TW201710264A - ５員雜環衍生物 - Google Patents

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雙木秀紀
大川信幸
星野麻都佳
松下薰
山野井茂雄
荻山朋子
朝生祐介
鶴岡弘幸
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Abstract

本發明係關於具有優異降血糖作用的化合物或其藥理上可容許的鹽。 一種下述通式(I)所表示的化合物或其藥理上可容許的鹽： □

Description

5員雜環衍生物
本發明係關於一種有用於作為糖尿病等之治療藥及/或預防藥之新穎化合物及其藥理上可容許的鹽，其具有降血糖等之作用。
本發明係關於含有上述化合物或其藥理上可容許的鹽作為有效成分之糖尿病(第I型糖尿病、第II型糖尿病、妊娠糖尿病等)、餐後高血糖症(postprandial hyperglycemia)、葡萄糖失耐(glucose intolerance)、糖尿病性神經病變、糖尿病性腎症、糖尿病性視網膜病變、高脂血症、動脈硬化症、血栓性疾病、肥胖、高血壓、水腫、胰島素抗性(insulin resistance)、不穩定性糖尿病(unstable diabetes)、胰島瘤(insulinoma)、高胰島素血症等之治療藥及/或預防藥(適合地為糖尿病之治療藥及/或預防藥)。
再者，本發明係關於含有上述化合物或其藥理上可容許的鹽作為有效成分之上述疾病之預防或治療用之組成物、用於製造上述疾病之預防或治療用之醫藥之上述化合物的用途、或將上述化合物之藥理有效量投予至哺乳動物(適合地為人類)之上述疾病之預防或治療 方法。
糖尿病係以慢性高血糖作為主要徵兆的疾病，由於胰島素作用的絕對或相對的不足而發病。於臨床上，由此特徵而大致區分為胰島素依存性糖尿病(第I型糖尿病)及胰島素非依存性糖尿病(第II型糖尿病)。
目前，糖尿病之治療，基本上為飲食療法與運動療法。然而，在僅靠此等已無法控制血糖值的情形，便會投予藥物。於此，正冀求更安全且效果高的藥劑。
專利文獻1及2揭示一種化合物，其具有與本發明之化合物一部分共通的部分結構。
[先前技術文獻] [專利文獻]
[專利文獻1]國際公開第2014/061764號小冊
[專利文獻2]國際公開第2014/142127號小冊(對應的美國專利號：US8975263)
本發明者們專心深入研究的結果，發現後述式(I)所表示的化合物基於其特異的化學結構，於藥物動態面具有優異的性質，因而具有非常優異的降血糖等之作用活性，再者於安定性等之作為醫藥品的物性亦具有優異的性質，成為作為高血糖症、糖尿病以及與其等疾病有關連的病態或疾病之預防‧治療藥為安全且有用的 醫藥，並基於此等之知識見解，而完成本發明。
本發明係：
(1)一種下述通式(I)所表示的化合物或其藥理上可容許的鹽，
[式中，R1表示氫原子、C1-C3烷基或C3-C6環烷基，R2表示氫原子或C1-C3烷基，或可與R1之C1-C3烷基鍵結而形成3-6員飽和碳環，R3表示氫原子、C1-C6烷基或C3-C6環烷基，R4表示氫原子或C1-C6烷基，或可與R3之C1-C6烷基鍵結而形成3-6員飽和碳環，X表示-CH2-或-C(=O)-，Y表示-N(-R5)-或-O-，R5表示氫原子、C1-C6烷基、羥基C1-C3烷基、C1-C3烷氧基C1-C3烷基、羧基C1-C3烷基、鹵C1-C3烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基或C3-C6環烷基，W表示苯基(該苯基係可經選自取代基群α之相同或 相異的1-4個取代基取代)、聯苯基(該聯苯基係可經選自取代基群α之相同或相異的1-8個取代基取代)、包含選自氮、氧及硫之相同或相異的1-4個之雜原子的5-10員雜芳基苯基(該雜芳基苯基係可經選自取代基群α之相同或相異的1-8個取代基取代)、7-苯并呋喃基(該7-苯并呋喃基係可經選自取代基群α之相同或相異的1-4個取代基取代)或萘基(該萘基係可經選自取代基群α之相同或相異的1-4個取代基取代)。
<取代基群α>
C1-C3烷基(該烷基可經1個羥基取代)、C3-C6環烷基(該環烷基可經1個C1-C3烷基或羧基取代)、C1-C3烷氧基、胺甲醯基(該胺甲醯基可經1個下列基取代：可經1個C1-C3烷氧基取代的C1-C3烷基磺醯基、C3-C6環烷基磺醯基或羥基C1-C3烷基)；包含選自氮、氧及硫之相同或相異的1-4個之雜原子的3-10員雜環基(heterocyclyl)；包含選自氮、氧及硫之相同或相異的1-4個之雜原子的3-10員雜環基羰基；胺基(該胺基可經1個C1-C3烷基磺醯基、C1-C3烷基羰基或羧基C1-C3烷基取代)、鹵素原子、羧基、羥基、氰基]。
(2)如上述(1)所記載的化合物或其藥理上可容許的鹽，其中R3為C1-C6烷基，R4為氫原子。
(3)如上述(1)或(2)所記載的化合物或其藥理上可容許的鹽，其中X為-C(=O)-。
(4)如選自上述(1)至(3)之任一項所記載的化合物或其藥理上可容許的鹽，其中Y為-N(-R5)-，R5為C1-C3烷基。
(5)如上述(1)所記載的化合物或其藥理上可容許的鹽，其中通式(I)為下述通式(Ie)、通式(If)、通式(Ig)或通式(Ih)
[式中，R1表示氫原子、C1-C3烷基或C3-C6環烷基，R2表示氫原子或C1-C3烷基，或可與R1之C1-C3烷基鍵結而形成3-6員飽和碳環，W表示苯基(該苯基可經選自取代基群α之相同或相異的1-4個取代基取代)、聯苯基(該聯苯基可經選自取代基群α之相同或相異的1-8個取代基取代)、 包含選自氮、氧及硫之相同或相異的1-4個之雜原子的5-10員雜芳基苯基(該雜芳基苯基可經選自取代基群α之相同或相異的1-8個取代基取代)、7-苯并呋喃基(該7-苯并呋喃基可經選自取代基群α之相同或相異的1-4個取代基取代)或萘基(該萘基可經選自取代基群α之相同或相異的1-4個取代基取代)。
<取代基群α>
C1-C3烷基(該烷基可經1個羥基取代)、C3-C6環烷基(該環烷基可經1個C1-C3烷基或羧基取代)、C1-C3烷氧基、胺甲醯基(該胺甲醯基係可經1個下列基取代：可經1個C1-C3烷氧基取代的C1-C3烷基磺醯基、C3-C6環烷基磺醯基、或羥基C1-C3烷基)；包含選自氮、氧及硫之相同或相異的1-4個之雜原子的3-10員雜環基；包含選自氮、氧及硫之相同或相異的1-4個之雜原子的3-10員雜環基羰基；胺基(該胺基可經1個C1-C3烷基磺醯基、C1-C3烷基羰基或羧基C1-C3烷基取代)、鹵素原子、羧基、羥基、氰基]。
(5-1)如上述(1)所記載的化合物或其藥理上可容許的鹽，其中通式(I)為上述通式(Ie)。
(5-2)如上述(1)所記載的化合物或其藥理上可容許的鹽，其中通式(I)為上述通式(If)。
(5-3)如上述(1)所記載的化合物或其藥理上可容許 的鹽，其中通式(I)為上述通式(Ig)。
(5-4)如上述(1)所記載的化合物或其藥理上可容許的鹽，其中通式(I)為上述通式(Ih)。
(6)如選自上述(1)至(5-4)之任一項所記載的化合物或其藥理上可容許的鹽，其中W為包含選自氮、氧及硫之相同或相異的1-4個之雜原子的5-10員雜芳基苯基(該雜芳基苯基可經選自取代基群α之相同或相異的1-8個取代基取代)。
(7)如選自上述(1)至(5-4)之任一項所記載的化合物或其藥理上可容許的鹽，其中W為下述通式(Ii)
[式中，R6表示羧基、或可經1個甲基磺醯基取代的胺甲醯基，R7表示氫原子或甲基，R8表示氫原子或甲基，R9表示甲基或甲氧基]。
(7-1)如上述(7)所記載的化合物或其藥理上可容許的鹽，其中R6為羧基。
(7-2)如上述(7)所記載的化合物或其藥理上可容許的鹽，其中R7為甲基。
(7-3)如上述(7)所記載的化合物或其藥理上可容許的鹽，其中R9為甲基。
(8)2,4-二甲基-7-[(3R,9S)-2,6,6-三甲基-1,8-二側氧基-3-(丙烷-2-基)-1,2,3,5,6,7,8,9-八氫唏并[2,3-c]吡咯-9-基]-1-苯并呋喃-5-甲酸、6-{4-甲氧基-2-甲基-3-[(3R,9S)-2-甲基-1,8-二側氧基-3-(丙烷-2-基)-2,3,5,7,8,9-六氫-1H-螺[唏并[2,3-c]吡咯-6,1’-環丁烷]-9-基]苯基}-3-甲基吡啶-2-甲酸、6-{3-[(3R,9S)-2-乙基-1,8-二側氧基-3-(丙烷-2-基)-2,3,5,7,8,9-六氫-1H-螺[唏并[2,3-c]吡咯-6,1’-環丁烷]-9-基]-4-甲氧基-2-甲基苯基}-3-甲基吡啶-2-甲酸、6-(3-{(3R,9S)-3-[(2S)-丁烷-2-基]-2,6,6-三甲基-1,8-二側氧基-1,2,3,5,6,7,8,9-八氫唏并[2,3-c]吡咯-9-基}-4-甲氧基-2-甲基苯基)-3-甲基吡啶-2-甲酸、或6-(3-{(3R,9S)-3-[(2R)-丁烷-2-基]-2,6,6-三甲基-1,8-二側氧基-1,2,3,5,6,7,8,9-八氫唏并[2,3-c]吡咯-9-基}-4-甲氧基-2-甲基苯基)-3-甲基吡啶-2-甲酸。
(9)6-[3-[(3R,9S)-3-異丙基-2,6,6-三甲基-1,8-二側氧基-3,5,7,9-四氫唏并[2,3-c]吡咯-9-基]-4-甲氧基-2-甲基-苯基]吡啶-2-甲酸、6-{3-[(3R,9S)-2-乙基-6,6-二甲基-1,8-二側氧基-3-(丙烷-2-基)-1,2,3,5,6,7,8,9-八氫唏并[2,3-c]吡咯-9-基]-4-甲氧基-2-甲基苯基}-3-甲基-N-(甲基磺醯基)吡啶-2-甲醯胺、6-{3-[(3R,9S)-3-三級丁基-2,6,6-三甲基-1,8-二側氧 基-1,2,3,5,6,7,8,9-八氫唏并[2,3-c]吡咯-9-基]-4-甲氧基-2-甲基苯基}-3-甲基吡啶-2-甲酸、6-{4-甲氧基-2-甲基-3-[(3R,9S)-2,6,6-三甲基-1,8-二側氧基-3-(丙烷-2-基)-1,2,3,5,6,7,8,9-八氫唏并[2,3-c]吡咯-9-基]苯基}-3,4-二甲基吡啶-2-甲酸、6-{3-[(3R,9S)-2-乙基-6,6-二甲基-1,8-二側氧基-3-(丙烷-2-基)-1,2,3,5,6,7,8,9-八氫唏并[2,3-c]吡咯-9-基]-4-甲氧基-2-甲基苯基}-3,4-二甲基吡啶-2-甲酸、或6-{2,4-二甲氧基-3-[(3R,9S)-2,6,6-三甲基-1,8-二側氧基-3-(丙烷-2-基)-1,2,3,5,6,7,8,9-八氫唏并[2,3-c]吡咯-9-基]苯基}-3-甲基吡啶-2-甲酸。
(10)6-{4-甲氧基-2-甲基-3-[(3R,9S)-2-甲基-1,8-二側氧基-3-(丙烷-2-基)-2,3,5,7,8,9-六氫-1H-螺[唏并[2,3-c]吡咯-6,1’-環丙烷]-9-基]苯基}-3,4-二甲基吡啶-2-甲酸、6-{3-[(3R,9S)-2-乙基-1,8-二側氧基-3-(丙烷-2-基)-2,3,5,7,8,9-六氫-1H-螺[唏并[2,3-c]吡咯-6,1’-環丙烷]-9-基]-4-甲氧基-2-甲基苯基}-3,4-二甲基吡啶-2-甲酸、6-{4-甲氧基-2-甲基-3-[(3R,9S)-2-甲基-1,8-二側氧基-3-(丙烷-2-基)-2,3,5,7,8,9-六氫-1H-螺[唏并[2,3-c]吡咯-6,1’-環丙烷]-9-基]苯基}-3-甲基吡啶-2-甲酸、或6-{3-[(3R,9S)-2-乙基-1,8-二側氧基-3-(丙烷-2-基)-2,3,5,7,8,9-六氫-1H-螺[唏并[2,3-c]吡咯-6,1’-環丙烷]-9-基]-4-甲氧基-2-甲基苯基}-3-甲基吡啶-2-甲酸。
(11)一種選自如上述(8)至(10)中任一項所記載的化合物之藥理上可容許的鹽。
(11-1)一種選自如上述(8)至(10)中任一項所記載的化合物之藥理上可容許的三級丁基胺鹽。
(12)一種降血糖劑，其含有選自上述(1)至(10)中任一項所記載的化合物或其藥理上可容許的鹽作為有效成分。
(13)一種醫藥，其含有選自上述(1)至(10)中任一項所記載的化合物或其藥理上可容許的鹽作為有效成分。
(14)如上述(13)所記載的醫藥，其係用於糖尿病、餐後高血糖症、葡萄糖失耐、糖尿病性神經病變、糖尿病性腎症、糖尿病性視網膜病、高脂血症、動脈硬化症、血栓性疾病、肥胖、高血壓、水腫、胰島素抗性、不穩定性糖尿病、胰島瘤或高胰島素血症之治療或預防。
(14-1)如上述(13)所記載的醫藥，其係用於糖尿病、餐後高血糖症或葡萄糖失耐之治療或預防。
(14-2)如上述(13)所記載的醫藥，其係用於第II型糖尿病之治療或預防。
(15)如上述(13)所記載的醫藥，其係用於第II型糖尿病之治療。
(16)一種選自上述(1)至(10)中任一項記載的化合物或其藥理上可容許的鹽之用途，其係用於製造醫藥組成物。
(16-1)一種選自上述(1)至(10)中任一項記載的化合物或其藥理上可容許的鹽之用途，其係用於製造第II型 糖尿病之治療或預防用之醫藥組成物。
(17)一種第II型糖尿病之治療或預防方法，其包含將選自上述(1)至(10)中任一項記載的化合物或其藥理上可容許的鹽之藥理有效量投予至溫血動物。
(18)如選自請求項(1)至(10)中任一項記載的化合物或其藥理上可容許的鹽，其係用於疾病之治療或預防用的方法中的使用。
(18-1)如上述(18)記載的化合物或其藥理上可容許的鹽，其中疾病為糖尿病、餐後高血糖症、葡萄糖失耐、糖尿病性神經病變、糖尿病性腎症、糖尿病性視網膜病、高脂血症、動脈硬化症、血栓性疾病、肥胖、高血壓、水腫、胰島素抗性、不穩定性糖尿病、胰島瘤或高胰島素血症。
(18-2)如上述(18)記載的化合物或其藥理上可容許的鹽，其中疾病為第II型糖尿病。
(19)一種下述通式(I)所表示的化合物或其藥理上可容許的鹽，
[式中，R1表示氫原子、C1-C3烷基或C3-C6環烷基，R2表示氫原子或C1-C3烷基，或可與R1之C1-C3烷基結合而形成3-6員飽和碳環，R3表示氫原子、C1-C6烷基或C3-C6環烷基，R4表示氫原子或C1-C6烷基，或可與R3之C1-C6烷基鍵結而形成3-6員飽和碳環，X表示-CH2-或-C(=O)-，Y表示-N(-R5)-或-O-，R5表示氫原子、C1-C6烷基、羥基C1-C3烷基、羧基C1-C3烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基或C3-C6環烷基，W表示苯基(該苯基可經選自取代基群α之相同或相異的1-4個取代基取代)、聯苯基(該聯苯基可經選自取代基群α之相同或相異的1-8個取代基取代)、包含選自氮、氧及硫之相同或相異的1-4個之雜原子的5-10員雜芳基苯基(該雜芳基苯基可經選自取代基群α之相同或相異的1-8個取代基取代)、7-苯并呋喃基(該7-苯并呋喃基可經選自取代基群α之相同或相異的1-4個取代基取代)或萘基(該萘基可經選自取代基群α之相同或相異的1-4個取代基取代)。
<取代基群α>
C1-C3烷基(該烷基可經1個羥基取代)、C3-C6環烷基(該環烷基係可經1個C1-C3烷基或羧基取代)、C1-C3烷氧 基、胺甲醯基(該胺甲醯基可經下列1個基取代：可經1個C1-C3烷氧基取代的C1-C3烷基磺醯基、C3-C6環烷基磺醯基或羥基C1-C3烷基)；包含選自氮、氧及硫之相同或相異的1-4個之雜原子的3-10員雜環基；包含選自氮、氧及硫之相同或相異的1-4個之雜原子的3-10員雜環基羰基；胺基(該胺基可經1個C1-C3烷基磺醯基、C1-C3烷基羰基或羧基C1-C3烷基取代)、鹵素原子、羧基、羥基、氰基]。
於本發明，「C1-C3烷基」係指具有1個至3個碳原子之直鏈狀或支鏈狀之烷基，可列舉例如，甲基、乙基、n-丙基或異丙基。於R1、R2、取代基群α及取代基群α之「C3-C6環烷基」之取代基，適合地為甲基。
於本發明，「C1-C6烷基」係指具有1個至6個碳原子之直鏈狀或支鏈狀之烷基，可列舉例如，作為前述「C1-3烷基」之例所列舉的基，或n-丁基、異丁基、s-丁基、三級丁基、n-戊基、異戊基、2-甲基丁基、新戊基、1-乙基丙基、n-己基、異己基、4-甲基戊基、3-甲基戊基、2-甲基戊基、1-甲基戊基、3,3-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基或2-乙基丁基。於R3及R4，適合地為t-丁基或異丙基。於R5，適合地為甲基或乙基。
於本發明，「3-6員飽和碳環」係可列舉例如 ，環丙烷、環丁烷、環戊烷、環己烷。於R1、R2、R3及R4，適合地為環丙烷或環丁烷。
於本發明，「C3-C6環烷基」係指3至6員飽和環狀烴基，可列舉例如，環丙基、環丁基、環戊基、環己基。於R1、R3，適合地為環丙基，於R5及取代基群α，適合地為環丙基或環丁基。
於本發明，「羥基C1-C3烷基」係指於前述「C1-C3烷基」有羥基取代的基，可列舉例如，羥基甲基、1-羥基乙基、2-羥基乙基、3-羥基丙基，於R5及取代基群α之「胺甲醯基」之取代基，適合地為羥基甲基或1-羥基乙基。
於本發明，「C1-C3烷氧基」係指前述「C1-C3烷基」結合於氧原子的基，可列舉例如，如甲氧基、乙氧基、n-丙氧基、異丙氧基之碳數1至3個之直鏈或支鏈烷氧基。於取代基群α、取代基群α之「胺甲醯基」之取代基的取代基，適合地為甲氧基或乙氧基。
於本發明，「C1-C3烷氧基C1-C3烷基」係指於前述「C1-C3烷基」有前述「C1-C3烷氧基」取代的基，可列舉例如，n-丁氧基甲基、異丁氧基甲基、s-丁氧基甲基、三級丁氧基甲基、n-戊氧基甲基、異戊氧基甲基、2-甲基丁氧基甲基、新戊氧基甲基、n-己氧基甲基、4-甲基戊氧基甲基、3-甲基戊氧基甲基、2-甲基戊氧基甲基、3,3-二甲基丁氧基甲基、2,2-二甲基丁氧基甲基、1,1-二甲基丁氧基甲基、1,2-二甲基丁氧基甲基、1,3-二甲基丁氧基甲基、2,3-二甲基丁氧基甲基，於R5，適合 地為甲氧基乙基。
於本發明，「C2-C6烯基」係指包含一個雙鍵的碳數2至6個之直鏈或支鏈烯基，可列舉例如，乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-甲基-2-丙烯基、1-甲基-1-丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、2-甲基-2-丙烯基、2-乙基-2-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、1-甲基-2-丁烯基、1-甲基-1-丁烯基、3-甲基-2-丁烯基、1-乙基-2-丁烯基、3-丁烯基、1-甲基-3-丁烯基、2-甲基-3-丁烯基、1-乙基-3-丁烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、1-甲基-2-戊烯基、2-甲基-2-戊烯基、3-戊烯基、1-甲基-3-戊烯基、2-甲基-3-戊烯基、4-戊烯基、1-甲基-4-戊烯基、2-甲基-4-戊烯基、1-己烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基、5-己烯基。於R5，適合地為1-丙烯基。
於本發明，「C2-C6炔基」係包含一個三鍵的碳數2至6個之直鏈或支鏈炔基，可列舉例如，乙炔基、丙-2-炔-1-基。於R5，適合地為丙-2-炔-1-基。
於本發明，「包含選自氮、氧及硫之相同或相異的1-4個之雜原子的3-10員雜環基」係指包含1至4個氮、氧或硫之3至10員雜環基，可列舉例如呋喃基、噻吩基、吡咯基、氮呯基、吡唑基、咪唑基、唑基、二唑基、異唑基、噻唑基、異噻唑基、1,2,3-二唑基、三唑基、四唑基、噻二唑基、哌喃基、吡啶基(例如，2-吡啶基苯基、3-吡啶基苯基、4-吡啶基苯基)、嗒基、嘧啶基、吡基之類的芳香族雜環基及氧雜環丁基、啉基、硫啉基、吡咯啶基、吡咯啉基、咪唑啶基、咪 唑啉基、吡唑啶基、吡唑啉基、哌啶基、哌基、四氫呋喃基、四氫哌喃基、5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-二唑基之類的對應此等基之部分或完全還原型的基。又，上述「4至10員雜環基」可與其他之環式基作成稠合環，可列舉例如，苯并呋喃基、苯并哌喃基、吲基、異吲哚基、吲哚基、吲唑基、嘌呤基、喹基、異喹啉基、喹啉基、呔基、萘啶基、喹喏啉基、喹唑啉基、異吲哚啉基、2,3-二氫-1-苯并呋喃基、3,4-二氫-1H-異苯并哌喃基、1,2,3,4-四氫喹啉基、1,2,3,4-四氫異喹啉基。於取代基群α，適合地可列舉為三唑基、四唑基、啉基、吡咯啶基、哌啶基、5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-二唑基。
於本發明，「包含選自氮、氧及硫之相同或相異的1-4個之雜原子的3-10員雜環羰基」係指前述「包含選自氮、氧及硫之相同或相異的1-4個之雜原子的3-10員雜環基」結合於羰基的基，可列舉例如吡啶基羰基、氧雜環丁基羰基、啉基羰基、哌啶基羰基及四氫呋喃基羰基。於取代基群α，適合地為啉基羰基。
於本發明，「包含選自氮、氧及硫之相同或相異的1-4個之雜原子的5-10員雜芳基」係指包含1至4個氮、氧或硫的5至10員雜芳香環基，可列舉例如呋喃基、噻吩基、吡咯基、氮呯基、吡唑基、咪唑基、唑基、二唑基、異唑基、噻唑基、異噻唑基、1,2,3-二唑基、三唑基、四唑基、噻二唑基、哌喃基、吡啶基、嗒基、嘧啶基、吡基。
於本發明，「包含選自氮、氧及硫之相同或 相異的1-4個之雜原子的5-10員雜芳基苯基」係指前述「包含選自氮、氧及硫之相同或相異的1-4個之雜原子的5-10員雜芳基」結合於苯基的基，可列舉例如呋喃基苯基、噻吩基苯基、吡咯基苯基、氮呯基苯基、吡唑基苯基、咪唑基苯基、唑基苯基、二唑基苯基、異唑基苯基、噻唑基苯基、異噻唑基苯基、1,2,3-二唑基苯基、三唑基苯基、四唑基苯基、噻二唑基苯基、哌喃基苯基、2-吡啶基苯基、3-吡啶基苯基、4-吡啶基苯基、嗒基苯基、嘧啶基苯基、吡基苯基。於W，適合地為2-吡啶基苯基。
於本發明，「C1-C3烷基羰基」係指前述「C1-C3烷基」結合於羰基的基，可列舉例如，乙醯基、丙醯基、n-丙基羰基、異丙基羰基之類的碳數1至3個之直鏈或支鏈烷氧基羰基，於取代基群α之「胺基」之取代基，適合地為乙醯基或丙醯基。
於本發明，「C1-C3烷基磺醯基」係指前述「C1-3烷基」介由磺醯基而結合的基，可列舉例如，甲烷磺醯基、乙烷磺醯基、n-丙烷磺醯基、異丙烷磺醯基。於取代基群α「胺甲醯基」之取代基以及取代基群α之「胺基」之取代基，適合地為甲烷磺醯基。
於本發明，「C3-C6環烷基磺醯基」係指前述「C3-C6環烷基」介由磺醯基而結合的基，可列舉例如，環丙基磺醯基、環丁基磺醯基、環戊基磺醯基、環己基磺醯基。於取代基群α「胺甲醯基」之取代基，適合地為環丙基磺醯基。
於本發明，「羧基C1-C3烷基」係指羧酸結合於前述「C1-3烷基」的基，可列舉例如，乙酸、丙酸、丁酸之類的碳數1至3個之直鏈或支鏈烷氧基羰基，於R5及取代基群α之「胺基」的取代基，適合地為乙酸。
於本發明，「鹵素原子」係指氟原子、氯原子、溴原子或碘原子，於R8及取代基群α，適合地為氯原子或氟原子。
於本發明，「萘基」係指1-萘基或2-萘基，於W，適合地為1-萘基。
於本發明，「C1-C3鹵烷基」係指各自於前述「C1-C3烷基」有前述「鹵素原子」取代的基。就「C1-C3鹵烷基」而言，可列舉例如，三氟甲基、三氯甲基、二氟甲基、二氯甲基、二溴甲基、氟甲基、2,2,2-三氟乙基、2,2,2-三氯乙基、2-溴乙基、2-氯乙基、2-氟乙基、2-碘乙基、3-氯丙基、2,2-二溴乙基，於R5，適合地為2-氟乙基。
於本發明，「聯苯基」係可列舉2-聯苯基、3-聯苯基、4-聯苯基，於W，適合地為3-聯苯基。
於本發明，「藥理上可容許的鹽」係指具有如胺基之鹼性基的情形時藉由使與酸反應，又，具有如羧基之酸性基的情形時藉由使與鹼反應，可作成鹽，因而表示其鹽。
就基於鹼性基的鹽而言，適合地為氫氟酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽之類的氫鹵酸(hydrohalic acid)鹽、硝酸鹽、過氯酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽等之無機 酸鹽；甲烷磺酸鹽、三氟甲烷磺酸鹽、乙烷磺酸鹽之類的低級烷烴磺酸鹽、苯磺酸鹽、p-甲苯磺酸鹽之類的芳基磺酸鹽、乙酸鹽、蘋果酸鹽、反丁烯二酸鹽、丁二酸鹽、檸檬酸鹽、抗壞血酸鹽、酒石酸鹽、乙二酸鹽、順丁烯二酸鹽等之有機酸鹽；及甘胺酸鹽、離胺酸鹽、精胺酸鹽、鳥胺酸鹽、麩胺酸鹽、天冬胺酸鹽之類的胺基酸鹽。適合地為氫鹵酸鹽或無機酸鹽。
另一方面，就基於酸性基的鹽而言，適合地可列舉鈉鹽、鉀鹽、鋰鹽之類的鹼金屬鹽、鈣鹽、鎂鹽之類的鹼土類金屬鹽、鋁鹽、鐵鹽等之金屬鹽；銨鹽之類的無機鹽、三級丁基胺鹽、t-辛基胺鹽、二異丙基胺鹽、二苯甲基胺鹽、啉鹽、葡糖胺鹽、苯基甘胺酸烷基酯鹽、伸乙基二胺鹽、N-甲基葡萄糖胺鹽、胍鹽、二乙基胺鹽、三乙基胺鹽、二環己基胺鹽、N,N’-二苯甲基伸乙基二胺鹽、氯普羅卡因鹽、普羅卡因鹽、二乙醇胺鹽、N-苯甲基苯乙基胺鹽、哌鹽、四甲基銨鹽、參(羥基甲基)胺基甲烷鹽之類的有機鹽等之胺鹽；及甘胺酸鹽、離胺酸鹽、精胺酸鹽、鳥胺酸鹽、麩胺酸鹽、天冬胺酸鹽之類的胺基酸鹽。更適合地，可列舉鎂鹽、鈣鹽、二異丙基胺鹽及三級丁基胺鹽，特別適合地可列舉三級丁基胺鹽。
本發明之通式(I)所表示的化合物或其藥理上可容許的鹽包括全部的異構物(酮-烯醇異構物、立體異構物等)。
本發明之通式(I)所表示的化合物或其藥理 上可容許的鹽，於其分子內存有不對稱碳原子的情形，具有各種之異構物。於本發明之化合物，此等之異構物及此等之異構物的混合物全部以單一式，亦即以通式(I)表示。因此，本發明亦包含全部的此等之異構物及此等之異構物的任意比例的混合物。
如上述之立體異構物，可藉由將經合成之本發明的化合物，依據期望，使用通常之光學分割法或分離法進行單離而獲得。
本發明之通式(I)所表示的化合物或其藥理上可容許的鹽，於構成此種化合物的原子之1個以上亦可含有原子同位素之非天然比例。就原子同位素而言，可列舉例如，氘(2H)、氚(3H)、碘-125(125I)或碳-14(14C)等。又，前述化合物可藉由例如，氚(3H)、碘-125(125I)或碳-14(14C)等之放射性同位素而被放射性標識。經放射性標識的化合物係有用於作為治療或預防劑、研究試藥，例如，分析試藥、及診斷劑，例如，作為活體內影像診斷劑。本發明之化合物之全部的同位素變異種不論是否為放射性，皆包含在本發明之範圍內。
本發明之通式(I)所表示的化合物或其藥理上可容許的鹽，有放置於大氣中、或藉由進行再結晶而吸收水分並附有吸附水而成為水合物的情形，此種水合物亦包含在本發明之鹽內。
本發明之通式(I)所表示的化合物或其藥理上可容許的鹽，有吸收其他某種溶劑而成為溶劑合物的情形，此種溶劑合物亦包含在本發明之鹽內。
再者，本發明亦包含全部的於活體內被代謝而變換為具有前述通式(I)的5員雜環衍生物或其鹽的化合物(例如，前述通式(I)之羧酸部分被酯化的衍生物等)。
本發明之R1適合地為C1-C3烷基，更適合地為甲基。
本發明之R2適合地為與R1之C1-C3烷基鍵結而形成3-6員飽和碳環、或甲基，更適合地為甲基。
本發明之R3適合地為C1-C6烷基，更適合地為異丙基。
本發明之R4適合地為氫原子。
本發明之R5適合地為C1-C6烷基，更適合地為乙基或甲基。
本發明之X適合地為-C(=O)-。
本發明之Y適合地為-N(-R5)-。
本發明之W適合地為7-苯并呋喃基(該7-苯并呋喃基可經選自前述取代基群α之相同或相異的1-4個之取代基取代)、或包含選自氮、氧及硫之相同或相異的1-4個之雜原子的5-10員雜芳基苯基(該雜芳基苯基可經選自前述取代基群α之相同或相異的1-8個之取代基取代)，更適合地為下述通式(Ii)
[式中，R6表示羧基、或可經1個甲基磺醯基取代的胺甲醯基，R7表示氫原子或甲基，R8表示氫原子或甲基，R9表示甲基或甲氧基]、或下述通式(Ij)
[式中，R10表示氫原子或甲基]。
本發明之取代基群α係於W之苯基之取代基適合地為C3-C6環烷基、C1-C3烷氧基及羧基。
本發明之取代基群α係於W之聯苯基之取代基適合地為C1-C3烷基、C1-C3烷氧基及羧基。
本發明之取代基群α係於W之包含選自氮、氧及硫之相同或相異的1-4個之雜原子的5-10員雜芳基苯基之取代基適合地為胺甲醯基(該胺甲醯基可經下列1個 基取代：可經1個C1-C3烷氧基取代的C1-C3烷基磺醯基、C3-C6環烷基磺醯基、或羥基C1-C3烷基)、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基或羧基，更適合地為胺甲醯基(該胺甲醯基可經1個甲基磺醯基取代)、甲基、甲氧基及羧基。
本發明之通式(I)係適合地為以下之式(Ib)、(Ic)或(Id)，
[式中，R1、R2、R4、R5、W及取代基群α係表示與前述同義]。
又，本發明之通式(I)係適合地為下述通式(Ia)
[式中，R1、R2、R3、R4、R5、W、X及取代基群α係表示與前述同義]，更適合地為以下之式(Ie)~(Ih)
[式中，R1、R2、W及取代基群α係表示與前述同義]。
本發明之具有通式(I)的化合物可藉由例如以下之方法來製造。
A法：具有通式(I)的化合物之中，Y為-N(-R5)- 且X為-C(=O)-的化合物(Ib)，可藉由實施A-1~3步驟來製造。又，具有通式(I)的化合物之中，Y為-N(-R5)-且X為-CH2-的化合物(Ic)，可藉由實施A-1~A-5步驟來製造。
B法：具有通式(I)的化合物之中，Y為-O-且X為-C(=O)-的化合物(Id)，可藉由於A-1步驟之後，實施B-1~B-4步驟而製造。Y為-O-且X為-CH2-的化合物(Ie)，可藉由於A-1~A-5步驟之後，實施B-1~B-6步驟來製造。
於上述式中及以下之記載，W、X、Y、R1、R2、R3、R4及R5係表示與前述者同意義。
於上述式中及以下之記載，P1若為羧基之保護所使用的保護基，則未特別被限定。
於上述式中及以下之記載，P2若為羥基之保護所使用的保護基，則未特別被限定，但苯甲基、三甲基矽烷基、三乙基矽烷基、異丙基二甲基矽烷基、t-丁基二甲基矽烷基、甲基二異丙基矽烷基、甲基二-t-丁基矽烷基或三異丙基矽烷基為適合的。
於上述步驟中及以下之記載，羥基、胺基及 羧基之保護、去保護，可藉由有機合成化學領域之通常方法來實施。例如，可列舉Greene及Wuts著，「有機合成中之保護基第4版(Protective groups in organic synthesis)」(美國，Wiley-Interscience公司)所記載的方法或保護基，但未限定於此等。
原料化合物(1)、化合物(2)、化合物(4)可為市售、或按照文獻的方法來合成。
原料化合物(7)係可為市售、或按照文獻的方法來合成。
以下，對各步驟加以說明。
(A法)
(第A-1步驟)
本步驟係於溶劑中、鹼存在下，藉由使原料化合物(1)與化合物(2)反應，而製造中間體化合物(3)的步驟。
就溶劑而言，適合地為醚類或醯胺類，更適合地為乙腈、四氫呋喃或N,N-二甲基甲醯胺。
就鹼而言，適合地為有機鹼或無機鹼，更適合地為胺基酸、胺類、鹼金屬碳酸鹽或鹼土類金屬碳酸鹽，進一步更適合地為脯胺酸、吡咯啶、哌啶、啉、三乙基胺、二異丙基乙基胺、碳酸銫或碳酸鉀。
反應溫度係通常為0℃至100℃，適合地為0℃至60℃。
反應時間係通常為0.5小時至72小時，適合地為1小時至30小時。
又，可不單離化合物(3)，而直接實施第A-2 步驟。
(第A-2步驟)
本步驟係於溶劑中、鹼存在下，藉由使化合物(3)與化合物(4)反應，而製造中間體化合物(5)的步驟。
就溶劑而言，適合地為醚類或醯胺類，更適合地為乙腈、四氫呋喃或N,N-二甲基甲醯胺。
就鹼而言，適合地為有機鹼或無機鹼，更適合地為胺類、鹼金屬碳酸鹽或鹼土類金屬碳酸鹽，更適合地為吡咯啶、哌啶、啉、三乙基胺、二異丙基乙基胺、碳酸銫或碳酸鉀。
反應溫度係通常為0℃至100℃，適合地為0℃至室溫。
反應時間係通常為0.5小時至48小時，適合地為1小時至30小時。
又，可不單離化合物(5)，而直接實施第A-3步驟。
(第A-3步驟)
本步驟係於溶劑中，藉由將化合物(5)之烯醇性羥基進行活性化，而製造目的化合物(Ib)的步驟。
就烯醇性羥基之活性化之方法而言，使用甲烷磺醯基化或三氟甲烷磺醯基化。
就溶劑而言，適合地為醚類、鹵化烴類或醯胺類，更適合地為四氫呋喃、二氯甲烷或N,N-二甲基甲醯胺。
就鹼而言，適合地為有機鹼或鹼土類金屬碳 酸鹽，更適合地為三乙基胺、二異丙基乙基胺、碳酸銫或碳酸鉀。
就甲烷磺醯基化劑或三氟甲烷磺醯基化劑而言，甲烷磺醯氯、甲烷磺酸酐、N-苯基雙(三氟甲烷磺醯亞胺)、三氟甲烷磺酸酐。
反應溫度係通常為0℃至100℃，適合地為0℃至室溫。
反應時間係通常為0.5小時至48小時，適合地為1小時至30小時。
(第A-4步驟)
本步驟係於溶劑中，藉由使化合物(Ib)與硫羰基化劑反應，而製造中間體化合物(6)的步驟。
溶劑係適合地為醚類或烴類，更適合地為四氫呋喃、1,4-二烷或甲苯。
硫羰基化劑係適合地為勞森試劑(Lawesson’s reagent)、五硫化二磷。
反應溫度係通常為0℃至200℃，適合地為0℃至100℃。
反應時間係通常為0.5小時至48小時，適合地為1小時至30小時。
(第A-5步驟)
本步驟係於溶劑中，藉由使中間體化合物(6)與還原劑反應而製造化合物(Ic)的步驟。
溶劑係適合地為醚類或醇類，更適合地為四氫呋喃或乙醇。
還原劑係適合地為過渡金屬、還原劑與過渡金屬之混合物，更適合地為雷氏鎳、硼氫化鈉與氯化鎳之混合物。
反應溫度係通常為0℃至100℃，適合地為0℃至室溫。
反應時間係通常為0.5小時至48小時，適合地為1小時至30小時。
(B法)
(第B-1步驟)
本步驟係係溶劑中、鹼存在下，藉由使中間體化合物(3)與化合物(7)反應而製造中間體化合物(8)的步驟。
溶劑係適合地為醚類或醯胺類，更適合地為乙腈、四氫呋喃或N,N-二甲基甲醯胺。
鹼係適合地為有機鹼或無機鹼，更適合地為胺類、鹼金屬碳酸鹽或鹼土類金屬碳酸鹽，更適合地為吡咯啶、哌啶、啉、三乙基胺、二異丙基乙基胺、碳酸銫或碳酸鉀。
反應溫度係通常為0℃至100℃，適合地為0℃至室溫。
反應時間係通常為0.5小時至48小時，適合地為1小時至30小時。
又，可不單離化合物(8)而實施第B-2步驟。
(第B-2步驟)
本步驟係於溶劑中，藉由將中間體化合物(8)之烯醇性羥基以光延反應加以活性化，而製造中間體化合物(9) 的步驟。
溶劑係適合地為醚類、烴類或鹵化烴類，更適合地為四氫呋喃、甲苯或二氯甲烷。
光延反應所使用的偶氮試藥係適合地為偶氮二甲酸二乙酯、偶氮二甲酸二異丙酯、偶氮二甲酸二-三級丁酯、1,1’-(偶氮二羰基)二哌啶。
光延反應所使用的膦試藥係適合地為三苯基膦、三丁基膦、三環己基膦。
反應溫度係通常為0℃至100℃，適合地為0℃至室溫。
反應時間係通常為0.5小時至48小時，適合地為1小時至30小時。
又，可不單離化合物(9)而直接實施第B-3步驟。
(第B-3步驟)
本步驟係中間體化合物(9)之保護基P2之去保護步驟，去保護係可藉由有機合成化學領域之通常方法來實施。P2為取代苯甲基的情形，例如，可適用以下之氫化分解條件。
溶劑係適合地為醚類或醇類，更適合地為四氫呋喃或乙醇。
觸媒係適合地為鈀觸媒，更適合地為氫氧化鈀碳或鈀碳。
反應溫度係通常為0℃至100℃，適合地為0℃至室溫。
反應時間係通常為0.5小時至48小時，適合地為1小時至30小時。
(第B-4步驟)
本步驟係藉由利用酸之向內酯的閉環反應而製造目的化合物(Id)的步驟，因應必要亦可進行酯之水解。
就溶劑而言，係適合地為醚類、鹵化烴類或烴類，更適合地為四氫呋喃、1,4-二烷、二氯甲烷或甲苯。
就酸而言，係適合地為三氟乙酸。
反應溫度係通常為0℃至200℃，適合地為0℃至100℃。
反應時間係通常為0.5小時至48小時，適合地為1小時至30小時。
(第B-5步驟)
本步驟係於溶劑中，藉由使化合物(Id)與硫羰基化劑反應而製造中間體化合物(11)的步驟，可按照第A-4步驟所記載的步驟來實施。
(第B-6步驟)
本步驟係於溶劑中，藉由使中間體化合物(11)與還原劑反應，而製造化合物(Ie)的步驟，可按照第A-5步驟所記載的步驟來實施。
R5不為氫原子的情形，藉由將於氮原子上導入取代基R5的步驟，適當地追加於A法及B法之任一步驟中，亦可製造目的化合物。對氮原子上之取代基R5的導入係可藉由例如，溶劑中、鹼存在下，使R5之鹵素化物( 氯化物、溴化物等)反應而達成。
使用的溶劑係適合地為醚類或醯胺類，更適合地為四氫呋喃或N,N-二甲基甲醯胺。
鹼係適合地為無機鹼，更適合地為鹼金屬氫化物或鹼土類金屬氫化物，更適合地為氫化鈉。
反應溫度係通常為0℃至100℃，適合地為0℃至室溫。
反應時間係通常為0.5小時至48小時，適合地為1小時至30小時。
再者，以下所記載的取代基之變換可於上述步驟中適當實施。
<酯之水解>
本變換係於溶劑中，藉由使酯與鹼或酸反應而進行。
溶劑係適合地為醚類、鹵化烴類或醇類，更適合地為四氫呋喃、二氯甲烷、甲醇或乙醇。
鹼係適合地為金屬氫氧化物，更適合地為氫氧化鈉、氫氧化鋰、氫氧化鉀。
酸係適合地為鹽酸或三氟乙酸。
反應溫度係通常為0℃至100℃，適合地為0℃至室溫。
反應時間係通常為0.5小時至48小時，適合地為1小時至30小時。
<醯基磺醯胺之合成>
本合成係於溶劑中、縮合劑之存在下，藉由使羧酸與磺醯胺反應而進行。
溶劑係適合地為鹵化烴類、醚類或醯胺類，更適合地為二氯甲烷、四氫呋喃或N,N-二甲基甲醯胺。
縮合劑係適合地為羰基二咪唑。
反應溫度係通常為0℃至100℃，適合地為0℃至室溫。
反應時間係通常為0.5小時至48小時，適合地為1小時至30小時。
<宮浦硼酸化反應(Miyaura Boration)>
本反應係於溶劑中、觸媒之存在下，藉由使鹵素化合物與雙聯頻哪醇硼酸酯(bis(pinacolato)diboron)反應而進行。
溶劑係適合地為醚類或醯胺類，更適合地為1,4-二烷或四氫呋喃。
觸媒係例如，2價之鈀觸媒或0價之鈀觸媒，更適合地為PdCl2(dppe)、PdCl2(dppf)或PdCl2(Ph3P)2。
反應溫度係通常為0℃至150℃，適合地為室溫至120℃。
反應時間係通常為0.5小時至60小時，適合地為1小時至48小時。
<鈴木偶合(Suzuki coupling)>
本反應係於溶劑中、觸媒之存在下，藉由使硼酸衍生物與鹵素化合物反應而進行。
溶劑係適合地為醚類或醯胺類，更適合地為1,4-二烷或四氫呋喃。
觸媒係例如，2價之鈀觸媒或0價之鈀觸媒， 更適合地為PdCl2(dppe)、PdCl2(dppf)、Pd(Ph3P)4或第二代X-Phos預催化劑(2nd Generation X-Phos Precatalyst)。
反應溫度係通常為0℃至150℃，適合地為室溫至120℃。
反應時間係通常為0.5小時至60小時，適合地為1小時至48小時。
上述各步驟之反應結束後，目的化合物係按照通常方法，自反應混合物被採取。例如，將反應混合物適宜中和，又，於存有不溶物的情形，則藉由過濾去除後，添加如乙酸乙酯之與水不混和的有機溶劑，以水等洗淨後，將包含目的化合物的有機層分離，以無水硫酸鎂等乾燥後，藉由餾除溶劑而獲得。
獲得的目的物若必要可藉由通常方法，例如再結晶、再沉澱、或通常於有機化合物之分離純化所慣用的方法，例如，適當組合吸附管柱層析法、分配管柱層析法等之使用合成吸附劑的方法、使用離子交換層析的方法、或利用矽石膠體或烷基化矽石膠體之順相‧逆相管柱層析法，藉由以適當溶析劑加以洗提而分離、純化。
再者，因應必要，亦可藉由對掌性管柱實施光學活性體之分離、純化。
本發明之具有前述通式(I)之5員雜環衍生物、其藥理上可容許的鹽係以各種形態被投予。就其投予形態而言並未特別限定，可因應各種製劑形態、患者的年齢、性別其他之條件、疾病之程度等而決定。例如於 錠劑、丸劑、散劑、顆粒劑、糖漿劑、液劑、懸浮劑、乳劑及膠囊劑之情形，被經口投予。又於注射劑之情形，單獨或與葡萄糖、胺基酸等之通常的補液(fluid replacement)混合而被靜脈內投予，進一步因應必要而單獨被肌肉內、皮內、皮下或腹腔內投予。於栓劑之情形，被直腸內投予。適合地為經口投予。
此等之各種製劑係可按照通常方法，於主藥使用賦形劑、結合劑、崩解劑、潤滑劑、溶解劑、矯味矯臭、包衣劑等已知之於醫藥製劑領域通常可使用的已知輔助劑，而加以製劑化。
成形為錠劑之形態之際，作為載體，可廣泛使用於此領域中之以往周知者，可例示例如乳糖、白糖、氯化鈉、葡萄糖、尿素、澱粉、碳酸鈣、高嶺土、結晶纖維素、矽酸等之賦形劑；水、乙醇、丙醇、單糖漿、葡萄糖液、澱粉液、明膠溶液、羧基甲基纖維素、蟲膠、甲基纖維素、磷酸鉀、聚乙烯吡咯啶酮等之結合劑；乾燥澱粉、褐藻酸鈉、瓊脂粉末、昆布多糖粉末、碳酸氫鈉、碳酸鈣、聚氧伸乙基山梨醇酐脂肪酸酯類、月桂基硫酸鈉、硬脂酸單甘油酯、澱粉、乳糖等之崩解劑；白糖、硬脂酸甘油酯(stearin)、可可脂、氫化油等之崩解抑制劑；4級銨鹼、月桂基硫酸鈉等之吸收促進劑；甘油、澱粉等之保濕劑、澱粉、乳糖、高嶺土、膨潤土、膠體狀矽酸等之吸附劑；精製滑石、硬脂酸鹽、硼酸粉末、聚乙二醇等之潤滑劑等。再者錠劑因應必要可作成施予通常之劑皮的錠劑，例如糖衣錠、明膠被包錠、腸 溶被錠、薄膜包衣錠或雙重錠、多層錠。
就成形為丸劑之形態之際而言，作為載體，可廣泛使用於此領域中之以往周知者，可例示例如葡萄糖、乳糖、澱粉、可可脂、硬化植物油、高嶺土、滑石等之賦形劑；阿拉伯膠粉末、黃蓍膠粉末、明膠、乙醇等之結合劑；昆布多糖瓊脂等之崩解劑等。
就成形為栓劑之形態之際而言，作為載體，可廣泛使用於此領域中之以往周知者，可列舉例如聚乙二醇、可可脂、高級醇、高級醇之酯類、明膠、半合成甘油脂等。
於調製為注射劑的情形，液劑及懸浮劑被殺菌，且為與血液等張者為較佳，成形為此等液劑、乳劑及懸浮劑之形態之際，作為稀釋劑，此領域中所慣用者係全部皆可使用，可列舉例如水、乙基醇、丙二醇、乙氧基化異硬酯醯烯丙基醇、聚氧基化異硬酯醯烯丙基醇、聚氧伸乙基山梨醇酐脂肪酸酯類等。又，於此情形，於調製等張性之溶液時可使於醫藥製劑中含有充分量之食鹽、葡萄糖、或甘油，或可添加通常之溶解輔助劑、緩衝劑、無痛化劑等。
再者，因應必要，可使含有著色劑、保存劑、香料、風味劑、甘味劑等或其他之醫藥品。
上述醫藥製劑中所含的有效成分化合物之量並未被特別限定，可於廣範圍內適宜選擇，但通常為作成全組成物中含有1~70重量%的量，較佳為1~30重量%為適當。
其投予量雖依症狀、年齡、體重、投予方法及劑型等而異，但通常對成人將每1日下限為0.001mg/kg(較佳為0.01mg/kg，進一步較佳為0.1mg/kg)，上限為200mg/kg(較佳為20mg/kg，進一步較佳為10mg/kg)作1次或分數次投予。
本發明之化合物係可與被認為前述之本發明為有效的疾病之各種之治療或預防劑併用。該併用係可同時投予或各別連續或間隔所欲之時間來投予。同時投予製劑可為摻合劑亦可為各別被製劑化者。就可併用的糖尿病治療藥而言，可列舉例如，胰島素製劑、磺醯基脲劑、四氫噻唑(thiazolidine)系藥劑、雙胍類系藥劑、α-葡萄糖苷酶(glucosidase)抑制劑、速效型胰島素分泌促進藥、GLP-1受體激動藥、SGLT2抑制劑等、DPPIV抑制藥等。
為本發明化合物之5員雜環衍生物及其藥理上可容許的鹽，具有優異的降血糖作用，有用於作為糖尿病(第I型糖尿病、第II型糖尿病、妊娠糖尿病等)、餐後高血糖症、葡萄糖失耐、糖尿病性神經病變、糖尿病性腎病變、糖尿病性視網膜病變、高脂血症、動脈硬化症、血栓性疾病、肥胖、高血壓、水腫、胰島素抗性、不穩定性糖尿病、胰島瘤、高胰島素血症等之疾病等之治療藥或預防藥。又，因毒性低且安全性優異，可謂極有用於作為醫藥。
[實施發明之形態]
以下，列舉實施例等而進一步詳細地說明本發明，但本發明並未限定於此等例。
實施例之管柱用矽膠係使用Merck公司製之矽膠SK-85(230~400網目)、矽膠SK-34(70~230網目)或富士SILYSIA化學Chromatorex NH(200-350網目)。除了通常之管柱層析之外，適當使用Biotage公司之自動層析裝置(SP-1)、山善社之自動層析裝置(Parallel Frac FR-260)、TELEDYNE-ISCO公司之自動層析裝置(CombiFlash Rf)。又，實施例所使用的縮寫具有如下的意義。
mg：毫克，g：克，mL：毫升，MHz：兆赫。
於以下之實施例，核磁共振(以下，1H NMR)光譜係使用四甲基矽烷作為標準物質，將化學位移值記載為δ值(ppm)。分裂樣式係將單峰表示為s，二重峰表現為d，三重峰表示為t，四重峰表示為q，多重峰表現為m。質量分析(以下，MS)係以FAB(快速原子撞擊，Fast Atom Bombardment)法、EI(電子游離，Electron Ionization)法、APCI(大氣壓力化學游離法，Atmospheric Pressure Chemical Ionization)法或ESI(電子噴霧游離，Electron Spray Ionization)法來進行。
己烷表示n-己烷，THF表示四氫呋喃，DME表示1,2-二甲氧基乙烷，DMA表示N,N-二甲基乙醯胺， DMF表示N,N-二甲基甲醯胺，DBU表示1,8-環二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯，第二代X-phos預催化劑表示氯(2-二環己基膦基-2’,4’,6’-三異丙基-1,1’-聯苯基)[2-(2’-胺基-1,1’-聯苯基)]鈀(II)，WSC‧HCl表示N-(3-二甲基胺基丙基)-N'-乙基碳二亞胺鹽酸鹽。
化合物中及化合物名稱中之星號(*)表示化合物為外消旋體。
以下之實施例中之利用對掌性管柱的光學分割中，將第一峰表示為低極性化合物，第二峰表示為高極性化合物。
(實施例1)
6-[3-[(3R*,9S*)-3-異丙基-2,6,6-三甲基-1,8-二側氧基-3,5,7,9-四氫唏并[2,3-c]吡咯-9-基]-4-甲氧基-2-甲基-苯基]吡啶-2-甲酸 三級丁基胺鹽
(1a)6-溴吡啶-2-甲酸苯甲酯
將6-溴吡啶-2-甲酸(13.9g,68.8mmol)、溴甲苯(11.8g,68.8mmol)及碳酸鉀(11.4g,82.6mmol)乙腈(100mL)溶液於80℃攪拌5小時。冷卻至室溫後，於反應溶液中添加水而以甲苯提取後，將有機層以水洗淨2次，以無水硫酸鈉乾燥。減壓濃縮後，將殘渣藉由己烷而結晶化，而獲得標題化合物(14.4g,72%)。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δ ppm：5.45(2H,s),7.33-7.40(3H,m),7.47(2H,d,J=7.6Hz),7.66-7.70(2H,m),8.07(1H,dd,J=2.2,6.4Hz).
