TWI691496B - 經取代之烷及其使用方法 - Google Patents

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Abstract

本發明提供式(I)化合物，
Figure 104135934-A0202-11-0001-553
其中R1、X、Y、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、m及R"具有本說明書中定義之任一值，及其醫藥學上可接受之鹽，其適用作治療由CFTR介導及調節之疾病及病狀的藥劑，該等疾病及病狀包括囊腫纖維化症、休格連氏症候群、胰臟功能不全、慢性阻塞性肺病及慢性阻塞性呼吸道疾病。亦提供醫藥組合物，其包含一或多種式(I)化合物。

Description

經取代之烷及其使用方法
本發明係關於作為囊腫纖維化症跨膜傳導調節(CFTR)蛋白之調節劑的經取代之
Figure 104135934-A0202-12-0001-56
烷化合物，其適用於治療由CFTR介導及調節之疾病及病狀。另外，本發明係關於含有本發明之化合物之組合物及其製備方法。
囊腫纖維化症(CF)為白種人群中最常見之常染色體隱性遺傳疾病之一，係由位於染色體7上之囊腫纖維化症跨膜傳導調節(CFTR)基因之功能缺失突變引起(http：//www.cff.org/AboutCF/；Rowe S.M等人(2005)；N Eng J Med.(352),1992-2001)。在美國及歐洲出生之分別約1：3500及1：3000嬰兒罹患CF，導致全世界約75,000個病例，其中美國約30,000個病例。每年診斷出大約1,000例新CF病例，其中超過75%患者至2歲診斷出。當前幾乎一半之CF群體為18歲及更大。CFTR蛋白(Gregory,R.J.等人(1990)Nature 347：382-386；Rich,D.P.等人(1990)Nature 347：358-362；Riordan,J.R.等人(1989)Science 245：1066-1073)為在包括分泌及吸收上皮細胞之多種細胞類型中表現之cAMP/ATP介導之離子通道。CFTR調節跨越細胞膜之氯離子及碳酸氫根離子通量，維持電中性及跨越上皮膜之容積莫耳滲透濃度(Quinton,P.M.(1990),FASEB J.4：2709-2727)。CFTR亦負責調節其他離子通道及蛋白質之活性(Guggino,W.B.等人(2006),Nat Revs Molecular Cell Biology 7,426-436)。
CFTR功能失常引起呼吸道表面液體不平衡，導致黏液脫水、發炎、復發性細菌感染及不可逆之肺損傷，此導致患病患者過早死亡。除呼吸道疾病以外，CF患者遭受腸胃問題及胰臟功能不全。大部分患有囊腫纖維化症之男性(95%)由於輸精管改變所引起之無精子症而不育；輸精管可能不存在、萎縮或纖維化。在患有囊腫纖維化症之女性中因子宮頸黏液異常，亦使得生育能力下降。
F508del突變為CFTR中所鑑別之大約1900種多形現象中最常見者，引起內質網(ER)中CFTR之缺陷性加工(http：//www.cftr2.org/index.php)。大約90%之CF患者攜帶F508del突變之至少一個複本(位置508上苯丙胺酸之缺失)，且50%-60%之患者對此突變為同種接合。CFTR之缺陷性加工引起早期CFTR降解，此導致膜上蛋白質輸送減少或不存在。因為已鑑別出超過100種引起CF疾病之突變，所以其已根據其表現型結果分類且屬於合成、成熟、調節、傳導、歸因於數量之數目減少及歸因於穩定性分類之數目減少。
目前CF藥物發現努力聚焦於研發調節CFTR之兩種類別化合物。一類稱為校正劑，幫助解決突變CFTR蛋白質之摺疊缺陷以促進其成熟，使得細胞表面表現更高。其他類別化合物稱為增強劑，藉由增加膜表面上通道開口之概率，幫助解決蛋白質之缺陷調節及/或傳導。
另外，因為促進適當蛋白質摺疊之CFTR蛋白突變之調節有益於CF，所以存在由CFTR介導之其他疾病。舉例而言，休格連氏症候群(Sjögren's Syndrome，SS)為引起口乾症(嘴乾燥)及乾眼症(KCS，眼睛乾燥)之症狀的自體免疫病症，其可由全身產生水分之腺體失調引起。慢性阻塞性肺病(COLD)或慢性阻塞性呼吸道疾病(COAD)為氣管中進展性及不可逆氣流限制，其為若干生理異常之結果，包括黏液過度分泌及黏液纖毛分泌減弱。已提出藉由CFTR增強劑增加陰離子分泌以藉由增加角膜水合及藉由克服COAD中減弱之黏液纖毛分泌來解 決休格連氏症候群下之此等表現型複雜情況(Bhowmik A，等人(2009)第103卷(4),496-502；Sloane P等人，PLOS One(2012)第7卷(6),239809(1-13))。
因此，仍需要能夠調節CFTR之新穎化合物。詳言之，本發明揭示可用作治療囊腫纖維化症之CFTR調節劑之化合物。本發明亦提供製備此等化合物之方法、包含此等化合物之醫藥組合物及藉由投與本發明化合物治療囊腫纖維化症之方法。
在一個態樣中，本發明提供式(I)化合物：
Figure 104135934-A0202-12-0003-556
或其醫藥學上可接受之鹽，其中：X為CR2且Y為CR3；或X為N且Y為CR3；或X為CR2且Y為N；m為0、1、2或3；R"為該環丙基環上視情況存在之取代基，且每次出現時各獨立地為鹵素、C1-C6鹵烷基或C1-C6烷基；R1及R2各獨立地為氫、鹵素、C1-C6鹵烷基、C1-C6烷基、-OR1A、-C(O)OR1B、-NR1AR2A或-C(O)NR1AR2A；R1A及R2A每次出現時各獨立地為氫、C1-C6鹵烷基、G1A或C1-C6烷基；其中該C1-C6鹵烷基及該C1-C6烷基各視情況經一或兩個獨立地選自由以下各基組成之群的取代基取代：-ORZA、-SRZA、-S(O)2RZA、- C(O)RZA、-C(O)ORZA、-C(O)N(RZA)2、-N(RZA)2、-N(RZA)C(O)RZB、-N(RZA)S(O)2RZB、-N(RZA)C(O)ORZB、-N(RZA)C(O)N(RZA)2、-CN及G1A；或R1A及R2A連同其附接之氮原子一起形成4-6員雜環，其中該4-6員雜環視情況經1、2或3個獨立地選自由以下各基組成之群的取代基取代：鹵素、C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基、-ORj及N(Rj)2；其中RZA每次出現時獨立地為氫、C1-C6鹵烷基、C1-C6烷基、G1A或-(C1-C6伸烷基)-G1A；且RZB每次出現時獨立地為C1-C6鹵烷基、C1-C6烷基、G1A或-(C1-C6伸烷基)-G1A；R1B為氫、C1-C6鹵烷基或C1-C6烷基；R3及R14各獨立地為氫、鹵素、C1-C6鹵烷基、C1-C6烷基、-OH或-O-(C1-C6烷基)；R4為氫、C1-C6鹵烷基或C1-C6烷基；R5為氫、-C(O)Ri、-C(O)OH、-C(O)O(C1-C6烷基)、-C(O)N(Rh)2、C1-C6鹵烷基、C1-C6烷基或G2A；其中該C1-C6鹵烷基及該C1-C6烷基各視情況經一或兩個獨立地選自由以下各基組成之群的取代基取代：-ORh、-OC(O)N(Rh)2、-C(O)Rh、-C(O)ORh、-C(O)N(Rh)2、-N(Rh)2、-N(Rh)C(O)Ri、-N(Rh)S(O)2Ri、-N(Rh)C(O)O(Ri)、-N(Rh)C(O)N(Rh)2及G2A；或R4及R5連同其附接之碳原子一起形成C3-C6環烷基或4-6員雜環；其中該C3-C6環烷基及該4-6員雜環各視情況經1、2或3個獨立選擇之Rp基團取代；G2A每次出現時獨立地為環烷基、環烯基、雜環、芳基或雜芳基，各獨立地未經取代或經1、2或3個獨立選擇之Rq基團取代；Rp及Rq每次出現時各獨立地為C1-C6烷基、鹵素、C1-C6鹵烷基、-CN、側氧基、NO2、-ORh、-OC(O)Ri、-OC(O)N(Rh)2、-SRh、- S(O)2Rh、-S(O)2N(Rh)2、-C(O)Rh、-C(O)ORh、-C(O)N(Rh)2、-C(O)N(Rh)S(O)2Rh、-N(Rh)2、-N(Rh)C(O)Ri、-N(Rh)S(O)2Ri、-N(Rh)C(O)O(Ri)、-N(Rh)C(O)N(Rh)2或GA，其中該C1-C6鹵烷基及該C1-C6烷基各視情況經一或兩個獨立地選自由以下各基組成之群的取代基取代：-ORh、-OC(O)Ri、-OC(O)N(Rh)2、-SRh、-S(O)2Rh、-S(O)2N(Rh)2、-C(O)Rh、-C(O)ORh、-C(O)N(Rh)2、-C(O)N(Rh)S(O)2Rh、-N(Rh)2、-N(Rh)C(O)Ri、-N(Rh)S(O)2Ri、-N(Rh)C(O)O(Ri)、-N(Rh)C(O)N(Rh)2、-CN及GA；Rh每次出現時獨立地為氫、C1-C6鹵烷基、C1-C6烷基或GA，其中該C1-C6鹵烷基及該C1-C6烷基各視情況經一或兩個獨立地選自由以下各基組成之群的取代基取代：-ORj、-OC(O)N(Rj)2、-SRj、-C(O)ORj、-C(O)N(Rj)2、-N(Rj)2、-CN及GA；Ri每次出現時獨立地為C1-C6鹵烷基、C1-C6烷基或GA，其中該C1-C6鹵烷基及該C1-C6烷基各視情況經一或兩個獨立地選自由以下各基組成之群的取代基取代：-ORj、-OC(O)N(Rj)2、-SRj、-C(O)ORj、-C(O)N(Rj)2、-N(Rj)2、-CN及GA；R6為氫、鹵素、C1-C6鹵烷基或C1-C6烷基；R7為氫、鹵素、-ORj、-N(Rj)2、-N(Rj)C(O)Rk、C1-C6鹵烷基、C1-C6烷基、C2-C6烯基或-(C1-C6伸烷基)-G3A；R8為氫、C1-C6鹵烷基或C1-C6烷基；R9、R10及R13各獨立地為氫、鹵素、-ORj、C1-C6鹵烷基或C1-C6烷基；R11及R12各獨立地為氫、C1-C3烷基或鹵素；G1A、G3A及GA每次出現時各獨立地為環烷基、環烯基、雜環、芳基或雜芳基，各獨立地未經取代或經1、2或3個獨立選擇之Rs基團取代；其中 Rs每次出現時獨立地為C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、鹵素、C1-C6鹵烷基、-CN、側氧基、NO2、-ORj、-OC(O)Rk、-OC(O)N(Rj)2、-SRj、-S(O)2Rj、-S(O)2N(Rj)2、-C(O)Rj、-C(O)ORj、-C(O)N(Rj)2、-N(Rj)2、-N(Rj)C(O)Rk、-N(Rj)S(O)2Rk、-N(Rj)C(O)O(Rk)、-N(Rj)C(O)N(Rj)2、-(C1-C6伸烷基)-ORj、-(C1-C6伸烷基)-OC(O)Rk、-(C1-C6伸烷基)-OC(O)N(Rj)2、-(C1-C6伸烷基)-SRj、-(C1-C6伸烷基)-S(O)2Rj、-(C1-C6伸烷基)-S(O)2N(Rj)2、-(C1-C6伸烷基)-C(O)Rj、-(C1-C6伸烷基)-C(O)ORj、-(C1-C6伸烷基)-C(O)N(Rj)2、-(C1-C6伸烷基)-N(Rj)2、-(C1-C6伸烷基)-N(Rj)C(O)Rk、-(C1-C6伸烷基)-N(Rj)S(O)2Rk、-(C1-C6伸烷基)-N(Rj)C(O)O(Rk)、-(C1-C6伸烷基)-N(Rj)C(O)N(Rj)2或-(C1-C6伸烷基)-CN；Rj每次出現時獨立地為氫、C1-C6烷基或C1-C6鹵烷基；且Rk每次出現時獨立地為C1-C6烷基或C1-C6鹵烷基。
本發明之另一態樣係關於包含本發明之化合物或其醫藥學上可接受之鹽及醫藥載劑的醫藥組合物。此類組合物可根據本發明之方法投與，通常作為治療或預防與囊腫纖維化症跨膜傳導調節蛋白活性相關之病狀及病症的治療方案之一部分。在一特定態樣中，醫藥組合物可另外包含其他一或多種適於與本發明之化合物組合使用的治療活性成分。在一更特定態樣中，其他治療活性成分為治療囊腫纖維化症之藥劑。
此外，適用於本文所揭示之醫藥組合物及治療方法的本發明之化合物或其醫藥學上可接受之鹽如所製備及使用為醫藥學上可接受。
本發明之另一態樣係關於一種校正突變CFTR蛋白之摺疊缺陷以促進其成熟，使得細胞表面表現更高的方法。該方法適用於治療或預防哺乳動物之與囊腫纖維化症跨膜傳導調節蛋白活性相關之病狀及病症。更特定言之，該方法適用於治療或預防與囊腫纖維化症、休格連 氏症候群、胰臟功能不全、慢性阻塞性肺病或慢性阻塞性呼吸道疾病相關之病狀及病症。因此，本發明之化合物及組合物適用作治療或預防囊腫纖維化症跨膜傳導調節蛋白調節之疾病的藥劑。
本文進一步描述化合物、包含該等化合物或其醫藥學上可接受之鹽之組合物、該等化合物之製備方法及藉由投與該等化合物治療或預防病狀及病症之方法。
在一特定態樣中，提供用於治療囊腫纖維化症之本發明之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。在一特定態樣中，提供用於治療由類別I、II、III、IV、V及/或VI突變引起之囊腫纖維化症的本發明之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
本發明亦提供包含本發明之化合物或其醫藥學上可接受之鹽及適用於醫藥之醫藥載劑的醫藥組合物。在一特定態樣中，醫藥組合物用於治療囊腫纖維化症。
在一替代實施例中，某些本發明之化合物具有校正劑活性。
在另一特定態樣中，除顯示低的對CYP3A4表現之作用外，某些本發明之化合物具有改善之效能，此表明低的藥物-藥物相互作用潛能，因此可有利於進行多個療法之患者。
本發明之此等及其他目標描述於以下段落中。此等目標不應視為限制本發明之範疇。
本文描述式(I)化合物
Figure 104135934-A0202-12-0008-557
其中R1、X、Y、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、m及R"如上文發明內容及下文實施方式中所定義。此外，亦包括包含此等化合物之組合物及使用此等化合物及組合物治療病狀及病症之方法。
本文中包括之化合物可含有在任何取代基中或在本文中之式中出現一次以上的一或多個變數。每次出現時變數之定義與其另一次出現時之定義無關。此外，取代基組合僅在此類組合產生穩定化合物時為容許的。穩定化合物為可自反應混合物分離之化合物。
定義
應注意，如本說明書及所欲申請專利範圍中所用，除非上下文明確規定，否則單數形式「一(a/an)」及「該」包括複數個指示物。因此，例如提及「一種化合物」包括單一化合物以及一或多種相同或不同化合物，提及「視情況選用之醫藥學上可接受之載劑」係指單一視情況選用之醫藥學上可接受之載劑以及一或多種醫藥學上可接受之載劑及其類似物。
如本說明書及隨附申請專利範圍中所用，除非相反地說明，否則以下術語具有所指示之含義。
如本文所用，術語「烯基」意謂含有2至10個碳且含有至少一個碳碳雙鍵之直鏈或分支鏈烴鏈。術語「C2-C6烯基」意謂含有2-6個碳原子之烯基。C2-C6烯基之非限制性實例包括丁-1,3-二烯基、乙烯基、2-丙烯基、2-甲基-2-丙烯基、3-丁烯基、4-戊烯基及5-己烯基。
如本文所用，術語「烷基」意謂飽和、直鏈或分支鏈烴鏈基。在一些情況下，烷基部分中碳原子數目由字首「Cx-Cy」指示，其中x為取代基中碳原子之最小數目且y為最大數目。因此，舉例而言，「C1-C6烷基」意謂含有1至6個碳原子之烷基取代基，且「C1-C3烷基」係指含有1至3個碳原子之烷基取代基。C1-C6烷基之代表性實例包括(但不限於)甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、第二丁基、異丁基、第三丁基、正戊基、異戊基、新戊基、正己基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、3,3-二甲基丁基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-甲基丙基、2-甲基丙基、1-乙基丙基及1,2,2-三甲基丙基。
術語「伸烷基(alkylene)」或「伸烷基(alkylenyl)」意謂衍生自例如具有1至10個碳原子或1至6個碳原子(C1-C6伸烷基)或1至4個碳原子或1至3個碳原子(C1-C3伸烷基)或2至6個碳原子(C2-C6伸烷基)之直鏈或分支鏈飽和烴鏈的二價基團。C1-C6伸烷基之實例包括(但不限於)-CH2-、-CH2CH2-、-C((CH3)2)-CH2CH2CH2-、-C((CH3)2)-CH2CH2、-CH2CH2CH2CH2-及-CH2CH(CH3)CH2-。
如本文所用，術語「C2-C6炔基」意謂含有2至6個碳原子且含有至少一個碳碳參鍵之直鏈或分支鏈烴基。C2-C6炔基之代表性實例包括但不限於乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、3-丁炔基、2-戊炔基及1-丁炔基。
如本文所用，術語「芳基」意謂苯基或雙環芳基。雙環芳基為萘基，或與單環環烷基稠合之苯基，或與單環環烯基稠合之苯基。芳基之非限制性實例包括二氫茚基、茚基、萘基、二氫萘基及四氫萘基。除非另外指示，否則苯基及雙環芳基(包括示例性環)視情況經取代。苯基及雙環芳基經由雙環環系統內所含之任何碳原子附接於母分子部分。
如本文所用，術語「環烷基」係指作為單環環烷基或雙環環烷基之基團。單環環烷基為含有三至八個碳原子、零個雜原子及零個雙鍵之碳環環系統。單環環烷基之實例包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基及環辛基。雙環環烷基為與單環環烷基環稠合之單環環烷基。單環及雙環環烷基可進一步含有一個或兩個伸烷基橋，各由長度為一、二、三或四個碳原子組成且各橋連接環系統之兩個不相鄰碳原子。橋連環系統之非限制性實例包括雙環[3.1.1]庚基、雙環[2.2.1]庚基、雙環[2.2.2]辛基、雙環[1.1.1]戊基、雙環[3.2.2]壬基、雙環[3.3.1]壬基、雙環[4.2.1]壬基、三環[3.3.1.03,7]壬基(八氫-2,5-甲橋并環戊二烯或降金剛烷基)及三環[3.3.1.13,7]癸烷(金剛烷基)。除非另外指示，否則單環及雙環環烷基(包括示例性環)視情況經取代。單環環烷基及雙環環烷基經由環系統內所含之任何可取代碳原子附接於母分子部分。
如本文所用，術語「C3-C6環烷基」意謂環丙基、環丁基、環戊基及環己基，除非另外指示，否則各視情況經取代。
如本文所用，術語「環烯基」係指單環或雙環烴環基。單環環烯基具有四、五、六、七或八個碳原子及零個雜原子。四員環系統具有一個雙鍵，五或六員環系統具有一個或兩個雙鍵，且七或八員環系統具有一個、兩個或三個雙鍵。單環環烯基之代表性實例包括(但不限於)環丁烯基、環戊烯基、環己烯基、環庚烯基及環辛烯基。雙環環烯基為與單環環烷基稠合之單環環烯基，或與單環環烯基稠合之單環環烯基。單環及雙環環烯基環可含有一個或兩個伸烷基橋，各由一個、兩個或三個碳原子組成，且各連接環系統之兩個不相鄰碳原子。雙環環烯基之代表性實例包括(但不限於)4,5,6,7-四氫-3aH-茚、八氫萘基及1,6-二氫-并環戊二烯。除非另外指示，否則單環及雙環環烯基(包括示例性環)視情況經取代。單環環烯基及雙環環烯基經由環系統 內所含之任何可取代原子附接於母分子部分。
如本文所用，術語「鹵基」或「鹵素」意謂Cl、Br、I及F。
如本文所用，術語「鹵基烷基」意謂如本文所定義之烷基，其中一個、兩個、三個、四個、五個或六個氫原子經鹵素置換。術語「C1-C6鹵基烷基」意謂如本文所定義之C1-C6烷基，其中一個、兩個、三個、四個、五個或六個氫原子經鹵素置換。術語「C1-C3鹵基烷基」意謂如本文所定義之C1-C3烷基，其中一個、兩個、三個、四個或五個氫原子經鹵素置換。C1-C6鹵基烷基之代表性實例包括(但不限於)氯甲基、2-氟乙基、2,2-二氟乙基、氟甲基、2,2,2-三氟乙基、三氟甲基、二氟甲基、五氟乙基、2-氯-3-氟戊基、三氟丁基及三氟丙基。
如本文所用，術語「雜環(heterocycle)」或「雜環(heterocyclic)」意謂單環雜環及雙環雜環之基團。單環雜環為其中至少一個碳原子經獨立地選自由O、N及S組成之群的雜原子置換之三、四、五、六、七或八員碳環。三或四員環不含或含有一個雙鍵及一個選自由O、N及S組成之群的雜原子。五員環不含或含有一個雙鍵及一個、兩個或三個選自由O、N及S組成之群的雜原子。五員雜環之實例包括環中含有以下之雜環：1 O；1 S；1 N；2 N；3 N；1 S及1 N；1 S及2 N；1 O及1 N；或1 O及2 N。5員雜環基之非限制性實例包括1,3-二氧戊環基、四氫呋喃基、二氫呋喃基、四氫噻吩基、二氫噻吩基、咪唑啶基、噁唑啶基、咪唑啉基、異噁唑啶基、吡唑啶基、吡唑啉基、吡咯啶基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、噻唑啉基及噻唑啶基。六員環含有零個、一個或兩個雙鍵及一個、兩個或三個選自由O、N及S組成之群的雜原子。六員雜環之實例包括環中含有以下之雜環：1 O；2 O；1 S；2 S；1 N；2 N；3 N；1 S、1 O及1 N；1 S及1 N；1 S及2 N；1 S及1 O；1 S及2 O；1 O及1 N；以及1 O及2 N。6員雜環基 之實例包括四氫哌喃基、二氫哌喃基、二氧雜環己烷基、1,4-二噻烷基、六氫嘧啶、嗎啉基、哌嗪基、哌啶基、1,2,3,6-四氫吡啶基、四氫硫哌喃基、硫嗎啉基、硫氧雜環己基及三噻烷基。七員及八員環含有零個、一個、兩個或三個雙鍵及一個、兩個或三個選自由O、N及S組成之群的雜原子。單環雜環之代表性實例包括(但不限於)氮雜環丁烷基、氮雜環庚烷基、氮丙啶基、二氮雜環庚烷基、1,3-二氧雜環己烷基、1,3-二氧戊環基、1,3-二硫雜環戊烷基、1,3-二噻烷基、咪唑啉基、咪唑啶基、異噻唑啉基、異噻唑啶基、異噁唑啉基、異噁唑啶基、嗎啉基、噁二唑啉基、噁二唑啶基、噁唑啉基、噁唑啶基、氧雜環丁烷基、哌嗪基、哌啶基、哌喃基、吡唑啉基、吡唑啶基、吡咯啉基、吡咯啶基、四氫呋喃基、四氫吡啶基、四氫哌喃基、四氫噻吩基、噻二唑啉基、噻二唑啶基、噻唑啉基、噻唑啶基、硫嗎啉基、硫哌喃基及三噻烷基。雙環雜環為與苯基稠合之單環雜環，或與單環環烷基稠合之單環雜環，或與單環環烯基稠合之單環雜環，或與單環雜環稠合之單環雜環。雙環雜環之代表性實例包括(但不限於)苯并哌喃基、苯并硫哌喃基、2,3-二氫苯并呋喃基、2,3-二氫苯并噻吩基、2,3-二氫-1H-吲哚基、3,4-二氫異喹啉-2(1H)-基、2,3,4,6-四氫-1H-吡啶并[1,2-a]吡嗪-2-基、六氫哌喃[3,4-b][1,4]噁嗪-1(5H)-基。單環雜環及雙環雜環可進一步含有一個或兩個伸烷基橋，各由不超過四個碳原子組成，且各連接環系統之兩個不相鄰原子。此類橋連雜環之實例包括(但不限於)氮雜雙環[2.2.1]庚基(包括2-氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)、8-氮雜雙環[3.2.1]辛-8-基、八氫-2,5-環氧基并環戊二烯、六氫-2H-2,5-甲橋環戊并[b]呋喃、六氫-1H-1,4-甲橋環戊并[c]呋喃、氮雜-金剛烷(1-氮雜三環[3.3.1.13,7]癸烷)及氧雜-金剛烷(2-氧雜三環[3.3.1.13,7]癸烷)。除非另外指示，否則單環及雙環雜環(包括示例性環)視情況經取代。單環及雙環雜環經由環系統內所含之任何碳原子或任何氮原子連 接於母分子部分。雜環中之氮及硫雜原子可視情況經氧化(例如1,1-二氧離子基四氫噻吩基、1,1-二氧離子基-1,2-噻唑啶基、1,1-二氧離子基硫嗎啉基))且氮原子可視情況四級銨化。
如本文所用，術語「4至6員雜環(4-6 membered heterocycle)」或「4至6員雜環(4-6 membered heterocyclic)」意謂如上文所定義之4、5或6員單環雜環。4至6員雜環之實例包括氮雜環丁烷基、吡咯啶基、四氫呋喃基、四氫哌喃基、哌嗪基、哌啶基、硫嗎啉基及嗎啉基。除非另外指示，否則4至6員雜環(包括示例性環)視情況經取代。
如本文所用，術語「5至6員雜環(5-6 membered heterocycle)」或「5至6員雜環(5-6 membered heterocyclic)」意謂如上文所定義之5或6員單環雜環。5-6員雜環之實例包括1,3-二氧戊環基、吡咯啶基、1,2-噻唑啶基、四氫呋喃基、四氫哌喃基、哌嗪基、哌啶基、硫嗎啉基及嗎啉基。除非另外指示，否則5至6員雜環(包括示例性環)視情況經取代。
如本文所用，術語「雜芳基」意謂單環雜芳基及雙環雜芳基。單環雜芳基為五或六員環。五員環含有兩個雙鍵。五員環可含有一個選自O或S之雜原子；一、二、三或四個氮原子及視情況一個氧原子或一個硫原子。六員環含有三個雙鍵及一、二、三或四個氮原子。單環雜芳基之代表性實例包括(但不限於)呋喃基、咪唑基、異噁唑基、異噻唑基、噁二唑基、1,3-噁唑基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吡唑基、吡咯基、四唑基、噻二唑基、1,3-噻唑基、噻吩基、三唑基及三嗪基。雙環雜芳基由與苯基稠合之單環雜芳基或與單環環烷基稠合之單環雜芳基或與單環環烯基稠合之單環雜芳基或與單環雜芳基稠合之單環雜芳基或與單環雜環稠合之單環雜芳基組成。雙環雜芳基之代表性實例包括(但不限於)苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并咪唑基、苯并噁二唑基、酞嗪基、2,6-二氫吡咯并[3,4-c]吡 唑-5(4H)-基、6,7-二氫-吡唑并[1,5-a]吡嗪-5(4H)-基、6,7-二氫-1,3-苯并噻唑基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、吲唑基、吲哚基、異吲哚基、異喹啉基、
Figure 104135934-A0202-12-0014-57
啶基、吡啶并咪唑基、喹啉基、2,4,6,7-四氫-5H-吡唑并[4,3-c]吡啶-5-基、噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基、噻唑并[5,4-d]嘧啶-2-基及5,6,7,8-四氫喹啉-5-基。除非另外指示，否則單環及雙環雜芳基(包括示例性環)視情況經取代。單環及雙環雜芳基經由環系統內所含之任何可取代碳原子或任何可取代氮原子連接於母分子部分。雜芳基環中之氮原子可視情況經氧化且可視情況四級銨化。
如本文所用，術語「5-6員雜芳基」意謂如上所述之5或6元單環雜芳基。5-6員雜芳基之實例包括呋喃基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、1,2,4-噁二唑基、1,2,4-三唑基、1,3-噻唑基、吡啶基、嘧啶基及吡嗪基。除非另外指示，否則5至6員雜芳基(包括示例性環)視情況經取代。
如本文所用，術語「雜原子」意謂氮、氧及硫。
如本文所用，術語「側氧基」意謂=O基團。
術語「放射性標記」係指其中至少一個原子為放射性原子或放射性同位素的本發明之化合物，其中放射性原子或同位素自發地發射γ射線或高能粒子，例如α粒子或β粒子，或正電子。此類放射性原子之實例包括(但不限於)3H(氚)、14C、11C、15O、18F、35S、123I及125I。
若部分描述為「經取代」，則非氫基團代替該部分之任何可取代原子之氫基。因此，例如經取代之雜環部分為其中至少一個非氫基團代替雜環上之氫基的雜環部分。應認識到，若部分上存在一個以上取代，則各非氫基團可一致或不同(除非另有說明)。
若部分描述為「視情況經取代」，則該部分可(1)未經取代或(2)經取代。若部分描述為視情況經至多特定數目之非氫基團取代，則該部 分可(1)未經取代；或(2)經至多該特定數目之非氫基團或至多該部分上可取代位置之最大數目的非氫基團(取較小值)取代。因此，舉例而言，若部分描述為視情況經至多3個非氫基團取代之雜芳基，則具有少於3個可取代位置之任何雜芳基將視情況經僅僅至多與該雜芳基具有可取代位置一樣多之非氫基團取代。舉例而言，四唑基(其僅具有一個可取代位置)將視情況經至多一個非氫基團取代。舉例而言，此外，若胺基氮描述為視情況經至多2個非氫基團取代，則一級胺基氮將視情況經至多2個非氫基團取代，而二級胺基氮將視情況經僅僅至多1個非氫基團取代。
除非另外指示，否則術語C1-C6烷基、C1-C3烷基、C1-C6鹵基烷基及C1-C3鹵基烷基不進一步經取代。
術語「治療(Treat)」、「治療(treating)」及「治療(treatment)」係指緩解或緩和疾病及/或其附帶症狀之方法。
術語「防止(prevent)」、「預防(preventing)」及「預防(prevention)」係指預防疾病及/或其附帶症狀發作或防止個體患上疾病。如本文所用，「防止(prevent)」、「預防(preventing)」及「預防(prevention)」亦包括延遲疾病及/或其附帶症狀發作及降低個體患上疾病之風險。
片語「治療有效量」意謂化合物或其醫藥學上可接受之鹽足夠阻止當單獨或結合一或多種額外治療劑或特定個體或個體群體中之治療投與時所治療的病狀或病症之發展或在一定程度上緩解其一或多種症狀的量。舉例而言，在人類或其他哺乳動物中，治療有效量可在實驗室或臨床環境中以實驗方式確定，或對於所治療之特定疾病及個體可為美國食品與藥物管理局(the United States Food and Drug Administration)或同等外國機構之準則所要求的量。
本文定義術語「個體」係指動物，諸如哺乳動物，包括(但不限 於)靈長類動物(例如人類)、牛、綿羊、山羊、豬、馬、狗、貓、兔、大鼠、小鼠及其類似動物。在較佳實施例中，個體為人類。
術語『一或多個』係指一個至四個。在一個實施例中，其係指一個或三個。在另一個實施例中，其係指1至3個。在另一實施例中，其係指一個至兩個。在其他實施例中，其係指兩個。在其他實施例中，其係指一個。
如本文所用，「I類突變」係指干擾蛋白質合成之突變。其導致在mRNA中引入終止轉譯之過早信號(終止密碼子)。截短CFTR蛋白不穩定且快速降解，因此，淨效應為頂端膜處無蛋白質。詳言之，I類突變係指p.Gly542X(G542X)、W1282X、c.489+1G>T(621+1G>T)或c.579+1G>T(711+1G>T)突變。更特定言之，I類突變係指G542X；或W1282X突變。
如本文所用，「II類突變」係指影響蛋白質成熟之突變。此等導致產生無法正確摺疊及/或輸送至其在頂端膜上之功能位點的CFTR蛋白。詳言之，II類突變係指p.Phe508del(F508del)、p.Ile507del或p.Asn1303Lys(N1303K)突變。更詳言之，II類突變係指F508del或N1303K突變。
如本文所用，「III類突變」係指改變CFTR通道之調節的突變。突變CFTR蛋白恰當輸送且定位至質膜，但不能活化，或其不能用作氯離子通道。詳言之，III類突變係指p.Gly551Asp(G551D)、G551S、R553G、G1349D、S1251N、G178R、S549N突變。更詳言之，III類突變係指G551D、R553G、G1349D、S1251N、G178R或S549N突變。
如本文所用，「IV類突變」係指影響氯離子傳導之突變。CFTR蛋白正確輸送至細胞膜，但產生降低之氯離子流或「閘控缺陷」(多數為位於跨膜結構域內之誤義突變)。詳言之，IV類突變係指p.Arg117His(R117H)、R347P或p.Arg334Trp(R334W)突變。
如本文所用，「V類突變」係指降低頂端膜處正常功能CFTR含量或導致「傳導缺陷」之突變(例如部分異常剪接突變或低效輸送誤義突變)。詳言之，V類突變係指c.1210-12T[5](5T對偶基因)、c.S3140-26A>G(3272-26A>G)、c.3850-2477C>T(3849+10kbC>T)突變。
如本文所用，「VI類突變」係指降低存在的或影響其他通道之調節的CFTR之穩定性，導致CFTR蛋白固有不穩定性之突變。實際上，儘管具有功能，但CFTR蛋白在細胞表面處不穩定且由細胞機構快速移除及降解。詳言之，VI類突變係指急救F508del、120del23、N287Y、4326del1TC或4279insA突變。更詳言之，VI類突變係指急救F508del突變。
化合物
本發明之化合物具有如上所述之通式(I)。
可變基團之特定值如下。適當時可使用此類值，其中其他值、定義、申請專利範圍或實施例中之任一者在上文或下文中界定。
在式(I)之某些實施例中，X為CR2且Y為CR3。因此，本文包括式(I-a)化合物或其醫藥學上可接受之鹽
Figure 104135934-A0202-12-0017-558
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、m及R"如發明內容及下文實施例中所定義。
在式(I)之某些實施例中，X為N且Y為CR3。因此，本文包括式(I-b)化合物或其醫藥學上可接受之鹽
Figure 104135934-A0202-12-0018-560
其中R1、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、m及R"如發明內容及下文實施例中所定義。
在式(I)之某些實施例中，X為CR2且Y為N。因此，本文包括式(I-c)化合物或其醫藥學上可接受之鹽
Figure 104135934-A0202-12-0018-559
其中R1、R2、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、m及R"如發明內容及下文實施例中所定義。
在某些實施例中，m為0、1、2或3。
在某些實施例中，m為0。
在某些實施例中，m為2。
在某些實施例中，R"若存在則為鹵素。在一些此類實施例中，R"為F。
在某些實施例中，R1為氫、鹵素、C1-C6鹵烷基、C1-C6烷基、-OR1A、-C(O)OR1B、-NR1AR2A或-C(O)NR1AR2A。
在某些實施例中，R1為氫、鹵素、C1-C6鹵烷基、C1-C6烷基、-OR1A或-C(O)OR1B。在一些此類實施例中，R1A為C1-C3鹵烷基或C1-C3烷基；且R1B為氫或C1-C3烷基。
在某些實施例中，R1為氫、鹵素、C1-C3鹵烷基、C1-C3烷基或-OR1A。在一些此類實施例中，R1A為C1-C3烷基。
在某些實施例中，R1為氫、C1-C3烷基或-OR1A。在一些此類實施例中，R1A為C1-C3烷基。
在某些實施例中，R1為氫、CH3或-OCH3。
在某些實施例中，R1為氫。
在某些實施例中，R1為鹵素。在一些此類實施例中，R1為F或Cl。在一些此類實施例中，R1為F。
在某些實施例中，R1為-OR1A。在一些此類實施例中，R1A為C1-C3鹵烷基或C1-C3烷基。在一些此類實施例中，R1A為C1-C3烷基。在一些此類實施例中，R1A為CH3。
在某些實施例中，R1為C1-C6烷基。在一些此類實施例中，R1為C1-C3烷基。在一些此類實施例中，R1為CH3。
在某些實施例中，R1為-C(O)OR1B。在一些此類實施例中，R1B為氫或C1-C3烷基。在一些此類實施例中，R1B為氫或CH3。在一些此類實施例中，R1B為氫。在一些此類實施例中，R1B為CH3。
在某些實施例中，R2為氫、鹵素、C1-C6鹵烷基、C1-C6烷基、-OR1A或-C(O)OR1B。在一些此類實施例中，R1A為氫、C1-C3鹵烷基或C1-C3烷基，其中該C1-C3烷基視情況經一個選自由-ORZA、-C(O)OH及G1A組成之群的取代基取代；且R1B為氫或C1-C3烷基。在一些此類實施例中，G1A為視情況經1、2或3個Rs基團取代之苯基，其中各Rs獨立地為C1-C3烷基、C1-C3鹵烷基、鹵素或-OCH3。在一些此類實施例中，G1A為未經取代之苯基。在一些此類實施例中，RZA為C1-C3鹵烷基或C1-C3烷基。
在某些實施例中，R2為氫、鹵素、C1-C3鹵烷基、C1-C3烷基或-OR1A。在一些此類實施例中，鹵素為Br、F或Cl。在一些此類實施例 中，R1A為C1-C3鹵烷基或C1-C3烷基，其中該C1-C3烷基視情況經一個-ORZA取代，其中RZA為C1-C3烷基。
在某些實施例中，R2為氫、鹵素或-OR1A，其中R1A為C1-C3烷基或C1-C3鹵烷基。在一些此類實施例中，鹵素為F或Cl。
在某些實施例中，R2為氫、F、CF3、CH3、-OCH3、-OCHF2、-OCH2CH2F或-OCH2CH2OCH3。
在某些實施例中，R2為氫。
在某些實施例中，R2為鹵素。在一些此類實施例中，鹵素為F、Cl或Br。在一些此類實施例中，鹵素為F或Cl。
在某些實施例中，R2為C1-C6鹵烷基。在某些實施例中，R2為C1-C3鹵烷基。在一些此類實施例中，R2為CF3。
在某些實施例中，R2為C1-C6烷基。在一些此類實施例中，R2為C1-C3烷基。在一些此類實施例中，R2為CH3。
在某些實施例中，R2為-OR1A。
在某些實施例中，R2為-OR1A，其中R1A為C1-C3鹵烷基或C1-C3烷基，其中該C1-C3烷基視情況經一個選自由-ORZA、-C(O)OH及G1A組成之群的取代基取代。在一些此類實施例中，G1A為視情況經1、2或3個Rs基團取代之苯基，其中各Rs獨立地為C1-C3烷基、C1-C3鹵烷基、鹵素或-OCH3。在一些此類實施例中，G1A為未經取代之苯基。在一些此類實施例中，RZA為C1-C3鹵烷基或C1-C3烷基。在一些此類實施例中，RZA為C1-C3烷基。
在某些實施例中，R2為-OR1A，其中R1A為-CHF2、-CH2CH2F或C1-C3烷基，其中該C1-C3烷基視情況經一個-OCH3取代。
在某些實施例中，R3為氫、鹵素、C1-C6鹵烷基、C1-C6烷基、-OH或-O-(C1-C6烷基)。
在某些實施例中，R3為氫或鹵素。在一些此類實施例中，鹵素為 F或Cl。在一些此類實施例中，鹵素為F。
在某些實施例中，R3為氫。
在某些實施例中，R3為鹵素。在一些此類實施例中，鹵素為F或Cl。在一些此類實施例中，鹵素為F。
在某些實施例中，R4為氫、C1-C6鹵烷基或C1-C6烷基；且R5為氫、-C(O)Ri、-C(O)OH、-C(O)O(C1-C6烷基)、-C(O)N(Rh)2、C1-C6鹵烷基、C1-C6烷基或G2A。
在某些實施例中，R4為氫、C1-C6鹵烷基或C1-C6烷基；且R5為氫、C1-C6鹵烷基、C1-C6烷基或G2A。在一些此類實施例中，G2A為苯基、C3-C6環烷基、4-6員雜環或5-6員雜芳基。在一些此類實施例中，G2A為苯基、環丙基、環己基、氮雜環丁烷基、四氫呋喃基或吡啶基。在一些此類實施例中，G2A為苯基或環己基。在一些此類實施例中，G2A為苯基。在一些此類實施例中，G2A為單環環烷基。在一些此類實施例中，G2A為環丙基、環丁基、雙環[1.1.1]戊基或環己基。在一些此類實施例中，G2A為C3-C6環烷基。在一些此類實施例中，G2A為環丙基或環己基。在一些此類實施例中，G2A為環己基。在一些此類實施例中，G2A為5-6員雜芳基。在一些此類實施例中，G2A為噻唑基或吡啶基。在一些此類實施例中，G2A為吡啶基。在一些此類實施例中，G2A為4-6員雜環。在一些此類實施例中，G2A為氮雜環丁烷基或四氫呋喃基。
在某些實施例中，R4為氫、C1-C6鹵烷基或C1-C6烷基；且R5為氫、C1-C6鹵烷基或C1-C6烷基。
在某些實施例中，R4為氫、CH2F、CHF2、CF3、CH3或CH2CH3；且R5為氫、CH2F、CHF2、CH3或CH2CH3。
在某些實施例中，R4為氫或C1-C3烷基；且R5為氫或C1-C3烷基。
在某些實施例中，R4為氫；且R5為氫。
在某些實施例中，R4為氫、C1-C3鹵烷基或C1-C3烷基；且R5為G2A。
在某些實施例中，R4為氫或C1-C3烷基；且R5為G2A。
在某些實施例中，R4為氫且R5為G2A。
在某些實施例中，G2A之實例包括苯基、單環環烷基(例如環丙基、環丁基、雙環[1.1.1]戊基或環己基)、4-6員雜環(例如氮雜環丁烷基或四氫呋喃基)或5-6員雜芳基(例如噻唑基或吡啶基)。
在某些實施例中，G2A之實例包括苯基、C3-C6環烷基(例如環丙基、環己基)、4-6員雜環(例如氮雜環丁烷基、四氫呋喃基)或5-6員雜芳基(例如吡啶基)。
在某些實施例中，G2A為苯基、環丙基、環丁基、環己基、雙環[1.1.1]戊基、氮雜環丁烷基、四氫呋喃基、噻唑基或吡啶基。
在某些實施例中，G2A為苯基、環丙基、環己基、氮雜環丁烷基、四氫呋喃基或吡啶基。
在某些實施例中，G2A為苯基。
在某些實施例中，G2A為單環環烷基。
在某些實施例中，G2A為C3-C6環烷基。
在某些實施例中，G2A為4-6員雜環。
在某些實施例中，G2A為5-6員雜芳基。
在某些實施例中，G2A為苯基或環己基。
在某些實施例中，G2A為環丙基或環己基。
在某些實施例中，G2A為環己基。
各G2A，包括特定實例，視情況經1、2或3個獨立選擇之Rq基團取代。
在某些實施例中，G2A，包括特定實例，未經取代。
在某些實施例中，G2A，包括特定實例，經1、2或3個獨立選擇 之Rq基團取代。
在某些實施例中，G2A，包括特定實例，經一個Rq基團取代。
在某些實施例中，Rq當存在時為C1-C6烷基，其中該C1-C6烷基視情況經一個-OH基團取代；鹵素，C1-C6鹵烷基；-ORh，其中Rh為氫或C1-C3烷基，-C(O)Rh，其中Rh為GA；且GA為視情況經取代之4-6員雜環；-C(O)ORh，其中Rh為氫或C1-C6烷基；-C(O)N(Rh)2；其中Rh每次出現時獨立地為氫、視情況經取代之環烷基、C1-C6鹵烷基或C1-C6烷基；其中該C1-C6鹵烷基及C1-C6烷基各視情況經1或2個獨立地選自由-OH及視情況經取代之環烷基組成之群的取代基取代；-C(O)N(Rh)S(O)2Rh，其中Rh為氫或C1-C6烷基；或-SO2Rh，其中Rh為C1-C6鹵烷基或C1-C6烷基。
在某些實施例中，Rq當存在時為C1-C6烷基，其中該C1-C6烷基視情況經一個-OH取代基團；鹵素，C1-C6鹵烷基；-ORh，其中Rh為氫或C1-C3烷基，-C(O)Rh，其中Rh為GA；且GA為視情況經取代之4-6員雜環；-C(O)ORh，其中Rh為氫或C1-C6烷基；-C(O)N(Rh)2；其中Rh每次出現時獨立地為氫、視情況經取代之環烷基、C1-C6鹵烷基或C1-C6烷基；其中該C1-C6鹵烷基及C1-C6烷基各視情況經1或2個-OH基團取代；或-SO2Rh，其中Rh為C1-C6鹵烷基或C1-C6烷基。
在某些實施例中，Rq當存在時為-ORh，其中Rh為C1-C3烷基，或Rq為-C(O)ORh，其中Rh為氫或C1-C6烷基。
在某些實施例中，Rq之一為-C(O)ORh，其中Rh為氫或C1-C6烷基，或Rq之一為-C(O)N(H)(Rh)，其中Rh為環戊基，或Rh為經1或2個-OH基團取代之C1-C6烷基；且其他視情況存在之Rq基團獨立地選自由C1-C3烷基、鹵素及C1-C3鹵烷基組成之群。
在某些實施例中，Rq為-C(O)ORh，其中Rh為氫或C1-C3烷基。在一些此類實施例中，Rh為氫。在一些此類實施例中，Rh為C1-C3烷基。
在某些實施例中，G2A為
Figure 104135934-A0202-12-0024-562
或
Figure 104135934-A0202-12-0024-561
；其中Rh為氫或C1-C3烷基。在一些 此類實施例中，Rh為氫。在一些此類實施例中，Rh為C1-C3烷基。
在某些實施例中，G2A為
Figure 104135934-A0202-12-0024-563
；其中Rh為氫或C1-C3烷基。在一些此類實施例中， Rh為氫。在一些此類實施例中，Rh為C1-C3烷基。
在某些實施例中，G2A為
Figure 104135934-A0202-12-0024-564
；其中Rh為氫或C1-C3烷基。在一些此類實施例中， Rh為氫。在一些此類實施例中，Rh為C1-C3烷基。
在某些實施例中，G2A為
Figure 104135934-A0202-12-0024-565
；其中Rh為氫或C1-C3烷基。在一些此類實施例中， Rh為氫。在一些此類實施例中，Rh為C1-C3烷基。
在某些實施例中，R4為氫、C1-C6鹵烷基或C1-C6烷基；且R5為-C(O)OH、-C(O)O(C1-C6烷基)、-C(O)Ri或-C(O)N(Rh)2。在一些此類實 施例中，Ri為視情況經取代之單環雜環。在一些此類實施例中，Rh之一為氫或視情況經一或兩個-OH取代之C1-C6烷基，且另一Rh為視情況經取代之單環雜環、視情況經取代之芳基或視情況經一或兩個獨立地選自由-OH及視情況經取代之苯基組成之群的取代基取代之C1-C6烷基。
在某些實施例中，R4及R5連同其附接之碳原子一起形成C3-C6環烷基或4-6員雜環。
在某些實施例中，R4及R5連同其附接之碳原子一起形成4-6員雜環。在一些此類實施例中，4-6員雜環為氮雜環丁烷基或哌啶基。
在某些實施例中，R4及R5連同其附接之碳原子一起形成視情況經1或2個Rp基團取代之C3-C6環烷基。
在某些實施例中，C3-C6環烷基為未經取代之環丁基或未經取代之環戊基。
在某些實施例中，由R4及R5連同其附接之碳原子所形成的4-6員雜環視情況經1或2個Rp基團取代。
在某些實施例中，Rp當存在時各獨立地為C1-C6烷基，其中該C1-C6烷基視情況經1或2個-OH基團取代；-C(O)Rh，其中Rh為C1-C6烷基；C(O)ORh，其中Rh為氫、C1-C6烷基或-CH2-苯基；或-SO2Rh，其中Rh為C1-C6鹵烷基或C1-C6烷基。
在某些實施例中，R6為氫或C1-C3烷基；且R7為氫或C1-C3烷基。
在某些實施例中，R6為氫且R7為氫。
在某些實施例中，R6為氫或C1-C3烷基；且R7為-(C1-C6伸烷基)-G3A。在一些此類實施例中，R7為-(CH2)-G3A。
在某些實施例中，G3A為視情況經1、2或3個獨立選擇之Rs基團取代的苯基。在一些此類實施例中，各Rs獨立地為C1-C3烷基、鹵素、 C1-C3鹵烷基或-ORj，其中Rj為氫或C1-C3烷基。在一些此類實施例中，各Rs獨立地為-ORj，其中Rj為C1-C3烷基。
在某些實施例中，R8為氫、C1-C6鹵烷基或C1-C6烷基。
在某些實施例中，R8為氫。
在某些實施例中，R9、R10及R13各獨立地為氫、鹵素、-ORj、C1-C6鹵烷基或C1-C6烷基。
在某些實施例中，R9、R10及R13各獨立地為氫或鹵素。
在某些實施例中，R9、R10及R13為氫。
在某些實施例中，R11及R12各獨立地為氫、C1-C3烷基或鹵素。
在某些實施例中，R11及R12各獨立地為氫或鹵素。在一些此類實施例中，鹵素為F。
在某些實施例中，R11及R12為氫，或R11及R12為鹵素。在一些此類實施例中，鹵素為F。
在某些實施例中，R11及R12為氫。
在某些實施例中，R11及R12為鹵素。
在某些實施例中，R11及R12為F。
在某些實施例中，R14為氫或鹵素。
在某些實施例中，R14為氫。
取代基R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、m及R"之各種實施例已在上文討論。此等取代基實施例可組合以形成本發明之各種實施例。藉由組合上文論述之取代基實施例所形成的本發明化合物之所有實施例在申請者之發明的範疇內，且下文提供本發明化合物之一些示例性實施例。
在一個實施例中，本發明係針對式(I)、(Ia)、(I-b)或(I-c)之化合物，其中R8為氫；且m為0。
在一個實施例中，本發明係針對式(I)、(Ia)、(I-b)或(I-c)之化合 物，其中R8為氫；m為0，且R9、R10及R13各獨立地為氫或鹵素。
在一個實施例中，本發明係針對式(I)、(Ia)、(I-b)或(I-c)之化合物，其中R8為氫；m為0，且R9、R10及R13為氫。
在一個實施例中，本發明係針對式(I)、(Ia)、(I-b)或(I-c)之化合物，其中R8為氫；m為0，R9、R10及R13各獨立地為氫或鹵素；且R11及R12為氫，或R11及R12為鹵素。在一些此類實施例中，鹵素為F。
在一個實施例中，本發明係針對式(I)、(Ia)、(I-b)或(I-c)之化合物，其中R8為氫；m為0，R9、R10，且R13為氫，且R11及R12為鹵素。在一些此類實施例中，R11及R12為F。
在一個實施例中，本發明係針對式(I)、(Ia)、(I-b)或(I-c)之化合物，其中R8為氫；m為0，R9、R10及R13為氫，R11及R12為鹵素，且R1為氫、鹵素、C1-C6鹵烷基、C1-C6烷基、-OR1A或-C(O)OR1B；其中R1A為C1-C3鹵烷基或C1-C3烷基；且R1B為氫或C1-C3烷基。在一些此類實施例中，R11及R12為F。
在一個實施例中，本發明係針對式(I)、(Ia)或(I-c)之化合物，其中R8為氫；m為0，R9、R10及R13為氫，R11及R12為鹵素，R1為氫、鹵素、C1-C6鹵烷基、C1-C6烷基、-OR1A或-C(O)OR1B；其中R1A為C1-C3鹵烷基或C1-C3烷基；且R1B為氫或C1-C3烷基；且R2為氫、鹵素、C1-C6鹵烷基、C1-C6烷基、-OR1A或-C(O)OR1B；其中R1A為氫、C1-C3鹵烷基或C1-C3烷基，其中該C1-C3烷基視情況經一個選自由-ORZA、-C(O)OH及G1A組成之群的取代基取代；且R1B為氫或C1-C3烷基。
在一些此類實施例中，G1A為視情況經1、2或3個Rs基團取代之苯基，其中各Rs獨立地為C1-C3烷基、C1-C3鹵烷基、鹵素或-OCH3。在一些此類實施例中，G1A為未經取代之苯基。在一些此類實施例中，RZA為C1-C3鹵烷基或C1-C3烷基。
在一個實施例中，本發明係針對式(I)、(Ia)或(I-b)之化合物，其中R8為氫；m為0，R9、R10及R13為氫，R11及R12為鹵素，R1為氫、鹵素、C1-C6鹵烷基、C1-C6烷基、-OR1A或-C(O)OR1B；其中R1A為C1-C3鹵烷基或C1-C3烷基；且R1B為氫或C1-C3烷基；且R3為氫或鹵素。
在一個實施例中，本發明係針對式(I)、(Ia)、(I-b)或(I-c)之化合物，其中R8為氫；m為0，R9、R10及R13為氫，R11及R12為鹵素，且R14為氫或鹵素。
在一個實施例中，本發明係針對式(I)、(Ia)、(I-b)或(I-c)之化合物，其中R4為氫、C1-C6鹵烷基或C1-C6烷基；R5為氫、C1-C6鹵烷基、C1-C6烷基或G2A；R6為氫或C1-C3烷基；且R7為氫或C1-C3烷基。
在一些此類實施例中，G2A為苯基、C3-C6環烷基、5-6員雜芳基 或4-6員雜環。在一些此類實施例中，G2A為苯基、環丙基、環己基、吡啶基、四氫哌喃基或氮雜環丁烷基。在一些此類實施例中，G2A為苯基或環己基。在一些此類實施例中，G2A為苯基。在一些此類實施例中，G2A為環己基。各G2A視情況經1、2或3個獨立選擇之Rq基團取代。
在一個實施例中，本發明係針對式(I)或(Ia)之化合物，其中R4及R5連同其附接之碳原子一起形成C3-C6環烷基或4-6員雜環；其中該C3-C6環烷基及該4-6員雜環各視情況經1、2或3個獨立選擇之Rp基團取代；R6為氫或C1-C3烷基；且R7為氫或C1-C3烷基。
在一些此類實施例中，Rp當存在時各獨立地為C1-C6烷基，其中該C1-C6烷基視情況經1或2個-OH基團取代；-C(O)Rh，其中Rh為C1-C6烷基；-C(O)ORh，其中Rh為氫、C1-C6烷基或-CH2-苯基；或-SO2Rh，其中Rh為C1-C6鹵烷基或C1-C6烷基。
在一個實施例中，本發明係針對式(I)或(I-a)之化合物，其中R4為氫或C1-C3烷基；R5為氫或C1-C3烷基；R6為氫或C1-C3烷基；且R7為-(C1-C6伸烷基)-G3A。
在一些此類實施例中，R7為-(CH2)-G3A。在一些此類實施例中，G3A為視情況經1、2或3個獨立選擇之Rs基團取代的苯基。在一些此類實施例中，G3A為視情況經1、2或3個Rs基團取代之苯基，其中各Rs獨立地為C1-C3烷基、C1-C3鹵烷基、鹵素或-ORj，其中Rj為C1-C3烷基。
在一個實施例中，本發明係針對式(I)化合物，其中 R8為氫；m為0，R9、R10及R13為氫，R11及R12為鹵素，R4為氫、C1-C6鹵烷基或C1-C6烷基；R5為氫、C1-C6鹵烷基、C1-C6烷基或G2A；R6為氫或C1-C3烷基；R7為氫或C1-C3烷基；且R14及R3各獨立地為氫或鹵素。
在一些此類實施例中，G2A為苯基、C3-C6環烷基、5-6員雜芳基或4-6員雜環。在一些此類實施例中，G2A為苯基、環丙基、環己基、吡啶基、四氫哌喃基或氮雜環丁烷基。在一些此類實施例中，G2A為苯基或環己基。在一些此類實施例中，G2A為苯基。在一些此類實施例中，G2A為環己基。各G2A視情況經1、2或3個獨立選擇之Rq基團取代。
在一個實施例中，本發明係針對式(I)化合物，其中R8為氫；m為0，R9、R10及R13為氫，R11及R12為鹵素，R4及R5連同其附接之碳原子一起形成C3-C6環烷基或4-6員雜環；其中該C3-C6環烷基及該4-6員雜環各視情況經1、2或3個獨立選擇之Rp基團取代；R6為氫或C1-C3烷基；R7為氫或C1-C3烷基；且R14及R3各獨立地為氫或鹵素。
在一些此類實施例中，Rp當存在時各獨立地為C1-C6烷基，其中該C1-C6烷基視情況經1或2個-OH基團取代；-C(O)Rh，其中Rh為C1-C6烷基；-C(O)ORh，其中Rh為氫、C1-C6烷基或-CH2-苯基；或-SO2Rh，其中Rh為C1-C6鹵烷基或C1-C6烷基。
在一個實施例中，本發明係針對式(I)化合物，其中R8為氫；m為0，R9、R10及R13為氫，R11及R12為鹵素，R4為氫或C1-C3烷基；R5為氫或C1-C3烷基；R6為氫或C1-C3烷基；R7為-(C1-C6伸烷基)-G3A；且R14及R3各獨立地為氫或鹵素。
在一些此類實施例中，R7為-(CH2)-G3A。在一些此類實施例中，G3A為視情況經1、2或3個獨立選擇之Rs基團取代的苯基。在一些此類實施例中，G3A為視情況經1、2或3個Rs基團取代之苯基，其中各Rs獨立地為C1-C3烷基、C1-C3鹵烷基、鹵素或-ORj，其中Rj為C1-C3烷基。
在一個實施例中，本發明係針對式(I-a)化合物，其中R8為氫；且m為0。
在一個實施例中，本發明係針對式(I-a)化合物，其中R8為氫；m為0，且R9、R10及R13各獨立地為氫或鹵素。
在一個實施例中，本發明係針對式(I-a)化合物，其中R8為氫；m為0，且R9、R10及R13為氫。
在一個實施例中，本發明係針對式(I-a)化合物，其中R8為氫；m 為0，R9、R10及R13各獨立地為氫或鹵素；且R11及R12為氫，或R11及R12為鹵素。在一些此類實施例中，鹵素為F。
在一個實施例中，本發明係針對式(I-a)化合物，其中R8為氫；m為0，R9、R10及R13為氫，且R11及R12為鹵素。在一些此類實施例中，R11及R12為F。
在一個實施例中，本發明係針對式(I-a)化合物，其中R8為氫；m為0，R9、R10及R13為氫，R11及R12為鹵素，且R1為氫、鹵素、C1-C6鹵烷基、C1-C6烷基、-OR1A或-C(O)OR1B；其中R1A為C1-C3鹵烷基或C1-C3烷基；且R1B為氫或C1-C3烷基。在一些此類實施例中，R11及R12為F。
在一個實施例中，本發明係針對式(I-a)化合物，其中R8為氫；m為0，R9、R10及R13為氫，R11及R12為鹵素，R1為氫、鹵素、C1-C6鹵烷基、C1-C6烷基、-OR1A或-C(O)OR1B；其中R1A為C1-C3鹵烷基或C1-C3烷基；且R1B為氫或C1-C3烷基；且R2為氫、鹵素、C1-C6鹵烷基、C1-C6烷基、-OR1A或-C(O)OR1B；其中R1A為氫、C1-C3鹵烷基或C1-C3烷基，其中該C1-C3烷基視情況經一個選自由-ORZA、-C(O)OH及G1A組成之群的取代基取代；且R1B為氫或C1-C3烷基。
在一些此類實施例中，G1A為視情況經1、2或3個Rs基團取代之苯基，其中各Rs獨立地為C1-C3烷基、C1-C3鹵烷基、鹵素或-OCH3。在一些此類實施例中，G1A為未經取代之苯基。在一些此類實施例中，RZA為C1-C3鹵烷基或C1-C3烷基。
在一個實施例中，本發明係針對式(I-a)化合物，其中 R8為氫；m為0，R9、R10及R13為氫，R11及R12為鹵素，R1為氫、鹵素、C1-C6鹵烷基、C1-C6烷基、-OR1A或-C(O)OR1B；其中R1A為C1-C3鹵烷基或C1-C3烷基；且R1B為氫或C1-C3烷基；且R3為氫或鹵素。
在一個實施例中，本發明係針對式(I-a)化合物，其中R8為氫；m為0，R9、R10及R13為氫，R11及R12為鹵素，且R14為氫或鹵素。
在一個實施例中，本發明係針對式(I-a)化合物，其中R4為氫、C1-C6鹵烷基或C1-C6烷基；R5為氫、C1-C6鹵烷基、C1-C6烷基或G2A；R6為氫或C1-C3烷基；且R7為氫或C1-C3烷基。
在一些此類實施例中，G2A為苯基、C3-C6環烷基、5-6員雜芳基或4-6員雜環。在一些此類實施例中，G2A為苯基、環丙基、環己基、吡啶基、四氫哌喃基或氮雜環丁烷基。在一些此類實施例中，G2A為苯基或環己基。在一些此類實施例中，G2A為苯基。在一些此類實施例中，G2A為環己基。各G2A視情況經1、2或3個獨立選擇之Rq基團取代。
在一個實施例中，本發明係針對式(I-a)化合物，其中R4及R5連同其附接之碳原子一起形成C3-C6環烷基或4-6員雜環； 其中該C3-C6環烷基及該4-6員雜環各視情況經1、2或3個獨立選擇之Rp基團取代；R6為氫或C1-C3烷基；且R7為氫或C1-C3烷基。
在一些此類實施例中，Rp當存在時各獨立地為C1-C6烷基，其中該C1-C6烷基視情況經1或2個-OH基團取代；-C(O)Rh，其中Rh為C1-C6烷基；-C(O)ORh，其中Rh為氫、C1-C6烷基或-CH2-苯基；或-SO2Rh，其中Rh為C1-C6鹵烷基或C1-C6烷基。
在一個實施例中，本發明係針對式(I-a)化合物，其中R4為氫或C1-C3烷基；R5為氫或C1-C3烷基；R6為氫或C1-C3烷基；且R7為-(C1-C6伸烷基)-G3A。
在一些此類實施例中，R7為-(CH2)-G3A。在一些此類實施例中，G3A為視情況經1、2或3個獨立選擇之Rs基團取代的苯基。在一些此類實施例中，G3A為視情況經1、2或3個Rs基團取代之苯基，其中各Rs獨立地為C1-C3烷基、C1-C3鹵烷基、鹵素或-ORj，其中Rj為C1-C3烷基。
在一個實施例中，本發明係針對式(I-a)化合物，其中R8為氫；m為0，R9、R10及R13為氫，R11及R12為鹵素，R4為氫、C1-C6鹵烷基或C1-C6烷基；R5為氫、C1-C6鹵烷基、C1-C6烷基或G2A；R6為氫或C1-C3烷基； R7為氫或C1-C3烷基；且R14及R3各獨立地為氫或鹵素。
在一些此類實施例中，G2A為苯基、C3-C6環烷基、5-6員雜芳基或4-6員雜環。在一些此類實施例中，G2A為苯基、環丙基、環己基、吡啶基、四氫哌喃基或氮雜環丁烷基。在一些此類實施例中，G2A為苯基或環己基。在一些此類實施例中，G2A為苯基。在一些此類實施例中，G2A為環己基。各G2A視情況經1、2或3個獨立選擇之Rq基團取代。
在一個實施例中，本發明係針對式(I-a)化合物，其中R8為氫；m為0，R9、R10及R13為氫，R11及R12為鹵素，R4及R5連同其附接之碳原子一起形成C3-C6環烷基或4-6員雜環；其中該C3-C6環烷基及該4-6員雜環各視情況經1、2或3個獨立選擇之Rp基團取代；R6為氫或C1-C3烷基；R7為氫或C1-C3烷基；且R14及R3各獨立地為氫或鹵素。
在一些此類實施例中，Rp當存在時各獨立地為C1-C6烷基，其中該C1-C6烷基視情況經1或2個-OH基團取代；-C(O)Rh，其中Rh為C1-C6烷基；-C(O)ORh，其中Rh為氫、C1-C6烷基或-CH2-苯基；或-SO2Rh，其中Rh為C1-C6鹵烷基或C1-C6烷基。
在一個實施例中，本發明係針對式(I-a)化合物，其中R8為氫； m為0，R9、R10及R13為氫，R11及R12為鹵素，R4為氫或C1-C3烷基；R5為氫或C1-C3烷基；R6為氫或C1-C3烷基；R7為-(C1-C6伸烷基)-G3A；且R14及R3各獨立地為氫或鹵素。
在一些此類實施例中，R7為-(CH2)-G3A。在一些此類實施例中，G3A為視情況經1、2或3個獨立選擇之Rs基團取代的苯基。在一些此類實施例中，G3A為視情況經1、2或3個Rs基團取代之苯基，其中各Rs獨立地為C1-C3烷基、C1-C3鹵烷基、鹵素或-ORj，其中Rj為C1-C3烷基。
在一個實施例中，本發明係針對式(I-b)化合物，其中R8為氫；且m為0。
在一個實施例中，本發明係針對式(I-b)化合物，其中R8為氫；m為0，且R9、R10及R13各獨立地為氫或鹵素。
在一個實施例中，本發明係針對式(I-b)化合物，其中R8為氫；m為0，且R9、R10及R13為氫。
在一個實施例中，本發明係針對式(I-b)化合物，其中R8為氫；m為0，R9、R10及R13各獨立地為氫或鹵素；且R11及R12為氫，或R11及R12為鹵素。在一些此類實施例中，鹵素為F。
在一個實施例中，本發明係針對式(I-b)化合物，其中R8為氫；m為0，R9、R10及R13為氫，且R11及R12為鹵素。在一些此類實施例中，R11及R12為F。
在一個實施例中，本發明係針對式(I-b)化合物，其中R8為氫；m為0，R9、R10及R13為氫，R11及R12為鹵素，且R1為氫、鹵素、C1-C6 鹵烷基、C1-C6烷基、-OR1A或-C(O)OR1B；其中R1A為C1-C3鹵烷基或C1-C3烷基；且R1B為氫或C1-C3烷基。在一些此類實施例中，R11及R12為F。
在一個實施例中，本發明係針對式(I-b)化合物，其中R8為氫；m為0，R9、R10及R13為氫，R11及R12為鹵素，R1為氫、鹵素、C1-C6鹵烷基、C1-C6烷基、-OR1A或-C(O)OR1B；其中R1A為C1-C3鹵烷基或C1-C3烷基；且R1B為氫或C1-C3烷基；且R3為氫或鹵素。
在一個實施例中，本發明係針對式(I-b)化合物，其中R8為氫；m為0，R9、R10及R13為氫，R11及R12為鹵素，且R14為氫或鹵素。
在一個實施例中，本發明係針對式(I-b)化合物，其中R4為氫、C1-C6鹵烷基或C1-C6烷基；R5為氫、C1-C6鹵烷基、C1-C6烷基或G2A；R6為氫或C1-C3烷基；且R7為氫或C1-C3烷基。
在一些此類實施例中，G2A為苯基、C3-C6環烷基、5-6員雜芳基或4-6員雜環。在一些此類實施例中，G2A為苯基、環丙基、環己基、吡啶基、四氫哌喃基或氮雜環丁烷基。在一些此類實施例中，G2A為苯基或環己基。在一些此類實施例中，G2A為苯基。在一些此類實施 例中，G2A為環己基。各G2A視情況經1、2或3個獨立選擇之Rq基團取代。
在一個實施例中，本發明係針對式(I-b)化合物，其中R8為氫；m為0，R9、R10及R13為氫，R11及R12為鹵素，R4為氫、C1-C6鹵烷基或C1-C6烷基；R5為氫、C1-C6鹵烷基、C1-C6烷基或G2A；R6為氫或C1-C3烷基；R7為氫或C1-C3烷基；且R14及R3各獨立地為氫或鹵素。
在一些此類實施例中，G2A為苯基、C3-C6環烷基、5-6員雜芳基或4-6員雜環。在一些此類實施例中，G2A為苯基、環丙基、環己基、吡啶基、四氫哌喃基或氮雜環丁烷基。在一些此類實施例中，G2A為苯基或環己基。在一些此類實施例中，G2A為苯基。在一些此類實施例中，G2A為環己基。各G2A視情況經1、2或3個獨立選擇之Rq基團取代。
在一個實施例中，本發明係針對式(I-b)化合物，其中R8為氫；m為0，R9、R10及R13為氫，R11及R12為鹵素，R4為氫或C1-C3烷基；R5為G2A，其中G2A為經一個Rq取代之苯基；其中Rq為-C(O)ORh，其中Rh為氫或C1-C3烷基； R6為氫或C1-C3烷基；R7為氫或C1-C3烷基；R14及R3各獨立地為氫或鹵素；且R1為氫。
在一些此類實施例中，Rq為-C(O)ORh，其中Rh為氫。在一些此類實施例中，Rq為-C(O)ORh，其中Rh為C1-C3烷基。
在一個實施例中，本發明係針對式(I-c)化合物，其中R8為氫；且m為0。
在一個實施例中，本發明係針對式(I-c)化合物，其中R8為氫；m為0，且R9、R10及R13各獨立地為氫或鹵素。
在一個實施例中，本發明係針對式(I-c)化合物，其中R8為氫；m為0，且R9、R10及R13為氫。
在一個實施例中，本發明係針對式(I-c)化合物，其中R8為氫；m為0，R9、R10及R13各獨立地為氫或鹵素；且R11及R12為氫，或R11及R12為鹵素。在一些此類實施例中，鹵素為F。
在一個實施例中，本發明係針對式(I-c)化合物，其中R8為氫；m為0，R9、R10及R13為氫，且R11及R12為鹵素。在一些此類實施例中，R11及R12為F。
在一個實施例中，本發明係針對式(I-c)化合物，其中R8為氫；m為0，R9、R10及R13為氫，R11及R12為鹵素，且R1為氫、鹵素、C1-C6鹵烷基、C1-C6烷基、-OR1A或-C(O)OR1B；其中R1A為C1-C3鹵烷基或C1-C3烷基；且R1B為氫或C1-C3烷基。在一些此類實施例中，R11及R12為F。
在一個實施例中，本發明係針對式(I-c)化合物，其中R8為氫；m為0， R9、R10及R13為氫，R11及R12為鹵素，R1為氫、鹵素、C1-C6鹵烷基、C1-C6烷基、-OR1A或-C(O)OR1B；其中R1A為C1-C3鹵烷基或C1-C3烷基；且R1B為氫或C1-C3烷基；且R2為氫、鹵素、C1-C6鹵烷基、C1-C6烷基、-OR1A或-C(O)OR1B；其中R1A為氫、C1-C3鹵烷基或C1-C3烷基，其中該C1-C3烷基視情況經一個選自由-ORZA、-C(O)OH及G1A組成之群的取代基取代；且R1B為氫或C1-C3烷基。
在一些此類實施例中，G1A為視情況經1、2或3個Rs基團取代之苯基，其中各Rs獨立地為C1-C3烷基、C1-C3鹵烷基、鹵素或-OCH3。在一些此類實施例中，G1A為未經取代之苯基。在一些此類實施例中，RZA為C1-C3鹵烷基或C1-C3烷基。
在一個實施例中，本發明係針對式(I-c)化合物，其中R8為氫；m為0，R9、R10及R13為氫，R11及R12為鹵素，且R14為氫或鹵素。
在一個實施例中，本發明係針對式(I-c)化合物，其中R4為氫、C1-C6鹵烷基或C1-C6烷基；R5為氫、C1-C6鹵烷基、C1-C6烷基或G2A；R6為氫或C1-C3烷基；且R7為氫或C1-C3烷基。
在一些此類實施例中，G2A為苯基、C3-C6環烷基、5-6員雜芳基或4-6員雜環。在一些此類實施例中，G2A為苯基、環丙基、環己基、吡啶基、四氫哌喃基或氮雜環丁烷基。在一些此類實施例中，G2A為 苯基或環己基。在一些此類實施例中，G2A為苯基。在一些此類實施例中，G2A為環己基。各G2A視情況經1、2或3個獨立選擇之Rq基團取代。
在一個實施例中，本發明係針對式(I-c)化合物，其中R8為氫；m為0，R9、R10及R13為氫，R11及R12為鹵素，R4為氫、C1-C6鹵烷基或C1-C6烷基；R5為氫、C1-C6鹵烷基、C1-C6烷基或G2A；R6為氫或C1-C3烷基；R7為氫或C1-C3烷基；且R14為氫或鹵素。
在一些此類實施例中，G2A為苯基、C3-C6環烷基、5-6員雜芳基或4-6員雜環。在一些此類實施例中，G2A為苯基、環丙基、環己基、吡啶基、四氫哌喃基或氮雜環丁烷基。在一些此類實施例中，G2A為苯基或環己基。在一些此類實施例中，G2A為苯基。在一些此類實施例中，G2A為環己基。各G2A視情況經1、2或3個獨立選擇之Rq基團取代。
在一個實施例中，本發明係針對式(I-c)化合物，其中R8為氫；m為0，R9、R10及R13為氫，R11及R12為鹵素，R4為氫或C1-C3烷基；R5為G2A，其中G2A為經一個Rq取代之苯基；其中Rq為- C(O)ORh，其中Rh為氫或C1-C3烷基；R6為氫或C1-C3烷基；R7為氫或C1-C3烷基；R14為氫或鹵素；R1為氫；且R2為氫、鹵素或-OR1A，其中R1A為C1-C3烷基或C1-C3鹵烷基。
在一些此類實施例中，Rq為-C(O)ORh，其中Rh為氫。在一些此類實施例中，Rq為-C(O)ORh，其中Rh為C1-C3烷基。
一個實施例係針對式(I-d)化合物
Figure 104135934-A0202-12-0042-604
其中X為CR2且Y為CR3；或X為N且Y為CR3；或X為CR2且Y為N；R1及R2每次出現時各獨立地為氫、鹵素、C1-C6鹵烷基、C1-C6烷基、-OR1A、-C(O)OR1B、-NR1AR2A或-C(O)NR1AR2A；R1A及R2A每次出現時各獨立地為氫、C1-C6鹵烷基、G1A或C1-C6烷基；其中該C1-C6鹵烷基及該C1-C6烷基各視情況經一或兩個獨立地選自由以下各基組成之群的取代基取代：-ORZA、-SRZA、-S(O)2RZA、-C(O)RZA、-C(O)ORZA、-C(O)N(RZA)2、-N(RZA)2、-N(RZA)C(O)RZB、-N(RZA)S(O)2RZB、-N(RZA)C(O)ORZB、-N(RZA)C(O)N(RZA)2、-CN及G1A；或R1A及R2A連同其附接之氮原子一起形成4-6員雜環，其 中該4-6員雜環視情況經1、2或3個獨立地選自由以下各基組成之群的取代基取代：鹵素、C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基、-ORj及N(Rj)2；其中RZA每次出現時獨立地為氫、C1-C6鹵烷基、C1-C6烷基、G1A或-(C1-C6伸烷基)-G1A；且RZB每次出現時獨立地為C1-C6鹵烷基、C1-C6烷基、G1A或-(C1-C6伸烷基)-G1A；R1B為氫、C1-C6鹵烷基或C1-C6烷基；R3及R14各獨立地為氫或鹵素；R4為氫、C1-C6鹵烷基或C1-C6烷基；R5為氫、-C(O)Ri、-C(O)OH、-C(O)N(Rh)2、C1-C6鹵烷基、C1-C6烷基或G2A；其中該C1-C6鹵烷基及該C1-C6烷基各視情況經一或兩個獨立地選自由以下各基組成之群的取代基取代：-ORh、-OC(O)N(Rh)2、-C(O)Rh、-C(O)ORh、-C(O)N(Rh)2、-N(Rh)2、-N(Rh)C(O)Ri、-N(Rh)S(O)2Ri、-N(Rh)C(O)O(Ri)、-N(Rh)C(O)N(Rh)2及G2A；或R4及R5連同其附接之碳原子一起形成C3-C6環烷基或4-6員雜環；其中該C3-C6環烷基及該4-6員雜環各視情況經1、2或3個獨立選擇之Rp基團取代；G2A每次出現時獨立地為環烷基、環烯基、雜環、芳基或雜芳基，各獨立地未經取代或經1、2或3個獨立選擇之Rq基團取代；Rp及Rq每次出現時各獨立地為C1-C6烷基、鹵素、C1-C6鹵烷基、-CN、側氧基、NO2、-ORh、-OC(O)Ri、-OC(O)N(Rh)2、-SRh、-S(O)2Rh、-S(O)2N(Rh)2、-C(O)Rh、-C(O)ORh、-C(O)N(Rh)2、-N(Rh)2、-N(Rh)C(O)Ri、-N(Rh)S(O)2Ri、-N(Rh)C(O)O(Ri)、-N(Rh)C(O)N(Rh)2或GA，其中該C1-C6鹵烷基及該C1-C6烷基各視情況經一或兩個獨立地選自由以下各基組成之群的取代基取代：-ORh、- OC(O)Ri、-OC(O)N(Rh)2、-SRh、-S(O)2Rh、-S(O)2N(Rh)2、-C(O)Rh、-C(O)ORh、-C(O)N(Rh)2、-N(Rh)2、-N(Rh)C(O)Ri、-N(Rh)S(O)2Ri、-N(Rh)C(O)O(Ri)、-N(Rh)C(O)N(Rh)2、-CN及GA；Rh每次出現時獨立地為氫、C1-C6鹵烷基、C1-C6烷基或GA，其中該C1-C6鹵烷基及該C1-C6烷基各視情況經一或兩個獨立地選自由以下各基組成之群的取代基取代：-ORj、-OC(O)N(Rj)2、-SRj、-C(O)ORj、-C(O)N(Rj)2、-N(Rj)2、-CN及GA；Ri每次出現時獨立地為C1-C6鹵烷基、C1-C6烷基或GA，其中該C1-C6鹵烷基及該C1-C6烷基各視情況經一或兩個獨立地選自由以下各基組成之群的取代基取代：-ORj、-OC(O)N(Rj)2、-SRj、-C(O)ORj、-C(O)N(Rj)2、-N(Rj)2、-CN及GA；R6為氫、鹵素、C1-C6鹵烷基或C1-C6烷基；R7為氫、鹵素、-ORj、-N(Rj)2、-N(Rj)C(O)Rk、C1-C6鹵烷基、C1-C6烷基、C2-C6烯基或-(C1-C6伸烷基)-G3A；R9、R10及R13各獨立地為氫或鹵素；G1A、G3A及GA每次出現時各獨立地為環烷基、環烯基、雜環、芳基或雜芳基，各獨立地未經取代或經1、2或3個獨立選擇之Rs基團取代；其中Rs每次出現時獨立地為C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、鹵素、C1-C6鹵烷基、-CN、側氧基、NO2、-ORj、-OC(O)Rk、-OC(O)N(Rj)2、-SRj、-S(O)2Rj、-S(O)2N(Rj)2、-C(O)Rj、-C(O)ORj、-C(O)N(Rj)2、-N(Rj)2、-N(Rj)C(O)Rk、-N(Rj)S(O)2Rk、-N(Rj)C(O)O(Rk)、-N(Rj)C(O)N(Rj)2、-(C1-C6伸烷基)-ORj、-(C1-C6伸烷基)-OC(O)Rk、-(C1-C6伸烷基)-OC(O)N(Rj)2、-(C1-C6伸烷基)-SRj、-(C1-C6伸烷基)-S(O)2Rj、-(C1-C6伸烷基)-S(O)2N(Rj)2、-(C1-C6伸烷基)-C(O)Rj、-(C1-C6伸烷基)-C(O)ORj、-(C1-C6伸烷基)-C(O)N(Rj)2、-(C1-C6伸烷基)- N(Rj)2、-(C1-C6伸烷基)-N(Rj)C(O)Rk、-(C1-C6伸烷基)-N(Rj)S(O)2Rk、-(C1-C6伸烷基)-N(Rj)C(O)O(Rk)、-(C1-C6伸烷基)-N(Rj)C(O)N(Rj)2或-(C1-C6伸烷基)-CN；Rj每次出現時獨立地為氫、C1-C6烷基或C1-C6鹵烷基；且Rk每次出現時獨立地為C1-C6烷基或C1-C6鹵烷基。
在一個實施例中，本發明係針對式(I-d)化合物，其中R9、R10及R13為氫。
在一個實施例中，本發明係針對式(I-d)化合物，其中R1為氫、鹵素、C1-C6鹵烷基、C1-C6烷基、-OR1A或-C(O)OR1B；其中R1A為C1-C3鹵烷基或C1-C3烷基；且R1B為氫或C1-C3烷基。
在一個實施例中，本發明係針對式(I-d)化合物，其中R9、R10及R13為氫；且R1為氫、鹵素、C1-C6鹵烷基、C1-C6烷基、-OR1A或-C(O)OR1B；其中R1A為C1-C3鹵烷基或C1-C3烷基；且R1B為氫或C1-C3烷基。
在一個實施例中，本發明係針對式(I-d)化合物，其中R9、R10及R13為氫；R1為氫、鹵素、C1-C6鹵烷基、C1-C6烷基、-OR1A或-C(O)OR1B；其中R1A為C1-C3鹵烷基或C1-C3烷基；且R1B為氫或C1-C3烷基；R4為氫、C1-C6鹵烷基或C1-C6烷基；R5為氫、C1-C6鹵烷基或C1-C6烷基；R6為氫或C1-C3烷基；且R7為氫或C1-C3烷基。
在一些此類實施例中，R4為氫、CH2F、CHF2、CH3或CH2CH3；且R5為氫、CH2F、CHF2、CH3或CH2CH3。
在一個實施例中，本發明係針對式(I-d)化合物，其中R9、R10及R13為氫； R1為氫、鹵素、C1-C6鹵烷基、C1-C6烷基、-OR1A或-C(O)OR1B；其中R1A為C1-C3鹵烷基或C1-C3烷基；且R1B為氫或C1-C3烷基；R4為氫或C1-C3烷基；R5為G2A，其中G2A為苯基、C3-C6環烷基、4-6員雜環或5-6員雜芳基；各視情況經1、2或3個獨立選擇之Rq基團取代；R6為氫或C1-C3烷基；且R7為氫或C1-C3烷基。
在一個實施例中，本發明係針對式(I-d)化合物，其中R9、R10及R13為氫；R1為氫、鹵素、C1-C6鹵烷基、C1-C6烷基、-OR1A或-C(O)OR1B；其中R1A為C1-C3鹵烷基或C1-C3烷基；且R1B為氫或C1-C3烷基；R4為氫或C1-C3烷基；R5為G2A，其中G2A為視情況經1、2或3個獨立選擇之Rq基團取代的苯基；R6為氫或C1-C3烷基；且R7為氫或C1-C3烷基。
在一個實施例中，本發明係針對式(I-d)化合物，其中R9、R10及R13為氫；R1為氫、鹵素、C1-C6鹵烷基、C1-C6烷基、-OR1A或-C(O)OR1B；其中R1A為C1-C3鹵烷基或C1-C3烷基；且R1B為氫或C1-C3烷基；R4為氫或C1-C3烷基；R5為G2A，其中G2A為視情況經1、2或3個Rq基團取代之苯基；其中各Rq獨立地為C1-C6烷基，其中該C1-C6烷基視情況經一個-OH取代；鹵素；C1-C6鹵烷基； -ORh，其中Rh為氫或C1-C3烷基，-C(O)Rh，其中Rh為GA；其中GA為4-6員雜環；-C(O)ORh，其中Rh為氫或C1-C6烷基，-C(O)N(Rh)2，其中Rh每次出現時獨立地為氫、C3-C6環烷基、C1-C6鹵烷基或C1-C6烷基；其中該C1-C6鹵烷基及C1-C6烷基各視情況經1或2個-OH基團取代；或-SO2Rh，其中Rh為C1-C6鹵烷基或C1-C6烷基；R6為氫或C1-C3烷基；且R7為氫或C1-C3烷基。
在一個實施例中，本發明係針對式(I-d)化合物，其中R9、R10及R13為氫；R1為氫、鹵素、C1-C6鹵烷基、C1-C6烷基、-OR1A或-C(O)OR1B；其中R1A為C1-C3鹵烷基或C1-C3烷基；且R1B為氫或C1-C3烷基；R4為氫或C1-C3烷基；R5為G2A，其中G2A為視情況經1、2或3個Rq基團取代之苯基；其中Rq之一為C(O)ORh，其中Rh為氫或C1-C6烷基，或Rq之一為-C(O)N(H)(Rh)，其中Rh為環戊基，或Rh為經1或2個-OH基團取代之C1-C6烷基；且另一視情況存在之Rq基團獨立地選自由C1-C3烷基、鹵素及C1-C3鹵烷基組成之群；R6為氫或C1-C3烷基；且R7為氫或C1-C3烷基。
在一個實施例中，本發明係針對式(I-d)化合物，其中R9、R10及R13為氫；R1為氫、鹵素、C1-C6鹵烷基、C1-C6烷基、-OR1A或-C(O)OR1B；其中R1A為C1-C3鹵烷基或C1-C3烷基；且R1B為氫或C1-C3烷基；R4為氫或C1-C3烷基； R5為G2A，其中G2A為經一個Rq取代之苯基；其中Rq為-C(O)ORh，其中Rh為氫或C1-C3烷基；R6為氫或C1-C3烷基；且R7為氫或C1-C3烷基。
在一些此類實施例中，Rh為氫。在一些此類實施例中，Rh為C1-C3烷基。
在一個實施例中，本發明係針對式(I-d)化合物，其中R9、R10及R13為氫；R1為氫、鹵素、C1-C6鹵烷基、C1-C6烷基、-OR1A或-C(O)OR1B；其中R1A為C1-C3鹵烷基或C1-C3烷基；且R1B為氫或C1-C3烷基；R4為氫或C1-C3烷基；R5為G2A，其中G2A為
Figure 104135934-A0202-12-0048-568
或
Figure 104135934-A0202-12-0048-569
；其中Rh為氫或C1-C3烷基； R6為氫或C1-C3烷基；且R7為氫或C1-C3烷基。
在一些此類實施例中，Rh為氫。在一些此類實施例中，Rh為C1-C3烷基。
在一個實施例中，本發明係針對式(I-d)化合物，其中R9、R10及R13為氫；R1為氫、鹵素、C1-C6鹵烷基、C1-C6烷基、-OR1A或-C(O)OR1B；其中R1A為C1-C3鹵烷基或C1-C3烷基；且R1B為氫或C1-C3烷基；R4為氫或C1-C3烷基；R5為G2A，其中G2A為
Figure 104135934-A0202-12-0048-567
；其中Rh為氫或C1-C3烷基； R6為氫或C1-C3烷基；且R7為氫或C1-C3烷基。
在一些此類實施例中，Rh為氫。在一些此類實施例中，Rh為C1-C3烷基。
在一個實施例中，本發明係針對式(I-d)化合物，其中R9、R10及R13為氫；R1為氫、鹵素、C1-C6鹵烷基、C1-C6烷基、-OR1A或-C(O)OR1B；其中R1A為C1-C3鹵烷基或C1-C3烷基；且R1B為氫或C1-C3烷基；R4為氫或C1-C3烷基；R5為G2A，其中G2A為
Figure 104135934-A0202-12-0049-570
；其中Rh為氫或C1-C3烷基； R6為氫或C1-C3烷基；且R7為氫或C1-C3烷基。
在一些此類實施例中，Rh為氫。在一些此類實施例中，Rh為C1-C3烷基。
在一個實施例中，本發明係針對式(I-d)化合物，其中R9、R10及R13為氫；R1為氫、鹵素、C1-C6鹵烷基、C1-C6烷基、-OR1A或-C(O)OR1B；其中R1A為C1-C3鹵烷基或C1-C3烷基；且R1B為氫或C1-C3烷基；R4為氫或C1-C3烷基；R5為G2A，其中G2A為視情況經1、2或3個Rq基團取代之C3-C6環烷基；其中各Rq獨立地為C1-C6烷基，其中該C1-C6烷基視情況經一個-OH取代；鹵素；C1-C6鹵烷基； -ORh，其中Rh為氫或C1-C3烷基，-C(O)Rh，其中Rh為GA；其中GA為4-6員雜環；-C(O)ORh，其中Rh為氫或C1-C6烷基，-C(O)N(Rh)2，其中Rh每次出現時獨立地為氫、C3-C6環烷基、C1-C6鹵烷基或C1-C6烷基；其中該C1-C6鹵烷基及C1-C6烷基各視情況經1或2個-OH基團取代；或-SO2Rh，其中Rh為C1-C6鹵烷基或C1-C6烷基；R6為氫或C1-C3烷基；且R7為氫或C1-C3烷基。
在一個實施例中，本發明係針對式(I-d)化合物，其中R9、R10及R13為氫；R1為氫、鹵素、C1-C6鹵烷基、C1-C6烷基、-OR1A或-C(O)OR1B；其中R1A為C1-C3鹵烷基或C1-C3烷基；且R1B為氫或C1-C3烷基；R4為氫或C1-C3烷基；R5為G2A，其中G2A為環丙基或環己基，各視情況經一個Rq取代；其中Rq為-ORh，其中Rh為C1-C3烷基或-C(O)ORh，其中Rh為氫或C1-C6烷基；R6為氫或C1-C3烷基；且R7為氫或C1-C3烷基。
在一個實施例中，本發明係針對式(I-d)化合物，其中R9、R10及R13為氫；R1為氫、鹵素、C1-C6鹵烷基、C1-C6烷基、-OR1A或-C(O)OR1B；其中R1A為C1-C3鹵烷基或C1-C3烷基；且R1B為氫或C1-C3烷基；R4為氫或C1-C3烷基；R5為G2A，其中G2A為經一個Rq取代之環己基；其中Rq為- C(O)ORh，其中Rh為氫或C1-C3烷基，R6為氫或C1-C3烷基；且R7為氫或C1-C3烷基。
在一些此類實施例中，Rq為-C(O)ORh，其中Rh為氫。在一些此類實施例中，Rq為-C(O)ORh，其中Rh為C1-C3烷基。
在一個實施例中，本發明係針對式(I-d)化合物，其中R9、R10及R13為氫；R1為氫、鹵素、C1-C6鹵烷基、C1-C6烷基、-OR1A或-C(O)OR1B；其中R1A為C1-C3鹵烷基或C1-C3烷基；且R1B為氫或C1-C3烷基；R4為氫或C1-C3烷基；R5為G2A，其中G2A為
Figure 104135934-A0202-12-0051-571
；其中Rh為氫或C1-C3烷基。
R6為氫或C1-C3烷基；且R7為氫或C1-C3烷基。
在一些此類實施例中，Rh為氫。在一些此類實施例中，Rh為C1-C3烷基。
在一個實施例中，本發明係針對式(I-d)化合物，其中R9、R10及R13為氫；R1為氫、鹵素、C1-C6鹵烷基、C1-C6烷基、-OR1A或-C(O)OR1B；其中R1A為C1-C3鹵烷基或C1-C3烷基；且R1B為氫或C1-C3烷基；R4為氫或C1-C3烷基；R5為G2A，其中G2A為視情況經1、2或3個獨立選擇之Rq基團取代之4-6員雜環；R6為氫或C1-C3烷基；且R7為氫或C1-C3烷基。
在一些此類實施例中，G2A為四氫呋喃基或氮雜環丁烷基，各視情況經1、2或3個獨立選擇之Rq基團取代。
在一些此類實施例中，G2A為四氫呋喃基或氮雜環丁烷基，各視情況經1、2或3個Rq基團取代；其中各Rq獨立地為C1-C6烷基，其中該C1-C6烷基視情況經一個-OH取代；鹵素；C1-C6鹵烷基；-ORh，其中Rh為氫或C1-C3烷基，-C(O)Rh，其中Rh為GA；其中GA為4-6員雜環；-C(O)ORh，其中Rh為氫或C1-C6烷基，-C(O)N(Rh)2，其中Rh每次出現時獨立地為氫、C3-C6環烷基、C1-C6鹵烷基或C1-C6烷基；其中該C1-C6鹵烷基及C1-C6烷基各視情況經1或2個-OH基團取代；或-SO2Rh，其中Rh為C1-C6鹵烷基或C1-C6烷基。
在一個實施例中，本發明係針對式(I-d)化合物，其中R9、R10及R13為氫；R1為氫、鹵素、C1-C6鹵烷基、C1-C6烷基、-OR1A或-C(O)OR1B；其中R1A為C1-C3鹵烷基或C1-C3烷基；且R1B為氫或C1-C3烷基；R4為氫或C1-C3烷基；R5為G2A，其中G2A為視情況經1、2或3個獨立選擇之Rq基團取代之5-6員雜芳基；R6為氫或C1-C3烷基；且R7為氫或C1-C3烷基。
在一些此類實施例中，G2A為視情況經1、2或3個獨立選擇之Rq基團取代之吡啶基。
在一個實施例中，本發明係針對式(I-d)化合物，其中 R9、R10及R13為氫；R1為氫、鹵素、C1-C6鹵烷基、C1-C6烷基、-OR1A或-C(O)OR1B；其中R1A為C1-C3鹵烷基或C1-C3烷基；且R1B為氫或C1-C3烷基；R4及R5連同其附接之碳原子一起形成C3-C6環烷基或4-6員雜環；其中該C3-C6環烷基及該4-6員雜環各視情況經1、2或3個獨立選擇之Rp基團取代；且R6及R7各獨立地為氫或C1-C3烷基。
在一個實施例中，本發明係針對式(I-d)化合物，其中R9、R10及R13為氫；R1為氫、鹵素、C1-C6鹵烷基、C1-C6烷基、-OR1A或-C(O)OR1B；其中R1A為C1-C3鹵烷基或C1-C3烷基；且R1B為氫或C1-C3烷基；R4及R5連同其附接之碳原子一起形成視情況經1或2個Rp基團取代之C3-C6環烷基；且R6及R7各獨立地為氫或C1-C3烷基。
在一些此類實施例中，所形成之C3-C6環烷基為環丁基或環戊基，各視情況經1或2個Rp基團取代。在一些此類實施例中，所形成之C3-C6環烷基為未經取代之環丁基或未經取代之環戊基。
在一些此類實施例中，各Rp獨立地為C1-C6烷基，其中該C1-C6烷基視情況經1或2個-OH基團取代；-C(O)Rh，其中Rh為C1-C6烷基；-C(O)ORh，其中Rh為氫、C1-C6烷基或-CH2-苯基；或-SO2Rh，其中Rh為C1-C6鹵烷基或C1-C6烷基。
在一個實施例中，本發明係針對式(I-d)化合物，其中R9、R10及R13為氫；R1為氫、鹵素、C1-C6鹵烷基、C1-C6烷基、-OR1A或-C(O)OR1B；其中R1A為C1-C3鹵烷基或C1-C3烷基；且R1B為氫或C1-C3烷基； R4及R5連同其附接之碳原子一起形成視情況經1或2個Rp基團取代之4-6員雜環；且R6及R7各獨立地為氫或C1-C3烷基。
在一些此類實施例中，所形成之4-6員雜環為氮雜環丁烷基、哌啶基，各視情況經1或2個獨立選擇之Rp基團取代。
在一些此類實施例中，各Rp獨立地為C1-C6烷基，其中該C1-C6烷基視情況經1或2個-OH基團取代；-C(O)Rh，其中Rh為C1-C6烷基；-C(O)ORh，其中Rh為氫、C1-C6烷基或-CH2-苯基；或-SO2Rh，其中Rh為C1-C6鹵烷基或C1-C6烷基。
在一個實施例中，本發明係針對式(I-d)化合物，其中R9、R10及R13為氫；R1為氫、鹵素、C1-C6鹵烷基、C1-C6烷基、-OR1A或-C(O)OR1B；其中R1A為C1-C3鹵烷基或C1-C3烷基；且R1B為氫或C1-C3烷基；R4為氫或C1-C3烷基；且R5為氫或C1-C3烷基；R6為氫或C1-C3烷基；且R7為-(C1-C6伸烷基)-G3A。
在一個實施例中，本發明係針對式(I-d)化合物，其中R9、R10及R13為氫；R1為氫、鹵素、C1-C6鹵烷基、C1-C6烷基、-OR1A或-C(O)OR1B；其中R1A為C1-C3鹵烷基或C1-C3烷基；且R1B為氫或C1-C3烷基；R4為氫或C1-C3烷基；且R5為氫或C1-C3烷基；R6為氫或C1-C3烷基；R7為-(CH2)-G3A，其中G3A為視情況經1、2或3個Rs基團取代之苯 基；且各Rs獨立地為C1-C3烷基、鹵素、C1-C3鹵烷基或-ORj，其中Rj為氫或C1-C3烷基。
在一些此類實施例中，各Rs獨立地為-ORj，其中Rj為C1-C3烷基。
在一個實施例中，本發明係針對式(I-e)化合物
Figure 104135934-A0202-12-0055-572
其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R9、R10、R13及R14如式(I-d)中所述。
在一個實施例中，本發明係針對式(I-e)化合物，其中R9、R10及R13為氫。
在一個實施例中，本發明係針對式(I-e)化合物，其中R1為氫、鹵素、C1-C6鹵烷基、C1-C6烷基、-OR1A或-C(O)OR1B；其中R1A為C1-C3鹵烷基或C1-C3烷基；且R1B為氫或C1-C3烷基。
在一個實施例中，本發明係針對式(I-e)化合物，其中R9、R10及R13為氫；且R1為氫、鹵素、C1-C6鹵烷基、C1-C6烷基、-OR1A或-C(O)OR1B；其中R1A為C1-C3鹵烷基或C1-C3烷基；且R1B為氫或C1-C3烷基。
在一個實施例中，本發明係針對式(I-e)化合物，其中R9、R10及R13為氫；R1為氫、鹵素、C1-C6鹵烷基、C1-C6烷基、-OR1A或-C(O)OR1B；其中R1A為C1-C3鹵烷基或C1-C3烷基；且R1B為氫或C1-C3烷基；R4為氫、C1-C6鹵烷基或C1-C6烷基； R5為氫、C1-C6鹵烷基或C1-C6烷基；R6為氫或C1-C3烷基；且R7為氫或C1-C3烷基。
在一些此類實施例中，R4為氫、CH2F、CHF2、CH3或CH2CH3；且R5為氫、CH2F、CHF2、CH3或CH2CH3。
在一個實施例中，本發明係針對式(I-e)化合物，其中R9、R10及R13為氫；R1為氫、鹵素、C1-C6鹵烷基、C1-C6烷基、-OR1A或-C(O)OR1B；其中R1A為C1-C3鹵烷基或C1-C3烷基；且R1B為氫或C1-C3烷基；R4為氫或C1-C3烷基；R5為G2A，其中G2A為苯基、C3-C6環烷基、4-6員雜環或5-6員雜芳基；各G2A視情況經1、2或3個獨立選擇之Rq基團取代。
R6為氫或C1-C3烷基；且R7為氫或C1-C3烷基。
在一個實施例中，本發明係針對式(I-e)化合物，其中R9、R10及R13為氫；R1為氫、鹵素、C1-C6鹵烷基、C1-C6烷基、-OR1A或-C(O)OR1B；其中R1A為C1-C3鹵烷基或C1-C3烷基；且R1B為氫或C1-C3烷基；R4為氫或C1-C3烷基；R5為G2A，其中G2A為視情況經1、2或3個獨立選擇之Rq基團取代之苯基；R6為氫或C1-C3烷基；且R7為氫或C1-C3烷基。
在一個實施例中，本發明係針對式(I-e)化合物，其中R9、R10及R13為氫；R1為氫、鹵素、C1-C6鹵烷基、C1-C6烷基、-OR1A或-C(O)OR1B； 其中R1A為C1-C3鹵烷基或C1-C3烷基；且R1B為氫或C1-C3烷基；R4為氫或C1-C3烷基；R5為G2A，其中G2A為視情況經1、2或3個Rq基團取代之苯基；其中各Rq獨立地為C1-C6烷基，其中該C1-C6烷基視情況經一個-OH取代；鹵素；C1-C6鹵烷基；-ORh，其中Rh為氫或C1-C3烷基，-C(O)Rh，其中Rh為GA；其中GA為4-6員雜環；-C(O)ORh，其中Rh為氫或C1-C6烷基，-C(O)N(Rh)2，其中Rh每次出現時獨立地為氫、C3-C6環烷基、C1-C6鹵烷基或C1-C6烷基；其中該C1-C6鹵烷基及C1-C6烷基各視情況經1或2個-OH基團取代；或-SO2Rh，其中Rh為C1-C6鹵烷基或C1-C6烷基；R6為氫或C1-C3烷基；且R7為氫或C1-C3烷基。
在一個實施例中，本發明係針對式(I-e)化合物，其中R9、R10及R13為氫；R1為氫、鹵素、C1-C6鹵烷基、C1-C6烷基、-OR1A或-C(O)OR1B；其中R1A為C1-C3鹵烷基或C1-C3烷基；且R1B為氫或C1-C3烷基；R4為氫或C1-C3烷基；R5為G2A，其中G2A為視情況經1、2或3個Rq基團取代之苯基；其中Rq之一為-C(O)ORh，其中Rh為氫或C1-C6烷基，或Rq之一為-C(O)N(H)(Rh)，其中Rh為環戊基，或Rh為經1或2個-OH基團取代之C1-C6烷基；且另一視情況存在之Rq基團獨立地選自由C1-C3烷基、鹵素及C1-C3鹵烷基組成之群； R6為氫或C1-C3烷基；且R7為氫或C1-C3烷基。
在一個實施例中，本發明係針對式(I-e)化合物，其中R9、R10及R13為氫；R1為氫、鹵素、C1-C6鹵烷基、C1-C6烷基、-OR1A或-C(O)OR1B；其中R1A為C1-C3鹵烷基或C1-C3烷基；且R1B為氫或C1-C3烷基；R4為氫或C1-C3烷基；R5為G2A，其中G2A為經一個Rq取代之苯基；其中Rq為-C(O)ORh，其中Rh為氫或C1-C3烷基；R6為氫或C1-C3烷基；且R7為氫或C1-C3烷基。
在一些此類實施例中，Rh為氫。在一些此類實施例中，Rh為C1-C3烷基。
在一個實施例中，本發明係針對式(I-e)化合物，其中R9、R10及R13為氫；R1為氫、鹵素、C1-C6鹵烷基、C1-C6烷基、-OR1A或-C(O)OR1B；其中R1A為C1-C3鹵烷基或C1-C3烷基；且R1B為氫或C1-C3烷基；R4為氫或C1-C3烷基；R5為G2A，其中G2A為
Figure 104135934-A0202-12-0058-574
或
Figure 104135934-A0202-12-0058-573
；其中Rh為氫或C1-C3烷基； R6為氫或C1-C3烷基；且R7為氫或C1-C3烷基。
在一些此類實施例中，Rh為氫。在一些此類實施例中，Rh為C1-C3烷基。
在一個實施例中，本發明係針對式(I-e)化合物，其中 R9、R10及R13為氫；R1為氫、鹵素、C1-C6鹵烷基、C1-C6烷基、-OR1A或-C(O)OR1B；其中R1A為C1-C3鹵烷基或C1-C3烷基；且R1B為氫或C1-C3烷基；R4為氫或C1-C3烷基；R5為G2A，其中G2A為
Figure 104135934-A0202-12-0059-575
；其中Rh為氫或C1-C3烷基； R6為氫或C1-C3烷基；且R7為氫或C1-C3烷基。
在一些此類實施例中，Rh為氫。在一些此類實施例中，Rh為C1-C3烷基。
在一個實施例中，本發明係針對式(I-e)化合物，其中R9、R10及R13為氫；R1為氫、鹵素、C1-C6鹵烷基、C1-C6烷基、-OR1A或-C(O)OR1B；其中R1A為C1-C3鹵烷基或C1-C3烷基；且R1B為氫或C1-C3烷基；R4為氫或C1-C3烷基；R5為G2A，其中G2A為
Figure 104135934-A0202-12-0059-576
；其中Rh為氫或C1-C3烷基； R6為氫或C1-C3烷基；且R7為氫或C1-C3烷基。
在一些此類實施例中，Rh為氫。在一些此類實施例中，Rh為C1-C3烷基。
在一個實施例中，本發明係針對式(I-e)化合物，其中R9、R10及R13為氫；R1為氫、鹵素、C1-C6鹵烷基、C1-C6烷基、-OR1A或-C(O)OR1B； 其中R1A為C1-C3鹵烷基或C1-C3烷基；且R1B為氫或C1-C3烷基；R4為氫或C1-C3烷基；R5為G2A，其中G2A為視情況經1、2或3個Rq基團取代之C3-C6環烷基；其中各Rq獨立地為C1-C6烷基，其中該C1-C6烷基視情況經一個-OH取代；鹵素；C1-C6鹵烷基；-ORh，其中Rh為氫或C1-C3烷基，-C(O)Rh，其中Rh為GA；其中GA為4-6員雜環；-C(O)ORh，其中Rh為氫或C1-C6烷基，-C(O)N(Rh)2，其中Rh每次出現時獨立地為氫、C3-C6環烷基、C1-C6鹵烷基或C1-C6烷基；其中該C1-C6鹵烷基及C1-C6烷基各視情況經1或2個-OH基團取代；或-SO2Rh，其中Rh為C1-C6鹵烷基或C1-C6烷基；R6為氫或C1-C3烷基；且R7為氫或C1-C3烷基。
在一個實施例中，本發明係針對式(I-e)化合物，其中R9、R10及R13為氫；R1為氫、鹵素、C1-C6鹵烷基、C1-C6烷基、-OR1A或-C(O)OR1B；其中R1A為C1-C3鹵烷基或C1-C3烷基；且R1B為氫或C1-C3烷基；R4為氫或C1-C3烷基；R5為G2A，其中G2A為環丙基或環己基，各視情況經一個Rq取代；其中Rq為-ORh，其中Rh為C1-C3烷基或Rq為-C(O)ORh，其中Rh為氫或C1-C6烷基；R6為氫或C1-C3烷基；且R7為氫或C1-C3烷基。
在一個實施例中，本發明係針對式(I-e)化合物，其中R9、R10及R13為氫；R1為氫、鹵素、C1-C6鹵烷基、C1-C6烷基、-OR1A或-C(O)OR1B；其中R1A為C1-C3鹵烷基或C1-C3烷基；且R1B為氫或C1-C3烷基；R4為氫或C1-C3烷基；R5為G2A，其中G2A為經一個Rq取代之環己基；其中Rq為-C(O)ORh，其中Rh為氫或C1-C3烷基，R6為氫或C1-C3烷基；且R7為氫或C1-C3烷基。
在一些此類實施例中，Rh為氫。在一些此類實施例中，Rh為C1-C3烷基。
在一個實施例中，本發明係針對式(I-e)化合物，其中R9、R10及R13為氫；R1為氫、鹵素、C1-C6鹵烷基、C1-C6烷基、-OR1A或-C(O)OR1B；其中R1A為C1-C3鹵烷基或C1-C3烷基；且R1B為氫或C1-C3烷基；R4為氫或C1-C3烷基；R5為G2A，其中G2A為
Figure 104135934-A0202-12-0061-577
；其中Rh為氫或C1-C3烷基。
R6為氫或C1-C3烷基；且R7為氫或C1-C3烷基。
在一些此類實施例中，Rh為氫。在一些此類實施例中，Rh為C1-C3烷基。
在一個實施例中，本發明係針對式(I-e)化合物，其中R9、R10及R13為氫；R1為氫、鹵素、C1-C6鹵烷基、C1-C6烷基、-OR1A或-C(O)OR1B； 其中R1A為C1-C3鹵烷基或C1-C3烷基；且R1B為氫或C1-C3烷基；R4為氫或C1-C3烷基；R5為G2A，其中G2A為視情況經1、2或3個獨立選擇之Rq基團取代之4-6員雜環；R6為氫或C1-C3烷基；且R7為氫或C1-C3烷基。
在一些此類實施例中，G2A為四氫呋喃基或氮雜環丁烷基，各視情況經1、2或3個獨立選擇之Rq基團取代。
在一些此類實施例中，G2A為四氫呋喃基或氮雜環丁烷基，各視情況經1、2或3個Rq基團取代；其中各Rq獨立地為C1-C6烷基，其中該C1-C6烷基視情況經一個-OH取代；鹵素；C1-C6鹵烷基；-ORh，其中Rh為氫或C1-C3烷基，-C(O)Rh，其中Rh為GA；其中GA為4-6員雜環；-C(O)ORh，其中Rh為氫或C1-C6烷基，-C(O)N(Rh)2，其中Rh每次出現時獨立地為氫、C3-C6環烷基、C1-C6鹵烷基或C1-C6烷基；其中該C1-C6鹵烷基及C1-C6烷基各視情況經1或2個-OH基團取代；或-SO2Rh，其中Rh為C1-C6鹵烷基或C1-C6烷基。
在一個實施例中，本發明係針對式(I-e)化合物，其中R9、R10及R13為氫；R1為氫、鹵素、C1-C6鹵烷基、C1-C6烷基、-OR1A或-C(O)OR1B；其中R1A為C1-C3鹵烷基或C1-C3烷基；且R1B為氫或C1-C3烷基；R4為氫或C1-C3烷基；R5為G2A，其中G2A為視情況經1、2或3個獨立選擇之Rq基團取代 之5-6員雜芳基；R6為氫或C1-C3烷基；且R7為氫或C1-C3烷基。
在一些此類實施例中，G2A為視情況經1、2或3個獨立選擇之Rq基團取代之吡啶基。
在一個實施例中，本發明係針對式(I-e)化合物，其中R9、R10及R13為氫；R1為氫、鹵素、C1-C6鹵烷基、C1-C6烷基、-OR1A或-C(O)OR1B；其中R1A為C1-C3鹵烷基或C1-C3烷基；且R1B為氫或C1-C3烷基；R4及R5連同其附接之碳原子一起形成C3-C6環烷基或4-6員雜環；其中該C3-C6環烷基及該4-6員雜環各視情況經1、2或3個獨立選擇之Rp基團取代；且R6及R7各獨立地為氫或C1-C3烷基。
在一個實施例中，本發明係針對式(I-e)化合物，其中R9、R10及R13為氫；R1為氫、鹵素、C1-C6鹵烷基、C1-C6烷基、-OR1A或-C(O)OR1B；其中R1A為C1-C3鹵烷基或C1-C3烷基；且R1B為氫或C1-C3烷基；R4及R5連同其附接之碳原子一起形成視情況經1或2個Rp基團取代之C3-C6環烷基；且R6及R7各獨立地為氫或C1-C3烷基。
在一些此類實施例中，所形成之C3-C6環烷基為環丁基或環戊基，各視情況經1或2個Rp基團取代。在一些此類實施例中，所形成之C3-C6環烷基為未經取代之環丁基或未經取代之環戊基。
在一些此類實施例中，各Rp獨立地為C1-C6烷基，其中該C1-C6烷基視情況經1或2個-OH基團取代；-C(O)Rh，其中Rh為C1-C6烷基； -C(O)ORh，其中Rh為氫、C1-C6烷基或-CH2-苯基；或-SO2Rh，其中Rh為C1-C6鹵烷基或C1-C6烷基。
在一個實施例中，本發明係針對式(I-e)化合物，其中R9、R10及R13為氫；R1為氫、鹵素、C1-C6鹵烷基、C1-C6烷基、-OR1A或-C(O)OR1B；其中R1A為C1-C3鹵烷基或C1-C3烷基；且R1B為氫或C1-C3烷基；R4及R5連同其附接之碳原子一起形成視情況經1或2個Rp基團取代之4-6員雜環；且R6及R7各獨立地為氫或C1-C3烷基。
在一些此類實施例中，所形成之4-6員雜環為氮雜環丁烷基或哌啶基，各視情況經1或2個Rp基團取代。
在一些此類實施例中，各Rp獨立地為C1-C6烷基，其中該C1-C6烷基視情況經1或2個-OH基團取代；-C(O)Rh，其中Rh為C1-C6烷基；-C(O)ORh，其中Rh為氫、C1-C6烷基或-CH2-苯基；或-SO2Rh，其中Rh為C1-C6鹵烷基或C1-C6烷基。
在一個實施例中，本發明係針對式(I-e)化合物，其中R9、R10及R13為氫；R1為氫、鹵素、C1-C6鹵烷基、C1-C6烷基、-OR1A或-C(O)OR1B；其中R1A為C1-C3鹵烷基或C1-C3烷基；且R1B為氫或C1-C3烷基；R4為氫或C1-C3烷基；且R5為氫或C1-C3烷基；R6為氫或C1-C3烷基；且R7為-(C1-C6伸烷基)-G3A。
在一個實施例中，本發明係針對式(I-e)化合物，其中R9、R10及R13為氫； R1為氫、鹵素、C1-C6鹵烷基、C1-C6烷基、-OR1A或-C(O)OR1B；其中R1A為C1-C3鹵烷基或C1-C3烷基；且R1B為氫或C1-C3烷基；R4為氫或C1-C3烷基；且R5為氫或C1-C3烷基；R6為氫或C1-C3烷基；且R7為-(CH2)-G3A，其中G3A為視情況經1、2或3個Rs基團取代之苯基；且各Rs獨立地為C1-C3烷基、鹵素、C1-C3鹵烷基或-ORj，其中Rj為氫或C1-C3烷基。
在一些此類實施例中，各Rs獨立地為-ORj，其中Rj為C1-C3烷基。
一個實施例係針對式(I-f)化合物
Figure 104135934-A0202-12-0065-605
其中R1、R3、R4、R5、R6、R7、R9、R10、R13及R14如式(I-d)中所述。
在一個實施例中，本發明係針對式(I-f)化合物，其中R9、R10及R13為氫。
在一個實施例中，本發明係針對式(I-f)化合物，其中R1為氫、鹵素、C1-C6鹵烷基、C1-C6烷基、-OR1A或-C(O)OR1B；其中R1A為C1-C3鹵烷基或C1-C3烷基；且R1B為氫或C1-C3烷基。
在一個實施例中，本發明係針對式(I-f)化合物，其中R9、R10及R13為氫；且R1為氫、鹵素、C1-C6鹵烷基、C1-C6烷基、-OR1A或-C(O)OR1B； 其中R1A為C1-C3鹵烷基或C1-C3烷基；且R1B為氫或C1-C3烷基。
在一個實施例中，本發明係針對式(I-f)化合物，其中R9、R10及R13為氫；R1為氫、鹵素、C1-C6鹵烷基、C1-C6烷基、-OR1A或-C(O)OR1B；其中R1A為C1-C3鹵烷基或C1-C3烷基；且R1B為氫或C1-C3烷基；R4為氫、C1-C6鹵烷基或C1-C6烷基；R5為氫、C1-C6鹵烷基或C1-C6烷基；R6為氫或C1-C3烷基；且R7為氫或C1-C3烷基。
在一些此類實施例中，R4為氫、CH2F、CHF2、CH3或CH2CH3；且R5為氫、CH2F、CHF2、CH3或CH2CH3。
在一個實施例中，本發明係針對式(I-f)化合物，其中R9、R10及R13為氫；R1為氫、鹵素、C1-C6鹵烷基、C1-C6烷基、-OR1A或-C(O)OR1B；其中R1A為C1-C3鹵烷基或C1-C3烷基；且R1B為氫或C1-C3烷基；R4為氫或C1-C3烷基；R5為G2A，其中G2A為苯基、C3-C6環烷基、4-6員雜環或5-6員雜芳基；各視情況經1、2或3個獨立選擇之Rq基團取代；R6為氫或C1-C3烷基；且R7為氫或C1-C3烷基。
在一個實施例中，本發明係針對式(I-f)化合物，其中R9、R10及R13為氫；R1為氫、鹵素、C1-C6鹵烷基、C1-C6烷基、-OR1A或-C(O)OR1B；其中R1A為C1-C3鹵烷基或C1-C3烷基；且R1B為氫或C1-C3烷基；R4為氫或C1-C3烷基；R5為G2A，其中G2A為視情況經1、2或3個獨立選擇之Rq基團取代 的苯基；R6為氫或C1-C3烷基；且R7為氫或C1-C3烷基。
在一個實施例中，本發明係針對式(I-f)化合物，其中R9、R10及R13為氫；R1為氫、鹵素、C1-C6鹵烷基、C1-C6烷基、-OR1A或-C(O)OR1B；其中R1A為C1-C3鹵烷基或C1-C3烷基；且R1B為氫或C1-C3烷基；R4為氫或C1-C3烷基；R5為G2A，其中G2A為視情況經1、2或3個Rq基團取代之苯基；其中各Rq獨立地為C1-C6烷基，其中該C1-C6烷基視情況經一個-OH取代；鹵素；C1-C6鹵烷基；-ORh，其中Rh為氫或C1-C3烷基，-C(O)Rh，其中Rh為GA；其中GA為4-6員雜環；-C(O)ORh，其中Rh為氫或C1-C6烷基，-C(O)N(Rh)2，其中Rh每次出現時獨立地為氫、C3-C6環烷基、C1-C6鹵烷基或C1-C6烷基；其中該C1-C6鹵烷基及C1-C6烷基各視情況經1或2個-OH基團取代；或-SO2Rh，其中Rh為C1-C6鹵烷基或C1-C6烷基；R6為氫或C1-C3烷基；且R7為氫或C1-C3烷基。
在一個實施例中，本發明係針對式(I-f)化合物，其中R9、R10及R13為氫；R1為氫、鹵素、C1-C6鹵烷基、C1-C6烷基、-OR1A或-C(O)OR1B；其中R1A為C1-C3鹵烷基或C1-C3烷基；且R1B為氫或C1-C3烷基； R4為氫或C1-C3烷基；R5為G2A，其中G2A為視情況經1、2或3個Rq基團取代之苯基；其中Rq之一為-C(O)ORh，其中Rh為氫或C1-C6烷基，或Rq之一為-C(O)N(H)(Rh)，其中Rh為環戊基，或Rh為經1或2個-OH基團取代之C1-C6烷基；且另一視情況存在之Rq基團獨立地選自由C1-C3烷基、鹵素及C1-C3鹵烷基組成之群；R6為氫或C1-C3烷基；且R7為氫或C1-C3烷基。
在一個實施例中，本發明係針對式(I-f)化合物，其中R9、R10及R13為氫；R1為氫、鹵素、C1-C6鹵烷基、C1-C6烷基、-OR1A或-C(O)OR1B；其中R1A為C1-C3鹵烷基或C1-C3烷基；且R1B為氫或C1-C3烷基；R4為氫或C1-C3烷基；R5為G2A，其中G2A為經一個Rq取代之苯基；其中Rq為-C(O)ORh，其中Rh為氫或C1-C3烷基；R6為氫或C1-C3烷基；且R7為氫或C1-C3烷基。
在一些此類實施例中，Rh為氫。在一些此類實施例中，Rh為C1-C3烷基。
在一個實施例中，本發明係針對式(I-f)化合物，其中R9、R10及R13為氫；R1為氫、鹵素、C1-C6鹵烷基、C1-C6烷基、-OR1A或-C(O)OR1B；其中R1A為C1-C3鹵烷基或C1-C3烷基；且R1B為氫或C1-C3烷基；R4為氫或C1-C3烷基；R5為G2A，其中G2A為
Figure 104135934-A0202-12-0069-581
或
Figure 104135934-A0202-12-0069-582
；其中Rh為氫或C1-C3烷基； R6為氫或C1-C3烷基；且R7為氫或C1-C3烷基。
在一些此類實施例中，Rh為氫。在一些此類實施例中，Rh為C1-C3烷基。
在一個實施例中，本發明係針對式(I-f)化合物，其中R9、R10及R13為氫；R1為氫、鹵素、C1-C6鹵烷基、C1-C6烷基、-OR1A或-C(O)OR1B；其中R1A為C1-C3鹵烷基或C1-C3烷基；且R1B為氫或C1-C3烷基；R4為氫或C1-C3烷基；R5為G2A，其中G2A為
Figure 104135934-A0202-12-0069-580
；其中Rh為氫或C1-C3烷基； R6為氫或C1-C3烷基；且R7為氫或C1-C3烷基。
在一些此類實施例中，Rh為氫。在一些此類實施例中，Rh為C1-C3烷基。
在一個實施例中，本發明係針對式(I-f)化合物，其中R9、R10及R13為氫；R1為氫、鹵素、C1-C6鹵烷基、C1-C6烷基、-OR1A或-C(O)OR1B；其中R1A為C1-C3鹵烷基或C1-C3烷基；且R1B為氫或C1-C3烷基；R4為氫或C1-C3烷基；R5為G2A，其中G2A為
Figure 104135934-A0202-12-0069-579
；其中Rh為氫或C1-C3烷基； R6為氫或C1-C3烷基；且 R7為氫或C1-C3烷基。
在一些此類實施例中，Rh為氫。在一些此類實施例中，Rh為C1-C3烷基。
在一個實施例中，本發明係針對式(I-f)化合物，其中R9、R10及R13為氫；R1為氫、鹵素、C1-C6鹵烷基、C1-C6烷基、-OR1A或-C(O)OR1B；其中R1A為C1-C3鹵烷基或C1-C3烷基；且R1B為氫或C1-C3烷基；R4為氫或C1-C3烷基；R5為G2A，其中G2A為視情況經1、2或3個Rq基團取代之C3-C6環烷基；其中各Rq獨立地為C1-C6烷基，其中該C1-C6烷基視情況經一個-OH取代；鹵素；C1-C6鹵烷基；-ORh，其中Rh為氫或C1-C3烷基，-C(O)Rh，其中Rh為GA；其中GA為4-6員雜環；-C(O)ORh，其中Rh為氫或C1-C6烷基，-C(O)N(Rh)2，其中Rh每次出現時獨立地為氫、C3-C6環烷基、C1-C6鹵烷基或C1-C6烷基；其中該C1-C6鹵烷基及C1-C6烷基各視情況經1或2個-OH基團取代；或-SO2Rh，其中Rh為C1-C6鹵烷基或C1-C6烷基；R6為氫或C1-C3烷基；且R7為氫或C1-C3烷基。
在一個實施例中，本發明係針對式(I-f)化合物，其中R9、R10及R13為氫；R1為氫、鹵素、C1-C6鹵烷基、C1-C6烷基、-OR1A或-C(O)OR1B；其中R1A為C1-C3鹵烷基或C1-C3烷基；且R1B為氫或C1-C3烷基； R4為氫或C1-C3烷基；R5為G2A，其中G2A為環丙基或環己基，各視情況經一個Rq取代；其中Rq為-ORh，其中Rh為C1-C3烷基或Rq為-C(O)ORh，其中Rh為氫或C1-C6烷基；R6為氫或C1-C3烷基；且R7為氫或C1-C3烷基。
在一個實施例中，本發明係針對式(I-f)化合物，其中R9、R10及R13為氫；R1為氫、鹵素、C1-C6鹵烷基、C1-C6烷基、-OR1A或-C(O)OR1B；其中R1A為C1-C3鹵烷基或C1-C3烷基；且R1B為氫或C1-C3烷基；R4為氫或C1-C3烷基；R5為G2A，其中G2A為經一個Rq取代之環己基；其中Rq為-C(O)ORh，其中Rh為氫或C1-C3烷基，R6為氫或C1-C3烷基；且R7為氫或C1-C3烷基。
在一個實施例中，本發明係針對式(I-f)化合物，其中R9、R10及R13為氫；R1為氫、鹵素、C1-C6鹵烷基、C1-C6烷基、-OR1A或-C(O)OR1B；其中R1A為C1-C3鹵烷基或C1-C3烷基；且R1B為氫或C1-C3烷基；R4為氫或C1-C3烷基；R5為G2A，其中G2A為
Figure 104135934-A0202-12-0071-583
；其中Rh為氫或C1-C3烷基。
R6為氫或C1-C3烷基；且R7為氫或C1-C3烷基。
在一些此類實施例中，Rh為氫。在一些此類實施例中，Rh為C1- C3烷基。
在一個實施例中，本發明係針對式(I-f)化合物，其中R9、R10及R13為氫；R1為氫、鹵素、C1-C6鹵烷基、C1-C6烷基、-OR1A或-C(O)OR1B；其中R1A為C1-C3鹵烷基或C1-C3烷基；且R1B為氫或C1-C3烷基；R4為氫或C1-C3烷基；R5為G2A，其中G2A為視情況經1、2或3個獨立選擇之Rq基團取代之4-6員雜環；R6為氫或C1-C3烷基；且R7為氫或C1-C3烷基。
在一些此類實施例中，G2A為四氫呋喃基或氮雜環丁烷基；各視情況經1、2或3個獨立選擇之Rq基團取代。
在一些此類實施例中，G2A為四氫呋喃基或氮雜環丁烷基，各視情況經1、2或3個Rq基團取代；其中各Rq獨立地為C1-C6烷基，其中該C1-C6烷基視情況經一個-OH取代；鹵素；C1-C6鹵烷基；-ORh，其中Rh為氫或C1-C3烷基，-C(O)Rh，其中Rh為GA；其中GA為4-6員雜環；-C(O)ORh，其中Rh為氫或C1-C6烷基，-C(O)N(Rh)2，其中Rh每次出現時獨立地為氫、C3-C6環烷基、C1-C6鹵烷基或C1-C6烷基；其中該C1-C6鹵烷基及C1-C6烷基各視情況經1或2個-OH基團取代；或-SO2Rh，其中Rh為C1-C6鹵烷基或C1-C6烷基。
在一個實施例中，本發明係針對式(I-f)化合物，其中R9、R10及R13為氫； R1為氫、鹵素、C1-C6鹵烷基、C1-C6烷基、-OR1A或-C(O)OR1B；其中R1A為C1-C3鹵烷基或C1-C3烷基；且R1B為氫或C1-C3烷基；R4為氫或C1-C3烷基；R5為G2A，其中G2A為視情況經1、2或3個獨立選擇之Rq基團取代之5-6員雜芳基；R6為氫或C1-C3烷基；且R7為氫或C1-C3烷基。
在一些此類實施例中，G2A為視情況經1、2或3個獨立選擇之Rq基團取代之吡啶基。
在一個實施例中，本發明係針對式(I-f)化合物，其中R9、R10及R13為氫；R1為氫、鹵素、C1-C6鹵烷基、C1-C6烷基、-OR1A或-C(O)OR1B；其中R1A為C1-C3鹵烷基或C1-C3烷基；且R1B為氫或C1-C3烷基；R4及R5連同其附接之碳原子一起形成C3-C6環烷基或4-6員雜環；其中該C3-C6環烷基及該4-6員雜環各視情況經1、2或3個獨立選擇之Rp基團取代；且R6及R7各獨立地為氫或C1-C3烷基。
在一個實施例中，本發明係針對式(I-f)化合物，其中R9、R10及R13為氫；R1為氫、鹵素、C1-C6鹵烷基、C1-C6烷基、-OR1A或-C(O)OR1B；其中R1A為C1-C3鹵烷基或C1-C3烷基；且R1B為氫或C1-C3烷基；R4及R5連同其附接之碳原子一起形成視情況經1或2個Rp基團取代之C3-C6環烷基；且R6及R7各獨立地為氫或C1-C3烷基。
在一些此類實施例中，所形成之C3-C6環烷基為環丁基或環戊基，各視情況經1或2個Rp基團取代。在一些此類實施例中，所形成之 C3-C6環烷基為未經取代之環丁基或未經取代之環戊基。
在一些此類實施例中，各Rp獨立地為C1-C6烷基，其中該C1-C6烷基視情況經1或2個-OH基團取代；-C(O)Rh，其中Rh為C1-C6烷基；-C(O)ORh，其中Rh為氫、C1-C6烷基或-CH2-苯基；或-SO2Rh，其中Rh為C1-C6鹵烷基或C1-C6烷基。
在一個實施例中，本發明係針對式(I-f)化合物，其中R9、R10及R13為氫；R1為氫、鹵素、C1-C6鹵烷基、C1-C6烷基、-OR1A或-C(O)OR1B；其中R1A為C1-C3鹵烷基或C1-C3烷基；且R1B為氫或C1-C3烷基；R4及R5連同其附接之碳原子一起形成視情況經1或2獨立選擇之Rp基團取代之4-6員雜環；且R6及R7各獨立地為氫或C1-C3烷基。
在一些此類實施例中，所形成之4-6員雜環為氮雜環丁烷基或哌啶基，各視情況經1或2個Rp基團取代。
在一些此類實施例中，各Rp獨立地為C1-C6烷基，其中該C1-C6烷基視情況經1或2個-OH基團取代；-C(O)Rh，其中Rh為C1-C6烷基；-C(O)ORh，其中Rh為氫、C1-C6烷基或-CH2-苯基；或-SO2Rh，其中Rh為C1-C6鹵烷基或C1-C6烷基。
在一個實施例中，本發明係針對式(I-f)化合物，其中R9、R10及R13為氫；R1為氫、鹵素、C1-C6鹵烷基、C1-C6烷基、-OR1A或-C(O)OR1B；其中R1A為C1-C3鹵烷基或C1-C3烷基；且R1B為氫或C1-C3烷基；R4為氫或C1-C3烷基；且R5為氫或C1-C3烷基； R6為氫或C1-C3烷基；且R7為-(C1-C6伸烷基)-G3A。
在一個實施例中，本發明係針對式(I-f)化合物，其中R9、R10及R13為氫；R1為氫、鹵素、C1-C6鹵烷基、C1-C6烷基、-OR1A或-C(O)OR1B；其中R1A為C1-C3鹵烷基或C1-C3烷基；且R1B為氫或C1-C3烷基；R4為氫或C1-C3烷基；且R5為氫或C1-C3烷基；R6為氫或C1-C3烷基；R7為-(CH2)-G3A，其中G3A為視情況經1、2或3個Rs基團取代之苯基；且各Rs獨立地為C1-C3烷基、鹵素、C1-C3鹵烷基或-ORj，其中Rj為氫或C1-C3烷基。
在一些此類實施例中，各Rs獨立地為-ORj，其中Rj為C1-C3烷基。
一個實施例係針對式(I-g)化合物
Figure 104135934-A0202-12-0075-584
其中R1、R2、R4、R5、R6、R7、R9、R10、R13及R14如式(I-d)中所述。
在一個實施例中，本發明係針對式(I-g)化合物，其中R9、R10及R13為氫。
在一個實施例中，本發明係針對式(I-g)化合物，其中R1為氫、鹵素、C1-C6鹵烷基、C1-C6烷基、-OR1A或-C(O)OR1B；其中R1A為C1-C3 鹵烷基或C1-C3烷基；且R1B為氫或C1-C3烷基。
