BR112017008790B1

BR112017008790B1 - Compostos cromanos substituídos

Info

Publication number: BR112017008790B1
Application number: BR112017008790-1A
Authority: BR
Inventors: Philip R. Kym; Xueqing Wang; Xenia B. Searle; Bo Liu; Ming C. Yeung; Robert J. Altenbach; Eric Voight; Andrew Bogdan; John R. Koenig; Stephen N. Greszler
Original assignee: AbbVie S.à.r.l.; Galapagos Nv
Priority date: 2014-10-31
Filing date: 2015-10-28
Publication date: 2023-07-18

Abstract

COMPOSTOS CROMANOS SUBSTITUÍDOS. A invenção fornece compostos da fórmula (I) em que R1, X, Y, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14, m e R têm qualquer um dos valores definidos no relatório descritivo, e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, que são uteis como agentes no tratamento de doenças e afecções mediadas e moduladas por CFTR, que incluem fibrose cística, síndrome de Sjogren, insuficiência pancreática, doença pulmonar crônica obstrutiva e doença crônica obstrutiva das vias aéreas. As composições farmacêuticas compreendidas de um ou mais compostos da fórmula (I) também são fornecidas.

Description

REFERÊNCIA CRUZADA A PEDIDOS RELACIONADOS

[001] Este pedido reivindica prioridade do Pedido Patente Provisório no U.S. 60/073.573, depositado em 31 de outubro de 2014, que é incorporado ao presente documento a título de referência para todos os propósitos.

ANTECEDENTES

[002] A invenção se refere a compostos de cromano substituído que são moduladores da proteína Reguladora de Condutância Transmembrana da Fibrose Cística (CFTR), úteis no tratamento de doenças e afecções mediadas e moduladas por CFTR. Adicionalmente, a invenção se refere composições contendo compostos da invenção e processos para a sua preparação.

[003] A fibrose cística (CF), uma das doenças genéticas recessivas autossômicas mais comuns na população caucasiana, é causada pela perda de mutações de função no gene Regulador de Condutância Transmembrana da Fibrose Cística (CFTR), que fica localizado no cromossomo 7 (http://www.cff.org/AboutCF/; Rowe S.M et al. (2005); N Eng J Med. (352), 1.992 a 2.001). Aproximadamente 1:3.500 e 1:3.000 recém-nascidos nos Estados Unidos e na Europa, respectivamente, são afetados por CF, resultando em ~ 75.000 casos em todo o mundo, ~30.000 dos quais estão nos Estados Unidos. Aproximadamente 1.000 novos casos de CF são diagnosticados todo o ano, com mais de 75% de pacientes sendo diagnosticados com 2 anos de idade. Quase metade da população CF tem atualmente 18 anos de idade ou mais. A proteína CFTR (Gregory, R. J. et al. (1990) Nature 347:382 a 386; Rich, D. P. et al. (1990) Nature 347:358 a 362; Riordan, J. R. et al. (1989) Science 245:1.066 a 1.073) é um canal iônico mediado por cAMP/ATP expressado em uma variedade de tipos de células, incluindo células epiteliais secretoras e absorventes. CFTR regula o fluxo de ânions de cloreto e bicarbonato através da membrana celular, mantendo a eletroneutralidade e osmolaridade através da membrana epitelial (Quinton, P. M. (1990), FASEB J. 4: 2.709 a 2.727). CFTR também é responsável pela regulação da atividade de outros canais iônicos e proteínas (Guggino, W.B. et al. (2006), Nat Revs Molecular Cell Biology 7, 426 a 436).

[004] As aberrações em função de CFTR resultam em desequilíbrio de líquido da superfície das vias aéreas, levando à desidratação do muco, inflamação, infecção bacteriana recorrente e lesão pulmonar irreversível, que levam à morte prematura em pacientes afetados. Além da doença respiratória, Pacientes com FC sofrem de problemas gastrointestinais e insuficiência pancreática. A maioria dos indivíduos do sexo masculino (95%) com fibrose cística é infértil como resultado de azoospermia causada por vas deferens alterados; que podem ser ausentes, atróficos ou fibróticos. A fertilidade também é reduzida entre os indivíduos do sexo feminino com fibrose cística devido ao muco cervical anormal.

[005] A mutação F508del, a mais comum dos aproximadamente 1900 polimorfismos identificados em CFTR, resulta em processamento defeituoso de CFTR no retículo endoplasmático (ER) (http://www.cftr2.org/index.php). Aproximadamente 90% dos pacientes com FC portam pelo menos uma cópia da mutação F508del (deleção de uma fenilalanina na posição 508), e 50% a 60% dos pacientes são homozigóticos para essa mutação. O processamento defeituoso de CFTR resulta na degradação precoce de CFTR, o que leva a uma redução do tráfego ou ausência da proteína na membrana. Como houve mais de 100 mutações causadoras da doença FC identificadas, as mesmas foram classificadas de acordo com suas consequências fenotípicas e pertencem à síntese, maturação, regulação, condutância, número reduzido devido à quantidade e número reduzido devido a classificações de estabilidade.

[006] Os esforços atuais de descoberta de fármaco para CF concentram-se no desenvolvimento de duas classes de compostos para modular CFTR. Uma classe, chamada Corretores, ajuda a superar os defeitos de enovelamento da proteína CFTR modificada para promover a sua maturação resultando em maior expressão da superfície celular. As outras classes de compostos, chamadas Potenciadores, ajudam a superar a regulação e/ou condutância defeituosa da proteína aumentando-se a probabilidade de abertura do canal na superfície da membrana. Além disso, visto que a modulação das mutações da proteína CFTR para promover o enovelamento da proteína adequado é benéfica para FC, há outras doenças mediadas por CFTR. Por exemplo, Síndrome de Sjogren (SS), um distúrbio autoimune que resulta em sintomas de xerostomia (boca seca) e cratoconjuntivite sicca (KCS, olhos secos) pode resultar da desregulação das glândulas produtoras de umidade em todo o corpo.

[007] Doença pulmonar crônica obstrutiva (COLD), ou doença crônica obstrutiva das vias aéreas (COAD), que é uma limitação progressiva e irreversível de fluxo de ar nas vias aéreas, é resultado de várias anormalidades fisiológicas, incluindo a hipersecreção de muco e secreção mucociliar prejudicada. O aumento da secreção aniônica por potenciadores de CFTR tem sido sugerido para superar essas complexidades fenotípicas com Síndrome de Sjogren aumentando a hidratação corneana e superando a secreção mucociliar alterada em COAD (Bhowmik A, et al. (2009) Vol. 103(4), 496-502; Sloane P, et al. PLOS One (2012) Vol 7(6), 239809 (1 a 13)).

[008] Consequentemente, há a necessidade de compostos inovadores com a capacidade de modular CFTR. Em particular, a presente invenção revela compostos que podem atuar como moduladores de CFTR para o tratamento de fibrose cística. A presente invenção também fornece métodos para a preparação desses compostos, composições farmacêuticas que compreendem esses compostos e métodos para o tratamento de fibrose cística administrando-se os compostos da invenção.

SUMÁRIO

[009] Em um aspecto, a invenção fornece compostos da fórmula (I)

[0010] ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que:

[0011] X é CR2 e Y é CR3; ou

[0012] X é N e Y é CR3; ou

[0013] X é CR2 e Y é N;

[0014] m é 0, 1, 2 ou 3;

[0015] R” são substituintes opcionais no anel ciclopropila, e em cada ocorrência, são, cada um, independentemente halogênio, haloalquila C1-C6, ou alquila C1-C6;

[0016] R1 e R2, são, cada um, independentemente hidrogênio, halogênio, haloalquila C1-C6, alquila C1-C6, -OR1A, -C(O)OR1B, -NR1AR2A, ou -C(O)NR1AR2A;

[0017] R1A e R2A, em cada ocorrência, são, cada um, independentemente hidrogênio, haloalquila C1-C6, G1A, ou alquila C1-C6; em que a haloalquila C1-C6 e a alquila C1-C6 são, cada uma, opcionalmente substituídas por um ou dois substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em -ORZA, -SRZA, -S(O)2RZA, -C(O)RZA, -C(O)ORZA, -C(O)N(RZA)2, -N(RZA)2, -N(RZA)C (O)RZB, -N(RZA)S(O)2RZB, -N(RZA)C(O)ORZB, -N(RZA)C(O)N(RZA)2, -CN, e G1A; ou R1A e R2A em conjunto com o átomo de nitrogênio ao qual os mesmos são ligados formam um heterociclo de 4 a 6 membros, em que o heterociclo de 4 a 6 membros é opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em halogênio, alquila C1-C6, haloalquila C1-C6, - ORj, e N(Rj)2; em que

[0018] RZA, em cada ocorrência, é independentemente hidrogênio, haloalquila C1-C6, alquila C1-C6, G1A, ou -(alquilenila Ci-C6)-G1A; e

[0019] RZB, em cada ocorrência, é independentemente haloalquila C1-C6, alquila Ci-Cβ, G1A, ou -(alquilenila Ci-C6)-G1A;

[0020] R1B é hidrogênio, haloalquila C1-C6, ou alquila C1-C6;

[0021] R3 e R14, são, cada um, independentemente hidrogênio, halogênio, haloalquila C1-C6, alquila C1-C6, -OH, ou -O-(alquila C1-C6);

[0022] R4 é hidrogênio, haloalquila C1-C6, ou alquila C1-C6;

[0023] R5 é hidrogênio, -C(O)Ri, -C(O)OH, -C(O)O(alquila C1C6), -C(O)N(Rh)2, haloalquila C1-C6, alquila C1-C6, ou G2A; em que a haloalquila C1-C6 e a alquila C1-C6 são, cada uma, opcionalmente substituídas por um ou dois substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em -ORh, -OC(O)N(Rh)2, -C(O)Rh, -C(O)ORh, -C(O)N(Rh)2, -N(Rh)2, -N(Rh)C(O)Ri, -N( Rh)S(O)2Ri, -N(Rh)C(O)O(Ri), -N(Rh)C(O)N(Rh)2, e G2A; ou

[0024] R4 e R5, em conjunto com o átomo de carbono ao qual os mesmos são ligados, formam uma cicloalquila C3-C6 ou um heterociclo de 4 a 6 membros; em que a cicloalquila C3-C6 e o heterociclo de 4 a 6 membros são, cada um, opcionalmente substituídos por 1, 2 ou 3 independentemente grupos Rp selecionados;

[0025] G2A, em cada ocorrência, é independentemente cicloalquila, cicloalquenila, heterociclo, arila ou heteroarila, cada um dos quais é independentemente substituído ou não substituído por 1, 2 ou 3 independentemente grupos Rq selecionados;

[0026] Rp e Rq, em cada ocorrência, são, cada um, independentemente alquila C1-C6, halogênio, haloalquila C1-C6, -CN, oxo, NO2, -ORh, -OC(O)Ri, -OC(O)N(Rh)2, -SRh, -S(O)2Rh, -S(O)2N(Rh)2, -C(O)Rh, -C(O)O Rh, -C(O)N(Rh)2, -C(O)N(Rh)S(O)2Rh, -N(Rh)2, -N(Rh)C(O)Ri, -N(Rh)S(O)2Ri, -N(Rh)C( O)O(Ri), -N(Rh)C(O)N(Rh)2, ou GA, em que a haloalquila C1-C6 e a alquila C1-C6 são, cada uma, opcionalmente substituídas por um ou dois substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em -ORh, -OC(O)Ri, -OC(O)N(Rh)2, -SRh, -S(O)2Rh, -S(O)2N(Rh)2, -C(O)Rh, -C(O)ORh , -C(O)N(Rh)2, -C(O)N(Rh)S(O)2Rh, -N(Rh)2, -N(Rh)C(O)Ri, -N(Rh)S(O)2Ri, -N(Rh)C(O) O(Ri), -N(Rh)C(O)N(Rh)2, -CN, e GA;

[0027] Rh, em cada ocorrência, é independentemente hidrogênio, haloalquila C1-C6, alquila C1-C6, ou GA, em que a haloalquila C1-C6 e a alquila C1-C6 são, cada uma, opcionalmente substituídas por um ou dois substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em -ORj, -OC(O)N(Rj)2, -SRj, -C(O)ORj, -C(O)N(Rj)2, -N(Rj)2, -CN, e GA;

[0028] Ri, em cada ocorrência, é independentemente haloalquila C1-C6, alquila C1-C6, ou GA, em que a haloalquila C1-C6 e a alquila C1-C6 são, cada uma, opcionalmente substituídas por um ou dois substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em -ORj, -OC(O)N(Rj)2, -SRj, -C(O)ORj, -C(O)N(Rj)2, -N(Rj)2, -CN, e GA;

[0029] R6 é hidrogênio, halogênio, haloalquila C1-C6, ou alquila C1-C6;

[0030] R7 é hidrogênio, halogênio, -ORj, -N(Rj)2, -N(Rj)C(O)Rk, haloalquila C1-C6, alquila C1-C6, alquenila C2-C6, ou -(alquilenila C1-C6)-G3A;

[0031] R8 é hidrogênio, haloalquila C1-C6, ou alquila C1-C6;

[0032] R9, R10, e R13, são, cada um, independentemente hidrogênio, halogênio, -ORj, haloalquila C1-C6, ou alquila C1-C6;

[0033] R11 e R12 são, cada um, independentemente hidrogênio, alquila C1-C3, ou halogênio;

[0034] G1A, G3A, e GA, em cada ocorrência, são, cada um, independentemente cicloalquila, cicloalquenila, heterociclo, arila ou heteroarila, cada um dos quais é independentemente substituído ou não substituído por 1, 2 ou 3 grupos Rs independentemente selecionados; em que

[0035] Rs, em cada ocorrência, é independentemente alquila C1-C6, alquenila C2-C6, alquinila C2-C6, halogênio, haloalquila C1-C6, -CN, oxo, NO2, -ORj, -OC(O)Rk, -OC(O)N(Rj)2, -SRj, -S(O)2Rj, -S(O)2N(Rj)2, -C(O)Rj, -C(O)ORj, -C(O)N(Rj)2, -N(Rj)2, -N(Rj)C(O)Rk, -N(Rj)S(O)2Rk, -N(Rj)C(O)O(Rk), -N(Rj)C(O)N(Rj)2, -(alquilenila Ci-C6)-ORj, -(alquilenila Ci-C6)-OC(O)Rk, -(alquilenila Ci- C6)-OC(O)N(Rj)2, -(alquilenila Ci-C6)-SRj, -(alquilenila Ci-C6)-S(O)2Rj, -(alquilenila Ci-C6)-S(O)2N(Rj)2, -(alquilenila Ci-C6)-C(O)Rj, -(alquilenila Ci- C6)-C(O)ORj, -(alquilenila Ci-C6)-C(O)N(Rj)2, -(alquilenila Ci-C6)-N(Rj)2, -(alquilenila Ci-C6)-N(Rj)C(O)Rk, -(alquilenila Ci-C6)-N(Rj)S(O)2Rk, -(alquilenila Ci- C6)-N(Rj)C(O)O(Rk), -(alquilenila Ci-C6)-N(Rj)C(O)N(Rj)2, ou -(alquilenila Ci-C6)-CN;

[0036] Rj, em cada ocorrência, é independentemente hidrogênio, alquila Ci- C6, ou haloalquila Ci-C6; e

[0037] Rk, em cada ocorrência, é independentemente alquila Ci-C6 ou haloalquila Ci-C6.

[0038] Outro aspecto da invenção se refere a composições farmacêuticas que compreendem compostos da invenção ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos e um carreador farmacêutico. Tais composições podem ser administradas de acordo com um método da invenção, tipicamente como parte de um regime terapêutico para tratamento ou prevenção de afecções e distúrbios relacionados à atividade Reguladora de Condutância Transmembrana da Fibrose Cística. Em um aspecto particular, as composições farmacêuticas podem compreender adicionalmente um ou mais ingredientes terapeuticamente ativos adequados para uso em combinação com os compostos da invenção. Em um aspecto mais particular, o ingrediente terapeuticamente ativo adicional é um agente para o tratamento de fibrose cística.

[0039] Além disso, os compostos da invenção ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, úteis nas composições farmacêuticas e métodos de tratamento revelados no presente documento, são farmaceuticamente aceitáveis como preparados e usados.

[0040] Ainda outro aspecto da invenção se refere a um método para corrigir os defeitos de dobragem da proteína (ou proteínas) CFTR que sofreram mutação para promover sua maturação que resulta na maior expressão de superfície celular. O método é útil para tratar ou prevenir afecções e distúrbios relacionados à atividade Reguladora de Condutância Transmembrana da Fibrose Cística em mamíferos. Mais particularmente, o método é útil para tratar ou prevenir afecções e distúrbios relacionados à fibrose cística, síndrome de Sjogren, insuficiência pancreática, doença pulmonar crônica obstrutiva, ou doença crônica obstrutiva das vias aéreas. Consequentemente, os compostos e composições da invenção são úteis como um medicamento para tratar ou prevenir doença modulada por Regulador de Condutância Transmembrana da Fibrose Cística.

[0041] Os compostos, composições que compreendem os compostos ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, métodos para produzir os compostos e métodos para tratar ou prevenir afecções e distúrbios administrando-se os compostos são adicionalmente descritos no presente documento.

[0042] Em um aspecto particular, os compostos da invenção ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos são fornecidos para uso no tratamento de fibrose cística. Em um aspecto particular, os compostos da invenção ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos são fornecidos para uso no tratamento de fibrose cística causada por mutações de classe I, II, III, IV, V e/ou VI.

[0043] A presente invenção também fornece composições farmacêuticas que compreendem um composto da invenção ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, e um carreador farmacêutico aceitável para uso na medicina. Em um aspecto particular, a composição farmacêutica serve para uso no tratamento de fibrose cística.

[0044] Em uma modalidade alternativa, determinados compostos da invenção têm uma atividade corretora.

[0045] Em outro aspecto particular, determinados compostos da invenção têm potência aprimorada, além de exibir baixos efeitos na expressão CYP3A4, que sugerem baixo potencial de interação fármaco-fármaco e, consequentemente, podem ser vantajosos para pacientes sob múltiplas terapias.

[0046] Esses e outros objetivos da invenção são descritos nos parágrafos a seguir. Esses objetivos não devem ser considerados de modo a limitar o escopo da invenção.

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO

[0047] No presente documento são descritos os compostos da fórmula (I)

[0048] em que R1, X, Y, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14, m e R” são definidos acima no Sumário da invenção e abaixo na Descrição Detalhada. Ademais, as composições que compreendem tais compostos e métodos para tratar afecções e distúrbios com o uso de tais compostos e composições também estão incluídas.

[0049] Os compostos incluídos no presente documento podem conter uma ou mais variáveis que ocorrem mais de uma vez em qualquer substituinte ou nas fórmulas no presente documento. A definição de uma variável em cada ocorrência é independente de sua definição em outra ocorrência. Ademais, as combinações de substituintes são permissíveis apenas se tais combinações resultarem em compostos estáveis. Os compostos estáveis são compostos, que podem ser isolados de uma mistura de reação.

DEFINIÇÕES

[0050] É observado que, conforme usado neste relatório descritivo e nas reivindicações pretendidas, a forma no singular "um", "uma", e "o" incluem referentes no plural exceto onde o contexto indicar claramente em contrário. Desse modo, por exemplo, a referência a "um composto" inclui um único composto, bem como uma ou mais dos mesmos compostos ou compostos diferentes, a referência a "opcionalmente um carreador farmaceuticamente aceitável" refere-se a um único carreador farmaceuticamente aceitável opcional, bem como um ou mais carreadores farmaceuticamente aceitáveis, e similares.

[0051] Conforme usado neste relatório descritivo e nas reivindicações em anexo, exceto onde especificado em contrário, os termos a seguir têm o significado indicado:

[0052] O termo “alquenila” conforme usado no presente documento, significa uma cadeia de hidrocarboneto reta ou ramificada contendo a partir de 2 a 10 carbonos e contendo pelo menos uma ligação dupla carbono-carbono. O termo “alquenila C2C6” significa um grupo alquenila contendo 2 a 6 átomos de carbono. Exemplos não limitativos de alquenila C2-C6 incluem buta-1,3-dienila, etenila, 2-propenila, 2-metil-2- propenila, 3-butenila, 4-pentenila e 5-hexenila.

[0053] O termo “alquila” conforme usado no presente documento, significa um radical de cadeia de hidrocarboneto saturada, reta ou ramificada. Em alguns casos, o número de átomos de carbono em uma porção alquila é indicada pelo prefixo “Cx-Cy”, em que x é o número mínimo e y é o número máximo de átomos de carbono no substituinte. Desse modo, por exemplo, “alquila C1-C6” significa um substituinte alquila contendo a partir de 1 a 6 átomos de carbono e “alquila C1-C3” se refere a um substituinte alquila contendo a partir de 1 a 3 átomos de carbono. Exemplos representativos de alquila C1-C6 incluem, porém, sem limitação, metila, etila, n-propila, iso-propila, n-butila, sec-butila, iso-butila, terc-butila, n-pentila, isopentila, neopentila, n-hexila, 1-metilbutila, 2-metilbutila, 3-metilbutila, 3,3-dimetilbutila, 1,1-dimetilpropila, 1,2-dimetilpropila, 2,2-dimetilpropila, 1-metilpropila, 2-metilpropila, 1-etilpropila, e 1,2,2-trimetilpropila.

[0054] O termo “alquileno” ou “alquilenila” significa um radical divalente derivado de uma cadeia de hidrocarboneto reta ou ramificada, saturada, por exemplo, de 1 a 10 átomos de carbono ou de 1 a 6 átomos de carbono (alquilenila C1-C6) ou de 1 a 4 átomos de carbono ou de 1 a 3 átomos de carbono (alquila C1-C3enil) ou de 2 a 6 átomos de carbono (alquilenila C2-C6). Exemplos de alquilenila C1-C6 incluem, porém, sem limitação, -CH2-, -CH2CH2-, -C((CH3)2)- CH2CH2CH2-, -C((CH3)2)-CH2CH2, -CH2CH2CH2CH2-, e -CH2CH(CH3)CH2-.

[0055] O termo “alquinila C2-C6” conforme usado no presente documento, significa um radical hidrocarboneto de cadeia reta ou ramificada contendo a partir de 2 a 6 átomos de carbono e contendo pelo menos uma ligação tripla carbono-carbono. Exemplos representativos de alquinila C2-C6 incluem, porém sem limitação, acetilenila, 1-propinila, 2-propinila, 3-butinila, 2-pentinila, e 1-butinila.

[0056] O termo “arila” conforme usado no presente documento, significa fenila ou uma arila bicíclica. A arila bicíclica é naftila, ou uma fenila fundida com uma cicloalquila monocíclica, ou uma fenila fundida com uma cicloalquenila monocíclica. Exemplos não limitativos dos grupos arila incluem diidroindenila, indenila, naftila, diidronaftalenila e tetra-hidronaftalenila. A fenila e as arilas bicíclicas (incluindo anéis exemplificadores) são opcionalmente substituídas exceto onde indicado em contrário. A fenila e as arilas bicíclicas são ligadas à porção molecular original através de qualquer átomo de carbono contido dentro dos sistemas de anéis bicíclicos.

[0057] O termo “cicloalquila” conforme usado no presente documento, se refere a um radical que é um a cicloalquila monocíclica ou uma cicloalquila bicíclica. A cicloalquila monocíclica é um sistema de anéis carbocíclicos contendo três a oito átomos de carbono, zero heteroátomos e zero ligações duplas. Exemplos de cicloalquila monocíclica incluem ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclo-hexila, ciclo-heptila e ciclo-octila. A cicloalquila bicíclica é uma cicloalquila monocíclica fundida com um anel de cicloalquila monocíclica. Os grupos cicloalquila monocíclica e os grupos cicloalquila bicíclica podem conter adicionalmente uma ou duas pontes de alquileno, cada uma consistindo em um, dois, três ou quatro átomos de carbono de comprimento, e cada ponte liga dois átomos de carbono não adjacentes do sistema de anel. Exemplos não limitativos de sistemas de anel em ponte incluem biciclo[3,1,1]heptila, biciclo[2,2,1]heptila, biciclo[2,2,2]octila, biciclo[1,1,1]pentila, biciclo[3,2,2]nonila, biciclo[3,3,1]nonila, biciclo[4,2,1]nonila, triciclo[3,3,1,03,7]nonil (octaidro-2,5-metanopentaleno ou noradamantila), e triciclo[3,3,1,13,7]decano (adamantila). As cicloalquilas monocíclicas e bicíclicas, incluindo anéis exemplificadores, são opcionalmente substituídas, exceto onde indicado em contrário. A cicloalquila monocíclica e a cicloalquila bicíclica são ligadas à porção molecular original através de qualquer átomo de carbono substituível contido dentro dos sistemas de anel.

[0058] O termo “cicloalquila C3-C6” conforme usado no presente documento, significa ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, e ciclo-hexila, cada uma das quais é opcionalmente substituída, exceto onde indicado em contrário.

[0059] O termo “cicloalquenila” conforme usado no presente documento, se refere a um radical de anel hidrocarboneto monocíclico ou bicíclico. A cicloalquenila monocíclica tem quatro, cinco, seis, sete ou oito átomos de carbono e zero heteroátomos. Os sistemas de anel de quatro membros têm uma ligação dupla, os sistemas de anel de cinco ou seis membros têm uma ou duas ligações duplas, e os sistemas de anel de sete ou oito membros têm uma, duas ou três ligações duplas. Exemplos representativos de grupos cicloalquenila monocílica incluem, porém, sem limitação, ciclobutenila, ciclopentenila, cicloexenila, cicloeptenila e ciclo-octenila. A cicloalquenila bicíclica é uma cicloalquenila monocíclica fundida com um grupo cicloalquila monocíclica, ou uma cicloalquenila monocíclica fundida com um grupo cicloalquenila monocíclica. O anel de cicloalquenila monocíclica e bicíclica pode conter uma ou duas pontes de alquileno, cada um consistindo em um, dois ou três átomos de carbono, e cada uma ligando dois átomos de carbono não adjacentes do sistema de anel. Exemplos representativos dos grupos cicloalquenila bicíclica incluem, porém, sem limitação, 4,5,6,7-tetra-hidro-3aH-indeno, octa-hidronaftalenila e 1,6- diidro-pentaleno. As cicloalquenilas monocíclicas e bicíclicas, incluindo anéis exemplificadores, são opcionalmente substituídas, exceto onde indicado em contrário. A cicloalquenila monocíclica e bicíclica são ligadas à porção molecular original através de qualquer átomo substituível contido dentro dos sistemas de anel.

[0060] O termo “halo” ou “halogênio” conforme usado no presente documento, significa Cl, Br, I e F.

[0061] O termo “haloalquila” conforme usado no presente documento, significa um grupo alquila, conforme definido no presente documento, em que um, dois, três, quatro, cinco ou seis átomos de hidrogênio são substituídos por halogênio. O termo “haloalquila C1-C6” significa um grupo alquila C1-C6, conforme definido no presente documento, em que um, dois, três, quatro, cinco ou seis átomos de hidrogênio são substituídos por halogênio. O termo “haloalquila C1-C3” significa um grupo alquila C1-C3, conforme definido no presente documento, em que um, dois, três, quatro ou cinco átomos de hidrogênio são substituídos por halogênio. Exemplos representativos de haloalquila C1-C6 incluem, porém, sem limitação, clorometila, 2- fluoroetila, 2,2-difluoroetila, fluorometila, 2,2,2-trifluoroetila, trifluorometila, difluorometila, pentafluoroetila, 2-cloro-3-fluoropentila, trifluorobutila e trifluoropropila.

[0062] O termo “heterociclo” ou “heterocíclico” conforme usado no presente documento, significa um radical de um heterociclo monocíclico e um heterociclo bicíclico. Um heterociclo monocíclico é um anel carbocíclico de três, quatro, cinco, seis, sete ou oito membros em que pelo menos um átomo de carbono é substituído por heteroátomos independentemente selecionados do grupo que consiste em O, N, e S. Um anel de três ou quatro membros contém zero ou uma ligação dupla, e um heteroátomo selecionado do grupo que consiste em O, N e S. Um anel de cinco membros contém zero ou uma ligação dupla e um, dois ou três heteroátomos selecionados do grupo que consiste em O, N, e S. Exemplos de anéis heterocíclicos de cinco membros incluem aqueles que contêm no anel: 1 O; 1 S; 1 N; 2 N; 3 N; 1 S e 1 N; 1 S, e 2 N; 1 O e 1 N; ou 1 O e 2 N. Exemplos não limitativos de grupos heterocíclicos de 5 membros incluem 1,3-dioxolanila, tetra-hidrofuranila, diidrofuranila, tetra-hidrotienila, diidrotienila, imidazolidinila, oxazolidinila, imidazolinila, isoxazolidinila, pirazolidinila, pirazolinila, pirrolidinila, 2-pirrolinila, 3-pirrolinila, tiazolinila e tiazolidinila. Um anel de seis membro contém zero, uma ou duas ligações duplas e um, dois ou três heteroátomos selecionados do grupo que consiste em O, N, e S. Exemplos de anéis heterocíclicos de seis membros incluem aqueles que contêm no anel: 1 O; 2 O; 1 S; 2 S; 1 N; 2 N; 3 N; 1 S, 1 O, e 1 N; 1 S e 1 N; 1 S e 2 N; 1 S e 1 O; 1 S e 2 O; 1 O e 1 N; e 1 O e 2 N. Exemplos de grupos heterocíclicos de 6 membros incluem tetra-hidropiranila, diidropiranila, dioxanila, 1,4-ditianila, hexa- hidropirimidina, morfolinila, piperazinila, piperidinila, 1,2,3,6-tetra-hidropiridinila, tetra- hidrotiopiranila, tiomorfolinila, tioxanila e tritianila. Anéis de sete e oito membros contêm zero, uma, duas ou três ligações duplas e um, dois ou três heteroátomos selecionados do grupo que consiste em O, N, e S. Exemplos representativos de heterociclos monocíclicos incluem, porém, sem limitação, azetidinila, azepanila, aziridinila, diazepanila, 1,3-dioxanila, 1,3-dioxolanila, 1,3-ditiolanila, 1,3-ditianila, imidazolinila, imidazolidinila, isotiazolinila, isotiazolidinila, isoxazolinila, isoxazolidinila, morfolinila, oxadiazolinila, oxadiazolidinila, oxazolinila, oxazolidinila, oxetanila, piperazinila, piperidinila, piranila, pirazolinila, pirazolidinila, pirrolinila, pirrolidinila, tetra-hidrofuranila, tetra-hidropiridinila, tetra-hidropiranila, tetra-hidrotienila, tiadiazolinila, tiadiazolidinila, tiazolinila, tiazolidinila, tiomorfolinila, tiopiranila e tritianila. O heterociclo bicíclico é um heterociclo monocíclico fundido com um grupo fenila, ou um heterociclo monocíclico fundido com uma cicloalquila monocíclica, ou um heterociclo monocíclico fundido com uma cicloalquenila monocíclica, ou um heterociclo monocíclico fundido com um heterociclo monocíclico. Exemplos representativos de heterociclos bicíclicos incluem, porém, sem limitação, benzopiranila, benzotiopiranila, 2,3-diidrobenzofuranila, 2,3-diidrobenzotienila, 2,3- diidro-1H-indolila, 3,4-diidroisoquinolin-2(1H)-ila, 2,3,4,6-tetra-hidro-1H-pirido[1,2- a]pirazin-2-ila, hexa-hidropirano[3,4-b][1,4]oxazin-1(5H)-ila. O heterociclo monocíclico e o heterociclo bicíclico podem conter adicionalmente uma ou duas pontes de alquileno, cada uma consistindo em não mais de quatro átomos de carbono e cada uma ligando dois átomos não adjacentes do sistema de anel. Exemplos de tal heterociclo em ponte incluem, porém, sem limitação, azabiciclo[2,2,1]heptil (incluindo 2-azabiciclo[2,2,1]hept-2-il), 8-azabiciclo[3,2,1]oct-8-ila, octa-hidro-2,5- epoxipentaleno, hexa-hidro-2H-2,5-metanociclopenta[b]furano, hexa-hidro-1H-1,4- metanociclopenta[c]furano, aza-admantano (1-azatriciclo[3,3,1,13,7]decano), e oxa- adamantano (2-oxatriciclo[3,3,1,13,7]decano). Os heterociclos monocíclicos e os heterociclos bicíclicos, incluindo anéis exemplificadores, são opcionalmente substituídos, exceto onde indicado em contrário. Os heterociclos monocíclicos e bicíclicos são conectados à porção molecular original através de qualquer átomo de carbono ou qualquer átomo de nitrogênio contido dentro dos sistemas de anel. Os heteroátomos de nitrogênio e enxofre nos anéis de heterociclo podem ser opcionalmente oxidados (por exemplo, 1,1-dioxido-tetra-hidrotienila, 1,1-dioxido-1,2- tiazolidinila, 1,1-dioxidotiomorfolinila)) e os átomos de nitrogênio podem ser opcionalmente quarternizados.

[0063] O termo “heterociclo de 4 a 6 membros” ou “heterocíclico de 4 a 6 membros” conforme usado no presente documento, significa um heterociclo monocíclico de 4, 5 ou 6 membros conforme definido no presente documento acima. Exemplos de heterociclo de 4 a 6 membros incluem azetidinila, pirrolidinila, tetra- hidrofuranila, tetra-hidropiranila, piperazinila, piperidinila, tiomorfolinila e morfolinila. Os heterociclos de 4 a 6 membros, incluindo anéis exemplificadores, são opcionalmente substituídos, exceto onde indicado em contrário.

[0064] O termo “heterociclo de 5 a 6 membros” ou “heterocíclico de 5 a 6 membros” conforme usado no presente documento, significa um heterociclo monocíclico de 5 a 6 membros conforme definido no presente documento acima. Exemplos de heterociclo de 5 a 6 membros incluem 1,3-dioxolanila, pirrolidinila, 1,2- tiazolidinila, tetra-hidrofuranila, tetra-hidropiranila, piperazinila, piperidinila, tiomorfolinila e morfolinila. Os heterociclos de 5 a 6 membros, incluindo anéis exemplificadores, são opcionalmente substituídos, exceto onde indicado em contrário.

[0065] O termo “heteroarila” conforme usado no presente documento, significa uma heteroarila monocíclica e uma heteroarila bicíclica. A heteroarila monocíclica é um anel de cinco ou seis membros. O anel de cinco membros contém duas ligações duplas. O anel de cinco membros pode conter um heteroátomo selecionado de O ou S; ou um, dois, três ou quatro átomos de nitrogênio e opcionalmente um átomo de oxigênio ou enxofre. O anel de seis membros contém três ligações duplas e um, dois, três ou quatro átomos de nitrogênio. Exemplos representativos de heteroarila monocíclica incluem, porém, sem limitação, furanila, imidazolila, isoxazolila, isotiazolila, oxadiazolila, 1,3-oxazolila, piridinila, piridazinila, pirimidinila, pirazinila, pirazolila, pirrolila, tetrazolila, tiadiazolila, 1,3-tiazolila, tienila, triazolila e triazinila. A heteroarila bicíclica consiste em uma heteroarila monocíclica fundida com uma fenila, ou uma heteroarila monocíclica fundida com uma cicloalquila monocíclica, ou uma heteroarila monocíclica fundida com uma cicloalquenila monocíclica, ou uma heteroarila monocíclica fundida com uma heteroarila monocíclica, ou uma heteroarila monocíclica fundida com um heterociclo monocíclico. Exemplos Representativos de heteroarilas bicíclicas incluem, porém, sem limitação, benzofuranila, benzotienila, benzoxazolila, benzimidazolila, benzoxadiazolila, ftalazinila, 2,6-diidropirrolo[3,4-c]pirazol-5(4H)-ila, 6,7-diidro-pirazolo[1,5-a]pirazin- 5(4H)-ila, 6,7-diidro-1,3-benzotiazolila, imidazo[1,2-a]piridinila, indazolila, indolila, isoindolila, isoquinolinila, naftiridinila, piridoimidazolila, quinolinila, 2,4,6,7-tetra-hidro- 5H-pirazolo[4,3-c]piridin-5-ila, tiazolo[5,4-b]piridin-2-ila, tiazolo[5,4-d]pirimidin-2-ila, e 5,6,7,8-tetra-hidroquinolin-5-il. As heteroarilas monocíclicas e bicíclicas, incluindo anéis exemplificadores, são opcionalmente substituídas exceto onde indicado em contrário. As heteroarilas monocíclicas e bicíclicas são conectadas à porção molecular original através de qualquer átomo de carbono substituível ou qualquer átomo de nitrogênio substituível contido dentro dos sistemas de anel. O átomo de nitrogênio nos anéis de heteroarila pode ser opcionalmente oxidado e pode ser opcionalmente quaternizado.

[0066] O termo “heteroarila de 5 a 6 membros” conforme usado no presente documento, significa uma heteroarila monocíclica de 5 ou 6 membros conforme descrito acima. Exemplos de heteroarila de 5 a 6 membros incluem furanila, tienila, pirazolila, imidazolila, 1,2,4-oxadiazolila, 1,2,4-triazolila, 1,3-tiazolila, piridinila, pirimidinila e pirazinila. As heteroarilas de 5 a 6 membros, incluindo anéis exemplificadores, são opcionalmente substituídas, exceto onde indicado em contrário.

[0067] O termo “heteroátomo” conforme usado no presente documento, significa um nitrogênio, oxigênio e enxofre.

[0068] O termo “oxo” conforme usado no presente documento, significa um grupo =O.

[0069] O termo “radiomarcador” se refere a um composto da invenção em que pelo menos um dos átomos é um átomo radioativo ou isótopo radioativo, em que o átomo ou isótopo radioativo emite espontaneamente raios gama ou partículas energéticas, por exemplo, partículas alfa ou partículas betas, ou pósitrons. Exemplos de tais átomos radioativos incluem, porém, sem limitação, 3H (trítio), 14C, 11C, 15O, 18F, 35S, 123I e 125I.

[0070] Se uma porção for descrita como “substituída”, um radical não- hidrogênio está no lugar de radical hidrogênio de qualquer átomo substituível da porção. Desse modo, por exemplo, uma porção heterociclo substituído é uma porção heterociclo em que pelo menos um radical não-hidrogênio está no lugar de um radical hidrogênio no heterociclo. Deve ser reconhecido que se houver mais de uma substituição em uma porção, cada radical não-hidrogênio pode ser idêntico ou diferente (exceto onde definido em contrário).

[0071] Se uma porção for descrita como sendo “opcionalmente substituída”, a porção pode ser tanto (1) não como (2) substituída. Se uma porção for descrita como sendo opcionalmente substituída por até um número específico de radicais não hidrogênio, aquela porção pode ser tanto (1) não substituída; como (2) substituída por até aquele número específico de radicais não-hidrogênio ou por até o número máximo de posições substituíveis na porção, o que for menor. Desse modo, por exemplo, se uma porção for descrita como uma heteroarila opcionalmente substituída por até 3 radicais não-hidrogênio, então qualquer heteroarila com menos de 3 posições substituíveis poderia ser opcionalmente substituída por até apenas tantos radicais não-hidrogênio quanto a heteroarila tem posições substituíveis. Para ilustrar, tetrazolila (que tem apenas uma posição substituível) poderia ser opcionalmente substituída por até um radical não-hidrogênio. Para ilustrar adicionalmente, se um nitrogênio amino for descrito como sendo opcionalmente substituído por até 2 radicais não-hidrogênio, então um nitrogênio amino primário será opcionalmente substituído por até 2 radicais não-hidrogênio, enquanto um nitrogênio amino secundário será opcionalmente substituído por até apenas 1 radical não-hidrogênio.

[0072] Exceto onde indicado em contrário, os termos alquila C1-C6, alquila C1-C3, haloalquila C1-C6 e haloalquila C1-C3 não são adicionalmente substituídos.

[0073] Os termos “tratar”, “trata”, e “tratamento” se referem a um método de aliviar ou eliminar uma doença e/ou seus sintomas relacionados.

[0074] Os termos “prevenir”, “previne” e “prevenção” se referem a um método de prevenção do início de uma doença e/ou seus sintomas relacionados ou impedir que um indivíduo adquira uma doença. Conforme usado no presente documento, “prevenir”, “previne” e “prevenção” também incluem retardar o início de uma doença e/ou seus sintomas relacionados e reduzir um risco de um indivíduo adquirir uma doença.

[0075] A frase “quantidade terapeuticamente eficaz” significa uma quantidade de um composto, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, suficiente para prevenir o desenvolvimento ou aliviar até certo ponto um ou mais sintomas da afecção ou distúrbio que está sendo tratado quando administrada individualmente ou em conjunto com um ou mais agentes terapêuticos adicionais para tratamento em um indivíduo específico ou população de indivíduos. Por exemplo, em um ser humano ou outro mamífero, uma quantidade terapeuticamente eficaz pode ser determinada experimentalmente em um laboratório ou ambiente clínico, ou pode ser a quantidade exigida pelas diretrizes da United States Food e Drug Administration, ou agência estrangeira equivalente, para a doença e indivíduo específico que está sendo tratado.

[0076] O termo “indivíduo” é definido no presente documento para se referir a animais como mamíferos, incluindo, porém sem limitação, primatas (por exemplo, seres humanos), vacas, ovelhas, cabras, porcos, cavalos, cães, gatos, coelhos, ratos, camundongos e similares. Em modalidades preferenciais, o indivíduo é um ser humano.

[0077] O termo ‘um ou mais’ se refere a um a quatro. Em uma modalidade, o mesmo se refere a um ou três. Em outra modalidade, o mesmo se refere a um a três. Em uma modalidade adicional, o mesmo se refere a um a dois. Ainda em outra modalidade, o mesmo se refere a dois. Ainda em outra modalidade adicional, o mesmo se refere a um.

[0078] Conforme usado no presente documento, “mutação (ou mutações) Classe I” se refere a mutações que interferem na síntese de proteína. As mesmas resultam na introdução de um sinal de terminação de tradução prematura (códon de parada) no mRNA. As proteínas de CFTR truncadas são instáveis e se degradam rapidamente, então, o efeito líquido é que não há proteína na membrana apical. Em particular, a mutação (ou mutações) Classe I se refere à mutação p.Gly542X (G542X), W1282X, c,489+1G>T (621+1G>T), ou c,579+1G>T (711+1G>T). Mais particularmente, a mutação (ou mutações) Classe I se refere a mutações G542X; ou W1282X.

[0079] Conforme usado no presente documento, “mutação (ou mutações) Classe II” se refere a mutações que afetam a maturação de proteína. Essas levam à produção de uma proteína de CFTR que não pode ser corretamente enovelada e/ou “traficada” para seu local de função na membrana apical. Em particular, a mutação (ou mutações) Classe II se refere a mutações p.Phe508del (F508del), p.Ile507del, ou p.Asn1303Lys (N1303K). Mais particularmente, a mutação (ou mutações) Classe II se refere a mutações F508del ou N1303K.

[0080] Conforme usado no presente documento, “mutação (ou mutações) Classe III” se refere a mutações que alteram a regulação do canal de CFTR. A proteína de CFTR modificada é adequadamente “traficada” e localizada para a membrana plasmática, porém não pode ser ativada, ou não pode funcionar como um canal de cloreto. Em particular, a mutação (ou mutações) Classe III se refere a mutações p.Gly551Asp (G551D), G551S, R553G; G1349D; S1251N, G178R, S549N. Mais particularmente, a mutação (ou mutações) Classe III se refere a mutações G551D, R553G, G1349D, S1251N, G178R, ou S549N.

[0081] Conforme usado no presente documento, “mutação (ou mutações) Classe IV” se refere a mutações que afetam a condutância de cloreto. A proteína de CFTR é corretamente traficada para a membrana celular, porém gera fluxo de cloreto reduzido ou um “defeito de gating” (a maioria consiste em mutações de sentido trocado (missense) localizadas dentro do domínio de expansão de membrana). Em particular, a mutação (ou mutações) Classe IV se refere a mutações p.Arg117His (R117H), R347P, ou p.Arg334Trp (R334W).

[0082] Conforme usado no presente documento, “mutação (ou mutações) Classe V” se refere a mutações que reduzem o nível de funcionamento normal de CFTR na membrana apical ou resultam em um “defeito de condutância” (por exemplo, mutações splicing parcialmente aberrantes ou mutações de sentido trocado (missense) de tráfego ineficientes). Em particular, a mutação (ou mutações) Classe V se refere a mutações c,1210-12T[5] (alelo 5T), c.S3140-26A>G (3272-26A>G), c,3850-2477C>T (3849+10kbC>T).

[0083] Conforme usado no presente documento, “mutação (ou mutações) Classe VI” se refere a mutações que reduzem a estabilidade do CFTR que está presente ou que afeta a regulação de outros canais, resultando em instabilidade inerente da proteína de CFTR. Na realidade, embora funcional, a proteína de CFTR é instável na superfície celular e é rapidamente removida e degradada por maquinaria celular. Em particular, mutação (ou mutações) Classe VI se refere a mutações Rescued F508del, 120del23, N287Y, 4326dellTC ou 4279insA. Mais particularmente, a mutação (ou mutações) Classe VI se refere a mutações F508del Resgatadas.

COMPOSTOS

[0084] Os compostos da invenção têm a fórmula geral I) conforme descrito acima.

[0085] Os valores particulares de grupos variáveis são da seguinte maneira. Tais valores podem ser usados quando adequados com qualquer um dos outros valores, definições, reivindicações ou modalidades definidas anteriormente no presente documento ou doravante.

[0086] Em determinadas modalidades da fórmula (I), X é CR2 e Y é CR3. Desse modo, são incluídos no presente documento os compostos da fórmula (I-a) ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos

[0087] em que R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14, m e R”, são conforme definidos no Sumário e nas modalidades no presente documento abaixo.

[0088] Em determinadas modalidades da fórmula (I), X é N e Y é CR3. Desse modo, são incluídos no presente documento os compostos da fórmula (I-b) ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos

[0089] em que R1, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14, m e R”, são conforme definidos no Sumário e nas modalidades no presente documento abaixo.

[0090] Em determinadas modalidades da fórmula (I), X é CR2 e Y é N. Desse modo, são incluídos no presente documento os compostos da fórmula (I-c) ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos

[0091] em que R1, R2, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14, m e R”, são conforme definidos no Sumário e nas modalidades no presente documento abaixo.

[0092] Em determinadas modalidades, m é 0, 1, 2 ou 3.

[0093] Em determinadas modalidades, m é 0.

[0094] Em determinadas modalidades, m é 2.

[0095] Em determinadas modalidades, R”, se estiver presente, é halogênio. Em algumas dessas modalidades, R” é F.

[0096] Em determinadas modalidades, R1 é hidrogênio, halogênio, haloalquila C1-C6, alquila C1-C6, -OR1A, -C(O)OR1B, -NR1AR2A, ou -C(O)NR1AR2A.

[0097] Em determinadas modalidades, R1 é hidrogênio, halogênio, haloalquila C1-C6, alquila C1-C6, -OR1A, ou -C(O)OR1B. Em algumas dessas modalidades, R1A é haloalquila C1-C3 ou alquila C1-C3; e R1B é hidrogênio ou alquila C1-C3.

[0098] Em determinadas modalidades, R1 é hidrogênio, halogênio, haloalquila C1-C3, alquila C1-C3, ou -OR1A. Em algumas dessas modalidades, R1A é alquila C1-C3.

[0099] Em determinadas modalidades, R1 é hidrogênio, alquila C1-C3, ou -OR1A. Em algumas dessas modalidades, R1A é alquila C1-C3.

[00100] Em determinadas modalidades, R1 é hidrogênio, CH3, ou -OCH3.

[00101] Em determinadas modalidades, R1 é hidrogênio.

[00102] Em determinadas modalidades, R1 é halogênio. Em algumas dessas modalidades, R1 é F ou Cl. Em algumas dessas modalidades, R1 é F.

[00103] Em determinadas modalidades, R1 é -OR1A. Em algumas dessas modalidades, R1A é haloalquila C1-C3 ou alquila C1-C3. Em algumas dessas modalidades, R1A é alquila C1-C3. Em algumas dessas modalidades, R1A é CH3.

[00104] Em determinadas modalidades, R1 é alquila C1-C6. Em algumas dessas modalidades, R1 é alquila C1-C3. Em algumas dessas modalidades, R1 é CH3.

[00105] Em determinadas modalidades, R1 é -C(O)OR1B. Em algumas dessas modalidades, R1B é hidrogênio ou alquila C1-C3. Em algumas dessas modalidades, R1B é hidrogênio ou CH3. Em algumas dessas modalidades, R1B é hidrogênio. Em algumas dessas modalidades, R1B é CH3

[00106] Em determinadas modalidades, R2 é hidrogênio, halogênio, haloalquila C1-C6, alquila C1-C6, -OR1A, ou -C(O)OR1B. Em algumas dessas modalidades, R1A é hidrogênio, haloalquila C1-C3, ou alquila C1-C3 em que a alquila C1-C3 é opcionalmente substituída por um substituinte selecionado do grupo que consiste em -ORZA, -C(O)OH, e G1A; e R1B é hidrogênio ou alquila C1-C3. Em algumas dessas modalidades, G1A é fenila opcionalmente substituída por 1, 2 ou 3 grupos Rs em que cada Rs é independentemente alquila C1-C3, haloalquila C1-C3, halogênio, ou -OCH3. Em algumas dessas modalidades, G1A é fenila não substituída. Em algumas dessas modalidades, RZA é haloalquila C1-C3 ou alquila C1-C3.

[00107] Em determinadas modalidades, R2 é hidrogênio, halogênio, haloalquila C1-C3, alquila C1-C3, ou -OR1A. Em algumas dessas modalidades, o halogênio é Br, F ou Cl. Em algumas dessas modalidades, R1A é haloalquila C1-C3 ou alquila C1-C3 em que a alquila C1-C3 é opcionalmente substituída por um -ORZA em que RZA é alquila C1-C3.

[00108] Em determinadas modalidades, R2 é hidrogênio, halogênio, ou -OR1A em que R1A é alquila C1-C3 ou haloalquila C1-C3. Em algumas dessas modalidades, o halogênio é F ou Cl.

[00109] Em determinadas modalidades, R2 é hidrogênio, F, CF3, CH3, -OCH3, -OCHF2, -OCH2CH2F, ou -OCH2CH2OCH3.

[00110] Em determinadas modalidades, R2 é hidrogênio.

[00111] Em determinadas modalidades, R2 é halogênio. Em algumas dessas modalidades, o halogênio é F, Cl, ou Br. Em algumas dessas modalidades, o halogênio é F ou Cl.

[00112] Em determinadas modalidades, R2 é haloalquila C1-C6. Em determinadas modalidades, R2 é haloalquila C1-C3. Em algumas dessas modalidades, R2 é CF3.

[00113] Em determinadas modalidades, R2 é alquila C1-C6. Em algumas dessas modalidades, R2 é alquila C1-C3. Em algumas dessas modalidades, R2 é CH3.

[00114] Em determinadas modalidades, R2 é -OR1A.

[00115] Em determinadas modalidades, R2 é -OR1A em que R1A é haloalquila C1-C3 ou alquila C1-C3, em que a alquila C1-C3 é opcionalmente substituída por um substituinte selecionado do grupo que consiste em -ORZA, -C(O)OH, e G1A. Em algumas dessas modalidades, G1A é fenila opcionalmente substituída por 1, 2 ou 3 grupos Rs, em que cada Rs é independentemente alquila C1-C3, haloalquila C1-C3, halogênio, ou -OCH3. Em algumas dessas modalidades, G1A é fenila não substituída. Em algumas dessas modalidades, RZA é haloalquila C1-C3 ou alquila C1-C3. Em algumas dessas modalidades, RZA é alquila C1-C3.

[00116] Em determinadas modalidades R2 é -OR1A em que R1A é - CHF2, -CH2CH2F, ou alquila C1-C3, em que a alquila C1-C3 é opcionalmente substituída por um-OCH3.

[00117] Em determinadas modalidades, R3 é hidrogênio, halogênio, haloalquila C1-C6, alquila C1-C6, -OH, ou -O-(alquila C1-C6).

[00118] Em determinadas modalidades, R3 é hidrogênio ou halogênio. Em algumas dessas modalidades, o halogênio é F ou Cl. Em algumas dessas modalidades, o halogênio é F.

[00119] Em determinadas modalidades, R3 é hidrogênio.

[00120] Em determinadas modalidades, R3 é halogênio. Em algumas dessas modalidades, o halogênio é F ou Cl. Em algumas dessas modalidades, o halogênio é F.

[00121] Em determinadas modalidades, R4 é hidrogênio, haloalquila C1-C6, ou alquila C1-C6; e R5 é hidrogênio, -C(O)Ri, -C(O)OH, -C(O)O(alquila C1C6), -C(O)N(Rh)2, haloalquila C1-C6, alquila C1-C6, ou G2A.

[00122] Em determinadas modalidades, R4 é hidrogênio, haloalquila C1-C6, ou alquila C1-C6; e R5 é hidrogênio, haloalquila C1-C6, alquila C1-C6, ou G2A. Em algumas dessas modalidades, G2A é fenila, cicloalquila C3-C6, heterociclo de 4 a 6 membros, ou heteroarila de 5 a 6 membros. Em algumas dessas modalidades, G2A é fenila, ciclopropila, ciclo-hexila, azetidinila, tetra-hidrofuranila ou piridinila. Em algumas dessas modalidades, G2A é fenila ou ciclo-hexila. Em algumas dessas modalidades, G2A é fenila. Em algumas dessas modalidades, G2A é cicloalquila monocíclica. Em algumas dessas modalidades, G2A é ciclopropila, ciclobutila, biciclo[1,1,1]pentila, ou ciclo-hexila. Em algumas dessas modalidades, G2A é cicloalquila C3-C6. Em algumas dessas modalidades, G2A é ciclopropila ou ciclo-hexila. Em algumas dessas modalidades, G2A é ciclo-hexila. Em algumas dessas modalidades, G2A é heteroarila de 5 a 6 membros. Em algumas dessas modalidades, G2A é tiazolila ou piridinila. Em algumas dessas modalidades, G2A é piridinila. Em algumas dessas modalidades, G2A é heterociclo de 4 a 6 membros. Em algumas dessas modalidades, G2A é azetidinila ou tetra-hidrofuranila.

[00123] Em determinadas modalidades, R4 é hidrogênio, haloalquila C1-C6, ou alquila C1-C6; e R5 é hidrogênio, haloalquila C1-C6, ou alquila C1-C6.

[00124] Em determinadas modalidades, R4 é hidrogênio, CH2F, CHF2, CF3, CH3 ou CH2CH3; e R5 é hidrogênio, CH2F, CHF2, CH3 ou CH2CH3.

[00125] Em determinadas modalidades, R4 é hidrogênio ou alquila C1-C3; e R5 é hidrogênio ou alquila C1-C3.

[00126] Em determinadas modalidades, R4 é hidrogênio; e R5 é hidrogênio.

[00127] Em determinadas modalidades, R4 é hidrogênio, haloalquila C1-C3, ou alquila C1-C3; e R5 é G2A.

[00128] Em determinadas modalidades, R4 é hidrogênio ou alquila C1-C3; e R5 é G2A.

[00129] Em determinadas modalidades, R4 é hidrogênio e R5 é G2A.

[00130] Em determinadas modalidades, exemplos de G2A incluem fenila, cicloalquila monocíclica (por exemplo, ciclopropila, ciclobutila, biciclo[1,1,1]pentila, ou ciclo-hexila), heterociclo de 4 a 6 membros (por exemplo, azetidinila ou tetra- hidrofuranila), ou heteroarila de 5 a 6 membros (por exemplo, tiazolila ou piridinila).

[00131] Em determinadas modalidades, exemplos de G2A incluem fenila, cicloalquila C3-C6 (por exemplo, ciclopropila, ciclo-hexila), heterociclo de 4 a 6 membros (por exemplo, azetidinila, tetra-hidrofuranila), ou heteroarila de 5 a 6 membros (por exemplo, piridinila).

[00132] Em determinadas modalidades, G2A é fenila, ciclopropila, ciclobutila, ciclo-hexila, biciclo[1,1,1]pentila, azetidinila, tetra-hidrofuranila, tiazolila ou piridinila.

[00133] Em determinadas modalidades, G2A é fenila, ciclopropila, ciclo-hexila, azetidinila, tetra-hidrofuranila ou piridinila.

[00134] Em determinadas modalidades, G2A é fenila.

[00135] Em determinadas modalidades, G2A é cicloalquila monocíclica.

[00136] Em determinadas modalidades, G2A é cicloalquila C3-C6.

[00137] Em determinadas modalidades, G2A é heterociclo de 4 a 6 membros.

[00138] Em determinadas modalidades, G2A é heteroarila de 5 a 6 membros.

[00139] Em determinadas modalidades, G2A é fenila ou ciclo-hexila.

[00140] Em determinadas modalidades, G2A é ciclopropila ou ciclo-hexila.

[00141] Em determinadas modalidades, G2A é ciclo-hexila.

[00142] Cada G2A, incluindo exemplos específicos, é opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 independentemente grupos Rq selecionados.

[00143] Em determinadas modalidades, G2A, incluindo exemplos específicos, é não substituído.

[00144] Em determinadas modalidades, G2A, incluindo exemplos específicos, é substituído por 1, 2 ou 3 grupos Rq independentemente selecionados.

[00145] Em determinadas modalidades, G2A, incluindo exemplos específicos, é substituído por um grupo Rq.

[00146] Em determinadas modalidades, Rq, quando estiver presente, é

[00147] alquila C1-C6, em que a alquila C1-C6 é opcionalmente substituída por um grupo -OH;

[00148] halogênio,

[00149] haloalquila C1-C6;

[00150] -ORh, em que Rh é hidrogênio ou alquila C1-C3,

[00151] -C(O)Rh, em que Rh é GA; e GA é heterociclo de 4 a 6 membros opcionalmente substituído;

[00152] -C(O)ORh em que Rh é hidrogênio ou alquila C1-C6;

[00153] -C(O)N(Rh)2; em que Rh, em cada ocorrência, é independentemente hidrogênio, cicloalquila opcionalmente substituída, haloalquila C1-C6, ou alquila C1-C6; em que a haloalquila C1-C6 e a alquila C1-C6 são, cada uma, opcionalmente substituídas por 1 ou 2 substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em -OH e cicloalquila opcionalmente substituída;

[00154] --C(O)N(Rh)S(O)2Rh em que Rh é hidrogênio ou alquila C1-C6; ou

[00155] -SO2Rh em que Rh é haloalquila C1-C6 ou alquila C1-C6.

[00156] Em determinadas modalidades, Rq, quando estiver presente, é

[00157] alquila C1-C6, em que a alquila C1-C6 é opcionalmente substituída por um grupo-OH;

[00158] halogênio,

[00159] haloalquila C1-C6;

[00160] -ORh em que Rh é hidrogênio ou alquila C1-C3,

[00161] -C(O)Rh em que Rh é GA; e GA é heterociclo de 4 a 6 membros opcionalmente substituído;

[00162] -C(O)ORh em que Rh é hidrogênio ou alquila C1-C6;

[00163] -C(O)N(Rh)2; em que Rh, em cada ocorrência, é independentemente hidrogênio, cicloalquila opcionalmente substituída, haloalquila C1-C6, ou alquila C1-C6; em que a haloalquila C1-C6 e a alquila C1-C6 são, cada uma, opcionalmente substituída por 1 ou 2 grupos -OH; ou

[00164] -SO2Rh, em que Rh é haloalquila C1-C6 ou alquila C1-C6.

[00165] Em determinadas modalidades, Rq, quando estiver presente, é -ORh, em que Rh é alquila C1-C3, ou Rq é -C(O)ORh em que Rh é hidrogênio ou alquila C1C6.

[00166] Em determinadas modalidades, um dentre Rq é -C(O)ORh, em que Rh é hidrogênio ou alquila C1-C6, ou um dentre Rq é -C(O)N(H)(Rh), em que Rh é ciclopentila, ou Rh é alquila C1-C6 que é substituída por 1 ou 2 grupos -OH; e os outros grupos Rq opcionais são independentemente selecionados do grupo que consiste em alquila C1-C3, halogênio, e haloalquila C1-C3.

[00167] Em determinadas modalidades, Rq é -C(O)ORh em que Rh é hidrogênio ou alquila C1-C3. Em algumas dessas modalidades, Rh é hidrogênio. Em algumas dessas modalidades, Rh é alquila C1-C3.

[00168] Em determinadas modalidades, G2A é

[00169] alquila C1-C3. Em algumas dessas modalidades, Rh é hidrogênio. Em algumas dessas modalidades, Rh é alquila C1-C3.

[00170] Em determinadas modalidades, G2A é

[00171] em que Rh é hidrogênio ou alquila C1-C3. Em algumas dessas modalidades, Rh é hidrogênio. Em algumas dessas modalidades, Rh é alquila C1-C3.

[00172] Em determinadas modalidades, G2A é

[00173] em que Rh é hidrogênio ou alquila C1-C3. Em algumas dessas modalidades, Rh é hidrogênio. Em algumas dessas modalidades, Rh é alquila C1-C3.

[00174] Em determinadas modalidades, G2A é

[00175] em que Rh é hidrogênio ou alquila C1-C3. Em algumas dessas modalidades, Rh é hidrogênio. Em algumas dessas modalidades, Rh é alquila C1-C3.

[00176] Em determinadas modalidades, R4 é hidrogênio, haloalquila C1-C6, ou alquila C1-C6; e R5 é -C(O)OH, -C(O)O(alquila C1-C6), -C(O)Ri, ou -C(O)N(Rh)2. Em algumas dessas modalidades, Ri é heterociclo monocíclico opcionalmente substituído. Em algumas dessas modalidades, um dentre Rh é hidrogênio ou alquila C1-C6 que é opcionalmente substituído por um ou dois -OH, e o outro Rh é heterociclo monocíclico opcionalmente substituído, arila opcionalmente substituída, ou alquila C1-C6 que é opcionalmente substituída por um ou dois substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em-OH e fenila opcionalmente substituída.

[00177] Em determinadas modalidades, R4 e R5, em conjunto com o átomo de carbono ao qual os mesmos são ligados, formam uma cicloalquila C3-C6 ou um heterociclo de 4 a 6 membros.

[00178] Em determinadas modalidades R4 e R5, em conjunto com o átomo de carbono ao qual os mesmos são ligados, formam um heterociclo de 4 a 6 membros. Em algumas dessas modalidades, o heterociclo de 4 a 6 membros é azetidinila ou piperidinila.

[00179] Em determinadas modalidades R4 e R5, em conjunto com o átomo de carbono ao qual os mesmos são ligados, formam uma cicloalquila C3-C6, opcionalmente substituída por 1 ou 2 grupos Rp.

[00180] Em determinadas modalidades, a cicloalquila C3-C6 é ciclobutila não substituída ou ciclopentila não substituída.

[00181] Em determinadas modalidades, o heterociclo de 4 a 6 membros formado por R4 e R5, e o átomo de carbono ao qual os mesmos são ligados, é opcionalmente substituído por 1 ou 2 grupos Rp.

[00182] Em determinadas modalidades, grupos Rp, quando estiver presente, são, cada um, independentemente

[00183] alquila C1-C6, em que a alquila C1-C6 é opcionalmente substituída por 1 ou 2 grupos -OH;

[00184] -C(O)Rh, em que Rh é alquila C1-C6;

[00185] C(O)ORh, em que Rh é hidrogênio, alquila C1-C6 ou fenila -CH2-; ou

[00186] -SO2Rh ,em que Rh é haloalquila C1-C6 ou alquila C1-C6.

[00187] Em determinadas modalidades, R6 é hidrogênio ou alquila C1-C3; e R7 é hidrogênio ou alquila C1-C3.

[00188] Em determinadas modalidades, R6 é hidrogênio e R7 é hidrogênio.

[00189] Em determinadas modalidades, R6 é hidrogênio ou alquila C1-C3; e R7 é -(alquilenila C1-C6)-G3A. Em algumas dessas modalidades, R7 é -(CH2)-G3A.

[00190] Em determinadas modalidades, G3A é fenila que é opcionalmente substituída por 1, 2 ou 3 grupos Rs independentemente selecionados. Em algumas dessas modalidades, cada Rs é independentemente alquila C1-C3, halogênio, haloalquila C1-C3, ou -ORj, em que Rj é hidrogênio ou alquila C1-C3. Em algumas dessas modalidades, cada Rs é independentemente -ORj, em que Rj é alquila C1-C3.

[00191] Em determinadas modalidades, R8 é hidrogênio, haloalquila C1-C6, ou alquila C1-C6.

[00192] Em determinadas modalidades, R8 é hidrogênio.

[00193] Em determinadas modalidades, R9, R10, e R13, são, cada um, independentemente hidrogênio, halogênio, -ORj, haloalquila C1-C6, ou alquila C1-C6.

[00194] Em determinadas modalidades, R9, R10, e R13, são, cada um, independentemente hidrogênio ou halogênio.

[00195] Em determinadas modalidades, R9, R10, e R13 são hidrogênio.

[00196] Em determinadas modalidades, R11 e R12, são, cada um, independentemente hidrogênio, alquila C1-C3, ou halogênio.

[00197] Em determinadas modalidades, R11 e R12 são, cada um, independentemente hidrogênio ou halogênio. Em algumas dessas modalidades, o halogênio é F.

[00198] Em determinadas modalidades, R11 e R12 são hidrogênio, ou R11 e R12 são halogênio. Em algumas dessas modalidades, o halogênio é F.

[00199] Em determinadas modalidades, R11 e R12 são hidrogênio.

[00200] Em determinadas modalidades, R11 e R12 são halogênio.

[00201] Em determinadas modalidades, R11 e R12 são F.

[00202] Em determinadas modalidades, R14 é hidrogênio ou halogênio.

[00203] Em determinadas modalidades, R14 é hidrogênio.

[00204] Várias modalidades de substituintes R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14, m e R” foram discutidas acima. Essas modalidades de substituintes podem ser combinadas para formar várias modalidades da invenção. Todas as modalidades dos presentes compostos, formados combinando-se as modalidades de substituinte discutidas acima encontram-se dentro do escopo da invenção do Requerente, e algumas modalidades ilustrativas dos presentes compostos são fornecidas abaixo.

[00205] Em uma modalidade, a invenção se refere aos compostos da fórmula (I), (Ia), (I-b), ou (I-c) em que R8 é hidrogênio; e m é 0.

[00206] Em uma modalidade, a invenção se refere aos compostos da fórmula (I), (Ia), (I-b), ou (I-c) em que R8 é hidrogênio; m é 0, e R9, R10, e R13 são, cada um, independentemente hidrogênio ou halogênio.

[00207] Em uma modalidade, a invenção se refere aos compostos da fórmula (I), (Ia), (I-b), ou (I-c) em que R8 é hidrogênio; m é 0, e R9, R10, e R13 são hidrogênio.

[00208] Em uma modalidade, a invenção se refere aos compostos da fórmula (I), (Ia), (I-b), ou (I-c) em que R8 é hidrogênio; m é 0, R9, R10, e R13 são, cada um, independentemente hidrogênio ou halogênio; e R11 e R12 são hidrogênio, ou R11 e R12 são halogênio. Em algumas dessas modalidades, o halogênio é F.

[00209] Em uma modalidade, a invenção se refere aos compostos da fórmula (I), (Ia), (I-b), ou (I-c) em que R8 é hidrogênio; m é 0, R9, R10, e R13 são hidrogênio, e R11 e R12 são halogênio. Em algumas dessas modalidades, R11 e R12 são F.

[00210] Em uma modalidade, a invenção se refere aos compostos da fórmula (I), (Ia), (I-b), ou (I-c) em que R8 é hidrogênio; m é 0, R9, R10, e R13 são hidrogênio, R11 e R12 são halogênio, e R1 é hidrogênio, halogênio, haloalquila C1-C6, alquila C1C6, -OR1A, ou -C(O)OR1B; em que R1A é haloalquila C1-C3 ou alquila C1-C3; e R1B é hidrogênio ou alquila C1-C3. Em algumas dessas modalidades, R11 e R12 são F.

[00211] Em uma modalidade, a invenção se refere aos compostos da fórmula (I), (Ia), ou (I-c), em que

[00212] R8 é hidrogênio;

[00213] m é 0,

[00214] R9, R10, e R13 são hidrogênio,

[00215] R11 e R12 são halogênio,

[00216] R1 é hidrogênio, halogênio, haloalquila C1-C6, alquila C1-C6, -OR1A, ou -C(O)OR1B; em que R1A é haloalquila C1-C3 ou alquila C1-C3; e R1B é hidrogênio ou alquila C1-C3; e

[00217] R2 é hidrogênio, halogênio, haloalquila C1-C6, alquila C1-C6, -OR1A, ou -C(O)OR1B; em que R1A é hidrogênio, haloalquila C1-C3, ou alquila C1-C3 em que a alquila C1-C3 é opcionalmente substituída por um substituinte selecionado do grupo que consiste em -ORZA, -C(O)OH, e G1A; e R1B é hidrogênio ou alquila C1-C3.

[00218] Em algumas dessas modalidades, G1A é fenila opcionalmente substituída por 1, 2 ou 3 grupos Rs em que cada Rs é independentemente alquila C1-C3, haloalquila C1-C3, halogênio, ou -OCH3. Em algumas dessas modalidades, G1A é fenila não substituída. Em algumas dessas modalidades, RZA é haloalquila C1-C3 ou alquila C1-C3.

[00219] Em uma modalidade, a invenção se refere aos compostos da fórmula (I), (Ia), ou (I-b), em que

[00220] R8 é hidrogênio;

[00221] m é 0,

[00222] R9, R10, e R13 são hidrogênio,

[00223] R11 e R12 são halogênio,

[00224] R1 é hidrogênio, halogênio, haloalquila C1-C6, alquila C1-C6, -OR1A, ou -C(O)OR1B; em que R1A é haloalquila C1-C3 ou alquila C1-C3; e R1B é hidrogênio ou alquila C1-C3; e

[00225] R3 é hidrogênio ou halogênio.

[00226] Em uma modalidade, a invenção se refere aos compostos da fórmula (I), (Ia), (I-b), ou (I-c) em que

[00227] R8 é hidrogênio;

[00228] m é 0,

[00229] R9, R10, e R13 são hidrogênio,

[00230] R11 e R12 são halogênio, e

[00231] R14 é hidrogênio ou halogênio.

[00232] Em uma modalidade, a invenção se refere aos compostos da fórmula (I), (Ia), (I-b), ou (I-c) em que

[00233] R4 é hidrogênio, haloalquila C1-C6, ou alquila C1-C6;

[00234] R5 é hidrogênio, haloalquila C1-C6, alquila C1-C6, ou G2A;

[00235] R6 é hidrogênio ou alquila C1-C3; e

[00236] R7 é hidrogênio ou alquila C1-C3.

[00237] Em algumas dessas modalidades, G2A é fenila, cicloalquila C3-C6, heteroarila de 5 a 6 membros, ou heterociclo de 4 a 6 membros. Em algumas dessas modalidades, G2A é fenila, ciclopropila, ciclo-hexila, piridinila, tetra-hidropiranila ou azetidinila. Em algumas dessas modalidades, G2A é fenila ou ciclo-hexila. Em algumas dessas modalidades, G2A é fenila. Em algumas dessas modalidades, G2A é ciclo- hexila. Cada G2A é opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 grupos Rq independentemente selecionados.

[00238] Em uma modalidade, a invenção se refere aos compostos da fórmula (I) ou (Ia) em que

[00239] R4 e R5, em conjunto com o átomo de carbono ao qual os mesmos são ligados, formam uma cicloalquila C3-C6 ou um heterociclo de 4 a 6 membros; em que a cicloalquila C3-C6 e o heterociclo de 4 a 6 membros são, cada um, opcionalmente substituídos por 1, 2 ou 3 grupos Rp independentemente selecionados;

[00240] R6 é hidrogênio ou alquila C1-C3; e

[00241] R7 é hidrogênio ou alquila C1-C3.

[00242] Em algumas dessas modalidades, Rp, quando estiver presente, são, cada um, independentemente

[00243] alquila C1-C6, em que a alquila C1-C6 é opcionalmente substituída por 1 ou 2 grupos -OH;

[00244] -C(O)Rh, em que Rh é alquila C1-C6;

[00245] -C(O)ORh, em que Rh é hidrogênio, alquila C1-C6, ou -CH2-fenil; ou

[00246] -SO2Rh, em que Rh é haloalquila C1-C6 ou alquila C1-C6.

[00247] Em uma modalidade, a invenção se refere aos compostos da fórmula (I) ou (I-a) em que

[00248] R4 é hidrogênio ou alquila C1-C3;

[00249] R5 é hidrogênio ou alquila C1-C3;

[00250] R6 é hidrogênio ou alquila C1-C3; e

[00251] R7 é -(alquilenila C1-C6)-G3A.

[00252] Em algumas dessas modalidades, R7 é -(CH2)-G3A. Em algumas dessas modalidades, G3A é fenila opcionalmente substituída por 1, 2 ou 3 grupos Rs independentemente selecionados. Em algumas dessas modalidades, G3A é fenila opcionalmente substituída por 1, 2 ou 3 grupos Rs, em que cada Rs é independentemente alquila C1-C3, haloalquila C1-C3, halogênio, ou -ORj, em que Rj é alquila C1-C3.

[00253] Em uma modalidade, a invenção se refere aos compostos da fórmula (I) em que

[00254] R8 é hidrogênio;

[00255] m é 0,

[00256] R9, R10, e R13 são hidrogênio,

[00257] R11 e R12 são halogênio,

[00258] R4 é hidrogênio, haloalquila C1-C6, ou alquila C1-C6;

[00259] R5 é hidrogênio, haloalquila C1-C6, alquila C1-C6, ou G2A;

[00260] R6 é hidrogênio ou alquila C1-C3;

[00261] R7 é hidrogênio ou alquila C1-C3; e

[00262] R14 e R3 são, cada um, independentemente hidrogênio ou halogênio.

[00263] Em algumas dessas modalidades, G2A é fenila, cicloalquila C3-C6, heteroarila de 5 a 6 membros, ou heterociclo de 4 a 6 membros. Em algumas dessas modalidades, G2A é fenila, ciclopropila, ciclo-hexila, piridinila, tetra-hidropiranila ou azetidinila. Em algumas dessas modalidades, G2A é fenila ou ciclo-hexila. Em algumas dessas modalidades, G2A é fenila. Em algumas dessas modalidades, G2A é ciclo- hexila. Cada G2A é opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 grupos Rq independentemente selecionados.

[00264] Em uma modalidade, a invenção se refere aos compostos da fórmula (I) em que

[00265] R8 é hidrogênio;

[00266] m é 0,

[00267] R9, R10, e R13 são hidrogênio,

[00268] R11 e R12 são halogênio,

[00269] R4 e R5, em conjunto com o átomo de carbono ao qual os mesmos são ligados, formam uma cicloalquila C3-C6 ou um heterociclo de 4 a 6 membros; em que a cicloalquila C3-C6 e o heterociclo de 4 a 6 membros são, cada um, opcionalmente substituídos por 1, 2 ou 3 grupos Rp independentemente selecionados;

[00270] R6 é hidrogênio ou alquila C1-C3;

[00271] R7 é hidrogênio ou alquila C1-C3; e

[00272] R14 e R3 são, cada um, independentemente hidrogênio ou halogênio.

[00273] Em algumas dessas modalidades, Rp, quando estiver presente, são, cada um, independentemente

[00274] alquila C1-C6 em que a alquila C1-C6 é opcionalmente substituída por 1 ou 2 grupos -OH;

[00275] -C(O)Rh em que Rh é alquila C1-C6;

[00276] -C(O)ORh em que Rh é hidrogênio, alquila C1-C6, ou -CH2-fenila; ou

[00277] -SO2Rh em que Rh é haloalquila C1-C6 ou alquila C1-C6.

[00278] Em uma modalidade, a invenção se refere aos compostos da fórmula (I) em que

[00279] R8 é hidrogênio;

[00280] m é 0,

[00281] R9, R10, e R13 são hidrogênio,

[00282] R11 e R12 são halogênio,

[00283] R4 é hidrogênio ou alquila C1-C3;

[00284] R5 é hidrogênio ou alquila C1-C3;

[00285] R6 é hidrogênio ou alquila C1-C3;

[00286] R7 é -(alquilenila C1-C6)-G3A; e

[00287] R14 e R3 são, cada um, independentemente hidrogênio ou halogênio.

[00288] Em algumas dessas modalidades, R7 é -(CH2)-G3A. Em algumas dessas modalidades, G3A é fenila opcionalmente substituída por 1, 2 ou 3 grupos Rs independentemente selecionados. Em algumas dessas modalidades, G3A é fenila opcionalmente substituída por 1, 2 ou 3 grupos Rs, em que cada Rs é independentemente alquila C1-C3, haloalquila C1-C3, halogênio, ou -ORj, em que Rj é alquila C1-C3.

[00289] Em uma modalidade, a invenção se refere aos compostos da fórmula (I-a) em que R8 é hidrogênio; e m é 0.

[00290] Em uma modalidade, a invenção se refere aos compostos da fórmula (I-a) em que R8 é hidrogênio; m é 0, e R9, R10, e R13 são, cada um, independentemente hidrogênio ou halogênio.

[00291] Em uma modalidade, a invenção se refere aos compostos da fórmula (I-a) em que R8 é hidrogênio; m é 0, e R9, R10, e R13 são hidrogênio.

[00292] Em uma modalidade, a invenção se refere aos compostos da fórmula (I-a) em que R8 é hidrogênio; m é 0, R9, R10, e R13 são, cada um, independentemente hidrogênio ou halogênio; e R11 e R12 são hidrogênio, ou R11 e R12 são halogênio. Em algumas dessas modalidades, o halogênio é F.

[00293] Em uma modalidade, a invenção se refere aos compostos da fórmula (I-a) em que R8 é hidrogênio; m é 0, R9, R10, e R13 são hidrogênio, e R11 e R12 são halogênio. Em algumas dessas modalidades, R11 e R12 são F.

[00294] Em uma modalidade, a invenção se refere aos compostos da fórmula (I-a) em que R8 é hidrogênio; m é 0, R9, R10, e R13 são hidrogênio, R11 e R12 são halogênio, e R1 é hidrogênio, halogênio, haloalquila C1-C6, alquila C1-C6, -OR1A, ou -C(O)OR1B; em que R1A é haloalquila C1-C3 ou alquila C1-C3; e R1B é hidrogênio ou alquila C1-C3. Em algumas dessas modalidades, R11 e R12 são F.

[00295] Em uma modalidade, a invenção se refere aos compostos da fórmula (I-a) em que

[00296] R8 é hidrogênio;

[00297] m é 0,

[00298] R9, R10, e R13 são hidrogênio,

[00299] R11 e R12 são halogênio,

[00300] R1 é hidrogênio, halogênio, haloalquila C1-C6, alquila C1-C6, -OR1A, ou -C(O)OR1B; em que R1A é haloalquila C1-C3 ou alquila C1-C3; e R1B é hidrogênio ou alquila C1-C3; e

[00301] R2 é hidrogênio, halogênio, haloalquila C1-C6, alquila C1-C6, -OR1A, ou -C(O)OR1B; em que R1A é hidrogênio, haloalquila C1-C3, ou alquila C1-C3 em que a alquila C1-C3 é opcionalmente substituída por um substituinte selecionado do grupo que consiste em -ORZA, -C(O)OH, e G1A; e R1B é hidrogênio ou alquila C1-C3.

[00302] Em algumas dessas modalidades, G1A é fenila opcionalmente substituída por 1, 2 ou 3 grupos Rs, em que cada Rs é independentemente alquila C1-C3, haloalquila C1-C3, halogênio, ou -OCH3. Em algumas dessas modalidades, G1A é fenila não substituída. Em algumas dessas modalidades, RZA é haloalquila C1-C3 ou alquila C1-C3.

[00303] Em uma modalidade, a invenção se refere aos compostos da fórmula (I-a) em que

[00304] R8 é hidrogênio;

[00305] m é 0,

[00306] R9, R10, e R13 são hidrogênio,

[00307] R11 e R12 são halogênio,

[00308] R1 é hidrogênio, halogênio, haloalquila C1-C6, alquila C1-C6, -OR1A, ou -C(O)OR1B; em que R1A é haloalquila C1-C3 ou alquila C1-C3; e R1B é hidrogênio ou alquila C1-C3; e

[00309] R3 é hidrogênio ou halogênio.

[00310] Em uma modalidade, a invenção se refere aos compostos da fórmula (I-a) em que

[00311] R8 é hidrogênio;

[00312] m é 0,

[00313] R9, R10, e R13 são hidrogênio,

[00314] R11 e R12 são halogênio, e

[00315] R14 é hidrogênio ou halogênio.

[00316] Em uma modalidade, a invenção se refere aos compostos da fórmula (I-a) em que

[00317] R4 é hidrogênio, haloalquila C1-C6, ou alquila C1-C6;

[00318] R5 é hidrogênio, haloalquila C1-C6, alquila C1-C6, ou G2A;

[00319] R6 é hidrogênio ou alquila C1-C3; e

[00320] R7 é hidrogênio ou alquila C1-C3.

[00321] Em algumas dessas modalidades, G2A é fenila, cicloalquila C3-C6, heteroarila de 5 a 6 membros, ou heterociclo de 4 a 6 membros. Em algumas dessas modalidades, G2A é fenila, ciclopropila, ciclo-hexila, piridinila, tetra-hidropiranila ou azetidinila. Em algumas dessas modalidades, G2A é fenila ou ciclo-hexila. Em algumas dessas modalidades, G2A é fenila. Em algumas dessas modalidades, G2A é ciclo- hexila. Cada G2A é opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 grupos Rq independentemente selecionados.

[00322] Em uma modalidade, a invenção se refere aos compostos da fórmula (I-a) em que

[00323] R4 e R5, em conjunto com o átomo de carbono ao qual os mesmos são ligados, formam uma cicloalquila C3-C6 ou um heterociclo de 4 a 6 membros; em que a cicloalquila C3-C6 e o heterociclo de 4 a 6 membros são, cada um, opcionalmente substituídos por 1, 2 ou 3 grupos Rp independentemente selecionados;

[00324] R6 é hidrogênio ou alquila C1-C3; e

[00325] R7 é hidrogênio ou alquila C1-C3.

[00326] Em algumas dessas modalidades, Rp, quando estiver presente, são, cada um, independentemente

[00327] alquila C1-C6 em que a alquila C1-C6 é opcionalmente substituída por 1 ou 2 grupos -OH;

[00328] -C(O)Rh em que Rh é alquila C1-C6;

[00329] -C(O)ORh em que Rh é hidrogênio, alquila C1-C6, ou -CH2-fenila; ou

[00330] -SO2Rh em que Rh é haloalquila C1-C6 ou alquila C1-C6.

[00331] Em uma modalidade, a invenção se refere aos compostos da fórmula (I-a) em que

[00332] R4 é hidrogênio ou alquila C1-C3;

[00333] R5 é hidrogênio ou alquila C1-C3;

[00334] R6 é hidrogênio ou alquila C1-C3; e

[00335] R7 é -(alquilenila C1-C6)-G3A.

[00336] Em algumas dessas modalidades, R7 é -(CH2)-G3A. Em algumas dessas modalidades, G3A é fenila opcionalmente substituída por 1, 2 ou 3 grupos Rs independentemente selecionados. Em algumas dessas modalidades, G3A é fenila opcionalmente substituída por 1, 2 ou 3 Rs grupos em que cada Rs é independentemente alquila C1-C3, haloalquila C1-C3, halogênio, ou -ORj em que Rj é alquila C1-C3.

[00337] Em uma modalidade, a invenção se refere aos compostos da fórmula (I-a) em que

[00338] R8 é hidrogênio;

[00339] m é 0,

[00340] R9, R10, e R13 são hidrogênio,

[00341] R11 e R12 são halogênio,

[00342] R4 é hidrogênio, haloalquila C1-C6, ou alquila C1-C6;

[00343] R5 é hidrogênio, haloalquila C1-C6, alquila C1-C6, ou G2A;

[00344] R6 é hidrogênio ou alquila C1-C3;

[00345] R7 é hidrogênio ou alquila C1-C3; e

[00346] R14 e R3 são, cada um, independentemente hidrogênio ou halogênio.

[00347] Em algumas dessas modalidades, G2A é fenila, cicloalquila C3-C6, heteroarila de 5 a 6 membros, ou heterociclo de 4 a 6 membros. Em algumas dessas modalidades, G2A é fenila, ciclopropila, ciclo-hexila, piridinila, tetra-hidropiranila ou azetidinila. Em algumas dessas modalidades, G2A é fenila ou ciclo-hexila. Em algumas dessas modalidades, G2A é fenila. Em algumas dessas modalidades, G2A é ciclo- hexila. Cada G2A é opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 grupos Rq independentemente selecionados.

[00348] Em uma modalidade, a invenção se refere aos compostos da fórmula (I-a) em que

[00349] R8 é hidrogênio;

[00350] m é 0,

[00351] R9, R10, e R13 são hidrogênio,

[00352] R11 e R12 são halogênio,

[00353] R4 e R5, em conjunto com o átomo de carbono ao qual os mesmos são ligados, formam uma cicloalquila C3-C6 ou um heterociclo de 4 a 6 membros; em que a cicloalquila C3-C6 e o heterociclo de 4 a 6 membros são, cada um, opcionalmente substituídos por 1, 2 ou 3 grupos Rp independentemente selecionados;

[00354] R6 é hidrogênio ou alquila C1-C3;

[00355] R7 é hidrogênio ou alquila C1-C3; e

[00356] R14 e R3 são, cada um, independentemente hidrogênio ou halogênio.

[00357] Em algumas dessas modalidades, Rp, quando estiver presente, são, cada um, independentemente

[00358] alquila C1-C6 em que a alquila C1-C6 é opcionalmente substituída por 1 ou 2 grupos -OH;

[00359] -C(O)Rh em que Rh é alquila C1-C6;

[00360] -C(O)ORh em que Rh é hidrogênio, alquila C1-C6, ou -CH2-fenila; ou

[00361] -SO2Rh em que Rh é haloalquila C1-C6 ou alquila C1-C6.

[00362] Em uma modalidade, a invenção se refere aos compostos da fórmula (I-a) em que

[00363] R8 é hidrogênio;

[00364] m é 0,

[00365] R9, R10, e R13 são hidrogênio,

[00366] R11 e R12 são halogênio,

[00367] R4 é hidrogênio ou alquila C1-C3;

[00368] R5 é hidrogênio ou alquila C1-C3;

[00369] R6 é hidrogênio ou alquila C1-C3;

[00370] R7 é -(alquilenila C1-C6)-G3A; e

[00371] R14 e R3 são, cada um, independentemente hidrogênio ou halogênio.

[00372] Em algumas dessas modalidades, R7 é -(CH2)-G3A. Em algumas dessas modalidades, G3A é fenila opcionalmente substituída por 1, 2 ou 3 grupos Rs independentemente selecionados. Em algumas dessas modalidades, G3A é fenila opcionalmente substituída por 1, 2 ou 3 grupos Rs, em que cada Rs é independentemente alquila C1-C3, haloalquila C1-C3, halogênio, ou -ORj, em que Rj é alquila C1-C3.

[00373] Em uma modalidade, a invenção se refere aos compostos da fórmula (I-b) em que R8 é hidrogênio; e m é 0.

[00374] Em uma modalidade, a invenção se refere aos compostos da fórmula (I-b) em que R8 é hidrogênio; m é 0, e R9, R10, e R13 são, cada um, independentemente hidrogênio ou halogênio.

[00375] Em uma modalidade, a invenção se refere aos compostos da fórmula (I- b) em que R8 é hidrogênio; m é 0, e R9, R10, e R13 são hidrogênio.

[00376] Em uma modalidade, a invenção se refere aos compostos da fórmula (I-b) em que R8 é hidrogênio; m é 0, R9, R10, e R13 são, cada um, independentemente hidrogênio ou halogênio; e R11 e R12 são hidrogênio, ou R11 e R12 são halogênio. Em algumas dessas modalidades, o halogênio é F.

[00377] Em uma modalidade, a invenção se refere aos compostos da fórmula (I-b) em que R8 é hidrogênio; m é 0, R9, R10, e R13 são hidrogênio, e R11 e R12 são halogênio. Em algumas dessas modalidades, R11 e R12 são F.

[00378] Em uma modalidade, a invenção se refere aos compostos da fórmula (I-b) em que R8 é hidrogênio; m é 0, R9, R10, e R13 são hidrogênio, R11 e R12 são halogênio, e R1 é hidrogênio, halogênio, haloalquila C1-C6, alquila C1-C6, -OR1A, ou -C(O)OR1B; em que R1A é haloalquila C1-C3 ou alquila C1-C3; e R1B é hidrogênio ou alquila C1-C3. Em algumas dessas modalidades, R11 e R12 são F.

[00379] Em uma modalidade, a invenção se refere aos compostos da fórmula (I-b) em que

[00380] R8 é hidrogênio;

[00381] m é 0,

[00382] R9, R10, e R13 são hidrogênio,

[00383] R11 e R12 são halogênio,

[00384] R1 é hidrogênio, halogênio, haloalquila C1-C6, alquila C1-C6, -OR1A, ou -C(O)OR1B; em que R1A é haloalquila C1-C3 ou alquila C1-C3; e R1B é hidrogênio ou alquila C1-C3; e

[00385] R3 é hidrogênio ou halogênio.

[00386] Em uma modalidade, a invenção se refere aos compostos da fórmula (I-b) em que

[00387] R8 é hidrogênio;

[00388] m é 0,

[00389] R9, R10, e R13 são hidrogênio,

[00390] R11 e R12 são halogênio, e

[00391] R14 é hidrogênio ou halogênio.

[00392] Em uma modalidade, a invenção se refere aos compostos da fórmula (I-b) em que

[00393] R4 é hidrogênio, haloalquila C1-C6, ou alquila C1-C6;

[00394] R5 é hidrogênio, haloalquila C1-C6, alquila C1-C6, ou G2A;

[00395] R6 é hidrogênio ou alquila C1-C3; e

[00396] R7 é hidrogênio ou alquila C1-C3.

[00397] Em algumas dessas modalidades, G2A é fenila, cicloalquila C3-C6, heteroarila de 5 a 6 membros, ou heterociclo de 4 a 6 membros. Em algumas dessas modalidades, G2A é fenila, ciclopropila, ciclo-hexila, piridinila, tetra-hidropiranila ou azetidinila. Em algumas dessas modalidades, G2A é fenila ou ciclo-hexila. Em algumas dessas modalidades, G2A é fenila. Em algumas dessas modalidades, G2A é ciclo- hexila. Cada G2A é opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 grupos Rq independentemente selecionados.

[00398] Em uma modalidade, a invenção se refere aos compostos da fórmula (I-b) em que

[00399] R8 é hidrogênio;

[00400] m é 0,

[00401] R9, R10, e R13 são hidrogênio,

[00402] R11 e R12 são halogênio,

[00403] R4 é hidrogênio, haloalquila C1-C6, ou alquila C1-C6;

[00404] R5 é hidrogênio, haloalquila C1-C6, alquila C1-C6, ou G2A;

[00405] R6 é hidrogênio ou alquila C1-C3;

[00406] R7 é hidrogênio ou alquila C1-C3; e

[00407] R14 e R3 são, cada um, independentemente hidrogênio ou halogênio.

[00408] Em algumas dessas modalidades, G2A é fenila, cicloalquila C3-C6, heteroarila de 5 a 6 membros, ou heterociclo de 4 a 6 membros. Em algumas dessas modalidades, G2A é fenila, ciclopropila, ciclo-hexila, piridinila, tetra-hidropiranila ou azetidinila. Em algumas dessas modalidades, G2A é fenila ou ciclo-hexila. Em algumas dessas modalidades, G2A é fenila. Em algumas dessas modalidades, G2A é ciclo- hexila. Cada G2A é opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 grupos Rq independentemente selecionados.

[00409] Em uma modalidade, a invenção se refere aos compostos da fórmula (I-b) em que

[00410] R8 é hidrogênio;

[00411] m é 0,

[00412] R9, R10, e R13 são hidrogênio,

[00413] R11 e R12 são halogênio,

[00414] R4 é hidrogênio ou alquila C1-C3;

[00415] R5 é G2A, em que G2A é fenila que é substituída por um Rq; em que Rq é -C(O)ORh, em que Rh é hidrogênio ou alquila C1-C3;

[00416] R6 é hidrogênio ou alquila C1-C3;

[00417] R7 é hidrogênio ou alquila C1-C3;

[00418] R14 e R3 são, cada um, independentemente hidrogênio ou halogênio; e

[00419] R1 é hidrogênio.

[00420] Em algumas dessas modalidades, Rq é -C(O)ORh, em que Rh é hidrogênio. Em algumas dessas modalidades, Rq é -C(O)ORh, em que Rh é alquila C1-C3.

[00421] Em uma modalidade, a invenção se refere aos compostos da fórmula (I-c) em que R8 é hidrogênio; e m é 0.

[00422] Em uma modalidade, a invenção se refere aos compostos da fórmula (I-c) em que R8 é hidrogênio; m é 0, e R9, R10, e R13 são, cada um, independentemente hidrogênio ou halogênio.

[00423] Em uma modalidade, a invenção se refere aos compostos da fórmula (I-c) em que R8 é hidrogênio; m é 0, e R9, R10, e R13 são hidrogênio.

[00424] Em uma modalidade, a invenção se refere aos compostos da fórmula (I-c) em que R8 é hidrogênio; m é 0, R9, R10, e R13 são, cada um, independentemente hidrogênio ou halogênio; e R11 e R12 são hidrogênio, ou R11 e R12 são halogênio. Em algumas dessas modalidades, o halogênio é F.

[00425] Em uma modalidade, a invenção se refere aos compostos da fórmula (I-c) em que R8 é hidrogênio; m é 0, R9, R10, e R13 são hidrogênio, e R11 e R12 são halogênio. Em algumas dessas modalidades, R11 e R12 são F.

[00426] Em uma modalidade, a invenção se refere aos compostos da fórmula (I-c) em que R8 é hidrogênio; m é 0, R9, R10, e R13 são hidrogênio, R11 e R12 são halogênio, e R1 é hidrogênio, halogênio, haloalquila C1-C6, alquila C1-C6, -OR1A, ou -C(O)OR1B; em que R1A é haloalquila C1-C3 ou alquila C1-C3; e R1B é hidrogênio ou alquila C1-C3. Em algumas dessas modalidades, R11 e R12 são F.

[00427] Em uma modalidade, a invenção se refere aos compostos da fórmula (I-c) em que

[00428] R8 é hidrogênio;

[00429] m é 0,

[00430] R9, R10, e R13 são hidrogênio,

[00431] R11 e R12 são halogênio,

[00432] R1 é hidrogênio, halogênio, haloalquila C1-C6, alquila C1-C6, -OR1A, ou -C(O)OR1B; em que R1A é haloalquila C1-C3 ou alquila C1-C3; e R1B é hidrogênio ou alquila C1-C3; e

[00433] R2 é hidrogênio, halogênio, haloalquila C1-C6, alquila C1-C6, -OR1A, ou -C(O)OR1B; em que R1A é hidrogênio, haloalquila C1-C3, ou alquila C1-C3 em que a alquila C1-C3 é opcionalmente substituída por um substituinte selecionado do grupo que consiste em -ORZA, -C(O)OH, e G1A; e R1B é hidrogênio ou alquila C1-C3.

[00434] Em algumas dessas modalidades, G1A é fenila opcionalmente substituída por 1, 2 ou 3 Rs grupos em que cada Rs é independentemente alquila C1- C3, haloalquila C1-C3, halogênio, ou -OCH3. Em algumas dessas modalidades, G1A é fenila não substituída. Em algumas dessas modalidades, RZA é haloalquila C1-C3 ou alquila C1-C3.

[00435] Em uma modalidade, a invenção se refere aos compostos da fórmula (I-c) em que

[00436] R8 é hidrogênio;

[00437] m é 0,

[00438] R9, R10, e R13 são hidrogênio,

[00439] R11 e R12 são halogênio, e

[00440] R14 é hidrogênio ou halogênio.

[00441] Em uma modalidade, a invenção se refere aos compostos da fórmula (I-c) em que

[00442] R4 é hidrogênio, haloalquila C1-C6, ou alquila C1-C6;

[00443] R5 é hidrogênio, haloalquila C1-C6, alquila C1-C6, ou G2A;

[00444] R6 é hidrogênio ou alquila C1-C3; e

[00445] R7 é hidrogênio ou alquila C1-C3.

[00446] Em algumas dessas modalidades, G2A é fenila, cicloalquila C3-C6, heteroarila de 5 a 6 membros, ou heterociclo de 4 a 6 membros. Em algumas dessas modalidades, G2A é fenila, ciclopropila, ciclo-hexila, piridinila, tetra-hidropiranila ou azetidinila. Em algumas dessas modalidades, G2A é fenila ou ciclo-hexila. Em algumas dessas modalidades, G2A é fenila. Em algumas dessas modalidades, G2A é ciclo- hexila. Cada G2A é opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 grupos Rq independentemente selecionados.

[00447] Em uma modalidade, a invenção se refere aos compostos da fórmula (I-c) em que

[00448] R8 é hidrogênio;

[00449] m é 0,

[00450] R9, R10, e R13 são hidrogênio,

[00451] R11 e R12 são halogênio,

[00452] R4 é hidrogênio, haloalquila C1-C6, ou alquila C1-C6;

[00453] R5 é hidrogênio, haloalquila C1-C6, alquila C1-C6, ou G2A;

[00454] R6 é hidrogênio ou alquila C1-C3;

[00455] R7 é hidrogênio ou alquila C1-C3; e

[00456] R14 é hidrogênio ou halogênio.

[00457] Em algumas dessas modalidades, G2A é fenila, cicloalquila C3-C6, heteroarila de 5 a 6 membros, ou heterociclo de 4 a 6 membros. Em algumas dessas modalidades, G2A é fenila, ciclopropila, ciclo-hexila, piridinila, tetra-hidropiranila ou azetidinila. Em algumas dessas modalidades, G2A é fenila ou ciclo-hexila. Em algumas dessas modalidades, G2A é fenila. Em algumas dessas modalidades, G2A é ciclo- hexila. Cada G2A é opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 grupos Rq independentemente selecionados.

[00458] Em uma modalidade, a invenção se refere aos compostos da fórmula (I-c) em que

[00459] R8 é hidrogênio;

[00460] m é 0,

[00461] R9, R10, e R13 são hidrogênio,

[00462] R11 e R12 são halogênio,

[00463] R4 é hidrogênio ou alquila C1-C3;

[00464] R5 é G2A em que G2A é fenila que é substituída por um Rq; em que Rq é -C(O)ORh em que Rh é hidrogênio ou alquila C1-C3;

[00465] R6 é hidrogênio ou alquila C1-C3;

[00466] R7 é hidrogênio ou alquila C1-C3;

[00467] R14 é hidrogênio ou halogênio;

[00468] R1 é hidrogênio; e

[00469] R2 é hidrogênio, halogênio, ou -OR1A em que R1A é alquila C1-C3 ou haloalquila C1-C3.

[00470] Em algumas dessas modalidades, Rq é -C(O)ORh em que Rh é hidrogênio. Em algumas dessas modalidades, Rq é -C(O)ORh em que Rh é alquila C1-C3.

[00471] Uma modalidade se refere aos compostos da fórmula (I-d)

[00472] em que

[00473] X é CR2 e Y é CR3; ou

[00474] X é N e Y é CR3; ou

[00475] X é CR2 e Y é N;

[00476] R1 e R2, em cada ocorrência, são, cada um, independentemente hidrogênio, halogênio, haloalquila C1-C6, alquila C1-C6, -OR1A, -C(O)OR1B, -NR1AR2A, ou -C(O)NR1AR2A;

[00477] R1A e R2A, em cada ocorrência, são, cada um, independentemente hidrogênio, haloalquila C1-C6, G1A, ou alquila C1-C6; em que a haloalquila C1-C6 e a alquila C1-C6 são, cada uma, opcionalmente substituídas por um ou dois substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em -ORZA, -SRZA, -S(O)2RZA, -C(O)RZA, -C(O)ORZA, -C(O)N(RZA)2, -N(RZA)2, -N(RZA)C (O)RZB, -N(RZA)S(O)2RZB, -N(RZA)C(O)ORZB, -N(RZA)C(O)N(RZA)2, -CN, e G1A; ou R1A e R2A em conjunto com o átomo de nitrogênio ao qual os mesmos são ligados formam um heterociclo de 4 a 6 membros, em que o heterociclo de 4 a 6 membros é opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em halogênio, alquila C1-C6, haloalquila C1-C6, - ORj, e N(Rj)2; em que

[00478] RZA, em cada ocorrência, é independentemente hidrogênio, haloalquila C1-C6, alquila C1-C6, G1A, ou -(alquilenila Ci-C6)-G1A; e

[00479] RZB, em cada ocorrência, é independentemente haloalquila C1-C6, alquila C1-C6, G1A, ou -(alquilenila C1-C6)-G1A;

[00480] R1B é hidrogênio, haloalquila C1-C6, ou alquila C1-C6;

[00481] R3 e R14 são, cada um, independentemente hidrogênio ou halogênio;

[00482] R4 é hidrogênio, haloalquila C1-C6, ou alquila C1-C6;

[00483] R5 é hidrogênio, -C(O)Ri, -C(O)OH, -C(O)N(Rh)2, haloalquila C1-C6, alquila C1-C6, ou G2A; em que a haloalquila C1-C6 e a alquila C1-C6 são, cada uma, opcionalmente substituídas por um ou dois substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em -ORh, -OC(O)N(Rh)2, -C(O)Rh, -C(O)ORh, -C(O)N(Rh)2, -N(Rh)2, -N(Rh)C(O)Ri, -N( Rh)S(O)2Ri, -N(Rh)C(O)O(Ri), -N(Rh)C(O)N(Rh)2, e G2A; ou

[00484] R4 e R5, em conjunto com o átomo de carbono ao qual os mesmos são ligados, formam uma cicloalquila C3-C6 ou um heterociclo de 4 a 6 membros; em que a cicloalquila C3-C6 e o heterociclo de 4 a 6 membros são, cada um, opcionalmente substituídos por 1, 2 ou 3 grupos Rp independentemente selecionados;

[00485] G2A, em cada ocorrência, é independentemente cicloalquila, cicloalquenila, heterociclo, arila ou heteroarila, cada um dos quais é independentemente substituído ou não substituído por 1, 2 ou 3 grupos Rq independentemente selecionados;

[00486] Rp e Rq, em cada ocorrência, são, cada um, independentemente alquila C1-C6, halogênio, haloalquila C1-C6, -CN, oxo, NO2, -ORh, -OC(O)Ri, -OC(O)N(Rh)2, -SRh, -S(O)2Rh, -S(O)2N(Rh)2, -C(O)Rh, -C(O)O Rh, -C(O)N(Rh)2, -N(Rh)2, -N(Rh)C(O)Ri, -N(Rh)S(O)2Ri, -N(Rh)C(O)O(Ri), -N(Rh)C(O) N(Rh)2, ou GA, em que a haloalquila C1-C6 e a alquila C1-C6 são, cada uma, opcionalmente substituídas por um ou dois substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em -ORh, -OC(O)Ri, -OC(O)N(Rh)2, -SRh, -S(O)2Rh, -S(O)2N(Rh)2, -C(O)Rh, -C(O)ORh , -C(O)N(Rh)2, -N(Rh)2, -N(Rh)C(O)Ri, -N(Rh)S(O)2Ri, -N(Rh)C(O)O(Ri), -N(Rh)C(O)N( Rh)2, -CN, e GA;

[00487] Rh, em cada ocorrência, é independentemente hidrogênio, haloalquila C1-C6, alquila C1-C6, ou GA, em que a haloalquila C1-C6 e a alquila C1-C6 são, cada uma, opcionalmente substituídas por um ou dois substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em -ORj, -OC(O)N(Rj)2, -SRj, -C(O)ORj, -C(O)N(Rj)2, -N(Rj)2, -CN, e GA;

[00488] Ri, em cada ocorrência, é independentemente haloalquila C1-C6, alquila C1-C6, ou GA, em que a haloalquila C1-C6 e a alquila C1-C6 são, cada uma, opcionalmente substituídas por um ou dois substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em -ORj, -OC(O)N(Rj)2, -SRj, -C(O)ORj, -C(O)N(Rj)2, -N(Rj)2, -CN, e GA;

[00489] R6 é hidrogênio, halogênio, haloalquila C1-C6, ou alquila C1-C6;

[00490] R7 é hidrogênio, halogênio, -ORj, -N(Rj)2, -N(Rj)C(O)Rk, haloalquila C1C6, alquila C1-C6, alquenila C2-C6, ou -(alquilenila C1-C6)-G3A;

[00491] R9, R10, e R13, são, cada um, independentemente hidrogênio ou halogênio;

[00492] G1A, G3A, e GA, em cada ocorrência, são, cada um, independentemente cicloalquila, cicloalquenila, heterociclo, arila ou heteroarila, cada um dos quais é independentemente substituído ou não substituído por 1, 2 ou 3 grupos Rs independentemente selecionados; em que

[00493] Rs, em cada ocorrência, é independentemente alquila C1-C6, alquenila C2-C6, alquinila C2-C6, halogênio, haloalquila C1-C6, -CN, oxo, NO2, -ORj, -OC(O)Rk, -OC(O)N(Rj)2, -SRj, -S(O)2Rj, -S(O)2N(Rj)2, -C(O)Rj, -C(O)ORj, -C(O)N(Rj)2, -N(Rj)2, -N(Rj)C(O)Rk, -N(Rj)S(O)2Rk, -N(Rj)C(O)O(Rk), -N(Rj)C(O)N(Rj)2, -(alquilenila Ci-C6)-ORj, -(alquilenila Ci-C6)-OC(O)Rk, -(alquilenila Ci- C6)-OC(O)N(Rj)2, -(alquilenila Ci-C6)-SRj, -(alquilenila Ci-C6)-S(O)2Rj, -(alquilenila Ci-C6)-S(O)2N(Rj)2, -(alquilenila Ci-C6)-C(O)Rj, -(alquilenila Ci- C6)-C(O)ORj, -(alquilenila Ci-C6)-C(O)N(Rj)2, -(alquilenila Ci-C6)-N(Rj)2, -(alquilenila Ci-C6)-N(Rj)C(O)Rk, -(alquilenila Ci-C6)-N(Rj)S(O)2Rk, -(alquilenila Ci- C6)-N(Rj)C(O)O(Rk), -(alquilenila Ci-C6)-N(Rj)C(O)N(Rj)2, ou -(alquilenila Ci-C6)-CN;

[00494] Rj, em cada ocorrência, é independentemente hidrogênio, alquila Ci- C6, ou haloalquila Ci-C6; e

[00495] Rk, em cada ocorrência, é independentemente alquila Ci-C6 ou haloalquila Ci-C6.

[00496] Em uma modalidade, a invenção se refere aos compostos da fórmula (I-d), em que R9, Ri0, e Ri3 são hidrogênio.

[00497] Em uma modalidade, a invenção se refere aos compostos da fórmula (I-d), em que Ri é hidrogênio, halogênio, haloalquila Ci-C6, alquila Ci-C6, -ORiA, ou -C(O)ORiB; em que RiA é haloalquila Ci-C3 ou alquila Ci-C3; e RiB é hidrogênio ou alquila Ci-C3.

[00498] Em uma modalidade, a invenção se refere aos compostos da fórmula (I-d), em que

[00499] R9, Ri0, e Ri3 são hidrogênio; e

[00500] Ri é hidrogênio, halogênio, haloalquila Ci-C6, alquila Ci-C6, -ORiA, ou -C(O)ORiB; em que RiA é haloalquila Ci-C3 ou alquila Ci-C3; e RiB é hidrogênio ou alquila Ci-C3.

[00501] Em uma modalidade, a invenção se refere aos compostos da fórmula (I-d), em que

[00502] R9, Ri0, e Ri3 são hidrogênio;

[00503] Ri é hidrogênio, halogênio, haloalquila Ci-C6, alquila Ci-C6, -ORiA, ou -C(O)ORiB; em que RiA é haloalquila Ci-C3 ou alquila Ci-C3; e RiB é hidrogênio ou alquila Ci-C3;

[00504] R4 é hidrogênio, haloalquila Ci-C6, ou alquila Ci-C6;

[00505] R5 é hidrogênio, haloalquila Ci-C6, ou alquila Ci-C6;

[00506] R6 é hidrogênio ou alquila C1-C3; e

[00507] R7 é hidrogênio ou alquila C1-C3.

[00508] Em algumas dessas modalidades, R4 é hidrogênio, CH2F, CHF2, CH3 ou CH2CH3; e R5 é hidrogênio, CH2F, CHF2, CH3 ou CH2CH3.

[00509] Em uma modalidade, a invenção se refere aos compostos da fórmula (I-d), em que

[00510] R9, R10, e R13 são hidrogênio;

[00511] R1 é hidrogênio, halogênio, haloalquila C1-C6, alquila C1-C6, -OR1A, ou -C(O)OR1B; em que R1A é haloalquila C1-C3 ou alquila C1-C3; e R1B é hidrogênio ou alquila C1-C3;

[00512] R4 é hidrogênio ou alquila C1-C3;

[00513] R5 é G2A em que G2A é fenila, cicloalquila C3-C6, heterociclo de 4 a 6 membros, ou heteroarila de 5 a 6 membros; cada um dos quais é opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 grupos Rq independentemente selecionados;

[00514] R6 é hidrogênio ou alquila C1-C3; e

[00515] R7 é hidrogênio ou alquila C1-C3.

