ES2830279T3 - Cromanos sustituidos y método de uso - Google Patents

Cromanos sustituidos y método de uso

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ES2830279T3 ES15854320T ES15854320T ES2830279T3 ES 2830279 T3 ES2830279 T3 ES 2830279T3 ES 15854320 T ES15854320 T ES 15854320T ES 15854320 T ES15854320 T ES 15854320T ES 2830279 T3 ES2830279 T3 ES 2830279T3
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Xueqing Wang
Xenia B Searle
Bo Liu
Ming C Yeung
Robert J Altenbach
Eric Voight
Andrew Bogdan
John R Koenig
Stephen N Greszler
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Galapagos NV
AbbVie Overseas SARL
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Abstract

Acido 4-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-yl)ciclopropil]carbonil}amino)-7-(difluorometoxi)-3,4- dihidro-2H-cromen-2-il]benzoico, o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.

Description

DESCRIPCIÓN
Crómanos sustituidos y método de uso
Antecedentes
La invención se refiere a compuestos de cromano sustituidos que son moduladores de la proteína reguladora de la conductancia transmembrana de la fibrosis quística (CFTR), útiles en el tratamiento de enfermedades y afecciones mediadas y moduladas por CFTR. Además, la invención se refiere a composiciones que contienen compuestos de la invención y procesos para su preparación.
La fibrosis quística (CF), una de las enfermedades genéticas autosómicas recesivas más comunes en la población caucásica, es causada por mutaciones de pérdida de función en el gen regulador de la conductancia transmembrana de la fibrosis quística (CFTR), que se ubica en el cromosoma 7 (http://www.cff.org/AboutCF/; Rowe S.M y otros (2005); N Eng J Med. (352), 1992-2001). Aproximadamente 1:3500 y 1:3000 bebés nacidos en los Estados Unidos y en Europa, respectivamente, se afectan por la CF, lo que da como resultado ~ 75000 casos en todo el mundo, ~ 30000 de los cuales están en los Estados Unidos. Cada año se diagnostican aproximadamente 1000 casos nuevos de CF, y más del 75 % de los pacientes se diagnostican antes de los 2 años de edad. Casi la mitad de la población con CF tiene actualmente 18 años o más. La proteína CFTR (Gregory, R. J. y otros (1990) Nature 347:382-386; Rich, D. P. y otros (1990) Nature 347:358-362; Riordan, J. R. y otros (1989) Science 245:1066-1073) es un canal iónico mediado por AMPc/ATP que se expresa en una variedad de tipos celulares, que incluye las células epiteliales secretoras y absortivas. CFTR regula el flujo de aniones de cloruro y bicarbonato a través de la membrana celular, que mantiene la electroneutralidad y la osmolaridad a través de la membrana epitelial (Quinton, P. M. (1990), FASEB J. 4: 2709­ 2727). CFTR también es responsable de regular la actividad de otros canales iónicos y proteínas (Guggino, W.B. y otros (2006), Nat Revs Molecular Cell Biology 7, 426-436).
Las aberraciones en la función de CFTR dan como resultado un desequilibrio del líquido de la superficie de las vías respiratorias, lo que conduce a deshidratación del moco, inflamación, infección bacteriana recurrente y daño pulmonar irreversible, que conduce a la muerte prematura en los pacientes afectados. Además de la enfermedad respiratoria, los pacientes con CF padecen problemas gastrointestinales e insuficiencia pancreática. La mayoría de los varones (95 %) con fibrosis quística son infértiles como resultado de la azoospermia causada por la alteración de los conductos deferentes; los cuales pueden estar ausentes, atróficos, o fibróticos. La fertilidad también disminuye entre las mujeres con fibrosis quística debido al moco cervical anormal.
La mutación F508del, el más común de los aproximadamente 1900 polimorfismos identificados en CFTR, da como resultado un procesamiento defectuoso de CFTR en el retículo endoplasmático (ER) (http://www.cftr2.org/index.php). Aproximadamente el 90 % de los pacientes con CF portan al menos una copia de la mutación F508del (deleción de una fenilalanina en la posición 508), y entre el 50 % - 60 % de los pacientes son homocigóticos para esta mutación. El procesamiento defectuoso de CFTR da como resultado una degradación temprana de CFTR, lo que conduce a un tráfico reducido o ausencia de la proteína en la membrana. Como se han identificado más de 100 mutaciones causantes de la enfermedad de CF, se han clasificado de acuerdo con sus consecuencias fenotípicas y pertenecen a síntesis, maduración, regulación, conductancia, número reducido debido a la cantidad y número reducido debido a las clasificaciones de estabilidad.
Los esfuerzos actuales de descubrimiento de fármacos para la CF se centran en el desarrollo de dos clases de compuestos para modular la CFTR. Una clase, llamada correctores, ayuda a superar los defectos de plegamiento de la proteína CFTR mutada para promover su maduración, lo que da como resultado una mayor expresión en la superficie celular. Las otras clases de compuestos, llamados potenciadores, ayudan a superar la regulación y/o conductancia defectuosa de la proteína mediante el aumento de la probabilidad de apertura del canal en la superficie de la membrana.
Además, como la modulación de las mutaciones de la proteína CFTR para promover el plegamiento adecuado de la proteína es beneficiosa para la CF, existen otras enfermedades mediadas por CFTR. Por ejemplo, el síndrome de Sjogren (SS), un trastorno autoinmune que da como resultado síntomas de xerostomía (boca seca) y queratoconjuntivitis seca (KCS, ojos secos) puede ser resultado de la desregulación de las glándulas productoras de humedad en todo el cuerpo. La enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), o enfermedad obstructiva crónica de las vías respiratorias (COAD), que es una limitación progresiva e irreversible del flujo de aire en las vías respiratorias, es el resultado de varias anomalías fisiológicas, que incluye la hipersecreción de moco y la secreción mucociliar alterada. Se ha sugerido que el aumento de la secreción de aniones por los potenciadores de CFTR para superar estas complejidades fenotípicas con el síndrome de Sjogren mediante el aumento de la hidratación corneal y tras superar la secreción mucociliar alterada en la COAD (Bhowmik A, y otros (2009) Vol. 103(4), 496-502; Sloane P, y otrosPLOS One (2012) Vol 7(6), 239809 (1-13)).
Por consiguiente, existe la necesidad de nuevos compuestos capaces de modular CFTR. En particular, la presente invención y la descripción general describen compuestos que pueden actuar como moduladores de CFTR para el tratamiento de la fibrosis quística. La presente descripción también proporciona métodos para la preparación de estos compuestos, composiciones farmacéuticas que comprenden estos compuestos y métodos para el tratamiento de la fibrosis quística mediante la administración de los compuestos de la invención y descripción.
Resumen
La presente invención se define en el conjunto de reivindicaciones adjuntas. En un aspecto, la invención proporciona un compuesto que es ácido 4-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)ciclopropil]carbonil}amino)-7-(difluorometoxi)-3,4-dihidro-2H-cromen-2-il]benzoico, o una sal farmacéuticamente aceptable de este. En otro aspecto, la invención proporciona un compuesto que es ácido 4-[(2R, 4R)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)ciclopropil]carbonil}amino)-7-(difluorometoxi)-3,4-dihidro-2H-cromen-2-il]benzoico.
También se describen compuestos de la fórmula (I)
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o una sal farmacéuticamente aceptable de este, en donde:
X es CR2 e Y es CR3; o
X es N e Y es CR3; o
X es CR2 e Y es N;
m es 0, 1, 2, o 3;
R" son sustituyentes opcionales en el anillo de ciclopropilo, y en cada aparición, son cada uno independientemente halógeno, haloalquilo C1-C6, o alquilo C1-C6;
R1 y R2, son cada uno independientemente hidrógeno, halógeno, haloalquilo C1-C6, alquilo C1-C6, -OR1A, -C(O)OR1B, -NR1AR2A, o - C(O)NR1AR2A;
R1A y R2A, en cada aparición, son cada uno independientemente hidrógeno, haloalquilo C1-C6, G1A, o alquilo C1-C6; en donde el haloalquilo C1-C6 y el alquilo C1-C6 está cada uno opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en -ORZA, -SRZA, -S(O)2RZA, -C(O)RZA, -C(O)Orza, -C(O)N(Rza)2, -N(Rza)2, -N(Rza)C(O)Rzb, -N(Rza)S(O)2Rzb, -N(Rza)C(O)ORzb, -N(Rza)C(O)N(Rza)2, -CN, y G1A; o R1A y R2A junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un heterociclo de 4-6 miembros en donde el heterociclo de 4-6 miembros está opcionalmente sustituido con 1, 2, o 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, -ORj, y N(Rj)2; en donde RZA, en cada aparición, es independientemente hidrógeno, haloalquilo C1-C6, alquilo C1-C6, G1A, o -(alquilenilo C1-C6)-G1A; y RZB, en cada aparición, es independientemente haloalquilo C1-C6, alquilo C1-C6 G1A, o -(alquilenilo C1-C6)-G1A;
R1B es hidrógeno, haloalquilo C1-C6, o alquilo C1-C6;
R3 y R14, son cada uno independientemente hidrógeno, halógeno, haloalquilo C1-C6, alquilo C1-C6, -OH, u -O-(alquilo C1-C6);
R4 es hidrógeno, haloalquilo C1-C6, o alquilo C1-C6;
R5 es hidrógeno, -C(O)RL -C(O)OH, -C(O)O(alquilo C1-C6), - C(O)N(Rh)2, haloalquilo C1-C6, alquilo C1-C6, o G2A; en donde el haloalquilo C1-C6 y el alquilo C1-C6 está cada uno opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en -ORh, -OC(O)N(Rh)2, -C(O)Rh, -C(O)ORh, -C(O)N(Rh)2, -N(Rh)2, -N(Rh)C(O)Ri, -N(Rh)S(O)2R\ -N(Rh)C(O)O(Ri), -N(Rh)C(O)N(Rh)2, y G2A; o
R4 y R5, junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un cicloalquilo C3-C6 o un heterociclo de 4-6 miembros; en donde el cicloalquilo C3-C6 y el heterociclo de 4-6 miembros está cada uno opcionalmente sustituido con 1,2, o 3 grupos RP seleccionados independientemente;
G2A, en cada aparición, es independientemente cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclo, arilo, o heteroarilo, cada uno de los cuales está independientemente sustituido o no sustituido con 1, 2, o 3 grupos Rq seleccionados independientemente;
Rp y Rq, en cada aparición, son cada uno independientemente alquilo C1-C6, halógeno, haloalquilo C1-C6, -CN, oxo, NO2, -ORh, -OC(O)Ri, -OC(O)N(Rh)2, -SRh, -S(O)2Rh, -S(O)2N(Rh)2, -C(O)Rh, -C(O)ORh, -C(O)N(Rh)2, -C(O)N(Rh)S(O)2Rh, -N(Rh)2, -N(Rh)C(O)Ri, -N(Rh)S(O)2R\ -N(Rh)C(O)O(R), -N(Rh)C(O)N(Rh)2, o GA, en donde el haloalquilo C1-C6 y el alquilo C1-C6 está cada uno opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en -ORh, -OC(O)Ri, -OC(O)N(Rh)2, -SRh, -S(O)2Rh, -S(O)2N(Rh)2, -C(O)Rh, -C(O)ORh, -C(O)N(Rh)2, -C(O)N(Rh)S(O)2Rh, -N(Rh)2, -N(Rh)C(O)Ri, -N(Rh)S(O)2Ri, N(Rh)C(O)O(Ri), -N(Rh)C(O)N(Rh)2, -CN, y GA;
Rh' en cada aparición, es independientemente hidrógeno, haloalquilo C1-C6, alquilo C1-C6, o GA, en donde el haloalquilo C1-C6 y el alquilo C1-C6 está cada uno opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en -ORj, -OC(O)N(Rj)2, -SRj, -C(O)ORj, -C(O)N(Rj)2, -N(Rj)2, -CN, y GA;
Ri, en cada aparición, es independientemente haloalquilo C1-C6, alquilo C1-C6, o GA, en donde el haloalquilo C1-C6 y el alquilo C1-C6 está cada uno opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en -ORj, -OC(O)N(Rj)2, -SRj, -C(O)ORj, -C(O)N(Rj)2, -N(Rj)2, -CN, y GA; R6 es hidrógeno, halógeno, haloalquilo C1-C6, o alquilo C1-C6;
R7 es hidrógeno, halógeno, -ORj, -N(Rj)2, -N(Rj)C(O)Rk, haloalquilo C1-C6, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, o -(alquilenil C rC 6)-G3A;
R8 es hidrógeno, haloalquilo C1-C6, o alquilo C1-C6;
R9, R10, y R13, son cada uno independientemente hidrógeno, halógeno, -ORj, haloalquilo C1-C6, o alquilo C1-C6; R11 y R12 son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo C1-C3, o halógeno;
G1A, G3A, y GA, en cada aparición, son cada uno independientemente cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclo, arilo, o heteroarilo, cada uno de los cuales está independientemente sustituido o no sustituido con 1, 2, o 3 grupos Rs seleccionados independientemente; en donde
Rs, en cada aparición, es independientemente alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, halógeno, haloalquilo C1-C6, -CN, oxo, NO2, -ORj -OC(O)Rk, -OC(O)N(Rj)2, -SRj, -S(O)2Rj, -S(O)2N(Rj)2, -C(O)Rj, -C(O)ORj, -C(O)N(Rj)2, -N(Rj)2, -N(Rj)C(O)Rk, -N(Rj)S(O)2Rk, -N(Rj)C(O)O(Rk), -N(Rj)C(O)N(Rj)2, -(alquilenil Cr C6)-ORj, -(alquilenil C1-C6)-OC(O)Rk, -(alquilenil C1-C6)-OC(O)N(Rj)2, -(alquilenil C1-C6)-SRj, -(alquilenil C1-C6)-S(O)2Rj, -(alquilenil C1-C6)-S(O)2N(Rj)2, -(alquilenil Cr C6)-C(O)Rj, -(alquilenil C1-C6)-C(O)ORi, -(alquilenil Cr C6)-C(O)N(Rj)2, -(alquilenil C1-C6)-N(Rj)2, -(alquilenil Cr C6)-N(Rj)C(O)Rk, -(alquilenil Cr C6)-N(Rj)s(O)2Rk, -(alquilenil Cr C6)-N(Rj)C(O)O(Rk), -(alquilenil Cr C6)-N(Rj)C(O)N(Rj)2, o -(alquilenil C1-C6)-CN;
Ri, en cada aparición, es independientemente hidrógeno, alquilo C1-C6, o haloalquilo C1-C6; y
Rk, en cada aparición, es independientemente alquilo C1-C6, o haloalquilo C1-C6.
También se describen en la presente descripción composiciones farmacéuticas que comprenden compuestos de la invención y descripción o sales farmacéuticamente aceptables de estos, y un portador farmacéutico. Dichas composiciones pueden administrarse como parte de un régimen terapéutico para el tratamiento o la prevención de afecciones y trastornos relacionados con la actividad del regulador de la conductancia transmembrana de la fibrosis quística. En un aspecto particular, las composiciones farmacéuticas pueden comprender adicionalmente uno o más ingredientes terapéuticamente activos adecuados para su uso en combinación con los compuestos de la invención y descripción. En un aspecto más particular, el ingrediente terapéuticamente activo adicional es un agente para el tratamiento de la fibrosis quística.
Además, los compuestos de la invención y la descripción o las sales farmacéuticamente aceptables de estos, útiles en las composiciones farmacéuticas y los métodos de tratamiento descritos en la presente descripción, son farmacéuticamente aceptables tal como se preparan y usan.
Los compuestos de la invención y la descripción pueden usarse para corregir defectos de plegamiento de la(s) proteína(s) CFTR mutadas para promover su maduración que da como resultado una mayor expresión en la superficie celular. Esto es útil para tratar, o impedir afecciones y trastornos relacionados con la actividad del regulador de conductancia transmembrana de la fibrosis quística en mamíferos. Más particularmente, es útil para tratar o impedir afecciones y trastornos relacionados con la fibrosis quística, el síndrome de Sjogren, la insuficiencia pancreática, la enfermedad pulmonar obstructiva crónica, o la enfermedad obstructiva crónica de las vías respiratorias. Por consiguiente, los compuestos y composiciones descritos en la presente descripción son útiles como medicamento para tratar o impedir la enfermedad modulada por el regulador de conductancia transmembrana de la fibrosis quística.
Se describen además los compuestos, las composiciones que comprenden los compuestos o las sales farmacéuticamente aceptables de estos y los métodos para preparar los compuestos. También se describen métodos para tratar o impedir afecciones y trastornos mediante la administración de los compuestos de la invención y la descripción.
En un aspecto particular, los compuestos de la invención y la descripción o las sales farmacéuticamente aceptables de estos pueden usarse en el tratamiento de la fibrosis quística. En un aspecto particular, los compuestos de la invención y la descripción o las sales farmacéuticamente aceptables de estos pueden usarse en el tratamiento de la fibrosis quística causada por mutaciones de clase I, II, III, IV, V, y/o VI.
Las composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de la invención o descripción o las sales farmacéuticamente aceptables de este, y un portador farmacéutico adecuado pueden usarse en medicina. En un aspecto particular, la composición farmacéutica puede usarse en el tratamiento de la fibrosis quística.
En una modalidad alternativa, ciertos compuestos de la descripción tienen una actividad correctora.
En otro aspecto particular, ciertos compuestos de la descripción tienen una potencia mejorada, además de exhibir efectos bajos sobre la expresión de CYP3A4, lo que sugiere un bajo potencial de interacción fármaco-fármaco, y en consecuencia, pueden ser ventajosos para pacientes sometidos a múltiples terapias.
Estos y otros objetos de la descripción se describen en los siguientes párrafos. No debe considerarse que estos objetos restringen el alcance de la invención.
Descripción detallada de la invención
En una modalidad, la invención proporciona un compuesto que es ácido 4-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)ciclopropil]carbonil}amino)-7-(difluorometoxi)-3,4-dihidro-2H-cromen-2-il]benzoico, o una sal farmacéuticamente aceptable de este. En otra modalidad, la invención proporciona un compuesto que es ácido 4-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)ciclopropil]carbonil}amino)-7- (difluorometoxi)-3,4-dihidro-2H-cromen-2-il]benzoico.
También se describen en la presente descripción compuestos de la fórmula (I)
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en donde R1, X, Y, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14, m, y R" se de la Invención y a continuación en la Descripción Detallada. Además, también se incluyen composiciones que comprenden dichos compuestos y métodos para tratar afecciones y trastornos mediante el uso de dichos compuestos y composiciones.
Los compuestos incluidos en la presente descripción pueden contener una o más variable(s) que aparecen más de una vez en cualquier sustituyente o en las fórmulas en la presente descripción. La definición de una variable en cada aparición es independiente de su definición en otra aparición. Además, se permiten combinaciones de sustituyentes solo si dichas combinaciones dan como resultado compuestos estables. Los compuestos estables son compuestos, los cuales pueden aislarse de una mezcla de reacción.
Definiciones
Se observa que, tal como se usa en esta descripción y las reivindicaciones previstas, la forma singular "un", "una" y
"el" incluyen los referentes en plural a menos que el contexto indique claramente lo contrario. Así, por ejemplo, la referencia a "un compuesto" incluye un solo compuesto; así como también uno o más compuestos iguales o diferentes, la referencia a "opcionalmente un portador farmacéuticamente aceptable" se refiere a un solo portador opcional farmacéuticamente aceptable; así como también uno o más portadores farmacéuticamente aceptables, y similares.
Como se usa en la descripción y las reivindicaciones adjuntas, a menos que se especifique lo contrario, los siguientes términos tienen el significado indicado:
El término "alquenilo", como se usa en la presente descripción, significa una cadena de hidrocarburo lineal o ramificada que contiene de 2 a 10 carbonos y que contiene al menos un doble enlace carbono-carbono. El término "alquenilo C2-C6" significa un grupo alquenilo que contiene 2-6 átomos de carbono. Los ejemplos no limitantes de alquenilo C2-C6 incluyen buta-1,3-dienilo, etenilo, 2-propenilo, 2-metil-2-propenilo, 3-butenilo, 4-pentenilo y 5-hexenilo.
El término "alquilo" como se usa en la presente descripción, significa un radical de cadena de hidrocarburo saturado, lineal o ramificado. En algunos casos, el número de átomos de carbono en una porción de alquilo se indica mediante el prefijo "Cx-Cy", en donde x es el mínimo e y es el número máximo de átomos de carbono en el sustituyente. Así, por ejemplo, "alquilo C1-C6" significa un sustituyente alquilo que contiene de 1 a 6 átomos de carbono y "alquilo C1-C3" se refiere a un sustituyente alquilo que contiene de 1 a 3 átomos de carbono. Los ejemplos representativos de alquilo C1-C6 incluyen, pero no se limitan a, metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, sec-butilo, iso-butilo, terc-butilo, n-pentilo, isopentilo, neopentilo, n-hexilo, 1-metilbutilo, 2-metilbutilo, 3-metilbutilo, 3,3-dimetilbutilo, 1,1-dimetilpropilo, 1,2-dimetilpropilo, 2,2-dimetilpropilo, 1-metilpropilo, 2-metilpropilo, 1-etilpropilo, y 1,2,2-trimetilpropilo.
El término "alquileno" o "alquilenilo" significa un radical divalente derivado de una cadena hidrocarbonada saturada
lineal o ramificada, por ejemplo, de 1 a 10 átomos de carbono o de 1 a 6 átomos de carbono (alquilenilo C1-C6) o de 1 a 4 átomos de carbono o de 1 a 3 átomos de carbono (alquilenilo C1-C3) o de 2 a 6 átomos de carbono (alquilenilo C2-C6). Los ejemplos de alquilenilo C1-C6 incluyen, pero no se limitan a, -CH2-, -CH2CH2-, -C((CH3)2)-CH2CH2CH2-, -C((CH3)2)-CH2CH2, -CH2CH2CH2CH2-, y -CH2CH(CH3)CH2-.
El término "alquinilo C2-C6" como se usa en la presente descripción, significa un radical de hidrocarburos de cadena lineal o ramificada que contiene de 2 a 6 átomos de carbono y que contiene al menos un triple enlace carbono-carbono. Los ejemplos representativos de alquinilo C2-C6 incluyen, pero no se limitan, a acetilenilo, 1-propinilo, 2-propinilo, 3-butinilo, 2-pentinilo, y 1 -butinilo.
El término "arilo", como se usa en la presente descripción, significa fenilo o un arilo bicíclico. El arilo bicíclico es naftilo, o un fenilo fusionado a un cicloalquilo monocíclico, o un fenilo fusionado a un cicloalquenilo monocíclico. Los ejemplos no limitantes de los grupos arilo incluyen dihidroindenilo, indenilo, naftilo, dihidronaftalenilo, y tetrahidronaftalenilo. El fenilo y los arilos bicíclicos (incluidos los anillos ilustrativos) están opcionalmente sustituidos a menos que se indique lo contrario. El fenilo y los arilos bicíclicos están unidos a la porción molecular parental a través de cualquier átomo de carbono contenido en los sistemas de anillos bicíclicos.
El término "cicloalquilo" como se usa en la presente descripción, se refiere a un radical que es un cicloalquilo monocíclico o un cicloalquilo bicíclico. El cicloalquilo monocíclico es un sistema de anillo carbocíclico que contiene de tres a ocho átomos de carbono, cero heteroátomos y cero dobles enlaces. Los ejemplos de cicloalquilo monocíclico incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, y ciclooctilo. El cicloalquilo bicíclico es un cicloalquilo monocíclico fusionado a un anillo cicloalquilo monocíclico. Los grupos cicloalquilo monocíclicos y bicíclicos pueden contener además uno o dos puentes de alquileno, cada uno de los cuales consiste en uno, dos, tres, o cuatro átomos de carbono de longitud, y cada puente une dos átomos de carbono no adyacentes del sistema de anillo. Los ejemplos no limitantes de sistemas de anillos puenteados incluyen biciclo[3.1.1]heptilo, biciclo[2.2.1]heptilo, biciclo[2.2.2]octilo, biciclo[1.1.1]pentilo, biciclo[3.2.2]nonilo, biciclo[3.3.1]nonilo, biciclo[4.2.1]nonilo, triciclo[3.3.1.03,7]nonil (octahidro-2,5-metanopentaleno o noradamantil) y triciclo[3.3.1.13,7] decano (adamantil). Los cicloalquilos monocíclicos y bicíclicos, incluidos los anillos ilustrativos, están opcionalmente sustituidos a menos que se indique lo contrario. El cicloalquilo monocíclico y el cicloalquilo bicíclico están unidos a la porción molecular parental a través de cualquier átomo de carbono sustituible contenido dentro de los sistemas de anillo.
El término "cicloalquilo C3-C6" como se usa en la presente descripción, significa ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, y ciclohexilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido a menos que se indique lo contrario.
El término "cicloalquenilo", como se usa en la presente descripción, se refiere a un radical de anillo de hidrocarburo monocíclico o bicíclico. El cicloalquenilo monocíclico tiene cuatro, cinco, seis, siete, u ocho átomos de carbono y cero heteroátomos. Los sistemas de anillo de cuatro miembros tienen un doble enlace, los sistemas de anillo de cinco o seis miembros tienen uno o dos enlaces dobles, y los sistemas de anillo de siete u ocho miembros tienen uno, dos, o tres enlaces dobles. Los ejemplos representativos de grupos cicloalquenilo monocíclicos incluyen, pero no se limitan a, ciclobutenilo, ciclopentenilo, ciclohexenilo, cicloheptenilo, y ciclooctenilo. El cicloalquenilo bicíclico es un cicloalquenilo monocíclico fusionado a un grupo cicloalquilo monocíclico, o un cicloalquenilo monocíclico fusionado a un grupo cicloalquenilo monocíclico. El anillo de cicloalquenilo monocíclico y bicíclico puede contener uno o dos puentes de alquileno, cada uno de los cuales consiste en uno, dos, o tres átomos de carbono, y cada uno une dos átomos de carbono no adyacentes del sistema de anillo. Los ejemplos representativos de los grupos cicloalquenilo bicíclicos incluyen, pero no se limitan a, 4,5,6,7-tetrahidro-3aH-indeno, octahidronaftalenilo, y 1,6-dihidropentaleno. Los cicloalquenilos monocíclicos y bicíclicos, incluidos los anillos ilustrativos, están opcionalmente sustituidos a menos que se indique lo contrario. El cicloalquenilo monocíclico y el cicloalquenilo bicíclico se unen a la porción molecular parental a través de cualquier átomo sustituible contenido dentro de los sistemas de anillo.
El término "halo" o "halógeno", como se usa en la presente descripción, significa Cl, Br, I y F.
El término "haloalquilo", como se usa en la presente descripción, significa un grupo alquilo, como se define en la presente descripción, en el que uno, dos, tres, cuatro, cinco o seis átomos de hidrógeno se reemplazan por halógeno. El término "haloalquilo C1-C6" significa un grupo alquilo C1-C6, como se define en la presente descripción, en el que uno, dos, tres, cuatro, cinco, o seis átomos de hidrógeno se reemplazan por halógeno. El término "haloalquilo C1-C3" significa un grupo alquilo C1-C3, como se define en la presente descripción, en el que uno, dos, tres, cuatro, o cinco átomos de hidrógeno se reemplazan por halógeno. Los ejemplos representativos de haloalquilo C1-C6 incluyen, pero no se limitan a, clorometilo, 2-fluoroetilo, 2,2-difluoroetilo, fluorometilo, 2,2,2-trifluoroetilo, trifluorometilo, difluorometilo, pentafluoroetilo, 2-cloro-3-fluoropentilo, trifluorobutilo, y trifluoropropilo.