在一個實施例中，本發明係針對式(I-g)化合物，其中R9、R10及R13為氫；且R1為氫、鹵素、C1-C6鹵烷基、C1-C6烷基、-OR1A或-C(O)OR1B；其中R1A為C1-C3鹵烷基或C1-C3烷基；且R1B為氫或C1-C3烷基。
在一個實施例中，本發明係針對式(I-g)化合物，其中R9、R10及R13為氫；R1為氫、鹵素、C1-C6鹵烷基、C1-C6烷基、-OR1A或-C(O)OR1B；其中R1A為C1-C3鹵烷基或C1-C3烷基；且R1B為氫或C1-C3烷基；R4為氫、C1-C6鹵烷基或C1-C6烷基；R5為氫、C1-C6鹵烷基或C1-C6烷基；R6為氫或C1-C3烷基；且R7為氫或C1-C3烷基。
在一些此類實施例中，R4為氫、CH2F、CHF2、CH3或CH2CH3；且R5為氫、CH2F、CHF2、CH3或CH2CH3。
在一個實施例中，本發明係針對式(I-g)化合物，其中R9、R10及R13為氫；R1為氫、鹵素、C1-C6鹵烷基、C1-C6烷基、-OR1A或-C(O)OR1B；其中R1A為C1-C3鹵烷基或C1-C3烷基；且R1B為氫或C1-C3烷基；R4為氫或C1-C3烷基；R5為G2A，其中G2A為苯基、C3-C6環烷基、4-6員雜環或5-6員雜芳基；各視情況經1、2或3個獨立選擇之Rq基團取代；R6為氫或C1-C3烷基；且R7為氫或C1-C3烷基。
在一個實施例中，本發明係針對式(I-g)化合物，其中R9、R10及R13為氫； R1為氫、鹵素、C1-C6鹵烷基、C1-C6烷基、-OR1A或-C(O)OR1B；其中R1A為C1-C3鹵烷基或C1-C3烷基；且R1B為氫或C1-C3烷基；R4為氫或C1-C3烷基；R5為G2A，其中G2A為視情況經1、2或3個獨立選擇之Rq基團取代的苯基；R6為氫或C1-C3烷基；且R7為氫或C1-C3烷基。
在一個實施例中，本發明係針對式(I-g)化合物，其中R9、R10及R13為氫；R1為氫、鹵素、C1-C6鹵烷基、C1-C6烷基、-OR1A或-C(O)OR1B；其中R1A為C1-C3鹵烷基或C1-C3烷基；且R1B為氫或C1-C3烷基；R4為氫或C1-C3烷基；R5為G2A，其中G2A為視情況經1、2或3個Rq基團取代之苯基；其中各Rq獨立地為C1-C6烷基，其中該C1-C6烷基視情況經一個-OH取代；鹵素；C1-C6鹵烷基；-ORh，其中Rh為氫或C1-C3烷基，-C(O)Rh，其中Rh為GA；其中GA為4-6員雜環；-C(O)ORh，其中Rh為氫或C1-C6烷基，-C(O)N(Rh)2，其中Rh每次出現時獨立地為氫、C3-C6環烷基、C1-C6鹵烷基或C1-C6烷基；其中該C1-C6鹵烷基及C1-C6烷基各視情況經1或2個-OH基團取代；或-SO2Rh，其中Rh為C1-C6鹵烷基或C1-C6烷基；R6為氫或C1-C3烷基；且R7為氫或C1-C3烷基。
在一個實施例中，本發明係針對式(I-g)化合物，其中R9、R10及R13為氫；R1為氫、鹵素、C1-C6鹵烷基、C1-C6烷基、-OR1A或-C(O)OR1B；其中R1A為C1-C3鹵烷基或C1-C3烷基；且R1B為氫或C1-C3烷基；R4為氫或C1-C3烷基；R5為G2A，其中G2A為視情況經1、2或3個Rq基團取代之苯基，其中Rq之一為-C(O)ORh，其中Rh為氫或C1-C6烷基，或Rq之一為-C(O)N(H)(Rh)，其中Rh為環戊基，或Rh為經1或2個-OH基團取代之C1-C6烷基；且另一視情況存在之Rq基團獨立地選自由C1-C3烷基、鹵素及C1-C3鹵烷基組成之群；R6為氫或C1-C3烷基；且R7為氫或C1-C3烷基。
在一個實施例中，本發明係針對式(I-g)化合物，其中R9、R10及R13為氫；R1為氫、鹵素、C1-C6鹵烷基、C1-C6烷基、-OR1A或-C(O)OR1B；其中R1A為C1-C3鹵烷基或C1-C3烷基；且R1B為氫或C1-C3烷基；R4為氫或C1-C3烷基；R5為G2A，其中G2A為經一個Rq取代之苯基；其中Rq為-C(O)ORh，其中Rh為氫或C1-C3烷基；R6為氫或C1-C3烷基；且R7為氫或C1-C3烷基。
在一些此類實施例中，Rh為氫。在一些此類實施例中，Rh為C1-C3烷基。
在一個實施例中，本發明係針對式(I-g)化合物，其中R9、R10及R13為氫；R1為氫、鹵素、C1-C6鹵烷基、C1-C6烷基、-OR1A或-C(O)OR1B； 其中R1A為C1-C3鹵烷基或C1-C3烷基；且R1B為氫或C1-C3烷基；R4為氫或C1-C3烷基；R5為G2A，其中G2A為
Figure 104135934-A0202-12-0079-586
或
Figure 104135934-A0202-12-0079-585
；其中Rh為氫或C1-C3烷基； R6為氫或C1-C3烷基；且R7為氫或C1-C3烷基。
在一些此類實施例中，Rh為氫。在一些此類實施例中，Rh為C1-C3烷基。
在一個實施例中，本發明係針對式(I-g)化合物，其中R9、R10及R13為氫；R1為氫、鹵素、C1-C6鹵烷基、C1-C6烷基、-OR1A或-C(O)OR1B；其中R1A為C1-C3鹵烷基或C1-C3烷基；且R1B為氫或C1-C3烷基；R4為氫或C1-C3烷基；R5為G2A，其中G2A為
Figure 104135934-A0202-12-0079-587
；其中Rh為氫或C1-C3烷基； R6為氫或C1-C3烷基；且R7為氫或C1-C3烷基。
在一些此類實施例中，Rh為氫。在一些此類實施例中，Rh為C1-C3烷基。
在一個實施例中，本發明係針對式(I-g)化合物，其中R9、R10及R13為氫；R1為氫、鹵素、C1-C6鹵烷基、C1-C6烷基、-OR1A或-C(O)OR1B；其中R1A為C1-C3鹵烷基或C1-C3烷基；且R1B為氫或C1-C3烷基；R4為氫或C1-C3烷基； R5為G2A，其中G2A為
Figure 104135934-A0202-12-0080-588
；其中Rh為氫或C1-C3烷基； R6為氫或C1-C3烷基；且R7為氫或C1-C3烷基。
在一些此類實施例中，Rh為氫。在一些此類實施例中，Rh為C1-C3烷基。
在一個實施例中，本發明係針對式(I-g)化合物，其中R9、R10及R13為氫；R1為氫、鹵素、C1-C6鹵烷基、C1-C6烷基、-OR1A或-C(O)OR1B；其中R1A為C1-C3鹵烷基或C1-C3烷基；且R1B為氫或C1-C3烷基；R4為氫或C1-C3烷基；R5為G2A，其中G2A為視情況經1、2或3個Rq基團取代之C3-C6環烷基；其中各Rq獨立地為C1-C6烷基，其中該C1-C6烷基視情況經一個-OH取代；鹵素；C1-C6鹵烷基；-ORh，其中Rh為氫或C1-C3烷基，-C(O)Rh，其中Rh為GA；其中GA為4-6員雜環；-C(O)ORh，其中Rh為氫或C1-C6烷基，-C(O)N(Rh)2，其中Rh每次出現時獨立地為氫、C3-C6環烷基、C1-C6鹵烷基或C1-C6烷基；其中該C1-C6鹵烷基及C1-C6烷基各視情況經1或2個-OH基團取代；或-SO2Rh，其中Rh為C1-C6鹵烷基或C1-C6烷基；R6為氫或C1-C3烷基；且R7為氫或C1-C3烷基。
在一個實施例中，本發明係針對式(I-g)化合物，其中R9、R10及R13為氫；R1為氫、鹵素、C1-C6鹵烷基、C1-C6烷基、-OR1A或-C(O)OR1B；其中R1A為C1-C3鹵烷基或C1-C3烷基；且R1B為氫或C1-C3烷基；R4為氫或C1-C3烷基；R5為G2A，其中G2A為環丙基或環己基，各視情況經一個Rq取代；其中Rq為-ORh，其中Rh為C1-C3烷基，或Rq為-C(O)ORh，其中Rh為氫或C1-C6烷基；R6為氫或C1-C3烷基；且R7為氫或C1-C3烷基。
在一個實施例中，本發明係針對式(I-g)化合物，其中R9、R10及R13為氫；R1為氫、鹵素、C1-C6鹵烷基、C1-C6烷基、-OR1A或-C(O)OR1B；其中R1A為C1-C3鹵烷基或C1-C3烷基；且R1B為氫或C1-C3烷基；R4為氫或C1-C3烷基；R5為G2A，其中G2A為經一個Rq取代之環己基；其中Rq為-C(O)ORh，其中Rh為氫或C1-C3烷基，R6為氫或C1-C3烷基；且R7為氫或C1-C3烷基。
在一個實施例中，本發明係針對式(I-g)化合物，其中R9、R10及R13為氫；R1為氫、鹵素、C1-C6鹵烷基、C1-C6烷基、-OR1A或-C(O)OR1B；其中R1A為C1-C3鹵烷基或C1-C3烷基；且R1B為氫或C1-C3烷基；R4為氫或C1-C3烷基；R5為G2A，其中G2A為
Figure 104135934-A0202-12-0082-589
；其中Rh為氫或C1-C3烷基。
R6為氫或C1-C3烷基；且R7為氫或C1-C3烷基。
在一些此類實施例中，Rh為氫。在一些此類實施例中，Rh為C1-C3烷基。
在一個實施例中，本發明係針對式(I-g)化合物，其中R9、R10及R13為氫；R1為氫、鹵素、C1-C6鹵烷基、C1-C6烷基、-OR1A或-C(O)OR1B；其中R1A為C1-C3鹵烷基或C1-C3烷基；且R1B為氫或C1-C3烷基；R4為氫或C1-C3烷基；R5為G2A，其中G2A為視情況經1、2或3個獨立選擇之Rq基團取代之4-6員雜環；R6為氫或C1-C3烷基；且R7為氫或C1-C3烷基。
在一些此類實施例中，G2A為四氫呋喃基或氮雜環丁烷基，各視情況經1、2或3個獨立選擇之Rq基團取代。
在一些此類實施例中，G2A為四氫呋喃基或氮雜環丁烷基，各視情況經1、2或3個Rq基團取代；其中各Rq獨立地為C1-C6烷基，其中該C1-C6烷基視情況經一個-OH取代；鹵素；C1-C6鹵烷基；-ORh，其中Rh為氫或C1-C3烷基，-C(O)Rh，其中Rh為GA；其中GA為4-6員雜環；-C(O)ORh，其中Rh為氫或C1-C6烷基，-C(O)N(Rh)2，其中Rh每次出現時獨立地為氫、C3-C6環烷基、C1- C6鹵烷基或C1-C6烷基；其中該C1-C6鹵烷基及C1-C6烷基各視情況經1或2個-OH基團取代；或-SO2Rh，其中Rh為C1-C6鹵烷基或C1-C6烷基。
在一個實施例中，本發明係針對式(I-g)化合物，其中R9、R10及R13為氫；R1為氫、鹵素、C1-C6鹵烷基、C1-C6烷基、-OR1A或-C(O)OR1B；其中R1A為C1-C3鹵烷基或C1-C3烷基；且R1B為氫或C1-C3烷基；R4為氫或C1-C3烷基；R5為G2A，其中G2A為視情況經1、2或3個獨立選擇之Rq基團取代之5-6員雜芳基；R6為氫或C1-C3烷基；且R7為氫或C1-C3烷基。
在一些此類實施例中，G2A為視情況經1、2或3個獨立選擇之Rq基團取代之吡啶基。
在一個實施例中，本發明係針對式(I-g)化合物，其中R9、R10及R13為氫；R1為氫、鹵素、C1-C6鹵烷基、C1-C6烷基、-OR1A或-C(O)OR1B；其中R1A為C1-C3鹵烷基或C1-C3烷基；且R1B為氫或C1-C3烷基；R4及R5連同其附接之碳原子一起形成C3-C6環烷基或4-6員雜環；其中該C3-C6環烷基及該4-6員雜環各視情況經1、2或3個獨立選擇之Rp基團取代；且R6及R7各獨立地為氫或C1-C3烷基。
在一個實施例中，本發明係針對式(I-g)化合物，其中R9、R10及R13為氫；R1為氫、鹵素、C1-C6鹵烷基、C1-C6烷基、-OR1A或-C(O)OR1B；其中R1A為C1-C3鹵烷基或C1-C3烷基；且R1B為氫或C1-C3烷基； R4及R5連同其附接之碳原子一起形成視情況經1或2個Rp基團取代之C3-C6環烷基；且R6及R7各獨立地為氫或C1-C3烷基。
在一些此類實施例中，所形成之C3-C6環烷基為環丁基或環戊基，各視情況經1或2個Rp基團取代。在一些此類實施例中，所形成之C3-C6環烷基為未經取代之環丁基或未經取代之環戊基。
在一些此類實施例中，各Rp獨立地為C1-C6烷基，其中該C1-C6烷基視情況經1或2個-OH基團取代；-C(O)Rh，其中Rh為C1-C6烷基；-C(O)ORh，其中Rh為氫、C1-C6烷基或-CH2-苯基；或-SO2Rh，其中Rh為C1-C6鹵烷基或C1-C6烷基。
在一個實施例中，本發明係針對式(I-g)化合物，其中R9、R10及R13為氫；R1為氫、鹵素、C1-C6鹵烷基、C1-C6烷基、-OR1A或-C(O)OR1B；其中R1A為C1-C3鹵烷基或C1-C3烷基；且R1B為氫或C1-C3烷基；R4及R5連同其附接之碳原子一起形成視情況經1或2個Rp基團取代之4-6員雜環；且R6及R7各獨立地為氫或C1-C3烷基。
在一些此類實施例中，所形成之4-6員雜環為氮雜環丁烷基或哌啶基，各視情況經1或2個Rp基團取代。
在一些此類實施例中，各Rp獨立地為C1-C6烷基，其中該C1-C6烷基視情況經1或2個-OH基團取代；-C(O)Rh，其中Rh為C1-C6烷基；-C(O)ORh，其中Rh為氫、C1-C6烷基或-CH2-苯基；或-SO2Rh，其中Rh為C1-C6鹵烷基或C1-C6烷基。
在一個實施例中，本發明係針對式(I-g)化合物，其中 R9、R10及R13為氫；R1為氫、鹵素、C1-C6鹵烷基、C1-C6烷基、-OR1A或-C(O)OR1B；其中R1A為C1-C3鹵烷基或C1-C3烷基；且R1B為氫或C1-C3烷基；R4為氫或C1-C3烷基；且R5為氫或C1-C3烷基；R6為氫或C1-C3烷基；且R7為-(C1-C6伸烷基)-G3A。
在一個實施例中，本發明係針對式(I-g)化合物，其中R9、R10及R13為氫；R1為氫、鹵素、C1-C6鹵烷基、C1-C6烷基、-OR1A或-C(O)OR1B；其中R1A為C1-C3鹵烷基或C1-C3烷基；且R1B為氫或C1-C3烷基；R4為氫或C1-C3烷基；且R5為氫或C1-C3烷基；R6為氫或C1-C3烷基；且R7為-(CH2)-G3A，其中G3A為視情況經1、2或3個Rs基團取代之苯基；其中各Rs獨立地為C1-C3烷基、鹵素、C1-C3鹵烷基或-ORj，其中Rj為氫或C1-C3烷基。
在一些此類實施例中，各Rs獨立地為-ORj，其中Rj為C1-C3烷基。
本文所述之化合物可含有一或多個不對稱取代之原子，因此可呈個別立體異構體(包括對映異構體及非對映異構體)或其混合物形式存在。例如某些實施例係針對式(I-h)化合物
Figure 104135934-A0202-12-0085-590
其中R1為氫、鹵素、C1-C6鹵烷基、C1-C6烷基、-OR1A或-C(O)OR1B；其中R1A為C1-C3鹵烷基或C1-C3烷基；R2為氫、鹵素、C1-C6鹵烷基、C1-C6烷基、-OR1A或-C(O)OR1B；其中R1A為氫、C1-C3鹵烷基或C1-C3烷基；其中該C1-C3烷基視情況經一個選自由-ORZA、-C(O)OH及G1A組成之群的取代基取代；其中G1A為視情況經1、2或3個Rs基團取代之苯基，其中各Rs獨立地為C1-C3烷基、C1-C3鹵烷基、鹵素或-OCH3；且RZA為C1-C3鹵烷基或C1-C3烷基；R1B為氫或C1-C3烷基；R3及R14各獨立地為氫或鹵素；R4為氫、C1-C3鹵烷基或C1-C3烷基；R5為G2A；G2A為C3-C6環烷基、4-6員雜環、苯基或5-6員雜芳基，各獨立地未經取代或經1、2或3個獨立選擇之Rq基團取代；Rq每次出現時獨立地為C1-C6烷基、鹵素、C1-C6鹵烷基、-CN、側氧基、NO2、-ORh、-OC(O)Ri、-OC(O)N(Rh)2、-SRh、-S(O)2Rh、-S(O)2N(Rh)2、-C(O)Rh、-C(O)ORh、-C(O)N(Rh)2、-N(Rh)2、-N(Rh)C(O)Ri、-N(Rh)S(O)2Ri、-N(Rh)C(O)O(Ri)、-N(Rh)C(O)N(Rh)2或GA，其中該C1-C6鹵烷基及該C1-C6烷基各視情況經一或兩個獨立地選自由以下各基組成之群的取代基取代：-ORh、-OC(O)Ri、-OC(O)N(Rh)2、-SRh、-S(O)2Rh、-S(O)2N(Rh)2、-C(O)Rh、-C(O)ORh、-C(O)N(Rh)2、-N(Rh)2、-N(Rh)C(O)Ri、-N(Rh)S(O)2Ri、-N(Rh)C(O)O(Ri)、-N(Rh)C(O)N(Rh)2、-CN及GA；Rh每次出現時獨立地為氫、C1-C6鹵烷基、C1-C6烷基或GA，其中該C1-C6鹵烷基及該C1-C6烷基各視情況經一或兩個獨立地選自由以下各基組成之群的取代基取代：-ORj、-OC(O)N(Rj)2、-SRj、- C(O)ORj、-C(O)N(Rj)2、-N(Rj)2、-CN及GA；Ri每次出現時獨立地為C1-C6鹵烷基、C1-C6烷基或GA，其中該C1-C6鹵烷基及該C1-C6烷基各視情況經一或兩個獨立地選自由以下各基組成之群的取代基取代：-ORj、-OC(O)N(Rj)2、-SRj、-C(O)ORj、-C(O)N(Rj)2、-N(Rj)2、-CN及GA；R6為氫或C1-C3烷基；R7為氫或C1-C3烷基；R9、R10及R13各獨立地為氫或鹵素；GA每次出現時獨立地為環烷基、環烯基、雜環、芳基或雜芳基，各獨立地未經取代或經1、2或3個獨立選擇之Rs基團取代；Rs每次出現時獨立地為C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、鹵素、C1-C6鹵烷基、-CN、側氧基、NO2、-ORj、-OC(O)Rk、-OC(O)N(Rj)2、-SRj、-S(O)2Rj、-S(O)2N(Rj)2、-C(O)Rj、-C(O)ORj、-C(O)N(Rj)2、-N(Rj)2、-N(Rj)C(O)Rk、-N(Rj)S(O)2Rk、-N(Rj)C(O)O(Rk)、-N(Rj)C(O)N(Rj)2、-(C1-C6伸烷基)-ORj、-(C1-C6伸烷基)-OC(O)Rk、-(C1-C6伸烷基)-OC(O)N(Rj)2、-(C1-C6伸烷基)-SRj、-(C1-C6伸烷基)-S(O)2Rj、-(C1-C6伸烷基)-S(O)2N(Rj)2、-(C1-C6伸烷基)-C(O)Rj、-(C1-C6伸烷基)-C(O)ORj、-(C1-C6伸烷基)-C(O)N(Rj)2、-(C1-C6伸烷基)-N(Rj)2、-(C1-C6伸烷基)-N(Rj)C(O)Rk、-(C1-C6伸烷基)-N(Rj)S(O)2Rk、-(C1-C6伸烷基)-N(Rj)C(O)O(Rk)、-(C1-C6伸烷基)-N(Rj)C(O)N(Rj)2或-(C1-C6伸烷基)-CN；Rj每次出現時獨立地為氫、C1-C6烷基或C1-C6鹵烷基；且Rk每次出現時獨立地為C1-C6烷基或C1-C6鹵烷基。
在一個實施例中，本發明係針對式(I-h)化合物，其中R3、R14、R9、R10及R13為氫。
在一個實施例中，本發明係針對式(I-h)化合物，其中G2A為苯 基、環丙基、環己基、吡啶基、氮雜環丁烷基或四氫呋喃基；各視情況經1、2或3個獨立選擇之Rq基團取代。
在一個實施例中，本發明係針對式(I-h)化合物，其中G2A為苯基、吡啶基、環丙基、環己基、吡啶基、氮雜環丁烷基或四氫呋喃基；各視情況經1、2或3個獨立選擇之Rq基團取代；且R3、R14、R9、R10及R13為氫。
在一個實施例中，本發明係針對式(I-h)化合物，其中R1為氫、鹵素、C1-C3鹵烷基、C1-C3烷基或-OR1A；其中R1A為C1-C3烷基；且R2為氫、鹵素、C1-C3鹵烷基、C1-C3烷基或-OR1A；其中R1A為C1-C3鹵烷基或C1-C3烷基，其中該C1-C3烷基視情況經一個-ORZA取代，其中RZA為C1-C3烷基。
在一個實施例中，本發明係針對式(I-h)化合物，其中R1為氫、鹵素、C1-C3鹵烷基、C1-C3烷基或-OR1A；其中R1A為C1-C3烷基；R2為氫、鹵素、C1-C3鹵烷基、C1-C3烷基或-OR1A；其中R1A為C1-C3鹵烷基或C1-C3烷基，其中該C1-C3烷基視情況經一個-ORZA取代，其中RZA為C1-C3烷基；且R3、R14、R9、R10及R13為氫。
在一個實施例中，本發明係針對式(I-h)化合物，其中R1為氫、鹵素、C1-C3鹵烷基、C1-C3烷基或-OR1A；其中R1A為C1-C3烷基；R2為氫、鹵素、C1-C3鹵烷基、C1-C3烷基或-OR1A；其中R1A為C1-C3鹵烷基或C1-C3烷基，其中該C1-C3烷基視情況經一個-ORZA取代，其中RZA為C1-C3烷基；R4為氫； R6為氫；且R7為氫。
在一個實施例中，本發明係針對式(I-h)化合物，其中R1為氫、鹵素、C1-C3鹵烷基、C1-C3烷基或-OR1A；其中R1A為C1-C3烷基；R2為氫、鹵素、C1-C3鹵烷基、C1-C3烷基或-OR1A；其中R1A為C1-C3鹵烷基或C1-C3烷基，其中該C1-C3烷基視情況經一個-ORZA取代，其中RZA為C1-C3烷基；R4為氫；R6為氫；R7為氫；且R3、R14、R9、R10及R13為氫。
在一個實施例中，本發明係針對式(I-h)化合物，其中R1為氫、CH3或-OCH3；R2為氫、F、CF3、CH3、OCHF2、-OCH2CH2F或-OCH2CH2OCH3；R4為氫；R6為氫；R7為氫；且R3、R14、R9、R10及R13為氫。
在一個實施例中，本發明係針對式(I-h)化合物，其中R1為氫、鹵素、C1-C3鹵烷基、C1-C3烷基或-OR1A；其中R1A為C1-C3烷基；R2為氫、鹵素、C1-C3鹵烷基、C1-C3烷基或-OR1A；其中R1A為C1-C3鹵烷基或C1-C3烷基，其中該C1-C3烷基視情況經一個-ORZA取代，其中RZA為C1-C3烷基；R4為氫； R6為氫；R7為氫；且G2A為經1、2或3個Rq基團取代之苯基；其中Rq基團之一為C(O)ORh，其中Rh為氫或C1-C6烷基；或Rq基團之一為-C(O)N(H)(Rh)，其中Rh為環戊基，或Rh為經1或2個-OH基團取代之C1-C6烷基；且另一視情況存在之Rq基團獨立地選自由C1-C3烷基、鹵素及C1-C3鹵烷基組成之群。
在一個實施例中，本發明係針對式(I-h)化合物，其中R1為氫、鹵素、C1-C3鹵烷基、C1-C3烷基或-OR1A；其中R1A為C1-C3烷基；R2為氫、鹵素、C1-C3鹵烷基、C1-C3烷基或-OR1A；其中R1A為C1-C3鹵烷基或C1-C3烷基，其中該C1-C3烷基視情況經一個-ORZA取代，其中RZA為C1-C3烷基；R4為氫；R6為氫；R7為氫；R3、R14、R9、R10及R13為氫；且G2A為經1、2或3個Rq基團取代之苯基；其中Rq基團之一為C(O)ORh，其中Rh為氫或C1-C6烷基；或Rq基團之一為-C(O)N(H)(Rh)，其中Rh為環戊基，或Rh為經1或2個-OH基團取代之C1-C6烷基；且另一視情況存在之Rq基團獨立地選自由C1-C3烷基、鹵素及C1-C3鹵烷基組成之群。
在一個實施例中，本發明係針對式(I-h)化合物，其中R1為氫、鹵素、C1-C3鹵烷基、C1-C3烷基或-OR1A；其中R1A為C1-C3烷基；R2為氫、鹵素、C1-C3鹵烷基、C1-C3烷基或-OR1A；其中R1A為C1- C3鹵烷基或C1-C3烷基，其中該C1-C3烷基視情況經一個-ORZA取代，其中RZA為C1-C3烷基；R4為氫；R6為氫；R7為氫；且G2A為苯基或環己基；各經一個C(O)ORh取代，其中Rh為氫或C1-C3烷基。
在一個實施例中，本發明係針對式(I-h)化合物，其中R1為氫、鹵素、C1-C3鹵烷基、C1-C3烷基或-OR1A；其中R1A為C1-C3烷基；R2為氫、鹵素、C1-C3鹵烷基、C1-C3烷基或-OR1A；其中R1A為C1-C3鹵烷基或C1-C3烷基，其中該C1-C3烷基視情況經一個-ORZA取代，其中RZA為C1-C3烷基；R4為氫；R6為氫；R7為氫；R3、R14、R9、R10及R13為氫；且G2A為苯基或環己基；各經一個C(O)ORh取代，其中Rh為氫或C1-C3烷基。
在一個實施例中，本發明係針對式(I-h)化合物，其中R1為氫、鹵素、C1-C3鹵烷基、C1-C3烷基或-OR1A；其中R1A為C1-C3烷基；R2為氫、鹵素、C1-C3鹵烷基、C1-C3烷基或-OR1A；其中R1A為C1-C3鹵烷基或C1-C3烷基，其中該C1-C3烷基視情況經一個-ORZA取代，其中RZA為C1-C3烷基；R4為氫； R6為氫；R7為氫；且G2A為經一個C(O)ORh取代之苯基，其中Rh為氫或C1-C3烷基。
在一些此類實施例中，Rh為氫。在一些此類實施例中，Rh為C1-C3烷基。
在一個實施例中，本發明係針對式(I-h)化合物，其中R1為氫、鹵素、C1-C3鹵烷基、C1-C3烷基或-OR1A；其中R1A為C1-C3烷基；R2為氫、鹵素、C1-C3鹵烷基、C1-C3烷基或-OR1A；其中R1A為C1-C3鹵烷基或C1-C3烷基，其中該C1-C3烷基視情況經一個-ORZA取代，其中RZA為C1-C3烷基；R4為氫；R6為氫；R7為氫；R3、R14、R9、R10及R13為氫；且G2A為經一個C(O)ORh取代之苯基，其中Rh為氫或C1-C3烷基。
在一些此類實施例中，Rh為氫。在一些此類實施例中，Rh為C1-C3烷基。
在一個實施例中，本發明係針對式(I-h)化合物，其中R1為氫、鹵素、C1-C3鹵烷基、C1-C3烷基或-OR1A；其中R1A為C1-C3烷基；R2為氫、鹵素、C1-C3鹵烷基、C1-C3烷基或-OR1A；其中R1A為C1-C3鹵烷基或C1-C3烷基，其中該C1-C3烷基視情況經一個-ORZA取代，其中RZA為C1-C3烷基；R4為氫；R6為氫； R7為氫；且G2A為經一個C(O)ORh取代之環己基，其中Rh為氫或C1-C3烷基。
在一些此類實施例中，Rh為氫。在一些此類實施例中，Rh為C1-C3烷基。
在一個實施例中，本發明係針對式(I-h)化合物，其中R1為氫、鹵素、C1-C3鹵烷基、C1-C3烷基或-OR1A；其中R1A為C1-C3烷基；R2為氫、鹵素、C1-C3鹵烷基、C1-C3烷基或-OR1A；其中R1A為C1-C3鹵烷基或C1-C3烷基，其中該C1-C3烷基視情況經一個-ORZA取代，其中RZA為C1-C3烷基；R4為氫；R6為氫；R7為氫；R3、R14、R9、R10及R13為氫；且G2A為經一個C(O)ORh取代之環己基，其中Rh為氫或C1-C3烷基。
在一些此類實施例中，Rh為氫。在一些此類實施例中，Rh為C1-C3烷基。
一個實施例係針對式(I-i)化合物
Figure 104135934-A0202-12-0093-591
其中R1為氫、鹵素、C1-C3鹵烷基、C1-C3烷基或-OR1A；其中R1A為C1- C3烷基；且R2為氫、鹵素、C1-C3鹵烷基、C1-C3烷基或-OR1A；其中R1A為C1-C3鹵烷基或C1-C3烷基，其中該C1-C3烷基視情況經一個-ORZA取代，且RZA為C1-C3烷基；且Rh為氫或C1-C3烷基。
在一個實施例中，本發明係針對式(I-i)化合物，其中R1為氫、C1-C3烷基或-OR1A；其中R1A為C1-C3烷基；且Rh為氫。
一個實施例係針對式(I-j)化合物
Figure 104135934-A0202-12-0094-592
其中R1為氫、鹵素、C1-C3鹵烷基、C1-C3烷基或-OR1A；其中R1A為C1-C3烷基；且R2為氫、鹵素、C1-C3鹵烷基、C1-C3烷基或-OR1A；其中R1A為C1-C3鹵烷基或C1-C3烷基，其中該C1-C3烷基視情況經一個-ORZA取代，且RZA為C1-C3烷基；且Rh為氫或C1-C3烷基。
在一個實施例中，本發明係針對式(I-j)化合物，其中R1為氫、C1-C3烷基或-OR1A；其中R1A為C1-C3烷基；且Rh為氫。
一個實施例係針對式(I)化合物，其中X為CR2且Y為CR3；或X為N且Y為CR3；或X為CR2且Y為N；m為0、1、2或3；R"為該環丙基環上視情況存在之取代基，且每次出現時各獨立地為鹵素、C1-C6鹵烷基或C1-C6烷基；R1及R2各獨立地為氫、鹵素、C1-C6鹵烷基、C1-C6烷基、-OR1A、-C(O)OR1B、-NR1AR2A或-C(O)NR1AR2A；R1A及R2A每次出現時各獨立地為氫、C1-C6鹵烷基、G1A或C1-C6烷基；其中該C1-C6鹵烷基及該C1-C6烷基各視情況經一或兩個獨立地選自由以下各基組成之群的取代基取代：-ORZA、-SRZA、-S(O)2RZA、-C(O)RZA、-C(O)ORZA、-C(O)N(RZA)2、-N(RZA)2、-N(RZA)C(O)RZB、-N(RZA)S(O)2RZB、-N(RZA)C(O)ORZB、-N(RZA)C(O)N(RZA)2、-CN及G1A；或R1A及R2A連同其附接之氮原子一起形成4-6員雜環，其中該4-6員雜環視情況經1、2或3個獨立地選自由以下各基組成之群的取代基取代：鹵素、C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基、-ORj及N(Rj)2；其中RZA每次出現時獨立地為氫、C1-C6鹵烷基、C1-C6烷基、G1A或-(C1-C6伸烷基)-G1A；且RZB每次出現時獨立地為C1-C6鹵烷基、C1-C6烷基、G1A或-(C1-C6伸烷基)-G1A；R1B為氫、C1-C6鹵烷基或C1-C6烷基；R3及R14各獨立地為氫、鹵素、C1-C6鹵烷基、C1-C6烷基、-OH或-O-(C1-C6烷基)；R4為氫、C1-C6鹵烷基或C1-C6烷基； R5為氫、-C(O)Ri、-C(O)OH、-C(O)N(Rh)2、C1-C6鹵烷基、C1-C6烷基或G2A；其中該C1-C6鹵烷基及該C1-C6烷基各視情況經一或兩個獨立地選自由以下各基組成之群的取代基取代：-ORh、-OC(O)N(Rh)2、-C(O)Rh、-C(O)ORh、-C(O)N(Rh)2、-N(Rh)2、-N(Rh)C(O)Ri、-N(Rh)S(O)2Ri、-N(Rh)C(O)O(Ri)、-N(Rh)C(O)N(Rh)2及G2A；或R4及R5連同其附接之碳原子一起形成C3-C6環烷基或4-6員雜環；其中該C3-C6環烷基及該4-6員雜環各視情況經1、2或3個獨立選擇之Rp基團取代；G2A每次出現時獨立地為環烷基、環烯基、雜環、芳基或雜芳基，各獨立地未經取代或經1、2或3個獨立選擇之Rq基團取代；Rp及Rq每次出現時各獨立地為C1-C6烷基、鹵素、C1-C6鹵烷基、-CN、側氧基、NO2、-ORh、-OC(O)Ri、-OC(O)N(Rh)2、-SRh、-S(O)2Rh、-S(O)2N(Rh)2、-C(O)Rh、-C(O)ORh、-C(O)N(Rh)2、-N(Rh)2、-N(Rh)C(O)Ri、-N(Rh)S(O)2Ri、-N(Rh)C(O)O(Ri)、-N(Rh)C(O)N(Rh)2或GA，其中該C1-C6鹵烷基及該C1-C6烷基各視情況經一或兩個獨立地選自由以下各基組成之群的取代基取代：-ORh、-OC(O)Ri、-OC(O)N(Rh)2、-SRh、-S(O)2Rh、-S(O)2N(Rh)2、-C(O)Rh、-C(O)ORh、-C(O)N(Rh)2、-N(Rh)2、-N(Rh)C(O)Ri、-N(Rh)S(O)2Ri、-N(Rh)C(O)O(Ri)、-N(Rh)C(O)N(Rh)2、-CN及GA；Rh每次出現時獨立地為氫、C1-C6鹵烷基、C1-C6烷基或GA，其中該C1-C6鹵烷基及該C1-C6烷基各視情況經一或兩個獨立地選自由以下各基組成之群的取代基取代：-ORj、-OC(O)N(Rj)2、-SRj、-C(O)ORj、-C(O)N(Rj)2、-N(Rj)2、-CN及GA；Ri每次出現時獨立地為C1-C6鹵烷基、C1-C6烷基或GA，其中該C1-C6鹵烷基及該C1-C6烷基各視情況經一或兩個獨立地選自由以下各 基組成之群的取代基取代：-ORj、-OC(O)N(Rj)2、-SRj、-C(O)ORj、-C(O)N(Rj)2、-N(Rj)2、-CN及GA；R6為氫、鹵素、C1-C6鹵烷基或C1-C6烷基；R7為氫、鹵素、-ORj、-N(Rj)2、-N(Rj)C(O)Rk、C1-C6鹵烷基、C1-C6烷基、C2-C6烯基或-(C1-C6伸烷基)-G3A；R8為氫、C1-C6鹵烷基或C1-C6烷基；R9、R10及R13各獨立地為氫、鹵素、-ORj、C1-C6鹵烷基或C1-C6烷基；R11及R12各獨立地為氫、C1-C3烷基或鹵素；G1A、G3A及GA每次出現時各獨立地為環烷基、環烯基、雜環、芳基或雜芳基，各獨立地未經取代或經1、2或3個獨立選擇之Rs基團取代；其中Rs每次出現時獨立地為C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、鹵素、C1-C6鹵烷基、-CN、側氧基、NO2、-ORj、-OC(O)Rk、-OC(O)N(Rj)2、-SRj、-S(O)2Rj、-S(O)2N(Rj)2、-C(O)Rj、-C(O)ORj、-C(O)N(Rj)2、-N(Rj)2、-N(Rj)C(O)Rk、-N(Rj)S(O)2Rk、-N(Rj)C(O)O(Rk)、-N(Rj)C(O)N(Rj)2、-(C1-C6伸烷基)-ORj、-(C1-C6伸烷基)-OC(O)Rk、-(C1-C6伸烷基)-OC(O)N(Rj)2、-(C1-C6伸烷基)-SRj、-(C1-C6伸烷基)-S(O)2Rj、-(C1-C6伸烷基)-S(O)2N(Rj)2、-(C1-C6伸烷基)-C(O)Rj、-(C1-C6伸烷基)-C(O)ORj、-(C1-C6伸烷基)-C(O)N(Rj)2、-(C1-C6伸烷基)-N(Rj)2、-(C1-C6伸烷基)-N(Rj)C(O)Rk、-(C1-C6伸烷基)-N(Rj)S(O)2Rk、-(C1-C6伸烷基)-N(Rj)C(O)O(Rk)、-(C1-C6伸烷基)-N(Rj)C(O)N(Rj)2或-(C1-C6伸烷基)-CN；Rj每次出現時獨立地為氫、C1-C6烷基或C1-C6鹵烷基；且Rk每次出現時獨立地為C1-C6烷基或C1-C6鹵烷基。
示例性式(I)化合物包括(但不限於)： 3-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)環丙基]羰基}胺基)-7-甲氧基-3,4-二氫-2H-
Figure 104135934-A0202-12-0098-58
烯-2-基]苯甲酸；3-[(2R,4S)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)環丙基]羰基}胺基)-7-甲氧基-3,4-二氫-2H-
Figure 104135934-A0202-12-0098-59
烯-2-基]苯甲酸；1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)-N-[(2R,4R)-2-(3,4-二甲氧基苯基)-7-甲氧基-3,4-二氫-2H-
Figure 104135934-A0202-12-0098-60
烯-4-基]環丙烷甲醯胺；1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)-N-[(2S,4S)-2-(3,4-二甲氧基苯基)-7-甲氧基-3,4-二氫-2H-
Figure 104135934-A0202-12-0098-61
烯-4-基]環丙烷甲醯胺；3-[(2R,4S)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)環丙基]羰基}胺基)-7-甲氧基-3,4-二氫-2H-
Figure 104135934-A0202-12-0098-62
烯-2-基]苯甲酸甲酯；3-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)環丙基]羰基}胺基)-7-甲氧基-3,4-二氫-2H-
Figure 104135934-A0202-12-0098-63
烯-2-基]苯甲酸甲酯；3-[(2R,4S)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)環丙基]羰基}胺基)-3,4-二氫-2H-
Figure 104135934-A0202-12-0098-64
烯-2-基]苯甲酸甲酯；3-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)環丙基]羰基}胺基)-3,4-二氫-2H-
Figure 104135934-A0202-12-0098-65
烯-2-基]苯甲酸甲酯；3-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)環丙基]羰基}胺基)-3,4-二氫-2H-
Figure 104135934-A0202-12-0098-66
烯-2-基]苯甲酸；3-[(2R,4S)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)環丙基]羰基}胺基)-3,4-二氫-2H-
Figure 104135934-A0202-12-0098-67
烯-2-基]苯甲酸；3-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)環丙基]羰基}胺基)-6-甲基-3,4-二氫-2H-
Figure 104135934-A0202-12-0098-68
烯-2-基]苯甲酸甲酯；3-[(2R,4S)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)環丙基]羰基}胺基)-6-甲基-3,4-二氫-2H-
Figure 104135934-A0202-12-0098-69
烯-2-基]苯甲酸甲酯；3-[(2R,4S)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)環丙基]羰基}胺基)-6-甲基-3,4-二氫-2H-
Figure 104135934-A0202-12-0098-70
烯-2-基]苯甲酸； 3-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)環丙基]羰基}胺基)-6-甲基-3,4-二氫-2H-
Figure 104135934-A0202-12-0099-71
烯-2-基]苯甲酸；3-[(2R,4S)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)環丙基]羰基}胺基)-7-甲基-3,4-二氫-2H-
Figure 104135934-A0202-12-0099-72
烯-2-基]苯甲酸；3-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)環丙基]羰基}胺基)-7-甲基-3,4-二氫-2H-
Figure 104135934-A0202-12-0099-73
烯-2-基]苯甲酸；3-[(2R,4S)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)環丙基]羰基}胺基)-7-甲基-3,4-二氫-2H-
Figure 104135934-A0202-12-0099-74
烯-2-基]苯甲酸甲酯；3-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)環丙基]羰基}胺基)-7-甲基-3,4-二氫-2H-
Figure 104135934-A0202-12-0099-75
烯-2-基]苯甲酸甲酯；3-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)環丙基]羰基}胺基)-6-甲氧基-3,4-二氫-2H-
Figure 104135934-A0202-12-0099-76
烯-2-基]苯甲酸；1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)-N-[(2R,4R)-7-羥基-2-(3-甲氧基苯基)-3,4-二氫-2H-
Figure 104135934-A0202-12-0099-77
烯-4-基]環丙烷甲醯胺；3-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)環丙基]羰基}胺基)-6-甲氧基-3,4-二氫-2H-
Figure 104135934-A0202-12-0099-78
烯-2-基]苯甲酸甲酯；rac-1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)-N-[(2R,4S)-7-甲氧基-2-(吡啶-3-基)-3,4-二氫-2H-
Figure 104135934-A0202-12-0099-79
烯-4-基]環丙烷甲醯胺；3-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)環丙基]羰基}胺基)-7-羥基-3,4-二氫-2H-
Figure 104135934-A0202-12-0099-80
烯-2-基]苯甲酸；rel-3-[(2S,4S)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)環丙基]羰基}胺基)-3,4-二氫-2H-哌喃并[2,3-c]吡啶-2-基]苯甲酸乙酯；rel-3-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)環丙基]羰基}胺基)-3,4-二氫-2H-哌喃并[2,3-c]吡啶-2-基]苯甲酸乙酯；3-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)環丙基]羰基}胺基)-7-(二氟甲氧基)-3,4-二氫-2H-
Figure 104135934-A0202-12-0099-81
烯-2-基]環己烷甲酸； 3-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)環丙基]羰基}胺基)-7-(二氟甲氧基)-3,4-二氫-2H-
Figure 104135934-A0202-12-0100-82
烯-2-基]苯甲酸；rac-3-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)環丙基]羰基}胺基)-7-甲氧基-3,4-二氫-2H-哌喃并[2,3-b]吡啶-2-基]苯甲酸；rac-3-[(2R,4S)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)環丙基]羰基}胺基)-7-甲氧基-3,4-二氫-2H-哌喃并[2,3-b]吡啶-2-基]苯甲酸；rac-3-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)環丙基]羰基}胺基)-7-甲氧基-3,4-二氫-2H-哌喃并[2,3-b]吡啶-2-基]苯甲酸甲酯；rac-3-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)環丙基]羰基}胺基)-3,4-二氫-2H-哌喃并[2,3-b]吡啶-2-基]苯甲酸；rac-3-[(2R,4S)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)環丙基]羰基}胺基)-3,4-二氫-2H-哌喃并[2,3-b]吡啶-2-基]苯甲酸；rac-3-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)環丙基]羰基}胺基)-3,4-二氫-2H-哌喃并[2,3-b]吡啶-2-基]苯甲酸甲酯；rac-3-[(2R,4S)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)環丙基]羰基}胺基)-3,4-二氫-2H-哌喃并[2,3-b]吡啶-2-基]苯甲酸甲酯；3-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)環丙基]羰基}胺基)-7-甲氧基-3,4-二氫-2H-
Figure 104135934-A0202-12-0100-83
烯-2-基]環己烷甲酸；3-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)環丙基]羰基}胺基)-7-氟-3,4-二氫-2H-
Figure 104135934-A0202-12-0100-84
烯-2-基]環己烷甲酸；3-[4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)環丙基]羰基}胺基)-7-甲氧基-3,4-二氫-2H-哌喃并[2,3-b]吡啶-2-基]苯甲酸甲酯；3-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)環丙 基]羰基}胺基)-7-氟-3,4-二氫-2H-
Figure 104135934-A0202-12-0101-85
烯-2-基]苯甲酸；3-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)環丙基]羰基}胺基)-7-氟-3,4-二氫-2H-
Figure 104135934-A0202-12-0101-86
烯-2-基]苯甲酸甲酯；rac-N-[(2R,4R)-2-環丙基-7-甲氧基-3,4-二氫-2H-
Figure 104135934-A0202-12-0101-87
烯-4-基]-1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)環丙烷甲醯胺；rac-N-[(2R,4S)-2-環丙基-7-甲氧基-3,4-二氫-2H-
Figure 104135934-A0202-12-0101-88
烯-4-基]-1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)環丙烷甲醯胺；4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)環丙基]羰基}胺基)-3,4-二氫-2H-
Figure 104135934-A0202-12-0101-89
烯-7-甲酸；3-({3-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)環丙基]羰基}胺基)-7-甲基-3,4-二氫-2H-
Figure 104135934-A0202-12-0101-90
烯-2-基]苯甲醯基}胺基)-1-甲基環戊烷甲酸；(2R,4R)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)環丙基]羰基}胺基)-2-(3-甲氧基苯基)-3,4-二氫-2H-
Figure 104135934-A0202-12-0101-91
烯-6-甲酸；4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)環丙基]羰基}胺基)-3,4-二氫-2H-
Figure 104135934-A0202-12-0101-92
烯-7-甲酸甲酯；(2R,4R)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)環丙基]羰基}胺基)-2-(3-甲氧基環己基)-3,4-二氫-2H-
Figure 104135934-A0202-12-0101-93
烯-6-甲酸甲酯；(2R,4R)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)環丙基]羰基}胺基)-2-(3-甲氧基苯基)-3,4-二氫-2H-
Figure 104135934-A0202-12-0101-94
烯-6-甲酸甲酯；3-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)環丙基]羰基}胺基)-7-甲基-3,4-二氫-2H-
Figure 104135934-A0202-12-0101-95
烯-2-基]-N-[(2R)-2,3-二羥基丙基]苯甲醯胺；1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)-N-[(2R,4R)-2-(3-{[(3R)-3-羥基吡咯啶-1-基]羰基}苯基)-7-甲基-3,4-二氫-2H-
Figure 104135934-A0202-12-0101-96
烯-4-基]環丙烷甲醯胺； 3-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)環丙基]羰基}胺基)-7-甲基-3,4-二氫-2H-
Figure 104135934-A0202-12-0102-97
烯-2-基]-N-(3,3,3-三氟-2-羥基丙基)苯甲醯胺；3-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)環丙基]羰基}胺基)-7-甲基-3,4-二氫-2H-
Figure 104135934-A0202-12-0102-98
烯-2-基]-N-(2-羥基-2-甲基丙基)苯甲醯胺；1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)-N-[(2R,4R)-2-(3-{[3-(羥基甲基)哌啶-1-基]羰基}苯基)-7-甲基-3,4-二氫-2H-
Figure 104135934-A0202-12-0102-99
烯-4-基]環丙烷甲醯胺；1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)-N-[(2R,4R)-2-(3-{[2-(羥基甲基)嗎啉-4-基]羰基}苯基)-7-甲基-3,4-二氫-2H-
Figure 104135934-A0202-12-0102-100
烯-4-基]環丙烷甲醯胺；3-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)環丙基]羰基}胺基)-7-甲基-3,4-二氫-2H-
Figure 104135934-A0202-12-0102-101
烯-2-基]-N-[(1-羥基環丁基)甲基]苯甲醯胺；1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)-N-[(2R,4R)-2-(3-{[3-(羥基甲基)-3-甲基氮雜環丁烷-1-基]羰基}苯基)-7-甲基-3,4-二氫-2H-
Figure 104135934-A0202-12-0102-102
烯-4-基]環丙烷甲醯胺；N-(7-溴-3,4-二氫-2H-
Figure 104135934-A0202-12-0102-103
烯-4-基)-1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)環丙烷甲醯胺；rac-1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)-N-[(2R,4R)-7-甲氧基-2-(吡啶-3-基)-3,4-二氫-2H-
Figure 104135934-A0202-12-0102-104
烯-4-基]環丙烷甲醯胺；1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)-N-{(2R)-2-[3-(羥基甲基)苯基]-3,4-二氫-2H-
Figure 104135934-A0202-12-0102-105
烯-4-基}環丙烷甲醯胺；1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)-N-(7-甲氧基-3,4-二氫-2H-
Figure 104135934-A0202-12-0102-106
烯-4-基)環丙烷甲醯胺； 1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)-N-(7-甲氧基-2-苯基-3,4-二氫-2H-
Figure 104135934-A0202-12-0103-107
烯-4-基)環丙烷甲醯胺；N-[2-(3,4-二氯苯基)-7-甲氧基-3,4-二氫-2H-
Figure 104135934-A0202-12-0103-108
烯-4-基]-1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)環丙烷甲醯胺；1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)-N-[2-(3,4-二甲氧基苯基)-7-甲氧基-3,4-二氫-2H-
Figure 104135934-A0202-12-0103-109
烯-4-基]環丙烷甲醯胺；N-[2-(4-氯苯基)-7-甲氧基-3,4-二氫-2H-
Figure 104135934-A0202-12-0103-110
烯-4-基]-1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)環丙烷甲醯胺；1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)-N-{2-[4-(三氟甲基)苯基]-3,4-二氫-2H-
Figure 104135934-A0202-12-0103-111
烯-4-基}環丙烷甲醯胺；N-[2-(2-氯苯基)-3,4-二氫-2H-
Figure 104135934-A0202-12-0103-112
烯-4-基]-1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)環丙烷甲醯胺；N-[2-(3,4-二氯苯基)-3,4-二氫-2H-
Figure 104135934-A0202-12-0103-113
烯-4-基]-1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)環丙烷甲醯胺；1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)-N-(2-苯基-3,4-二氫-2H-
Figure 104135934-A0202-12-0103-114
烯-4-基)環丙烷甲醯胺；N-[2-(4-氯苯基)-3,4-二氫-2H-
Figure 104135934-A0202-12-0103-115
烯-4-基]-1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)環丙烷甲醯胺；1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)-N-[2-(3,4-二甲氧基苯基)-3,4-二氫-2H-
Figure 104135934-A0202-12-0103-116
烯-4-基]環丙烷甲醯胺；N-[2-(3-氯苯基)-3,4-二氫-2H-
Figure 104135934-A0202-12-0103-117
烯-4-基]-1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)環丙烷甲醯胺；1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)-N-[2-(4-氟苯基)-3,4-二氫-2H-
Figure 104135934-A0202-12-0103-118
烯-4-基]環丙烷甲醯胺；1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)-N-[3-(3,4-二甲氧基苯甲基)-6-甲氧基-3,4-二氫-2H-
Figure 104135934-A0202-12-0103-119
烯-4-基]環丙烷甲醯胺； N-(3-苯甲基-3,4-二氫-2H-
Figure 104135934-A0202-12-0104-120
烯-4-基)-1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)環丙烷甲醯胺；N-[(4R)-2,2-二乙基-3,4-二氫-2H-
Figure 104135934-A0202-12-0104-121
烯-4-基]-1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)環丙烷甲醯胺；N-[(4R)-2,2-雙(氟甲基)-3,4-二氫-2H-
Figure 104135934-A0202-12-0104-122
烯-4-基]-1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)環丙烷甲醯胺；N-[(4R)-7-氯-2,2-二甲基-3,4-二氫-2H-
Figure 104135934-A0202-12-0104-123
烯-4-基]-1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)環丙烷甲醯胺；1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)-N-[(4R)-8-氟-2,2-雙(氟甲基)-3,4-二氫-2H-
Figure 104135934-A0202-12-0104-124
烯-4-基]環丙烷甲醯胺；1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)-N-[(4R)-3,4-二氫螺[
Figure 104135934-A0202-12-0104-125
烯-2,1'-環戊烷]-4-基]環丙烷甲醯胺；1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)-N-[(4R)-7-氟-2,2-雙(氟甲基)-3,4-二氫-2H-
Figure 104135934-A0202-12-0104-126
烯-4-基]環丙烷甲醯胺；1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)-N-[(2S,4R)-2-(氟甲基)-2-甲基-7-(三氟甲基)-3,4-二氫-2H-
Figure 104135934-A0202-12-0104-127
烯-4-基]環丙烷甲醯胺；1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)-N-[(2R,4R)-2-(二氟甲基)-2-甲基-3,4-二氫-2H-
Figure 104135934-A0202-12-0104-128
烯-4-基]環丙烷甲醯胺；1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)-N-[(2S,4R)-2-(二氟甲基)-2-甲基-3,4-二氫-2H-
Figure 104135934-A0202-12-0104-129
烯-4-基]環丙烷甲醯胺；N-[(2S,4R)-7-氯-2-(二氟甲基)-2-甲基-3,4-二氫-2H-
Figure 104135934-A0202-12-0104-130
烯-4-基]-1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)環丙烷甲醯胺；N-[(2R,4R)-7-氯-2-(二氟甲基)-2-甲基-3,4-二氫-2H-
Figure 104135934-A0202-12-0104-131
烯-4-基]-1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)環丙烷甲醯胺；1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)-N-[(2S,4R)-2-甲基-2-(三氟甲基)-3,4-二氫-2H-
Figure 104135934-A0202-12-0104-132
烯-4-基]環丙烷甲醯胺； 1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)-N-[(4R)-7-氟-2,2-二甲基-3,4-二氫-2H-
Figure 104135934-A0202-12-0105-133
烯-4-基]環丙烷甲醯胺；N-[(4R)-7-氯-2,2-雙(氟甲基)-3,4-二氫-2H-
Figure 104135934-A0202-12-0105-134
烯-4-基]-1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)環丙烷甲醯胺；1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)-N-[(4S)-6-氟-2,2-二甲基-3,4-二氫-2H-
Figure 104135934-A0202-12-0105-135
烯-4-基]環丙烷甲醯胺；1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)-N-[(4S)-6-氟-3,4-二氫螺[
Figure 104135934-A0202-12-0105-136
烯-2,1'-環丁烷]-4-基]環丙烷甲醯胺；N-[(4R)-8-氯-7-氟-2,2-二甲基-3,4-二氫-2H-
Figure 104135934-A0202-12-0105-137
烯-4-基]-1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)環丙烷甲醯胺；1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)-N-[3-(3,4-二甲氧基苯甲基)-7-甲氧基-3,4-二氫-2H-
Figure 104135934-A0202-12-0105-138
烯-4-基]環丙烷甲醯胺；4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)環丙基]羰基}胺基)-7-氟-3,4-二氫-1'H-螺[
Figure 104135934-A0202-12-0105-139
烯-2,4'-哌啶]-1'-甲酸第三丁酯；1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)-N-(7-氟-3,4-二氫螺[
Figure 104135934-A0202-12-0105-140
烯-2,4'-哌啶]-4-基)環丙烷甲醯胺；3-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)環丙基]羰基}胺基)-7-(2-甲氧基乙氧基)-3,4-二氫-2H-
Figure 104135934-A0202-12-0105-141
烯-2-基]苯甲酸甲酯；3-[(2R,4R)-7-(苯甲氧基)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)環丙基]羰基}胺基)-3,4-二氫-2H-
Figure 104135934-A0202-12-0105-142
烯-2-基]苯甲酸甲酯；3-[(2R,4R)-7-(羧基甲氧基)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)環丙基]羰基}胺基)-3,4-二氫-2H-
Figure 104135934-A0202-12-0105-143
烯-2-基]苯甲酸；3-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)環丙基]羰基}胺基)-7-(2-甲氧基乙氧基)-3,4-二氫-2H-
Figure 104135934-A0202-12-0105-144
烯-2-基]苯甲酸；3-[(2R,4R)-7-(苯甲氧基)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊 烯-5-基)環丙基]羰基}胺基)-3,4-二氫-2H-
Figure 104135934-A0202-12-0106-145
烯-2-基]苯甲酸；1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)-N-{1'-[(2R)-2,3-二羥基丙基]-7-氟-3,4-二氫螺[
Figure 104135934-A0202-12-0106-146
烯-2,4'-哌啶]-4-基}環丙烷甲醯胺；4'-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)環丙基]羰基}胺基)-7'-氟-3',4'-二氫-1H-螺[氮雜環丁烷-3,2'-
Figure 104135934-A0202-12-0106-147
烯]-1-甲酸苯甲酯；1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)-N-[7-氟-1'-(甲基磺醯基)-3,4-二氫螺[
Figure 104135934-A0202-12-0106-148
烯-2,4'-哌啶]-4-基]環丙烷甲醯胺；N-(1'-乙醯基-7-氟-3,4-二氫螺[
Figure 104135934-A0202-12-0106-149
烯-2,4'-哌啶]-4-基)-1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)環丙烷甲醯胺；1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)-N-(7'-氟-3',4'-二氫螺[氮雜環丁烷-3,2'-
Figure 104135934-A0202-12-0106-150
烯]-4'-基)環丙烷甲醯胺；1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)-N-[7'-氟-1-(甲基磺醯基)-3',4'-二氫螺[氮雜環丁烷-3,2'-
Figure 104135934-A0202-12-0106-151
烯]-4'-基]環丙烷甲醯胺；N-(1-乙醯基-7'-氟-3',4'-二氫螺[氮雜環丁烷-3,2'-
Figure 104135934-A0202-12-0106-152
烯]-4'-基)-1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)環丙烷甲醯胺；3-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)環丙基]羰基}胺基)-7-(2-氟乙氧基)-3,4-二氫-2H-
Figure 104135934-A0202-12-0106-153
烯-2-基]苯甲酸；1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)-N-[1'-(3-羥基-2,2-二甲基丙醯基)-7-甲氧基-3,4-二氫螺[
Figure 104135934-A0202-12-0106-154
烯-2,4'-哌啶]-4-基]環丙烷甲醯胺；3-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)環丙基]羰基}胺基)-7-(三氟甲基)-3,4-二氫-2H-
Figure 104135934-A0202-12-0106-155
烯-2-基]苯甲酸；3-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)環丙基]羰基}胺基)-7-(三氟甲基)-3,4-二氫-2H-
Figure 104135934-A0202-12-0106-156
烯-2-基]環己烷甲酸；4-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)環丙基]羰基}胺基)-7-甲氧基-3,4-二氫-2H-
Figure 104135934-A0202-12-0106-157
烯-2-基]苯甲酸甲酯； 4-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)環丙基]羰基}胺基)-7-甲氧基-3,4-二氫-2H-
Figure 104135934-A0202-12-0107-158
烯-2-基]苯甲酸；rac-3-[(2R,4R)-7-氯-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)環丙基]羰基}胺基)-3,4-二氫-2H-哌喃并[2,3-b]吡啶-2-基]苯甲酸甲酯；rac-3-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)環丙基]羰基}胺基)-7-氟-3,4-二氫-2H-哌喃并[2,3-b]吡啶-2-基]苯甲酸甲酯；rac-3-[(2R,4R)-7-氯-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)環丙基]羰基}胺基)-3,4-二氫-2H-哌喃并[2,3-b]吡啶-2-基]苯甲酸；3-[4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)環丙基]羰基}胺基)-7-甲氧基-3,4-二氫-2H-
Figure 104135934-A0202-12-0107-159
烯-2-基]氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯；N-[2-(氮雜環丁烷-3-基)-7-甲氧基-3,4-二氫-2H-
Figure 104135934-A0202-12-0107-160
烯-4-基]-1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)環丙烷甲醯胺；1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)-N-{7-甲氧基-2-[1-(甲基磺醯基)氮雜環丁烷-3-基]-3,4-二氫-2H-
Figure 104135934-A0202-12-0107-161
烯-4-基}環丙烷甲醯胺；rac-3-[(2R,4S)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)環丙基]羰基}胺基)-7-氟-3,4-二氫-2H-哌喃并[2,3-b]吡啶-2-基]苯甲酸甲酯；3-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)環丙基]羰基}胺基)-8-氟-3,4-二氫-2H-
Figure 104135934-A0202-12-0107-162
烯-2-基]苯甲酸；4-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)環丙基]羰基}胺基)-3,4-二氫-2H-
Figure 104135934-A0202-12-0107-163
烯-2-基]苯甲酸甲酯；4-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)環丙基]羰基}胺基)-3,4-二氫-2H-
Figure 104135934-A0202-12-0107-164
烯-2-基]苯甲酸； 4-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)環丙基]羰基}胺基)-7-(二氟甲氧基)-3,4-二氫-2H-
Figure 104135934-A0202-12-0108-165
烯-2-基]苯甲酸；4-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)環丙基]羰基}胺基)-7-(二氟甲氧基)-3,4-二氫-2H-
Figure 104135934-A0202-12-0108-166
烯-2-基]苯甲酸甲酯；1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)-N-(7-羥基-2,2-二甲基-3,4-二氫-2H-
Figure 104135934-A0202-12-0108-167
烯-4-基)環丙烷甲醯胺；1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)-N-[7-(二氟甲氧基)-2,2-二甲基-3,4-二氫-2H-
Figure 104135934-A0202-12-0108-168
烯-4-基]環丙烷甲醯胺；1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)-N-[7-甲氧基-2-(四氫呋喃-2-基)-3,4-二氫-2H-
Figure 104135934-A0202-12-0108-169
烯-4-基]環丙烷甲醯胺；4-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)環丙基]羰基}胺基)-7-羥基-3,4-二氫-2H-
Figure 104135934-A0202-12-0108-170
烯-2-基]苯甲酸甲酯；4-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)環丙基]羰基}胺基)-7-羥基-3,4-二氫-2H-
Figure 104135934-A0202-12-0108-171
烯-2-基]苯甲酸；4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)環丙基]羰基}胺基)-7-甲氧基-3,4-二氫螺[
Figure 104135934-A0202-12-0108-172
烯-2,1'-環丁烷]-3'-甲酸；rac-(2R,4S)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)環丙基]羰基}胺基)-7-甲氧基-3,4-二氫-2H-
Figure 104135934-A0202-12-0108-173
烯-2-甲酸乙酯；rac-(2R,4S)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)環丙基]羰基}胺基)-7-甲氧基-3,4-二氫-2H-
Figure 104135934-A0202-12-0108-174
烯-2-甲酸甲酯；rel-2-[(2S,4S)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)環丙基]羰基}胺基)-3,4-二氫-2H-
Figure 104135934-A0202-12-0108-175
烯-2-基]-1,3-噻唑-5-甲酸乙酯；2-[(4S)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)環丙基]羰基}胺基)-3,4-二氫-2H-
Figure 104135934-A0202-12-0108-176
烯-2-基]-1,3-噻唑-5-甲酸；rac-(2R,4S)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)環丙基]羰基}胺基)-7-甲氧基-3,4-二氫-2H-
Figure 104135934-A0202-12-0108-177
烯-2-甲酸； rel-2-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)環丙基]羰基}胺基)-3,4-二氫-2H-
Figure 104135934-A0202-12-0109-178
烯-2-基]-1,3-噻唑-5-甲酸乙酯；2-[(4R)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)環丙基]羰基}胺基)-3,4-二氫-2H-
Figure 104135934-A0202-12-0109-179
烯-2-基]-1,3-噻唑-5-甲酸；4-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)環丙基]羰基}胺基)-7-甲氧基-3,4-二氫-2H-
Figure 104135934-A0202-12-0109-180
烯-2-基]-2-氟苯甲酸甲酯；4-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)環丙基]羰基}胺基)-7-甲氧基-3,4-二氫-2H-
Figure 104135934-A0202-12-0109-181
烯-2-基]-3-氟苯甲酸甲酯；4-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)環丙基]羰基}胺基)-7-甲氧基-3,4-二氫-2H-
Figure 104135934-A0202-12-0109-182
烯-2-基]-2-氟苯甲酸；rel-2-[(2S,4S)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)環丙基]羰基}胺基)-3,4-二氫-2H-
Figure 104135934-A0202-12-0109-183
烯-2-基]-1,3-噻唑-4-甲酸乙酯；rel-2-[(2R,4S)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)環丙基]羰基}胺基)-3,4-二氫-2H-
Figure 104135934-A0202-12-0109-184
烯-2-基]-1,3-噻唑-4-甲酸乙酯；rel-2-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)環丙基]羰基}胺基)-3,4-二氫-2H-
Figure 104135934-A0202-12-0109-185
烯-2-基]-1,3-噻唑-4-甲酸乙酯；rel-2-[(2S,4S)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)環丙基]羰基}胺基)-3,4-二氫-2H-
Figure 104135934-A0202-12-0109-186
烯-2-基]-1,3-噻唑-4-甲酸；rel-2-[(2R,4S)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)環丙基]羰基}胺基)-3,4-二氫-2H-
Figure 104135934-A0202-12-0109-187
烯-2-基]-1,3-噻唑-4-甲酸；rel-2-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)環丙基]羰基}胺基)-3,4-二氫-2H-
Figure 104135934-A0202-12-0109-188
烯-2-基]-1,3-噻唑-4-甲酸；4-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)環丙基]羰基}胺基)-7-甲氧基-3,4-二氫-2H-
Figure 104135934-A0202-12-0109-189
烯-2-基]-3-氟苯甲酸；rac-3-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)環丙基]羰基}胺基)-7-甲氧基-3,4-二氫-2H-
Figure 104135934-A0202-12-0109-190
烯-2-基]雙環[1.1.1]戊烷-1- 甲酸甲酯；rac-3-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)環丙基]羰基}胺基)-7-甲氧基-3,4-二氫-2H-
Figure 104135934-A0202-12-0110-191
烯-2-基]雙環[1.1.1]戊烷-1-甲酸；rac-6-[(2R,4S)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)環丙基]羰基}胺基)-3,4-二氫-2H-
Figure 104135934-A0202-12-0110-192
烯-2-基]吡啶-3-甲酸乙酯；rac-6-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)環丙基]羰基}胺基)-3,4-二氫-2H-
Figure 104135934-A0202-12-0110-193
烯-2-基]吡啶-3-甲酸乙酯；3-[4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)環丙基]羰基}胺基)-3,4-二氫-2H-
Figure 104135934-A0202-12-0110-194
烯-2-基]環丁烷甲酸乙酯；3-[4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)環丙基]羰基}胺基)-3,4-二氫-2H-
Figure 104135934-A0202-12-0110-195
烯-2-基]環丁烷甲酸；rac-6-[(2R,4S)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)環丙基]羰基}胺基)-3,4-二氫-2H-
Figure 104135934-A0202-12-0110-196
烯-2-基]吡啶-3-甲酸；rac-6-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)環丙基]羰基}胺基)-3,4-二氫-2H-
Figure 104135934-A0202-12-0110-197
烯-2-基]吡啶-3-甲酸；rel-2-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)環丙基]羰基}胺基)-7-甲氧基-3,4-二氫-2H-
Figure 104135934-A0202-12-0110-198
烯-2-基]-1,3-噻唑-4-甲酸乙酯；rel-2-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)環丙基]羰基}胺基)-7-甲氧基-3,4-二氫-2H-
Figure 104135934-A0202-12-0110-199
烯-2-基]-1,3-噻唑-4-甲酸；rel-2-[(2S,4S)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)環丙基]羰基}胺基)-7-甲氧基-3,4-二氫-2H-
Figure 104135934-A0202-12-0110-200
烯-2-基]-1,3-噻唑-4-甲酸乙酯；rel-2-[(2S,4S)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)環丙基]羰基}胺基)-7-甲氧基-3,4-二氫-2H-
Figure 104135934-A0202-12-0110-201
烯-2-基]-1,3-噻唑-4-甲酸； rel-6-[(2R,4S)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)環丙基]羰基}胺基)-7-甲氧基-3,4-二氫-2H-
Figure 104135934-A0202-12-0111-202
烯-2-基]吡啶-3-甲酸甲酯；rel-6-[(2S,4R)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)環丙基]羰基}胺基)-7-甲氧基-3,4-二氫-2H-
Figure 104135934-A0202-12-0111-203
烯-2-基]吡啶-3-甲酸甲酯；rel-6-[(2S,4S)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)環丙基]羰基}胺基)-7-甲氧基-3,4-二氫-2H-
Figure 104135934-A0202-12-0111-204
烯-2-基]吡啶-3-甲酸甲酯；rel-6-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)環丙基]羰基}胺基)-7-甲氧基-3,4-二氫-2H-
Figure 104135934-A0202-12-0111-205
烯-2-基]吡啶-3-甲酸甲酯；rac-(2R,4R)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)環丙基]羰基}胺基)-7-甲氧基-3,4-二氫-2H-
Figure 104135934-A0202-12-0111-206
烯-2-甲酸乙酯；rac-(2R,4R)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)環丙基]羰基}胺基)-7-甲氧基-3,4-二氫-2H-
Figure 104135934-A0202-12-0111-207
烯-2-甲酸；rel-6-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)環丙基]羰基}胺基)-7-甲氧基-3,4-二氫-2H-
Figure 104135934-A0202-12-0111-208
烯-2-基]吡啶-3-甲酸；rac-(2R,4R)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)環丙基]羰基}胺基)-N-(2-羥基乙基)-7-甲氧基-N-丙基-3,4-二氫-2H-
Figure 104135934-A0202-12-0111-209
烯-2-甲醯胺；rac-(2R,4R)-N-苯甲基-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)環丙基]羰基}胺基)-N-(2-羥基乙基)-7-甲氧基-3,4-二氫-2H-
Figure 104135934-A0202-12-0111-210
烯-2-甲醯胺；rac-(2R,4R)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)環丙基]羰基}胺基)-N-(2-羥基-2-苯基乙基)-7-甲氧基-N-甲基-3,4-二氫-2H-
Figure 104135934-A0202-12-0111-211
烯-2-甲醯胺；rac-1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)-N-[(2R,4R)-2-{[4-(2-羥基乙基)哌嗪-1-基]羰基}-7-甲氧基-3,4-二氫-2H-
Figure 104135934-A0202-12-0111-212
烯-4-基]環丙烷甲醯胺； rac-(2R,4R)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)環丙基]羰基}胺基)-N-(1-羥基-2-甲基丙烷-2-基)-7-甲氧基-3,4-二氫-2H-
Figure 104135934-A0202-12-0112-213
烯-2-甲醯胺；rac-(2R,4R)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)環丙基]羰基}胺基)-N-(2-羥基-1-苯基乙基)-7-甲氧基-3,4-二氫-2H-
Figure 104135934-A0202-12-0112-214
烯-2-甲醯胺；rac-(2R,4R)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)環丙基]羰基}胺基)-N-(1,1-二氧離子基四氫-2H-硫哌喃-4-基)-7-甲氧基-3,4-二氫-2H-
Figure 104135934-A0202-12-0112-215
烯-2-甲醯胺；rac-(2R,4R)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)環丙基]羰基}胺基)-7-甲氧基-N-[3-(三氟甲基)氧雜環丁烷-3-基]-3,4-二氫-2H-
Figure 104135934-A0202-12-0112-216
烯-2-甲醯胺；rac-1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)-N-{(2R,4R)-2-[(4,4-二氟哌啶-1-基)羰基]-7-甲氧基-3,4-二氫-2H-
Figure 104135934-A0202-12-0112-217
烯-4-基}環丙烷甲醯胺；rac-1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)-N-[(2R,4R)-7-甲氧基-2-(1,4-氧氮雜環庚烷-4-基羰基)-3,4-二氫-2H-
Figure 104135934-A0202-12-0112-218
烯-4-基]環丙烷甲醯胺；rac-(2R,4R)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)環丙基]羰基}胺基)-7-甲氧基-N-甲基-N-(氧雜環丁烷-3-基)-3,4-二氫-2H-
Figure 104135934-A0202-12-0112-219
烯-2-甲醯胺；rac-1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)-N-[(2R,4R)-7-甲氧基-2-(嗎啉-4-基羰基)-3,4-二氫-2H-
Figure 104135934-A0202-12-0112-220
烯-4-基]環丙烷甲醯胺；rac-(2R,4R)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)環丙基]羰基}胺基)-N-[2-羥基-1-(2-甲氧基苯基)乙基]-7-甲氧基-3,4-二氫-2H-
Figure 104135934-A0202-12-0112-221
烯-2-甲醯胺； rac-(2R,4R)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)環丙基]羰基}胺基)-N-[2-(3-羥基苯基)乙基]-7-甲氧基-3,4-二氫-2H-
Figure 104135934-A0202-12-0113-222
烯-2-甲醯胺；rac-(2R,4R)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)環丙基]羰基}胺基)-N-(1,3-二羥基丙烷-2-基)-7-甲氧基-3,4-二氫-2H-
Figure 104135934-A0202-12-0113-223
烯-2-甲醯胺；rac-(2R,4R)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)環丙基]羰基}胺基)-N-(2-羥基-2,3-二氫-1H-茚-1-基)-7-甲氧基-3,4-二氫-2H-
Figure 104135934-A0202-12-0113-224
烯-2-甲醯胺；rac-(2R,4S)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)環丙基]羰基}胺基)-N-(2-羥基苯基)-7-甲氧基-3,4-二氫-2H-
Figure 104135934-A0202-12-0113-225
烯-2-甲醯胺；rac-(2R,4S)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)環丙基]羰基}胺基)-N-(2-羥基乙基)-7-甲氧基-N-丙基-3,4-二氫-2H-
Figure 104135934-A0202-12-0113-226
烯-2-甲醯胺；rac-(2R,4S)-N-苯甲基-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)環丙基]羰基}胺基)-N-(2-羥基乙基)-7-甲氧基-3,4-二氫-2H-
Figure 104135934-A0202-12-0113-227
烯-2-甲醯胺；rac-(2R,4S)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)環丙基]羰基}胺基)-N-(2-羥基-2-苯基乙基)-7-甲氧基-N-甲基-3,4-二氫-2H-
Figure 104135934-A0202-12-0113-228
烯-2-甲醯胺；rac-1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)-N-{(2R,4S)-2-[(4-羥基哌啶-1-基)羰基]-7-甲氧基-3,4-二氫-2H-
Figure 104135934-A0202-12-0113-229
烯-4-基}環丙烷甲醯胺；rac-1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)-N-[(2R,4S)-2-{[4-(2-羥基乙基)哌嗪-1-基]羰基}-7-甲氧基-3,4-二氫-2H-
Figure 104135934-A0202-12-0113-230
烯-4-基]環丙 烷甲醯胺；rac-(2R,4S)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)環丙基]羰基}胺基)-N-(2-羥基-2-甲基丙基)-7-甲氧基-3,4-二氫-2H-
Figure 104135934-A0202-12-0114-231
烯-2-甲醯胺；rac-(2R,4S)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)環丙基]羰基}胺基)-N-(1-羥基-2-甲基丙烷-2-基)-7-甲氧基-3,4-二氫-2H-
Figure 104135934-A0202-12-0114-232
烯-2-甲醯胺；rac-(2R,4S)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)環丙基]羰基}胺基)-N-(2-羥基-1-苯基乙基)-7-甲氧基-3,4-二氫-2H-
Figure 104135934-A0202-12-0114-233
烯-2-甲醯胺；rac-(2R,4S)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)環丙基]羰基}胺基)-N-(1,1-二氧離子基四氫-2H-硫哌喃-4-基)-7-甲氧基-3,4-二氫-2H-
Figure 104135934-A0202-12-0114-234
烯-2-甲醯胺；rac-(2R,4S)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)環丙基]羰基}胺基)-7-甲氧基-N-[3-(三氟甲基)氧雜環丁烷-3-基]-3,4-二氫-2H-
Figure 104135934-A0202-12-0114-235
烯-2-甲醯胺；rac-1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)-N-{(2R,4S)-2-[(4,4-二氟哌啶-1-基)羰基]-7-甲氧基-3,4-二氫-2H-
Figure 104135934-A0202-12-0114-236
烯-4-基}環丙烷甲醯胺；rac-1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)-N-[(2R,4S)-7-甲氧基-2-(1,4-氧氮雜環庚烷-4-基羰基)-3,4-二氫-2H-
Figure 104135934-A0202-12-0114-237
烯-4-基]環丙烷甲醯胺；rac-(2R,4S)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)環丙基]羰基}胺基)-7-甲氧基-N-甲基-N-(氧雜環丁烷-3-基)-3,4-二氫-2H-
Figure 104135934-A0202-12-0114-238
烯-2-甲醯胺；rac-1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)-N-[(2R,4S)-7-甲 氧基-2-(嗎啉-4-基羰基)-3,4-二氫-2H-
Figure 104135934-A0202-12-0115-239
烯-4-基]環丙烷甲醯胺；rac-(2R,4S)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)環丙基]羰基}胺基)-N-[2-羥基-1-(2-甲氧基苯基)乙基]-7-甲氧基-3,4-二氫-2H-
Figure 104135934-A0202-12-0115-240
烯-2-甲醯胺；rac-(2R,4S)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)環丙基]羰基}胺基)-N-[2-(3-羥基苯基)乙基]-7-甲氧基-3,4-二氫-2H-
Figure 104135934-A0202-12-0115-241
烯-2-甲醯胺；rac-(2R,4S)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)環丙基]羰基}胺基)-N-(1,3-二羥基丙烷-2-基)-7-甲氧基-3,4-二氫-2H-
Figure 104135934-A0202-12-0115-242
烯-2-甲醯胺；rac-(2R,4S)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)環丙基]羰基}胺基)-N-(2-羥基-2,3-二氫-1H-茚-1-基)-7-甲氧基-3,4-二氫-2H-
Figure 104135934-A0202-12-0115-243
烯-2-甲醯胺；rac-1-{[(2R,4S)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)環丙基]羰基}胺基)-7-甲氧基-3,4-二氫-2H-
Figure 104135934-A0202-12-0115-244
烯-2-基]羰基}吡咯啶e-3-甲酸；4-[(2R,4R)-4-({[1-(6-溴-2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)環丙基]羰基}胺基)-7-(二氟甲氧基)-3,4-二氫-2H-
Figure 104135934-A0202-12-0115-245
烯-2-基]苯甲酸；4-((2R,4R)-4-(1-(6-溴-2,2-二氟苯并[d][1,3]間二氧雜環戊烯-5-基)環丙烷甲醯胺基)-7-甲氧基
Figure 104135934-A0202-12-0115-246
烷-2-基)苯甲酸甲酯；及4-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)環丙基]羰基}胺基)-7-(二氟甲氧基)-3,4-二氫-2H-
Figure 104135934-A0202-12-0115-247
烯-2-基]-N-(甲基磺醯基)苯甲醯胺。
化合物名稱藉由使用Advanced Chemical Development之Name 2012命名算法或作為CHEMDRAW® ULTRA v.12.0.2.1076之一部分的Struct=Name命名算法指定。
本發明之化合物可以其中存在不對稱或對掌性中心之立體異構體之形式存在。此等立體異構體為「R」或「S」，視對掌性碳原子周圍之取代基的組態而定。本文中使用之術語「R」及「S」為如IUPAC 1974 Recommendations for Section E,Fundamental Stereochemistry,Pure Appl.Chem.,1976,45：13-30中所定義之組態。本發明涵蓋各種立體異構體及其混合物且此等特定包括在本發明之範疇內。立體異構體包括對映異構體及非對映異構體以及對映異構體或非對映異構體之混合物。可由含有不對稱或對掌性中心之市售起始物質或藉由製備外消旋混合物，接著如一般技術者所熟知之解析方法，以合成方式製備本發明之化合物的個別立體異構體。此等解析方法例如：(1)對映異構體之混合物附接至對掌性助劑、藉由再結晶或層析法分離非對映異構體之所得混合物及視情況自助劑釋放光學純之產物，如Furniss,Hannaford,Smith，及Tatchell,「Vogel's Textbook of Practical Organic Chemistry」，第5版(1989),Longman Scientific & Technical,Essex CM20 2JE,England中所述，或(2)對掌性層析管柱上光學對映異構體之混合物之直接分離；或(3)部分再結晶法。
相對而非絕對組態已知之對掌性中心可任意標記且全稱由rel-(相對)作字首。舉例而言，rel-3-[(2S,4S)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)環丙基]羰基}胺基)-3,4-二氫-2H-哌喃并[2,3-c]吡啶-2-基]苯甲酸乙酯意謂
Figure 104135934-A0202-12-0116-593
Figure 104135934-A0202-12-0117-594
某些名稱以rac-(外消旋)作字首，表示約1：1比率之兩種對映異構體之外消旋混合物。
本發明之化合物可以順式或反式異構體之形式存在，其中環上之取代基可以其相對於彼此在環相同側上(順式)或相對於彼此在環相對側上(反式)的方式附接。舉例而言，環丁烷可以順式或反式組態存在，且可以單一異構體或順式與反式異構體之混合物形式存在。本發明化合物之個別順式或反式異構體可由市售起始物質，使用選擇性有機轉變，以合成方式製備，或藉由純化順式與反式異構體之混合物以單一異構體形式製備。此類方法為一般技術者熟知，且可包括藉由再結晶或層析法分離異構體。
應瞭解，本發明之化合物可具有互變異構形式，以及幾何異構體，且此等亦構成本發明之一態樣。
本發明包括所有醫藥學上可接受的經同位素標記之式(I)化合物，其中一或多個原子經具有相同原子序數但原子質量或質量數不同於在自然界中占絕大多數之原子質量或質量數的原子替換。適合於包括在本發明之化合物中的同位素之實例包括氫(諸如2H及3H)，碳(諸如11C、13C及14C)、氯(36Cl)、氟(諸如18F)、碘(諸如123I及125I)、氮(諸如13N及15N)、氧(諸如15O、17O及18O)、磷(諸如32P)及硫(諸如35S)之同位素。某些經同位素標記之式(I)化合物(例如併有放射性同位素之彼等化合物)適用於藥物及/或受質組織分佈研究。放射性同位素氚(亦即3H)及碳-14(亦即14C)鑒於其易於併入及簡便偵測手段而尤其適用於達成此目的。經諸如氘(亦即2H)之較重同位素取代可提供由較大代謝穩 定性引起之某些治療優勢，例如活體內半衰期增加或劑量需求降低，且因此可能在某些情況下為較佳的。正電子發射同位素(諸如11C、18F、15O及13N)取代可用於正電子發射斷層攝影術(PET)研究，以檢查受質受體佔有率。經同位素標記之式(I)化合物一般可藉由熟習此項技術者已知之習知技術，或藉由與隨附實例中所描述之方法類似之方法，使用適當經同位素標記之試劑替代先前採用之未經標記之試劑來製備。
因此，本說明書內之式之圖可僅僅表示可能互變異構、幾何異構或立體異構形式之一。應瞭解本發明涵蓋任何互變異構、幾何異構或立體異構形式及其混合物，且不應僅僅限於該式之圖內利用之任一互變異構、幾何異構或立體異構形式。
式(I)化合物可呈醫藥學上可接受之鹽形式使用。片語「醫藥學上可接受之鹽」意謂在合理醫學判斷範疇內，適於與人類及低等動物之組織接觸使用而無不當毒性、刺激、過敏反應及其類似者且與合理益處/風險比相稱的彼等鹽。
醫藥學上可接受之鹽已描述於S.M.Berge等人J.Pharmaceutical Sciences,1977,66：1-19中。
式(I)化合物可含有鹼性或酸性官能基或二者，且需要時，可藉由使用適合酸或鹼轉化成醫藥學上可接受之鹽。該等鹽可在本發明之化合物最終分離及純化期間於原位製得。
酸加成鹽之實例包括(但不限於)乙酸鹽、己二酸鹽、海藻酸鹽、檸檬酸鹽、天冬胺酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、硫酸氫鹽、丁酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、二葡糖酸鹽、甘油磷酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、反丁烯二酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、2-羥基乙烷磺酸鹽(羥乙基磺酸鹽)、乳酸鹽、蘋果酸鹽、順丁烯二酸鹽、甲烷磺酸鹽、菸鹼酸鹽、2-萘磺酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽、果膠酸鹽、 過氧硫酸鹽、3-苯基丙酸鹽、苦味酸鹽、特戊酸鹽、丙酸鹽、丁二酸鹽、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、磷酸鹽、麩胺酸鹽、碳酸氫鹽、對甲苯磺酸鹽及十一烷酸鹽。此外，鹼性含氮基團可經諸如(但不限於)以下之試劑四級銨化：低碳烷基鹵化物，諸如甲基氯化物、溴化物及碘化物、乙基氯化物、溴化物及碘化物、丙基氯化物、溴化物及碘化物以及丁基氯化物、溴化物及碘化物；硫酸二烷酯，如硫酸二甲酯、硫酸二乙酯、硫酸二丁酯及硫酸二戊酯；長鏈鹵化物，諸如(但不限於)癸基氯化物、溴化物及碘化物、月桂基氯化物、溴化物及碘化物、肉豆蔻基氯化物、溴化物及碘化物以及硬脂基氯化物、溴化物及碘化物；芳烷基鹵化物，如苯甲基溴化物及苯乙基溴化物；及其他。藉此獲得水或油可溶解或可分散之產物。可用以形成醫藥學上可接受之酸加成鹽的酸之實例包括諸如鹽酸、氫溴酸、硫酸及磷酸之無機酸及諸如乙酸、反丁烯二酸、順丁烯二酸、4-甲基苯磺酸、丁二酸及檸檬酸之有機酸。
鹼加成鹽可在本發明化合物最終分離及純化期間藉由使含羧酸部分與適合鹼(諸如(但不限於)醫藥學上可接受之金屬陽離子之氫氧化物、碳酸鹽或碳酸氫鹽)或與氨或有機一級、二級或三級胺反應而於原位製得。醫藥學上可接受之鹽包括(但不限於)基於鹼金屬或鹼土金屬之陽離子，諸如(但不限於)鋰鹽、鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽、鎂鹽及鋁鹽及其類似物；以及無毒四級氨及胺陽離子，包括銨、四甲銨、四乙銨、甲胺、二甲胺、三甲胺、三乙胺、二乙胺及其類似物。適用於形成鹼加成鹽之有機胺之其他實例包括乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、哌啶、哌嗪及其類似物。
如本文所用，術語「醫藥學上可接受之前藥」或「前藥」表示在合理醫學判斷範疇內，適於與人類及低等動物之組織接觸使用而無不當毒性、刺激、過敏反應及其類似者，與合理益處/風險比相稱， 且有效用於其所欲用途的本發明化合物之彼等前藥。
本發明涵蓋藉由合成方式形成或藉由前藥之活體內生體轉化形成的式(I)化合物。
本文所描述之化合物可呈未溶劑化形式以及溶劑化形式(包括水合形式，諸如半水合物)存在。一般而言，出於本發明之目的，尤其與諸如水及乙醇之醫藥學上可接受之溶劑的溶劑化形式等同於未溶劑化形式。
通用合成
本文在各種實施例中所描述之化合物，包括通式(I)之化合物及特定實例可藉由此項技術中已知之方法，例如經由流程1-9中描繪之反應流程製備。除非另外說明，否則以下流程中所用之變數R1、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R"、G2A、X、Y及m具有如發明內容及實施方式部分中所闡述之含義。
用於流程及特定實例描述中之縮寫具有以下含義：n-BuLi為正丁基鋰，DMF為N,N-二甲基甲醯胺，DMSO為二甲亞碸，dppf為1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵，HPLC為高效液相層析，LC/MS為液相層析/質譜分析，製備型HPLC為製備型高效液相層析，MeOH為甲醇，MTBE為甲基第三丁基醚，NMR為核磁共振，SFC為超臨界流體層析，TFA為三氟乙酸，且THF為四氫呋喃。
通式(I)之化合物可利用如流程1中所述之通用程序製備。式(1)之酸可與式(2)之胺在1-[雙(二甲胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸鹽及鹼(諸如(但不限於)二異丙基乙胺)存在下在諸如(但不限於)DMF之溶劑中及在周圍溫度下反應，得到通式(I)之醯胺。
或者，通式(I)之化合物可藉由以下來製備：(a)在催化量之DMF存在下且在諸如(但不限於)二氯甲烷之溶劑中在周圍溫度下用乙二醯 氯處理酸(1)，得到對應酸氯化物(3)，及(b)使酸氯化物(3)與胺(2)在鹼(諸如(但不限於)三乙胺)存在下在諸如(但不限於)二氯甲烷之溶劑中在周圍溫度下反應。
Figure 104135934-A0202-12-0121-595
式(2)之所需胺可藉由若干方法中之任一者及藉由一般技術者選擇之合成中間物，如流程2-5中所示來製備。通式(2)之外消旋胺可如流程2中所示，由對應
Figure 104135934-A0202-12-0121-248
烷酮製備。
Figure 104135934-A0202-12-0121-249
烷酮(4)可用羥胺或烷氧胺(諸如甲氧胺)處理，得到式(5)之肟。(5)之肟基可使用熟習此項技術者已知之方法，例如藉由在氫及催化劑(諸如(但不限於)鉑/碳或阮尼鎳(Raney-Nickel)或氧化鉑(IV))存在下氫解來還原，得到通式(2)之胺。
或者，
Figure 104135934-A0202-12-0121-250
烷酮(4)可用諸如(但不限於)硼氫化鈉之還原劑處理，得到醇(6)。醇(6)可藉由用諸如(但不限於)甲烷磺酸酐之磺醯化試劑活化，接著用諸如(但不限於)四丁銨疊氮化物之親核性疊氮化物來源置換來轉化成通式(7)之疊氮化物。或者，醇(6)可在諸如(但不限於)1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯之鹼存在下用二苯基磷醯基疊氮化物處理，得到疊氮化物(7)。胺(2)可藉由在適當水可混溶之有機共溶劑(諸如(但不限於)THF)下用膦試劑(諸如(但不限於)三苯膦)處理，還原疊氮化物(7)來製備。
流程2
Figure 104135934-A0202-12-0122-596
對掌性胺可使用如流程3及4中所概述之合成方法製備。式(8)、(15)及(16)之對掌性胺可使用如流程1中所概述之合成方法轉化成本文所描述之目標化合物。
Figure 104135934-A0202-12-0122-251
烷酮(4)可用熟習此項技術者已知之對掌性氫化物來源處理(Corey,E.J.等人J.Org.Chem.1988,53,2861；Kawanami,S.等人Tetrahedron 2003,59,8411；Corey,E.J.等人Tetrahedron Asymm.2002,13,1347)，得到通式(9)之對掌性醇。醇(9)可藉由採用如流程2中所述之試劑及反應條件轉化成式(10)之疊氮化物且隨後轉化成胺(8)。
Figure 104135934-A0202-12-0122-597
或者，對掌性胺之鹽酸鹽可根據Ellman及同事(Tanuwidjaja,J.；Ellman,J.A.等人J.Org.Chem.2007,72,626)描述之通用程序，如流程4中所示來製備。
Figure 104135934-A0202-12-0122-252
烷酮(4)可與對掌性亞磺醯胺(諸如第三丁烷亞磺醯胺)在路易斯酸(諸如乙醇鈦(IV))存在下縮合，得到N-亞碸基亞胺中間物(11)及(12)。(11)及(12)之非對映異構體混合物可經由層析法分 離。相應N-亞碸基亞胺中間物(11)及(12)可用諸如硼氫化鈉之試劑進行隨後還原，得到通式(13)及(14)之亞磺醯胺。用HCl或乙醯氯及甲醇處理亞磺醯胺(13)及(14)得到胺(15)及(16)之鹽酸鹽。
Figure 104135934-A0202-12-0123-599
其中R5為G2A之式(17)之肟的立體選擇性氫解可在諸如鉑/碳或氧化鉑(IV)/乙酸之還原劑存在下實現，如流程5中所示。還原得到式(18)之選擇性單一對映異構體。
Figure 104135934-A0202-12-0123-598
其中R4、R6及R7為氫且R5為烷基或G2A之通式(6)及(9)之醇可如流程6中所示製備。通式(20)之乙酮可在諸如THF之溶劑中在約-78℃下用雙(三甲基矽烷基)胺基鋰處理，接著用式(19)之醛處理，得到式(21)之羥基酮。視情況在諸如二乙基甲氧基硼烷之複合劑存在下用諸如(但不限於)硼氫化鈉之還原劑還原(21)得到式(22)之二醇。二醇(22)之環化可在DBU存在下在高溫下(例如約60℃至約90℃)實現。順式及反式異構體可經由(23)之管柱層析來獲得。
Figure 104135934-A0202-12-0124-600
其中R4、R6及R7為氫且R5為烷基或G2A之
Figure 104135934-A0202-12-0124-253
烷酮(4)可如流程7中所示製備。通式(20)之乙酮可在諸如THF之溶劑中在約-78℃下與雙(三甲基矽烷基)胺基鋰反應，接著用式(24)之酸氯化物處理，得到式(25)之中間物。在諸如碳酸鉀之鹼存在下在諸如(但不限於)DMF之溶劑中在高溫下(例如約90℃至約120℃)環化(25)得到
Figure 104135934-A0202-12-0124-254
烯酮(26)。
Figure 104135934-A0202-12-0124-255
烯酮(26)至
Figure 104135934-A0202-12-0124-256
烷酮(26A)之轉變可藉由以下來實現：a)用適合還原劑還原(26)，得到對應
Figure 104135934-A0202-12-0124-257
烷醇(23)；及b)用諸如(但不限於)瓊斯試劑(Jones reagent)之氧化劑氧化
Figure 104135934-A0202-12-0124-258
烷醇。
Figure 104135934-A0202-12-0124-601
其中R4、R6及R7為氫且R5為烷基或G2A之
Figure 104135934-A0202-12-0124-259
烷酮(4)可如流程8中所示製備。羥基乙酮(27)可在諸如氫氧化鈉之鹼存在下用醛(28)處理，得到中間物(29)。(29)環化成(26A)可藉由在高溫(例如約100℃)下用濃HCl處理來實現。
或者，
Figure 104135934-A0202-12-0124-260
烷酮(26A)可藉由以下來製備：a)用二異丙胺基鋰及醛(28)處理羥基乙酮(27)，得到中間物(30)；及b)在三氟乙酸酐及DBU存在下環化(30)。
流程8
Figure 104135934-A0202-12-0125-602
其中R5為芳基或雜芳基之對掌性
Figure 104135934-A0202-12-0125-261
烷酮(32)可如流程9中所示製備。羥基乙酮(27)可在高溫下(約100℃至約120℃)或在微波照射下用1,1-二甲氧基-N,N-二甲基甲胺處理，得到
Figure 104135934-A0202-12-0125-262
烯酮(31)。在(S)-4-(第三丁基)-2-(吡啶-2-基)-4,5-二氫噁唑及催化劑(諸如雙(2,2,2-三氟乙醯氧基)鈀)存在下用芳基或雜芳基
Figure 104135934-A0202-12-0125-263
酸(或其酯)處理(31)得到對掌性
Figure 104135934-A0202-12-0125-264
烷酮(32)。
Figure 104135934-A0202-12-0125-603
各個別步驟之最佳反應條件及反應時間可視所用特定反應物及所用反應物中存在之取代基而變化。除非另外說明，否則一般技術者可易於選擇溶劑、溫度及其他反應條件。特定程序提供在合成實例部分中。反應可以習知方式進一步處理，例如藉由自殘餘物消除溶劑且根據此項技術中一般已知之方法，諸如(但不限於)結晶、蒸餾、萃取、濕磨及層析法進一步純化。除非另外描述，否則起始物質及試劑可購得或可藉由熟習此項技術者使用化學文獻中描述之方法自市售物質製備。
常規實驗，包括反應條件之適當操縱、試劑及合成途徑程序、無法與反應條件相容之任何化學官能基的保護以及在該方法之反應程 序中之適合點脫除保護基均包括在本發明之範疇中。適合保護基及使用此類適合保護基保護不同取代基及脫除保護基之方法為熟習此項技術者熟知；其實例可見於T.Greene及P.Wuts,Protecting Groups in Organic Synthesis(第3版)，John Wiley & Sons,NY(1999)中，其以全文引用的方式併入本文中。本發明化合物之合成可藉由類似於上文描述之合成流程中及特定實例中所述的方法實現。
起始物質若不可購得，則可藉由選自標準有機化學技術、類似於已知之結構上類似化合物之合成的技術或類似於上述流程或合成實例部分中描述之程序之技術的程序製備。
當需要化合物之光學活性形式時，其可藉由進行本文所描述之程序之一使用光學活性起始物質(例如藉由適合反應步驟之不對稱誘發來製備)，或藉由使用標準程序(諸如層析分離、再結晶或酶促解析)解析化合物之立體異構體或中間物之混合物獲得。
類似地，當需要化合物之純幾何異構體時，其可藉由使用純幾何異構體作為起始物質進行以上程序之一，或藉由解析化合物之幾何異構體或中間物之混合物使用諸如層析分離之標準程序製備。
醫藥組合物
本發明亦提供醫藥組合物，其包含治療有效量之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽以及其醫藥學上可接受之載劑、稀釋劑或賦形劑。片語「醫藥組合物」係指適合於投與醫學或獸醫學用途中之組合物。
包含單獨或與一或多種其他治療劑組合之式(I)化合物之醫藥組合物可經口、經直腸、非經腸、腦池內、陰道內、腹膜內、局部(如藉由散劑、軟膏或滴劑)、經頰或呈口腔或經鼻噴霧投與個體。如本文所用，術語「非經腸」係指包括靜脈內、肌肉內、腹膜內、胸骨內、皮下及關節內注射及輸注之投藥模式。
