl¡ce eluyendo con un grad¡ente del 0 al 100 % de [10:1:1 acetato de et¡lo:HCOOH:H2O] en [200:1:1 acetato de et¡lo:HCOOH:H2O]. Las fracc¡ones que contenían el producto se comb¡naron y se bas¡f¡caron con una soluc¡ón acuosa saturada de NaHCO3, añad¡endo más NaHCO3 sól¡do a la mezcla hasta que el pH fue 8. La capa de acetato de et¡lo se lavó con salmuera, se secó (MgSO4), se f¡ltró y se concentró para proporc¡onar el compuesto del título (0,276 g, 0,613 mmol, 94 % de rend¡m¡ento). RMN 1H (400 MHz, CDCl3) 87,47 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,43 - 7,32 (m, 5H), 6,80 (dd, J = 8,5, 1,2 Hz, 1H), 6,67 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 5,17 (s, 2H), 4,31 (s a, 2H), 4,08 (dd, J = 11,2, 5,8 Hz, 1H), 3,97 (dd, J = 11,0, 5,5 Hz, 1H), 2,83 (t, J = 10,9 Hz, 2H), 2,21 (dd, J = 13,0, 5,4 Hz, 1H), 1,96 (d, J = 13,2 Hz, 1H), 1,85 - 1,69 (m, 2H), 1,66 - 1,53 (m, 1H), 1,50 - 1,33 (m, 2H); LC/MS (ESI+) m/z 390 (100 %), 451 (M+H)+ (10 %).
Ejemplo 224C
4-[(2R,4R)-4-{[(7R)-2,2-d¡fluoro-7-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzod¡oxol-7-carbon¡l]am¡no}-7-(tr¡fluorometox¡)-3,4-d¡h¡dro-2H-1-benzop¡ran-2-¡l]p¡per¡d¡n-1-carbox¡lato de benc¡lo
Una solución del ejemplo 224B (0,276 g, 0,613 mmol) y trietilamina (0,171 ml, 1,225 mmol) en CH2CI2 (3 ml) a 0 °C en atmósfera de N2 se trató con una solución del ejemplo 134F (0,203 g, 0,735 mmol) en CH2Cl2 (1 ml). La mezcla se agitó a 0 °C durante 45 minutos y a temperatura ambiente durante 15 minutos. La mezcla de reacción se trató con 10 gotas de solución al 37 % de NH4OH y se agitó a temperatura ambiente durante 2 minutos. La mezcla se repartió entre acetato de etilo (aproximadamente 50 ml) y HCl 1 M (15 ml). Las capas se separaron y la capa de acetato de etilo se lavó con solución acuosa saturada de NaHCO3 (aproximadamente 10 ml), se lavó con salmuera, se secó (MgSO4), se filtró y se concentró. El residuo se cromatografió sobre gel de sílice eluyendo con un gradiente del 25 al 100 % de acetato de etilo en heptanos para proporcionar el compuesto del título (0,394 g, 0,571 mmol, 93 % de rendimiento). RMN 1H (501 MHz, CDCb ) 87,38 - 7,34 (m, 4H), 7,34 - 7,29 (m, 1H), 6,91 (s, 1H), 6,87 (dd, J = 8,5, 0,9 Hz, 1H), 6,72 - 6,69 (m, 1H), 6,67 - 6,65 (m, 1H), 6,64 (s, 1H), 5,64 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 5,30 - 5,24 (m, 1H), 5,13 (s, 2H), 4,89 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 4,35 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 4,27 (s a, 2H), 3,96 (dd, J = 10,8, 5,5 Hz, 1H), 2,77 (s a, 2H), 2,23 (dd, J = 12,1, 6,1 Hz, 1H), 1,87 (d, J = 11,8 Hz, 1H), 1,81 - 1,69 (m, 1H), 1,67 (s, 3H), 1,65 - 1,56 (m, 1H), 1,51 (c, J = 11,7 Hz, 1H), 1,45 - 1,27 (m, 2H); LC/MS (ESI+) m/z 691 (M+H)+.
Ejemplo 225
4-[(2S,4S)-4-{[(7R)-2,2-difluoro-7-metil-6,7-dihidro-2H-furo[2,3-t][1,3]benzodioxol-7-carbonil]amino}-7-(trifluorometoxi)-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-2-il]piperidin-1-carboxilato de bencilo
Ejemplo 225A
4-[4-oxo-7-(trifluorometoxi)-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-2-il]piperidin-1-carboxilato de bencilo
Una solución del ejemplo 145A (0,72 g, 3,27 mmol) y 4-formilpiperidin-1-carboxilato de bencilo (n.° CAS 138163-08-3, 0,809 g, 3,27 mmol) en metanol (15 ml) se trató con pirrolidina (0,541 ml, 6,54 mmol) y la mezcla se agitó a 60 °C durante 90 minutos. La mezcla se concentró a sequedad y el residuo se repartió entre acetato de etilo (30 ml) y HCl 1 M (20 ml). La capa de acetato de etilo se lavó con solución acuosa saturada de NaHCO3 , se lavó con salmuera, se secó (MgSO4), se filtró y se concentró. El residuo se cromatografió sobre gel de sílice eluyendo con un gradiente del 15 al 100 % de acetato de etilo en heptanos para proporcionar el compuesto del título (0,79 g, 1,758 mmol, 53,7 % de rendimiento). RMN 1H (400 MHz, CDCla) 87,91 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,39 - 7,29 (m, 5H), 6,85 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,82 (s, 1H), 5,14 (s, 2H), 4,37 - 4,25 (m, 3H), 2,88 - 2,62 (m, 4H), 2,00 - 1,87 (m, 2H), 1,72 (d, J = 11,5 Hz, 1H), 1,47 - 1,21 (m, 2H); LC/MS (ESI+) m/z 450 (M+H)+.
Ejemplo 225B
4-[(4E)-4-{[(S)-2-metilpropan-2-sulfinil]imino}-7-(trifluorometoxi)-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-2-il]piperidin-1-carboxilato de bencilo
Una mezcla del ejemplo 225A (0,79 g, 1,758 mmol) y (S)-(-)-2-metil-2-propanosulfinamida (n.° CAS 343338-28-3, 0,426 g, 3,52 mmol) en tolueno (5 ml) se trató con etóxido de titanio (IV) (1,458 ml, 7,03 mmol), se agitó a 90 °C durante 7 horas, se enfrió, se diluyó con acetato de etilo (50 ml), se trató con agua (50 ml), se agitó durante 5 minutos y se filtró a través de tierra de diatomeas para eliminar los sólidos. La capa de acetato de etilo se lavó con salmuera, se secó (MgSO4), se filtró y se concentró para proporcionar el compuesto del título. LC/MS (ESI+) m/z 553 (M+H)+.
Ejemplo 225C
4-[(2S,4S)-4-{[(S)-2-metilpropan-2-sulfinil]amino}-7-(trifluorometoxi)-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-2-il]piperidin-1-carboxilato de bencilo
Una solución del ejemplo 225B (0,967 g, 1,75 mmol) en metanol (25 ml) se enfrió a 0 °C, se trató con NaBH4 (0,132 g, 3,50 mmol) y se agitó durante 45 minutos. La mezcla se diluyó con CH2Cl2 (15 ml), se trató con aproximadamente 3 g de gel de sílice y se concentró a sequedad. Esta suspensión de gel de sílice se transfirió a un cartucho Poppy-65 y se cromatografió sobre gel de sílice, eluyendo con un gradiente del 0 al 50 % de acetato de etilo en [9:1 CH2Ch :acetato de etilo] para proporcionar el compuesto del título como el primer isómero de elución. RMN 1H (400 MHz, CDCb ) 8 7,68 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,39 - 7,29 (m, 5H), 6,78 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,66 (s, 1H), 5,14 (s, 2H), 4,64 (dt, J = 13,4, 6,8 Hz, 1H), 4,29 (s a, 2H), 3,95 (dd, J = 11,2, 5,5 Hz, 1H), 3,52 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 2,79 (t, J = 10,8 Hz, 2H), 2,22 (dd, J = 13,1, 6,0 Hz, 1H), 1,91 (d, J = 13,0 Hz, 1H), 1,87 - 1,68 (m, 3H), 1,48 - 1,32 (m, 2H), 1,26 (s, 9H); LC/MS (ESI+) m/z 555 (M+H)+.
Ejemplo 225D
4-[(2S,4S)-4-amino-7-(trifluorometoxi)-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-2-il]piperidin-1-carboxilato de bencilo
Una solución del ejemplo 225C (0,283 g, 0,51 mmol) en etanol (2,5 ml) se trató con HCl 4 M en dioxano (1,275 ml, 5,10 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 15 minutos. La mezcla se repartió entre metil ferc-butil éter (aproximadamente 30 ml) y agua (15 ml). Las capas se separaron y la capa de metil ferc-butil éter se extrajo con HCl 1 M (10 ml). Las capas ácidas combinadas se basificaron con NaHCO3 sólido y se extrajeron con acetato de etilo. Esta capa de acetato de etilo se lavó con salmuera, se secó (MgSO4), se filtró y se concentró. La capa de metil ferc-butil éter se lavó por separado con salmuera, se secó (MgSO4), se filtró y se concentró. Los residuos de las dos capas se combinaron y se cromatografiaron sobre gel de sílice eluyendo con un gradiente del 0 al 100 % de [10:1:1 acetato de etilo:HCOOH:H2O] en [200:1:1 acetato de etilo:HCOOH:H2O]. Las fracciones que contenían el producto se combinaron y se basificaron con una solución acuosa saturada de NaHCO3 , añadiendo más NaHCO3 sólido a la mezcla hasta que el pH fue 8. Esta capa de acetato de etilo se lavó con salmuera, se secó (MgSO4), se filtró y se concentró para proporcionar el compuesto del título (0,217 g, 0,482 mmol, 94 % de rendimiento). RMN 1H (400 MHz, CDCb ) 87,45 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,39 - 7,28 (m, 5H), 6,77 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,65 (s, 1H), 5,14 (s, 2H), 4,28 (s a, 2H), 4,07 (dd, J = 11,1, 5,5 Hz, 1H), 3,94 (dd, J = 11,0, 5,6 Hz, 1H), 2,84 - 2,75 (m, 2H), 2,19 (dd, J = 12,5, 5,2 Hz, 1H), 1,93 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 1,87 - 1,67 (m, 2H), 1,59 (c, J = 11,7 Hz, 1H), 1,48 - 1,29 (m, 2H); LC/MS (ESI+) m/z 390 (100 %), 451 (M+H)+ (10 %).
Ejemplo 225E
4-[(2S,4S)-4-{[(7R)-2,2-difluoro-7-metil-6,7-dihidro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzodioxol-7-carbonil]amino}-7-(trifluorometoxi)-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-2-il]piperidin-1-carboxilato de bencilo
Una solución del ejemplo 225D (0,217 g, 0,482 mmol) y trietilamina (0,134 ml, 0,963 mmol) en CH2Cl2 (3 ml) a 0 °C en atmósfera de N2 se trató con una solución del ejemplo 134F (0,160 g, 0,578 mmol) en CH2Cl2 (1 ml). La mezcla se agitó a 0 °C durante 45 minutos y a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla se trató con 10 gotas de solución al 37 % de NH4OH y se agitó a temperatura ambiente durante 2 minutos. La mezcla se repartió entre acetato de etilo (aproximadamente 50 ml) y HCl 1 M (15 ml). Las capas se separaron y la capa de acetato de etilo se lavó con solución acuosa saturada de NaHCO3 (aproximadamente 10 ml), se lavó con salmuera, se secó (MgSO4), se filtró y se concentró. El residuo se cromatografió sobre gel de sílice eluyendo con un gradiente del 25 al 100 % de acetato de etilo en heptanos para proporcionar el compuesto del título (0,339 g, 0,491 mmol, 102 % de rendimiento). RMN 1H (501 MHz, CDCb ) 87,38 - 7,35 (m, 4H), 7,34 - 7,29 (m, 1H), 6,93 (dd, J = 8,5, 0,8 Hz, 1H), 6,86 (s, 1H), 6,72 - 6,69 (m, 1H), 6,66 - 6,64 (m, 2H), 5,60 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 5,28 (ddd, J = 10,9, 9,2, 6,5 Hz, 1H), 5,13 (s, 2H), 4,94 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 4,37 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 4,28 (s a, 2H), 3,96 (dd, J = 11,0, 5,5 Hz, 1H), 2,78 (s a, 2H), 2,24 (dd, J = 12,5, 6.1 Hz, 1H), 1,88 (d, J = 12,9 Hz, 1H), 1,80 - 1,66 (m, 2H), 1,64 (s, 3H), 1,51 (c, J = 11,9 Hz, 1H), 1,45 - 1,25 (m, 2H); LC/MS (ESI+) m/z 691 (M+H)+.
Ejemplo 226
(7R)-A/-[(2S,4S)-2-(1-{[(4S)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il]metil}piperidin-4-il)-7-(trifluorometoxi)-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-4-il]-2,2-difluoro-7-metil-6,7-dihidro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzodioxol-7-carboxamida
Una solución del ejemplo 185 (33 mg, 0,059 mmol) y p-toluenosulfonato de (R)-(-)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-ilmetil (n.° CAS 23788-74-1, 16,98 mg, 0,059 mmol) en W,W-dimetilformamida (0,3 ml) se trató con trietilamina (24,80 pl, 0,178 mmol). La mezcla se calentó a 80 °C durante una noche, se calentó a 100 °C durante 90 minutos y se calentó a 120 °C durante 90 minutos, se enfrió y se repartió entre metil ferc-butil éter (aproximadamente 25 ml) y agua. Apareció una emulsión que se asentó después de varios minutos. Las capas se separaron y la capa orgánica se lavó con salmuera (más emulsión), se diluyó con heptanos (aproximadamente 20 ml) (emulsión mayoritariamente asentada), se secó (MgSO4), se filtró y se concentró. El residuo se cromatografió sobre gel de sílice eluyendo con un gradiente del 0 al 100 % de [22:1:1 acetato de etilo:HCOOH:H2O] en [200:1:1 acetato de etilo:HCOOH:H2O]. Las fracciones que contenían el producto se combinaron, se trataron con solución acuosa saturada de NaHCO3 (aproximadamente 40 ml) y se trataron con NaHCO3 sólido, de modo que la capa acuosa fue pH 8. La capa orgánica se secó (MgSO4), se filtró, se concentró para proporcionar el compuesto del título (23,6 mg, 0,035 mmol, 59,3 % de rendimiento). RMN 1H (400 MHz, CDCb ) 86,93 (dd, J = 8,5, 0,6 Hz, 1H), 6,86 (s, 1H), 6,72 - 6,68 (m, 1H), 6,65 (s, 1H), 6,65 - 6,63 (m, 1H), 5,58 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 5,31 - 5,23 (m, 1H), 4,93 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 4,37 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 4,36 - 4,30 (m, 1H), 4,09 (dd, J = 8,1, 6,3 Hz, 1H), 3,96 (dd, J = 11,4, 3,5 Hz, 1H), 3,58 (dd, J = 7,9, 7,5 Hz, 1H), 3,19 (d, J = 10,1 Hz, 1H), 3,06 (d, J = 10,5 Hz, 1H), 2,58 (d, J = 5,5 Hz, 2H), 2,26 (ddd, J = 12,6, 6,0, 1,0 Hz, 1H), 2,20 -2,08 (m, 1H), 1,94 - 1,85 (m, 2H), 1,72 - 1,56 (m, 4H), 1,64 (s, 3H), 1,55 - 1,44 (m, 1H), 1,41 (s, 3H), 1,36 (s, 3H); LC/MS (ESI+) m/z 671,6 (M+H)+.
Ejemplo 227
N-(2-amino-2-oxoetil)-6-[(2R,4R)-4-{[(7R)-2,2-difluoro-7-metil-6,7-dihidro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzodioxol-7-carbonil]amino}-7-metoxi-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-2-il]piridin-3-carboxamida
Una solución madre del compuesto principal y diisopropiletil amina (0,11 M y 0,32 M en dimetilacetamida, respectivamente, 352 pl, 0,037 mmol del ejemplo 89F (1,0 equivalente) y 0,11 mmol de diisopropiletil amina (3,0 equivalentes)), HATU (0,13 M en dimetilacetamida, 352 pl, 0,044 mmol, 1,2 equivalentes) y clorhidrato de 2-aminoacetamida (0,40 M en dimetilacetamida, 140,8 pl, 0,056 mmol, 1,5 equivalentes) se aspiraron de sus respectivos viales originales, se mezclaron a través de un tubo de mezcla de perfluoroalcoxi (PFA) (0,2 mm de diámetro interno) y se cargó en un bucle de inyección. El segmento de reacción se inyectó en el reactor de flujo (bobina de Hastelloy, 0,75 mm de diámetro interno, 1,8 ml de volumen interno) se ajustó a 75 °C y se pasó a través del reactor a 180 j l min-1 (10 minutos de duración). Después de salir del reactor, la mezcla de reacción se cargó directamente en un bucle de inyección y se purificó usando el método de LC/MS prep. TFA7 para proporcionar el compuesto del título (9,4 mg, 35,8 % de rendimiento). RMN 1H (400 MHz, 90 °C, DMSO-d6:D2O = 9:1 (v/v)) 89,00 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,29 (dd, J = 8,2, 2,3 Hz, 1H), 7,69 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,36 (s, 1H), 7,00 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,87 (s, 1H), 6,54 (dd, J = 8,6, 2,6 Hz, 1H), 6.48 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 5,39 - 5,27 (m, 2H), 4,99 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 4,34 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 3,92 (s, 2H), 3,74 (s, 3H), 2,46 - 2,36 (m, 1H), 2,24 - 2,10 (m, 1H), 1,58 (s, 3H). MS (APCI+) m/z 596,6 (M+H)+.
Ejemplo 228
W-(4-amino-4-oxobutil)-6-[(2R,4R)-4-{[(7R)-2,2-difluoro-7-metil-6,7-dihidro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzodioxol-7-carbonil]amino}-7-metoxi-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-2-il]piridin-3-carboxamida
El ejemplo 228 se preparó de acuerdo con el procedimiento usado para la preparación del ejemplo 227, sustituyendo el clorhidrato de 4-amino-butiramida por clorhidrato de 2-amino-acetamida, para proporcionar el compuesto del título (10,6 mg, 38,8 % de rendimiento). RMN 1H (400 MHz, 90 °C, DMSO-d6:D2O = 9:1 (v/v)) 88,96 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,24 (dd, J = 8,1, 2,3 Hz, 1H), 7,67 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,35 (s, 1H), 7,04 - 6,96 (m, 1H), 6,87 (s, 1H), 6,54 (dd, J = 8,6, 2.6 Hz, 1H), 6,47 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 5,38 - 5,27 (m, 2H), 4,99 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 4,34 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 3,74 (s, 3H), 3,33 (t, J = 6,9 Hz, 2H), 2,40 (ddd, J = 13,1,6,2, 2,3 Hz, 1H), 2,23 - 2,10 (m, 3H), 1,88 - 1,76 (m, 2H), 1,58 (s, 3H).
MS (APCI+) m/z 624,8 (M+H)+.
Ejemplo 229
N-(4-amino-4-oxobutan-2-il)-6-[(2R,4R)-4-{[(7R)-2,2-difluoro-7-metil-6,7-dihidro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzodioxol-7-carbonil]amino}-7-metoxi-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-2-il]piridin-3-carboxamida
El ejemplo 229 se preparó de acuerdo con el procedimiento usado para la preparación del ejemplo 227, sustituyendo el clorhidrato de 3-amino-butiramida por clorhidrato de 2-amino-acetamida, para proporcionar el compuesto del título (7,0 mg, 25,6 % de rendimiento). RMN 1H (400 MHz, 90 °C, DMSO-d6:D2O = 9:1 (v/v)) 88,93 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,22 (dd, J = 8,1, 2,3 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,35 (s, 1H), 7,00 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,86 (s, 1H), 6,54 (dd, J = 8,5, 2.6 Hz, 1H), 6,47 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 5,39 - 5,28 (m, 2H), 4,99 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 4,44 - 4,24 (m, 2H), 3,74 (s, 3H), 2.49 - 2,29 (m, 3H), 2,25 - 2,10 (m, 1H), 1,58 (s, 3H), 1,24 (d, J = 6,6 Hz, 3H). MS (APCI+) m/z 624,8 (M+H)+.
Ejemplo 230
6-[(2R,4R)-4-{[(7R)-2,2-difluoro-7-metil-6,7-dihidro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzodioxol-7-carbonil]amino}-7-metoxi-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-2-il]-W-[2-(metanosulfonil)etil]piridin-3-carboxamida
El ejemplo 230 se preparó de acuerdo con el procedimiento usado para la preparación del ejemplo 227, sustituyendo el clorhidrato de 2-metilsulfoniletanamina por clorhidrato de 2-amino-acetamida, para proporcionar el compuesto del título (17,0 mg, 60,5 % de rendimiento). RMN 1H (400 MHz, 90 °C, DMSO-d6:D2O = 9:1 (v/v)) 88,96 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,24 (dd, J = 8,2, 2,3 Hz, 1H), 7,69 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,36 (s, 1H), 7,00 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,87 (s, 1H), 6,54 (dd, J = 8,6, 2,6 Hz, 1H), 6,47 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 5,39 - 5,27 (m, 2H), 4,99 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 4,34 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 3,80 - 3,71 (m, 5H), 3,41 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 3,02 (s, 3H), 2,46 - 2,35 (m, 1H), 2,23 - 2,10 (m, 1H), 1,58 (s, 3H). MS (APCI+) m/z 646,1 (M+H)+.
Ejemplo 231
6-[(2R,4R)-4-{[(7R)-2,2-difluoro-7-metil-6,7-dihidro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzodioxol-7-carbonil]amino}-7-metoxi-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-2-il]-W-[(5-oxopirrolidin-3-il)metil]piridin-3-carboxamida
El ejemplo 231 se preparó de acuerdo con el procedimiento usado para la preparación del ejemplo 227, sustituyendo 4-(aminometil)pirrolidin-2-ona por clorhidrato de 2-amino-acetamida, para proporcionar el compuesto del título (11,8 mg, 42,5 % de rendimiento). RMN 1H (400 MHz, 90 °C, DMSO-d6:D2O = 9:1 (v/v)) 88,96 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,24 (dd, J = 8,2, 2,3 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,35 (s, 1H), 7,00 (dd, J = 8,6, 1,0 Hz, 1H), 6,86 (s, 1H), 6,54 (dd, J = 8,6, 2,6 Hz, 1H), 6,47 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 5,38 - 5,27 (m, 2H), 4,99 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 4,34 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 3,74 (s, 3H), 3,46 - 3,31 (m, 3H), 3,08 (dd, J = 9,9, 5,4 Hz, 1H), 2,78 - 2,64 (m, 1H), 2,45 - 2,36 (m, 1H), 2,32 (dd, J = 16,8, 8,9 Hz, 1H), 2,24 - 2,10 (m, 1H), 2,03 (dd, J = 16,8, 6,5 Hz, 1H), 1,58 (s, 3H). MS (APCI+) m/z 636,9 (M+H)+.
Ejemplo 232
6-[(2R,4R)-4-{[(7R)-2,2-difluoro-7-metil-6,7-dihidro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzodioxol-7-carbonil]amino}-7-metoxi-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-2-il]-W-(2-oxopiperidin-4-il)piridin-3-carboxamida
El ejemplo 232 se preparó de acuerdo con el procedimiento usado para la preparación del ejemplo 227, sustituyendo trifluoroacetato 4-aminopiperidin-2-ona por clorhidrato de 2-amino-acetamida, para proporcionar el compuesto del título (24,9 mg, 90,0 % de rendimiento). RMN 1H (400 MHz, 90 °C, DMSO-d6:D2O = 9:1 (v/v)) 88,96 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,25 (dd, J = 8,1, 2,3 Hz, 1H), 7,67 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,35 (s, 1H), 7,00 (dd, J = 8,6, 1,0 Hz, 1H), 6,86 (s, 1H), 6.54 (dd, J = 8,5, 2,5 Hz, 1H), 6,47 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 5,38 - 5,27 (m, 2H), 4,99 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 4,34 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 4,32 - 4,19 (m, 1H), 3,74 (s, 3H), 3,29 - 3,17 (m, 2H), 2,62 - 2,53 (m, 1H), 2,45 - 2,37 (m, 1H), 2,33 (dd, J = 17,3, 9.0 Hz, 1H), 2,23 - 2,09 (m, 1H), 2,09 - 1,97 (m, 1H), 1,88 - 1,74 (m, 1H), 1,58 (s, 3H). MS (APCI+) m/z 637,0 (M+H)+.
Ejemplo 233
(7R)-2,2-difluoro-W-((2R,4R)-7-metoxi-2-[5-(4-sulfamoilpiperazin-1-carbonil)piridin-2-il]-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-4-il}-7-metil-6,7-dihidro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzodioxol-7-carboxamida
El ejemplo 233 se preparó de acuerdo con el procedimiento usado para la preparación del ejemplo 227, sustituyendo amida de ácido piperazin-1-sulfónico por clorhidrato de 2-amino-acetamida, para proporcionar el compuesto del título (19,1 mg, 64,4 % de rendimiento). RMN 1H (400 MHz, 90 °C, DMSO-d6:D2O = 9:1 (v/v)) 88,61 (dd, J = 2,3, 0,8 Hz, 1H), 7,92 (dd, J = 8,1, 2,2 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,36 (s, 1H), 7,01 (dd, J = 8,5, 1,0 Hz, 1H), 6,87 (s, 1H), 6.54 (dd, J = 8,6, 2,6 Hz, 1H), 6,46 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 5,37 - 5,27 (m, 2H), 5,00 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 4,34 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 3,74 (s, 3H), 3,62 (t, J = 5,0 Hz, 4H), 3,10 (t, J = 5,2 Hz, 4H), 2,46 - 2,36 (m, 1H), 2,25 - 2,11 (m, 1H), 1,59 (s, 3H). MS (APCI+) m/z 688,0 (M+H)+.
Ejemplo 234
6-[(2R,4R)-4-{[(7R)-2,2-difluoro-7-metil-6,7-dihidro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzodioxol-7-carbonil]amino}-7-metoxi-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-2-il]-W-(2-hidroxietil)-W-metilpiridin-3-carboxamida
El ejemplo 234 se preparó de acuerdo con el procedimiento usado para la preparación del ejemplo 227, sustituyendo 2-metilaminoetanol por clorhidrato de 2-amino-acetamida, para proporcionar el compuesto del título (14,7 mg, 55,8 % de rendimiento). RMN 1H (400 MHz, 90 °C, DMSO-d6:D2O = 9:1 (v/v)) 88,59 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,91 (dd, J = 8,0, 2.2 Hz, 1H), 7,65 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,36 (s, 1H), 7,05 - 6,97 (m, 1H), 6,87 (s, 1H), 6,53 (dd, J = 8,6, 2,5 Hz, 1H), 6,46 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 5,36 - 5,27 (m, 2H), 5,00 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 4,35 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 3,73 (s, 3H), 3,63 - 3,58 (m, 2H), 3,49 - 3,40 (m, 2H), 3,02 (s, 3H), 2,46 - 2,36 (m, 1H), 2,29 - 2,12 (m, 1H), 1,59 (s, 3H). MS (APCI+) m/z 597,9 (M+H)+.
Ejemplo 235
6-[(2R,4R)-4-{[(7R)-2,2-difluoro-7-metil-6,7-dihidro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzodioxol-7-carbonil]amino}-7-metoxi-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-2-il]-W-etil-W-(2-hidroxietil)piridin-3-carboxamida
El ejemplo 235 se preparó de acuerdo con el procedimiento usado para la preparación del ejemplo 227, sustituyendo 2-etilaminoetanol por clorhidrato de 2-amino-acetamida, para proporcionar el compuesto del título (15,2 mg, 56,6 % de rendimiento). RMN 1H (400 MHz, 90 °C, DMSO-d6:D2O = 9:1 (v/v)) 88,57 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,89 (dd, J = 8,0, 2.2 Hz, 1H), 7,65 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,36 (s, 1H), 7,00 (dd, J = 8,6, 1,0 Hz, 1H), 6,87 (s, 1H), 6,53 (dd, J = 8,6, 2,6 Hz, 1H), 6,46 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 5,36 - 5,27 (m, 2H), 5,00 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 4,35 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 3,73 (s, 3H), 3,62 - 3,55 (m, 2H), 3,49 - 3,36 (m, 4H), 2,46 - 2,35 (m, 1H), 2,25 - 2,11 (m, 1H), 1,59 (s, 3H), 1,14 (t, J = 7,1 Hz, 3H). MS (APCI+) m/z 611,9 (M+H)+.
Ejemplo 236
6-[(2R,4R)-4-{[(7R)-2,2-difluoro-7-metil-6,7-dihidro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzodioxol-7-carbonil]amino}-7-metoxi-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-2-il]-W,W-bis(2-hidroxietil)piridin-3-carboxamida
El ejemplo 236 se preparó de acuerdo con el procedimiento usado para la preparación del ejemplo 227, sustituyendo 2-(2-hidroxi-etilamino)-etanol por clorhidrato de 2-amino-acetamida, para proporcionar el compuesto del título (21,0 mg, 76,5 % de rendimiento). RMN 1H (400 MHz, 90 °C, DMSO-d6:D2O = 9:1 (v/v)) 88,59 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,91 (dd, J = 8,0, 2,2 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,37 (s, 1H), 7,00 (dd, J = 8,6, 1,0 Hz, 1H), 6,87 (s, 1H), 6,53 (dd, J = 8,6, 2,6 Hz, 1H), 6,46 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 5,36 - 5,27 (m, 2H), 5,00 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 4,35 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 3,73 (s, 3H), 3,63 - 3,58 (m, 4H), 3,54 - 3,45 (m, 4H), 2,46 - 2,35 (m, 1H), 2,25 - 2,11 (m, 1H), 1,59 (s, 3H). MS (APCI+) m/z 628.0 (M+H)+.
Ejemplo 237
(7R)-2,2-difluoro-W-[(2R,4R)-2-{5-[2-(hidroximetil)morfolin-4-carbonil]piridin-2-il}-7-metoxi-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-4-il]-7-metil-6,7-dihidro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzodioxol-7-carboxamida
El ejemplo 237 se preparó de acuerdo con el procedimiento usado para la preparación del ejemplo 227, sustituyendo clorhidrato de morfolin-2-il-metanol por clorhidrato de 2-amino-acetamida, para proporcionar el compuesto del título (3,8 mg, 13,6 % de rendimiento). RMN 1H (400 MHz, 90 °C, DMSO-d6:D2O = 9:1 (v/v)) 88,60 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,92 (dd, J = 8,0, 2,2 Hz, 1H), 7,67 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,36 (s, 1H), 7,00 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,87 (s, 1H), 6,54 (dd, J = 8,6, 2,7 Hz, 1H), 6,46 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 5,40 - 5,24 (m, 2H), 5,00 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 4,34 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 3,88 (d, J = 11,6 Hz, 3H), 3,73 (s, 4H), 3,54 - 3,37 (m, 3H), 3,23 - 2,91 (m, 2H), 2,45 - 2,33 (m, 1H), 2,26 - 2,10 (m, 1H), 1,58 (s, 3H). MS (APCI+) m/z 640,1 (M+H)+.
Ejemplo 238
(7R)-2,2-d¡fluoro-W-[(2R,4R)-2-{5-[3-h¡drox¡-3-(2-h¡drox¡et¡l)p¡rrol¡d¡n-1-carbon¡l]p¡r¡d¡n-2-¡l}-7-metox¡-3,4-d¡h¡dro-2H-1-benzop¡ran-4-¡l]-7-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzod¡oxol-7-carboxam¡da
El ejemplo 238 se preparó de acuerdo con el proced¡m¡ento usado para la preparac¡ón del ejemplo 227, sust¡tuyendo tr¡fluoroacetato 3-(2-h¡drox¡et¡l)p¡rrol¡d¡n-3-ol por clorh¡drato de 2-am¡no-acetam¡da, para proporc¡onar el compuesto del título (7,4 mg, 26,1 % de rend¡m¡ento). RMN 1H (400 MHz, 90 °C, DMSO-d6:D2O = 9:1 (v/v)) 88,67 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,99 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,36 (s, 1H), 7,00 (dd, J = 8,6, 1,0 Hz, 1H), 6,87 (s, 1H), 6,54 (dd, J = 8,6, 2,5 Hz, 1H), 6,46 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 5,36 - 5,27 (m, 2H), 5,00 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 4,34 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 3,74 (s, 3H), 3,70 - 3,41 (m, 6H), 2,46 - 2,36 (m, 1H), 2,25 - 2,11 (m, 1H), 1,91 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 1,82 - 1,77 (m, 2H), 1,58 (s, 3H). MS (APCI+) m/z 654,0 (M+H)+.
Ejemplo 239
(7R)-2,2-d¡fluoro-W-[(2R,4R)-2-{5-[3-h¡drox¡-3-(2-h¡drox¡et¡l)azet¡d¡n-1-carbon¡l]p¡r¡d¡n-2-¡l}-7-metox¡-3,4-d¡h¡dro-2H-1-benzop¡ran-4-¡l]-7-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzod¡oxol-7-carboxam¡da
El ejemplo 239 se preparó de acuerdo con el proced¡m¡ento usado para la preparac¡ón del ejemplo 227, sust¡tuyendo tr¡fluoroacetato de 3-(2-h¡drox¡et¡l)azet¡d¡n-3-ol por clorh¡drato de 2-am¡no-acetam¡da, para proporc¡onar el compuesto del título (1,6 mg, 5,7 % de rend¡m¡ento). RMN 1H (400 MHz, 90 °C, DMSO-d6:D2O = 9:1 (v/v)) 88,77 (s, 1H), 8,19 -7,97 (m, 1H), 7,67 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,36 (s, 1H), 7,00 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,87 (s, 1H), 6,54 (dd, J = 8,6, 2,6 Hz, 1H), 6.46 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 5,33 (d, J = 11,2 Hz, 2H), 4,99 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 4,34 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 4,27 - 3,91 (m, 4H), 3,74 (d, J = 0,9 Hz, 3H), 3,62 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 2,47 - 2,32 (m, 1H), 2,27 - 2,10 (m, 1H), 1,91 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 1,58 (s, 3H). MS (APCI+) m/z 640,1 (M+H)+.
Ejemplo 240
(7R)-2,2-d¡fluoro-W-[(2R,4R)-2-{5-[3-(h¡drox¡met¡l)morfol¡n-4-carbon¡l]p¡r¡d¡n-2-¡l}-7-metox¡-3,4-d¡h¡dro-2H-1-benzop¡ran-4-¡l]-7-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzod¡oxol-7-carboxam¡da
El ejemplo 240 se preparó de acuerdo con el proced¡m¡ento usado para la preparac¡ón del ejemplo 227, sust¡tuyendo morfol¡n-3-¡lmetanol por clorh¡drato de 2-am¡no-acetam¡da y se pur¡f¡có usando el método de LC/MS prep. AA7, para proporc¡onar el compuesto del título (17 mg, 71,8 % de rend¡m¡ento). RMN 1H (400 MHz, 90 °C, DMSO-d6:D2O = 9:1 (v/v)) 88,61 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,92 (dd, J = 8,1,2,2 Hz, 1H), 7,65 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,36 (s, 1H), 7,00 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,87 (s, 1H), 6,53 (dd, J = 8,6, 2,6 Hz, 1H), 6,46 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 5,36 - 5,27 (m, 2H), 5,00 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 4.34 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 3,77 - 3,61 (m, 9H), 3,56 (dd, J = 11,9, 3,3 Hz, 1H), 3,52 - 3,41 (m, 1H), 3,24 - 3,19 (m, 1H), 2.46 - 2,35 (m, 1H), 2,25 - 2,11 (m, 1H), 1,58 (s, 3H). MS (APCI+) m/z 640,1 (M+H)+.
Ejemplo 241
6-[(2R,4R)-4-{[(7R)-2,2-d¡fluoro-7-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzod¡oxol-7-carboml]am¡no}-7-metox¡-3,4-d¡h¡dro-2H-1-benzop¡ran-2-¡l]-W-(2-h¡drox¡prop¡l)p¡r¡d¡n-3-carboxam¡da
El ejemplo 241 se preparó de acuerdo con el proced¡m¡ento usado para la preparac¡ón del ejemplo 227, sust¡tuyendo 1- am¡nopropan-2-ol por clorh¡drato de 2-am¡no-acetam¡da y se pur¡f¡có usando el método de LC/MS prep. AA7, para proporc¡onar el compuesto del título (16,2 mg, 73,3 % de rend¡m¡ento). RMN 1H (400 MHz, 90 °C, DMSo-d6:D2O = 9:1 (v/v)) 88,97 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,25 (dd, J = 8,2, 2,4 Hz, 1H), 7,67 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,35 (s, 1H), 7,00 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,86 (s, 1H), 6,53 (dd, J = 8,5, 2,6 Hz, 1H), 6,47 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 5,38 - 5,27 (m, 2H), 4,99 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 4.34 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 3,86 (h, J = 6,3 Hz, 1H), 3,74 (s, 3H), 3,37 - 3,21 (m, 2H), 2,46 - 2,35 (m, 1H), 2,24 - 2,10 (m, 1H), 1,58 (s, 3H), 1,12 (d, J = 6,3 Hz, 3H). MS (APCI+) m/z 597,9 (M+H)+.
Ejemplo 242
6-[(2R,4R)-4-{[(7R)-2,2-d¡fluoro-7-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzod¡oxol-7-carbon¡l]am¡no}-7-metox¡-3,4-d¡h¡dro-2H-1-benzop¡ran-2-¡l]-W-(1-h¡drox¡propan-2-¡l)p¡r¡d¡n-3-carboxam¡da
El ejemplo 242 se preparó de acuerdo con el proced¡m¡ento usado para la preparac¡ón del ejemplo 227, sust¡tuyendo 2- am¡nopropan-1-ol por clorh¡drato de 2-am¡no-acetam¡da y se pur¡f¡có usando el método de LC/MS prep. AA7, para proporc¡onar el compuesto del título (17,1 mg, 77,3 % de rend¡m¡ento). RMN 1H (400 MHz, 90 °C, DMSo-d6:D2O = 9:1 (v/v)) 88,96 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,25 (dd, J = 8,2, 2,3 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,36 (s, 1H), 7,00 (dd, J = 8,6, 1,1 Hz, 1H), 6,87 (s, 1H), 6,54 (dd, J = 8,5, 2,6 Hz, 1H), 6,47 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 5,38 - 5,27 (m, 2H), 4,99 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 4,34 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 4,11 - 4,00 (m, 1H), 3,74 (s, 3H), 3,57 - 3,40 (m, 2H), 2,45 - 2,35 (m, 1H), 2,23 - 2,09 (m, 1H), 1,58 (s, 3H), 1,19 (d, J = 6,9 Hz, 3H). MS (APCI+) m/z 597,9 (M+H)+.
Ejemplo 243
6-[(2R,4R)-4-{[(7R)-2,2-d¡fluoro-7-met¡l-6,7-d¡hidro-2H-furo[2,3-h][1,3]benzod¡oxol-7-carbon¡l]am¡no}-7-metox¡-3,4-d¡hidro-2H-1-benzop¡ran-2-¡l]-W-(2,3-d¡hidrox¡prop¡l)p¡r¡d¡n-3-carboxam¡da
El ejemplo 243 se preparó de acuerdo con el proced¡m¡ento usado para la preparac¡ón del ejemplo 227, sust¡tuyendo 3-am¡nopropan-1,2-d¡ol por clorhidrato de 2-am¡no-acetam¡da y se pur¡f¡có usando el método de LC/MS prep. AA7, para proporc¡onar el compuesto del título (19,3 mg, 85,0 % de rend¡m¡ento). RMN 1H (400 MHz, 90 °C, DMSO-d6:D2O = 9:1 (v/v)) 88,97 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,25 (dd, J = 8,2, 2,3 Hz, 1H), 7,67 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,36 (s, 1H), 7,00 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6,87 (s, 1H), 6,54 (dd, J = 8,5, 2,6 Hz, 1H), 6,47 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 5,39 - 5,25 (m, 2H), 4,99 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 4,34 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 3,79 - 3,66 (m, 4H), 3,54 - 3,38 (m, 3H), 3,34 - 3,24 (m, 1H), 2,45 - 2,32 (m, 1H), 2,24 -2.07 (m, 1H), 1,58 (s, 3H). MS (APCI+) m/z 613,9 (M+H)+.
Ejemplo 244
6-[(2R,4R)-4-{[(7R)-2,2-d¡fluoro-7-met¡l-6,7-d¡hidro-2H-furo[2,3-h][1,3]benzod¡oxol-7-carbon¡l]am¡no}-7-metox¡-3,4-d¡hidro-2H-1-benzop¡ran-2-¡l]-W-(2-hidrox¡et¡l)p¡r¡d¡n-3-carboxam¡da
El ejemplo 244 se preparó de acuerdo con el proced¡m¡ento usado para la preparac¡ón del ejemplo 227, sust¡tuyendo 2-am¡noetanol por clorhidrato de 2-am¡no-acetam¡da y se pur¡f¡có usando el método de LC/MS prep. AA7, para proporc¡onar el compuesto del título (15,6 mg, 72,3 % de rend¡m¡ento). RMN 1H (400 MHz, 90 °C, DMSO-d6:D2O = 9:1 (v/v)) 88,97 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,25 (dd, J = 8,2, 2,3 Hz, 1H), 7,67 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,35 (s, 1H), 7,00 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,86 (s, 1H), 6,53 (dd, J = 8,5, 2,6 Hz, 1H), 6,47 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 5,38 - 5,27 (m, 2H), 4,99 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 4,34 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 3,74 (s, 3H), 3,59 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 3,41 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 2,46 - 2,35 (m, 1H), 2,24 - 2,10 (m, 1H), 1,58 (s, 3H). MS (APCI+) m/z 583,9 (M+H)+.