El término "heterociclo" o "heterocíclico" como se usa en la presente descripción, significa un radical de un heterociclo monocíclico y un heterociclo bicíclico. Un heterociclo monocíclico es un anillo carbocíclico de tres, cuatro, cinco, seis, siete, u ocho miembros en donde al menos un átomo de carbono se reemplaza por un heteroátomo seleccionado independientemente del grupo que consiste en O, N, y S. Un anillo de tres o cuatro miembros contiene cero o un doble enlace, y un heteroátomo seleccionado del grupo que consiste en O, N, y S. Un anillo de cinco miembros contiene cero o un doble enlace y uno, dos, o tres heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en O, N, y S. Los ejemplos de anillos heterocíclicos de cinco miembros incluyen los que contienen en el anillo: 1 O; 1 S; 1 N; 2 N; 3 N; 1 S y 1 N; 1 S y 2 N; 1 O y 1 N; o 1 O y 2 N. Los ejemplos no limitantes de grupos heterocíclicos de 5 miembros incluyen 1,3-dioxolanilo, tetrahidrofuranilo, dihidrofuranilo, tetrahidrotienilo, dihidrotienilo, imidazolidinilo, oxazolidinilo, imidazolinilo, isoxazolidinilo, pirazolidinilo, pirazolinilo, pirrolidinilo, 2-pirrolinilo, 3-pirrolinilo, tiazolinilo, y tiazolidinilo. Un anillo de seis miembros contiene cero, uno, o dos dobles enlaces y uno, dos, o tres heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en O, N, y S. Los ejemplos de anillos heterocíclicos de seis miembros incluyen los que contienen en el anillo: 1 O; 2 O; 1 S; 2 S; 1 N; 2 N; 3 N; 1 S, 1 O y 1 N; 1 S y 1 N; 1 S y 2 N; 1 S y 1 O; 1 S y 2 O; 1 O y 1 N; y 1 O y 2 N. Los ejemplos de grupos heterocíclicos de 6 miembros incluyen tetrahidropiranilo, dihidropiranilo, dioxanilo, 1,4-ditianilo, hexahidropirimidina, morfolinilo, piperazinilo, piperidinilo, 1,2,3,6-tetrahidropiridinilo, tetrahidrotiopiranilo, tiomorfolinilo, tioxanilo, y tritianilo. Los anillos de siete y ocho miembros contienen cero, uno, dos, o tres dobles enlaces y uno, dos, o tres heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en O, N, y S. Los ejemplos representativos de heterociclos monocíclicos incluyen, pero no se limitan a, azetidinilo, azepanilo, aziridinilo, diazepanilo, 1,3-dioxanilo, 1,3-dioxolanilo, 1,3-ditiolanilo, 1,3-ditianilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, isotiazolinilo, isotiazolidinilo, isoxazolinilo, isoxazolidinilo, morfolinilo, oxadiazolinilo, oxadiazolidinilo, oxazolinilo, oxazolidinilo, oxetanilo, piperazinilo, piperidinilo, piranilo, pirazolinilo, pirazolidinilo, pirrolinilo, pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiridinilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotienilo, tiadiazolinilo, tiadiazolidinilo, tiazolinilo, tiazolidinilo, tiomorfolinilo, tiopiranilo, y tritianilo. El heterociclo bicíclico es un heterociclo monocíclico fusionado a un grupo fenilo, o un heterociclo monocíclico fusionado a un cicloalquilo monocíclico, o un heterociclo monocíclico fusionado a un cicloalquenilo monocíclico, o un heterociclo monocíclico fusionado a un heterociclo monocíclico. Los ejemplos representativos de heterociclos bicíclicos incluyen, pero no se limitan a, benzopiranilo, benzotiopiranilo, 2,3-dihidrobenzofuranilo, 2,3-dihidrobenzotienilo, 2,3-dihidro-1H-indolilo, 3,4-dihidroisoquinolin-2(1H)-ilo, 2,3,4 ,6-tetrahidro-1H-pirido[1,2-a]pirazin-2-ilo, hexahidropirano[3,4-b][1,4] oxazin-1(5H)-ilo. El heterociclo monocíclico y el heterociclo bicíclico pueden contener además uno o dos puentes de alquileno, cada uno de los cuales consiste en no más de cuatro átomos de carbono y cada uno une dos átomos no adyacentes del sistema de anillo. Los ejemplos de dicho heterociclo puenteado incluyen, pero no se limitan a, azabiciclo[2.2.1]heptilo (incluido 2-azabiciclo[2.2.1]hept-2-ilo), 8-azabiciclo[3.2.1]oct-8-ilo, octahidro-2,5-epoxipentaleno, hexahidro-2H-2,5-metanociclopenta[ib]furano, hexahidro-fH-1,4-metanociclopenta[c ]furano, azaadmantano (1-azatriciclo[3.3.1.13,7]decano), y oxa-adamantano(2-oxatriciclo[3.3.1.13,7]decano). Los heterociclos monocíclicos y bicíclicos, incluidos los anillos ilustrativos, están opcionalmente sustituidos a menos que se indique lo contrario. Los heterociclos monocíclicos y bicíclicos están conectados a la porción molecular parental a través de cualquier átomo de carbono o cualquier átomo de nitrógeno contenido dentro de los sistemas de anillo. Los heteroátomos de nitrógeno y azufre de los anillos heterocíclicos pueden opcionalmente oxidarse (por ejemplo, 1,1-dioxidotetrahidrotienilo, 1,1-dióxido-1,2-tiazolidinilo, 1,1-dioxidotiomorfolinilo)) y los átomos de nitrógeno pueden opcionalmente estar cuaternizados.
El término "heterociclo de 4-6 miembros" o "heterocíclico de 4-6 miembros" como se usa en la presente descripción, significa un heterociclo monocíclico de 4, 5 o 6 miembros como se definió anteriormente en la presente descripción. Los ejemplos de heterociclo de 4-6 miembros incluyen azetidinilo, pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, piperazinilo, piperidinilo, tiomorfolinilo, y morfolinilo. Los heterociclos de 4-6 miembros, incluidos los anillos ilustrativos, están opcionalmente sustituidos a menos que se indique lo contrario.
El término "heterociclo de 5-6 miembros" o "heterocíclico de 5-6 miembros" como se usa en la presente descripción, significa un heterociclo monocíclico de 5 o 6 miembros como se definió anteriormente en la presente descripción. Los ejemplos de heterociclo de 5-6 miembros incluyen 1,3-dioxolanilo, pirrolidinilo, 1,2-tiazolidinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, piperazinilo, piperidinilo, tiomorfolinilo, y morfolinilo. Los heterociclos de 5-6 miembros, incluidos los anillos ilustrativos, están opcionalmente sustituidos a menos que se indique lo contrario.
El término "heteroarilo", como se usa en la presente descripción, significa un heteroarilo monocíclico y un heteroarilo bicíclico. El heteroarilo monocíclico es un anillo de cinco o seis miembros. El anillo de cinco miembros contiene dos enlaces dobles. El anillo de cinco miembros puede contener un heteroátomo seleccionado de O o S; o uno, dos, tres, o cuatro átomos de nitrógeno y opcionalmente un átomo de oxígeno o de azufre. El anillo de seis miembros contiene tres dobles enlaces y uno, dos, tres o cuatro átomos de nitrógeno. Los ejemplos representativos de heteroarilo monocíclico incluyen, pero no se limitan a, furanilo, imidazolilo, isoxazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, 1,3-oxazolilo, piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo, pirazolilo, pirrolilo, tetrazolilo, tiadiazolilo, 1,3-tiazolilo, tienilo, triazolilo, y triazinilo. El heteroarilo bicíclico consiste en un heteroarilo monocíclico fusionado a un fenilo, o un heteroarilo monocíclico fusionado a un cicloalquilo monocíclico, o un heteroarilo monocíclico fusionado a un cicloalquenilo monocíclico, o un heteroarilo monocíclico fusionado a un heteroarilo monocíclico, o un heteroarilo monocíclico fusionado a un heterociclo monocíclico. Los ejemplos representativos de heteroarilos bicíclicos incluyen, pero no se limitan a, benzofuranilo, benzotienilo, benzoxazolilo, bencimidazolilo, benzoxadiazolilo, ftalazinilo, 2,6-dihidropirrolo[3,4-c]pirazol-5(4H)-ilo, 6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-5(4H)-ilo, 6,7-dihidro-1,3-benzotiazolilo, imidazo[1,2-a]piridinilo, indazolilo, indolilo, isoindolilo, isoquinolinilo, naftiridinilo, piridoimidazolilo, quinolinilo, 2,4,6,7-tetrahidro-5H-pirazolo[4 ,3-c]piridin-5-ilo, tiazolo[5,4-b]piridin-2-ilo, tiazolo[5,4-d]pirimidin-2-ilo, y 5,6,7,8-tetrahidroquinolin-5-ilo. Los heteroarilos monocíclicos y bicíclicos, incluidos los anillos ilustrativos, están opcionalmente sustituidos a menos que se indique lo contrario. Los heteroarilos monocíclicos y bicíclicos están conectados a la porción molecular parental a través de cualquier átomo de carbono sustituible o cualquier átomo de nitrógeno sustituible contenido dentro de los sistemas de anillo. El átomo de nitrógeno en los anillos heteroarilo puede oxidarse opcionalmente y puede cuaternizarse opcionalmente.
El término "heteroarilo de 5-6 miembros", como se usa en la presente descripción, significa un heteroarilo monocíclico de 5 o 6 miembros como se describió anteriormente. Los ejemplos de heteroarilo de 5-6 miembros incluyen furanilo, tienilo, pirazolilo, imidazolilo, 1,2,4-oxadiazolilo, 1,2,4-triazolilo, 1,3-tiazolilo, piridinilo, pirimidinilo, y pirazinilo. Los heteroarilos de 5-6 miembros, incluidos los anillos ilustrativos, están opcionalmente sustituidos a menos que se indique lo contrario.
El término "heteroátomo" como se usa en la presente descripción, significa un nitrógeno, oxígeno, y azufre.
El término "oxo", como se usa en la presente descripción, significa un grupo = O.
El término "radiomarcador" se refiere a un compuesto en el que al menos uno de los átomos es un átomo radiactivo o isótopo radiactivo, en donde el átomo o isótopo radiactivo emite espontáneamente rayos gamma o partículas energéticas, por ejemplo, partículas alfa o beta, o positrones. Los ejemplos de dichos átomos radiactivos incluyen, pero no se limitan a, H3 (tritio), C14, C11, O15, F18, S35, I123 e I125.
Si una porción se describe como "sustituida", un radical distinto de hidrógeno está en el lugar del radical hidrógeno de cualquier átomo sustituible de la porción. Así, por ejemplo, una porción heterociclo sustituido es una porción heterociclo en la que al menos un radical distinto de hidrógeno está en el lugar de un radical hidrógeno en el heterociclo. Debe reconocerse que, si hay más de una sustitución en una porción, cada radical distinto de hidrógeno puede ser idéntico o diferente (a menos que se declare lo contrario).
Si una porción se describe como "opcionalmente sustituida", la porción puede estar (1) no sustituida o (2) sustituida. Si se describe que una porción está opcionalmente sustituida con hasta un número particular de radicales distintos de hidrógeno, esa porción puede estar (1) no sustituida; o (2) sustituida con hasta ese número particular de radicales distintos de hidrógeno o hasta con el número máximo de posiciones sustituibles en la porción, el que sea menor. Así, por ejemplo, si una porción se describe como un heteroarilo opcionalmente sustituido con hasta 3 radicales distintos de hidrógeno, entonces cualquier heteroarilo con menos de 3 posiciones sustituibles estaría opcionalmente sustituido con hasta solo tantos radicales distintos de hidrógeno como posiciones sustituibles tenga el heteroarilo. Para ilustrar, el tetrazolilo (que tiene solo una posición sustituible) estaría opcionalmente sustituido con hasta un radical distinto de hidrógeno. Para ilustrar más, si se describe que un nitrógeno de amino está opcionalmente sustituido con hasta 2 radicales distintos de hidrógeno, entonces un nitrógeno del amino primario estará opcionalmente sustituido con hasta 2 radicales distintos de hidrógeno, mientras que un nitrógeno del amino secundario estará opcionalmente sustituido con hasta solo 1 radical distinto de hidrógeno.
A menos que se indique lo contrario, los términos alquilo C1-C6, alquilo C1-C3, haloalquilo C1-C6, y haloalquilo C1-C3 no están más sustituidos adicionalmente.
Los términos "trata", "tratar", y "tratamiento" se refieren a un método para aliviar o curar una enfermedad y/o sus síntomas acompañantes.
Los términos "impide", "impedir", y "prevención" se refieren a un método para impedir la aparición de una enfermedad y/o sus síntomas acompañantes o evitar que un sujeto contraiga una enfermedad. Como se usa en la presente descripción, "impide", "impedir" y "prevención" también incluyen retrasar la aparición de una enfermedad y/o sus síntomas acompañantes y reducir el riesgo de un sujeto de adquirir una enfermedad.
La frase "cantidad con eficacia terapéutica" significa una cantidad de un compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable de este, suficiente para impedir el desarrollo de o aliviar en cierta medida uno o más de los síntomas de la afección o trastorno que se está tratando cuando se administra solo o junto con uno o más agentes terapéuticos adicionales para el tratamiento en un sujeto o población de sujetos en particular. Por ejemplo, en un ser humano u otro mamífero, una cantidad con eficacia terapéutica puede determinarse experimentalmente en un laboratorio o entorno clínico, o puede ser la cantidad requerida por las directrices de la Administración de Drogas y Alimentos de los Estados Unidos, o una agencia extranjera equivalente, para la enfermedad y sujeto particular a tratar.
El término "sujeto" se define en la presente descripción para referirse a animales tales como mamíferos, que incluye, pero no se limita a, primates (por ejemplo, humanos), vacas, ovejas, cabras, cerdos, caballos, perros, gatos, conejos, ratas, ratones y similares. En modalidades preferidas, el sujeto es un ser humano.
El término "uno o más" se refiere a de uno a cuatro. En una modalidad se refiere a uno o tres. En otra modalidad se refiere a de uno a tres. En una modalidad adicional se refiere a de uno a dos. En aún otra modalidad, se refiere a dos. En aún otra modalidad adicional, se refiere a uno.
Como se usa en la presente descripción, "mutación(ones) de Clase I" se refiere(n) a mutaciones que interfieren con la síntesis de proteínas. Ellas dan como resultado la introducción de una señal prematura de terminación de la traducción (codón de terminación) en el ARNm. Las proteínas CFTR truncadas son inestables y se degradan rápidamente, por lo que el efecto neto es que no hay proteína en la membrana apical. En particular, la(s) mutación(ones) de Clase I se refieren a la mutación de p.Gly542X (G542X), W1282X, c.489+1G>T (621+1G>T), o c.579+1G>T (711+1G>T). Más particularmente, la(s) mutación(ones) de Clase I se refiere(n) a mutaciones de G542X; o W 1282X.
Como se usa en la presente descripción, "mutación(ones) de Clase II" se refiere(n) a mutaciones que afectan la maduración de proteínas. Estas conducen a la producción de una proteína CFTR que no puede plegarse y/o transportarse correctamente a su sitio de función en la membrana apical. En particular, la(s) mutación(ones) de Clase II se refiere(n) a mutaciones de p.Phe508del (F508del), p.Ile507del, o p.Asn1303Lys (N1303K). Más particularmente, la(s) mutación(ones) de Clase II se refiere(n) a mutaciones F508del o N1303K.
Como se usa en la presente descripción, la(s) "mutación(ones) de Clase III" se refiere(n) a mutaciones que alteran la regulación del canal CFTR. La proteína CFTR mutada se transporta adecuadamente y se localiza en la membrana plasmática, pero no puede activarse, o no puede funcionar como un canal de cloruro. En particular, la(s) mutación(ones) de Clase III se refiere(n) a mutaciones de p.Gly551Asp (G551D), G551S, R553G; G1349D; S1251N, G178R, S549N. Más particularmente, la(s) mutación(ones) de Clase III se refiere(n) a mutaciones de G551D, R553G, G1349D, S1251N, G178R, o S549N.
Como se usa en la presente descripción, "mutación(ones) de Clase IV" se refiere(n) a mutaciones que afectan la conductancia del cloruro. La proteína CFTR se transporta correctamente a la membrana celular, pero genera un flujo de cloruro reducido o un "defecto de activación" (la mayoría son mutaciones sin sentido ubicadas dentro del dominio que atraviesa la membrana). En particular, la(s) mutación(ones) de Clase IV se refiere(n) a mutaciones de p.Arg117His (R117H), R347P, o p.Arg334Trp (R334W).
Como se usa en la presente descripción, "mutación(ones) de Clase V" se refiere(n) a mutaciones que reducen el nivel de CFTR que funciona normalmente en la membrana apical o dan como resultado un "defecto de conductancia" (por ejemplo, mutaciones de empalme parcialmente aberrante o mutaciones sin sentido de transporte ineficaz). En particular, la(s) mutación(ones) de Clase V se refiere(n) a mutaciones de c.1210-12T[5] (5T allele), c.S3140-26a >G (3272-26A>G), c.3850-2477C>T (3849+10kbC>T).
Como se usa en la presente descripción, "mutación(ones) de clase VI" se refiere(n) a mutaciones que disminuyen la estabilidad del CFTR que están presente o que afectan la regulación de otros canales, lo que da como resultado una inestabilidad inherente de la proteína CFTR. En efecto, aunque funcional, la proteína CFTR es inestable en la superficie celular y se elimina y degrada rápidamente por la maquinaria celular. En particular, la (s) mutación(ones) de Clase VI se refiere(n) a mutaciones de Rescued F508del, 120del23, N287Y, 4326dellTC, o 4279insA. Más particularmente, la (s) mutación(ones) de Clase VI se refiere(n) a mutaciones Rescued F508del.
Compuestos
Los compuestos de la descripción tienen la fórmula general (I) como se describió anteriormente.
Los valores particulares de los grupos de variables son los siguientes. Dichos valores pueden usarse cuando sea apropiado con cualquiera de los otros valores, definiciones, reivindicaciones o modalidades definidos anteriormente o a continuación en la presente descripción.
En ciertas modalidades de la fórmula (I), X es CR2 e Y es CR3. Por tanto, en la presente descripción se incluyen compuestos de la fórmula (I-a) o sales farmacéuticamente aceptables de estos.
Figure imgf000009_0001
en donde R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14, m, y R", son como se define en el Resumen y las modalidades de la presente descripción a continuación.
En ciertas modalidades de la fórmula (I), X es N e Y es CR3. Por tanto, en la presente descripción se incluyen compuestos de la fórmula (I-b) o sales farmacéuticamente aceptables de estos.
Figure imgf000010_0001
en donde R1, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14, m, y R", son como se definen en el Resumen y las modalidades en la presente descripción a continuación.
En ciertas modalidades de la fórmula (I), X es CR2 e Y es N. Por lo tanto, se incluyen en la presente descripción compuestos de la fórmula (I-c) o sales farmacéuticamente aceptables de estos.
Figure imgf000010_0002
en donde R1, R2, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14, m, y R", son como se definen en el Resumen y las modalidades en la presente descripción a continuación.
En ciertas modalidades, m es 0, 1, 2, o 3.
En ciertas modalidades, m es 0.
En ciertas modalidades, m es 2.
En ciertas modalidades, R", si está presente, es halógeno. En algunas de dichas modalidades, R" es F.
En ciertas modalidades, R1 es hidrógeno, halógeno, haloalquilo C1-C6, alquilo C1-C6, -OR1A, -C(O)OR1B, -NR1AR2A, o -C(O)NR1AR2A.
En ciertas modalidades, R1 es hidrógeno, halógeno, haloalquilo C1-C6, alquilo C1-C6, -OR1A, o -C(O)OR1B. En algunas de dichas modalidades, R1A es haloalquilo C1-C3 o alquilo C1-C3; y R1B es hidrógeno o alquilo C1-C3.
En ciertas modalidades, R1 es hidrógeno, halógeno, haloalquilo C1-C3, alquilo C1-C3; u -OR1A. En algunas de dichas modalidades, R1A es alquilo C1-C3.
En ciertas modalidades, R1 es hidrógeno, alquilo C1-C3 u -OR1A. En algunas de dichas modalidades, R1A es alquilo C1-C3.
En ciertas modalidades, R1 es hidrógeno, CH3 u -OCH3.
En ciertas modalidades, R1 es hidrógeno.
En ciertas modalidades, R1 es halógeno. En algunas de dichas modalidades, R1 es F o Cl. En algunas de dichas modalidades, R1 es F.
En ciertas modalidades, R1 es -OR1A. En algunas de dichas modalidades, R1A es haloalquilo C1-C3 o alquilo C1-C3. En algunas de dichas modalidades, R1A es alquilo C1-C3. En algunas de dichas modalidades, R1A es CH3.
En ciertas modalidades, R1 es alquilo C1-C6. En algunas de dichas modalidades, R1 es alquilo C1-C3. En algunas de dichas modalidades, R1 es CH3.
En ciertas modalidades, R1 es -C(O)OR1B. En algunas de dichas modalidades, R1B es hidrógeno o alquilo C1-C3. En algunas de dichas modalidades, R1B es hidrógeno o CH3. En algunas de dichas modalidades, R1B es hidrógeno. En algunas de dichas modalidades, R1B es CH3
En ciertas modalidades, R2 es hidrógeno, halógeno, haloalquilo C1-C6, alquilo C1-C6, -OR1A, o -C(O)OR1B. En algunas de dichas modalidades, R1A es hidrógeno, haloalquilo C1-C3, o alquilo C1-C3 en donde el alquilo C1-C3 está opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en -ORZA, -C(O)OH, y G1A; y R1B es hidrógeno o alquilo C1-C3. En algunas de dichas modalidades, G1A es fenilo opcionalmente sustituido con 1, 2, o 3 grupos Rs en donde cada Rs es independientemente alquilo C1-C3, haloalquilo C1-C3, halógeno, u -OCH3. En algunas de dichas modalidades, G1A es fenilo no sustituido. En algunas de dichas modalidades, RZA es haloalquilo C1-C3 o alquilo C1-C3.
En ciertas modalidades, R2 es hidrógeno, halógeno, haloalquilo C1-C3, alquilo C1-C3, u -OR1A- En algunas de dichas modalidades, el halógeno es Br, F o Cl. En algunas de dichas modalidades, R1A es haloalquilo C1-C3 o alquilo C1-C3 en donde el alquilo C1-C3 está opcionalmente sustituido con un -ORZA en donde RZA es alquilo C1-C3.
En ciertas modalidades, R2 es hidrógeno, halógeno, u -OR1A en donde R1A es alquilo C1-C3 o haloalquilo C1-C3. En algunas de dichas modalidades, el halógeno es F o Cl.
En ciertas modalidades, R2 es hidrógeno, F, CF3, CH3, -OCH3, -OCHF2, -OCH2CH2F, u -OCH2CH2OCH3.
En ciertas modalidades, R2 es hidrógeno.
En ciertas modalidades, R2 es halógeno. En algunas de dichas modalidades, el halógeno es F, Cl, o Br. En algunas de dichas modalidades, el halógeno es F o Cl.
En ciertas modalidades, R2 es haloalquilo C1-C6. En ciertas modalidades, R2 es haloalquilo C1-C3. En algunas de dichas modalidades, R2 es CF3.
En ciertas modalidades, R2 es alquilo C1-C6. En algunas de dichas modalidades, R2 es alquilo C1-C3. En algunas de dichas modalidades, R2 es CH3.
En ciertas modalidades, R2 es -OR1A.
En ciertas modalidades, R2 es -OR1A en donde R1A es haloalquilo C1-C3 o alquilo C1-C3 en donde el alquilo C1-C3 está opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en -ORZA, -C(O)OH, y G1A. En algunas de dichas modalidades, G1A es fenilo opcionalmente sustituido con 1, 2, o 3 grupos Rs en donde cada Rs es independientemente alquilo C1-C3, haloalquilo C1-C3, halógeno, u -OCH3. En algunas de dichas modalidades, G1A es fenilo no sustituido. En algunas de dichas modalidades, RZA es haloalquilo C1-C3 o alquilo C1-C3. En algunas de dichas modalidades, RZA es alquilo C1-C3.
En ciertas modalidades, R2 es -OR1A en donde R1A es -CHF2, -CH2CH2F, o alquilo C1-C3 en donde el alquilo C1-C3 está opcionalmente sustituido con un -OCH3.
En ciertas modalidades, R3 es hidrógeno, halógeno, haloalquilo C1-C6, alquilo C1-C6, -OH, u -O-(alquilo C1-C6).
En ciertas modalidades, R3 es hidrógeno o halógeno. En algunas de dichas modalidades, el halógeno es F o Cl. En algunas de dichas modalidades, el halógeno es F.
En ciertas modalidades, R3 es hidrógeno.
En ciertas modalidades, R3 es halógeno. En algunas de dichas modalidades, el halógeno es F o Cl. En algunas de dichas modalidades, el halógeno es F.
En ciertas modalidades, R4 es hidrógeno, haloalquilo C1-C6, o alquilo C1-C6; y R5 es hidrógeno, -C(O)Ri, -C(O)OH, -C(O)O(alquilo C1-C6), -C(O)N(Rh)2, haloalquilo C1-C6, alquilo C1-C6, o G2A.
En ciertas modalidades, R4 es hidrógeno, haloalquilo C1-C6, o alquilo C1-C6; y R5 es hidrógeno, haloalquilo C1-C6, alquilo C1-C6, o G2A. En algunas de dichas modalidades, G2A es fenilo, cicloalquilo C3-C6, heterociclo de 4-6 miembros, o heteroarilo de 5-6 miembros. En algunas de dichas modalidades, G2A es fenilo, ciclopropilo, ciclohexilo, azetidinilo, tetrahidrofuranilo o piridinilo. En algunas de dichas modalidades, G2A es fenilo o ciclohexilo. En algunas de dichas modalidades, G2A es fenilo. En algunas de dichas modalidades, G2A es cicloalquilo monocíclico. En algunas de dichas modalidades, G2A es ciclopropilo, ciclobutilo, biciclo[1.1.1]pentilo, o ciclohexilo. En algunas de dichas modalidades, G2A es cicloalquilo C3-C6. En algunas de dichas modalidades, G2A es ciclopropilo o ciclohexilo. En algunas de dichas modalidades, G2A es ciclohexilo. En algunas de dichas modalidades, G2A es un heteroarilo de 5-6 miembros. En algunas de dichas modalidades, G2A es tiazolilo o piridinilo. En algunas de dichas modalidades, G2A es piridinilo. En algunas de dichas modalidades, G2A es un heterociclo de 4-6 miembros. En algunas de dichas modalidades, G2A es azetidinilo o tetrahidrofuranilo.
En ciertas modalidades, R4 es hidrógeno, haloalquilo C1-C6, o alquilo C1-C6; y R5 es hidrógeno, haloalquilo C1-C6, o alquilo C1-C6.
En ciertas modalidades, R4 es hidrógeno, CH2F, CHF2, CF3, CH3, o CH2CH3; y R5 es hidrógeno, CH2F, CHF2, CH3, o CH2CH3.
En ciertas modalidades, R4 es hidrógeno o alquilo C1-C3; y R5 es hidrógeno o alquilo C1-C3.
En ciertas modalidades, R4 es hidrógeno; y R5 es hidrógeno.
En ciertas modalidades, R4 es hidrógeno, haloalquilo C1-C3, o alquilo C1-C3; y R5 es G2A.
En ciertas modalidades, R4 es hidrógeno o alquilo C1-C3; y R5 es G2A.
En ciertas modalidades, R4 es hidrógeno y R5 es G2A.
En ciertas modalidades, los ejemplos de G2A incluyen fenilo, cicloalquilo monocíclico (por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, biciclo[1.1.1]pentilo, o ciclohexilo), heterociclo de 4-6 miembros (por ejemplo, azetidinilo o tetrahidrofuranilo), o heteroarilo de 5-6 miembros (por ejemplo, tiazolilo o piridinilo).
En ciertas modalidades, los ejemplos de G2A incluyen fenilo, cicloalquilo C3-C6 (por ejemplo, ciclopropilo, ciclohexilo), heterociclo de 4-6 miembros (por ejemplo, azetidinilo, tetrahidrofuranilo), o heteroarilo de 5-6 miembros (por ejemplo, piridinilo).
En ciertas modalidades, G2A es fenilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclohexilo, biciclo[1.1.1]pentilo, azetidinilo, tetrahidrofuranilo, tiazolilo, o piridinilo.
En ciertas modalidades, G2A es fenilo, ciclopropilo, ciclohexilo, azetidinilo, tetrahidrofuranilo, o piridinilo.
En ciertas modalidades, G2A es fenilo.
En ciertas modalidades, G2A es cicloalquilo monocíclico.
En ciertas modalidades, G2A es cicloalquilo C3-C6.
En ciertas modalidades, G2A es un heterociclo de 4-6 miembros.
En ciertas modalidades, G2A es un heteroarilo de 5-6 miembros.
En ciertas modalidades, G2A es fenilo o ciclohexilo.
En ciertas modalidades, G2A es ciclopropilo o ciclohexilo.
En ciertas modalidades, G2A es ciclohexilo.
Cada G2A, incluidos los ejemplos específicos, está opcionalmente sustituido con 1, 2, o 3 grupos Rq seleccionados independientemente.
En ciertas modalidades, G2A, incluidos los ejemplos específicos, no está sustituido.
En ciertas modalidades, G2A, incluidos los ejemplos específicos, se sustituye con 1, 2, o 3 grupos Rq seleccionados independientemente.
En ciertas modalidades, G2A, incluidos los ejemplos específicos, está sustituido con un grupo Rq.
En ciertas modalidades, Rq, cuando está presente, es
Alquilo C1-C6 en donde el alquilo C1-C6 está opcionalmente sustituido con un grupo -OH; halógeno,
haloalquilo C1-C6;
-ORh en donde Rh es hidrógeno o alquilo C1-C3,
-C(O)Rh en donde Rh es GA; y GA es un heterociclo de 4-6 miembros opcionalmente sustituido;
-C(O)ORh en donde Rh es hidrógeno o alquilo C1-C6;
-C(O)N(Rh)2; en donde Rh, en cada aparición, es independientemente hidrógeno, cicloalquilo opcionalmente sustituido, haloalquilo C1-C6, o alquilo C1-C6; en donde el haloalquilo C1-C6 y el alquilo C1-C6 está cada uno opcionalmente sustituido con 1 o 2 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en -OH y cicloalquilo opcionalmente sustituido;
-C(O)N(Rh)S(O)2Rh en donde Rh es hidrógeno o alquilo C1-C6; o
-SO2Rh en donde Rh es haloalquilo C1-C6 o alquilo C1-C6.
En ciertas modalidades, Rq, cuando está presente, es
Alquilo C1-C6 en donde el alquilo C1-C6 está opcionalmente sustituido con un grupo -OH; halógeno,
haloalquilo C1-C6;
-ORh en donde Rh es hidrógeno o alquilo C1-C3,
-C(O)Rh en donde Rh es GA; y GA es un heterociclo de 4-6 miembros opcionalmente sustituido;
-C(O)ORh en donde Rh es hidrógeno o alquilo C1-C6;
-C(O)N(Rh)2; en donde Rh, en cada aparición, es independientemente hidrógeno, cicloalquilo opcionalmente sustituido, haloalquilo C1-C6, o alquilo C1-C6; en donde el haloalquilo C1-C6 y el alquilo C1-C6 está cada uno opcionalmente sustituido con 1 o 2 grupos -OH; o
-SO2Rh en donde Rh es haloalquilo C1-C6 o alquilo C1-C6.