(1b)6-甲氧基-2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1, 3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯甲醛(6-methoxy-2-methyl-3-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)benzaldehyde)
氮氣環境下，於3-溴-6-甲氧基-2-甲基苯甲醛(26.5g,116mmol)、雙聯頻哪醇硼酸酯(31.8g,121mmol)及乙酸鉀(35.1g,347mmol)之1,4-二烷(265mL)懸浮液中加入雙(三苯基膦)二氯化鈀(II)(4.14g,5.78mmol)，將反應溶液於加熱回流下攪拌6小時。冷卻至室溫後，於反應溶液中加入水，以乙酸乙酯提取2次。將有機層以無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮後，將殘渣以矽膠管柱層析(己烷/乙酸乙酯；9：1)純化，而獲得標題化合物(22.0g,69%)。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δ ppm：1.34(12H,s),2.77(3H,s),3.90(3H,s),6.81(1H,d,J=8.2Hz),7.90(1H,d,J=8.2Hz),10.64(1H,s).
(1c)6-(3-甲醯基-4-甲氧基-2-甲基-苯基)吡啶-2-甲酸苯甲酯
氮氣環境下，將實施例1a所製造的6-溴吡啶-2-甲酸苯甲酯(3.81g,13.0mmol)、實施例1b所製造的6-甲氧基-2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環-2-基)苯甲醛(3.00g,10.9mmol)、肆(三苯基膦)鈀(0)(1.26g,1.09mmol)及碳酸鈉(3.45g,32.6mmol)之DME(20mL)及水(10mL)混合溶液，於100℃攪拌5小時。冷卻至室溫後，於反應溶液中添加水而以甲苯提取後，將有機層以水洗淨2次，以無水硫酸鈉乾燥。減壓濃縮後，將殘渣自乙醇及甲苯再結晶，而獲得標題化合物(2.17g,55%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ ppm ppm：2.52(3H,s), 3.95(3H,s),5.46(2H,s),6.94(1H,d,J=8.6Hz),7.34-7.41(3H,m),7.48-7.52(3H,m),7.61(1H,d,J=8.6Hz),7.87(1H,t,J=7.8Hz),8.09(1H,dd,J=0.8,7.8Hz),10.69(1H,s).
(1d)6-{3-[(4,4-二甲基-2,6-二側氧基亞環己基)甲基]-4-甲氧基-2-甲基苯基}吡啶-2-甲酸苯甲酯
於實施例1c所製造的6-(3-甲醯基-4-甲氧基-2-甲基-苯基)吡啶-2-甲酸苯甲酯(3.00g,8.30mmol)之乙腈(30mL)溶液中，於60℃添加5,5-二甲-1,3-環己二酮(dimedone)(1.28g,9.13mmol)及D-脯胺酸(47.8mg,0.415mmol)，將反應溶液於60℃攪拌2小時。冷卻至室溫後，於反應溶液中添加飽和碳酸氫鈉水溶液，以乙酸乙酯提取2次後，將有機層以飽和食鹽水洗淨，有機層以無水硫酸鈉乾燥。減壓濃縮後，將殘渣再結晶(己烷/二氯甲烷；2：1)，而獲得標題化合物(3.29g,82%)。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)：δ ppm ppm：1.13(6H,s),2.25(3H,s),2.56(2H,s)2.62(2H,s),3.77(3H,s),5.46(2H,s),6.81(1H,d,J=8.5Hz),7.32-7.41(4H,m),7.49(2H,d,J=7.3Hz),7.57(1H,dd,J=0.98,7.8Hz),7.85(1H,t,J=7.8Hz),7.93(1H,s),8.06(1H,dd,J=0.98,7.8Hz).
(1e)(3R*,9S*)-9-(3-{6-[(苯甲基氧基)羰基]吡啶-2-基}-6-甲氧基-2-甲基苯基)-6,6-二甲基-1,8-二側氧基-3-(丙烷-2-基)-3,5,6,7,8,9-六氫唏并[2,3-c]吡咯-2(1H)-甲酸三級丁酯及(3R*,9R*)-9-(3-{6-[(苯甲基氧基 )羰基]吡啶-2-基}-6-甲氧基-2-甲基苯基)-6,6-二甲基-1,8-二側氧基-3-(丙烷-2-基)-3,5,6,7,8,9-六氫唏并[2,3-c]吡咯-2(1H)-甲酸三級丁酯
於實施例1d所製造的6-{3-[(4,4-二甲基-2,6-二側氧基亞環己基)甲基]-4-甲氧基-2-甲基苯基}吡啶-2-甲酸苯甲酯(134mg,0.277mmol)及為公知化合物的3,5-二側氧基-2-(丙烷-2-基)吡咯啶-1-甲酸三級丁酯(77.8mg,0.323mmol)之DMF(1.6mL)溶液中，於室溫添加碳酸銫(263mg,0.807mmol)。將反應溶液於室溫攪拌30分鐘後，添加甲烷磺醯氯(38μL,0.484mmol)，將反應溶液於室溫進一步攪拌8小時。於反應溶液中添加水而以乙酸乙酯提取後，將有機層以水及飽和碳酸氫鈉水溶液洗淨，以無水硫酸鈉乾燥。減壓濃縮後，將殘渣以矽膠管柱層析(己烷/乙酸乙酯；6：4)純化，獲得呈非鏡像異構物混合物之標題化合物(194mg,99%)。
(1f)6-{3-[(3R*,9S*)-6,6-二甲基-1,8-二側氧基-3-(丙烷-2-基)-1,2,3,5,6,7,8,9-八氫唏并[2,3-c]吡咯-9-基]-4-甲氧基-2-甲基苯基}吡啶-2-甲酸苯甲酯
於實施例1e所製造的(3R*,9S*)-9-(3-{6-[(苯甲基氧基)羰基]吡啶-2-基}-6-甲氧基-2-甲基苯基)-6,6-二甲基-1,8-二側氧基-3-(丙烷-2-基)-3,5,6,7,8,9-六氫唏并[2,3-c]吡咯-2(1H)-甲酸三級丁酯及(3R*,9R*)-9-(3-{6-[(苯甲基氧基)羰基]吡啶-2-基}-6-甲氧基-2-甲基苯基)-6,6-二甲基-1,8-二側氧基-3-(丙烷-2-基)-3,5,6,7,8,9-六氫唏并[2,3-c]吡咯-2(1H)-甲酸三級丁酯(175mg,0.246 mmol)之二氯甲烷(2.0mL)溶液中，於室溫，添加三氟乙酸(1.0mL)，將反應溶液於室溫攪拌1小時。將反應溶液濃縮後，於殘渣中添加飽和碳酸氫鈉水溶液，以二氯甲烷提取2次後，有機層以無水硫酸鈉乾燥。減壓濃縮後，將殘渣以矽膠管柱層析(乙酸乙酯)純化，而獲得標題化合物(24.1mg,16%)。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)：δ ppm ppm：0.92(3H,d,J=6.8Hz),1.02(3H,s),1.06(3H,d,J=6.8Hz),1.12(3H,s),2.04-2.12(1H,m),2.18(1H,d,J=16.4Hz),2.25(1H,d,J=16.1Hz),2.43(1H,d,J=17.6Hz),2.53(1H,d,J=17.6Hz),2.75(3H,s),3.69(3H,s),4.01(1H,d,J=4.4Hz),5.08(1H,s),5.39(1H,brs),5.46(2H,s),6.71(1H,d,J=8.6Hz),7.31-7.33(2H,m),7.38(2H,t,J=7.8Hz),7.51(2H,d,J=7.3Hz),7.58(1H,d,J=7.8Hz),7.80(1H,t,J=7.6Hz),8.03(1H,d,J=7.6Hz).
又，獲得副生成的6-{3-[(3R*,9R*)-6,6-二甲基-1,8-二側氧基-3-(丙烷-2-基)-1,2,3,5,6,7,8,9-八氫唏并[2,3-c]吡咯-9-基]-4-甲氧基-2-甲基苯基}吡啶-2-甲酸苯甲酯(63.1mg,42%)。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)：δ ppm ppm：0.89(3H,d,J=6.8Hz),1.01(3H,s),1.04(3H,d,J=6.8Hz),1.12(3H,s),2.09-2.15(1H,m),2.18(1H,d,J=17.3Hz),2.26(1H,d,J=16.4Hz),2.43(1H,d,J=17.8Hz),2.53(1H,d,J=17.1Hz),2.75(3H,s),3.70(3H,s),4.11(1H,d,J=4.2Hz),5.07(1H,s),5.35(1H,brs),5.46(2H,s),6.72 (1H,d,J=8.3Hz),7.32(2H,t,J=8.6Hz),7.38(2H,t,J=7.3Hz),7.51(2H,d,J=7.1Hz),7.59(1H,d,J=7.6Hz),7.80(1H,t,J=7.8Hz),8.03(1H,d,J=7.6Hz).
(1g)6-{4-甲氧基-2-甲基-3-[(3R*,9S*)-2,6,6-三甲基-1,8-二側氧基-3-(丙烷-2-基)-1,2,3,5,6,7,8,9-八氫唏并[2,3-c]吡咯-9-基]苯基}吡啶-2-甲酸苯甲酯
於實施例1f所製造的6-{3-[(3R*,9S*)-6,6-二甲基-1,8-二側氧基-3-(丙烷-2-基)-1,2,3,5,6,7,8,9-八氫唏并[2,3-c]吡咯-9-基]-4-甲氧基-2-甲基苯基}吡啶-2-甲酸苯甲酯(24.1mg,0.0397mmol)、碘甲烷(12μL,0.199mmol)之DMF(1.0mL)溶液中，於0℃添加氫化鈉(63%,1.9mg,0.0477mmol)。將反應溶液於室溫攪拌3小時後，添加水並以乙酸乙酯提取2次。有機層以水及飽和食鹽水依序洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥。減壓濃縮後，將殘渣以矽膠管柱層析(己烷/乙酸乙酯；2：8)純化，而獲得標題化合物(18.0mg,73%)。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)：δ ppm ppm：0.85(3H,d,J=7.1Hz),1.03(3H,s),1.12(3H,s),1.16(3H,d,J=7.1Hz),2.17(1H,d,J=16.1Hz),2.24(1H,d,J=16.4Hz),2.22-2.29(1H,m),2.42(1H,d,J=17.6Hz),2.53(1H,d,J=17.6Hz),2.76(3H,s),2.86(3H,s),3.69(3H,s),3.86(1H,d,J=2.0Hz),5.08(1H,s),5.44(1H,d,J=12.5Hz),5.48(1H,d,J=12.5Hz),6.69(1H,d,J=8.5Hz),7.29-7.33(2H,m),7.38(2H,t,J=7.8Hz),7.51(2H,d,J=7.1Hz),7.59(1H,d,J=7.8Hz),7.79(1H,t, J=7.8Hz),8.02(1H,d,J=7.8Hz).
(1h)6-[3-[(3R*,9S*)-3-異丙基-2,6,6-三甲基-1,8-二側氧基-3,5,7,9-四氫唏并[2,3-c]吡咯-9-基]-4-甲氧基-2-甲基-苯基]吡啶-2-甲酸
於氫氣環境下，將實施例1g所製造的6-{4-甲氧基-2-甲基-3-[(3R*,9S*)-2,6,6-三甲基-1,8-二側氧基-3-(丙烷-2-基)-1,2,3,5,6,7,8,9-八氫唏并[2,3-c]吡咯-9-基]苯基}吡啶-2-甲酸苯甲酯(18.0mg,0.0289mmol)及氫氧化鈀碳(20%,3.6mg)之乙醇(3.0mL)懸浮液於室溫攪拌2小時。將反應溶液過濾(矽藻土)，減壓濃縮後，由乙醇將殘渣結晶化，而獲得標題化合物(7.5mg,49%)。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)：δ ppm ppm：0.86(3H,d,J=7.1Hz),1.05(3H,s),1.13(3H,s),1.17(3H,d,J=7.1Hz),2.20(1H,d,J=17.6Hz),2.27(1H,d,J=16.6Hz),2.25-2.30(1H,m),2.44(1H,d,J=18.3Hz),2.56(1H,d,J=17.3Hz),2.75(3H,s),2.86(3H,s),3.71(3H,s),3.89(1H,d,J=3.2Hz),5.09(1H,s),6.72(1H,d,J=8.3Hz),7.20(1H,d,J=8.8Hz),7.68(1H,d,J=8.1Hz),7.94(1H,t,J=7.6Hz),8.15(1H,d,J=7.1Hz).
(1i)6-[3-[(3R*,9S*)-3-異丙基-2,6,6-三甲基-1,8-二側氧基-3,5,7,9-四氫唏并[2,3-c]吡咯-9-基]-4-甲氧基-2-甲基-苯基]吡啶-2-甲酸 三級丁基胺鹽
於實施例1h所製造的6-[3-[(3R*,9S*)-3-異丙基-2,6,6-三甲基-1,8-二側氧基-3,5,7,9-四氫唏并[2,3-c]吡咯-9-基]-4-甲氧基-2-甲基-苯基]吡啶-2-甲酸(76.3mg, 0.144mmol)之乙醇(2.0mL)懸浮液中添加三級丁基胺(10%乙醇溶液，304μL,0.288mmol)，將反應溶液於室溫攪拌20分鐘。於反應溶液中添加己烷(4.0mL)，濾取析出的結晶，而獲得標題化合物(61.2mg,71%)。
(實施例2)
6-[3-[(3R*,9R*)-3-異丙基-2,6,6-三甲基-1,8-二側氧基-3,5,7,9-四氫唏并[2,3-c]吡咯-9-基]-4-甲氧基-2-甲基-苯基]吡啶-2-甲酸
(2a)6-{4-甲氧基-2-甲基-3-[(3R*,9R*)-2,6,6-三甲基-1,8-二側氧基-3-(丙烷-2-基)-1,2,3,5,6,7,8,9-八氫唏并[2,3-c]吡咯-9-基]苯基}吡啶-2-甲酸苯甲酯
使用於實施例1f副生成的6-{3-[(3R*,9R*)-6,6-二甲基-1,8-二側氧基-3-(丙烷-2-基)-1,2,3,5,6,7,8,9-八氫唏并[2,3-c]吡咯-9-基]-4-甲氧基-2-甲基苯基}吡啶-2-甲酸苯甲酯(49.0mg,0.0847mmol)、碘甲烷(25μL,0.404mmol)、DMF(1.0mL)及氫化鈉(60%,4.1mg,0.102mmol)，藉由按照實施例1g進行反應及後處理，而獲得標題化合物(41.8mg,83%)。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)：δ ppm ppm：0.82(3H,d,J=6.8Hz),1.01(3H,s),1.12(3H,s),1.15(3H,d,J=7.1Hz),2.18(1H,d,J=16.4Hz),2.23-2.27(1H,m),2.25(1H,d,J=16.4Hz),2.44(1H,d,J=17.6Hz),2.52(1H,d,J=17.3Hz),2.76(3H,s),2.85(3H,s),3.70(3H,s),3.91(1H,d,J=2.7Hz),5.08(1H,s),5.45(1H,d,J=12.5Hz),5.48(1H,d,J=12.2Hz),6.71(1H,d,J=8.5 Hz),7.30-7.33(2H,m),7.38(2H,t,J=7.6Hz),7.51(2H,d,J=7.1Hz),7.59(1H,d,J=7.8Hz),7.79(1H,t,J=7.8Hz),8.02(1H,d,J=7.6Hz).
(2b)6-[3-[(3R*,9R*)-3-異丙基-2,6,6-三甲基-1,8-二側氧基-3,5,7,9-四氫唏并[2,3-c]吡咯-9-基]-4-甲氧基-2-甲基-苯基]吡啶-2-甲酸
使用實施例2a所製造的6-{4-甲氧基-2-甲基-3-[(3R*,9R*)-2,6,6-三甲基-1,8-二側氧基-3-(丙烷-2-基)-1,2,3,5,6,7,8,9-八氫唏并[2,3-c]吡咯-9-基]苯基}吡啶-2-甲酸苯甲酯(41.8mg,0.0673mmol)、氫氧化鈀碳(20%,4.2mg)及乙醇(3.0mL)，藉由按照實施例1h進行反應及後處理，而獲得標題化合物(28.6mg,80%)。
(實施例3)
6-{3-[(3R*,9S*)-6,6-二甲基-1,8-二側氧基-3-(丙烷-2-基)-1,2,3,5,6,7,8,9-八氫唏并[2,3-c]吡咯-9-基]-4-甲氧基-2-甲基苯基}吡啶-2-甲酸
(3a)2-[6-甲氧基-2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯亞甲基]-5,5-二甲基環己烷-1,3-二酮
於實施例1b所製造的6-甲氧基-2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯甲醛(1.00g,3.62mmol)及吡咯啶(30μL,0.362mmol)之DMF(3.6mL)溶液中，於80℃添加5,5-二甲-1,3-環己二酮(507mg,3.62mmol)，反應溶液於80℃攪拌20分鐘。冷卻至室溫後，於反應溶液中添加1M鹽酸(5mL)及醚(5mL)，進一步將反 應溶液於室溫攪拌30分鐘。將反應溶液以乙醚提取後，有機層以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥。減壓濃縮後，將殘渣以矽膠管柱層析(己烷/乙酸乙酯；7：3)純化，而獲得標題化合物(860mg,60%)。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)：δ ppm ppm：1.12(6H,s),1.32(12H,s),2.44(3H,s),2.52(2H,s)2.60(2H,s),3.74(3H,s),6.69(1H,d,J=8.5Hz),7.78(1H,d,J=8.5Hz),7.95(1H,s).
(3b)(3R*,9S*)-9-[6-甲氧基-2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基]-6,6-二甲基-1,8-二側氧基-3-(丙烷-2-基)-3,5,6,7,8,9-六氫唏并[2,3-c]吡咯-2(1H)-甲酸三級丁酯
於實施例3a所製造的2-[6-甲氧基-2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯亞甲基]-5,5-二甲基環己烷-1,3-二酮(300mg,0.753mmol)及公知化合物3,5-二側氧基-2-(丙烷-2-基)吡咯啶-1-甲酸三級丁酯(200mg,0.829mmol)之DMF(3.8mL)溶液中，於0℃添加碳酸銫(736mg,0.226mmol)。將反應溶液於0℃攪拌2小時後，添加甲烷磺醯氯(70μL,0.904mmol)，將反應溶液於室溫進一步攪拌22小時。於反應溶液中添加水並以乙酸乙酯提取2次後，將有機層以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥。減壓濃縮後，將殘渣以矽膠管柱層析(己烷/乙酸乙酯；7：3)純化，而獲得標題化合物(120mg,26%)。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)：δ ppm ppm：0.80(3H,d, J=6.8Hz),0.99(3H,s),1.11(3H,s),1.18(3H,d,J=7.1Hz),1.31(12H,s),1.51(9H,s),2.15(1H,d,J=16.6Hz),2.23(1H,d,J=16.6Hz),2.42(1H,d,J=17.3Hz),2.53(1H,d,J=16.6Hz),2.58-2.64(1H,m),3.02(3H,s),3.65(3H,s),4.48(1H,dd,J=1.7,3.4Hz),5.08(1H,s),6.57(1H,d,J=8.5Hz),7.61(1H,d,J=8.3Hz).
又，獲得副生成的(3R*,9R*)-9-[6-甲氧基-2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基]-6,6-二甲基-1,8-二側氧基-3-(丙烷-2-基)-3,5,6,7,8,9-六氫唏并[2,3-c]吡咯-2(1H)-甲酸三級丁酯(179mg,38%)。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)：δ ppm ppm：0.78(3H,d,J=7.1Hz),0.97(3H,s),1.10(3H,s),1.18(3H,d,J=7.1Hz),1.31(12H,s),1.50(9H,s),2.15(1H,d,J=15.6Hz),2.24(1H,d,J=16.6Hz),2.44(1H,d,J=18.3Hz),2.51(1H,d,J=17.1Hz),2.52-2.59(1H,m),3.01(3H,s),3.68(3H,s),4.48(1H,d,J=2.7Hz),5.06(1H,s),6.60(1H,d,J=8.3Hz),7.61(1H,d,J=8.3Hz).
(3c)(3R*,9S*)-9-{3-[6-(三級丁氧基羰基)吡啶-2-基]-6-甲氧基-2-甲基苯基}-6,6-二甲基-1,8-二側氧基-3-(丙烷-2-基)-3,5,6,7,8,9-六氫唏并[2,3-c]吡咯-2(1H)-甲酸三級丁酯
氮氣環境下，將實施例3b所製造的(3R*,9S*)-9-[6-甲氧基-2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基]-6,6-二甲基-1,8-二側氧基-3-(丙烷-2-基)-3,5,6,7,8,9-六氫唏并[2,3-c]吡咯-2(1H)-甲酸三級丁 酯(120mg,0.193mmol)、6-溴吡啶-2-甲酸三級丁酯(59.8mg,0.232mmol)、肆(三苯基膦)鈀(0)(44.6mg,0.0386mmol)及碳酸鈉(61.4mg,0.579mmol)之DME(2.0mL)及水(10mL)混合溶液於80℃攪拌3小時。冷卻至室溫後，於反應溶液中添加水並以乙酸乙酯提取2次後，有機層以水及飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥。減壓濃縮後，將殘渣以管柱層析(己烷/乙酸乙酯；6：4)純化，而獲得標題化合物(109mg,84%)。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)：δ ppm ppm：0.84(3H,d,J=7.1Hz),1.03(3H,s),1.12(3H,s),1.20(3H,d,J=7.1Hz),1.52(9H,s),1.64(9H,s),2.17(1H,d,J=16.6Hz),2.24(1H,d,J=16.4Hz),2.44(1H,d,J=17.3Hz),2.55(1H,d,J=17.8Hz),2.60-2.64(1H,m),2.74(3H,s),3.69(3H,s),4.50(1H,dd,J=1.5,3.4Hz),5.04(1H,s),6.69(1H,d,J=8.5Hz),7.34(1H,d,J=8.5Hz),7.54(1H,d,J=7.8Hz),7.77(1H,t,J=7.6Hz),7.92(1H,d,J=7.6Hz).
(3d)6-{3-[(3R*,9S*)-6,6-二甲基-1,8-二側氧基-3-(丙烷-2-基)-1,2,3,5,6,7,8,9-八氫唏并[2,3-c]吡咯-9-基]-4-甲氧基-2-甲基苯基}吡啶-2-甲酸
於實施例3c所製造的(3R*,9S*)-9-{3-[6-(三級丁氧基羰基)吡啶-2-基]-6-甲氧基-2-甲基苯基}-6,6-二甲基-1,8-二側氧基-3-(丙烷-2-基)-3,5,6,7,8,9-六氫唏并[2,3-c]吡咯-2(1H)-甲酸三級丁酯(102mg,0.152mmol)之二氯甲烷(1.0mL)溶液中，於室溫添加三氟乙酸(1.0 mL)，將反應溶液於室溫攪拌6小時。將反應溶液濃縮後，將濃縮殘渣藉由甲醇及水而結晶化，而獲得標題化合物(52.0mg,66%)。
(實施例4)
6-[3-[(3R,9S)-3-異丙基-2,6,6-三甲基-1,8-二側氧基-3,5,7,9-四氫唏并[2,3-c]吡咯-9-基]-4-甲氧基-2-甲基-苯基]吡啶-2-甲酸
(4a)6-{3-[(3R,9S)-6,6-二甲基-1,8-二側氧基-3-(丙烷-2-基)-1,2,3,5,6,7,8,9-八氫唏并[2,3-c]吡咯-9-基]-4-甲氧基-2-甲基苯基}吡啶-2-甲酸苯甲酯及6-{3-[(3R,9R)-6,6-二甲基-1,8-二側氧基-3-(丙烷-2-基)-1,2,3,5,6,7,8,9-八氫唏并[2,3-c]吡咯-9-基]-4-甲氧基-2-甲基苯基}吡啶-2-甲酸苯甲酯
於實施例1d所製造的6-{3-[(4,4-二甲基-2,6-二側氧基亞環己基)甲基]-4-甲氧基-2-甲基苯基}吡啶-2-甲酸苯甲酯(200mg,0.414mmol)及公知化合物(5R)-5-(丙烷-2-基)吡咯啶-2,4-二酮(64.2mg,0.455mmol)之乙腈(2.0mL)溶液中，於0℃添加碳酸銫(337mg,1.03mmol)。將反應溶液於0℃攪拌2小時後，添加甲烷磺醯氯(35μL,0.455mmol)，將反應溶液於室溫進一步攪拌22小時。於反應溶液中添加水並以乙酸乙酯提取2次後，將有機層以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥。減壓濃縮後，將殘渣以矽膠管柱層析(己烷/乙酸乙酯；7：3)純化，獲得呈非鏡像異構物混合物之標題化合物(174mg,69%)。
(4b)6-{4-甲氧基-2-甲基-3-[(3R,9S)-2,6,6- 三甲基-1,8-二側氧基-3-(丙烷-2-基)-1,2,3,5,6,7,8,9-八氫唏并[2,3-c]吡咯-9-基]苯基}吡啶-2-甲酸苯甲酯
使用實施例4a所製造的6-{3-[(3R,9S)-6,6-二甲基-1,8-二側氧基-3-(丙烷-2-基)-1,2,3,5,6,7,8,9-八氫唏并[2,3-c]吡咯-9-基]-4-甲氧基-2-甲基苯基}吡啶-2-甲酸苯甲酯及6-{3-[(3R,9R)-6,6-二甲基-1,8-二側氧基-3-(丙烷-2-基)-1,2,3,5,6,7,8,9-八氫唏并[2,3-c]吡咯-9-基]-4-甲氧基-2-甲基苯基}吡啶-2-甲酸苯甲酯之混合物(171mg,0.282mmol)、碘甲烷(53μL,0.846mmol)、DMF(1.4mL)及氫化鈉(60%,13.5mg,0.338mmol)，藉由按照實施例1g進行反應及後處理，而獲得標題化合物(87.5mg,50%)。
(4c)6-[3-[(3R,9S)-3-異丙基-2,6,6-三甲基-1,8-二側氧基-3,5,7,9-四氫唏并[2,3-c]吡咯-9-基]-4-甲氧基-2-甲基-苯基]吡啶-2-甲酸
使用實施例4b所製造的6-{4-甲氧基-2-甲基-3-[(3R,9S)-2,6,6-三甲基-1,8-二側氧基-3-(丙烷-2-基)-1,2,3,5,6,7,8,9-八氫唏并[2,3-c]吡咯-9-基]苯基}吡啶-2-甲酸苯甲酯(86.5mg,0.139mmol)、氫氧化鈀碳(20%,9.7mg)及乙醇(2.0mL)，藉由按照實施例1h進行反應及後處理，而獲得標題化合物(17.2mg,23%)。
(實施例5)
6-[3-[(3R,9S)-3-異丙基-2,6,6-三甲基-1,8-二側氧基-3,5,7,9-四氫唏并[2,3-c]吡咯-9-基]-4-甲氧基-2-甲基-苯基]吡啶-2-甲酸
(5a)(3R,9S)-9-[6-甲氧基-2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基]-6,6-二甲基-3-(丙烷-2-基)-2,3,5,6,7,9-六氫唏并[2,3-c]吡咯-1,8-二酮
使用實施例3a所製造的2-[6-甲氧基-2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯亞甲基]-5,5-二甲基環己烷-1,3-二酮(3.00g,7.53mmol)、公知化合物(5R)-5-(丙烷-2-基)吡咯啶-2,4-二酮(1.17g,8.29mmol)、DMF(19mL)、碳酸鉀(3.12g,22.6mmol)及甲烷磺醯氯(874μL,11.3mmol)，藉由按照實施例4a進行反應及後處理，而獲得標題化合物(794mg,20%)。
(5b)(3R,9S)-9-[6-甲氧基-2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基]-2,6,6-三甲基-3-(丙烷-2-基)-2,3,5,6,7,9-六氫唏并[2,3-c]吡咯-1,8-二酮
使用實施例5a所製造的(3R,9S)-9-[6-甲氧基-2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基]-6,6-二甲基-3-(丙烷-2-基)-2,3,5,6,7,9-六氫唏并[2,3-c]吡咯-1,8-二酮(700mg,1.34mmol)、碘甲烷(836μL,13.4mmol)、DMF(6.7mL)及氫化鈉(60%,59.1mg,1.48mmol)，藉由按照實施例1g進行反應及後處理，而獲得標題化合物(615mg,86%)。
(5c)6-{4-甲氧基-2-甲基-3-[(3R,9S)-2,6,6-三甲基-1,8-二側氧基-3-(丙烷-2-基)-1,2,3,5,6,7,8,9-八氫唏并[2,3-c]吡咯-9-基]苯基}吡啶-2-甲酸三級丁酯
使用實施例5b所製造的(3R,9S)-9-[6-甲氧基-2-甲基 -3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基]-2,6,6-三甲基-3-(丙烷-2-基)-2,3,5,6,7,9-六氫唏并[2,3-c]吡咯-1,8-二酮(300mg,0.560mmol)、6-溴吡啶-2-甲酸三級丁酯(174mg,0.672mmol)、第二代X-Phos預催化劑(8.8mg,0.0112mmol)、磷酸鉀n水合物(357mg,1.68mmol)、THF(1.4mL)及水(1.4mL)，藉由按照實施例3c進行反應及後處理，而獲得標題化合物(329mg,99%)。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)：δ ppm ppm：0.85(3H,d,J=6.8Hz),1.03(3H,s),1.12(3H,s),1.16(3H,d,J=7.1Hz),1.64(9H,s),2.18(1H,d,J=16.1Hz),2.24-2.30(1H,m),2.28(1H,d,J=15.1Hz),2.43(1H,d,J=17.6Hz),2.53(1H,d,J=18.6Hz),2.76(3H,s),2.86(3H,s),3.69(3H,s),3.86(1H,dd,J=1.7,3.9Hz),5.08(1H,s),6.70(1H,d,J=8.5Hz),7.34(1H,d,J=8.5Hz),7.55(1H,dd,J=1.0,7.8Hz),7.77(1H,t,J=7.8Hz),7.92(1H,dd,J=1.0,7.8Hz).
(5d)6-[3-[(3R,9S)-3-異丙基-2,6,6-三甲基-1,8-二側氧基-3,5,7,9-四氫唏并[2,3-c]吡咯-9-基]-4-甲氧基-2-甲基-苯基]吡啶-2-甲酸
使用實施例5c所製造的6-{4-甲氧基-2-甲基-3-[(3R,9S)-2,6,6-三甲基-1,8-二側氧基-3-(丙烷-2-基)-1,2,3,5,6,7,8,9-八氫唏并[2,3-c]吡咯-9-基]苯基}吡啶-2-甲酸三級丁酯(326mg,0.556mmol)、二氯甲烷(4.0mL)及三氟乙酸(4.0mL)，藉由按照實施例3d進行反應及後處理，而獲得標題化合物(211mg,75%)。
(實施例6)
6-[3-[(3S,9R)-3-異丙基-2,6,6-三甲基-1,8-二側氧基-3,5,7,9-四氫唏并[2,3-c]吡咯-9-基]-4-甲氧基-2-甲基-苯基]吡啶-2-甲酸 三級丁基胺鹽
(6a)6-{3-[(3S,9R)-6,6-二甲基-1,8-二側氧基-3-(丙烷-2-基)-1,2,3,5,6,7,8,9-八氫唏并[2,3-c]吡咯-9-基]-4-甲氧基-2-甲基苯基}吡啶-2-甲酸苯甲酯及6-{3-[(3S,9S)-6,6-二甲基-1,8-二側氧基-3-(丙烷-2-基)-1,2,3,5,6,7,8,9-八氫唏并[2,3-c]吡咯-9-基]-4-甲氧基-2-甲基苯基}吡啶-2-甲酸苯甲酯
使用實施例1a所製造的6-{3-[(4,4-二甲基-2,6-二側氧基亞環己基)甲基]-4-甲氧基-2-甲基苯基}吡啶-2-甲酸苯甲酯(200mg,0.414mmol)、公知化合物(5S)-5-(丙烷-2-基)吡咯啶-2,4-二酮(64.2mg,0.455mmol)、DMF(2.0mL)、碳酸銫(337mg,1.03mmol)及甲烷磺醯氯(39μL,0.496mmol)，藉由按照實施例4a進行反應及後處理，獲得呈非鏡像異構物混合物之標題化合物(176mg,70%)。
(6b)6-{4-甲氧基-2-甲基-3-[(3S,9R)-2,6,6-三甲基-1,8-二側氧基-3-(丙烷-2-基)-1,2,3,5,6,7,8,9-八氫唏并[2,3-c]吡咯-9-基]苯基}吡啶-2-甲酸苯甲酯
使用實施例6a所製造的6-{3-[(3S,9R)-6,6-二甲基-1,8-二側氧基-3-(丙烷-2-基)-1,2,3,5,6,7,8,9-八氫唏并[2,3-c]吡咯-9-基]-4-甲氧基-2-甲基苯基}吡啶-2-甲酸苯甲酯及6-{3-[(3S,9S)-6,6-二甲基-1,8-二側氧基-3-(丙烷-2-基)-1,2,3,5,6,7,8,9-八氫唏并[2,3-c]吡咯-9-基]-4- 甲氧基-2-甲基苯基}吡啶-2-甲酸苯甲酯之混合物(170mg,0.280mmol)、碘甲烷(87μL,1.40mmol)、DMF(1.4mL)及氫化鈉(60%,13.4mg,0.336mmol)，藉由按照實施例1g進行反應及後處理，而獲得標題化合物(76.8mg,44%)。
(6c)6-[3-[(3S,9R)-3-異丙基-2,6,6-三甲基-1,8-二側氧基-3,5,7,9-四氫唏并[2,3-c]吡咯-9-基]-4-甲氧基-2-甲基-苯基]吡啶-2-甲酸
使用實施例6b所製造的6-{4-甲氧基-2-甲基-3-[(3S,9R)-2,6,6-三甲基-1,8-二側氧基-3-(丙烷-2-基)-1,2,3,5,6,7,8,9-八氫唏并[2,3-c]吡咯-9-基]苯基}吡啶-2-甲酸苯甲酯(76.8mg,0.124mmol)、氫氧化鈀碳(20%,7.7mg)及乙醇(2.0mL)，藉由按照實施例1h進行反應及後處理，而獲得標題化合物(7.3mg,11%)。
(6d)6-[3-[(3S,9R)-3-異丙基-2,6,6-三甲基-1,8-二側氧基-3,5,7,9-四氫唏并[2,3-c]吡咯-9-基]-4-甲氧基-2-甲基-苯基]吡啶-2-甲酸 三級丁基胺鹽
於實施例6c所製造的6-[3-[(3S,9R)-3-異丙基-2,6,6-三甲基-1,8-二側氧基-3,5,7,9-四氫唏并[2,3-c]吡咯-9-基]-4-甲氧基-2-甲基-苯基]吡啶-2-甲酸(120mg,0.226mmol)之乙醇(1.0mL)懸浮液中，添加三級丁基胺(10%乙醇溶液，240μL,0.226mmol)，將反應溶液於室溫攪拌5分鐘。將反應溶液濃縮後，殘渣藉由乙醇及醚而結晶化，而獲得標題化合物(61.3mg,53%)。
(實施例7)
6-{3-[(3R*,9R*)-6,6-二甲基-1,8-二側氧基-3-(丙烷-2-基)-1,2,3,5,6,7,8,9-八氫唏并[2,3-c]吡咯-9-基]-4-甲氧基-2-甲基苯基}吡啶-2-甲酸
(7a)(3R*,9R*)-9-{3-[6-(三級丁氧基羰基)吡啶-2-基]-6-甲氧基-2-甲基苯基}-6,6-二甲基-1,8-二側氧基-3-(丙烷-2-基)-3,5,6,7,8,9-六氫唏并[2,3-c]吡咯-2(1H)-甲酸三級丁酯
使用於實施例3b副生成的(3R*,9R*)-9-[6-甲氧基-2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基]-6,6-二甲基-1,8-二側氧基-3-(丙烷-2-基)-3,5,6,7,8,9-六氫唏并[2,3-c]吡咯-2(1H)-甲酸酯(176mg,0.283mmol)、6-溴吡啶-2-甲酸三級丁酯(87.7mg,0.340mmol)、肆(三苯基膦)鈀(0)(65.4mg,0.0566mmol)、碳酸鈉(90.0mg,0.849mmol)、DME(2.0mL)及水(10mL)，藉由按照實施例1c進行反應及後處理，而獲得標題化合物(152mg,80%)。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)：δ ppm ppm：0.79(3H,d,J=7.1Hz),1.01(3H,s),1.12(3H,s),1.20(3H,d,J=7.3Hz),1.52(9H,s),1.64(9H,s),2.19(1H,d,J=13.7Hz),2.26(1H,d,J=16.4Hz),2.47(1H,d,J=17.1Hz),2.53(1H,d,J=17.8Hz),2.55-2.59(1H,m),2.74(3H,s),3.73(3H,s),4.51(1H,d,J=2.7Hz),5.04(1H,s),6.73(1H,d,J=8.3Hz),7.36(1H,d,J=8.5Hz),7.54(1H,d,J=7.3Hz),7.77(1H,t,J=7.8Hz),7.92(1H,d,J=7.6Hz).
(7b)6-{3-[(3R*,9R*)-6,6-二甲基-1,8-二側氧基-3-(丙烷-2-基)-1,2,3,5,6,7,8,9-八氫唏并[2,3-c]吡咯-9-基]-4-甲氧基-2-甲基苯基}吡啶-2-甲酸
使用實施例7a所製造的(3R*,9R*)-9-{3-[6-(三級丁氧基羰基)吡啶-2-基]-6-甲氧基-2-甲基苯基}-6,6-二甲基-1,8-二側氧基-3-(丙烷-2-基)-3,5,6,7,8,9-六氫唏并[2,3-c]吡咯-2(1H)-甲酸三級丁酯(145mg,0.216mmol)、二氯甲烷(1.0mL)及三氟乙酸(1.0mL)，藉由按照實施例3d進行反應及後處理，而獲得標題化合物(69.2mg,62%)。
(實施例8)
6-{4-甲氧基-2-甲基-3-[(3R*,9S*)-2,6,6-三甲基-1,8-二側氧基-3-(丙烷-2-基)-1,2,3,5,6,7,8,9-八氫唏并[2,3-c]吡咯-9-基]苯基}-3-甲基吡啶-2-甲酸 三級丁基胺鹽
(8a)(3R*,9S*)-9-[6-甲氧基-2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基]-6,6-二甲基-3-(丙烷-2-基)-2,3,5,6,7,9-六氫唏并[2,3-c]吡咯-1,8-二酮
使用實施例3a所製造的2-[6-甲氧基-2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯亞甲基]-5,5-二甲基環己烷-1,3-二酮(344mg,0.864mmol)、公知化合物5-(丙烷-2-基)吡咯啶-2,4-二酮(122mg,0.864mmol)、DMF(4.3mL)、碳酸銫(704mg,2.16mmol)及甲烷磺醯氯(80μL,1.04mmol)，藉由按照實施例4a進行反應及後處理，而獲得標題化合物(205mg,46%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ ppm ppm：0.88(3H,d, J=6.7Hz),0.98(3H,s),1.02(3H,d,J=7.0Hz),1.10(3H,s),1.31(12H,s),2.02-2.10(1H,m),2.14(1H,d,J=16.4Hz),2.22(1H,d,J=16.4Hz),2.40(1H,d,J=17.6Hz),2.51(1H,d,J=17.6Hz),3.02(3H,s),3.64(3H,s),3.98(1H,d,J=4.3Hz),5.09(1H,s),5.41(1H,brs),6.58(1H,d,J=8.6Hz),7.62(1H,d,J=8.6Hz).
又，獲得副生成的(3R*,9R*)-9-[6-甲氧基-2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基]-6,6-二甲基-3-(丙烷-2-基)-2,3,5,6,7,9-六氫唏并[2,3-c]吡咯-1,8-二酮(72.5mg,16%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ ppm ppm：0.86(3H,d,J=6.6Hz),0.97(3H,s),1.02(3H,d,J=7.0Hz),1.10(3H,s),1.31(12H,s),2.06-2.12(1H,m),2.14(1H,d,J=16.4Hz),2.23(1H,d,J=16.4Hz),2.40(1H,d,J=17.6Hz),2.51(1H,d,J=16.8Hz),3.02(3H,s),3.66(3H,s),4.07(1H,dd,J=0.8,3.1Hz),5.08(1H,s),5.34(1H,brs),6.59(1H,d,J=8.2Hz),7.60(1H,d,J=8.2Hz).
(8b)(3R*,9S*)-9-[6-甲氧基-2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基]-2,6,6-三甲基-3-(丙烷-2-基)-2,3,5,6,7,9-六氫唏并[2,3-c]吡咯-1,8-二酮
使用實施例8a所製造的(3R*,9S*)-9-[6-甲氧基-2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基]-6,6-二甲基-3-(丙烷-2-基)-2,3,5,6,7,9-六氫唏并[2,3-c]吡咯-1,8-二酮(200mg,0.384mmol)、碘甲烷(119 μL,1.92mmol)、DMF(2.0mL)及氫化鈉(60%,18.4mg,0.460mmol)，藉由按照實施例1g進行反應及後處理，而獲得標題化合物(152mg,74%)。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)：δ ppm ppm：0.81(3H,d,J=6.8Hz),1.00(3H,s),1.10(3H,s),1.13(3H,d,J=7.1Hz),1.30(12H,s),2.15(1H,d,J=16.1Hz),2.20-2.27(1H,m),2.22(1H,d,J=16.4Hz),2.39(1H,d,J=16.4Hz),2.51(1H,d,J=17.1Hz),2.83(3H,s),3.04(3H,s),3.64(3H,s),3.83(1H,dd,J=1.2,3.2Hz),5.10(1H,s),6.56(1H,d,J=8.5Hz),7.61(1H,d,J=8.5Hz).
(8c)6-{4-甲氧基-2-甲基-3-[(3R*,9S*)-2,6,6-三甲基-1,8-二側氧基-3-(丙烷-2-基)-1,2,3,5,6,7,8,9-八氫唏并[2,3-c]吡咯-9-基]苯基}-3-甲基吡啶-2-甲酸三級丁酯
使用實施例8b所製造的(3R*,9S*)-9-[6-甲氧基-2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基]-2,6,6-三甲基-3-(丙烷-2-基)-2,3,5,6,7,9-六氫唏并[2,3-c]吡咯-1,8-二酮(147mg,0.275mmol)、6-氯-3-甲基吡啶-2-甲酸三級丁酯(WO2014142127；75.0mg,0.329mmol)、1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵-二氯化鈀(II)-二氯甲烷錯合物(44.8mg,0.0549mmol)、碳酸鈉(87.3mg,0.824mmol)、DME(2.0mL)及水(10mL)，藉由按照實施例3c進行反應及後處理，而獲得標題化合物(12.6mg,7.6%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ ppm ppm：0.84(3H,d, J=7.0Hz),1.02(3H,s),1.11(3H,s),1.15(3H,d,J=7.0Hz),1.64(9H,s),2.16(1H,d,J=16.4Hz),2.24-2.28(1H,m),2.24(1H,d,J=16.8Hz),2.41(1H,d,J=17.2Hz),2.53(1H,d,J=16.4Hz),2.76(3H,s),2.85(3H,s),3.67(3H,s),3.85(1H,dd,J=1.2,3.1Hz),5.08(1H,s),6.67(1H,d,J=8.6Hz),7.28(1H,d,J=8.6Hz),7.37(1H,d,J=7.8Hz),7.53(1H,dd,J=0.8,8.6Hz).
(8d)6-{4-甲氧基-2-甲基-3-[(3R*,9S*)-2,6,6-三甲基-1,8-二側氧基-3-(丙烷-2-基)-1,2,3,5,6,7,8,9-八氫唏并[2,3-c]吡咯-9-基]苯基}-3-甲基吡啶-2-甲酸
使用實施例8c所製造的6-{4-甲氧基-2-甲基-3-[(3R*,9S*)-2,6,6-三甲基-1,8-二側氧基-3-(丙烷-2-基)-1,2,3,5,6,7,8,9-八氫唏并[2,3-c]吡咯-9-基]苯基}-3-甲基吡啶-2-甲酸三級丁酯(12.6mg,0.0210mmol)、二氯甲烷(2.0mL)及三氟乙酸(2.0mL)，藉由按照實施例3d進行反應及後處理，而獲得標題化合物(7.7mg,68%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ ppm ppm：0.85(3H,d,J=7.0Hz),1.05(3H,s),1.13(3H,s),1.17(3H,d,J=7.0Hz),2.17-2.28(1H,m),2.19(1H,d,J=16.4Hz),2.26(1H,d,J=16.4Hz),2.44(1H,d,J=17.6Hz),2.55(1H,d,J=18.4Hz),2.75(3H,s),2.81(3H,s),2.86(3H,s),3.70(3H,s),3.88(1H,d,J=2.7Hz),5.07(1H,s),6.71(1H,d,J=8.6Hz),7.19(1H,dd,J=1.2,9.4Hz),7.57(1H,d,J=8.2Hz),7.72(1H,d,J=7.8Hz).
(8e)6-{4-甲氧基-2-甲基-3-[(3R*,9S*)-2,6, 6-三甲基-1,8-二側氧基-3-(丙烷-2-基)-1,2,3,5,6,7,8,9-八氫唏并[2,3-c]吡咯-9-基]苯基}-3-甲基吡啶-2-甲酸 三級丁基胺鹽
於實施例8d所製造的6-{4-甲氧基-2-甲基-3-[(3R*,9S*)-2,6,6-三甲基-1,8-二側氧基-3-(丙烷-2-基)-1,2,3,5,6,7,8,9-八氫唏并[2,3-c]吡咯-9-基]苯基}-3-甲基吡啶-2-甲酸(104mg,0.191mmol)之乙醇(2.0mL)懸浮液中，於室溫，添加三級丁基胺(10%乙醇溶液，405μL,0.382mmol)，將反應溶液於室溫攪拌5分鐘。將反應溶液濃縮後，將殘渣藉由乙醇及醚而結晶化，而獲得標題化合物(97.3mg,82%)。
(實施例9)
6-{4-甲氧基-2-甲基-3-[(3R*,9S*)-2,6,6-三甲基-1,8-二側氧基-3-(丙烷-2-基)-1,2,3,5,6,7,8,9-八氫唏并[2,3-c]吡咯-9-基]苯基}-N-(甲基磺醯基)吡啶-2-甲醯胺
將實施例1h所製造的6-[3-[(3R*,9S*)-3-異丙基-2,6,6-三甲基-1,8-二側氧基-3,5,7,9-四氫唏并[2,3-c]吡咯-9-基]-4-甲氧基-2-甲基-苯基]吡啶-2-甲酸(60.0mg,0.113mmol)及羰基二咪唑(22.0mg,0.136mmol)之DMF(1.2mL)溶液於室溫攪拌75分鐘。於反應溶液中添加甲磺醯胺(14.0mg,0.147mmol)及DBU(22μL,0.147mmol)，將反應溶液於室溫進一步攪拌3.5小時。於反應溶液中添加1M鹽酸，以乙酸乙酯提取2次。有機層依序以水、飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥。減壓濃縮後，殘渣藉由乙醇而再結晶，而獲得標題化合物(45.8 mg,67%)。
(實施例10)
6-{4-甲氧基-2-甲基-3-[(3R*,9S*)-2,6,6-三甲基-1,8-二側氧基-3-(丙烷-2-基)-1,2,3,5,6,7,8,9-八氫唏并[2,3-c]吡咯-9-基]苯基}-3-甲基-N-(甲基磺醯基)吡啶-2-甲醯胺 三級丁基胺鹽
(10a)6-{4-甲氧基-2-甲基-3-[(3R*,9S*)-2,6,6-三甲基-1,8-二側氧基-3-(丙烷-2-基)-1,2,3,5,6,7,8,9-八氫唏并[2,3-c]吡咯-9-基]苯基}-3-甲基-N-(甲基磺醯基)吡啶-2-甲醯胺
將實施例8d所製造的6-{4-甲氧基-2-甲基-3-[(3R*,9S*)-2,6,6-三甲基-1,8-二側氧基-3-(丙烷-2-基)-1,2,3,5,6,7,8,9-八氫唏并[2,3-c]吡咯-9-基]苯基}-3-甲基吡啶-2-甲酸(200mg,0.367mmol)及羰基二咪唑(71.5mg,0.441mmol)之DMF(3.7mL)溶液，於室溫攪拌2.5小時。於反應溶液中添加甲磺醯胺(45.4mg,0.477mmol)及DBU(71μL,0.477mmol)，將反應溶液於室溫進一步攪拌3小時。於反應溶液中添加1M鹽酸，以乙酸乙酯提取2次。有機層以水及飽和食鹽水依序洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥。減壓濃縮後，將殘渣藉由辛烷及己烷而再結晶，而獲得標題化合物(134mg,59%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ ppm ppm：0.86(3H,d,J=7.0Hz),1.05(12H,s),1.13(3H,s),1.17(3H,d,J=7.0Hz),2.20(1H,d,J=16.0Hz),2.24-2.32(1H,m),2.26(1H,d,J=16.4Hz),2.44(1H,d,J=17.6Hz),2.55 (1H,d,J=17.2Hz),2.74(3H,s),2.78(3H,s),2.86(3H,s),3.38(3H,s),3.71(3H,s),3.88(1H,dd,J=1.6,3.1Hz),5.07(1H,s),6.72(1H,d,J=8.2Hz),7.21(1H,d,J=8.6Hz),7.56(1H,d,J=7.8Hz),7.66(1H,d,J=8.3Hz).
(10b)6-{4-甲氧基-2-甲基-3-[(3R*,9S*)-2,6,6-三甲基-1,8-二側氧基-3-(丙烷-2-基)-1,2,3,5,6,7,8,9-八氫唏并[2,3-c]吡咯-9-基]苯基}-3-甲基-N-(甲基磺醯基)吡啶-2-甲醯胺 三級丁基胺鹽
於實施例10a所製造的6-{4-甲氧基-2-甲基-3-[(3R*,9S*)-2,6,6-三甲基-1,8-二側氧基-3-(丙烷-2-基)-1,2,3,5,6,7,8,9-八氫唏并[2,3-c]吡咯-9-基]苯基}-3-甲基-N-(甲基磺醯基)吡啶-2-甲醯胺(130mg,0.209mmol)之乙醇(2.0mL)懸浮液中，添加t-丁基胺(10%乙醇溶液，443μL,0.418mmol)，將反應溶液於室溫靜置24小時。濾取析出的結晶，而獲得標題化合物(101mg,70%)。
(實施例11)
6-{4-甲氧基-2-甲基-3-[(3R,9S)-2,6,6-三甲基-1,8-二側氧基-3-(丙烷-2-基)-1,2,3,5,6,7,8,9-八氫唏并[2,3-c]吡咯-9-基]苯基}-3-甲基吡啶-2-甲酸 三級丁基胺鹽
(11a)6-{4-甲氧基-2-甲基-3-[(3R,9S)-2,6,6-三甲基-1,8-二側氧基-3-(丙烷-2-基)-1,2,3,5,6,7,8,9-八氫唏并[2,3-c]吡咯-9-基]苯基}-3-甲基吡啶-2-甲酸三級丁酯
使用實施例5b所製造的(3R,9S)-9-[6-甲氧基-2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基 ]-2,6,6-三甲基-3-(丙烷-2-基)-2,3,5,6,7,9-六氫唏并[2,3-c]吡咯-1,8-二酮(300mg,0.560mmol)、公知化合物6-氯-3-甲基吡啶-2-甲酸三級丁酯(134mg,0.589mmol)、第二代X-Phos預催化劑(8.8mg,0.0112mmol)、磷酸鉀n水合物(357mg,1.68mmol)、DME(5.6mL)及水(2.8mL)，藉由按照實施例3c進行反應及後處理，而獲得標題化合物(337mg,99%)。
(11b)6-{4-甲氧基-2-甲基-3-[(3R,9S)-2,6,6-三甲基-1,8-二側氧基-3-(丙烷-2-基)-1,2,3,5,6,7,8,9-八氫唏并[2,3-c]吡咯-9-基]苯基}-3-甲基吡啶-2-甲酸
使用實施例11a所製造的6-{4-甲氧基-2-甲基-3-[(3R,9S)-2,6,6-三甲基-1,8-二側氧基-3-(丙烷-2-基)-1,2,3,5,6,7,8,9-八氫唏并[2,3-c]吡咯-9-基]苯基}-3-甲基吡啶-2-甲酸三級丁酯(337mg,0.560mmol)、二氯甲烷(3.0mL)及三氟乙酸(3.0mL)，藉由按照實施例3d進行反應及後處理，而獲得標題化合物(223mg,73%)。
MS(ESI/APCI)m/z：545[M+H]+.
(11c)6-{4-甲氧基-2-甲基-3-[(3R,9S)-2,6,6-三甲基-1,8-二側氧基-3-(丙烷-2-基)-1,2,3,5,6,7,8,9-八氫唏并[2,3-c]吡咯-9-基]苯基}-3-甲基吡啶-2-甲酸 三級丁基胺鹽
使用實施例11b所製造的6-{4-甲氧基-2-甲基-3-[(3R,9S)-2,6,6-三甲基-1,8-二側氧基-3-(丙烷-2-基)-1,2,3,5,6,7,8,9-八氫唏并[2,3-c]吡咯-9-基]苯基}-3-甲基吡啶-2-甲酸(84.2mg,0.152mmol)、乙醇(1.0mL) 及三級丁基胺(34μL,0.324mmol)，藉由按照實施例8e進行反應及後處理，而獲得標題化合物(75.4mg,80%)。
(實施例12)
6-{3-[(3R,9S)-2-乙基-6,6-二甲基-1,8-二側氧基-3-(丙烷-2-基)-1,2,3,5,6,7,8,9-八氫唏并[2,3-c]吡咯-9-基]-4-甲氧基-2-甲基苯基}-3-甲基吡啶-2-甲酸
(12a)(3R,9S)-2-乙基-9-[6-甲氧基-2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環-2-基)苯基]-6,6-二甲基-3-(丙烷-2-基)-2,3,5,6,7,9-六氫唏并[2,3-c]吡咯-1,8-二酮
使用實施例5a所製造的(3R,9S)-9-[6-甲氧基-2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基]-6,6-二甲基-3-(丙烷-2-基)-2,3,5,6,7,9-六氫唏并[2,3-c]吡咯-1,8-二酮(476mg,0.913mmol)、碘乙烷(742μL,9.13mmol)、DMF(4.6mL)及氫化鈉(60%,40.2mg,0.913mmol)，藉由按照實施例1g進行反應及後處理，而獲得標題化合物(346mg,69%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ ppm ppm：0.78(3H,d,J=7.0Hz),0.99(3H,s),1.08(3H,t,J=7.0Hz),1.10(3H,s),1.17(3H,d,J=7.4Hz),1.30(12H,s),2.14(1H,dd,J=1.2,17.2Hz),2.20-2.24(1H,m),2.22(1H,d,J=16.0Hz),2.39(1H,dd,J=1.2,17.6Hz),2.50(1H,dd,J=1.2,17.6Hz),2.91(1H,dq,J=7.0,14.0Hz),3.04(3H,s),3.64(3H,s),3.76(1H,dq,J=7.0,14.0Hz),3.97(1H,dd,J=1.6,3.5Hz),5.10(1H,s),6.56(1H,d,J=8.6Hz), 7.61(1H,d,J=8.2Hz).