Ejemplo 245
6-[(2R,4R)-4-{[(7R)-2,2-d¡fluoro-7-met¡l-6,7-d¡hidro-2H-furo[2,3-h][1,3]benzod¡oxol-7-carbon¡l]am¡no}-7-metox¡-3,4-d¡hidro-2H-1-benzop¡ran-2-¡l]-W-[(frans-3-hidrox¡c¡clobut¡l)met¡l]p¡r¡d¡n-3-carboxam¡da
El ejemplo 245 se preparó de acuerdo con el proced¡m¡ento usado para la preparac¡ón del ejemplo 227, sust¡tuyendo frans-3-(am¡nomet¡l)c¡clobutanol por clorhidrato de 2-am¡no-acetam¡da y se pur¡f¡có usando el método de LC/MS prep.
AA7, para proporc¡onar el compuesto del título (18,7 mg, 81,1 % de rend¡m¡ento). RMN 1H (400 MHz, 90 °C, d Ms O-d6:D2O = 9:1 (v/v)) 88,95 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,23 (dd, J = 8,1, 2,3 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,35 (s, 1H), 7,00 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,86 (s, 1H), 6,53 (dd, J = 8,6, 2,5 Hz, 1H), 6,47 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 5,38 - 5,26 (m, 2H), 4,99 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 4,34 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 4,25 (p, J = 6,7 Hz, 1H), 3,74 (s, 3H), 3,36 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 2,48 - 2,35 (m, 2H), 2,24 - 2,11 (m, 1H), 2,11 - 2,02 (m, 2H), 2,02 - 1,89 (m, 2H), 1,58 (s, 3H). MS (APCI+) m/z 624,0 (M+H)+.
Ejemplo 246
6-[(2R,4R)-4-{[(7R)-2,2-d¡fluoro-7-met¡l-6,7-d¡hidro-2H-furo[2,3-h][1,3]benzod¡oxol-7-carbon¡l]am¡no}-7-metox¡-3,4-d¡hidro-2H-1-benzop¡ran-2-¡l]-W-(1-hidrox¡-3-metox¡propan-2-¡l)p¡r¡d¡n-3-carboxam¡da
El ejemplo 246 se preparó de acuerdo con el proced¡m¡ento usado para la preparac¡ón del ejemplo 227, sust¡tuyendo 2-am¡no-3-metox¡-propan-1-ol por clorhidrato de 2-am¡no-acetam¡da y se pur¡f¡có usando el método de LC/MS prep.
AA7, para proporc¡onar el compuesto del título (13,3 mg, 57,3 % de rend¡m¡ento). RMN 1H (400 MHz, 90 °C, d Ms O-d6:D2O = 9:1 (v/v)) 88,97 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,25 (dd, J = 8,2, 2,3 Hz, 1H), 7,67 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,36 (s, 1H), 7,00 (dd, J = 8,5, 1,0 Hz, 1H), 6,87 (s, 1H), 6,54 (dd, J = 8,6, 2,5 Hz, 1H), 6,47 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 5,38 - 5,27 (m, 2H), 4,99 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 4,34 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 4,18 (p, J = 5,9 Hz, 1H), 3,74 (s, 3H), 3,58 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 3,53 (d, J = 6,0 Hz, 2H), 3,31 (s, 3H), 2,45 - 2,35 (m, 1H), 2,23 - 2,09 (m, 1H), 1,58 (s, 3H). MS (APCI+) m/z 628,0 (M+H)+.
Ejemplo 247
(7R)-A/-[(2R,4R)-2-(1-{[(4S)-2,2-d¡met¡l-1,3-d¡oxolan-4-¡l]met¡l}p¡per¡d¡n-4-¡l)-7-(tr¡fluorometox¡)-3,4-d¡hidro-2H-1-benzop¡ran-4-¡l]-2,2-d¡fluoro-7-met¡l-6,7-d¡hidro-2H-furo[2,3-h][1,3]benzod¡oxol-7-carboxam¡da
Una soluc¡ón del ejemplo 182 (60,4 mg, 0,109 mmol) y p-toluenosulfonato de (R)-(-)-2,2-d¡met¡l-1,3-d¡oxolan-4-¡lmet¡lo (n.° CAS 23788-74-1,62,2 mg, 0,217 mmol) en W,W-d¡met¡lformam¡da (0,3 ml) se trató con tr¡et¡lam¡na (45,4 pl, 0,326 mmol), se calentó a 120 °C durante 90 m¡nutos, se enfr¡ó y se repart¡ó entre met¡l ferc-but¡l éter (aprox¡madamente 25 ml) y agua. Aparec¡ó una emuls¡ón que se asentó después de var¡os m¡nutos. Las capas se separaron y la capa orgánica se lavó con salmuera (otra emulsión), se diluyó con heptanos (aproximadamente 20 ml) (emulsión mayoritariamente asentada), se secó (MgSO4), se filtró y se concentró. El residuo se cromatografió sobre gel de sílice eluyendo con un gradiente del 0 al 100 % de [22:1:1 acetato de etilo: HCOOH:H2O] en [200:1:1 acetato de etilo:HCOOH:H2O]. Las fracciones que contenían el producto se combinaron y se lavaron con una mezcla de solución acuosa saturada de NaHCO3 (aproximadamente 40 ml) y 5 g de NaOH sólido. La capa orgánica se secó (MgSO4), se filtró y se concentró para proporcionar el compuesto del título (51 mg, 0,076 mmol, 70,1 % de rendimiento). RMN 1H (400 MHz, CDCb ) 86,91 (s, 1H), 6,86 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,73 - 6,69 (m, 1H), 6,67 - 6,65 (m, 1H), 6,65 (s, 1H), 5,64 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 5,31 - 5,22 (m, 1H), 4,90 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 4,59 (s a, 1H), 4,35 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 4,18 - 4,13 (m, 1H), 4,01 (dd, J = 11,8, 6,3 Hz, 1H), 3,64 - 3,54 (m, 1H), 3,28 (s a, 1H), 2,90 (s a, 1H), 2,72 (s a, 1H), 2,44 (s a, 2H), 2,27 (dd, J = 12,3, 5,8 Hz, 1H), 2,04 - 1,70 (m, 4H), 1,67 (s, 3H), 1,51 (c, J = 11,8 Hz, 1H), 1.41 (s, 3H), 1,36 (s, 3H); LC/MS (ESI+) m/z 671,5 (M+H)+.
Ejemplo 248
(7R)-W-[(2R,4R)-2-{5-[(3R,4R)-3,4-dihidroxipirrolidin-1-carbonil]piridin-2-il}-7-metoxi-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-4-il]-2.2- difluoro-7-metil-6,7-dihidro-2H-furo[2,3-t][1,3]benzodioxol-7-carboxamida
El ejemplo 248 se preparó de acuerdo con el procedimiento usado para la preparación del ejemplo 227, sustituyendo (3R,4R)-pirrolidin-3,4-diol por clorhidrato de 2-amino-acetamida, para proporcionar el compuesto del título (29,6 mg, >99 % de rendimiento). RMN 1H (400 MHz, 120 °C, DMSO-d6:D2O = 9:1 (v/v)) 88,64 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,95 (dd, J = 8,1, 2,2 Hz, 1H), 7,63 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,30 (s, 1H), 6,97 (dd, J = 8,6, 1,0 Hz, 1H), 6,80 (s, 1H), 6,50 (dd, J = 8,5, 2.6 Hz, 1H), 6,44 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 5,33 - 5,24 (m, 2H), 4,96 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 4,31 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 4,03 - 3,97 (m, 2H), 3,74 - 3,69 (m, 5H), 3,45 - 3,22 (m, 2H), 2,47 - 2,37 (m, 1H), 2,24 - 2,10 (m, 1H), 1,56 (s, 3H). MS (APCI+) m/z 625,7 (M+H)+.
Ejemplo 249
(7R)-A/-[(2R,4R)-2-{5-[(3S,4S)-3,4-dihidroxipirrolidin-1-carbonil]piridin-2-il}-7-metoxi-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-4-il]-2.2- difluoro-7-metil-6,7-dihidro-2H-furo[2,3-t][1,3]benzodioxol-7-carboxamida
El ejemplo 249 se preparó de acuerdo con el procedimiento usado para la preparación del ejemplo 227, sustituyendo (3S,4S)-pirrolidin-3,4-diol por clorhidrato de 2-amino-acetamida, para proporcionar el compuesto del título (14,8 mg, 54,1 % de rendimiento). RMN 1H (400 MHz, 120 °C, DMSO-d6:D2O = 9:1 (v/v)) 88,64 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,95 (dd, J = 8,0, 2,2 Hz, 1H), 7,63 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,30 (s, 1H), 6,97 (dd, J = 8,5, 1,1 Hz, 1H), 6,81 (s, 1H), 6,50 (dd, J = 8,5, 2.6 Hz, 1H), 6,44 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 5,33 - 5,24 (m, 2H), 4,96 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 4,31 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 4,02 - 3,97 (m, 2H), 3,76 - 3,67 (m, 5H), 3,33 (s, 2H), 2,47 - 2,37 (m, 1H), 2,24 - 2,10 (m, 1H), 1,56 (s, 3H). MS (APCI+) m/z 625,8 (M+H)+.
Ejemplo 250
(7R)-W-[(2R,4R)-2-{5-[(3R,4R)-3,4-dihidroxipirrolidin-1-il]pirazin-2-il}-7-metoxi-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-4-il]-2,2-difluoro-7-metil-6,7-dihidro-2H-furo[2,3-t][1,3]benzodioxol-7-carboxamida
Una mezcla del ejemplo 193D (26 mg, 0,049 mmol) y (3R,4R)-pirrolidin-3,4-diol (n. ° CAS 186393-31-7, 15,12 mg, 0,147 mmol) se trató con 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (6 gotas), se calentó en atmósfera de N2 a 80 °C durante 1 hora y se repartió entre acetato de etilo (25 ml) y agua (10 ml). Las capas se separaron y la capa de acetato de etilo se lavó con Hcl 0,2 M (5 ml), se lavó con salmuera, se secó (MgSO4 ), se filtró y se concentró. El residuo se cromatografió sobre gel de sílice eluyendo con un gradiente del 0 al 100 % de [3:1 acetato de etilo:etanol] en acetato de etilo para proporcionar el compuesto del título (23 mg, 0,038 mmol, 79 % de rendimiento). RMN 1H (501 MHz, CDCb ) 88,15 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 7,78 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 6,87 (s, 1H), 6,62 (s, 1H), 6,49 (dd, J = 8,6, 2,6 Hz, 1H), 6.41 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 5,86 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 5,36 (td, J = 9,1, 7,1 Hz, 1H), 5,20 (dd, J = 9,8, 2,5 Hz, 1H), 4,81 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 4,38 (s a, 2H), 4,31 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 3,82 (dd, J = 11,6, 4,0 Hz, 2H), 3,74 (s, 3H), 3,54 (d, J = 12,0 Hz, 2H), 2,54 (d a, J = 2,3 Hz, 1H), 2,17 (s, 2H), 2,11 (dt, J = 13,5, 9,7 Hz, 1H), 1,63 (s, 3H); LC/MS (ESI+) m/z 599.6 (M+H)+.
Ejemplo 251
(7R)-W-[(2R,4R)-2-{6-[(3R,4R)-3,4-dihidroxipirrolidin-1-il]piridazin-3-il}-7-metoxi-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-4-il]-2,2-difluoro-7-metil-6,7-dihidro-2H-furo[2,3-t][1,3]benzodioxol-7-carboxamida
Una mezcla del ejemplo 195D (21,3 mg, 0,040 mmol) y (3R,4R)-pirrolidin-3,4-diol (n.° CAS 186393-31-7, 12,39 mg, 0,120 mmol) se trató con 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (6 gotas), se calentó en atmósfera de N2 a 80 °C durante 1 hora y se repartió entre acetato de etilo (25 ml) y agua (10 ml). Las capas se separaron y la capa de acetato de etilo se lavó con salmuera, se secó (MgSO4), se filtró y se concentró. El material se trató con CH2Cl2 (aproximadamente 1 ml) y comenzó a precipitar un sólido. Se añadió más CH2Cl2 y algo de heptanos. El sólido se recogió por filtración, se lavó con 1:1 CH2Ch :heptanos y se secó al vacío mientras se calentaba a 50 °C durante 30 minutos para proporcionar el compuesto del título en forma de una mezcla 9:1 de isómeros c is .tra n s . RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 88,08 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,49 (s, 1H), 7,45 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 7,03 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,00 (s, 1H), 6,92 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 6,53 (dd, J = 8,6, 2,6 Hz, 1H), 6,41 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 5,40 - 5,29 (m, 2H), 5,17 (d, J = 2,9 Hz, 2H), 5,05 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 4,34 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 4,08 (s a, 2H), 3,70 (s, 3H), 3,61 (dd, J = 11,2, 3,6 Hz, 2H), 3,40 (d, J = 10,7 Hz, 2H), 2,28 -2,21 (m, 2H), 1,59 (s, 3H); LC/MS (ESI+) m /z 600 (M+H)+.
Ejemplo 252
(7R)-N-[(4R)-2-{6-[(2S)-2,3-d¡h¡drox¡propox¡]p¡r¡daz¡n-3-il}-7-metox¡-3,4-d¡h¡dro-2H-1-benzop¡ran-4-¡l]-2,2-d¡fluoro-7-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-/][1,3]benzod¡oxol-7-carboxam¡da
Ejemplo 252A
(7R)-N-[(2S,4R)-2-(6-{[(4R)-2,2-d¡met¡l-1,3-d¡oxolan-4-¡l]metox¡lp¡r¡dazin-3-¡l)-7-metox¡-3,4-d¡h¡dro-2H-1-benzop¡ran-4-¡l]-2,2-d¡fluoro-7-met¡l-6,7-dih¡dro-2H-furo[2,3-f|[1,3] benzodioxol-7-carboxamida y (7R)-N-[(2R,4R)-2-(6-{[(4R)-2,2-d¡met¡l-1,3-d¡oxolan-4-¡l]metox¡}p¡r¡daz¡n-3-¡l)-7-metoxi-3,4-d¡h¡dro-2H-1-benzop¡ran-4-¡l]-2,2-d¡fluoro-7-met¡l-6,7-dih¡dro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzod¡oxol-7-carboxam¡da
Una mezcla del ejemplo 195D (22,4 mg, 0,042 mmol) y (R)-(-)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-metanol (n.° CAS 14347-78­ 5, 11,13 mg, 0,084 mmol) en N,N-dimet¡lformamida (0,3 ml) en atmósfera de N2 se trató con una dispersión al 60 % de hidruro sódico en aceite mineral (2,53 mg, 0,063 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante 3 horas. La mezcla se repartió entre acetato de etilo y solución acuosa saturada de NaHCO3. La capa de acetato de etilo se lavó con salmuera, se secó (MgSO4), se filtró, se concentró y se cromatografió sobre gel de sílice eluyendo con un gradiente del 15 al 100 % de acetato de etilo en heptanos para proporcionar el compuesto del título (relación 2:3 del isómero tra n s al isómero c is ). RMN 1H (500 MHz, CDCls ) 87,63 (d, J = 9,1 Hz, 0,4H), 7,62 (d, J = 9,1 Hz, 0,6H), 7,10 (d, J = 9,1 Hz, 0,4H), 7,06 (d, J = 9,1 Hz, 0,6H), 6,98 (d, J = 8,6 Hz, 0,4H), 6,98 (s, 0,6H), 6,94 (dd, J = 8,6, 0,8 Hz, 0,6H), 6,86 (s, 0,4H), 6,61 (s, 0,6H), 6,61 (s, 0,4H), 6,54 (dd, J = 8,6, 2,6 Hz, 0,4H), 6,51 (dd, J = 8,6, 2,6 Hz, 0,6H), 6,46 (d, J = 2,5 Hz, 0,4H), 6,42 (d, J = 2,5 Hz, 0,6H), 6,07 (d, J = 8,7 Hz, 0,6H), 5,88 (d, J = 6,7 Hz, 0,4H), 5,46 (dd, J = 9,4, 2,8 Hz, 0,6H), 5,43 - 5,37 (m, 0,6H), 5,20 (dd, J = 11,3, 2,3 Hz, 0,4H), 5,05 - 5,01 (m, 0,4H), 4,88 (d, J = 9,2 Hz, 0,6H), 4,85 (d, J = 9,3 Hz, 0,4H), 4,66 (dd, J = 4,0, 1,4 Hz, 0,4H), 4,64 (dd, J = 4,0, 1,2 Hz, 0,6H), 4,61 - 4,49 (m, 20H), 4,35 (d, J = 9,3 Hz, 0,4H), 4,31 (d, J = 9,2 Hz, 0,6H), 4,20 - 4,16 (m, 1H), 3,87 - 3,83 (m, 1H), 3,77 (s, 1,2H), 3,76 (s, 1,8H), 2,79 (ddd, J = 13,7, 6,5, 2,9 Hz, 0,6H), 2,51 (dt, J = 14,2, 2,7 Hz, 0,4H), 2,20 (ddd, J = 14,2, 11,4, 4,7 Hz, 0,4H), 2,12 (dt, J = 13,7, 9,2 Hz, 0,6H), 1,64 (s, 1,8H), 1,61 (s, 1,2H), 1,48 (s, 1,2H), 1,47 (s, 1,8H), 1,41 (s, 1,2H), 1,41 - 1,40 (m, 1,8H); LC/MS (ESI+) m /z 628,6 (M+H)+.
Ejemplo 252B
(7R)-N-[(4R)-2-{6-[(2S)-2,3-d¡h¡drox¡propox¡]p¡r¡daz¡n-3-il}-7-metox¡-3,4-d¡h¡dro-2H-1-benzop¡ran-4-¡l]-2,2-d¡fluoro-7-metil-6,7-d¡hidro-2H-furo[2,3-f|[1,3]benzod¡oxol-7-carboxam¡da
Una solución del ejemplo 252A (16 mg) en metanol (1 ml) se trató con HCl 3 M (0,5 ml), se agitó a temperatura ambiente durante 45 minutos y se repartió entre NaOH 1 M (aproximadamente 10 ml) y CH2Cl2 (25 ml). Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con CH2Cl2 (15 ml). Las capas de CH2Cl2 comb¡nadas se secaron (MgSO4), se filtraron y se concentraron. El residuo se cromatografió sobre gel de sílice eluyendo con un gradiente del 15 al 100 % [3:1 acetato de etilo: etanol] en heptanos para proporcionar el compuesto del título. La RMN 1H indica una relación 2:3 de tra n s . c is . RMN 1H (500 MHz, CDCla) 87,66 (d, J = 9,1 Hz, 0,4H), 7,65 (d, J = 9,1 Hz, 0,6H), 7,10 (d, J = 9,1 Hz, 0,4H), 7,07 (d, J = 9,1 Hz, 0,6H), 6,98 (d, J = 8,7 Hz, 0,4H), 6,95 (s, 0,6H), 6,92 (dd, J = 8,6, 0,8 Hz, 0,6H), 6,87 (s, 0,4H), 6,61 (s, 0,4H), 6,60 (s, 0,6H), 6,54 (dd, J = 8,6, 2,6 Hz, 0,4H), 6,51 (dd, J = 8,6, 2,6 Hz, 0,6H), 6,45 (d, J = 2,5 Hz, 0,4H), 6,42 (d, J = 2,5 Hz, 0,6H), 5,99 (d, J = 8,7 Hz, 0,6H), 5,92 (d, J = 6,8 Hz, 0,4H), 5,44 (dd, J = 9,7, 2,6 Hz, 0,6H), 5,43 - 5,38 (m, 0,6H), 5,20 (dd, J = 11,3, 2,3 Hz, 0,4H), 5,06 - 5,01 (m, 0,4H), 4,86 (dd, J = 9,3, 2,3 Hz, 1H), 4,71 - 4,58 (m, 20H), 4,36 (d, J = 9,3 Hz, 0,4H), 4,32 (d, J = 9,3 Hz, 0,6H), 4,15 (s a, 1H), 3,77 (s, 1,2H), 3,76 (s, 1,8H), 3,81 - 3,74 (m, 1H), 3,74 - 3,67 (m, 1H), 3,38 (s, 0,4H), 3,32 (s, 0,6H), 2,79 (ddd, J = 13,6, 6,4, 2,8 Hz, 6H), 2,50 (dt, J = 14,2, 2,7 Hz, 0,4H), 2,46 - 2,42 (m, 1H), 2,21 (ddd, J = 14,3, 11,4, 4,8 Hz, 0,4H), 2,11 - 2,05 (m, 0,6H), 1,64 (s, 1,8H), 1,62 (s, 1,2H); LC/MS (ESI+) m/z 588,6 (M+H)+.
Ejemplo 253
(7R)-N-[(2R,4R)-2-{trans-4-[et¡l(2-h¡drox¡et¡l)carbamo¡l]c¡clohex¡l}-7-(trifluorometox¡)-3,4-d¡h¡dro-2H-1-benzop¡ran-4-¡l]-2,2-difluoro-7-met¡l-6,7-d¡hidro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzod¡oxol-7-carboxam¡da
En un recipiente de 4 ml se añadió el ejemplo 150 (22 mg, 0,036 mmol), seguido de hexafluorofosfato de metanaminio y 2-(1H-7-azabenzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetramet¡luron¡o (16 mg, 0,044 mmol), diisopropiletil amina (20 pl, 0,11 mmol) y 2-(etilamino)etanol (5 mg, 0,06 mmol) en 1 ml de dimetil acetamida. Esta mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora y se concentró al vacío. El residuo se disolvió en DMSO y se purificó por HPLC de fase inversa (método de TFA). Las muestras se purificaron por HPLC preparativa en una columna Phenomenex Luna C8(2) 5 pm 100 A AXIA (30 mm x 150 mm). Se usó un gradiente de acetonitrilo (A) y ácido trifluoroacético al 0,1 % en agua (B), a un caudal de 50 ml/min (0-0,5 min al 5 % de A, 0,5-8,5 min a un gradiente lineal del 5-100 % de A, 8,7-10,7 min al 100 % de A, 10,7 -11,0 min de un gradiente lineal del 100-5 % de A) para proporcionar el compuesto del título. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 87,33 (s, 1H), 7,08 (dd, J = 8,6, 1,1 Hz, 1H), 6,82 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 6,78 - 6,70 (m, 1H), 6,65 (dd, J = 2,4, 1,2 Hz, 1H), 5,18 - 5,08 (m, 1H), 4,98 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 4,33 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 4,00 (ddd, J = 11,4, 5,4, 1.8 Hz, 1H), 3,51 (t, J = 6,1 Hz, 2H), 3,35 (t, J = 6,3 Hz, 4H), 2,07 - 1,76 (m, 7H), 1,76 - 1,68 (m, 8H), 1,58 (s, 4H), 1,45 (d, J = 12,4 Hz, 2H), 1,25 (s, 2H), 1,17 (td, J = 12,8, 3,5 Hz, 1H), 1,06 (t, J = 6,9 Hz, 3H). MS (APCI+) m/z 670,8 (M+H)+.
Ejemplo 254
(7R)-A/-[(2R,4R)-2-{frans-4-[bis(2-hidroxietil)carbamoil]ciclohexil}-7-(trifluorometoxi)-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-4-il]-2,2-difluoro-7-metil-6,7-dihidro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzodioxol-7-carboxamida
El ejemplo 254 se preparó de acuerdo con el procedimiento usado para la preparación del ejemplo 253, sustituyendo 2,2'-azanediildietanol por 2-(etilamino)etanol. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 87,33 (s, 1H), 7,08 (dd, J = 8,5, 1,1 Hz, 1H), 6,82 (s, 1H), 6,74 (ddd, J = 8,5, 2,4, 1,2 Hz, 1H), 6,65 (dc, J =2,1, 1,1 Hz, 1H), 5,13 (ddd, J = 11,5, 6,2, 1,1 Hz, 1H), 4,98 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 4,33 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 4,00 (ddd, J = 11,5, 5,3, 1,9 Hz, 1H), 3,53 (t, J = 6,0 Hz, 4H), 3,40 (t, J = 6,0 Hz, 4H), 2,59 (ddd, J = 11,6, 8,3, 3,4 Hz, 1H), 2,07 - 1,84 (m, 3H), 1,84 - 1,68 (m, 7H), 1,58 (s, 4H), 1,52 - 1,36 (m, 2H), 1,34 - 1,11 (m, 2H). MS (APCI+) m/z 686,8 (M+H)+.
Ejemplo 255
(7R)-W-[(2R,4R)-2-{frans-4-[(3R,4R)-3,4-dihidroxipirrolidin-1-carbonil]ciclohexil}-7-(trifluorometoxi)-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-4-il]-2,2-difluoro-7-metil-6,7-dihidro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzodioxol-7-carboxamida
El ejemplo 255 se preparó de acuerdo con el procedimiento usado para la preparación del ejemplo 253, sustituyendo (3R,4R)-pirrolidin-3,4-diol por 2-(etilamino)etanol. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 7,33 (s, 1H), 7,08 (dd, J = 8,5, 1.1 Hz, 1H), 6,82 (s, 1H), 6,78 - 6,70 (m, 1H), 6,65 (dd, J = 2,4, 1,2 Hz, 1H), 5,13 (dd, J = 11,5, 6,0 Hz, 1H), 4,98 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 4,33 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 4,05 - 3,96 (m, 2H), 3,56 (d, J = 59,4 Hz, 2H), 3,30 (s, 2H), 3,06 (d, J = 5,4 Hz, 19H), 2,39 - 2,28 (m, 1H), 2,07 - 1,70 (m, 8H), 1,58 (s, 4H), 1,42 (t, J = 12,2 Hz, 2H), 1,33 - 1,10 (m, 2H). MS (APCI+) m/z 684,7 (M+H)+.
Ejemplo 256
(7R)-W-[(2R,4R)-2-{frans-4-[(3S,4S)-3,4-dihidroxipirrolidin-1-carbonil]ciclohexil}-7-(trifluorometoxi)-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-4-il]-2,2-difluoro-7-metil-6,7-dihidro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzodioxol-7-carboxamida
El ejemplo 256 se preparó de acuerdo con el procedimiento usado para la preparación del ejemplo 253, sustituyendo (3S,4S)-pirrolidin-3,4-diol por 2-(etilamino)etanol. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 7,33 (s, 1H), 7,07 (dd, J = 8,5, 1.1 Hz, 1H), 6,82 (s, 1H), 6,74 (dd, J = 8,8, 2,0 Hz, 1H), 6,67 - 6,62 (m, 1H), 5,13 (dd, J = 11,4, 6,1 Hz, 1H), 4,98 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 4,33 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 4,05 - 3,97 (m, 2H), 3,96 (s, 1H), 3,61 (s, 2H), 3,30 (s, 1H), 2,02 (ddd, J = 13,0, 6,1, 1,9 Hz, 2H), 1,97 - 1,82 (m, 2H), 1,82 - 1,72 (m, 5H), 1,58 (s, 4H), 1,42 (cd, J = 13,0, 3,5 Hz, 2H), 1,34 - 1,11 (m, 2H). MS (APCI+) m/z 684,7 (M+H)+.
Ejemplo 257
(7R)-2,2-difluoro-W-[(2R,4R)-2-{frans-4-[3-(hidroximetil)morfolin-4-carbonil]ciclohexil}-7-(trifluorometoxi)-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-4-il]-7-metil-6,7-dihidro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzodioxol-7-carboxamida
El ejemplo 257 se preparó de acuerdo con el procedimiento usado para la preparación del ejemplo 253, sustituyendo morfolin-3-ilmetanol por 2-(etilamino)etanol. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 87,33 (s, 1H), 7,08 (dd, J = 8,5, 1,2 Hz, 1H), 6,82 (s, 1H), 6,74 (ddt, J = 8,5, 2,4, 1,1 Hz, 1H), 6,64 (dt, J = 2,4, 1,2 Hz, 1H), 5,18 - 5,08 (m, 1H), 4,98 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 4,33 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 4,00 (ddd, J = 11,5, 5,4, 1,9 Hz, 2H), 3,89 (d, J = 11,7 Hz, 2H), 3,79 (dd, J = 11,4, 3.8 Hz, 1H), 3,67 (dd, J = 10,7, 7,8 Hz, 1H), 3,56 - 3,47 (m, 1H), 3,45 - 3,25 (m, 2H), 2,50 (d, J = 1,9 Hz, 6H), 2,07 -1,85 (m, 3H), 1,85 - 1,71 (m, 4H), 1,58 (s, 5H), 1,55 - 1,12 (m, 5H). MS (A-PCI+) m/z 698,8 (M+H)+.
Ejemplo 258
(7R)-2,2-difluoro-W-[(2R,4R)-2-{frans-4-[(2-hidroxipropil)carbamoil]ciclohexil}-7-(trifluorometoxi)-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-4-il]-7-metil-6,7-dihidro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzodioxol-7-carboxamida
El ejemplo 258 se preparó de acuerdo con el procedimiento usado para la preparación del ejemplo 253, sustituyendo 1-aminopropan-2-ol por 2-(etilamino)etanol. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 87,32 (s, 1H), 7,07 (dd, J = 8,6, 1,1 Hz, 1H), 6,82 (s, 1H), 6,78 - 6,70 (m, 1H), 6,64 (dd, J = 2,3, 1,1 Hz, 1H), 5,13 (dd, J = 11,2, 6,1 Hz, 1H), 4,98 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 4,33 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 3,99 (ddd, J = 11,5, 5,5, 1,9 Hz, 1H), 3,75 - 3,62 (m, 1H), 3,01 (dd, J = 13,3, 6,3 Hz, 10H), 2,11 (ddt, J = 11,9, 7,2, 3,6 Hz, 1H), 2,05 - 1,87 (m, 2H), 1,87 - 1,79 (m, 3H), 1,79 - 1,71 (m, 1H), 1,58 (s, 4H), 1,39 (ct, J = 13,0, 4,1 Hz, 2H), 1,29 - 1,07 (m, 2H), 1,03 (d, J = 6,3 Hz, 3H). MS (APCI+) m/z 656,9 (M+H)+.
Ejemplo 259
(7R)-2,2-d¡fluoro-W-[(2R,4R)-2-{frans-4-[(1-h¡drox¡propan-2-¡l)carbamo¡l]c¡clohex¡l}-7-(tr¡fluorometox¡)-3,4-d¡h¡dro-2H-1- benzop¡ran-4-¡l]-7-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzod¡oxol-7-carboxam¡da
El ejemplo 259 se preparó de acuerdo con el proced¡m¡ento usado para la preparadón del ejemplo 253, sust¡tuyendo 2- am¡nopropan-1-ol por 2-(et¡lam¡no)etanol. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 87,33 (s, 1H), 7,07 (dd, J = 8,6, 1,1 Hz, 1H), 6,82 (s, 1H), 6,74 (ddd, J = 8,5, 2,5, 1,2 Hz, 1H), 6,64 (dd, J = 2,4, 1,2 Hz, 1H), 5,18 - 5,08 (m, 1H), 4,98 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 4,33 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 3,99 (ddd, J = 11,7, 5,5, 1,8 Hz, 1H), 3,76 (h, J = 6,2 Hz, 1H), 3,41 - 3,25 (m, 2H), 2.13 - 1,92 (m, 3H), 1,92 - 1,71 (m, 4H), 1,58 (s, 4H), 1,46 - 1,31 (m, 2H), 1,27 - 1,10 (m, 2H), 1,03 (d, J = 6,7 Hz, 3H). MS (APCI+) m/z 656,9 (M+H)+.
Ejemplo 260
(7R)-W-[(2R,4R)-2-{frans-4-[(2,3-d¡h¡drox¡prop¡l)carbamo¡l]c¡clohex¡l}-7-(tr¡fluorometox¡)-3,4-d¡h¡dro-2H-1-benzop¡ran-4-¡l]-2,2-d¡fluoro-7-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzod¡oxol-7-carboxam¡da
El ejemplo 260 se preparó de acuerdo con el proced¡m¡ento usado para la preparadón del ejemplo 253, sust¡tuyendo 3- am¡nopropan-1,2-d¡ol por 2-(et¡lam¡no)etanol. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 87,32 (s, 1H), 7,07 (dd, J = 8,6, 1,1 Hz, 1H), 6,82 (s, 1H), 6,74 (dd, J = 8,6, 2,2 Hz, 1H), 6,64 (dd, J = 2,4, 1,1 Hz, 1H), 5,13 (dd, J = 11,5, 6,2 Hz, 1H), 4,98 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 4,33 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 3,99 (ddd, J = 11,6, 5,6, 1,9 Hz, 1H), 3,54 (p, J = 5,7 Hz, 1H), 3,34 (dd, J = 5,5, 1,1 Hz, 2H), 3,21 (dd, J = 13,5, 5,0 Hz, 1H), 2,17 - 2,03 (m, 1H), 2,03 - 1,97 (m, 1H), 1,97 - 1,83 (m, 3H), 1,82 (s, 2H), 1,78 - 1,71 (m, 1H), 1,58 (s, 4H), 1,39 (ct, J = 12,7, 4,0 Hz, 2H), 1,29 - 1,07 (m, 2H). MS (APCI+) m/z 672,8 (M+H)+.
Ejemplo 261
(7R)-2,2-d¡fluoro-W-[(2R,4R)-2-{frans-4-[(2-h¡drox¡et¡l)carbamo¡l]c¡clohex¡l}-7-(tr¡fluorometox¡)-3,4-d¡h¡dro-2H-1-benzop¡ran-4-¡l]-7-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzod¡oxol-7-carboxam¡da
El ejemplo 261 se preparó de acuerdo con el proced¡m¡ento usado para la preparadón del ejemplo 253, sust¡tuyendo 2-am¡noetanol por 2-(et¡lam¡no)etanol. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 87,32 (s, 1H), 7,07 (dd, J = 8,6, 1,1 Hz, 1H), 6,82 (s, 1H), 6,78 - 6,70 (m, 1H), 6,64 (dd, J = 2,4, 1,1 Hz, 1H), 5,13 (dd, J = 11,4, 6,1 Hz, 1H), 4,98 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 4,33 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 3,99 (ddd, J = 11,7, 5,6, 1,8 Hz, 1H), 3,47 - 3,39 (m, 2H), 3,15 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 2,15 -1,71 (m, 7H), 1,58 (s, 4H), 1,38 (dddd, J = 16,8, 12,8, 8,6, 4,2 Hz, 2H), 1,18 (dtd, J = 31,7, 12,5, 3,4 Hz, 2H). MS (APCI+) m/z 642,9 (M+H)+.
Ejemplo 262
(7R)-2,2-d¡fluoro-W-[(2R,4R)-2-{frans-4-[(2-h¡drox¡fen¡l)carbamo¡l]c¡clohex¡l}-7-(tr¡fluorometox¡)-3,4-d¡h¡dro-2H-1-benzop¡ran-4-¡l]-7-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzod¡oxol-7-carboxam¡da
El ejemplo 262 se preparó de acuerdo con el proced¡m¡ento usado para la preparadón del ejemplo 253, sust¡tuyendo 2-am¡nofenol por 2-(et¡lam¡no)etanol. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 87,58 (dd, J = 7,9, 1,6 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 7,08 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,98 - 6,89 (m, 1H), 6,87 - 6,79 (m, 2H), 6,79 - 6,70 (m, 2H), 6,65 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 5.14 (dd, J = 11,4, 6,1 Hz, 1H), 4,99 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 4,33 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 4,07 - 3,97 (m, 1H), 2,47 - 2,36 (m, 1H), 2,09 - 1,94 (m, 4H), 1,86 (dt, J = 24,9, 12,4 Hz, 2H), 1,63 (d, J = 36,7 Hz, 5H), 1,48 (td, J = 12,6, 4,0 Hz, 2H), 1,36 - 1,14 (m, 2H). MS (APCI+) m/z 690,2 (M+H)+.
Ejemplo 263
(7R)-2,2-d¡fluoro-W-[(2R,4R)-2-{frans-4-[(2-h¡drox¡et¡l)(prop¡l)carbamo¡l]c¡clohex¡l}-7-(tr¡fluorometox¡)-3,4-d¡h¡dro-2H-1-benzop¡ran-4-¡l]-7-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzod¡oxol-7-carboxam¡da
El ejemplo 263 se preparó de acuerdo con el proced¡m¡ento usado para la preparadón del ejemplo 253, sust¡tuyendo 2-(prop¡lam¡no)etanol por 2-(et¡lam¡no)etanol. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 87,33 (s, 1H), 7,08 (dd, J = 8,5, 1,2 Hz, 1H), 6,82 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 6,74 (ddd, J = 8,5, 2,5, 1,1 Hz, 1H), 6,65 (dd, J = 2,5, 1,2 Hz, 1H), 5,18 - 5,08 (m, 1H), 4,98 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 4,33 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 4,00 (ddd, J = 11,6, 5,4, 1,9 Hz, 1H), 3,51 (t, J = 6,1 Hz, 2H), 3,35 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 3,26 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 2,07 - 1,94 (m, 2H), 1,94 - 1,83 (m, 2H), 1,83 - 1,68 (m, 4H), 1,58 (s, 4H), 1,54 - 1,38 (m, 4H), 1,34 - 1,11 (m, 2H), 0,83 (t, J = 7,4 Hz, 3H). MS (APCI+) m/z 684,7 (M+H)+.
Ejemplo 264
(7R)-W-[(2R,4R)-2-{frans-4-[bendl(2-h¡drox¡et¡l)carbamo¡l]ddohex¡l}-7-(tr¡fluorometox¡)-3,4-d¡h¡dro-2H-1-benzop¡ran-4- ¡l]-2,2-d¡fluoro-7-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzod¡oxol-7-carboxam¡da
El ejemplo 264 se preparó de acuerdo con el procedimiento usado para la preparación del ejemplo 253, sustituyendo 2-(bencilamino)etanol por 2-(etilamino)etanol. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 87,35 - 7,14 (m, 5H), 7,07 (dd, J = 8,5, 1.1 Hz, 1H), 6,82 (s, 1H), 6,74 (ddd, J = 8,5, 2,4, 1,2 Hz, 1H), 6,64 (dd, J = 2,4, 1,1 Hz, 1H), 5,12 (dd, J = 11,3, 6,1 Hz, 1H), 4,98 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 4,58 (s, 1H), 4,32 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 3,99 (dd, J = 10,7, 5,2 Hz, 1H), 3,51 (t, J = 6,0 Hz, 2H), 3,36 (t, J = 6,1 Hz, 2H), 2,62 (s, 1H), 2,05 - 1,94 (m, 2H), 1,87 (dd, J = 23,0, 11,3 Hz, 2H), 1,75 (d, J = 12,0 Hz, 3H), 1,57 (s, 3H), 1,49 (d, J = 12,7 Hz, 3H), 1,21 (s, 1H). MS (APCI+) m/z 733,6 (M+H)+.
Ejemplo 265
(7R)-2,2-difluoro-W-[(2R,4R)-2-[frans-4-(4-hidroxipiperidin-1-carbonil)ciclohexil]-7-(trifluorometoxi)-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-4-il]-7-metil-6,7-dihidro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzodioxol-7-carboxamida
El ejemplo 265 se preparó de acuerdo con el procedimiento usado para la preparación del ejemplo 253, sustituyendo piperidin-4-ol por 2-(etilamino)etanol. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 87,33 (s, 1H), 7,08 (dd, J = 8,5, 1,1 Hz, 1H), 6,82 (s, 1H), 6,78 - 6,70 (m, 1H), 6,64 (dd, J = 2,5, 1,2 Hz, 1H), 5,13 (dd, J = 11,4, 6,0 Hz, 1H), 4,98 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 4,33 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 4,00 (ddd, J = 11,6, 5,4, 1,9 Hz, 1H), 3,84 - 3,71 (m, 3H), 3,16 - 3,09 (m, 2H), 2,07 - 1,81 (m, 3H), 1,81 - 1,68 (m, 5H), 1,58 (s, 5H), 1,44 (t, J = 12,5 Hz, 2H), 1,33 (ddt, J = 12,9, 8,7, 3,9 Hz, 3H), 1,28 - 1,13 (m, 2H). MS (APCI+) m/z 682,9 (M+H)+.
Ejemplo 266
(7R)-2,2-difluoro-W-[(2R,4R)-2-{frans-4-[4-(2-hidroxietil)piperazin-1-carbonil]ciclohexil}-7-(trifluorometoxi)-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-4-il]-7-metil-6,7-dihidro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzodioxol-7-carboxamida
El ejemplo 266 se preparó de acuerdo con el procedimiento usado para la preparación del ejemplo 253, sustituyendo 2-(piperazin-1-il)etanol por 2-(etilamino)etanol. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 87,32 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 7,07 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,81 (d, J = 1,2 Hz, 1H), 6,78 - 6,70 (m, 1H), 6,64 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 5,13 (dd, J = 11,4, 6,1 Hz, 1H), 4,98 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 4,33 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 4,00 (dt, J = 10,0, 3,3 Hz, 1H), 3,49 (dt, J = 29,1, 5,6 Hz, 6H), 2,45 - 2,37 (m, 6H), 2,07 - 1,86 (m, 3H), 1,85 (s, 2H), 1,83 - 1,74 (m, 2H), 1. 74 - 1,69 (m, 2H), 1,58 (s, 4H), 1,51 - 1,12 (m, 4H). MS (APCI+) m/z 711,9 (M+H)+.