En ciertas modalidades, Rq, cuando está presente, es -ORh en donde Rh es alquilo C1-C3, o Rq es -C(O)ORh en donde Rh es hidrógeno o alquilo C1-C6.
En ciertas modalidades, uno de los Rq es -C(O)ORh en donde Rh es hidrógeno o alquilo C1-C6, o uno de los Rq es -C(O)N(H)(Rh) en donde Rh es ciclopentilo, o Rh es alquilo C1-C6 que está sustituido con 1 o 2 grupos -OH; y los otros grupos Rq opcionales se seleccionan independientemente del grupo que consiste en alquilo C1-C3, halógeno, y haloalquilo C1-C3.
En ciertas modalidades, Rq es -C(O)ORh en donde Rh es hidrógeno o alquilo C1-C3. En algunas de dichas modalidades, Rh es hidrógeno. En algunas de dichas modalidades, Rh es alquilo C1-C3.
En ciertas modalidades, G2A es
Figure imgf000013_0001
en donde Rh es hidrógeno o alquilo C1-C3. En algunas de dichas modalidades, Rh es hidrógeno. En algunas de dichas modalidades, Rh es alquilo C1-C3. En ciertas modalidades, G2A es
Figure imgf000013_0002
en donde Rh es hidrógeno o alquilo C1-C3. En algunas de dichas modalidades, Rh es hidrógeno. En algunas de dichas modalidades, Rh es alquilo C1-C3.
En ciertas modalidades, G2A es
Figure imgf000013_0003
en donde Rh es hidrógeno o alquilo C1-C3. En algunas de dichas modalidades, Rh es hidrógeno. En algunas de dichas modalidades, Rh es alquilo C1-C3.
En ciertas modalidades, G2A es
Figure imgf000014_0001
en donde Rh es hidrógeno o alquilo C1-C3. En algunas de dichas modalidades, Rh es hidrógeno. En algunas de dichas modalidades, Rh es alquilo C1-C3.
En ciertas modalidades, R4 es hidrógeno, haloalquilo C1-C6, o alquilo C1-C6; y R5 es -C(O)OH, -C(O)O(alquilo C1-C6), -C(O)Ri, o -C(O)N(Rh)2. En algunas de dichas modalidades, Ri es un heterociclo monocíclico opcionalmente sustituido. En algunas de dichas modalidades, uno de los Rh es hidrógeno o alquilo C1-C6 que está opcionalmente sustituido con uno o dos -OH, y el otro Rh es un heterociclo monocíclico opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, o alquilo C1-C6 que está opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en -Oh y fenilo opcionalmente sustituido.
En ciertas modalidades, R4 y R5, junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un cicloalquilo C3-C6 o un heterociclo de 4-6 miembros.
En ciertas modalidades, R4 y R5, junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un heterociclo de 4-6 miembros. En algunas de dichas modalidades, el heterociclo de 4-6 miembros es azetidinilo o piperidinilo.
En ciertas modalidades, R4 y R5, junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un cicloalquilo C3-C6, opcionalmente sustituido con 1 o 2 grupos Rp.
En ciertas modalidades, el cicloalquilo C3-C6 es ciclobutilo no sustituido o ciclopentilo no sustituido.
En ciertas modalidades, el heterociclo de 4-6 miembros formado por R4 y R5, y el átomo de carbono al que están unidos, está opcionalmente sustituido con 1 o 2 grupos Rp.
En ciertas modalidades, los Rp, cuando están presentes, son cada uno independientemente
alquilo C1-C6 en donde el alquilo C1-C6 está opcionalmente sustituido con 1 o 2 grupos -OH;
-C(O)Rh en donde Rh es alquilo C1-C6;
C(O)ORh en donde Rh es hidrógeno, alquilo C1-C6 o -CH2-fenilo; o
-SO2Rh en donde Rh es haloalquilo C1-C6 o alquilo C1-C6.
En ciertas modalidades, R6 es hidrógeno o alquilo C1-C3; y R7 es hidrógeno o alquilo C1-C3.
En ciertas modalidades, R6 es hidrógeno y R7 es hidrógeno.
En ciertas modalidades, R6 es hidrógeno o alquilo C1-C3; y R7 es -(alquilenilo C rC 6)-G3A. En algunas de dichas modalidades, R7 es -(CH2)-G3A.
En ciertas modalidades, G3A es fenilo que está opcionalmente sustituido con 1, 2, o 3 grupos Rs seleccionados independientemente. En algunas de dichas modalidades, cada Rs es independientemente alquilo C1-C3, halógeno, haloalquilo C1-C3, u -ORj en donde Rj es hidrógeno o alquilo C1-C3. En algunas de dichas modalidades, cada Rs es independientemente -ORj en donde Rj es alquilo C1-C3.
En ciertas modalidades, R8 es hidrógeno, haloalquilo C1-C6, o alquilo C1-C6.
En ciertas modalidades, R8 es hidrógeno.
En ciertas modalidades, R9, R10, y R13, son cada uno independientemente hidrógeno, halógeno, -ORj, haloalquilo C1-C6, o alquilo C1-C6.
En ciertas modalidades, R9, R10, y R13, son cada uno independientemente hidrógeno o halógeno.
En ciertas modalidades, R9, R10, y R13 son hidrógeno.
En ciertas modalidades, R11 y R12, son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo C1-C3, o halógeno.
En ciertas modalidades, R11 y R12 son cada uno independientemente hidrógeno o halógeno. En algunas de dichas modalidades, el halógeno es F.
En ciertas modalidades, R11 y R12 son hidrógeno, o R11 y R12 son halógenos. En algunas de dichas modalidades, el halógeno es F.
En ciertas modalidades, R11 y R12 son hidrógenos.
En ciertas modalidades, R11 y R12 son halógenos.
En ciertas modalidades, R11 y R12 son F.
En ciertas modalidades, R14 es hidrógeno o halógeno.
En ciertas modalidades, R14 es hidrógeno.
Varias modalidades de los sustituyentes R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14, m, y R" se han discutido anteriormente. Estas modalidades de sustituyentes pueden combinarse para formar diversas modalidades de la descripción. Todas las modalidades de los presentes compuestos, formadas mediante la combinación de las modalidades sustituyentes discutidas anteriormente, están dentro del alcance de la descripción del solicitante, y algunas modalidades ilustrativas de los presentes compuestos se proporcionan a continuación.
En una modalidad, la descripción se dirige a compuestos de las fórmulas (I), (Ia), (I-b), o (I-c) en donde R8 es hidrógeno; y m es 0.
En una modalidad, la descripción se dirige a compuestos de las fórmulas (I), (Ia), (I-b), o (I-c) en donde R8 es hidrógeno; m es 0, y R9, R10, y R13 son cada uno independientemente hidrógeno o halógeno.
En una modalidad, la descripción se dirige a compuestos de las fórmulas (I), (Ia), (I-b), o (I-c) en donde R8 es hidrógeno; m es 0 y R9, R10, y R13 son hidrógeno.
En una modalidad, la descripción se dirige a compuestos de las fórmulas (I), (Ia), (I-b), o (I-c) en donde R8 es hidrógeno; m es 0, R9, R10, y R13 son cada uno independientemente hidrógeno, o halógeno; y R11 y R12 son hidrógeno, o R11 y R12 son halógenos. En algunas de dichas modalidades, el halógeno es F.
En una modalidad, la descripción se dirige a compuestos de las fórmulas (I), (Ia), (I-b), o (I-c) en donde R8 es hidrógeno; m es 0, R9, R10, y R13 son hidrógeno y R11 y R12 son halógenos. En alguna de dichas modalidades, R11 y R12 son F.
En una modalidad, la descripción se dirige a compuestos de las fórmulas (I), (Ia), (I-b), o (I-c) en donde R8 es hidrógeno; m es 0, R9, R10, y R13 son hidrógeno, R11 y R12 son halógenos, y R1 es hidrógeno, halógeno, haloalquilo C1-C6, alquilo C1-C6, -OR1A, o -C(O)OR1B; en donde R1A es haloalquilo C1-C3 o alquilo C1-C3; y R1B es hidrógeno o alquilo C1-C3. En alguna de dichas modalidades, R11 y R12 son F.
En una modalidad, la descripción se dirige a compuestos de las fórmulas (I), (Ia), o (I-c), en donde
R8 es hidrógeno;
m es 0,
R9, R10, y R13 son hidrógeno,
R11 y R12 son halógenos,
R1 es hidrógeno, halógeno, haloalquilo C1-C6, alquilo C1-C6, -OR1A, o -C(O)OR1B; en donde R1A es haloalquilo C1-C3 o alquilo C1-C3; y R1B es hidrógeno o alquilo C1-C3; y
R2 es hidrógeno, halógeno, haloalquilo C1-C6, alquilo C1-C6, -OR1A, o -C(O)OR1B; en donde R1A es hidrógeno, haloalquilo C1-C3, o alquilo C1-C3 en donde el alquilo C1-C3 está opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en -OR24, -C(O)OH y G1A; y R1B es hidrógeno o alquilo C1-C3.
En algunas de dichas modalidades, G1A es fenilo opcionalmente sustituido con 1,2, o 3 grupos Rs en donde cada Rs es independientemente alquilo C1-C3, haloalquilo C1-C3, halógeno, u -OCH3. En alguna de dichas modalidades, G1A es fenilo no sustituido. En algunas de dichas modalidades, RZA es haloalquilo C1-C3 o alquilo C1-C3.
En una modalidad, la descripción se dirige a compuestos de las fórmulas (I), (Ia), o (Ib), en donde
R8 es hidrógeno;
m es 0,
R9, R10, y R13 son hidrógeno,
R11 y R12 son halógenos,
R1 es hidrógeno, halógeno, haloalquilo C1-C6, alquilo C1-C6, -OR1A, o -C(O)OR1B; en donde R1A es haloalquilo C1-C3 o alquilo C1-C3; y R1B es hidrógeno o alquilo C1-C3; y
R3 es hidrógeno o halógeno.
En una modalidad, la descripción se dirige a compuestos de las fórmulas (I), (Ia), (I-b) o (I-c) en donde
R8 es hidrógeno;
m es 0,
R9, R10, y R13 son hidrógeno,
R11 y R12 son halógenos, y
R14 es hidrógeno o halógeno.
En una modalidad, la descripción se dirige a compuestos de las fórmulas (I), (la), (I-b), o (I-c) en donde R4 es hidrógeno, haloalquilo C1-C6, o alquilo C1-C6;
R5 es hidrógeno, haloalquilo C1-C6, alquilo C1-C6, o G2A;
R6 es hidrógeno o alquilo C1-C3; y
R7 es hidrógeno o alquilo C1-C3.
En algunas de dichas modalidades, G2A es fenilo, cicloalquilo C3-C6, heteroarilo de 5-6 miembros, o heterociclo de 4­ 6 miembros. En algunas de dichas modalidades, G2A es fenilo, ciclopropilo, ciclohexilo, piridinilo, tetrahidropiranilo, o azetidinilo. En algunas de dichas modalidades, G2A es fenilo o ciclohexilo. En algunas de dichas modalidades, G2A es fenilo. En alguna de estas modalidades, G2A es ciclohexilo. Cada G2A está opcionalmente sustituido con 1, 2, o 3 grupos Rq, seleccionados independientemente.
En una modalidad, la descripción se dirige a compuestos de las fórmulas (I) o (Ia) en donde
R4 y R5, junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un cicloalquilo C3-C6 o un heterociclo de 4-6 miembros; en donde el cicloalquilo C3-C6 y el heterociclo de 4-6 miembros está cada uno opcionalmente sustituido con 1.2, o 3 grupos RP seleccionados independientemente;
R6 es hidrógeno o alquilo C1-C3; y
R7 es hidrógeno o alquilo C1-C3.
En algunas de dichas modalidades, los Rp, cuando están presentes, son cada uno independientemente alquilo C1-C6 en donde el alquilo C1-C6 está opcionalmente sustituido con 1 o 2 grupos -OH;
-C(O)Rh en donde Rh es alquilo C1-C6;
-C(O)ORh en donde Rh es hidrógeno, alquilo C1-C6, o -CH2-fenilo; o
-SO2Rh en donde Rh es haloalquilo C1-C6 o alquilo C1-C6.
En una modalidad, la descripción se dirige a compuestos de las fórmulas (I) o (I-a) en donde
R4 es hidrógeno o alquilo C1-C3;
R5 es hidrógeno o alquilo C1-C3;
R6 es hidrógeno o alquilo C1-C3; y
R7 es -(alquilenil C1-C6)-G3A.
En algunas de dichas modalidades, R7 es -(CH2)-G3A. En algunas de dichas modalidades, G3A es fenilo opcionalmente sustituido con 1,2, o 3 grupos Rs seleccionados independientemente. En algunas de dichas modalidades, G3A es fenilo opcionalmente sustituido con 1,2, o 3 grupos Rs en donde cada Rs es independientemente alquilo C1-C3, haloalquilo C1-C3, halógeno, u -ORj en donde Rj es alquilo C1-C3.
En una modalidad, la descripción se dirige a compuestos de la fórmula (I) en donde
R8 es hidrógeno;
m es 0,
R9, R10, y R13 son hidrógeno,
R11 y R12 son halógenos,
R4 es hidrógeno, haloalquilo C1-C6, o alquilo C1-C6;
R5 es hidrógeno, haloalquilo C1-C6, alquilo C1-C6, o G2A;
R6 es hidrógeno o alquilo C1-C3;
R7 es hidrógeno o alquilo C1-C3; y
R14 y R3 son cada uno independientemente hidrógeno o halógeno.
En algunas de dichas modalidades, G2A es fenilo, cicloalquilo C3-C6, heteroarilo de 5-6 miembros, o heterociclo de 4­ 6 miembros. En algunas de dichas modalidades, G2A es fenilo, ciclopropilo, ciclohexilo, piridinilo, tetrahidropiranilo, o azetidinilo. En algunas de dichas modalidades, G2A es fenilo o ciclohexilo. En algunas de dichas modalidades, G2A es fenilo. En alguna de estas modalidades, G2A es ciclohexilo. Cada G2A está opcionalmente sustituido con 1, 2, o 3 grupos Rq seleccionados independientemente.
En una modalidad, la descripción se dirige a compuestos de la fórmula (I) en donde
R8 es hidrógeno;
m es 0,
R9, R10, y R13 son hidrógeno,
R11 y R12 son halógenos,
R4 y R5, junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un cicloalquilo C3-C6 o un heterociclo de 4-6 miembros; en donde el cicloalquilo C3-C6 y el heterociclo de 4-6 miembros está cada uno opcionalmente sustituido con 1.2, o 3 grupos RP seleccionados independientemente;
R6 es hidrógeno o alquilo C1-C3;
R7 es hidrógeno o alquilo C1-C3; y
R14 y R3 son cada uno independientemente hidrógeno o halógeno.
En algunas de dichas modalidades, los Rp, cuando están presentes, son cada uno independientemente
alquilo C1-C6 en donde el alquilo C1-C6 está opcionalmente sustituido con 1 o 2 grupos -OH;
-C(o)Rh en donde Rh es alquilo C1-C6;
-C(O)ORh en donde Rh es hidrógeno, alquilo C1-C6, o -CH2-fenilo; o
-SO2Rh en donde Rh es haloalquilo C1-C6 o alquilo C1-C6.
En una modalidad, la descripción se dirige a compuestos de la fórmula (I) en donde R8 es hidrógeno;
m es 0,
R9, R10, y R13 son hidrógeno,
R11 y R12 son halógenos,
R4 es hidrógeno o alquilo C1-C3;
R5 es hidrógeno o alquilo C1-C3;
R6 es hidrógeno o alquilo C1-C3;
R7 es -(alquilenil C1-C6)-G3A; y
R14 y R3 son cada uno independientemente hidrógeno o halógeno.
En algunas de dichas modalidades, R7 es -(CH2)-G3A. En algunas de dichas modalidades, G3A es fenilo opcionalmente sustituido con 1,2, o 3 grupos Rs seleccionados independientemente. En algunas de dichas modalidades, G3A es fenilo opcionalmente sustituido con 1,2, o 3 grupos Rs en donde cada Rs es independientemente alquilo C1-C3, haloalquilo
C1-C3, halógeno, u -ORj en donde Rj es alquilo C1-C3.
En una modalidad, la descripción se dirige a compuestos de la fórmula (I-a) en donde R8 es hidrógeno; y m es 0.
En una modalidad, la descripción se dirige a compuestos de la fórmula (I-a) en donde R8 es hidrógeno; m es 0, y R9, R10, y R13 son cada uno independientemente hidrógeno o halógeno.
En una modalidad, la descripción se dirige a compuestos de la fórmula (I-a) en donde R8 es hidrógeno; m es 0 y R9, R10, y R13 son hidrógeno.
En una modalidad, la descripción se dirige a compuestos de la fórmula (I-a) en donde R8 es hidrógeno; m es 0, R9, R10, y R13 son cada uno independientemente hidrógeno o halógeno; y R11 y R12 son hidrógeno, o R11 halógenos. En algunas de dichas modalidades, el halógeno es F.
En una modalidad, la descripción se dirige a compuestos de la fórmula (I-a) en donde R8 es hidrógeno; m es 0, R9, R10, y R13 son hidrógeno y R11 y R12 son halógenos. En alguna de dichas modalidades, R11 y R12 son F.
En una modalidad, la descripción se dirige a compuestos de la fórmula (I-a) en donde R8 es hidrógeno; m es 0, R9, R10, y R13 son hidrógeno, R11 y R12 son halógenos, y R1 es hidrógeno, halógeno, haloalquilo C1-C6, alquilo C1-C6, -OR1A, o -C(O)OR1B; en donde R1A es haloalquilo C1-C3 o alquilo C1-C3; y R1B es hidrógeno o alquilo C1-C3. En alguna de dichas modalidades, R11 y R12 son F.
En una modalidad, la descripción se dirige a compuestos de la fórmula (I-a) en donde R8 es hidrógeno;
m es 0,
R9, R10, y R13 son hidrógeno,
R11 y R12 son halógenos,
R1 es hidrógeno, halógeno, haloalquilo C1-C6, alquilo C1-C6, -OR1A, o -C(O)OR1B; en donde R1A es haloalquilo C1-C3 o alquilo C1-C3; y R1B es hidrógeno o alquilo C1-C3; y
R2 es hidrógeno, halógeno, haloalquilo C1-C6, alquilo C1-C6, -OR1A, o -C(O)OR1B; en donde R1A es hidrógeno, haloalquilo C1-C3, o alquilo C1-C3 en donde el alquilo C1-C3 está opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en -OR24, -C(O)OH y G1A; y R1B es hidrógeno o alquilo C1-C3.
En algunas de dichas modalidades, G1A es fenilo opcionalmente sustituido con 1,2, o 3 grupos Rs en donde cada Rs es independientemente alquilo C1-C3, haloalquilo C1-C3, halógeno, u -OCH3. En algunas de dichas modalidades, G1A es fenilo no sustituido. En algunas de dichas modalidades, RZA es haloalquilo C1-C3 o alquilo C1-C3.
En una modalidad, la descripción se dirige a compuestos de la fórmula (I-a) en donde
R8 es hidrógeno;
m es 0,
R9, R10, y R13 son hidrógeno,
R11 y R12 son halógenos,
R1 es hidrógeno, halógeno, haloalquilo C1-C6, alquilo C1-C6, -OR1A, o -C(O)OR1B; en donde R1A es haloalquilo C1-C3 o alquilo C1-C3; y R1B es hidrógeno o alquilo C1-C3; y
R3 es hidrógeno o halógeno.
En una modalidad, la descripción se dirige a compuestos de la fórmula (I-a) en donde
R8 es hidrógeno;
m es 0,
R9, R10, y R13 son hidrógeno,
R11 y R12 son halógenos, y
R14 es hidrógeno o halógeno.
En una modalidad, la descripción se dirige a compuestos de la fórmula (I-a) en donde
R4 es hidrógeno, haloalquilo C1-C6, o alquilo C1-C6;
R5 es hidrógeno, haloalquilo C1-C6, alquilo C1-C6, o G2A;
R6 es hidrógeno o alquilo C1-C3; y
R7 es hidrógeno o alquilo C1-C3.
En algunas de dichas modalidades, G2A es fenilo, cicloalquilo C3-C6, heteroarilo de 5-6 miembros, o heterociclo de 4­ 6 miembros. En algunas de dichas modalidades, G2A es fenilo, ciclopropilo, ciclohexilo, piridinilo, tetrahidropiranilo, o azetidinilo. En algunas de dichas modalidades, G2A es fenilo o ciclohexilo. En algunas de dichas modalidades, G2A es fenilo. En alguna de estas modalidades, G2A es ciclohexilo. Cada G2A está opcionalmente sustituido con 1, 2, o 3 grupos Rq seleccionados independientemente.
En una modalidad, la descripción se dirige a compuestos de la fórmula (I-a) en donde R4 y R5, junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un cicloalquilo C3-C6 o
un heterociclo de 4-6 miembros; en donde el cicloalquilo C3-C6 y el heterociclo de 4-6 miembros está cada uno opcionalmente sustituido con 1,2, o 3 grupos RP seleccionados independientemente;
R6 es hidrógeno o alquilo C1-C3; y
R7 es hidrógeno o alquilo C1-C3.
En algunas de dichas modalidades, los Rp, cuando están presentes, son cada uno independientemente alquilo C1-C6 en donde el alquilo C1-C6 está opcionalmente sustituido con 1 o 2 grupos -OH;
-C(O)Rh en donde Rh es alquilo C1-C6;
-C(O)ORh en donde Rh es hidrógeno, alquilo C1-C6, o -CH2-fenilo; o
-SO2Rh en donde Rh es haloalquilo C1-C6 o alquilo C1-C6.
En una modalidad, la descripción se dirige a compuestos de la fórmula (I-a) en donde
R4 es hidrógeno o alquilo C1-C3;
R5 es hidrógeno o alquilo C1-C3;
R6 es hidrógeno o alquilo C1-C3; y
R7 es -(alquilenil C1-C6)-G3A.
En algunas de dichas modalidades, R7 es -(CH2)-G3A. En algunas de dichas modalidades, G3A es fenilo opcionalmente sustituido con 1,2, o 3 grupos Rs seleccionados independientemente. En algunas de dichas modalidades, G3A es fenilo opcionalmente sustituido con 1,2, o 3 grupos Rs en donde cada Rs es independientemente alquilo C1-C3, haloalquilo C1-C3, halógeno, u -ORj en donde Rj es alquilo C1-C3.
En una modalidad, la descripción se dirige a compuestos de la fórmula (I-a) en donde
R8 es hidrógeno;
m es 0,
R9, R10, y R13 son hidrógeno,
R11 y R12 son halógenos,
R4 es hidrógeno, haloalquilo C1-C6, o alquilo C1-C6;
R5 es hidrógeno, haloalquilo C1-C6, alquilo C1-C6, o G2A;
R6 es hidrógeno o alquilo C1-C3;
R7 es hidrógeno o alquilo C1-C3; y
R14 y R3 son cada uno independientemente hidrógeno o halógeno.
En algunas de dichas modalidades, G2A es fenilo, cicloalquilo C3-C6, heteroarilo de 5-6 miembros, o heterociclo de 4­ 6 miembros. En algunas de dichas modalidades, G2A es fenilo, ciclopropilo, ciclohexilo, piridinilo, tetrahidropiranilo, o azetidinilo. En algunas de dichas modalidades, G2A es fenilo o ciclohexilo. En algunas de dichas modalidades, G2A es fenilo. En alguna de estas modalidades, G2A es ciclohexilo. Cada G2A está opcionalmente sustituido con 1, 2, o 3 grupos Rq seleccionados independientemente.
En una modalidad, la descripción se dirige a compuestos de la fórmula (I-a) en donde R8 es hidrógeno;
m es 0,
R9, R10, y R13 son hidrógeno,
R11 y R12 son halógenos,
R4 y R5, junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un cicloalquilo C3-C6 o un heterociclo de 4-6 miembros; en donde el cicloalquilo C3-C6 y el heterociclo de 4-6 miembros está cada uno opcionalmente sustituido con 1,2, o 3 grupos RP seleccionados independientemente;
R6 es hidrógeno o alquilo C1-C3;
R7 es hidrógeno o alquilo C1-C3; y
R14 y R3 son cada uno independientemente hidrógeno o halógeno.
En algunas de dichas modalidades, los Rp, cuando están presentes, son cada uno independientemente
alquilo C1-C6 en donde el alquilo C1-C6 está opcionalmente sustituido con 1 o 2 grupos -OH;
-C(O)Rh en donde Rh es alquilo C1-C6;
-C(O)ORh en donde Rh es hidrógeno, alquilo C1-C6, o -CH2-fenilo; o
-SO2Rh en donde Rh es haloalquilo C1-C6 o alquilo C1-C6.
En una modalidad, la descripción se dirige a compuestos de la fórmula (I-a) en donde R8 es hidrógeno;
m es 0,
R9, R10, y R13 son hidrógeno,
R11 y R12 son halógenos,
R4 es hidrógeno o alquilo C1-C3;
R5 es hidrógeno o alquilo C1-C3;
R6 es hidrógeno o alquilo C1-C3;
R7 es -(alquilenil C1-C6)-G3A; y
R14 y R3 son cada uno independientemente hidrógeno o halógeno.
En algunas de dichas modalidades, R7 es -(CH2)-G3A. En algunas de dichas modalidades, G3A es fenilo opcionalmente sustituido con 1,2, o 3 grupos Rs seleccionados independientemente. En algunas de dichas modalidades, G3A es fenilo opcionalmente sustituido con 1,2, o 3 grupos Rs en donde cada Rs es independientemente alquilo C1-C3, haloalquilo C1-C3, halógeno, u -ORj en donde Rj es alquilo C1-C3.
En una modalidad, la descripción se dirige a compuestos de la fórmula (I-b) en donde R8 es hidrógeno; y m es 0.
En una modalidad, la descripción se dirige a compuestos de la fórmula (I-b) en donde R8 es hidrógeno; m es 0, y R9, R10, y R13 son cada uno independientemente hidrógeno o halógeno.
En una modalidad, la descripción se dirige a compuestos de la fórmula (I-b) en donde R8 es hidrógeno; m es 0, y R9, R10, y R13 son hidrógeno.
En una modalidad, la descripción se dirige a compuestos de la fórmula (I-b) en donde R8 es hidrógeno; m es 0, y R9, R10, y R13 son cada uno independientemente hidrógeno o halógeno; y R11 y R12 son hidrógeno, o R11 y R12 son halógenos. En algunas de dichas modalidades, el halógeno es F.
En una modalidad, la descripción se dirige a compuestos de la fórmula (I-b) en donde R8 es hidrógeno; m es 0, y R9, R10, y R13 son hidrógeno y R11 y R12 son halógenos. En alguna de dichas modalidades, R11 y R12 son F.
En una modalidad, la descripción se dirige a compuestos de la fórmula (I-b) en donde R8 es hidrógeno; m es 0, y R9, R10, y R13 son hidrógeno, R11 y R12 son halógeno, y R1 es hidrógeno, halógeno, haloalquilo C1-C6, alquilo C1-C6, -Or1A, o -C(O)OR1B; en donde R1A es haloalquilo C1-C3 o alquilo C1-C3; y R1B es hidrógeno o alquilo C1-C3. En alguna de dichas modalidades, R11 y R12 son F.
En una modalidad, la descripción se dirige a compuestos de la fórmula (I-b) en donde R8 es hidrógeno;
m es 0,
R9, R10, y R13 son hidrógeno,
R11 y R12 son halógenos,
R1 es hidrógeno, halógeno, haloalquilo C1-C6, alquilo C1-C6, -OR1A, o -C(O)OR1B; en donde R1A es haloalquilo C1-C3 o alquilo C1-C3; y R1B es hidrógeno o alquilo C1-C3; y
R3 es hidrógeno o halógeno.
En una modalidad, la descripción se dirige a compuestos de la fórmula (I-b) en donde
R8 es hidrógeno;
m es 0,
R9, R10, y R13 son hidrógeno,
R11 y R12 son halógenos, y
R14 es hidrógeno o halógeno.
En una modalidad, la descripción se dirige a compuestos de la fórmula (I-b) en donde
R4 es hidrógeno, haloalquilo C1-C6, o alquilo C1-C6;
R5 es hidrógeno, haloalquilo C1-C6, alquilo C1-C6, o G2A;
R6 es hidrógeno o alquilo C1-C3; y
R7 es hidrógeno o alquilo C1-C3.
En algunas de dichas modalidades, G2A es fenilo, cicloalquilo C3-C6, heteroarilo de 5-6 miembros, o heterociclo de 4­ 6 miembros. En algunas de dichas modalidades, G2A es fenilo, ciclopropilo, ciclohexilo, piridinilo, tetrahidropiranilo, o azetidinilo. En algunas de dichas modalidades, G2A es fenilo o ciclohexilo. En algunas de dichas modalidades, G2A es fenilo. En alguna de estas modalidades, G2A es ciclohexilo. Cada G2A está opcionalmente sustituido con 1, 2, o 3 grupos Rq seleccionados independientemente.
En una modalidad, la descripción se dirige a compuestos de la fórmula (I-b) en donde
R8 es hidrógeno;
m es 0,
R9, R10, y R13 son hidrógeno,
R11 y R12 son halógenos,
R4 es hidrógeno, haloalquilo C1-C6, o alquilo C1-C6;
R5 es hidrógeno, haloalquilo C1-C6, alquilo C1-C6, o G2A;
R6 es hidrógeno o alquilo C1-C3;
R7 es hidrógeno o alquilo C1-C3; y
R14 y R3 son cada uno independientemente hidrógeno o halógeno.