如本文所用，術語「醫藥學上可接受之載劑」意謂無毒、惰性之任何類型之固體、半固體或液體填充劑、稀釋劑、囊封材料或調配助劑。可充當醫藥學上可接受之載劑的物質之一些實例為糖，諸如(但不限於)乳糖、葡萄糖及蔗糖；澱粉，諸如(但不限於)玉米澱粉及馬鈴薯澱粉；纖維素及其衍生物，諸如(但不限於)羧甲基纖維素鈉、乙基纖維素及醋酸纖維素；粉末狀黃蓍膠；麥芽；明膠；滑石；賦形劑，諸如(但不限於)可可豆油及栓劑蠟；油，諸如(但不限於)花生油、棉籽油、紅花油、芝麻油、橄欖油、玉米油及大豆油；二醇，諸如丙二醇；酯，諸如(但不限於)油酸乙酯及月桂酸乙酯；瓊脂；緩衝劑，諸如(但不限於)氫氧化鎂及氫氧化鋁；海藻酸；無熱原質水；等張生理食鹽水；林格氏溶液(Ringer's solution)；乙醇及磷酸鹽緩衝溶液；以及其他無毒相容潤滑劑，諸如(但不限於)月桂基硫酸鈉及硬脂酸鎂；以及著色劑、釋放劑、塗佈劑、甜味劑、調味劑及芳香劑，根據調配者之判斷，防腐劑及抗氧化劑亦可存在於組合物中。
用於非經腸注射之醫藥組合物包含醫藥學上可接受之無菌水溶液或非水溶液、分散液、懸浮液或乳液以及用於在即將使用時復原成無菌可注射溶液或分散液之無菌散劑。適合水性及非水性載劑、稀釋劑、溶劑或媒劑之實例包括水、乙醇、多元醇(諸如甘油、丙二醇、聚乙二醇及其類似醇)、植物油(諸如橄欖油)、可注射有機酯(諸如油酸乙酯)及其適合混合物。可例如藉由使用包衣物質(諸如卵磷脂)、在分散液之情況下藉由維持所需粒度及藉由使用界面活性劑來維持適當流動性。
此等組合物亦可含有佐劑，諸如防腐劑、濕潤劑、乳化劑及分散劑。可藉由包括各種抗菌劑及抗真菌劑，例如對羥基苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚山梨酸及其類似物來預防微生物作用。亦可需要包括等張劑，諸如糖、氯化鈉及其類似物。可注射醫藥形式之延長吸收可藉由 包括延遲吸收劑(諸如單硬脂酸鋁及明膠)來達成。
在一些情況下，為延長藥物作用，需要減緩自皮下或肌肉內注射之藥物吸收。此可藉由使用具有不良水溶性之結晶或非晶形材料之液體懸浮液來實現。藥物吸收速率則視其溶解速率而定，而溶解速率又可視晶體大小及結晶形態而定。或者，藉由將藥物溶解或懸浮於油性媒劑中來實現非經腸投與之藥物形式之延遲吸收。
藉由在可生物降解之聚合物(諸如聚丙交酯-聚乙交酯)中形成藥物之微膠囊基質來製得可注射積存形式。視藥物與聚合物之比率及所用的特定聚合物之性質而定，可控制藥物釋放速率。其他可生物降解聚合物之實例包括聚(原酸酯)及聚(酸酐)。亦藉由將藥物包覆於與身體組織相容之脂質體或微乳液中來製備儲槽式可注射調配物。
可例如藉由經由細菌截留過濾器過濾或藉由併入滅菌劑將可注射調配物滅菌，呈無菌固體組合物形式，該等無菌固體組合物可在即將使用時溶解或分散於無菌水或其他無菌可注射介質中。
用於經口投與之固體劑型包括膠囊、錠劑、丸劑、散劑及顆粒劑。在某些實施例中，固體劑型可含有1%至95%(w/w)式(I)化合物。在某些實施例中，式(I)化合物可在5%至70%(w/w)範圍內存在於固體劑型中。在此類固體劑型中，活性化合物可與至少一種惰性的醫藥學上可接受之賦形劑或載劑，諸如檸檬酸鈉或磷酸二鈣及/或以下混合：a)填充劑或增量劑，諸如澱粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露糖醇及矽酸；b)黏合劑，諸如羧基甲基纖維素、海藻酸鹽、明膠、聚乙烯吡咯啶酮、蔗糖及阿拉伯膠；c)保濕劑，諸如丙三醇；d)崩解劑，諸如瓊脂、碳酸鈣、馬鈴薯或木薯澱粉、海藻酸、某些矽酸鹽及碳酸鈉；e)溶液延遲劑，諸如石蠟；f)吸收促進劑，諸如四級銨化合物；g)潤濕劑，諸如十六烷基醇及丙三醇單硬脂酸酯；h)吸附劑，諸如高嶺土及膨潤土，及i)潤滑劑，諸如滑石、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、固體 聚乙二醇、月桂基硫酸鈉及其混合物。在膠囊、錠劑及丸劑之情況下，劑型亦可包含緩衝劑。
醫藥組合物可為單位劑型。在此類形式中，將製劑再分成含有適當量活性組分之單位劑量。單位劑型可為經包裝之製劑，所述包裝含有離散量之製劑，諸如經包裝之小瓶或安瓿中之錠劑、膠囊及散劑。此外，單位劑型可為膠囊、錠劑、扁囊劑或口含錠本身，或其可為適當數目之呈包裝形式之此等單位劑型中之任一者。單位劑量製劑中活性組分之量可根據特定應用及活性組分之效能在0.1mg至1000mg、1mg至100mg或1%至95%(w/w)單位劑量變化或調節。組合物必要時亦可含有其他治療劑。
向個體投與之劑量可藉由所用特定化合物的功效及個體狀況以及待治療之個體的體重或表面積決定。劑量大小亦將藉由伴隨特定個體中特定化合物之投與的任何不良副作用之存在、性質及程度決定。在確定待投與之化合物治療或預防所治療之病症的有效量時，醫師可評估諸如化合物之循環血漿含量、化合物毒性及/或疾病進展等因素。
對於投與，化合物可以由可包括(但不限於)以下之因素決定的速率投與：化合物之LD50、化合物之藥物動力學型態、禁忌藥物及各種濃度化合物在施加至身體時之副作用以及個體整體健康狀況。投藥可經由單次或分次劑量來實現。
本發明之醫藥方法中利用的化合物可以每天0.001mg/kg至約100mg/kg之初始劑量投與。在某些實施例中，日劑量範圍為約0.1mg/kg至約10mg/kg。然而，劑量可視個體之需求、所治療病狀之嚴重性及所採用之化合物而變化。確定適用於特定情況之劑量在從業者之技能內。一般而言，治療可以小於化合物最佳劑量之較小劑量開始。隨後，劑量以小幅增量增加直至在一定情形下達到最佳作用。為方便起 見，必要時，總日劑量可分次且在一天期間數份投與。
亦可採用相似類型之固體組合物作為軟填充及硬填充明膠膠囊中之填充劑，所述膠囊使用諸如乳糖(lactose/milk sugar)以及高分子量聚乙二醇及其類似物之賦形劑。
可用包衣及外殼，諸如腸溶包衣及醫藥調配技術中熟知之其他包衣來製備錠劑、糖衣藥丸、膠囊、丸劑及顆粒劑之固體劑型。其可視情況含有乳濁劑且亦可具有使得其僅或優先在腸道之某些部分視情況以延遲方式釋放活性成分之組合物。可使用之包埋組合物的實例包括聚合物質及蠟。
活性化合物亦可呈微囊封形式，適當時使用一或多種以上提及之載劑。
用於口服投藥之液體劑型包括醫藥學上可接受之乳液、溶液、懸浮液、糖漿及酏劑。除活性化合物之外，液體劑型可含有此項技術中常用之惰性稀釋劑，諸如水或其他溶劑、助溶劑及乳化劑，諸如乙醇、異丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸苯甲酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲醯胺、油類(尤其棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄欖油、蓖麻油及芝麻油)、甘油、四氫糠醇、聚乙二醇及脫水山梨糖醇之脂肪酸酯及其混合物。
除惰性稀釋劑之外，口服組合物亦可包括佐劑，諸如濕潤劑、乳化劑及懸浮劑、甜味劑、調味劑及芳香劑。
除活性化合物之外，懸浮液可含有懸浮劑，例如乙氧基化異硬脂醇、聚氧化乙烯山梨糖醇及脫水山梨糖醇酯、微晶纖維素、偏氫氧化鋁、膨潤土、瓊脂、黃蓍及其混合物。
用於經直腸或陰道投與之組合物較佳為可藉由將化合物與適合非刺激載劑(諸如可可脂、聚乙二醇)混合來製備之栓劑，或在室溫下為固體但在體溫下為液體且因此在直腸或陰道腔中熔融且釋放活性化 合物之栓劑蠟。
化合物亦可呈脂質體形式投與。脂質體一般可來源於磷脂或其他脂質物質。脂質體係由分散於水性介質中之單層或多層水合液晶形成。可使用能夠形成脂質體之任何無毒、生理上可接受且可代謝之脂質。除本發明之化合物之外，脂質體形式之本發明組合物可含有穩定劑、防腐劑、賦形劑及其類似物。脂質之實例包括(但不限於)天然及合成磷脂及磷脂醯基膽鹼(卵磷脂)，分開或一同使用。
已描述形成脂質體之方法，參見例如Prescott編輯，Methods in Cell Biology，第XIV卷，Academic Press,New York,N.Y.(1976)，第33頁以及下列等等。
局部投與本文所述化合物之劑型包括散劑、噴霧、軟膏及吸入劑。活性化合物可在無菌條件下與醫藥學上可接受之載劑及可能需要之任何需要防腐劑、緩衝劑或推進劑混合。本發明之範疇內亦涵蓋眼用調配物、眼膏、散劑及溶液。
使用方法
化合物及組合物可使用任何量及任何投與途徑投與個體，以治療或預防囊腫纖維化症、胰臟功能不全、休格連氏症候群(SS)、慢性阻塞性肺病(COLD)或慢性阻塞性呼吸道疾病(COAD)。
術語「投與」係指使化合物與個體接觸之方法。因此，化合物可藉由注射，亦即經靜脈內、肌肉內、皮內、皮下、十二指腸內、非經腸或腹膜內投與。此外，本文所述之化合物可藉由例如經鼻內之吸入投與。另外，化合物可經皮、局部及經由植入投與。在某些實施例中，化合物及其組合物可經口傳遞。化合物亦可經直腸、經頰、陰道內、經眼或藉由吹入傳遞。CFTR調節病症及病狀可使用化合物或其醫藥學上可接受之鹽及其組合物預防性、急性及慢性治療，視病症或病狀之性質而定。通常，此等方法每一者中主體或個體為人類，不過 其他哺乳動物亦可得益於如上文闡述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽及其組合物的投與。
本發明之化合物適用作CFTR活性之調節劑。因此，化合物及組合物特別適用於治療其中涉及CFTR過度活性或無活性之疾病、病症或病狀或減輕其嚴重程度或進展。因此，本發明提供一種治療個體之囊腫纖維化症、胰臟功能不全、休格連氏症候群(SS)、慢性阻塞性肺病(COLD)或慢性阻塞性呼吸道疾病(COAD)的方法，其中該方法包含向該個體投與有或無醫藥學上可接受之載劑下治療有效量之式(I)、(I-a)、(I-b)、(I-c)、(I-d)、(I-e)、(I-f)、(I-g)、(I-h)、(I-i)或(I-j)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或如上闡述之其較佳實施例的步驟。詳言之，該方法係用於治療或預防囊腫纖維化症。在一更特定實施例中，囊腫纖維化症係由類別I、II、III、IV、V及/或VI突變引起。
一個實施例係針對本發明之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或包含本發明之化合物或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物，其用於醫藥。
一個實施例係針對式(I)、(I-a)、(I-b)、(I-c)、(I-d)、(I-e)、(I-f)、(I-g)、(I-h)、(I-i)或(I-j)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或包含本發明之化合物或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物，其用於治療囊腫纖維化症、胰臟功能不全、休格連氏症候群(SS)、慢性阻塞性肺病(COLD)或慢性阻塞性呼吸道疾病(COAD)。在一更特定實施例中，囊腫纖維化症係由類別I、II、III、IV、V及/或VI突變引起。
在一個實施例中，本發明提供包含本發明之化合物或其醫藥學上可接受之鹽及一或多種其他治療劑之醫藥組合物。在一特定實施例中，其他治療劑為除本發明之化合物外的囊腫纖維化症治療劑。在一更特定實施例中，囊腫纖維化症係由類別I、II、III、IV、V及/或VI突變引起。
本發明之化合物或其醫藥學上可接受之鹽可作為唯一活性劑投與或其可與一或多種其他治療劑共同投與，包括證實相同或類似治療活性且經確定對於此類組合投與安全及有效的其他化合物。本發明之化合物可共同投與個體。術語「共同投與」意謂兩種或兩種以上不同治療劑在相同醫藥組合物中或在分開醫藥組合物中組合投與個體。因此，共同投與涉及包含兩種或兩種以上治療劑之單一醫藥組合物的同時投與或在相同或不同時間兩種或兩種以上不同組合物投與相同個體。
本發明之化合物或其醫藥學上可接受之鹽可與治療有效量之一或多種治療CFTR介導之疾病的其他治療劑共同投與，其中治療劑之實例包括(但不限於)抗生素(例如胺基糖苷類、黏菌素、安曲南(aztreonam)、環丙沙星(ciprofloxacin)及阿奇黴素(azithromycin))、祛痰劑(例如高滲透壓生理食鹽水、乙醯半胱胺酸、鏈道酶α及德努佛索(denufosol))、胰臟酶補充劑(例如胰酶及胰脂肪酶)、上皮鈉通道阻斷劑(ENaC)抑制劑、CFTR調節劑(例如CFTR增效劑、CFTR校正劑)及CFTR增強劑。在一個實施例中，CFTR介導之疾病為囊腫纖維化症。在一個實施例中，本發明之化合物或其醫藥學上可接受之鹽可與一或多種選自由CFTR調節劑及CFTR增強劑組成之群的其他治療劑共同投與。在一個實施例中，本發明之化合物或其醫藥學上可接受之鹽可與一種或兩種CFTR調節劑及一種CFTR增強劑共同投與。在一個實施例中，本發明之化合物或其醫藥學上可接受之鹽可與一種增效劑、一或多種校正劑及一種CFTR增強劑共同投與。在一個實施例中，本發明之化合物或其醫藥學上可接受之鹽可與一或多種CFTR調節劑共同投與。在一個實施例中，本發明之化合物或其醫藥學上可接受之鹽可與一種CFTR調節劑共同投與。在一個實施例中，本發明之化合物或其醫藥學上可接受之鹽可與兩種CFTR調節劑共同投與。在一個實施例 中，本發明之化合物或其醫藥學上可接受之鹽可與三種CFTR調節劑共同投與。在一個實施例中，本發明之化合物或其醫藥學上可接受之鹽可與一種增效劑及一或多種校正劑共同投與。在一個實施例中，本發明之化合物或其醫藥學上可接受之鹽可與一種增效劑及兩種校正劑共同投與。在一個實施例中，本發明之化合物或其醫藥學上可接受之鹽可與一種增效劑共同投與。在一個實施例中，本發明之化合物或其醫藥學上可接受之鹽可與一或多種校正劑共同投與。在一個實施例中，本發明之化合物或其醫藥學上可接受之鹽可與一種校正劑共同投與。在一個實施例中，本發明之化合物或其醫藥學上可接受之鹽可與兩種校正劑共同投與。
增效劑之實例包括(但不限於)伊瓦卡托(Ivacaftor)(VX-770)、CTP-656、NVS-QBW251、FD1860293及N-(3-胺甲醯基-5,5,7,7-四甲基-4,7-二氫-5H-噻吩并[2,3-c]哌喃-2-基)-1H-吡唑-5-甲醯胺。增效劑之實例亦揭示於以下公開案中：WO2005120497、WO2008147952、WO2009076593、WO2010048573、WO2006002421、WO2008147952、WO2011072241、WO2011113894、WO2013038373、WO2013038378、WO2013038381、WO2013038386及WO2013038390；及US申請案14/271,080及14/451,619。
在一個實施例中，增效劑可選自由以下組成之群：伊瓦卡托(VX-770，N-(2,4-二第三丁基-5-羥基苯基)-4-側氧基-1,4-二氫喹啉-3-甲醯胺)；CTP-656；NVS-QBW251；FD1860293；2-(2-氟苯甲醯胺基)-5,5,7,7-四甲基-5,7-二氫-4H-噻吩并[2,3-c]哌喃-3-甲醯胺； N-(3-胺甲醯基-5,5,7,7-四甲基-4,7-二氫-5H-噻吩并[2,3-c]哌喃-2-基)-1H-吡唑-5-甲醯胺；2-(2-羥基苯甲醯胺基)-5,5,7,7-四甲基-5,7-二氫-4H-噻吩并[2,3-c]哌喃-3-甲醯胺2-(1-羥基環丙烷甲醯胺基)-5,5,7,7-四甲基-5,7-二氫-4H-噻吩并[2,3-c]哌喃-3-甲醯胺；5,5,7,7-四甲基-2-(2-(三氟甲基)苯甲醯胺基)-5,7-二氫-4H-噻吩并[2,3-c]哌喃-3-甲醯胺；2-(2-羥基-2-甲基丙醯胺基)-5,5,7,7-四甲基-5,7-二氫-4H-噻吩并[2,3-c]哌喃-3-甲醯胺；2-(1-(羥基甲基)環丙烷甲醯胺基)-5,5,7,7-四甲基-5,7-二氫-4H-噻吩并[2,3-c]哌喃-3-甲醯胺；2-(3-羥基-2,2-二甲基丙醯胺基)-5,5,7,7-四甲基-5,7-二氫-4H-噻吩并[2,3-c]哌喃-3-甲醯胺；N-(3-胺甲醯基-5,5,7,7-四甲基-5,7-二氫-4H-噻吩并[2,3-c]哌喃-2-基)-5-甲基-1H-吡唑-3-甲醯胺；N-(3-胺甲醯基-5,5,7,7-四甲基-5,7-二氫-4H-噻吩并[2,3-c]哌喃-2-基)-5-環丙基-1H-吡唑-3-甲醯胺；N-(3-胺甲醯基-5,5,7,7-四甲基-5,7-二氫-4H-噻吩并[2,3-c]哌喃-2-基)-5-異丙基-1H-吡唑-3-甲醯胺；N-(3-胺甲醯基-5,5,7,7-四甲基-5,7-二氫-4H-噻吩并[2,3-c]哌喃-2-基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-3-甲醯胺；5-第三丁基-N-(3-胺甲醯基-5,5,7,7-四甲基-5,7-二氫-4H-噻吩并[2,3-c]哌喃-2-基)-1H-吡唑-3-甲醯胺；N-(3-胺甲醯基-5,5,7,7-四甲基-5,7-二氫-4H-噻吩并[2,3-c]哌喃-2-基)-5-乙基-1H-吡唑-3-甲醯胺； N-(3-胺甲醯基-5,5,7,7-四甲基-5,7-二氫-4H-噻吩并[2,3-c]哌喃-2-基)-3-乙基-4-甲基-1H-吡唑-5-甲醯胺；2-(2-羥基丙醯胺基)-5,5,7,7-四甲基-5,7-二氫-4H-噻吩并[2,3-c]哌喃-3-甲醯胺；N-(3-胺甲醯基-5,5,7,7-四甲基-5,7-二氫-4H-噻吩并[2,3-c]哌喃-2-基)-4-氯-1H-吡唑-3-甲醯胺；N-(3-胺甲醯基-5,5,7,7-四甲基-5,7-二氫-4H-噻吩并[2,3-c]哌喃-2-基)-1,4,6,7-四氫哌喃并[4,3-c]吡唑-3-甲醯胺；4-溴-N-(3-胺甲醯基-5,5,7,7-四甲基-5,7-二氫-4H-噻吩并[2,3-c]哌喃-2-基)-1H-吡唑-3-甲醯胺；N-(3-胺甲醯基-5,5,7,7-四甲基-5,7-二氫-4H-噻吩并[2,3-c]哌喃-2-基)-4-氯-5-甲基-1H-吡唑-3-甲醯胺；N-(3-胺甲醯基-5,5,7,7-四甲基-5,7-二氫-4H-噻吩并[2,3-c]哌喃-2-基)-4-甲基-1H-吡唑-3-甲醯胺；2-(2-羥基-3,3-二甲基丁醯胺基)-5,5,7,7-四甲基-5,7-二氫-4H-噻吩并[2,3-c]哌喃-3-甲醯胺；2-[(2-羥基-4-甲基-戊醯基)胺基]-5,5,7,7-四甲基-4H-噻吩并[2,3-c]哌喃-3-甲醯胺；5-(2-甲氧基-乙氧基)-1H-吡唑-3-甲酸(3-胺甲醯基-5,5,7,7-四甲基-4,7-二氫-5H-噻吩并[2,3-c]哌喃-2-基)-醯胺；N-(3-胺甲醯基-5,5,7,7-四甲基-4H-噻吩并[2,3-c]哌喃-2-基)-4-(3-甲氧基丙基)-1H-吡唑-3-甲醯胺；N-(3-胺甲醯基-5,5,7,7-四甲基-4H-噻吩并[2,3-c]哌喃-2-基)-4-(2-乙氧基乙基)-1H-吡唑-3-甲醯胺；2-[[(2S)-2-羥基-3,3-二甲基-丁醯基]胺基]-5,5,7,7-四甲基-4H-噻吩并[2,3-c]哌喃-3-甲醯胺； 2-[[(2R)-2-羥基-3,3-二甲基-丁醯基]胺基]-5,5,7,7-四甲基-4H-噻吩并[2,3-c]哌喃-3-甲醯胺；2-[(2-羥基-2,3,3-三甲基-丁醯基)胺基]-5,5,7,7-四甲基-4H-噻吩并[2,3-c]哌喃-3-甲醯胺；二氫磷酸[5-[(3-胺甲醯基-5,5,7,7-四甲基-4H-噻吩并[2,3-c]哌喃-2-基)胺甲醯基]吡唑-1-基]甲基酯；二氫磷酸[3-[(3-胺甲醯基-5,5,7,7-四甲基-4H-噻吩并[2,3-c]哌喃-2-基)胺甲醯基]吡唑-1-基]甲基酯；N-(3-胺甲醯基-5,5,7,7-四甲基-4H-噻吩并[2,3-c]哌喃-2-基)-4-(1,4-二噁烷-2-基)-1H-吡唑-3-甲醯胺；5,5,7,7-四甲基-2-[[(2S)-3,3,3-三氟-2-羥基-2-甲基-丙醯基]胺基]-4H-噻吩并[2,3-c]哌喃-3-甲醯胺；及2-[[(2S)-2-羥基丙醯基]胺基]-5,5,7,7-四甲基-4H-噻吩并[2,3-c]哌喃-3-甲醯胺。
校正劑之非限制性實例包括魯瑪卡托(Lumacaftor)(VX-809)、1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)-N-{1-[(2R)-2,3-二羥基丙基]-6-氟-2-(1-羥基-2-甲基丙烷-2-基)-1H-吲哚-5-基}環丙烷甲醯胺(VX-661)、VX-983、GLPG2665、VX-152、VX-440、FDL169、FDL304、FD2052160及FD2035659。校正劑之實例亦揭示於以下公開案中：US20140274933及WO2014160478；及美國申請案62/073586。
在一個實施例中，校正劑可選自由以下組成之群：魯瑪卡托(VX-809)；1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)-N-{1-[(2R)-2,3-二羥基丙基]-6-氟-2-(1-羥基-2-甲基丙烷-2-基)-1H-吲哚-5-基}環丙烷甲醯胺(VX-661)；VX-983； GLPG2665；VX-152；VX-440；FDL169FDL304；FD2052160；FD2035659；rac-3-[(2R,4S)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)環丙基]羰基}胺基)四氫-2H-哌喃-2-基]苯甲酸；rac-4-[(2R,4S)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)環丙基]羰基}胺基)四氫-2H-哌喃-2-基]苯甲酸；3-[(2S,4R)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)環丙基]羰基}胺基)四氫-2H-哌喃-2-基]苯甲酸；3-[(2R,4S)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)環丙基]羰基}胺基)四氫-2H-哌喃-2-基]苯甲酸；rac-3-[(2R,4S,6S)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)環丙基]羰基}胺基)-6-苯基四氫-2H-哌喃-2-基]苯甲酸；3-[(2S,4R,6R)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)環丙基]羰基}胺基)-6-苯基四氫-2H-哌喃-2-基]苯甲酸；3-[(2R,4S,6S)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)環丙基]羰基}胺基)-6-苯基四氫-2H-哌喃-2-基]苯甲酸；及4-[(2R,4S)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)環丙基]羰基}胺基)四氫-2H-哌喃-2-基]苯甲酸。
在一個實施例中，其他治療劑為CFTR增強劑。CFTR增強劑增強諸如增效劑及校正劑之已知CFTR調節劑的作用。CFTR增強劑之一實例為PTI130。增強劑之實例亦揭示於公開案WO2015138909及 WO2015138934中。
在一個實施例中，其他治療劑為直接藉由阻斷通道或間接藉由調節增加ENaC活性之蛋白酶(例如絲胺酸蛋白酶、通道活化蛋白酶)，降低上皮鈉通道阻斷劑(ENaC)活性的藥劑。此類藥劑之實例包括卡莫司他(camostat)(胰蛋白酶樣蛋白酶抑制劑)、QAU145、552-02、GS-9411、INO-4995、Aerolytic、胺氯吡脒(amiloride)及VX-371。降低上皮鈉通道阻斷劑(ENaC)之活性的其他藥劑可見於例如PCT公開案第WO2009074575號及美國專利第US8999976號中。
在一個實施例中，ENaC抑制劑為VX-371。
本發明亦針對包含一或多種本發明之化合物及/或鹽及視情況一或多種其他治療劑的套組。
本發明亦針對在有或無一或多種其他治療劑下使用本發明之化合物、鹽、組合物及/或套組例如調節囊腫纖維化症跨膜傳導調節(CFTR)蛋白及治療藉由調節囊腫纖維化症跨膜傳導調節(CFTR)蛋白可治療之疾病(包括囊腫纖維化症、休格連氏症候群、胰臟功能不全、慢性阻塞性肺病及慢性阻塞性呼吸道疾病)的方法。
本發明亦針對一或多種本發明之化合物及/或鹽之用途，其用於製備藥劑。藥劑視情況可包含一或多種其他治療劑。在一些實施例中，藥劑適用於治療囊腫纖維化症、休格連氏症候群、胰臟功能不全、慢性阻塞性肺病及慢性阻塞性呼吸道疾病。在一特定實施例中，藥劑用於治療囊腫纖維化症。在一更特定實施例中，囊腫纖維化症係由類別I、II、III、IV、V及/或VI突變引起。
本發明亦針對一或多種本發明之化合物及/或鹽的用途，其係用於製造供治療囊腫纖維化症、休格連氏症候群、胰臟功能不全、慢性阻塞性肺病及慢性阻塞性呼吸道疾病之藥劑。藥劑視情況可包含一或多種其他治療劑。在一特定實施例中，本發明係針對一或多種本發明 之化合物及/或鹽的用途，其係用於製造供治療囊腫纖維化症之藥劑。在一更特定實施例中，囊腫纖維化症係由類別I、II、III、IV、V及/或VI突變引起。
申請人之發明的其他益處將為熟習此項技術者在閱讀本專利申請案時顯而易見。
以下實例可用於達成例示性目的且不應視為限制本發明之範疇。
實例 通用逆相純化程序： 製備型LC/MS方法TFA1
樣品藉由逆相製備型HPLC，在Phenomenex Luna C8(2)5μm 100Å AXIA管柱(50mm×21.2mm)上來純化。使用乙腈(A)及含0.1%三氟乙酸之水(B)之梯度，流速30mL/min(0-0.5min 5% A，0.5-6.5min線性梯度5-100% A，6.5-8.5min 100% A，8.5-9.0min線性梯度100-5% A，9.0-10min 5% A)。1.0mL樣品體積直接自流動反應器流注射至HPLC系統。使用慣常純化系統，由以下模組組成：Gilson 305及306泵；Gilson 806 Manometric模組；Gilson UV/Vis 155偵測器；Gilson 506C接口盒；Gilson FC204溶離份收集器；Agilent G1968D主動分離器；Thermo MSQ Plus質譜儀。系統經由Thermo Xcalibur 2.0.7軟體與內部書寫之定製應用程式之組合使用Microsoft Visual Basic 6.0控制。
製備型LC/MS方法TFA2
樣品藉由製備型HPLC，在Phenomenex Luna C8(2)5μm 100Å AXIA管柱(30mm×75mm)上來純化。使用乙腈(A)及含0.1%三氟乙酸之水(B)之梯度，流速50mL/min(0-1.0min 5% A，1.0-8.5min線性梯度5-100% A，8.5-11.5min 100% A，11.5-12.0min線性梯度95-5% A)。樣品注射於1.5mL DMSO：MeOH(1：1)中。使用慣常純化系統，由以下模組組成：Waters LC4000製備型泵；Waters 996二極體陣列偵測器；Waters 717+自動取樣器；Waters SAT/IN模組，Alltech Varex III蒸發光散射偵測器；Gilson 506C接口盒；及兩個Gilson FC204溶離份收集器。系統使用Waters Millennium32軟體控制，使用Abbott研發之Visual Basic應用程式自動操作以控制溶離份收集器及追蹤溶離份。基於紫外線信號閾值收集溶離份且所選溶離份隨後藉由流動注射分析質譜法，使用正APCI電離在Finnigan Navigator上，使用70：30 MeOH：10mM NH4OH(水溶液)，流速0.8mL/min分析。使用Finnigan Navigator操作Navigator 1.8軟體及Gilson 215液體處理器獲取環形注射質譜以注射溶離份，藉由Abbott研發之Visual Basic應用程式控制。
製備型LC/MS方法TFA4
樣品藉由逆相製備型HPLC，在Phenomenex Luna C8(2)5μm 100Å AXIA管柱(50mm×21.2mm)上來純化。使用乙腈(A)及含0.1%三氟乙酸之水(B)之梯度，流速30mL/min(0-0.1min 5% A，0.1-0.5min線性梯度5-30% A，0.5-6.5min線性梯度30-70% A，6.5-7.0min線性梯度70-100% A，7.0-8.5min 100% A，8.5-9.0min線性梯度100-5% A，9.0-10min 5% A)。1.0mL樣品體積直接自流動反應器流注射至HPLC系統。使用慣常純化系統，由以下模組組成：Gilson 305及306泵；Gilson 806 Manometric模組；Gilson UV/Vis 155偵測器；Gilson 506C接口盒；Gilson FC204溶離份收集器；Agilent G1968D主動分離器；Thermo MSQ Plus質譜儀。系統經由Thermo Xcalibur 2.0.7軟體與內部書寫之定製應用程式之組合使用Microsoft Visual Basic 6.0控制。
製備型LC/MS方法TFA6
樣品藉由逆相製備型HPLC，在Phenomenex Luna C8(2)5μm 100Å AXIA管柱(50mm×21.2mm)上來純化。使用乙腈(A)及含0.1% 三氟乙酸之水(B)之梯度，流速30mL/min(0-0.5min 15% A，0.5-8.0min線性梯度15-100% A，8.0-9.0min 100% A，7.0-8.9min 100% A，9.0-9.1min線性梯度100-15% A，9.1-10min 15% A)。1.0mL之樣品體積直接自流動反應器流注射至HPLC系統。使用慣常純化系統，由以下模組組成：Gilson 305及306泵；Gilson 806 Manometric模組；Gilson UV/Vis 155偵測器；Gilson 506C接口盒；Gilson FC204溶離份收集器；Agilent G1968D主動分離器；Thermo MSQ Plus質譜儀。系統經由Thermo Xcalibur 2.0.7軟體與內部書寫之定製應用程式之組合，使用Microsoft Visual Basic 6.0控制。
製備型LC/MS方法TFA8
樣品藉由逆相製備型HPLC，在Phenomenex Luna C8(2)5μm 100Å AXIA管柱(50mm×21.2mm)上來純化。使用乙腈(A)及含0.1%三氟乙酸之水(B)之梯度，流速30mL/min(0-0.5min 35% A，0.5-8.0min線性梯度35-100% A，8.0-9.0min 100% A，7.0-8.9min 100% A，9.0-9.1min線性梯度100-35% A，9.1-10min 35% A)。1.0mL之樣品體積直接自流動反應器流注射至HPLC系統。使用慣常純化系統，由以下模組組成：Gilson 305及306泵；Gilson 806 Manometric模組；Gilson UV/Vis 155偵測器；Gilson 506C接口盒；Gilson FC204溶離份收集器；Agilent G1968D主動分離器；Thermo MSQ Plus質譜儀。系統經由Thermo Xcalibur 2.0.7軟體與內部書寫之定製應用程式之組合，使用Microsoft Visual Basic 6.0控制。
製備型LC/MS方法AA2
樣品藉由製備型HPLC，在Phenomenex Luna C8(2)5μm 100Å AXIA管柱(30mm×75mm)上來純化。使用乙腈(A)及10mM乙酸銨水溶液(B)之梯度，流速50mL/min(0-1.0min 5% A，1.0-8.5min線性梯度5-100% A，8.5-11.5min 100% A，11.5-12.0min線性梯度95-5% A)。樣品注射於1.5mL DMSO：MeOH(1：1)中。使用慣常純化系統，由以下模組組成：Waters LC4000製備型泵；Waters 996二極體陣列偵測器；Waters 717+自動取樣器；Waters SAT/IN模組，Alltech Varex III蒸發光散射偵測器；Gilson 506C接口盒；及兩種Gilson FC204溶離份收集器。系統使用Waters Millennium32軟體控制，使用Abbott研發之Visual Basic應用程式自動操作以控制溶離份收集器及追蹤溶離份。基於紫外線信號閾值收集溶離份且所選溶離份隨後藉由流動注射分析質譜法，使用正APCI電離，在Finnigan Navigator上使用70：30 MeOH：10mM NH4OH(水溶液)分析，流速0.8mL/min。使用Finnigan Navigator操作Navigator 1.8軟體及Gilson 215液體處理器獲取環形注射質譜以注射溶離份，藉由Abbott研發之Visual Basic應用程式控制。
製備型LC/MS方法AA7
樣品藉由逆相製備型HPLC，在Phenomenex Luna C8(2)5μm 100Å AXIA管柱(50mm×21.2mm)上來純化。使用乙腈(A)及0.1%乙酸銨水溶液(B)之梯度，流速30mL/min(0-0.5min 25% A，0.5-8.0min線性梯度25-100% A，8.0-9.0min 100% A，7.0-8.9min 100% A，9.0-9.1min線性梯度100-25% A，9.1-10min 25% A)。1.0mL之樣品體積直接自流動反應器流注射至HPLC系統。使用慣常純化系統，由以下模組組成：Gilson 305及306泵；Gilson 806 Manometric模組；Gilson UV/Vis 155偵測器；Gilson 506C接口盒；Gilson FC204溶離份收集器；Agilent G1968D主動分離器；Thermo MSQ Plus質譜儀。系統經由Thermo Xcalibur 2.0.7軟體與內部書寫之定製應用程式之組合，使用Microsoft Visual Basic 6.0控制。
製備型LC/MS方法AA8
樣品藉由逆相製備型HPLC，在Phenomenex Luna C8(2)5μm 100Å AXIA管柱(50mm×21.2mm)上來純化。使用乙腈(A)及0.1%乙酸銨水溶液(B)之梯度，流速30mL/min(0-0.5min 35% A，0.5-8.0min線性梯度35-100% A，8.0-9.0min 100% A，7.0-8.9min 100% A，9.0-9.1min線性梯度100-35% A，9.1-10min 35% A)。1.0mL之樣品體積直接自流動反應器流注射至HPLC系統。使用慣常純化系統，由以下模組組成：Gilson 305及306泵；Gilson 806 Manometric模組；Gilson UV/Vis 155偵測器；Gilson 506C接口盒；Gilson FC204溶離份收集器；Agilent G1968D主動分離器；Thermo MSQ Plus質譜儀。系統經由Thermo Xcalibur 2.0.7軟體與內部書寫之定製應用程式之組合，使用Microsoft Visual Basic 6.0控制。
實例1 3-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)環丙基]羰基}胺基)-7-甲氧基-3,4-二氫-2H-
Figure 104135934-A0202-12-0144-3
烯-2-基]苯甲酸
向實例6(25mg，0.047mmol)於四氫呋喃(233μL)中之溶液中添加氫氧化鋰水合物(233μL 0.8M水溶液)。將所得兩相混合物在室溫下用力攪拌16小時，接著添加更多氫氧化鋰水合物(233μL 0.8M溶液)。將反應混合物在室溫下再攪拌5小時，藉由添加6M HCl(0.040mL)酸化且所得兩相混合物直接負載至4g矽膠濾筒上且用經15分鐘30%乙酸乙酯/庚烷溶離，得到呈白色固體狀之標題化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.20(s,1H),8.06(dd,J=7.9,1.5Hz,1H),7.71-7.61(m,1H),7.48(t,J=7.7Hz,1H),7.13(dd,J=8.2,1.7Hz,1H),7.09(d,J=1.7Hz,1H),7.01(d,J=8.2Hz,1H),6.96(d,J=8.6Hz,1H),6.52(dd,J=8.6,2.5Hz,1H),6.45(d,J=2.5Hz,1H),5.49(td,J=9.9,6.0Hz,1H),5.40(d,J=8.9Hz,1H),5.33-5.22(m,1H),3.76(s,3H),2.58(ddd,J=13.3,5.9,2.0Hz,1H),1.82-1.72(m,2H),1.69-1.63(m,1H),1.09(q,J=2.8Hz,2H)；MS(ESI-)m/z 522.1(M-H)-。
實例2 3-[(2R,4S)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)環丙基]羰基}胺基)-7-甲氧基-3,4-二氫-2H-
Figure 104135934-A0202-12-0145-4
烯-2-基]苯甲酸
向實例5E(35mg，0.065mmol)於四氫呋喃(326μL)中之溶液中添加氫氧化鋰水合物(326μL 0.8M溶液)。將所得兩相混合物在室溫下用力攪拌16小時，接著添加更多氫氧化鋰水合物(326μL 0.8M溶液)。將反應物在室溫下再攪拌5小時，藉由添加6M HCl(0.050mL)酸化且所得兩相混合物直接負載至4g矽膠濾筒上且用經15分鐘30%乙酸乙酯/庚烷溶離，得到呈白色固體狀之標題化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.13(t,J=1.8Hz,1H),8.12-8.04(m,1H),7.72-7.61(m,1H),7.51(t,J=7.7Hz,1H),7.20-7.11(m,2H),7.04(dd,J=8.4,4.1Hz,2H),6.53(dd,J=8.5,2.6Hz,1H),6.45(d,J=2.6Hz,1H),5.60(d,J=6.6Hz,1H),5.01(dd,J=5.5,2.8Hz,1H),4.84(dd,J=11.6,2.2Hz,1H),3.76(s,3H),2.35(dt,J=14.4,2.5Hz,1H),2.16(ddd,J=14.4,11.4,4.5Hz,1H),1.70(q,J=3.7Hz,2H),1.09(q,J=3.7Hz,2H)；MS(ESI-)m/z 522.1(M-H)-。
實例3 1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)-N-[(2R,4R)-2-(3,4-二甲氧基苯基)-7-甲氧基-3,4-二氫-2H-
Figure 104135934-A0202-12-0145-5
烯-4-基]環丙烷甲醯胺
向含1-(2,2-二氟苯并[d][1,3]間二氧雜環戊烯-5-基)環丙烷甲酸(CAS 68015-98-5)(120mg，0.496mmol)之DMF(1239μL)中添加HATU(1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸鹽)(245mg，0.644mmol)。將混合物在室溫下攪拌5分鐘，且接著添加2-(3,4-二甲氧基苯基)-7-甲氧基
Figure 104135934-A0202-12-0145-6
烷-4-胺(156mg，0.496mmol)，接著逐滴添加三乙胺(276μL，1.982mmol)。45分鐘後，混合物用飽和碳酸氫鈉水溶液淬滅，且移除水層。所得油狀物用 水濕磨且過濾，得到283mg白色固體。固體溶於二氯甲烷中且使用24g矽膠濾筒，利用5-50%乙酸乙酯/庚烷之梯度純化，得到189mg兩種非對映異構體之混合物。混合物進行製備型超臨界流體層析，該層析設置成維持100巴(bar)之背壓，使用CHIRALPAK IA®，21×250mm，5μm，樣品濃度為甲醇中20mg/mL，使用含16%甲醇之CO2，流速70毫升/分鐘，滯留時間7.2分鐘，得到呈白色固體狀之標題化合物(111mg，0.206mmol，41.5%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 7.39(d,J=1.6Hz,1H),7.32(d,J=8.4Hz,1H),7.20(dd,J=8.3,1.7Hz,1H),7.13(d,J=9.1Hz,1H),6.98-6.91(m,4H),6.50(dd,J=8.5,2.6Hz,1H),6.36(d,J=2.5Hz,1H),5.36-5.24(m,1H),5.15(dd,J=11.5,1.9Hz,1H),3.75(d,J=1.4Hz,6H),3.68(s,3H),2.10(q,J=11.8Hz,1H),1.99(ddd,J=12.9,6.2,2.1Hz,1H),1.53-1.46(m,1H),1.37(ddd,J=8.4,5.8,2.8Hz,1H),1.05(dtdd,J=12.7,9.6,6.4,3.3Hz,2H)；MS(ESI+)m/z 402(M+H)+。藉由X光繞射分析分配絕對立體化學。
實例4 1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)-N-[(2S,4S)-2-(3,4-二甲氧基苯基)-7-甲氧基-3,4-二氫-2H-
Figure 104135934-A0202-12-0146-7
烯-4-基]環丙烷甲醯胺
向含1-(2,2-二氟苯并[d][1,3]間二氧雜環戊烯-5-基)環丙烷甲酸(120mg，0.496mmol)之DMF(1239μL)中添加HATU(1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸鹽)(245mg，0.644mmol)。將混合物在室溫下攪拌5分鐘，且接著添加2-(3,4-二甲氧基苯基)-7-甲氧基
Figure 104135934-A0202-12-0146-8
烷-4-胺(156mg，0.496mmol)，接著逐滴添加三乙胺(276μL，1.982mmol)。45分鐘後，混合物用飽和碳酸氫鈉水溶液淬滅，移除水層，所得油狀物用水濕磨且過濾，得到283mg白色固體。固體溶於二氯甲烷中且使用24g矽膠濾筒，利用5-50%乙 酸乙酯/庚烷之梯度純化，得到189mg兩種非對映異構體之混合物。混合物進行製備型超臨界流體層析，該層析設置成維持100巴之背壓，使用CHIRALPAK ® IA，21×250mm，5μm，樣品濃度為甲醇中20mg/mL，使用含16%甲醇之CO2，流速70毫升/分鐘，滯留時間4.5分鐘，得到呈白色固體狀之標題化合物(106mg，0.196mmol，39.7%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 7.39(d,J=1.6Hz,1H),7.32(d,J=8.4Hz,1H),7.20(dd,J=8.3,1.7Hz,1H),7.13(d,J=9.1Hz,1H),6.98-6.91(m,4H),6.50(dd,J=8.5,2.6Hz,1H),6.36(d,J=2.5Hz,1H),5.36-5.24(m,1H),5.15(dd,J=11.5,1.9Hz,1H),3.75(d,J=1.4Hz,6H),3.68(s,3H),2.10(q,J=11.8Hz,1H),1.99(ddd,J=12.9,6.2,2.1Hz,1H),1.53-1.46(m,1H),1.37(ddd,J=8.4,5.8,2.8Hz,1H),1.05(dtdd,J=12.7,9.6,6.4,3.3Hz,2H)；MS(ESI+)m/z 402(M+H)+。
實例5 3-[(2R,4S)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)環丙基]碳基}胺基)-7-甲氧基-3,4-二氫-2H-
Figure 104135934-A0202-12-0147-9
烯-2-基]苯甲酸甲酯 實例5A 7-甲氧基-4H-
Figure 104135934-A0202-12-0147-10
烯-4-酮
將1,1-二甲氧基-N,N-二甲基甲胺(1.0mL，7.53mmol)及1-(2-羥基-4-甲氧基苯基)乙酮(1.251g，7.53mmol)在微波中在115℃下加熱15秒，得到紅色溶液，其冷卻後凝固。固體用庚烷濕磨，得到呈紅色晶體狀之烯胺中間物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 14.96(s,1H),7.82(dd,J=10.6,1.6Hz,2H),6.37(dd,J=8.8,2.6Hz,1H),6.32(d,J=2.5Hz,1H),5.84(d,J=12.0Hz,1H),3.75(s,3H),3.17(s,3H),2.95(s,3H)。烯胺溶於二氯甲烷(40mL)中且在回流下用HCl(4mL)處理一小時。移除水層且用3×40mL二氯甲烷萃取。合併之萃取物用飽和碳 酸氫鈉水溶液洗滌且經硫酸鈉乾燥，接著過濾且在減壓下移除溶劑，得到呈淺黃色晶體狀之標題化合物(0.854g，4.85mmol，64.4%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.22(d,J=6.0Hz,1H),7.94(d,J=8.9Hz,1H),7.13(d,J=2.4Hz,1H),7.06(dd,J=8.9,2.4Hz,1H),6.27(d,J=6.0Hz,1H),3.90(s,3H)；MS(ESI+)m/z 177(M+H)+。
實例5B (R)-3-(7-甲氧基-4-側氧基
Figure 104135934-A0202-12-0148-11
烷-2-基)苯甲酸甲酯
向4mL小瓶饋入雙(2,2,2-三氟乙醯氧基)鈀(9.44mg，0.028mmol)，(S)-4-(第三丁基)-2-(吡啶-2-基)-4,5-二氫噁唑(6.96mg，0.034mmol)、六氟磷酸(V)銨(27.8mg，0.170mmol)及3-甲氧基羰基苯基
Figure 104135934-A0202-12-0148-12
酸(204mg，1.135mmol)在二氯乙烷(1.0mL)中形成漿狀物，歷時5分鐘，且觀測到淺黃色。向此懸浮液中添加實例5A(100mg，0.568mmol)及水(0.051mL，2.84mmol)且小瓶側面用更多二氯乙烷(1.0mL)洗滌。將小瓶蓋上蓋子且該混合物在60℃下攪拌隔夜。混合物經由矽藻土塞過濾且用二氯甲烷且接著乙酸乙酯溶離。移除溶劑且粗物質使用12g矽膠濾筒，利用經20分鐘5-50%乙酸乙酯/庚烷之梯度進行層析，得到呈白色固體狀之標題化合物(133mg，0.426mmol，75%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.15(t,J=1.8Hz,1H),7.98(dt,J=7.8,1.4Hz,1H),7.84(dt,J=7.9,1.5Hz,1H),7.74(d,J=8.5Hz,1H),7.61(t,J=7.8Hz,1H),6.69(d,J=8.6Hz,2H),5.77(dd,J=12.9,2.9Hz,1H),3.88(s,3H),3.83(s,3H),3.17(dd,J=16.8,13.0Hz,1H),2.80(dd,J=16.8,3.0Hz,1H)；MS(ESI+)m/z 313(M+H)+。
實例5C (R)-3-(7-甲氧基-4-(甲氧基亞胺基)
Figure 104135934-A0202-12-0148-13
烷-2-基)苯甲酸甲酯
在60℃下實例5B(100mg，0.320mmol)及O-甲基羥胺鹽酸鹽(29.4mg，0.352mmol)在吡啶(640μL)中形成漿狀物，隔夜。添加另 外0.3當量(7mg)胺且在60℃下加熱12小時。濃縮混合物且接著用乙酸乙酯稀釋，依序用飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和氯化銨水溶液洗滌。移除溶劑且粗物質使用12g矽膠濾筒，用經20分鐘5-20%乙酸乙酯/庚烷溶離來純化，得到呈淡粉色油狀之標題化合物(107mg，0.313mmol)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.15(t,J=1.9Hz,1H),8.03(dt,J=7.7,1.5Hz,1H),7.84(d,J=8.8Hz,1H),7.77-7.63(m,1H),7.49(t,J=7.7Hz,1H),6.59(dd,J=8.8,2.6Hz,1H),6.50(d,J=2.5Hz,1H),5.12(dd,J=12.5,3.1Hz,1H),3.96(s,3H),3.94(s,3H),3.80(s,3H),3.48(dd,J=17.2,3.1Hz,1H),2.65(dd,J=17.1,12.5Hz,1H)；MS(ESI+)m/z 342.0(M+H)+。
實例5D 3-((2R)-4-胺基-7-甲氧基
Figure 104135934-A0202-12-0149-14
烷-2-基)苯甲酸酯
實例5C(50mg，0.146mmol)及甲醇(10mL)添加至50mL壓力瓶中Ra-Ni 2800之水漿狀物(150mg，1.150mmol)且在30psi氫氣及周圍溫度下攪拌16小時。過濾反應物且移除溶劑。殘餘物(44mg)溶於甲基第三丁基醯中。逐滴添加HCl(4.0M二噁烷溶液，0.3mL)，且過濾所得懸浮液，得到呈兩種非對映異構體之混合物形式的標題化合物鹽酸鹽。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.48(s,6H),8.06(dt,J=6.1,1.8Hz,2H),7.97(ddd,J=9.2,3.1,1.4Hz,2H),7.74(dd,J=7.7,1.7Hz,2H),7.60(t,J=7.7Hz,2H),7.55(d,J=8.6Hz,1H),7.45(d,J=8.6Hz,1H),6.65(ddd,J=8.7,6.3,2.6Hz,2H),6.55(d,J=2.6Hz,1H),6.52(d,J=2.6Hz,1H),5.51(dd,J=11.9,2.3Hz,1H),5.33(dd,J=11.8,1.8Hz,1H),4.75(dd,J=11.0,6.4Hz,1H),4.45(dd,J=5.0,2.4Hz,1H),3.89(s,3H),3.89(s,3H),3.77(s,3H),3.76(s,3H),2.61(ddd,J=13.1,6.5,1.9Hz,1H),2.46(t,J=2.4Hz,1H),2.31(ddd,J=15.0,11.9,5.0Hz,1H),2.08(dt,J=13.0,11.4Hz,1H)；MS(ESI-)m/z 297.1(M-NH3)-。
實例5E 3-[(2R,4S)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)環丙基]羰基}胺基)-7-甲氧基-3,4-二氫-2H-
Figure 104135934-A0202-12-0150-15
烯-2-基]苯甲酸甲酯
向來自實例5D之產物(90mg，0.257mm01)於1.3mL二氯甲烷中之懸浮液中添加N,N-二異丙基乙胺(135μL，0.772mmol)。獲得溶液後，在周圍溫度下逐滴添加1-(2,2-二氟苯并[d][1,3]間二氧雜環戊烯-5-基)環丙烷羰基氯(如實例8D中所述製備)(84mg，0.322mmol)於1mL二氯甲烷中之溶液且將反應物攪拌1小時。反應混合物用5mL甲基第三丁基醚稀釋且用飽和碳酸氫鈉水溶液淬滅。攪拌10分鐘後，移除水層且有機層再用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌兩次。有機層經硫酸鈉乾燥，接著濃縮。殘餘物使用40g矽膠濾筒，利用經3分鐘10-20%甲基-第三丁基醚/庚烷，接著歷經17分鐘20%甲基-第三丁基醚/庚烷，接著經10分鐘20-30%甲基-第三丁基醚/庚烷梯度進行層析，得到作為第一溶離異構體之標題化合物及作為第二溶離異構體之實例6。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.06(t,J=1.8Hz,1H),8.01(d,J=7.9Hz,1H),7.59(dt,J=7.9,1.4Hz,1H),7.48(t,J=7.7Hz,1H),7.15(dd,J=8.2,1.7Hz,1H),7.12(d,J=1.7Hz,1H),7.07-6.99(m,2H),6.52(dd,J=8.5,2.6Hz,1H),6.44(d,J=2.5Hz,1H),5.58(d,J=6.6Hz,1H),5.06-4.96(m,1H),4.81(dd,J=11.5,2.1Hz,1H),3.94(s,3H),3.75(s,3H),2.31(dt,J=14.3,2.5Hz,1H),2.15(ddd,J=14.4,11.5,4.6Hz,1H),1.71-1.66(m,2H),1.10-1.05(m,2H)；MS(ESI-)m/z 536.1(M-H)-。藉由H NMR NOE分析證實相對立體化學。
實例6 3-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)環丙基]羰基}胺基)-7-甲氧基-3,4-二氫-2H-
Figure 104135934-A0202-12-0150-16
烯-2-基]苯甲酸甲酯
標題化合物如實例5E中所述，自管柱層析，作為第二溶離異構體分離。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.08(s,1H),8.00(d,J=7.7Hz,1H),7.58(dt,J=7.8,1.4Hz,1H),7.45(t,J=7.7Hz,1H),7.12(dd,J=8.2,1.7Hz,1H),7.08(d,J=1.7Hz,1H),7.00(d,J=8.2Hz,1H),6.96(dd,J=8.7,1.0Hz,1H),6.51(dd,J=8.6,2.6Hz,1H),6.44(d,J=2.6Hz,1H),5.46-5.38(m,1H),5.33(d,J=8.8Hz,1H),5.21(dd,J=11.3,1.9Hz,1H),3.92(s,3H),3.75(s,3H),2.51(ddd,J=13.3,6.0,2.0Hz,1H),1.86-1.62(m,3H),1.11-1.03(m,2H)；MS(ESI-)m/z 536.1(M-H)-。
實例7 3-[(2R,4S)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)環丙基]羰基}胺基)-3,4-二氫-2H-
Figure 104135934-A0202-12-0151-17
烯-2-基]苯甲酸甲酯
標題化合物(36mg，0.067mmol，21.76%產率)如實例8D中所述，自兩種異構體分離，作為第一溶離異構體收集。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.05(d,J=2.1Hz,1H),8.01(dt,J=7.9,1.6Hz,1H),7.62-7.57(m,1H),7.47(dd,J=8.7,6.8Hz,1H),7.22(td,J=7.7,1.8Hz,1H),7.18-7.10(m,3H),7.03(d,J=8.3Hz,1H),6.93(t,J=7.5Hz,2H),5.63(d,J=6.8Hz,1H),5.05(dt,J=6.8,3.4Hz,1H),4.84(dd,J=11.3,2.4Hz,1H),3.94(s,3H),2.32(dt,J=14.4,2.7Hz,1H),2.19(ddd,J=14.4,11.3,4.6Hz,1H),1.72-1.66(m,2H),1.12-1.05(m,2H)；MS(ESI+)m/z 508(M+H)+。
實例8 3-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)環丙基]羰基}胺基)-3,4-二氫-2H-
Figure 104135934-A0202-12-0151-18
烯-2-基]苯甲酸甲酯 實例8A (R)-3-(4-側氧基
Figure 104135934-A0202-12-0151-19
烷-2-基)苯甲酸甲酯
向20mL小瓶饋入雙(2,2,2-三氟乙醯氧基)鈀(56.9mg，0.171mmol)、(S)-4-(第三丁基)-2-(吡啶-2-基)-4,5-二氫噁唑(41.9mg，0.205mmol)、六氟磷酸(V)銨(167mg，1.026mmol)及3-甲氧基羰基苯基
Figure 104135934-A0202-12-0152-20
酸(1231mg，6.84mmol)。將反應物在二氯乙烷(5mL)中攪拌5分鐘，且觀測到淺黃色。向此懸浮液中添加4H-
Figure 104135934-A0202-12-0152-21
烯-4-酮(CAS 11013-97-1)(500mg，3.42mmol)及水(0.308mL，17.11mmol)且小瓶側面用更多二氯乙烷(5mL)洗滌。將小瓶蓋上蓋子且將混合物在60℃下攪拌16小時。混合物經由矽藻土塞及矽藻土過濾且用乙酸乙酯溶離，得到紅色溶液。移除溶劑且粗物質使用40g矽膠濾筒，利用經40分鐘5-50%乙酸乙酯/庚烷之梯度，進行層析，得到呈白色固體狀之標題化合物(329mg，1.165mmol，34.1%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.16(t,J=1.8Hz,1H),7.98(dt,J=7.7,1.5Hz,1H),7.84(dt,J=7.9,1.4Hz,1H),7.81(dd,J=7.8,1.8Hz,1H),7.65-7.58(m,2H),7.17-7.10(m,2H),5.80(dd,J=13.1,2.8Hz,1H),3.88(s,3H),3.28(dd,J=16.8,13.1Hz,1H),2.88(dd,J=16.8,3.0Hz,1H)；MS(ESI+)m/z 300(M+NH4)+。
實例8B (R)-3-(4-(羥基亞胺基)
Figure 104135934-A0202-12-0152-22
烷-2-基)苯甲酸甲酯
將實例8A(200mg，0.708mmol)用含羥胺鹽酸鹽(59.1mg，0.850mmol)及乙酸鈉(69.7mg，0.850mmol)之乙醇(3542μL)處理。將反應物在周圍溫度下攪拌15小時。在氮氣流下移除溶劑。粗物質用水(2×2mL)洗滌且在氮氣流下乾燥，得到呈白色固體狀之標題化合物(210mg，0.706mmol，100%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 11.35(s,1H),8.11(t,J=1.8Hz,1H),7.96(dt,J=7.8,1.4Hz,1H),7.82(td,J=7.7,7.2,1.6Hz,2H),7.59(t,J=7.7Hz,1H),7.31(ddd,J=8.6,7.3,1.7Hz,1H),7.04-6.97(m,2H),5.32(dd,J=11.8,3.2Hz,1H), 3.87(s,3H),3.40(dd,J=17.0,3.3Hz,1H),2.72(dd,J=17.0,11.8Hz,1H)；MS(ESI+)m/z 298(M+H)+。
實例8C 3-((2R)-4-胺基
Figure 104135934-A0202-12-0153-23
烷-2-基)苯甲酸甲酯
實例8B(100mg，0.336mmol)及甲醇(10ml)添加至50mL壓力瓶中Ra-Ni 2800之水性漿狀物(350mg，2.68mmol)且在30psi H2下在周圍溫度下振盪16小時。過濾反應物且在減壓下移除溶劑，得到呈棕褐色粉末狀之標題化合物(94mg，0.332mmol，99%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.06-8.01(m,1H),7.91(ddt,J=7.8,2.7,1.4Hz,1H),7.71(ddt,J=7.1,3.4,1.5Hz,1H),7.59-7.53(m,1.5H),7.33(dd,J=7.7,1.6Hz,0.5H),7.12(dtd,J=13.9,7.4,1.7Hz,1H),6.95-6.83(m,1.5H),6.78(dd,J=8.2,1.2Hz,0.5H),5.41(dd,J=7.6,5.7Hz,0.5H),5.29(dd,J=11.6,2.1Hz,0.5H),4.17(dd,J=11.2,5.8Hz,0.5H),3.95(t,J=3.8Hz,0.5H),3.87(d,J=1.6Hz,3H),2.36(ddd,J=13.1,5.7,2.1Hz,1H),2.09-2.05(m,1H),1.93-1.84(m,2H)。
實例8D 3-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)環丙基]羰基}胺基)-3,4-二氫-2H-
Figure 104135934-A0202-12-0153-24
烯-2-基]苯甲酸甲酯
向1-(2,2-二氟苯并[d][1,3]間二氧雜環戊烯-5-基)環丙烷甲酸(75mg，0.310mmol)於二氯甲烷(774μL)中之溶液中添加四分之一的乙二醯氯(108μL，1.239mmol)於200μL二氯甲烷中之溶液，接著添加1滴DMF。反應劇烈鼓泡。逐滴添加剩餘乙二醯氯溶液。將反應物攪拌30分鐘，且在氮氣流下移除溶劑。殘餘物追加2×0.5mL二氯甲烷，在氮氣流下乾燥。此殘餘物溶解於二氯甲烷(774μL)中且添加至來自實例8C之產物(88mg，0.310mmol)與三乙胺(129μL，0.929mmol)於二氯甲烷(774μL)中之混合物中。15分鐘後，混合物用飽和碳酸氫鈉水溶 液淬滅，濃縮，且所得油狀物在12g矽膠濾筒上純化且用5-100%乙酸乙酯/庚烷之梯度溶離，得到137mg兩種非對映異構體之混合物。非對映異構體之混合物再次使用30% MTBE/庚烷進行層析，得到呈透明泡沫狀之作為第一溶離異構體之實例7及作為第二溶離異構體之標題化合物(36mg，0.066mmol，21.30%產率)。1H NMR(501MHz,CDCl3)δ 8.08(t,J=1.8Hz,1H),8.00(dt,J=7.7,1.5Hz,1H),7.59(dt,J=7.8,1.6Hz,1H),7.45(t,J=7.6Hz,1H),7.18(td,J=7.9,1.6Hz,1H),7.13(dd,J=8.2,1.8Hz,1H),7.10-7.06(m,2H),7.01(d,J=8.3Hz,1H),6.93(td,J=7.6,1.2Hz,1H),6.90(dd,J=8.1,1.2Hz,1H),5.50(td,J=10.6,10.1,6.2Hz,1H),5.39(d,J=8.9Hz,1H),5.23(dd,J=11.6,1.9Hz,1H),3.92(s,2H),2.52(ddd,J=13.2,6.0,2.0Hz,1H),1.82(dt,J=13.2,11.3Hz,1H),1.77-1.73(m,1H),1.67-1.62(m,1H),1.13-1.05(m,2H)；MS(ESI+)m/z 508(M+H)+。
實例9 3-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)環丙基]羰基}胺基)-3,4-二氫-2H-
Figure 104135934-A0202-12-0154-25
烯-2-基]苯甲酸
向實例8D於四氫呋喃(164μL)及水(82μL)中之懸浮液中添加氫氧化鋰(2.124mg，0.089mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌。2小時後，添加額外氫氧化鋰(2.209mg，0.092mmol)且將反應混合物在周圍溫度下攪拌72小時。反應用10滴1M HCl淬滅且此粗物質直接使用4g矽膠濾筒，利用5-100%乙酸乙酯/庚烷之梯度進行層析，得到呈白色泡沫狀之標題化合物(15mg，0.030mmol，61.7%產率)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.19(t,J=1.7Hz,1H),8.06(dt,J=7.7,1.4Hz,1H),7.67(d,J=7.6Hz,1H),7.49(t,J=7.7Hz,1H),7.21-7.17(m,1H),7.14(dd,J=8.1,1.8Hz,1H),7.11(d,J=1.6Hz,1H),7.08(d,J=7.6Hz,1H),7.02(d,J=8.2Hz,1H),6.96-6.89(m,2H),5.56(dd,J= 16.7,9.4Hz,1H),5.45(d,J=8.9Hz,1H),5.29(d,J=11.3Hz,1H),2.59(ddd,J=13.1,5.9,1.9Hz,1H),1.85-1.76(m,2H),1.71-1.64(m,2H),1.12-1.08(m,2H)；MS(ESI+)m/z 494(M+H)+。
實例10 3-[(2R,4S)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)環丙基]羰基}胺基)-3,4-二氫-2H-
Figure 104135934-A0202-12-0155-26
烯-2-基]苯甲酸
標題化合物使用與實例1中所述類似之條件，用實例7代替實例6製備。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.12(t,J=1.7Hz,1H),8.08(dt,J=7.8,1.4Hz,1H),7.65(d,J=7.8Hz,1H),7.51(t,J=7.7Hz,1H),7.22(td,J=7.7,1.6Hz,1H),7.19-7.12(m,3H),7.03(d,J=8.2Hz,1H),6.97-6.91(m,2H),5.65(d,J=6.8Hz,1H),5.06(t,J=6.8Hz,1H),4.87(dd,J=11.3,2.2Hz,1H),2.35(dt,J=14.3,2.6Hz,1H),2.20(ddd,J=14.0,11.2,4.5Hz,1H),1.71(q,J=3.6Hz,2H),1.12-1.08(m,2H)；MS(ESI+)m/z 494(M+H)+。
實例11 3-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)環丙基]羰基}胺基)-6-甲基-3,4-二氫-2H-
Figure 104135934-A0202-12-0155-27
烯-2-基]苯甲酸甲酯 實例11A (R)-3-(6-甲基-4-側氧基
Figure 104135934-A0202-12-0155-28
烷-2-基)苯甲酸甲酯
20mL小瓶中雙(2,2,2-三氟乙醯氧基)鈀(51.9mg，0.156mmol)、(S)-4-(第三丁基)-2-(吡啶-2-基)-4,5-二氫噁唑(38.3mg，0.187mmol)、六氟磷酸(V)銨(153mg，0.937mmol)、(3-(甲氧基羰基)苯基)
Figure 104135934-A0202-12-0155-2
酸(1124mg，6.24mmol)及二氯乙烷(10mL)之混合物在室溫下攪拌5分鐘，接著添加6-甲基-4H-
Figure 104135934-A0202-12-0155-29
烯-4-酮(CAS 314041-54-8，MFCD00218598，500mg，3.12mmol)及水(0.26mL，14mmol)。將小瓶蓋上蓋子且將混合物在60℃下攪拌過夜。反應混合物經矽藻土塞 過濾且用乙酸乙酯溶離。有機物用鹽水洗滌且經MgSO4乾燥。真空移除溶劑且粗物質使用40g矽膠濾筒，利用含於庚烷中之5-40%乙酸乙酯之梯度溶離進行層析，得到標題化合物(410mg，44.3%)。1H NMR(501MHz,DMSO-d 6)δ 8.33(t,J=1.7Hz,1H),8.17(dt,J=7.7,1.5Hz,1H),8.02(dt,J=7.7,1.5Hz,1H),7.83-7.74(m,2H),7.62(dd,J=8.5,2.4Hz,1H),7.23(d,J=8.4Hz,1H),5.93(dd,J=12.9,2.9Hz,1H),4.07(s,3H),3.42(dd,J=16.8,13.0Hz,1H),3.04(dd,J=16.8,3.0Hz,1H),2.49(s,3H)；MS(ESI+)m/z 297(M+H)+。
實例11B (R)-3-(4-(羥基亞胺基)-6-甲基
Figure 104135934-A0202-12-0156-30
烷-2-基)苯甲酸甲酯
將實例11A(390mg，1.316mmol)、羥胺鹽酸鹽(183mg，2.63mmol)、乙酸鈉(216mg，2.63mmol)於甲醇(10mL)中之混合物在60℃下攪拌4小時。溶劑減壓蒸發且殘餘物溶於乙酸乙酯中，用鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，且乾燥。在減壓下移除溶劑，得到呈白色固體狀之標題化合物(393mg，95%產率)。1H NMR(501MHz,DMSO-d 6)δ 11.51(s,1H),8.32(t,J=1.7Hz,1H),8.18(dt,J=7.8,1.5Hz,1H),8.02(dt,J=7.7,1.3Hz,1H),7.88-7.76(m,2H),7.35(dd,J=8.4,2.2Hz,1H),7.12(d,J=8.3Hz,1H),5.49(dd,J=11.6,3.1Hz,1H),4.10(s,3H),3.60(dd,J=17.1,3.3Hz,1H),2.92(dd,J=17.0,11.6Hz,1H),2.49(s,3H)；MS(ESI+)m/z 312(M+H)+。
實例11C 3-((2R)-4-胺基-6-甲基
Figure 104135934-A0202-12-0156-31
烷-2-基)苯甲酸甲酯
實例11B(390mg，1.253mmol)添加至100mL壓力瓶中Ra-Ni 2800之水性漿狀物(1.17g)。向混合物饋入30psi氫氣且在周圍溫度下攪拌16小時。LC/MS指示反應結束。混合物過濾且溶劑在減壓下蒸發。殘餘物溶於第三丁基乙基醚中，接著逐滴添加4M HCl之二噁烷 溶液(2ml)。沈澱之白色固體藉由過濾收集，用第三丁基甲基醚洗滌，且乾燥，得到標題化合物之鹽酸鹽(355mg，1.063mmol，85%產率)。LC/MS m/z 281(M-NH2)+。
實例11D 3-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)環丙基]羰基}胺基)-6-甲基-3,4-二氫-2H-
Figure 104135934-A0202-12-0157-32
烯-2-基]苯甲酸甲酯
向含1-(2,2-二氟苯并[d][1,3]間二氧雜環戊烯-5-基)環丙烷甲酸(332mg，1.372mmol)之CH2Cl2(6mL)中添加幾滴DMF，接著逐滴添加乙二醯二氯(0.290ml，3.43mmol)。將混合物在室溫下攪拌30分鐘。用甲醇作為溶劑之LC/MS展示完整甲基酯之峰。溶劑真空移除，過量乙二醯氯經由與二氯乙烷共沸移除，且含粗物質之CH2Cl2(4mL)添加至含來自實例11C之產物(340mg，1.143mmol)及吡啶(543mg，6.86mmol)之CH2Cl2(6mL)。將混合物在室溫下攪拌2小時且添加飽和NaHCO3水溶液及CH2Cl2。分離各相且水層用CH2Cl2萃取。合併之有機物經MgSO4乾燥，過濾，且在減壓下濃縮。藉由層析法，使用40g矽膠濾筒，且用己烷中0-30%乙酸乙酯溶離來純化殘餘物，得到作為第一溶離異構體之實例12及作為第二溶離異構體之標題化合物(133mg，0.255mmol，22.30%產率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.07(t,J=1.7Hz,1H),7.99(dt,J=8.0,1.4Hz,1H),7.58(dt,J=7.8,1.4Hz,1H),7.44(t,J=7.7Hz,1H),7.18-7.06(m,2H),7.05-6.92(m,2H),6.88-6.72(m,2H),5.53-5.29(m,2H),5.19(dd,J=11.5,1.9Hz,1H),3.92(s,3H),2.53(ddd,J=13.4,5.9,2.0Hz,1H),2.26(s,3H),1.86-1.67(m,2H),1.61(d,J=16.1Hz,1H),1.17-1.00(m,2H)；MS(ESI+)m/z 522(M+H)+。
實例12 3-[(2R,4S)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)環丙基]羰 基}胺基)-6-甲基-3,4-二氫-2H-
Figure 104135934-A0202-12-0158-33
烯-2-基]苯甲酸甲酯
標題化合物如實例11D中所述，自層析，作為第一溶離異構體分離(97mg，16.27%產率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.05(t,J=1.7Hz,1H),8.00(d,J=7.7Hz,1H),7.61-7.56(m,1H),7.47(t,J=7.7Hz,1H),7.19-7.12(m,2H),7.05-6.99(m,2H),6.93(d,J=2.2Hz,1H),6.81(d,J=8.3Hz,1H),5.62(d,J=6.9Hz,1H),5.01(ddd,J=7.1,4.6,2.8Hz,1H),4.80(dd,J=11.2,2.3Hz,1H),3.94(s,3H),2.34-2.23(m,4H),2.17(ddd,J=14.4,11.1,4.7Hz,1H),1.74-1.64(m,2H),1.13-1.04(m,2H)；MS(ESI+)m/z 522(M+H)+。
實例13 3-[(2R,4S)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)環丙基]羰基}胺基)-6-甲基-3,4-二氫-2H-
Figure 104135934-A0202-12-0158-34
烯-2-基]苯甲酸
將實例12(96mg，0.184mmol)及2M LiOH(2mL)於甲醇(6mL)中之混合物在35℃下攪拌4小時。溶劑在減壓下移除且殘餘物溶於水(2mL)中，且pH值用2M HCl調節至pH 1~2。沈澱之白色固體藉由過濾收集，用水洗滌，且乾燥，得到標題化合物(83mg，89%產率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.10(t,J=1.7Hz,1H),8.06(d,J=7.8Hz,1H),7.64(d,J=7.7Hz,1H),7.49(t,J=7.8Hz,1H),7.20-7.13(m,2H),7.06-6.99(m,2H),6.93(d,J=2.1Hz,1H),6.82(d,J=8.4Hz,1H),5.65(d,J=6.8Hz,1H),5.01(dt,J=7.0,3.5Hz,1H),4.83(dd,J=11.2,2.3Hz,1H),2.31(dt,J=14.4,2.8Hz,1H),2.26(s,3H),2.18(ddd,J=14.7,11.1,4.7Hz,1H),1.74-1.66(m,2H),1.14-1.04(m,2H)；MS(ESI+)m/z 508(M+H)+。
實例14 3-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)環丙基]羰基}胺基)-6-甲基-3,4-二氫-2H-
Figure 104135934-A0202-12-0158-35
烯-2-基]苯甲酸
將實例11D(35mg，0.067mmol)及2M LiOH(1mL)於甲醇(4mL)中之混合物在35℃下攪拌4小時。溶劑在減壓下移除且殘餘物溶於水(2mL)中，且pH值用2M HCl調節至pH 1~2。沈澱之白色固體藉由過濾收集，用水洗滌，且乾燥，得到標題化合物(30mg，88%產率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.18(t,J=1.7Hz,1H),8.05(dt,J=7.9,1.3Hz,1H),7.65(dt,J=7.6,1.4Hz,1H),7.47(t,J=7.7Hz,1H),7.17-7.10(m,2H),7.02(d,J=8.6Hz,1H),6.98(dd,J=8.3,2.1Hz,1H),6.84(d,J=2.0Hz,1H),6.80(d,J=8.3Hz,1H),5.49(td,J=10.5,9.8,6.0Hz,1H),5.42(d,J=8.8Hz,1H),5.25(dd,J=11.6,1.8Hz,1H),2.59(ddd,J=13.3,5.9,1.9Hz,1H),2.26(s,3H),1.85-1.75(m,2H),1.68-1.58(m,1H),1.18-1.04(m,2H)；MS(ESI+)m/z 508(M+H)+。
實例15 3-[(2R,4S)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)環丙基]羰基}胺基)-7-甲基-3,4-二氫-2H-
Figure 104135934-A0202-12-0159-36
烯-2-基]苯甲酸
標題化合物使用與實例1中所述類似之條件，用實例17代替實例6製備。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.17-7.97(m,2H),7.66-7.40(m,2H),7.20-6.95(m,4H),6.74(t,J=3.4Hz,2H),5.64(d,J=6.8Hz,1H),4.93(ddd,J=70.0,8.8,3.0Hz,2H),2.32(dt,J=14.4,2.6Hz,1H),2.28(s,3H),2.17(ddd,J=14.9,11.1,4.7Hz,1H),1.70(q,J=3.9Hz,2H),1.08(q,J=3.9Hz,2H)；MS(ESI+)m/z 508(M+H)+。
實例16 3-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)環丙基]羰基}胺基)-7-甲基-3,4-二氫-2H-
Figure 104135934-A0202-12-0159-37
烯-2-基]苯甲酸
將18E(130mg，0.249mmol)及2M LiOH(1ml)於甲醇(4mL)中之混合物在35℃下攪拌4小時，在減壓下移除溶劑且殘餘物溶於水(2 mL)中，且用2M HCl調節至pH 1-2。沈澱之白色固體過濾，用水洗滌且乾燥，得到標題化合物(114mg，90%產率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.19(s,1H),8.05(d,J=7.7Hz,1H),7.64(d,J=7.6Hz,1H),7.46(t,J=7.7Hz,1H),7.17-7.04(m,2H),6.97(dd,J=25.7,7.9Hz,2H),6.73(d,J=9.0Hz,2H),5.60-5.35(m,2H),5.24(d,J=11.3Hz,1H),2.58(dd,J=12.9,5.9Hz,1H),2.27(s,3H),1.86-1.70(m,2H),1.66(d,J=11.9Hz,1H),1.09(q,J=2.8Hz,2H)；MS(ESI+)m/z 508(M+H)+。
實例17 3-[(2R,4S)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)環丙基]羰基}胺基)-7-甲基-3,4-二氫-2H-
Figure 104135934-A0202-12-0160-38
烯-2-基]苯甲酸甲酯
標題化合物(290mg，26.5%產率)如實例18E中所述，自異構體分離，作為第一溶離異構體分離。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.05(t,J=1.8Hz,1H),8.01(dt,J=7.7,1.5Hz,1H),7.58(dt,J=7.5,1.4Hz,1H),7.47(t,J=7.7Hz,1H),7.19-7.10(m,2H),7.03(dd,J=8.2,1.7Hz,2H),6.75(dd,J=6.2,1.9Hz,2H),5.61(d,J=6.8Hz,1H),5.01(dt,J=7.1,3.3Hz,1H),4.81(dd,J=11.3,2.3Hz,1H),3.94(s,3H),2.34-2.29(m,1H),2.29(s,3H),2.16(ddd,J=14.2,11.3,4.6Hz,1H),1.73-1.65(m,2H),1.11-1.03(m,2H)。)；MS(ES1+)m/z 522(M+H)+。
實例18 3-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)環丙基]羰基}胺基)-7-甲基-3,4-二氫-2H-
Figure 104135934-A0202-12-0160-39
烯-2-基]苯甲酸甲酯 實例18A
將1-(2-羥基-4-甲基苯基)乙酮(2ml，14.12mmol)及1,1-二甲氧基-N,N-二甲基甲胺(2.063ml，15.53mmol)之混合物在120℃下加熱2小 時，且接著冷卻。沈澱之橙色固體過濾，用庚烷洗滌，且乾燥，得到中間物(E)-3-(二甲基胺基)-1-(2-羥基-4-甲基苯基)丙-2-烯-1-酮，其溶於CH2Cl2(120mL)中且用濃HCl(15mL)處理。混合物回流2小時，且LC/MS指示反應結束。水層移除且用CH2Cl2(10mL×2)萃取。合併之有機物濃縮，得到粗橙色固體。藉由層析法，在80g矽膠濾筒上，用5-40%梯度的含於庚烷中之乙酸乙酯溶離來純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(1.82g，80%產率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.09(d,J=8.1Hz,1H),7.81(d,J=5.7Hz,1H),7.24(s,1H),7.23-7.19(m,1H),6.30(d,J=6.1Hz,1H),2.48(s,3H)；MS(ESI+)m/z 161(M+H)+。
實例18B (R)-3-(7-甲基-4-側氧基
Figure 104135934-A0202-12-0161-40
烷-2-基)苯甲酸甲酯
在室溫下向20mL小瓶饋入雙(2,2,2-三氟乙醯氧基)鈀(0.353g，1.061mmol)，(S)-4-(第三丁基)-2-(吡啶-2-基)-4,5-二氫噁唑(0.260g，1.274mmol)、六氟磷酸(V)銨(1.038g，6.37mmol)及(3-(甲氧基羰基)苯基)
Figure 104135934-A0202-12-0161-41
酸(3.82g，21.23mmol)在二氯乙烷(10mL)中形成漿狀物5分鐘。向此懸浮液中添加實例18A(1.70g，10.61mmol)及水(0.256mL，14.19mmol)。將小瓶蓋上蓋子且將混合物在60℃下攪拌隔夜。混合物經矽藻土塞過濾且用乙酸乙酯溶離。在減壓下移除溶劑且粗物質使用80g矽膠濾筒，利用含於庚烷中之5-50%乙酸乙酯之梯度溶離進行層析，得到標題化合物(2.6g，83%產率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.22-8.13(m,1H),8.11-8.01(m,1H),7.83(d,J=8.3Hz,1H),7.77-7.60(m,1H),7.52(t,J=7.7Hz,1H),6.89(d,J=6.8Hz,2H),5.51(dd,J=13.2,2.9Hz,1H),4.13(s,0H),3.95(d,J=1.0Hz,3H),3.76(s,0H),3.05(ddd,J=16.8,13.3,1.0Hz,1H),2.88(ddd,J=16.8,2.9,0.9Hz,1H),2.38(s,3H)；MS(ESI+)m/z 297(M+H)+。
實例18C (R)-3-(4-(甲氧基亞胺基)-7-甲基
Figure 104135934-A0202-12-0162-42
烷-2-基)苯甲酸甲酯
將實例18B(1.2g，4.05mmol)、乙酸鈉(0.664g，8.10mmol)及O-甲基羥基胺鹽酸鹽(0.676g，8.10mmol)於甲醇(10mL)中之混合物在60℃下攪拌隔夜。溶劑減壓蒸發且殘餘物用水洗滌，過濾，且乾燥，得到呈白色固體狀之標題化合物(1.3g，4.00mmol，99%產率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.14(d,J=1.9Hz,1H),8.03(dt,J=7.7,1.5Hz,1H),7.90-7.76(m,1H),7.67(dt,J=7.7,1.5Hz,1H),7.49(t,J=7.7Hz,1H),6.81(dd,J=4.4,2.6Hz,2H),5.10(dd,J=12.5,3.1Hz,1H),3.97(s,3H),3.93(s,3H),3.48(dd,J=17.3,3.1Hz,1H),2.65(dd,J=17.2,12.5Hz,1H),2.32(s,3H)；MS(ESI+)m/z 326(M+H)+。
實例18D 3-((2R)-4-胺基-7-甲基
Figure 104135934-A0202-12-0162-43
烷-2-基)苯甲酸甲酯
實例18C(820mg，2.52mmol)添加至100mL壓力瓶中Ra-Ni 2800之水性漿狀物(2.5g)且饋入30psi氫氣。將混合物在周圍溫度下攪拌16小時。混合物過濾且溶劑在減壓下移除。殘餘物溶於第三丁基乙基醚中，接著逐滴添加4M HCl之二噁烷溶液(2mL)。沈澱之白色固體藉由過濾收集，用第三丁基甲基醚洗滌，且乾燥，得到具有約1：1之順式/反式異構體的標題化合物之鹽酸鹽(705mg，2.371mmol，94%產率)。LC/MS m/z 281(M-NH2)+。
實例18E 3-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)環丙基]羰基}胺基)-7-甲基-3,4-二氫-2H-
Figure 104135934-A0202-12-0162-44
烯-2-基]苯甲酸甲酯
向含1-(2,2-二氟苯并[d][1,3]間二氧雜環戊烯-5-基)環丙烷甲酸(559mg，2.3mmol)之DMF(5ml)中添加HATU(1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸鹽(1196mg， 3.15mmol)。將混合物在室溫下攪拌10分鐘，接著依序添加來自實例18D之產物(700mg，2.1mmol)及N-乙基-N-異丙基丙-2-胺(1.461ml，8.39mmol)。將混合物在室溫下攪拌2小時。LC/MS指示反應結束。添加二氯甲烷(40mL)且溶液用鹽水(20mL×2)洗滌。有機層經MgSO4乾燥且在減壓下濃縮。所得殘餘物藉由層析法，在40g矽膠濾筒上，利用含於庚烷中之0-25%乙酸乙酯之梯度溶離來純化，得到作為第一溶離異構體之實例17及作為第二溶離異構體之標題化合物(400mg，36.6%產率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.07(d,J=1.9Hz,1H),7.99(dt,J=7.9,1.4Hz,1H),7.58(dt,J=7.8,1.5Hz,1H),7.44(t,J=7.7Hz,1H),7.15-7.05(m,2H),6.97(dd,J=21.0,8.0Hz,2H),6.74(d,J=9.5Hz,2H),5.49-5.39(m,1H),5.36(d,J=8.7Hz,1H),5.20(dd,J=11.3,1.9Hz,1H),3.92(s,3H),2.51(ddd,J=13.2,6.0,2.0Hz,1H),2.28(s,3H),1.67-1.59(m,1H),1.57(d,J=1.1Hz,2H),1.07(td,J=3.6,2.2Hz,2H)；MS(ESI+)m/z 522(M+H)+。
實例19 3-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)環丙基]羰基}胺基)-6-甲氧基-3,4-二氫-2H-
Figure 104135934-A0202-12-0163-45
烯-2-基]苯甲酸
將實例21D(80mg，0.149mmol)及LiOH水溶液(2M，1mL)於甲醇(4mL)中之混合物在35℃下攪拌4小時；LC/MS指示反應結束。溶劑在減壓下移除且添加水(2mL)。向混合物中添加2M HCl以調節pH至1~2。白色固體藉由過濾收集，用水洗滌，且乾燥，得到標題化合物(55mg，70.6%產率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.18(s,1H),8.05(d,J=7.7Hz,1H),7.65(d,J=7.6Hz,1H),7.47(t,J=7.7Hz,1H),7.17-7.11(m,2H),7.02(dd,J=8.3,3.7Hz,1H),6.83(d,J=9.0Hz,1H),6.75(dd,J=8.8,3.0Hz,1H),6.59(d,J=3.0Hz,1H),5.49(dt,J=18.5,7.4Hz,2H),5.22(d,J=11.4Hz,1H),3.74(s,3H),2.66- 2.49(m,1H),1.79(ddd,J=11.9,6.8,4.0Hz,2H),1.69-1.63(m,1H),1.11(d,J=5.0Hz,2H)；MS(ESI+)m/z 524(M+H)+。
實例20 1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)-N-[(2R,4R)-7-羥基-2-(3-甲氧基苯基)-3,4-二氫-2H-
Figure 104135934-A0202-12-0164-46
烯-4-基]環丙烷甲醯胺 實例20A (R)-7-羥基-2-(3-甲氧基苯基)
Figure 104135934-A0202-12-0164-47
烷-4-酮
向250mL圓底燒瓶中饋入(3-甲氧基苯基)
Figure 104135934-A0202-12-0164-49
酸(1.991g，13.11mmol)、(S)-4-(第三丁基)-2-(吡啶-2-基)-4,5-二氫噁唑(0.094g，0.463mmol)、雙(2,2,2-三氟乙醯氧基)鈀(0.128g，0.385mmol)及六氟磷酸銨(0.377g，2.313mmol)，且添加二氯乙烷(15.42mL)。將反應物在周圍溫度下攪拌5分鐘，此時在懸浮液中觀測到黃色。向反應混合物添加7-羥基-4H-
Figure 104135934-A0202-12-0164-50
烯-4-酮(CAS 59887-89-7，MFCD00209371，1.25g，7.71mmol)及水(0.694mL，38.5mmol)且額外二氯乙烷(10.28mL)用以洗滌燒瓶側面。將反應物在60℃下攪拌18小時，冷卻至周圍溫度，用二氯甲烷稀釋，且經由二氧化矽/矽藻土濾紙過濾，最初使用100%二氯甲烷但接著20%乙酸乙酯/80%二氯甲烷，以有效移除
Figure 104135934-A0202-12-0164-51
酸。合併之濾液濃縮且粗物質負載至40g矽膠管柱上且用經25分鐘5-50%乙酸乙酯/庚烷溶離，得到呈白色固體狀之標題化合物。LC/MS m/z 271(M+H)+。
實例20B (R)-7-羥基-2-(3-甲氧基苯基)
Figure 104135934-A0202-12-0164-52
烷-4-酮O-甲基肟
實例20A(1g，3.70mmol)溶於吡啶(3.70mL)中且添加O-甲基羥胺鹽酸鹽(0.927g，11.10mmol)。所得懸浮液在60℃下加熱2小時，冷卻至室溫，且在減壓下濃縮。粗物質分溶於飽和氯化銨水溶液與甲基-第三丁基醚之間。由濃縮有機層獲得之粗物質使用40g矽膠濾筒， 用經30分鐘5-20%乙酸乙酯/庚烷溶離來純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(505mg，1.69mmol)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.80(d,J=8.6Hz,1H),7.31(t,J=8.0Hz,1H),7.13-6.96(m,2H),6.98-6.82(m,1H),6.48(dd,J=8.7,2.5Hz,1H),6.43(d,J=2.5Hz,1H),5.91(d,J=10.3Hz,1H),5.03(dd,J=12.4,3.1Hz,1H),3.95(s,3H),3.83(s,3H),3.43(dd,J=17.3,3.1Hz,1H),2.66(dd,J=17.3,12.4Hz,1H)；MS(ESI+)m/z 300.1(M+H)+。
實例20C (2R,4R)-4-胺基-2-(3-甲氧基苯基)
Figure 104135934-A0202-12-0165-53
烷-7-醇
實例20B(430mg，1.437mmol)溶於乙酸(5mL)中，且添加氧化鉑(IV)(48.9mg，0.215mmol)。將所得懸浮液在氫氣氛圍下在室溫下攪拌2小時。向反應混合物添加15%更多催化劑且將其再攪拌2小時。固體過濾且濃縮濾液。殘餘物溶於甲基-第三丁基醚(4mL)中。向溶液中添加HCl(4M二噁烷溶液，0.718mL，2.87mmol)。所得固體藉由過濾收集且乾燥至恆定重量，得到呈固體狀之標題化合物之鹽酸鹽(407mg，1.32mmol)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 9.71(s,1H),8.67(d,J=5.3Hz,3H),7.45(d,J=8.5Hz,1H),7.36(t,J=7.8Hz,1H),7.05-6.91(m,3H),6.47(dd,J=8.6,2.4Hz,1H),6.31(d,J=2.3Hz,1H),5.16(d,J=11.6Hz,1H),4.67(dt,J=11.0,5.8Hz,1H),3.78(s,3H),2.50-2.46(m,1H),1.99(q,J=12.0Hz,1H)；MS(ESI-)m/z 255.1(M-NH2)。
實例20D 1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)-N-[(2R,4R)-7-羥基-2-(3-甲氧基苯基)-3,4-二氫-2H-
Figure 104135934-A0202-12-0165-54
烯-4-基]環丙烷甲醯胺
向含1-(2,2-二氟苯并[d][1,3]間二氧雜環戊烯-5-基)環丙烷甲酸(40mg，0.165mmol)之DMF(1mL)中添加HATU(1-[雙(二甲基胺基)亞甲 基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸鹽)(82mg，0.215mmol)。將混合物攪拌5分鐘，且添加來自實例20C之產物(50.8mg，0.165mmol)，接著添加N-乙基-N-異丙基丙-2-胺(0.115mL，0.661mmol)。將混合物在周圍溫度下攪拌2小時，接著藉由層析法，在25g矽膠上，利用含於庚烷中之5-50%乙酸乙酯之梯度溶離來純化，得到標題化合物(25mg，0.050mmol，30.5%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 9.30(s,1H),7.38(d,J=1.6Hz,1H),7.32-7.27(m,2H),7.19(dd,J=8.3,1.7Hz,1H),7.07(d,J=8.9Hz,1H),6.98-6.92(m,2H),6.88(dd,J=8.1,2.6Hz,1H),6.85-6.80(m,1H),6.34(dd,J=8.3,2.4Hz,1H),6.18(d,J=2.4Hz,1H),5.27(td,J=9.9,6.8Hz,1H),5.16(dd,J=10.8,2.7Hz,1H),3.75(s,3H),2.09-1.95(m,2H),1.49(ddd,J=9.0,5.4,2.2Hz,1H),1.41-1.30(m,1H),1.10-0.98(m,2H)；MS(ESI-)m/z 494(M-H)-。
實例21 3-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)環丙基]羰基}胺基)-6-甲氧基-3,4-二氫-2H-
Figure 104135934-A0202-12-0166-55
烯-2-基]苯甲酸甲酯實例21A (R)-3-(6-甲氧基-4-側氧基
Figure 104135934-A0202-12-0166-56
烷-2-基)苯甲酸甲酯
向20mL小瓶饋入雙(2,2,2-三氟乙醯氧基)鈀(0.377g，1.135mmol)、(S)-4-(第三丁基)-2-(吡啶-2-基)-4,5-二氫噁唑(0.278g，1.362mmol)、六氟磷酸(V)銨(1.110g，6.81mmol)及(3-(甲氧基羰基)苯基)
Figure 104135934-A0202-12-0166-57
酸(3.06g，17.03mmol)。將混合物在室溫下在二氯乙烷(5mL)中攪拌5分鐘，且觀測到淺黃色。向此懸浮液中添加6-甲氧基-4H-
Figure 104135934-A0202-12-0166-58
烯-4-酮(CAS 117408-98-7，2.0g，11.35mmol)及水(0.256mL，14.19mmol)且小瓶側面用更多二氯乙烷(5mL)洗滌。將小瓶蓋上蓋子且將混合物在60℃下攪拌隔夜。反應物逐漸變黑，Pd析出在小瓶側面上。 混合物經由矽藻土塞及矽藻土過濾且用乙酸乙酯溶離，得到紅色溶液。濾液在減壓下濃縮且粗物質使用40g矽膠濾筒，利用5-50%乙酸乙酯/庚烷之梯度溶離進行層析，得到標題化合物(1.85g，5.92mmol，52.2%產率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.18(t,J=1.7Hz,1H),8.06(dt,J=8.0,1.4Hz,1H),7.68(dt,J=7.8,1.5Hz,1H),7.52(t,J=7.8Hz,1H),7.36(d,J=3.1Hz,1H),7.14(dd,J=9.1,3.1Hz,1H),7.01(d,J=9.0Hz,1H),5.50(dd,J=13.4,3.0Hz,1H),3.95(s,3H),3.83(s,3H),3.06(dd,J=16.9,13.4Hz,1H),2.90(dd,J=17.0,3.0Hz,1H)；MS(ESI+)m/z 329.9(M+NH4)+。
實例21B (R)-3-(6-甲氧基-4-(甲氧基亞胺基)
Figure 104135934-A0202-12-0167-59
烷-2-基)苯甲酸甲酯
將21A(1.85g，5.92mmol)、乙酸鈉(0.972g，11.85mmol)及O-甲基羥基胺鹽酸鹽(0.989g，11.85mmol)於甲醇(10mL)中之混合物在60℃下攪拌隔夜。溶劑在減壓下蒸發。殘餘物溶於乙酸乙酯中，用水洗滌，且分溶。有機層經MgSO4乾燥，過濾，且在減壓下濃縮。殘餘物在80g矽膠濾筒上，利用5-40%乙酸乙酯/庚烷之梯度溶離進行層析，得到呈白色固體狀之標題化合物(1.7g，4.98mmol，84%產率)。LC/MS：TFA m/z 342(M+H)+。
實例21C 3-((2R,4R)-4-胺基-6-甲氧基
Figure 104135934-A0202-12-0167-60
烷-2-基)苯甲酸甲酯
向含實例21B(1.5g，4.39mmol)之乙酸(10mL)中添加5%鉑/碳(857mg，0.220mmol)。向反應混合物饋入30psi氫氣且在周圍溫度下攪拌24小時，且接著過濾。溶劑在減壓下蒸發且殘餘物溶於第三丁基甲基醚(10mL)中。逐滴添加HCl(4M二噁烷溶液，2.5mL)。沈澱之固體藉由過濾收集且乾燥，得到標題化合物之鹽酸鹽(842mg，54.8%產率)。LC/MS：m/z 297(M-NH2)+。
實例21D 3-((2R,4R)-4-(1-(2,2-二氟苯并[d][1,3]間二氧雜環戊烯-5-基)環丙烷甲醯胺基)-6-甲氧基
Figure 104135934-A0202-12-0168-62
烷-2-基)苯甲酸甲酯
將1-(2,2-二氟苯并[d][1,3]間二氧雜環戊烯-5-基)環丙烷甲酸(779mg，3.22mmol)及HATU(1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸鹽)(1427mg，3.75mmol)於DMF(4mL)中之混合物在室溫下攪拌10分鐘，且添加來自實例21B之產物(840mg，2.68mmol)，接著添加N-乙基-N-異丙基丙-2-胺(1.868mL，10.72mmol)。將混合物在周圍溫度下攪拌2小時。LC/MS指示反應結束。純化混合物藉由層析法，在80g矽膠濾筒上，利用含於庚烷中之5-40%乙酸乙酯之梯度溶離，得到標題化合物(835mg，57.9%產率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.07(t,J=1.8Hz,1H),7.99(dt,J=7.9,1.5Hz,1H),7.59(d,J=7.7Hz,1H),7.44(t,J=7.8Hz,1H),7.15-7.10(m,2H),7.01(d,J=8.0Hz,1H),6.83(d,J=9.0Hz,1H),6.75(dd,J=8.9,3.0Hz,1H),6.59(d,J=2.9Hz,1H),5.49-5.33(m,2H),5.20-5.13(m,1H),3.92(s,3H),3.74(s,3H),2.52(ddd,J=13.4,5.9,1.9Hz,1H),1.84-1.72(m,2H),1.66-1.61(m,1H),1.11-1.06(m,2H)；MS(ESI+)m/z 537.9(M+H)+。
實例22 rac-1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)-N-[(2R,4S)-7-甲氧基-2-(吡啶-3-基)-3,4-二氫-2H-
Figure 104135934-A0202-12-0168-61
烯-4-基]環丙烷甲醯胺 實例22A (E)-1-(2-羥基-4-甲氧基苯基)-3-(吡啶-3-基)丙-2-烯-1-酮
向1-(2-羥基-4-甲氧基苯基)乙酮(10g，60.2mmol)於1M NaOH水溶液(600mL)中之溶液中添加菸鹼醛(16.95mL，181mmol)。將混合物在室溫下攪拌16小時。混合物藉由逐滴添加1M HCl(約600mL)中 和。所得沈澱藉由過濾收集且溶於乙酸乙酯及甲醇中。真空移除溶劑且接著固體用少量甲醇濕磨且過濾，得到呈黃色固體狀之標題化合物(4.6g，18.04mmol，30.07%產率)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ 13.21(s,1 H),8.80(s,1 H),8.57(d,J=4.4Hz,1 H),7.73-7.89(m,3 H),7.57(d,J=16Hz,1 H),7.30(t,J=7.2Hz,1 H),6.42-6.45(m,2 H),3.80(s,3 H)；MS(ESI+)m/z 256(M+H)+。
實例22B 7-甲氧基-2-(吡啶-3-基)
Figure 104135934-A0202-12-0169-63
烷-4-酮
向來自實例22A之產物(2.0g，7.83mmol)於96%乙醇(100mL)中之溶液中添加濃HCl(10mL，120mmol)及水(6mL)。混合物在回流下加熱(在100℃下阻斷)72小時，且冷卻。真空移除溶劑。粗物質藉由矽膠管柱層析，利用2-3%甲醇/二氯甲烷之梯度溶離來純化，得到標題化合物(1.5g，5.13mmol，65.5%產率)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ 9.06(s,1 H),8.79(s,1 H),8.42(d,J=7.2Hz,1 H),7.97(s,1 H),7.88-7.90(m,1 H),8.69-8.72(m,1 H),6.56(s,1 H),5.73(d,J=10.4Hz,1 H),3.89(s,3 H),2.98-3.00(m,2 H)；MS(ESI+)m/z 256(M+H)+。
實例22C 7-甲氧基-2-(吡啶-3-基)
Figure 104135934-A0202-12-0169-65
烷-4-酮肟
將來自實例22B之產物(1.1g，4.31mmol)於甲醇(50mL)中之溶液用羥胺鹽酸鹽(0.359g，5.17mmol)及乙酸鈉(0.424g，5.17mmol)處理。將混合物在40℃下攪拌16小時。真空移除溶劑。粗物質用水(2×20mL)洗滌且在氮氣流下乾燥，得到呈棕色固體狀之標題化合物(1.0g，3.31mmol，77%產率)。MS(ESI+)m/z 271(M+H)+。
實例22D 7-甲氧基-2-(吡啶-3-基)
Figure 104135934-A0202-12-0169-64
烷-4-胺
將實例22C(500mg，1.850mmol)於氨-甲醇溶液(7M，50mL)中之溶液用阮尼鎳(109mg，1.850mmol)處理。將混合物在室溫下在5個大氣壓之氫氣下攪拌5小時。混合物過濾且濾液濃縮至乾。向殘餘物中添加1M氯化氫之醚溶液。收集沈澱，得到標題化合物之鹽酸鹽(235mg，0.917mmol，49.6%產率)：1HNMR(400MHz,CD3OD)δ 8.72-8.95(m,2 H),8.40(s,1 H),7.87(s,1 H),7.39(t,J=8.8Hz,1 H),6.69-6.73(m,1 H),6.60-6.62(m,1 H),5.43-5.51(m,1 H),4.61(s,1 H),3.78(d,J=2.4Hz,3 H),2.14-2.78(m,2 H)；MS(ESI+)：m/z 257(M+H)+。
實例22E rac-1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)-N-[(2R,4S)-7-甲氧基-2-(吡啶-3-基)-3,4-二氫-2H-
Figure 104135934-A0202-12-0170-66
烯-4-基]環丙烷甲醯胺
向1-(2,2-二氟苯并[d][1,3]間二氧雜環戊烯-5-基)環丙烷甲酸(45.5mg，0.188mmol)於二氯甲烷(1mL)中之溶液中添加一半的乙二醯二氯(0.060mL，0.683mmol)於1mL二氯甲烷中之溶液，接著1滴DMF。反應劇烈鼓泡，接著逐滴添加剩餘乙二醯氯溶液。將反應物在室溫下攪拌30分鐘。在氮氣流下移除溶劑，接著追加2×1mL二氯甲烷，在氮氣流下乾燥。此試劑溶解於二氯甲烷(1mL)中且添加至來自實例22D之產物(50mg，0.171mmol)及三乙胺(0.095mL，0.683mmol)於二氯甲烷(1mL)中之混合物。在室溫下攪拌20分鐘後，混合物用飽和碳酸氫鈉水溶液淬滅。移除水層且濃縮有機層。所得油狀物溶於二氯甲烷中且在12g矽膠濾筒上，利用16分鐘內5-100%乙酸乙酯/庚烷之梯度溶離來純化，得到呈油狀之粗產物(71mg)。粗產物負載至2 X 0.25mm盤上且用100%乙酸乙酯溶離。收集所需溶離份且濃縮，得到呈蒼白色泡沫狀之1-(2,2-二氟苯并[d][1,3]間二氧雜環戊烯-5-基)-N-(7-甲氧基-2-(吡啶-3-基)
Figure 104135934-A0202-12-0170-67
烷-4-基)環丙烷甲醯胺(45mg， 0.094mmol，54.8%產率)。此物質經由製備型超臨界流體層析進一步純化，該層析設置成維持100巴背壓，使用CHIRALPAK ® OD-H，21×250mm，5μm，樣品濃度為甲醇中10mg/mL，使用含16%甲醇之CO2，流速70毫升/分鐘，得到標題化合物(滯留時間=3.8分鐘18mg，0.037mmol，21.94%產率)及實例57(滯留時間=5.1分鐘)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.57(d,J=2.2Hz,1H),8.55(dd,J=4.7,1.5Hz,1H),7.77(dt,J=8.0,1.9Hz,1H),7.53(d,J=7.9Hz,1H),7.43(dd,J=5.5,3.1Hz,2H),7.32(d,J=8.3Hz,1H),7.21(dd,J=8.4,1.7Hz,1H),7.02(d,J=8.5Hz,1H),6.52(dd,J=8.5,2.5Hz,1H),6.46(d,J=2.5Hz,1H),5.30(dd,J=9.5,2.7Hz,1H),4.88(dt,J=8.6,4.7Hz,1H),3.70(s,3H),2.20(ddd,J=14.4,9.7,4.9Hz,1H),2.10(dt,J=14.1,3.6Hz,1H),1.40(td,J=12.8,9.4Hz,2H),1.04(d,J=2.9Hz,2H)；MS(ESI+)m/z 481(M+H)+。
實例23 3-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)環丙基]羰基}胺基)-7-羥基-3,4-二氫-2H-
Figure 104135934-A0202-12-0171-68
烯-2-基]苯甲酸 實例23A 7-羥基-4H-
Figure 104135934-A0202-12-0171-69
烯-4-酮
1-(2,4-二羥基苯基)乙酮(12.75g，84mmol)溶於原甲酸三乙酯(80mL，480mmol)中，且經5分鐘逐滴添加濃過氯酸(7mL，116mmol)。在酸添加期間，溫度緩慢上升但不超過40℃。逐漸形成深紅色。將反應物攪拌30分鐘且接著用二乙醚(300mL)稀釋，使得深紅色固體沈澱。固體過濾且用乙醚(50mL)洗滌且無其他純化即使用(存在標題化合物之過氯酸鹽複合物與未反應之起始物質的混合物)。向14g粗中間物混合物添加150mL水，且將所得懸浮液在室溫下攪拌30分鐘，在此期間紅色固體變成微棕色。所得固體藉由過濾收集且用水 (50mL)洗滌。固體乾燥至恆定重量，得到呈淡紫色固體狀之標題化合物(5.31g，32.7mmol，39%)。1H NMR(500MHz,DMSO-d 6)δ 10.78(s,1H),8.15(d,J=6.0Hz,1H),7.88(d,J=8.7Hz,1H),6.92(dd,J=8.7,2.3Hz,1H),6.85(d,J=2.3Hz,1H),6.22(d,J=6.0Hz,1H)；MS(ESI+)m/z 163(M+H)+。
實例23B (R)-3-(7-羥基-4-側氧基
Figure 104135934-A0202-12-0172-70
烷-2-基)苯甲酸甲酯
向250mL圓底燒瓶饋入雙(2,2,2-三氟乙醯氧基)鈀(0.308g，0.925mmol)，(S)-4-(第三丁基)-2-(吡啶-2-基)-4,5-二氫噁唑(0.227g，1.110mmol)、六氟磷酸(V)銨(0.905g，5.55mmol)及3-甲氧基羰基苯基
Figure 104135934-A0202-12-0172-71
酸(5.99g，33.3mmol)在二氯乙烷(37mL)中形成漿狀物，歷時5分鐘，且觀測到淺黃色。向此懸浮液中添加實例23A(3.0g，18.50mmol)及水(1.667mL，93mmol)且額外二氯乙烷(25mL)用以清洗燒瓶側面。反應混合物在60℃下加熱。反應逐漸變深且沿著燒瓶側面可看見Pd黑沈澱。反應在相同溫度下攪拌隔夜，歷時18小時之總反應時間。反應在約50%轉化下似乎停止，因此其冷卻至室溫，經由二氧化矽/矽藻土塞，使用100%二氯甲烷至90：10二氯甲烷：乙酸乙酯過濾。混合物與甲基第三丁基醚一起加熱，得到灰白色固體，藉由LC-MS，其無雜質且無其他純化即使用(2g)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 10.63(s,1H),8.12(t,J=1.7Hz,1H),7.97(dt,J=7.5,1.3Hz,1H),7.82(dd,J=8.1,1.6Hz,1H),7.67(d,J=8.7Hz,1H),7.60(t,J=7.7Hz,1H),6.54(dd,J=8.6,2.2Hz,1H),6.40(d,J=2.2Hz,1H),5.71(dd,J=12.8,2.9Hz,1H),3.88(s,3H),3.12(dd,J=16.8,12.9Hz,1H),2.76(dd,J=16.7,3.0Hz,1H)；MS(ESI+)m/z=299.0(M+H)+。
實例23C (R)-3-(7-羥基-4-(甲氧基亞胺基)
Figure 104135934-A0202-12-0172-72
烷-2-基)苯甲酸甲酯
實例23B(2g，6.70mmol)溶於13mL無水吡啶中。添加O-甲基羥胺鹽酸鹽(1.15g，13.77mmol)，且所得懸浮液在60℃下加熱3小時。溶劑在減壓下移除且粗殘餘物分溶於乙酸乙酯與1：1飽和氯化銨水溶液之間。合併之有機萃取物濃縮且在80g矽膠管柱上，用20%乙酸乙酯/庚烷溶離來純化，得到標題化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.13(d,J=2.1Hz,1H),8.03(dd,J=7.9,1.8Hz,1H),7.81(dd,J=8.5,1.5Hz,1H),7.66(d,J=7.7Hz,1H),7.48(t,J=7.7Hz,1H),6.50(dd,J=8.6,2.6Hz,1H),6.44(d,J=2.5Hz,1H),5.51(d,J=9.5Hz,1H),5.10(dd,J=12.5,3.1Hz,1H),3.96(s,3H),3.94(d,J=1.4Hz,3H),3.46(dd,J=17.3,3.2Hz,1H),2.64(dd,J=17.2,12.4Hz,1H)；MS(ESI+)m/z=300.1(M+H)+。
實例23D 3-((2R,4R)-4-胺基-7-羥基
Figure 104135934-A0202-12-0173-73
烷-2-基)苯甲酸甲酯
實例23C(200mg，0.611mmol)溶於乙酸(2.5mL)中，且添加氧化鉑(IV)(13.87mg，0.061mmol)。將所得懸浮液在室溫下在H2氛圍下攪拌18小時。反應混合物用乙酸乙酯稀釋且經由注射器式濾器過濾。濾液濃縮且懸浮於甲基第三丁基醚(6mL)中，接著添加2當量HCl之二噁烷溶液，且進行音波處理以確保精細懸浮，接著在室溫下攪拌隔夜。濃縮混合物，得到呈淡橙色固體狀之標題化合物之鹽酸鹽(93mg)，其未經額外純化即使用。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 9.74(s,1H),8.66(br.s,J=5.5Hz,3H),8.04(d,J=1.8Hz,1H),7.98(d,J=7.8Hz,1H),7.74(d,J=7.8Hz,1H),7.62(t,J=7.7Hz,1H),7.46(d,J=8.6Hz,1H),6.49(dd,J=8.5,2.4Hz,1H),6.34(d,J=2.4Hz,1H),5.32(d,J=11.6Hz,1H),4.69(dt,J=11.2,5.6Hz,1H),3.88(s,3H),2.57-2.52(m,1H),2.03-1.95(m,1H)；MS(ESI-)m/z=283.0(M-NH3)-。
實例23E 3-((2R,4R)-4-(1-(2,2-二氟苯并[d][1,3]間二氧雜環戊烯-5-基)環丙烷甲醯胺基)-7-羥基
Figure 104135934-A0202-12-0174-74
烷-2-基)苯甲酸甲酯
標題化合物使用實例8D中所述之條件，用實例23D代替實例8C製備，得到標題化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.06(t,J=1.7Hz,1H),7.99(d,J=7.8Hz,1H),7.56(d,J=7.7Hz,1H),7.44(t,J=7.7Hz,1H),7.11(dd,J=8.2,1.6Hz,1H),7.07(d,J=1.6Hz,1H),7.00(d,J=8.2Hz,1H),6.92(d,J=8.4Hz,1H),6.43(dd,J=8.5,2.5Hz,1H),6.38(d,J=2.5Hz,1H),5.40(td,J=10.2,9.8,6.0Hz,1H),5.32(d,J=8.9Hz,1H),5.22-5.16(m,1H),5.04(d,J=2.6Hz,1H),3.92(s,3H),2.49(ddd,J=13.3,5.9,2.0Hz,1H),1.87-1.69(m,2H),1.07(q,J=2.4Hz,2H)；MS(ESI-)：m/z=522.2(M-H)-。
實例23F 3-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)環丙基]羰基}胺基)-7-羥基-3,4-二氫-2H-
Figure 104135934-A0202-12-0174-75
烯-2-基]苯甲酸
氫氧化鋰水合物(16.16mg，0.385mmol)溶於0.170mL水中，且所得溶液添加至實例23E(48mg，0.064mmol)於四氫呋喃(257μL)中之溶液中。將反應物在周圍溫度下用力攪拌15小時。粗物質直接負載至12g矽膠濾筒上，用經20分鐘10-50%乙酸乙酯/庚烷溶離，得到標題化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.13(s,1H),8.04(d,J=7.7Hz,1H),7.61(d,J=7.7Hz,1H),7.46(t,J=7.7Hz,1H),7.14-7.06(m,2H),7.01(d,J=8.2Hz,1H),6.91(d,J=8.4Hz,1H),6.49-6.37(m,2H),5.43(q,J=8.2,7.0Hz,2H),5.21(d,J=11.1Hz,1H),2.56-2.51(m,1H),1.79-1.64(m,3H),1.09(q,J=2.2Hz,2H)；MS(ESI-)m/z 507.9(M-H)-。