Ejemplo 267
(7R)-2,2-difluoro-W-[(2R,4R)-2-{frans-4-[(2-hidroxi-2-metilpropil)carbamoil]ciclohexil}-7-(trifluorometoxi)-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-4-il]-7-metil-6,7-dihidro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzodioxol-7-carboxamida
El ejemplo 267 se preparó de acuerdo con el procedimiento usado para la preparación del ejemplo 253, sustituyendo 1- amino-2-metilpropan-2-ol por 2-(etilamino)etanol. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 7,32 (s, 1H), 7,07 (dd, J = 8,6, 1.1 Hz, 1H), 6,82 (s, 1H), 6,74 (ddd, J = 8,6, 2,5, 1,2 Hz, 1H), 6,64 (dd, J = 2,4, 1,2 Hz, 1H), 5,13 (dd, J = 11,4, 6,2 Hz, 1H), 4,98 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 4,33 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 3,99 (ddd, J = 11,5, 5,4, 1,8 Hz, 1H), 2,21 - 2,09 (m, 1H), 2,07 -1,91 (m, 2H), 1,91 - 1,78 (m, 3H), 1,76 (d, J = 13,1 Hz, 1H), 1,58 (s, 4H), 1,41 (ct, J = 13,2, 4,1 Hz, 2H), 1,30 - 1,08 (m, 2H), 1,06 (d, J = 0,9 Hz, 6H). MS (APCI+) m/z 670,8 (M+H)+.
Ejemplo 268
(7R)-2,2-difluoro-W-[(2R,4R)-2-{frans-4-[(1-hidroxi-2-metilpropan-2-il)carbamoil]ciclohexil}-7-(trifluorometoxi)-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-4-il]-7-metil-6,7-dihidro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzodioxol-7-carboxamida
El ejemplo 268 se preparó de acuerdo con el procedimiento usado para la preparación del ejemplo 253, sustituyendo 2- amino-2-metilpropan-1-ol por 2-(etilamino)etanol. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 8 7,32 (s, 1H), 7,07 (dd, J = 8,6, 1.1 Hz, 1H), 6,82 (s, 1H), 6,78 - 6,70 (m, 1H), 6,63 (dd, J = 2,4, 1,2 Hz, 1H), 5,13 (dd, J = 11,4, 6,0 Hz, 1H), 4,98 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 4,33 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 3,98 (ddd, J = 11,5, 5,6, 1,8 Hz, 1H), 3,37 (s, 2H), 2,13 - 1,91 (m, 3H), 1,91 -1,78 (m, 3H), 1,58 (s, 4H), 1,36 (d, J = 12,8 Hz, 2H), 1,19 (d, J = 0,9 Hz, 8H). MS (APCI+) m/z 670,8 (M+H)+.
Ejemplo 269
(7R)-2,2-difluoro-W-[(2R,4R)-2-{frans-4-[(2-hidroxi-1-feniletil)carbamoil]ciclohexil}-7-(trifluorometoxi)-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-4-il]-7-metil-6,7-dihidro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzodioxol-7-carboxamida
El ejemplo 269 se preparó de acuerdo con el procedimiento usado para la preparación del ejemplo 253, sustituyendo 2-amino-2-feniletanol por 2-(etilamino)etanol. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 87,35 - 7,25 (m, 5H), 7,25 - 7,14 (m, 1H), 7,07 (dd, J = 8,5, 1,1 Hz, 1H), 6,82 (s, 1H), 6,74 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 6,64 (dd, J = 2,4, 1,1 Hz, 1H), 5,13 (dd, J = 11,4, 6.1 Hz, 1H), 4,98 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 4,84 (t, J = 6,1 Hz, 1H), 4,33 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 3,99 (ddd, J = 11,6, 5,5, 1,8 Hz, 1H), 3,62 (dt, J = 6,6, 1,3 Hz, 2H), 2,20 (tt, J = 12,0, 3,7 Hz, 1H), 2,01 (dtd, J = 15,8, 9,0, 7,6, 2,7 Hz, 2H), 1,96 - 1,79 (m, 4H), 1,75 (s, 2H), 1,58 (s, 4H), 1,51 - 1,07 (m, 5H). MS (APCI+) m/z 718,8 (M+H)+.
Ejemplo 270
(7R)-A/-[(2R,4R)-2-[frans-4-(4,4-d¡fluorop¡per¡d¡n-1-carbon¡l)c¡clohex¡l]-7-(tr¡fluorometox¡)-3,4-d¡h¡dro-2H-1-benzop¡ran-4-¡l]-2,2-d¡fluoro-7-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-/][1,3]benzod¡oxol-7-carboxam¡da
El ejemplo 270 se preparó de acuerdo con el proced¡m¡ento usado para la preparadón del ejemplo 253, sust¡tuyendo 4,4-d¡fluorop¡per¡d¡na por 2-(et¡lam¡no)etanol. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 87,32 (s, 1H), 7,08 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6.81 (s, 1H), 6,78 - 6,70 (m, 1H), 6,64 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 5,13 (dd, J = 11,4, 6,2 Hz, 1H), 4,98 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 4,33 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 4,00 (m, 1H) 3,62 - 3,54 (m, 4H), 2,59 (ddd, J = 11,7, 8,4, 3,5 Hz, 1H), 2,07 - 1,99 (m, 1H), 1,99 -1,92 (m, 3H), 1,92 - 1,86 (m, 2H), 1,86 - 1,72 (m, 4H), 1,58 (s, 4H), 1,50 - 1,26 (m, 3H), 1,21 (dt, J = 15,9, 11,0 Hz, 1H). MS (APCI+) m/z 702,8 (M+H)+.
Ejemplo 271
(7R)-2,2-d¡fluoro-7-met¡l-W-[(2R,4R)-2-[frans-4-(morfol¡n-4-carbon¡l)c¡clohex¡l]-7-(tr¡fluorometox¡)-3,4-d¡h¡dro-2H-1-benzop¡ran-4-¡l]-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-/][1,3]benzod¡oxol-7-carboxam¡da
El ejemplo 271 se preparó de acuerdo con el proced¡m¡ento usado para la preparadón del ejemplo 253, sust¡tuyendo morfol¡na por 2-(et¡lam¡no)etanol. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 87,32 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 7,07 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 6.81 (s, 1H), 6,78 - 6,70 (m, 1H), 6,64 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 5,13 (dd, J = 11,4, 6,1 Hz, 1H), 4,98 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 4,33 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 4,00 (ddd, J = 11,2, 5,5, 1,8 Hz, 1H), 3,56 (d, J = 4,5 Hz, 3H), 3,55 - 3,42 (m, 6H), 2,07 - 1,69 (m, 7H), 1,58 (s, 4H), 1,51 - 1,12 (m, 5H). MS (APCI+) m/z 668,7 (M+H)+.
Ejemplo 272
(7R)-W-{(2S,4R)-2-[6-(benc¡lox¡)p¡r¡daz¡n-3-¡l]-7-metox¡-3,4-d¡h¡dro-2H1-benzop¡ran-4-¡l}-2,2-d¡fluoro-7-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-/][1,3]benzod¡oxol-7-carboxam¡da
Una soluc¡ón de alcohol bencíl¡co (15,64 pl, 0,150 mmol) en tetrah¡drofurano (aprox¡madamente 1,3 ml) en atmósfera de N2 se trató con terc-butóx¡do de potas¡o 1 M en tetrah¡drofurano (60,2 pl, 0,060 mmol), se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 10 m¡nutos, se trató con una soluc¡ón del ejemplo 195D (16 mg, 0,030 mmol) en tetrah¡drofurano (aprox¡madamente 0,3 ml) y se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 2 horas. La mezcla se d¡luyó con acetato de et¡lo, se lavó con salmuera, se secó (MgSO4), se f¡ltró y se concentró. El res¡duo se cromatograf¡ó sobre gel de síl¡ce eluyendo con un grad¡ente del 15 al 40 % de acetato de et¡lo en heptanos para proporc¡onar el compuesto del título como el pr¡mer ¡sómero de eluc¡ón. RMN 1H (501 MHz, CDCla) 87,63 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 7,51 - 7,48 (m, 2H), 7,42 -7,38 (m, 2H), 7,37 - 7,33 (m, 1H), 7,07 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 6,99 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,87 (s, 1H), 6,61 (s, 1H), 6,54 (dd, J = 8,6, 2,6 Hz, 1H), 6,46 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 5,90 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 5,60 - 5,54 (m, 2H), 5,22 (dd, J = 11,4, 2,3 Hz, 1H), 5,05 (ddd, J = 7,3, 4,7, 3,1 Hz, 1H), 4,86 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 4,36 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 3,77 (s, 3H), 2,53 (dt, J = 14,3, 2,6 Hz, 1H), 2,22 (ddd, J = 14,3, 11,4, 4,7 Hz, 1H), 1,62 (s, 3H); LC/MS (ESI+) m/z 604,6 (M+H)+.
Ejemplo 273
(7R)-A/-{(2R,4R)-2-[6-(benc¡lox¡)p¡r¡daz¡n-3-¡l]-7-metox¡-3,4-d¡h¡dro-2H-1-benzop¡ran-4-¡l}-2,2-d¡fluoro-7-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-/][1,3]benzod¡oxol-7-carboxam¡da
Una soluc¡ón de alcohol bencíl¡co (15,64 pl, 0,150 mmol) en tetrah¡drofurano (aprox¡madamente 1,3 ml) en atmósfera de N2 se trató con terc-butóx¡do de potas¡o 1 M en tetrah¡drofurano (60,2 pl, 0,060 mmol), se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 10 m¡nutos, se trató con una soluc¡ón del ejemplo 195D (16 mg, 0,030 mmol) en tetrah¡drofurano (aprox¡madamente 0,3 ml) y se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 2 horas. La mezcla se d¡luyó con acetato de et¡lo, se lavó con salmuera, se secó (MgSO4), se f¡ltró y se concentró. El res¡duo se cromatograf¡ó sobre gel de síl¡ce eluyendo con un grad¡ente del 15 al 40 % de acetato de et¡lo en heptanos para proporc¡onar el compuesto del título como el segundo ¡sómero de eluc¡ón. RMN 1H (400 MHz, CDCla) 87,62 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 7,51 - 7,47 (m, 2H), 7,42 - 7,32 (m, 3H), 7,04 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 7,00 (s, 1H), 6,96 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,59 (s, 1H), 6,51 (dd, J = 8,6, 2,5 Hz, 1H), 6,42 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 6,19 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 5,62 - 5,53 (m, 2H), 5,48 (dd, J = 9,1, 2,7 Hz, 1H), 5,41 (c, J = 8,4 Hz, 1H), 4,90 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 4,31 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 3,76 (s, 3H), 2,81 (ddd, J = 13,7, 6,5, 2,7 Hz, 1H), 2,16 (dt, J = 13,7, 9,0 Hz, 1H), 1,63 (s, 3H); LC/MS (ESI+) m/z 604,6 (M+H)+.
Ejemplo 274
(7R)-A/-[(2R,4R)-2-{[(2R)-2,3-d¡h¡drox¡propox¡]met¡l}-7-metox¡-3,4-d¡h¡dro-2H-1-benzop¡ran-4-¡l]-2,2-d¡fluoro-7-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-/][1,3]benzod¡oxol-7-carboxam¡da
Ejemplo 274A
(4R)-2,2-d¡met¡l-4-{[(prop-2-en-1-¡l)ox¡]met¡l}-1,3-d¡oxolano
Una solución de (R)-(-)-2,2-dimet¡M,3-d¡oxolan-4-metanol (n.° CAS 14347-78-5, 2 g, 15,13 mmol) y bromuro de alilo (1,441 ml, 16,65 mmol) en A/^-dimetilformamida (30 ml) se enfrió a 0 °C, se trató en porciones con dispersión al 60 % de hidruro sódico en aceite mineral (0,726 g, 18,16 mmol) durante 15 minutos, se agitó a 0 °C durante 30 minutos y después se agitó a temperatura ambiente hasta que se completó la reacción. La mezcla se repartió entre metil terc- butil éter (150 ml) y agua (150 ml). Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con metil terc-butil éter (100 ml). Las capas combinadas de metil terc-butil éter se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO4), se filtraron y se concentraron. El residuo se cromatografió sobre gel de sílice eluyendo con un gradiente del 5 al 30 % de acetato de etilo en heptanos para proporcionar el compuesto del título (1,07 g, 6,21 mmol, 41,1 % de rendimiento). RMN 1H (501 MHz, CDCb) 85,89 (ddt, J = 17,2, 10,4, 5,7 Hz, 1H), 5,26 (dc, J = 17,2, 1,6 Hz, 1H), 5,19 - 5,16 (m, 1H), 4,30 -4,24 (m, 1H), 4,07 - 4,00 (m, 3H), 3,72 (dd, J = 8,3, 6,4 Hz, 1H), 3,52 (dd, J = 9,9, 5,8 Hz, 1H), 3,44 (dd, J = 9,9, 5,5 Hz, 1H), 1,41 (d, J = 0,5 Hz, 3H), 1,35 (d, J = 0,5 Hz, 3H).
Ejemplo 274B
{[^R^^-dim etiM ^-d ioxolan^-i^m etox^aceta ldehído
Una solución del ejemplo 274A (1,07 g, 6,21 mmol) en 1:1 tetrahidrofurano:H2O (30 ml) se trató con una solución al 4 % en peso de tetraóxido de osmio en agua (0,395 ml, 0,062 mmol), se trató con peryodato sódico (6,64 g, 31,1 mmol), se agitó a temperatura ambiente durante aproximadamente 30 minutos y se repartió entre CH2Cl2 y agua. El sólido que apareció entre las capas se eliminó por filtración. Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con CH2Cl2. Las capas de CH2Cl2 combinadas se secaron (MgSO4), se filtraron y se concentraron para proporcionar el compuesto del título (0,9 g, 5,17 mmol, 83 % de rendimiento). RMN 1H (400 MHz, CDCla) 89,75 (s, 1H), 4,36 (p, J = 5,9 Hz, 1H), 4,19 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 4,11 (dd, J = 8,1, 6,7 Hz, 1H), 3,80 (dd, J = 8,3, 6,4 Hz, 1H), 3,64 (d, J = 5,3 Hz, 2H), 3,62 -3,49 (m, 1H), 1,45 (s, 3H), 1,39 (s, 3H).
Ejemplo 274C
(S)-W-[(1E,3S)-4-{[(4S)-2,2-d¡met¡l-1,3-d¡oxolan-4-¡l]metox¡l-3-h¡drox¡-1-(2-h¡drox¡-4-metox¡fen¡l)but¡l¡den]-2-metilpropan-2-sulfinamida
Una solución de W,W-dNsopropilamina (0,628 ml, 4,40 mmol) en tetrahidrofurano (20 ml) en atmósfera de N2 a -78 °C se trató con n-butillitio 2,5 M en hexanos (1,626 ml, 4,06 mmol), se calentó a 0 °C, se agitó durante 15 minutos a 0 °C, se enfrió a -78 °C, se trató con una solución del ejemplo 190B (1,949 g, 5,08 mmol) en tetrahidrofurano (5 ml), se agitó a -78 °C durante 45 minutos, se trató con una solución del ejemplo 274B (0,59 g, 3,39 mmol) en tetrahidrofurano (10 ml), se agitó a -78 °C durante 45 minutos, se trató gota a gota con una solución de ácido acético (0,388 ml, 6,77 mmol) en tetrahidrofurano (0,5 ml), se enfrió a 0 °C, se trató durante 1 minuto con fluoruro de tetrabutilamonio 1 M en tetrahidrofurano (5,08 ml, 5,08 mmol), se agitó a 0 °C durante 1 hora, se concentró en el evaporador rotatorio con calentamiento mínimo hasta aproximadamente 15 ml de volumen total y se repartió entre acetato de etilo (aproximadamente 75 ml) y ácido cítrico al 5 % (10 ml). Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (aproximadamente 20 ml). Las capas de acetato de etilo combinadas se lavaron con solución acuosa saturada de NaHCO3 (aproximadamente 25 ml), se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO4), se filtraron, se concentraron y se cromatografiaron sobre gel de sílice eluyendo con un gradiente del 15 al 100 % de acetato de etilo en heptanos para proporcionar el compuesto del título como el segundo isómero de elución (0,25 g, 16,6 % de rendimiento). RMN 1H (501 MHz, CDCb) 813,51 (s, 1H), 7,67 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 6,46 (dd, J = 9,0, 2,6 Hz, 1H), 6,43 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 4,33 - 4,28 (m, 1H), 4,27 - 4,20 (m, 1H), 4,06 (dd, J = 8,3, 6,5 Hz, 1H), 3,83 (s, 3H), 3,72 (dd, J = 8,3, 6,5 Hz, 1H), 3,60 - 3,52 (m, 4H), 3,34 - 3,29 (m, 2H), 1,74 (s a, 1H), 1,42 (s, 3H), 1,36 (s, 3H), 1,33 (s, 9H); LC/MS (ESI+) m/z 444 (M+H)+.
Ejemplo 274D
(S)-W-[(2R,E)-2-({[(4S)-2,2-d¡met¡l-1,3-d¡oxolan-4-¡l]metox¡}met¡l)-7-metox¡-2,3-d¡h¡dro-4H-1-benzop¡ran-4-¡l¡den]-2-metilpropan-2-sulfinamida
Una solución del ejemplo 274C (203 mg, 0,458 mmol) y trifenilfosfina (144 mg, 0,549 mmol) en tolueno (5 ml) se enfrió a 0 °C, se trató gota a gota con azodicarboxilato de dietilo, solución al 40 % en peso en tolueno (521 pl, 1,144 mmol), se agitó a 0 °C durante 1 hora, se diluyó con heptanos (aproximadamente 5 ml), se agitó durante 5 minutos y se filtró para eliminar los sólidos. El filtrado se cromatografió sobre gel de sílice eluyendo con un gradiente del 20 al 100 % de acetato de etilo en heptanos para proporcionar el compuesto del título (175 mg, 0,411 mmol, 90 % de rendimiento). RMN 1H (500 MHz, CDCb) 87,90 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 6,55 (dd, J = 8,9, 2,5 Hz, 1H), 6,42 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 4,38 (ddt, J = 12,5, 6,3, 3,4 Hz, 1H), 4,30 (p, J = 6,0 Hz, 1H), 4,06 (dd, J = 8,3, 6,5 Hz, 1H), 3,84 - 3,79 (m, 4H), 3,77 - 3,72 (m, 2H), 3,65 (dd, J = 10,1, 5,7 Hz, 1H), 3,57 (dd, J = 10,1, 5,4 Hz, 1H), 3,49 (dd, J = 17,4, 2,9 Hz, 1H), 3,02 (dd, J = 17,4, 12,8 Hz, 1H), 1,42 (s, 3H), 1,36 (s, 3H), 1,30 (s, 9H). LC/MS (ESI+) m/z 426 (M+H)+.
Ejemplo 274E
(S)-W-[(2R,4R)-2-({[(4S)-2,2-d¡met¡l-1,3-d¡oxolan-4-¡l]metox¡}met¡l)-7-metox¡-3,4-d¡h¡dro-2H-1-benzop¡ran-4-¡l]-2 metilpropan-2-sulfinamida
Una solución del ejemplo 274D (175 mg, 0,411 mmol) en metanol (3 ml) se enfrió a 0 °C, se trató con NaBH4 (31,1 mg, 0,822 mmol), se agitó a 0 °C durante 20 minutos, se almacenó durante una noche a 0 °C y se repartió entre acetato de etilo (50 ml) y solución acuosa saturada de NaHCO3 (15 ml). Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (15 ml). Las capas de acetato de etilo combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO4), se filtraron y se concentraron. El residuo se cromatografió sobre gel de sílice eluyendo con un gradiente del 15 al 100 % de acetato de etilo en heptanos para proporcionar el compuesto del título (146 mg, 0,341 mmol, 83 % de rendimiento). RMN 1H (500 MHz, CDCb ) 87,28 (dd, J = 8,6, 0,9 Hz, 1H), 6,49 (dd, J = 8,6, 2,6 Hz, 1H), 6,39 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 4,57 (td, J = 10,7, 5,9 Hz, 1H), 4,32 - 4,26 (m, 2H), 4,05 (dd, J = 8,3, 6,4 Hz, 1H), 3,77 - 3,72 (m, 5H), 3,69 - 3,62 (m, 2H), 3,55 (dd, J = 10,0, 5,5 Hz, 1H), 3,28 (d, J = 10,8 Hz, 1H), 2,63 (ddd, J = 13,4, 6,1, 1,8 Hz, 1H), 1,83 (dt, J = 13,4, 11,3 Hz, 1H), 1,42 (s, 3H), 1,36 (s, 3H), 1,29 (s, 9H); LC/MS (ESI+) m/z 307 (100 %), 428 (M+H)+ (2 %).
Ejemplo 274F
Hidrógeno cloruro de (2R)-3-{[(2R,4R)-4-amino-7-metoxi-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-2-il]metoxi}propan-1,2-diol
Una solución del ejemplo 274E (146 mg, 0,341 mmol) en metanol (5 ml) se trató con HCl 4 M en dioxano (854 pl, 3,41 mmol), se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos y después se concentró con una corriente de N2 con un ligero calentamiento. El residuo se trató con metil ferc-butil éter (aproximadamente 2 ml) y el aceite solidificó después de aproximadamente 5 minutos de raspar con una espátula. Se añadieron heptanos y después de 2 minutos, el disolvente se eliminó por decantación. El sólido se trató otra vez con metil ferc-butil éter (aproximadamente 2 ml) y heptanos (aproximadamente 2 ml). El disolvente se decantó y el sólido se secó con una suave corriente de N2 durante 5 minutos y después se secó al vacío con calentamiento a 50 °C durante 30 minutos para proporcionar el compuesto del título (105 mg, 0,328 mmol, 96 % de rendimiento). RMN 1H (501 MHz, DMSO-d6) 88,73 (d, J = 2,2 Hz, 3H), 7,55 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 6,57 (dd, J = 8,7, 2,6 Hz, 1H), 6,41 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 4,59 - 4,52 (m, 1H), 4,30-4,25 (m, 1H), 3,71 (s, 3H), 3,65 (dd, J = 4,3, 3,0 Hz, 2H), 3,61 - 3,57 (m, 1H), 3,50 (dd, J = 10,1, 4,7 Hz, 1H), 3,41 - 3,30 (m, 3H), 2,39 -2,35 (m, 1H), 1,81 (c, J = 11,6 Hz, 1H); LC/MS (ESI+) m/z 267 (M-NHa)+.
Ejemplo 274G
(7R)-W-[(2R,4R)-2-{[(2R)-2,3-dihidroxipropoxi]metil}-7-metoxi-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-4-il]-2,2-difluoro-7-metil-6.7- dihidro-2H-furo[2,3-/][1,3]benzodioxol-7-carboxamida
Una solución del ejemplo 274F (39 mg, 0,122 mmol) y trietilamina (51,0 pl, 0,366 mmol) en CH2Cl2 (5 ml) se enfrió a 0 °C en atmósfera de N2, se trató con una solución del ejemplo 134F (50,6 mg, 0,183 mmol) en CH2Cl2 (aproximadamente 1 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla se concentró. El residuo se disolvió en metanol (1,5 ml), se diluyó con tetrahidrofurano (1,5 ml), se trató con NaOH 1 M (aproximadamente 1 ml), se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos y se repartió entre NaOH 1 M (5 ml) y metil ferc-butil éter (30 ml). Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con metil ferc-butil éter (15 ml). Las capas combinadas de metil ferc-butil éter se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO4), se filtraron y se concentraron. El residuo se cromatografió sobre gel de sílice eluyendo con un gradiente del 15 % al 100 % de [3:1 acetato de etilo:etanol] en heptanos para proporcionar el compuesto del título (54 mg, 0,103 mmol, 85 % de rendimiento). RMN 1H (500 MHz, CDCb ) 86,91 (s, 1H), 6,78 (dd, J = 8,6, 0,7 Hz, 1H), 6,62 (s, 1H), 6,45 (dd, J = 8,6, 2,6 Hz, 1H), 6,36 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 5,69 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 5,24 (ddd, J = 10,5, 8,9, 6,7 Hz, 1H), 4,88 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 4,34 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 4,31 - 4,25 (m, 1H), 3,90 - 3,85 (m, 1H), 3,74 (s, 3H), 3,72 - 3,57 (m, 5H), 2,75 (d a, J = 3,2 Hz, 1H), 2,28 (ddd, J = 13,0, 6,3, 1,7 Hz, 1H), 2,22 - 2,19 (m, 1H), 1,68 (s a, 1H), 1,66 (s, 3H), 1,60 (dt, J = 12,9, 11,4 Hz, 1H); MS (ESI-) m/z 522 (M-H)-.
Ejemplo 275
(7R)-A/-[(2S,4S)-2-{[(2R)-2,3-dihidroxipropoxi]metil}-7-metoxi-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-4-il]-2,2-difluoro-7-metil-6.7- dihidro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzodioxol-7-carboxamida
Ejemplo 275A
(S)-W-[(1£,3R)-4-{[(4S)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il]metoxil-3-hidroxi-1-(2-hidroxi-4-metoxifenil)butiliden]-2-metilpropan-2-sulfinamida
El procedimiento para la preparación del ejemplo 274C proporcionó el compuesto del título (0,23 g, 15,3%) como el primer isómero de elución. RMN 1H (501 MHz, CDCb ) 8 13,24 (s, 1H), 7,64 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 6,50 (dd, J = 9,0, 2.6 Hz, 1H), 6,46 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 4,68 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 4,38 - 4,33 (m, 1H), 4,11 (dd, J = 8,2, 6,5 Hz, 1H), 3,86 (s, 3H), 3,81 (dd, J = 8,2, 6,5 Hz, 1H), 3,76 (dd, J = 9,5, 4,8 Hz, 1H), 3,68 (dd, J = 10,2, 5,6 Hz, 1H), 3,62 (dd, J = 10,2, 5,0 Hz, 1H), 3,58 (dd, J = 13,5, 3,4 Hz, 1H), 3,51 (dd, J = 9,5, 7,4 Hz, 1H), 3,34 (dd, J = 13,6, 10,1 Hz, 1H), 1,68 (s a, 1H), 1,47 (s, 3H), 1,41 (s, 3H), 1,39 (s, 9H); LC/MS (ESI+) m/z 444 (M+H)+.
Ejemplo 275B
(S)-W-[(2S,E)-2-({[(4S)-2,2-d¡met¡l-1,3-d¡oxolan-4-¡l]metox¡}met¡l)-7-metox¡-2,3-d¡h¡dro-4H-1-benzop¡ran-4-¡l¡den]-2-met¡lpropan-2-sulf¡nam¡da
Una soluc¡ón del ejemplo 275A (219 mg, 0,494 mmol) y tr¡fen¡lfosf¡na (155 mg, 0,592 mmol) en tolueno (5 ml) se enfr¡ó a 0 °C, se trató gota a gota con azod¡carbox¡lato de d¡et¡lo, soluc¡ón al 40 % en peso en tolueno (562 pl, 1,234 mmol), se ag¡tó a 0 °C durante 1 hora, se d¡luyó con heptanos (aprox¡madamente 5 ml), se ag¡tó durante 5 m¡nutos y se f¡ltró para el¡m¡nar los sól¡dos. El f¡ltrado se cromatograf¡ó sobre gel de síl¡ce eluyendo con un grad¡ente del 20 al 100 % de acetato de et¡lo en heptanos para proporc¡onar el compuesto del título. RMN 1H (500 MHz, CDCb ) 87,95 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 6,56 (dd, J = 8,9, 2,5 Hz, 1H), 6,42 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 4,47 - 4,41 (m, 1H), 4,34 - 4,28 (m, 2H), 4,07 (dd, J = 8,3, 6.5 Hz, 1H), 3,85 - 3,73 (m, 6H), 3,68 - 3,63 (m, 1H), 3,57 (dd, J = 10,1, 5,5 Hz, 1H), 2,81 (dd, J = 17,0, 12,3 Hz, 1H), 1,43 (s, 3H), 1,36 (s, 3H), 1,29 (s, 9H); LC/MS (ESI+) m/z 426 (M+H)+.
Ejemplo 275C
(S)-W-[(2S,4S)-2-({(4S)-2,2-d¡met¡l-1,3-d¡oxolan-4-¡l]metox¡}met¡l)-7-metox¡-3,4-d¡h¡dro-2H-1-benzop¡ran-4-¡l]-2-met¡lpropan-2-sulf¡nam¡da
Una soluc¡ón del ejemplo 275B (175 mg, 0,411 mmol) en metanol (3 ml) se enfr¡ó a 0 °C, se trató con NaBH4 (31,1 mg, 0,822 mmol), se ag¡tó a 0 °C durante 1 hora, se trató con más NaBH4 (31,1 mg, 0,822 mmol), se ag¡tó a 0 °C durante 1 hora y se ag¡tó durante una noche a temperatura amb¡ente. La mezcla se repart¡ó entre acetato de et¡lo (50 ml) y soluc¡ón acuosa saturada de NaHCO3 (15 ml). Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con acetato de et¡lo (15 ml). Las capas de acetato de et¡lo comb¡nadas se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO4), se f¡ltraron y se concentraron. El res¡duo se cromatograf¡ó sobre gel de síl¡ce eluyendo con un grad¡ente del 15 % al 100 % de acetato de et¡lo en heptanos para proporc¡onar el compuesto del título (54 mg, 0,126 mmol, 30,7 % de rend¡m¡ento). RMN 1H (500 MHz, CDCb ) 87,54 (dd, J = 8,7, 0,8 Hz, 1H), 6,56 (dd, J = 8,7, 2,6 Hz, 1H), 6,40 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 4,67 (dt, J = 11,0, 6,6 Hz, 1H), 4,36 - 4,29 (m, 2H), 4,09 (dd, J = 8,3, 6,4 Hz, 1H), 3,82 - 3,71 (m, 6H), 3,67 (dd, J = 10,1, 5.6 Hz, 1H), 3,61 (dd, J = 10,1, 5,4 Hz, 1H), 3,48 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 2,29 (ddd, J = 13,4, 6,2, 1,9 Hz, 1H), 1,90 (dt, J = 13,4, 11,1 Hz, 1H), 1,45 (s, 3H), 1,39 (s, 3H), 1,27 (s, 9H); LC/MS (ESI+) m/z 307 (100 %), 428 (M+H)+ (5 %).
Ejemplo 275D
H¡drógeno cloruro de (2R)-3-{[(2S,4S)-4-am¡no-7-metox¡-3,4-d¡h¡dro-2H-1-benzop¡ran-2-¡l]metox¡}propan-1,2-d¡ol
Una soluc¡ón del ejemplo 275C (53,5 mg, 0,125 mmol) en metanol (3 ml) se trató con HCl 4 M en d¡oxano (313 pl, 1,251 mmol), se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 30 m¡nutos y después se concentró con una comente de N2 con un suave calentam¡ento. El res¡duo se trató con met¡l ferc-but¡l éter (aprox¡madamente 2 ml) y el ace¡te sol¡d¡f¡có después de aprox¡madamente 5 m¡nutos de raspar con una espátula. Se añad¡eron heptanos y después de 2 m¡nutos, el d¡solvente se el¡m¡nó por decantac¡ón. El sól¡do se trató otra vez con met¡l terc-but¡l éter (aprox¡madamente 2 ml) y heptanos (aprox¡madamente 2 ml). El d¡solvente se decantó y el sól¡do se secó con una comente suave de N2 durante 5 m¡nutos y después se secó al vacío con calentam¡ento a 50 °C durante 30 m¡nutos para proporc¡onar el compuesto del título (32 mg, 0,100 mmol, 80 % de rend¡m¡ento). RMN 1H (501 MHz, DMSO-d6) 8 8,71 (s a, 3H), 7,54 (d, J = 8.7 Hz, 1H), 6,57 (dd, J = 8,7, 2,6 Hz, 1H), 6,41 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 4,59 - 4,52 (m, 1H), 4,31 - 4,25 (m, 1H), 3,71 (s, 3H), 3,65 (d, J = 4,4 Hz, 2H), 3,60 (p, J = 5,6 Hz, 1H), 3,49 (dd, J = 10,1, 4,7 Hz, 1H), 3,42 - 3,30 (m, 4H), 2,37 (ddd, J = 13,0, 6,3, 1,3 Hz, 1H), 1,81 (c, J = 11,6 Hz, 1H); LC/MS (ESI+) m/z 267 (M-NH3)+.
Ejemplo 275E
(7R)-W-[(2S,4S)-2-{[(2R)-2,3-d¡h¡drox¡propox¡]met¡l}-7-metox¡-3,4-d¡h¡dro-2H-1-benzop¡ran-4-¡l]-2,2-d¡fluoro-7-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-/][1,3]benzod¡oxol-7-carboxam¡da
Una soluc¡ón del ejemplo 275D (30 mg, 0,094 mmol) y tr¡et¡lam¡na (39,2 pl, 0,281 mmol) en CH2Cl2 (5 ml) se recog¡ó a 0 °C en atmósfera de N2, se trató con una soluc¡ón del ejemplo 134F (38,9 mg, 0,141 mmol) en CH2Cl2 (aprox¡madamente 1 ml) y se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 30 m¡nutos. La mezcla se concentró. El res¡duo se d¡solv¡ó en metanol (1,5 ml), se d¡luyó con tetrah¡drofurano (1,5 ml), se trató con NaOH 1 M (aprox¡madamente 1 ml), se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 30 m¡nutos y se repart¡ó entre NaOH 1 M (5 ml) y met¡l terc-but¡l éter (30 ml). Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con met¡l terc-but¡l éter (15 ml). Las capas comb¡nadas de met¡l terc-but¡l éter se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO4), se f¡ltraron y se concentraron. El res¡duo se cromatograf¡ó sobre gel de síl¡ce eluyendo con un grad¡ente del 15 al 100 % [3:1 acetato de et¡lo: etanol] en heptanos para proporc¡onar el compuesto del título (46 mg, 0,088 mmol, 94 % de rend¡m¡ento). RMN 1H (500 MHz, c D c b ) 8 6,87 (s, 1H), 6,84 (dd, J = 8,6, 0,9 Hz, 1H), 6,64 (s, 1H), 6,46 (dd, J = 8,6, 2,6 Hz, 1H), 6,36 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 5,67 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 5,28 - 5,22 (m, 1H), 4,94 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 4,36 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 4,29 (dtd, J = 9,3, 4,6, 2,6 Hz, 1H), 3,88 (ddt, J = 6,3, 5,3, 3,9 Hz, 1H), 3,75 - 3,58 (m, 10H), 2,29 (ddd, J = 13,0, 6,3, 1,8 Hz, 1H), 1,63 (s, 3H), 1,64 -1,56 (m, 1H); MS (ESI-) m/z 522 (M-H)-.
Ejemplo 276
(7E)-A/-{(2R,4R)-2-[(benc¡lox¡)met¡l]-7-metox¡-3,4-d¡h¡dro-2H-1-benzop¡ran-4-¡l}-2,2-d¡fluoro-7-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-/][1,3]benzodioxol-7-carboxamida
Ejemplo 276A
(S)-W-[(1E,3S)-4-(benc¡lox¡)-3-h¡drox¡-1-(2-h¡drox¡-4-metox¡fen¡l)but¡l¡den]-2-met¡lpropan-2-sulf¡nam¡da
Una soluc¡ón de W,W-d¡¡soprop¡lam¡na (1,035 ml, 7,26 mmol) en tetrah¡drofurano (24 ml) en atmósfera de N2 a -78 °C se trató con n-but¡ll¡t¡o 2,5 M en hexanos (2,66 ml, 6,66 mmol), se calentó a 0 °C, se ag¡tó durante 15 m¡nutos a 0 °C, se enfr¡ó a -78 °C, se trató con una soluc¡ón del ejemplo 190B (2,322 g, 6,05 mmol) en tetrah¡drofurano (5 ml), se ag¡tó a -78 °C durante 45 m¡nutos, se trató con una soluc¡ón de benc¡lox¡acetaldehído (n.° CAS 60656-87-3, 1 g, 6,66 mmol) en tetrah¡drofurano (5 ml), se ag¡tó a -78 °C durante 45 m¡nutos, se trató gota a gota con una soluc¡ón de ác¡do acét¡co (0,520 ml, 9,08 mmol) en tetrah¡drofurano (0,5 ml), se calentó a 0 °C, se trató durante 1 m¡nuto con fluoruro de tetrabut¡lamon¡o 1 M en tetrah¡drofurano (7,26 ml, 7,26 mmol), se ag¡tó a 0 °C durante 1 hora, se d¡luyó con met¡l terc- but¡l éter (aprox¡madamente 100 ml) y se lavó con ác¡do cítr¡co al 10 % (20 ml). Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con met¡l terc-but¡l éter (25 ml). Las capas orgán¡cas comb¡nadas se lavaron con soluc¡ón acuosa saturada de NaHCO3 (aprox¡madamente 25 ml), se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO4), se f¡ltraron y se concentraron. El res¡duo se cromatograf¡ó sobre gel de síl¡ce eluyendo con un grad¡ente del 20 % al 100 % de met¡l terc-but¡l éter en heptanos para proporc¡onar el compuesto del título (1 g, 2,384 mmol, 39,4 % de rend¡m¡ento) como el segundo ¡sómero de eluc¡ón. RMN 1H (501 MHz, CDCb) 8 13,53 (s, 1H), 7,66 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,38 - 7,28 (m, 5H), 6,44 - 6,40 (m, 2H), 4,57 (s, 2H), 4,29 - 4,23 (m, 1H), 3,82 (s, 3H), 3,60 (dd, J = 13,6, 7,7 Hz, 1H), 3,58 - 3,52 (m, 2H), 3,34 (dd, J = 13,6, 4,5 Hz, 1H), 3,23 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 1,33 (s, 9H); LC/MS (ESI+) m/z 420 (M+H)+.
Ejemplo 276B
(S)-W-((2R,E)-2-[(benc¡lox¡)met¡l]-7-metox¡-2,3-d¡h¡dro-4H-1-benzop¡ran-4-¡l¡den}-2-met¡lpropan-2-sulf¡nam¡da
Una soluc¡ón del ejemplo 276A (0,99 g, 2,360 mmol) y tr¡fen¡lfosf¡na (0,743 g, 2,83 mmol) en tolueno (23 ml) se enfr¡ó a 0 °C, se trató gota a gota con azod¡carbox¡lato de d¡et¡lo, soluc¡ón al 40 % en tolueno (2,69 ml, 5,90 mmol), se ag¡tó a 0 °C durante 10 m¡nutos, se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 1 hora, se d¡luyó con heptanos (aprox¡madamente 50 ml), se ag¡tó durante 15 m¡nutos y se f¡ltró para el¡m¡nar los sól¡dos. El f¡ltrado se cromatograf¡ó sobre gel de síl¡ce eluyendo con un grad¡ente del 15 al 50 % de acetato de et¡lo en heptanos para proporc¡onar el compuesto del título (0,79 g, 1,968 mmol, 83 % de rend¡m¡ento). RMN 1H (501 MHz, CDCL3) 87,93 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,43 - 7,30 (m, 5H), 6,58 (dd, J = 8,9, 2,5 Hz, 1H), 6,47 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 4,69 - 4,63 (m, 2H), 4,43 (dddd, J = 12,6, 5,4, 3,9, 2,9 Hz, 1H), 3,83 (s, 3H), 3,78 - 3,71 (m, 2H), 3,52 (dd, J = 17,4, 2,8 Hz, 1H), 3,08 (dd, J = 17,4, 12,9 Hz, 1H), 1,33 (s, 9H); LC/MS (ESI+) m/z 402 (M+H)+.
Ejemplo 276C
(S)-W-{(2R,4R)-2-[(benc¡lox¡)met¡l]-7-metox¡-3,4-d¡h¡dro-2H-1-benzop¡ran-4-¡l}-2-met¡lpropan-2-sulf¡nam¡da
Una soluc¡ón del ejemplo 276B (0,79 g, 1,968 mmol) en metanol (20 ml) se enfr¡ó a 0 °C, se trató con NaBH4 (0,149 g, 3,94 mmol), se ag¡tó a 0 °C durante 30 m¡nutos, se concentró a aprox¡madamente 10 ml de volumen y se repart¡ó entre acetato de et¡lo (100 ml) y soluc¡ón acuosa saturada de NaHCO3 (20 ml). Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con acetato de et¡lo (25 ml). Las capas de acetato de et¡lo comb¡nadas se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO4), se f¡ltraron y se concentraron. El res¡duo se cromatograf¡ó sobre gel de síl¡ce eluyendo con un grad¡ente del 15 al 50 % de acetato de et¡lo en heptanos para proporc¡onar el compuesto del título (0,554 g, 1,373 mmol, 69,8 % de rend¡m¡ento). RMN 1H (500 MHz, CDCla) 87,37 - 7,26 (m, 6H), 6,50 (dd, J = 8,6, 2,6 Hz, 1H), 6,42 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 4,64 - 4,54 (m, 3H), 4,35 - 4,30 (m, 1H), 3,76 (s, 3H), 3,68 (cd, J = 10,5, 4,8 Hz, 2H), 3,34 (d, J = 10,7 Hz, 1H), 2,63 (ddd, J = 13,4, 6,0, 1,8 Hz, 1H), 1,89 (dt, J = 13,4, 11,1 Hz, 1H), 1,28 (s, 9H).