En algunas de dichas modalidades, G2A es fenilo, cicloalquilo C3-C6, heteroarilo de 5-6 miembros, o heterociclo de 4­ 6 miembros. En algunas de dichas modalidades, G2A es fenilo, ciclopropilo, ciclohexilo, piridinilo, tetrahidropiranilo, o azetidinilo. En algunas de dichas modalidades, G2A es fenilo o ciclohexilo. En algunas de dichas modalidades, G2A es fenilo. En alguna de estas modalidades, G2A es ciclohexilo. Cada G2A está opcionalmente sustituido con 1, 2, o 3 grupos Rq seleccionados independientemente.
En una modalidad, la descripción se dirige a compuestos de la fórmula (I-b) en donde
R8 es hidrógeno;
m es 0,
R9, R10, y R13 son hidrógeno,
R11 y R12 son halógenos,
R4 es hidrógeno o alquilo C1-C3;
R5 es G2A en donde G2A es fenilo que está sustituido con un Rq; en donde Rq es -C(O)ORh en donde Rh es hidrógeno o alquilo C1-C3;
R6 es hidrógeno o alquilo C1-C3;
R7 es hidrógeno o alquilo C1-C3;
R14 y R3 son cada uno independientemente hidrógeno o halógeno; y
R1 es hidrógeno.
En algunas de dichas modalidades, Rq es -C(O)ORh en donde Rh es hidrógeno. En alguna de dichas modalidades, Rq es -C(O)ORh en donde Rh es alquilo C1-C3.
En una modalidad, la descripción se dirige a compuestos de la fórmula (I-c) en donde R8 es hidrógeno; y m es 0.
En una modalidad, la descripción se dirige a compuestos de la fórmula (I-c) en donde R8 es hidrógeno; m es 0, y R9, R10, y R13 son cada uno independientemente hidrógeno o halógeno.
En una modalidad, la descripción se dirige a compuestos de la fórmula (I-c) en donde R8 es hidrógeno; m es 0 y R9, R10, y R13 son hidrógeno.
En una modalidad, la descripción se dirige a compuestos de la fórmula (I-c) en donde R8 es hidrógeno; m es 0, R9, R10, y R13 son cada uno independientemente hidrógeno o halógeno; y R11 y R12 son hidrógeno, o R11 y R12 son halógenos. En algunas de dichas modalidades, el halógeno es F.
En una modalidad, la descripción se dirige a compuestos de la fórmula (I-c) en donde R8 es hidrógeno; m es 0, R9, R10, y R13 son hidrógeno y R11 y R12 son halógenos. En alguna de dichas modalidades, R11 y R12 son F.
En una modalidad, la descripción se dirige a compuestos de la fórmula (I-c) en donde R8 es hidrógeno; m es 0, R9, R10, y R13 son hidrógeno, R11 y R12 son halógenos, y R1 es hidrógeno, halógeno, haloalquilo C1-C6, alquilo C1-C6, -OR1A, o -C(O)OR1B; en donde R1A es haloalquilo C1-C3 o alquilo C1-C3; y R1B es hidrógeno o alquilo C1-C3. En alguna de dichas modalidades, R11 y R12 son F.
En una modalidad, la descripción se dirige a compuestos de la fórmula (I-c) en donde
R8 es hidrógeno;
m es 0,
R9, R10, y R13 son hidrógeno,
R11 y R12 son halógenos,
R1 es hidrógeno, halógeno, haloalquilo C1-C6, alquilo C1-C6, -OR1A, o -C(O)OR1B; en donde R1A es haloalquilo C1-C3 o alquilo C1-C3; y R1B es hidrógeno o alquilo C1-C3; y
R2 es hidrógeno, halógeno, haloalquilo C1-C6, alquilo C1-C6, -OR1A, o -C(O)OR1B; en donde R1A es hidrógeno, haloalquilo C1-C3, o alquilo C1-C3 en donde el alquilo C1-C3 está opcionalmente sustituido con un sustituyente seleccionado del grupo que consiste en -ORZA' -C(O)OH y G1A; y R1B es hidrógeno o alquilo C1-C3.
En algunas de dichas modalidades, G1A es fenilo opcionalmente sustituido con 1,2, o 3 grupos Rs en donde cada Rs es independientemente alquilo C1-C3, haloalquilo C1-C3, halógeno, u -OCH3. En algunas de dichas modalidades, G1A es fenilo no sustituido. En algunas de dichas modalidades, RZA es haloalquilo C1-C3 o alquilo C1-C3.
En una modalidad, la descripción se dirige a compuestos de la fórmula (I-c) en donde
R8 es hidrógeno;
m es 0,
R9, R10, y R13 son hidrógeno,
R11 y R12 son halógenos, y
R14 es hidrógeno o halógeno.
En una modalidad, la descripción se dirige a compuestos de la fórmula (I-c) en donde
R4 es hidrógeno, haloalquilo C1-C6, o alquilo C1-C6;
R5 es hidrógeno, haloalquilo C1-C6, alquilo C1-C6, o G2A;
R6 es hidrógeno o alquilo C1-C3; y
R7 es hidrógeno o alquilo C1-C3.
En algunas de dichas modalidades, G2A es fenilo, cicloalquilo C3-C6, heteroarilo de 5-6 miembros, o heterociclo de 4­ 6 miembros. En algunas de dichas modalidades, G2A es fenilo, ciclopropilo, ciclohexilo, piridinilo, tetrahidropiranilo, o azetidinilo. En algunas de dichas modalidades, G2A es fenilo o ciclohexilo. En algunas de dichas modalidades, G2A es fenilo. En alguna de estas modalidades, G2A es ciclohexilo. Cada G2A está opcionalmente sustituido con 1, 2, o 3 grupos Rq seleccionados independientemente.
En una modalidad, la descripción se dirige a compuestos de la fórmula (I-c) en donde
R8 es hidrógeno;
m es 0,
R9, R10, y R13 son hidrógeno,
R11 y R12 son halógenos,
R4 es hidrógeno, haloalquilo C1-C6, o alquilo C1-C6;
R5 es hidrógeno, haloalquilo C1-C6, alquilo C1-C6, o G2A;
R6 es hidrógeno o alquilo C1-C3;
R7 es hidrógeno o alquilo C1-C3; y
R14 es hidrógeno o halógeno.
En algunas de dichas modalidades, G2A es fenilo, cicloalquilo C3-C6, heteroarilo de 5-6 miembros, o heterociclo de 4­ 6 miembros. En algunas de dichas modalidades, G2A es fenilo, ciclopropilo, ciclohexilo, piridinilo, tetrahidropiranilo, o azetidinilo. En algunas de dichas modalidades, G2A es fenilo o ciclohexilo. En algunas de dichas modalidades, G2A es fenilo. En alguna de estas modalidades, G2A es ciclohexilo. Cada G2A está opcionalmente sustituido con 1, 2, o 3 grupos Rq seleccionados independientemente.
En una modalidad, la descripción se dirige a compuestos de la fórmula (I-c) en donde
R8 es hidrógeno;
m es 0,
R9, R10, y R13 son hidrógeno,
R11 y R12 son halógenos,
R4 es hidrógeno o alquilo C1-C3;
R5 es G2A en donde G2A es fenilo que está sustituido con un Rq; en donde Rq es -C(O)ORh en donde Rh es hidrógeno o alquilo C1-C3;
R6 es hidrógeno o alquilo C1-C3;
R7 es hidrógeno o alquilo C1-C3;
R14 es hidrógeno o halógeno;
R1 es hidrógeno; y
R2 es hidrógeno, halógeno, u -OR1A en donde R1A es alquilo C1-C3 o haloalquilo C1-C3.
En algunas de dichas modalidades, Rq es -C(O)ORh en donde Rh es hidrógeno. En alguna de dichas modalidades, Rq es -C(O)ORh en donde Rh es alquilo C1-C3.
Una modalidad se dirige a compuestos de la fórmula (I-d)
Figure imgf000022_0001
en donde
X es CR2 e Y es CR3; o
X es N e Y es CR3; o
X es CR2 e Y es N;
R1 y R2, en cada aparición, son cada uno independientemente hidrógeno, halógeno, haloalquilo C1-C6, alquilo C i­
Ca, -OR1A, -C(O)OR1B, -NR1AR2A, o -C(O)NR1AR2A;
R1A y R2A, en cada aparición, son cada uno independientemente hidrógeno, haloalquilo C1-C6, G1A, o alquilo C1-C6;
en donde el haloalquilo C1-C6 y el alquilo C1-C6 están cada uno opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en -ORZA, -SRZA, -S(O)2RZA, -C(O)RZA, -C(O)ORZA, -C(O)N(RZA)2, -N(Rza)2, -N(RZA)C(O)RZB, -N(RZA)S(O)2RZB, -N(RZA)C(O)ORZB, -N(RZA)C(O)N(RZA)2, -CN, y G1A; o R1A y R2A junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un heterociclo de 4-6 miembros en donde el heterociclo de 4-6 miembros está opcionalmente sustituido con 1, 2, o 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, alquilo C1-C6, haloalquilo C1-C6, -ORj, y N(Rj)2; en donde
RZA en cada aparición, es independientemente hidrógeno, haloalquilo C1-C6, alquilo C1-C6, G1A, o —(alquilenil C1-C6)-G1A; y
RZB, en cada aparición, es independientemente haloalquilo C1-C6, alquilo C1-C6, G1A, o -(alquilenil C rC 6)-G1A;
R1B es hidrógeno, haloalquilo C1-C6, o alquilo C1-C6;
R3 y R14 son cada uno independientemente hidrógeno o halógeno;
R4 es hidrógeno, haloalquilo C1-C6, o alquilo C1-C6;
R5 es hidrógeno, -C(O)Ri, -C(O)OH, -C(O)N(Rh)2, haloalquilo C1-C6, alquilo C1-C6, o G2A; en donde el haloalquilo
C1-C6 y el alquilo C1-C6 está cada uno opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en -ORh, -OC(O)N(Rh)2, -C(O)Rh, -C(O)ORh, -C(O)N(Rh)2, -N(Rh)2, -N(Rh)C(O)Ri, -N(Rh)S(O)2Ri, -N(Rh)C(O)O(R), -N(Rh)C(O)N(Rh)2, y G2A; o
R4 y R5, junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un cicloalquilo C3-C6 o un heterociclo de 4-6 miembros; en donde el cicloalquilo C3-C6 y el heterociclo de 4-6 miembros está cada uno opcionalmente sustituido con 1,2, o 3 grupos RP seleccionados independientemente;
G2A, en cada aparición, es independientemente cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclo, arilo, o heteroarilo, cada uno de los cuales está independientemente sustituido o no sustituido con 1, 2, o 3 grupos Rq seleccionados independientemente;
Rp y Rq, en cada aparición, son cada uno independientemente alquilo C1-C6, halógeno, haloalquilo C1-C6, -CN, oxo, NO2, -ORh, -OC(O)Ri, -OC(O)N(Rh)2, -SRh, -S(O)2Rh, -S(O)2N(Rh)2, -C(O)Rh, -C(O)ORh, -C(O)N(R N(Rh)C(O)Ri -N(Rh)S(O)2Ri, -N(Rh)C(O)O(R0, -N(Rh)C(O)N(Rh)2, o GA, en donde el haloalquilo C1-C6 y el alquilo
C1-C6 está cada uno opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en -ORh, -OC(O)Ri, -OC(O)N(Rh)2, -SRh, -S(O)2Rh, -S(O)2N(Rh)2, -C(O)Rh, -C(O)ORh, -C(O)N(Rh)2, -N(Rh)2, -N(Rh)C(O)Ri -N(Rh)S(O)2Ri, -N(Rh)C(O)O(R), -N(Rh)C(O)N(Rh)2, -CN, y GA;
Rh, en cada aparición, es independientemente hidrógeno, haloalquilo C1-C6, alquilo C1-C6, o GA, en donde el haloalquilo C1-C6 y el alquilo C1-C6 está cada uno opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en -ORj, -OC(O)N(Rj)2, -SRj, -C(O)ORj, -C(O)N(Rj)2, -N(Rj)2, -CN, y GA;
Ri, en cada aparición, es independientemente haloalquilo C1-C6, alquilo C1-C6, o GA, en donde el haloalquilo C1-C6 y el alquilo C1-C6 está cada uno opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en -ORj, -OC(O)N(Rj)2, -SRj, -C(O)ORj, -C(O)N(Rj)2, -N(Rj)2, -CN, y GA;
R6 es hidrógeno, halógeno, haloalquilo C1-C6, o alquilo C1-C6;
R7 es hidrógeno, halógeno, -ORj, -N(Rj)2, -N(Rj)C(O)Rk, haloalquilo C1-C6, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, o -(alquilenil C1-C6)-G3A;
R9, R10, y R13 son cada uno independientemente hidrógeno o halógeno;
G1A, G3A, y GA, en cada aparición, son cada uno independientemente cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclo, arilo, o heteroarilo, cada uno de los cuales está independientemente sustituido o no sustituido con 1, 2, o 3 grupos Rs seleccionados independientemente; en donde
Rs, en cada aparición, es independientemente alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, halógeno, haloalquilo
Ci-Ca, -CN, oxo, NO2, -ORj, -OC(O)Rk, -OC(O)N(Rj)2, -SRj, -S(O)2Rj, -S(O)2N(Rj)2, -C(O)Rj, -C(O)ORj, -C(O)N(Rj)2, -N(Rj)2, -N(Rj)C(O)Rk, -N(Rj)S(O)2Rk, -N(Rj)C(O)O(Rk), -N(Rj)C(O)N(Rj)2, -(alquilenil Ci-Ca)-ORj, -(alquilenil Ci-Ca)-oC(O)Rk, -(alquilenil Ci-Ca)- oC(O)N(Rj)2, -(alquilenil Ci-Ca)-sRj, -(alquilenil Ci-Ca)-S(O)2Rj, -(alquilenil Ci-Ca)-S(O)2N(Rj)2, -(alquilenil Ci-Ca)-C(O)Rj, -(alquilenil Ci-Ca)-C(O)ORj, -(alquilenil Ci-Ca)-C(O)N(Rj)2, -(alquilenil Ci-Ca)-N(Rj)2, -(alquilenil Ci-Ca)-N(Rj)C(O)Rk, -(alquilenil Ci-Ca)-N(Rj)s(O)2Rk, -(alquilenil Ci-Ca)-N(Rj)C(O)O(Rk), -(alquilenil Ci-Ca)-N(Rj)C(O)N(Rj)2, o -(alquilenil Ci-Ca)-CN;
Rj, en cada aparición, es independientemente hidrógeno, alquilo Ci-Ca, o haloalquilo Ci-Ca; y
Rk' en cada aparición, es independientemente alquilo Ci-Ca, o haloalquilo Ci-Ca.
En una modalidad, la descripción se dirige a compuestos de la fórmula (I-d), en donde R9, Ri0, y Ri3 son hidrógeno.
En una modalidad, la descripción se dirige a compuestos de la fórmula (I-d), en donde R1 es hidrógeno, halógeno, haloalquilo Ci-Ca, alquilo Ci-Ca, -ORiA, o -C(O)ORiB; en donde RiA es haloalquilo C1-C3 o alquil hidrógeno o alquilo C1-C3.
En una modalidad, la descripción se dirige a compuestos de la fórmula (I-d), en donde
R9, Ri0, y Ri3 son hidrógeno; y
R1 es hidrógeno, halógeno, haloalquilo Ci-Ca, alquilo Ci-Ca; -ORiA, o -C(O)ORiB; en donde RiA es haloalquilo C1-C3 o
alquilo C1-C3; y RiB es hidrógeno o alquilo C1-C3.
En una modalidad, la descripción se dirige a compuestos de la fórmula (I-d), en donde
R9, Ri0, y Ri3 son hidrógeno;
R1 es hidrógeno, halógeno, haloalquilo Ci-Ca, alquilo Ci-Ca; -ORiA, o -C(O)ORiB; en donde RiA es haloalquilo C1-C3 o
alquilo C1-C3; y RiB es hidrógeno o alquilo C1-C3;
R4 es hidrógeno, haloalquilo Ci-Ca, o alquilo Ci-Ca;
R5 es hidrógeno, haloalquilo Ci-Ca, o alquilo Ci-Ca;
Ra es hidrógeno o alquilo C1-C3; y
R7 es hidrógeno o alquilo C1-C3.
En algunas de dichas modalidades, R4 es hidrógeno, CH2F, CHF2, CH3, o CH2CH3; y R5 es hidrógeno, CH2F, CHF2,
CH3, o CH2CH3.
En una modalidad, la descripción se dirige a compuestos de la fórmula (I-d), en donde
R9, Ri0, y Ri3 son hidrógeno;
R1 es hidrógeno, halógeno, haloalquilo Ci-Ca, alquilo Ci-Ca; -ORiA, o -C(O)ORiB; en donde RiA es haloalquilo C1-C3 o
alquilo C1-C3; y RiB es hidrógeno o alquilo C1-C3;
R4 es hidrógeno o alquilo C1-C3;
R5 es G2A en donde G2A es fenilo, cicloalquilo C3-Ca, heterociclo de 4-a miembros, o heteroarilo de 5-a miembros; cada
uno de los cuales está opcionalmente sustituido con i , 2, o 3 grupos Rq seleccionados independientemente;
Ra es hidrógeno o alquilo C1-C3; y
R7 es hidrógeno o alquilo C1-C3.
En una modalidad, la descripción se dirige a compuestos de la fórmula (I-d), en donde
R9, Ri0, y Ri3 son hidrógeno;
R1 es hidrógeno, halógeno, haloalquilo Ci-Ca, alquilo Ci-Ca; -ORiA, o -C(O)ORiB; en donde RiA es haloalquilo C1-C3 o
alquilo C1-C3; y RiB es hidrógeno o alquilo C1-C3;
R4 es hidrógeno o alquilo C1-C3;
R5 es G2A en donde G2A es fenilo que está opcionalmente sustituido con i , 2, o 3 grupos Rq seleccionados independientemente;
Ra es hidrógeno o alquilo C1-C3; y
R7 es hidrógeno o alquilo C1-C3.
En una modalidad, la descripción se dirige a compuestos de la fórmula (I-d), en donde
R9, Ri0, y Ri3 son hidrógeno;
R1 es hidrógeno, halógeno,
haloalquilo Ci-Ca, alquilo Ci-Ca; -ORiA, o -C(O)ORiB; en donde RiA es haloalquilo C1-C3 o alquilo C1-C3; y RiB es hidrógeno o alquilo C1-C3;
R4 es hidrógeno o alquilo C1-C3;
R5 es G2A en donde G2A es fenilo que está opcionalmente sustituido con i , 2, o 3 grupos Rq;
en donde cada Rq es independientemente
alquilo Ci-Ca en donde el alquilo Ci-Ca está opcionalmente sustituido con un -OH; halógeno;
haloalquilo Ci-Ca;
-ORh en donde Rh es hidrógeno o alquilo C1-C3,
-C(O)Rh donde Rh es GA; en donde GA es un heterociclo de 4-a miembros;
-C(o)ORh donde Rh es hidrógeno o alquilo Ci-Ca,
-C(O)N(Rh)2, en donde Rh en cada aparición, es independientemente hidrógeno, cicloalquilo C3-C6, haloalquilo Ci-C6, o alquilo C1-C6; en donde el haloalquilo C1-C6 y el alquilo C1-C6 está cada uno opcionalmente sustituido con 1 o 2 grupos -OH; o
-SO2Rh en donde Rh es haloalquilo C1-C6 o alquilo C1-C6;
R6 es hidrógeno o alquilo C1-C3; y
R7 es hidrógeno o alquilo C1-C3.
En una modalidad, la descripción se dirige a compuestos de la fórmula (I-d), en donde
R9, R10, y R13 son hidrógeno;
R1 es hidrógeno, halógeno, haloalquilo C1-C6, alquilo C1-C6; -OR1A, o -C(O)OR1B; en donde R1A es haloalquilo C1-C3 o alquilo C1-C3; y R1B es hidrógeno o alquilo C1-C3;
R4 es hidrógeno o alquilo C1-C3;
R5 es G2A en donde G2A es fenilo que está opcionalmente sustituido con 1, 2, o 3 grupos Rq; en donde uno de los Rq es -C(O)ORh en donde Rh es hidrógeno o alquilo C1-C6, o uno de los Rq es -C(O)N(H)(Rh) en donde Rh es ciclopentilo, o Rh es alquilo C1-C6 que está sustituido con 1 o 2 grupos -OH; y los otros grupos Rq opcionales se seleccionan independientemente del grupo que consiste en alquilo C1-C3, halógeno y haloalquilo C1-C3;
R6 es hidrógeno o alquilo C1-C3; y
R7 es hidrógeno o alquilo C1-C3.
En una modalidad, la descripción se dirige a compuestos de la fórmula (I-d), en donde
R9, R10, y R13 son hidrógeno;
R1 es hidrógeno, halógeno, haloalquilo C1-C6, alquilo C1-C6; -OR1A, o -C(O)OR1B; en donde R1A es haloalquilo C1-C3 o alquilo C1-C3; y R1B es hidrógeno o alquilo C1-C3;
R4 es hidrógeno o alquilo C1-C3;
R5 es G2A en donde G2A es fenilo que está sustituido con un Rq; en donde Rq es -C(O)ORh en donde Rh es hidrógeno o alquilo C1-C3;
R6 es hidrógeno o alquilo C1-C3; y
R7 es hidrógeno o alquilo C1-C3.
En algunas de dichas modalidades, Rh es hidrógeno. En algunas de dichas modalidades, Rh es alquilo C1-C3.
En una modalidad, la descripción se dirige a compuestos de la fórmula (I-d), en donde
R9, R10, y R13 son hidrógeno;
R1 es hidrógeno, halógeno, haloalquilo C1-C6, alquilo C1-C6; -OR1A, o -C(O)OR1B; en donde R1A es haloalquilo C1-C3 o alquilo C1-C3; y R1B es hidrógeno o alquilo C1-C3;
R4 es hidrógeno o alquilo C1-C3;
R5 es G2A en donde G2A es
Figure imgf000024_0001
en donde Rh es hidrógeno o alquilo C1-C3;
R6 es hidrógeno o alquilo C1-C3; y
R7 es hidrógeno o alquilo C1-C3.
En algunas de dichas modalidades, Rh es hidrógeno. En algunas de dichas modalidades, Rh es alquilo C1-C3.
En una modalidad, la descripción se dirige a compuestos de la fórmula (I-d), en donde
R9, R10, y R13 son hidrógeno;
R1 es hidrógeno, halógeno, haloalquilo C1-C6, alquilo C1-C6; -OR1A, o -C(O)OR1B; en donde R1A es haloalquilo C1-C3 o alquilo C1-C3; y R1B es hidrógeno o alquilo C1-C3;
R4 es hidrógeno o alquilo C1-C3;
R5 es G2A en donde G2A es
Figure imgf000024_0002
en donde Rh es hidrógeno o alquilo C1-C3;
R6 es hidrógeno o alquilo C1-C3; y
R7 es hidrógeno o alquilo C1-C3.
En algunas de dichas modalidades, Rh es hidrógeno. En algunas de dichas modalidades, Rh es alquilo C1-C3.
En una modalidad, la descripción se dirige a compuestos de la fórmula (I-d), en donde
R9, R10, y R13 son hidrógeno;
R1 es hidrógeno, halógeno, haloalquilo C1-C6, alquilo C1-C6; -OR1A, o -C(O)OR1B; en donde R1A es haloalquilo C1-C3 o alquilo C1-C3; y R1B es hidrógeno o alquilo C1-C3;
R4 es hidrógeno o alquilo C1-C3;
R5 es G2A en donde G2A es
Figure imgf000025_0001
en donde Rh es hidrógeno o alquilo C1-C3;
R6 es hidrógeno o alquilo C1-C3; y
R7 es hidrógeno o alquilo C1-C3.
En algunas de dichas modalidades, Rh es hidrógeno. En algunas de dichas modalidades, Rh es alquilo C1-C3.
En una modalidad, la descripción se dirige a compuestos de la fórmula (I-d), en donde
R9, R10, y R13 son hidrógeno;
R1 es hidrógeno, halógeno, haloalquilo C1-C6, alquilo C1-C6; -OR1A, o -C(O)OR1B; en donde R1A es haloalquilo C1-C3 o alquilo C1-C3; y R1B es hidrógeno o alquilo C1-C3;
R4 es hidrógeno o alquilo C1-C3;
R5 es G2A en donde G2A es cicloalquilo C3-C6 que está opcionalmente sustituido con 1, 2, o 3 grupos Rq; en donde cada Rq es independientemente
alquilo C1-C6 en donde el alquilo C1-C6 está opcionalmente sustituido con un -OH; halógeno;
haloalquilo C1-C6;
-ORh en donde Rh es hidrógeno o alquilo C1-C3,
-C(O)Rh donde Rh es GA; en donde GA es un heterociclo de 4-6 miembros;
-C(O)ORh donde Rh es hidrógeno o alquilo C1-C6,
-C(O)N(Rh)2, en donde Rh en cada aparición, es independientemente hidrógeno, cicloalquilo C3-C6, haloalquilo C1-C6, o alquilo C1-C6; en donde el haloalquilo C1-C6 y el alquilo C1-C6 está cada uno opcionalmente sustituido con 1 o 2 grupos -OH; o -SO2Rh en donde Rh es haloalquilo C1-C6 o alquilo C1-C6;
R6 es hidrógeno o alquilo C1-C3; y
R7 es hidrógeno o alquilo C1-C3.
En una modalidad, la descripción se dirige a compuestos de la fórmula (I-d), en donde
R9, R10, y R13 son hidrógeno;
R1 es hidrógeno, halógeno, haloalquilo C1-C6, alquilo C1-C6; -OR1A, o -C(O)OR1B; en donde R1A es haloalquilo C1-C3 o alquilo C1-C3; y R1B es hidrógeno o alquilo C1-C3;
R4 es hidrógeno o alquilo C1-C3;
R5 es G2A en donde G2A es ciclopropilo o ciclohexilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con un Rq;
en donde Rq es
-ORh en donde Rh es alquilo C1-C3, o
-C(O)ORh en donde Rh es hidrógeno o alquilo C1-C6;
R6 es hidrógeno o alquilo C1-C3; y
R7 es hidrógeno o alquilo C1-C3.
En una modalidad, la descripción se dirige a compuestos de la fórmula (I-d), en donde
R9, R10, y R13 son hidrógeno;
R1 es hidrógeno, halógeno, haloalquilo C1-C6, alquilo C1-C6; -OR1A, o -C(O)OR1B; en donde R1A es haloalquilo C1-C3 o alquilo C1-C3; y R1B es hidrógeno o alquilo C1-C3;
R4 es hidrógeno o alquilo C1-C3;
R5 es G2A en donde G2A es ciclohexilo que está sustituido con un Rq; en donde Rq es -C(O)ORh hidrógeno o alquilo C1-C3,
R6 es hidrógeno o alquilo C1-C3; y
R7 es hidrógeno o alquilo C1-C3.
En algunas de dichas modalidades, Rq es -C(O)ORh en donde Rh es hidrógeno. En alguna de dichas modalidades, Rq es -C(O)ORh en donde Rh es alquilo C1-C3.
En una modalidad, la descripción se dirige a compuestos de la fórmula (I-d), en donde
R9, R10, y R13 son hidrógeno;
R1 es hidrógeno, halógeno, haloalquilo C1-C6, alquilo C1-C6; -OR1A, o -C(O)OR1B; en donde R1A es haloalquilo C1-C3 o alquilo C1-C3; y R1B es hidrógeno o alquilo C1-C3;
R4 es hidrógeno o alquilo C1-C3;
R5 es G2A en donde G2A es
Figure imgf000026_0001
en donde Rh es hidrógeno o alquilo C1-C3.
R6 es hidrógeno o alquilo C1-C3; y
R7 es hidrógeno o alquilo C1-C3.
En algunas de dichas modalidades, Rh es hidrógeno. En algunas de dichas modalidades, Rh es alquilo C1-C3.
En una modalidad, la descripción se dirige a compuestos de la fórmula (I-d), en donde
R9, R10, y R13 son hidrógeno;
R1 es hidrógeno, halógeno, haloalquilo C1-C6, alquilo C1-C6; -OR1A, o -C(O)OR1B; en donde R1A es haloalquilo C1-C3 o alquilo C1-C3; y R1B es hidrógeno o alquilo C1-C3;
R4 es hidrógeno o alquilo C1-C3;
R5 es G2A en donde G2A es un heterociclo de 4-6 miembros que está opcionalmente sustituido con 1,2, o 3 grupos Rq seleccionados independientemente;
R6 es hidrógeno o alquilo C1-C3; y
R7 es hidrógeno o alquilo C1-C3.
En algunas de dichas modalidades, G2A es tetrahidrofuranilo o azetidinilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1,2, o 3 grupos Rq seleccionados independientemente.
En algunas de dichas modalidades, tetrahidrofuranilo o azetidinilo G2A, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1, 2, o 3 grupos Rq; en donde cada Rq es independientemente alquilo C1-C6 en donde el alquilo C1-C6 está opcionalmente sustituido con un -OH; halógeno;
haloalquilo C1-C6;
-ORh en donde Rh es hidrógeno o alquilo C1-C3,
-C(O)Rh donde Rh es GA; en donde GA es un heterociclo de 4-6 miembros;
-C(O)ORh donde Rh es hidrógeno o alquilo C1-C6,
-C(O)N(Rh)2, en donde Rh en cada aparición, es independientemente hidrógeno, cicloalquilo C3-C6, haloalquilo C1-C6, o alquilo C1-C6; en donde el haloalquilo C1-C6 y el alquilo C1-C6 está cada uno opcionalmente sustituido con 1 o 2 grupos -OH; o
-SO2Rh en donde Rh es haloalquilo C1-C6 o alquilo C1-C6.