實例24 rel-3-[(2S,4S)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)環丙基]羰基}胺基)-3,4-二氫-2H-哌喃并[2,3-c]吡啶-2-基]苯甲酸乙酯 實例24A 3-(3-(3-氯吡啶-4-基)-3-側氧基丙醯基)苯甲酸甲酯
在N2下在-78℃下將在N2下3-乙醯基苯甲酸甲酯(2.278g，12.78mmol)於四氫呋喃(35mL)中之溶液用1M雙(三甲基矽烷基)胺基鋰之四氫呋喃溶液(28.1mL，28.1mmol)處理。在-78℃下攪拌15分鐘後，逐滴添加3-氯異菸鹼醯氯(2.25g，12.78mmol)於四氫呋喃(25mL)中之溶液。在-78℃下攪拌15分鐘後，混合物同時用1M HCl(50mL)處理且升溫至室溫。混合物用水(200mL)稀釋且攪拌15分鐘。固體藉由過濾收集，用水洗滌，且在真空下在加熱下(60℃)乾燥，得到標題化合物(3.1g，9.76mmol，76%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.84(s,1H),8.73(d,J=4.9Hz,1H),8.57(t,J=1.8Hz,1H),8.36(d,J=8.3Hz,1H),8.22(d,J=7.8Hz,1H),7.79(d,J=4.9Hz,1H),7.74(t,J=7.8Hz,1H),7.11(s,1H),3.91(s,3H)。
實例24B 3-(4-側氧基-4H-哌喃并[2,3-c]吡啶-2-基)苯甲酸甲酯
將來自實例24A之產物(3.1g，9.76mmol)及K2CO3(1.348g，9.76mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(30mL)中之混合物在N2下加熱至95℃，保持20分鐘，加熱至110℃，保持20分鐘，且加熱至120℃，保持20分鐘。混合物冷卻至接近0℃，同時用1M HCl(15mL)處理，用水(150mL)處理且在室溫下攪拌15分鐘。固體藉由過濾收集，用水洗滌且在60℃下在真空下乾燥隔夜，得到標題化合物(2.38g，8.46mmol，87%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 9.27(s,1H),8.68(d,J=5.1Hz,1H),8.59(s,1H),8.39(d,J=7.8Hz,1H),8.17(d,J=7.8Hz,1H),7.90(d,J=5.1Hz,1H),7.75(t,J=7.7Hz,1H),7.25(s,1H),3.92 (s,3H)；MS(ESI)m/z 282(M+H)+。
實例24C 3-(4-羥基-3,4-二氫-2H-哌喃并[2,3-c]吡啶-2-基)苯甲酸甲酯
將來自實例24B之產物(1.2g，4.27mmol)於甲醇(7mL)及CH2Cl2(14mL)中之溶液用酞菁鈷(II)(0.122g，0.213mmol)處理，用NaBH4(0.646g，17.07mmol)處理，在室溫下攪拌20分鐘，用更多NaBH4(約0.3g)處理，在室溫下攪拌20分鐘，用1M HCl(30mL)淬滅且用固體NaHCO3鹼化至約pH 8。混合物用乙酸乙酯萃取(2次，第一次萃取經由矽藻土過濾)。合併之乙酸乙酯層用鹽水洗滌，乾燥(MgSO4)，過濾，濃縮且在矽膠上進行層析，利用含於庚烷中之50%-100%乙酸乙酯之梯度溶離，得到標題化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 8.36-8.16(m,2H),8.11(s,1H),8.04(d,J=7.7Hz,1H),7.65(d,J=7.8Hz,1H),7.54-7.46(m,2H),5.27(dd,J=11.9,1.9Hz,1H),5.11(dd,J=10.9,6.1Hz,1H),3.94(s,3H),2.57(ddd,J=13.4,6.2,1.9Hz,1H),2.16(q,J=11.9Hz,1H)；MS(ESI)m/z 286(M+H)+。
實例24D 3-(4-側氧基-3,4-二氫-2H-哌喃并[2,3-c]吡啶-2-基)苯甲酸甲酯
來自實例24C之產物(240mg，0.841mmol)於丙酮(10mL)中之溶液用瓊斯試劑(Jones reagent)逐滴處理直至起始物質耗盡。混合物在旋轉蒸發儀上在最小加熱下濃縮至2mL體積。殘餘物分溶於乙酸乙酯與飽和NaHCO3溶液之間。分離各層且水溶液用乙酸乙酯萃取。合併之乙酸乙酯層用鹽水洗滌，乾燥(MgSO4)，過濾，濃縮且在矽膠上，利用含於庚烷中之15%-50%乙酸乙酯之梯度溶離進行層析，得到標題化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 8.63(s,1H),8.41(d,J=5.1Hz,1H),8.18(t,J=1.8Hz,1H),8.12-8.07(m,1H),7.71-7.67(m,2H),7.55(t,J=7.8Hz,1H),5.60(dd,J=13.2,3.0Hz,1H),3.95 (s,3H),3.16(dd,J=17.1,13.3Hz,1H),3.01(dd,J=17.0,3.0Hz,1H)；MS(ESI)m/z 284(M+H)+。
實例24E
來自實例24D之產物(67mg，0.237mmol)、(R)-(+)-2-甲基-2-丙烷亞磺醯胺(43.0mg，0.355mmol)及乙醇鈦(IV)(298μL，1.419mmol)於2-甲基-四氫呋喃(1.5mL)中之溶液在70℃下加熱隔夜。混合物冷卻且分溶於水與乙酸乙酯之間。分離各層且水層用乙酸乙酯萃取。合併之乙酸乙酯層用鹽水洗滌，乾燥(MgSO4)，過濾，濃縮，且在矽膠上，利用[9：1 CH2Cl2：乙酸乙酯]中0%-100%乙酸乙酯之梯度溶離進行層析，得到作為第一溶離異構體之實例24E及作為第二溶離異構體之實例24F。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 8.56-8.49(m,1H),8.35-8.29(m,1H),8.15(s,1H),8.07(d,J=7.8Hz,1H),7.78-7.72(m,1H),7.67(d,J=7.7Hz,1H),7.50(t,J=7.7Hz,1H),5.32(dd,J=12.8,2.4Hz,1H),4.40(q,J=7.2Hz,2H),3.97(dd,J=17.7,2.8Hz,1H),3.37(dd,J=17.7,12.8Hz,1H),1.41(t,J=7.1Hz,3H),1.34(s,9H)；MS(ESI)m/z 399(M-H)-。
實例24F
實例24F如實例24E中所述，自粗物質層析，作為第二溶離異構體獲得。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ ppm 8.56-8.49(m,1H),8.35-8.28(m,1H),8.15(s,1H),8.07(dt,J=7.8,1.4Hz,1H),7.78-7.74(m,1H),7.64(d,J=7.8Hz,1H),7.51(t,J=7.8Hz,1H),5.41(dd,J=12.3,2.8Hz,1H),4.41(q,J=7.1Hz,2H),4.26(dd,J=17.3,2.9Hz,1H),3.16(dd,J=17.3,12.2Hz,1H),1.42(t,J=7.2Hz,3H),1.36(s,9H)；MS(ESI)m/z 399(M-H)-。
實例24G
來自實例24F之產物(17mg，0.042mmol)於乙醇(1mL)中之溶液 冷卻至0℃，用NaBH4(4mg)處理，在0℃下攪拌15分鐘且分溶於水與乙酸乙酯之間。分離各層且水層用乙酸乙酯萃取。合併之乙酸乙酯層用鹽水洗滌，乾燥(MgSO4)，過濾，且濃縮，得到實例24G。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 8.35-8.15(m,2H),8.11(s,1H),8.05(d,J=7.7Hz,1H),7.71-7.67(m,1H),7.65(d,J=7.8Hz,1H),7.51(t,J=7.7Hz,1H),5.29(d,J=9.4Hz,1H),4.89-4.81(m,1H),4.41(q,J=7.1Hz,2H),3.58(d,J=8.3Hz,1H),2.53(ddd,J=13.8,6.2,1.9Hz,1H),2.20(dt,J=13.6,11.5Hz,1H),1.41(t,J=7.1Hz,3H),1.25(s,9H)；MS(ESI)m/z 403(M+H)+。
實例24H rel-3-((2S,4S)-4-胺基-3,4-二氫-2H-哌喃并[2,3-c]吡啶-2-基)苯甲酸乙酯鹽酸鹽
將來自實例24G之產物(17mg，0.042mmol)於乙醇(1mL)中之溶液用4M HCl之二噁烷溶液(0.5mL)處理且在室溫下攪拌20分鐘。濃縮混合物至乾且在真空下在60℃下加熱下乾燥30分鐘，得到實例24H。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 9.26-9.06(m,3H),8.60-8.34(m,2H),8.09-7.97(m,3H),7.78(d,J=7.8Hz,1H),7.65(t,J=7.7Hz,1H),5.60(d,J=11.4Hz,1H),5.04-4.92(m,1H),4.35(q,J=7.1Hz,2H),2.71-2.64(m,1H),2.20(q,J=12.1Hz,1H),1.34(t,J=7.1Hz,3H)；MS(ESI)m/z 299(M+H)+。
實例24I rel-3-[(2S,4S)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)環丙基]羰基}胺基)-3,4-二氫-2H-哌喃并[2,3-c]吡啶-2-基]苯甲酸乙酯
將來自實例24H之產物(14mg，0.042mmol)、1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)環丙烷甲酸(10.13mg，0.042mmol)及O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基
Figure 104135934-A0202-12-0178-76
六氟磷酸鹽(17.49mg，0.046 mmol)於四氫呋喃(1mL)中之混合物用三乙胺(17.49μL，0.125mmol)處理。將混合物在室溫下攪拌1小時，用乙酸乙酯(30mL)稀釋，用1M HCl(10mL)洗滌，用飽和NaHCO3溶液(10mL)洗滌，用鹽水洗滌，乾燥(MgSO4)，過濾，且濃縮。殘餘物在矽膠上，利用含於庚烷中之50%-100%[1：1 CH2Cl2：乙酸乙酯]之梯度溶離進行層析，得到標題化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 8.25(s,1H),8.17(d,J=5.1Hz,1H),8.06(s,1H),8.03(d,J=8.1Hz,1H),7.59(d,J=8.1Hz,1H),7.47(t,J=7.7Hz,1H),7.17-7.02(m,4H),5.57-5.45(m,2H),5.34-5.26(m,1H),4.39(q,J=7.1Hz,2H),2.49(ddd,J=13.5,5.9,1.9Hz,1H),1.92(q,J=11.8Hz,1H),1.81-1.62(m,2H),1.40(t,J=7.1Hz,3H),1.19-1.08(m,2H)；MS(ESI)m/z 523(M+H)+。
實例25 rel-3-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)環丙基]羰基}胺基)-3,4-二氫-2H-哌喃并[2,3-c]吡啶-2-基]苯甲酸乙酯 實例25A
實例24E(10.6mg，0.026mmol)於乙醇(1mL)中之溶液冷卻至0℃，用NaBH4(4mg)處理，在0℃下攪拌15分鐘且分溶於水與乙酸乙酯之間。分離各層且水層用乙酸乙酯萃取。合併之乙酸乙酯層用鹽水洗滌，乾燥(MgSO4)，過濾，且濃縮，得到實例25A。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 8.32-8.29(m,1H),8.21(d,J=5.0Hz,1H),8.11(s,1H),8.04(d,J=8.0Hz,1H),7.63(d,J=7.8Hz,1H),7.49(t,J=7.7Hz,1H),7.36(d,J=4.9Hz,1H),5.28(dd,J=11.5,2.1Hz,1H),4.79(td,J=11.0,6.0Hz,1H),4.40(q,J=7.1Hz,2H),3.35(d,J=10.6Hz,1H),2.95-2.85(m,1H),2.16(dt,J=13.7,11.4Hz,1H),1.41(t,J=7.2Hz,3H),1.32(s,9H)；MS(ESI)m/z 403(M+H)+。
實例25B rel-3-((2R,4R)-4-胺基-3,4-二氫-2H-哌喃并[2,3-c]吡啶-2-基)苯甲酸乙酯鹽酸鹽
將來自實例25A之產物(9.3mg，0.023mmol)於乙醇(1mL)中之溶液用4M HCl之二噁烷溶液(0.5mL)處理且在室溫下攪拌20分鐘。濃縮混合物至乾且在60℃下加熱30分鐘下在真空下乾燥，得到標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 9.11(bs,3H),8.48(s,1H),8.39(d,J=5.2Hz,1H),8.06(s,1H),8.05-7.98(m,1H),7.95(d,J=5.4Hz,1H),7.78(d,J=7.7Hz,1H),7.65(t,J=7.7Hz,1H),5.57(d,J=11.5Hz,1H),5.01-4.90(m,1H),4.35(q,J=7.1Hz,2H),2.70-2.63(m,1H),2.18(q,J=12.1Hz,1H),1.34(t,J=7.1Hz,3H)；MS(ESI)m/z 299(M+H)+。
實例25C rel-3-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)環丙基]羰基}胺基)-3,4-二氫-2H-哌喃并[2,3-c]吡啶-2-基]苯甲酸乙酯
將來自實例25B之產物(7.7mg，0.023mmol)、O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基
Figure 104135934-A0202-12-0180-77
六氟磷酸鹽(9.62mg，0.025mmol)及1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)環丙烷甲酸(5.57mg，0.023mmol)於四氫呋喃(1mL)中之混合物用三乙胺(9.62μL，0.069mmol)處理。將混合物在室溫下攪拌1小時，用乙酸乙酯(30mL)稀釋，用1M HCl(10mL)洗滌，用飽和NaHCO3溶液(10mL)洗滌，用鹽水洗滌，乾燥(MgSO4)，過濾，且濃縮。粗產物在矽膠上，利用含於庚烷中之50%-100%[1：1 CH2Cl2：乙酸乙酯]之梯度溶離進行層析，得到標題化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 8.26(s,1H),8.17(d,J=5.0Hz,1H),8.06(s,1H),8.03(d,J=7.8Hz,1H),7.58(d,J=7.8Hz,1H),7.47(t,J=7.7Hz,1H),7.15(dd,J=8.2,1.6Hz,1H),7.10(d,J=1.5Hz,1H),7.06-7.02(m,2H),5.52(td,J=10.8,10.1,6.0Hz,1H), 5.43(d,J=8.9Hz,1H),5.28(dd,J=11.7,1.9Hz,1H),4.39(q,J=7.1Hz,2H),2.50(ddd,J=13.5,6.0,2.0Hz,1H),1.89(dt,J=13.3,11.4Hz,1H),1.80-1.63(m,2H),1.40(t,J=7.1Hz,3H),1.17-1.08(m,2H)；MS(ESI)m/z 523(M+H)+。
實例26 3-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)環丙基]羰基}胺基)-7-(二氟甲氧基)-3,4-二氫-2H-
Figure 104135934-A0202-12-0181-78
烯-2-基]環己烷甲酸 實例26A 3-((2R,4R)-4-(1-(2,2-二氟苯并[d][1,3]間二氧雜環戊烯-5-基)環丙烷甲醯胺基)-7-(二氟甲氧基)
Figure 104135934-A0202-12-0181-79
烷-2-基)環己烷甲酸甲酯
標題化合物(9.0mg，0.016mmol，9.04%產率)如實例27E中所述，自粗產物純化，作為第二溶離化合物分離。LC/MS m/z 580(M+H)+。
實例26B 3-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)環丙基]羰基}胺基)-7-(二氟甲氧基)-3,4-二氫-2H-
Figure 104135934-A0202-12-0181-81
烯-2-基]環己烷甲酸
將26A(12mg，0.021mmol)及2M LiOH(0.5mL)於甲醇(2mL)中之混合物在35℃下攪拌4小時。LC/MS展示反應結束。移除溶劑且添加水(1mL)。混合物之pH值用2M HCl調節至pH 1~2。沈澱之白色固體藉由過濾收集，用水洗滌，且乾燥，得到標題化合物(10mg，0.018mmol，85%產率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.21-7.10(m,2H),7.07-6.92(m,2H),6.64-6.58(m,1H),6.54(q,J=2.1Hz,1H),6.47-6.22(m,1H),5.29(dt,J=26.3,8.2Hz,2H),3.95(t,J=12.4Hz,1H),2.30(d,J=58.5Hz,2H),2.04(d,J=12.1Hz,3H),1.80-1.60(m,4H),1.51-1.23(m,5H),1.11(d,J=3.5Hz,2H)；MS(ESI-)m/z 564.2(M-H)-。
實例27 3-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)環丙基]羰基}胺基)-7-(二氟甲氧基)-3,4-二氫-2H-
Figure 104135934-A0202-12-0182-82
烯-2-基]苯甲酸 實例27A 7-(二氟甲氧基)-4H-
Figure 104135934-A0202-12-0182-84
烯-4-酮
經由注射器向含7-羥基-4H-
Figure 104135934-A0202-12-0182-83
烯-4-酮(CAS 59887-89-7，MFCD00209371，2.0g，12.33mmol)及(溴二氟甲基)膦酸二乙酯(4.38mL，24.67mmol)之乙腈(40mL)及水(20.00mL)中逐滴添加50%氫氧化鉀水溶液(8.30g，74.0mmol)，同時用力攪拌。在添加期間溫度上升至38℃之最大溫度。添加後，LC/MS展示轉化結束，具有小的副產物峰。額外水添加至混合物。混合物用乙酸乙酯(3×20mL)萃取。合併之有機物用1M HCl(10mL)洗滌，經MgSO4乾燥，過濾，且濃縮。 粗混合物在80g矽膠濾筒上，用含於庚烷中之乙酸乙酯(5-40%)溶離來純化，得到標題化合物(1.31g，6.17mmol，50.1%產率)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.22(d,J=8.7Hz,1H),7.84(d,J=6.1Hz,1H),7.21-7.10(m,2H),6.64(t,J=72.5Hz,1H),6.34(d,J=6.0Hz,1H)；LC/MS m/z 213(M+H)+。
實例27B (R)-3-(7-(二氟甲氧基)-4-側氧基
Figure 104135934-A0202-12-0182-85
烷-2-基)苯甲酸甲酯
將(3-(甲氧基羰基)苯基)
Figure 104135934-A0202-12-0182-86
酸(901mg，5.01mmol)、(S)-4-(第三丁基)-2-(吡啶-2-基)-4,5-二氫噁唑(49.1mg，0.240mmol)、雙(2,2,2-三氟乙醯氧基)-鈀(66.6mg，0.200mmol)及六氟磷酸銨(196mg，1.20mmol)於(10ml)二氯乙烷中之混合物在周圍溫度下攪拌5分鐘，且向其中添加實例27A(850mg，4.0mmol)及水(0.36mL，20.0mmol)。混合物在60℃下加熱隔夜。反應混合物用二氯乙烷稀釋且經由矽藻土塞過濾。混合物用鹽水洗滌且濃縮。粗物質負載至40g矽膠濾筒上且用 5-50%乙酸乙酯/庚烷溶離，得到呈白色固體狀之標題產物。分析型對掌性SFC展示93% ee。1H NMR(501MHz,CDCl3)δ 8.17(t,J=1.8Hz,1H),8.08(dt,J=7.8,1.4Hz,1H),7.96(d,J=8.5Hz,1H),7.70-7.62(m,1H),7.53(t,J=7.7Hz,1H),6.88-6.79(m,2H),6.60(t,J=72.8Hz,1H),5.56(dd,J=13.3,2.9Hz,1H),3.95(s,3H),3.08(dd,J=16.9,13.4Hz,1H),2.92(dd,J=16.9,2.9Hz,1H)；MS(ESI+)m/z 349(M+H)+。
實例27C (R)-3-(7-(二氟甲氧基)-4-(甲氧基亞胺基)
Figure 104135934-A0202-12-0183-87
烷-2-基)苯甲酸甲酯
將實例27B(410mg，1.177mmol)、O-甲基羥胺鹽酸鹽(197mg，2.354mmol)及乙酸鈉(193mg，2.354mmol)於甲醇(10mL)中之混合物在60℃下加熱4小時。LC/MS指示反應結束。溶劑真空蒸發，且添加乙酸乙酯(20mL)。混合物用水洗滌，經MgSO4乾燥，且真空濃縮，得到呈白色固體狀之標題化合物(395mg，1.047mmol，89%產率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.14(t,J=1.6Hz,1H),8.04(dt,J=7.8,1.3Hz,1H),7.97-7.86(m,1H),7.66(dt,J=7.8,1.4Hz,1H),7.50(t,J=7.7Hz,1H),6.79-6.72(m,2H),6.71(s,1H),5.13(dd,J=12.4,3.0Hz,1H),3.98(s,3H),3.94(s,3H),3.50(dd,J=17.3,3.1Hz,1H),2.66(dd,J=17.2,12.5Hz,1H)；MS(ESI+)m/z 378(M+H)+。
實例27D 3-((2R,4R)-4-胺基-7-(二氟甲氧基)
Figure 104135934-A0202-12-0183-88
烷-2-基)苯甲酸甲酯
將5%負載之鉑/碳(199mg，0.051mmol)添加至50mL圓底燒瓶中實例27C(385mg，1.02mmol)於乙酸(5mL)中之溶液中。向燒瓶饋入氫氣球且在室溫下攪拌48小時。LC/MS指示僅僅實現約60%轉化。過濾反應物，且濃縮濾液。所得殘餘物在12g矽膠濾筒上，用10-100%梯度之含於庚烷中之(95%乙酸乙酯/5%甲醇/2%三乙胺)溶離來純化， 得到標題化合物(63mg，34%)，其含有約15% 3-((2R,4R)-4-胺基-7-(二氟甲氧基)
Figure 104135934-A0202-12-0184-320
烷-2-基)環己烷甲酸甲酯之過度還原副產物。所得混合物未經進一步純化即繼續使用。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.19-8.07(m,1H),8.03(dt,J=7.8,1.4Hz,1H),7.69-7.58(m,1H),7.56-7.44(m,2H),6.75(dd,J=8.6,2.4Hz,1H),6.68(d,J=2.1Hz,1H),6.50-6.26(m,1H),5.23(dd,J=11.8,1.9Hz,1H),4.26(dd,J=11.3,5.8Hz,1H),3.94(s,3H),3.73-3.66(m,1H),2.43(ddd,J=13.4,5.8,1.9Hz,1H)；MS(ESI+)m/z 333(M-NH2)+。
實例27E 3-((2R,4R)-4-(1-(2,2-二氟苯并[d][1,3]間二氧雜環戊烯-5-基)環丙烷甲醯胺基)-7-(二氟甲氧基)
Figure 104135934-A0202-12-0184-89
烷-2-基)苯甲酸甲酯
將1-(2,2-二氟苯并[d][1,3]間二氧雜環戊烯-5-基)環丙烷甲酸(41.6mg，0.172mmol)及HATU(1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸鹽)(98mg，0.258mmol)於DMF(1mL)中之混合物攪拌5分鐘，且添加實例27D(60mg，0.172mmol)，接著添加N-乙基-N-異丙基丙-2-胺(0.120mL，0.687mmol)。將混合物在周圍溫度下攪拌2小時且LC/MS展示反應結束。粗產物藉由製備型LC方法TFA2來純化，得到作為第一溶離化合物之標題化合物(43mg，43.7%產率)及作為第二溶離化合物之實例26A。
實例27F 3-((2R,4R)-4-(1-(2,2-二氟苯并[d][1,3]間二氧雜環戊烯-5-基)環丙烷甲醯胺基)-7-(二氟甲氧基)
Figure 104135934-A0202-12-0184-90
烷-2-基)苯甲酸
將實例27E(40mg，0.07mmol)於甲醇(2mL)及2M LiOH水溶液中之混合物在35℃下攪拌4小時。LC/MS展示反應結束。移除溶劑且添加水(1mL)，且混合物之pH值用2M HCl調節pH至1~2。沈澱之白色固體藉由過濾收集，用水洗滌，且乾燥，得到標題化合物(32mg， 0.057mmol，82%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 7.99(s,1H),7.88(d,J=7.9Hz,1H),7.53(d,J=7.7Hz,1H),7.48-6.99(m,7H),6.74(d,J=8.2Hz,1H),6.65(s,1H),5.38(d,J=10.8Hz,2H),2.23-2.01(m,2H),1.45(ddd,J=44.1,9.1,3.1Hz,2H),1.06(d,J=3.7Hz,2H)；MS(ESI-)m/z 558(M-H)-。
實例28 rac-3-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)環丙基]羰基}胺基)-7-甲氧基-3,4-二氫-2H-哌喃并[2,3-b]吡啶-2-基]苯甲酸
將實例30(23mg，0.043mmol)於四氫呋喃(1.5mL)及甲醇(1.5mL)中之溶液用1M NaOH(15滴)處理。將混合物在50℃下攪拌15分鐘，加熱至60℃，保持30分鐘，冷卻，用水(10mL)稀釋，用1M HCl(1mL)處理且用乙酸乙酯(30mL)萃取。乙酸乙酯層用鹽水洗滌，乾燥(MgSO4)，過濾，且濃縮，得到標題化合物(22mg，0.042mmol，98%產率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 8.17(t,J=1.7Hz,1H),8.06(d,J=7.8Hz,1H),7.67(d,J=7.7Hz,1H),7.47(t,J=7.7Hz,1H),7.35(d,J=8.2Hz,1H),7.11(dd,J=8.2,1.7Hz,1H),7.07(d,J=1.5Hz,1H),7.02(d,J=8.2Hz,1H),6.41(d,J=8.3Hz,1H),5.48(td,J=9.8,6.2Hz,1H),5.39-5.29(m,2H),3.89(s,3H),2.58-2.51(m,1H),1.85(dt,J=13.3,10.9Hz,1H),1.78-1.62(m,2H),1.13-1.05(m,2H)；MS(ESI)m/z 523(M+H)+。
實例29 rac-3-[(2R,4S)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)環丙基]羰基}胺基)-7-甲氧基-3,4-二氫-2H-哌喃并[2,3-b]吡啶-2-基]苯甲酸 實例29A rac-3-[(2R,4S)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)環丙基]羰基}胺基)-7-甲氧基-3,4-二氫-2H-哌喃并[2,3-b]吡啶-2-基]苯甲酸 甲酯
來自實例37G之產物在矽膠上，利用含於庚烷中之50%-65%[9：1 CH2Cl2：乙酸乙酯]之梯度溶離進行層析，得到作為第一溶離異構體之標題化合物。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 8.06(t,J=1.6Hz,1H),8.02(d,J=7.8Hz,1H),7.61(dt,J=7.7,1.5Hz,1H),7.47(t,J=7.7Hz,1H),7.40(d,J=8.2Hz,1H),7.15(dd,J=8.1,1.7Hz,1H),7.12(d,J=1.7Hz,1H),7.05(d,J=8.2Hz,1H),6.41(d,J=8.2Hz,1H),5.50(d,J=6.9Hz,1H),5.00(ddd,J=7.1,4.4,2.8Hz,1H),4.96(dd,J=11.5,2.4Hz,1H),3.94(s,3H),3.88(s,3H),2.29(dt,J=14.4,2.7Hz,1H),2.19(ddd,J=14.4,11.3,4.5Hz,1H),1.68(q,J=3.4Hz,2H),1.09(q,J=3.3Hz,2H)；MS(ESI)m/z 537(M-H)-。
實例29B rac-3-[(2R,4S)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)環丙基]羰基}胺基)-7-甲氧基-3,4-二氫-2H-哌喃并[2,3-b]吡啶-2-基]苯甲酸
標題化合物使用類似於實例28之程序，用來自實例29A之產物代替來自實例30之產物來製備。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 8.13(s,1H),8.08(d,J=7.8Hz,1H),7.67(d,J=7.6Hz,1H),7.50(t,J=7.7Hz,1H),7.41(d,J=8.2Hz,1H),7.16(d,J=8.9Hz,1H),7.13(s,1H),7.05(d,J=8.1Hz,1H),6.41(d,J=8.2Hz,1H),5.53(d,J=6.9Hz,1H),5.05-4.95(m,2H),3.89(s,3H),2.32(d,J=14.6Hz,1H),2.28-2.10(m,1H),1.69(q,J=3.2Hz,2H),1.10(q,J=3.3Hz,2H)；MS(ESI)m/z 523(M-H)。
實例30 rac-3-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)環丙基]羰基}胺基)-7-甲氧基-3,4-二氫-2H-哌喃并[2,3-b]吡啶-2-基]苯甲酸甲酯
來自實例37G之產物在矽膠上，利用含於庚烷中之50%-65%[9：1 CH2Cl2：乙酸乙酯]之梯度溶離進行層析，得到作為第二溶離異構體之標題化合物。1H NMR(501MHz,CDCl3)δ ppm 8.08(t,J=1.8Hz,1H),8.00(dt,J=7.8,1.4Hz,1H),7.62-7.59(m,1H),7.44(t,J=7.7Hz,1H),7.34(dd,J=8.3,0.9Hz,1H),7.09(dd,J=8.2,1.7Hz,1H),7.05(d,J=1.7Hz,1H),7.01(d,J=8.2Hz,1H),6.40(d,J=8.3Hz,1H),5.46-5.39(m,1H),5.32(dd,J=11.2,2.0Hz,1H),5.26(d,J=8.9Hz,1H),3.92(s,3H),3.88(s,3H),2.48(ddd,J=13.5,6.2,2.1Hz,1H),1.86(dt,J=13.5,10.9Hz,1H),1.75-1.68(m,1H),1.68-1.61(m,1H),1.12-1.04(m,2H)；MS(ESI)m/z 537(M-H)-。
實例31 rac-3-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)環丙基]羰基}胺基)-3,4-二氫-2H-哌喃并[2,3-b]吡啶-2-基]苯甲酸
標題化合物使用類似於實例28中所述程序之程序，用來自實例33F之產物代替來自實例30之產物來製備。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 8.31(s,1H),8.25(d,J=4.3Hz,1H),8.04(d,J=7.7Hz,1H),7.58-7.51(m,2H),7.44(t,J=7.7Hz,1H),7.13(dd,J=8.2,1.5Hz,1H),7.10(d,J=1.3Hz,1H),7.03-6.97(m,2H),5.64-5.56(m,1H),5.51(d,J=9.1Hz,1H),5.44(d,J=11.2Hz,1H),2.61(ddd,J=13.5,6.0,2.0Hz,1H),1.89-1.65(m,3H),1.18-1.08(m,2H)；MS(ESI)m/z 495(M+H)+。
實例32 rac-3-[(2R,4S)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)環丙基]羰基}胺基)-3,4-二氫-2H-哌喃并[2,3-b]吡啶-2-基]苯甲酸
標題化合物使用類似於實例28中所述程序之程序，用來自實例34之產物代替來自實例30之產物來製備。1H NMR(400MHz,CDCl3) δ ppm 8.28(s,2H),8.05(d,J=7.6Hz,1H),7.60(dd,J=7.5,1.8Hz,1H),7.53(d,J=7.7Hz,1H),7.46(t,J=7.7Hz,1H),7.16(dd,J=8.0,1.7Hz,1H),7.12(d,J=1.6Hz,1H),7.03(d,J=8.2Hz,1H),6.99(dd,J=7.3,5.0Hz,1H),5.77(d,J=6.8Hz,1H),5.18-5.08(m,2H),2.44(dt,J=14.3,2.6Hz,1H),2.16(ddd,J=15.0,11.4,4.6Hz,1H),1.72(q,J=3.6Hz,2H),1.12(q,J=3.7Hz,2H)；MS(ESI)m/z 495(M+H)+。
實例33 rac-3-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)環丙基]羰基}胺基)-3,4-二氫-2H-哌喃并[2,3-b]吡啶-2-基]苯甲酸甲酯 實例33A 3-(3-(2-氯吡啶-3-基)-3-側氧基丙醯基)苯甲酸甲酯
在N2下3-乙醯基苯甲酸甲酯(108mg，0.606mmol)於四氫呋喃(1mL)中之溶液添加至-78℃之1M雙(三甲基矽烷基)胺基鋰之四氫呋喃溶液(1.3mL，1.3mmol)。在-78℃下攪拌15分鐘後，逐滴添加2-氯菸醯氯(107mg，0.606mmol)於四氫呋喃(1mL)中之溶液。將混合物在室溫下攪拌15分鐘且用1M HCl(約2mL)淬滅。使混合物升溫至室溫且接著用乙酸乙酯(約30mL)萃取。乙酸乙酯層用鹽水洗滌，乾燥(MgSO4)，過濾，且濃縮。粗產物靜置隔夜後凝固。將此殘餘物用1：1庚烷：乙酸乙酯處理且混合物用庚烷稀釋。固體藉由過濾收集，用5：1庚烷：乙酸乙酯洗滌，且在真空下乾燥，得到標題化合物(55.5mg，0.175mmol，28.8%產率)。MS(ESI)m/z 318(M+H)+。
實例33B 3-(4-側氧基-4H-哌喃并[2,3-b]吡啶-2-基)苯甲酸甲酯
將來自實例33A之產物(3.06g，9.63mmol)及K2CO3(1.331g，9.63mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(30mL)中之混合物在100℃下加熱30 分鐘，冷卻至接近0℃，同時用1M HCl(15mL)處理且接著用水(150mL)稀釋。將混合物在室溫下攪拌15分鐘且固體藉由過濾收集，用水洗滌，且在60℃加熱2小時下在真空下乾燥，得到標題化合物(2.53g，9.00mmol，93%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ ppm 8.81(dd,J=4.6,2.0Hz,1H),8.59(t,J=1.8Hz,1H),8.51(dd,J=7.7,2.1Hz,1H),8.37(dd,J=8.3,1.7Hz,1H),8.17(dt,J=7.8,1.3Hz,1H),7.74(t,J=7.8Hz,1H),7.65(dd,J=7.8,4.7Hz,1H),7.21(s,1H),3.92(s,3H)；MS(ESI)m/z 282(M+H)+。
實例33C 3-(4-側氧基-3,4-二氫-2H-哌喃并[2,3-b]吡啶-2-基)苯甲酸甲酯
將來自實例33B之產物(0.49g，1.742mmol)於甲醇(3mL)及CH2Cl2(6mL)中之溶液用酞菁鈷(II)(0.050g，0.087mmol)處理，用NaBH4(0.527g，13.94mmol)處理，在室溫下攪拌10分鐘，且分溶於乙酸乙酯(30mL)與1M HCl(15mL)之間。混合物用飽和NaHCO3溶液中和。分離各層且水層用乙酸乙酯(2×25mL)萃取。合併之乙酸乙酯層用鹽水洗滌，乾燥(MgSO4)，過濾，且濃縮。此物質溶於CH2Cl2(約10mL)中，用氯鉻酸吡啶鎓(0.751g，3.48mmol)處理且攪拌20分鐘。殘餘物分溶於飽和NaHCO3溶液與CH2Cl2之間。此物質經由矽藻土過濾。分離各層且水溶液用CH2Cl2(2次)萃取。合併之CH2Cl2層乾燥(MgSO4)，過濾，用矽膠(約3g)處理，且濃縮至乾。殘餘物在矽膠上進行層析且利用含於庚烷中之30%-100%乙酸乙酯之梯度溶離，得到標題化合物(115mg，0.406mmol，23.30%產率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 8.52(dd,J=4.9,2.1Hz,1H),8.29(dd,J=7.6,2.1Hz,1H),8.20(d,J=1.8Hz,1H),8.07(dt,J=7.8,1.3Hz,1H),7.73(dt,J=7.8,1.5Hz,1H),7.52(t,J=7.7Hz,1H),7.14(dd,J=7.6,4.7Hz,1H),5.69(dd,J=12.9,3.2Hz,1H),3.94(s,3H),3.13(dd,J= 16.9,12.8Hz,1H),3.00(dd,J=16.9,3.2Hz,1H)；MS(ESI)m/z 284(M+H)+。
實例33D 3-(4-(甲氧基亞胺基)-3,4-二氫-2H-哌喃并[2,3-b]吡啶-2-基)苯甲酸甲酯
將來自實例33C之產物(115mg，0.406mmol)及O-甲基羥胺鹽酸鹽(102mg，1.218mmol)於吡啶(1mL)中之溶液在60℃下加熱2小時。混合物冷卻，濃縮，且分溶於第三丁基甲基醚與水之間。分離第三丁基甲基醚層且水層用第三丁基甲基醚萃取。合併之第三丁基甲基醚層用鹽水洗滌，乾燥(MgSO4)，過濾，濃縮，且在矽膠上，利用含於庚烷中之25%-100%乙酸乙酯之梯度溶離進行層析，得到標題化合物(99mg，0.317mmol，78%產率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 8.31-8.26(m,2H),8.17(t,J=1.8Hz,1H),8.03(dt,J=7.8,1.4Hz,1H),7.73(dt,J=7.8,1.5Hz,1H),7.49(t,J=7.8Hz,1H),7.01(dd,J=7.4,5.0Hz,1H),5.30(dd,J=12.1,3.1Hz,1H),4.01(s,3H),3.93(s,3H),3.53(dd,J=17.2,3.2Hz,1H),2.71(dd,J=17.2,12.1Hz,1H)；MS(ESI)m/z 313(M+H)+。
實例33E 3-(4-胺基-3,4-二氫-2H-哌喃并[2,3-b]吡啶-2-基)苯甲酸甲酯
來自實例33D之產物(99mg，0.317mmol)及甲醇(10mL)添加至50mL壓力瓶中Ra-Ni 2800之水性漿狀物(0.5g，3.83mmol)且在室溫下在30psi H2氛圍下震盪16小時。混合物過濾，且濾液濃縮，得到標題化合物。
實例33F rac-3-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)環丙基]羰基}胺基)-3,4-二氫-2H-哌喃并[2,3-b]吡啶-2-基]苯甲酸甲酯
標題化合物作為製備時自層析管柱之第二溶離異構體分離且使 用類似於實例24I中所述程序之程序，用來自實例33E之產物代替來自實例24H之產物純化。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 8.15(dd,J=5.2,2.0Hz,1H),8.09(t,J=1.8Hz,1H),8.00(dt,J=7.8,1.4Hz,1H),7.64(dt,J=7.6,1.5Hz,1H),7.51-7.40(m,2H),7.12(dd,J=8.2,1.7Hz,1H),7.08(d,J=1.6Hz,1H),7.02(d,J=8.2Hz,1H),6.95(dd,J=7.5,4.8Hz,1H),5.54(td,J=10.3,6.2Hz,1H),5.42-5.35(m,2H),3.92(s,3H),2.51(ddd,J=13.4,6.0,2.0Hz,1H),1.86(dt,J=13.4,11.3Hz,1H),1.80-1.62(m,2H),1.17-1.04(m,2H)；MS(ESI)m/z 509(M+H)+。
實例34 rac-3-[(2R,4S)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)環丙基]羰基}胺基)-3,4-二氫-2H-哌喃并[2,3-b]吡啶-2-基]苯甲酸甲酯
標題化合物作為製備時自層析管柱之第一溶離異構體分離且使用類似於實例24I中所述程序之程序，用來自實例33E之產物代替來自實例24H之產物純化。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 8.19(dd,J=4.8,1.9Hz,1H),8.05(t,J=1.7Hz,1H),8.01(dt,J=7.9,1.4Hz,1H),7.61(dt,J=7.9,1.4Hz,1H),7.54(dd,J=7.5,1.9Hz,1H),7.46(t,J=7.7Hz,1H),7.16(dd,J=8.2,1.7Hz,1H),7.12(d,J=1.6Hz,1H),7.05(d,J=8.2Hz,1H),6.95(dd,J=7.5,4.8Hz,1H),5.61(d,J=7.2Hz,1H),5.13-5.03(m,2H),3.93(s,3H),2.32(dt,J=14.5,2.9Hz,1H),2.19(ddd,J=14.8,10.9,4.6Hz,1H),1.70(q,J=3.6Hz,2H),1.11(q,J=3.7Hz,2H)；MS(ESI)m/z 509(M+H)+。
實例35 3-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)環丙基]羰基}胺基)-7-甲氧基-3,4-二氫-2H-
Figure 104135934-A0202-12-0191-91
烯-2-基]環己烷甲酸 實例35A 3-((2R,4R)-4-胺基-7-甲氧基
Figure 104135934-A0202-12-0192-93
烷-2-基)環己烷甲酸甲酯
標題化合物使用實例20C中所述之條件，用實例5C代替實例20B來製備。標題化合物為苯環過度還原之副產物。標題化合物藉由形成其鹽酸鹽來分離，其鹽酸鹽藉由添加HCl(2.0當量，4M二噁烷溶液)至粗胺(30mg)於甲基第三丁基醚(2mL)中之溶液中製備，此得到呈無色固體狀之標題化合物之鹽酸鹽。固體藉由過濾收集且乾燥至恆定重量，得到標題化合物(15mg，0.047mmol，53%)。
實例35B 3-((2R,4R)-4-(1-(2,2-二氟苯并[d][1,3]間二氧雜環戊烯-5-基)環丙烷甲醯胺基)-7-甲氧基
Figure 104135934-A0202-12-0192-94
烷-2-基)環己烷甲酸甲酯
標題化合物使用類似於實例20D中所述程序之程序，用來自實例35A之產物代替來自實例20C之產物來製備。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.18-7.11(m,2H),7.02(dd,J=8.2,1.4Hz,1H),6.87(d,J=8.6Hz,1H),6.43(dd,J=8.6,2.6Hz,1H),6.31(d,J=2.4Hz,1H),5.31(d,J=8.8Hz,1H),5.27-5.11(m,1H),3.89(dd,J=11.4,5.3Hz,1H),3.73(s,3H),3.67(s,3H),2.39-0.83(m,14H)；MS(ESI-)m/z 542.2(M-H)-。
實例35C 3-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)環丙基]羰基}胺基)-7-甲氧基-3,4-二氫-2H-
Figure 104135934-A0202-12-0192-95
烯-2-基]環己烷甲酸
標題化合物使用與實例1中所述類似之條件，用實例35B代替實例6來製備。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.20-7.07(m,2H),7.02(d,J=8.1Hz,1H),6.87(d,J=8.6Hz,1H),6.43(dd,J=8.6,2.5Hz,1H),6.31(t,J=1.9Hz,1H),5.34(d,J=8.7Hz,1H),5.30-5.14(m,1H),3.91(td,J=11.5,5.1Hz,1H),3.73(s,3H),2.41-1.03(m,16H)；MS(ESI-)m/z 528.3(M-H)-。
實例36 3-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)環丙基]羰基}胺基)-7-氟-3,4-二氫-2H-
Figure 104135934-A0202-12-0193-96
烯-2-基]環己烷甲酸 實例36A 3-((2R,4R)-4-胺基-7-氟
Figure 104135934-A0202-12-0193-97
烷-2-基)環己烷甲酸甲酯
標題化合物自實例39E純化，作為第二溶離化合物分離(19mg，8.0%產率)。LC/MS m/z 532(M+H)+。
實例36B 3-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)環丙基]羰基}胺基)-7-氟-3,4-二氫-2H-
Figure 104135934-A0202-12-0193-98
烯-2-基]環己烷甲酸
將含實例36A(19mg，0.036mmol)及2M NaOH水溶液(0.5mL)之甲醇(2mL)在35(℃)下攪拌2小時。移除溶劑且添加水(1mL)。混合物之pH值用2M HCl調節至1~2。沈澱之白色固體藉由過濾收集，用水洗滌，且乾燥，得到標題化合物(14.5mg，83%產率)。1H NMR(501MHz,CDCl3)δ 7.16(dt,J=8.2,1.5Hz,1H),7.12(q,J=1.7Hz,1H),7.03(d,J=8.0Hz,1H),6.92(t,J=7.5Hz,1H),6.55(td,J=8.3,2.6Hz,1H),6.46(ddt,J=10.1,4.8,2.6Hz,1H),5.37-5.30(m,1H),5.29-5.19(m,1H),3.92(d,J=11.4Hz,1H),2.35(s,1H),2.23(dd,J=13.1,6.2Hz,1H),2.07-1.85(m,3H),1.77-1.60(m,4H),1.35(dt,J=22.7,14.4Hz,4H),1.17-1.02(m,3H)；MS(ESI+)m/z 517.9(M+H)+。
實例37 3-[4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)環丙基]羰基}胺基)-7-甲氧基-3,4-二氫-2H-哌喃并[2,3-b]吡啶-2-基]苯甲酸甲酯 實例37A 3-(3-(2,6-二氯吡啶-3-基)-3-側氧基丙醯基)苯甲酸甲酯
標題化合物使用類似於實例24A中所述程序之程序，用2,6-二氯菸醯氯代替3-氯異菸醯氯來製備。
實例37B 3-(7-氯-4-側氧基-4H-哌喃并[2,3-b]吡啶-2-基)苯甲酸甲酯
標題化合物使用類似於實例33B中所述程序之程序，用來自實例37A之產物代替來自實例33A之產物來製備。
實例37C
3-(7-甲氧基-4-側氧基-4H-哌喃并[2,3-b]吡啶-2-基)苯甲酸甲酯
將KOtBu(889mg，7.92mmol)於甲醇(25mL)中之溶液用來自實例37B之產物(500mg，1.584mmol)處理且將所得懸浮液在100℃下攪拌10分鐘。混合物在冰浴中冷卻且同時用1M HCl(20mL)淬滅。混合物用水(80mL)稀釋且將混合物攪拌5分鐘。固體藉由過濾收集，用水洗滌，且在60℃下在真空下乾燥90分鐘，得到標題化合物(420mg，1.349mmol，85%產率)。
實例37D 3-(7-甲氧基-4-側氧基-3,4-二氫-2H-哌喃并[2,3-b]吡啶-2-基)苯甲酸甲酯
標題化合物使用類似於實例33C中所述程序之程序，用來自37C實例之產物代替來自實例33B之產物來製備。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 8.20(t,J=1.8Hz,1H),8.16(d,J=8.5Hz,1H),8.07(dt,J=7.8,1.5Hz,1H),7.71(dt,J=7.8,1.6Hz,1H),7.52(t,J=7.8Hz,1H),6.53(d,J=8.5Hz,1H),5.64(dd,J=13.3,3.1Hz,1H),4.00(s,3H),3.94(s,3H),3.09(dd,J=17.0,13.3Hz,1H),2.87(dd,J=16.9,3.1Hz,1H)；MS(ESI)m/z 314(M+H)+。
實例37E 3-(7-甲氧基-4-(甲氧基亞胺基)-3,4-二氫-2H-哌喃并[2,3-b]吡啶-2-基) 苯甲酸甲酯
標題化合物使用類似於實例33D中所述程序之程序，用來自實例37D之產物代替來自實例33C之產物來製備，得到標題化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 8.19-8.11(m,2H),8.03(dt,J=7.8,1.4Hz,1H),7.70(dt,J=7.7,1.4Hz,1H),7.48(t,J=7.7Hz,1H),6.47(d,J=8.5Hz,1H),5.26(dd,J=12.4,3.1Hz,1H),3.95(s,3H),3.94(s,3H),3.93(s,3H),3.47(dd,J=17.2,3.2Hz,1H),2.69(dd,J=17.1,12.3Hz,1H)；MS(ESI)m/z 343(M+H)+。
實例37F 3-(4-胺基-7-甲氧基-3,4-二氫-2H-哌喃并[2,3-b]吡啶-2-基)苯甲酸甲酯
標題化合物使用類似於實例33E中所述程序之程序，用來自實例37E之產物代替來自實例33D之產物來製備。MS(ESI)m/z 315(M+H)+。
實例37G 3-[4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)環丙基]羰基}胺基)-7-甲氧基-3,4-二氫-2H-哌喃并[2,3-b]吡啶-2-基]苯甲酸甲酯
標題化合物使用類似於實例24I中所述程序之程序，用來自實例37F之產物代替來自實例24H之產物來製備。粗產物在矽膠上，用含於庚烷中之30%乙酸乙酯溶離進行層析，得到呈順式與反式異構體之混合物形式的標題化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.10-8.05(m,1H),8.04-7.97(m,1H),7.64-7.58(m,1H),7.50-7.38(m,1.5H),7.37-7.32(m,0.5H),7.17-6.97(m,3H),6.43-6.38(m,1H),5.50(d,J=6.8Hz,0.5H),5.47-5.38(m,0.5H),5.32(d,J=10.7Hz,0.5H),5.26(d,J=8.8Hz,0.5H),5.03-4.93(m,1H),3.94(s,1.5H),3.92(s,1.5H),3.88(s,3H),2.48(dd,J=12.8,5.4Hz,0.5H),2.29(d,J=14.4Hz,0.5H),2.19(ddd,J=14.8,11.6,4.4Hz,0.5H),1.93-1.79(m, 0.5H),1.77-1.57(m,2H),1.13-1.05(m,2H)。
實例38 3-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)環丙基]羰基}胺基)-7-氟-3,4-二氫-2H-
Figure 104135934-A0202-12-0196-99
烯-2-基]苯甲酸
將實例39E(90mg，0.171mmol)及2M NaOH水溶液(2mL)於甲醇(6mL)中之混合物在35℃下攪拌4小時，移除溶劑且添加水(1mL)。混合物用2M HCl調節至pH 1~2且沈澱之白色固體用水洗滌且乾燥，得到標題化合物(64mg，73.1%產率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.19(s,1H),8.07(d,J=7.8Hz,1H),7.64(d,J=7.9Hz,1H),7.48(t,J=7.7Hz,1H),7.18-7.07(m,2H),7.02(dt,J=8.5,3.4Hz,2H),6.71-6.52(m,2H),5.61-5.44(m,1H),5.40(d,J=8.9Hz,1H),5.35-5.22(m,1H),2.58(dd,J=13.2,6.3Hz,1H),1.79(dd,J=12.6,4.9Hz,2H),1.71-1.61(m,1H),1.10(q,J=2.2Hz,2H)；MS(ESI+)m/z 511.9(M+H)+。
實例39 3-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)環丙基]羰基}胺基)-7-氟-3,4-二氫-2H-
Figure 104135934-A0202-12-0196-100
烯-2-基]苯甲酸甲酯 實例39A 7-氟-4H-
Figure 104135934-A0202-12-0196-101
烯-4-酮
將1-(4-氟-2-羥基苯基)乙酮(1.g，6.49mmol)及1,1-二甲氧基-N,N-二甲基甲胺(0.948mL，7.14mmol)之混合物在120℃下加熱2小時，且冷卻。沈澱之橙色固體過濾，用庚烷洗滌，且乾燥，得到(E)-3-(二甲基胺基)-1-(4-氟-2-羥基苯基)丙-2-烯-1-酮，其溶於二氯甲烷(120mL)中且用濃HCl(15mL)處理。混合物回流2小時。移除水層且有機層用鹽水(50mL×2)洗滌。有機物濃縮且殘餘物藉由層析法，在80g矽膠濾筒上，用含於庚烷中之5-30%乙酸乙酯溶離來純化，得到 呈白色固體狀之標題化合物(760mg，71.4%產率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.23(dd,J=9.6,6.2Hz,1H),7.83(d,J=6.0Hz,1H),7.19-7.08(m,2H),6.33(d,J=6.1Hz,1H)；MS(ESI+)m/z 165(M+H)+。
實例39B (R)-3-(7-氟-4-側氧基
Figure 104135934-A0202-12-0197-102
烷-2-基)苯甲酸甲酯
將小瓶(20mL)中雙(2,2,2-三氟乙醯氧基)鈀(136mg，0.408mmol)、(S)-4-(第三丁基)-2-(吡啶-2-基)-4,5-二氫噁唑(100mg，0.490mmol)、六氟磷酸(V)銨(399mg，2.449mmol)、(3-(甲氧基羰基)苯基)
Figure 104135934-A0202-12-0197-104
酸(1102mg，6.12mmol)及二氯乙烷(10mL)之混合物攪拌5分鐘，且接著添加實例39A(670mg，4.08mmol)及水(0.256mL，14.19mmol)。將小瓶蓋上蓋子且將混合物在60℃下攪拌隔夜。混合物經矽藻土塞過濾且用乙酸乙酯溶離。有機層真空移除且粗物質在80g矽膠濾筒上，用5-40%梯度之含於庚烷中之乙酸乙酯溶離進行層析，得到標題化合物(767mg，62.6%產率)。LC/MS m/z 300(M+H)+。
實例39C (R)-3-(7-氟-4-(甲氧基亞胺基)
Figure 104135934-A0202-12-0197-105
烷-2-基)苯甲酸甲酯
將實例39B(760mg，2.53mmol)、乙酸鈉(415mg，5.06mmol)及O-甲基羥基胺鹽酸鹽(423mg，5.06mmol)於甲醇(10mL)中之混合物在60℃下攪拌隔夜。在減壓下移除溶劑且殘餘物溶於乙酸乙酯中且用水洗滌，有機層經MgSO4乾燥，過濾，且在減壓下濃縮。殘餘物藉由層析法，在80g矽膠濾筒上，用5-35%梯度之含於庚烷中之乙酸乙酯溶離來純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(752mg，90%產率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.13(t,J=1.8Hz,1H),8.04(dt,J=7.9,1.5Hz,1H),7.92(dd,J=8.7,6.5Hz,1H),7.66(dt,J=7.8,1.5Hz,1H),7.50(t,J=7.7Hz,1H),6.77-6.62(m,2H),5.13(dd,J= 12.4,3.1Hz,1H),3.98(s,3H),3.94(s,3H),3.49(dd,J=17.2,3.1Hz,1H),2.66(dd,J=17.2,12.4Hz,1H)；MS(ESI+)m/z 330(M+H)+。
實例39D 3-((2R,4R)-4-胺基-7-氟
Figure 104135934-A0202-12-0198-106
烷-2-基)苯甲酸甲酯
向含實例39C(300mg，0.911mmol)之乙酸(10mL)添加5%鉑/碳(355mg，0.091mmol)。向混合物饋入氫氣球且在周圍溫度下攪拌48小時，LC/MS指示2/3起始物質轉化成產物，但偵測到還原之苯甲酸環。混合物用氮氣淨化，用乙酸乙酯稀釋且經由矽藻土塞過濾。濾液在減壓下濃縮且殘餘物溶於第三丁基甲基醚中，接著逐滴添加4M HCl(1mL)。沈澱之白色固體藉由過濾收集且乾燥，得到標題化合物(153mg，49.6%產率)，其含有約12% 3-((2R,4R)-4-胺基-7-氟
Figure 104135934-A0202-12-0198-107
烷-2-基)環己烷甲酸甲酯。
實例39E 3-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)環丙基]羰基}胺基)-7-氟-3,4-二氫-2H-
Figure 104135934-A0202-12-0198-108
烯-2-基]苯甲酸甲酯
將1-(2,2-二氟苯并[d][1,3]間二氧雜環戊烯-5-基)環丙烷甲酸(108mg，0.444mmol)及HATU(1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸鹽)(220mg，0.577mmol)於DMF(3mL)中之混合物攪拌5分鐘，接著添加實例39D(150mg，0.48mmol)，接著添加N-乙基-N-異丙基丙-2-胺(0.31mL，1.78mmol)。將混合物在周圍溫度下攪拌2小時；LC/MS指示反應結束。添加乙酸乙酯(20mL)及水(10mL)。混合物分溶。有機層依序用飽和NaHCO3水溶液及鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，過濾，且濃縮。殘餘物藉由在40g矽膠濾筒上，用0-30%梯度之含於庚烷中之乙酸乙酯溶離層析來純化，得到作為第一溶離化合物之標題化合物(140mg，60.0%產率)及作為第二溶離化合物之實例36A。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.13- 7.91(m,2H),7.57(dt,J=7.8,1.5Hz,1H),7.45(t,J=7.7Hz,1H),7.14-6.99(m,4H),6.69-6.58(m,2H),5.44(td,J=10.1,6.4Hz,1H),5.33(d,J=8.9Hz,1H),5.23(dd,J=11.5,1.9Hz,1H),3.93(s,3H),3.48(q,J=7.0Hz,1H),2.50(ddd,J=13.4,6.0,2.0Hz,1H),1.77-1.60(m,2H),1.10-1.06(m,2H)；MS(ESI+)m/z 525.9(M+H)+；1HNMR及分析型對掌性SFC(5-30%甲醇：CO2，10分鐘，3毫升/分鐘，150巴，管柱ChiralCel OJ-H)指示分離之產物為順式立體異構體，94% ee純度。
實例40 rac-N-[(2R,4R)-2-環丙基-7-甲氧基-3,4-二氫-2H-
Figure 104135934-A0202-12-0199-110
烯-4-基]-1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)環丙烷甲醯胺 實例40A 3-環丙基-1-(2-羥基-4-甲氧基苯基)丙-2-烯-1-酮
向1M NaOH溶液(300mL)中添加1-(2-羥基-4-甲氧基苯基)乙酮(5g，30.1mmol)，接著添加環丙烷甲醛(6.33g，90mmol)。將混合物在周圍溫度下攪拌48小時。混合物藉由1M HCl調節至pH 5，用乙酸乙酯(100mL×3)萃取，經Na2SO4乾燥，過濾，且濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱層析，利用15-50%石油醚：乙酸乙酯之梯度溶離來純化，得到呈白色油狀之標題化合物(1.5g,22.84%)。MS(ESI+)m/z 219(M+H)+。
實例40B 2-環丙基-7-甲氧基
Figure 104135934-A0202-12-0199-111
烷-4-酮
向實例40A(2g，9.16mmol)於200mL乙醇及10mL水中之溶液中添加濃HCl(21mL)。反應回流16小時。乙醇在減壓下移除且添加50mL水。混合物用乙酸乙酯(50mL×2)萃取。合併之有機層經Na2SO4乾燥，過濾，且濃縮。殘餘物藉由矽膠管柱層析，利用10-15%石油醚：乙酸乙酯之梯度溶離來純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(1.4 g，70.0%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.80(s,J=8.8Hz,1 H),6.56(dd,J=9.2Hz,2.4Hz,1H),6.45(d,J=2.4Hz,1 H),3.83(s,3 H),3.69-3.75(m,1 H),2.70-2.83(m,2 H),1.20-1.26(m,1 H),0.71-0.74(m,2 H),0.66-0.69(m,1 H),0.62-0.64(m,1 H)；MS(ESI+)m/z 219(M+H)+。
實例40C 2-環丙基-7-甲氧基
Figure 104135934-A0202-12-0200-112
烷-4-酮肟
向實例40B(940mg，4.31mmol)於甲醇(20mL)中之溶液中添加乙酸鈉(424mg，5.17mmol)及羥胺鹽酸鹽(359mg，5.17mmol)。將混合物在40℃下攪拌16小時.在減壓下移除溶劑。所得白色固體藉由過濾收集，用水(30mL)洗滌，且在減壓下乾燥，得到呈白色固體狀之標題化合物(980mg，86%)。MS(ESI+)m/z 234(M+H)+。
實例40D 2-環丙基-7-甲氧基
Figure 104135934-A0202-12-0200-113
烷-4-胺
將實例40C(500mg，2.144mmol)於氨-甲醇溶液(50mL)中之溶液用鎳(126mg，2.144mmol)處理。將混合物在室溫下在氫氣下攪拌5小時。混合物過濾且濃縮至乾。向殘餘物中添加1M氯化氫之醚溶液且接著濃縮有機物，得到標題化合物之鹽酸鹽(480mg，1.761mmol，82%產率)。1HNMR(400MHz,CD3OD)δ：7.25-7.29(m,1 H),6.43-6.46(m,1H),4.48-4.63(m,1 H),3.76(d,J=2.4Hz,3 H),3.42-3.53(m,1 H),1.88-2.56(m,2 H),1.10-1.16(m,1 H),0.38-0.71(m,4 H)；MS(ESI+)m/z 203(M-NH2)+。
實例40E rac-N-[(2R,4R)-2-環丙基-7-甲氧基-3,4-二氫-2H-
Figure 104135934-A0202-12-0200-114
烯-4-基]-1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)環丙烷甲醯胺
向含1-(2,2-二氟苯并[d][1,3]間二氧雜環戊烯-5-基)環丙烷甲酸 (142mg，0.587mmol)之二氯甲烷(1.5mL)添加一半的乙二醯二氯(0.205mL，2.346mmol)於二氯甲烷(1mL)中之溶液，接著1滴DMF。反應劇烈鼓泡，接著逐滴添加剩餘乙二醯氯溶液。將反應物在室溫下攪拌30分鐘，接著在氮氣流下移除溶劑，接著追加2×1mL二氯甲烷，在氮氣流下乾燥。中間物溶解於二氯甲烷(1.5mL)中且添加至來自實例40D之產物(150mg，0.587mmol)及三乙胺(0.327mL，2.346mmol)於二氯甲烷(1.5mL)中之混合物。將混合物在室溫下攪拌20分鐘。混合物用飽和碳酸氫鹽水溶液淬滅，且移除水層。濃縮有機相且所得油狀物溶於二氯甲烷中且在24g矽膠濾筒上，利用20分鐘內5-60%乙酸乙酯/庚烷之梯度溶離來純化，得到110mg非對映異構體之混合物。混合物經由製備型超臨界流體層析進一步純化，該層析設置成維持100巴之背壓，使用Lux Cellulose ®(21×250mm，5μm)，樣品濃度為甲醇中25mg/mL，使用含16%甲醇之CO2，流速70毫升/分鐘，得到標題化合物(滯留時間=4.4分鐘，24mg，0.054mmol，9.23%產率)及實例41(滯留時間=3.7分鐘)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 7.38-7.32(m,2H),7.29(d,J=8.4Hz,1H),7.16(dd,J=8.4,1.7Hz,1H),6.96(d,J=8.5Hz,1H),6.43(dd,J=8.5,2.5Hz,1H),6.33(d,J=2.5Hz,1H),4.93(dt,J=8.3,4.4Hz,1H),3.67(s,3H),3.37(td,J=9.2,2.6Hz,1H),1.89(dt,J=14.0,3.3Hz,1H),1.81(ddd,J=14.0,9.6,5.0Hz,1H),1.41-1.31(m,2H),1.08-0.97(m,3H),0.60-0.46(m,2H),0.36-0.28(m,1H),0.14(dt,J=9.5,4.6Hz,1H)；MS(ESI+)m/z 444(M+H)+。
實例41 rac-N-[(2R,4S)-2-環丙基-7-甲氧基-3,4-二氫-2H-
Figure 104135934-A0202-12-0201-115
烯-4-基]-1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)環丙烷甲醯胺
標題化合物(滯留時間=3.7分鐘，21mg，0.047mmol，8.07%產 率)如實例40E中所述，自製備型超臨界流體層析分離。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 7.38-7.32(m,2H),7.29(d,J=8.4Hz,1H),7.16(dd,J=8.4,1.7Hz,1H),6.96(d,J=8.5Hz,1H),6.43(dd,J=8.5,2.5Hz,1H),6.33(d,J=2.5Hz,1H),4.93(dt,J=8.3,4.4Hz,1H),3.67(s,3H),3.37(td,J=9.2,2.6Hz,1H),1.89(dt,J=14.0,3.3Hz,1H),1.81(ddd,J=14.0,9.6,5.0Hz,1H),1.41-1.31(m,2H),1.08-0.97(m,3H),0.60-0.46(m,2H),0.36-0.28(m,1H),0.14(dt,J=9.5,4.6Hz,1H)；MS(ESI+)m/z 444(M+H)+。
實例42 4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)環丙基]羰基}胺基)-3,4-二氫-2H-
Figure 104135934-A0202-12-0202-116
烯-7-甲酸
向來自實例45之產物(25mg，0.058mmol)於四氫呋喃(193μL)及水(97μL)中之懸浮液中添加氫氧化鋰(2.8mg，0.117mmol)。將反應混合物在室溫下攪拌隔夜。在氮氣流下移除溶劑且反應用10滴1N HCl淬滅。此粗物質直接在4g矽膠濾筒上，利用5-100%乙酸乙酯/庚烷之梯度溶離進行層析，得到呈白色固體狀之標題化合物(10mg，0.024mmol，41.3%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 7.45-7.37(m,3H),7.31(d,J=8.3Hz,1H),7.23-7.18(m,2H),7.12(d,J=8.1Hz,1H),5.11(q,J=7.9Hz,1H),4.24-4.10(m,2H),2.02-1.85(m,2H),1.48(ddd,J=9.8,6.0,2.9Hz,1H),1.37(ddd,J=8.6,5.9,2.9Hz,1H),1.05(dtdd,J=12.6,9.3,6.2,3.3Hz,2H).MS(ESI+)m/z 418(M+H)+。
實例43 3-({3-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)環丙基]羰基}胺基)-7-甲基-3,4-二氫-2H-
Figure 104135934-A0202-12-0202-117
烯-2-基]苯甲醯基}胺基)-1-甲基環戊烷甲酸 實例43A 3-(3-((2R,4R)-4-(1-(2,2-二氟苯并[d][1,3]間二氧雜環戊烯-5-基)環丙烷甲醯胺基)-7-甲基
Figure 104135934-A0202-12-0203-120
烷-2-基)苯甲醯胺基)-1-甲基環戊烷甲酸乙酯
在4mL小瓶中，含有來自實例16之產物(0.13M，0.039mmol，1.0eq)及二異丙基乙胺(0.39M,0.12mmol，3.0當量)於二甲基乙醯胺中之300μL儲備溶液添加至含有2-(3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-1,1,3,3-四甲基異
Figure 104135934-A0202-12-0203-119
六氟磷酸鹽(V)之儲備溶液(0.15M二甲基乙醯胺溶液，300μL，0.046mmol，1.2當量)中。添加3-胺基-1-甲基環戊烷甲酸乙酯之儲備溶液(0.40M二甲基乙醯胺溶液，145μL，0.058mmol，1.5當量)且將反應物在室溫下攪拌，直至如藉由LC確定結束。小瓶直接負載至Gilson GX-271自動取樣器中且使用製備型LC方法TFA8來純化，得到標題化合物。
實例43B 3-({3-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)環丙基]羰基}胺基)-7-甲基-3,4-二氫-2H-
Figure 104135934-A0202-12-0203-118
烯-2-基]苯甲醯基}胺基)-1-甲基環戊烷甲酸
實例43A溶於甲醇(1mL)中。添加氫氧化鉀之儲備溶液(4.0M水溶液，100μL)且將反應物在50℃下加熱30分鐘，此後藉由LC，反應似乎結束。在氮氣流下移除溶劑且殘餘物在乙腈(600μL)及4M HCl之二噁烷溶液(400μL)中復原。小瓶直接負載至Gilson GX-271自動取樣器中且使用製備型LC方法TFA6來純化，得到標題化合物(15.7mg，66%產率)。1H NMR(400MHz,90℃,DMSO-d 6：D2O=9：1(v/v))δ 7.88-7.79(m,1H),7.76(dt,J=7.7,1.5Hz,1H),7.55(dt,J=7.6,1.4Hz,1H),7.46(t,J=7.7Hz,1H),7.32(d,J=1.6Hz,1H),7.27-7.15(m,2H),6.95-6.86(m,2H),6.71(dd,J=7.7,1.7Hz,1H),6.65-6.61(m,2H),5.38-5.18(m,2H),4.33(p,J=7.7Hz,1H),2.50-2.44 (m,1H),2.26-2.12(m,4H),2.11-1.97(m,3H),1.76-1.61(m,2H),1.55-1.45(m,2H),1.42-1.36(m,1H),1.30(s,3H),1.12-1.00(m,2H)；MS(APCI+)m/z 633.5(M+H)+。
實例44 (2R,4R)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)環丙基]羰基}胺基)-2-(3-甲氧基苯基)-3,4-二氫-2H-
Figure 104135934-A0202-12-0204-121
烯-6-甲酸
標題化合物使用與實例1中所述類似之條件，用實例47E代替實例6來製備。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.00-7.84(m,2H),7.29(t,J=7.9Hz,1H),7.21(d,J=8.3Hz,1H),7.14(s,1H),7.03(d,J=8.2Hz,1H),6.98-6.81(m,4H),5.50(q,J=8.9Hz,1H),5.40(d,J=8.9Hz,1H),5.26(d,J=11.1Hz,1H),3.81(s,3H),2.61-2.46(m,1H),1.92-1.74(m,2H),1.63(d,J=6.3Hz,1H),1.16-1.07(m,2H),MS(ESI+)m/z 524(M+H)+。
實例45 4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)環丙基]羰基}胺基)-3,4-二氫-2H-
Figure 104135934-A0202-12-0204-122
烯-7-甲酸甲酯
向50mL壓力瓶饋入來自實例56之產物(40mg，0.088mmol)、Pd-dppf(Heraeus)(1.294mg，1.769μmol)、DMF(2mL)、甲醇(2mL)及三乙胺(0.025mL，0.177mmol)。反應物用氬氣、接著一氧化碳脫氣若干次。混合物在100℃下在70psi一氧化碳下加熱16小時。向反應混合物添加DMF(2mL)及新鮮催化劑，重複用氬氣及一氧化碳脫氣，且混合物在100℃下在70psi一氧化碳下加熱16小時。在減壓下移除溶劑，得到棕色油狀物。殘餘物用水淬滅，得到棕色固體。移除水層且所得固體溶於二氯甲烷中且在12g矽膠濾筒上，利用經20分鐘5-100%乙酸乙酯/庚烷之梯度溶離進行層析，得到呈白色固體狀之標題化合物(32mg，0.074mmol，84%產率)。1H NMR(501MHz,DMSO- d6)δ 7.47-7.38(m,3H),7.31(d,J=8.3Hz,1H),7.25-7.19(m,2H),7.16(dd,J=8.0,1.0Hz,1H),5.12(td,J=8.6,6.0Hz,1H),4.22(ddd,J=11.2,5.1,3.7Hz,1H),4.16(ddd,J=11.5,9.5,2.9Hz,1H),3.80(s,3H),2.03-1.86(m,2H),1.48(ddd,J=9.9,6.1,3.1Hz,1H),1.37(ddd,J=9.2,6.2,3.2Hz,1H),1.05(dtdd,J=12.8,9.4,6.4,3.4Hz,2H)；MS(ESI+)m/z 432(M+H)+。
實例46 (2R,4R)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)環丙基]羰基}胺基)-2-(3-甲氧基環己基)-3,4-二氫-2H-
Figure 104135934-A0202-12-0205-123
烯-6-甲酸甲酯 實例46A (2R,4R)-4-胺基-2-(3-甲氧基環己基)
Figure 104135934-A0202-12-0205-124
烷-6-甲酸甲酯
標題化合物自實例47D，作為還原之副產物獲得。
實例46B (2R,4R)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)環丙基]羰基}胺基)-2-(3-甲氧基環己基)-3,4-二氫-2H-
Figure 104135934-A0202-12-0205-125
烯-6-甲酸甲酯
標題化合物根據實例47E之製備，用實例46A代替實例47D獲得(17mg，0.031mmol，21.78%產率)。1H NMR(501MHz,CDCl3)δ 7.79(dd,J=8.4,2.2Hz,1H),7.73(dd,J=2.1,1.1Hz,1H),7.22(dt,J=8.3,1.3Hz,1H),7.18(d,J=1.7Hz,1H),7.04(d,J=8.2Hz,1H),6.78(dd,J=8.6,1.7Hz,1H),5.35(d,J=8.9Hz,1H),5.28(td,J=10.2,9.0,5.9Hz,1H),4.03(dddd,J=15.8,11.7,5.2,1.6Hz,1H),3.90(s,3H),3.36(d,J=3.6Hz,3H),3.15(tq,J=11.0,4.4Hz,1H),2.30-2.26(m,1H),2.11-2.05(m,1H),1.83(dddd,J=30.6,10.1,6.9,3.5Hz,3H),1.72-1.61(m,3H),1.30-1.23(m,2H),1.16-1.02(m,5H)；MS(ESI+)m/z 544(M+H)+。
實例47 (2R,4R)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)環丙基]羰基}胺基)-2-(3-甲氧基苯基)-3,4-二氫-2H-
Figure 104135934-A0202-12-0206-129
烯-6-甲酸甲酯 實例47A (R)-6-溴-2-(3-甲氧基苯基)
Figure 104135934-A0202-12-0206-130
烷-4-酮
向20mL小瓶饋入雙(2,2,2-三氟乙醯氧基)鈀(0.295g，0.889mmol)，(S)-4-(第三丁基)-2-(吡啶-2-基)-4,5-二氫噁唑(0.218g，1.066mmol)、六氟磷酸(V)銨(0.869g，5.33mmol)及(3-甲氧基苯基)
Figure 104135934-A0202-12-0206-319
酸(2.70g，17.77mmol)在二氯乙烷(5mL)中攪拌5分鐘，且觀測到淺黃色。向此懸浮液中添加6-溴-4H-
Figure 104135934-A0202-12-0206-128
烯-4-酮(CAS 51483-92-2)(2.0g，8.89mmol)及水(0.256mL，14.19mmol)且小瓶側面用更多二氯乙烷(5mL)洗滌。將小瓶蓋上蓋子且將混合物在60℃下攪拌16小時。混合物經由矽藻土塞及矽藻土過濾且用乙酸乙酯溶離，得到淡黃色溶液。在減壓下移除溶劑且粗物質在40g矽膠濾筒上，利用5-50%乙酸乙酯/庚烷之梯度溶離進行層析，得到標題化合物(2.10g，6.30mmol，70.9%產率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.04(d,J=2.6Hz,1H),7.58(dd,J=8.9,2.6Hz,1H),7.35(t,J=8.0Hz,1H),7.08-6.87(m,4H),5.45(dd,J=13.1,3.1Hz,1H),3.84(s,3H),3.07(dd,J=17.0,13.1Hz,1H),2.91(dd,J=17.0,3.1Hz,1H)。
實例47B (R)-2-(3-甲氧基苯基)-4-側氧基
Figure 104135934-A0202-12-0206-127
烷-6-甲酸甲酯
向250mL不鏽鋼壓力瓶饋入實例47A(2.0g，6.00mmol)、Pd-dppf(Heraeus)(0.088g，0.120mmol)、甲醇(20mL)及三乙胺(1.673mL，12.01mmol)。反應器用氬氣、接著一氧化碳脫氣若干次，且反應在60psi一氧化碳下加熱至100℃，保持16小時。向反應混合物添加DMF(2mL)及新鮮催化劑，重複用氬氣及一氧化碳脫氣，且混合物在100℃下在60psi一氧化碳下加熱16小時。過濾反應物且溶劑在減壓 下移除。粗產物在40g矽膠濾筒上，用經40分鐘乙酸乙酯中5-30%庚烷溶離來純化，得到標題化合物(450mg，1.441mmol，24.00%產率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.63(d,J=2.2Hz,1H),8.18(dd,J=8.7,2.3Hz,1H),7.36(dd,J=8.7,7.2Hz,1H),7.11(d,J=8.7Hz,1H),7.08-7.00(m,2H),6.97-6.89(m,1H),5.52(dd,J=13.1,3.0Hz,1H),3.92(s,3H),3.85(s,3H),3.11(dd,J=16.9,13.0Hz,1H),2.95(dd,J=17.0,3.1Hz,1H)；MS(ESI+)m/z 313(M+H)+。
實例47C (R)-4-(甲氧基亞胺基)-2-(3-甲氧基苯基)
Figure 104135934-A0202-12-0207-131
烷-6-甲酸甲酯
將實例47B(450mg，1.441mmol)、乙酸鈉(236mg，2.88mmol)及O-甲基羥胺鹽酸鹽(120mg，1.441mmol)於甲醇(10mL)中之混合物在60℃下攪拌16小時。溶劑在減壓下蒸發且殘餘物溶於乙酸乙酯中，且用水洗滌。有機層經硫酸鎂乾燥，過濾，且濃縮。粗物質藉由製備型LC方法AA2純化，得到標題化合物(204mg，0.598mmol，41.5%產率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.63(d,J=2.2Hz,1H),7.95(dd,J=8.6,2.2Hz,1H),7.33(t,J=7.9Hz,1H),7.06-6.97(m,3H),6.94-6.85(m,1H),5.09(dd,J=12.3,3.1Hz,1H),4.01(s,3H),3.91(s,3H),3.83(s,3H),3.54-3.46(m,1H),2.70(dd,J=17.2,12.3Hz,1H)；MS(ESI+)m/z 342(M+H)+。
實例47D (2R,4R)-4-胺基-2-(3-甲氧基苯基)
Figure 104135934-A0202-12-0207-132
烷-6-甲酸甲酯
向實例47C(204mg，0.598mmol)於乙酸(3mL)中之混合物添加氧化鉑(IV)(13.57mg，0.060mmol)。混合物用氫氣淨化且在周圍溫度下攪拌18小時。溶劑在減壓下蒸發且殘餘物溶於乙酸乙酯中，且接著用水洗滌。有機層經硫酸鎂乾燥，過濾，且濃縮。粗物質藉由製備型LC方法AA2純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(105mg，0.335 mmol，56.1%產率)，LC/MS m/z 297(M-NH2)+；及實例46A(42mg，0.131mmol，22.00%產率)。LC/MS m/z 303(M-NH2)+。
實例47E (2R,4R)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)環丙基]羰基}胺基)-2-(3-甲氧基苯基)-3,4-二氫-2H-
Figure 104135934-A0202-12-0208-133
烯-6-甲酸甲酯
向含1-(2,2-二氟苯并[d][1,3]間二氧雜環戊烯-5-基)環丙烷甲酸(34.8mg，0.144mmol)之DMF(3mL)中添加HATU(1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸鹽)(82mg，0.215mmol)。將混合物攪拌5分鐘，且接著添加實例47D(45mg，0.144mmol)，接著添加N-乙基-N-異丙基丙-2-胺(0.100mL，0.574mmol)。將混合物在周圍溫度下攪拌2小時。反應物在12g矽膠濾筒上純化且用經20分鐘5-100%乙酸乙酯/庚烷之梯度溶離，得到標題化合物(45mg，0.084mmol，58.3%%產率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.91-7.75(m,2H),7.29(d,J=7.8Hz,1H),7.18(dd,J=8.1,1.7Hz,1H),7.13(d,J=1.7Hz,1H),7.02(d,J=8.2Hz,1H),6.97-6.83(m,4H),5.46(td,J=10.1,6.0Hz,1H),5.36(d,J=8.9Hz,1H),5.23(dd,J=11.5,2.0Hz,1H),3.92(s,3H),3.80(s,3H),2.52(ddd,J=13.3,5.9,2.1Hz,1H),1.89-1.75(m,2H),1.67-1.59(m,1H),1.10(dtd,J=9.5,6.5,3.2Hz,2H)；MS(ESI+)m/z 537.9(M+H)+。
實例48 3-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)環丙基]羰基}胺基)-7-甲基-3,4-二氫-2H-
Figure 104135934-A0202-12-0208-134
烯-2-基]-N-[(2R)-2,3-二羥基丙基]苯甲醯胺 實例48A 3-((2R,4R)-4-(1-(2,2-二氟苯并[d][1,3]間二氧雜環戊烯-5-基)環丙烷甲醯胺基)-7-甲基
Figure 104135934-A0202-12-0208-135
烷-2-基)-N-(((R)-2,2-二甲基-1,3-二氧雜環戊烷-4-基) 甲基)苯甲醯胺
在4mL小瓶中，含有來自實例16之產物(0.13M，0.039mmol，1.0當量)及二異丙基乙胺(0.39M，0.12mmol，3.0當量)於二甲基乙醯胺中之300μL儲備溶液添加至含有2-(3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-1,1,3,3-四甲基異
Figure 104135934-A0202-12-0209-136
六氟磷酸鹽(V)之儲備溶液(0.15M二甲基乙醯胺，300μL，0.046mmol，1.2當量)中。添加(R)-(2,2-二甲基-1,3-二氧雜環戊烷-4-基)甲胺(0.40M二甲基乙醯胺溶液，145μL，0.058mmol，1.5當量)之儲備溶液且將反應物在室溫下攪拌，直至如藉由LC確定結束。物質直接負載至Gilson GX-271自動取樣器中且使用製備型LC方法TFA8純化，得到標題化合物。
實例48B 3-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)環丙基]羰基}胺基)-7-甲基-3,4-二氫-2H-
Figure 104135934-A0202-12-0209-137
烯-2-基]-N-[(2R)-2,3-二羥基丙基]苯甲醯胺
實例48A溶於乙腈(3mL)中。添加三氟乙酸(100μL)且藉由LC，反應立即似乎結束。物質直接負載至Gilson GX-271自動取樣器中且使用製備型LC方法TFA8純化，得到標題化合物(25.3mg，94%產率)。1H NMR(400MHz,90℃,DMSO-d 6：D2O=9：1(v/v))δ 7.87(t,J=1.7Hz,1H),7.78(dt,J=7.7,1.5Hz,1H),7.61-7.52(m,1H),7.47(t,J=7.7Hz,1H),7.31(d,J=1.6Hz,1H),7.27-7.15(m,2H),6.92(d,J=7.7Hz,1H),6.71(dd,J=7.7,1.7Hz,1H),6.68-6.60(m,1H),5.37-5.19(m,2H),3.77-3.63(m,1H),3.51-3.37(m,3H),3.33-3.28(m,1H),2.25-2.16(m,4H),2.13-2.03(m,1H),1.53-1.46(m,1H),1.43-1.36(m,1H),1.15-0.97(m,2H)；MS(APCI+)m/z 581.5(M+H)+。
實例49 1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)-N-[(2R,4R)-2-(3-{[(3R)-3-羥基吡咯啶-1-基]羰基}苯基)-7-甲基-3,4-二氫-2H-
Figure 104135934-A0202-12-0210-138
烯-4-基]環丙烷甲醯胺
在4mL小瓶中，含有來自實例16之產物(0.13M，0.039mmol，1.0當量)及二異丙基乙胺(0.39M，0.12mmol，3.0當量)於二甲基乙醯胺中之300μL儲備溶液添加至含有2-(3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-1,1,3,3-四甲基異
Figure 104135934-A0202-12-0210-139
六氟磷酸鹽(V)之儲備溶液(0.15M二甲基乙醯胺溶液，300μL，0.046mmol，1.2當量)中。添加(R)-吡咯啶-3-醇之儲備溶液(0.40M二甲基乙醯胺溶液，145μL，0.058mmol，1.5當量)且將反應物在室溫下攪拌，直至如藉由LC確定結束。物質直接負載至Gilson GX-271自動取樣器中且使用製備型LC AA8來純化，得到標題化合物(21.7mg，97%產率)。1H NMR(400MHz,90℃,DMSO-d 6：D2O=9：1(v/v))δ 7.56-7.40(m,4H),7.31(d,J=1.6Hz,1H),7.27-7.15(m,2H),6.91(d,J=8.0Hz,1H),6.71(dd,J=7.7,1.7Hz,1H),6.63(d,J=1.6Hz,1H),5.36-5.19(m,2H),4.30(s,1H),3.67-3.37(m,2H),2.24-2.14(m,4H),2.12-2.03(m,1H),1.96(dp,J=13.0,5.3,4.7Hz,1H),1.83(tt,J=9.2,3.9Hz,1H),1.54-1.46(m,1H),1.43-1.36(m,1H),1.11-0.98(m,2H)；MS(APCI+)m/z 577.4(M+H)+。
實例50 3-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)環丙基]羰基}胺基)-7-甲基-3,4-二氫-2H-
Figure 104135934-A0202-12-0210-140
烯-2-基]-N-(3,3,3-三氟-2-羥基丙基)苯甲醯胺
實例50根據製備實例49之程序，用3-胺基-1,1,1-三氟丙烷-2-醇代替(R)-吡咯啶-3-醇來製備(23.1mg，97%產率)。1H NMR(400MHz,90℃,DMSO-d 6：D2O=9：1(v/v))δ 7.90(t,J=1.8Hz,1H),7.88-7.76(m,1H),7.60(d,J=7.7Hz,1H),7.51(t,J=7.7Hz,1H),7.34(d,J= 1.6Hz,1H),7.30-7.18(m,2H),6.94(d,J=7.7Hz,1H),6.79-6.71(m,1H),6.66(s,1H),5.39-5.22(m,2H),4.25(pd,J=7.5,4.6Hz,1H),3.67(dd,J=13.9,4.7Hz,1H),3.44(dd,J=14.0,7.6Hz,1H),2.25(s,4H),2.15-2.05(m,1H),1.57-1.49(m,1H),1.45-1.37(m,1H),1.17-1.00(m,2H)；MS(APCI+)m/z 619.4(M+H)+。
實例51 3-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)環丙基]羰基}胺基)-7-甲基-3,4-二氫-2H-
Figure 104135934-A0202-12-0211-141
烯-2-基]-N-(2-羥基-2-甲基丙基)苯甲醯胺
實例51根據製備實例49之程序，用1-胺基-2-甲基丙烷-2-醇代替(R)-吡咯啶-3-醇來製備(19.1mg，86%產率)。1H NMR(400MHz,90℃,DMSO-d 6：D2O=9：1(v/v))δ 7.90(t,J=1.8Hz,1H),7.81(dt,J=7.6,1.6Hz,1H),7.62-7.56(m,1H),7.50(t,J=7.7Hz,1H),7.34(d,J=1.5Hz,1H),7.29-7.20(m,2H),6.94(d,J=7.8Hz,1H),6.74(dd,J=7.6,1.7Hz,1H),6.66(d,J=1.7Hz,1H),5.39-5.22(m,2H),3.32(s,2H),2.29-2.19(m,4H),2.16-2.05(m,1H),1.56-1.49(m,1H),1.46-1.38(m,1H),1.17(s,6H),1.12-1.01(m,2H)；MS(APCI+)m/z 579.5(M+H)+。
實例52 1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)-N-[(2R,4R)-2-(3-{[3-(羥基甲基)哌啶-1-基]羰基}苯基)-7-甲基-3,4-二氫-2H-
Figure 104135934-A0202-12-0211-142
烯-4-基]環丙烷甲醯胺
實例52根據製備實例49之程序，用哌啶-3-基甲醇代替(R)-吡咯啶-3-醇來製備(23.0mg，99%產率)。1H NMR(400MHz,90℃,DMSO-d 6：D2O=9：1(v/v))δ 7.55-7.39(m,3H),7.38-7.17(m,4H),6.94(d,J=7.9Hz,1H),6.78-6.70(m,1H),6.70-6.61(m,1H),5.38-5.20 (m,2H),4.22-3.71(m,2H),3.40-3.32(m,1H),3.03-2.91(m,1H),2.78(dd,J=13.0,10.1Hz,1H),2.28-2.15(m,4H),2.15-2.01(m,2H),1.84-1.74(m,1H),1.74-1.59(m,2H),1.56-1.48(m,1H),1.48-1.36(m,2H),1.36-1.22(m,1H),1.17-1.00(m,2H)；MS(APCI+)m/z 605.5(M+H)+。
實例53 1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)-N-[(2R,4R)-2-(3-{[2-(羥基甲基)嗎啉-4-基]羰基}苯基)-7-甲基-3,4-二氫-2H-
Figure 104135934-A0202-12-0212-143
烯-4-基]環丙烷甲醯胺
實例53根據製備實例49之程序，用嗎啉-2-基甲醇代替(R)-吡咯啶-3-醇來製備(16.5mg，70%產率)。1H NMR(400MHz,90℃,DMSO-d 6：D2O=9：1(v/v))δ 7.55-7.44(m,4H),7.38(dt,J=7.1,1.8Hz,1H),7.34(d,J=1.6Hz,1H),7.29-7.20(m,2H),6.94(d,J=7.7Hz,1H),6.76-6.70(m,1H),6.66(s,1H),5.36-5.23(m,2H),4.11-3.92(m,1H),3.92-3.75(m,2H),3.58-3.35(m,4H),3.19-3.05(m,1H),2.94-2.84(m,1H),2.27-2.16(m,4H),2.13-2.05(m,1H),1.56-1.49(m,1H),1.46-1.39(m,1H),1.15-1.02(m,2H)；MS(APCI+)m/z 607.5(M+H)+。
實例54 3-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)環丙基]羰基}胺基)-7-甲基-3,4-二氫-2H-
Figure 104135934-A0202-12-0212-144
烯-2-基]-N-[(1-羥基環丁基)甲基]苯甲醯胺
實例54根據製備實例49之程序，用1-(胺基甲基)環丁醇代替(R)-吡咯啶-3-醇來製備(21.7mg，95%產率)。1H NMR(400MHz,90℃,DMSO-d 6：D2O=9：1(v/v))δ 7.90(t,J=1.7Hz,1H),7.81(dt,J=7.7,1.5Hz,1H),7.59(dt,J=7.8,1.5Hz,1H),7.50(t,J=7.7Hz,1H),7.34 (d,J=1.5Hz,1H),7.29-7.17(m,2H),6.94(d,J=7.9Hz,1H),6.74(dd,J=7.9,1.8Hz,1H),6.66(d,J=1.6Hz,1H),5.39-5.22(m,2H),3.48(s,2H),2.29-2.18(m,4H),2.16-2.05(m,3H),2.01-1.92(m,2H),1.78-1.65(m,1H),1.62-1.46(m,2H),1.46-1.37(m,1H),1.14-1.02(m,2H)；MS(APCI+)m/z 591.5(M+H)+。
實例55 1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)-N-[(2R,4R)-2-(3-{[3-(羥基甲基)-3-甲基氮雜環丁烷-1-基]羰基}苯基)-7-甲基-3,4-二氫-2H-
Figure 104135934-A0202-12-0213-145
烯-4-基]環丙烷甲醯胺
實例54根據製備實例49之程序，用(3-甲基氮雜環丁烷-3-基)甲醇代替(R)-吡咯啶-3-醇來製備，且藉由製備型LC方法AA7純化(22.6mg，99%產率)。1H NMR(400MHz,90℃,DMSO-d 6：D2O=9：1(v/v))δ 7.70-7.65(m,1H),7.57(ddt,J=11.8,7.9,1.6Hz,2H),7.48(t,J=7.6Hz,1H),7.33(d,J=1.6Hz,1H),7.28-7.19(m,2H),6.94(d,J=7.9Hz,1H),6.73(dd,J=7.9,1.7Hz,1H),6.68-6.64(m,1H),5.36-5.24(m,2H),4.08-3.93(m,2H),3.85-3.66(m,2H),3.43(s,2H),2.29-2.16(m,4H),2.16-2.05(m,1H),1.56-1.48(m,1H),1.46-1.38(m,1H),1.24(s,3H),1.16-1.00(m,2H)；MS(APCI+)m/z 591.5(M+H)+。
實例56 N-(7-溴-3,4-二氫-2H-
Figure 104135934-A0202-12-0213-146
烯-4-基)-1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)環丙烷甲醯胺 實例56A 7-溴
Figure 104135934-A0202-12-0213-147
烷-4-酮肟
將7-溴
Figure 104135934-A0202-12-0213-148
烷-4-酮(CAS 18442-22-3，0.523g，2.303mmol)用含羥胺鹽酸鹽(0.192g，2.76mmol)及乙酸鈉(0.227g，2.76mmol)之乙醇(5 mL)處理。將反應物在30℃下攪拌16小時，接著在100℃下100小時。在氮氣流下移除溶劑且粗物質用水濕磨，過濾，用水洗滌，且乾燥，得到呈白色固體狀之標題化合物(0.429g，1.772mmol，77%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 11.36(s,1H),7.70(d,J=8.1Hz,1H),7.17-7.09(m,2H),4.20(t,J=6.2Hz,2H),2.83(t,J=6.2Hz,2H)。
實例56B 7-溴
Figure 104135934-A0202-12-0214-149
烷-4-胺
來自實例56A之產物(360mg，1.487mmol)於四氫呋喃(20mL)中之溶液添加至50mL壓力瓶中Ra-Ni 2800之水性漿狀物(194mg，1.487mmol)。混合物在30psi氫氣及室溫下震盪32小時。過濾反應物且移除溶劑，得到標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 7.33(d,J=8.2Hz,1H),7.03(dd,J=8.3,2.1Hz,1H),6.93(d,J=2.2Hz,1H),4.25(ddd,J=11.2,8.3,2.9Hz,1H),4.16(ddd,J=10.8,6.8,3.4Hz,1H),3.89(d,J=5.7Hz,1H),2.00(dq,J=9.1,4.3Hz,1H),1.75(dtd,J=13.4,6.4,3.0Hz,1H)。
實例56C N-(7-溴-3,4-二氫-2H-
Figure 104135934-A0202-12-0214-150
烯-4-基)-1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)環丙烷甲醯胺
向含1-(2,2-二氟苯并[d][1,3]間二氧雜環戊烯-5-基)環丙烷甲酸(80mg，0.330mmol)之DMF(826μL)添加HATU(1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸鹽)(163mg，0.429mmol)。將混合物攪拌5分鐘，且接著添加來自實例56B之產物(75mg，0.330mmol)，接著逐滴添加三乙胺(184μL，1.321mmol)。45分鐘後混合物用水淬滅，移除水層，所得油狀物溶於二氯甲烷中且在12g矽膠濾筒上，利用5-100%乙酸乙酯/庚烷之梯度溶離來純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(120mg，0.265mmol，80%產率)。 1H NMR(501MHz,DMSO-d6)δ 7.39(d,J=1.7Hz,1H),7.36(d,J=8.5Hz,1H),7.31(d,J=8.3Hz,1H),7.19(dd,J=8.3,1.8Hz,1H),7.01(dd,J=8.3,2.0Hz,1H),6.96(dd,J=8.2,0.9Hz,1H),6.91(d,J=1.9Hz,1H),5.01(td,J=8.2,6.0Hz,1H),4.20-4.09(m,2H),1.97-1.84(m,2H),1.48-1.42(m,1H),1.36(ddd,J=8.7,5.9,3.0Hz,1H),1.04(dtdd,J=12.7,9.4,6.3,3.2Hz,2H)；MS(ESI-)m/z 450(M-H)-。
實例57 rac-1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)-N-[(2R,4R)-7-甲氧基-2-(吡啶-3-基)-3,4-二氫-2H-
Figure 104135934-A0202-12-0215-151
烯-4-基]環丙烷甲醯胺
標題化合物如實例22E中所述，自製備型超臨界流體層析分離，滯留時間5.1分鐘。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.63(d,J=2.3Hz,1H),8.55(dd,J=4.7,1.6Hz,1H),7.80(dt,J=8.1,1.9Hz,1H),7.43(dd,J=7.9,4.8Hz,1H),7.40(d,J=1.7Hz,1H),7.32(d,J=8.3Hz,1H),7.21(dd,J=8.3,1.8Hz,1H),7.17(d,J=8.9Hz,1H),6.96(d,J=8.3Hz,1H),6.53(dd,J=8.6,2.6Hz,1H),6.40(d,J=2.5Hz,1H),5.41-5.29(m,2H),3.69(s,3H),2.18-2.03(m,2H),1.53-1.45(m,1H),1.42-1.35(m,1H),1.11-1.02(m,2H)；MS(ESI+)m/z 481(M+H)+。
實例58 1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)-N-{(2R)-2-[3-(羥基甲基)苯基]-3,4-二氫-2H-
Figure 104135934-A0202-12-0215-152
烯-4-基}環丙烷甲醯胺
向來自實例8D的呈非對映異構體混合物形式之3-((2R)-4-(1-(2,2-二氟苯并[d][1,3]間二氧雜環戊烯-5-基)環丙烷甲醯胺基)
Figure 104135934-A0202-12-0215-153
烷-2-基)苯甲酸甲酯(25mg，0.049mmol)於四氫呋喃(164μL)及甲醇(82μL)中之溶液中添加四氫硼酸鈉(1.864mg，0.049mmol)。將反應物在室溫下攪拌。30分鐘後添加更多四氫硼酸鈉(1.864mg，0.049mmol)。2小時 後約每8小時添加更多硼氫化鈉，歷時48小時。反應用2mL乙酸銨水溶液淬滅，接著用甲基-第三丁基醚萃取且在12g矽膠濾筒上，利用5-100%乙酸乙酯/庚烷之梯度溶離來純化，得到呈6：4比率非對映異構體混合物形式之標題化合物(20mg，0.042mmol，85%產率)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 7.42-7.36(m,2H),7.36-7.29(m,2H),7.23-7.05(m,5H),7.01(dd,J=8.2,5.6Hz,1H),6.95-6.87(m,2H),5.63(d,J=7.0Hz,0.6H),5.52-5.45(m,0.4H),5.39(d,J=8.9Hz,0.4H),5.19(dd,J=11.4,1.9Hz,0.4H),5.05(ddd,J=7.3,4.4,2.9Hz,0.6H),4.81(dd,J=11.0,2.4Hz,0.6H),4.75-4.69(m,2H),2.50(ddd,J=13.2,6.0,2.0Hz,0.4H),2.30(dt,J=14.3,2.8Hz,0.6H),2.21(ddd,J=14.2,11.0,4.7Hz,0.6H),1.72-1.64(m,2.4H),1.12-1.03(m,2H)；MS(ESI+)m/z 480(M+H)+。
實例59 1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)-N-(7-甲氧基-3,4-二氫-2H-
Figure 104135934-A0202-12-0216-154
烯-4-基)環丙烷甲醯胺
向1-(2,2-二氟苯并[d][1,3]間二氧雜環戊烯-5-基)環丙烷甲酸(40mg，0.165mmol)於DMF(413μL)中之溶液中添加HATU(1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸鹽)(82mg，0.215mmol)。將混合物攪拌5分鐘，且接著添加7-甲氧基
Figure 104135934-A0202-12-0216-155
烷-4-胺硫酸鹽(45.8mg，0.165mmol)，接著逐滴添加三乙胺(92μL，0.661mmol)。45分鐘後混合物用飽和碳酸氫鹽水溶液淬滅，且移除水層。所得油狀物用水濕磨，得到粉色黏性物，其溶於二氯甲烷中且在12g矽膠濾筒上，利用5-50%乙酸乙酯/庚烷之梯度溶離來純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(61mg，0.151mmol，92%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 7.39(d,J=1.7Hz,1H),7.31(d,J=8.4Hz,1H),7.26(d,J=8.4Hz,1H),7.20(dd,J=8.3,1.8Hz,1H),6.92 (d,J=8.5Hz,1H),6.44(dd,J=8.5,2.6Hz,1H),6.27(d,J=2.5Hz,1H),4.98(q,J=7.2Hz,1H),4.18-4.04(m,2H),3.66(s,3H),1.94-1.83(m,2H),1.45(ddd,J=9.6,5.8,2.7Hz,1H),1.36(ddd,J=8.6,5.6,2.8Hz,1H),1.11-0.97(m,2H)；MS(ESI+)m/z 404(M+H)+。
實例60 1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)-N-(7-甲氧基-2-苯基-3,4-二氫-2H-
Figure 104135934-A0202-12-0217-156
烯-4-基)環丙烷甲醯胺
在4mL小瓶中，含有1-(2,2-二氟苯并[d][1,3]間二氧雜環戊烯-5-基)環丙烷甲酸(0.25M，0.073mmol，1.0當量)及二異丙基乙胺(0.74M，0.22mmol，3.0當量)於二甲基乙醯胺中之300μL儲備溶液添加至含有2-(3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-1,1,3,3-四甲基異
Figure 104135934-A0202-12-0217-157
六氟磷酸鹽(V)之儲備溶液(0.30M二甲基乙醯胺溶液，300μL，0.089mmol，1.2當量)中。添加7-甲氧基-2-苯基-
Figure 104135934-A0202-12-0217-158
烷-4-基胺鹽酸鹽之儲備溶液(0.40M二甲基乙醯胺溶液，278μL，0.111mmol，1.5當量)且將反應物在50℃下攪拌直至如藉由LC確定結束。物質直接負載至Gilson GX-271自動取樣器中且使用製備型LC方法TFA4來純化，得到標題化合物(27.1mg,76%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6：D2O=9：1(v/v))δ 7.44-7.25(m,7H),7.25-7.12(m,2H),6.95(dd,J=8.6,1.1Hz,1H),6.52(dd,J=8.5,2.6Hz,1H),6.36(d,J=2.5Hz,1H),5.38-5.27(m,1H),5.22(dd,J=11.3,2.5Hz,1H),3.69(s,3H),2.19-1.93(m,2H),1.50(dt,J=8.5,3.0Hz,1H),1.44-1.32(m,1H),1.12-1.00(m,2H)；MS(APCI+)m/z 480.4(M+H)+。
實例61 N-[2-(3,4-二氯苯基)-7-甲氧基-3,4-二氫-2H-
Figure 104135934-A0202-12-0217-159
烯-4-基]-1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)環丙烷甲醯胺
實例61(33.7mg，83%產率)根據類似於如實例60中所述程序之 程序，用2-(3,4-二氯-苯基)-7-甲氧基-
Figure 104135934-A0202-12-0218-160
烷-4-基胺鹽酸鹽代替7-甲氧基-2-苯基-
Figure 104135934-A0202-12-0218-161
烷-4-基胺鹽酸鹽來製備。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6：D2O=9：1(v/v))δ 7.69-7.63(m,2H),7.49-7.39(m,1H),7.37(d,J=1.7Hz,1H),7.30(d,J=8.4Hz,1H),7.21(dd,J=8.3,1.7Hz,1H),7.15(d,J=8.9Hz,1H),6.95(dd,J=8.5,1.0Hz,1H),6.54(dd,J=8.6,2.6Hz,1H),6.41(d,J=2.5Hz,1H),5.38-5.17(m,2H),3.69(s,3H),2.16-1.95(m,2H),1.50(dt,J=8.8,3.2Hz,1H),1.42-1.33(m,1H),1.15-0.99(m,2H)；MS(APCI+)m/z 548.3(M+H)+。
實例62 1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)-N-[2-(3,4-二甲氧基苯基)-7-甲氧基-3,4-二氫-2H-
Figure 104135934-A0202-12-0218-162
烯-4-基]環丙烷甲醯胺
實例62鹽酸鹽(39.4mg，98%產率)根據類似於如實例60中所述程序之程序，用2-(3,4-二甲氧基-苯基)-7-甲氧基-
Figure 104135934-A0202-12-0218-164
烷-4-基胺代替7-甲氧基-2-苯基-
Figure 104135934-A0202-12-0218-163
烷-4-基胺來製備。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6：D2O=9：1(v/v))δ 7.38(d,J=1.7Hz,1H),7.30(d,J=8.3Hz,1H),7.22(dd,J=8.4,1.7Hz,1H),7.15(d,J=8.9Hz,1H),7.07-6.90(m,4H),6.51(dd,J=8.6,2.6Hz,1H),6.35(d,J=2.5Hz,1H),5.36-5.22(m,1H),5.19-5.04(m,1H),3.77-3.75(m,6H),3.68(s,3H),2.20-1.95(m,2H),1.57-1.46(m,1H),1.46-1.32(m,1H),1.21-0.98(m,2H)；MS(APCI+)m/z 540.4(M+H)+。
實例63 N-[2-(4-氯苯基)-7-甲氧基-3,4-二氫-2H-
Figure 104135934-A0202-12-0218-165
烯-4-基]-1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)環丙烷甲醯胺
實例63(26.5mg，69%產率)根據類似於如實例60中所述程序之程序，用2-(4-氯-苯基)-7-甲氧基-
Figure 104135934-A0202-12-0218-166
烷-4-基胺鹽酸鹽代替7-甲氧基-2-苯基-
Figure 104135934-A0202-12-0218-167
烷-4-基胺鹽酸鹽來製備。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6：D2O= 9：1(v/v))δ 7.56-7.39(m,4H),7.37(d,J=1.7Hz,1H),7.30(d,J=8.3Hz,1H),7.25-7.13(m,2H),6.94(dd,J=8.6,1.0Hz,1H),6.53(dd,J=8.6,2.6Hz,1H),6.37(d,J=2.5Hz,1H),5.38-5.27(m,1H),5.27-5.16(m,1H),3.69(s,3H),2.09-1.99(m,2H),1.53-1.46(m,1H),1.42-1.35(m,1H),1.14-1.00(m,2H)；MS(APCI+)m/z 514.2(M+H)+。