Ejemplo 276D
H¡drógeno cloruro de (2R,4R)-2-[(benc¡lox¡)met¡l]-7-metox¡-3,4-d¡h¡dro-2H-1-benzop¡ran-4-am¡na
Una soluc¡ón del ejemplo 276C (0,55 g, 1,363 mmol) en metanol (15 ml) se trató con HCl 4 M en d¡oxano (3,41 ml, 13,63 mmol), se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 30 m¡nutos y después se concentró en el evaporador rotator¡o con un mín¡mo calentam¡ento para proporc¡onar un sól¡do. El sól¡do se trató con met¡l terc-but¡l éter y heptanos y el sól¡do se recog¡ó por f¡ltrac¡ón y se lavó con una mezcla de met¡l terc-but¡l éter y heptanos. El sól¡do se secó al vacío con calentam¡ento (50 °C durante 1 hora) para proporc¡onar el compuesto del título (425 mg, 1,266 mmol, 93 % de rend¡m¡ento). RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 88,76 (s a, 3H), 7,57 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,40 - 7,28 (m, 5H), 6,58 (dd, J = 8,7, 2,6 Hz, 1H), 6,42 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 4,59 - 4,54 (m, 3H), 4,37 - 4,31 (m, 1H), 3,71 (s, 3H), 3,70 (d, J = 4,4 Hz, 2H), 2,43 - 2,37 (m, 1H), 1,86 (c, J = 11,8 Hz, 1H); LC/MS (ESI+) m/z 283 (M-NH3)+.
Ejemplo 276E
(7R)-A/-{(2R,4R)-2-[(benc¡lox¡)met¡l]-7-metox¡-3,4-d¡h¡dro-2H-1-benzop¡ran-4-¡l}-2,2-d¡fluoro-7-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-/][1,3]benzodioxol-7-carboxamida
Una mezcla del ejemplo 276D (322 mg, 0,959 mmol) y tr¡et¡lam¡na (401 pl, 2,88 mmol) en CH2Cl2 (3 ml) se enfr¡ó a 0 °C en atmósfera de N2, se trató con una soluc¡ón del ejemplo 134F (398 mg, 1,438 mmol) en CH2Cl2 (aprox¡madamente 1 ml), se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 3o m¡nutos, se trató con soluc¡ón al 37 % de NH4OH (aprox¡madamente 1 ml), se ag¡tó durante 5 m¡nutos y se repart¡ó entre acetato de et¡lo (aprox¡madamente 75 ml) y HCl 1 M (aprox¡madamente 15 ml). La capa de acetato de et¡lo se lavó con soluc¡ón acuosa saturada de NaHCO3 (aprox¡madamente 15 ml), se lavó con salmuera, se secó (MgSO4), se f¡ltró y se concentró. El res¡duo se cromatograf¡ó sobre gel de síl¡ce eluyendo con un grad¡ente del 15 al 50 % de acetato de et¡lo en heptanos para proporc¡onar el compuesto del título (425 mg, 0,788 mmol, 82 % de rend¡m¡ento). RMN 1H (501 MHz, CDCla) 87,36 - 7,27 (m, 5H), 6,89 (s, 1H), 6,80 (dd, J = 8,6, 0,9 Hz, 1H), 6,61 (s, 1H), 6,46 (dd, J = 8,6, 2,6 Hz, 1H), 6,40 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 5,71 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 5,29 - 5,22 (m, 1H), 4,87 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 4,59 (s, 2H), 4,32 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 4,32 - 4,27 (m, 1H), 3,75 (s, 3H), 3,69 - 3,62 (m, 2H), 2,31 (ddd, J = 13,2, 6,3, 2,0 Hz, 1H), 1,63 (s, 3H), 1,67 - 1,60 (m, 1H); MS (ESI-) m/z 538 (M-H)-.
Ejemplo 277
(7R)-2,2-d¡fluoro-W-[(2R,4R)-2-(h¡drox¡met¡l)-7-metox¡-3,4-d¡h¡dro-2H-1-benzop¡ran-4-¡l]-7-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-/][1,3]benzod¡oxol-7-carboxam¡da
Una mezcla del ejemplo 276E (400 mg, 0,741 mmol) y Pd al 10%/C (40 mg) en tetrah¡drofurano en atmósfera de H2 (globo) se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 1 hora. La atmósfera se ¡ntercamb¡ó con N2. La mezcla se d¡luyó con acetato de et¡lo y se f¡ltró a través de t¡erra de d¡atomeas. El res¡duo se concentró y se cromatograf¡ó sobre gel de síl¡ce eluyendo con un grad¡ente del 15 al 100 % de acetato de et¡lo en heptanos para proporc¡onar el compuesto del título. RMN 1H (501 MHz, CDCla) 86,91 (s, 1H), 6,81 (dd, J = 8,6, 0,9 Hz, 1H), 6,62 (s, 1H), 6,46 (dd, J = 8,6, 2,6 Hz, 1H), 6,37 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 5,72 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 5,29 - 5,23 (m, 1H), 4,88 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 4,33 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 4,22 (dddd, J = 11,0, 5,2, 3,2, 2,0 Hz, 1H), 3,85 (d a, J = 11,9 Hz, 1H), 3,75 (s, 3H), 3,69 (d a, J = 10,9 Hz, 1H), 2,24 (ddd, J = 13,1, 6,3, 1,9 Hz, 1H), 1,98 (s, 1H), 1,69 - 1,61 (m, 4H); MS (ESI-) m/z 448 (M-H)' .
Ejemplo 278
(7R)-A/-{(2S,4S)-2-[(benc¡lox¡)met¡l]-7-metox¡-3,4-d¡h¡dro-2H-1-benzop¡ran-4-¡l}-2,2-d¡fluoro-7-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-/][1,3]benzod¡oxol-7-carboxam¡da
Ejemplo 278A
(S)-W-[(1E,3R)-4-(benc¡lox¡)-3-h¡drox¡-1-(2-h¡drox¡-4-metox¡fen¡l)but¡l¡den]-2-met¡lpropan-2-sulf¡nam¡da
El proced¡m¡ento para la preparac¡ón del ejemplo 276A proporc¡onó el compuesto del título como el pr¡mer ¡sómero de eluc¡ón. RMN 1H (501 MHz, CDCb ) 8 13,24 (s, 1H), 7,61 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,39 - 7,28 (m, 5H), 6,44 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 6,42 (dd, J = 8,9, 2,6 Hz, 1H), 4,66 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 4,62 (s, 2H), 4,09 (tdd, J = 8,8, 5,4, 2,2 Hz, 1H), 3,83 (s, 3H), 3,72 (dd, J = 9,3, 4,6 Hz, 1H), 3,60 (dd, J = 13,5, 3,3 Hz, 1H), 3,49 (dd, J = 9,3, 7,6 Hz, 1H), 3,33 (dd, J = 13,6, 10,0 Hz, 1H), 1,36 (s, 9H); LC/MS (ESI+) m/z 420 (M+H)+.
Ejemplo 278B
(S)-W-((2S,E)-2-[(benc¡lox¡)met¡l]-7-metox¡-2,3-d¡h¡dro-4H-1-benzop¡ran-4-¡l¡den}-2-met¡lpropan-2-sulf¡nam¡da
Una soluc¡ón del ejemplo 278A (670 mg, 1,597 mmol) y tr¡fen¡lfosf¡na (503 mg, 1,916 mmol) en tolueno (15 ml) se enfr¡ó a 0 °C, se trató gota a gota con azod¡carbox¡lato de d¡et¡lo, soluc¡ón al 40 % en peso en tolueno (1818 pl, 3,99 mmol), se ag¡tó a 0 °C durante 1 hora, se d¡luyó con heptanos (aprox¡madamente 30 ml), se ag¡tó durante 15 m¡nutos y se f¡ltró para el¡m¡nar los sól¡dos. El f¡ltrado se cromatograf¡ó sobre gel de síl¡ce eluyendo con un grad¡ente del 15 al 50 % de acetato de et¡lo en heptanos para proporc¡onar el compuesto del título. LC/MS (ESI+) m/z 402 (M+H)+.
Ejemplo 278C
(S)-W-((2S,4S)-2-[(benc¡lox¡)met¡l]-7-metox¡-3,4-d¡h¡dro-2H-1-benzop¡ran-4-¡l}-2-met¡lpropan-2-sulf¡nam¡da
Una soluc¡ón del ejemplo 278B (0,55 g, 1,370 mmol) en metanol (14 ml) se enfr¡ó a 0 °C, se trató con NaBH4 (0,104 g, 2,74 mmol), se ag¡tó a 0 °C durante 30 m¡nutos y se ag¡tó durante 4 días a temperatura amb¡ente. La mezcla se repart¡ó entre acetato de et¡lo (100 ml) y soluc¡ón acuosa saturada de NaHCO3 (20 ml). Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con acetato de et¡lo (25 ml). Las capas de acetato de et¡lo comb¡nadas se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO4), se filtraron y se concentraron. El residuo se cromatografió sobre gel de sílice eluyendo con un gradiente del 15 al 100 % de acetato de etilo en heptanos para proporcionar el compuesto del título (170 mg, 31 % de rendimiento). RMN 1H (501 MHz, CDCb) 87,54 (dd, J = 8,7, 0,9 Hz, 1H), 7,40 - 7,30 (m, 5H), 6,57 (dd, J = 8,6, 2,6 Hz, 1H), 6,43 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 4,70 - 4,63 (m, 3H), 4,37 - 4,32 (m, 1H), 3,78 (s, 3H), 3,75 (dd, J = 10,4, 5,6 Hz, 1H), 3,67 (dd, J = 10,4, 4,4 Hz, 1H), 3,49 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 2,30 (ddd, J = 13,4, 6,2, 1,9 Hz, 1H), 1,92 (dt, J = 13,4, 11,0 Hz, 1H), 1,26 (s, 9H).
Ejemplo 278D
Hidrógeno cloruro de (2S,4S)-2-[(benciloxi)metil]-7-metoxi-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-4-amina
Una solución del ejemplo 278C (0,17 g, 0,421 mmol) en metanol (5 ml) se trató con HCl 4 M en dioxano (1,053 ml, 4,21 mmol), se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos y después se concentró en el evaporador rotatorio con un mínimo calentamiento para proporcionar un sólido. El sólido se trató con metil ferc-butil éter y heptanos y el sólido se recogió por filtración y se lavó con metil ferc-butil éter/heptanos. El sólido se secó al vacío con calentamiento (50 °C durante 1 hora) para proporcionar el compuesto del título (121,3 mg, 0,361 mmol, 86 % de rendimiento). RMN 1H (500 MHz, DMSO-d6) 88,73 (s a, 3H), 7,55 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,41 - 7,27 (m, 5H), 6,58 (dd, J = 8,7, 2,6 Hz, 1H), 6,42 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 4,57 (d, J = 6,9 Hz, 3H), 4,37 - 4,31 (m, 1H), 3,71 (s, 3H), 3,70 (d, J = 4,4 Hz, 2H), 2,41 - 2,36 (m, 1H), 1,85 (c, J = 11,8 Hz, 1H); LC/MS (ESI+) m/z 283 (M-NHa)+.
Ejemplo 278E
(7R)-W-{(2S,4S)-2-[(benciloxi)metil]-7-metoxi-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-4-il}-2,2-difluoro-7-metil-6,7-dihidro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzodioxol-7-carboxamida
Una mezcla del ejemplo 278D (16 mg, 0,048 mmol) y trietilamina (19,92 pl, 0,143 mmol) en CH2Cl2 (3 ml) se recogió a 0 °C en atmósfera de N2, se trató con una solución del ejemplo 134F (19,77 mg, 0,071 mmol) en CH2Cl2 (aproximadamente 1 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora, se trató con solución al 37 % de NH4OH (aproximadamente 0,2 ml), se agitó durante 5 minutos y se repartió entre acetato de etilo (aproximadamente 30 ml) y HCl 1 M (aproximadamente 10 ml). La capa de acetato de etilo se lavó con solución acuosa saturada de NaHCO3 (aproximadamente 10 ml), se lavó con salmuera, se secó (MgSO4), se filtró y se concentró. El residuo se cromatografió sobre gel de sílice eluyendo con un gradiente del 15 al 50 % (durante 5 minutos) de acetato de etilo en heptanos para proporcionar el compuesto del título (24 mg, 0,044 mmol, 93 % de rendimiento). RMN 1H (500 MHz, CDCl3) 87,37 -7,28 (m, 5H), 6,86 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,82 (s, 1H), 6,61 (s, 1H), 6,46 (dd, J = 8,6, 2,6 Hz, 1H), 6,39 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 5,71 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 5,26 (td, J = 9,8, 6,6 Hz, 1H), 4,92 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 4,63 - 4,56 (m, 2H), 4,35 - 4,28 (m, 2H), 3,74 (s, 3H), 3,70 - 3,62 (m, 2H), 2,32 (ddd, J = 13,2, 6,3, 2,1 Hz, 1H), 1,68 - 1,60 (m, 1H), 1,60 (s, 3H); MS (ESI-) m/z 538 (M-H)-.
Ejemplo 279
(7R)-W-[(2R,4R)-2-{1-[bis(2-hidroxietil)carbamoil]ciclopropil}-7-(trifluorometoxi)-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-4-il]-2,2-difluoro-7-metil-6,7-dihidro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzodioxol-7-carboxamida
A una solución del ejemplo 166 (45 mg, 81 pmol) y HATU (38 mg, 100 pmol) en W,W-dimetilformamida anhidra (400 pl) se le añadió diisopropiletilamina (42 pl, 0,24 mmol) seguido de una solución de dietanolamina (21 mg, 0,20 mmol) en W,W-dimetilformamida (200 pl) y la solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante una noche. Se añadió 3:1 agua/salmuera (2 ml) y la mezcla se extrajo con acetato de etilo/heptano. Las fases orgánicas combinadas se aplicaron directamente sobre gel de sílice para cromatografía (eluyendo con del 20 al 50 % de acetonitrilo/CH2Cl2, después metanol al 2 % en 1:1 acetonitrilo/CH2Cl2) para dar 30 mg de una espuma de color ámbar claro. RMN 1H (500 MHz, CDCla) 86,97 - 6,92 (m, 2H), 6,74 - 6,70 (m, 1H), 6,63 (s, 2H), 6,11 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 5,26 - 5,19 (m, 1H), 4,90 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 4,34 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 4,31 - 4,15 (m, 2H), 3,97 - 3,26 (m, 7H), 2,48 - 2,40 (m, 1H), 1,78 -1,66 (m, 1H), 1,65 (s, 3H), 1,21 - 1,13 (m, 1H), 1,06 - 0,94 (m, 3H); MS (ESI) m/z 645 (M+H)+.
Ejemplo 280
(7R)-W-[(2S,4S)-2-{1-[bis(2-hidroxietil)carbamoil]ciclopropil}-7-(trifluorometoxi)-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-4-il]-2,2-difluoro-7-metil-6,7-dihidro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzodioxol-7-carboxamida
A una solución del ejemplo 201 (45 mg, 81 pmol) y HATU (38 mg, 100 pmol) en W,W-dimetilformamida anhidra (400 pl) se le añadió diisopropiletilamina (42 pl, 0,24 mmol) seguido de la mitad de una solución de dietanolamina (21 mg, 0,20 mmol) en W,W-dimetilformamida (200 pl) y la solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante una noche. Se añadió 3:1 agua/salmuera (2 ml) y la mezcla se extrajo con acetato de etilo/heptano. Las fases orgánicas combinadas se aplicaron directamente sobre gel de sílice para cromatografía (eluyendo con del 20 al 50 % de acetonitrilo/CH2Cl2, después metanol al 2 % en 1:1 acetonitrilo/CH2Cl2) para dar 29 mg de un jarabe de color ámbar claro. RMN 1H (400 MHz, CDCb) 86,94 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,92 (s, 1H), 6,74 - 6,69 (m, 1H), 6,64 (s, 1H), 6,64 - 6,62 (m, 1H), 5,94 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 5,27 - 5,19 (m, 1H), 4,95 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 4,34 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 4,31 - 4,15 (m, 2H), 4,00 - 3,63 (m, 5H), 3,55 - 3,43 (m, 1H), 3,39 - 3,26 (m, 1H), 2,50 - 2,43 (m, 1H), 1,75 - 1,65 (m, 1H), 1,62 (s, 3H), 1,22 - 1,15 (m, 1H), 1,07 - 0,95 (m, 3H); MS (ESI) m/z = 645 (M+H)+.
Ejemplo 281
(7R)-W-[(2R,4R)-2-{trans-4-[(3S,4S)-3,4-d¡h¡drox¡p¡rrol¡d¡n-1-carbon¡l]c¡clohex¡l}-7-metox¡-3,4-d¡h¡dro-2H-1-benzop¡ran-4-¡l]-2,2-d¡fluoro-7-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-t][1,3]benzod¡oxol-7-carboxam¡da
A una soluc¡ón del ejemplo 155 (25 mg, 45 pmol) y HATU (22 mg, 58 pmol) en W,W-d¡met¡lformam¡da anh¡dra (200 pl) se le añad¡ó d¡¡soprop¡let¡lam¡na (23,5 pl, 0,135 mmol) segu¡do de (3S,4S)-p¡rrol¡d¡n-3,4-d¡ol (7,1 mg, 69 pmol) y la soluc¡ón resultante se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante una noche. Se añad¡ó 3:1 agua/salmuera (0,8 ml) y la mezcla se extrajo con met¡l terc-but¡l éter. Las fases orgán¡cas comb¡nadas se lavaron con 1:1 agua/salmuera, la fase acuosa separada se extrajo con más met¡l terc-but¡l éter y las fases orgán¡cas comb¡nadas se apl¡caron d¡rectamente a síl¡ce para cromatografía (eluyendo con aceton¡tr¡lo al 50 %/CH2Cl2, después del 2 al 5 % de metanol en 1:1 aceton¡tr¡lo/CH2Cl2) para dar 12 mg de un polvo de color blanco (41 %). RMN 1H (400 MHz, CDCb) 86,93 (s, 1H), 6,78 - 6,74 (m, 1H), 6,62 (s, 1H), 6,42 (dd, J = 8,5, 2,6 Hz, 1H), 6,32 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 5,72 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 5,23 - 5,15 (m, 1H), 4,89 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 4,34 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 4,27 - 4,24 (m, 1H), 4,19 - 4,15 (m, 1H), 3,89 - 3,79 (m, 2H), 3,73 (s, 3H), 3,71 - 3,65 (m, 1H), 3,54 - 3,45 (m, 2H), 2,36 - 2,26 (m, 1H), 2,26 - 2,20 (m, 1H), 2,07 - 1,99 (m, 1H), 1,90 - 1,78 (m, 3H), 1,66 (s, 3H), 1,63 - 1,42 (m, 3H), 1,29 - 1,09 (m, 3H); MS (ESI) m/z = 629 (M-H)-.
Ejemplo 282
(7R)-W-[(2R,4R)-2-{1-[(3S,4S)-3,4-d¡h¡drox¡p¡rrol¡d¡n-1-carbon¡l]c¡cloprop¡l}-7-(tr¡fluorometox¡)-3,4-d¡h¡dro-2H-1-benzop¡ran-4-¡l]-2,2-d¡fluoro-7-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzod¡oxol-7-carboxam¡da
A una soluc¡ón del ác¡do del ejemplo 166 (45 mg, 81 pmol) y HATU (38 mg, 100 pmol) en W,W-d¡met¡lformam¡da anh¡dra (400 pl) se le añad¡ó d¡¡soprop¡let¡lam¡na (42 pl, 0,24 mmol) segu¡do de (3S,4S)-p¡rrol¡d¡n-3,4-d¡ol (12,5 mg, 120 pmol) y la soluc¡ón resultante se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante una noche. Se añad¡ó 3:1 agua/salmuera y la mezcla se extrajo con met¡l terc-but¡l éter. Las fases orgán¡cas comb¡nadas se lavaron con 1:1 agua/salmuera, la fase acuosa separada se extrajo con más met¡l terc-but¡l éter y las fases orgán¡cas comb¡nadas se apl¡caron d¡rectamente a síl¡ce para cromatografía (eluyendo con aceton¡tr¡lo al 50 %/CH2Cl2, después del 2 al 5 % de metanol en 1:1 aceton¡tr¡lo/CH2Cl2) para dar 37 mg de un polvo de color blanco (71 %). RMN 1H (400 MHz, CDCb) 87,09 (s, 1H), 6,97 - 6,92 (m, 1H), 6,74 - 6,69 (m, 1H), 6,65 - 6,59 (m, 3H), 5,34 - 5,26 (m, 1H), 4,99 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 4,32 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 4,17 - 3,94 (m, 3H), 3,86 - 3,81 (m, 1H), 3,82 - 3,73 (m, 1H), 3,47 - 3,38 (m, 1H), 3,15 - 3,06 (m, 1H), 2,46 - 2,39 (m, 1H), 1,94 - 1,83 (m, 1H), 1,64 (s, 3H), 1,06 - 0,93 (m, 3H), 0,86 - 0,79 (m, 1H); MS (ESI) m/z = 643 (M+H)+.
Ejemplo 283
(7R)-W-[(2R,4R)-2-(1-benc¡l-1H-tetrazol-5-¡l)-7-metox¡-3,4-d¡h¡dro-2H-1-benzop¡ran-4-¡l]-2,2-d¡fluoro-7-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-t][1,3]benzod¡oxol-7-carboxam¡da
Ejemplo 283A
1-benc¡l-1H-tetrazol
Una soluc¡ón de benc¡lam¡na (4,08 ml, 37,3 mmol) en ác¡do acét¡co (13 ml) se trató con ortoform¡ato de tr¡et¡lo (9,32 ml, 56,0 mmol) y después se trató con az¡da sód¡ca (3,15 g, 48,5 mmol). La mezcla se calentó a 80 °C durante 17 horas y se enfr¡ó. La mezcla se repart¡ó entre met¡l terc-but¡l éter (500 ml) y NaOH 1 M (250 ml). La capa de met¡l terc- but¡l éter se lavó con salmuera, se secó (MgSO4), se f¡ltró y se concentró. El res¡duo se cromatograf¡ó sobre gel de síl¡ce eluyendo con un grad¡ente del 25 al 100 % (durante 14 m¡nutos) de acetato de et¡lo en heptanos para proporc¡onar el compuesto del título. RMN 1H (501 MHz, CDCla) 88,55 (s, 1H), 7,45 - 7,39 (m, 3H), 7,35 - 7,30 (m, 2H), 5,62 (s, 2H); LC/MS (ESI+) m/z 161 (M+H)+.
Ejemplo 283B
1-benc¡l-1H-tetrazol-5-carbaldehído
Una soluc¡ón del ejemplo 283A (801 mg, 5 mmol) y W,W,N',W-tetramet¡let¡lend¡am¡na (5 ml, 33,1 mmol) en tetrah¡drofurano (50 ml) en atmósfera de N2 se enfr¡ó a -98 °C (baño de metanol/N2 líqu¡do), se trató gota a gota con n-but¡ll¡t¡o 2,5 M en hexanos (2,200 ml, 5,5 mmol) durante 5 m¡nutos, se ag¡tó durante 5 m¡nutos a -98 °C, se trató con form¡ato de et¡lo (5 ml, 61,4 mmol) durante 1 m¡nuto, se ag¡tó a -98 °C durante 30 m¡nutos y se dejó calentar a temperatura amb¡ente. La mezcla se trató con soluc¡ón saturada de NH4Cl (30 ml) y se extrajo con acetato de et¡lo (250 ml). La capa orgán¡ca se lavó con salmuera, se secó (MgSO4), se f¡ltró y se concentró. El res¡duo se cromatograf¡ó sobre gel de síl¡ce eluyendo con un grad¡ente del 25 al 100 % de acetato de et¡lo en heptanos para proporc¡onar el compuesto del título (0,52 g). RMN 1H (501 MHz, CDCb) 810,24 (s, 1H), 7,42 - 7,27 (m, 5H), 5,87 (s, 2H).
Ejemplo 283C
(S)-W-[(1E,3S)-3-(1-benc¡l-1H-tetrazol-5-¡l)-3-h¡drox¡-1-(2-h¡drox¡-4-metox¡fen¡l)propil¡den]-2-met¡lpropan-2-sulf¡nam¡da
Una soluc¡ón de W,W-di¡soprop¡lamina (473 pl, 3,32 mmol) en tetrah¡drofurano (11 ml) en atmósfera de N2 a -78 °C se trató con n-but¡ll¡t¡o 2,5 M en hexanos (1218 pl, 3,05 mmol), se calentó a 0 °C, se agitó durante 15 minutos a 0 °C, se enfrió a -78 °C, se trató con una soluc¡ón del ejemplo 190B (1062 mg, 2,77 mmol) en tetrah¡drofurano (1 ml), se ag¡tó a -78 °C durante 45 m¡nutos, se trató con una soluc¡ón del ejemplo 283B (521 mg, 2,77 mmol) en tetrah¡drofurano (5 ml), se ag¡tó a -78 °C durante 45 m¡nutos, se trató gota a gota con una soluc¡ón de ác¡do acét¡co (238 pl, 4,15 mmol) en tetrah¡drofurano (0,5 ml), se calentó a 0 °C, se trató durante 1 m¡nuto con fluoruro de tetrabut¡lamon¡o 1 M en tetrah¡drofurano (3322 pl, 3,32 mmol), se ag¡tó a 0 °C durante 1 hora, se d¡luyó con met¡l ferc-butil éter (aprox¡madamente 100 ml) y se lavó con ác¡do cítr¡co al 10 % (20 ml). Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con met¡l ferc-butil éter (25 ml). Las capas orgán¡cas comb¡nadas se lavaron con soluc¡ón acuosa saturada de NaHCO3 (aprox¡madamente 25 ml), se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO4), se f¡ltraron y se concentraron. El res¡duo se cromatograf¡ó sobre gel de síl¡ce eluyendo con un grad¡ente del 0 al 100 % de acetato de et¡lo en [9:1 CH2Cb:acetato de et¡lo] para proporc¡onar el compuesto del título (0,51 g) como el segundo ¡sómero de eluc¡ón. RMN 1H (400 MHz, CDCla) 813,01 (s, 1H), 7,30 - 7,22 (m, 5H), 7,16 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 6,39 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 6,28 (dd, J = 9,2, 2,6 Hz, 1H), 5,68 - 5,61 (m, 2H), 5,46 - 5,39 (m, 2H), 4,11 (dd, J = 14,0, 6,4 Hz, 1H), 3,86 (dd, J = 14,1, 5,1 Hz, 1H), 3,82 (s, 3H), 1,38 (s, 9H); LC/MS (ESI+) m/z 458 (M+H)+.
Ejemplo 283D
(S)-W-[(2R,E)-2-(1-benc¡l-1H-tetrazol-5-¡l)-7-metox¡-2,3-d¡h¡dro-4H-1-benzop¡ran-4-il¡den]-2-met¡lpropan-2-sulf¡nam¡da
Una soluc¡ón del ejemplo 283C (0,51 g, 1,115 mmol) y tr¡fen¡lfosf¡na (0,351 g, 1,338 mmol) en aprox¡madamente 1:1 tolueno:CH2Cl2 (12 ml) se enfr¡ó a 0 °C, se trató gota a gota con azod¡carbox¡lato de d¡et¡lo, soluc¡ón al 40 % en peso en tolueno (1,269 ml, 2,79 mmol), se ag¡tó a 0 °C durante 10 m¡nutos, se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 30 m¡nutos, se d¡luyó con heptanos (aprox¡madamente 15 ml), se ag¡tó durante 15 m¡nutos y se f¡ltró para el¡m¡nar los sól¡dos. El f¡ltrado se cromatograf¡ó sobre gel de síl¡ce eluyendo con un grad¡ente del 0 al 50 % de acetato de et¡lo en [9:1 CH2Cb:acetato de et¡lo] para proporc¡onar el compuesto del título. LC/MS (ESI+) m/z 440 (M+H)+.
Ejemplo 283E
(S)-W-[(2R,4R)-2-(1-benc¡l-1H-tetrazol-5-¡l)-7-metox¡-3,4-d¡hidro-2H-1-benzop¡ran-4-¡l]-2-met¡lpropan-2-sulf¡nam¡da
Una soluc¡ón del ejemplo 283D (200 mg, 0,455 mmol) en metanol (2 ml) a 0 °C se trató todo de una vez con NaBH4 (39,6 mg, 1,047 mmol), se ag¡tó a 0 °C durante 90 m¡nutos y se repart¡ó entre acetato de et¡lo (30 ml) y soluc¡ón acuosa saturada de NaHCO3 (5 ml). La capa de acetato de et¡lo se lavó con salmuera, se secó (MgSO4), se filtró y se concentró. El residuo se cromatografió sobre gel de sílice eluyendo con un gradiente del 50 al 100 % de acetato de etilo en heptanos para proporcionar el compuesto del título. RMN 1H (400 MHz, CDCb) 87,40 - 7,35 (m, 3H), 7,30 -7,24 (m, 3H), 6,57 (dd, J = 8,7, 2,5 Hz, 1H), 6,19 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 5,77 (d, J = 15,1 Hz, 1H), 5,69 (d, J = 15,1 Hz, 1H), 5,40 (dd, J = 6,6, 4,0 Hz, 1H), 5,00 (d, J = 10,3 Hz, 1H), 4,57 (dt, J = 10,3, 6,3 Hz, 1H), 3,73 (s, 3H), 2,93 (ddd, J = 14,7, 6,7, 4,1 Hz, 1H), 2,66 (dt, J = 14,6, 6,3 Hz, 1H), 1,30 (s, 9H). LC/MS (ESI+) m/z 442 (M+H)+.
Ejemplo 283F
Hidrógeno cloruro de (2R,4R)-2-(1-benc¡l-1H-tetrazol-5-¡l)-7-metoxi-3,4-d¡h¡dro-2H-1-benzop¡ran-4-am¡na
Una solución del ejemplo 283E (20 mg, 0,045 mmol) en metanol (2 ml) a 0 °C se trató todo de una vez con HCl 4 M en dioxano (113 pl, 0,453 mmol), se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos y se concentró. El residuo se trató con metil ferc-butil éter (5 ml) y heptanos (5 ml). La mezcla se agitó durante 5 minutos y el disolvente se eliminó por decantación. El matraz que contenía el semisólido se secó al vacío con calentamiento (55 °C) durante 15 minutos para proporcionar el compuesto del título. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 88,78 (s a, 3H), 7,60 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,45 - 7,33 (m, 5H), 6,69 (dd, J = 8,7, 2,5 Hz, 1H), 6,22 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 5,89 - 5,82 (m, 3H), 4,78 - 4,69 (m, 1H), 3,71 (s, 3H), 2,91 - 2,82 (m, 1H), 2,51 - 2,40 (m, 1H); LC/MS (ESI+) m/z 321 (M-NHa)+.
Ejemplo 283G
(7R)-A/-[(2R,4R)-2-(1-benc¡l-1H-tetrazol-5-¡l)-7-metox¡-3,4-dih¡dro-2H-1-benzop¡ran-4-¡l]-2,2-d¡fluoro-7-met¡l-6,7-dih¡dro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzodioxol-7-carboxam¡da
Una solución del ejemplo 283F (0,017 g, 0,045 mmol) y trietilamina (0,013 ml, 0,090 mmol) en CH2Cb (1 ml) se recogió a 0 °C en atmósfera de N2, se trató con una solución del ejemplo 134F (0,019 g, 0,068 mmol) en CH2Cb (aproximadamente 0,5 ml), se agitó a 0 °C durante 25 minutos y después a temperatura ambiente durante 30 minutos. La mezcla se trató con soluc¡ón al 37 % de NH4OH (5 gotas) y se ag¡tó durante 5 m¡nutos. La mezcla se d¡luyó con acetato de etilo (30 ml), se lavó con HCl 1 M (5 ml), se lavó con solución acuosa saturada de NaHCO3 (5 ml), se lavó con salmuera, se secó (MgSO4), se filtró y se concentró. El residuo se cromatografió sobre gel de sílice eluyendo con un gradiente del 50 al 100 % de [9:1 CH2Cb : acetato de etilo] en heptanos para proporcionar el compuesto del título. RMN 1H (400 MHz, CDCb ) 87,81 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 7,40 - 7,35 (m, 3H), 7,31 - 7,27 (m, 2H), 7,07 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,96 (s, 1H), 6,63 (s, 1H), 6,52 (dd, J = 8,7, 2,5 Hz, 1H), 6,17 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 5,78 (d, J = 15,1 Hz, 1H), 5,64 (d, J = 15,0 Hz, 1H), 5,38 (td, J = 8,2, 4,1 Hz, 1H), 5,32 - 5,29 (m, 1H), 5,02 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 4,33 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 3,72 (s, 3H), 2,79 (ddd, J = 14,8, 7,6, 4,6 Hz, 2H), 2,30 (dt, J = 14,9, 4,6 Hz, 1H), 1,67 (s, 2H); MS (ESI+) m/z 578 (M+ H)+; MS (ESI-) m/z 576 (M-H)-.
Ejemplo 284
(7R)-2,2-difluoro-W-((2S,4S)-7-metoxi-2-[(6-oxopiridazin-1(6H)-il)metil]-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-4-il}-7-metil-6,7-dihidro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzodioxol-7-carboxamida
Ejemplo 284A
2-(2,2-dietoxietil)piridazin-3(2H)-ona
Una mezcla de 3(2H)-piridazinona (0,5 g, 5,20 mmol), bromoacetaldehído dietil acetal (1,025 g, 5,20 mmol) y K2CO3 (0,719 g, 5,20 mmol) en W,W-dimetilformamida (5 ml) se calentó a 50 °C hasta que se completó la reacción. La mezcla se enfrió y se repartió entre metil ferc-butil éter y agua. La capa de metil ferc-butil éter se lavó con agua, se lavó con salmuera, se secó (MgSO4), se filtró y se concentró. El residuo se cromatografió sobre gel de sílice eluyendo con un gradiente del 15 al 100 % de acetato de etilo en heptanos para proporcionar el compuesto del título (0,28 g, 1,319 mmol, 25,4 % de rendimiento). RMN 1H (400 MHz, CDCb ) 87,74 (dd, J = 3,8, 1,7 Hz, 1H), 7,15 (dd, J = 9,4, 3,8 Hz, 1H), 6,90 (dd, J = 9,4, 1,7 Hz, 1H), 5,00 (t, J = 5,8 Hz, 1H), 4,28 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 3,72 (dc, J = 9,5, 7,1 Hz, 2H), 3,52 (dc, J = 9,5, 7,0 Hz, 2H), 1,14 (t, J = 7,0 Hz, 6H).
Ejemplo 284B
(6-oxopiridazin-1(6H)-il)acetaldehído
Una solución del ejemplo 284A (260 mg, 1,225 mmol) en tetrahidrofurano (3 ml) se trató con HCl 6 M (3 ml) y se agitó a temperatura ambiente durante una noche. La mezcla se concentró hasta un aceite y se secó al vacío durante 30 minutos a 55 °C. El residuo se disolvió en CH2Cl2 (30 ml), se secó (MgSO4), se filtró y se concentró para proporcionar el compuesto del título (159 mg, 1,151 mmol, 94 % de rendimiento). RMN 1H (500 MHz, CDCb ) 89,67 (s, 1H), 7,80 (dd, J = 3,8, 1,5 Hz, 1H), 7,24 (dd, J = 9,5, 3,8 Hz, 1H), 6,98 (dd, J = 9,5, 1,6 Hz, 1H), 4,94 (s, 2H).
Ejemplo 284C
(S)-W-[(1E,3R)-3-hidroxi-1-(2-hidroxi-4-metoxifenil)-4-(6-oxopiridazin-1(6H)-il)butiliden]-2-metilpropan-2-sulfinamida
Una solución de W,W-diisopropilamina (197 pl, 1,381 mmol) en tetrahidrofurano (5 ml) en atmósfera de N2 a -78 °C se trató con n-butillitio 2,5 M en hexanos (507 pl, 1,266 mmol), se calentó a 0 °C, se agitó durante 15 minutos a 0 °C, se enfrió a -78 °C, se trató con una solución del ejemplo 190B (442 mg, 1,151 mmol) en tetrahidrofurano (1 ml), se agitó a -78 °C durante 45 minutos, se trató con una solución del ejemplo 284B (159 mg, 1,151 mmol) en tetrahidrofurano (5 ml), se agitó a -78 °C durante 45 minutos, se trató gota a gota con una solución de ácido acético (99 pl, 1,727 mmol) en tetrahidrofurano (0,5 ml), se calentó a 0 °C, se trató durante 1 minuto con fluoruro de tetrabutilamonio 1 M en tetrahidrofurano (1381 pl, 1,381 mmol), se agitó a 0 °C durante 1 hora, se diluyó con metil ferc-butil éter (aproximadamente 100 ml) y se lavó con ácido cítrico al 10 % (20 ml). Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con metil ferc-butil éter (25 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con solución acuosa saturada de NaHCO3 (aproximadamente 25 ml), se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO4), se filtraron y se concentraron. El residuo se cromatografió sobre gel de sílice eluyendo con un gradiente del 0 al 50 % de acetato de etilo en metil fercbutil éter, después se eluyó más con un gradiente del 0 al 100 % de [3:1 acetato de etilo: etanol] en metil ferc-butil éter para proporcionar el compuesto del título como el primer isómero de elución. RMN 1H (400 MHz, CDCb ) 8 13,08 (s, 1H), 7,81 (dd, J = 3,8, 1,6 Hz, 1H), 7,50 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 7,20 (dd, J = 9,4, 3,8 Hz, 1H), 6,96 (dd, J = 9,4, 1,6 Hz, 1H), 6,47 (dd, J = 9,0, 2,6 Hz, 1H), 6,42 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 4,80 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 4,50 - 4,42 (m, 2H), 4,36 - 4,28 (m, 1H), 3,82 (s, 3H), 3,51 - 3,37 (m, 2H), 1,35 (s, 9H); LC/MS (ESI+) m/z 408 (M+H)+.
Ejemplo 284D
(S)-W-((2S,E)-7-metoxi-2-[(6-oxopiridazin-1(6H)-il)metil]-2,3-dihidro-4H-1-benzopiran-4-iliden}-2-metilpropan-2-sulfinamida
Una solución del ejemplo 284C (80 mg, 0,196 mmol) y trifenilfosfina (61,8 mg, 0,236 mmol) en CH2Cl2 (2 ml) se enfrió a 0 °C, se trató gota a gota con azodicarboxilato de dietilo, solución al 40 % en peso en tolueno (224 pl, 0,491 mmol), se agitó a 0 °C durante 10 minutos, se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos, se diluyó con heptanos (aproximadamente 5 ml), se agitó durante 15 minutos y se filtró para eliminar los sólidos. El filtrado se cromatografió sobre gel de sílice eluyendo con un gradiente del 15 al 100 % de [etanol al 10 % en acetato de etilo] en heptanos para proporcionar el compuesto del título (22 mg). RMN 1H (400 MHz, CDCb ) 87,93 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,80 (dd, J = 3,8, I , 7 Hz, 1H), 7,20 (dd, J = 9,5, 3,8 Hz, 1H), 6,96 (dd, J = 9,5, 1,6 Hz, 1H), 6,56 (dd, J = 8,9, 2,5 Hz, 1H), 6,34 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 4,83 (dddd, J = 10,8, 7,5, 5,2, 3,4 Hz, 1H), 4,62 (dd, J = 13,3, 7,4 Hz, 1H), 4,33 (dd, J = 13,3, 5,3 Hz, 1H), 3,83 - 3,76 (m, 4H), 2,87 (dd, J = 17,1, 10,8 Hz, 1H), 1,29 (d, J = 2,6 Hz, 9H); LC/MS (ESI+) m/z 390 (M+H)+.
Ejemplo 284E
(S)-W-[(2S,4S)-7-metoxi-2-[(6-oxopiridazin-1(6H)-il)metil]-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-4-il} -2-metilpropan-2-sulfinamida
Una solución del ejemplo 284D (22 mg, 0,056 mmol) en metanol (2 ml) a 0 °C se trató todo de una vez con NaBH4 (4,92 mg, 0,130 mmol) y se agitó a 0 °C durante 2 horas. La mezcla de reacción se repartió entre acetato de etilo (30 ml) y solución acuosa saturada de NaHCO3 (5 ml). La capa de acetato de etilo se lavó con salmuera, se secó (MgSO4), se filtró y se concentró. El residuo se cromatografió sobre gel de sílice eluyendo con un gradiente del 50 al 100 % de [etanol al 10 % en acetato de etilo] en heptanos, eluyendo después con [etanol al 25 % en acetato de etilo] para proporcionar el compuesto del título. RMN 1H (501 MHz, CDCb ) 87,80 (dd, J = 3,8, 1,7 Hz, 1H), 7,49 (dd, J = 8,7, 0,8 Hz, 1H), 7,21 (dd, J = 9,5, 3,8 Hz, 1H), 6,96 (dd, J = 9,5, 1,7 Hz, 1H), 6,53 (dd, J = 8,7, 2,6 Hz, 1H), 6,31 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 4,68 - 4,62 (m, 2H), 4,51 (dd, J = 13,3, 7,8 Hz, 1H), 4,37 (dd, J = 13,3, 4,4 Hz, 1H), 3,73 (s, 3H), 3,47 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 2,33 (ddd, J = 13,4, 6,2, 2,1 Hz, 1H), 1,93 (dt, J = 13,4, 10,5 Hz, 1H), 1,24 (s, 9H).