(12b)6-{3-[(3R,9S)-2-乙基-6,6-二甲基-1,8-二側氧基-3-(丙烷-2-基)-1,2,3,5,6,7,8,9-八氫唏并[2,3-c]吡咯-9-基]-4-甲氧基-2-甲基苯基}-3-甲基吡啶-2-甲酸三級丁酯
使用實施例12a所製造的(3R,9S)-2-乙基-9-[6-甲氧基-2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環-2-基)苯基]-6,6-二甲基-3-(丙烷-2-基)-2,3,5,6,7,9-六氫唏并[2,3-c]吡咯-1,8-二酮(345mg,0.528mmol)、公知化合物6-氯-3-甲基吡啶-2-甲酸三級丁酯(172mg,0.753mmol)、第二代X-Phos預催化劑(9.9mg,0.0126mmol)、磷酸鉀n水合物(400mg,1.88mmol)、DME(1.5mL)及水(1.5mL)，藉由按照實施例3c進行反應及後處理，而獲得標題化合物(226mg,58%)。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)：δ ppm ppm：0.82(3H,d,J=6.8Hz),1.02(3H,s),1.09(3H,t,J=7.1Hz),1.11(3H,s),1.19(3H,d,J=7.1Hz),1.64(9H,s),2.17(1H,d,J=16.1Hz),2.21-2.24(1H,m),2.23(1H,d,J=16.1Hz),2.42(1H,d,J=17.8Hz),2.49(3H,s),2.52(1H,d,J=17.6Hz),2.76(3H,s),2.92(1H,dq,J=7.3,14.4Hz),3.67(3H,s),3.79(1H,dq,J=7.1,14.4Hz),3.99(1H,dd,J=1.2,4.2Hz),5.08(1H,s),6.67(1H,d,J=8.8Hz),7.27(1H,d,J=8.8Hz),7.38(1H,d,J=7.8Hz),7.53(1H,d,J=8.1Hz).
(12c)6-{3-[(3R,9S)-2-乙基-6,6-二甲基-1,8- 二側氧基-3-(丙烷-2-基)-1,2,3,5,6,7,8,9-八氫唏并[2,3-c]吡咯-9-基]-4-甲氧基-2-甲基苯基}-3-甲基吡啶-2-甲酸
使用實施例12b所製造的6-{3-[(3R,9S)-2-乙基-6,6-二甲基-1,8-二側氧基-3-(丙烷-2-基)-1,2,3,5,6,7,8,9-八氫唏并[2,3-c]吡咯-9-基]-4-甲氧基-2-甲基苯基}-3-甲基吡啶-2-甲酸三級丁酯(213mg,0.346mmol)、二氯甲烷(3.0mL)及三氟乙酸(3.0mL)，藉由按照實施例3d進行反應及後處理，而獲得標題化合物(150mg,77%)。
(實施例13)
6-{4-甲氧基-2-甲基-3-[(3S,9R)-2,6,6-三甲基-1,8-二側氧基-3-(丙烷-2-基)-1,2,3,5,6,7,8,9-八氫唏并[2,3-c]吡咯-9-基]苯基}-3-甲基吡啶-2-甲酸 三級丁基胺鹽
(13a)(3S,9R)-9-[6-甲氧基-2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基]-6,6-二甲基-3-(丙烷-2-基)-2,3,5,6,7,9-六氫唏并[2,3-c]吡咯-1,8-二酮
使用實施例3a所製造的2-[6-甲氧基-2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯亞甲基]-5,5-二甲基環己烷-1,3-二酮(3.00g,7.53mmol)、公知化合物(5S)-5-(丙烷-2-基)吡咯啶-2,4-二酮(1.17g,8.29mmol)、DMF(37mL)、碳酸銫(7.36g,22.6mmol)及甲烷磺醯氯(874μL,11.3mmol)，藉由按照實施例4a進行反應及後處理，而獲得標題化合物(1.89g,48%)。
(13b)(3S,9R)-9-[6-甲氧基-2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基]-2,6,6-三甲 基-3-(丙烷-2-基)-2,3,5,6,7,9-六氫唏并[2,3-c]吡咯-1,8-二酮
使用實施例13a所製造的(3S,9R)-9-[6-甲氧基-2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基]-6,6-二甲基-3-(丙烷-2-基)-2,3,5,6,7,9-六氫唏并[2,3-c]吡咯-1,8-二酮(1.87g,3.59mmol)、碘甲烷(82.23mL,35.9mmol)、DMF(18mL)及氫化鈉(60%,158mg,3.94mmol)，藉由按照實施例1g進行反應及後處理，而獲得標題化合物(1.79g,91%)。
(13c)6-{4-甲氧基-2-甲基-3-[(3S,9R)-2,6,6-三甲基-1,8-二側氧基-3-(丙烷-2-基)-1,2,3,5,6,7,8,9-八氫唏并[2,3-c]吡咯-9-基]苯基}-3-甲基吡啶-2-甲酸三級丁酯
使用實施例13b所製造的(3S,9R)-9-[6-甲氧基-2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基]-2,6,6-三甲基-3-(丙烷-2-基)-2,3,5,6,7,9-六氫唏并[2,3-c]吡咯-1,8-二酮(371mg,0.693mmol)、公知化合物6-氯-3-甲基吡啶-2-甲酸三級丁酯(166mg,0.729mmol)、第二代X-Phos預催化劑(10.9mg,0.0138mmol)、磷酸鉀n水合物(441mg,2.08mmol)、DME(3.5mL)及水(3.5mL)，藉由按照實施例3c進行反應及後處理，而獲得標題化合物(416mg,99%)。
(13d)6-{4-甲氧基-2-甲基-3-[(3S,9R)-2,6,6-三甲基-1,8-二側氧基-3-(丙烷-2-基)-1,2,3,5,6,7,8,9-八氫唏并[2,3-c]吡咯-9-基]苯基}-3-甲基吡啶-2-甲酸
使用實施例13c所製造的6-{4-甲氧基-2-甲基-3-[(3S,9R)-2,6,6-三甲基-1,8-二側氧基-3-(丙烷-2-基)-1,2,3,5,6,7,8,9-八氫唏并[2,3-c]吡咯-9-基]苯基}-3-甲基吡啶-2-甲酸三級丁酯(416mg,0.693mmol)、二氯甲烷(4.0mL)及三氟乙酸(4.0mL)，藉由按照實施例3d進行反應及後處理，而獲得標題化合物(210mg,56%)。
(13e)6-{4-甲氧基-2-甲基-3-[(3S,9R)-2,6,6-三甲基-1,8-二側氧基-3-(丙烷-2-基)-1,2,3,5,6,7,8,9-八氫唏并[2,3-c]吡咯-9-基]苯基}-3-甲基吡啶-2-甲酸 三級丁基胺鹽
使用實施例13d所製造的6-{4-甲氧基-2-甲基-3-[(3S,9R)-2,6,6-三甲基-1,8-二側氧基-3-(丙烷-2-基)-1,2,3,5,6,7,8,9-八氫唏并[2,3-c]吡咯-9-基]苯基}-3-甲基吡啶-2-甲酸(106mg,0.195mmol)、乙醇(2.0mL)及三級丁基胺(41μL,0.388mmol)，藉由按照實施例8e進行反應及後處理，而獲得標題化合物(93.1mg,78%)。
(實施例14)
6-{4-甲氧基-2-甲基-3-[(3R,9S)-2,6,6-三甲基-1,8-二側氧基-3-(丙烷-2-基)-1,2,3,5,6,7,8,9-八氫唏并[2,3-c]吡咯-9-基]苯基}-3-甲基-N-(甲基磺醯基)吡啶-2-甲醯胺 三級丁基胺鹽
(14a)6-{4-甲氧基-2-甲基-3-[(3R,9S)-2,6,6-三甲基-1,8-二側氧基-3-(丙烷-2-基)-1,2,3,5,6,7,8,9-八氫唏并[2,3-c]吡咯-9-基]苯基}-3-甲基-N-(甲基磺醯基)吡啶-2-甲醯胺
使用實施例11b所製造的6-{4-甲氧基-2-甲基-3-[(3R,9S)-2,6,6-三甲基-1,8-二側氧基-3-(丙烷-2-基)-1,2,3,5,6,7,8,9-八氫唏并[2,3-c]吡咯-9-基]苯基}-3-甲基吡啶-2-甲酸(108mg,0.199mmol)、羰基二咪唑(41.9mg,0.258mmol)、DMF(2.0mL)、甲磺醯胺(24.6mg,0.259mmol)及DBU(35μL,0.234mmol)，藉由按照實施例10a進行反應及後處理，而獲得標題化合物(124mg,99%)。
(14b)6-{4-甲氧基-2-甲基-3-[(3R,9S)-2,6,6-三甲基-1,8-二側氧基-3-(丙烷-2-基)-1,2,3,5,6,7,8,9-八氫唏并[2,3-c]吡咯-9-基]苯基}-3-甲基-N-(甲基磺醯基)吡啶-2-甲醯胺 三級丁基胺鹽
使用實施例14a所製造的6-{4-甲氧基-2-甲基-3-[(3R,9S)-2,6,6-三甲基-1,8-二側氧基-3-(丙烷-2-基)-1,2,3,5,6,7,8,9-八氫唏并[2,3-c]吡咯-9-基]苯基}-3-甲基-N-(甲基磺醯基)吡啶-2-甲醯胺(124mg,0.199mmol)、乙醇(2.0mL)及三級丁基胺(21μL,0.198mmol)，藉由按照實施例10b進行反應及後處理，而獲得標題化合物(72.0mg,52%)。
(實施例15)
6-{4-甲氧基-2-甲基-3-[(3R,9S)-2,6,6-三甲基-1,8-二側氧基-3-(丙烷-2-基)-1,2,3,5,6,7,8,9-八氫唏并[2,3-c]吡咯-9-基]苯基}-N-(甲基磺醯基)吡啶-2-甲醯胺 三級丁基胺鹽
(15a)6-{4-甲氧基-2-甲基-3-[(3R,9S)-2,6,6-三甲基-1,8-二側氧基-3-(丙烷-2-基)-1,2,3,5,6,7,8,9-八氫唏并 [2,3-c]吡咯-9-基]苯基}-N-(甲基磺醯基)吡啶-2-甲醯胺
使用實施例4c所製造的6-[3-[(3R,9S)-3-異丙基-2,6,6-三甲基-1,8-二側氧基-3,5,7,9-四氫唏并[2,3-c]吡咯-9-基]-4-甲氧基-2-甲基-苯基]吡啶-2-甲酸(128mg,0.241mmol)、羰基二咪唑(50.7mg,0.313mmol)、DMF(2.0mL)、甲磺醯胺(29.7mg,0.312mmol)及DBU(42μL,0.283mmol)，藉由按照實施例10a進行反應及後處理，而獲得標題化合物(80.9mg,56%)。
(15b)6-{4-甲氧基-2-甲基-3-[(3R,9S)-2,6,6-三甲基-1,8-二側氧基-3-(丙烷-2-基)-1,2,3,5,6,7,8,9-八氫唏并[2,3-c]吡咯-9-基]苯基}-N-(甲基磺醯基)吡啶-2-甲醯胺 三級丁基胺鹽
使用實施例15a所製造的6-{4-甲氧基-2-甲基-3-[(3R,9S)-2,6,6-三甲基-1,8-二側氧基-3-(丙烷-2-基)-1,2,3,5,6,7,8,9-八氫唏并[2,3-c]吡咯-9-基]苯基}-N-(甲基磺醯基)吡啶-2-甲醯胺(80.9mg,0.133mmol)、乙醇(2.0mL)及三級丁基胺(14μL,0.133mmol)，藉由按照實施例10b進行反應及後處理，而獲得標題化合物(74.5mg,82%)。
(實施例16)
3-乙基-6-{4-甲氧基-2-甲基-3-[(3R,9S)-2,6,6-三甲基-1,8-二側氧基-3-(丙烷-2-基)-1,2,3,5,6,7,8,9-八氫唏并[2,3-c]吡咯-9-基]苯基}吡啶-2-甲酸
(16a)3-乙基吡啶-2-甲酸甲酯1-氧化物
於3-乙基吡啶-2-甲酸甲酯(1.32g,7.99mmol)之二 氯甲烷(26mL)溶液中，於0℃添加m-氯過苯甲酸(2.07g,12.0mmol)。將反應溶液於室溫攪拌12小時後，添加硫代硫酸鈉水溶液及碳酸氫鈉水溶液。將反應溶液以二氯甲烷提取4次後，有機層以硫酸鈉乾燥。減壓濃縮後，將殘渣以管柱層析(乙酸乙酯/甲醇；9：1)純化，而獲得標題化合物(1.45g,79%)。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)：δ ppm ppm：1.25(3H,t,J=7.6Hz),2.58(2H,q,J=7.6Hz),4.03(3H,s),7.17(1H,d,J=3.6Hz),7.25(1H,t,J=6.4Hz),8.11(1H,d,J=6.4Hz).
(16b)6-氯-3-乙基吡啶-2-甲酸甲酯
將實施例16a所製造的3-乙基吡啶-2-甲酸甲酯1-氧化物(1.15g,6.35mmol)之氧氯化磷(5.9mL)溶液於120℃攪拌1小時。將經冷卻的反應溶液流入水中並以二氯甲烷提取。將有機層以硫酸鈉乾燥後，將濃縮殘渣以管柱層析(己烷/乙酸乙酯；7：3)純化，而獲得標題化合物(547mg,43%)。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)：δ ppm ppm：1.25(3H,t,J=7.6Hz),2.92(2H,q,J=7.6Hz),3.97(3H,s),7.40(1H,d,J=8.1Hz),7.62(1H,d,J=8.1Hz).
(16c)6-氯-3-乙基吡啶-2-甲酸
於實施例16b所製造的6-氯-3-乙基吡啶-2-甲酸甲酯(547mg,2.74mmol)之THF(10mL)及水(5mL)溶液中添加氫氧化鋰一水合物(57.0mg,13.7mmol)，將反應溶液於室溫攪拌5小時。於反應溶液中添加1M鹽酸(pH=1)， 以乙酸乙酯提取。將有機層以硫酸鈉乾燥，獲得粗製之標題化合物。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ ppm ppm：1.28(3H,t,J=7.8Hz),3.22(2H,q,J=7.4Hz),7.52(1H,d,J=8.2Hz),7.74(1H,d,J=8.2Hz).
(16d)6-氯-3-乙基吡啶-2-甲酸三級丁酯
將實施例16c所製造的粗製之6-氯-3-乙基吡啶-2-甲酸、二碳酸二-三級丁酯及N,N-二甲基-4-胺基吡啶(33.5mg,0.274mmol)之THF(3.0mL)及三級丁醇(3.0mL)溶液，於60℃攪拌3小時。於冷卻的反應溶液中加入水，以乙酸乙酯提取。將有機層以硫酸鈉乾燥後，將濃縮殘渣以管柱層析(己烷/乙酸乙酯；1：1)純化，而獲得標題化合物(660mg,99%，二步驟)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ ppm ppm：1.24(3H,t,J=7.4Hz),1.63(9H,s),2.79(2H,q,J=7.4Hz),7.32(1H,d,J=8.2Hz),7.55(1H,d,J=8.2Hz).
(16e)3-乙基-6-{4-甲氧基-2-甲基-3-[(3R,9S)-2,6,6-三甲基-1,8-二側氧基-3-(丙烷-2-基)-1,2,3,5,6,7,8,9-八氫唏并[2,3-c]吡咯-9-基]苯基}吡啶-2-甲酸三級丁酯
使用實施例5b所製造的(3R,9S)-9-[6-甲氧基-2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基]-2,6,6-三甲基-3-(丙烷-2-基)-2,3,5,6,7,9-六氫唏并[2,3-c]吡咯-1,8-二酮(532mg,0.994mmol)、16d所製造的6-氯-3-乙基吡啶-2-甲酸三級丁酯(252mg,1.04mmol) 、第二代X-Phos預催化劑(15.6mg,0.0198mmol)、磷酸鉀n水合物(633mg,2.98mmol)、DME(5.0mL)及水(5.0mL)，藉由按照實施例3c進行反應及後處理，而獲得標題化合物(611mg,99%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ ppm ppm：0.84(3H,d,J=7.0Hz),1.02(3H,s),1.11(3H,s),1.15(3H,d,J=7.0Hz),1.30(3H,t,J=7.4Hz),1.59(9H,s),2.16(1H,d,J=16.0Hz),2.23-2.29(1H,m),2.24(1H,d,J=16.8Hz),2.42(1H,d,J=17.2Hz),2.53(1H,d,J=16.0Hz),2.76(3H,s),2.83(2H,q,J=7.8Hz),2.85(3H,s),3.67(3H,s),3.85(1H,dd,J=1.2,3.1Hz),5.07(1H,s),6.68(1H,d,J=8.6Hz),7.27(1H,d,J=8.6Hz),7.39(1H,d,J=8.2Hz),7.56(1H,d,J=8.2Hz).
(16f)3-乙基-6-{4-甲氧基-2-甲基-3-[(3R,9S)-2,6,6-三甲基-1,8-二側氧基-3-(丙烷-2-基)-1,2,3,5,6,7,8,9-八氫唏并[2,3-c]吡咯-9-基]苯基}吡啶-2-甲酸
使用實施例16e所製造的3-乙基-6-{4-甲氧基-2-甲基-3-[(3R,9S)-2,6,6-三甲基-1,8-二側氧基-3-(丙烷-2-基)-1,2,3,5,6,7,8,9-八氫唏并[2,3-c]吡咯-9-基]苯基}吡啶-2-甲酸三級丁酯(611mg,0.994mmol)、二氯甲烷(3.0mL)及三氟乙酸(3.0mL)，藉由按照實施例3d進行反應及後處理，而獲得標題化合物(390mg,70%)。
(實施例17)
6-{4-甲氧基-2-甲基-3-[(3S,9R)-2,6,6-三甲基-1,8-二側氧基-3-(丙烷-2-基)-1,2,3,5,6,7,8,9-八氫唏并 [2,3-c]吡咯-9-基]苯基}-3-甲基-N-(甲基磺醯基)吡啶-2-甲醯胺 三級丁基胺鹽
(17a)6-{4-甲氧基-2-甲基-3-[(3S,9R)-2,6,6-三甲基-1,8-二側氧基-3-(丙烷-2-基)-1,2,3,5,6,7,8,9-八氫唏并[2,3-c]吡咯-9-基]苯基}-3-甲基-N-(甲基磺醯基)吡啶-2-甲醯胺
使用實施例13d所製造的6-{4-甲氧基-2-甲基-3-[(3S,9R)-2,6,6-三甲基-1,8-二側氧基-3-(丙烷-2-基)-1,2,3,5,6,7,8,9-八氫唏并[2,3-c]吡咯-9-基]苯基}-3-甲基吡啶-2-甲酸(101mg,0.185mmol)、羰基二咪唑(39.1mg,0.241mmol)、DMF(2.0mL)、甲磺醯胺(22.9mg,0.241mmol)及DBU(33μL,0.222mmol)，藉由按照實施例10a進行反應及後處理，而獲得標題化合物(69.3mg,61%)。
(17b)6-{4-甲氧基-2-甲基-3-[(3S,9R)-2,6,6-三甲基-1,8-二側氧基-3-(丙烷-2-基)-1,2,3,5,6,7,8,9-八氫唏并[2,3-c]吡咯-9-基]苯基}-3-甲基-N-(甲基磺醯基)吡啶-2-甲醯胺 三級丁基胺鹽
使用實施例17a所製造的6-{4-甲氧基-2-甲基-3-[(3S,9R)-2,6,6-三甲基-1,8-二側氧基-3-(丙烷-2-基)-1,2,3,5,6,7,8,9-八氫唏并[2,3-c]吡咯-9-基]苯基}-3-甲基-N-(甲基磺醯基)吡啶-2-甲醯胺(69.3mg,0.111mmol)、乙醇(1.0mL)及三級丁基胺(23μL,0.222mmol)，藉由按照實施例10b進行反應及後處理，而獲得標題化合物(51.3mg,66%)。
(實施例18)
6-{3-[(3R,9S)-6,6-二甲基-1,8-二側氧基-3-(丙烷-2-基)-2-(丙-2-炔-1-基)-1,2,3,5,6,7,8,9-八氫唏并[2,3-c]吡咯-9-基]-4-甲氧基-2-甲基苯基}吡啶-2-甲酸
(18a)6-{3-[(3R,9S)-6,6-二甲基-1,8-二側氧基-3-(丙烷-2-基)-1,2,3,5,6,7,8,9-八氫唏并[2,3-c]吡咯-9-基]-4-甲氧基-2-甲基苯基}吡啶-2-甲酸三級丁酯
使用實施例5a所製造的(3R,9S)-9-[6-甲氧基-2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基]-6,6-二甲基-3-(丙烷-2-基)-2,3,5,6,7,9-六氫唏并[2,3-c]吡咯-1,8-二酮(500mg,0.959mmol)、6-溴吡啶-2-甲酸三級丁酯(272mg,1.06mmol)、第二代X-Phos預催化劑(37.7mg,0.0480mmol)、磷酸鉀n水合物(305mg,1.44mmol)、THF(5.0mL)及水(10mL)，藉由按照實施例3c進行反應及後處理，而獲得標題化合物(549mg,99%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ ppm ppm：0.90(3H,d,J=6.7Hz),1.02(3H,s),1.03(3H,d,J=7.0Hz),1.12(3H,s),1.64(9H,s),2.05-2.12(1H,m),2.17(1H,d,J=16.0Hz),2.24(1H,d,J=16.4Hz),2.43(1H,d,J=17.6Hz),2.53(1H,d,J=17.6Hz),2.74(3H,s),3.68(3H,s),4.00(1H,d,J=4.3Hz),5.07(1H,s),5.60(1H,s),6.71(1H,d,J=8.6Hz),7.35(1H,d,J=8.6Hz),7.54(1H,dd,J=1.2,7.8Hz),7.78(1H,d,J=7.8Hz),7.93(1H,dd,J=1.2,7.8Hz).
(18b)6-{3-[(3R,9S)-6,6-二甲基-1,8-二側氧基-3-(丙烷-2-基)-2-(丙-2-炔-1-基)-1,2,3,5,6,7,8,9-八氫 唏并[2,3-c]吡咯-9-基]-4-甲氧基-2-甲基苯基}吡啶-2-甲酸三級丁酯
使用實施例18a所製造的6-{3-[(3R,9S)-6,6-二甲基-1,8-二側氧基-3-(丙烷-2-基)-1,2,3,5,6,7,8,9-八氫唏并[2，3-c]吡咯-9-基]-4-甲氧基-2-甲基苯基}吡啶-2-甲酸三級丁酯(347mg,0.606mmol)、3-溴丙炔(propargyl bromide)(227μL,3.03mmol)、DMF(3.5mL)及氫化鈉(63%,25.4mg,0.667mmol)，藉由按照實施例1g進行反應及後處理，而獲得標題化合物(242mg,65%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ ppm ppm：0.88(3H,d,J=7.0Hz),1.03(3H,s),1.12(3H,s),1.18(3H,d,J=7.0Hz),1.64(9H,s),2.18(1H,d,J=16.4Hz),2.19(1H,t,J=2.4Hz),2.24(1H,d,J=16.4Hz),2.29-2.35(1H,m),2.43(1H,d,J=17.2Hz),2.54(1H,d,J=17.6Hz),2.75(3H,s),3.62(1H,dd,J=2.4,18.0Hz),3.69(3H,s),4.18(1H,dd,J=1.6,3.1Hz),4.67(1H,dd,J=2.7,18.0Hz),5.08(1H,s),6.68(1H,d,J=8.6Hz),7.35(1H,d,J=8.6Hz),7.54(1H,dd,J=0.8,7.8Hz),7.77(1H,d,J=7.8Hz),7.92(1H,dd,J=1.2,7.8Hz).
(18c)6-{3-[(3R,9S)-6,6-二甲基-1,8-二側氧基-3-(丙烷-2-基)-2-(丙-2-炔-1-基)-1,2,3,5,6,7,8,9-八氫唏并[2,3-c]吡咯-9-基]-4-甲氧基-2-甲基苯基}吡啶-2-甲酸
使用實施例18b所製造的6-{3-[(3R,9S)-6,6-二甲基-1,8-二側氧基-3-(丙烷-2-基)-2-(丙-2-炔-1-基 )-1,2,3,5,6,7,8,9-八氫唏并[2,3-c]吡咯-9-基]-4-甲氧基-2-甲基苯基}吡啶-2-甲酸三級丁酯(100mg,0.164mmol)、二氯甲烷(6.0mL)及三氟乙酸(3.0mL)，藉由按照實施例3d進行反應及後處理，而獲得標題化合物(69.9mg,77%)。
(實施例19)
6-{3-[(3R,9S)-6,6-二甲基-1,8-二側氧基-3-(丙烷-2-基)-2-(丙-2-烯-1-基)-1,2,3,5,6,7,8,9-八氫唏并[2,3-c]吡咯-9-基]-4-甲氧基-2-甲基苯基}-3-甲基吡啶-2-甲酸
(19a)(3R,9S)-9-[6-甲氧基-2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基]-6,6-二甲基-3-(丙烷-2-基)-2-(丙-2-烯-1-基)-2,3,5,6,7,9-六氫唏并[2,3-c]吡咯-1,8-二酮
使用實施例5a所製造的(3R,9S)-9-[6-甲氧基-2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基]-6,6-二甲基-3-(丙烷-2-基)-2,3,5,6,7,9-六氫唏并[2,3-c]吡咯-1,8-二酮(333mg,0.639mmol)、碘丙烯(291μL,3.19mmol)、DMF(3.2mL)及氫化鈉(60%,28.1mg,0.702mmol)，藉由按照實施例1g進行反應及後處理，而獲得標題化合物(346mg,96%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ ppm ppm：0.78(3H,d,J=7.0Hz),1.00(3H,s),1.10(3H,s),1.15(3H,d,J=7.4Hz),1.30(12H,s),2.14(1H,d,J=16.4Hz),2.18-2.23(1H,m),2.22(1H,d,J=16.4Hz),2.39(1H,d,J=17.2Hz),2.51(1H,d,J=17.2Hz),3.04(3H,s),3.38 (1H,dd,J=7.8,16.0Hz),3.65(3H,s),3.98(1H,dd,J=1.6,3.5Hz),4.45(1H,dd,J=4.7,15.7Hz),5.12(2H,s),5.15(1H,s),5.67-5.77(1H,m),6.56(1H,d,J=8.6Hz),7.62(1H,d,J=8.6Hz).
(19b)6-{3-[(3R,9S)-6,6-二甲基-1,8-二側氧基-3-(丙烷-2-基)-2-(丙-2-烯-1-基)-1,2,3,5,6,7,8,9-八氫唏并[2,3-c]吡咯-9-基]-4-甲氧基-2-甲基苯基}-3-甲基吡啶-2-甲酸三級丁酯
使用實施例19a所製造的(3R,9S)-9-[6-甲氧基-2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基]-6,6-二甲基-3-(丙烷-2-基)-2-(丙-2-烯-1-基)-2,3,5,6,7,9-六氫唏并[2,3-c]吡咯-1,8-二酮(305mg,0.543mmol)、6-氯-3-甲基吡啶-2-甲酸三級丁(WO2014142127；148mg,0.652mmol)、第二代X-Phos預催化劑(8.5mg,0.0109mmol)、磷酸鉀n水合物(173mg,0.815mmol)、THF(2.0mL)及水(1.0mL)，藉由按照實施例3c進行反應及後處理，而獲得標題化合物(150mg,44%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ ppm ppm：0.80(3H,d,J=7.0Hz),1.02(3H,s),1.11(3H,s),1.17(3H,d,J=7.0Hz),1.63(9H,s),2.16(1H,d,J=16.4Hz),2.21-2.24(1H,m),2.23(1H,d,J=16.4Hz),2.42(1H,d,J=18.4Hz),2.49(3H,s),2.53(1H,d,J=18.8Hz),2.76(3H,s),3.39(1H,dd,J=7.8,16.0Hz),3.68(3H,s),3.99(1H,dd,J=1.2,3.1Hz),4.48(1H,dd,J=4.7,15.7Hz),5.10 (1H,s),5.12(1H,d,J=4.7Hz),5.15(1H,s),5.68-5.78(1H,m),6.68(1H,d,J=8.6Hz),7.29(1H,d,J=8.6Hz),7.37(1H,d,J=7.8Hz),7.52(1H,d,J=7.8Hz).
(19c)6-{3-[(3R,9S)-6,6-二甲基-1,8-二側氧基-3-(丙烷-2-基)-2-(丙-2-烯-1-基)-1,2,3,5,6,7,8,9-八氫唏并[2,3-c]吡咯-9-基]-4-甲氧基-2-甲基苯基}-3-甲基吡啶-2-甲酸
使用實施例19b所製造的6-{3-[(3R,9S)-6,6-二甲基-1,8-二側氧基-3-(丙烷-2-基)-2-(丙-2-烯-1-基)-1,2,3,5,6,7,8,9-八氫唏并[2,3-c]吡咯-9-基]-4-甲氧基-2-甲基苯基}-3-甲基吡啶-2-甲酸三級丁酯(40.0mg,0.0638mmol)、二氯甲烷(4.0mL)及三氟乙酸(4.0mL)，藉由按照實施例3d進行反應及後處理，而獲得標題化合物(26.0mg,71%)。
(實施例20)
6-{3-[(3R,9S)-6,6-二甲基-1,8-二側氧基-3-(丙烷-2-基)-2-丙基-1,2,3,5,6,7,8,9-八氫唏并[2,3-c]吡咯-9-基]-4-甲氧基-2-甲基苯基}-3-甲基吡啶-2-甲酸
(20a)6-{3-[(3R,9S)-6,6-二甲基-1,8-二側氧基-3-(丙烷-2-基)-2-丙基-1,2,3,5,6,7,8,9-八氫唏并[2,3-c]吡咯-9-基]-4-甲氧基-2-甲基苯基}-3-甲基吡啶-2-甲酸三級丁酯
於氫氣環境下，將實施例19b所製造的6-{3-[(3R,9S)-6,6-二甲基-1,8-二側氧基-3-(丙烷-2-基)-2-(丙-2-烯-1-基)-1,2,3,5,6,7,8,9-八氫唏并[2,3-c]吡咯-9-基]-4-甲氧基-2-甲基苯基}-3-甲基吡啶-2-甲酸三級丁酯(98.0mg, 0.156mmol)及鈀碳(10%,10mg)之乙酸乙酯(3.0mL)溶液，於室溫攪拌12小時。將反應溶液過濾(矽藻土)，而獲得標題化合物(95.4mg,97%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ ppm ppm：0.79(3H,d,J=7.0Hz),0.87(3H,t,J=7.4Hz),1.02(3H,s),1.12(3H,s),1.19(3H,d,J=7.0Hz),1.44-1.56(2H,m),1.64(9H,s),2.16(1H,d,J=17.2Hz),2.21-2.24(1H,m),2.23(1H,d,J=16.4Hz),2.42(1H,d,J=17.6Hz),2.49(3H,s),2.53(1H,d,J=17.6Hz),2.76(3H,s),2.77-2.84(1H,m),3.68(3H,s),3.69-3.75(1H,m),3.98(1H,dd,J=1.6,3.5Hz),5.09(1H,s),6.67(1H,d,J=8.6Hz),7.29(1H,d,J=8.2Hz),7.37(1H,d,J=8.2Hz),7.52(1H,d,J=7.8Hz).
(20b)6-{3-[(3R,9S)-6,6-二甲基-1,8-二側氧基-3-(丙烷-2-基)-2-丙基-1,2,3,5,6,7,8,9-八氫唏并[2,3-c]吡咯-9-基]-4-甲氧基-2-甲基苯基}-3-甲基吡啶-2-甲酸
使用實施例20a所製造的6-{3-[(3R,9S)-6,6-二甲基-1,8-二側氧基-3-(丙烷-2-基)-2-丙基-1,2,3,5,6,7,8,9-八氫唏并[2,3-c]吡咯-9-基]-4-甲氧基-2-甲基苯基}-3-甲基吡啶-2-甲酸三級丁酯(95.4mg,0.152mmol)、二氯甲烷(4.0mL)及三氟乙酸(4.0mL)，藉由按照實施例3d進行反應及後處理，而獲得標題化合物(270.4mg,81%)。
(實施例21)
(3R,9S)-9-{3-[6-(2-羥基丙烷-2-基)吡啶-2-基]-6-甲 氧基-2-甲基苯基}-2,6,6-三甲基-3-(丙烷-2-基)-2,3,5,6,7,9-六氫唏并[2,3-c]吡咯-1,8-二酮
使用實施例5b所製造的(3R,9S)-9-[6-甲氧基-2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基]-2,6,6-三甲基-3-(丙烷-2-基)-2,3,5,6,7,9-六氫唏并[2,3-c]吡咯-1,8-二酮(200mg,0.373mmol)、2-(6-溴吡啶-2-基)丙烷-2-醇(96.9mg,0.448mmol)、第二代X-Phos預催化劑(14.7mg,0.0187mmol)、磷酸鉀(119mg,0.560mmol)、THF(1.0mL)及水(2.0mL)，藉由按照實施例3c進行反應及後處理，而獲得標題化合物(79.5mg,39%)。
(實施例22)
3-胺基-6-{4-甲氧基-2-甲基-3-[(3R,9S)-2,6,6-三甲基-1,8-二側氧基-3-(丙烷-2-基)-1,2,3,5,6,7,8,9-八氫唏并[2,3-c]吡咯-9-基]苯基}吡啶-2-甲酸
(22a)3-[雙(三級丁氧基羰基)胺基]-6-溴吡啶-2-甲酸乙酯
將3-胺基-6-溴吡啶-2-甲酸乙酯(2.00g,8.16mmol)、二碳酸二-三級丁酯(3.74g,17.1mmol)及N,N-二甲基-4-胺基吡啶(99.7mg,0.816mmol)之二氯甲烷(20mL)溶液，於室溫攪拌24小時。於反應溶液中加入水，以二氯甲烷提取後，有機層以硫酸鈉乾燥。藉由將濃縮殘渣以己烷/乙酸乙酯(1：1)洗淨，而獲得標題化合物(2.72g,75%)。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)：δ ppm ppm：1.39(3H,t,J=7.3Hz),1.39(18H,s),4.41(2H,q,J=7.1Hz),7.43 (1H,d,J=8.3Hz),7.64(1H,d,J=8.3Hz).
(22b)3-[雙(三級丁氧基羰基)胺基]-6-溴吡啶-2-甲酸
使用實施例22a所製造的3-[雙(三級丁氧基羰基)胺基]-6-溴吡啶-2-甲酸乙酯(1.30g,2.92mmol)、THF(10mL)、水(5mL)及氫氧化鋰一水合物(245mg,5.84mmol)，藉由按照實施例16c進行反應及後處理，而獲得標題化合物(1.21g,99%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ ppm ppm：1.43(18H,s),7.55(1H,d,J=8.6Hz),7.76(1H,d,J=8.6Hz).
(22c)3-[雙(三級丁氧基羰基)胺基]-6-溴吡啶-2-甲酸三級丁酯
使用實施例22b所製造的3-[雙(三級丁氧基羰基)胺基]-6-溴吡啶-2-甲酸(1.21g,2.91mmol)、二碳酸二-三級丁酯(763mg,3.50mmol)、N,N-二甲基-4-胺基吡啶(35.6mg,0.291mmol)、THF(6.0mL)及三級丁醇(6.0mL)，藉由按照實施例16d進行反應及後處理，而獲得標題化合物(449mg,33%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ ppm ppm：1.38(18H,s),1.57(9H,s),7.38(1H,d,J=8.2Hz),7.60(1H,d,J=8.6Hz).
(22d)3-[雙(三級丁氧基羰基)胺基]-6-{4-甲氧基-2-甲基-3-[(3R,9S)-2,6,6-三甲基-1,8-二側氧基-3-(丙烷-2-基)-1,2,3,5,6,7,8,9-八氫唏并[2,3-c]吡咯-9-基]苯基}吡啶-2-甲酸三級丁酯
使用實施例5b所製造的(3R,9S)-9-[6-甲氧基-2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基]-2,6,6-三甲基-3-(丙烷-2-基)-2,3,5,6,7,9-六氫唏并[2,3-c]吡咯-1,8-二酮(137mg,0.256mmol)、實施例22c所製造的3-[雙(三級丁氧基羰基)胺基]-6-溴吡啶-2-甲酸三級丁酯(133mg,0.281mmol)、第二代X-Phos預催化劑(4.0mg,0.00508mmol)、磷酸鉀n水合物(163mg,0.767mmol)、DME(2.0mL)及水(2.0mL)，藉由按照實施例3c進行反應及後處理，而獲得標題化合物(205mg,99%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ ppm ppm：0.84(3H,d,J=7.0Hz),1.02(3H,s),1.12(3H,s),1.16(3H,d,J=7.4Hz),1.39(18H,s),1.59(9H,s),2.17(1H,d,J=16.4Hz),2.25-2.29(1H,m),2.24(1H,d,J=16.4Hz),2.42(1H,d,J=17.6Hz),2.54(1H,d,J=17.6Hz),2.74(3H,s),2.85(3H,s),3.69(3H,s),3.86(1H,dd,J=1.6,3.5Hz),5.08(1H,s),6.69(1H,d,J=8.6Hz),7.37(1H,d,J=8.6Hz),7.47(1H,d,J=8.2Hz),7.52(1H,d,J=8.2Hz).
(22e)3-胺基-6-{4-甲氧基-2-甲基-3-[(3R,9S)-2,6,6-三甲基-1,8-二側氧基-3-(丙烷-2-基)-1,2,3,5,6,7,8,9-八氫唏并[2,3-c]吡咯-9-基]苯基}吡啶-2-甲酸
使用實施例22d所製造的3-[雙(三級丁氧基羰基)胺基]-6-{4-甲氧基-2-甲基-3-[(3R,9S)-2,6,6-三甲基-1,8-二側氧基-3-(丙烷-2-基)-1,2,3,5,6,7,8,9-八氫唏并[2,3-c]吡咯-9-基]苯基}吡啶-2-甲酸三級丁酯(205mg,0.256 mmol)、二氯甲烷(3.0mL)及三氟乙酸(3.0mL)，藉由按照實施例3d進行反應及後處理，而獲得標題化合物(223mg,73%)。
(實施例23)
6-{3-[(3R,9S)-6,6-二甲基-1,8-二側氧基-3-(丙烷-2-基)-2-丙基-1,2,3,5,6,7,8,9-八氫唏并[2,3-c]吡咯-9-基]-4-甲氧基-2-甲基苯基}-3-甲基-N-(甲基磺醯基)吡啶-2-甲醯胺
使用實施例20b所製造的6-{3-[(3R,9S)-6,6-二甲基-1,8-二側氧基-3-(丙烷-2-基)-2-丙基-1,2,3,5,6,7,8,9-八氫唏并[2,3-c]吡咯-9-基]-4-甲氧基-2-甲基苯基}-3-甲基吡啶-2-甲酸(50.6mg,0.0884mmol)、羰基二咪唑(17.2mg,0.106mmol)、DMF(1.0mL)、甲磺醯胺(10.9mg,0.115mmol)及DBU(17μL,0.115mmol)，藉由按照實施例10a進行反應及後處理，而獲得標題化合物(37.0mg,64%)。
(實施例24)
3-乙基-6-{4-甲氧基-2-甲基-3-[(3R,9S)-2,6,6-三甲基-1,8-二側氧基-3-(丙烷-2-基)-1,2,3,5,6,7,8,9-八氫唏并[2,3-c]吡咯-9-基]苯基}-N-(甲基磺醯基)吡啶-2-甲醯胺 三級丁基胺鹽
(24a)3-乙基-6-{4-甲氧基-2-甲基-3-[(3R,9S)-2,6,6-三甲基-1,8-二側氧基-3-(丙烷-2-基)-1,2,3,5,6,7,8,9-八氫唏并[2,3-c]吡咯-9-基]苯基}-N-(甲基磺醯基)吡啶-2-甲醯胺
使用實施例16f所製造的3-乙基-6-{4-甲氧基-2-甲基 -3-[(3R,9S)-2,6,6-三甲基-1,8-二側氧基-3-(丙烷-2-基)-1,2,3,5,6,7,8,9-八氫唏并[2,3-c]吡咯-9-基]苯基}吡啶-2-甲酸(210mg,0.376mmol)、羰基二咪唑(79.2mg,0.488mmol)、DMF(4.0mL)、甲磺醯胺(46.5mg,0.489mmol)及DBU(68μL,0.451mmol)，藉由按照實施例9進行反應及後處理，而獲得標題化合物(80mg,33%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ ppm ppm：0.86(3H,d,J=6.7Hz),1.05(3H,s),1.13(3H,s),1.17(3H,d,J=7.0Hz),1.33(3H,t,J=7.4Hz),2.20(1H,d,J=16.7Hz),2.24-2.30(1H,m),2.26(1H,d,J=16.4Hz),2.44(1H,d,J=18.0Hz),2.55(1H,d,J=17.6Hz),2.75(3H,s),2.86(3H,s),3.23(2H,q,J=7.4Hz),3.38(3H,s),3.71(3H,s),3.88(1H,dd,J=1.2,2.7Hz),5.07(1H,s),6.72(1H,d,J=8.6Hz),7.21(1H,d,J=8.6Hz),7.59(1H,d,J=8.2Hz),7.70(1H,d,J=8.2Hz).
(24b)3-乙基-6-{4-甲氧基-2-甲基-3-[(3R,9S)-2,6,6-三甲基-1,8-二側氧基-3-(丙烷-2-基)-1,2,3,5,6,7,8,9-八氫唏并[2,3-c]吡咯-9-基]苯基}-N-(甲基磺醯基)吡啶-2-甲醯胺 三級丁基胺鹽
使用實施例24a所製造的3-乙基-6-{4-甲氧基-2-甲基-3-[(3R,9S)-2,6,6-三甲基-1,8-二側氧基-3-(丙烷-2-基)-1,2,3,5,6,7,8,9-八氫唏并[2,3-c]吡咯-9-基]苯基}-N-(甲基磺醯基)吡啶-2-甲醯胺(80mg,0.126mmol)、乙醇(2.0mL)及三級丁基胺(27μL,0.252mmol)，藉由按照實施例10b進行反應及後處理，而獲得標題化合物(57.2mg, 64%)。
(實施例25)
3-胺基-6-{4-甲氧基-2-甲基-3-[(3R,9S)-2,6,6-三甲基-1,8-二側氧基-3-(丙烷-2-基)-1,2,3,5,6,7,8,9-八氫唏并[2,3-c]吡咯-9-基]苯基}-N-(甲基磺醯基)吡啶-2-甲醯胺
(25a)3-[雙(三級丁氧基羰基)胺基]-6-溴吡啶-2-甲酸苯甲酯
將實施例22b所製造的3-[雙(三級丁氧基羰基)胺基]-6-溴吡啶-2-甲酸(1.54g,3.70mmol)、溴甲苯(439μL,3.70mmol)及碳酸銫(2.40g,7.67mmol)之DMF(15mL)溶液，於室溫攪拌5小時。於反應溶液中添加飽和氯化銨水溶液，並以乙酸乙酯提取2次。將有機層以水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥。減壓濃縮後，將殘渣以矽膠管柱層析(己烷/乙酸乙酯；6：4)純化，而獲得標題化合物(1.55g,82%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ ppm ppm：1.30(18H,s),5.37(2H,s),7.31-7.46(6H,m)，7.64(1H,d,J=8.2Hz).
(25b)3-[雙(三級丁氧基羰基)胺基]-6-{4-甲氧基-2-甲基-3-[(3R,9S)-2,6,6-三甲基-1,8-二側氧基-3-(丙烷-2-基)-1,2,3,5,6,7,8,9-八氫唏并[2,3-c]吡咯-9-基]苯基}吡啶-2-甲酸苯甲酯
使用實施例5b所製造的(3R,9S)-9-[6-甲氧基-2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基]-2,6,6-三甲基-3-(丙烷-2-基)-2,3,5,6,7,9-六氫唏并 [2,3-c]吡咯-1,8-二酮(206mg,0.384mmol)、實施例25a所製造的3-[雙(三級丁氧基羰基)胺基]-6-溴吡啶-2-甲酸苯甲酯(215mg,0.424mmol)、第二代X-Phos預催化劑(15.1mg,0.0192mmol)、磷酸鉀n水合物(245mg,1.15mmol)、THF(1.3mL)及水(2.6mL)，藉由按照實施例3c進行反應及後處理，而獲得標題化合物(322mg,99%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ ppm ppm：0.84(3H,d,J=7.0Hz),1.02(3H,s),1.12(3H,s),1.16(3H,d,J=7.0Hz),1.30(18H,s),2.17(1H,d,J=16.4Hz),2.25-2.30(1H,m),2.25(1H,d,J=16.8Hz),2.42(1H,d,J=17.2Hz),2.54(1H,d,J=16.8Hz),2.77(3H,s),2.86(3H,s),3.69(3H,s),3.87(1H,dd,J=1.2,3.1Hz),5.09(1H,s),5.39(2H,s),6.70(1H,d,J=9.0Hz),7.26-7.30(1H,m),7.33-7.37(3H,m),7.48-7.50(2H,m),7.52(1H,d,J=8.2Hz),7.57(1H,d,J=8.2Hz).
(25c)3-[雙(三級丁氧基羰基)胺基]-6-{4-甲氧基-2-甲基-3-[(3R,9S)-2,6,6-三甲基-1,8-二側氧基-3-(丙烷-2-基)-1,2,3,5,6,7,8,9-八氫唏并[2,3-c]吡咯-9-基]苯基}吡啶-2-甲酸
使用實施例25b所製造的3-[雙(三級丁氧基羰基)胺基]-6-{4-甲氧基-2-甲基-3-[(3R,9S)-2,6,6-三甲基-1,8-二側氧基-3-(丙烷-2-基)-1,2,3,5,6,7,8,9-八氫唏并[2,3-c]吡咯-9-基]苯基}吡啶-2-甲酸苯甲酯(322mg,0.384mmol)、氫氧化鈀碳(10%,64.0mg)及乙醇(2.0mL)，藉由按照實施例1h進行反應及後處理，而獲得標題化合物 (286mg,99%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ ppm ppm：0.85(3H,d,J=7.0Hz),1.05(3H,s),1.13(3H,s),1.17(3H,d,J=7.0Hz),1.41(18H,s),2.20(1H,d,J=15.3Hz),2.24-2.30(1H,m),2.26(1H,d,J=15.7Hz),2.44(1H,d,J=17.2Hz),2.56(1H,d,J=17.6Hz),2.75(3H,s),2.86(3H,s),3.71(3H,s),3.89(1H,d,J=1.2Hz),5.07(1H,s),6.73(1H,d,J=6.7Hz),7.23(1H,d,J=7.8Hz),7.66(2H,brs).
(25d)(6-{4-甲氧基-2-甲基-3-[(3R,9S)-2,6,6-三甲基-1,8-二側氧基-3-(丙烷-2-基)-1,2,3,5,6,7,8,9-八氫唏并[2,3-c]吡咯-9-基]苯基}-2-[(甲基磺醯基)胺甲醯基]吡啶-3-基)醯亞胺二碳酸二-三級丁酯
使用實施例25c所製造的3-[雙(三級丁氧基羰基)胺基]-6-{4-甲氧基-2-甲基-3-[(3R,9S)-2,6,6-三甲基-1,8-二側氧基-3-(丙烷-2-基)-1,2,3,5,6,7,8,9-八氫唏并[2,3-c]吡咯-9-基]苯基}吡啶-2-甲酸(286mg,0.384mmol)、羰基二咪唑(90.4mg,0.558mmol)、DMF(3.0mL)、甲磺醯胺(53.1mg,0.558mmol)及DBU(77μL,0.513mmol)，藉由按照實施例10a進行反應及後處理，而獲得標題化合物(316mg,99%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ ppm ppm：0.86(3H,d,J=6.7Hz),1.05(3H,s),1.13(3H,s),1.17(3H,d,J=7.0Hz),1.43(18H,s),2.20(1H,d,J=16.8Hz),2.24-2.30(1H,m),2.26(1H,d,J=16.4Hz),2.44(1H,d, J=17.6Hz),2.56(1H,d,J=18.0Hz),2.75(3H,s),2.86(3H,s),3.36(3H,s),3.72(3H,s),3.89(1H,d,J=1.6Hz),5.07(1H,s),6.74(1H,d,J=8.6Hz),7.24-7.25(1H,m),7.61(1H,d,J=8.2Hz),7.69(1H,d,J=8.2Hz).
(25e)3-胺基-6-{4-甲氧基-2-甲基-3-[(3R,9S)-2,6,6-三甲基-1,8-二側氧基-3-(丙烷-2-基)-1,2,3,5,6,7,8,9-八氫唏并[2,3-c]吡咯-9-基]苯基}-N-(甲基磺醯基)吡啶-2-甲醯胺
使用實施例25d所製造的(6-{4-甲氧基-2-甲基-3-[(3R,9S)-2,6,6-三甲基-1,8-二側氧基-3-(丙烷-2-基)-1,2,3,5,6,7,8,9-八氫唏并[2,3-c]吡咯-9-基]苯基}-2-[(甲基磺醯基)胺甲醯基]吡啶-3-基)醯亞胺二碳酸二-三級丁酯(316mg,0.384mmol)、二氯甲烷(2.0mL)及三氟乙酸(2.0mL)，藉由按照實施例3d進行反應及後處理，而獲得標題化合物(50.1mg,21%)。
(實施例26)
6-{3-[(3R,9S)-2-乙基-6,6-二甲基-1,8-二側氧基-3-(丙烷-2-基)-1,2,3,5,6,7,8,9-八氫唏并[2,3-c]吡咯-9-基]-4-甲氧基-2-甲基苯基}-3-甲基-N-(甲基磺醯基)吡啶-2-甲醯胺 三級丁基胺鹽
(26a)6-{3-[(3R,9S)-2-乙基-6,6-二甲基-1,8-二側氧基-3-(丙烷-2-基)-1,2,3,5,6,7,8,9-八氫唏并[2,3-c]吡咯-9-基]-4-甲氧基-2-甲基苯基}-3-甲基-N-(甲基磺醯基)吡啶-2-甲醯胺
使用實施例12c所製造的6-{3-[(3R,9S)-2-乙基-6,6- 二甲基-1,8-二側氧基-3-(丙烷-2-基)-1,2,3,5,6,7,8,9-八氫唏并[2,3-c]吡咯-9-基]-4-甲氧基-2-甲基苯基}-3-甲基吡啶-2-甲酸(600mg,1.07mmol)、羰基二咪唑(209mg,1.29mmol)、DMF(5.3mL)、甲磺醯胺(133mg,1.40mmol)及DBU(209μL,1.40mmol)，藉由按照實施例10a進行反應及後處理，而獲得標題化合物(464mg,68%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ ppm ppm：0.83(3H,d,J=7.0Hz),1.05(3H,s),1.11(3H,t,J=7.4Hz),1.13(3H,s),1.21(3H,d,J=7.0Hz),2.21(1H,d,J=16.8Hz),2.24-2.28(1H,m),2.26(1H,d,J=16.0Hz),2.44(1H,d,J=17.2Hz),2.55(1H,d,J=18.0Hz),2.75(3H,s),2.78(3H,s),2.92(1H,dq,J=7.0,14.5Hz),3.38(3H,s),3.72(3H,s),3.81(1H,dq,J=7.0,14.1Hz),4.02(1H,dd,J=1.6,3.5Hz),5.08(1H,s),6.73(1H,d,J=8.6Hz),7.22(1H,d,J=8.6Hz),7.58(1H,d,J=7.8Hz),7.66(1H,d,J=8.2Hz).
(26b)6-{3-[(3R,9S)-2-乙基-6,6-二甲基-1,8-二側氧基-3-(丙烷-2-基)-1,2,3,5,6,7,8,9-八氫唏并[2,3-c]吡咯-9-基]-4-甲氧基-2-甲基苯基}-3-甲基-N-(甲基磺醯基)吡啶-2-甲醯胺 三級丁基胺鹽
使用實施例26a所製造的6-{3-[(3R,9S)-2-乙基-6,6-二甲基-1,8-二側氧基-3-(丙烷-2-基)-1,2,3,5,6,7,8,9-八氫唏并[2,3-c]吡咯-9-基]-4-甲氧基-2-甲基苯基}-3-甲基-N-(甲基磺醯基)吡啶-2-甲醯胺(1.33g,2.09mmol)、乙醇(5.0mL)及三級丁基胺(332μL,3.14mmol)，藉由按 照實施例10b進行反應及後處理，而獲得標題化合物(1.04g,70%)。
(實施例27)
6-{3-[(3R,9S)-3-三級丁基-2,6,6-三甲基-1,8-二側氧基-1,2,3,5,6,7,8,9-八氫唏并[2,3-c]吡咯-9-基]-4-甲氧基-2-甲基苯基}-3-甲基吡啶-2-甲酸
(27a)(2R)-2-三級丁基-3,5-二側氧基吡咯啶-1-甲酸三級丁酯
將N-(三級丁氧基羰基)-3-甲基-D-纈胺酸(1.85g,7.62mmol)、米氏酸(Meldrum’s acid)(1.21g,8.38mmol)、4-二甲基胺基吡啶(1.30g,10.7mmol)及WSC‧HCl(1.75g,9.14mmol)之二氯甲烷(38mL)溶液，於室溫攪拌17小時。於反應溶液中添加乙酸乙酯，將有機層以飽和食鹽水洗淨2次，以5%檸檬酸水溶液洗淨2次後，以無水硫酸鈉乾燥。減壓濃縮後，將殘渣之乙酸乙酯(140mL)溶液於80℃攪拌2小時。冷卻至室溫後，於反應溶液中添加己烷(20mL)，濾取析出的固體，獲得粗製之標題化合物。
(27b)(5R)-5-三級丁基吡咯啶-2,4-二酮
於實施例27a所製造的粗製之(2R)-2-三級丁基-3,5-二側氧基吡咯啶-1-甲酸三級丁酯之二氯甲烷(5.0mL)溶液中，於室溫添加三氟乙酸(5.0mL)，將反應溶液於室溫攪拌10分鐘。將反應溶液減壓濃縮後，將殘渣以矽膠管柱層析(乙酸乙酯)純化，而獲得標題化合物(603mg,51%，二步驟)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ ppm ppm：1.03(9H,s), 2.94-2.95(2H,m),3.66(1H,d,J=0.8Hz),6.79(1H,brs).