實例64 1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)-N-{2-[4-(三氟甲基)苯基]-3,4-二氫-2H-
Figure 104135934-A0202-12-0219-316
烯-4-基}環丙烷甲醯胺
實例64(34.8mg，91%產率)根據類似於如實例60中所述程序之程序，用2-(4-三氟甲基-苯基)-
Figure 104135934-A0202-12-0219-317
烷-4-基胺鹽酸鹽代替7-甲氧基-2-苯基-
Figure 104135934-A0202-12-0219-318
烷-4-基胺鹽酸鹽來製備。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6：D2O=9：1(v/v))δ 7.78(d,J=8.1Hz,2H),7.66(d,J=8.0Hz,2H),7.38(d,J=1.6Hz,1H),7.29(dd,J=8.5,1.9Hz,2H),7.25-7.12(m,2H),7.12-7.03(m,1H),6.98-6.90(m,1H),6.90-6.78(m,1H),5.49-5.33(m,2H),2.21-2.01(m,2H),1.55-1.48(m,1H),1.44-1.35(m,1H),1.11-1.03(m,2H)；MS(APCI+)m/z 518.4(M+H)+。
實例65 N-[2-(2-氯苯基)-3,4-二氫-2H-
Figure 104135934-A0202-12-0219-171
烯-4-基]-1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)環丙烷甲醯胺
實例65(35.8mg，99%產率)根據類似於如實例60中所述程序之程序，用2-(2-氯-苯基)-
Figure 104135934-A0202-12-0219-170
烷-4-基胺鹽酸鹽代替7-甲氧基-2-苯基-
Figure 104135934-A0202-12-0219-168
烷-4-基胺鹽酸鹽來製備。粗物質使用製備型LC方法TFA1純化。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6：D2O=9：1(v/v))δ 7.55(dd,J=7.4,1.9Hz,1H),7.48-7.24(m,4H),7.24-7.07(m,4H),6.98-6.76(m,2H),5.38(dd,J=11.0,2.2Hz,1H),4.97(t,J=3.8Hz,1H),2.36(d,J=14.0Hz,1H), 2.29-2.16(m,1H),2.06-1.89(m,1H),1.56-1.31(m,2H),1.18-0.96(m,2H)。
實例66 N-[2-(3,4-二氯苯基)-3,4-二氫-2H-
Figure 104135934-A0202-12-0220-172
烯-4-基]-1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)環丙烷甲醯胺
實例66(15.2mg，39%產率)根據類似於如實例60中所述程序之程序，用2-(3,4-二氯-苯基)-
Figure 104135934-A0202-12-0220-173
烷-4-基胺代替7-甲氧基-2-苯基-
Figure 104135934-A0202-12-0220-174
烷-4-基胺鹽酸鹽來製備。粗物質使用製備型LC方法TFA1純化。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6：D2O=9：1(v/v))δ 7.64-7.51(m,2H),7.43-7.28(m,2H),7.24-7.01(m,5H),6.94-6.76(m,2H),5.39-5.28(m,0.5H),5.26-5.23(m,0.5H),5.19(dd,J=8.6,4.0Hz,0.5H),4.99-4.86(m,0.5H),2.31-1.98(m,2H),1.55-1.38(m,2H),1.11-0.99(m,2H)；MS(APCI+)m/z 468.3(M+H)+。
實例67 1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)-N-(2-苯基-3,4-二氫-2H-
Figure 104135934-A0202-12-0220-178
烯-4-基)環丙烷甲醯胺
實例67(15.2mg，45%產率)根據類似於如實例60中所述程序之程序，用2-苯基-
Figure 104135934-A0202-12-0220-176
烷-4-基胺鹽酸鹽代替7-甲氧基-2-苯基-
Figure 104135934-A0202-12-0220-177
烷-4-基胺鹽酸鹽來製備。粗物質使用製備型LC方法TFA1純化。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6：D2O=9：1(v/v))δ 7.56-7.00(m,11H),6.98-6.77(m,2H),5.46-5.32(m,0.7H),5.30-5.19(m,1H),4.90(t,J=3.9Hz,0.3H),2.25-2.00(m,2H),1.56-1.33(m,2H),1.12-1.02(m,2H)；MS(APCI+)m/z 450.4(M+H)+。
實例68 N-[2-(4-氯苯基)-3,4-二氫-2H-
Figure 104135934-A0202-12-0220-175
烯-4-基]-1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)環丙烷甲醯胺
實例68(27.1mg，75%產率)根據類似於如實例60中所述程序之程序，用2-(4-氯-苯基)-
Figure 104135934-A0202-12-0221-179
烷-4-基胺鹽酸鹽代替7-甲氧基-2-苯基-
Figure 104135934-A0202-12-0221-180
烷-4-基胺鹽酸鹽來製備。粗物質使用製備型LC方法TFA1純化。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6：D2O=9：1(v/v))δ 7.59-7.40(m,4H),7.38(d,J=1.7Hz,1H),7.34-7.25(m,2H),7.22(dd,J=8.3,1.7Hz,1H),7.19-7.10(m,1H),7.10-7.00(m,1H),6.93(td,J=7.5,1.2Hz,1H),6.80(dd,J=8.2,1.2Hz,1H),5.46-5.32(m,1H),5.32-5.21(m,1H),2.19-2.00(m,2H),1.55-1.48(m,1H),1.43-1.35(m,1H),1.14-1.00(m,2H)；MS(APCI+)m/z 484.3(M+H)+。
實例69 1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)-N-[2-(3,4-二甲氧基苯基)-3,4-二氫-2H-
Figure 104135934-A0202-12-0221-181
烯-4-基]環丙烷甲醯胺
實例69(33.4mg，88%產率)根據類似於如實例60中所述程序之程序，用2-(3,4-二甲氧基-苯基)-
Figure 104135934-A0202-12-0221-182
烷-4-基胺代替7-甲氧基-2-苯基-
Figure 104135934-A0202-12-0221-183
烷-4-基胺鹽酸鹽來製備。粗物質使用製備型LC方法TFA1純化。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6：D2O=9：1(v/v))δ 7.31(d,J=5.3Hz,1H),7.29-7.07(m,3H),7.07-6.91(m,3H),6.91-6.72(m,3H),5.37-5.27(m,0.5H),5.14(dd,J=11.1,2.4Hz,0.5H),5.06(dd,J=9.3,3.3Hz,0.5H),4.94(t,J=4.7Hz,0.5H),3.82-3.72(m,6H),2.26-2.07(m,2H),1.59-1.32(m,2H),1.14-0.98(m,2H)；MS(APCI+)m/z 510.4(M+H)+。
實例70 N-[2-(3-氯苯基)-3,4-二氫-2H-
Figure 104135934-A0202-12-0221-184
烯-4-基]-1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)環丙烷甲醯胺
實例70(31.0mg，86%產率)根據類似於如實例60中所述程序之程序，用2-(3-氯-苯基)-
Figure 104135934-A0202-12-0221-185
烷-4-基胺鹽酸鹽代替7-甲氧基-2-苯基-
Figure 104135934-A0202-12-0221-186
烷- 4-基胺鹽酸鹽來製備。粗物質使用製備型LC方法TFA1純化。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6：D2O=9：1(v/v))δ 7.47-7.24(m,5H),7.24-7.00(m,4H),6.95-6.71(m,2H),5.30(dd,J=10.9,6.1Hz,0.4H),5.23(dd,J=11.3,2.4Hz,0.4H),5.16(dd,J=8.0,4.5Hz,0.6H),4.90(t,J=4.9Hz,0.6H),2.27-1.95(m,2H),1.55-1.32(m,2H),1.10-0.96(m,2H)；MS(APCI+)m/z 484.3(M+H)+。
實例71 1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)-N-[2-(4-氟苯基)-3,4-二氫-2H-
Figure 104135934-A0202-12-0222-187
烯-4-基]環丙烷甲醯胺
實例71(32.8mg，95%產率)根據類似於如實例60中所述程序之程序，用2-(4-氟-苯基)-
Figure 104135934-A0202-12-0222-188
烷-4-基胺代替7-甲氧基-2-苯基-
Figure 104135934-A0202-12-0222-189
烷-4-基胺鹽酸鹽來製備。粗物質使用製備型LC方法TFA1純化。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6：D2O=9：1(v/v))δ 7.51-7.35(m,2H),7.31(d,J=5.8Hz,1H),7.27-7.01(m,6H),6.96-6.73(m,2H),5.32(dd,J=11.1,6.2Hz,0.5H),5.22(dd,J=11.4,2.3Hz,0.5H),5.15(t,J=6.3Hz,0.5H),4.93(t,J=4.8Hz,0.5H),2.27-2.02(m,2H),1.55-1.37(m,2H),1.07(dd,J=7.0,2.9Hz,2H)；MS(APCI+)m/z 468.3(M+H)+。
實例72 1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)-N-[3-(3,4-二甲氧基苯甲基)-6-甲氧基-3,4-二氫-2H-
Figure 104135934-A0202-12-0222-190
烯-4-基]環丙烷甲醯胺
1-(2,2-二氟苯并[d][1,3]間二氧雜環戊烯-5-基)環丙烷甲酸及N,N-二異丙基乙胺(分別為0.218M及0.654M二甲基乙醯胺溶液，284μL，0.061mmol 1-(2,2-二氟苯并[d][1,3]間二氧雜環戊烯-5-基)環丙烷甲酸(1.0當量)及0.18mmol N,N-二異丙基乙胺(3.0當量))、2-(3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-1,1,3,3-四甲基異
Figure 104135934-A0202-12-0222-191
六氟磷酸鹽(V)(0.26M二甲基乙醯胺溶液，284μL，0.074mmol，1.2當量)及3-(3,4-二甲氧基-苯 甲基)-6-甲氧基-
Figure 104135934-A0202-12-0223-192
烷-4-基胺(Von P.Pfeiffer等人，Justus Liebigs Annalen der Chemie(1949),564,208-19)(0.40M二甲基乙醯胺溶液，232μL，0.093mmol，1.5當量)自其各別來源小瓶抽吸，經由PFA(全氟烷氧基)混合管(0.2mm內徑)混合，且負載至注射迴路中。反應部分注射至設定在100℃之流動反應器(Hastelloy線圈，0.75mm內徑，1.8mL內體積)中，且以180μL min-1通過反應器(10分鐘滯留時間)。離開反應器後，反應直接負載至注射迴路中且使用製備型LC方法TFA1純化，得到標題化合物(10.69mg，49%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6：D2O=9：1(v/v))δ 7.42(d,J=8.9Hz,1H),7.36(d,J=1.6Hz,1H),7.31(d,J=8.3Hz,1H),7.20(dd,J=8.3,1.8Hz,1H),6.86(d,J=8.1Hz,1H),6.77-6.61(m,4H),6.50(d,J=2.9Hz,1H),4.91-4.79(m,1H),4.02-3.93(m,1H),3.75(s,6H),3.64(s,3H),3.46(s,0H),2.70-2.60(m,1H),2.36-2.21(m,2H),1.51-1.32(m,2H),1.15-0.97(m,2H)；MS(APCI+)m/z 554.1(M+H)+。
實例73 N-(3-苯甲基-3,4-二氫-2H-
Figure 104135934-A0202-12-0223-193
烯-4-基)-1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)環丙烷甲醯胺
實例73(5.56mg，19%產率)根據類似於如實例72中所述程序之程序，用3-苯甲基-
Figure 104135934-A0202-12-0223-194
烷-4-基胺(Von P.Pfeiffer等人，Justus Liebigs Annalen der Chemie(1949),564,208-19)代替3-(3,4-二甲氧基-苯甲基)-6-甲氧基-
Figure 104135934-A0202-12-0223-195
烷-4-基胺來製備。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6：D2O=9：1(v/v))δ 7.52-7.40(m,1H),7.40-6.96(m,9H),6.94-6.82(m,1H),6.81-6.68(m,1H),4.95-4.82(m,1H),4.05-3.79(m,2H),2.76-2.60(m,1H),2.40-2.17(m,2H),1.52-1.36(m,2H),1.21-0.98(m,2H)；MS(APCI+)m/z 464.2(M+H)+。
實例74 N-[(4R)-2,2-二乙基-3,4-二氫-2H-
Figure 104135934-A0202-12-0224-200
烯-4-基]-1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)環丙烷甲醯胺
實例74(2.9mg，11%產率)根據類似於如實例72中所述程序之程序，用(4R)-2,2-二乙基
Figure 104135934-A0202-12-0224-201
烷-4-胺(2S,3S)-2,3-二羥基丁二酸(WO2010045402A1)代替3-(3,4-二甲氧基-苯甲基)-6-甲氧基-
Figure 104135934-A0202-12-0224-202
烷-4-基胺來製備。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6：D2O=9：1(v/v))δ 7.40(d,J=1.6Hz,1H),7.31(d,J=8.3Hz,1H),7.23(dd,J=8.3,1.8Hz,1H),7.16-7.05(m,1H),7.05-6.94(m,1H),6.89-6.77(m,1H),6.75-6.66(m,1H),5.16-5.03(m,1H),1.87-1.73(m,2H),1.64-1.32(m,6H),1.16-1.07(m,1H),1.07-0.99(m,1H),0.90-0.76(m,7H)；MS(APCI+)m/z 430.2(M+H)+。
實例75 N-[(4R)-2,2-雙(氟甲基)-3,4-二氫-2H-
Figure 104135934-A0202-12-0224-199
烯-4-基]-1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)環丙烷甲醯胺
實例75(10.1mg，42%產率)根據類似於如實例72中所述程序之程序，用(4R)-2,2-雙(氟甲基)
Figure 104135934-A0202-12-0224-197
烷-4-胺(2S,3S)-2,3-二羥基丁二酸(WO2010045402A1)代替3-(3,4-二甲氧基-苯甲基)-6-甲氧基-
Figure 104135934-A0202-12-0224-198
烷-4-基胺來製備。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6：D2O=9：1(v/v))δ 7.41(d,J=1.6Hz,1H),7.32(d,J=8.3Hz,1H),7.24(dd,J=8.3,1.8Hz,1H),7.20-7.10(m,1H),7.08-6.98(m,1H),6.93(td,J=7.5,1.2Hz,1H),6.81(dd,J=8.2,1.1Hz,1H),5.21-5.08(m,1H),4.69-4.39(m,4H),2.14-1.92(m,2H),1.55-1.47(m,1H),1.44-1.36(m,1H),1.15-1.00(m,2H)；MS(APCI+)m/z 438.2(M+H)+。
實例76 N-[(4R)-7-氯-2,2-二甲基-3,4-二氫-2H-
Figure 104135934-A0202-12-0224-196
烯-4-基]-1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)環丙烷甲醯胺
實例76(3.3mg，12%產率)根據類似於如實例72中所述程序之程序，用(4R)-7-氯-2,2-二甲基-
Figure 104135934-A0202-12-0225-203
烷-4-胺(2S,3S)-2,3-二羥基丁二酸(WO2010045402A1)代替3-(3,4-二甲氧基-苯甲基)-6-甲氧基-
Figure 104135934-A0202-12-0225-204
烷-4-基胺來製備。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6：D2O=9：1(v/v))δ 7.39(d,J=1.7Hz,1H),7.31(d,J=8.3Hz,1H),7.22(dd,J=8.3,1.8Hz,1H),7.08-6.97(m,1H),6.90(dd,J=8.4,2.2Hz,1H),6.75(d,J=2.1Hz,1H),5.07(t,J=9.1Hz,1H),1.83(d,J=9.1Hz,2H),1.56-1.46(m,1H),1.42-1.35(m,1H),1.33(s,3H),1.21(s,3H),1.13-1.02(m,2H)；MS(APCI+)m/z 436.1(M+H)+。
實例77
1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)-N-[(4R)-8-氟-2,2-雙(氟甲基)-3,4-二氫-2H-
Figure 104135934-A0202-12-0225-208
烯-4-基]環丙烷甲醯胺
實例77(1.4mg，5%產率)根據類似於如實例72中所述程序之程序，用(4R)-8-氟-2,2-雙(氟甲基)
Figure 104135934-A0202-12-0225-209
烷-4-胺(2S,3S)-2,3-二羥基丁二酸(WO2010045402A1)代替3-(3,4-二甲氧基-苯甲基)-6-甲氧基-
Figure 104135934-A0202-12-0225-210
烷-4-基胺來製備。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6：D2O=9：1(v/v))δ 7.41(d,J=1.7Hz,1H),7.32(d,J=8.3Hz,1H),7.27-7.19(m,1H),7.17-7.04(m,1H),6.98-6.80(m,2H),5.23-5.12(m,1H),4.74-4.43(m,4H),2.19-1.96(m,2H),1.56-1.46(m,1H),1.46-1.35(m,1H),1.21-1.03(m,2H)；MS(APCI+)m/z 456.1(M+H)+。
實例78 1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)-N-[(4R)-3,4-二氫螺[
Figure 104135934-A0202-12-0225-207
烯-2,1'-環戊烷]-4-基]環丙烷甲醯胺
實例78(2.9mg，10%產率)根據類似於如實例72中所述程序之程序，用(4R)-螺[
Figure 104135934-A0202-12-0225-205
烷-2,1'-環戊烷]-4-胺(2S,3S)-2,3-二羥基丁二酸(WO2010045402A1)代替3-(3,4-二甲氧基-苯甲基)-6-甲氧基-
Figure 104135934-A0202-12-0225-206
烷-4-基 胺來製備。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6：D2O=9：1(v/v))δ 7.39(d,J=1.6Hz,1H),7.31(d,J=8.3Hz,1H),7.28-7.17(m,2H),7.15-7.05(m,1H),7.05-6.95(m,1H),6.90-6.78(m,1H),6.66(dd,J=8.1,1.2Hz,1H),5.11(dd,J=11.6,6.2Hz,1H),2.06(t,J=12.2Hz,1H),1.86-1.46(m,10H),1.44-1.35(m,1H),1.13-1.02(m,2H)；MS(APCI+)m/z 428.2(M+H)+。
實例79 1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)-N-[(4R)-7-氟-2,2-雙(氟甲基)-3,4-二氫-2H-
Figure 104135934-A0202-12-0226-211
烯-4-基]環丙烷甲醯胺
實例79(4.2mg，15%產率)根據類似於如實例72中所述程序之程序，用(4R)-7-氟-2,2-雙(氟甲基)
Figure 104135934-A0202-12-0226-212
烷-4-胺鹽酸鹽(WO2010045402A1)代替3-(3,4-二甲氧基-苯甲基)-6-甲氧基-
Figure 104135934-A0202-12-0226-213
烷-4-基胺來製備。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6：D2O=9：1(v/v))δ 7.41(d,J=1.6Hz,1H),7.32(d,J=8.3Hz,1H),7.24(dd,J=8.4,1.7Hz,1H),7.12-6.99(m,1H),6.78(td,J=8.5,2.6Hz,1H),6.68(dd,J=10.3,2.6Hz,1H),5.11(dd,J=11.3,6.4Hz,1H),4.71-4.40(m,4H),2.14-1.92(m,2H),1.55-1.46(m,1H),1.44-1.37(m,1H),1.15-1.03(m,2H)；MS(APCI+)m/z 456.1(M+H)+。
實例80 1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)-N-[(2S,4R)-2-(氟甲基)-2-甲基-7-(三氟甲基)-3,4-二氫-2H-
Figure 104135934-A0202-12-0226-216
烯-4-基]環丙烷甲醯胺
實例80(7.64mg，25%產率)根據類似於如實例72中所述程序之程序，用(2S,4R)-2-(氟甲基)-2-甲基-7-(三氟甲基)
Figure 104135934-A0202-12-0226-214
烷-4-胺鹽酸鹽(WO2010045402A1)代替3-(3,4-二甲氧基-苯甲基)-6-甲氧基-
Figure 104135934-A0202-12-0226-215
烷-4-基胺來製備。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6：D2O=9：1(v/v))δ 7.41(d,J=1.6Hz,1H),7.32(d,J=8.3Hz,1H),7.28-7.16(m,3H),7.10-7.01 (m,1H),5.15(dd,J=11.8,6.4Hz,1H),4.61-4.46(m,1H),4.46-4.32(m,1H),2.11(dd,J=13.7,6.4Hz,1H),2.02-1.93(m,1H),1.55-1.47(m,1H),1.44-1.37(m,1H),1.33(d,J=2.0Hz,3H),1.15-1.01(m,2H)；MS(APCI+)m/z 488.1(M+H)+。
實例81 1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)-N-[(2R,4R)-2-(二氟甲基)-2-甲基-3,4-二氫-2H-
Figure 104135934-A0202-12-0227-217
烯-4-基]環丙烷甲醯胺
實例81(10.7mg，40%產率)根據類似於如實例72中所述程序之程序，用(2R,4R)-2-二氟甲基-2-甲基-
Figure 104135934-A0202-12-0227-218
烷-4-基胺鹽酸鹽(WO2010045402A1)代替3-(3,4-二甲氧基-苯甲基)-6-甲氧基-
Figure 104135934-A0202-12-0227-219
烷-4-基胺來製備。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6：D2O=9：1(v/v))δ 7.41(d,J=1.7Hz,1H),7.38(d,J=8.7Hz,1H),7.32(d,J=8.4Hz,1H),7.24(dd,J=8.3,1.7Hz,1H),7.20-7.10(m,1H),7.10-6.98(m,1H),6.98-6.87(m,1H),6.78(dd,J=8.2,1.1Hz,1H),6.02(t,J=55.1Hz,1H),5.26-5.12(m,1H),2.11-1.96(m,1H),1.82(dd,J=12.9,6.0Hz,1H),1.56-1.48(m,1H),1.46-1.37(m,1H),1.31(s,3H),1.17-1.00(m,2H)；MS(APCI+)m/z 438.1(M+H)+。
實例82 1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)-N-[(2S,4R)-2-(二氟甲基)-2-甲基-3,4-二氫-2H-
Figure 104135934-A0202-12-0227-220
烯-4-基]環丙烷甲醯胺
實例82(9.4mg，35%產率)根據類似於如實例72中所述程序之程序，用(2S,4R)-2-二氟甲基-2-甲基-
Figure 104135934-A0202-12-0227-221
烷-4-基胺鹽酸鹽(WO2010045402A1)代替3-(3,4-二甲氧基-苯甲基)-6-甲氧基-
Figure 104135934-A0202-12-0227-222
烷-4-基胺來製備。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6：D2O=9：1(v/v))δ 7.41(d,J=1.6Hz,1H),7.32(d,J=8.3Hz,1H),7.28-7.19(m,2H),7.19-7.09(m,1H),7.06-6.96(m,1H),6.96-6.85(m,1H),6.79(dd,J=8.1,1.1 Hz,1H),6.09(t,J=54.8Hz,1H),5.16(dt,J=12.2,6.5Hz,1H),2.14(dd,J=14.0,6.2Hz,1H),2.07-1.91(m,1H),1.54-1.46(m,1H),1.44-1.36(m,1H),1.32(s,3H),1.14-1.00(m,2H)；MS(APCI+)m/z 438.1(M+H)+。
實例83 N-[(2S,4R)-7-氯-2-(二氟甲基)-2-甲基-3,4-二氫-2H-
Figure 104135934-A0202-12-0228-226
烯-4-基]-1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)環丙烷甲醯胺
實例83(9.7mg，33%產率)根據類似於如實例72中所述程序之程序，用(2S,4R)-7-氯-2-二氟甲基-2-甲基-
Figure 104135934-A0202-12-0228-227
烷-4-基胺鹽酸鹽(WO2010045402A1)代替3-(3,4-二甲氧基-苯甲基)-6-甲氧基-
Figure 104135934-A0202-12-0228-228
烷-4-基胺來製備。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6：D2O=9：1(v/v))δ 7.41(d,J=1.6Hz,1H),7.32(d,J=8.3Hz,1H),7.28-7.19(m,2H),7.03(dd,J=8.3,1.0Hz,1H),6.97(dd,J=8.3,2.1Hz,1H),6.88(d,J=2.0Hz,1H),6.12(t,J=54.7Hz,1H),5.17-5.04(m,1H),2.16(dd,J=14.1,6.3Hz,1H),2.09-1.91(m,1H),1.56-1.45(m,1H),1.45-1.36(m,1H),1.33(s,3H),1.15-1.00(m,2H)；MS(APCI+)m/z 472.1(M+H)+。
實例84 N-[(2R,4R)-7-氯-2-(二氟甲基)-2-甲基-3,4-二氫-2H-
Figure 104135934-A0202-12-0228-225
烯-4-基]-1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)環丙烷甲醯胺
實例84(11.2mg，38%產率)根據類似於如實例72中所述程序之程序，用(2R,4R)-7-氯-2-二氟甲基-2-甲基-
Figure 104135934-A0202-12-0228-223
烷-4-基胺鹽酸鹽(WO2010045402A1)代替3-(3,4-二甲氧基-苯甲基)-6-甲氧基-
Figure 104135934-A0202-12-0228-224
烷-4-基胺來製備。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6：D2O=9：1(v/v))δ 7.41(d,J=1.6Hz,1H),7.38(d,J=8.7Hz,1H),7.32(d,J=8.3Hz,1H),7.24(dd,J=8.3,1.7Hz,1H),7.12-7.02(m,1H),6.99(dd,J=8.3,2.1Hz, 1H),6.87(d,J=2.0Hz,1H),6.04(t,J=55.0Hz,1H),5.15(dt,J=12.4,6.4Hz,1H),2.11-1.96(m,1H),1.83(dd,J=13.0,6.1Hz,1H),1.57-1.46(m,1H),1.45-1.37(m,1H),1.31(s,3H),1.17-1.00(m,2H)；MS(APCI+)m/z 472.1(M+H)+。
實例85 1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)-N-[(2S,4R)-2-甲基-2-(三氟甲基)-3,4-二氫-2H-
Figure 104135934-A0202-12-0229-229
烯-4-基]環丙烷甲醯胺
實例85(9.1mg，32%產率)根據類似於如實例72中所述程序之程序，用(2S,4R)-2-甲基-2-三氟甲基-
Figure 104135934-A0202-12-0229-235
烷-4-基胺鹽酸鹽(WO2010045402A1)代替3-(3,4-二甲氧基-苯甲基)-6-甲氧基-
Figure 104135934-A0202-12-0229-236
烷-4-基胺來製備。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6：D2O=9：1(v/v))δ 7.43(d,J=1.5Hz,1H),7.32(d,J=8.3Hz,1H),7.26(dd,J=8.3,1.7Hz,1H),7.22-7.12(m,1H),7.09-7.00(m,1H),7.00-6.90(m,1H),6.84(dd,J=8.2,1.1Hz,1H),5.13(dd,J=12.0,6.2Hz,1H),2.28(dd,J=14.6,6.1Hz,1H),2.21-2.05(m,1H),1.60-1.45(m,4H),1.45-1.33(m,1H),1.21-1.01(m,2H)；MS(APCI+)m/z 456.1(M+H)+。
實例86 1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)-N-[(4R)-7-氟-2,2-二甲基-3,4-二氫-2H-
Figure 104135934-A0202-12-0229-234
烯-4-基]環丙烷甲醯胺
實例86(4.1mg，15%產率)根據類似於如實例72中所述程序之程序，用(R)-7-氟-2,2-二甲基
Figure 104135934-A0202-12-0229-233
烷-4-胺(2S,3S)-2,3-二羥基丁二酸酯(WO2010045402A1)代替3-(3,4-二甲氧基-苯甲基)-6-甲氧基-
Figure 104135934-A0202-12-0229-230
烷-4-基胺來製備。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6：D2O=9：1(v/v))δ 7.39(d,J=1.7Hz,1H),7.31(d,J=8.3Hz,1H),7.22(dd,J=8.3,1.7Hz,1H),7.09-6.97(m,1H),6.69(td,J=8.6,2.7Hz,1H),6.52(dd,J=10.6,2.6Hz,1H),5.07(t,J=8.8Hz,1H),1.83(d,J=9.0Hz,2H),1.56- 1.45(m,1H),1.44-1.35(m,1H),1.33(s,3H),1.21(s,3H),1.19-0.99(m,2H)；MS(APCI+)m/z 420.1(M+H)+。
實例87 N-[(4R)-7-氯-2,2-雙(氟甲基)-3,4-二氫-2H-
Figure 104135934-A0202-12-0230-237
烯-4-基]-1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)環丙烷甲醯胺
實例87(2.7mg，9%產率)根據類似於如實例72中所述程序之程序，用(R)-7-氯-2,2-雙-氟甲基-
Figure 104135934-A0202-12-0230-315
烷-4-基胺(2S,3S)-2,3-二羥基-丁二酸(WO2010045402A1)代替3-(3,4-二甲氧基-苯甲基)-6-甲氧基-
Figure 104135934-A0202-12-0230-238
烷-4-基胺來製備。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6：D2O=9：1(v/v))δ 7.41(d,J=1.7Hz,1H),7.32(d,J=8.3Hz,1H),7.24(dd,J=8.4,1.7Hz,1H),7.05(d,J=8.3Hz,1H),6.98(dd,J=8.4,2.1Hz,1H),6.90(d,J=2.0Hz,1H),5.11(dd,J=11.2,6.4Hz,1H),4.71-4.40(m,4H),2.15-1.93(m,2H),1.56-1.45(m,1H),1.45-1.34(m,1H),1.15-1.02(m,2H)；MS(APCI+)m/z 472.1(M+H)+。
實例88 1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)-N-[(4S)-6-氟-2,2-二甲基-3,4-二氫-2H-
Figure 104135934-A0202-12-0230-239
烯-4-基]環丙烷甲醯胺
實例88(1.8mg，7%產率)根據類似於如實例72中所述程序之程序，用(S)-6-氟-2,2-二甲基-
Figure 104135934-A0202-12-0230-240
烷-4-基胺與(2R,3R)-2,3-二羥基-丁二酸(WO2010045402A1)代替3-(3,4-二甲氧基-苯甲基)-6-甲氧基-
Figure 104135934-A0202-12-0230-241
烷-4-基胺來製備。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6：D2O=9：1(v/v))δ 7.41(d,J=1.7Hz,1H),7.32(d,J=8.3Hz,1H),7.23(dd,J=8.3,1.7Hz,1H),6.94(td,J=8.6,3.3Hz,1H),6.78-6.66(m,2H),5.14-5.01(m,1H),1.87-1.73(m,2H),1.56-1.44(m,1H),1.43-1.36(m,1H),1.32(s,3H),1.20(s,3H),1.14-1.03(m,2H)；MS(APCI+)m/z 420.1(M+H)+。
實例89 1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)-N-[(4S)-6-氟-3,4-二氫螺[
Figure 104135934-A0202-12-0231-248
烯-2,1'-環丁烷]-4-基]環丙烷甲醯胺
實例89(2.0mg，8%產率)根據類似於如實例72中所述程序之程序，用(S)-6-氟螺[
Figure 104135934-A0202-12-0231-247
烷-2,1'-環丁烷]-4-胺(2R,3R)-2,3-二羥基丁二酸酯(WO2010045402A1)代替3-(3,4-二甲氧基-苯甲基)-6-甲氧基-
Figure 104135934-A0202-12-0231-246
烷-4-基胺來製備。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6：D2O=9：1(v/v))δ 7.43(d,J=1.6Hz,1H),7.33(d,J=8.3Hz,1H),7.25(dd,J=8.3,1.7Hz,1H),6.94(td,J=8.6,3.2Hz,1H),6.75(dd,J=9.0,4.8Hz,1H),6.71-6.63(m,1H),5.07(dd,J=11.5,5.9Hz,1H),2.30-2.19(m,1H),2.16-1.96(m,4H),1.94-1.62(m,3H),1.56-1.45(m,1H),1.44-1.37(m,1H),1.15-1.05(m,2H)；MS(APCI+)m/z 432.1(M+H)+。
實例90 N-[(4R)-8-氯-7-氟-2,2-二甲基-3,4-二氫-2H-
Figure 104135934-A0202-12-0231-243
烯-4-基]-1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)環丙烷甲醯胺
實例90(5.3mg，19%產率)根據類似於如實例72中所述程序之程序，用(R)-8-氯-7-氟-2,2-二甲基-
Figure 104135934-A0202-12-0231-244
烷-4-基胺(WO2010045402A1)代替3-(3,4-二甲氧基-苯甲基)-6-甲氧基-
Figure 104135934-A0202-12-0231-245
烷-4-基胺來製備。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6：D2O=9：1(v/v))δ 7.39(d,J=1.7Hz,1H),7.31(d,J=8.3Hz,1H),7.22(dd,J=8.3,1.8Hz,1H),7.08-6.96(m,1H),6.90(t,J=8.8Hz,1H),5.10(t,J=9.1Hz,1H),1.93-1.80(m,2H),1.56-1.44(m,1H),1.44-1.35(m,4H),1.24(s,3H),1.20-1.00(m,2H)；MS(APCI+)m/z 454.1(M+H)+。
實例91 1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)-N-[3-(3,4-二甲氧基苯甲基)-7-甲氧基-3,4-二氫-2H-
Figure 104135934-A0202-12-0231-242
烯-4-基]環丙烷甲醯胺
1-(2,2-二氟苯并[d][1,3]間二氧雜環戊烯-5-基)環丙烷甲酸及N,N-二異丙基乙胺之儲備溶液(分別為0.218M及0.654M二甲基乙醯胺溶液，284μL，0.061mmol 1-(2,2-二氟苯并[d][1,3]間二氧雜環戊烯-5-基)環丙烷甲酸(1.0當量)及0.18mmol N,N-二異丙基乙胺(3.0當量))、2-(3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-1,1,3,3-四甲基異
Figure 104135934-A0202-12-0232-249
六氟磷酸鹽(V)(0.26M二甲基乙醯胺溶液，284μL，0.074mmol，1.2當量)及3-(3,4-二甲氧基-苯甲基)-7-甲氧基-
Figure 104135934-A0202-12-0232-250
烷-4-基胺(Von P.Pfeiffer等人，Justus Liebigs Annalen der Chemie(1949),564,208-19)(0.40M二甲基乙醯胺溶液，232μL，0.093mmol，1.5當量)在室溫下混合在4mL小瓶中。藉由LC，反應似乎結束且反應混合物直接負載至注射迴路中且使用製備型LC方法TFA1純化，得到標題化合物(9.9mg，29%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6：D2O=9：1(v/v))δ 7.38-7.24(m,3H),7.19(dd,J=8.3,1.7Hz,1H),6.90(d,J=8.7Hz,1H),6.86(d,J=8.2Hz,1H),6.73(d,J=2.0Hz,1H),6.65(dd,J=8.1,2.0Hz,1H),6.48(dd,J=8.6,2.6Hz,1H),6.27(d,J=2.5Hz,1H),4.80(t,J=8.5Hz,1H),4.00(dd,J=11.3,2.7Hz,1H),3.74(s,5H),3.67(s,3H),2.68-2.56(m,1H),2.35-2.19(m,2H),1.48-1.36(m,2H),1.14-1.07(m,1H),1.03-0.97(m,1H)；MS(APCI+)m/z 554.0(M+H)+。
實例92 4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)環丙基]羰基}胺基)-7-氟-3,4-二氫-1'H-螺[
Figure 104135934-A0202-12-0232-251
烯-2,4'-哌啶]-1'-甲酸第三丁酯 實例92A 7-氟-4-羥基螺[
Figure 104135934-A0202-12-0232-252
烷-2,4'-哌啶]-1'-甲酸第三丁酯
7-氟-4-側氧基螺[
Figure 104135934-A0202-12-0232-253
烷-2,4'-哌啶]-1'-甲酸第三丁酯(目錄號936648-33-8，MFCD12912048)(500mg，1.491mmol)於甲醇(7mL)中之溶液冷卻至0℃，用NaBH4(113mg，2.98mmol)處理且在室溫下攪 拌10分鐘。濃縮混合物至約2mL體積且用10%乙酸水溶液(10mL)淬滅。混合物用乙酸乙酯萃取(2次)。合併之乙酸乙酯層用飽和NaHCO3溶液洗滌，用鹽水洗滌，乾燥(MgSO4)，過濾，濃縮，且在矽膠上，利用20%-100%含於庚烷中之乙酸乙酯之梯度溶離進行層析，得到標題化合物(0.5g，1.482mmol，99%產率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 7.38(dd,J=8.6,6.7Hz,1H),6.65(td,J=8.4,2.5Hz,1H),6.55(dd,J=10.2,2.5Hz,1H),4.82(t,J=6.7Hz,1H),3.83(bs,2H),3.19(dt,J=29.3,13.2Hz,2H),2.29(s,1H),2.11(dd,J=13.7,6.0Hz,1H),1.97-1.91(m,1H),1.88(dd,J=13.8,7.9Hz,1H),1.77(dq,J=13.7,3.1Hz,1H),1.65(ddd,J=13.5,11.8,4.6Hz,1H),1.56(ddd,J=13.7,11.9,4.8Hz,1H),1.46(s,9H)。
實例92B 4-疊氮基-7-氟螺[
Figure 104135934-A0202-12-0233-254
烷-2,4'-哌啶]-1'-甲酸第三丁酯
來自實例92A之產物(0.5g，1.482mmol)於四氫呋喃(8mL)中之溶液冷卻至0℃且用1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯(0.447ml，2.96mmol)，接著二苯基磷醯基疊氮化物(0.544ml，2.52mmol)處理。將混合物在0℃下攪拌2小時且接著在室溫下攪拌2天。混合物分溶於第三丁基甲基醚(30mL)與1M NaOH(10mL)之間。分離各層且有機層用1M NaOH(10mL)洗滌，用1%檸檬酸水溶液(2×20mL)洗滌，用鹽水洗滌，乾燥(MgSO4)，過濾，濃縮，且在矽膠上進行層析，利用10%-33%含於庚烷中之乙酸乙酯之梯度溶離，得到標題化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 7.39-7.18(m,2H),6.69(td,J=8.4,2.6Hz,1H),6.60(dd,J=10.1,2.6Hz,1H),4.59(t,J=6.8Hz,1H),3.89(s,3H),3.19(dt,J=22.9,12.3Hz,2H),2.13(dd,J=13.9,6.0Hz,1H),2.00(dd,J=13.9,7.6Hz,1H),1.93(dt,J=14.1,2.9Hz,1H),1.77(dq,J=13.9,3.0Hz,1H),1.72-1.52(m,2H),1.47(s,9H)。
實例92C 4-胺基-7-氟螺[
Figure 104135934-A0202-12-0234-255
烷-2,4'-哌啶]-1'-甲酸第三丁酯
來自實例92B之產物之溶液(0.23g，0.635mmol)溶於四氫呋喃(5mL)中，用水(0.5mL)處理，用三苯基膦(0.333g，1.269mmol)處理且在65℃下加熱1小時。混合物冷卻且濃縮。殘餘物溶於第三丁基甲基醚(20mL)中，用鹽水洗滌，乾燥(MgSO4)，過濾，濃縮，且在矽膠上，利用乙酸乙酯中0%-100%[3：1乙酸乙酯：乙醇]之梯度溶離，接著用75：25：2乙酸乙酯：乙醇：飽和NH4OH溶液溶離進行層析，得到標題化合物(0.15g，0.446mmol，70.3%產率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 7.41(dd,J=8.6,6.7Hz,1H),6.64(td,J=8.4,2.6Hz,1H),6.54(dd,J=10.2,2.6Hz,1H),4.01(dd,J=10.9,6.2Hz,1H),3.94-3.77(m,2H),3.31(t,J=12.4Hz,1H),3.07(t,J=12.3Hz,1H),2.07(dd,J=13.4,6.2Hz,1H),1.85-1.61(m,6H),1.54-1.41(m,10H)。
實例92D 4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)環丙基]羰基}胺基)-7-氟-3,4-二氫-1'H-螺[
Figure 104135934-A0202-12-0234-256
烯-2,4'-哌啶]-1'-甲酸第三丁酯
將來自實例92C之產物(0.15g，0.446mmol)、O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基
Figure 104135934-A0202-12-0234-257
六氟磷酸鹽(0.186g，0.490mmol)及1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)環丙烷甲酸(0.108g，0.446mmol)於四氫呋喃(2mL)中之混合物用三乙胺(0.124ml，0.892mmol)處理且在室溫下攪拌3小時。混合物用乙酸乙酯(30mL)稀釋，用5%檸檬酸水溶液(20mL)洗滌，用飽和NaHCO3溶液(10mL)洗滌，用鹽水洗滌，乾燥(MgSO4)，過濾，濃縮，且在矽膠上，利用含於庚烷中之50%-100%[9：1 CH2Cl2：乙酸乙酯]之梯度溶離，接著利用[9：1 CH2Cl2：乙酸乙酯]中0%-100%乙酸乙酯之梯度溶離進行層析，得到標題化合物(220mg，0.392mmol，88%產率)。1H NMR(400MHz, CDCl3)δ ppm 7.15(dd,J=8.2,1.8Hz,1H),7.11(d,J=1.7Hz,1H),7.05-6.98(m,2H),6.59(td,J=8.3,2.6Hz,1H),6.52(dd,J=10.1,2.6Hz,1H),5.33(d,J=8.9Hz,1H),5.27-5.15(m,1H),3.84(s,2H),3.26(t,J=12.3Hz,1H),3.12-2.98(m,1H),2.11(dd,J=13.4,6.3Hz,1H),1.82(d,J=12.6Hz,1H),1.77-1.48(m,6H),1.46(s,9H),1.16-1.04(m,2H)；MS(ESI)m/z 559(M-H)-。
實例93 1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)-N-(7-氟-3,4-二氫螺[
Figure 104135934-A0202-12-0235-258
烯-2,4'-哌啶]-4-基)環丙烷甲醯胺
將來自實例92D之產物(210mg，0.375mmol)於三氟乙酸(2mL)中之溶液在60℃下加熱2分鐘，濃縮，且分溶於第三丁基甲基醚(30mL)與1M NaOH(10mL)之間。第三丁基甲基醚層用鹽水洗滌，乾燥(MgSO4)，過濾，且濃縮，得到標題化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 7.14(dd,J=8.2,1.7Hz,1H),7.11(d,J=1.6Hz,1H),7.04-6.98(m,2H),6.58(td,J=8.4,2.6Hz,1H),6.52(dd,J=10.2,2.6Hz,1H),5.33(d,J=8.8Hz,1H),5.26-5.18(m,1H),3.14-3.04(m,1H),2.94-2.79(m,3H),2.14(dd,J=13.4,6.3Hz,1H),1.85-1.46(m,8H),1.14-1.05(m,2H)；MS(ESI)m/z 461(M+H)+。
實例94 3-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)環丙基]羰基}胺基)-7-(2-甲氧基乙氧基)-3,4-二氫-2H-
Figure 104135934-A0202-12-0235-259
烯-2-基]苯甲酸甲酯
向含來自實例23E之產物(60mg，0.115mmol)及2-甲氧基乙醇(13.08mg，0.172mmol)之二氯甲烷(2mL)中添加三苯基膦(60.1mg，0.229mmol)，接著逐份添加偶氮二甲酸二第三丁酯(52.8mg，0.229mmol)。將混合物在周圍溫度下攪拌2小時。溶劑真空移除且殘餘物在矽膠濾筒上，利用含於庚烷中之5-50%乙酸乙酯之梯度溶離來純 化，得到標題化合物(60mg，0.103mmol，90%產率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.07(t,J=1.7Hz,1H),7.99(dt,J=7.7,1.4Hz,1H),7.61-7.52(m,1H),7.44(t,J=7.7Hz,1H),7.14-7.05(m,2H),7.00(d,J=8.2Hz,1H),6.95(d,J=8.6Hz,1H),6.55(dd,J=8.7,2.5Hz,1H),6.45(d,J=2.5Hz,1H),5.41(td,J=10.3,9.8,6.2Hz,1H),5.31(d,J=8.8Hz,1H),5.20(dd,J=11.2,1.9Hz,1H),4.11-4.02(m,2H),3.92(s,3H),3.72(dd,J=5.6,3.8Hz,2H),3.43(s,3H),2.50(ddd,J=13.3,6.1,2.0Hz,1H),1.85-1.70(m,2H),1.65-1.59(m,1H),1.06(q,J=2.4Hz,2H)；MS(ESI-)m/z 580(M-H)-。
實例95 3-[(2R,4R)-7-(苯甲氧基)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)環丙基]羰基}胺基)-3,4-二氫-2H-
Figure 104135934-A0202-12-0236-260
烯-2-基]苯甲酸甲酯
標題化合物使用與實例94中所述類似之條件，用苯基甲醇代替2-甲氧基乙醇來製備。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.07(t,J=1.7Hz,1H),8.00(dt,J=7.6,1.4Hz,1H),7.57(dt,J=7.7,1.5Hz,1H),7.47-7.28(m,6H),7.14-7.06(m,2H),6.98(dd,J=15.3,8.4Hz,2H),6.58(dd,J=8.6,2.5Hz,1H),6.52(d,J=2.5Hz,1H),5.42(td,J=10.3,9.8,6.0Hz,1H),5.33(d,J=8.8Hz,1H),5.24-5.16(m,1H),5.01(s,2H),3.92(s,3H),2.50(ddd,J=13.4,6.1,2.0Hz,1H),1.83-1.71(m,2H),1.66-1.61(m,1H),1.07(td,J=3.6,2.1Hz,2H)；MS(ESI-)m/z 612(M-H)-。
實例96 3-[(2R,4R)-7-(羧基甲氧基)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)環丙基]羰基}胺基)-3,4-二氫-2H-
Figure 104135934-A0202-12-0236-261
烯-2-基]苯甲酸 實例96A 3-((2R,4R)-4-(1-(2,2-二氟苯并[d][1,3]間二氧雜環戊烯-5-基)環丙烷甲 醯胺基)-7-(2-甲氧基-2-側氧基乙氧基)
Figure 104135934-A0202-12-0237-262
烷-2-基)苯甲酸甲酯
標題化合物使用類似於實例94中所述條件之條件，用2-羥基乙酸甲酯代替2-甲氧基乙醇來製備。LC/MS m/z 596(M+H)+。
實例96B 3-[(2R,4R)-7-(羧基甲氧基)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)環丙基]羰基}胺基)-3,4-二氫-2H-
Figure 104135934-A0202-12-0237-264
烯-2-基]苯甲酸
含實例96A(60mg，0.10mmol)及氫氧化鋰(24mg，1.0mmol)之甲醇(2mL)及水(0.5mL)在周圍溫度下攪拌1小時且LC/MS指示反應結束。混合物藉由製備型LC方法TFA2純化，得到標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.00(s,1H),7.91(d,J=7.7Hz,1H),7.65(d,J=7.7Hz,1H),7.52(t,J=7.7Hz,1H),7.39(d,J=1.7Hz,1H),7.31(d,J=8.3Hz,1H),7.24-7.11(m,2H),6.96(d,J=8.6Hz,1H),6.51(dd,J=8.6,2.6Hz,1H),6.35(d,J=2.5Hz,1H),5.42-5.25(m,2H),4.61(s,2H),2.16-1.94(m,2H),1.53-1.32(m,2H),1.05(d,J=3.2Hz,2H),MS(ESI-)m/z 566(M-H)-。
實例97 3-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)環丙基]羰基}胺基)-7-(2-甲氧基乙氧基)-3,4-二氫-2H-
Figure 104135934-A0202-12-0237-263
烯-2-基]苯甲酸
將實例94(50mg，0.086mmol)及氫氧化鋰(12.35mg，0.516mmol)於甲醇(2mL)及水(0.5mL)中之混合物在周圍溫度下攪拌1小時且LC/MS展示反應結束。藉由製備型LC方法AA2純化反應混合物，得到標題化合物。1H NMR(501MHz,CDCl3)δ 8.17(s,1H),8.04(s,1H),7.61(s,1H),7.44(s,1H),7.16-7.04(m,2H),7.00(d,J=8.2Hz,1H),6.94(d,J=8.6Hz,1H),6.53(d,J=8.6Hz,1H),6.44(s,1H),5.46(s,1H),5.39(d,J=8.8Hz,1H),5.23(s,1H),4.13-3.97(m,2H),3.71(t,J=4.7Hz,2H),3.43(s,3H),2.54(s,1H),1.76(d,J=9.6Hz 2H),1.08(d,J=3.3Hz,2H)；MS(ESI-)m/z 566(M-H)-。
實例98 3-[(2R,4R)-7-(苯甲氧基)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)環丙基]羰基}胺基)-3,4-二氫-2H-
Figure 104135934-A0202-12-0238-265
烯-2-基]苯甲酸
將實例95(60mg，0.098mmol)及氫氧化鋰(14.05mg，0.587mmol)於甲醇(2ml)及水(0.5ml)中之混合物在周圍溫度下攪拌2小時且LC/MS展示反應結束。藉由製備型LC方法AA2純化反應混合物，得到標題化合物(43mg，73.3%產率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.15(s,1H),8.01(s,1H),7.55(s,1H),7.45-7.30(m,6H),7.09(t,J=9.0Hz,2H),7.02-6.84(m,2H),6.51(d,J=30.6Hz,2H),5.41(s,2H),5.16(s,1H),4.97(s,2H),2.52(s,1H),1.75(s,2H),1.26(s,1H),1.07(s,2H)；MS(ESI-)m/z 598(M-H)-。
實例99 1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)-N-{1'-[(2R)-2,3-二羥基丙基]-7-氟-3,4-二氫螺[
Figure 104135934-A0202-12-0238-266
烯-2,4'-哌啶]-4-基}環丙烷甲醯胺
將來自實例93之產物(9.8mg，0.021mmol)於甲醇(0.3mL)中之溶液用過量(S)-縮水甘油(20mg)處理，在室溫下攪拌30分鐘且在65℃下加熱45分鐘。混合物冷卻，用乙酸乙酯(2mL)稀釋，用庚烷(2mL)稀釋，且直接在矽膠上，利用乙酸乙酯中0%-100%[3：1乙酸乙酯：甲醇]之梯度溶離進行層析，得到標題化合物(5.6mg，10.48μmol，49.2%產率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 7.18-7.10(m,2H),7.07-6.97(m,2H),6.60(td,J=8.4,2.5Hz,1H),6.52(dd,J=10.2,2.4Hz,1H),5.37-5.29(m,1H),5.21(q,J=8.7Hz,1H),3.89-3.82(m,1H),3.79-3.74(m,1H),3.52(dd,J=11.4,4.0Hz,1H),2.90-2.78(m,1H),2.74-2.53(m,3H),2.46(dt,J=12.8,3.4Hz,1H),2.42-1.97(m,5H),1.89(d,J=13.9Hz,1H),1.81-1.65(m,4H),1.55(dd,J=13.3,10.5 Hz,1H),1.11(dd,J=3.1,1.6Hz,2H)；MS(ESI)m/z 533(M-H)-。
實例100 4'-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)環丙基]羰基}胺基)-7'-氟-3',4'-二氫-1H-螺[氮雜環丁烷-3,2'-
Figure 104135934-A0202-12-0239-267
烯]-1-甲酸苯甲酯 實例100A 3-(2-(4-氟-2-羥基苯基)-2-側氧基乙基)-3-羥基氮雜環丁烷-1-甲酸苯甲酯
二異丙基胺(1.573mL，11.04mmol)於四氫呋喃(11mL)中之溶液冷卻至-10℃，用2.5M n-BuLi之己烷溶液(4.41mL，11.04mmol)逐滴處理，在-10℃下攪拌5分鐘，用4'-氟-2'-羥基苯乙酮(0.81g，5.26mmol)於四氫呋喃(5mL)中之溶液逐滴處理，在-10℃與0℃之間攪拌1小時，冷卻至-60℃，經15分鐘用3-側氧基氮雜環丁烷-1-甲酸苯甲酯(1.402g，6.83mmol)於四氫呋喃(5mL)中之溶液逐滴處理，在-60℃與-50℃之間攪拌10分鐘，用10% KH2PO4水溶液(50mL)處理且升溫至室溫。混合物用乙酸乙酯萃取(兩次)。合併之乙酸乙酯層用鹽水洗滌，乾燥(MgSO4)，過濾，濃縮，且在矽膠上，利用含於庚烷中之20%-100%乙酸乙酯之梯度溶離進行層析，得到標題化合物(1.35g，3.76mmol，71.5%產率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 12.08(s,1H),7.72(dd,J=8.8,6.3Hz,1H),7.40-7.26(m,5H),6.71-6.63(m,2H),5.10(s,2H),4.11(d,J=9.5Hz,2H),3.95(d,J=9.4Hz,2H),3.79(s,1H),3.50(s,2H)；MS(ESI)m/z 342(M+H)+。
實例100B 7'-氟-4'-側氧基螺[氮雜環丁烷-3,2'-
Figure 104135934-A0202-12-0239-268
烷]-1-甲酸苯甲酯
來自實例100A之產物(1.25g，3.48mmol)於吡啶(2.81mL，34.8mmol)中之溶液冷卻至0℃，經20分鐘用三氟乙酸酐(0.737mL，5.22mmol)逐滴處理，在0℃下攪拌30分鐘，用更多三氟乙酸酐(0.5mL)逐滴處理，在0℃下攪拌30分鐘，用更多三氟乙酸酐(0.7mL)處理，且在 室溫下攪拌2小時。混合物用乙醇(10mL)稀釋，用1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯(6mL)處理，在50℃下攪拌5分鐘，用更多1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯(1mL)處理，在50℃下攪拌15分鐘，且在室溫下攪拌隔夜。混合物用第三丁基甲基醚(75mL)稀釋且用水(25mL)洗滌，用1M HCl(2×25mL)洗滌，用1M NaOH(2×25mL)洗滌，用鹽水洗滌，乾燥(MgSO4)，過濾，濃縮，且在矽膠上，利用含於庚烷中之15%-50%乙酸乙酯之梯度溶離進行層析，得到標題化合物(0.54g，1.582mmol，45.5%產率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 7.89(dd,J=8.8,6.5Hz,1H),7.39-7.28(m,5H),6.79(td,J=8.4,2.4Hz,1H),6.74(dd,J=9.6,2.3Hz,1H),5.11(s,2H),4.16(d,J=9.7Hz,2H),4.04(d,J=9.7Hz,2H),3.02(s,2H)；MS(ESI)m/z 342(M+H)+。
實例100C 7'-氟-4'-羥基螺[氮雜環丁烷-3,2'-
Figure 104135934-A0202-12-0240-269
烷]-1-甲酸苯甲酯
標題化合物使用類似於如實例92A中所述程序之程序，用來自實例100B之產物代替7-氟-4-側氧基螺[
Figure 104135934-A0202-12-0240-271
烷-2,4'-哌啶]-1'-甲酸第三丁酯來製備。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 7.37-7.27(m,6H),6.69(td,J=8.3,2.5Hz,1H),6.62(dd,J=10.0,2.6Hz,1H),5.12(s,2H),4.87-4.83(m,1H),4.38(d,J=9.5Hz,1H),4.19(d,J=9.5Hz,1H),4.07(d,J=9.5Hz,2H),2.38(dd,J=14.0,4.9Hz,1H),2.26(dd,J=14.0,4.6Hz,1H),1.77(s,1H)；MS(ESI)m/z 344(M+H)+。
實例100D 4'-疊氮基-7'-氟螺[氮雜環丁烷-3,2'-
Figure 104135934-A0202-12-0240-270
烷]-1-甲酸苯甲酯
標題化合物使用類似於如實例92B中所述程序之程序，用來自實例100C之產物代替來自實例92A之產物來製備。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 7.39-7.29(m,5H),7.21(dd,J=8.6,6.3Hz,1H),6.72(td,J=8.3,2.6Hz,1H),6.66(dd,J=9.9,2.5Hz,1H),5.12(s,2H), 4.65(t,J=4.8Hz,1H),4.35(d,J=9.6Hz,1H),4.19(d,J=9.6Hz,1H),4.09-4.04(m,2H),2.38(dd,J=14.1,4.6Hz,1H),2.28(dd,J=14.1,4.9Hz,1H)；MS(ESI)m/z 369(M+H)+。
實例100E 4'-胺基-7'-氟螺[氮雜環丁烷-3,2'-
Figure 104135934-A0202-12-0241-272
烷]-1-甲酸苯甲酯
標題化合物類似於如實例92C中所述程序之程序，用來自實例100D之產物代替來自實例92B之產物來製備。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 7.79(bs,1H),7.56(bs,1H),7.41-7.29(m,6H),6.67(td,J=8.4,2.6Hz,1H),6.57(dd,J=10.0,2.6Hz,1H),5.12(s,2H),4.24-4.14(m,2H),4.08(d,J=9.4Hz,1H),4.04(dd,J=8.9,5.4Hz,1H),3.99(d,J=9.3Hz,1H),2.36(dd,J=13.4,5.3Hz,1H),1.99(dd,J=13.3,9.0Hz,1H)。
實例100F 4'-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)環丙基]羰基}胺基)-7'-氟-3',4'-二氫-1H-螺[氮雜環丁烷-3,2'-
Figure 104135934-A0202-12-0241-273
烯]-1-甲酸苯甲酯
將來自實例100E之產物(86mg，0.251mmol)、O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基
Figure 104135934-A0202-12-0241-274
六氟磷酸鹽(201mg，0.528mmol)及1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)環丙烷甲酸(122mg，0.502mmol)於四氫呋喃(2mL)中之混合物用三乙胺(140μL，1.005mmol)處理，且在室溫下攪拌1小時。混合物用乙酸乙酯(30mL)稀釋，用10%檸檬酸水溶液(10mL)洗滌，用飽和NaHCO3溶液(10mL)洗滌，用鹽水洗滌，乾燥(MgSO4)，過濾，濃縮且在矽膠上，利用含於庚烷中之50%-100%[9：1 CH2Cl2：乙酸乙酯]之梯度溶離進行層析，得到標題化合物(90mg，0.159mmol，63.2%產率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 7.40-7.29(m,5H),7.16-7.07(m,2H),6.97(dd,J=8.6,6.2Hz,2H),6.63(td,J=8.4,2.6Hz,1H),6.55(dd,J=9.8,2.6Hz,1H),5.33- 5.27(m,1H),5.20-5.09(m,3H),4.09-3.95(m,4H),2.41(dd,J=13.5,5.7Hz,1H),1.97(dd,J=13.5,9.1Hz,1H),1.76-1.65(m,2H),1.15-1.06(m,2H)；MS(ESI)m/z 565(M-H)-。
實例101 1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)-N-[7-氟-1'-(甲基磺醯基)-3,4-二氫螺[
Figure 104135934-A0202-12-0242-275
烯-2,4'-哌啶]-4-基]環丙烷甲醯胺
將來自實例93之產物(11.1mg，0.024mmol)於CH2Cl2(0.3mL)中之溶液用三乙胺(0.03mL)及甲烷磺醯氯(2滴)處理。將混合物在室溫下攪拌15分鐘且分溶於乙酸乙酯(30mL)與1M HCl(10mL)之間。分離各層。乙酸乙酯層用飽和NaHCO3溶液(10mL)洗滌，用鹽水洗滌，乾燥(MgSO4)，過濾，濃縮，且在矽膠上，利用含於庚烷中之25%-100%乙酸乙酯之梯度溶離進行層析，得到標題化合物(11.6mg，0.022mmol，89%產率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 7.15(dd,J=8.2,1.7Hz,1H),7.11(d,J=1.6Hz,1H),7.06-7.00(m,2H),6.62(td,J=8.4,2.6Hz,1H),6.53(dd,J=10.0,2.6Hz,1H),5.32(d,J=8.7Hz,1H),5.27-5.18(m,1H),3.67-3.55(m,2H),3.16(dt,J=11.8,7.4Hz,1H),2.92(td,J=12.0,2.9Hz,1H),2.81(s,3H),2.12(dd,J=13.4,6.3Hz,1H),1.98(d,J=14.0Hz,1H),1.84-1.79(m,2H),1.77-1.65(m,3H),1.15-1.07(m,2H)；MS(ESI)m/z 537(M-H)-。
實例102 N-(1'-乙醯基-7-氟-3,4-二氫螺[
Figure 104135934-A0202-12-0242-276
烯-2,4'-哌啶]-4-基)-1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)環丙烷甲醯胺
將來自實例93之產物(11.1mg，0.024mmol)於吡啶(0.3mL)中之溶液用乙酸酐(2滴)處理且在室溫下攪拌30分鐘。混合物分溶於第三丁基甲基醚(30mL)與1M HCl(15mL)之間。分離各層且第三丁基甲基醚層用1M NaOH(10mL)洗滌，用鹽水洗滌，乾燥(MgSO4)，過 濾，濃縮，且在矽膠上，利用乙酸乙酯中25%-100%[3：1乙酸乙酯：乙醇]之梯度溶離進行層析，得到標題化合物(10mg，0.020mmol，83%產率)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ ppm 7.15(dt,J=8.1,1.8Hz,1H),7.11(s,1H),7.02(dd,J=16.6,7.1Hz,2H),6.61(td,J=8.4,2.6Hz,1H),6.53(ddd,J=10.1,5.2,2.6Hz,1H),5.33(t,J=7.9Hz,1H),5.25-5.18(m,1H),4.36(dd,J=18.9,14.3Hz,1H),3.65-3.51(m,1.5H),3.35(ddd,J=13.9,12.1,3.0Hz,0.5H),3.17-3.09(m,0.5H),2.89(td,J=12.8,3.1Hz,0.5H),2.14-2.06(m,4H),1.89(ddd,J=19.2,14.1,3.0Hz,1H),1.79-1.47(m,6H),1.14-1.06(m,2H)；MS(ESI)m/z 501(M-H)-。
實例103 1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)-N-(7'-氟-3',4'-二氫螺[氮雜環丁烷-3,2'-
Figure 104135934-A0202-12-0243-277
烯]-4'-基)環丙烷甲醯胺
將來自實例100F之產物(81mg，0.143mmol)、10% Pd/碳(15mg)及異丙基醇(1mL)之混合物在室溫下在氛圍H2下使用氣球攪拌1小時，在60℃下加熱5分鐘，且在室溫下再次攪拌15分鐘。混合物過濾且濾液濃縮，得到標題化合物(63.2mg，0.146mmol，102%產率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 7.15(dd,J=8.2,1.7Hz,1H),7.12(d,J=1.6Hz,1H),7.02(d,J=8.2Hz,1H),6.97(dd,J=8.5,6.4Hz,1H),6.60(td,J=8.4,2.6Hz,1H),6.54(dd,J=9.9,2.5Hz,1H),5.32(d,J=8.4Hz,1H),5.21-5.13(m,1H),3.85-3.72(m,2H),3.65(d,J=8.0Hz,1H),3.57(d,J=8.2Hz,1H),2.52(dd,J=13.4,5.7Hz,1H),1.90(dd,J=13.4,9.4Hz,1H),1.75-1.65(m,2H),1.15-1.06(m,2H)；MS(ESI)m/z 433(M+H)+。
實例104 1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)-N-[7'-氟-1-(甲基磺醯基)- 3',4'-二氫螺[氮雜環丁烷-3,2'-
Figure 104135934-A0202-12-0244-278
烯]-4'-基]環丙烷甲醯胺
標題化合物使用類似於實例101中所述程序之程序，用來自實例103之產物代替來自實例93之產物來製備。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 7.16(dd,J=8.2,1.7Hz,1H),7.12(d,J=1.6Hz,1H),7.04(d,J=8.2Hz,1H),6.99(dd,J=8.6,6.3Hz,1H),6.65(td,J=8.3,2.5Hz,1H),6.56(dd,J=9.7,2.5Hz,1H),5.31(d,J=8.0Hz,1H),5.21-5.13(m,1H),4.02(d,J=8.8Hz,1H),3.99(s,2H),3.91(d,J=8.7Hz,1H),2.91(s,3H),2.50(dd,J=13.4,5.7Hz,1H),1.97(dd,J=13.4,9.5Hz,1H),1.77-1.65(m,2H),1.13(s,2H)；MS(ESI)m/z 511(M+H)+。
實例105 N-(1-乙醯基-7'-氟-3',4'-二氫螺[氮雜環丁烷-3,2'-
Figure 104135934-A0202-12-0244-279
烯]-4'-基)-1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)環丙烷甲醯胺
標題化合物使用類似於實例102中所述程序之程序，用來自實例103之產物代替來自實例93之產物來製備，得到標題化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 7.18-7.11(m,2H),7.01(ddd,J=25.6,8.4,6.2Hz,2H),6.65(td,J=8.4,2.4Hz,1H),6.56(dt,J=9.7,2.9Hz,1H),5.38-5.28(m,1H),5.23-5.14(m,1H),4.16-3.98(m,4H),2.47-2.40(m,1H),2.01-1.93(m,1H),1.89(s,3H),1.77-1.64(m,2H),1.17-1.07(m,2H)；MS(ESI)m/z 475(M+H)+。
實例106 3-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)環丙基]羰基}胺基)-7-(2-氟乙氧基)-3,4-二氫-2H-
Figure 104135934-A0202-12-0244-280
烯-2-基]苯甲酸 實例106A 3-((2R,4R)-4-(1-(2,2-二氟苯并[d][1,3]間二氧雜環戊烯-5-基)環丙烷甲醯胺基)-7-(2-氟乙氧基)
Figure 104135934-A0202-12-0244-281
烷-2-基)苯甲酸甲酯
向含實例23E(65mg，0.124mmol)及2-氟乙醇(11.93mg，0.186 mmol)之CH2Cl2(2ml)中添加三苯基膦(65.1mg，0.248mmol)，接著分部分添加偶氮二甲酸二第三丁酯(57.2mg，0.248mmol)。將混合物在周圍溫度下攪拌2小時且LC/MS指示反應結束。移除溶劑且殘餘物藉由層析法，在12g矽膠濾筒上，用5-40%梯度之含於庚烷中之乙酸乙酯溶離來純化，得到標題化合物(63mg，90%)。LC/MS m/z 570(M+H)+。
實例106B 3-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)環丙基]羰基}胺基)-7-(2-氟乙氧基)-3,4-二氫-2H-
Figure 104135934-A0202-12-0245-282
烯-2-基]苯甲酸
將含實例106A(60mg，0.105mmol)及2M氫氧化鋰水溶液(0.5mL)之甲醇(2mL)在周圍溫度下攪拌隔夜。移除溶劑且水(1mL)添加至混合物。混合物用2M HCl調節至pH 1~2。沈澱之白色固體藉由過濾收集且乾燥，得到標題化合物(43mg，74%產率)。1H NMR(501MHz,CDCl3)δ 8.19(s,1H),8.05(s,1H),7.64(s,1H),7.50(s,1H),7.16-7.04(m,2H),7.00(d,J=8.2Hz,1H),6.94(d,J=8.6Hz,1H),6.53(d,J=8.6Hz,1H),6.45(s,1H),5.50(s,1H),5.39(d,J=8.8Hz,1H),5.28(s,1H),4.78(d,1H),4.66(d,1H),4.18(s,1H),4.12(s,1H),2.6-2.55(m,2H),1.76(m,2H),1.08(m,2H)；MS(ESI-)m/z 554(M-H)-。
實例107 1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)-N-[1'-(3-羥基-2,2-二甲基丙醯基)-7-甲氧基-3,4-二氫螺[
Figure 104135934-A0202-12-0245-314
烯-2,4'-哌啶]-4-基]環丙烷甲醯胺 實例107A 1'-(3-羥基-2,2-二甲基丙醯基)-7-甲氧基螺[
Figure 104135934-A0202-12-0245-283
烷-2,4'-哌啶]-4-酮
向含3-羥基-2,2-二甲基丙酸(112mg，0.952mmol)之DMF(4mL)中添加HATU(1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶 鎓3-氧化物六氟磷酸鹽)(543mg，1.427mmol)。將混合物在室溫下攪拌5分鐘，接著依序添加7-甲氧基螺[
Figure 104135934-A0202-12-0246-284
烷-2,4'-哌啶]-4-酮鹽酸鹽(CAS 1031416-37-1，MFCD11973587)(270mg，0.952mmol)及N-乙基-N-異丙基丙-2-胺(0.663mL，3.81mmol)。將混合物在室溫下攪拌2小時。藉由層析法，在矽膠上，用含於庚烷中之5-50%乙酸乙酯溶離來純化，得到標題化合物(305mg，92%產率)。LC/MS m/z 348(M+H)+。
實例107B (E)-3-羥基-1-(7-甲氧基-4-(甲氧基亞胺基)螺[
Figure 104135934-A0202-12-0246-285
烷-2,4'-哌啶]-1'-基)-2,2-二甲基丙-1-酮
將實例107A、O-甲基羥基胺鹽酸鹽(144mg，1.727mmol)及乙酸鈉(142mg，1.727mmol)於甲醇(10mL)中之混合物在60℃下攪拌隔夜。移除溶劑且殘餘物溶解於乙酸乙酯中，且接著用水洗滌。有機層經MgSO4乾燥，過濾，且濃縮。藉由製備型LC方法AA2純化，得到標題化合物(300mg，92%產率)。LC/MS m/z 377(M+H)+。
實例107C 1-(4-胺基-7-甲氧基螺[
Figure 104135934-A0202-12-0246-286
烷-2,4'-哌啶]-1'-基)-3-羥基-2,2-二甲基丙-1-酮
向含實例107B(300mg，0.797mmol)及5%鉑(155mg，0.040mmol)之乙酸(5mL)中饋入30psi氫氣，歷時24小時。反應混合物過濾且溶劑在減壓下移除。殘餘物藉由製備型LC方法TFA2純化，得到標題化合物之三氟乙酸鹽(110mg，0.316mmol，39.6%產率)。LC/MS m/z 350(M+2H)+。
實例107D 1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)-N-[1'-(3-羥基-2,2-二甲基丙醯基)-7-甲氧基-3,4-二氫螺[
Figure 104135934-A0202-12-0246-288
烯-2,4'-哌啶]-4-基]環丙烷甲醯胺
向含1-(2,2-二氟苯并[d][1,3]間二氧雜環戊烯-5-基)環丙烷甲酸(57.6mg，0.238mmol)之DMF(4mL)添加HATU(1-[雙(二甲基胺基) 亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸鹽)(123mg，0.324mmol)。將混合物在室溫下攪拌5分鐘，接著依序添加實例107C(100mg，0.216mmol)及N-乙基-N-異丙基丙-2-胺(0.151ml，0.865mmol)。將混合物在室溫下攪拌2小時。LC/MS顯示反應結束。藉由層析法，在24g矽膠濾筒上，用含於庚烷中之5-50%乙酸乙酯溶離來純化反應混合物，得到標題化合物(35mg，28.3%產率)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 7.14(dd,J=8.2,1.7Hz,1H),7.11(d,J=1.7Hz,1H),7.02(d,J=8.2Hz,1H),6.94(d,J=8.7Hz,1H),6.49(dd,J=8.6,2.6Hz,1H),6.36(d,J=2.5Hz,1H),5.35(d,J=8.5Hz,1H),5.23-5.11(m,1H),4.15(d,J=60.1Hz,2H),3.75(s,3H),3.50(dd,J=9.9,5.6Hz,2H),3.27(d,J=69.6Hz,2H),2.56(s,1H),2.12(dd,J=13.4,6.3Hz,1H),1.93(dq,J=14.2,2.6Hz,1H),1.81-1.49(m,6H),1.26(d,J=1.9Hz,6H),1.10(td,J=3.3,1.8Hz,2H)；MS(ESI+)m/z 573(M+H)+。
實例108 3-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)環丙基]羰基}胺基)-7-(三氟甲基)-3,4-二氫-2H-
Figure 104135934-A0202-12-0247-289
烯-2-基]苯甲酸 實例108A 7-(三氟甲基)-4H-
Figure 104135934-A0202-12-0247-290
烯-4-酮
將1-(2-羥基-4-(三氟甲基)苯基)乙酮(400mg，1.959mmol)及1,1-二甲氧基-N,N-二甲基甲胺(0.286ml，2.155mmol)之混合物在120℃下加熱2小時，且冷卻。沈澱之橙色固體藉由過濾收集，用庚烷洗滌，且乾燥，得到(E)-3-(二甲基胺基)-1-(4-三氟甲基-2-羥基苯基)丙-2-烯-1-酮，其溶於二氯甲烷(120mL)中且用濃HCl(15mL)處理。混合物回流2小時。移除水層且有機層用鹽水(50mL×2)洗滌，且濃縮。殘餘物藉由層析法，在80g矽膠濾筒上，用含於庚烷中之5-30%乙酸乙酯溶 離來純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(310mg，73.9%產率)。
實例108B (R)-3-(4-側氧基-7-(三氟甲基)
Figure 104135934-A0202-12-0248-291
烷-2-基)苯甲酸甲酯
小瓶(20mL)中將雙(2,2,2-三氟乙醯氧基)鈀(46.6mg，0.140mmol)、(S)-4-(第三丁基)-2-(吡啶-2-基)-4,5-二氫噁唑(34.3mg，0.168mmol)、六氟磷酸(V)銨(137mg，0.841mmol)、(3-(甲氧基羰基)苯基)
Figure 104135934-A0202-12-0248-292
酸(504mg，2.80mmol)及二氯乙烷(5mL)之混合物在室溫下攪拌5分鐘。實例108A(300mg，1.41mmol)及水(0.256mL，14.19mmol)添加至混合物中。將小瓶蓋上蓋子且將混合物在60℃下攪拌隔夜。混合物經矽藻土塞過濾且用乙酸乙酯溶離。有機層真空移除且粗物質使用80g矽膠濾筒，用含於庚烷中之5-40%乙酸乙酯溶離進行層析，得到標題化合物(230mg，46.9%產率)。
實例108C (R)-3-(4-(甲氧基亞胺基)-7-(三氟甲基)
Figure 104135934-A0202-12-0248-293
烷-2-基)苯甲酸甲酯
將實例108B(230mg，2.53mmol)、乙酸鈉(108mg，1.31mmol)及O-甲基羥基胺鹽酸鹽(110mg，1.31mmol)於甲醇(10mL)中之混合物在60℃下攪拌隔夜。溶劑在減壓下蒸發且殘餘物溶於乙酸乙酯中且用水洗滌，經MgSO4乾燥，過濾，且濃縮。標題化合物(225mg，90%產率)未經進一步純化即用於下一步。LC/MS m/z 380(M+H)+。
實例108D 3-((2R,4R)-4-胺基-7-(三氟甲基)
Figure 104135934-A0202-12-0248-294
烷-2-基)苯甲酸甲酯
向50mL壓力瓶中實例108C(270mg，0.712mmol)及乙酸(30mL)之混合物添加5%濕鉑/碳(90mg，0.190mmol)且在30psi氫氣及周圍溫度下攪拌32小時。反應混合物過濾，且濾液在減壓下濃縮。所得油狀物藉由製備型LC方法TFA2純化，得到標題化合物及3-((2R,4R)-4-胺基-7-(三氟甲基)
Figure 104135934-A0202-12-0248-295
烷-2-基)環己烷甲酸甲酯。
實例108E 3-((2R,4R)-4-(1-(2,2-二氟苯并[d][1,3]間二氧雜環戊烯-5-基)環丙烷甲醯胺基)-7-(三氟甲基)
Figure 104135934-A0202-12-0249-297
烷-2-基)苯甲酸甲酯
將1-(2,2-二氟苯并[d][1,3]間二氧雜環戊烯-5-基)環丙烷甲酸(76mg，0.313mmol)及HATU(1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸鹽)(162mg，0.427mmol)於DMF(4mL)中之混合物在室溫下攪拌5分鐘，接著依序添加實例108D(150mg，0.48mmol)及N-乙基-N-異丙基丙-2-胺(0.198mL，1.14mmol)。將混合物在周圍溫度下攪拌2小時。LC/MS指示反應結束。藉由層析法，在12g矽膠濾筒上，用含於庚烷中之5-40%乙酸乙酯溶離來純化，得到標題化合物(45mg，27.5%產率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.07(t,J=1.9Hz,1H),8.05-7.99(m,1H),7.59(dt,J=7.7,1.6Hz,1H),7.47(t,J=7.7Hz,1H),7.21-7.15(m,3H),7.14-7.08(m,2H),7.03(d,J=8.2Hz,1H),5.60-5.48(m,1H),5.40(d,J=9.0Hz,1H),5.28(dd,J=11.5,2.0Hz,1H),3.94(s,3H),3.69-3.63(m,1H),2.53(ddd,J=13.5,6.2,2.1Hz,1H),1.89-1.79(m,2H),1.12(td,J=6.6,3.2Hz,2H)；MS(ESI-)m/z 574(M-H)-
實例108F 3-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)環丙基]羰基}胺基)-7-(三氟甲基)-3,4-二氫-2H-
Figure 104135934-A0202-12-0249-296
烯-2-基]苯甲酸
將實例108E(40mg，0.07mmol)及2M NaOH(0.2mL)於甲醇(1mL)中之混合物在35℃下攪拌2小時且真空移除溶劑。水(0.5mL)添加至殘餘物且pH調節至1~2。沈澱之固體藉由過濾收集，用水洗滌，且乾燥，得到標題化合物(33mg，85%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.18(s,1H),8.12-8.03(m,1H),7.65(d,J=7.8Hz,1H),7.49(t,J=7.8Hz,1H),7.20-7.06(m,6H),5.71-5.52(m,1H),5.45(d,J=9.0 Hz,1H),5.32(d,J=10.9Hz,1H),2.58(dd,J=13.3,6.0Hz,1H),1.84-1.77(m,1H),1.73-1.60(m,2H),1.15-1.07(m,2H)；MS(ESI-)m/z 560(M-H)-。
實例109 3-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)環丙基]羰基}胺基)-7-(三氟甲基)-3,4-二氫-2H-
Figure 104135934-A0202-12-0250-298
烯-2-基]環己烷甲酸 實例109A 3-((2R,4R)-4-(1-(2,2-二氟苯并[d][1,3]間二氧雜環戊烯-5-基)環丙烷甲醯胺基)-7-(三氟甲基)
Figure 104135934-A0202-12-0250-299
烷-2-基)環己烷甲酸甲酯
向含1-(2,2-二氟苯并[d][1,3]間二氧雜環戊烯-5-基)環丙烷甲酸(52.2mg，0.215mmol)之DMF(1mL)添加HATU(1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸鹽)(112mg，0.294mmol)。將混合物在室溫下攪拌5分鐘，接著依序添加3-((2R,4R)-4-胺基-7-(三氟甲基)
Figure 104135934-A0202-12-0250-300
烷-2-基)環己烷甲酸甲酯(70mg，0.196mmol)及N-乙基-N-異丙基丙-2-胺(0.136ml，0.784mmol)。將混合物在周圍溫度下攪拌2小時。LC/MS展示反應結束。藉由層析法，在12g矽膠濾筒上，用含於庚烷中之5-40%乙酸乙酯溶離來純化，得到標題化合物(40mg，0.069mmol，35.1%產率)。MS(ESI+)m/z 581.9(M+H)+。
實例109B 3-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)環丙基]羰基}胺基)-7-(三氟甲基)-3,4-二氫-2H-
Figure 104135934-A0202-12-0250-301
烯-2-基]環己烷甲酸
將實例109A(36mg，0.062mmol)及NaOH水溶液(2M，0.2mL)於甲醇(1mL)中之混合物在35℃下攪拌2小時。移除溶劑，且添加水(0.5mL)。混合物之pH值調節至1~2。沈澱之固體藉由過濾收集，用水洗滌，且乾燥，得到標題化合物(28mg，80%)。1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ 7.21-6.97(m,6H),5.49-5.24(m,2H),3.98(dt,J=11.4,6.3Hz,1H),2.38(d,J=10.9Hz,1H),2.25(dd,J=13.2,5.3Hz,2H),2.10-1.86(m,3H),1.72(ddd,J=27.0,10.1,3.8Hz,4H),1.58-1.41(m,2H),1.35(q,J=12.8,11.7Hz,2H),1.12(d,J=3.5Hz,2H),)；MS(ESI+)m/z 567.9(M+H)+。
實例110 4-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)環丙基]羰基}胺基)-7-甲氧基-3,4-二氫-2H-
Figure 104135934-A0202-12-0251-302
烯-2-基]苯甲酸甲酯 實例110A (R)-4-(7-甲氧基-4-側氧基
Figure 104135934-A0202-12-0251-303
烷-2-基)苯甲酸甲酯
向20mL小瓶饋入雙(2,2,2-三氟乙醯氧基)鈀(0.264g，0.795mmol)、(S)-4-(第三丁基)-2-(吡啶-2-基)-4,5-二氫噁唑(0.195g，0.954mmol)、六氟磷酸(V)銨(0.777g，4.77mmol)及(4-(甲氧基羰基)苯基)
Figure 104135934-A0202-12-0251-304
酸(2.86g，15.89mmol)。將反應物在二氯乙烷(5mL)中攪拌5分鐘，且觀測到淺棕色懸浮液。向此懸浮液中添加實例5A(1.4g，7.95mmol)及水(0.716mL，39.7mmol)且小瓶側面用更多二氯乙烷(5mL)洗滌。將小瓶蓋上蓋子且混合物在60℃下攪拌隔夜。混合物經由矽藻土塞及矽藻土過濾且用乙酸乙酯溶離，得到紅色溶液。在減壓下移除溶劑且粗物質使用24g矽膠濾筒，利用經20分鐘5-60%乙酸乙酯/庚烷之梯度進行層析，白色固體在溶離份收集中間沈澱且堵塞IR偵測單元中之管線。清除輸出管線堵塞物且白色固體過濾，濾液濃縮且使用12g濾筒，用100%二氯甲烷溶離再次進行層析，得到白色固體，將其合併，得到標題化合物(1.6g，5.12mmol，64.5%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.02(dd,J=8.4,2.1Hz,2H),7.75-7.72(m,1H),7.70(d,J=8.4Hz,2H),6.72-6.66(m,2H),5.77(dd,J=12.9,3.1Hz,1H),3.87(s,3H),3.83(d,J=2.0Hz,3H),3.14(dd,J=16.8,12.9Hz, 1H),2.82(dd,J=16.7,3.1Hz,1H)；MS(ESI+)m/z 313(M+H)+。
實例110B (R)-4-(7-甲氧基-4-(甲氧基亞胺基)
Figure 104135934-A0202-12-0252-305
烷-2-基)苯甲酸甲酯
20mL小瓶中將來自實例110A之產物(0.6g，1.921mmol)、O-甲基羥胺鹽酸鹽(0.241g，2.88mmol)於吡啶(1.921mL)中之溶液在周圍溫度下攪拌5分鐘且在65℃下攪拌1小時。在減壓下移除溶劑。粗物質溶於10%甲醇/二氯甲烷中且用水洗滌。分離有機層，且真空濃縮。所得白色固體用10%二氯甲烷/己烷沖洗且藉由過濾收集，得到呈白色固體狀之標題化合物(0.581g，1.702mmol，89%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.03-7.96(m,2H),7.71(d,J=8.7Hz,1H),7.69-7.63(m,2H),6.62(dd,J=8.8,2.5Hz,1H),6.59(d,J=2.5Hz,1H),5.32(dd,J=11.8,3.2Hz,1H),3.88(s,3H),3.87(s,3H),3.76(s,3H),3.36(d,J=3.4Hz,1H),2.71(dd,J=17.1,11.9Hz,1H)；MS(ESI+)m/z 342(M+H)+。
實例110C 4-((2R,4R)-4-胺基-7-甲氧基
Figure 104135934-A0202-12-0252-306
烷-2-基)苯甲酸甲酯
向50mL壓力瓶中實例110B(580mg，1.69mmol)及乙酸(20mL)之混合物添加鉑(180mg，0.923mmol)且在30psi氫氣及周圍溫度下攪拌32小時。反應混合物過濾，且濾液在減壓下濃縮。所得油狀物藉由急驟層析，在24g濾筒上，且用經20分鐘5-70%乙酸乙酯/庚烷溶離來純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(240mg，0.766mmol，45.1%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.06-7.97(m,2H),7.64-7.57(m,2H),7.47(d,J=8.5Hz,1H),6.52(dd,J=8.6,2.6Hz,1H),6.38(d,J=2.5Hz,1H),5.29(dd,J=11.9,1.7Hz,1H),4.07(dd,J=11.0,5.7Hz,1H),3.87(s,3H),3.70(s,3H),2.28(ddd,J=13.1,5.7,1.9Hz,1H),1.72(dt,J=13.0,11.4Hz,1H)；MS(ESI+)m/z 314 (M+H)+。
實例110D 4-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)環丙基]羰基}胺基)-7-甲氧基-3,4-二氫-2H-
Figure 104135934-A0202-12-0253-307
烯-2-基]苯甲酸甲酯
向含1-(2,2-二氟苯并[d][1,3]間二氧雜環戊烯-5-基)環丙烷甲酸(83mg，0.345mmol)之DMF(1mL)添加HATU(1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸鹽)(183mg，0.483mmol)。將溶液在室溫下攪拌15分鐘，接著依序添加實例110C(108mg，0.345mmol)及三乙胺(0.144mL，1.034mmol)。將混合物在周圍溫度下攪拌5小時且添加水(10mL)。所得白色沈澱過濾且藉由急驟層析，在12g濾筒上，用經20分鐘5-60%乙酸乙酯/庚烷溶離來純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(126mg，0.234mmol，68.0%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.00-7.94(m,2H),7.58-7.52(m,2H),7.37(d,J=1.7Hz,1H),7.29(d,J=8.3Hz,1H),7.18(dd,J=8.4,1.7Hz,1H),7.15(d,J=8.9Hz,1H),6.93(dd,J=8.5,1.1Hz,1H),6.51(dd,J=8.6,2.6Hz,1H),6.39(d,J=2.5Hz,1H),5.33(q,J=9.5,8.4Hz,2H),3.84(s,3H),3.67(s,3H),2.11-1.99(m,2H),1.54-1.41(m,1H),1.41-1.29(m,1H),1.07-0.96(m,2H)；MS(ESI-)m/z 536(M-H)-。
實例111 4-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)環丙基]羰基}胺基)-7-甲氧基-3,4-二氫-2H-
Figure 104135934-A0202-12-0253-308
烯-2-基]苯甲酸
向來自實例110D之產物(81mg，0.151mmol)於乙醇(1mL)及四氫呋喃(0.4mL)中之溶液中添加3N氫氧化鈉(0.201mL，0.603mmol)。將反應物在室溫下攪拌16小時。反應用HCl(1N，1mL)淬滅，且添加水(2mL)。有機物在氮氣流下移除，得到灰白色沈澱。沈 澱藉由過濾收集，用水洗滌，且接著藉由急驟層析，在12g矽膠濾筒上，且用經20分鐘5-90%乙酸乙酯/庚烷之梯度溶離來純化，得到呈白色固體狀之標題化合物(65mg，0.124mmol，82%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 12.93(s,1H),7.95(d,J=8.2Hz,2H),7.51(d,J=8.3Hz,2H),7.37(d,J=1.7Hz,1H),7.29(d,J=8.3Hz,1H),7.21-7.12(m,2H),6.93(d,J=8.5Hz,1H),6.50(dd,J=8.6,2.6Hz,1H),6.39(d,J=2.5Hz,1H),5.39-5.28(m,2H),3.67(s,3H),2.04(td,J=7.9,2.3Hz,2H),1.51-1.43(m,1H),1.41-1.33(m,1H),1.03(q,J=2.6Hz,2H)；MS(ESI+)m/z 522(M-H)-。
實例112 rac-3-[(2R,4R)-7-氯-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)環丙基]羰基}胺基)-3,4-二氫-2H-哌喃并[2,3-b]吡啶-2-基]苯甲酸甲酯 實例112A 3-(3-(6-氯-2-氟吡啶-3-基)-3-羥基丙醯基)苯甲酸甲酯
3-乙醯基苯甲酸甲酯(1g，5.61mmol)於四氫呋喃(25mL)中之溶液冷卻至-78℃，用1M雙(三甲基矽烷基)胺基鋰之四氫呋喃溶液(7.30ml，7.30mmol)逐滴處理，在-78℃下攪拌15分鐘，用6-氯-2-氟菸鹼醛(0.895g，5.61mmol)於四氫呋喃(10mL)中之溶液逐滴處理，在-78℃下攪拌15分鐘，用飽和NH4Cl溶液(30mL)處理且混合物升溫至接近室溫。混合物用乙酸乙酯(30mL)萃取且分離各層。水層用乙酸乙酯(20mL)萃取。合併之有機層用鹽水洗滌，乾燥(MgSO4)，過濾，且濃縮。殘餘物在矽膠上且用含於庚烷中之20%-100%乙酸乙酯之梯度溶離進行層析，得到標題化合物(1.35g，4.00mmol，71.2%產率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 8.56(t,J=1.8Hz,1H),8.28(dt,J=7.7,1.5Hz,1H),8.15(dt,J=7.9,1.6Hz,1H),8.10-8.05(m,1H),7.59(t,J=7.8Hz,1H),7.30(dd,J=7.8,1.0Hz,1H),5.53(dt,J=9.4,2.9 Hz,1H),3.96(s,3H),3.89(d,J=3.9Hz,1H),3.55(dd,J=18.0,2.4Hz,1H),3.29(dd,J=18.0,9.3Hz,1H)；MS(ESI)m/z 338(M+H)+。
實例112B
來自實例112A之產物(1.35g，4.00mmol)於四氫呋喃(40mL)中之溶液在N2下冷卻至-78℃，用1M二乙基甲氧基硼烷之四氫呋喃溶液(4.40ml，4.40mmol)處理，在-78℃下攪拌15分鐘，用NaBH4(0.166g，4.40mmol)處理，在-78℃下攪拌30分鐘，用乙酸(4mL)處理且升溫至室溫。濃縮混合物接近乾燥。殘餘物分溶於第三丁基甲基醚(約30mL)與0.5M NaOH(40mL)之間。分離各層且有機層用1M NaOH(兩次)洗滌，用鹽水洗滌，乾燥(MgSO4)，過濾，且濃縮，得到呈異構體混合物形式之標題化合物(1.38g，4.06mmol，102%產率)。主要異構體之NMR：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 8.05-7.96(m,2H),7.96-7.92(m,1H),7.59-7.54(m,1H),7.42(t,J=7.7Hz,1H),7.23(d,J=7.7Hz,1H),5.25(t,J=6.2Hz,1H),5.18-5.12(m,1H),4.47(s,1H),3.91(s,3H),3.55(s,1H),2.05-2.00(m,2H)；MS(ESI)m/z 340(M+H)+。
實例112C rac-3-((2R,4R)-7-氯-4-羥基-3,4-二氫-2H-哌喃并[2,3-b]吡啶-2-基)苯甲酸甲酯
將來自實例112B之產物(1.38g，4.06mmol)於2-甲基-四氫呋喃(40mL)中之溶液用1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯(約3mL)處理且在75℃下加熱16小時且接著在80℃下加熱24小時。混合物冷卻，用乙酸乙酯稀釋且用10%檸檬酸溶液洗滌。此酸性水層用乙酸乙酯萃取。合併之有機層用鹽水洗滌，乾燥(MgSO4)，過濾，且濃縮。殘餘物在矽膠上且用含於庚烷中之25%-100%乙酸乙酯之梯度溶離進行層析，得到作為第一溶離異構體之標題化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 8.08(s,1H),8.00(dt,J=7.8,1.5Hz,1H),7.85(dd,J=7.8,1.1Hz,1H),7.65(d,J=6.7Hz,1H),7.46(t,J=7.7Hz,1H),6.99(d,J=7.9Hz,1H),5.35(dd,J=11.9,1.9Hz,1H),5.12(dd,J=10.0,5.8Hz,1H),3.92(s,3H),2.55(ddd,J=13.4,6.0,2.0Hz,1H),2.11(ddd,J=13.3,12.0,10.8Hz,1H)。
實例112D rac-3-((2R,4S)-7-氯-4-羥基-3,4-二氫-2H-哌喃并[2,3-b]吡啶-2-基)苯甲酸甲酯
標題化合物如實例112C中所述，自管柱層析分離，作為第二溶離異構體。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 8.07(s,1H),7.98(d,J=7.9Hz,1H),7.66(d,J=7.8Hz,1H),7.63(d,J=7.7Hz,1H),7.43(t,J=7.7Hz,1H),6.95(d,J=7.7Hz,1H),5.53(dd,J=11.9,2.2Hz,1H),4.87(t,J=3.0Hz,1H),3.90(s,3H),3.25(s,1H),2.32(dt,J=14.7,2.5Hz,1H),2.12-2.03(m,1H)。
實例112E rac-3-((2R,4R)-4-疊氮基-7-氯-3,4-二氫-2H-哌喃并[2,3-b]吡啶-2-基)苯甲酸甲酯
在N2下來自實例112D之產物(122mg，0.382mmol)於四氫呋喃(2mL)中之溶液冷卻至0℃，用1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯(115μL，0.763mmol)處理，用二苯基磷醯基疊氮化物(140μL，0.649mmol)處理且在室溫下攪拌週末。混合物分溶於乙酸乙酯與飽和NaHCO3溶液之間。乙酸乙酯層用10%檸檬酸溶液洗滌，用鹽水洗滌，乾燥(MgSO4)，過濾，且濃縮。殘餘物在矽膠上且用含於庚烷中之10%-100%乙酸乙酯之梯度溶離進行層析，得到標題化合物(104.7mg，0.304mmol，80%產率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 8.12(s,1H),8.05(d,J=7.7Hz,1H),7.75(d,J=7.9Hz,1H),7.69(d,J=7.7 Hz,1H),7.50(t,J=7.8Hz,1H),7.06(d,J=7.9Hz,1H),5.40(d,J=11.4Hz,1H),4.85(dd,J=11.3,6.0Hz,1H),3.94(s,3H),2.65(ddd,J=13.5,6.0,1.9Hz,1H),2.33-2.17(m,1H)；MS(ESI)m/z 345(M+H)+。
實例112F rac-3-((2R,4R)-4-胺基-7-氯-3,4-二氫-2H-哌喃并[2,3-b]吡啶-2-基)苯甲酸甲酯
來自實例112E之產物(104.7mg，0.304mmol)及三苯基膦(159mg，0.607mmol)於四氫呋喃(1mL)及H2O(219μL，12.15mmol)中之溶液在70℃下加熱2小時。添加2-甲基-四氫呋喃且在90℃下加熱反應物，使得四氫呋喃自反應物移除且混合物在90℃下加熱隔夜。混合物冷卻且分溶於第三丁基甲基醚(20mL)與1M HCl(5mL)之間。分離各層且水溶液用第三丁基甲基醚洗滌。水層用乙酸乙酯(20mL)處理，用1M NaOH鹼化至pH>7且萃取。乙酸乙酯層用鹽水洗滌，乾燥(MgSO4)，過濾，且濃縮，得到標題化合物(64mg，0.201mmol，66.1%產率)。1H NMR(501MHz,CDCl3)δ ppm 8.11(t,J=1.8Hz,1H),8.02(dt,J=7.8,1.4Hz,1H),7.91(dd,J=7.9,1.1Hz,1H),7.69(d,J=7.9Hz,1H),7.48(t,J=7.7Hz,1H),7.01(d,J=7.9Hz,1H),5.38(dd,J=11.9,2.0Hz,1H),4.28(dd,J=112,5.6Hz,1H),3.93(s,3H),2.48(ddd,J=13.5,5.6,2.0Hz,1H),1.94(dt,J=13.5,11.6Hz,1H)；MS(ESI)m/z 319(M+H)+。
實例112G rac-3-[(2R,4R)-7-氯-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)環丙基]羰基}胺基)-3,4-二氫-2H-哌喃并[2,3-b]吡啶-2-基]苯甲酸甲酯
標題化合物使用類似於實例100F中所述程序之程序，用來自實例112F之產物代替來自實例100E之產物來製備。1H NMR(400MHz CDCl3)δ ppm 8.06(d,J=1.7Hz,1H),8.00(d,J=7.9Hz,1H),7.61(d,J=7.7Hz,1H),7.47-7.40(m,2H),7.11(dd,J=8.3,1.6Hz,1H),7.08(d,J=1.6Hz,1H),7.02(d,J=8.1Hz,1H),6.96(d,J=7.9Hz,1H),5.50(td,J=10.5,10.1,6.1Hz,1H),5.38(d,J=3.9Hz,1H),5.36(s,1H),3.92(s,3H),2.50(ddd,J=13.6,6.1,2.0Hz,1H),1.84(dt,J=13.6,11.4Hz,1H),1.77-1.63(m,2H),1.16-1.06(m,2H)；MS(ESI)m/z 543(M+H)+。
實例113 rac-3-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)環丙基]羰基}胺基)-7-氟-3,4-二氫-2H-哌喃并[2,3-b]吡啶-2-基]苯甲酸甲酯 實例113A 3-(3-(2,6-二氟吡啶-3-基)-3-羥基丙醯基)苯甲酸甲酯
標題化合物使用類似於實例112A中所述程序之程序，用2,6-二氟菸鹼醛(CAS#155601-65-3)代替6-氯-2-氟菸鹼醛來製備。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 8.87(t,J=1.8Hz,1H),8.59(dt,J=7.9,1.5Hz,1H),8.54-8.49(m,1H),8.47(dt,J=8.0,1.5Hz,1H),7.90(t,J=7.8Hz,1H),7.21(dd,J=8.1,2.8Hz,1H),5.86(dt,J=9.3,2.8Hz,1H),4.27(s,3H),4.18(d,J=3.7Hz,1H),3.85(dd,J=18.0,2.5Hz,1H),3.61(dd,J=18.0,9.3Hz,1H)；MS(ESI)m/z 339(M+NH4)+。
實例113B 3-(3-(2,6-二氟吡啶-3-基)-1,3-二羥基丙基)苯甲酸甲酯
標題化合物使用類似於實例112B中所述程序之程序，用來自實例113A之產物代替來自實例112A之產物來製備。MS(ESI)m/z 341(M+NH4)+。
實例113C rac-3-((2R,4R)-7-氟-4-羥基-3,4-二氫-2H-哌喃并[2,3-b]吡啶-2-基)苯甲 酸甲酯
標題化合物使用類似於實例112C中所述程序之程序，用來自實例113B之產物代替來自實例112B之產物，作為製備時之第一溶離異構體分離。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 8.09(s,1H),8.03-7.95(m,2H),7.65(d,J=7.7Hz,1H),7.47(t,J=7.7Hz,1H),6.59(dd,J=8.1,2.7Hz,1H),5.36(dd,J=11.9,2.0Hz,1H),5.17-5.08(m,1H),3.92(s,3H),2.60(bs,1H),2.56(ddd,J=13.4,6.1,2.1Hz,1H),2.12(ddd,J=13.4,12.0,10.6Hz,1H)；MS(ESI)m/z 304(M+H)+。
實例113D rac-3-((2R,4S)-7-氟-4-羥基-3,4-二氫-2H-哌喃并[2,3-b]吡啶-2-基)苯甲酸甲酯
標題化合物使用類似於實例112C中所述程序之程序，用來自實例113B之產物代替來自實例112B之產物，作為製備時之第二溶離異構體分離。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 8.14(t,J=1.8Hz,1H),8.03(dt,J=7.7,1.3Hz,1H),7.80(t,J=8.0Hz,1H),7.70(d,J=7.8Hz,1H),7.48(t,J=7.7Hz,1H),6.61(dd,J=8.0,2.8Hz,1H),5.55(dd,J=12.0,2.2Hz,1H),4.90(q,J=3.3Hz,1H),3.93(s,3H),2.34(dt,J=14.5,2.5Hz,1H),2.23(d,J=4.0Hz,1H),2.14(ddd,J=14.9,11.9,3.4Hz,1H)；MS(ESI)m/z 304(M+H)+。