En una modalidad, la descripción se dirige a compuestos de la fórmula (I-d), en donde R9, R10, y R13 son hidrógeno; R1 es hidrógeno, halógeno, haloalquilo C1-C6, alquilo C1-C6; -OR1A, o -C(O)OR1B; en donde R1A es haloalquilo C1-C3 o alquilo C1-C3; y R1B es hidrógeno o alquilo C1-C3;
R4 es hidrógeno o alquilo C1-C3;
R5 es G2A en donde G2A es un heteroarilo de 5-6 miembros que está opcionalmente sustituido con 1, 2, o 3 grupos Rq seleccionados independientemente;
R6 es hidrógeno o alquilo C1-C3; y
R7 es hidrógeno o alquilo C1-C3.
En algunas de dichas modalidades, G2A es piridinilo que está opcionalmente sustituido con 1, 2, o 3 grupos Rq seleccionados independientemente.
En una modalidad, la descripción se dirige a compuestos de la fórmula (I-d), en donde R9, R10, y R13 son hidrógeno; R1 es hidrógeno, halógeno, haloalquilo C1-C6, alquilo C1-C6; -OR1A, o -C(O)OR1B; en donde R1A es haloalquilo C1-C3 o alquilo C1-C3; y R1B es hidrógeno o alquilo C1-C3;
R4 y R5, junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un cicloalquilo C3-C6 o un heterociclo de 4-6 miembros; en donde el cicloalquilo C3-C6 y el heterociclo de 4-6 miembros está cada uno opcionalmente sustituido con 1,2, o 3 grupos RP seleccionados independientemente; y
R6 y R7 son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo C1-C3.
En una modalidad, la descripción se dirige a compuestos de la fórmula (I-d), en donde
R9, R10, y R13 son hidrógeno;
R1 es hidrógeno, halógeno, haloalquilo C1-C6, alquilo C1-C6; -OR1A, o -C(O)OR1B; en donde R1A es haloalquilo C1-C3 o alquilo C1-C3; y R1B es hidrógeno o alquilo C1-C3;
R4 y R5, junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un cicloalquilo C3-C6 que está opcionalmente sustituido con 1 o 2 grupos Rp; y
R6 y R7 son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo C1-C3.
En algunas de dichas modalidades, el cicloalquilo C3-C6 formado es ciclobutilo o ciclopentilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1 o 2 grupos Rp. En algunas de dichas modalidades, el cicloalquilo C3-C6 formado es ciclobutilo no sustituido o ciclopentilo no sustituido.
En algunas de dichas modalidades, cada Rp es independientemente
alquilo C1-C6 en donde el alquilo C1-C6 está opcionalmente sustituido con 1 o 2 grupos -OH;
-C(O)Rh en donde Rh es alquilo C1-C6;
-C(O)ORh en donde Rh es hidrógeno, alquilo C1-C6, o -CH2-fenilo; o
-SO2Rh en donde Rh es haloalquilo C1-C6 o alquilo C1-C6.
En una modalidad, la descripción se dirige a compuestos de la fórmula (I-d), en donde
R9, R10, y R13 son hidrógeno;
R1 es hidrógeno, halógeno, haloalquilo C1-C6, alquilo C1-C6; -OR1A, o -C(O)OR1B; en donde R1A es haloalquilo C1-C3 o alquilo C1-C3; y R1B es hidrógeno o alquilo C1-C3;
R4 y R5, junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un heterociclo de 4-6 miembros que está opcionalmente sustituido con 1 o 2 grupos Rp; y
R6 y R7 son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo C1-C3.
En algunas de dichas modalidades, el heterociclo de 4-6 miembros formado es azetidinilo, piperidinilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1 o 2 grupos Rp seleccionados independientemente.
En algunas de dichas modalidades, cada Rp es independientemente
alquilo C1-C6 en donde el alquilo C1-C6 está opcionalmente sustituido con 1 o 2 grupos -OH;
-C(O)Rh en donde Rh es alquilo C1-C6;
-C(O)ORh en donde Rh es hidrógeno, alquilo C1-C6, o -CH2-fenilo; o
-SO2Rh en donde Rh es haloalquilo C1-C6 o alquilo C1-C6.
En una modalidad, la descripción se dirige a compuestos de la fórmula (I-d), en donde
R9, R10, y R13 son hidrógeno;
R1 es hidrógeno, halógeno, haloalquilo C1-C6, alquilo C1-C6; -OR1A, o -C(O)OR1B; en donde R1A es haloalquilo C1-C3 o alquilo C1-C3; y R1B es hidrógeno o alquilo C1-C3;
R4 es hidrógeno o alquilo C1-C3; y
R5 es hidrógeno o alquilo C1-C3;
R6 es hidrógeno o alquilo C1-C3; y
R7 es -(alquilenil C1-C6)-G3A.
En una modalidad, la descripción se dirige a compuestos de la fórmula (I-d), en donde
R9, R10, y R13 son hidrógeno;
R1 es hidrógeno, halógeno, haloalquilo C1-C6, alquilo C1-C6; -OR1A, o -C(O)OR1B; en donde R1A es haloalquilo C1-C3 o alquilo C1-C3; y R1B es hidrógeno o alquilo C1-C3;
R4 es hidrógeno o alquilo C1-C3; y
R5 es hidrógeno o alquilo C1-C3;
R6 es hidrógeno o alquilo C1-C3;
R7 es -(CH2)-G3A en donde G3A es fenilo que está opcionalmente sustituido con 1, 2, o 3 grupos Rs; y cada Rs es independientemente alquilo C1-C3, halógeno, haloalquilo C1-C3 u -ORj en donde Rj es hidrógeno o alquilo C1-C3.
En algunas de dichas modalidades, cada Rs es independientemente -ORj en donde Rj es alquilo C1-C3.
En una modalidad, la descripción se dirige a compuestos de la fórmula (I-e)
Figure imgf000028_0001
en donde R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R9, R10, R13, y R14 son como se describen en la fórmula (I-d).
En una modalidad, la descripción se dirige a compuestos de la fórmula (I-e), en donde R9, R10, y R13 son hidrógeno.
En una modalidad, la descripción se dirige a compuestos de la fórmula (I-e), en donde R1 es hidrógeno, halógeno, haloalquilo C1-C6, alquilo C1-C6; -OR1A, o -C(O)OR1B; en donde R1A es haloalquilo C1-C3 o alquilo C1-C3; y hidrógeno o alquilo C1-C3.
En una modalidad, la descripción se dirige a compuestos de la fórmula (I-e), en donde
R9, R10, y R13 son hidrógeno; y
R1 es hidrógeno, halógeno, haloalquilo C1-C6, alquilo C1-C6; -OR1A, o -C(O)OR1B; en donde R1A es haloalquilo C1-C3 o alquilo C1-C3; y R1B es hidrógeno o alquilo C1-C3.
En una modalidad, la descripción se dirige a compuestos de la fórmula (I-e), en donde
R9, R10, y R13 son hidrógeno;
R1 es hidrógeno, halógeno, haloalquilo C1-C6, alquilo C1-C6; -OR1A, o -C(O)OR1B; en donde R1A es haloalquilo C1-C3 o alquilo C1-C3; y R1B es hidrógeno o alquilo C1-C3;
R4 es hidrógeno, haloalquilo C1-C6, o alquilo C1-C6;
R5 es hidrógeno, haloalquilo C1-C6, o alquilo C1-C6;
R6 es hidrógeno o alquilo C1-C3; y
R7 es hidrógeno o alquilo C1-C3.
En algunas de dichas modalidades, R4 es hidrógeno, CH2F, CHF2, CH3, o CH2CH3; y R5 es hidrógeno, CH2F, CHF2, CH3, o CH2CH3.
En una modalidad, la descripción se dirige a compuestos de la fórmula (I-e), en donde
R9, R10, y R13 son hidrógeno;
R1 es hidrógeno, halógeno, haloalquilo C1-C6, alquilo C1-C6; -OR1A, o -C(O)OR1B; en donde R1A es haloalquilo C1-C3 o alquilo C1-C3; y R1B es hidrógeno o alquilo C1-C3;
R4 es hidrógeno o alquilo C1-C3;
R5 es G2A en donde G2A es fenilo, cicloalquilo C3-C6, heterociclo de 4-6 miembros, o heteroarilo de 5-6 miembros; cada G2A está opcionalmente sustituido con 1,2, o 3 grupos Rq seleccionados independientemente.
R6 es hidrógeno o alquilo C1-C3; y
R7 es hidrógeno o alquilo C1-C3.
En una modalidad, la descripción se dirige a compuestos de la fórmula (I-e), en donde
R9, R10, y R13 son hidrógeno;
R1 es hidrógeno, halógeno, haloalquilo C1-C6, alquilo C1-C6; -OR1A, o -C(O)OR1B; en donde R1A es haloalquilo C1-C3 o alquilo C1-C3; y R1B es hidrógeno o alquilo C1-C3;
R4 es hidrógeno o alquilo C1-C3;
R5 es G2A en donde G2A es fenilo opcionalmente sustituido con 1, 2, o 3 grupos Rq seleccionados independientemente;
R6 es hidrógeno o alquilo C1-C3; y
R7 es hidrógeno o alquilo C1-C3.
En una modalidad, la descripción se dirige a compuestos de la fórmula (I-e), en donde
R9, R10, y R13 son hidrógeno;
R1 es hidrógeno, halógeno, haloalquilo C1-C6, alquilo C1-C6; -OR1A, o -C(O)OR1B; en donde R1A es haloalquilo C1-C3 o alquilo C1-C3; y R1B es hidrógeno o alquilo C1-C3;
R4 es hidrógeno o alquilo C1-C3;
R5 es G2A en donde G2A es fenilo que está opcionalmente sustituido con 1,2, o 3 grupos Rq;
en donde cada Rq es independientemente
alquilo Ci-Ca en donde el alquilo C1-C6 está opcionalmente sustituido con un -OH; halógeno;
haloalquilo C1-C6;
-ORh en donde Rh es hidrógeno o alquilo C1-C3,
-C(O)Rh donde Rh es GA; en donde GA es un heterociclo de 4-6 miembros;
-C(O)ORh donde Rh es hidrógeno o alquilo C1-C6,
-C(O)N(Rh)2, en donde Rh en cada aparición, es independientemente hidrógeno, cicloalquilo C3-C6, haloalquilo C1-C6, o alquilo C1-C6; en donde el haloalquilo C1-C6 y el alquilo C1-C6 está cada uno opcionalmente sustituido con 1 o 2 grupos -OH; o -SO2Rh en donde Rh es haloalquilo C1-C6 o alquilo C1-C6;
R6 es hidrógeno o alquilo C1-C3; y
R7 es hidrógeno o alquilo C1-C3.
En una modalidad, la descripción se dirige a compuestos de la fórmula (I-e), en donde
R9, R10, y R13 son hidrógeno;
R1 es hidrógeno, halógeno, haloalquilo C1-C6, alquilo C1-C6; -OR1A, o -C(O)OR1B; en donde R1A es haloalquilo C1-C3 o alquilo C1-C3; y R1B es hidrógeno o alquilo C1-C3;
R4 es hidrógeno o alquilo C1-C3;
R5 es G2A en donde G2A es fenilo que está opcionalmente sustituido con 1, 2, o 3 grupos Rq; en donde uno de los Rq es -C(O)ORh donde Rh es hidrógeno o alquilo C1-C6, o uno de los Rq es -C(O)N(H)(Rh) en donde Rh es ciclopentilo, o Rh es alquilo C1-C6 que está sustituido con 1 o 2 grupos -OH; y los otros grupos Rq opcionales se seleccionan independientemente del grupo que consiste en alquilo C1-C3, halógeno, y haloalquilo C1-C3;
R6 es hidrógeno o alquilo C1-C3; y
R7 es hidrógeno o alquilo C1-C3.
En una modalidad, la descripción se dirige a compuestos de la fórmula (I-e), en donde
R9, R10, y R13 son hidrógeno;
R1 es hidrógeno, halógeno, haloalquilo C1-C6, alquilo C1-C6; -OR1A, o -C(O)OR1B; en donde R1A es haloalquilo C1-C3 o alquilo C1-C3; y R1B es hidrógeno o alquilo C1-C3;
R4 es hidrógeno o alquilo C1-C3;
R5 es G2A en donde G2A es fenilo que está sustituido con un Rq; en donde Rq es -C(O)ORh en donde Rh es hidrógeno o alquilo C1-C3;
R6 es hidrógeno o alquilo C1-C3; y
R7 es hidrógeno o alquilo C1-C3.
En algunas de dichas modalidades, Rh es hidrógeno. En algunas de dichas modalidades, Rh es alquilo C1-C3.
En una modalidad, la descripción se dirige a compuestos de la fórmula (I-e), en donde
R9, R10, y R13 son hidrógeno;
R1 es hidrógeno, halógeno, haloalquilo C1-C6, alquilo C1-C6; -OR1A, o -C(O)OR1B; en donde R1A es haloalquilo C1-C3 o alquilo C1-C3; y R1B es hidrógeno o alquilo C1-C3;
R4 es hidrógeno o alquilo C1-C3;
R5 es G2A en donde G2A es
Figure imgf000029_0001
en donde Rh es hidrógeno o alquilo C1-C3;
R6 es hidrógeno o alquilo C1-C3; y
R7 es hidrógeno o alquilo C1-C3.
En algunas de dichas modalidades, Rh es hidrógeno. En algunas de dichas modalidades, Rh es alquilo C1-C3.
En una modalidad, la descripción se dirige a compuestos de la fórmula (I-e), en donde
R9, R10, y R13 son hidrógeno;
R1 es hidrógeno, halógeno, haloalquilo C1-C6, alquilo C1-C6; -OR1A, o -C(O)OR1B; en donde R1A es haloalquilo C1-C3 o alquilo C1-C3; y R1B es hidrógeno o alquilo C1-C3;
R4 es hidrógeno o alquilo C1-C3;
R5 es G2A en donde G2A es
Figure imgf000030_0001
en donde Rh es hidrógeno o alquilo C1-C3;
R6 es hidrógeno o alquilo C1-C3; y
R7 es hidrógeno o alquilo C1-C3.
En algunas de dichas modalidades, Rh es hidrógeno. En algunas de dichas modalidades, Rh es alquilo C1-C3.
En una modalidad, la descripción se dirige a compuestos de la fórmula (I-e), en donde
R9, R10, y R13 son hidrógeno;
R1 es hidrógeno, halógeno, haloalquilo C1-C6, alquilo C1-C6; -OR1A, o -C(O)OR1B; en donde R1A es haloalquilo C1-C3 o alquilo C1-C3; y R1B es hidrógeno o alquilo C1-C3;
R4 es hidrógeno o alquilo C1-C3;
R5 es G2A en donde G2A es
Figure imgf000030_0002
en donde Rh es hidrógeno o alquilo C1-C3;
R6 es hidrógeno o alquilo C1-C3; y
R7 es hidrógeno o alquilo C1-C3.
En algunas de dichas modalidades, Rh es hidrógeno. En algunas de dichas modalidades, Rh es alquilo C1-C3.
En una modalidad, la descripción se dirige a compuestos de la fórmula (I-e), en donde
R9, R10, y R13 son hidrógeno;
R1 es hidrógeno, halógeno, haloalquilo C1-C6, alquilo C1-C6; -OR1A, o -C(O)OR1B; en donde R1A es haloalquilo C1-C3 o alquilo C1-C3; y R1B es hidrógeno o alquilo C1-C3;
R4 es hidrógeno o alquilo C1-C3;
R5 es G2A en donde G2A es cicloalquilo C3-C6 que está opcionalmente sustituido con 1, 2, o 3 grupos Rq; en donde cada Rq es independientemente
alquilo C1-C6 en donde el alquilo C1-C6 está opcionalmente sustituido con un -OH; halógeno;
haloalquilo C1-C6;
-ORh en donde Rh es hidrógeno o alquilo C1-C3,
-C(O)Rh donde Rh es GA; en donde GA es un heterociclo de 4-6 miembros;
-C(O)ORh donde Rh es hidrógeno o alquilo C1-C6,
-C(O)N(Rh)2, en donde Rh en cada aparición, es independientemente hidrógeno, cicloalquilo C3-C6, haloalquilo C1-C6, o alquilo C1-C6; en donde el haloalquilo C1-C6 y el alquilo C1-C6 está cada uno opcionalmente sustituido con 1 o 2 grupos -OH; o -SO2Rh en donde Rh es haloalquilo C1-C6 o alquilo C1-C6;
R6 es hidrógeno o alquilo C1-C3; y
R7 es hidrógeno o alquilo C1-C3.
En una modalidad, la descripción se dirige a compuestos de la fórmula (I-e), en donde
R9, R10, y R13 son hidrógeno;
R1 es hidrógeno, halógeno, haloalquilo C1-C6, alquilo C1-C6; -OR1A, o -C(O)OR1B; en donde R1A es haloalquilo C1-C3 o alquilo C1-C3; y R1B es hidrógeno o alquilo C1-C3;
R4 es hidrógeno o alquilo C1-C3;
R5 es G2A en donde G2A es ciclopropilo o ciclohexilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con un Rq; en donde Rq es -ORh en donde Rh es alquilo C1-C3, o Rq es -C(O)ORh en donde Rh es hidrógeno o alquilo C1-C6; R6 es hidrógeno o alquilo C1-C3; y
R7 es hidrógeno o alquilo C1-C3.
En una modalidad, la descripción se dirige a compuestos de la fórmula (I-e), en donde
R9, R10, y R13 son hidrógeno;
R1 es hidrógeno, halógeno, haloalquilo C1-C6, alquilo C1-C6; -OR1A, o -C(O)OR1B; en donde R1A es haloalquilo C1-C3 o alquilo C1-C3; y R1B es hidrógeno o alquilo C1-C3;
R4 es hidrógeno o alquilo C1-C3;
R5 es G2A en donde G2A es ciclohexilo que está sustituido con un Rq; en donde Rq es -C(O)ORh en donde Rh es hidrógeno o alquilo C1-C3,
R6 es hidrógeno o alquilo C1-C3; y
R7 es hidrógeno o alquilo C1-C3.
En algunas de dichas modalidades, Rh es hidrógeno. En algunas de dichas modalidades, Rh es alquilo C1-C3.
En una modalidad, la descripción se dirige a compuestos de la fórmula (I-e), en donde
R9, R10, y R13 son hidrógeno;
R1 es hidrógeno, halógeno, haloalquilo C1-C6, alquilo C1-C6; -OR1A, o -C(O)OR1B; en donde R1A es haloalquilo C1-C3 o alquilo C1-C3; y R1B es hidrógeno o alquilo C1-C3;
R4 es hidrógeno o alquilo C1-C3;
R5 es G2A en donde G2A es
Figure imgf000031_0001
en donde Rh es hidrógeno o alquilo C1-C3.
R6 es hidrógeno o alquilo C1-C3; y
R7 es hidrógeno o alquilo C1-C3.
En algunas de dichas modalidades, Rh es hidrógeno. En algunas de dichas modalidades, Rh es alquilo C1-C3.
En una modalidad, la descripción se dirige a compuestos de la fórmula (I-e), en donde
R9, R10, y R13 son hidrógeno;
R1 es hidrógeno, halógeno, haloalquilo C1-C6, alquilo C1-C6; -OR1A, o -C(O)OR1B; en donde R1A es haloalquilo C1-C3 o alquilo C1-C3; y R1B es hidrógeno o alquilo C1-C3;
R4 es hidrógeno o alquilo C1-C3;
R5 es G2A en donde G2A es un heterociclo de 4-6 miembros opcionalmente sustituido con 1, 2, o 3 grupos Rq seleccionados independientemente;
R6 es hidrógeno o alquilo C1-C3; y
R7 es hidrógeno o alquilo C1-C3.
En algunas de dichas modalidades, G2A es tetrahidrofuranilo o azetidinilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1,2, o 3 grupos Rq seleccionados independientemente.
En algunas de dichas modalidades, tetrahidrofuranilo o azetidinilo G2A, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1, 2, o 3 grupos Rq; en donde cada Rq es independientemente alquilo C1-C6 en donde el alquilo C1-C6 está opcionalmente sustituido con un -OH; halógeno;
haloalquilo C1-C6;
-ORh en donde Rh es hidrógeno o alquilo C1-C3,
-C(O)Rh donde Rh es GA; en donde GA es un heterociclo de 4-6 miembros;
-C(O)ORh donde Rh es hidrógeno o alquilo C1-C6,
-C(O)N(Rh)2, en donde Rh en cada aparición, es independientemente hidrógeno, cicloalquilo C3-C6, haloalquilo C1-C6, o alquilo C1-C6; en donde el haloalquilo C1-C6 y el alquilo C1-C6 está cada uno opcionalmente sustituido con 1 o 2 grupos -OH; o
-SO2Rh en donde Rh es haloalquilo C1-C6 o alquilo C1-C6.
En una modalidad, la descripción se dirige a compuestos de la fórmula (I-e), en donde
R9, R10, y R13 son hidrógeno;
R1 es hidrógeno, halógeno, haloalquilo C1-C6, alquilo C1-C6; -OR1A, o -C(O)OR1B; en donde R1A es haloalquilo C1-C3 o alquilo C1-C3; y R1B es hidrógeno o alquilo C1-C3;
R4 es hidrógeno o alquilo C1-C3;
R5 es G2A en donde G2A es un heteroarilo de 5-6 miembros opcionalmente sustituido con 1, 2, o 3 grupos Rq seleccionados independientemente;
R6 es hidrógeno o alquilo C1-C3; y
R7 es hidrógeno o alquilo C1-C3.
En algunas de dichas modalidades, G2A es piridinilo opcionalmente sustituido con 1, 2, o 3 grupos Rq seleccionados independientemente.
En una modalidad, la descripción se dirige a compuestos de la fórmula (I-e), en donde
R9, R10, y R13 son hidrógeno;
R1 es hidrógeno, halógeno, haloalquilo C1-C6, alquilo C1-C6; -OR1A, o -C(O)OR1B; en donde R1A es haloalquilo C1-C3 o alquilo C1-C3; y R1B es hidrógeno o alquilo C1-C3;
R4 y R5, junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un cicloalquilo C3-C6 o un heterociclo de 4-6 miembros; en donde el cicloalquilo C3-C6 y el heterociclo de 4-6 miembros está cada uno opcionalmente sustituido con 1,2, o 3 grupos RP seleccionados independientemente; y
R6 y R7 son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo C1-C3.
En una modalidad, la descripción se dirige a compuestos de la fórmula (I-e), en donde
R9, R10, y R13 son hidrógeno;
R1 es hidrógeno, halógeno, haloalquilo C1-C6, alquilo C1-C6; -OR1A, o -C(O)OR1B; en donde R1A es haloalquilo C1-C3 o alquilo C1-C3; y R1B es hidrógeno o alquilo C1-C3;
R4 y R5, junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un cicloalquilo C3-C6 que está opcionalmente sustituido con 1 o 2 grupos Rp; y
R6 y R7 son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo C1-C3.
En algunas de dichas modalidades, el cicloalquilo C3-C6 formado es ciclobutilo o ciclopentilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1 o 2 grupos Rp. En algunas de dichas modalidades, el cicloalquilo C3-C6 formado es ciclobutilo no sustituido o ciclopentilo no sustituido.
En alguna de dichas modalidades, cada Rp es independientemente
alquilo C1-C6 en donde el alquilo C1-C6 está opcionalmente sustituido con 1 o 2 grupos -OH;
-C(O)Rh en donde Rh es alquilo C1-C6;
-C(O)ORh en donde Rh es hidrógeno, alquilo C1-C6, o -CH2-fenilo; o
-SO2Rh en donde Rh es haloalquilo C1-C6 o alquilo C1-C6.
En una modalidad, la descripción se dirige a compuestos de la fórmula (I-e), en donde
R9, R10, y R13 son hidrógeno;
R1 es hidrógeno, halógeno, haloalquilo C1-C6, alquilo C1-C6; -OR1A, o -C(O)OR1B; en donde R1A es haloalquilo C1-C3 o alquilo C1-C3; y R1B es hidrógeno o alquilo C1-C3;
R4 y R5, junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un heterociclo de 4-6 miembros que está opcionalmente sustituido con 1 o 2 grupos Rp; y
R6 y R7 son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo C1-C3.
En algunas de dichas modalidades, el heterociclo de 4-6 miembros formado es azetidinilo o piperidinilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1 o 2 grupos Rp.
En algunas de dichas modalidades, cada Rp es independientemente
alquilo C1-C6 en donde el alquilo C1-C6 está opcionalmente sustituido con 1 o 2 grupos -OH;
-C(O)Rh en donde Rh es alquilo C1-C6;
-C(O)ORh en donde Rh es hidrógeno, alquilo C1-C6, o -CH2-fenilo; o
-SO2Rh en donde Rh es haloalquilo C1-C6 o alquilo C1-C6.
En una modalidad, la descripción se dirige a compuestos de la fórmula (I-e), en donde
R9, R10, y R13 son hidrógeno;
R1 es hidrógeno, halógeno, haloalquilo C1-C6, alquilo C1-C6; -OR1A, o -C(O)OR1B; en donde R1A es haloalquilo C1-C3 o alquilo C1-C3; y R1B es hidrógeno o alquilo C1-C3;
R4 es hidrógeno o alquilo C1-C3; y
R5 es hidrógeno o alquilo C1-C3;
R6 es hidrógeno o alquilo C1-C3; y
R7 es -(alquilenil C1-C6)-G3A.
En una modalidad, la descripción se dirige a compuestos de la fórmula (I-e), en donde R9, R10, y R13 son hidrógeno; R1 es hidrógeno, halógeno, haloalquilo C1-C6, alquilo C1-C6; -OR1A, o -C(O)OR1B; en donde R1A es haloalquilo C1-C3 o alquilo C1-C3; y R1B es hidrógeno o alquilo C1-C3;
R4 es hidrógeno o alquilo C1-C3; y
R5 es hidrógeno o alquilo C1-C3;
R6 es hidrógeno o alquilo C1-C3; y
R7 es -(CH2)-G3A en donde G3A es fenilo que está opcionalmente sustituido con 1, 2, o 3 grupos Rs; y cada Rs es independientemente alquilo C1-C3, halógeno, haloalquilo C1-C3 u -ORj en donde Rj es hidrógeno o alquilo C1-C3.
En algunas de dichas modalidades, cada Rs es independientemente -ORj en donde Rj es alquilo C1-C3. Una modalidad se dirige a compuestos de la fórmula (I-f)
Figure imgf000033_0001
en donde R1, R3, R4, R5, R6, R7, R9, R10, R13, y R14 son como se describen en la fórmula (I-d).
En una modalidad, la descripción se dirige a compuestos de la fórmula (I-f), en donde R9, R10, y R13 son hidrógeno.
En una modalidad, la descripción se dirige a compuestos de la fórmula (I-f), en donde R1 es hidrógeno, halógeno, haloalquilo C1-C6 , alquilo C1-C6 ; -OR1A, o -C(O)OR1B; en donde R1A es haloalquilo C1-C3 o alquilo C1-C hidrógeno o alquilo C1-C3.
En una modalidad, la descripción se dirige a compuestos de la fórmula (I-f), en donde
R9, R10, y R13 son hidrógeno; y
R1 es hidrógeno, halógeno, haloalquilo C1-C6 , alquilo C1-C6 ; -OR1A, o -C(O)OR1B; en donde R1A es haloalquilo C1-C3 o alquilo C1-C3 ; y R1B es hidrógeno o alquilo C1-C3.
En una modalidad, la descripción se dirige a compuestos de la fórmula (I-f), en donde
R9, R10, y R13 son hidrógeno;
R1 es hidrógeno, halógeno, haloalquilo C1-C6 , alquilo C1-C6 ; -OR1A, o -C(O)OR1B; en donde R1A es haloalquilo C1-C3 o alquilo C1-C3 ; y R1B es hidrógeno o alquilo C1-C3 ;
R4 es hidrógeno, haloalquilo C1-C6 , o alquilo C1-C6 ;
R5 es hidrógeno, haloalquilo C1-C6 , o alquilo C1-C6 ;
R6 es hidrógeno o alquilo C1-C3 ; y
R7 es hidrógeno o alquilo C1-C3.
En algunas de dichas modalidades, R4 es hidrógeno, CH2 F, CHF2 , CH3 , o CH2CH3 ; y R5 es hidrógeno, CH2F, CHF2 ,
CH3 , o CH2CH3.
En una modalidad, la descripción se dirige a compuestos de la fórmula (I-f), en donde
R9, R10, y R13 son hidrógeno;
R1 es hidrógeno, halógeno, haloalquilo C1-C6 , alquilo C1-C6 ; -OR1A, o -C(O)OR1B; en donde R1A es haloalquilo C1-C3 o alquilo C1-C3 ; y R1B es hidrógeno o alquilo C1-C3 ;
R4 es hidrógeno o alquilo C1-C3 ;
R5 es G2A en donde G2A es fenilo, cicloalquilo C3-C6 , heterociclo de 4-6 miembros, o heteroarilo de 5-6 miembros; cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1,2, o 3 grupos Rq seleccionados independientemente;
R6 es hidrógeno o alquilo C1-C3 ; y
R7 es hidrógeno o alquilo C1-C3.