(27c)(3R,9S)-3-三級丁基-9-[6-甲氧基-2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基]-6,6-二甲基-2,3,5,6,7,9-六氫唏并[2,3-c]吡咯-1,8-二酮
使用實施例3a所製造的2-[6-甲氧基-2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯亞甲基]-5,5-二甲基環己烷-1,3-二酮(1.39g,3.49mmol)、實施例27b所製造的(5R)-5-三級丁基吡咯啶-2,4-二酮(596mg,3.84mmol)、DMF(17mL)、碳酸銫(2.84g,8.72mmol)及甲烷磺醯氯(324μL,4.19mmol)，藉由按照實施例4a進行反應及後處理，而獲得標題化合物(420mg,22%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ ppm ppm：0.99(12H,s),1.10(3H,s),1.31(12H,s),2.14(1H,dd,J=1.2,16.4Hz),2.23(1H,d,J=16.4Hz),2.40(1H,dd,J=0.8,17.6Hz),2.53(1H,d,J=18.0Hz),3.03(3H,s),3.65(3H,s),3.81(1H,s),5.10(1H,s),5.51(1H,s),6.58(1H,d,J=8.6Hz),7.62(1H,d,J=8.2Hz).
(27d)(3R,9S)-3-三級丁基-9-[6-甲氧基-2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基]-2,6,6-三甲基-2,3,5,6,7,9-六氫唏并[2,3-c]吡咯-1,8-二酮
使用實施例27c所製造的(3R,9S)-3-三級丁基-9-[6-甲氧基-2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基]-6,6-二甲基-2,3,5,6,7,9-六氫唏并[2,3-c] 吡咯-1,8-二酮(200mg,0.373mmol)、碘甲烷(232μL,3.73mmol)、DMF(1.9mL)及氫化鈉(60%,16.4mg,0.411mmol)，藉由按照實施例1g進行反應及後處理，而獲得標題化合物(169mg,87%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ ppm ppm：1.00(3H,s),1.07(9H,s),1.10(3H,s),1.30(12H,s),2.14(1H,d,J=16.4Hz),2.22(1H,d,J=16.4Hz),2.39(1H,d,J=17.6Hz),2.50(1H,d,J=16.4Hz),2.96(3H,s),3.05(3H,s),3.59(1H,d,J=1.6Hz),3.64(3H,s),5.10(1H,s),6.57(1H,d,J=8.2Hz),7.61(1H,d,J=8.2Hz).
(27e)6-{3-[(3R,9S)-3-三級丁基-2,6,6-三甲基-1,8-二側氧基-1,2,3,5,6,7,8,9-八氫唏并[2,3-c]吡咯-9-基]-4-甲氧基-2-甲基苯基}-3-甲基吡啶-2-甲酸三級丁酯
使用實施例27d所製造的(3R,9S)-3-三級丁基-9-[6-甲氧基-2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基]-2,6,6-三甲基-2,3,5,6,7,9-六氫唏并[2,3-c]吡咯-1,8-二酮(169mg,0.308mmol)、公知化合物6-氯-3-甲基吡啶-2-甲酸三級丁酯(84.0mg,0.369mmol)、第二代X-Phos預催化劑(12.0mg,0.0154mmol)、磷酸鉀n水合物(97.9mg,0.461mmol)、THF(1.0mL)及水(2.0mL)，藉由按照實施例3c進行反應及後處理，而獲得標題化合物(105mg,56%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ ppm ppm：1.03(3H,s),1.09(9H,s),1.24(3H,s),1.63(9H,s),2.17(1H,d,J=16.4Hz),2.23(1H,d,J=16.4Hz),2.41(1H,d,J=17.6 Hz),2.49(3H,s),2.52(1H,d,J=21.1Hz),2.77(3H,s),2.98(3H,s),3.61(1H,s),3.67(3H,s),5.08(1H,s),6.68(1H,d,J=8.6Hz),7.29(1H,d,J=8.6Hz),7.37(1H,d,J=8.2Hz),7.52(1H,d,J=8.2Hz).
(27f)6-{3-[(3R,9S)-3-三級丁基-2,6,6-三甲基-1,8-二側氧基-1,2,3,5,6,7,8,9-八氫唏并[2,3-c]吡咯-9-基]-4-甲氧基-2-甲基苯基}-3-甲基吡啶-2-甲酸
使用實施例27e所製造的6-{3-[(3R,9S)-3-三級丁基-2,6,6-三甲基-1,8-二側氧基-1,2,3,5,6,7,8,9-八氫唏并[2,3-c]吡咯-9-基]-4-甲氧基-2-甲基苯基}-3-甲基吡啶-2-甲酸三級丁酯(105mg,0.171mmol)、二氯甲烷(4.0mL)及三氟乙酸(4.0mL)，藉由按照實施例3d進行反應及後處理，而獲得標題化合物(62.3mg,65%)。
(實施例28)
6-{3-[(3R,9S)-3-三級丁基-2-乙基-6,6-二甲基-1,8-二側氧基-1,2,3,5,6,7,8,9-八氫唏并[2,3-c]吡咯-9-基]-4-甲氧基-2-甲基苯基}-3-甲基吡啶-2-甲酸
(28a)(3R,9S)-3-三級丁基-2-乙基-9-[6-甲氧基-2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基]-6,6-二甲基-2,3,5,6,7,9-六氫唏并[2,3-c]吡咯-1,8-二酮
使用實施例27c所製造的(3R,9S)-3-三級丁基-9-[6-甲氧基-2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基]-6,6-二甲基-2,3,5,6,7,9-六氫唏并[2,3-c]吡咯-1,8-二酮(210mg,0.392mmol)、碘乙烷(319μL,3.92mmol)、DMF(2.0mL)及氫化鈉(60%,17.3mg,0.431 mmol)，藉由按照實施例1g進行反應及後處理，而獲得標題化合物(138mg,62%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ ppm ppm：1.00(3H,s),1.07(9H,s),1.10(3H,s),1.12(3H,t,J=7.0Hz),1.30(12H,s),2.14(1H,d,J=15.7Hz),2.22(1H,d,J=16.4Hz),2.38(1H,dd,J=0.8,17.6Hz),2.50(1H,d,J=16.8Hz),3.06(3H,s),3.19(1H,dq,J=7.0,14.1Hz),3.64(3H,s),3.74(1H,d,J=1.6Hz),3.78(1H,dq,J=7.0,14.5Hz),5.10(1H,s),6.57(1H,d,J=8.6Hz),7.62(1H,d,J=8.6Hz).
(28b)6-{3-[(3R,9S)-3-三級丁基-2-乙基-6,6-二甲基-1,8-二側氧基-1,2,3,5,6,7,8,9-八氫唏并[2,3-c]吡咯-9-基]-4-甲氧基-2-甲基苯基}-3-甲基吡啶-2-甲酸三級丁酯
使用實施例28a所製造的(3R,9S)-3-三級丁基-2-乙基-9-[6-甲氧基-2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基]-6,6-二甲基-2,3,5,6,7,9-六氫唏并[2,3-c]吡咯-1,8-二酮(134mg,0.238mmol)、6-氯-3-甲基吡啶-2-甲酸三級丁酯(WO2014142127；65.0mg,0.285mmol)、第二代X-Phos預催化劑(9.4mg,0.0119mmol)、磷酸鉀n水合物(75.7mg,0.357mmol)、THF(1.0mL)及水(2.0mL)，藉由按照實施例3c進行反應及後處理，而獲得標題化合物(79.2mg,53%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ ppm ppm：1.03(3H,s),1.10(9H,s),1.11(3H,s),1.13(3H,t,J=7.0Hz),1.64 (9H,s),2.17(1H,d,J=15.7Hz),2.23(1H,d,J=16.0Hz),2.41(1H,d,J=18.0Hz),2.49(3H,s),2.52(1H,dd,J=1.2,21.5Hz),2.78(3H,s),3.20(1H,dq,J=7.4,14.5Hz),3.68(3H,s),3.76(1H,d,J=1.2Hz),3.81(1H,dq,J=7.0,14.5Hz),5.08(1H,s),6.68(1H,d,J=8.6Hz),7.29(1H,d,J=8.6Hz),7.37(1H,d,J=7.8Hz),7.53(1H,d,J=7.8Hz).
(28c)6-{3-[(3R,9S)-3-三級丁基-2-乙基-6,6-二甲基-1,8-二側氧基-1,2,3,5,6,7,8,9-八氫唏并[2,3-c]吡咯-9-基]-4-甲氧基-2-甲基苯基}-3-甲基吡啶-2-甲酸
使用實施例28b所製造的6-{3-[(3R,9S)-3-三級丁基-2-乙基-6,6-二甲基-1,8-二側氧基-1,2,3,5,6,7,8,9-八氫唏并[2,3-c]吡咯-9-基]-4-甲氧基-2-甲基苯基}-3-甲基吡啶-2-甲酸三級丁酯(79.2mg,0.126mmol)、二氯甲烷(4.0mL)及三氟乙酸(4.0mL)，藉由按照實施例3d進行反應及後處理，而獲得標題化合物(43.8mg,61%)。
(實施例29)
3-胺基-6-{3-[(3R,9S)-2-乙基-6,6-二甲基-1,8-二側氧基-3-(丙烷-2-基)-1,2,3,5,6,7,8,9-八氫唏并[2,3-c]吡咯-9-基]-4-甲氧基-2-甲基苯基}吡啶-2-甲酸
(29a)3-胺基吡啶-2-甲酸苯甲酯
將3-胺基吡啶-2-甲酸(3.00g,21.7mmol)、溴甲苯(3.71g,21.7mmol)及碳酸銫(14.2g,43.4mmol)之DMF(30mL)溶液於室溫攪拌2小時。於反應溶液中加入水，以乙酸乙酯提取2次。將有機層以水洗淨2次後，以 無水硫酸鈉乾燥。減壓濃縮後，將殘渣藉由己烷/乙酸乙酯而結晶化，而獲得標題化合物(2.79g,56%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ ppm ppm：5.45(2H,s),5.72(2H,brs),7.03(1H,dd,J=1.2,8.2Hz),7.21(1H,dd,J=3.9,8.2Hz),7.28-7.38(3H,m),7.50(2H,dd,J=2.0,8.6Hz),8.09(1H,dd,J=1.6,4.3Hz).
(29b)3-胺基-6-溴吡啶-2-甲酸苯甲酯
將實施例29a所製造的3-胺基吡啶-2-甲酸苯甲酯(1.00g,4.38mmol)、N-溴琥珀醯亞胺(780mg,4.38mmol)之乙腈(10mL)溶液於室溫攪拌15小時。於反應溶液中添加水(10mL)，並藉由濾取生成的固體，而獲得標題化合物(1.13g,84%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ ppm ppm：5.43(2H,s),5.78(2H,brs),6.92(1H,d,J=8.6Hz),7.30-7.39(4H,m),7.47-7.49(2H,m).
(29c)3-胺基-6-{3-[(3R,9S)-2-乙基-6,6-二甲基-1,8-二側氧基-3-(丙烷-2-基)-1,2,3,5,6,7,8,9-八氫唏并[2,3-c]吡咯-9-基]-4-甲氧基-2-甲基苯基}吡啶-2-甲酸苯甲酯
使用實施例12a所製造的(3R,9S)-2-乙基-9-[6-甲氧基-2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環-2-基)苯基]-6,6-二甲基-3-(丙烷-2-基)-2,3,5,6,7,9-六氫唏并[2,3-c]吡咯-1,8-二酮(400mg,0.728mmol)、實施例29b所製造的3-胺基-6-溴吡啶-2-甲酸苯甲酯(245mg,0.801mmol)、第二代X-Phos預催化劑(28.6mg,0.0364mmol) 、磷酸鉀n水合物(231mg,1.09mmol)、THF(2.0mL)及水(4.0mL)，藉由按照實施例3c進行反應及後處理，而獲得標題化合物(312mg,66%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ ppm ppm：0.81(3H,d,J=7.0Hz),1.02(3H,s),1.10(3H,t,J=7.0Hz),1.12(3H,s),1.19(3H,d,J=7.0Hz),2.16(1H,d,J=16.4Hz),2.21-2.24(1H,m),2.23(1H,d,J=16.4Hz),2.42(1H,d,J=17.6Hz),2.52(1H,d,J=17.6Hz),2.78(3H,s),2.93(1H,dq,J=7.4,14.5Hz),3.67(3H,s),3.78(1H,dq,J=7.0,14.5Hz),3.99(1H,dd,J=1.6,3.1Hz),5.08(1H,s),5.43(1H,d,J=12.5Hz),5.48(1H,d,J=12.5Hz),5.67(2H,brs),6.66(1H,d,J=8.6Hz),7.04(1H,d,J=8.6Hz),7.25-7.38(5H,m),7.52(2H,dd,J=1.6,7.4Hz).
(29d)3-胺基-6-{3-[(3R,9S)-2-乙基-6,6-二甲基-1,8-二側氧基-3-(丙烷-2-基)-1,2,3,5,6,7,8,9-八氫唏并[2,3-c]吡咯-9-基]-4-甲氧基-2-甲基苯基}吡啶-2-甲酸
使用實施例29c所製造的3-胺基-6-{3-[(3R,9S)-2-乙基-6,6-二甲基-1,8-二側氧基-3-(丙烷-2-基)-1,2,3,5,6,7,8,9-八氫唏并[2,3-c]吡咯-9-基]-4-甲氧基-2-甲基苯基}吡啶-2-甲酸苯甲酯(307mg,0.473mmol)、鈀碳(10%,307mg)及甲醇(6.0mL)，藉由按照實施例1h進行反應及後處理，而獲得標題化合物(140mg,53%)。
(實施例30)
3-胺基-6-{3-[(3R,9S)-2-乙基-6,6-二甲基-1,8-二側 氧基-3-(丙烷-2-基)-1,2,3,5,6,7,8,9-八氫唏并[2,3-c]吡咯-9-基]-4-甲氧基-2-甲基苯基}-N-(甲基磺醯基)吡啶-2-甲醯胺
(30a)3-[雙(三級丁氧基羰基)胺基]-6-{3-[(3R,9S)-2-乙基-6,6-二甲基-1,8-二側氧基-3-(丙烷-2-基)-1,2,3,5,6,7,8,9-八氫唏并[2,3-c]吡咯-9-基]-4-甲氧基-2-甲基苯基}吡啶-2-甲酸苯甲酯
使用實施例12a所製造的(3R,9S)-2-乙基-9-[6-甲氧基-2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環-2-基)苯基]-6,6-二甲基-3-(丙烷-2-基)-2,3,5,6,7,9-六氫唏并[2,3-c]吡咯-1,8-二酮(400mg,0.728mmol)、實施例25a所製造的3-[雙(三級丁氧基羰基)胺基]-6-溴吡啶-2-甲酸苯甲酯(443mg,0.971mmol)、第二代X-Phos預催化劑(11.5mg,0.0146mmol)、磷酸鉀n水合物(232mg,1.09mmol)、THF(1.2mL)及水(2.4mL)，藉由按照實施例3c進行反應及後處理，而獲得標題化合物(512mg,83%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ ppm ppm：0.82(3H,d,J=6.7Hz),1.03(3H,s),1.10(3H,t,J=7.0Hz),1.12(3H,s),1.19(3H,d,J=7.0Hz),1.30(18H,s),2.17(1H,d,J=16.4Hz),2.22-2.26(1H,m),2.24(1H,d,J=16.4Hz),2.43(1H,d,J=16.8Hz),2.53(1H,dd,J=0.8,18.4Hz),2.77(3H,s),2.94(1H,dq,J=7.4,14.5Hz),3.69(3H,s),3.78(1H,dq,J=7.0,14.5Hz),4.00(1H,dd,J=1.6,3.1Hz),5.09(1H,s),5.39(2H,s),6.70(1H,d,J=8.6Hz),7.26-7.30(1H,m),7.33-7.36(3H,m),7.47-7.50 (2H,m),7.51(1H,d,J=8.2Hz),7.57(1H,d,J=8.2Hz).
(30b)3-[雙(三級丁氧基羰基)胺基]-6-{3-[(3R,9S)-2-乙基-6,6-二甲基-1,8-二側氧基-3-(丙烷-2-基)-1,2,3,5,6,7,8,9-八氫唏并[2,3-c]吡咯-9-基]-4-甲氧基-2-甲基苯基}吡啶-2-甲酸
使用實施例30a所製造的3-[雙(三級丁氧基羰基)胺基]-6-{3-[(3R,9S)-2-乙基-6,6-二甲基-1,8-二側氧基-3-(丙烷-2-基)-1,2,3,5,6,7,8,9-八氫唏并[2,3-c]吡咯-9-基]-4-甲氧基-2-甲基苯基}吡啶-2-甲酸苯甲酯(486mg,0.572mmol)、氫氧化鈀碳(20%,24.3mg)及乙醇(5.0mL)，藉由按照實施例1h進行反應及後處理，而獲得標題化合物(387mg,89%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ ppm ppm：0.82(3H,d,J=6.7Hz),1.03(3H,s),1.11(3H,t,J=7.0Hz),1.14(3H,s),1.20(3H,d,J=7.0Hz),1.42(18H,s),2.19(1H,d,J=16.8Hz),2.24-2.28(1H,m),2.26(1H,d,J=16.4Hz),2.44(1H,d,J=18.0Hz),2.56(1H,dd,J=0.8,18.0Hz),2.77(3H,s),2.92(1H,dq,J=7.4,14.5Hz),3.72(3H,s),3.81(1H,dq,J=7.4,14.5Hz),4.00(1H,dd,J=1.2,3.1Hz),5.09(1H,s),6.73(1H,d,J=8.6Hz),7.24(1H,d,J=8.6Hz),7.65(1H,d,J=8.2Hz),7.70(1H,d,J=8.2Hz).
(30c)(6-{3-[(3R,9S)-2-乙基-6,6-二甲基-1,8-二側氧基-3-(丙烷-2-基)-1,2,3,5,6,7,8,9-八氫唏并 [2,3-c]吡咯-9-基]-4-甲氧基-2-甲基苯基}-2-[(甲基磺醯基)胺甲醯基]吡啶-3-基)醯亞胺二碳酸二-三級丁酯
使用實施例30b所製造的3-[雙(三級丁氧基羰基)胺基]-6-{3-[(3R,9S)-2-乙基-6,6-二甲基-1,8-二側氧基-3-(丙烷-2-基)-1,2,3,5,6,7,8,9-八氫唏并[2,3-c]吡咯-9-基]-4-甲氧基-2-甲基苯基}吡啶-2-甲酸(212mg,0.279mmol)、羰基二咪唑(54.3mg,0.335mmol)、DMF(1.4mL)、甲磺醯胺(34.5mg,0.363mmol)及DBU(54μL,0.363mmol)，藉由按照實施例9進行反應及後處理，而獲得標題化合物(234mg,99%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ ppm ppm：0.83(3H,d,J=6.7Hz),1.06(3H,s),1.11(3H,t,J=7.4Hz),1.13(3H,s),1.21(3H,d,J=7.0Hz),1.43(18H,s),2.19(1H,d,J=15.7Hz),2.24-2.28(1H,m),2.26(1H,d,J=16.4Hz),2.45(1H,d,J=17.6Hz),2.55(1H,d,J=17.6Hz),2.75(3H,s),2.93(1H,dq,J=7.4,14.5Hz),3.36(3H,s),3.72(3H,s),3.81(1H,dq,J=7.4,14.5Hz),4.03(1H,dd,J=1.2,3.1Hz),5.08(1H,s),6.75(1H,d,J=8.6Hz),7.25(1H,d,J=8.2Hz),7.61(1H,d,J=8.2Hz),7.69(1H,d,J=8.6Hz).
(30d)3-胺基-6-{3-[(3R,9S)-2-乙基-6,6-二甲基-1,8-二側氧基-3-(丙烷-2-基)-1,2,3,5,6,7,8,9-八氫唏并[2,3-c]吡咯-9-基]-4-甲氧基-2-甲基苯基}-N-(甲基磺醯基)吡啶-2-甲醯胺
使用實施例30c所製造的二-三級丁基(6-{3-[(3R,9S) -2-乙基-6,6-二甲基-1,8-二側氧基-3-(丙烷-2-基)-1,2,3,5,6,7,8,9-八氫唏并[2,3-c]吡咯-9-基]-4-甲氧基-2-甲基苯基}-2-[(甲基磺醯基)胺甲醯基]吡啶-3-基)醯亞胺二碳酸酯(234mg,0.279mmol)、二氯甲烷(3.0mL)及三氟乙酸(3.0mL)，藉由按照實施例3d進行反應及後處理，而獲得標題化合物(127mg,77%)。
(實施例31)
(3R,9S)-9-{3-[6-(2-羥基丙烷-2-基)吡啶-2-基]-6-甲氧基-2-甲基苯基}-6,6-二甲基-3-(丙烷-2-基)-2,3,5,6,7,9-六氫唏并[2,3-c]吡咯-1,8-二酮
使用實施例5a所製造的(3R,9S)-9-[6-甲氧基-2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基]-6,6-二甲基-3-(丙烷-2-基)-2,3,5,6,7,9-六氫唏并[2,3-c]吡咯-1,8-二酮(200mg,0.384mmol)、2-(6-溴吡啶-2-基)丙烷-2-醇(99.5mg,0.460mmol)、第二代X-Phos預催化劑(15.0mg,0.0192mmol)、磷酸鉀n水合物(125mg,0.575mmol)、THF(1.0mL)及水(2.0mL)，藉由按照實施例3c進行反應及後處理，而獲得標題化合物(77.8mg,38%)。
(實施例32)
6-{3-[(3R,9S)-2-乙基-6,6-二甲基-1,8-二側氧基-3-(丙烷-2-基)-1,2,3,5,6,7,8,9-八氫唏并[2,3-c]吡咯-9-基]-4-甲氧基-2-甲基苯基}-3-甲基吡啶-2-甲醯胺
於實施例12c所製造的6-{3-[(3R,9S)-2-乙基-6,6-二甲基-1,8-二側氧基-3-(丙烷-2-基)-1,2,3,5,6,7,8,9-八氫 唏并[2,3-c]吡咯-9-基]-4-甲氧基-2-甲基苯基}-3-甲基吡啶-2-甲酸(100mg,0.179mmol)之DMF(1.0mL)溶液中，於室溫添加羰基二咪唑(34.8mg,0.215mmol)，並將反應溶液於室溫攪拌1小時。於反應溶液中添加氨水溶液(28%,0.50mL)，將反應溶液於室溫進一步攪拌30分鐘。於反應溶液中添加水而以乙酸乙酯提取後，將有機層依序以10%檸檬酸水溶液、飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥。減壓濃縮後，將殘渣藉由己烷及醚而結晶化，而獲得標題化合物(88.4mg,89%)。
(實施例33)
6-{4-甲氧基-2-甲基-3-[(3R,9S)-2,6,6-三甲基-1,8-二側氧基-3-(丙烷-2-基)-1,2,3,5,6,7,8,9-八氫唏并[2,3-c]吡咯-9-基]苯基}-3,4-二甲基吡啶-2-甲酸 三級丁基胺鹽
(33a)3,4-二甲基吡啶-2-碳化腈 1-氧化物
將3,4-二甲基吡啶-2-碳化腈(30.0g,227mmol)、過硫酸氫鉀製劑(Oxone)(101g,363mmol)之甲醇(150mL)及水(150mL)溶液，於室溫攪拌48小時。將反應溶液過濾後，添加硫代硫酸鈉(3.0g)及氯化鈉(33g)，將反應溶液以乙酸乙酯提取。將有機層以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥後，減壓濃縮，而獲得標題化合物(33.3g,99%)。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ ppm ppm：2.26(3H,s),2.38(3H,s),7.49(1H,d,J=6.7Hz),8.25(1H,d,J=6.7Hz).
(33b)6-氯-3,4-二甲基吡啶-2-碳化腈
將實施例33a所製造的3,4-二甲基吡啶-2-碳化腈 1-氧化物(33.3g,225mmol)之氯化磷醯(165mL,1.80mol)溶液於120℃攪拌12小時。將經冷卻的反應溶液流入冰冷水(2.0L)中，濾取析出的結晶，而獲得標題化合物(32.7g,87%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ ppm ppm：2.36(3H,s),2.47(3H,s),7.33(1H,s).
(33c)6-氯-3,4-二甲基吡啶-2-甲酸
將實施例33b所製造的6-氯-3,4-二甲基吡啶-2-碳化腈(28.3g,170mmol)及氫氧化鉀(33.6g,510mmol)之水(556mL)溶液於120℃攪拌2小時。於經冷卻的反應溶液中添加2M鹽酸(265mL)，並將反應溶液以乙酸乙酯提取。將有機層以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥後，減壓濃縮，而獲得標題化合物(28.3g,90%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ ppm ppm：2.26(3H,brs),2.49(3H,brs),7.07(1H,brs).
(33d)6-氯-3,4-二甲基吡啶-2-甲酸三級丁酯
於實施例33c所製造的6-氯-3,4-二甲基吡啶-2-甲酸(15.0g,80.8mmol)及吡啶(45.0mL)之三級丁醇(135mL)溶液中，於0℃添加p-甲苯磺醯氯(38.5g,202mmol)。將反應溶液於室溫攪拌16小時後，添加飽和碳酸氫鈉水溶液，並將反應溶液以乙酸乙酯提取。將有機層依序以水及飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥後，減壓濃縮，而獲得標題化合物(19.3g,99%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ ppm ppm：1.62(9H,s),2.29(3H,s),2.39(3H,s),7.18(1H,s).
(33e)6-{4-甲氧基-2-甲基-3-[(3R,9S)-2,6,6-三甲基-1,8-二側氧基-3-(丙烷-2-基)-1,2,3,5,6,7,8,9-八氫唏并[2,3-c]吡咯-9-基]苯基}-3,4-二甲基吡啶-2-甲酸三級丁酯
使用實施例5b所製造的(3R,9S)-9-[6-甲氧基-2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基]-2,6,6-三甲基-3-(丙烷-2-基)-2,3,5,6,7,9-六氫唏并[2,3-c]吡咯-1,8-二酮(300mg,0.560mmol)、實施例33d所製造的6-氯-3,4-二甲基吡啶-2-甲酸三級丁酯(185mg,0.673mmol)、第二代X-Phos預催化劑(44.1mg,0.0560mmol)、磷酸鉀(178mg,0.840mmol)、THF(1.0mL)及水(2.0mL)，藉由按照實施例3c進行反應及後處理，而獲得標題化合物(335mg,97%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ ppm ppm：0.84(3H,d,J=6.7Hz),1.01(3H,s),1.11(3H,s),1.15(3H,d,J=7.0Hz),1.63(9H,s),2.16(1H,d,J=15.6Hz),2.21-2.28(1H,m),2.23(1H,d,J=16.4Hz),2.31(3H,s),2.33(3H,s),2.41(1H,d,J=17.2Hz),2.53(1H,d,J=17.6Hz),2.75(3H,s),2.85(3H,s),3.67(3H,s),3.85(1H,dd,J=1.6,3.5Hz),5.08(1H,s),6.65(1H,d,J=8.6Hz),7.23(1H,s),7.25-7.26(1H,m).
(33f)6-{4-甲氧基-2-甲基-3-[(3R,9S)-2,6,6-三甲基-1,8-二側氧基-3-(丙烷-2-基)-1,2,3,5,6,7,8,9-八 氫唏并[2,3-c]吡咯-9-基]苯基}-3,4-二甲基吡啶-2-甲酸
使用實施例33e所製造的6-{4-甲氧基-2-甲基-3-[(3R,9S)-2,6,6-三甲基-1,8-二側氧基-3-(丙烷-2-基)-1,2,3,5,6,7,8,9-八氫唏并[2,3-c]吡咯-9-基]苯基}-3,4-二甲基吡啶-2-甲酸三級丁酯(335mg,0.545mmol)、二氯甲烷(1.7mL)及三氟乙酸(1.7mL)，藉由按照實施例3d進行反應及後處理，而獲得標題化合物(248mg,82%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ ppm ppm：0.85(3H,d,J=6.6Hz),1.05(3H,s),1.13(3H,s),1.17(3H,d,J=7.0Hz),2.20(1H,d,J=15.3Hz),2.25-2.30(1H,m),2.27(1H,d,J=15.3Hz),2.42(3H,s),2.44(1H,d,J=16.8Hz),2.55(1H,d,J=15.6Hz),2.75(3H,s),2.78(3H,s),2.87(3H,s),3.70(3H,s),3.88(1H,dd,J=1.6,3.5Hz),5.08(1H,s),6.70(1H,d,J=9.0Hz),7.18(1H,d,J=8.6Hz),7.45(1H,s).
MS(ESI/APCI)m/z：559[M+H]+.
(33g)6-{4-甲氧基-2-甲基-3-[(3R,9S)-2,6,6-三甲基-1,8-二側氧基-3-(丙烷-2-基)-1,2,3,5,6,7,8,9-八氫唏并[2,3-c]吡咯-9-基]苯基}-3,4-二甲基吡啶-2-甲酸 三級丁基胺鹽
使用實施例33f所製造的6-{4-甲氧基-2-甲基-3-[(3R,9S)-2,6,6-三甲基-1,8-二側氧基-3-(丙烷-2-基)-1,2,3,5,6,7,8,9-八氫唏并[2,3-c]吡咯-9-基]苯基}-3,4-二甲基吡啶-2-甲酸(80.0mg,0.143mmol)、乙醇 (0.80mL)及三級丁基胺(10%乙醇溶液；300μL,0.287mmol)，藉由按照實施例10b進行反應及後處理，而獲得標題化合物(91.3mg,97%)。
(實施例34)
6-{3-[(3R,9S)-2-乙基-6,6-二甲基-1,8-二側氧基-3-(丙烷-2-基)-1,2,3,5,6,7,8,9-八氫唏并[2,3-c]吡咯-9-基]-4-甲氧基-2-甲基苯基}-3,4-二甲基吡啶-2-甲酸 三級丁基胺鹽
(34a)6-{3-[(3R,9S)-2-乙基-6,6-二甲基-1,8-二側氧基-3-(丙烷-2-基)-1,2,3,5,6,7,8,9-八氫唏并[2,3-c]吡咯-9-基]-4-甲氧基-2-甲基苯基}-3,4-二甲基吡啶-2-甲酸三級丁酯
使用實施例12a所製造的(3R,9S)-2-乙基-9-[6-甲氧基-2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環-2-基)苯基]-6,6-二甲基-3-(丙烷-2-基)-2,3,5,6,7,9-六氫唏并[2,3-c]吡咯-1,8-二酮(285g,0.519mol)、實施例33d所製造的6-氯-3,4-二甲基吡啶-2-甲酸三級丁酯(138g,0.571mol)、第二代X-Phos預催化劑(40.8g,51.9mmol)、磷酸鉀(176g,0.829mol)、THF(941mL)及水(1880mL)，藉由按照實施例3c進行反應及後處理，而獲得標題化合物(326g,99%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ ppm ppm：0.81(3H,d,J=7.0Hz),1.02(3H,s),1.10(3H,t,J=7.0Hz),1.11(3H,s),1.19(3H,d,J=7.1Hz),1.63(9H,s),2.16(1H,d,J=17.2Hz),2.21-2.25(1H,m),2.23(1H,d,J=16.0 Hz),2.31(3H,s),2.34(3H,s),2.42(1H,d,J=17.6Hz),2.52(1H,d,J=17.6Hz),2.75(3H,s),2.92(1H,dq,J=7.0,14.1Hz),3.67(3H,s),3.80(1H,dq,J=7.4,14.5Hz),3.99(1H,dd,J=1.2,3.1Hz),5.08(1H,s),6.66(1H,d,J=8.6Hz),7.23(1H,d,J=8.6Hz),7.23(1H,s).
(34b)6-{3-[(3R,9S)-2-乙基-6,6-二甲基-1,8-二側氧基-3-(丙烷-2-基)-1,2,3,5,6,7,8,9-八氫唏并[2,3-c]吡咯-9-基]-4-甲氧基-2-甲基苯基}-3,4-二甲基吡啶-2-甲酸
使用實施例34a所製造的6-{3-[(3R,9S)-2-乙基-6,6-二甲基-1,8-二側氧基-3-(丙烷-2-基)-1,2,3,5,6,7,8,9-八氫唏并[2,3-c]吡咯-9-基]-4-甲氧基-2-甲基苯基}-3,4-二甲基吡啶-2-甲酸三級丁酯(295g,0.469mol)、二氯甲烷(1.5L)及三氟乙酸(1.5L)，藉由按照實施例3d進行反應及後處理，而獲得標題化合物(216g,80%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ ppm ppm：0.83(3H,d,J=6.6Hz),1.05(3H,s),1.11(3H,t,J=7.4Hz),1.13(3H,s),1.20(3H,d,J=7.0Hz),2.20(1H,d,J=16.0Hz),2.24-2.28(1H,m),2.26(1H,d,J=16.4Hz),2.42(3H,s),2.44(1H,d,J=16.8Hz),2.55(1H,d,J=17.6Hz),2.76(3H,s),2.78(3H,s),2.92(1H,dq,J=7.0,14.5Hz),3.70(3H,s),3.82(1H,dq,J=7.0,14.5Hz),4.02(1H,dd,J=1.2,3.1Hz),5.09(1H,s),6.70(1H,d,J=8.6Hz),7.18(1H,d,J=8.6Hz),7.46(1H,s).
(34c)6-{3-[(3R,9S)-2-乙基-6,6-二甲基-1,8- 二側氧基-3-(丙烷-2-基)-1,2,3,5,6,7,8,9-八氫唏并[2,3-c]吡咯-9-基]-4-甲氧基-2-甲基苯基}-3,4-二甲基吡啶-2-甲酸 三級丁基胺鹽
將實施例34b所製造的6-{3-[(3R,9S)-2-乙基-6,6-二甲基-1,8-二側氧基-3-(丙烷-2-基)-1,2,3,5,6,7,8,9-八氫唏并[2,3-c]吡咯-9-基]-4-甲氧基-2-甲基苯基}-3,4-二甲基吡啶-2-甲酸(216g,0.377mol)及t-丁基胺(30.3g,0.415mol)之乙酸乙酯(11.7L)溶液，於80℃攪拌2小時。將反應溶液冷卻至室溫，濾取析出的結晶，藉由於50℃乾燥5日，而獲得標題化合物(231g,80%)。
(實施例35)
(3R,9S)-9-[3-(6-胺基吡啶-2-基)-6-甲氧基-2-甲基苯基]-6,6-二甲基-3-(丙烷-2-基)-2,3,5,6,7,9-六氫唏并[2,3-c]吡咯-1,8-二酮
使用實施例5a所製造的(3R,9S)-9-[6-甲氧基-2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基]-6,6-二甲基-3-(丙烷-2-基)-2,3,5,6,7,9-六氫唏并[2,3-c]吡咯-1,8-二酮(300mg,0.575mmol)、6-溴吡啶-2-胺(119mg,0.690mmol)、第二代X-Phos預催化劑(22.6mg,0.0288mmol)、磷酸鉀n水合物(183mg,0.863mmol)、THF(1.0mL)及水(2.0mL)，藉由按照實施例3c進行反應及後處理，而獲得標題化合物(110mg,39%)。
(實施例36)
(3R,9S)-9-[3-(2-胺基嘧啶-4-基)-6-甲氧基-2-甲基苯基]-6,6-二甲基-3-(丙烷-2-基)-2,3,5,6,7,9-六氫唏并 [2,3-c]吡咯-1,8-二酮
(36a)(4-{3-[(3R,9S)-6,6-二甲基-1,8-二側氧基-3-(丙烷-2-基)-1,2,3,5,6,7,8,9-八氫唏并[2,3-c]吡咯-9-基]-4-甲氧基-2-甲基苯基}嘧啶-2-基)醯亞胺二碳酸二-三級丁酯
使用實施例5a所製造的(3R,9S)-9-[6-甲氧基-2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基]-6,6-二甲基-3-(丙烷-2-基)-2,3,5,6,7,9-六氫唏并[2,3-c]吡咯-1,8-二酮(400mg,0.767mmol)、(4-氯嘧啶-2-基)醯亞胺二碳酸二-三級丁酯(304mg,0.921mmol)、第二代X-Phos預催化劑(30.2mg,0.0384mmol)、磷酸鉀n水合物(244mg,1.15mmol)、THF(2.0mL)及水(4.0mL)，藉由按照實施例3c進行反應及後處理，而獲得標題化合物(204mg,39%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ ppm ppm：0.88-0.91(3H,m),1.02(3H,s),1.02-1.04(3H,m),1.13(3H,s),1.44(18H,s),2.05-2.12(1H,m),2.18(1H,d,J=16.8Hz),2.25(1H,d,J=16.4Hz),2.43(1H,d,J=16.8Hz),2.55(1H,d,J=17.2Hz),2.82(3H,s),3.70(3H,s),4.02(1H,d,J=3.9Hz),5.09(1H,s),6.73(1H,d,J=8.6Hz),7.30(1H,d,J=8.6Hz),7.33(1H,d,J=5.1Hz),8.72(1H,d,J=5.1Hz).
(36b)(3R,9S)-9-[3-(2-胺基嘧啶-4-基)-6-甲氧基-2-甲基苯基]-6,6-二甲基-3-(丙烷-2-基)-2,3,5,6,7,9-六氫唏并[2,3-c]吡咯-1,8-二酮
使用實施例36a所製造的(4-{3-[(3R,9S)-6,6-二甲基-1,8-二側氧基-3-(丙烷-2-基)-1,2,3,5,6,7,8,9-八氫唏并[2,3-c]吡咯-9-基]-4-甲氧基-2-甲基苯基}嘧啶-2-基)醯亞胺二碳酸二-三級丁酯(204mg,0.296mmol)、二氯甲烷(2.0mL)及三氟乙酸(2.0mL)，藉由按照實施例3d進行反應及後處理，而獲得標題化合物(79.0mg,55%)。
(實施例37)
2,4-二甲基-7-[(3R,9S)-2,6,6-三甲基-1,8-二側氧基-3-(丙烷-2-基)-1,2,3,5,6,7,8,9-八氫唏并[2,3-c]吡咯-9-基]-1-苯并呋喃-5-甲酸 三級丁基胺鹽
(37a)7-{(Z)-[(5R)-2,4-二側氧基-5-(丙烷-2-基)吡咯啶-3-亞基]甲基}-2,4-二甲基-1-苯并呋喃-5-甲酸三級丁酯
於7-甲醯基-2,4-二甲基-1-苯并呋喃-5-甲酸三級丁酯(WO2014061764；655mg,2.39mmol)及公知化合物(5R)-5-(丙烷-2-基)吡咯啶-2,4-二酮(371mg,2.63mmol)之乙腈(6.0mL)溶液中，於室溫添加L-脯胺酸(27.5mg,0.239mmol)，將反應溶液於室溫攪拌30分鐘。將反應液以乙酸乙酯稀釋，有機層以水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥。減壓濃縮後，將殘渣以矽膠管柱層析(己烷/乙酸乙酯；1：4)純化，而獲得標題化合物(406mg,43%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ ppm ppm：0.90(3H,d,J=6.7Hz),1.07(3H,d,J=7.0Hz),1.68(9H,s),2.17-2.42(1H,m),2.51(3H,d,J=1.2Hz),2.77(3H,s),3.87(1H,d,J=3.1Hz),6.21(1H,brs),6.53(1H,d,J=1.2Hz),8.39(1H,s),9.61(1H,s).
(37b)7-[(3R,9S)-6,6-二甲基-1,8-二側氧基-3-(丙烷-2-基)-1,2,3,5,6,7,8,9-八氫唏并[2,3-c]吡咯-9-基]-2,4-二甲基-1-苯并呋喃-5-甲酸三級丁酯
使用實施例37a所製造的7-{(Z)-[(5R)-2,4-二側氧基-5-(丙烷-2-基)吡咯啶-3-亞基]甲基}-2,4-二甲基-1-苯并呋喃-5-甲酸三級丁酯(808mg,2.03mmol)、5,5-二甲-1,3-環己二酮(313mg,2.23mmol)、DMF(10mL)、碳酸銫(1.66g,5.09mmol)及甲烷磺醯氯(189μL,2.44mmol)，藉由按照實施例4a進行反應及後處理，而獲得標題化合物(420mg,40%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ ppm ppm：0.72-0.77(3H,m),0.86-0.91(3H,m),0.96(3H,s),1.12(3H,s),1.56(9H,s),2.04-2.11(1H,m),2.15(1H,d,J=16.4Hz),2.25(1H,d,J=16.4Hz),2.43(3H,s),2.49(1H,d,J=17.6Hz),2.58(1H,d,J=17.2Hz),2.61(3H,s),4.05-4.07(1H,m),5.01(1H,s),6.05(1H,brs),6.38(1H,d,J=1.2Hz),7.66(1H,s).
(37c)2,4-二甲基-7-[(3R,9S)-2,6,6-三甲基-1,8-二側氧基-3-(丙烷-2-基)-1,2,3,5,6,7,8,9-八氫唏并[2,3-c]吡咯-9-基]-1-苯并映喃-5-甲酸三級丁酯
使用實施例37b所製造的7-[(3R,9S)-6,6-二甲基-1,8-二側氧基-3-(丙烷-2-基)-1,2,3,5,6,7,8,9-八氫唏并[2,3-c]吡咯-9-基]-2,4-二甲基-1-苯并呋喃-5-甲酸三級丁酯(245mg,0.471mmol)、碘甲烷(292μL,4.71mmol)、DMF(2.5mL)及氫化鈉(60%,20.7mg,0.518mmol)，藉由 按照實施例1g進行反應及後處理，而獲得標題化合物(214mg,85%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ ppm ppm：0.78(3H,d,J=7.0Hz),1.00(3H,s),1.12(3H,s),1.16(3H,d,J=7.4Hz),1.56(9H,s),2.16(1H,d,J=16.0Hz),2.23-2.27(1H,m),2.25(1H,d,J=16.4Hz),2.44(3H,s),2.52(1H,d,J=17.6Hz),2.59(1H,d,J=17.6Hz),2.60(3H,s),2.82(3H,s),3.89-3.91(1H,m),5.04(1H,s),6.39(1H,d,J=1.2Hz),7.67(1H,s).
(37d)2,4-二甲基-7-[(3R,9S)-2,6,6-三甲基-1,8-二側氧基-3-(丙烷-2-基)-1,2,3,5,6,7,8,9-八氫唏并[2,3-c]吡咯-9-基]-1-苯并呋喃-5-甲酸
使用實施例37c所製造的2,4-二甲基-7-[(3R,9S)-2,6,6-三甲基-1,8-二側氧基-3-(丙烷-2-基)-1,2,3,5,6,7,8,9-八氫唏并[2,3-c]吡咯-9-基]-1-苯并呋喃-5-甲酸三級丁酯(214mg,0.401mmol)、二氯甲烷(1.0mL)及三氟乙酸(1.0mL)，藉由按照實施例3d進行反應及後處理，而獲得標題化合物(129mg,68%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ ppm ppm：0.80(3H,d,J=7.0Hz),1.00(3H,s),1.12(3H,s),1.17(3H,d,J=7.0Hz),2.17(1H,d,J=16.4Hz),2.24-2.30(1H,m),2.26(1H,d,J=16.4Hz),2.45(3H,s),2.57(2H,s),2.68(3H,s),2.83(3H,s),3.91-3.93(1H,m),5.06(1H,s),6.43(1H,d,J=1.2Hz),7.94(1H,s).
MS(ESI/APCI)m/z：478[M+H]+.
(37e)2,4-二甲基-7-[(3R,9S)-2,6,6-三甲基-1,8-二側氧基-3-(丙烷-2-基)-1,2,3,5,6,7,8,9-八氫唏并[2,3-c]吡咯-9-基]-1-苯并呋喃-5-甲酸 三級丁基胺鹽
使用實施例37d所製造的2,4-二甲基-7-[(3R,9S)-2,6,6-三甲基-1,8-二側氧基-3-(丙烷-2-基)-1,2,3,5,6,7,8,9-八氫唏并[2,3-c]吡咯-9-基]-1-苯并呋喃-5-甲酸(80.0mg,0.168mol)、乙醇(2.0mL)及三級丁基胺(35μL,0.336mmol)，藉由按照實施例10b進行反應及後處理，而獲得標題化合物(92.3mg,79%)。
(實施例38)
1-(6-{3-[(3R,9S)-6,6-二甲基-1,8-二側氧基-3-(丙烷-2-基)-1,2,3,5,6,7,8,9-八氫唏并[2,3-c]吡咯-9-基]-4-甲氧基-2-甲基苯基}吡啶-2-基)脲
於實施例35所製造的(3R,9S)-9-[3-(6-胺基吡啶-2-基)-6-甲氧基-2-甲基苯基]-6,6-二甲基-3-(丙烷-2-基)-2,3,5,6,7,9-六氫唏并[2,3-c]吡咯-1,8-二酮(41.9mg,0.0859mmol)及三乙基胺(29.9mg,0.215mmol)之THF(1.0mL)溶液中，於0℃添加三光氣(12.8mg,0.0430mmol)，將反應溶液於0℃攪拌1小時。於反應溶液中添加氨水溶液(28%,10μl,0.172mmol)，反應溶液於0℃進一步攪拌1小時。於反應溶液中加入水，以乙酸乙酯提取2次。將有機層以無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮後，將殘渣以矽膠管柱層析(二氯甲烷/甲醇；9：1)純化，藉由己烷及乙醇而結晶化，而獲得標題化合物(6.1mg,14%)。
(實施例39)
(3R,9S)-9-{3-[6-(2-羥基丙烷-2-基)-5-甲基吡啶-2-基]-6-甲氧基-2-甲基苯基}-2,6,6-三甲基-3-(丙烷-2-基)-2,3,5,6,7,9-六氫唏并[2,3-c]吡咯-1,8-二酮
(39a)2-(6-氯-3-甲基吡啶-2-基)丙烷-2-醇
氮氣環境下，於6-氯-3-甲基吡啶-2-甲酸三級丁酯(WO2014142127；1.00g,4.39mmol)之THF(20mL)溶液中，於0℃添加甲基溴化鎂(methylmagnesium bromide)(1.10M於THF；12.0mL,13.2mmol)，將反應溶液於0℃攪拌30分鐘。於反應溶液中添加1M鹽酸(pH=7)，以乙酸乙酯提取2次。有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥。減壓濃縮後，將殘渣以矽膠管柱層析(己烷/乙酸乙酯；7：3)純化，而獲得標題化合物(790mg,97%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm：1.59(6H,s),2.46(3H,s),5.55(1H,s),7.16(1H,d,J=7.8Hz),7.45(1H,dd,J=0.8,8.2Hz).
(39b)(3R,9S)-9-{3-[6-(2-羥基丙烷-2-基)-5-甲基吡啶-2-基]-6-甲氧基-2-甲基苯基}-2,6,6-三甲基-3-(丙烷-2-基)-2,3,5,6,7,9-六氫唏并[2,3-c]吡咯-1,8-二酮
使用實施例5b所製造的(3R,9S)-9-[6-甲氧基-2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基]-2,6,6-三甲基-3-(丙烷-2-基)-2,3,5,6,7,9-六氫唏并[2,3-c]吡咯-1,8-二酮(200mg,0.373mmol)、實施例39a所製造的2-(6-氯-3-甲基吡啶-2-基)丙烷-2-醇(83.2mg,0.448mmol)、第二代X-Phos預催化劑(14.7mg,0.0187 mmol)、磷酸鉀n水合物(119mg,0.560mmol)、THF(1.0mL)及水(2.0mL)，藉由按照實施例3c進行反應及後處理，而獲得標題化合物(130mg,67%)。
(實施例40)
(3R,9S)-9-{3-[6-(2-羥基丙烷-2-基)-5-甲基吡啶-2-基]-6-甲氧基-2-甲基苯基}-6,6-二甲基-3-(丙烷-2-基)-2,3,5,6,7,9-六氫唏并[2,3-c]吡咯-1,8-二酮
使用實施例5a所製造的(3R,9S)-9-[6-甲氧基-2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基]-6,6-二甲基-3-(丙烷-2-基)-2,3,5,6,7,9-六氫唏并[2,3-c]吡咯-1,8-二酮(200mg,0.384mmol)、實施例39a所製造的2-(6-氯-3-甲基吡啶-2-基)丙烷-2-醇(85.4mg,0.460mmol)、第二代X-Phos預催化劑(15.1mg,0.0192mmol)、磷酸鉀n水合物(122mg,0.575mmol)、THF(2.0mL)及水(2.0mL)，藉由按照實施例3c進行反應及後處理，而獲得標題化合物(140mg,67%)。
(實施例41)
3-胺基-6-{3-[(3R,9S)-1,8-二側氧基-3-(丙烷-2-基)-2,3,5,7,8,9-六氫-1H-螺[唏并[2,3-c]吡咯-6,1’-環丁烷]-9-基]-4-甲氧基-2-甲基苯基}吡啶-2-甲酸
(41a)7-[6-甲氧基-2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯亞甲基]螺[3.5]壬-6,8-二酮
使用實施例1b所製造的6-甲氧基-2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯甲醛(2.00g,7.24mmol)、乙腈(10mL)、公知化合物螺[3.5]壬-6,8-二酮 (1.32g,8.69mmol)及L脯胺酸(41.7mg,0.362mmol)，藉由按照實施例1d進行反應及後處理，而獲得標題化合物(1.36g,46%)。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)：δ ppm ppm：1.31(12H,s),1.91-2.01(6H,m),2.42(3H,s),2.75(2H,s)2.82(2H,s),3.74(3H,s),6.69(1H,d,J=8.5Hz),7.77(1H,d,J=8.5Hz),7.90(1H,s).
MS(ESI/APCI)m/z：411[M+H]+.
(41b)(3R,9S)-9-[6-甲氧基-2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基]-3-(丙烷-2-基)-2,3,5,9-四氫-1H-螺[唏并[2,3-c]吡咯-6,1’-環丁烷]-1,8(7H)-二酮
使用實施例41a所製造的7-[6-甲氧基-2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯亞甲基]螺[3.5]壬-6,8-二酮(1.35g,3.29mmol)、公知化合物(5R)-5-(丙烷-2-基)吡咯啶-2,4-二酮(511mg,3.62mmol)、DMF(16mL)、碳酸銫(2.68g,8.23mmol)及甲烷磺醯氯(306μL,3.95mmol)，藉由按照實施例4a進行反應及後處理，而獲得標題化合物(1.04g,59%)。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)：δ ppm ppm：0.85(3H,d,J=6.9Hz),1.10(3H,d,J=6.9Hz),1.31(12H,s),1.66-1.93(6H,m),2.02-2.08(1H,m),2.37(1H,d,J=16.4Hz),2.49(1H,d,J=16.1Hz),2.64(1H,dd,J=1.0,17.4Hz),2.69(1H,d,J=17.4Hz),3.00(3H,s),3.63(3H,s),3.98(1H,dd,J=1.5,4.2Hz),5.07(1H,s),5.70 (1H,br),6.55(1H,d,J=8.6Hz),7.60(1H,d,J=8.3Hz).
MS(ESI/APCI)m/z：534[M+H]+.
(41c)3-胺基-6-{3-[(3R,9S)-1,8-二側氧基-3-(丙烷-2-基)-2,3,5,7,8,9-六氫-1H-螺[唏并[2,3-c]吡咯-6,1’-環丁烷]-9-基]-4-甲氧基-2-甲基苯基}吡啶-2-甲酸苯甲酯
使用實施例41b所製造的(3R,9S)-9-[6-甲氧基-2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基]-3-(丙烷-2-基)-2,3,5,9-四氫-1H-螺[唏并[2,3-c]吡咯-6,1’-環丁烷]-1,8(7H)-二酮(250mg,0.469mmol)、實施例29b所製造的3-胺基-6-溴吡啶-2-甲酸苯甲酯(173mg,0.562mmol)、第二代X-Phos預催化劑(18.4mg,0.0234mmol)、磷酸鉀n水合物(149mg,0.703mmol)、THF(1.7mL)及水(3.4mL)，藉由按照實施例3c進行反應及後處理，而獲得標題化合物(239mg,81%)。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)：δ ppm ppm：0.90(3H,d,J=6.8Hz),1.03(3H,d,J=7.1Hz),1.82-1.94(6H,m),2.06-2.10(1H,m),2.38(1H,d,J=16.4Hz),2.51(1H,d,J=16.0Hz),2.66(1H,dd,J=0.9,17.3Hz),2.70(3H,s),2.72(1H,d,J=16.7Hz),3.66(3H,s),4.01(1H,d,J=4.3Hz),5.01(1H,s),5.43(2H,s),5.58(1H,br),6.65(1H,d,J=8.5Hz),7.21(1H,d,J=8.5Hz),7.29-7.37(5H,m),7.49(2H,d,J=7.4Hz).
MS(ESI/APCI)m/z：634[M+H]+.