[00516] Em uma modalidade, a invenção se refere aos compostos da fórmula (I-d), em que

[00517] R9, R10, e R13 são hidrogênio;

[00518] R1 é hidrogênio, halogênio, haloalquila C1-C6, alquila C1-C6, -OR1A, ou -C(O)OR1B; em que R1A é haloalquila C1-C3 ou alquila C1-C3; e R1B é hidrogênio ou alquila C1-C3;

[00519] R4 é hidrogênio ou alquila C1-C3;

[00520] R5 é G2A em que G2A é fenila que é opcionalmente substituída por 1, 2 ou 3 grupos Rq independentemente selecionados;

[00521] R6 é hidrogênio ou alquila C1-C3; e

[00522] R7 é hidrogênio ou alquila C1-C3.

[00523] Em uma modalidade, a invenção se refere aos compostos da fórmula (I-d), em que

[00524] R9, R10, e R13 são hidrogênio;

[00525] R1 é hidrogênio, halogênio, haloalquila C1-C6, alquila C1-C6, -OR1A, ou -C(O)OR1B; em que R1A é haloalquila C1-C3 ou alquila C1-C3; e R1B é hidrogênio ou alquila C1-C3;

[00526] R4 é hidrogênio ou alquila C1-C3;

[00527] R5 é G2A em que G2A é fenila que é opcionalmente substituída por 1, 2 ou 3 grupos Rq; em que cada Rq é independentemente

[00528] alquila C1-C6 em que a alquila C1-C6 é opcionalmente substituída por um -OH;

[00529] halogênio;

[00530] haloalquila C1-C6;

[00531] -ORh em que Rh é hidrogênio ou alquila C1-C3,

[00532] -C(O)Rh em que Rh é GA; em que GA é heterociclo de 4 a 6 membros;

[00533] -C(O)ORh em que Rh é hidrogênio ou alquila C1-C6,

[00534] -C(O)N(Rh)2, em que Rh em cada ocorrência, é independentemente hidrogênio, cicloalquila C3-C6, haloalquila C1-C6, ou alquila C1-C6; em que a haloalquila C1-C6 e a alquila C1-C6 são, cada uma, opcionalmente substituídas por 1 ou 2 grupos -OH; ou

[00535] -SO2Rh em que Rh é haloalquila C1-C6 ou alquila C1-C6;

[00536] R6 é hidrogênio ou alquila C1-C3; e

[00537] R7 é hidrogênio ou alquila C1-C3.

[00538] Em uma modalidade, a invenção se refere aos compostos da fórmula (I-d), em que

[00539] R9, R10, e R13 são hidrogênio;

[00540] R1 é hidrogênio, halogênio, haloalquila C1-C6, alquila C1-C6, -OR1A, ou -C(O)OR1B; em que R1A é haloalquila C1-C3 ou alquila C1-C3; e R1B é hidrogênio ou alquila C1-C3;

[00541] R4 é hidrogênio ou alquila C1-C3;

[00542] R5 é G2A em que G2A é fenila que é opcionalmente substituída por 1, 2 ou 3 grupos Rq; em que um dentre Rq é -C(O)ORh em que Rh é hidrogênio ou alquila C1-C6, ou um dentre Rq é -C(O)N(H)(Rh) em que Rh é ciclopentila, ou Rh é alquila C1C6 que é substituída por 1 ou 2 grupos -OH; e os outros grupos Rq opcionais são independentemente selecionados do grupo que consiste em alquila C1-C3, halogênio e haloalquila C1-C3;

[00543] R6 é hidrogênio ou alquila C1-C3; e

[00544] R7 é hidrogênio ou alquila C1-C3.

[00545] Em uma modalidade, a invenção se refere aos compostos da fórmula (I-d), em que

[00546] R9, R10, e R13 são hidrogênio;

[00547] R1 é hidrogênio, halogênio, haloalquila C1-C6, alquila C1-C6, -OR1A, ou -C(O)OR1B; em que R1A é haloalquila C1-C3 ou alquila C1-C3; e R1B é hidrogênio ou alquila C1-C3;

[00548] R4 é hidrogênio ou alquila C1-C3;

[00549] R5 é G2A em que G2A é fenila que é substituída por um Rq; em que Rq é -C(O)ORh em que Rh é hidrogênio ou alquila C1-C3;

[00550] R6 é hidrogênio ou alquila C1-C3; e

[00551] R7 é hidrogênio ou alquila C1-C3.

[00552] Em algumas dessas modalidades, Rh é hidrogênio. Em algumas dessas modalidades, Rh é alquila C1-C3.

[00553] Em uma modalidade, a invenção se refere aos compostos da fórmula (I-d), em que

[00554] R9, R10, e R13 são hidrogênio;

[00555] R1 é hidrogênio, halogênio, haloalquila C1-C6, alquila C1-C6, -OR1A, ou -C(O)OR1B; em que R1A é haloalquila C1-C3 ou alquila C1-C3; e R1B é hidrogênio ou alquila C1-C3;

[00556] R4 é hidrogênio ou alquila C1-C3;

[00557] R5 é G2A em que G2A é

[00558]em que Rh é hidrogênio ou alquila C1-C3;

[00559] R6 é hidrogênio ou alquila C1-C3; e

[00560] R7 é hidrogênio ou alquila C1-C3.

[00561] Em algumas dessas modalidades, Rh é hidrogênio. Em algumas dessas modalidades, Rh é alquila C1-C3.

[00562] Em uma modalidade, a invenção se refere aos compostos da fórmula (I-d), em que

[00563] R9, R10, e R13 são hidrogênio;

[00564] R1 é hidrogênio, halogênio, haloalquila C1-C6, alquila C1-C6, -OR1A, ou -C(O)OR1B; em que R1A é haloalquila C1-C3 ou alquila C1-C3; e R1B é hidrogênio ou alquila C1-C3;

[00565] R4 é hidrogênio ou alquila C1-C3;

[00566] R5 é G2A em que G2A é

[00567]em ; em que Rh é hidrogênio ou alquila C1-C3;

[00568] R6 é hidrogênio ou alquila C1-C3; e

[00569] R7 é hidrogênio ou alquila C1-C3.

[00570] Em algumas dessas modalidades, Rh é hidrogênio. Em algumas dessas modalidades, Rh é alquila C1-C3.

[00571] Em uma modalidade, a invenção se refere aos compostos da fórmula (I-d), em que

[00572] R9, R10, e R13 são hidrogênio;

[00573] R1 é hidrogênio, halogênio, haloalquila C1-C6, alquila C1-C6, -OR1A, ou -C(O)OR1B; em que R1A é haloalquila C1-C3 ou alquila C1-C3; e R1B é hidrogênio ou alquila C1-C3;

[00574] R4 é hidrogênio ou alquila C1-C3;

[00575] R5 é G2A em que G2A é

[00576] em que Rh é hidrogênio ou alquila C1-C3;

[00577] R6 é hidrogênioou alquila C1-C3; e

[00578] R7 é hidrogênio ou alquila C1-C3.

[00579] Em algumas dessas modalidades, Rh é hidrogênio. Em algumas dessas modalidades, Rh é alquila C1-C3.

[00580] Em uma modalidade, a invenção se refere aos compostos da fórmula (I-d), em que

[00581] R9, R10, e R13 são hidrogênio;

[00582] R1 é hidrogênio, halogênio, haloalquila C1-C6, alquila C1-C6, -OR1A, ou -C(O)OR1B; em que R1A é haloalquila C1-C3 ou alquila C1-C3; e R1B é hidrogênio ou alquila C1-C3;

[00583] R4 é hidrogênio ou alquila C1-C3;

[00584] R5 é G2A em que G2A é cicloalquila C3-C6 que é opcionalmente substituída por 1, 2 ou 3 grupos Rq; em que cada Rq é independentemente

[00585] alquila C1-C6, em que a alquila C1-C6 é opcionalmente substituída por um -OH;

[00586] halogênio;

[00587] haloalquila C1-C6;

[00588] -ORh em que Rh é hidrogênio ou alquila C1-C3,

[00589] -C(O)Rh em que Rh é GA; em que GA é heterociclo de 4 a 6 membros;

[00590] -C(O)ORh em que Rh é hidrogênio ou alquila C1-C6,

[00591] -C(O)N(Rh)2, em que Rh em cada ocorrência, é independentemente hidrogênio, cicloalquila C3-C6, haloalquila C1-C6, ou alquila C1-C6; em que a haloalquila C1-C6 e alquila C1-C6 são, cada uma, opcionalmente substituídas por 1 ou 2 grupos - OH; ou

[00592] -SO2Rh em que Rh é haloalquila C1-C6 ou alquila C1-C6;

[00593] R6 é hidrogênio ou alquila C1-C3; e

[00594] R7 é hidrogênio ou alquila C1-C3.

[00595] Em uma modalidade, a invenção se refere aos compostos da fórmula (I-d), em que

[00596] R9, R10, e R13 são hidrogênio;

[00597] R1 é hidrogênio, halogênio, haloalquila C1-C6, alquila C1-C6, -OR1A, ou -C(O)OR1B; em que R1A é haloalquila C1-C3 ou alquila C1-C3; e R1B é hidrogênio ou alquila C1-C3;

[00598] R4 é hidrogênio ou alquila C1-C3;

[00599] R5 é G2A em que G2A é ciclopropila ou ciclo-hexila, cada uma das quais é opcionalmente substituída por um Rq; em que Rq é

[00600] -ORh em que Rh é alquila C1-C3, ou

[00601] -C(O)ORh em que Rh é hidrogênio ou alquila C1-C6;

[00602] R6 é hidrogênio ou alquila C1-C3; e

[00603] R7 é hidrogênio ou alquila C1-C3.

[00604] Em uma modalidade, a invenção se refere aos compostos da fórmula (I-d), em que

[00605] R9, R10, e R13 são hidrogênio;

[00606] R1 é hidrogênio, halogênio, haloalquila C1-C6, alquila C1-C6, -OR1A, ou -C(O)OR1B; em que R1A é haloalquila C1-C3 ou alquila C1-C3; e R1B é hidrogênio ou alquila C1-C3;

[00607] R4 é hidrogênio ou alquila C1-C3;

[00608] R5 é G2A em que G2A é ciclo-hexila que é substituída por um Rq; em que Rq é -C(O)ORh em que Rh é hidrogênio ou alquila C1-C3,

[00609] R6 é hidrogênio ou alquila C1-C3; e

[00610] R7 é hidrogênio ou alquila C1-C3.

[00611] Em algumas dessas modalidades, Rq é -C(O)ORh em que Rh é hidrogênio. Em algumas dessas modalidades, Rq é -C(O)ORh em que Rh é alquila C1-C3.

[00612] Em uma modalidade, a invenção se refere aos compostos da fórmula (I-d), em que

[00613] R9, R10, e R13 são hidrogênio;

[00614] R1 é hidrogênio, halogênio, haloalquila C1-C6, alquila C1-C6, -OR1A, ou -C(O)OR1B; em que R1A é haloalquila C1-C3 ou alquila C1-C3; e R1B é hidrogênio ou alquila C1-C3;

[00615] R4 é hidrogênio ou alquila C1-C3;

[00616] R5 é G2A em que G2A é

[00617] em que Rh é hidrogênio ou alquila C1-C3.

[00618] R6 é hidrogênio ou alquila C1-C3; e

[00619] R7 é hidrogênio ou alquila C1-C3.

[00620] Em algumas dessas modalidades, Rh é hidrogênio. Em algumas dessas modalidades, Rh é alquila C1-C3.

[00621] Em uma modalidade, a invenção se refere aos compostos da fórmula (I-d), em que

[00622] R9, R10, e R13 são hidrogênio;

[00623] R1 é hidrogênio, halogênio, haloalquila C1-C6, alquila C1-C6, -OR1A, ou -C(O)OR1B; em que R1A é haloalquila C1-C3 ou alquila C1-C3; e R1B é hidrogênio ou alquila C1-C3;

[00624] R4 é hidrogênio ou alquila C1-C3;

[00625] R5 é G2A em que G2A é heterociclo de 4 a 6 membros que é opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 grupos Rq independentemente selecionados;

[00626] R6 é hidrogênio ou alquila C1-C3; e

[00627] R7 é hidrogênio ou alquila C1-C3.

[00628] Em algumas dessas modalidades, G2A é tetra-hidrofuranila ou azetidinila, cada uma das quais é opcionalmente substituída por 1, 2 ou 3 grupos Rq independentemente selecionados.

[00629] Em algumas dessas modalidades, G2A tetra-hidrofuranila ou azetidinila, cada uma das quais é opcionalmente substituída por 1, 2 ou 3 grupos Rq; em que cada Rq é independentemente

[00630] alquila C1-C6 em que a alquila C1-C6 é opcionalmente substituída por um -OH;

[00631] halogênio;

[00632] haloalquila C1-C6;

[00633] -ORh em que Rh é hidrogênio ou alquila C1-C3,

[00634] -C(O)Rh em que Rh é GA; em que GA é heterociclo de 4 a 6 membros;

[00635] -C(O)ORh em que Rh é hidrogênio ou alquila C1-C6,

[00636] -C(O)N(Rh)2, em que Rh em cada ocorrência, é independentemente hidrogênio, cicloalquila C3-C6, haloalquila C1-C6, ou alquila C1-C6; em que a haloalquila C1-C6 e alquila C1-C6 são, cada uma, opcionalmente substituídas por 1 ou 2 grupos - OH; ou

[00637] -SO2Rh em que Rh é haloalquila C1-C6 ou alquila C1-C6.

[00638] Em uma modalidade, a invenção se refere aos compostos da fórmula (I-d), em que

[00639] R9, R10, e R13 são hidrogênio;

[00640] R1 é hidrogênio, halogênio, haloalquila C1-C6, alquila C1-C6, -OR1A, ou -C(O)OR1B; em que R1A é haloalquila C1-C3 ou alquila C1-C3; e R1B é hidrogênio ou alquila C1-C3;

[00641] R4 é hidrogênio ou alquila C1-C3;

[00642] R5 é G2A em que G2A é heteroarila de 5 a 6 membros que é opcionalmente substituída por 1, 2 ou 3 grupos Rq independentemente selecionados;

[00643] R6 é hidrogênio ou alquila C1-C3; e

[00644] R7 é hidrogênio ou alquila C1-C3.

[00645] Em algumas dessas modalidades, G2A é piridinila que é opcionalmente substituída por 1, 2 ou 3 grupos Rq independentemente selecionados.

[00646] Em uma modalidade, a invenção se refere aos compostos da fórmula (I-d), em que

[00647] R9, R10, e R13 são hidrogênio;

[00648] R1 é hidrogênio, halogênio, haloalquila C1-C6, alquila C1-C6, -OR1A, ou -C(O)OR1B; em que R1A é haloalquila C1-C3 ou alquila C1-C3; e R1B é hidrogênio ou alquila C1-C3;

[00649] R4 e R5, em conjunto com o átomo de carbono ao qual os mesmos são ligados, formam uma cicloalquila C3-C6 ou um heterociclo de 4 a 6 membros; em que a cicloalquila C3-C6 e o heterociclo de 4 a 6 membros são, cada um, opcionalmente substituídos por 1, 2 ou 3 grupos Rp independentemente selecionados; e

[00650] R6 e R7 são, cada um, independentemente hidrogênio ou alquila C1-C3.

[00651] Em uma modalidade, a invenção se refere aos compostos da fórmula (I-d), em que

[00652] R9, R10, e R13 são hidrogênio;

[00653] R1 é hidrogênio, halogênio, haloalquila C1-C6, alquila C1-C6, -OR1A, ou -C(O)OR1B; em que R1A é haloalquila C1-C3 ou alquila C1-C3; e R1B é hidrogênio ou alquila C1-C3;

[00654] R4 e R5, em conjunto com o átomo de carbono ao qual os mesmos são ligados, formam uma cicloalquila C3-C6 que é opcionalmente substituída por 1 ou 2 grupos Rp; e

[00655] R6 e R7 são, cada um, independentemente hidrogênio ou alquila C1-C3.

[00656] Em algumas dessas modalidades, a cicloalquila C3-C6 formada é ciclobutila ou ciclopentila, cada uma das quais é opcionalmente substituída por 1 ou 2 grupos Rp. Em algumas dessas modalidades, a cicloalquila C3-C6 formada é ciclobutila não substituída ou ciclopentila não substituída.

[00657] Em algumas dessas modalidades, cada Rp é independentemente

[00658] alquila C1-C6, em que a alquila C1-C6 é opcionalmente substituída por 1 ou 2 grupos -OH;

[00659] -C(O)Rh em que Rh é alquila C1-C6;

[00660] -C(O)ORh em que Rh é hidrogênio, alquila C1-C6, ou -CH2-fenila; ou

[00661] -SO2Rh em que Rh é haloalquila C1-C6 ou alquila C1-C6.

[00662] Em uma modalidade, a invenção se refere aos compostos da fórmula (I-d), em que

[00663] R9, R10, e R13 são hidrogênio;

[00664] R1 é hidrogênio, halogênio, haloalquila C1-C6, alquila C1-C6, -OR1A, ou -C(O)OR1B; em que R1A é haloalquila C1-C3 ou alquila C1-C3; e R1B é hidrogênio ou alquila C1-C3;

[00665] R4 e R5, em conjunto com o átomo de carbono ao qual os mesmos são ligados, formam um heterociclo de 4 a 6 membros que é opcionalmente substituído por 1 ou 2 grupos Rp; e

[00666] R6 e R7 são, cada um, independentemente hidrogênio ou alquila C1-C3.

[00667] Em algumas dessas modalidades, o heterociclo de 4 a 6 membros formado é azetidinila, piperidinila, cada um dos quais é opcionalmente substituído por 1 ou 2 grupos Rp independentemente selecionados.

[00668] Em algumas dessas modalidades, cada Rp é independentemente

[00669] alquila C1-C6 em que a alquila C1-C6 é opcionalmente substituída por 1 ou 2 grupos -OH;

[00670] -C(O)Rh em que Rh é alquila C1-C6;

[00671] -C(O)ORh em que Rh é hidrogênio, alquila C1-C6, ou -CH2-fenila; ou

[00672] -SO2Rh em que Rh é haloalquila C1-C6 ou alquila C1-C6.

[00673] Em uma modalidade, a invenção se refere aos compostos da fórmula (I-d), em que

[00674] R9, R10, e R13 são hidrogênio;

[00675] R1 é hidrogênio, halogênio, haloalquila C1-C6, alquila C1-C6, -OR1A, ou -C(O)OR1B; em que R1A é haloalquila C1-C3 ou alquila C1-C3; e R1B é hidrogênio ou alquila C1-C3;

[00676] R4 hidrogênio ou alquila C1-C3; e

[00677] R5 é hidrogênio ou alquila C1-C3;

[00678] R6 é hidrogênio ou alquila C1-C3; e

[00679] R7 é -(alquilenila C1-C6)-G3A.

[00680] Em uma modalidade, a invenção se refere aos compostos da fórmula (I-d), em que

[00681] R9, R10, e R13 são hidrogênio;

[00682] R1 é hidrogênio, halogênio, haloalquila C1-C6, alquila C1-C6, -OR1A, ou -C(O)OR1B; em que R1A é haloalquila C1-C3 ou alquila C1-C3; e R1B é hidrogênio ou alquila C1-C3;

[00683] R4 hidrogênio ou alquila C1-C3; e

[00684] R5 é hidrogênio ou alquila C1-C3;

[00685] R6 é hidrogênio ou alquila C1-C3;

[00686] R7 é -(CH2)-G3A em que G3A é fenila que é opcionalmente substituída por 1, 2 ou 3 grupos Rs; e cada Rs é independentemente alquila C1-C3, halogênio, haloalquila C1-C3, ou -ORj em que Rj é hidrogênio ou alquila C1-C3.

[00687] Em algumas dessas modalidades, cada Rs é independentemente - ORj em que Rj é alquila C1-C3.

[00688] Em uma modalidade, a invenção se refere aos compostos da fórmula (I-e)

[00689] em que R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R9, R10, R13, e R14 são conforme descritos na fórmula (I-d).

[00690] Em uma modalidade, a invenção se refere aos compostos da fórmula (I-e), em que R9, R10, e R13 são hidrogênio.

[00691] Em uma modalidade, a invenção se refere aos compostos da fórmula (I-e), em que R1 é hidrogênio, halogênio, haloalquila C1-C6, alquila C1-C6, -OR1A, ou -C(O)OR1B; em que R1A é haloalquila C1-C3 ou alquila C1-C3; e R1B é hidrogênio ou alquila C1-C3.

[00692] Em uma modalidade, a invenção se refere aos compostos da fórmula (I-e), em que

[00693] R9, R10, e R13 são hidrogênio; e

[00694] R1 é hidrogênio, halogênio, haloalquila C1-C6, alquila C1-C6, -OR1A, ou -C(O)OR1B; em que R1A é haloalquila C1-C3 ou alquila C1-C3; e R1B é hidrogênio ou alquila C1-C3.

[00695] Em uma modalidade, a invenção se refere aos compostos da fórmula (I-e), em que

[00696] R9, R10, e R13 são hidrogênio;

[00697] R1 é hidrogênio, halogênio, haloalquila C1-C6, alquila C1-C6, -OR1A, ou -C(O)OR1B; em que R1A é haloalquila C1-C3 ou alquila C1-C3; e R1B é hidrogênio ou alquila C1-C3;

[00698] R4 é hidrogênio, haloalquila C1-C6, ou alquila C1-C6;

[00699] R5 é hidrogênio, haloalquila C1-C6, ou alquila C1-C6;

[00700] R6 é hidrogênio ou alquila C1-C3; e

[00701] R7 é hidrogênio ou alquila C1-C3.

[00702] Em algumas dessas modalidades, R4 é hidrogênio, CH2F, CHF2, CH3 ou CH2CH3; e R5 é hidrogênio, CH2F, CHF2, CH3 ou CH2CH3.

[00703] Em uma modalidade, a invenção se refere aos compostos da fórmula (I-e), em que

[00704] R9, R10, e R13 são hidrogênio;

[00705] R1 é hidrogênio, halogênio, haloalquila C1-C6, alquila C1-C6, -OR1A, ou -C(O)OR1B; em que R1A é haloalquila C1-C3 ou alquila C1-C3; e R1B é hidrogênio ou alquila C1-C3;

[00706] R4 é hidrogênio ou alquila C1-C3;

[00707] R5 é G2A em que G2A é fenila, cicloalquila C3-C6, heterociclo de 4 a 6 membros, ou heteroarila de 5 a 6 membros; cada G2A é opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 grupos Rq independentemente selecionados.

[00708] R6 é hidrogênio ou alquila C1-C3; e

[00709] R7 é hidrogênio ou alquila C1-C3.

[00710] Em uma modalidade, a invenção se refere aos compostos da fórmula (I-e), em que

[00711] R9, R10, e R13 são hidrogênio;

[00712] R1 é hidrogênio, halogênio, haloalquila C1-C6, alquila C1-C6, -OR1A, ou -C(O)OR1B; em que R1A é haloalquila C1-C3 ou alquila C1-C3; e R1B é hidrogênio ou alquila C1-C3;

[00713] R4 é hidrogênio ou alquila C1-C3;

[00714] R5 é G2A em que G2A é fenila opcionalmente substituída por 1, 2 ou 3 grupos Rq independentemente selecionados;

[00715] R6 é hidrogênio ou alquila C1-C3; e

[00716] R7 é hidrogênio ou alquila C1-C3.

[00717] Em uma modalidade, a invenção se refere aos compostos da fórmula (I-e), em que

[00718] R9, R10, e R13 são hidrogênio;

[00719] R1 é hidrogênio, halogênio, haloalquila C1-C6, alquila C1-C6, -OR1A, ou -C(O)OR1B; em que R1A é haloalquila C1-C3 ou alquila C1-C3; e R1B é hidrogênio ou alquila C1-C3;

[00720] R4 é hidrogênio ou alquila C1-C3;

[00721] R5 é G2A em que G2A é fenila que é opcionalmente substituída por 1, 2 ou 3 grupos Rq; em que cada Rq é independentemente

[00722] alquila C1-C6 em que a alquila C1-C6 é opcionalmente substituída por um -OH;

[00723] halogênio;

[00724] haloalquila C1-C6;

[00725] -ORh em que Rh é hidrogênio ou alquila C1-C3,

[00726] -C(O)Rh em que Rh é GA; em que GA é heterociclo de 4 a 6 membros;

[00727] -C(O)ORh em que Rh é hidrogênio ou alquila C1-C6,

[00728] -C(O)N(Rh)2, em que Rh em cada ocorrência, é independentemente hidrogênio, cicloalquila C3-C6, haloalquila C1-C6, ou alquila C1-C6; em que a haloalquila C1-C6 e alquila C1-C6 são, cada uma, opcionalmente substituídas por 1 ou 2 grupos - OH; ou

[00729] -SO2Rh em que Rh é haloalquila C1-C6 ou alquila C1-C6;

[00730] R6 é hidrogênio ou alquila C1-C3; e

[00731] R7 é hidrogênio ou alquila C1-C3.

[00732] Em uma modalidade, a invenção se refere aos compostos da fórmula (I-e), em que

[00733] R9, R10, e R13 são hidrogênio;

[00734] R1 é hidrogênio, halogênio, haloalquila C1-C6, alquila C1-C6, -OR1A, ou -C(O)OR1B; em que R1A é haloalquila C1-C3 ou alquila C1-C3; e R1B é hidrogênio ou alquila C1-C3;

[00735] R4 é hidrogênio ou alquila C1-C3;

[00736] R5 é G2A em que G2A é fenila que é opcionalmente substituída por 1, 2 ou 3 grupos Rq; em que um dentre Rq é -C(O)ORh, em que Rh é hidrogênio ou alquila C1-C6, ou um dentre Rq é -C(O)N(H)(Rh), em que Rh é ciclopentila, ou Rh é alquila C1-C6 que é substituída por 1 ou 2 grupos -OH; e os outros grupos Rq opcionais são independentemente selecionados do grupo que consiste em alquila C1-C3, halogênio, e haloalquila C1-C3;

[00737] R6 é hidrogênio ou alquila C1-C3; e

[00738] R7 é hidrogênio ou alquila C1-C3.

[00739] Em uma modalidade, a invenção se refere aos compostos da fórmula (I-e), em que

[00740] R9, R10, e R13 são hidrogênio;

[00741] R1 é hidrogênio, halogênio, haloalquila C1-C6, alquila C1-C6, -OR1A, ou -C(O)OR1B; em que R1A é haloalquila C1-C3 ou alquila C1-C3; e R1B é hidrogênio ou alquila C1-C3;

[00742] R4 é hidrogênio ou alquila C1-C3;

[00743] R5 é G2A em que G2A é fenila que é substituída por um Rq; em que Rq é -C(O)ORh, em que Rh é hidrogênio ou alquila C1-C3;

[00744] R6 é hidrogênio ou alquila C1-C3; e

[00745] R7 é hidrogênio ou alquila C1-C3.

[00746] Em algumas dessas modalidades, Rh é hidrogênio. Em algumas dessas modalidades, Rh é alquila C1-C3.

[00747] Em uma modalidade, a invenção se refere aos compostos da fórmula (I-e), em que

[00748] R9, R10, e R13 são hidrogênio;

[00749] R1 é hidrogênio, halogênio, haloalquila C1-C6, alquila C1-C6, -OR1A, ou -C(O)OR1B; em que R1A é haloalquila C1-C3 ou alquila C1-C3; e R1B é hidrogênio ou alquila C1-C3;

[00750] R4 é hidrogênio ou alquila C1-C3;

[00751] R5 é G2A em que G2A é alquila C1-C3;

[00752] em que Rh é hidrogênio ou alquila C1-C3;

[00753] R6 é hidrogênio ou alquila C1-C3; e

[00754] R7 é hidrogênio ou alquila C1-C3.

[00755] Em algumas dessas modalidades, Rh é hidrogênio. Em algumas dessas modalidades, Rh é alquila C1-C3.

[00756] Em uma modalidade, a invenção se refere aos compostos da fórmula (I-e), em que

[00757] R9, R10, e R13 são hidrogênio;

[00758] R1 é hidrogênio, halogênio, haloalquila C1-C6, alquila C1-C6, -OR1A, ou -C(O)OR1B; em que R1A é haloalquila C1-C3 ou alquila C1-C3; e R1B é hidrogênio ou alquila C1-C3;

[00759] R4 é hidrogênio ou alquila C1-C3;

[00760] R5 é G2A em que G2A é

[00761] em que Rh é hidrogênio ou alquila C1-C3;

[00762] R6 é hidrogênio ou alquila C1-C3; e

[00763] R7 é hidrogênio ou alquila C1-C3.

[00764] Em algumas dessas modalidades, Rh é hidrogênio. Em algumas dessas modalidades, Rh é alquila C1-C3.

[00765] Em uma modalidade, a invenção se refere aos compostos da fórmula (I-e), em que

[00766] R9, R10, e R13 são hidrogênio;

[00767] R1 é hidrogênio, halogênio, haloalquila C1-C6, alquila C1-C6, -OR1A, ou -C(O)OR1B; em que R1A é haloalquila C1-C3 ou alquila C1-C3; e R1B é hidrogênio ou alquila C1-C3;

[00768] R4 é hidrogênio ou alquila C1-C3;

[00769] R5 é G2A em que G2A é

[00770] em que Rh é hidrogênio ou alquila C1-C3;

[00771] R6 é hidrogênioou alquila C1-C3; e

[00772] R7 é hidrogênio ou alquila C1-C3.

[00773] Em algumas dessas modalidades, Rh é hidrogênio. Em algumas dessas modalidades, Rh é alquila C1-C3.

[00774] Em uma modalidade, a invenção se refere aos compostos da fórmula (I-e), em que

[00775] R9, R10, e R13 são hidrogênio;

[00776] R1 é hidrogênio, halogênio, haloalquila C1-C6, alquila C1-C6, -OR1A, ou -C(O)OR1B; em que R1A é haloalquila C1-C3 ou alquila C1-C3; e R1B é hidrogênio ou alquila C1-C3;

[00777] R4 é hidrogênio ou alquila C1-C3;

[00778] R5 é G2A em que G2A é cicloalquila C3-C6 que é opcionalmente substituída por 1, 2 ou 3 grupos Rq; em que cada Rq é independentemente

[00779] alquila C1-C6 em que a alquila C1-C6 é opcionalmente substituída por um -OH;

[00780] halogênio;

[00781] haloalquila C1-C6;

[00782] -ORh em que Rh é hidrogênio ou alquila C1-C3,

[00783] -C(O)Rh em que Rh é GA; em que GA é heterociclo de 4 a 6 membros;

[00784] -C(O)ORh em que Rh é hidrogênio ou alquila C1-C6,

[00785] -C(O)N(Rh)2, em que Rh em cada ocorrência, é independentemente hidrogênio, cicloalquila C3-C6, haloalquila C1-C6, ou alquila C1-C6; em que a haloalquila Ci-C6 e alquila C1-C6 são, cada uma, opcionalmente substituídas por 1 ou 2 grupos - OH; ou

[00786] -SO2Rh em que Rh é haloalquila C1-C6 ou alquila C1-C6;

[00787] R6 é hidrogênio ou alquila C1-C3; e

[00788] R7 é hidrogênio ou alquila C1-C3.

[00789] Em uma modalidade, a invenção se refere aos compostos da fórmula (I-e), em que

[00790] R9, R10, e R13 são hidrogênio;

[00791] R1 é hidrogênio, halogênio, haloalquila C1-C6, alquila C1-C6, -OR1A, ou -C(O)OR1B; em que R1A é haloalquila C1-C3 ou alquila C1-C3; e R1B é hidrogênio ou alquila C1-C3;

[00792] R4 é hidrogênio ou alquila C1-C3;

[00793] R5 é G2A em que G2A é ciclopropila ou ciclo-hexila, cada uma das quais é opcionalmente substituída por um Rq; em que Rq é -ORh em que Rh é alquila C1-C3, ou Rq é -C(O)ORh em que Rh é hidrogênio ou alquila C1-C6;

[00794] R6 é hidrogênio ou alquila C1-C3; e

[00795] R7 é hidrogênio ou alquila C1-C3.

[00796] Em uma modalidade, a invenção se refere aos compostos da fórmula (I-e), em que

[00797] R9, R10, e R13 são hidrogênio;

[00798] R1 é hidrogênio, halogênio, haloalquila C1-C6, alquila C1-C6, -OR1A, ou -C(O)OR1B; em que R1A é haloalquila C1-C3 ou alquila C1-C3; e R1B é hidrogênio ou alquila C1-C3;

[00799] R4 é hidrogênio ou alquila C1-C3;

[00800] R5 é G2A em que G2A é ciclo-hexila que é substituída por um Rq; em que Rq é -C(O)ORh em que Rh é hidrogênio ou alquila C1-C3,

[00801] R6 é hidrogênio ou alquila C1-C3; e

[00802] R7 é hidrogênio ou alquila C1-C3.

[00803] Em algumas dessas modalidades, Rh é hidrogênio. Em algumas dessas modalidades, Rh é alquila C1-C3.

[00804] Em uma modalidade, a invenção se refere aos compostos da fórmula (I-e), em que

[00805] R9, R10, e R13 são hidrogênio;

[00806] R1 é hidrogênio, halogênio, haloalquila C1-C6, alquila C1-C6, -OR1A, ou -C(O)OR1B; em que R1A é haloalquila C1-C3 ou alquila C1-C3; e R1B é hidrogênio ou alquila C1-C3;

[00807] R4 é hidrogênio ou alquila C1-C3;

[00808] R5 é G2A em que G2A é

[00809] em que Rh é hidrogênio ou alquila C1-C3.

[00810] R6 é hidrogênio ou alquila C1-C3; e

[00811] R7 é hidrogênio ou alquila C1-C3.

[00812] Em algumas dessas modalidades, Rh é hidrogênio. Em algumas dessas modalidades, Rh é alquila C1-C3.

[00813] Em uma modalidade, a invenção se refere aos compostos da fórmula (I-e), em que

[00814] R9, R10, e R13 são hidrogênio;

[00815] R1 é hidrogênio, halogênio, haloalquila C1-C6, alquila C1-C6, -OR1A, ou -C(O)OR1B; em que R1A é haloalquila C1-C3 ou alquila C1-C3; e R1B é hidrogênio ou alquila C1-C3;

[00816] R4 é hidrogênio ou alquila C1-C3;

[00817] R5 é G2A em que G2A é heterociclo de 4 a 6 membros opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 grupos Rq independentemente selecionados;

[00818] R6 é hidrogênio ou alquila C1-C3; e

[00819] R7 é hidrogênio ou alquila C1-C3.

[00820] Em algumas dessas modalidades, G2A é tetra-hidrofuranila ou azetidinila, cada uma das quais é opcionalmente substituída por 1, 2 ou 3 grupos Rq independentemente selecionados.

[00821] Em algumas dessas modalidades, G2A é tetra-hidrofuranila ou azetidinila, cada uma das quais é opcionalmente substituída por 1, 2 ou 3 grupos Rq; em que cada Rq é independentemente

[00822] alquila C1-C6 em que a alquila C1-C6 é opcionalmente substituída por um -OH;

[00823] halogênio;

[00824] haloalquila C1-C6;

[00825] -ORh em que Rh é hidrogênio ou alquila C1-C3,

[00826] -C(O)Rh em que Rh é GA; em que GA é heterociclo de 4 a 6 membros;

[00827] -C(O)ORh em que Rh é hidrogênio ou alquila C1-C6,

[00828] -C(O)N(Rh)2, em que Rh em cada ocorrência, é independentemente hidrogênio, cicloalquila C3-C6, haloalquila C1-C6, ou alquila C1-C6; em que a haloalquila C1-C6 e alquila C1-C6 são, cada uma, opcionalmente substituídas por 1 ou 2 grupos - OH; ou

[00829] -SO2Rh em que Rh é haloalquila C1-C6 ou alquila C1-C6.

[00830] Em uma modalidade, a invenção se refere aos compostos da fórmula (I-e), em que

[00831] R9, R10, e R13 são hidrogênio;

[00832] R1 é hidrogênio, halogênio, haloalquila C1-C6, alquila C1-C6, -OR1A, ou -C(O)OR1B; em que R1A é haloalquila C1-C3 ou alquila C1-C3; e R1B é hidrogênio ou alquila C1-C3;

[00833] R4 é hidrogênio ou alquila C1-C3;

[00834] R5 é G2A em que G2A é heteroarila de 5 a 6 membros opcionalmente substituída por 1, 2 ou 3 grupos Rq independentemente selecionados;

[00835] R6 é hidrogênio ou alquila C1-C3; e

[00836] R7 é hidrogênio ou alquila C1-C3.

[00837] Em algumas dessas modalidades, G2A é piridinila opcionalmente substituída por 1, 2 ou 3 grupos Rq independentemente selecionados.

[00838] Em uma modalidade, a invenção se refere aos compostos da fórmula (I-e), em que

[00839] R9, R10, e R13 são hidrogênio;

[00840] R1 é hidrogênio, halogênio, haloalquila C1-C6, alquila C1-C6, -OR1A, ou -C(O)OR1B; em que R1A é haloalquila C1-C3 ou alquila C1-C3; e R1B é hidrogênio ou alquila C1-C3;

[00841] R4 e R5, em conjunto com o átomo de carbono ao qual os mesmos são ligados, formam uma cicloalquila C3-C6 ou um heterociclo de 4 a 6 membros; em que a cicloalquila C3-C6 e o heterociclo de 4 a 6 membros são, cada um, opcionalmente substituídos por 1, 2 ou 3 grupos Rp independentemente selecionados; e

[00842] R6 e R7 são, cada um, independentemente hidrogênio ou alquila C1-C3.

[00843] Em uma modalidade, a invenção se refere aos compostos da fórmula (I-e), em que

[00844] R9, R10, e R13 são hidrogênio;

[00845] R1 é hidrogênio, halogênio, haloalquila C1-C6, alquila C1-C6, -OR1A, ou -C(O)OR1B; em que R1A é haloalquila C1-C3 ou alquila C1-C3; e R1B é hidrogênio ou alquila C1-C3;

[00846] R4 e R5, em conjunto com o átomo de carbono ao qual os mesmos são ligados, formam uma cicloalquila C3-C6 que é opcionalmente substituída por 1 ou 2 grupos Rp; e

[00847] R6 e R7 são, cada um, independentemente hidrogênio ou alquila C1-C3.

[00848] Em algumas dessas modalidades, a cicloalquila C3-C6 formada é ciclobutila ou ciclopentila, cada uma das quais é opcionalmente substituída por 1 ou 2 grupos Rp. Em algumas dessas modalidades, a cicloalquila C3-C6 formada é ciclobutila não substituída ou ciclopentila não substituída.

[00849] Em algumas dessas modalidades, cada Rp é independentemente

[00850] alquila C1-C6, em que a alquila C1-C6 é opcionalmente substituída por 1 ou 2 grupos -OH;

[00851] -C(O)Rh em que Rh é alquila C1-C6;

[00852] -C(O)ORh em que Rh é hidrogênio, alquila C1-C6, ou -CH2-fenil; ou

[00853] -SO2Rh em que Rh é haloalquila C1-C6 ou alquila C1-C6.

[00854] Em uma modalidade, a invenção se refere aos compostos da fórmula (I-e), em que

[00855] R9, R10, e R13 são hidrogênio;

[00856] R1 é hidrogênio, halogênio, haloalquila C1-C6, alquila C1-C6, -OR1A, ou -C(O)OR1B; em que R1A é haloalquila C1-C3 ou alquila C1-C3; e R1B é hidrogênio ou alquila C1-C3;

[00857] R4 e R5, em conjunto com o átomo de carbono ao qual os mesmos são ligados, formam um heterociclo de 4 a 6 membros que é opcionalmente substituído por 1 ou 2 grupos Rp; e

[00858] R6 e R7 são, cada um, independentemente hidrogênio ou alquila C1-C3.

[00859] Em algumas dessas modalidades, o heterociclo de 4 a 6 membros formado é azetidinila ou piperidinila, cada um dos quais é opcionalmente substituído por 1 ou 2 grupos Rp.

[00860] Em algumas dessas modalidades, cada Rp é independentemente

[00861] alquila C1-C6 em que a alquila C1-C6 é opcionalmente substituída por 1 ou 2 grupos -OH;

[00862] -C(O)Rh em que Rh é alquila C1-C6;

[00863] -C(O)ORh em que Rh é hidrogênio, alquila C1-C6, ou -CH2-fenil; ou

[00864] -SO2Rh em que Rh é haloalquila C1-C6 ou alquila C1-C6.

[00865] Em uma modalidade, a invenção se refere aos compostos da fórmula (I-e), em que

[00866] R9, R10, e R13 são hidrogênio;

[00867] R1 é hidrogênio, halogênio, haloalquila C1-C6, alquila C1-C6, -OR1A, ou -C(O)OR1B; em que R1A é haloalquila C1-C3 ou alquila C1-C3; e R1B é hidrogênio ou alquila C1-C3;

[00868] R4 hidrogênio ou alquila C1-C3; e

[00869] R5 é hidrogênio ou alquila C1-C3;

[00870] R6 é hidrogênio ou alquila C1-C3; e

[00871] R7 é -(alquilenila C1-C6)-G3A.

[00872] Em uma modalidade, a invenção se refere aos compostos da fórmula (I-e), em que

[00873] R9, R10, e R13 são hidrogênio;

[00874] R1 é hidrogênio, halogênio, haloalquila C1-C6, alquila C1-C6, -OR1A, ou -C(O)OR1B; em que R1A é haloalquila C1-C3 ou alquila C1-C3; e R1B é hidrogênio ou alquila C1-C3;

[00875] R4 hidrogênio ou alquila C1-C3; e

[00876] R5 é hidrogênio ou alquila C1-C3;

[00877] R6 é hidrogênio ou alquila C1-C3; e

[00878] R7 é -(CH2)-G3A em que G3A é fenila que é opcionalmente substituída por 1, 2 ou 3 grupos Rs; e cada Rs é independentemente alquila C1-C3, halogênio, haloalquila C1-C3, ou -ORj em que Rj é hidrogênio ou alquila C1-C3.

[00879] Em algumas dessas modalidades, cada Rs é independentemente - ORj em que Rj é alquila C1-C3.

[00880] Uma modalidade se refere aos compostos da fórmula (I-f)

[00881] em que R1, R3, R4, R5, R6, R7, R9, R10, R13, e R14 são conforme descritos na fórmula (I-d).

[00882] Em uma modalidade, a invenção se refere aos compostos da fórmula (I-f), em que R9, R10, e R13 são hidrogênio.

[00883] Em uma modalidade, a invenção se refere aos compostos da fórmula (I-f), em que R1 é hidrogênio, halogênio, haloalquila C1-C6, alquila C1-C6, -OR1A, ou -C(O)OR1B; em que R1A é haloalquila C1-C3 ou alquila C1-C3; e R1B é hidrogênio ou alquila C1-C3.

[00884] Em uma modalidade, a invenção se refere aos compostos da fórmula (I-f), em que

[00885] R9, R10, e R13 são hidrogênio; e

[00886] R1 é hidrogênio, halogênio, haloalquila C1-C6, alquila C1-C6, -OR1A, ou -C(O)OR1B; em que R1A é haloalquila C1-C3 ou alquila C1-C3; e R1B é hidrogênio ou alquila C1-C3.

[00887] Em uma modalidade, a invenção se refere aos compostos da fórmula (I-f), em que

[00888] R9, R10, e R13 são hidrogênio;

[00889] R1 é hidrogênio, halogênio, haloalquila C1-C6, alquila C1-C6, -OR1A, ou -C(O)OR1B; em que R1A é haloalquila C1-C3 ou alquila C1-C3; e R1B é hidrogênio ou alquila C1-C3;

[00890] R4 é hidrogênio, haloalquila C1-C6, ou alquila C1-C6;

[00891] R5 é hidrogênio, haloalquila C1-C6, ou alquila C1-C6;

[00892] R6 é hidrogênio ou alquila C1-C3; e

[00893] R7 é hidrogênio ou alquila C1-C3.

[00894] Em algumas dessas modalidades, R4 é hidrogênio, CH2F, CHF2, CH3 ou CH2CH3; e R5 é hidrogênio, CH2F, CHF2, CH3 ou CH2CH3.

[00895] Em uma modalidade, a invenção se refere aos compostos da fórmula (I-f), em que

[00896] R9, R10, e R13 são hidrogênio;

[00897] R1 é hidrogênio, halogênio, haloalquila C1-C6, alquila C1-C6, -OR1A, ou -C(O)OR1B; em que R1A é haloalquila C1-C3 ou alquila C1-C3; e R1B é hidrogênio ou alquila C1-C3;

[00898] R4 é hidrogênio ou alquila C1-C3;

[00899] R5 é G2A em que G2A é fenila, cicloalquila C3-C6, heterociclo de 4 a 6 membros, ou heteroarila de 5 a 6 membros; cada um dos quais é opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 grupos Rq independentemente selecionados;

[00900] R6 é hidrogênio ou alquila C1-C3; e

[00901] R7 é hidrogênio ou alquila C1-C3.

[00902] Em uma modalidade, a invenção se refere aos compostos da fórmula (I-f), em que

[00903] R9, R10, e R13 são hidrogênio;

[00904] R1 é hidrogênio, halogênio, haloalquila C1-C6, alquila C1-C6, -OR1A, ou -C(O)OR1B; em que R1A é haloalquila C1-C3 ou alquila C1-C3; e R1B é hidrogênio ou alquila C1-C3;

[00905] R4 é hidrogênio ou alquila C1-C3;

[00906] R5 é G2A em que G2A é fenila que é opcionalmente substituída por 1, 2 ou 3 grupos Rq independentemente selecionados;

[00907] R6 é hidrogênio ou alquila C1-C3; e

[00908] R7 é hidrogênio ou alquila C1-C3.

[00909] Em uma modalidade, a invenção se refere aos compostos da fórmula (I-f), em que

[00910] R9, R10, e R13 são hidrogênio;

[00911] R1 é hidrogênio, halogênio, haloalquila C1-C6, alquila C1-C6, -OR1A, ou -C(O)OR1B; em que R1A é haloalquila C1-C3 ou alquila C1-C3; e R1B é hidrogênio ou alquila C1-C3;

[00912] R4 é hidrogênio ou alquila C1-C3;

[00913] R5 é G2A em que G2A é fenila que é opcionalmente substituída por 1, 2 ou 3 grupos Rq; em que cada Rq é independentemente

[00914] alquila C1-C6 em que a alquila C1-C6 é opcionalmente substituída por um -OH;

[00915] halogênio;

[00916] haloalquila C1-C6;

[00917] -ORh em que Rh é hidrogênio ou alquila C1-C3,

[00918] -C(O)Rh em que Rh é GA; em que GA é heterociclo de 4 a 6 membros;

[00919] -C(O)ORh em que Rh é hidrogênio ou alquila C1-C6,

[00920] -C(O)N(Rh)2, em que Rh em cada ocorrência, é independentemente hidrogênio, cicloalquila C3-C6, haloalquila C1-C6, ou alquila C1-C6; em que a haloalquila C1-C6 e alquila C1-C6 são, cada uma, opcionalmente substituídas por 1 ou 2 grupos - OH; ou

[00921] -SO2Rh em que Rh é haloalquila C1-C6 ou alquila C1-C6;

[00922] R6 é hidrogênio ou alquila C1-C3; e

[00923] R7 é hidrogênio ou alquila C1-C3.

[00924] Em uma modalidade, a invenção se refere aos compostos da fórmula (I-f), em que

[00925] R9, R10, e R13 são hidrogênio;

[00926] R1 é hidrogênio, halogênio, haloalquila C1-C6, alquila C1-C6, -OR1A, ou -C(O)OR1B; em que R1A é haloalquila C1-C3 ou alquila C1-C3; e R1B é hidrogênio ou alquila C1-C3;

[00927] R4 é hidrogênio ou alquila C1-C3;

[00928] R5 é G2A em que G2A é fenila que é opcionalmente substituída por 1, 2 ou 3 grupos Rq; em que um dentre Rq é -C(O)ORh em que Rh é hidrogênio ou alquila C1-C6, ou um dentre Rq é -C(O)N(H)(Rh) em que Rh é ciclopentila, ou Rh é alquila C1C6 que é substituída por 1 ou 2 grupos -OH; e os outros grupos Rq opcionais are independentemente selecionados do grupo que consiste em alquila C1-C3, halogênio, e haloalquila C1-C3 ;

[00929] R6 é hidrogênio ou alquila C1-C3; e

[00930] R7 é hidrogênio ou alquila C1-C3.

[00931] Em uma modalidade, a invenção se refere aos compostos da fórmula (I-f), em que

[00932] R9, R10, e R13 são hidrogênio;

[00933] R1 é hidrogênio, halogênio, haloalquila C1-C6, alquila C1-C6, -OR1A, ou -C(O)OR1B; em que R1A é haloalquila C1-C3 ou alquila C1-C3; e R1B é hidrogênio ou alquila C1-C3;

[00934] R4 é hidrogênio ou alquila C1-C3;

[00935] R5 é G2A em que G2A é fenila que é substituída por um Rq; em que Rq é -C(O)ORh em que Rh é hidrogênio ou alquila C1-C3;

[00936] R6 é hidrogênio ou alquila C1-C3; e

[00937] R7 é hidrogênio ou alquila C1-C3.

[00938] Em algumas dessas modalidades, Rh é hidrogênio. Em algumas dessas modalidades, Rh é alquila C1-C3.

[00939] Em uma modalidade, a invenção se refere aos compostos da fórmula (I-f), em que

[00940] R9, R10, e R13 são hidrogênio;

[00941] R1 é hidrogênio, halogênio, haloalquila C1-C6, alquila C1-C6, -OR1A, ou -C(O)OR1B; em que R1A é haloalquila C1-C3 ou alquila C1-C3; e R1B é hidrogênio ou alquila C1-C3;

[00942] R4 é hidrogênio ou alquila C1-C3;

[00943] R5 é G2A em que G2A é

[00944]em que Rh é hidrogênio ou alquila C1-C3;

[00945] R6 é hidrogênio ou alquila C1-C3; e

[00946] R7 é hidrogênio ou alquila C1-C3.

[00947] Em algumas dessas modalidades, Rh é hidrogênio. Em algumas dessas modalidades, Rh é alquila C1-C3.

[00948] Em uma modalidade, a invenção se refere aos compostos da fórmula (I-f), em que

[00949] R9, R10, e R13 são hidrogênio;

[00950] R1 é hidrogênio, halogênio, haloalquila C1-C6, alquila C1-C6, -OR1A, ou -C(O)OR1B; em que R1A é haloalquila C1-C3 ou alquila C1-C3; e R1B é hidrogênio ou alquila C1-C3;

[00951] R4 é hidrogênio ou alquila C1-C3;

[00952] R5 é G2A em que G2A é

[00953]em ; em que Rh é hidrogênio ou alquila C1-C3;

[00954] R6 é hidrogênio ou alquila C1-C3; e

[00955] R7 é hidrogênio ou alquila C1-C3.

[00956] Em algumas dessas modalidades, Rh é hidrogênio. Em algumas dessas modalidades, Rh é alquila C1-C3.

[00957] Em uma modalidade, a invenção se refere aos compostos da fórmula (I-f), em que

[00958] R9, R10, e R13 são hidrogênio;

[00959] R1 é hidrogênio, halogênio, haloalquila C1-C6, alquila C1-C6, -OR1A, ou -C(O)OR1B; em que R1A é haloalquila C1-C3 ou alquila C1-C3; e R1B é hidrogênio ou alquila C1-C3;

[00960] R4 é hidrogênio ou alquila C1-C3;

[00961] R5 é G2A em que G2A é

[00962] em que Rh é hidrogênio ou alquila C1-C3;

[00963] R6 é hidrogênioou alquila C1-C3; e

[00964] R7 é hidrogênio ou alquila C1-C3.

[00965] Em algumas dessas modalidades, Rh é hidrogênio. Em algumas dessas modalidades, Rh é alquila C1-C3.

[00966] Em uma modalidade, a invenção se refere aos compostos da fórmula (I-f), em que

[00967] R9, R10, e R13 são hidrogênio;

[00968] R1 é hidrogênio, halogênio, haloalquila C1-C6, alquila C1-C6, -OR1A, ou -C(O)OR1B; em que R1A é haloalquila C1-C3 ou alquila C1-C3; e R1B é hidrogênio ou alquila C1-C3;

[00969] R4 é hidrogênio ou alquila C1-C3;

[00970] R5 é G2A em que G2A é cicloalquila C3-C6 que é opcionalmente substituída por 1, 2 ou 3 grupos Rq; em que cada Rq é independentemente

[00971] alquila C1-C6 em que a alquila C1-C6 é opcionalmente substituída por um -OH;

[00972] halogênio;

[00973] haloalquila C1-C6;

[00974] -ORh em que Rh é hidrogênio ou alquila C1-C3,

[00975] -C(O)Rh em que Rh é GA; em que GA é heterociclo de 4 a 6 membros;

[00976] -C(O)ORh em que Rh é hidrogênio ou alquila C1-C6,

[00977] -C(O)N(Rh)2, em que Rh em cada ocorrência, é independentemente hidrogênio, cicloalquila C3-C6, haloalquila C1-C6, ou alquila C1-C6; em que a haloalquila C1-C6 e alquila C1-C6 são, cada uma, opcionalmente substituídas por 1 ou 2 grupos - OH; ou

[00978] -SO2Rh em que Rh é haloalquila C1-C6 ou alquila C1-C6;

[00979] R6 é hidrogênio ou alquila C1-C3; e

[00980] R7 é hidrogênio ou alquila C1-C3.

[00981] Em uma modalidade, a invenção se refere aos compostos da fórmula (I-f), em que

[00982] R9, R10, e R13 são hidrogênio;

[00983] R1 é hidrogênio, halogênio, haloalquila C1-C6, alquila C1-C6, -OR1A, ou -C(O)OR1B; em que R1A é haloalquila C1-C3 ou alquila C1-C3; e R1B é hidrogênio ou alquila C1-C3;

[00984] R4 é hidrogênio ou alquila C1-C3;

[00985] R5 é G2A em que G2A é ciclopropila ou ciclo-hexila, cada uma das quais é opcionalmente substituída por um Rq; em que Rq é ORh em que Rh é alquila C1-C3, ou Rq é -C(O)ORh em que Rh é hidrogênio ou alquila C1-C6;

[00986] R6 é hidrogênio ou alquila C1-C3; e

[00987] R7 é hidrogênio ou alquila C1-C3.

[00988] Em uma modalidade, a invenção se refere aos compostos da fórmula (I-f), em que

[00989] R9, R10, e R13 são hidrogênio;

[00990] R1 é hidrogênio, halogênio, haloalquila C1-C6, alquila C1-C6, -OR1A, ou -C(O)OR1B; em que R1A é haloalquila C1-C3 ou alquila C1-C3; e R1B é hidrogênio ou alquila C1-C3;

[00991] R4 é hidrogênio ou alquila C1-C3;

[00992] R5 é G2A em que G2A é ciclo-hexila que é substituída por um Rq; em que Rq é -C(O)ORh em que Rh é hidrogênio ou alquila C1-C3,

[00993] R6 é hidrogênio ou alquila C1-C3; e

[00994] R7 é hidrogênio ou alquila C1-C3.

[00995] Em uma modalidade, a invenção se refere aos compostos da fórmula (I-f), em que

[00996] R9, R10, e R13 são hidrogênio;

[00997] R1 é hidrogênio, halogênio, haloalquila C1-C6, alquila C1-C6, -OR1A, ou -C(O)OR1B; em que R1A é haloalquila C1-C3 ou alquila C1-C3; e R1B é hidrogênio ou alquila C1-C3;

[00998] R4 é hidrogênio ou alquila C1-C3;

[00999] R5 é G2A em que G2A é

[001000] em que Rh é hidrogênio ou alquila C1-C3.

[001001] R6 é hidrogênio ou alquila C1-C3; e

[001002] R7 é hidrogênio ou alquila C1-C3.

[001003] Em algumas dessas modalidades, Rh é hidrogênio. Em algumas dessas modalidades, Rh é alquila C1-C3.

[001004] Em uma modalidade, a invenção se refere aos compostos da fórmula (I-f), em que

[001005] R9, R10, e R13 são hidrogênio;

[001006] R1 é hidrogênio, halogênio, haloalquila C1-C6, alquila C1 C6, -OR1A, ou -C(O)OR1B; em que R1A é haloalquila C1-C3 ou alquila C1-C3; e R1B é hidrogênio ou alquila C1-C3;

[001007] R4 é hidrogênio ou alquila C1-C3;

[001008] R5 é G2A em que G2A é heterociclo de 4 a 6 membros que é opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 grupos Rq independentemente selecionados;

[001009] R6 é hidrogênio ou alquila C1-C3; e

[001010] R7 é hidrogênio ou alquila C1-C3.

[001011] Em algumas dessas modalidades, G2A é tetra-hidrofuranila ou azetidinila; cada uma das quais é opcionalmente substituída por 1, 2 ou 3 grupos Rq independentemente selecionados.

[001012] Em algumas dessas modalidades, G2A tetra-hidrofuranila ou azetidinila, cada uma das quais é opcionalmente substituída por 1, 2 ou 3 grupos Rq; em que cada Rq é independentemente

[001013] alquila C1-C6 em que a alquila C1-C6 é opcionalmente substituída por um -OH;

[001014] halogênio;

[001015] haloalquila C1-C6;

[001016] -ORh em que Rh é hidrogênio ou alquila C1-C3,

[001017] -C(O)Rh em que Rh é GA; em que GA é heterociclo de 4 a 6 membros;

[001018] -C(O)ORh em que Rh é hidrogênio ou alquila C1-C6,

[001019] -C(O)N(Rh)2, em que Rh em cada ocorrência, é independentemente hidrogênio, cicloalquila C3-C6, haloalquila C1-C6, ou alquila C1-C6; em que a haloalquila C1-C6 e alquila C1-C6 são, cada uma, opcionalmente substituídas por 1 ou 2 grupos -OH; ou

[001020] -SO2Rh em que Rh é haloalquila C1-C6 ou alquila C1-C6.

[001021] Em uma modalidade, a invenção se refere aos compostos da fórmula (I-f), em que

[001022] R9, R10, e R13 são hidrogênio;

[001023] R1 é hidrogênio, halogênio, haloalquila C1-C6, alquila C1C6, -OR1A, ou -C(O)OR1B; em que R1A é haloalquila C1-C3 ou alquila C1-C3; e R1B é hidrogênio ou alquila C1-C3;

[001024] R4 é hidrogênio ou alquila C1-C3;

[001025] R5 é G2A em que G2A é heteroarila de 5 a 6 membros que é opcionalmente substituída por 1, 2 ou 3 grupos Rq independentemente selecionados;

[001026] R6 é hidrogênio ou alquila C1-C3; e

[001027] R7 é hidrogênio ou alquila C1-C3.

[001028] Em algumas dessas modalidades, G2A é piridinila que é opcionalmente substituída por 1, 2 ou 3 grupos Rq independentemente selecionados.

[001029] Em uma modalidade, a invenção se refere aos compostos da fórmula (I-f), em que

[001030] R9, R10, e R13 são hidrogênio;

[001031] R1 é hidrogênio, halogênio, haloalquila C1-C6, alquila C1C6, -OR1A, ou -C(O)OR1B; em que R1A é haloalquila C1-C3 ou alquila C1-C3; e R1B é hidrogênio ou alquila C1-C3;

[001032] R4 e R5, em conjunto com o átomo de carbono ao qual os mesmos são ligados, formam uma cicloalquila C3-C6 ou um heterociclo de 4 a 6 membros; em que a cicloalquila C3-C6 e o heterociclo de 4 a 6 membros são, cada um, opcionalmente substituídos por 1, 2 ou 3 grupos Rp independentemente selecionados; e

[001033] R6 e R7 são, cada um, independentemente hidrogênio ou alquila C1-C3.

[001034] Em uma modalidade, a invenção se refere aos compostos da fórmula (I-f), em que

[001035] R9, R10, e R13 são hidrogênio;

[001036] R1 é hidrogênio, halogênio, haloalquila C1-C6, alquila C1C6, -OR1A, ou -C(O)OR1B; em que R1A é haloalquila C1-C3 ou alquila C1-C3; e R1B é hidrogênio ou alquila C1-C3;

[001037] R4 e R5, em conjunto com o átomo de carbono ao qual os mesmos são ligados, formam uma cicloalquila C3-C6 que é opcionalmente substituída por 1 ou 2 grupos Rp; e

[001038] R6 e R7 são, cada um, independentemente hidrogênio ou alquila C1-C3.

[001039] Em algumas dessas modalidades, a cicloalquila C3-C6 formada é ciclobutila ou ciclopentila, cada uma das quais é opcionalmente substituída por 1 ou 2 grupos Rp. Em algumas dessas modalidades, a cicloalquila C3-C6 formada é ciclobutila não substituída ou ciclopentila não substituída.

[001040] Em algumas dessas modalidades, cada Rp é independentemente

[001041] alquila C1-C6 em que a alquila C1-C6 é opcionalmente substituída por 1 ou 2 grupos -OH;

[001042] -C(O)Rh em que Rh é alquila C1-C6;

[001043] -C(O)ORh em que Rh é hidrogênio, alquila Ci-Ce, ou -CH2-fenil; ou

[001044] -SO2Rh em que Rh é haloalquila C1-C6 ou alquila C1-C6.

[001045] Em uma modalidade, a invenção se refere aos compostos da fórmula (I-f), em que

[001046] R9, R10, e R13 são hidrogênio;

[001047] R1 é hidrogênio, halogênio, haloalquila C1-C6, alquila C1C6, -OR1A, ou -C(O)OR1B; em que R1A é haloalquila C1-C3 ou alquila C1-C3; e R1B é hidrogênio ou alquila C1-C3;

[001048] R4 e R5, em conjunto com o átomo de carbono ao qual os mesmos são ligados, formam um heterociclo de 4 a 6 membros que é opcionalmente substituído por 1 ou 2 grupos Rp independentemente selecionados; e

[001049] R6 e R7 são, cada um, independentemente hidrogênio ou alquila C1-C3.

[001050] Em algumas dessas modalidades, o heterociclo de 4 a 6 membros formado é azetidinila ou piperidinila, cada um dos quais é opcionalmente substituído por 1 ou 2 grupos Rp.

[001051] Em algumas dessas modalidades, cada Rp é independentemente

[001052] alquila C1-C6 em que a alquila C1-C6 é opcionalmente substituída por 1 ou 2 grupos -OH;

[001053] -C(O)Rh em que Rh é alquila C1-C6;

[001054] -C(O)ORh em que Rh é hidrogênio, alquila Ci-Ce, ou -CH2-fenil; ou

[001055] -SO2Rh em que Rh é haloalquila C1-C6 ou alquila C1-C6.

[001056] Em uma modalidade, a invenção se refere aos compostos da fórmula (I-f), em que

[001057] R9, R10, e R13 são hidrogênio;

[001058] R1 é hidrogênio, halogênio, haloalquila C1-C6, alquila C1C6, -OR1A, ou -C(O)OR1B; em que R1A é haloalquila C1-C3 ou alquila C1-C3; e R1B é hidrogênio ou alquila C1-C3;

[001059] R4 hidrogênio ou alquila C1-C3; e

[001060] R5 é hidrogênio ou alquila C1-C3;

[001061] R6 é hidrogênio ou alquila C1-C3; e

[001062] R7 é -(alquilenila C1-C6)-G3A.

[001063] Em uma modalidade, a invenção se refere aos compostos da fórmula (I-f), em que

[001064] R9, R10, e R13 são hidrogênio;

[001065] R1 é hidrogênio, halogênio, haloalquila C1-C6, alquila C1C6, -OR1A, ou -C(O)OR1B; em que R1A é haloalquila C1-C3 ou alquila C1-C3; e R1B é hidrogênio ou alquila C1-C3;

[001066] R4 hidrogênio ou alquila C1-C3; e

[001067] R5 é hidrogênio ou alquila C1-C3;

[001068] R6 é hidrogênio ou alquila C1-C3;

[001069] R7 é -(CH2)-G3A em que G3A é fenila que é opcionalmente substituída por 1, 2 ou 3 Rs group; e cada Rs é independentemente alquila C1-C3, halogênio, haloalquila C1-C3, ou -ORj em que Rj é hidrogênio ou alquila C1-C3.

[001070] Em algumas dessas modalidades, cada Rs é independentemente -ORj em que Rj é alquila C1-C3.

[001071] Uma modalidade se refere aos compostos da fórmula (I-g)

[001072] em que R1, R2, R4, R5, R6, R7, R9, R10, R13, e R14 são conforme descritos na fórmula (I-d).

[001073] Em uma modalidade, a invenção se refere aos compostos da fórmula (I-g), em que R9, R10, e R13 são hidrogênio.

[001074] Em uma modalidade, a invenção se refere aos compostos da fórmula (I-g), em que R1 é hidrogênio, halogênio, haloalquila C1-C6, alquila C1C6, -OR1A, ou -C(O)OR1B; em que R1A é haloalquila C1-C3 ou alquila C1-C3; e R1B é hidrogênio ou alquila C1-C3.

[001075] Em uma modalidade, a invenção se refere aos compostos da fórmula (I-g), em que

[001076] R9, R10, e R13 são hidrogênio; e

[001077] R1 é hidrogênio, halogênio, haloalquila C1-C6, alquila C1C6, -OR1A, ou -C(O)OR1B; em que R1A é haloalquila C1-C3 ou alquila C1-C3; e R1B é hidrogênio ou alquila C1-C3.

[001078] Em uma modalidade, a invenção se refere aos compostos da fórmula (I-g), em que

[001079] R9, R10, e R13 são hidrogênio;

[001080] R1 é hidrogênio, halogênio, haloalquila C1-C6, alquila C1C6, -OR1A, ou -C(O)OR1B; em que R1A é haloalquila C1-C3 ou alquila C1-C3; e R1B é hidrogênio ou alquila C1-C3;

[001081] R4 é hidrogênio, haloalquila C1-C6, ou alquila C1-C6;

[001082] R5 é hidrogênio, haloalquila C1-C6, ou alquila C1-C6;

[001083] R6 é hidrogênio ou alquila C1-C3; e

[001084] R7 é hidrogênio ou alquila C1-C3.

[001085] Em algumas dessas modalidades, R4 é hidrogênio, CH2F, CHF2, CH3 ou CH2CH3; e R5 é hidrogênio, CH2F, CHF2, CH3 ou CH2CH3.

[001086] Em uma modalidade, a invenção se refere aos compostos da fórmula (I-g), em que

[001087] R9, R10, e R13 são hidrogênio;

[001088] R1 é hidrogênio, halogênio, haloalquila C1-C6, alquila C1C6, -OR1A, ou -C(O)OR1B; em que R1A é haloalquila C1-C3 ou alquila C1-C3; e R1B é hidrogênio ou alquila C1-C3;

[001089] R4 é hidrogênio ou alquila C1-C3;

[001090] R5 é G2A em que G2A é fenila, cicloalquila C3-C6, heterociclo de 4 a 6 membros, ou heteroarila de 5 a 6 membros; cada um dos quais é opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 grupos Rq independentemente selecionados

[001091] R6 é hidrogênio ou alquila C1-C3; e

[001092] R7 é hidrogênio ou alquila C1-C3.

[001093] Em uma modalidade, a invenção se refere aos compostos da fórmula (I-g), em que

[001094] R9, R10, e R13 são hidrogênio;

[001095] R1 é hidrogênio, halogênio, haloalquila C1-C6, alquila C1C6, -OR1A, ou -C(O)OR1B; em que R1A é haloalquila C1-C3 ou alquila C1-C3; e R1B é hidrogênio ou alquila C1-C3;

[001096] R4 é hidrogênio ou alquila C1-C3;

[001097] R5 é G2A em que G2A é fenila que é opcionalmente substituída por 1, 2 ou 3 grupos Rq independentemente selecionados;

[001098] R6 é hidrogênio ou alquila C1-C3; e

[001099] R7 é hidrogênio ou alquila C1-C3.

[001100] Em uma modalidade, a invenção se refere aos compostos da fórmula (I-g), em que

[001101] R9, R10, e R13 são hidrogênio;

[001102] R1 é hidrogênio, halogênio, haloalquila C1-C6, alquila C1C6, -OR1A, ou -C(O)OR1B; em que R1A é haloalquila C1-C3 ou alquila C1-C3; e R1B é hidrogênio ou alquila C1-C3;

[001103] R4 é hidrogênio ou alquila C1-C3;

[001104] R5 é G2A em que G2A é fenila que é opcionalmente substituída por 1, 2 ou 3 grupos Rq; em que cada Rq é independentemente

[001105] alquila C1-C6 em que a alquila C1-C6 é opcionalmente substituída por um -OH;

[001106] halogênio;

[001107] haloalquila C1-C6;

[001108] -ORh em que Rh é hidrogênio ou alquila C1-C3,

[001109] -C(O)Rh em que Rh é GA; em que GA é heterociclo de 4 a 6 membros;

[001110] -C(O)ORh em que Rh é hidrogênio ou alquila C1-C6,

[001111] -C(O)N(Rh)2, em que Rh em cada ocorrência, é independentemente hidrogênio, cicloalquila C3-C6, haloalquila C1-C6, ou alquila C1-C6; em que a haloalquila C1-C6 e alquila C1-C6 são, cada uma, opcionalmente substituídas por 1 ou 2 grupos -OH; ou

[001112] -SO2Rh em que Rh é haloalquila C1-C6 ou alquila C1-C6;

[001113] R6 é hidrogênio ou alquila C1-C3; e

[001114] R7 é hidrogênio ou alquila C1-C3.

[001115] Em uma modalidade, a invenção se refere aos compostos da fórmula (I-g), em que

[001116] R9, R10, e R13 são hidrogênio;

[001117] R1 é hidrogênio, halogênio, haloalquila C1-C6, alquila C1C6, -OR1A, ou -C(O)OR1B; em que R1A é haloalquila C1-C3 ou alquila C1-C3; e R1B é hidrogênio ou alquila C1-C3;

[001118] R4 é hidrogênio ou alquila C1-C3;

[001119] R5 é G2A em que G2A é fenila que é opcionalmente substituída por 1, 2 ou 3 grupos Rq em que um dentre Rq é -C(O)ORh em que Rh é hidrogênio ou alquila C1-C6, ou um dentre Rq é -C(O)N(H)(Rh) em que Rh é ciclopentila, ou Rh é alquila C1-C6 que é substituída por 1 ou 2 grupos -OH; e os outros grupos Rq opcionais are independentemente selecionados do grupo que consiste em alquila C1-C3, halogênio, e haloalquila C1-C3;

[001120] R6 é hidrogênio ou alquila C1-C3; e

[001121] R7 é hidrogênio ou alquila C1-C3.

[001122] Em uma modalidade, a invenção se refere aos compostos da fórmula (I-g), em que

[001123] R9, R10, e R13 são hidrogênio;

[001124] R1 é hidrogênio, halogênio, haloalquila C1-C6, alquila C1C6, -OR1A, ou -C(O)OR1B; em que R1A é haloalquila C1-C3 ou alquila C1-C3; e R1B é hidrogênio ou alquila C1-C3;

[001125] R4 é hidrogênio ou alquila C1-C3;

[001126] R5 é G2A em que G2A é fenila que é substituída por um Rq; em que Rq é -C(O)ORh em que Rh é hidrogênio ou alquila C1-C3;

[001127] R6 é hidrogênio ou alquila C1-C3; e

[001128] R7 é hidrogênio ou alquila C1-C3.

[001129] Em algumas dessas modalidades, Rh é hidrogênio. Em algumas dessas modalidades, Rh é alquila C1-C3.

[001130] Em uma modalidade, a invenção se refere aos compostos da fórmula (I-g), em que

[001131] R9, R10, e R13 são hidrogênio;

[001132] R1 é hidrogênio, halogênio, haloalquila C1-C6, alquila C1C6, -OR1A, ou -C(O)OR1B; em que R1A é haloalquila C1-C3 ou alquila C1-C3; e R1B é hidrogênio ou alquila C1-C3;

[001133] R4 é hidrogênio ou alquila C1-C3;

[001134] R5 é G2A em que G2A é

[001135]em que Rh é hidrogênio ou alquila C1-C3;

[001136] R6 é hidrogênio ou alquila C1-C3; e

[001137] R7 é hidrogênio ou alquila C1-C3.

[001138] Em algumas dessas modalidades, Rh é hidrogênio. Em algumas dessas modalidades, Rh é alquila C1-C3.

[001139] Em uma modalidade, a invenção se refere aos compostos da fórmula (I-g), em que

[001140] R9, R10, e R13 são hidrogênio;

[001141] R1 é hidrogênio, halogênio, haloalquila C1-C6, alquila C1- C6, -OR1A, ou -C(O)OR1B; em que R1A é haloalquila C1-C3 ou alquila C1-C3; e R1B é hidrogênio ou alquila C1-C3;

[001142] R4 é hidrogênio ou alquila C1-C3;

[001143] R5 é G2A em que G2A é yiYx^1/C00Rh

[001144] em que Rh é hidrogênio ou alquila C1-C3;

[001145] R6 é hidrogênio ou alquila C1-C3; e

[001146] R7 é hidrogênio ou alquila C1-C3.

[001147] Em algumas dessas modalidades, Rh é hidrogênio. Em algumas dessas modalidades, Rh é alquila C1-C3.

[001148] Em uma modalidade, a invenção se refere aos compostos da fórmula (I-g), em que

[001149] R9, R10, e R13 são hidrogênio;

[001150] R1 é hidrogênio, halogênio, haloalquila C1-C6, alquila C1- C6, -OR1A, ou -C(O)OR1B; em que R1A é haloalquila C1-C3 ou alquila C1-C3; e R1B é hidrogênio ou alquila C1-C3;

[001151] R4 é hidrogênio ou alquila C1-C3;

[001152] R5 é G2A em que G2A é

[001153] em que Rh é hidrogênio ou alquila C1-C3;

[001154] R6 é hidrogênioou alquila C1-C3; e

[001155] R7 é hidrogênio ou alquila C1-C3.

[001156] Em algumas dessas modalidades, Rh é hidrogênio. Em algumas dessas modalidades, Rh é alquila C1-C3.

[001157] Em uma modalidade, a invenção se refere aos compostos da fórmula (I-g), em que

[001158] R9, R10, e R13 são hidrogênio;

[001159] R1 é hidrogênio, halogênio, haloalquila C1-C6, alquila C1C6, -OR1A, ou -C(O)OR1B; em que R1A é haloalquila C1-C3 ou alquila C1-C3; e R1B é hidrogênio ou alquila C1-C3;

[001160] R4 é hidrogênio ou alquila C1-C3;

[001161] R5 é G2A em que G2A é cicloalquila C3-C6 que é opcionalmente substituída por 1, 2 ou 3 grupos Rq; em que cada Rq é independentemente

[001162] alquila C1-C6 em que a alquila C1-C6 é opcionalmente substituída por um -OH;

[001163] halogênio;

[001164] haloalquila C1-C6;

[001165] -ORh em que Rh é hidrogênio ou alquila C1-C3,

[001166] -C(O)Rh em que Rh é GA; em que GA é heterociclo de 4 a 6 membros;

[001167] -C(O)ORh em que Rh é hidrogênio ou alquila C1-C6,

[001168] -C(O)N(Rh)2, em que Rh em cada ocorrência, é independentemente hidrogênio, cicloalquila C3-C6, haloalquila C1-C6, ou alquila C1-C6; em que a haloalquila C1-C6 e alquila C1-C6 são, cada uma, opcionalmente substituídas por 1 ou 2 grupos -OH; ou

[001169] -SO2Rh em que Rh é haloalquila C1-C6 ou alquila C1-C6;

[001170] R6 é hidrogênio ou alquila C1-C3; e

[001171] R7 é hidrogênio ou alquila C1-C3.

[001172] Em uma modalidade, a invenção se refere aos compostos da fórmula (I-g), em que

[001173] R9, R10, e R13 são hidrogênio;

[001174] R1 é hidrogênio, halogênio, haloalquila C1-C6, alquila C1 C6, -OR1A, ou -C(O)OR1B; em que R1A é haloalquila C1-C3 ou alquila C1-C3; e R1B é hidrogênio ou alquila C1-C3;

[001175] R4 é hidrogênio ou alquila C1-C3;

[001176] R5 é G2A em que G2A é ciclopropila ou ciclo-hexila, cada uma das quais é opcionalmente substituída por um Rq; em que Rq é -ORh em que Rh é alquila C1-C3, ou Rq é -C(O)ORh em que Rh é hidrogênio ou alquila C1-C6;

[001177] R6 é hidrogênio ou alquila C1-C3; e

[001178] R7 é hidrogênio ou alquila C1-C3.

[001179] Em uma modalidade, a invenção se refere aos compostos da fórmula (I-g), em que

[001180] R9, R10, e R13 são hidrogênio;

[001181] R1 é hidrogênio, halogênio, haloalquila C1-C6, alquila C1 C6, -OR1A, ou -C(O)OR1B; em que R1A é haloalquila C1-C3 ou alquila C1-C3; e R1B é hidrogênio ou alquila C1-C3;

[001182] R4 é hidrogênio ou alquila C1-C3;

[001183] R5 é G2A em que G2A é ciclo-hexila que é substituída por um Rq; em que Rq é -C(O)ORh em que Rh é hidrogênio ou alquila C1-C3,

[001184] R6 é hidrogênio ou alquila C1-C3; e

[001185] R7 é hidrogênio ou alquila C1-C3.

[001186] Em uma modalidade, a invenção se refere aos compostos da fórmula (I-g), em que

[001187] R9, R10, e R13 são hidrogênio;

[001188] R1 é hidrogênio, halogênio, haloalquila C1-C6, alquila C1- C6, -OR1A, ou -C(O)OR1B; em que R1A é haloalquila C1-C3 ou alquila C1-C3; e R1B é hidrogênio ou alquila C1-C3;

[001189] R4 é hidrogênio ou alquila C1-C3;

[001190] R5 é G2A em que G2A é

[001191] em que Rh é hidrogênio ou alquila C1-C3.

[001192] R6 é hidrogênio ou alquila C1-C3; e

[001193] R7 é hidrogênio ou alquila C1-C3.

[001194] Em algumas dessas modalidades, Rh é hidrogênio. Em algumas dessas modalidades, Rh é alquila C1-C3.

[001195] Em uma modalidade, a invenção se refere aos compostos da fórmula (I-g), em que

[001196] R9, R10, e R13 são hidrogênio;

[001197] R1 é hidrogênio, halogênio, haloalquila C1-C6, alquila C1- C6, -OR1A, ou -C(O)OR1B; em que R1A é haloalquila C1-C3 ou alquila C1-C3; e R1B é hidrogênio ou alquila C1-C3;

[001198] R4 é hidrogênio ou alquila C1-C3;

[001199] R5 é G2A em que G2A é heterociclo de 4 a 6 membros opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 grupos Rq independentemente selecionados;

[001200] R6 é hidrogênio ou alquila C1-C3; e

[001201] R7 é hidrogênio ou alquila C1-C3.

[001202] Em algumas dessas modalidades, G2A é tetra-hidrofuranila ou azetidinila, cada uma das quais é opcionalmente substituída por 1, 2 ou 3 grupos Rq independentemente selecionados.

[001203] Em algumas dessas modalidades, G2A tetra-hidrofuranila ou azetidinila, cada uma das quais é opcionalmente substituída por 1, 2 ou 3 grupos Rq; em que cada Rq é independentemente

[001204] alquila C1-C6 em que a alquila C1-C6 é opcionalmente substituída por um -OH;

[001205] halogênio;

[001206] haloalquila C1-C6;

[001207] -ORh em que Rh é hidrogênio ou alquila C1-C3,

[001208] -C(O)Rh em que Rh é GA; em que GA é heterociclo de 4 a 6 membros ;

[001209] -C(O)ORh em que Rh é hidrogênio ou alquila C1-C6,

[001210] -C(O)N(Rh)2, em que Rh em cada ocorrência, é independentemente hidrogênio, cicloalquila C3-C6, haloalquila C1-C6, ou alquila C1-C6; em que a haloalquila C1-C6 e alquila C1-C6 são, cada uma, opcionalmente substituídas por 1 ou 2 grupos -OH; ou

[001211] -SO2Rh em que Rh é haloalquila C1-C6 ou alquila C1-C6.

[001212] Em uma modalidade, a invenção se refere aos compostos da fórmula (I-g), em que

[001213] R9, R10, e R13 são hidrogênio;

[001214] R1 é hidrogênio, halogênio, haloalquila C1-C6, alquila C1C6, -OR1A, ou -C(O)OR1B; em que R1A é haloalquila C1-C3 ou alquila C1-C3; e R1B é hidrogênio ou alquila C1-C3;

[001215] R4 é hidrogênio ou alquila C1-C3;

[001216] R5 é G2A em que G2A é heteroarila de 5 a 6 membros opcionalmente substituída por 1, 2 ou 3 grupos Rq independentemente selecionados;

[001217] R6 é hidrogênio ou alquila C1-C3; e

[001218] R7 é hidrogênio ou alquila C1-C3.

[001219] Em algumas dessas modalidades, G2A é piridinila opcionalmente substituída por 1, 2 ou 3 grupos Rq independentemente selecionados.

[001220] Em uma modalidade, a invenção se refere aos compostos da fórmula (I-g), em que

[001221] R9, R10, e R13 são hidrogênio;

[001222] R1 é hidrogênio, halogênio, haloalquila C1-C6, alquila C1C6, -OR1A, ou -C(O)OR1B; em que R1A é haloalquila C1-C3 ou alquila C1-C3; e R1B é hidrogênio ou alquila C1-C3;

[001223] R4 e R5, em conjunto com o átomo de carbono ao qual os mesmos são ligados, formam uma cicloalquila C3-C6 ou um heterociclo de 4 a 6 membros; em que a cicloalquila C3-C6 e o heterociclo de 4 a 6 membros são, cada um, opcionalmente substituídos por 1, 2 ou 3 grupos Rp independentemente selecionados; e

[001224] R6 e R7 são, cada um, independentemente hidrogênio ou alquila C1-C3.

[001225] Em uma modalidade, a invenção se refere aos compostos da fórmula (I-g), em que

[001226] R9, R10, e R13 são hidrogênio;

[001227] R1 é hidrogênio, halogênio, haloalquila C1-C6, alquila C1C6, -OR1A, ou -C(O)OR1B; em que R1A é haloalquila C1-C3 ou alquila C1-C3; e R1B é hidrogênio ou alquila C1-C3;

[001228] R4 e R5, em conjunto com o átomo de carbono ao qual os mesmos são ligados, formam uma cicloalquila C3-C6 que é opcionalmente substituída por 1 ou 2 grupos Rp; e

[001229] R6 e R7 são, cada um, independentemente hidrogênio ou alquila C1-C3.

[001230] Em algumas dessas modalidades, a cicloalquila C3-C6 formada é ciclobutila ou ciclopentila, cada uma das quais é opcionalmente substituída por 1 ou 2 grupos Rp. Em algumas dessas modalidades, a cicloalquila C3-C6 formada é ciclobutila não substituída ou ciclopentila não substituída.

[001231] Em algumas dessas modalidades, cada Rp é independentemente

[001232] alquila C1-C6 em que a alquila C1-C6 é opcionalmente substituída por 1 ou 2 grupos -OH;

[001233] -C(O)Rh em que Rh é alquila C1-C6;

[001234] -C(O)ORh em que Rh é hidrogênio, alquila Ci-Cβ, ou -CH2-fenil; ou

[001235] -SO2Rh em que Rh é haloalquila C1-C6 ou alquila C1-C6.

[001236] Em uma modalidade, a invenção se refere aos compostos da fórmula (I-g), em que

[001237] R9, R10, e R13 são hidrogênio;

[001238] R1 é hidrogênio, halogênio, haloalquila C1-C6, alquila C1C6, -OR1A, ou -C(O)OR1B; em que R1A é haloalquila C1-C3 ou alquila C1-C3; e R1B é hidrogênio ou alquila C1-C3;

[001239] R4 e R5, em conjunto com o átomo de carbono ao qual os mesmos são ligados, formam um heterociclo de 4 a 6 membros que é opcionalmente substituído por 1 ou 2 grupos Rp; e

[001240] R6 e R7 são, cada um, independentemente hidrogênio ou alquila C1-C3.

[001241] Em algumas dessas modalidades, o heterociclo de 4 a 6 membros formado é azetidinila ou piperidinila, cada um dos quais é opcionalmente substituído por 1 ou 2 grupos Rp.

[001242] Em algumas dessas modalidades, cada Rp é independentemente

[001243] alquila C1-C6 em que a alquila C1-C6 é opcionalmente substituída por 1 ou 2 grupos -OH;

[001244] -C(O)Rh em que Rh é alquila C1-C6;

[001245] -C(O)ORh em que Rh é hidrogênio, alquila Ci-Ce, ou -CH2-fenil; ou

[001246] -SO2Rh em que Rh é haloalquila C1-C6 ou alquila C1-C6.

[001247] Em uma modalidade, a invenção se refere aos compostos da fórmula (I-g), em que

[001248] R9, R10, e R13 são hidrogênio;

[001249] R1 é hidrogênio, halogênio, haloalquila C1-C6, alquila C1C6, -OR1A, ou -C(O)OR1B; em que R1A é haloalquila C1-C3 ou alquila C1-C3; e R1B é hidrogênio ou alquila C1-C3;

[001250] R4 hidrogênio ou alquila C1-C3; e

[001251] R5 é hidrogênio ou alquila C1-C3;

[001252] R6 é hidrogênio ou alquila C1-C3; e

[001253] R7 é -(alquilenila C1-C6)-G3A.

[001254] Em uma modalidade, a invenção se refere aos compostos da fórmula (I-g), em que

[001255] R9, R10, e R13 são hidrogênio;

[001256] R1 é hidrogênio, halogênio, haloalquila C1-C6, alquila C1C6, -OR1A, ou -C(O)OR1B; em que R1A é haloalquila C1-C3 ou alquila C1-C3; e R1B é hidrogênio ou alquila C1-C3;

[001257] R4 hidrogênio ou alquila C1-C3; e

[001258] R5 é hidrogênio ou alquila C1-C3;

[001259] R6 é hidrogênio ou alquila C1-C3; e

[001260] R7 é -(CH2)-G3A em que G3A é fenila que é opcionalmente substituída por 1, 2 ou 3 grupos Rs; em que cada Rs é independentemente alquila C1 C3, halogênio, haloalquila C1-C3, ou -ORj, em que Rj é hidrogênio ou alquila C1-C3.

[001261] Em algumas dessas modalidades, cada Rs é independentemente -ORj, em que Rj é alquila C1-C3.

[001262] Os compostos descritos no presente documento podem conter um ou mais átomos assimetricamente substituídos e, desse modo, podem existir como estereoisômeros individuais (incluindo enantiômeros e diastereômeros) ou misturas dos mesmos. Por exemplo, determinadas modalidades se referem a compostos da fórmula (I-h)

[001263] em que

[001264] R1 é hidrogênio, halogênio, haloalquila C1-C6, alquila C1- C6, -OR1A, ou -C(O)OR1B; em que R1A é haloalquila C1-C3 ou alquila C1-C3;

[001265] R2 é hidrogênio, halogênio, haloalquila C1-C6, alquila C1- C6, -OR1A, ou -C(O)OR1B; em que R1A é hidrogênio, haloalquila C1-C3, ou alquila C1- C3; em que a alquila C1-C3 é opcionalmente substituída por um substituinte selecionado do grupo que consiste em -ORZA, -C(O)OH, e G1A; em que G1A é fenila que é opcionalmente substituída por 1, 2 ou 3 Rs grupos em que cada Rs é independentemente alquila C1-C3, haloalquila C1-C3, halogênio, ou -OCH3; e RZA é haloalquila C1-C3 ou alquila C1-C3;

[001266] R1B é hidrogênio ou alquila C1-C3;

[001267] R3 e R14 são, cada um, independentemente hidrogênio ou halogênio;

[001268] R4 é hidrogênio, haloalquila C1-C3, ou alquila C1-C3;

[001269] R5 é G2A;

[001270] G2A é cicloalquila C3-C6, heterociclo de 4 a 6 membros, fenila, ou heteroarila de 5 a 6 membros, cada um dos quais é independentemente substituído ou não substituído por 1, 2 ou 3 grupos Rq independentemente selecionados;

[001271] Rq, em cada ocorrência, é independentemente alquila C1-C6, halogênio, haloalquila C1-C6, -CN, oxo, NO2, -ORh, -OC(O)Ri, -OC(O)N(Rh)2, -SRh, -S(O)2Rh, -S(O)2N(Rh)2, -C(O)Rh, -C(O)O Rh, -C(O)N(Rh)2, -N(Rh)2, -N(Rh)C(O)Ri, -N(Rh)S(O)2Ri, -N(Rh)C(O)O(Ri), -N(Rh)C(O) N(Rh)2, ou GA, em que a haloalquila C1-C6 e a alquila C1-C6 são, cada uma, opcionalmente substituídas por um ou dois substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em -ORh, -OC(O)Ri, -OC(O)N(Rh)2, -SRh, -S(O)2Rh, -S(O)2N(Rh)2, -C(O)Rh, -C(O)ORh , -C(O)N(Rh)2, -N(Rh)2, -N(Rh)C(O)Ri, -N(Rh)S(O)2Ri, -N(Rh)C(O)O(Ri), -N(Rh)C(O)N( Rh)2, -CN, e GA;

[001272] Rh, em cada ocorrência, é independentemente hidrogênio, haloalquila C1-C6, alquila C1-C6, ou GA, em que a haloalquila C1-C6 e a alquila C1-C6 são, cada uma, opcionalmente substituídas por um ou dois substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em -ORj, -OC(O)N(Rj)2, -SRj, -C(O)ORj, -C(O)N(Rj)2, -N(Rj)2, -CN, e GA;

[001273] Ri, em cada ocorrência, é independentemente haloalquila C1-C6, alquila C1-C6, ou GA, em que a haloalquila C1-C6 e a alquila C1-C6 são, cada uma, opcionalmente substituídas por um ou dois substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em -ORj, -OC(O)N(Rj)2, -SRj, -C(O)ORj, -C(O)N(Rj)2, -N(Rj)2, -CN, e GA;

[001274] R6 é hidrogênio ou alquila C1-C3;

[001275] R7 é hidrogênio ou alquila C1-C3;

[001276] R9, R10, e R13, são, cada um, independentemente hidrogênio ou halogênio;

[001277] GA, em cada ocorrência, é independentemente cicloalquila, cicloalquenila, heterociclo, arila ou heteroarila, cada um dos quais é independentemente substituído ou não substituído por 1, 2 ou 3 grupos Rs independentemente selecionados;

[001278] Rs, em cada ocorrência, é independentemente alquila C1-C6, alquenila C2-C6, alquinila C2-C6, halogênio, haloalquila C1-C6, -CN, oxo, NO2, -ORj, -OC(O)Rk, -OC(O)N(Rj)2, -SRj, -S(O)2Rj, -S(O)2N(Rj)2, -C(O)Rj, -C(O)ORj, -C(O)N(Rj)2, -N(Rj)2, -N(Rj)C(O)Rk, -N(Rj)S(O)2Rk, -N(Rj)C(O)O(Rk), -N(Rj)C(O)N(Rj)2, -(alquilenila Ci-C6)-ORj, -(alquilenila Ci-C6)-OC(O)Rk, -(alquilenila Ci- C6)-OC(O)N(Rj)2, -(alquilenila Ci-C6)-SRj, -(alquilenila Ci-C6)-S(O)2Rj, -(alquilenila Ci-C6)-S(O)2N(Rj)2, -(alquilenila Ci-C6)-C(O)Rj, -(alquilenila Ci- C6)-C(O)ORj, -(alquilenila Ci-C6)-C(O)N(Rj)2, -(alquilenila Ci-C6)-N(Rj)2, -(alquilenila Ci-C6)-N(Rj)C(O)Rk, -(alquilenila Ci-C6)-N(Rj)S(O)2Rk, -(alquilenila Ci- C6)-N(Rj)C(O)O(Rk), -(alquilenila Ci-C6)-N(Rj)C(O)N(Rj)2, ou -(alquilenila Ci-C6)-CN;

[001279] Rj, em cada ocorrência, é independentemente hidrogênio, alquila Ci-C6, ou haloalquila Ci-C6; e

[001280] Rk, em cada ocorrência, é independentemente alquila Ci-C6 ou haloalquila Ci-C6.

[001281] Em uma modalidade, a invenção se refere aos compostos da fórmula (I-h) em que R3, Ri4, R9, Ri0, e Ri3 são hidrogênio.

[001282] Em uma modalidade, a invenção se refere aos compostos da fórmula (I-h) em que G2A é fenila, ciclopropila, ciclo-hexila, piridinila, azetidinila ou tetra-hidrofuranila; cada uma das quais é opcionalmente substituída por i, 2 ou 3 grupos Rq independentemente selecionados.

[001283] Em uma modalidade, a invenção se refere aos compostos da fórmula (I-h) em que

[001284] G2A é fenila, piridinila, ciclopropila, ciclo-hexila, piridinila, azetidinila ou tetra-hidrofuranila; cada uma das quais é opcionalmente substituída por i, 2 ou 3 grupos Rq independentemente selecionados; e R3, Ri4, R9, Ri0, e Ri3 são hidrogênio.

[001285] Em uma modalidade, a invenção se refere aos compostos da fórmula (I-h) em que

[001286] R1 é hidrogênio, halogênio, haloalquila C1-C3, alquila C1-C3, ou -OR1A; em que R1A é alquila C1-C3; e

[001287] R2 é hidrogênio, halogênio, haloalquila C1-C3, alquila C1-C3, ou -OR1A; em que R1A é haloalquila C1-C3, ou alquila C1-C3 em que a alquila C1-C3 é opcionalmente substituída por um -ORZA em que RZA é alquila C1-C3.

[001288] Em uma modalidade, a invenção se refere aos compostos da fórmula (I-h) em que

[001289] R1 é hidrogênio, halogênio, haloalquila C1-C3, alquila C1-C3, ou -OR1A; em que R1A é alquila C1-C3;

[001290] R2 é hidrogênio, halogênio, haloalquila C1-C3, alquila C1-C3, ou -OR1A; em que R1A é haloalquila C1-C3, ou alquila C1-C3 em que a alquila C1-C3 é opcionalmente substituída por um -ORZA em que RZA é alquila C1-C3; e

[001291] R3, R14, R9, R10, e R13 são hidrogênio.

[001292] Em uma modalidade, a invenção se refere aos compostos da fórmula (I-h) em que

[001293] R1 é hidrogênio, halogênio, haloalquila C1-C3, alquila C1-C3, ou -OR1A; em que R1A é alquila C1-C3;

[001294] R2 é hidrogênio, halogênio, haloalquila C1-C3, alquila C1-C3, ou -OR1A; em que R1A é haloalquila C1-C3, ou alquila C1-C3 em que a alquila C1-C3 é opcionalmente substituída por um -ORZA em que RZA é alquila C1-C3;

[001295] R4 é hidrogênio;

[001296] R6 é hidrogênio; e

[001297] R7 é hidrogênio.

[001298] Em uma modalidade, a invenção se refere aos compostos da fórmula (I-h) em que

[001299] R1 é hidrogênio, halogênio, haloalquila C1-C3, alquila C1-C3, ou -OR1A; em que R1A é alquila C1-C3;

[001300] R2 é hidrogênio, halogênio, haloalquila C1-C3, alquila C1-C3, ou -OR1A; em que R1A é haloalquila C1-C3, ou alquila C1-C3 em que a alquila C1-C3 é opcionalmente substituída por um -ORZA em que RZA é alquila C1-C3;

[001301] R4 é hidrogênio;

[001302] R6 é hidrogênio;

[001303] R7 é hidrogênio; e

[001304] R3, R14, R9, R10, e R13 são hidrogênio.

[001305] Em uma modalidade, a invenção se refere aos compostos da fórmula (I-h) em que

[001306] R1 é hidrogênio, CH3, ou -OCH3;

[001307] R2 é hidrogênio, F, CF3, CH3, -OCHF2, -OCH2CH2F, ou -OCH2CH2OCH3;

[001308] R4 é hidrogênio;

[001309] R6 é hidrogênio;

[001310] R7 é hidrogênio; e

[001311] R3, R14, R9, R10, e R13 são hidrogênio.

[001312] Em uma modalidade, a invenção se refere aos compostos da fórmula (I-h) em que

[001313] R1 é hidrogênio, halogênio, haloalquila C1-C3, alquila C1-C3, ou -OR1A; em que R1A é alquila C1-C3;

[001314] R2 é hidrogênio, halogênio, haloalquila C1-C3, alquila C1-C3, ou -OR1A; em que R1A é haloalquila C1-C3, ou alquila C1-C3 em que a alquila C1-C3 é opcionalmente substituída por um -ORZA em que RZA é alquila C1-C3;

[001315] R4 é hidrogênio;

[001316] R6 é hidrogênio;

[001317] R7 é hidrogênio; e

[001318] G2A é fenila substituída por 1, 2 ou 3 grupos Rq; em que um dentre grupos Rq é C(O)ORh em que Rh é hidrogênio ou alquila C1-C6; ou um dentre grupos Rq é -C(O)N(H)(Rh), em que Rh é ciclopentila, ou Rh é alquila C1-C6 substituída por 1 ou 2 grupos -OH; e os outros grupos Rq opcionais are independentemente selecionados do grupo que consiste em alquila C1-C3, halogênio, e haloalquila C1-C3.

[001319] Em uma modalidade, a invenção se refere aos compostos da fórmula (I-h) em que

[001320] R1 é hidrogênio, halogênio, haloalquila C1-C3, alquila C1-C3, ou -OR1A; em que R1A é alquila C1-C3;

[001321] R2 é hidrogênio, halogênio, haloalquila C1-C3, alquila C1-C3, ou -OR1A; em que R1A é haloalquila C1-C3, ou alquila C1-C3 em que a alquila C1-C3 é opcionalmente substituída por um -ORZA em que RZA é alquila C1-C3;

[001322] R4 é hidrogênio;

[001323] R6 é hidrogênio;

[001324] R7 é hidrogênio;

[001325] R3, R14, R9, R10, e R13 são hidrogênio; e

[001326] G2A é fenila substituída por 1, 2 ou 3 grupos Rq; em que um dentre grupos Rq é C(O)ORh em que Rh é hidrogênio ou alquila C1-C6; ou um dentre grupos Rq é -C(O)N(H)(Rh), em que Rh é ciclopentila, ou Rh é alquila C1-C6 substituída por 1 ou 2 grupos -OH; e os outros grupos Rq opcionais are independentemente selecionados do grupo que consiste em alquila C1-C3, halogênio, e haloalquila C1-C3.

[001327] Em uma modalidade, a invenção se refere aos compostos da fórmula (I-h) em que

[001328] R1 é hidrogênio, halogênio, haloalquila C1-C3, alquila C1-C3, ou -OR1A; em que R1A é alquila C1-C3;

[001329] R2 é hidrogênio, halogênio, haloalquila C1-C3, alquila C1-C3, ou -OR1A; em que R1A é haloalquila C1-C3, ou alquila C1-C3 em que a alquila C1-C3 é opcionalmente substituída por um -ORZA em que RZA é alquila C1-C3;

[001330] R4 é hidrogênio;

[001331] R6 é hidrogênio;

[001332] R7 é hidrogênio; e

[001333] G2A é fenila ou ciclo-hexila; cada uma das quais é substituída por um C(O)ORh, em que Rh é hidrogênio ou alquila C1-C3.

[001334] Em uma modalidade, a invenção se refere aos compostos da fórmula (I-h) em que

[001335] R1 é hidrogênio, halogênio, haloalquila C1-C3, alquila C1-C3, ou -OR1A; em que R1A é alquila C1-C3;

[001336] R2 é hidrogênio, halogênio, haloalquila C1-C3, alquila C1-C3, ou -OR1A; em que R1A é haloalquila C1-C3, ou alquila C1-C3 em que a alquila C1-C3 é opcionalmente substituída por um -ORZA em que RZA é alquila C1-C3;

[001337] R4 é hidrogênio;

[001338] R6 é hidrogênio;

[001339] R7 é hidrogênio;

[001340] R3, R14, R9, R10, e R13 são hidrogênio; e

[001341] G2A é fenila ou ciclo-hexila; cada uma das quais é substituída por um C(O)ORh, em que Rh é hidrogênio ou alquila C1-C3.

[001342] Em uma modalidade, a invenção se refere aos compostos da fórmula (I-h) em que

[001343] R1 é hidrogênio, halogênio, haloalquila C1-C3, alquila C1-C3, ou -OR1A; em que R1A é alquila C1-C3;

[001344] R2 é hidrogênio, halogênio, haloalquila C1-C3, alquila C1-C3, ou -OR1A; em que R1A é haloalquila C1-C3, ou alquila C1-C3 em que a alquila C1-C3 é opcionalmente substituída por um -ORZA em que RZA é alquila C1-C3;

[001345] R4 é hidrogênio;

[001346] R6 é hidrogênio;

[001347] R7 é hidrogênio; e

[001348] G2A é fenila substituída por um C(O)ORh em que Rh é hidrogênio ou alquila C1-C3.

[001349] Em algumas dessas modalidades, Rh é hidrogênio. Em algumas dessas modalidades, Rh é alquila C1-C3.

[001350] Em uma modalidade, a invenção se refere aos compostos da fórmula (I-h) em que

[001351] R1 é hidrogênio, halogênio, haloalquila C1-C3, alquila C1-C3, ou -OR1A; em que R1A é alquila C1-C3;

[001352] R2 é hidrogênio, halogênio, haloalquila C1-C3, alquila C1-C3, ou -OR1A; em que R1A é haloalquila C1-C3, ou alquila C1-C3 em que a alquila C1-C3 é opcionalmente substituída por um -ORZA em que RZA é alquila C1-C3;

[001353] R4 é hidrogênio;

[001354] R6 é hidrogênio;

[001355] R7 é hidrogênio;

[001356] R3, R14, R9, R10, e R13 são hidrogênio; e

[001357] G2A é fenila substituída por um C(O)ORh em que Rh é hidrogênio ou alquila C1-C3.

[001358] Em algumas dessas modalidades, Rh é hidrogênio. Em algumas dessas modalidades, Rh é alquila C1-C3.

[001359] Em uma modalidade, a invenção se refere aos compostos da fórmula (I-h) em que

[001360] R1 é hidrogênio, halogênio, haloalquila C1-C3, alquila C1-C3, ou -OR1A; em que R1A é alquila C1-C3;

[001361] R2 é hidrogênio, halogênio, haloalquila C1-C3, alquila C1-C3, ou -OR1A; em que R1A é haloalquila C1-C3, ou alquila C1-C3 em que a alquila C1-C3 é opcionalmente substituída por um -ORZA em que RZA é alquila C1-C3;

[001362] R4 é hidrogênio;

[001363] R6 é hidrogênio;

[001364] R7 é hidrogênio; e

[001365] G2A é ciclo-hexila substituída por one C(O)ORh em que Rh é hidrogênio ou alquila C1-C3.

[001366] Em algumas dessas modalidades, Rh é hidrogênio. Em algumas dessas modalidades, Rh é alquila C1-C3.

[001367] Em uma modalidade, a invenção se refere aos compostos da fórmula (I-h) em que

[001368] R1 é hidrogênio, halogênio, haloalquila C1-C3, alquila C1-C3, ou -OR1A; em que R1A é alquila C1-C3;

[001369] R2 é hidrogênio, halogênio, haloalquila C1-C3, alquila C1-C3, ou -OR1A; em que R1A é haloalquila C1-C3, ou alquila C1-C3 em que a alquila C1-C3 é opcionalmente substituída por um -ORZA em que RZA é alquila C1-C3;

[001370] R4 é hidrogênio;

[001371] R6 é hidrogênio;

[001372] R7 é hidrogênio;

[001373] R3, R14, R9, R10, e R13 são hidrogênio; e

[001374] G2A é ciclo-hexila substituída por one C(O)ORh em que Rh é hidrogênio ou alquila C1-C3.

[001375] Em algumas dessas modalidades, Rh é hidrogênio. Em algumas dessas modalidades, Rh é alquila C1-C3.

[001376] Uma modalidade se refere aos compostos da fórmula (I-i)

[001377] em que

[001378] R1 é hidrogênio, halogênio, haloalquila C1-C3, alquila C1-C3, ou -OR1A; em que R1A é alquila C1-C3; e

[001379] R2 é hidrogênio, halogênio, haloalquila C1-C3, alquila C1-C3, ou -OR1A; em que R1A é haloalquila C1-C3, ou alquila C1-C3 em que a alquila C1-C3 é opcionalmente substituída por um -ORZA, e RZA é alquila C1-C3; e

[001380] Rh é hidrogênio ou alquila C1-C3.

[001381] Em uma modalidade, a invenção se refere aos compostos da fórmula (I-i) em que

[001382] R1 é hidrogênio, alquila C1-C3, ou -OR1A; em que R1A é alquila C1-C3; e

[001383] Rh é hidrogênio.

[001384] Uma modalidade se refere aos compostos da fórmula (I-j)

[001385] em que

[001386] R1 é hidrogênio, halogênio, haloalquila C1-C3, alquila C1-C3, ou -OR1A; em que R1A é alquila C1-C3; e

[001387] R2 é hidrogênio, halogênio, haloalquila C1-C3, alquila C1-C3, ou -OR1A; em que R1A é haloalquila C1-C3, ou alquila C1-C3 em que a alquila C1-C3 é opcionalmente substituída por um -ORZA, e RZA é alquila C1-C3; e

[001388] Rh é hidrogênio ou alquila C1-C3.

[001389] Em uma modalidade, a invenção se refere aos compostos da fórmula (I-j) em que

[001390] R1 é hidrogênio, alquila C1-C3, ou -OR1A; em que R1A é alquila C1-C3; e

[001391] Rh é hidrogênio.

[001392] Uma modalidade se refere aos compostos da fórmula (I) em que

[001393] X é CR2 e Y é CR3; ou

[001394] X é N e Y é CR3; ou

[001395] X é CR2 e Y é N;

[001396] m é 0, 1, 2 ou 3;

[001397] R” são substituintes opcionais no anel ciclopropila, e em cada ocorrência, são, cada um, independentemente halogênio, haloalquila C1-C6, ou alquila C1-C6;

[001398] R1 e R2, são, cada um, independentemente hidrogênio, halogênio, haloalquila C1-C6, alquila C1-C6, -OR1A, -C(O)OR1B, -NR1AR2A, ou -C(O)NR1AR2A;

[001399] R1A e R2A, em cada ocorrência, são, cada um, independentemente hidrogênio, haloalquila C1-C6, G1A, ou alquila C1-C6; em que a haloalquila C1-C6 e a alquila C1-C6 são, cada uma, opcionalmente substituídas por um ou dois substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em -ORZA, -SRZA, -S(O)2RZA, -C(O)RZA, -C(O)ORZA, -C(O)N(RZA)2, -N(RZA)2, -N(RZA)C (O)RZB, -N(RZA)S(O)2RZB, -N(RZA)C(O)ORZB, -N(RZA)C(O)N(RZA)2, -CN, e G1A; ou R1A e R2A em conjunto com o átomo de nitrogênio ao qual os mesmos são ligados formam um heterociclo de 4 a 6 membros, em que o heterociclo de 4 a 6 membros é opcionalmente substituído por 1, 2 ou 3 substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em halogênio, alquila C1-C6, haloalquila C1-C6, - ORj, e N(Rj)2; em que

[001400] RZA, em cada ocorrência, é independentemente hidrogênio, haloalquila C1-C6, alquila C1-C6, G1A, ou -(alquilenila C1-C6)-G1A; e

[001401] RZB, em cada ocorrência, é independentemente haloalquila C1- Ce, alquila Ci-Ce, G1A, ou -(alquilenila Ci-C6)-G1A;

[001402] R1B é hidrogênio, haloalquila C1-C6, ou alquila C1-C6;

[001403] R3 e R14, são, cada um, independentemente hidrogênio, halogênio, haloalquila C1-C6, alquila C1-C6, -OH, ou -O-(alquila C1-C6);

[001404] R4 é hidrogênio, haloalquila C1-C6, ou alquila C1-C6;

[001405] R5 é hidrogênio, -C(O)Ri, -C(O)OH, -C(O)N(Rh)2, haloalquila C1C6, alquila C1-C6, ou G2A; em que a haloalquila C1-C6 e a alquila C1-C6 são, cada uma, opcionalmente substituídas por um ou dois substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em -ORh, -OC(O)N(Rh)2, -C(O)Rh, -C(O)ORh, -C(O)N(Rh)2, -N(Rh)2, -N(Rh)C(O)Ri, -N( Rh)S(O)2Ri, -N(Rh)C(O)O(Ri), -N(Rh)C(O)N(Rh)2, e G2A; ou

[001406] R4 e R5, em conjunto com o átomo de carbono ao qual os mesmos são ligados, formam uma cicloalquila C3-C6 ou um heterociclo de 4 a 6 membros; em que a cicloalquila C3-C6 e o heterociclo de 4 a 6 membros são, cada um, opcionalmente substituídos por 1, 2 ou 3 grupos Rp independentemente selecionados;

[001407] G2A, em cada ocorrência, é independentemente cicloalquila, cicloalquenila, heterociclo, arila ou heteroarila, cada um dos quais é independentemente substituído ou não substituído por 1, 2 ou 3 grupos Rq independentemente selecionados;

[001408] Rp e Rq, em cada ocorrência, são, cada um, independentemente alquila C1-C6, halogênio, haloalquila C1-C6, -CN, oxo, NO2, -ORh, -OC(O)Ri, -OC(O)N(Rh)2, -SRh, -S(O)2Rh, -S(O)2N(Rh)2, -C(O)Rh, -C(O)O Rh, -C(O)N(Rh)2, -N(Rh)2, -N(Rh)C(O)Ri, -N(Rh)S(O)2Ri, -N(Rh)C(O)O(Ri), -N(Rh)C(O) N(Rh)2, ou GA, em que a haloalquila C1-C6 e a alquila C1-C6 são, cada uma, opcionalmente substituídas por um ou dois substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em -ORh, -OC(O)Ri, -OC(O)N(Rh)2, -SRh, -S(O)2Rh, -S(O)2N(Rh)2, -C(O)Rh, -C(O)ORh , -C(O)N(Rh)2, -N(Rh)2, -N(Rh)C(O)Ri, -N(Rh)S(O)2Ri, -N(Rh)C(O)O(Ri), -N(Rh)C(O)N( Rh)2, -CN, e GA;

[001409] Rh, em cada ocorrência, é independentemente hidrogênio, haloalquila C1-C6, alquila C1-C6, ou GA, em que a haloalquila C1-C6 e a alquila C1-C6 são, cada uma, opcionalmente substituídas por um ou dois substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em -ORj, -OC(O)N(Rj)2, -SRj, -C(O)ORj, -C(O)N(Rj)2, -N(Rj)2, -CN, e GA;

[001410] Ri, em cada ocorrência, é independentemente haloalquila C1-C6, alquila C1-C6, ou GA, em que a haloalquila C1-C6 e a alquila C1-C6 são, cada uma, opcionalmente substituídas por um ou dois substituintes independentemente selecionados do grupo que consiste em -ORj, -OC(O)N(Rj)2, -SRj, -C(O)ORj, -C(O)N(Rj)2, -N(Rj)2, -CN, e GA;

[001411] R6 é hidrogênio, halogênio, haloalquila C1-C6, ou alquila C1-C6;

[001412] R7 é hidrogênio, halogênio, -ORj, -N(Rj)2, -N(Rj)C(O)Rk, haloalquila C1-C6, alquila C1-C6, alquenila C2-C6, ou -(alquilenila C1-C6)-G3A;

[001413] R8 é hidrogênio, haloalquila C1-C6, ou alquila C1-C6;

[001414] R9, R10, e R13, são, cada um, independentemente hidrogênio, halogênio, -ORj, haloalquila C1-C6, ou alquila C1-C6;

[001415] R11 e R12 são, cada um, independentemente hidrogênio, alquila C1-C3, ou halogênio;

[001416] G1A, G3A, e GA, em cada ocorrência, são, cada um, independentemente cicloalquila, cicloalquenila, heterociclo, arila ou heteroarila, cada um dos quais é independentemente substituído ou não substituído por 1, 2 ou 3 grupos Rs independentemente selecionados; em que

[001417] Rs, em cada ocorrência, é independentemente alquila C1-C6, alquenila C2-C6, alquinila C2-C6, halogênio, haloalquila C1-C6, -CN, oxo, NO2, -ORj, -OC(O)Rk, -OC(O)N(Rj)2, -SRj, -S(O)2Rj, -S(O)2N(Rj)2, -C(O)Rj, -C(O)ORj, -C(O)N(Rj)2, -N(Rj)2, -N(Rj)C(O)Rk, -N(Rj)S(O)2Rk, -N(Rj)C(O)O(Rk), -N(Rj)C(O)N(Rj)2, -(alquilenila Ci-C6)-ORj, -(alquilenila Ci-C6)-OC(O)Rk, -(alquilenila Ci- C6)-OC(O)N(Rj)2, -(alquilenila Ci-C6)-SRj, -(alquilenila Ci-C6)-S(O)2Rj, -(alquilenila Ci-C6)-S(O)2N(Rj)2, -(alquilenila Ci-C6)-C(O)Rj, -(alquilenila Ci- C6)-C(O)ORj, -(alquilenila Ci-C6)-C(O)N(Rj)2, -(alquilenila Ci-C6)-N(Rj)2, -(alquilenila Ci-C6)-N(Rj)C(O)Rk, -(alquilenila Ci-C6)-N(Rj)S(O)2Rk, -(alquilenila Ci- C6)-N(Rj)C(O)O(Rk), -(alquilenila Ci-C6)-N(Rj)C(O)N(Rj)2, ou -(alquilenila Ci-C6)-CN;

[001418] Rj, em cada ocorrência, é independentemente hidrogênio, alquila Ci-C6, ou haloalquila Ci-C6; e

[001419] Rk, em cada ocorrência, é independentemente alquila Ci-C6 ou haloalquila Ci-C6.