實例113E rac-3-((2R,4R)-4-疊氮基-7-氟-3,4-二氫-2H-哌喃并[2,3-b]吡啶-2-基)苯甲酸甲酯
標題化合物使用類似於實例112E中所述程序之程序，用來自實例113D之產物代替來自實例112D之產物來製備。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 8.13(t,J=1.8Hz,1H),8.06(dt,J=7.8,1.5Hz,1H),7.88(td,J=8.0,1.0Hz,1H),7.70(d,J=7.7Hz,1H),7.51(t,J=7.7 Hz,1H),6.66(dd,J=8.2,2.8Hz,1H),5.41(dd,J=11.8,2.0Hz,1H),4.84(dd,J=11.1,6.0Hz,1H),3.94(s,3H),2.66(ddd,J=13.5,6.0,2.1Hz,1H),2.26(dt,J=13.4,11.4Hz,1H)；MS(ESI)m/z 329(M+H)+。
實例113F rac-3-((2R,4R)-4-胺基-7-氟-3,4-二氫-2H-哌喃并[2,3-b]吡啶-2-基)苯甲酸甲酯
標題化合物使用類似於實例112F中所述程序之程序，用來自實例113E之產物代替來自實例112E之產物來製備。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 8.12(s,1H),8.05-8.00(m,2H),7.68(d,J=7.6Hz,1H),7.48(t,J=7.7Hz,1H),6.60(dd,J=8.1,2.9Hz,1H),5.39(d,J=12.1Hz,1H),4.33-4.23(m,1H),3.93(s,3H),2.49(ddd,J=13.1,5.3,1.4Hz,1H),1.94(dt,J=13.7,11.6Hz,1H)。
實例113G rac-3-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)環丙基]羰基}胺基)-7-氟-3,4-二氫-2H-哌喃并[2,3-b]吡啶-2-基]苯甲酸甲酯
將來自實例113F之產物(3.5mg，0.012mmol)於CH2Cl2(0.5mL)中之溶液用1-(2,2-二氟苯并[d][1,3]間二氧雜環戊烯-5-基)環丙烷羰基氯(目錄號1004294-65-8)(3.92mg，0.015mmol)及三乙胺(4.84μL，0.035mmol)處理。將混合物在室溫下攪拌隔夜。混合物分溶於第三丁基甲基醚與10%檸檬酸之間。分離各層且第三丁基甲基醚層用飽和NaHCO3溶液洗滌，用鹽水洗滌，乾燥(MgSO4)，過濾，且濃縮。殘餘物在矽膠上且用含於庚烷中之50%-100%[9：1 CH2Cl2：乙酸乙酯]之梯度溶離進行層析，得到標題化合物(1.7mg，3.23μmol，27.9%產率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 8.07(s,1H),8.01(d,J=7.8Hz,1H),7.61(d,J=7.7Hz,1H),7.55(t,J=8.0Hz,1H),7.45(t,J= 7.7Hz,1H),7.11(dd,J=8.2,1.6Hz,1H),7.07(d,J=1.6Hz,1H),7.02(d,J=8.2Hz,1H),6.57(dd,J=8.1,2.8Hz,1H),5.54-5.46(m,1H),5.42-5.30(m,2H),3.92(s,3H),2.52(ddd,J=13.7,6.1,2.1Hz,1H),1.86(dt,J=13.2,11.1Hz,1H),1.78-1.63(m,2H),1.11(q,J=2.5Hz,2H)；MS(ESI)m/z 525(M-H)-。
實例114 rac-3-[(2R,4R)-7-氯-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)環丙基]羰基}胺基)-3,4-二氫-2H-哌喃并[2,3-b]吡啶-2-基]苯甲酸
標題化合物使用類似於實例28中所述程序之程序，用來自實例112G之產物代替來自實例30之產物來製備。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 8.16(s,1H),8.06(d,J=8.2Hz,1H),7.68(d,J=7.7Hz,1H),7.47(t,J=7.8Hz,1H),7.43(dd,J=8.0,1.1Hz,1H),7.13(dd,J=8.1,1.7Hz,1H),7.09(d,J=1.7Hz,1H),7.03(d,J=8.2Hz,1H),6.96(d,J=8.0Hz,1H),5.57(td,J=10.3,6.0Hz,1H),5.47-5.39(m,2H),2.57(ddd,J=13.5,6.0,2.0Hz,1H),1.84(dt,J=13.4,11.3Hz,1H),1.79-1.66(m,2H),1.18-1.08(m,2H)；MS(ESI)m/z 527(M-H)-。
實例115 3-[4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)環丙基]羰基}胺基)-7-甲氧基-3,4-二氫-2H-
Figure 104135934-A0202-12-0261-309
烯-2-基]氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯實例115A 3-(1-羥基-3-(2-羥基-4-甲氧基苯基)-3-側氧基丙基)氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯
標題化合物使用類似於實例100A中所述程序之程序，用1-(2-羥基-4-甲氧基苯基)乙酮代替4'-氟-2'-羥基苯乙酮且用3-甲醯基氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯代替3-側氧基氮雜環丁烷-1-甲酸苯甲酯來製備。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 12.47(s,1H),7.58(d,J=8.8Hz, 1H),6.47-6.42(m,2H),4.37-4.30(m,1H),4.04-3.91(m,3H),3.85(s,3H),3.72(dd,J=8.6,5.6Hz,1H),3.27(d,J=3.6Hz,1H),3.03(dd,J=17.2,2.6Hz,1H),2.93(dd,J=17.1,9.0Hz,1H),2.70-2.60(m,1H),1.44(s,9H)；MS(ESI)m/z 350(M-H)-。
實例115B 3-(7-甲氧基-4-側氧基
Figure 104135934-A0202-12-0262-310
烷-2-基)氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯
標題化合物使用類似於實例100B中所述程序之程序，用來自實例115A之產物代替來自實例100A之產物來製備。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 7.82(d,J=8.8Hz,1H),6.60(dd,J=8.8,2.3Hz,1H),6.44(d,J=2.3Hz,1H),4.56(q,J=7.7Hz,1H),4.15-3.99(m,4H),3.84(s,3H),2.91-2.81(m,1H),2.57(d,J=7.8Hz,2H),1.46(s,9H)；MS(ESI)m/z 665(2M-H)-。
實例115C 3-(7-甲氧基-4-(甲氧基亞胺基)
Figure 104135934-A0202-12-0262-311
烷-2-基)氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯
將來自實例115B之產物(54mg，0.162mmol)及O-甲基羥胺鹽酸鹽(40.6mg，0.486mmol)於吡啶(1mL)中之溶液在60℃下加熱90分鐘且接著濃縮以移除吡啶。殘餘物分溶於乙酸乙酯(約30mL)與水(約10mL)之間。分離各層且乙酸乙酯層用鹽水洗滌，乾燥(MgSO4)，過濾，且濃縮，得到標題化合物(57mg，0.157mmol，97%產率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 7.78(d,J=8.8Hz,1H),6.54(dd,J=8.8,2.5Hz,1H),6.41(d,J=2.6Hz,1H),4.15(ddd,J=12.1,7.4,3.1Hz,1H),4.08-3.95(m,3H),3.94(s,3H),3.85(ddd,J=8.9,6.1,2.8Hz,1H),3.79(s,3H),3.15(dd,J=17.0,3.0Hz,1H),2.80(qt,J=8.0,5.6Hz,1H),2.22(dd,J=17.0,12.0Hz,1H),1.45(s,9H)；MS(ESI)m/z 307(M-tBu)+。
實例115D 3-(4-胺基-7-甲氧基
Figure 104135934-A0202-12-0263-312
烷-2-基)氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯
標題化合物(呈順式與反式異構體之1：1混合物)使用類似於實例33E中所述程序之程序，用來自實例115C之產物代替來自實例33D之產物來製備。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 7.32(d,J=8.5Hz,0.5H),7.26(s,0.5H),7.11(d,J=8.4Hz,0.5H),6.98(s,0.5H),6.53(dd,J=8.8,2.6Hz,0.5H),6.51(dd,J=8.6,2.5Hz,0.5H),6.40(d,J=2.5Hz,0.5H),6.36(d,J=2.5Hz,0.5H),4.34(td,J=7.9,4.6Hz,0.5H),4.20(dd,J=10.3,7.6Hz,0.5H),4.10-3.80(m,6H),3.76(s,3H),2.82-2.69(m,1H),2.11(ddd,J=13.1,6.0,1.7Hz,0.5H),1.75-1.69(m,1H),1.45(s,5H),1.43(s,4H)；MS(ESI)m/z 355(M+H)+。
實例115E 3-[4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)環丙基]羰基}胺基)-7-甲氧基-3,4-二氫-2H-
Figure 104135934-A0202-12-0263-313
烯-2-基]氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯
類似於如實例100F中所述程序之程序，用來自實例115D之產物代替來自實例100E之產物，且粗產物在矽膠上，利用CH2Cl2中5%-100%乙酸乙酯之梯度溶離進行層析，得到呈順式與反式異構體之1：1混合物形式的標題化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 7.15(dd,J=8.1,1.7Hz,0.5H),7.13-7.09(m,1H),7.07(d,J=1.7Hz,0.5H),7.02(d,J=8.2Hz,0.5H),7.01-6.96(m,1H),6.89(d,J=8.6Hz,0.5H),6.49-6.45(m,1H),6.35-6.32(m,1H),5.44(d,J=6.5Hz,0.5H),5.33(d,J=8.7Hz,0.5H),5.28-5.20(m,0.5H),4.92(ddd,J=6.8,4.6,2.4Hz,0.5H),4.19(ddd,J=11.6,6.9,1.6Hz,0.5H),4.06-3.95(m,2H),3.93-3.88(m,1H),3.86-3.75(m,1.5H),3.74(s,1.5H),3.73(s,1.5H),2.78-2.64(m,1H),2.22(ddd,J=12.9,6.0,1.6Hz,0.5H),2.01(dt,J=14.2,2.2Hz,0.5H),1.76-1.61(m,2H),1.46(s,4.5H),1.44(s,4.5H),1.07(dq,J=11.6,2.4,2.0Hz,2H)；MS(ESI) m/z 557(M-H)-。
實例116 N-[2-(氮雜環丁烷-3-基)-7-甲氧基-3,4-二氫-2H-
Figure 104135934-A0202-12-0264-76
烯-4-基]-1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)環丙烷甲醯胺
將來自實例115E之產物(65.6mg，0.117mmol)於三氟乙酸(1mL)中之溶液加熱至55℃，保持2分鐘，且濃縮至乾。殘餘物分溶於1M NaOH(5mL)與CH2Cl2(25mL)之間。水層用CH2Cl2(10mL)萃取。合併之CH2Cl2層乾燥(MgSO4)，過濾，且濃縮，得到標題化合物(40mg，0.087mmol，74.3%產率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 7.15(dd,J=8.1,1.6Hz,0.5H),7.12-7.09(m,1H),7.08(d,J=1.7Hz,0.5H),7.04-6.96(m,1.5H),6.89(dd,J=8.6,1.0Hz,0.5H),6.46(ddd,J=8.6,3.8,2.6Hz,1H),6.37(d,J=2.6Hz,0.5H),6.35(d,J=2.6Hz,0.5H),5.45(d,J=6.7Hz,0.5H),5.33(d,J=8.8Hz,0.5H),5.24(td,J=9.8,8.7,6.1Hz,0.5H),4.91(ddd,J=6.9,4.7,2.6Hz,0.5H),4.23(ddd,J=11.7,7.0,1.7Hz,0.5H),3.90(ddd,J=11.5,7.0,2.0Hz,0.5H),3.86-3.55(m,4H),3.74(s,1.5H),3.74(s,1.5H),3.01-2.87(m,1H),2.21(ddd,J=12.9,6.2,1.6Hz,0.5H),1.97(dt,J=14.3,2.3Hz,0.5H),1.75-1.60(m,2H),1.12-1.01(m,2H)；MS(ESI)m/z 459(M+H)+。
實例117 1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)-N-{7-甲氧基-2-[1-(甲基磺醯基)氮雜環丁烷-3-基]-3,4-二氫-2H-
Figure 104135934-A0202-12-0264-77
烯-4-基}環丙烷甲醯胺
呈順式與反式異構體之1：1混合物形式的標題化合物使用類似於實例101中所述程序之程序，用來自實例116之產物代替來自實例93之產物，且粗產物在矽膠上，利用CH2Cl2中5%-100%乙酸乙酯之梯度溶離進行層析來製備。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 7.16(dd,J= 8.1,1.7Hz,0.5H),7.13-7.10(m,1H),7.07(d,J=1.8Hz,0.5H),7.05-6.97(m,1.5H),6.90(dd,J=8.6,1.0Hz,0.5H),6.51-6.47(m,1H),6.32(d,J=2.8Hz,0.5H),6.31(d,J=2.7Hz,0.5H),5.44(d,J=6.4Hz,0.5H),5.34(d,J=8.7Hz,0.5H),5.28-5.21(m,0.5H),4.92(ddd,J=6.6,4.6,2.3Hz,0.5H),4.22(ddd,J=11.8,6.0,1.6Hz,0.5H),4.04-3.82(m,4.5H),3.74(s,1.5H),3.74(s,1.5H),2.90(s,1.5H),2.89(s,1.5H),2.87-2.77(m,1H),2.22(ddd,J=13.0,6.1,1.6Hz,0.5H),2.01(dt,J=14.1,2.2Hz,0.5H),1.76-1.63(m,2H),1.12-1.04(m,2H)；MS(ESI)m/z 535(M-H)-。
實例118 rac-3-[(2R,4S)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)環丙基]羰基}胺基)-7-氟-3,4-二氫-2H-哌喃并[2,3-b]吡啶-2-基]苯甲酸甲酯 實例118A rac-3-((2R,4S)-4-疊氮基-7-氟-3,4-二氫-2H-哌喃并[2,3-b]吡啶-2-基)苯甲酸甲酯
標題化合物使用類似於實例112E中所述程序之程序，用來自實例113C之產物代替來自實例112D之產物來製備。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 8.13(s,1H),8.04(d,J=7.7Hz,1H),7.74(t,J=7.9Hz,1H),7.68(d,J=7.7Hz,1H),7.50(t,J=7.8Hz,1H),6.66(dd,J=8.1,2.8Hz,1H),5.46(dd,J=11.7,2.3Hz,1H),4.75(t,J=3.1Hz,1H),3.93(s,3H),2.31(dt,J=14.4,2.5Hz,1H),2.19(ddd,J=14.7,11.6,3.9Hz,1H)；MS(ESI)m/z 329(M+H)+。
實例118B rac-3-((2R,4S)-4-胺基-7-氟-3,4-二氫-2H-哌喃并[2,3-b]吡啶-2-基)苯甲酸甲酯
標題化合物使用類似於實例112F中所述程序之程序，用來自實 例118A之產物代替來自實例112E之產物來製備。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 8.13(s,1H),8.02(d,J=7.9Hz,1H),7.75(t,J=8.0Hz,1H),7.69(d,J=7.9Hz,1H),7.48(t,J=7.8Hz,1H),6.59(dd,J=8.0,2.8Hz,1H),5.57(dd,J=10.5,2.9Hz,1H),4.15(t,J=3.5Hz,1H),3.93(s,3H),2.21-2.07(m,2H)；MS(ESI)m/z 303(M+H)+。
實例118C rac-3-[(2R,4S)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)環丙基]羰基}胺基)-7-氟-3,4-二氫-2H-哌喃并[2,3-b]吡啶-2-基]苯甲酸甲酯
標題化合物使用類似於實例100F中所述程序之程序，用來自實例118B之產物代替來自實例100E之產物來製備。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 7.97(d,J=7.6Hz,1H),7.93(s,0H),7.58(t,J=8.0Hz,1H),7.44(d,J=8.2Hz,1H),7.39(t,J=7.6Hz,1H),7.18(dd,J=8.1,1.6Hz,1H),7.15(d,J=1.5Hz,1H),7.06(d,J=8.2Hz,1H),6.44(dd,J=8.2,2.6Hz,1H),5.89(d,J=7.0Hz,1H),5.09-4.96(m,2H),3.94(s,3H),2.28(dt,J=14.4,2.7Hz,1H),2.12-1.99(m,1H),1.75-1.63(m,2H),1.19-1.05(m,2H)；MS(ESI)m/z 525(M-H)-。
實例119 3-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)環丙基]羰基}胺基)-8-氟-3,4-二氫-2H-
Figure 104135934-A0202-12-0266-78
烯-2-基]苯甲酸 實例119A 8-氟-4H-
Figure 104135934-A0202-12-0266-79
烯-4-酮
標題化合物使用與實例39A中所述類似之條件，用1-(3-氟-2-羥基苯基)乙酮代替1-(4-氟-2-羥基苯基)乙酮來製備。
實例119B (R)-3-(8-氟-4-側氧基
Figure 104135934-A0202-12-0266-80
烷-2-基)苯甲酸甲酯
標題化合物使用與實例39B中所述類似之條件，用實例119A代替 實例39A來製備。
實例119C (R)-3-(8-氟-4-(甲氧基亞胺基)
Figure 104135934-A0202-12-0267-81
烷-2-基)苯甲酸甲酯
標題化合物使用與實例39C中所述類似之條件，用實例119B代替實例39B來製備。
實例119D 3-((2R,4R)-4-胺基-8-氟
Figure 104135934-A0202-12-0267-82
烷-2-基)苯甲酸甲酯
標題化合物使用與實例39D中所述類似之條件，用實例119C代替實例39C來製備。
實例119E 4-((2R,4R)-4-(1-(2,2-二氟苯并[d][1,3]間二氧雜環戊烯-5-基)環丙烷甲醯胺基)-8-氟
Figure 104135934-A0202-12-0267-83
烷-2-基)苯甲酸甲酯
標題化合物使用與實例39E中所述類似之條件，用實例119D代替實例39D來製備。
實例119F 3-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)環丙基]羰基}胺基)-8-氟-3,4-二氫-2H-
Figure 104135934-A0202-12-0267-86
烯-2-基]苯甲酸
標題化合物使用與實例38中所述類似之條件，用實例119E代替實例39E來製備。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.17(s,1H),8.05(s,1H),7.67(s,1H),7.47(s,1H),7.19-7.05(m,3H),7.02(d,J=8.1Hz,1H),6.86-6.81(m,2H),5.56(s,1H),5.37(dd,J=46.4,10.0Hz,2H),2.58(s,1H),1.82(d,J=30.1Hz,2H),1.66(d,J=15.0Hz,1H),1.10(d,J=3.6Hz,2H)；MS(ESI-)m/z=510(M-H)-。
實例120 4-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)環丙基]羰基}胺基)-3,4-二氫-2H-
Figure 104135934-A0202-12-0267-85
烯-2-基]苯甲酸甲酯 實例120A (R)-4-(4-側氧基
Figure 104135934-A0202-12-0268-88
烷-2-基)苯甲酸甲酯
20mL小瓶中將雙(2,2,2-三氟乙醯氧基)鈀(0.341g，1.026mmol)、(S)-4-(第三丁基)-2-(吡啶-2-基)-4,5-二氫噁唑(0.252g，1.232mmol)、六氟磷酸(V)銨(1.004g，6.16mmol)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜硼雜環戊-2-基)苯甲酸甲酯(4.04g，15.40mmol)及二氯乙烷(8mL)之混合物在室溫下攪拌5分鐘，接著添加4H-
Figure 104135934-A0202-12-0268-89
烯-4-酮(CAS 11013-97-1，1.5g，10.26mmol)及水(0.256mL，14.19mmol)。將小瓶蓋上蓋子且將混合物在60℃下攪拌隔夜。反應混合物逐漸變黑，其中Pd析出在小瓶側面上。混合物經矽藻土塞過濾且用乙酸乙酯溶離，得到紅色溶液，其用水洗滌且經MgSO4乾燥。過濾後，真空移除溶劑。粗物質使用100g矽膠濾筒且用含於庚烷中之5-40%乙酸乙酯之梯度溶離進行層析，得到標題化合物(1.66g，57.3%產率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.16-8.06(m,2H),7.94(dd,J=8.0,1.7Hz,1H),7.62-7.47(m,3H),7.14-7.02(m,2H),5.56(dd,J=13.1,3.1Hz,1H),3.94(s,3H),3.13-2.86(m,2H)；LC/MS(ESI+)=283(M+1)+。
實例120B (R)-4-(4-(甲氧基亞胺基)
Figure 104135934-A0202-12-0268-90
烷-2-基)苯甲酸甲酯
將實例120A(1.65g，5.85mmol)、乙酸鈉(0.959g，11.69mmol)及O-甲基羥基胺鹽酸鹽(0.976g，11.69mmol)於甲醇(20mL)中之混合物在60℃下攪拌隔夜。溶劑在減壓下移除且殘餘物溶於乙酸乙酯中且用水洗滌。有機層經MgSO4乾燥，過濾，且濃縮。殘餘物用乙醚洗滌，得到標題化合物(1.758g，97%產率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.16-8.04(m,2H),7.93(dd,J=8.2,1.7Hz,1H),7.62-7.47(m,2H),7.32-7.26(m,1H),7.01-6.95(m,2H),5.13(dd,J=12.4,3.2Hz,1H),3.99(s,3H),3.93(s,3H),3.48(dd,J=17.2,3.2Hz,1H),2.66(dd, J=17.2,12.3Hz,1H)；MS(ESI+)：m/z=312(M+H)+。
實例120C 4-((2R,4R)-4-胺基
Figure 104135934-A0202-12-0269-91
烷-2-基)苯甲酸甲酯
將來自實例120B之產物(1.75g，5.62mmol)用含5%鉑(0.05當量)/碳之乙酸(10mL)處理。將反應物混合物在室溫下在氫氣下(1大氣壓)攪拌24小時。LC/MS展示轉化率超過95%，偵測到一些過度還原副產物。反應混合物經由矽藻土墊過濾且溶劑在減壓下移除。第三丁基甲基醚添加至殘餘物，接著逐滴添加4M HCl之四氫呋喃溶液(2mL)。將混合物在室溫下攪拌1小時。沈澱之白色固體藉由過濾收集，用乙醚洗滌，且乾燥，得到標題化合物之鹽酸鹽(1.2g，66.8%產率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.08(d,J=7.9Hz,2H),7.50(dd,J=23.2,7.8Hz,3H),7.20(t,J=7.8Hz,1H),7.07-6.84(m,2H),5.22(d,J=11.4Hz,1H),4.36(dd,J=10.8,5.8Hz,1H),3.93(s,3H),2.46(dd,J=13.2,5.8Hz,1H),2.00-1.85(m,1H)；MS(ESI+)m/z=267(M-NH2)+。
實例120D 4-((2R,4R)-4-(1-(2,2-二氟苯并[d][1,3]間二氧雜環戊烯-5-基)環丙烷甲醯胺基)
Figure 104135934-A0202-12-0269-92
烷-2-基)苯甲酸甲酯
向含1-(2,2-二氟苯并[d][1,3]間二氧雜環戊烯-5-基)環丙烷甲酸(300mg，1.239mmol)之DMF(2mL)添加HATU(1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸鹽，642mg，1.689mmol)。將混合物在室溫下攪拌5分鐘，，接著添加實例120C(319mg，1.0mmol)及N-乙基-N-異丙基丙-2-胺(0.785mL，4.50mmol)。將混合物在室溫下攪拌2小時，LC/MS展示轉化結束。反應混合物直接負載在50g矽膠濾筒上，用5-50%，含於庚烷中之乙酸乙酯溶離，得到標題化合物(320mg，56.0%產率)。1H NMR(400MHz, CDCl3)δ 8.07-8.02(m,2H),7.50-7.44(m,2H),7.21-7.15(m,1H),7.14-7.05(m,3H),7.00(d,J=8.2Hz,1H),6.96-6.87(m,2H),5.53-5.44(m,1H),5.38(d,J=8.8Hz,1H),5.24(dd,J=11.3,1.9Hz,1H),3.93(s,3H),2.52(ddd,J=13.3,6.1,2.1Hz,1H),1.84-1.72(m,2H),1.26(s,1H),1.08(td,J=3.5,2.1Hz,2H)；MS(ESI-)m/z=506.1(M-H)-。
實例121 4-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)環丙基]羰基}胺基)-3,4-二氫-2H-
Figure 104135934-A0202-12-0270-93
烯-2-基]苯甲酸
向含實例120D(300mg，0.591mmol)之甲醇(4mL)及水(1.0mL)添加氫氧化鋰(85mg，3.55mmol)。將混合物在35℃下攪拌4小時。LC/MS展示反應結束。溶劑在減壓下移除。水(4mL)添加至殘餘物且藉由添加2M HCl將混合物之pH值調節至pH 1~2。沈澱之白色固體藉由過濾收集，且乾燥，得到標題化合物(252mg，0.511mmol，86%產率)。1H NMR(501MHz,CDCl3)δ 8.11(d,J=7.8Hz,2H),7.47(d,J=7.9Hz,2H),7.17(t,J=7.6Hz,1H),7.13-6.98(m,4H),6.90(dd,J=13.1,5.7Hz,2H),5.49(s,1H),5.42(d,J=8.6Hz,1H),5.23(d,J=11.1Hz,1H),2.53(s,1H),1.76(d,J=10.9Hz,2H),1.66(d,J=10.4Hz,1H),1.08(s,2H)；MS(ESI-)m/z=492(M-H)-。
實例122 4-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)環丙基]羰基}胺基)-7-(二氟甲氧基)-3,4-二氫-2H-
Figure 104135934-A0202-12-0270-94
烯-2-基]苯甲酸
向含實例123E(130mg，0.227mmol)之甲醇(2mL)及水(0.5mL)添加氫氧化鋰(32.6mg，1.360mmol)。將混合物在35℃下攪拌4小時，LC/MS展示轉化結束。溶劑在減壓下移除且添加水(2mL)。混合物之pH值藉由添加2M HCl調節至pH 1~2。沈澱之白色固體藉由過濾 收集，且乾燥，得到標題化合物(110mg，0.197mmol，87%產率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.17-8.03(m,2H),7.49(d,J=8.2Hz,2H),7.16-6.99(m,4H),6.73-6.67(m,2H),6.38(d,J=73.6Hz,1H),5.48(td,J=10.4,6.1Hz,1H),5.36(d,J=8.8Hz,1H),5.31-5.21(m,1H),2.52(ddd,J=13.3,6.0,2.2Hz,1H),1.86-1.71(m,2H),1.68-1.60(m,1H),1.10(q,J=3.7,2.4Hz,2H)；MS(ESI-)m/z=558(M-H)-。
實例123 4-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)環丙基]羰基}胺基)-7-(二氟甲氧基)-3,4-二氫-2H-
Figure 104135934-A0202-12-0271-95
烯-2-基]苯甲酸甲酯 實例123A (R)-4-(7-羥基-4-側氧基
Figure 104135934-A0202-12-0271-96
烷-2-基)苯甲酸甲酯
20mL小瓶中將雙(2,2,2-三氟乙醯氧基)鈀(271mg，0.816mmol)、(S)-4-(第三丁基)-2-(吡啶-2-基)-4,5-二氫噁唑(200mg，0.979mmol)、六氟磷酸(V)銨(798mg，4.90mmol)、(4-(甲氧基羰基)苯基)
Figure 104135934-A0202-12-0271-97
酸(2203mg，12.24mmol)及二氯乙烷(8mL)之混合物在室溫下攪拌5分鐘，接著添加7-羥基-4H-
Figure 104135934-A0202-12-0271-98
烯-4-酮(CAS 59887-89-7，MFCD00209371，1323mg，8.16mmol)及水(256mg，14.19mmol)。將小瓶蓋上蓋子且將混合物在60℃下攪拌隔夜。反應逐漸變黑，Pd析出在小瓶側面上。混合物經矽藻土塞過濾且用乙酸乙酯溶離，得到紅色溶液，其用鹽水洗滌。真空移除溶劑且粗物質進行層析，使用100g矽膠濾筒且用含於庚烷中之5-40%乙酸乙酯之梯度溶離，得到標題化合物(1.62g，66.6%產率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.15-8.04(m,2H),7.87(d,J=8.7Hz,1H),7.60-7.49(m,2H),6.62-6.45(m,2H),5.87(s,1H),5.53(dd,J=12.8,3.2Hz,1H),3.94(s,3H),3.07-2.80(m,2H)；MS(ESI+)m/z=299(M+H)+。
實例123B (R)-4-(7-羥基-4-(甲氧基亞胺基)
Figure 104135934-A0202-12-0272-99
烷-2-基)苯甲酸甲酯
將實例123A(960mg，3.22mmol)、乙酸鈉(528mg，6.44mmol)及O-甲基羥基胺鹽酸鹽(538mg，6.44mmol)於甲醇(10mL)中之混合物在60℃下攪拌隔夜。溶劑在減壓下移除。殘餘物溶於乙酸乙酯中且用水洗滌。有機層經MgSO4乾燥，過濾，且濃縮。殘餘物用乙醚洗滌，得到標題化合物(810mg，2.475mmol，77%產率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.15-8.03(m,2H),7.81(d,J=8.7Hz,1H),7.58-7.43(m,2H),6.50(dd,J=8.6,2.5Hz,1H),6.45(d,J=2.5Hz,1H),5.21(d,J=3.0Hz,1H),5.12(dd,J=12.2,3.2Hz,1H),3.95(s,3H),3.93(s,3H),3.45(dd,J=17.2,3.2Hz,1H),2.63(dd,J=17.2,12.2Hz,1H)；MS(ESI+)m/z 328(M+H)+。
實例123C 4-((2R,4R)-4-胺基-7-羥基
Figure 104135934-A0202-12-0272-100
烷-2-基)苯甲酸甲酯
將實例123B之混合物(570mg，1.741mmol)用含5%鉑(0.05當量)/碳之乙酸(5mL)處理。將反應物在室溫下在氫氣下(1大氣壓)攪拌24小時，LC/MS展示轉化率超過95%。混合物經由矽藻土墊過濾且溶劑在減壓下移除。殘餘物藉由製備型LC方法TFA2純化，得到標題化合物之三氟乙酸鹽(300mg，44%產率)。LC/MS m/z 283(M-NH2)+。
實例123D 4-((2R,4R)-4-(1-(2,2-二氟苯并[d][1,3]間二氧雜環戊烯-5-基)環丙烷甲醯胺基)-7-羥基
Figure 104135934-A0202-12-0272-101
烷-2-基)苯甲酸甲酯
將1-(2,2-二氟苯并[d][1,3]間二氧雜環戊烯-5-基)環丙烷甲酸(162mg，0.668mmol)及HATU(1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸鹽，380mg，1.0mmol)於DMF(2mL)中之混合物在室溫下攪拌5分鐘，接著添加實例123C(200mg， 0.334mmol)及N-乙基-N-異丙基丙-2-胺(0.466ml，2.67mmol)。將混合物在室溫下攪拌2小時LC/MS展示反應結束。混合物負載至25g矽膠濾筒上，用含於庚烷中之5-50%乙酸乙酯溶離，得到標題化合物(204mg，58.3%產率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.11-7.90(m,2H),7.42(d,J=8.0Hz,2H),7.16-7.02(m,2H),6.94(dd,J=37.7,8.3Hz,2H),6.49-6.32(m,2H),5.67(s,1H),5.36(dt,J=15.3,8.7Hz,2H),5.18(d,J=10.7Hz,1H),3.93(s,3H),2.56-2.36(m,1H),1.80-1.70(m,2H),1.26(d,J=2.2Hz,1H),1.10-1.04(m,2H)；MS(ESI-)m/z=521.9(M-H)-。
實例123E 4-((2R,4R)-4-(1-(2,2-二氟苯并[d][1,3]間二氧雜環戊烯-5-基)環丙烷甲醯胺基)-7-(二氟甲氧基)
Figure 104135934-A0202-12-0273-102
烷-2-基)苯甲酸甲酯
在劇烈攪拌的同時經由注射器向實例123D(190mg，0.363 mmol)及(溴二氟甲基)膦酸二乙酯(0.129ml，0.726mmol)於乙腈(2 mL)及水(1mL)中之混合物逐滴添加50%氫氧化鉀水溶液(244mg， 2.178mmol)。添加結束後，LC/MS展示轉化結束，具有小的副產物 峰。額外水添加至混合物且混合物用乙酸乙酯(3×20mL)萃取。合併 之有機萃取物用1M HCl(5mL)及水洗滌，經MgSO4乾燥，過濾，且 濃縮。殘餘物藉由製備型LC方法TFA2純化，得到標題化合物(150 mg，72%產率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.09-8.00(m,2H), 7.49-7.41(m,2H),7.15-6.99(m,4H),6.75-6.66(m,2H),5.50-5.40 (m,1H),5.33(d,J=8.9Hz,1H),5.25(dd,J=11.3,2.0Hz,1H),3.93 (s,3H),2.50(ddd,J=13.4,6.1,2.1Hz,1H),1.84-1.71(m,2H),1.65 (d,J=2.8Hz,1H),1.11-1.06(m,2H)；MS(ESI-)m/z=572(M-H)-。
實例124 1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)-N-(7-羥基-2,2-二甲基-3,4- 二氫-2H-
Figure 104135934-A0202-12-0274-103
烯-4-基)環丙烷甲醯胺 實例124A 7-羥基-2,2-二甲基
Figure 104135934-A0202-12-0274-104
烷-4-酮O-甲基肟
將7-羥基-2,2-二甲基
Figure 104135934-A0202-12-0274-105
烷-4-酮(目錄號17771-33-4)(680mg，3.54mmol)、乙酸鈉(580mg，7.08mmol)及O-甲基羥基胺鹽酸鹽(591mg，7.08mmol)於甲醇(10mL)中之混合物在60℃下攪拌隔夜。溶劑在減壓下蒸發。所得殘餘物溶於乙酸乙酯中，且用鹽水洗滌，經MgSO4乾燥，且過濾。在減壓下移除溶劑，得到標題化合物(740mg，95%)。LC/MS(ESI+)m/z 222(M+H)+。
實例124B 4-胺基-2,2-二甲基
Figure 104135934-A0202-12-0274-106
烷-7-醇鹽酸鹽
向50mL壓力瓶中實例124A(740mg，3.34mmol)及乙酸(10mL)添加5%濕Pt/C(240mg，0.506mmol)。將混合物在30psi氫氣下及在室溫下攪拌40小時。反應混合物過濾，且移除溶劑。二乙醚(10mL)添加至所得殘餘物，接著逐滴添加4N HCl之二噁烷溶液(1mL)。白色固體藉由過濾收集且乾燥，得到標題化合物(460mg，60%)。LC/MS(ESI+)m/z=177(M-NH2)+。
實例124C 1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)-N-(7-羥基-2,2-二甲基-3,4-二氫-2H-
Figure 104135934-A0202-12-0274-107
烯-4-基)環丙烷甲醯胺
向含1-(2,2-二氟苯并[d][1,3]間二氧雜環戊烯-5-基)環丙烷甲酸(CAS 68015-98-5)(485mg，2.0mmol)之N,N-二甲基甲醯胺(4mL)添加HATU(1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸鹽)(1142mg，3.00mmol)。將混合物在室溫下攪拌5分鐘，且添加實例124B，接著添加N-乙基-N-異丙基丙-2-胺(1.395mL，8.01mmol)。將混合物在室溫下攪拌2小時。混合物藉由層析 法，利用含於庚烷中之0-50%乙酸乙酯之梯度溶離來純化，得到標題化合物(505mg，1.210mmol，60.4%產率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.20-7.07(m,2H),7.01(d,J=8.2Hz,1H),6.88(dd,J=8.5,1.0Hz,1H),6.36(dd,J=8.4,2.5Hz,1H),6.23(d,J=2.6Hz,1H),5.41-5.25(m,2H),5.23-5.08(m,1H),2.11(dd,J=13.2,6.2Hz,1H),1.76-1.63(m,2H),1.50(dd,J=13.2,10.5Hz,1H),1.32(s,3H),1.26(s,3H),1.09(td,J=3.2,1.5Hz,2H)；MS(ESI+)m/z 417.7(M+H)+。
實例125 1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)-N-[7-(二氟甲氧基)-2,2-二甲基-3,4-二氫-2H-
Figure 104135934-A0202-12-0275-108
烯-4-基]環丙烷甲醯胺
在冰浴中實例124C之產物(150mg，0.359mmol)及(溴二氟甲基)膦酸二乙酯(0.128mL，0.719mmol)於乙腈(10mL)及水(5mL)中之混合物冷卻至<5℃。在用力攪拌的同時經由注射器逐滴添加氫氧化鉀(0.185mL，2.156mmol，50%水溶液)。將混合物在室溫下攪拌30分鐘。反應混合物用水(5mL)稀釋且用甲基第三丁基醚(3×10mL)萃取。合併之萃取物用1M HCl(5mL)洗滌且藉由LC/MS方法TFA1純化，得到標題化合物(85mg，50.6%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.15(dd,J=8.1,1.7Hz,1H),7.11(d,J=1.6Hz,1H),7.03(dd,J=8.3,1.2Hz,2H),6.63-6.59(m,1H),6.51(d,J=2.4Hz,1H),6.44,(1H),5.35(d,J=8.8Hz,1H),5.26-5.17(m,1H),2.12(dd,J=13.2,6.2Hz,1H),1.76-1.64(m,2H),1.52(dd,J=13.2,10.9Hz,1H),1.35(s,3H),1.29(s,3H),1.15-1.05(m,2H)；MS(ESI+)m/z=468(M+H)+。
實例126 1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)-N-[7-甲氧基-2-(四氫呋喃-2-基)-3,4-二氫-2H-
Figure 104135934-A0202-12-0275-109
烯-4-基]環丙烷甲醯胺 實例126A 2-乙醯基-5-甲氧基苯基四氫呋喃-2-甲酸酯
在氮氣氛圍下在0℃下乙二醯氯(14.83mL，175mmol)經由注射器逐滴添加至四氫呋喃-2-甲酸(18.5g，159mmol)及N,N-二甲基甲醯胺(0.116g，1.593mmol)於CH2Cl2(100mL)中之混合物。在0℃下將混合物再攪拌1小時且接著經由注射器逐滴添加1-(2-羥基-4-甲氧基苯基)乙酮(CAS 552-41-0)(26.5g，159mmol)及三乙胺(66.6mL，478mmol)於CH2Cl2(100mL)中之混合物。將所得混合物在室溫下攪拌約3小時。反應混合物用乙酸乙酯稀釋，用鹽水洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾，且在減壓下濃縮。殘餘物在矽膠上，用己烷中0-90%乙酸乙酯溶離進行層析，得到標題化合物(36.5g，138mmol，87%產率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.84(d,J=8.8Hz,1H),6.85(dd,J=8.8,2.5Hz,1H),6.65(d,J=2.5Hz,1H),4.78(dd,J=8.5,5.4Hz,1H),4.18-4.09(m,1H),4.06-3.98(m,1H),3.88(s,3H),2.54(s,1H),2.58-2.45(m,3H),2.47-2.33(m,1H),2.23-2.08(m,1H),2.10-1.95(m,1H)；MS(ESI+)m/z 265(M+H)+。
實例126B 1-(2-羥基-4-甲氧基苯基)-3-(四氫呋喃-2-基)丙-1,3-二酮
來自實例126A之產物(18g，68.1mmol)於四氫呋喃(200mL)中之溶液在N2氛圍下冷卻至-70℃且用1M雙(三甲基矽烷基)胺基鋰之四氫呋喃溶液(170mL，170mmol)處理。將反應物混合物在室溫下攪拌2小時。有機層用飽和NH4Cl(3×20mL)洗滌，經Na2SO4乾燥，過濾，且濃縮，得到標題化合物(18g，54.5mmol，80%產率)。MS(ESI+)m/z 265(M+H)+。
實例126C 7-甲氧基-2-(四氫呋喃-2-基)-4H-
Figure 104135934-A0202-12-0276-110
烯-4-酮
將來自實例126B之產物(10g，37.8mmol)於CH2Cl2(100mL)中之溶液用氯化鐵(III)(18.41g，114mmol)處理。將所得懸浮液在室溫下攪拌隔夜。過濾反應物且濃縮，得到標題化合物(9.32g，31.0mmol，82%產率)。MS(ESI+)m/z 247(M+H)+。
實例126D 7-甲氧基-2-(四氫呋喃-2-基)
Figure 104135934-A0202-12-0277-111
烷-4-酮
將來自實例126C之產物(12g，48.7mmol)用含Pd/C(3.37g)及三乙胺(34.0mL，244mmol)之乙酸乙酯(100mL)處理。將反應物在室溫下攪拌隔夜。混合物過濾且真空移除溶劑。粗物質藉由層析法，在矽膠上，用石油醚中0-90%乙酸乙酯溶離來純化，得到標題化合物(1.7g，6.85mmol，14.05%產率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.83(d,J=8.8Hz,1H),6.59(dd,J=8.8,2.4Hz,1H),6.46(d,J=2.3Hz,1H),4.45-4.38(m,1H),4.20-4.12(m,1H),3.98-3.91(m,1H),3.85(s,3H),3.89-3.82(m,1H),2.79(dd,J=16.9,12.2Hz,1H),2.71(dd,J=16.8,3.8Hz,1H),2.17-2.08(m,1H),2.02-1.86(m,3H)；MS(ESI+)m/z 249(M+H)+。
實例126E 7-甲氧基-2-(四氫呋喃-2-基)
Figure 104135934-A0202-12-0277-112
烷-4-酮肟
將來自實例126D之產物(700mg，2.82mmol)用含羥胺鹽酸鹽(294mg，4.23mmol)及乙酸鈉(347mg，4.23mmol)之甲醇(1mL)處理。將反應物在周圍溫度下攪拌3小時。濃縮混合物至乾且殘餘物藉由層析法，在矽膠上，用石油醚中0-90%乙酸乙酯溶離來純化，得到標題化合物(742mg，2.82mmol，100%產率)。MS(ESI+)m/z 264(M+H)+。
實例126F 7-甲氧基-2-(四氫呋喃-2-基)
Figure 104135934-A0202-12-0277-113
烷-4-胺鹽酸鹽
甲醇(10mL)用NH3氣流處理1分鐘。添加來自實例126E之產物(0.742g，2.82mmol)，接著添加鎳(0.165g，2.82mmol)。將混合物在室溫下在5大氣壓H2下攪拌24小時。混合物過濾且濾液濃縮至乾。殘餘物用含HCl之二乙醚處理，接著濃縮，得到標題化合物(0.762g，2.67mmol，95%產率)。MS(ESI+)m/z 233(M-NH3)+。
實例126G 1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)-N-[7-甲氧基-2-(四氫呋喃-2-基)-3,4-二氫-2H-
Figure 104135934-A0202-12-0278-114
烯-4-基]環丙烷甲醯胺
將來自實例126F之產物(50.7mg，0.177mmol)、1-(2,2-二氟苯并[d][1,3]間二氧雜環戊烯-5-基)環丙烷甲酸(55.9mg，0.231mmol)及HATU(1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸鹽)(101mg，0.266mmol)於四氫呋喃(2mL)中之混合物在N2下用三乙胺(99μL，0.710mmol)處理且在室溫下攪拌隔夜。混合物分溶於甲基第三丁基醚(30mL)與10%檸檬酸(15mL)之間。分離各層且甲基第三丁基醚層用飽和NaHCO3溶液(約15mL)洗滌，用鹽水洗滌，乾燥(MgSO4)，過濾，且濃縮。殘餘物藉由層析法，在矽膠上，利用含於庚烷中之50-100%[9：1 CH2Cl2：乙酸乙酯]之梯度溶離來純化，得到標題化合物(67.9mg，0.143mmol，81%產率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.18-7.07(m,2H),7.05-6.98(m,1.5H),6.93(d,J=8.7Hz,0.5H),6.50-6.43(m,1.5H),6.40(d,J=2.4Hz,0.5H),5.70(d,J=8.9Hz,0.5H),5.46(d,J=6.8Hz,0.5H),5.31-5.22(m,0.5H),5.03-4.95(m,0.5H),4.10-3.83(m,2H),3.82-3.65(m,4H),2.29(ddd,J=13.2,6.2,2.3Hz,0.5H),2.10-1.83(m,4.5H),1.77-1.57(m,3H),1.15-1.00(m,2H)；MS(ESI-)m/z 472(M-H)-。
實例127 4-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)環丙基]羰 基}胺基)-7-羥基-3,4-二氫-2H-
Figure 104135934-A0202-12-0279-115
烯-2-基]苯甲酸甲酯
標題化合物如實例123D中所述製備。
實例128 4-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)環丙基]羰基}胺基)-7-羥基-3,4-二氫-2H-
Figure 104135934-A0202-12-0279-116
烯-2-基]苯甲酸
向含實例127之產物(33mg，0.063mmol)之甲醇(2mL)及水(0.5mL)中添加氫氧化鋰(15.10mg，0.630mmol)。將混合物在35℃下攪拌4小時。移除溶劑且添加水(1mL)。反應混合物之pH值用2M HCl調節至約1~2。沈澱之白色固體藉由過濾收集且乾燥，得到標題化合物(30mg，93%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 9.38(s,1H),7.96(d,J=8.0Hz,2H),7.51(d,J=8.1Hz,2H),7.38(s,1H),7.31(d,J=8.4Hz,1H),7.19(d,J=7.9Hz,1H),7.12(d,J=9.0Hz,1H),6.84(d,J=8.5Hz,1H),6.37(dd,J=8.5,2.5Hz,1H),6.21(d,J=2.9Hz,1H),5.30(q,J=8.8,7.6Hz,2H),2.08-1.97(m,2H),1.49(dt,J=8.8,3.2Hz,1H),1.40-1.33(m,1H),1.06-1.00(m,2H)；MS(ESI-)m/z=508(M-H)-。
實例129 4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)環丙基]羰基}胺基)-7-甲氧基-3,4-二氫螺[
Figure 104135934-A0202-12-0279-117
烯-2,1'-環丁烷]-3'-甲酸 實例129A 7-甲氧基-4-側氧基螺[
Figure 104135934-A0202-12-0279-118
烷-2,1'-環丁烷]-3'-甲酸甲酯
在室溫下向含1-(2-羥基-4-甲氧基苯基)乙酮(CAS 552-41-0)(500mg，3.01mmol)之甲醇(10mL)中添加3-側氧基環丁烷甲酸甲酯(1157mg，9.03mmol)及吡咯啶(0.754mL，9.03mmol)。將混合物在室溫下攪拌隔夜。反應混合物用CH2Cl2萃取且有機層用水洗滌，經NaSO4乾燥，過濾，且濃縮。藉由急驟層析，在矽膠上，用含於庚烷中之乙酸 乙酯(0-30%)溶離來純化，得到標題化合物(200mg，24%)。
實例129B 7-甲氧基-4-(甲氧基亞胺基)螺[
Figure 104135934-A0202-12-0280-119
烷-2,1'-環丁烷]-3'-甲酸甲酯
將實例129A(196mg，0.709mmol)、乙酸鈉(116mg，1.419mmol)及O-甲基羥基胺鹽酸鹽(118mg，1.419mmol)於甲醇(10mL)中之混合物在60℃下攪拌隔夜。溶劑在減壓下蒸發且殘餘物溶於乙酸乙酯中，且用鹽水洗滌。有機層經MgSO4乾燥，且過濾。在減壓下移除溶劑，得到標題化合物之粗產物(203mg，94%)，其未經進一步純化即使用。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.75(dd,J=8.9,5.8Hz,1H),6.51(ddt,J=8.4,5.6,2.5Hz,1H),6.42(td,J=6.1,2.8Hz,1H),3.96(t,J=4.4Hz,3H),3.75(dt,J=32.6,2.8Hz,6H),2.95(d,J=7.2Hz,2H),2.56-2.28(m,4H)；MS(ESI+)m/z 306(M+H)+。
實例129C 4-胺基-7-甲氧基螺[
Figure 104135934-A0202-12-0280-120
烷-2,1'-環丁烷]-3'-甲酸甲酯
向50mL壓力瓶中實例129B(200mg，0.655mmol)於甲醇(10mL)中之溶液中添加阮尼鎳(1g，17.04mmol)。將混合物在30psi氫氣下及在室溫下攪拌52小時。反應混合物過濾且濃縮至乾，得到標題化合物(150mg，83%)。MS(ESI+)m/z 261(M-NH2)+。
實例129D 4-(1-(2,2-二氟苯并[d][1,3]間二氧雜環戊烯-5-基)環丙烷甲醯胺基)-7-甲氧基螺[
Figure 104135934-A0202-12-0280-121
烷-2,1'-環丁烷]-3'-甲酸甲酯
向含1-(2,2-二氟苯并[d][1,3]間二氧雜環戊烯-5-基)環丙烷甲酸(34.9mg，0.144mmol)之N,N-二甲基甲醯胺(4mL)中添加HATU(1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸鹽)(82mg，0.216mmol)。將混合物攪拌5分鐘，且接著添加實例129C(40mg，0.144mmol)，接著添加N-乙基-N-異丙基丙-2-胺(0.100 mL，0.577mmol)。將混合物在室溫下攪拌2小時。混合物藉由層析法，用含於庚烷中之0-50%乙酸乙酯溶離來純化，得到標題化合物(60mg，83%產率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.18-7.07(m,2H),7.00(d,J=8.1Hz,1H),6.94(dd,J=8.6,0.9Hz,1H),6.46(dd,J=8.6,2.6Hz,1H),6.34(d,J=2.5Hz,1H),5.32(d,J=8.5Hz,1H),5.17-5.05(m,1H),3.73(d,J=9.6Hz,6H),3.29(tt,J=9.3,7.7Hz,1H),2.47-2.32(m,4H),2.26(dd,J=13.3,5.8Hz,1H),1.79(dd,J=13.4,8.4Hz,1H),1.69(t,J=3.6Hz,2H),1.12-1.05(m,2H)；MS(ESI-)m/z 500.2(M-H)-。
實例129E 4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)環丙基]羰基}胺基)-7-甲氧基-3,4-二氫螺[
Figure 104135934-A0202-12-0281-122
烯-2,1'-環丁烷]-3'-甲酸
向實例129D(58mg，0.116mmol)於甲醇(4mL)及水(1mL)中之溶液中添加氫氧化鋰(27mg,1.16mmol)。將混合物在35℃下攪拌4小時且在減壓下移除溶劑，且接著添加水(1mL)。混合物用2N HCl調節至pH 1~2。收集沈澱之白色固體且用水洗滌且乾燥，得到呈固體狀之標題化合物(53mg，94%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.19-7.08(m,2H),7.01(t,J=7.9Hz,1H),6.95-6.83(m,1H),6.46(ddd,J=8.6,4.4,2.5Hz,1H),6.33(dd,J=6.9,2.5Hz,1H),5.39(dd,J=8.5,5.6Hz,1H),5.14(dtd,J=17.2,9.2,8.6,6.1Hz,1H),3.73(d,J=6.5Hz,3H),3.31(p,J=8.3Hz,1H),2.91-2.58(m,1H),2.52-2.28(m,4H),1.84-1.64(m,3H),1.14-1.05(m,2H)；MS(ESI-)m/z=486.2(M-H)-。
實例130 rac-(2R,4S)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)環丙基]羰基}胺基)-7-甲氧基-3,4-二氫-2H-
Figure 104135934-A0202-12-0281-123
烯-2-甲酸乙酯 實例130A 7-甲氧基-4-側氧基-4H-
Figure 104135934-A0202-12-0282-124
烯-2-甲酸乙酯
1-(2-羥基-4-甲氧基苯基)乙酮(CAS 552-41-0)(10g，60.2mmol)溶於乙醇(175mL)中。添加乙二酸二乙酯(41.1mL，301mmol)，接著2.5M乙醇鈉之乙醇溶液(94mL，241mmol)。混合物在75℃下加熱1小時，冷卻至室溫，用HCl(7.31mL，241mmol)酸化，接著真空濃縮。此中間物溶於CH2Cl2(200mL)中，用濃HCl(20mL)處理且在室溫下攪拌3小時。分離有機層且經硫酸鈉乾燥，過濾，且濃縮。殘餘物用甲基第三丁基醚濕磨且固體藉由過濾收集，得到呈灰白色固體狀之標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 7.94(d,J=8.9Hz,1H),7.22(d,J=2.4Hz,1H),7.10(dd,J=8.9,2.4Hz,1H),6.88(s,1H),4.40(q,J=7.1Hz,2H),3.93(s,3H),1.36(t,J=7.1Hz,3H)。
實例130B 7-甲氧基-4-側氧基
Figure 104135934-A0202-12-0282-125
烷-2-甲酸乙酯
來自實例130A之產物(2.16g，8.70mmol)、甲酸銨(1.646g，26.1mmol)及10% Pd/C(0.695g，0.653mmol)於乙醇(40mL)中之混合物在N2大氣壓(氣球)下在85℃下加熱隔夜。混合物冷卻，過濾以移除固體，且濃縮。殘餘物藉由層析法，在矽膠上，利用含於庚烷中之50-100% CH2Cl2之梯度溶離來純化，得到標題化合物(0.8g，3.20mmol，36.7%產率)。1H NMR(501MHz,CDCl3)δ 7.81(d,J=8.8Hz,1H),6.61(dd,J=8.8,2.4Hz,1H),6.56(d,J=2.4Hz,1H),5.06(dd,J=8.5,5.9Hz,1H),4.27(q,J=7.1Hz,2H),3.85(s,3H),3.04-2.95(m,2H),1.30(t,J=7.1Hz,3H)；MS(ESI+)m/z 251(M+H)+。
實例130C 7-甲氧基-4-(甲氧基亞胺基)
Figure 104135934-A0202-12-0282-126
烷-2-甲酸乙酯
來自實例130B之產物(0.8g，3.20mmol)及O-甲基羥胺鹽酸鹽(0.801g，9.59mmol)於吡啶(10mL)中之溶液在60℃下加熱75分鐘， 冷卻，濃縮且分溶於乙酸乙酯與水之間。乙酸乙酯層用鹽水洗滌，乾燥(MgSO4)，過濾，且濃縮，得到標題化合物(0.8g，2.86mmol，90%產率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.78(d,J=8.7Hz,1H),6.56(dd,J=8.7,2.5Hz,1H),6.53(d,J=2.3Hz,1H),4.70(dd,J=9.9,4.3Hz,1H),4.27(q,J=7.1Hz,2H),3.96(s,3H),3.79(s,3H),3.33(dd,J=17.2,4.3Hz,1H),2.91(dd,J=17.2,10.0Hz,1H),1.30(t,J=7.1Hz,3H)；MS(ESI+)m/z 280(M+H)+。
實例130D 4-胺基-7-甲氧基
Figure 104135934-A0202-12-0283-127
烷-2-甲酸甲酯及4-胺基-7-甲氧基
Figure 104135934-A0202-12-0283-128
烷-2-甲酸乙酯
來自實例130C之產物於甲醇(20mL)中之溶液添加至50mL壓力瓶中Ra-Ni 2800之水性漿狀物(6g，46.0mmol)且在30psi氫氣及室溫下震盪4小時。混合物過濾且濃縮，得到標題化合物。MS(ESI+)甲酯m/z 220(M-NH3)+及乙酯m/z 235(M-NH3)+。
實例130E rac-(2R,4S)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)環丙基]羰基}胺基)-7-甲氧基-3,4-二氫-2H-
Figure 104135934-A0202-12-0283-129
烯-2-甲酸乙酯
將來自實例130D之產物(650mg，2.59mmol)、1-(2,2-二氟苯并[d][1,3]間二氧雜環戊烯-5-基)環丙烷甲酸(689mg，2.85mmol)及HATU(1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸鹽)(1475mg，3.88mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(20mL)中之混合物在N2下用三乙胺(1082μL，7.76mmol)處理且在室溫下攪拌90分鐘。混合物分溶於甲基第三丁基醚(30mL)與1M HCl(15mL)之間。分離各層且乙酸乙酯層依序用飽和NaHCO3溶液(10mL)及鹽水洗滌，乾燥(MgSO4)，過濾，且濃縮。殘餘物藉由層析法，在矽膠上，利用含於庚烷中之10至100%乙酸乙酯之梯度溶離來純化，得到作為第一溶離產物之標題化合物。此產物藉由層析法，在矽膠上，利 用含於庚烷中之25-100%[9：1 CH2Cl2：乙酸乙酯]之梯度溶離進一步純化。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.13(dd,J=8.2,1.7Hz,1H),7.10(d,J=1.6Hz,1H),7.00(d,J=8.1Hz,1H),6.96(d,J=8.4Hz,1H),6.50(dd,J=8.4,2.5Hz,1H),6.48(d,J=2.5Hz,1H),5.42(d,J=6.9Hz,1H),5.02-4.96(m,1H),4.44(dd,J=9.2,3.5Hz,1H),4.29(q,J=7.1Hz,2H),3.75(s,3H),2.31-2.18(m,2H),1.74-1.65(m,2H),1.33(t,J=7.1Hz,3H),1.12-1.04(m,2H)；MS(ESI-)m/z 474(M-H)-。
實例131 rac-(2R,4S)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)環丙基]羰基}胺基)-7-甲氧基-3,4-二氫-2H-
Figure 104135934-A0202-12-0284-130
烯-2-甲酸甲酯
標題化合物如實例130E中所述，自第一次層析，作為第二溶離異構體分離。此產物藉由層析法，在矽膠上，利用含於庚烷中之25-100%[9：1 CH2Cl2：乙酸乙酯]之梯度溶離進一步純化。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.15(dd,J=8.2,1.6Hz,1H),7.12(d,J=1.6Hz,1H),7.02(d,J=8.2Hz,1H),6.98(d,J=8.5Hz,1H),6.52(dd,J=8.5,2.5Hz,1H),6.49(d,J=2.5Hz,1H),5.44(d,J=6.8Hz,1H),5.02-4.96(m,1H),4.48(dd,J=9.7,3.1Hz,1H),3.84(s,3H),3.76(s,3H),2.36-2.29(m,1H),2.22(ddd,J=14.2,9.7,4.8Hz,1H),1.71(tq,J=7.3,4.2Hz,2H),1.09(p,J=6.1,5.6Hz,2H)；MS(ESI-)m/z 460(M-H)-。
實例132 rel-2-[(2S,4S)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)環丙基]羰基}胺基)-3,4-二氫-2H-
Figure 104135934-A0202-12-0284-131
烯-2-基]-1,3-噻唑-5-甲酸乙酯 實例132A (E)-2-(3-(第三丁氧基)-2-(2-羥基苯甲醯基)-3-側氧基丙-1-烯-1-基)噻唑-5-甲酸甲酯
3-(2-羥基苯基)-3-側氧基丙酸第三丁酯(0.704g，2.98mmol，目 錄號936182-86-4，Biddle等人，Journal of the American Chemical Society 2007,129(13)，第3830-3831頁)、2-甲醯基噻唑-5-甲酸甲酯(目錄號1408075-35-3，0.51g，2.98mmol)、哌啶(0.015mL，0.149mmol)及乙酸(8.53μL，0.149mmol)於苯中之混合物使用迪恩-斯托克分水器(Dean-Starke trap)在回流下加熱隔夜。濃縮混合物且藉由層析法，在矽膠上，且利用含於庚烷中之15-100%乙酸乙酯之梯度溶離來純化，得到標題化合物(0.26g，0.668mmol，22.41%產率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 11.66(s,1H),8.33(s,1H),7.85(s,1H),7.53-7.46(m,2H),7.09-7.06(m,1H),6.87-6.82(m,1H),3.90(s,3H),1.45(s,9H)；MS(ESI-)m/z 388(M-H)-。
實例132B 2-(4-側氧基
Figure 104135934-A0202-12-0285-132
烷-2-基)噻唑-5-甲酸甲酯
將來自實例132A之產物(0.25g，0.642mmol)及1-[3,5-雙(三氟甲基)苯基]-3-[(1R,2R)-(-)-2-(二甲基胺基)環己基]硫脲(0.053g，0.128mmol)於甲苯(4mL)中之溶液在室溫下攪拌2天。混合物用DL-10-樟腦磺酸(0.149g，0.642mmol)處理且在95℃下加熱3小時。混合物冷卻且分溶於乙酸乙酯與飽和NaHCO3溶液之間。乙酸乙酯層用鹽水洗滌，乾燥(MgSO4)，過濾，且濃縮。所得殘餘物藉由矽膠層析且利用含於庚烷中之10%至100%乙酸乙酯之梯度溶離來純化，得到標題化合物(0.14g，0.484mmol，75%產率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.38(s,1H),7.95(dd,J=7.8,1.6Hz,1H),7.58(ddd,J=8.8,7.3,1.7Hz,1H),7.16-7.10(m,2H),5.86(dd,J=10.3,4.3Hz,1H),3.94(s,3H),3.33(dd,J=17.0,4.3Hz,1H),3.24(dd,J=17.0,10.3Hz,1H)；MS(ESI+)m/z 290(M+H)+。
實例132C rel-2-((S)-4-(((R)-第三丁基亞磺醯基)亞胺基)
Figure 104135934-A0202-12-0285-134
烷-2-基)噻唑-5-甲酸乙酯
來自實例132B之產物(70mg，0.242mmol)、乙醇鈦(IV)(331mg，1.452mmol)及(R)-(+)-2-甲基-2-丙烷亞磺醯胺(44.0mg，0.363mmol)於四氫呋喃(1mL)中之溶液在70℃下加熱隔夜。混合物冷卻且分溶於乙酸乙酯(30mL)與水(15mL)之間。存在之固體藉由經矽藻土過濾來移除。乙酸乙酯層分離，用鹽水洗滌，乾燥(MgSO4)，過濾，且濃縮。所得殘餘物藉由矽膠層析，利用含於庚烷中之50-100%[9：1 CH2Cl2：乙酸乙酯]之梯度溶離來純化，接著進一步利用[9：1 CH2Cl2：乙酸乙酯]中0-50%乙酸乙酯之梯度溶離，得到作為第一溶離異構體之標題化合物(35.6mg，0.088mmol，36.2%產率)。任意分配立體化學。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.36(s,1H),8.02(d,J=8.1Hz,1H),7.46(t,J=7.7Hz,1H),7.07(dd,J=7.8,3.7Hz,2H),5.59(dd,J=11.3,3.3Hz,1H),4.39(q,J=7.1Hz,2H),4.05(dd,J=17.5,3.4Hz,1H),3.56(dd,J=17.5,11.4Hz,1H),1.40(t,J=7.0Hz,3H),1.33(s,9H)；MS(ESI+)m/z 407(M+H)+。
實例132D rel-2-((2S,4S)-4-胺基
Figure 104135934-A0202-12-0286-135
烷-2-基)噻唑-5-甲酸乙酯
來自實例132C之產物(35.6mg，0.088mmol)於乙醇(2mL)中之溶液冷卻至0℃，用NaBH4(3.31mg，0.088mmol)處理，在0℃下攪拌15分鐘，用更多NaBH4(5mg)處理，且在0℃下攪拌75分鐘。反應物用4M HCl之二噁烷溶液(219μL，0.876mmol)處理且在室溫下攪拌40分鐘。混合物分溶於水(10mL)與甲基第三丁基醚(30mL)之間。水層用固體NaHCO3鹼化且用乙酸乙酯(30mL)萃取。乙酸乙酯層用鹽水洗滌，乾燥(MgSO4)，過濾，且濃縮，得到標題化合物(26.2mg，0.086mmol，98%產率)。任意分配立體化學。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.38(s,1H),7.56(d,J=7.8Hz,1H),7.24(t,J=7.7Hz,1H),7.05(t,J=7.3Hz,1H),6.98(d,J=8.2Hz,1H),5.53(dd,J=11.0,2.3Hz,1H), 4.41(q,J=7.2Hz,2H),4.35(dd,J=10.6,5.8Hz,1H),2.83(ddd,J=13.1,5.6,2.2Hz,1H),2.09-1.99(m,1H),1.42(t,J=7.1Hz,3H)；MS(ESI+)m/z 305(M+H)+。
實例132E rel-2-[(2S,4S)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)環丙基]羰基}胺基)-3,4-二氫-2H-
Figure 104135934-A0202-12-0287-138
烯-2-基]-1,3-噻唑-5-甲酸乙酯
標題化合物使用類似於實例130E中所述程序之程序，用來自實例132D之產物代替來自實例130D之產物來製備。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.24(s,1H),7.21(t,J=7.6Hz,1H),7.15-7.10(m,3H),7.01(d,J=8.1Hz,1H),6.99-6.96(m,1H),6.94(d,J=8.3Hz,1H),5.56(d,J=8.6Hz,1H),5.53-5.45(m,2H),4.38(q,J=7.1Hz,2H),2.87(ddd,J=13.4,6.1,2.8Hz,1H),2.05-1.94(m,1H),1.78-1.66(m,2H),1.39(t,J=7.1Hz,3H),1.09(d,J=3.0Hz,2H)；MS(ESI-)m/z 527(M-H)-。
實例133 2-[(4S)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)環丙基]羰基}胺基)-3,4-二氫-2H-
Figure 104135934-A0202-12-0287-139
烯-2-基]-1,3-噻唑-5-甲酸
來自實例132E之產物(36mg，0.068mmol)於四氫呋喃(1mL)中之溶液用甲醇(1mL)稀釋且接著用1M NaOH(0.5mL)處理。將混合物在室溫下攪拌15分鐘且藉由添加1M HCl(2mL)酸化。混合物用乙酸乙酯(30mL)萃取。分離各層且乙酸乙酯層用鹽水洗滌，乾燥(MgSO4)，過濾，且濃縮，得到呈2：1比率之順式：反式異構體形式的標題化合物(31mg，0.062mmol，91%產率)。載有胺基基團之對掌性中心之立體化學任意分配為「S」。1H NMR(501MHz,CDCl3)δ 8.46(s,0.35H),8.36(s,0.65H),7.28-7.21(m,1H),7.19(dd,J=8.2,1.7Hz,0.35H),7.17-7.12(m,2.65H),7.05-6.98(m,2.35H),6.96(dd,J= 8.2,1.0Hz,0.65H),5.63(d,J=7.0Hz,0.35H),5.59-5.49(m,1.95H),5.28(dd,J=10.0,2.8Hz,0.35H),5.14-5.10(m,0.35H),2.91(ddd,J=13.4,6.0,2.7Hz,0.65H),2.67-2.58(m,0.35H),2.35(ddd,J=14.5,10.2,5.0Hz,0.35H),2.01(dt,J=13.3,9.9Hz,0.65H),1.82-1.68(m,2H),1.17-1.08(m,2H)；MS(ESI-)m/z 499(M-H)-。
實例134 rac-(2R,4S)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)環丙基]羰基}胺基)-7-甲氧基-3,4-二氫-2H-
Figure 104135934-A0202-12-0288-140
烯-2-甲酸
來自實例130E之產物於四氫呋喃(2mL)中之溶液用甲醇(2mL)稀釋且接著用1M NaOH(2mL)處理。將混合物在室溫下攪拌15分鐘且藉由添加1M HCl酸化。混合物用乙酸乙酯(30mL)萃取。分離各層且乙酸乙酯層用鹽水洗滌，乾燥(MgSO4)，過濾，且濃縮，得到標題化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.16(dd,J=8.2,1.6Hz,1H),7.13(d,J=1.5Hz,1H),7.03(d,J=8.1Hz,1H),6.95(d,J=8.5Hz,1H),6.52(dd,J=8.5,2.5Hz,1H),6.49(d,J=2.4Hz,1H),5.52(d,J=7.1Hz,1H),5.03(q,J=5.5Hz,1H),4.58(dd,J=7.9,3.7Hz,1H),3.76(s,3H),2.38-2.23(m,2H),1.78-1.70(m,2H),1.16-1.08(m,2H)；MS(ESI-)m/z 446(M-H)-。
實例135 rel-2-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)環丙基]羰基}胺基)-3,4-二氫-2H-
Figure 104135934-A0202-12-0288-141
烯-2-基]-1,3-噻唑-5-甲酸乙酯 實例135A rel-2-((R)-4-(((R)-第三丁基亞磺醯基)亞胺基)
Figure 104135934-A0202-12-0288-143
烷-2-基)噻唑-5-甲酸乙酯
標題化合物自實例132C中所述之層析純化，作為第二溶離異構體分離。任意分配立體化學。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.35(s,1H),8.03(dd,J=7.9,1.5Hz,1H),7.50-7.45(m,2H),7.10-7.04(m, 2H),5.71(dd,J=8.6,4.2Hz,1H),4.38(q,J=7.1Hz,1H),4.15(dd,J=17.1,4.2Hz,1H),3.66(dd,J=17.1,8.7Hz,1H),1.40(t,J=7.1Hz,3H),1.36(s,9H)；MS(ESI+)m/z 407(M+H)+。
實例135B rel-2-((2R,4R)-4-胺基
Figure 104135934-A0202-12-0289-144
烷-2-基)噻唑-5-甲酸乙酯
標題化合物使用類似於實例132D中所述程序之程序，用來自實例135A之產物代替來自實例132C之產物來製備。任意分配立體化學。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.37(s,1H),7.54(d,J=7.7Hz,1H),7.22(t,J=7.2Hz,1H),7.03(t,J=7.0Hz,1H),6.96(dd,J=8.2,0.9Hz,1H),5.51(dd,J=11.1,2.4Hz,1H),4.39(q,J=7.1Hz,2H),4.33(dd,J=10.6,5.7Hz,1H),2.81(ddd,J=13.3,5.7,2.4Hz,1H),2.01(dt,J=13.2,10.9Hz,1H),1.40(t,J=7.1Hz,3H)；MS(ESI+)m/z 305(M+H)+。
實例135C rel-2-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)環丙基]羰基}胺基)-3,4-二氫-2H-
Figure 104135934-A0202-12-0289-145
烯-2-基]-1,3-噻唑-5-甲酸乙酯
標題化合物使用類似於實例130E中所述程序之程序，用來自實例135B之產物代替來自實例130D之產物來製備。任意分配立體化學。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.24(s,1H),7.21(td,J=7.9,7.5,1.1Hz,1H),7.16-7.10(m,3H),7.01(d,J=8.1Hz,1H),6.98(dd,J=7.5,1.1Hz,1H),6.93(dd,J=8.3,1.0Hz,1H),5.58-5.44(m,3H),4.38(q,J=7.1Hz,2H),2.87(ddd,J=13.4,6.1,2.8Hz,1H),2.00(dt,J=13.4,9.8Hz,1H),1.78-1.65(m,2H),1.39(t,J=7.1Hz,3H),1.13-1.05(m,2H)；MS(ESI+)m/z 529(M+H)+。
實例136 2-[(4R)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)環丙基]羰基} 胺基)-3,4-二氫-2H-
Figure 104135934-A0202-12-0290-146
烯-2-基]-1,3-噻唑-5-甲酸
標題化合物，使用類似於實例133中所述程序之程序，用來自實例135C之產物代替來自實例132E之產物，呈2：1比率之順式：反式異構體分離。載有胺基之對掌性中心之立體化學任意分配為「R」。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.44(s,0.35H),8.34(s,0.65H),7.26-7.10(m,3.5H),7.04-6.93(m,3.5H),5.60(d,J=6.9Hz,0.35H),5.57-5.46(m,1.95H),5.25(dd,J=9.7,2.1Hz,0.35H),5.14-5.08(m,0.35H),2.92-2.85(m,0.65H),2.64-2.58(m,0.35H),2.37-2.29(m,0.35H),1.99(dt,J=12.9,9.7Hz,0.65H),1.80-1.66(m,2H),1.15-1.07(m,2H)；MS(ESI-)m/z 499(M-H)-。
實例137 4-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)環丙基]羰基}胺基)-7-甲氧基-3,4-二氫-2H-
Figure 104135934-A0202-12-0290-148
烯-2-基]-2-氟苯甲酸甲酯 實例137A (R)-2-氟-4-(7-甲氧基-4-側氧基
Figure 104135934-A0202-12-0290-149
烷-2-基)苯甲酸甲酯
向20mL小瓶饋入雙(2,2,2-三氟乙醯氧基)鈀(84mg，0.253mmol)、(S)-4-(第三丁基)-2-(吡啶-2-基)-4,5-二氫噁唑(61.9mg，0.303mmol)、六氟磷酸(V)銨(247mg，1.515mmol)及(3-氟-4-(甲氧基羰基)苯基)
Figure 104135934-A0202-12-0290-150
酸(500mg，2.53mmol)。將混合物在二氯乙烷(10mL)中攪拌5分鐘，且添加7-甲氧基-4H-
Figure 104135934-A0202-12-0290-151
烯-4-酮(CAS 5751-52-0)(534mg，3.03mmol)及水(0.256mL，14.19mmol)。將混合物在60℃下攪拌隔夜，經由矽藻土塞過濾且用乙酸乙酯溶離及洗滌，得到紅色溶液。真空移除溶劑且粗物質在24g矽膠濾筒上，用0-40%之梯度的含於庚烷中之乙酸乙酯溶離進行層析，得到標題化合物(235mg，0.711mmol，28.2%)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.00(t,J=7.7Hz,1H),7.87(d,J=8.8Hz,1H),7.35-7.27(m,2H),6.65(dd,J=8.9,2.4Hz,1H),6.53 (d,J=2.4Hz,1H),5.51(dd,J=12.3,3.6Hz,1H),3.95(s,3H),3.86(s,3H),3.03-2.81(m,2H)。MS(ESI+)：m/z=331(M+H)+
實例137B (R)-2-氟-4-(7-甲氧基-4-(甲氧基亞胺基)
Figure 104135934-A0202-12-0291-152
烷-2-基)苯甲酸甲酯
將實例137A(230mg，0.696mmol)、乙酸鈉(114mg，1.393mmol)及O-甲基羥胺鹽酸鹽(116mg，1.393mmol)於甲醇(10mL)中之混合物在60℃下攪拌4小時。溶劑在減壓下移除。所得殘餘物溶於乙酸乙酯中，用水洗滌，經MgSO4乾燥，且過濾。在減壓下移除溶劑。所得白色固體用二乙醚洗滌，得到標題化合物(228mg，0.634mmol，91%產率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.97(dd,J=8.3,7.4Hz,1H),7.83(d,J=8.8Hz,1H),7.32-7.29(m,1H),7.27(s,1H),6.59(dd,J=8.8,2.6Hz,1H),6.50(d,J=2.5Hz,1H),5.11(dd,J=12.2,3.2Hz,1H),3.96(s,3H),3.94(s,3H),3.80(s,3H),3.46(dd,J=17.1,3.2Hz,1H),2.60(dd,J=17.2,12.1Hz,1H)；；MS(ESI+)m/z=360(M+H)+。
實例137C 4-((2R,4R)-4-胺基-7-甲氧基
Figure 104135934-A0202-12-0291-153
烷-2-基)-2-氟苯甲酸甲酯鹽酸鹽
向實例137B(220mg，0.612mmol)及鉑(119mg，0.031mmol)/碳於甲醇(6mL)中之混合物饋入氫氣球且在室溫下攪拌24小時，LC/MS展示約50%轉化。氣球再次填充。向反應混合物饋入更多鉑催化劑(0.05當量)且再攪拌24小時，此時LC/MS展示95%轉化。反應混合物經由矽藻土墊過濾且在減壓下移除溶劑。向殘餘物中逐滴添加4M HCl之二噁烷溶液。沈澱之白色固體過濾且乾燥，得到標題化合物(110mg，48.9%)。MS(ESI+)m/z=315(M-NH2)+。
實例137D 4-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)環丙基]羰 基}胺基)-7-甲氧基-3,4-二氫-2H-
Figure 104135934-A0202-12-0292-155
烯-2-基]-2-氟苯甲酸甲酯
向含1-(2,2-二氟苯并[d][1,3]間二氧雜環戊烯-5-基)環丙烷甲酸(87mg，0.359mmol)之N,N-二甲基甲醯胺(4mL)添加HATU(1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸鹽)(186mg，0.489mmol)。將混合物攪拌5分鐘，且接著添加實例137C(120mg，0.326mmol)，接著添加N-乙基-N-異丙基丙-2-胺(0.227mL，1.305mmol)。將混合物在室溫下攪拌2小時。藉由矽膠層析且利用含於庚烷中之5-40%乙酸乙酯之梯度溶離來純化，得到標題化合物(120mg，66.2%產率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.94(t,J=7.7Hz,1H),7.24-7.17(m,2H),7.12-7.03(m,2H),7.00(d,J=8.2Hz,1H),6.95(d,J=8.6Hz,1H),6.52(dd,J=8.7,2.5Hz,1H),6.44(d,J=2.5Hz,1H),5.38(td,J=10.0,9.5,5.8Hz,1H),5.30(d,J=8.6Hz,1H),5.19(dd,J=11.1,2.0Hz,1H),3.94(s,3H),3.76(s,3H),2.51(ddd,J=13.4,6.1,2.2Hz,1H),1.79-1.70(m,2H),1.29-1.23(m,1H),1.07(d,J=3.8Hz,2H)；MS(ESI-)m/z 554(M-H)+。
實例138 4-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)環丙基]羰基}胺基)-7-甲氧基-3,4-二氫-2H-
Figure 104135934-A0202-12-0292-156
烯-2-基]-3-氟苯甲酸甲酯
標題化合物(115mg，66.2%產率)使用類似於實例137A-137D中所述程序之程序，用(2-氟-4-(甲氧基羰基)苯基)
Figure 104135934-A0202-12-0292-157
酸代替(3-氟-4-(甲氧基羰基)苯基)
Figure 104135934-A0202-12-0292-158
酸來製備。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.83(dd,J=8.1,1.5Hz,1H),7.72(dd,J=10.7,1.6Hz,1H),7.57(t,J=7.5Hz,1H),7.12-7.06(m,2H),7.01-6.95(m,2H),6.53(dt,J=8.7,3.2Hz,1H),6.43(d,J=2.6Hz,1H),5.51-5.45(m,1H),5.42(dt,J=10.2,4.9Hz,1H),5.30(d,J=8.7Hz,1H),3.94(d,J=2.6Hz,3H),3.76(s,3H),2.53(ddd,J=13.4,6.2,2.1Hz,1H),1.82-1.69(m,2H),1.27(d,J= 3.6Hz,1H),1.07(q,J=2.4,1.5Hz,2H)；MS(ESI-)m/z=554(M-H)-。
實例139
4-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)環丙基]羰基}胺基)-7-甲氧基-3,4-二氫-2H-
Figure 104135934-A0202-12-0293-159
烯-2-基]-2-氟苯甲酸
向實例137D(105mg，0.189mmol)於甲醇(2mL)中之溶液中添加4N LiOH(0.5mL)。將混合物在35℃下攪拌2小時。移除溶劑且添加水(0.5mL)至所得殘餘物。混合物之pH值用2N HCl調節至pH 1~2。所得白色固體藉由過濾收集且乾燥，得到標題化合物(97mg，95%產率)。1H NMR(501MHz,CDCl3)δ 8.00(s,1H),7.23(d,J=9.5Hz,2H),7.14-7.06(m,2H),7.01(dd,J=8.2,4.6Hz,1H),6.94(d,J=8.5Hz,1H),6.51(dd,J=8.6,2.5Hz,1H),6.44(d,J=2.6Hz,1H),5.46-5.30(m,2H),5.20(d,J=11.1Hz,1H),3.76(s,3H),2.54(d,J=12.6Hz,1H),1.67(s,1H),1.09(d,J=3.5Hz,2H)；MS(ESI-)m/z 540(M-H)+。
實例140 rel-2-[(2S,4S)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)環丙基]羰基}胺基)-3,4-二氫-2H-
Figure 104135934-A0202-12-0293-160
烯-2-基]-1,3-噻唑-4-甲酸乙酯 實例140A 2-(1-羥基-3-(2-羥基苯基)-3-側氧基丙基)噻唑-4-甲酸乙酯
二異丙基胺(923μL，6.48mmol)於四氫呋喃(10mL)中之溶液在N2下冷卻至-78℃，用2.5M正丁基鋰之己烷溶液(2.246mL，5.62mmol)處理，在0℃下攪拌15分鐘，用2'-羥基苯乙酮(286μL，2.376mmol)處理，在0℃下攪拌1小時，冷卻至-78℃，用2-甲醯基噻唑-4-甲酸乙酯(目錄號73956-17-9)(400mg，2.160mmol)於四氫呋喃(5mL)中之溶液處理，在-78℃下攪拌10分鐘，用10% KH2PO4水溶液(50mL)淬滅且升溫至室溫。混合物用乙酸乙酯萃取(兩次)。合併之乙酸乙酯層 用鹽水洗滌，乾燥(MgSO4)，過濾，且濃縮。殘餘物藉由矽膠層析，利用含於庚烷中之25-100%乙酸乙酯之梯度溶離來純化，得到標題化合物(0.38g，1.183mmol，54.8%產率)。
實例140B 2-(4-側氧基
Figure 104135934-A0202-12-0294-161
烷-2-基)噻唑-4-甲酸乙酯
將含40% w/w偶氮二甲酸二乙酯之甲苯(0.619mL，1.360mmol)及三苯基膦(0.357g，1.360mmol)於四氫呋喃(10mL)中之溶液在室溫下攪拌15分鐘。經10分鐘逐滴添加來自實例140A之產物(0.38g，1.183mmol)於四氫呋喃(10mL)中之溶液。將混合物在0℃下攪拌1小時且接著在室溫下攪拌30分鐘。反應不進行。在另一燒瓶中，三苯基膦(0.357g，1.360mmol)於四氫呋喃(10mL)中之溶液在N2下冷卻至0℃且用含40% w/w偶氮二甲酸二乙酯之甲苯(0.619mL，1.360mmol)處理3分鐘，攪拌15分鐘且經15分鐘逐滴轉移至原始反應混合物。將混合物在0℃下攪拌1小時。濃縮混合物。殘餘物藉由矽膠層析，利用含於庚烷中之10%至100%乙酸乙酯之梯度溶離來純化。分離之不純產物藉由矽膠層析，利用含於庚烷中之[9：1 CH2Cl2：乙酸乙酯]之梯度溶離來進一步純化，得到標題化合物(70mg，0.231mmol，19.52%產率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.24(s,1H),7.96-7.92(m,1H),7.56(t,J=7.8Hz,1H),7.14-7.08(m,2H),5.88(dd,J=11.7,3.7Hz,1H),4.44(q,J=7.1Hz,2H),3.34(dd,J=17.0,3.7Hz,1H),3.19(dd,J=17.0,11.7Hz,1H),1.42(t,J=7.1Hz,3H)；MS(ESI+)m/z 304(M+H)+,m/z 321(M+NH4)+。
實例140C rel-2-((S)-4-(((R)-第三丁基亞磺醯基)亞胺基)
Figure 104135934-A0202-12-0294-162
烷-2-基)噻唑-4-甲酸乙酯
標題化合物自類似於實例132C中所述程序之程序，用來自實例140B之產物代替來自實例132B之產物，作為第一溶離異構體分離。 任意分配立體化學。1H NMR(501MHz,CDCl3)δ 8.26(s,1H),8.07(dd,J=8.0,1.7Hz,1H),7.48(ddd,J=8.5,7.3,1.6Hz,1H),7.12-7.07(m,2H),5.66(dd,J=12.7,3.0Hz,1H),4.48(qd,J=7.1,2.7Hz,2H),4.14(dd,J=17.5,3.1Hz,1H),3.38(dd,J=17.5,12.7Hz,1H),1.45(t,J=7.1Hz,3H),1.35(s,9H)；MS(ESI+)m/z 407(M+H)+。
實例140D rel-2-((2S,4S)-4-胺基
Figure 104135934-A0202-12-0295-163
烷-2-基)噻唑-4-甲酸乙酯
來自實例140C之產物(31mg，0.076mmol)於乙醇(2mL)中之溶液冷卻至0℃，用NaBH4(8.66mg，0.229mmol)處理，在0℃下攪拌15分鐘，且在室溫下攪拌1小時。混合物用4M HCl之二噁烷溶液(191μL，0.763mmol)處理且在室溫下攪拌40分鐘。混合物分溶於水(10mL)與甲基第三丁基醚(30mL)之間。水層用固體NaHCO3鹼化且用乙酸乙酯(兩次，2×30mL)萃取。合併之乙酸乙酯層用鹽水洗滌，乾燥(MgSO4)，過濾，且濃縮，得到標題化合物(20mg，0.066mmol，86%產率)。任意分配立體化學。1H NMR(501MHz,CDCl3)δ 8.23(s,1H),7.57(d,J=7.5Hz,1H),7.26-7.21(m,1H),7.07-7.03(m,2H),6.97(dd,J=8.2,1.1Hz,1H),5.60(dd,J=11.4,2.2Hz,1H),4.47(q,J=7.1Hz,2H),4.36-4.30(m,1H),2.88(ddd,J=13.0,5.6,2.2Hz,1H),1.45(t,J=7.1Hz,3H)；MS(ESI+)m/z 305(M+H)+。
實例140E rel-2-[(2S,4S)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)環丙基]羰基}胺基)-3,4-二氫-2H-
Figure 104135934-A0202-12-0295-166
烯-2-基]-1,3-噻唑-4-甲酸乙酯
標題化合物使用類似於實例126G中所述程序之程序，用來自實例140D之產物代替來自實例126F之產物來製備，且藉由矽膠層析，利用[9：1 CH2Cl2：乙酸乙酯]中0-50%乙酸乙酯之梯度溶離來純化。任意分配立體化學。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.21(s,1H),7.27- 7.20(m,1H),7.17(dd,J=8.2,1.7Hz,1H),7.16-7.10(m,2H),7.04(d,J=8.2Hz,1H),7.00(td,J=7.6,1.1Hz,1H),6.97(dd,J=8.2,1.0Hz,1H),5.59(dd,J=11.1,2.4Hz,1H),5.51(td,J=10.0,6.2Hz,1H),5.39(d,J=8.9Hz,1H),4.48(q,J=7.1Hz,2H),2.97(ddd,J=13.2,6.0,2.4Hz,1H),1.94(dt,J=13.2,11.0Hz,1H),1.81-1.77(m,1H),1.72-1.68(m,1H),1.46(t,J=7.1Hz,3H),1.15-1.09(m,2H)；MS(ESI-)m/z 527(M-H)-。
實例141 rel-2-[(2R,4S)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)環丙基]羰基}胺基)-3,4-二氫-2H-
Figure 104135934-A0202-12-0296-167
烯-2-基]-1,3-噻唑-4-甲酸乙酯 實例141A rel-2-((R)-4-(((R)-第三丁基亞磺醯基)亞胺基)
Figure 104135934-A0202-12-0296-169
烷-2-基)噻唑-4-甲酸乙酯
標題化合物自類似於實例132C中所述程序之程序，用來自實例140B之產物代替來自實例132B之產物，作為第二溶離異構體分離。任意分配立體化學。1H NMR(501MHz,CDCl3)δ 8.23(s,1H),8.06(dd,J=8.4,1.6Hz,1H),7.48(ddd,J=8.9,7.6,1.7Hz,1H),7.11-7.06(m,2H),5.74(dd,J=10.1,3.8Hz,1H),4.46(qd,J=7.1,1.0Hz,2H),4.28(dd,J=17.1,3.8Hz,1H),3.48(dd,J=17.2,10.1Hz,1H),1.45(t,J=7.1Hz,3H),1.35(s,9H)；MS(ESI+)m/z 407(M+H)+。
實例141B rel-2-((2R,4R)-4-胺基
Figure 104135934-A0202-12-0296-170
烷-2-基)噻唑-4-甲酸乙酯及rel-2-((2R,4S)-4-胺基
Figure 104135934-A0202-12-0296-171
烷-2-基)噻唑-4-甲酸乙酯
使用類似於實例140D中所述程序之程序，用來自實例141A之產物代替來自實例140C之產物，得到呈順式與反式異構體之4：1混合物的標題化合物。任意分配立體化學。主要順式異構體之峰的NMR： 1H NMR(501MHz,CDCl3)δ 8.23(s,1H),7.57(d,J=7.6Hz,1H),7.26-7.21(m,1H),7.05(td,J=7.6,1.1Hz,1H),6.97(dd,J=8.2,1.1Hz,1H),5.60(dd,J=11.4,2.2Hz,1H),4.47(q,J=7.1Hz,2H),4.36-4.29(m,1H),2.88(ddd,J=13.1,5.7,2.2Hz,1H),2.03-1.95(m,1H),1.45(t,J=7.1Hz,3H)；MS(ESI+)m/z 305(M+H)+。
實例141C rel-2-[(2R,4S)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)環丙基]羰基}胺基)-3,4-二氫-2H-
Figure 104135934-A0202-12-0297-172
烯-2-基]-1,3-噻唑-4-甲酸乙酯
標題化合物使用類似於實例126G中所述程序之程序，用來自實例141B之產物代替來自實例126F之產物來製備。藉由矽膠層析，利用[9：1 CH2Cl2：乙酸乙酯]中0-50%乙酸乙酯之梯度溶離來純化，得到作為第一溶離異構體之標題化合物。任意分配立體化學。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.23(s,1H),7.30-7.25(m,1H),7.22(dd,J=8.2,1.7Hz,1H),7.20-7.17(m,2H),7.04(d,J=8.2Hz,1H),7.03-6.98(m,2H),5.62(d,J=6.7Hz,1H),5.30(dd,J=11.2,2.6Hz,1H),5.14-5.09(m,1H),4.49(q,J=7.1Hz,2H),2.74(dt,J=14.2,2.8Hz,1H),2.25(ddd,J=14.3,11.2,4.9Hz,1H),1.78(ddd,J=10.0,6.7,3.4Hz,1H),1.70(ddd,J=9.9,6.8,3.6Hz,1H),1.47(t,J=7.1Hz,3H),1.20(ddd,J=10.3,6.7,3.6Hz,1H),1.07(ddd,J=9.7,6.8,3.3Hz,1H)；MS(ESI+)m/z 529(M+H)+。
實例142 rel-2-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)環丙基]羰基}胺基)-3,4-二氫-2H-
Figure 104135934-A0202-12-0297-173
烯-2-基]-1,3-噻唑-4-甲酸乙酯
標題化合物如實例141C中所述，自粗物質層析，作為第二溶離異構體分離。任意分配立體化學。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.20(s,1H),7.25-7.20(m,1H),7.16(dd,J=8.2,1.7Hz,1H),7.14-7.10 (m,2H),7.02(d,J=8.2Hz,1H),7.01-6.94(m,2H),5.58(dd,J=11.1,2.4Hz,1H),5.54-5.46(m,1H),5.38(d,J=8.9Hz,1H),4.47(q,J=7.1Hz,2H),2.96(ddd,J=13.2,6.0,2.3Hz,1H),1.93(dt,J=13.1,11.0Hz,1H),1.78(dd,J=10.1,3.7Hz,1H),1.69(dd,J=9.5,3.5Hz,1H),1.45(t,J=7.1Hz,3H),1.15-1.07(m,2H)；MS(ESI-)m/z 527(M-H)-。
實例143 rel-2-[(2S,4S)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)環丙基]羰基}胺基)-3,4-二氫-2H-
Figure 104135934-A0202-12-0298-174
烯-2-基]-1,3-噻唑-4-甲酸
標題化合物使用類似於實例152中所述程序之程序，用來自實例140E之產物代替來自實例151G之產物來製備。任意分配立體化學。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.33(s,1H),7.27-7.23(m,1H),7.18(dd,J=8.2,1.6Hz,1H),7.15-7.12(m,2H),7.05(d,J=8.2Hz,1H),7.03-6.99(m,1H),6.98(d,J=8.2Hz,1H),5.58(dd,J=11.1,1.7Hz,1H),5.56-5.51(m,1H),5.44(d,J=8.8Hz,1H),2.99(dd,J=12.3,5.0Hz,1H),2.00-1.90(m,1H),1.81(dd,J=9.8,3.2Hz,1H),1.72(dd,J=9.8,3.1Hz,1H),1.19-1.11(m,2H)；MS(ESI-)m/z 499(M-H)-。
實例144 rel-2-[(2R,4S)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)環丙基]羰基}胺基)-3,4-二氫-2H-
Figure 104135934-A0202-12-0298-175
烯-2-基]-1,3-噻唑-4-甲酸
標題化合物使用類似於實例152中所述程序之程序，用來自實例141C之產物代替來自實例151G之產物來製備。任意分配立體化學。1H NMR(501MHz,CDCl3)δ 8.32(s,1H),7.29-7.25(m,1H),7.20(dd,J=8.2,1.7Hz,1H),7.18-7.15(m,2H),7.03(d,J=8.2Hz,1H),7.02-6.98(m,2H),5.63(d,J=6.8Hz,0H),5.29(dd,J=10.5,2.6Hz, 1H),5.15-5.11(m,1H),2.69(dt,J=14.3,3.0Hz,1H),2.33(ddd,J=14.6,10.7,3.9Hz,2H),1.77(ddd,J=9.7,6.5,3.1Hz,1H),1.72(ddd,J=9.6,6.3,3.1Hz,1H),1.17(ddd,J=9.9,6.5,3.5Hz,1H),1.09(ddd,J=9.2,6.4,3.0Hz,1H)；MS(ESI+)m/z 501(M+H)+。
實例145 rel-2-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)環丙基]羰基}胺基)-3,4-二氫-2H-
Figure 104135934-A0202-12-0299-176
烯-2-基]-1,3-噻唑-4-甲酸
標題化合物使用類似於實例152中所述程序之程序，用來自實例142之產物代替來自實例151G之產物來製備。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 8.33(s,1H),7.27-7.23(m,1H),7.18(dd,J=8.2,1.7Hz,1H),7.16-7.12(m,2H),7.05(d,J=8.2Hz,1H),7.04-7.00(m,1H),6.98(d,J=8.2Hz,1H),5.57(dd,J=11.0,1.8Hz,1H),5.56-5.51(m,1H),5.43(d,J=8.7Hz,1H),2.99(ddd,J=13.3,5.8,1.8Hz,1H),2.00-1.90(m,1H),1.83-1.78(m,1H),1.75-1.70(m,1H),1.18-1.11(m,2H)；MS(ESI-)m/z 499(M-H)-。
實例146 4-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)環丙基]羰基}胺基)-7-甲氧基-3,4-二氫-2H-
Figure 104135934-A0202-12-0299-177
烯-2-基]-3-氟苯甲酸
將實例138(100mg，0.180mmol)及2N LiOH水溶液(0.5mL)於甲醇(2mL)中之混合物在35℃下攪拌2小時。移除溶劑且添加水(0.5mL)。混合物之pH值用2N HCl調節至pH 1~2。沈澱之白色固體藉由過濾收集且乾燥，得到標題化合物(85mg，87%產率)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 7.92(ddd,J=18.8,8.0,1.5Hz,1H),7.79(td,J=10.2,1.6Hz,1H),7.64(dt,J=20.9,7.5Hz,1H),7.19-7.07(m,2H),7.04-6.95(m,2H),6.54(ddd,J=8.6,4.5,2.5Hz,1H),6.45(dd,J=6.3,2.5Hz,1H),5.50(dd,J=11.3,2.0Hz,1H),5.44(td,J=9.7,6.1Hz,1H), 5.34(d,J=8.8Hz,1H),3.76(d,J=1.6Hz,3H),2.55(ddd,J=13.4,6.2,2.1Hz,1H),1.82-1.70(m,2H),1.66(ddd,J=9.7,4.3,2.0Hz,1H),1.14-1.03(m,2H)；MS(ESI-)m/z 540(M-H)+。
實例147 rac-3-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)環丙基]羰基}胺基)-7-甲氧基-3,4-二氫-2H-
Figure 104135934-A0202-12-0300-178
烯-2-基]雙環[1.1.1]戊烷-1-甲酸甲酯 實例147A 3-(7-甲氧基-4-側氧基
Figure 104135934-A0202-12-0300-179
烷-2-基)雙環[1.1.1]戊烷-1-甲酸甲酯
標題化合物使用類似於實例129A中所述程序之程序，用3-甲醯基雙環[1.1.1]戊烷-1-甲酸甲酯代替3-側氧基環丁烷甲酸甲酯來製備且純化。
實例147B 3-[4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)環丙基]羰基}胺基)-7-甲氧基-3,4-二氫-2H-
Figure 104135934-A0202-12-0300-180
烯-2-基]雙環[1.1.1]戊烷-1-甲酸甲酯
標題化合物使用類似於實例129B中所述程序之程序，用實例147A代替實例129A製備且純化(73%產率)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 7.76(d,J=8.8Hz,1H),6.52(dd,J=8.8,2.5Hz,1H),6.40(d,J=2.5Hz,1H),4.06(dd,J=11.2,3.5Hz,1H),3.96(s,3H),3.79(s,3H),3.69(s,3H),3.06(dd,J=17.0,3.5Hz,1H),2.43-2.28(m,1H),2.13-2.01(m,6H)；MS(ESI+)m/z=332(M+H)+。
實例147C rac-3-((2R,4R)-4-胺基-7-甲氧基
Figure 104135934-A0202-12-0300-181
烷-2-基)雙環[1.1.1]戊烷-1-甲酸甲酯鹽酸鹽
向含實例147B(150mg，0.453mmol)之乙酸饋入氫氣球且使用5%鉑(177mg，0.045mmol)/碳作為催化劑還原成胺且在室溫下攪拌 18小時。反應混合物經由矽藻土墊過濾且溶劑在減壓下移除。向殘餘物中添加甲基第三丁基醚(2mL)，接著緩慢添加4M HCl之二噁烷溶液(0.5mL)。沈澱之白色固體藉由過濾收集且乾燥，得到標題化合物(105mg，0.309mmol，68.3%產率)。MS(ESI+)m/z=287(M-NH2)+。
實例147D rac-3-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)環丙基]羰基}胺基)-7-甲氧基-3,4-二氫-2H-
Figure 104135934-A0202-12-0301-182
烯-2-基]雙環[1.1.1]戊烷-1-甲酸甲酯
向含1-(2,2-二氟苯并[d][1,3]間二氧雜環戊烯-5-基)環丙烷甲酸(78mg，0.324mmol)之N,N-二甲基甲醯胺(2mL)添加HATU(1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸鹽)(168mg，0.441mmol)。將混合物在室溫下攪拌5分鐘，接著添加實例147C(100mg，0.294mmol)及N-乙基-N-異丙基丙-2-胺(0.205mL，1.177mmol)。將混合物在室溫下攪拌2小時。藉由層析法，用含於庚烷中之0-40%乙酸乙酯溶離來純化，得到標題化合物(68mg，43.8%)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 7.19-7.12(m,2H),7.03(d,J=8.2Hz,1H),6.86(dd,J=8.5,1.0Hz,1H),6.44(dd,J=8.6,2.6Hz,1H),6.32(d,J=2.6Hz,1H),5.32(d,J=8.8Hz,1H),5.26-5.17(m,1H),4.07(dd,J=11.9,1.6Hz,1H),3.73(s,3H),3.69(s,3H),2.21(ddd,J=13.0,6.2,1.8Hz,1H),2.08-1.99(m,6H),1.97-1.84(m,1H),1.74(ddd,J=9.0,5.4,2.2Hz,1H),1.69-1.63(m,1H),1.08(tdd,J=9.6,6.2,3.0Hz,2H)；MS(ESI-)m/z 526(M-H)+。
實例148 rac-3-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)環丙基]羰基}胺基)-7-甲氧基-3,4-二氫-2H-
Figure 104135934-A0202-12-0301-183
烯-2-基]雙環[1.1.1]戊烷-1-甲酸
向4mL小瓶中實例147D(23mg，0.044mmol)添加甲醇(1.5mL)，接著添加4N LiOH水溶液(0.5mL)。將混合物在35℃下攪拌2小時。移除溶劑且添加水(1mL)，接著逐滴添加2N HCl以調節pH至1~2。沈澱之白色固體藉由過濾收集且乾燥，得到標題化合物(21.5mg，96%)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 7.17(dd,J=8.2,1.7Hz,1H),7.15-7.05(m,2H),7.03(d,J=8.1Hz,1H),6.86(dd,J=8.5,1.0Hz,1H),6.47-6.41(m,1H),6.32(d,J=2.5Hz,1H),5.33(d,J=8.8Hz,1H),5.27-5.15(m,1H),4.08(dd,J=11.7,1.6Hz,1H),3.74(d,J=1.5Hz,3H),2.22(ddd,J=12.9,6.2,1.8Hz,1H),2.11-2.02(m,6H),1.74(ddd,J=8.9,5.4,2.2Hz,1H),1.65(dpd,J=19.3,7.6,6.5,3.1Hz,2H),1.12-1.05(m,2H),MS(ESI-)m/z 512(M-H)。
實例149 rac-6-[(2R,4S)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)環丙基]羰基}胺基)-3,4-二氫-2H-
Figure 104135934-A0202-12-0302-185
烯-2-基]吡啶-3-甲酸乙酯 實例149A 3-(2-羥基苯基)-3-側氧基丙酸第三丁酯
在氮氣下及-78℃下向二異丙基胺(26.6mL，190mmol)於無水四氫呋喃(100mL)中之溶液中添加1.6M正丁基鋰之己烷溶液(110mL，176mmol)。所得懸浮液攪拌一會兒後，添加乙酸第三丁酯(20.1mL，150mmol)於四氫呋喃(30mL)中之溶液，歷經15分鐘。接著，溶液在-78℃下攪拌約100分鐘後，經接近20分鐘，水楊酸甲酯(6.45mL，50.0mmol)於四氫呋喃(50mL)中之溶液添加至反應混合物。使反應混合物升溫至室溫，隔夜且反應混合物接著用1M檸檬酸水溶液(80mL)淬滅。分離水相且用乙酸乙酯萃取兩次。合併之有機相用鹽水洗滌，濃縮且在二氧化矽上(30至50% CH2Cl2/庚烷)進行層析，得到一些純化物質及仍然不純之額外溶離份。不純之溶離份濃縮且在二氧 化矽上(用25至50% CH2Cl2/庚烷溶離)進行層析。來自兩個管柱之所需溶離份合併且濃縮，得到標題化合物(9.55g)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ ppm 1.49(s,9H),3.95(s,2H),6.95(ddd,J=8.0,7.3,1.1Hz,1H),7.04(dd,J=8.4,1.1Hz,1H),7.53(ddd,J=8.4,7.3,1.7Hz,1H),7.71(dd,J=8.0,1.7Hz,1H),11.95(s,1H)；MS(DCI)m/z 237(M+H)+,254(M+NH4)+。
實例149B 3-(5-溴吡啶-2-基)-2-(2-羥基苯甲醯基)丙烯酸第三丁酯