En una modalidad, la descripción se dirige a compuestos de la fórmula (I-f), en donde
R9, R10, y R13 son hidrógeno;
R1 es hidrógeno, halógeno, haloalquilo C1-C6 , alquilo C1-C6 ; -OR1A, o -C(O)OR1B; en donde R1A es haloalquilo C1-C3 o alquilo C1-C3 ; y R1B es hidrógeno o alquilo C1-C3 ;
R4 es hidrógeno o alquilo C1-C3 ;
R5 es G2A en donde G2A es fenilo que está opcionalmente sustituido con 1, 2, o 3 grupos Rq seleccionados independientemente;
R6 es hidrógeno o alquilo C1-C3 ; y
R7 es hidrógeno o alquilo C1-C3.
En una modalidad, la descripción se dirige a compuestos de la fórmula (I-f), en donde
R9, R10, y R13 son hidrógeno;
R1 es hidrógeno, halógeno, haloalquilo C1-C6 , alquilo C1-C6 ; -OR1A, o -C(O)OR1B; en donde R1A es haloalquilo C1-C3 o alquilo C1-C3 ; y R1B es hidrógeno o alquilo C1-C3 ;
R4 es hidrógeno o alquilo C1-C3 ;
R5 es G2A en donde G2A es fenilo que está opcionalmente sustituido con 1,2, o 3 grupos Rq;
en donde cada Rq es independientemente
alquilo Ci-Ca en donde el alquilo C1-C6 está opcionalmente sustituido con un -OH;
halógeno;
haloalquilo C1-C6 ;
-ORh en donde Rh es hidrógeno o alquilo C1-C3 ,
-C(O)Rh donde Rh es GA; en donde GA es un heterociclo de 4-6 miembros;
-C(O)ORh donde Rh es hidrógeno o alquilo C1-C6 ,
-C(O)N(Rh)2 , en donde Rh en cada aparición, es independientemente hidrógeno, cicloalquilo C3-C6 , haloalquilo C1-C6, o alquilo C1-C6 ; en donde el haloalquilo C1-C6 y el alquilo C1-C6 está cada uno opcionalmente sustituido con 1 o 2 grupos -OH; o
-SO2 Rh en donde Rh es haloalquilo C1-C6 o alquilo C1-C6 ;
R6 es hidrógeno o alquilo C1-C3 ; y
R7 es hidrógeno o alquilo C1-C3.
En una modalidad, la descripción se dirige a compuestos de la fórmula (I-f), en donde
R9, R10, y R13 son hidrógeno;
R1 es hidrógeno, halógeno, haloalquilo C1-C6 , alquilo C1-C6 ; -OR1A, o -C(O)OR1B; en donde R1A es haloalquilo C1-C3 o alquilo C1-C3 ; y R1B es hidrógeno o alquilo C1-C3 ;
R4 es hidrógeno o alquilo C1-C3 ;
R5 es G2A en donde G2A es fenilo que está opcionalmente sustituido con 1,2, o 3 grupos Rq;
en donde uno de los Rq es -C(O)ORh en donde Rh es hidrógeno o alquilo C1-C6 , o uno de los Rq es -C(O)N(H)(Rh) en donde Rh es ciclopentilo, o Rh es alquilo C1-C6 que está sustituido con 1 o 2 grupos -OH; y los otros grupos Rq opcionales se seleccionan independientemente del grupo que consiste en alquilo C1-C3 , halógeno, y haloalquilo C1-C3;
R6 es hidrógeno o alquilo C1-C3 ; y
R7 es hidrógeno o alquilo C1-C3.
En una modalidad, la descripción se dirige a compuestos de la fórmula (I-f), en donde R9, R10, y R13 son hidrógeno; R1 es hidrógeno, halógeno, haloalquilo C1-C6 , alquilo C1-C6 ; -OR1A, o -C(O)OR1B; en donde R1A es haloalquilo C1-C3 o alquilo C1-C3 ; y R1B es hidrógeno o alquilo C1-C3 ;
R4 es hidrógeno o alquilo C1-C3 ;
R5 es G2A en donde G2A es fenilo que está sustituido con un Rq; en donde Rq es -C(O)ORh en donde Rh es hidrógeno o alquilo C1-C3 ;
R6 es hidrógeno o alquilo C1-C3 ; y
R7 es hidrógeno o alquilo C1-C3.
En algunas de dichas modalidades, Rh es hidrógeno. En algunas de dichas modalidades, Rh es alquilo C1-C3.
En una modalidad, la descripción se dirige a compuestos de la fórmula (I-f), en donde
R9, R10, y R13 son hidrógeno;
R1 es hidrógeno, halógeno, haloalquilo C1-C6 , alquilo C1-C6 ; -OR1A, o -C(O)OR1B; en donde R1A es haloalquilo C1-C3 o alquilo C1-C3 ; y R1B es hidrógeno o alquilo C1-C3 ;
R4 es hidrógeno o alquilo C1-C3 ;
R5 es G2A en donde G2A es
Figure imgf000034_0001
en donde Rh es hidrógeno o alquilo C 1-C3 ; R6 es hidrógeno o alquilo C1-C3 ; y
R7 es hidrógeno o alquilo C1-C3.
En algunas de dichas modalidades, Rh es hidrógeno. En algunas de dichas modalidades, Rh es alquilo C1-C3.
En una modalidad, la descripción se dirige a compuestos de la fórmula (I-f), en donde
R9, R10, y R13 son hidrógeno;
R1 es hidrógeno, halógeno, haloalquilo C1-C6 , alquilo C1-C6 ; -OR1A, o -C(O)OR1B; en donde R1A es haloalquilo C1-C3 o alquilo C1-C3 ; y R1B es hidrógeno o alquilo C1-C3 ;
R4 es hidrógeno o alquilo C1-C3 ;
R5 es G2A en donde G2A es en donde Rh es hidrógeno o alquilo C1-C3 ;
Figure imgf000035_0001
R6 es hidrógeno o alquilo C1-C3 ; y
R7 es hidrógeno o alquilo C1-C3.
En algunas de dichas modalidades, Rh es hidrógeno. En algunas de dichas modalidades, Rh es alquilo C1-C3.
En una modalidad, la descripción se dirige a compuestos de la fórmula (I-f), en donde
R9, R10, y R13 son hidrógeno;
R1 es hidrógeno, halógeno, haloalquilo C1-C6 , alquilo C1-C6 ; -OR1A, o -C(O)OR1B; en donde R1A es haloalquilo C1-C3 o alquilo C1-C3 ; y R1B es hidrógeno o alquilo C1-C3 ;
R4 es hidrógeno o alquilo C1-C3 ;
R5 es G2A en donde G2A es
Figure imgf000035_0002
en donde Rh es hidrógeno o alquilo C 1-C3 ;
R6 es hidrógeno o alquilo C1-C3 ; y
R7 es hidrógeno o alquilo C1-C3.
En algunas de dichas modalidades, Rh es hidrógeno. En algunas de dichas modalidades, Rh es alquilo C1-C3.
En una modalidad, la descripción se dirige a compuestos de la fórmula (I-f), en donde
R9, R10, y R13 son hidrógeno;
R1 es hidrógeno, halógeno, haloalquilo C1-C6 , alquilo C1-C6 ; -OR1A, o -C(O)OR1B; en donde R1A es haloalquilo C1-C3 o alquilo C1-C3 ; y R1B es hidrógeno o alquilo C1-C3 ;
R4 es hidrógeno o alquilo C1-C3 ;
R5 es G2A en donde G2A es cicloalquilo C3-C6 que está opcionalmente sustituido con 1, 2, o 3 grupos Rq; en donde cada Rq es independientemente
alquilo C1-C6 en donde el alquilo C1-C6 está opcionalmente sustituido con un -OH; halógeno;
haloalquilo C1-C6 ;
-ORh en donde Rh es hidrógeno o alquilo C1-C3 ,
-C(O)Rh donde Rh es GA; en donde GA es un heterociclo de 4-6 miembros;
-C(O)ORh donde Rh es hidrógeno o alquilo C1-C6 ,
-C(O)N(Rh)2 , en donde Rh en cada aparición, es independientemente hidrógeno, cicloalquilo C3-C6 , haloalquilo C1-C6, o alquilo C1-C6 ; en donde el haloalquilo C1-C6 y el alquilo C1-C6 está cada uno opcionalmente sustituido con 1 o 2 grupos -OH; o -SO2 Rh en donde Rh es haloalquilo C1-C6 o alquilo C1-C6 ;
R6 es hidrógeno o alquilo C1-C3 ; y
R7 es hidrógeno o alquilo C1-C3.
En una modalidad, la descripción se dirige a compuestos de la fórmula (I-f), en donde
R9, R10, y R13 son hidrógeno;
R1 es hidrógeno, halógeno, haloalquilo C1-C6 , alquilo C1-C6 ; -OR1A, o -C(O)OR1B; en donde R1A es haloalquilo C1-C3 o alquilo C1-C3 ; y R1B es hidrógeno o alquilo C1-C3 ;
R4 es hidrógeno o alquilo C1-C3 ;
R5 es G2A en donde G2A es ciclopropilo o ciclohexilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con un Rq; en donde Rq es ORh en donde Rh es alquilo C1-C3 , o Rq es -C(O)ORh en donde Rh es hidrógeno o alquilo C1-C6 ; R6 es hidrógeno o alquilo C1-C3 ; y
R7 es hidrógeno o alquilo C1-C3.
En una modalidad, la descripción se dirige a compuestos de la fórmula (I-f), en donde
R9, R10, y R13 son hidrógeno;
R1 es hidrógeno, halógeno, haloalquilo C1-C6 , alquilo C1-C6 ; -OR1A, o -C(O)OR1B; en donde R1A es haloalquilo C1-C3 o alquilo C1-C3 ; y R1B es hidrógeno o alquilo C1-C3 ;
R4 es hidrógeno o alquilo C1-C3 ;
R5 es G2A en donde G2A es ciclohexilo que está sustituido con un Rq; en donde Rq es -C(O)ORh hidrógeno o alquilo C1-C3 ,
R6 es hidrógeno o alquilo C1-C3 ; y
R7 es hidrógeno o alquilo C1-C3.
En una modalidad, la descripción se dirige a compuestos de la fórmula (I-f), en donde
R9, R10, y R13 son hidrógeno;
R1 es hidrógeno, halógeno, haloalquilo C1-C6 , alquilo C1-C6 ; -OR1A, o -C(O)OR1B; en donde R1A es haloalquilo C1-C3 o alquilo C1-C3 ; y R1B es hidrógeno o alquilo C1-C3 ;
R4 es hidrógeno o alquilo C1-C3 ;
R5 es G2A en donde G2A es
Figure imgf000036_0001
en donde Rh es hidrógeno o alquilo C 1-C3.
R6 es hidrógeno o alquilo C1-C3 ; y
R7 es hidrógeno o alquilo C1-C3.
En algunas de dichas modalidades, Rh es hidrógeno. En algunas de dichas modalidades, Rh es alquilo C1-C3.
En una modalidad, la descripción se dirige a compuestos de la fórmula (I-f), en donde
R9, R10, y R13 son hidrógeno;
R1 es hidrógeno, halógeno, haloalquilo C1-C6 , alquilo C1-C6 ; -OR1A, o -C(O)OR1B; en donde R1A es haloalquilo C1-C3 o alquilo C1-C3 ; y R1B es hidrógeno o alquilo C1-C3 ;
R4 es hidrógeno o alquilo C1-C3 ;
R5 es G2A en donde G2A es un heterociclo de 4-6 miembros que está opcionalmente sustituido con 1,2, o 3 grupos Rq seleccionados independientemente;
R6 es hidrógeno o alquilo C1-C3 ; y
R7 es hidrógeno o alquilo C1-C3.
En algunas de dichas modalidades, G2A es tetrahidrofuranilo o azetidinilo; cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1,2, o 3 grupos Rq seleccionados independientemente.
En algunas de dichas modalidades, tetrahidrofuranilo o azetidinilo G2A, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1, 2, o 3 grupos Rq; en donde cada Rq es independientemente alquilo C1-C6 en donde el alquilo C1-C6 está opcionalmente sustituido con un -OH; halógeno;
haloalquilo C1-C6 ;
-ORh en donde Rh es hidrógeno o alquilo C1-C3 ,
-C(O)Rh donde Rh es GA; en donde GA es un heterociclo de 4-6 miembros;
-C(O)ORh donde Rh es hidrógeno o alquilo C1-C6 ,
-C(O)N(Rh)2 , en donde Rh en cada aparición, es independientemente hidrógeno, cicloalquilo C3-C6 , haloalquilo C1-C6 , o alquilo C1-C6 ; en donde el haloalquilo C1-C6 y el alquilo C1-C6 está cada uno opcionalmente sustituido con 1 o 2 grupos -OH; o
-SO2 Rh en donde Rh es haloalquilo C1-C6 o alquilo C1-C6.
En una modalidad, la descripción se dirige a compuestos de la fórmula (I-f), en donde
R9, R10, y R13 son hidrógeno;
R1 es hidrógeno, halógeno, haloalquilo C1-C6 , alquilo C1-C6 ; -OR1A, o -C(O)OR1B; en donde R1A es haloalquilo C1-C3 o alquilo C1-C3 ; y R1B es hidrógeno o alquilo C1-C3 ;
R4 es hidrógeno o alquilo C1-C3 ;
R5 es G2A en donde G2A es un heteroarilo de 5-6 miembros que está opcionalmente sustituido con 1, 2, o 3 grupos Rq seleccionados independientemente;
R6 es hidrógeno o alquilo C1-C3 ; y
R7 es hidrógeno o alquilo C1-C3.
En algunas de dichas modalidades, G2A es piridinilo que está opcionalmente sustituido con 1, 2, o 3 grupos Rq seleccionados independientemente.
En una modalidad, la descripción se dirige a compuestos de la fórmula (I-f), en donde
R9, R10, y R13 son hidrógeno;
R1 es hidrógeno, halógeno, haloalquilo C1-C6 , alquilo C1-C6 ; -OR1A, o -C(O)OR1B; en donde R1A es haloalquilo C1-C3 o alquilo C1-C3 ; y R1B es hidrógeno o alquilo C1-C3 ;
R4 y R5, junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un cicloalquilo C3-C6 o un heterociclo de 4-6 miembros; en donde el cicloalquilo C3-C6 y el heterociclo de 4-6 miembros está cada uno opcionalmente sustituido con 1,2, o 3 grupos RP seleccionados independientemente; y
R6 y R7 son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo C1-C3.
En una modalidad, la descripción se dirige a compuestos de la fórmula (I-f), en donde
R9, R10, y R13 son hidrógeno;
R1 es hidrógeno, halógeno, haloalquilo C1-C6 , alquilo C1-C6 ; -OR1A, o -C(O)OR1B; en donde R1A es haloalquilo C1-C3 o alquilo C1-C3 ; y R1B es hidrógeno o alquilo C1-C3 ;
R4 y R5, junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un cicloalquilo C3-C6 que está opcionalmente sustituido con 1 o 2 grupos Rp; y
R6 y R7 son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo C1-C3.
En algunas de dichas modalidades, el cicloalquilo C3-C6 formado es ciclobutilo o ciclopentilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1 o 2 grupos Rp. En algunas de dichas modalidades, el cicloalquilo C3-C6 formado es ciclobutilo no sustituido o ciclopentilo no sustituido.
En alguna de dichas modalidades, cada Rp es independientemente
alquilo C1-C6 en donde el alquilo C1-C6 está opcionalmente sustituido con 1 o 2 grupos -OH;
-C(O)Rh en donde Rh es alquilo C1-C6 ;
-C(O)ORh en donde Rh es hidrógeno, alquilo C 1-C6 , o -CH2-fenilo; o
-SO2 Rh en donde Rh es haloalquilo C1-C6 o alquilo C1-C6.
En una modalidad, la descripción se dirige a compuestos de la fórmula (I-f), en donde
R9, R10, y R13 son hidrógeno;
R1 es hidrógeno, halógeno, haloalquilo C1-C6 , alquilo C1-C6 ; -OR1A, o -C(O)OR1B; en donde R1A es haloalquilo C1-C3 o alquilo C1-C3 ; y R1B es hidrógeno o alquilo C1-C3 ;
R4 y R5, junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un heterociclo de 4-6 miembros que está opcionalmente sustituido con 1 o 2 grupos Rp seleccionados independientemente; y
R6 y R7 son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo C1-C3.
En algunas de dichas modalidades, el heterociclo de 4-6 miembros formado es azetidinilo o piperidinilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1 o 2 grupos Rp.
En algunas de dichas modalidades, cada Rp es independientemente
alquilo C1-C6 en donde el alquilo C1-C6 está opcionalmente sustituido con 1 o 2 grupos -OH;
-C(O)Rh en donde Rh es alquilo C1-C6 ;
-C(O)ORh en donde Rh es hidrógeno, alquilo C 1-C6 , o -CH2-fenilo; o
-SO2 Rh en donde Rh es haloalquilo C1-C6 o alquilo C1-C6.
En una modalidad, la descripción se dirige a compuestos de la fórmula (I-f), en donde
R9, R10, y R13 son hidrógeno;
R1 es hidrógeno, halógeno, haloalquilo C1-C6 , alquilo C1-C6 ; -OR1A, o -C(O)OR1B; en donde R1A es haloalquilo C1-C3 o alquilo C1-C3 ; y R1B es hidrógeno o alquilo C1-C3 ;
R4 es hidrógeno o alquilo C1-C3 ; y
R5 es hidrógeno o alquilo C1-C3 ;
R6 es hidrógeno o alquilo C1-C3 ; y
R7 es -(alquilenil C1-C6)-G3A.
En una modalidad, la descripción se dirige a compuestos de la fórmula (I-f), en donde
R9, R10, y R13 son hidrógeno;
R1 es hidrógeno, halógeno, haloalquilo C1-C6 , alquilo C1-C6 ; -OR1A, o -C(O)OR1B; en donde R1A es haloalquilo C1-C3 o alquilo C1-C3 ; y R1B es hidrógeno o alquilo C1-C3 ;
R4 es hidrógeno o alquilo C1-C3 ; y
R5 es hidrógeno o alquilo C1-C3 ;
R6 es hidrógeno o alquilo C1-C3 ;
R7 es -(CH2)-G3A en donde G3A es fenilo que está opcionalmente sustituido con 1, 2, o 3 grupos Rs; y cada Rs es independientemente alquilo C1-C3 , halógeno, haloalquilo C1-C3 u -ORj en donde Rj es hidrógeno o alquilo C1-C3.
En algunas de dichas modalidades, cada Rs es independientemente -ORj en donde Rj es alquilo C1-C3. Una modalidad se dirige a compuestos de la fórmula (I-g)
Figure imgf000038_0001
donde R1, R2, R4, R5, R6, R7, R9, R10, R13, y R14 son como se describen en la fórmula (I-d).
En una modalidad, la descripción se dirige a compuestos de la fórmula (I-g), en donde R9, R10, y R13 son hidrógeno.
En una modalidad, la descripción se dirige a compuestos de la fórmula (I-g), en donde R1 es hidrógeno, halógeno, haloalquilo C1-C6 , alquilo C1-C6 ; -OR1A, o -C(O)OR1B; en donde R1A es haloalquilo C1-C3 o alquilo C1-C3 ; y R1B es hidrógeno o alquilo C1-C3.
En una modalidad, la descripción se dirige a compuestos de la fórmula (I-g), en donde
R9, R10, y R13 son hidrógeno; y
R1 es hidrógeno, halógeno, haloalquilo C1-C6 , alquilo C1-C6 ; -OR1A, o -C(O)OR1B; en donde R1A es haloalquilo C1-C3 o alquilo C1-C3 ; y R1B es hidrógeno o alquilo C1-C3.
En una modalidad, la descripción se dirige a compuestos de la fórmula (I-g), en donde
R9, R10, y R13 son hidrógeno;
R1 es hidrógeno, halógeno, haloalquilo C1-C6 , alquilo C1-C6 ; -OR1A, o -C(O)OR1B; en donde R1A es haloalquilo C1-C3 o alquilo C1-C3 ; y R1B es hidrógeno o alquilo C1-C3 ;
R4 es hidrógeno, haloalquilo C1-C6 , o alquilo C1-C6 ;
R5 es hidrógeno, haloalquilo C1-C6 , o alquilo C1-C6 ;
R6 es hidrógeno o alquilo C1-C3 ; y
R7 es hidrógeno o alquilo C1-C3.
En algunas de dichas modalidades, R4 es hidrógeno, CH2 F, CHF2 , CH3 , o CH2CH3 ; y R5 es hidrógeno, CH2F, CHF2 , CH3 , o CH2CH3.
En una modalidad, la descripción se dirige a compuestos de la fórmula (I-g), en donde
R9, R10, y R13 son hidrógeno;
R1 es hidrógeno, halógeno, haloalquilo C1-C6 , alquilo C1-C6 ; -OR1A, o -C(O)OR1B; en donde R1A es haloalquilo C1-C3 o alquilo C1-C3 ; y R1B es hidrógeno o alquilo C1-C3 ;
R4 es hidrógeno o alquilo C1-C3 ;
R5 es G2A en donde G2A es fenilo, cicloalquilo C3-C6 , heterociclo de 4-6 miembros, o heteroarilo de 5-6 miembros; cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1,2, o 3 grupos Rq seleccionados independientemente R6 es hidrógeno o alquilo C1-C3 ; y
R7 es hidrógeno o alquilo C1-C3.
En una modalidad, la descripción se dirige a compuestos de la fórmula (I-g), en donde
R9, R10, y R13 son hidrógeno;
R1 es hidrógeno, halógeno, haloalquilo C1-C6 , alquilo C1-C6 ; -OR1A, o -C(O)OR1B; en donde R1A es haloalquilo C1-C3 o alquilo C1-C3 ; y R1B es hidrógeno o alquilo C1-C3 ;
R4 es hidrógeno o alquilo C1-C3 ;
R5 es G2A en donde G2A es fenilo que está opcionalmente sustituido con 1, 2, o 3 grupos Rq seleccionados independientemente;
R6 es hidrógeno o alquilo C1-C3 ; y
R7 es hidrógeno o alquilo C1-C3.
En una modalidad, la descripción se dirige a compuestos de la fórmula (I-g), en donde
R9, R10, y R13 son hidrógeno;
R1 es hidrógeno, halógeno, haloalquilo C1-C6 , alquilo C1-C6 ; -OR1A, o -C(O)OR1B; en donde R1A es haloalquilo C1-C3 o alquilo C1-C3 ; y R1B es hidrógeno o alquilo C1-C3 ;
R4 es hidrógeno o alquilo C1-C3 ;
R5 es G2A en donde G2A es fenilo que está opcionalmente sustituido con 1,2, o 3 grupos Rq;
en donde cada Rq es independientemente
alquilo Ci-Ca en donde el alquilo C1-C6 está opcionalmente sustituido con un -OH; halógeno;
haloalquilo C1-C6 ;
-ORh en donde Rh es hidrógeno o alquilo C1-C3 ,
-C(O)Rh donde Rh es GA; en donde GA es un heterociclo de 4-6 miembros;
-C(O)ORh donde Rh es hidrógeno o alquilo C1-C6 ,
-C(O)N(Rh)2 , en donde Rh en cada aparición, es independientemente hidrógeno, cicloalquilo C3-C6 , haloalquilo C1-C6, o alquilo C1-C6 ; en donde el haloalquilo C1-C6 y el alquilo C1-C6 está cada uno opcionalmente sustituido con 1 o 2 grupos -OH; o
-SO2 Rh en donde Rh es haloalquilo C1-C6 o alquilo C1-C6 ;
R6 es hidrógeno o alquilo C1-C3 ; y
R7 es hidrógeno o alquilo C1-C3.
En una modalidad, la descripción se dirige a compuestos de la fórmula (I-g), en donde
R9, R10, y R13 son hidrógeno;
R1 es hidrógeno, halógeno, haloalquilo C1-C6 , alquilo C1-C6 ; -OR1A, o -C(O)OR1B; en donde R1A es haloalquilo C1-C3 o alquilo C1-C3 ; y R1B es hidrógeno o alquilo C1-C3 ;
R4 es hidrógeno o alquilo C1-C3 ;
R5 es G2A en donde G2A es fenilo que está opcionalmente sustituido con 1, 2, o 3 grupos Rq en donde uno de los Rq es -C(O)ORh en donde Rh es hidrógeno o alquilo C1-C6 , o uno de los Rq es -C(O)N(H)(Rh) en donde Rh es ciclopentilo, o Rh es alquilo C1-C6 que está sustituido con 1 o 2 grupos -OH; y los otros grupos Rq opcionales se seleccionan independientemente del grupo que consiste en alquilo C1-C3 , halógeno y haloalquilo C1-C3 ;
R6 es hidrógeno o alquilo C1-C3 ; y
R7 es hidrógeno o alquilo C1-C3.
En una modalidad, la descripción se dirige a compuestos de la fórmula (I-g), en donde
R9, R10, y R13 son hidrógeno;
R1 es hidrógeno, halógeno, haloalquilo C1-C6 , alquilo C1-C6 ; -OR1A, o -C(O)OR1B; en donde R1A es haloalquilo C1-C3 o alquilo C1-C3 ; y R1B es hidrógeno o alquilo C1-C3 ;
R4 es hidrógeno o alquilo C1-C3 ;
R5 es G2A en donde G2A es fenilo que está sustituido con un Rq; en donde Rq es -C(O)ORh en donde Rh es hidrógeno o alquilo C1-C3 ;
R6 es hidrógeno o alquilo C1-C3 ; y
R7 es hidrógeno o alquilo C1-C3.
En algunas de dichas modalidades, Rh es hidrógeno. En algunas de dichas modalidades, Rh es alquilo C1-C3.
En una modalidad, la descripción se dirige a compuestos de la fórmula (I-g), en donde
R9, R10, y R13 son hidrógeno;
R1 es hidrógeno, halógeno, haloalquilo C1-C6 , alquilo C1-C6 ; -OR1A, o -C(O)OR1B; en donde R1A es haloalquilo C1-C3 o alquilo C1-C3 ; y R1B es hidrógeno o alquilo C1-C3 ;
R4 es hidrógeno o alquilo C1-C3 ;
R5 es G2A en donde G2A es
Figure imgf000039_0001
en donde Rh es hidrógeno o alquilo C 1-C3 ;
R6 es hidrógeno o alquilo C1-C3 ; y
R7 es hidrógeno o alquilo C1-C3.
En algunas de dichas modalidades, Rh es hidrógeno. En algunas de dichas modalidades, Rh es alquilo C1-C3.
En una modalidad, la descripción se dirige a compuestos de la fórmula (I-g), en donde
R9, R10, y R13 son hidrógeno;
R1 es hidrógeno, halógeno, haloalquilo C1-C6 , alquilo C1-C6 ; -OR1A, o -C(O)OR1B; en donde R1A es haloalquilo C1-C3 o alquilo C1-C3 ; y R1B es hidrógeno o alquilo C1-C3 ;
R4 es hidrógeno o alquilo C1-C3 ;
R5 es G2A en donde G2A es
Figure imgf000040_0001
en donde Rh es hidrógeno o alquilo C 1-C3 ; R6 es hidrógeno o alquilo C1-C3 ; y
R7 es hidrógeno o alquilo C1-C3.
En algunas de dichas modalidades, Rh es hidrógeno. En algunas de dichas modalidades, Rh es alquilo C1-C3.
En una modalidad, la descripción se dirige a compuestos de la fórmula (I-g), en donde
R9, R10, y R13 son hidrógeno;
R1 es hidrógeno, halógeno, haloalquilo C1-C6 , alquilo C1-C6 ; -OR1A, o -C(O)OR1B; en donde R1A es haloalquilo C1-C3 o alquilo C1-C3 ; y R1B es hidrógeno o alquilo C1-C3 ;
R4 es hidrógeno o alquilo C1-C3 ;
R5 es G2A en donde G2A es
Figure imgf000040_0002
en donde Rh es hidrógeno o alquilo C 1-C3 ;
R6 es hidrógeno o alquilo C1-C3 ; y
R7 es hidrógeno o alquilo C1-C3.
En algunas de dichas modalidades, Rh es hidrógeno. En algunas de dichas modalidades, Rh es alquilo C1-C3.
En una modalidad, la descripción se dirige a compuestos de la fórmula (I-g), en donde
R9, R10, y R13 son hidrógeno;
R1 es hidrógeno, halógeno, haloalquilo C1-C6 , alquilo C1-C6 ; -OR1A, o -C(O)OR1B; en donde R1A es haloalquilo C1-C3 o alquilo C1-C3 ; y R1B es hidrógeno o alquilo C1-C3 ;
R4 es hidrógeno o alquilo C1-C3 ;
R5 es G2A en donde G2A es cicloalquilo C3-C6 que está opcionalmente sustituido con 1, 2, o 3 grupos Rq; en donde cada Rq es independientemente
alquilo C1-C6 en donde el alquilo C1-C6 está opcionalmente sustituido con un -OH; halógeno;
haloalquilo C1-C6 ;
-ORh en donde Rh es hidrógeno o alquilo C1-C3 ,
-C(O)Rh donde Rh es GA; en donde GA es un heterociclo de 4-6 miembros;
-C(O)ORh donde Rh es hidrógeno o alquilo C1-C6 ,
-C(O)N(Rh)2 , en donde Rh en cada aparición, es independientemente hidrógeno, cicloalquilo C3-C6 , haloalquilo C1-C6, o alquilo C1-C6 ; en donde el haloalquilo C1-C6 y el alquilo C1-C6 está cada uno opcionalmente sustituido con 1 o 2 grupos -OH; o
-SO2 Rh en donde Rh es haloalquilo C1-C6 o alquilo C1-C6 ;
R6 es hidrógeno o alquilo C1-C3 ; y
R7 es hidrógeno o alquilo C1-C3.