[001420] Os compostos exemplificativos da fórmula (I) incluem, porém, sem limitação:

[001421] ácido 3-[(2R,4R)-4-({[i-(2,2-difluoro-i,3-benzodioxol-5- il)ciclopropil]carbonil}amino)-7-metoxi-3,4-diidro-2H-cromen-2-il]benzoico;

[001422] ácido 3-[(2R,4S)-4-({[i-(2,2-difluoro-i,3-benzodioxol-5- il)ciclopropil]carbonil}amino)-7-metoxi-3,4-diidro-2H-cromen-2-il]benzoico;

[001423] i-(2,2-difluoro-i,3-benzodioxol-5-il)-N-[(2R,4R)-2-(3,4- dimetoxifenil)-7-metoxi-3,4-diidro-2H-cromen-4-il]ciclopropanocarboxamida;

[001424] i-(2,2-difluoro-i,3-benzodioxol-5-il)-N-[(2S,4S)-2-(3,4- dimetoxifenil)-7-metoxi-3,4-diidro-2H-cromen-4-il]ciclopropanocarboxamida;

[001425] 3-[(2R,4S)-4-({[i-(2,2-difluoro-i,3-benzodioxol-5- il)ciclopropil]carbonil}amino)-7-metoxi-3,4-diidro-2H-cromen-2-il]benzoato de metila;

[001426] 3-[(2R,4R)-4-({[i-(2,2-difluoro-i,3-benzodioxol-5- il)ciclopropil]carbonil}amino)-7-metoxi-3,4-diidro-2H-cromen-2-il]benzoato de metila;

[001427] 3-[(2R,4S)-4-({[i-(2,2-difluoro-i,3-benzodioxol-5- il)ciclopropil]carbonil}amino)-3,4-diidro-2H-cromen-2-il]benzoato de metila;

[001428] 3-[(2R,4R)-4-({[i-(2,2-difluoro-i,3-benzodioxol-5- il)ciclopropil]carbonil}amino)-3,4-diidro-2H-cromen-2-il]benzoato de metila;

[001429] ácido 3-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5- il)ciclopropil]carbonil}amino)-3,4-diidro-2H-cromen-2-il]benzoico;

[001430] ácido 3-[(2R,4S)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5- il)ciclopropil]carbonil}amino)-3,4-diidro-2H-cromen-2-il]benzoico;

[001431] 3-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5- il)ciclopropil]carbonil}amino)-6-metil-3,4-diidro-2H-cromen-2-il]benzoato de metila;

[001432] 3-[(2R,4S)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5- il)ciclopropil]carbonil}amino)-6-metil-3,4-diidro-2H-cromen-2-il]benzoato de metila;

[001433] ácido 3-[(2R,4S)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5- il)ciclopropil]carbonil}amino)-6-metil-3,4-diidro-2H-cromen-2-il]benzoico;

[001434] ácido 3-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5- il)ciclopropil]carbonil}amino)-6-metil-3,4-diidro-2H-cromen-2-il]benzoico;

[001435] ácido 3-[(2R,4S)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5- il)ciclopropil]carbonil}amino)-7-metil-3,4-diidro-2H-cromen-2-il]benzoico;

[001436] ácido 3-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5- il)ciclopropil]carbonil}amino)-7-metil-3,4-diidro-2H-cromen-2-il]benzoico;

[001437] 3-[(2R,4S)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5- il)ciclopropil]carbonil}amino)-7-metil-3,4-diidro-2H-cromen-2-il]benzoato de metila;

[001438] 3-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5- il)ciclopropil]carbonil}amino)-7-metil-3,4-diidro-2H-cromen-2-il]benzoato de metila;

[001439] ácido 3-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5- il)ciclopropil]carbonil}amino)-6-metoxi-3,4-diidro-2H-cromen-2-il]benzoico;

[001440] 1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)-N-[(2R,4R)-7-hidroxi-2-(3- metoxifenil)-3,4-diidro-2H-cromen-4-il]ciclopropanocarboxamida;

[001441] 3-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5- il)ciclopropil]carbonil}amino)-6-metoxi-3,4-diidro-2H-cromen-2-il]benzoato de metila;

[001442] rac-1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)-N-[(2R,4S)-7-metoxi-2- (piridin-3-il)-3,4-diidro-2H-cromen-4-il]ciclopropanocarboxamida;

[001443] ácido 3-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5- il)ciclopropil]carbonil}amino)-7-hidroxi-3,4-diidro-2H-cromen-2-il]benzoico;

[001444] rel-3-[(2S,4S)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5- il)ciclopropil]carbonil}amino)-3,4-diidro-2H-pirano[2,3-c]piridin-2-il]benzoato de etila;

[001445] rel-3-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5- il)ciclopropil]carbonil}amino)-3,4-diidro-2H-pirano[2,3-c]piridin-2-il]benzoato de etila;

[001446] ácido 3-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5- il)ciclopropil]carbonil}amino)-7-(difluorometoxi)-3,4-diidro-2H-cromen-2-il]ciclo- hexano carboxílico;

[001447] ácido 3-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5- il)ciclopropil]carbonil}amino)-7-(difluorometoxi)-3,4-diidro-2H-cromen-2-il]benzoico;

[001448] ácido rac-3-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5- il)ciclopropil]carbonil}amino)-7-metoxi-3,4-diidro-2H-pirano[2,3-b]piridin-2-il]benzoico;

[001449] ácido rac-3-[(2R,4S)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5- il)ciclopropil]carbonil}amino)-7-metoxi-3,4-diidro-2H-pirano[2,3-b]piridin-2-il]benzoico;

[001450] rac-3-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5- il)ciclopropil]carbonil}amino)-7-metoxi-3,4-diidro-2H-pirano[2,3-b]piridin-2-il]benzoato de metila;

[001451] ácido rac-3-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5- il)ciclopropil]carbonil}amino)-3,4-diidro-2H-pirano[2,3-b]piridin-2-il]benzoico;

[001452] ácido rac-3-[(2R,4S)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5- il)ciclopropil]carbonil}amino)-3,4-diidro-2H-pirano[2,3-b]piridin-2-il]benzoico;

[001453] rac-metil 3-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5- il)ciclopropil]carbonil}amino)-3,4-diidro-2H-pirano[2,3-b]piridin-2-il]benzoato;

[001454] rac-metil 3-[(2R,4S)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5- il)ciclopropil]carbonil}amino)-3,4-diidro-2H-pirano[2,3-b]piridin-2-il]benzoato;

[001455] ácido 3-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5- il)ciclopropil]carbonil}amino)-7-metoxi-3,4-diidro-2H-cromen-2-il]ciclo-hexano carboxílico;

[001456] 3-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5- il)ciclopropil]carbonil}amino)-7-fluoro-3,4-diidro-2H-cromen-2-il]ciclo-hexano carboxílico;

[001457] 3-[4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5- il)ciclopropil]carbonil}amino)-7-metoxi-3,4-diidro-2H-pirano[2,3-b]piridin-2-il]benzoato de metila;

[001458] ácido 3-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5- il)ciclopropil]carbonil}amino)-7-fluoro-3,4-diidro-2H-cromen-2-il]benzoico;

[001459] 3-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5- il)ciclopropil]carbonil}amino)-7-fluoro-3,4-diidro-2H-cromen-2-il]benzoato de metila;

[001460] rac-N-[(2R,4R)-2-ciclopropil-7-metoxi-3,4-diidro-2H-cromen-4- il]-1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)ciclopropanocarboxamida;

[001461] rac-N-[(2R,4S)-2-ciclopropil-7-metoxi-3,4-diidro-2H-cromen-4- il]-1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)ciclopropanocarboxamida;

[001462] ácido 4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5- il)ciclopropil]carbonil}amino)-3,4-diidro-2H-cromeno-7-carboxílico;

[001463] ácido 3-({3-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5- il)ciclopropil]carbonil}amino)-7-metil-3,4-diidro-2H-cromen-2-il]benzoil}amino)-1- metilciclopentanocarboxílico;

[001464] ácido (2R,4R)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5- il)ciclopropil]carbonil}amino)-2-(3-metoxifenil)-3,4-diidro-2H-cromeno-6-carboxílico;

[001465] 4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5- il)ciclopropil]carbonil}amino)-3,4-diidro-2H-cromeno-7-carboxilato de metila;

[001466] (2R,4R)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5- il)ciclopropil]carbonil}amino)-2-(3-metoxiciclo-hexila)-3,4-diidro-2H-cromeno-6- carboxilato de metila;

[001467] (2R,4R)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5- il)ciclopropil]carbonil}amino)-2-(3-metoxifenil)-3,4-diidro-2H-cromeno-6-carboxilato de metila;

[001468] 3-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5- il)ciclopropil]carbonil}amino)-7-metil-3,4-diidro-2H-cromen-2-il]-N-[(2R)-2,3- diidroxipropil]benzamida;

[001469] 1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)-N-[(2R,4R)-2-(3-{[(3R)-3- hidroxipirrolidin-1-il]carbonil}fenil)-7-metil-3,4-diidro-2H-cromen-4- il]ciclopropanocarboxamida;

[001470] 3-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5- il)ciclopropil]carbonil}amino)-7-metil-3,4-diidro-2H-cromen-2-il]-N-(3,3,3-trifluoro-2- hidroxipropil)benzamida;

[001471] 3-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5- il)ciclopropil]carbonil}amino)-7-metil-3,4-diidro-2H-cromen-2-il]-N-(2-hidroxi-2- metilpropil)benzamida;

[001472] 1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)-N-[(2R,4R)-2-(3-{[3- (hidroximetil)piperidin-1-il]carbonil}fenil)-7-metil-3,4-diidro-2H-cromen-4- il]ciclopropanocarboxamida;

[001473] 1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)-N-[(2R,4R)-2-(3-{[2- (hidroximetil)morfolin-4-il]carbonil}fenil)-7-metil-3,4-diidro-2H-cromen-4- il]ciclopropanocarboxamida;

[001474] 3-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5- il)ciclopropil]carbonil}amino)-7-metil-3,4-diidro-2H-cromen-2-il]-N-[(1- hidroxiciclobutil)metil]benzamida;

[001475] 1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)-N-[(2R,4R)-2-(3-{[3- (hidroximetil)-3-metilazetidin-1-il]carbonil}fenil)-7-metil-3,4-diidro-2H-cromen-4- il]ciclopropanocarboxamida;

[001476] N-(7-bromo-3,4-diidro-2H-cromen-4-il)-1-(2,2-difluoro-1,3- benzodioxol-5-il)ciclopropanocarboxamida;

[001477] rac-1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)-N-[(2R,4R)-7-metoxi-2- (piridin-3-il)-3,4-diidro-2H-cromen-4-il]ciclopropanocarboxamida;

[001478] 1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)-N-{(2R)-2-[3- (hidroximetil)fenil]-3,4-diidro-2H-cromen-4-il}ciclopropanocarboxamida;

[001479] 1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)-N-(7-metoxi-3,4-diidro-2H- cromen-4-il)ciclopropanocarboxamida;

[001480] 1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)-N-(7-metoxi-2-fenil-3,4- diidro-2H-cromen-4-il)ciclopropanocarboxamida;

[001481] N-[2-(3,4-diclorofenil)-7-metoxi-3,4-diidro-2H-cromen-4-il]-1- (2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)ciclopropanocarboxamida;

[001482] 1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)-N-[2-(3,4-dimetoxifenil)-7- metoxi-3,4-diidro-2H-cromen-4-il]ciclopropanocarboxamida;

[001483] N-[2-(4-clorofenil)-7-metoxi-3,4-diidro-2H-cromen-4-il]-1-(2,2- difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)ciclopropanocarboxamida;

[001484] 1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)-N-{2-[4-(trifluorometil)fenil]- 3,4-diidro-2H-cromen-4-il}ciclopropanocarboxamida;

[001485] N-[2-(2-clorofenil)-3,4-diidro-2H-cromen-4-il]-1-(2,2-difluoro-1,3- benzodioxol-5-il)ciclopropanocarboxamida;

[001486] N-[2-(3,4-diclorofenil)-3,4-diidro-2H-cromen-4-il]-1-(2,2-difluoro- 1,3-benzodioxol-5-il)ciclopropanocarboxamida;

[001487] 1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)-N-(2-fenil-3,4-diidro-2H- cromen-4-il)ciclopropanocarboxamida;

[001488] N-[2-(4-clorofenil)-3,4-diidro-2H-cromen-4-il]-1-(2,2-difluoro-1,3- benzodioxol-5-il)ciclopropanocarboxamida;

[001489] 1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)-N-[2-(3,4-dimetoxifenil)-3,4- diidro-2H-cromen-4-il]ciclopropanocarboxamida;

[001490] N-[2-(3-clorofenil)-3,4-diidro-2H-cromen-4-il]-1-(2,2-difluoro-1,3- benzodioxol-5-il)ciclopropanocarboxamida;

[001491] 1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)-N-[2-(4-fluorofenil)-3,4- diidro-2H-cromen-4-il]ciclopropanocarboxamida;

[001492] 1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)-N-[3-(3,4-dimetoxibenzil)-6- metoxi-3,4-diidro-2H-cromen-4-il]ciclopropanocarboxamida;

[001493] N-(3-benzil-3,4-diidro-2H-cromen-4-il)-1-(2,2-difluoro-1,3- benzodioxol-5-il)ciclopropanocarboxamida;

[001494] N-[(4R)-2,2-dietil-3,4-diidro-2H-cromen-4-il]-1-(2,2-difluoro-1,3- benzodioxol-5-il)ciclopropanocarboxamida;

[001495] N-[(4R)-2,2-bis(fluorometil)-3,4-diidro-2H-cromen-4-il]-1-(2,2- difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)ciclopropanocarboxamida;

[001496] N-[(4R)-7-cloro-2,2-dimetil-3,4-diidro-2H-cromen-4-il]-1-(2,2- difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)ciclopropanocarboxamida;

[001497] 1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)-N-[(4R)-8-fluoro-2,2- bis(fluorometil)-3,4-diidro-2H-cromen-4-il]ciclopropanocarboxamida;

[001498] 1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)-N-[(4R)-3,4- diidrospiro[cromeno-2,1'-ciclopentan]-4-il]ciclopropanocarboxamida;

[001499] 1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)-N-[(4R)-7-fluoro-2,2- bis(fluorometil)-3,4-diidro-2H-cromen-4-il]ciclopropanocarboxamida;

[001500] 1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)-N-[(2S,4R)-2-(fluorometil)- 2-metil-7-(trifluorometil)-3,4-diidro-2H-cromen-4-il]ciclopropanocarboxamida;

[001501] 1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)-N-[(2R,4R)-2- (difluorometil)-2-metil-3,4-diidro-2H-cromen-4-il]ciclopropanocarboxamida;

[001502] 1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)-N-[(2S,4R)-2- (difluorometil)-2-metil-3,4-diidro-2H-cromen-4-il]ciclopropanocarboxamida;

[001503] N-[(2S,4R)-7-cloro-2-(difluorometil)-2-metil-3,4-diidro-2H- cromen-4-il]-1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)ciclopropanocarboxamida;

[001504] N-[(2R,4R)-7-cloro-2-(difluorometil)-2-metil-3,4-diidro-2H- cromen-4-il]-1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)ciclopropanocarboxamida;

[001505] 1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)-N-[(2S,4R)-2-metil-2- (trifluorometil)-3,4-diidro-2H-cromen-4-il]ciclopropanocarboxamida;

[001506] 1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)-N-[(4R)-7-fluoro-2,2-dimetil- 3,4-diidro-2H-cromen-4-il]ciclopropanocarboxamida;

[001507] N-[(4R)-7-cloro-2,2-bis(fluorometil)-3,4-diidro-2H-cromen-4-il]-1- (2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)ciclopropanocarboxamida;

[001508] 1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)-N-[(4S)-6-fluoro-2,2-dimetil- 3,4-diidro-2H-cromen-4-il]ciclopropanocarboxamida;

[001509] 1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)-N-[(4S)-6-fluoro-3,4- diidrospiro[cromeno-2,1'-ciclobutan]-4-il]ciclopropanocarboxamida;

[001510] N-[(4R)-8-cloro-7-fluoro-2,2-dimetil-3,4-diidro-2H-cromen-4-il]-1- (2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)ciclopropanocarboxamida;

[001511] 1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)-N-[3-(3,4-dimetoxibenzil)-7- metoxi-3,4-diidro-2H-cromen-4-il]ciclopropanocarboxamida;

[001512] 4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5- il)ciclopropil]carbonil}amino)-7-fluoro-3,4-diidro-1'H-espiro[cromeno-2,4'-piperidina]- 1'-carboxilato de terc-butila;

[001513] 1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)-N-(7-fluoro-3,4- diidrospiro[cromeno-2,4'-piperidin]-4-il)ciclopropanocarboxamida;

[001514] 3-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5- il)ciclopropil]carbonil}amino)-7-(2-metoxietoxi)-3,4-diidro-2H-cromen-2-il]benzoato de metila;

[001515] 3-[(2R,4R)-7-(benziloxi)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5- il)ciclopropil]carbonil}amino)-3,4-diidro-2H-cromen-2-il]benzoato de metila;

[001516] ácido 3-[(2R,4R)-7-(carboximetoxi)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3- benzodioxol-5-il)ciclopropil]carbonil}amino)-3,4-diidro-2H-cromen-2-il]benzoico;

[001517] ácido 3-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5- il)ciclopropil]carbonil}amino)-7-(2-metoxietoxi)-3,4-diidro-2H-cromen-2-il]benzoico;

[001518] ácido 3-[(2R,4R)-7-(benziloxi)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3- benzodioxol-5-il)ciclopropil]carbonil}amino)-3,4-diidro-2H-cromen-2-il]benzoico;

[001519] 1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)-N-{1'-[(2R)-2,3- diidroxipropil]-7-fluoro-3,4-diidrospiro[cromeno-2,4'-piperidin]-4- il}ciclopropanocarboxamida;

[001520] 4'-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5- il)ciclopropil]carbonil}amino)-7'-fluoro-3',4'-diidro-1H-espiro[azetidina-3,2'-cromeno]-1- carboxilato de benzila;

[001521] 1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)-N-[7-fluoro-1'-(metilsulfonil)- 3,4-diidrospiro[cromeno-2,4'-piperidin]-4-il]ciclopropanocarboxamida;

[001522] N-(1'-acetil-7-fluoro-3,4-diidrospiro[cromeno-2,4'-piperidin]-4-il)- 1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)ciclopropanocarboxamida;

[001523] 1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)-N-(7'-fluoro-3',4'- diidrospiro[azetidina-3,2'-cromen]-4'-il)ciclopropanocarboxamida;

[001524] 1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)-N-[7'-fluoro-1-(metilsulfonil)- 3',4'-diidrospiro[azetidina-3,2'-cromen]-4'-il]ciclopropanocarboxamida;

[001525] N-(1-acetil-7'-fluoro-3',4'-diidrospiro[azetidina-3,2'-cromen]-4'-il)- 1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)ciclopropanocarboxamida;

[001526] ácido 3-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5- il)ciclopropil]carbonil}amino)-7-(2-fluoroetoxi)-3,4-diidro-2H-cromen-2-il]benzoico;

[001527] 1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)-N-[1'-(3-hidroxi-2,2- dimetilpropanoil)-7-metoxi-3,4-diidrospiro[cromeno-2,4'-piperidin]-4- il]ciclopropanocarboxamida;

[001528] 3-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5- il)ciclopropil]carbonil}amino)-7-(trifluorometil)-3,4-diidro-2H-cromen-2-il]benzoico;

[001529] ácido 3-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5- il)ciclopropil]carbonil}amino)-7-(trifluorometil)-3,4-diidro-2H-cromen-2-il]ciclo-hexano carboxílico;

[001530] 4-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5- il)ciclopropil]carbonil}amino)-7-metoxi-3,4-diidro-2H-cromen-2-il]benzoato de metila;

[001531] ácido 4-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5- il)ciclopropil]carbonil}amino)-7-metoxi-3,4-diidro-2H-cromen-2-il]benzoico;

[001532] rac-3-[(2R,4R)-7-cloro-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5- il)ciclopropil]carbonil}amino)-3,4-diidro-2H-pirano[2,3-b]piridin-2-il]benzoato de metila;

[001533] rac-3-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5- il)ciclopropil]carbonil}amino)-7-fluoro-3,4-diidro-2H-pirano[2,3-b]piridin-2-il]benzoato de metila;

[001534] ácido rac-3-[(2R,4R)-7-cloro-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3- benzodioxol-5-il)ciclopropil]carbonil}amino)-3,4-diidro-2H-pirano[2,3-b]piridin-2- il]benzoico;

[001535] 3-[4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5- il)ciclopropil]carbonil}amino)-7-metoxi-3,4-diidro-2H-cromen-2-il]azetidina-1- carboxilato de terc-butila;

[001536] N-[2-(azetidin-3-il)-7-metoxi-3,4-diidro-2H-cromen-4-il]-1-(2,2- difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)ciclopropanocarboxamida;

[001537] 1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)-N-{7-metoxi-2-[1- (metilsulfonil)azetidin-3-il]-3,4-diidro-2H-cromen-4-il}ciclopropanocarboxamida;

[001538] rac-3-[(2R,4S)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5- il)ciclopropil]carbonil}amino)-7-fluoro-3,4-diidro-2H-pirano[2,3-b]piridin-2-il]benzoato de metila;

[001539] ácido 3-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5- il)ciclopropil]carbonil}amino)-8-fluoro-3,4-diidro-2H-cromen-2-il]benzoico;

[001540] 4-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5- il)ciclopropil]carbonil}amino)-3,4-diidro-2H-cromen-2-il]benzoato de metila;

[001541] ácido 4-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5- il)ciclopropil]carbonil}amino)-3,4-diidro-2H-cromen-2-il]benzoico;

[001542] ácido 4-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5- il)ciclopropil]carbonil}amino)-7-(difluorometoxi)-3,4-diidro-2H-cromen-2-il]benzoico;

[001543] 4-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5- il)ciclopropil]carbonil}amino)-7-(difluorometoxi)-3,4-diidro-2H-cromen-2-il]benzoato de metila;

[001544] 1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)-N-(7-hidroxi-2,2-dimetil-3,4- diidro-2H-cromen-4-il)ciclopropanocarboxamida;

[001545] 1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)-N-[7-(difluorometoxi)-2,2- dimetil-3,4-diidro-2H-cromen-4-il]ciclopropanocarboxamida;

[001546] 1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)-N-[7-metoxi-2-(tetra- hidrofuran-2-il)-3,4-diidro-2H-cromen-4-il]ciclopropanocarboxamida;

[001547] 4-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5- il)ciclopropil]carbonil}amino)-7-hidroxi-3,4-diidro-2H-cromen-2-il]benzoato de metila;

[001548] ácido 4-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5- il)ciclopropil]carbonil}amino)-7-hidroxi-3,4-diidro-2H-cromen-2-il]benzoico;

[001549] ácido 4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5- il)ciclopropil]carbonil}amino)-7-metoxi-3,4-diidrospiro[cromeno-2,1'-ciclobutano]-3'- carboxílico;

[001550] rac-(2R,4S)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5- il)ciclopropil]carbonil}amino)-7-metoxi-3,4-diidro-2H-cromeno-2-carboxilato de etila;

[001551] rac-(2R,4S)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5- il)ciclopropil]carbonil}amino)-7-metoxi-3,4-diidro-2H-cromeno-2-carboxilato;

[001552] rel-2-[(2S,4S)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5- il)ciclopropil]carbonil}amino)-3,4-diidro-2H-cromen-2-il]-1,3-tiazol-5-carboxilato de etila;

[001553] ácido 2-[(4S)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5- il)ciclopropil]carbonil}amino)-3,4-diidro-2H-cromen-2-il]-1,3-tiazol-5-carboxílico;

[001554] ácido rac-(2R,4S)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5- il)ciclopropil]carbonil}amino)-7-metoxi-3,4-diidro-2H-cromeno-2-carboxílico;

[001555] rel-2-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5- il)ciclopropil]carbonil}amino)-3,4-diidro-2H-cromen-2-il]-1,3-tiazol-5-carboxilato de etila;

[001556] ácido 2-[(4R)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5- il)ciclopropil]carbonil}amino)-3,4-diidro-2H-cromen-2-il]-1,3-tiazol-5-carboxílico;

[001557] 4-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5- il)ciclopropil]carbonil}amino)-7-metoxi-3,4-diidro-2H-cromen-2-il]-2-fluorobenzoato de metila;

[001558] 4-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5- il)ciclopropil]carbonil}amino)-7-metoxi-3,4-diidro-2H-cromen-2-il]-3-fluorobenzoato de metila;

[001559] ácido 4-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5- il)ciclopropil]carbonil}amino)-7-metoxi-3,4-diidro-2H-cromen-2-il]-2-fluorobenzoic;

[001560] rel-2-[(2S,4S)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5- il)ciclopropil]carbonil}amino)-3,4-diidro-2H-cromen-2-il]-1,3-tiazol-4-carboxilato de etila;

[001561] rel-2-[(2R,4S)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5- il)ciclopropil]carbonil}amino)-3,4-diidro-2H-cromen-2-il]-1,3-tiazol-4-carboxilato de etila;

[001562] rel-2-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5- il)ciclopropil]carbonil}amino)-3,4-diidro-2H-cromen-2-il]-1,3-tiazol-4-carboxilato de etila;

[001563] ácido rel-2-[(2S,4S)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5- il)ciclopropil]carbonil}amino)-3,4-diidro-2H-cromen-2-il]-1,3-tiazol-4-carboxílico;

[001564] ácido rel-2-[(2R,4S)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5- il)ciclopropil]carbonil}amino)-3,4-diidro-2H-cromen-2-il]-1,3-tiazol-4-carboxílico;

[001565] ácido rel-2-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5- il)ciclopropil]carbonil}amino)-3,4-diidro-2H-cromen-2-il]-1,3-tiazol-4-carboxílico;

[001566] ácido 4-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5- il)ciclopropil]carbonil}amino)-7-metoxi-3,4-diidro-2H-cromen-2-il]-3-fluorobenzoico;

[001567] rac-3-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5- il)ciclopropil]carbonil}amino)-7-metoxi-3,4-diidro-2H-cromen-2- il]biciclo[1,1,1]pentano-1-carboxilato de metila;

[001568] ácido rac-3-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5- il)ciclopropil]carbonil}amino)-7-metoxi-3,4-diidro-2H-cromen-2- il]biciclo[1,1,1]pentano-1-carboxílico;

[001569] rac-6-[(2R,4S)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5- il)ciclopropil]carbonil}amino)-3,4-diidro-2H-cromen-2-il]piridina-3-carboxilato de etila;

[001570] rac-6-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5- il)ciclopropil]carbonil}amino)-3,4-diidro-2H-cromen-2-il]piridina-3-carboxilato de etila;

[001571] 3-[4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5- il)ciclopropil]carbonil}amino)-3,4-diidro-2H-cromen-2-il]ciclobutanocarboxilato de etila;

[001572] ácido 3-[4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5- il)ciclopropil]carbonil}amino)-3,4-diidro-2H-cromen-2-il]ciclobutanocarboxílico;

[001573] ácido rac-6-[(2R,4S)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5- il)ciclopropil]carbonil}amino)-3,4-diidro-2H-cromen-2-il]piridina-3-carboxílico;

[001574] ácido rac-6-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5- il)ciclopropil]carbonil}amino)-3,4-diidro-2H-cromen-2-il]piridina-3-carboxílico;

[001575] rel-2-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5- il)ciclopropil]carbonil}amino)-7-metoxi-3,4-diidro-2H-cromen-2-il]-1,3-tiazol-4- carboxilato de etila;

[001576] ácido rel-2-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5- il)ciclopropil]carbonil}amino)-7-metoxi-3,4-diidro-2H-cromen-2-il]-1,3-tiazol-4- carboxílico;

[001577] rel-2-[(2S,4S)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5- il)ciclopropil]carbonil}amino)-7-metoxi-3,4-diidro-2H-cromen-2-il]-1,3-tiazol-4- carboxilato de etila;

[001578] ácido rel-2-[(2S,4S)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5- il)ciclopropil]carbonil}amino)-7-metoxi-3,4-diidro-2H-cromen-2-il]-1,3-tiazol-4- carboxílico;

[001579] rel-6-[(2R,4S)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5- il)ciclopropil]carbonil}amino)-7-metoxi-3,4-diidro-2H-cromen-2-il]piridina-3-carboxilato de metila;

[001580] rel-6-[(2S,4R)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5- il)ciclopropil]carbonil}amino)-7-metoxi-3,4-diidro-2H-cromen-2-il]piridina-3-carboxilato de metila;

[001581] rel-6-[(2S,4S)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5- il)ciclopropil]carbonil}amino)-7-metoxi-3,4-diidro-2H-cromen-2-il]piridina-3-carboxilato de metila;

[001582] rel-6-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5- il)ciclopropil]carbonil}amino)-7-metoxi-3,4-diidro-2H-cromen-2-il]piridina-3-carboxilato de metila;

[001583] rac-(2R,4R)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5- il)ciclopropil]carbonil}amino)-7-metoxi-3,4-diidro-2H-cromeno-2-carboxilato de etila;

[001584] ácido rac-(2R,4R)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5- il)ciclopropil]carbonil}amino)-7-metoxi-3,4-diidro-2H-cromeno-2-carboxílico;

[001585] ácido rel-6-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5- il)ciclopropil]carbonil}amino)-7-metoxi-3,4-diidro-2H-cromen-2-il]piridina-3- carboxílico;

[001586] rac-(2R,4R)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5- il)ciclopropil]carbonil}amino)-N-(2-hidroxietil)-7-metoxi-N-propil-3,4-diidro-2H- cromeno-2-carboxamida;

[001587] rac-(2R,4R)-N-benzil-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5- il)ciclopropil]carbonil}amino)-N-(2-hidroxietil)-7-metoxi-3,4-diidro-2H-cromeno-2- carboxamida;

[001588] rac-(2R,4R)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5- il)ciclopropil]carbonil}amino)-N-(2-hidroxi-2-feniletil)-7-metoxi-N-metil-3,4-diidro-2H- cromeno-2-carboxamida;

[001589] rac-1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)-N-[(2R,4R)-2-{[4-(2- hidroxietil)piperazin-1-il]carbonil}-7-metoxi-3,4-diidro-2H-cromen-4- il]ciclopropanocarboxamida;

[001590] rac-(2R,4R)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5- il)ciclopropil]carbonil}amino)-N-(1-hidroxi-2-metilpropan-2-il)-7-metoxi-3,4-diidro-2H- cromeno-2-carboxamida;

[001591] rac-(2R,4R)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5- il)ciclopropil]carbonil}amino)-N-(2-hidroxi-1-feniletil)-7-metoxi-3,4-diidro-2H-cromeno- 2-carboxamida;

[001592] rac-(2R,4R)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5- il)ciclopropil]carbonil}amino)-N-(1,1-dioxido-tetra-hidro-2H-tiopiran-4-il)-7-metoxi-3,4- diidro-2H-cromeno-2-carboxamida;

[001593] rac-(2R,4R)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5- il)ciclopropil]carbonil}amino)-7-metoxi-N-[3-(trifluorometil)oxetan-3-il]-3,4-diidro-2H- cromeno-2-carboxamida;

[001594] rac-1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)-N-{(2R,4R)-2-[(4,4- difluoropiperidin-1-il)carbonil]-7-metoxi-3,4-diidro-2H-cromen-4- il}ciclopropanocarboxamida;

[001595] rac-1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)-N-[(2R,4R)-7-metoxi-2- (1,4-oxazepan-4-ilcarbonil)-3,4-diidro-2H-cromen-4-il]ciclopropanocarboxamida;

[001596] rac-(2R,4R)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5- il)ciclopropil]carbonil}amino)-7-metoxi-N-metil-N-(oxetan-3-il)-3,4-diidro-2H-cromeno- 2-carboxamida;

[001597] rac-1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)-N-[(2R,4R)-7-metoxi-2- (morfolin-4-ilcarbonil)-3,4-diidro-2H-cromen-4-il]ciclopropanocarboxamida;

[001598] rac-(2R,4R)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5- il)ciclopropil]carbonil}amino)-N-[2-hidroxi-1-(2-metoxifenil)etil]-7-metoxi-3,4-diidro-2H- cromeno-2-carboxamida;

[001599] rac-(2R,4R)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5- il)ciclopropil]carbonil}amino)-N-[2-(3-hidroxifenil)etil]-7-metoxi-3,4-diidro-2H-cromeno- 2-carboxamida;

[001600] rac-(2R,4R)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5- il)ciclopropil]carbonil}amino)-N-(1,3-diidroxipropan-2-il)-7-metoxi-3,4-diidro-2H- cromeno-2-carboxamida;

[001601] rac-(2R,4R)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5- il)ciclopropil]carbonil}amino)-N-(2-hidroxi-2,3-diidro-1H-inden-1-il)-7-metoxi-3,4- diidro-2H-cromeno-2-carboxamida;

[001602] rac-(2R,4S)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5- il)ciclopropil]carbonil}amino)-N-(2-hidroxifenil)-7-metoxi-3,4-diidro-2H-cromeno-2- carboxamida;

[001603] rac-(2R,4S)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5- il)ciclopropil]carbonil}amino)-N-(2-hidroxietil)-7-metoxi-N-propil-3,4-diidro-2H- cromeno-2-carboxamida;

[001604] rac-(2R,4S)-N-benzil-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5- il)ciclopropil]carbonil}amino)-N-(2-hidroxietil)-7-metoxi-3,4-diidro-2H-cromeno-2- carboxamida;

[001605] rac-(2R,4S)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5- il)ciclopropil]carbonil}amino)-N-(2-hidroxi-2-feniletil)-7-metoxi-N-metil-3,4-diidro-2H- cromeno-2-carboxamida;

[001606] rac-1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)-N-{(2R,4S)-2-[(4- hidroxipiperidin-1-il)carbonil]-7-metoxi-3,4-diidro-2H-cromen-4- il}ciclopropanocarboxamida;

[001607] rac-1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)-N-[(2R,4S)-2-{[4-(2- hidroxietil)piperazin-1-il]carbonil}-7-metoxi-3,4-diidro-2H-cromen-4- il]ciclopropanocarboxamida;

[001608] rac-(2R,4S)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5- il)ciclopropil]carbonil}amino)-N-(2-hidroxi-2-metilpropil)-7-metoxi-3,4-diidro-2H- cromeno-2-carboxamida;

[001609] rac-(2R,4S)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5- il)ciclopropil]carbonil}amino)-N-(1-hidroxi-2-metilpropan-2-il)-7-metoxi-3,4-diidro-2H- cromeno-2-carboxamida;

[001610] rac-(2R,4S)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5- il)ciclopropil]carbonil}amino)-N-(2-hidroxi-1-feniletil)-7-metoxi-3,4-diidro-2H-cromeno- 2-carboxamida;

[001611] rac-(2R,4S)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5- il)ciclopropil]carbonil}amino)-N-(1,1-dioxido-tetra-hidro-2H-tiopiran-4-il)-7-metoxi-3,4- diidro-2H-cromeno-2-carboxamida;

[001612] rac-(2R,4S)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5- il)ciclopropil]carbonil}amino)-7-metoxi-N-[3-(trifluorometil)oxetan-3-il]-3,4-diidro-2H- cromeno-2-carboxamida;

[001613] rac-1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)-N-{(2R,4S)-2-[(4,4- difluoropiperidin-1-il)carbonil]-7-metoxi-3,4-diidro-2H-cromen-4- il}ciclopropanocarboxamida;

[001614] rac-1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)-N-[(2R,4S)-7-metoxi-2- (1,4-oxazepan-4-ilcarbonil)-3,4-diidro-2H-cromen-4-il]ciclopropanocarboxamida;

[001615] rac-(2R,4S)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5- il)ciclopropil]carbonil}amino)-7-metoxi-N-metil-N-(oxetan-3-il)-3,4-diidro-2H-cromeno- 2-carboxamida;

[001616] rac-1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)-N-[(2R,4S)-7-metoxi-2- (morfolin-4-ilcarbonil)-3,4-diidro-2H-cromen-4-il]ciclopropanocarboxamida;

[001617] rac-(2R,4S)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5- il)ciclopropil]carbonil}amino)-N-[2-hidroxi-1-(2-metoxifenil)etil]-7-metoxi-3,4-diidro-2H- cromeno-2-carboxamida;

[001618] rac-(2R,4S)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5- il)ciclopropil]carbonil}amino)-N-[2-(3-hidroxifenil)etil]-7-metoxi-3,4-diidro-2H-cromeno- 2-carboxamida;

[001619] rac-(2R,4S)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5- il)ciclopropil]carbonil}amino)-N-(1,3-diidroxipropan-2-il)-7-metoxi-3,4-diidro-2H- cromeno-2-carboxamida;

[001620] rac-(2R,4S)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5- il)ciclopropil]carbonil}amino)-N-(2-hidroxi-2,3-diidro-1H-inden-1-il)-7-metoxi-3,4- diidro-2H-cromeno-2-carboxamida;

[001621] ácido rac-1-{[(2R,4S)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5- il)ciclopropil]carbonil}amino)-7-metoxi-3,4-diidro-2H-cromen-2-il]carbonil}pirrolidina-3- carboxílico;

[001622] ácido 4-[(2R,4R)-4-({[1-(6-bromo-2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5- il)ciclopropil]carbonil}amino)-7-(difluorometoxi)-3,4-diidro-2H-cromen-2-il]benzoico;

[001623] 4-((2R,4R)-4-(1-(6-bromo-2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5- il)ciclopropanocarboxamido)-7-metoxicroman-2-il)benzoato de metila; e

[001624] 4-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5- il)ciclopropil]carbonil}amino)-7-(difluorometoxi)-3,4-diidro-2H-cromen-2-il]-N- (metilsulfonil)benzamida.

[001625] Os nomes de composto são atribuídos com o uso do algoritmo de nomeação Name 2012, disponível junto à Advanced Chemical Development ou algoritmo de nomeação Struct=Name, como parte de CHEMDRAW® ULTRA v. 12,0,2,1076.

[001626] Os compostos da invenção podem existir como estereoisômeros em que centros assimétricos ou quirais estão presentes. Esses estereoisômeros são “R” ou “S” dependendo da configuração de substituintes ao redor do átomo de carbono quiral. Os termos “R” e “S” usados no presente documento são configurações conforme definido nas Recomendações da IUPAC 1974 para Seção E, Fundamental Stereochemistry, in Pure Appl. Chem., 1976, 45: 13 a 30. A invenção contempla vários estereoisômeros e misturas dos mesmos e esses são especificamente incluídos dentro do escopo desta invenção. Os estereoisômeros incluem enantiômeros e diastereômeros, e misturas de enantiômeros ou diastereômeros. Os estereoisômeros individuais de compostos da invenção podem ser sinteticamente preparados a partir de materiais de partida comercialmente disponíveis que contêm centros assimétricos ou quirais ou através da preparação de misturas racêmicas seguidas por métodos de resolução bem conhecidos por aqueles de conhecimento comum na técnica. Esses métodos de resolução são exemplificados por (1) ligação de uma mistura de enantiômeros a um auxiliar quiral, separação da mistura de diastereômeros resultante através de recristalização ou cromatografia e liberação opcional do produto opticamente puro do auxiliar, conforme descrito em Furniss, Hannaford, Smith, e Tatchell, "Vogel's Textbook of Practical Organic Chemistry", 5a edição (1989), Longman Scientific & Technical, Essex CM20 2JE, Inglaterra, ou (2) separação direta da mistura de enantiômeros ópticos em colunas cromatográficas quirais ou (3) métodos de recristalização fracionada.

[001627] Os centros quirais, dos quase a configuração relativa, mas não a absoluta é conhecida, podem ser arbitrariamente identificados, e o nome inteiro é prefixado por rel- (para relativo). Por exemplo, rel-3-[(2S,4S)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3- benzodioxol-5-il)ciclopropil]carbonil}amino)-3,4-diidro-2H-pirano[2,3-c]piridin-2- il]benzoato de etila significa

[001628] Certos nomes são prefixados por rac- (para racêmico), denotando uma mistura racêmica de dois enantiômeros na razão de cerca de 1:1.

[001629] Os compostos da invenção podem existir como isômeros cis ou trans, em que substituintes em um anel podem ser ligados de tal modo que os mesmos não estejam do mesmo lado do anel (cis) um em relação ao outro, ou em lados opostos do anel um em relação ao outro (trans). Por exemplo, ciclobutano pode estar presente na configuração cis ou trans, e pode estar presente como um único isômero ou uma mistura dos isômeros cis e trans. Os isômeros cis ou trans individuais dos compostos da invenção podem ser preparados sinteticamente a partir de materiais de partida comercialmente disponíveis com o uso de transformações orgânicas seletivas, ou preparados na forma isomérica única através da purificação de misturas dos isômeros cis e trans. Tais métodos são bem conhecidos por aqueles de conhecimento comum na técnica, e podem incluir a separação de isômeros por recristalização ou cromatografia.

[001630] Deve-se compreender que os compostos da invenção podem ter formas tautoméricas, assim como isômeros geométricos, e que esses também constituem um aspecto da invenção.

[001631] A presente revelação inclui todos os compostos isotopicamente identificados farmaceuticamente aceitáveis da fórmula (I) em que um ou mais átomos são substituídos por átomos que têm o mesmo número atômico, mas uma massa atômica ou número de massa diferente da massa atômica ou número de massa que predomina na natureza. Os Exemplos de isótopos adequados para inclusão nos compostos da revelação incluem isótopos de hidrogênio, tais como 2H e 3H, carbono, tais como 11C, 13C e 14C, cloro, tal como 36Cl, flúor, tal como 18F, iodo, tais como 123I e 125I, nitrogênio, tais como 13N e 15N, oxigênio, tais como 15O, 17O e 18O, fósforo, tal como 32P, e enxofre, tal como 35S. Certos compostos isotopicamente identificados da fórmula (I), por exemplo, aqueles que incorporam um isótopo radioativo, são úteis em estudos de distribuição de tecido em fármaco e/ou substrato. Os isótopos radioativos de trítio, isto é, 3H, e carbono-14, isto é, 14C, são particularmente úteis para esse propósito em vista de sua facilidade de incorporação e meios de detecção prontos. A substituição por isótopos mais pesados, como deutério, isto é, 2H, pode proporcionar certas vantagens terapêuticas que resultam da maior estabilidade metabólica, por exemplo, meia vida in vivo aumentada ou requisitos de dosagem reduzidos e, portanto, podem ser preferenciais em algumas circunstâncias. A substituição por isótopos emissores de pósitrons, como 11C, 18F, 15O e 13N, pode ser útil em estudos de Topografia por Emissão de Pósitrons (PET) para examinar a ocupação de receptores no substrato. Os compostos isotopicamente marcados da fórmula (I) podem ser, em geral, preparados por técnicas convencionais conhecidas pelos versados na técnica ou por processos análogos àqueles descritos nos Exemplos em anexo com o uso de reagentes isotopicamente marcados adequados em vez do reagente não marcado anteriormente empregado.

[001632] Desse modo, os desenhos das fórmulas dentro deste relatório descritivo podem representar apenas uma das formas tautoméricas, geométricas ou estereoisoméricas possíveis. Será entendido que a invenção abrange qualquer forma tautomérica, geométrica ou estereoisomérica, e misturas das mesmas, e não se limita meramente a qualquer forma tautomérica, geométrica ou estereoisomérica usada dentro dos desenhos das fórmulas.

[001633] Os compostos da fórmula (I) podem ser usados sob a forma de sais farmaceuticamente aceitáveis. A frase “sal farmaceuticamente aceitável” significa aqueles sais que são, dentro do escopo de bom senso médico, adequados para uso em contato com os tecidos de seres humanos e animais menores sem toxicidade, irritação, resposta alérgica indevidas e similares e são proporcionais a uma relação de risco/benefício razoável.

[001634] Os sais farmaceuticamente aceitáveis foram descritos em S. M. Berge et al. J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66: 1 a 19.

[001635] Os compostos da fórmula (I) podem conter uma funcionalidade básica ou ácida, ou ambas, e podem ser convertidos em um sal farmaceuticamente aceitável, quando desejado, com o uso de um ácido ou base adequado. Os sais podem ser preparados in situ durante o isolamento final e a purificação dos compostos da invenção.

[001636] Exemplos de sais de adição ácidos incluem, porém, sem limitação acetato, adipato, alginato, citrato, aspartato, benzoato, benzenossulfonato, bissulfato, butirato, canforato, canforsulfonato, digluconato, glicerofosfato, hemissulfato, heptanoato, hexanoato, fumarato, cloridrato, bromidrato, hidroiodeto, 2- hidróxietanossulfonato (isotionato), lactato, malato, maleato, metanossulfonato, nicotinato, 2-naftalenossulfonato, oxalato, palmitoato, pectinato, perssulfato, 3- fenilpropionato, picrato, pivalato, propionato, succinato, tartrato, tiocianato, fosfato, glutamato, bicarbonato, p-toluenossulfonato e undecanoato. Também, os grupos contendo nitrogênio básico podem ser quaternizados com tais agentes como haletos de alquila inferior como, porém, sem limitação, cloretos, brometos e iodetos de metila, etila, propila e butila; sulfatos de dialquila como sulfatos de dimetila, dietila, dibutila e diamila; haletos de cadeia longa como, porém, sem limitação, cloretos, brometos e iodetos de decila, laurila, miristila e estearila; haletos de arilalquila como brometos de benzila e fenetila e outros. Produtos solúveis em água ou óleo ou produtos dispersíveis são obtidos dessa forma. Exemplos de ácidos que podem ser empregados para formar sais de adição ácidos farmaceuticamente aceitáveis incluem tais ácidos inorgânicos como ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfúrico e ácido fosfórico e tais ácidos orgânicos como ácido acético, ácido fumárico, ácido maleico, ácido 4- metilbenzenossulfônico, ácido succínico e ácido cítrico.

[001637] Os sais de adição básicos podem ser preparados in situ durante o isolamento final e a purificação de compostos desta invenção reagindo-se uma porção contendo ácido carboxílico com uma base adequada como, porém, sem limitação, o hidróxido, carbonato ou bicarbonato de um cátion de metal farmaceuticamente aceitável ou com amônia ou uma amina primária, secundária ou terciária orgânica. Os sais farmaceuticamente aceitáveis incluem, porém, sem limitação, cátions à base de metais álcali ou metais alcalino-terrosos como, porém, sem limitação, sais de lítio, sódio, potássio, cálcio, magnésio e alumínio e similares e cátions de amônio quaternário e amina não tóxicos incluindo amônio, tetrametilamônio, tetraetilamônio, metilamina, dimetilamina, trimetilamina, trietilamina, dietilamina, etilamina e similares. Outros exemplos de aminas orgânicas úteis para a formação de sais de adição básicos incluem etilenodiamina, etanolamina, dietanolamina, piperidina, piperazina e similares.

[001638] O termo “pró-fármaco farmaceuticamente aceitável” ou “pró- fármaco” conforme usado no presente documento, representa aqueles pró-fármacos dos compostos da invenção que são, dentro do escopo de bom senso médico, adequados para uso em contato com os tecidos de seres humanos e animais menores sem toxicidade, irritação, resposta alérgica indevidas, e similares, proporcionais a uma relação risco/benefício razoável, e eficazes para seu uso pretendido.

[001639] A invenção contempla os compostos da fórmula (I) formados por meio sintético ou formado por biotransformação in vivo de um pró-fármaco.

[001640] Os compostos descritos no presente documento podem se apresentar em formas não solvatadas bem como solvatadas, incluindo formas hidratadas, como hemi-hidratos. Em geral, as formas solvatadas, com solventes farmaceuticamente aceitáveis como água e etanol entre outros são equivalentes às formas não solvatadas para os propósitos da invenção. SÍNTESE GERAL

[001641] Os compostos descritos no presente documento em várias modalidades, incluindo compostos da fórmula geral (I) e exemplos específicos podem ser preparados por metodologias conhecidas na técnica, por exemplo, através dos esquemas de reação revelados nos esquemas 1 a 9. As variáveis R1, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R”, G2A, X, Y, e m usadas nos esquemas a seguir têm os significados apresentados no sumário e na seção de descrição detalhada, exceto onde observado em contrário.

[001642] As abreviações usadas nas descrições dos esquemas e dos exemplos específicos têm os seguintes significados: n-BuLi para n-butilítio, DMF para N,N-dimetilformamida, DMSO para sulfóxido de dimetila, dppf para 1,1'- bis(difenilfosfino)ferroceno, HPLC para cromatografia Líquida de Alta Eficiência, LC/MS para cromatografia líquida/espectrometria de massas, Prep HPLC para Líquida de Alta Eficiência Preparativa, MeOH para metanol, MTBE para éter metil-terc-butílico, RMN é ressonância magnética nuclear, SFC para Cromatografia com Fluido Supercrítico, TFA para ácido trifluoroacético, e THF para tetraidrofurano.

[001643] Os Compostos da fórmula geral (I) podem ser preparados com o uo do procedimento geral conforme descrito no Esquema 1. Os ácidos da fórmula (1) podem ser reagidos com aminas da fórmula (2) na presença de 1- [bis(dimetilamino)metileno]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridínio 3-óxido hexafluorofosfato, e uma base como, porém sem limitação, diisopropiletil amina, em um solvente como, porém sem limitação, DMF, e à temperatura do meio ambiente para fornecer amidas da fórmula geral (I).

[001644] Alternativamente, os compostos da fórmula geral (I) podem ser preparados por (a) tratamento dos ácidos (1) com cloreto de oxalila na presença de quantidade catalítica de DMF, e em um solvente como, porém sem limitação, diclorometano, à temperatura do meio ambiente para fornecer o cloreto ácido correspondente (3), e (b) reagir o cloreto ácido (3) com as aminas (2) na presença de uma base como, porém sem limitação, trietilamina, em um solvente como, porém sem limitação, diclorometano, à temperatura do meio ambiente. ESQUEMA 1

[001645] As aminas necessárias da fórmula (2) podem ser preparadas por qualquer um dentre vários métodos e intermediários sintéticos selecionados por um versado na técnica conforme ilustrado nos Esquemas 2 a 5. As aminas racêmicas da fórmula geral (2) podem ser preparadas a partir dos cromanonas correspondentes como mostrado no Esquema 2. As cromanonas (4) podem ser tratadas com hidroxilaminas ou alcóxiaminas como metóxiamina para fornecer oximas da fórmula (5). O grupo oxima de (5) pode ser reduzido com o uso de metodologias conhecidas por um versado na técnica, por exemplo, por hidrogenólise na presença de hidrogênio e um catalisador como, porém, sem limitação, platina em carbono, ou Raney-Nickel, ou óxido de platina (IV), para fornecer as aminas da fórmula geral (2).

[001646] Alternativamente, as cromanonas (4) podem ser tratadas com um agente redutor como, porém, sem limitação, boro-hidreto de sódio, para fornecer álcoois (6). Os álcoois (6) podem ser convertidos em azidas da fórmula geral (7) por ativação com um agente sulfonilante como, porém, sem limitação, anidrido metanossulfônico, seguido de deslocamento com uma fonte de azida nucleofílica como, porém, sem limitação, azida de tetrabutilamônio. Alternativamente, os álcoois (6) podem ser tratados com azida de difenilfosforila na presença de uma base como, porém, sem limitação, 1,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno, para fornecer azidas (7). As aminas (2) podem ser preparadas por redução de azidas (7) por tratamento com um agente de fosfina como, porém, sem limitação trifenilfosfina com um co-solvente orgânico miscível em água adequado como, porém, sem limitação, THF.

[001647] As aminas quirais podem ser preparadas com o uso de métodos sintéticos como apresentado nos Esquemas 3 e 4. As aminas quirais da fórmula (8), (15), e (16) podem ser convertidas em compostos alvo descritos no presente documento como uso de métodos sintéticos como apresentado no Esquema 1.

[001648] As cromanonas (4) podem ser tratadas com fontes de hidreto quiral conhecidos pelos versados na técnica (Corey, E.J. et al. J.Org. Chem. 1988, 53, 2861; Kawanami, S. et al. Tetrahedron 2003, 59, 8411; Corey, E.J. et al. Tetrahedron Asymm. 2002, 13, 1347) para fornecer álcoois quirais da fórmula geral (9). Os álcoois (9) podem ser convertidos em azidas da fórmula (10) e subsequentemente em aminas (8), empregando-se reagentes e condições de reação como descrito no Esquema 2.

[001649] Alternativamente, os sais cloridrato das aminas quirais podem ser preparados de acordo com o procedimento geral descrito por Ellman e colaboradores (Tanuwidjaja, J.; Ellman, J.A. et al. J. Org. Chem. 2007, 72, 626) conforme ilustrado no Esquema 4. As cromanonas (4) podem ser condensadas com uma sulfinamida quiral como terc-butanossulfinamida na presença de um ácido de Lewis como etóxido de titânio (IV) para fornecer intermediários N-sulfinil imina (11) e (12) . A mistura diastereomérica de (11) e (12) pode ser separada por meio de cromatografia. Os respectivos intermediários N-sulfinil imina (11) e (12) podem ser submetidos a uma redução subsequente com reagentes como boro-hidreto de sódio para fornecer sulfinamidas da fórmula geral (13) e (14). O tratamento das sulfinamidas (13) e (14) com HCl ou cloreto de acetila e metanol fornece os sais cloridrato de aminas (15) e (16).

[001650] A hidrogenólise estereosseletiva de oximas da fórmula (17) em que R5 é G2A pode ser obtido na presença de um agente redutor como platina em carbono ou óxido de platina (IV)/ácido acético, conforme ilustrado no Esquema 5. A redução fornece seletivamente um único enantiômero da fórmula (18). ESQUEMA 5

[001651] Os álcoois da fórmula geral (6) e (9) em que R4, R6, e R7 são hidrogênio, e R5 é alquila ou G2A, podem ser preparados conforme mostrado no Esquema 6. As Etanonas da fórmula geral (20) podem ser tratadas com bis(trimetilsilil)amida de lítio em um solvente como THF a cerca de -78 °C, seguido de tratamento com aldeídos da fórmula (19), para fornecer hidroxicetonas da fórmula (21) . A redução de (21) com um agente redutor como, porém, sem limitação, boro- hidreto de sódio, opcionalmente na presença de um agente complexante como dietilmetoxiborano, fornece os dióis da fórmula (22). A ciclização dos dióis (22) pode ser realizada na presença de DBU à temperatura elevada (por exemplo, cerca de 60 °C a cerca de 90 °C). Os isômeros cis e trans podem ser obtidos por meio de cromatografia em coluna de (23).

[001652] As cromanonas (4) em que R4, R6, e R7 são hidrogênio, e R5 é alquila ou G2A, podem ser preparadas conforme mostrado no Esquema 7. As etanonas da fórmula geral (20) podem ser reagidas com bis(trimetilsilil)amida de lítio em um solvente como THF a cerca de -78 °C, seguido de tratamento com cloretos ácidos da fórmula (24), para fornecer intermediários da fórmula (25). A ciclização de (25) na presença de uma base como carbonato de potássio em um solvente como, porém, sem limitação, DMF, à temperatura elevada (por exemplo, cerca de 90 °C a cerca de 120 °C) fornece cromenonas (26). A transformação das cromenonas (26) em cromanonas (26A) pode ser realizada por a) redução de (26) com um agente redutor adequado para fornecer o cromanol correspondente (23), e b) oxidar o cromanol com

[001653] As cromanonas (4) em que R4, R6, e R7 são hidrogênio, e R5 é alquila ou G2A, podem ser preparadas conforme mostrado no Esquema 8. As hidroxietanonas (27) podem ser tratadas com aldeídos (28) na presença de uma base como hidróxido de sódio para fornecer intermediários (29). A ciclização de (29) a (26A) pode ser realizada por tratamento com concentrado de HCl à temperatura elevada (por exemplo, cerca de 100 °C).

[001654] Alternativamente, as cromanonas (26A) podem ser preparadas a partir de a) tratamento de hidroxietanonas (27) com diisopropilamida de lítio e aldeídos (28) para fornecer o intermediário (30), e b) ciclização de (30) na presença de anidrido trifluoroacético e DBU. ESQUEMA 8

[001655] As cormanonas quirais (32) em que R5 é arila ou heteroarila podem ser preparadas conforme mostrado no Esquema 9. As hidroxietanonas (27) podem ser tratadas com 1,1-dimetoxi-N,N-dimetilmetanamina à temperatura elevada (cerca de 100 ºC a cerca de 120 ºC) ou sob irradiação de micro-ondas para fornecer cromenonas (31). O tratamento de (31) com ácido borônico de arila ou heteroarila (ou ésteres dos mesmos) na presença de (S)-4-(terc-butil)-2-(piridin-2-il)-4,5-diidrooxazol, e um catalisador como bis(2,2,2-trifluroacetoxi)paládio fornece as cromanonas quirais (32).

[001656] As condições de reaçãoe tempos de reação ideais para cada etapa individual podem variar dependendo dos reagentes específicos empregados e substituintes presentes nos reagentes usados. Exceto onde especificado em contrário, solventes, temperaturas e outras condições de reação podem ser prontamente selecionados por um versado na técnica. Os procedimentos específicos são fornecidos na seção de Exemplos Sintéticos. As reações podem ser adicionalmente processadas de maneira convencional, por exemplo, eliminando-se o solvente do resíduo e adicionalmente purificadas de acordo com as metodologias geralmente conhecidas na técnica como, porém, sem limitação, cristalização, destilação, extração, trituração e cromatografia. Exceto onde descrito em contrário, os materiais de partida e reagentes estão comercialmente disponíveis ou podem ser preparados por um versado na técnica a partir de materiais comercialmente disponíveis com o uso dos métodos descritos na literatura química.

[001657] As experimentações rotineiras, incluindo a manipulação adequada das condições de reação, reagentes e sequência da via sintética, a proteção de qualquer funcionalidade química que pode não ser compatível com as condições de reação, e a desproteção em um ponto adequado na sequência de reação do método estão incluídas no escopo da invenção. Os grupos protetores adequados e os métodos de proteção e desproteção de diferentes substituintes com o uso de tais grupos protetores adequados são bem conhecidos pelos versado na técnica; cujos exemplos podem ser encontrados em T. Greene e P. Wuts, Protecting Groups in Organic Synthesis (3a edição), John Wiley & Sons, NY (1999), que está incorporado no presente documento a título de referência em sua totalidade. A síntese dos compostos da invenção pode ser realizada por métodos análogos àqueles descritos nos esquemas sintéticos descritos anteriormente e em exemplos específicos.

[001658] Os materiais de partida, se não comercialmente disponíveis, podem ser preparados por procedimentos selecionados a partir de técnicas de química orgânica padrão, técnicas que são análogas à síntese de compostos conhecidos, estruturalmente similares, ou técnicas que são análogas aos esquemas descritos acima ou aos procedimentos descritos na seção de exemplos sintéticos.

[001659] Quando uma forma opticamente ativa de um composto for necessária, a mesma pode ser obtida realizando-se um dos procedimentos descritos no presente documento com o uso de um material de partida opticamente ativo (preparado, por exemplo, por indução assimétrica de uma etapa de reação adequada), ou por resolução de uma mistura dos estereoisômeros do composto ou intermediários com o uso de um procedimento padrão (como separação cromatográfica, recristalização ou resolução enzimática).

[001660] De modo similar, quando um isômero geométrico puro de um composto for necessário, o mesmo pode ser preparado realizando-se um dos procedimentos acima com o uso de um isômero geométrico puro como um material de partida, ou por resolução de uma mistura dos isômeros geométricos do composto ou intermediários com o uso de um procedimento padrão como separação cromatográfica.

COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS

[001661] Esta invenção também fornece composições farmacêuticas que compreendem uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo em conjunto com um carreador farmaceuticamente aceitável, diluente, ou excipiente do mesmo. A frase “composição farmacêutica” se refere a uma composição adequada para administração em uso médico ou veterinário.

[001662] As composições farmacêuticas que compreendem um composto da fórmula (I), individualmente ou em combinação com um ou mais agentes terapêuticos adicionais, podem ser administradas aos indivíduos por via oral, retal, parenteral, intracisternal, intravaginal, intraperitoneal, tópica (como por pós, pomadas ou gotas), bucal ou como um spray oral ou nasal. O termo “parenteralmente” conforme usado no presente documento, se refere a modos de administração que incluem injeção e infusão intravenosa, intramuscular, intraperitoneal, intraesternal, subcutânea e intra-articular.

[001663] O termo “carreador farmaceuticamente aceitável” conforme usado no presente documento, significa uma carga não tóxica, sólida inerte, semissólida ou líquida, diluente, material de encapsulação ou auxilia de formulação de qualquer tipo. Alguns exemplos de materiais que servem como carreadores farmaceuticamente aceitáveis são açúcares como, porém sem limitação, lactose, glicose e sacarose; amidos como, porém sem limitação, amido de milho e amido de batata; celulose e seus derivados como, porém sem limitação, carboximetil celulose de sódio, celulose de etila e acetato de celulose; tragacanto em pó; malte; gelatina; talco; excipientes como, porém sem limitação, manteiga de cacau e ceras para supositório; óleos como, porém sem limitação, óleo de amendoim, óleo de semente de algodão, óleo de açafrão, óleo de gergelim, óleo de oliva, óleo de milho e óleo de soja; glicóis; como propileno glicol; ésteres como, porém sem limitação, oleato de etila e laurato de etila; ágar; agentes de tamponamento como, porém sem limitação, hidróxido de magnésio e hidróxido de alumínio; ácido algínico; água sem pirogênio; solução salina isotônica; solução de Ringer; álcool etílico, e soluções de tampão fosfato, bem como outros lubrificantes compatíveis não tóxicos como, porém sem limitação, lauril sulfato de sódio e estearato de magnésio, bem como agentes corantes, agentes de liberação, agentes de revestimento, adoçante, agentes flavorizantes e aromatizantes, conservantes e antioxidantes também podem estar presentes na composição, de acordo com o julgamento do formulador.

[001664] As composições farmacêuticas para injeção parenteral compreendem soluções aquosas ou não aquosas estéreis farmaceuticamente aceitáveis, dispersões, suspensões ou emulsões bem como pós estéreis para reconstituição em soluções ou dispersões injetáveis estéreis pouco antes do uso. Exemplos de carreadores aquosos e não aquosos, diluentes, solventes ou veículos adequados incluem água, etanol, polióis (como glicerol, propileno glicol, polietileno glicol e similares), óleos vegetais (como óleo de oliva), ésteres orgânicos injetáveis (como oleato de etila), e misturas adequadas dos mesmos. A fluidez adequada pode ser mantida, por exemplo, pelo uso de materiais de revestimento como lecitina, pela manutenção do tamanho de partícula exigido no caso de dispersões e pelo uso de tensoativos.

[001665] Essas composições também podem conter adjuvantes como conservantes, agentes umectantes, agentes emulsificantes e agentes dispersantes. A prevenção da ação de micro-organismos pode ser garantida pela inclusão de vários agentes antibacterianos e antifúngicos, por exemplo, parabeno, clorobutanol, ácido fenol sórbico, e similares. Também pode ser desejado incluir agentes isotônicos como açúcares, cloreto de sódio, e similares. A absorção prolongada da forma farmacêutica injetável pode ser causada pela inclusão de agentes que retardam a absorção, como monoestearato de alumínio e gelatina.

[001666] Em alguns casos, para prolongar o efeito do fármaco, é desejado retardar a absorção do fármaco a partir de injeção subcutânea ou intramuscular. Isso pode ser realizado pelo uso de uma suspensão líquida de material cristalino ou material amorfo com solubilidade em água insatisfatória. A taxa de absorção do fármaco, então, depende de sua taxa de dissolução que, por sua vez, pode depender do tamanho de cristal e da forma cristalina. Alternativamente, a absorção retardada de um fármaco parenteralmente administrado pode ser realizada por dissolução ou suspensão do fármaco em um veículo oleoso.

[001667] As formas de depósito injetáveis são feitas formando-se matrizes microencapsuladas do fármaco em polímeros biodegradáveis como polilactídeo-poliglicolídeo. Dependendo da razão de fármaco para polímero e da natureza do polímero particular empregado, a taxa de liberação de fármaco pode ser controlada. Exemplos de outros polímeros biodegradáveis incluem poli(ortoésteres) e poli(anidridos). As formulações injetáveis por depósito também são preparadas por aprisionamento do fármaco em lipossomas ou microemulsões que são compatíveis com tecidos corporais.

[001668] As formulações injetáveis podem ser esterilizadas, por exemplo, por filtração através de um filtro de retenção de bactérias ou incorporando-se agentes esterilizantes sob a forma de composições sólidas estéreis que podem ser dissolvidas ou dispersas em água estéril ou outro meio injetável estéril pouco antes do uso.

[001669] As formas de dosagem sólidas para administração oral incluem cápsulas, comprimidos, pílulas, pós e grânulos. Em determinadas modalidades, as formas de dosagem sólidas podem conter a partir de 1% a 95% (p/p) de um composto da fórmula (I). Em determinadas modalidades, o composto da fórmula (I) pode estar presente sob a forma de dosagem sólida em uma faixa de 5% a 70% (p/p). Em tais formas de dosagem sólidas, o composto ativo pode ser misturado com pelo menos um excipiente ou carreador inerte farmaceuticamente aceitável, como citrato de sódio ou fosfato de dicálcio e/ou a) cargas ou extensores como amidos, lactose, sacarose, glicose, manitol e ácido silícico; b) aglutinantes como carboximetilcelulose, alginatos, gelatina, polivinilpirrolidona, sacarose e acácia; c) umectantes como glicerol; d) agentes desintegrantes como ágar-ágar, carbonato de cálcio, batata ou amido de tapioca, ácido algínico, determinados silicatos e carbonato de sódio; e) agentes retardantes de solução como parafina; f) aceleradores de absorção como compostos de amônio quaternário; g) agentes umectantes como álcool cetílico e monoestearato de glicerol; h) absorventes como caulim e argila bentonita e i) lubrificantes como talco, estearato de cálcio, estearato de magnésio, polietileno glicóis sólidos, laurel sulfato de sódio e misturas dos mesmos. No caso de cápsulas, comprimidos e pílulas, a forma de dosagem também pode compreender agentes de tamponamento.

[001670] A composição farmacêutica pode ser uma forma de dosagem unitária. Em tal forma, a preparação é subdividida em doses unitárias contendo quantidades adequadas do componente ativo. A forma de dosagem unitária pode ser uma preparação embalada, sendo que a embalagem contém quantidades distintas de preparação, como comprimidos, cápsulas e pós embalados em frascos ou ampolas. Também, a forma de dosagem unitária pode ser uma cápsula, comprimido, hóstia, ou pastilha em si, ou a mesma pode ser o número adequado de qualquer um desses em forma embalada. A quantidade de componente ativo em uma preparação de dose unitária pode ser variada ou ajustada a partir de 0,1 mg a 1000 mg, de 1 mg a 100 mg, ou de 1% a 95% (p/p) de uma dose unitária, de acordo com a aplicação particular e a potência do componente ativo. A composição pode, se desejado, também conter outros agentes terapêuticos.

[001671] A dose que será administrada a um indivíduo pode ser determinada pela eficácia do composto particular empregado e da condição do indivíduo, bem como o peso corporal ou área de superfície do indivíduo que será tratada. O tamanho da dose também será determinado pela existência, natureza e extensão de quaisquer efeitos colaterais que acompanham a administração de um composto particular em um indivíduo particular. Determinando-se a quantidade eficaz do composto que será administrada no tratamento ou profilaxia do distúrbio que será tratado, o médico pode avaliar fatores como os níveis plasmáticos circulantes do composto, toxicidades de composto e/ou a progressão da doença, etc.

[001672] Para a administração, os compostos podem ser administrados em uma taxa determinada por fatores que podem incluir, porém, sem limitação, a LD50 do composto, o perfil farmacocinético do composto, fármacos contraindicados, e os efeitos colaterais do composto em concentrações variadas, como aplicado à massa e saúde total do indivíduo. A administração pode ser realizada através de doses únicas ou divididas.

[001673] Os compostos usados no método farmacêutico da invenção podem ser administrados na dosagem inicial de cerca de 0,001 mg/kg a cerca de 100 mg/kg ao dia. Em determinadas modalidades, a faixa de dose diária é de cerca de 0,1 mg/kg a cerca de 10 mg/kg. As dosagens, entretanto, podem ser variadas dependendo das necessidades do indivíduo, da gravidade da afecção que está sendo tratada, e do composto que está sendo empregado. A determinação da dosagem adequada para uma situação particular está dentro da habilidade do profissional. O tratamento pode ser iniciado com dosagens menores, que são menores do que a dose ideal do composto. Então, a dosagem é aumentada por pequenos incrementos até o efeito ideal sob circunstâncias ser obtido. Para conveniência, a dosagem diária total pode ser dividida e administrada em porções durante o dia, se desejado.

[001674] As composições sólidas de um tipo similar podem também ser empregadas como cargas em cápsulas de gelatina duras e moles com o uso de tais carreadores como lactose ou açúcar do leite bem como polietileno glicóis de alto peso molecular e similares.

[001675] As formas de dosagem sólidas de comprimentos, drágeas, cápsulas, pílulas e grânulos podem ser preparadas com revestimentos e invólucros como revestimentos entéricos e outros revestimentos bem conhecidos na técnica de formulação farmacêutica. Os mesmos podem conter opcionalmente agentes opacificantes e podem também ser de uma composição de modo que os mesmos liberem o ingrediente ativo (ou ingredientes ativos) apenas, ou de preferência, em uma determinada parte do trato intestinal, opcionalmente, de maneira retardada. Exemplos de composições de impregnação que podem ser usadas incluem substâncias poliméricas e ceras.

[001676] Os compostos ativos podem também estar em forma microencapsulada, se adequado, com um ou mais carreadores supracitados.

[001677] As formas de dosagem líquidas para administração oral incluem emulsões, soluções, suspensões, xaropes e elixires farmaceuticamente aceitáveis. Além dos compostos ativos, as formas de dosagem líquidas podem conter diluentes inertes comumente usados na técnica como, por exemplo, água ou outros solventes, agentes solubilizantes e emulsificantes como álcool etílico, álcool isopropílico, carbonato de etila, acetato de etila, álcool benzílico, benzoato benzílico, propileno glicol, 1,3-butileno glicol, dimetil formamida, óleos (em particular, óleos de semente de algodão, amendoim, milho, germe, oliva, rícino e gergelim), glicerol, álcool tetra- hidrofurfurílico, polietileno glicóis e ésteres de ácido graxo de sorbitano e misturas dos mesmos.

[001678] Além de diluentes inertes, as composições orais também podem incluir adjuvantes como agentes umectantes, agentes emulsificantes e de suspensão, agentes adoçantes, flavorizantes e aromatizantes.

[001679] As suspensões, além dos compostos ativos, podem conter agentes de suspensão como, por exemplo, álcoois isoestearílicos etoxilados, polioxietileno sorbitol e ésteres de sorbitano, celulose microcristalina, meta-hidróxido de alumínio, bentonita, ágar-ágar, tragacanto e misturas dos mesmos.

[001680] As composições para administração retal ou vaginal são, de preferência, supositórios que podem ser preparados misturando-se os compostos com carreadores não irritantes adequados ou carreadores como manteiga de cacau, polietileno glicol, ou uma cera para supositório que são sólidos à temperatura ambiente, porém líquidos à temperatura corporal e, portanto, derretem no reto ou na cavidade vaginal e liberam o composto ativo.

[001681] Os compostos também podem ser administrados sob a forma de lipossomas. Os lipossomas podem ser, em geral, derivados de fosfolipídeos ou outras substâncias lipídicas. Os lipossomas são formados por cristais líquidos hidratados mono ou multilamelares que são dispersos em um meio aquoso. Qualquer lipídeo não tóxico, fisiologicamente aceitável e metabolizável com a capacidade de formar lipossomas pode ser usado. As presentes composições em forma de lipossoma podem conter, além de um composto da invenção, estabilizantes, conservantes, excipientes e similares. Exemplos de lipídeos incluem, porém, sem limitação, fosfolipídeos naturais e sintéticos e fosfatidil colinas (lecitinas), usadas separadamente ou em conjunto.

[001682] Os métodos para formar lipossomas foram descritos, consultar, exemplo, Prescott, Ed., Métodos in Cell Biology, Volume XIV, Academic Press, Nova Iorque, N.Y. (l976), p. 33 et seq.

[001683] A formas de dosagem para administração tópica de um composto descrito no presente documento incluem pós, sprays, pomadas e inalantes. O composto ativo pode ser misturado sob condições estéreis com um carreador farmaceuticamente aceitável e quaisquer conservantes, tampões buffers ou propelentes necessários que possam ser exigidos. As formulações oftálmicas, pomadas, pós e soluções oculares também são contempladas como estando dentro do escopo desta invenção.

MÉTODOS DE USO

[001684] Os compostos e composições que usam qualquer quantidade e qualquer via de administração podem ser administrados a um indivíduo para o tratamento ou prevenção de fibrose cística, insuficiência pancreática, Síndrome de Sjogren (SS), doença pulmonar crônica obstrutiva (COLD) ou doença crônica obstrutiva das vias aéreas (COAD).

[001685] O termo “administrar” se refere ao método de colocar um composto em contato com um indivíduo. Desse modo, os compostos podem ser administrados por injeção, ou seja, por via intravenosa, intramuscular, intracutânea, subcutânea, intraduodenal, parental ou intraperitoneal. Também, os compostos descritos no presente documento podem ser administrados por inalação, por exemplo, por via intranasal. Adicionalmente, os compostos podem ser administrados por via transdérmica, tópica e via implantação. Em determinadas modalidades, os compostos e composições dos mesmos podem ser aplicados por via oral. Os compostos também podem ser aplicados por via retal, bucal, intravaginal, ocular ou por insuflação. Os distúrbios e afecções modulados por CFTR podem ser tratados de forma profilática, aguda, e crônica com o uso compostos ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos e composições dos mesmos, dependendo da natureza do distúrbio ou afecção. Tipicamente, o hospedeiro ou indivíduo em cada um desses métodos é um ser humano, embora outros mamíferos também possam se beneficiar da administração de compostos ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos e composições dos mesmos como apresentado anteriormente.

[001686] Os compostos da invenção são úteis como moduladores de CFTR. Desse modo, os compostos e composições são particularmente úteis para tratar ou reduzir a gravidade ou progressão de uma doença, distúrbio ou uma afecção em que a hiperatividade ou inatividade de CFTR está envolvida. Consequentemente, a invenção fornece um método para tratar fibrose cística, insuficiência pancreática, Síndrome de Sjogren (SS), doença pulmonar crônica obstrutiva (COLD), ou doença crônica obstrutiva das vias aéreas (COAD) em um indivíduo, em que o método compreende a etapa de administrar ao dito indivíduo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da fórmula (I), (I-a), (I-b), (I-c), (I-d), (I-e), (If), (I-g), (I-h), (I-i), ou (I-j) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou uma modalidade preferencial do mesmos como apresentado acima, com ou sem um carreador farmaceuticamente aceitável. Particularmente, o método serve para o tratamento ou prevenção de fibrose cística. Em uma modalidade mais particular, a fibrose cística é causada por uma mutação Classe I, II, III, IV, V e/ou VI.

[001687] Uma modalidade refere-se a um composto da invenção ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou composições farmacêuticas que compreendem um composto da invenção ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para uso em medicina.

[001688] Uma modalidade refere-se a um composto de acordo com a fórmula (I), (I-a), (I-b), (I-c), (I-d), (I-e), (I-f), (I-g), (I-h), (I-i), ou (I-j) ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou composições farmacêuticas que compreendem um composto da invenção ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso no tratamento de fibrose cística, insuficiência pancreática, Síndrome de Sjogren (SS), doença pulmonar crônica obstrutiva (COLD) ou doença crônica obstrutiva das vias aéreas (COAD). Em uma modalidade mais particular, a fibrose cística é causada por uma mutação Classe I, II, III, IV, V e/ou VI.

[001689] Em uma modalidade, a presente invenção fornece composições farmacêuticas que compreendem um composto da invenção ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um ou mais agentes terapêuticos adicionais. Em uma modalidade particular, o agente terapêutico adicional é um agente de tratamento de fibrose cística exceto um composto da invenção. Em uma modalidade mais particular, a fibrose cística é causada por uma mutação Classe I, II, III, IV, V e/ou VI.

[001690] Os presentes compostos ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos podem ser administrados como o único agente ativo ou o mesmo pode ser coadministrado com um ou mais agentes terapêuticos adicionais, incluindo outros compostos que demonstram a mesma atividade terapêutica ou similar e que são determinados como seguros e eficazes para tal administração combinada. Os presentes compostos podem ser coadministrados a um indivíduo. O termo “coadministrado” significa a administração de dois ou mais agentes terapêuticos diferentes a um indivíduo por combinação na mesma composição farmacêutica ou em composições farmacêuticas separadas. Desse modo, a coadministração envolve a administração ao mesmo tempo de uma única composição farmacêutica que compreende dois ou mais agentes terapêuticos ou administração de duas ou mais composições diferentes ao mesmo indivíduo ao mesmo tempo ou em momentos diferentes

[001691] Os compostos da invenção ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos podem ser coadministrados com uma quantidade terapeuticamente eficaz de um ou mais agentes terapêuticos adicionais para tratar uma doença mediada por CFTR, em que os exemplos dos agentes terapêuticos incluem, porém, sem limitação, antibióticos (por exemplo, aminoglicosídeos, colistina, aztreonam, ciprofloxacina e azitromicina), expectorantes (por exemplo, solução salina hipertônica, acetilcisteína, dornase alfa, e denufosol), suplementos de enzima pancreática (por exemplo, pancreatina e pancrelipase), inibidores de canais de sódio epiteliais (ENaC), moduladores de CFTR (por exemplo, potenciadores de CFTR, corretores de CFTR), e amplificadores de CFTR. Em uma modalidade, a doença mediada por CFTR é fibrose cística. Em uma modalidade, os compostos da invenção ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos podem ser coadministrados com um ou mais agentes terapêuticos adicionais selecionados do grupo que consiste em moduladores de CFTR e amplificadores de CFTR. Em uma modalidade, os compostos da invenção ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos podem ser coadministrados com um ou dois moduladores de CFTR e um amplificador de CFTR. Em uma modalidade, os compostos da invenção ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos podem ser coadministrados com um potenciador, um ou mais corretores, e um amplificador de CFTR. Em uma modalidade, os compostos da invenção ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos podem ser coadministrados com um ou mais moduladores de CFTR. Em uma modalidade, os compostos da invenção ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos podem ser coadministrados com um modulador de CFTR. Em uma modalidade, os compostos da invenção ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos podem ser coadministrados com dois moduladores de CFTR. Em uma modalidade, os compostos da invenção ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos podem ser coadministrados com três moduladores de CFTR. Em uma modalidade, os compostos da invenção ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos podem ser coadministrados com um potenciador e um ou mais corretores. Em uma modalidade, os compostos da invenção ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos podem ser coadministrados com um potenciador e dois corretores. Em uma modalidade, os compostos da invenção ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos podem ser coadministrados com um potenciador. Em uma modalidade, os compostos da invenção ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos podem ser coadministrados com um ou mais corretores. Em uma modalidade, os compostos da invenção ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos podem ser coadministrados com um corretor. Em uma modalidade, os compostos da invenção ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos podem ser coadministrados com dois corretores.

[001692] Exemplos de potenciadores incluem, porém, sem limitação, Ivacaftor (VX-770), CTP-656, NVS-QBW251, FD1860293, e N-(3-carbamoil-5,5,7,7- tetrametil-4,7-diidro-5H-tieno[2,3-c]piran-2-il)-1H-pirazol-5-carboxamida. Exemplos de potenciadores também são revelados nas publicações: WO2005120497, WO2008147952, WO2009076593, WO2010048573, WO2006002421, WO2008147952, WO2011072241, WO2011113894, WO2013038373, WO2013038378, WO2013038381, WO2013038386 e WO2013038390; e Pedidos US nos 14/271,080 e 14/451,619.

[001693] Em uma modalidade, o potenciador pode ser selecionado do grupo que consiste em

[001694] Ivacaftor (VX-770, N-(2,4-di-terc-butil-5-hidroxifenil)-4-oxo-1,4- diidroquinoline-3-carboxamida);

[001695] CTP-656;

[001696] NVS-QBW251;

[001697] FD1860293;

[001698] 2-(2-fluorobenzamido)-5,5,7,7-tetrametil-5,7-diidro-4H-tieno[2,3- c]piran-3-carboxamida;

[001699] N-(3-carbamoil-5,5,7,7-tetrametil-4,7-diidro-5H-tieno[2,3- c]piran-2-il)-1H-pirazol-5-carboxamida;

[001700] 2-(2-hidroxibenzamido)-5,5,7,7-tetrametil-5,7-diidro-4H- tieno[2,3-c]piran-3-carboxamida

[001701] 2-(1-hidroxiciclopropanocarboxamido)-5,5,7,7-tetrametil-5,7- diidro-4H-tieno[2,3-c]piran-3-carboxamida;

[001702] 5,5,7,7-tetrametil-2-(2-(trifluorometil)benzamido)-5,7-diidro-4H- tieno[2,3-c]piran-3-carboxamida;

[001703] 2-(2-hidroxi-2-metilpropanamido)-5,5,7,7-tetrametil-5,7-diidro- 4H-tieno[2,3-c]piran-3-carboxamida;

[001704] 2-(1-(hidroximetil)ciclopropanocarboxamido)-5,5,7,7-tetrametil- 5,7-diidro-4H-tieno[2,3-c]piran-3-carboxamida;

[001705] 2-(3-hidroxi-2,2-dimetilpropanamido)-5,5,7,7-tetrametil-5,7- diidro-4H-tieno[2,3-c]piran-3-carboxamida;

[001706] N-(3-carbamoil-5,5,7,7-tetrametil-5,7-diidro-4H-tieno[2,3- c]piran-2-il)-5-metil-1H-pirazol-3-carboxamida;

[001707] N-(3-carbamoil-5,5,7,7-tetrametil-5,7-diidro-4H-tieno[2,3- c]piran-2-il)-5-ciclopropil-1H-pirazol-3-carboxamida;

[001708] N-(3-carbamoil-5,5,7,7-tetrametil-5,7-diidro-4H-tieno[2,3- c]piran-2-il)-5-isopropil-1H-pirazol-3-carboxamida;

[001709] N-(3-carbamoil-5,5,7,7-tetrametil-5,7-diidro-4H-tieno[2,3- c]piran-2-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-3-carboxamida;

[001710] 5-terc-butil-N-(3-carbamoil-5,5,7,7-tetrametil-5,7-diidro-4H- tieno[2,3-c]piran-2-il)-1H-pirazol-3-carboxamida;

[001711] N-(3-carbamoil-5,5,7,7-tetrametil-5,7-diidro-4H-tieno[2,3- c]piran-2-il)-5-etil-1H-pirazol-3-carboxamida;

[001712] N-(3-carbamoil-5,5,7,7-tetrametil-5,7-diidro-4H-tieno[2,3- c]piran-2-il)-3-etil-4-metil-1H-pirazol-5-carboxamida;

[001713] 2-(2-hidroxipropanamido)-5,5,7,7-tetrametil-5,7-diidro-4H- tieno[2,3-c]piran-3-carboxamida;

[001714] N-(3-carbamoil-5,5,7,7-tetrametil-5,7-diidro-4H-tieno[2,3- c]piran-2-il)-4-cloro-1H-pirazol-3-carboxamida;

[001715] N-(3-carbamoil-5,5,7,7-tetrametil-5,7-diidro-4H-tieno[2,3- c]piran-2-il)-1,4,6,7-tetra-hidropirano[4,3-c]pirazol-3-carboxamida;

[001716] 4-bromo-N-(3-carbamoil-5,5,7,7-tetrametil-5,7-diidro-4H- tieno[2,3-c]piran-2-il)-1H-pirazol-3-carboxamida;

[001717] N-(3-carbamoil-5,5,7,7-tetrametil-5,7-diidro-4H-tieno[2,3- c]piran-2-il)-4-cloro-5-metil-1H-pirazol-3-carboxamida;

[001718] N-(3-carbamoil-5,5,7,7-tetrametil-5,7-diidro-4H-tieno[2,3- c]piran-2-il)-4-metil-1H-pirazol-3-carboxamida;

[001719] 2-(2-hidroxi-3,3-dimetilbutanamido)-5,5,7,7-tetrametil-5,7-diidro- 4H-tieno[2,3-c]piran-3-carboxamida;

[001720] 2-[(2-hidroxi-4-metil-pentanoil)amino]-5,5,7,7-tetrametil-4H- tieno[2,3-c]piran-3-carboxamida;

[001721] 5-(2-metoxi-etoxi)-1H-pirazol-3-carboxílico acid (3-carbamoil- 5,5,7,7-tetrametil-4,7-diidro-5H-tieno[2,3-c]piran-2-il)-amide;

[001722] N-(3-carbamoil-5,5,7,7-tetrametil-4H-tieno[2,3-c]piran-2-il)-4-(3- metoxipropil)-1H-pirazol-3-carboxamida;

[001723] N-(3-carbamoil-5,5,7,7-tetrametil-4H-tieno[2,3-c]piran-2-il)-4-(2- etoxietil)-1H-pirazol-3-carboxamida;

[001724] 2-[[(2S)-2-hidroxi-3,3-dimetil-butanoil]amino]-5,5,7,7-tetrametil- 4H-tieno[2,3-c]piran-3-carboxamida;

[001725] 2-[[(2R)-2-hidroxi-3,3-dimetil-butanoil]amino]-5,5,7,7-tetrametil- 4H-tieno[2,3-c]piran-3-carboxamida;

[001726] 2-[(2-hidroxi-2,3,3-trimetil-butanoil)amino]-5,5,7,7-tetrametil-4H- tieno[2,3-c]piran-3-carboxamida;

[001727] [5-[(3-carbamoil-5,5,7,7-tetrametil-4H-tieno[2,3-c]piran-2- il)carbamoil]pirazol-1-il]metil di-hidrogenofosfato;

[001728] [3-[(3-carbamoil-5,5,7,7-tetrametil-4H-tieno[2,3-c]piran-2- il)carbamoil]pirazol-1-il]metil di-hidrogenofosfato;

[001729] N-(3-carbamoil-5,5,7,7-tetrametil-4H-tieno[2,3-c]piran-2-il)-4- (1,4-dioxan-2-il)-1H-pirazol-3-carboxamida;

[001730] 5,5,7,7-tetrametil-2-[[(2S)-3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-2-metil- propanoil]amino]- 4H-tieno[2,3-c]piran-3-carboxamida;e

[001731] 2-[[(2S)-2-hidroxipropanoil]amino]-5,5,7,7-tetrametil-4H- tieno[2,3-c]piran-3-carboxamida.

[001732] Exemplos não limitativos de corretores incluem Lumacaftor (VX-809), 1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)-N-{1-[(2R)-2,3-diidroxipropil]-6-fluoro-2-(1- hidroxi-2-metilpropan-2-il)-1H-indol-5-il}ciclopropanocarboxamida (VX-661), VX-983, GLPG2665, VX-152, VX-440, FDL169, FDL304, FD2052160, e FD2035659. Exemplos de corretores também são revelados nas publicações: US20140274933 e WO2014160478; e Pedido US no 62/073586.

[001733] Em uma modalidade, o corretor (ou corretores) pode ser selecionado do grupo que consiste em

[001734] Lumacaftor (VX-809);

[001735] 1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)-N-{1-[(2R)-2,3- diidroxipropil]-6-fluoro-2-(1-hidroxi-2-metilpropan-2-il)-1H-indol-5- il}ciclopropanocarboxamida (VX-661);

[001736] VX-983;

[001737] GLPG2665;

[001738] VX-152;

[001739] VX-440;

[001740] FDL169

[001741] FDL304;

[001742] FD2052160;

[001743] FD2035659;

[001744] ácido rac-3-[(2R,4S)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5- il)ciclopropil]carbonil}amino)tetra-hidro-2H-piran-2-il]benzoico;

[001745] ácido rac-4-[(2R,4S)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5- il)ciclopropil]carbonil}amino)tetra-hidro-2H-piran-2-il]benzoico;

[001746] ácido 3-[(2S,4R)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5- il)ciclopropil]carbonil}amino)tetra-hidro-2H-piran-2-il]benzoico;

[001747] ácido 3-[(2R,4S)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5- il)ciclopropil]carbonil}amino)tetra-hidro-2H-piran-2-il]benzoico;

[001748] ácido rac-3-[(2R,4S,6S)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5- il)ciclopropil]carbonil}amino)-6-feniltetra-hidro-2H-piran-2-il]benzoico;

[001749] ácido 3-[(2S,4R,6R)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5- il)ciclopropil]carbonil}amino)-6-feniltetra-hidro-2H-piran-2-il]benzoico;

[001750] ácido 3-[(2R,4S,6S)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5- il)ciclopropil]carbonil}amino)-6-feniltetra-hidro-2H-piran-2-il]benzoico; e

[001751] ácido 4-[(2R,4S)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5- il)ciclopropil]carbonil}amino)tetra-hidro-2H-piran-2-il]benzoico.

[001752] Em uma modalidade, o agente terapêutico adicional é um amplificador de CFTR. Os amplificadores de CFTR aumentam o efeito de moduladores de CFTR conhecidos, como potenciadores e corretores. Um exemplo de um amplificador de CFTR é PTI130. Exemplos de amplificadores também são revelados nas publicações: WO2015138909 e WO2015138934.

[001753] Em uma modalidade, o agente terapêutico adicional é um agente que reduz a atividade do bloqueador de canal de sódio epitelial (ENaC) tanto diretamente por bloqueio do canal como indiretamente por modulação de proteases que leva a um aumento na atividade de ENaC (por exemplo, serina proteases, proteases de ativação de canal). Exemplos de tais agentes incluem camostate (um inibidor de protease semelhante à tripsina), QAU145, 552-02, GS-9411, INO-4995, Aerolytic, amiloride, e VX-371. Agentes adicionais que reduzem a atividade do bloqueador de canal de sódio epitelial (ENaC) podem ser encontrados, por exemplo, na Publicação PCT No. WO2009074575 e Patente US No. US8999976.

[001754] Em uma modalidade, o inibidor de ENaC é VX-371.

[001755] Esta invenção também refere-se a kits que compreendem um ou mais compostos e/ou sais da invenção, e, opcionalmente, um ou mais agentes terapêuticos adicionais.

[001756] Esta invenção também refere-se a métodos de uso dos compostos, sais, composições, e/ou kits da invenção para, com ou sem um ou mais agentes terapêuticos adicionais, por exemplo, modular a proteína de Regulador de Condutância Transmembrana da Fibrose Cística (CFTR), e tratar uma doença tratável por modulação da proteína de Regulador de Condutância Transmembrana da Fibrose Cística (CFTR) (incluindo fibrose cística, síndrome de Sjogren, insuficiência pancreática, doença pulmonar crônica obstrutiva e doença crônica obstrutiva das vias aéreas).

[001757] Esta invenção também se refere a um uso de um ou mais compostos e/ou sais da invenção na preparação de um medicamento. O medicamento opcionalmente pode compreender um ou mais agentes terapêuticos adicionais. Em algumas modalidades, o medicamento é útil para tratar fibrose cística, síndrome de Sjogren, insuficiência pancreática, doença pulmonar crônica obstrutiva, e doença crônica obstrutiva das vias aéreas. Em uma modalidade particular, o medicamento serve para uso no tratamento de fibrose cística. Em uma modalidade mais particular, a fibrose cística é causada por uma mutação Classe I, II, III, IV, V e/ou VI.

[001758] Esta invenção também se refere a um uso de um ou mais compostos e/ou sais da invenção na fabricação de um medicamento para o tratamento de fibrose cística, síndrome de Sjogren, insuficiência pancreática, doença pulmonar crônica obstrutiva, e doença crônica obstrutiva das vias aéreas. O medicamento opcionalmente pode compreender um ou mais agentes terapêuticos adicionais. Em uma modalidade particular, a invenção refere-se ao uso de um ou mais compostos e/ou sais da invenção na fabricação de um medicamento para o tratamento de fibrose cística. Em uma modalidade mais particular, a fibrose cística é causada por uma mutação Classe I, II, III, IV, V e/ou VI.

[001759] Benefícios adicionais de Requerentes da invenção serão evidentes para um versado na técnica a partir da leitura deste pedido de patente.

[001760] Os Exemplos a seguir podem ser usados para propósitos ilustrativos e não devem ser considerados para estreitar o escopo da invenção.

EXEMPLOS PROCEDIMENTOS GERAIS DE PURIFICAÇÃO EM FASE REVERSA: MÉTODO DE LC/MS PREPARATIVA TFA1

[001761] As amostras foram purificadas por HPLC preparativa de fase reversa em uma coluna 100A AXIA de 5 μm Phenomenex Luna C8(2) (50 mm x 21,2 mm). Um gradiente de acetonitrila (A) e ácido trifluoroacético a 0,1% em água (B) foi usado, a uma taxa de fluxo de 30 ml/min. (0 a 0,5 min. A a 5%, 0,5 a 6,5 min. de gradiente linear de A a 5 a 100%, 6,5 a 8,5 min. A a 100%, 8,5 a 9,0 min. de gradiente linear de A a 100 a 5%, 9,0 a 10 min. A a 5%). Um volume de amostra de 1,0 ml foi injetado diretamente a partir da corrente de reator de fluxo no sistema de HPLC. Foi usado um sistema de purificação personalizado que consiste nos seguintes módulos: bombas Gilson 305 e 306; módulo Manométrico Gilson 806; detector Gilson UV/Vis 155; caixa de Interface Gilson 506C; Gilson coletor de frações FC204; divisor Agilent G1968D Active Splitter; espectrômetro de massa Thermo MSQ Plus. O sistema foi controlado através de uma combinação de software Thermo Xcalibur 2,0,7 e um aplicativo personalizado gravado interno com o uso de Microsoft Visual Basic 6,0. MÉTODO DE LC/MS PREPARATIVA TFA2

[001762] As amostras foram purificadas por HPLC preparativa em uma coluna 100A AXIA de 5 μm Phenomenex Luna C8(2) (30 mm x 75 mm). Um gradiente de acetonitrila (A) e ácido trifluoroacético a 0,1% em água (B) foi usado, a uma taxa de fluxo de 50 ml/min. (0 a 1,0 min. A a 5%, 1,0 a 8,5 min. de gradiente linear de A a 5 a 100%, 8,5 a 11,5 min. A a 100%, 11,5 a 12,0 min. de gradiente linear de A a 95 a 5%). As amostras foram injetadas em 1,5 ml de DMSO:MeOH (1:1). Foi usado um sistema de purificação personalizado que consiste nos seguintes módulos: bomba preparativa Waters LC4000; detector de matriz de diodos Waters 996; autoamostrador Waters 717+; módulo Waters SAT/IN, detector evaporativo de dispersão de luz Alltech Varex III; caixa de Interface Gilson 506C; e dois coletores de frações Gilson FC204. O sistema foi controlado com o uso de software Waters Millennium32, automatizado com o uso de um aplicativo Visual Basic desenvolvido junto à Abbott para controle de coletor de fração e rastreamento de fração. As frações foram coletadas com base em um limiar de sinal UV e as frações selecionadas subsequentemente analisadas por espectrometria de massa por análise de injeção de fluxo com o uso de ionização APCI positiva em um Navegador Finnigan com o uso de 70:30 de MeOH:10 mM de NH4OH (aquoso) a uma taxa de fluxo de 0,8 ml/min. Os espectros de massa de injeção por loop foram adquiridos com o uso de um Finnigan Navigator que executa software Navigator 1,8 e um manipulador de líquidos Gilson 215 para injeção de fração controlada por um aplicativo Visual Basic desenvolvido junto à Abbott. MÉTODO DE LC/MS PREPARATIVA TFA4

[001763] As amostras foram purificadas por HPLC preparativa de fase reversa em uma coluna 100A AXIA de 5 μm Phenomenex Luna C8(2) (50 mm x 21,2 mm). Um gradiente de acetonitrila (A) e ácido trifluoroacético a 0,1% em água (B) foi usado, a uma taxa de fluxo de 30 ml/min. (0 a 0,1 min 5% de A, 0,1 a 0,5 min de gradiente linear 5 a 30% de A, 0,5 a 6,5 min de gradiente linear 30 a 70% de A, 6,5 a 7,0 min de gradiente linear 70 a 100% de A, 7,0 a 8,5 min 100% de A, 8,5 a 9,0 min de gradiente linear 100 a 5% de A, 9,0 a 10 min 5% de A). Um volume de amostra de 1,0 ml foi injetado diretamente a partir da corrente de reator de fluxo no sistema de HPLC. Foi usado um sistema de purificação personalizado que consiste nos seguintes módulos: bombas Gilson 305 e 306; módulo Manométrico Gilson 806; detector Gilson UV/Vis 155; caixa de Interface Gilson 506C; Gilson coletor de frações FC204; Agilent G1968D Active Splitter; espectrômetro de massa Thermo MSQ Plus. O sistema foi controlado através de uma combinação de software Thermo Xcalibur 2,0,7 e um aplicativo personalizado gravado interno com o uso de Microsoft Visual Basic 6,0. MÉTODO DE LC/MS PREPARATIVA TFA6

[001764] As amostras foram purificadas por HPLC preparativa de fase reversa em uma coluna 100A AXIA de 5 μm Phenomenex Luna C8(2) (50mm x 21,2mm). Um gradiente de acetonitrila (A) e ácido trifluoroacético a 0,1% em água (B) foi usado, a uma taxa de fluxo de 30 ml/min. (0 a 0,5 min 15% de A, 0,5 a 8,0 min de gradiente linear 15 a 100% de A, 8,0 a 9,0 min 100% de A, 7,0 a 8,9 min 100% de A, 9,0-9,1 min gradiente linear 100-15% A, 9,1-10 min 15% A). Um volume de amostra de 1,0 ml foi injetado diretamente a partir da corrente de reator de fluxo no sistema de HPLC. Foi usado um sistema de purificação personalizado que consiste nos seguintes módulos: bombas Gilson 305 e 306; módulo Manométrico Gilson 806; detector Gilson UV/Vis 155; caixa de Interface Gilson 506C; Gilson coletor de frações FC204; Agilent G1968D Active Splitter; espectrômetro de massa Thermo MSQ Plus. O sistema foi controlado através de uma combinação de software Thermo Xcalibur 2,0,7 e um aplicativo personalizado gravado interno com o uso de Microsoft Visual Basic 6,0. MÉTODO DE LC/MS PREPARATIVA TFA8

[001765] As amostras foram purificadas por HPLC preparativa de fase reversa em uma coluna 100A AXIA de 5 μm Phenomenex Luna C8(2) (50 mm x 21,2 mm). Um gradiente de acetonitrila (A) e ácido trifluoroacético a 0,1% em água (B) foi usado, a uma taxa de fluxo de 30 ml/min. (0 a 0,5 min 35% A, 0,5 a 8,0 min de gradiente linear 35 a 100% de A, 8,0 a 9,0 min 100% de A, 7,0 a 8,9 min 100% de A, 9,0 a 9,1 min de gradiente linear 100 a 35% de A, 9,1 a 10 min 35% de A). Um volume de amostra de 1,0 ml foi injetado diretamente a partir da corrente de reator de fluxo no sistema de HPLC. Foi usado um sistema de purificação personalizado que consiste nos seguintes módulos: bombas Gilson 305 e 306; módulo Manométrico Gilson 806; detector Gilson UV/Vis 155; caixa de Interface Gilson 506C; Gilson coletor de frações FC204; Agilent G1968D Active Splitter; espectrômetro de massa Thermo MSQ Plus. O sistema foi controlado através de uma combinação de software Thermo Xcalibur 2,0,7 e um aplicativo personalizado gravado interno com o uso de Microsoft Visual Basic 6,0. MÉTODO DE LC/MS PREPARATIVA AA2

[001766] As amostras foram purificadas por HPLC preparativa em uma coluna 100A AXIA de 5 μm Phenomenex Luna C8(2) (30 mm x 75 mm). Um gradiente de acetonitrila (A) e 10 mM de acetato de amônio em água (B) foi usado, a uma taxa de fluxo de 50 ml/min. (0 a 1,0 min 5% de A, 1,0 a 8,5 min de gradiente linear 5 a 100% de A, 8,5 a 11,5 min 100% de A, 11,5 a 12,0 min de gradiente linear 95 a 5% de A). As amostras foram injetadas em 1,5 ml de DMSO:MeOH (1:1). Foi usado um sistema de purificação personalizado que consiste nos seguintes módulos: bomba preparativa Waters LC4000; detector de matriz de diodos Waters 996; autoamostrador Waters 717+; módulo Waters SAT/IN, detector evaporativo de dispersão de luz Alltech Varex III; caixa de Interface Gilson 506C; e dois coletores de frações Gilson FC204. O sistema foi controlado com o uso de Waters Millennium32 software, automatizado com o uso de um aplicativo Visual Basic desenvolvido junto à Abbott para controle de coletor de fração e rastreamento de fração. As frações foram coletadas com base no limiar de sinal UV e as frações selecionadas subsequentemente analisadas por espectrometria de massa por análise de injeção de fluxo com o uso de uma ionização APCI positiva em um Finnigan Navigator com o uso de 70:30 de MeOH:10 mM de NH4OH(aq) a uma taxa de fluxo de 0,8 ml/min. Os espectros de massa de injeção por loop foram adquiridos com o uso um Finnigan Navigator que executa software Navigator 1,8 e um manipulador de líquidos Gilson 215 para injeção de fração controlada por um aplicativo Visual Basic desenvolvido junto à Abbott. MÉTODO DE LC/MS PREPARATIVA AA7

[001767] As amostras foram purificadas por HPLC preparativa de fase reversa em uma coluna 100A AXIA de 5 μm Phenomenex Luna C8(2) (50mm x 21,2mm). Um gradiente de acetonitrila (A) e acetato de amônio a 0,1% em água (B) foi usado, a uma taxa de fluxo de 30 ml/min. (0 a 0,5 min 25% A, 0,5 a 8,0 min de gradiente linear 25 a 100% de A, 8,0 a 9,0 min 100% de A, 7,0 a 8,9 min 100% de A, 9,0 a 9,1 min de gradiente linear 100 a 25% de A, 9,1 a 10 min 25% de A). Um volume de amostra de 1,0 ml foi injetado diretamente a partir da corrente de reator de fluxo no sistema de HPLC. Foi usado um sistema de purificação personalizado que consiste nos seguintes módulos: bombas Gilson 305 e 306; módulo Manométrico Gilson 806; detector Gilson UV/Vis 155; caixa de Interface Gilson 506C; Gilson coletor de frações FC204; Agilent G1968D Active Splitter; espectrômetro de massa Thermo MSQ Plus. O sistema foi controlado através de uma combinação de software Thermo Xcalibur 2,0,7 e um aplicativo personalizado gravado interno com o uso de Microsoft Visual Basic 6,0. MÉTODO DE LC/MS PREPARATIVA AA8

[001768] As amostras foram purificadas por HPLC preparativa de fase reversa em uma coluna 100A AXIA de 5 μm Phenomenex Luna C8(2) (50 mm x 21,2 mm). Um gradiente de acetonitrila (A) e acetato de amônio a 0,1% em água (B) foi usado, a uma taxa de fluxo de 30 ml/min. (0 a 0,5 min 35% A, 0,5 a 8,0 min de gradiente linear 35 a 100% de A, 8,0 a 9,0 min 100% de A, 7,0 a 8,9 min 100% de A, 9,0 a 9,1 min de gradiente linear 100 a 35% de A, 9,1 a 10 min 35% de A). Um volume de amostra de 1,0 ml foi injetado diretamente a partir da corrente de reator de fluxo no sistema de HPLC. Foi usado um sistema de purificação personalizado que consiste nos seguintes módulos: bombas Gilson 305 e 306; módulo Manométrico Gilson 806; detector Gilson UV/Vis 155; caixa de Interface Gilson 506C; Gilson coletor de frações FC204; Agilent G1968D Active Splitter; espectrômetro de massa Thermo MSQ Plus. O sistema foi controlado através de uma combinação de software Thermo Xcalibur 2,0,7 e um aplicativo personalizado gravado interno com o uso de Microsoft Visual Basic 6,0.

EXEMPLO 1

[001769] ácido 3-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5- il)ciclopropil]carbonil}amino)-7-metoxi-3,4-diidro-2H-cromen-2-il]benzoico

[001770] A uma solução do Exemplo 6 (25 mg, 0,047 mmol) em tetra- hidrofurano (233 μl) adicionou-se hidrato de hidróxido de lítio (233 μl de uma solução de 0,8 M em água). A mistura bifásica resultante foi agitada vigorosamente por 16 horas à temperatura ambiente, seguida da adição de mais hidrato de hidróxido de lítio (233 μl de uma solução de 0,8 M). A mistura de reação foi agitada por 5 horas adicionais à temperatura ambiente, acidificada pela adição de 6 M de HCl (0,040 ml) e a mistura bifásica resultante diretamente carregada sobre um cartucho de gel de sílica de 4g e eluída com acetato de etila/heptanos a 30% durante 15 minutos para gerar o composto do título como um sólido branco. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,20 (s, 1H), 8,06 (dd, J = 7,9, 1,5 Hz, 1H), 7,71 - 7,61 (m, 1H), 7,48 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,13 (dd, J = 8,2, 1,7 Hz, 1H), 7,09 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,01 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,96 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,52 (dd, J = 8,6, 2,5 Hz, 1H), 6,45 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 5,49 (td, J = 9,9, 6,0 Hz, 1H), 5,40 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 5,33 - 5,22 (m, 1H), 3,76 (s, 3H), 2,58 (ddd, J = 13,3, 5,9, 2,0 Hz, 1H), 1,82 - 1,72 (m, 2H), 1,69 - 1,63 (m, 1H), 1,09 (q, J = 2,8 Hz, 2H); MS (ESI-) m/z 522,1 (M-H)-.