在附接有迪恩-斯托克設備之圓底燒瓶內實例149A(1.66g，7.0mmol)、5-溴吡啶甲醛(1.33g，7.15mmol)、哌啶(30μL，0.30mmol)及乙酸(17.5μL，0.31mmol)之混合物在無水甲苯(30mL)中在緩慢回流下加熱40分鐘。熱增加至水緩慢共沸。一小時後，熱減少至緩慢回流，添加3Å分子篩(3.5公克)。回流30分鐘後，反應混合物冷卻至室溫。過濾篩，氯仿徹底沖洗且濾液濃縮成深色糖漿，其在二氧化矽上(20%甲基第三丁基醚/庚烷)進行層析，得到不純固體，其在庚烷中形成漿狀物。標題化合物藉由過濾收集，用庚烷沖洗，呈黃色粉末狀(1.105g)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 1.41(s,9H),6.74-6.79(m,1H),7.00-7.04(m,1H),7.28(d,J=8.2Hz,1H),7.40-7.45(m,2H),7.68(s,1H),7.76-7.80(m,1H),8.40(d,J=2.3Hz,1H),11.73(s,1H)；MS(ESI)m/z 406(M+H)+。
實例149C 2-(5-溴吡啶-2-基)
Figure 104135934-A0202-12-0303-186
烷-4-酮
實例149B(1.103g，2.72mmol)及1-(3,5-雙(三氟甲基)苯基)-3-((1R,2R)-2-(二甲基胺基)環己基)硫脲(170mg，0.41mmol)之混合物在無水甲苯(15mL)中形成漿狀物，在室溫下歷時3小時且接著在40℃下隔夜。添加(rac)-樟腦磺酸(316mg，1.36mmol)且溶液在90℃下加熱2 天且冷卻至室溫。反應混合物置於二氧化矽管柱上且進行層析(20至35%甲基第三丁基醚/庚烷)，得到標題化合物(414mg)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 3.11-3.15(m,2H),5.57(dd,J=7.7Hz,1H),7.04-7.10(m,2H),7.50-7.56(m,2H),7.90(dd,J=8.4,2.4Hz,1H),7.92-7.95(m,1H),8.66-8.68(m,1H)；MS(DCI)m/z 306(M+H)+。
實例149D 6-(4-側氧基
Figure 104135934-A0202-12-0304-187
烷-2-基)菸酸乙酯
向50mL壓力瓶中實例149C(410mg，1.35mmol)及二氯[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]鈀(II)(49mg，0.068mmol)添加乙醇(10mL)及三乙胺(0.377mL，2.70mmol)。反應器用氬氣脫氣若干次，接著填充一氧化碳且在100℃下在70psi下加熱16小時。樣品濃縮且經由二氧化矽過濾(80% CH2Cl2/庚烷)，且濾液濃縮且在二氧化矽上(60至100% CH2Cl2/庚烷)進行層析，得到呈橙色固體狀之標題化合物(242mg)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 1.42(t,J=7.1Hz,3H),3.12(dd,J=17.0,11.6Hz,1H),3.20(dd,J=17.0,4.0Hz,1H),4.43(q,J=7.1Hz,2H),5.67(dd,J=11.6,4.0Hz,1H),7.05-7.13(m,2H),7.54(ddd,J=8.6,7.2,1.8Hz,1H),7.74(d,J=8.2Hz,1H),7.94(dd,J=7.8,1.8Hz,1H),8.38(dd,J=8.2,2.2Hz,1H),9.20(d,J=2.2Hz,1H)；MS(DCI)m/z 298(M+H)+。
實例149E 6-(4-(乙氧基亞胺基)
Figure 104135934-A0202-12-0304-552
烷-2-基)菸酸乙酯
實例149D(239mg，0.80mmol)、O-乙基羥胺鹽酸鹽(117mg，1.20mmol)及乙酸鉀(118mg，1.20mmol)之混合物在50℃下在乙醇(3mL)中加熱90分鐘且接著冷卻至室溫，濃縮，且在二氧化矽上(30%甲基第三丁基醚/庚烷)進行層析，得到呈橙色糖漿狀之標題化合物(262mg)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ ppm 1.31(t,J=7.1Hz,3H),1.42 (t,J=7.1Hz,3H),2.75(dd,J=17.2,11.8Hz,1H),3.71(dd,J=17.2,3.5Hz,1H),4.21-4.26(m,2H),4.43(q,J=7.1Hz,2H),5.26(dd,J=11.8,3.5Hz,1H),6.97-7.03(m,2H),7.29(ddd,J=8.2,7.2,1.7Hz,1H),7.70-7.73(m,1H),7.95(dd,J=7.9,1.7Hz,1H),8.36(dd,J=8.2,2.1Hz,1H),9.20(dd,J=2.1,0.8Hz,1H)；MS(DCI)m/z 341(M+H)+。
實例149F 6-(4-胺基
Figure 104135934-A0202-12-0305-190
烷-2-基)菸酸乙酯
實例149E(259mg，0.76mmol)及乙醇(25mL)添加至50mL壓力瓶中Ra-Ni 2800之水性漿狀物(2.6g，20mmol)且在30psi氫氣下及室溫下攪拌或震盪16小時。反應混合物過濾，濃縮，且在二氧化矽上(乙腈中0至3%濃NH4OH水溶液)進行層析，得到呈糖漿狀之標題化合物(119mg)。MS(ESI)m/z 299(M+H)+。
實例149G
rac-6-((2R,4S)-4-(1-(2,2-二氟苯并[d][1,3]間二氧雜環戊烯-5-基)環丙烷甲醯胺基)
Figure 104135934-A0202-12-0305-191
烷-2-基)菸酸乙酯
1-(2,2-二氟苯并[d][1,3]間二氧雜環戊烯-5-基)環丙烷甲酸(132mg，0.55mmol)、羰基二咪唑(89mg，0.55mmol)及1-羥基-7-氮雜苯并三唑(8mg，0.06mmol)在無水乙腈(1.3mL)中形成漿狀物，歷時100分鐘且接著轉移至含有實例149F(115mg，0.39mmol)之燒瓶，用乙腈(0.2mL)沖洗。若干分鐘後，添加二異丙基乙胺(50μL，0.29mmol)且將溶液在室溫下攪拌3.5小時。接著溶液濃縮且在二氧化矽上(1：1 CH2Cl2/含於庚烷中之5至20%甲基第三丁基醚)進行層析，得到作為第一溶離異構體之標題化合物(84mg)及作為第二溶離異構體之實例150(85mg)。1H NMR(501MHz,CDCl3)δ ppm 1.04-1.12(m,2H),1.42(t,J=7.1Hz,3H),1.66-1.73(m,2H),2.23(ddd,J=14.1,10.3, 4.9Hz,1H),2.47(ddd,J=14.1,4.1,2.9Hz,1H),4.43(q,J=7.1Hz,2H),5.01-5.06(m,2H),5.62(d,J=7.4Hz,1H),6.91-7.04(m,4H),7.13-7.16(m,2H),7.18(dd,J=8.2,1.7Hz,1H),7.23(ddd,J=8.6,7.2,1.7Hz,1H),7.62(d,J=8.2Hz,1H),8.32(dd,J=8.2,2.1Hz,1H),9.19-9.21(m,1H)；MS(ESI)m/z 523(M+H)+。
實例150
rac-6-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)環丙基]羰基}胺基)-3,4-二氫-2H-
Figure 104135934-A0202-12-0306-192
烯-2-基]吡啶-3-甲酸乙酯
標題化合物自實例149G中所述之層析，作為第二溶離異構體之獲得。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ ppm 1.04-1.11(m,2H),1.43(t,J=7.1Hz,3H),1.64-1.68(m,1H),1.73-1.77(m,1H),1.84(ddd,J=13.3,10.9,10.8Hz,1H),2.78(ddd,J=13.3,6.2,2.3Hz,1H),4.43(q,J=7.1Hz,2H),5.33(dd,J=10.8,2.3Hz,1H),5.41(d,J=8.9Hz,1H),5.48-5.55(m,1H),6.91-7.03(m,3H),7.08-7.13(m,3H),7.17-7.22(m,1H),7.63(d,J=8.2Hz,1H),8.32(dd,J=8.2,2.1Hz,1H),9.14(dd,J=2.1,0.8Hz,1H)；MS(ESI)m/z 523(M+H)+。
實例151 3-[4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)環丙基]羰基}胺基)-3,4-二氫-2H-
Figure 104135934-A0202-12-0306-193
烯-2-基]環丁烷甲酸乙酯 實例151A 3-亞甲基環丁烷甲酸乙酯
將3-亞甲基環丁烷甲酸(目錄號15760-36-8)(2.06g，18.37mmol)、碘乙烷(1.782mL，22.05mmol)及Cs2CO3(13.17g，40.4mmol)於N,N-二甲基甲醯胺(100mL)中之混合物在N2下在室溫下攪拌隔夜。混合物緩慢傾倒至攪拌之0℃的0.2M HCl(500mL)與甲基第三丁基醚(1000mL)之混合物中。分離各層且甲基第三丁基醚層用水 (500mL×2)洗滌，用鹽水洗滌，乾燥(MgSO4)，過濾，且濃縮，得到標題化合物(2.5g，17.83mmol，97%產率)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ 4.83(p,J=2.3Hz,2H),4.19(q,J=7.1Hz,2H),3.18-3.11(m,1H),3.07-3.00(m,2H),2.97-2.89(m,2H),1.30(t,J=7.1Hz,3H)。
實例151B 3-(羥基甲基)環丁烷甲酸乙酯
將來自實例151A之產物(2.5g，17.83mmol)於四氫呋喃(20mL)中之溶液用硼烷-甲基硫醚複合物(4.46mL，8.92mmol)處理且將混合物在室溫下攪拌約3小時。添加(起初緩慢)過硼酸鈉(1.751g，21.40mmol)於水(15mL)中之懸浮液，接著二噁烷(15mL)。混合物加熱至65℃，歷時2小時且緩慢冷卻至室溫隔夜。混合物分溶於乙酸乙酯(100mL)與水(50mL)之間。分離各層且水溶液用乙酸乙酯(50mL)萃取。合併之乙酸乙酯層用鹽水洗滌，乾燥(MgSO4)，過濾，且濃縮，得到呈順式與反式異構體之1：1混合物的標題化合物(2.8g，17.70mmol，99%產率)。MS(DCI+)m/z 176(M+NH4)+。
實例151C 3-甲醯基環丁烷甲酸乙酯
根據Kasar等人，WO2012154204A1,2012中所述之程序，乙二醯氯(3.10mL，35.4mmol)於CH2Cl2(115mL)中之溶液在N2下冷卻至-78℃，用二甲亞碸(5.02mL，70.8mmol)於CH2Cl2(10mL)中之溶液逐滴處理，接著添加來自實例151B之產物(2.8g，17.70mmol)於CH2Cl2(40mL)中之溶液。將混合物在-78℃下攪拌2小時，用三乙胺(24.67mL，177mmol)處理，在-78℃下攪拌20分鐘，用飽和NH4Cl溶液(100mL)淬滅，且升溫至室溫。分離各層且水溶液用CH2Cl2(兩次)萃取。合併之CH2Cl2層乾燥(MgSO4)，過濾，且濃縮。殘餘物藉由矽膠層析，用 含於庚烷中之0-90%乙酸乙酯之梯度溶離來純化，得到標題化合物。
實例151D 3-(4-側氧基
Figure 104135934-A0202-12-0308-194
烷-2-基)環丁烷甲酸乙酯
將2'-羥基苯乙酮(212mg，1.560mmol)及來自實例151C之產物(203mg，1.300mmol)於乙醇(1mL)中之混合物用吡咯啶(107μL，1.300mmol)處理且在室溫下攪拌隔夜。混合物分溶於乙酸乙酯(30mL)與1M HCl(10mL)之間。乙酸乙酯層用鹽水洗滌，乾燥(MgSO4)，過濾，且濃縮。殘餘物藉由矽膠層析，利用含於庚烷中之10至30%乙酸乙酯之梯度溶離來純化，得到標題化合物(0.27g，0.984mmol，76%產率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.93-7.88(m,1H),7.55-7.47(m,1H),7.07-6.99(m,2H),4.49-4.37(m,1H),4.24-4.14(m,2H),3.23-3.04(m,1H),2.83-2.74(m,0.5H),2.70-2.57(m,2.5H),2.52-2.24(m,4H),1.33-1.27(m,3H)；MS(ESI+)m/z 275(M+H)+。
實例151E 3-(4-(甲氧基亞胺基)
Figure 104135934-A0202-12-0308-195
烷-2-基)環丁烷甲酸乙酯
將來自實例151D之產物(270mg，0.984mmol)及O-甲基羥胺鹽酸鹽(247mg，2.95mmol)於吡啶(2mL)中之溶液在65℃下加熱1小時。混合物冷卻，濃縮，且分溶於乙酸乙酯(50mL)與水(15mL)之間。乙酸乙酯層用鹽水洗滌，乾燥(MgSO4)，過濾，濃縮，且在真空下乾燥，得到標題化合物(0.27g，0.890mmol，90%產率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.50(td,J=6.5,3.1Hz,0.1H),7.90(ddd,J=7.9,6.5,1.5Hz,0.9H),7.36-7.22(m,1H),6.98-6.89(m,2H),4.18(dq,J=14.2,7.1Hz,2H),4.08-3.95(m,4H),3.22-2.99(m,1.5H),2.78-2.65(m,0.5H),2.62-2.21(m,5H),1.34-1.25(m,3H)；MS(ESI+)m/z 304(M+H)+。
實例151F 3-(4-胺基
Figure 104135934-A0202-12-0309-196
烷-2-基)環丁烷甲酸乙酯
來自實例151E之產物(0.27g，0.890mmol)於乙醇(20mL)中之溶液添加至50mL壓力瓶中Ra-Ni 2800之水性漿狀物(3g，23.00mmol)且在室溫下在H2氛圍下在30磅/平方吋之壓力下攪拌16小時。混合物過濾以移除固體且濾液濃縮，得到呈異構體混合物之標題化合物(230mg，0.835mmol，94%產率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.44(t,J=7.4Hz,0.5H),7.23(dt,J=7.6,1.6Hz,0.5H),7.20-7.11(m,1H),6.96-6.79(m,2H),4.23-3.98(m,4H),3.21-2.98(m,1H),2.65(dt,J=15.0,7.4Hz,0.5H),2.57-2.21(m,5H),2.12(dtd,J=12.8,6.4,1.7Hz,0.5H),1.76(ddd,J=7.6,5.9,3.1Hz,1H),1.32-1.24(m,3H)；MS(ESI+)m/z 259(M-NH3)+。
實例151G 3-[4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)環丙基]羰基}胺基)-3,4-二氫-2H-
Figure 104135934-A0202-12-0309-197
烯-2-基]環丁烷甲酸乙酯
標題化合物使用類似於實例126G中所述程序之程序，用來自實例151F之產物代替來自實例126F之產物來製備。粗物質藉由矽膠層析，利用含於庚烷中之15-50%乙酸乙酯之梯度溶離純化，得到標題化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.20-7.07(m,3.5H),7.06-6.98(m,1.5H),6.91-6.77(m,2H),5.55-5.50(m,0.5H),5.39(dd,J=8.7,5.4Hz,0.5H),5.36-5.26(m,0.5H),5.05-4.98(m,0.5H),4.22-3.99(m,2.5H),3.74-3.64(m,0.5H),3.15-2.96(m,1H),2.69-2.53(m,0.5H),2.51-2.14(m,4H),1.96(ddt,J=12.7,7.8,2.3Hz,0.5H),1.80-1.66(m,1H),1.34-1.23(m,3H),1.14-1.04(m,2H),0.93-0.81(m,3H)；MS(ESI+)m/z 500(M+H)+。
實例152 3-[4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)環丙基]羰基}胺基)-3,4-二氫-2H-
Figure 104135934-A0202-12-0310-198
烯-2-基]環丁烷甲酸
來自實例151G之產物(50mg，0.100mmol)於四氫呋喃(1.5mL)中之溶液用甲醇(1.5mL)稀釋，用1M NaOH(1mL)處理且在室溫下攪拌15分鐘。混合物用1M HCl(5mL)處理且用乙酸乙酯(30mL)萃取。乙酸乙酯層用鹽水洗滌，乾燥(MgSO4)，過濾，且濃縮，得到標題化合物(47mg，0.100mmol，100%產率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.21-7.08(m,3.5H),7.06-6.98(m,1.5H),6.91-6.78(m,2H),5.54(d,J=6.8Hz,0.5H),5.42(dd,J=8.8,2.3Hz,0.5H),5.31(s,0.5H),5.05-4.98(m,0.5H),4.10-4.00(m,0.5H),3.75-3.63(m,0.5H),3.22-3.03(m,1H),2.74-2.57(m,0.5H),2.55-2.17(m,5H),2.00-1.92(m,0.5H),1.81-1.64(m,3H),1.15-1.03(m,2H)；MS(ESI+)m/z 472(M+H)+。
實例153 rac-6-[(2R,4S)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)環丙基]羰基}胺基)-3,4-二氫-2H-
Figure 104135934-A0202-12-0310-199
烯-2-基]吡啶-3-甲酸
來自實例149G之產物(18mg，35μmol)溶於無水四氫呋喃(140μL)及甲醇(35μL)中，用兩滴3M NaOH水溶液(約40μL)處理且在室溫下攪拌2小時。濃縮反應混合物，用一滴濃HCl水溶液酸化且分溶於鹽水與甲基第三丁基醚之間。分離水相且用更多甲基第三丁基醚萃取。合併之有機相乾燥(Na2SO4)，過濾，且濃縮。當發現反應結束時，物質再經受反應條件，攪拌隔夜且如前處理，得到標題化合物(17mg)。1H NMR(501MHz,CDCl3)δ ppm 1.09-1.16(m,2H),1.73-1.78(m,2H),2.25-2.34(m,1H),2.52-2.59(m,1H),5.06-5.11(m,1H),5.16(bs,1H),5.20-5.26(m,1H),5.75(d,J=7.2Hz,1H),6.96-7.05(m,3H),7.15-7.29(m,4H),7.75(d,J=7.6Hz,1H),8.45(d,J= 7.3Hz,1H),9.23-9.28(m,1H)；MS(ESI)m/z 493(M-H)-。
實例154 rac-6-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)環丙基]羰基}胺基)-3,4-二氫-2H-
Figure 104135934-A0202-12-0311-200
烯-2-基]吡啶-3-甲酸
來自實例150之產物(18mg，35μmol)溶於無水THF(170μL)及甲醇(70μL)中，用3滴3M NaOH水溶液(約70μL)處理且在室溫下攪拌隔夜。濃縮反應混合物，用一滴濃HCl水溶液酸化且分溶於鹽水與甲基第三丁基醚之間。分離水相且用更多甲基第三丁基醚萃取。合併之有機相乾燥(Na2SO4)，且經甲基第三丁基醚沖洗來過濾。濾片接著用甲醇充分洗滌，且濾液濃縮，得到標題化合物(6 mg)。MS(ESI)m/z=493(M-H)-。
實例155 rel-2-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)環丙基]羰基}胺基)-7-甲氧基-3,4-二氫-2H-
Figure 104135934-A0202-12-0311-201
烯-2-基]-1,3-噻唑-4-甲酸乙酯 實例155A 2-(1-羥基-3-(2-羥基-4-甲氧基苯基)-3-側氧基丙基)噻唑-4-甲酸乙酯
使用類似於實例140A中所述程序之程序，用2'-羥基-4'-甲氧基苯乙酮(269mg，1.620mmol)於四氫呋喃中之溶液代替2'-羥基苯乙酮，且用飽和NH4Cl溶液代替10% KH2PO4水溶液淬滅，得到標題化合物。1H NMR(501MHz,CDCl3)δ 12.33(s,1H),8.19(s,1H),7.68(d,J=9.0Hz,1H),6.48(dd,J=8.9,2.5Hz,1H),6.45(d,J=2.5Hz,1H),5.61(ddd,J=8.7,4.7,2.7Hz,1H),4.45(q,J=7.1Hz,2H),4.30(d,J=4.7Hz,1H),3.90(dd,J=17.9,2.8Hz,1H),3.87(s,3H),3.49(dd,J=17.8,8.8Hz,1H),1.43(t,J=7.1Hz,3H)；MS(ESI+)m/z 352(M+H)+。
實例155B 2-(7-甲氧基-4-側氧基
Figure 104135934-A0202-12-0312-202
烷-2-基)噻唑-4-甲酸乙酯
來自實例155A之產物(0.38g，1.081mmol)及三苯基膦(0.567g，2.163mmol)於四氫呋喃(12mL)中之溶液冷卻至0℃，用含40% w/w偶氮二甲酸二乙酯之甲苯(0.739mL，1.622mmol)逐部分處理20分鐘，在室溫下攪拌1小時，用矽膠(3g)處理且濃縮至乾。此矽膠懸浮液利用含於庚烷中之15-50%乙酸乙酯之梯度溶離進行矽膠層析，得到不純產物。不純產物藉由矽膠層析，利用含於庚烷中之50-100%[9：1 CH2Cl2：乙酸乙酯]之梯度溶離來進一步純化，得到標題化合物(0.15g，0.450mmol，41.6%產率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.26(s,1H),7.90(d,J=8.8Hz,1H),6.68(dd,J=8.8,2.4Hz,1H),6.57(d,J=2.4Hz,1H),5.89(dd,J=11.5,3.8Hz,1H),4.46(q,J=7.1Hz,2H),3.89(s,3H),3.28(dd,J=17.0,3.8Hz,1H),3.14(dd,J=17.0,11.6Hz,1H),1.44(t,J=7.1Hz,3H)；MS(ESI+)m/z 334(M+H)+。
實例155C rel-2-((R)-4-(((S)-第三丁基亞磺醯基)亞胺基)-7-甲氧基
Figure 104135934-A0202-12-0312-203
烷-2-基)噻唑-4-甲酸乙酯
標題化合物使用類似於實例132C中所述程序之程序，用來自實例155B之產物代替來自實例132B之產物且用(S)-(-)-2-甲基-2-丙烷亞磺醯胺代替(R)-(+)-2-甲基-2-丙烷亞磺醯胺來製備。藉由矽膠層析，利用[1：1 CH2Cl2：乙酸乙酯]中0-100%[9：1 CH2Cl2：乙酸乙酯]之梯度溶離來純化，得到作為第一溶離異構體之標題化合物。此化合物含有一些雜質且藉由矽膠層析，利用含於庚烷中之20-100%乙酸乙酯之梯度溶離來進一步純化，得到標題化合物。1H NMR(501MHz,CDCl3)δ 8.26(s,1H),8.01(d,J=8.9Hz,1H),6.67(dd,J=9.0,2.5Hz,1H),6.54(d,J=2.5Hz,1H),5.66(dd,J=12.6,3.1Hz,1H),4.48(qd,J=7.1,3.2Hz,2H),4.06(dd,J=17.4,3.1Hz,1H),3.88(s,3H),3.34(dd, J=17.4,12.6Hz,1H),1.45(t,J=7.1Hz,3H),1.34(s,9H)；MS(ESI+)m/z 437(M+H)+。任意分配立體化學。
實例155D rel-2-((2R,4R)-4-胺基-7-甲氧基
Figure 104135934-A0202-12-0313-204
烷-2-基)噻唑-4-甲酸乙酯
使用類似於實例140D中所述程序之程序，用來自實例155C之產物代替來自140C實例之產物，得到標題化合物。MS(ESI+)m/z 318(M-NH3)+。任意分配立體化學。
實例155E rel-2-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)環丙基]羰基}胺基)-7-甲氧基-3,4-二氫-2H-
Figure 104135934-A0202-12-0313-205
烯-2-基]-1,3-噻唑-4-甲酸乙酯
使用類似於實例126G中所述程序之程序，用來自實例155D之產物代替來自實例126F之產物，且藉由矽膠層析，利用[9：1 CH2Cl2：乙酸乙酯]中0-50%乙酸乙酯之梯度溶離來純化，得到標題化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.19(s,1H),7.17-6.97(m,4H),6.57(dd,J=8.6,2.5Hz,1H),6.48(d,J=2.4Hz,1H),5.55(dd,J=10.8,2.2Hz,1H),5.46-5.37(m,1H),5.31(d,J=8.9Hz,1H),4.47(q,J=7.1Hz,2H),3.80(s,3H),2.93(ddd,J=13.3,5.9,2.2Hz,1H),1.99-1.87(m,1H),1.79-1.62(m,2H),1.45(t,J=7.1Hz,3H),1.09(m,2H)；MS(ESI-)m/z 557(M-H)-。
實例156 rel-2-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)環丙基]羰基}胺基)-7-甲氧基-3,4-二氫-2H-
Figure 104135934-A0202-12-0313-206
烯-2-基]-1,3-噻唑-4-甲酸
使用類似於實例152中所述程序之程序，用來自實例155E之產物代替來自實例151G之產物，得到標題化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.30(s,1H),7.17-7.10(m,2H),7.05-6.98(m,2H),6.58(dd,J=8.6,2.2Hz,1H),6.49(d,J=2.2Hz,1H),5.54(d,J=10.9Hz, 1H),5.48-5.40(m,1H),5.35(d,J=8.5Hz,1H),3.80(s,3H),2.95(dd,J=13.2,5.8Hz,1H),1.98-1.87(m,1H),1.81-1.63(m,2H),1.16-1.07(m,2H)；MS(ESI-)m/z 529(M-H)-。
實例157 rel-2-[(2S,4S)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)環丙基]羰基}胺基)-7-甲氧基-3,4-二氫-2H-
Figure 104135934-A0202-12-0314-207
烯-2-基]-1,3-噻唑-4-甲酸乙酯 實例157A rel-2-((S)-4-(((S)-第三丁基亞磺醯基)亞胺基)-7-甲氧基
Figure 104135934-A0202-12-0314-208
烷-2-基)噻唑-4.-甲酸乙酯
不純標題化合物自實例155C中所述之第一次層析，作為第二溶離異構體獲得。此物質藉由矽膠層析，利用含於庚烷中之20-100%乙酸乙酯之梯度溶離來進一步純化，得到標題化合物。1H NMR(501MHz,CDCl3)δ 8.23(s,1H),8.02(d,J=8.9Hz,1H),6.65(dd,J=8.9,2.5Hz,1H),6.53(d,J=2.5Hz,1H),5.73(dd,J=10.1,3.8Hz,1H),4.52-4.40(m,2H),4.20(dd,J=17.1,3.8Hz,1H),3.88(s,3H),3.41(dd,J=17.1,10.1Hz,1H),1.45(t,J=7.1Hz,3H),1.32(s,9H)；MS(ESI+)m/z 437(M+H)+。任意分配立體化學。
實例157B rel-2-((2S,4S)-4-胺基-7-甲氧基
Figure 104135934-A0202-12-0314-209
烷-2-基)噻唑-4-甲酸乙酯
使用類似於實例140D中所述程序之程序，用來自實例157A之產物代替來自實例140C之產物，得到標題化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.21(s,1H),7.44(d,J=8.5Hz,1H),6.61(dd,J=8.6,2.5Hz,1H),6.50(d,J=2.5Hz,1H),5.56(d,J=9.8Hz,1H),4.45(q,J=7.1Hz,2H),4.29-4.21(m,1H),3.81(s,3H),2.86-2.79(m,1H),2.00-1.89(m,1H),1.43(t,J=7.1Hz,3H)；MS(ESI+)m/z 318(M-NH3)+。
實例157C rel-2-[(2S,4S)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)環丙基]羰基}胺基)-7-甲氧基-3,4-二氫-2H-
Figure 104135934-A0202-12-0315-210
烯-2-基]-1,3-噻唑-4-甲酸乙酯
使用類似於實例126G中所述程序之程序，用來自實例157B之產物代替來自實例126F之產物，且藉由矽膠層析，利用[9：1 CH2Cl2：乙酸乙酯]中0-50%乙酸乙酯之梯度溶離來純化，得到標題化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.19(s,1H),7.15-7.07(m,2H),7.04-6.98(m,2H),6.57(dd,J=8.6,2.6Hz,1H),6.48(d,J=2.5Hz,1H),5.55(dd,J=10.8,1.8Hz,1H),5.45-5.38(m,1H),5.31(d,J=8.6Hz,1H),4.47(q,J=7.1Hz,2H),3.80(s,3H),2.93(ddd,J=13.3,6.0,2.3Hz,1H),1.99-1.86(m,1H),1.82-1.64(m,2H),1.45(t,J=7.1Hz,3H),1.14-1.05(m,2H)；MS(ESI-)m/z 557(M-H)-。
實例158 rel-2-[(2S,4S)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)環丙基]羰基}胺基)-7-甲氧基-3,4-二氫-2H-
Figure 104135934-A0202-12-0315-211
烯-2-基]-1,3-噻唑-4-甲酸
使用類似於實例152中所述程序之程序，用來自實例157C之產物代替來自實例151G之產物，得到標題化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 8.29(s,1H),7.17-6.97(m,4H),6.57(dd,J=8.6,2.5Hz,1H),6.49(d,J=2.4Hz,1H),5.53(d,J=11.0Hz,1H),5.48-5.39(m,1H),5.34(d,J=12.7Hz,1H),3.80(s,3H),2.94(dd,J=12.1,4.7Hz,1H),2.00-1.87(m,1H),1.81-1.66(m,2H),1.15-1.06(m,2H)；MS(ESI-)m/z 529(M-H)-。
實例159 rel-6-[(2R,4S)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)環丙基]羰基}胺基)-7-甲氧基-3,4-二氫-2H-
Figure 104135934-A0202-12-0315-550
烯-2-基]吡啶-3-甲酸甲酯 實例159A 3-(2-羥基-4-甲氧基苯基)-3-側氧基丙酸第三丁酯
在氮氣下及-78℃下向二異丙基胺(36.3mL，259mmol)於無水四氫呋喃(130mL)中之溶液中添加1.6M正丁基鋰之己烷溶液(150mL，240mmol)。所得懸浮液攪拌15分鐘後，經15分鐘添加乙酸第三丁酯(28.2mL，210mmol)於四氫呋喃(40mL)中之溶液。接著，溶液在-78℃下攪拌100分鐘後，4-甲氧基水楊酸甲酯(12.75g，70.0mmol)於THF(70mL)中之溶液經20分鐘添加至反應混合物。使反應混合物升溫至室溫，隔夜，燒瓶置於水浴中且反應混合物用1M檸檬酸水溶液(110mL)淬滅。分離水相且用乙酸乙酯萃取兩次。合併之有機相用鹽水洗滌，乾燥(Na2SO4)，過濾，且濃縮。所得殘餘物在二氧化矽上(25至60% CH2Cl2/庚烷)進行層析，得到不純產物，其在二氧化矽上(25至70% CH2Cl2/庚烷)進行層析，得到呈淡色油狀之標題化合物(4.88g)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 1.48(s,9H),3.85(s,2H),3.87(s,3H),6.44-6.51(m,2H),7.60(d,J=8.8Hz,1H),12.42(s,1H)；MS(DCI)m/z 267(M+H)+,284(M+NH2)+。
實例159B 2-(5-溴吡啶-2-基)-7-甲氧基-4-側氧基
Figure 104135934-A0202-12-0316-213
烷-3-甲酸第三丁酯
實例159A(799mg，3.0mmol)、5-溴吡啶甲醛(558mg，3.0mmol)、哌啶(30μL，0.30mmol)及乙酸(18μL，0.31mmol)在室溫下在無水乙腈(9.0mL)及無水甲醇(3.0mL)中攪拌4.5小時且接著濃縮。殘餘物在二氧化矽上(15%甲基第三丁基醚/庚烷)進行層析兩次，得到836mg(E/Z)-3-(5-溴吡啶-2-基)-2-(2-羥基-4-甲氧基苯甲醯基)丙烯酸第三丁酯與環化產物之混合物。將混合物與含哌啶(30μL，0.30mmol)之甲醇(6mL)及乙腈(3mL)一起攪拌，且一小時後，添加水(3mL)。白色沈澱藉由過濾收集且用1：1甲醇/水洗滌，且類似分離第二批。兩批在真空下乾燥，得到標題化合物(836mg)。1H NMR(400 MHz,CDCl3)δ ppm 1.40(s,9H),3.84(s,3H),4.22(d,J=10.2Hz,1H),5.80(d,J=10.2Hz,1H),6.48(d,J=2.4Hz,1H),6.62(dd,J=8.8,2.4Hz,1H),7.43(d,J=8.3Hz,1H),7.83-7.89(m,2H),8.67-8.68(m,1H)；MS(DCI)m/z 434/436(M+H)+。
實例159C 2-(5-溴吡啶-2-基)-7-甲氧基
Figure 104135934-A0202-12-0317-214
烷-4-酮
實例159B(792mg，1.8mmol)及(rac)-樟腦磺酸(210mg，0.90mmol)在氮氣下在無水甲苯(10mL)中在85℃下加熱隔夜且達至室溫。反應混合物用庚烷(2mL)稀釋且直接置於二氧化矽上進行層析(1：1 CH2Cl2/含於庚烷中之20%甲基第三丁基醚)，得到呈白色粉末狀之標題化合物(350mg)。1H NMR(501MHz,CDCl3)δ ppm 3.02-3.12(m,2H),3.85(s,3H),5.56(dd,J=10.1,5.4Hz,1H),6.52(d,J=2.4Hz,1H),6.63(dd,J=8.8,2.4Hz,1H),7.51(d,J=8.3Hz,1H),7.87(d,J=8.8Hz,1H),7.90(dd,J=8.3,2.3Hz,1H),8.67(d,J=2.3Hz,1H)；MS(DCI)m/z 334/336(M+H)+。
實例159D 6-(7-甲氧基-4-側氧基
Figure 104135934-A0202-12-0317-215
烷-2-基)菸酸甲酯
向50mL Hast C反應器中實例159C(349mg，1.044mmol)及二氯[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]鈀(II)(15mg，0.021mmol)添加甲醇(10mL)及三乙胺(0.29mL，2.1mmol)。反應器用氬氣脫氣若干次，接著填充一氧化碳且在60psi下在100℃下加熱11小時。樣品濃縮且分溶於水與甲基第三丁基醚之間。分離水相且用甲基第三丁基醚萃取且合併之有機相再用水，接著鹽水洗滌，乾燥(Na2SO4)，過濾，濃縮，且進行層析(25至50%甲基第三丁基醚/庚烷)，得到不純標題化合物(79mg)。1H NMR(500MHz,CDCl3)δ ppm 3.07(dd,J=17.0,11.6Hz,1H),3.12(dd,J=17.0,4.1Hz,1H),3.86(s,3H),3.97(s,3H),5.65(dd, J=11.6,4.1Hz,1H),6.56(d,J=2.4Hz,1H),6.64(dd,J=8.8,2.4Hz,1H),7.72(d,J=8.2Hz,1H),7.88(d,J=8.8Hz,1H),8.38(dd,J=8.2,2.1Hz,1H),9.20-9.21(m,1H)；MS(DCI)m/z 314(M+H)+。
實例159E 6-(4-(乙氧基亞胺基)-7-甲氧基
Figure 104135934-A0202-12-0318-216
烷-2-基)菸酸甲酯
來自實例159D之不純6-(7-甲氧基-4-側氧基
Figure 104135934-A0202-12-0318-218
烷-2-基)菸酸甲酯(77mg，<0.25mmol)、O-乙基羥胺鹽酸鹽(22mg，0.23mmol)及乙酸鉀(36mg，0.37mmol)在50℃下在乙醇(1mL)中加熱20分鐘。添加額外O-乙基羥胺鹽酸鹽(13mg，0.13mmol)且混合物在50℃下再加熱3小時。懸浮液升至室溫，濃縮，且在二氧化矽上(30%甲基第三丁基醚/庚烷)進行層析，得到呈不純固體之標題化合物(約75mg)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 1.30(t,J=7.1Hz,3H),2.72(dd,J=17.2,11.8Hz,1H),3.68(dd,J=17.2,3.5Hz,1H),3.81(s,3H),3.97(s,3H),4.20(d,J=7.1Hz,2H),5.26(dd,J=11.8,3.5Hz,1H),6.53(d,J=2.5Hz,1H),6.59(dd,J=8.8,2.5Hz,1H),7.70(d,J=8.2Hz,1H),7.85(d,J=8.8Hz,1H),8.36(dd,J=8.2,2.1Hz,1H),9.19-9.22(m,1H)；MS(DCI)m/z 357(M+H)+。
實例159F 6-(4-胺基-7-甲氧基
Figure 104135934-A0202-12-0318-220
烷-2-基)菸酸甲酯
來自實例159E之不純6-(4-(乙氧基亞胺基)-7-甲氧基
Figure 104135934-A0202-12-0318-221
烷-2-基)菸酸甲酯(72mg，0.2mmol)及甲醇(10mL)添加至50mL壓力瓶中Ra-Ni 2800之水性漿狀物(700mg，5.4mmol)且在氫氣下在30psi及室溫下震盪36小時。樣品過濾，濃縮，且在二氧化矽上(0至5%濃NH4OH水溶液/乙腈)進行層析，得到呈琥珀色糖漿狀之標題化合物(38mg)；MS(DCI)m/z 315(M+H)+。
實例159G rel-6-[(2R,4S)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)環丙基]羰基}胺基)-7-甲氧基-3,4-二氫-2H-
Figure 104135934-A0202-12-0319-222
烯-2-基]吡啶-3-甲酸甲酯
1-(2,2-二氟苯并[d][1,3]間二氧雜環戊烯-5-基)環丙烷甲酸(40mg，0.16mmol)、羰基二咪唑(27mg，0.17mmol)及1-羥基-7-氮雜苯并三唑(2.4mg，18μmol)之混合物在無水乙腈(350μL)中形成漿狀物，歷時100分鐘且接著轉移至含有實例159F(約37mg，0.12mmol)之燒瓶，用乙腈(100μL)沖洗。若干分鐘後，添加二異丙基乙胺(16μL，92μmol)且將溶液在室溫下攪拌4小時，接著濃縮。殘餘物在二氧化矽上(1：1 CH2Cl2/含於庚烷中之5至25%甲基第三丁基醚)進行層析，得到非對映異構體之混合物。合併適當溶離份，濃縮，且進行製備型超臨界流體層析，該層析設置成維持10MPa之最大背壓，使用Whelk-O S.S(21×250mm)管柱，樣品濃度為甲醇中5mg/mL，使用15%甲醇及0.1%二乙胺於CO2中之共溶劑，流速70毫升/分鐘，得到實例159G(滯留時間=11.50分鐘)。任意分配立體化學。1H NMR(400MHz,CD2Cl2)δ ppm 1.04-1.09(m,2H),1.60-1.64(m,2H),2.16(ddd,J=14.2,10.4,4.8Hz,1H),2.44(ddd,J=14.2,3.8,2.6Hz,1H),3.75(s,3H),3.93(s,3H),4.92(ddd,J=7.1,4.8,3.8Hz,1H),5.01(dd,J=10.4,2.6Hz,1H),5.56(d,J=7.1Hz,1H),6.46(d,J=2.5Hz,1H),6.51(dd,J=8.5,2.5Hz,1H),7.00-7.07(m,2H),7.15-7.22(m,2H),7.62(d,J=8.2Hz,1H),8.30(dd,J=8.2,2.1Hz,1H),9.14(d,J=2.1Hz,1H)；MS(ESI)m/z=537(M-H)-。
實例160 rel-6-[(2S,4R)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)環丙基]羰基}胺基)-7-甲氧基-3,4-二氫-2H-
Figure 104135934-A0202-12-0319-223
烯-2-基]吡啶-3-甲酸甲酯
標題化合物(滯留時間=14.20分鐘)自實例159G所述之製備型超臨界流體層析分離。任意分配立體化學。1H NMR(400MHz,CD2Cl2) δ ppm 1.05-1.08(m,2H),1.60-1.63(m,2H),2.16(ddd,J=14.1,10.4,4.8Hz,1H),2.44(ddd,J=14.1,3.9,2.7Hz,1H),3.75(s,3H),3.93(s,3H),4.92(ddd,J=7.1,4.8,3.9Hz,1H),5.01(dd,J=10.4,2.7Hz,1H),5.55(d,J=7.1Hz,1H),6.46(d,J=2.6Hz,1H),6.50(dd,J=8.5,2.6Hz,1H),7.01-7.05(m,2H),7.15-7.21(m,2H),7.62(d,J=8.2Hz,1H),8.30(dd,J=8.2,2.2Hz,1H),9.14-9.15(m,1H)；MS(ESI)m/z 537(M-H)-。
實例161 rel-6-[(2S,4S)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)環丙基]羰基}胺基)-7-甲氧基-3,4-二氫-2H-
Figure 104135934-A0202-12-0320-224
烯-2-基]吡啶-3-甲酸甲酯
標題化合物(滯留時間=16.19分鐘)自實例159G所述之製備型超臨界流體層析分離。MS(ESI)m/z 537(M-H)-。任意分配立體化學。
實例162 rel-6-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)環丙基]羰基}胺基)-7-甲氧基-3,4-二氫-2H-
Figure 104135934-A0202-12-0320-225
烯-2-基]吡啶-3-甲酸甲酯
標題化合物(滯留時間=19.80分鐘)自實例159G所述之製備型超臨界流體層析分離。MS(ESI)m/z 537(M-H)-。任意分配立體化學。
實例163 rac-(2R,4R)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)環丙基]羰基}胺基)-7-甲氧基-3,4-二氫-2H-
Figure 104135934-A0202-12-0320-226
烯-2-甲酸乙酯 實例163A rac-(2R,4R)-4-胺基-7-甲氧基
Figure 104135934-A0202-12-0320-228
烷-2-甲酸乙酯鹽酸鹽
將來自實例130C之產物(1.5g，5.37mmol)於乙酸(5mL)中之溶液用氧化鉑(IV)(0.244g，1.074mmol)處理。燒瓶充以N2，接著將反應物在室溫下在H2氣球下攪拌隔夜。固體藉由過濾移除且濾液濃縮。所得無色油狀物溶於甲基第三丁基醚(10mL)中且用3M HCl之環戊基 甲基醚溶液(0.326mL，10.74mmol)酸化。濃縮混合物且置於真空下50℃下隔夜，得到呈13：1比率之順式：反式的標題化合物。僅僅主要順式異構體之峰在NMR中報導：1H NMR(501MHz,DMSO-d 6 )δ 7.44(d,J=8.6Hz,1H),6.56(dd,J=8.6,2.6Hz,1H),6.43(d,J=2.5Hz,1H),4.87(dd,J=10.6,2.6Hz,1H),4.30(dd,J=9.8,5.8Hz,1H),4.20(qd,J=7.1,1.4Hz,2H),3.72(s,3H),2.46(ddd,J=13.1,5.7,2.6Hz,1H),1.94-1.85(m,1H),1.24(t,J=7.1Hz,3H)。
實例163B rac-(2R,4R)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)環丙基]羰基}胺基)-7-甲氧基-3,4-二氫-2H-
Figure 104135934-A0202-12-0321-229
烯-2-甲酸乙酯
來自實例163A之產物(2.1g，7.30mmol)及三乙胺(3.05mL，21.89mmol)於CH2Cl2(29mL)中之溶液在0℃下用1-(2,2-二氟苯并[d][1,3]間二氧雜環戊烯-5-基)環丙烷羰基氯(如實例8D中所述製備)於CH2Cl2(5mL)中之溶液逐滴處理且接著在0℃下攪拌30分鐘。混合物分溶於1M HCl(10mL)與CH2Cl2之間。分離各層且水溶液用CH2Cl2萃取。合併之CH2Cl2層濃縮。殘餘物藉由矽膠層析，利用含於庚烷中之0-40%乙酸乙酯之梯度溶離來純化，得到產物，其為順式與反式異構體之14：1混合物。1.5g此產物自乙酸乙酯/庚烷沈澱，得到非對映異構體純之標題化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.10(d,J=8.1Hz,1H),7.08(s,1H),7.00(d,J=8.2Hz,1H),6.95(d,J=8.5Hz,1H),6.49(dd,J=8.6,2.5Hz,1H),6.44(d,J=2.4Hz,1H),5.56(d,J=8.3Hz,1H),5.21(q,J=7.3Hz,1H),4.71(dd,J=8.0,3.6Hz,1H),4.22-4.07(m,2H),3.74(s,3H),2.53(ddd,J=13.8,6.0,3.7Hz,1H),1.99(dt,J=15.1,7.8Hz,1H),1.74-1.68(m,1H),1.66-1.61(m,1H),1.26(t,J=7.1Hz,3H),1.13-1.02(m,2H)；MS(ESI-)m/z 474(M-H)-。
實例164 rac-(2R,4R)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)環丙基]羰基}胺基)-7-甲氧基-3,4-二氫-2H-
Figure 104135934-A0202-12-0322-231
烯-2-甲酸
使用類似於實例152中所述程序之程序，用來自實例163B之產物代替來自實例151G之產物，得到標題化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.14(dd,J=8.1,1.7Hz,1H),7.12(d,J=1.4Hz,1H),7.02(d,J=8.1Hz,1H),6.93(d,J=8.6Hz,1H),6.51(dd,J=8.6,2.5Hz,1H),6.47(d,J=2.5Hz,1H),5.48(d,J=7.9Hz,1H),5.21(q,J=7.7Hz,1H),4.80(dd,J=8.6,3.5Hz,1H),3.75(s,3H),2.59(ddd,J=13.6,5.7,3.5Hz,1H),2.14-2.06(m,1H),1.80-1.71(m,1H),1.71-1.62(m,1H),1.14-1.06(m,2H)；MS(ESI-)m/z 446(M-H)-。
實例165 rel-6-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)環丙基]羰基}胺基)-7-甲氧基-3,4-二氫-2H-
Figure 104135934-A0202-12-0322-232
烯-2-基]吡啶-3-甲酸 實例165A (S)-N-(1-(2-羥基-4-甲氧基苯基)乙基idene)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺
將2'-羥基-4'-甲氧基苯乙酮(1g，6.02mmol)及(S)-(-)-2-甲基-2-丙烷亞磺醯胺(0.802g，6.62mmol)於2-甲基-四氫呋喃(10mL)中之溶液用乙醇鈦(IV)(5.15g，22.57mmol)處理，在90℃下在N2下加熱2小時，冷卻且分溶於乙酸乙酯與水之間。混合物經矽藻土過濾以移除固體。乙酸乙酯層用鹽水洗滌，乾燥(MgSO4)，過濾，濃縮，且在矽膠上，利用含於庚烷中之30%至100%乙酸乙酯之梯度溶離進行層析，得到標題化合物(377mg，1.400mmol，23.26%產率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 13.62(s,1H),7.55(d,J=8.9Hz,1H),6.48-6.43(m,2H),3.84(s,3H),2.76(s,3H),1.32(s,9H)；MS(ESI+)m/z 435(M+H)+；MS(ESI-)m/z 433(M-H)-。
實例165B rel-6-((S)-3-(((S)-第三丁基亞磺醯基)亞胺基)-1-羥基-3-(2-羥基-4-甲氧基苯基)丙基)菸酸甲酯
將二異丙基胺(163μL，1.143mmol)於四氫呋喃(2mL)中之溶液在N2下在-20℃下用2.5M正丁基鋰之己烷溶液(437μL，1.091mmol)處理且攪拌15分鐘。在另一燒瓶中，來自實例165A之產物(140mg，0.520mmol)於四氫呋喃(2mL)中之溶液在N2下在-20℃下用二異丙基胺基鋰溶液處理1分鐘。將所得混合物在-20℃下攪拌1小時，冷卻至-78℃，用6-甲醯基菸酸甲酯(86mg，0.520mmol)於四氫呋喃(1.5mL)中之溶液處理，升溫至0℃，冷卻至-30℃，用10%乙酸於四氫呋喃(約1.5mL)中之溶液處理且升溫至室溫。混合物分溶於乙酸乙酯與飽和NaHCO3溶液之間。乙酸乙酯層用鹽水洗滌，乾燥(MgSO4)，過濾，濃縮，且在矽膠上進行層析(乙酸乙酯/庚烷)，得到作為第二溶離異構體之標題化合物(52mg，23%產率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 13.25(s,1H),9.19(d,J=1.9Hz,1H),8.22(dd,J=8.2,2.1Hz,1H),7.57(d,J=8.2Hz,1H),7.38(d,J=9.1Hz,1H),6.40(d,J=2.6Hz,1H),6.28(dd,J=9.1,2.6Hz,1H),5.34(q,J=5.1Hz,1H),4.92(d,J=5.2Hz,1H),3.96(s,3H),3.80(s,3H),3.82-3.71(m,2H),1.39(s,9H)；MS(ESI+)m/z 435(M+H)+。任意分配立體化學。
實例165C rel-6-((R)-4-(((S)-第三丁基亞磺醯基)亞胺基)-7-甲氧基
Figure 104135934-A0202-12-0323-233
烷-2-基)菸酸甲酯
來自實例165B之產物(52mg，0.120mmol)及三苯基膦(31.4mg，0.120mmol)於CH2Cl2(1mL)中之溶液在0℃下用40重量%偶氮二甲酸二乙酯於甲苯中之溶液(54.5μL，0.120mmol)逐滴處理3分鐘，在0℃下攪拌10分鐘，在周圍溫度下攪拌1小時，濃縮且直接在矽膠上，用含於庚烷中之乙酸乙酯溶離進行層析，得到標題化合物(18mg， 0.043mmol，36.1%產率)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.20-9.18(m,1H),8.37(dd,J=8.2,2.1Hz,1H),7.98(d,J=8.9Hz,1H),7.70(d,J=8.2Hz,1H),6.62(dd,J=8.9,2.5Hz,1H),6.53(d,J=2.5Hz,1H),5.40(dd,J=12.5,3.0Hz,1H),3.97(s,3H),3.92(dd,J=17.5,3.1Hz,1H),3.85(s,3H),3.28(dd,J=17.5,12.5Hz,1H),1.30(s,9H)；MS(ESI+)m/z 417(M+H)+。任意分配立體化學。
實例165D
rel-6-((2R,4R)-4-胺基-7-甲氧基
Figure 104135934-A0202-12-0324-234
烷-2-基)菸酸甲酯
來自實例165C之產物(17.4mg，0.042mmol)於甲醇(1mL)中之溶液冷卻至0℃，用NaBH4(4.74mg，0.125mmol)處理，在0℃下攪拌30分鐘，用4M HCl之二噁烷溶液(209μL，0.836mmol)處理，在0℃下攪拌5分鐘且接著在周圍溫度下攪拌30分鐘。混合物分溶於甲基第三丁基醚(30mL)與水(15mL)之間。水層用固體NaHCO3鹼化至pH 8且用乙酸乙酯萃取。乙酸乙酯層用鹽水洗滌，乾燥(MgSO4)，過濾，且濃縮，得到標題化合物(12mg，0.038mmol，91%產率)。1H NMR(501MHz,CDCl3)δ 9.18(d,J=1.5Hz,1H),8.36(dd,J=8.2,2.1Hz,1H),7.72(d,J=8.2Hz,1H),7.42(d,J=8.6Hz,1H),6.59(d,J=8.5Hz,1H),6.50(d,J=2.5Hz,1H),5.32(d,J=10.8Hz,1H),4.29(s,1H),3.97(s,3H),3.80(s,3H),2.68(dd,J=12.5,4.0Hz,1H),1.83(q,J=11.5Hz,1H)。任意分配立體化學。
實例165E rel-6-((2R,4R)-4-(1-(2,2-二氟苯并[d][1,3]間二氧雜環戊烯-5-基)環丙烷甲醯胺基)-7-甲氧基
Figure 104135934-A0202-12-0324-235
烷-2-基)菸酸甲酯
使用類似於實例126G中所述程序之程序，用來自實例165D之產物代替來自實例126F之產物，且藉由矽膠層析，利用含於庚烷中之30-100%乙酸乙酯之梯度溶離來純化，得到標題化合物。1H NMR (400MHz,CDCl3)δ 9.14(d,J=1.9Hz,1H),8.31(dd,J=8.2,2.1Hz,1H),7.61(d,J=8.2Hz,1H),7.10(dd,J=8.2,1.6Hz,1H),7.06(d,J=1.6Hz,1H),7.01(d,J=4.6Hz,1H),6.99(d,J=4.3Hz,1H),6.53(dd,J=8.6,2.6Hz,1H),6.47(d,J=2.5Hz,1H),5.43(dt,J=9.4,4.3Hz,1H),5.36-5.30(m,2H),3.98(s,3H),3.77(s,3H),2.76(ddd,J=13.3,6.1,2.4Hz,1H),1.85(dt,J=13.3,10.4Hz,1H),1.77-1.62(m,2H),0.92-0.80(m,2H)；MS(ESI-)m/z 537(M-H)-。
實例165F rel-6-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)環丙基]羰基}胺基)-7-甲氧基-3,4-二氫-2H-
Figure 104135934-A0202-12-0325-236
烯-2-基]吡啶-3-甲酸
使用類似於實例152中所述程序之程序，用來自實例165E之產物代替來自實例151G之產物，得到標題化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 9.24(s,1H),8.40(d,J=8.2Hz,1H),7.68(d,J=8.2Hz,1H),7.13(dd,J=8.2,1.5Hz,1H),7.10(d,J=1.5Hz,1H),7.04-7.00(m,2H),6.56(dd,J=8.6,2.5Hz,1H),6.50(d,J=2.4Hz,1H),5.52-5.32(m,3H),3.80(s,3H),2.82(ddd,J=13.4,6.0,1.9Hz,1H),1.91-1.67(m,3H),1.15-1.06(m,2H)；MS(ESI-)m/z 523(M-H)-。
實例166 rac-(2R,4R)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)環丙基]羰基}胺基)-N-(2-羥基乙基)-7-甲氧基-N-丙基-3,4-二氫-2H-
Figure 104135934-A0202-12-0325-237
烯-2-甲醯胺
實例164及二異丙基乙胺之儲備溶液(分別為0.089M及0.26M二甲基乙醯胺溶液，344μL，0.031mmol實例164(1.0當量)及0.092mmol二異丙基乙胺(3.0當量))、2-(3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-1,1,3,3-四甲基異
Figure 104135934-A0202-12-0325-238
六氟磷酸鹽(V)(0.11M二甲基乙醯胺溶液，344μL，0.037mmol，1.2當量)及2-丙基胺基-乙醇(0.40M二甲基乙醯胺溶 液，117μL，0.046mmol，1.5當量)自其各別來源小瓶抽吸，經由PFA混合管(0.2mm內徑)混合，且負載至注射迴路中。反應部分注射至設定在75℃之流動反應器(Hastelloy線圈，0.75mm內徑，1.8mL內體積)中，且以180μL min-1通過反應器(10分鐘滯留時間)。離開反應器後，反應直接負載至注射迴路中且使用製備型LC方法TFA1純化，得到標題化合物(11.4mg，70%產率)。1H NMR(400MHz,120℃,DMSO-d 6 ：D2O=9：1(v/v))δ 7.27(d,J=1.5Hz,1H),7.25-7.12(m,2H),6.95(dd,J=8.5,1.0Hz,1H),6.46(dd,J=8.5,2.6Hz,1H),6.29(d,J=2.6Hz,1H),5.11(t,J=7.3Hz,2H),3.69(s,3H),3.60-3.18(m,6H),2.23-2.11(m,1H),2.11-1.96(m,1H),1.74-1.33(m,4H),1.14-0.90(m,2H),0.82(t,J=7.5Hz,3H)；MS(APCI+)m/z 533.1(M+H)+。
實例167 rac-(2R,4R)-N-苯甲基-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)環丙基]羰基}胺基)-N-(2-羥基乙基)-7-甲氧基-3,4-二氫-2H-
Figure 104135934-A0202-12-0326-239
烯-2-甲醯胺
實例167根據製備實例166之程序，用2-苯甲基胺基-乙醇代替2-丙基胺基-乙醇來製備且使用製備型LC方法TFA6純化，得到標題化合物(7.3mg，41%產率)。1H NMR(400MHz,120℃,DMSO-d 6 ：D2O=9：1(v/v))δ 7.35-7.12(m,8H),6.96(d,J=8.5Hz,1H),6.47(dd,J=8.5,2.6Hz,1H),6.36-6.09(m,1H),5.23-5.05(m,2H),4.73-4.36(m,2H),3.68(s,3H),3.59-3.46(m,3H),3.47-3.23(m,1H),2.30-1.95(m,2H),1.55-1.34(m,2H),1.13-0.97(m,2H)；MS(APCI+)m/z 581.0(M+H)+。
實例168 rac-(2R,4R)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)環丙基]羰基}胺基)-N-(2-羥基-2-苯基乙基)-7-甲氧基-N-甲基-3,4-二氫-2H-
Figure 104135934-A0202-12-0326-240
烯- 2-甲醯胺
實例168根據製備實例166之程序，用2-甲基胺基-1-苯基-乙醇代替2-丙基胺基-乙醇來製備且使用製備型LC方法TFA6純化，得到標題化合物(15.5mg，87%產率)。1H NMR(400MHz,120℃,DMSO-d 6 ：D2O=9：1(v/v))δ 7.42-7.12(m,8H),6.94(td,J=8.5,0.9Hz,1H),6.46(dt,J=8.5,2.2Hz,1H),6.28(dd,J=11.6,2.5Hz,1H),5.05(s,2H),4.80(dd,J=7.2,5.3Hz,1H),3.69(d,J=3.4Hz,3H),3.63-3.36(m,2H),2.92(s,3H),2.17-1.90(m,2H),1.44(tdd,J=12.2,7.3,3.3Hz,2H),1.05(tt,J=5.2,2.6Hz,2H)；MS(APCI+)m/z 581.0(M+H)+。
實例169 rac-1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)-N-[(2R,4R)-2-{[4-(2-羥基乙基)哌嗪-1-基]羰基}-7-甲氧基-3,4-二氫-2H-
Figure 104135934-A0202-12-0327-242
烯-4-基]環丙烷甲醯胺
實例169根據製備實例166之程序，用2-哌嗪-1-基-乙醇代替2-丙基胺基-乙醇來製備且使用製備型LC方法TFA6純化，得到標題化合物(15.2mg，73%產率)。1H NMR(400MHz,120℃,DMSO-d 6 ：D2O=9：1(v/v))δ 7.27(d,J=1.6Hz,1H),7.24-7.14(m,2H),6.94(dd,J=8.6,1.0Hz,1H),6.48(dd,J=8.6,2.6Hz,1H),6.31(d,J=2.5Hz,1H),5.20-5.07(m,2H),3.91-3.72(m,6H),3.68(s,3H),3.29(s,4H),3.25-3.19(m,2H),2.24-2.11(m,1H),2.11-1.95(m,1H),1.55-1.34(m,2H),1.15-0.99(m,2H)；MS(APCI+)m/z 560.0(M+H)+。
實例170 rac-(2R,4R)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)環丙基]羰基}胺基)-N-(1-羥基-2-甲基丙烷-2-基)-7-甲氧基-3,4-二氫-2H-
Figure 104135934-A0202-12-0327-243
烯-2-甲醯胺
實例170根據製備實例166之程序，用2-胺基-2-甲基-丙烷-1-醇代替2-丙基胺基-乙醇來製備且使用製備型LC方法TFA6純化，得到標題化合物(5.6mg，35%產率)。1H NMR(400MHz,90℃,DMSO-d 6 ：D2O=9：1(v/v))δ 7.31(d,J=1.6Hz,1H),7.28-7.15(m,2H),6.93(dd,J=8.5,1.0Hz,1H),6.49(dd,J=8.6,2.6Hz,1H),6.40(d,J=2.5Hz,1H),5.09(dd,J=9.3,6.5Hz,1H),4.54(dd,J=10.0,2.9Hz,1H),3.70(s,3H),3.45-3.30(m,2H),2.23(ddd,J=13.5,6.3,2.9Hz,1H),1.91(dt,J=13.5,9.8Hz,1H),1.55-1.33(m,2H),1.21(s,3H),1.17(s,3H),1.14-0.97(m,2H)；MS(APCI+)m/z 519.1(M+H)+。
實例171 rac-(2R,4R)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)環丙基]羰基}胺基)-N-(2-羥基-1-苯基乙基)-7-甲氧基-3,4-二氫-2H-
Figure 104135934-A0202-12-0328-244
烯-2-甲醯胺
實例171根據製備實例166之程序，用2-胺基-2-苯基-乙醇代替2-丙基胺基-乙醇來製備且使用製備型LC方法TFA6純化，得到標題化合物(14.2mg，81%產率)。1H NMR(400MHz,90℃,DMSO-d 6 ：D2O=9：1(v/v))δ 7.33(d,J=4.4Hz,2H),7.29-7.06(m,6H),7.01-6.82(m,1H),6.55-6.47(m,1H),6.45(d,J=2.5Hz,1H),5.10(dd,J=9.1,6.2Hz,1H),4.85(td,J=5.9,2.7Hz,1H),4.77-4.62(m,1H),3.76-3.60(m,5H),2.32-2.15(m,1H),2.06-1.87(m,1H),1.52-1.29(m,2H),1.10-0.93(m,2H)；MS(APCI+)m/z 567.0(M+H)+。
實例172 rac-(2R,4R)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)環丙基]羰基}胺基)-N-(1,1-二氧離子基四氫-2H-硫哌喃-4-基)-7-甲氧基-3,4-二氫-2H-
Figure 104135934-A0202-12-0328-247
烯-2-甲醯胺
實例172根據製備實例166之程序，用1,1-二側氧基噻烷-4-胺代替2-丙基胺基-乙醇來製備且使用製備型LC方法TFA6純化，得到標題化 合物(9.0mg，51%產率)。1H NMR(400MHz,90℃,DMSO-d 6 ：D2O=9：1(v/v))δ 7.32(d,J=1.7Hz,1H),7.26(d,J=8.2Hz,1H),7.20(dd,J=8.3,1.7Hz,1H),6.93(d,J=8.6Hz,1H),6.48(dd,J=8.5,2.6Hz,1H),6.43(d,J=2.5Hz,1H),5.09(dd,J=9.5,6.2Hz,1H),4.60(dd,J=10.1,3.0Hz,1H),3.92(p,J=7.3,6.9Hz,1H),3.70(s,3H),3.24-2.96(m,4H),2.29-2.17(m,1H),2.14-1.86(m,5H),1.53-1.36(m,2H),1.13-0.99(m,2H).\；MS(APCI+)m/z 578.2(M+H)+。
實例173 rac-(2R,4R)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)環丙基]羰基}胺基)-7-甲氧基-N-[3-(三氟甲基)氧雜環丁烷-3-基]-3,4-二氫-2H-
Figure 104135934-A0202-12-0329-248
烯-2-甲醯胺
實例173根據製備實例166之程序，用3-(三氟甲基)氧雜環丁烷-3-胺代替2-丙基胺基-乙醇來製備且使用製備型LC方法TFA6純化，得到標題化合物(2.3mg，13%產率)。1H NMR(400MHz,90℃,DMSO-d 6 ：D2O=9：1(v/v))δ 7.32(d,J=1.7Hz,1H),7.28-7.14(m,2H),6.94(d,J=8.5Hz,1H),6.51(dd,J=8.5,2.6Hz,1H),6.46(d,J=2.6Hz,1H),5.12(dd,J=9.6,6.2Hz,1H),4.82-4.60(m,5H),3.71(s,3H),2.30-2.18(m,1H),2.07-1.87(m,1H),1.54-1.34(m,2H),1.15-0.97(m,2H)；MS(APCI+)m/z 571.0(M+H)+。
實例174 rac-1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)-N-{(2R,4R)-2-[(4,4-二氟哌啶-1-基)羰基]-7-甲氧基-3,4-二氫-2H-
Figure 104135934-A0202-12-0329-249
烯-4-基}環丙烷甲醯胺
實例174根據製備實例166之程序，用4,4-二氟哌啶鹽酸鹽代替2-丙基胺基-乙醇來製備且使用製備型LC方法TFA6純化，得到標題化合物(7.3mg，41%產率)。1H NMR(400MHz,90℃,DMSO-d 6 ：D2O=9：1(v/v))δ 7.31(d,J=1.8Hz,1H),7.25(d,J=8.3Hz,1H),7.19(dd,J= 8.4,1.8Hz,1H),6.97(d,J=8.5Hz,1H),6.49(dd,J=8.6,2.6Hz,1H),6.32(d,J=2.5Hz,1H),5.21-5.06(m,2H),3.69(d,J=0.9Hz,3H),3.61(s,4H),2.26-1.83(m,6H),1.54-1.35(m,2H),1.15-0.97(m,2H)；MS(APCI+)m/z 551.0(M+H)+。
實例175 rac-1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)-N-[(2R,4R)-7-甲氧基-2-(1,4-氧氮雜環庚烷-4-基羰基)-3,4-二氫-2H-
Figure 104135934-A0202-12-0330-250
烯-4-基]環丙烷甲醯胺
實例175根據製備實例166之程序，用1,4-氧氮雜環庚烷鹽酸鹽代替2-丙基胺基-乙醇來製備且使用製備型LC方法TFA6純化，得到標題化合物(14.1mg，86%產率)。1H NMR(400MHz,90℃,DMSO-d 6 ：D2O=9：1(v/v))δ 7.30(d,J=1.7Hz,1H),7.24(d,J=8.3Hz,1H),7.18(dd,J=8.3,1.7Hz,1H),6.97(d,J=8.6Hz,1H),6.48(dd,J=8.6,2.6Hz,1H),6.30(d,J=2.5Hz,1H),5.12(t,J=7.2Hz,2H),3.85-3.40(m,11H),2.21-1.98(m,2H),1.98-1.68(m,2H),1.53-1.32(m,2H),1.14-0.96(m,2H)；MS(APCI+)m/z 531.0(M+H)+。
實例176 rac-(2R,4R)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)環丙基]羰基}胺基)-7-甲氧基-N-甲基-N-(氧雜環丁烷-3-基)-3,4-二氫-2H-
Figure 104135934-A0202-12-0330-252
烯-2-甲醯胺
實例176根據製備實例166之程序，用N-甲基氧雜環丁烷-3-胺代替2-丙基胺基-乙醇來製備且使用製備型LC方法TFA6純化，得到標題化合物(16.2mg，>99%產率)。1H NMR(400MHz,90℃,DMSO-d 6 ：D2O=9：1(v/v))δ 7.32(d,J=1.7Hz,1H),7.26(d,J=8.3Hz,1H),7.21(dd,J=8.3,1.7Hz,1H),6.93(d,J=8.6Hz,1H),6.52(dd,J=8.6,2.6Hz,1H),6.36(d,J=2.5Hz,1H),5.14(dd,J=10.0,6.0Hz,1H),4.89(dd,J=10.7,2.8Hz,1H),4.51-4.20(m,2H),3.81-3.61(m, 5H),3.44(d,J=6.5Hz,1H),2.68(s,3H),2.40-2.30(m,1H),2.16-1.97(m,1H),1.58-1.29(m,2H),1.14-0.98(m,2H)；MS(APCI+)m/z 517.1(M+H)+。
實例177 rac-1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)-N-[(2R,4R)-7-甲氧基-2-(嗎啉-4-基羰基)-3,4-二氫-2H-
Figure 104135934-A0202-12-0331-253
烯-4-基]環丙烷甲醯胺
實例177根據製備實例166之程序，用嗎啉代替2-丙基胺基-乙醇來製備且使用製備型LC方法TFA6純化，得到標題化合物(10.2mg，64%產率)。1H NMR(400MHz,90℃,DMSO-d 6 ：D2O=9：1(v/v))δ 7.30(d,J=1.8Hz,1H),7.24(d,J=8.3Hz,1H),7.18(dd,J=8.3,1.7Hz,1H),6.96(dd,J=8.6,1.0Hz,1H),6.48(dd,J=8.6,2.6Hz,1H),6.31(d,J=2.6Hz,1H),5.16-5.05(m,2H),3.87(s,0H),3.69(s,3H),3.65-3.55(m,4H),3.49(s,4H),2.22-2.09(m,1H),2.09-1.96(m,1H),1.54-1.35(m,2H),1.15-0.96(m,2H)；MS(APCI+)m/z 517.1(M+H)+。
實例178 rac-(2R,4R)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)環丙基]羰基}胺基)-N-[2-羥基-1-(2-甲氧基苯基)乙基]-7-甲氧基-3,4-二氫-2H-
Figure 104135934-A0202-12-0331-254
烯-2-甲醯胺
實例178根據製備實例166之程序，用2-胺基-2-(2-甲氧基-苯基)-乙醇代替2-丙基胺基-乙醇來製備且使用製備型LC方法TFA6純化，得到標題化合物(5.5mg，30%產率)。1H NMR(400MHz,90℃,DMSO-d 6 ：D2O=9：1(v/v))譜含有非對映異構體峰δ 7.35-7.07(m,4H),7.07-6.80(m,4H),6.56-6.48(m,1H),6.48-6.38(m,1H),5.21-5.03(m,2H),4.69(ddd,J=16.6,10.0,3.0Hz,1H),3.89-3.78(m,3H),3.76-3.68(m,3H),3.68-3.47(m,2H),2.31-2.17(m,1H),2.06-1.84(m, 1H),1.53-1.31(m,2H),1.10-0.95(m,2H)；MS(APCI+)m/z 597.0(M+H)+。
實例179 rac-(2R,4R)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)環丙基]羰基}胺基)-N-[2-(3-羥基苯基)乙基]-7-甲氧基-3,4-二氫-2H-
Figure 104135934-A0202-12-0332-256
烯-2-甲醯胺
實例179根據製備實例166之程序，用3-(2-胺基乙基)苯酚鹽酸鹽代替2-丙基胺基-乙醇來製備且使用製備型LC方法TFA6純化，得到標題化合物(11.8mg，68%產率)。1H NMR(400MHz,90℃,DMSO-d 6 ：D2O=9：1(v/v))δ 7.30(d,J=1.6Hz,1H),7.27-7.13(m,2H),7.06(td,J=7.3,1.4Hz,1H),6.93(dd,J=8.6,1.0Hz,1H),6.66-6.55(m,3H),6.48(dd,J=8.6,2.6Hz,1H),6.39(d,J=2.6Hz,1H),5.15-5.01(m,1H),4.57(dd,J=10.0,3.1Hz,1H),3.70(s,3H),3.30(t,J=7.3Hz,2H),2.66(t,J=7.3Hz,2H),2.28-2.14(m,1H),1.96-1.80(m,1H),1.55-1.32(m,2H),1.16-0.97；MS(APCI+)m/W567.0(M+H)+。
實例180 rac-(2R,4R)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)環丙基]羰基}胺基)-N-(1,3-二羥基丙烷-2-基)-7-甲氧基-3,4-二氫-2H-
Figure 104135934-A0202-12-0332-257
烯-2-甲醯胺
實例180根據製備實例166之程序，用2-胺基-丙烷-1,3-二醇代替2-丙基胺基-乙醇來製備且使用製備型LC方法TFA6純化，得到標題化合物(11.3mg，71%產率)。1H NMR(400MHz,90℃,DMSO-d 6 ：D2O=9：1(v/v))δ 7.32(d,J=1.7Hz,1H),7.28-7.15(m,2H),6.92(dd,J=8.6,1.0Hz,1H),6.49(dd,J=8.6,2.6Hz,1H),6.41(d,J=2.6Hz,1H),5.10(dd,J=9.8,6.3Hz,1H),4.62(dd,J=10.5,2.9Hz,1H),3.77(p,J=5.5Hz,1H),3.70(s,3H),3.60-3.37(m,4H),2.32-2.18(m,1H),2.01-1.84(m,1H),1.55-1.34(m,2H),1.15-0.97(m,2H)；MS(APCI+)m/z 521.0(M+H)+。
實例181 rac-(2R,4R)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)環丙基]羰基}胺基)-N-(2-羥基-2,3-二氫-1H-茚-1-基)-7-甲氧基-3,4-二氫-2H-
Figure 104135934-A0202-12-0333-258
烯-2-甲醯胺
實例181根據製備實例166之程序，用1-胺基-茚滿-2-醇代替2-丙基胺基-乙醇來製備且使用製備型LC方法TFA6純化，得到標題化合物(11.3mg，70%產率)。1H NMR(400MHz,90℃,DMSO-d 6 ：D2O=9：1(v/v))譜含有非對映異構體峰δ 7.34-6.77(m,8H),6.57-6.44(m,1H),6.41-6.31(m,1H),5.20-5.06(m,2H),4.86-4.73(m,1H),4.52-4.36(m,1H),3.72-3.62(m,3H),3.15-3.01(m,1H),2.92-2.79(m,1H),2.44-2.26(m,1H),2.15-1.96(m,1H),1.56-1.36(m,2H),1.15-0.96(m,2H)；MS(APCI+)m/z 579.0(M+H)+。
實例182 rac-(2R,4S)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)環丙基]羰基}胺基)-N-(2-羥基苯基)-7-甲氧基-3,4-二氫-2H-
Figure 104135934-A0202-12-0333-549
烯-2-甲醯胺
實例134及二異丙基乙胺之儲備溶液(分別為0.089M及0.26M二甲基乙醯胺溶液，344μL，0.031mmol實例134(1.0當量)及0.092mmol二異丙基乙胺(3.0當量))、2-(3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-1,1,3,3-四甲基異
Figure 104135934-A0202-12-0333-260
六氟磷酸鹽(V)(0.11M二甲基乙醯胺溶液，344μL，0.037mmol，1.2當量)及2-胺基苯酚(0.40M二甲基乙醯胺溶液，117μL，0.046mmol，1.5當量)自其各別來源小瓶抽吸，經由PFA混合管(0.2mm內徑)混合，且負載至注射迴路中。反應部分注射至設定在75℃之流動反應器(Hastelloy線圈，0.75mm內徑，1.8mL內體積)中，且以180μL min-1通過反應器(10分鐘滯留時間)。離開反應器後，反應直接負載至注射迴路中且使用製備型LC方法TFA6純化，得到標題化合物(5.7mg，34%產率)。1H NMR(400MHz,90℃,DMSO- d 6 ：D2O=9：1(v/v))δ 7.93(dd,J=8.1,1.6Hz,1H),7.32(d,J=1.8Hz,1H),7.28-7.13(m,2H),7.05-6.91(m,2H),6.88(dd,J=8.1,1.5Hz,1H),6.79(td,J=7.7,1.5Hz,1H),6.54(dd,J=8.5,2.6Hz,1H),6.49(d,J=2.5Hz,1H),4.96-4.90(m,1H),4.81(dd,J=8.4,3.7Hz,1H),3.73(s,3H),2.31-2.07(m,2H),1.53-1.33(m,2H),1.15-0.97(m,2H)；MS(APCI+)m/z 539.0(M+H)+。
實例183 rac-(2R,4S)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)環丙基]羰基}胺基)-N-(2-羥基乙基)-7-甲氧基-N-丙基-3,4-二氫-2H-
Figure 104135934-A0202-12-0334-261
烯-2-甲醯胺
實例183根據製備實例182之程序，用2-丙基胺基-乙醇代替2-胺基苯酚來製備，得到標題化合物(9.6mg，59%產率)。1H NMR(400MHz,120℃,DMSO-d 6 ：D2O=9：1(v/v))δ 7.25(d,J=1.6Hz,1H),7.22-7.12(m,2H),6.95(dd,J=8.4,0.8Hz,1H),6.45(dd,J=8.5,2.6Hz,1H),6.30(d,J=2.6Hz,1H),5.05-4.86(m,2H),3.68(s,3H),3.63-3.20(m,6H),2.15-1.91(m,2H),1.70-1.45(m,2H),1.45-1.31(m,2H),1.13-0.89(m,2H),0.82(t,J=7.4Hz,3H)；MS(APCI+)m/z 533.1(M+H)+。
實例184 rac-(2R,4S)-N-苯甲基-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)環丙基]羰基}胺基)-N-(2-羥基乙基)-7-甲氧基-3,4-二氫-2H-
Figure 104135934-A0202-12-0334-262
烯-2-甲醯胺
實例184根據製備實例182之程序，用2-苯甲基胺基-乙醇代替2-胺基苯酚來製備，得到標題化合物(7.4mg，41%產率)。1H NMR(400MHz,120℃,DMSO-d 6 ：D2O=9：1(v/v))δ 7.39-7.11(m,8H),6.96(d,J=8.5Hz,1H),6.47(dd,J=8.5,2.6Hz,1H),6.31-6.20(m,1H),5.15-5.07(m,1H),4.99(t,J=4.9Hz,1H),4.64(s,2H),3.68(s,3H),3.56 (t,J=5.9Hz,2H),3.49-3.31(m,2H),2.20-1.97(m,2H),1.41(td,J=11.4,10.5,8.1Hz,2H),1.11-0.95(m,2H)；MS(APCI+)m/z 581.0(M+H)+。
實例185 rac-(2R,4S)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)環丙基]羰基}胺基)-N-(2-羥基-2-苯基乙基)-7-甲氧基-N-甲基-3,4-二氫-2H-
Figure 104135934-A0202-12-0335-264
烯-2-甲醯胺
實例185根據製備實例182之程序，用2-甲基胺基-1-苯基-乙醇代替2-胺基苯酚來製備，得到標題化合物(11.2mg，63%產率)。1H NMR(400MHz,90℃,DMSO-d 6 ：D2O=9：1(v/v))δ 7.44-7.06(m,8H),6.96(t,J=7.8Hz,1H),6.48(dd,J=8.5,2.5Hz,1H),6.37-6.24(m,1H),5.10-4.86(m,2H),4.81(t,J=6.4Hz,1H),3.69(s,3H),3.60-3.34(m,2H),2.91(d,J=23.4Hz,3H),2.07-1.89(m,2H),1.56-1.13(m,2H),1.07-0.99(m,2H)；MS(APCI+)m/z 581.0(M+H)+。
實例186 rac-1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)-N-{(2R,4S)-2-[(4-羥基哌啶-1-基)羰基]-7-甲氧基-3,4-二氫-2H-
Figure 104135934-A0202-12-0335-265
烯-4-基}環丙烷甲醯胺
實例186根據製備實例182之程序，用哌啶-4-醇代替2-胺基苯酚來製備，得到標題化合物(6.8mg，42%產率)。1H NMR(400MHz,120℃,DMSO-d 6 ：D2O=9：1(v/v))δ 7.26(d,J=1.7Hz,1H),7.22-7.12(m,2H),6.94(d,J=8.5Hz,1H),6.45(dd,J=8.5,2.6Hz,1H),6.30(d,J=2.5Hz,1H),5.05-4.91(m,2H),3.86-3.73(m,3H),3.68(s,3H),3.26-3.11(m,2H),2.14-1.91(m,2H),1.83-1.66(m,2H),1.39(dt,J=11.7,9.5Hz,4H),1.11-0.97(m,2H)；MS(APCI+)m/z 531.0(M+H)+。
實例187 rac-1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)-N-[(2R,4S)-2-{[4-(2-羥基乙基)哌嗪-1-基]羰基}-7-甲氧基-3,4-二氫-2H-
Figure 104135934-A0202-12-0336-266
烯-4-基]環丙烷甲醯胺
實例187根據製備實例182之程序，用2-哌嗪-1-基-乙醇代替2-胺基苯酚來製備，得到標題化合物(15.9mg，77%產率)。1H NMR(400MHz,120℃,DMSO-d 6 ：D2O=9：1(v/v))δ 7.27(d,J=1.7Hz,1H),7.22-7.13(m,2H),7.03-6.92(m,1H),6.48(dd,J=8.5,2.6Hz,1H),6.34(d,J=2.5Hz,1H),5.03(dd,J=8.1,3.7Hz,1H),4.97(t,J=5.5Hz,1H),3.93-3.74(m,6H),3.69(s,3H),3.31(t,J=5.3Hz,4H),3.27-3.20(m,2H),2.21-1.92(m,2H),1.54-1.31(m,2H),1.13-0.97(m,2H)；MS(APCI+)m/z 560.0(M+H)+。
實例188 rac-(2R,4S)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)環丙基]羰基}胺基)-N-(2-羥基-2-甲基丙基)-7-甲氧基-3,4-二氫-2H-
Figure 104135934-A0202-12-0336-267
烯-2-甲醯胺
實例188根據製備實例182之程序，用1-胺基-2-甲基-丙-2-醇代替2-胺基苯酚來製備，得到標題化合物(9.0mg，56%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 ：D2O=9：1(v/v))δ 7.31(d,J=1.8Hz,1H),7.28-7.13(m,2H),6.97(d,J=8.5Hz,1H),6.50(dd,J=8.5,2.6Hz,1H),6.45(d,J=2.5Hz,1H),4.89(t,J=5.4Hz,1H),4.61(dd,J=8.6,3.5Hz,1H),3.71(s,3H),3.19-3.00(m,2H),2.22-1.95(m,2H),1.51-1.32(m,2H),1.13-0.97(m,8H)；MS(APCI+)m/z 519.1(M+H)+。
實例189 rac-(2R,4S)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)環丙基]羰基}胺基)-N-(1-羥基-2-甲基丙烷-2-基)-7-甲氧基-3,4-二氫-2H-
Figure 104135934-A0202-12-0336-268
烯-2-甲醯胺
實例189根據製備實例182之程序，用2-胺基-2-甲基-丙烷-1-醇代替2-胺基苯酚來製備，得到標題化合物(8.8mg，55%產率)。1H NMR (400MHz,90℃,DMSO-d 6 ：D2O=9：1(v/v))δ 7.30(d,J=1.7Hz,1H),7.27-7.13(m,2H),6.96(d,J=8.6Hz,1H),6.50(dd,J=8.5,2.6Hz,1H),6.43(d,J=2.5Hz,1H),4.87(t,J=5.3Hz,1H),4.47(dd,J=8.8,3.4Hz,1H),3.71(s,3H),3.45-3.33(m,2H),2.18-1.90(m,2H),1.51-1.32(m,2H),1.25(s,3H),1.22(s,3H),1.19-0.95(m,2H)；MS(APCI+)m/z 519.1(M+H)+。
實例190 rac-(2R,4S)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)環丙基]羰基}胺基)-N-(2-羥基-1-苯基乙基)-7-甲氧基-3,4-二氫-2H-
Figure 104135934-A0202-12-0337-269
烯-2-甲醯胺
實例190根據製備實例182之程序，用2-胺基-2-苯基-乙醇代替2-胺基苯酚來製備，得到標題化合物(11.4mg，65%產率)。1H NMR(400MHz,90℃,DMSO-d 6 ：D2O=9：1(v/v))譜含有非對映異構體峰δ 7.37-6.91(m,9H),6.57-6.43(m,2H),4.95-4.80(m,2H),4.74-4.53(m,1H),3.76-3.59(m,5H),2.21-1.93(m,2H),1.51-1.31(m,2H),1.12-0.94(m,2H)；MS(APCI+)m/z 567.0(M+H)+。
實例191 rac-(2R,4S)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)環丙基]羰基}胺基)-N-(1,1-二氧離子基四氫-2H-硫哌喃-4-基)-7-甲氧基-3,4-二氫-2H-
Figure 104135934-A0202-12-0337-270
烯-2-甲醯胺
實例191根據製備實例182之程序，用1,1-二側氧基噻烷-4-胺代替2-胺基苯酚來製備，得到標題化合物(9.8mg，55%產率)。1H NMR(400MHz,90℃,DMSO-d 6 ：D2O=9：1(v/v))δ 7.30(d,J=1.7Hz,1H),7.28-7.13(m,2H),6.96(d,J=8.6Hz,1H),6.55-6.39(m,2H),4.88(t,J=5.4Hz,1H),4.54(dd,J=8.8,3.5Hz,1H),3.99(p,J=7.2Hz,1H),3.71(s,3H),3.24-3.10(m,2H),3.10-2.92(m,2H),2.19-1.90(m,6H),1.52-1.32(m,2H),1.14-0.96(m,2H)；MS(APCI+)m/z 579.0(M+H)+。
實例192 rac-(2R,4S)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)環丙基]羰基}胺基)-7-甲氧基-N-[3-(三氟甲基)氧雜環丁烷-3-基]-3,4-二氫-2H-
Figure 104135934-A0202-12-0338-271
烯-2-甲醯胺
實例192根據製備實例182之程序，用3-(三氟甲基)氧雜環丁烷-3-胺代替2-胺基苯酚來製備，得到標題化合物(3.3mg，19%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 ：D2O=9：1(v/v))δ 7.30(d,J=1.7Hz,1H),7.28-7.13(m,2H),6.98(d,J=8.6Hz,1H),6.51(dd,J=8.4,2.6Hz,1H),6.49-6.42(m,1H),4.90(t,J=5.2Hz,1H),4.80(d,J=7.9Hz,2H),4.69(d,J=8.6Hz,2H),4.63(dd,J=9.1,3.4Hz,1H),3.71(s,3H),2.22-1.93(m,2H),1.52-1.32(m,2H),1.13-0.96(m,2H)；MS(APCI+)m/z 571.0(M+H)+。
實例193 rac-1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)-N-{(2R,4S)-2-[(4,4-二氟哌啶-1-基)羰基]-7-甲氧基-3,4-二氫-2H-
Figure 104135934-A0202-12-0338-272
烯-4-基}環丙烷甲醯胺
實例193根據製備實例182之程序，用4,4-二氟哌啶鹽酸鹽代替2-胺基苯酚來製備，得到標題化合物(9.8mg，58%產率)。1H NMR(400120℃,MHz,DMSO-d 6 ：D2O=9：1(v/v))δ 7.33-7.26(m,1H),7.26-7.13(m,2H),6.97(d,J=8.5Hz,1H),6.49(dd,J=8.5,2.6Hz,1H),6.35(d,J=2.5Hz,1H),5.03(dd,J=8.7,3.4Hz,1H),4.98(t,J=5.1Hz,1H),3.70(s,3H),3.68-3.60(m,4H),2.22-1.93(m,6H),1.53-1.31(m,2H),1.12-0.97(m,2H)；MS(APCI+)m/z 551.0(M+H)+。
實例194 rac-1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)-N-[(2R,4S)-7-甲氧基-2-(1,4-氧氮雜環庚烷-4-基羰基)-3,4-二氫-2H-
Figure 104135934-A0202-12-0338-273
烯-4-基]環丙烷甲醯胺
實例194根據製備實例182之程序，用1,4-氧氮雜環庚烷鹽酸鹽代替2-胺基苯酚來製備，得到標題化合物(8.7mg，53%產率)。1H NMR(400MHz,120℃,DMSO-d 6 ：D2O=9：1(v/v))δ 7.28(d,J=1.5Hz,1H),7.25-7.12(m,2H),6.98(d,J=8.5Hz,1H),6.48(dd,J=8.5,2.6Hz,1H),6.33(d,J=2.6Hz,1H),5.04-4.93(m,2H),3.70(s,7H),3.64-3.55(m,4H),2.17-1.93(m,2H),1.93-1.73(m,2H),1.49-1.33(m,2H),1.12-0.96(m,2H)；MS(APCI+)m/z 531.0(M+H)+。
實例195 rac-(2R,4S)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)環丙基]羰基}胺基)-7-甲氧基-N-甲基-N-(氧雜環丁烷-3-基)-3,4-二氫-2H-
Figure 104135934-A0202-12-0339-274
烯-2-甲醯胺
實例195根據製備實例182之程序，用N-甲基氧雜環丁烷-3-胺代替2-胺基苯酚來製備，得到標題化合物(13.7mg，86%產率)。1H NMR(400MHz,90℃,DMSO-d 6 ：D2O=9：1(v/v))δ 7.31(d,J=1.7Hz,1H),7.29-7.14(m,2H),6.94(d,J=8.6Hz,1H),6.51(dd,J=8.6,2.6Hz,1H),6.37(d,J=2.6Hz,1H),4.99-4.83(m,2H),4.47-4.27(m,2H),3.80-3.55(m,5H),3.55-3.34(m,1H),2.72-2.60(m，3H),2.21(d,J=5.8Hz,2H),1.53-1.32(m,2H),1.21-0.98(m,2H)；MS(APCI+)m/z 517.1(M+H)+。
實例196 rac-1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)-N-[(2R,4S)-7-甲氧基-2-(嗎啉-4-基羰基)-3,4-二氫-2H-
Figure 104135934-A0202-12-0339-277
烯-4-基]環丙烷甲醯胺
實例196根據製備實例182之程序，用嗎啉代替2-胺基苯酚來製備，得到標題化合物(9.5mg，60%產率)。1H NMR(400MHz,90℃,DMSO-d 6 ：D2O=9：1(v/v))δ 7.31(d,J=1.7Hz,1H),7.27-7.14(m,2H),6.97(d,J=8.4Hz,1H),6.49(dd,J=8.5,2.6Hz,1H),6.34(d,J= 2.6Hz,1H),5.07-4.93(m,2H),3.70(s,3H),3.60(td,J=4.8,1.6Hz,4H),3.51(t,J=4.9Hz,4H),2.14-1.92(m,2H),1.52-1.32(m,2H),1.13-0.97(m,2H)；MS(APCI+)m/z 517.1(M+H)+。
實例197 rac-(2R,4S)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)環丙基]羰基}胺基)-N-[2-羥基-1-(2-甲氧基苯基)乙基]-7-甲氧基-3,4-二氫-2H-
Figure 104135934-A0202-12-0340-278
烯-2-甲醯胺
實例197根據製備實例182之程序，用2-胺基-2-(2-甲氧基-苯基)-乙醇代替2-胺基苯酚來製備，得到標題化合物(11.3mg，70%產率)。1H NMR(400MHz,90℃,DMSO-d 6 ：D2O=9：1(v/v))譜含有非對映異構體峰δ 7.33-7.12(m,5H),7.04-6.85(m,3H),6.56-6.41(m,2H),5.22-5.10(m,1H),4.94-4.76(m,1H),4.70-4.51(m,1H),3.80(d,J=17.0Hz,3H),3.75-3.68(m,3H),3.68-3.49(m,2H),2.23-1.92(m,2H),1.51-1.32(m,2H),1.13-0.97(m,2H)；MS(APCI+)m/z 597.0(M+H)+。
實例198 rac-(2R,4S)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)環丙基]羰基}胺基)-N-[2-(3-羥基苯基)乙基]-7-甲氧基-3,4-二氫-2H-
Figure 104135934-A0202-12-0340-280
烯-2-甲醯胺
實例198根據製備實例182之程序，用3-(2-胺基乙基)苯酚鹽酸鹽代替2-胺基苯酚來製備，得到標題化合物(12.7mg，73%產率)。1H NMR(400MHz,90℃,DMSO-d 6 ：D2O=9：1(v/v))δ 7.30(d,J=1.7Hz,1H),7.27-7.13(m,2H),7.05(t,J=7.7Hz,1H),6.96(d,J=8.5Hz,1H),6.65-6.55(m,3H),6.49(dd,J=8.5,2.6Hz,1H),6.42(d,J=2.6Hz,1H),4.86(t,J=5.1Hz,1H),4.51(dd,J=9.2,3.4Hz,1H),3.71(s,3H),3.35(t,J=7.3Hz,2H),2.68(t,J=7.3Hz,2H),2.12(dt,J=14.0,4.1Hz,1H),2.05-1.87(m,1H),1.51-1.32(m,2H),1.21-0.95(m, 2H)；MS(APCI+)m/z 567.0(M+H)+。
實例199 rac-(2R,4S)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)環丙基]羰基}胺基)-N-(1,3-二羥基丙烷-2-基)-7-甲氧基-3,4-二氫-2H-
Figure 104135934-A0202-12-0341-282
烯-2-甲醯胺
實例199根據製備實例182之程序，用2-胺基-丙烷-1,3-二醇代替2-胺基苯酚來製備，得到標題化合物(10.7mg，67%產率)。1H NMR(400MHz,90℃,DMSO-d 6 ：D2O=9：1(v/v))δ 7.30(d,J=1.7Hz,1H),7.28-7.13(m,2H),6.98(d,J=8.5Hz,1H),6.50(dd,J=8.5,2.6Hz,1H),6.44(d,J=2.5Hz,1H),4.88(t,J=4.9Hz,1H),4.55(dd,J=9.3,3.3Hz,1H),3.80(h,J=5.3Hz,1H),3.71(d,J=1.0Hz,3H),3.59-3.36(m,4H),2.15(dt,J=14.0,4.2Hz,1H),2.07-1.90(m,1H),1.51-1.32(m,2H),1.21-0.95(m,2H)；MS(APCI+)m/z 521.0(M+H)+。
實例200 rac-(2R,4S)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)環丙基]羰基}胺基)-N-(2-羥基-2,3-二氫-1H-茚-1-基)-7-甲氧基-3,4-二氫-2H-
Figure 104135934-A0202-12-0341-283
烯-2-甲醯胺
實例200根據製備實例182之程序，用1-胺基-茚滿-2-醇代替2-胺基苯酚來製備，得到標題化合物(11.3mg，70%產率)。1H NMR(400MHz,90℃,DMSO-d 6 ：D2O=9：1(v/v))譜含有非對映異構體峰δ 7.37-6.90(m,8H),6.57-6.45(m,1H),6.39(dd,J=6.5,2.6Hz,1H),5.23(d,J=5.3Hz,1H),5.04-4.89(m,1H),4.83-4.67(m,1H),4.54-4.40(m,1H),3.69(d,3H),3.10(dd,J=16.4,5.2Hz,1H),2.92-2.78(m,1H),2.32-1.98(m,2H),1.55-1.34(m,2H),1.22-0.97(m,2H).；MS(APCI+)m/z 579.0(M+H)+。
實例201 rac-1-{[(2R,4S)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)環丙 基]羰基}胺基)-7-甲氧基-3,4-二氫-2H-
Figure 104135934-A0202-12-0342-286
烯-2-基]羰基}吡咯啶-3-甲酸
將實例134及二異丙基乙胺之儲備溶液(分別為0.044M及0.13M二甲基乙醯胺溶液，1.0mL，0.044mmol實例134(1.0當量)及0.13mmol二異丙基乙胺(3.0當量))及2-(3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基)-1,1,3,3-四甲基異
Figure 104135934-A0202-12-0342-287
六氟磷酸鹽(V)(0.054M二甲基乙醯胺溶液，1.0mL，0.054mmol，1.2當量)組合且在室溫下攪拌10分鐘。添加吡咯啶-3-甲酸(0.40M二甲基乙醯胺溶液，167μL，0.067mmol，1.5當量)且將反應物在75℃下攪拌30分鐘。反應直接負載至注射迴路中且使用製備型LC方法TFA6純化，得到標題化合物(5.7mg，34%產率)。1H NMR(400MHz,120℃,DMSO-d 6 ：D2O=9：1(v/v))譜含有非對映異構體峰δ 7.26(s,1H),7.20-7.14(m,2H),6.95(d,J=8.5Hz,1H),6.46(dd,J=8.5,2.6Hz,1H),6.32(t,J=2.5Hz,1H),4.94(s,1H),4.80(dd,J=7.9,4.2Hz,1H),3.68(s,3H),3.62-3.34(m,4H),2.07(d,J=39.1Hz,5H),1.43-1.37(m,2H),1.04-0.99(m,2H)；MS(APCI+)m/z 545.4(M+H)+。
實例202 4-[(2R,4R)-4-({[1-(6-溴-2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)環丙基]羰基}胺基)-7-(二氟甲氧基)-3,4-二氫-2H-
Figure 104135934-A0202-12-0342-288
烯-2-基]苯甲酸 實例202A (R)-4-(4-((苯甲氧基)亞胺基)-7-甲氧基
Figure 104135934-A0202-12-0342-289
烷-2-基)苯甲酸甲酯
實例110A(29.52g，95mmol)溶於190mL無水吡啶中。添加O-苯甲基羥胺鹽酸鹽(15.84g，99mmol)，且溶液在50℃下加熱16小時。反應燒瓶冷卻至室溫，真空濃縮，且分溶於乙酸乙酯(300mL)與飽和氯化銨水溶液(150mL)之間。有機層用1M HCl(3×100mL)及鹽水(100mL)洗滌，接著濃縮且用庚烷濕磨，得到固體塊狀物，其過濾，接著用研缽/研杵碾碎且乾燥至恆定重量，得到35g標題化合物，其未經額 外純化即使用。此處展示主要異構體之分析數據。1H NMR(501MHz,CDCl3)δ 8.06(d,J=8.3Hz,2H),7.84(d,J=8.8Hz,1H),7.54-7.46(m,2H),7.40-7.28(m,5H),6.57(dd,J=8.8,2.5Hz,1H),6.48(d,J=2.5Hz,1H),5.19(d,J=2.0Hz,2H),5.11(dd,J=12.3,3.2Hz,1H),3.92(s,3H),3.78(s,3H),3.48(dd,J=17.2,3.2Hz,1H),2.67(dd,J=17.2,12.2Hz,1H)；MS(ESI+)m/z 418.1(M+H)+。
實例202B 4-((2R,4R)-4-胺基-7-甲氧基
Figure 104135934-A0202-12-0343-290
烷-2-基)苯甲酸甲酯鹽酸鹽
300mL不鏽鋼反應器中實例202A(20g，47.9mmol)溶於300mL乙酸及5%濕Pt/C(1.5g濕重，58.9%水，0.884g或4.42%乾基)中。用氬氣使頂部空間為惰性，且接著用氫氣增壓至30psi。混合物在室溫下在30psi氫氣下震盪18小時。反應藉由HPLC監測起始物質之消失。一旦實現約95%轉化(藉由LC-MS監測，18小時)，反應器排空且反應混合物經由0.45μm GHP Acrodisc膜過濾。真空移除溶劑，得到60g粗物質。粗物質在250mL 4：1甲基第三丁基醚：庚烷中在70℃下加熱直至產生透明溶液。在相同溫度下逐滴添加HCl(3M環丙基甲基醚溶液，47.9mL，144mmol)，且白色固體自反應混合物沈澱。燒瓶經1小時冷卻至室溫，且所得灰白色固體經由使用燒結漏斗過濾移除。固體用甲基第三丁基醚(2×100mL)洗滌且在漏斗中乾燥。所得白色固體在70℃下在甲苯(20mL)中進一步加熱30分鐘以移除額外雜質。冷卻至室溫後，所得固體使用燒結漏斗過濾且用75mL甲苯及100mL庚烷洗滌，接著乾燥至恆定重量，得到19.8g標題化合物(79%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 8.67(s,3H),8.08-7.95(m,2H),7.58(dd,J=8.4,6.1Hz,3H),6.62(dd,J=8.7,2.6Hz,1H),6.50(d,J=2.5Hz,1H),5.33(dd,J=11.8,1.6Hz,1H),4.70(dd,J=11.1,6.2Hz,1H),3.84(s,3H),3.70(s,3H),2.60-2.50(m,1H),1.96(q,J=11.8Hz, 1H)；MS(ESI+)m/z 297.1(M-NH3)+。
實例202C 1-(6-溴-2,2-二氟苯并[d][1,3]間二氧雜環戊烯-5-基)環丙烷甲酸甲酯
1-(2,2-二氟苯并[d][1,3]間二氧雜環戊烯-5-基)環丙烷甲酸(2g，8.26mmol)懸浮於乙腈(16.52mL)中且添加N-溴丁二醯亞胺(1.911g，10.74mmol)，接著氯化鐵(III)(0.670g，4.13mmol)。將反應物在室溫下攪拌16小時。反應混合物用乙酸乙酯稀釋且用水、飽和硫代硫酸鈉及鹽水洗滌，接著經硫酸鈉乾燥，接著濃縮，得到深色粗油狀物。粗物質溶於四氫呋喃與甲醇之2：1混合物(20mL全部)中且逐滴添加TMS-重氮甲烷(2M二乙醚溶液，5.37mL，10.74mmol)。添加結束後，TLC指示轉化成甲基酯結束。真空移除溶劑且所得粗殘餘物藉由管柱層析，在40g矽膠管柱上用經20分鐘0-10%乙酸乙酯/庚烷溶離來純化，得到1.56g呈無色油狀之標題化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.29(s,1H),7.04(s,1H),3.64(s,3H),1.78(m,2H),1.21-1.09(m,2H)。
實例202D 1-(6-溴-2,2-二氟苯并[d][1,3]間二氧雜環戊烯-5-基)環丙烷甲酸
實例202C(1.354g，4.04mmol)溶於四氫呋喃(10.10mL)中且添加三甲基矽醇化鉀(0.778g，6.06mmol)。所得淡黃色溶液在40℃下加熱2小時。燒瓶冷卻至室溫且與1M HCl(10mL)一起攪拌5分鐘且分溶於乙酸乙酯與水之間。有機萃取物經硫酸鈉乾燥，過濾，且濃縮，得到1.25g呈白色固體狀之標題化合物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ 7.29(s,1H),7.04(s,1H),1.97-1.73(m,2H),1.27(br s,2H)；MS(ESI+)m/z 338.3(M+H2O)+。
實例202E 1-(6-溴-2,2-二氟苯并[d][1,3]間二氧雜環戊烯-5-基)環丙烷羰基氯
實例202D(1g，3.11mmol)溶於二氯甲烷(7.79mL)中。將所得溶液用乙二醯二氯(0.791mL，9.34mmol)及N,N-二甲基甲醯胺(4.55mg，0.062mmol)處理。將溶液在室溫下攪拌1小時，且濃縮。所得粗油狀物溶於10mL二氯甲烷中且真空濃縮。所得酸氯化物在製備化合物為於5mL無水二氯甲烷中之溶液後立即用於醯胺偶合反應中。
實例202F 4-((2R,4R)-4-(1-(6-溴-2,2-二氟苯并[d][1,3]間二氧雜環戊烯-5-基)環丙烷甲醯胺基)-7-甲氧基
Figure 104135934-A0202-12-0345-291
烷-2-基)苯甲酸甲酯
100mL圓底燒瓶中實例202B(1.092g，3.12mmol)於二氯甲烷(15.61mL)中之溶液在冰浴中冷卻至<5℃，且添加三乙胺(1.305mL，9.37mmol)。剛剛製備之實例202E(1.06g，3.12mmol)於2mL二氯甲烷中之溶液經由注射器逐滴添加，且將反應物在相同溫度下攪拌15分鐘。反應混合物用甲基第三丁基醚(30mL)稀釋且在室溫下與1M HCl(10mL)一起攪拌5分鐘。標準水性處理後，所得粗固體在75℃下用熱乙酸乙酯/庚烷混合物(1：4，10mL)形成漿狀物，歷時30分鐘，且接著冷卻至室溫。所得白色固體經由使用燒結漏斗過濾來收集且乾燥至恆定重量，得到1.25g標題化合物。1H NMR(501MHz,CDCl3)δ 8.07(d,J=8.4Hz,2H),7.60-7.43(m,2H),7.33(s,1H),7.12(d,J=24.1Hz,2H),6.55(dd,J=8.6,2.6Hz,1H),6.47(d,J=2.5Hz,1H),5.47(td,J=9.7,6.2Hz,1H),5.32-5.16(m,2H),3.96(s,3H),3.79(s,3H),2.56(ddd,J=13.3,6.1,2.1Hz,1H),1.93(br s,1H),1.83(dt,J=13.4,11.0Hz,2H),1.12(br s,2H)；MS(ESI+)m/z 297.1(M-醯胺+H)+。
實例202G 4-((2R,4R)-4-(1-(6-溴-2,2-二氟苯并[d][1,3]間二氧雜環戊烯-5-基)環丙烷甲醯胺基)-7-羥基
Figure 104135934-A0202-12-0345-292
烷-2-基)苯甲酸甲酯
實例202F(1g，1.622mmol)及碘化四丁基銨(1.798g，4.87 mmol)溶於10mL無水二氯甲烷中且溶液在丙酮-乾冰浴中冷卻至<-20℃。經5分鐘逐滴添加三氯化硼溶液(1M二氯甲烷溶液，4.87mL，4.87mmol)，且反應維持在相同溫度下1小時。所得溶液傾倒至冰水中且用二氯甲烷(3×20mL)萃取。合併之萃取物真空濃縮至約5mL且接著用20mL甲基第三丁基醚稀釋。真空移除揮發性物質且所得粗物質用15mL甲基第三丁基醚形成漿狀物且部分真空濃縮，接著添加甲基第三丁基醚，再次濃縮且用甲基第三丁基醚形成漿狀物。漿狀物用水(2×20mL)洗滌且有機層接著真空濃縮且經由1吋二氧化矽墊過濾，用甲基第三丁基醚溶離。真空移除溶劑，得到粗白色固體，其未經額外純化即使用。1H NMR(501MHz,CDCl3)δ 8.05(d,J=8.4Hz,2H),7.45(d,J=8.1Hz,2H),7.32(s,1H),7.09(br s,2H),6.49(d,J=0.7Hz,1H),6.43(s,1H),6.00-5.78(br s,1H),5.44(q,J=8.8Hz,1H),5.29(d,J=8.7Hz,1H),5.20(dd,J=11.3,2.0Hz,1H),3.95(s,3H),2.53(ddd,J=13.3,6.0,2.0Hz,1H),1.93(br s,1H),1.81(dt,J=13.1,10.8Hz,2H),1.11(br s,2H)；MS(ESI+)m/z 283.1(M-醯胺+H)+。
實例202H 4-((2R,4R)-4-(1-(6-溴-2,2-二氟苯并[d][1,3]間二氧雜環戊烯-5-基)環丙烷甲醯胺基)-7-(二氟甲氧基)
Figure 104135934-A0202-12-0346-293
烷-2-基)苯甲酸
實例202G(0.980g，1.627mmol)懸浮於乙腈(8.13mL)中。懸浮液在丙酮-乾冰浴中冷卻至<-25℃且添加(溴二氟甲基)膦酸二乙酯(0.434mL，2.440mmol)，接著以維持溫度低於-15℃之速率逐滴添加氫氧化鉀水溶液(4M，8.13mL，32.5mmol)。添加結束(2分鐘)後，將反應物再攪拌15分鐘，此時其升溫至室溫。添加甲醇(5mL)，且反應在40℃下加熱15分鐘。燒瓶冷卻至室溫，用10mL乙酸異丙酯稀釋且用KOH(2M，3×10mL)、20mL 1M HCl及鹽水洗滌，接著經硫酸鈉乾燥，過濾，且濃縮。殘餘物經由急驟管柱層析，用經20分鐘0- 100%乙酸乙酯/庚烷溶離，在40g矽膠管柱上純化，得到275mg呈白色固體狀之標題化合物。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6；90℃)δ 7.96(d,J=8.2Hz,2H),7.65(s,1H),7.52(d,J=8.1Hz,2H),7.44(s,1H),7.21(d,J=8.5Hz,1H),7.05(t,J=72Hz,,1H；CF2H)7.01(d,J=8.7Hz,1H),6.72(dd,J=8.5,2.6Hz,1H),6.63(d,J=2.6Hz,1H),5.46-5.30(m,2H),2.22-1.95(m,2H),1.68(dt,J=9.7,3.0Hz,1H),1.57(dt,J=8.7,2.9Hz,1H),1.08(s,2H)；MS(ESI+)m/z=636.0(M-H)-。
實例203 4-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)環丙基]羰基}胺基)-7-(二氟甲氧基)-3,4-二氫-2H-
Figure 104135934-A0202-12-0347-294
烯-2-基]-N-(甲基磺醯基)苯甲醯胺
將來自實例122之產物(0.100g，0.178mmol)、TBTU(四氟硼酸O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四甲基
Figure 104135934-A0202-12-0347-295