Ejemplo 284F
Hidrógeno cloruro de 2-{[(2S,4S)-4-amino-7-metoxi-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-2-il]metil}piridazin-3(2H)-ona
Una solución del ejemplo 284E (42 mg, 0,107 mmol) en metanol (2 ml) a temperatura ambiente se trató todo de una vez con HCl 4 M en dioxano (268 pl, 1,073 mmol), se agitó a temperatura ambiente durante 30 minutos y se concentró.
El residuo se trató con metil ferc-butil éter (5 ml) y heptanos (5 ml). La mezcla se agitó durante 5 minutos y el sólido se recogió por filtración. El sólido se secó al vacío con calentamiento (55 °C) durante 15 minutos para proporcionar el compuesto del título. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 88,77 (s a, 3H), 7,98 (dd, J = 3,8, 1,6 Hz, 1H), 7,56 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,46 (dd, J = 9,5, 3,9 Hz, 1H), 7,00 (dd, J = 9,5, 1,6 Hz, 1H), 6,58 (dd, J = 8,7, 2,5 Hz, 1H), 6,31 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 4,61 - 4,46 (m, 3H), 4,27 (dd, J = 12,9, 4,8 Hz, 1H), 3,70 (s, 3H), 2,44 (dd, J = 12,2, 6,3 Hz, 1H), 1,78 (c, J = I I , 5 Hz, 1H); LC/MS (ESI+) m/z 271 (M-NHa)+.
Ejemplo 284G
(7R)-2,2-difluoro-W-[(2S,4S)-7-metoxi-2-[(6-oxopiridazin-1(6H)-il)metil]-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-4-il}-7-metil-6,7-dihidro-2H-furo[2,3-t][1,3]benzodioxol-7-carboxamida
Una solución del ejemplo 284F (0,036 g, 0,11 mmol) y trietilamina (0,031 ml, 0,220 mmol) en CH2Cl2 (1 ml) se recogió a 0 °C en atmósfera de N2, se trató con una solución del ejemplo 134F (0,046 g, 0,165 mmol) en CH2Cl2 (aproximadamente 0,5 ml), se agitó a 0 °C durante 25 minutos y después a temperatura ambiente durante 15 minutos.
La mezcla se enfrió a 0 °C, se trató con solución al 37 % de NH4OH (5 gotas) y se agitó durante 5 minutos. La mezcla se diluyó con acetato de etilo (30 ml), se lavó con HCl 1 M (5 ml), se lavó con solución acuosa saturada de NaHCO3 (5 ml), se lavó con salmuera, se secó (MgSO4), se filtró y se concentró. El residuo se cromatografió sobre gel de sílice eluyendo con un gradiente del 50-100 % de acetato de etilo en heptanos para proporcionar el compuesto del título.
RMN 1H (400 MHz, CDCla) 87,79 (dd, J = 3,8, 1,7 Hz, 1H), 7,20 (dd, J = 9,5, 3,8 Hz, 1H), 6,95 (dd, J = 9,5, 1,7 Hz, 1H), 6,88 (s, 1H), 6,82 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,63 (s, 1H), 6,45 (dd, J = 8,6, 2,5 Hz, 1H), 6,32 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 5,61 (d,
J = 8,6 Hz, 1H), 5,28 - 5,20 (m, 1H), 4,94 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 4,66 - 4,55 (m, 1H), 4,47 (dd, J = 13,1,6,5 Hz, 1H), 4,37
- 4,30 (m, 2H), 3,72 (s, 3H), 2,39 - 2,32 (m, 1H), 1,69 - 1,53 (m, 4H); MS (ESI-) m/z 526 (M-H)-.
Ejemplo 285
(7R)-2,2-difluoro-W-[(2R,4R)-7-metoxi-2-[(6-oxopiridazin-1(6H)-il)metil]-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-4-il}-7-metil-6,7-dihidro-2H-furo[2,3-t][1,3]benzodioxol-7-carboxamida
Ejemplo 285A
(S)-W-[(1E,3S)-3-hidroxi-1-(2-hidroxi-4-metoxifenil)-4-(6-oxopiridazin-1(6H)-il)butiliden]-2-metilpropan-2-sulfinamida
El procedimiento usado para la preparación del ejemplo 284C proporcionó el compuesto del título como el segundo isómero de elución. RMN 1H (400 MHz, CDCb ) 813,51 (s, 1H), 7,82 (dd, J = 3,8, 1,5 Hz, 1H), 7,59 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,24 (dd, J = 9,5, 3,9 Hz, 1H), 7,00 (dd, J = 9,4, 1,5 Hz, 1H), 6,46 (dd, J = 9,0, 2,6 Hz, 1H), 6,43 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 4,54 (s a, 1H), 4,50 - 4,41 (m, 2H), 4,16 - 4,10 (m, 1H), 3,83 (s, 3H), 3,63 (dd, J = 13,6, 9,0 Hz, 1H), 3,34 (dd, J = 13,5, 3,5 Hz, 1H), 1,33 (s, 9H); LC/MS (ESI+) m/z 408 (M+H)+.
Ejemplo 285B
(S)-W-{(2R,E)-7-metox¡-2-[(6-oxop¡r¡daz¡n-1(6H)-¡l)met¡l]-2,3-d¡h¡dro-4H-1-benzop¡ran-4-¡l¡den}-2-met¡lpropan-2-sulfinamida
Una soluc¡ón del ejemplo 285A (25 mg, 0,061 mmol) y tr¡fen¡lfosf¡na (19,31 mg, 0,074 mmol) en CH2Cl2 (5 ml) se enfr¡ó a 0 °C, se trató gota a gota con azod¡carbox¡lato de d¡et¡lo, soluc¡ón al 40 % en peso en tolueno (69,9 pl, 0,153 mmol), se ag¡tó a 0 °C durante 10 m¡nutos, se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 30 m¡nutos, se d¡luyó con heptanos (aprox¡madamente 50 ml), se ag¡tó durante 15 m¡nutos y se f¡ltró para el¡m¡nar los sól¡dos. El f¡ltrado se cromatograf¡ó sobre gel de síl¡ce eluyendo con un grad¡ente del 15 al 100 % de [etanol al 10 % en acetato de et¡lo] en heptanos para proporc¡onar el compuesto del título (21 mg, 0,054 mmol, 88 % de rend¡m¡ento). RMN 1H (501 MHz, CDCb) 87,90 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,82 (dd, J = 3,8, 1,7 Hz, 1H), 7,21 (dd, J = 9,5, 3,8 Hz, 1H), 6,96 (dd, J = 9,5, 1,7 Hz, 1H), 6,55 (dd, J = 8,9, 2,5 Hz, 1H), 6,32 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 4,81 - 4,75 (m, 1H), 4,60 (dd, J = 13,5, 8,2 Hz, 1H), 4,38 (dd, J = 13,5, 4,0 Hz, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,58 (dd, J = 17,3, 2,9 Hz, 1H), 3,06 (dd, J = 17,3, 12,2 Hz, 1H), 1,30 (s, 9H); LC/MS (ESI+) m/z 390 (M+H)+.
Ejemplo 285C
(S)-W-{(2R,4R)-7-metox¡-2-[(6-oxop¡r¡daz¡n-1(6H)-¡l)met¡l]-3,4-d¡h¡dro-2H-1-benzop¡ran-4-¡l}-2-met¡lpropan-2-sulf¡nam¡da
Una soluc¡ón del ejemplo 285B (22 mg, 0,056 mmol) en metanol (2 ml) a 0 °C se trató todo de una vez con NaBH4 (4,92 mg, 0,130 mmol), se ag¡tó a 0 °C durante 2 horas y se repart¡ó entre acetato de et¡lo (30 ml) y soluc¡ón acuosa saturada de NaHCO3 (5 ml). La capa de acetato de et¡lo se lavó con salmuera, se secó (MgSO4), se f¡ltró y se concentró para proporc¡onar el compuesto del título (22,8 mg, 0,058 mmol, 103 % de rend¡m¡ento). RMN 1H (400 Mh z , CDCb) 8 7,80 (dd, J = 3,8, 1,6 Hz, 1H), 7,29 - 7,26 (m, 1H), 7,20 (dd, J = 9,4, 3,8 Hz, 1H), 6,96 (dd, J = 9,5, 1,6 Hz, 1H), 6,49 (dd, J = 8,6, 2,5 Hz, 1H), 6,31 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 4,71 - 4,63 (m, 1H), 4,62 - 4,49 (m, 2H), 4,33 (dd, J = 13,2, 5,0 Hz, 1H), 3,73 (s, 3H), 3,32 (d, J = 10,6 Hz, 1H), 2,69 (ddd, J = 13,3, 6,0, 1,5 Hz, 1H), 1,85 (dt, J = 13,3, 11,2 Hz, 1H), 1,29 (s, 9H).
Ejemplo 285D
H¡drógeno cloruro de 2-{[(2R,4R)-4-am¡no-7-metox¡-3,4-d¡h¡dro-2H-1-benzop¡ran-2-¡l]met¡l}p¡r¡daz¡n-3(2H)-ona
Una soluc¡ón del ejemplo 285C (22,8 mg, 0,058 mmol) en metanol (2 ml) se trató con HCl 4 M en d¡oxano (146 pl, 0,582 mmol), se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante 30 m¡nutos y se concentró. El res¡duo se trató con met¡l terc- but¡l éter (5 ml) y heptanos (5 ml). La mezcla se ag¡tó durante 5 m¡nutos y el sól¡do se recog¡ó por f¡ltrac¡ón. El sól¡do se secó al vacío con calentam¡ento (55 °C) durante 15 m¡nutos para proporc¡onar el compuesto del título. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 88,70 (s a, 3H), 7,98 (dd, J = 3,8, 1,6 Hz, 1H), 7,53 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,46 (dd, J = 9,5, 3,8 Hz, 1H), 7,01 (dd, J = 9,5, 1,6 Hz, 1H), 6,58 (dd, J = 8,7, 2,6 Hz, 1H), 6,32 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 4,62 - 4,45 (m, 3H), 4,27 (dd, J = 12,8, 4,8 Hz, 1H), 3,70 (s, 3H), 2,43 (dd, J = 12,1, 6,2 Hz, 1H), 1,78 (c, J = 11,5 Hz, 1H); LC/MS (ESI+) m/z 271 (M-NHa)+.
Ejemplo 285E
(7R)-2,2-d¡fluoro-W-{(2R,4R)-7-metox¡-2-[(6-oxop¡r¡daz¡n-1(6H)-¡l)met¡l]-3,4-d¡h¡dro-2H-1-benzop¡ran-4-¡l}-7-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzod¡oxol-7-carboxam¡da
Una soluc¡ón del ejemplo 285D (0,017 ml, 0,120 mmol) en CH2Cl2 (1 ml) se enfr¡ó a 0 °C en atmósfera de N2, se trató con una soluc¡ón del ejemplo 134F (0,025 g, 0,090 mmol) en CH2Cl2 (aprox¡madamente 0,5 ml), se ag¡tó a 0 °C durante 25 m¡nutos y después a temperatura amb¡ente durante 25 m¡nutos. La mezcla se trató con soluc¡ón al 37 % de NH4OH (5 gotas) y se ag¡tó durante 5 m¡nutos. La mezcla se d¡luyó con acetato de et¡lo (30 ml), se lavó con HCl 1 M (5 ml), se lavó con soluc¡ón acuosa saturada de NaHCO3 (5 ml), se lavó con salmuera, se secó (MgSO4), se f¡ltró y se concentró. El res¡duo se cromatograf¡ó sobre gel de síl¡ce eluyendo con un grad¡ente del 15 al 50 % de acetato de et¡lo en heptanos para proporc¡onar el compuesto del título. RMN 1H (501 MHz, CDCb) 87,79 (dd, J = 3,8, 1,7 Hz, 1H), 7,20 (dd, J= 9,5, 3,8 Hz, 1H), 6,95 (dd, J = 9,5, 1,7 Hz, 1H), 6,91 (s, 1H), 6,75 (dd, J = 8,6, 0,9 Hz, 1H), 6,62 (s, 1H), 6,44 (dd, J = 8,6, 2,6 Hz, 1H), 6,33 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 5,67 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 5,26 - 5,20 (m, 1H), 4,88 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 4,63 - 4,57 (m, 1H), 4,47 (dd, J = 13,1,6,5 Hz, 1H), 4,36 - 4,31 (m, 2H), 3,73 (s, 3H), 2,35 (ddd, J = 13,1,6,3, 1,7 Hz, 1H), 1,66 (s, 3H), 1,59 (dt, J = 13,1, 11,2 Hz, 1H); MS (ESI-) m/z 526 (M-H)-.
Ejemplo 286
(7E)-W-(1-[(2R)-3-(benc¡lox¡)-2-h¡drox¡prop¡l]-2-{1-[(benc¡lox¡)met¡l]c¡cloprop¡l}-6-fluoro-1H-¡ndol-5-¡l)-2,2-d¡fluoro-7-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-/][1,3]benzod¡oxol-7-carboxam¡da
El producto del ejemplo 3B (296,4 mg, 1,148 mmol) se disolvió en diclorometano (5 ml). Se añadieron cloruro de oxalilo (50o |jl) y W,W-dimetilformamida (50 j l ) lo que dio como resultado el burbujeo de la mezcla de reacción. La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. La reacción se concentró y el residuo se disolvió en diclorometano (2 ml) y se concentró dos veces. El residuo se disolvió en diclorometano (4 ml) y piridina (2 ml). Se añadió el producto del ejemplo 136E (323,6 mg, 0,682 mmol) y la mezcla de reacción se agitó a 60 °C durante 21 horas. La mezcla de reacción se concentró y el residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice (acetato de etilo al 5 % en diclorometano, Rf=0,44) para producir el compuesto del título (326,6 mg, 63 %). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) 89,22 (s, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,39 - 7,19 (m, 10H), 7,15 (dd, J = 7,4, 2,0 Hz, 2H), 7,03 (s, 1H), 6,31 (s, 1H), 5,15 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 5,08 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 4,60 - 4,48 (m, 2H), 4,44 - 4,31 (m, 4H), 4,16 (dd, J = 14,7, 8,9 Hz, 1H), 4,09 - 4,00 (m, 1H), 3,59 - 3,37 (m, 4H), 1,66 (s, 3H), 1,09 - 0,98 (m, 1H), 0,93 - 0,81 (m, 3H); MS (ESI+) m/z 715 (M+H)+.
Ejemplo 287
1-(aminometil)-4-[(2R,4R)-4-{[(7R)-2,2-difluoro-7-metil-6,7-dihidro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzodioxol-7-carbonil]amino}-7-(trifluorometoxi)-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-2-il]ciclohexan-1-carboxilato de etilo
Una solución del producto del ejemplo 148B (283 mg, 0,45 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (2,5 ml) en atmósfera de nitrógeno se enfrió con un baño a -70 °C y se trató gota a gota con bis(trimetilsilil)amida de potasio 1 M en tetrahidrofurano (990 jl, 0,99 mmol) durante 7 minutos. Se retiró el hielo seco del baño y el baño se calentó a -20 °C durante 80 minutos. Se mantuvo cerca de esta temperatura durante 20 minutos, después se volvió a enfriar a -50 °C. Se añadió una suspensión de paraformaldehído (54 mg, 1,8 mmol) en tetrahidrofurano (1,0 ml) lentamente mientras el baño se mantenía a o por debajo de -45 °C. Después de la adición, se permitió que el baño se calentara a 0 °C, donde se mantuvo 20 minutos antes de que la reacción se interrumpiera con NH4Cl acuoso saturado (500 jl). Después de un par de minutos se retiró el baño y se añadió también NH4OH acuoso concentrado (500 j l) y se mezcló vigorosamente. La fase acuosa se eliminó y se extrajo dos veces con acetato de etilo y las fases orgánicas combinadas se lavaron dos veces con 1:1 NH4OH acuoso concentrado/Na2CO3 acuoso 1 M (600 j l) con cada lavado a su vez extraído con más acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (Na2SO4) y se colocaron directamente sobre sílice para cromatografía (eluyendo con del 0 al 5 % de NH4OH acuoso concentrado/acetonitrilo). Las fracciones combinadas se concentraron, se lavaron con salmuera diluida, se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron a 156 mg de una espuma de color blanco (52 %). RMN 1H (400 MHz, CD2Cb ) 8 6,96-6,91 (m, 2H), 6,72-6,68 (m, 1H), 6,65 (s, 1H), 6,65-6,63 (m, 1H), 5,68 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 5,28-5,20 (m, 1H), 4,90 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 4,35 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 4,15 (c, J = 7,1 Hz, 2H), 3,95-3,89 (m, 1H), 2,28-2,16 (m, 3H), 1,92­ 1,85 (m, 1H), 1,72-1,46 (m, 7H), 1,31-1,04 (m, 8H); MS (ESI) m/z = 657 (M+H)+.
Ejemplo 288
Ácido 4-[(2R,4R)-4-{[(7R)-2,2-difluoro-7-metil-6,7-dihidro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzodioxol-7-carbonil]amino}-7-(trifluorometoxi)-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-2-il]-1-(hidroximetil)ciclohexan-1-carboxílico
Ejemplo 288A
4-[(2R,4R)-4-{[(7R)-2,2-difluoro-7-metil-6,7-dihidro-2H-furo[2,3-f|[1,3]benzodioxol-7-carbonil]amino}-7-(trifluorometoxi)-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-2-il]-1-(hidroximetil)ciclohexan-1-carboxilato de etilo
Una solución del producto del ejemplo 148B (63 mg, 100 jm ol) en tetrahidrofurano anhidro (700 j l) en atmósfera de nitrógeno se enfrió con un baño a -40 °C. Se añadió bis(trimetilsilil)amida de litio 1 M en tetrahidrofurano (240 jl, 0,24 mmol) gota a gota y la mezcla de reacción se agitó a casi -40 °C durante 30 minutos. Se añadió una suspensión de paraformaldehído (9 mg, 0,3 mmol) en tetrahidrofurano (200 j l) y la mezcla se agitó a casi -35 °C durante otros 30 minutos, después se dejó calentar a 15 °C durante dos horas. La reacción se interrumpió con NH4Cl acuoso saturado (100 j l) y NH4OH acuoso saturado (200 jl). La fase acuosa se separó y se extrajo con acetato de etilo y las fases orgánicas combinadas se lavaron con 1:1 NH4OH acuoso saturado/salmuera. La fase acuosa separada se extrajo otra vez con acetato de etilo y las fases orgánicas combinadas se secaron (Na2SO4), se filtraron y se concentraron. El residuo se cromatografió sobre sílice (eluyendo con 1:9 acetato de etilo/CH2Ch después ácido acético al 1 % en 1:9 acetato de etilo/CH2Ch ) para dar 17 mg de una goma transparente (25 %). MS (ESI) m/z = 656 (M-H)' .
Ejemplo 288B
Ácido 4-[(2R,4R)-4-{[(7R)-2,2-difluoro-7-metil-6,7-dihidro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzodioxol-7-carbonil]amino}-7-(trifluorometoxi)-3,4-dihidro-2H-1-benzopiran-2-il]-1-(hidroximetil)ciclohexan-1-carboxílico
El producto del ejemplo 288A (17 mg, 26 jm ol) se disolvió en dioxano (250 jl), se trató con NaOH acuoso 2 M (150 jl), se calentó a 75 °C durante cuatro horas y después se agitó a temperatura ambiente durante tres semanas. La mezcla de reacción se inactivó con ácido cítrico acuoso 3 M (80 j l ) y se extrajo con metil ferc-butil éter. Los extractos combinados se lavaron con salmuera, se secaron (Na2SO4), se concentraron, se recogieron en diclorometano, se filtraron y se volvieron a concentrar a 16 mg de un jarabe de color ámbar (98 %). RMN 1H (501 MHz, CDCb) 87,33­ 7,20 (m, 2H), 6,92-6,90 (m, 1H), 6,88-6,83 (m, 1H), 6,72-6,62 (m, 3H), 5,69-5,64 (m, 1H), 5,29-5,21 (m, 1H), 4,91-4,87 (m, 1H), 4,37-4,32 (m, 1H), 3,99-3,89 (m, 1H), 3,64-3,58 (m, 1H), 2,33-2,20 (m, 2H), 2,01-1,88 (m, 1H), 1,85-1,12 (m, 11H); MS (ESI) m/z = 628 (M-H)-.
Ejemplo 289
Ácido 1-(am¡nomet¡l)-4-[(2R,4R)-4-{[(7R)-2,2-d¡fluoro-7-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzod¡oxol-7-carbon¡l]am¡no}-7-(tr¡fluorometox¡)-3,4-d¡h¡dro-2H-1-benzop¡ran-2-¡l]c¡clohexan-1-carboxíl¡co
El producto del ejemplo 287 (115 mg, 0,17 mmol) se d¡solv¡ó en d¡oxano (1,5 ml), se trató con NaOH acuoso 2 M (1,0 ml) y se calentó a 75 °C durante cuatro horas, se ag¡tó a temperatura amb¡ente durante tres semanas y después se calentó otra vez a 75 °C durante 41 horas. La mezcla de reacc¡ón se ¡nact¡vó con ác¡do cítr¡co acuoso 3 M (250 pl) y se f¡ltró a través de t¡erra de d¡atomeas con un aclarado v¡goroso de acetato de et¡lo. La fase acuosa del f¡ltrado se separó y se extrajo con acetato de et¡lo. Las fases orgán¡cas comb¡nadas se secaron (Na2SO4), se f¡ltraron, se concentraron y se pasaron a través de una columna Alltech ExtractClean C18 (eluyendo con del 20 al 100 % de metanol/H2O) para dar 71 mg de un polvo de color blanquec¡no (64 %). RMN 1H (400 MHz, CD3OD) 87,20 (s, 1H), 7,10-7,06 (m, 1H), 6,78-6,71 (m, 2H), 6,64-6,61 (m, 1H), 5,28-5,22 (m, 1H), 5,01-4,97 (m, 1H), 4,38-4,34 (m, 1H), 4,04­ 3,98 (m, 1H), 3,20 (s, 1H), 2,84-2,79 (m, 1H), 2,28-2,03 (m, 3H), 1,89-1,75 (m, 2H), 1,74-1,49 (m, 7H), 1,35-1,27 (m, 1H), 1,2-1,11 (m, 1H); MS (ESI) m/z = 627 (M-H)-.
Ejemplo 290
Ác¡do trans-4-[(2R,4R)-6-bromo-4-{[(7R)-2,2-d¡fluoro-7-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzod¡oxol-7-carbon¡l]am¡no}-7-metox¡-3,4-d¡h¡dro-2H-1-benzop¡ran-2-¡l]c¡clohexan-1-carboxíl¡co
RMN 1H (400 MHz, CDCla) 86,96 (s, 1H), 6,85 (d, J = 1,0 Hz, 1H), 6,65 (s, 1H), 6,35 (s, 1H), 5,63 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 5,26 - 5,13 (m, 1H), 4,88 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 4,36 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 3,90 (ddd, J = 11,4, 5,5, 1,4 Hz, 1H), 3,82 (s, 3H), 2,38 - 2,18 (m, 2H), 2,18 - 1,99 (m, 3H), 1,68 (s, 3H), 1,65 - 1,38 (m, 5H), 1,30 - 1,10 (m, 3H). LC/MS (ESI-) m/z 624,1 (M-H)' .
Ejemplo 291
Ác¡do trans-4-[(2R,4R)-4-{[(7R)-2,2-d¡fluoro-4-yodo-7-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzod¡oxol-7-carbon¡l]am¡no}-7-metox¡-3,4-d¡h¡dro-2H-1-benzop¡ran-2-¡l]c¡clohexan-1-carboxíl¡co
RMN 1H (400 MHz, CDCla) 86,89 (s, 1H), 6,82 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,48 (dd, J = 8,6, 2,6 Hz, 1H), 6,37 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 5,65 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 5,34 - 5,13 (m, 1H), 5,00 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 4,45 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 3,91 (dd, J = 11,3, 5,5 Hz, 1H), 3,83 - 3,69 (s, 3H), 2,39 - 2,21 (m, 3H), 2,17 - 1,98 (m, 3H), 1,88 (td, J = 6,1, 5,6, 2,8 Hz, 1H), 1,70 (s, 3H), 1,65 - 1,39 (m, 4H), 1,26 (dtd, J = 30,1, 12,8, 3,3 Hz, 2H); LC/MS (ESI-) m/z 670,1 (M-H)-.
Ejemplo 292
Ác¡do 4-[(2R,4R)-4-{[(7S)-2,2-d¡fluoro-7-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzod¡oxol-7-carbon¡l]am¡no}-7-metox¡-3.4- d¡h¡dro-2H-1-benzop¡ran-2-¡l]c¡clohexan-1-carboxíl¡co
RMN 1H (700 MHz, CDCls ) 86,86 (s, 1H), 6,82 (d, J =8,5 Hz, 1H), 6,64 (s, 1H), 6,44 (dd, J = 8,5, 2,6 Hz, 1H), 6,33 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 5,56 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 5,23 (m, 1H), 4,92 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 4,36 (d, J = 9,2 Hz, 1H), 3,89 (m, 1H), 3.74 (s, 3H), 2,33 (tt, J = 12,3, 3,5 Hz, 1H), 2,26 (dd, J = 12,8, 6,2 Hz, 1H), 2,11 (m, 2H), 2,07 (m, 1H), 1,86 (m, 1H), 1,64 (s, 3H), 1,59 (m, 1H), 1,47 (m, 2H), 1,22 (m, 2H); MS(ESI-) m/z 544 (M-1)-.
Ejemplo 293
Ác¡do 4-[(2S,4S)-4-{[(7S)-2,2-d¡fluoro-7-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzod¡oxol-7-carbon¡l]am¡no}-7-metox¡-3.4- d¡h¡dro-2H-1-benzop¡ran-2-¡l]c¡clohexan-1-carboxíl¡co
RMN 1H (700 MHz, CDCls ) 86,91 (s, 1H), 6,77 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,63 (s, 1H), 6,44 (dd, J = 8,6, 2,6 Hz, 1H), 6,34 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 5,60 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 5,21 (m, 1H), 4,89 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 4,34 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 3,89 (m, 1H), 3.75 (s, 3H), 2,31 (tt, J = 12,3, 3,7 Hz, 1H), 2,25 (dd, J = 12,8, 6,2 Hz, 1H), 2,10 (m, 2H), 2,04 (m, 1H), 1,85 (m, 1H), 1,67 (s, 3H), 1,57 (m, 1H), 1,46 (m, 2H), 1,24 (m, 2H); MS(ESI-) m/z 544 (M-1)-.
Determinación de la actividad biológica
Ensayos celulares
Ensayo de expresión en superficie celular con peroxidasa de rábano picante (CSE-HRP):
Se desarrolló un ensayo celular para med¡r la expres¡ón de la superf¡c¡e celular F508delCFTR después de la correcc¡ón con los compuestos de prueba en la línea celular epitelial derivada de pulmón humano (CFBE41o-) (Veit G et al, (2012) Mol Biol Cell. 23(21): 4188-4202). Esto se logró expresando la mutación F508delCFTR junto con una peroxidasa de rábano picante (HRP) en el cuarto bucle exofacial y luego midiendo la actividad de HRP utilizando la lectura de luminiscencia de estas células, CFBE41o-F508delCFTR-HRP, que se incubaron durante la noche con los compuestos correctores de prueba. En resumen, para este ensayo primario, las células CFBE41o-F508delCFTR-HRP se sembraron en placas de 384 pocillos (Greiner Bio-one; Cat 781080) a 4.000 células/pocillo junto con 0,5 pg/ml de doxiciclina para inducir la expresión de F508delCFTR-HRP y se incubaron adicionalmente a 37 °C, con CO2 al 5 % durante 72 horas. Los compuestos de prueba se añadieron luego a las concentraciones requeridas y se incubaron adicionalmente durante 18-24 horas a 33 °C. La concentración más alta probada fue de 20 pM con una curva de respuesta de concentración de 8 puntos usando una dilución de 3 veces. Se ejecutaron tres placas replicadas para determinar una CE50. Todas las placas contenían controles negativos (dimetilsulfóxido, DMSO) y controles positivos (3 pM de ácido 3-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)ciclopropil]carbonil} amino)-7-metoxi-3,4-dihidro-2H-cromen-2-il]benzoico) así como la respuesta de concentración en placa del control positivo. Tras la incubación, las placas se lavaron 5 veces con solución salina tamponada con fosfato de Dulbecco (DPBS), seguido de la adición del sustrato HRP, luminol (50 pl), y midiendo la actividad de HRP usando la lectura de luminiscencia en el lector de placas EnVision® Multilabel (Perkin Elmer; número de producto 2104-0010). Los recuentos brutos del experimento se analizan utilizando Accelrys® Assay Explorer v3.3.
Se usó una Z' mayor de 0,5 como criterio de control de calidad para las placas.
La Z' se define como:
1 -[3*DTcontrol positivo + 3*DTcontrol negativo/Absoluto (MediaControl positivo - MediaControl negativo)]
en donde "DT" es la desviación típica.
El % de actividad medida en cada una de las 8 concentraciones de prueba del compuesto de prueba se normalizó al control positivo en placa usando la siguiente fórmula:
% de actividad = [(respuesta del compuesto de prueba - respuesta de DMSO) / (respuesta de control positivo -respuesta de DMSO)] * 100
El máximo % de actividad alcanzado para el compuesto de prueba en cualquier concentración probada se presenta en la Tabla 1 junto con la CE50 calculada utilizando la siguiente curva sigmoidal general con ecuación de pendiente de Hill variable (descrita como Modelo 42 en el programa informático Accelrys® Assay Explorer v3.3):
y = (a - d) / (1 (x / c)Ab) d
Curva sigmoidea general con concentración, respuesta, máximo, mínimo, CE50 y pendiente de Hill.
Este modelo describe una curva sigmoidal con una línea de base ajustable, a. La ecuación se puede usar para ajustar curvas donde la respuesta aumenta o disminuye con respecto a la variable independiente, "x".
"x" es una concentración de fármaco en prueba.
"y" es la respuesta.
"a" es la respuesta máxima y "d" es la respuesta mínima
"c" es el punto de inflexión (CE50) para la curva. Es decir, "y" está a medio camino entre las asíntotas inferior y superior cuando x = c. "b" es el factor de pendiente o coeficiente de Hill. El signo de b es positivo cuando la respuesta aumenta con el aumento de la dosis y es negativo cuando la respuesta disminuye con el aumento de la dosis (inhibición).
Tabla 1. Datos de CSE-HRP
Figure imgf000223_0001
Figure imgf000224_0001
continuación
Figure imgf000225_0001
continuación
Figure imgf000226_0001
continuación
Figure imgf000227_0001
continuación
Figure imgf000228_0001
continuación
Figure imgf000229_0001
Circuito de sujeción transepitelial en el ensayo de conductancia de células epiteliales bronquiales humanas:
Se usó un ensayo basado en células usando las células epiteliales bronquiales humanas primarias (hBE) como un ensayo secundario para probar nuevos correctores F508delCFTR para determinar su actividad en células hBE primarias con mutación F508del/F508del CFTR. El ensayo utilizó un equipo TECC-24 (circuito de sujeción transepitelial para 24 pocillos) que mide la funcionalidad del canal mutado midiendo la corriente de cortocircuito equivalente (Ieg) generada por las células epiteliales polarizadas. El equipo funciona midiendo la diferencia de potencial transepitelial (Vt) y la resistencia transepitelial (Rt) en un formato de circuito abierto, y la Ieg se calcula utilizando la ley de Ohms (Ieq = Vt/ Rt). El ensayo se ejecutó en un formato de 24 pocillos y todos los 24 pocillos se midieron en el mismo punto de tiempo dando un rendimiento más alto para este ensayo.
Las células epiteliales bronquiales humanas (hBE) primarias de pacientes F508del/F508delCFTR crecieron de 1 x 106 hasta 250 x 106 células (Neuberger T, Burton B, Clark H y VanGoor F; Cystic Fibrosis, Methods in Mole Biol 741; eds. Amaral MD y Kunzelmann K, 2011). Para este fin, las células aisladas de pacientes con FQ con la mutación homocigota se sembraron en placas de filtro Corning de 24 pocillos (n.° de cat. 3378) que se recubrieron con medio acondicionado 3T3 y se cultivaron en una interfase aire-líquido durante 35 días usando un medio de diferenciación suplementado Ultroser® G. Se eliminó el moco de la superficie apical 72 horas antes del experimento usando ditiotreitol (DTT) 3 mM en solución salina tamponada con fosfato (PBS). La superficie apical se lavó nuevamente 24 horas antes del experimento usando PBS. Las células se incubaron con la respuesta a la dosis deseada de los compuestos correctores 18-24 horas a 37 °C, con un 5 % de CO2. Los compuestos correctores solo se agregan en el lado basolateral de las células epiteliales.
El día de la medición de la actividad correctora en el TECC, las células se cambiaron a un medio de F-12 Coon sin bicarbonato y suero y se dejaron equilibrar durante 90 minutos en una incubadora sin CO2. En el momento de la medición, los lados apical y basolateral del filtro se bañaron con los medios de modificación de Coon F-12 (con ácido 4-(2-hidroxietil)-1-piperazinaetanosulfónico (HEPES) 20 mM, a pH 7,4 (usando tris(hidroximetil)aminometano (Tris) 1 M), y las mediciones se realizaron a 36,5 °C. Tensión transepitelial (Vt) y resistencia transepitelial (Rt)
se midieron usando un pinzamiento de corriente transepitelial de 24 canales (TECC-24). Respuestas actuales a la adición secuencial de benzamil (adición apical de 6 pM; para inhibir el canal epitelial ENaC), forskolina (adición apical y basolateral de 10 pM; para activar el canal CFTR), potenciador de control (N-(3-carbamoil-5,5,7,7-tetrametil-4,7-dihidro-5H-tieno[2,3-c]piran-2-ilo)-1H-pirazol-5-carboxamida; adición apical y basolateral de 1 pM; para potenciar el canal CFTR) y bumetanida (adición basolateral de 20 pM; para inhibir el co-transportador de Na:2Cl:K, se midió una medida indirecta de inhibición de la secreción de Cl dirigida por el canal CFTR).
Todas las placas contenían controles negativos (dimetilsulfóxido, DMSO) que, junto con el potenciador de control (N- (3-carbamoil-5,5,7,7-tetrametil-4,7-dihidro-5H-tieno[2,3-c]piran-2-il)-1H-pirazol-5-carboxamida) establece la respuesta nula y los controles positivos (3 pM de ácido 3-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)ciclopropil]carbonil}amino)-7-metoxi-3,4-dihidro-2H-cromen-2-il]benzoico) junto con el potenciador de control establece el 100 % de respuesta para medir la corrección del canal CFTR mutado. El porcentaje máximo de actividad se documenta en relación con el valor de control positivo.
El % de actividad medida en cada una de las 6 concentraciones de prueba del compuesto de prueba se normalizó al control positivo en placa usando la siguiente fórmula:
% de actividad = [(respuesta del compuesto de prueba - respuesta de DMSO) / (respuesta de control positivo -respuesta de DMSO)] * 100
La siguiente recta de log(agonista) frente a respuesta usando variables de cuatro parámetros se usó para calcular la CE50 (4 PL en el programa informático Prism v 5):
F(x) = D (A-D) / (1+(x/C)AB)
Donde:
"x" es una concentración de fármaco en prueba.
"F(x)" es la respuesta.
"A" es la respuesta máxima y "D" es la respuesta mínima
"C" es el punto de inflexión (CE50) para la curva. Es decir, "F(x)" está a medio camino entre las asíntotas inferior y superior cuando x = C.
"B" es el factor de pendiente o coeficiente de Hill. El signo de B es positivo cuando la respuesta aumenta con el aumento de la dosis y es negativo cuando la respuesta disminuye con el aumento de la dosis (inhibición).
Los valores del porcentaje máximo de actividad y CE50 para los compuestos correctores probados se presentan en la Tabla 2.
Tabla 2. Datos de hBE-TECC
Figure imgf000230_0001
continuación
Figure imgf000231_0002
Los % máximos de actividad logrados para los compuestos de prueba a la concentración probada especificada se presentan en la Tabla 3
Tabla 3
Figure imgf000231_0001
continuación
Figure imgf000232_0001
Se entiende que la descripción detallada anterior y los ejemplos que la acompañan son meramente ilustrativos y no deben tomarse como limitaciones sobre el alcance de la invención, que se define únicamente por las reivindicaciones adjuntas.