EXEMPLO 2

[001771] ácido 3-[(2R,4S)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5- il)ciclopropil]carbonil}amino)-7-metoxi-3,4-diidro-2H-cromen-2-il]benzoico

[001772] A uma solução do Exemplo 5E (35 mg, 0,065 mmol) em tetra- hidrofurano (326 μl) adicionou-se hidrato de hidróxido de lítio (326 μl de uma solução de 0,8 M). A mistura bifásica resultante foi agitada vigorosamente por 16 horas à temperatura ambiente, seguida da adição de mais hidrato de hidróxido de lítio (326 μl de uma solução de 0,8 M). A reação foi agitada por 5 horas adicionais à temperatura ambiente, acidificada pela adição de 6 M de HCl (0,050 ml) e a mistura bifásica resultante foi carregada diretamente sobre um cartucho de gel de sílica de 4 g e eluída com acetato de etila/heptanos a 30% durante 15 minutos para gerar o composto do título como um sólido branco. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,13 (t, J = 1,8 Hz, 1H), 8,12 - 8,04 (m, 1H), 7,72 - 7,61 (m, 1H), 7,51 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,20 - 7,11 (m, 2H), 7,04 (dd, J = 8,4, 4,1 Hz, 2H), 6,53 (dd, J = 8,5, 2,6 Hz, 1H), 6,45 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 5,60 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 5,01 (dd, J = 5,5, 2,8 Hz, 1H), 4,84 (dd, J = 11,6, 2,2 Hz, 1H), 3,76 (s, 3H), 2,35 (dt, J = 14,4, 2,5 Hz, 1H), 2,16 (ddd, J = 14,4, 11,4, 4,5 Hz, 1H), 1,70 (q, J = 3,7 Hz, 2H), 1,09 (q, J = 3,7 Hz, 2H); MS (ESI-) m/z 522,1 (M-H)-.

EXEMPLO 3

[001773] 1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)-N-[(2R,4R)-2-(3,4- dimetoxifenil)-7-metoxi-3,4-diidro-2H-cromen-4-il]ciclopropanocarboxamida

[001774] Ao ácido 1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5- il)ciclopropanocarboxílico (CAS 68015-98-5) (120 mg, 0,496 mmol) em DMF (1239 μl) adicionou-se HATU (1-[bis(dimetilamino)metileno]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridínio 3- óxido hexafluorofosfato) (245 mg, 0,644 mmol). A mistura foi agitada por 5 minutos à temperatura ambiente e, então, adicionou-se 2-(3,4-dimetoxifenil)-7-metoxicroman-4- amina (156 mg, 0,496 mmol) seguida da adição por gotejamento de trietilamina (276 μl, 1,982 mmol). Após 45 minutos, a mistura foi arrefecida bruscamente com bicarbonato de sódio aquoso saturado, e a camada aquosa removida. O óleo resultante foi triturado com água e filtrado para gerar 283 mg de um sólido branco. O sólido foi dissolvido em diclorometano e purificado com o uso de um cartucho de gel de sílica de 24 g com um gradiente de 5 a 50% de acetato de etila/heptanos para gerar 189 mg de uma mistura dos dois diastereômeros. A mistura foi submetida à cromatografia preparativa de fluido supercrítico ajustada para manter uma contrapressão a 10 MPa (100 bar) com o uso de um CHIRALPAK IA®, 21 x 250 mm, 5 mícrons, com a amostra a uma concentração de 20 mg/ml em metanol com o uso de metanol a 16% em CO2 a uma taxa de fluxo de 70 ml/minuto com um tempo de retenção de 7,2 minutos para gerar o composto do título (111 mg, 0,206 mmol, 41,5% de rendimento) como um sólido branco. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,39 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,20 (dd, J = 8,3, 1,7 Hz, 1H), 7,13 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 6,98 - 6,91 (m, 4H), 6,50 (dd, J = 8,5, 2,6 Hz, 1H), 6,36 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 5,36 - 5,24 (m, 1H), 5,15 (dd, J = 11,5, 1,9 Hz, 1H), 3,75 (d, J = 1,4 Hz, 6H), 3,68 (s, 3H), 2,10 (q, J = 11,8 Hz, 1H), 1,99 (ddd, J = 12,9, 6,2, 2,1 Hz, 1H), 1,53 - 1,46 (m, 1H), 1,37 (ddd, J = 8,4, 5,8, 2,8 Hz, 1H), 1,05 (dtdd, J = 12,7, 9,6, 6,4, 3,3 Hz, 2H); MS (ESI+) m/z 402 (M+H)+. A estereoquímica absoluta foi atribuída por análise de difração de raios X.

EXEMPLO 4

[001775] 1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)-N-[(2S,4S)-2-(3,4- dimetoxifenil)-7-metoxi-3,4-diidro-2H-cromen-4-il]ciclopropanocarboxamida

[001776] Ao ácido 1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5- il)ciclopropanocarboxílico (120 mg, 0,496 mmol) em DMF (1239 μl) adicionou-se HATU (1-[bis(dimetilamino)metileno]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridínio 3-óxido hexafluorofosfato) (245 mg, 0,644 mmol). A mistura foi agitada por 5 minutos à temperatura ambiente e, então, adicionou-se 2-(3,4-dimetoxifenil)-7-metoxicroman-4- amina (156 mg, 0,496 mmol), seguida da adição por gotejamento de trietilamina (276 μl, 1,982 mmol). Após 45 minutos, a mistura foi arrefecida bruscamente com bicarbonato de sódio aquoso saturado, a camada aquosa removida, o óleo resultante triturado com água e filtrado para gerar 283 mg de um sólido branco. O sólido foi dissolvido em diclorometano e purificado com o uso de um cartucho de gel de sílica de 24 g com um gradiente de 5 a 50% de acetato de etila/heptanos para gerar 189 mg de uma mistura dos dois diastereômeros. A mistura foi submetida à cromatografia preparativa de fluido supercrítico ajustada para manter uma contrapressão a 10 MPa (100 bar) com o uso de um CHIRALPAK ® IA, 21 x 250 mm, 5 microns, com a amostra a uma concentração de 20 mg/ml em metanol com o uso de metanol a 16% em CO2 a uma taxa de fluxo de 70 ml/minuto com um tempo de retenção de 4,5 minutos para gerar o composto do título (106 mg, 0,196 mmol, 39,7% de rendimento) como um sólido branco. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,39 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,20 (dd, J = 8,3, 1,7 Hz, 1H), 7,13 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 6,98 - 6,91 (m, 4H), 6,50 (dd, J = 8,5, 2,6 Hz, 1H), 6,36 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 5,36 - 5,24 (m, 1H), 5,15 (dd, J = 11,5, 1,9 Hz, 1H), 3,75 (d, J = 1,4 Hz, 6H), 3,68 (s, 3H), 2,10 (q, J = 11,8 Hz, 1H), 1,99 (ddd, J = 12,9, 6,2, 2,1 Hz, 1H), 1,53 - 1,46 (m, 1H), 1,37 (ddd, J = 8,4, 5,8, 2,8 Hz, 1H), 1,05 (dtdd, J = 12,7, 9,6, 6,4, 3,3 Hz, 2H); MS (ESI+) m/z 402 (M+H)+.

EXEMPLO 5

[001777] 3-[(2R,4S)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5- il)ciclopropil]carbonil}amino)-7-metoxi-3,4-diidro-2H-cromen-2-il]benzoato de metila EXEMPLO 5A

[001778] 7-metoxi-4H-cromen-4-ona

[001779] 1,1-Dimetoxi-N,N-dimetilmetanamina (1,0 ml, 7,53 mmol) e 1-(2- hidroxi-4-metoxifenil)etanona (1,251 g, 7,53 mmol) foram aquecidos no micro-ondas a 115 °C por 15 segundos para gerar uma solução vermelha que é solidificada mediante resfriamento. O sólido foi triturado com heptano para gerar o intermediário de enamina como cristais vermelhos. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 14,96 (s, 1H), 7,82 (dd, J = 10,6, 1,6 Hz, 2H), 6,37 (dd, J = 8,8, 2,6 Hz, 1H), 6,32 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 5,84 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 3,75 (s, 3H), 3,17 (s, 3H), 2,95 (s, 3H). A enamina foi dissolvida em diclorometano (40 ml) e tratada com HCl (4 ml) sob refluxo por uma hora. A camada aquosa foi removida e extraída com 3 x 40 ml de diclorometano. Os extratos combinados foram lavados com bicarbonato de sódio aquoso saturado e secos com sulfato de sódio, então, filtrados e o solvente removido sob pressão reduzida para gerar o composto do título (0,854 g, 4,85 mmol, 64,4% de rendimento) como cristais amarelo pálido. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,22 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 7,94 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,13 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,06 (dd, J = 8,9, 2,4 Hz, 1H), 6,27 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 3,90 (s, 3H); MS (ESI+) m/z 177 (M+H)+. EXEMPLO 5B

[001780] (R)-metil 3-(7-metoxi-4-oxocroman-2-il)benzoato

[001781] Um frasco de 4 ml foi carregado com bis(2,2,2- trifluoroacetoxi)paládio (9,44 mg, 0,028 mmol), (S)-4-(terc-butil)-2-(piridin-2-il)-4,5- diidro-oxazol (6,96 mg, 0,034 mmol), hexafluorofosfato de amônio (V) (27,8 mg, 0,170 mmol), e ácido 3-metoxicarbonilfenilborônico (204 mg, 1,135 mmol) foi agitado em dicloroetano (1,0 ml) por 5 minutos, e uma cor amarelo pálido foi observada. A essa suspensão adicionou-se o Exemplo 5A (100 mg, 0,568 mmol) e água (0,051 ml, 2,84 mmol) e os lados do frasco foram lavados com mais dicloroetano (1,0 ml). O frasco foi tampado e a mistura agitada a 60 °C de um dia para o outro. A mistura foi filtrada através de um tampão de gel de sílica e eluída com diclorometano e, então, com acetato de etila. O solvente foi removido e o material bruto foi cromatografado com o uso de um cartucho de gel de sílica de 12g com um gradiente de 5 a 50% de acetato de etila/heptanos durante 20 minutos para gerar o composto do título (133 mg, 0,426 mmol, 75% de rendimento) como um sólido branco. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,15 (t, J = 1,8 Hz, 1H), 7,98 (dt, J = 7,8, 1,4 Hz, 1H), 7,84 (dt, J = 7,9, 1,5 Hz, 1H), 7,74 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,61 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 6,69 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 5,77 (dd, J = 12,9, 2,9 Hz, 1H), 3,88 (s, 3H), 3,83 (s, 3H), 3,17 (dd, J = 16,8, 13,0 Hz, 1H), 2,80 (dd, J = 16,8, 3,0 Hz, 1H); MS (ESI+) m/z 313 (M+H)+. EXEMPLO 5C

[001782] (R)-metil 3-(7-metoxi-4-(metoxi-imino)croman-2-il)benzoato

[001783] O Exemplo 5B (100 mg, 0,320 mmol) e cloridrato de O-metil- hidroxilamina (29,4 mg, 0,352 mmol) foram agitados em piridina (640 μl) a 60 °C de um dia para o outro. Foi adicionado um equivalente de 0,3 adicional (7 mg) de amina e aquecido a 60 °C por 12 horas. A mistura foi concentrada e, então, diluída com acetato de etila, lavada com bicarbonato de sódio aquoso saturado e cloreto de amônio aquoso saturado de maneira sequencial. O solvente foi removido e o material bruto purificado com o uso de um cartucho de gel de sílica de 12 g eluindo com 5 a 20% de acetato de etila/heptanos durante 20 minutos para gerar o composto do título (107 mg, 0,313 mmol) como um óleo rosa claro. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,15 (t, J = 1,9 Hz, 1H), 8,03 (dt, J = 7,7, 1,5 Hz, 1H), 7,84 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,77 - 7,63 (m, 1H), 7,49 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 6,59 (dd, J = 8,8, 2,6 Hz, 1H), 6,50 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 5,12 (dd, J = 12,5, 3,1 Hz, 1H), 3,96 (s, 3H), 3,94 (s, 3H), 3,80 (s, 3H), 3,48 (dd, J = 17,2, 3,1 Hz, 1H), 2,65 (dd, J = 17,1, 12,5 Hz, 1H); MS (ESI+) m/z 342,0 (M+H)+. EXEMPLO 5D

[001784] 3-((2R)-4-amino-7-metoxicroman-2-il)benzoato

[001785] O Exemplo 5C (50 mg, 0,146 mmol) e metanol (10 ml) foram adicionados em Ra-Ni 2800, pasta aquosa (150 mg, 1,150 mmol) em uma garrafa de pressão de 50 ml e agitados por 16 horas a 0,21 MPa (0,21 MPa (30 psi)) de gás hidrogênio e à temperatura do meio ambiente. A reação foi filtrada e o solvente removido. O resíduo (44 mg) foi dissolvido em éter metil terc-butílico. HCl (4,0 M em dioxano, 0,3 ml) foi adicionado por gotejamento, e a suspensão resultante foi filtrada para gerar o sal cloridrato do composto do título como uma mistura de dois diastereômeros. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,48 (s, 6H), 8,06 (dt, J = 6,1, 1,8 Hz, 2H), 7,97 (ddd, J = 9,2, 3,1, 1,4 Hz, 2H), 7,74 (dd, J = 7,7, 1,7 Hz, 2H), 7,60 (t, J = 7,7 Hz, 2H), 7,55 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,45 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,65 (ddd, J = 8,7, 6,3, 2,6 Hz, 2H), 6,55 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 6,52 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 5,51 (dd, J = 11,9, 2,3 Hz, 1H), 5,33 (dd, J = 11,8, 1,8 Hz, 1H), 4,75 (dd, J = 11,0, 6,4 Hz, 1H), 4,45 (dd, J = 5,0, 2,4 Hz, 1H), 3,89 (s, 3H), 3,89 (s, 3H), 3,77 (s, 3H), 3,76 (s, 3H), 2,61 (ddd, J = 13,1, 6,5, 1,9 Hz, 1H), 2,46 (t, J = 2,4 Hz, 1H), 2,31 (ddd, J = 15,0, 11,9, 5,0 Hz, 1H), 2,08 (dt, J = 13,0, 11,4 Hz, 1H); MS (ESI-) m/z 297,1 (M-NH3)-. EXEMPLO 5E

[001786] 3-[(2R,4S)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5- il)ciclopropil]carbonil}amino)-7-metoxi-3,4-diidro-2H-cromen-2-il]benzoato de metila

[001787] A uma suspensão do produto do Exemplo 5D (90 mg, 0,257 mmol) em 1,3 ml de diclorometano adicionou-se N,N-diisopropiletilamina (135 µl, 0,772 mmol). Após uma solução ser obtida, uma solução de cloreto de 1-(2,2- difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarbonila (preparada conforme descrito no Exemplo 8D) (84 mg, 0,322 mmol) em 1 ml de diclorometano foi adicionada por gotejamento à temperatura do meio ambiente e a reação foi agitada por 1 hora. A mistura de reação foi diluída com 5 ml de éter metil terc-butílico e arrefecida bruscamente com bicarbonato de sódio aquoso saturado. Após agitação durante 10 minutos, a camada aquosa foi removida e a camada orgânica foi lavada mais duas vezes com bicarbonato de sódio aquoso saturado. Os materiais orgânicos foram secos com sulfato de sódio, então, concentrados. O resíduo foi cromatografado com o uso de um cartucho de gel de sílica 40 g com 10 de 20% éter metil tercbutílico/heptanos durante 3 minutos, então, 20% de éter metil terc-butílico/heptanos por 17 minutos, então, um gradiente 20 a 30% de éter metil terc-butílico/heptanos durante 10 minutos para fornecer o composto do título como o primeiro isômero de eluição e o Exemplo 6 como o segundo isômero de eluição. RMN de 1H (500 MHz, CDCl3) δ 8,06 (t, J = 1,8 Hz, 1H), 8,01 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,59 (dt, J = 7,9, 1,4 Hz, 1H), 7,48 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,15 (dd, J = 8,2, 1,7 Hz, 1H), 7,12 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,07 - 6,99 (m, 2H), 6,52 (dd, J = 8,5, 2,6 Hz, 1H), 6,44 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 5,58 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 5,06 - 4,96 (m, 1H), 4,81 (dd, J = 11,5, 2,1 Hz, 1H), 3,94 (s, 3H), 3,75 (s, 3H), 2,31 (dt, J = 14,3, 2,5 Hz, 1H), 2,15 (ddd, J = 14,4, 11,5, 4,6 Hz, 1H), 1,71 - 1,66 (m, 2H), 1,10 - 1,05 (m, 2H); MS (ESI-) m/z 536,1 (M-H)-. Estereoquímica relativa confirmada por análise de RMN H NOE.

EXEMPLO 6

[001788] 3-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5- il)ciclopropil]carbonil}amino)-7-metoxi-3,4-diidro-2H-cromen-2-il]benzoato de metila

[001789] O composto do título foi isolado como o segundo isômero de eluição da cromatografia em coluna conforme descrito no Exemplo 5E. RMN de 1H (500 MHz, CDCl3) δ 8,08 (s, 1H), 8,00 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,58 (dt, J = 7,8, 1,4 Hz, 1H), 7,45 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,12 (dd, J = 8,2, 1,7 Hz, 1H), 7,08 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,00 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,96 (dd, J = 8,7, 1,0 Hz, 1H), 6,51 (dd, J = 8,6, 2,6 Hz, 1H), 6,44 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 5,46 - 5,38 (m, 1H), 5,33 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 5,21 (dd, J = 11,3, 1,9 Hz, 1H), 3,92 (s, 3H), 3,75 (s, 3H), 2,51 (ddd, J = 13,3, 6,0, 2,0 Hz, 1H), 1,86 - 1,62 (m, 3H), 1,11 - 1,03 (m, 2H); MS (ESI-) m/z 536,1 (M-H)-.

EXEMPLO 7

[001790] 3-[(2R,4S)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5- il)ciclopropil]carbonil}amino)-3,4-diidro-2H-cromen-2-il]benzoato de metila

[001791] O composto do título (36 mg, 0,067 mmol, 21,76% de rendimento) foi coletado como o primeiro isômero de eluição da separação dos dois isômeros conforme descrito no Exemplo 8D. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,05 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,01 (dt, J = 7,9, 1,6 Hz, 1H), 7,62 - 7,57 (m, 1H), 7,47 (dd, J = 8,7, 6,8 Hz, 1H), 7,22 (td, J = 7,7, 1,8 Hz, 1H), 7,18 - 7,10 (m, 3H), 7,03 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,93 (t, J = 7,5 Hz, 2H), 5,63 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 5,05 (dt, J = 6,8, 3,4 Hz, 1H), 4,84 (dd, J = 11,3, 2,4 Hz, 1H), 3,94 (s, 3H), 2,32 (dt, J = 14,4, 2,7 Hz, 1H), 2,19 (ddd, J = 14,4, 11,3, 4,6 Hz, 1H), 1,72 - 1,66 (m, 2H), 1,12 - 1,05 (m, 2H); MS (ESI+) m/z 508 (M+H)+.

EXEMPLO 8

[001792] 3-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5- il)ciclopropil]carbonil}amino)-3,4-diidro-2H-cromen-2-il]benzoato de metila EXEMPLO 8A

[001793] (R)-metil 3-(4-oxocroman-2-il)benzoato

[001794] Um frasco de 20 ml foi carregado com bis(2,2,2- trifluoroacetoxi)paládio (56,9 mg, 0,171 mmol), (S)-4-(terc-butil)-2-(piridin-2-il)-4,5- diidro-oxazol (41,9 mg, 0,205 mmol), hexafluorofosfato de amônio (V) (167 mg, 1,026 mmol), e ácido 3-metoxicarbonilfenilborônico (1,231 mg, 6,84 mmol). A reação foi agitada em dicloroetano (5 ml) por 5 minutos, e uma cor amarelo pálido foi observada. A essa suspensão adicionou-se 4H-cromen-4-ona (CAS 11013-97-1) (500 mg, 3,42 mmol) e água (0,08 ml, 17,11 mmol) e os lados do frasco foram lavados com mais dicloroetano (5 ml). O frasco foi tampado e a mistura agitada a 60 °C por 16 horas. A mistura foi filtrada através de um tampão de gel de sílica e celite e eluída com acetato de etila para gerar uma solução vermelha. O solvente foi removido e o material bruto foi cromatografado com o uso de um cartucho de gel de sílica de 40g com um gradiente 5 a 50% de acetato de etila/heptanos durante 40 minutos para gerar o composto do título (329 mg, 1,165 mmol, 34,1% de rendimento) como um sólido branco. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,16 (t, J = 1,8 Hz, 1H), 7,98 (dt, J = 7,7, 1,5 Hz, 1H), 7,84 (dt, J = 7,9, 1,4 Hz, 1H), 7,81 (dd, J = 7,8, 1,8 Hz, 1H), 7,65 - 7,58 (m, 2H), 7,17 - 7,10 (m, 2H), 5,80 (dd, J = 13,1, 2,8 Hz, 1H), 3,88 (s, 3H), 3,28 (dd, J = 16,8, 13,1 Hz, 1H), 2,88 (dd, J = 16,8, 3,0 Hz, 1H); MS (ESI+) m/z 300 (M+NH4)+. EXEMPLO 8B

[001795] (R)-metil 3-(4-(hidroxi-imino)croman-2-il)benzoato

[001796] O Exemplo 8A (200 mg, 0,708 mmol) foi tratado com cloridrato de hidroxilamina (59,1 mg, 0,850 mmol) e acetato de sódio (69,7 mg, 0,850 mmol) em etanol (3,542 μl). A reação foi agitada à temperatura do meio ambiente por 15 horas. O solvente foi removido sob uma corrente de nitrogênio. O material bruto foi lavado com água (2x2 ml) e seco sob uma corrente de nitrogênio para fornecer o composto do título (210 mg, 0,706 mmol, 100% de rendimento) como um sólido branco. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,35 (s, 1H), 8,11 (t, J = 1,8 Hz, 1H), 7,96 (dt, J = 7,8, 1,4 Hz, 1H), 7,82 (td, J = 7,7, 7,2, 1,6 Hz, 2H), 7,59 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,31 (ddd, J = 8,6, 7,3, 1,7 Hz, 1H), 7,04 - 6,97 (m, 2H), 5,32 (dd, J = 11,8, 3,2 Hz, 1H), 3,87 (s, 3H), 3,40 (dd, J = 17,0, 3,3 Hz, 1H), 2,72 (dd, J = 17,0, 11,8 Hz, 1H); MS (ESI+) m/z 298 (M+H)+. EXEMPLO 8C

[001797] 3-((2R)-4-aminocroman-2-il)benzoato de metila

[001798] O Exemplo 8B (100 mg, 0,336 mmol) e metanol (10 ml) foram adicionados a Ra-Ni 2800, pasta aquosa (350 mg, 2,68 mmol) em uma garrafa de pressão de 50 ml e agitados por 16 horas a 0,21 MPa (30 psi) of H2 à temperatura do meio ambiente. A reação foi filtrada e o solvente removido sob pressão reduzida para fornecer o composto do título (94 mg, 0,332 mmol, 99% de rendimento) como um pó castanho-amarelado. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,06 - 8,01 (m, 1H), 7,91 (ddt, J = 7,8, 2,7, 1,4 Hz, 1H), 7,71 (ddt, J = 7,1, 3,4, 1,5 Hz, 1H), 7,59 - 7,53 (m, 1,5H), 7,33 (dd, J = 7,7, 1,6 Hz, 0,5H), 7,12 (dtd, J = 13,9, 7,4, 1,7 Hz, 1H), 6,95 - 6,83 (m, 1,5H), 6,78 (dd, J = 8,2, 1,2 Hz, 0,5H), 5,41 (dd, J = 7,6, 5,7 Hz, 0,5H), 5,29 (dd, J = 11,6, 2,1 Hz, 0,5H), 4,17 (dd, J = 11,2, 5,8 Hz, 0,5H), 3,95 (t, J = 3,8 Hz, 0,5H), 3,87 (d, J = 1,6 Hz, 3H), 2,36 (ddd, J = 13,1, 5,7, 2,1 Hz, 1H), 2,09 - 2,05 (m, 1H), 1,93 - 1,84 (m, 2H) EXEMPLO 8D

[001799] 3-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5- il)ciclopropil]carbonil}amino)-3,4-diidro-2H-cromen-2-il]benzoato de metila

[001800] A uma solução de ácido 1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5- il)ciclopropanocarboxílico (75 mg, 0,310 mmol) em diclorometano (774 μl) adicionou- se um quarto de uma solução de dicloreto de oxalila (108 μl, 1,239 mmol) em 200 μl de diclorometano seguida de 1 gota de DMF. A reação borbulhou vigorosamente. O restante da solução de cloreto de oxalila foi adicionado por gotejamento. A reação foi agitada por 30 minutos, e o solvente removido sob uma corrente de nitrogênio. O resíduo foi rastreado com 2 x 0,5 ml de diclorometano, secando sob uma corrente de nitrogênio. Esse resíduo foi tomado em diclorometano (774 μl) e adicionado a uma mistura do produto do Exemplo 8C (88 mg, 0,310 mmol) e trietilamina (129 μl, 0,929 mmol) em diclorometano (774 μl). Após 15 minutos, a mistura foi arrefecida bruscamente com bicarbonato de sódio aquoso saturado, concentrada, e o óleo resultante purificado em um cartucho de gel de sílica de 12 g e eluído com um gradiente de 5 a 100% de acetato de etila/heptanos para gerar 137 mg de uma mistura dos dois diastereômeros. A mistura de diastereômeros foi novamente cromatografada com o uso de MTBE/heptanos a 30% para fornecer o Exemplo 7 como o primeiro isômero de eluição e o composto do título como o segundo isômero de eluição (36 mg, 0,066 mmol, 21,30% de rendimento) como uma espuma transparente. RMN de 1H (501 MHz, CDCl3) δ 8,08 (t, J = 1,8 Hz, 1H), 8,00 (dt, J = 7,7, 1,5 Hz, 1H), 7,59 (dt, J = 7,8, 1,6 Hz, 1H), 7,45 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,18 (td, J = 7,9, 1,6 Hz, 1H), 7,13 (dd, J = 8,2, 1,8 Hz, 1H), 7,10 - 7,06 (m, 2H), 7,01 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,93 (td, J = 7,6, 1,2 Hz, 1H), 6,90 (dd, J = 8,1, 1,2 Hz, 1H), 5,50 (td, J = 10,6, 10,1, 6,2 Hz, 1H), 5,39 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 5,23 (dd, J = 11,6, 1,9 Hz, 1H), 3,92 (s, 2H), 2,52 (ddd, J = 13,2, 6,0, 2,0 Hz, 1H), 1,82 (dt, J = 13,2, 11,3 Hz, 1H), 1,77 - 1,73 (m, 1H), 1,67 - 1,62 (m, 1H), 1,13 - 1,05 (m, 2H); MS (ESI+) m/z 508 (M+H)+.

EXEMPLO 9

[001801] ácido 3-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5- il)ciclopropil]carbonil}amino)-3,4-diidro-2H-cromen-2-il]benzoico

[001802] A uma suspensão do Exemplo 8D em tetra-hidrofurano (164 μl) e água (82 μl) adicionou-se hidróxido de lítio (2,124 mg, 0,089 mmol). A mistura de reação foi agitada à temperatura do meio ambiente. Após 2 horas, hidróxido de lítio adicional (2,209 mg, 0,092 mmol) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente por 72 horas. A reação foi arrefecida bruscamente com 10 gotas de 1 M de HCl e esse material bruto foi cromatografado diretamente com o uso de um cartucho de gel de sílica de 4 g com um gradiente de 5 a 100% de acetato de etila/heptano para gerar o composto do título (15 mg, 0,030 mmol, 61,7% de rendimento) como espuma branca. RMN 1H (500 MHz, CDCl3) δ 8,19 (t, J = 1,7 Hz, 1H), 8,06 (dt, J = 7,7, 1,4 Hz, 1H), 7,67 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,49 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,21 - 7,17 (m, 1H), 7,14 (dd, J = 8,1, 1,8 Hz, 1H), 7,11 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,08 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,02 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,96 - 6,89 (m, 2H), 5,56 (dd, J = 16,7, 9,4 Hz, 1H), 5,45 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 5,29 (d, J = 11,3 Hz, 1H), 2,59 (ddd, J = 13,1, 5,9, 1,9 Hz, 1H), 1,85 - 1,76 (m, 2H), 1,71 - 1,64 (m, 2H), 1,12 - 1,08 (m, 2H); MS (ESI+) m/z 494 (M+H)+.

EXEMPLO 10

[001803] ácido 3-[(2R,4S)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5- il)ciclopropil]carbonil}amino)-3,4-diidro-2H-cromen-2-il]benzoico

[001804] O composto do título foi preparado com o uso das condições similares àquelas descritas no Exemplo 1, substituindo o Exemplo 7 pelo Exemplo 6. RMN de 1H (500 MHz, CDCl3) δ 8,12 (t, J = 1,7 Hz, 1H), 8,08 (dt, J = 7,8, 1,4 Hz, 1H), 7,65 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,51 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,22 (td, J = 7,7, 1,6 Hz, 1H), 7,19 - 7,12 (m, 3H), 7,03 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,97 - 6,91 (m, 2H), 5,65 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 5,06 (t, J = 6,8 Hz, 1H), 4,87 (dd, J = 11,3, 2,2 Hz, 1H), 2,35 (dt, J = 14,3, 2,6 Hz, 1H), 2,20 (ddd, J = 14,0, 11,2, 4,5 Hz, 1H), 1,71 (q, J = 3,6 Hz, 2H), 1,12 - 1,08 (m, 2H); MS (ESI+) m/z 494 (M+H)+.

EXEMPLO 11

[001805] 3-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5- il)ciclopropil]carbonil}amino)-6-metil-3,4-diidro-2H-cromen-2-il]benzoato de metila EXEMPLO 11A

[001806] (R)-metil 3-(6-metil-4-oxocroman-2-il)benzoato

[001807] Uma mistura de bis(2,2,2-trifluoroacetoxi)paládio (51,9 mg, 0,156 mmol), (S)-4-(terc-butil)-2-(piridin-2-il)-4,5-diidro-oxazol (38,3 mg, 0,187 mmol), hexafluorofosfato de amônio (V) (153 mg, 0,937 mmol), ácido (3-(metoxicarbonil) fenil)borônico (1,124 mg, 6,24 mmol) e dicloroetano (10 ml) em um frasco de 20 ml foi agitada por 5 minutos à temperatura ambiente, seguida da adição de 6-metil-4H- cromen-4-ona (CAS 314041-54-8, MFCD00218598, 500 mg, 3,12 mmol) e água (0,26 ml, 14 mmol). O frasco foi tampado e a mistura foi agitada a 60 °C de um dia para o outro. A mistura de reação foi filtrada através de um tampão de celite e eluída com acetato de etila. O material orgânico foi lavado com salmoura e seco com MgSO4. O solvente foi removido a vácuo e o material bruto foi cromatografado com o uso de um cartucho de gel de sílica de 40 g, eluído com um gradiente 5 a 40% de acetato de etila em heptano para fornecer o composto do título (410 mg, 44,3%). RMN de 1H (501 MHz, DMSO-d6) δ 8,33 (t, J = 1,7 Hz, 1H), 8,17 (dt, J = 7,7, 1,5 Hz, 1H), 8,02 (dt, J = 7,7, 1,5 Hz, 1H), 7,83 - 7,74 (m, 2H), 7,62 (dd, J = 8,5, 2,4 Hz, 1H), 7,23 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 5,93 (dd, J = 12,9, 2,9 Hz, 1H), 4,07 (s, 3H), 3,42 (dd, J = 16,8, 13,0 Hz, 1H), 3,04 (dd, J = 16,8, 3,0 Hz, 1H), 2,49 (s, 3H); MS (ESI+) m/z 297 (M+H)+. EXEMPLO 11B

[001808] (R)-metil 3-(4-(hidroxi-imino)-6-metilcroman-2-il)benzoato

[001809] A mistura do Exemplo 11A (390 mg, 1,316 mmol), cloridrato de hidroxilamina (183 mg, 2,63 mmol), acetato de sódio (216 mg, 2,63 mmol) em metanol (10 ml) foi agitada a 60 °C por 4 horas. O solvente foi evaporado sob pressão e o resíduo foi dissolvido em acetato de etila, lavado com salmoura, seco com MgSO4, e filtrado. O solvente foi removido sob pressão reduzida para fornecer o composto do título (393 mg, 95% de rendimento) como sólido branco. RMN de 1H (501 MHz, DMSO- d6) δ 11,51 (s, 1H), 8,32 (t, J = 1,7 Hz, 1H), 8,18 (dt, J = 7,8, 1,5 Hz, 1H), 8,02 (dt, J = 7,7, 1,3 Hz, 1H), 7,88 - 7,76 (m, 2H), 7,35 (dd, J = 8,4, 2,2 Hz, 1H), 7,12 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 5,49 (dd, J = 11,6, 3,1 Hz, 1H), 4,10 (s, 3H), 3,60 (dd, J = 17,1, 3,3 Hz, 1H), 2,92 (dd, J = 17,0, 11,6 Hz, 1H), 2,49 (s, 3H); MS (ESI+) m/z 312 (M+H)+. EXEMPLO 11C

[001810] 3-((2R)-4-amino-6-metilcroman-2-il)benzoato de metila

[001811] O Exemplo 11B (390 mg, 1,253 mmol) foi adicionado a Ra-Ni 2800, pasta aquosa (1,17 g) em uma garrafa de pressão de 100 ml. A mistura foi carregada com 0,21 MPa (30 psi) de hidrogênio e agitada à temperatura do meio ambiente por 16 horas. LC/MS indicou que a reação estava completa A mistura foi filtrada e o solvente evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em éter etil terc-butílico, seguido da adição de 4 M de HCl em dioxano (2 ml) por gotejamento. O sólido branco precipitado foi coletado por filtração, lavado com éter metil terc- butílico, e seco para render o sal cloridrato do composto do título (355 mg, 1,063 mmol, 85% de rendimento). LC/MS m/z 281 (M-NH2)+. EXEMPLO 11D

[001812] 3-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5- il)ciclopropil]carbonil}amino)-6-metil-3,4-diidro-2H-cromen-2-il]benzoato de metila

[001813] Ao ácido 1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5- il)ciclopropanocarboxílico (332 mg, 1,372 mmol) em CH2Cl2 (6 ml) adicionou-se algumas gotas de DMF, seguido da adição por gotejamento de dicloreto de oxalila (0,290 ml, 3,43 mmol). A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 30 minutos. LC/MS com metanol como solvente mostrou um pico do éster metílico completo. O solvente foi removido a vácuo, cloreto de oxalila em excesso removido por meio de azeótropo com dicloroetano, e o material bruto em CH2Cl2 (4 ml) foi adicionado ao produto do Exemplo 11C (340 mg, 1,143 mmol) e piridina (543 mg, 6,86 mmol) em CH2Cl2 (6 ml). A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 2 horas e solução aquosa de NaHCO3 saturado e CH2Cl2 foi adicionada. As fases foram separadas e a camada aquosa foi extraída com CH2Cl2. Os materiais orgânicos combinados foram secos com MgSO4, filtrados e concentrados sob pressão reduzida. A purificação do resíduo por cromatografia com o uso de um cartucho de gel de sílica de 40 g, e eluição com acetato de etila a 0 a 30% em hexano fornecem o Exemplo 12 como o primeiro isômero de eluição, e o composto do título como o segundo isômero de eluição (133 mg, 0,255 mmol, 22,30% de rendimento), RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,07 (t, J = 1,7 Hz, 1H), 7,99 (dt, J = 8,0, 1,4 Hz, 1H), 7,58 (dt, J = 7,8, 1,4 Hz, 1H), 7,44 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,18 - 7,06 (m, 2H), 7,05 - 6,92 (m, 2H), 6,88 - 6,72 (m, 2H), 5,53 - 5,29 (m, 2H), 5,19 (dd, J = 11,5, 1,9 Hz, 1H), 3,92 (s, 3H), 2,53 (ddd, J = 13,4, 5,9, 2,0 Hz, 1H), 2,26 (s, 3H), 1,86 - 1,67 (m, 2H), 1,61 (d, J = 16,1 Hz, 1H), 1,17 - 1,00 (m, 2H); MS (ESI+) m/z 522 (M+H)+.

EXEMPLO 12

[001814] 3-[(2R,4S)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5- il)ciclopropil]carbonil}amino)-6-metil-3,4-diidro-2H-cromen-2-il]benzoato de metila

[001815] O composto do título foi isolado como o primeiro isômero de eluição da cromatografia conforme descrito no Exemplo 11D (97 mg, 16,27% de rendimento). RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,05 (t, J = 1,7 Hz, 1H), 8,00 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,61 - 7,56 (m, 1H), 7,47 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,19 - 7,12 (m, 2H), 7,05 - 6,99 (m, 2H), 6,93 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 6,81 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 5,62 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 5,01 (ddd, J = 7,1, 4,6, 2,8 Hz, 1H), 4,80 (dd, J = 11,2, 2,3 Hz, 1H), 3,94 (s, 3H), 2,34 - 2,23 (m, 4H), 2,17 (ddd, J = 14,4, 11,1, 4,7 Hz, 1H), 1,74 - 1,64 (m, 2H), 1,13 - 1,04 (m, 2H); MS (ESI+) m/z 522 (M+H)+.

EXEMPLO 13

[001816] ácido 3-[(2R,4S)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5- il)ciclopropil]carbonil}amino)-6-metil-3,4-diidro-2H-cromen-2-il]benzoico

[001817] Uma mistura do Exemplo 12 (96 mg, 0,184 mmol) e 2 M de LiOH (2 ml) em metanol (6 ml) foi agitada a 35 °C por 4 horas. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo dissolvido em água (2 ml), e o pH foi ajustado com 2 M de HCl a pH 1~2. O sólido branco precipitado foi coletado por filtração, lavado com água e seco para fornecer o composto do título (83 mg, 89% de rendimento). RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,10 (t, J = 1,7 Hz, 1H), 8,06 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,49 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,20 - 7,13 (m, 2H), 7,06 - 6,99 (m, 2H), 6,93 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 6,82 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 5,65 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 5,01 (dt, J = 7,0, 3,5 Hz, 1H), 4,83 (dd, J = 11,2, 2,3 Hz, 1H), 2,31 (dt, J = 14,4, 2,8 Hz, 1H), 2,26 (s, 3H), 2,18 (ddd, J = 14,7, 11,1, 4,7 Hz, 1H), 1,74 - 1,66 (m, 2H), 1,14 - 1,04 (m, 2H); MS (ESI+) m/z 508(M+H)+.

EXEMPLO 14

[001818] ácido 3-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5- il)ciclopropil]carbonil}amino)-6-metil-3,4-diidro-2H-cromen-2-il]benzoico

[001819] A mistura do Exemplo 11D (35 mg, 0,067 mmol) e 2 M LiOH (1 ml) em metanol (4 ml) foi agitada a 35 °C por 4 horas. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo dissolvido em água (2 ml), e o pH foi ajustado com 2 M de HCl a pH 1~2. O sólido branco precipitado foi coletado por filtração, lavado com água e seco para render o composto do título (30 mg, 88% de rendimento). RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,18 (t, J = 1,7 Hz, 1H), 8,05 (dt, J = 7,9, 1,3 Hz, 1H), 7,65 (dt, J = 7,6, 1,4 Hz, 1H), 7,47 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,17 - 7,10 (m, 2H), 7,02 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,98 (dd, J = 8,3, 2,1 Hz, 1H), 6,84 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 6,80 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 5,49 (td, J = 10,5, 9,8, 6,0 Hz, 1H), 5,42 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 5,25 (dd, J = 11,6, 1,8 Hz, 1H), 2,59 (ddd, J = 13,3, 5,9, 1,9 Hz, 1H), 2,26 (s, 3H), 1,85 - 1,75 (m, 2H), 1,68 - 1,58 (m, 1H), 1,18 - 1,04 (m, 2H); MS (ESI+) m/z 508 (M+H)+.

EXEMPLO 15

[001820] ácido 3-[(2R,4S)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5- il)ciclopropil]carbonil}amino)-7-metil-3,4-diidro-2H-cromen-2-il]benzoico

[001821] O composto do título foi preparado com o uso das condições similares àquelas descritas no Exemplo 1, substituindo o Exemplo 17 pelo Exemplo 6. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,17 - 7,97 (m, 2H), 7,66 - 7,40 (m, 2H), 7,20 - 6,95 (m, 4H), 6,74 (t, J = 3,4 Hz, 2H), 5,64 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 4,93 (ddd, J = 70,0, 8,8, 3,0 Hz, 2H), 2,32 (dt, J = 14,4, 2,6 Hz, 1H), 2,28 (s, 3H), 2,17 (ddd, J = 14,9, 11,1, 4,7 Hz, 1H), 1,70 (q, J = 3,9 Hz, 2H), 1,08 (q, J = 3,9 Hz, 2H); MS (ESI+) m/z 508 (M+H)+.

EXEMPLO 16

[001822] ácido 3-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5- il)ciclopropil]carbonil}amino)-7-metil-3,4-diidro-2H-cromen-2-il]benzoico

[001823] A mistura de 18E (130 mg, 0,249 mmol) e 2 M de LiOH (1ml) em metanol (4 ml) foi agitada a 35 °C por 4 horas, o solvente foi removido sob pressão e o resíduo dissolvido em água (2 ml), e ajustado com 2 M de HCl a pH 1 a 2. O sólido branco precipitado foi filtrado, lavado com água e seco para gerar composto do título (114 mg, 90% de rendimento). RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,19 (s, 1H), 8,05 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,46 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,17 - 7,04 (m, 2H), 6,97 (dd, J = 25,7, 7,9 Hz, 2H), 6,73 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 5,60 - 5,35 (m, 2H), 5,24 (d, J = 11,3 Hz, 1H), 2,58 (dd, J = 12,9, 5,9 Hz, 1H), 2,27 (s, 3H), 1,86 - 1,70 (m, 2H), 1,66 (d, J = 11,9 Hz, 1H), 1,09 (q, J = 2,8 Hz, 2H); MS (ESI+) m/z 508 (M+H)+.

EXEMPLO 17

[001824] 3-[(2R,4S)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5- il)ciclopropil]carbonil}amino)-7-metil-3,4-diidro-2H-cromen-2-il]benzoato de metila

[001825] O composto do título (290 mg, 26,5% de rendimento) foi isolado como o primeiro isômero de eluição da separação dos isômeros conforme descrito no Exemplo 18E. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,05 (t, J = 1,8 Hz, 1H), 8,01 (dt, J = 7,7, 1,5 Hz, 1H), 7,58 (dt, J = 7,5, 1,4 Hz, 1H), 7,47 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,19 - 7,10 (m, 2H), 7,03 (dd, J = 8,2, 1,7 Hz, 2H), 6,75 (dd, J = 6,2, 1,9 Hz, 2H), 5,61 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 5,01 (dt, J = 7,1, 3,3 Hz, 1H), 4,81 (dd, J = 11,3, 2,3 Hz, 1H), 3,94 (s, 3H), 2,34 - 2,29 (m, 1H), 2,29 (s, 3H), 2,16 (ddd, J = 14,2, 11,3, 4,6 Hz, 1H), 1,73 - 1,65 (m, 2H), 1,11 - 1,03 (m, 2H)); MS (ESI+) m/z 522 (M+H)+.

EXEMPLO 18

[001826] 3-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5- il)ciclopropil]carbonil}amino)-7-metil-3,4-diidro-2H-cromen-2-il]benzoato de metila EXEMPLO 18A

[001827] A mistura de 1-(2-hidroxi-4-metilfenil)etanona (2 ml, 14,12 mmol) e 1,1-dimetoxi-N,N-dimetilmetanamina (2,063 ml, 15,53 mmol) foi aquecida a 120 °C por 2 horas e, então, resfriada. O sólido laranja precipitado foi filtrado, lavado com heptano e seco para gerar o intermediário (E)-3-(dimetilamino)-1-(2-hidroxi-4- metilfenil)prop-2-en-1-ona, que foi dissolvido em CH2Cl2 (120 ml) e tratado com HCl concentrado (15 ml). A mistura foi refluxada por 2 horas, e LC/MS indicou que a reação estava completa. A camada de água foi removida e extraída com CH2Cl2 (10 ml x 2). O material orgânico combinado foi concentrado para gerar um sólido de cor laranja bruto. A purificação por cromatografia em um cartucho de gel de sílica de 80 g, eluído com um gradiente de 5 a 40% de acetato de etila em heptano forneceu o composto do título como sólido branco (1,82 g, 80% de rendimento). RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,09 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,81 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 7,24 (s, 1H), 7,23 - 7,19 (m, 1H), 6,30 (d, J = 6,1 Hz, 1H), 2,48 (s, 3H); MS (ESI+) m/z 161 (M+H)+. EXEMPLO 18B

[001828] (R)-metil 3-(7-metil-4-oxocroman-2-il)benzoato

[001829] Um frasco de 20 ml foi carregado com bis(2,2,2- trifluoroacetoxi)paládio (0,353 g, 1,061 mmol), (S)-4-(terc-butil)-2-(piridin-2-il)-4,5- diidro-oxazol (0,260 g, 1,274 mmol), hexafluorofosfato de amônio (V) (1,038 g, 6,37 mmol) e ácido (3-(metoxicarbonil)fenil) borônico (3,82 g, 21,23 mmol) foi agitado em dicloroetano (10 ml) à temperatura ambiente por 5 minutos. A essa suspensão adicionou-se o Exemplo 18A (1,70 g, 10,61 mmol) e água (0,256 ml, 14,19 mmol). O frasco foi tampado e a mistura foi agitada a 60 °C de um dia para o outro. A mistura foi filtrada através de um tampão de celite e eluída com acetato de etila. O solvente foi removido sob pressão e o material bruto foi cromatografado com o uso de um cartucho de gel de sílica de 80 g, eluído com um gradiente de 5 a 50% de acetato de etila em heptano para fornecer o composto do título (2,6 g, 83% de rendimento). RMN de 1H (400 MHz, CDCI3) δ 8,22 - 8,13 (m, 1H), 8,11 - 8,01 (m, 1H), 7,83 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,77 - 7,60 (m, 1H), 7,52 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 6,89 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 5,51 (dd, J = 13,2, 2,9 Hz, 1H), 4,13 (s, 0H), 3,95 (d, J = 1,0 Hz, 3H), 3,76 (s, 0H), 3,05 (ddd, J = 16,8, 13,3, 1,0 Hz, 1H), 2,88 (ddd, J = 16,8, 2,9, 0,9 Hz, 1H), 2,38 (s, 3H); MS (ESI+) m/z 297 (M+H)+. EXEMPLO 18C

[001830] (R)-metil 3-(4-(metoxi-imino)-7-metilcroman-2-il)benzoato

[001831] A mistura do Exemplo 18B (1,2 g, 4,05 mmol), acetato de sódio (0,664 g, 8,10 mmol) e O-metil-hidroxilamina, ácido clorídrico (0,676 g, 8,10 mmol) em metanol (10 ml) foi agitada a 60 °C de um dia para o outro. O solvente foi evaporado sob pressão e o resíduo lavado com água, filtrado e seco para fornecer o composto do título (1,3 g, 4,00 mmol, 99% de rendimento) como sólido branco. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,14 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 8,03 (dt, J = 7,7, 1,5 Hz, 1H), 7,90 - 7,76 (m, 1H), 7,67 (dt, J = 7,7, 1,5 Hz, 1H), 7,49 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 6,81 (dd, J = 4,4, 2,6 Hz, 2H), 5,10 (dd, J = 12,5, 3,1 Hz, 1H), 3,97 (s, 3H), 3,93 (s, 3H), 3,48 (dd, J = 17,3, 3,1 Hz, 1H), 2,65 (dd, J = 17,2, 12,5 Hz, 1H), 2,32 (s, 3H); MS (ESI+) m/z 326 (M+H)+.

[001832] 3-((2R)-4-amino-7-metilcroman-2-il)benzoato de metila

[001833] O Exemplo 18C (820 mg, 2,52 mmol) foi adicionado a Ra-Ni 2800, pasta aquosa (2,5 g) em uma garrafa de pressão de 100 ml e carregada com 0,21 MPa (30 psi) de hidrogênio. A mistura foi agitada à temperatura do meio ambiente por 16 horas. A mistura foi filtrada e o solvente removido sob pressão. O resíduo foi dissolvido em éter etil terc-butílico, seguido da adição por gotejamento de 4 M de HCl em dioxano (2mL). O sólido branco precipitado foi coletado por filtração, lavado com éter metil terc-butílico e seco para fornecer o sal cloridrato do composto do título com um cis-/ trans-isômero de cerca de 1 a 1 (705 mg, 2,371 mmol, 94% de rendimento). LC/MS m/z 281 (M-NH2)+. EXEMPLO 18E

[001834] 3-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5- il)ciclopropil]carbonil}amino)-7-metil-3,4-diidro-2H-cromen-2-il]benzoato de metila

[001835] Ao ácido 1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5- il)ciclopropanocarboxílico (559 mg, 2,3 mmol) em DMF (5 ml) adicionou-se HATU (1- [bis(dimetilamino)metileno]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridínio 3-óxido hexafluorofosfato,1,196 mg, 3,15 mmol). A mistura foi agitada por 10 minutos à temperatura ambiente, seguida da adição do produto do Exemplo 18D (700 mg, 2,1 mmol) e N-etil-N-isopropilpropan-2-amina (1,461 ml, 8,39 mmol) de maneira sequencial. A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 2 horas. LC/MS indicou que a reação estava completa. Diclorometano (40 ml) foi adicionado e a solução foi lavada com salmoura (20 ml x 2). A camada orgânica foi seca com MgSO4 e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em um cartucho de gel de sílica de 40 g, eluído com um gradiente de 0 a 25% de acetato de etila em heptano para fornecer o Exemplo 17 como o primeiro isômero de eluição e o composto do título como o segundo isômero de eluição (400 mg, 36,6% de rendimento). RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,07 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,99 (dt, J = 7,9, 1,4 Hz, 1H), 7,58 (dt, J = 7,8, 1,5 Hz, 1H), 7,44 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,15 - 7,05 (m, 2H), 6,97 (dd, J = 21,0, 8,0 Hz, 2H), 6,74 (d, J = 9,5 Hz, 2H), 5,49 - 5,39 (m, 1H), 5,36 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 5,20 (dd, J = 11,3, 1,9 Hz, 1H), 3,92 (s, 3H), 2,51 (ddd, J = 13,2, 6,0, 2,0 Hz, 1H), 2,28 (s, 3H), 1,67 - 1,59 (m, 1H), 1,57 (d, J = 1,1 Hz, 2H), 1,07 (td, J = 3,6, 2,2 Hz, 2H); MS (ESI+) m/z 522(M+H)+.

EXEMPLO 19

[001836] ácido 3-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5- il)ciclopropil]carbonil}amino)-6-metoxi-3,4-diidro-2H-cromen-2-il]benzoico

[001837] Uma mistura do Exemplo 21D (80 mg, 0,149 mmol) e LiOH aquoso (2 M, de 1 ml) em metanol (4 ml) foi agitada a 35 °C por 4 horas; LC/MS indicou que a reação estava completa. O solvente foi removido sob pressão reduzida e água (2 ml) foi adicionada. À mistura adicionou-se 2 M de HCl para ajustar o pH a 1~2. O sólido branco foi coletado por filtração, lavado com água e seco para gerar o composto do título (55 mg, 70,6% de rendimento). RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,18 (s, 1H), 8,05 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,65 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,47 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,17 - 7,11 (m, 2H), 7,02 (dd, J = 8,3, 3,7 Hz, 1H), 6,83 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 6,75 (dd, J = 8,8, 3,0 Hz, 1H), 6,59 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 5,49 (dt, J = 18,5, 7,4 Hz, 2H), 5,22 (d, J = 11,4 Hz, 1H), 3,74 (s, 3H), 2,66 - 2,49 (m, 1H), 1,79 (ddd, J = 11,9, 6,8, 4,0 Hz, 2H), 1,69 - 1,63 (m, 1H), 1,11 (d, J = 5,0 Hz, 2H); MS (ESI+) m/z 524 (M+H)+.

EXEMPLO 20

[001838] 1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)-N-[(2R,4R)-7-hidroxi-2-(3- metoxifenil)-3,4-diidro-2H-cromen-4-il]ciclopropanocarboxamida EXEMPLO 20A

[001839] (R)-7-hidroxi-2-(3-metoxifenil)croman-4-ona

[001840] Um frasco de fundo redondo de 250 ml foi carregado com ácido (3-metoxifenil)borônico (1,991 g, 13,11 mmol), (S)-4-(terc-butil)-2-(piridin-2-il)-4,5- diidro-oxazol (0,094 g, 0,463 mmol), bis(2,2,2-trifluoroacetoxi)paládio (0,128 g, 0,385 mmol), e hexafluorofosfato de amônio (0,377 g, 2,313 mmol), e dicloroetano (15,42 ml) foi adicionado. A reação foi agitada à temperatura do meio ambiente por 5 minutos, em tal ponto uma cor amarela foi observada na suspensão. À mistura de reação adicionou-se 7-hidroxi-4H-cromen-4-ona (CAS 59887-89-7, MFCD00209371, 1,25 g, 7,71 mmol) e água (0,694 ml, 38,5 mmol) e um dicloroetano adicional (10,28 ml) foi usado para lavar os lados do frasco. A reação foi agitada por 18 horas a 60 °C, resfriada à temperatura ambiente, diluída com diclorometano e filtrada através de um filtro de sílica/celite, usando inicialmente diclorometano a 100%, mas, então, acetato de etila a 20%/diclorometano a 80% para remover eficazmente o ácido borônico. Os filtrados combinados foram concentrados e o material bruto carregado sobre uma coluna de gel de sílica 40 g e eluída com acetato de etila/heptanos a 5 a 50% durante 25 minutos para fornecer o composto do título como um sólido branco. LC/MS m/z 271 (M+H)+. EXEMPLO 20B

[001841] (R)-7-hidroxi-2-(3-metoxifenil)croman-4-ona O-metil oxima

[001842] O Exemplo 20A (1 g, 3,70 mmol) foi dissolvido em piridina (3,70 ml) e cloridrado de O-metil-hidroxilamina (0,927 g, 11,10 mmol) foi adicionado. A suspensão resultante foi aquecida a 60 °C por 2 horas, resfriada à temperatura ambiente e concentrada sob pressão reduzida. O material bruto foi particionado entre cloreto de amônio aquoso saturado e éter metil terc-butílico. O material bruto obtido a partir da concentração da camada orgânica foi purificado com o uso de um cartucho de gel de sílica de 40 g, eluído com acetato de etila/heptanos a 5 a 20% durante 30 minutos para fornecer o composto do título (505 mg, 1,69 mmol) como um sólido branco. RMN (1H 400 MHz, CDCl3) δ 7,80 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,31 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,13 - 6,96 (m, 2H), 6,98 - 6,82 (m, 1H), 6,48 (dd, J = 8,7, 2,5 Hz, 1H), 6,43 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 5,91 (d, J = 10,3 Hz, 1H), 5,03 (dd, J = 12,4, 3,1 Hz, 1H), 3,95 (s, 3H), 3,83 (s, 3H), 3,43 (dd, J = 17,3, 3,1 Hz, 1H), 2,66 (dd, J = 17,3, 12,4 Hz, 1H); MS (ESI+) m/z 300,1 (M+H)+. EXEMPLO 20C

[001843] (2R,4R)-4-amino-2-(3-metoxifenil)croman-7-ol

[001844] O Exemplo 20B (430 mg, 1,437 mmol) foi dissolvido em ácido acético (5 ml), e óxido de platina (IV) (48,9 mg, 0,215 mmol) foi adicionado. A suspensão resultante foi agitada sob uma atmosfera de hidrogênio por 2 horas à temperatura ambiente. À mistura de reação adicionou-se 15% mais catalisador e a mesma foi agitada por mais 2 horas. O sólido foi filtrado e o filtrado concentrado. O resíduo foi dissolvido em éter metil terc-butílico (4 ml). À solução adicionou-se HCl (4M de solução em dioxano, 0,718 ml, 2,87 mmol). O sólido resultante foi coletado por filtração e seco a peso constante para fornecer o sal cloridrato do composto do título (407mg, 1,32 mmol) como um sólido. RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,71 (s, 1H), 8,67 (d, J = 5,3 Hz, 3H), 7,45 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,36 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,05 - 6,91 (m, 3H), 6,47 (dd, J = 8,6, 2,4 Hz, 1H), 6,31 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 5,16 (d, J = 11,6 Hz, 1H), 4,67 (dt, J = 11,0, 5,8 Hz, 1H), 3,78 (s, 3H), 2,50 - 2,46 (m, 1H), 1,99 (q, J = 12,0 Hz, 1H); MS (ESI-) m/z 255,1 (M-NH2). EXEMPLO 20D EXEMPLO 20D

[001845] 1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)-N-[(2R,4R)-7-hidroxi-2-(3- metoxifenil)-3,4-diidro-2H-cromen-4-il]ciclopropanocarboxamida

[001846] Ao ácido 1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5- il)ciclopropanocarboxílico (40 mg, 0,165 mmol) em DMF (1 ml) adicionou-se HATU (1- [bis(dimetilamino)metileno]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridínio 3-óxido hexafluorofosfato) (82 mg, 0,215 mmol). A mistura foi agitada por 5 minutos, e o produto do Exemplo 20C (50,8 mg, 0,165 mmol) foi adicionado, seguido da adição de N-etil-N-isopropilpropan- 2-amina (0,115 ml, 0,661 mmol). A mistura foi agitada à temperatura do meio ambiente por 2 horas, então, purificada por cromatografia em 25 g de gel de sílica, eluída com um gradiente de 5 a 50% de acetato de etila em heptanos para fornecer o composto do título (25 mg, 0,050 mmol, 30,5% de rendimento). RMN de 1H (400 MHz, DMSOd6) δ 9,30 (s, 1H), 7,38 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,32 – 7,27 (m, 2H), 7,19 (dd, J = 8,3, 1,7 Hz, 1H), 7,07 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 6,98 – 6,92 (m, 2H), 6,88 (dd, J = 8,1, 2,6 Hz, 1H), 6,85 – 6,80 (m, 1H), 6,34 (dd, J = 8,3, 2,4 Hz, 1H), 6,18 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 5,27 (td, J Petição 870210008871, de 26/01/2021, pág. 199/398 187/383 = 9,9, 6,8 Hz, 1H), 5,16 (dd, J = 10,8, 2,7 Hz, 1H), 3,75 (s, 3H), 2,09 – 1,95 (m, 2H), 1,49 (ddd, J = 9,0, 5,4, 2,2 Hz, 1H), 1,41 – 1,30 (m, 1H), 1,10 – 0,98 (m, 2H); MS (ESI-) m/z 494 (M-H)-.

EXEMPLO 21

[001847] 3-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5- il)ciclopropil]carbonil}amino)-6-metoxi-3,4-diidro-2H-cromen-2-il]benzoato de metila EXEMPLO 21A

[001848] (R)-metil 3-(6-metoxi-4-oxocroman-2-il)benzoato

[001849] Um frasco de 20 ml foi carregado com bis(2,2,2- trifluoroacetoxi)paládio (0,377 g, 1,135 mmol), (S)-4-(terc-butil)-2-(piridin-2-il)-4,5- diidro-oxazol (0,278 g, 1,362 mmol), hexafluorofosfato de amônio (V) (1,110 g, 6,81 mmol) e ácido (3-(metoxicarbonil)fenil)borônico (3,06 g, 17,03 mmol). A mistura foi agitada em dicloroetano (5 ml) por 5 minutos à temperatura ambiente, e a cor amarelo pálido foi observada. A essa suspensão adicionou-se 6-metoxi-4H-cromen-4-ona (CAS 117408-98-7, 2,0 g, 11,35 mmol) e água (0,256 ml, 14,19 mmol) e os lados do frasco foram lavados com mais dicloroetano (5 ml). O frasco foi tampado e a mistura agitada a 60 °C de um dia para o outro. A reação se tornou gradualmente preta, com Pd folheado nos lados do frasco. A mistura foi filtrada através de um tampão de gel de sílica e celite e eluída com acetato de etila para gerar a solução vermelha. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida e o material bruto foi cromatografado com o uso de um cartucho de gel de sílica de 40 g, eluído com um gradiente de 5 a 50% de acetato de etila/heptanos para fornecer o composto do título (1,85 g, 5,92 mmol, 52,2% de rendimento). RMN dr 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,18 (t, J = 1,7 Hz, 1H), 8,06 (dt, J = 8,0, 1,4 Hz, 1H), 7,68 (dt, J = 7,8, 1,5 Hz, 1H), 7,52 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,36 (d, J = 3,1 Hz, 1H), 7,14 (dd, J = 9,1, 3,1 Hz, 1H), 7,01 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 5,50 (dd, J = 13,4, 3,0 Hz, 1H), 3,95 (s, 3H), 3,83 (s, 3H), 3,06 (dd, J = 16,9, 13,4 Hz, 1H), 2,90 (dd, J = 17,0, 3,0 Hz, 1H); MS (ESI+) m/z 329,9 (M+NH4)+.

[001850] (R)-metil 3-(6-metoxi-4-(metoxi-imino)croman-2-il)benzoato

[001851] A mistura de 21A (1,85 g, 5,92 mmol), acetato de sódio (0,972 g, 11,85 mmol) e O-metil-hidroxilamina, ácido clorídrico (0,989 g, 11,85 mmol) em metanol (10 ml) foi agitada a 60 °C de um dia para o outro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em acetato de etila, lavado com água, e particionado. A camada orgânica foi seca com over MgSO4, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi cromatografado em um cartucho de gel de sílica de 80 g, eluído com um gradiente de 5 a 40% de acetato de etila/heptano para fornecer o composto do título (1,7 g, 4,98 mmol, 84% de rendimento) como sólido branco. LC/MS: TFA m/z 342 (M+H)+. EXEMPLO 21C

[001852] 3-((2R,4R)-4-amino-6-metoxicroman-2-il)benzoato de metila

[001853] Ao Exemplo 21B (1,5 g, 4,39 mmol) em ácido acético (10 ml) adicionou-se platina a 5% (857 mg, 0,220 mmol) em carbono. A mistura de reação foi carregada com 0,21 MPa (30 psi) de hidrogênio e agitada à temperatura do meio ambiente por 24 horas e, então, filtrada. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida e o resíduo dissolvido em metil éter t-butílico (10 ml). HCl (4M em dioxano, 2,5 ml) foi adicionado por gotejamento. O sólido precipitado foi coletado por filtração e seco para fornecer o sal cloridrato do composto do título (842 mg, 54,8% de rendimento). LC/MS: m/z 297 (M-NH2)+. EXEMPLO 21D

[001854] 3-((2R,4R)-4-(1-(2,2-difluorobenzo[d] [1,3] dioxol-5- il)ciclopropanocarboxamido)-6-metoxicroman-2-il)benzoato de metila

[001855] A mistura de ácido 1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5- il)ciclopropanocarboxílico (779 mg, 3,22 mmol) e HATU (1-[bis(dimetilamino)metileno]- 1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridínio 3-óxido hexafluorofosfato (1,427 mg, 3,75 mmol) em DMF (4 ml) foi agitada por 10 minutos à temperatura do meio ambiente, e o produto do Exemplo 21B (840 mg, 2,68 mmol) foi adicionado, seguido da adição de N-etil-N- isopropilpropan-2-amina (1,868 ml, 10,72 mmol). A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 2 horas. LC/MS indicou que a reação estava completa. A purificação da mistura por cromatografia em um cartucho de gel de sílica de 80 g, eluído com um gradiente de 5 a 40% de acetato de etila em heptano forneceu o composto do título (835 mg, 57,9% de rendimento). RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,07 (t, J = 1,8 Hz, 1H), 7,99 (dt, J = 7,9, 1,5 Hz, 1H), 7,59 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,44 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,15 - 7,10 (m, 2H), 7,01 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,83 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 6,75 (dd, J = 8,9, 3,0 Hz, 1H), 6,59 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 5,49 - 5,33 (m, 2H), 5,20 - 5,13 (m, 1H), 3,92 (s, 3H), 3,74 (s, 3H), 2,52 (ddd, J = 13,4, 5,9, 1,9 Hz, 1H), 1,84 - 1,72 (m, 2H), 1,66 - 1,61 (m, 1H), 1,11 - 1,06 (m, 2H); MS (ESI+) m/z 537,9 (M+H)+.

EXEMPLO 22

[001856] rac-1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)-N-[(2R,4S)-7-metoxi-2- (piridin-3-il)-3,4-diidro-2H-cromen-4-il]ciclopropanocarboxamida EXEMPLO 22A

[001857] (E)-1-(2-hidroxi-4-metoxifenil)-3-(piridin-3-il)prop-2-en-1-ona

[001858] A uma solução de 1-(2-hidroxi-4-metoxifenil)etanona (10 g, 60,2 mmol) em 1 M de NaOH aquoso (600 ml) adicionou-se nicotinaldeído (16,95 ml, 181 mmol). A mistura foi agitada por 16 horas à temperatura ambiente. A mistura foi neutralizada por adição por gotejamento de 1 M de HCl (cerca de 600 ml). O precipitado resultante foi coletado por filtração e dissolvido em acetato de etila e metanol. O solvente foi removido a vácuo e o sólido foi, então, triturado com uma pequena quantidade de metanol e filtrado para fornecer o composto do título (4,6 g, 18,04 mmol, 30,07% de rendimento) como um sólido amarelo. NMR de 1H (400 MHz, CDCl3) δ 13,21 (s, 1 H), 8,80 (s, 1 H), 8,57 (d, J = 4,4 Hz, 1 H), 7,73 - 7,89 (m, 3 H), 7,57 (d, J = 16 Hz, 1 H), 7,30 (t, J = 7,2 Hz, 1 H), 6,42 - 6,45(m, 2 H), 3,80 (s, 3 H); MS (ESI+) m/z 256 (M+H)+. EXEMPLO 22B

[001859] 7-metoxi-2-(piridin-3-il)croman-4-ona

[001860] A uma solução do produto do Exemplo 22A (2,0g, 7,83 mmol) em etanol a 96% (100 ml) adicionou-se HCl concentrado (10 ml, 120 mmol) e água (6 ml). A mistura foi aquecida (bloco a 100 °C) sob refluxo por 72 horas e resfriada. O solvente foi removido a vácuo. O material bruto foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica, eluído com um gradiente de 2 a 3% de metanol/diclorometano para produzir o composto do título (1,5 g, 5,13 mmol, 65,5% de rendimento). NMR de 1H (400MHz, CDCl3) δ 9,06 (s, 1 H), 8,79 (s, 1 H), 8,42 (d, J = 7,2 Hz, 1 H), 7,97 (s, 1 H), 7,88 - 7,90 (m, 1 H), 8,69 - 8,72 (m, 1 H), 6,56 (s, 1 H), 5,73 (d, J = 10,4 Hz, 1 H), 3,89(s, 3 H), 2,98 - 3,00 (m, 2 H); MS (ESI+) m/z 256 (M+H)+. EXEMPLO 22C

[001861] 7-metoxi-2-(piridin-3-il)croman-4-ona oxima

[001862] A solução do produto do Exemplo 22B (1,1 g, 4,31 mmol) em metanol (50 ml) foi tratada com cloridrato de hidroxilamina (0,359 g, 5,17 mmol) e acetato de sódio (0,424 g, 5,17 mmol)). A mistura foi agitada a 40 °C por 16 horas. O solvente foi removido a vácuo. O material bruto foi lavado com água (2 x 20 ml) e seco sob uma corrente de nitrogênio para fornecer o composto do título (1,0 g, 3,31 mmol, 77% de rendimento) como um sólido marrom. MS (ESI+) m/z 271 (M+H)+. EXEMPLO 22D

[001863] 7-metoxi-2-(piridin-3-il)croman-4-amina

[001864] A solução do Exemplo 22C (500 mg, 1,850 mmol) em solução de amônia-metanol (7 M, 50 ml) foi tratada com níquel Raney (109 mg, 1,850 mmol). A mistura foi agitada à temperatura ambiente sob 5 atmosferas de hidrogênio por 5 horas. A mistura foi filtrada e o filtrado foi concentrado até à secura. Ao resíduo adicionou-se 1 M de cloreto de hidrogênio em éter. O precipitado foi coletado para produzir o sal cloridrato do composto do título (235 mg, 0,917 mmol, 49,6% de rendimento): NMR de 1H (400 MHz, CD3OD) δ 8,72 - 8,95(m, 2 H), 8,40(s, 1 H), 7,87(s, 1 H), 7,39(t, J = 8,8 Hz, 1 H), 6,69 - 6,73(m, 1 H), 6,60 - 6,62(m, 1 H), 5,43 - 5,51(m, 1 H), 4,61(s, 1 H), 3,78(d, J = 2,4 Hz, 3 H), 2,14 - 2,78 (m, 2 H); MS (ESI+): m/z 257 (M+H)+. EXEMPLO 22E

[001865] rac-1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)-N-[(2R,4S)-7-metoxi-2- (piridin-3-il)-3,4-diidro-2H-cromen-4-il]ciclopropanocarboxamida

[001866] A uma solução de ácido 1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5- il)ciclopropanocarboxílico (45,5 mg, 0,188 mmol) em diclorometano (1 ml) adicionou- se metade uma solução de dicloreto de oxalila (0,060 ml, 0,683 mmol) em 1 ml de diclorometano seguida de 1 gota de DMF. A reação borbulhou vigorosamente, então, o restante da solução de cloreto de oxalila foi adicionado por gotejamento. A reação foi agitada por 30 minutos à temperatura ambiente. O solvente foi removido sob uma corrente de nitrogênio, então, rastreado com 2 x 1 ml de diclorometano, seco sob uma corrente de nitrogênio. Esse reagente foi tomado em diclorometano (1 ml) e adicionado a uma mistura do produto do Exemplo 22D (50 mg, 0,171 mmol) e trietilamina (0,095 ml, 0,683 mmol) em diclorometano (1 ml). Após 20 minutos de agitação à temperatura ambiente, a mistura foi arrefecida bruscamente com bicarbonato de sódio aquoso saturado. A camada aquosa foi removida e a fase orgânica concentrada. O óleo resultante foi dissolvido em diclorometano e purificado em um cartucho de gel de sílica de 12 g, eluído com um gradiente de 5 a 100% de acetato de etila/heptanos em 16 minutos para fornecer o produto bruto (71 mg) como um óleo. O produto bruto foi carregado sobre placas 2 X 0,25 mm e eluído com acetato de etila a 100%. As frações desejadas foram coletadas e concentradas para gerar 1- (2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)-N-(7-metoxi-2-(piridin-3-il)croman-4- il)ciclopropanocarboxamida (45 mg, 0,094 mmol, 54,8% de rendimento) como uma espuma pálida. Esse material foi adicionalmente purificado por meio de cromatografia preparativa de fluido supercrítico ajustada para manter uma contrapressão a 10 MPa (100 bar) com o uso de um CHIRALPAK ® OD-H, 21 x 250 mm, 5 microns, com a amostra a uma concentração de 10 mg/ml em metanol com o uso de metanol a 16% em CO2 a uma taxa de fluxo de 70 ml/minuto para fornecer o composto do título (tempo de retenção = 3,8 minutos 18 mg, 0,037 mmol, 21,94% de rendimento) e Exemplo 57 (tempo de retenção = 5,1 minutos). RMN 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,57 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,55 (dd, J = 4,7, 1,5 Hz, 1H), 7,77 (dt, J = 8,0, 1,9 Hz, 1H), 7,53 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,43 (dd, J = 5,5, 3,1 Hz, 2H), 7,32 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,21 (dd, J = 8,4, 1,7 Hz, 1H), 7,02 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,52 (dd, J = 8,5, 2,5 Hz, 1H), 6,46 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 5,30 (dd, J = 9,5, 2,7 Hz, 1H), 4,88 (dt, J = 8,6, 4,7 Hz, 1H), 3,70 (s, 3H), 2,20 (ddd, J = 14,4, 9,7, 4,9 Hz, 1H), 2,10 (dt, J = 14,1, 3,6 Hz, 1H), 1,40 (td, J = 12,8, 9,4 Hz, 2H), 1,04 (d, J = 2,9 Hz, 2H); MS (ESI+) m/z 481 (M+H)+.

EXEMPLO 23

[001867] 3-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5- il)ciclopropil]carbonil}amino)-7-hidroxi-3,4-diidro-2H-cromen-2-il]benzoico acid EXEMPLO 23A

[001868] 7-hidroxi-4H-cromen-4-ona

[001869] 1-(2,4-diidroxifenil)etanona (12,75 g, 84 mmol) foi dissolvido em trietilortoformato (80 ml, 480 mmol), e ácido perclórico concentrado (7 ml, 116 mmol) foi adicionado por gotejamento durante 5 minutos. Durante a adição de ácido, a temperatura subiu lentamente, mas não excedei 40 °C. Uma cor vermelha escura foi gradualmente formada. A reação foi agitada por 30 minutos e foi, então, diluída com éter dietílico (300 ml), que resultou na precipitação de um sólido vermelho escuro. O sólido foi filtrado e lavado com éter (50 ml) e usado sem purificação adicional (uma mistura do complexo perclorato do composto do título e material de partida não reagido estava presente). A 14 g da mistura intermediária bruta adicionou-se 150 ml de água, e a suspensão resultante foi agitada pro 30 minutos à temperatura do meio ambiente, durante esse ponto, o sólido vermelho se tornou uma cor acastanhada. O sólido resultante foi coletado por filtração e lavado com água (50 ml). O sólido foi seco a peso constante para fornecer o composto do título (5,31 g, 32,7 mmol, 39%) como um sólido roxo claro. RMN de 1H (500 MHz, DMSO-d6) δ 10,78 (s, 1H), 8,15 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 7,88 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 6,92 (dd, J = 8,7, 2,3 Hz, 1H), 6,85 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 6,22 (d, J = 6,0 Hz, 1H); MS (ESI+) m/z 163 (M+H)+. EXEMPLO 23B

[001870] (R)-metil 3-(7-hidroxi-4-oxocroman-2-il)benzoato

[001871] Um frasco de fundo redondo de 250 foi carregado com bis(2,2,2- trifluoroacetoxi) paládio (0,308 g, 0,925 mmol), (S)-4-(terc-butil)-2-(piridin-2-il)-4,5- diidro-oxazol (0,227 g, 1,110 mmol), hexafluorofosfato de amônio (V) (0,905 g, 5,55 mmol), e ácido 3-metoxicarbonilfenilborônico (5,99 g, 33,3 mmol) foi agitado em dicloroetano (37 ml) por 5 minutos, e a cor amarelo pálido foi observada. A essa suspensão adicionou-se o Exemplo 23A (3,0 g, 18,50 mmol) e água (1,667 ml, 93 mmol) e dicloroetano adicional (25 ml) foi usado para enxaguar o lado do frasco. A mistura de reação foi aquecida a 60 °C. A reação se tornou progressivamente mais escura e a precipitação de negro de Pd pode ser vista ao longo dos lados do frasco. A reação foi deixada para agitar de um dia para o outro à mesma temperatura por um tempo de reação total de 18 horas. A reação pareceu estar parada a ~50% de conversão, então, a mesma foi resfriada à temperatura ambiente, filtrada através de um tampão de sílica/celite com o uso de diclorometano a 100% a 90:10 de diclorometano:acetato de etila. A mistura foi aquecida com éter metil t-butílico para gerar um sólido branco sujo que foi limpo por LC-MS e usado sem purificação adicional (2 g). RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,63 (s, 1H), 8,12 (t, J = 1,7 Hz, 1H), 7,97 (dt, J = 7,5, 1,3 Hz, 1H), 7,82 (dd, J = 8,1, 1,6 Hz, 1H), 7,67 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,60 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 6,54 (dd, J = 8,6, 2,2 Hz, 1H), 6,40 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 5,71 (dd, J = 12,8, 2,9 Hz, 1H), 3,88 (s, 3H), 3,12 (dd, J = 16,8, 12,9 Hz, 1H), 2,76 (dd, J = 16,7, 3,0 Hz, 1H); MS (ESI+) m/z = 299,0 (M+H)+. EXEMPLO 23C

[001872] (R)-metil 3-(7-hidroxi-4-(metoxi-imino)croman-2-il)benzoato

[001873] O Exemplo 23B (2 g, 6,70 mmol) foi dissolvido em 13 ml de piridina seca. Cloridrato de O-metil-hidroxilamina (1,15 g, 13,77 mmol) foi adicionado, e a suspensão resultante foi aquecida a 60 °C por 3 horas. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo bruto particionado entre acetato de etila e e 1:1 solução de cloreto de amônio saturada em água. Os extratos orgânicos combinados foram concentrados e purificados em uma coluna de gel de sílica de 80 g, eluídos com acetato de etila/heptanos a 20% para fornecer o composto do título. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,13 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,03 (dd, J = 7,9, 1,8 Hz, 1H), 7,81 (dd, J = 8,5, 1,5 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,48 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 6,50 (dd, J = 8,6, 2,6 Hz, 1H), 6,44 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 5,51 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 5,10 (dd, J = 12,5, 3,1 Hz, 1H), 3,96 (s, 3H), 3,94 (d, J = 1,4 Hz, 3H), 3,46 (dd, J = 17,3, 3,2 Hz, 1H), 2,64 (dd, J = 17,2, 12,4 Hz, 1H); MS (ESI+) m/z = 300,1 (M+H)+. EXEMPLO 23D

[001874] 3-((2R,4R)-4-amino-7-hidroxicroman-2-il)benzoato de metila

[001875] O Exemplo 23C (200 mg, 0,611 mmol) foi dissolvido em ácido acético (2,5 ml), e óxido de platina (IV) (13,87 mg, 0,061 mmol) foi adicionado. A suspensão resultante foi agitada sob uma atmosfera de H2 por 18 horas à temperatura ambiente. A mistura de reação foi diluída com acetato de etila e filtrada através de um filtro de seringa. O filtrado foi concentrado e suspenso em éter metil t-butílico (6 ml), seguido da adição de 2 equivalentes de HCl em dioxano, e foi sonicado para assegurar a suspensão fina, então, agitado de um dia para o outro à temperatura ambiente. A mistura foi concentrada para fornecer o sal cloridrato do composto do título (93 mg) como um sólido laranja claro, que foi usado sem purificação adicional. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,74 (s, 1H), 8,66 (br, s, J = 5,5 Hz, 3H), 8,04 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,98 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,74 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,62 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,46 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,49 (dd, J = 8,5, 2,4 Hz, 1H), 6,34 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 5,32 (d, J = 11,6 Hz, 1H), 4,69 (dt, J = 11,2, 5,6 Hz, 1H), 3,88 (s, 3H), 2,57 - 2,52 (m, 1H), 2,03 - 1,95 (m, 1H); MS (ESI-) m/z = 283,0 (M-NH3). EXEMPLO 23E

[001876] 3-((2R,4R)-4-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5- il)ciclopropanocarboxamido)-7-hidroxicroman-2-il)benzoato de metila

[001877] O composto do título foi preparado com o uso das condições descritas no Exemplo 8D, substituindo o Exemplo 23D pelo Exemplo 8C, para gerar o composto do título. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,06 (t, J = 1,7 Hz, 1H), 7,99 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,56 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,44 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,11 (dd, J = 8,2, 1,6 Hz, 1H), 7,07 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,00 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,92 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,43 (dd, J = 8,5, 2,5 Hz, 1H), 6,38 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 5,40 (td, J = 10,2, 9,8, 6,0 Hz, 1H), 5,32 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 5,22 - 5,16 (m, 1H), 5,04 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 3,92 (s, 3H), 2,49 (ddd, J = 13,3, 5,9, 2,0 Hz, 1H), 1,87 - 1,69 (m, 2H), 1,07 (q, J = 2,4 Hz, 2H); MS (ESI-): m/z = 522,2 (M-H)-. EXEMPLO 23F

[001878] ácido 3-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5- il)ciclopropil]carbonil}amino)-7-hidroxi-3,4-diidro-2H-cromen-2-il]benzoico

[001879] Hidrato de hidróxido de lítio (16,16 mg, 0,385 mmol) foi dissolvido em 0,170 ml de água, e a solução resultante foi adicionada a uma solução do Exemplo 23E (48 mg, 0,064 mmol) em tetra-hidrofurano (257 μl). A reação foi agitada vigorosamente à temperatura ambiente por 15 horas. O material bruto foi carregado diretamente sobre um cartucho de gel de sílica de 12 g, eluído com acetato de etila/heptanos a 10 a 50% durante 20 minutos para fornecer o composto do título. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,13 (s, 1H), 8,04 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,46 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,14 - 7,06 (m, 2H), 7,01 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,91 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,49 - 6,37 (m, 2H), 5,43 (q, J = 8,2, 7,0 Hz, 2H), 5,21 (d, J = 11,1 Hz, 1H), 2,56 - 2,51 (m, 1H), 1,79 - 1,64 (m, 3H), 1,09 (q, J = 2,2 Hz, 2H); MS (ESI-) m/z 507,9 (M-H)-

EXEMPLO 24

[001880] rel-3-[(2S,4S)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5- il)ciclopropil]carbonil}amino)-3,4-diidro-2H-pirano[2,3-c]piridin-2-il]benzoato de etila EXEMPLO 24A

[001881] 3-(3-(3-cloropiridin-4-il)-3-oxopropanoil)benzoato de metila

[001882] A solução de metil 3-acetilbenzoato (2,278 g, 12,78 mmol) em tetra-hidrofurano (35 ml) at -78 °C sob N2 foi tratada com 1 M de bis(trimetilsilil)amida de lítio em tetra-hidrofurano (28,1 ml, 28,1 mmol) sob N2. Após agitação a -78 °C por 15 minutos, uma solução de cloreto de 3-cloroisonicotinoíla (2,25 g, 12,78 mmol) em tetra-hidrofurano (25 ml) foi adicionada por gotejamento. Após agitação a -78 °C por 15 minutos, a mistura foi tratada de uma só vez com 1 M de HCl (50 ml) e deixada para aquecer à temperatura ambiente. A mistura foi diluída com água (200 ml) e agitada por 15 minutos. O sólido foi coletado por filtração, lavado com água, e seco sob vácuo com aquecimento (60 °C) para fornecer o composto do título (3,1 g, 9,76 mmol, 76% de rendimento). RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,84 (s, 1H), 8,73 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 8,57 (t, J = 1,8 Hz, 1H), 8,36 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 8,22 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,79 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 7,74 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,11 (s, 1H), 3,91 (s, 3H). EXEMPLO 24B

[001883] 3-(4-oxo-4H-pirano[2,3-c]piridin-2-il)benzoato de metila

[001884] A mistura do produto do Exemplo 24A (3,1 g, 9,76 mmol) e K2CO3 (1,348 g, 9,76 mmol) em N,N-dimetilformamida (30 ml) sob N2 foi aquecida a 95 °C por 20 minutos, aquecida a 110 °C por 20 minutos, e aquecida a 120 °C por 20 minutos. A mistura foi resfriada a quase 0 °C, tratada de uma só vez com 1 M de HCl (15 ml), tratada com água (150 ml) e agitada à temperatura ambiente por 15 minutos. O sólido foi coletado por filtração, lavado com água e seco de um dia para o outro a 60 °C sob vácuo para fornecer o composto do título (2,38 g, 8,46 mmol, 87% de rendimento). RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9,27 (s, 1H), 8,68 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 8,59 (s, 1H), 8,39 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 8,17 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,90 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 7,75 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,25 (s, 1H), 3,92 (s, 3H); MS (ESI) m/z 282 (M+H)+. EXEMPLO 24C

[001885] 3-(4-hidroxi-3,4-diidro-2H-pirano[2,3-c]piridin-2-il)benzoato de metila

[001886] A solução do produto do Exemplo 24B (1,2 g, 4,27 mmol) em metanol (7 ml) e CH2Cl2 (14 ml) foi tratada com ftalocianina de cobalto (II) (0,122 g, 0,213 mmol), tratada com NaBH4 (0,646 g, 17,07 mmol), agitada à temperatura ambiente por 20 minutos, tratada com mais NaBH4 (cerca de 0,3 g), agitada à temperatura ambiente por 20 minutos, arrefecida bruscamente com 1 M de HCl (30 ml) e basificada a pH de cerca de 8 com NaHCO3 sólido. A mistura foi extraída com acetato de etila (2 vezes, a 1a extração foi filtrada através de celite). As camadas de acetato de etila combinadas foram lavadas com salmoura, secas (MgSO4), filtradas, concentradas e cromatografadas em gel de sílica eluído com um gradiente de 50% a 100% de acetato de etila em heptanos para fornecer o composto do título. RMN de 1H (400 MHz, CDCI3) δ ppm 8,36 - 8,16 (m, 2H), 8,11 (s, 1H), 8,04 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,65 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,54 - 7,46 (m, 2H), 5,27 (dd, J = 11,9, 1,9 Hz, 1H), 5,11 (dd, J = 10,9, 6,1 Hz, 1H), 3,94 (s, 3H), 2,57 (ddd, J = 13,4, 6,2, 1,9 Hz, 1H), 2,16 (q, J = 11,9 Hz, 1H); MS (ESI) m/z 286 (M+H)+. EXEMPLO 24D

[001887] 3-(4-oxo-3,4-diidro-2H-pirano[2,3-c]piridin-2-il)benzoato de metila

[001888] A solução do produto do Exemplo 24C (240 mg, 0,841 mmol) em acetona (10 ml) foi tratada por gotejamento com reagente Jones até o material de partida ser consumido. A mistura foi concentrada a 2 ml de volume no evaporador rotativo (rotovap) com aquecimento mínimo. O resíduo foi particionado entre acetato de etila e solução de NaHCO3 saturada. As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com acetato de etila. As camadas de acetato de etila combinadas foram lavadas com salmoura, secas (MgSO4), filtradas, concentradas e cromatografadas em gel de sílica eluído com um gradiente de 15% a 50% de acetato de etila em heptanos para fornecer o composto do título. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8,63 (s, 1H), 8,41 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 8,18 (t, J = 1,8 Hz, 1H), 8,12 - 8,07 (m, 1H), 7,71 - 7,67 (m, 2H), 7,55 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 5,60 (dd, J = 13,2, 3,0 Hz, 1H), 3,95 (s, 3H), 3,16 (dd, J = 17,1, 13,3 Hz, 1H), 3,01 (dd, J = 17,0, 3,0 Hz, 1H); MS (ESI) m/z 284 (M+H)+. EXEMPLO 24E

[001889] A solução do produto do Exemplo 24D (67 mg, 0,237 mmol), (R)- (+)-2-metil-2-propanosulfinamida (43,0 mg, 0,355 mmol) e etóxido de titânio (IV) (298 μl, 1,19 mmol) em 2-metil-tetra-hidrofurano (1,5 ml) foi aquecida a 70 °C de um dia para o outro. A mistura foi resfriada e particionada entre água e acetato de etila. As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com acetato de etila. As camadas de acetato de etila combinadas foram lavadas com salmoura, secas (MgSO4), filtradas, concentradas e cromatografadas em gel de sílica eluído com um gradiente de 0% a 100% de acetato de etila em [9:1 CH2Cl2:acetato de etila] para fornecer o Exemplo 24E como o primeiro isômero de eluição e o Exemplo 24F como o segundo isômero de eluição. RMN de 1H (400 MHz, CDCI3) δ ppm 8,56 - 8,49 (m, 1H), 8,35 - 8,29 (m, 1H), 8,15 (s, 1H), 8,07 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,78 - 7,72 (m, 1H), 7,67 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,50 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 5,32 (dd, J = 12,8, 2,4 Hz, 1H), 4,40 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 3,97 (dd, J = 17,7, 2,8 Hz, 1H), 3,37 (dd, J = 17,7, 12,8 Hz, 1H), 1,41 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 1,34 (s, 9H) ; MS (ESI) m/z 399 (M-H)-. EXEMPLO 24F

[001890] O Exemplo 24F foi obtido como o segundo isômero de eluição a partir da cromatografia do material bruto conforme descrito no Exemplo 24E. RMN de 1H (500 MHz, CDCl3) δ ppm 8,56 - 8,49 (m, 1H), 8,35 - 8,28 (m, 1H), 8,15 (s, 1H), 8,07 (dt, J = 7,8, 1,4 Hz, 1H), 7,78 - 7,74 (m, 1H), 7,64 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,51 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 5,41 (dd, J = 12,3, 2,8 Hz, 1H), 4,41 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 4,26 (dd, J = 17,3, 2,9 Hz, 1H), 3,16 (dd, J = 17,3, 12,2 Hz, 1H), 1,42 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,36 (s, 9H); MS (ESI) m/z 399 (M-H)-. EXEMPLO 24G

[001891] A solução do produto do Exemplo 24F (17 mg, 0,042 mmol) em etanol (1 ml) foi resfriada a 0 °C, tratada com NaBH4 (4 mg), agitada a 0 °C por 15 minutos e particionada entre água e acetato de etila. As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com acetato de etila. As camadas de acetato de etila combinadas foram lavadas com salmoura, secas (MgSO4), filtradas e concentradas para fornecer o Exemplo 24G. RMN de 1H (400 MHz, CDCI3) δ ppm 8,35 - 8,15 (m, 2H), 8,11 (s, 1H), 8,05 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,71 - 7,67 (m, 1H), 7,65 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,51 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 5,29 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 4,89 - 4,81 (m, 1H), 4,41 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,58 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 2,53 (ddd, J = 13,8, 6,2, 1,9 Hz, 1H), 2,20 (dt, J = 13,6, 11,5 Hz, 1H), 1,41 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 1,25 (s, 9H); MS (ESI) m/z 403 (M+H)+. EXEMPLO 24H

[001892] cloridrato de rel-3-((2S,4S)-4-amino-3,4-diidro-2H-pirano[2,3- c]piridin-2-il)benzoato de etila

[001893] A solução do produto do Exemplo 24G (17 mg, 0,042 mmol) em etanol (1 ml) foi tratada com 4 M de HCl em dioxano (0,5 ml) e agitada à temperatura ambiente por 20 minutos. A mistura foi concentrada até à secura e seca sob vácuo com aquecimento a 60 °C por 30 minutos para fornecer o Exemplo 24H. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9,26 - 9,06 (m, 3H), 8,60 - 8,34 (m, 2H), 8,09 - 7,97 (m, 3H), 7,78 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,65 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 5,60 (d, J = 11,4 Hz, 1H), 5,04 - 4,92 (m, 1H), 4,35 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 2,71 - 2,64 (m, 1H), 2,20 (q, J = 12,1 Hz, 1H), 1,34 (t, J = 7,1 Hz, 3H); MS (ESI) m/z 299 (M+H)+. EXEMPLO 24I

[001894] rel-3-[(2S,4S)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5- il)ciclopropil]carbonil}amino)-3,4-diidro-2H-pirano[2,3-c]piridin-2-il]benzoato de etila

[001895] A mistura do produto do Exemplo 24H (14 mg, 0,042 mmol), ácido 1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)ciclopropanocarboxílico (10,13 mg, 0,042 mmol) e hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametilurônio (17,49 mg, 0,046 mmol) em tetra-hidrofurano (1 ml) foi tratada com trietilamina (17,49 μl, 0,125 mmol). A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 1 hora, diluída com acetato de etila (30 ml), lavada com 1 M de HCl (10 ml), lavada com solução de NaHCO3 saturada (10 ml), lavada com salmoura, seca (MgSO4), filtrada e concentrada. O resíduo foi cromatografado em gel de sílica, eluído com um gradiente de 50% a 100% de [1:1 CH2Cl2:acetato de etila] em heptanos para fornecer o composto do título. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8,25 (s, 1H), 8,17 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 8,06 (s, 1H), 8,03 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,59 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,47 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,17 - 7,02 (m, 4H), 5,57 - 5,45 (m, 2H), 5,34 - 5,26 (m, 1H), 4,39 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 2,49 (ddd, J = 13,5, 5,9, 1,9 Hz, 1H), 1,92 (q, J = 11,8 Hz, 1H), 1,81 - 1,62 (m, 2H), 1,40 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 1,19 - 1,08 (m, 2H); MS (ESI) m/z 523 (M+H)+.

EXEMPLO 25

[001896] rel-3-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5- il)ciclopropil]carbonil}amino)-3,4-diidro-2H-pirano[2,3-c]piridin-2-il]benzoato de etila

[001897] Exemplo 25A

[001898] A solução do Exemplo 24E (10,6 mg, 0,026 mmol) em etanol (1 ml) foi resfriada a 0 °C, tratada com NaBH4 (4 mg), agitada a 0 °C por 15 minutos e particionada entre água e acetato de etila. As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com acetato de etila. As camadas de acetato de etila combinadas foram lavadas com salmoura, secas (MgSO4), filtradas e concentradas para fornecer o Exemplo 25A. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8,32 - 8,29 (m, 1H), 8,21 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 8,11 (s, 1H), 8,04 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,63 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,49 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,36 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 5,28 (dd, J = 11,5, 2,1 Hz, 1H), 4,79 (td, J = 11,0, 6,0 Hz, 1H), 4,40 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,35 (d, J = 10,6 Hz, 1H), 2,95 - 2,85 (m, 1H), 2,16 (dt, J = 13,7, 11,4 Hz, 1H), 1,41 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,32 (s, 9H); MS (ESI) m/z 403 (M+H)+. EXEMPLO 25B

[001899] rel-3-((2R,4R)-4-amino-3,4-diidro-2H-pirano[2,3-c]piridin-2- il)benzoato cloridrato de etila

[001900] A solução do produto do Exemplo 25A (9,3 mg, 0,023 mmol) em etanol (1 ml) foi tratada com 4 M de HCl em dioxano (0,5 ml) e agitada à temperatura ambiente por 20 minutos. A mistura foi concentrada até à secura e seca sob vácuo com aquecimento a 60 °C por 30 minutos para fornecer o composto do título. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9,11 (bs, 3H), 8,48 (s, 1H), 8,39 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,06 (s, 1H), 8,05 - 7,98 (m, 1H), 7,95 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 7,78 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,65 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 5,57 (d, J = 11,5 Hz, 1H), 5,01 - 4,90 (m, 1H), 4,35 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 2,70 - 2,63 (m, 1H), 2,18 (q, J = 12,1 Hz, 1H), 1,34 (t, J = 7,1 Hz, 3H); MS (ESI) m/z 299 (M+H)+. EXEMPLO 25C

[001901] rel-3-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5- il)ciclopropil]carbonil}amino)-3,4-diidro-2H-pirano[2,3-c]piridin-2-il]benzoato de etila

[001902] A mistura do produto do Exemplo 25B (7,7 mg, 0,023 mmol), hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametilurônio (9,62 mg, 0,025 mmol) e ácido 1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)ciclopropanocarboxílico (5,57 mg, 0,023 mmol) em tetra-hidrofurano (1 ml) foi tratada com trietilamina (9,62 μl, 0,069 mmol). A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 1 hora, diluída com acetato de etila (30 ml), lavada com 1 M de HCl (10 ml), lavada com solução de NaHCO3 saturada (10 ml), lavada com salmoura, seca (MgSO4), filtrada e concentrada. O produto bruto foi cromatografado em gel de sílica eluído com um gradiente de 50% a 100% de[1:1 CH2Cl2:acetato de etila] em heptanos para fornecer o composto do título. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8,26 (s, 1H), 8,17 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 8,06 (s, 1H), 8,03 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,58 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,47 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,15 (dd, J = 8,2, 1,6 Hz, 1H), 7,10 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,06 - 7,02 (m, 2H), 5,52 (td, J = 10,8, 10,1, 6,0 Hz, 1H), 5,43 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 5,28 (dd, J = 11,7, 1,9 Hz, 1H), 4,39 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 2,50 (ddd, J = 13,5, 6,0, 2,0 Hz, 1H), 1,89 (dt, J = 13,3, 11,4 Hz, 1H), 1,80 - 1,63 (m, 2H), 1,40 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 1,17 - 1,08 (m, 2H); MS (ESI) m/z 523 (M+H)+.

EXEMPLO 26

[001903] ácido 3-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5- il)ciclopropil]carbonil}amino)-7-(difluorometoxi)-3,4-diidro-2H-cromen-2-il]ciclo- hexano carboxílico EXEMPLO 26A

[001904] 3-((2R,4R)-4-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5- il)ciclopropanocarboxamido)-7-(difluorometoxi)croman-2-il)ciclo-hexanocarboxilato de metila

[001905] O composto do título (9,0 mg, 0,016 mmol, 9,04% de rendimento) foi isolado como um segundo composto de eluição da purificação do produto bruto conforme descrito no Exemplo 27E. LC/MS m/z 580 (M+H)+. EXEMPLO 26B

[001906] ácido 3-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5- il)ciclopropil]carbonil}amino)-7-(difluorometoxi)-3,4-diidro-2H-cromen-2-il]ciclo- hexano carboxílico

[001907] A mistura de 26A (12 mg, 0,021 mmol) e 2 M de LiOH (0,5 ml) em metanol (2 ml) foi agitada a 35 °C por 4 horas. LC/MS mostrou que a reação estava completa. O solvente foi removido e água (1 ml) foi adicionada. O pH da mistura foi ajustado com 2 M de HCl a pH 1~2. O sólido branco precipitado foi coletado por filtração, lavado com água e seco para fornecer o composto do título (10 mg, 0,018 mmol, 85% de rendimento). RMN de 1H (400 MHz, CDCI3) δ 7,21 - 7,10 (m, 2H), 7,07 - 6,92 (m, 2H), 6,64 - 6,58 (m, 1H), 6,54 (q, J = 2,1 Hz, 1H), 6,47 - 6,22 (m, 1H), 5,29 (dt, J = 26,3, 8,2 Hz, 2H), 3,95 (t, J = 12,4 Hz, 1H), 2,30 (d, J = 58,5 Hz, 2H), 2,04 (d, J = 12,1 Hz, 3H), 1,80 - 1,60 (m, 4H), 1,51 - 1,23 (m, 5H), 1,11 (d, J = 3,5 Hz, 2H); MS (ESI-) m/z 564,2 (M-H)-.

EXEMPLO 27

[001908] ácido 3-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5- il)ciclopropil]carbonil}amino)-7-(difluorometoxi)-3,4-diidro-2H-cromen-2-il]benzoico EXEMPLO 27A

[001909] 7-(difluorometoxi)-4H-cromen-4-ona

[001910] A 7-hidroxi-4H-cromen-4-ona (CAS 59887-89-7, MFCD00209371, 2,0 g, 12,33 mmol) e (bromodifluorometil)fosfonato de dietila (4,38 ml, 24,67 mmol) em acetonitrila (40 ml) e água (20,00 ml) foi adicionado hidróxido de potássio aquoso a 50% (8,30 g, 74,0 mmol) por gotejamento através de uma seringa enquanto se agita vigorosamente. A temperatura subiu até uma temperatura máxima de 38 °C durante a adição. Após a adição, LC/MS mostrou a conversão feita com um pequeno pico de subproduto. Mais água foi adicionada à mistura. A mistura foi extraída com acetato de etila (3 x 20 ml). Os materiais orgânicos combinados foram lavados com 1 M de HCl (10 ml), secos com MgSO4, filtrados e concentrados. A mistura bruta foi purificada em um cartucho de gel de sílica de 80 g, eluída com acetato de etila em heptano (5 a 40%) para fornecer o composto do título (1,31 g, 6,17 mmol, 50,1% de rendimento). RMN de 1H (500 MHz, CDCl3) δ 8,22 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,84 (d, J = 6,1 Hz, 1H), 7,21 - 7,10 (m, 2H), 6,64 (t, J = 72,5 Hz, 1H), 6,34 (d, J = 6,0 Hz, 1H); LC/MS m/z 213 (M+H)+. EXEMPLO 27B

[001911] (R)-metil 3-(7-(difluorometoxi)-4-oxocroman-2-il)benzoato

[001912] A mistura de ácido (3-(metoxicarbonil)fenil)borônico (901 mg, 5,01 mmol), (S)-4-(terc-butil)-2-(piridin-2-il)-4,5-diidro-oxazol (49,1 mg, 0,240 mmol), bis(2,2,2-trifluoroacetoxi)-paládio (66,6 mg, 0,200 mmol), e exafluorofosfato de amônio (196 mg, 1,20 mmol) em (10ml) dicloroetano foi agitado à temperatura do meio ambiente por 5 minutos, e ao mesmo adicionou-se o Exemplo 27A (850 mg, 4,0 mmol) e água (0,36 ml, 20,0 mmol). A mistura foi aquecida a 60 °C de um dia para o outro. A mistura de reação foi diluída com dicloroetano e filtrada através de um tampão de celite. A mistura foi lavada com salmoura e concentrada. O material bruto carregado sobre um cartucho de gel de sílica de 40g e eluído com acetato de etila/heptano de 5 a 50% para gerar o produto do título como sólido branco. SFC Quiral Analírica mostrou 93% ee. RMN de 1H (501 MHz, CDCl3) δ 8,17 (t, J = 1,8 Hz, 1H), 8,08 (dt, J = 7,8, 1,4 Hz, 1H), 7,96 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,70 - 7,62 (m, 1H), 7,53 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 6,88 - 6,79 (m, 2H), 6,60 (t, J = 72,8 Hz, 1H), 5,56 (dd, J = 13,3, 2,9 Hz, 1H), 3,95 (s, 3H), 3,08 (dd, J = 16,9, 13,4 Hz, 1H), 2,92 (dd, J = 16,9, 2,9 Hz, 1H); MS (ESI+) m/z 349 (M+H)+. EXEMPLO 27C

[001913] (R)-metil 3-(7-(difluorometoxi)-4-(metoxi-imino)croman-2- il)benzoato

[001914] A mistura do Exemplo 27B (410 mg, 1,177 mmol), cloridrato de O-metil-hidroxilamina (197 mg, 2,354 mmol) e acetato de sódio (193 mg, 2,354 mmol) em metanol (10 ml) foi aquecida a 60 °C por 4 horas. LC/MS indicou que a reação estava completa. O solvente foi evaporado a vácuo, e acetato de etila (20 ml) foi adicionado. A mistura foi lavada com água, seca com MgSO4, e concentrada a vácuo para fornecer o composto do título como sólido branco (395 mg, 1,047 mmol, 89% de rendimento). RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,14 (t, J = 1,6 Hz, 1H), 8,04 (dt, J = 7,8, 1,3 Hz, 1H), 7,97 - 7,86 (m, 1H), 7,66 (dt, J = 7,8, 1,4 Hz, 1H), 7,50 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 6,79 - 6,72 (m, 2H), 6,71 (s, 1H), 5,13 (dd, J = 12,4, 3,0 Hz, 1H), 3,98 (s, 3H), 3,94 (s, 3H), 3,50 (dd, J = 17,3, 3,1 Hz, 1H), 2,66 (dd, J = 17,2, 12,5 Hz, 1H); MS (ESI+) m/z 378 (M+H)+. EXEMPLO 27D

[001915] 3-((2R,4R)-4-amino-7-(difluorometoxi)croman-2-il)benzoato de metila

[001916] Platina em carbono, carga de 5% (199 mg, 0,051 mmol) foram adicionados a a uma solução do Exemplo 27C (385 mg, 1,02 mmol) em ácido acético (5 ml) em um frasco de fundo redondo de 50 ml. O frasco foi carregado com um balão de hidrogênio e agitado por 48 horas à temperatura ambiente. LC/MS indicou que apenas cerca de 60% de conversão foi alcançada. A reação foi filtrada, e o filtrado concentrado. O resíduo resultante foi purificado em um cartucho de gel de sílica de 12 g, eluído com (acetato de etila a 95%/metanol a 5%/trietil amina a 2%) em heptano a 10 a 100% de gradiente para fornecer o composto do título (63 mg, 34%), que continha cerca de 15% de subproduto excessivamente reduzido de 3-((2R,4R)-4-amino-7- (difluorometoxi)croman-2-il)ciclo-hexanocarboxilato de metila. A mistura resultante foi realizada sem purificação adicional. RMN de 1H (400 MHz, CDCI3) δ 8,19 - 8,07 (m, 1H), 8,03 (dt, J = 7,8, 1,4 Hz, 1H), 7,69 - 7,58 (m, 1H), 7,56 - 7,44 (m, 2H), 6,75 (dd, J = 8,6, 2,4 Hz, 1H), 6,68 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 6,50 - 6,26 (m, 1H), 5,23 (dd, J = 11,8, 1,9 Hz, 1H), 4,26 (dd, J = 11,3, 5,8 Hz, 1H), 3,94 (s, 3H), 3,73 - 3,66 (m, 1H), 2,43 (ddd, J = 13,4, 5,8, 1,9 Hz, 1H); MS (ESI+) m/z 333 (M-NH2)+. EXEMPLO 27E

[001917] 3-((2R,4R)-4-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5- il)ciclopropanocarboxamido)-7-(difluorometoxi)croman-2-il)benzoato de metila

[001918] A mistura de ácido 1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5- il)ciclopropanocarboxílico (41,6 mg, 0,172 mmol) e HATU (1- [bis(dimetilamino)metileno]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridínio 3-óxido hexafluorofosfato) (98 mg, 0,258 mmol) em DMF (1 ml) foi agitada por por 5 minutos, e o Exemplo 27D (60 mg, 0,172 mmol) foi adicionado, seguido da adição de N-etil-N-isopropilpropan-2- amina (0,120 ml, 0,687 mmol). A mistura foi agitada à temperatura do meio ambiente por 2 horas e LC/MS mostrou que a reação estava completa. O produto bruto foi purificado pelo método LC TFA2 preparativo para fornecer o composto do título (43 mg, 43,7% de rendimento) como o primeiro composto de eluição e o Exemplo 26A como o segundo composto de eluição. EXEMPLO 27F

[001919] ácido 3-((2R,4R)-4-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5- il)ciclopropanocarboxamido)-7-(difluorometoxi)croman-2-il)benzoico

[001920] Uma mistura do Exemplo 27E (40 mg, 0,07 mmol) em metanol (2 ml) e 2 M de LiOH aquoso foi agitada a 35 °C por 4 horas. LC/MS mostrou que a reação estava completa. O solvente foi removido e água (1 ml) adicionada, e o pH da mistura foi ajustado a pH 1~2 com 2 M de HCl. O sólido branco precipitado foi coletado por filtração, lavado com água e seco para fornecer o composto do título (32 mg, 0,057 mmol, 82% de rendimento). RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,99 (s, 1H), 7,88 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,53 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,48 - 6,99 (m, 7H), 6,74 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,65 (s, 1H), 5,38 (d, J = 10,8 Hz, 2H), 2,23 - 2,01 (m, 2H), 1,45 (ddd, J = 44,1, 9,1, 3,1 Hz, 2H), 1,06 (d, J = 3,7 Hz, 2H); MS (ESI-) m/z 558 (M-H)-.

EXEMPLO 28

[001921] ácido rac-3-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5- il)ciclopropil]carbonil}amino)-7-metoxi-3,4-diidro-2H-pirano[2,3-b]piridin-2-il]benzoico

[001922] Uma solução do Exemplo 30 (23 mg, 0,043 mmol) em tetra- hidrofurano (1,5 ml) e metanol (1,5 ml) foi tratada com 1 M de NaOH (15 gotas). A mistura foi agitada a 50 °C por 15 minutos, aquecida a 60 °C por 30 minutos, resfriada, diluída com água (10 ml), tratada com 1 M de HCl (1 ml) e extraída com acetato de etila (30 ml). A camada de acetato de etila foi lavada com salmoura, seca (MgSO4), filtrada e concentrada para fornecer o composto do título (22 mg, 0,042 mmol, 98% de rendimento). RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8,17 (t, J = 1,7 Hz, 1H), 8,06 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,67 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,47 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,35 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,11 (dd, J = 8,2, 1,7 Hz, 1H), 7,07 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,02 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,41 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 5,48 (td, J = 9,8, 6,2 Hz, 1H), 5,39 - 5,29 (m, 2H), 3,89 (s, 3H), 2,58 - 2,51 (m, 1H), 1,85 (dt, J = 13,3, 10,9 Hz, 1H), 1,78 - 1,62 (m, 2H), 1,13 - 1,05 (m, 2H); MS (ESI) m/z 523 (M+H)+.

EXEMPLO 29

[001923] ácido rac-3-[(2R,4S)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5- il)ciclopropil]carbonil}amino)-7-metoxi-3,4-diidro-2H-pirano[2,3-b]piridin-2-il]benzoico EXEMPLO 29A

[001924] rac-3-[(2R,4S)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5- il)ciclopropil]carbonil}amino)-7-metoxi-3,4-diidro-2H-pirano[2,3-b]piridin-2-il]benzoato de metila

[001925] O produto do Exemplo 37G foi cromatografado em gel de sílica, eluído com um gradiente de 50% a 65% de [9:1 CH2Cl2: acetato de etila] em heptanos para fornecer o composto do título como o primeiro isômero de eluição. NMR de 1H (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8,06 (t, J = 1,6 Hz, 1H), 8,02 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,61 (dt, J = 7,7, 1,5 Hz, 1H), 7,47 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,40 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,15 (dd, J = 8,1, 1,7 Hz, 1H), 7,12 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,05 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,41 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 5,50 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 5,00 (ddd, J = 7,1, 4,4, 2,8 Hz, 1H), 4,96 (dd, J = 11,5, 2,4 Hz, 1H), 3,94 (s, 3H), 3,88 (s, 3H), 2,29 (dt, J = 14,4, 2,7 Hz, 1H), 2,19 (ddd, J = 14,4, 11,3, 4,5 Hz, 1H), 1,68 (q, J = 3,4 Hz, 2H), 1,09 (q, J = 3,3 Hz, 2H); MS (ESI) m/z 537 (MH)-. EXEMPLO 29B

[001926] ácido rac-3-[(2R,4S)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5- il)ciclopropil]carbonil}amino)-7-metoxi-3,4-diidro-2H-pirano[2,3-b]piridin-2-il]benzoico

[001927] O composto do título foi preparado com o uso do procedimento similar ao Exemplo 28, substituindo o produto do Exemplo 29A pelo produto do Exemplo 30. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8,13 (s, 1H), 8,08 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,67 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,50 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,41 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,16 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,13 (s, 1H), 7,05 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,41 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 5,53 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 5,05 - 4,95 (m, 2H), 3,89 (s, 3H), 2,32 (d, J = 14,6 Hz, 1H), 2,28 - 2,10 (m, 1H), 1,69 (q, J = 3,2 Hz, 2H), 1,10 (q, J = 3,3 Hz, 2H); MS (ESI) m/z 523 (MH).