(41d)3-胺基-6-{3-[(3R,9S)-1,8-二側氧基-3-(丙烷-2-基)-2,3,5,7,8,9-六氫-1H-螺[唏并[2,3-c]吡咯-6,1’-環丁烷]-9-基]-4-甲氧基-2-甲基苯基}吡啶-2-甲酸
使用實施例41c所製造的3-胺基-6-{3-[(3R,9S)-1,8-二側氧基-3-(丙烷-2-基)-2,3,5,7,8,9-六氫-1H-螺[唏并[2,3-c]吡咯-6,1’-環丁烷]-9-基]-4-甲氧基-2-甲基苯基}吡啶-2-甲酸苯甲酯(234mg,0.369mmol)、鈀碳(10%,117mg)及乙醇(5.4mL)，藉由按照實施例1h進行反應及後處理，而獲得標題化合物(150mg,75%)。
(實施例42)
3-胺基-6-{4-甲氧基-2-甲基-3-[(3R,9S)-2-甲基-1,8-二側氧基-3-(丙烷-2-基)-2,3,5,7,8,9-六氫-1H-螺[唏并[2,3-c]吡咯-6,1’-環丁烷]-9-基]苯基}吡啶-2-甲酸
(42a)(3R,9S)-9-[6-甲氧基-2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基]-2-甲基-3-(丙烷-2-基)-2,3,5,9-四氫-1H-螺[唏并[2,3-c]吡咯-6,1’-環丁烷]-1,8(7H)-二酮
使用實施例41b所製造的(3R,9S)-9-[6-甲氧基-2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基]-3-(丙烷-2-基)-2,3,5,9-四氫-1H-螺[唏并[2,3-c]吡咯-6,1’-環丁烷]-1,8(7H)-二酮(469mg,0.879mmol)、碘甲烷(547μL,8.79mmol)、DMF(5.0mL)及氫化鈉(63%,36.8mg,0.967mmol)，藉由按照實施例1g進行反應及後處理，而獲得標題化合物(348mg,72%)。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)：δ ppm ppm：0.81(3H,d, J=6.8Hz),1.14(3H,d,J=7.4Hz),1.29(12H,s),1.70-1.92(6H,m),2.20-2.27(1H,m),2.36(1H,d,J=16.4Hz),2.48(1H,dd,J=0.9,16.4Hz),2.63(1H,d,J=16.2Hz),2.68(1H,d,J=17.3Hz),2.82(3H,s),3.02(3H,s),3.63(3H,s),3.83(1H,dd,J=1.4,3.1Hz),5.07(1H,s),6.53(1H,d,J=8.5Hz),7.59(1H,d,J=8.5Hz).
MS(ESI/APCI)m/z：548[M+H]+.
(42b)3-胺基-6-{4-甲氧基-2-甲基-3-[(3R,9S)-2-甲基-1,8-二側氧基-3-(丙烷-2-基)-2,3,5,7,8,9-六氫-1H-螺[唏并[2,3-c]吡咯-6,1’-環丁烷]-9-基]苯基}吡啶-2-甲酸苯甲酯
使用實施例42a所製造的(3R,9S)-9-[6-甲氧基-2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基]-2-甲基-3-(丙烷-2-基)-2,3,5,9-四氫-1H-螺[唏并[2,3-c]吡咯-6,1’-環丁烷]-1,8(7H)-二酮(170mg,0.311mmol)、實施例29b所製造的3-胺基-6-溴吡啶-2-甲酸苯甲酯(114mg,0.373mmol)、第二代X-Phos預催化劑(12.2mg,0.0155mmol)、磷酸鉀n水合物(98.9mg,0.466mmol)、THF(1.1mL)及水(2.2mL)，藉由按照實施例3c進行反應及後處理，而獲得標題化合物(142mg,71%)。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)：δ ppm ppm：0.84(3H,d,J=6.8Hz),1.16(3H,d,J=7.4Hz),1.72-1.93(6H,m),2.22-2.29(1H,m),2.37(1H,d,J=16.4Hz),2.51(1H,d,J=16.2Hz),2.65(1H,dd,J=0.9,17.3Hz),2.72(3H,s),2.70(1H,d,J=18.7Hz),2.84(3H,s),3.65(3H,s),3.85 (1H,dd,J=1.4,3.1Hz),4.77(2H,br),5.03(1H,s),6.63(1H,d,J=8.5Hz),7.06(1H,d,J=8.5Hz),7.19(1H,d,J=8.5Hz),7.28(1H,dt,J=2.3,7.4Hz),7.32-7.36(3H,m),7.52(2H,d,J=7.1Hz).
MS(ESI/APCI)m/z：648[M+H]+.
(42c)3-胺基-6-{4-甲氧基-2-甲基-3-[(3R,9S)-2-甲基-1,8-二側氧基-3-(丙烷-2-基)-2,3,5,7,8,9-六氫-1H-螺[唏并[2,3-c]吡咯-6,1’-環丁烷]-9-基]苯基}吡啶-2-甲酸
使用實施例42b所製造的3-胺基-6-{4-甲氧基-2-甲基-3-[(3R,9S)-2-甲基-1,8-二側氧基-3-(丙烷-2-基)-2,3,5,7,8,9-六氫-1H-螺[唏并[2,3-c]吡咯-6,1’-環丁烷]-9-基]苯基}吡啶-2-甲酸苯甲酯(138mg,0.213mmol)、鈀碳(10%,69.0mg)及乙醇(3.1mL)，藉由按照實施例1h進行反應及後處理，而獲得標題化合物(79.0mg,67%)。
(實施例43)
6-{4-甲氧基-2-甲基-3-[(3R,9S)-2-甲基-1,8-二側氧基-3-(丙烷-2-基)-2,3,5,7,8,9-六氫-1H-螺[唏并[2,3-c]吡咯-6,1’-環丁烷]-9-基]苯基}-3-甲基吡啶-2-甲酸
(43a)6-{4-甲氧基-2-甲基-3-[(3R,9S)-2-甲基-1,8-二側氧基-3-(丙烷-2-基)-2,3,5,7,8,9-六氫-1H-螺[唏并[2,3-c]吡咯-6,1’-環丁烷]-9-基]苯基}-3-甲基吡啶-2-甲酸三級丁酯
使用實施例42a所製造的(3R,9S)-9-[6-甲氧基-2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基 ]-2-甲基-3-(丙烷-2-基)-2,3,5,9-四氫-1H-螺[唏并[2,3-c]吡咯-6,1’-環丁烷]-1,8(7H)-二酮(170mg,0.311mmol)、公知化合物6-氯-3-甲基吡啶-2-甲酸三級丁酯(84.8mg,0.373mmol)、第二代X-Phos預催化劑(12.2mg,0.0155mmol)、磷酸鉀n水合物(98.9mg,0.466mmol)、THF(1.1mL)及水(2.2mL)，藉由按照實施例3c進行反應及後處理，而獲得標題化合物(146mg,77%)。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)：δ ppm ppm：0.84(3H,d,J=7.1Hz),1.16(3H,d,J=7.1Hz),1.64(9H,s),1.72-1.94(6H,m),2.22-2.29(1H,m),2.37(1H,d,J=16.2Hz),2.49(3H,s),2.51(1H,d,J=17.0Hz),2.65(1H,dd,J=0.9,17.3Hz),2.71(1H,d,J=17.6Hz),2.75(3H,s),2.84(3H,s),3.66(3H,s),3.85(1H,dd,J=1.1,3.1Hz),5.04(1H,s),6.66(1H,d,J=8.5Hz),7.30(1H,d,J=8.5Hz),7.39(1H,d,J=7.9Hz),7.56(1H,d,J=7.9Hz).
MS(ESI/APCI)m/z：613[M+H]+.
(43b)6-{4-甲氧基-2-甲基-3-[(3R,9S)-2-甲基-1,8-二側氧基-3-(丙烷-2-基)-2,3,5,7,8,9-六氫-1H-螺[唏并[2,3-c]吡咯-6,1’-環丁烷]-9-基]苯基}-3-甲基吡啶-2-甲酸
使用實施例43a所製造的6-{4-甲氧基-2-甲基-3-[(3R,9S)-2-甲基-1,8-二側氧基-3-(丙烷-2-基)-2,3,5,7,8,9-六氫-1H-螺[唏并[2,3-c]吡咯-6,1’-環丁烷]-9-基]苯基}-3-甲基吡啶-2-甲酸三級丁酯(141mg, 0.230mmol)、二氯甲烷(1.4mL)及三氟乙酸(0.7mL)，藉由按照實施例3d進行反應及後處理，而獲得標題化合物(106mg,83%)。
(實施例44)
3-胺基-6-{3-[(3R,9S)-2-乙基-1,8-二側氧基-3-(丙烷-2-基)-2,3,5,7,8,9-六氫-1H-螺[唏并[2,3-c]吡咯-6,1’-環丁烷]-9-基]-4-甲氧基-2-甲基苯基}吡啶-2-甲酸
(44a)(3R,9S)-2-乙基-9-[6-甲氧基-2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基]-3-(丙烷-2-基)-2,3,5,9-四氫-1H-螺[唏并[2,3-c]吡咯-6,1’-環丁烷]-1,8(7H)-二酮
使用實施例41b所製造的(3R,9S)-9-[6-甲氧基-2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基]-3-(丙烷-2-基)-2,3,5,9-四氫-1H-螺[唏并[2,3-c]吡咯-6,1’-環丁烷]-1,8(7H)-二酮(304mg,0.570mmol)、碘乙烷(456μL,5.70mmol)、1,3-二甲基-3,4,5,6-四氫-2(1H)-嘧啶酮(3.0mL)及氫化鈉(63%,23.9mg,0.627mmol)，藉由按照實施例1g進行反應及後處理，而獲得標題化合物(97.0mg,30%)。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)：δ ppm ppm：0.78(3H,d,J=6.8Hz),1.08(3H,t,J=7.4Hz),1.17(3H,d,J=7.1Hz),1.29(12H,s),1.69-1.92(6H,m),2.17-2.24(1H,m),2.36(1H,d,J=16.2Hz),2.48(1H,dd,J=0.9,16.4Hz),2.63(1H,dd,J=1.1,17.3Hz),2.68(1H,d,J=17.3Hz),2.90(1H,dq,J=7.1,14.2Hz),3.02(3H,s),3.63(3H,s), 3.75(1H,dq,J=7.4,14.5Hz),3.96(1H,dd,J=1.7,3.4Hz),5.07(1H,s),6.54(1H,d,J=8.5Hz),7.60(1H,d,J=8.5Hz).
MS(ESI/APCI)m/z：562[M+H]+.
(44b)3-胺基-6-{3-[(3R,9S)-2-乙基-1,8-二側氧基-3-(丙烷-2-基)-2,3,5,7,8,9-六氫-1H-螺[唏并[2,3-c]吡咯-6,1’-環丁烷]-9-基]-4-甲氧基-2-甲基苯基}吡啶-2-甲酸苯甲酯
使用實施例44a所製造的(3R,9S)-2-乙基-9-[6-甲氧基-2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基]-3-(丙烷-2-基)-2,3,5,9-四氫-1H-螺[唏并[2,3-c]吡咯-6,1’-環丁烷]-1,8(7H)-二酮(92.0mg,0.164mmol)、實施例29b所製造的3-胺基-6-溴吡啶-2-甲酸苯甲酯(60.0mg,0.195mmol)、第二代X-Phos預催化劑(6.4mg,0.00813mmol)、磷酸鉀n水合物(52.0mg,0.245mmol)、THF(0.6mL)及水(1.2mL)，藉由按照實施例3c進行反應及後處理，而獲得標題化合物(78.0mg,72%)。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)：δ ppm ppm：0.81(3H,d,J=7.1Hz),1.08(3H,t,J=7.4Hz),1.19(3H,d,J=7.1Hz),1.72-1.93(6H,m),2.19-2.26(1H,m),2.38(1H,d,J=16.4Hz),2.51(1H,d,J=16.4Hz),2.65(1H,d,J=16.4Hz),2.71(1H,d,J=19.8Hz),2.73(3H,s),2.92(1H,dq,J=7.4,14.5Hz),3.66(3H,s),3.77(1H,dq,J=7.1,14.5Hz),3.99(1H,dd,J=1.4,3.1Hz),4.75(2H,br),5.03(1H,s),5.42(1H,d,J=12.5Hz),5.46(1H,d,J =12.5Hz),6.63(1H,d,J=8.5Hz),7.06(1H,d,J=8.2Hz),7.19(1H,d,J=8.5Hz),7.28(1H,dt,J=1.4,7.4Hz),7.33-7.36(3H,m),7.52(2H,d,J=7.1Hz).
MS(ESI/APCI)m/z：662[M+H]+.
(44c)3-胺基-6-{3-[(3R,9S)-2-乙基-1,8-二側氧基-3-(丙烷-2-基)-2,3,5,7,8,9-六氫-1H-螺[唏并[2,3-c]吡咯-6,1’-環丁烷]-9-基]-4-甲氧基-2-甲基苯基}吡啶-2-甲酸
使用實施例44b所製造的3-胺基-6-{3-[(3R,9S)-2-乙基-1,8-二側氧基-3-(丙烷-2-基)-2,3,5,7,8,9-六氫-1H-螺[唏并[2,3-c]吡咯-6,1’-環丁烷]-9-基]-4-甲氧基-2-甲基苯基}吡啶-2-甲酸苯甲酯(73.0mg,0.110mmol)、鈀碳(10%,37.0mg)及乙醇(1.6mL)，藉由按照實施例1h進行反應及後處理，而獲得標題化合物(10.0mg,16%)。
(實施例45)
6-{3-[(3R,9S)-2-乙基-1,8-二側氧基-3-(丙烷-2-基)-2,3,5,7,8,9-六氫-1H-螺[唏并[2,3-c]吡咯-6,1’-環丁烷]-9-基]-4-甲氧基-2-甲基苯基}-3-甲基吡啶-2-甲酸
(45a)6-{3-[(3R,9S)-2-乙基-1,8-二側氧基-3-(丙烷-2-基)-2,3,5,7,8,9-六氫-1H-螺[唏并[2,3-c]吡咯-6,1’-環丁烷]-9-基]-4-甲氧基-2-甲基苯基}-3-甲基吡啶-2-甲酸三級丁酯
使用實施例44a所製造的(3R,9S)-2-乙基-9-[6-甲氧基-2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基]-3-(丙烷-2-基)-2,3,5,9-四氫-1H-螺[唏并 [2,3-c]吡咯-6,1’-環丁烷]-1,8(7H)-二酮(112mg,0.199mmol)、公知化合物6-氯-3-甲基吡啶-2-甲酸三級丁酯(54.5mg,0.239mmol)、第二代X-Phos預催化劑(78.5mg,0.00997mmol)、磷酸鉀n水合物(63.5mg,0.299mmol)、THF(0.7mL)及水(1.4mL)，藉由按照實施例3c進行反應及後處理，而獲得標題化合物(93.0mg,74%)。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)：δ ppm ppm：0.81(3H,d,J=6.8Hz),1.08(3H,t,J=7.1Hz),1.19(3H,d,J=7.1Hz),1.64(9H,s),1.73-1.93(6H,m),2.20-2.26(1H,m),2.37(1H,d,J=16.4Hz),2.50(3H,s),2.52(1H,d,J=14.2Hz),2.65(1H,d,J=16.2Hz),2.71(1H,d,J=17.3Hz),2.75(3H,s),2.92(1H,dq,J=7.4,14.5Hz),3.67(3H,s),3.78(1H,dq,J=7.1,14.5Hz),3.99(1H,dd,J=1.4,3.4Hz),5.04(1H,s),6.67(1H,d,J=8.8Hz),7.34(1H,d,J=8.5Hz),7.42(1H,d,J=7.9Hz),7.60(1H,d,J=8.2Hz).
MS(ESI/APCI)m/z：627[M+H]+.
(45b)6-{3-[(3R,9S)-2-乙基-1,8-二側氧基-3-(丙烷-2-基)-2,3,5,7,8,9-六氫-1H-螺[唏并[2,3-c]吡咯-6,1’-環丁烷]-9-基]-4-甲氧基-2-甲基苯基}-3-甲基吡啶-2-甲酸
使用實施例45a所製造的6-{3-[(3R,9S)-2-乙基-1,8-二側氧基-3-(丙烷-2-基)-2,3,5,7,8,9-六氫-1H-螺[唏并[2,3-c]吡咯-6,1’-環丁烷]-9-基]-4-甲氧基-2-甲基苯基}-3-甲基吡啶-2-甲酸三級丁酯(88.0mg,0.140mmol)、二 氯甲烷(0.9mL)及三氟乙酸(0.45mL)，藉由按照實施例3d進行反應及後處理，而獲得標題化合物(22.0mg,27%)。
(實施例46)
(3R,9S)-9-[3-(3,4-二氫-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]-6-基)-6-甲氧基-2-甲基苯基]-2,6,6-三甲基-3-(丙烷-2-基)-2,3,5,6,7,9-六氫唏并[2,3-c]吡咯-1,8-二酮
使用實施例5b所製造的(3R,9S)-9-[6-甲氧基-2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基]-2,6,6-三甲基-3-(丙烷-2-基)-2,3,5,6,7,9-六氫唏并[2,3-c]吡咯-1,8-二酮(150mg,0.280mmol)、6-溴-3,4-二氫-2H-吡啶并[3,2-b][1,4](72.3mg,0.336mmol)、第二代X-Phos預催化劑(11.0mg,0.0140mmol)、磷酸鉀n水合物(89.2mg,0.420mmol)、THF(1.0mL)及水(2.0mL)，藉由按照實施例3c進行反應及後處理，而獲得標題化合物(61.0mg,40%)。
(實施例47)
6-(3-{(3R,9S)-3-[(2S)-丁烷-2-基]-2,6,6-三甲基-1,8-二側氧基-1,2,3,5,6,7,8,9-八氫唏并[2,3-c]吡咯-9-基}-4-甲氧基-2-甲基苯基)-3-甲基吡啶-2-甲酸
(47a)(3R,9S)-3-[(2S)-丁烷-2-基]-9-[6-甲氧基-2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基]-6,6-二甲基-2,3,5,6,7,9-六氫唏并[2,3-c]吡咯-1,8-二酮
使用實施例3a所製造的2-[6-甲氧基-2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯亞甲基]-5,5-二甲基環己烷-1,3-二酮(1.30g,3.26mmol)、公 知化合物(5R)-5-[(2S)-丁烷-2-基]吡咯啶-2,4-二酮(557mg,3.59mmol)、DMF(16mL)、碳酸銫(2.66g,8.16mmol)及甲烷磺醯氯(303μL,3.92mmol)，藉由按照實施例4a進行反應及後處理，而獲得標題化合物(662mg,38%)。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)：δ ppm ppm：0.76(3H,d,J=6.8Hz),0.96(3H,t,J=7.1Hz),0.99(3H,s),1.10(3H,s),1.23-1.29(1H,m),1.31(12H,s),1.39-1.48(1H,m),1.90-1.83(1H,m),2.14(1H,dd,J=1.4,15.9Hz),2.22(1H,d,J=16.4Hz),2.40(1H,dd,J=17.7,1.0Hz),2.50(1H,d,J=17.9Hz),3.01(3H,s),3.63(3H,s),4.10-4.14(1H,m),5.09(1H,s),5.60(1H,br),6.58(1H,d,J=8.2Hz),7.62(1H,d,J=8.2Hz).
(47b)(3R,9S)-3-[(2S)-丁烷-2-基]-9-[6-甲氧基2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基]-2,6,6-三甲基-2,3,5,6,7,9-六氫唏并[2,3-c]吡咯-1,8-二酮
使用實施例47a所製造的(3R,9S)-3-[(2S)-丁烷-2-基]-9-[6-甲氧基-2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基]-6,6-二甲基-2,3,5,6,7,9-六氫唏并[2,3-c]吡咯-1,8-二酮(350mg,0.654mmol)、碘甲烷(407μL,6.54mmol)、DMF(4.0mL)及氫化鈉(63%,32.4mg,0.850mmol)，藉由按照實施例1g進行反應及後處理，而獲得標題化合物(288mg,80%)。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)：δ ppm ppm：0.92(3H,t,J=8.2Hz),0.99(3H,s),1.01(3H,d,J=7.1Hz),1.10 (3H,s),1.13-1.22(1H,m),1.31(12H,s),1.33-1.40(1H,m),1.90-1.98(1H,m),2.14(1H,dd,J=1.1,16.4Hz),2.21(1H,d,J=16.2Hz),2.39(1H,dd,J=1.4,17.9Hz),2.50(1H,dd,J=1.4,17.6Hz),2.84(3H,s),3.03(3H,s),3.62(3H,s),3.87(1H,t,J=1.4Hz),5.09(1H,s),6.57(1H,d,J=8.8Hz),7.56(1H,d,J=8.8Hz).
(47c)6-(3-{(3R,9S)-3-[(2S)-丁烷-2-基]-2,6,6-三甲基-1,8-二側氧基-1,2,3,5,6,7,8,9-八氫唏并[2,3-c]吡咯-9-基}-4-甲氧基-2-甲基苯基)-3-甲基吡啶-2-甲酸三級丁酯
使用實施例47b所製造的(3R,9S)-3-[(2S)-丁烷-2-基]-9-[6-甲氧基2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基]-2,6,6-三甲基-2,3,5,6,7,9-六氫唏并[2,3-c]吡咯-1,8-二酮(282mg,0.513mmol)、公知化合物6-氯-3-甲基吡啶-2-甲酸三級丁酯(140mg,0.616mmol)、第二代X-Phos預催化劑(20.2mg,0.0257mmol)、磷酸鉀n水合物(163mg,0.770mmol)、THF(1.8mL)及水(3.6mL)，藉由按照實施例3c進行反應及後處理，而獲得標題化合物(273mg,87%)。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)：δ ppm ppm：0.94(3H,t,J=7.4Hz),1.02(3H,s),1.03(3H,d,J=7.1Hz),1.11(3H,s),1.14-1.23(1H,m),1.34-1.41(1H,m),1.64(9H,s),1.94-1.99(1H,m),2.16(1H,dd,J=16.3,1.3Hz),2.23(1H,d,J=16.4Hz),2.41(1H,dd,J=17.7,1.0Hz),2.53(1H,d,J=16.2Hz),2.49(3H,s),2.76(3H,s),2.86 (3H,s),3.66(3H,s),3.89(1H,t,J=2.0Hz),5.07(1H,s),6.68(1H,d,J=8.8Hz),7.32(1H,d,J=8.5Hz),7.39(1H,d,J=7.9Hz),7.56(1H,d,J=7.9Hz).
(47d)6-(3-{(3R,9S)-3-[(2S)-丁烷-2-基]-2,6,6-三甲基-1,8-二側氧基-1,2,3,5,6,7,8,9-八氫唏并[2,3-c]吡咯-9-基}-4-甲氧基-2-甲基苯基)-3-甲基吡啶-2-甲酸
使用實施例47c所製造的6-(3-{(3R,9S)-3-[(2S)-丁烷-2-基]-2,6,6-三甲基-1,8-二側氧基-1,2,3,5,6,7,8,9-八氫唏并[2,3-c]吡咯-9-基}-4-甲氧基-2-甲基苯基)-3-甲基吡啶-2-甲酸三級丁酯(268mg,0.436mmol)、二氯甲烷(2.7mL)及三氟乙酸(1.4mL)，藉由按照實施例3d進行反應及後處理，而獲得標題化合物(139mg,57%)。
(實施例48)
6-(3-{(3R,9S)-3-[(2R)-丁烷-2-基]-2,6,6-三甲基-1,8-二側氧基-1,2,3,5,6,7,8,9-八氫唏并[2,3-c]吡咯-9-基}-4-甲氧基-2-甲基苯基)-3-甲基吡啶-2-甲酸
(48a)(3R,9S)-3-[(2R)-丁烷-2-基]-9-[6-甲氧基-2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基]-6,6-二甲基-2,3,5,6,7,9-六氫唏并[2,3-c]吡咯-1,8-二酮
使用實施例3a所製造的2-[6-甲氧基-2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯亞甲基]-5,5-二甲基環己烷-1,3-二酮(1.30g,3.26mmol)、公知化合物(5R)-5-[(2R)-丁烷-2-基]吡咯啶-2,4-二酮(557mg,3.59mmol)、DMF(16mL)、碳酸銫(2.66g,8.16mmol)及甲烷磺醯氯(303μL,3.92mmol)，藉由按照實施例4a 進行反應及後處理，而獲得標題化合物(881mg,50%)。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)：δ ppm ppm：0.91(3H,t,J=7.1Hz),0.94(3H,d,J=6.8Hz),0.98(3H,s),1.10(3H,s),1.24-1.28(1H,m),1.31(12H,s),1.40-1.48(1H,m),1.73-1.83(1H,m),2.14(1H,dd,J=16.3,1.3Hz),2.22(1H,d,J=16.4Hz),2.40(1H,dd,J=17.7,1.0Hz),2.50(1H,d,J=17.6Hz),3.01(3H,s),3.62(3H,s),4.05(1H,d,J=2.8Hz),5.09(1H,s),5.71(1H,br s),6.58(1H,d,J=8.5Hz),7.62(1H,d,J=8.5Hz).
(48b)(3R,9S)-3-[(2R)-丁烷-2-基]-9-[6-甲氧基2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基]-2,6,6-三甲基-2,3,5,6,7,9-六氫唏并[2,3-c]吡咯-1,8-二酮
使用實施例48a所製造的(3R,9S)-3-[(2R)-丁烷-2-基]-9-[6-甲氧基-2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基]-6,6-二甲基-2,3,5,6,7,9-六氫唏并[2,3-c]吡咯-1,8-二酮(350mg,0.654mmol)、碘甲烷(407μL,6.54mmol)、DMF(4.0mL)及氫化鈉(63%,32.4mg,0.850mmol)，藉由按照實施例1g進行反應及後處理，而獲得標題化合物(224mg,62%)。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)：δ ppm ppm：0.73(3H,d,J=6.8Hz),0.99(3H,s),1.04(3H,t,J=7.5Hz),1.10(3H,s),1.24-1.27(1H,m),1.30(12H,s),1.42-1.51(1H,m),1.90-1.97(1H,m),2.14(1H,dd,J=16.3,1.3Hz),2.22(1H,d,J=16.4Hz),2.39(1H,dd,J=17.6,1.1Hz), 2.50(1H,d,J=18.1Hz),2.82(3H,s),3.04(3H,s),3.63(3H,s),3.91(1H,d,J=2.0Hz),5.10(1H,s),6.56(1H,d,J=8.5Hz),7.61(1H,d,J=8.5Hz).
(48c)6-(3-{(3R,9S)-3-[(2R)-丁烷-2-基]-2,6,6-三甲基-1,8-二側氧基-1,2,3,5,6,7,8,9-八氫唏并[2,3-c]吡咯-9-基}-4-甲氧基-2-甲基苯基)-3-甲基吡啶-2-甲酸三級丁酯
使用實施例48b所製造的(3R,9S)-3-[(2R)-丁烷-2-基]-9-[6-甲氧基2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基]-2,6,6-三甲基-2,3,5,6,7,9-六氫唏并[2,3-c]吡咯-1,8-二酮(219mg,0.399mmol)、公知化合物6-氯-3-甲基吡啶-2-甲酸三級丁酯(109mg,0.478mmol)、第二代X-Phos預催化劑(15.7mg,0.0199mmol)、磷酸鉀n水合物(127mg,0.598mmol)、THF(1.4mL)及水(2.8mL)，藉由按照實施例3c進行反應及後處理，而獲得標題化合物(210mg,86%)。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)：δ ppm ppm：0.76(3H,d,J=6.8Hz),1.02(3H,s),1.05(3H,t,J=7.5Hz),1.11(3H,s),1.45-1.54(1H,m),1.61-1.68(1H,m),1.64(9H,s),1.92-1.99(1H,m),2.16(1H,dd,J=16.3,1.3Hz),2.23(1H,d,J=16.4Hz),2.41(1H,dd,J=17.4,1.0Hz),2.52(1H,dd,J=2.0,19.8Hz),2.50(3H,s),2.76(3H,s),2.84(3H,s),3.67(3H,s),3.93(1H,dd,J=3.3,1.3Hz),5.07(1H,s),6.68(1H,d,J=8.5Hz),7.32(1H,d,J=8.5Hz),7.40(1H,d,J=7.9Hz),7.56(1H,d,J=7.9Hz).
(48d)6-(3-{(3R,9S)-3-[(2R)-丁烷-2-基]-2,6,6-三甲基-1,8-二側氧基-1,2,3,5,6,7,8,9-八氫唏并[2,3-c]吡咯-9-基}-4-甲氧基-2-甲基苯基)-3-甲基吡啶-2-甲酸
使用實施例48c所製造的6-(3-{(3R,9S)-3-[(2R)-丁烷-2-基]-2,6,6-三甲基-1,8-二側氧基-1,2,3,5,6,7,8,9-八氫唏并[2,3-c]吡咯-9-基}-4-甲氧基-2-甲基苯基)-3-甲基吡啶-2-甲酸三級丁酯(205mg,0.333mmol)、二氯甲烷(2.0mL)及三氟乙酸(1.0mL)，藉由按照實施例3d進行反應及後處理，而獲得標題化合物(102mg,55%)。
(實施例49)
6-[4-甲氧基-2-甲基-3-(2,3,3,6,6-五甲基-1,8-二側氧基-1,2,3,5,6,7,8,9-八氫唏并[2,3-c]吡咯-9-基)苯基]-3-甲基吡啶-2-甲酸
(49a)9-[6-甲氧基-2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基]-3,3,6,6-四甲基-2,3,5,6,7,9-六氫唏并[2,3-c]吡咯-1,8-二酮
使用實施例3a所製造的2-[6-甲氧基-2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯亞甲基]-5,5-二甲基環己烷-1,3-二酮(331mg,0.831mmol)、5,5-二甲基吡咯啶-2,4-二酮(116mg,0.914mmol)、DMF(16mL)、碳酸銫(677mg,2.08mmol)及甲烷磺醯氯(77μL,0.997mmol)，藉由按照實施例4a進行反應及後處理，而獲得標題化合物(316mg,75%)。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)：δ ppm ppm：0.97(3H,s),1.11(3H,s),1.31(12H,s),1.40(3H,s),1.40(3H,s), 2.14(1H,dd,J=16.4,1.4Hz),2.23(1H,d,J=16.4Hz),2.41(1H,dd,J=17.7,1.3Hz),2.54(1H,dd,J=17.7,1.0Hz),3.01(3H,s),3.65(3H,s),5.06(1H,s),5.41(1H,br),6.58(1H,d,J=8.5Hz),7.61(1H,d,J=8.2Hz).
(49b)9-[6-甲氧基-2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基]-2,3,3,6,6-五甲基-2,3,5,6,7,9-六氫唏并[2,3-c]吡咯-1,8-二酮
使用實施例49a所製造的9-[6-甲氧基-2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基]-3,3,6,6-四甲基-2,3,5,6,7,9-六氫唏并[2,3-c]吡咯-1,8-二酮(311mg,0.613mmol)、碘甲烷(382μL,6.13mmol)、DMF(4.0mL)及氫化鈉(63%,30.4mg,0.797mmol)，藉由按照實施例1g進行反應及後處理，而獲得標題化合物(206mg,65%)。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)：δ ppm ppm：0.97(3H,s),1.11(3H,s),1.30(12H,s),1.33(3H,s),1.33(3H,s),2.14(1H,dd,J=16.3,1.5Hz),2.23(1H,d,J=16.3Hz),2.41(1H,dd,J=17.7,1.4Hz),2.54(1H,dd,J=17.5,0.9Hz),2.75(3H,s),3.03(3H,s),3.63(3H,s),5.08(1H,s),6.56(1H,d,J=8.5Hz),7.60(1H,d,J=8.5Hz).
(49c)6-[4-甲氧基-2-甲基-3-(2,3,3,6,6-五甲基-1,8-二側氧基-1,2,3,5,6,7,8,9-八氫唏并[2,3-c]吡咯-9-基)苯基]-3-甲基吡啶-2-甲酸三級丁酯
使用實施例49b所製造的9-[6-甲氧基-2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基 ]-2,3,3,6,6-五甲基-2,3,5,6,7,9-六氫唏并[2,3-c]吡咯-1,8-二酮(200mg,0.384mmol)、公知化合物6-氯-3-甲基吡啶-2-甲酸三級丁酯(105mg,0.460mmol)、第二代X-Phos預催化劑(15.1mg,0.0192mmol)、磷酸鉀n水合物(122mg,0.575mmol)、THF(1.4mL)及水(2.8mL)，藉由按照實施例3c進行反應及後處理，而獲得標題化合物(165mg,73%)。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)：δ ppm ppm：1.00(3H,s),1.12(3H,s),1.35(6H,s),1.64(9H,s),2.17(1H,dd,J=16.4,1.4Hz),2.24(1H,d,J=16.4Hz),2.43(1H,dd,J=17.6,1.1Hz),2.50(3H,s),2.56(1H,dd,J=1.7,17.0Hz),2.75(3H,s),2.77(3H,s),3.66(3H,s),5.05(1H,s),6.69(1H,d,J=8.5Hz),7.29(1H,d,J=8.5Hz),7.39(1H,d,J=8.2Hz),7.56(1H,d,J=7.9Hz).
(49d)6-[4-甲氧基-2-甲基-3-(2,3,3,6,6-五甲基-1,8-二側氧基-1,2,3,5,6,7,8,9-八氫唏并[2,3-c]吡咯-9-基)苯基]-3-甲基吡啶-2-甲酸
使用實施例49c所製造的6-[4-甲氧基-2-甲基-3-(2,3,3,6,6-五甲基-1,8-二側氧基-1,2,3,5,6,7,8,9-八氫唏并[2,3-c]吡咯-9-基)苯基]-3-甲基吡啶-2-甲酸三級丁酯(161mg,0.274mmol)、二氯甲烷(1.6mL)及三氟乙酸(0.8mL)，藉由按照實施例3d進行反應及後處理，而獲得標題化合物(106mg,73%)。
(實施例50)
(3R,9S)-9-{6-甲氧基-2-甲基-3-[6-(5-側氧基-4,5-二 氫-1,3,4-二唑-2-基)吡啶-2-基]苯基}-2,6,6-三甲基-3-(丙烷-2-基)-2,3,5,6,7,9-六氫唏并[2,3-c]吡咯-1,8-二酮
(50a)6-{4-甲氧基-2-甲基-3-[(3R,9S)-2,6,6-三甲基-1,8-二側氧基-3-(丙烷-2-基)-1,2,3,5,6,7,8,9-八氫唏并[2,3-c]吡咯-9-基]苯基}吡啶-2-甲酸甲酯
使用實施例5b所製造的(3R,9S)-9-[6-甲氧基-2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基]-2,6,6-三甲基-3-(丙烷-2-基)-2,3,5,6,7,9-六氫唏并[2,3-c]吡咯-1,8-二酮(700mg,1.31mmol)、6-溴吡啶-2-甲酸甲酯(339mg,1.57mmol)、第二代X-Phos預催化劑(51.4mg,0.0654mmol)、磷酸鉀(416mg,1.96mmol)、THF(4.6mL)及水(9.2mL)，藉由按照實施例3c進行反應及後處理，而獲得標題化合物(421mg,59%)。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)：δ ppm ppm：0.84(3H,d,J=6.8Hz),1.02(3H,s),1.12(3H,s),1.16(3H,d,J=7.1Hz),2.17(1H,dd,J=16.3,1.3Hz),2.23-2.30(1H,m),2.24(1H,d,J=16.2Hz),2.42(1H,dd,J=17.6,1.1Hz),2.53(1H,dd,J=17.7,1.0Hz),2.74(3H,s),2.86(3H,s),3.69(3H,s),3.85(1H,dd,J=3.3,1.3Hz),4.00(3H,s),5.07(1H,s),6.69(1H,d,J=8.5Hz),7.28(1H,d,J=8.5Hz),7.60(1H,dd,J=7.9,0.9Hz),7.84(1H,t,J=7.8Hz),8.06(1H,dd,J=7.8,1.0Hz).
(50b)6-{4-甲氧基-2-甲基-3-[(3R,9S)-2,6,6-三甲基-1,8-二側氧基-3-(丙烷-2-基)-1,2,3,5,6,7,8,9-八氫唏并[2,3-c]吡咯-9-基]苯基}吡啶-2-卡肼
將實施例50a所製造的6-{4-甲氧基-2-甲基-3-[(3R,9S)-2,6,6-三甲基-1,8-二側氧基-3-(丙烷-2-基)-1,2,3,5,6,7,8,9-八氫唏并[2,3-c]吡咯-9-基]苯基}吡啶-2-甲酸甲酯(200mg,0.367mmol)及肼一水合物(21μL,0.441mmol)之甲醇(4.0mL)溶液，於50℃攪拌16小時。冷卻至室溫後，於反應溶液中加入水，以乙酸乙酯提取2次。將有機層以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥。減壓濃縮後，將殘渣以矽膠管柱層析(乙酸乙酯/甲醇；39：1)純化，而獲得標題化合物(178mg,89%)。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)：δ ppm ppm：0.85(3H,d,J=5.7Hz),1.05(3H,s),1.14(3H,s),1.16(3H,d,J=7.1Hz),2.20(1H,d,J=17.0Hz),2.24-2.31(2H,m),2.43(1H,d,J=17.6Hz),2.54(1H,d,J=17.6Hz),2.71(3H,s),2.86(3H,s),3.69(3H,s),3.88(1H,dd,J=3.1,1.1Hz),5.06(1H,s),6.63(1H,d,J=8.5Hz),7.09(1H,d,J=8.5Hz),7.53(1H,dd,J=7.7,0.9Hz),7.82(1H,t,J=7.8Hz),8.00(1H,d,J=7.7Hz).
(50c)(3R,9S)-9-{6-甲氧基-2-甲基-3-[6-(5-側氧基-4,5-二氫-1,3,4-二唑-2-基)吡啶-2-基]苯基}-2,6,6-三甲基-3-(丙烷-2-基)-2,3,5,6,7,9-六氫唏并[2,3-c]吡咯-1,8-二酮
於實施例50b所製造的6-{4-甲氧基-2-甲基-3-[(3R,9S)-2,6,6-三甲基-1,8-二側氧基-3-(丙烷-2-基)-1,2,3,5,6,7,8,9-八氫唏并[2,3-c]吡咯-9-基]苯基}吡啶-2-卡肼(173mg,0.318mmol)之甲苯/水(6mL,1：2, v/v)溶液中，於0℃滴加三光氣(94.3mL,0.318mmol)之甲苯(2.0mL)溶液。將反應溶液於0℃攪拌30分鐘後，於反應溶液中加入水，以二氯甲烷提取2次。將有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥。減壓濃縮後，將殘渣以矽膠管柱層析(乙酸乙酯)純化，而獲得標題化合物(134mg,74%)。
(實施例51)
(3R,9S)-9-{6-甲氧基-2-甲基-3-[6-(1H-1,2,4-三唑-1-基)吡啶-2-基]苯基}-2,6,6-三甲基-3-(丙烷-2-基)-2,3,5,6,7,9-六氫唏并[2,3-c]吡咯-1,8-二酮
使用實施例5b所製造的(3R,9S)-9-[6-甲氧基-2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基]-2,6,6-三甲基-3-(丙烷-2-基)-2,3,5,6,7,9-六氫唏并[2,3-c]吡咯-1,8-二酮(200mg,0.373mmol)、公知化合物2-溴-6-(1H-1,2,4-三唑-1-基)吡啶(101mg,0.448mmol)、第二代X-Phos預催化劑(14.7mg,0.0187mmol)、磷酸鉀n水合物(119mg,0.560mmol)、THF(1.5mL)及水(3.0mL)，藉由按照實施例3c進行反應及後處理，而獲得標題化合物(66.0mg,32%)。
(實施例52)
(3R,9S)-9-[6-甲氧基-2-甲基-3-(6-{[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲氧基}吡啶-2-基)苯基]-2,6,6-三甲基-3-(丙烷-2-基)-2,3,5,6,7,9-六氫唏并[2,3-c]吡咯-1,8-二酮
(52a)(5S)-5-{[(6-溴吡啶-2-基)氧基]甲基}吡咯啶-2-酮
於氫化鈉(130mg,3.41mmol)之DMA(2.0mL)溶液中，於0℃添加(5S)-5-(羥基甲基)吡咯啶-2-酮(393mg,0.341mmol)之DMA(2.0mL)溶液。將反應溶液於室溫攪拌30分鐘後，於反應溶液中，於0℃添加2-溴-6-氟吡啶(500mg,2.84mmol)，將反應溶液於50℃攪拌1小時。冷卻至室溫後，於反應溶液中加入水，以乙酸乙酯提取2次。將有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥。減壓濃縮後，將殘渣以矽膠管柱層析(己烷/乙酸乙酯；1：1)純化，而獲得標題化合物(543mg,71%)。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)：δ ppm ppm：1.90-1.98(1H,m),2.29-2.47(3H,m),4.03-4.08(1H,m),4.14(1H,dd,J=10.9,7.8Hz),4.43(1H,dd,J=10.9,3.5Hz),6.01(1H,br),6.70(1H,dd,J=0.7,8.1Hz),7.10(1H,dd,J=0.7,7.5Hz),7.45(1H,dd,J=7.5,8.1Hz).
(52b)(3R,9S)-9-[6-甲氧基-2-甲基-3-(6-{[(2S)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲氧基}吡啶-2-基)苯基]-2,6,6-三甲基-3-(丙烷-2-基)-2,3,5,6,7,9-六氫唏并[2,3-c]吡咯-1,8-二酮
使用實施例5b所製造的(3R,9S)-9-[6-甲氧基-2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基]-2,6,6-三甲基-3-(丙烷-2-基)-2,3,5,6,7,9-六氫唏并[2,3-c]吡咯-1,8-二酮(200mg,0.373mmol)、實施例52a所製造的(5S)-5-{[(6-溴吡啶-2-基)氧基]甲基}吡咯啶-2-酮(122mg,0.448mmol)、第二代X-Phos預催化劑(14.7mg,0.0187mmol)、磷酸鉀(119mg,0.560mmol)、THF(1.5 mL)及水(3.0mL)，藉由按照實施例3c進行反應及後處理，而獲得標題化合物(161mg,72%)。
(實施例53)
(3R,9S)-9-[6-甲氧基-2-甲基-3-(6-{[(2R)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲氧基}吡啶-2-基)苯基]-2,6,6-三甲基-3-(丙烷-2-基)-2,3,5,6,7,9-六氫唏并[2,3-c]吡咯-1,8-二酮
(53a)(5R)-5-{[(6-溴吡啶-2-基)氧基]甲基}吡咯啶-2-酮
使用氫化鈉(130mg,3.41mmol)、DMA(2.0mL)、(5R)-5-(羥基甲基)吡咯啶-2-酮(393mg,0.341mmol)、DMA(2.0mL)及2-溴-6-氟吡啶(500mg,2.84mmol)，藉由按照實施例52a進行反應及後處理，而獲得標題化合物(214mg,28%)。
(53b)(3R,9S)-9-[6-甲氧基-2-甲基-3-(6-{[(2R)-5-側氧基吡咯啶-2-基]甲氧基}吡啶-2-基)苯基]-2,6,6-三甲基-3-(丙烷-2-基)-2,3,5,6,7,9-六氫唏并[2,3-c]吡咯-1,8-二酮
使用實施例5b所製造的(3R,9S)-9-[6-甲氧基-2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基]-2,6,6-三甲基-3-(丙烷-2-基)-2,3,5,6,7,9-六氫唏并[2,3-c]吡咯-1,8-二酮(200mg,0.373mmol)、實施例53a所製造的(5R)-5-{[(6-溴吡啶-2-基)氧基]甲基}吡咯啶-2-酮(122mg,0.448mmol)、第二代X-Phos預催化劑(14.7mg,0.0187mmol)、磷酸鉀(119mg,0.560mmol)、THF(1.5mL)及水(3.0mL)，藉由按照實施例3c進行反應及後處理 ，而獲得標題化合物(166mg,74%)。
(實施例54)
5-{4-甲氧基-2-甲基-3-[(3R,9S)-2,6,6-三甲基-1,8-二側氧基-3-(丙烷-2-基)-1,2,3,5,6,7,8,9-八氫唏并[2,3-c]吡咯-9-基]苯基}-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酸
(54a)5-氯-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酸苯甲酯
將5-氯-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酸(1.00g,6.23mmol)、苯甲基醇(967μL,9.34mmol)、WSC‧HCl(1.79g,9.34mmol)、HOBt(1.43g,7.34mmol)及三乙基胺(1.30mL,9.34mmol)之DMF(10mL)溶液於室溫攪拌22小時。於反應溶液中加入水，以乙酸乙酯提取2次。將有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮後，將殘渣以矽膠管柱層析(己烷/乙酸乙酯；4：1)純化，而獲得標題化合物(1.56g,99%)。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)：δ ppm ppm：3.92(3H,s),5.37(2H,s),6.75(1H,s),7.28-7.39(3H,m),7.42-7.45(2H,m).
(54b)5-{4-甲氧基-2-甲基-3-[(3R,9S)-2,6,6-三甲基-1,8-二側氧基-3-(丙烷-2-基)-1,2,3,5,6,7,8,9-八氫唏并[2,3-c]吡咯-9-基]苯基}-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酸苯甲酯
使用實施例5b所製造的(3R,9S)-9-[6-甲氧基-2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基]-2,6,6-三甲基-3-(丙烷-2-基)-2,3,5,6,7,9-六氫唏并[2,3-c]吡咯-1,8-二酮(200mg,0.373mmol)、實施例54a 所製造的5-氯-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酸苯甲酯(159mg,0.635mmol)、第二代X-Phos預催化劑(14.7mg,0.0187mmol)、磷酸鉀(119mg,0.560mmol)、THF(1.5mL)及水(3.0mL)，藉由按照實施例3c進行反應及後處理，而獲得標題化合物(187mg,80%)。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)：δ ppm ppm：0.86(3H,d,J=7.1Hz),1.05(3H,s),1.12(3H,s),1.16(3H,d,J=7.1Hz),2.17(1H,dd,J=1.4,16.2Hz),2.24(1H,d,J=15.6Hz),2.25-2.30(1H,m),2.42(1H,dd,J=0.9,17.9Hz),2.54(1H,dd,J=0.9,17.9Hz),2.54(3H,s),2.85(3H,s),3.68(3H,s),3.73(3H,s),3.87(1H,dd,J=3.1,1.4Hz),4.99(1H,s),5.41(2H,s),6.65(1H,d,J=8.5Hz),6.76(1H,s),7.00(1H,d,J=8.5Hz),7.31(1H,tt,J=1.4,7.1Hz),7.38-7.35(2H,m),7.49-7.47(2H,m).
(54c)5-{4-甲氧基-2-甲基-3-[(3R,9S)-2,6,6-三甲基-1,8-二側氧基-3-(丙烷-2-基)-1,2,3,5,6,7,8,9-八氫唏并[2,3-c]吡咯-9-基]苯基}-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酸
使用實施例54b所製造的苯甲基5-{4-甲氧基-2-甲基-3-[(3R,9S)-2,6,6-三甲基-1,8-二側氧基-3-(丙烷-2-基)-1,2,3,5,6,7,8,9-八氫唏并[2,3-c]吡咯-9-基]苯基}-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酸酯(182mg,0.292mmol)、鈀碳(10%,90mg)及乙醇(4.0mL)，藉由按照實施例1h進行反應及後處理，而獲得標題化合物(152mg,98%)。
(實施例55)
(3R,9S)-9-{3-[3-(羥基甲基)-1-甲基-1H-吡唑-5-基 ]-6-甲氧基-2-甲基苯基}-2,6,6-三甲基-3-(丙烷-2-基)-2,3,5,6,7,9-六氫唏并[2,3-c]吡咯-1,8-二酮
將實施例54c所製造的5-{4-甲氧基-2-甲基-3-[(3R,9S)-2,6,6-三甲基-1,8-二側氧基-3-(丙烷-2-基)-1,2,3,5,6,7,8,9-八氫唏并[2,3-c]吡咯-9-基]苯基}-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酸(123mg,0.231mmol)及1,1’-羰基二咪唑(44.9mg,0.277mmol)之THF(3.0mL)溶液，於室溫攪拌3小時。於反應溶液中，於0℃添加硼氫化鈉(17.4mg,0.461mmol)，將反應溶液於0℃進一步攪拌1小時。於反應溶液中添加飽和氯化銨水溶液，並以乙酸乙酯提取2次。將有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥。減壓濃縮後，將殘渣以矽膠管柱層析(乙酸乙酯/甲醇；96：4)純化，而獲得標題化合物(66.0mg,55%)。
(實施例56)
1-{4-甲氧基-2-甲基-3-[(3R,9S)-2,6,6-三甲基-1,8-二側氧基-3-(丙烷-2-基)-1,2,3,5,6,7,8,9-八氫唏并[2,3-c]吡咯-9-基]苯基}-1H-吡唑-4-甲酸
(56a)1H-吡唑-4-甲酸苯甲酯
使用1H-吡唑-4-甲酸(2.00g,17.8mmol)、苯甲基醇(2.77mL,26.8mmol)、WSC‧HCl(5.13g,26.8mmol)、HOBt(4.10g,26.8mmol)、4-甲基啉(2.94mL,26.8mmol)及DMF(20mL)，藉由按照實施例54a進行反應及後處理，而獲得標題化合物(838mg,23%)。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)：δ ppm ppm：5.31(2H,s),7.32-7.43(5H,m),7.61(1H,br),8.11(2H,s).
(56b){4-甲氧基-2-甲基-3-[(3R,9S)-2,6,6-三甲基-1,8-二側氧基-3-(丙烷-2-基)-1,2,3,5,6,7,8,9-八氫唏并[2,3-c]吡咯-9-基]苯基}硼酸
於實施例5b所製造的(3R,9S)-9-[6-甲氧基-2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基]-2,6,6-三甲基-3-(丙烷-2-基)-2,3,5,6,7,9-六氫唏并[2,3-c]吡咯-1,8-二酮(1.00g,1.87mmol)之THF/水混合溶劑(12mL,4：1,v/v)中，於室溫添加過碘酸鈉(1.20g,5.60mmol)，將反應溶液於室溫攪拌1小時。於反應溶液中添加1M鹽酸(1.87mmol,1.87mmol)，並將反應溶液於室溫進一步攪拌24小時。於反應溶液中加入水，以乙酸乙酯提取2次。將有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮後，將殘渣以矽膠管柱層析(乙酸乙酯/甲醇；39：1)純化，而獲得標題化合物(646mg,76%)。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)：δ ppm ppm：0.82(3H,d,J=6.8Hz),1.01(3H,s),1.11(3H,s),1.15(3H,d,J=6.8Hz),2.16(1H,dd,J=16.4,1.4Hz),2.21-2.28(2H,m),2.40(1H,dd,J=17.7,1.0Hz),2.52(1H,d,J=17.6Hz),2.83(3H,s),2.91(3H,s),3.64(3H,s),3.84-3.86(1H,m),5.01(1H,s),6.60(1H,d,J=8.2Hz),7.31(1H,d,J=8.2Hz).
(56c)1-{4-甲氧基-2-甲基-3-[(3R,9S)-2,6,6-三甲基-1,8-二側氧基-3-(丙烷-2-基)-1,2,3,5,6,7,8,9-八氫唏并[2,3-c]吡咯-9-基]苯基}-1H-吡唑-4-甲酸苯甲酯
氮氣環境下，將實施例56b所製造的{4-甲氧基-2-甲 基-3-[(3R,9S)-2,6,6-三甲基-1,8-二側氧基-3-(丙烷-2-基)-1,2,3,5,6,7,8,9-八氫唏并[2,3-c]吡咯-9-基]苯基}硼酸(150mg,0.331mmol)、實施例56a所製造的1H-吡唑-4-甲酸苯甲酯(80.3mg,0.397mmol)、乙酸銅(II)(60.1mg,0.331mmol)、吡啶(67μL,0.827mmol)、分子篩(4Å,130mg)之DMF(4.0mL)溶液，於室溫攪拌22小時。於反應溶液中加入水，以乙酸乙酯提取2次。將有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥。減壓濃縮後，將殘渣以矽膠管柱層析(己烷/乙酸乙酯；1：1)純化，而獲得標題化合物(131mg,65%)。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)：δ ppm ppm：0.84(3H,d,J=7.1Hz),1.03(3H,s),1.12(3H,s),1.15(3H,d,J=7.4Hz),2.18(1H,d,J=16.4Hz),2.23-2.29(2H,m),2.42(1H,d,J=18.1Hz),2.52(1H,d,J=17.9Hz),2.52(3H,s),2.85(3H,s),3.69(3H,s),3.87(1H,d,J=2.0Hz),5.01(1H,s),5.31(2H,s),6.65(1H,d,J=8.8Hz),7.13(1H,d,J=8.8Hz),7.33-7.44(5H,m),8.07(1H,S),8.10(1H,s).
(56d)1-{4-甲氧基-2-甲基-3-[(3R,9S)-2,6,6-三甲基-1,8-二側氧基-3-(丙烷-2-基)-1,2,3,5,6,7,8,9-八氫唏并[2,3-c]吡咯-9-基]苯基}-1H-吡唑-4-甲酸
使用實施例56c所製造的1-{4-甲氧基-2-甲基-3-[(3R,9S)-2,6,6-三甲基-1,8-二側氧基-3-(丙烷-2-基)-1,2,3,5,6,7,8,9-八氫唏并[2,3-c]吡咯-9-基]苯基}-1H-吡唑-4-甲酸苯甲酯(125mg,0.205mmol)、鈀碳(10%,60 mg)、乙醇(4.0mL)及二氯甲烷(1.0mL)，藉由按照實施例1h進行反應及後處理，而獲得標題化合物(89.0mg,84%)。
(實施例57)
(3R,9S)-9-{3-[4-(羥基甲基)-1H-吡唑-1-基]-6-甲氧基-2-甲基苯基}-2,6,6-三甲基-3-(丙烷-2-基)-2,3,5,6,7,9-六氫唏并[2,3-c]吡咯-1,8-二酮
使用實施例56d所製造的1-{4-甲氧基-2-甲基-3-[(3R,9S)-2,6,6-三甲基-1,8-二側氧基-3-(丙烷-2-基)-1,2,3,5,6,7,8,9-八氫唏并[2,3-c]吡咯-9-基]苯基}-1H-吡唑-4-甲酸(76.0mg,0.146mmol)及1,1’-羰基二咪唑(28.4mg,0.175mmol)、THF(2.0mL)及硼氫化鈉(11.0mg,0.292mmol)，藉由按照實施例55進行反應及後處理，而獲得標題化合物(42.0mg,57%)。
(實施例58)
(3R,9S)-9-[6-甲氧基-2-甲基-3-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-二唑-3-基)苯基]-2,6,6-三甲基-3-(丙烷-2-基)-2,3,5,6,7,9-六氫唏并[2,3-c]吡咯-1,8-二酮
(58a)3-甲醯基-4-甲氧基-2-甲基苄腈
氮氣環境下，將公知化合物3-溴-6-甲氧基-2-甲基苯甲醛(1.50g,6.55mmol)、氰化鋅(461mg,3.93mmol)及肆三苯基膦鈀(0)(757mg,0.655mmol)之DMF(9.0mL)溶液，於120℃攪拌7小時。冷卻至室溫後，於反應溶液中添加7%氨水，並以乙酸乙酯提取2次。將有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥。減壓濃縮後，將 殘渣以矽膠管柱層析(己烷/乙酸乙酯；4：1)純化，而獲得標題化合物(984mg,86%)。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)：δ ppm ppm：2.77(3H,s),3.98(3H,s),6.94(1H,d,J=8.8Hz),7.75(1H,d,J=8.8Hz),10.58(1H,s).