Claims (22)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo,
Figure imgf000233_0001
en donde
R1 es H o alquilo C1-C3;
X es la fórmula (a) o la fórmula (b)
Figure imgf000233_0002
en donde
cada uno de R2A, R2B, R2C y R2D es independientemente hidrógeno o halógeno;
cada uno de R3 , R4 , R6 y R7 es independientemente hidrógeno, alquilo C1-C3 o halógeno;
R5 , cada vez que aparece, es independientemente hidrógeno, alquilo C1-C3, alquenilo C2-C4 o haloalquilo C1-C3 ;
X 1A es O o CH2;
X 1B es O o CH2;
Y es -G1 o Y es la fórmula (c), (d), (e), (f) o (g) o
Figure imgf000233_0003
en donde
G1 es fenilo o heteroarilo monocíclico, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 grupos Rp seleccionados independientemente; en donde cada Rp es independientemente alquilo C1-C6, halógeno, haloalquilo C1-C6, G2 , alcoxi C1-C3, haloalcoxi C1-C3, -C(O)-GA, -C(O)NRARB o -NRARB; en donde RA, cada vez que aparece, es independientemente hidrógeno, alquilo C1-C6 o haloalquilo C1-C6;
RB, cada vez que aparece, es independientemente hidrógeno, haloalquilo C1-C6 o alquilo C1-C6 que está opcionalmente sustituido con 1 o 2 -OH;
GA es un cicloalquilo C3-C6 o un heterociclo monocíclico de 4-6 miembros; cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halógeno, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, -OH, alcoxi C1-C3 y haloalcoxi C1-C3 y
G2 es fenilo, heterociclo o heteroarilo monocíclico; cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 grupos Rq seleccionados independientemente;
X2 es O o N(R2x) en donde R2x es hidrógeno, alquilo C1-C3 o haloalquilo C1-C3;
X3 es N o CH;
X4-X5 es N=C, C(R4x)=C o C(R4x)2-C(R5x), en donde R4x y R5x, cada vez que aparece, es cada uno independientemente hidrógeno, halógeno, alquilo C1-C3 o haloalquilo C1-C3;
los grupos R8 son sustituyentes opcionales en el anillo benzo y cada uno, es independientemente, halógeno, alquilo C1-C3, haloalquilo C1-C3, alcoxi C1-C3 o haloalcoxi C1-C3;
m es 0, 1, 2, 3 o 4;
G3 es -(alquilenil C1-C3)-ORg, -(alquilenil C1-C3)-GB, fenilo, cicloalquilo, heterociclo monocíclico de 4-6 miembros o heteroarilo monocíclico; en el que el fenilo, el cicloalquilo, cada uno del heterociclo monocíclico de 4-6 miembros y el heteroarilo monocíclico está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 grupos Rs seleccionados independientemente;
GB es fenilo, cicloalquilo, heterociclo monocíclico de 4-6 miembros o heteroarilo monocíclico; cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 grupos Rs seleccionados independientemente;
R9 es alquilo C1-C3, cicloalquilo C3-C6 o fenilo; en donde cada uno del cicloalquilo C3-C6 y el fenilo está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halógeno, -OH, alquilo C1-C3, haloalquilo C1-C3, alcoxi C1-C3 y haloalcoxi C1-C3;
n es 0, 1, 2 o 3;
R10 es alquilo C1-C6 sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en halógeno, OH, alcoxi C1-C3, haloalcoxi C1-C3 y 2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-ilo o R10 es fenilo, cicloalquilo C3-C6 o heteroarilo monocíclico, en el que el fenilo, cada uno de cicloalquilo C3-C6 y heteroarilo monocíclico está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 grupos Rv seleccionados independientemente;
R11 es halógeno, alquilo C1-C3 o G4 en donde G4 es cicloalquilo C3-C6, heterociclo miembros, heteroarilo monocíclico o fenilo; cada G4 está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 grupos Rw seleccionados independientemente;
R12 son sustituyentes opcionales del anillo benzo y cada uno es, independientemente, halógeno, alquilo C1-C3 o haloalquilo C1-C3;
p es 0, 1, 2 o 3;
R13 es hidrógeno o alquilo C1-C6 que está sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en -CN, 2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-ilo, -OR13a, -O-bencilo, -N(R13a)2, -N(R13a)S(O)2R13b y -N(R13a)C(O)R13b, en donde R13a, cada vez que aparece, es independientemente hidrógeno, alquilo C1-C6 o haloalquilo C1-C6 y R13b, cada vez que aparece, es independientemente alquilo C1-C6 o haloalquilo C1-C6;
cada uno de R14 y R15 es independientemente alquilo C1-C3 o
R14 y R15, junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un cicloalquilo C3-C6 o un heterociclo monocíclico de 4-6 miembros que contiene un heteroátomo seleccionado entre el grupo que consiste en oxígeno y nitrógeno; en donde cada uno del cicloalquilo C3-C6 y el heterociclo monocíclico de 4-6 miembros está opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en alquilo C1-C3, halógeno, haloalquilo C1-C3, -OH, alcoxi C1-C3 y haloalcoxi C1-C3;
R16 es -OH o alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en -CN, -ORj, -O-bencilo, -OC(O)Rk, -OC(O)N(Rj)2, -SRj, -S(O)2Rj, -S(O)2N(Rj)2, -C(O)Rj, -C(O)ORj, -C(O)N(Rj)2, -C(O)N(Rj)S(O)2Rk, -N(Rj)2, -N(Rj)C(O)Rk, -N(Rj)S(O)2Rk, -N(Rj)C(O)O(Rk) y -N(Rj)C(O)N(Rj)2;
Rq es alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, halógeno, haloalquilo C1-C6, -CN, oxo, -NO2, -ORx, -OC(O)Ry, -OC(O)N(Rx)2, -SRx, -S(O)2Rx, -S(O)2N(Rx)2, -C(O)Rx, -C(O)ORx, -C(O)N(Rx)2, -C(O)N(Rx)S(O)2Ry, -N(Rx)2, -N(Rx)C(O)Ry, -N(Rx)S(O)2Ry, -N(Rx)C(O)O(Ry), -N(Rx)C(O)N(Rx)2, G2A o alquilo C1-C6 que está opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en -CN, -NO2, -ORx, -OC(O)Ry, -OC(O)N(Rx)2, -SRx, -S(O)2Rx, -S(O)2N(Rx)2, -C(O)Rx, -C(O)ORx, -C(O)N(Rx)2, -C(O)N(Rx)S(O)2Ry, -N(Rx)2, -N(Rx)C(O)Ry, -N(Rx)S(O)2Ry, -N(Rx)C(O)O(Ry), -N(Rx)C(O)N(Rx)2 y G2A;
Rx, cada vez que aparece, es independientemente hidrógeno, alquilo C1-C6, G2A, haloalquilo C1-C6 o (alquilenil C1-C6) G2A;
Ry, cada vez que aparece, es independientemente alquilo C1-C6, G2A, haloalquilo C1-C6 o -(alquilenil C1-C6)-G2A; G2A, cada vez que aparece, es independientemente fenilo o cicloalquilo C3-C6; cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1,2 o 3 grupos Rz;
Rs, cada vez que aparece, es independientemente alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, halógeno, haloalquilo
C1-C6, -CN, oxo, -NO2, -ORj, -ORh, -OC(O)Rk, -OC(O)N(Rj)2, -SRj, -S(O)2Rj, -S(O)2N(Rj)2, -C(O)Rj, -C(O)ORj, -C(O)O(bencilo), -C(O)N(Rj)2, -C(O)N(Rm)(Rn), -C(O)N(Rj)S(O)2Rk, -N(Rj)2, -N(Rj)C(O)Rk, -N(Rj)S(O)2Rk, -N(Rj)C(O)O(Rk), G3A, -N(Rj)C(O)N(Rj)2 o alquilo C1-C6 que está opcionalmente sustituido con 1 o 2
sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en -CN, -NO2, -ORj -O-bencilo, -OC(O)Rk, -OC(O)N(Rj)2, -SRj, -S(O)2Rj, -S(O)2N(Rj)2, -C(O)Rj, -C(O)ORj, -C(O)N(Rj)2, -C(O)N(Rj)S(O)2Rk, -N(Rj)2, -N(Rj)C(O)Rk, -N(Rj)S(O)2Rk, -(Rj)C(O)O(Rk), -N(Rj)C(O)N(Rj)2 y G3A; G3A, cada vez que aparece, es independientemente fenilo o heterociclo monocíclico de 4-6 miembros; cada G3A está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o 4 grupos Rc;
Rg es hidrógeno o bencilo o Rg es alquilo C2-C6 que está sustituido con 1 o 2 -ORj;
Rh es bencilo o Rh es alquilo C2-C6 que está sustituido con 1 o 2 -ORj;
Rm es G3B o alquilo C1-C6 que está sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en -ORj -S(O)2Rj, -C(O)N(Rj)2 y G3B;
Rn es hidrógeno, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, bencilo o -(alquilenil C2-C6) ORj o Rm y Rn, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un heterociclo monocíclico de 4-7 miembros, en donde el heterociclo monocíclico de 4-7 miembros está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o 4 grupos Rc seleccionados independientemente;
G3B, cada vez que aparece, es independientemente un fenilo, un heterociclo monocíclico de 4-7 miembros o un cicloalquilo de 3-10 miembros, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3 o 4 grupos Rc seleccionados independientemente;
Rc , Ru, Rv , Rw y Rz , cada vez que aparece, es cada uno independientemente alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6 , halógeno, haloalquilo C1-C6, -CN, oxo, -NO2, -ORj, -OC(O)Rk, -OC(O)N(Rj)2, -SRj, -S(O)2Rj, -S(O)2N(Rj)2, -C(O)Rj, -C(O)ORj, -C(O)N(Rj)2 , -C(O)N(Rj)S(O)2Rk, -N(Rj)2 , -N(Rj)C(O)Rk, -N(Rj)S(O)2Rk, -N(Rj)C(O)O(Rk), -N(Rj)C(O)N(Rj)2 o alquilo C1-C6 que está opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en -CN, -NO2, -ORj, -OC(O)Rk, -OC(O)N(Rj)2, -SRj, -S(O)2Rj, -S(O)2N(Rj)2 , -C(O)Rj, -C(O)ORj, -C(O)N(Rj)2 , -C(O)N(Rj)S(O)2Rk, -N(Rj)2 , -N(Rj)C(O)Rk, -N(Rj)S(O)2Rk, -N(Rj)C(O)O(Rk) y -N(Rj)C(O)N(Rj)2;
Rj, cada vez que aparece, es independientemente hidrógeno, alquilo C1-C6 o haloalquilo C1-C6 y Rk, cada vez que aparece, es independientemente alquilo C1-C6 o haloalquilo C1-C6.
2. El compuesto de la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde
R2A, R2B, R2C y R2D son hidrógeno o R2A, R2B,
Figure imgf000235_0001
R2D son halógeno, preferentemente en donde R2A, R2B, R2C y R2D son hidrógeno o R2A, R2B,
Figure imgf000235_0002
R2D son halógeno;
R1, R3 , R4 , R6 y R7 son hidrógeno y
R5 es alquilo C1-C3.
3. El compuesto de la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde
(i) Y es -G1 y
G1 es fenilo, piridinilo, pirazinilo, 1,3-tiazolilo o 1,3,4-tiadiazolilo; cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 grupos Rp seleccionados independientemente, en donde cada Rp es independientemente alquilo C1-C6, halógeno, G2 , -C(O)NRARB o -NRARB;
(ii) Y es la fórmula (c);
X2 es O o N(R2x) en donde R2x es hidrógeno;
m es 0 o 1 y
G3 es fenilo o heteroarilo monocíclico; cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 grupos Rs seleccionados independientemente;
(iii) Y es la fórmula (c);
X2 es O o N(R2x) en donde R2x es hidrógeno;
m es 0, 1 o 2 y
G3 es cicloalquilo C3-C6 que está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 grupos Rs seleccionados independientemente;
(iv) Y es la fórmula (d);
R9 es alquilo C1-C3 o fenilo opcionalmente sustituido y
cada Ru es independientemente alquilo C1-C3, halógeno, haloalquilo C1-C3, -C(O)ORj u -ORj;
(v) Y es la fórmula (e);
R11 es halógeno o G4 en donde G4 es cicloalquilo C3-C6 o fenilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1,2 o 3 grupos Rw seleccionados independientemente y
R10 es alquilo C1-C6 sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en OH y 2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-ilo o R10 es fenilo opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 grupos Rv seleccionados independientemente o
(vi) Y es la fórmula (f);
p es 0 o 1 y
R13 es hidrógeno o alquilo C1-C6 sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en 2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-ilo, -OR13a y -O-bencilo.
4. El compuesto de la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde
R2A, R2B, R2C y R2D son hidrógeno o R2A, R2B, R2C y R2D son F;
R1, R3 , R4 , R6 y R7 son hidrógeno;
R5 es alquilo C1-C3;
Y es -G1 y
G1 es fenilo, piridinilo, pirazinilo, 1,3-tiazolilo o 1,3,4-tiadiazolilo; cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 grupos Rp seleccionados independientemente, en donde cada Rp es independientemente alquilo C1-C6, halógeno, G2, -C(O)NRARB o -NRARB.
5. El compuesto de la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde
R2A y R2B son F;
R2C y R2D son hidrógeno o R2C y R2D son F;
R1, R3 , R4 , R6 y R7 son hidrógeno;
Y es -G1;
R5 es metilo y
G1 es fenilo, piridinilo, pirazinilo, 1,3-tiazolilo o 1,3,4-tiadiazolilo; cada G1 está sustituido con 1, 2 o 3 grupos Rp seleccionados independientemente en donde un grupo Rp es G2 y el 1 o 2 grupos Rp opcionales son independientemente alquilo C1-C6, halógeno o haloalquilo C1-C6.
6. El compuesto de la reivindicación 5 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde
(a) G2 es fenilo, azetidinilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, hexahidropirrolo[3,4-c]pirrol-2(1H)-ilo, hexahidrociclopenta[c]pirrol-3a(1H)-ilo, 2-oxa-6-azaespiro[3.4]octan-6-ilo, imidazolilo o tienilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 grupos Rq seleccionados independientemente y
Rq es -CN, halógeno, haloalquilo C1-C3,
-ORx, -S(O)2Rx , -S(O)2N(Rx)2, -C(O)ORx , -C(O)N(Rx)2, -C(O)N(Rx)S(O)2Ry, G2A o alquilo C1-C6 que está opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en -ORx y G2A o
(b) X es la fórmula (a);
G1 es fenilo o piridinilo; cada uno de los cuales está sustituido con 1, 2 o 3 grupos Rp seleccionados independientemente en donde un grupo Rp es G2 y el 1 o 2 grupos Rp opcionales son independientemente alquilo C1-C6, halógeno o haloalquilo C1-C6 y
G2 es fenilo, pirrolidinilo o tienilo, cada uno de los cuales está sustituido con 1, 2 o 3 grupos Rq seleccionados independientemente; en donde un grupo Rq es -C(O)ORx u -ORx y el 1 o 2 grupos Rq opcionales son independientemente alquilo C1-C6, halógeno o haloalquilo C1-C3 ;
preferentemente en donde
X1A es O;
G2 es fenilo, pirrolidinilo o tienilo, cada uno de los cuales está sustituido con 1, 2 o 3 grupos Rq seleccionados independientemente; en donde un grupo Rq es -C(O)ORx y el 1 o 2 grupos Rq opcionales son independientemente alquilo C1-C6, halógeno o haloalquilo C1-C3 y
Rx es hidrógeno o alquilo C1-C6.
7. Un compuesto de la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde
R1 es H;
X es la fórmula (a-i)
Figure imgf000236_0001
en donde
R2A y R2B son F;
R3 y R4 son hidrógeno;
R5 es alquilo C1-C3 ;
X 1A es O;
Y es -G1; en donde G1 es fenilo o piridinilo; cada uno de los cuales está sustituido con 1, 2 o 3 grupos Rp seleccionados independientemente en donde un grupo Rp es G2 y el 1 o 2 grupos Rp opcionales son independientemente alquilo C1-C6, halógeno o haloalquilo C1-C6;
G2 es fenilo, pirrolidinilo o tienilo, cada uno de los cuales está sustituido con un -C(O)ORx y
Rx es hidrógeno o alquilo C1-C6.
8. El compuesto de la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde
(a) R2A, R2B, R2C y R2D son hidrógeno o R2A, R2B, R2C y R2D son F;
R1, R3 , R4 , R6 y R7 son hidrógeno;
R5 es alquilo C1-C3;
Y es la fórmula (c);
X2 es O o N(R2x) en donde R2x es hidrógeno;
m es 0 o 1 y
G3 es fenilo o heteroarilo monocíclico; cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 grupos Rs seleccionados independientemente o
(b) R2A y R2B son F;
R2C y R2D son hidrógeno o R2C y R2D son F;
R1, R3 , R4 , R6 y R7 son hidrógeno;
R5 es metilo;
Y es la fórmula (c);
X2 es O o N(R2x) en donde R2x es hidrógeno;
m es 0 o 1;
G3 es fenilo o heteroarilo monocíclico; cada uno de los cuales está sustituido con 1,2 o 3 grupos Rs seleccionados independientemente y
cada Rs es independientemente alquilo C1-C6, halógeno, haloalquilo C1-C6, -ORj, -C(O)ORj o -SO2R preferentemente en donde
G3 es fenilo o heteroarilo monocíclico; cada uno de los cuales está sustituido con 1,2 o 3 grupos Rs seleccionados independientemente en donde un grupo Rs es -C(O)ORj en donde Rj es hidrógeno o alquilo C1-C6 y los grupos Rs son independientemente alquilo C1-C3, halógeno o haloalquilo C1-C3,
más preferentemente
G3 es fenilo o piridinilo; cada uno de los cuales está sustituido con un grupo Rs y
Rs es -C(O)ORj en donde Rj es hidrógeno o alquilo C1-C6 y
X es la fórmula (a) y
X 1A es O o CH2.
9. Un compuesto de la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo que es de fórmula:
Figure imgf000237_0001
en donde
R2A y R2B son F;
R1, R3 y R4 son hidrógeno;
R5 es alquilo C1-C3 ;
X 1A es O;
X2 es O o N(R2x) en donde R2x es hidrógeno;
m es 0 o 1;
R8 es un sustituyente opcional en el anillo benzo y es halógeno, alquilo C1-C3, haloalquilo C1-C3, alcoxi C1-C3 o haloalcoxi C1-C3;
G3 es fenilo o heteroarilo monocíclico; cada uno de los cuales está sustituido con un grupo Rs y
Rs es -C(O)ORj en donde Rj es hidrógeno o alquilo C1-C6;
preferentemente en donde
R5 es metilo;
R8 es un sustituyente opcional en el anillo benzo y es alcoxi C1-C3 o haloalcoxi C1-C3 y
G3 es fenilo o piridinilo; cada uno de los cuales está sustituido con un grupo Rs y
Rs es -C(O)ORj en donde Rj es hidrógeno o alquilo C1-C6;
más preferentemente cuando X2 es O y
G3 es
Figure imgf000238_0001
en donde cada Rj es independientemente hidrógeno o alquilo C1-C6.
10. El compuesto de la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde
R2A, R2B, R2C y R2D son hidrógeno o R2A, R2B, R2C y R2D son F;
R1, R3 , R4 , R6 y R7 son hidrógeno;
R5 es alquilo C1-C3;
Y es la fórmula (d);
n es 1, 2 o 3;
R9 es alquilo C1-C3 o fenilo opcionalmente sustituido y
cada Ru es independientemente alquilo C1-C3, halógeno, haloalquilo C1-C3, -C(O)ORj u -ORj.
11. El compuesto de la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde
R2A, R2B, R2C y R2D son hidrógeno o R2A, R2B, R2C y R2D son F;
R1, R3 , R4 , R6 y R7 son hidrógeno;
R5 es alquilo C1-C3 ;
Y es la fórmula (e);
R10 es alquilo C1-C6 sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en OH y 2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-ilo o R10 es fenilo opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 grupos Rv seleccionados independientemente y
R11 es halógeno o G4 en donde G4 es cicloalquilo C3-C6 o fenilo; cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 grupos Rw seleccionados independientemente.
12. El compuesto de la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde
(i) R2A, R2B, R2C y R2D son hidrógeno o R2A, R2B, R2C y R2D son F;
R1, R3 , R4 , R6 y R7 son hidrógeno;
R5 es alquilo C1-C3;
Y es la fórmula (f) y
R13 es hidrógeno o alquilo C1-C6 sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en 2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-ilo, -OR13a y -O-bencilo, preferentemente en donde
R13 es alquilo C2-C6 sustituido con 1, 2 o 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en -OR13a y -O-bencilo y
R16 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con un grupo -OH o
(ii) X es la fórmula (a);
R2A y R2B son F;
R1, R3 y R4 son hidrógeno;
R5 es alquilo C1-C3;
Y es la fórmula (f);
R13 es alquilo C2-C6 sustituido con 1, 2 o 3 -OR13a y
R16 es alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido con un grupo -OH,
preferentemente en donde
cada uno de R14 y R15 es independientemente alquilo C1-C3;
p es 0 o 1 y
R12 es halógeno o
R14 y R15, junto con el átomo de carbono al que están unidos, son cicloalquilo C3-C6 o un heterociclo monocíclico de 4-6 miembros que contiene un átomo de oxígeno; cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido; p es 0 o 1 y R12 es halógeno,
más preferentemente
en donde
X4-X5 es -C(R4x)=C; en donde R4x es hidrógeno y
R14 y R15, junto con el átomo de carbono al que están unidos, es ciclopropilo sin sustituir, ciclobutilo sin sustituir u oxetanilo sin sustituir.
13. Un compuesto de la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde
R1 es H;
X es la fórmula (a-i)
Figure imgf000239_0001
en donde
R2A y R2B son F;
R3 y R4 son hidrógeno;
R5 es alquilo C1-C3;
X 1A es O;
Y es la fórmula (f);
Figure imgf000239_0002
en donde
X4-X5 es N=C, C(R4x)=C o C(R4x)2-C(R5x); en donde R4x y R5x son hidrógeno;
p es 0 o 1;
R12 es halógeno;
cada uno de R14 y R15 es independientemente alquilo C1-C3 o R14 y R15, junto con el átomo de carbono al que están unidos, es ciclopropilo, ciclobutilo u oxetanilo; cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo que consiste en alquilo C1-C3, halógeno, haloalquilo C1-C3, -OH, alcoxi C1-C3 y haloalcoxi C1-C3;
R13 es alquilo C2-C6 sustituido con 1, 2 o 3 -OR13a;
R13a es hidrógeno y
R16 es CH3 o -CH2OH,
preferentemente en donde
R13 es n-propilo sustituido con 2 grupos -OH,
más preferentemente en donde
R13 es
Figure imgf000239_0003
más preferentemente en donde
R13 es
Figure imgf000239_0004
14. El compuesto de la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde
(i) R2A, R2B, R2C y R2D son hidrógeno o R2A, R2B, R2C y R2D son F;
R1, R3, R4, R6 y R7 son hidrógeno;
R5 es alquilo C1-C3;
Y es la fórmula (c);
X2 es O o N(R2x) en donde R2x es hidrógeno;
m es 0 o 1 y
G3 es cicloalquilo C3-C6 que está opcionalmente sustituido con 1, 2 o 3 grupos Rs seleccionados independientemente o
(ii) R2A y R2B son F;
R2C y R2D son hidrógeno o R2C y R2D son F;
R1, R3 , R4 , R6 y R7 son hidrógeno;
R5 es metilo;
Y es la fórmula (c);
X2 es O o N(R2x) en donde R2x es hidrógeno;
m es 0 o 1;
G3 es cicloalquilo C3-C6 que está sustituido con 1, 2 o 3 grupos Rs seleccionados independientemente y cada Rs es independientemente alquilo C1-C6, halógeno, haloalquilo C1-C6, -ORj, -C(O)ORj o -SO2R preferentemente
G3 es cicloalquilo C3-C6 que está sustituido con 1, 2 o 3 grupos Rs seleccionados independientemente en donde un grupo Rs es -C(O)ORj en donde Rj es hidrógeno o alquilo C1-C6 y los grupos Rs opcionales son independientemente alquilo C1-C3, halógeno o haloalquilo C1-C3,
más preferentemente
G3 es cicloalquilo C3-C6 que está sustituido con un grupo Rs y
Rs es -C(O)ORj en donde Rj es hidrógeno o alquilo C1-C6 y
X es la fórmula (a) y X 1A es O o CH2.
15. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde
R1 es H;
X es la fórmula (a-i)
Figure imgf000240_0001
en donde
R2A y R2B son F;
R3 y R4 son hidrógeno;
R5 es alquilo C1-C3;
X 1A es O o CH2;
Y es la fórmula (c);
Figure imgf000240_0002
X2 es O o N(R2x) en donde R2x es hidrógeno;
m es 0 o 1;
R8 es un sustituyente opcional en el anillo benzo y es halógeno, alquilo C1-C3, haloalquilo C1-C3, alcoxi C1-C3 o haloalcoxi C1-C3 y
G3 es cicloalquilo C3-C6 que está sustituido con 1,2 o 3 grupos Rs , en donde un grupo Rs es -C(O)ORj en donde Rj es hidrógeno o alquilo C1-C6 y los grupos Rs opcionales son independientemente alquilo C1-C3, halógeno o haloalquilo C1-C3.
16. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que es de fórmula:
Figure imgf000241_0001
en donde
R2A y R2B son F;
R1, R3 y R4 son hidrógeno;
R5 es alquilo C1-C3;
X1A es O o CH2;
X2 es O o N(R2x) en donde R2x es hidrógeno;
m es 0 o 1;
R8 es un sustituyente opcional en el anillo benzo y es halógeno, alquilo C1-C3, haloalquilo C1-C3, alcoxi C1-C3 o haloalcoxi C1-C3;
G3 es cicloalquilo C3-C6 que está sustituido con un grupo Rs y
Rs es -C(O)ORj en donde Rj es hidrógeno o alquilo C1-C6,
preferentemente en donde
X1A es O;
R5 es metilo;
R8 es un sustituyente opcional en el anillo benzo y es alcoxi C1-C3 o haloalcoxi C1-C3;
G3 es ciclopropilo o ciclohexilo; cada uno de los cuales está sustituido con un grupo Rs y
Rs es -C(O)ORj en donde Rj es hidrógeno o alquilo C1-C6; más preferentemente en donde
X2 es O;
G3 es ciclohexilo que está sustituido con un grupo Rs y
Rs es -C(O)ORj en donde Rj es hidrógeno o alquilo C1-C6 y
más preferentemente en donde
G3 es
Figure imgf000241_0002
en donde Rj es hidrógeno o alquilo C1-C6.
17. El compuesto de la reivindicación 1 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde el compuesto se selecciona entre el grupo que consiste en:
3-{6-[(2,2-difluoro-7-metil-6,7-dihidro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzodioxol-7-carbonil)amino]-3-metil-piridin-2-il}benzoato de ferc-butilo;
ácido 3-{6-[(2,2-difluoro-7-metil-6,7-dihidro-2H-furo[2,3-/][1,3]benzodioxol-7-carbonil)amino]-3-metilpiridin-2-il}benzoico;
3-(6-{[(7S)-2,2-difluoro-7-metil-6,7-dihidro-2H-furo[2,3-/][1,3]benzodioxol-7-carbonil]amino}-3-metilpiridin-2-il)benzoato de ferc-butilo;
ácido 3-(6-{[(7S)-2,2-difluoro-7-metil-6,7-dihidro-2H-furo[2,3-/][1,3]benzodioxol-7-carbonil]amino}-3-metilpiridin-2-il)benzoico;
3-(6-{[(7R)-2,2-difluoro-7-metil-6,7-dihidro-2H-furo[2,3-/][1,3]benzodioxol-7-carbonil]amino}-3-metilpiridin-2-il)benzoato de ferc-butilo;
ácido 3-(6-{[(7R)-2,2-difluoro-7-metil-6,7-dihidro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzodioxol-7-carbonil]amino}-3-metilpiridin-2-il)benzoico;
(3R)-1-{6-[(2,2-difluoro-7-metil-6,7-dihidro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzodioxol-7-carbonil)amino]piridin-2-il}pirrolidin-3-carboxilato de metilo;
ácido (3R)-1-{6-[(2,2-difluoro-7-metil-6,7-dihidro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzodioxol-7-carbonil)amino]piridin-2-il}pirrolidin-3-carboxílico;
ácido (3R)-1-(6-{[(7R)-2,2-d¡fluoro-7-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-/][1,3]benzod¡oxol-7-carboml]am¡no}pmdm-2-il)pirrolidin-3-carboxílico;
3-{(2R,4R)-4-[(2,2-d¡fluoro-7-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzod¡oxol-7-carbon¡l)am¡no]-7-metox¡-3,4-d¡h¡dro-2H-1-benzop¡ran-2-¡l}benzoato de met¡lo;
ác¡do 3-{(2R,4R)-4-[(2,2-d¡fluoro-7-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzod¡oxol-7-carboml)am¡no]-7-metox¡-3,4-d¡h¡dro-2H-1-benzop¡ran-2-¡l}benzo¡co;
3- [(2R,4R)-4-{[(7S)-2,2-d¡fluoro-7-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-/][1,3]benzod¡oxol-7-carboml]am¡no}-7-metox¡-3,4-d¡h¡dro-2H-1-benzop¡ran-2-¡l]benzoato de met¡lo;
ác¡do 3-[(2R,4R)-4-{[(7s)-2,2-d¡fluoro-7-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzod¡oxol-7-carboml]am¡no}-7-metox¡-3,4-d¡h¡dro-2H-1-benzop¡ran-2-¡l]benzo¡co;
ác¡do 3-[(2R,4R)-4-{[(7R)-2,2-d¡fluoro-7-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzod¡oxol-7-carboml]am¡no}-7-metox¡-3,4-d¡h¡dro-2H-1-benzop¡ran-2-¡l]benzo¡co;
4- {(2R,4R)-4-[(2,2-d¡fluoro-7-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzod¡oxol-7-carbon¡l)am¡no]-7-metox¡-3,4-d¡h¡dro-2H-1-benzop¡ran-2-¡l}benzoato de met¡lo;
ác¡do 4-{(2R,4R)-4-[(2,2-d¡fluoro-7-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzod¡oxol-7-carboml)am¡no]-7-metox¡-3,4-d¡h¡dro-2H-1-benzop¡ran-2-¡l}benzo¡co;
4-[(2R,4R)-4-{[(7S)-2,2-d¡fluoro-7-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-/][1,3]benzod¡oxol-7-carboml]am¡no}-7-metox¡-3,4-d¡h¡dro-2H-1-benzop¡ran-2-¡l]benzoato de met¡lo;
ác¡do 4-[(2R,4R)-4-{[(7S)-2,2-d¡fluoro-7-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzod¡oxol-7-carboml]am¡no}-7-metox¡-3,4-d¡h¡dro-2H-1-benzop¡ran-2-¡l]benzo¡co;
4-[(2R,4R)-4-{[(7R)-2,2-d¡fluoro-7-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-/][1,3]benzod¡oxol-7-carboml]am¡no}-7-metox¡-3,4-d¡h¡dro-2H-1-benzop¡ran-2-¡l]benzoato de met¡lo;
ác¡do 4-[(2R,4R)-4-{[(7R)-2,2-d¡fluoro-7-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzod¡oxol-7-carboml]am¡no}-7-metox¡-3,4-d¡h¡dro-2H-1-benzop¡ran-2-¡l]benzo¡co;
ác¡do 3-{(2R,4R)-4-[(2,2-d¡fluoro-7-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzod¡oxol-7-carboml)ammo]-3,4-d¡h¡dro-2H-1-benzop¡ran-2-¡l}benzo¡co;
ác¡do 3-[(2R,4R)-4-{[(7R)-2,2-d¡fluoro-7-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzod¡oxol-7-carboml]am¡no}-3,4-d¡h¡dro-2H-1-benzop¡ran-2-¡l]benzo¡co;
ác¡do 4-[(2R,4R)-4-{[(7R)-2,2-d¡fluoro-7-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzod¡oxol-7-carboml]am¡no}-3,4-d¡h¡dro-2H-1-benzop¡ran-2-¡l]benzo¡co;
W-(2-{[(4R)-2,2-d¡met¡M,3-d¡oxolan-4-¡l]met¡l}-3-oxo-6-feml-2,3-d¡h¡drop¡ridazm-4-¡l)-2,2-d¡fluoro-7-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzod¡oxol-7-carboxam¡da;
W-{2-[(2R)-2,3-d¡h¡drox¡prop¡l]-3-oxo-6-feml-2,3-d¡h¡drop¡ndaz¡n-4-¡l}-2,2-d¡fluoro-7-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzod¡oxol-7-carboxam¡da;
(7R)-W-(2-{[(4R)-2,2-d¡met¡M,3-d¡oxolan-4-¡l]met¡l}-3-oxo-6-feml-2,3-d¡h¡dropmdazm-4-¡l)-2,2-d¡fluoro-7-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-/][1,3]benzod¡oxol-7-carboxam¡da;
(7R)-W-{2-[(2R)-2,3-d¡h¡drox¡prop¡l]-3-oxo-6-feml-2,3-d¡h¡drop¡ndazm-4-¡l}-2,2-d¡fluoro-7-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-/][1,3]benzod¡oxol-7-carboxam¡da;
3- [3-ddoprop¡l-5-{[(7R)-2,2-d¡fluoro-7-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzod¡oxol-7-carboml]am¡no}-6-oxop¡ridaz¡n-1(6H)-¡l]benzoato de met¡lo;
ác¡do 3-[3-ddoprop¡l-5-{[(7R)-2,2-d¡fluoro-7-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzod¡oxol-7-carboml]am¡no}-6-oxop¡r¡daz¡n-1 (6H)-¡l]benzo¡co;
ác¡do 4-{3-ddoprop¡l-5-[(2,2-d¡fluoro-7-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzod¡oxol-7-carboml)am¡no]-6-oxop¡r¡daz¡n-1 (6H)-¡l}benzo¡co;
ác¡do 4-[3-ddoprop¡l-5-{[(7S)-2,2-d¡fluoro-7-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-/][1,3]benzod¡oxol-7-carboml]ammo}-6-oxop¡r¡daz¡n-1 (6H)-¡l]benzo¡co;
ác¡do 4-[3-c¡doprop¡l-5-{[(7R)-2,2-d¡fluoro-7-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzod¡oxol-7-carboml]am¡no}-6-oxop¡r¡daz¡n-1 (6H)-¡l]benzo¡co;
4- [(2R,4S,6S)-4-{[(7R)-2,2-d¡fluoro-7-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-/][1,3]benzod¡oxol-7-carboml]am¡no}-6-fen¡loxan-2-¡l]benzoato de met¡lo y 4-[(2S,4R,6R)-4-{[(7R)-2,2-d¡fluoro-7-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzod¡oxol-7-carbon¡l]am¡no}-6-femloxan-2-¡l]benzoato de met¡lo;
ác¡do 4-[(2R,4S,6S)-4-{[(7R)-2,2-d¡fluoro-7-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzod¡oxol-7-carboml]am¡no}-6-fen¡loxan-2-¡l]benzo¡co y ác¡do 4-[(2S,4R,6R)-4-{[(7R)-2,2-d¡fluoro-7-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-/][1,3]benzod¡oxol-7-carbon¡l]am¡no}-6-fen¡loxan-2-¡l]benzo¡co;
ác¡do 3-{(2R,4R)-4-[(2,2-d¡fluoro-5-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H,5H-mdeno[5,6-d][1,3]d¡oxol-5-carboml)am¡no]-3,4-d¡h¡dro-2H-1-benzop¡ran-2-¡l}benzo¡co;
ác¡do 2’-met¡l-5’-[(6-met¡l-7,8-d¡h¡dro-2H,6H-¡ndeno[4,5-d][1,3]d¡oxol-6-carboml)ammo][1,1’-b¡feml]-3-carboxíl¡co; ác¡do 2’-met¡l-5’-{[(6R)-6-met¡l-7,8-d¡h¡dro-2H,6H-mdeno[4,5-d][1,3]d¡oxol-6-carboml]am¡no}[1,1’-b¡feml]-3-carboxíl¡co;
ác¡do 2’-met¡l-5’-{[(6S)-6-met¡l-7,8-d¡h¡dro-2H,6H-¡ndeno[4,5-d][1,3]d¡oxol-6-carboml]am¡no}[1,1’-b¡feml]-3-carboxíl¡co;
ác¡do 4-{(2R,4R)-4-[(2,2-d¡fluoro-6-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-e][1,3]benzod¡oxol-6-carboml)ammo]-7-metox¡-3,4-d¡h¡dro-2H-1-benzop¡ran-2-¡l}benzo¡co;
3-{3-ddoprop¡l-5-[(2,2-d¡fluoro-7-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzod¡oxol-7-carboml)ammo]-6-oxop¡ndaz¡n-1(6H)-¡l}benzoato de met¡lo;
(7S)-W-(2-{[(4R)-2,2-d¡met¡l-1,3-d¡oxolan-4-¡l]met¡l}-3-oxo-6-feml-2,3-d¡h¡dropmdaz¡n-4-¡l)-2,2-d¡fluoro-7-met¡l-6,7 d¡h¡dro-2H-furo[2,3-/][1,3]benzod¡oxol-7-carboxam¡da;
ácido 4-[(2R,4R)-7-metox¡-4-{[(6S)-6-met¡l-7,8-d¡h¡dro-2H,6H-mdeno[4,5-d][1,3]d¡oxol-6-carboml]am¡no}-3,4-d¡h¡dro-2H-1-benzop¡ran-2-¡l]benzo¡co;
ác¡do 4-[(2R,4S,6R)-4-{[(7R)-2,2-d¡fluoro-7-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzod¡oxol-7-carboml]am¡no}-6-met¡loxan-2-¡l]benzo¡co y ác¡do 4-[(2S,4R,6S)-4-{[(7R)-2,2-d¡fluoro-7-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-/][1,3]benzod¡oxol-7-carbon¡l]am¡no}-6-met¡loxan-2-¡l]benzo¡co;
ác¡do 4-[(2R,4S,6S)-4-{[(7R)-2,2-d¡fluoro-7-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzod¡oxol-7-carboml]am¡no}-6-fen¡loxan-2-¡l]benzo¡co;
ác¡do 4-[(2S,4R,6R)-4-{[(7R)-2,2-d¡fluoro-7-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzod¡oxol-7-carboml]am¡no}-6-fen¡loxan-2-¡l]benzo¡co;
ác¡do 4-[(2R,4R)-7-metox¡-4-{[(6R)-6-met¡l-7,8-d¡h¡dro-2H,6H-mdeno[4,5-d][1,3]d¡oxol-6-carboml]am¡no}-3,4-d¡h¡dro-2H-1-benzop¡ran-2-¡l]benzo¡co;