EXEMPLO 30

[001928] rac-3-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5- il)ciclopropil]carbonil}amino)-7-metoxi-3,4-diidro-2H-pirano[2,3-b]piridin-2-il]benzoato de metila

[001929] O produto do Exemplo 37G foi cromatografado em gel de sílica, eluído com um gradiente de 50% a 65% de [9:1 CH2Cl2: acetato de etila] em heptanos para fornecer o composto do título como o segundo isômero de eluição. RMN de 1H (501 MHz, CDCl3) δ ppm 8,08 (t, J = 1,8 Hz, 1H), 8,00 (dt, J = 7,8, 1,4 Hz, 1H), 7,62 - 7,59 (m, 1H), 7,44 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,34 (dd, J = 8,3, 0,9 Hz, 1H), 7,09 (dd, J = 8,2, 1,7 Hz, 1H), 7,05 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,01 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,40 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 5,46 - 5,39 (m, 1H), 5,32 (dd, J = 11,2, 2,0 Hz, 1H), 5,26 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 3,92 (s, 3H), 3,88 (s, 3H), 2,48 (ddd, J = 13,5, 6,2, 2,1 Hz, 1H), 1,86 (dt, J = 13,5, 10,9 Hz, 1H), 1,75 - 1,68 (m, 1H), 1,68 - 1,61 (m, 1H), 1,12 - 1,04 (m, 2H); MS (ESI) m/z 537 (MH)-.

EXEMPLO 31

[001930] ácido rac-3-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5- il)ciclopropil]carbonil}amino)-3,4-diidro-2H-pirano[2,3-b]piridin-2-il]benzoico

[001931] O composto do título foi preparado com o uso do procedimento similar àquele descrito no Exemplo 28, substituindo o produto do Exemplo 33F pelo produto do Exemplo 30. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8,31 (s, 1H), 8,25 (d, J = 4,3 Hz, 1H), 8,04 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,58 - 7,51 (m, 2H), 7,44 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,13 (dd, J = 8,2, 1,5 Hz, 1H), 7,10 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 7,03 - 6,97 (m, 2H), 5,64 - 5,56 (m, 1H), 5,51 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 5,44 (d, J = 11,2 Hz, 1H), 2,61 (ddd, J = 13,5, 6,0, 2,0 Hz, 1H), 1,89 - 1,65 (m, 3H), 1,18 - 1,08 (m, 2H); MS (ESI) m/z 495 (M+H)+.

EXEMPLO 32

[001932] ácido rac-3-[(2R,4S)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5- il)ciclopropil]carbonil}amino)-3,4-diidro-2H-pirano[2,3-b]piridin-2-il]benzoico

[001933] O composto do título foi preparado com o uso do procedimento similar àquele descrito no Exemplo 28, substituindo o produto do Exemplo 34 pelo produto do Exemplo 30. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8,28 (s, 2H), 8,05 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,60 (dd, J = 7,5, 1,8 Hz, 1H), 7,53 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,46 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,16 (dd, J = 8,0, 1,7 Hz, 1H), 7,12 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,03 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,99 (dd, J = 7,3, 5,0 Hz, 1H), 5,77 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 5,18 - 5,08 (m, 2H), 2,44 (dt, J = 14,3, 2,6 Hz, 1H), 2,16 (ddd, J = 15,0, 11,4, 4,6 Hz, 1H), 1,72 (q, J = 3,6 Hz, 2H), 1,12 (q, J = 3,7 Hz, 2H); MS (ESI) m/z 495 (M+H)+.

EXEMPLO 33

[001934] rac-metil 3-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5- il)ciclopropil]carbonil}amino)-3,4-diidro-2H-pirano[2,3-b]piridin-2-il]benzoato EXEMPLO 33A

[001935] 3-(3-(2-cloropiridin-3-il)-3-oxopropanoil)benzoato de metila

[001936] Uma solução de metil 3-acetilbenzoato (108 mg, 0,606 mmol) em tetra-hidrofurano (1 ml) foi adicionada a uma solução a -78 °C del M de bis(trimetilsilil)amida de lítio em tetra-hidrofurano (1,3 ml, 1,3 mmol) sob N2. Após agitação a -78 C por 15 minutos, a solução de cloreto de 2-cloronicotinoíla (107 mg, 0,606 mmol) em tetra-hidrofurano (1 ml) foi adicionada por gotejamento. A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 15 minutos e arrefecida bruscamente com 1 M de HCl (cerca de 2 ml). A mistura foi deixada aquecer à temperatura ambiente e, então, extraída com acetato de etila (cerca de 30 ml). A camada de acetato de etila foi lavada com salmoura, seca (MgSO4), filtrada e concentrada. O produto bruto solidificou em repouso de um dia para o outro. Esse resíduo foi tratado com 1:1 heptanos:acetato de etila e a mistura foi diluída com heptanos. O sólido foi coletado por filtração, lavado com 5:1 heptanos:acetato de etila, e seco sob vácuo para fornecer o composto do título (55,5 mg, 0,175 mmol, 28,8% de rendimento). MS (ESI) m/z 318 (M+H)+. EXEMPLO 33B

[001937] 3-(4-oxo-4H-pirano[2,3-b]piridin-2-il)benzoato de metila

[001938] A mistura do produto do Exemplo 33A (3,06 g, 9,63 mmol) e K2CO3 (1,331 g, 9,63 mmol) em N,N-dimetilformamida (30 ml) foi aquecida a 100 °C por 30 minutos, resfriada quase a 0 °C, tratada de uma só vez com 1 M de HCl (15 ml) e, então, diluída com água (150 ml). A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 15 minutos e o sólido foi coletado por filtração, lavado com água, e seco sob vácuo com aquecimento a 60 °C por 2 horas para fornecer o composto do título (2,53 g, 9,00 mmol, 93% de rendimento). RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,81 (dd, J = 4,6, 2,0 Hz, 1H), 8,59 (t, J = 1,8 Hz, 1H), 8,51 (dd, J = 7,7, 2,1 Hz, 1H), 8,37 (dd, J = 8,3, 1,7 Hz, 1H), 8,17 (dt, J = 7,8, 1,3 Hz, 1H), 7,74 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,65 (dd, J = 7,8, 4,7 Hz, 1H), 7,21 (s, 1H), 3,92 (s, 3H); MS (ESI) m/z 282 (M+H)+. EXEMPLO 33C

[001939] 3-(4-oxo-3,4-diidro-2H-pirano[2,3-b]piridin-2-il)benzoato de metila

[001940] Uma solução do produto do Exemplo 33B (0,49 g, 1,742 mmol) em metanol (3 ml) e CH2Cl2 (6 ml) foi tratada com ftalocianina de cobalto (II) (0,050 g, 0,087 mmol), tratada com NaBH4 (0,527 g, 13,94 mmol), agitada à temperatura ambiente por 10 minutos, e particionada entre acetato de etila (30 ml) e 1 M de HCl (15 ml). A mistura foi neutralizada com solução de NaHCO3 saturada. As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com acetato de etila (2 x 25 ml). As camadas de acetato de etila combinadas foram lavadas com salmoura, secas (MgSO4), filtradas e concentradas. Esse material foi dissolvido em CH2Cl2 (cerca de 10 ml), tratado com clorocromato de piridínio (0,751 g, 3,48 mmol) e agitado por 20 minutos. O resíduo foi particionado entre solução de NaHCO3 saturada e CH2Cl2. Esse material foi filtrado através de celite. As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com CH2Cl2 (2 x). As camadas de CH2Cl2 combinadas foram secas (MgSO4), filtradas, tratadas com gel de sílica (cerca de 3 g), e concentradas até à secura. A cromatografia do resíduo em gel de sílica e eluído com um gradiente de 30% a 100% de acetato de etila em heptanos forneceu o composto do título (115 mg, 0,406 mmol, 23,30% de rendimento). RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8,52 (dd, J = 4,9, 2,1 Hz, 1H), 8,29 (dd, J = 7,6, 2,1 Hz, 1H), 8,20 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,07 (dt, J = 7,8, 1,3 Hz, 1H), 7,73 (dt, J = 7,8, 1,5 Hz, 1H), 7,52 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,14 (dd, J = 7,6, 4,7 Hz, 1H), 5,69 (dd, J = 12,9, 3,2 Hz, 1H), 3,94 (s, 3H), 3,13 (dd, J = 16,9, 12,8 Hz, 1H), 3,00 (dd, J = 16,9, 3,2 Hz, 1H); MS (ESI) m/z 284 (M+H)+. EXEMPLO 33D

[001941] 3-(4-(metoxi-imino)-3,4-diidro-2H-pirano[2,3-b]piridin-2- il)benzoato de metila

[001942] Uma solução do produto do Exemplo 33C (115 mg, 0,406 mmol) e cloridrato de O-metil-hidroxilamina (102 mg, 1,218 mmol) em piridina (1 ml) foi aquecida a 60 °C por 2 horas. A mistura foi resfriada, concentrada e particionada entre éter metil terc-butílico e água. A camada de éter metil terc-butílico foi isolada e a camada de água foi extraída com éter metil terc-butílico. As camadas de éter metil terc-butílico combinadas foram lavadas com salmoura, secas (MgSO4), filtradas, concentradas e cromatografadas em gel de sílica eluído com um gradiente de 25% a 100% de acetato de etila em heptanos para fornecer o composto do título (99 mg, 0,317 mmol, 78% de rendimento). RMN de 1H (400 MHz, CDCI3) δ ppm 8,31 - 8,26 (m, 2H), 8,17 (t, J = 1,8 Hz, 1H), 8,03 (dt, J = 7,8, 1,4 Hz, 1H), 7,73 (dt, J = 7,8, 1,5 Hz, 1H), 7,49 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,01 (dd, J = 7,4, 5,0 Hz, 1H), 5,30 (dd, J = 12,1, 3,1 Hz, 1H), 4,01 (s, 3H), 3,93 (s, 3H), 3,53 (dd, J = 17,2, 3,2 Hz, 1H), 2,71 (dd, J = 17,2, 12,1 Hz, 1H); MS (ESI) m/z 313 (M+H)+. EXEMPLO 33E

[001943] 3-(4-amino-3,4-diidro-2H-pirano[2,3-b]piridin-2-il)benzoato de metila

[001944] O produto do Exemplo 33D (99 mg, 0,317 mmol) e metanol (10 ml) foi adicionado a Ra-Ni 2800, pasta aquosa (0,5 g, 3,83 mmol) em uma garrafa de pressão de 50 ml e agitado em uma atmosfera de 0,21 MPa (0,21 MPa (30 psi)) de H2 por 16 horas à temperatura ambiente. A mistura foi filtrada, e o filtrado foi concentrado para fornecer o composto do título. EXEMPLO 33F

[001945] rac-metil 3-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5- il)ciclopropil]carbonil}amino)-3,4-diidro-2H-pirano[2,3-b]piridin-2-il]benzoato

[001946] O composto do título foi isolado como o segundo isômero de eluição da coluna de cromatografia enquanto preparado e purificado com o uso do procedimento similar àquele descrito no Exemplo 24I, substituindo o produto do Exemplo 33E pelo produto do Exemplo 24H. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8,15 (dd, J = 5,2, 2,0 Hz, 1H), 8,09 (t, J = 1,8 Hz, 1H), 8,00 (dt, J = 7,8, 1,4 Hz, 1H), 7,64 (dt, J = 7,6, 1,5 Hz, 1H), 7,51 - 7,40 (m, 2H), 7,12 (dd, J = 8,2, 1,7 Hz, 1H), 7,08 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,02 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,95 (dd, J = 7,5, 4,8 Hz, 1H), 5,54 (td, J = 10,3, 6,2 Hz, 1H), 5,42 - 5,35 (m, 2H), 3,92 (s, 3H), 2,51 (ddd, J = 13,4, 6,0, 2,0 Hz, 1H), 1,86 (dt, J = 13,4, 11,3 Hz, 1H), 1,80 - 1,62 (m, 2H), 1,17 - 1,04 (m, 2H); MS (ESI) m/z 509 (M+H)+.

EXEMPLO 34

[001947] rac-metil 3-[(2R,4S)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5- il)ciclopropil]carbonil}amino)-3,4-diidro-2H-pirano[2,3-b]piridin-2-il]benzoato

[001948] O composto do título foi isolado como o primeiro isômero de eluição da coluna de cromatografia enquanto preparado e purificado com o uso do procedimento similar àquele descrito no Exemplo 24I, substituindo o produto do Exemplo 33E pelo produto do Exemplo 24H. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8,19 (dd, J = 4,8, 1,9 Hz, 1H), 8,05 (t, J = 1,7 Hz, 1H), 8,01 (dt, J = 7,9, 1,4 Hz, 1H), 7,61 (dt, J = 7,9, 1,4 Hz, 1H), 7,54 (dd, J = 7,5, 1,9 Hz, 1H), 7,46 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,16 (dd, J = 8,2, 1,7 Hz, 1H), 7,12 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,05 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,95 (dd, J = 7,5, 4,8 Hz, 1H), 5,61 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 5,13 - 5,03 (m, 2H), 3,93 (s, 3H), 2,32 (dt, J = 14,5, 2,9 Hz, 1H), 2,19 (ddd, J = 14,8, 10,9, 4,6 Hz, 1H), 1,70 (q, J = 3,6 Hz, 2H), 1,11 (q, J = 3,7 Hz, 2H); MS (ESI) m/z 509 (M+H)+.

EXEMPLO 35

[001949] ácido 3-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5- il)ciclopropil]carbonil}amino)-7-metoxi-3,4-diidro-2H-cromen-2-il]ciclo-hexano carboxílico EXEMPLO 35A

[001950] 3-((2R,4R)-4-amino-7-metoxicroman-2-il)ciclo- hexanocarboxilato de metila

[001951] O composto do título foi preparado com o uso das condições descritas no Exemplo 20C, substituindo o Exemplo 5C pelo Exemplo 20B. O composto do título foi o subproduto da redução excessiva do anel fenila. O isolamento do composto do título foi obtido pela formação de seu sal cloridrato, preparado pela adição de HCl (2,0 equivalentes, 4M em dioxano) a uma solução da amina bruta (30 mg) em éter metil-terc-butílico (2 ml), que produziu o sal cloridrato do composto do título como sólido incolor. O sólido foi coletado por filtração e seco a peso constante para gerar o composto do título (15 mg, 0,047 mmol, 53%). EXEMPLO 35B

[001952] 3-((2R,4R)-4-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5- il)ciclopropanocarboxamido)-7-metoxicroman-2-il)ciclo-hexanocarboxilato de metila

[001953] O composto do título foi preparado com o uso dos procedimentos similares àqueles descritos no Exemplo 20D, substituindo o produto do Exemplo 35A pelo produto do Exemplo 20C. RMN de1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,18 - 7,11 (m, 2H), 7,02 (dd, J = 8,2, 1,4 Hz, 1H), 6,87 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,43 (dd, J = 8,6, 2,6 Hz, 1H), 6,31 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 5,31 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 5,27 - 5,11 (m, 1H), 3,89 (dd, J = 11,4, 5,3 Hz, 1H), 3,73 (s, 3H), 3,67 (s, 3H), 2,39 -0,83 (m, 14H); MS (ESI-) m/z 542,2 (M-H)-. EXEMPLO 35C

[001954] ácido 3-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5- il)ciclopropil]carbonil}amino)-7-metoxi-3,4-diidro-2H-cromen-2-il]ciclo-hexano carboxílico

[001955] O composto do título foi preparado com o uso das condições similares àquelas descritas no Exemplo 1 substituindo o Exemplo 35B pelo Exemplo 6. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,20 - 7,07 (m, 2H), 7,02 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,87 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,43 (dd, J = 8,6, 2,5 Hz, 1H), 6,31 (t, J = 1,9 Hz, 1H), 5,34 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 5,30 - 5,14 (m, 1H), 3,91 (td, J = 11,5, 5,1 Hz, 1H), 3,73 (s, 3H), 2,41 - 1,03 (m, 16H); MS (ESI-) m/z 528,3 (M-H)-.

EXEMPLO 36

[001956] ácido 3-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5- il)ciclopropil]carbonil}amino)-7-fluoro-3,4-diidro-2H-cromen-2-il]ciclo-hexano carboxílico EXEMPLO 36A

[001957] 3-((2R,4R)-4-amino-7-fluorocroman-2-il)ciclo-hexanocarboxilato de metila

[001958] O composto do título foi isolado como o segundo composto de eluição a partir da purificação do Exemplo 39E (19 mg, 8,0% de rendimento). LC/MS m/z 532 (M+H)+. EXEMPLO 36B

[001959] ácido 3-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5- il)ciclopropil]carbonil}amino)-7-fluoro-3,4-diidro-2H-cromen-2-il]ciclo-hexano carboxílico

[001960] Exemplo 36A (19 mg, 0,036 mmol) e 2 M de solução aquosa de NaOH (0,5 ml) em metanol (2 ml) foi agitada a 35 (°C) por 2 horas. O solvente foi removido e água (1 ml) foi adicionada. O pH da mistura foi ajustado com 2 M de HCl a 1~2. O sólido branco precipitado foi coletado por filtração, lavado com água e seco para render o composto do título (14,5 mg, 83% de rendimento). RMN de 1H (501 MHz, CDCl3) δ 7,16 (dt, J = 8,2, 1,5 Hz, 1H), 7,12 (q, J = 1,7 Hz, 1H), 7,03 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,92 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 6,55 (td, J = 8,3, 2,6 Hz, 1H), 6,46 (ddt, J = 10,1, 4,8, 2,6 Hz, 1H), 5,37 - 5,30 (m, 1H), 5,29 - 5,19 (m, 1H), 3,92 (d, J = 11,4 Hz, 1H), 2,35 (s, 1H), 2,23 (dd, J = 13,1, 6,2 Hz, 1H), 2,07 - 1,85 (m, 3H), 1,77 - 1,60 (m, 4H), 1,35 (dt, J = 22,7, 14,4 Hz, 4H), 1,17 - 1,02 (m, 3H); MS (ESI+) m/z 517,9 (M+H)+.

EXEMPLO 37

[001961] 3-[4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5- il)ciclopropil]carbonil}amino)-7-metoxi-3,4-diidro-2H-pirano[2,3-b]piridin-2-il]benzoato de metila EXEMPLO 37A

[001962] 3-(3-(2,6-dicloropiridin-3-il)-3-oxopropanoil)benzoato de metila

[001963] O composto do título foi preparado com o uso do procedimento similar àquele descrito no Exemplo 24A, que substitui cloreto de 2,6-dicloronicotinoíla por cloreto de 3-cloroisonicotinoíla. EXEMPLO 37B

[001964] 3-(7-cloro-4-oxo-4H-pirano[2,3-b]piridin-2-il)benzoato de metila

[001965] O composto do título foi preparado com o uso do procedimento similar àquele descrito no Exemplo 33B, substituindo o produto do Exemplo 37A pelo produto do Exemplo 33A. EXEMPLO 37C

[001966] 3-(7-metoxi-4-oxo-4H-pirano[2,3-b]piridin-2-il)benzoato de metila

[001967] Uma solução de KOtBu (889 mg, 7,92 mmol) em metanol (25 ml) fo tratada com o produto do Exemplo 37B (500 mg, 1,584 mmol) e a suspensão resultante foi agitada por 10 minutos a 100 °C. A mistura foi resfriada em um banho de gelo e arrefecida bruscamente de uma só vez com 1 M de HCl (20 ml). A mistura foi diluída com água (80 ml) e a mistura foi agitada por 5 minutos. O sólido foi coletado por filtração, lavado com água e seco sob vácuo a 60 °C por 90 minutos para fornecer o composto do título (420 mg, 1,349 mmol, 85% de rendimento). EXEMPLO 37D

[001968] 3-(7-metoxi-4-oxo-3,4-diidro-2H-pirano[2,3-b]piridin-2- il)benzoato de metila

[001969] O composto do título foi preparado com o uso do procedimento similar àquele descrito no Exemplo 33C, substituindo o produto do Exemplo 37C pelo produto do Exemplo 33B. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8,20 (t, J = 1,8 Hz, 1H), 8,16 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 8,07 (dt, J = 7,8, 1,5 Hz, 1H), 7,71 (dt, J = 7,8, 1,6 Hz, 1H), 7,52 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 6,53 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 5,64 (dd, J = 13,3, 3,1 Hz, 1H), 4,00 (s, 3H), 3,94 (s, 3H), 3,09 (dd, J = 17,0, 13,3 Hz, 1H), 2,87 (dd, J = 16,9, 3,1 Hz, 1H); MS (ESI) m/z 314 (M+H)+. EXEMPLO 37E

[001970] 3-(7-metoxi-4-(metoxi-imino)-3,4-diidro-2H-pirano[2,3-b]piridin- 2-il)benzoato de metila

[001971] O composto do título foi preparado com o uso do procedimento similar àquele descrito no Exemplo 33D, substituindo o produto do Exemplo 37D pelo produto do Exemplo 33C, forneceu-se o composto do título. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8,19 - 8,11 (m, 2H), 8,03 (dt, J = 7,8, 1,4 Hz, 1H), 7,70 (dt, J = 7,7, 1,4 Hz, 1H), 7,48 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 6,47 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 5,26 (dd, J = 12,4, 3,1 Hz, 1H), 3,95 (s, 3H), 3,94 (s, 3H), 3,93 (s, 3H), 3,47 (dd, J = 17,2, 3,2 Hz, 1H), 2,69 (dd, J = 17,1, 12,3 Hz, 1H); MS (ESI) m/z 343 (M+H)+. EXEMPLO 37F

[001972] 3-(4-amino-7-metoxi-3,4-diidro-2H-pirano[2,3-b]piridin-2- il)benzoato de metila

[001973] O composto do título foi preparado com o uso do procedimento similar àquele descrito no Exemplo 33E, substituindo o produto do Exemplo 37E pelo produto do Exemplo 33D. MS (ESI) m/z 315 (M+H)+. EXEMPLO 37G

[001974] 3-[4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5- il)ciclopropil]carbonil}amino)-7-metoxi-3,4-diidro-2H-pirano[2,3-b]piridin-2-il]benzoato de metila

[001975] O composto do título foi preparado com o uso do procedimento similar àquele descrito no Exemplo 24I, substituindo o produto do Exemplo 37F pelo produto do Exemplo 24H. O produto bruto foi cromatografado em gel de sílica eluído com acetato de etila a 30% em heptanos para fornecer o composto do título como a mistura de isômeros cis e trans. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,10 - 8,05 (m, 1H), 8,04 - 7,97 (m, 1H), 7,64 - 7,58 (m, 1H), 7,50 - 7,38 (m, 1,5H), 7,37 - 7,32 (m, 0,5H), 7,17 - 6,97 (m, 3H), 6,43 - 6,38 (m, 1H), 5,50 (d, J = 6,8 Hz, 0,5H), 5,47 - 5,38 (m, 0,5H), 5,32 (d, J = 10,7 Hz, 0,5H), 5,26 (d, J = 8,8 Hz, 0,5H), 5,03 - 4,93 (m, 1H), 3,94 (s, 1,5H), 3,92 (s, 1,5H), 3,88 (s, 3H), 2,48 (dd, J = 12,8, 5,4 Hz, 0,5H), 2,29 (d, J = 14,4 Hz, 0,5H), 2,19 (ddd, J = 14,8, 11,6, 4,4 Hz, 0,5H), 1,93 - 1,79 (m, 0,5H), 1,77 - 1,57 (m, 2H), 1,13-1,05 (m, 2H).

EXEMPLO 38

[001976] ácido 3-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5- il)ciclopropil]carbonil}amino)-7-fluoro-3,4-diidro-2H-cromen-2-il]benzoico

[001977] Uma mistura do Exemplo 39E (90 mg, 0,171 mmol) e 2 M de solução aquosa de NaOH (2 ml) em metanol (6 ml) foi agitada a 35 °C por 4 horas, o solvente foi removido e água (1 ml) adicionada. A mistura foi ajustada com 2 M de HCl a pH 1~2 e o sólido branco precipitado foi lavado com água e seco para fornecer o composto do título (64 mg, 73,1% de rendimento). RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,19 (s, 1H), 8,07 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,48 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,18 - 7,07 (m, 2H), 7,02 (dt, J = 8,5, 3,4 Hz, 2H), 6,71 - 6,52 (m, 2H), 5,61 - 5,44 (m, 1H), 5,40 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 5,35 - 5,22 (m, 1H), 2,58 (dd, J = 13,2, 6,3 Hz, 1H), 1,79 (dd, J = 12,6, 4,9 Hz, 2H), 1,71 - 1,61 (m, 1H), 1,10 (q, J = 2,2 Hz, 2H); MS (ESI+) m/z 511,9 (M+H)+.

EXEMPLO 39

[001978] 3-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5- il)ciclopropil]carbonil}amino)-7-fluoro-3,4-diidro-2H-cromen-2-il]benzoato de metila EXEMPLO 39A

[001979] 7-fluoro-4H-cromen-4-ona

[001980] A mistura de 1-(4-fluoro-2-hidroxifenil)etanona (1. g, 6,49 mmol) e 1,1-dimetoxi-N,N-dimetilmetanamina (0,948 ml, 7,14 mmol) foi aquecida a 120 °C por 2 horas, e resfriada. O sólido laranja precipitado foi filtrado, lavado com heptano, e seco para render (E)-3-(dimetilamino)-1-(4-fluoro-2-hidroxifenil)prop-2-en-1-ona que foi dissolvido em diclorometano (120 ml) e tratado com HCl concentrado (15 ml). A mistura foi refluxada por 2 horas. A camada de água foi removida e a camada orgânica foi lavada com salmoura (50 ml x 2). O material orgânico foi concentrado e o resíduo foi purificado por cromatografia em um cartucho de gel de sílica de 80 g, eluído com acetato de etila a 5 a 30% em heptano para fornecer o composto do título (760 mg, 71,4% de rendimento) como sólido branco. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,23 (dd, J = 9,6, 6,2 Hz, 1H), 7,83 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 7,19 - 7,08 (m, 2H), 6,33 (d, J = 6,1 Hz, 1H); MS (ESI+) m/z 165 (M+H)+ . EXEMPLO 39B

[001981] (R)-metil 3-(7-fluoro-4-oxocroman-2-il)benzoato

[001982] Uma mistura de bis(2,2,2-trifluoroacetoxi)paládio (136 mg, 0,408 mmol), (S)-4-(terc-butil)-2-(piridin-2-il)-4,5-diidro-oxazol (100 mg, 0,490 mmol), hexafluorofosfato de amônio (V) (399 mg, 2,449 mmol), ácido (3- (metoxicarbonil)fenil)borônico (1,102 mg, 6,12 mmol) e dicloroetano (10 ml) em um frasco (20 ml) foi agitada por 5 minutos e, então, o Exemplo 39A (670 mg, 4,08 mmol) e água (0,256 ml, 14,19 mmol) foram adicionados. O frasco foi tampado e a mistura agitada a 60 °C de um dia para o outro. A mistura foi filtrada através de um tampão de celite e eluída com acetato de etila. As camadas orgânicas foram removidas a vácuo e o material bruto foi cromatografado em um cartucho de gel de sílica de 80 g, eluído com acetato de etila em heptano a gradiente de 5 a 40% para fornecer o composto do título (767 mg, 62,6% de rendimento). LC/MS m/z 300 (M+H)+. EXEMPLO 39C

[001983] (R)-metil 3-(7-fluoro-4-(metoxi-imino)croman-2-il)benzoato

[001984] A mistura do Exemplo 39B (760 mg, 2,53 mmol), acetato de sódio (415 mg, 5,06 mmol) e O-metil-hidroxilamina, ácido clorídrico (423 mg, 5,06 mmol) em metanol (10 ml) foi agitada a 60 °C de um dia para o outro. O solvente foi removido sob pressão e o resíduo dissolvido em acetato de etila e lavado com água, as camadas orgânicas secas com MgSO4, filtradas e concentradas sob pressão. O resíduo foi purificado por cromatografia em um cartucho de gel de sílica de 80 g, eluído com acetato de etila em heptano a gradiente de 5 a 35% para fornecer o composto do título (752 mg, 90% de rendimento) como sólido branco. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,13 (t, J = 1,8 Hz, 1H), 8,04 (dt, J = 7,9, 1,5 Hz, 1H), 7,92 (dd, J = 8,7, 6,5 Hz, 1H), 7,66 (dt, J = 7,8, 1,5 Hz, 1H), 7,50 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 6,77 - 6,62 (m, 2H), 5,13 (dd, J = 12,4, 3,1 Hz, 1H), 3,98 (s, 3H), 3,94 (s, 3H), 3,49 (dd, J = 17,2, 3,1 Hz, 1H), 2,66 (dd, J = 17,2, 12,4 Hz, 1H); MS (ESI+) m/z 330 (M+H)+. EXEMPLO 39D

[001985] 3-((2R,4R)-4-amino-7-fluorocroman-2-il)benzoato de metila

[001986] Ao Exemplo 39C (300 mg, 0,911 mmol) em ácido acético (10 ml) adicionou-se platina em carbono a 5% (355 mg, 0,091 mmol). A mistura foi carregada com um balão de hidrogênio e agitada à temperatura do meio ambiente por 48 horas, LC/MS indicou que 2/3 do material de partida foi convertido em produto, porém, o anel de ácido benzoico reduzido foi detectado. A mistura foi purgada com nitrogênio, diluída com acetato de etila e filtrada através de um tampão de celite. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida e o resíduo dissolvido em éter metil terc-butílico, seguido da adição por gotejamento de 4 M de HCl (1 ml). O sólido branco precipitado foi coletado por filtração e seco para fornecer o composto do título (153 mg, 49,6% de rendimento), que continha cerca de 12% de metil 3-((2R,4R)-4-amino-7-fluorocroman- 2-il)ciclo-hexanocarboxilato. EXEMPLO 39E

[001987] 3-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5- il)ciclopropil]carbonil}amino)-7-fluoro-3,4-diidro-2H-cromen-2-il]benzoato de metila

[001988] Uma mistura de ácido 1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5- il)ciclopropanocarboxílico (108 mg, 0,444 mmol) e HATU (1- [bis(dimetilamino)metileno]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridínio 3-óxido hexafluorofosfato) (220 mg, 0,577 mmol) em DMF (3 ml) foi agitada por 5 minutos, seguida da adição do Exemplo 39D (150 mg, 0,48 mmol), seguida da adição de N-etil-N-isopropilpropan-2- amina (0,31 ml, 1,78 mmol). A mistura foi agitada à temperatura do meio ambiente por 2 horas; LC/MS indicou que a reação estava completa. Acetato de etila (20 ml) e água (10 ml) foram adicionados. A mistura foi particionada. A camada orgânica foi lavada com solução aquosa de NaHCO3 saturada e salmoura de maneira sequencial, seca com MgSO4, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em um cartucho de gel de sílica de 40 g, eluído com acetato de etila em heptano a gradiente de 0 a 30% para fornecer o composto do título como o primeiro composto de eluição (140 mg, 60,0% de rendimento) e o Exemplo 36A como o segundo composto de eluição. RMN de 1H (400 MHz, CDCI3) δ 8,13 - 7,91 (m, 2H), 7,57 (dt, J = 7,8, 1,5 Hz, 1H), 7,45 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,14 - 6,99 (m, 4H), 6,69 - 6,58 (m, 2H), 5,44 (td, J = 10,1, 6,4 Hz, 1H), 5,33 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 5,23 (dd, J = 11,5, 1,9 Hz, 1H), 3,93 (s, 3H), 3,48 (q, J = 7,0 Hz, 1H), 2,50 (ddd, J = 13,4, 6,0, 2,0 Hz, 1H), 1,77 - 1,60 (m, 2H), 1,10 - 1,06 (m, 2H); MS (ESI+) m/z 525,9 (M+H)+; NMR de 1H e SFC Quiral Analitica (metanol:CO2 a 5 a 30%, 10 minutos a 3ml/minuto 1,03 MPa (150 bar), Coluna ChiralCel OJ-H) indicou que o produto isolado era um cis-estereoisômero com 94% de pureza ee.

EXEMPLO 40

[001989] rac-N-[(2R,4R)-2-ciclopropil-7-metoxi-3,4-diidro-2H-cromen-4- il]-1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)ciclopropanocarboxamida EXEMPLO 40A

[001990] 3-ciclopropil-1-(2-hidroxi-4-metoxifenil)prop-2-en-1-ona

[001991] A uma solução de 1 M de NaOH (300 ml) adicionou-se 1-(2- hidroxi-4-metoxifenil)etanona (5 g, 30,1 mmol), seguida da adição de ciclopropanocarbaldeído (6,33 g, 90 mmol). A mistura foi agitada durante 48 horas à temperatura do meio ambiente. A mistura foi ajustada a pH 5 por 1 M de HCl, extraída com acetato de etila (100 ml x 3), seca com Na2SO4, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica, eluído com um gradiente de 15 a 50% de éter de petróleo:acetato de etila para fornecer o composto do título (1,5 g, 22,84%) como óleo branco. MS (ESI+) m/z 219 (M+H)+. EXEMPLO 40B

[001992] 2-ciclopropil-7-metoxicroman-4-ona

[001993] A uma solução do Exemplo 40A (2 g, 9,16 mmol) em 200 ml de etanol e 10 ml de água adicionou-se HCl concentrado (21 ml). A reação foi refluxada por 16 horas. Etanol foi removido sob pressão reduzida e 50 ml de água foi adicionada. A mistura foi extraída com acetato de etila (50 ml x 2). As camadas orgânicas combinadas foram secas com Na2SO4, filtradas e concentradas. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica, eluído com um gradiente de 10 a 15% de éter de petróleo:acetato de etila para fornecer o composto do título (1,4 g, 70,0%) como sólido branco. RMN de 1H (400MHz, CDCl3) δ 7,80(s, J = 8,8 Hz, 1 H), 6,56(dd, J = 9,2 Hz, 2,4 Hz, 1H), 6,45(d, J = 2,4 Hz, 1 H), 3,83(s, 3 H), 3,69 - 3,75(m, 1 H), 2,70 - 2,83(m, 2 H), 1,20 - 1,26(m, 1 H), 0,71 - 0,74(m, 2 H), 0,66 - 0,69(m, 1 H), 0,62 - 0,64(m, 1 H); MS (ESI+) m/z 219 (M+H)+. EXEMPLO 40C

[001994] 2-ciclopropil-7-metoxicroman-4-ona oxima

[001995] A uma solução do Exemplo 40B (940 mg, 4,31 mmol) em metanol (20 ml) adicionou-se acetato de sódio (424 mg, 5,17 mmol) e cloridrato de hidroxilamina (359 mg, 5,17 mmol). A mistura foi agitada a 40 °C por 16 horas. O solvente foi removido sob pressão reduzida. O sólido branco resultante foi coletado por filtração, lavado com água (30 ml), e seco sob pressão reduzida para fornecer o composto do título (980 mg, 86%) como sólido branco. MS (ESI+) m/z 234 (M+H)+. EXEMPLO 40D

[001996] 2-ciclopropil-7-metoxicroman-4-amina

[001997] Uma solução do Exemplo 40C (500 mg, 2,144 mmol) em solução de amônia-metanol (50 ml) foi tratada com níquel (126 mg, 2,144 mmol). A mistura foi agitada à temperatura ambiente sob hidrogênio por 5 horas. A mistura foi filtrada e concentrada até à secura. Ao resíduo adicionou-se 1 M de cloreto de hidrogênio em éter e, então, os materiais orgânicos foram concentrados para produzir o sal de ácido de cloridrato do composto do título (480 mg, 1,761 mmol, 82% de rendimento). NMRde 1H (400 MHz, CD3OD) δ : 7,25 - 7,29(m, 1 H), 6,43 - 6,46(m, 1H), 4,48 - 4,63(m, 1 H), 3,76(d, J = 2,4 Hz, 3 H), 3,42 - 3,53(m, 1 H), 1,88 - 2,56(m, 2 H), 1,10 - 1,16(m, 1 H), 0,38 - 0,71(m, 4 H); MS (ESI+) m/z 203 (M-NH2)+. EXEMPLO 40E

[001998] rac-N-[(2R,4R)-2-ciclopropil-7-metoxi-3,4-diidro-2H-cromen-4- il]-1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)ciclopropanocarboxamida

[001999] Ao ácido 1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5- il)ciclopropanocarboxílico (142 mg, 0,587 mmol) em diclorometano (1,5 ml) adicionou- se metade uma solução de dicloreto de oxalila (0,205 ml, 2,346 mmol) em diclorometano (1 ml), seguido de 1 gota de DMF. A reação borbulhou vigorosamente, então, o restante da solução de cloreto de oxalila foi adicionado por gotejamento. A reação foi agitada por 30 minutos à temperatura ambiente, então, o solvente removido sob uma corrente de nitrogênio, então, rastreado com 2 x 1 ml de diclorometano, seco sob uma corrente de nitrogênio. O intermediário foi tomado em diclorometano (1,5 ml) e adicionado a uma mistura do produto do Exemplo 40D (150 mg, 0,587 mmol) e trietilamina (0,327 ml, 2,346 mmol) em diclorometano (1,5 ml). A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 20 minutos. A mistura foi arrefecida bruscamente com bicarbonato aquoso saturado, e a camada aquosa removida. A fase orgânica foi concentrada e o óleo resultante dissolvido em diclorometano e purificado em um cartucho de gel de sílica de 24 g, eluído com um gradiente de 5 a 60% de acetato de etila/heptanos em 20 minutos para fornecer 110 mg de uma mistura de diastereômeros. A mistura foi adicionalmente purificada por meio de cromatografia preparativa de fluido supercrítico ajustada para manter uma contrapressão a 10 MPa (100 bar) com o uso de Lux Cellulose ® (21 x 250 mm, 5 microns), com a amostra a uma concentração de 25 mg/ml em metanol com o uso de metanol a 16% em CO2 a uma taxa de fluxo de 70 ml/minuto para fornecer o composto do título (tempo de retenção = 4,4 minutos, 24 mg, 0,054 mmol, 9,23% de rendimento) e o Exemplo 41 (tempo de retenção = 3,7 minutos). RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,38 - 7,32 (m, 2H), 7,29 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,16 (dd, J = 8,4, 1,7 Hz, 1H), 6,96 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,43 (dd, J = 8,5, 2,5 Hz, 1H), 6,33 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 4,93 (dt, J = 8,3, 4,4 Hz, 1H), 3,67 (s, 3H), 3,37 (td, J = 9,2, 2,6 Hz, 1H), 1,89 (dt, J = 14,0, 3,3 Hz, 1H), 1,81 (ddd, J = 14,0, 9,6, 5,0 Hz, 1H), 1,41 - 1,31 (m, 2H), 1,08 - 0,97 (m, 3H), 0,60 - 0,46 (m, 2H), 0,36 - 0,28 (m, 1H), 0,14 (dt, J = 9,5, 4,6 Hz, 1H); MS (ESI+) m/z 444 (M+H)+.

EXEMPLO 41

[002000] rac-N-[(2R,4S)-2-ciclopropil-7-metoxi-3,4-diidro-2H-cromen-4- il]-1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)ciclopropanocarboxamida

[002001] O composto do título (tempo de retenção = 3,7 minutos, 21 mg, 0,047 mmol, 8,07% de rendimento) foi isolado da cromatografia preparativa de fluido supercrítico conforme descrito no Exemplo 40E. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,38 - 7,32 (m, 2H), 7,29 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,16 (dd, J = 8,4, 1,7 Hz, 1H), 6,96 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,43 (dd, J = 8,5, 2,5 Hz, 1H), 6,33 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 4,93 (dt, J = 8,3, 4,4 Hz, 1H), 3,67 (s, 3H), 3,37 (td, J = 9,2, 2,6 Hz, 1H), 1,89 (dt, J = 14,0, 3,3 Hz, 1H), 1,81 (ddd, J = 14,0, 9,6, 5,0 Hz, 1H), 1,41 - 1,31 (m, 2H), 1,08 - 0,97 (m, 3H), 0,60 - 0,46 (m, 2H), 0,36 - 0,28 (m, 1H), 0,14 (dt, J = 9,5, 4,6 Hz, 1H); MS (ESI+) m/z 444 (M+H)+.

EXEMPLO 42

[002002] ácido 4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5- il)ciclopropil]carbonil}amino)-3,4-diidro-2H-cromeno-7-carboxílico

[002003] A uma suspensão do produto do Exemplo 45 (25 mg, 0,058 mmol) em tetra-hidrofurano (193 μl) e água (97 μl) adicionou-se hidróxido de lítio (2,8 mg, 0,117 mmol). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro. O solvente foi removido sob uma corrente de nitrogênio e a reação foi arrefecida bruscamente com 10 gotas de 1N HCl. Esse material bruto foi cromatografado diretamente em um cartucho de gel de sílica de 4 g, eluído com um gradiente de 5 a 100% de acetato de etila/heptano para fornecer o composto do título (10 mg, 0,024 mmol, 41,3% de rendimento) como um sólido branco. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,45 - 7,37 (m, 3H), 7,31 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,23 - 7,18 (m, 2H), 7,12 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 5,11 (q, J = 7,9 Hz, 1H), 4,24 - 4,10 (m, 2H), 2,02 - 1,85 (m, 2H), 1,48 (ddd, J = 9,8, 6,0, 2,9 Hz, 1H), 1,37 (ddd, J = 8,6, 5,9, 2,9 Hz, 1H), 1,05 (dtdd, J = 12,6, 9,3, 6,2, 3,3 Hz, 2H).MS (ESI+) m/z 418 (M+H)+.

EXEMPLO 43

[002004] ácido 3-({3-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5- il)ciclopropil]carbonil}amino)-7-metil-3,4-diidro-2H-cromen-2-il]benzoil}amino)-1- metilciclopentanocarboxílico EXEMPLO 43A

[002005] 3-(3-((2R,4R)-4-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5- il)ciclopropanocarboxamido)-7-metilcroman-2-il)benzamido)-1- metilciclopentanocarboxilato de etila

[002006] Em um frasco de 4 ml, 300 μl de uma solução de estoque contendo o produto do Exemplo 16 (0,13 M, 0,039 mmol, 1,0 eq) e diispropiletilamina (0,39 M, 0,12 mmol, 3,0 equivalentes) em dimetil acetamida foram adicionados a uma solução de estoque contendo hexafluorofosfato de 2-(3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin- 3-il)-1,1,3,3-tetrametilisourônio (V) (0,15 M em dimetil acetamida, 300 μl, 0,046 mmol, 1,2 equivalentes). A solução de estoque de 3-amino-1-metilciclopentanocarboxilato de etila (0,40 M em dimetil acetamida, 145 μl, 0,058 mmol, 1,5 equivalentes) foi adicionada e a reação foi agitada à temperatura ambiente até estar completa, conforme determinado por LC. O frasco foi carregado diretamente em um autoamostrador Gilson GX-271 e purificado com o uso do método de LC preparativa TFA8 para fornecer o composto do título. EXEMPLO 43B

[002007] ácido 3-({3-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5- il)ciclopropil]carbonil}amino)-7-metil-3,4-diidro-2H-cromen-2-il]benzoil}amino)-1- metilciclopentanocarboxílico

[002008] O Exemplo 43A foi dissolvido em metanol (1 ml). Uma solução de estoque de hidróxido de potássio (4,0 M em água, 100 μl) foi adicionada e a reação foi aquecida a 50 °C por 30 minutos, após o qual a reação foi considerada completa por LC. O solvente foi removido sob uma corrente de nitrogênio e o resíduo foi reconstituído em acetonitrila (600 μl) e 4 M de HCl em dioxano (400 μl). O frasco foi carregado diretamente em um autoamostrador Gilson GX-271 e purificado com o uso do método de LC preparativa TFA6 para fornecer o composto do título (15,7 mg, 66% de rendimento). RMN de 1H (400 MHz, 90 °C, DMSO-d6:D2O = 9:1 (v/v)) δ 7,88 - 7,79 (m, 1H), 7,76 (dt, J = 7,7, 1,5 Hz, 1H), 7,55 (dt, J = 7,6, 1,4 Hz, 1H), 7,46 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,27 - 7,15 (m, 2H), 6,95 - 6,86 (m, 2H), 6,71 (dd, J = 7,7, 1,7 Hz, 1H), 6,65 - 6,61 (m, 2H), 5,38 - 5,18 (m, 2H), 4,33 (p, J = 7,7 Hz, 1H), 2,50 - 2,44 (m, 1H), 2,26 - 2,12 (m, 4H), 2,11 - 1,97 (m, 3H), 1,76 - 1,61 (m, 2H), 1,55 - 1,45 (m, 2H), 1,42 - 1,36 (m, 1H), 1,30 (s, 3H), 1,12 - 1,00 (m, 2H); MS (APCI+) m/z 633,5 (M+H)+.

EXEMPLO 44

[002009] ácido (2R,4R)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5- il)ciclopropil]carbonil}amino)-2-(3-metoxifenil)-3,4-diidro-2H-cromeno-6-carboxílico

[002010] O composto do título foi preparado com o uso das condições similares àquelas descritas no Exemplo 1, substituindo o Exemplo 47E pelo Exemplo 6. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,00 - 7,84 (m, 2H), 7,29 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,21 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,14 (s, 1H), 7,03 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,98 - 6,81 (m, 4H), 5,50 (q, J = 8,9 Hz, 1H), 5,40 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 5,26 (d, J = 11,1 Hz, 1H), 3,81 (s, 3H), 2,61 - 2,46 (m, 1H), 1,92 - 1,74 (m, 2H), 1,63 (d, J = 6,3 Hz, 1H), 1,16 - 1,07 (m, 2H), MS (ESI+) m/z 524 (M+H)+.

EXEMPLO 45

[002011] 4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5- il)ciclopropil]carbonil}amino)-3,4-diidro-2H-cromeno-7-carboxilato de metila

[002012] Uma garrafa de pressão 50 ml foi carregada com o produto do Exemplo 56 (40 mg, 0,088 mmol), Pd-dppf (Heraeus) (1,294 mg, 1,769 μmol), DMF (2 ml), metanol (2 ml), e trietilamina (0,025 ml, 0,177 mmol). A reação foi desgaseificada com argônio diversas vezes, seguida de monóxido de carbono. A mistura foi aquecida a 100°C por 16 horas a 0,48 MPa (70 psi) de monóxido de carbono. À mistura de reação foram adicionados DMF (2 ml) e catalisador, a desgaseificação com argônio e monóxido de carbono foi repetida, e a mistura foi aquecida por 16 horas a 100°C a 0,48 MPa (70 psi) de monóxido de carbono. O solvente foi removido sob pressão reduzida para gerar óleo marrom. O resíduo foi arrefecido bruscamente com água para se tornar um sólido marrom. A camada aquosa foi removida e o sólido resultante dissolvido em diclorometano e cromatografado em um cartucho de gel de sílica de 12 g, eluído com um gradiente de 5 a 100% de acetato de etila/heptanos durante 20 minutos para fornecer o composto do título (32 mg, 0,074 mmol, 84% de rendimento) como sólido branco. RMN de 1H (501 MHz, DMSO-d6) δ 7,47 - 7,38 (m, 3H), 7,31 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,25 - 7,19 (m, 2H), 7,16 (dd, J = 8,0, 1,0 Hz, 1H), 5,12 (td, J = 8,6, 6,0 Hz, 1H), 4,22 (ddd, J = 11,2, 5,1, 3,7 Hz, 1H), 4,16 (ddd, J = 11,5, 9,5, 2,9 Hz, 1H), 3,80 (s, 3H), 2,03 - 1,86 (m, 2H), 1,48 (ddd, J = 9,9, 6,1, 3,1 Hz, 1H), 1,37 (ddd, J = 9,2, 6,2, 3,2 Hz, 1H), 1,05 (dtdd, J = 12,8, 9,4, 6,4, 3,4 Hz, 2H); MS (ESI+) m/z 432 (M+H)+.

EXEMPLO 46

[002013] (2R,4R)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5- il)ciclopropil]carbonil}amino)-2-(3-metoxiciclo-hexila)-3,4-diidro-2H-cromeno-6- carboxilato de metila EXEMPLO 46A

[002014] (2R,4R)-metil 4-amino-2-(3-metoxiciclo-hexila)croman-6- carboxilato

[002015] O composto do título foi obtido a partir do Exemplo 47D como um subproduto da redução. EXEMPLO 46B

[002016] (2R,4R)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5- il)ciclopropil]carbonil}amino)-2-(3-metoxiciclo-hexila)-3,4-diidro-2H-cromeno-6- carboxilato de metila

[002017] O composto do título foi obtido de acordo com a preparação do Exemplo 47E, substituindo o Exemplo 46A pelo Exemplo 47D (17 mg, 0,031 mmol, 21,78% de rendimento). RMN de 1H (501 MHz, CDCl3) δ 7,79 (dd, J = 8,4, 2,2 Hz, 1H), 7,73 (dd, J = 2,1, 1,1 Hz, 1H), 7,22 (dt, J = 8,3, 1,3 Hz, 1H), 7,18 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,04 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,78 (dd, J = 8,6, 1,7 Hz, 1H), 5,35 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 5,28 (td, J = 10,2, 9,0, 5,9 Hz, 1H), 4,03 (dddd, J = 15,8, 11,7, 5,2, 1,6 Hz, 1H), 3,90 (s, 3H), 3,36 (d, J = 3,6 Hz, 3H), 3,15 (tq, J = 11,0, 4,4 Hz, 1H), 2,30 - 2,26 (m, 1H), 2,11 - 2,05 (m, 1H), 1,83 (dddd, J = 30,6, 10,1, 6,9, 3,5 Hz, 3H), 1,72 - 1,61 (m, 3H), 1,30 - 1,23 (m, 2H), 1,16 - 1,02 (m, 5H); MS (ESI+) m/z 544 (M+H)+.

EXEMPLO 47

[002018] (2R,4R)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5- il)ciclopropil]carbonil}amino)-2-(3-metoxifenil)-3,4-diidro-2H-cromeno-6-carboxilato de metila EXEMPLO 47A

[002019] (R)-6-bromo-2-(3-metoxifenil)croman-4-ona

[002020] Um frasco de 20 ml foi carregado com bis(2,2,2- trifluoroacetoxi)paládio (0,295 g, 0,889 mmol), (S)-4-(terc-butil)-2-(piridin-2-il)-4,5- diidro-oxazol (0,218 g, 1,066 mmol), hexafluorofosfato de amônio (V) (0,869 g, 5,33 mmol) e ácido (3-metoxifenil)borônico (2,70 g, 17,77 mmol) foi agitado em dicloroetano (5 ml) por 5 minutos, e uma cor amarelo pálido foi observada. A essa suspensão adicionou-se 6-bromo-4H-cromen-4-ona (CAS 51483-92-2) (2,0 g, 8,89 mmol) e água (0,256 ml, 14,19 mmol) e os lados do frasco foram lavados com mais dicloroetano (5 ml). O frasco foi tampado e a mistura agitada a 60 °C por 16 horas. A mistura foi filtrada através de um tampão de gel de sílica e celite e eluída com acetato de etila para gerar a light yellow color solução. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o material bruto foi cromatografado em um cartucho de gel de sílica de 40 g, eluído com um gradiente de 5 a 50% de acetato de etila/heptanos para fornecer o composto do título (2,10 g, 6,30 mmol, 70,9% de rendimento). RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,04 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 7,58 (dd, J = 8,9, 2,6 Hz, 1H), 7,35 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,08 - 6,87 (m, 4H), 5,45 (dd, J = 13,1, 3,1 Hz, 1H), 3,84 (s, 3H), 3,07 (dd, J = 17,0, 13,1 Hz, 1H), 2,91 (dd, J = 17,0, 3,1 Hz, 1H). EXEMPLO 47B

[002021] (R)-metil 2-(3-metoxifenil)-4-oxocroman-6-carboxilato

[002022] Uma garrafa de pressão de aço inoxidável de 250 ml foi carregada com o Exemplo 47A (2,0 g, 6,00 mmol), Pd-dppf (Heraeus) (0,088 g, 0,120 mmol), metanol (20 ml) e trietilamina (1,673 ml, 12,01 mmol). O reator foi desgaseificado com argônio várias vezes seguido de monóxido de carbono e reação aquecida a 100 °C por 16 horas a 0,41 MPa (0,41 MPa (60 psi)) de monóxido de carbono. À mistura de reação foram adicionados DMF (2 ml) e catalisador sem uso prévio, a desgaseificação com argônio e monóxido de carbono foi repetida, e a mistura foi aquecida por 16 horas a 100°C a 0,41 MPa (60 psi) monóxido de carbono. A reação foi filtrada e o solvente removido sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado em um cartucho de gel de sílica de 40 g, eluído com 5 a 30% de heptano em acetato de etila durante 40 minutos para fornecer o composto do título (450 mg, 1,441 mmol, 24,00% de rendimento). RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,63 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,18 (dd, J = 8,7, 2,3 Hz, 1H), 7,36 (dd, J = 8,7, 7,2 Hz, 1H), 7,11 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,08 - 7,00 (m, 2H), 6,97 - 6,89 (m, 1H), 5,52 (dd, J = 13,1, 3,0 Hz, 1H), 3,92 (s, 3H), 3,85 (s, 3H), 3,11 (dd, J = 16,9, 13,0 Hz, 1H), 2,95 (dd, J = 17,0, 3,1 Hz, 1H); MS (ESI+) m/z 313 (M+H)+. EXEMPLO 47C

[002023] (R)-metil 4-(metoxi-imino)-2-(3-metoxifenil)croman-6-carboxilato

[002024] Uma mistura do Exemplo 47B (450 mg, 1,441 mmol), acetato de sódio (236 mg, 2,88 mmol) e sal de ácido clorídrico de O-metil-hidroxilamina (120 mg, 1,441 mmol) em metanol (10 ml) foi agitada a 60 °C por 16 horas. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida e o resíduo dissolvido em acetato de etila, e lavado com água. Os materiais orgânicos foram secos com sulfato de magnésio, filtrados e concentrados. O material bruto foi purificado por método de LC preparativa AA2 para fornecer o composto do título (204 mg, 0,598 mmol, 41,5% de rendimento). RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,63 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,95 (dd, J = 8,6, 2,2 Hz, 1H), 7,33 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,06 - 6,97 (m, 3H), 6,94 - 6,85 (m, 1H), 5,09 (dd, J = 12,3, 3,1 Hz, 1H), 4,01 (s, 3H), 3,91 (s, 3H), 3,83 (s, 3H), 3,54 - 3,46 (m, 1H), 2,70 (dd, J = 17,2, 12,3 Hz, 1H); MS (ESI+) m/z 342 (M+H)+. EXEMPLO 47D

[002025] (2R,4R)-metil 4-amino-2-(3-metoxifenil)croman-6-carboxilato

[002026] À mistura do Exemplo 47C (204 mg, 0,598 mmol) em ácido acético (3 ml) adicionou-se óxido de platina (IV) (13,57 mg, 0,060 mmol). A mistura foi purgada com hidrogênio e agitada à temperatura do meio ambiente por 18 horas. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida e o resíduo dissolvido em acetato de etila e, então, lavado com água. Os materiais orgânicos foram secos com sulfato de magnésio, filtrados e concentrados. O material bruto foi purificado pelo método de LC preparativa AA2 para fornecer o composto do título (105 mg, 0,335 mmol, 56,1% de rendimento) como sólido branco, LC/MS m/z 297 (M-NH2)+; e o Exemplo 46A (42 mg, 0,131 mmol, 22,00% de rendimento). LC/MS m/z 303 (M-NH2)+. EXEMPLO 47E

[002027] (2R,4R)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5- il)ciclopropil]carbonil}amino)-2-(3-metoxifenil)-3,4-diidro-2H-cromeno-6-carboxilato de metila

[002028] Ao ácido 1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5- il)ciclopropanocarboxílico (34,8 mg, 0,144 mmol) em DMF (3 ml) adicionou-se HATU (1-[bis(dimetilamino)metileno]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridínio 3-óxido hexafluorofosfato) (82 mg, 0,215 mmol). A mistura foi agitada por 5 minutos e, então, o Exemplo 47D (45 mg, 0,144 mmol) foi adicionado, seguido da adição de N-etil-N- isopropilpropan-2-amina (0,100 ml, 0,574 mmol). A mistura foi agitada à temperatura do meio ambiente por 2 horas. A reação foi purificada em um cartucho de gel de sílica de 12 g e eluída com um gradiente de 5 a 100% de acetato de etila/heptanos durante 20 minutos para produzie o composto do título (45 mg, 0,084 mmol, 58,3% de rendimento). RMN de 1H (400 MHz, CDCI3) δ 7,91 - 7,75 (m, 2H), 7,29 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,18 (dd, J = 8,1, 1,7 Hz, 1H), 7,13 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,02 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,97 - 6,83 (m, 4H), 5,46 (td, J = 10,1, 6,0 Hz, 1H), 5,36 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 5,23 (dd, J = 11,5, 2,0 Hz, 1H), 3,92 (s, 3H), 3,80 (s, 3H), 2,52 (ddd, J = 13,3, 5,9, 2,1 Hz, 1H), 1,89 - 1,75 (m, 2H), 1,67 - 1,59 (m, 1H), 1,10 (dtd, J = 9,5, 6,5, 3,2 Hz, 2H); MS (ESI+) m/z 537,9 (M+H)+.

EXEMPLO 48

[002029] 3-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5- il)ciclopropil]carbonil}amino)-7-metil-3,4-diidro-2H-cromen-2-il]-N-[(2R)-2,3- diidroxipropil]benzamida EXEMPLO 48A

[002030] 3-((2R,4R)-4-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5- il)ciclopropanocarboxamido)-7-metilcroman-2-il)-N-(((R)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4- il)metil)benzamida

[002031] Em um frasco de 4 ml, 300 μl de uma solução de estoque contendo o produto do Exemplo 16 (0,13 M, 0,039 mmol, 1,0 equivalente) e diispropiletilamina (0,39 M, 0,12 mmol, 3,0 equivalentes) em dimetil acetamida foi adicionada a uma solução de estoque contendo hexafluorofosfato de 2-(3H- [1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-3-il)-1,1,3,3-tetrametilisourônio (V) (0,15 M em dimetil acetamida, 300 μl, 0,046 mmol, 1,2 equivalentes). Uma solução de estoque de (R )- (2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metanamina (0,40 M em dimetil acetamida, 145 μl, 0,058 mmol, 1,5 equivalentes) foi adicionada e a reação foi agitada à temperatura ambiente até estar completa conforme determinado pela LC. O material foi carregado diretamente em um autoamostrador Gilson GX-271 e purificado com o uso do método de LC preparativa TFA8 para fornecer o composto do título. EXEMPLO 48B

[002032] 3-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5- il)ciclopropil]carbonil}amino)-7-metil-3,4-diidro-2H-cromen-2-il]-N-[(2R)-2,3- diidroxipropil]benzamida

[002033] O Exemplo 48A foi dissolvido em acetonitrila (3 ml). Ácido trifluoroacético (100 μl) doi adicionado e a reação foi considerada imediatamente completa por LC. O material foi carregado diretamente em um autoamostrador Gilson GX-271 e purificado com o uso do método de LC preparativa TFA8 para render o composto do título (25,3 mg, 94% de rendimento). RMN de 1H (400 MHz, 90 °C, DMSO-d6:D2O = 9:1 (v/v)) δ 7,87 (t, J = 1,7 Hz, 1H), 7,78 (dt, J = 7,7, 1,5 Hz, 1H), 7,61 - 7,52 (m, 1H), 7,47 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,27 - 7,15 (m, 2H), 6,92 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 6,71 (dd, J = 7,7, 1,7 Hz, 1H), 6,68 - 6,60 (m, 1H), 5,37 - 5,19 (m, 2H), 3,77 - 3,63 (m, 1H), 3,51 - 3,37 (m, 3H), 3,33 - 3,28 (m, 1H), 2,25 - 2,16 (m, 4H), 2,13 - 2,03 (m, 1H), 1,53 - 1,46 (m, 1H), 1,43 - 1,36 (m, 1H), 1,15 - 0,97 (m, 2H); MS (APCI+) m/z 581,5 (M+H)+.

EXEMPLO 49

[002034] 1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)-N-[(2R,4R)-2-(3-{[(3R)-3- hidroxipirrolidin-1-il]carbonil}fenil)-7-metil-3,4-diidro-2H-cromen-4- il]ciclopropanocarboxamida

[002035] Em um frasco de 4 ml, 300 μl de uma solução de estoque contendo o produto do Exemplo 16 (0,13 M, 0,039 mmol, 1,0 equivalente) e diispropiletilamina (0,39 M, 0,12 mmol, 3,0 equivalentes) em dimetil acetamida foram adicionados a uma solução de estoque contendo hexafluorofosfato de 2-(3H- [1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-3-il)-1,1,3,3-tetrametilisourônio (V) (0,15 M em dimetil acetamida, 300 μl, 0,046 mmol, 1,2 equivalentes). Uma solução de estoque de (R)- pirrolidin-3-ol (0,40 M em dimetil acetamida, 145 μl, 0,058 mmol, 1,5 equivalentes) foi adicionada e a reação foi agitada à temperatura ambiente até estar completa, conforme determinado por LC. O material foi carregado diretamente em um autoamostrador Gilson GX-271 e purificado com o uso de LC preparativa AA8 para render o composto do título (21,7 mg, 97% de rendimento). RMN de 1H (400 MHz, 90 °C, DMSO-d6:D2O = 9:1 (v/v)) δ 7,56 - 7,40 (m, 4H), 7,31 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,27 - 7,15 (m, 2H), 6,91 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,71 (dd, J = 7,7, 1,7 Hz, 1H), 6,63 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 5,36 - 5,19 (m, 2H), 4,30 (s, 1H), 3,67 - 3,37 (m, 2H), 2,24 - 2,14 (m, 4H), 2,12 - 2,03 (m, 1H), 1,96 (dp, J = 13,0, 5,3, 4,7 Hz, 1H), 1,83 (tt, J = 9,2, 3,9 Hz, 1H), 1,54 - 1,46 (m, 1H), 1,43 - 1,36 (m, 1H), 1,11 - 0,98 (m, 2H); MS (APCI+) m/z 577,4 (M+H)+.

EXEMPLO 50

[002036] 3-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5- il)ciclopropil]carbonil}amino)-7-metil-3,4-diidro-2H-cromen-2-il]-N-(3,3,3-trifluoro-2- hidroxipropil)benzamida

[002037] O Exemplo 50 foi preparado de acordo com o procedimento para a preparação do Exemplo 49, substituindo 3-amino-1,1,1-trifluoropropan-2-ol por (R)- pirrolidin-3-ol (23,1 mg, 97% de rendimento). RMN de 1H (400 MHz, 90 °C, DMSO- d6:D2O = 9:1 (v/v)) δ 7,90 (t, J = 1,8 Hz, 1H), 7,88 - 7,76 (m, 1H), 7,60 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,51 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,34 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,30 - 7,18 (m, 2H), 6,94 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 6,79 - 6,71 (m, 1H), 6,66 (s, 1H), 5,39 - 5,22 (m, 2H), 4,25 (pd, J = 7,5, 4,6 Hz, 1H), 3,67 (dd, J = 13,9, 4,7 Hz, 1H), 3,44 (dd, J = 14,0, 7,6 Hz, 1H), 2,25 (s, 4H), 2,15 - 2,05 (m, 1H), 1,57 - 1,49 (m, 1H), 1,45 - 1,37 (m, 1H), 1,17 - 1,00 (m, 2H); MS (APCI+) m/z 619,4 (M+H)+.

EXEMPLO 51

[002038] 3-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5- il)ciclopropil]carbonil}amino)-7-metil-3,4-diidro-2H-cromen-2-il]-N-(2-hidroxi-2- metilpropil)benzamida

[002039] O Exemplo 51 foi preparado de acordo com o procedimento para a preparação do Exemplo 49, substituindo 1-amino-2-metilpropan-2-ol por (R)- pirrolidin-3-ol (19,1 mg, 86% de rendimento). RMN de 1H (400 MHz, 90 °C, DMSO- d6:D2O = 9:1 (v/v)) δ 7,90 (t, J = 1,8 Hz, 1H), 7,81 (dt, J = 7,6, 1,6 Hz, 1H), 7,62 - 7,56 (m, 1H), 7,50 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,34 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,29 - 7,20 (m, 2H), 6,94 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 6,74 (dd, J = 7,6, 1,7 Hz, 1H), 6,66 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 5,39 - 5,22 (m, 2H), 3,32 (s, 2H), 2,29 - 2,19 (m, 4H), 2,16 - 2,05 (m, 1H), 1,56 - 1,49 (m, 1H), 1,46 - 1,38 (m, 1H), 1,17 (s, 6H), 1,12 - 1,01 (m, 2H); MS (APCI+) m/z 579,5 (M+H)+.

EXEMPLO 52

[002040] 1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)-N-[(2R,4R)-2-(3-{[3- (hidroximetil)piperidin-1-il]carbonil}fenil)-7-metil-3,4-diidro-2H-cromen-4- il]ciclopropanocarboxamida

[002041] O Exemplo 52 foi preparado de acordo com o procedimento para a preparação do Exemplo 49, substituindo piperidin-3-ilmetanol por (R)-pirrolidin-3-ol (23,0 mg, 99% de rendimento). RMN de 1H (400 MHz, 90 °C, DMSO-d6 :D2O = 9:1 (v/v)) δ 7,55 - 7,39 (m, 3H), 7,38 - 7,17 (m, 4H), 6,94 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 6,78 - 6,70 (m, 1H), 6,70 - 6,61 (m, 1H), 5,38 - 5,20 (m, 2H), 4,22 - 3,71 (m, 2H), 3,40 - 3,32 (m, 1H), 3,03 - 2,91 (m, 1H), 2,78 (dd, J = 13,0, 10,1 Hz, 1H), 2,28 - 2,15 (m, 4H), 2,15 - 2,01 (m, 2H), 1,84 - 1,74 (m, 1H), 1,74 - 1,59 (m, 2H), 1,56 - 1,48 (m, 1H), 1,48 - 1,36 (m, 2H), 1,36 - 1,22 (m, 1H), 1,17 - 1,00 (m, 2H); MS (APCI+) m/z 605,5 (M+H)+.

EXEMPLO 53

[002042] 1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)-N-[(2R,4R)-2-(3-{[2- (hidroximetil)morfolin-4-il]carbonil}fenil)-7-metil-3,4-diidro-2H-cromen-4- il]ciclopropanocarboxamida

[002043] O Exemplo 53 foi preparado de acordo com o procedimento para a preparação do Exemplo 49, substituindo morfolin-2-ilmetanol por (R)-pirrolidin-3-ol (16,5 mg, 70% de rendimento). RMN de 1H (400 MHz, 90 °C, DMSO-d6 :D2O = 9:1 (v/v)) δ 7,55 - 7,44 (m, 4H), 7,38 (dt, J = 7,1, 1,8 Hz, 1H), 7,34 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,29 - 7,20 (m, 2H), 6,94 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 6,76 - 6,70 (m, 1H), 6,66 (s, 1H), 5,36 - 5,23 (m, 2H), 4,11 - 3,92 (m, 1H), 3,92 - 3,75 (m, 2H), 3,58 - 3,35 (m, 4H), 3,19 - 3,05 (m, 1H), 2,94 - 2,84 (m, 1H), 2,27 - 2,16 (m, 4H), 2,13 - 2,05 (m, 1H), 1,56 - 1,49 (m, 1H), 1,46 - 1,39 (m, 1H), 1,15 - 1,02 (m, 2H); MS (APCI+) m/z 607,5 (M+H)+.

EXEMPLO 54

[002044] 3-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5- il)ciclopropil]carbonil}amino)-7-metil-3,4-diidro-2H-cromen-2-il]-N-[(1- hidroxiciclobutil)metil]benzamida

[002045] O Exemplo 54 foi preparado de acordo com o procedimento para a preparação do Exemplo 49, substituindo 1-(aminometil)ciclobutanol por (R)- pirrolidin-3-ol (21,7 mg, 95% de rendimento). RMN de 1H (400 MHz, 90 °C, DMSO- d6:D2O = 9:1 (v/v)) δ 7,90 (t, J = 1,7 Hz, 1H), 7,81 (dt, J = 7,7, 1,5 Hz, 1H), 7,59 (dt, J = 7,8, 1,5 Hz, 1H), 7,50 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,34 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,29 - 7,17 (m, 2H), 6,94 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 6,74 (dd, J = 7,9, 1,8 Hz, 1H), 6,66 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 5,39 - 5,22 (m, 2H), 3,48 (s, 2H), 2,29 - 2,18 (m, 4H), 2,16 - 2,05 (m, 3H), 2,01 - 1,92 (m, 2H), 1,78 - 1,65 (m, 1H), 1,62 - 1,46 (m, 2H), 1,46 - 1,37 (m, 1H), 1,14 - 1,02 (m, 2H); MS (APCI+) m/z 591,5 (M+H)+.

EXEMPLO 55

[002046] 1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)-N-[(2R,4R)-2-(3-{[3- (hidroximetil)-3-metilazetidin-1-il]carbonil}fenil)-7-metil-3,4-diidro-2H-cromen-4- il]ciclopropanocarboxamida

[002047] O Exemplo 54 foi preparado de acordo com o procedimento para a preparação do Exemplo 49, substituindo (3-metilazetidin-3-il)metanol por (R)- pirrolidin-3-ol, e purificado pelo método de LC preparativa AA7 (22,6 mg, 99% de rendimento). RMN de 1H (400 MHz, 90 °C, DMSO-d6 :D2O = 9:1 (v/v)) δ 7,70 - 7,65 (m, 1H), 7,57 (ddt, J = 11,8, 7,9, 1,6 Hz, 2H), 7,48 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,28 - 7,19 (m, 2H), 6,94 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 6,73 (dd, J = 7,9, 1,7 Hz, 1H), 6,68 - 6,64 (m, 1H), 5,36 - 5,24 (m, 2H), 4,08 - 3,93 (m, 2H), 3,85 - 3,66 (m, 2H), 3,43 (s, 2H), 2,29 - 2,16 (m, 4H), 2,16 - 2,05 (m, 1H), 1,56 - 1,48 (m, 1H), 1,46 - 1,38 (m, 1H), 1,24 (s, 3H), 1,16 - 1,00 (m, 2H); MS (APCI+) m/z 591,5 (M+H)+.

EXEMPLO 56

[002048] N-(7-bromo-3,4-diidro-2H-cromen-4-il)-1-(2,2-difluoro-1,3- benzodioxol-5-il)ciclopropanocarboxamida EXEMPLO 56A

[002049] 7-bromocroman-4-ona oxima

[002050] 7-bromocroman-4-ona (CAS 18442-22-3, 0,523 g, 2,303 mmol) foi tratado com cloridrato de hidroxilamina (0,192 g, 2,76 mmol) e acetato de sódio (0,227 g, 2,76 mmol) em etanol (5 ml). A reação foi agitada a 30 °C por 16 horas, então, a 100 °C por 100 horas. O solvente foi removido sob uma corrente de nitrogênio e o material bruto foi triturado com água, filtrado, lavado com água e seco para fornecer o composto do título (0,429 g, 1,772 mmol, 77% de rendimento) como um sólido branco. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 11,36 (s, 1H), 7,70 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,17 - 7,09 (m, 2H), 4,20 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 2,83 (t, J = 6,2 Hz, 2H). EXEMPLO 56B

[002051] 7-bromocroman-4-amina

[002052] Uma solução do produto do Exemplo 56A (360 mg, 1.,87 mmol) em tetra-hidrofurano (20 ml) foi adicionada a Ra-Ni 2800, pasta aquosa (194 mg, 1,487 mmol) em uma garrafa de pressão de 50 ml. A mistura foi agitada por 32 horas a 0,21 MPa (30 psi) hidrogênio e à temperatura ambiente. A reação foi filtrada e o solvente removido para fornecer o composto do título. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,33 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,03 (dd, J = 8,3, 2,1 Hz, 1H), 6,93 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 4,25 (ddd, J = 11,2, 8,3, 2,9 Hz, 1H), 4,16 (ddd, J = 10,8, 6,8, 3,4 Hz, 1H), 3,89 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 2,00 (dq, J = 9,1, 4,3 Hz, 1H), 1,75 (dtd, J = 13,4, 6,4, 3,0 Hz, 1H). EXEMPLO 56C

[002053] N-(7-bromo-3,4-diidro-2H-cromen-4-il)-1-(2,2-difluoro-1,3- benzodioxol-5-il)ciclopropanocarboxamida

[002054] Ao ácido 1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5- il)ciclopropanocarboxílico (80 mg, 0,330 mmol) em DMF (826 μl) adicionou-se HATU (1-[bis(dimetilamino)metileno]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridínio 3-óxido hexafluorofosfato) (163 mg, 0,429 mmol). A mistura foi agitada por 5 minutos e, então, o produto do Exemplo 56B (75 mg, 0,330 mmol) foi adicionado, seguido da adição por gotejamento de trietilamina (184 μl, 1,321 mmol). Após 45 minutos, a mistura foi arrefecida bruscamente com água, a camada aquosa removida, o óleo resultante foi dissolvido em diclorometano e purificado em um cartucho de gel de sílica de 12 g, eluído com um gradiente de 5 a 100% de acetato de etila/heptanos para fornecer o composto do título (120 mg, 0,265 mmol, 80% de rendimento) como um sólido branco. RMN de 1H (501 MHz, DMSO-d6) δ 7,39 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,36 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,19 (dd, J = 8,3, 1,8 Hz, 1H), 7,01 (dd, J = 8,3, 2,0 Hz, 1H), 6,96 (dd, J = 8,2, 0,9 Hz, 1H), 6,91 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 5,01 (td, J = 8,2, 6,0 Hz, 1H), 4,20 - 4,09 (m, 2H), 1,97 - 1,84 (m, 2H), 1,48 - 1,42 (m, 1H), 1,36 (ddd, J = 8,7, 5,9, 3,0 Hz, 1H), 1,04 (dtdd, J = 12,7, 9,4, 6,3, 3,2 Hz, 2H); MS (ESI-) m/z 450 (M-H).

EXEMPLO 57

[002055] rac-1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)-N-[(2R,4R)-7-metoxi-2- (piridin-3-il)-3,4-diidro-2H-cromen-4-il]ciclopropanocarboxamida

[002056] O composto do título foi isolado da cromatografia preparativa de fluido supercrítico com um tempo de retenção de 5,1 minutos conforme descrito no Exemplo 22E. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,63 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,55 (dd, J = 4,7, 1,6 Hz, 1H), 7,80 (dt, J = 8,1, 1,9 Hz, 1H), 7,43 (dd, J = 7,9, 4,8 Hz, 1H), 7,40 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,21 (dd, J = 8,3, 1,8 Hz, 1H), 7,17 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 6,96 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,53 (dd, J = 8,6, 2,6 Hz, 1H), 6,40 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 5,41 - 5,29 (m, 2H), 3,69 (s, 3H), 2,18 - 2,03 (m, 2H), 1,53 - 1,45 (m, 1H), 1,42 - 1,35 (m, 1H), 1,11 - 1,02 (m, 2H); MS (ESI+) m/z 481 (M+H)+.

EXEMPLO 58

[002057] 1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)-N-{(2R)-2-[3- (hidroximetil)fenil]-3,4-diidro-2H-cromen-4-il}ciclopropanocarboxamida

[002058] A uma solução de metil 3-((2R)-4-(1-(2,2- difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarboxamido)croman-2-il)benzoato (25 mg, 0,049 mmol) como uma mistura de diastereômeros do Exemplo 8D em tetra- hidrofurano (164 μl) e metanol (82 μl) adicionou-se tetra-hidroborato de sódio (1,864 mg, 0,049 mmol). A reação foi agitada à temperatura ambiente. Após 30 minutos mais tetra-hidroborato de sódio (1,864 mg, 0,049 mmol) foi adicionado. Após 2 horas, adicionou-se mais boro-hidreto de sódio aproximadamente a cada 8 horas por 48 horas. A reação foi arrefecida bruscamente com 2 ml de acetato de amônio aquoso, então, extraída com éter metil terc-butílico e purificada em um cartucho de gel de sílica de 12 g, eluído com um gradiente de 5 a 100% de acetato de etila/heptanos para fornecer o composto do título (20 mg, 0,042 mmol, 85% de rendimento) como uma razão 6:4 da mistura de diastereômeros. RMN de 1H (500 MHz, CDCI3) δ 7,42 - 7,36 (m, 2H), 7,36 - 7,29 (m, 2H), 7,23 - 7,05 (m, 5H), 7,01 (dd, J = 8,2, 5,6 Hz, 1H), 6,95 - 6,87 (m, 2H), 5,63 (d, J = 7,0 Hz, 0,6H), 5,52 - 5,45 (m, 0,4H), 5,39 (d, J = 8,9 Hz, 0,4H), 5,19 (dd, J = 11,4, 1,9 Hz, 0,4H), 5,05 (ddd, J = 7,3, 4,4, 2,9 Hz, 0,6H), 4,81 (dd, J = 11,0, 2,4 Hz, 0,6H), 4,75 - 4,69 (m, 2H), 2,50 (ddd, J = 13,2, 6,0, 2,0 Hz, 0,4H), 2,30 (dt, J = 14,3, 2,8 Hz, 0,6H), 2,21 (ddd, J = 14,2, 11,0, 4,7 Hz, 0,6H), 1,72 - 1,64 (m, 2,4H), 1,12 - 1,03 (m, 2H); MS (ESI+) m/z 480 (M+H)+.

EXEMPLO 59

[002059] 1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)-N-(7-metoxi-3,4-diidro-2H- cromen-4-il)ciclopropanocarboxamida

[002060] A uma solução de ácido 1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5- il)ciclopropanocarboxílico (40 mg, 0,165 mmol) em DMF (413 μl) adicionou-se HATU (1-[bis(dimetilamino)metileno]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridínio 3-óxido hexafluorofosfato) (82 mg, 0,215 mmol). A mistura foi agitada por 5 minutos e, então, 7-metoxicroman-4-amina, sal de ácido sulfúrico (45,8 mg, 0,165 mmol) foi adicionado, seguido da adição por gotejamento de trietilamina (92 μl, 0,661 mmol). Após 45 minutos, a mistura foi arrefecida bruscamente com bicarbonato aquoso saturado, e a camada aquosa removida. O óleo resultante foi triturado com água para gerar uma substância pegajosa rosa, que foi dissolvida em diclorometano e purificada em um cartucho de gel de sílica de 12 g, eluído com um gradiente de 5 a 50% de acetato de etila/heptanos para fornecer o composto do título (61 mg, 0,151 mmol, 92% de rendimento) como um sólido branco. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,39 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,26 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,20 (dd, J = 8,3, 1,8 Hz, 1H), 6,92 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,44 (dd, J = 8,5, 2,6 Hz, 1H), 6,27 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 4,98 (q, J = 7,2 Hz, 1H), 4,18 - 4,04 (m, 2H), 3,66 (s, 3H), 1,94 - 1,83 (m, 2H), 1,45 (ddd, J = 9,6, 5,8, 2,7 Hz, 1H), 1,36 (ddd, J = 8,6, 5,6, 2,8 Hz, 1H), 1,11 - 0,97 (m, 2H); MS (ESI+) m/z 404 (M+H)+.

EXEMPLO 60

[002061] 1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)-N-(7-metoxi-2-fenil-3,4- diidro-2H-cromen-4-il)ciclopropanocarboxamida

[002062] Em um frasco de 4 ml, 300 μl de uma solução de estoque contendo ácido 1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarboxílico (0,25 M, 0,073 mmol, 1,0 equivalente) e diispropiletilamina (0,74 M, 0,22 mmol, 3,0 equivalentes) em dimetil acetamida foram adicionados a uma solução de estoque contendo hexafluorofosfato 2-(3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-3-il)-1,1,3,3- tetrametilisourônio (V) (0,30 M em dimetil acetamida, 300 μl, 0,089 mmol, 1,2 equivalentes). Uma solução de estoque de cloridrato de 7-metoxi-2-fenil-croman-4- ilamina (0,40 M em dimetil acetamida, 278 μl, 0,111 mmol, 1,5 equivalentes) foi adicionada e a reação foi agitada a 50 °C até estar completa, conforme determinado por LC. O material foi carregado diretamente em um autoamostrador Gilson GX-271 e purificado com o uso do método de LC preparativa TFA4 para fornecer o composto do título (27,1mg, 76% de rendimento). RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6 :D2O = 9:1 (v/v)) δ 7,44 - 7,25 (m, 7H), 7,25 - 7,12 (m, 2H), 6,95 (dd, J = 8,6, 1,1 Hz, 1H), 6,52 (dd, J = 8,5, 2,6 Hz, 1H), 6,36 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 5,38 - 5,27 (m, 1H), 5,22 (dd, J = 11,3, 2,5 Hz, 1H), 3,69 (s, 3H), 2,19 - 1,93 (m, 2H), 1,50 (dt, J = 8,5, 3,0 Hz, 1H), 1,44 - 1,32 (m, 1H), 1,12 - 1,00 (m, 2H); MS (APCI+) m/z 480,4 (M+H)+.

EXEMPLO 61

[002063] N-[2-(3,4-diclorofenil)-7-metoxi-3,4-diidro-2H-cromen-4-il]-1- (2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)ciclopropanocarboxamida

[002064] O Exemplo 61 (33,7mg, 83% de rendimento) foi preparado de acordo com o procedimento similar àquele conforme descrito no Exemplo 60, substituindo cloridrato de 2-(3,4-dicloro-fenil)-7-metoxi-croman-4-ilamina por cloridrato de 7-metoxi-2-fenil-croman-4-ilamina. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6 :D2O = 9:1 (v/v)) δ 7,69 - 7,63 (m, 2H), 7,49 - 7,39 (m, 1H), 7,37 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,30 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,21 (dd, J = 8,3, 1,7 Hz, 1H), 7,15 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 6,95 (dd, J = 8,5, 1,0 Hz, 1H), 6,54 (dd, J = 8,6, 2,6 Hz, 1H), 6,41 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 5,38 - 5,17 (m, 2H), 3,69 (s, 3H), 2,16 - 1,95 (m, 2H), 1,50 (dt, J = 8,8, 3,2 Hz, 1H), 1,42 - 1,33 (m, 1H), 1,15 - 0,99 (m, 2H); MS (APCI+) m/z 548,3 (M+H)+.

EXEMPLO 62

[002065] 1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)-N-[2-(3,4-dimetoxifenil)-7- metoxi-3,4-diidro-2H-cromen-4-il]ciclopropanocarboxamida

[002066] O Exemplo 62 cloridrato (39,4 mg, 98% de rendimento) foi preparado de acordo com o procedimento similar àquele conforme descrito no Exemplo 60, substituindo 2-(3,4-dimetoxi-fenil)-7-metoxi-croman-4-ilamina por 7- metoxi-2-fenil-croman-4-ilamina. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6 :D2O = 9:1 (v/v)) δ 7,38 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,30 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,22 (dd, J = 8,4, 1,7 Hz, 1H), 7,15 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,07 - 6,90 (m, 4H), 6,51 (dd, J = 8,6, 2,6 Hz, 1H), 6,35 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 5,36 - 5,22 (m, 1H), 5,19 - 5,04 (m, 1H), 3,77 - 3,75 (m, 6H), 3,68 (s, 3H), 2,20 - 1,95 (m, 2H), 1,57 - 1,46 (m, 1H), 1,46 - 1,32 (m, 1H), 1,21 - 0,98 (m, 2H); MS (APCI+) m/z 540,4 (M+H)+.

EXEMPLO 63

[002067] N-[2-(4-clorofenil)-7-metoxi-3,4-diidro-2H-cromen-4-il]-1-(2,2- difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)ciclopropanocarboxamida

[002068] O Exemplo 63 (26,5 mg, 69% de rendimento) foi preparado de acordo com o procedimento similar àquele conforme descrito no Exemplo 60, substituindo cloridrato de 2-(4-cloro-fenil)-7-metoxi-croman-4-ilamina por cloridrato de 7-metoxi-2-fenil-croman-4-ilamina. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6 :D2O = 9:1 (v/v)) δ 7,56 - 7,39 (m, 4H), 7,37 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,30 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,25 - 7,13 (m, 2H), 6,94 (dd, J = 8,6, 1,0 Hz, 1H), 6,53 (dd, J = 8,6, 2,6 Hz, 1H), 6,37 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 5,38 - 5,27 (m, 1H), 5,27 - 5,16 (m, 1H), 3,69 (s, 3H), 2,09 - 1,99 (m, 2H), 1,53 - 1,46 (m, 1H), 1,42 - 1,35 (m, 1H), 1,14 - 1,00 (m, 2H); MS (APCI+) m/z 514,2 (M+H)+.

EXEMPLO 64

[002069] 1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)-N-{2-[4-(trifluorometil)fenil]- 3,4-diidro-2H-cromen-4-il}ciclopropanocarboxamida

[002070] Exemplo 64 (34,8 mg, 91% de rendimento) foi preparado de acordo com o procedimento similar àquele conforme descrito no Exemplo 60, substituindo cloridrato de 2-(4-trifluorometil-fenil)-croman-4-ilamina por cloridrato de 7- metoxi-2-fenil-croman-4-ilamina. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6 :D2O = 9:1 (v/v)) δ 7,78 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,66 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,38 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,29 (dd, J = 8,5, 1,9 Hz, 2H), 7,25 - 7,12 (m, 2H), 7,12 - 7,03 (m, 1H), 6,98 - 6,90 (m, 1H), 6,90 - 6,78 (m, 1H), 5,49 - 5,33 (m, 2H), 2,21 - 2,01 (m, 2H), 1,55 - 1,48 (m, 1H), 1,44 - 1,35 (m, 1H), 1,11 - 1,03 (m, 2H); MS (APCI+) m/z 518,4 (M+H)+.

EXEMPLO 65

[002071] N-[2-(2-clorofenil)-3,4-diidro-2H-cromen-4-il]-1-(2,2-difluoro-1,3- benzodioxol-5-il)ciclopropanocarboxamida

[002072] Exemplo 65 (35,8 mg, 99% de rendimento) foi preparado de acordo com o procedimento similar àquele conforme descrito no Exemplo 60, substituindo cloridrato de 2-(2-cloro-fenil)-croman-4-ilamina por cloridrato de 7-metoxi- 2-fenil-croman-4-ilamina. O material bruto foi purificado com o uso do método de LC preparativa TFA1. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6 :D2O = 9:1 (v/v)) δ 7,55 (dd, J = 7,4, 1,9 Hz, 1H), 7,48 - 7,24 (m, 4H), 7,24 - 7,07 (m, 4H), 6,98 - 6,76 (m, 2H), 5,38 (dd, J = 11,0, 2,2 Hz, 1H), 4,97 (t, J = 3,8 Hz, 1H), 2,36 (d, J = 14,0 Hz, 1H), 2,29 - 2,16 (m, 1H), 2,06 - 1,89 (m, 1H), 1,56 - 1,31 (m, 2H), 1,18 - 0,96 (m, 2H).

EXEMPLO 66

[002073] N-[2-(3,4-diclorofenil)-3,4-diidro-2H-cromen-4-il]-1-(2,2-difluoro- 1,3-benzodioxol-5-il)ciclopropanocarboxamida

[002074] Exemplo 66 (15,2 mg, 39% de rendimento) foi preparado de acordo com o procedimento similar àquele conforme descrito no Exemplo 60, substituindo 2-(3,4-dicloro-fenil)-croman-4-ilamina por cloridrato de 7-metoxi-2-fenil- croman-4-ilamina. O material bruto foi purificado com o uso do método de LC preparativa TFA1. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6:D2O = 9:1 (v/v)) δ 7,64 - 7,51 (m, 2H), 7,43 - 7,28 (m, 2H), 7,24 - 7,01 (m, 5H), 6,94 - 6,76 (m, 2H), 5,39 - 5,28 (m, 0,5H), 5,26 - 5,23 (m, 0,5H), 5,19 (dd, J = 8,6, 4,0 Hz, 0,5H), 4,99 - 4,86 (m, 0,5H), 2,31 - 1,98 (m, 2H), 1,55 - 1,38 (m, 2H), 1,11 - 0,99 (m, 2H); MS (APCI+) m/z 468,3 (M+H)+.

EXEMPLO 67

[002075] 1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)-N-(2-fenil-3,4-diidro-2H- cromen-4-il)ciclopropanocarboxamida

[002076] O Exemplo 67 (15,2 mg, 45% de rendimento) foi preparado de acordo com o procedimento similar àquele conforme descrito no Exemplo 60, substituindo cloridrato de 2-fenil-croman-4-ilamina por cloridrato de 7-metoxi-2-fenil- croman-4-ilamina. O material bruto foi purificado com o uso do método de LC preparativa TFA1. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6:D2O = 9:1 (v/v)) δ 7,56 - 7,00 (m, 11H), 6,98 - 6,77 (m, 2H), 5,46 - 5,32 (m, 0,7H), 5,30 - 5,19 (m, 1H), 4,90 (t, J = 3,9 Hz, 0,3H), 2,25 - 2,00 (m, 2H), 1,56 - 1,33 (m, 2H), 1,12 - 1,02 (m, 2H); MS (APCI+) m/z 450,4 (M+H)+.

EXEMPLO 68

[002077] N-[2-(4-clorofenil)-3,4-diidro-2H-cromen-4-il]-1-(2,2-difluoro-1,3- benzodioxol-5-il)ciclopropanocarboxamida

[002078] O Exemplo 68 (27,1 mg, 75% de rendimento) foi preparado de acordo com o procedimento similar àquele conforme descrito no Exemplo 60, substituindo cloridrato de 2-(4-cloro-fenil)-croman-4-ilamina por cloridrato de 7-metoxi- 2-fenil-croman-4-ilamina. O material bruto foi purificado com o uso do método de LC preparativa TFA1. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6:D2O = 9:1 (v/v)) δ 7,59 - 7,40 (m, 4H), 7,38 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,34 - 7,25 (m, 2H), 7,22 (dd, J = 8,3, 1,7 Hz, 1H), 7,19 - 7,10 (m, 1H), 7,10 - 7,00 (m, 1H), 6,93 (td, J = 7,5, 1,2 Hz, 1H), 6,80 (dd, J = 8,2, 1,2 Hz, 1H), 5,46 - 5,32 (m, 1H), 5,32 - 5,21 (m, 1H), 2,19 - 2,00 (m, 2H), 1,55 - 1,48 (m, 1H), 1,43 - 1,35 (m, 1H), 1,14 - 1,00 (m, 2H); MS (APCI+) m/z 484,3 (M+H)+.

EXEMPLO 69

[002079] 1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)-N-[2-(3,4-dimetoxifenil)-3,4- diidro-2H-cromen-4-il]ciclopropanocarboxamida

[002080] O Exemplo 69 (33,4 mg, 88% de rendimento) foi preparado de acordo com o procedimento similar àquele conforme descrito no Exemplo 60, substituindo 2-(3,4-dimetoxi-fenil)-croman-4-ilamina por cloridrato de 7-metoxi-2-fenil- croman-4-ilamina. O material bruto foi purificado com o uso do método de LC preparativa TFA1. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6:D2O = 9:1 (v/v)) δ 7,31 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 7,29 - 7,07 (m, 3H), 7,07 - 6,91 (m, 3H), 6,91 - 6,72 (m, 3H), 5,37 - 5,27 (m, 0,5H), 5,14 (dd, J = 11,1, 2,4 Hz, 0,5H), 5,06 (dd, J = 9,3, 3,3 Hz, 0,5H), 4,94 (t, J = 4,7 Hz, 0,5H), 3,82 - 3,72 (m, 6H), 2,26 - 2,07 (m, 2H), 1,59 - 1,32 (m, 2H), 1,14 - 0,98 (m, 2H); MS (APCI+) m/z 510,4 (M+H)+.

EXEMPLO 70

[002081] N-[2-(3-clorofenil)-3,4-diidro-2H-cromen-4-il]-1-(2,2-difluoro-1,3- benzodioxol-5-il)ciclopropanocarboxamida

[002082] O Exemplo 70 (31,0 mg, 86% de rendimento) foi preparado de acordo com o procedimento similar àquele conforme descrito no Exemplo 60, substituindo cloridrato de 2-(3-cloro-fenil)-croman-4-ilamina por cloridrato de 7-metoxi- 2-fenil-croman-4-ilamina. O material bruto foi purificado com o uso do método de LC preparativa TFA1. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6:D2O = 9:1 (v/v)) δ 7,47 - 7,24 (m, 5H), 7,24 - 7,00 (m, 4H), 6,95 - 6,71 (m, 2H), 5,30 (dd, J = 10,9, 6,1 Hz, 0,4H), 5,23 (dd, J = 11,3, 2,4 Hz, 0,4H), 5,16 (dd, J = 8,0, 4,5 Hz, 0,6H), 4,90 (t, J = 4,9 Hz, 0,6H), 2,27 - 1,95 (m, 2H), 1,55 - 1,32 (m, 2H), 1,10 - 0,96 (m, 2H); MS (APCI+) m/z 484,3 (M+H)+.

EXEMPLO 71

[002083] 1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)-N-[2-(4-fluorofenil)-3,4- diidro-2H-cromen-4-il]ciclopropanocarboxamida

[002084] O Exemplo 71 (32,8 mg, 95% de rendimento) foi preparado de acordo com o procedimento similar àquele conforme descrito no Exemplo 60, substituindo 2-(4-fluoro-fenil)-croman-4-ilamina por cloridrato de 7-metoxi-2-fenil- croman-4-ilamina. O material bruto foi purificado com o uso do método de LC preparativa TFA1. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6:D2O = 9:1 (v/v)) δ 7,51 - 7,35 (m, 2H), 7,31 (d, J = 5,8 Hz, 1H), 7,27 - 7,01 (m, 6H), 6,96 - 6,73 (m, 2H), 5,32 (dd, J = 11,1, 6,2 Hz, 0,5H), 5,22 (dd, J = 11,4, 2,3 Hz, 0,5H), 5,15 (t, J = 6,3 Hz, 0,5H), 4,93 (t, J = 4,8 Hz, 0,5H), 2,27 - 2,02 (m, 2H), 1,55 - 1,37 (m, 2H), 1,07 (dd, J = 7,0, 2,9 Hz, 2H); MS (APCI+) m/z 468,3 (M+H)+.

EXEMPLO 72

[002085] 1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)-N-[3-(3,4-dimetoxibenzil)-6- metoxi-3,4-diidro-2H-cromen-4-il]ciclopropanocarboxamida

[002086] Uma solução de estoque de ácido 1-(2,2- difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarboxílico e N,N-diisopropiletilamina (0,218 M e 0,654 M em dimetilacetamida, respectivamente, 284 μl, 0,061 mmol de ácido 1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarboxílico (1,0 equivalente) e 0,18 mmol de N,N-diisopropiletilamina (3,0 equivalentes)), hexafluorofosfato de 2- (3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-3-il)-1,1,3,3-tetrametilisourônio (V) (0,26 M em dimetilacetamida, 284 μl, 0,074 mmol, 1,2 equivalentes), e 3-(3,4-dimetoxi-benzil)-6- metoxi-croman-4-ilamina (Von P. Pfeiffer et al., Justus Liebigs Annalen der Chemie (1949), 564, 208 a 219) (0,40 M em dimetilacetamida, 232 μl, 0,093 mmol, 1,5 equivalentes) foram aspirados de seus respectivos frascos de origem, misturados através de um tubo de mistura PFA (perfluoroalcóxi) (0,2 mm de diâmetro interno), e carregados em um alça de injeção. O segmento de reação foi injetado no reator de fluxo (bobina Hastelloy, 0,75 mm de diâmetro interno, 1,8 ml de volume interno) ajustado a 100 °C, e passado através do reator a 180 μl min-1 (tempo de residência de 10 minutos). Mediante a saída do reator, a reação foi carregada diretamente em uma alça de injeção e purificada com o uso do método de LC preparativa TFA1 para render o composto do título (10,69 mg, 49% de rendimento). RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6:D2O = 9:1 (v/v)) δ 7,42 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,36 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,20 (dd, J = 8,3, 1,8 Hz, 1H), 6,86 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,77 - 6,61 (m, 4H), 6,50 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 4,91 - 4,79 (m, 1H), 4,02 - 3,93 (m, 1H), 3,75 (s, 6H), 3,64 (s, 3H), 3,46 (s, 0H), 2,70 - 2,60 (m, 1H), 2,36 - 2,21 (m, 2H), 1,51 - 1,32 (m, 2H), 1,15 - 0,97 (m, 2H); MS (APCI+) m/z 554,1 (M+H)+.

EXEMPLO 73

[002087] N-(3-benzil-3,4-diidro-2H-cromen-4-il)-1-(2,2-difluoro-1,3- benzodioxol-5-il)ciclopropanocarboxamida

[002088] O Exemplo 73 (5,56 mg, 19% de rendimento) foi preparado de acordo com o procedimento similar àquele conforme descrito no Exemplo 72, substituindo 3-benzil-croman-4-ilamina (Von P. Pfeiffer et al., Justus Liebigs Annalen der Chemie (1949), 564, 208 a 219) por 3-(3,4-dimetoxi-benzil)-6-metoxi-croman-4- ilamina. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6:D2O = 9:1 (v/v)) δ 7,52 - 7,40 (m, 1H), 7,40 - 6,96 (m, 9H), 6,94 - 6,82 (m, 1H), 6,81 - 6,68 (m, 1H), 4,95 - 4,82 (m, 1H), 4,05 - 3,79 (m, 2H), 2,76 - 2,60 (m, 1H), 2,40 - 2,17 (m, 2H), 1,52 - 1,36 (m, 2H), 1,21 - 0,98 (m, 2H); MS (APCI+) m/z 464,2 (M+H)+.

EXEMPLO 74

[002089] N-[(4R)-2,2-dietil-3,4-diidro-2H-cromen-4-il]-1-(2,2-difluoro-1,3- benzodioxol-5-il)ciclopropanocarboxamida

[002090] O Exemplo 74 (2,9 mg, 11% de rendimento) foi preparado de acordo com o procedimento similar àquele conforme descrito no Exemplo 72, substituindo ácido (4R)-2,2-dietilcroman-4-amina (2S,3S)-2,3-diidroxibutanodioico (WO2010045402A1) por 3-(3,4-dimetoxi-benzil)-6-metoxi-croman-4-ilamina. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6 :D2O = 9:1 (v/v)) δ 7,40 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,23 (dd, J = 8,3, 1,8 Hz, 1H), 7,16 - 7,05 (m, 1H), 7,05 - 6,94 (m, 1H), 6,89 - 6,77 (m, 1H), 6,75 - 6,66 (m, 1H), 5,16 - 5,03 (m, 1H), 1,87 - 1,73 (m, 2H), 1,64 - 1,32 (m, 6H), 1,16 - 1,07 (m, 1H), 1,07 - 0,99 (m, 1H), 0,90 - 0,76 (m, 7H); MS (APCI+) m/z 430,2 (M+H)+.

EXEMPLO 75

[002091] N-[(4R)-2,2-bis(fluorometil)-3,4-diidro-2H-cromen-4-il]-1-(2,2- difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)ciclopropanocarboxamida

[002092] O Exemplo 75 (10,1 mg, 42% de rendimento) foi preparado de acordo com o procedimento similar àquele conforme descrito no Exemplo 72, substituindo ácido (4R)-2,2-bis(fluorometil)croman-4-amina (2S,3S)-2,3- diidroxibutanodioico (WO2010045402A1) por 3-(3,4-dimetoxi-benzil)-6-metoxi- croman-4-ilamina. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6:D2O = 9:1 (v/v)) δ 7,41 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,24 (dd, J = 8,3, 1,8 Hz, 1H), 7,20 - 7,10 (m, 1H), 7,08 - 6,98 (m, 1H), 6,93 (td, J = 7,5, 1,2 Hz, 1H), 6,81 (dd, J = 8,2, 1,1 Hz, 1H), 5,21 - 5,08 (m, 1H), 4,69 - 4,39 (m, 4H), 2,14 - 1,92 (m, 2H), 1,55 - 1,47 (m, 1H), 1,44 - 1,36 (m, 1H), 1,15 - 1,00 (m, 2H); MS (APCI+) m/z 438,2 (M+H)+.

EXEMPLO 76

[002093] N-[(4R)-7-cloro-2,2-dimetil-3,4-diidro-2H-cromen-4-il]-1-(2,2- difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)ciclopropanocarboxamida

[002094] O Exemplo 76 (3,3 mg, 12% de rendimento) foi preparado de acordo com o procedimento similar àquele conforme descrito no Exemplo 72, substituindo ácido (4R)-7-cloro-2,2-dimetil-croman-4-amina (2S,3S)-2,3- diidroxibutanodioico (WO2010045402A1) por 3-(3,4-dimetoxi-benzil)-6-metoxi- croman-4-ilamina. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6:D2O = 9:1 (v/v)) δ 7,39 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,22 (dd, J = 8,3, 1,8 Hz, 1H), 7,08 - 6,97 (m, 1H), 6,90 (dd, J = 8,4, 2,2 Hz, 1H), 6,75 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 5,07 (t, J = 9,1 Hz, 1H), 1,83 (d, J = 9,1 Hz, 2H), 1,56 - 1,46 (m, 1H), 1,42 - 1,35 (m, 1H), 1,33 (s, 3H), 1,21 (s, 3H), 1,13 - 1,02 (m, 2H); MS (APCI+) m/z 436,1 (M+H)+.

EXEMPLO 77

[002095] 1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)-N-[(4R)-8-fluoro-2,2- bis(fluorometil)-3,4-diidro-2H-cromen-4-il]ciclopropanocarboxamida

[002096] O Exemplo 77 (1,4 mg, 5% de rendimento) foi preparado de acordo com o procedimento similar àquele conforme descrito no Exemplo 72, substituindo ácido (4R)-8-fluoro-2,2-bis(fluorometil)croman-4-amina (2S,3S)-2,3- diidroxibutanodioico (WO2010045402A1) por 3-(3,4-dimetoxi-benzil)-6-metoxi- croman-4-ilamina. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6:D2O = 9:1 (v/v)) δ 7,41 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,27 - 7,19 (m, 1H), 7,17 - 7,04 (m, 1H), 6,98 - 6,80 (m, 2H), 5,23 - 5,12 (m, 1H), 4,74 - 4,43 (m, 4H), 2,19 - 1,96 (m, 2H), 1,56 - 1,46 (m, 1H), 1,46 - 1,35 (m, 1H), 1,21 - 1,03 (m, 2H); MS (APCI+) m/z 456,1 (M+H)+.

EXEMPLO 78

[002097] 1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)-N-[(4R)-3,4- diidrospiro[cromeno-2,1'-ciclopentan]-4-il]ciclopropanocarboxamida

[002098] O Exemplo 78 (2,9 mg, 10% de rendimento) foi preparado de acordo com o procedimento similar àquele conforme descrito no Exemplo 72, substituindo ácido (4R)-espiro[cromano-2,1'-ciclopentano]-4-amina (2S,3S)-2,3- diidroxibutanodioico (WO2010045402A1) por 3-(3,4-dimetoxi-benzil)-6-metoxi- croman-4-ilamina. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6:D2O = 9:1 (v/v)) δ 7,39 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,28 - 7,17 (m, 2H), 7,15 - 7,05 (m, 1H), 7,05 - 6,95 (m, 1H), 6,90 - 6,78 (m, 1H), 6,66 (dd, J = 8,1, 1,2 Hz, 1H), 5,11 (dd, J = 11,6, 6,2 Hz, 1H), 2,06 (t, J = 12,2 Hz, 1H), 1,86 - 1,46 (m, 10H), 1,44 - 1,35 (m, 1H), 1,13 - 1,02 (m, 2H); MS (APCI+) m/z 428,2 (M+H)+.

EXEMPLO 79

[002099] 1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)-N-[(4R)-7-fluoro-2,2- bis(fluorometil)-3,4-diidro-2H-cromen-4-il]ciclopropanocarboxamida

[002100] O Exemplo 79 (4,2 mg, 15% de rendimento) foi preparado de acordo com o procedimento similar àquele conforme descrito no Exemplo 72, substituindo cloridrato de (4R)-7-fluoro-2,2-bis(fluorometil)croman-4-amina (WO2010045402A1) por 3-(3,4-dimetoxi-benzil)-6-metoxi-croman-4-ilamina. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6 :D2O = 9:1 (v/v)) δ 7,41 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,24 (dd, J = 8,4, 1,7 Hz, 1H), 7,12 - 6,99 (m, 1H), 6,78 (td, J = 8,5, 2,6 Hz, 1H), 6,68 (dd, J = 10,3, 2,6 Hz, 1H), 5,11 (dd, J = 11,3, 6,4 Hz, 1H), 4,71 - 4,40 (m, 4H), 2,14 - 1,92 (m, 2H), 1,55 - 1,46 (m, 1H), 1,44 - 1,37 (m, 1H), 1,15 - 1,03 (m, 2H); MS (APCI+) m/z 456,1 (M+H)+.

EXEMPLO 80

[002101] 1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)-N-[(2S,4R)-2-(fluorometil)- 2-metil-7-(trifluorometil)-3,4-diidro-2H-cromen-4-il]ciclopropanocarboxamida

[002102] O Exemplo 80 (7,64 mg, 25% de rendimento) foi preparado de acordo com o procedimento similar àquele conforme descrito no Exemplo 72, substituindo cloridrato de (2S,4R)-2-(fluorometil)-2-metil-7-(trifluorometil)croman-4- amina (WO2010045402A1) por 3-(3,4-dimetoxi-benzil)-6-metoxi-croman-4-ilamina. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6 :D2O = 9:1 (v/v)) δ 7,41 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,28 - 7,16 (m, 3H), 7,10 - 7,01 (m, 1H), 5,15 (dd, J = 11,8, 6,4 Hz, 1H), 4,61 - 4,46 (m, 1H), 4,46 - 4,32 (m, 1H), 2,11 (dd, J = 13,7, 6,4 Hz, 1H), 2,02 - 1,93 (m, 1H), 1,55 - 1,47 (m, 1H), 1,44 - 1,37 (m, 1H), 1,33 (d, J = 2,0 Hz, 3H), 1,15 - 1,01 (m, 2H); MS (APCI+) m/z 488,1 (M+H)+.

EXEMPLO 81

[002103] 1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)-N-[(2R,4R)-2- (difluorometil)-2-metil-3,4-diidro-2H-cromen-4-il]ciclopropanocarboxamida

[002104] O Exemplo 81 (10,7 mg, 40% de rendimento) foi preparado de acordo com o procedimento similar àquele conforme descrito no Exemplo 72, substituindo cloridrato de (2R,4R)-2-difluorometil-2-metil-croman-4-ilamina (WO2010045402A1) por 3-(3,4-dimetoxi-benzil)-6-metoxi-croman-4-ilamina. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6 :D2O = 9:1 (v/v)) δ 7,41 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,38 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,24 (dd, J = 8,3, 1,7 Hz, 1H), 7,20 - 7,10 (m, 1H), 7,10 - 6,98 (m, 1H), 6,98 - 6,87 (m, 1H), 6,78 (dd, J = 8,2, 1,1 Hz, 1H), 6,02 (t, J = 55,1 Hz, 1H), 5,26 - 5,12 (m, 1H), 2,11 - 1,96 (m, 1H), 1,82 (dd, J = 12,9, 6,0 Hz, 1H), 1,56 - 1,48 (m, 1H), 1,46 - 1,37 (m, 1H), 1,31 (s, 3H), 1,17 - 1,00 (m, 2H); MS (APCI+) m/z 438,1 (M+H)+.

EXEMPLO 82

[002105] 1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)-N-[(2S,4R)-2- (difluorometil)-2-metil-3,4-diidro-2H-cromen-4-il]ciclopropanocarboxamida

[002106] O Exemplo 82 (9,4 mg, 35% de rendimento) foi preparado de acordo com o procedimento similar àquele conforme descrito no Exemplo 72, substituindo cloridrato de (2S,4R)-2-difluorometil-2-metil-croman-4-ilamina (WO2010045402A1) por 3-(3,4-dimetoxi-benzil)-6-metoxi-croman-4-ilamina. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6 :D2O = 9:1 (v/v)) δ 7,41 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,28 - 7,19 (m, 2H), 7,19 - 7,09 (m, 1H), 7,06 - 6,96 (m, 1H), 6,96 - 6,85 (m, 1H), 6,79 (dd, J = 8,1, 1,1 Hz, 1H), 6,09 (t, J = 54,8 Hz, 1H), 5,16 (dt, J = 12,2, 6,5 Hz, 1H), 2,14 (dd, J = 14,0, 6,2 Hz, 1H), 2,07 - 1,91 (m, 1H), 1,54 - 1,46 (m, 1H), 1,44 - 1,36 (m, 1H), 1,32 (s, 3H), 1,14 - 1,00 (m, 2H); MS (APCI+) m/z 438,1 (M+H)+.