(58b)3-[(4,4-二甲基-2,6-二側氧基亞環己基)甲基]-4-甲氧基-2-甲基苄腈
使用實施例58a所製造的3-甲醯基-4-甲氧基-2-甲基苄腈(979mg,5.59mmol)、乙腈(7.0mL)、5,5-二甲-1,3-環己二酮(940mg,6.71mmol)及L-脯胺酸(32.2mg,0.279mmol)，藉由按照實施例1d進行反應及後處理，而獲得標題化合物(1.23g,74%)。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)：δ ppm ppm：1.12(6H,s),2.39(3H,s),2.53(2H,s),2.63(2H,s),3.79(3H,s),6.78(1H,d,J=8.8Hz),7.59(1H,d,J=8.5Hz),7.81(1H,s).
(58c)3-[(3R,9S)-6,6-二甲基-1,8-二側氧基-3-(丙烷-2-基)-1,2,3,5,6,7,8,9-八氫唏并[2,3-c]吡咯-9-基]-4-甲氧基-2-甲基苄腈
使用實施例58b所製造的3-[(4,4-二甲基-2,6-二側氧基亞環己基)甲基]-4-甲氧基-2-甲基苄腈(610mg,2.05mmol)、公知化合物(5R)-5-(丙烷-2-基)吡咯啶-2,4-二酮(319mg,2.26mmol)、DMF(10mL)、碳酸銫(1.67g,5.13mmol)及甲烷磺醯氯(191μL,2.46mmol)，藉由按照實施例4a進行反應及後處理，獲得呈非鏡像異構物混合物之標題化合物(516mg,60%)。
(58d)4-甲氧基-2-甲基-3-[(3R,9S)-2,6,6-三甲基-1,8-二側氧基-3-(丙烷-2-基)-1,2,3,5,6,7,8,9-八氫唏并[2,3-c]吡咯-9-基]苄腈
使用實施例58c所製造的3-[(3R,9S)-6,6-二甲基-1,8-二側氧基-3-(丙烷-2-基)-1,2,3,5,6,7,8,9-八氫唏并[2,3-c]吡咯-9-基]-4-甲氧基-2-甲基苄腈之非鏡像異構物混合物(516mg,1.23mmol)、碘甲烷(764μL,12.3mmol)、DMF(7.0mL)及氫化鈉(63%,51.4mg,1.35mmol)，藉由按照實施例1g進行反應及後處理，而獲得標題化合物(442mg,83%)。
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)：δ ppm ppm：0.71(3H,d,J=6.8Hz),0.92(3H,s),1.05(3H,s),1.09(3H,d,J=7.1Hz),2.04(1H,dd,J=1.3,16.3Hz),2.21-2.29(1H,m),2.27(1H,d,J=16.0Hz),2.46-2.51(1H,m),2.61(1H,d,J=16.7Hz),2.72(3H,s),2.80(3H,s),3.69(3H,s),4.13(1H,dd,J=1.3,3.3Hz),4.75(1H,s),6.94(1H,d,J=8.8Hz),7.60(1H,d,J=8.8Hz).
(58e)N’-羥基-4-甲氧基-2-甲基-3-[(3R,9S)-2,6,6-三甲基-1,8-二側氧基-3-(丙烷-2-基)-1,2,3,5,6,7,8,9-八氫唏并[2,3-c]吡咯-9-基]苯甲脒(benzenecarboximidamide)
將羥基胺鹽酸鹽(2.40g,34.5mmol)及碳酸氫鈉(3.48g,41.4mmol)之DMSO(18mL)溶液，於40℃攪拌30分鐘。於反應溶液中，於40℃添加實施例58d所製造的4-甲氧基-2-甲基-3-[(3R,9S)-2,6,6-三甲基-1,8-二側氧基-3-(丙烷-2-基)-1,2,3,5,6,7,8,9-八氫唏并[2,3-c]吡咯 -9-基]苄腈(600mg,1.38mmol)，並將反應溶液於90℃攪拌5日。冷卻至室溫後，於反應溶液中加入水，以乙酸乙酯提取2次。將有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥。減壓濃縮後，將殘渣以矽膠管柱層析(乙酸乙酯/甲醇；95：5)純化，獲得呈C-3位之非鏡像異構物混合物之標題化合物(576mg,89%)。
(58f)(3R,9S)-9-[6-甲氧基-2-甲基-3-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-二唑-3-基)苯基]-2,6,6-三甲基-3-(丙烷-2-基)-2,3,5,6,7,9-六氫唏并[2,3-c]吡咯-1,8-二酮
將實施例58e所製造的N’-羥基-4-甲氧基-2-甲基-3-[(3R,9S)-2,6,6-三甲基-1,8-二側氧基-3-(丙烷-2-基)-1,2,3,5,6,7,8,9-八氫唏并[2,3-c]吡咯-9-基]苯甲脒之非鏡像異構物混合物(472mg,1.01mmol)及羰基二咪唑(196mg,1.21mmol)之THF(8.0mL)溶液，於室溫攪拌30分鐘。於反應溶液中，於0℃，添加DBU(181μL,1.21mmol)，並將反應溶液於0℃攪拌1小時。於反應溶液中添加飽和氯化銨水溶液，以乙酸乙酯提取2次。將有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥。減壓濃縮後，將殘渣以矽膠管柱層析(乙酸乙酯/甲醇；39：1)純化，獲得呈C-3位之非鏡像異構物混合物之標題化合物(331mg,66%)。
(58g)3-{4-甲氧基-2-甲基-3-[(3R,9S)-2,6,6-三甲基-1,8-二側氧基-3-(丙烷-2-基)-1,2,3,5,6,7,8,9-八氫唏并[2,3-c]吡咯-9-基]苯基}-5-側氧基-1,2,4-二唑-4(5H)-甲酸三級丁酯
於實施例58f所製造的(3R,9S)-9-[6-甲氧基-2-甲基-3-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-二唑-3-基)苯基]-2,6,6-三甲基-3-(丙烷-2-基)-2,3,5,6,7,9-六氫唏并[2,3-c]吡咯-1,8-二酮之非鏡像異構物混合物(327mg,0.663mmol)及三乙基胺(185μL,1.33mmol)之二氯甲烷(6.0mL)溶液中，於0℃，添加二碳酸二-三級丁酯(217mg,0.994mmol)，並將反應溶液於室溫攪拌21小時。於反應溶液中加入水，以乙酸乙酯提取2次。有機層依序以1M鹽酸、飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥。減壓濃縮後，將殘渣以矽膠管柱層析(己烷/乙酸乙酯；1：1)純化，而獲得標題化合物(76.0mg,19%)。
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)：δ ppm ppm：0.70(3H,d,J=6.8Hz),0.91(3H,s),1.06(3H,s),1.07(9H,s),1.10(3H,d,J=7.1Hz),2.02(1H,dd,J=1.1,16.4Hz),2.22-2.28(1H,m),2.29(1H,d,J=16.4Hz),2.47-2.51(1H,m),2.58(3H,s),2.63(1H,d,J=17.6Hz),2.73(3H,s),3.67(3H,s),4.10(1H,dd,J=1.1,3.4Hz),4.80(1H,s),6.89(1H,d,J=8.8Hz),7.29(1H,d,J=8.5Hz).
(58h)(3R,9S)-9-[6-甲氧基-2-甲基-3-(5-側氧基-4,5-二氫-1,2,4-二唑-3-基)苯基]-2,6,6-三甲基-3-(丙烷-2-基)-2,3,5,6,7,9-六氫唏并[2,3-c]吡咯-1,8-二酮
使用實施例58g所製造的3-{4-甲氧基-2-甲基-3-[(3R,9S)-2,6,6-三甲基-1,8-二側氧基-3-(丙烷-2-基)-1,2,3,5,6,7,8,9-八氫唏并[2,3-c]吡咯-9-基]苯基}-5-側氧基-1,2,4-二唑-4(5H)-甲酸三級丁酯(72.0mg, 0.121mmol)、二氯甲烷(2.0mL)及三氟乙酸(0.5mL)，藉由按照實施例3d進行反應及後處理，而獲得標題化合物(60.0mg,99%)。
(實施例59)
6-{2,4-二甲氧基-3-[(3R,9S)-2,6,6-三甲基-1,8-二側氧基-3-(丙烷-2-基)-1,2,3,5,6,7,8,9-八氫唏并[2,3-c]吡咯-9-基]苯基}-3-甲基吡啶-2-甲酸
(59a)6-氯-3-甲基吡啶-2-甲酸苯甲酯
將6-氯-3-甲基吡啶-2-甲酸(5.00g,29.1mmol)、溴甲苯(3.46mL,29.1mmol)及碳酸銫(11.4g,35.0mmol)之DMF(25mL)溶液於80℃攪拌3小時。冷卻至室溫後，於反應溶液中添加水而以甲苯提取後，將有機層以水洗淨2次，以無水硫酸鈉乾燥。減壓濃縮後，將殘渣以矽膠管柱層析(己烷/乙酸乙酯；4：1)純化，而獲得標題化合物(6.66g,87%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm：2.53(3H,s),5.45(2H,s),7.34-7.43(4H,m),7.50(2H,dd,J=2.3,8.6Hz),7.58(1H,d,J=8.2Hz).
(59b)2,6-二甲氧基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯甲醛
使用3-溴-2,6-二甲氧基苯甲醛(1.50g,6.12mmol)、雙聯頻哪醇硼酸酯(1.87g,7.35mmol)、乙酸鉀(1.80g,18.4mmol)、1,4-二烷(16mL)及雙(三苯基膦)二氯化鈀(II)(430mg,0.612mmol)，藉由按照實施例1b進行反應及後處理，而獲得標題化合物(875mg,49%)。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δ ppm：1.36(12H,s),3.91(3H,s),3.92(3H,s),6.74(1H,d,J=8.5Hz),7.90(1H,d,J=8.5Hz),10.47(1H,d,J=0.6Hz).
(59c)6-(3-甲醯基-2,4-二甲氧基苯基)-3-甲基吡啶-2-甲酸苯甲酯
使用實施例59a所製造的6-氯-3-甲基吡啶-2-甲酸苯甲酯(934mg,3.57mmol)、實施例59b所製造的2,6-二甲氧基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯甲醛(869mg,2.97mmol)、第二代X-Phos預催化劑(117mg,0.149mmol)、磷酸鉀(947mg,4.46mmol)、THF(12mL)及水(24mL)，藉由按照實施例3c進行反應及後處理，而獲得標題化合物(981mg,84%)。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)：δ ppm ppm：2.55(3H,s),3.62(3H,s),3.96(3H,s),5.46(2H,s),6.89(1H,d,J=9.1Hz),7.41-7.32(3H,m),7.50(2H,dd,J=1.0,7.8Hz),7.63(1H,dd,J=0.7,8.1Hz),7.95(1H,d,J=7.9Hz),8.11(1H,d,J=8.8Hz),10.52(1H,s).
(59d)6-{3-[(4,4-二甲基-2,6-二側氧基亞環己基)甲基]-2,4-二甲氧基苯基}-3-甲基吡啶-2-甲酸苯甲酯
於實施例59c所製造的6-(3-甲醯基-2,4-二甲氧基苯基)-3-甲基吡啶-2-甲酸苯甲酯(976mg,2.49mmol)及5,5-二甲-1,3-環己二酮(419mg,2.99mmol)之乙腈(3.2mL)溶液中，於室溫添加L-脯胺酸(14.4mg,0.125mmol)，將反應溶液於室溫攪拌1小時。將反應液以乙酸乙酯稀釋，依序以飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和食鹽水洗淨。藉由將 有機層以無水硫酸鈉乾燥、減壓濃縮，而獲得標題化合物(1.23g,96%)。
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)：δ ppm ppm：1.05(6H,s),2.45(3H,s),2.59(2H,s),2.63(2H,s),3.42(3H,s),3.80(3H,s),5.40(2H,s),6.97(1H,d,J=9.1Hz),7.34-7.43(3H,m),7.49(2H,d,J=6.8Hz),7.63(1H,s),7.74(1H,dd,J=0.6,8.8Hz),7.85-7.81(2H,m).
(59e)6-{3-[(3R,9S)-6,6-二甲基-1,8-二側氧基-3-(丙烷-2-基)-1,2,3,5,6,7,8,9-八氫唏并[2,3-c]吡咯-9-基]-2,4-二甲氧基苯基}-3-甲基吡啶-2-甲酸苯甲酯
使用實施例59d所製造的6-{3-[(4,4-二甲基-2,6-二側氧基亞環己基)甲基]-2,4-二甲氧基苯基}-3-甲基吡啶-2-甲酸苯甲酯(1.23g,2.39mmol)、公知化合物(5R)-5-(丙烷-2-基)吡咯啶-2,4-二酮(387mg,2.74mmol)、DMF(13mL)、碳酸銫(2.03g,6.24mmol)及甲烷磺醯氯(232μL,2.99mmol)，藉由按照實施例4a進行反應及後處理，而獲得標題化合物(612mg,40%)。
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)：δ ppm ppm：0.84(3H,d,J=6.8Hz),0.92(3H,s),0.99(3H,d,J=6.8Hz),1.05(3H,s),1.99-2.04(2H,m),2.27(1H,d,J=16.2Hz),2.44(1H,d,J=15.9Hz),2.46(3H,s),2.63(1H,d,J=17.3Hz),3.66(3H,s),3.67(3H,s),4.07-4.05(1H,m),5.14(1H,s),5.41(2H,s),6.80(1H,d,J=8.8Hz),7.33-7.43(3H,m),7.50(3H,d,J=7.7Hz),7.84(2H,d,J=6.5Hz),7.92(1H,d,J=7.9Hz).
(59f)6-{2,4-二甲氧基-3-[(3R,9S)-2,6,6-三甲基-1,8-二側氧基-3-(丙烷-2-基)-1,2,3,5,6,7,8,9-八氫唏并[2,3-c]吡咯-9-基]苯基}-3-甲基吡啶-2-甲酸苯甲酯
使用實施例59e所製造的6-{3-[(3R,9S)-6,6-二甲基-1,8-二側氧基-3-(丙烷-2-基)-1,2,3,5,6,7,8,9-八氫唏并[2,3-c]吡咯-9-基]-2,4-二甲氧基苯基}-3-甲基吡啶-2-甲酸苯甲酯(605mg,0.950mmol)、碘甲烷(592μL,9.50mmol)、DMF(6.0mL)及氫化鈉(63%,39.8mg,1.05mmol)，藉由按照實施例1g進行反應及後處理，而獲得標題化合物(470mg,76%)。
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)：δ ppm ppm：0.77(3H,d,J=6.8Hz),0.94(3H,s),1.05(3H,s),1.11(3H,d,J=7.1Hz),2.03(1H,d,J=15.9Hz),2.22-2.29(2H,m),2.45(1H,d,J=17.6Hz),2.45(3H,s),2.63(1H,d,J=17.3Hz),2.73(3H,s),3.66(3H,s),3.67(3H,s),4.09(1H,dd,J=1.7,3.1Hz),5.15(1H,s),5.41(2H,s),6.79(1H,d,J=8.8Hz),7.35(1H,tt,J=1.4,7.4Hz),7.40-7.43(2H,m),7.50(3H,d,J=7.4Hz),7.84(1H,d,J=8.2Hz),7.92(1H,d,J=8.2Hz).
(59g)6-{2,4-二甲氧基-3-[(3R,9S)-2,6,6-三甲基-1,8-二側氧基-3-(丙烷-2-基)-1,2,3,5,6,7,8,9-八氫唏并[2,3-c]吡咯-9-基]苯基}-3-甲基吡啶-2-甲酸
使用實施例59f所製造的6-{2,4-二甲氧基-3-[(3R,9S)-2,6,6-三甲基-1,8-二側氧基-3-(丙烷-2-基)-1,2,3,5,6,7,8,9-八氫唏并[2,3-c]吡咯-9-基]苯基}-3-甲基吡啶-2-甲 酸苯甲酯(465mg,0.715mmol)、鈀碳(10%,230mg)及乙醇(3.0mL)，藉由按照實施例1h進行反應及後處理，而獲得標題化合物(388mg,97%)。
(實施例60)
3-甲氧基-6-(吡啶-2-基)-2-[(3R,9S)-2,6,6-三甲基-1,8-二側氧基-3-(丙烷-2-基)-1,2,3,5,6,7,8,9-八氫唏并[2,3-c]吡咯-9-基]苯甲酸
(60a)3-溴-2-(溴甲基)-6-甲氧基苯甲酸乙酯
將3-溴-6-甲氧基-2-甲基苯甲酸乙基酯(12.1g,44.2mmol)、2,2’-偶氮雙(異丁腈)(182mg,1.11mmol)及N-溴琥珀醯亞胺(9.45g,53.1mmol)之苯(180mL)溶液，於95℃攪拌18小時。冷卻至室溫後，經過濾去除析出物，於濾液中添加5%硫代硫酸鈉水溶液。此溶液以乙醚提出，將有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥。減壓濃縮後，將殘渣以矽膠管柱層析(己烷/乙酸乙酯；9：1)純化，而獲得標題化合物(15.0g,96%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ ppm ppm：1.42(3H,t,J=7.0Hz),3.83(3H,s),4.46(2H,q,J=7.0Hz),4.57(2H,s),6.79(1H,d,J=8.6Hz),7.57(1H,d,J=9.0Hz).
(60b)3-溴-6-甲氧基-2-{[(4-甲氧基苯甲基)氧基]甲基}苯甲酸乙酯
於實施例60a所製造的3-溴-2-(溴甲基)-6-甲氧基苯甲酸乙酯(1.00g,2.84mmol)及4-甲氧基苯甲基醇(423μL,3.41mmol)之DMF(10mL)溶液中，於0℃添加氫化鈉(63%,130mg,3.41mmol)，將反應溶液於0℃攪拌2小時 。於反應溶液中加入水，以乙酸乙酯提取2次後，將有機層以水洗淨2次，以無水硫酸鈉乾燥。減壓濃縮後，將殘渣以矽膠管柱層析(己烷/乙酸乙酯；1：1)純化，而獲得標題化合物(978mg,84%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ ppm ppm：1.27(3H,t,J=7.0Hz),3.80(3H,s),3.82(3H,s),4.25(2H,q,J=7.0Hz),4.44(2H,s),4.67(2H,s),6.78(1H,d,J=9.0Hz),6.87(2H,d,J=9.0Hz),7.28(2H,d,J=9.0Hz),7.53(1H,d,J=9.0Hz).
(60c)(3-溴-6-甲氧基-2-{[(4-甲氧基苯甲基)氧基]甲基}苯基)甲醇
於實施例60b所製造的3-溴-6-甲氧基-2-{[(4-甲氧基苯甲基)氧基]甲基}苯甲酸乙酯(974mg,2.38mmol)之二氯甲烷(10mL)溶液中，於-78℃添加二異丁基氫化鋁(1.04M甲苯溶液；5.50mL,2.72mmol)，將反應溶液於-78℃攪拌2小時。於反應溶液中添加飽和氯化銨水溶液(1.5mL)，於室溫攪拌18小時。藉由過濾去除不要的物質，減壓濃縮後，將殘渣以矽膠管柱層析(己烷/乙酸乙酯；1：2)純化，而獲得標題化合物(726mg,83%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ ppm ppm：3.00(1H,t,J=6.7Hz),3.80(3H,s),3.85(3H,s),4.56(2H,s),4.76(2H,d,J=6.7Hz),4.84(2H,s),6.79(1H,d,J=9.0Hz),6.88(2H,d,J=8.6Hz),7.30(2H,d,J=8.6Hz),7.50(1H,d,J=8.6Hz).
(60d)3-溴-6-甲氧基-2-{[(4-甲氧基苯甲基) 氧基]甲基}苯甲醛
於實施例60c所製造的乙基(3-溴-6-甲氧基-2-{[(4-甲氧基苯甲基)氧基]甲基}苯基)甲醇(723mg,1.97mmol)之二氯甲烷(7.2mL)溶液中，於室溫添加戴斯-馬丁過碘烷(Dess-Martin periodinane)(1.00g,2.36mmol)，將反應溶液於室溫攪拌20分鐘。於反應溶液中添加飽和碳酸氫鈉水溶液及硫代硫酸鈉水溶液而以乙醚提取2次。將有機層以無水硫酸鈉乾燥、減壓濃縮後，將殘渣以矽膠管柱層析(己烷/乙酸乙酯；2：1)純化，而獲得標題化合物(587mg,82%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ ppm ppm：3.80(3H,s),3.88(3H,s),4.54(2H,s),4.91(2H,s),6.86(1H,d,J=9.0Hz),6.87(2H,d,J=8.6Hz),7.31(2H,d,J=9.0Hz),7.67(1H,d,J=9.0Hz),10.48(1H,s).
(60e)6-甲氧基-2-{[(4-甲氧基苯甲基)氧基]甲基}-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯甲醛
使用實施例60d所製造的乙基3-溴-6-甲氧基-2-{[(4-甲氧基苯甲基)氧基]甲基}苯甲醛(3.70g,10.1mmol)、雙聯頻哪醇硼酸酯(2.83g,11.1mmol)、乙酸鉀(2.98g,30.1mmol)、雙(三苯基膦)二氯化鈀(II)(711mg,1.01mmol)及1,4-二烷(37mL)，藉由按照實施例1b進行反應及後處理，而獲得標題化合物(4.18g,79%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ ppm ppm：1.30(12H,s),3.79(3H,s),3.90(3H,s),4.49(2H,s),5.01(2H,s), 6.85(2H,d,J=8.6Hz),6.91(1H,d,J=8.2Hz),7.27(2H,d,J=8.6Hz),7.80(1H,d,J=8.2Hz),10.55(1H,s).
(60f)6-甲氧基-2-{[(4-甲氧基苯甲基)氧基]甲基}-3-(吡啶-2-基)苯甲醛
使用實施例60e所製造的6-甲氧基-2-{[(4-甲氧基苯甲基)氧基]甲基}-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯甲醛(2.00g,4.85mmol)、2-氯吡啶(826mg,7.28mmol)、第二代X-Phos預催化劑(76.3mg,0.0970mmol)、磷酸鉀(1.65g,7.76mmol)、THF(10mL)及水(10mL)，藉由按照實施例3c進行反應及後處理，而獲得標題化合物(1.76g,73%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ ppm ppm：3.79(3H,s),3.95(3H,s),4.44(2H,s),4.72(2H,s),6.82(2H,d,J=8.6Hz),7.07(1H,d,J=8.6Hz),7.19(2H,d,J=8.6Hz),7.23-7.26(1H,m),7.54(1H,dt,J=0.8,7.8Hz),7.67(1H,d,J=8.6Hz),7.67(1H,td,J=2.0,7.8Hz),8.66(1H,ddd,J=0.8,2.0,4.7Hz),10.64(1H,s).
(60g)2-[6-甲氧基-2-{[(4-甲氧基苯甲基)氧基]甲基}-3-(吡啶-2-基)苯亞甲基]-5,5-二甲基環己烷-1,3-二酮
使用實施例60f所製造的6-甲氧基-2-{[(4-甲氧基苯甲基)氧基]甲基}-3-(吡啶-2-基)苯甲醛(1.20g,3.30mmol)、5,5-二甲-1,3-環己二酮(509mg,3.63mmol)、乙腈(6.0mL)、L-脯胺酸(19.0mg,0.165mmol)，藉由按照 實施例59d進行反應及後處理，而獲得標題化合物(1.60g,97%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ ppm ppm：1.09(6H,s),2.48(2H,s),2.58(2H,s),3.78(6H,s),4.32(2H,s),4.47(2H,s),6.80(2H,d,J=9.0Hz),6.92(1H,d,J=8.6Hz),7.16(2H,d,J=9.0Hz),7.23(1H,ddd,J=1.2,4.7,7.4Hz),7.47-7.50(2H,m),7.68(1H,td,J=2.0,7.8Hz),8.13(1H,s),8.66(1H,ddd,J=0.8,1.6,4.7Hz).
(60h)(3R,9S)-9-[6-甲氧基-2-{[(4-甲氧基苯甲基)氧基]甲基}-3-(吡啶-2-基)苯基]-6,6-二甲基-3-(丙烷-2-基)-2,3,5,6,7,9-六氫唏并[2,3-c]吡咯-1,8-二酮
使用實施例60g所製造的2-[6-甲氧基-2-{[(4-甲氧基苯甲基)氧基]甲基}-3-(吡啶-2-基)苯亞甲基]-5,5-二甲基環己烷-1,3-二酮(1.54g,3.17mmol)、公知化合物(5R)-5-(丙烷-2-基)吡咯啶-2,4-二酮(492mg,3.49mmol)、DMF(6.7mL)、碳酸銫(2.58g,7.93mmol)及甲烷磺醯氯(297μL,3.81mmol)，藉由按照實施例4a進行反應及後處理，而獲得標題化合物(914mg,47%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ ppm ppm：0.91(3H,d,J=6.7Hz),1.01(3H,s),1.05(3H,d,J=7.0Hz),1.12(3H,s),2.06-2.12(1H,m),2.17(1H,d,J=16.8Hz),2.24(1H,d,J=16.4Hz),2.43(1H,d,J=17.6Hz),2.53(1H,d,J=17.2Hz),3.69(3H,s),3.78(3H,s),3.98-3.99(1H,m),4.51(2H,s),5.04(2H,s),5.22(1H,s),5.38(1H,s),6.77-6.82(4H,m),7.12-7.16(1H,m),7.23-7.26(1H,m), 7.33(1H,d,J=8.6Hz),7.54(1H,td,J=2.0,7.8Hz),7.63(1H,d,J=7.8Hz),8.59(1H,dd,J=1.2,5.1Hz).
(60i)(3R,9S)-9-[6-甲氧基-2-{[(4-甲氧基苯甲基)氧基]甲基}-3-(吡啶-2-基)苯基]-2,6,6-三甲基-3-(丙烷-2-基)-2,3,5,6,7,9-六氫唏并[2,3-c]吡咯-1,8-二酮
使用實施例60h所製造的(3R,9S)-9-[6-甲氧基-2-{[(4-甲氧基苯甲基)氧基]甲基}-3-(吡啶-2-基)苯基]-6,6-二甲基-3-(丙烷-2-基)-2,3,5,6,7,9-六氫唏并[2,3-c]吡咯-1,8-二酮(908mg,1.49mmol)、碘甲烷(929μL,14.9mmol)、DMF(9.0mL)及氫化鈉(63%,62.5mg,1.64mmol)，藉由按照實施例1g進行反應及後處理，而獲得標題化合物(469mg,51%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ ppm ppm：0.84(3H,d,J=7.0Hz),1.02(3H,s),1.12(3H,s),1.15(3H,d,J=7.0Hz),2.17(1H,d,J=16.0Hz),2.22-2.29(1H,m),2.25(1H,d,J=17.6Hz),2.42(1H,d,J=18.4Hz),2.54(1H,d,J=16.8Hz),2.85(3H,s),3.69(3H,s),3.78(3H,s),3.84(1H,dd,J=1.6,3.1Hz),4.54(2H,s),4.96(1H,d,J=11.4Hz),5.14(1H,d,J=11.0Hz),5.23(1H,s),6.77-6.80(4H,m),7.10-7.13(1H,m),7.24-7.26(1H,m),7.33(1H,d,J=8.6Hz),7.50(1H,td,J=2.0,7.8Hz),7.64(1H,d,J=7.8Hz),8.55-8.57(1H,m).
(60j)(3R,9S)-9-[2-(羥基甲基)-6-甲氧基-3-(吡啶-2-基)苯基]-2,6,6-三甲基-3-(丙烷-2-基)-2,3,5,6,7,9-六氫唏并[2,3-c]吡咯-1,8-二酮
於實施例60i所製造的(3R,9S)-9-[6-甲氧基-2-{[(4-甲氧基苯甲基)氧基]甲基}-3-(吡啶-2-基)苯基]-2,6,6-三甲基-3-(丙烷-2-基)-2,3,5,6,7,9-六氫唏并[2,3-c]吡咯-1,8-二酮(460mg,0.739mmol)及苯甲醚(0.40mL)之二氯甲烷(2.0mL)溶液中，於室溫添加三氟乙酸(0.80mL)，並將反應溶液於室溫攪拌30分鐘。於反應溶液中添加飽和碳酸氫鈉水溶液，以乙酸乙酯提取2次後，將有機層以飽和食鹽水洗淨2次，以無水硫酸鈉乾燥。減壓濃縮後，將殘渣以矽膠管柱層析(乙酸乙酯)純化，而獲得標題化合物(340mg,92%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ ppm ppm：0.85(3H,d,J=7.0Hz),1.04(3H,s),1.13(3H,s),1.18(3H,d,J=7.0Hz),2.18(1H,dd,J=1.2,16.4Hz),2.26(1H,d,J=16.0Hz),2.28-2.32(1H,m),2.45(1H,dd,J=0.8,17.6Hz),2.56(1H,dd,J=0.8,17.6Hz),2.88(3H,s),3.71(3H,s),3.92(1H,dd,J=1.2,3.5Hz),4.75(1H,dd,J=8.2,12.5Hz),5.23(1H,s),5.23-5.27(1H,m),5.84(1H,dd,J=2.7,8.2Hz),6.84(1H,d,J=9.0Hz),7.22(1H,ddd,J=1.2,5.1,7.4Hz),7.50(1H,d,J=8.6Hz),7.74(1H,td,J=2.0,7.8Hz),7.98(1H,dt,J=1.2,7.8Hz),8.66(1H,ddd,J=1.2,2.0,5.1Hz).
(60k)3-甲氧基-6-(吡啶-2-基)-2-[(3R,9S)-2,6,6-三甲基-1,8-二側氧基-3-(丙烷-2-基)-1,2,3,5,6,7,8,9-八氫唏并[2,3-c]吡咯-9-基]苯甲酸
於實施例60j所製造的(3R,9S)-9-[2-(羥基甲基)-6-甲 氧基-3-(吡啶-2-基)苯基]-2,6,6-三甲基-3-(丙烷-2-基)-2,3,5,6,7,9-六氫唏并[2,3-c]吡咯-1,8-二酮(250mg,0.497mmol)及nor-AZADO(1.4mg,0.00995mmol)之二氯甲烷(5.0mL)溶液中，於室溫添加(二乙醯氧基碘)苯(352mg,1.09mmol)，並將反應溶液於室溫攪拌42小時。於反應溶液中加入水，以二氯甲烷提取2次後，有機層以無水硫酸鈉乾燥。減壓濃縮後，將殘渣以矽膠管柱層析(二氯甲烷/甲醇；10：1)純化，而獲得標題化合物(39.2mg,15%)。
(實施例61)
6-甲氧基-1-甲基-5-[(3R,9S)-2,6,6-三甲基-1,8-二側氧基-3-(丙烷-2-基)-1,2,3,5,6,7,8,9-八氫唏并[2,3-c]吡咯-9-基]萘-2-甲酸
(61a)5-甲醯基-6-甲氧基-1-甲基萘-2-甲酸苯甲酯
將公知化合物5-甲醯基-6-甲氧基-1-甲基萘-2-甲酸甲酯(8.60g,33.3mmol)、2M氫氧化鈉水溶液(83mL,166mmol)之THF/甲醇溶液(1：1,v/v；340mL)溶液，於80℃攪拌4小時。冷卻至室溫後，將反應溶液濃縮，添加1M鹽酸(170mL)。濾取析出的結晶，以水及乙醚洗淨，獲得粗製之5-甲醯基-6-甲氧基-1-甲基萘-2-甲酸。
將粗製之5-甲醯基-6-甲氧基-1-甲基萘-2-甲酸、溴甲苯(5.94mL,49.9mmol)及碳酸鉀(9.20g,66.6mmol)之DMF(150mL)溶液，於室溫攪拌22小時。於反應溶液中添加水並以二氯甲烷提取後，將有機層以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥。減壓濃縮後，將殘渣以矽膠管 柱層析(二氯甲烷)純化，而獲得標題化合物(9.87g,89%，二步驟)。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δ ppm：2.93(3H,s),4.08(3H,s),5.40(2H,s),7.33-7.42(4H,m),7.48(2H,d,J=7.4Hz),7.98(1H,d,J=9.1Hz),8.46(1H,dd,J=0.6,9.6Hz),9.16(1H,d,J=9.4Hz),10.88(1H,s).
(61b)5-[(4,4-二甲基-2,6-二側氧基亞環己基)甲基]-6-甲氧基-1-甲基萘-2-甲酸苯甲酯
將實施例61a所製造的5-甲醯基-6-甲氧基-1-甲基萘-2-甲酸苯甲酯(1.50g,4.49mmol)及吡咯啶(449μL,5.38mmol)之1,2-二氯乙烷(30mL)溶液，於室溫攪拌30分鐘。於反應溶液中添加5,5-二甲-1,3-環己二酮(692mg,4.94mmol)，並將反應溶液於室溫攪拌2小時。將反應溶液以二氯甲烷稀釋，有機層依序以飽和碳酸氫鈉水溶液及飽和食鹽水洗淨。將有機層以無水硫酸鈉乾燥後，藉由減壓濃縮，而獲得標題化合物(2.05g,99%)。
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)：δ ppm ppm：1.06(6H,s),2.56(2H,s),2.69(2H,s),2.87(3H,s),3.91(3H,s),5.37(2H,s),7.44-7.34(3H,m),7.55-7.49(4H,m),7.75(1H,d,J=9.1Hz),8.03(1H,s),8.33(1H,d,J=9.4Hz).
(61c)5-[(3R,9S)-6,6-二甲基-1,8-二側氧基-3-(丙烷-2-基)-1,2,3,5,6,7,8,9-八氫唏并[2,3-c]吡咯-9-基]-6-甲氧基-1-甲基萘-2-甲酸苯甲酯
使用實施例61b所製造的5-[(4,4-二甲基-2,6-二側氧基亞環己基)甲基]-6-甲氧基-1-甲基萘-2-甲酸苯甲酯 (2.05g,4.49mmol)、公知化合物(5R)-5-(丙烷-2-基)吡咯啶-2,4-二酮(697mg,4.94mmol)、DMF(22mL)、碳酸銫(3.65g,11.2mmol)及甲烷磺醯氯(417μL,5.83mmol)，藉由按照實施例4a進行反應及後處理，獲得呈2種之旋轉異構體(rotamer)之混合物的標題化合物(1.36g,52%)。
(61d)6-甲氧基-1-甲基-5-[(3R,9S)-2,6,6-三甲基-1,8-二側氧基-3-(丙烷-2-基)-1,2,3,5,6,7,8,9-八氫唏并[2,3-c]吡咯-9-基]萘-2-甲酸苯甲酯
使用實施例61c所製造的5-[(3R,9S)-6,6-二甲基-1,8-二側氧基-3-(丙烷-2-基)-1,2,3,5,6,7,8,9-八氫唏并[2,3-c]吡咯-9-基]-6-甲氧基-1-甲基萘-2-甲酸苯甲酯(500mg,0.863mmol)、碘甲烷(537μL,8.63mmol)、DMF(5.5mL)及氫化鈉(63%,36.1mg,0.949mmol)，藉由按照實施例1g進行反應及後處理，獲得呈2種旋轉異構體之混合物的標題化合物(458mg,89%)。
(61e)6-甲氧基-1-甲基-5-[(3R,9S)-2,6,6-三甲基-1,8-二側氧基-3-(丙烷-2-基)-1,2,3,5,6,7,8,9-八氫唏并[2,3-c]吡咯-9-基]萘-2-甲酸
使用實施例61d所製造的6-甲氧基-1-甲基-5-[(3R,9S)-2,6,6-三甲基-1,8-二側氧基-3-(丙烷-2-基)-1,2,3,5,6,7,8,9-八氫唏并[2,3-c]吡咯-9-基]萘-2-甲酸苯甲酯(452mg,0.761mmol)、鈀碳(10%,225mg)及乙醇(9.0mL)，藉由按照實施例1h進行反應及後處理，獲得呈2種之旋轉異構體之混合物的標題化合物(346mg,90%)。
(實施例62)
7-[(3R,9S)-6,6-二甲基-1,8-二側氧基-3-(丙烷-2-基)-2-丙基-1,2,3,5,6,7,8,9-八氫唏并[2,3-c]吡咯-9-基]-2,6-二甲基-1-苯并呋喃-5-甲酸
(62a)7-({[三級丁基(二甲基)矽烷基]氧基}甲基)-2,6-二甲基-1-苯并呋喃-5-甲酸
於[(5-溴-2,6-二甲基-1-苯并呋喃-7-基)甲氧基](三級丁基)二甲基矽烷(記載於WO2014/061764；1.48g,4.01mmol)之THF(15mL)溶液中，於-78℃添加n-丁基鋰(1.6M於己烷；3.01mL,4.81mmol)，並將反應溶液於-78℃攪拌1小時。於反應溶液中添加乾冰，將反應溶液升溫至室溫。將反應溶液減壓下濃縮，添加水(30mL)，並將水層以二乙基醚洗淨後，添加1M鹽酸(pH=4)。水層以乙酸乙酯提取2次，將有機層依序以水及飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥後，減壓濃縮，而獲得標題化合物(1.34g,99%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ ppm ppm：0.07(6H,s),0.90(9H,s),2.47(3H,d,J=1.2Hz),2.75(3H,s),5.05(2H,s),6.38(1H,d,J=1.2Hz),8.11(1H,s).
(62b)7-({[三級丁基(二甲基)矽烷基]氧基}甲基)-2,6-二甲基-1-苯并呋喃-5-甲酸苯甲酯
於實施例62a所製造的7-({[三級丁基(二甲基)矽烷基]氧基}甲基)-2,6-二甲基-1-苯并呋喃-5-甲酸(1.34g,4.01mmol)之DMF(14mL)溶液中，於室溫添加碳酸銫(1.96g,6.02mmol)及溴甲苯(572μL,4.81mmol)，並將 反應溶液於室溫攪拌2小時。於反應液中添加水，以甲苯提取2次後，有機層以水及飽和食鹽水依序洗淨，以無水硫酸鈉乾燥。減壓濃縮後，將殘渣以矽膠管柱層析(己烷/乙酸乙酯；4：1)純化，而獲得標題化合物(1.61g,95%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ ppm ppm：0.06(6H,s),0.89(9H,s),2.45(3H,d,J=1.2Hz),2.69(3H,s),5.03(2H,s),5.35(2H,s),6.34(1H,d,J=1.2Hz),7.34-7.48(5H,m),7.97(1H,s).
(62c)7-(羥基甲基)-2,6-二甲基-1-苯并呋喃-5-甲酸苯甲酯
將實施例62b所製造的7-({[三級丁基(二甲基)矽烷基]氧基}甲基)-2,6-二甲基-1-苯并呋喃-5-甲酸苯甲酯(1.61g,3.79mmol)、乙酸(521μL,9.10mmol)及氟化四丁基銨(1M於THF；7.58mL,7.58mmol)之THF(16mL)溶液，於50℃攪拌7小時。冷卻至室溫後，於反應溶液中加入水，以乙酸乙酯提取2次，有機層以水及飽和食鹽水依序洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥。減壓濃縮後，將殘渣以矽膠管柱層析(己烷/乙酸乙酯；3：2)純化，而獲得標題化合物(940mg,80%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ ppm ppm：1.73(1H,t,J=5.8Hz),2.46(3H,d,J=1.2Hz),2.71(3H,s),5.06(2H,d,J=5.9Hz),6.36(2H,s),6.36(1H,d,J=1.2Hz),7.35-7.48(5H,m),7.99(1H,s).
(62d)7-甲醯基-2,6-二甲基-1-苯并呋喃-5-甲酸苯甲酯
使用實施例62c所製造的7-(羥基甲基)-2,6-二甲基-1-苯并呋喃-5-甲酸苯甲酯(940mg,3.03mmol)、二氯甲烷(10mL)及戴斯-馬丁過碘烷(1.54g,3.63mmol)，藉由按照實施例60d進行反應及後處理，而獲得標題化合物(894mg,96%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ ppm ppm：2.52(3H,d,J=0.8Hz),2.92(3H,s),5.37(2H,s),6.42(1H,d,J=1.2Hz),7.36-7.48(5H,m),8.15(1H,s),10.82(1H,s).
(62e)7-[(4,4-二甲基-2,6-二側氧基亞環己基)甲基]-2,6-二甲基-1-苯并呋喃-5-甲酸苯甲酯
使用實施例62d所製造的7-甲醯基-2,6-二甲基-1-苯并呋喃-5-甲酸苯甲酯(1.29g,4.18mmol)、5,5-二甲-1,3-環己二酮(645mg,4.60mmol)、乙腈(13mL)及L-脯胺酸(48.2mg,0.418mmol)，藉由按照實施例59d進行反應及後處理，而獲得標題化合物(1.80g,99%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ ppm ppm：1.17(6H,s),2.38(3H,d,J=0.8Hz),2.61(2H,s),2.64(3H,s),2.68(2H,s),5.35(2H,s),6.33(1H,d,J=1.2Hz),7.34-7.47(5H,m),8.07(1H,s),8.08(1H,s).
(62f)7-[(3R,9S)-6,6-二甲基-1,8-二側氧基-3-(丙烷-2-基)-1,2,3,5,6,7,8,9-八氫唏并[2,3-c]吡咯-9-基]-2,6-二甲基-1-苯并呋喃-5-甲酸苯甲酯
使用實施例62e所製造的7-[(4,4-二甲基-2,6-二側氧基亞環己基)甲基]-2,6-二甲基-1-苯并呋喃-5-甲酸苯甲酯(1.80g,4.18mmol)、公知化合物(5R)-5-(丙烷-2-基) 吡咯啶-2,4-二酮(649mg,4.60mmol)、DMF(18mL)、碳酸銫(3.41g,10.5mmol)及甲烷磺醯氯(391μL,5.02mmol)，藉由按照實施例4a進行反應及後處理，而獲得標題化合物(1.16g,50%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ ppm ppm：0.75(3H,d,J=6.7Hz),0.83(3H,s),0.96(3H,d,J=7.0Hz),1.11(3H,s),2.04-2.09(1H,m),2.12(1H,d,J=16.0Hz),2.24(1H,d,J=16.4Hz),2.31(3H,s),2.45(1H,d,J=16.8Hz),2.59(1H,d,J=17.6Hz),3.02(3H,s),4.06(1H,dt,J=1.6,3.9Hz),5.21(1H,s),5.33(2H,d,J=1.6Hz),5.54(1H,s),6.23(1H,d,J=0.8Hz),7.32-7.47(5H,m),7.80(1H,s).
(62g)7-[(3R,9S)-6,6-二甲基-1,8-二側氧基-3-(丙烷-2-基)-2-(丙-2-烯-1-基)-1,2,3,5,6,7,8,9-八氫唏并[2,3-c]吡咯-9-基]-2,6-二甲基-1-苯并呋喃-5-甲酸苯甲酯
使用實施例62f所製造的7-[(3R,9S)-6,6-二甲基-1,8-二側氧基-3-(丙烷-2-基)-1,2,3,5,6,7,8,9-八氫唏并[2,3-c]吡咯-9-基]-2,6-二甲基-1-苯并呋喃-5-甲酸苯甲酯(1.15g,2.08mmol)、碘丙烯(943μL,10.4mmol)、DMF(12mL)及氫化鈉(55%,99.7mg,2.28mmol)，藉由按照實施例1g進行反應及後處理，而獲得標題化合物(586mg,48%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ ppm ppm：0.63(3H,d,J=7.0Hz),0.85(3H,s),1.11(3H,s),1.16(3H,d,J= 7.4Hz),2.12(1H,d,J=16.4Hz),2.18-2.22(1H,m),2.24(1H,d,J=16.4Hz),2.34(3H,s),2.47(1H,d,J=16.8Hz),2.59(1H,d,J=17.6Hz),3.05(3H,s),3.34(1H,dd,J=7.4,15.7Hz),4.05(1H,dd,J=1.6,3.5Hz),4.42-4.47(1H,m),5.12(1H,d,J=9.4Hz),5.15(1H,s),5.24(1H,s),5.33(2H,s),5.66-5.76(1H,m),6.23(1H,d,J=0.8Hz),7.32-7.47(5H,m),7.81(1H,s).
(62h)7-[(3R,9S)-6,6-二甲基-1,8-二側氧基-3-(丙烷-2-基)-2-丙基-1,2,3,5,6,7,8,9-八氫唏并[2,3-c]吡咯-9-基]-2,6-二甲基-1-苯并呋喃-5-甲酸
使用實施例62g所製造的7-[(3R,9S)-6,6-二甲基-1,8-二側氧基-3-(丙烷-2-基)-2-(丙-2-烯-1-基)-1,2,3,5,6,7,8,9-八氫唏并[2,3-c]吡咯-9-基]-2,6-二甲基-1-苯并呋喃-5-甲酸苯甲酯(583mg,0.982mmol)、乙酸乙酯(2.8mL)及鈀碳(10%,112mg,0.105mmol)，藉由按照實施例1h進行反應及後處理，而獲得標題化合物(309mg,62%)。
(實施例63)
6-環丙基-3-甲氧基-2-[(3R,9S)-2,6,6-三甲基-1,8-二側氧基-3-(丙烷-2-基)-1,2,3,5,6,7,8,9-八氫唏并[2,3-c]吡咯-9-基]苯甲酸
(63a)3-環丙基-6-甲氧基-2-{[(4-甲氧基苯甲基)氧基]甲基}苯甲醛
使用實施例60d所製造的3-溴-6-甲氧基-2-{[(4-甲氧基苯甲基)氧基]甲基}苯甲醛(10.0g,27.4mmol)、環丙烷 硼酸(4.70g,54.8mmol)、碳酸鉀(7.57g,54.8mmol)、雙(二-三級丁基(4-二甲基胺基苯基)膦)二氯鈀(II)(96.9mg,1.37mmol)及1,4-二烷(100mL)，藉由按照實施例1b進行反應及後處理，而獲得標題化合物(8.13g,91%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ ppm ppm：0.55-0.59(2H,m),0.82-0.87(2H,m),1.95-2.02(1H,m),3.80(3H,s),3.86(3H,s),4.55(2H,s),5.01(2H,s),6.84-6.88(3H,m),7.22(1H,d,J=8.6Hz),7.30(2H,d,J=8.9Hz),10.57(1H,s).
(63b)2-(3-環丙基-6-甲氧基-2-{[(4-甲氧基苯甲基)氧基]甲基}苯亞甲基)-5,5-二甲基環己烷-1,3-二酮
使用實施例63a所製造的3-環丙基-6-甲氧基-2-{[(4-甲氧基苯甲基)氧基]甲基}苯甲醛(8.13g,24.9mmol)、5,5-二甲-1,3-環己二酮(3.74g,26.7mmol)、乙腈(81mL)及L-脯胺酸(287mg,2.49mmol)，藉由按照實施例59d進行反應及後處理，而獲得標題化合物(11.2g,99%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ ppm ppm：0.59-0.63(2H,m),0.81-0.86(2H,m),1.08(6H,s),1.93-2.00(1H,m),2.46(2H,s),2.56(2H,s),3.69(3H,s),3.79(3H,s),4.45(2H,s),4.65(2H,s),6.72(1H,d,J=8.6Hz),6.85(2H,d,J=8.6Hz),7.04(1H,d,J=8.6Hz),7.27(2H,d,J=8.6Hz),8.07(1H,s).
(63c)(3R,9S)-9-(3-環丙基-6-甲氧基-2-{[(4-甲氧基苯甲基)氧基]甲基}苯基)-6,6-二甲基-3-(丙烷-2-基)-2,3,5,6,7,9-六氫唏并[2,3-c]吡咯-1,8-二酮
使用實施例63b所製造的2-(3-環丙基-6-甲氧基-2-{[(4-甲氧基苯甲基)氧基]甲基}苯亞甲基)-5,5-二甲基環己烷-1,3-二酮(11.2g,25.0mmol)、公知化合物(5R)-5-(丙烷-2-基)吡咯啶-2,4-二酮(3.88g,27.5mmol)、DMF(112mL)、碳酸銫(20.3g,62.4mmol)及甲烷磺醯氯(2.33mL,30.0mmol)，藉由按照實施例4a進行反應及後處理，獲得呈非鏡像異構物之混合物的標題化合物(9.83g,69%)。
(63d)(3R,9S)-9-(3-環丙基-6-甲氧基-2-{[(4-甲氧基苯甲基)氧基]甲基}苯基)-2,6,6-三甲基-3-(丙烷-2-基)-2,3,5,6,7,9-六氫唏并[2,3-c]吡咯-1,8-二酮
使用實施例63c所製造的(3R,9S)-9-(3-環丙基-6-甲氧基-2-{[(4-甲氧基苯甲基)氧基]甲基}苯基)-6,6-二甲基-3-(丙烷-2-基)-2,3,5,6,7,9-六氫唏并[2,3-c]吡咯-1,8-二酮(非鏡像異構物之混合物；7.75g,13.6mmol)、碘甲烷(8.44mL,136mmol)、DMF(78mL)及氫化鈉(55%,651mg,14.9mmol)，藉由按照實施例1g進行反應及後處理，獲得呈非鏡像異構物之混合物的標題化合物(7.13g,90%)。
(63e)(3R,9S)-9-[3-環丙基-2-(羥基甲基)-6-甲氧基苯基]-2,6,6-三甲基-3-(丙烷-2-基)-2,3,5,6,7,9-六氫唏并[2,3-c]吡咯-1,8-二酮
使用實施例63d所製造的(3R,9S)-9-(3-環丙基-6-甲氧基-2-{[(4-甲氧基苯甲基)氧基]甲基}苯基)-2,6,6-三甲基-3-(丙烷-2-基)-2,3,5,6,7,9-六氫唏并[2,3-c]吡咯 -1,8-二酮(非鏡像異構物之混合物；7.13g,12.2mmol)、苯甲醚(7.13mL)、二氯甲烷(143mL)及三氟乙酸(3.73mL)，藉由按照實施例60j進行反應及後處理，而獲得標題化合物(2.17g,38%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ ppm ppm：0.55-0.60(1H,m),0.71-0.76(1H,m),0.81(3H,d,J=6.7Hz),0.88-0.94(2H,m),1.03(3H,s),1.12(3H,s),1.15(3H,d,J=7.0Hz),2.11-2.17(1H,m),2.17(1H,dd,J=1.2,16.4Hz),2.23-2.28(1H,m),2.25(1H,d,J=16.4Hz),2.42(1H,dd,J=0.8,18.0Hz),2.54(1H,dd,J=0.8,17.6Hz),2.85(3H,s),3.62(3H,s),3.88-3.89(1H,m),5.17(1H,s),5.31-5.36(2H,m),6.60(1H,d,J=8.6Hz),6.96(1H,d,J=8.6Hz).
又獲得副生成的(3R,9R)-9-[3-環丙基-2-(羥基甲基)-6-甲氧基苯基]-2,6,6-三甲基-3-(丙烷-2-基)-2,3,5,6,7,9-六氫唏并[2,3-c]吡咯-1,8-二酮(1.01g,18%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ ppm ppm：0.55-0.59(1H,m),0.70-0.75(1H,m),0.82(3H,d,J=6.7Hz),0.88-0.93(2H,m),1.01(3H,s),1.12(3H,s),1.15(3H,d,J=7.4Hz),2.11-2.16(1H,m),2.17(1H,dd,J=1.2,16.4Hz),2.24-2.29(1H,m),2.27(1H,d,J=16.8Hz),2.44(1H,dd,J=1.2,17.6Hz),2.53(1H,dd,J=0.8,17.6Hz),2.83(3H,s),3.49(1H,brs),3.64(3H,S),3.90(1H,d,J=3.1Hz),5.18(1H,s),5.28-5.37(2H,m),6.63(1H,d,J= 8.6Hz),6.96(1H,d,J=8.6Hz).
(63f)6-環丙基-3-甲氧基-2-[(3R,9S)-2,6,6-三甲基-1,8-二側氧基-3-(丙烷-2-基)-1,2,3,5,6,7,8,9-八氫唏并[2,3-c]吡咯-9-基]苯甲醛
使用實施例63e所製造的(3R,9S)-9-[3-環丙基-2-(羥基甲基)-6-甲氧基苯基]-2,6,6-三甲基-3-(丙烷-2-基)-2,3,5,6,7,9-六氫唏并[2,3-c]吡咯-1,8-二酮(2.17g,4.66mmol)及nor-AZADO(129mg,0.932mmol)、二氯甲烷(43mL)及(碘化二乙醯氧基)苯(3.22g,9.79mmol)，藉由按照實施例60k進行反應及後處理，而獲得標題化合物(1.97g,91%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ ppm ppm：0.56-0.66(2H,m),0.84(3H,d,J=6.7Hz),0.87-0.92(2H,m),1.01(3H,s),1.10(3H,s),1.14(3H,d,J=7.0Hz),2.14(1H,d,J=15.6Hz),2.23-2.29(2H,m),2.22(1H,d,J=16.4Hz),2.39(1H,d,J=18.0Hz),2.51(1H,d,J=18.0Hz),2.84(3H,s),3.64(3H,s),3.85(1H,brs),5.49(1H,s),6.76(1H,d,J=8.6Hz),6.98(1H,d,J=8.2Hz),11.12(1H,s).