ác¡do 4-[(2R,4R)-4-{[(7R)-2,2-d¡fluoro-7-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-/][1,3]benzod¡oxol-7-carboml]ammo}-1,2,3,4-tetrah¡droqu¡nol¡n-2-¡l]benzo¡co;
ác¡do 4-[(2S,4S)-4-{[(7R)-2,2-d¡fluoro-7-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-/][1,3]benzod¡oxol-7-carboml]ammo}-1,2,3,4-tetrah¡droqu¡nol¡n-2-¡l]benzo¡co;
ác¡do 4-[(2R,4R)-4-{[(5R)-2,2-d¡fluoro-5-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H,5H-¡ndeno[5,6-d][1,3]d¡oxol-5-carboml]am¡no}-7-metox¡-3,4-d¡h¡dro-2H-1-benzop¡ran-2-¡l]benzo¡co;
ác¡do 4-[(2R,4R)-4-{[(5S)-2,2-d¡fluoro-5-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H,5H-¡ndeno[5,6-d][1,3]d¡oxol-5-carboml]am¡no}-7-metox¡-3,4-d¡h¡dro-2H-1-benzop¡ran-2-¡l]benzo¡co;
ác¡do 3-{6-[(2,2-d¡fluoro-5-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H,5H-¡ndeno[5,6-d][1,3]d¡oxol-5-carboml)am¡no]-3-met¡lp¡nd¡n-2-¡l}benzo¡co;
3- {(2R,4R)-4-[(2,2-d¡fluoro-5-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H,5H-¡ndeno[5,6-d][1,3]d¡oxol-5-carboml)ammo]-7-metox¡-3,4-d¡h¡dro-2H-1-benzop¡ran-2-¡l}benzoato de met¡lo;
ác¡do 4-{5-[(2,2-d¡fluoro-7-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-/][1,3]benzod¡oxol-7-carboml)am¡no]-1,3,4-t¡ad¡azol-2-¡l}benzo¡co;
W-([1,1'-b¡feml]-3-¡l)-2,2-d¡fluoro-7-Tet¡l-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-/][1,3]benzod¡oxol-7-carboxam¡da;
2.2- d¡fluoro-7-Tet¡l-W-(6-femlp¡nd¡n-2-¡l)-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-/][1,3]benzod¡oxol-7-carboxam¡da;
ác¡do 3-[(2R,4R)-4-{[(5R)-2,2-d¡fluoro-5-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H,5H-¡ndeno[5,6-d][1,3]d¡oxol-5-carboml]am¡no}-7-metox¡-3,4-d¡h¡dro-2H-1-benzop¡ran-2-¡l]benzo¡co;
ác¡do 3-[(2R,4R)-4-{[(5S)-2,2-d¡fluoro-5-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H,5H-¡ndeno[5,6-d][1,3]d¡oxol-5-carboml]am¡no}-7-metox¡-3,4-d¡h¡dro-2H-1-benzop¡ran-2-¡l]benzo¡co;
ác¡do 4-[(2R,4R)-4-{[(5R)-2,2-d¡fluoro-5-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H,5H-mdeno[5,6-d][1,3]d¡oxol-5-carboml]am¡no}-3,4-d¡h¡dro-2H-1-benzop¡ran-2-¡l]benzo¡co;
ác¡do 4-[(2R,4R)-4-{[(5S)-2,2-d¡fluoro-5-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H,5H-mdeno[5,6-d][1,3]d¡oxol-5-carboml]am¡no}-3,4-d¡h¡dro-2H-1-benzop¡ran-2-¡l]benzo¡co;
ác¡do 5'-[(2,2-d¡fluoro-7-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzod¡oxol-7-carboml)ammo]-2'-met¡l[1,1 '-b¡fen¡l]-3-carboxíl¡co;
ác¡do 1-{4-[(2,2-d¡fluoro-7-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzod¡oxol-7-carbon¡l)am¡no]feml}azet¡dm-3-carboxíl¡co;
ác¡do 1-{2-[(2,2-d¡fluoro-7-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzod¡oxol-7-carboml)ammo]-4-(tnfluoromet¡l)feml}-5- met¡l-1H-¡m¡dazol-4-carboxíl¡co;
W-[4-(4-danofeml)-1,3-t¡azol-2-¡l]-2,2-d¡fluoro-7-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzod¡oxol-7-carboxam¡da; 4- {2-[(2,2-d¡fluoro-7-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzod¡oxol-7-carboml)am¡no]-1,3-t¡azol-4-¡l}benzoato de met¡lo;
6- [(2,2-d¡fluoro-7-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzod¡oxol-7-carboml)am¡no]-W-[(2R)-2,3-d¡h¡drox¡prop¡l]p¡r¡d¡n-2-carboxaT¡da;
3'-[(2,2-d¡fluoro-7-Tet¡l-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-/][1,3]benzod¡oxol-7-carboml)ammo][1,1'-b¡feml]-4-carbox¡lato de met¡lo;
2.2- d¡fluoro-W-(6-fluorop¡rid¡n-2-¡l)-7-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-/][1,3]benzod¡oxol-7-carboxam¡da;
ác¡do 4-{2-[(2,2-d¡fluoro-7-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-/][1,3]benzod¡oxol-7-carbon¡l)am¡no]-1,3-t¡azol-4-¡l}benzo¡co;
ác¡do 3'-[(2,2-d¡fluoro-7-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzod¡oxol-7-carboml)ammo][1,1'-b¡feml]-4-carboxíl¡co;
1-{6-[(2,2-d¡fluoro-7-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzod¡oxol-7-carboml)am¡no]p¡nd¡n-2-¡l}p¡perid¡n-4-carbox¡lato de met¡lo;
ác¡do 1-{6-[(2,2-d¡fluoro-7-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-/][1,3]benzod¡oxol-7-carboml)ammo]p¡nd¡n-2-¡l}p¡peridm-4-carboxíl¡co;
(7R)-2,2-d¡fluoro-W-[6-(3-h¡drox¡p¡rrol¡d¡n-1-¡l)p¡nd¡n-3-¡l]-7-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzod¡oxol-7-carboxam¡da;
ác¡do 3-(6-{[(7R)-2,2-d¡fluoro-7-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-/][1,3]benzod¡oxol-7-carboml]am¡no}pmdm-2-¡l)benzo¡co;
W-[6-(3-carbamo¡lfeml)-5-met¡lp¡nd¡n-2-¡l]-2,2-d¡fluoro-7-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzod¡oxol-7-carboxam¡da;
W-{6-[3-(d¡met¡lcarbamo¡l)fen¡l]-5-met¡lpmdm-2-¡l}-2,2-d¡fluoro-7-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzod¡oxol-7-carboxam¡da;
2.2- d¡fluoro-7-met¡l-W-{5-met¡l-6-[3-(met¡lcarbamo¡l)feml]p¡r¡d¡n-2-¡l}-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzod¡oxol-7-carboxamida;
(7R)-W-(6-doro-5-met¡lp¡r¡d¡n-2-¡l)-2,2-d¡fluoro-7-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzod¡oxol-7-carboxam¡da; (7R)-W-[6-(3-danofeml)-5-met¡lp¡r¡dm-2-¡l]-2,2-d¡fluoro-7-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzod¡oxol-7-carboxam¡da;
4- (6-{[(7R)-2,2-d¡fluoro-7-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-/][1,3]benzod¡oxol-7-carboml]am¡no}p¡r¡dm-2-¡l)benzoato de met¡lo;
(7R)-2,2-d¡fluoro-7-met¡l-W-[5-(p¡rrol¡dm-1-¡l)p¡r¡dm-2-¡l]-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzod¡oxol-7-carboxam¡da; ác¡do 4-(6-{[(7R)-2,2-d¡fluoro-7-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-/][1,3]benzod¡oxol-7-carboml]am¡no}p¡r¡dm-2-¡l)benzo¡co;
5- (6-{[(7R)-2,2-d¡fluoro-7-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-/][1,3]benzod¡oxol-7-carboml]ammo}p¡r¡d¡n-2-¡l)t¡ofen-3-carbox¡lato de et¡lo;
ác¡do 4-(6-{[(7R)-2,2-d¡fluoro-7-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzod¡oxol-7-carboml]am¡no}-3-met¡lp¡r¡d¡n-2-¡l)benzo¡co;
ác¡do 3-(6-{[(7R)-2,2-d¡fluoro-7-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzod¡oxol-7-carboml]am¡no}-5-met¡lp¡r¡d¡n-2-¡l)benzo¡co;
(7R)-2,2-d¡fluoro-W-(6-fluorop¡r¡d¡n-2-¡l)-7-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzod¡oxol-7-carboxam¡da; ác¡do 5-(6-{[(7R)-2,2-d¡fluoro-7-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-/][1,3]benzod¡oxol-7-carbon¡l]am¡no}p¡r¡dm-2-¡l)t¡ofen-3-carboxíl¡co;
(7R)-2,2-d¡fluoro-W-{6-[2-(h¡drox¡met¡l)morfol¡n-4-¡l]p¡r¡d¡n-2-¡l}-7-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-/:][1,3]benzod¡oxol-7-carboxam¡da;
(7R)-2,2-d¡fluoro-W-{6-[(3S)-3-h¡drox¡p¡rrol¡dm-1-¡l]p¡r¡dm-2-¡l}-7-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzod¡oxol-7-carboxam¡da;
ác¡do 6-[(2R,4R)-4-{[(7R)-2,2-d¡fluoro-7-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzod¡oxol-7-carboml]am¡no}-7-metox¡-3,4-d¡h¡dro-2H-1-benzop¡ran-2-¡l]p¡r¡dm-3-carboxíl¡co;
ác¡do (3S)-1-(6-{[(7R)-2,2-d¡fluoro-7-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-/][1,3]benzod¡oxol-7-carboml]am¡no}p¡r¡dm-2-¡l)p¡rrol¡d¡n-3-carboxíl¡co;
(7R)-2,2-d¡fluoro-W-{6-[(3R)-3-h¡drox¡p¡rrol¡dm-1-¡l]p¡r¡dm-2-¡l}-7-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzod¡oxol-7-carboxam¡da;
(7R)-W-(6-{[(2R)-2,3-d¡h¡drox¡prop¡l]am¡no}p¡r¡dm-2-¡l)-2,2-d¡fluoro-7-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-/][1,3]benzod¡oxol-7-carboxam¡da;
(7R)-W-(6-{[(2S)-2,3-d¡h¡drox¡prop¡l]am¡no}p¡r¡d¡n-2-¡l)-2,2-d¡fluoro-7-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-/][1,3]benzod¡oxol-7-carboxam¡da;
ác¡do 1-(5-{[(7R)-2,2-d¡fluoro-7-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzod¡oxol-7-carbon¡l]am¡no}p¡razm-2-¡l)p¡rrol¡d¡n-3-carboxíl¡co;
ác¡do 3-(3-cloro-6-{[(7R)-2,2-d¡fluoro-7-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-/][1,3]benzod¡oxol-7-carbon¡l]am¡no}p¡r¡d¡n-2-¡l)benzo¡co;
ác¡do 1-(6-{[(7R)-2,2-d¡fluoro-7-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-/][1,3]benzod¡oxol-7-carbon¡l]am¡no}p¡r¡d¡n-2-¡l)-3-met¡lazet¡d¡n-3-carboxíl¡co;
ác¡do 4-[5-bromo-3-{[(7R)-2,2-d¡fluoro-7-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzod¡oxol-7-carboml]am¡no}-2-oxop¡r¡d¡n-1(2H)-¡l]benzo¡co;
(7R)-W-{5-bromo-1-[(2R)-2,3-d¡h¡drox¡prop¡l]-2-oxo-1,2-d¡h¡drop¡r¡d¡n-3-¡l}-2,2-d¡fluoro-7-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzod¡oxol-7-carboxam¡da;
ác¡do 4-[3-{[(7R)-2,2-d¡fluoro-7-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzod¡oxol-7-carboml]am¡no}-2-oxo-5-femlp¡r¡d¡n-1(2H)-¡l]benzo¡co;
(7R)-W-{1-[(2R)-2,3-d¡h¡drox¡prop¡l]-2-oxo-5-feml-1,2-d¡h¡drop¡r¡d¡n-3-¡l}-2,2-d¡fluoro-7-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-/][1,3]benzod¡oxol-7-carboxam¡da;
(7R)-W-[6-(3,3-d¡met¡lp¡rrol¡d¡n-1-¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l]-2,2-d¡fluoro-7-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-/][1,3]benzod¡oxol-7-carboxam¡da;
1-(5-{[(7R)-2,2-d¡fluoro-7-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-/][1,3]benzod¡oxol-7-carboml]am¡no}p¡raz¡n-2-¡l)prolma; ác¡do 3-(6-{[(7R)-2,2-d¡fluoro-7-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzod¡oxol-7-carboml]am¡no}-4-met¡lp¡r¡d¡n-2-¡l)benzo¡co;
(7R)-N-(2-{(2S)-2-[(4R)-2,2-d¡met¡l-1,3-d¡oxolan-4-¡l]-2-h¡drox¡et¡l}-3-oxo-6-feml-2,3-d¡h¡drop¡r¡dazm-4-¡l)-2,2-d¡fluoro-7-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzod¡oxol-7-carboxam¡da;
(7R)-2,2-d¡fluoro-7-met¡l-N-{3-oxo-6-feml-2-[(2S,3R)-2,3,4-tr¡h¡drox¡but¡l]-2,3-d¡h¡drop¡r¡dazm-4-¡l}-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzod¡oxol-7-carboxam¡da;
(7R)-N-(2-{(2R)-2-[(4R)-2,2-d¡met¡l-1,3-d¡oxolan-4-¡l]-2-h¡drox¡et¡l}-3-oxo-6-feml-2,3-d¡h¡drop¡r¡dazm-4-¡l)-2,2-d¡fluoro-7-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-/][1,3]benzod¡oxol-7-carboxam¡da;
2.2- d¡fluoro-7-met¡l-W-[6-(5-met¡lhexah¡drop¡rrolo[3,4-c]p¡rrol-2(1H)-¡l)p¡r¡d¡n-2-¡l]-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-/][1,3]benzod¡oxol-7-carboxam¡da;
2.2- d¡fluoro-7-met¡l-W-{6-[5-(2-met¡lprop¡l)hexah¡drop¡rrolo[3,4-c]p¡rrol-2(1H)-¡l]p¡r¡d¡n-2-¡l}-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-/][1,3]benzod¡oxol-7-carboxam¡da;
(7R)-2,2-d¡fluoro-W-{6-[3-(metanosulfoml)p¡rrol¡d¡n-1-¡l]p¡r¡dm-2-¡l}-7-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-/][1,3]benzod¡oxol-7-carboxam¡da;
(7R)-N-{6-[3-(doromet¡l)-3-(h¡drox¡met¡l)p¡rrol¡d¡n-1-¡l]p¡r¡dm-2-¡l}-2,2-d¡fluoro-7-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-/][1,3]benzod¡oxol-7-carboxam¡da;
(7R)-2,2-d¡fluoro-W-{6-[(3R)-3-(metanosulfoml)p¡rrol¡d¡n-1-¡l]p¡nd¡n-2-¡l}-7-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzodioxol-7-carboxamida;
(3R,4S)-1-(6-{[(7R)-2,2-d¡fluoro-7-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-/][1,3]benzod¡oxol-7-carboml]am¡no}pmdm-2-¡l)-4-fen¡lp¡rrol¡d¡n-3-carbox¡lato de met¡lo;
(7R)-W-[6-(3-benc¡lp¡mDl¡d¡n-1-¡l)p¡nd¡n-2-¡l]-2,2-d¡fluoro-7-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-/][1,3]benzod¡oxol-7-carboxam¡da;
(7R)-2,2-d¡fluoro-W-{6-[3-(4-fluorofeml)p¡rrol¡dm-1-¡l]pmdm-2-¡l}-7-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzod¡oxol-7-carboxam¡da;
ác¡do 1-(6-{[(7R)-2,2-d¡fluoro-7-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-/][1,3]benzod¡oxol-7-carboml]am¡no}pmdm-2-¡l)-4,4-d¡met¡lp¡rrol¡d¡n-3-carboxíl¡co;
ác¡do 1-(6-{[(7R)-2,2-d¡fluoro-7-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-/][1,3]benzod¡oxol-7-carboml]am¡no}pmdm-2-¡l)-4-met¡lp¡rrol¡d¡n-3-carboxíl¡co;
ác¡do 2-(6-{[(7R)-2,2-d¡fluoro-7-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-/][1,3]benzod¡oxol-7-carboml]am¡no}pmdm-2-¡l)hexah¡droc¡dopenta[c]p¡rrol-3a(1H)-carboxíl¡co;
(7R)-2,2-d¡fluoro-7-met¡l-W-[6-(p¡rrol¡dm-1-¡l)pmdm-2-¡l]-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-/:][1,3]benzod¡oxol-7-carboxam¡da; (7R)-2,2-d¡fluoro-7-met¡l-W-[6-(p¡peridm-1-¡l)pmdm-2-¡l]-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-/:][l,3]benzod¡oxol-7-carboxam¡da; ác¡do 4-(6-{[(7R)-2,2-d¡fluoro-7-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-/][1,3]benzod¡oxol-7-carboml]am¡no}pmdm-2-¡l)-3-met¡lbenzo¡co;
(7R)-W-[5-(3R,4R)-d¡h¡drox¡p¡rrol¡d¡n-1-¡l)p¡raz¡n-2-¡l]-2,2-d¡fluoro-7-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-/:][1,3]benzod¡oxol-7-carboxam¡da y (7R)-W-[5-(3S,4S)-d¡h¡drox¡p¡rrol¡d¡n-1-¡l)p¡razm-2-¡l]-2,2-d¡fluoro-7-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzod¡oxol-7-carboxam¡da;
ác¡do 3-(6-{[(7R)-2,2-d¡fluoro-7-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-/][1,3]benzod¡oxol-7-carboml]am¡no}pmdm-2-¡l)-2-met¡lbenzo¡co;
ác¡do 4-(6-{[(7R)-2,2-d¡fluoro-7-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-/][1,3]benzod¡oxol-7-carboml]am¡no}pmdm-2-¡l)-3-fluorobenzo¡co;
(7R)-N-{6-[3-(ddoprop¡lsulfamo¡l)feml]-5-met¡lpmdm-2-¡l}-2,2-d¡fluoro-7-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-/][1,3]benzod¡oxol-7-carboxam¡da;
ác¡do 3-(6-{[(7R)-2,2-d¡fluoro-7-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-/][1,3]benzod¡oxol-7-carboml]am¡no}pmdm-2-¡l)-2-fluorobenzo¡co;
(7R)-N-{6-[3-(1,2-d¡h¡drox¡et¡l)feml]-5-met¡lp¡nd¡n-2-¡l}-2,2-d¡fluoro-7-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-/][1,3]benzod¡oxol-7-carboxam¡da;
ác¡do 5-(6-{[(7R)-2,2-d¡fluoro-7-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzod¡oxol-7-carboml]am¡no}-3-met¡lpmd¡n-2-¡l)t¡ofen-3-carboxíl¡co;
ác¡do 3-(6-{[(7R)-2,2-d¡fluoro-7-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-/][1,3]benzod¡oxol-7-carboml]am¡no}pmdm-2-¡l)-4-fluorobenzo¡co;
ác¡do 3-(6-{[(7R)-2,2-d¡fluoro-7-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-/][1,3]benzod¡oxol-7-carboml]am¡no}pmdm-2-¡l)-4-met¡lbenzo¡co;
(7R)-N-{1-[(2R)-2,3-d¡h¡drox¡prop¡l]-6-fluoro-2-(1-h¡drox¡-2-met¡lpropan-2-¡l)-1H-¡ndol-5-¡l}-2,2-d¡fluoro-7-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-/][1,3]benzod¡oxol-7-carboxam¡da;
(7R)-W-(2-ferc-but¡MH-¡ndol-5-¡l)-2,2-d¡fluoro-7-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-/][1,3]benzod¡oxol-7-carboxam¡da; (7R)-N-{1-[(2R)-3-(bendlox¡)-2-h¡drox¡prop¡l]-2-ferc-but¡l-6-fluoro-1H-¡ndol-5-¡l}-2,2-d¡fluoro-7-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzod¡oxol-7-carboxam¡da;
(7R)-N-{2-ferc-but¡M-[(2R)-2,3-d¡h¡drox¡prop¡l]-6-fluoro-1H-mdol-5-¡l}-2,2-d¡fiuoro-7-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-/][1,3]benzod¡oxol-7-carboxam¡da;
(7R)-N-{1-[(2R)-2,3-d¡h¡drox¡prop¡l]-6-fluoro-2-[1-(h¡drox¡met¡l)ddobut¡l]-1H-mdol-5-¡l}-2,2-d¡fluoro-7-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-/][1,3]benzod¡oxol-7-carboxam¡da;
(7R)-N-{1-[(2R)-2,3-d¡h¡drox¡prop¡l]-6-fluoro-2-[3-(h¡drox¡met¡l)oxetan-3-¡l]-1H-¡ndol-5-¡l}-2,2-d¡fluoro-7-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-/][1,3]benzod¡oxol-7-carboxam¡da;
(7R)-N-{1-[(2R)-2,3-d¡h¡drox¡prop¡l]-6-fluoro-2-[1-(h¡drox¡met¡l)ddoprop¡l]-1H-mdol-5-¡l}-2,2-d¡fluoro-7-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-/][1,3]benzod¡oxol-7-carboxam¡da;
(7R)-N-{1-[(2R)-2,3-d¡h¡drox¡prop¡l]-6-fluoro-2-(1-h¡drox¡-2-met¡lpropan-2-¡l)-1H-benzo¡m¡dazol-5-¡l}-2,2-d¡fluoro-7-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-/][1,3]benzod¡oxol-7-carboxam¡da;
(7S)-N-{1-[(2R)-2,3-d¡h¡drox¡prop¡l]-6-fluoro-2-(1-h¡drox¡-2-met¡lpropan-2-¡l)-1H-¡ndol-5-¡l}-2,2-d¡fluoro-7-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-/][1,3]benzod¡oxol-7-carboxam¡da;
ác¡do 4-[(2R,4R)-7-(d¡fluorometox¡)-4-{[(7R)-2,2-d¡fluoro-7-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-/][1,3]benzod¡oxol-7-carbon¡l]ammo}-3,4-d¡h¡dro-2H-1-benzop¡ran-2-¡l]benzo¡co;
(7R)-N-[(2R)-1-[(2R)-2,3-d¡h¡drox¡prop¡l]-6-fluoro-2-(1-h¡drox¡-2-met¡lpropan-2-¡l)-2,3-d¡h¡dro-1H-mdol-5-¡l]-2,2-d¡fluoro-7-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-/][1,3]benzod¡oxol-7-carboxam¡da;
(7R)-N-[(2S)-1-[(2R)-2,3-d¡h¡drox¡prop¡l]-6-fluoro-2-(1-h¡drox¡-2-met¡lpropan-2-¡l)-2,3-d¡h¡dro-1H-mdol-5-¡l]-2,2-d¡fluoro-7-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-/][1,3]benzod¡oxol-7-carboxam¡da;
(7R)-2,2-d¡fluoro-W-(6-{4-[(metanosulfoml)carbamo¡l]feml}-5-met¡lp¡nd¡n-2-¡l)-7-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-/][1,3]benzod¡oxol-7-carboxam¡da;
(7R)-2,2-d¡fluoro-W-[6-fluoro-2-(1-h¡drox¡-2-met¡lpropan-2-¡l)-1H-¡ndol-5-¡l]-7-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzod¡oxol-7-carboxam¡da;
6-[(2R,4R)-4-{[(7R)-2,2-d¡fluoro-7-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-/][1,3]benzod¡oxol-7-carboml]am¡no}-7-metox¡-3,4-d¡h¡dro-2H-1-benzop¡ran-2-¡l]p¡r¡d¡n-3-carbox¡lato de met¡lo;
ácido 5-[(2R,4R)-4-{[(7R)-2,2-d¡fluoro-7-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzod¡oxol-7-carboml]am¡no}-7-metox¡-3,4-d¡h¡dro-2H-1-benzop¡ran-2-¡l]p¡raz¡n-2-carboxíl¡co;
ác¡do 6-[(2R,4R)-4-{[(7R)-2,2-d¡fluoro-7-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzod¡oxol-7-carboml]am¡no}-7-(tnfluorometox¡)-3,4-d¡h¡dro-2H-1-benzop¡ran-2-¡l]p¡nd¡n-3-carboxíl¡co;
ác¡do 5-[(2R,4R)-4-{[(7R)-2,2-d¡fluoro-7-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzod¡oxol-7-carboml]am¡no}-7-metox¡-3,4-d¡h¡dro-2H-1-benzop¡ran-2-¡l]p¡ndm-2-carboxíl¡co;
frans-4-[(2S,4S)-4-{[(7R)-2,2-d¡fluoro-7-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzod¡oxol-7-carboml]ammo}-7-(tnfluorometox¡)-3,4-d¡h¡dro-2H-1-benzop¡ran-2-¡l] c¡clohexan-1-carbox¡lato de et¡lo;
frans-4-[(2R,4R)-4-{[(7R)-2,2-d¡fluoro-7-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzod¡oxol-7-carbon¡l]am¡no}-7-(tnfluorometox¡)-3,4-d¡h¡dro-2H-1-benzop¡ran-2-¡l] c¡clohexan-1-carbox¡lato de et¡lo;
ác¡do frans-4-[(2S,4S)-4-{[(7R)-2,2-d¡fluoro-7-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzod¡oxol-7-carboml]am¡no}-7-(tnfluorometox¡)-3,4-d¡h¡dro-2H-1-benzop¡ran-2-¡l]ddohexan-1-carboxíl¡co;
ác¡do frans-4-[(2R,4R)-4-{[(7R)-2,2-d¡fluoro-7-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzod¡oxol-7-carboml]am¡no}-7-(tnfluorometox¡)-3,4-d¡h¡dro-2H-1-benzop¡ran-2-¡l]ddohexan-1-carboxíl¡co;
ác¡do 6-[(2R,4R)-7-(d¡fluorometox¡)-4-{[(7R)-2,2-d¡fluoro-7-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-/][1,3]benzod¡oxol-7-carboml]ammo}-3,4-d¡h¡dro-2H-1-benzop¡ran-2-¡l]p¡rid¡n-3-carboxíl¡co;
frans-4-[(2S,4S)-4-{[(7R)-2,2-d¡fluoro-7-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-/][1,3]benzod¡oxol-7-carboml]ammo}-7-metox¡-3,4-d¡h¡dro-2H-1-benzop¡ran-2-¡l]ddohexan-1-carbox¡lato de et¡lo;
frans-4-[(2R,4R)-4-{[(7R)-2,2-d¡fluoro-7-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-/][1,3]benzod¡oxol-7-carbon¡l]am¡no}-7-metox¡-3,4-d¡h¡dro-2H-1-benzop¡ran-2-¡l]ddohexan-1-carbox¡lato de et¡lo;
ác¡do frans-4-[(2S,4S)-4-{[(7R)-2,2-d¡fluoro-7-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-/][1,3]benzod¡oxol-7-carboml]am¡no}-7-metox¡-3,4-d¡h¡dro-2H-1-benzop¡ran-2-¡l]ddohexan-1-carboxíl¡co;
ác¡do frans-4-[(2R,4R)-4-{[(7R)-2,2-d¡fluoro-7-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzod¡oxol-7-carboml]am¡no}-7-metox¡-3,4-d¡h¡dro-2H-1-benzop¡ran-2-¡l]ddohexan-1-carboxíl¡co;
frans-4-[(2R,4R)-7-(d¡fluorometox¡)-4-{[(7R)-2,2-d¡fluoro-7-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzod¡oxol-7-carboml]ammo}-3,4-d¡h¡dro-2H-1-benzop¡ran-2-¡l]ddohexan-1-carbox¡lato de et¡lo;
c/s-4-[(2R,4R)-4-{[(7R)-2,2-d¡fluoro-7-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-/][1,3]benzod¡oxol-7-carboml]am¡no}-7-(tnfluorometox¡)-3,4-d¡h¡dro-2H-1-benzop¡ran-2-¡l]ddohexan-1-carbox¡lato de et¡lo;
c/s-4-[(2S,4S)-4-{[(7R)-2,2-d¡fluoro-7-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-/][1,3]benzod¡oxol-7-carboml]am¡no}-7-(tnfluorometox¡)-3,4-d¡h¡dro-2H-1-benzop¡ran-2-¡l]ddohexan-1-carbox¡lato de et¡lo;
frans-4-[(2S,4S)-7-(d¡fluorometox¡)-4-{[(7R)-2,2-d¡fluoro-7-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzod¡oxol-7-carboml]ammo}-3,4-d¡h¡dro-2H-1-benzop¡ran-2-¡l]ddohexan-1-carbox¡lato de et¡lo;
ác¡do frans-4-[(2R,4R)-7-(d¡fluorometox¡)-4-{[(7R)-2,2-d¡fluoro-7-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-/][1,3]benzod¡oxol-7-carboml]ammo}-3,4-d¡h¡dro-2H-1-benzop¡ran-2-¡l]ddohexan-1-carboxíl¡co;
ác¡do c/s-4-[(2S,4S)-4-{[(7R)-2,2-d¡fluoro-7-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzod¡oxol-7-carboml]am¡no}-7-(tnfluorometox¡)-3,4-d¡h¡dro-2H-1-benzop¡ran-2-¡l]ddohexan-1-carboxíl¡co;
ác¡do c/s-4-[(2R,4R)-4-{[(7R)-2,2-d¡fluoro-7-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzod¡oxol-7-carboml]am¡no}-7-(tnfluorometox¡)-3,4-d¡h¡dro-2H-1-benzop¡ran-2-¡l]ddohexan-1-carboxíl¡co;
ác¡do frans-4-[(2S,4S)-7-(d¡fluorometox¡)-4-{[(7R)-2,2-d¡fluoro-7-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-/][1,3]benzod¡oxol-7-carboml]ammo}-3,4-d¡h¡dro-2H-1-benzop¡ran-2-¡l]ddohexan-1-carboxíl¡co;
1-[(2R,4R)-4-{[(7R)-2,2-d¡fluoro-7-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzod¡oxol-7-carboml]am¡no}-7-(tnfluorometox¡)-3,4-d¡h¡dro-2H-1-benzop¡ran-2-¡l]ddopropan-1-carbox¡lato de et¡lo;
1-[(2S,4S)-4-{[(7R)-2,2-d¡fluoro-7-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-/][1,3]benzod¡oxol-7-carboml]am¡no}-7-(tnfluorometox¡)-3,4-d¡h¡dro-2H-1-benzop¡ran-2-¡l]ddopropan-1-carbox¡lato de et¡lo;
ác¡do 1-[(2R,4R)-4-{[(7R)-2,2-d¡fluoro-7-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-/][1,3]benzod¡oxol-7-carboml]am¡no}-7-(tnfluorometox¡)-3,4-d¡h¡dro-2H-1-benzop¡ran-2-¡l]ddopropan-1-carboxíl¡co;
ác¡do frans-4-[(2R,4R)-4-{[(5S)-2,2-d¡fluoro-5-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H,5H-¡ndeno[5,6-d][1,3]d¡oxol-5-carboml]ammo}-7-(trifluorometox¡)-3,4-d¡h¡dro-2H-1-benzop¡ran-2-¡l]ddohexan-1-carboxíl¡co;
ác¡do frans-4-[(2R,4R)-4-{[(5S)-2,2-d¡fluoro-5-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H,5H-mdeno[5,6-d]1,3]d¡oxol-5-carboml]ammo}-7-metox¡-3,4-d¡h¡dro-2H-1-benzop¡ran-2-¡l]ddohexan-1-carboxíl¡co;
ác¡do frans-4-[(2R,4R)-4-{[(5R)-2,2-d¡fluoro-5-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H,5H-mdeno[5,6-d][1,3]d¡oxol-5-carbon¡l]am¡no}-7-(trifluorometox¡)-3,4-d¡h¡dro-2H-1-benzop¡ran-2-¡l]ddohexan-1-carboxíl¡co;
(7R)-W-{1-[(2R)-2,3-d¡h¡drox¡prop¡l]-6-fluoro-2-[4-(h¡drox¡met¡l)oxan-4-¡l]-1H-mdol-5-¡l}-2,2-d¡fluoro-7-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzod¡oxol-7-carboxam¡da;
(7R)-W-{1-[(2R)-2,3-d¡h¡drox¡prop¡l]-6-fluoro-2-(3-met¡loxetan-3-¡l)-1H-¡ndol-5-¡l}-2,2-d¡fluoro-7-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-/][1,3]benzod¡oxol-7-carboxam¡da;
(7R)-2,2-d¡fluoro-W-{6-fluoro-2-[1-(h¡drox¡met¡l)ddobut¡l]-1H-¡ndol-5-¡l}-7-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzod¡oxol-7-carboxam¡da;
(7R)-2,2-d¡fluoro-W-{(2R,4R)-2-[5-(h¡drox¡met¡l)p¡razm-2-¡l]-7-metox¡-3,4-d¡h¡dro-2H-1-benzop¡ran-4-¡l}-7-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-/][1,3]benzod¡oxol-7-carboxam¡da;
(7R)-2,2-d¡fluoro-W-{(2R,4R)-2-[5-(h¡drox¡met¡l)p¡nd¡n-2-¡l]-7-metox¡-3,4-d¡h¡dro-2H-1-benzop¡ran-4-¡l}-7-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-/][1,3]benzod¡oxol-7-carboxam¡da;
(7R)-W-{(2R,4R)-2-[5-(1,2-d¡h¡drox¡et¡l)p¡raz¡n-2-¡l]-7-metox¡-3,4-d¡h¡dro-2H-1-benzop¡ran-4-¡l}-2,2-d¡fluoro-7-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzod¡oxol-7-carboxam¡da;
(7R)-W-[(2R,4R)-2-(6-bromop¡nd¡n-3-¡l)-7-metox¡-3,4-d¡h¡dro-2H-1-benzop¡ran-4-¡l]-2,2-d¡fluoro-7-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-f|[1,3]benzod¡oxol-7-carboxam¡da;
(7R)-2,2-d¡fluoro-N-[(2R,4R)-2-[5-(h¡drox¡met¡l)p¡nd¡n-2-¡l]-7-(tnfluorometox¡)-3,4-d¡h¡dro-2H-1-benzop¡ran-4-¡l]-7-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-/][1,3]benzod¡oxol-7-carboxam¡da;
(7R)-2,2-d¡fluoro-W-{(2R,4R)-2-[6-(h¡drox¡met¡l)p¡nd¡n-3-¡l]-7-metox¡-3,4-d¡h¡dro-2H-1-benzop¡ran-4-¡l}-7-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-/][1,3]benzod¡oxol-7-carboxam¡da;
(7R)-N-{1-[(2S)-3-c¡ano-2-h¡drox¡prop¡l]-6-fluoro-2-(1-h¡drox¡-2-met¡lpropan-2-¡l)-1H-mdol-5-¡l}-2,2-d¡fluoro-7-met¡l-6.7- d¡h¡dro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzod¡oxol-7-carboxam¡da;
(7R)-W-[(2R,4R)-2-(5-acet¡lp¡nd¡n-2-¡l)-7-metox¡-3,4-d¡h¡dro-2H-1-benzop¡ran-4-¡l]-2,2-d¡fluoro-7-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzod¡oxol-7-carboxam¡da;
(7R)-2,2-d¡fluoro-W-{(2R,4R)-2-[5-(2-h¡drox¡propan-2-¡l)pmd¡n-2-¡l]-7-metox¡-3,4-d¡h¡dro-2H-1-benzop¡ran-4-¡l}-7-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzod¡oxol-7-carboxam¡da;
(7R)-2,2-d¡fluoro-7-met¡l-W-[(2R,4R)-2-(p¡pend¡n-4-¡l)-7-(tnfluorometox¡)-3,4-d¡h¡dro-2H-1-benzop¡ran-4-¡l]-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzod¡oxol-7-carboxam¡da;
{4-[(2S,4S)-4-{[(7R)-2,2-d¡fluoro-7-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzod¡oxol-7-carbon¡l]am¡no}-7-(tnfluorometox¡)-3,4-d¡h¡dro-2H-1-benzop¡ran-2-¡l]p¡perid¡n-1-¡l}acetato de ferc-but¡lo;
ác¡do {4-[(2S,4S)-4-{[(7R)-2,2-d¡fluoro-7-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzod¡oxol-7-carbon¡l]am¡no}-7-(tnfluorometox¡)-3,4-d¡h¡dro-2H-1-benzop¡ran-2-¡l]p¡perid¡n-1-¡l}acét¡co;
(7R)-2,2-d¡fluoro-7-met¡l-N-[(2S,4S)-2-(p¡pend¡n-4-¡l)-7-(trifluorometox¡)-3,4-d¡h¡dro-2H-1-benzop¡ran-4-¡l]-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzod¡oxol-7-carboxam¡da;
{4-[(2R,4R)-4-{[(7R)-2,2-d¡fluoro-7-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzod¡oxol-7-carbon¡l]am¡no}-7-(tnfluorometox¡)-3,4-d¡h¡dro-2H-1-benzop¡ran-2-¡l]p¡perid¡n-1-¡l}acetato de ferc-but¡lo;
ác¡do {4-[(2R,4R)-4-{[(7R)-2,2-d¡fluoro-7-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzod¡oxol-7-carbon¡l]am¡no}-7-(tnfluorometox¡)-3,4-d¡h¡dro-2H-1-benzop¡ran-2-¡l]p¡perid¡n-1-¡l}acét¡co;
(7R)-N-[(2S,4S)-2-{1-[(2S)-2,3-d¡h¡drox¡prop¡l]p¡pend¡n-4-¡l}-7-(trifluorometox¡)-3,4-d¡h¡dro-2H-1-benzop¡ran-4-¡l]-2.2- d¡fluoro-7-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzod¡oxol-7-carboxam¡da;
(7R)-N-[(2R,4R)-2-{1-[(2S)-2,3-d¡h¡drox¡prop¡l]p¡perid¡n-4-¡l}-7-(tnfluorometox¡)-3,4-d¡h¡dro-2H-1-benzop¡ran-4-¡l]-2.2- d¡fluoro-7-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzod¡oxol-7-carboxam¡da;
(7R)-W-[(2R,4R)-2-(5-etemlp¡raz¡n-2-¡l)-7-metox¡-3,4-d¡h¡dro-2H-1-benzop¡ran-4-¡l]-2,2-d¡fluoro-7-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzod¡oxol-7-carboxam¡da;
(7R)-W-[(2R,4R)-2-{5-[(1R)-1,2-d¡h¡drox¡et¡l]p¡razm-2-¡l}-7-metox¡-3,4-d¡h¡dro-2H-1-benzop¡ran-4-¡l]-2,2-d¡fluoro-7-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzod¡oxol-7-carboxam¡da;
(7R)-W-[(2R,4R)-2-{5-[(lS)-1,2-d¡h¡drox¡et¡l]p¡raz¡n-2-¡l}-7-metox¡-3,4-d¡h¡dro-2H-1-benzop¡ran-4-¡l]-2,2-d¡fluoro-7-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzod¡oxol-7-carboxam¡da;
(7R)-N-[(2R,4R)-2-(5-dorop¡raz¡n-2-¡l)-7-metox¡-3,4-d¡h¡dro-2H-1-benzop¡ran-4-¡l]-2,2-d¡fluoro-7-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzod¡oxol-7-carboxam¡da;
frans-4-[(2R,4R)-4-{[(7R)-2,2-d¡fluoro-7-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-f|[1,3]benzod¡oxol-7-carbon¡l]am¡no}-7-(tnfluorometox¡)-3,4-d¡h¡dro-2H-1-benzop¡ran-2-¡l]ddohexan-1-carbox¡lato de propan-2-¡lo;
(7R)-W-[(2R,4R)-2-(6-dorop¡ndaz¡n-3-¡l)-7-metox¡-3,4-d¡h¡dro-2H-1-benzop¡ran-4-¡l]-2,2-d¡fluoro-7-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzod¡oxol-7-carboxam¡da;
(7R)-N-[(4R)-2-{1-[(2R)-2,3-d¡h¡drox¡prop¡l]-6-oxo-1,6-d¡h¡dropmdaz¡n-3-¡l} -7-metox¡-3,4-d¡h¡dro-2H-1-benzop¡ran-4-¡l]-2,2-d¡fluoro-7-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzod¡oxol-7-carboxam¡da;
(7R)-2,2-d¡fluoro-W-[(2R,4R)-7-metox¡-2-(6-oxo-1,6-d¡h¡drop¡ndaz¡n-3-¡l)-3,4-d¡h¡dro-2H-1-benzop¡ran-4-¡l]-7-met¡l-6.7- d¡h¡dro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzod¡oxol-7-carboxam¡da;
{frans-4-[(2S,4S)-7-(d¡fluorometox¡)-4-{[(7R)-2,2-d¡fluoro-7-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3 f][1,3]benzod¡oxol-7-carboml]ammo}-3,4-d¡h¡dro-2H-1-benzop¡ran-2-¡l]ddohex¡l}carbamato de ferc-but¡lo;
{frans-4-[(2R,4R)-7-(d¡fluorometox¡)-4-{[(7R)-2,2-d¡fluoro-7-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzod¡oxol-7-carboml]ammo}-3,4-d¡h¡dro-2H-1-benzop¡ran-2-¡l]ddohex¡l}carbamato de ferc-but¡lo;
(7R)-2,2-d¡fluoro-W-[(2S,4R)-7-metox¡-2-(6-oxo-1,6-d¡h¡drop¡ndaz¡n-3-¡l)-3,4-d¡h¡dro-2H-1-benzop¡ran-4-¡l]-7-met¡l-6.7- d¡h¡dro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzod¡oxol-7-carboxam¡da;
ác¡do 1-[(2S,4S)-4-{[(7R)-2,2-d¡fluoro-7-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzod¡oxol-7-carbon¡l]am¡no}-7-(tnfluorometox¡)-3,4-d¡h¡dro-2H-1-benzop¡ran-2-¡l]ddopropan-1-carboxíl¡co;
(7R)-2,2-d¡fluoro-W-[(2R,4R)-7-metox¡-2-(1H-tetrazol-5-¡l)-3,4-d¡h¡dro-2H-1-benzop¡ran-4-¡l]-7-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzod¡oxol-7-carboxam¡da;
(7R)-W-(2-{1-[(bendlox¡)met¡l]ddoprop¡l}-1-[(2R)-2,3-d¡h¡drox¡prop¡l]-6-fluoro-1H-mdol-5-¡l)-2,2-d¡fluoro-7-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzod¡oxol-7-carboxam¡da;
(7R)-N-{2-[1-(bendlox¡)-2-met¡lpropan-2-¡l]-6-fluoro-1H-¡ndol-5-¡l[-2,2-d¡fluoro-7-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzod¡oxol-7-carboxam¡da;
(7s)-N-{1-[(2R)-3-(bendlox¡)-2-h¡drox¡prop¡l]-2-[1-(bendlox¡)-2-met¡lpropan-2-¡l]-6-fluoro-1H-¡ndol-5-¡l}-2,2-d¡fluoro-7-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzod¡oxol-7-carboxam¡da;
(7R)-N-{5-[(2R)-2,3-d¡h¡drox¡prop¡l]-7-fluoro-1,1A4-tetramet¡l-1,3,4,5-tetrah¡drop¡rano[4,3-6]¡ndol-8-¡l}-2,2-d¡fluoro-7- met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzod¡oxol-7-carboxam¡da;
(7R)-W-(5-{[(4R)-2,2-d¡met¡M,3-d¡oxolan-4-¡l]met¡l}-7-fluoro-1,1,4,4-tetramet¡M,3,4,5-tetrah¡drop¡rano[4,3-6]¡ndol-8- ¡l)-2,2-d¡fluoro-7-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzod¡oxol-7-carboxam¡da;
6-[(2R,4R)-4-{[(7R)-2,2-d¡fluoro-7-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzod¡oxol-7-carboml]am¡no}-7-benzop¡ran-2-¡l]-N-(2-h¡drox¡fen¡l)p¡r¡d¡n-3-carboxam¡da;
6-[(2R,4R)-4-{[(7R)-2,2-d¡fluoro-7-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzod¡oxol-7-carboml]am¡no}-7-metox¡-3,4-d¡h¡dro-2H-1-benzop¡ran-2-¡l]-N-(2-h¡drox¡et¡l)-W-prop¡lp¡nd¡n-3-carboxam¡da;
W-bendl-6-[(2R,4R)-4-{[(7R)-2,2-d¡fluoro-7-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-/][1,3]benzod¡oxol-7-carbon¡l]am¡no}-7-metox¡-3,4-d¡h¡dro-2H-1-benzop¡ran-2-¡l]-N-(2-h¡drox¡et¡l)p¡rid¡n-3-carboxam¡da;
6-[(2R,4R)-4-{[(7R)-2,2-d¡fluoro-7-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-/][1,3]benzod¡oxol-7-carboml]am¡no}-7-benzop¡ran-2-¡l]-N-(2-h¡drox¡-2-femlet¡l)-W-met¡lp¡ndm-3-carboxam¡da;
(7R)-2,2-d¡fluoro-N-{(2R,4R)-2-[5-(4-h¡drox¡p¡peridm-1-carbon¡l)pmdm-2-¡l]-7-metox¡-3,4-d¡h¡dro-2H-1-benzop¡ran-4-¡l}-7-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzod¡oxol-7-carboxam¡da;
(7R)-2,2-d¡fluoro-W-[(2R,4R)-2-{5-[4-(2-h¡drox¡et¡l)p¡perazm-1-carboml]p¡nd¡n-2-¡l}-7-metox¡-3,4-d¡h¡dro-2H-1-benzop¡ran-4-¡l]-7-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-f][l,3]benzod¡oxol-7-carboxam¡da;
6-[(2R,4R)-4-{[(7R)-2,2-d¡fluoro-7-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-/][1,3]benzod¡oxol-7-carboml]am¡no}-7-metox¡-3,4-d¡h¡dro-2H-1-benzop¡ran-2-¡l]-N-(2-h¡drox¡-2-met¡lprop¡l)p¡nd¡n-3-carboxam¡da;