EXEMPLO 83

[002107] N-[(2S,4R)-7-cloro-2-(difluorometil)-2-metil-3,4-diidro-2H- cromen-4-il]-1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)ciclopropanocarboxamida

[002108] O Exemplo 83 (9,7 mg, 33% de rendimento) foi preparado de acordo com o procedimento similar àquele conforme descrito no Exemplo 72, substituindo cloridrato de (2S,4R)-7-cloro-2-difluorometil-2-metil-croman-4-ilamina (WO2010045402A1) por 3-(3,4-dimetoxi-benzil)-6-metoxi-croman-4-ilamina. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6 :D2O = 9:1 (v/v)) δ 7,41 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,28 - 7,19 (m, 2H), 7,03 (dd, J = 8,3, 1,0 Hz, 1H), 6,97 (dd, J = 8,3, 2,1 Hz, 1H), 6,88 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 6,12 (t, J = 54,7 Hz, 1H), 5,17 - 5,04 (m, 1H), 2,16 (dd, J = 14,1, 6,3 Hz, 1H), 2,09 - 1,91 (m, 1H), 1,56 - 1,45 (m, 1H), 1,45 - 1,36 (m, 1H), 1,33 (s, 3H), 1,15 - 1,00 (m, 2H); MS (APCI+) m/z 472,1 (M+H)+.

EXEMPLO 84

[002109] N-[(2R,4R)-7-cloro-2-(difluorometil)-2-metil-3,4-diidro-2H- cromen-4-il]-1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)ciclopropanocarboxamida

[002110] O Exemplo 84 (11,2 mg, 38% de rendimento) foi preparado de acordo com o procedimento similar àquele conforme descrito no Exemplo 72, substituindo cloridrato de (2R,4R)-7-cloro-2-difluorometil-2-metil-croman-4-ilamina (WO2010045402A1) por 3-(3,4-dimetoxi-benzil)-6-metoxi-croman-4-ilamina. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6 :D2O = 9:1 (v/v)) δ 7,41 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,38 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,24 (dd, J = 8,3, 1,7 Hz, 1H), 7,12 - 7,02 (m, 1H), 6,99 (dd, J = 8,3, 2,1 Hz, 1H), 6,87 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 6,04 (t, J = 55,0 Hz, 1H), 5,15 (dt, J = 12,4, 6,4 Hz, 1H), 2,11 - 1,96 (m, 1H), 1,83 (dd, J = 13,0, 6,1 Hz, 1H), 1,57 - 1,46 (m, 1H), 1,45 - 1,37 (m, 1H), 1,31 (s, 3H), 1,17 - 1,00 (m, 2H); MS (APCI+) m/z 472,1 (M+H)+.

EXEMPLO 85

[002111] 1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)-N-[(2S,4R)-2-metil-2- (trifluorometil)-3,4-diidro-2H-cromen-4-il]ciclopropanocarboxamida

[002112] O Exemplo 85 (9,1 mg, 32% de rendimento) foi preparado de acordo com o procedimento similar àquele conforme descrito no Exemplo 72, substituindo cloridrato de (2S,4R)-2-metil-2-trifluorometil-croman-4-ilamina (WO2010045402A1) por 3-(3,4-dimetoxi-benzil)-6-metoxi-croman-4-ilamina. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6 :D2O = 9:1 (v/v)) δ 7,43 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,26 (dd, J = 8,3, 1,7 Hz, 1H), 7,22 - 7,12 (m, 1H), 7,09 - 7,00 (m, 1H), 7,00 - 6,90 (m, 1H), 6,84 (dd, J = 8,2, 1,1 Hz, 1H), 5,13 (dd, J = 12,0, 6,2 Hz, 1H), 2,28 (dd, J = 14,6, 6,1 Hz, 1H), 2,21 - 2,05 (m, 1H), 1,60 - 1,45 (m, 4H), 1,45 - 1,33 (m, 1H), 1,21 - 1,01 (m, 2H); MS (APCI+) m/z 456,1 (M+H)+.

EXEMPLO 86

[002113] 1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)-N-[(4R)-7-fluoro-2,2-dimetil- 3,4-diidro-2H-cromen-4-il]ciclopropanocarboxamida

[002114] O Exemplo 86 (4,1 mg, 15% de rendimento) foi preparado de acordo com o procedimento similar àquele conforme descrito no Exemplo 72, substituindo (R)-7-fluoro-2,2-dimetilcroman-4-amina (2S,3S)-2,3-diidroxissuccinato (WO2010045402A1) por 3-(3,4-dimetoxi-benzil)-6-metoxi-croman-4-ilamina. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6 :D2O = 9:1 (v/v)) δ 7,39 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,22 (dd, J = 8,3, 1,7 Hz, 1H), 7,09 - 6,97 (m, 1H), 6,69 (td, J = 8,6, 2,7 Hz, 1H), 6,52 (dd, J = 10,6, 2,6 Hz, 1H), 5,07 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 1,83 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 1,56 - 1,45 (m, 1H), 1,44 - 1,35 (m, 1H), 1,33 (s, 3H), 1,21 (s, 3H), 1,19 - 0,99 (m, 2H); MS (APCI+) m/z 420,1 (M+H)+.

EXEMPLO 87

[002115] N-[(4R)-7-cloro-2,2-bis(fluorometil)-3,4-diidro-2H-cromen-4-il]-1- (2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)ciclopropanocarboxamida

[002116] O Exemplo 87 (2,7 mg, 9% de rendimento) foi preparado de acordo com o procedimento similar àquele conforme descrito no Exemplo 72, substituindo ácido (R)-7-cloro-2,2-bis-fluorometil-croman-4-ilamina (2S,3S)-2,3- diidroxi-succínico (WO2010045402A1) por 3-(3,4-dimetoxi-benzil)-6-metoxi-croman- 4-ilamina. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6:D2O = 9:1 (v/v)) δ 7,41 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,24 (dd, J = 8,4, 1,7 Hz, 1H), 7,05 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,98 (dd, J = 8,4, 2,1 Hz, 1H), 6,90 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 5,11 (dd, J = 11,2, 6,4 Hz, 1H), 4,71 - 4,40 (m, 4H), 2,15 - 1,93 (m, 2H), 1,56 - 1,45 (m, 1H), 1,45 - 1,34 (m, 1H), 1,15 - 1,02 (m, 2H); MS (APCI+) m/z 472,1 (M+H)+.

EXEMPLO 88

[002117] 1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)-N-[(4S)-6-fluoro-2,2-dimetil- 3,4-diidro-2H-cromen-4-il]ciclopropanocarboxamida

[002118] O Exemplo 88 (1,8 mg, 7% de rendimento) foi preparado de acordo com o procedimento similar àquele conforme descrito no Exemplo 72, substituindo (S)-6-fluoro-2,2-dimetil-croman-4-ilamina com ácido (2R,3R)-2,3-diidroxi- succínico (WO2010045402A1) por 3-(3,4-dimetoxi-benzil)-6-metoxi-croman-4- ilamina. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6 :D2O = 9:1 (v/v)) δ 7,41 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,23 (dd, J = 8,3, 1,7 Hz, 1H), 6,94 (td, J = 8,6, 3,3 Hz, 1H), 6,78 - 6,66 (m, 2H), 5,14 - 5,01 (m, 1H), 1,87 - 1,73 (m, 2H), 1,56 - 1,44 (m, 1H), 1,43 - 1,36 (m, 1H), 1,32 (s, 3H), 1,20 (s, 3H), 1,14 - 1,03 (m, 2H); MS (APCI+) m/z 420,1 (M+H)+.

EXEMPLO 89

[002119] 1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)-N-[(4S)-6-fluoro-3,4- diidrospiro[cromeno-2,1'-ciclobutan]-4-il]ciclopropanocarboxamida

[002120] O Exemplo 89 (2,0 mg, 8% de rendimento) foi preparado de acordo com o procedimento similar àquele conforme descrito no Exemplo 72, substituindo (S)-6-fluorospiro[croman-2,1'-ciclobutan]-4-amina (2R,3R)-2,3- diidroxissuccinato (WO2010045402A1) por 3-(3,4-dimetoxi-benzil)-6-metoxi-croman- 4-ilamina. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6:D2O = 9:1 (v/v)) δ 7,43 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,25 (dd, J = 8,3, 1,7 Hz, 1H), 6,94 (td, J = 8,6, 3,2 Hz, 1H), 6,75 (dd, J = 9,0, 4,8 Hz, 1H), 6,71 - 6,63 (m, 1H), 5,07 (dd, J = 11,5, 5,9 Hz, 1H), 2,30 - 2,19 (m, 1H), 2,16 - 1,96 (m, 4H), 1,94 - 1,62 (m, 3H), 1,56 - 1,45 (m, 1H), 1,44 - 1,37 (m, 1H), 1,15 - 1,05 (m, 2H); MS (APCI+) m/z 432,1 (M+H)+.

EXEMPLO 90

[002121] N-[(4R)-8-cloro-7-fluoro-2,2-dimetil-3,4-diidro-2H-cromen-4-il]-1- (2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)ciclopropanocarboxamida

[002122] O Exemplo 90 (5,3 mg, 19% de rendimento) foi preparado de acordo com o procedimento similar àquele conforme descrito no Exemplo 72, substituindo (R)-8-cloro-7-fluoro-2,2-dimetil-croman-4-ilamina (WO2010045402A1) por 3-(3,4-dimetoxi-benzil)-6-metoxi-croman-4-ilamina. RMN de 1H (400 MHz, DMSO- d6 :D2O = 9:1 (v/v)) δ 7,39 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,22 (dd, J = 8,3, 1,8 Hz, 1H), 7,08 - 6,96 (m, 1H), 6,90 (t, J = 8,8 Hz, 1H), 5,10 (t, J = 9,1 Hz, 1H), 1,93 - 1,80 (m, 2H), 1,56 - 1,44 (m, 1H), 1,44 - 1,35 (m, 4H), 1,24 (s, 3H), 1,20 - 1,00 (m, 2H); MS (APCI+) m/z 454,1 (M+H)+.

EXEMPLO 91

[002123] 1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)-N-[3-(3,4-dimetoxibenzil)-7- metoxi-3,4-diidro-2H-cromen-4-il]ciclopropanocarboxamida

[002124] Uma solução de estoque de ácido 1-(2,2- difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarboxílico e N,N-diisopropiletilamina (0,218 M e 0,654 M em dimetilacetamida, respectivamente, 284 μl, 0,061 mmol de ácido 1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarboxílico (1,0 equivalente) e 0,18 mmol N,N-diisopropiletilamina (3,0 equivalentes)), hexafluorofosfato de 2-(3H- [1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-3-il)-1,1,3,3-tetrametilisourônio (V) (0,26 M em dimetilacetamida, 284 μl, 0,074 mmol, 1,2 equivalentes), e 3-(3,4-dimetoxi-benzil)-7- metoxi-croman-4-ilamina (Von P. Pfeiffer et al., Justus Liebigs Annalen der Chemie (1949), 564, 208 a 219) (0,40 M em dimetilacetamida, 232 μl, 0,093 mmol, 1,5 equivalentes) foram misturados em um frasco de 4 ml à temperatura ambiente. A reação foi considerada completa por LC e a mistura de reação foi carregada diretamente em uma alça de injeção e purificada com o uso do método de LC preparativa TFA1 para fornecer o composto do título (9,9 mg, 29% de rendimento). RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6 :D2O = 9:1 (v/v)) δ 7,38 - 7,24 (m, 3H), 7,19 (dd, J = 8,3, 1,7 Hz, 1H), 6,90 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 6,86 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,73 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 6,65 (dd, J = 8,1, 2,0 Hz, 1H), 6,48 (dd, J = 8,6, 2,6 Hz, 1H), 6,27 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 4,80 (t, J = 8,5 Hz, 1H), 4,00 (dd, J = 11,3, 2,7 Hz, 1H), 3,74 (s, 5H), 3,67 (s, 3H), 2,68 - 2,56 (m, 1H), 2,35 - 2,19 (m, 2H), 1,48 - 1,36 (m, 2H), 1,14 - 1,07 (m, 1H), 1,03 - 0,97 (m, 1H); MS (APCI+) m/z 554,0 (M+H)+.

EXEMPLO 92

[002125] terc-butil 4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5- il)ciclopropil]carbonil}amino)-7-fluoro-3,4-diidro-1'H-espiro[cromeno-2,4'-piperidina]- 1'-carboxilato EXEMPLO 92A

[002126] terc-butil 7-fluoro-4-hidroxiespiro[croman-2,4'-piperidina]-1'- carboxilato

[002127] Uma solução de terc-butil 7-fluoro-4-oxospiro[croman-2,4'- piperidina]-1'-carboxilato (CAS6 936648-33-8, MFCD12912048) (500 mg, 1,491 mmol) em metanol (7 ml) foi resfriada a 0 °C, tratada com NaBH4 (113 mg, 2,98 mmol) e agitada à temperatura ambiente por 10 minutos. A mistura foi concentrada a cerca de 2 ml de volume e arrefecida bruscamente com ácido acético a 10% em água (10 ml). A mistura foi extraída com acetato de etila (2 vezes). As camadas de acetato de etila combinadas foram lavadas com solução de NaHCO3 saturada, lavada com salmoura, seca (MgSO4), filtrada, concentrada e cromatografada em gel de sílica eluído com um gradiente de 20% a 100% de acetato de etila em heptanos para fornecer o composto do título (0,5 g, 1,482 mmol, 99% de rendimento). RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7,38 (dd, J = 8,6, 6,7 Hz, 1H), 6,65 (td, J = 8,4, 2,5 Hz, 1H), 6,55 (dd, J = 10,2, 2,5 Hz, 1H), 4,82 (t, J = 6,7 Hz, 1H), 3,83 (bs, 2H), 3,19 (dt, J = 29,3, 13,2 Hz, 2H), 2,29 (s, 1H), 2,11 (dd, J = 13,7, 6,0 Hz, 1H), 1,97 - 1,91 (m, 1H), 1,88 (dd, J = 13,8, 7,9 Hz, 1H), 1,77 (dq, J = 13,7, 3,1 Hz, 1H), 1,65 (ddd, J = 13,5, 11,8, 4,6 Hz, 1H), 1,56 (ddd, J = 13,7, 11,9, 4,8 Hz, 1H), 1,46 (s, 9H). EXEMPLO 92B

[002128] terc-butil 4-azido-7-fluorospiro[croman-2,4'-piperidina]-1'- carboxilato\

[002129] Uma solução do produto do Exemplo 92A (0,5 g, 1,482 mmol) em tetra-hidrofurano (8 ml) foi resfriada a 0 °C e tratada com 1,8- diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno (0,447 ml, 2,96 mmol) seguida de difenilfosforil azida (0,544 ml, 2,52 mmol). A mistura foi agitada a 0 °C por 2 horas e, então, à temperatura ambiente por 2 dias. A mistura foi particionada entre éter metil terc-butílico (30 ml) e 1 M de NaOH (10 ml). As camadas foram separadas e a camada orgânica foi lavada com 1 M de NaOH (10 ml), lavada com ácido cítrico aquoso a 1% (2 x 20 ml), lavada com salmoura, seca (MgSO4), filtrada, concentrada e cromatografada em gel de sílica eluído com um gradiente de 10% a 33% de acetato de etila em heptanos para fornecer o composto do título. RMN de 1H (400 MHz, CDCI3) δ ppm 7,39 - 7,18 (m, 2H), 6,69 (td, J = 8,4, 2,6 Hz, 1H), 6,60 (dd, J = 10,1, 2,6 Hz, 1H), 4,59 (t, J = 6,8 Hz, 1H), 3,89 (s, 3H), 3,19 (dt, J = 22,9, 12,3 Hz, 2H), 2,13 (dd, J = 13,9, 6,0 Hz, 1H), 2,00 (dd, J = 13,9, 7,6 Hz, 1H), 1,93 (dt, J = 14,1, 2,9 Hz, 1H), 1,77 (dq, J = 13,9, 3,0 Hz, 1H), 1,72 - 1,52 (m, 2H), 1,47 (s, 9H). EXEMPLO 92C

[002130] terc-butil 4-amino-7-fluorospiro[croman-2,4'-piperidina]-1'- carboxilato

[002131] Uma solução do produto do Exemplo 92B (0,23 g, 0,635 mmol) foi dissolvida em tetra-hidrofurano (5 ml), tratada com água (0,5 ml), tratada com trifenilfosfina (0,333 g, 1,269 mmol) e aquecida a 65 °C por 1 hora. A mistura foi resfriada e concentrada. O resíduo foi dissolvido em éter metil terc-butílico (20 ml), lavado com salmoura, seco (MgSO4), filtrado, concentrado e cromatografado em gel de sílica eluído com um gradiente de 0% a 100% de [3:1 acetato de etila:etanol] em acetato de etila, então, eluído com 75:25:2 de acetato de etila:etanol:solução de NH4OH saturada para fornecer o composto do título (0,15 g, 0,446 mmol, 70,3% de rendimento). RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7,41 (dd, J = 8,6, 6,7 Hz, 1H), 6,64 (td, J = 8,4, 2,6 Hz, 1H), 6,54 (dd, J = 10,2, 2,6 Hz, 1H), 4,01 (dd, J = 10,9, 6,2 Hz, 1H), 3,94 - 3,77 (m, 2H), 3,31 (t, J = 12,4 Hz, 1H), 3,07 (t, J = 12,3 Hz, 1H), 2,07 (dd, J = 13,4, 6,2 Hz, 1H), 1,85 - 1,61 (m, 6H), 1,54 - 1,41 (m, 10H). EXEMPLO 92D

[002132] terc-butil 4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5- il)ciclopropil]carbonil}amino)-7-fluoro-3,4-diidro-1'H-espiro[cromeno-2,4'-piperidina]- 1'-carboxilato

[002133] Uma mistura do produto do Exemplo 92C (0,15 g, 0,446 mmol), hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametilurônio (0,186 g, 0,490 mmol) e ácido 1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)ciclopropanocarboxílico (0,108 g, 0,446 mmol) em tetra-hidrofurano (2 ml) foi tratada com trietilamina (0,124 ml, 0,892 mmol) e agitada à temperatura ambiente por 3 horas. A mistura foi diluída com acetato de etila (30 ml), lavada com ácido cítrico aquoso a 5% (20 ml), lavada com solução de NaHCO3 saturada (10 ml), lavada com salmoura, seca (MgSO4), filtrada, concentrada e cromatografada em gel de sílica eluída com um gradiente de 50% a 100% de [9:1 CH2Cl2:acetato de etila] em heptanos, então, eluída com um gradiente de 0% a 100% de acetato de etila in [9:1 CH2Cl2:acetato de etila] para fornecer o composto do título (220 mg, 0,392 mmol, 88% de rendimento). RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7,15 (dd, J = 8,2, 1,8 Hz, 1H), 7,11 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,05 - 6,98 (m, 2H), 6,59 (td, J = 8,3, 2,6 Hz, 1H), 6,52 (dd, J = 10,1, 2,6 Hz, 1H), 5,33 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 5,27 - 5,15 (m, 1H), 3,84 (s, 2H), 3,26 (t, J = 12,3 Hz, 1H), 3,12 - 2,98 (m, 1H), 2,11 (dd, J = 13,4, 6,3 Hz, 1H), 1,82 (d, J = 12,6 Hz, 1H), 1,77 - 1,48 (m, 6H), 1,46 (s, 9H), 1,16 - 1,04 (m, 2H); MS (ESI) m/z 559 (M-H)-.

EXEMPLO 93

[002134] 1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)-N-(7-fluoro-3,4- diidrospiro[cromeno-2,4'-piperidin]-4-il)ciclopropanocarboxamida

[002135] Uma solução do produto do Exemplo 92D (210 mg, 0,375 mmol) em ácido trifluoroacético (2 ml) foi aquecida a 60 °C por 2 minutos, concentrada e particionada entre éter metil terc-butílico (30 ml) e 1 M de NaOH (10 ml). A camada de éter metil terc-butílico foi lavada com salmoura, seca (MgSO4), filtrada e concentrada para fornecer o composto do título. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7,14 (dd, J = 8,2, 1,7 Hz, 1H), 7,11 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,04 - 6,98 (m, 2H), 6,58 (td, J = 8,4, 2,6 Hz, 1H), 6,52 (dd, J = 10,2, 2,6 Hz, 1H), 5,33 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 5,26 - 5,18 (m, 1H), 3,14 - 3,04 (m, 1H), 2,94 - 2,79 (m, 3H), 2,14 (dd, J = 13,4, 6,3 Hz, 1H), 1,85 - 1,46 (m, 8H), 1,14 - 1,05 (m, 2H); MS (ESI) m/z 461 (M+H)+.

EXEMPLO 94

[002136] 3-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5- il)ciclopropil]carbonil}amino)-7-(2-metoxietoxi)-3,4-diidro-2H-cromen-2-il]benzoato de metila

[002137] Ao produto do Exemplo 23E (60 mg, 0,115 mmol), e 2- metoxietanol (13,08 mg, 0,172 mmol) em diclorometano (2 ml) adicionou-se trifenilfosfina (60,1 mg, 0,229 mmol), seguido pela adição em porções de di-t-butil azodicarboxilato (52,8 mg, 0,229 mmol). A mistura foi agitada à temperatura do meio ambiente por 2 horas. O solvente foi removido a vácuo e resíduo foi purificado no cartucho de gel de sílica eluída com um gradiente de 5 a 50% de acetato de etila em heptano para render o composto do título (60 mg, 0,103 mmol, 90% de rendimento). RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,07 (t, J = 1,7 Hz, 1H), 7,99 (dt, J = 7,7, 1,4 Hz, 1H), 7,61 - 7,52 (m, 1H), 7,44 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,14 - 7,05 (m, 2H), 7,00 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,95 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,55 (dd, J = 8,7, 2,5 Hz, 1H), 6,45 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 5,41 (td, J = 10,3, 9,8, 6,2 Hz, 1H), 5,31 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 5,20 (dd, J = 11,2, 1,9 Hz, 1H), 4,11 - 4,02 (m, 2H), 3,92 (s, 3H), 3,72 (dd, J = 5,6, 3,8 Hz, 2H), 3,43 (s, 3H), 2,50 (ddd, J = 13,3, 6,1, 2,0 Hz, 1H), 1,85 - 1,70 (m, 2H), 1,65 - 1,59 (m, 1H), 1,06 (q, J = 2,4 Hz, 2H); MS (ESI-) m/z 580 (M-H)-.

EXEMPLO 95

[002138] 3-[(2R,4R)-7-(benziloxi)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5- il)ciclopropil]carbonil}amino)-3,4-diidro-2H-cromen-2-il]benzoato de metila

[002139] O composto do título foi preparado com o uso das condições similares àquelas descritas no Exemplo 94 substituindo fenilmetanol por 2- metoxietanol. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,07 (t, J = 1,7 Hz, 1H), 8,00 (dt, J = 7,6, 1,4 Hz, 1H), 7,57 (dt, J = 7,7, 1,5 Hz, 1H), 7,47 - 7,28 (m, 6H), 7,14 - 7,06 (m, 2H), 6,98 (dd, J = 15,3, 8,4 Hz, 2H), 6,58 (dd, J = 8,6, 2,5 Hz, 1H), 6,52 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 5,42 (td, J = 10,3, 9,8, 6,0 Hz, 1H), 5,33 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 5,24 - 5,16 (m, 1H), 5,01 (s, 2H), 3,92 (s, 3H), 2,50 (ddd, J = 13,4, 6,1, 2,0 Hz, 1H), 1,83 - 1,71 (m, 2H), 1,66 - 1,61 (m, 1H), 1,07 (td, J = 3,6, 2,1 Hz, 2H); MS (ESI-) m/z 612 (M-H)-.

EXEMPLO 96

[002140] ácido 3-[(2R,4R)-7-(carboximetoxi)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3- benzodioxol-5-il)ciclopropil]carbonil}amino)-3,4-diidro-2H-cromen-2-il]benzoico EXEMPLO 96A

[002141] 3-((2R,4R)-4-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5- il)ciclopropanocarboxamido)-7-(2-metoxi-2-oxoetoxi)croman-2-il)benzoato de metila

[002142] O composto do título foi preparado com o uso condições similares àquelas descritas no Exemplo 94, substituindo metil 2-hidroxiacetato por 2- metoxietanol. LC/MS m/z 596 (M+H)+. EXEMPLO 96B

[002143] ácido 3-[(2R,4R)-7-(carboximetoxi)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3- benzodioxol-5-il)ciclopropil]carbonil}amino)-3,4-diidro-2H-cromen-2-il]benzoico

[002144] O Exemplo 96A (60 mg, 0,10 mmol) e hidróxido de lítio (24 mg, 1,0 mmol) em metanol (2 ml) e água (0,5 ml) foram agitados à temperatura do meio ambiente por 1 hora e LC/MS indicou que a reação estava completa. A purificação da mistura pelo método de LC preparativa TFA2 forneceu o composto do título. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,00 (s, 1H), 7,91 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,65 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,52 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,39 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,24 - 7,11 (m, 2H), 6,96 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,51 (dd, J = 8,6, 2,6 Hz, 1H), 6,35 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 5,42 - 5,25 (m, 2H), 4,61 (s, 2H), 2,16 - 1,94 (m, 2H), 1,53 - 1,32 (m, 2H), 1,05 (d, J = 3,2 Hz, 2H), MS (ESI-) m/z 566 (M-H)-.

EXEMPLO 97

[002145] ácido 3-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5- il)ciclopropil]carbonil}amino)-7-(2-metoxietoxi)-3,4-diidro-2H-cromen-2-il]benzoico

[002146] A mistura do Exemplo 94 (50 mg, 0,086 mmol) e hidróxido de lítio (12,35 mg, 0,516 mmol) em metanol (2 ml) e água (0,5 ml) foi agitada à temperatura do meio ambiente por 1 hora e LC/MS mostrou que a reação estava completa. A purificação da mistura de reação pelo método de LC preparativa AA2 forneceu o composto do título. RMN de 1H (501 MHz, CDCl3) δ 8,17 (s, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,44 (s, 1H), 7,16 - 7,04 (m, 2H), 7,00 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,94 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,53 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,44 (s, 1H), 5,46 (s, 1H), 5,39 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 5,23 (s, 1H), 4,13 - 3,97 (m, 2H), 3,71 (t, J = 4,7 Hz, 2H), 3,43 (s, 3H), 2,54 (s, 1H), 1,76 (d, J = 9,6 Hz, 2H), 1,08 (d, J = 3,3 Hz, 2H); MS (ESI-) m/z 566 (M-H)-.

EXEMPLO 98

[002147] ácido 3-[(2R,4R)-7-(benziloxi)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3- benzodioxol-5-il)ciclopropil]carbonil}amino)-3,4-diidro-2H-cromen-2-il]benzoico

[002148] A mistura do Exemplo 95 (60 mg, 0,098 mmol) e hidróxido de lítio (14,05 mg, 0,587 mmol) em metanol (2 ml) e água (0,5 ml) foi agitada à temperatura do meio ambiente por 2 horas e LC/MS mostrou a reação efetuada. A purificação da mistura de reação pelo método de LC preparativa AA2 forneceu o composto do título (43 mg, 73,3% de rendimento). RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,15 (s, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,45 - 7,30 (m, 6H), 7,09 (t, J = 9,0 Hz, 2H), 7,02 - 6,84 (m, 2H), 6,51 (d, J = 30,6 Hz, 2H), 5,41 (s, 2H), 5,16 (s, 1H), 4,97 (s, 2H), 2,52 (s, 1H), 1,75 (s, 2H), 1,26 (s, 1H), 1,07 (s, 2H); MS (ESI-) m/z 598 (M-H)-.

EXEMPLO 99

[002149] 1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)-N-{1'-[(2R)-2,3- diidroxipropil]-7-fluoro-3,4-diidrospiro[cromeno-2,4'-piperidin]-4- il}ciclopropanocarboxamida

[002150] Uma solução do produto do Exemplo 93 (9,8 mg, 0,021 mmol) em metanol (0,3 ml) foi tratada com um excesso de (S)-glicidol (20 mg), agitada à temperatura ambiente por 30 minutos e aquecida a 65 °C por 45 minutos. A mistura foi resfriada, diluída com acetato de etila (2 ml), diluída com heptanos (2 ml), e diretamente cromatografada em gel de sílica eluído com um gradiente de 0% a 100% de [3:1 acetato de etila: metanol] em acetato de etila para fornecer o composto do título (5,6 mg, 10,48 μmol, 49,2% de rendimento). RMN (de 1H 400 MHz, CDCI3) δ ppm 7,18 - 7,10 (m, 2H), 7,07 - 6,97 (m, 2H), 6,60 (td, J = 8,4, 2,5 Hz, 1H), 6,52 (dd, J = 10,2, 2,4 Hz, 1H), 5,37 - 5,29 (m, 1H), 5,21 (q, J = 8,7 Hz, 1H), 3,89 - 3,82 (m, 1H), 3,79 - 3,74 (m, 1H), 3,52 (dd, J = 11,4, 4,0 Hz, 1H), 2,90 - 2,78 (m, 1H), 2,74 - 2,53 (m, 3H), 2,46 (dt, J = 12,8, 3,4 Hz, 1H), 2,42 - 1,97 (m, 5H), 1,89 (d, J = 13,9 Hz, 1H), 1,81 - 1,65 (m, 4H), 1,55 (dd, J = 13,3, 10,5 Hz, 1H), 1,11 (dd, J = 3,1, 1,6 Hz, 2H); MS (ESI) m/z 533 (M-H)-.

EXEMPLO 100

[002151] 4'-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5- il)ciclopropil]carbonil}amino)-7'-fluoro-3',4'-diidro-1H-espiro[azetidina-3,2'-cromeno]-1- carboxilato de benzila EXEMPLO 100A

[002152] 3-(2-(4-fluoro-2-hidroxifenil)-2-oxoetil)-3-hidroxiazetidina-1- carboxilato de benzila

[002153] Uma solução de diisopropilamina (1,573 ml, 11,04 mmol) em tetra-hidrofurano (11 ml) foi resfriada a -10 °C, tratada por gotejamento com 2,5 M de n-BuLi em hexanos (4,41 ml, 11,04 mmol), agitada a -10 °C por 5 minutos, tratada por gotejamento com a solução de 4'-fluoro-2'-hidroxiacetofenona (0,81 g, 5,26 mmol) em tetra-hidrofurano (5 ml), agitada entre -10 °C e 0 °C por 1 hora, resfriada a - 60 °C, tratada por gotejamento com uma solução de benzil 3-oxoazetidina-1-carboxilato (1,402 g, 6,83 mmol) em tetra-hidrofurano (5 ml) durante 15 minutos, agitada entre - 60 °C e - 50 °C por 10 minutos, tratada com uma solução aquosa de KH2PO4 a 10% (50 ml) e deixada aquecer à temperatura ambiente. A mistura foi extraída com acetato de etila (duas vezes). As camadas de acetato de etila combinadas foram lavadas com salmoura, secas (MgSO4), filtradas, concentradas e cromatografadas em gel de sílica eluído com um gradiente de 20% a 100% de acetato de etila em heptanos para fornecer o composto do título (1,35 g, 3,76 mmol, 71,5% de rendimento). RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ ppm 12,08 (s, 1H), 7,72 (dd, J = 8,8, 6,3 Hz, 1H), 7,40 - 7,26 (m, 5H), 6,71 - 6,63 (m, 2H), 5,10 (s, 2H), 4,11 (d, J = 9,5 Hz, 2H), 3,95 (d, J = 9,4 Hz, 2H), 3,79 (s, 1H), 3,50 (s, 2H); MS (ESI) m/z 342 (M+H)+. EXEMPLO 100B

[002154] 7'-fluoro-4'-oxospiro[azetidina-3,2'-croman]-1-carboxilato de benzila

[002155] Uma solução do produto do Exemplo 100A (1,25 g, 3,48 mmol) em piridina (2,81 ml, 34,8 mmol) foi resfriada a 0 °C, tratada por gotejamento com anidrido trifluoroacético (0,737 ml, 5,22 mmol) durante 20 minutos, agitada a 0 °C por 30 minutos, tratada por gotejamento com mais anidrido trifluoroacético (0,5 ml), agitada a 0 °C por 30 minutos, tratada com mais anidrido trifluoroacético (0,7 ml), e agitada à temperatura ambiente por 2 horas. A mistura foi diluída com etanol (10 ml), tratada com 1,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno (6 ml), agitada a 50 °C por 5 minutos, tratada com mais 1,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno (1 ml), agitada a 50 °C por 15 minutos, e agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro. A mistura foi diluída com éter metil terc-butílico (75 ml) e lavada com água (25 ml), lavada com 1 M de HCl (2 x 25 ml), lavada com 1 M de NaOH (2 x 25 ml), lavada com salmoura, seca (MgSO4), filtrada, concentrada e cromatografada em gel de sílica eluído com um gradiente de 15% a 50% de acetato de etila em heptanos para fornecer o composto do título (0,54 g, 1,582 mmol, 45,5% de rendimento). RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7,89 (dd, J = 8,8, 6,5 Hz, 1H), 7,39 - 7,28 (m, 5H), 6,79 (td, J = 8,4, 2,4 Hz, 1H), 6,74 (dd, J = 9,6, 2,3 Hz, 1H), 5,11 (s, 2H), 4,16 (d, J = 9,7 Hz, 2H), 4,04 (d, J = 9,7 Hz, 2H), 3,02 (s, 2H); MS (ESI) m/z 342 (M+H)+. EXEMPLO 100C

[002156] 7'-fluoro-4'-hidroxiespiro[azetidina-3,2'-croman]-1-carboxilato de benzila

[002157] O composto do título foi preparado com o uso do procedimento similar àquele conforme descrito no Exemplo 92A, substituindo o produto do Exemplo 100B por terc-butil 7-fluoro-4-oxospiro[croman-2,4'-piperidina]-1'-carboxilato. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7,37 - 7,27 (m, 6H), 6,69 (td, J = 8,3, 2,5 Hz, 1H), 6,62 (dd, J = 10,0, 2,6 Hz, 1H), 5,12 (s, 2H), 4,87 - 4,83 (m, 1H), 4,38 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 4,19 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 4,07 (d, J = 9,5 Hz, 2H), 2,38 (dd, J = 14,0, 4,9 Hz, 1H), 2,26 (dd, J = 14,0, 4,6 Hz, 1H), 1,77 (s, 1H); MS (ESI) m/z 344 (M+H)+. EXEMPLO 100D

[002158] 4'-azido-7'-fluorospiro[azetidina-3,2'-croman]-1-carboxilato de benzila

[002159] O composto do título foi preparado com o uso do procedimento similar àquele conforme descrito no Exemplo 92B, substituindo o produto do Exemplo 100C pelo produto do Exemplo 92A. RMN de 1H (400 MHz, CDCI3) δ ppm 7,39 - 7,29 (m, 5H), 7,21 (dd, J = 8,6, 6,3 Hz, 1H), 6,72 (td, J = 8,3, 2,6 Hz, 1H), 6,66 (dd, J = 9,9, 2,5 Hz, 1H), 5,12 (s, 2H), 4,65 (t, J = 4,8 Hz, 1H), 4,35 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 4,19 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 4,09 - 4,04 (m, 2H), 2,38 (dd, J = 14,1, 4,6 Hz, 1H), 2,28 (dd, J = 14,1, 4,9 Hz, 1H); MS (ESI) m/z 369 (M+H)+. EXEMPLO 100E

[002160] 4'-amino-7'-fluorospiro[azetidina-3,2'-croman]-1-carboxilato de benzila

[002161] O composto do título foi preparado com o uso do procedimento similar àquele conforme descrito no Exemplo 92C, substituindo o produto do Exemplo 100D pelo produto do Exemplo 92B. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7,79 (bs, 1H), 7,56 (bs, 1H), 7,41 - 7,29 (m, 6H), 6,67 (td, J = 8,4, 2,6 Hz, 1H), 6,57 (dd, J = 10,0, 2,6 Hz, 1H), 5,12 (s, 2H), 4,24 - 4,14 (m, 2H), 4,08 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 4,04 (dd, J = 8,9, 5,4 Hz, 1H), 3,99 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 2,36 (dd, J = 13,4, 5,3 Hz, 1H), 1,99 (dd, J = 13,3, 9,0 Hz, 1H). EXEMPLO 100F

[002162] 4'-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5- il)ciclopropil]carbonil}amino)-7'-fluoro-3',4'-diidro-1H-espiro[azetidina-3,2'-cromeno]-1- carboxilato de benzila

[002163] Uma mistura do produto do Exemplo 100E (86 mg, 0,251 mmol), hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametilurônio (201 mg, 0,528 mmol) e ácido 1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)ciclopropanocarboxílico (122 mg, 0,502 mmol) em tetra-hidrofurano (2 ml) foi tratada com trietilamina (140 μl, 1,005 mmol), e agitada à temperatura ambiente por 1 hora. A mistura foi diluída com acetato de etila (30 ml), lavada com ácido cítrico aquoso a 10% (10 ml), lavada com solução de NaHCO3 saturada (10 ml), lavada com salmoura, seca (MgSO4), filtrada, concentrada e cromatografada em gel de sílica eluído com um gradiente de 50% a 100% de [9:1 CH2Cl2:acetato de etila] em heptanos para fornecer o composto do título (90 mg, 0,159 mmol, 63,2% de rendimento). RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7,40 - 7,29 (m, 5H), 7,16 - 7,07 (m, 2H), 6,97 (dd, J = 8,6, 6,2 Hz, 2H), 6,63 (td, J = 8,4, 2,6 Hz, 1H), 6,55 (dd, J = 9,8, 2,6 Hz, 1H), 5,33 - 5,27 (m, 1H), 5,20 - 5,09 (m, 3H), 4,09 - 3,95 (m, 4H), 2,41 (dd, J = 13,5, 5,7 Hz, 1H), 1,97 (dd, J = 13,5, 9,1 Hz, 1H), 1,76 - 1,65 (m, 2H), 1,15 - 1,06 (m, 2H); MS (ESI) m/z 565 (M-H)-.

EXEMPLO 101

[002164] 1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)-N-[7-fluoro-1'-(metilsulfonil)- 3,4-diidrospiro[cromeno-2,4'-piperidin]-4-il]ciclopropanocarboxamida

[002165] Uma solução do produto do Exemplo 93 (11,1 mg, 0,024 mmol) em CH2Cl2 (0,3 ml) foi tratada com trietilamina (0,03 ml), e cloreto de metanossulfonila (2 gotas). A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 15 minutos e particionada entre acetato de etila (30 ml) e 1 M de HCl (10 ml). As camadas foram separadas. A camada de acetato de etila foi lavada com solução de NaHCO3 saturada (10 ml), lavada com salmoura, seca (MgSO4), filtrada, concentrada e cromatografada em gel de sílica eluído com um gradiente de 25% a 100% de acetato de etila em heptanos para fornecer o composto do título (11,6 mg, 0,022 mmol, 89% de rendimento). RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7,15 (dd, J = 8,2, 1,7 Hz, 1H), 7,11 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,06 - 7,00 (m, 2H), 6,62 (td, J = 8,4, 2,6 Hz, 1H), 6,53 (dd, J = 10,0, 2,6 Hz, 1H), 5,32 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 5,27 - 5,18 (m, 1H), 3,67 - 3,55 (m, 2H), 3,16 (dt, J = 11,8, 7,4 Hz, 1H), 2,92 (td, J = 12,0, 2,9 Hz, 1H), 2,81 (s, 3H), 2,12 (dd, J = 13,4, 6,3 Hz, 1H), 1,98 (d, J = 14,0 Hz, 1H), 1,84 - 1,79 (m, 2H), 1,77 - 1,65 (m, 3H), 1,15 - 1,07 (m, 2H); MS (ESI) m/z 537 (M-H)-.

EXEMPLO 102

[002166] N-(1'-acetil-7-fluoro-3,4-diidrospiro[cromeno-2,4'-piperidin]-4-il)- 1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)ciclopropanocarboxamida

[002167] Uma solução do produto do Exemplo 93 (11,1 mg, 0,024 mmol) em piridina (0,3 ml) foi tratada com anidrido acético (2 gotas) e agitada à temperatura ambiente por 30 minutos. A mistura foi particionada entre éter metil terc-butílico (30 ml) e 1 M de HCl (15 ml). As camadas foram separadas e a camada de éter metil terc- butílico foi lavada com 1 M de NaOH (10 ml), lavada com salmoura, seca (MgSO4), filtrada, concentrada e cromatografada em gel de sílica eluído com um gradiente de 25% a 100% de [3:1 acetato de etila:etanol] em acetato de etila para fornecer o composto do título (10 mg, 0,020 mmol, 83% de rendimento). RMN de 1H (500 MHz, CDCl3) δ ppm 7,15 (dt, J = 8,1, 1,8 Hz, 1H), 7,11 (s, 1H), 7,02 (dd, J = 16,6, 7,1 Hz, 2H), 6,61 (td, J = 8,4, 2,6 Hz, 1H), 6,53 (ddd, J = 10,1, 5,2, 2,6 Hz, 1H), 5,33 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 5,25 - 5,18 (m, 1H), 4,36 (dd, J = 18,9, 14,3 Hz, 1H), 3,65 - 3,51 (m, 1,5H), 3,35 (ddd, J = 13,9, 12,1, 3,0 Hz, 0,5H), 3,17 - 3,09 (m, 0,5H), 2,89 (td, J = 12,8, 3,1 Hz, 0,5H), 2,14 - 2,06 (m, 4H), 1,89 (ddd, J = 19,2, 14,1, 3,0 Hz, 1H), 1,79 - 1,47 (m, 6H), 1,14 - 1,06 (m, 2H); MS (ESI) m/z 501 (M-H)-.

EXEMPLO 103

[002168] 1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)-N-(7'-fluoro-3',4'- diidrospiro[azetidina-3,2'-cromen]-4'-il)ciclopropanocarboxamida

[002169] Uma mistura do produto do Exemplo 100F (81 mg, 0,143 mmol), 10% de Pd em carbono (15 mg) e álcool isopropílico (1 ml) foi agitada sob uma atmosfera de H2 com o uso de um balão por 1 hora à temperatura ambiente, aquecida a 60 °C por 5 minutos e novamente agitada à temperatura ambiente por 15 minutos. A mistura foi filtrada e o filtrado foi concentrado para fornecer o composto do título (63,2 mg, 0,146 mmol, 102% de rendimento). RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7,15 (dd, J = 8,2, 1,7 Hz, 1H), 7,12 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,02 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,97 (dd, J = 8,5, 6,4 Hz, 1H), 6,60 (td, J = 8,4, 2,6 Hz, 1H), 6,54 (dd, J = 9,9, 2,5 Hz, 1H), 5,32 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 5,21 - 5,13 (m, 1H), 3,85 - 3,72 (m, 2H), 3,65 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 3,57 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 2,52 (dd, J = 13,4, 5,7 Hz, 1H), 1,90 (dd, J = 13,4, 9,4 Hz, 1H), 1,75 - 1,65 (m, 2H), 1,15 - 1,06 (m, 2H); MS (ESI) m/z 433 (M+H)+.

EXEMPLO 104

[002170] 1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)-N-[7'-fluoro-1-(metilsulfonil)- 3',4'-diidrospiro[azetidina-3,2'-cromen]-4'-il]ciclopropanocarboxamida

[002171] O composto do título foi preparado com o uso procedimento similar àquele descrito no Exemplo 101, substituindo o produto do Exemplo 103 pelo produto do Exemplo 93. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7,16 (dd, J = 8,2, 1,7 Hz, 1H), 7,12 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,04 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,99 (dd, J = 8,6, 6,3 Hz, 1H), 6,65 (td, J = 8,3, 2,5 Hz, 1H), 6,56 (dd, J = 9,7, 2,5 Hz, 1H), 5,31 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 5,21 - 5,13 (m, 1H), 4,02 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 3,99 (s, 2H), 3,91 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 2,91 (s, 3H), 2,50 (dd, J = 13,4, 5,7 Hz, 1H), 1,97 (dd, J = 13,4, 9,5 Hz, 1H), 1,77 - 1,65 (m, 2H), 1,13 (s, 2H); MS (ESI) m/z 511 (M+H)+.

EXEMPLO 105

[002172] N-(1-acetil-7'-fluoro-3',4'-diidrospiro[azetidina-3,2'-cromen]-4'-il)- 1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)ciclopropanocarboxamida

[002173] O composto do título foi preparado com o uso procedimento similar àquele descrito no Exemplo 102, substituindo o produto do Exemplo 103 pelo produto do Exemplo 93, forneceu-se o composto do título. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7,18 - 7,11 (m, 2H), 7,01 (ddd, J = 25,6, 8,4, 6,2 Hz, 2H), 6,65 (td, J = 8,4, 2,4 Hz, 1H), 6,56 (dt, J = 9,7, 2,9 Hz, 1H), 5,38 - 5,28 (m, 1H), 5,23 - 5,14 (m, 1H), 4,16 - 3,98 (m, 4H), 2,47 - 2,40 (m, 1H), 2,01 - 1,93 (m, 1H), 1,89 (s, 3H), 1,77 - 1,64 (m, 2H), 1,17 - 1,07 (m, 2H); MS (ESI) m/z 475 (M+H)+.

EXEMPLO 106

[002174] ácido 3-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5- il)ciclopropil]carbonil}amino)-7-(2-fluoroetoxi)-3,4-diidro-2H-cromen-2-il]benzoico EXEMPLO 106A

[002175] 3-((2R,4R)-4-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5- il)ciclopropanocarboxamido)-7-(2-fluoroetoxi)croman-2-il)benzoato de metila

[002176] Ao Exemplo 23E (65 mg, 0,124 mmol) e 2-fluoroetanol (11,93 mg, 0,186 mmol) em CH2Cl2 (2 ml) adicionou-se trifenilfosfina (65,1 mg, 0,248 mmol), seguido da adição de azodicarboxilato de di-terc-butila (57,2 mg, 0,248 mmol) em porção. A mistura foi agitada à temperatura do meio ambiente por 2 horas e LC/MS indicou que a reação estava completa. O solvente foi removido e o resíduo purificado por cromatografia em um cartucho de gel de sílica de 12 g, eluído com acetato de etila em heptano em gradiente de 5 a 40% para fornecer o composto do título (63 mg, 90%). LC/MS m/z 570 (M+H)+. EXEMPLO 106B

[002177] ácido 3-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5- il)ciclopropil]carbonil}amino)-7-(2-fluoroetoxi)-3,4-diidro-2H-cromen-2-il]benzoico

[002178] O Exemplo 106A (60 mg, 0,105 mmol) e 2 M de hidróxido de lítio aquoso (0,5 ml) em metanol (2 ml) foram agitados à temperatura do meio ambiente de um dia para o outro. O solvente foi removido e a água (1 ml) adicionada à mistura. A mistura foi ajustada com 2 M de HCl a pH 1~2. O sólido branco precipitado foi coletado por filtração e seco para render o composto do título (43 mg, 74% de rendimento). RMN de 1H (501 MHz, CDCl3) δ 8,19 (s, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,64 (s, 1H), 7,50 (s, 1H), 7,16 - 7,04 (m, 2H), 7,00 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,94 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,53 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,45 (s, 1H), 5,50 (s, 1H), 5,39 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 5,28 (s, 1H), 4,78 (d, 1H), 4,66 (d, 1H), 4,18 (s, 1H), 4,12 (s, 1H), 2,6-2,55 (m, 2H), 1,76 (m, 2H), 1,08 (m, 2H); MS (ESI-) m/z 554 (M-H)-.

EXEMPLO 107

[002179] 1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)-N-[1'-(3-hidroxi-2,2- dimetilpropanoil)-7-metoxi-3,4-diidrospiro[cromeno-2,4'-piperidin]-4- il]ciclopropanocarboxamida EXEMPLO 107A

[002180] 1'-(3-hidroxi-2,2-dimetilpropanoil)-7-metoxiespiro[croman-2,4'- piperidin]-4-ona

[002181] Ao ácido 3-hidroxi-2,2-dimetilpropanoico (112 mg, 0,952 mmol) em DMF (4 ml) adicionou-se HATU (1-[bis(dimetilamino)metileno]-1H-1,2,3- triazolo[4,5-b]piridínio 3-óxido hexafluorofosfato) (543 mg, 1,427 mmol). A mistura foi agitada por 5 minutos à temperatura ambiente, seguida da adição sequencial de 7- metoxiespiro[croman-2,4'-piperidin]-4-ona, ácido clorídrico (CAS 1031416-37-1, MFCD11973587) (270 mg, 0,952 mmol) e N-etil-N-isopropilpropan-2-amina (0,663 ml, 3,81 mmol). A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 2 horas. Uma purificação por cromatografia em gel de sílica, eluido com 5 a 50% de acetato de etila em heptano forneceu o composto do título (305 mg, 92% de rendimento). LC/MS m/z 348 (M+H)+. EXEMPLO 107B

[002182] (E)-3-hidroxi-1-(7-metoxi-4-(metoxi-imino)espiro[croman-2,4'- piperidin]-1'-il)-2,2-dimetilpropan-1-ona

[002183] Uma mistura do Exemplo 107A, O-metil-hidroxilamina, ácido clorídrico (144 mg, 1,727 mmol) e acetato de sódio (142 mg, 1,727 mmol) em metanol (10 ml) foi agitada a 60 °C de um dia para o outro. O solvente foi removido e o resíduo foi tomado em acetato de etila e, então, lavado com água. A camadas orgânicas foram secas com MgSO4, filtradas e concentradas. A purificação pelo método de LC preparativa AA2 forneceu o composto do título (300 mg, 92% de rendimento). LC/MS m/z 377 (M+H)+. EXEMPLO 107C

[002184] 1-(4-amino-7-metoxiespiro[croman-2,4'-piperidin]-1'-il)-3-hidroxi- 2,2-dimetilpropan-1-ona

[002185] O Exemplo 107B (300 mg, 0,797 mmol) e platina a 5% (155 mg, 0,040 mmol) em ácido acético (5 ml) foram carregados com 0,21 MPa (30 psi) de hidrogênio por 24 horas. A mistura de reação foi filtrada e o solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pelo método de LC preparativa TFA2 para fornecer o sal de ácido trifluoroacético do composto do título (110 mg, 0,316 mmol, 39,6% de rendimento). LC/MS m/z 350 (M+2H)+. EXEMPLO 107D

[002186] 1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)-N-[1'-(3-hidroxi-2,2- dimetilpropanoil)-7-metoxi-3,4-diidrospiro[cromeno-2,4'-piperidin]-4- il]ciclopropanocarboxamida

[002187] Ao ácido 1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5- il)ciclopropanocarboxílico (57,6 mg, 0,238 mmol) em DMF (4 ml) adicionou-se HATU (1-[bis(dimetilamino)metileno]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridínio 3-óxido hexafluorofosfato) (123 mg, 0,324 mmol). A mistura foi agitada por 5 minutos à temperatura ambiente, seguida da adição sequencial do Exemplo 107C (100 mg, 0,216 mmol) e N-etil-N-isopropilpropan-2-amina (0,151 ml, 0,865 mmol). A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 2 horas. LC/MS mostrou que a reação estava completa. A purificação da mistura de reação por cromatografia no cartucho de gel de sílica de 24 g, eluído com 5 a 50% de acetato de etila em heptano forneceu o composto do título (35 mg, 28,3% de rendimento). RMN de 1H (500 MHz, CDCl3) δ 7,14 (dd, J = 8,2, 1,7 Hz, 1H), 7,11 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,02 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,94 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 6,49 (dd, J = 8,6, 2,6 Hz, 1H), 6,36 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 5,35 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 5,23 - 5,11 (m, 1H), 4,15 (d, J = 60,1 Hz, 2H), 3,75 (s, 3H), 3,50 (dd, J = 9,9, 5,6 Hz, 2H), 3,27 (d, J = 69,6 Hz, 2H), 2,56 (s, 1H), 2,12 (dd, J = 13,4, 6,3 Hz, 1H), 1,93 (dq, J = 14,2, 2,6 Hz, 1H), 1,81 - 1,49 (m, 6H), 1,26 (d, J = 1,9 Hz, 6H), 1,10 (td, J = 3,3, 1,8 Hz, 2H); MS (ESI+) m/z 573 (M+H)+.

EXEMPLO 108

[002188] ácido 3-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5- il)ciclopropil]carbonil}amino)-7-(trifluorometil)-3,4-diidro-2H-cromen-2-il]benzoico EXEMPLO 108A

[002189] 7-(trifluorometil)-4H-cromen-4-ona

[002190] Uma mistura de 1-(2-hidroxi-4-(trifluorometil)fenil)etanona (400 mg, 1,959 mmol) e 1,1-dimetoxi-N,N-dimetilmetanamina (0,286 ml, 2,155 mmol) foi aquecida a 120 °C por 2 horas, e resfriada. O sólido laranja precipitado foi coletado por filtração, lavado com heptano, e seco para render (E)-3-(dimetilamino)-1-(4- trifluorometil-2-hidroxifenil)prop-2-en-1-ona que foi dissolvido em diclorometano (120 ml) e tratado com HCl concentrado (15 ml). A mistura foi refluxada por 2 horas. A camada aquosa foi removida e camada orgânica foi lavada com salmoura (50 ml x 2), e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em um cartucho de gel de sílica de 80 g, eluído com 5 a 30% de acetato de etila em heptano para render o composto do título (310 mg, 73,9% de rendimento) como sólido branco. EXEMPLO 108B

[002191] (R)-metil 3-(4-oxo-7-(trifluorometil)croman-2-il)benzoato

[002192] Uma mistura de bis(2,2,2-trifluoroacetoxi)paládio (46,6 mg, 0,140 mmol), (S)-4-(terc-butil)-2-(piridin-2-il)-4,5-diidro-oxazol (34,3 mg, 0,168 mmol), hexafluorofosfato de amônio (V) (137 mg, 0,841 mmol), ácido (3- (metoxicarbonil)fenil)borônico (504 mg, 2,80 mmol) e dicloroetano (5 ml) em um frasco (20 ml) foi agitada por 5 minutos à temperatura ambiente. O Exemplo 108A (300 mg, 1,41 mmol) e água (0,256 ml, 14,19 mmol) foram adicionados à mistura. O frasco foi tampado e a mistura agitada a 60 °C de um dia para o outro. A mistura foi filtrada através de um tampão de celite e eluída com acetato de etila. As camadas orgânicas foram removidas a vácuo e o material bruto foi cromatografado com o uso de um cartucho de gel de sílica de 80 g, eluído com acetato de etila a 5 a 40% em heptano para fornecer o composto do título (230 mg, 46,9% de rendimento). EXEMPLO 108 C

[002193] (R)-metil 3-(4-(metoxi-imino)-7-(trifluorometil)croman-2- il)benzoato

[002194] Uma mistura do Exemplo 108B (230 mg, 2,53 mmol), acetato de sódio (108 mg, 1,31 mmol) e O-metil-hidroxilamina, ácido clorídrico (110 mg, 1,31 mmol) em metanol (10 ml) foi agitada a 60 °C de um dia para o outro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida e o resíduo dissolvido em acetato de etila e lavado com água, seco com MgSO4, filtrado e concentrado. O composto do título (225 mg, 90% de rendimento) foi conduzido à próxima etapa sem purificação adicional. LC/MS m/z 380 (M+H)+. EXEMPLO 108D

[002195] 3-((2R,4R)-4-amino-7-(trifluorometil)croman-2-il)benzoato de metila

[002196] A uma mistura do Exemplo 108C (270 mg, 0,712 mmol) e ácido acético (30 ml) adicionou-se 5% de platina/carbono úmido (90 mg, 0,190 mmol) em uma garrafa de pressão 50 ml e agitou-se por 32 horas a 0,21 MPa (30 psi) de hidrogênio e à temperatura do meio ambiente. A mistura de reação foi filtrada, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O óleo resultante foi purificado pelo método de LC preparativa TFA2 para fornecer o composto do título e metil 3-((2R,4R)- 4-amino-7-(trifluorometil)croman-2-il)ciclo-hexanocarboxilato. EXEMPLO 108E

[002197] 3-((2R,4R)-4-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5- il)ciclopropanocarboxamido)-7-(trifluorometil)croman-2-il)benzoato de metila

[002198] Uma mistura de ácido 1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5- il)ciclopropanocarboxílico (76 mg, 0,313 mmol) e HATU (1-[bis(dimetilamino)metileno]- 1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridínio 3-óxido hexafluorofosfato) (162 mg, 0,427 mmol) em DMF (4 ml) foi agitada por 5 minutos à temperatura do meio ambiente, seguida da adição sequencial do Exemplo 108D (150 mg, 0,48 mmol) e N-etil-N-isopropilpropan- 2-amina (0,198 ml, 1,14 mmol). A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 2 horas. LC/MS indicou que a reação estava completa. A purificação por cromatografia no cartucho de gel de sílica de 12 g, eluído com 5 a 40% de acetato de etila em heptano forneceu o composto do título (45 mg, 27,5% de rendimento). RMN de 1H (400 MHz, CDCI3) δ 8,07 (t, J = 1,9 Hz, 1H), 8,05 - 7,99 (m, 1H), 7,59 (dt, J = 7,7, 1,6 Hz, 1H), 7,47 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,21 - 7,15 (m, 3H), 7,14 - 7,08 (m, 2H), 7,03 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 5,60 - 5,48 (m, 1H), 5,40 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 5,28 (dd, J = 11,5, 2,0 Hz, 1H), 3,94 (s, 3H), 3,69 - 3,63 (m, 1H), 2,53 (ddd, J = 13,5, 6,2, 2,1 Hz, 1H), 1,89 - 1,79 (m, 2H), 1,12 (td, J = 6,6, 3,2 Hz, 2H); MS (ESI-) m/z 574 (M-H)- EXEMPLO 108F

[002199] ácido 3-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5- il)ciclopropil]carbonil}amino)-7-(trifluorometil)-3,4-diidro-2H-cromen-2-il]benzoico

[002200] Uma mistura do Exemplo 108E (40 mg, 0,07mmol) e 2 M de NaOH (0,2 ml) em metanol (1 ml) foi agitada a 35 °C por 2 horas e o solvente foi removido a vácuo. Água (0,5 ml) foi adicionada ao resíduo e o pH foi ajustado a 1~2. O sólido precipitado foi coletado por filtração, lavado com água e seco para fornecer o composto do título (33mg, 85%). RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,18 (s, 1H), 8,12 - 8,03 (m, 1H), 7,65 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,49 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,20 - 7,06 (m, 6H), 5,71 - 5,52 (m, 1H), 5,45 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 5,32 (d, J = 10,9 Hz, 1H), 2,58 (dd, J = 13,3, 6,0 Hz, 1H), 1,84 - 1,77 (m, 1H), 1,73 - 1,60 (m, 2H), 1,15 - 1,07 (m, 2H); MS (ESI-) m/z 560 (M-H)-.

EXEMPLO 109

[002201] ácido 3-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5- il)ciclopropil]carbonil}amino)-7-(trifluorometil)-3,4-diidro-2H-cromen-2-il]ciclo-hexano carboxílico EXEMPLO 109A

[002202] 3-((2R,4R)-4-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5- il)ciclopropanocarboxamido)-7-(trifluorometil)croman-2-il)ciclo-hexanocarboxilato de metila

[002203] Ao ácido 1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5- il)ciclopropanocarboxílico (52,2 mg, 0,215 mmol) em DMF (1 ml) adicionou-se HATU (1-[bis(dimetilamino)metileno]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridínio 3-óxido hexafluorofosfato) (112 mg, 0,294 mmol). A mistura foi agitada por 5 minutos à temperatura do meio ambiente, seguida da adição sequencial de metil 3-((2R,4R)-4- amino-7-(trifluorometil)croman-2-il)ciclo-hexanocarboxilato (70 mg, 0,196 mmol) e N- etil-N-isopropilpropan-2-amina (0,136 ml, 0,784 mmol). A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 2 horas. LC/MS mostrou que a reação estava completa. A purificação por cromatografia no cartucho de gel de sílica de 12g, eluído com acetato de etila a 5 a 40% em heptano forneceu o composto do título (40 mg, 0,069 mmol, 35,1% de rendimento). MS (ESI+) m/z 581,9 (M+H)+. EXEMPLO 109B

[002204] ácido 3-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5- il)ciclopropil]carbonil}amino)-7-(trifluorometil)-3,4-diidro-2H-cromen-2-il]ciclo-hexano carboxílico

[002205] Uma mistura do Exemplo 109A (36 mg, 0,062 mmol) e NaOH aquoso (2 M, 0,2 ml) em metanol (1 ml) foi agitada a 35 °C por 2 horas. O solvente foi removido, e água (0,5 ml) foi adicionada. O pH da mistura foi ajustado a 1~2. O sólido precipitado foi coletado por filtração, lavado com água e seco para fornecer o composto do título (28 mg, 80%).RMN de 1H (400 MHz, CDCb) δ 7,21 - 6,97 (m, 6H), 5,49 - 5,24 (m, 2H), 3,98 (dt, J = 11,4, 6,3 Hz, 1H), 2,38 (d, J = 10,9 Hz, 1H), 2,25 (dd, J = 13,2, 5,3 Hz, 2H), 2,10 - 1,86 (m, 3H), 1,72 (ddd, J = 27,0, 10,1, 3,8 Hz, 4H), 1,58 - 1,41 (m, 2H), 1,35 (q, J = 12,8, 11,7 Hz, 2H), 1,12 (d, J = 3,5 Hz, 2H), ); MS (ESI+) m/z 567,9 (M+H)+.

EXEMPLO 110

[002206] 4-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5- il)ciclopropil]carbonil}amino)-7-metoxi-3,4-diidro-2H-cromen-2-il]benzoato de metila EXEMPLO 110A

[002207] (R)-metil 4-(7-metoxi-4-oxocroman-2-il)benzoato

[002208] Um frasco de 20 ml foi carregado com bis(2,2,2- trifluoroacetoxi)paládio (0,264 g, 0,795 mmol), (S)-4-(terc-butil)-2-(piridin-2-il)-4,5- diidro-oxazol (0,195 g, 0,954 mmol), hexafluorofosfato de amônio (V) (0,777 g, 4,77 mmol) e ácido (4-(metoxicarbonil)fenil)borônico (2,86 g, 15,89 mmol). A reação foi agitada em dicloroetano (5 ml) por 5 minutos, e uma suspensão de cor castanho pálido foi observada. A essa suspensão adicionou-se o Exemplo 5A (1,4 g, 7,95 mmol) e água (0,716 ml, 39,7 mmol) e os lados do frasco foram lavados com mais dicloroetano (5 ml). O frasco foi tampado e a mistura agitada a 60 °C de um dia para o outro. A mistura foi filtrada através de um tampão de gel de sílica e celite e eluída com acetato de etila para gerar a solução vermelha. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o material bruto foi cromatografado com o uso de um cartucho de gel de sílica de 24 g com um gradiente de 5 a 60% de acetato de etila/heptanos durante 20 minutos, um sólido branco precipitado no meio da coleta de frações e obstruiu a linha na unidade de deteçcão IR. A linha de saída foi desobstruída e o sólido branco foi filtrado, o filtrado foi concentrado e cromatografado novamente com o uso de um cartucho de 12 g eluído com 100% de diclorometano para gerar um sólido branco que foi combinado para gerar o composto do título (1,6 g, 5,12 mmol, 64,5% de rendimento)). RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,02 (dd, J = 8,4, 2,1 Hz, 2H), 7,75 - 7,72 (m, 1H), 7,70 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,72 - 6,66 (m, 2H), 5,77 (dd, J = 12,9, 3,1 Hz, 1H), 3,87 (s, 3H), 3,83 (d, J = 2,0 Hz, 3H), 3,14 (dd, J = 16,8, 12,9 Hz, 1H), 2,82 (dd, J = 16,7, 3,1 Hz, 1H); MS (ESI+) m/z 313 (M+H)+. EXEMPLO 110B

[002209] (R)-metil 4-(7-metoxi-4-(metoxi-imino)croman-2-il)benzoato

[002210] Uma solução do produto do Exemplo 110A (0,6 g, 1,921 mmol), cloridrato de O-metil-hidroxilamina (0,241 g, 2,88 mmol) em piridina (1,921 ml) em um frasco de 20 ml foi agitada à temperatura do meio ambiente por 5 minutos e 65 °C por 1 hora. O solvente foi removido sob pressão reduzida. O material bruto foi dissolvido em 10% de metanol/diclorometano e lavado com água. A camada orgânica foi separada e concentrada a vácuo. O sólido branco resultante foi enxaguado com 10% de diclorometano/hexano e coletado por filtração para gerar compostos do título como sólido branco (0,581 g, 1,702 mmol, 89% de rendimento). RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,03 - 7,96 (m, 2H), 7,71 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,69 - 7,63 (m, 2H), 6,62 (dd, J = 8,8, 2,5 Hz, 1H), 6,59 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 5,32 (dd, J = 11,8, 3,2 Hz, 1H), 3,88 (s, 3H), 3,87 (s, 3H), 3,76 (s, 3H), 3,36 (d, J = 3,4 Hz, 1H), 2,71 (dd, J = 17,1, 11,9 Hz, 1H); MS (ESI+) m/z 342 (M+H)+. EXEMPLO 110C

[002211] 4-((2R,4R)-4-amino-7-metoxicroman-2-il)benzoato de metila

[002212] A uma mistura do Exemplo 110B (580 mg, 1,69 mmol) e ácido acético (20 ml) adicionou-se platina (180 mg, 0,923 mmol) em uma garrafa de pressão de 50 ml e agitada por 32 horas a 0,21 MPa (30 psi) de hidrogênio e à temperatura do meio ambiente. A mistura de reação foi filtrada, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O óleo resultante foi purificado por cromatografia rápida em um cartucho de 24 g, e eluído com 5 a 70% de acetato de etila/heptano durante 20 minutos para fornecer o composto do título (240 mg, 0,766 mmol, 45,1% de rendimento) como sólido branco. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,06 - 7,97 (m, 2H), 7,64 - 7,57 (m, 2H), 7,47 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,52 (dd, J = 8,6, 2,6 Hz, 1H), 6,38 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 5,29 (dd, J = 11,9, 1,7 Hz, 1H), 4,07 (dd, J = 11,0, 5,7 Hz, 1H), 3,87 (s, 3H), 3,70 (s, 3H), 2,28 (ddd, J = 13,1, 5,7, 1,9 Hz, 1H), 1,72 (dt, J = 13,0, 11,4 Hz, 1H); MS (ESI+) m/z 314 (M+H)+. EXEMPLO 110D

[002213] 4-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5- il)ciclopropil]carbonil}amino)-7-metoxi-3,4-diidro-2H-cromen-2-il]benzoato de metila

[002214] Ao ácido 1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5- il)ciclopropanocarboxílico (83 mg, 0,345 mmol) em DMF (1 ml) adicionou-se HATU (1- [bis(dimetilamino)metileno]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridínio 3-óxido hexafluorofosfato) (183 mg, 0,483 mmol). A solução foi agitada por 15 minutos à temperatura ambiente, seguida da adição sequencial do Exemplo 110C (108 mg, 0,345 mmol) e trietilamina (0,144 ml, 1,034 mmol). A mistura foi agitada à temperatura do meio ambiente por 5 horas e água (10 ml) foi adicionada. O precipitado branco resultante foi filtrado e purificado por cromatografia rápida em um cartucho de 12 g, eluído com 5 a 60% de acetato de etila/heptano durante 20 minutos para fornecer o composto do título (126 mg, 0,234 mmol, 68,0% de rendimento) como um sólido branco. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,00 - 7,94 (m, 2H), 7,58 - 7,52 (m, 2H), 7,37 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,29 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,18 (dd, J = 8,4, 1,7 Hz, 1H), 7,15 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 6,93 (dd, J = 8,5, 1,1 Hz, 1H), 6,51 (dd, J = 8,6, 2,6 Hz, 1H), 6,39 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 5,33 (q, J = 9,5, 8,4 Hz, 2H), 3,84 (s, 3H), 3,67 (s, 3H), 2,11 - 1,99 (m, 2H), 1,54 - 1,41 (m, 1H), 1,41 - 1,29 (m, 1H), 1,07 - 0,96 (m, 2H); MS (ESI-) m/z 536 (M-H)-.

EXEMPLO 111

[002215] ácido 4-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5- il)ciclopropil]carbonil}amino)-7-metoxi-3,4-diidro-2H-cromen-2-il]benzoico

[002216] A uma solução do produto do Exemplo 110D (81 mg, 0,151 mmol) em etanol (1 ml) e tetra-hidrofurano (0,4 ml) adicionou-se 3 N de hidróxido de sódio (0,201 ml, 0,603 mmol). A reação foi agitada à temperatura ambiente por 16 horas. A reação foi arrefecida bruscamente com HCl (1 N, 1 ml), e água (2 ml) foi adicionada. Os materiais orgânicos foram removidos sob uma corrente de nitrogênio para gerar um precipitado branco-sujo. O precipitado foi coletado por filtração, lavado com água e, então, purificado por cromatografia rápida em um cartucho de gel de sílica de 12 g, e eluído com um gradiente de 5 a 90% de acetato de etila/heptanos durante 20 minutos para fornecer o composto do título (65 mg, 0,124 mmol, 82% de rendimento) como um sólido branco. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,93 (s, 1H), 7,95 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,51 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,37 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,29 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,21 - 7,12 (m, 2H), 6,93 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,50 (dd, J = 8,6, 2,6 Hz, 1H), 6,39 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 5,39 - 5,28 (m, 2H), 3,67 (s, 3H), 2,04 (td, J = 7,9, 2,3 Hz, 2H), 1,51 - 1,43 (m, 1H), 1,41 - 1,33 (m, 1H), 1,03 (q, J = 2,6 Hz, 2H); MS (ESI+) m/z 522 (M-H)-.

EXEMPLO 112

[002217] rac-3-[(2R,4R)-7-cloro-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5- il)ciclopropil]carbonil}amino)-3,4-diidro-2H-pirano[2,3-b]piridin-2-il]benzoato de metila EXEMPLO 112A

[002218] 3-(3-(6-cloro-2-fluoropiridin-3-il)-3-hidroxipropanoil)benzoato de metila

[002219] Uma solução de metil 3-acetilbenzoato (1 g, 5,61 mmol) em tetra-hidrofurano (25 ml) foi resfriada a- 78 °C, tratada por gotejamento com 1 M de bis(trimetilsilil)amida de lítio em tetra-hidrofurano (7,30 ml, 7,30 mmol), agitada a- 78 °C por 15 minutos, tratada por gotejamento com uma solução de 6-cloro-2- fluoronicotinaldeído (0,895 g, 5,61 mmol) em tetra-hidrofurano (10 ml), agitada a -78 °C por 15 minutos, tratada com solução de NH4Cl saturada (30 ml) e a mistura foi deixada aquecer quase à temperatura ambiente. A mistura foi extraída com acetato de etila (30 ml) e as camadas foram separadas. A camada aquosa foi extraída com acetato de etila (20 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas (MgSO4), filtradas e concentradas. O resíduo foi cromatografado em gel de sílica e eluído com um gradiente de 20% a 100% de acetato de etila em heptanos para fornecer o composto do título (1,35 g, 4,00 mmol, 71,2% de rendimento). RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8,56 (t, J = 1,8 Hz, 1H), 8,28 (dt, J = 7,7, 1,5 Hz, 1H), 8,15 (dt, J = 7,9, 1,6 Hz, 1H), 8,10 - 8,05 (m, 1H), 7,59 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,30 (dd, J = 7,8, 1,0 Hz, 1H), 5,53 (dt, J = 9,4, 2,9 Hz, 1H), 3,96 (s, 3H), 3,89 (d, J = 3,9 Hz, 1H), 3,55 (dd, J = 18,0, 2,4 Hz, 1H), 3,29 (dd, J = 18,0, 9,3 Hz, 1H); MS (ESI) m/z 338 (M+H)+. EXEMPLO 112B

[002220] Uma solução do produto do Exemplo 112A (1,35 g, 4,00 mmol) em tetra-hidrofurano (40 ml) sob N2 foi resfriada a- 78 °C, tratada com 1 M dietilmetoxiborano em tetra-hidrofurano (4,40 ml, 4,40 mmol), agitada a -78 °C por 15 minutos, tratada com NaBH4 (0,166 g, 4,40 mmol), agitada a - 78 °C por 30 minutos, tratada com ácido acético (4 ml) e deixada aquecer à temperatura ambiente. A mistura foi concentrada até quase à secura. O resíduo foi dividido em porções entre éter metil terc-butílico (cerca de 30 ml) e 0,5 M NaOH (40 ml). As camadas foram separadas e a camada orgânica foi lavada com 1 M de NaOH (duas vezes), lavada com salmoura, seca (MgSO4), filtrada e concentrada para fornecer o composto do título (1,38 g, 4,06 mmol, 102% de rendimento) como uma mistura de isômeros. RMN do isômero principal: RMN de 1H (400 MHz, CDCI3) δ ppm 8,05 - 7,96 (m, 2H), 7,96 - 7,92 (m, 1H), 7,59 - 7,54 (m, 1H), 7,42 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,23 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 5,25 (t, J = 6,2 Hz, 1H), 5,18 - 5,12 (m, 1H), 4,47 (s, 1H), 3,91 (s, 3H), 3,55 (s, 1H), 2,05 - 2,00 (m, 2H); MS (ESI) m/z 340 (M+H)+. EXEMPLO 112C

[002221] rac-3-((2R,4R)-7-cloro-4-hidroxi-3,4-diidro-2H-pirano[2,3- b]piridin-2-il)benzoato de metila

[002222] Uma solução do produto do Exemplo 112B (1,38 g, 4,06 mmol) em 2-metil-tetra-hidrofurano (40 ml) foi tratada com 1,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno (cerca de 3 ml) e aquecida a 75 °C por 16 horas e, então, aquecida a 80 °C por 24 horas. A mistura foi resfriada, diluída com acetato de etila e lavada com solução e ácido cítrico a 10%. Essa camada aquosa ácida foi extraída com acetato de etila. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas (MgSO4), filtradas e concentradas. O resíduo foi cromatografado em gel de sílica e eluído com um gradiente de 25% a 100% de acetato de etila em heptanos para fornecer o composto do título como o primeiro isômero de eluição. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8,08 (s, 1H), 8,00 (dt, J = 7,8, 1,5 Hz, 1H), 7,85 (dd, J = 7,8, 1,1 Hz, 1H), 7,65 (d, J = 6,7 Hz, 1H), 7,46 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 6,99 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 5,35 (dd, J = 11,9, 1,9 Hz, 1H), 5,12 (dd, J = 10,0, 5,8 Hz, 1H), 3,92 (s, 3H), 2,55 (ddd, J = 13,4, 6,0, 2,0 Hz, 1H), 2,11 (ddd, J = 13,3, 12,0, 10,8 Hz, 1H). EXEMPLO 112D

[002223] rac-3-((2R,4S)-7-cloro-4-hidroxi-3,4-diidro-2H-pirano[2,3- b]piridin-2-il)benzoato de metila

[002224] O composto do título foi isolado como o segundo isômero de eluição da cromatografia em coluna conforme descrito no Exemplo 112C. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8,07 (s, 1H), 7,98 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,63 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,43 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 6,95 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 5,53 (dd, J = 11,9, 2,2 Hz, 1H), 4,87 (t, J = 3,0 Hz, 1H), 3,90 (s, 3H), 3,25 (s, 1H), 2,32 (dt, J = 14,7, 2,5 Hz, 1H), 2,12 - 2,03 (m, 1H). EXEMPLO 112E

[002225] rac-3-((2R,4R)-4-azido-7-cloro-3,4-diidro-2H-pirano[2,3- b]piridin-2-il)benzoato de metila

[002226] A solução do produto do Exemplo 112D (122 mg, 0,382 mmol) em tetra-hidrofurano (2 ml) sob N2 foi resfriada a 0 °C, tratada com 1,8- diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno (115 μl, 0,763 mmol) tratada com difenilfosforil azida (140 μl, 0,649 mmol) e agitada durante o fim de semana à temperatura ambiente. A mistura foi particionada entre acetato de etila e solução de NaHCO3 saturada. A camada de acetato de etila foi lavada com solução e ácido cítrico a 10%, lavada com salmoura, seca (MgSO4), filtrada e concentrada. O resíduo foi cromatografado em gel de sílica e eluído com um gradiente de 10% a 100% de acetato de etila em heptanos para fornecer o composto do título (104,7 mg, 0,304 mmol, 80% de rendimento). RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8,12 (s, 1H), 8,05 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,75 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,69 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,50 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,06 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 5,40 (d, J = 11,4 Hz, 1H), 4,85 (dd, J = 11,3, 6,0 Hz, 1H), 3,94 (s, 3H), 2,65 (ddd, J = 13,5, 6,0, 1,9 Hz, 1H), 2,33 - 2,17 (m, 1H); MS (ESI) m/z 345 (M+H)+. EXEMPLO 112F

[002227] rac-3-((2R,4R)-4-amino-7-cloro-3,4-diidro-2H-pirano[2,3- b]piridin-2-il)benzoato de metila

[002228] Uma solução do produto do Exemplo 112E (104,7 mg, 0,304 mmol) e trifenilfosfina (159 mg, 0,607 mmol) em tetra-hidrofurano (1 ml) e H2O (219 μl, 12,15 mmol) foi aquecida a 70 °C por 2 horas. 2-metil-tetra-hidrofurano foi adicionado e a reação foi aquecida a 90 °C de modo que tetra-hidrofurano fosse removido da reação e a mistura fosse aquecida a 90 °C de um dia para o outro. A mistura foi resfriada e particionada entre éter metil terc-butílico (20 ml) e 1 M de HCl (5 ml). As camadas foram separadas e a camada aquosa foi lavada com éter metil terc-butílico. A camada aquosa tratada com acetato de etila (20 ml) foi basificada a pH > 7 com 1 M de NaOH e extraída. A camada de acetato de etila foi lavada com salmoura, seca (MgSO4), filtrada e concentrada para fornecer o composto do título (64 mg, 0,201 mmol, 66,1% de rendimento). RMN de 1H (501 MHz, CDCl3) δ ppm 8,11 (t, J = 1,8 Hz, 1H), 8,02 (dt, J = 7,8, 1,4 Hz, 1H), 7,91 (dd, J = 7,9, 1,1 Hz, 1H), 7,69 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,48 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,01 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 5,38 (dd, J = 11,9, 2,0 Hz, 1H), 4,28 (dd, J = 11,2, 5,6 Hz, 1H), 3,93 (s, 3H), 2,48 (ddd, J = 13,5, 5,6, 2,0 Hz, 1H), 1,94 (dt, J = 13,5, 11,6 Hz, 1H); MS (ESI) m/z 319 (M+H)+. EXEMPLO 112G

[002229] rac-3-[(2R,4R)-7-cloro-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5- il)ciclopropil]carbonil}amino)-3,4-diidro-2H-pirano[2,3-b]piridin-2-il]benzoato de metila

[002230] O composto do título foi preparado com o uso do procedimento similar àquele descrito no Exemplo 100F, substituindo o produto do Exemplo 112F pelo produto do Exemplo 100E. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8,06 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 8,00 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,47 - 7,40 (m, 2H), 7,11 (dd, J = 8,3, 1,6 Hz, 1H), 7,08 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,02 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,96 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 5,50 (td, J = 10,5, 10,1, 6,1 Hz, 1H), 5,38 (d, J = 3,9 Hz, 1H), 5,36 (s, 1H), 3,92 (s, 3H), 2,50 (ddd, J = 13,6, 6,1, 2,0 Hz, 1H), 1,84 (dt, J = 13,6, 11,4 Hz, 1H), 1,77 - 1,63 (m, 2H), 1,16 - 1,06 (m, 2H); MS (ESI) m/z 543 (M+H)+.

EXEMPLO 113

[002231] rac-3-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5- il)ciclopropil]carbonil}amino)-7-fluoro-3,4-diidro-2H-pirano[2,3-b]piridin-2-il]benzoato de metila

[002232] Exemplo 113A

[002233] 3-(3-(2,6-difluoropiridin-3-il)-3-hidroxipropanoil)benzoato de metila

[002234] O composto do título foi preparado com o uso procedimento similar àquele descrito no Exemplo 112A, substituindo 2,6-difluoronicotinaldeído (CAS6155601-65-3) for 6-cloro-2-fluoronicotinaldeído. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8,87 (t, J = 1,8 Hz, 1H), 8,59 (dt, J = 7,9, 1,5 Hz, 1H), 8,54 - 8,49 (m, 1H), 8,47 (dt, J = 8,0, 1,5 Hz, 1H), 7,90 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,21 (dd, J = 8,1, 2,8 Hz, 1H), 5,86 (dt, J = 9,3, 2,8 Hz, 1H), 4,27 (s, 3H), 4,18 (d, J = 3,7 Hz, 1H), 3,85 (dd, J = 18,0, 2,5 Hz, 1H), 3,61 (dd, J = 18,0, 9,3 Hz, 1H); MS (ESI) m/z 339 (M+NH4)+. EXEMPLO 113B

[002235] 3-(3-(2,6-difluoropiridin-3-il)-1,3-diidroxipropil)benzoato de metila

[002236] O composto do título foi preparado com o uso procedimento similar àquele descrito no Exemplo 112B, substituindo o produto do Exemplo 113A pelo produto do Exemplo 112A. MS (ESI) m/z 341 (M+NH4)+. EXEMPLO 113C

[002237] rac-3-((2R,4R)-7-fluoro-4-hidroxi-3,4-diidro-2H-pirano[2,3- b]piridin-2-il)benzoato de metila

[002238] O composto do título foi isolado como o primeiro isômero de eluição quando preparado com o uso do procedimento similar àquele descrito no Exemplo 112C, substituindo o produto do Exemplo 113B pelo produto do Exemplo 112B. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8,09 (s, 1H), 8,03 - 7,95 (m, 2H), 7,65 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,47 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 6,59 (dd, J = 8,1, 2,7 Hz, 1H), 5,36 (dd, J = 11,9, 2,0 Hz, 1H), 5,17 - 5,08 (m, 1H), 3,92 (s, 3H), 2,60 (bs, 1H), 2,56 (ddd, J = 13,4, 6,1, 2,1 Hz, 1H), 2,12 (ddd, J = 13,4, 12,0, 10,6 Hz, 1H); MS (ESI) m/z 304 (M+H)+. EXEMPLO 113D

[002239] rac-3-((2R,4S)-7-fluoro-4-hidroxi-3,4-diidro-2H-pirano[2,3- b]piridin-2-il)benzoato de metila

[002240] O composto do título foi isolado como o segundo isômero de eluição quando preparado com o uso do procedimento similar àquele descrito no Exemplo 112C, substituindo o produto do Exemplo 113B pelo produto do Exemplo 112B. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8,14 (t, J = 1,8 Hz, 1H), 8,03 (dt, J = 7,7, 1,3 Hz, 1H), 7,80 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,48 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 6,61 (dd, J = 8,0, 2,8 Hz, 1H), 5,55 (dd, J = 12,0, 2,2 Hz, 1H), 4,90 (q, J = 3,3 Hz, 1H), 3,93 (s, 3H), 2,34 (dt, J = 14,5, 2,5 Hz, 1H), 2,23 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 2,14 (ddd, J = 14,9, 11,9, 3,4 Hz, 1H); MS (ESI) m/z 304 (M+H)+. EXEMPLO 113E

[002241] rac-3-((2R,4R)-4-azido-7-fluoro-3,4-diidro-2H-pirano[2,3- b]piridin-2-il)benzoato de metila

[002242] O composto do título foi preparado com o uso procedimento similar àquele descrito no Exemplo 112E, substituindo o produto do Exemplo 113D pelo produto do Exemplo 112D. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8,13 (t, J = 1,8 Hz, 1H), 8,06 (dt, J = 7,8, 1,5 Hz, 1H), 7,88 (td, J = 8,0, 1,0 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,51 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 6,66 (dd, J = 8,2, 2,8 Hz, 1H), 5,41 (dd, J = 11,8, 2,0 Hz, 1H), 4,84 (dd, J = 11,1, 6,0 Hz, 1H), 3,94 (s, 3H), 2,66 (ddd, J = 13,5, 6,0, 2,1 Hz, 1H), 2,26 (dt, J = 13,4, 11,4 Hz, 1H); MS (ESI) m/z 329 (M+H)+. EXEMPLO 113F

[002243] rac-3-((2R,4R)-4-amino-7-fluoro-3,4-diidro-2H-pirano[2,3- b]piridin-2-il)benzoato de metila

[002244] O composto do título foi preparado com o uso procedimento similar àquele descrito no Exemplo 112F, substituindo o produto do Exemplo 113E pelo produto do Exemplo 112E. RMN de 1H (400 MHz, CDCI3) δ ppm 8,12 (s, 1H), 8,05 - 8,00 (m, 2H), 7,68 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,48 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 6,60 (dd, J = 8,1, 2,9 Hz, 1H), 5,39 (d, J = 12,1 Hz, 1H), 4,33 - 4,23 (m, 1H), 3,93 (s, 3H), 2,49 (ddd, J = 13,1, 5,3, 1,4 Hz, 1H), 1,94 (dt, J = 13,7, 11,6 Hz, 1H). EXEMPLO 113G

[002245] rac-3-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5- il)ciclopropil]carbonil}amino)-7-fluoro-3,4-diidro-2H-pirano[2,3-b]piridin-2-il]benzoato de metila

[002246] Uma solução do produto do Exemplo 113F (3,5 mg, 0,012 mmol) em CH2Cl2 (0,5 ml) foi tratada com cloreto de 1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5- il)ciclopropanocarbonila (CAS6 1004294-65-8) (3,92 mg, 0,015 mmol), e trietilamina (4,84 μl, 0,035 mmol). A mistura foi agitada de um dia para o outro à temperatura ambiente. A mistura foi particionada entre éter metil terc-butílico e ácido cítrico a 10%. As camadas foram separadas e a camada de éter metil terc-butílico foi lavada com solução de NaHCO3 saturada, lavada com salmoura, seca (MgSO4), filtrada e concentrada. O resíduo foi cromatografado em gel de sílica e eluído com um gradiente de 50% a 100% de [9:1 CH2Cl2:acetato de etila] em heptano para fornecer o composto do título (1,7 mg, 3,23 μmol, 27,9% de rendimento). RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8,07 (s, 1H), 8,01 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,55 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,45 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,11 (dd, J = 8,2, 1,6 Hz, 1H), 7,07 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,02 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,57 (dd, J = 8,1,2,8 Hz, 1H), 5,54 - 5,46 (m, 1H), 5,42 - 5,30 (m, 2H), 3,92 (s, 3H), 2,52 (ddd, J = 13,7, 6,1, 2,1 Hz, 1H), 1,86 (dt, J = 13,2, 11,1 Hz, 1H), 1,78 - 1,63 (m, 2H), 1,11 (q, J = 2,5 Hz, 2H); MS (ESI) m/z 525 (M-H)-.

EXEMPLO 114

[002247] ácido rac-3-[(2R,4R)-7-cloro-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3- benzodioxol-5-il)ciclopropil]carbonil}amino)-3,4-diidro-2H-pirano[2,3-b]piridin-2- il]benzoico

[002248] O composto do título foi preparado com o uso do procedimento similar àquele descrito no Exemplo 28, substituindo o produto do Exemplo 112G pelo produto do Exemplo 30. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8,16 (s, 1H), 8,06 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,47 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,43 (dd, J = 8,0, 1,1 Hz, 1H), 7,13 (dd, J = 8,1, 1,7 Hz, 1H), 7,09 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,03 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,96 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 5,57 (td, J = 10,3, 6,0 Hz, 1H), 5,47 - 5,39 (m, 2H), 2,57 (ddd, J = 13,5, 6,0, 2,0 Hz, 1H), 1,84 (dt, J = 13,4, 11,3 Hz, 1H), 1,79 - 1,66 (m, 2H), 1,18 - 1,08 (m, 2H); MS (ESI) m/z 527 (M-H)-.

[002249] 3-[4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5- il)ciclopropil]carbonil}amino)-7-metoxi-3,4-diidro-2H-cromen-2-il]azetidina-1- carboxilato de terc-butila EXEMPLO 115A

[002250] 3-(1-hidroxi-3-(2-hidroxi-4-metoxifenil)-3-oxopropil)azetidina-1- carboxilato de terc-butila

[002251] O composto do título foi preparado com o uso do procedimento similar àquele descrito no Exemplo 100A, substituindo 1-(2-hidroxi-4- metoxifenil)etanona for 4'-fluoro-2'-hidroxiacetofenona, e substituindo 3- formilazetidina-1-carboxilato de terc-butila por 3-oxoazetidina-1-carboxilato de benzila. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ ppm 12,47 (s, 1H), 7,58 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,47 - 6,42 (m, 2H), 4,37 - 4,30 (m, 1H), 4,04 - 3,91 (m, 3H), 3,85 (s, 3H), 3,72 (dd, J = 8,6, 5,6 Hz, 1H), 3,27 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 3,03 (dd, J = 17,2, 2,6 Hz, 1H), 2,93 (dd, J = 17,1, 9,0 Hz, 1H), 2,70 - 2,60 (m, 1H), 1,44 (s, 9H); MS (ESI) m/z 350 (M-H)-. EXEMPLO 115B

[002252] 3-(7-metoxi-4-oxocroman-2-il)azetidina-1-carboxilato de terc- butila

[002253] O composto do título foi preparado com o uso do procedimento similar àquele descrito no Exemplo 100B, substituindo o produto do Exemplo 115A pelo produto do Exemplo 100A. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7,82 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,60 (dd, J = 8,8, 2,3 Hz, 1H), 6,44 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 4,56 (q, J = 7,7 Hz, 1H), 4,15 - 3,99 (m, 4H), 3,84 (s, 3H), 2,91 - 2,81 (m, 1H), 2,57 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 1,46 (s, 9H); MS (ESI) m/z 665 (2M-H)-. EXEMPLO 115C

[002254] 3-(7-metoxi-4-(metoxi-imino)croman-2-il)azetidina-1-carboxilato de terc-butila

[002255] Uma solução do produto do Exemplo 115B (54 mg, 0,162 mmol) e cloridrato de O-metil-hidroxilamina (40,6 mg, 0,486 mmol) em piridina (1 ml) foi aquecida a 60 °C por 90 minutos e, então, concentrada para remover a piridina. O resíduo foi particionado entre acetato de etila (~ 30 ml) e água (~ 10 ml). As camadas foram separadas e a camada de acetato de etila foi lavada com salmoura, seca (MgSO4), filtrada e concentrada para fornecer o composto do título (57 mg, 0,157 mmol, 97% de rendimento). RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7,78 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,54 (dd, J = 8,8, 2,5 Hz, 1H), 6,41 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 4,15 (ddd, J = 12,1, 7,4, 3,1 Hz, 1H), 4,08 - 3,95 (m, 3H), 3,94 (s, 3H), 3,85 (ddd, J = 8,9, 6,1, 2,8 Hz, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,15 (dd, J = 17,0, 3,0 Hz, 1H), 2,80 (qt, J = 8,0, 5,6 Hz, 1H), 2,22 (dd, J = 17,0, 12,0 Hz, 1H), 1,45 (s, 9H); MS (ESI) m/z 307 (M-tBu)+. EXEMPLO 115D

[002256] 3-(4-amino-7-metoxicroman-2-il)azetidina-1-carboxilato de terc- butila

[002257] O composto do título (como 1:1 mistura de isômeros cis e trans) foi preparado com o uso do procedimento similar àquele descrito no Exemplo 33E, substituindo o produto do Exemplo 115C pelo produto do Exemplo 33D. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7,32 (d, J = 8,5 Hz, 0,5H), 7,26 (s, 0,5H), 7,11 (d, J = 8,4 Hz, 0,5H), 6,98 (s, 0,5H), 6,53 (dd, J = 8,8, 2,6 Hz, 0,5H), 6,51 (dd, J = 8,6, 2,5 Hz, 0,5H), 6,40 (d, J = 2,5 Hz, 0,5H), 6,36 (d, J = 2,5 Hz, 0,5H), 4,34 (td, J = 7,9, 4,6 Hz, 0,5H), 4,20 (dd, J = 10,3, 7,6 Hz, 0,5H), 4,10 - 3,80 (m, 6H), 3,76 (s, 3H), 2,82 - 2,69 (m, 1H), 2,11 (ddd, J = 13,1, 6,0, 1,7 Hz, 0,5H), 1,75 - 1,69 (m, 1H), 1,45 (s, 5H), 1,43 (s, 4H); MS (ESI) m/z 355 (M+H)+. EXEMPLO 115E

[002258] 3-[4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5- il)ciclopropil]carbonil}amino)-7-metoxi-3,4-diidro-2H-cromen-2-il]azetidina-1- carboxilato de terc-butila

[002259] Com o uso do procedimento similar àquele conforme descrito no Exemplo 100F, substituindo o produto do Exemplo 115D pelo produto do Exemplo 100E, e o produto bruto sendo cromatografado em gel de sílica eluído com um gradiente de 5% a 100% de acetato de etila em CH2Cl2, fornece o composto do título como uma mistura 1:1 de isômeros cis e trans. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7,15 (dd, J = 8,1, 1,7 Hz, 0,5H), 7,13 - 7,09 (m, 1H), 7,07 (d, J = 1,7 Hz, 0,5H), 7,02 (d, J = 8,2 Hz, 0,5H), 7,01 - 6,96 (m, 1H), 6,89 (d, J = 8,6 Hz, 0,5H), 6,49 - 6,45 (m, 1H), 6,35 - 6,32 (m, 1H), 5,44 (d, J = 6,5 Hz, 0,5H), 5,33 (d, J = 8,7 Hz, 0,5H), 5,28 - 5,20 (m, 0,5H), 4,92 (ddd, J = 6,8, 4,6, 2,4 Hz, 0,5H), 4,19 (ddd, J = 11,6, 6,9, 1,6 Hz, 0,5H), 4,06 - 3,95 (m, 2H), 3,93 - 3,88 (m, 1H), 3,86 - 3,75 (m, 1,5H), 3,74 (s, 1,5H), 3,73 (s, 1,5H), 2,78 - 2,64 (m, 1H), 2,22 (ddd, J = 12,9, 6,0, 1,6 Hz, 0,5H), 2,01 (dt, J = 14,2, 2,2 Hz, 0,5H), 1,76 - 1,61 (m, 2H), 1,46 (s, 4,5H), 1,44 (s, 4,5H), 1,07 (dq, J = 11,6, 2,4, 2,0 Hz, 2H); MS (ESI) m/z 557(M-H)-.

EXEMPLO 116

[002260] N-[2-(azetidin-3-il)-7-metoxi-3,4-diidro-2H-cromen-4-il]-1-(2,2- difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)ciclopropanocarboxamida

[002261] Uma solução do produto do Exemplo 115E (65,6 mg, 0,117 mmol) em ácido trifluoroacético (1 ml) foi aquecida a 55 °C por 2 minutos, e concentrada até à secura. O resíduo foi particionado entre 1 M de NaOH (5 ml) e CH2Cl2 (25 ml). A camada aquosa foi extraída com CH2Cl2 (10 ml). As camadas de CH2Cl2 combinadas foram secas (MgSO4), filtradas e concentradas para fornecer o composto do título (40 mg, 0,087 mmol, 74,3% de rendimento). RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7,15 (dd, J = 8,1, 1,6 Hz, 0,5H), 7,12 - 7,09 (m, 1H), 7,08 (d, J = 1,7 Hz, 0,5H), 7,04 - 6,96 (m, 1,5H), 6,89 (dd, J = 8,6, 1,0 Hz, 0,5H), 6,46 (ddd, J = 8,6, 3,8, 2,6 Hz, 1H), 6,37 (d, J = 2,6 Hz, 0,5H), 6,35 (d, J = 2,6 Hz, 0,5H), 5,45 (d, J = 6,7 Hz, 0,5H), 5,33 (d, J = 8,8 Hz, 0,5H), 5,24 (td, J = 9,8, 8,7, 6,1 Hz, 0,5H), 4,91 (ddd, J = 6,9, 4,7, 2,6 Hz, 0,5H), 4,23 (ddd, J = 11,7, 7,0, 1,7 Hz, 0,5H), 3,90 (ddd, J = 11,5, 7,0, 2,0 Hz, 0,5H), 3,86 - 3,55 (m, 4H), 3,74 (s, 1,5H), 3,74 (s, 1,5H), 3,01 - 2,87 (m, 1H), 2,21 (ddd, J = 12,9, 6,2, 1,6 Hz, 0,5H), 1,97 (dt, J = 14,3, 2,3 Hz, 0,5H), 1,75 - 1,60 (m, 2H), 1,12 - 1,01 (m, 2H); MS (ESI) m/z 459 (M+H)+.

[002262] 1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)-N-{7-metoxi-2-[1- (metilsulfonil)azetidin-3-il]-3,4-diidro-2H-cromen-4-il}ciclopropanocarboxamida

[002263] O composto do título as a 1:1 mistura de isômeros cis e trans foi preparado com o uso do procedimento similar àquele descrito no Exemplo 101, substituindo o produto do Exemplo 116 pelo produto do Exemplo 93, e o produto bruto foi cromatografado em gel de sílica eluído com um gradiente de 5% a 100% de acetato de etila em CH2Cl2. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7,16 (dd, J = 8,1, 1,7 Hz, 0,5H), 7,13 - 7,10 (m, 1H), 7,07 (d, J = 1,8 Hz, 0,5H), 7,05 - 6,97 (m, 1,5H), 6,90 (dd, J = 8,6, 1,0 Hz, 0,5H), 6,51 - 6,47 (m, 1H), 6,32 (d, J = 2,8 Hz, 0,5H), 6,31 (d, J = 2,7 Hz, 0,5H), 5,44 (d, J = 6,4 Hz, 0,5H), 5,34 (d, J = 8,7 Hz, 0,5H), 5,28 - 5,21 (m, 0,5H), 4,92 (ddd, J = 6,6, 4,6, 2,3 Hz, 0,5H), 4,22 (ddd, J = 11,8, 6,0, 1,6 Hz, 0,5H), 4,04 - 3,82 (m, 4,5H), 3,74 (s, 1,5H), 3,74 (s, 1,5H), 2,90 (s, 1,5H), 2,89 (s, 1,5H), 2,87 - 2,77 (m, 1H), 2,22 (ddd, J = 13,0, 6,1, 1,6 Hz, 0,5H), 2,01 (dt, J = 14,1, 2,2 Hz, 0,5H), 1,76 - 1,63 (m, 2H), 1,12 - 1,04 (m, 2H); MS (ESI) m/z 535 (M-H)-.

EXEMPLO 118

[002264] rac-3-[(2R,4S)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5- il)ciclopropil]carbonil}amino)-7-fluoro-3,4-diidro-2H-pirano[2,3-b]piridin-2-il]benzoato de metila EXEMPLO 118A

[002265] rac-3-((2R,4S)-4-azido-7-fluoro-3,4-diidro-2H-pirano[2,3- b]piridin-2-il)benzoato de metila

[002266] O composto do título foi preparado com o uso do procedimento similar àquele descrito no Exemplo 112E, substituindo o produto do Exemplo 113C pelo produto do Exemplo 112D. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8,13 (s, 1H), 8,04 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,74 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,50 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 6,66 (dd, J = 8,1, 2,8 Hz, 1H), 5,46 (dd, J = 11,7, 2,3 Hz, 1H), 4,75 (t, J = 3,1 Hz, 1H), 3,93 (s, 3H), 2,31 (dt, J = 14,4, 2,5 Hz, 1H), 2,19 (ddd, J = 14,7, 11,6, 3,9 Hz, 1H); MS (ESI) m/z 329 (M+H)+. EXEMPLO 118B

[002267] rac-3-((2R,4S)-4-amino-7-fluoro-3,4-diidro-2H-pirano[2,3- b]piridin-2-il)benzoato de metila

[002268] O composto do título foi preparado com o uso do procedimento similar àquele descrito no Exemplo 112F, substituindo o produto do Exemplo 118A pelo produto do Exemplo 112E. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8,13 (s, 1H), 8,02 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,75 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,69 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,48 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 6,59 (dd, J = 8,0, 2,8 Hz, 1H), 5,57 (dd, J = 10,5, 2,9 Hz, 1H), 4,15 (t, J = 3,5 Hz, 1H), 3,93 (s, 3H), 2,21 - 2,07 (m, 2H); MS (ESI) m/z 303 (M+H)+. EXEMPLO 118C

[002269] rac-3-[(2R,4S)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5- il)ciclopropil]carbonil}amino)-7-fluoro-3,4-diidro-2H-pirano[2,3-b]piridin-2-il]benzoato de metila

[002270] O composto do título foi preparado com o uso do procedimento similar àquele descrito no Exemplo 100F, substituindo o produto do Exemplo 118B pelo produto do Exemplo 100E. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ ppm 7,97 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,93 (s, 0H), 7,58 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,44 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,39 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,18 (dd, J = 8,1, 1,6 Hz, 1H), 7,15 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,06 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,44 (dd, J = 8,2, 2,6 Hz, 1H), 5,89 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 5,09 - 4,96 (m, 2H), 3,94 (s, 3H), 2,28 (dt, J = 14,4, 2,7 Hz, 1H), 2,12 - 1,99 (m, 1H), 1,75 - 1,63 (m, 2H), 1,19 - 1,05 (m, 2H); MS (ESI) m/z 525 (M-H)-.

EXEMPLO 119

[002271] ácido 3-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5- il)ciclopropil]carbonil}amino)-8-fluoro-3,4-diidro-2H-cromen-2-il]benzoico EXEMPLO 119A

[002272] 8-fluoro-4H-cromen-4-ona

[002273] O composto do título foi preparado com o uso das condições similares àquelas descritas no Exemplo 39A, substituindo 1-(3-fluoro-2- hidroxifenil)etanona for 1-(4-fluoro-2-hidroxifenil)etanona. EXEMPLO 119B

[002274] (R)-metil 3-(8-fluoro-4-oxocroman-2-il)benzoato

[002275] O composto do título foi preparado com o uso das condições similares àquelas descritas no Exemplo 39B, substituindo o Exemplo 119A pelo Exemplo 39A. EXEMPLO 119C

[002276] (R)-metil 3-(8-fluoro-4-(metoxi-imino)croman-2-il)benzoato

[002277] O composto do título foi preparado com o uso das condições similares àquelas descritas no Exemplo 39C, substituindo o Exemplo 119B pelo Exemplo 39B. EXEMPLO 119D

[002278] 3-((2R,4R)-4-amino-8-fluorocroman-2-il)benzoato de metila

[002279] O composto do título foi preparado com o uso das condições similares àquelas descritas no Exemplo 39D, substituindo o Exemplo 119C pelo Exemplo 39C. EXEMPLO 119E

[002280] metil 4-((2R,4R)-4-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5- il)ciclopropanocarboxamido)-8-fluorocroman-2-il)benzoato

[002281] O composto do título foi preparado com o uso das condições similares àquelas descritas no Exemplo 39E, substituindo o Exemplo 119D pelo Exemplo 39D. EXEMPLO 119F

[002282] ácido 3-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5- il)ciclopropil]carbonil}amino)-8-fluoro-3,4-diidro-2H-cromen-2-il]benzoico

[002283] O composto do título foi preparado com o uso das condições similares àquelas descritas no Exemplo 38, substituindo o Exemplo 119E pelo Exemplo 39E. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,17 (s, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,67 (s, 1H), 7,47 (s, 1H), 7,19 - 7,05 (m, 3H), 7,02 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,86 - 6,81 (m, 2H), 5,56 (s, 1H), 5,37 (dd, J = 46,4, 10,0 Hz, 2H), 2,58 (s, 1H), 1,82 (d, J = 30,1 Hz, 2H), 1,66 (d, J = 15,0 Hz, 1H), 1,10 (d, J = 3,6 Hz, 2H); MS (ESI-) m/z = 510 (M-H)-.

EXEMPLO 120

[002284] 4-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5- il)ciclopropil]carbonil}amino)-3,4-diidro-2H-cromen-2-il]benzoato de metila EXEMPLO 120A

[002285] (R)-metil 4-(4-oxocroman-2-il)benzoato

[002286] Uma mistura de bis(2,2,2-trifluoroacetoxi)paládio (0,341 g, 1,026 mmol), (S)-4-(terc-butil)-2-(piridin-2-il)-4,5-diidro-oxazol (0,252 g, 1,232 mmol), hexafluorofosfato de amônio (V) (1,004 g, 6,16 mmol), metil 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)benzoato (4,04 g, 15,40 mmol) e dicloroetano (8 ml) em um frasco de 20 ml foi agitada à temperatura ambiente por 5 minutos, seguida da adição de 4H- cromen-4-ona (CAS 11013-97-1, 1,5 g, 10,26 mmol) e água (0,256 ml, 14,19 mmol). O frasco foi tampado e a mistura foi agitada a 60 °C de um dia para o outro. A mistura de reação se tornou gradualmente negra com Pd folheado nos lados do frasco. A mistura foi filtrada através de um tampão de celite e eluída com acetato de etila para gerar uma solução vermelha, que foi lavada com água e seca com MgSO4. Após a filtração, o solvente foi removido a vácuo. O material bruto foi cromatografado com o uso de um cartucho de gel de sílica de 100 g e eluído com um gradiente de 5 a 40% de acetato de etila em heptano para render o composto do título (1,66 g, 57,3% de rendimento). RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,16 - 8,06 (m, 2H), 7,94 (dd, J = 8,0, 1,7 Hz, 1H), 7,62 - 7,47 (m, 3H), 7,14 - 7,02 (m, 2H), 5,56 (dd, J = 13,1, 3,1 Hz, 1H), 3,94 (s, 3H), 3,13 - 2,86 (m, 2H); LC/MS (ESI+) = 283 (M+1)+. EXEMPLO 120B

[002287] (R)-Metil 4-(4-(metoxi-imino)croman-2-il)benzoato

[002288] Uma mistura do Exemplo 120A (1,65 g, 5,85 mmol), acetato de sódio (0,959 g, 11,69 mmol) e O-metil-hidroxilamina, ácido clorídrico (0,976 g, 11,69 mmol) em metanol (20 ml) foi agitada a 60 °C de um dia para o outro. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo dissolvido em acetato de etila e lavado com água. A camada orgânica foi seca com MgSO4, filtrada e concentrada. O resíduo foi lavado com éter para fornecer o composto do título (1,758 g, 97% de rendimento). RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,16 - 8,04 (m, 2H), 7,93 (dd, J = 8,2, 1,7 Hz, 1H), 7,62 - 7,47 (m, 2H), 7,32 - 7,26 (m, 1H), 7,01 - 6,95 (m, 2H), 5,13 (dd, J = 12,4, 3,2 Hz, 1H), 3,99 (s, 3H), 3,93 (s, 3H), 3,48 (dd, J = 17,2, 3,2 Hz, 1H), 2,66 (dd, J = 17,2, 12,3 Hz, 1H); MS(ESI+): m/z = 312 (M+H)+. EXEMPLO 120C

[002289] 4-((2R,4R)-4-aminocroman-2-il)benzoato de metila

[002290] O produto do Exemplo 120B (1,75 g, 5,62 mmol) foi tratado com platina a 5% (0,05 equivalente) no carbono em ácido acético (10 ml). A mistura de reação foi agitada por 24 horas à temperatura ambiente sob hidrogênio (1 atmosfera). LC/MS mostrou que a conversão foi superior a 95%, com um pouco mais de subproduto reduzido detectado. A mistura de reação foi filtrada através de um filtro de celite e o solvente removido sob pressão reduzida. metil éter terc-butílico foi adicionado ao resíduo, seguido da adição por gotejamento de 4 M de HCl em solução de tetra-hidrofurano (2 ml). A mistura foi agitada por 1 hora à temperatura ambiente. O sólido branco precipitado foi coletado por filtração, lavado com éter, e seco para fornecer o sal cloridrato do composto do título (1,2 g, 66,8% de rendimento). RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,08 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 7,50 (dd, J = 23,2, 7,8 Hz, 3H), 7,20 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,07 - 6,84 (m, 2H), 5,22 (d, J = 11,4 Hz, 1H), 4,36 (dd, J = 10,8, 5,8 Hz, 1H), 3,93 (s, 3H), 2,46 (dd, J = 13,2, 5,8 Hz, 1H), 2,00 - 1,85 (m, 1H); MS(ESI+) m/z = 267 (M-NH2)+. EXEMPLO 120D

[002291] 4-((2R,4R)-4-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5- il)ciclopropanocarboxamido)croman-2-il)benzoato de metila

[002292] Ao ácido 1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5- il)ciclopropanocarboxílico (300 mg, 1,239 mmol) em DMF (2 ml) adicionou-se HATU (1-[bis(dimetilamino)metileno]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridínio 3-óxido hexafluorofosfato, 642 mg, 1,689 mmol). A mistura foi agitada por 5 minutos à temperatura ambiente, seguida da adição do Exemplo 120C (319 mg, 1,0 mmol), e N- etil-N-isopropilpropan-2-amina (0,785 ml, 4,50 mmol). A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 2 horas, LC/MS mostrou que a conversão estava completa. A mistura de reação foi diretamente carregada em um cartucho de gel de sílica de 50 g, eluído com 5 a 50% de acetato de etila em heptano para fornecer o composto do título (320 mg, 56,0% de rendimento). RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,07 - 8,02 (m, 2H), 7,50 - 7,44 (m, 2H), 7,21 - 7,15 (m, 1H), 7,14 - 7,05 (m, 3H), 7,00 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,96 - 6,87 (m, 2H), 5,53 - 5,44 (m, 1H), 5,38 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 5,24 (dd, J = 11,3, 1,9 Hz, 1H), 3,93 (s, 3H), 2,52 (ddd, J = 13,3, 6,1, 2,1 Hz, 1H), 1,84 - 1,72 (m, 2H), 1,26 (s, 1H), 1,08 (td, J = 3,5, 2,1 Hz, 2H); MS (ESI-) m/z = 506,1(M-H)-.