(63g)6-環丙基-3-甲氧基-2-[(3R,9S)-2,6,6-三甲基-1,8-二側氧基-3-(丙烷-2-基)-1,2,3,5,6,7,8,9-八氫唏并[2,3-c]吡咯-9-基]苯甲酸
於實施例63f所製造的6-環丙基-3-甲氧基-2-[(3R,9S)-2,6,6-三甲基-1,8-二側氧基-3-(丙烷-2-基)-1,2,3,5,6,7,8,9-八氫唏并[2,3-c]吡咯-9-基]苯甲醛 (1.96g,4.23mmol)、2-甲基-2-丁烯(9.98mL,84.6mmol)及磷酸二氫鈉二水合物(3.30g,21.1mmol)之三級丁醇(78mL)、二氯甲烷(9.8mL)、水(20mL)溶液中，於0℃添加亞氯酸鈉(80%；2.39g,21.1mmol)，將反應溶液於室溫攪拌1小時。於反應溶液中添加飽和碳酸氫鈉水溶液，並將水層以二乙基醚洗淨2次後，添加0.5M鹽酸(pH=4)。水層以二氯甲烷提取2次，有機層依序以水及飽和食鹽水洗淨。有機層以無水硫酸鈉乾燥後，減壓濃縮。殘渣以己烷及乙酸乙酯加以結晶化，而獲得標題化合物(1.23g,61%)。
(實施例64)
3-甲氧基-2-[(3R,9S)-2,6,6-三甲基-1,8-二側氧基-3-(丙烷-2-基)-1,2,3,5,6,7,8,9-八氫唏并[2,3-c]吡咯-9-基]萘-1-甲酸
(64a)1-羥基-3-甲氧基萘-2-甲酸乙酯
於1,3-二羥基萘-2-甲酸乙酯(3.00g,12.9mmol)、三苯基膦(5.25g,20.0mmol)及甲醇(786μL,19.4mmol)之THF(90mL)溶液中，於0℃添加偶氮二甲酸二異丙酯(4.01mL,20.0mmol)，並將反應溶液於室溫攪拌7小時。於反應溶液中添加飽和氯化銨水溶液，並以乙酸乙酯提取2次後，有機層以無水硫酸鈉乾燥。減壓濃縮後，將殘渣以矽膠管柱層析(己烷/乙酸乙酯；9：1)純化，而獲得標題化合物(1.10g,35%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ ppm ppm：1.45(3H,t,J=7.0Hz),3.94(3H,s),4.48(2H,q,J=7.2Hz),6.64 (1H,s),7.32-7.36(1H,m),7.51-7.61(2H,m),8.30(1H,d,J=8.6Hz),12.89(1H,s).
(64b)3-甲氧基-1-{[(三氟甲基)磺醯基]氧基}萘-2-甲酸乙酯
將實施例64a所製造的1-羥基-3-甲氧基萘-2-甲酸乙酯(1.78g,7.23mmol)、N-苯基雙(三氟甲烷磺醯亞胺)(3.36g,9.40mmol)及碳酸鉀(3.00g,21.7mmol)之DMF(18mL)溶液，於70℃攪拌4小時。冷卻至室溫後，於反應溶液中添加飽和氯化銨水溶液，以乙酸乙酯提取2次後，有機層以無水硫酸鈉乾燥。減壓濃縮後，將殘渣以矽膠管柱層析(己烷/乙酸乙酯；9：1)純化，而獲得標題化合物(2.73g,99%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ ppm ppm：1.45(3H,t,J=7.0Hz),4.10(3H,s),4.49(2H,q,J=7.2Hz),7.57(1H,s),7.60-7.67(2H,m),7.86-7.89(1H,m),8.18-8.21(1H,m).
(64c)3-甲氧基-1-甲基萘-2-甲酸乙酯
氮氣環境下，將實施例64b所製造的3-甲氧基-1-{[(三氟甲基)磺醯基]氧基}萘-2-甲酸乙酯(3.65g,9.65mmol)、三甲基硼氧環烷(trimethylboroxine)(50%於THF,2.9mL,10.1mmol)、[1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵]鈀(II)二氯甲烷混合物(788mg,0.965mmol)及磷酸鉀(6.35g,29.9mmol)之1,4-二烷(37mL)溶液，於110℃攪拌3小時。冷卻至室溫後，於反應溶液中添加水並以乙酸乙酯提取2次後，將有機層以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾 燥。減壓濃縮後，將殘渣以矽膠管柱層析(己烷/乙酸乙酯；9：1)純化，而獲得標題化合物(2.28g,97%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ ppm ppm：1.38(3H,t,J=7.2Hz),2.57(3H,s),3.89(3H,s),4.43(2H,q,J=7.2Hz),7.01(1H,s),7.42-7.47(1H,m),7.35-7.39(1H,m),7.69(1H,d,J=7.8Hz),7.91(1H,d,J=8.6Hz).
(64d)1-(溴甲基)-3-甲氧基萘-2-甲酸乙酯
使用實施例64c所製造的3-甲氧基-1-甲基萘-2-甲酸乙酯(2.28g,9.33mmol)、2,2’-偶氮雙(異丁腈)(153mg,0.933mmol)、N-溴琥珀醯亞胺(1.83g,10.3mmol)及四氯化碳(46mL)，藉由按照實施例60a進行反應及後處理，而獲得標題化合物(2.94g,98%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ ppm ppm：1.46(3H,t,J=7.2Hz),3.94(3H,s),4.52(2H,q,J=7.0Hz),4.86(2H,s),7.19(1H,s),7.48-7.55(2H,m),7.76-7.79(1H,m),8.07-8.09(1H,m).
(64e)3-甲氧基-1-{[(4-甲氧基苯甲基)氧基]甲基}萘-2-甲酸乙酯
使用實施例64d所製造的1-(溴甲基)-3-甲氧基萘-2-甲酸乙酯(2.42g,7.49mmol)、4-甲氧基苯甲基醇(1.02mL,8.24mmol)、DMF(19mL)及氫化鈉(55%,490mg,11.2mmol)，藉由按照實施例60b進行反應及後處理，而獲得標題化合物(2.75g,97%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ ppm ppm：1.36(3H,t,J=7.2Hz),3.80(3H,s),3.94(3H,s),4.38(2H,q,J= 7.2Hz),4.48(2H,s),4.92(2H,s),6.86(2H,d,J=8.6Hz),7.16-7.26(3H,m),7.38-7.42(1H,m),7.47-7.51(1H,m),7.75(1H,d,J=8.2Hz),8.12(1H,d,J=8.6Hz).
(64f)(3-甲氧基-1-{[(4-甲氧基苯甲基)氧基]甲基}萘-2-基)甲醇
使用實施例64e所製造的3-甲氧基-1-{[(4-甲氧基苯甲基)氧基]甲基}萘-2-甲酸乙酯(2.75g,7.23mmol)、甲苯(41mL)及二異丁基氫化鋁(1.04M甲苯溶液；16.0mL,16.6mmol)，藉由按照實施例60c進行反應及後處理，而獲得標題化合物(2.42g,99%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ ppm ppm：3.81(3H,s),3.99(3H,s),4.61(2H,s),4.93(2H,d,J=6.6Hz),5.05(2H,s),6.90(2H,d,J=6.6Hz),7.18(1H,s),7.32(2H,d,J=8.6Hz),7.35-7.47(2H,m),7.74(1H,d,J=8.2Hz),8.00(1H,d,J=8.2Hz).
(64g)3-甲氧基-1-{[(4-甲氧基苯甲基)氧基]甲基}萘-2-甲醛
使用實施例64f所製造的(3-甲氧基-1-{[(4-甲氧基苯甲基)氧基]甲基}萘-2-基)甲醇(2.42g,7.15mmol)、二氯甲烷(24mL)及戴斯-馬丁過碘烷(3.34g,7.87mmol)，藉由按照實施例60d進行反應及後處理，而獲得標題化合物(2.18g,91%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ ppm ppm：3.80(3H,s),3.99(3H,s),4.59(2H,s),5.22(2H,s),6.87(2H,d,J= 8.6Hz),7.19(1H,s),7.29(2H,d,J=8.2Hz),7.39-7.43(1H,m),7.50-7.54(1H,m),7.73(1H,d,J=8.2Hz),8.18(1H,d,J=8.6Hz),10.70(1H,d,J=1.2Hz).
(64h)(3Z,5R)-3-[(3-甲氧基-1-{[(4-甲氧基苯甲基)氧基]甲基}萘-2-基)亞甲基]-5-(丙烷-2-基)吡咯啶-2,4-二酮
將實施例64g所製造的3-甲氧基-1-{[(4-甲氧基苯甲基)氧基]甲基}萘-2-甲醛(1.08g,3.21mmol)、公知化合物(5R)-5-(丙烷-2-基)吡咯啶-2,4-二酮(476mg,3.37mmol)及L-脯胺酸(37.0mg,0.321mmol)之乙腈(16mL)溶液，於60℃攪拌6小時。冷卻至室溫後，於反應溶液中添加飽和碳酸氫鈉水溶液，以乙酸乙酯提取2次後，將有機層以飽和食鹽水洗淨。有機層以無水硫酸鈉乾燥、減壓濃縮後，將殘渣以矽膠管柱層析(己烷/乙酸乙酯；35：65)純化，獲得呈非鏡像異構物之混合物的標題化合物(1.20g,81%)。
(64i)(3R,9S)-9-(3-甲氧基-1-{[(4-甲氧基苯甲基)氧基]甲基}萘-2-基)-6,6-二甲基-3-(丙烷-2-基)-2,3,5,6,7,9-六氫唏并[2,3-c]吡咯-1,8-二酮
使用實施例64h所製造的(3Z,5R)-3-[(3-甲氧基-1-{[(4-甲氧基苯甲基)氧基]甲基}萘-2-基)亞甲基]-5-(丙烷-2-基)吡咯啶-2,4-二酮之非鏡像異構物混合物(1.20g,2.61mmol)、5,5-二甲-1,3-環己二酮(403mg,2.87mmol)、DMF(24mL)、碳酸銫(2.04g,6.27mmol)及甲烷磺醯氯(244μL,3.13mmol)，藉由按照實施例4a進行反應 及後處理，而獲得標題化合物(580mg,38%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ ppm ppm：0.88(3H,d,J=6.7Hz),1.00-1.02(6H,m),1.11(3H,s),2.06-2.11(1H,m),2.13(1H,d,J=16.8Hz),2.23(1H,d,J=16.4Hz),2.43(1H,d,J=18.0Hz),2.55(1H,d,J=17.6Hz),3.76(3H,s),3.80(3H,s),3.99(1H,d,J=3.9Hz),4.75(1H,d,J=12.1Hz),4.82(1H,d,J=12.1Hz),5.38(1H,s),5.43(1H,d,J=12.5Hz),5.50(1H,d,J=12.1Hz),6.87(2H,d,J=8.2Hz),7.01(1H,s),7.27-7.37(2H,m),7.41(2H,d,J=8.6Hz),7.59(1H,d,J=7.8Hz),8.23(1H,d,J=7.8Hz).
(64j)(3R,9S)-9-(3-甲氧基-1-{[(4-甲氧基苯甲基)氧基]甲基}萘-2-基)-2,6,6-三甲基-3-(丙烷-2-基)-2,3,5,6,7,9-六氫唏并[2,3-c]吡咯-1,8-二酮
使用實施例64i所製造的(3R,9S)-9-(3-甲氧基-1-{[(4-甲氧基苯甲基)氧基]甲基}萘-2-基)-6,6-二甲基-3-(丙烷-2-基)-2,3,5,6,7,9-六氫唏并[2,3-c]吡咯-1,8-二酮(578mg,0.994mmol)、碘甲烷(619μL,9.94mmol)、DMF(5.8mL)及氫化鈉(55%,47.7mg,1.09mmol)，藉由按照實施例1g進行反應及後處理，而獲得標題化合物(574mg,97%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ ppm ppm：0.82(3H,d,J=6.6Hz),1.02(3H,s),1.12(3H,s),1.15(3H,d,J=7.0Hz),2.15(1H,d,J=16.4Hz),2.21-2.23(1H,m),2.24(1H,d,J=16.4Hz),2.44(1H,d,J=18.0Hz),2.55 (1H,d,J=17.2Hz),2.82(3H,s),3.76(3H,s),3.81(3H,s),3.85-3.87(1H,m),4.78(1H,d,J=12.5Hz),4.83(1H,d,J=10.9Hz),5.39(1H,d,J=12.5Hz),5.47(1H,s),5.55(1H,d,J=12.1Hz),6.87(2H,d,J=8.6Hz),6.99(1H,s),7.29-7.35(2H,m),7.42(2H,d,J=8.6Hz),7.58(1H,d,J=7.8Hz),8.18(1H,d,J=7.8Hz).
(64k)(3R,9S)-9-[1-(羥基甲基)-3-甲氧基萘-2-基]-2,6,6-三甲基-3-(丙烷-2-基)-2,3,5,6,7,9-六氫唏并[2,3-c]吡咯-1,8-二酮
於實施例64j所製造的(3R,9S)-9-(3-甲氧基-1-{[(4-甲氧基苯甲基)氧基]甲基}萘-2-基)-2,6,6-三甲基-3-(丙烷-2-基)-2,3,5,6,7,9-六氫唏并[2,3-c]吡咯-1,8-二酮(574mg,0.964mmol)及磷酸緩衝液(pH 6.86,1.15mL)之二氯甲烷(23mL)溶液中，於室溫添加2,3-二氯-5,6-二氰基-1,4-苯醌(284mg,1.25mmol)，將反應溶液於室溫攪拌2小時。於反應溶液中添加飽和碳酸氫鈉水溶液，以甲苯提取2次後，將有機層以飽和食鹽水洗淨2次，以無水硫酸鈉乾燥。減壓濃縮後，將殘渣以矽膠管柱層析(乙酸乙酯)純化，而獲得標題化合物(410mg,89%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ ppm ppm：0.81(3H,d,J=7.0Hz),1.05(3H,s),1.13(3H,s),1.17(3H,d,J=7.0Hz),2.16(1H,d,J=16.8Hz),2.25-2.30(2H,m),2.46(1H,d,J=18.0Hz),2.58(1H,d,J=18.0Hz),2.83(3H,s),3.78(3H,s),3.90-3.92(1H,m),5.43-5.48(2H,m),5.58(1H,d,J=12.1Hz),7.02(1H,s),7.38-7.41(2H, m),7.61-7.64(1H,m),8.30-8.34(1H,m).
(64l)3-甲氧基-2-[(3R,9S)-2,6,6-三甲基-1,8-二側氧基-3-(丙烷-2-基)-1,2,3,5,6,7,8,9-八氫唏并[2,3-c]吡咯-9-基]萘-1-甲醛
於實施例64k所製造的(3R,9S)-9-[1-(羥基甲基)-3-甲氧基萘-2-基]-2,6,6-三甲基-3-(丙烷-2-基)-2,3,5,6,7,9-六氫唏并[2,3-c]吡咯-1,8-二酮(410mg,0.862mmol)及nor-AZADO(11.9mg,0.0862mmol)之二氯甲烷(16mL)溶液中，於室溫添加(二乙醯氧基碘)苯(623mg,1.90mmol)，並將反應溶液於室溫攪拌18小時。將反應溶液減壓濃縮後，將殘渣以矽膠管柱層析(己烷/乙酸乙酯；1：3)純化，而獲得標題化合物(400mg,98%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ ppm ppm：0.85(3H,d,J=6.6Hz),1.03(3H,s),1.12(3H,s),1.17(3H,d,J=7.0Hz),2.15(1H,d,J=16.4Hz),2.24(1H,d,J=16.0Hz),2.26-2.32(1H,m),2.44(1H,d,J=17.6Hz),2.57(1H,d,J=17.2Hz),2.84(3H,s),3.80(3H,s),3.89-3.91(1H,m),5.52(1H,s),7.18(1H,s),7.38-7.42(2H,m),7.63(1H,d,J=6.3Hz),8.42(1H,d,J=7.8Hz),11.40(1H,s).
(64m)3-甲氧基-2-[(3R,9S)-2,6,6-三甲基-1,8-二側氧基-3-(丙烷-2-基)-1,2,3,5,6,7,8,9-八氫唏并[2,3-c]吡咯-9-基]萘-1-甲酸
於實施例64l所製造的3-甲氧基-2-[(3R,9S)-2,6,6-三甲基-1,8-二側氧基-3-(丙烷-2-基)-1,2,3,5,6,7,8,9-八氫 唏并[2,3-c]吡咯-9-基]萘-1-甲醛(400mg,0.845mmol)、2-甲基-2-丁烯(2.00mL,16.9mmol)、磷酸二氫鈉二水合物(659mg,4.22mmol)、二氯甲烷(2.0mL)及水(4.0mL)之三級丁醇(16mL)溶液中，於室溫添加亞氯酸鈉(478mg,4.22mmol)，並將反應溶液於室溫攪拌2小時。於反應溶液中添加10%硫代硫酸鈉水溶液，將有機層以飽和碳酸氫鈉水溶液提取2次。於水層中添加2M鹽酸(pH=4)，將水層以二氯甲烷提取2次。有機層以無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮後，將殘渣以己烷及乙酸乙酯加以結晶化，而獲得標題化合物(275mg,67%)。
(實施例65)
6-[4-甲氧基-2-甲基-3-(3,6,6-三甲基-1,8-二側氧基-3,5,6,7,8,9-六氫-1H-呋喃并[3,4-b]唏-9-基)苯基]吡啶-2-甲酸
(65a)4-(苯甲基氧基)-3-側氧基戊酸甲酯
於氫化鈉(60%,230mg,5.75mmol)之THF(6mL)溶液中，於室溫添加溴甲苯(310mg,2.87mmol)。將反應溶液於室溫攪拌20分鐘後，添加4-溴-3-側氧基戊酸甲酯(600mg,2.87mmol)之THF(2mL)溶液。反應溶液於60℃攪拌2小時後，添加飽和氯化銨水溶液而以乙酸乙酯提取2次。有機層以無水硫酸鈉乾燥、減壓濃縮後，將殘渣以矽膠管柱層析(己烷/乙酸乙酯；10：1)純化，而獲得標題化合物(384mg,57%)。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)：δ ppm ppm：1.37(3H,d,J=6.6Hz),3.59(1H,d,J=16.1Hz),3.65(1H,d,J= 15.6Hz),3.69(3H,s),4.03(1H,q,J=6.8Hz),4.54(1H,d,J=11.7Hz),4.57(1H,d,J=12.2Hz),7.26-7.38(5H,m).
(65b)6-(3-甲醯基-4-甲氧基-2-甲基苯基)吡啶-2-甲酸三級丁酯
使用實施例1b所製造的6-甲氧基-2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環-2-基)苯甲醛(4.28g,15.5mmol)、6-溴吡啶-2-甲酸三級丁酯(4.00g,15.5mmol)、肆(三苯基膦)鈀(0)(1.79g,1.55mmol)、碳酸鈉(4.93g,46.5mmol)、DME(60mL)及水(20mL)，藉由按照實施例3c進行反應及後處理，而獲得標題化合物(5.07g,99%)。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)：δ ppm ppm：1.63(9H,s),2.52(3H,s),3.94(3H,s),6.94(1H,d,J=8.5Hz),7.48(1H,dd,J=0.9,7.7Hz),7.65(1H,d,J=8.5Hz),7.84(1H,t,J=7.8Hz),7.97(1H,dd,J=1.5,7.8Hz),10.69(1H,s).
(65c)6-{3-[(4,4-二甲基-2,6-二側氧基亞環己基)甲基]-4-甲氧基-2-甲基苯基}吡啶-2-甲酸三級丁酯
將實施例65b所製造的6-(3-甲醯基-4-甲氧基-2-甲基苯基)吡啶-2-甲酸三級丁酯(2.24g,6.84mmol)、L-脯胺酸(78.8mg,0.684mmol)及5,5-二甲-1,3-環己二酮(1.06g,7.56mmol)之乙腈(45mL)溶液，於60℃攪拌2小時。冷卻至室溫後，於反應溶液中添加水而以乙酸乙酯提取。將有機層以無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮後，將殘渣以矽膠管柱層析(己烷/乙酸乙酯；1：1)純化，而獲得標題 化合物(2.38g,77%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ ppm ppm：1.13(6H,s),1.63(9H,s),2.27(3H,s),2.56(2H,s),2.62(2H,s),3.77(3H,s),6.80(1H,d,J=8.6Hz),7.43(1H,d,J=8.6Hz),7.53(1H,dd,J=1.2,7.8Hz),7.83(1H,t,J=7.8.Hz),7.96-7.96(2H,m).
(65d)4-O-苯甲基-2-[{3-[6-(三級丁氧基羰基)吡啶-2-基]-6-甲氧基-2-甲基苯基}(4,4-二甲基-2,6-二側氧基環己基)甲基]-2,5-二去氧基戊-3-酮醣酸甲酯
於實施例65c所製造的6-{3-[(4,4-二甲基-2,6-二側氧基亞環己基)甲基]-4-甲氧基-2-甲基苯基}吡啶-2-甲酸三級丁酯(522mg,1.16mmol)及實施例65a所製造的4-(苯甲基氧基)-3-側氧基戊酸甲酯(302mg,1.28mmol)之DMF(5.8mL)溶液中，於室溫添加碳酸銫(416mg,1.28mmol)。將反應溶液於室溫攪拌30分鐘後，於反應溶液中添加飽和氯化銨水溶液而以乙酸乙酯提取2次。將有機層以水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥。減壓濃縮後，將殘渣以矽膠管柱層析(己烷/乙酸乙酯；2：3)純化，獲得呈非鏡像異構物混合物之標題化合物(732mg,92%)。
(65e)6-(3-{2-[1-(苯甲基氧基)乙基]-3-(甲氧基羰基)-7,7-二甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-唏-4-基}-4-甲氧基-2-甲基苯基)吡啶-2-甲酸三級丁酯
於實施例65d所製造的4-O-苯甲基-2-[{3-[6-(三級丁氧基羰基)吡啶-2-基]-6-甲氧基-2-甲基苯基}(4,4-二甲基-2,6-二側氧基環己基)甲基]-2,5-二去氧基戊-3-酮醣酸甲 酯(732mg,1.07mmol)及三苯基膦(336mg,1.28mmol)之THF(21mL)溶液中，於室溫添加偶氮二甲酸二-三級丁酯(295mg,1.28mmol)，將反應溶液於室溫攪拌1.5小時。將反應溶液濃縮後，將殘渣以矽膠管柱層析(己烷/乙酸乙酯；1：2)純化，獲得呈非鏡像異構物混合物之標題化合物(189mg,27%)。
(65f)6-{3-[2-(1-羥基乙基)-3-(甲氧基羰基)-7,7-二甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-唏-4-基]-4-甲氧基-2-甲基苯基}吡啶-2-甲酸三級丁酯
於氫氣環境下，將實施例65e所製造的6-(3-{2-[1-(苯甲基氧基)乙基]-3-(甲氧基羰基)-7,7-二甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-唏-4-基}-4-甲氧基-2-甲基苯基)吡啶-2-甲酸三級丁酯(189mg,0.283mmol)及氫氧化鈀碳(20%,37.8mg)之乙醇(2.0mL)懸浮液攪拌19小時。將反應溶液過濾(矽藻土)，減壓濃縮後，將殘渣以矽膠管柱層析(己烷/乙酸乙酯；2：3)純化，獲得呈非鏡像異構物混合物之標題化合物(98.9mg,60%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ ppm ppm：0.94(3H,s),1.10(3H,s),1.49(3H,d,J=7.0Hz),2.13(1H,d,J=16.4Hz),2.22(1H,d,J=16.4Hz),2.37(2H,d,J=17.6Hz),2.50(1H,d,J=17.2Hz),2.68(3H,s),3.66(3H,s),3.73(3H,s),5.15-5.20(2H,m),6.73(1H,d,J=8.6Hz),7.31(1H,d,J=8.6Hz),7.49(1H,d,J=7.8Hz),7.79(1H,t,J=7.8Hz),7.93(1H,t,J=3.9Hz).
(65g)6-[4-甲氧基-2-甲基-3-(3,6,6-三甲基 -1,8-二側氧基-3,5,6,7,8,9-六氫-1H-呋喃并[3,4-b]唏-9-基)苯基]吡啶-2-甲酸
使用實施例65f所製造的三級丁基6-{3-[2-(1-羥基乙基)-3-(甲氧基羰基)-7,7-二甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-唏-4-基]-4-甲氧基-2-甲基苯基}吡啶-2-甲酸酯(59.9mg,0.104mmol)、二氯甲烷(1.0mL)及三氟乙酸(1.0mL)，藉由按照實施例3d進行反應及後處理，而獲得標題化合物(37.8mg,74%)。
(實施例66)
6-{3-[6,6-二甲基-1,8-二側氧基-3-(丙烷-2-基)-3,5,6,7,8,9-六氫-1H-呋喃并[3,4-b]唏-9-基]-4-甲氧基-2-甲基苯基}-3-甲基吡啶-2-甲酸
(66a)4-(苯甲基氧基)-5-甲基-3-側氧基己酸甲酯
將2-(苯甲基氧基)-3-甲基丁酸(1.01g,4.83mmol)及羰基二咪唑(939mg,5.79mmol)之THF(10mL)溶液於室溫攪拌1小時。於反應溶液中，於室溫添加丙二酸單甲酯鉀鹽(1.13g,7.24mmol)及氯化鎂(552mg,5.80mmol)。將反應溶液於室溫攪拌2小時後，添加1M鹽酸而以乙酸乙酯提取2次。有機層以無水硫酸鈉乾燥、減壓濃縮後，將殘渣以矽膠管柱層析(己烷/乙酸乙酯；6：1)純化，而獲得標題化合物(436mg,32%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ ppm ppm：0.95(3H,d,J=7.0Hz),1.02(3H,d,J=6.7Hz),2.01-2.10(1H,m),3.52-3.66(3H,m),3.72(3H,s),4.42(1H,d,J=11.5Hz),4.66(1H,d,J=11.5Hz),7.31-7.41(5H,m).
(66b)6-{3-[(4,4-二甲基-2,6-二側氧基亞環己基)甲基]-4-甲氧基-2-甲基苯基}-3-甲基吡啶-2-甲酸三級丁酯
於公知化合物6-(3-甲醯基-4-甲氧基-2-甲基苯基)-3-甲基吡啶-2-甲酸三級丁酯(1.40g,4.10mmol)及L-脯胺酸(23.6mg,0.250mmol)之乙腈(7.0mL)溶液中，於60℃添加5,5-二甲-1,3-環己二酮(632mg,4.51mmol)，並攪拌2.5小時。冷卻至室溫後，於反應溶液中添加飽和碳酸氫鈉水溶液，以乙酸乙酯提取。將有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥。減壓濃縮後，將殘渣以二異丙基醚及己烷加以結晶化，而獲得標題化合物(1.82g,96%)。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)：δ ppm ppm：1.13(6H,s),1.63(9H,s),2.27(3H,s),2.51(3H,s),2.55(2H,s),2.62(2H,m),3.76(3H,s),6.79(1H,d,J=8.5Hz),7.37(1H,d,J=7.8Hz),7.54(1H,d,J=8.5Hz),7.58(1H,d,J=8.1Hz),7.93(1H,s).
(66c)6-{3-[4-(苯甲基氧基)-1-(4,4-二甲基-2,6-二側氧基環己基)-2-(甲氧基羰基)-5-甲基-3-側氧基己基]-4-甲氧基-2-甲基苯基}-3-甲基吡啶-2-甲酸三級丁酯
使用實施例66a所製造的4-(苯甲基氧基)-5-甲基-3-側氧基己酸甲酯(436mg,1.57mmol)、實施例66b所製造的6-{3-[(4,4-二甲基-2,6-二側氧基亞環己基)甲基]-4-甲氧基-2-甲基苯基}-3-甲基吡啶-2-甲酸三級丁酯(485mg,1.05mmol)、DMF(5.0mL)及碳酸銫(511mg,1.57mmol) ，藉由按照實施例65d進行反應及後處理，獲得呈混合物之標題化合物。
(66d)6-(3-{2-[1-(苯甲基氧基)-2-甲基丙基]-3-(甲氧基羰基)-7,7-二甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-唏-4-基}-4-甲氧基-2-甲基苯基)-3-甲基吡啶-2-甲酸三級丁酯
使用實施例66c所製造的6-{3-[4-(苯甲基氧基)-1-(4,4-二甲基-2,6-二側氧基環己基)-2-(甲氧基羰基)-5-甲基-3-側氧基己基]-4-甲氧基-2-甲基苯基}-3-甲基吡啶-2-甲酸三級丁酯之混合物、三苯基膦(274mg,1.05mmol)、THF(21mL)及偶氮二甲酸二-三級丁酯(240mg,1.05mmol)，藉由按照實施例65e進行反應及後處理，獲得呈混合物之標題化合物。
(66e)6-{3-[2-(1-羥基-2-甲基丙基)-3-(甲氧基羰基)-7,7-二甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-唏-4-基]-4-甲氧基-2-甲基苯基}-3-甲基吡啶-2-甲酸三級丁酯
使用實施例66d所製造的6-(3-{2-[1-(苯甲基氧基)-2-甲基丙基]-3-(甲氧基羰基)-7,7-二甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-唏-4-基}-4-甲氧基-2-甲基苯基)-3-甲基吡啶-2-甲酸三級丁酯之混合物、氫氧化鈀碳(20%,80.0mg)之乙醇(4.0mL)，藉由按照實施例65f進行反應及後處理，獲得呈非鏡像異構物混合物之標題化合物(202mg,31%(3steps))。
(66f)6-{3-[6,6-二甲基-1,8-二側氧基-3-(丙烷-2-基)-3,5,6,7,8,9-六氫-1H-呋喃并[3,4-b]唏-9-基 ]-4-甲氧基-2-甲基苯基}-3-甲基吡啶-2-甲酸
使用實施例66e所製造的6-{3-[2-(1-羥基-2-甲基丙基)-3-(甲氧基羰基)-7,7-二甲基-5-側氧基-5,6,7,8-四氫-4H-唏-4-基]-4-甲氧基-2-甲基苯基}-3-甲基吡啶-2-甲酸三級丁酯之非鏡像異構物混合物(123mg,0.198mmol)、二氯甲烷(1.0mL)及三氟乙酸(1.0mL)，藉由按照實施例3d進行反應及後處理，獲得呈非鏡像異構物混合物之標題化合物(54.9mg,52%)。
(實施例67)
6-{4-甲氧基-2-甲基-3-[(3R,9S)-2-甲基-1,8-二側氧基-3-(丙烷-2-基)-2,3,5,7,8,9-六氫-1H-螺[唏并[2,3-c]吡咯-6,1’-環丙烷]-9-基]苯基}-3,4-二甲基吡啶-2-甲酸
(67a)6-[6-甲氧基-2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯亞甲基]螺[2.5]辛烷-5,7-二酮
於實施例1b所製造的6-甲氧基-2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯甲醛(5.00g,18.1mmol)之乙腈(25mL)溶液中，於60℃添加螺[2.5]辛烷-5,7-二酮(2.77g,20.1mmol)及L-脯胺酸(113mg,0.542mmol)，將反應溶液於60℃攪拌9小時。放置冷卻後，將反應溶液減壓濃縮，將殘渣以矽膠管柱層析(己烷/乙酸乙酯；7：3)純化，而獲得標題化合物(1.28g,18%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ ppm：0.55(4H,d,J=6.1Hz),1.29(12H,s),2.46(3H,s),2.51(2H,s),2.57(2H,s),3.75(3H,s),6.70(1H,d,J=8.5Hz),7.78(1H,d,J=7.9Hz),7.98(1H,s).
(67b)(3R,9S)-9-[6-甲氧基-2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基]-3-(丙烷-2-基)-2,3,5,9-四氫-1H-螺[唏并[2,3-c]吡咯-6,1’-環丙烷]-1,8(7H)-二酮
使用實施例67a所製造的6-[6-甲氧基-2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯亞甲基]螺[2.5]辛烷-5,7-二酮(10.1g,25.5mmol)、公知化合物(5R)-5-(丙烷-2-基)吡咯啶-2,4-二酮(3.96g,28.0mmol)、DMF(127mL)、碳酸銫(20.8g,63.7mmol)及甲烷磺醯氯(2.58mL,33.1mmol)，藉由按照實施例4a進行反應及後處理，而獲得標題化合物(7.23g,55%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ ppm：0.36-0.51(4H,m),0.87(3H,d,J=6.7Hz),1.01(3H,d,J=7.3Hz),1.31(12H,s),1.98(1H,d,J=17.0Hz),2.03-2.10(1H,m),2.27(1H,d,J=18.2Hz),2.39(1H,d,J=17.0Hz),2.67(lH,d,J=17.6Hz),3.02(3H,s),3.67(3H,s),3.99(1H,d,J=4.3Hz),5.12(1H,s),5.28(1H,s),6.61(1H,d,J=8.5Hz),7.62(1H,d,J=8.5Hz).
(67c)(3R,9S)-9-[6-甲氧基-2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基]-2-甲基-3-(丙烷-2-基)-2,3,5,9-四氫-1H-螺[唏并[2,3-c]吡咯-6,1’-環丙烷]-1,8(7H)-二酮
使用實施例67b所製造的(3R,9S)-9-[6-甲氧基-2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基]-3-(丙烷-2-基)-2,3,5,9-四氫-1H-螺[唏并[2,3-c]吡咯 -6,1’-環丙烷]-1,8(7H)-二酮(1.00g,1.93mmol)、碘甲烷(1.20mL,19.3mmol)、DMF(9.6mL)及氫化鈉(55%,92.4mg,2.12mmol)，藉由按照實施例1g進行反應及後處理，而獲得標題化合物(662mg,65%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ ppm：0.36-0.53(4H,m),0.80(3H,d,J=6.7Hz),1.12(3H,d,J=7.3Hz),1.30(12H,s),1.98(1H,d,J=16.4Hz),2.20-2.27(1H,m),2.25(1H,d,J=17.0Hz),2.40(1H,d,J=17.0Hz),2.68(1H,d,J=17.6Hz),2.83(3H,s),3.04(3H,s),3.67(3H,s),3.83-3.85(1H,m),5.12(1H,s),6.59(1H,d,J=8.5Hz),7.62(1H,d,J=7.9Hz).
(67d)6-{4-甲氧基-2-甲基-3-[(3R,9S)-2-甲基-1,8-二側氧基-3-(丙烷-2-基)-2,3,5,7,8,9-六氫-1H-螺[唏并[2,3-c]吡咯-6,1’-環丙烷]-9-基]苯基}-3,4-二甲基吡啶-2-甲酸三級丁酯
使用實施例67c所製造的(3R,9S)-9-[6-甲氧基-2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基]-2-甲基-3-(丙烷-2-基)-2,3,5,9-四氫-1H-螺[唏并[2,3-c]吡咯-6,1’-環丙烷]-1,8(7H)-二酮(391mg,0.733mmol)、實施例33d所製造的6-氯-3,4-二甲基吡啶-2-甲酸三級丁酯(230mg,0.953mmol)、第二代X-Phos預催化劑(115mg,0.147mmol)、磷酸鉀(249mg,1.17mmol)、THF(2.0mL)及水(3.9mL)，藉由按照實施例3c進行反應及後處理，而獲得標題化合物(322mg,72%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ ppm：0.40-0.53(4H, m),0.83(3H,d,J=7.0Hz),1.13(3H,d,J=7.0Hz),1.63(9H,s),1.99(1H,d,J=16.4Hz),2.23-2.29(2H,m),2.31(3H,s),2.33(3H,s),2.42(1H,d,J=16.8Hz),2.70(1H,d,J=17.2Hz),2.76(3H,s),2.86(3H,s),3.70(3H,s),3.84-3.86(1H,m),5.11(1H,s),6.68(1H,d,J=8.6Hz),7.23-7.26(2H,m).
(67e)6-{4-甲氧基-2-甲基-3-[(3R,9S)-2-甲基-1,8-二側氧基-3-(丙烷-2-基)-2,3,5,7,8,9-六氫-1H-螺[唏并[2,3-c]吡咯-6,1’-環丙烷]-9-基]苯基}-3,4-二甲基吡啶-2-甲酸
使用實施例67d所製造的6-{4-甲氧基-2-甲基-3-[(3R,9S)-2-甲基-1,8-二側氧基-3-(丙烷-2-基)-2,3,5,7,8,9-六氫-1H-螺[唏并[2,3-c]吡咯-6,1’-環丙烷]-9-基]苯基}-3,4-二甲基吡啶-2-甲酸三級丁酯(322mg,0.526mmol)、二氯甲烷(3.2mL)及三氟乙酸(1.6mL)，藉由按照實施例3d進行反應及後處理，而獲得標題化合物(245mg,84%)。
(實施例68)
6-{4-甲氧基-2-甲基-3-[(3R,9S)-2,6,6-三甲基-1,8-二側氧基-3-(丙烷-2-基)-1,2,3,5,6,7,8,9-八氫唏并[2,3-c]吡咯-9-基]苯基}-4-甲基吡啶-2-甲酸
(68a)6-氯-4-甲基吡啶-2-甲酸苯甲酯
使用6-氯-4-甲基吡啶-2-甲酸(1.00g,5.85mmol)、溴甲苯(764μL,6.43mmol)、碳酸銫(3.81g,11.7mmol)及DMF(10mL)，藉由按照實施例59a進行反應及後處理 ，而獲得標題化合物(1.53g,99%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ ppm：2.42(3H,s),5.44(2H,s),7.31-7.41(4H,m),7.46-7.49(2H,m),7.87(1H,s).
(68b)6-{4-甲氧基-2-甲基-3-[(3R,9S)-2,6,6-三甲基-1,8-二側氧基-3-(丙烷-2-基)-1,2,3,5,6,7,8,9-八氫唏并[2,3-c]吡咯-9-基]苯基}-4-甲基吡啶-2-甲酸苯甲酯
使用實施例5b所製造的(3R,9S)-9-[6-甲氧基-2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基]-2,6,6-三甲基-3-(丙烷-2-基)-2,3,5,6,7,9-六氫唏并[2,3-c]吡咯-1,8-二酮(300mg,0.560mmol)、實施例68a所製造的6-氯-4-甲基吡啶-2-甲酸苯甲酯(176mg,0.673mmol)、第二代X-Phos預催化劑(22.0mg,0.0280mmol)、磷酸鉀n水合物(178mg,0.840mmol)、THF(1.5mL)及水(30mL)，藉由按照實施例3c進行反應及後處理，而獲得標題化合物(355mg,99%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ ppm：0.84(3H,d,J=6.6Hz),1.02(3H,s),1.12(3H,s),1.16(3H,d,J=7.0Hz),2.16(1H,d,J=16.4Hz),2.22-2.29(2H,m),2.41(3H,s),2.42(1H,d,J=17.2Hz),2.53(1H,d,J=17.6Hz),2.75(3H,s),2.86(3H,s),3.68(3H,s),3.84-3.86(1H,m),5.08(1H,s),5.43(1H,d,J=12.5Hz),5.47(1H,d,J=12.1Hz),6.67(1H,d,J=8.6Hz),7.28-7.40(5H,m),7.49-7.52(2H,m),7.85(1H,d,J=0.8Hz).
(68c)6-{4-甲氧基-2-甲基-3-[(3R,9S)-2,6,6-三甲基-1,8-二側氧基-3-(丙烷-2-基)-1,2,3,5,6,7,8,9-八氫唏并[2,3-c]吡咯-9-基]苯基}-4-甲基吡啶-2-甲酸
於氫氣環境下，將實施例68b所製造的6-{4-甲氧基-2-甲基-3-[(3R,9S)-2,6,6-三甲基-1,8-二側氧基-3-(丙烷-2-基)-1,2,3,5,6,7,8,9-八氫唏并[2,3-c]吡咯-9-基]苯基}-4-甲基吡啶-2-甲酸苯甲酯(354mg,0.558mmol)及鈀碳(10%,35.4mg)之乙醇(7.0mL)溶液，於室溫攪拌8小時。將反應溶液過濾(矽藻土)，而獲得標題化合物(243mg,80%)。
(實施例69)
6-{3-[(3R,9S)-6,6-二甲基-1,8-二側氧基-3-(丙烷-2-基)-1,2,3,5,6,7,8,9-八氫唏并[2,3-c]吡咯-9-基]-4-甲氧基-2-甲基苯基}-3-甲基吡啶-2-甲酸
(69a)6-{3-[(3R,9S)-6,6-二甲基-1,8-二側氧基-3-(丙烷-2-基)-1,2,3,5,6,7,8,9-八氫唏并[2,3-c]吡咯-9-基]-4-甲氧基-2-甲基苯基}-3-甲基吡啶-2-甲酸三級丁酯
使用實施例5a所製造的(3R,9S)-9-[6-甲氧基-2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基]-6,6-二甲基-3-(丙烷-2-基)-2,3,5,6,7,9-六氫唏并[2,3-c]吡咯-1,8-二酮(300mg,0.560mmol)、公知化合物6-氯-3-甲基吡啶-2-甲酸三級丁酯(152mg,0.673mmol)、第二代X-Phos預催化劑(44.0mg,0.0560mmol)、磷酸鉀n水合物(178mg,0.840mmol)、THF(1.0mL)及水(2.0mL)，藉由按照實施例3c進行反應及後處理，而獲得標題 化合物(328mg,99%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ ppm：0.90(3H,d,J=6.6Hz),1.01(3H,s),1.03(3H,d,J=7.0Hz),1.12(3H,s),1.64(9H,s),2.05-2.10(1H,m),2.17(1H,d,J=16.4Hz),2.24(1H,d,J=16.4Hz),2.42(1H,d,J=17.6Hz),2.49(3H,s),2.53(1H,d,J=17.6Hz),2.75(3H,s),3.67(3H,s),3.99-4.00(1H,m),5.08(1H,s),5.44(1H,s),6.69(1H,d,J=8.6Hz),7.30(1H,d,J=8.6Hz),7.37(1H,d,J=7.8Hz),7.53(1H,d,J=8.2Hz).
(69b)6-{3-[(3R,9S)-6,6-二甲基-1,8-二側氧基-3-(丙烷-2-基)-1,2,3,5,6,7,8,9-八氫唏并[2,3-c]吡咯-9-基]-4-甲氧基-2-甲基苯基}-3-甲基吡啶-2-甲酸
使用實施例69a所製造的6-{3-[(3R,9S)-6,6-二甲基-1,8-二側氧基-3-(丙烷-2-基)-1,2,3,5,6,7,8,9-八氫唏并[2,3-c]吡咯-9-基]-4-甲氧基-2-甲基苯基}-3-甲基吡啶-2-甲酸三級丁酯(328mg,0.560mmol)、二氯甲烷(1.9mL)及三氟乙酸(1.9mL)，藉由按照實施例3d進行反應及後處理，而獲得標題化合物(289mg,97%)。
(實施例70)
6-{3-[(3R,9S)-2-乙基-6,6-二甲基-1,8-二側氧基-3-(丙烷-2-基)-1,2,3,5,6,7,8,9-八氫唏并[2,3-c]吡咯-9-基]-4-甲氧基-2-甲基苯基}-4-甲基吡啶-2-甲酸
(70a)6-{3-[(3R,9S)-2-乙基-6,6-二甲基-1,8-二側氧基-3-(丙烷-2-基)-1,2,3,5,6,7,8,9-八氫唏并[2,3-c]吡咯-9-基]-4-甲氧基-2-甲基苯基}-4-甲基吡啶-2-甲酸苯甲酯
使用實施例12a所製造的(3R,9S)-2-乙基-9-[6-甲氧基-2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環-2-基)苯基]-6,6-二甲基-3-(丙烷-2-基)-2,3,5,6,7,9-六氫唏并[2,3-c]吡咯-1,8-二酮(300mg,0.546mmol)、實施例68a所製造的6-氯-4-甲基吡啶-2-甲酸苯甲酯(171mg,0.655mmol)、第二代X-Phos預催化劑(42.9mg,0.0550mmol)、磷酸鉀n水合物(174mg,0.819mmol)、THF(1.0mL)及水(2.0mL)，藉由按照實施例3c進行反應及後處理，而獲得標題化合物(319mg,90%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ ppm：0.82(3H,d,J=6.6Hz),1.02(3H,s),1.10(3H,t,J=6.8Hz),1.12(3H,s),1.19(3H,d,J=7.0Hz),2.16(1H,d,J=16.4Hz),2.21-2.27(2H,m),2.41(3H,s),2.42(1H,d,J=17.6Hz),2.52(1H,d,J=17.6Hz),2.76(3H,s),2.89-2.98(1H,m),3.68(3H,s),3.75-3.84(1H,m),3.99(1H,d,J=2.0Hz),5.08(1H,s),5.43(1H,d,J=12.5Hz),5.47(1H,d,J=12.5Hz),6.68(1H,d,J=8.6Hz),7.29-7.40(5H,m),7.50(2H,d,J=7.4Hz),7.85(1H,s).
(70b)6-{3-[(3R,9S)-2-乙基-6,6-二甲基-1,8-二側氧基-3-(丙烷-2-基)-1,2,3,5,6,7,8,9-八氫唏并[2,3-c]吡咯-9-基]-4-甲氧基-2-甲基苯基}-4-甲基吡啶-2-甲酸
使用實施例70a所製造的6-{3-[(3R,9S)-2-乙基-6,6-二甲基-1,8-二側氧基-3-(丙烷-2-基)-1,2,3,5,6,7,8,9-八氫唏并[2,3-c]吡咯-9-基]-4-甲氧基-2-甲基苯基}-4-甲 基吡啶-2-甲酸苯甲酯(319mg,0.492mmol)、鈀碳(10%,40.0mg)及乙醇(6.0mL)，藉由按照實施例68c進行反應及後處理，而獲得標題化合物(255mg,93%)。
(實施例71)
6-{3-[(3R,9S)-2-乙基-6,6-二甲基-1,8-二側氧基-3-(丙烷-2-基)-1,2,3,5,6,7,8,9-八氫唏并[2,3-c]吡咯-9-基]-4-甲氧基-2-甲基苯基}-3,4-二甲基-N-(甲基磺醯基)吡啶-2-甲醯胺
使用實施例34b所製造的6-{3-[(3R,9S)-2-乙基-6,6-二甲基-1,8-二側氧基-3-(丙烷-2-基)-1,2,3,5,6,7,8,9-八氫唏并[2,3-c]吡咯-9-基]-4-甲氧基-2-甲基苯基}-3,4-二甲基吡啶-2-甲酸(90.0mg,0.161mmol)、羰基二咪唑(31.4mg,0.193mmol)、DMF(0.8mL)、甲磺醯胺(19.9mg,0.209mmol)及DBU(32μL,0.209mmol)，藉由按照實施例10a進行反應及後處理，而獲得標題化合物(45.2mg,30%)。
(實施例72)
4-甲氧基-6-{4-甲氧基-2-甲基-3-[(3R,9S)-2,6,6-三甲基-1,8-二側氧基-3-(丙烷-2-基)-1,2,3,5,6,7,8,9-八氫唏并[2,3-c]吡咯-9-基]苯基}吡啶-2-甲酸
(72a)6-氯-4-甲氧基吡啶-2-甲酸苯甲酯
使用6-氯-4-甲氧基吡啶-2-甲酸(91.0mg,0.487mmol)、溴甲苯(100μL,0.584mmol)、碳酸銫(317mg,0.974mmol)及DMF(1.0mL)，藉由按照實施例59a進行反應及後處理，而獲得標題化合物(107mg,79%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ ppm：3.91(3H,s),5.44(2H,s),6.99(1H,d,J=2.0Hz),7.32-7.41(3H,m),7.47(2H,dd,J=1.4,8.0Hz),7.59(1H,d,J=2.3Hz).
(72b)4-甲氧基-6-{4-甲氧基-2-甲基-3-[(3R,9S)-2,6,6-三甲基-1,8-二側氧基-3-(丙烷-2-基)-1,2,3,5,6,7,8,9-八氫唏并[2,3-c]吡咯-9-基]苯基}吡啶-2-甲酸苯甲酯
使用實施例5b所製造的(3R,9S)-9-[6-甲氧基-2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基]-2,6,6-三甲基-3-(丙烷-2-基)-2,3,5,6,7,9-六氫唏并[2,3-c]吡咯-1,8-二酮(229mg,0.428mmol)、實施例72a所製造的6-氯-4-甲氧基吡啶-2-甲酸苯甲酯(107mg,0.385mmol)、第二代X-Phos預催化劑(33.6mg,0.0428mmol)、磷酸鉀n水合物(136mg,0.641mmol)、THF(0.8mL)及水(1.5mL)，藉由按照實施例3c進行反應及後處理，而獲得標題化合物(224mg,80%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ ppm：0.84(3H,d,J=7.0Hz),1.02(3H,s),1.12(3H,s),1.16(3H,d,J=7.4Hz),2.16(1H,d,J=16.4Hz),2.24(1H,d,J=16.4Hz),2.25-2.31(1H,m),2.41(1H,d,J=16.8Hz),2.53(1H,d,J=17.2Hz),2.77(3H,s),2.86(3H,s),3.68(3H,s),3.84-3.86(1H,m),3.89(3H,s),5.08(1H,s),5.43(1H,d,J=12.1Hz),5.47(1H,d,J=12.1Hz),6.67(1H,d,J=8.6Hz),7.06(1H,d,J=2.3Hz),7.27-7.40(4H,m),7.50(2H,d,J=7.0Hz),7.58(1H,d,J=2.7Hz).
(72c)4-甲氧基-6-{4-甲氧基-2-甲基-3-[(3R,9S)-2,6,6-三甲基-1,8-二側氧基-3-(丙烷-2-基)-1,2,3,5,6,7,8,9-八氫唏并[2,3-c]吡咯-9-基]苯基}吡啶-2-甲酸
使用實施例72b所製造的4-甲氧基-6-{4-甲氧基-2-甲基-3-[(3R,9S)-2,6,6-三甲基-1,8-二側氧基-3-(丙烷-2-基)-1,2,3,5,6,7,8,9-八氫唏并[2,3-c]吡咯-9-基]苯基}吡啶-2-甲酸苯甲酯(224mg,0.344mmol)及鈀碳(10%,22.4mg)及乙醇(4.5mL)，藉由按照實施例68c進行反應及後處理，而獲得標題化合物(131mg,68%)。
(實施例73)
6-{3-[(3R,9S)-6,6-二甲基-1,8-二側氧基-3-(丙烷-2-基)-2-丙基-1,2,3,5,6,7,8,9-八氫唏并[2,3-c]吡咯-9-基]-4-甲氧基-2-甲基苯基}吡啶-2-甲酸
(73a)(3R,9S)-9-[6-甲氧基-2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基]-6,6-二甲基-3-(丙烷-2-基)-2-丙基-2,3,5,6,7,9-六氫唏并[2,3-c]吡咯-1,8-二酮
使用實施例19a所製造的(3R,9S)-9-[6-甲氧基-2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基]-6,6-二甲基-3-(丙烷-2-基)-2-(丙-2-烯-1-基)-2,3,5,6,7,9-六氫唏并[2,3-c]吡咯-1,8-二酮(447mg,0.796mmol)及鈀碳(10%,89.4mg)及乙酸乙酯(9.0mL)，藉由按照實施例68c進行反應及後處理，而獲得標題化合物(449mg,99%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ ppm：0.76(3H,d,J= 7.0Hz),0.86(3H,t,J=7.2Hz),0.99(3H,s),1.10(3H,s),1.17(3H,d,J=7.0Hz),1.30(12H,s),1.43-1.53(2H,m),2.14(1H,d,J=16.8Hz),2.19-2.24(2H,m),2.39(1H,d,J=17.6Hz),2.51(1H,d,J=18.0Hz),2.75-2.82(1H,m),3.05(3H,s),3.64(3H,s),3.65-3.71(1H,m),3.95-3.97(1H,m),5.11(1H,s),6.56(1H,d,J=8.6Hz),7.61(1H,d,J=8.2Hz).
(73b)6-{3-[(3R,9S)-6,6-二甲基-1,8-二側氧基-3-(丙烷-2-基)-2-丙基-1,2,3,5,6,7,8,9-八氫唏并[2,3-c]吡咯-9-基]-4-甲氧基-2-甲基苯基}吡啶-2-甲酸三級丁酯
使用實施例73a所製造的(3R,9S)-9-[6-甲氧基-2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基]-6,6-二甲基-3-(丙烷-2-基)-2-丙基-2,3,5,6,7,9-六氫唏并[2,3-c]吡咯-1,8-二酮(150mg,0.266mmol)、6-溴吡啶-2-甲酸三級丁酯(82.4mg,0.319mmol)、第二代X-Phos預催化劑(10.5mg,0.0133mmol)、磷酸鉀n水合物(84.8mg,0.399mmol)、THF(2.0mL)及水(2.0mL)，藉由按照實施例3c進行反應及後處理，而獲得標題化合物(153mg,94%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ ppm：0.80(3H,d,J=7.0Hz),0.87(3H,t,J=7.2Hz),1.03(3H,s),1.12(3H,s),1.19(3H,d,J=7.4Hz),1.42-1.57(2H,m),1.64(9H,s),2.17(1H,d,J=16.8Hz),2.21-2.26(2H,m),2.42(1H,d,J=17.6Hz),2.53(1H,d,J=16.8Hz),2.77(3H,s), 2.79-2.84(1H,m),3.67-3.75(1H,m),3.69(3H,s),3.97-3.99(1H,m),5.09(1H,s),6.69(1H,d,J=8.6Hz),7.36(1H,d,J=8.6Hz),7.55(1H,dd,J=0.8,7.8Hz),7.76(1H,t,J=7.8Hz),7.91(1H,dd,J=1.0,7.6Hz).