En una modalidad, la descripción se dirige a compuestos de la fórmula (I-g), en donde
R9, R10, y R13 son hidrógeno;
R1 es hidrógeno, halógeno, haloalquilo C1-C6 , alquilo C1-C6 ; -OR1A, o -C(O)OR1B; en donde R1A es haloalquilo C1-C3 o alquilo C1-C3 ; y R1B es hidrógeno o alquilo C1-C3 ;
R4 es hidrógeno o alquilo C1-C3 ;
R5 es G2A en donde G2A es ciclopropilo o ciclohexilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con un Rq; en donde Rq es -ORh en donde Rh es alquilo C1-C3 , o Rq es -C(O)ORh en donde Rh es hidrógeno o alquilo C1-C6 ; R6 es hidrógeno o alquilo C1-C3 ; y
R7 es hidrógeno o alquilo C1-C3.
En una modalidad, la descripción se dirige a compuestos de la fórmula (I-g), en donde
R9 , R10, y R13 son hidrógeno;
R1 es hidrógeno, halógeno, haloalquilo C1-C6 , alquilo C1-C6 ; -OR1A, o -C(O)OR1B; en donde R1A es haloalquilo C1-C3 o alquilo C1-C3 ; y R1B es hidrógeno o alquilo C1-C3 ;
R4 es hidrógeno o alquilo C1-C3 ;
R5 es G2A en donde G2A es ciclohexilo que está sustituido con un Rq; en donde Rq es -C(O)ORh en donde Rh es hidrógeno o alquilo C1-C3 ,
R6 es hidrógeno o alquilo C1-C3 ; y
R7 es hidrógeno o alquilo C1-C3.
En una modalidad, la descripción se dirige a compuestos de la fórmula (I-g), en donde
R9, R10, y R13 son hidrógeno;
R1 es hidrógeno, halógeno, haloalquilo C1-C6 , alquilo C1-C6 ; -OR1A, o -C(O)OR1B; en donde R1A es haloalquilo C1-C3 o alquilo C1-C3 ; y R1B es hidrógeno o alquilo C1-C3 ;
R4 es hidrógeno o alquilo C1-C3 ;
R5 es G2A en donde G2A es
Figure imgf000041_0001
en donde Rh es hidrógeno o alquilo C 1-C3.
R6 es hidrógeno o alquilo C1-C3 ; y
R7 es hidrógeno o alquilo C1-C3.
En algunas de dichas modalidades, Rh es hidrógeno. En algunas de dichas modalidades, Rh es alquilo C1-C3.
En una modalidad, la descripción se dirige a compuestos de la fórmula (I-g), en donde
R9, R10, y R13 son hidrógeno;
R1 es hidrógeno, halógeno, haloalquilo C1-C6 , alquilo C1-C6 ; -OR1A, o -C(O)OR1B; en donde R1A es haloalquilo C1-C3 o alquilo C1-C3 ; y R1B es hidrógeno o alquilo C1-C3 ;
R4 es hidrógeno o alquilo C1-C3 ;
R5 es G2A en donde G2A es un heterociclo de 4-6 miembros opcionalmente sustituido con 1, 2, o 3 grupos Rq seleccionados independientemente;
R6 es hidrógeno o alquilo C1-C3 ; y
R7 es hidrógeno o alquilo C1-C3.
En algunas de dichas modalidades, G2A es tetrahidrofuranilo o azetidinilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1,2, o 3 grupos Rq seleccionados independientemente.
En algunas de dichas modalidades, tetrahidrofuranilo o azetidinilo G2A, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1, 2, o 3 grupos Rq; en donde cada Rq es independientemente alquilo C1-C6 en donde el alquilo C1-C6 está opcionalmente sustituido con un -OH; halógeno;
haloalquilo C1-C6 ;
-ORh en donde Rh es hidrógeno o alquilo C1-C3 ,
-C(O)Rh en donde Rh es GA; en donde GA es un heterociclo de 4-6 miembros;
-C(O)ORh donde Rh es hidrógeno o alquilo C1-C6 ,
-C(O)N(Rh)2 , en donde Rh en cada aparición, es independientemente hidrógeno, cicloalquilo C3-C6 , haloalquilo C1-C6 , o alquilo C1-C6 ; en donde el haloalquilo C1-C6 y el alquilo C1-C6 está cada uno opcionalmente sustituido con 1 o 2 grupos -OH; o
-SO2 Rh en donde Rh es haloalquilo C1-C6 o alquilo C1-C6.
En una modalidad, la descripción se dirige a compuestos de la fórmula (I-g), en donde
R9, R10, y R13 son hidrógeno;
R1 es hidrógeno, halógeno, haloalquilo C1-C6 , alquilo C1-C6 ; -OR1A, o -C(O)OR1B; en donde R1A es haloalquilo C1-C3 o alquilo C1-C3 ; y R1B es hidrógeno o alquilo C1-C3 ;
R4 es hidrógeno o alquilo C1-C3 ;
R5 es G2A en donde G2A es un heteroarilo de 5-6 miembros opcionalmente sustituido con 1, 2, o 3 grupos Rq seleccionados independientemente;
R6 es hidrógeno o alquilo C1-C3 ; y
R7 es hidrógeno o alquilo C1-C3.
En algunas de dichas modalidades, G2A es piridinilo opcionalmente sustituido con 1, 2, o 3 grupos Rq seleccionados independientemente.
En una modalidad, la descripción se dirige a compuestos de la fórmula (I-g), en donde R9, R10, y R13 son hidrógeno; R1 es hidrógeno, halógeno, haloalquilo C1-C6 , alquilo C1-C6 ; -OR1A, o -C(O)OR1B; en donde R1A es haloalquilo C1-C3 o alquilo C1-C3 ; y R1B es hidrógeno o alquilo C1-C3 ;
R4 y R5, junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un cicloalquilo C3-C6 o un heterociclo de 4-6 miembros; en donde el cicloalquilo C3-C6 y el heterociclo de 4-6 miembros está cada uno opcionalmente sustituido con 1,2, o 3 grupos RP seleccionados independientemente; y
R6 y R7 son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo C 1-C3. En una modalidad, la descripción se dirige a compuestos de la fórmula (I-g), en donde
R9, R10, y R13 son hidrógeno;
R1 es hidrógeno, halógeno, haloalquilo C1-C6 , alquilo C1-C6 ; -OR1A, o -C(O)OR1B; en donde R1A es haloalquilo C1-C3 o alquilo C1-C3 ; y R1B es hidrógeno o alquilo C1-C3 ;
R4 y R5, junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un cicloalquilo C3-C6 que está opcionalmente sustituido con 1 o 2 grupos RP; y
R6 y R7 son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo C1-C3.
En algunas de dichas modalidades, el cicloalquilo C3-C6 formado es ciclobutilo o ciclopentilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1 o 2 grupos RP. En algunas de dichas modalidades, el cicloalquilo C3-C6 formado es ciclobutilo no sustituido o ciclopentilo no sustituido.
En alguna de dichas modalidades, cada Rp es independientemente
alquilo C1-C6 en donde el alquilo C1-C6 está opcionalmente sustituido con 1 o 2 grupos -OH;
-C(O)Rh en donde Rh es alquilo C1-C6 ;
-C(O)ORh en donde Rh es hidrógeno, alquilo C 1-C6 , o -CH2-fenilo; o
-SO2 Rh en donde Rh es haloalquilo C1-C6 o alquilo C1-C6.
En una modalidad, la descripción se dirige a compuestos de la fórmula (I-g), en donde
R9, R10, y R13 son hidrógeno;
R1 es hidrógeno, halógeno, haloalquilo C1-C6 , alquilo C1-C6 ; -OR1A, o -C(O)OR1B; en donde R1A es haloalquilo C1-C3 o alquilo C1-C3 ; y R1B es hidrógeno o alquilo C1-C3 ;
R4 y R5, junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un heterociclo de 4-6 miembros que está opcionalmente sustituido con 1 o 2 grupos RP; y
R6 y R7 son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo C1-C3.
En algunas de dichas modalidades, el heterociclo de 4-6 miembros formado es azetidinilo o piperidinilo, cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1 o 2 grupos RP.
En algunas de dichas modalidades, cada RP es independientemente
alquilo C1-C6 en donde el alquilo C1-C6 está opcionalmente sustituido con 1 o 2 grupos -OH;
-C(O)Rh en donde Rh es alquilo C1-C6 ;
-C(O)ORh en donde Rh es hidrógeno, alquilo C 1-C6 , o -CH2-fenilo; o
-SO2 Rh en donde Rh es haloalquilo C1-C6 o alquilo C1-C6.
En una modalidad, la descripción se dirige a compuestos de la fórmula (I-g), en donde
R9, R10, y R13 son hidrógeno;
R1 es hidrógeno, halógeno, haloalquilo C1-C6 , alquilo C1-C6 ; -OR1A, o -C(O)OR1B; en donde R1A es haloalquilo C1-C3 o alquilo C1-C3 ; y R1B es hidrógeno o alquilo C1-C3 ;
R4 es hidrógeno o alquilo C1-C3 ; y
R5 es hidrógeno o alquilo C1-C3 ;
R6 es hidrógeno o alquilo C1-C3 ; y
R7 es -(alquilenil C1-C6)-G3A.
En una modalidad, la descripción se dirige a compuestos de la fórmula (I-g), en donde
R9, R10, y R13 son hidrógeno;
R1 es hidrógeno, halógeno, haloalquilo C1-C6 , alquilo C1-C6 ; -OR1A, o -C(O)OR1B; en donde R1A es haloalquilo C1-C3 o alquilo C1-C3 ; y R1B es hidrógeno o alquilo C1-C3 ;
R4 es hidrógeno o alquilo C1-C3 ; y
R5 es hidrógeno o alquilo C1-C3 ;
R6 es hidrógeno o alquilo C1-C3 ; y
R7 es -(CH2)-G3A en donde G3A es fenilo que está opcionalmente sustituido con 1,2, o 3 grupos RS; en donde cada Rs es independientemente alquilo C1-C3 , halógeno, haloalquilo C1-C3 , u -ORj en donde Rj es hidrógeno o alquilo C1-C3.
En algunas de dichas modalidades, cada Rs es independientemente -ORj en donde Rj es alquilo C 1-C3.
Los compuestos descritos en la presente descripción pueden contener uno o más átomos sustituidos asimétricamente y, por tanto, pueden existir como estereoisómeros individuales (incluidos enantiómeros y diastereómeros) o mezclas de estos. Por ejemplo, ciertas modalidades se dirigen a compuestos de la fórmula (I-h)
Figure imgf000043_0001
en donde
R1 es hidrógeno, halógeno, haloalquilo C1-C6 , alquilo C1-C6 ; -OR1A, o -C(O)OR1B; en donde R1A es haloalquilo Ci-C3 o alquilo C1-C3 ;
R2 es hidrógeno, halógeno, haloalquilo C1-C6 , alquilo C1-C6 ; -OR1A, o -C(O)OR1B; en donde R1A es hidrógeno,
haloalquilo C1-C3 , o alquilo C1-C3 ; en donde el alquilo C1-C3 está opcionalmente sustituido con un sustituyente
seleccionado del grupo que consiste en -ORZA, -C(O)OH, y G1A; en donde G1A es fenilo que está opcionalmente
sustituido con 1, 2, o 3 grupos Rs en donde cada Rs es independientemente alquilo C1-C3 , haloalquilo C1-C3 ,
halógeno, u -OCH3 ; y RZA es haloalquilo C 1-C3 o alquilo C1-C3 ;
R1B es hidrógeno o alquilo C 1-C3 ;
R3 y R14 son cada uno independientemente hidrógeno o halógeno;
R4 es hidrógeno, haloalquilo C1-C3 , o alquilo C1-C3 ;
R5 es G2A;
G2A es cicloalquilo C3-C6 , heterociclo de 4-6 miembros, fenilo, o heteroarilo de 5-6 miembros, cada uno de los
cuales está independientemente sustituido o no sustituido con 1, 2, o 3 grupos Rq seleccionados
independientemente;
Rq, en cada aparición, es independientemente alquilo C1-C6 , halógeno, haloalquilo C1-C6 , -CN, oxo, NO2 , -ORh, -OC(O)Ri, -OC(O)N(Rh)2, -SRh, -S(O)2Rh, -S(O)2N(Rh)2, -C(O)Rh, -C(O)ORh, -C(O)N(Rh)2, -N(Rh)2, -N(Rh)C(O)R\ -N(Rh)S(O)2 R\ -N(Rh)C(O)O(Ri), -N(Rh)c(o)N(Rh)2 , o GA, en donde el haloalquilo C1-C6 y el alquilo C1-C6 son cada
uno opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que
consiste en -ORh, -OC(O)Ri, -OC(O)N(Rh)2 , -SRh, -S(O)2 Rh, -S(O)2 N(Rh)2 , -C(O)Rh, -C(O)ORh, -N(Rh)2 , -N(Rh)C(O)Ri, -N(Rh)S(O)2 Ri, -N(Rh)C(O)O(R0, -N(Rh)C(O)N(Rh)2 , -CN, y GA;
Rh, en cada aparición, es independientemente hidrógeno, haloalquilo C1-C6 , alquilo C1-C6 , o GA, en donde el
haloalquilo C1-C6 y el alquilo C1-C6 está cada uno opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes
seleccionados independientemente del grupo que consiste en -ORj, -OC(O)N(Rj)2 , -SRj, -C(O)ORj, -C(O)N(Rj)2 , -N(Rj)2 , -CN, y GA;
R1, en cada aparición, es independientemente haloalquilo C1-C6 , alquilo C1-C6 , o GA, en donde el haloalquilo C1-C6 y el alquilo C1-C6 está cada uno opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados
independientemente del grupo que consiste en -ORj, -OC(O)N(Rj)2 , -SRj, -C(O)ORj, -C(O)N(Rj)2 , -N(Rj)2 , -CN, y GA;
R6 es hidrógeno o alquilo C1-C3 ;
R7 es hidrógeno o alquilo C1-C3 ;
R9, R10, y R13 son cada uno independientemente hidrógeno o halógeno;
GA, en cada aparición, es independientemente cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclo, arilo, o heteroarilo, cada uno
de los cuales está independientemente sustituido o no sustituido con 1, 2, o 3 grupos Rs seleccionados
independientemente;
Rs, en cada aparición, es independientemente alquilo C1-C6 , alquenilo C2-C6 , alquinilo C2-C6 , halógeno, haloalquilo
C1-C6 , -CN, oxo, NO2 , -ORj, -OC(O)Rk, -OC(O)N(Rj)2 , -SRj, -S(O)2 Rj, -S(O)2 N(Rj)2 , -C(O)Rj, -C(O)ORj, -C(O)N(Rj)2 ,
-N(Rj)2 , -N(Rj)C(O)Rk, -N(Rj)S(O)2 Rk, -N(Rj)C(O)O(Rk), -N(Rj)C(O)N(Rj)2 , -(alquilenil Cr C6)-ORj, -(alquilenil C1-C6)-oC(O)Rk, -(alquilenil C1-C6)-OC(O)N(Rj)2 , -(alquilenil C 1-C6)-SRj, -(alquilenil C1-C6)-S(O)2Rj, -(alquilenil C1-C6)-S(O)2 N(Rj)2 , -(alquilenil Cr C6)-C(O)Rj, -(alquilenil C1-C6)-C(O)ORi, -(alquilenil C1-C6)-C(O)N(Rj)2 , -(alquilenil C 1-C6)-N(Rj)2 , -(alquilenil Cr C6)-N(Rj)C(O)Rk, -(alquilenil C1-C6)-N(Rj)s(O)2 Rk, -(alquilenil CrC6)-N(Rj)C(O)O(Rk), -(alquilenil Cr C6)-N(Rj)C(O)N(Rj)2 , o -(alquilenil C1-C6)-CN;
Rj, en cada aparición, es independientemente hidrógeno, alquilo C1-C6 , o haloalquilo C1-C6 ; y
Rk, en cada aparición, es independientemente alquilo C1-C6 , o haloalquilo C1-C6.
En una modalidad, la descripción se dirige a compuestos de la fórmula (I-h) en donde R3, R14, R9, R10, y R13 son
hidrógeno.
En una modalidad, la descripción se dirige a compuestos de la fórmula (I-h) en donde G2A es fenilo, ciclopropilo,
ciclohexilo, piridinilo, azetidinilo, o tetrahidrofuranilo; cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1,2, o
3 grupos Rq seleccionados independientemente.
En una modalidad, la descripción se dirige a compuestos de la fórmula (I-h) en donde G2A es fenilo, piridinilo, ciclopropilo, ciclohexilo, piridinilo, azetidinilo, o tetrahidrofuranilo; cada uno de los cuales está opcionalmente sustituido con 1,2, o 3 grupos Rq seleccionados independientemente; y R3, R14, R9, R10, y R13 son hidrógeno.
En una modalidad, la descripción se dirige a compuestos de la fórmula (I-h) en donde R1 es hidrógeno, halógeno, haloalquilo C1-C3 , alquilo C1-C3 , u -OR1A; en donde R1A es alquilo C1-C3 ; y R2 es hidrógeno, halógeno, haloalquilo C1-C3 , alquilo C1-C3 , u -OR1A; en donde R1A es haloalquilo C1-C3 , o alquilo C1-C3 en donde el alquilo C1-C3 está opcionalmente sustituido con un -ORZA en donde RZA es alquilo C1-C3.
En una modalidad, la descripción se dirige a compuestos de la fórmula (I-h) en donde R1 es hidrógeno, halógeno, haloalquilo C1-C3 , alquilo C1-C3 , u -OR1A; en donde R1A es alquilo C1-C3 ; R2 es hidrógeno, halógeno, haloalquilo C1-C3 , alquilo C1-C3 , u -OR1A; en donde R1A es haloalquilo C1-C3 , o alquilo C1-C3 en donde el alquilo C1-C3 está opcionalmente sustituido con un -ORZA en donde RZA es alquilo C1-C3 ; y R3, R14, R9, R10, y R13 son hidrógeno.
En una modalidad, la descripción se dirige a compuestos de la fórmula (I-h), en donde
R1 es hidrógeno, halógeno, haloalquilo C1-C3 , alquilo C1-C3 , u -OR1A; en donde R1A es alquilo C1-C3 ;
R2 es hidrógeno, halógeno, haloalquilo C1-C3 , alquilo C1-C3 , u -OR1A; en donde R1A es haloalquilo C1-C3 , o alquilo C1-C3 en donde el alquilo C1-C3 está opcionalmente sustituido con un -ORZA en donde RZA es alquilo C1-C3 ;
R4 es hidrógeno;
R6 es hidrógeno; y
R7 es hidrógeno.
En una modalidad, la descripción se dirige a compuestos de la fórmula (I-h), en donde
R1 es hidrógeno, halógeno, haloalquilo C1-C3 , alquilo C1-C3 , u -OR1A; en donde R1A es alquilo C1-C3 ;
R2 es hidrógeno, halógeno, haloalquilo C1-C3 , alquilo C1-C3 , u -OR1A; en donde R1A es haloalquilo C1-C3 , o alquilo C1-C3 en donde el alquilo C1-C3 está opcionalmente sustituido con un -ORZA en donde RZA es alquilo C1-C3 ;
R4 es hidrógeno;
R6 es hidrógeno;
R7 es hidrógeno; y
R3, R14, R9, R10, y R13 son hidrógeno.
En una modalidad, la descripción se dirige a compuestos de la fórmula (I-h), en donde
R1 es hidrógeno, CH3 , o -OCH3 ;
R2 es hidrógeno, F, CF3 , CH3 , -OCHF2 , -OCH2CH2 F, o -OCH2CH2OCH3 ;
R4 es hidrógeno;
R6 es hidrógeno;
R7 es hidrógeno; y
R3, R14, R9, R10, y R13 son hidrógeno.
En una modalidad, la descripción se dirige a compuestos de la fórmula (I-h), en donde
R1 es hidrógeno, halógeno, haloalquilo C1-C3 , alquilo C1-C3 , u -OR1A; en donde R1A es alquilo C1-C3 ;
R2 es hidrógeno, halógeno, haloalquilo C1-C3 , alquilo C1-C3 , u -OR1A; en donde R1A es haloalquilo C1-C3 , o alquilo C1-C3 en donde el alquilo C1-C3 está opcionalmente sustituido con un -ORZA en donde RZA es alquilo C1-C3 ;
R4 es hidrógeno;
R6 es hidrógeno;
R7 es hidrógeno; y
G2A es fenilo sustituido con 1,2, o 3 grupos Rq; en donde uno de los grupos Rq es C(O)ORh en donde Rh es hidrógeno o alquilo C1-C6 ; o uno de los grupos Rq es -C(O)N(H)(Rh), en donde Rh es ciclopentilo, o Rh es alquilo C1-C6 sustituido con 1 o 2 grupos -OH; y los otros grupos Rq opcionales se seleccionan independientemente del grupo que consiste en alquilo C1-C3 , halógeno y haloalquilo C1-C3.
En una modalidad, la descripción se dirige a compuestos de la fórmula (I-h), en donde
R1 es hidrógeno, halógeno, haloalquilo C1-C3 , alquilo C1-C3 , u -OR1A; en donde R1A es alquilo C1-C3 ;
R2 es hidrógeno, halógeno, haloalquilo C1-C3 , alquilo C1-C3 , u -OR1A; en donde R1A es haloalquilo C1-C3 , o alquilo C1-C3 en donde el alquilo C1-C3 está opcionalmente sustituido con un -ORZA en donde RZA es alquilo C1-C3 ;
R4 es hidrógeno;
R6 es hidrógeno;
R7 es hidrógeno;
R3, R14, R9, R10, y R13 son hidrógeno; y
G2A es fenilo sustituido con 1,2, o 3 grupos Rq; en donde uno de los grupos Rq es C(O)ORh en donde Rh es hidrógeno o alquilo C1-C6 ; o uno de los grupos Rq es -C(O)N(H)(Rh), en donde Rh es ciclopentilo, o Rh es alquilo C1-C6 sustituido con 1 o 2 grupos -OH; y los otros grupos Rq opcionales se seleccionan independientemente del grupo que consiste en alquilo C1-C3 , halógeno y haloalquilo C1-C3.
En una modalidad, la descripción se dirige a compuestos de la fórmula (I-h), en donde
R1 es hidrógeno, halógeno, haloalquilo C1-C3 , alquilo C1-C3 , u -OR1A; en donde R1A es alquilo C1-C3 ;
R2 es hidrógeno, halógeno, haloalquilo C1-C3 , alquilo C1-C3 , u -OR1A; en donde R1A es haloalquilo C1-C3 , o alquilo C1-C3 en donde el alquilo C1-C3 está opcionalmente sustituido con un -ORZA en donde RZA es alquilo C1-C3 ;
R4 es hidrógeno;
R6 es hidrógeno;
R7 es hidrógeno; y
G2A es fenilo o ciclohexilo; cada uno de los cuales está sustituido con un C(O)ORh en donde Rh es hidrógeno o alquilo
C1-C3.
En una modalidad, la descripción se dirige a compuestos de la fórmula (I-h), en donde
R1 es hidrógeno, halógeno, haloalquilo C1-C3 , alquilo C1-C3 , u -OR1A; en donde R1A es alquilo C1-C3 ;
R2 es hidrógeno, halógeno, haloalquilo C1-C3 , alquilo C1-C3 , u -OR1A; en donde R1A es haloalquilo C1-C3 , o alq C3 en donde el alquilo C1-C3 está opcionalmente sustituido con un -ORZA en donde RZA es alquilo C1-C3 ;
R4 es hidrógeno;
R6 es hidrógeno;
R7 es hidrógeno;
R3, R14, R9, R10, y R13 son hidrógeno; y
G2A es fenilo o ciclohexilo; cada uno de los cuales está sustituido con un C(O)ORh en donde Rh es hidrógeno o alquilo
C1-C3.
En una modalidad, la descripción se dirige a compuestos de la fórmula (I-h), en donde
R1 es hidrógeno, halógeno, haloalquilo C1-C3 , alquilo C1-C3 , u -OR1A; en donde R1A es alquilo C1-C3 ;
R2 es hidrógeno, halógeno, haloalquilo C1-C3 , alquilo C1-C3 , u -OR1A; en donde R1A es haloalquilo C1-C3 , o alquilo C1-C3 en donde el alquilo C1-C3 está opcionalmente sustituido con un -ORZA en donde RZA es alquilo C1-C3 ;
R4 es hidrógeno;
R6 es hidrógeno;
R7 es hidrógeno; y
G2A es fenilo sustituido con un C(O)ORh en donde Rh es hidrógeno o alquilo C 1-C3.
En algunas de dichas modalidades, Rh es hidrógeno. En algunas de dichas modalidades, Rh es alquilo C1-C3.
En una modalidad, la descripción se dirige a compuestos de la fórmula (I-h), en donde
R1 es hidrógeno, halógeno, haloalquilo C1-C3 , alquilo C1-C3 , u -OR1A; en donde R1A es alquilo C1-C3 ;
R2 es hidrógeno, halógeno, haloalquilo C1-C3 , alquilo C1-C3 , u -OR1A; en donde R1A es haloalquilo C1-C3 , o alquilo C1-C3 en donde el alquilo C1-C3 está opcionalmente sustituido con un -ORZA en donde RZA es alquilo C1-C3 ;
R4 es hidrógeno;
R6 es hidrógeno;
R7 es hidrógeno;
R3, R14, R9, R10, y R13 son hidrógeno; y
G2A es fenilo sustituido con un C(O)ORh en donde Rh es hidrógeno o alquilo C 1-C3.
En algunas de dichas modalidades, Rh es hidrógeno. En algunas de dichas modalidades, Rh es alquilo C1-C3.
En una modalidad, la descripción se dirige a compuestos de la fórmula (I-h), en donde
R1 es hidrógeno, halógeno, haloalquilo C1-C3 , alquilo C1-C3 , u -OR1A; en donde R1A es alquilo C1-C3 ;
R2 es hidrógeno, halógeno, haloalquilo C1-C3 , alquilo C1-C3 , u -OR1A; en donde R1A es haloalquilo C1-C3 , o alquilo C1-C3 en donde el alquilo C1-C3 está opcionalmente sustituido con un -ORZA en donde RZA es alquilo C1-C3 ;
R4 es hidrógeno;
R6 es hidrógeno;
R7 es hidrógeno; y
G2A es ciclohexilo sustituido con un C(O)ORh en donde Rh es hidrógeno o alquilo C1-C3.
En algunas de dichas modalidades, Rh es hidrógeno. En algunas de dichas modalidades, Rh es alquilo C1-C3.
En una modalidad, la descripción se dirige a compuestos de la fórmula (I-h), en donde
R1 es hidrógeno, halógeno, haloalquilo C1-C3 , alquilo C1-C3 , u -OR1A; en donde R1A es alquilo C1-C3 ;
R2 es hidrógeno, halógeno, haloalquilo C1-C3 , alquilo C1-C3 , u -OR1A; en donde R1A es haloalquilo C1-C3 , o alquilo C1-C3 en donde el alquilo C1-C3 está opcionalmente sustituido con un -ORZA en donde RZA es alquilo C1-C3 ;
R4 es hidrógeno;
R6 es hidrógeno;
R7 es hidrógeno;
R3, R14, R9, R10, y R13 son hidrógeno; y
G2A es ciclohexilo sustituido con un C(O)ORh en donde Rh es hidrógeno o alquilo C1-C3.
En algunas de dichas modalidades, Rh es hidrógeno. En algunas de dichas modalidades, Rh es alquilo C1-C3. Una modalidad se dirige a compuestos de la fórmula (I-i)
Figure imgf000046_0001
en donde
R1 es hidrógeno, halógeno, haloalquilo C1-C3 , alquilo C1-C3 , u -OR1A; en donde R1A es alquilo C1-C3 ; y
R2 es hidrógeno, halógeno, haloalquilo C1-C3 , alquilo C1-C3 , u -OR1A; en donde R1A es haloalquilo C1-C3 , o alquilo C1-C3 en donde el alquilo C1-C3 está opcionalmente sustituido con un -ORZA en donde RZA es alquilo C1-C3 ; y Rh es hidrógeno o alquilo C1-C3.
En una modalidad, la descripción se dirige a compuestos de la fórmula (I-i) en donde R1 es hidrógeno, alquilo C1-C3 , u -OR1A; en donde R1A es alquilo C1-C3 ; y Rh es hidrógeno.
Una modalidad se dirige a compuestos de la fórmula (I-j)
Figure imgf000046_0002
en donde
R1 es hidrógeno, halógeno, haloalquilo C1-C3 , alquilo C1-C3 , u -OR1A; en donde R1A es alquilo C1-C3 ; y
R2 es hidrógeno, halógeno, haloalquilo C1-C3 , alquilo C1-C3 , u -OR1A; en donde R1A es haloalquilo C1-C3 , o alquilo C1-C3 en donde el alquilo C1-C3 está opcionalmente sustituido con un -ORZA en donde RZA es alquilo C1-C3 ; y Rh es hidrógeno o alquilo C1-C3.
En una modalidad, la descripción se dirige a compuestos de la fórmula (I-j) en donde R1 es hidrógeno, alquilo C 1-C3 u -OR1A; en donde R1A es alquilo C1-C3 ; y Rh es hidrógeno.