EXEMPLO 121

[002293] ácido 4-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5- il)ciclopropil]carbonil}amino)-3,4-diidro-2H-cromen-2-il]benzoico

[002294] Ao Exemplo 120D (300 mg, 0,591 mmol) em metanol (4 ml) e água (1,0 ml) adicionou-se hidróxido de lítio (85 mg, 3,55 mmol). A mistura foi agitada a 35 °C por 4 horas. LC/MS mostrou que reação estava completa. O solvente foi removido sob pressão reduzida. Água (4 ml) adicionada ao resíduo e o pH da mistura foi ajustado a pH 1~2 com a adição de 2 M de HCl. O sólido branco precipitado foi coletado por filtração e seco para fornecer o composto do título (252 mg, 0,511 mmol, 86% de rendimento). RMN de 1H (501 MHz, CDCl3) δ 8,11 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 7,47 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 7,17 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,13 - 6,98 (m, 4H), 6,90 (dd, J = 13,1, 5,7 Hz, 2H), 5,49 (s, 1H), 5,42 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 5,23 (d, J = 11,1 Hz, 1H), 2,53 (s, 1H), 1,76 (d, J = 10,9 Hz, 2H), 1,66 (d, J = 10,4 Hz, 1H), 1,08 (s, 2H); MS (ESI-) m/z = 492 (MH)-.

EXEMPLO 122

[002295] ácido 4-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5- il)ciclopropil]carbonil}amino)-7-(difluorometoxi)-3,4-diidro-2H-cromen-2-il]benzoico

[002296] Ao Exemplo 123E (130 mg, 0,227 mmol) em metanol (2 ml) e água (0,5 ml) adicionou-se hidróxido de lítio (32,6 mg, 1,360 mmol). A mistura foi agitada a 35 °C por 4 horas, LC/MS mostrou que a conversão estava completa. O solvente foi removido sob pressão reduzida e água (2 ml) foi adicionada. O pH da mistura foi ajustado a pH 1~2 com a adição de 2 M de HCl. O sólido branco precipitado foi coletado por filtração e seco fornecer o composto do título (110 mg, 0,197 mmol, 87% de rendimento). RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,17 - 8,03 (m, 2H), 7,49 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,16 - 6,99 (m, 4H), 6,73 - 6,67 (m, 2H), 6,38 (d, J = 73,6 Hz, 1H), 5,48 (td, J = 10,4, 6,1 Hz, 1H), 5,36 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 5,31 - 5,21 (m, 1H), 2,52 (ddd, J = 13,3, 6,0, 2,2 Hz, 1H), 1,86 - 1,71 (m, 2H), 1,68 - 1,60 (m, 1H), 1,10 (q, J = 3,7, 2,4 Hz, 2H); MS (ESI-) m/z = 558 (M-H)-.

EXEMPLO 123

[002297] 4-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5- il)ciclopropil]carbonil}amino)-7-(difluorometoxi)-3,4-diidro-2H-cromen-2-il]benzoato de metila EXEMPLO 123A

[002298] (R)-metil 4-(7-hidroxi-4-oxocroman-2-il)benzoato

[002299] Uma mistura de bis(2,2,2-trifluoroacetoxi)paládio (271 mg, 0,816 mmol), (S)-4-(terc-butil)-2-(piridin-2-il)-4,5-diidro-oxazol (200 mg, 0,979 mmol), hexafluorofosfato de amônio (V) (798 mg, 4,90 mmol), ácido (4- (metoxicarbonil)fenil)borônico (2203 mg, 12,24 mmol) e dicloroetano (8 ml) em um frasco de 20 ml foi agitada por 5 minutos à temperatura ambiente, seguida pela adição de 7-hidroxi-4H-cromen-4-ona (CAS 59887-89-7, MFCD00209371, 1.323 mg, 8,16 mmol) e água (256 mg, 14,19 mmol). O frasco foi tampado e a mistura foi agitada a 60 °C de um dia para o outro. A reação se tornou gradualmente preta, com Pd folheado nos lados do frasco. A mistura foi filtrada através de um tampão de celite e eluída com acetato de etila para gerar uma solução vermelha que foi lavada com salmoura. O solvente foi removido a vácuo e o material bruto foi cromatografado com o uso de um cartucho de gel de sílica de 100 g e eluído com um gradiente de 5 a 40% de acetato de etila em heptano para fornecer o composto do título (1,62g, 66,6% de rendimento). RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,15 - 8,04 (m, 2H), 7,87 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,60 - 7,49 (m, 2H), 6,62 - 6,45 (m, 2H), 5,87 (s, 1H), 5,53 (dd, J = 12,8, 3,2 Hz, 1H), 3,94 (s, 3H), 3,07 - 2,80 (m, 2H); MS (ESI+) m/z = 299 (M+H)+. EXEMPLO 123B

[002300] (R)-metil 4-(7-hidroxi-4-(metoxi-imino)croman-2-il)benzoato

[002301] A mistura do Exemplo 123A (960 mg, 3,22 mmol), acetato de sódio (528 mg, 6,44 mmol) e O-metil-hidroxilamina, ácido clorídrico (538 mg, 6,44 mmol) em metanol (10 ml) foi agitada a 60 °C de um dia para o outro. O solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi dissolvido em acetato de etila e lavado com água. As camadas orgânicas foram secas com MgSO4, filtradas e concentradas. O resíduo foi lavado com éter para fornecer o composto do título (810 mg, 2,475 mmol, 77% de rendimento). RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,15 - 8,03 (m, 2H), 7,81 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,58 - 7,43 (m, 2H), 6,50 (dd, J = 8,6, 2,5 Hz, 1H), 6,45 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 5,21 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 5,12 (dd, J = 12,2, 3,2 Hz, 1H), 3,95 (s, 3H), 3,93 (s, 3H), 3,45 (dd, J = 17,2, 3,2 Hz, 1H), 2,63 (dd, J = 17,2, 12,2 Hz, 1H); MS (ESI+) m/z 328 (M+H)+. EXEMPLO 123C

[002302] 4-((2R,4R)-4-amino-7-hidroxicroman-2-il)benzoato de metila

[002303] Uma mistura do Exemplo 123B (570 mg, 1,741 mmol) foi tratada com platina a 5% (0,05 equivalente) em carbono em ácido acético (5 ml). A reação foi agitada à temperatura ambiente sob hidrogênio (1 atmosfera) por 24 horas, LC/MS mostrou conversão superior a 95%. A mistura foi filtrada através de um filtro de celite e o solvente removido sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado pelo método de LC preparativa TFA2 para fornecer o sal do ácido trifluroroacético do composto do título (300 mg, 44% de rendimento). LC/MS m/z 283 (M-NH2)+. EXEMPLO 123D

[002304] 4-((2R,4R)-4-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5- il)ciclopropanocarboxamido)-7-hidroxicroman-2-il)benzoato de metila

[002305] Uma mistura de ácido 1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5- il)ciclopropanocarboxílico (162 mg, 0,668 mmol) e HATU (1- [bis(dimetilamino)metileno]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridínio 3-óxido hexafluorofosfato, 380 mg, 1,0 mmol) em DMF (2 ml) foi agitada por 5 minutos à temperatura ambiente, seguida da adição do Exemplo 123C (200 mg, 0,334 mmol) e N-etil-N-isopropilpropan- 2-amina (0,466 ml, 2,67 mmol). A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 2 horas, LC/MS mostrou a reação completa. A mistura foi carregada em um cartucho de gel de sílica de 25 g eluído com 5 a 50% de acetato de etila em heptano para fornecer o composto do título (204 mg, 58,3% de rendimento). RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,11 - 7,90 (m, 2H), 7,42 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,16 - 7,02 (m, 2H), 6,94 (dd, J = 37,7, 8,3 Hz, 2H), 6,49 - 6,32 (m, 2H), 5,67 (s, 1H), 5,36 (dt, J = 15,3, 8,7 Hz, 2H), 5,18 (d, J = 10,7 Hz, 1H), 3,93 (s, 3H), 2,56 - 2,36 (m, 1H), 1,80 - 1,70 (m, 2H), 1,26 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 1,10 - 1,04 (m, 2H); MS (ESI-) m/z = 521,9 (M-H)-. EXEMPLO 123E

[002306] 4-((2R,4R)-4-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5- il)ciclopropanocarboxamido)-7-(difluorometoxi)croman-2-il)benzoato de metila

[002307] Ao Exemplo 123D (190 mg, 0,363 mmol) e (bromodifluorometil)fosfonato de dietila (0,129 ml, 0,726 mmol) em uma mistura de acetonitrila (2 ml) e água (1 ml) adicionou-se hidróxido de potássio aquoso a 50% (244 mg, 2,178 mmol) por gotejamento através de uma seringa enquanto se agita vigorosamente. Após a adição ser concluída, LC/MS mostrou que a conversão estava completa com um pequeno pico de subproduto. Mais água foi adicionada à mistura e a mistura foi extraída com acetato de etila (3 x 20 ml). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com 1 M de HCl (5 ml) e água, secos com MgSO4, filtrados e concentrados. O resíduo foi purificado pelo método de LC preparativa TFA2 para fornecer o composto do título (150 mg, 72% de rendimento). RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,09 - 8,00 (m, 2H), 7,49 - 7,41 (m, 2H), 7,15 - 6,99 (m, 4H), 6,75 - 6,66 (m, 2H), 5,50 - 5,40 (m, 1H), 5,33 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 5,25 (dd, J = 11,3, 2,0 Hz, 1H), 3,93 (s, 3H), 2,50 (ddd, J = 13,4, 6,1, 2,1 Hz, 1H), 1,84 - 1,71 (m, 2H), 1,65 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 1,11 - 1,06 (m, 2H); MS (ESI-) m/z = 572 (M-H)-. EXEMPLO 124

[002308] 1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)-N-(7-hidroxi-2,2-dimetil-3,4- diidro-2H-cromen-4-il)ciclopropanocarboxamida EXEMPLO 124A

[002309] 7-hidroxi-2,2-dimetilcroman-4-ona O-metil oxima

[002310] A mistura de 7-hidroxi-2,2-dimetilcroman-4-ona (cas6 17771-334) (680 mg, 3,54 mmol), acetato de sódio (580 mg, 7,08 mmol) e O-metil-hidroxilamina, ácido clorídrico (591 mg, 7,08 mmol) em metanol (10 ml) foi agitada a 60 °C de um dia para o outro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi dissolvido em acetato de etila, e lavado com salmoura, seco com MgSO4, e filtrado. O solvente foi removido sob pressão reduzida para gerar o composto do título (740 mg, 95%). LC/MS (ESI+) m/z 222 (M+H)+. EXEMPLO 124B

[002311] 4-amino-2,2-dimetilcroman-7-ol cloridrato

[002312] Ao Exemplo 124A (740 mg, 3,34 mmol) e ácido acético (10 ml) em uma garrafa de pressão de 50 ml adicionou-se 5% de Pt/C úmido (240 mg, 0,506 mmol). A mistura foi agitada a 0,21 MPa (30 psi) de hidrogênio e à temperatura ambiente por 40 horas. A mistura de reação foi filtrada, e O solvente foi removido. Éter dietílico (10 ml) foi adicionado ao resíduo resultante, seguido da adição por gotejamento de 4N HCl em dioxano (1 ml). O sólido branco foi coletado por filtração e seco para render o composto do título (460 mg, 60%). LC/MS (ESI+) m/z = 177 (M- NH2)+. EXEMPLO 124C

[002313] 1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)-N-(7-hidroxi-2,2-dimetil-3,4- diidro-2H-cromen-4-il)ciclopropanocarboxamida

[002314] Ao ácido 1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5- il)ciclopropanocarboxílico (CAS 68015-98-5) (485 mg, 2,0 mmol) in N,N- dimetilformamida (4 ml) adicionou-se HATU (1-[bis(dimetilamino)metileno]-1H-1,2,3- triazolo[4,5-b]piridínio 3-óxido hexafluorofosfato) (1142 mg, 3,00 mmol). A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 5 minutos, e o Exemplo 124B foi adicionado, seguido da adição de N-etil-N-isopropilpropan-2-amina (1,395 ml, 8,01 mmol). A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 2 horas. A mistura foi purificada por cromatografia, eluída com um gradiente de 0 a 50% de acetato de etila em heptano, para render o composto do título (505 mg, 1,210 mmol, 60,4% de rendimento). RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,20 - 7,07 (m, 2H), 7,01 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,88 (dd, J = 8,5, 1,0 Hz, 1H), 6,36 (dd, J = 8,4, 2,5 Hz, 1H), 6,23 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 5,41 - 5,25 (m, 2H), 5,23 - 5,08 (m, 1H), 2,11 (dd, J = 13,2, 6,2 Hz, 1H), 1,76 - 1,63 (m, 2H), 1,50 (dd, J = 13,2, 10,5 Hz, 1H), 1,32 (s, 3H), 1,26 (s, 3H), 1,09 (td, J = 3,2, 1,5 Hz, 2H); MS (ESI+) m/z 417,7 (M+H)+.

EXEMPLO 125

[002315] 1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)-N-[7-(difluorometoxi)-2,2- dimetil-3,4-diidro-2H-cromen-4-il]ciclopropanocarboxamida

[002316] O produto do Exemplo 124C (150 mg, 0,359 mmol) e (bromodifluorometil)fosfonato de dietila (0,128 ml, 0,719 mmol) em uma mistura de acetonitrila (10 ml) e água (5 ml) foram resfriados a <5 °C em um banho de gelo-água. Hidróxido de potássio (0,185 ml, 2,156 mmol, 50% de solução de água) foi adicionado por gotejamento através de uma seringa enquanto se agita vigorosamente. A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 30 minutos. A mistura de reação foi diluída com água (5 ml) e extraída com éter metil-terc-butílico (3 x 10 ml). Os extratos combinados foram lavados com 1M HCl (5 ml) e purificados pelo método de LC/MS TFA1 para fornecer o composto do título (85 mg, 50,6%). RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,15 (dd, J = 8,1, 1,7 Hz, 1H), 7,11 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,03 (dd, J = 8,3, 1,2 Hz, 2H), 6,63 - 6,59 (m, 1H), 6,51 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,44, (1H), 5,35 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 5,26 - 5,17 (m, 1H), 2,12 (dd, J = 13,2, 6,2 Hz, 1H), 1,76 - 1,64 (m, 2H), 1,52 (dd, J = 13,2, 10,9 Hz, 1H), 1,35 (s, 3H), 1,29 (s, 3H), 1,15 - 1,05 (m, 2H); MS(ESI+) m/z = 468 (M+H)+.

EXEMPLO 126

[002317] 1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)-N-[7-metoxi-2-(tetra- hidrofuran-2-il)-3,4-diidro-2H-cromen-4-il]ciclopropanocarboxamida EXEMPLO 126A

[002318] 2-acetil-5-metoxifenil tetra-hidrofuran-2-carboxilato

[002319] Cloreto de oxalila (14,83 ml, 175 mmol) foi adicionado por gotejamento através de uma seringa a uma mistura de ácido tetra-hidrofuran-2- carboxílico (18,5 g, 159 mmol) e N,N-dimetilformamida (0,116 g, 1,593 mmol) em CH2Cl2 (100 ml) a 0 °C sob uma atmosfera de nitrogênio. A mistura foi agitada por mais 1 hora e, então, foi adicionada por gotejamento através de uma seringa a uma mistura de 1-(2-hidroxi-4-metoxifenil)etanona (CAS 552-41-0) (26,5 g, 159 mmol) e trietilamina (66,6 ml, 478 mmol) em CH2Cl2 (100 ml) a 0 °C. A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente por cerca de 3 horas. A mistura de reação foi diluída com acetato de etila, lavado com salmoura, seco com Na2SO4, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O resíduo foi cromatografado em gel de sílica eluindo com 0 a 90% de acetato de etila em hexanos para fornecer o composto do título (36,5 g, 138 mmol, 87% de rendimento). RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,84 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,85 (dd, J = 8,8, 2,5 Hz, 1H), 6,65 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 4,78 (dd, J = 8,5, 5,4 Hz, 1H), 4,18 - 4,09 (m, 1H), 4,06 - 3,98 (m, 1H), 3,88 (s, 3H), 2,54 (s, 1H), 2,58 - 2,45 (m, 3H), 2,47 - 2,33 (m, 1H), 2,23 - 2,08 (m, 1H), 2,10 - 1,95 (m, 1H); MS (ESI+) m/z 265 (M+H)+. EXEMPLO 126B

[002320] 1-(2-hidroxi-4-metoxifenil)-3-(tetra-hidrofuran-2-il)propano-1,3- diona

[002321] Uma solução do produto do Exemplo 126A (18 g, 68,1 mmol) em tetra-hidrofurano (200 ml) sob uma atmosfera de N2 foi resfriada a -70 °C e tratada com uma solução de 1 M de bis(trimetilsilil)amida de lítio em tetra-hidrofurano (170 ml, 170 mmol). A mistura de reação foi agitada por 2 horas à temperatura ambiente. A camada orgânica foi lavada com NH4Cl sat (3 x 20 ml), seca com Na2SO4, filtrada e concentrada para fornecer o composto do título (18 g, 54,5 mmol, 80% de rendimento). MS (ESI+) m/z 265 (M+H)+. EXEMPLO 126C

[002322] 7-metoxi-2-(tetra-hidrofuran-2-il)-4H-cromen-4-ona

[002323] A solução do produto do Exemplo 126B (10 g, 37,8 mmol) in CH2Cl2 (100 ml) foi tratada com cloreto de ferro (III) (18,41 g, 114 mmol). A suspensão resultante foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro. A reação foi filtrada e concentrated para fornecer o composto do título (9,32 g, 31,0 mmol, 82% de rendimento). MS (ESI+) m/z 247 (M+H)+. EXEMPLO 126D

[002324] 7-metoxi-2-(tetra-hidrofuran-2-il)croman-4-ona

[002325] O produto do Exemplo 126C (12 g, 48,7 mmol) foi tratada com Pd/C (3,37 g) e trietil amina (34,0 ml, 244 mmol) em acetato de etila (100 ml). A reação foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro. A mistura foi filtrada e o solvente removido a vácuo. O material bruto foi purificado por cromatografia em gel de sílica, eluído com 0 a 90% de acetato de etila in éter de petróleo para fornecer o composto do título (1,7 g, 6,85 mmol, 14,05% de rendimento). RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,83 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,59 (dd, J = 8,8, 2,4 Hz, 1H), 6,46 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 4,45 — 4,38 (m, 1H), 4,20 — 4,12 (m, 1H), 3,98 — 3,91 (m, 1H), 3,85 (s, 3H), 3,89 - 3,82 (m, 1H), 2,79 (dd, J = 16,9, 12,2 Hz, 1H), 2,71 (dd, J = 16,8, 3,8 Hz, 1H), 2,17 - 2,08 (m, 1H), 2,02 - 1,86 (m, 3H); MS (ESI+) m/z 249 (M+H)+. EXEMPLO 126E

[002326] 7-metoxi-2-(tetra-hidrofuran-2-il)croman-4-ona oxima

[002327] O produto do Exemplo 126D (700 mg, 2,82 mmol) foi tratado com cloridrato de hidroxilamina (294 mg, 4,23 mmol) e acetato de sódio (347 mg, 4,23 mmol) em metanol (1mL). A reação foi agitada à temperatura do meio ambiente por 3 horas. A mistura foi concentrada até à secura e o resíduo foi purificado por cromatografia em gel de sílica, eluído com 0 a 90% de acetato de etila em éter de petróleo para fornecer o composto do título (742 mg, 2,82 mmol, 100% de rendimento). MS (ESI+) m/z 264 (M+H)+. EXEMPLO 126F

[002328] cloridrato de 7-metoxi-2-(tetra-hidrofuran-2-il)croman-4-amina

[002329] Metanol (10 ml) foi tratado por 1 minuto com uma corrente de gás NH3. O produto do Exemplo 126E (0,742 g, 2,82 mmol) foi adicionado seguido de níquel (0,165 g, 2,82 mmol). A mistura foi agitada à temperatura ambiente sob 5 atmosferas de H2 por 24 horas. A mistura foi filtrada e o filtrado foi concentrado até à secura. O resíduo foi tratado com HCl em éter dietílico, então, concentrado para fornecer o composto do título (0,762 g, 2,67 mmol, 95% de rendimento). MS (ESI+) m/z 233 (M-NH3)+. EXEMPLO 126G

[002330] 1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)-N-[7-metoxi-2-(tetra- hidrofuran-2-il)-3,4-diidro-2H-cromen-4-il]ciclopropanocarboxamida

[002331] Uma mistura do produto do Exemplo 126F (50,7 mg, 0,177 mmol), ácido 1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarboxílico (55,9 mg, 0,231 mmol) e HATU (1-[bis(dimetilamino)metileno]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridínio 3- óxido hexafluorofosfato) (101 mg, 0,266 mmol) em tetra-hidrofurano (2 ml) sob N2 foi tratada com trietilamina (99 μl, 0,710 mmol) e agitada de um dia para o outro à temperatura ambiente. A mistura foi particionada entre éter metil-terc-butílico (30 ml) e ácido cítrico a 10% (15 ml). As camadas foram separadas e a camada de éter metil- terc-butílico foi lavada com solução de NaHCO3 saturada (cerca de 15 ml), lavada com salmoura, seca (MgSO4), filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em gel de sílica eluído com um gradiente de 50 a 100% [9:1 CH2Cl2:acetato de etila] em heptano para fornecer o composto do título (67,9 mg, 0,143 mmol, 81% de rendimento). RMN de 1H (400 MHz, CDCI3) δ 7,18 - 7,07 (m, 2H), 7,05 - 6,98 (m, 1,5H), 6,93 (d, J = 8,7 Hz, 0,5H), 6,50 - 6,43 (m, 1,5H), 6,40 (d, J = 2,4 Hz, 0,5H), 5,70 (d, J = 8,9 Hz, 0,5H), 5,46 (d, J = 6,8 Hz, 0,5H), 5,31 - 5,22 (m, 0,5H), 5,03 - 4,95 (m, 0,5H), 4,10 - 3,83 (m, 2H), 3,82 - 3,65 (m, 4H), 2,29 (ddd, J = 13,2, 6,2, 2,3 Hz, 0,5H), 2,10 - 1,83 (m, 4,5H), 1,77 - 1,57 (m, 3H), 1,15 - 1,00 (m, 2H); MS (ESI-) m/z 472 (M-H)-.

EXEMPLO 127

[002332] 4-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5- il)ciclopropil]carbonil}amino)-7-hidroxi-3,4-diidro-2H-cromen-2-il]benzoato de metila

[002333] O composto do título foi preparado conforme descrito no Exemplo 123D.

EXEMPLO 128

[002334] ácido 4-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5- il)ciclopropil]carbonil}amino)-7-hidroxi-3,4-diidro-2H-cromen-2-il]benzoico

[002335] Ao produto do Exemplo 127 (33 mg, 0,063 mmol) em metanol (2 ml) e água (0,5 ml) adicionou-se hidróxido de lítio (15,10 mg, 0,630 mmol). A mistura foi agitada a 35 °C por 4 horas. O solvente foi removido e água (1 ml) foi adicionada. O pH da mistura de reação foi justado com 2M de HCl a cerca de 1~2. O sólido branco precipitado foi coletado por filtração e seco para render o composto do título (30 mg, 93% de rendimento). RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,38 (s, 1H), 7,96 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,51 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,38 (s, 1H), 7,31 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,19 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,12 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 6,84 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,37 (dd, J = 8,5, 2,5 Hz, 1H), 6,21 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 5,30 (q, J = 8,8, 7,6 Hz, 2H), 2,08 - 1,97 (m, 2H), 1,49 (dt, J = 8,8, 3,2 Hz, 1H), 1,40 - 1,33 (m, 1H), 1,06 - 1,00 (m, 2H); MS (ESI-) m/z = 508(M-H)-.

EXEMPLO 129

[002336] ácido 4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5- il)ciclopropil]carbonil}amino)-7-metoxi-3,4-diidrospiro[cromeno-2,1'-ciclobutano]-3'- carboxílico EXEMPLO 129A

[002337] 7-metoxi-4-oxospiro[croman-2,1'-ciclobutano]-3'-carboxilato de metila

[002338] A 1-(2-hidroxi-4-metoxifenil)etanona (CAS 552-41-0) (500 mg, 3,01 mmol) em metanol (10 ml) adicionou-se 3-oxociclobutanocarboxilato de metila (1.157 mg, 9,03 mmol) e pirrolidina (0,754 ml, 9,03 mmol) à temperatura ambiente. A mistura foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro. A mistura de reação foi extraída com CH2Cl2 e a camada orgânica lavada com água, seca com NaSO4, filtrada e concentrada. A purificação por cromatografia rápida em gel de sílica, eluído com acetato de etila em heptano (0 a 30%) rendeu o composto do título (200 mg, 24%). EXEMPLO 129B

[002339] 7-metoxi-4-(metoxi-imino)espiro[croman-2,1'-ciclobutano]-3'- carboxilato de metila

[002340] A mistura do Exemplo 129A (196 mg, 0,709 mmol), acetato de sódio (116 mg, 1,419 mmol) e O-metil-hidroxilamina, ácido clorídrico (118 mg, 1,419 mmol) em metanol (10 ml) foi agitada a 60 °C de um dia para o outro. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida e o resíduo foi dissolvido em acetato de etila, e lavada com salmoura. As camadas orgânicas foram secas com MgSO4, e filtrado. O solvente foi removido sob pressão para gerar o produto bruto do composto do título (203 mg, 94%), que foi usado sem purificação adicional. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,75 (dd, J = 8,9, 5,8 Hz, 1H), 6,51 (ddt, J = 8,4, 5,6, 2,5 Hz, 1H), 6,42 (td, J = 6,1, 2,8 Hz, 1H), 3,96 (t, J = 4,4 Hz, 3H), 3,75 (dt, J = 32,6, 2,8 Hz, 6H), 2,95 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 2,56 - 2,28 (m, 4H); MS (ESI+) m/z 306 (M+H)+. EXEMPLO 129C

[002341] 4-amino-7-metoxiespiro[croman-2,1'-ciclobutano]-3'-carboxilato de metila

[002342] A uma solução do Exemplo 129B (200 mg, 0,655 mmol) em metanol (10 ml) adicionou-se níquel Raney (1 g, 17,04 mmol) em uma garrafa de pressão de 50 ml. A mistura foi agitada a 0,21 MPa (30 psi) de hidrogênio e à temperatura ambiente por 52 horas. A mistura de reação foi filtrada e concentrada até à secura para fornecer o composto do título (150 mg, 83%). MS (ESI+) m/z 261 (M- NH2)+. EXEMPLO 129D

[002343] 4-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5- il)ciclopropanocarboxamido)-7-metoxiespiro[croman-2,1'-ciclobutano]-3'-carboxilato de metila

[002344] Ao ácido 1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5- il)ciclopropanocarboxílico (34,9 mg, 0,144 mmol) em N,N-dimetilformamida (4 ml) adicionou-se HATU (1-[bis(dimetilamino)metileno]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridínio 3- óxido hexafluorofosfato) (82 mg, 0,216 mmol). A mistura foi agitada por 5 minutos e, então, o Exemplo 129C (40 mg, 0,144 mmol) foi adicionado, seguido da adição de N- etil-N-isopropilpropan-2-amina (0,100 ml, 0,577 mmol). A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 2 horas. A mistura foi purificada por cromatografia, eluída com 0 a 50% de acetato de etila em heptano para fornecer o composto do título (60 mg, 83% de rendimento). RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,18 - 7,07 (m, 2H), 7,00 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,94 (dd, J = 8,6, 0,9 Hz, 1H), 6,46 (dd, J = 8,6, 2,6 Hz, 1H), 6,34 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 5,32 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 5,17 - 5,05 (m, 1H), 3,73 (d, J = 9,6 Hz, 6H), 3,29 (tt, J = 9,3, 7,7 Hz, 1H), 2,47 - 2,32 (m, 4H), 2,26 (dd, J = 13,3, 5,8 Hz, 1H), 1,79 (dd, J = 13,4, 8,4 Hz, 1H), 1,69 (t, J = 3,6 Hz, 2H), 1,12 - 1,05 (m, 2H); MS(ESI-) m/z 500,2 (M-H)-. EXEMPLO 129E

[002345] ácido 4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5- il)ciclopropil]carbonil}amino)-7-metoxi-3,4-diidrospiro[cromeno-2,1'-ciclobutano]-3'- carboxílico

[002346] A uma solução do Exemplo 129D (58 mg, 0,116 mmol) em metanol (4 ml) e água (1 ml) adicionou-se hidróxido de lítio (27 mg,1,16 mmol). A mistura foi agitada a 35 °C por 4 horas e o solvente removido sob pressão reduzida e, então, água (1 ml) foi adicionada. A mistura foi ajustada com 2N HCl a pH 1~2. O sólido branco precipitado foi coletado e lavado com água e seco para render o composto do título como sólido (53 mg, 94%). RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,19 - 7,08 (m, 2H), 7,01 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 6,95 - 6,83 (m, 1H), 6,46 (ddd, J = 8,6, 4,4, 2,5 Hz, 1H), 6,33 (dd, J = 6,9, 2,5 Hz, 1H), 5,39 (dd, J = 8,5, 5,6 Hz, 1H), 5,14 (dtd, J = 17,2, 9,2, 8,6, 6,1 Hz, 1H), 3,73 (d, J = 6,5 Hz, 3H), 3,31 (p, J = 8,3 Hz, 1H), 2,91 - 2,58 (m, 1H), 2,52 - 2,28 (m, 4H), 1,84 - 1,64 (m, 3H), 1,14 - 1,05 (m, 2H); MS (ESI-) m/z = 486,2 (M-H)-.

EXEMPLO 130

[002347] rac-(2R,4S)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5- il)ciclopropil]carbonil}amino)-7-metoxi-3,4-diidro-2H-cromeno-2-carboxilato de etila EXEMPLO 130A

[002348] 7-metoxi-4-oxo-4H-cromeno-2-carboxilato de etila

[002349] 1-(2-hidroxi-4-metoxifenil)etanona (CAS 552-41-0) (10 g, 60,2 mmol) foi dissolvido em etanol (175 ml). Oxalato de dietila (41,1 ml, 301 mmol) foi adicionado, seguido de uma solução de 2,5 M de etóxido de sódio em etanol (94 ml, 241 mmol). A mistura foi aquecida a 75 °C por 1 hora, resfriada à temperatura ambiente, acidificada com HCl (7,31 ml, 241 mmol), então, concentrada a vácuo. Esse intermediário foi dissolvido em CH2Cl2 (200 ml), tratado com HCl concentrado (20 ml) e agitado à temperatura ambiente por 3 horas. A camada orgânica foi isolada e seca com sulfato de sódio, filtrada e concentrada. O resíduo foi triturado com éter metil- terc-butílico e o sólido foi coletado por filtração para fornecer o composto do título como um sólido branco sujo. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,94 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,22 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,10 (dd, J = 8,9, 2,4 Hz, 1H), 6,88 (s, 1H), 4,40 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,93 (s, 3H), 1,36 (t, J = 7,1 Hz, 3H). EXEMPLO 130B

[002350] 7-metoxi-4-oxocroman-2-carboxilato de etila

[002351] Uma mistura do produto do Exemplo 130A (2,16 g, 8,70 mmol), formato de amônio (1,646 g, 26,1 mmol) e 10% Pd/C (0,695 g, 0,653 mmol) em etanol (40 ml) foi aquecida a 85 °C de um dia para o outro sob uma atmosfera de N2 (balão). A mistura foi resfriada, filtrada para remover os sólidos e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em gel de sílica eluído com um gradiente de 50 - 100% CH2Cl2 em heptano para fornecer o composto do título (0,8 g, 3,20 mmol, 36,7% de rendimento). RMN de 1H (501 MHz, CDCl3) δ 7,81 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,61 (dd, J = 8,8, 2,4 Hz, 1H), 6,56 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 5,06 (dd, J = 8,5, 5,9 Hz, 1H), 4,27 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,85 (s, 3H), 3,04 - 2,95 (m, 2H), 1,30 (t, J = 7,1 Hz, 3H); MS (ESI+) m/z 251 (M+H)+. EXEMPLO 130C

[002352] 7-metoxi-4-(metoxi-imino)croman-2-carboxilato de etila

[002353] Uma solução do produto do Exemplo 130B (0,8 g, 3,20 mmol) e cloridrato de O-metil-hidroxilamina (0,801 g, 9,59 mmol) em piridina (10 ml) foi aquecida a 60 °C por 75 minutos, resfriada, concentrada e particionada entre acetato de etila e água. A camada de acetato de etila foi lavada com salmoura, seca (MgSO4), filtrada e concentrada para fornecer o composto do título (0,8 g, 2,86 mmol, 90% de rendimento). RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,78 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 6,56 (dd, J = 8,7, 2,5 Hz, 1H), 6,53 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 4,70 (dd, J = 9,9, 4,3 Hz, 1H), 4,27 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,96 (s, 3H), 3,79 (s, 3H), 3,33 (dd, J = 17,2, 4,3 Hz, 1H), 2,91 (dd, J = 17,2, 10,0 Hz, 1H), 1,30 (t, J = 7,1 Hz, 3H); MS (ESI+) m/z 280 (M+H)+. EXEMPLO 130D

[002354] 4-amino-7-metoxicroman-2-carboxilato de metila e 4-amino-7- metoxicroman-2-carboxilato de etila

[002355] Uma solução do produto do Exemplo 130C em metanol (20 ml) foi adicionada a Ra-Ni 2800, pasta aquosa, (6 g, 46,0 mmol) em uma garrafa de pressão de 50 ml e agitada por 4 horas a 0,21 MPa (30 psi) de hidrogênio e à temperatura ambiente. A mistura foi filtrada e concentrada para fornecer os compostos do título. MS (ESI+) m/z 220 (M-NH3)+ para éster metílico e m/z 235 (M-NH3)+ para éster etílico. EXEMPLO 130E

[002356] rac-(2R,4S)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5- il)ciclopropil]carbonil}amino)-7-metoxi-3,4-diidro-2H-cromeno-2-carboxilato de etila

[002357] Uma mistura do produto do Exemplo 130D (650 mg, 2,59 mmol), ácido 1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarboxílico (689 mg, 2,85 mmol) e HATU (1-[bis(dimetilamino)metileno]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridínio 3-óxido hexafluorofosfato) (1.475 mg, 3,88 mmol) em N,N-dimetilformamida (20 ml) sob N2 foi tratada com trietilamina (1.082 μl, 7,76 mmol) e agitada à temperatura ambiente por 90 minutos. A mistura foi particionada entre éter metil-terc-butílico (30 ml) e 1 M de HCl (15 ml). As camadas foram separadas e a camada de acetato de etila foi lavada de maneira sequencial com solução de NaHCO3 saturada (10 ml) e salmoura, secas (MgSO4), filtradas e concentradas. O resíduo foi purificado por cromatografia em gel de sílica eluído com um gradiente de 10 a 100% de acetato de etila em heptano para fornecer o composto do título como o primeiro produto de eluição. Esse produto foi adicionalmente purificado por cromatografia em gel de sílica eluído com um gradiente de 25 a 100% [9:1 CH2Cl2:acetato de etila] em heptanos. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,13 (dd, J = 8,2, 1,7 Hz, 1H), 7,10 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,00 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,96 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,50 (dd, J = 8,4, 2,5 Hz, 1H), 6,48 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 5,42 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 5,02 - 4,96 (m, 1H), 4,44 (dd, J = 9,2, 3,5 Hz, 1H), 4,29 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,75 (s, 3H), 2,31 - 2,18 (m, 2H), 1,74 - 1,65 (m, 2H), 1,33 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 1,12 - 1,04 (m, 2H); MS (ESI-) m/z 474 (M-H)-.

EXEMPLO 131

[002358] rac-(2R,4S)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5- il)ciclopropil]carbonil}amino)-7-metoxi-3,4-diidro-2H-cromeno-2-carboxilato de metila

[002359] O composto do título foi isolado como o segundo isômero de eluição a partir da primeira cromatografia conforme descrito no Exemplo 130E. Esse produto foi adicionalmente purificado por cromatografia em gel de sílica eluído com um gradiente de 25 a 100% de [9:1 CH2Cl2:acetato de etila] em heptanos, RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,15 (dd, J = 8,2, 1,6 Hz, 1H), 7,12 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,02 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,98 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,52 (dd, J = 8,5, 2,5 Hz, 1H), 6,49 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 5,44 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 5,02 - 4,96 (m, 1H), 4,48 (dd, J = 9,7, 3,1 Hz, 1H), 3,84 (s, 3H), 3,76 (s, 3H), 2,36 - 2,29 (m, 1H), 2,22 (ddd, J = 14,2, 9,7, 4,8 Hz, 1H), 1,71 (tq, J = 7,3, 4,2 Hz, 2H), 1,09 (p, J = 6,1, 5,6 Hz, 2H); MS (ESI-) m/z 460 (M-H)-.

EXEMPLO 132

[002360] rel-2-[(2S,4S)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5- il)ciclopropil]carbonil}amino)-3,4-diidro-2H-cromen-2-il]-1,3-tiazol-5-carboxilato de etila EXEMPLO 132A

[002361] (E)-metil 2-(3-(tert-butoxi)-2-(2-hidroxibenzoil)-3-oxoprop-1-en- 1-il)tiazol-5-carboxilato

[002362] Uma mistura de terc-butil 3-(2-hidroxifenil)-3-oxopropanoato (0,704 g, 2,98 mmol, CAS6 936182-86-4, Biddle, et al., Journal of the American Chemical Society 2007, 129(13), p 3830-3831), 2-formiltiazol-5-carboxilato de metila (CAS6 1408075-35-3, 0,51 g, 2,98 mmol), piperidina (0,015 ml, 0,149 mmol) e ácido acético (8,53 μl, 0,149 mmol) em benzeno foi aquecida sob refluxo com o uso de armadilha Dean-Starke de um dia para o outro. A mistura foi concentrada e purificada por cromatografia em gel de sílica, e eluída com um gradiente de 15 a 100% de acetato de etila em heptano para fornecer o composto do título (0,26 g, 0,668 mmol, 22,41% de rendimento). RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ 11,66 (s, 1H), 8,33 (s, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,53 - 7,46 (m, 2H), 7,09 - 7,06 (m, 1H), 6,87 - 6,82 (m, 1H), 3,90 (s, 3H), 1,45 (s, 9H); MS (ESI-) m/z 388 (M-H)-. EXEMPLO 132B

[002363] 2-(4-oxocroman-2-il)tiazol-5-carboxilato de metila

[002364] Uma solução do produto do Exemplo 132A (0,25 g, 0,642 mmol) e 1-[3,5-bis(trifluorometil)fenil]-3-[(1R,2R)-(-)-2-(dimetilamino)ciclo-hexila]tiourea (0,053 g, 0,128 mmol) em tolueno (4 ml) foi agitada à temperatura ambiente por 2 dias. A mistura foi tratada com ácido DL-10-cânforsulfônico (0,149 g, 0,642 mmol) e foi aquecida a 95 °C por 3 horas. A mistura foi resfriada e particionada entre acetato de etila e solução de NaHCO3 saturada. A camada de acetato de etila foi lavada com salmoura, seca (MgSO4), filtrada e concentrada. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em gel de sílica, e eluído com um gradiente de 10 a 100% de acetato de etila em heptano para fornecer o composto do título (0,14 g, 0,484 mmol, 75% de rendimento). RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,38 (s, 1H), 7,95 (dd, J = 7,8, 1,6 Hz, 1H), 7,58 (ddd, J = 8,8, 7,3, 1,7 Hz, 1H), 7,16 - 7,10 (m, 2H), 5,86 (dd, J = 10,3, 4,3 Hz, 1H), 3,94 (s, 3H), 3,33 (dd, J = 17,0, 4,3 Hz, 1H), 3,24 (dd, J = 17,0, 10,3 Hz, 1H); MS (ESI+) m/z 290 (M+H)+. EXEMPLO 132C

[002365] rel-2-((S)-4-(((R)-terc-butilsulfinil)imino)croman-2-il)tiazol-5- carboxilato de etila

[002366] Uma solução de produto do Exemplo 132B (70 mg, 0,242 mmol), etóxido de titânio (IV) (331 mg, 1,452 mmol), e (R)-(+)-2-metil-2-propanosulfinamida (44,0 mg, 0,363 mmol) em tetra-hidrofurano (1 ml) foi aquecida a 70 °C de um dia para o outro. A mistura foi resfriada e particionada entre acetato de etila (30 ml) e água (15 ml). O sólido presente foi removido por filtração através de terra diatomácea. A camada de acetato de etila foi isolada, lavada com salmoura, seca (MgSO4), filtrada e concentrada. O resíduo resultante foi purificado por cromatografia em gel de sílica, eluído com um gradiente de 50-100% [9:1 CH2Cl2:acetato de etila] em heptanos, então, adicionalmente eluído com um gradiente de 0-50% de acetato de etila em [9:1 CH2Cl2:acetato de etila] para fornecer o composto do título (35,6 mg, 0,088 mmol, 36,2% de rendimento) como o primeiro isômero de eluição. A estereoquímica foi arbitrariamente atribuída. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,36 (s, 1H), 8,02 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,46 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,07 (dd, J = 7,8, 3,7 Hz, 2H), 5,59 (dd, J = 11,3, 3,3 Hz, 1H), 4,39 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 4,05 (dd, J = 17,5, 3,4 Hz, 1H), 3,56 (dd, J = 17,5, 11,4 Hz, 1H), 1,40 (t, J = 7,0 Hz, 3H), 1,33 (s, 9H); MS (ESI+) m/z 407 (M+H)+. EXEMPLO 132D

[002367] rel-2-((2S,4S)-4-aminocroman-2-il)tiazol-5-carboxilato de etila

[002368] Uma solução do produto do Exemplo 132C (35,6 mg, 0,088 mmol) em etanol (2 ml) foi resfriada a 0 °C, tratada com NaBH4 (3,31 mg, 0,088 mmol), agitada a 0 °C por 15 minutos, tratada com mais NaBH4 (5 mg), e agitada a 0 °C for 75 minutos. A reação foi tratada com 4 M de HCl em dioxano (219 μl, 0,876 mmol) e agitada à temperatura ambiente por 40 minutos. A mistura foi particionada entre água (10 ml) e éter metil-terc-butílico (30 ml). A camada aquosa foi basificada com NaHCO3 sólido e extraída com acetato de etila (30 ml). A camada de acetato de etila foi lavada com salmoura, seca (MgSO4), filtrada e concentrada para fornecer o composto do título (26,2 mg, 0,086 mmol, 98% de rendimento). A estereoquímica foi arbitrariamente atribuída. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,38 (s, 1H), 7,56 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,24 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,05 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 6,98 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 5,53 (dd, J = 11,0, 2,3 Hz, 1H), 4,41 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 4,35 (dd, J = 10,6, 5,8 Hz, 1H), 2,83 (ddd, J = 13,1,5,6, 2,2 Hz, 1H), 2,09 - 1,99 (m, 1H), 1,42 (t, J = 7,1 Hz, 3H); MS (ESI+) m/z 305 (M+H)+. EXEMPLO 132E

[002369] rel-2-[(2S,4S)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5- il)ciclopropil]carbonil}amino)-3,4-diidro-2H-cromen-2-il]-1,3-tiazol-5-carboxilato de etila

[002370] O composto do título foi preparado com o uso procedimento similar àquele conforme descrito no Exemplo 130E, substituindo o produto do Exemplo 132D pelo produto do Exemplo 130D. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,24 (s, 1H), 7,21 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,15 - 7,10 (m, 3H), 7,01 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,99 - 6,96 (m, 1H), 6,94 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 5,56 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 5,53 - 5,45 (m, 2H), 4,38 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 2,87 (ddd, J = 13,4, 6,1, 2,8 Hz, 1H), 2,05 - 1,94 (m, 1H), 1,78 - 1,66 (m, 2H), 1,39 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 1,09 (d, J = 3,0 Hz, 2H); MS (ESI-) m/z 527 (M-H)-.

EXEMPLO 133

[002371] ácido 2-[(4S)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5- il)ciclopropil]carbonil}amino)-3,4-diidro-2H-cromen-2-il]-1,3-tiazol-5-carboxílico

[002372] Uma solução de produto do Exemplo 132E (36 mg, 0,068 mmol) em tetra-hidrofurano (1 ml) foi diluída com metanol (1 ml) e, então, tratada com 1 M de NaOH (0,5 ml). A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 15 minutos e acidificada pela adição de 1 M de HCl (2 ml). A mistura foi extraída com acetato de etila (30 ml). As camadas foram separadas e a camada de acetato de etila foi lavada com salmoura, seca (MgSO4), filtrada e concentrada para fornecer o composto do título (31 mg, 0,062 mmol, 91% de rendimento) como uma razão 2:1 ratio de isômeros cis:trans. A estereoquímica do centro quiral contendo o grupo amino foi arbitrariamente atribuída as “S”. RMN de 1H (501 MHz, CDCl3) δ 8,46 (s, 0,35H), 8,36 (s, 0,65H), 7,28 - 7,21 (m, 1H), 7,19 (dd, J = 8,2, 1,7 Hz, 0,35H), 7,17 - 7,12 (m, 2,65H), 7,05 - 6,98 (m, 2,35H), 6,96 (dd, J = 8,2, 1,0 Hz, 0,65H), 5,63 (d, J = 7,0 Hz, 0,35H), 5,59 - 5,49 (m, 1,95H), 5,28 (dd, J = 10,0, 2,8 Hz, 0,35H), 5,14 - 5,10 (m, 0,35H), 2,91 (ddd, J = 13,4, 6,0, 2,7 Hz, 0,65H), 2,67 - 2,58 (m, 0,35H), 2,35 (ddd, J = 14,5, 10,2, 5,0 Hz, 0,35H), 2,01 (dt, J = 13,3, 9,9 Hz, 0,65H), 1,82 - 1,68 (m, 2H), 1,17 - 1,08 (m, 2H); MS (ESI-) m/z 499 (M-H)-.

EXEMPLO 134

[002373] ácido rac-(2R,4S)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5- il)ciclopropil]carbonil}amino)-7-metoxi-3,4-diidro-2H-cromeno-2-carboxílico

[002374] Uma solução de produto do Exemplo 130E em tetra-hidrofurano (2 ml) foi diluída com metanol (2 ml) e, então, tratada com 1 M de NaOH (2 ml). A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 15 minutos e acidificada pela adição de 1 M de HCl. A mistura foi extraída com acetato de etila (30 ml). As camadas foram separadas e a camada de acetato de etila foi lavada com salmoura, seca (MgSO4), filtrada e concentrada para fornecer o composto do título. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,16 (dd, J = 8,2, 1,6 Hz, 1H), 7,13 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,03 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,95 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,52 (dd, J = 8,5, 2,5 Hz, 1H), 6,49 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 5,52 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 5,03 (q, J = 5,5 Hz, 1H), 4,58 (dd, J = 7,9, 3,7 Hz, 1H), 3,76 (s, 3H), 2,38 - 2,23 (m, 2H), 1,78 - 1,70 (m, 2H), 1,16 - 1,08 (m, 2H); MS (ESI-) m/z 446 (M-H)-.

EXEMPLO 135

[002375] rel-2-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5- il)ciclopropil]carbonil}amino)-3,4-diidro-2H-cromen-2-il]-1,3-tiazol-5-carboxilato de etila EXEMPLO 135A

[002376] rel-2-((R)-4-(((R)-terc-butilsulfinil)imino)croman-2-il)tiazol-5- carboxilato de etila

[002377] O composto do título foi isolado como o segundo isômero de eluição da cromatografia purificação descrito no Exemplo 132C. A estereoquímica foi arbitrariamente atribuída. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,35 (s, 1H), 8,03 (dd, J = 7,9, 1,5 Hz, 1H), 7,50 - 7,45 (m, 2H), 7,10 - 7,04 (m, 2H), 5,71 (dd, J = 8,6, 4,2 Hz, 1H), 4,38 (q, J = 7,1 Hz, 1H), 4,15 (dd, J = 17,1, 4,2 Hz, 1H), 3,66 (dd, J = 17,1, 8,7 Hz, 1H), 1,40 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 1,36 (s, 9H); MS (ESI+) m/z 407 (M+H)+. EXEMPLO 135B

[002378] rel-2-((2R,4R)-4-aminocroman-2-il)tiazol-5-carboxilato de etila

[002379] O composto do título foi preparado com o uso procedimento similar àquele descrito no Exemplo 132D, substituindo o produto do Exemplo 135A pelo produto do Exemplo 132C. A estereoquímica foi arbitrariamente atribuída. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,37 (s, 1H), 7,54 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,22 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 7,03 (t, J = 7,0 Hz, 1H), 6,96 (dd, J = 8,2, 0,9 Hz, 1H), 5,51 (dd, J = 11,1, 2,4 Hz, 1H), 4,39 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 4,33 (dd, J = 10,6, 5,7 Hz, 1H), 2,81 (ddd, J = 13,3, 5,7, 2,4 Hz, 1H), 2,01 (dt, J = 13,2, 10,9 Hz, 1H), 1,40 (t, J = 7,1 Hz, 3H); MS (ESI+) m/z 305 (M+H)+. EXEMPLO 135C

[002380] rel-2-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5- il)ciclopropil]carbonil}amino)-3,4-diidro-2H-cromen-2-il]-1,3-tiazol-5-carboxilato de etila

[002381] O composto do título foi preparado com o uso procedimento similar àquele descrito no Exemplo 130E, substituindo o produto do Exemplo 135B pelo produto do Exemplo 130D. A estereoquímica foi arbitrariamente atribuída. RMN de 1H (400 MHz, CDCI3) δ 8,24 (s, 1H), 7,21 (td, J = 7,9, 7,5, 1,1 Hz, 1H), 7,16 - 7,10 (m, 3H), 7,01 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,98 (dd, J = 7,5, 1,1 Hz, 1H), 6,93 (dd, J = 8,3, 1,0 Hz, 1H), 5,58 - 5,44 (m, 3H), 4,38 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 2,87 (ddd, J = 13,4, 6,1, 2,8 Hz, 1H), 2,00 (dt, J = 13,4, 9,8 Hz, 1H), 1,78 - 1,65 (m, 2H), 1,39 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 1,13 - 1,05 (m, 2H); MS (ESI+) m/z 529 (M+H)+.

EXEMPLO 136

[002382] ácido 2-[(4R)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5- il)ciclopropil]carbonil}amino)-3,4-diidro-2H-cromen-2-il]-1,3-tiazol-5-carboxílico

[002383] O composto do título foi isolado como a razão 2:1 entre isômeros cis:trans, com o uso do procedimento similar àquele conforme descrito no Exemplo 133, substituindo o produto do Exemplo 135C pelo produto do Exemplo 132E. A estereoquímica do centro quiral contendo o grupo amino foi arbitrariamente atribuída como “R”. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,44 (s, 0,35H), 8,34 (s, 0,65H), 7,26 - 7,10 (m, 3,5H), 7,04 - 6,93 (m, 3,5H), 5,60 (d, J = 6,9 Hz, 0,35H), 5,57 - 5,46 (m, 1,95H), 5,25 (dd, J = 9,7, 2,1 Hz, 0,35H), 5,14 - 5,08 (m, 0,35H), 2,92 - 2,85 (m, 0,65H), 2,64 - 2,58 (m, 0,35H), 2,37 - 2,29 (m, 0,35H), 1,99 (dt, J = 12,9, 9,7 Hz, 0,65H), 1,80 - 1,66 (m, 2H), 1,15 - 1,07 (m, 2H); MS (ESI-) m/z 499 (M-H)-.

EXEMPLO 137

[002384] 4-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5- il)ciclopropil]carbonil}amino)-7-metoxi-3,4-diidro-2H-cromen-2-il]-2-fluorobenzoato de metila EXEMPLO 137A

[002385] (R)-metil 2-fluoro-4-(7-metoxi-4-oxocroman-2-il)benzoato

[002386] Um frasco de 20 ml foi carregado com bis(2,2,2- trifluoroacetoxi)paládio (84 mg, 0,253 mmol), (S)-4-(terc-butil)-2-(piridin-2-il)-4,5- diidro-oxazol (61,9 mg, 0,303 mmol), hexafluorofosfato de amônio (V) (247 mg, 1,515 mmol) e ácido (3-fluoro-4-(metoxicarbonil)fenil)borônico (500 mg, 2,53 mmol). A mistura foi agitada em dicloroetano (10 ml) por 5 minutos, e 7-metoxi-4H-cromen-4- ona (CAS 5751-52-0) (534 mg, 3,03 mmol) e água (0,256 ml, 14,19 mmol) foram adicionados. A mistura foi agitada a 60 °C de um dia para o outro, filtrada através de um tampão de terra diatomácea e eluída e lavada com acetato de etila para gerar uma solução vermelha. O solvente foi removido sob vácuo e o material bruto cromatografado no cartucho de gel de sílica de 24 g, eluído com acetato de etila em heptano em um gradiente de 0 a 40% para render o composto do título (235 mg, 0,711 mmol, 28,2%). RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,00 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,87 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,35 - 7,27 (m, 2H), 6,65 (dd, J = 8,9, 2,4 Hz, 1H), 6,53 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 5,51 (dd, J = 12,3, 3,6 Hz, 1H), 3,95 (s, 3H), 3,86 (s, 3H), 3,03 - 2,81 (m, 2H). MS(ESI+): m/z = 331 (M+H)+ EXEMPLO 137B

[002387] (R)-metil 2-fluoro-4-(7-metoxi-4-(metoxi-imino)croman-2- il)benzoato

[002388] A mistura do Exemplo 137A (230 mg, 0,696 mmol), acetato de sódio (114 mg, 1,393 mmol) e cloridrato de O-metil-hidroxilamina (116 mg, 1,393 mmol) em metanol (10 ml) foi agitada a 60 °C por 4 horas. O solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo resultante foi dissolvido em acetato de etila, lavado com água, seco com MgSO4, e filtrado. O solvente foi removido sob pressão reduzida. O sólido branco resultante foi lavado com éter dietílico para fornecer o composto do título (228 mg, 0,634 mmol, 91% de rendimento). RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,97 (dd, J = 8,3, 7,4 Hz, 1H), 7,83 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,32 - 7,29 (m, 1H), 7,27 (s, 1H), 6,59 (dd, J = 8,8, 2,6 Hz, 1H), 6,50 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 5,11 (dd, J = 12,2, 3,2 Hz, 1H), 3,96 (s, 3H), 3,94 (s, 3H), 3,80 (s, 3H), 3,46 (dd, J = 17,1, 3,2 Hz, 1H), 2,60 (dd, J = 17,2, 12,1 Hz, 1H);; MS(ESI+) m/z = 360 (M+H)+. EXEMPLO 137C

[002389] 4-((2R,4R)-4-amino-7-metoxicroman-2-il)-2-fluorobenzoato de metila, ácido clorídrico

[002390] A mistura do Exemplo 137B (220 mg, 0,612 mmol) e platina (119 mg, 0,031 mmol) em carbono em metanol (6 ml) foi carregada com um balão de hidrogênio e agitada à temperatura ambiente por 24 horas, LC/MS mostrou cerca de 50% de conversão. O balão foi novamente enchido. A mistura de reação foi carregada com mais platina catalisador (0,05 equivalente) e agitada por mais 24 horas, em cujo tempo a LC/MS mostrou 95% de conversão. A mistura de reação foi filtrada através de um filtro de terra diatomácea pad e o solvente foi removido sob pressão reduzida. Ao resíduo adicionou-se 4 M de HCl em dioxano por gotejamento. O sólido branco precipitado foi filtrado e seco para render o composto do título (110 mg, 48,9%). MS (ESI+) m/z = 315 (M-NH2)+. EXEMPLO 137D

[002391] 4-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5- il)ciclopropil]carbonil}amino)-7-metoxi-3,4-diidro-2H-cromen-2-il]-2-fluorobenzoato de metila

[002392] Ao ácido 1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5- il)ciclopropanocarboxílico (87 mg, 0,359 mmol) em N,N-dimetilformamida (4 ml) adicionou-se HATU (1-[bis(dimetilamino)metileno]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridínio 3- óxido hexafluorofosfato) (186 mg, 0,489 mmol). A mistura foi agitada por 5 minutos e, então, o Exemplo 137C (120 mg, 0,326 mmol) foi adicionado, seguido da adição de N-etil-N-isopropilpropan-2-amina (0,227 ml, 1,305 mmol). A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 2 horas. A purificação por cromatografia em gel de sílica e eluição com um gradiente de 5 a 40% de acetato de etila em heptano forneceu o composto do título (120 mg, 66,2% de rendimento). RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,94 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,24 - 7,17 (m, 2H), 7,12 - 7,03 (m, 2H), 7,00 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,95 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,52 (dd, J = 8,7, 2,5 Hz, 1H), 6,44 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 5,38 (td, J = 10,0, 9,5, 5,8 Hz, 1H), 5,30 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 5,19 (dd, J = 11,1, 2,0 Hz, 1H), 3,94 (s, 3H), 3,76 (s, 3H), 2,51 (ddd, J = 13,4, 6,1, 2,2 Hz, 1H), 1,79 - 1,70 (m, 2H), 1,29 - 1,23 (m, 1H), 1,07 (d, J = 3,8 Hz, 2H); MS(ESI-) m/z 554 (M-H)+.

EXEMPLO 138

[002393] 4-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5- il)ciclopropil]carbonil}amino)-7-metoxi-3,4-diidro-2H-cromen-2-il]-3-fluorobenzoato de metila

[002394] O composto do título (115 mg, 66,2% de rendimento) foi preparado com o uso dos procedimentos similares àqueles descritos nos Exemplos 137A-137D, substituindo o ácido (2-fluoro-4-(metoxicarbonil)fenil)borônico por ácido (3-fluoro-4-(metoxicarbonil)fenil)borônico. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,83 (dd, J = 8,1, 1,5 Hz, 1H), 7,72 (dd, J = 10,7, 1,6 Hz, 1H), 7,57 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,12 - 7,06 (m, 2H), 7,01 - 6,95 (m, 2H), 6,53 (dt, J = 8,7, 3,2 Hz, 1H), 6,43 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 5,51 - 5,45 (m, 1H), 5,42 (dt, J = 10,2, 4,9 Hz, 1H), 5,30 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 3,94 (d, J = 2,6 Hz, 3H), 3,76 (s, 3H), 2,53 (ddd, J = 13,4, 6,2, 2,1 Hz, 1H), 1,82 - 1,69 (m, 2H), 1,27 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 1,07 (q, J = 2,4, 1,5 Hz, 2H); MS(ESI-) m/z = 554 (M-H)-.

EXEMPLO 139

[002395] ácido 4-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5- il)ciclopropil]carbonil}amino)-7-metoxi-3,4-diidro-2H-cromen-2-il]-2-fluorobenzoico

[002396] A uma solução do Exemplo 137D (105 mg, 0,189 mmol) em metanol (2 ml) adicionou-se 4N de LiOH (0,5 ml). A mistura foi agitada a 35 °C por 2 horas. O solvente foi removido e água (0,5 ml) foi adicionada ao resíduo resultante. O pH da mistura foi ajustado com 2N HCl a pH 1~2. O sólido branco resultante foi coletado por filtração e seco para render o composto do título (97mg, 95% de rendimento). RMN de 1H (501 MHz, CDCl3) δ 8,00 (s, 1H), 7,23 (d, J = 9,5 Hz, 2H), 7,14 - 7,06 (m, 2H), 7,01 (dd, J = 8,2, 4,6 Hz, 1H), 6,94 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,51 (dd, J = 8,6, 2,5 Hz, 1H), 6,44 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 5,46 - 5,30 (m, 2H), 5,20 (d, J = 11,1 Hz, 1H), 3,76 (s, 3H), 2,54 (d, J = 12,6 Hz, 1H), 1,67 (s, 1H), 1,09 (d, J = 3,5 Hz, 2H); MS (ESI-) m/z 540 (M-H)+.

EXEMPLO 140

[002397] rel-2-[(2S,4S)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5- il)ciclopropil]carbonil}amino)-3,4-diidro-2H-cromen-2-il]-1,3-tiazol-4-carboxilato de etila EXEMPLO 140A

[002398] 2-(1-hidroxi-3-(2-hidroxifenil)-3-oxopropil)tiazol-4-carboxilato de etila

[002399] Uma solução de diisopropilamina (923 μl, 6,48 mmol) em tetra- hidrofurano (10 ml) foi resfriada a - 78 °C sob N2, tratada com 2,5 M de n-butilítio em hexanos (2,246 ml, 5,62 mmol), agitada a 0 °C por 15 minutos, tratada com 2'- hidroxiacetofenona (286 μl, 2,376 mmol), agitada por 1 hora a 0 °C, resfriada a -78 °C, tratada com uma solução de 2-formiltiazol-4-carboxilato de etila (CAS 6 73956-17-9) (400 mg, 2,160 mmol) em tetra-hidrofurano (5 ml), agitada a -78 °C por 10 minutos, arrefecida bruscamente a solução aquosa a 10% de KH2PO4 (50 ml) e deixada aquecer à temperatura ambiente. A mistura foi extraída com acetato de etila (duas vezes). As camadas de acetato de etila combinadas foram lavadas com salmoura, secas (MgSO4), filtradas e concentradas. O resíduo foi purificado por cromatografia em gel de sílica eluído com um gradiente de 25 a 100% de acetato de etila em heptano para fornecer o composto do título (0,38 g, 1,183 mmol, 54,8% de rendimento). EXEMPLO 140B

[002400] 2-(4-oxocroman-2-il)tiazol-4-carboxilato de etila

[002401] Uma solução de 40% p/p azodicarboxilato de dietila em tolueno (0,619 ml, 1,360 mmol) e trifenilfosfina (0,357 g, 1,360 mmol) em tetra-hidrofurano (10 ml) foi agitada à temperatura ambiente por 15 minutos. Uma solução do produto do Exemplo 140A (0,38 g, 1,183 mmol) em tetra-hidrofurano (10 ml) foi adicionada por gotejamento durante 10 minutos. A mistura foi agitada a 0 °C por 1 hora e, então, à temperatura ambiente por 30 minutos. A reação não estava procedendo. Em um frasco separado, uma solução de trifenilfosfina (0,357 g, 1,360 mmol) em tetra-hidrofurano (10 ml) sob N2 foi resfriada a 0 °C e tratada com 40% p/p de azodicarboxilato de dietila em tolueno (0,619 ml, 1,360 mmol) durante 3 minutos, agitada por 15 minutos e transferida para a mistura de reação original por gotejamento durante 15 minutos. A mistura foi agitada a 0 °C por 1 hora. A mistura foi concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em gel de sílica eluído com um gradiente de 10 a 100% de acetato de etila em heptano. O produto impuro isolado foi adicionalmente purificado por cromatografia em gel de sílica eluído com um gradiente de [9:1 CH2Cl2: acetato de etila] em heptanos para fornecer o composto do título (70 mg, 0,231 mmol, 19,52% de rendimento). RMN de 1H (400 MHz, CDCI3) δ 8,24 (s, 1H), 7,96 - 7,92 (m, 1H), 7,56 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,14 - 7,08 (m, 2H), 5,88 (dd, J = 11,7, 3,7 Hz, 1H), 4,44 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,34 (dd, J = 17,0, 3,7 Hz, 1H), 3,19 (dd, J = 17,0, 11,7 Hz, 1H), 1,42 (t, J = 7,1 Hz, 3H). ; MS (ESI+) m/z 304 (M+H)+, m/z 321 (M+NH4)+. EXEMPLO 140C

[002402] rel-2-((S)-4-(((R)-terc-butilsulfinil)imino)croman-2-il)tiazol-4- carboxilato de etila

[002403] O composto do título foi isolado como o primeiro isômero de eluição do procedimento similar àquele descrito no Exemplo 132C, substituindo o produto do Exemplo 140B pelo produto do Exemplo 132B. A estereoquímica foi arbitrariamente atribuída. RMN de 1H (501 MHz, CDCl3) δ 8,26 (s, 1H), 8,07 (dd, J = 8,0, 1,7 Hz, 1H), 7,48 (ddd, J = 8,5, 7,3, 1,6 Hz, 1H), 7,12 - 7,07 (m, 2H), 5,66 (dd, J = 12,7, 3,0 Hz, 1H), 4,48 (qd, J = 7,1, 2,7 Hz, 2H), 4,14 (dd, J = 17,5, 3,1 Hz, 1H), 3,38 (dd, J = 17,5, 12,7 Hz, 1H), 1,45 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 1,35 (s, 9H); MS (ESI+) m/z 407 (M+H)+. EXEMPLO 140D

[002404] rel-2-((2S,4S)-4-aminocroman-2-il)tiazol-4-carboxilato de etila

[002405] A solução de produto do Exemplo 140C (31 mg, 0,076 mmol) em etanol (2 ml) foi resfriada a 0 °C, tratada com NaBH4 (8,66 mg, 0,229 mmol), agitada a 0 °C por 15 minutos, e agitada à temperatura ambiente por 1 hora. A mistura foi tratada com 4 M de HCl em dioxano (191 μl, 0,763 mmol) e agitada à temperatura ambiente por 40 minutos. A mistura foi particionada entre água (10 ml) e éter metil- terc-butílico (30 ml). A camada aquosa foi basificada com NaHCO3 sólido e extraída com acetato de etila (duas vezes, 2 x 30 ml). As camadas de acetato de etila combinadas foram lavadas com salmoura, secas (MgSO4), filtradas e concentradas para fornecer o composto do título (20 mg, 0,066 mmol, 86% de rendimento). A estereoquímica foi arbitrariamente atribuída. RMN de 1H (501 MHz, CDCl3) δ 8,23 (s, 1H), 7,57 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,26 - 7,21 (m, 1H), 7,07 - 7,03 (m, 2H), 6,97 (dd, J = 8,2, 1,1 Hz, 1H), 5,60 (dd, J = 11,4, 2,2 Hz, 1H), 4,47 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 4,36 - 4,30 (m, 1H), 2,88 (ddd, J = 13,0, 5,6, 2,2 Hz, 1H), 1,45 (t, J = 7,1 Hz, 3H); MS (ESI+) m/z 305 (M+H)+. EXEMPLO 140E

[002406] rel-2-[(2S,4S)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5- il)ciclopropil]carbonil}amino)-3,4-diidro-2H-cromen-2-il]-1,3-tiazol-4-carboxilato de etila

[002407] O composto do título foi preparado com o uso do procedimento similar àquele descrito no Exemplo 126G, substituindo o produto do Exemplo 140D pelo produto do Exemplo 126F, e purificação por cromatografia em gel de sílica eluído com um gradiente de 0 a 50% de acetato de etila in [9:1 CH2Cl2:acetato de etila]. A estereoquímica foi arbitrariamente atribuída. RMN de 1H (500 MHz, CDCl3) δ 8,21 (s, 1H), 7,27 - 7,20 (m, 1H), 7,17 (dd, J = 8,2, 1,7 Hz, 1H), 7,16 - 7,10 (m, 2H), 7,04 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,00 (td, J = 7,6, 1,1 Hz, 1H), 6,97 (dd, J = 8,2, 1,0 Hz, 1H), 5,59 (dd, J = 11,1, 2,4 Hz, 1H), 5,51 (td, J = 10,0, 6,2 Hz, 1H), 5,39 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 4,48 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 2,97 (ddd, J = 13,2, 6,0, 2,4 Hz, 1H), 1,94 (dt, J = 13,2, 11,0 Hz, 1H), 1,81 - 1,77 (m, 1H), 1,72 - 1,68 (m, 1H), 1,46 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 1,15 - 1,09 (m, 2H); MS (ESI-) m/z 527 (M-H)-.

EXEMPLO 141

[002408] rel-2-[(2R,4S)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5- il)ciclopropil]carbonil}amino)-3,4-diidro-2H-cromen-2-il]-1,3-tiazol-4-carboxilato de etila EXEMPLO 141A

[002409] rel-2-((R)-4-(((R)-terc-butilsulfinil)imino)croman-2-il)tiazol-4- carboxilato de etila

[002410] O composto do título foi isolado como o segundo isômero de eluição do procedimento similar àquele descrito no Exemplo 132C, substituindo o produto do Exemplo 140B pelo produto do Exemplo 132B. A estereoquímica foi arbitrariamente atribuída. RMN de 1H (501 MHz, CDCl3) δ 8,23 (s, 1H), 8,06 (dd, J = 8,4, 1,6 Hz, 1H), 7,48 (ddd, J = 8,9, 7,6, 1,7 Hz, 1H), 7,11 - 7,06 (m, 2H), 5,74 (dd, J = 10,1, 3,8 Hz, 1H), 4,46 (qd, J = 7,1, 1,0 Hz, 2H), 4,28 (dd, J = 17,1, 3,8 Hz, 1H), 3,48 (dd, J = 17,2, 10,1 Hz, 1H), 1,45 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 1,35 (s, 9H); MS (ESI+) m/z 407 (M+H)+. EXEMPLO 141B

[002411] rel-2-((2R,4R)-4-aminocroman-2-il)tiazol-4-carboxilato de etila e

[002412] rel-2-((2R,4S)-4-aminocroman-2-il)tiazol-4-carboxilato de etila

[002413] Com o uso do procedimento similar àquele descrito no Exemplo 140D, substituindo o produto do Exemplo 141A pelo produto do Exemplo 140C, forneceu-se o composto do título como uma 4:1 mistura de isômeros cis e trans. A estereoquímica foi arbitrariamente atribuída. RMN de picos de isômero cis principal: RMN de 1H (501 MHz, CDCI3) δ 8,23 (s, 1H), 7,57 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,26 - 7,21 (m, 1H), 7,05 (td, J = 7,6, 1,1 Hz, 1H), 6,97 (dd, J = 8,2, 1,1 Hz, 1H), 5,60 (dd, J = 11,4, 2,2 Hz, 1H), 4,47 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 4,36 - 4,29 (m, 1H), 2,88 (ddd, J = 13,1, 5,7, 2,2 Hz, 1H), 2,03 - 1,95 (m, 1H), 1,45 (t, J = 7,1 Hz, 3H); MS (ESI+) m/z 305 (M+H)+. EXEMPLO 141C

[002414] rel-2-[(2R,4S)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5- il)ciclopropil]carbonil}amino)-3,4-diidro-2H-cromen-2-il]-1,3-tiazol-4-carboxilato de etila

[002415] O composto do título foi preparado com o uso do procedimento similar àquele descrito no Exemplo 126G, substituindo o produto do Exemplo 141B pelo produto do Exemplo 126F. A purificação por cromatografia em gel de sílica eluído com um gradiente de 0 a 50% de acetato de etila em [9:1 CH2Cl2:acetato de etila] forneceu o composto do título como o primeiro isômero de eluição. A estereoquímica foi arbitrariamente atribuída. RMN de 1H (500 MHz, CDCl3) δ 8,23 (s, 1H), 7,30 - 7,25 (m, 1H), 7,22 (dd, J = 8,2, 1,7 Hz, 1H), 7,20 - 7,17 (m, 2H), 7,04 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,03 - 6,98 (m, 2H), 5,62 (d, J = 6,7 Hz, 1H), 5,30 (dd, J = 11,2, 2,6 Hz, 1H), 5,14 - 5,09 (m, 1H), 4,49 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 2,74 (dt, J = 14,2, 2,8 Hz, 1H), 2,25 (ddd, J = 14,3, 11,2, 4,9 Hz, 1H), 1,78 (ddd, J = 10,0, 6,7, 3,4 Hz, 1H), 1,70 (ddd, J = 9,9, 6,8, 3,6 Hz, 1H), 1,47 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 1,20 (ddd, J = 10,3, 6,7, 3,6 Hz, 1H), 1,07 (ddd, J = 9,7, 6,8, 3,3 Hz, 1H); MS (ESI+) m/z 529 (M+H)+.

EXEMPLO 142

[002416] rel-2-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5- il)ciclopropil]carbonil}amino)-3,4-diidro-2H-cromen-2-il]-1,3-tiazol-4-carboxilato de etila

[002417] O composto do título foi isolado como o segundo isômero de eluição da cromatografia do material bruto conforme descrito no Exemplo 141C. A estereoquímica foi arbitrariamente atribuída. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,20 (s, 1H), 7,25 - 7,20 (m, 1H), 7,16 (dd, J = 8,2, 1,7 Hz, 1H), 7,14 - 7,10 (m, 2H), 7,02 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,01 - 6,94 (m, 2H), 5,58 (dd, J = 11,1, 2,4 Hz, 1H), 5,54 - 5,46 (m, 1H), 5,38 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 4,47 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 2,96 (ddd, J = 13,2, 6,0, 2,3 Hz, 1H), 1,93 (dt, J = 13,1, 11,0 Hz, 1H), 1,78 (dd, J = 10,1, 3,7 Hz, 1H), 1,69 (dd, J = 9,5, 3,5 Hz, 1H), 1,45 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 1,15 - 1,07 (m, 2H); MS (ESI-) m/z 527 (M-H)-.

EXEMPLO 143

[002418] ácido rel-2-[(2S,4S)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5- il)ciclopropil]carbonil}amino)-3,4-diidro-2H-cromen-2-il]-1,3-tiazol-4-carboxílico

[002419] O composto do título foi preparado com o uso procedimento similar àquele descrito no Exemplo 152, substituindo o produto do Exemplo 140E pelo produto do Exemplo 151G. A estereoquímica foi arbitrariamente atribuída. RMN de 1H (500 MHz, CDCl3) δ 8,33 (s, 1H), 7,27 - 7,23 (m, 1H), 7,18 (dd, J = 8,2, 1,6 Hz, 1H), 7,15 - 7,12 (m, 2H), 7,05 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,03 - 6,99 (m, 1H), 6,98 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 5,58 (dd, J = 11,1, 1,7 Hz, 1H), 5,56 - 5,51 (m, 1H), 5,44 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 2,99 (dd, J = 12,3, 5,0 Hz, 1H), 2,00 - 1,90 (m, 1H), 1,81 (dd, J = 9,8, 3,2 Hz, 1H), 1,72 (dd, J = 9,8, 3,1 Hz, 1H), 1,19 - 1,11 (m, 2H); MS (ESI-) m/z 499 (M-H)-.

EXEMPLO 144

[002420] ácido rel-2-[(2R,4S)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5- il)ciclopropil]carbonil}amino)-3,4-diidro-2H-cromen-2-il]-1,3-tiazol-4-carboxílico

[002421] O composto do título foi preparado com o uso procedimento similar àquele descrito no Exemplo 152, substituindo o produto do Exemplo 141C pelo produto do Exemplo 151G. A estereoquímica foi arbitrariamente atribuída. RMN de 1H (501 MHz, CDCl3) δ 8,32 (s, 1H), 7,29 - 7,25 (m, 1H), 7,20 (dd, J = 8,2, 1,7 Hz, 1H), 7,18 - 7,15 (m, 2H), 7,03 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,02 - 6,98 (m, 2H), 5,63 (d, J = 6,8 Hz, 0H), 5,29 (dd, J = 10,5, 2,6 Hz, 1H), 5,15 - 5,11 (m, 1H), 2,69 (dt, J = 14,3, 3,0 Hz, 1H), 2,33 (ddd, J = 14,6, 10,7, 3,9 Hz, 2H), 1,77 (ddd, J = 9,7, 6,5, 3,1 Hz, 1H), 1,72 (ddd, J = 9,6, 6,3, 3,1 Hz, 1H), 1,17 (ddd, J = 9,9, 6,5, 3,5 Hz, 1H), 1,09 (ddd, J = 9,2, 6,4, 3,0 Hz, 1H); MS (ESI+) m/z 501 (M+H)+.

EXEMPLO 145

[002422] ácido rel-2-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5- il)ciclopropil]carbonil}amino)-3,4-diidro-2H-cromen-2-il]-1,3-tiazol-4-carboxílico

[002423] O composto do título foi preparado com o uso procedimento similar àquele descrito no Exemplo 152, substituindo o produto do Exemplo 142 pelo produto do Exemplo 151G. RMN de 1H (500 MHz, CDCI3) δ 8,33 (s, 1H), 7,27 - 7,23 (m, 1H), 7,18 (dd, J = 8,2, 1,7 Hz, 1H), 7,16 - 7,12 (m, 2H), 7,05 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,04 - 7,00 (m, 1H), 6,98 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 5,57 (dd, J = 11,0, 1,8 Hz, 1H), 5,56 - 5,51 (m, 1H), 5,43 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 2,99 (ddd, J = 13,3, 5,8, 1,8 Hz, 1H), 2,00 - 1,90 (m, 1H), 1,83 - 1,78 (m, 1H), 1,75 - 1,70 (m, 1H), 1,18 - 1,11 (m, 2H); MS (ESI-) m/z 499 (M-H)-.

EXEMPLO 146

[002424] ácido 4-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5- il)ciclopropil]carbonil}amino)-7-metoxi-3,4-diidro-2H-cromen-2-il]-3-fluorobenzoico

[002425] A mistura do Exemplo 138 (100 mg, 0,180 mmol) e 2N de LiOH aquoso (0,5 ml) em metanol (2 ml) foi agitada a 35 °C por 2 horas. O solvente foi removido e água foi adicionada (0,5 ml). O pH da mistura foi ajustado com 2N HCl a pH 1~2. O sólido branco precipitado foi coletado por filtração e seco para render o composto do título (85 mg, 87% de rendimento). RMN de 1H (500 MHz, CDCl3) δ 7,92 (ddd, J = 18,8, 8,0, 1,5 Hz, 1H), 7,79 (td, J = 10,2, 1,6 Hz, 1H), 7,64 (dt, J = 20,9, 7,5 Hz, 1H), 7,19 - 7,07 (m, 2H), 7,04 - 6,95 (m, 2H), 6,54 (ddd, J = 8,6, 4,5, 2,5 Hz, 1H), 6,45 (dd, J = 6,3, 2,5 Hz, 1H), 5,50 (dd, J = 11,3, 2,0 Hz, 1H), 5,44 (td, J = 9,7, 6,1 Hz, 1H), 5,34 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 3,76 (d, J = 1,6 Hz, 3H), 2,55 (ddd, J = 13,4, 6,2, 2,1 Hz, 1H), 1,82 - 1,70 (m, 2H), 1,66 (ddd, J = 9,7, 4,3, 2,0 Hz, 1H), 1,14 - 1,03 (m, 2H); MS (ESI-) m/z 540 (M-H)+.

EXEMPLO 147

[002426] rac-3-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5- il)ciclopropil]carbonil}amino)-7-metoxi-3,4-diidro-2H-cromen-2- il]biciclo[1,1,1]pentano-1-carboxilato de metila EXEMPLO 147A

[002427] 3-(7-metoxi-4-oxocroman-2-il)biciclo[1,1,1]pentano-1- carboxilato de metila

[002428] O composto do título foi preparado e purificado com o uso dos procedimentos similares àqueles descritos no Exemplo 129A, substituindo metil 3- formilbiciclo[1,1,1]pentano-1-carboxilato for metil 3-oxociclobutanocarboxilato. EXEMPLO 147B

[002429] 3-[4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5- il)ciclopropil]carbonil}amino)-7-metoxi-3,4-diidro-2H-cromen-2- il]biciclo[1,1,1]pentano-1-carboxilato de metila

[002430] O composto do título foi preparado e purificado com o uso dos procedimentos similares àqueles descritos no Exemplo 129 B, substituindo o Exemplo 147A pelo Exemplo 129A (73% de rendimento). RMN de 1H (500 MHz, CDCl3) δ 7,76 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,52 (dd, J = 8,8, 2,5 Hz, 1H), 6,40 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 4,06 (dd, J = 11,2, 3,5 Hz, 1H), 3,96 (s, 3H), 3,79 (s, 3H), 3,69 (s, 3H), 3,06 (dd, J = 17,0, 3,5 Hz, 1H), 2,43 - 2,28 (m, 1H), 2,13 - 2,01 (m, 6H); MS (ESI+) m/z = 332 (M+H)+. EXEMPLO 147C

[002431] rac-3-((2R,4R)-4-amino-7-metoxicroman-2- il)biciclo[1,1,1]pentano-1-carboxilato cloridrato de metila

[002432] O Exemplo 147B (150 mg, 0,453 mmol) em ácido acético foi carregado com um balão de hidrogênio e reduziu a amina com o uso de platina a 5% (177 mg, 0,045 mmol) em carbono como catalisador e foi agitado por 18 horas à temperatura ambiente. A mistura de reação foi filtrada através de um filtro de terra diatomácea e o solvente removido sob pressão. Ao resíduo adicionou-se éter metil- terc-butílico (2 ml), seguido da adição lenta de 4M HCl em dioxano (0,5mL). O sólido branco precipitado foi coletado por filtração e seco para fornecer composto do título (105 mg, 0,309 mmol, 68,3% de rendimento). MS (ESI+) m/z = 287 (M-NH2)+. EXEMPLO 147D

[002433] rac-3-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5- il)ciclopropil]carbonil}amino)-7-metoxi-3,4-diidro-2H-cromen-2- il]biciclo[1,1,1]pentano-1-carboxilato de metila

[002434] Ao ácido 1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5- il)ciclopropanocarboxílico (78 mg, 0,324 mmol) em N,N-dimetilformamida (2 ml) adicionou-se HATU (1-[bis(dimetilamino)metileno]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridínio 3- óxido hexafluorofosfato) (168 mg, 0,441 mmol). A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 5 minutos, seguida da adição do Exemplo 147C (100 mg, 0,294 mmol) e N-etil-N-isopropilpropan-2-amina (0,205 ml, 1,177 mmol). A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 2 horas. A purificação por cromatografia, eluída com 0 a 40% de acetato de etila em heptano para fornecer o composto do título (68 mg, 43,8%). RMN de 1H (500 MHz, CDCl3) δ 7,19 - 7,12 (m, 2H), 7,03 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,86 (dd, J = 8,5, 1,0 Hz, 1H), 6,44 (dd, J = 8,6, 2,6 Hz, 1H), 6,32 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 5,32 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 5,26 - 5,17 (m, 1H), 4,07 (dd, J = 11,9, 1,6 Hz, 1H), 3,73 (s, 3H), 3,69 (s, 3H), 2,21 (ddd, J = 13,0, 6,2, 1,8 Hz, 1H), 2,08 - 1,99 (m, 6H), 1,97 - 1,84 (m, 1H), 1,74 (ddd, J = 9,0, 5,4, 2.//2 Hz, 1H), 1,69 - 1,63 (m, 1H), 1,08 (tdd, J = 9,6, 6,2, 3,0 Hz, 2H); MS(ESI-) m/z 526 (M-H)+.

EXEMPLO 148

[002435] ácido rac-3-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5- il)ciclopropil]carbonil}amino)-7-metoxi-3,4-diidro-2H-cromen-2- il]biciclo[1,1,1]pentano-1-carboxílico

[002436] Ao Exemplo 147D (23 mg, 0,044 mmol) em um frasco de 4 ml foi adicionado metanol (1,5 ml), seguido da adição de 4N de solução de LiOH em água (0,5 ml). A mistura foi agitada a 35 °C por 2 horas. O solvente foi removido e água foi adicionada (1 ml), seguida da adição de 2N HCl por gotejamento para ajustar o pH a 1~2. O sólido branco precipitado foi coletado por filtração e seco para render o composto do título (21,5 mg, 96%). RMN de 1H (500 MHz, CDCl3) δ 7,17 (dd, J = 8,2, 1,7 Hz, 1H), 7,15 - 7,05 (m, 2H), 7,03 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,86 (dd, J = 8,5, 1,0 Hz, 1H), 6,47 - 6,41 (m, 1H), 6,32 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 5,33 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 5,27 - 5,15 (m, 1H), 4,08 (dd, J = 11,7, 1,6 Hz, 1H), 3,74 (d, J = 1,5 Hz, 3H), 2,22 (ddd, J = 12,9, 6,2, 1,8 Hz, 1H), 2,11 - 2,02 (m, 6H), 1,74 (ddd, J = 8,9, 5,4, 2,2 Hz, 1H), 1,65 (dpd, J = 19,3, 7,6, 6,5, 3,1 Hz, 2H), 1,12 - 1,05 (m, 2H), MS(ESI-) m/z 512 (M-H)

EXEMPLO 149

[002437] rac-6-[(2R,4S)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5- il)ciclopropil]carbonil}amino)-3,4-diidro-2H-cromen-2-il]piridina-3-carboxilato de etila EXEMPLO 149A

[002438] terc-butil 3-(2-hidroxifenil)-3-oxopropanoato

[002439] A uma solução de diisopropilamina (26,6 ml, 190 mmol) em tetra- hidrofurano anidro (100 ml) sob nitrogênio e a -78°C adicionou-se 1,6 M de n-butil lítio em hexanos (110 ml, 176 mmol). Após a suspensão resultante ter sido agitada uma solução branca de acetato de terc-butila (20,1 ml, 150 mmol) em tetra-hidrofurano (30 ml) foi adicionada durante 15 minutos. Então, após a solução ter sido agitada a -78°C por cerca de 100 minutos, uma solução de salicilato de metila (6,45 ml, 50,0 mmol) em tetra-hidrofurano (50 ml) foi adicionada à mistura de reação durante quase 20 minutos. A mistura de reação foi permitida aquecer à temperatura ambiente de um dia para o outro e a mistura de reação foi, então, arrefecida bruscamente com 1 M de ácido cítrico aquoso (80 ml). A fase aquosa foi separada e extraída duas vezes com acetato de etila. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, concentradas e cromatografadas em sílica (30 a 50% de CH2Cl2/heptano) para gerar algum material purificado e frações adicionais que ainda eram impuras. As frações impuras foram concentradas e cromatografadas em sílica (eluídas com 25 a 50% de CH2Cl2/heptano). As frações desejadas de ambas as colunas foram combinadas e concentradas para gerar o composto do título (9,55 g). RMN de 1H (500 MHz, CDCl3) δ ppm 1,49 (s, 9H), 3,95 (s, 2H), 6,95 (ddd, J = 8,0, 7,3, 1,1 Hz, 1H), 7,04 (dd, J = 8,4, 1,1 Hz, 1H), 7,53 (ddd, J = 8,4, 7,3, 1,7 Hz, 1H), 7,71 (dd, J = 8,0, 1,7 Hz, 1H), 11,95 (s, 1H); MS (DCI) m/z 237 (M+H)+, 254 (M+NH4)+. EXEMPLO 149B

[002440] 3-(5-bromopiridin-2-il)-2-(2-hidroxibenzoil)acrilato de terc-butila

[002441] A mistura do Exemplo 149A (1,66 g, 7,0 mmol), 5- bromopicolinaldeído (1,33 g, 7,15 mmol), piperidina (30 μl, 0,30 mmol) e ácido acético (17,5 μl, 0,31 mmol) foi aquecida a um refluxo suave em tolueno anidro (30 ml), dentro de um frasco de fundo redondo com um aparelho Dean-Stark afixado, por 40 minutos. O calor foi aumentado para aumentar muito lentamente a água azeotrópica. Após uma hora, o calor foi reduzido de volta para refluxo suave, peneiras moleculares 3A (3,5 gramas) foram adicionadas. Após 30 minutos de refluxo a mistura de reação foi resfriada à temperatura ambiente. As peneiras foram filtradas com um enxágue completo com clorofórmio, e o filtrado foi concentrado a um xarope escuro que foi cromatografado em sílica (20% éter metil-terc-butílico / heptano) para gerar um sólido impuro que foi transformado em pasta fluida em heptano. O composto do título foi coletado por filtração, com um enxágue de heptano, como um pó amarelo (1,105 g). RMN de 1H (400 MHz, CDCb) δ ppm 1,41 (s, 9H), 6,74 - 6,79 (m, 1H), 7,00 - 7,04 (m, 1H), 7,28 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,40 - 7,45 (m, 2H), 7,68 (s, 1H), 7,76 - 7,80 (m, 1H), 8,40 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 11,73 (s, 1H); MS (ESI) m/z 406 (M+H)+. EXEMPLO 149C

[002442] 2-(5-bromopiridin-2-il)croman-4-ona

[002443] Uma mistura do Exemplo 149B (1,103 g, 2,72 mmol) e 1-(3,5- bis(trifluorometil)fenil)-3-((1R,2R)-2-(dimetilamino)ciclo-hexila)tiourea (170 mg, 0,41 mmol) foi agitada em tolueno anidro (15 ml) por 3 horas à temperatura ambiente e, então, a 40 °C de um dia para o outro. Ácido (rac)-cânforsulfônico (316 mg, 1,36 mmol) foi adicionado e a solução foi aquecida a 90 °C por dois dias e resfriada à temperatura ambiente. A mistura de reação foi colocada em uma coluna de sílica e cromatografada (20 a 35% de éter metil-terc-butílico/heptano) para gerar composto do título (414 mg). RMN de 1H (400 MHz, CDCI3) δ ppm 3,11 - 3,15 (m, 2H), 5,57 (dd, J = 7,7 Hz, 1H), 7,04 - 7,10 (m, 2H), 7,50 - 7,56 (m, 2H), 7,90 (dd, J = 8,4, 2,4 Hz, 1H), 7,92 - 7,95 (m, 1H), 8,66 - 8,68 (m, 1H); MS (DCI) m/z 306 (M+H)+. EXEMPLO 149D

[002444] 6-(4-oxocroman-2-il)nicotinato de etila

[002445] Ao Exemplo 149C (410 mg, 1,35 mmol) e dicloro[1,1’- bis(difenilfosfino)ferroceno]paládio(II) (49 mg, 0,068 mmol) em uma garrafa de pressão de 50 ml adicionou-se etanol (10 ml) e trietilamina (0,377 ml, 2,70 mmol). O reator foi desgaseificado com argônio várias vezes, então, preenchido com monóxido de carbono e aquecido a 100 °C por 16 horas a 0,48 MPa (70 psi). A amostra foi concentrada e filtrada através de sílica (80% de CH2Cl2/heptano), e o filtrado foi concentrado e cromatografado em sílica (60 a 100% de CH2Cl2/heptano) para gerar composto do título como um sólido laranja (242 mg). RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1,42 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 3,12 (dd, J = 17,0, 11,6 Hz, 1H), 3,20 (dd, J = 17,0, 4,0 Hz, 1H), 4,43 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 5,67 (dd, J = 11,6, 4,0 Hz, 1H), 7,05 - 7,13 (m, 2H), 7,54 (ddd, J = 8,6, 7,2, 1,8 Hz, 1H), 7,74 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,94 (dd, J = 7,8, 1,8 Hz, 1H), 8,38 (dd, J = 8,2, 2,2 Hz, 1H), 9,20 (d, J = 2,2 Hz, 1H); MS (DCI) m/z 298 (M+H)+. EXEMPLO 149E

[002446] 6-(4-(etoxiimino)croman-2-il)nicotinato de etila

[002447] Uma mistura do Exemplo 149D (239 mg, 0,80 mmol), O- etilcloridrato de hidroxilamina (117 mg, 1,20 mmol) e acetato de potássio (118 mg, 1,20 mmol) foi aquecida em etanol (3 ml) a 50°C por 90 minutos e, então, resfriada à temperatura ambiente, concentrada e cromatografada em sílica (30% de éter metil- terc-butílico / heptano) para gerar composto do título como um xarope laranja (262 mg). RMN de 1H (500 MHz, CDCl3) δ ppm 1,31 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 1,42 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 2,75 (dd, J = 17,2, 11,8 Hz, 1H), 3,71 (dd, J = 17,2, 3,5 Hz, 1H), 4,21 - 4,26 (m, 2H), 4,43 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 5,26 (dd, J = 11,8, 3,5 Hz, 1H), 6,97 - 7,03 (m, 2H), 7,29 (ddd, J = 8,2, 7,2, 1,7 Hz, 1H), 7,70 - 7,73 (m, 1H), 7,95 (dd, J = 7,9, 1,7 Hz, 1H), 8,36 (dd, J = 8,2, 2,1 Hz, 1H), 9,20 (dd, J = 2,1, 0,8 Hz, 1H); MS (DCI) m/z 341 (M+H)+. EXEMPLO 149F

[002448] 6-(4-aminocroman-2-il)nicotinato de etila

[002449] O Exemplo 149E (259 mg, 0,76 mmol) e etanol (25 ml) foram adicionados a pasta aquosa de Ra-Ni 2800 (2,6 g, 20 mmol) em uma garrafa de pressão de 50 ml e agitados por 16 horas sob hidrogênio a 0,21 MPa (30 psi) e à temperatura ambiente. A mistura de reação foi filtrada, concentrada e cromatografada em sílica (0 a 3% de NH4OH aquoso concentrado em acetonitrila) para gerar composto do título como um xarope (119 mg). MS (ESI) m/z 299 (M+H)+. EXEMPLO 149G

[002450] rac-6-((2R,4S)-4-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5- il)ciclopropanocarboxamido)croman-2-il)nicotinato de etila

[002451] ácido 1-(2,2-Difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5- il)ciclopropanocarboxílico (132 mg, 0,55 mmol), carbonil diimidazol (89 mg, 0,55 mmol) e 1-hidroxi-7-azabenzotriazol (8 mg, 0,06 mmol) foram agitados em acetonitrila anidra (1,3 ml) por 100 minutos e, então, transferidos para um frasco contendo o Exemplo 149F (115 mg, 0,39 mmol) com um enxágue de acetonitrila (0,2 ml). Após vários minutos, diisopropiletilamina (50 μl, 0,29 mmol) foi adicionada e a solução foi agitada à temperatura ambiente por 3,5 horas. Então, a solução foi concentrada e cromatografada em sílica (5 a 20% de éter metil-terc-butílico em 1:1 de CH2Cl2 / heptano) para gerar o composto do título como o primeiro isômero e eluição (84 mg), e o Exemplo 150 (85 mg) como o segundo isômero de eluição. RMN de 1H (501 MHz, CDCl3) δ ppm 1,04 - 1,12 (m, 2H), 1,42 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 1,66 - 1,73 (m, 2H), 2,23 (ddd, J = 14,1, 10,3, 4,9 Hz, 1H), 2,47 (ddd, J = 14,1, 4,1, 2,9 Hz, 1H), 4,43 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 5,01 - 5,06 (m, 2H), 5,62 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 6,91 - 7,04 (m, 4H), 7,13 - 7,16 (m, 2H), 7,18 (dd, J = 8,2, 1,7 Hz, 1H), 7,23 (ddd, J = 8,6, 7,2, 1,7 Hz, 1H), 7,62 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 8,32 (dd, J = 8,2, 2,1 Hz, 1H), 9,19 - 9,21 (m, 1H); MS (ESI) m/z 523 (M+H)+.

EXEMPLO 150

[002452] rac-6-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5- il)ciclopropil]carbonil}amino)-3,4-diidro-2H-cromen-2-il]piridina-3-carboxilato de etila

[002453] O composto do título foi obtido como o segundo isômero de eluição da cromatografia descrito no Exemplo 149G. RMN de 1H (500 MHz, CDCl3) δ ppm 1,04 - 1,11 (m, 2H), 1,43 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 1,64 - 1,68 (m, 1H), 1,73 - 1,77 (m, 1H), 1,84 (ddd, J = 13,3, 10,9, 10,8 Hz, 1H), 2,78 (ddd, J = 13,3, 6,2, 2,3 Hz, 1H), 4,43 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 5,33 (dd, J = 10,8, 2,3 Hz, 1H), 5,41 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 5,48 - 5,55 (m, 1H), 6,91 - 7,03 (m, 3H), 7,08 - 7,13 (m, 3H), 7,17 - 7,22 (m, 1H), 7,63 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 8,32 (dd, J = 8,2, 2,1 Hz, 1H), 9,14 (dd, J = 2,1, 0,8 Hz, 1H); MS (ESI) m/z 523 (M+H)+.

EXEMPLO 151

[002454] 3-[4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5- il)ciclopropil]carbonil}amino)-3,4-diidro-2H-cromen-2-il]ciclobutanocarboxilato de etila EXEMPLO 151A

[002455] 3-metilenociclobutanocarboxilato de etila

[002456] Uma mistura de ácido 3-metilenociclobutanocarboxílico (CAS6 15760-36-8) (2,06 g, 18,37 mmol), iodeto de etila (1,782 ml, 22,05 mmol) e Cs2CO3 (13,17 g, 40,4 mmol) em N,N-dimetilformamida (100 ml) sob N2 foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro. A mistura foi despejada lentamente em uma mistura a 0 °C agitada de 0,2 M de HCl (500 ml) e éter metil-terc-butílico (1.000 ml). As camadas foram separadas e a camada de éter metil-terc-butílico foi lavado com água (500 ml x 2), lavada com salmoura, seca (MgSO4), filtrada, e concentrada para fornecer o composto do título (2,5 g, 17,83 mmol, 97% de rendimento). RMN de 1H (500 MHz, CDCl3) δ 4,83 (p, J = 2,3 Hz, 2H), 4,19 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,18 - 3. 11 (m, 1H), 3,07 - 3,00 (m, 2H), 2,97 - 2,89 (m, 2H), 1,30 (t, J = 7,1 Hz, 3H). EXEMPLO 151B

[002457] 3-(hidroximetil)ciclobutanocarboxilato de etila

[002458] Uma solução de produto do Exemplo 151A (2,5 g, 17,83 mmol) em tetra-hidrofurano (20 ml) foi tratada com complexo de borano-sulfeto de metila (4,46 ml, 8,92 mmol) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente por aproximadamente 3 horas. Uma suspensão de perborato de sódio (1,751 g, 21,40 mmol) em água (15 ml) foi adicionada (lentamente em primeiro lugar) seguida de dioxano (15 ml). A mistura foi aquecida a 65 °C por 2 horas e deixada resfriar lentamente à temperatura ambiente de um dia para o outro. A mistura foi particionada entre acetato de etila (100 ml) e água (50 ml). As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com acetato de etila (50 ml). As camadas de acetato de etila combinadas foram lavadas com salmoura, secas (MgSO4), filtradas e concentradas para fornecer o composto do título (2,8 g, 17,70 mmol, 99% de rendimento) como uma mistura 1:1 de isômeros cis e trans. MS (DCI+) m/z 176 (M+NH4)+. EXEMPLO 151C

[002459] 3-formilciclobutanocarboxilato de etila

[002460] Após um procedimento descrito em Kasar, et al. WO2012154204A1, 2012, uma solução de cloreto de oxalila (3,10 ml, 35,4 mmol) em CH2CI2 (115 ml) foi resfriada a -78 °C sob N2, tratada por gotejamento com uma solução de dimetilsulfóxido (5,02 ml, 70,8 mmol) em CH2Cl2 (10 ml), seguida da adição de uma solução do produto do Exemplo 151B (2,8 g, 17,70 mmol) em CH2Cl2 (40 ml). a mistura foi agitada a -78 °C por 2 horas, tratada com trietilamina (24,67 ml, 177 mmol), agitada a -78 °C por 20 minutos, arrefecida bruscamente com solução de NH4Cl saturada (100 ml), e deixada aquecer à temperatura ambiente. As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com CH2Cl2 (duas vezes). As camadas de CH2Cl2 combinadas foram secas (MgSO4), filtradas e concentradas. O resíduo foi purificado por cromatografia em gel de sílica eluído com um gradiente de 0a 90% de acetato de etila em heptanos para fornecer o composto do título. EXEMPLO 151D

[002461] 3-(4-oxocroman-2-il)ciclobutanocarboxilato de etila

[002462] A mistura de 2'-hidroxiacetofenona (212 mg, 1,560 mmol) e o produto do Exemplo 151C (203 mg, 1,300 mmol) em etanol (1 ml) foram tratados com pirrolidina (107 μl, 1,300 mmol) e agitados à temperatura ambiente de um dia para o outro. A mistura foi particionada entre acetato de etila (30 ml) e 1 M de HCl (10 ml). A camada de acetato de etila foi lavada com salmoura, seca (MgSO4), filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em gel de sílica eluído com um gradiente de 10 a 30% de acetato de etila em heptano para fornecer o composto do título (0,27 g, 0,984 mmol, 76% de rendimento). RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,93 - 7,88 (m, 1H), 7,55 - 7,47 (m, 1H), 7,07 - 6,99 (m, 2H), 4,49 - 4,37 (m, 1H), 4,24 - 4,14 (m, 2H), 3,23 - 3,04 (m, 1H), 2,83 - 2,74 (m, 0,5H), 2,70 - 2,57 (m, 2,5H), 2,52 - 2,24 (m, 4H), 1,33 - 1,27 (m, 3H); MS (ESI+) m/z 275 (M+H)+. EXEMPLO 151E

[002463] 3-(4-(metoxi-imino)croman-2-il)ciclobutanocarboxilato de etila

[002464] Uma solução do produto do Exemplo 151D (270 mg, 0,984 mmol) e cloridrato de O-metil-hidroxilamina (247 mg, 2,95 mmol) em piridina (2 ml) foi aquecida a 65 °C por 1 hora. A mistura foi resfriada, concentrada e particionada entre acetato de etila (50 ml) e água (15 ml). A camada de acetato de etila foi lavada com salmoura, seca (MgSO4), filtrada, concentrada e seca sob vácuo para fornecer o composto do título (0,27 g, 0,890 mmol, 90% de rendimento). RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,50 (td, J = 6,5, 3,1 Hz, 0,1H), 7,90 (ddd, J = 7,9, 6,5, 1,5 Hz, 0,9H), 7,36 - 7,22 (m, 1H), 6,98 - 6,89 (m, 2H), 4,18 (dq, J = 14,2, 7,1 Hz, 2H), 4,08 - 3,95 (m, 4H), 3,22 - 2,99 (m, 1,5H), 2,78 - 2,65 (m, 0,5H), 2,62 - 2,21 (m, 5H), 1,34 - 1,25 (m, 3H); MS (ESI+) m/z 304 (M+H)+. EXEMPLO 151F

[002465] 3-(4-aminocroman-2-il)ciclobutanocarboxilato de etila

[002466] Uma solução do produto do Exemplo 151E (0,27 g, 0,890 mmol) em etanol (20 ml) foi adicionado a Ra-Ni 2800, pasta aquosa, (3 g, 23,00 mmol) em uma garrafa de pressão de 50 ml e agitada à temperatura ambiente sob uma atmosfera de H2 por 16 horas a uma pressão de 0,21 MPa (30 libras por polegada quadrada). A mistura foi filtrada para remover os sólidos e o filtrado foi concentrado para fornecer o composto do título (230 mg, 0,835 mmol, 94% de rendimento) como uma mistura de isômeros. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,44 (t, J = 7,4 Hz, 0,5H), 7,23 (dt, J = 7,6, 1,6 Hz, 0,5H), 7,20 - 7,11 (m, 1H), 6,96 - 6,79 (m, 2H), 4,23 - 3,98 (m, 4H), 3,21 - 2,98 (m, 1H), 2,65 (dt, J = 15,0, 7,4 Hz, 0,5H), 2,57 - 2,21 (m, 5H), 2,12 (dtd, J = 12,8, 6,4, 1,7 Hz, 0,5H), 1,76 (ddd, J = 7,6, 5,9, 3,1 Hz, 1H), 1,32 - 1,24 (m, 3H); MS (ESI+) m/z 259 (M-NH3)+. EXEMPLO 151G

[002467] 3-[4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5- il)ciclopropil]carbonil}amino)-3,4-diidro-2H-cromen-2-il]ciclobutanocarboxilato de etila

[002468] O composto do título foi preparado com o uso do procedimento similar àquele descrito no Exemplo 126G, substituindo o produto do Exemplo 151F pelo produto do Exemplo 126F. O material bruto foi purificado por cromatografia em gel de sílica, eluído com um gradiente de 15 a 50% de acetato de etila em heptanos para fornecer o composto do título. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,20 - 7,07 (m, 3,5H), 7,06 - 6,98 (m, 1,5H), 6,91 - 6,77 (m, 2H), 5,55 - 5,50 (m, 0,5H), 5,39 (dd, J = 8,7, 5,4 Hz, 0,5H), 5,36 - 5,26 (m, 0,5H), 5,05 - 4,98 (m, 0,5H), 4,22 - 3,99 (m, 2,5H), 3,74 - 3,64 (m, 0,5H), 3,15 - 2,96 (m, 1H), 2,69 - 2,53 (m, 0,5H), 2,51 - 2,14 (m, 4H), 1,96 (ddt, J = 12,7, 7,8, 2,3 Hz, 0,5H), 1,80 - 1,66 (m, 1H), 1,34 - 1,23 (m, 3H), 1,14 - 1,04 (m, 2H), 0,93 - 0,81 (m, 3H); MS (ESI+) m/z 500 (M+H)+.

EXEMPLO 152

[002469] ácido 3-[4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5- il)ciclopropil]carbonil}amino)-3,4-diidro-2H-cromen-2-il]ciclobutanocarboxílico

[002470] Uma solução do produto do Exemplo 151G (50 mg, 0,100 mmol) em tetra-hidrofurano (1,5 ml) foi diluída com metanol (1,5 ml), tratada com 1 M de NaOH (1 ml) e agitada à temperatura ambiente por 15 minutos. A mistura foi tratada com 1 M de HCl (5 ml) e extraída com acetato de etila (30 ml). A camada de acetato de etila foi lavada com salmoura, seca (MgSO4), filtrada e concentrada para fornecer o composto do título (47 mg, 0,100 mmol, 100% de rendimento). RMN de 1H (400 MHz, CDCI3) δ 7,21 - 7,08 (m, 3,5H), 7,06 - 6,98 (m, 1,5H), 6,91 - 6,78 (m, 2H), 5,54 (d, J = 6,8 Hz, 0,5H), 5,42 (dd, J = 8,8, 2,3 Hz, 0,5H), 5,31 (s, 0,5H), 5,05 - 4,98 (m, 0,5H), 4,10 - 4,00 (m, 0,5H), 3,75 - 3,63 (m, 0,5H), 3,22 - 3,03 (m, 1H), 2,74 - 2,57 (m, 0,5H), 2,55 - 2,17 (m, 5H), 2,00 - 1,92 (m, 0,5H), 1,81 - 1,64 (m, 3H), 1,15 - 1,03 (m, 2H); MS (ESI+) m/z 472 (M+H)+.

EXEMPLO 153

[002471] ácido rac-6-[(2R,4S)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5- il)ciclopropil]carbonil}amino)-3,4-diidro-2H-cromen-2-il]piridina-3-carboxílico

[002472] O produto do Exemplo 149G (18 mg, 35 μmol) foi dissolvido em tetra-hidrofurano anidro (140 μl) e metanol (35 μl), tratada com duas gotas de 3 M de NaOH aquoso (cerca de 40 μl) e agitada à temperatura ambiente por duas horas. a mistura de reação foi concentrada, acidificada com uma gota de HCl aquoso concentrado e particionada entre salmoura e éter metil-terc-butílico. A fase aquosa foi separada e extraída com mais éter metil-terc-butílico. As fases orgânicas combinadas foram secas (Na2SO4), filtradas e concentradas. Quando se constatou que a reação estava incompleta, o material foi submetido novamente às condições de reação, agitado de um dia para o outro e extraído como antes para gerar o composto do título (17 mg). RMN de 1H (501 MHz, CDCl3) δ ppm 1,09 - 1,16 (m, 2H), 1,73 - 1,78 (m, 2H), 2,25 - 2,34 (m, 1H), 2,52 - 2,59 (m, 1H), 5,06 - 5,11 (m, 1H), 5,16 (bs, 1H), 5,20 - 5,26 (m, 1H), 5,75 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 6,96 - 7,05 (m, 3H), 7,15 - 7,29 (m, 4H), 7,75 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 8,45 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 9,23 - 9,28 (m, 1H); MS (ESI) m/z 493 (M-H)-.

EXEMPLO 154

[002473] ácido rac-6-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5- il)ciclopropil]carbonil}amino)-3,4-diidro-2H-cromen-2-il]piridina-3-carboxílico

[002474] O produto do Exemplo 150 (18 mg, 35 μmol) foi dissolvido em THF anidro (170 μl) e metanol (70 μl), tratada com três gotas de 3 M NaOH aquoso (cerca de 70 μl) e agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro. A mistura de reação foi concentrada, acidificada com uma gota de HCl aquoso concentrado e particionada entre salmoura e éter metil-terc-butílico. A fase aquosa foi separada e extraída com mais éter metil-terc-butílico. As fases orgânicas combinadas foram secas (Na2SO4), e filtradas com um enxágue de éter metil-terc-butílico. O disco de filtro foi, então, lavado com metanol, e o filtrado concentrado para gerar o composto do título (6 mg). MS (ESI) m/z = 493 (M-H)-.