(73c)6-{3-[(3R,9S)-6,6-二甲基-1,8-二側氧基-3-(丙烷-2-基)-2-丙基-1,2,3,5,6,7,8,9-八氫唏并[2,3-c]吡咯-9-基]-4-甲氧基-2-甲基苯基}吡啶-2-甲酸
使用實施例73b所製造的6-{3-[(3R,9S)-6,6-二甲基-1,8-二側氧基-3-(丙烷-2-基)-2-丙基-1,2,3,5,6,7,8,9-八氫唏并[2,3-c]吡咯-9-基]-4-甲氧基-2-甲基苯基}吡啶-2-甲酸三級丁酯(150mg,0.244mmol)、二氯甲烷(2.0mL)及三氟乙酸(2.0mL)，藉由按照實施例3d進行反應及後處理，而獲得標題化合物(78.8mg,58%)。
(實施例74)
6-{3-[(3R,9S)-6,6-二甲基-1,8-二側氧基-3-(丙烷-2-基)-2-丙基-1,2,3,5,6,7,8,9-八氫唏并[2,3-c]吡咯-9-基]-4-甲氧基-2-甲基苯基}-3,4-二甲基吡啶-2-甲酸
(74a)6-{3-[(3R,9S)-6,6-二甲基-1,8-二側氧基-3-(丙烷-2-基)-2-丙基-1,2,3,5,6,7,8,9-八氫唏并[2,3-c]吡咯-9-基]-4-甲氧基-2-甲基苯基}-3,4-二甲基吡啶-2-甲酸三級丁酯
使用實施例73a所製造的(3R,9S)-9-[6-甲氧基-2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基]-6,6-二甲基-3-(丙烷-2-基)-2-丙基-2,3,5,6,7,9-六氫唏并[2,3-c]吡咯-1,8-二酮(150mg,0.266mmol)、實施例33d 所製造的6-氯-3,4-二甲基吡啶-2-甲酸三級丁酯(77.2mg,0.319mmol)、第二代X-Phos預催化劑(10.5mg,0.0133mmol)、磷酸鉀n水合物(84.8mg,0.399mmol)、THF(2.0mL)及水(2.0mL)，藉由按照實施例3c進行反應及後處理，而獲得標題化合物(137mg,80%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ ppm：0.79(3H,d,J=7.0Hz),0.87(3H,t,J=7.2Hz),1.01(3H,s),1.11(3H,s),1.19(3H,d,J=7.0Hz),1.45-1.60(2H,m),1.62(9H,s),2.16(1H,d,J=16.0Hz),2.21-2.25(2H,m),2.30(3H,s),2.33(3H,s),2.41(1H,d,J=17.6Hz),2.52(1H,d,J=17.6Hz),2.76(3H,s),2.77-2.83(1H,m),3.67(3H,s),3.69-3.75(1H,m),3.96-3.98(1H,m),5.09(1H,s),6.65(1H,d,J=8.6Hz),7.23(1H,s),7.24(1H,d,J=9.0Hz).
(74b)6-{3-[(3R,9S)-6,6-二甲基-1,8-二側氧基-3-(丙烷-2-基)-2-丙基-1,2,3,5,6,7,8,9-八氫唏并[2,3-c]吡咯-9-基]-4-甲氧基-2-甲基苯基}-3,4-二甲基吡啶-2-甲酸
使用實施例74a所製造的6-{3-[(3R,9S)-6,6-二甲基-1,8-二側氧基-3-(丙烷-2-基)-2-丙基-1,2,3,5,6,7,8,9-八氫唏并[2,3-c]吡咯-9-基]-4-甲氧基-2-甲基苯基}-3,4-二甲基吡啶-2-甲酸三級丁酯(150mg,0.233mmol)、二氯甲烷(2.0mL)及三氟乙酸(2.0mL)，藉由按照實施例3d進行反應及後處理，而獲得標題化合物(99.7mg,73%)。
(實施例75)
6-{4-甲氧基-2-甲基-3-[(3R,9R)-2,6,6-三甲基-1-側 氧基-3-(丙烷-2-基)-1,2,3,5,6,7,8,9-八氫唏并[2,3-c]吡咯-9-基]苯基}-3-甲基吡啶-2-甲酸
(75a)(3R,9R)-9-[6-甲氧基-2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基]-2,6,6-三甲基-3-(丙烷-2-基)-8-硫酮基-3,5,6,7,8,9-六氫唏并[2,3-c]吡咯-1(2H)-酮
將實施例5b所製造的(3R,9S)-9-[6-甲氧基-2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基]-2,6,6-三甲基-3-(丙烷-2-基)-2,3,5,6,7,9-六氫唏并[2,3-c]吡咯-1,8-二酮(1.00g,1.87mmol)及勞森試劑(453mg,1.12mmol)之1,4-二烷(50mL)溶液於80℃攪拌6小時。空氣冷卻後，將反應溶液濃縮，將殘渣以矽膠管柱層析(己烷/乙酸乙酯；1：1)純化，獲得呈非鏡像異構物之混合物的標題化合物(530mg,52%)。
(75b)(3R,9R)-9-[6-甲氧基-2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基]-2,6,6-三甲基-3-(丙烷-2-基)-3,5,6,7,8,9-六氫唏并[2,3-c]吡咯-1(2H)-酮
將實施例75a所製造的(3R,9R)-9-[6-甲氧基-2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基]-2,6,6-三甲基-3-(丙烷-2-基)-8-硫酮基-3,5,6,7,8,9-六氫唏并[2,3-c]吡咯-1(2H)-酮(非鏡像異構物混合物；530mg,0.961mmol)、2-氯-1,4-苯醌(685mg,4.80mmol)及雷氏鎳(乙醇懸浮液，5.3mL)之乙醇(53mL)懸浮液，於氮氣環境下攪拌1小時。將反應溶液過濾(矽藻土)，減壓濃 縮後，將殘渣以矽膠管柱層析(己烷/乙酸乙酯；65：35)純化，獲得呈構形異構物(conformer)之混合物的標題化合物(365mg,73%)。
(75c)6-{4-甲氧基-2-甲基-3-[(3R,9R)-2,6,6-三甲基-1-側氧基-3-(丙烷-2-基)-1,2,3,5,6,7,8,9-八氫唏并[2,3-c]吡咯-9-基]苯基}-3-甲基吡啶-2-甲酸苯甲酯
使用實施例75b所製造的(3R,9R)-9-[6-甲氧基-2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基]-2,6,6-三甲基-3-(丙烷-2-基)-3,5,6,7,8,9-六氫唏并[2,3-c]吡咯-1(2H)-酮(350mg,0.671mmol)、實施例59a所製造的6-氯-3-甲基吡啶-2-甲酸苯甲酯(246mg,0.940mmol)、第二代X-Phos預催化劑(106mg,0.134mmol)、磷酸鉀n水合物(256mg,1.21mmol)、THF(1.8mL)及水(3.5mL)，藉由按照實施例3c進行反應及後處理，獲得呈構形異構物之混合物的標題化合物(228mg,55%)。
(75d)6-{4-甲氧基-2-甲基-3-[(3R,9R)-2,6,6-三甲基-1-側氧基-3-(丙烷-2-基)-1,2,3,5,6,7,8,9-八氫唏并[2,3-c]吡咯-9-基]苯基}-3-甲基吡啶-2-甲酸
使用實施例75c所製造的6-{4-甲氧基-2-甲基-3-[(3R,9R)-2,6,6-三甲基-1-側氧基-3-(丙烷-2-基)-1,2,3,5,6,7,8,9-八氫唏并[2,3-c]吡咯-9-基]苯基}-3-甲基吡啶-2-甲酸苯甲酯(225mg,0.362mmol)、氫氧化鈀碳(20%,90.0mg)及乙醇(23mL)，藉由按照實施例68c進行反應及後處理，而獲得呈構形異構物之混合物的標題化合物(155mg,81%)。
(實施例76)
4’-甲氧基-2’,4-二甲基-3’-[(3R,9S)-2,6,6-三甲基-1,8-二側氧基-3-(丙烷-2-基)-1,2,3,5,6,7,8,9-八氫唏并[2,3-c]吡咯-9-基]聯苯基-3-甲酸
(76a)5-氯-2-甲基苯甲酸苯甲酯
使用5-氯-2-甲基苯甲酸(1.00g,5.86mmol)、溴甲苯(731μL,6.16mmol)、碳酸銫(2.29g,7.03mmol)及DMF(5.0mL)，藉由按照實施例59a進行反應及後處理，而獲得標題化合物(1.50g,98%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ ppm：2.56(3H,s),5.34(2H,s),7.18(1H,d,J=8.2Hz),7.33-7.46(6H,m),7.92(1H,d,J=2.3Hz).
(76b)4’-甲氧基-2’,4-二甲基-3’-[(3R,9S)-2,6,6-三甲基-1,8-二側氧基-3-(丙烷-2-基)-1,2,3,5,6,7,8,9-八氫唏并[2,3-c]吡咯-9-基]聯苯基-3-甲酸苯甲酯
使用實施例5b所製造的(3R,9S)-9-[6-甲氧基-2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基]-2,6,6-三甲基-3-(丙烷-2-基)-2,3,5,6,7,9-六氫唏并[2,3-c]吡咯-1,8-二酮(150mg,0.280mmol)、實施例76a所製造的5-氯-2-甲基苯甲酸苯甲酯(87.6mg,0.336mmol)、第二代X-Phos預催化劑(44.1mg,0.0560mmol)、磷酸鉀n水合物(95.1mg,0.448mmol)、THF(0.8mL)及水(1.5mL)，藉由按照實施例3c進行反應及後處理，而獲得標題化合物(172mg,97%)。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)：δ ppm：0.85(3H,d,J= 7.0Hz),1.04(3H,s),1.12(3H,s),1.16(3H,d,J=7.0Hz),2.19(1H,d,J=16.8Hz),2.23-2.30(2H,m),2.42(1H,d,J=17.6Hz),2.53(1H,d,J=16.8Hz),2.62(3H,s),2.67(3H,s),2.86(3H,s),3.66(3H,s),3.85-3.87(1H,m),5.06(1H,s),5.34(2H,s),6.61(1H,d,J=8.2Hz),6.99(1H,d,J=8.2Hz),7.22-7.41(4H,m),7.46(2H,d,J=7.0Hz),7.93(1H,d,J=2.0Hz).
(76c)4’-甲氧基-2’,4-二甲基-3’-[(3R,9S)-2,6,6-三甲基-1,8-二側氧基-3-(丙烷-2-基)-1,2,3,5,6,7,8,9-八氫唏并[2,3-c]吡咯-9-基]聯苯基-3-甲酸
使用實施例76b所製造的4’-甲氧基-2’,4-二甲基-3’-[(3R,9S)-2,6,6-三甲基-1,8-二側氧基-3-(丙烷-2-基)-1,2,3,5,6,7,8,9-八氫唏并[2,3-c]吡咯-9-基]聯苯基-3-甲酸苯甲酯(170mg,0.268mmol)、氫氧化鈀碳(20%,68.0mg)及乙醇(17mL)，藉由按照實施例68c進行反應及後處理，而獲得標題化合物(125mg,86%)。
(實施例77)
6-{3-[(3R,9S)-2-乙基-1,8-二側氧基-3-(丙烷-2-基)-2,3,5,7,8,9-六氫-1H-螺[唏并[2,3-c]吡咯-6,1’-環丙烷]-9-基]-4-甲氧基-2-甲基苯基}-3,4-二甲基吡啶-2-甲酸
(77a)(3R,9S)-2-乙基-9-[6-甲氧基-2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基]-3-(丙烷-2-基)-2,3,5,9-四氫-1H-螺[唏并[2,3-c]吡咯-6,1’-環丙烷]-1,8(7H)-二酮
使用實施例67b所製造的(3R,9S)-9-[6-甲氧基-2-甲 基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基]-3-(丙烷-2-基)-2,3,5,9-四氫-1H-螺[唏并[2,3-c]吡咯-6,1’-環丙烷]-1,8(7H)-二酮(300mg,0.578mmol)、碘乙烷(462μL,5.78mmol)、DMF(6.0mL)及氫化鈉(55%,50.4mg,1.16mmol)，藉由按照實施例1g進行反應及後處理，而獲得標題化合物(242mg,77%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ ppm：0.35-0.52(4H,m),0.77(3H,d,J=6.6Hz),1.08(3H,t,J=7.2Hz),1.15(3H,d,J=7.0Hz),1.29(12H,s),1.97(1H,d,J=16.4Hz),2.16-2.22(1H,m),2.25(1H,d,J=18.0Hz),2.39(1H,d,J=16.4Hz),2.67(1H,d,J=16.8Hz),2.86-2.95(1H,m),3.05(3H,s),3.67(3H,s),3.72-3.81(1H,m),3.96-3.97(1H,m),5.13(1H,s),6.59(1H,d,J=8.2Hz),7.62(1H,d,J=8.2Hz).
(77b)6-{3-[(3R,9S)-2-乙基-1,8-二側氧基-3-(丙烷-2-基)-2,3,5,7,8,9-六氫-1H-螺[唏并[2,3-c]吡咯-6,1’-環丙烷]-9-基]-4-甲氧基-2-甲基苯基}-3,4-二甲基吡啶-2-甲酸三級丁酯
使用實施例77a所製造的(3R,9S)-2-乙基-9-[6-甲氧基-2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基]-3-(丙烷-2-基)-2,3,5,9-四氫-1H-螺[唏并[2,3-c]吡咯-6,1’-環丙烷]-1,8(7H)-二酮(241mg,0.440mmol)、實施例33d所製造的6-氯-3,4-二甲基吡啶-2-甲酸三級丁酯(138mg,0.572mmol)、第二代X-Phos預催化劑(69.3mg,0.0880mmol)、磷酸鉀(150mg,0.704mmol) 、THF(1.2mL)及水(2.4mL)，藉由按照實施例3c進行反應及後處理，而獲得標題化合物(126mg,46%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ ppm：0.38-0.53(4H,m),0.80(3H,d,J=7.3Hz),1.09(3H,t,J=7.9Hz),1.17(3H,d,J=6.7Hz),1.63(9H,s),1.99(1H,d,J=17.0Hz),2.19-2.25(2H,m),2.31(3H,s),2.33(3H,s),2.41(1H,d,J=16.4Hz),2.69(1H,d,J=17.0Hz),2.76(3H,s),2.88-2.95(1H,m),3.70(3H,s),3.75-3.82(1H,m),3.98-3.99(1H,m),5.11(1H,s),6.69(1H,d,J=8.5Hz),7.23-7.26(2H,m).
(77c)6-{3-[(3R,9S)-2-乙基-1,8-二側氧基-3-(丙烷-2-基)-2,3,5,7,8,9-六氫-1H-螺[唏并[2,3-c]吡咯-6,1’-環丙烷]-9-基]-4-甲氧基-2-甲基苯基}-3,4-二甲基吡啶-2-甲酸
使用實施例77b所製造的6-{3-[(3R,9S)-2-乙基-1,8-二側氧基-3-(丙烷-2-基)-2,3,5,7,8,9-六氫-1H-螺[唏并[2,3-c]吡咯-6,1’-環丙烷]-9-基]-4-甲氧基-2-甲基苯基}-3,4-二甲基吡啶-2-甲酸三級丁酯(126mg,0.201mmol)、二氯甲烷(1.3mL)及三氟乙酸(0.63mL)，藉由按照實施例3d進行反應及後處理，而獲得標題化合物(23.5mg,21%)。
(實施例78)
6-{4-甲氧基-2-甲基-3-[(3R,9S)-2-甲基-1,8-二側氧基-3-(丙烷-2-基)-2,3,5,7,8,9-六氫-1H-螺[唏并[2,3-c]吡咯-6,1’-環丙烷]-9-基]苯基}-3-甲基吡啶-2-甲酸
(78a)6-{4-甲氧基-2-甲基-3-[(3R,9S)-2-甲基-1,8-二側氧基-3-(丙烷-2-基)-2,3,5,7,8,9-六氫-1H-螺[唏并[2,3-c]吡咯-6,1’-環丙烷]-9-基]苯基}-3-甲基吡啶-2-甲酸三級丁酯
使用實施例67c所製造的(3R,9S)-9-[6-甲氧基-2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基]-2-甲基-3-(丙烷-2-基)-2,3,5,9-四氫-1H-螺[唏并[2,3-c]吡咯-6,1’-環丙烷]-1,8(7H)-二酮(381mg,0.714mmol)、公知化合物6-氯-3-甲基吡啶-2-甲酸三級丁酯(211mg,0.928mmol)、第二代X-Phos預催化劑(112mg,0.143mmol)、磷酸鉀(243mg,1.14mmol)、THF(1.9mL)及水(3.8mL)，藉由按照實施例3c進行反應及後處理，而獲得標題化合物(347mg,81%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ ppm：0.40-0.51(4H,m),0.83(3H,d,J=7.0Hz),1.14(3H,d,J=7.0Hz),1.63(9H,s),1.99(1H,d,J=16.8Hz),2.21-2.29(2H,m),2.42(1H,d,J=16.8Hz),2.49(3H,s),2.70(1H,d,J=18.0Hz),2.77(3H,s),2.85(3H,s),3.70(3H,s),3.84-3.86(1H,m),5.11(1H,s),6.70(1H,d,J=8.6Hz),7.29(1H,d,J=8.6Hz),7.37(1H,d,J=7.8Hz),7.52(1H,d,J=7.4Hz).
(78b)6-{4-甲氧基-2-甲基-3-[(3R,9S)-2-甲基-1,8-二側氧基-3-(丙烷-2-基)-2,3,5,7,8,9-六氫-1H-螺[唏并[2,3-c]吡咯-6,1’-環丙烷]-9-基]苯基}-3-甲基吡啶-2-甲酸
使用實施例78a所製造的6-{4-甲氧基-2-甲基-3-[(3R,9S)-2-甲基-1,8-二側氧基-3-(丙烷-2-基)-2,3,5,7,8,9-六氫-1H-螺[唏并[2,3-c]吡咯-6,1’-環丙烷]-9-基]苯基}-3-甲基吡啶-2-甲酸三級丁酯(347mg,0.580mmol)、二氯甲烷(3.5mL)及三氟乙酸(1.7mL)，藉由按照實施例3d進行反應及後處理，而獲得標題化合物(123mg,39%)。
(實施例79)
1-[(3R,9S)-2,6,6-三甲基-1,8-二側氧基-3-(丙烷-2-基)-1,2,3,5,6,7,8,9-八氫唏并[2,3-c]吡咯-9-基]萘-2-甲酸
(79a)2-{[(4-甲氧基苯甲基)氧基]甲基}萘-1-甲酸甲酯
使用公知化合物2-(溴甲基)萘-1-甲酸甲酯(2.50g,8.95mmol)、4-甲氧基苯甲基醇(1.23mL,9.84mmol)、DMF(30mL)及氫化鈉(63%,511mg,13.4mmol)，藉由按照實施例60b進行反應及後處理，獲得粗製之標題化合物。
(79b)(2-{[(4-甲氧基苯甲基)氧基]甲基}萘-1-基)甲醇
使用實施例79a所製造的粗製之2-{[(4-甲氧基苯甲基)氧基]甲基}萘-1-甲酸甲酯、甲苯(44mL)及二異丁基氫化鋁(1.02M甲苯溶液；21.9mL,22.4mmol)，藉由按照實施例60c進行反應及後處理，而獲得標題化合物(2.42g,88%，二步驟)。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)：δ ppm：3.81(3H,s),4.57(2H,s),4.79(2H,s),5.13(2H,s),6.88-6.91(2H,m),7.28-7.31(2H,m),7.42(1H,d,J=8.2Hz),7.48-7.52 (1H,m),7.55-7.58(1H,m),7.80(1H,d,J=9.1Hz),7.85(1H,d,J=8.1Hz),8.29(1H,d,J=8.5Hz).
(79c)2-{[(4-甲氧基苯甲基)氧基]甲基}萘-1-甲醛
使用實施例79b所製造的(2-{[(4-甲氧基苯甲基)氧基]甲基}萘-1-基)甲醇(1.88g,6.11mmol)、二氯甲烷(20mL)及戴斯-馬丁過碘烷(3.11g,7.33mmol)，藉由按照實施例60d進行反應及後處理，而獲得標題化合物(1.79g,96%)。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)：δ ppm：3.81(3H,s),4.58(2H,s),5.01(2H,s),6.88-6.92(2H,m),7.29-7.31(2H,m),7.54-7.58(1H,m),7.62-7.66(1H,m),7.69(1H,d,J=8.5Hz),7.88(1H,d,J=8.8Hz),8.05(1H,d,J=8.5Hz),8.89(1H,dd,J=0.9,8.5Hz),10.94(1H,s).
(79d)2-[(2-{[(4-甲氧基苯甲基)氧基]甲基}萘-1-基)亞甲基]-5,5-二甲基環己烷-1,3-二酮
將實施例79c所製造的2-{[(4-甲氧基苯甲基)氧基]甲基}萘-1-甲醛(1.59g,5.19mmol)、吡咯啶(520μL,6.23mmol)及5,5-二甲-1,3-環己二酮(801mg,5.71mmol)之1,2-二氯乙烷(32mL)溶液，於室溫攪拌3小時。於反應溶中添加液體飽和碳酸氫鈉水溶液，以二氯甲烷提取。將有機層以飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鈉乾燥，減壓濃縮，獲得粗製之標題化合物。
(79e)(3R,9S)-9-(2-{[(4-甲氧基苯甲基)氧基]甲基}萘-1-基)-6,6-二甲基-3-(丙烷-2-基)-2,3,5,6,7,9-六 氫唏并[2,3-c]吡咯-1,8-二酮
使用實施例79d所製造的粗製之2-[(2-{[(4-甲氧基苯甲基)氧基]甲基}萘-1-基)亞甲基]-5,5-二甲基環己烷-1,3-二酮、公知化合物(5R)-5-(丙烷-2-基)吡咯啶-2,4-二酮(806mg,5.71mmol)、DMF(24mL)、碳酸銫(4.23g,13.0mmol)及甲烷磺醯氯(482μL,6.23mmol)，藉由按照實施例4a進行反應及後處理，獲得呈淡黃色固體之標題化合物(1.52g,47%，二步驟)。
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)：δ ppm：0.80(3H,d,J=6.8Hz),0.84(3H,s),0.95(3H,d,J=7.1Hz),1.03(3H,s),1.97(1H,d,J=17.3Hz),2.03-2.09(1H,m),2.20(1H,d,J=16.2Hz),2.58(1H,d,J=17.9Hz),2.66(1H,d,J=17.9Hz),3.77(3H,s),4.22-4.23(1H,m),4.63(2H,s),5.04(1H,s),5.26(1H,d,J=13.6Hz),5.30(1H,d,J=13.3Hz),6.93-6.96(2H,m),7.26-7.43(4H,m),7.72(1H,d,J=8.8Hz),7.80(1H,d,J=8.5Hz),7.84(1H,d,J=9.1Hz),7.90(1H,d,J=8.5Hz).
(79f)(3R,9S)-9-(2-{[(4-甲氧基苯甲基)氧基]甲基}萘-1-基)-2,6,6-三甲基-3-(丙烷-2-基)-2,3,5,6,7,9-六氫唏并[2,3-c]吡咯-1,8-二酮
使用實施例79e所製造的(3R,9S)-9-(2-{[(4-甲氧基苯甲基)氧基]甲基}萘-1-基)-6,6-二甲基-3-(丙烷-2-基)-2,3,5,6,7,9-六氫唏并[2,3-c]吡咯-1,8-二酮(754mg,1.37mmol)、碘甲烷(851μL,13.7mmol)、DMF(7.5mL)及氫化鈉(55%,65.6mg,1.50mmol)，藉由按照實施例1g 進行反應及後處理，而獲得標題化合物(453mg,59%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ ppm：0.81(3H,d,J=6.7Hz),0.95(3H,s),1.09(3H,s),1.20(3H,d,J=7.0Hz),2.08(1H,d,J=16.0Hz),2.16(1H,d,J=16.4Hz),2.23-2.31(1H,m),2.52(1H,d,J=17.6Hz),2.59(1H,d,J=18.0Hz),2.80(3H,s),3.82(3H,s),3.93-3.95(1H,m),4.71(2H,s),5.29(1H,s),5.42(1H,d,J=13.7Hz),5.48(1H,d,J=13.7Hz),6.91(2H,d,J=8.6Hz),7.22-7.31(2H,m),7.43(2H,d,J=8.6Hz),7.75(2H,t,J=8.6Hz),7.83(1H,d,J=8.6Hz),7.91(1H,d,J=9.0Hz).
(79g)(3R,9S)-9-[2-(羥基甲基)萘-1-基]-2,6,6-三甲基-3-(丙烷-2-基)-2,3,5,6,7,9-六氫唏并[2,3-c]吡咯-1,8-二酮
使用實施例79f所製造的(3R,9S)-9-(2-{[(4-甲氧基苯甲基)氧基]甲基}萘-1-基)-2,6,6-三甲基-3-(丙烷-2-基)-2,3,5,6,7,9-六氫唏并[2,3-c]吡咯-1,8-二酮(329mg,0.582mmol)、磷酸緩衝液(pH 6.86,330μL)、二氯甲烷(6.6mL)及2,3-二氯-5,6-二氰基-1,4-苯醌(198mg,0.872mmol)，藉由按照實施例64k進行反應及後處理，而獲得標題化合物(453mg,59%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)：6 ppm：0.80(3H,d,J=7.0Hz),0.98(3H,s),1.11(3H,s),1.20(3H,d,J=7.0Hz),2.10(1H,d,J=16.0Hz),2.18(1H,d,J=16.4Hz),2.24-2.32(1H,m),2.55(1H,d,J=17.6Hz),2.61(1H,d, J=18.0Hz),2.80(3H,s),3.97-3.98(1H,m),4.90(1H,dd,J=6.5,11.5Hz),5.35(1H,dd,J=3.7,6.5Hz),5.45(1H,dd,J=3.7,11.5Hz),5.70(1H,s),7.26-7.30(1H,m),7.32-7.36(1H,m),7.52(1H,d,J=8.6Hz),7.73(1H,d,J=8.2Hz),7.78(1H,d,J=7.4Hz),7.95(1H,d,J=9.0Hz).
(79h)1-[(3R,9S)-2,6,6-三甲基-1,8-二側氧基-3-(丙烷-2-基)-1,2,3,5,6,7,8,9-八氫唏并[2,3-c]吡咯-9-基]萘-2-甲醛
於實施例79g所製造的(3R,9S)-9-[2-(羥基甲基)萘-1-基]-2,6,6-三甲基-3-(丙烷-2-基)-2,3,5,6,7,9-六氫唏并[2,3-c]吡咯-1,8-二酮(271mg,0.608mmol)、飽和碳酸氫鈉(2.0mL)、溴化鉀(7.2mg,0.0608mmol)、溴化四丁基銨(9.8mg,0.0304mmol)及nor-AZADO(0.0008mg,0.00608mmol)之二氯甲烷(16mL)溶液中，於0C添加次亞氯酸鈉五水合物(150mg,0.912mmol)之水(1.0mL)溶液，並將反應溶液於0℃攪拌30分鐘。於反應液中添加飽和碳酸氫鈉水溶液及1.0M硫代硫酸鈉水溶液，並以二氯甲烷提取2次，以無水硫酸鈉乾燥後，減壓濃縮，獲得粗製之標題化合物。
(79i)1-[(3R,9S)-2,6,6-三甲基-1,8-二側氧基-3-(丙烷-2-基)-1,2,3,5,6,7,8,9-八氫唏并[2,3-c]吡咯-9-基]萘-2-甲酸
使用實施例79h所製造的粗製之1-[(3R,9S)-2,6,6-三甲基-1,8-二側氧基-3-(丙烷-2-基)-1,2,3,5,6,7,8,9-八氫 唏并[2,3-c]吡咯-9-基]萘-2-甲醛、2-甲基-2-丁烯(1.3mL,12.2mmol)、磷酸二氫鈉二水合物(474mg,3.04mmol)、二氯甲烷(0.5mL)、水(1.0mL)、三級丁醇(4.0mL)及亞氯酸鈉(275mg,3.04mmol)，藉由按照實施例63g進行反應及後處理，而獲得標題化合物(233mg,83%，二步驟)。
(實施例80)
5-[(3R)-6,6-二甲基-1,8-二側氧基-3-(丙烷-2-基)-2-丙基-1,2,3,5,6,7,8,9-八氫唏并[2,3-c]吡咯-9-基]-6-甲氧基-1-甲基萘-2-甲酸
(80a)5-甲醯基-6-甲氧基-1-甲基萘-2-甲酸苯甲酯
將為公知化合物的5-甲醯基-6-甲氧基-1-甲基萘-2-甲酸甲酯(8.60g,33.3mmol)、2M氫氧化鈉水溶液(83mL,166mmol)之THF/甲醇溶液(1：1,v/v；340mL)溶液，於80℃攪拌4小時。放置冷卻後，將反應溶液濃縮，並添加1M鹽酸(170mL)。濾取析出的結晶，以水及乙醚洗淨，獲得呈淡褐色固體之粗製的5-甲醯基-6-甲氧基-1-甲基萘-2-甲酸。
將粗製的5-甲醯基-6-甲氧基-1-甲基萘-2-甲酸、溴甲苯(5.94mL,49.9mmol)及碳酸鉀(9.20g,66.6mmol)之DMF(150mL)溶液，於室溫攪拌22小時。於反應溶液中添加水而以二氯甲烷提取後，將有機層以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鈉乾燥。減壓濃縮後，將殘渣以矽膠管柱層析(二氯甲烷)純化，而獲得標題化合物(9.87g,89%，二步驟)。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)：δ ppm：2.93(3H,s),4.08(3H,s),5.40(2H,s),7.33-7.42(4H,m),7.48(2H,d,J=7.4Hz),7.98(1H,d,J=9.1Hz),8.46(1H,dd,J=9.6,0.6Hz),9.16(1H,d,J=9.4Hz),10.88(1H,s).
(80b)5-[(4,4-二甲基-2,6-二亞環己基)甲基]-6-甲氧基-1-甲基萘-2-甲酸苯甲酯
使用實施例80a所製造的5-甲醯基-6-甲氧基-1-甲基萘-2-甲酸苯甲酯(1.50g,4.486mmol)、吡咯啶(449μL,5.83mmol)、5,5-二甲-1,3-環己二酮(692mg,4.94mmol)及1,2-二氯乙烷(30mL)，藉由按照實施例79d進行反應及後處理，而獲得粗製之標題化合物。
(80c)5-[(3R)-6,6-二甲基-1,8-二側氧基-3-(丙烷-2-基)-1,2,3,5,6,7,8,9-八氫唏并[2,3-c]吡咯-9-基]-6-甲氧基-1-甲基萘-2-甲酸苯甲酯
使用實施例80b所製造的粗製之5-[(4,4-二甲基-2,6-二亞環己基)甲基]-6-甲氧基-1-甲基萘-2-甲酸苯甲酯、公知化合物(5R)-5-(丙烷-2-基)吡咯啶-2,4-二酮(697mg,4.94mmol)、DMF(22mL)、碳酸銫(3.65g,11.2mmol)及甲烷磺醯氯(417μL,5.38mmol)，藉由按照實施例1b進行反應及後處理，而獲得呈旋轉異構體之混合物的標題化合物(1.36g,52%，二步驟)。
(80d)5-[(3R)-6,6-二甲基-1,8-二側氧基-3-(丙烷-2-基)-2-(丙-2-烯-1-基)-1,2,3,5,6,7,8,9-八氫唏并[2,3-c]吡咯-9-基]-6-甲氧基-1-甲基萘-2-甲酸苯甲酯
使用實施例80c所製造的5-[(3R)-6,6-二甲基-1,8-二 側氧基-3-(丙烷-2-基)-1,2,3,5,6,7,8,9-八氫唏并[2,3-c]吡咯-9-基]-6-甲氧基-1-甲基萘-2-甲酸苯甲酯(500mg,0.863mmol)、碘丙烯(392μL,4.31mmol)、DMF(5.5mL)及氫化鈉(63%,36.1mg,0.949mmol)，藉由按照實施例1g進行反應及後處理，而獲得呈旋轉異構體之混合物的標題化合物(427mg,80%)
(80e)5-[(3R)-6,6-二甲基-1,8-二側氧基-3-(丙烷-2-基)-2-丙基-1,2,3,5,6,7,8,9-八氫唏并[2,3-c]吡咯-9-基]-6-甲氧基-1-甲基萘-2-甲酸
使用實施例80d所製造的5-[(3R)-6,6-二甲基-1,8-二側氧基-3-(丙烷-2-基)-2-(丙-2-烯-1-基)-1,2,3,5,6,7,8,9-八氫唏并[2,3-c]吡咯-9-基]-6-甲氧基-1-甲基萘-2-甲酸苯甲酯(421.0mg,0.679mmol)、鈀碳(10%,210mg)、二氯甲烷(2.0mL)及乙醇(8.0mL)，藉由按照實施例1h進行反應及後處理，而獲得呈旋轉異構體之混合物的標題化合物(11.0mg,62%)。
(實施例81)
6-{3-[(3R,9S)-2-乙基-1,8-二側氧基-3-(丙烷-2-基)-2,3,5,7,8,9-六氫-1H-螺[唏并[2,3-c]吡咯-6,1’-環丙烷]-9-基]-4-甲氧基-2-甲基苯基}-3-甲基吡啶-2-甲酸
(81a)6-{3-[(3R,9S)-2-乙基-1,8-二側氧基-3-(丙烷-2-基)-2,3,5,7,8,9-六氫-1H-螺[唏并[2,3-c]吡咯-6,1’-環丙烷]-9-基]-4-甲氧基-2-甲基苯基}-3-甲基吡啶-2-甲酸三級丁酯
使用實施例77a所製造的(3R,9S)-2-乙基-9-[6-甲氧 基-2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基]-3-(丙烷-2-基)-2,3,5,9-四氫-1H-螺[唏并[2,3-c]吡咯-6,1’-環丙烷]-1,8(7H)-二酮(287mg,0.524mmol)、公知化合物6-氯-3-甲基吡啶-2-甲酸三級丁酯(155mg,0.681mmol)、第二代X-Phos預催化劑(82.5mg,0.105mmol)、磷酸鉀(178mg,0.839mmol)、THF(1.4mL)及水(2.9mL)，藉由按照實施例3c進行反應及後處理，而獲得標題化合物(230mg,72%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ ppm：0.38-0.53(4H,m),0.81(3H,d,J=6.7Hz),1.09(3H,t,J=7.2Hz),1.17(3H,d,J=7.4Hz),1.63(9H,s),2.00(1H,d,J=16.4Hz),2.19-2.24(1H,m),2.28(1H,d,J=17.6Hz),2.41(1H,d,J=16.8Hz),2.49(3H,s),2.69(1H,d,J=17.2Hz),2.77(3H,s),2.87-2.97(1H,m),3.70(3H,s),3.74-3.83(1H,m),3.98-3.99(1H,m),5.11(1H,s),6.70(1H,d,J=8.6Hz),7.30(1H,d,J=8.6Hz),7.37(1H,d,J=8.2Hz),7.52(1H,d,J=7.8Hz).
(81b)6-{3-[(3R,9S)-2-乙基-1,8-二側氧基-3-(丙烷-2-基)-2,3,5,7,8,9-六氫-1H-螺[唏并[2,3-c]吡咯-6,1’-環丙烷]-9-基]-4-甲氧基-2-甲基苯基}-3-甲基吡啶-2-甲酸
使用實施例81a所製造的6-{3-[(3R,9S)-2-乙基-1,8-二側氧基-3-(丙烷-2-基)-2,3,5,7,8,9-六氫-1H-螺[唏并[2,3-c]吡咯-6,1’-環丙烷]-9-基]-4-甲氧基-2-甲基苯基}-3-甲基吡啶-2-甲酸三級丁酯(347mg,0.556mmol)、二 氯甲烷(3.5mL)及三氟乙酸(1.7mL)，藉由按照實施例3d進行反應及後處理，而獲得標題化合物(158mg,50%)。
(實施例82)
6-[4-甲氧基-2-甲基-3-(4,4,8,8-四甲基-1,10-二側氧基-1,2,3,4,5,7,8,9,10,11-十氫唏并[3,2-c]氮呯-11-基)苯基]-3-甲基吡啶-2-甲酸
(82a)6-[4-甲氧基-2-甲基-3-(4,4,8,8-四甲基-1,10-二側氧基-1,2,3,4,5,7,8,9,10,11-十氫唏并[3,2-c]氮呯-11-基)苯基]-3-甲基吡啶-2-甲酸三級丁酯
於實施例66b所製造的6-{3-[(4,4-二甲基-2,6-二側氧基亞環己基)甲基]-4-甲氧基-2-甲基苯基}-3-甲基吡啶-2-甲酸三級丁酯(1.00g,2.16mmol)及6,6-二甲基氮-2,4-二酮(368mg,2.37mmol)之DMF(10mL)溶液中，於0℃添加碳酸銫(1.76g,5.39mmol)。將反應溶液於0℃攪拌60分鐘後，添加水並以乙酸乙酯提取2次後，將有機層以水洗淨。有機層以無水硫酸鈉乾燥、減壓濃縮，獲得粗製之加成物。於粗製之加成物及三苯基膦(679mg,2.59mmol)之THF(13mL)溶液中，於室溫添加偶氮二甲酸二-三級丁酯(596mg,2.59mmol)，並將反應溶液於室溫攪拌3小時。將反應溶液濃縮後，將殘渣以矽膠管柱層析(己烷/乙酸乙酯；1：2)純化，而獲得標題化合物(183mg,14%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ ppm：0.93(3H,s),1.05(3H,s),1.06(3H,s),1.08(3H,s),1.61(9H,s),2.09(1H,dd,J=16.2,1.4Hz),2.18-2.26(2H,m),2.42(1H, dd,J=17.0,2.2Hz),2.48(3H,s),2.59(3H,s),2.75(1H,ddd,J=15.3,7.0,1.6Hz),3.57(1H,dd,J=15.5,6.8Hz),3.70(3H,s),4.01(1H,t,J=2.0Hz),5.05(2H,d,J=17.6Hz),5.81(1H,t,J=6.8Hz),6.70(1H,d,J=8.2Hz),7.20(1H,d,J=8.2Hz),7.36(1H,d,J=7.8Hz),7.54(1H,t,J=5.7Hz).
(82b)6-[4-甲氧基-2-甲基-3-(4,4,8,8-四甲基-1,10-二側氧基-1,2,3,4,5,7,8,9,10,11-十氫唏并[3,2-c]氮呯-11-基)苯基]-3-甲基吡啶-2-甲酸
使用實施例82a所製造的6-[4-甲氧基-2-甲基-3-(4,4,8,8-四甲基-1,10-二側氧基-1,2,3,4,5,7,8,9,10,11-十氫唏并[3,2-c]氮呯-11-基)苯基]-3-甲基吡啶-2-甲酸三級丁酯(50.0mg,0.0832mmol)、二氯甲烷(2.0mL)及三氟乙酸(1.0mL)，藉由按照實施例1d進行反應及後處理，而獲得標題化合物(36.0mg,79%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ ppm：1.00(3H,s),1.03(3H,s),1.05(3H,s),1.11(3H,s),2.00(1H,d,J=14.5Hz),2.14(1H,d,J=16.0Hz),2.23(1H,d,J=16.4Hz),2.36(1H,d,J=18.0Hz),2.43-2.55(2H,m),2.70(3H,s),2.80(3H,s),2.89(1H,dd,J=14.3,4.5Hz),3.80(3H,s),5.29(2H,s),5.98(1H,t,J=5.9Hz),6.76(1H,d,J=8.2Hz),7.20(1H,d,J=8.6Hz),7.54(1H,d,J=7.8Hz),7.69(1H,d,J=7.8Hz).
MS(ESI/APCI)m/z：545[M+H]+.
以下，呈示實施例記載之化合物之物性值 (Data)及對應的游離體化合物之化學結構(Structure)。
<試驗例1>經口糖負荷試驗
(1)使用動物
市售之小鼠(C57BL/6J小鼠，雄，使用時8~12週齡，日本Charles River(股)販售)
(2)實驗方法‧結果
使小鼠1週以上自由攝取飼料(FR-2，Funabashi Farm股份有限公司)而予備飼育後，斷食一晚，而用於試驗。對小鼠之投予液係調製被驗化合物之濃度作成1mg/mL之0.5%甲基纖維素(和光純藥工業(股))溶液(0.5%MC)。將調製的投予液對各組4~5隻小鼠，以被檢化合物之用量成為10mg/kg的方式強制經口投予。對照組係將0.5%甲基纖維素溶液(用量：10mL/kg)經口投予。經口糖負荷係將被驗化合物投予30分鐘後，將葡萄糖溶液(大塚糖液50%：大塚製藥工業(股))以3g/kg之用量經口投予來進行。
於剛要投予被驗化合物之前(T0)、被驗化合物投予25分鐘後(T1)、經口糖負荷30分鐘後(T2)及90分鐘後(T3)，自小鼠之尾靜脈進行採血，以血糖測定器(ACCU-CHEK® Aviva：Roche Diagnostics(股))測定血糖值。又，T1血糖值係解析為化合物投予30分鐘後之立即糖負荷值。由下述式，求得血糖值曲線下面積，算出自對照組之血糖降低率(%)，並示於表2。
血糖值曲線下面積=[(T0血糖值+T1血糖值)×30]÷2+[(T1血糖值+T2血糖值)×30]÷2+[(T2血糖值+T3血糖值)×60]÷2
血糖降低率(%)=[1-(被驗化合物投予組血糖值曲線下面積/對照組血糖值曲線下面積)]×100
<試驗例2>經口糖負荷試驗
(1)使用動物
市售之大鼠(Zucker脂肪酸大鼠(Zucker fatty rat)，雄，使用時9週齡，日本Charles River(股)販售)
(2)實驗方法‧結果
使大鼠2週自由攝取飼料(F-2，Funabashi Farm股份有限公司)而予備飼育後，斷食一晚，而用於試驗。對大鼠之投予液係調製被驗化合物之濃度作成2.5mg/mL之0.5%甲基纖維素(和光純藥工業(股))溶液(0.5%MC)。將調製的投予液對各組5隻之大鼠，以被檢化合物之用量成為10mg/kg的方式強制經口投予。對照組係將0.5%甲基纖維素溶液(用量：4mL/kg)經口投予。經口糖負荷係將被驗化合物投予30分鐘後，將葡萄糖溶液(大塚糖液50%：大塚製藥工業(股))以2.5g/kg之用量經口投予來進行。
於剛要投予被驗化合物之前(T0)、被驗化合物投予25分鐘後(T1)、經口糖負荷30分鐘後(T2)、60分鐘後(T3)、120分鐘後(T4)及180分鐘後(T5)，自大鼠之尾靜脈進行採血，以血糖測定器(ACCU-CHEK® Aviva：Roche Diagnostics(股))測定血糖值。又，T1血糖值係解析為化合物投予30分鐘後之立即糖負荷值。由下述式，求得血糖值曲線下面積，算出自對照組之血糖降低率(%)，並示於表3。
血糖值曲線下面積=[(T0血糖值+T1血糖值)×30]÷2+[(T1血糖值+T2血糖值)×30]÷2+[(T2血糖值+T3血糖值)×30]÷2+[(T3血糖值+T4血糖值)×60]÷2+ [(T4血糖值+T5血糖值)×60]÷2
血糖降低率(%)=[1-(被驗化合物投予組血糖值曲線下面積/對照組血糖值曲線下面積)]×100
由上述之試驗可知，本發明化合物具有優異的降血糖作用、餐後血糖抑制作用、耐糖能不全改善作用等。因此，本發明之化合物被認為有用於作為高血糖症、糖尿病及與彼等疾病有關連的病態或疾病之預防.治療藥。
<製劑例>
(製劑例1)膠囊劑
混合上述處方之粉末，通過60網目的篩後，將此粉末置入250mg之明膠膠囊，作成膠囊劑。
(製劑例2)錠劑
混合上述處方之粉末，使用玉米澱粉糊進行造粒、乾燥後，藉由打錠機打錠，而作成1錠200mg之錠劑。此錠劑因應必要可施加糖衣。
[產業上之可利用性]
本發明之前述通式(I)所表示的新穎5員雜環衍生物或其藥理上可容許的鹽，具有優異的降血糖作用，有用於作為醫藥。

Claims (19)

  1. 一種下述通式(I)所表示的化合物或其藥理上可容許的鹽， [式中，R1表示氫原子、C1-C3烷基或C3-C6環烷基，R2表示氫原子或C1-C3烷基，或可與R1之C1-C3烷基鍵結而形成3-6員飽和碳環，R3表示氫原子、C1-C6烷基或C3-C6環烷基，R4表示氫原子或C1-C6烷基，或可與R3之C1-C6烷基鍵結而形成3-6員飽和碳環，X表示-CH2-或-C(=O)-，Y表示-N(-R5)-或-O-，R5表示氫原子、C1-C6烷基、羥基C1-C3烷基、C1-C3烷氧基C1-C3烷基、羧基C1-C3烷基、鹵C1-C3烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基或C3-C6環烷基，W表示苯基(該苯基可經選自取代基群α之相同或相異的1-4個取代基取代)、聯苯基(該聯苯基可經選自取代基群α之相同或相異的1-8個取代基取代)、 包含選自氮、氧及硫之相同或相異的1-4個之雜原子的5-10員雜芳基苯基(該雜芳基苯基可經選自取代基群α之相同或相異的1-8個取代基取代)、7-苯并呋喃基(該7-苯并呋喃基可經選自取代基群α之相同或相異的1-4個取代基取代)或萘基(該萘基可經選自取代基群α之相同或相異的1-4個取代基取代)；<取代基群α>C1-C3烷基(該烷基可經1個羥基取代)、C3-C6環烷基(該環烷基可經1個C1-C3烷基或羧基取代)、C1-C3烷氧基、胺甲醯基(該胺甲醯基可經1個下列基取代：可經1個C1-C3烷氧基取代的C1-C3烷基磺醯基、C3-C6環烷基磺醯基或羥基C1-C3烷基)；包含選自氮、氧及硫之相同或相異的1-4個之雜原子的3-10員雜環基(heterocyclyl)；包含選自氮、氧及硫之相同或相異的1-4個之雜原子的3-10員雜環基羰基；胺基(該胺基可經1個C1-C3烷基磺醯基、C1-C3烷基羰基或羧基C1-C3烷基取代)、鹵素原子、羧基、羥基、氰基]。
  2. 如請求項1之化合物或其藥理上可容許的鹽，其中R3為C1-C6烷基，R4為氫原子。
  3. 如請求項1或2之化合物或其藥理上可容許的鹽，其中X為-C(=O)-。
  4. 如請求項1至3中任一項之化合物或其藥理上可容許的 鹽，其中Y為-N(-R5)-，R5為C1-C3烷基。
  5. 如請求項1之化合物或其藥理上可容許的鹽，其中通式(I)為下述通式(Ie)、通式(If)、通式(Ig)或通式(Ih) [式中，R1表示氫原子、C1-C3烷基或C3-C6環烷基，R2表示氫原子或C1-C3烷基，或可與R1之C1-C3烷基鍵結而形成3-6員飽和碳環，W表示苯基(該苯基可經選自取代基群α之相同或相異的1-4個取代基取代)、聯苯基(該聯苯基可經選自取代基群α之相同或相異的1-8個取代基取代)、包含選自氮、氧及硫之相同或相異的1-4個之雜原子的5-10員雜芳基苯基(該雜芳基苯基可經選自取代基群α之相同或相異的1-8個取代基取代)、7-苯并呋喃基(該7-苯并呋喃基可經選自取代基群 α之相同或相異的1-4個取代基取代)或萘基(該萘基可經選自取代基群α之相同或相異的1-4個取代基取代)；<取代基群α>C1-C3烷基(該烷基可經1個羥基取代)、C3-C6環烷基(該環烷基可經1個C1-C3烷基或羧基取代)、C1-C3烷氧基、胺甲醯基(該胺甲醯基可經1個下列基取代：可經1個C1-C3烷氧基取代的C1-C3烷基磺醯基、C3-C6環烷基磺醯基或羥基C1-C3烷基)；包含選自氮、氧及硫之相同或相異的1-4個之雜原子的3-10員雜環基；包含選自氮、氧及硫之相同或相異的1-4個之雜原子的3-10員雜環基羰基；胺基(該胺基可經1個C1-C3烷基磺醯基、C1-C3烷基羰基或羧基C1-C3烷基取代)、鹵素原子、羧基、羥基、氰基]。
  6. 如請求項1至5中任一項之化合物或其藥理上可容許的鹽，其中W為包含選自氮、氧及硫之相同或相異的1-4個之雜原子的5-10員雜芳基苯基(該雜芳基苯基可經選自取代基群α之相同或相異的1-8個取代基取代)。
  7. 如請求項1至5中任一項之化合物或其藥理上可容許的鹽，其中W為下述通式(Ii) [式中，R6表示羧基、或可經1個甲基磺醯基取代的胺甲醯基，R7表示氫原子或甲基，R8表示氫原子或甲基，R9表示甲基或甲氧基]。
  8. 一種化合物，其係：2,4-二甲基-7-[(3R,9S)-2,6,6-三甲基-1,8-二側氧基-3-(丙烷-2-基)-1,2,3,5,6,7,8,9-八氫唏并[2,3-c]吡咯-9-基]-1-苯并呋喃-5-甲酸、6-{4-甲氧基-2-甲基-3-[(3R,9S)-2-甲基-1,8-二側氧基-3-(丙烷-2-基)-2,3,5,7,8,9-六氫-1H-螺[唏并[2,3-c]吡咯-6,1’-環丁烷]-9-基]苯基}-3-甲基吡啶-2-甲酸、6-{3-[(3R,9S)-2-乙基-1,8-二側氧基-3-(丙烷-2-基)-2,3,5,7,8,9-六氫-1H-螺[唏并[2,3-c]吡咯-6,1’-環丁烷]-9-基]-4-甲氧基-2-甲基苯基}-3-甲基吡啶-2-甲酸、6-(3-{(3R,9S)-3-[(2S)-丁烷-2-基]-2,6,6-三甲基-1,8-二側氧基-1,2,3,5,6,7,8,9-八氫唏并[2,3-c]吡咯-9-基}-4-甲氧基-2-甲基苯基)-3-甲基吡啶-2-甲酸、或6-(3-{(3R,9S)-3-[(2R)-丁烷-2-基]-2,6,6-三甲基 -1,8-二側氧基-1,2,3,5,6,7,8,9-八氫唏并[2,3-c]吡咯-9-基}-4-甲氧基-2-甲基苯基)-3-甲基吡啶-2-甲酸。
  9. 一種化合物，其係：6-[3-[(3R,9S)-3-異丙基-2,6,6-三甲基-1,8-二側氧基-3,5,7,9-四氫唏并[2,3-c]吡咯-9-基]-4-甲氧基-2-甲基-苯基]吡啶-2-甲酸、6-{3-[(3R,9S)-2-乙基-6,6-二甲基-1,8-二側氧基-3-(丙烷-2-基)-1,2,3,5,6,7,8,9-八氫唏并[2,3-c]吡咯-9-基]-4-甲氧基-2-甲基苯基}-3-甲基-N-(甲基磺醯基)吡啶-2-甲醯胺、6-{3-[(3R,9S)-3-三級丁基-2,6,6-三甲基-1,8-二側氧基-1,2,3,5,6,7,8,9-八氫唏并[2,3-c]吡咯-9-基]-4-甲氧基-2-甲基苯基}-3-甲基吡啶-2-甲酸、6-{4-甲氧基-2-甲基-3-[(3R,9S)-2,6,6-三甲基-1,8-二側氧基-3-(丙烷-2-基)-1,2,3,5,6,7,8,9-八氫唏并[2,3-c]吡咯-9-基]苯基}-3,4-二甲基吡啶-2-甲酸、6-{3-[(3R,9S)-2-乙基-6,6-二甲基-1,8-二側氧基-3-(丙烷-2-基)-1,2,3,5,6,7,8,9-八氫唏并[2,3-c]吡咯-9-基]-4-甲氧基-2-甲基苯基}-3,4-二甲基吡啶-2-甲酸、或6-{2,4-二甲氧基-3-[(3R,9S)-2,6,6-三甲基-1,8-二側氧基-3-(丙烷-2-基)-1,2,3,5,6,7,8,9-八氫唏并[2,3-c]吡咯-9-基]苯基}-3-甲基吡啶-2-甲酸。
  10. 一種化合物，其係：6-{4-甲氧基-2-甲基-3-[(3R,9S)-2-甲基-1,8-二側 氧基-3-(丙烷-2-基)-2,3,5,7,8,9-六氫-1H-螺[唏并[2,3-c]吡咯-6,1’-環丙烷]-9-基]苯基}-3,4-二甲基吡啶-2-甲酸、6-{3-[(3R,9S)-2-乙基-1,8-二側氧基-3-(丙烷-2-基)-2,3,5,7,8,9-六氫-1H-螺[唏并[2,3-c]吡咯-6,1’-環丙烷]-9-基]-4-甲氧基-2-甲基苯基}-3,4-二甲基吡啶-2-甲酸、6-{4-甲氧基-2-甲基-3-[(3R,9S)-2-甲基-1,8-二側氧基-3-(丙烷-2-基)-2,3,5,7,8,9-六氫-1H-螺[唏并[2,3-c]吡咯-6,1’-環丙烷]-9-基]苯基}-3-甲基吡啶-2-甲酸、或6-{3-[(3R,9S)-2-乙基-1,8-二側氧基-3-(丙烷-2-基)-2,3,5,7,8,9-六氫-1H-螺[唏并[2,3-c]吡咯-6,1’-環丙烷]-9-基]-4-甲氧基-2-甲基苯基}-3-甲基吡啶-2-甲酸。
  11. 一種如請求項8至10中任一項之化合物之藥理上可容許的鹽。
  12. 一種降血糖劑，其含有如請求項1至10中任一項之化合物或其藥理上可容許的鹽作為有效成分。
  13. 一種醫藥，其含有如請求項1至10中任一項之化合物或其藥理上可容許的鹽作為有效成分。
  14. 如請求項13之醫藥，其係用於糖尿病、餐後高血糖症(postprandial hyperglycemia)、葡萄糖失耐(glucose intolerance)、糖尿病性神經病變、糖尿病性腎症、糖尿病性視網膜病、高脂血症、動脈硬化症、血栓性疾 病、肥胖、高血壓、水腫、胰島素抗性(insulin resistance)、不穩定性糖尿病(unstable diabetes)、胰島瘤(insulinoma)或高胰島素血症之治療或預防。
  15. 如請求項13之醫藥，其係用於第II型糖尿病之治療。
  16. 一種如請求項1至10中任一項之化合物或其藥理上可容許的鹽之用途，其係用於製造醫藥組成物。
  17. 一種第II型糖尿病之治療或預防方法，其包含將如請求項1至10中任一項之化合物或其藥理上可容許的鹽的藥理有效量投予至溫血動物。
  18. 如請求項1至10中任一項之化合物或其藥理上可容許的鹽，其係用於疾病之治療或預防用的方法中的使用。
  19. 如請求項18之化合物或其藥理上可容許的鹽，其中疾病為第II型糖尿病。
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