6-[(2R,4R)-4-{[(7R)-2,2-d¡fluoro-7-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-/][1,3]benzod¡oxol-7-carboml]am¡no}-7-benzop¡ran-2-¡l]-W-(1-h¡drox¡-2-met¡lpropan-2-¡l)pmdm-3-carboxam¡da;
6-[(2R,4R)-4-{[(7R)-2,2-d¡fluoro-7-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-/][1,3]benzod¡oxol-7-carboml]am¡no}-7-benzop¡ran-2-¡l]-W-(2-h¡drox¡-1-femlet¡l)p¡nd¡n-3-carboxam¡da;
6- [(2R,4R)-4-{[(7R)-2,2-d¡fluoro-7-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-/][1,3]benzod¡oxol-7-carboml]am¡no}-7-metox¡-3,4-d¡h¡dro-2H-1-benzop¡ran-2-¡l]-N-(1,1-d¡oxo-1lambda~6~-t¡an-4-¡l)p¡nd¡n-3-carboxam¡da;
(7R)-N-{(2R,4R)-2-[5-(4,4-d¡fluorop¡peridm-1-carboml)pmdm-2-¡l]-7-metox¡-3,4-d¡h¡dro-2H-1-benzop¡ran-4-¡l}-2,2-d¡fluoro-7-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzod¡oxol-7-carboxam¡da;
(7R)-2,2-d¡fluoro-N-{(2R,4R)-7-metox¡-2-[5-(1Aoxazepan-4-carbon¡l)p¡ridm-2-¡l]-3,4-d¡h¡dro-2H-1-benzop¡ran-4-¡l}-7- met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzod¡oxol-7-carboxam¡da;
(7R)-2,2-d¡fluoro-W-{(2R,4R)-7-metox¡-2-[5-(morfol¡n-4-carboml)p¡ndm-2-¡l]-3,4-d¡h¡dro-2H-1-benzop¡ran-4-¡l}-7-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-/][1,3]benzod¡oxol-7-carboxam¡da;
6-[(2R,4R)-4-{[(7R)-2,2-d¡fluoro-7-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-/][1,3]benzod¡oxol-7-carboml]am¡no}-7-metox¡-3,4-d¡h¡dro-2H-1-benzop¡ran-2-¡l]-N-(2-h¡drox¡-2,3-d¡h¡dro-1H-mden-1-¡l)p¡nd¡n-3-carboxam¡da;
6-[(2R,4R)-4-{[(7R)-2,2-d¡fluoro-7-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-/][1,3]benzod¡oxol-7-carboml]am¡no}-7-metox¡-3,4-d¡h¡dro-2H-1-benzop¡ran-2-¡l]-N[2-h¡drox¡-1-(2-metox¡fen¡l)et¡l]p¡nd¡n-3-carboxam¡da;
(7R)-N-{(2R,4R)-2-[4-(4,4-d¡fluorop¡perid¡n-1-carbon¡l)feml]-7-metox¡-3,4-d¡h¡dro-2H-1-benzop¡ran-4-¡l}-2,2-d¡fluoro-7-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzod¡oxol-7-carboxam¡da;
4-[(2R,4R)-4-{[(7R)-2,2-d¡fluoro-7-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzod¡oxol-7-carboml]am¡no}-7-(tnfluorometox¡)-3,4-d¡h¡dro-2H-1-benzop¡ran-2-¡l]p¡perid¡n-1-carbox¡lato de benc¡lo;
4-[(2S,4S)-4-{[(7R)-2,2-d¡fluoro-7-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-/][1,3]benzod¡oxol-7-carboml]am¡no}-7-(tnfluorometox¡)-3,4-d¡h¡dro-2H-1-benzop¡ran-2-¡l]p¡perid¡n-1-carbox¡lato de benc¡lo;
(7R)-N-[(2S,4S)-2-(1-{[(4S)-2,2-d¡met¡M,3-d¡oxolan-4-¡l]met¡l}p¡perid¡n-4-¡l)-7-(trifluorometox¡)-3,4-d¡h¡dro-2H-1-benzop¡ran-4-¡l]-2,2-d¡fluoro-7-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzod¡oxol-7-carboxam¡da;
A/-(2-am¡no-2-oxoet¡l)-6-[(2R,4R)-4-{[(7R)-2,2-d¡fluoro-7-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzod¡oxol-7-carbon¡l]am¡no}-7-metox¡-3,4-d¡h¡dro-2H-1-benzop¡ran-2-¡l]p¡r¡d¡n-3-carboxam¡da;
N-(4-am¡no-4-oxobut¡l)-6-[(2R,4R)-4-{[(7R)-2,2-d¡fluoro-7-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzod¡oxol-7-carbon¡l]am¡no}-7-metox¡-3,4-d¡h¡dro-2H-1-benzop¡ran-2-¡l]p¡r¡d¡n-3-carboxam¡da;
N-(4-am¡no-4-oxobutan-2-¡l)-6-[(2R,4R)-4-{[(7R)-2,2-d¡fluoro-7-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzod¡oxol-7-carboml]am¡no-7-metox¡-3,4-d¡h¡dro-2H-1-benzop¡ran-2-¡l]pmdm-3-carboxam¡da;
6-[(2R,4R)-4-{[(7R)-2,2-d¡fluoro-7-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzod¡oxol-7-carboml]am¡no}-7-metox¡-3,4-d¡h¡dro-2H-1-benzop¡ran-2-¡l]-N-[2-(metanosulfon¡l)et¡l]p¡r¡d¡n-3-carboxam¡da;
6-[(2R,4R)-4-{[(7R)-2,2-d¡fluoro-7-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzod¡oxol-7-carboml]am¡no}-7-metox¡-3,4-d¡h¡dro-2H-1-benzop¡ran-2-¡l]-W-[(5-oxop¡rrol¡d¡n-3-¡l)met¡l]pmd¡n-3-carboxam¡da;
6-[(2R,4R)-4-{[(7R)-2,2-d¡fluoro-7-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzod¡oxol-7-carboml]am¡no}-7-metox¡-3,4-d¡h¡dro-2H-1-benzop¡ran-2-¡l]-W-(2-oxop¡peridm-4-¡l)pmdm-3-carboxam¡da;
(7R)-2,2-d¡fluoro-N-{(2R,4R)-7-metox¡-2-[5-(4-sulfamo¡lp¡peraz¡n-1-carboml)pmdm-2-¡l]-3,4-d¡h¡dro-2H-1-benzop¡ran-4-¡l}-7-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzod¡oxol-7-carboxam¡da;
6-[(2R,4R)-4-{[(7R)-2,2-d¡fluoro-7-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzod¡oxol-7-carboml]am¡no}-7-metox¡-3,4-d¡h¡dro-2H-1-benzop¡ran-2-¡l]-N(2-h¡drox¡et¡l)-N-met¡lp¡nd¡n-3-carboxam¡da;
6-[(2R,4R)-4-{[(7R)-2,2-d¡fluoro-7-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzod¡oxol-7-carboml]am¡no}-7-metox¡-3,4-d¡h¡dro-2H-1-benzop¡ran-2-¡l]-N-et¡l-W-(2-h¡drox¡et¡l)p¡ndm-3-carboxam¡da;
6-[(2R,4R)-4-{[(7R)-2,2-d¡fluoro-7-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzod¡oxol-7-carboml]am¡no}-7-metox¡-3,4-d¡h¡dro-2H-1-benzop¡ran-2-¡l]-N,N-b¡s(2-h¡drox¡et¡l)p¡r¡d¡n-3-carboxam¡da;
(7R)-2,2-d¡fluoro-W-[(2R,4R)-2-{5-[2-(h¡drox¡met¡l)morfolm-4-carboml]p¡nd¡n-2-¡l}-7-metox¡-3,4-d¡h¡dro-2H-1-benzop¡ran-4-¡l]-7-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzod¡oxol-7-carboxam¡da;
(7R)-2,2-d¡fluoro-W-[(2R,4R)-2-{5-[3-h¡drox¡-3-(2-h¡drox¡et¡l)p¡rrol¡d¡n-1-carboml]p¡rid¡n-2-¡l}-7-metox¡-3,4-d¡h¡dro-2H-1-benzop¡ran-4-¡l]-7-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzod¡oxol-7-carboxam¡da;
(7R)-2,2-d¡fluoro-N-[(2R,4R)-2-{5-[3-h¡drox¡-3-(2-h¡drox¡et¡l)azet¡d¡n-1-carbon¡l]p¡nd¡n-2-¡l}-7-metox¡-3,4-d¡h¡dro-2H-1-benzop¡ran-4-¡l]-7-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzod¡oxol-7-carboxam¡da;
(7R)-2,2-d¡fluoro-W-[(2R,4R)-2-{5-[3-(h¡drox¡met¡l)morfolm-4-carboml]p¡nd¡n-2-¡l}-7-metox¡-3,4-d¡h¡dro-2H-1-benzop¡ran-4-¡l]-7-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzod¡oxol-7-carboxam¡da;
6-[(2R,4R)-4-{[(7R)-2,2-d¡fluoro-7-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzod¡oxol-7-carboml]am¡no}-7-metox¡-3,4-d¡h¡dro-2H-1-benzop¡ran-2-¡l]-N-(2-h¡drox¡prop¡l)p¡rid¡n-3-carboxam¡da;
6-[(2R,4R)-4-{[(7R)-2,2-d¡fluoro-7-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzod¡oxol-7-carboml]am¡no}-7-metox¡-3,4-d¡h¡dro-2H-1-benzop¡ran-2-¡l]-N-(1-h¡drox¡propan-2-¡l)p¡ridm-3-carboxam¡da;
6-[(2R,4R)-4-{[(7R)-2,2-d¡fluoro-7-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-/][1,3]benzod¡oxol-7-carboml]am¡no}-7-metox¡-3,4-d¡h¡dro-2H-1-benzop¡ran-2-¡l]-W-(2,3-d¡h¡drox¡prop¡l)pmdm-3-carboxam¡da;
6-[(2R,4R)-4-{[(7R)-2,2-d¡fluoro-7-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-/][1,3]benzod¡oxol-7-carboml]am¡no}-7-metox¡-3,4-d¡h¡dro-2H-1-benzop¡ran-2-¡l]-W-(2-h¡drox¡et¡l)p¡ndm-3-carboxam¡da;
6-[(2R,4R)-4-{[(7R)-2,2-d¡fluoro-7-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-/][1,3]benzod¡oxol-7-carboml]am¡no}-7-metox¡-3,4-d¡h¡dro-2H-1-benzop¡ran-2-¡l]-W-[(frans-3-h¡drox¡ddobut¡l)met¡l]p¡rid¡n-3-carboxam¡da;
6- [(2R,4R)-4-{[(7R)-2,2-d¡fluoro-7-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-/][1,3]benzod¡oxol-7-carboml]am¡no}-7-metox¡-3,4-d¡h¡dro-2H-1-benzop¡ran-2-¡l]-W-(1-h¡drox¡-3-metox¡propan-2-¡l)p¡rid¡n-3-carboxam¡da;
(7R)-W-[(2R,4R)-2-(1-{[(4S)-2,2-d¡met¡l-1,3-d¡oxolan-4-¡l]met¡l}p¡pend¡n-4-¡l)-7-(trifluorometox¡)-3,4-d¡h¡dro-2H-1-benzop¡ran-4-¡l]-2,2-d¡fluoro-7-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzod¡oxol-7-carboxam¡da;
(7R)-W-[(2R,4R)-2-{5-[(3R,4R)-3,4-d¡h¡drox¡p¡rrol¡dm-1-carbon¡l]pmd¡n-2-¡l}-7-metox¡-3,4-d¡h¡dro-2H-1-benzop¡ran-4-¡l]-2,2-d¡fluoro-7-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-/][1,3]benzod¡oxol-7-carboxam¡da;
(7R)-W-[(2R,4R)-2-{5-[(3S,4S)-3,4-d¡h¡drox¡p¡rrol¡dm-1-carboml]p¡nd¡n-2-¡l}-7-metox¡-3,4-d¡h¡dro-2H-1-benzop¡ran-4-¡l]-2,2-d¡fluoro-7-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-/][1,3]benzod¡oxol-7-carboxam¡da;
(7R)-W-[(2R,4R)-2-{5-[(3R,4R)-3,4-d¡h¡drox¡p¡rrol¡d¡n-1-¡l]p¡raz¡n-2-¡l}-7-metox¡-3,4-d¡h¡dro-2H-1-benzop¡ran-4-¡l]-2.2- d¡fluoro-7-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzod¡oxol-7-carboxam¡da;
(7R)-W-[(2R,4R)-2-{6-[(3R,4R)-3,4-d¡h¡drox¡p¡rrol¡d¡n-1-¡l]p¡ridazm-3-¡l}-7-metox¡-3,4-d¡h¡dro-2H-1-benzop¡ran-4-¡l]-2.2- d¡fluoro-7-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzod¡oxol-7-carboxam¡da;
(7R)-W-[(4R)-2-{6-[(2S)-2,3-d¡h¡drox¡propox¡]pmdaz¡n-3-¡l}-7-metox¡-3,4-d¡h¡dro-2H-1-benzop¡ran-4-¡l]-2,2-d¡fluoro-7- met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzod¡oxol-7-carboxam¡da;
(7R)-W-[(2R,4R)-2-{frans-4-[et¡l(2-h¡drox¡et¡l)carbamo¡l]ddohex¡l}-7-(trifluorometox¡)-3,4-d¡h¡dro-2H-1-benzop¡ran-4-¡l]-2,2-d¡fluoro-7-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-/][1,3]benzod¡oxol-7-carboxam¡da;
(7R)-W-[(2R,4R)-2-{frans-4-[b¡s(2-h¡drox¡et¡l)carbamo¡l]ddohex¡l}-7-(trifluorometox¡)-3,4-d¡h¡dro-2H-1-benzop¡ran-4-¡l]-2,2-d¡fluoro-7-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-/][1,3]benzod¡oxol-7-carboxam¡da;
(7R)-W-[(2R,4R)-2-{frans-4-[(3R,4R)-3,4-d¡h¡drox¡p¡rrol¡dm-1-carboml]ddohex¡l}-7-(tnfluorometox¡)-3,4-d¡h¡dro-2H-1-benzop¡ran-4-¡l]-2,2-d¡fluoro-7-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-/][1,3]benzod¡oxol-7-carboxam¡da;
(7R)-W-[(2R,4R)-2-{frans-4-[(3S,4S)-3,4-d¡h¡drox¡p¡rrol¡dm-1-carboml]ddohex¡l}-7-(trifluorometox¡)-3,4-d¡h¡dro-2H-1-benzop¡ran-4-¡l]-2,2-d¡fluoro-7-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-/][1,3]benzod¡oxol-7-carboxam¡da;
(7R)-2,2-d¡fluoro-W-[(2R,4R)-2-{frans-4-[3-(h¡drox¡met¡l)morfolm-4-carboml]ddohex¡l}-7-(trifluorometox¡)-3,4-d¡h¡dro-2H-1-benzop¡ran-4-¡l]-7-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzod¡oxol-7-carboxam¡da;
(7R)-2,2-d¡fluoro-W-[(2R,4R)-2-{frans-4-[(2-h¡drox¡prop¡l)carbamo¡l]ddohex¡l}-7-(trifluorometox¡)-3,4-d¡h¡dro-2H-1-benzop¡ran-4-¡l]-7-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzod¡oxol-7-carboxam¡da;
(7R)-2,2-d¡fluoro-W-[(2R,4R)-2-{frans-4-[(1-h¡drox¡propan-2-¡l)carbamo¡l]ddohex¡l}-7-(trifluorometox¡)-3,4-d¡h¡dro-2H-1-benzop¡ran-4-¡l]-7-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-/][1,3]benzod¡oxol-7-carboxam¡da;
(7R)-W-[(2R,4R)-2-{frans-4-[(2,3-d¡h¡drox¡prop¡l)carbamo¡l]ddohex¡l}-7-(trifluorometox¡)-3,4-d¡h¡dro-2H-1-benzop¡ran-4-¡l]-2,2-d¡fluoro-7-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzod¡oxol-7-carboxam¡da;
(7R)-2,2-d¡fluoro-W-[(2R,4R)-2-{frans-4-[(2-h¡drox¡et¡l)carbamo¡l]ddohex¡l}-7-(tnfluorometox¡)-3,4-d¡h¡dro-2H-1-benzop¡ran-4-¡l]-7-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzod¡oxol-7-carboxam¡da;
(7R)-2,2-d¡fluoro-W-[(2R,4R)-2-{frans-4-[(2-h¡drox¡fen¡l)carbamo¡l]ddohex¡l}-7-(tnfluorometox¡)-3,4-d¡h¡dro-2H-1-benzop¡ran-4-¡l]-7-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzod¡oxol-7-carboxam¡da;
(7R)-2,2-d¡fluoro-W-[(2R,4R)-2-{frans-4-[(2-h¡drox¡et¡l)(prop¡l)carbamo¡l]ddohex¡l}-7-(tnfluorometox¡)-3,4-d¡h¡dro-2H-1-benzop¡ran-4-¡l]-7-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-/][1,3]benzod¡oxol-7-carboxam¡da;
(7R)-W-[(2R,4R)-2-{frans-4-[bendl(2-h¡drox¡et¡l)carbamo¡l]ddohex¡l}-7-(tnfluorometox¡)-3,4-d¡h¡dro-2H-1-benzop¡ran-4-¡l]-2,2-d¡fluoro-7-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzod¡oxol-7-carboxam¡da;
(7R)-2,2-d¡fluoro-W-[(2R,4R)-2-[frans-4-(4-h¡drox¡p¡peridm-1-carboml)ddohex¡l]-7-(trifluorometox¡)-3,4-d¡h¡dro-2H-1-benzop¡ran-4-¡l]-7-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-/)[1,3]benzod¡oxol-7-carboxam¡da;
(7R)-2,2-d¡fluoro-W-[(2R,4R)-2-{frans-4-[4-(2-h¡drox¡et¡l)p¡peraz¡n-1-carboml]ddohex¡l}-7-(tnfluorometox¡)-3,4-d¡h¡dro-2H-1-benzop¡ran-4-¡l]-7-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzod¡oxol-7-carboxam¡da;
(7R)-2,2-d¡fluoro-W-[(2R,4R)-2-{frans-4-[(2-h¡drox¡-2-met¡lprop¡l)carbamo¡l]ddohex¡l}-7-(trifluorometox¡)-3,4-d¡h¡dro-2H-1-benzop¡ran-4-¡l]-7-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzod¡oxol-7-carboxam¡da;
(7R)-2,2-d¡fluoro-W-[(2R,4R)-2-{frans-4-[(1-h¡drox¡-2-met¡lpropan-2-¡l)carbamo¡l]ddohex¡l}-7-(tnfluorometox¡)-3,4-d¡h¡dro-2H-1-benzop¡ran-4-¡l]-7-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzod¡oxol-7-carboxam¡da;
(7R)-2,2-d¡fluoro-W-[(2R,4R)-2-{frans-4-[(2-h¡drox¡-1-fen¡let¡l)carbamo¡l]ddohex¡l-7-(tnfluorometox¡)-3,4-d¡h¡dro-2H-1-benzop¡ran-4-¡l]-7-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-/][1,3]benzod¡oxol-7-carboxam¡da;
(7R)-W-[(2R,4R)-2-[frans-4-(4,4-d¡fluorop¡pend¡n-1-carboml)ddohex¡l]-7-(tnfluorometox¡)-3,4-d¡h¡dro-2H-1-benzop¡ran-4-¡l]-2,2-d¡fluoro-7-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzod¡oxol-7-carboxam¡da;
(7R)-2,2-d¡fluoro-7-met¡l-W-[(2R,4R)-2-[frans-4-(morfolm-4-carboml)ddohex¡l]-7-(tnfluorometox¡)-3,4-d¡h¡dro-2H-1-benzop¡ran-4-¡l]-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzod¡oxol-7-carboxam¡da;
(7R)-W-{(2S,4R)-2-[6-(bendlox¡)pmdaz¡n-3-¡l]-7-metox¡-3,4-d¡h¡dro-2H-1-benzop¡ran-4-¡l}-2,2-d¡fluoro-7-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-/][1,3]benzod¡oxol-7-carboxam¡da;
(7R)-W-{(2R,4R)-2-[6-(bendlox¡)p¡ndaz¡n-3-¡l]-7-metox¡-3,4-d¡h¡dro-2H-1-benzop¡ran-4-¡l}-2,2-d¡fluoro-7-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-/][1,3]benzod¡oxol-7-carboxam¡da;
(7R)-W-[(2R,4R)-2-{[(2R)-2,3-d¡h¡drox¡propox¡]met¡l}-7-metox¡-3,4-d¡h¡dro-2H-1-benzop¡ran-4-¡l]-2,2-d¡fluoro-7-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-/][1,3]benzod¡oxol-7-carboxam¡da;
(7R)-W-[(2S,4S)-2-{[(2R)-2,3-d¡h¡drox¡propox¡]met¡l}-7-metox¡-3,4-d¡h¡dro-2H-1-benzop¡ran-4-¡l]-2,2-d¡fluoro-7-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-/][1,3]benzod¡oxol-7-carboxam¡da;
(7R)-W-((2R,4R)-2-[(benc¡lox¡)met¡l]-7-metox¡-3,4-d¡h¡dro-2H-1-benzop¡ran-4-¡l}-2,2-d¡fluoro-7-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzod¡oxol-7-carboxam¡da;
(7R)-2,2-d¡fluoro-W-[(2R,4R)-2-(h¡drox¡met¡l)-7-metox¡-3,4-d¡h¡dro-2H-1-benzop¡ran-4-¡l]-7-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzod¡oxol-7-carboxam¡da;
(7R)-W-((2S,4S)-2-[(benc¡lox¡)met¡l]-7-metox¡-3,4-d¡h¡dro-2H-1-benzop¡ran-4-¡l} -2,2-d¡fluoro-7-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzod¡oxol-7-carboxam¡da;
(7R)-W-[(2R,4R)-2-{1-[b¡s(2-h¡drox¡et¡l)carbamo¡l]c¡cloprop¡l}-7-(trifluorometox¡)-3,4-d¡h¡dro-2H-1-benzop¡ran-4-¡l]-2.2- d¡fluoro-7-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzod¡oxol-7-carboxam¡da;
(7R)-W-[(2S,4S)-2-{1-[b¡s(2-h¡drox¡et¡l)carbamo¡l]c¡doprop¡l}-7-(trifluorometox¡)-3,4-d¡h¡dro-2H-1-benzop¡ran-4-¡l]-2.2- d¡fluoro-7-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzod¡oxol-7-carboxam¡da;
(7R)-W-[(2R,4R)-2-{frans-4-[(3S,4S)-3,4-d¡h¡drox¡p¡n'ol¡d¡n-1-carbon¡l]ddohex¡l}-7-metox¡-3,4-d¡h¡dro-2H-1-benzop¡ran-4-¡l]-2,2-d¡fluoro-7-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzod¡oxol-7-carboxam¡da;
(7R)-W-[(2R,4R)-2-{1-[(3S,4S)-3,4-d¡h¡drox¡p¡rrol¡d¡n-1-carbon¡l]ddoprop¡l}-7-(trifluorometox¡)-3,4-d¡h¡dro-2H-1-benzop¡ran-4-¡l]-2,2-d¡fluoro-7-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzod¡oxol-7-carboxam¡da;
(7R)-W-[(2R,4R)-2-(1-bendl-1H-tetrazol-5-¡l)-7-metox¡-3,4-d¡h¡dro-2H-1-benzop¡ran-4-¡l]-2,2-d¡fluoro-7-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-/][1,3]benzod¡oxol-7-carboxam¡da;
(7R)-2,2-d¡fluoro-W-{(2S,4s)-7-metox¡-2-[(6-oxop¡ridaz¡n-1(6H)-¡l)met¡l]-3,4-d¡h¡dro-2H-1-benzop¡ran-4-¡l}-7-met¡l-6.7- d¡h¡dro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzod¡oxol-7-carboxam¡da;
(7R)-2,2-d¡fluoro-W-{(2R,4R)-7-metox¡-2-[(6-oxop¡ridaz¡n-1(6H)-¡l)met¡l]-3,4-d¡h¡dro-2H-1-benzop¡ran-4-¡l}-7-met¡l-6.7- d¡h¡dro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzod¡oxol-7-carboxam¡da;
(7R)-W-(1-[(2R)-3-(bendlox¡)-2-h¡drox¡prop¡l]-2-{1-[(bendlox¡)met¡l]ddoprop¡l}-6-fluoro-1H-¡ndol-5-¡l)-2,2-d¡fluoro-7-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-/][1,3]benzod¡oxol-7-carboxam¡da;
1-(am¡nomet¡l)-4-[(2R,4R)-4-{[(7R)-2,2-d¡fluoro-7-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzod¡oxol-7-carbon¡l]am¡no}-7-(tnfluorometox¡)-3,4-d¡h¡dro-2H-1-benzop¡ran-2-¡l]ddohexan-1-carbox¡lato de et¡lo;
ác¡do 4-[(2R,4R)-4-{[(7R)-2,2-d¡fluoro-7-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzod¡oxol-7-carbon¡l]am¡no}-7-(tnfluorometox¡)-3,4-d¡h¡dro-2H-1-benzop¡ran-2-¡l]-1-(h¡drox¡met¡l)ddohexan-1-carboxíl¡co;
ác¡do 1-(am¡nomet¡l)-4-[(2R,4R)-4-{[(7R)-2,2-d¡fluoro-7-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzod¡oxol-7-carbon¡l]am¡no}-7-(tnfluorometox¡)-3,4-d¡h¡dro-2H-1-benzop¡ran-2-¡l]ddohexan-1-carboxíl¡co;
ác¡do frans-4-[(2R,4R)-6-bromo-4-{[(7R)-2,2-d¡fluoro-7-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzod¡oxol-7-carbon¡l]am¡no}-7-metox¡-3,4-d¡h¡dro-2H-1-benzop¡ran-2-¡l]ddohexan-1-carboxíl¡co;
ác¡do frans-4-[(2R,4R)-4-{[(7R)-2,2-d¡fluoro-4-yodo-7-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzod¡oxol-7-carbon¡l]am¡no}-7-metox¡-3,4-d¡h¡dro-2H-1-benzop¡ran-2-¡l]ddohexan-1-carboxíl¡co;
ác¡do 4-[(2R,4R)-4-{[(7S)-2,2-d¡fluoro-7-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzod¡oxol-7-carbon¡l]am¡no}-7-metox¡-3,4-d¡h¡dro-2H-1-benzop¡ran-2-¡l]ddohexan-1-carboxíl¡co y
ác¡do 4-[(2S,4S)-4-{[(7S)-2,2-d¡fluoro-7-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzod¡oxol-7-carbon¡l]am¡no}-7-metox¡-3,4-d¡h¡dro-2H-1-benzop¡ran-2-¡l]ddohexan-1-carboxíl¡co sales farmacéut¡camente aceptables de los m¡smos.
18. El compuesto de la re¡v¡nd¡cac¡ón 1 o una sal farmacéut¡camente aceptable del m¡smo, en donde el compuesto se selecc¡ona entre el grupo que cons¡ste en:
frans-4-[(2R,4R)-4-{[(7R)-2,2-d¡fluoro-7-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-/]1,3]benzod¡oxol-7-carbon¡l]am¡no}-7-(tnfluorometox¡)-3,4-d¡h¡dro-2H-1-benzop¡ran-2-¡l]ddohexan-1-carbox¡lato de et¡lo;
ác¡do frans-4-[(2R,4R)-4-{[(7R)-2,2-d¡fluoro-7-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-f]1,3]benzod¡oxol-7-carbon¡l]am¡no}-7-(tnfluorometox¡)-3,4-d¡h¡dro-2H-1-benzop¡ran-2-¡l]ddohexan-1-carboxíl¡co;
ác¡do 6-[(2R,4R)-7-(d¡fluorometox¡)-4-{[(7R)-2,2-d¡fluoro-7-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-f|[1,3]benzod¡oxol-7-carbon¡l]am¡no}-3,4-d¡h¡dro-2H-1-benzop¡ran-2-¡l]p¡rid¡n-3-carboxíl¡co;
ác¡do frans-4-[(2R,4R)-4-{[(7R)-2,2-d¡fluoro-7-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-f|[1,3]benzod¡oxol-7-carbon¡l]am¡no}-7-metox¡-3,4-d¡h¡dro-2H-1-benzop¡ran-2-¡l]ddohexan-1-carboxíl¡co;
frans-4-[(2R,4R)-7-(d¡fluorometox¡)-4-{[(7R)-2,2-d¡fluoro-7-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzod¡oxol-7-carbon¡l]am¡no}-3,4-d¡h¡dro-2H-1-benzop¡ran-2-¡l]ddohexan-1-carbox¡lato de et¡lo;
ác¡do frans-4-[(2R,4R)-7-(d¡fluorometox¡)-4-{[(7R)-2,2-d¡fluoro-7-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-f|[1,3]benzod¡oxol-7-carbon¡l]am¡no}-3,4-d¡h¡dro-2H-1-benzop¡ran-2-¡l]ddohexan-1-carboxíl¡co;
ác¡do 1-[(2R,4R)-4-{[(7R)-2,2-d¡fluoro-7-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H-furo[2,3-f][1,3]benzod¡oxol-7-carbon¡l]am¡no}-7-(tnfluorometox¡)-3,4-d¡h¡dro-2H-1-benzop¡ran-2-¡l]ddopropan-1-carboxíl¡co;
ác¡do frans-4-[(2R,4R)-4-{[(5S)-2,2-d¡fluoro-5-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H,5H-¡ndeno[5,6-d][1,3]d¡oxol-5-carbon¡l]am¡no}-7-(trifluorometox¡)-3,4-d¡h¡dro-2H-1-benzop¡ran-2-¡l]ddohexan-1-carboxíl¡co;
ác¡do frans-4-[(2R,4R)-4-{[(5S)-2,2-d¡fluoro-5-met¡l-6,7-d¡h¡dro-2H,5H-¡ndeno[5,6-d][1,3]d¡oxol-5-carbon¡l]am¡no}-7-metox¡-3,4-d¡h¡dro-2H-1-benzop¡ran-2-¡l]ddohexan-1-carboxíl¡co y
sales farmacéut¡camente aceptables de los m¡smos.
19. Una compos¡c¡ón farmacéut¡ca que comprende una cant¡dad terapéut¡camente ef¡caz de un compuesto de una cualqu¡era de las re¡v¡nd¡cac¡ones 1 a 18 o una sal farmacéut¡camente aceptable del m¡smo, en comb¡nac¡ón con un vehículo farmacéut¡camente aceptable.
20. Una composición farmacéutica de la reivindicación 19 que comprende además (i) un potenciador y uno o más correctores o (ii) uno o más agentes terapéuticos adicionales, preferentemente en donde los agentes terapéuticos adicionales se seleccionan entre moduladores de CFTR y amplificadores de CFTR.
21. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o una composición farmacéutica de la reivindicación 19 para su uso en medicina.
22. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 18 o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo o una composición farmacéutica de la reivindicación 19 para uso en el tratamiento de la fibrosis quística.
ES16739584T 2015-07-16 2016-07-14 Tricíclicos sustituidos y métodos de uso Active ES2774066T3 (es)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201562193391P 2015-07-16 2015-07-16
US201662299633P 2016-02-25 2016-02-25
PCT/IB2016/054219 WO2017009804A1 (en) 2015-07-16 2016-07-14 Substituted tricyclics and method of use

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2774066T3 true ES2774066T3 (es) 2020-07-16

Family

ID=56418569

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES16739584T Active ES2774066T3 (es) 2015-07-16 2016-07-14 Tricíclicos sustituidos y métodos de uso

Country Status (23)

Country Link
US (3) US9840513B2 (es)
EP (1) EP3322697B1 (es)
JP (1) JP6781720B2 (es)
KR (1) KR20180030181A (es)
CN (2) CN108349930B (es)
AU (1) AU2016293444B2 (es)
CA (1) CA2991273C (es)
CL (1) CL2018000130A1 (es)
CO (1) CO2018000413A2 (es)
CR (1) CR20180086A (es)
DO (1) DOP2018000020A (es)
EC (1) ECSP18008905A (es)
ES (1) ES2774066T3 (es)
IL (3) IL256851B (es)
MX (1) MX2018000688A (es)
MY (1) MY197018A (es)
PE (1) PE20180608A1 (es)
PH (1) PH12018500088A1 (es)
RU (1) RU2744766C2 (es)
SG (1) SG10202108873RA (es)
TW (1) TWI712597B (es)
WO (1) WO2017009804A1 (es)
ZA (1) ZA201800541B (es)

Families Citing this family (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US9840513B2 (en) * 2015-07-16 2017-12-12 Abbvie S.Á.R.L. Substituted tricyclics and method of use
EP3448842A1 (en) 2016-04-26 2019-03-06 AbbVie S.À.R.L. Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator protein
US10138227B2 (en) 2016-06-03 2018-11-27 Abbvie S.Á.R.L. Heteroaryl substituted pyridines and methods of use
US9981910B2 (en) 2016-10-07 2018-05-29 Abbvie S.Á.R.L. Substituted pyrrolidines and methods of use
US10399940B2 (en) 2016-10-07 2019-09-03 Abbvie S.Á.R.L. Substituted pyrrolidines and methods of use
EP3558982A1 (en) 2016-12-20 2019-10-30 AbbVie S.À.R.L. Deuterated cftr modulators and methods of use
TW201831471A (zh) 2017-02-24 2018-09-01 盧森堡商艾伯維公司 囊腫纖化症跨膜傳導調節蛋白的調節劑及其使用方法
CN110785867B (zh) 2017-04-26 2023-05-02 Oti照明公司 用于图案化表面上覆层的方法和包括图案化覆层的装置
CN106977483A (zh) * 2017-06-02 2017-07-25 遵义医学院 一种二氟烷基取代的黄酮醇、异黄酮醇和香豆素类化合物的合成方法
US10988454B2 (en) 2017-09-14 2021-04-27 Abbvie Overseas S.À.R.L. Modulators of the cystic fibrosis transmembrane conductance regulator protein and methods of use
WO2019193062A1 (en) 2018-04-03 2019-10-10 Abbvie S.Á.R.L Substituted pyrrolidines and their use
CN110606840A (zh) * 2018-06-15 2019-12-24 日产化学株式会社 5-炔基吡啶化合物的制造方法
FR3085825B1 (fr) 2018-09-14 2021-07-16 Fermentalg Huile de microorganismes riche en acide docosahexaenoique
CN111763198B (zh) * 2019-04-01 2021-09-07 新发药业有限公司 一种5-取代环丙基甲酰氨基吲哚衍生物的制备方法
US11345691B2 (en) 2019-06-03 2022-05-31 AbbVie Global Enterprises Ltd. Prodrug modulators of the cystic fibrosis transmembrane conductance regulator protein and methods of use
WO2021011327A1 (en) 2019-07-12 2021-01-21 Orphomed, Inc. Compound for treating cystic fibrosis
EP4013760A1 (en) 2019-08-14 2022-06-22 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Crystalline forms of cftr modulators
CN111187197B (zh) * 2020-01-13 2021-10-01 苏州旺山旺水生物医药有限公司 一种Tezacaftor中间体的合成方法
CR20230120A (es) 2020-08-07 2023-09-01 Vertex Pharma Moduladores del regulador de la conductancia transmembrana de la fibrosis quística
US11985841B2 (en) 2020-12-07 2024-05-14 Oti Lumionics Inc. Patterning a conductive deposited layer using a nucleation inhibiting coating and an underlying metallic coating
WO2022150173A1 (en) 2021-01-06 2022-07-14 AbbVie Global Enterprises Ltd. Modulators of the cystic fibrosis transmembrane conductance regulator protein and methods of use
WO2022150174A1 (en) 2021-01-06 2022-07-14 AbbVie Global Enterprises Ltd. Modulators of the cystic fibrosis transmembrane conductance regulator protein and methods of use
TW202333699A (zh) 2022-02-03 2023-09-01 美商維泰克斯製藥公司 囊腫纖維化之治療方法
WO2023150236A1 (en) 2022-02-03 2023-08-10 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Methods of preparing and crystalline forms of (6a,12a)-17-amino-12-methyl-6,15-bis(trifluoromethyl)-13,19-dioxa-3,4,18-triazatricyclo[ 12.3.1.12,5]nonadeca-1(18),2,4,14,16-pentaen-6-ol
WO2023154291A1 (en) 2022-02-08 2023-08-17 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
WO2023224931A1 (en) 2022-05-16 2023-11-23 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Methods of treatment for cystic fibrosis

Family Cites Families (30)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7115553B2 (en) * 2003-07-10 2006-10-03 International Flavors & Fragrances Inc. Acetonide fragrance compound
US7977322B2 (en) * 2004-08-20 2011-07-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of ATP-binding cassette transporters
EP3219709B1 (en) * 2004-01-30 2020-03-18 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Intermediate compound of modulators of atp-binding cassette transporters
AU2005251745A1 (en) 2004-06-04 2005-12-22 The Regents Of The University Of California Compounds having activity in increasing ion transport by mutant-CFTR and uses thereof
DK1773816T3 (en) 2004-06-24 2015-01-26 Vertex Pharma Modulators of ATP-binding cassette transporters
US8354427B2 (en) 2004-06-24 2013-01-15 Vertex Pharmaceutical Incorporated Modulators of ATP-binding cassette transporters
MY158766A (en) * 2005-04-11 2016-11-15 Xenon Pharmaceuticals Inc Spiro-oxindole compounds and their uses as therapeutic agents
CA2688004C (en) 2007-05-25 2016-07-05 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Thienopyridone compounds for use as modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
MX2010006421A (es) 2007-12-10 2010-06-25 Novartis Ag Compuestos organicos.
WO2009076593A1 (en) 2007-12-13 2009-06-18 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
KR20110074916A (ko) 2008-10-23 2011-07-04 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 Ｎ-(4-(7-아자비시클로［2.2.1］헵탄-7-일)-2-(트리플루오로메틸)페닐)-4-옥소-5-(트리플루오로메틸)-1,4-디히드로퀴놀린-3-카르복스아미드의 고체 형태
EP2382197B1 (en) 2008-12-30 2016-10-05 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
AR077252A1 (es) * 2009-06-29 2011-08-10 Xenon Pharmaceuticals Inc Enantiomeros de compuestos de espirooxindol y sus usos como agentes terapeuticos
US8247436B2 (en) 2010-03-19 2012-08-21 Novartis Ag Pyridine and pyrazine derivative for the treatment of CF
ES2553771T3 (es) 2010-10-08 2015-12-11 Nivalis Therapeutics, Inc. Nuevos compuestos de quinolina sustituidos como inhibidores de la S-nitrosoglutatión reductasa
WO2013038378A1 (en) 2011-09-16 2013-03-21 Novartis Ag Pyridine amide derivatives
WO2013038390A1 (en) 2011-09-16 2013-03-21 Novartis Ag N-substituted heterocyclyl carboxamides
WO2013038381A1 (en) 2011-09-16 2013-03-21 Novartis Ag Pyridine/pyrazine amide derivatives
WO2013038373A1 (en) 2011-09-16 2013-03-21 Novartis Ag Pyridine amide derivatives
ES2558457T3 (es) 2011-09-16 2016-02-04 Novartis Ag Compuestos heterocíclicos para el tratamiento de fibrosis quística
PL2760463T3 (pl) 2011-09-20 2019-05-31 Univ North Carolina Chapel Hill Regulacja kanałów sodowych przez białka PLUNC
CA2891965A1 (en) * 2012-11-20 2014-05-30 Discoverybiomed, Inc. Small molecule bicyclic and tricyclic cftr correctors
BR112015027964B1 (pt) 2013-05-07 2023-01-10 Galapagos Nv Compostos moduladores do regulador de condutância transmembrana da fibrose cística (cftr), composições farmacêuticas compreendendo os mesmos e uso destes para o tratamento da fibrose cística
DK3030568T3 (en) 2013-08-08 2019-01-07 Galapagos Nv THIENO [2,3-C] PYRANES AS CFTR MODULATORS
CA2942386A1 (en) 2014-03-13 2015-09-17 Proteostasis Therapeutics, Inc. Compounds, compositions, and methods for increasing cftr activity
US9745292B2 (en) 2014-03-13 2017-08-29 Proteostasis Therapeutics, Inc. Compounds, compositions, and methods for increasing CFTR activity
KR102336926B1 (ko) 2014-10-06 2021-12-08 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 낭성 섬유증 막횡단 전도도 조절자의 조정제
MX2017005663A (es) * 2014-10-31 2018-03-01 Abbvie Sarl Tetrahidropiranos sustituidos y metodo de uso.
CA3191010A1 (en) 2014-10-31 2016-05-06 AbbVie Global Enterprises Ltd. Substituted chromanes and method of use
US9840513B2 (en) * 2015-07-16 2017-12-12 Abbvie S.Á.R.L. Substituted tricyclics and method of use

Also Published As

Publication number Publication date
BR112018000649A2 (pt) 2018-09-18
IL274112A (en) 2020-06-30
RU2018105684A (ru) 2019-08-16
CO2018000413A2 (es) 2018-06-20
ECSP18008905A (es) 2018-04-30
MY197018A (en) 2023-05-21
PE20180608A1 (es) 2018-04-09
JP2018524343A (ja) 2018-08-30
EP3322697A1 (en) 2018-05-23
SG10202108873RA (en) 2021-09-29
EP3322697B1 (en) 2019-12-18
RU2744766C2 (ru) 2021-03-15
AU2016293444A1 (en) 2018-01-25
CL2018000130A1 (es) 2018-07-13
CN113912617A (zh) 2022-01-11
IL285433A (en) 2021-09-30
KR20180030181A (ko) 2018-03-21
WO2017009804A1 (en) 2017-01-19
CN108349930B (zh) 2021-10-29
TW201713636A (zh) 2017-04-16
MX2018000688A (es) 2018-05-15
RU2018105684A3 (es) 2019-12-03
CN108349930A (zh) 2018-07-31
DOP2018000020A (es) 2018-03-15
ZA201800541B (en) 2019-09-25
US20170015675A1 (en) 2017-01-19
AU2016293444B2 (en) 2020-04-16
IL274112B (en) 2021-08-31
PH12018500088A1 (en) 2018-07-09
US20190135827A1 (en) 2019-05-09
CA2991273A1 (en) 2017-01-19
TWI712597B (zh) 2020-12-11
IL256851A (en) 2018-03-29
CA2991273C (en) 2023-10-10
US20180037587A1 (en) 2018-02-08
CR20180086A (es) 2018-08-23
JP6781720B2 (ja) 2020-11-04
US9840513B2 (en) 2017-12-12
IL256851B (en) 2020-05-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2774066T3 (es) Tricíclicos sustituidos y métodos de uso
AU2021282409B2 (en) Heteroaryl substituted pyridines and methods of use
EP3788040B1 (en) Pyridazinones as parp7 inhibitors
BR112020022092A2 (pt) compostos, método para tratar doenças apoptóticas desreguladas e composição farmacêutica
TW201722948A (zh) Ｎ－磺醯化吡唑并﹝３，４－ｂ﹞吡啶－６－甲醯胺及其使用方法
TW202328124A (zh) 1,4-氧雜氮雜環庚烷衍生物及其用途
BRPI0908417A2 (pt) composto, pró-droga, agente farmacêutico, método para inibir smo e para a profilacia ou tratamento de câncer em um mamídero, e, uso do composto
ES2568508T3 (es) Derivados de triazina como inhibidores de cinasas
CA3128946A1 (en) 3-amino-2-[2-(acylamino)pyridin-4-yl]-1,5,6,7-tetrahydro-4h-pyrrolo[3,2-c]pyridin-4-one as csnk1 inhibitors
EP4188929A1 (en) Substituted pyrrolo-pyridinone derivatives and therapeutic uses thereof
ES2967544T3 (es) Derivados de 2,6-diamino-3,4-dihidropirimidin-4-ona y uso de los mismos en terapia
BR112018000649B1 (pt) Compostos tricíclicos substituídos, composição farmacêutica compreendendo os ditos compostos e uso dos mesmos no tratamento de fibrose cística