EXEMPLO 155

[002475] rel-2-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5- il)ciclopropil]carbonil}amino)-7-metoxi-3,4-diidro-2H-cromen-2-il]-1,3-tiazol-4- carboxilato de etila EXEMPLO 155A

[002476] 2-(1-hidroxi-3-(2-hidroxi-4-metoxifenil)-3-oxopropil)tiazol-4- carboxilato de etila

[002477] Com o uso do procedimento similar àquele descrito no Exemplo 140A, a substituição de uma solução de 2'-hidroxi-4'-metoxiacetofenona (269 mg, 1,620 mmol) em tetra-hidrofurano por 2'-hidroxiacetofenona, e o arrefecimento brusco com solução de NH4Cl saturado em vez de uma solução aquosa a 10% de KH2PO4, forneceu o composto do título. RMN de 1H (501 MHz, CDCl3) δ 12,33 (s, 1H), 8,19 (s, 1H), 7,68 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 6,48 (dd, J = 8,9, 2,5 Hz, 1H), 6,45 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 5,61 (ddd, J = 8,7, 4,7, 2,7 Hz, 1H), 4,45 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 4,30 (d, J = 4,7 Hz, 1H), 3,90 (dd, J = 17,9, 2,8 Hz, 1H), 3,87 (s, 3H), 3,49 (dd, J = 17,8, 8,8 Hz, 1H), 1,43 (t, J = 7,1 Hz, 3H); MS (ESI+) m/z 352 (M+H)+. EXEMPLO 155B

[002478] 2-(7-metoxi-4-oxocroman-2-il)tiazol-4-carboxilato de etila

[002479] Uma solução do produto do Exemplo 155A (0,38 g, 1,081 mmol) e trifenilfosfina (0,567 g, 2,163 mmol) em tetra-hidrofurano (12 ml) foi resfriada a 0 °C, tratada em porções com 40% p/p de azodicarboxilato de dietila em tolueno (0,739 ml, 1,622 mmol) durante 20 minutos, agitada à temperatura ambiente por 1 hora, tratada com gel de sílica (3 g) e concentrada até à secura. Essa suspensão de gel de sílica foi submetida à cromatografia em gel de sílica, eluída com um gradiente de 15 a 50% de acetato de etila em heptano para fornecer produto impuro. O produto impuro foi adicionalmente purificado por cromatografia em gel de sílica eluído com um gradiente de 50 a 100% de [9:1 CH2Cl2: acetato de etila] em heptanos para fornecer o composto do título (0,15 g, 0,450 mmol, 41,6% de rendimento). RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,26 (s, 1H), 7,90 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,68 (dd, J = 8,8, 2,4 Hz, 1H), 6,57 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 5,89 (dd, J = 11,5, 3,8 Hz, 1H), 4,46 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,89 (s, 3H), 3,28 (dd, J = 17,0, 3,8 Hz, 1H), 3,14 (dd, J = 17,0, 11,6 Hz, 1H), 1,44 (t, J = 7,1 Hz, 3H); MS (ESI+) m/z 334 (M+H)+. EXEMPLO 155C

[002480] rel-2-((R)-4-(((S)-terc-butilsulfinil)imino)-7-metoxicroman-2- il)tiazol-4-carboxilato de etila

[002481] O composto do título foi preparado com o uso do procedimento similar àquele descrito no Exemplo 132C, substituindo o produto do Exemplo 155B pelo produto do Exemplo 132B, e substituindo (S)-(-)-2-metil-2-propanosulfinamida por (R)-(+)-2-metil-2-propanosulfinamida. A purificação por cromatografia em gel de sílica eluído com um gradiente de 0-100% [9:1 CH2Cl2: acetato de etila] in [1:1 CH2Cl2: acetato de etila] forneceu o composto do título como o primeiro isômero de eluição. Esse composto continha algumas impurezas e foi adicionalmente purificado por cromatografia em gel de sílica eluído com um gradiente de 20 a 100% de acetato de etila em heptanos para fornecer o composto do título. RMN de 1H (501 MHz, CDCl3) δ 8,26 (s, 1H), 8,01 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 6,67 (dd, J = 9,0, 2,5 Hz, 1H), 6,54 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 5,66 (dd, J = 12,6, 3,1 Hz, 1H), 4,48 (qd, J = 7,1, 3,2 Hz, 2H), 4,06 (dd, J = 17,4, 3,1 Hz, 1H), 3,88 (s, 3H), 3,34 (dd, J = 17,4, 12,6 Hz, 1H), 1,45 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 1,34 (s, 9H); MS (ESI+) m/z 437 (M+H)+. A estereoquímica foi arbitrariamente atribuída. EXEMPLO 155D

[002482] rel-2-((2R,4R)-4-amino-7-metoxicroman-2-il)tiazol-4-carboxilato de etila

[002483] Com o uso do procedimento similar àquele descrito no Exemplo 140D, substituindo o produto do Exemplo 155C pelo produto do Exemplo 140C, forneceu-se o composto do título. MS (ESI+) m/z 318 (M-NH3)+. A estereoquímica foi arbitrariamente atribuída. EXEMPLO 155E

[002484] rel-2-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5- il)ciclopropil]carbonil}amino)-7-metoxi-3,4-diidro-2H-cromen-2-il]-1,3-tiazol-4- carboxilato de etila

[002485] Com o uso do procedimento similar àquele descrito no Exemplo 126G, substituindo o produto do Exemplo 155D pelo produto do Exemplo 126F, e purificação por cromatografia em gel de sílica eluído com um gradiente de 0 a 50% de acetato de etila em [9:1 CH2Cl2:acetato de etila], forneceu-se o composto do título. RMN de 1H (400 MHz, CDCI3) δ 8,19 (s, 1H), 7,17 - 6,97 (m, 4H), 6,57 (dd, J = 8,6, 2,5 Hz, 1H), 6,48 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 5,55 (dd, J = 10,8, 2,2 Hz, 1H), 5,46 - 5,37 (m, 1H), 5,31 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 4,47 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,80 (s, 3H), 2,93 (ddd, J = 13,3, 5,9, 2,2 Hz, 1H), 1,99 - 1,87 (m, 1H), 1,79 - 1,62 (m, 2H), 1,45 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 1,09 (m, 2H); MS (ESI-) m/z 557 (M-H)-.

EXEMPLO 156

[002486] ácido rel-2-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5- il)ciclopropil]carbonil}amino)-7-metoxi-3,4-diidro-2H-cromen-2-il]-1,3-tiazol-4- carboxílico

[002487] Com o uso do procedimento similar àquele descrito no Exemplo 152, substituindo o produto do Exemplo 155E pelo produto do Exemplo 151G, forneceu-se o composto do título. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,30 (s, 1H), 7,17 - 7,10 (m, 2H), 7,05 - 6,98 (m, 2H), 6,58 (dd, J = 8,6, 2,2 Hz, 1H), 6,49 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 5,54 (d, J = 10,9 Hz, 1H), 5,48 - 5,40 (m, 1H), 5,35 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 3,80 (s, 3H), 2,95 (dd, J = 13,2, 5,8 Hz, 1H), 1,98 - 1,87 (m, 1H), 1,81 - 1,63 (m, 2H), 1,16 - 1,07 (m, 2H); MS (ESI-) m/z 529 (M-H)-.

EXEMPLO 157

[002488] rel-2-[(2S,4S)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5- il)ciclopropil]carbonil}amino)-7-metoxi-3,4-diidro-2H-cromen-2-il]-1,3-tiazol-4- carboxilato de etila EXEMPLO 157A

[002489] rel-2-((S)-4-(((S)-terc-butilsulfinil)imino)-7-metoxicroman-2- il)tiazol-4-carboxilato de etila

[002490] O composto impuro do título foi obtido como o segundo isômero de eluição da primeira cromatografia descrita no Exemplo 155C. Esse material foi adicionalmente purificado por cromatografia em gel de sílica eluído com um gradiente de 20 a 100% de acetato de etila em heptanos para fornecer o composto do título. RMN de 1H (501 MHz, CDCl3) δ 8,23 (s, 1H), 8,02 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 6,65 (dd, J = 8,9, 2,5 Hz, 1H), 6,53 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 5,73 (dd, J = 10,1, 3,8 Hz, 1H), 4,52 - 4,40 (m, 2H), 4,20 (dd, J = 17,1, 3,8 Hz, 1H), 3,88 (s, 3H), 3,41 (dd, J = 17,1, 10,1 Hz, 1H), 1,45 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 1,32 (s, 9H); MS (ESI+) m/z 437 (M+H)+. A estereoquímica foi arbitrariamente atribuída. EXEMPLO 157B

[002491] rel-2-((2S,4S)-4-amino-7-metoxicroman-2-il)tiazol-4-carboxilato de etila

[002492] Com o uso do procedimento similar àquele descrito no Exemplo 140D, substituindo o produto do Exemplo 157A pelo produto do Exemplo 140C, forneceu-se o composto do título. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,21 (s, 1H), 7,44 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,61 (dd, J = 8,6, 2,5 Hz, 1H), 6,50 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 5,56 (d, J = 9,8 Hz, 1H), 4,45 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 4,29 - 4,21 (m, 1H), 3,81 (s, 3H), 2,86 - 2,79 (m, 1H), 2,00 - 1,89 (m, 1H), 1,43 (t, J = 7,1 Hz, 3H); MS (ESI+) m/z 318 (M-NH3)+. EXEMPLO 157C

[002493] rel-2-[(2S,4S)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5- il)ciclopropil]carbonil}amino)-7-metoxi-3,4-diidro-2H-cromen-2-il]-1,3-tiazol-4- carboxilato de etila

[002494] Com o uso do procedimento similar àquele descrito no Exemplo 126G, substituindo o produto do Exemplo 157B pelo produto do Exemplo 126F, e purificação por cromatografia em gel de sílica eluído com um gradiente de 0 a 50% de acetato de etila em [9:1 CH2Cl2:acetato de etila], forneceu-se o composto do título. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,19 (s, 1H), 7,15 - 7,07 (m, 2H), 7,04 - 6,98 (m, 2H), 6,57 (dd, J = 8,6, 2,6 Hz, 1H), 6,48 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 5,55 (dd, J = 10,8, 1,8 Hz, 1H), 5,45 - 5,38 (m, 1H), 5,31 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 4,47 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,80 (s, 3H), 2,93 (ddd, J = 13,3, 6,0, 2,3 Hz, 1H), 1,99 - 1,86 (m, 1H), 1,82 - 1,64 (m, 2H), 1,45 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 1,14 - 1,05 (m, 2H); MS (ESI-) m/z 557 (M-H)-.

EXEMPLO 158

[002495] ácido rel-2-[(2S,4S)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5- il)ciclopropil]carbonil}amino)-7-metoxi-3,4-diidro-2H-cromen-2-il]-1,3-tiazol-4- carboxílico

[002496] Com o uso do procedimento similar àquele descrito no Exemplo 152, substituindo o produto do Exemplo 157C pelo produto do Exemplo 151G, forneceu-se o composto do título. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ 8,29 (s, 1H), 7,17 - 6,97 (m, 4H), 6,57 (dd, J = 8,6, 2,5 Hz, 1H), 6,49 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 5,53 (d, J = 11,0 Hz, 1H), 5,48 - 5,39 (m, 1H), 5,34 (d, J = 12,7 Hz, 1H), 3,80 (s, 3H), 2,94 (dd, J = 12,1, 4,7 Hz, 1H), 2,00 - 1,87 (m, 1H), 1,81 - 1,66 (m, 2H), 1,15 - 1,06 (m, 2H); MS (ESI-) m/z 529 (M-H)-.

EXEMPLO 159

[002497] rel-6-[(2R,4S)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5- il)ciclopropil]carbonil}amino)-7-metoxi-3,4-diidro-2H-cromen-2-il]piridina-3-carboxilato de metila EXEMPLO 159A

[002498] 3-(2-hidroxi-4-metoxifenil)-3-oxopropanoato de terc-butila

[002499] A uma solução de diisopropilamina (36,3 ml, 259 mmol) em tetra- hidrofurano anidro (130 ml) sob nitrogênio e a -78°C adicionou-se 1,6 M de n-butil lítio em hexanos (150 ml, 240 mmol). Após a suspensão resultante ter sido agitada 15 minutos, uma solução de acetato de terc-butila (28,2 ml, 210 mmol) em tetra- hidrofurano (40 ml) foi adicionada durante 15 minutos. Então, após a solução ter sido agitada a -78°C por 100 minutos, uma solução de metil 4-metoxisalicilato (12,75 g, 70,0 mmol) em THF (70 ml) foi adicionada à mistura de reação durante 20 minutos. A mistura de reação foi permitida aquecer à temperatura ambiente de um dia para o outro, o frasco colocado em um banho de água e a mistura de reação arrefecida briscamente com 1 M de ácido cítrico aquoso (110 ml). A fase aquosa foi separada e extraída duas vezes com acetato de etila. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas (Na2SO4), filtradas e concentradas. O resíduo resultante foi cromatografado em sílica (25 a 60% de CH2Cl2 / heptanos) para gerar o produto impuro que foi cromatografado em sílica (25 a 70% de CH2Cl2 / heptano) para gerar o composto do título como um óleo leve (4,88 g). RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1,48 (s, 9H), 3,85 (s, 2H), 3,87 (s, 3H), 6,44 - 6,51 (m, 2H), 7,60 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 12,42 (s, 1H); MS (DCI) m/z 267 (M+H)+, 284 (M+NH2)+. EXEMPLO 159B

[002500] 2-(5-bromopiridin-2-il)-7-metoxi-4-oxocroman-3-carboxilato de terc-butila

[002501] O Exemplo 159A (799 mg, 3,0 mmol), 5-bromopicolinaldeído (558 mg, 3,0 mmol), piperidina (30 μl, 0,30 mmol) e ácido acético (18 μl, 0,31 mmol) foram agitados à temperatura ambiente em acetonitrila anidra (9,0 ml) e metanol anidro (3,0 ml) por 4,5 horas e, então, concentrados. O resíduo foi cromatografado duas vezes em sílica (15% de éter metil-terc-butílico / heptano) para gerar 836 mg de uma mistura de (E/Z)-terc-butil 3-(5-bromopiridin-2-il)-2-(2-hidroxi-4- metoxibenzoil)acrilatos e do produto ciclizado. A mistura foi agitada com piperidina (30 μl, 0,30 mmol) em metanol (6 ml) e acetonitrila (3 ml), e após uma hora, água (3 ml) foi adicionada. O precipitado branco foi coletado por filtração e lavado com 1:1 metanol / água, e uma segunda cultura foi similarmente isolada. Ambas as culturas foram secas sob vácuo para gerar o composto do título (836 mg). RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1,40 (s, 9H), 3,84 (s, 3H), 4,22 (d, J = 10,2 Hz, 1H), 5,80 (d, J = 10,2 Hz, 1H), 6,48 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,62 (dd, J = 8,8, 2,4 Hz, 1H), 7,43 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,83 - 7,89 (m, 2H), 8,67 - 8,68 (m, 1H); MS (DCI) m/z 434 / 436 (M+H)+. EXEMPLO 159C

[002502] 2-(5-bromopiridin-2-il)-7-metoxicroman-4-ona

[002503] O Exemplo 159B (792 mg, 1,8 mmol) e ácido (rac)- cânforsulfônico (210 mg, 0,90 mmol) foram aquecidos sob nitrogênio em tolueno anidro (10 ml) a 85°C de um dia para o outro e trazidos à temperatura ambiente. A mistura de reação foi diluída com heptano (2 ml) e colocada diretamente em sílica para cromatografia (20% de éter metil-terc-butílico em 1:1 de CH2Cl2 / heptano) para gerar composto do título como um pó branco (350 mg). RMN de 1H (501 MHz, CDCl3) δ ppm 3,02 - 3,12 (m, 2H), 3,85 (s, 3H), 5,56 (dd, J = 10,1, 5,4 Hz, 1H), 6,52 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,63 (dd, J = 8,8, 2,4 Hz, 1H), 7,51 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,87 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,90 (dd, J = 8,3, 2,3 Hz, 1H), 8,67 (d, J = 2,3 Hz, 1H); MS (DCI) m/z 334/336 (M+H)+. EXEMPLO 159D

[002504] 6-(7-metoxi-4-oxocroman-2-il)nicotinato de metila

[002505] Ao Exemplo 159C (349 mg, 1,044 mmol) e dicloro[1,1’- bis(difenilfosfino)ferroceno]paládio(II) (15 mg, 0,021 mmol) em um reator Hast C de 50 ml adicionou-se metanol (10 ml) e trietilamina (0,29 ml, 2,1 mmol). O reator foi desgaseificado com argônio várias vezes, então, preenchido com monóxido de carbono e aquecido a 100 °C por 11 horas a 0,41 MPa (60 psi). A amostra foi concentrada e particionada entre água e éter metil-terc-butílico. A fase aquosa foi separada e extraída com éter metil-terc-butílico e as fases orgânicas combinadas foram novamente lavadas com água, então, com salmoura, secas (Na2SO4), filtradas, concentradas e cromatografadas (25 a 50% de éter metil-terc-butílico / heptano) para gerar o composto impuro do título (79 mg). RMN de 1H (500 MHz, CDCl3) δ ppm 3,07 (dd, J = 17,0, 11,6 Hz, 1H), 3,12 (dd, J = 17,0, 4,1 Hz, 1H), 3,86 (s, 3H), 3,97 (s, 3H), 5,65 (dd, J = 11,6, 4,1 Hz, 1H), 6,56 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,64 (dd, J = 8,8, 2,4 Hz, 1H), 7,72 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,88 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,38 (dd, J = 8,2, 2,1 Hz, 1H), 9,20 - 9,21 (m, 1H); MS (DCI) m/z 314 (M+H)+. EXEMPLO 159E

[002506] 6-(4-(etoxiimino)-7-metoxicroman-2-il)nicotinato de metila

[002507] O 6-(7-metoxi-4-oxocroman-2-il)nicotinato de metila impuro do Exemplo 159D (77 mg, <0,25 mmol), O-etilcloridrato de hidroxilamina (22 mg, 0,23 mmol) e acetato de potássio (36 mg, 0,37 mmol) foram aquecidos em etanol (1 ml) a 50°C por 20 minutos. O-etilcloridrato de hidroxilamina adicional (13 mg, 0,13 mmol) foi adicionado e a mistura foi aquecida a 50 °C por mais 3 horas. A suspensão foi colocada à temperatura ambiente, concentrada e cromatografada em sílica (30% éter metil-terc-butílico / heptano) para gerar o composto do título como um sólido impuro (cerca de 75 mg). RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1,30 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 2,72 (dd, J = 17,2, 11,8 Hz, 1H), 3,68 (dd, J = 17,2, 3,5 Hz, 1H), 3,81 (s, 3H), 3,97 (s, 3H), 4,20 (d, J = 7,1 Hz, 2H), 5,26 (dd, J = 11,8, 3,5 Hz, 1H), 6,53 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 6,59 (dd, J = 8,8, 2,5 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,85 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,36 (dd, J = 8,2, 2,1 Hz, 1H), 9,19 - 9,22 (m, 1H); MS (DCI) m/z 357 (M+H)+. EXEMPLO 159F

[002508] 6-(4-amino-7-metoxicroman-2-il)nicotinato de metila

[002509] O 6-(4-(etoxiimino)-7-metoxicroman-2-il)nicotinato de metila impuro do Exemplo 159E (72 mg, 0,2 mmol) e metanol (10 ml) foram adicionados a uma pasta aquosa Ra-Ni 2800 (700 mg, 5,4 mmol) em uma garrafa de pressão de 50 ml e agitados por 36 horas sob hidrogênio a 0,21 MPa (30 psi) e temperatura ambiente. A amostra foi filtrada, concentrada e cromatografada em sílica (0 a 5% de NH4OH aquoso conc. / acetonitrila) para gerar o composto do título como um xarope âmbar (38 mg); MS (DCI) m/z 315 (M+H)+. EXEMPLO 159G

[002510] rel-6-[(2R,4S)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5- il)ciclopropil]carbonil}amino)-7-metoxi-3,4-diidro-2H-cromen-2-il]piridina-3-carboxilato de metila

[002511] A mistura de ácido 1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5- il)ciclopropanocarboxílico (40 mg, 0,16 mmol), carbonil diimidazol (27 mg, 0,17 mmol) e 1-hidroxi-7-azabenzotriazol (2,4 mg, 18 μmol) foi agitada em acetonitrila anidra (350 μl) por 100 minutos e, então, transferida para um frasco contendo o Exemplo 159F (cerca de 37 mg, 0,12 mmol) com um enxágue de acetonitrila (100 μl). Após vários minutos, diisopropiletilamina (16 μl, 92 μmol) foi adicionada e a solução foi agitada à temperatura ambiente por quatro horas antes de ser concentrada. O resíduo foi cromatografado em sílica (5 a 25% de éter metil-terc-butílico em 1:1 CH2Cl2 / heptano) para gerar uma mistura de diastereômeros. As frações adequadas foram combinadas, concentradas e subjmetidas à cromatografia preparativa de fluido supercrítico ajustada para manter uma contrapressão máxima de 10 MPa com o uso de uma coluna Whelk-O S.S (21 x 250 mm), com uma amostra a uma concentração de 5 mg/ml em metanol, com o uso de um cossolvente de metanol a 15% e dietilamina a 0,1% em CO2 a uma taxa de fluxo de 70 ml/minuto para fornecer o Exemplo 159G (tempo de retenção = 11,50 minutos). A estereoquímica foi arbitrariamente atribuída. RMN de 1H (400 MHz, CD2CI2) δ ppm 1,04 - 1,09 (m, 2H), 1,60 - 1,64 (m, 2H), 2,16 (ddd, J = 14,2, 10,4, 4,8 Hz, 1H), 2,44 (ddd, J = 14,2, 3,8, 2,6 Hz, 1H), 3,75 (s, 3H), 3,93 (s, 3H), 4,92 (ddd, J = 7,1, 4,8, 3,8 Hz, 1H), 5,01 (dd, J = 10,4, 2,6 Hz, 1H), 5,56 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 6,46 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 6,51 (dd, J = 8,5, 2,5 Hz, 1H), 7,00 - 7,07 (m, 2H), 7,15 - 7,22 (m, 2H), 7,62 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 8,30 (dd, J = 8,2, 2,1 Hz, 1H), 9,14 (d, J = 2,1 Hz, 1H); MS (ESI) m/z = 537 (M-H)-.

EXEMPLO 160

[002512] rel-6-[(2S,4R)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5- il)ciclopropil]carbonil}amino)-7-metoxi-3,4-diidro-2H-cromen-2-il]piridina-3-carboxilato de metila

[002513] O composto do título (tempo de retenção = 14,20 minutos) foi isolado da cromatografia preparativa de fluido supercrítico descrita no Exemplo 159 G. A estereoquímica foi arbitrariamente atribuída. RMN de 1H (400 MHz, CD2Cl2) δ ppm 1,05 - 1,08 (m, 2H), 1,60 - 1,63 (m, 2H), 2,16 (ddd, J = 14,1, 10,4, 4,8 Hz, 1H), 2,44 (ddd, J = 14,1, 3,9, 2,7 Hz, 1H), 3,75 (s, 3H), 3,93 (s, 3H), 4,92 (ddd, J = 7,1, 4,8, 3,9 Hz, 1H), 5,01 (dd, J = 10,4, 2,7 Hz, 1H), 5,55 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 6,46 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 6,50 (dd, J = 8,5, 2,6 Hz, 1H), 7,01 - 7,05 (m, 2H), 7,15 - 7,21 (m, 2H), 7,62 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 8,30 (dd, J = 8,2, 2,2 Hz, 1H), 9,14 - 9,15 (m, 1H); MS (ESI) m/z 537 (M-H)-.

EXEMPLO 161

[002514] rel-6-[(2S,4S)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5- il)ciclopropil]carbonil}amino)-7-metoxi-3,4-diidro-2H-cromen-2-il]piridina-3-carboxilato de metila

[002515] O composto do título (tempo de retenção = 16,19 minutos) foi isolado da cromatografia preparativa de fluido supercrítico descrita no Exemplo 159G. MS (ESI) m/z 537 (M-H)-. A estereoquímica foi arbitrariamente atribuída.

EXEMPLO 162

[002516] rel-6-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5- il)ciclopropil]carbonil}amino)-7-metoxi-3,4-diidro-2H-cromen-2-il]piridina-3-carboxilato de metila

[002517] O composto do título (tempo de retenção = 19,80 minutos) foi isolado da cromatografia preparativa de fluido supercrítico described Exemplo 159G. MS (ESI) m/z 537 (M-H). A estereoquímica foi arbitrariamente atribuída.

EXEMPLO 163

[002518] rac-(2R,4R)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5- il)ciclopropil]carbonil}amino)-7-metoxi-3,4-diidro-2H-cromeno-2-carboxilato de etila EXEMPLO 163A

[002519] rac-(2R,4R)-etil 4-amino-7-metoxicroman-2-carboxilato cloridrato

[002520] Uma solução do produto do Exemplo 130C (1,5 g, 5,37 mmol) em ácido acético (5 ml) foi tratada com óxido de platina (IV) (0,244 g, 1,074 mmol). O frasco foi espargido com N2, então, a reação foi agitada sob um balão de H2 de um dia para o outro à temperatura ambiente. Os sólidos foram removidos por filtração e o filtrado foi concentrado. O óleo incolor resultante foi dissolvido em éter metil-terc- butílico (10 ml) e acidificado com 3 M de HCl em ciclopentil metil éter (0,326 ml, 10,74 mmol). A mistura foi concentrada e colocada sob vácuo de um dia para o outro a 50 °C para fornecer o composto do título como uma razão 13:1 entre cis:trans. Apenas os picos do isômero cis principal são relatados na RMN: RMN de 1H (501 MHz, DMSO- d6) δ 7,44 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,56 (dd, J = 8,6, 2,6 Hz, 1H), 6,43 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 4,87 (dd, J = 10,6, 2,6 Hz, 1H), 4,30 (dd, J = 9,8, 5,8 Hz, 1H), 4,20 (qd, J = 7,1, 1,4 Hz, 2H), 3,72 (s, 3H), 2,46 (ddd, J = 13,1, 5,7, 2,6 Hz, 1H), 1,94 - 1,85 (m, 1H), 1,24 (t, J = 7,1 Hz, 3H). EXEMPLO 163B

[002521] rac-(2R,4R)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5- il)ciclopropil]carbonil}amino)-7-metoxi-3,4-diidro-2H-cromeno-2-carboxilato de etila

[002522] Uma solução do produto do Exemplo 163A (2,1 g, 7,30 mmol) e trietilamina (3,05 ml, 21,89 mmol) em CH2Cl2 (29 ml) a 0 °C foi tratada por gotejamento com uma solução de cloreto 1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il) de ciclopropanocarbonila (preparada conforme descrito no Exemplo 8D) em CH2Cl2 (5 ml) e, então, agitada a 30 minutos a 0 °C. A mistura foi particionada entre 1M de HCl (10 ml) e CH2Cl2. As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com CH2Cl2. As camadas CH2Cl2 combinadas foram concentradas. O resíduo foi purificado por cromatografia em gel de sílica eluído com um gradiente de 0 a 40% de acetato de etila em heptanos para fornecer um produto que era uma mistura 14:1 de isômeros cis e trans. 1,5 g desse produto foi precipitado a partir de acetato de etila/heptanos para fornecer o composto do título diastereomericamente puro. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,10 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,08 (s, 1H), 7,00 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,95 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,49 (dd, J = 8,6, 2,5 Hz, 1H), 6,44 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 5,56 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 5,21 (q, J = 7,3 Hz, 1H), 4,71 (dd, J = 8,0, 3,6 Hz, 1H), 4,22 - 4,07 (m, 2H), 3,74 (s, 3H), 2,53 (ddd, J = 13,8, 6,0, 3,7 Hz, 1H), 1,99 (dt, J = 15,1, 7,8 Hz, 1H), 1,74 - 1,68 (m, 1H), 1,66 - 1,61 (m, 1H), 1,26 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 1,13 - 1,02 (m, 2H); MS (ESI-) m/z 474 (M-H)-.

EXEMPLO 164

[002523] ácido rac-(2R,4R)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5- il)ciclopropil]carbonil}amino)-7-metoxi-3,4-diidro-2H-cromeno-2-carboxílico

[002524] Com o uso do procedimento similar àquele descrito no Exemplo 152, substituindo o produto do Exemplo 163B pelo produto do Exemplo 151G, forneceu-se o composto do título. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,14 (dd, J = 8,1, 1,7 Hz, 1H), 7,12 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 7,02 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,93 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,51 (dd, J = 8,6, 2,5 Hz, 1H), 6,47 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 5,48 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 5,21 (q, J = 7,7 Hz, 1H), 4,80 (dd, J = 8,6, 3,5 Hz, 1H), 3,75 (s, 3H), 2,59 (ddd, J = 13,6, 5,7, 3,5 Hz, 1H), 2,14 - 2,06 (m, 1H), 1,80 - 1,71 (m, 1H), 1,71 - 1,62 (m, 1H), 1,14 - 1,06 (m, 2H); MS (ESI-) m/z 446 (M-H)-.

EXEMPLO 165

[002525] ácido rel-6-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5- il)ciclopropil]carbonil}amino)-7-metoxi-3,4-diidro-2H-cromen-2-il]piridina-3-carboxílico EXEMPLO 165A

[002526] (S)-N-(1-(2-hidroxi-4-metoxifenil)etilidene)-2-metilpropano-2- sulfinamida

[002527] Uma solução de 2'-hidroxi-4'-metoxiacetofenona (1 g, 6,02 mmol) e (S)-(-)-2-metil-2-propanosulfinamida (0,802 g, 6,62 mmol) em 2-metil-tetra- hidrofurano (10 ml) foi tratada com etóxido de titânio (IV) (5,15 g, 22,57 mmol), aquecida a 90 oC sob N2 por 2 horas, resfriada e particionada entre acetato de etila e água. A mistura foi filtrada através de terra diatomácea para remover os sólidos. A camada de acetato de etila foi lavada com salmoura, seca (MgSO4), filtrada, concentrada e cromatografada em gel de sílica, eluído com um gradiente de 30% a 100% de acetato de etila em heptano forneceu o composto do título (377 mg, 1,400 mmol, 23,26% de rendimento). RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ 13,62 (s, 1H), 7,55 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 6,48 - 6,43 (m, 2H), 3,84 (s, 3H), 2,76 (s, 3H), 1,32 (s, 9H); MS (ESI+) m/z 435 (M+H)+; MS (ESI-) m/z 433 (M-H)-. EXEMPLO 165B

[002528] rel-6-((S)-3-(((S)-terc-butilsulfinil)imino)-1-hidroxi-3-(2-hidroxi-4- metoxifenil)propil)nicotinato de metila

[002529] A solução de diisopropilamina (163 μl, 1,143 mmol) em tetra- hidrofurano (2 ml) sob N2 a -20 °C foi tratada com 2,5 M n-butil lítio em hexanos (437 μl, 1,091 mmol) e agitada por 15 minutos. Em um frasco separado, uma solução do produto do Exemplo 165A (140 mg, 0,520 mmol) em tetra-hidrofurano (2 ml) sob N2 a - 20 °C foi tratada durante 1 minuto com a solução de lítio diisopropilamina. A mistura resultante foi agitada a -20 °C por 1 hora, resfriada a -78 °C, tratada com uma solução de metil 6-formilnicotinato (86 mg, 0,520 mmol) em tetra-hidrofurano (1,5 ml), aquecida a 0 °C, resfriada a -30 °C, tratada com uma solução de ácido acético 10% em tetra- hidrofurano (cerca de 1,5 ml) e deixada aquecer à temperatura ambiente. A mistura foi particionada entre acetato de etila e solução de NaHCO3 saturada. A camada de acetato de etila foi lavada com salmoura, seca (MgSO4), filtrada, concentrada e cromatografada em gel de sílica (acetato de etila/heptanos) para fornecer o composto do título (52 mg, 23% de rendimento) como o segundo isômero de eluição. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ 13,25 (s, 1H), 9,19 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 8,22 (dd, J = 8,2, 2,1 Hz, 1H), 7,57 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,38 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 6,40 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 6,28 (dd, J = 9,1, 2,6 Hz, 1H), 5,34 (q, J = 5,1 Hz, 1H), 4,92 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 3,96 (s, 3H), 3,80 (s, 3H), 3,82 - 3,71 (m, 2H), 1,39 (s, 9H); MS (ESI+) m/z 435 (M+H)+. A estereoquímica foi arbitrariamente atribuída. EXEMPLO 165C

[002530] rel-6-((R)-4-(((S)-terc-butilsulfinil)imino)-7-metoxicroman-2- il)nicotinato de metila

[002531] Uma solução do produto do Exemplo 165B (52 mg, 0,120 mmol) e trifenilfosfina (31,4 mg, 0,120 mmol) em CH2CI2 (1 ml) a 0 °C foi tratada por gotejamento com uma solução de 40% em peso de azodicarboxilato dietila em tolueno (54,5 μl, 0,120 mmol) durante 3 minutos, agitada a 0 °C por 10 minutos, deixada agitar à temperatura do meio ambiente por 1 hora, concentratada e diretamente cromatografada em gel de sílica eluído com acetato de etila em heptanos para fornecer o composto do título (18 mg, 0,043 mmol, 36,1% de rendimento). RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ 9,20 - 9,18 (m, 1H), 8,37 (dd, J = 8,2, 2,1 Hz, 1H), 7,98 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,62 (dd, J = 8,9, 2,5 Hz, 1H), 6,53 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 5,40 (dd, J = 12,5, 3,0 Hz, 1H), 3,97 (s, 3H), 3,92 (dd, J = 17,5, 3,1 Hz, 1H), 3,85 (s, 3H), 3,28 (dd, J = 17,5, 12,5 Hz, 1H), 1,30 (s, 9H); MS (ESI+) m/z 417 (M+H)+. A estereoquímica foi arbitrariamente atribuída. EXEMPLO 165D

[002532] rel-6-((2R,4R)-4-amino-7-metoxicroman-2-il)nicotinato de metila

[002533] Uma solução do produto do Exemplo 165C (17,4 mg, 0,042 mmol) em metanol (1 ml) foi resfriada a 0 °C, tratada com NaBH4 (4,74 mg, 0,125 mmol), agitada a 0 °C por 30 minutos, tratada com 4 M de HCl em dioxano (209 μl, 0,836 mmol), agitada a 0 °C por 5 minutos e, então, agitada à temperatura do meio ambiente por 30 minutos. A mistura foi particionada entre éter metil-terc-butílico (30 ml) e água (15 ml). A camada aquosa foi basificada a pH 8 com NaHCO3 sólido e extraída com acetato de etila. A camada de acetato de etila foi lavada com salmoura, seca (MgSO4), filtrada e concentrada para fornecer o composto do título (12 mg, 0,038 mmol, 91% de rendimento). RMN de 1H (501 MHz, CDCl3) δ 9,18 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 8,36 (dd, J = 8,2, 2,1 Hz, 1H), 7,72 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,42 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,59 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,50 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 5,32 (d, J = 10,8 Hz, 1H), 4,29 (s, 1H), 3,97 (s, 3H), 3,80 (s, 3H), 2,68 (dd, J = 12,5, 4,0 Hz, 1H), 1,83 (q, J = 11,5 Hz, 1H). A estereoquímica foi arbitrariamente atribuída. EXEMPLO 165E

[002534] rel-6-((2R,4R)-4-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5- il)ciclopropanocarboxamido)-7-metoxicroman-2-il)nicotinato de metila

[002535] Com uso do procedimento similar àquele descrito no Exemplo 126G, substituindo o produto do Exemplo 165D pelo produto do Exemplo 126F, e purificação por cromatografia em gel de sílica eluído com um gradiente de 30 a 100% de acetato de etila em heptano, forneceu-se o composto do título. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ 9,14 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 8,31 (dd, J = 8,2, 2,1 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,10 (dd, J = 8,2, 1,6 Hz, 1H), 7,06 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,01 (d, J = 4,6 Hz, 1H), 6,99 (d, J = 4,3 Hz, 1H), 6,53 (dd, J = 8,6, 2,6 Hz, 1H), 6,47 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 5,43 (dt, J = 9,4, 4,3 Hz, 1H), 5,36 - 5,30 (m, 2H), 3,98 (s, 3H), 3,77 (s, 3H), 2,76 (ddd, J = 13,3, 6,1, 2,4 Hz, 1H), 1,85 (dt, J = 13,3, 10,4 Hz, 1H), 1,77 - 1,62 (m, 2H), 0,92 - 0,80 (m, 2H); MS (ESI-) m/z 537 (M-H)-. EXEMPLO 165F

[002536] ácido rel-6-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5- il)ciclopropil]carbonil}amino)-7-metoxi-3,4-diidro-2H-cromen-2-il]piridina-3-carboxílico

[002537] Com o uso do procedimento similar àquele descrito no Exemplo 152, substituindo o produto do Exemplo 165E pelo produto do Exemplo 151G, forneceu-se o composto do título. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ 9,24 (s, 1H), 8,40 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,13 (dd, J = 8,2, 1,5 Hz, 1H), 7,10 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,04 - 7,00 (m, 2H), 6,56 (dd, J = 8,6, 2,5 Hz, 1H), 6,50 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 5,52 - 5,32 (m, 3H), 3,80 (s, 3H), 2,82 (ddd, J = 13,4, 6,0, 1,9 Hz, 1H), 1,91 - 1,67 (m, 3H), 1,15 - 1,06 (m, 2H); MS (ESI-) m/z 523 (M-H)-.

EXEMPLO 166

[002538] rac-(2R,4R)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5- il)ciclopropil]carbonil}amino)-N-(2-hidroxietil)-7-metoxi-N-propil-3,4-diidro-2H- cromeno-2-carboxamida

[002539] Uma solução de estoque do Exemplo 164 e diisopropiletilamina (0,089 M e 0,26 M em dimetilacetamida, respectivamente, 344 μl, 0,031 mmol do Exemplo 164 (1,0 equivalente) e 0,092 mmol diisopropiletilamina (3,0 equivalentes)), 2-(3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-3-il)-1,1,3,3-tetrametilisourônio hexafluorofosfato(V) (0,11 M em dimetilacetamida, 344 μl, 0,037 mmol, 1,2 equivalentes), e 2-propilamino- etanol (0,40 M em dimetilacetamida, 117 μl, 0,046 mmol, 1,5 equivalentes) foram aspirados de seus respectivos frascos de origem, misturados através de um tubo de mistura PFA (0,2 mm de diâmetro interno), e carregados em uma alça de injeção. O segmento de reação foi injetado no reator de fluxo (bobina Hastelloy, 0,75 mm de diâmetro interno, 1,8 ml de volume interno) ajustado a 75 °C, e passado através do reator a 180 μl min-1 (tempo de residência de 10 minutos). Mediante a saída do reator, a reação foi carregada diretamente em uma alça de injeção e purificada com o uso do método de LC preparativa TFA1 para render o composto do título (11,4 mg, 70% de rendimento). RMN de 1H (400 MHz, 120 °C, DMSO-d6 :D2O = 9:1 (v/v)) δ 7,27 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,25 - 7,12 (m, 2H), 6,95 (dd, J = 8,5, 1,0 Hz, 1H), 6,46 (dd, J = 8,5, 2,6 Hz, 1H), 6,29 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 5,11 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 3,69 (s, 3H), 3,60 - 3,18 (m, 6H), 2,23 - 2,11 (m, 1H), 2,11 - 1,96 (m, 1H), 1,74 - 1,33 (m, 4H), 1,14 - 0,90 (m, 2H), 0,82 (t, J = 7,5 Hz, 3H); MS (APCI+) m/z 533,1 (M+H)+.

EXEMPLO 167

[002540] rac-(2R,4R)-N-benzil-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5- il)ciclopropil]carbonil}amino)-N-(2-hidroxietil)-7-metoxi-3,4-diidro-2H-cromeno-2- carboxamida

[002541] O Exemplo 167 foi preparado de acordo com o procedimento para a preparação do Exemplo 166, substituindo 2-benzilamino-etanol por 2- propilamino-etanol e purificado com o uso do método de LC preparativa TFA6 para fornecer o composto do título (7,3 mg, 41% de rendimento). RMN de 1H (400 MHz, 120 °C, DMSO-d6:D2O = 9:1 (v/v)) δ 7,35 - 7,12 (m, 8H), 6,96 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,47 (dd, J = 8,5, 2,6 Hz, 1H), 6,36 - 6,09 (m, 1H), 5,23 - 5,05 (m, 2H), 4,73 - 4,36 (m, 2H), 3,68 (s, 3H), 3,59 - 3,46 (m, 3H), 3,47 - 3,23 (m, 1H), 2,30 - 1,95 (m, 2H), 1,55 - 1,34 (m, 2H), 1,13 - 0,97 (m, 2H); MS (APCI+) m/z 581,0 (M+H)+.

EXEMPLO 168

[002542] rac-(2R,4R)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5- il)ciclopropil]carbonil}amino)-N-(2-hidroxi-2-feniletil)-7-metoxi-N-metil-3,4-diidro-2H- cromeno-2-carboxamida

[002543] O Exemplo 168 foi preparado de acordo com o procedimento para a preparação do Exemplo 166, substituindo 2-metilamino-1-fenil-etanol por 2- propilamino-etanol e purificado com o uso do método de LC preparativa TFA6 para fornecer o composto do título (15,5 mg, 87% de rendimento). RMN de 1H (400 MHz, 120 °C, DMSO-d6:D2O = 9:1 (v/v)) δ 7,42 - 7,12 (m, 8H), 6,94 (td, J = 8,5, 0,9 Hz, 1H), 6,46 (dt, J = 8,5, 2,2 Hz, 1H), 6,28 (dd, J = 11,6, 2,5 Hz, 1H), 5,05 (s, 2H), 4,80 (dd, J = 7,2, 5,3 Hz, 1H), 3,69 (d, J = 3,4 Hz, 3H), 3,63 - 3,36 (m, 2H), 2,92 (s, 3H), 2,17 - 1,90 (m, 2H), 1,44 (tdd, J = 12,2, 7,3, 3,3 Hz, 2H), 1,05 (tt, J = 5,2, 2,6 Hz, 2H); MS (APCI+) m/z 581,0 (M+H)+.

EXEMPLO 169

[002544] rac-1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)-N-[(2R,4R)-2-{[4-(2- hidroxietil)piperazin-1-il]carbonil}-7-metoxi-3,4-diidro-2H-cromen-4- il]ciclopropanocarboxamida

[002545] O Exemplo 169 foi preparado de acordo com o procedimento para a preparação do Exemplo 166, substituindo 2-piperazin-1-il-etanol por 2- propilamino-etanol e purificado com o uso do método de LC preparativa TFA6 para fornecer o composto do título (15,2 mg, 73% de rendimento). RMN de 1H (400 MHz, 120 °C, DMSO-d6:D2O = 9:1 (v/v)) δ 7,27 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,24 - 7,14 (m, 2H), 6,94 (dd, J = 8,6, 1,0 Hz, 1H), 6,48 (dd, J = 8,6, 2,6 Hz, 1H), 6,31 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 5,20 - 5,07 (m, 2H), 3,91 - 3,72 (m, 6H), 3,68 (s, 3H), 3,29 (s, 4H), 3,25 - 3,19 (m, 2H), 2,24 - 2,11 (m, 1H), 2,11 - 1,95 (m, 1H), 1,55 - 1,34 (m, 2H), 1,15 - 0,99 (m, 2H); MS (APCI+) m/z 560,0 (M+H)+.

EXEMPLO 170

[002546] rac-(2R,4R)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5- il)ciclopropil]carbonil}amino)-N-(1-hidroxi-2-metilpropan-2-il)-7-metoxi-3,4-diidro-2H- cromeno-2-carboxamida

[002547] O Exemplo 170 foi preparado de acordo com o procedimento para a preparação do Exemplo 166, substituindo 2-amino-2-metil-propan-1-ol por 2- propilamino-etanol e purificado com o uso do método de LC preparativa TFA6 para fornecer o composto do título (5,6 mg, 35% de rendimento). RMN de 1H (400 MHz, 90 °C, DMSO-d6 :D2O = 9:1 (v/v)) δ 7,31 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,28 - 7,15 (m, 2H), 6,93 (dd, J = 8,5, 1,0 Hz, 1H), 6,49 (dd, J = 8,6, 2,6 Hz, 1H), 6,40 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 5,09 (dd, J = 9,3, 6,5 Hz, 1H), 4,54 (dd, J = 10,0, 2,9 Hz, 1H), 3,70 (s, 3H), 3,45 - 3,30 (m, 2H), 2,23 (ddd, J = 13,5, 6,3, 2,9 Hz, 1H), 1,91 (dt, J = 13,5, 9,8 Hz, 1H), 1,55 - 1,33 (m, 2H), 1,21 (s, 3H), 1,17 (s, 3H), 1,14 - 0,97 (m, 2H); MS (APCI+) m/z 519,1 (M+H)+.

EXEMPLO 171

[002548] rac-(2R,4R)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5- il)ciclopropil]carbonil}amino)-N-(2-hidroxi-1-feniletil)-7-metoxi-3,4-diidro-2H-cromeno- 2-carboxamida

[002549] O Exemplo 171 foi preparado de acordo com o procedimento para a preparação do Exemplo 166, substituindo 2-amino-2-fenil-etanol por 2- propilamino-etanol e purificado com o uso do método de LC preparativa TFA6 para fornecer o composto do título (14,2 mg, 81% de rendimento). RMN de 1H (400 MHz, 90 °C, DMSO-d6 :D2O = 9:1 (v/v)) δ 7,33 (d, J = 4,4 Hz, 2H), 7,29 - 7,06 (m, 6H), 7,01 - 6,82 (m, 1H), 6,55 - 6,47 (m, 1H), 6,45 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 5,10 (dd, J = 9,1,6,2 Hz, 1H), 4,85 (td, J = 5,9, 2,7 Hz, 1H), 4,77 - 4,62 (m, 1H), 3,76 - 3,60 (m, 5H), 2,32 - 2,15 (m, 1H), 2,06 - 1,87 (m, 1H), 1,52 - 1,29 (m, 2H), 1,10 - 0,93 (m, 2H); MS (APCI+) m/z 567,0 (M+H)+.

EXEMPLO 172

[002550] rac-(2R,4R)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5- il)ciclopropil]carbonil}amino)-N-(1,1-dioxido-tetra-hidro-2H-tiopiran-4-il)-7-metoxi-3,4- diidro-2H-cromeno-2-carboxamida

[002551] O Exemplo 172 foi preparado de acordo com o procedimento para a preparação do Exemplo 166, substituindo 1,1-dioxotian-4-amina por 2- propilamino-etanol e purificado com o uso do método de LC preparativa TFA6 para fornecer o composto do título (9,0 mg, 51% de rendimento). RMN de 1H (400 MHz, 90 °C, DMSO-d6 :D2O = 9:1 (v/v)) δ 7,32 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,26 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,20 (dd, J = 8,3, 1,7 Hz, 1H), 6,93 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,48 (dd, J = 8,5, 2,6 Hz, 1H), 6,43 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 5,09 (dd, J = 9,5, 6,2 Hz, 1H), 4,60 (dd, J = 10,1, 3,0 Hz, 1H), 3,92 (p, J = 7,3, 6,9 Hz, 1H), 3,70 (s, 3H), 3,24 - 2,96 (m, 4H), 2,29 - 2,17 (m, 1H), 2,14 - 1,86 (m, 5H), 1,53 - 1,36 (m, 2H), 1,13 - 0,99 (m, 2H).\; MS (APCI+) m/z 578,2 (M+H)+.

EXEMPLO 173

[002552] rac-(2R,4R)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5- il)ciclopropil]carbonil}amino)-7-metoxi-N-[3-(trifluorometil)oxetan-3-il]-3,4-diidro-2H- cromeno-2-carboxamida

[002553] O Exemplo 173 foi preparado de acordo com o procedimento para a preparação do Exemplo 166, substituindo 3-(trifluorometil)oxetan-3-amina por 2-propilamino-etanol e purificado com o uso do método de LC preparativa TFA6 para fornecer o composto do título (2,3 mg, 13% de rendimento). RMN de 1H (400 MHz, 90 °C, DMSO-d6 :D2O = 9:1 (v/v)) δ 7,32 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,28 - 7,14 (m, 2H), 6,94 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,51 (dd, J = 8,5, 2,6 Hz, 1H), 6,46 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 5,12 (dd, J = 9,6, 6,2 Hz, 1H), 4,82 - 4,60 (m, 5H), 3,71 (s, 3H), 2,30 - 2,18 (m, 1H), 2,07 - 1,87 (m, 1H), 1,54 - 1,34 (m, 2H), 1,15 - 0,97 (m, 2H); MS (APCI+) m/z 571,0 (M+H)+.

EXEMPLO 174

[002554] rac-1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)-N-{(2R,4R)-2-[(4,4- difluoropiperidin-1-il)carbonil]-7-metoxi-3,4-diidro-2H-cromen-4- il}ciclopropanocarboxamida

[002555] O Exemplo 174 foi preparado de acordo com o procedimento para a preparação do Exemplo 166, substituindo 4,4-difluoropiperidina cloridrato por 2-propilamino-etanol e purificado com o uso do método de LC preparativa TFA6 para fornecer o composto do título (7,3 mg, 41% de rendimento). RMN de 1H (400 MHz, 90 °C, DMSO-d6 :D2O = 9:1 (v/v)) δ 7,31 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,25 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,19 (dd, J = 8,4, 1,8 Hz, 1H), 6,97 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,49 (dd, J = 8,6, 2,6 Hz, 1H), 6,32 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 5,21 - 5,06 (m, 2H), 3,69 (d, J = 0,9 Hz, 3H), 3,61 (s, 4H), 2,26 - 1,83 (m, 6H), 1,54 - 1,35 (m, 2H), 1,15 - 0,97 (m, 2H); MS (APCI+) m/z 551,0 (M+H)+.

EXEMPLO 175

[002556] rac-1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)-N-[(2R,4R)-7-metoxi-2- (1,4-oxazepan-4-ilcarbonil)-3,4-diidro-2H-cromen-4-il]ciclopropanocarboxamida

[002557] O Exemplo 175 foi preparado de acordo com o procedimento para a preparação do Exemplo 166, substituindo 1,4-oxazepane cloridrato por 2- propilamino-etanol e purificado com o uso do método de LC preparativa TFA6 para fornecer o composto do título (14,1 mg, 86% de rendimento). RMN de 1H (400 MHz, 90 °C, DMSO-d6 :D2O = 9:1 (v/v)) δ 7,30 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,24 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,18 (dd, J = 8,3, 1,7 Hz, 1H), 6,97 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,48 (dd, J = 8,6, 2,6 Hz, 1H), 6,30 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 5,12 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 3,85 - 3,40 (m, 11H), 2,21 - 1,98 (m, 2H), 1,98 - 1,68 (m, 2H), 1,53 - 1,32 (m, 2H), 1,14 - 0,96 (m, 2H); MS (APCI+) m/z 531,0 (M+H)+.

EXEMPLO 176

[002558] rac-(2R,4R)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5- il)ciclopropil]carbonil}amino)-7-metoxi-N-metil-N-(oxetan-3-il)-3,4-diidro-2H-cromeno- 2-carboxamida

[002559] O Exemplo 176 foi preparado de acordo com o procedimento para a preparação do Exemplo 166, substituindo N-metiloxetan-3-amina for 2- propilamino-etanol e purificado com o uso do método de LC preparativa TFA6 para fornecer o composto do título (16,2 mg, >99% de rendimento). RMN de 1H (400 MHz, 90 °C, DMSO-d6 :D2O = 9:1 (v/v)) δ 7,32 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,26 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,21 (dd, J = 8,3, 1,7 Hz, 1H), 6,93 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,52 (dd, J = 8,6, 2,6 Hz, 1H), 6,36 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 5,14 (dd, J = 10,0, 6,0 Hz, 1H), 4,89 (dd, J = 10,7, 2,8 Hz, 1H), 4,51 - 4,20 (m, 2H), 3,81 - 3,61 (m, 5H), 3,44 (d, J = 6,5 Hz, 1H), 2,68 (s, 3H), 2,40 - 2,30 (m, 1H), 2,16 - 1,97 (m, 1H), 1,58 - 1,29 (m, 2H), 1,14 - 0,98 (m, 2H); MS (APCI+) m/z 517,1 (M+H)+.

EXEMPLO 177

[002560] rac-1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)-N-[(2R,4R)-7-metoxi-2- (morfolin-4-ilcarbonil)-3,4-diidro-2H-cromen-4-il]ciclopropanocarboxamida

[002561] O Exemplo 177 foi preparado de acordo com o procedimento para a preparação do Exemplo 166, substituindo morfolina por 2-propilamino-etanol e purificado com o uso do método de LC preparativa TFA6 para fornecer o composto do título (10,2 mg, 64% de rendimento). RMN de 1H (400 MHz, 90 °C, DMSO-d6 :D2O = 9:1 (v/v)) δ 7,30 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,24 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,18 (dd, J = 8,3, 1,7 Hz, 1H), 6,96 (dd, J = 8,6, 1,0 Hz, 1H), 6,48 (dd, J = 8,6, 2,6 Hz, 1H), 6,31 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 5,16 - 5,05 (m, 2H), 3,87 (s, 0H), 3,69 (s, 3H), 3,65 - 3,55 (m, 4H), 3,49 (s, 4H), 2,22 - 2,09 (m, 1H), 2,09 - 1,96 (m, 1H), 1,54 - 1,35 (m, 2H), 1,15 - 0,96 (m, 2H); MS (APCI+) m/z 517,1 (M+H)+.

EXEMPLO 178

[002562] rac-(2R,4R)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5- il)ciclopropil]carbonil}amino)-N-[2-hidroxi-1-(2-metoxifenil)etil]-7-metoxi-3,4-diidro-2H- cromeno-2-carboxamida

[002563] O Exemplo 178 foi preparado de acordo com o procedimento para a preparação do Exemplo 166, substituindo 2-amino-2-(2-metoxi-fenil)-etanol por 2-propilamino-etanol e purificado com o uso do método de LC preparativa TFA6 para fornecer o composto do título (5,5 mg, 30% de rendimento). RMN de 1H (400 MHz, 90 °C, DMSO-d6 :D2O = 9:1 (v/v)) o espectro contém picos de diastereômero δ 7,35 - 7,07 (m, 4H), 7,07 - 6,80 (m, 4H), 6,56 - 6,48 (m, 1H), 6,48 - 6,38 (m, 1H), 5,21 - 5,03 (m, 2H), 4,69 (ddd, J = 16,6, 10,0, 3,0 Hz, 1H), 3,89 - 3,78 (m, 3H), 3,76 - 3,68 (m, 3H), 3,68 - 3,47 (m, 2H), 2,31 - 2,17 (m, 1H), 2,06 - 1,84 (m, 1H), 1,53 - 1,31 (m, 2H), 1,10 - 0,95 (m, 2H); MS (APCI+) m/z 597,0 (M+H)+.

EXEMPLO 179

[002564] rac-(2R,4R)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5- il)ciclopropil]carbonil}amino)-N-[2-(3-hidroxifenil)etil]-7-metoxi-3,4-diidro-2H-cromeno- 2-carboxamida

[002565] O Exemplo 179 foi preparado de acordo com o procedimento para a preparação do Exemplo 166, substituindo cloridrato de 3-(2-aminoetil)fenol por 2-propilamino-etanol e purificado com o uso do método de LC preparativa TFA6 para fornecer o composto do título (11,8 mg, 68% de rendimento). RMN de 1H (400 MHz, 90 °C, DMSO-d6 :D2O = 9:1 (v/v)) δ 7,30 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,27 - 7,13 (m, 2H), 7,06 (td, J = 7,3, 1,4 Hz, 1H), 6,93 (dd, J = 8,6, 1,0 Hz, 1H), 6,66 - 6,55 (m, 3H), 6,48 (dd, J = 8,6, 2,6 Hz, 1H), 6,39 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 5,15 - 5,01 (m, 1H), 4,57 (dd, J = 10,0, 3,1 Hz, 1H), 3,70 (s, 3H), 3,30 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 2,66 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 2,28 - 2,14 (m, 1H), 1,96 - 1,80 (m, 1H), 1,55 - 1,32 (m, 2H), 1,16 - 0,97; MS (APCI+) m/z 567,0 (M+H)+.

EXEMPLO 180

[002566] rac-(2R,4R)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5- il)ciclopropil]carbonil}amino)-N-(1,3-diidroxipropan-2-il)-7-metoxi-3,4-diidro-2H- cromeno-2-carboxamida

[002567] O Exemplo 180 foi preparado de acordo com o procedimento para a preparação do Exemplo 166, substituindo 2-amino-propano-1,3-diol por 2- propilamino-etanol e purificado com o uso do método de LC preparativa TFA6 para fornecer o composto do título (11,3 mg, 71% de rendimento). RMN de 1H (400 MHz, 90 °C, DMSO-d6:D2O = 9:1 (v/v)) δ 7,32 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,28 - 7,15 (m, 2H), 6,92 (dd, J = 8,6, 1,0 Hz, 1H), 6,49 (dd, J = 8,6, 2,6 Hz, 1H), 6,41 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 5,10 (dd, J = 9,8, 6,3 Hz, 1H), 4,62 (dd, J = 10,5, 2,9 Hz, 1H), 3,77 (p, J = 5,5 Hz, 1H), 3,70 (s, 3H), 3,60 - 3,37 (m, 4H), 2,32 - 2,18 (m, 1H), 2,01 - 1,84 (m, 1H), 1,55 - 1,34 (m, 2H), 1,15 - 0,97 (m, 2H); MS (APCI+) m/z 521,0 (M+H)+.

EXEMPLO 181

[002568] rac-(2R,4R)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5- il)ciclopropil]carbonil}amino)-N-(2-hidroxi-2,3-diidro-1H-inden-1-il)-7-metoxi-3,4- diidro-2H-cromeno-2-carboxamida

[002569] Exemplo 181 foi preparado de acordo com o procedimento para a preparação do Exemplo 166, substituindo 1-amino-indan-2-ol por 2-propilamino- etanol e purificado com o uso do método de LC preparativa TFA6 para fornecer o composto do título (11,3 mg, 70% de rendimento). RMN de 1H (400 MHz, 90 °C, DMSO-d6 :D2O = 9:1 (v/v)) espectro contém picos de diastereômeros δ 7,34 - 6,77 (m, 8H), 6,57 - 6,44 (m, 1H), 6,41 - 6,31 (m, 1H), 5,20 - 5,06 (m, 2H), 4,86 - 4,73 (m, 1H), 4,52 - 4,36 (m, 1H), 3,72 - 3,62 (m, 3H), 3,15 - 3,01 (m, 1H), 2,92 - 2,79 (m, 1H), 2,44 - 2,26 (m, 1H), 2,15 - 1,96 (m, 1H), 1,56 - 1,36 (m, 2H), 1,15 - 0,96 (m, 2H); MS (APCI+) m/z 579,0 (M+H)+.

EXEMPLO 182

[002570] rac-(2R,4S)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5- il)ciclopropil]carbonil}amino)-N-(2-hidroxifenil)-7-metoxi-3,4-diidro-2H-cromeno-2- carboxamida

[002571] Uma solução de estoque Exemplo 134 e diisopropiletilamina (0,089 M e 0,26 M em dimetilacetamida, respectivamente, 344 μl, 0,031 mmol Exemplo 134 (1,0 equivalente) e 0,092 mmol diisopropiletilamina (3,0 equivalentes)), 2-(3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-3-il)-1,1,3,3-tetrametilisourônio hexafluorofosfato(V) (0,11 M em dimetilacetamida, 344 μl, 0,037 mmol, 1,2 equivalentes), e 2-aminofenol (0,40 M em dimetilacetamida, 117 μl, 0,046 mmol, 1,5 equivalentes) foram aspirados de seus respectivos frascos de origem, misturados através de um tubo de mistura PFA (0,2 mm diâmetro interno), e carregados em uma alça de injeção. O segmento de reação foi injetado no reator de fluxo (bobina Hastelloy, 0,75 mm de diâmetro interno, 1,8 ml de volume interno) ajustado a 75 °C, e passado através do reator a 180 μl min- 1 (tempo de residência de 10 minutos). Mediante a saída do reator, a reação foi carregada diretamente em uma alça de injeção e purificada com o uso do método de LC preparativa TFA6 para render o composto do título (5,7 mg, 34% de rendimento). RMN de 1H (400 MHz, 90 °C, DMSO-d6 :D2O = 9:1 (v/v)) δ 7,93 (dd, J = 8,1, 1,6 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,28 - 7,13 (m, 2H), 7,05 - 6,91 (m, 2H), 6,88 (dd, J = 8,1, 1,5 Hz, 1H), 6,79 (td, J = 7,7, 1,5 Hz, 1H), 6,54 (dd, J = 8,5, 2,6 Hz, 1H), 6,49 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 4,96 - 4,90 (m, 1H), 4,81 (dd, J = 8,4, 3,7 Hz, 1H), 3,73 (s, 3H), 2,31 - 2,07 (m, 2H), 1,53 - 1,33 (m, 2H), 1,15 - 0,97 (m, 2H); MS (APCI+) m/z 539,0 (M+H)+. EXEMPLO 183

[002572] rac-(2R,4S)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5- il)ciclopropil]carbonil}amino)-N-(2-hidroxietil)-7-metoxi-N-propil-3,4-diidro-2H- cromeno-2-carboxamida

[002573] O Exemplo 183 foi preparado de acordo com o procedimento para a preparação do Exemplo 182, substituindo 2-propilamino-etanol por 2- aminofenol para fornecer o composto do título (9,6 mg, 59% de rendimento). RMN de 1H (400 MHz, 120 °C, DMSO-d6 :D2O = 9:1 (v/v)) δ 7,25 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,22 - 7,12 (m, 2H), 6,95 (dd, J = 8,4, 0,8 Hz, 1H), 6,45 (dd, J = 8,5, 2,6 Hz, 1H), 6,30 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 5,05 - 4,86 (m, 2H), 3,68 (s, 3H), 3,63 - 3,20 (m, 6H), 2,15 - 1,91 (m, 2H), 1,70 - 1,45 (m, 2H), 1,45 - 1,31 (m, 2H), 1,13 - 0,89 (m, 2H), 0,82 (t, J = 7,4 Hz, 3H); MS (APCI+) m/z 533,1 (M+H)+.

EXEMPLO 184

[002574] rac-(2R,4S)-N-benzil-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5- il)ciclopropil]carbonil}amino)-N-(2-hidroxietil)-7-metoxi-3,4-diidro-2H-cromeno-2- carboxamida

[002575] O Exemplo 184 foi preparado de acordo com o procedimento para a preparação do Exemplo 182, substituindo 2-benzilamino-etanol por 2- aminofenol para fornecer o composto do título (7,4 mg, 41% de rendimento). RMN de 1H (400 MHz, 120 °C, DMSO-d6 :D2O = 9:1 (v/v)) δ 7,39 - 7,11 (m, 8H), 6,96 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,47 (dd, J = 8,5, 2,6 Hz, 1H), 6,31 - 6,20 (m, 1H), 5,15 - 5,07 (m, 1H), 4,99 (t, J = 4,9 Hz, 1H), 4,64 (s, 2H), 3,68 (s, 3H), 3,56 (t, J = 5,9 Hz, 2H), 3,49 - 3,31 (m, 2H), 2,20 - 1,97 (m, 2H), 1,41 (td, J = 11,4, 10,5, 8,1 Hz, 2H), 1,11 - 0,95 (m, 2H); MS (APCI+) m/z 581,0 (M+H)+.

EXEMPLO 185

[002576] rac-(2R,4S)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5- il)ciclopropil]carbonil}amino)-N-(2-hidroxi-2-feniletil)-7-metoxi-N-metil-3,4-diidro-2H- cromeno-2-carboxamida

[002577] O Exemplo 185 foi preparado de acordo com o procedimento para a preparação do Exemplo 182, substituindo 2-metilamino-1-fenil-etanol por 2- aminofenol para fornecer o composto do título (11,2 mg, 63% de rendimento). RMN de 1H (400 MHz, 90 °C, DMSO-d6 :D2O = 9:1 (v/v)) δ 7,44 - 7,06 (m, 8H), 6,96 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 6,48 (dd, J = 8,5, 2,5 Hz, 1H), 6,37 - 6,24 (m, 1H), 5,10 - 4,86 (m, 2H), 4,81 (t, J = 6,4 Hz, 1H), 3,69 (s, 3H), 3,60 - 3,34 (m, 2H), 2,91 (d, J = 23,4 Hz, 3H), 2,07 - 1,89 (m, 2H), 1,56 - 1,13 (m, 2H), 1,07 - 0,99 (m, 2H); MS (APCI+) m/z 581,0 (M+H)+.

EXEMPLO 186

[002578] rac-1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)-N-{(2R,4S)-2-[(4- hidroxipiperidin-1-il)carbonil]-7-metoxi-3,4-diidro-2H-cromen-4- il}ciclopropanocarboxamida

[002579] O Exemplo 186 foi preparado de acordo com o procedimento para a preparação do Exemplo 182, substituindo piperidin-4-ol por 2-aminofenol para fornecer o composto do título (6,8 mg, 42% de rendimento). RMN de 1H (400 MHz, 120 °C, DMSO-d6:D2O = 9:1 (v/v)) δ 7,26 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,22 - 7,12 (m, 2H), 6,94 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,45 (dd, J = 8,5, 2,6 Hz, 1H), 6,30 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 5,05 - 4,91 (m, 2H), 3,86 - 3,73 (m, 3H), 3,68 (s, 3H), 3,26 - 3,11 (m, 2H), 2,14 - 1,91 (m, 2H), 1,83 - 1,66 (m, 2H), 1,39 (dt, J = 11,7, 9,5 Hz, 4H), 1,11 - 0,97 (m, 2H); MS (APCI+) m/z 531,0 (M+H)+.

EXEMPLO 187

[002580] rac-1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)-N-[(2R,4S)-2-{[4-(2- hidroxietil)piperazin-1-il]carbonil}-7-metoxi-3,4-diidro-2H-cromen-4- il]ciclopropanocarboxamida

[002581] O Exemplo 187 foi preparado de acordo com o procedimento para a preparação do Exemplo 182, substituindo 2-piperazin-1-il-etanol por 2- aminofenol para fornecer o composto do título (15,9 mg, 77% de rendimento). RMN de 1H (400 MHz, 120 °C, DMSO-d6 :D2O = 9:1 (v/v)) δ 7,27 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,22 - 7,13 (m, 2H), 7,03 - 6,92 (m, 1H), 6,48 (dd, J = 8,5, 2,6 Hz, 1H), 6,34 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 5,03 (dd, J = 8,1, 3,7 Hz, 1H), 4,97 (t, J = 5,5 Hz, 1H), 3,93 - 3,74 (m, 6H), 3,69 (s, 3H), 3,31 (t, J = 5,3 Hz, 4H), 3,27 - 3,20 (m, 2H), 2,21 - 1,92 (m, 2H), 1,54 - 1,31 (m, 2H), 1,13 - 0,97 (m, 2H); MS (APCI+) m/z 560,0 (M+H)+.

EXEMPLO 188

[002582] rac-(2R,4S)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5- il)ciclopropil]carbonil}amino)-N-(2-hidroxi-2-metilpropil)-7-metoxi-3,4-diidro-2H- cromeno-2-carboxamida

[002583] O Exemplo 188 foi preparado de acordo com o procedimento para a preparação do Exemplo 182, substituindo 1-amino-2-metil-propan-2-ol por 2- aminofenol para fornecer o composto do título (9,0 mg, 56% de rendimento). RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6 :D2O = 9:1 (v/v)) δ 7,31 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,28 - 7,13 (m, 2H), 6,97 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,50 (dd, J = 8,5, 2,6 Hz, 1H), 6,45 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 4,89 (t, J = 5,4 Hz, 1H), 4,61 (dd, J = 8,6, 3,5 Hz, 1H), 3,71 (s, 3H), 3,19 - 3,00 (m, 2H), 2,22 - 1,95 (m, 2H), 1,51 - 1,32 (m, 2H), 1,13 - 0,97 (m, 8H); MS (APCI+) m/z 519,1 (M+H)+.

EXEMPLO 189

[002584] rac-(2R,4S)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5- il)ciclopropil]carbonil}amino)-N-(1-hidroxi-2-metilpropan-2-il)-7-metoxi-3,4-diidro-2H- cromeno-2-carboxamida

[002585] O Exemplo 189 foi preparado de acordo com o procedimento para a preparação do Exemplo 182, substituindo 2-amino-2-metil-propan-1-ol por 2- aminofenol para fornecer o composto do título (8,8 mg, 55% de rendimento). RMN de 1H (400 MHz, 90 °C, DMSO-d6 :D2O = 9:1 (v/v)) δ 7,30 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,27 - 7,13 (m, 2H), 6,96 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,50 (dd, J = 8,5, 2,6 Hz, 1H), 6,43 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 4,87 (t, J = 5,3 Hz, 1H), 4,47 (dd, J = 8,8, 3,4 Hz, 1H), 3,71 (s, 3H), 3,45 - 3,33 (m, 2H), 2,18 - 1,90 (m, 2H), 1,51 - 1,32 (m, 2H), 1,25 (s, 3H), 1,22 (s, 3H), 1,19 - 0,95 (m, 2H); MS (APCI+) m/z 519,1 (M+H)+.

EXEMPLO 190

[002586] rac-(2R,4S)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5- il)ciclopropil]carbonil}amino)-N-(2-hidroxi-1-feniletil)-7-metoxi-3,4-diidro-2H-cromeno- 2-carboxamida

[002587] O Exemplo 190 foi preparado de acordo com o procedimento para a preparação do Exemplo 182, substituindo 2-amino-2-fenil-etanol por 2- aminofenol para fornecer o composto do título (11,4 mg, 65% de rendimento). RMN de 1H (400 MHz, 90 °C, DMSO-d6 :D2O = 9:1 (v/v)) espectro contém picos de diastereômeros δ 7,37 - 6,91 (m, 9H), 6,57 - 6,43 (m, 2H), 4,95 - 4,80 (m, 2H), 4,74 - 4,53 (m, 1H), 3,76 - 3,59 (m, 5H), 2,21 - 1,93 (m, 2H), 1,51 - 1,31 (m, 2H), 1,12 - 0,94 (m, 2H); MS (APCI+) m/z 567,0 (M+H)+.

EXEMPLO 191

[002588] rac-(2R,4S)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5- il)ciclopropil]carbonil}amino)-N-(1,1-dioxido-tetra-hidro-2H-tiopiran-4-il)-7-metoxi-3,4- diidro-2H-cromeno-2-carboxamida

[002589] O Exemplo 191 foi preparado de acordo com o procedimento para a preparação do Exemplo 182, substituindo 1,1-dioxotian-4-amina por 2- aminofenol para fornecer o composto do título (9,8 mg, 55% de rendimento). RMN de 1H (400 MHz, 90 °C, DMSO-d6:D2O = 9:1 (v/v)) δ 7,30 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,28 - 7,13 (m, 2H), 6,96 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,55 - 6,39 (m, 2H), 4,88 (t, J = 5,4 Hz, 1H), 4,54 (dd, J = 8,8, 3,5 Hz, 1H), 3,99 (p, J = 7,2 Hz, 1H), 3,71 (s, 3H), 3,24 - 3,10 (m, 2H), 3,10 - 2,92 (m, 2H), 2,19 - 1,90 (m, 6H), 1,52 - 1,32 (m, 2H), 1,14 - 0,96 (m, 2H); MS (APCI+) m/z 579,0 (M+H)+.

EXEMPLO 192

[002590] rac-(2R,4S)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5- il)ciclopropil]carbonil}amino)-7-metoxi-N-[3-(trifluorometil)oxetan-3-il]-3,4-diidro-2H- cromeno-2-carboxamida

[002591] O Exemplo 192 foi preparado de acordo com o procedimento para a preparação do Exemplo 182, substituindo 3-(trifluorometil)oxetan-3-amina por 2-aminofenol para fornecer o composto do título (3,3 mg, 19% de rendimento). RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6 :D2O = 9:1 (v/v)) δ 7,30 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,28 - 7,13 (m, 2H), 6,98 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,51 (dd, J = 8,4, 2,6 Hz, 1H), 6,49 - 6,42 (m, 1H), 4,90 (t, J = 5,2 Hz, 1H), 4,80 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 4,69 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 4,63 (dd, J = 9,1, 3,4 Hz, 1H), 3,71 (s, 3H), 2,22 - 1,93 (m, 2H), 1,52 - 1,32 (m, 2H), 1,13 - 0,96 (m, 2H); MS (APCI+) m/z 571,0 (M+H)+.

EXEMPLO 193

[002592] rac-1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)-N-{(2R,4S)-2-[(4,4- difluoropiperidin-1-il)carbonil]-7-metoxi-3,4-diidro-2H-cromen-4- il}ciclopropanocarboxamida

[002593] O Exemplo 193 foi preparado de acordo com o procedimento para a preparação do Exemplo 182, substituindo 4,4-difluoropiperidina cloridrato por 2-aminofenol para fornecer o composto do título (9,8 mg, 58% de rendimento). RMN de 1H (400 120 °C, MHz, DMSO-d6 :D2O = 9:1 (v/v)) δ 7,33 - 7,26 (m, 1H), 7,26 - 7,13 (m, 2H), 6,97 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,49 (dd, J = 8,5, 2,6 Hz, 1H), 6,35 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 5,03 (dd, J = 8,7, 3,4 Hz, 1H), 4,98 (t, J = 5,1 Hz, 1H), 3,70 (s, 3H), 3,68 - 3,60 (m, 4H), 2,22 - 1,93 (m, 6H), 1,53 - 1,31 (m, 2H), 1,12 - 0,97 (m, 2H); MS (APCI+) m/z 551,0 (M+H)+.

EXEMPLO 194

[002594] rac-1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)-N-[(2R,4S)-7-metoxi-2- (1,4-oxazepan-4-ilcarbonil)-3,4-diidro-2H-cromen-4-il]ciclopropanocarboxamida

[002595] O Exemplo 194 foi preparado de acordo com o procedimento para a preparação do Exemplo 182, substituindo 1,4-oxazepane cloridrato por 2- aminofenol para fornecer o composto do título (8,7 mg, 53% de rendimento). RMN de 1H (400 MHz, 120 °C, DMSO-d6 :D2O = 9:1 (v/v)) δ 7,28 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,25 - 7,12 (m, 2H), 6,98 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,48 (dd, J = 8,5, 2,6 Hz, 1H), 6,33 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 5,04 - 4,93 (m, 2H), 3,70 (s, 7H), 3,64 - 3,55 (m, 4H), 2,17 - 1,93 (m, 2H), 1,93 - 1,73 (m, 2H), 1,49 - 1,33 (m, 2H), 1,12 - 0,96 (m, 2H); MS (APCI+) m/z 531,0 (M+H)+.

EXEMPLO 195

[002596] rac-(2R,4S)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5- il)ciclopropil]carbonil}amino)-7-metoxi-N-metil-N-(oxetan-3-il)-3,4-diidro-2H-cromeno- 2-carboxamida

[002597] O Exemplo 195 foi preparado de acordo com o procedimento para a preparação do Exemplo 182, substituindo N-metiloxetan-3-amina por 2- aminofenol para fornecer o composto do título (13,7 mg, 86% de rendimento). RMN de 1H (400 MHz, 90 °C, DMSO-d6 :D2O = 9:1 (v/v)) δ 7,31 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,29 - 7,14 (m, 2H), 6,94 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,51 (dd, J = 8,6, 2,6 Hz, 1H), 6,37 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 4,99 - 4,83 (m, 2H), 4,47 - 4,27 (m, 2H), 3,80 - 3,55 (m, 5H), 3,55 - 3,34 (m, 1H), 2,72 - 2,60 (m, 3H), 2,21 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 1,53 - 1,32 (m, 2H), 1,21 - 0,98 (m, 2H); MS (APCI+) m/z 517,1 (M+H)+.

EXEMPLO 196

[002598] rac-1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)-N-[(2R,4S)-7-metoxi-2- (morfolin-4-ilcarbonil)-3,4-diidro-2H-cromen-4-il]ciclopropanocarboxamida

[002599] O Exemplo 196 foi preparado de acordo com o procedimento para a preparação do Exemplo 182, substituindo morfolina por 2-aminofenol para fornecer o composto do título (9,5 mg, 60% de rendimento). RMN de 1H (400 MHz, 90 °C, DMSO-d6 :D2O = 9:1 (v/v)) δ 7,31 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,27 - 7,14 (m, 2H), 6,97 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,49 (dd, J = 8,5, 2,6 Hz, 1H), 6,34 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 5,07 - 4,93 (m, 2H), 3,70 (s, 3H), 3,60 (td, J = 4,8, 1,6 Hz, 4H), 3,51 (t, J = 4,9 Hz, 4H), 2,14 - 1,92 (m, 2H), 1,52 - 1,32 (m, 2H), 1,13 - 0,97 (m, 2H); MS (APCI+) m/z 517,1 (M+H)+.

EXEMPLO 197

[002600] rac-(2R,4S)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5- il)ciclopropil]carbonil}amino)-N-[2-hidroxi-1-(2-metoxifenil)etil]-7-metoxi-3,4-diidro-2H- cromeno-2-carboxamida

[002601] O Exemplo 197 foi preparado de acordo com o procedimento para a preparação do Exemplo 182, substituindo 2-amino-2-(2-metoxi-fenil)-etanol por 2-aminofenol para fornecer o composto do título (11,3 mg, 70% de rendimento). RMN de 1H (400 MHz, 90 °C, DMSO-d6 :D2O = 9:1 (v/v)) espectro contém picos de diastereômeros δ 7,33 - 7,12 (m, 5H), 7,04 - 6,85 (m, 3H), 6,56 - 6,41 (m, 2H), 5,22 - 5,10 (m, 1H), 4,94 - 4,76 (m, 1H), 4,70 - 4,51 (m, 1H), 3,80 (d, J = 17,0 Hz, 3H), 3,75 - 3,68 (m, 3H), 3,68 - 3,49 (m, 2H), 2,23 - 1,92 (m, 2H), 1,51 - 1,32 (m, 2H), 1,13 - 0,97 (m, 2H); MS (APCI+) m/z 597,0 (M+H)+.

EXEMPLO 198

[002602] rac-(2R,4S)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5- il)ciclopropil]carbonil}amino)-N-[2-(3-hidroxifenil)etil]-7-metoxi-3,4-diidro-2H-cromeno- 2-carboxamida

[002603] O Exemplo 198 foi preparado de acordo com o procedimento para a preparação do Exemplo 182, substituindo cloridrato 3-(2-aminoetil)fenol por 2- aminofenol para fornecer o composto do título (12,7 mg, 73% de rendimento). RMN de 1H (400 MHz, 90 °C, DMSO-d6 :D2O = 9:1 (v/v)) δ 7,30 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,27 - 7,13 (m, 2H), 7,05 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 6,96 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,65 - 6,55 (m, 3H), 6,49 (dd, J = 8,5, 2,6 Hz, 1H), 6,42 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 4,86 (t, J = 5,1 Hz, 1H), 4,51 (dd, J = 9,2, 3,4 Hz, 1H), 3,71 (s, 3H), 3,35 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 2,68 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 2,12 (dt, J = 14,0, 4,1 Hz, 1H), 2,05 - 1,87 (m, 1H), 1,51 - 1,32 (m, 2H), 1,21 - 0,95 (m, 2H); MS (APCI+) m/z 567,0 (M+H)+.

EXEMPLO 199

[002604] rac-(2R,4S)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5- il)ciclopropil]carbonil}amino)-N-(1,3-diidroxipropan-2-il)-7-metoxi-3,4-diidro-2H- cromeno-2-carboxamida

[002605] O Exemplo 199 foi preparado de acordo com o procedimento para a preparação do Exemplo 182, substituindo 2-amino-propano-1,3-diol por 2- aminofenol para fornecer o composto do título (10,7 mg, 67% de rendimento). RMN de 1H (400 MHz, 90 °C, DMSO-d6 :D2O = 9:1 (v/v)) δ 7,30 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,28 - 7,13 (m, 2H), 6,98 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,50 (dd, J = 8,5, 2,6 Hz, 1H), 6,44 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 4,88 (t, J = 4,9 Hz, 1H), 4,55 (dd, J = 9,3, 3,3 Hz, 1H), 3,80 (h, J = 5,3 Hz, 1H), 3,71 (d, J = 1,0 Hz, 3H), 3,59 - 3,36 (m, 4H), 2,15 (dt, J = 14,0, 4,2 Hz, 1H), 2,07 - 1,90 (m, 1H), 1,51 - 1,32 (m, 2H), 1,21 - 0,95 (m, 2H); MS (APCI+) m/z 521,0 (M+H)+.

EXEMPLO 200

[002606] rac-(2R,4S)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5- il)ciclopropil]carbonil}amino)-N-(2-hidroxi-2,3-diidro-1H-inden-1-il)-7-metoxi-3,4- diidro-2H-cromeno-2-carboxamida

[002607] O Exemplo 200 foi preparado de acordo com o procedimento para a preparação do Exemplo 182, substituindo 1-amino-indan-2-ol por 2-aminofenol para fornecer o composto do título (11,3 mg, 70% de rendimento). RMN de 1H (400 MHz, 90 °C, DMSO-d6 :D2O = 9:1 (v/v)) espectro contém picos de diastereômeros δ 7,37 - 6,90 (m, 8H), 6,57 - 6,45 (m, 1H), 6,39 (dd, J = 6,5, 2,6 Hz, 1H), 5,23 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 5,04 - 4,89 (m, 1H), 4,83 - 4,67 (m, 1H), 4,54 - 4,40 (m, 1H), 3,69 (d, 3H), 3,10 (dd, J = 16,4, 5,2 Hz, 1H), 2,92 - 2,78 (m, 1H), 2,32 - 1,98 (m, 2H), 1,55 - 1,34 (m, 2H), 1,22 - 0,97 (m, 2H).; MS (APCI+) m/z 579,0 (M+H)+.

EXEMPLO 201

[002608] ácido rac-1-{[(2R,4S)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5- il)ciclopropil]carbonil}amino)-7-metoxi-3,4-diidro-2H-cromen-2-il]carbonil}pirrolidina-3- carboxílico

[002609] Uma solução de estoque Exemplo 134 e diisopropiletilamina (0,044 M e 0,13 M em dimetilacetamida, respectivamente, 1,0 ml, 0,044 mmol do Exemplo 134 (1,0 equivalente) e 0,13 mmol de diisopropiletilamina (3,0 equivalentes)) e hexafluorofosfato de 2-(3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-3-il)-1,1,3,3- tetrametilisourônio (V) (0,054 M em dimetilacetamida, 1,0 ml, 0,054 mmol, 1,2 equivalentes) foram combinados e agitados à temperatura ambiente por 10 minutos. Ácido pirrolidina-3-carboxílico (0,40 M em dimetilacetamida, 167 μl, 0,067 mmol, 1,5 equivalentes) foi adicionado e a reação foi agitada a 75 °C por 30 minutos. A reação foi carregada diretamente em uma alça de injeção e purificada com o uso do método de LC preparativa TFA6 para render o composto do título (5,7 mg, 34% de rendimento). RMN de 1H (400 MHz, 120 °C, DMSO-d6 :D2O = 9:1 (v/v)) espectro contém picos de diastereômeros δ 7,26 (s, 1H), 7,20 - 7,14 (m, 2H), 6,95 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,46 (dd, J = 8,5, 2,6 Hz, 1H), 6,32 (t, J = 2,5 Hz, 1H), 4,94 (s, 1H), 4,80 (dd, J = 7,9, 4,2 Hz, 1H), 3,68 (s, 3H), 3,62 - 3,34 (m, 4H), 2,07 (d, J = 39,1 Hz, 5H), 1,43 - 1,37 (m, 2H), 1,04 - 0,99 (m, 2H); MS (APCI+) m/z 545,4 (M+H)+.

EXEMPLO 202

[002610] ácido 4-[(2R,4R)-4-({[1-(6-bromo-2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5- il)ciclopropil]carbonil}amino)-7-(difluorometoxi)-3,4-diidro-2H-cromen-2-il]benzoico EXEMPLO 202A

[002611] (R)-metil 4-(4-((benziloxi)imino)-7-metoxicroman-2-il)benzoato

[002612] O Exemplo 110A (29,52 g, 95 mmol) foi dissolvido em 190 ml de piridina seca. O-benzilcloridrato de hidroxilamina (15,84 g, 99 mmol) foi adicionado, e a solução foi aquecida a 50 °C por 16 horas. O frasco de reação foi resfriado à temperatura ambiente, concentrado a vácuo e particionado entre acetato de etila (300 ml) e cloreto de amônio aquoso saturado (150 ml). A camada orgânica foi lavada com 1M de HCl (3x100 ml) e salmoura (100 ml), então, concentrada e triturada com heptanos para gerar uma massa sólida, que foi filtrada, então, triturada com um almofariz/pilão e seca a peso constante para gerar 35 g do composto do título, que foi usado sem purificação adicional. Os dados analíticos para o isômero principal são mostrados aqui. RMN de 1H (501 MHz, CDCl3) δ 8,06 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,84 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,54 - 7,46 (m, 2H), 7,40 - 7,28 (m, 5H), 6,57 (dd, J = 8,8, 2,5 Hz, 1H), 6,48 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 5,19 (d, J = 2,0 Hz, 2H), 5,11 (dd, J = 12,3, 3,2 Hz, 1H), 3,92 (s, 3H), 3,78 (s, 3H), 3,48 (dd, J = 17,2, 3,2 Hz, 1H), 2,67 (dd, J = 17,2, 12,2 Hz, 1H); MS (ESI+) m/z 418,1 (M+H)+. EXEMPLO 202B

[002613] 4-((2R,4R)-4-amino-7-metoxicroman-2-il)benzoato cloridrato de metila

[002614] O Exemplo 202A (20 g 47,9 mmol) foi dissolvido em 300 ml de ácido acético e 5% de Pt/C úmido (1,5 g de peso úmido, 58,9% de água, 0,884 g ou 4,42% de base seca) em um reator de aço inoxidável de 300 ml. O espaço livre era inerte com argônio e, então, pressurizado a 0,21 MPa (30 psi) com hidrogênio. A mistura foi agitada à temperatura ambiente sob 0,21 MPa (30 psi) de hidrogênio por 18 horas. A reação foi monitorada por HPLC para o desaparecimento do material de partida. Uma vez que cerca de 95% de conversão foi obtida (18 horas, monitorada por LC-MS), o reator foi ventilado e a mistura de reação foi filtrada através de membrana GHP Acrodisc de 0,45 μm. O solvente foi removido a vácuo para gerar 60 g de material bruto. O material bruto foi aquecido a 70 °C em 250 ml de 4:1 de éter metil-terc- butílico:heptanos até resultar em uma solução transparente. HCl (3M em ciclopropil metil éter, 47,9 ml, 144 mmol) foi adicionado por gotejamento à mesma temperatura, e um sólido branco precipitado a partir da mistura de reação. O frasco foi deixado resfriar à temperatura ambiente durante 1 hora, e o sólido branco-sujo resultante foi removido por meio de filtração com o uso de um funil de frita. O sólido foi lavado com éter metil-terc-butílico (2 x 100 ml) e seco no funil. O sólido branco resultante foi adicionalmente aquecido a 70 °C em tolueno (20 ml) por 30 minutos para remover impurezas adicionais. Após o resfriamento à temperatura ambiente, o sólido resultante foi filtrado com o uso de um funil de frita e lavado com 75 ml de tolueno e 100 ml de heptanos, então, seco a peso constante para gerar 19,8 g do composto do título (79% de rendimento). RMN de 1H (400 MHz, DMSO-de) δ 8,67 (s, 3H), 8,08 - 7,95 (m, 2H), 7,58 (dd, J = 8,4, 6,1 Hz, 3H), 6,62 (dd, J = 8,7, 2,6 Hz, 1H), 6,50 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 5,33 (dd, J = 11,8, 1,6 Hz, 1H), 4,70 (dd, J = 11,1, 6,2 Hz, 1H), 3,84 (s, 3H), 3,70 (s, 3H), 2,60 - 2,50 (m, 1H), 1,96 (q, J = 11,8 Hz, 1H); MS (ESI+) m/z 297,1 (M-NH3)+. EXEMPLO 202C

[002615] 1-(6-bromo-2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5- il)ciclopropanocarboxilato de metila

[002616] ácido 1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5- il)ciclopropanocarboxílico (2 g, 8,26 mmol) foi suspenso em acetonitrila (16,52 ml) e N-bromosuccinimida (1,911 g, 10,74 mmol) foi adicionado, seguido de cloreto de ferro (III) (0,670 g, 4,13 mmol). A reação foi agitada à temperatura ambiente por 16 horas. A mistura de reação foi diluída com acetato de etila e lavada com água, tiossulfato de sódio saturado e salmoura, então, seca com sulfato de sódio, então, concentrada para gerar um óleo bruto escuro. O material bruto foi dissolvido em uma mistura 2:1 de tetra-hidrofurano e metanol (20 ml total) e TMS-diazometano (2M em éter dietílico, 5,37 ml, 10,74 mmol) foi adicionado por gotejamento. Após a adição ser concluída, TLC indicou que a conversão completa para o éster metílico ocorreu. O solvente foi removido a vácuo e o resíduo bruto resultante foi purificado por cromatografia rápida em coluna, eluído com 0 a 10% de de acetato de etila/heptanos durante 20 minutos em uma coluna de gel de sílica de 40 g para gerar 1,56 g do composto do título como um óleo incolor. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,29 (s, 1H), 7,04 (s, 1H), 3,64 (s, 3H), 1,78 (m, 2H), 1,21 - 1,09 (m, 2H). EXEMPLO 202D

[002617] ácido 1-(6-bromo-2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5- il)ciclopropanocarboxílico

[002618] O Exemplo 202C (1,354 g, 4,04 mmol) foi dissolvido em tetra- hidrofurano (10,10 ml) e trimetilsilanolato de potássio (0,778 g, 6,06 mmol) foi adicionado. A solução amarelo claro resultante foi aquecida a 40 °C por 2 horas. O frasco foi resfriado à temperatura ambiente e agitado com 1M de HCl (10 ml) por 5 minutos e particionado entre acetato de etila e água. Os extratos orgânicos foram secos com over sulfato de sódio, filtrados e concentrados para gerar 1,25 g do composto do título como um sólido branco. RMN de 1H (400 MHz, CDCl3) δ 7,29 (s, 1H), 7,04 (s, 1H), 1,97 - 1,73 (m, 2H), 1,27 (br s, 2H); MS (ESI+) m/z 338,3 (M+H2O)+. EXEMPLO 202E

[002619] cloreto de 1-(6-bromo-2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il) ciclopropanocarbonila

[002620] O Exemplo 202D (1 g, 3,11 mmol) foi dissolvido em diclorometano (7,79 ml). A solução resultante foi tratada com dicloreto de oxalila (0,791 ml, 9,34 mmol) e N,N-dimetilformamida (4,55 mg, 0,062 mmol). A solução foi agitada por 1 hora à temperatura ambiente, e concentrada. O óleo bruto resultante foi dissolvido em 10 ml de diclorometano e concentrado a vácuo. O cloreto e ácido obtido foi imediatamente usado na reação de acoplamento de amida após a preparação do composto como uma solução em 5 ml de diclorometano seco. EXEMPLO 202F

[002621] 4-((2R,4R)-4-(1-(6-bromo-2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5- il)ciclopropanocarboxamido)-7-metoxicroman-2-il)benzoato de metil

[002622] Uma solução do Exemplo 202B (1,092 g, 3,12 mmol) em diclorometano (15,61 ml) em um frasco de fundo redondo de 100 ml foi resfriada a <5 °C em um banho de gelo-água, e trietilamina (1,305 ml, 9,37 mmol) foi adicionada. Uma solução recentemente preparada do Exemplo 202E (1,06 g, 3,12 mmol) em 2 ml de diclorometano foi adicionada por gotejamento através de uma seringa, e a reação foi agitada por 15 minutos à mesma temperatura. A mistura de reação foi diluída com éter metil-terc-butílico (30 ml) e foi agitada com 1M de HCl (10 ml) por 5 minutos à temperatura ambiente. Após extração aquosa padrão, o óleo bruto resultante foi transformado em parte fluida com mistura quente de acetato de etila /heptanos (1:4, 10 ml) a 75 °C por 30 minutos e foi, então, resfriado à temperatura ambiente. O sólido branco resultante foi coletado por meio de filtração com o uso de um funil de frita e foi seco a peso constante para gerar 1,25 g do composto do título. RMN de 1H (501 MHz, CDCl3) δ 8,07 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,60 - 7,43 (m, 2H), 7,33 (s, 1H), 7,12 (d, J = 24,1 Hz, 2H), 6,55 (dd, J = 8,6, 2,6 Hz, 1H), 6,47 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 5,47 (td, J = 9,7, 6,2 Hz, 1H), 5,32 - 5,16 (m, 2H), 3,96 (s, 3H), 3,79 (s, 3H), 2,56 (ddd, J = 13,3, 6,1, 2,1 Hz, 1H), 1,93 (br s, 1H), 1,83 (dt, J = 13,4, 11,0 Hz, 2H), 1,12 (br s, 2H); MS(ESI+) m/z 297,1 (M-Amida+H)+. EXEMPLO 202G

[002623] 4-((2R,4R)-4-(1-(6-bromo-2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5- il)ciclopropanocarboxamido)-7-hidroxicroman-2-il)benzoato de metila

[002624] O Exemplo 202F (1 g, 1,622 mmol) e iodeto de tetrabutilamônio (1,798 g, 4,87 mmol) foram dissolvidos em 10 ml de diclorometano seco e a solução foi resfriada a <-20 °C em um banho de acetona-gelo seco. Solução de tricloreto de boro (1M em diclorometano, 4,87 ml, 4,87 mmol) foi adicionada por gotejamento durante 5 minutos, e a reação foi mantida à mesma temperatura por 1 hora. A solução resultante foi despejada em água gelada e extraída com diclorometano (3 x20 ml). Os extratos combinados foram concentrados a vácuo a aproximadamente 5 ml e foram, então, diluídos com 20 ml de éter metil-terc-butílico. Os voláteis foram removidos a vácuo e o material bruto resultante foi transformado em pasta fluida com 15 ml de éter metil-terc-butílico e parcialmente concentrado a vácuo, então, seguido da adição de éter metil-terc-butílico, novamente concentrado e transformado em pasta fluida com éter metil-terc-butílico. A pasta fluida foi lavada com água (2 x 20 ml) e a camada orgânica foi, então, concentrada a vácuo e filtrada através de um filtro de sílica de 2,54 cm (1 polegada), eluída com éter metil-terc-butílico. O solvente foi removido a vácuo para gerar um sólido branco bruto, que foi usado sem purificação adicional. RMN de 1H (501 MHz, CDCl3) δ 8,05 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,45 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,32 (s, 1H), 7,09 (br s, 2H), 6,49 (d, J = 0,7 Hz, 1H), 6,43 (s, 1H), 6,00 - 5,78 (br s, 1H), 5,44 (q, J = 8,8 Hz, 1H), 5,29 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 5,20 (dd, J = 11,3, 2,0 Hz, 1H), 3,95 (s, 3H), 2,53 (ddd, J = 13,3, 6,0, 2,0 Hz, 1H), 1,93 (br s, 1H), 1,81 (dt, J = 13,1, 10,8 Hz, 2H), 1,11 (br s, 2H); MS (ESI+) m/z 283,1 (M-Amida+H)+. EXEMPLO 202H

[002625] ácido 4-((2R,4R)-4-(1-(6-bromo-2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol- 5-il)ciclopropanocarboxamido)-7-(difluorometoxi)croman-2-il)benzoico

[002626] O Exemplo 202G (0,980 g, 1,627 mmol) foi suspenso em acetonitrila (8,13 ml). A suspensão foi resfriada a <-25 °C em um banho de acetona- gelo seco e (bromodifluorometil)fosfonato de dietila (0,434 ml, 2,440 mmol) foi adicionado, seguido da adição por gotejamento de hidróxido de potássio aquoso (4 M, 8,13 ml, 32,5 mmol) em tal taxa em que a temperatura foi mantida abaixo de -15 °C. Após a adição ser concluída (2 minutos), a reação foi agitada por mais 15 minutos, em tal ponto a mesma foi aquecida à temperatura ambiente. Metanol (5 ml) foi adicionado, e a reação foi aquecida a 40 °C por 15 minutos. O frasco foi resfriado à temperatura ambiente, diluído com 10 ml de acetato de isopropila e lavado com KOH (2 M, 3 X 10 ml), 20 ml de 1M de HCl, e salmoura, então, seco com sulfato de sódio, filtrado e concentrado. O resíduo foi purificado por meio de cromatografia rápida em coluna, eluído com 0 a 100% de acetato de etila/heptanos durante 20 minutos em uma coluna de gel de sílica 40 g para produzir 275 mg do composto do título como um sólido branco. RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6; 90 °C) δ 7,96 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,65 (s, 1H), 7,52 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,44 (s, 1H), 7,21 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,05 (t, J = 72Hz, , 1H; CF2H) 7,01 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 6,72 (dd, J = 8,5, 2,6 Hz, 1H), 6,63 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 5,46 - 5,30 (m, 2H), 2,22 - 1,95 (m, 2H), 1,68 (dt, J = 9,7, 3,0 Hz, 1H), 1,57 (dt, J = 8,7, 2,9 Hz, 1H), 1,08 (s, 2H); MS (ESI+) m/z = 636,0 (M-H)-.

EXEMPLO 203

[002627] 4-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5- il)ciclopropil]carbonil}amino)-7-(difluorometoxi)-3,4-diidro-2H-cromen-2-il]-N- (metilsulfonil)benzamida

[002628] Uma mistura do produto do Exemplo 122 (0,100 g, 0,178 mmol), TBTU (O-(benzotriazol-l-il)-N,N,N‘,N‘-tetrametilurônio tetrafluoroborato) (0,086 g, 0,268 mmol), e trietilamina (0,080 ml, 0,572 mmol) em tetra-hidrofurano (2 ml) foi agitada à temperatura ambiente por 90 minutos, em tal momento em que foi observada uma mistura branca turva. A mistura foi, então, tratada com cloreto de lítio (2,5 mg, 0,059 mmol) e metanosulfonamida (22 mg, 0,228 mmol), e a reação agitada de um dia para o outro à temperatura ambiente. Após esse tempo, a mistura de reação foi concentrada a vácuo, e o resíduo foi purificado por HPLC preparativa de fase reversa em uma coluna Phenomenex® Luna® C8(2) 5 μm 100A AXIA™ (30 mm x 75 mm). Um gradiente de acetonitrila (A) e ácido trifluoroacético a 0,1% em água (B) foi usado, a uma taxa de fluxo de 50 ml/minuto (0 a 0,5 minutos 10% de A, 0,5 a 7,0 minutos de gradiente linear de 10 a 95% de A, 7,0 a 10,0 minutos 95% de A, 10,0 a 12,0 minutos de gradiente linear de 95 a 10% de A), que rende o composto do título como um sólido branco (45 mg, 40% de rendimento). RMN de 1H (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,15 (s, 1H), 7,97 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,61 - 7,17 (m, 6H), 7,09 - 7,01 (m, 2H), 6,77 - 6,68 (m, 2H), 5,50 - 5,32 (m, 2H), 3,38 (s, 3H), 2,13 - 2,02 (m, 2H), 1,52 - 1,34 (m, 2H). 1,06 (m, 2H); MS (ESI+) m/z 636,9 (M+H)+. DETERMINAÇÃO DE ATIVIDADE BIOLÓGICA ENSAIOS CELULARES ENSAIO DE PEROXIDASE DE RAIZ FORTE POR EXPRESSÃO DE SUPERFÍCIE CELULAR (CSE-HRP):

[002629] Um ensaio celular para medir a expressão de superfície celular F508delCFTR após a correção com compostos de teste foi desenvolvido na linhagem de células epiteliais derivadas do pulmão humano (CFBE41o-) (Veit G et al, (2012) Mol Biol Cell. 23(21): 4.188 a 4.202). Isso foi obtido através da expressão da mutação F508delCFTR em conjunto com uma peroxidase de raiz forte (HRP) na quarta alça exofacial e, então, da medição da atividade de HRP com o uso de leitura de luminescência a partir dessas células, CFBE41o-F508delCFTR-HRP, que foram incubadas de um dia para o outro com os compostos corretores de teste. De maneira resumida, para esse ensaio primário as células CFBE41o-F508delCFTR-HRP foram dispostas em placas em placas de 384 cavidades (Greiner Bio-one; Cat 781080) a 4.000 células/cavidade em conjunto com 0,5 μg/ml doxiciclina para induzir a expressão de F508delCFTR-HRP e adicionalmente incubada a 37 oC, CO2 a 5% por 72 horas. Os compostos de teste foram, então, adicionados nas concentrações exigidas e adicionalmente incubados por 18 a 24 horas a 33 °C. A concentração mais alta testa foi 20 μM com uma curva de concentração de resposta em oitos pontos com o uso de uma diluição de 3 vezes. Essas réplicas de placas foram executadas para determine uma EC50. Todas as placas continham controles negativos (dimetil sulfóxido, DMSO) e controles positivos (3 μM de ácido 3-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-difluoro- 1,3-benzodioxol-5-il)ciclopropil]carbonil}amino)-7-metoxi-3,4-diidro-2H-cromen-2- il]benzoico) assim como resposta de concentração na placa do controle positivo. Após a incubação, as placas foram lavadas 5x vezes com solução salina tamponada com fosfato de Dulbecco (DPBS), seguida da adição do substrato HRP, luminol (50 μl), e medição da atividade HRP com o uso de leitura de luminescência no Leitor de Placas EnVision® Multilabel (Perkin Elmer; número de produto 2104-0010). As contagens brutas do experimento são analisadas com o uso de Accelrys® Assay Explorer v3,3.

[002630] Z’ maior que 0,5 foi usado como como critérios de controle de de qualidade de passagem.

[002631] O Z’ é definido como: 1 - [3*SDpositive Control + 3*SDNegative Control/AbSOlutO (MeanPostivie Control — MeanNegative Control)]

[002632] em que "SD" é o desvio padrão.

[002633] A % de atividade medida em cada uma das 8 concentrações de teste do composto de teste foi normalizada para o controle positivo na placa com o uso da seguinte fórmula: % de atividade = [(resposta de composto de teste - resposta de DMSO) / (resposta de controle positivo- resposta de DMSO)]*100

[002634] A % de atividade máxima obtida para o composto de teste em qualquer concentração testada está presente na Tabela 1 em conjunto com a EC50 calculada com a seguinte curva sigmoide com equação de coeficiente de Hill (descrita como Modelo 42 no software Accelrys® Assay Explorer v3,3): y = (a - d) / (1 + (x / c)Ab) + d

[002635] A curva sigmoide geral com concentração, resposta, topo, fundo, EC50 e coeficiente de Hill.

[002636] Esse modelo descreve uma curva sigmoide com uma linha de base ajustável, a. A equação pode ser usada para ajustar curvas em que a resposta é tanto crescente como decrescente em relação à variável independente, “x”.

[002637] “x” é uma concentração de fármaco sob teste.

[002638] “y” é a resposta.

[002639] “a” é a resposta máxima, e “d” é a resposta mínima

[002640] “c” é o ponto de inflexão (EC50) para a curva. Ou seja, “y” é equidistante entre as assíntotas superiores e inferiores quando x = c.

[002641] “b” é o fator de inclinação ou o coeficiente de Hill. O sinal de b é positivo quando a resposta aumenta com o aumento da dose e é negativo quando a resposta diminui com o aumento da dose (inibição). TABELA 1. DADOS DE CSE-HRP CIRCUITO DE BRAÇADEIRA TRANSEPITELIAL EM ENSAIO DE CONDUTÂNCIA DE CÉLULAS EPITELIAIS BRÔNQUICAS HUMANAS:

[002642] Um ensaio baseado em células com o uso das células epiteliais brônquicas humanas primárias (hBE) foi usado como um ensaio secundário para testar corretores F508delCFTR inovadores para sua atividade em células hBE primarias com mutação CFTR F508del/F508del. O ensaio usou um instrumento TECC-24 (Circuito de Braçadeira Transepitelial para 24 cavidades) que mede a funcionalidade no canal modificado medindo-se a corrente de curto-circuito equivalente (perna) gerada pelas células epiteliais polarizadas. O instrumento funciona medindo-se a diferença de potencial transepitelial (Vt) e resistência transepitelial (Rt) em um formato de circuito aberto, e a perna é calculada usando-se a lei de Ohms (perna = Vt/Rt). O ensaio foi executado em um formato de 24 cavidades e todas as 24 cavidades foram medidas no mesmo ponto no tempo fornecendo um rendimento mais alto para esse ensaio.

[002643] As células epiteliais brônquicas humanas primárias (hBE) de pacientes F508del/F508delCFTR foram expandidas de 1 x 106 para 250 xio6 células (Neuberger T, Burton B, Clark H e VanGoor F; Cystic Fibrosis, Methods in Mole Biol 741; eds. Amaral MD e Kunzelmann K, 2011). Para esse propósito, as células isoladas de pacientes CF com a mutação homozigótica foram inoculadas sobre 24 placas de filtro cavidades Corning (Cat 6 3378) que foram revestidas com meios condicionados 3T3 e desenvolvidas em uma interface de ar-líquido por 35 dias usando meios de diferenciação suplementados Ultroser® G. O muco superficial apical foi removido 72 horas antes do experimento com o uso de 3 mM de ditiotreitol (DTT) em solução salina tamponada com fosfato (PBS). A superfície apical foi lavada novamente 24 horas antes do experimento com o uso de PBS. As células foram incubadas com a resposta de dose desejada dos compostos corretores 18 a 24 horas a 37 oC, CO2 a 5%. Os compostos corretores são adicionados apenas no lado basolateral das células epiteliais.

[002644] No dia da medição da atividade corretora do TECC, as células foram transferidas para um meio de Coon F-12 livre de bicarbonato e soro e deixadas equilibrar por 90 minutos em uma incubadora livre de CO2. No momento da medição, os lados apical e basolateral do filtro foram banhados com o meio de modificação de Coon F-12 (com 20 mM de ácido 4-(2-hidroxietil)-1-piperazinaetanossulfônico (HEPES), pH 7,4 (com o uso de 1 M de tris(hidroximetil)aminometano (Tris)), e as medições foram realizadas a 36,5 oC. A tensão transepitelial (Vt) e a resistência transepitelial (Rt) foram medidas com o uso de uma braçadeira de corrente transepitelial de 24 canais (TECC-24). As respostas de corrente para a adição sequencial de benzamil (adição apical de 6 μM; para inibir o canal ENaC epitelial), forscolina (adição apical e basolateral de 10 μM; para ativar o canal CFTR), potenciador de controle (N-(3-carbamoil-5,5,7,7-tetrametil-4,7-diidro-5H-tieno[2,3- c]piran-2-il)-1H-pirazol-5-carboxamida; adição apical e basolateral de 1 μM; para potencializar o canal CFTR) e bumetanida (adição basolateral de 20 μM; para inibir o cotransportador de Na:2Cl:K, uma medida indireta da inibição da secreção de Cl acionada pelo canal CFTR) foram medidas.

[002645] Todas as placas que continham controles negativos (sulfóxido de dimetila, DMSO) que se acoplaram ao potenciador de controle (N-(3-carbamoil- 5,5,7,7-tetrametil-4,7-diidro-5H-tieno[2,3-c]piran-2-il)-1H-pirazol-5-carboxamida) definiram a resposta nula e os controles positivos (3 μM de ácido 3-[(2 R ,4 R )-4-({[1- (2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)ciclopropil]carbonil}amino)-7-metoxi-3,4-diidro-2H- cromen-2-il]benzoico) acoplados ao potenciador de controle definiram resposta de 100% para medir a correção do canal CFTR modificado. A atividade percentual máxima é relatada em relação ao valor de controle positivo.

[002646] A % de atividade medida em cada uma das 6 concentrações de testes do composto de teste foi normalizada para o controle positivo na placa com o uso da seguinte fórmula: % de atividade = [(resposta de composto de teste - resposta de DMSO) / (resposta de controle positivo - resposta de DMSO)]*100

[002647] O seguinte log(agonista) versus a resposta que usa uma inclinação variável de quatro parâmetros foi usado para calcular a EC50 (4 PL em software Prism v 5): F(x) = D + (A-D) / (1+(x/C)AB)

[002648] Em que:

[002649] “x” é uma concentração de fármaco sob teste.

[002650] “F(x)” é a resposta.

[002651] “A” é a resposta máxima, e “D” é a resposta mínima

[002652] “C” é o ponto de inflexão (EC50) para a curva. Ou seja, “F(x)” é equidistante entre as assíntotas superiores e inferiores quando x = C.

[002653] “B” é o fator de inclinação ou o coeficiente de Hill. O sinal de B é positivo quando a resposta aumenta com o aumento da dose e é negativo quando a resposta diminui com aumento da dose (inibição).

[002654] A atividade percentual máxima e valores EC50 para compostos corretores testados são apresentados na Tabela 2. TABELA 2. DADOS DE HBE-TECC INDUÇÃO DE CYP3A4:

[002655] Os hepatócitos humanos primários criopreservados foram descongelados e cultivados de um dia para o outro antes do tratamento. Os hepatócitos cultivados foram tratados tanto com compostos de teste (10 μM), controle de veículo (0,1% v/v de DMSO), como indutor prototípico de CYP3A4 (rifampina 10 μM) por 48 horas, com o meio de cultura sendo renovado a cada 24 horas. Após o tratamento de 48 horas, os hepatócitos foram coletados para isolamento de RNA e transcrição reversa, seguido de quantificação de mRNA de CYP3A4 com u uso de RT- PCR (reação em cadeia de polimerase de transcrição reversa em tempo real).

[002656] O nível de mRNA de CYP3A4 foi usado como uma medida da expressão de CYP3A4 em hepatócitos, o que não se esperava que mudasse em hepatócitos tratados com controle de veículo (0,1% v/v de DMSO), mas que se esperava que aumentasse significativamente em hepatócitos tratados com indutor prototípico (Rifampina). Os níveis de mRNA de CYP3A4 medidos nos hepatócitos tratados com composto foram esperados como uma porcentagem da resposta de controle positivo (10 μM de Rifampina).

[002657] Indução de Dobra = Dobra de Tratado / Dobra de Controle de Veículo

[002658] % de controle positivo = (Indução de Dobra de Tratado -1) / (Indução de Dobra de Indutor prototípico-1)

[002659] Nos hepatócitos tratados com composto de teste, o aumento do nível de mRNA de CYP3A4 em menos de 20% da resposta de controle positivo (Rifampina) é considerado de baixo risco para a indução de CYP3A4.

[002660] Deve-se compreender que a descrição detalhada anterior e os exemplos anexos são meramente ilustrativos e não devem ser considerados como limitações do escopo da invenção, que é unicamente definido pelas reivindicações anexas e seus equivalentes. Várias alterações e modificações nas modalidades irão evidentes para aqueles versados na técnica. Tais alterações e modificações, incluindo, sem limitação aquelas que se referem às estruturas químicas, substituintes, derivados, intermediários, sínteses, formulações ou métodos, ou qualquer combinação de tais alterações e modificações de uso da invenção, podem ser realizadas sem se afastar do espírito e escopo das mesmas.

Claims

1. Composto CARACTERIZADO pelo fato de que é ácido 4-[(2R,4R)-4-({[1- (2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)ciclopropil]carbonil}amino)-7-(difluorometoxi)-3,4- dihidro-2H-cromen-2-il]benzóico ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

2. Composto CARACTERIZADO pelo fato de que é ácido 4-[(2R,4R)-4-({[1- (2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)ciclopropil]carbonil}amino)-7-(difluorometoxi)-3,4- dihidro-2H-cromen-2-il]benzóico.