)(0.086g，0.268mmol)及三乙胺(0.080mL，0.572mmol)於四氫呋喃(2mL)中之混合物在室溫下攪拌90分鐘，此時看到白色混濁混合物。混合物接著用氯化鋰(2.5mg，0.059mmol)及甲烷磺醯胺(22mg，0.228mmol)處理，且反應在室溫下攪拌隔夜。此後，真空濃縮反應混合物，且殘餘物藉由逆相製備型HPLC，在Phenomenex® Luna® C8(2)5μm 100Å AXIATM管柱(30mm×75mm)上純化。使用乙腈(A)及含0.1%三氟乙酸之水(B)之梯度，流速50毫升/分鐘(0-0.5分鐘10% A，0.5-7.0分鐘線性梯度10-95% A，7.0-10.0分鐘95% A，10.0-12.0分鐘線性梯度95-10% A)，得到呈白色固體狀之標題化合物(45mg，40%產率)。1H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 12.15(s,1H),7.97(d,J=8.3Hz,2H),7.61-7.17(m,6H),7.09-7.01(m,2H),6.77-6.68(m,2H),5.50-5.32(m,2H),3.38(s,3H),2.13-2.02(m,2H),1.52-1.34(m,2H)。1.06(m,2H)；MS(ESI+)m/z 636.9(M+H)+。
測定生物活性 細胞分析 細胞表面表現-辣根過氧化酶(CSE-HRP)分析：
在人類肺衍生上皮細胞株(CFBE41o-)中研發用測試化合物校正之後用於量測F508delCFTR細胞表面表現之細胞分析(Veit G等人(2012)Mol Biol Cell.23(21)：4188-4202)。此藉由在第四外面環中表現F508delCFTR突變以及辣根過氧化酶(HRP)且接著使用來自此等細胞CFBE41o-F508delCFTR-HRP之發光讀數量測HRP活性來實現，該等細胞與測試校正劑化合物一起培育隔夜。簡言之，對於此主要分析，CFBE41o-F508delCFTR-HRP細胞以4,000個細胞/孔以及0.5μg/mL多西環素(doxycycline)塗鋪在384孔盤(Greiner Bio-one；Cat 781080)中以誘發F508delCFTR-HRP表現且在37℃、5% CO2下進一步培育72小時。接著測試化合物以所需濃度添加且在33℃下進一步培育18-24小時。測試之最高濃度為20μM，使用3倍稀釋，8點濃度反應曲線。操作三個複製盤以測定一個EC50。所有盤均含有陰性對照(二甲亞碸，DMSO)及陽性對照(3μM 3-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并二氧雜環戊烯-5-基)環丙基]羰基}胺基)-7-甲氧基-3,4-二氫-2H-
Figure 104135934-A0202-12-0348-296
烯-2-基]苯甲酸)以及陽性對照之盤上濃度反應。培育後，盤用達爾伯克磷酸鹽緩衝鹽水(Dulbecco's phosphate buffered saline，DPBS)洗滌5次，接著添加HRP受質魯米諾(luminol)(50μL)，且使用EnVision®多標記盤式讀取器(Perkin Elmer；產品編號2104-0010)上之發光讀數量測HRP活性。使用Accelrys®Assay Explorer v3.3分析來自實驗之原始計數。
大於0.5之Z'用作該等盤之通過品質控制標準。
Z'定義為：1-[3*SD陽性對照+3*SD陰性對照/絕對(平均陽性對照-平均陰性對照)]
其中「SD」為標準偏差。
在測試化合物8種測試濃度每一者下量測的活性%使用下式相對於盤上陽性對照校正：活性%=[(測試化合物反應-DMSO反應)/(陽性對照反應-DMSO反應)]×100
在任何測試濃度下測試化合物所實現之最大活性%以及使用以下通用S形曲線，用可變希爾斜率(Hill slope)等式(描述為Accelrys®Assay Explorer v3.3軟體中模型42)計算的EC50呈現在表1中：y=(a-d)/(1+(x/c)^b)+d
具有濃度、反應、頂部、底部、EC50及希爾斜率的通用S形曲線。
此模型描述具有可調節基線之S形曲線a。等式可用於擬合曲線，其中反應相對於獨立變數「x」遞增或遞減。
「x」為測試藥物之濃度。
「y」為反應。
「a」為最大反應，且「d」為最小反應
「c」為曲線拐點(EC50)。亦即，「y」為x=c時下漸近線與下漸近線之間的一半。
「b」為斜率因子或希爾係數。當反應隨著劑量增加而增加時b符號為正，且當反應隨著劑量增加而減少時b符號為負(抑制)。
Figure 104135934-A0202-12-0349-55
Figure 104135934-A0202-12-0350-56
Figure 104135934-A0202-12-0351-57
Figure 104135934-A0202-12-0352-58
Figure 104135934-A0202-12-0353-59
人類支氣管上皮細胞傳導分析上經上皮箝位電路：
使用初級人類支氣管上皮細胞(hBE)之基於細胞之分析用作測試新穎F508delCFTR校正劑對具有F508del/F508del CFTR突變之初級hBE細胞之活性的次要分析。該分析使用TECC-24(經上皮箝位電路，24孔)儀器，其藉由量測由極化上皮細胞產生之相等短路電流(Ieq)量測突變通道之功能性。儀器藉由以開路格式量測經上皮電位差(Vt)及經上皮電阻(Rt)工作，且Ieq藉由使用歐姆定律(Ieq=Vt/Rt)計算。分析以24孔格式操作且所有24孔同時量測，得到此分析之更高通量。
來自F508del/F508delCFTR患者之初級人類支氣管上皮(hBE)細胞自1×106擴增至250×106個細胞(Neuberger T,Burton B,Clark H及VanGoor F；Cystic Fibrosis,Methods in Mole Biol 741；編輯Amaral MD及Kunzelmann K,2011)。出於此目的，自具有同種接合突變之CF患者分離之細胞接種至用3T3條件培養基塗佈之24孔Corning(目錄號3378)濾板上，且使用Ultroser®G補充之分化培養基在空氣-液體界面生長35天。在實驗前72小時，使用3mM二硫蘇糖醇(DTT)之磷酸鹽緩衝鹽水(PBS)溶液移除頂部表面黏液。在實驗前24小時，使用PBS再次洗滌頂部表面。細胞與所需劑量反應之校正劑化合物一起在37℃、5%CO2下培育18-24小時。校正劑化合物僅僅在上皮細胞之底外側添加。
在量測校正劑對TECC之活性當天，細胞轉換至不含碳酸氫鹽及血清之F-12 Coon's培養基中且在不含CO2之培育箱中平衡90分鐘。在量測時，過濾器之頂部側面及底外側浸泡F-12 Coon改良培養基(具有20mM 4-(2-羥基乙基)-1-哌嗪乙烷磺酸(HEPES)pH 7.4(使用1M參(羥基甲基)胺基甲烷(Tris))，且在36.5℃下進行量測。使用24通道經上皮電流鉗位(TECC-24)量測經上皮電壓(Vt)及經上皮電阻(Rt)。量測對連續添加苯米爾(benzamil)(頂部6μM添加；抑制上皮ENaC通道)、弗斯 可林(頂部及底外側10μM添加；活化CFTR通道)、對照增效劑(N-(3-胺甲醯基-5,5,7,7-四甲基-4,7-二氫-5H-噻吩并[2,3-c]哌喃-2-基)-1H-吡唑-5-甲醯胺；頂部及底外側1μM添加；用於增強CFTR通道)及布美他尼(底外側20μM添加；抑制Na：2Cl：K共輸送體(抑制CFTR通道驅動之Cl-分泌的一種間接量度)的電流反應。
所有盤均含有陰性對照(二甲亞碸，DMSO)，其與對照增效劑(N-(3-胺甲醯基-5,5,7,7-四甲基-4,7-二氫-5H-噻吩并[2,3-c]哌喃-2-基)-1H-吡唑-5-甲醯胺)一起，設定零反應；及陽性對照(3μM 3-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并二氧雜環戊烯-5-基)環丙基]羰基}胺基)-7-甲氧基-3,4-二氫-2H-
Figure 104135934-A0202-12-0355-297
烯-2-基]苯甲酸)，與對照增效劑一起，設定100%反應，以量測突變CFTR通道之校正。最大活性%相對於陽性對照值報導。
在測試化合物6種測試濃度每一者下量測的活性%使用下式相對於盤上陽性對照校正：活性%=[(測試化合物反應-DMSO反應)/(陽性對照反應-DMSO反應)]*100
使用四參數可變斜率之以下log(促效劑)對比反應之式用於計算EC50(Prism 5版軟體中4 PL)：F(x)=D+(A-D)/(1+(x/C)^B)
其中
「x」為測試藥物之濃度。
「F(x)」為反應。
「A」為最大反應，且「D」為最小反應
「C」為曲線拐點(EC50)。亦即「F(x)」為x=C時下漸近線與上漸近線之間的一半。
「B」為斜率因子或希爾係數。當反應隨著劑量增加而增加時B符 號為正，且當反應隨著劑量增加而減少時B符號為負(抑制)。
測試校正劑化合物之最大活性%及EC50值呈現在表2中。
Figure 104135934-A0202-12-0356-60
CYP3A4誘發：
冷凍保存之初級人類肝細胞解凍且在處理前培養隔夜。經培養之肝細胞用測試化合物(10μM)、媒劑對照(0.1% v/v DMSO)或CYP3A4之原型誘導劑(利福平10μM)處理48小時，其中培養基每24小時更新。48小時處理之後，收穫肝細胞用於RNA分離及反轉錄，接著使用RT-PCR進行CYP3A4 mRNA定量(即時反向轉錄物聚合酶鏈反應)。
CYP3A4 mRNA水準用作肝細胞中CYP3A4表現之量度，不預期在用媒劑對照(0.1%v/v DMSO)處理之肝細胞中改變，而預期在用原型誘導劑(利福平)處理之肝細胞中顯著增加。在經化合物處理之肝細胞中量測之CYP3A4 mRNA含量表現為陽性對照反應之百分比(利福平10μM)。
誘發倍數=經處理倍數/媒劑對照倍數
陽性對照%=(經處理-1之誘發倍數)/(原型誘導劑-1之誘發倍數)
在經測試化合物處理之肝細胞中，CYP3A4 mRNA水準增加少於陽性對照反應(利福平)之20%視為CYP3A4誘發之風險低。
Figure 104135934-A0202-12-0357-61
應瞭解以上實施方式及隨附實例僅僅為例示性且不應視為限制本發明之範疇，本發明之範疇僅僅由隨附申請專利範圍及其相等物界定。實施例之各種改變及修改對於熟習此項技術者顯而易見。包括(但不限於)與化學結構、取代基、衍生物、中間物、合成、調配物或方法相關之改變及修改的此類改變及修改或本發明之用途的此類改變及修改之任何組合可在不背離其精神及範疇下進行。
Figure 104135934-A0202-11-0003-555

Claims (69)

  1. 一種式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，
    Figure 104135934-A0305-02-0361-1
     其中X為CR2且Y為CR3；或X為N且Y為CR3；或X為CR2且Y為N；m為0、1、2或3；R"為該環丙基環上視情況存在之取代基，且每次出現時各獨立地為鹵素、C1-C6鹵烷基或C1-C6烷基；R1及R2各獨立地為氫、鹵素、C1-C6鹵烷基、C1-C6烷基、-OR1A、-C(O)OR1B、-NR1AR2A或-C(O)NR1AR2A；R1A及R2A每次出現時各獨立地為氫、C1-C6鹵烷基、G1A或C1-C6烷基；其中該C1-C6鹵烷基及該C1-C6烷基各視情況經一或兩個獨立地選自由以下各基組成之群的取代基取代：-ORZA、-SRZA、-S(O)2RZA、-C(O)RZA、-C(O)ORZA、-C(O)N(RZA)2、-N(RZA)2、-N(RZA)C(O)RZB、-N(RZA)S(O)2RZB、-N(RZA)C(O)ORZB、-N(RZA)C(O)N(RZA)2、-CN及G1A；或R1A及R2A連同其附接之氮原子一起形成4-6員雜環，其中該4-6員雜環視情況經1、2或3個獨立地選自由以下各基組成之群的取代基取代：鹵素、C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基、-ORj及N(Rj)2；其中 RZA每次出現時獨立地為氫、C1-C6鹵烷基、C1-C6烷基、G1A或-(C1-C6伸烷基)-G1A；且RZB每次出現時獨立地為C1-C6鹵烷基、C1-C6烷基、G1A或-(C1-C6伸烷基)-G1A；R1B為氫、C1-C6鹵烷基或C1-C6烷基；R3及R14各獨立地為氫、鹵素、C1-C6鹵烷基、C1-C6烷基、-OH或-O-(C1-C6烷基)；R4為氫、C1-C6鹵烷基或C1-C6烷基；R5為氫、-C(O)Ri、-C(O)OH、-C(O)O(C1-C6烷基)、-C(O)N(Rh)2、C1-C6鹵烷基、C1-C6烷基或G2A；其中該C1-C6鹵烷基及該C1-C6烷基各視情況經一或兩個獨立地選自由以下各基組成之群的取代基取代：-ORh、-OC(O)N(Rh)2、-C(O)Rh、-C(O)ORh、-C(O)N(Rh)2、-N(Rh)2、-N(Rh)C(O)Ri、-N(Rh)S(O)2Ri、-N(Rh)C(O)O(Ri)、-N(Rh)C(O)N(Rh)2及G2A；或R4及R5連同其附接之碳原子一起形成C3-C6環烷基或4-6員雜環；其中該C3-C6環烷基及該4-6員雜環各視情況經1、2或3個獨立選擇之Rp基團取代；G2A每次出現時獨立地為環烷基、環烯基、雜環、芳基或雜芳基，各獨立地未經取代或經1、2或3個獨立選擇之Rq基團取代；Rp及Rq每次出現時各獨立地為C1-C6烷基、鹵素、C1-C6鹵烷基、-CN、側氧基、NO2、-ORh、-OC(O)Ri、-OC(O)N(Rh)2、-SRh、-S(O)2Rh、-S(O)2N(Rh)2、-C(O)Rh、-C(O)ORh、-C(O)N(Rh)2、-C(O)N(Rh)S(O)2Rh、-N(Rh)2、-N(Rh)C(O)Ri、-N(Rh)S(O)2Ri、-N(Rh)C(O)O(Ri)、-N(Rh)C(O)N(Rh)2或GA，其中該C1-C6鹵烷基及該C1-C6烷基各視情況經一或兩個獨立地選自由以下各基組成之群的取代基取代：-ORh、-OC(O)Ri、- OC(O)N(Rh)2、-SRh、-S(O)2Rh、-S(O)2N(Rh)2、-C(O)Rh、-C(O)ORh、-C(O)N(Rh)2、-C(O)N(Rh)S(O)2Rh、-N(Rh)2、-N(Rh)C(O)Ri、-N(Rh)S(O)2Ri、-N(Rh)C(O)O(Ri)、-N(Rh)C(O)N(Rh)2、-CN及GA；Rh每次出現時獨立地為氫、C1-C6鹵烷基、C1-C6烷基或GA，其中該C1-C6鹵烷基及該C1-C6烷基各視情況經一或兩個獨立地選自由以下各基組成之群的取代基取代：-ORj、-OC(O)N(Rj)2、-SRj、-C(O)ORj、-C(O)N(Rj)2、-N(Rj)2、-CN及GA；Ri每次出現時獨立地為C1-C6鹵烷基、C1-C6烷基或GA，其中該C1-C6鹵烷基及該C1-C6烷基各視情況經一或兩個獨立地選自由以下各基組成之群的取代基取代：-ORj、-OC(O)N(Rj)2、-SRj、-C(O)ORj、-C(O)N(Rj)2、-N(Rj)2、-CN及GA；R6為氫、鹵素、C1-C6鹵烷基或C1-C6烷基；R7為氫、鹵素、-ORj、-N(Rj)2、-N(Rj)C(O)Rk、C1-C6鹵烷基、C1-C6烷基、C2-C6烯基或-(C1-C6伸烷基)-G3A；R8為氫、C1-C6鹵烷基或C1-C6烷基；R9、R10及R13各獨立地為氫、鹵素、-ORj、C1-C6鹵烷基或C1-C6烷基；R11及R12各獨立地為氫、C1-C3烷基或鹵素；G1A、G3A及GA每次出現時各獨立地為環烷基、環烯基、雜環、芳基或雜芳基，各獨立地未經取代或經1、2或3個獨立選擇之Rs基團取代；其中Rs每次出現時獨立地為C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、鹵素、C1-C6鹵烷基、-CN、側氧基、NO2、-ORj、-OC(O)Rk、-OC(O)N(Rj)2、-SRj、-S(O)2Rj、-S(O)2N(Rj)2、-C(O)Rj、-C(O)ORj、-C(O)N(Rj)2、-N(Rj)2、-N(Rj)C(O)Rk、- N(Rj)S(O)2Rk、-N(Rj)C(O)O(Rk)、-N(Rj)C(O)N(Rj)2、-(C1-C6伸烷基)-ORj、-(C1-C6伸烷基)-OC(O)Rk、-(C1-C6伸烷基)-OC(O)N(Rj)2、-(C1-C6伸烷基)-SRj、-(C1-C6伸烷基)-S(O)2Rj、-(C1-C6伸烷基)-S(O)2N(Rj)2、-(C1-C6伸烷基)-C(O)Rj、-(C1-C6伸烷基)-C(O)ORj、-(C1-C6伸烷基)-C(O)N(Rj)2、-(C1-C6伸烷基)-N(Rj)2、-(C1-C6伸烷基)-N(Rj)C(O)Rk、-(C1-C6伸烷基)-N(Rj)S(O)2Rk、-(C1-C6伸烷基)-N(Rj)C(O)O(Rk)、-(C1-C6伸烷基)-N(Rj)C(O)N(Rj)2或-(C1-C6伸烷基)-CN；Rj每次出現時獨立地為氫、C1-C6烷基或C1-C6鹵烷基；且Rk每次出現時獨立地為C1-C6烷基或C1-C6鹵烷基。
  2. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該化合物具有式(I-a)，
    Figure 104135934-A0305-02-0364-3
     其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、m及R"如請求項1中所闡述。
  3. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該化合物具有式(I-b)，
    Figure 104135934-A0305-02-0364-4
     其中R1、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、m及R"如請求項1中所闡述。
  4. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該化合物具有式(I-c)，
    Figure 104135934-A0305-02-0365-6
     其中R1、R2、R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、m及R"如請求項1中所闡述。
  5. 如請求項1至4中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R8為氫。
  6. 如請求項1至4中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R8為氫；且m為0。
  7. 如請求項1至4中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R8為氫；m為0；且R9、R10及R13各獨立地為氫或鹵素。
  8. 如請求項1至4中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R8為氫；m為0；且R9、R10及R13為氫。
  9. 如請求項1至4中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R8為氫； m為0；R9、R10及R13各獨立地為氫或鹵素；且R11及R12為氫，或R11及R12為鹵素。
  10. 如請求項1至4中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R8為氫；m為0；R9、R10及R13為氫；且R11及R12為鹵素。
  11. 如請求項1至4中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R8為氫；m為0；R9、R10及R13為氫；R11及R12為鹵素；且R1為氫、鹵素、C1-C6鹵烷基、C1-C6烷基、-OR1A或-C(O)OR1B；其中R1A為C1-C3鹵烷基或C1-C3烷基；且R1B為氫或C1-C3烷基。
  12. 如請求項1、2及4中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R8為氫；m為0；R9、R10及R13為氫；R11及R12為鹵素；R1為氫、鹵素、C1-C6鹵烷基、C1-C6烷基、-OR1A或-C(O)OR1B；其中R1A為C1-C3鹵烷基或C1-C3烷基；且R1B為氫或C1-C3烷基；且R2為氫、鹵素、C1-C6鹵烷基、C1-C6烷基、-OR1A或- C(O)OR1B；其中R1A為氫、C1-C3鹵烷基或C1-C3烷基，其中該C1-C3烷基視情況經一個選自由-ORZA、-C(O)OH及G1A組成之群的取代基取代；且R1B為氫或C1-C3烷基。
  13. 如請求項1、2及3中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R8為氫；m為0；R9、R10及R13為氫；R11及R12為鹵素；R1為氫、鹵素、C1-C6鹵烷基、C1-C6烷基、-OR1A或-C(O)OR1B；其中R1A為C1-C3鹵烷基或C1-C3烷基；且R1B為氫或C1-C3烷基；且R3為氫或鹵素。
  14. 如請求項1至4中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R8為氫；m為0；R9、R10及R13為氫；R11及R12為鹵素；且R14為氫或鹵素。
  15. 如請求項1至4中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R4為氫、C1-C6鹵烷基或C1-C6烷基；R5為氫、C1-C6鹵烷基、C1-C6烷基或G2A；R6為氫或C1-C3烷基；且R7為氫或C1-C3烷基。
  16. 如請求項1及2中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R4及R5連同其附接之碳原子一起形成C3-C6環烷基或4-6員雜 環；其中該C3-C6環烷基及該4-6員雜環各視情況經1、2或3個獨立選擇之Rp基團取代；R6為氫或C1-C3烷基；且R7為氫或C1-C3烷基。
  17. 如請求項1及2中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R4為氫或C1-C3烷基；R5為氫或C1-C3烷基；R6為氫或C1-C3烷基；且R7為-(C1-C6伸烷基)-G3A。
  18. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該化合物具有式(I-d)，
    Figure 104135934-A0305-02-0368-7
     其中X為CR2且Y為CR3；或X為N且Y為CR3；或X為CR2且Y為N；R1及R2各獨立地為氫、鹵素、C1-C6鹵烷基、C1-C6烷基、-OR1A、-C(O)OR1B、-NR1AR2A或-C(O)NR1AR2A；R1A及R2A每次出現時各獨立地為氫、C1-C6鹵烷基、G1A或C1-C6烷基；其中該C1-C6鹵烷基及該C1-C6烷基各視情況經一或兩個獨立地選自由以下各基組成之群的取代基取代：-ORZA、-SRZA、-S(O)2RZA、-C(O)RZA、-C(O)ORZA、-C(O)N(RZA)2、-N(RZA)2、- N(RZA)C(O)RZB、-N(RZA)S(O)2RZB、-N(RZA)C(O)ORZB、-N(RZA)C(O)N(RZA)2、-CN及G1A；或R1A及R2A連同其附接之氮原子一起形成4-6員雜環，其中該4-6員雜環視情況經1、2或3個獨立地選自由以下各基組成之群的取代基取代：鹵素、C1-C6烷基、C1-C6鹵烷基、-ORj及N(Rj)2；其中RZA每次出現時獨立地為氫、C1-C6鹵烷基、C1-C6烷基、G1A或-(C1-C6伸烷基)-G1A；且RZB每次出現時獨立地為C1-C6鹵烷基、C1-C6烷基、G1A或-(C1-C6伸烷基)-G1A；R1B為氫、C1-C6鹵烷基或C1-C6烷基；R3及R14各獨立地為氫或鹵素；R4為氫、C1-C6鹵烷基或C1-C6烷基；R5為氫、-C(O)Ri、-C(O)OH、-C(O)N(Rh)2、C1-C6鹵烷基、C1-C6烷基或G2A；其中該C1-C6鹵烷基及該C1-C6烷基各視情況經一或兩個獨立地選自由以下各基組成之群的取代基取代：-ORh、-OC(O)N(Rh)2、-C(O)Rh、-C(O)ORh、-C(O)N(Rh)2、-N(Rh)2、-N(Rh)C(O)Ri、-N(Rh)S(O)2Ri、-N(Rh)C(O)O(Ri)、-N(Rh)C(O)N(Rh)2及G2A；或R4及R5連同其附接之碳原子一起形成C3-C6環烷基或4-6員雜環；其中該C3-C6環烷基及該4-6員雜環各視情況經1、2或3個獨立選擇之Rp基團取代；G2A每次出現時獨立地為環烷基、環烯基、雜環、芳基或雜芳基，各獨立地未經取代或經1、2或3個獨立選擇之Rq基團取代；Rp及Rq每次出現時各獨立地為C1-C6烷基、鹵素、C1-C6鹵烷基、-CN、側氧基、NO2、-ORh、-OC(O)Ri、-OC(O)N(Rh)2、-SRh、-S(O)2Rh、-S(O)2N(Rh)2、-C(O)Rh、-C(O)ORh、- C(O)N(Rh)2、-N(Rh)2、-N(Rh)C(O)Ri、-N(Rh)S(O)2Ri、-N(Rh)C(O)O(Ri)、-N(Rh)C(O)N(Rh)2或GA，其中該C1-C6鹵烷基及該C1-C6烷基各視情況經一或兩個獨立地選自由以下各基組成之群的取代基取代：-ORh、-OC(O)Ri、-OC(O)N(Rh)2、-SRh、-S(O)2Rh、-S(O)2N(Rh)2、-C(O)Rh、-C(O)ORh、-C(O)N(Rh)2、-N(Rh)2、-N(Rh)C(O)Ri、-N(Rh)S(O)2Ri、-N(Rh)C(O)O(Ri)、-N(Rh)C(O)N(Rh)2、-CN及GA；Rh每次出現時獨立地為氫、C1-C6鹵烷基、C1-C6烷基或GA，其中該C1-C6鹵烷基及該C1-C6烷基各視情況經一或兩個獨立地選自由以下各基組成之群的取代基取代：-ORj、-OC(O)N(Rj)2、-SRj、-C(O)ORj、-C(O)N(Rj)2、-N(Rj)2、-CN及GA；Ri每次出現時獨立地為C1-C6鹵烷基、C1-C6烷基或GA，其中該C1-C6鹵烷基及該C1-C6烷基各視情況經一或兩個獨立地選自由以下各基組成之群的取代基取代：-ORj、-OC(O)N(Rj)2、-SRj、-C(O)ORj、-C(O)N(Rj)2、-N(Rj)2、-CN及GA；R6為氫、鹵素、C1-C6鹵烷基或C1-C6烷基；R7為氫、鹵素、-ORj、-N(Rj)2、-N(Rj)C(O)Rk、C1-C6鹵烷基、C1-C6烷基、C2-C6烯基或-(C1-C6伸烷基)-G3A；R9、R10及R13各獨立地為氫或鹵素；G1A、G3A及GA每次出現時各獨立地為環烷基、環烯基、雜環、芳基或雜芳基，各獨立地未經取代或經1、2或3個獨立選擇之Rs基團取代；其中Rs每次出現時獨立地為C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、鹵素、C1-C6鹵烷基、-CN、側氧基、NO2、-ORj、-OC(O)Rk、-OC(O)N(Rj)2、-SRj、-S(O)2Rj、-S(O)2N(Rj)2、-C(O)Rj、-C(O)ORj、-C(O)N(Rj)2、-N(Rj)2、-N(Rj)C(O)Rk、- N(Rj)S(O)2Rk、-N(Rj)C(O)O(Rk)、-N(Rj)C(O)N(Rj)2、-(C1-C6伸烷基)-ORj、-(C1-C6伸烷基)-OC(O)Rk、-(C1-C6伸烷基)-OC(O)N(Rj)2、-(C1-C6伸烷基)-SRj、-(C1-C6伸烷基)-S(O)2Rj、-(C1-C6伸烷基)-S(O)2N(Rj)2、-(C1-C6伸烷基)-C(O)Rj、-(C1-C6伸烷基)-C(O)ORj、-(C1-C6伸烷基)-C(O)N(Rj)2、-(C1-C6伸烷基)-N(Rj)2、-(C1-C6伸烷基)-N(Rj)C(O)Rk、-(C1-C6伸烷基)-N(Rj)S(O)2Rk、-(C1-C6伸烷基)-N(Rj)C(O)O(Rk)、-(C1-C6伸烷基)-N(Rj)C(O)N(Rj)2或-(C1-C6伸烷基)-CN；Rj每次出現時獨立地為氫、C1-C6烷基或C1-C6鹵烷基；且Rk每次出現時獨立地為C1-C6烷基或C1-C6鹵烷基。
  19. 如請求項18之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該化合物具有式(I-e)，
    Figure 104135934-A0305-02-0371-8
     其中R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R9、R10、R13及R14如請求項18中所闡述。
  20. 如請求項18之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該化合物具有式(I-f)，
    Figure 104135934-A0305-02-0371-10
     其中R1、R3、R4、R5、R6、R7、R9、R10、R13及R14如請求項18中所闡述。
  21. 如請求項18之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該化合物具有式(I-g)，
    Figure 104135934-A0305-02-0372-12
     其中R1、R2、R4、R5、R6、R7、R9、R10、R13及R14如請求項18中所闡述。
  22. 如請求項18至21中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R9、R10及R13為氫。
  23. 如請求項22之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1為氫、鹵素、C1-C6鹵烷基、C1-C6烷基、-OR1A或-C(O)OR1B；其中R1A為C1-C3鹵烷基或C1-C3烷基；且R1B為氫或C1-C3烷基。
  24. 如請求項23之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R4為氫、C1-C6鹵烷基或C1-C6烷基；R5為氫、C1-C6鹵烷基或C1-C6烷基；R6為氫或C1-C3烷基；且R7為氫或C1-C3烷基。
  25. 如請求項23之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R4為氫或C1-C3烷基；R5為G2A，其中G2A為苯基、C3-C6環烷基、4-6員雜環或5-6員 雜芳基；各視情況經1、2或3個獨立選擇之Rq基團取代；R6為氫或C1-C3烷基；且R7為氫或C1-C3烷基。
  26. 如請求項25之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中G2A為視情況經1、2或3個獨立選擇之Rq基團取代的苯基。
  27. 如請求項25之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中G2A為視情況經1、2或3個Rq基團取代之苯基；其中各Rq獨立地為C1-C6烷基，其中該C1-C6烷基視情況經一個-OH取代；鹵素；C1-C6鹵烷基；-ORh，其中Rh為氫或C1-C3烷基，-C(O)Rh，其中Rh為GA；其中GA為4-6員雜環；-C(O)ORh，其中Rh為氫或C1-C6烷基，-C(O)N(Rh)2，其中Rh每次出現時獨立地為氫、C3-C6環烷基、C1-C6鹵烷基或C1-C6烷基；其中該C1-C6鹵烷基及C1-C6烷基各視情況經1或2個-OH基團取代；或-SO2Rh，其中Rh為C1-C6鹵烷基或C1-C6烷基。
  28. 如請求項25之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中G2A為視情況經1、2或3個Rq基團取代之C3-C6環烷基；其中各Rq獨立地為C1-C6烷基，其中該C1-C6烷基視情況經一個-OH取代；鹵素；C1-C6鹵烷基；-ORh，其中Rh為氫或C1-C3烷基，-C(O)Rh，其中Rh為GA；其中GA為4-6員雜環；-C(O)ORh，其中Rh為氫或C1-C6烷基，-C(O)N(Rh)2，其中Rh每次出現時獨立地為氫、C3-C6環烷基、 C1-C6鹵烷基或C1-C6烷基；其中該C1-C6鹵烷基及C1-C6烷基各視情況經1或2個-OH基團取代；或-SO2Rh，其中Rh為C1-C6鹵烷基或C1-C6烷基。
  29. 如請求項25之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中G2A為環丙基或環己基，各視情況經一個Rq取代，其中Rq為-ORh，其中Rh為C1-C3烷基，或-C(O)ORh，其中Rh為氫或C1-C6烷基。
  30. 如請求項25之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中G2A為經一個Rq取代之環己基；且Rq為-C(O)ORh，其中Rh為氫或C1-C3烷基。
  31. 如請求項25之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中G2A為視情況經1、2或3個獨立選擇之Rq基團取代之4-6員雜環。
  32. 如請求項25之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中G2A為視情況經1、2或3個獨立選擇之Rq基團取代之5-6員雜芳基。
  33. 如請求項23之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R4及R5連同其附接之碳原子一起形成C3-C6環烷基或4-6員雜環；其中該C3-C6環烷基及該4-6員雜環各視情況經1、2或3個獨立選擇之Rp基團取代；且R6及R7各獨立地為氫或C1-C3烷基。
  34. 如請求項33之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R4及R5連同其附接之碳原子一起形成視情況經1或2個Rp基團取代之C3-C6環烷基，其中各Rp獨立地為C1-C6烷基，其中該C1-C6烷基視情況經1或2個-OH基團取代，-C(O)Rh，其中Rh為C1-C6烷基； -C(O)ORh，其中Rh為氫、C1-C6烷基或-CH2-苯基；或-SO2Rh，其中Rh為C1-C6鹵烷基或C1-C6烷基。
  35. 如請求項33之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R4及R5連同其附接之碳原子一起形成視情況經1或2個Rp基團取代之4-6員雜環，其中各Rp獨立地為C1-C6烷基，其中該C1-C6烷基視情況經1或2個-OH基團取代，-C(O)Rh，其中Rh為C1-C6烷基；-C(O)ORh，其中Rh為氫、C1-C6烷基或-CH2-苯基；或-SO2Rh，其中Rh為C1-C6鹵烷基或C1-C6烷基。
  36. 如請求項23之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R4為氫或C1-C3烷基；R5為氫或C1-C3烷基；R6為氫或C1-C3烷基；且R7為-(C1-C6伸烷基)-G3A。
  37. 如請求項36之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R7為-(CH2)-G3A，其中G3A為視情況經1、2或3個Rs基團取代之苯基；且各Rs獨立地為C1-C3烷基、鹵素、C1-C3鹵烷基或-ORj，其中Rj為氫或C1-C3烷基。
  38. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該化合物具有式(I-h)，
    Figure 104135934-A0305-02-0375-13
     其中 R1為氫、鹵素、C1-C6鹵烷基、C1-C6烷基、-OR1A或-C(O)OR1B；其中R1A為C1-C3鹵烷基或C1-C3烷基；R2為氫、鹵素、C1-C6鹵烷基、C1-C6烷基、-OR1A或-C(O)OR1B；其中R1A為氫、C1-C3鹵烷基或C1-C3烷基；其中該C1-C3烷基視情況經一個選自由-ORZA、-C(O)OH及G1A組成之群的取代基取代；其中G1A為視情況經1、2或3個Rs基團取代之苯基，其中各Rs獨立地為C1-C3烷基、C1-C3鹵烷基、鹵素或-OCH3；且RZA為C1-C3鹵烷基或C1-C3烷基；R1B為氫或C1-C3烷基；R3及R14各獨立地為氫或鹵素；R4為氫、C1-C3鹵烷基或C1-C3烷基；R5為G2A；G2A為C3-C6環烷基、4-6員雜環、苯基或5-6員雜芳基，各獨立地未經取代或經1、2或3個獨立選擇之Rq基團取代；Rq每次出現時獨立地為C1-C6烷基、鹵素、C1-C6鹵烷基、-CN、側氧基、NO2、-ORh、-OC(O)Ri、-OC(O)N(Rh)2、-SRh、-S(O)2Rh、-S(O)2N(Rh)2、-C(O)Rh、-C(O)ORh、-C(O)N(Rh)2、-N(Rh)2、-N(Rh)C(O)Ri、-N(Rh)S(O)2Ri、-N(Rh)C(O)O(Ri)、-N(Rh)C(O)N(Rh)2或GA，其中該C1-C6鹵烷基及該C1-C6烷基各視情況經一或兩個獨立地選自由以下各基組成之群的取代基取代：-ORh、-OC(O)Ri、-OC(O)N(Rh)2、-SRh、-S(O)2Rh、-S(O)2N(Rh)2、-C(O)Rh、-C(O)ORh、-C(O)N(Rh)2、-N(Rh)2、-N(Rh)C(O)Ri、-N(Rh)S(O)2Ri、-N(Rh)C(O)O(Ri)、-N(Rh)C(O)N(Rh)2、-CN及GA；Rh每次出現時獨立地為氫、C1-C6鹵烷基、C1-C6烷基或GA，其中該C1-C6鹵烷基及該C1-C6烷基各視情況經一或兩個獨立地選自 由以下各基組成之群的取代基取代：-ORj、-OC(O)N(Rj)2、-SRj、-C(O)ORj、-C(O)N(Rj)2、-N(Rj)2、-CN及GA；Ri每次出現時獨立地為C1-C6鹵烷基、C1-C6烷基或GA，其中該C1-C6鹵烷基及該C1-C6烷基各視情況經一或兩個獨立地選自由以下各基組成之群的取代基取代：-ORj、-OC(O)N(Rj)2、-SRj、-C(O)ORj、-C(O)N(Rj)2、-N(Rj)2、-CN及GA；R6為氫或C1-C3烷基；R7為氫或C1-C3烷基；R9、R10及R13各獨立地為氫或鹵素；GA每次出現時獨立地為環烷基、環烯基、雜環、芳基或雜芳基，各獨立地未經取代或經1、2或3個獨立選擇之Rs基團取代；其中Rs每次出現時獨立地為C1-C6烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、鹵素、C1-C6鹵烷基、-CN、側氧基、NO2、-ORj、-OC(O)Rk、-OC(O)N(Rj)2、-SRj、-S(O)2Rj、-S(O)2N(Rj)2、-C(O)Rj、-C(O)ORj、-C(O)N(Rj)2、-N(Rj)2、-N(Rj)C(O)Rk、-N(Rj)S(O)2Rk、-N(Rj)C(O)O(Rk)、-N(Rj)C(O)N(Rj)2、-(C1-C6伸烷基)-ORj、-(C1-C6伸烷基)-OC(O)Rk、-(C1-C6伸烷基)-OC(O)N(Rj)2、-(C1-C6伸烷基)-SRj、-(C1-C6伸烷基)-S(O)2Rj、-(C1-C6伸烷基)-S(O)2N(Rj)2、-(C1-C6伸烷基)-C(O)Rj、-(C1-C6伸烷基)-C(O)ORj、-(C1-C6伸烷基)-C(O)N(Rj)2、-(C1-C6伸烷基)-N(Rj)2、-(C1-C6伸烷基)-N(Rj)C(O)Rk、-(C1-C6伸烷基)-N(Rj)S(O)2Rk、-(C1-C6伸烷基)-N(Rj)C(O)O(Rk)、-(C1-C6伸烷基)-N(Rj)C(O)N(Rj)2或-(C1-C6伸烷基)-CN；Rj每次出現時獨立地為氫、C1-C6烷基或C1-C6鹵烷基；且Rk每次出現時獨立地為C1-C6烷基或C1-C6鹵烷基。
  39. 如請求項38之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中 G2A為苯基、環丙基、環己基、吡啶基、氮雜環丁烷基或四氫呋喃基，各視情況經1、2或3個獨立選擇之Rq基團取代。
  40. 如請求項38之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1為氫、鹵素、C1-C3鹵烷基、C1-C3烷基或-OR1A；其中R1A為C1-C3烷基；且R2為氫、鹵素、C1-C3鹵烷基、C1-C3烷基或-OR1A；其中R1A為C1-C3鹵烷基，或R1A為C1-C3烷基，其中該C1-C3烷基視情況經一個-ORZA取代，其中RZA為C1-C3烷基。
  41. 如請求項40之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R4為氫；R6為氫；且R7為氫。
  42. 如請求項41之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中G2A為經1、2或3個Rq基團取代之苯基；其中Rq基團之一為C(O)ORh，其中Rh為氫或C1-C6烷基；或Rq基團之一為-C(O)N(H)(Rh)，其中Rh為環戊基，或Rh為經1或2個-OH基團取代之C1-C6烷基；且另一視情況存在之Rq基團獨立地選自由C1-C3烷基、鹵素及C1-C3鹵烷基組成之群。
  43. 如請求項41之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中G2A為苯基或環己基；各經一個C(O)ORh取代，其中Rh為氫或C1-C3烷基。
  44. 如請求項41之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中G2A為經一個C(O)ORh取代之苯基，其中Rh為氫。
  45. 如請求項41之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中G2A為經一個C(O)ORh取代之環己基，其中Rh為氫。
  46. 如請求項38至45中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R3、R14、R9、R10及R13為氫。
  47. 一種式(I-i)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，
    Figure 104135934-A0305-02-0379-14
     其中R1為氫、鹵素、C1-C3鹵烷基、C1-C3烷基或-OR1A；其中R1A為C1-C3烷基；且R2為氫、鹵素、C1-C3鹵烷基、C1-C3烷基或-OR1A；其中R1A為C1-C3鹵烷基或C1-C3烷基，其中該C1-C3烷基視情況經一個-ORZA取代，且RZA為C1-C3烷基；且Rh為氫或C1-C3烷基。
  48. 一種式(I-j)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，
    Figure 104135934-A0305-02-0379-16
     其中R1為氫、鹵素、C1-C3鹵烷基、C1-C3烷基或-OR1A；其中R1A 為C1-C3烷基；且R2為氫、鹵素、C1-C3鹵烷基、C1-C3烷基或-OR1A；其中R1A為C1-C3鹵烷基或C1-C3烷基，其中該C1-C3烷基視情況經一個-ORZA取代，且RZA為C1-C3烷基；且Rh為氫或C1-C3烷基。
  49. 如請求項47及48中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1為氫、C1-C3烷基或-OR1A；其中R1A為C1-C3烷基；且Rh為氫。
  50. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中該化合物係選自由以下各物組成之群：3-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)環丙基]羰基}胺基)-7-甲氧基-3,4-二氫-2H-
    Figure 104135934-A0305-02-0380-17
    烯-2-基]苯甲酸；3-[(2R,4S)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)環丙基]羰基}胺基)-7-甲氧基-3,4-二氫-2H-
    Figure 104135934-A0305-02-0380-18
    烯-2-基]苯甲酸；1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)-N-[(2R,4R)-2-(3,4-二甲氧基苯基)-7-甲氧基-3,4-二氫-2H-
    Figure 104135934-A0305-02-0380-19
    烯-4-基]環丙烷甲醯胺；1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)-N-[(2S,4S)-2-(3,4-二甲氧基苯基)-7-甲氧基-3,4-二氫-2H-
    Figure 104135934-A0305-02-0380-20
    烯-4-基]環丙烷甲醯胺；3-[(2R,4S)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)環丙基]羰基}胺基)-7-甲氧基-3,4-二氫-2H-
    Figure 104135934-A0305-02-0380-21
    烯-2-基]苯甲酸甲酯；3-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)環丙基]羰基}胺基)-7-甲氧基-3,4-二氫-2H-
    Figure 104135934-A0305-02-0380-22
    烯-2-基]苯甲酸甲酯；3-[(2R,4S)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)環 丙基]羰基}胺基)-3,4-二氫-2H-
    Figure 104135934-A0305-02-0381-23
    烯-2-基]苯甲酸甲酯；3-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)環丙基]羰基}胺基)-3,4-二氫-2H-
    Figure 104135934-A0305-02-0381-24
    烯-2-基]苯甲酸甲酯；3-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)環丙基]羰基}胺基)-3,4-二氫-2H-
    Figure 104135934-A0305-02-0381-25
    烯-2-基]苯甲酸；3-[(2R,4S)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)環丙基]羰基}胺基)-3,4-二氫-2H-
    Figure 104135934-A0305-02-0381-26
    烯-2-基]苯甲酸；3-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)環丙基]羰基}胺基)-6-甲基-3,4-二氫-2H-
    Figure 104135934-A0305-02-0381-27
    烯-2-基]苯甲酸甲酯；3-[(2R,4S)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)環丙基]羰基}胺基)-6-甲基-3,4-二氫-2H-
    Figure 104135934-A0305-02-0381-28
    烯-2-基]苯甲酸甲酯；3-[(2R,4S)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)環丙基]羰基}胺基)-6-甲基-3,4-二氫-2H-
    Figure 104135934-A0305-02-0381-29
    烯-2-基]苯甲酸；3-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)環丙基]羰基}胺基)-6-甲基-3,4-二氫-2H-
    Figure 104135934-A0305-02-0381-30
    烯-2-基]苯甲酸；3-[(2R,4S)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)環丙基]羰基}胺基)-7-甲基-3,4-二氫-2H-
    Figure 104135934-A0305-02-0381-31
    烯-2-基]苯甲酸；3-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)環丙基]羰基}胺基)-7-甲基-3,4-二氫-2H-
    Figure 104135934-A0305-02-0381-32
    烯-2-基]苯甲酸；3-[(2R,4S)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)環丙基]羰基}胺基)-7-甲基-3,4-二氫-2H-
    Figure 104135934-A0305-02-0381-33
    烯-2-基]苯甲酸甲酯；3-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)環丙基]羰基}胺基)-7-甲基-3,4-二氫-2H-
    Figure 104135934-A0305-02-0381-34
    烯-2-基]苯甲酸甲酯；3-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)環丙基]羰基}胺基)-6-甲氧基-3,4-二氫-2H-
    Figure 104135934-A0305-02-0381-35
    烯-2-基]苯甲酸；1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)-N-[(2R,4R)-7-羥基- 2-(3-甲氧基苯基)-3,4-二氫-2H-
    Figure 104135934-A0305-02-0382-36
    烯-4-基]環丙烷甲醯胺；3-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)環丙基]羰基}胺基)-6-甲氧基-3,4-二氫-2H-
    Figure 104135934-A0305-02-0382-37
    烯-2-基]苯甲酸甲酯；rac-1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)-N-[(2R,4S)-7-甲氧基-2-(吡啶-3-基)-3,4-二氫-2H-
    Figure 104135934-A0305-02-0382-38
    烯-4-基]環丙烷甲醯胺；3-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)環丙基]羰基}胺基)-7-羥基-3,4-二氫-2H-
    Figure 104135934-A0305-02-0382-39
    烯-2-基]苯甲酸；rel-3-[(2S,4S)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)環丙基]羰基}胺基)-3,4-二氫-2H-哌喃并[2,3-c]吡啶-2-基]苯甲酸乙酯；rel-3-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)環丙基]羰基}胺基)-3,4-二氫-2H-哌喃并[2,3-c]吡啶-2-基]苯甲酸乙酯；3-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)環丙基]羰基}胺基)-7-(二氟甲氧基)-3,4-二氫-2H-
    Figure 104135934-A0305-02-0382-40
    烯-2-基]環己烷甲酸；3-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)環丙基]羰基}胺基)-7-(二氟甲氧基)-3,4-二氫-2H-
    Figure 104135934-A0305-02-0382-41
    烯-2-基]苯甲酸；rac-3-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)環丙基]羰基}胺基)-7-甲氧基-3,4-二氫-2H-哌喃并[2,3-b]吡啶-2-基]苯甲酸；rac-3-[(2R,4S)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)環丙基]羰基}胺基)-7-甲氧基-3,4-二氫-2H-哌喃并[2,3-b]吡啶-2-基]苯甲酸；rac-3-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基) 環丙基]羰基}胺基)-7-甲氧基-3,4-二氫-2H-哌喃并[2,3-b]吡啶-2-基]苯甲酸甲酯；rac-3-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)環丙基]羰基}胺基)-3,4-二氫-2H-哌喃并[2,3-b]吡啶-2-基]苯甲酸；rac-3-[(2R,4S)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)環丙基]羰基}胺基)-3,4-二氫-2H-哌喃并[2,3-b]吡啶-2-基]苯甲酸；rac-3-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)環丙基]羰基}胺基)-3,4-二氫-2H-哌喃并[2,3-b]吡啶-2-基]苯甲酸甲酯；rac-3-[(2R,4S)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)環丙基]羰基}胺基)-3,4-二氫-2H-哌喃并[2,3-b]吡啶-2-基]苯甲酸甲酯；3-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)環丙基]羰基}胺基)-7-甲氧基-3,4-二氫-2H-
    Figure 104135934-A0305-02-0383-42
    烯-2-基]環己烷甲酸；3-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)環丙基]羰基}胺基)-7-氟-3,4-二氫-2H-
    Figure 104135934-A0305-02-0383-43
    烯-2-基]環己烷甲酸；3-[4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)環丙基]羰基}胺基)-7-甲氧基-3,4-二氫-2H-哌喃并[2,3-b]吡啶-2-基]苯甲酸甲酯；3-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)環丙基]羰基}胺基)-7-氟-3,4-二氫-2H-
    Figure 104135934-A0305-02-0383-44
    烯-2-基]苯甲酸；3-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)環丙基]羰基}胺基)-7-氟-3,4-二氫-2H-
    Figure 104135934-A0305-02-0383-45
    烯-2-基]苯甲酸甲酯；rac-N-[(2R,4R)-2-環丙基-7-甲氧基-3,4-二氫-2H-
    Figure 104135934-A0305-02-0383-46
    烯-4-基]-1- (2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)環丙烷甲醯胺；rac-N-[(2R,4S)-2-環丙基-7-甲氧基-3,4-二氫-2H-
    Figure 104135934-A0305-02-0384-47
    烯-4-基]-1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)環丙烷甲醯胺；4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)環丙基]羰基}胺基)-3,4-二氫-2H-
    Figure 104135934-A0305-02-0384-48
    烯-7-甲酸；3-({3-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)環丙基]羰基}胺基)-7-甲基-3,4-二氫-2H-
    Figure 104135934-A0305-02-0384-49
    烯-2-基]苯甲醯基}胺基)-1-甲基環戊烷甲酸；(2R,4R)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)環丙基]羰基}胺基)-2-(3-甲氧基苯基)-3,4-二氫-2H-
    Figure 104135934-A0305-02-0384-50
    烯-6-甲酸；4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)環丙基]羰基}胺基)-3,4-二氫-2H-
    Figure 104135934-A0305-02-0384-51
    烯-7-甲酸甲酯；(2R,4R)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)環丙基]羰基}胺基)-2-(3-甲氧基環己基)-3,4-二氫-2H-
    Figure 104135934-A0305-02-0384-52
    烯-6-甲酸甲酯；(2R,4R)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)環丙基]羰基}胺基)-2-(3-甲氧基苯基)-3,4-二氫-2H-
    Figure 104135934-A0305-02-0384-53
    烯-6-甲酸甲酯；3-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)環丙基]羰基}胺基)-7-甲基-3,4-二氫-2H-
    Figure 104135934-A0305-02-0384-55
    烯-2-基]-N-[(2R)-2,3-二羥基丙基]苯甲醯胺；1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)-N-[(2R,4R)-2-(3-{[(3R)-3-羥基吡咯啶-1-基]羰基}苯基)-7-甲基-3,4-二氫-2H-
    Figure 104135934-A0305-02-0384-56
    烯-4-基]環丙烷甲醯胺；3-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)環丙基]羰基}胺基)-7-甲基-3,4-二氫-2H-
    Figure 104135934-A0305-02-0384-57
    烯-2-基]-N-(3,3,3-三氟- 2-羥基丙基)苯甲醯胺；3-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)環丙基]羰基}胺基)-7-甲基-3,4-二氫-2H-
    Figure 104135934-A0305-02-0385-59
    烯-2-基]-N-(2-羥基-2-甲基丙基)苯甲醯胺；1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)-N-[(2R,4R)-2-(3-{[3-(羥基甲基)哌啶-1-基]羰基}苯基)-7-甲基-3,4-二氫-2H-
    Figure 104135934-A0305-02-0385-60
    烯-4-基]環丙烷甲醯胺；1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)-N-[(2R,4R)-2-(3-{[2-(羥基甲基)嗎啉-4-基]羰基}苯基)-7-甲基-3,4-二氫-2H-
    Figure 104135934-A0305-02-0385-61
    烯-4-基]環丙烷甲醯胺；3-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)環丙基]羰基}胺基)-7-甲基-3,4-二氫-2H-
    Figure 104135934-A0305-02-0385-63
    烯-2-基]-N-[(1-羥基環丁基)甲基]苯甲醯胺；1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)-N-[(2R,4R)-2-(3-{[3-(羥基甲基)-3-甲基氮雜環丁烷-1-基]羰基}苯基)-7-甲基-3,4-二氫-2H-
    Figure 104135934-A0305-02-0385-64
    烯-4-基]環丙烷甲醯胺；N-(7-溴-3,4-二氫-2H-
    Figure 104135934-A0305-02-0385-66
    烯-4-基)-1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)環丙烷甲醯胺；rac-1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)-N-[(2R,4R)-7-甲氧基-2-(吡啶-3-基)-3,4-二氫-2H-
    Figure 104135934-A0305-02-0385-67
    烯-4-基]環丙烷甲醯胺；1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)-N-{(2R)-2-[3-(羥基甲基)苯基]-3,4-二氫-2H-
    Figure 104135934-A0305-02-0385-68
    烯-4-基}環丙烷甲醯胺；1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)-N-(7-甲氧基-3,4-二氫-2H-
    Figure 104135934-A0305-02-0385-69
    烯-4-基)環丙烷甲醯胺；1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)-N-(7-甲氧基-2-苯基-3,4-二氫-2H-
    Figure 104135934-A0305-02-0385-71
    烯-4-基)環丙烷甲醯胺； N-[2-(3,4-二氯苯基)-7-甲氧基-3,4-二氫-2H-
    Figure 104135934-A0305-02-0386-72
    烯-4-基]-1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)環丙烷甲醯胺；1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)-N-[2-(3,4-二甲氧基苯基)-7-甲氧基-3,4-二氫-2H-
    Figure 104135934-A0305-02-0386-73
    烯-4-基]環丙烷甲醯胺；N-[2-(4-氯苯基)-7-甲氧基-3,4-二氫-2H-
    Figure 104135934-A0305-02-0386-74
    烯-4-基]-1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)環丙烷甲醯胺；1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)-N-{2-[4-(三氟甲基)苯基]-3,4-二氫-2H-
    Figure 104135934-A0305-02-0386-75
    烯-4-基}環丙烷甲醯胺；N-[2-(2-氯苯基)-3,4-二氫-2H-
    Figure 104135934-A0305-02-0386-76
    烯-4-基]-1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)環丙烷甲醯胺；N-[2-(3,4-二氯苯基)-3,4-二氫-2H-
    Figure 104135934-A0305-02-0386-77
    烯-4-基]-1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)環丙烷甲醯胺；1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)-N-(2-苯基-3,4-二氫-2H-
    Figure 104135934-A0305-02-0386-78
    烯-4-基)環丙烷甲醯胺；N-[2-(4-氯苯基)-3,4-二氫-2H-
    Figure 104135934-A0305-02-0386-79
    烯-4-基]-1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)環丙烷甲醯胺；1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)-N-[2-(3,4-二甲氧基苯基)-3,4-二氫-2H-
    Figure 104135934-A0305-02-0386-80
    烯-4-基]環丙烷甲醯胺；N-[2-(3-氯苯基)-3,4-二氫-2H-
    Figure 104135934-A0305-02-0386-81
    烯-4-基]-1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)環丙烷甲醯胺；1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)-N-[2-(4-氟苯基)-3,4-二氫-2H-
    Figure 104135934-A0305-02-0386-82
    烯-4-基]環丙烷甲醯胺；1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)-N-[3-(3,4-二甲氧基苯甲基)-6-甲氧基-3,4-二氫-2H-
    Figure 104135934-A0305-02-0386-83
    烯-4-基]環丙烷甲醯胺；N-(3-苯甲基-3,4-二氫-2H-
    Figure 104135934-A0305-02-0386-84
    烯-4-基)-1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)環丙烷甲醯胺； N-[(4R)-2,2-二乙基-3,4-二氫-2H-
    Figure 104135934-A0305-02-0387-85
    烯-4-基]-1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)環丙烷甲醯胺；N-[(4R)-2,2-雙(氟甲基)-3,4-二氫-2H-
    Figure 104135934-A0305-02-0387-86
    烯-4-基]-1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)環丙烷甲醯胺；N-[(4R)-7-氯-2,2-二甲基-3,4-二氫-2H-
    Figure 104135934-A0305-02-0387-87
    烯-4-基]-1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)環丙烷甲醯胺；1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)-N-[(4R)-8-氟-2,2-雙(氟甲基)-3,4-二氫-2H-
    Figure 104135934-A0305-02-0387-88
    烯-4-基]環丙烷甲醯胺；1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)-N-[(4R)-3,4-二氫螺[
    Figure 104135934-A0305-02-0387-89
    烯-2,1'-環戊烷]-4-基]環丙烷甲醯胺；1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)-N-[(4R)-7-氟-2,2-雙(氟甲基)-3,4-二氫-2H-
    Figure 104135934-A0305-02-0387-90
    烯-4-基]環丙烷甲醯胺；1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)-N-[(2S,4R)-2-(氟甲基)-2-甲基-7-(三氟甲基)-3,4-二氫-2H-
    Figure 104135934-A0305-02-0387-91
    烯-4-基]環丙烷甲醯胺；1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)-N-[(2R,4R)-2-(二氟甲基)-2-甲基-3,4-二氫-2H-
    Figure 104135934-A0305-02-0387-93
    烯-4-基]環丙烷甲醯胺；1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)-N-[(2S,4R)-2-(二氟甲基)-2-甲基-3,4-二氫-2H-
    Figure 104135934-A0305-02-0387-94
    烯-4-基]環丙烷甲醯胺；N-[(2S,4R)-7-氯-2-(二氟甲基)-2-甲基-3,4-二氫-2H-
    Figure 104135934-A0305-02-0387-95
    烯-4-基]-1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)環丙烷甲醯胺；N-[(2R,4R)-7-氯-2-(二氟甲基)-2-甲基-3,4-二氫-2H-
    Figure 104135934-A0305-02-0387-96
    烯-4-基]-1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)環丙烷甲醯胺；1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)-N-[(2S,4R)-2-甲基-2-(三氟甲基)-3,4-二氫-2H-
    Figure 104135934-A0305-02-0387-97
    烯-4-基]環丙烷甲醯胺；1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)-N-[(4R)-7-氟-2,2-二甲基-3,4-二氫-2H-
    Figure 104135934-A0305-02-0387-98
    烯-4-基]環丙烷甲醯胺； N-[(4R)-7-氯-2,2-雙(氟甲基)-3,4-二氫-2H-
    Figure 104135934-A0305-02-0388-99
    烯-4-基]-1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)環丙烷甲醯胺；1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)-N-[(4S)-6-氟-2,2-二甲基-3,4-二氫-2H-
    Figure 104135934-A0305-02-0388-100
    烯-4-基]環丙烷甲醯胺；1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)-N-[(4S)-6-氟-3,4-二氫螺[
    Figure 104135934-A0305-02-0388-101
    烯-2,1'-環丁烷]-4-基]環丙烷甲醯胺；N-[(4R)-8-氯-7-氟-2,2-二甲基-3,4-二氫-2H-
    Figure 104135934-A0305-02-0388-102
    烯-4-基]-1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)環丙烷甲醯胺；1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)-N-[3-(3,4-二甲氧基苯甲基)-7-甲氧基-3,4-二氫-2H-
    Figure 104135934-A0305-02-0388-103
    烯-4-基]環丙烷甲醯胺；4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)環丙基]羰基}胺基)-7-氟-3,4-二氫-1'H-螺[
    Figure 104135934-A0305-02-0388-104
    烯-2,4'-哌啶]-1'-甲酸第三丁酯；1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)-N-(7-氟-3,4-二氫螺[
    Figure 104135934-A0305-02-0388-105
    烯-2,4'-哌啶]-4-基)環丙烷甲醯胺；3-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)環丙基]羰基}胺基)-7-(2-甲氧基乙氧基)-3,4-二氫-2H-
    Figure 104135934-A0305-02-0388-106
    烯-2-基]苯甲酸甲酯；3-[(2R,4R)-7-(苯甲氧基)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)環丙基]羰基}胺基)-3,4-二氫-2H-
    Figure 104135934-A0305-02-0388-107
    烯-2-基]苯甲酸甲酯；3-[(2R,4R)-7-(羧基甲氧基)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)環丙基]羰基}胺基)-3,4-二氫-2H-
    Figure 104135934-A0305-02-0388-108
    烯-2-基]苯甲酸；3-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)環丙基]羰基}胺基)-7-(2-甲氧基乙氧基)-3,4-二氫-2H-
    Figure 104135934-A0305-02-0388-109
    烯-2-基]苯甲酸； 3-[(2R,4R)-7-(苯甲氧基)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)環丙基]羰基}胺基)-3,4-二氫-2H-
    Figure 104135934-A0305-02-0389-111
    烯-2-基]苯甲酸；1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)-N-{1'-[(2R)-2,3-二羥基丙基]-7-氟-3,4-二氫螺[
    Figure 104135934-A0305-02-0389-112
    烯-2,4'-哌啶]-4-基}環丙烷甲醯胺；4'-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)環丙基]羰基}胺基)-7'-氟-3',4'-二氫-1H-螺[氮雜環丁烷-3,2'-
    Figure 104135934-A0305-02-0389-113
    烯]-1-甲酸苯甲酯；1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)-N-[7-氟-1'-(甲基磺醯基)-3,4-二氫螺[
    Figure 104135934-A0305-02-0389-114
    烯-2,4'-哌啶]-4-基]環丙烷甲醯胺；N-(1'-乙醯基-7-氟-3,4-二氫螺[
    Figure 104135934-A0305-02-0389-115
    烯-2,4'-哌啶]-4-基)-1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)環丙烷甲醯胺；1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)-N-(7'-氟-3',4'-二氫螺[氮雜環丁烷-3,2'-
    Figure 104135934-A0305-02-0389-116
    烯]-4'-基)環丙烷甲醯胺；1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)-N-[7'-氟-1-(甲基磺醯基)-3',4'-二氫螺[氮雜環丁烷-3,2'-
    Figure 104135934-A0305-02-0389-117
    烯]-4'-基]環丙烷甲醯胺；N-(1-乙醯基-7'-氟-3',4'-二氫螺[氮雜環丁烷-3,2'-
    Figure 104135934-A0305-02-0389-118
    烯]-4'-基)-1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)環丙烷甲醯胺；3-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)環丙基]羰基}胺基)-7-(2-氟乙氧基)-3,4-二氫-2H-
    Figure 104135934-A0305-02-0389-119
    烯-2-基]苯甲酸；1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)-N-[1'-(3-羥基-2,2-二甲基丙醯基)-7-甲氧基-3,4-二氫螺[
    Figure 104135934-A0305-02-0389-120
    烯-2,4'-哌啶]-4-基]環丙烷甲醯胺；3-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)環丙基]羰基}胺基)-7-(三氟甲基)-3,4-二氫-2H-
    Figure 104135934-A0305-02-0389-121
    烯-2-基]苯甲酸； 3-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)環丙基]羰基}胺基)-7-(三氟甲基)-3,4-二氫-2H-
    Figure 104135934-A0305-02-0390-122
    烯-2-基]環己烷甲酸；4-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)環丙基]羰基}胺基)-7-甲氧基-3,4-二氫-2H-
    Figure 104135934-A0305-02-0390-123
    烯-2-基]苯甲酸甲酯；4-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)環丙基]羰基}胺基)-7-甲氧基-3,4-二氫-2H-
    Figure 104135934-A0305-02-0390-124
    烯-2-基]苯甲酸；rac-3-[(2R,4R)-7-氯-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)環丙基]羰基}胺基)-3,4-二氫-2H-哌喃并[2,3-b]吡啶-2-基]苯甲酸甲酯；rac-3-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)環丙基]羰基}胺基)-7-氟-3,4-二氫-2H-哌喃并[2,3-b]吡啶-2-基]苯甲酸甲酯；rac-3-[(2R,4R)-7-氯-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)環丙基]羰基}胺基)-3,4-二氫-2H-哌喃并[2,3-b]吡啶-2-基]苯甲酸；3-[4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)環丙基]羰基}胺基)-7-甲氧基-3,4-二氫-2H-
    Figure 104135934-A0305-02-0390-125
    烯-2-基]氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯；N-[2-(氮雜環丁烷-3-基)-7-甲氧基-3,4-二氫-2H-
    Figure 104135934-A0305-02-0390-127
    烯-4-基]-1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)環丙烷甲醯胺；1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)-N-{7-甲氧基-2-[1-(甲基磺醯基)氮雜環丁烷-3-基]-3,4-二氫-2H-
    Figure 104135934-A0305-02-0390-128
    烯-4-基}環丙烷甲醯胺；rac-3-[(2R,4S)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)環丙基]羰基}胺基)-7-氟-3,4-二氫-2H-哌喃并[2,3-b]吡啶-2-基]苯 甲酸甲酯；3-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)環丙基]羰基}胺基)-8-氟-3,4-二氫-2H-
    Figure 104135934-A0305-02-0391-129
    烯-2-基]苯甲酸；4-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)環丙基]羰基}胺基)-3,4-二氫-2H-
    Figure 104135934-A0305-02-0391-130
    烯-2-基]苯甲酸甲酯；4-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)環丙基]羰基}胺基)-3,4-二氫-2H-
    Figure 104135934-A0305-02-0391-131
    烯-2-基]苯甲酸；4-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)環丙基]羰基}胺基)-7-(二氟甲氧基)-3,4-二氫-2H-
    Figure 104135934-A0305-02-0391-132
    烯-2-基]苯甲酸；4-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)環丙基]羰基}胺基)-7-(二氟甲氧基)-3,4-二氫-2H-
    Figure 104135934-A0305-02-0391-133
    烯-2-基]苯甲酸甲酯；1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)-N-(7-羥基-2,2-二甲基-3,4-二氫-2H-
    Figure 104135934-A0305-02-0391-134
    烯-4-基)環丙烷甲醯胺；1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)-N-[7-(二氟甲氧基)-2,2-二甲基-3,4-二氫-2H-
    Figure 104135934-A0305-02-0391-135
    烯-4-基]環丙烷甲醯胺；1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)-N-[7-甲氧基-2-(四氫呋喃-2-基)-3,4-二氫-2H-
    Figure 104135934-A0305-02-0391-136
    烯-4-基]環丙烷甲醯胺；4-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)環丙基]羰基}胺基)-7-羥基-3,4-二氫-2H-
    Figure 104135934-A0305-02-0391-137
    烯-2-基]苯甲酸甲酯；4-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)環丙基]羰基}胺基)-7-羥基-3,4-二氫-2H-
    Figure 104135934-A0305-02-0391-138
    烯-2-基]苯甲酸；4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)環丙基]羰基}胺基)-7-甲氧基-3,4-二氫螺[
    Figure 104135934-A0305-02-0391-139
    烯-2,1'-環丁烷]-3'-甲酸；rac-(2R,4S)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)環 丙基]羰基}胺基)-7-甲氧基-3,4-二氫-2H-
    Figure 104135934-A0305-02-0392-140
    烯-2-甲酸乙酯；rac-(2R,4S)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)環丙基]羰基}胺基)-7-甲氧基-3,4-二氫-2H-
    Figure 104135934-A0305-02-0392-141
    烯-2-甲酸甲酯；rel-2-[(2S,4S)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)環丙基]羰基}胺基)-3,4-二氫-2H-
    Figure 104135934-A0305-02-0392-142
    烯-2-基]-1,3-噻唑-5-甲酸乙酯；2-[(4S)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)環丙基]羰基}胺基)-3,4-二氫-2H-
    Figure 104135934-A0305-02-0392-143
    烯-2-基]-1,3-噻唑-5-甲酸；rac-(2R,4S)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)環丙基]羰基}胺基)-7-甲氧基-3,4-二氫-2H-
    Figure 104135934-A0305-02-0392-144
    烯-2-甲酸；rel-2-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)環丙基]羰基}胺基)-3,4-二氫-2H-
    Figure 104135934-A0305-02-0392-145
    烯-2-基]-1,3-噻唑-5-甲酸乙酯；2-[(4R)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)環丙基]羰基}胺基)-3,4-二氫-2H-
    Figure 104135934-A0305-02-0392-146
    烯-2-基]-1,3-噻唑-5-甲酸；4-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)環丙基]羰基}胺基)-7-甲氧基-3,4-二氫-2H-
    Figure 104135934-A0305-02-0392-147
    烯-2-基]-2-氟苯甲酸甲酯；4-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)環丙基]羰基}胺基)-7-甲氧基-3,4-二氫-2H-
    Figure 104135934-A0305-02-0392-148
    烯-2-基]-3-氟苯甲酸甲酯；4-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)環丙基]羰基}胺基)-7-甲氧基-3,4-二氫-2H-
    Figure 104135934-A0305-02-0392-149
    烯-2-基]-2-氟苯甲酸；rel-2-[(2S,4S)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)環丙基]羰基}胺基)-3,4-二氫-2H-
    Figure 104135934-A0305-02-0392-150
    烯-2-基]-1,3-噻唑-4-甲酸乙 酯；rel-2-[(2R,4S)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)環丙基]羰基}胺基)-3,4-二氫-2H-
    Figure 104135934-A0305-02-0393-151
    烯-2-基]-1,3-噻唑-4-甲酸乙酯；rel-2-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)環丙基]羰基}胺基)-3,4-二氫-2H-
    Figure 104135934-A0305-02-0393-152
    烯-2-基]-1,3-噻唑-4-甲酸乙酯；rel-2-[(2S,4S)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)環丙基]羰基}胺基)-3,4-二氫-2H-
    Figure 104135934-A0305-02-0393-153
    烯-2-基]-1,3-噻唑-4-甲酸；rel-2-[(2R,4S)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)環丙基]羰基}胺基)-3,4-二氫-2H-烯-2-基]-1,3-噻唑-4-甲酸；rel-2-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)環丙基]羰基}胺基)-3,4-二氫-2H-
    Figure 104135934-A0305-02-0393-154
    烯-2-基]-1,3-噻唑-4-甲酸；4-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)環丙基]羰基}胺基)-7-甲氧基-3,4-二氫-2H-
    Figure 104135934-A0305-02-0393-155
    烯-2-基]-3-氟苯甲酸；rac-3-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)環丙基]羰基}胺基)-7-甲氧基-3,4-二氫-2H-
    Figure 104135934-A0305-02-0393-156
    烯-2-基]雙環[1.1.1]戊烷-1-甲酸甲酯；rac-3-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)環丙基]羰基}胺基)-7-甲氧基-3,4-二氫-2H-
    Figure 104135934-A0305-02-0393-157
    烯-2-基]雙環[1.1.1]戊烷-1-甲酸；rac-6-[(2R,4S)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)環丙基]羰基}胺基)-3,4-二氫-2H-
    Figure 104135934-A0305-02-0393-158
    烯-2-基]吡啶-3-甲酸乙酯；rac-6-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)環丙基]羰基}胺基)-3,4-二氫-2H-
    Figure 104135934-A0305-02-0393-159
    烯-2-基]吡啶-3-甲酸乙酯； 3-[4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)環丙基]羰基}胺基)-3,4-二氫-2H-
    Figure 104135934-A0305-02-0394-160
    烯-2-基]環丁烷甲酸乙酯；3-[4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)環丙基]羰基}胺基)-3,4-二氫-2H-
    Figure 104135934-A0305-02-0394-161
    烯-2-基]環丁烷甲酸；rac-6-[(2R,4S)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)環丙基]羰基}胺基)-3,4-二氫-2H-
    Figure 104135934-A0305-02-0394-162
    烯-2-基]吡啶-3-甲酸；rac-6-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)環丙基]羰基}胺基)-3,4-二氫-2H-
    Figure 104135934-A0305-02-0394-163
    烯-2-基]吡啶-3-甲酸；rel-2-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)環丙基]羰基}胺基)-7-甲氧基-3,4-二氫-2H-
    Figure 104135934-A0305-02-0394-164
    烯-2-基]-1,3-噻唑-4-甲酸乙酯；rel-2-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)環丙基]羰基}胺基)-7-甲氧基-3,4-二氫-2H-
    Figure 104135934-A0305-02-0394-166
    烯-2-基]-1,3-噻唑-4-甲酸；rel-2-[(2S,4S)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)環丙基]羰基}胺基)-7-甲氧基-3,4-二氫-2H-
    Figure 104135934-A0305-02-0394-167
    烯-2-基]-1,3-噻唑-4-甲酸乙酯；rel-2-[(2S,4S)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)環丙基]羰基}胺基)-7-甲氧基-3,4-二氫-2H-
    Figure 104135934-A0305-02-0394-168
    烯-2-基]-1,3-噻唑-4-甲酸；rel-6-[(2R,4S)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)環丙基]羰基}胺基)-7-甲氧基-3,4-二氫-2H-
    Figure 104135934-A0305-02-0394-169
    烯-2-基]吡啶-3-甲酸甲酯；rel-6-[(2S,4R)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)環丙基]羰基}胺基)-7-甲氧基-3,4-二氫-2H-
    Figure 104135934-A0305-02-0394-170
    烯-2-基]吡啶-3-甲酸甲酯； rel-6-[(2S,4S)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)環丙基]羰基}胺基)-7-甲氧基-3,4-二氫-2H-
    Figure 104135934-A0305-02-0395-171
    烯-2-基]吡啶-3-甲酸甲酯；rel-6-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)環丙基]羰基}胺基)-7-甲氧基-3,4-二氫-2H-
    Figure 104135934-A0305-02-0395-172
    烯-2-基]吡啶-3-甲酸甲酯；rac-(2R,4R)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)環丙基]羰基}胺基)-7-甲氧基-3,4-二氫-2H-
    Figure 104135934-A0305-02-0395-173
    烯-2-甲酸乙酯；rac-(2R,4R)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)環丙基]羰基}胺基)-7-甲氧基-3,4-二氫-2H-
    Figure 104135934-A0305-02-0395-174
    烯-2-甲酸；rel-6-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)環丙基]羰基}胺基)-7-甲氧基-3,4-二氫-2H-
    Figure 104135934-A0305-02-0395-175
    烯-2-基]吡啶-3-甲酸；rac-(2R,4R)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)環丙基]羰基}胺基)-N-(2-羥基乙基)-7-甲氧基-N-丙基-3,4-二氫-2H-
    Figure 104135934-A0305-02-0395-176
    烯-2-甲醯胺；rac-(2R,4R)-N-苯甲基-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)環丙基]羰基}胺基)-N-(2-羥基乙基)-7-甲氧基-3,4-二氫-2H-
    Figure 104135934-A0305-02-0395-177
    烯-2-甲醯胺；rac-(2R,4R)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)環丙基]羰基}胺基)-N-(2-羥基-2-苯基乙基)-7-甲氧基-N-甲基-3,4-二氫-2H-
    Figure 104135934-A0305-02-0395-178
    烯-2-甲醯胺；rac-1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)-N-[(2R,4R)-2-{[4-(2-羥基乙基)哌嗪-1-基]羰基}-7-甲氧基-3,4-二氫-2H-
    Figure 104135934-A0305-02-0395-179
    烯-4-基]環丙烷甲醯胺；rac-(2R,4R)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)環 丙基]羰基}胺基)-N-(1-羥基-2-甲基丙烷-2-基)-7-甲氧基-3,4-二氫-2H-
    Figure 104135934-A0305-02-0396-180
    烯-2-甲醯胺；rac-(2R,4R)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)環丙基]羰基}胺基)-N-(2-羥基-1-苯基乙基)-7-甲氧基-3,4-二氫-2H-
    Figure 104135934-A0305-02-0396-181
    烯-2-甲醯胺；rac-(2R,4R)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)環丙基]羰基}胺基)-N-(1,1-二氧離子基四氫-2H-硫哌喃-4-基)-7-甲氧基-3,4-二氫-2H-
    Figure 104135934-A0305-02-0396-182
    烯-2-甲醯胺；rac-(2R,4R)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)環丙基]羰基}胺基)-7-甲氧基-N-[3-(三氟甲基)氧雜環丁烷-3-基]-3,4-二氫-2H-
    Figure 104135934-A0305-02-0396-183
    烯-2-甲醯胺；rac-1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)-N-{(2R,4R)-2-[(4,4-二氟哌啶-1-基)羰基]-7-甲氧基-3,4-二氫-2H-
    Figure 104135934-A0305-02-0396-184
    烯-4-基}環丙烷甲醯胺；rac-1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)-N-[(2R,4R)-7-甲氧基-2-(1,4-氧氮雜環庚烷-4-基羰基)-3,4-二氫-2H-
    Figure 104135934-A0305-02-0396-185
    烯-4-基]環丙烷甲醯胺；rac-(2R,4R)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)環丙基]羰基}胺基)-7-甲氧基-N-甲基-N-(氧雜環丁烷-3-基)-3,4-二氫-2H-
    Figure 104135934-A0305-02-0396-186
    烯-2-甲醯胺；rac-1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)-N-[(2R,4R)-7-甲氧基-2-(嗎啉-4-基羰基)-3,4-二氫-2H-
    Figure 104135934-A0305-02-0396-187
    烯-4-基]環丙烷甲醯胺；rac-(2R,4R)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)環丙基]羰基}胺基)-N-[2-羥基-1-(2-甲氧基苯基)乙基]-7-甲氧基-3,4-二氫-2H-
    Figure 104135934-A0305-02-0396-188
    烯-2-甲醯胺； rac-(2R,4R)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)環丙基]羰基}胺基)-N-[2-(3-羥基苯基)乙基]-7-甲氧基-3,4-二氫-2H-
    Figure 104135934-A0305-02-0397-189
    烯-2-甲醯胺；rac-(2R,4R)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)環丙基]羰基}胺基)-N-(1,3-二羥基丙烷-2-基)-7-甲氧基-3,4-二氫-2H-
    Figure 104135934-A0305-02-0397-190
    烯-2-甲醯胺；rac-(2R,4R)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)環丙基]羰基}胺基)-N-(2-羥基-2,3-二氫-1H-茚-1-基)-7-甲氧基-3,4-二氫-2H-
    Figure 104135934-A0305-02-0397-191
    烯-2-甲醯胺；rac-(2R,4S)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)環丙基]羰基}胺基)-N-(2-羥基苯基)-7-甲氧基-3,4-二氫-2H-
    Figure 104135934-A0305-02-0397-192
    烯-2-甲醯胺；rac-(2R,4S)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)環丙基]羰基}胺基)-N-(2-羥基乙基)-7-甲氧基-N-丙基-3,4-二氫-2H-
    Figure 104135934-A0305-02-0397-193
    烯-2-甲醯胺；rac-(2R,4S)-N-苯甲基-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)環丙基]羰基}胺基)-N-(2-羥基乙基)-7-甲氧基-3,4-二氫-2H-
    Figure 104135934-A0305-02-0397-194
    烯-2-甲醯胺；rac-(2R,4S)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)環丙基]羰基}胺基)-N-(2-羥基-2-苯基乙基)-7-甲氧基-N-甲基-3,4-二氫-2H-
    Figure 104135934-A0305-02-0397-195
    烯-2-甲醯胺；rac-1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)-N-{(2R,4S)-2-[(4-羥基哌啶-1-基)羰基]-7-甲氧基-3,4-二氫-2H-
    Figure 104135934-A0305-02-0397-196
    烯-4-基}環丙烷甲醯胺；rac-1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)-N-[(2R,4S)-2-{[4-(2-羥基乙基)哌嗪-1-基]羰基}-7-甲氧基-3,4-二氫-2H-
    Figure 104135934-A0305-02-0397-197
    烯-4- 基]環丙烷甲醯胺；rac-(2R,4S)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)環丙基]羰基}胺基)-N-(2-羥基-2-甲基丙基)-7-甲氧基-3,4-二氫-2H-
    Figure 104135934-A0305-02-0398-198
    烯-2-甲醯胺；rac-(2R,4S)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)環丙基]羰基}胺基)-N-(1-羥基-2-甲基丙烷-2-基)-7-甲氧基-3,4-二氫-2H-
    Figure 104135934-A0305-02-0398-199
    烯-2-甲醯胺；rac-(2R,4S)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)環丙基]羰基}胺基)-N-(2-羥基-1-苯基乙基)-7-甲氧基-3,4-二氫-2H-
    Figure 104135934-A0305-02-0398-200
    烯-2-甲醯胺；rac-(2R,4S)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)環丙基]羰基}胺基)-N-(1,1-二氧離子基四氫-2H-硫哌喃-4-基)-7-甲氧基-3,4-二氫-2H-
    Figure 104135934-A0305-02-0398-201
    烯-2-甲醯胺；rac-(2R,4S)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)環丙基]羰基}胺基)-7-甲氧基-N-[3-(三氟甲基)氧雜環丁烷-3-基]-3,4-二氫-2H-
    Figure 104135934-A0305-02-0398-202
    烯-2-甲醯胺；rac-1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)-N-{(2R,4S)-2-[(4,4-二氟哌啶-1-基)羰基]-7-甲氧基-3,4-二氫-2H-
    Figure 104135934-A0305-02-0398-203
    烯-4-基}環丙烷甲醯胺；rac-1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)-N-[(2R,4S)-7-甲氧基-2-(1,4-氧氮雜環庚烷-4-基羰基)-3,4-二氫-2H-
    Figure 104135934-A0305-02-0398-204
    烯-4-基]環丙烷甲醯胺；rac-(2R,4S)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)環丙基]羰基}胺基)-7-甲氧基-N-甲基-N-(氧雜環丁烷-3-基)-3,4-二氫-2H-
    Figure 104135934-A0305-02-0398-205
    烯-2-甲醯胺；rac-1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)-N-[(2R,4S)-7- 甲氧基-2-(嗎啉-4-基羰基)-3,4-二氫-2H-
    Figure 104135934-A0305-02-0399-206
    烯-4-基]環丙烷甲醯胺；rac-(2R,4S)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)環丙基]羰基}胺基)-N-[2-羥基-1-(2-甲氧基苯基)乙基]-7-甲氧基-3,4-二氫-2H-
    Figure 104135934-A0305-02-0399-207
    烯-2-甲醯胺；rac-(2R,4S)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)環丙基]羰基}胺基)-N-[2-(3-羥基苯基)乙基]-7-甲氧基-3,4-二氫-2H-
    Figure 104135934-A0305-02-0399-208
    烯-2-甲醯胺；rac-(2R,4S)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)環丙基]羰基}胺基)-N-(1,3-二羥基丙烷-2-基)-7-甲氧基-3,4-二氫-2H-
    Figure 104135934-A0305-02-0399-209
    烯-2-甲醯胺；rac-(2R,4S)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)環丙基]羰基}胺基)-N-(2-羥基-2,3-二氫-1H-茚-1-基)-7-甲氧基-3,4-二氫-2H-
    Figure 104135934-A0305-02-0399-210
    烯-2-甲醯胺；rac-1-{[(2R,4S)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)環丙基]羰基}胺基)-7-甲氧基-3,4-二氫-2H-
    Figure 104135934-A0305-02-0399-211
    烯-2-基]羰基}吡咯啶-3-甲酸；4-[(2R,4R)-4-({[1-(6-溴-2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)環丙基]羰基}胺基)-7-(二氟甲氧基)-3,4-二氫-2H-
    Figure 104135934-A0305-02-0399-212
    烯-2-基]苯甲酸；4-((2R,4R)-4-(1-(6-溴-2,2-二氟苯并[d][1,3]間二氧雜環戊烯-5-基)環丙烷甲醯胺基)-7-甲氧基
    Figure 104135934-A0305-02-0399-213
    烷-2-基)苯甲酸甲酯；及4-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)環丙基]羰基}胺基)-7-(二氟甲氧基)-3,4-二氫-2H-
    Figure 104135934-A0305-02-0399-214
    烯-2-基]-N-(甲基磺醯基)苯甲醯胺。
  51. 一種醫藥組合物，其包含治療有效量之如請求項1之式(I)化合物 或其醫藥學上可接受之鹽與醫藥學上可接受之載劑組合。
  52. 一種如請求項1之式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽用於製造藥劑之用途，其中該藥劑係用於治療個體之囊腫纖維化症。
  53. 一種醫藥組合物，其包含如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽以及一或多種其他治療劑。
  54. 如請求項53之醫藥組合物，其中該等其他治療劑係選自由CFTR調節劑及CFTR增強劑組成之群。
  55. 如請求項53之醫藥組合物，其中該等其他治療劑為CFTR調節劑。
  56. 如請求項53之醫藥組合物，其中該一或多種其他治療劑包含一種增效劑及一或多種校正劑。
  57. 一種如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽用於製造藥劑之用途，其中該藥劑係用於治療個體之囊腫纖維化症，以及其中該藥劑進一步包含一或多種其他治療劑或與一或多種其他治療劑組合使用。
  58. 如請求項57之用途，其中該等其他治療劑係選自由CFTR調節劑及CFTR增強劑組成之群。
  59. 如請求項57之用途，其中該等其他治療劑為CFTR調節劑。
  60. 如請求項57之用途，其中該一或多種其他治療劑包含一種增效劑及一或多種校正劑。
  61. 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1為氫、C1-C3烷基或-OR1A；其中R1A為C1-C3烷基；且Rh為氫。
  62. 一種化合物，其係3-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)環丙基]羰基}胺基)-7-甲氧基-3,4-二氫-2H-
    Figure 104135934-A0305-02-0400-215
    烯-2-基]苯甲酸。
  63. 一種化合物，其係3-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)環丙基]羰基}胺基)-3,4-二氫-2H-
    Figure 104135934-A0305-02-0401-216
    烯-2-基]苯甲酸。
  64. 一種化合物，其係3-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)環丙基]羰基}胺基)-6-甲基-3,4-二氫-2H-
    Figure 104135934-A0305-02-0401-217
    烯-2-基]苯甲酸。
  65. 一種化合物，其係3-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)環丙基]羰基}胺基)-6-甲氧基-3,4-二氫-2H-
    Figure 104135934-A0305-02-0401-218
    烯-2-基]苯甲酸。
  66. 一種化合物，其係rac-3-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)環丙基]羰基}胺基)-7-甲氧基-3,4-二氫-2H-哌喃并[2,3-b]吡啶-2-基]苯甲酸。
  67. 一種化合物，其係4-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)環丙基]羰基}胺基)-7-甲氧基-3,4-二氫-2H-
    Figure 104135934-A0305-02-0401-219
    烯-2-基]苯甲酸。
  68. 一種化合物，其係4-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)環丙基]羰基}胺基)-7-(二氟甲氧基)-3,4-二氫-2H-
    Figure 104135934-A0305-02-0401-220
    烯-2-基]苯甲酸。
  69. 一種化合物，其係4-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-二氟-1,3-苯并間二氧雜環戊烯-5-基)環丙基]羰基}胺基)-7-甲氧基-3,4-二氫-2H-
    Figure 104135934-A0305-02-0401-221
    烯-2-基]-3-氟苯甲酸。
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