Una modalidad se dirige a compuestos de la fórmula (I) en donde
X es CR2 e Y es CR3; o
X es N e Y es CR3; o
X es CR2 e Y es N;
m es 0, 1, 2, o 3;
R" son sustituyentes opcionales en el anillo de ciclopropilo, y en cada aparición, son cada uno independientemente halógeno, haloalquilo C 1 -C6 , o alquilo C1-C6;
R1 y R2 , son cada uno independientemente hidrógeno, halógeno, haloalquilo C1-C6 , alquilo C1-C6 , -OR1A, -C(O)OR1B'
-Nr i a r 2a , o - C(O)NR1AR2A;
R1A y R2A, en cada aparición, son cada uno independientemente hidrógeno, haloalquilo C1-C6 , G1A, o alquilo C1-C6 ; en donde el haloalquilo C1-C6 y el haloalquilo C1-C6 está cada uno opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en -ORZA, -SRZA, -S(O)2 RZA, -C(O)RZA, -C(O)ORZA, -C(O)N(Rza)2 , -N(Rza)2 , -N(Rza)C(O)Rzb, -N(Rza)S(O)2 Rzb, -N(Rza)C(O)ORzb, -N(Rza)C(O)N(Rza)2 , -CN, y G1A; o R1A y
R2A junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un heterociclo de 4-6 miembros en donde el heterociclo de 4-6 miembros está opcionalmente sustituido con 1, 2, o 3 sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en halógeno, alquilo C 1-C6 , haloalquilo C1-C6 , -OR1, y N(Rj)2 ; en donde
RZA en cada aparición, es independientemente hidrógeno, haloalquilo C1-C6 , alquilo C1-C6 , G1A, o —(alquilenil C1-C6)-G1A; y
RZB, en cada aparición, es independientemente haloalquilo C1-C6 , alquilo C1-C6 , G1A, o -(alquilenil C1-C6)-G1A;
R1B es hidrógeno, haloalquilo C 1-C6 , o alquilo C1-C6 ;
R3 y R14, son cada uno independientemente hidrógeno, halógeno, haloalquilo C1-C6 , alquilo C1-C6 , -OH, u -O-(alquilo
C1-C6);
R4 es hidrógeno, haloalquilo C1-C6 , o alquilo C1-C6 ;
R5 es hidrógeno, -C(O)Ri, -C(O)OH, -C(O)N(Rh)2 , haloalquilo C1-C6 , alquilo C1-C6 , o G2A; en donde el haloalquilo C1-C6 y el alquilo C1-C6 está cada uno opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en -ORh, -OC(O)N(Rh)2 , -C(O)Rh, -C(O)ORh, -C(O)N(Rh)2 , -N(Rh)2 , -N(Rh)C(O)Ri, -N(Rh)S(O)2 Ri, -N(Rh)C(O)O(R), -N(Rh)C(O)N(Rh)2 , y G2A; o
R4 y R5, junto con el átomo de carbono al que están unidos, forman un cicloalquilo C3-C6 o un heterociclo de 4-6 miembros; en donde el cicloalquilo C3-C6 y el heterociclo de 4-6 miembros está cada uno opcionalmente sustituido con
1,2, o 3 grupos RP seleccionados independientemente;
G2A, en cada aparición, es independientemente cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclo, arilo, o heteroarilo, cada uno de los cuales está independientemente sustituido o no sustituido con 1, 2, o 3 grupos Rq seleccionados independientemente;
Rp y Rq, en cada aparición, son cada uno independientemente alquilo C1-C6 , halógeno, haloalquilo C1-C6 , -CN, oxo,
NO2 , -ORh, -OC(O)Ri, -OC(O)N(Rh)2 , -SRh, -S(O)2 Rh, -S(O)2 N(Rh)2 , -C(O)Rh, -C(O)ORh, -C(O)N(Rh)2 , -N(Rh)2 , -N(Rh)C(O)Ri, -N(Rh)S(O)2 Ri, -N(Rh)C(O)O(R), -N(Rh)C(O)N(Rh)2 , o GA, en donde el haloalquilo C1-C6 y el alquilo C1-C6 está cada uno opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en -ORh, -OC(O)Ri, -OC(O)N(Rh)2 , -SRh, -S(O)2 Rh, -S(O)2 N(Rh)2 , -C(O)Rh, -C(O)ORh, -C(O N(Rh)2 , -N(Rh)C(O)Ri, -N(Rh)S(O)2 Ri, -N(Rh)C(O)O(R^, -N(Rh)C(O)N(Rh)2 , -CN, y GA;
Rh, en cada aparición, es independientemente hidrógeno, haloalquilo C1-C6 , alquilo C1-C6 , o GA, en donde el haloalquilo
C1-C6 y el alquilo C1-C6 está cada uno opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en -ORj, -OC(O)N(Rj)2 , -SRj, -C(O)ORj, -C(O)N(Rj)2 , -N(Rj)2 , -CN, y GA;
Ri, en cada aparición, es independientemente haloalquilo C1-C6 , alquilo C1-C6 , o GA, en donde el haloalquilo C1-C6 y el alquilo C1-C6 está cada uno opcionalmente sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en -ORj, -OC(O)N(Rj)2 , -SRj, -C(O)ORj, -C(O)N(Rj)2 , -N(Rj)2 , -CN, y GA;
R6 es hidrógeno, halógeno, haloalquilo C1-C6 , o alquilo C1-C6 ;
R7 es hidrógeno, halógeno, -OR1, -N(Rj)2 , -N(Rj)C(O)Rk, haloalquilo C1-C6 , o alquilo C1-C6 , alquenilo C2-C6 , o -(alquilenil
C1-C6)-G3A;
R8 es hidrógeno, haloalquilo C1-C6 , o alquilo C1-C6 ;
R9, R10, y R13, son cada uno independientemente hidrógeno, halógeno, -ORj, haloalquilo C1-C6 , o alquilo C1-C6 ;
R11 y R12 son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo C1-C3 , o halógeno;
G1A, G3A y GA, en cada aparición, son cada uno independientemente cicloalquilo, cicloalquenilo, heterociclo, arilo, o heteroarilo, cada uno de los cuales está independientemente sustituido o no sustituido con 1, 2, o 3 grupos Rs seleccionados independientemente; en donde Rs, en cada aparición, es independientemente alquilo C 1-C6 , alquenilo
C2-C6 , alquinilo C2-C6 , halógeno, haloalquilo C1-C6 , -CN, oxo, NO2 , -ORj, -OC(O)Rk, -OC(O)N(Rj)2 , -SRj, -S(O)2 Rj, -S(O)2N(Rj)2, -C(O)Rj, -C(O)ORj, -C(O)N(Rj)2, - N j -N(Rj)C(O)Rk, -N(W)S(O)2Rk, -N(Rj)C(O)O(Rk), -N(Rj)C(O)N(Rj)2, -(alquilenil C1-C6)-ORj, -(alquilenil CrC6)-OC(o)Rk, -(alquilenil C1-C6)-oC(O)N(Rj)2 , -(alquilenil C1-C6)-SRj, -(alquilenil
C1-C6)-S(O)2Rj, -(alquilenil C1-C6)-S(O)2N(Rj)2 , -(alquilenil C1-C6)-C(O)Rj, -(alquilenil C1-C6)-C(O)ORi, -(alquilenil C1-C6)-c (o )N(W)2 , -(alquilenil Cr C6)-N(Rj)2 , -(alquilenil Cr C6)-N(Rj)C(O)Rk, -(alquilenil Cr C6)-N(Rj)s(O)2Rk, -(alquilenil
C1-C6)-N(Rj)C(O)O(Rk), -(alquilenil C rC 6)-N(Rj)C(O)N(Rj)2 , o -(alquilenil C1-C6)-CN;
Rj, en cada aparición, es independientemente hidrógeno, alquilo C1-C6 , o haloalquilo C1-C6 ; y
Rk, en cada aparición, es independientemente alquilo C1-C6 , o haloalquilo C1-C6.
Los compuestos ilustrativos de la fórmula (I) incluyen, pero no se limitan a:
ácido 3-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-yl)ciclopropil]carbonil}amino)-7-metoxi-3,4-dihidro-2H-cromen-2-il]benzoico;
ácido 3-[(2R,4S)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)ciclopropil]carbonil}amino)-7-metoxi-3,4-dihidro-2H-cromen-2-il]benzoico;
1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)-N-[(2R,4R)-2-(3,4-dimetoxifenil)-7-metoxi-3,4-dihidro-2H-cromen-4-il]ciclopropanocarboxamida;
1- 1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)-N-[(2S,4S)-2-(3,4-dimetoxifenil)-7-metoxi-3,4-dihidro-2H-cromen-4-il]ciclopropanocarboxamida;
metil 3-[(2R,4S)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)ciclopropil]carbonil}amino)-7-metoxi-3,4-dihidro-2H-cromen-2-il]benzoato;
metil 3-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)ciclopropil]carbonil}amino)-7-metoxi-3,4-dihidro-2H-cromen-2-il]benzoato;
metil 3-[(2R,4S)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)ciclopropil]carbonil}amino)-3,4-dihidro-2H-cromen-2-il]benzoato;
metil 3-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)ciclopropil]carbonil}amino)-3,4-dihidro-2H-cromen-2-il]benzoato;
ácido 3-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)ciclopropil]carbonil}amino)-3,4-dihidro-2H-cromen-2-il]benzoico;
ácido 3-[(2R,4S)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)ciclopropil]carbonil}amino)-3,4-dihidro-2H-cromen-2-il]benzoico;
metil 3-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)ciclopropil]carbonil}amino)-6-metil-3,4-dihidro-2H-cromen-2- il]benzoato;
metil 3-[(2R,4S)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)ciclopropil]carbonil}amino)-6-metil-3,4-dihidro-2H-cromen-2-il]benzoato;
ácido 3-[(2R,4S)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)ciclopropil]carbonil}amino)-6-metil-3,4-dihidro-2H-cromen-2-il]benzoico;
ácido 3-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)ciclopropil]carbonil}amino)-6-metil-3,4-dihidro-2H-cromen-2-il]benzoico;
ácido 3-[(2R,4S)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)ciclopropil]carbonil}amino)-7-metil-3,4-dihidro-2H-cromen-2-il]benzoico;
ácido 3-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)ciclopropil]carbonil}amino)-7-metil-3,4-dihidro-2H-cromen-2-il]benzoico;
metil 3-[(2R,4S)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)ciclopropil]carbonil}amino)-7-metil-3,4-dihidro-2H-cromen-2-il]benzoato;
metil 3-[(2R,4R)-4-([1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)ciclopropil]carbonil}amino)-7-metil-3,4-dihidro-2H-cromen-2-il]benzoato;
ácido 3-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)ciclopropil]carbonil}amino)-6-metoxi-3,4-dihidro-2H-cromen-2-il]benzoico;
1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)-N-[(2R,4R)-7-hidroxi-2-(3-metoxifenil)-3,4-dihidro-2H-cromen-4-il]ciclopropanocarboxamida;
metil 3-[(2R,4R)-4-([1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)ciclopropil]carbonil}amino)-6-metoxi-3,4-dihidro-2H-cromen-2-il]benzoato;
rac-1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)-N-[(2R,4S)-7-metoxi-2-(piridin-3-il)-3,4-dihidro-2H-cromen-4-il]ciclopropanocarboxamida;
ácido 3-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)ciclopropil]carbonil}amino)-7-hidroxi-3,4-dihidro-2H-cromen-2-il]benzoico;
etil re/-3-[(2S,4S)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)ciclopropil]carbonil}amino)-3,4-dihidro-2H-pirano[2,3-c]piridin-2-il]benzoato;
etil re/-3-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)ciclopropil]carbonil}amino)-3,4-dihidro-2H-pirano[2,3-c]piridin-2-il]benzoato;
ácido 3-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)cidopropil]carbonil}amino)-7-(difluorometoxi)-3,4-dihidro-2H-cromen-2-il]ciclohexanocarboxílico;
ácido 3-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)cidopropil]carbonil}amino)-7-(difluorometoxi)-3,4-dihidro-2H-cromen-2-il]benzoico;
ácido rac-3-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)ciclopropil]carbonil}amino)-7-metoxi-3,4-dihidro-2H-pirano[2,3-b]piridin-2-il]benzoico;
ácido rac-3-[(2R,4S)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)ciclopropil]carbonil}amino)-7-metoxi-3,4-dihidro-2H-pirano[2,3-b]piridin-2-il]benzoico;
metil rac-3-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)ciclopropil]carbonil}amino)-7-metoxi-3,4-dihidro-2H-pirano[2,3-b]piridin-2-il]benzoato;
ácido rac-3-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)ciclopropil]carbonil}amino)-3,4-dihidro-2H-pirano[2,3-b]piridin-2-il]benzoico;
ácido rac-3-[(2R,4S)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)ciclopropil]carbonil}amino)-3,4-dihidro-2H-pirano[2,3-b]piridin-2-il]benzoico;
rac-metil 3-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)ciclopropil]carbonil}amino)-3,4-dihidro-2H-pirano[2,3-b]piridin-2-il]benzoato;
rac-metil 3-[(2R,4S)-4-([1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)ciclopropil]carbonil}amino)-3,4-dihidro-2H-pirano[2,3-b]piridin-2-il]benzoato;
ácido 3-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)ciclopropil]carbonil}amino)-7-metoxi-3,4-dihidro-2R-cromen-2-il]ciclohexanocarboxílico;
ácido 3-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)ciclopropil]carbonil}amino)-7-fluoro-3,4-dihidro-2H-cromen-2-il]ciclohexanocarboxílico;
metil 3-[4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)cidopropil]carbonil}amino)-7-metoxi-3,4-dihidro-2H-pirano[2,3-b]piridin-2-il]benzoato;
ácido 3-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-difiuoro-1,3-benzodioxol-5-il)ciclopropil]carbonil}amino)-7-fiuoro-3,4-dihidro-2H-cromen-2-il]benzoico;
metil 3-[(2R,4R)-4-([1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)cidopropil]carbonil}amino)-7-fluoro-3,4-dihidro-2H-cromen-2-il]benzoato;
rac-N-[(2R,4R)-2-ciclopropil-7-metoxi-3,4-dihidro-2H-cromen-4-il]-1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)ciclopropanocarboxamida;
rac-N-[(2R,4S)-2-ciclopropil-7-metoxi-3,4-dihidro-2H-cromen-4-il]-1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)ciclopropanocarboxamida;
ácido 4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)cidopropil]carbonil}amino)-3,4-dihidro-2H-cromeno-7-carboxílico; ácido 3-({3-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)ciclopropil]carbonil}amino)-7-metil-3,4-dihidro-2H-cromen-2-il]benzoil}amino)-1-metilciclopentanocarboxílico;
ácido (2R,4R)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)ciclopropil]carbonil}amino)-2-(3-metoxifenil)-3,4-dihidro-2H-cromeno-6-carboxílico;
metil 4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)ciclopropil]carbonil}amino)-3,4-dihidro-2H-cromeno-7-carboxilato; metil (2R,4R)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)ciclopropil]carbonil}amino)-2-(3-metoxiciclohexil)-3,4-dihidro-2R-cromeno-6-carboxilato;
metil (2R,4R)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)ciclopropil]carbonil}amino)-2-(3-metoxifenil)-3,4-dihidro-2H-cromeno-6-carboxilato;
3-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)ciclopropil]carbonil}amino)-7-metil-3,4-dihidro-2H-cromen-2-il]-N-[(2R)-2,3-dihidroxipropil]benzamida;
1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)-N-[(2R,4R)-2-(3-{[(3R)-3-hidroxipirrolidin-1-il]carbonil}fenil)-7-metil-3,4-dihidro-2H-cromen-4-il]ciclopropanocarboxamida;
3-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)ciclopropil]carbonil}amino)-7-metil-3,4-dihidro-2H-cromen-2-il]-N-(3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropil)benzamida;
3-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)ciclopropil]carbonil}amino)-7-metil-3,4-dihidro-2H-cromen-2-il]-N-(2-hidroxi-2-metilpropil)benzamida;
1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)-N-[(2R,4R)-2-(3-{[3-(hidroximatil)piperidin-1-il]carbonil}fenil)-7-metil-3,4-dihidro-2H-cromen-4-il]ciclopropanocarboxamida;
1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)-N-[(2R,4R)-2-(3-{[2-(hidroximatil)morfolin-4-il]carbonil}fenil)-7-metil-3,4-dihidro-2H-cromen-4-il]ciclopropanocarboxamida;
3-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)ciclopropil]carbonil}amino)-7-metil-3,4-dihidro-2H-cromen-2-il]-N-[(1-hidroxiciclobutil)metil]benzamida;
1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)-N-[(2R,4R)-2-(3-{[3-(hidroximatil)-3-metilazetidin-1-il]carbonil}fenil)-7-metil-3,4-dihidro-2H-cromen-4-il]ciclopropanocarboxamida;
N-(7-bromo-3,4-dihidro-2H-cromen-4-il)-1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)ciclopropanocarboxamida; rac-1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)-N-[(2R,4R)-7-metoxi-2-(piridin-3-il)-3,4-dihidro-2H-cromen-4-il]ciclopropanocarboxamida;
1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)-N-{(2R)-2-[3-(hidroximatil)fenil]-3,4-dihidro-2H-cromen-4-il}ciclopropanocarboxamida;
1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)-N-(7-metoxi-3,4-dihidro-2H-cromen-4-il)ciclopropanocarboxamida;
1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)-N-(7-metoxi-2-fenil-3,4-dihidro-2H-cromen-4-il)ciclopropanocarboxamida; N-[2-(3,4-diclorofenil)-7-metoxi-3,4-dihidro-2H-cromen-4-il]-1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)ciclopropanocarboxamida;
1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)-N-[2-(3,4-dimetoxifenil)-7-metoxi-3,4-dihidro-2H-cromen-4-il]ciclopropanocarboxamida;
N-[2-(4-clorofenil)-7-metoxi-3,4-dihidro-2H-cromen-4-il]-1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)ciclopropanocarboxamida;
1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)-N-{2-[4-(trifluorometil)fenil]-3,4-dihidro-2H-cromen-4-il}ciclopropanocarboxamida;
N-[2-(2-clorofenil)-3,4-dihidro-2H-cromen-4-il]-1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)cidopropanocarboxamida; N-[2-(3,4-diclorofenil)-3,4-dihidro-2H-cromen-4-il]-1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)cidopropanocarboxamida; 1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)-N-(2-fenil-3,4-dihidro-2H-cromen-4-il)ciclopropanocarboxamida;
N-[2-(4-clorofenil)-3,4-dihidro-2H-cromen-4-il]-1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)cidopropanocarboxamida; 1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)-N-[2-(3,4-dimetoxifenil)-3,4-dihidro-2H-cromen-4-il]ciclopropanocarboxamida; N-[2-(3-clorofenil)-3,4-dihidro-2H-cromen-4-il]-1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)cidopropanocarboxamida; 1-(2,2-difluoro-l,3-benzodioxol-5-il)-N-[2-(4-fluorofenil)-3,4-dihidro-2H-cromen-4-il]cidopropanocarboxamida; 1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)-N-[3-(3,4-dimetoxibenzil)-6-metoxi-3,4-dihidro-2H-cromen-4-il]ciclopropanocarboxamida;
N-(3-benzil-3,4-dihidro-2H-cromen-4-il)-1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)ciclopropanocarboxamida;
N-[(4R)-2,2-dietil-3,4-dihidro-2H-cromen-4-il]-1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)cidopropanocarboxamida; N-[(4R)-2,2-bis(fluorometil)-3,4-dihidro-2H-cromen-4-il]-1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)ciclopropanocarboxamida;
N-[(4R)-7-cloro-2,2-dimetil-3,4-dihidro-2H-cromen-4-il]-1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)ciclopropanocarboxamida;
1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)-N-[(4R)-8-fluoro-2,2-bis(fluorometil)-3,4-dihidro-2H-cromen-4-il]ciclopropanocarboxamida;
1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)-N-[(4R)-3,4-dihidrospiro[cromeno-2,1'-ciclopentan]-4-il]ciclopropanocarboxamida;
1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)-N-[(4R)-7-fluoro-2,2-bis(fluorometil)-3,4-dihidro-2H-cromen-4-il]ciclopropanocarboxamida;
1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)-N-[(2S,4R)-2-(fluorometil)-2-metil-7-(trifluorometil)-3,4-dihidro-2H-cromen-4-il]ciclopropanocarboxamida;
1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)-N-[(2R,4R)-2-(difluorometil)-2-metil-3,4-dihidro-2H-cromen-4-il]ciclopropanocarboxamida;
1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)-N-[(2S,4R)-2-(difluorometil)-2-metil-3,4-dihidro-2H-cromen-4-il]ciclopropanocarboxamida;
N-[(2S,4R)-7-cloro-2-(difluorometil)-2-metil-3,4-dihidro-2H-cromen-4-il]-1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)ciclopropanocarboxamida;
N-[(2R,4R)-7-doro-2-(difluorometil)-2-metil-3,4-dihidro-2H-cromen-4-il]-1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)ciclopropanocarboxamida;
1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)-N-[(2S,4R)-2-metil-2-(trifluorometil)-3,4-dihidro-2H-cromen-4-il]ciclopropanocarboxamida;
1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)-N-[(4R)-7-fluoro-2,2-dimetil-3,4-dihidro-2H-cromen-4-il]ciclopropanocarboxamida;
N-[(4R)-7-cloro-2,2-bis(fluorometil)-3,4-dihidro-2H-cromen-4-il]-1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)ciclopropanocarboxamida;
1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)-N-[(4S)-6-fluoro-2,2-dimetil-3,4-dihidro-2H-cromen-4-il]ciclopropanocarboxamida;
1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)-N-[(4S)-6-fluoro-3,4-dihidrospiro[cromeno-2,1'-ciclobutan]-4-il]ciclopropanocarboxamida;
N-[(4R)-8-cloro-7-fluoro-2,2-dimetil-3,4-dihidro-2H-cromen-4-il]-1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)ciclopropanocarboxamida;
1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)-N-[3-(3,4-dimetoxibenzil)-7-metoxi-3,4-dihidro-2H-cromen-4-il]ciclopropanocarboxamida;
terc-butil 4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)ciclopropil]carbonil}amino)-7-fluoro-3,4-dihidro-1'H-spiro[cromeno-2,4'-piperidina]-1'-carboxilato;
1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)-N-(7-fluoro-3,4-dihidrospiro[cromeno-2,4'-piperidin]-4-il)ciclopropanocarboxamida;
metil 3-[(2R,4R)-4-([1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)ciclopropil]carbonil}amino)-7-(2-metoxietoxi)-3,4-dihidro-2H-cromen-2-il]benzoato;
metil 3-[(2R,4R)-7-(benziloxi)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)ciclopropil]carbonil}amino)-3,4-dihidro-2H-cromen-2-il]benzoato;
ácido 3-[(2R,4R)-7-(carboximatoxi)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)ciclopropil]carbonil}amino)-3,4-dihidro-2H-cromen-2-il]benzoico;
ácido 3-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)ciclopropil]carbonil}amino)-7-(2-metoxietoxi)-3,4-dihidro-2H-cromen-2-il]benzoico;
ácido 3-[(2R,4R)-7-(benziloxi)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)ciclopropil]carbonil}amino)-3,4-dihidro-2H-cromen-2-il]benzoico;
1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)-N-{1'-[(2R)-2,3-dihidroxipropil]-7-fluoro-3,4-dihidrospiro[cromeno-2,4'-piperidin]-4-il}ciclopropanocarboxamida;
4'-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)ciclopropil]carbonil}amino)-7'-fluoro-3',4'-dihidro-1H-spiro[azetidina-3,2'-cromeno]-1-carboxilato de bencilo;
1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)-N-[7-fluoro-1'-(metilsulfonil)-3,4-dihidrospiro[cromeno-2,4'-piperidin]-4-il]ciclopropanocarboxamida;
N-(1'-acetil-7-fluoro-3,4-dihidrospiro[cromeno-2,4'-piperidin]-4-il)-1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)ciclopropanocarboxamida;
1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)-N-(7'-fluoro-3',4'-dihidrospiro[azetidina-3,2'-cromen]-4'-il)ciclopropanocarboxamida;
1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)-N-[7'-fluoro-1-(metilsulfonil)-3',4'-dihidrospiro[azetidina-3,2'-cromen]-4'-il]ciclopropanocarboxamida;
N-(1-acetil-7'-fluoro-3',4'-dihidrospiro[azetidina-3,2'-cromen]-4'-il)-1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)ciclopropanocarboxamida;
ácido 3-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)ciclopropil]carbonil}amino)-7-(2-fluoroetoxi)-3,4-dihidro-2R-cromen-2-il]benzoico;
1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)-W-[1'-(3-hidroxi-2,2-dimetilpropanoil)-7-metoxi-3,4-dihidrospiro[cromeno-2,4'-piperidin]-4-il]ciclopropanocarboxamida;
ácido 3-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)ciclopropil]carbonil}amino)-7-(trifluorometil)-3,4-dihidro-2R-cromen-2-il]benzoico;
ácido 3-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)ciclopropil]carbonil}amino)-7-(trifluorometil)-3,4-dihidro-2R-cromen-2-il]cidohexanocarboxílico;
metil 4-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)ciclopropil]carbonil}amino)-7-metoxi-3,4-dihidro-2H-cromen-2-il]benzoato;
ácido 4-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)cidopropil]carbonil}amino)-7-metoxi-3,4-dihidro-2H-cromen-2-il]benzoico;
metil rac-3-[(2R,4R)-7-cloro-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)ciclopropil]carbonil}amino)-3,4-dihidro-2H-pirano[2,3-b]piridin-2-il]benzoato;
metil rac-3-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-difiuoro-1,3-benzodioxol-5-il)ciclopropil]carbonil}amino)-7-fiuoro-3,4-dihidro-2H-pirano[2,3-b]piridin-2-il]benzoato;
ácido rac-3-[(2R,4R)-7-cloro-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)ciclopropil]carbonil}amino)-3,4-dihidro-2H-pirano[2,3-b]piridin-2-il]benzoico;
terc-butil 3-[4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)ciclopropil]carbonil}amino)-7-metoxi-3,4-dihidro-2H-cromen-2-il]azetidina-1-carboxilato;
N-[2-(azetidin-3-il)-7-metoxi-3,4-dihidro-2H-cromen-4-il]-1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)ciclopropanocarboxamida;
1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)-N-{7-metoxi-2-[1-(metilsulfonil)azetidin-3-il]-3,4-dihidro-2H-cromen-4-il}ciclopropanocarboxamida;
metil rac-3-[(2R,4S)-4-({[1-(2,2-difiuoro-1,3-benzodioxol-5-il)ciclopropil]carbonil}amino)-7-fiuoro-3,4-dihidro-2H-pirano[2,3-b]piridin-2-il]benzoato;
ácido 3-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)cidopropil]carbonil}amino)-8-fluoro-3,4-dihidro-2H-cromen-2-il]benzoico;
metil 4-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)ciclopropil]carbonil}amino)-3,4-dihidro-2H-cromen-2-il]benzoato;
ácido 4-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)ciclopropil]carbonil}amino)-3,4-dihidro-2H-cromen-2-il]benzoico;
ácido 4-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)cidopropil]carbonil}amino)-7-(difluorometoxi)-3,4-dihidro-2H-cromen-2-il]benzoico;
metil 4-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)cidopropil]carbonil}amino)-7-(difluorometoxi)-3,4-dihidro-2H-cromen-2-il]benzoato;
1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)-W-(7-hidroxi-2,2-dimetil-3,4-dihidro-2H-cromen-4-il)ciclopropanocarboxamida; 1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)-W-[7-(difluorometoxi)-2,2-dimetil-3,4-dihidro-2H-cromen-4-il]ciclopropanocarboxamida;
1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)-W-[7-metoxi-2-(tetrahidrofuran-2-il)-3,4-dihidro-2H-cromen-4-il]ciclopropanocarboxamida;
metil 4-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)ciclopropil]carbonil}amino)-7-hidroxi-3,4-dihidro-2H-cromen-2-il]benzoato;
ácido 4-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)ciclopropil]carbonil}amino)-7-hidroxi-3,4-dihidro-2H-cromen-2-il]benzoico;
ácido 4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)ciclopropil]carbonil}amino)-7-metoxi-3,4-dihidrospiro[cromeno-2,1'-ciclobutano]-3'-carboxíl ico;
etil rac-(2R, 4S)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)ciclopropil]carbonil}amino)-7-metoxi-3,4-dihidro-2H-cromeno-2-carboxilato;
metil rac-(2R,4S)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)ciclopropil]carbonil}amino)-7-metoxi-3,4-dihidro-2H-cromeno-2-carboxilato;
etil re/-2-[(2S,4S)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)ciclopropil]carbonil}amino)-3,4-dihidro-2H-cromen-2-il]-1.3- tiazol-5-carboxilato;
ácido 2-[(4S)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)ciclopropil]carbonil}amino)-3,4-dihidro-2H-cromen-2-il]-1,3-tiazol-5-carboxílico;
ácido rac-(2R,4S)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)ciclopropil]carbonil}amino)-7-metoxi-3,4-dihidro-2H-cromeno-2-carboxílico;
etil re/-2-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)ciclopropil]carbonil}amino)-3,4-dihidro-2H-cromen-2-il]-1.3- tiazol-5-carboxilato;
ácido 2-[(4R)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)ciclopropil]carbonil}amino)-3,4-dihidro-2H-cromen-2-il]-1,3-tiazol-5-carboxílico;
metil 4-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)ciclopropil]carbonil}amino)-7-metoxi-3,4-dihidro-2H-cromen-2-il]-2-fluorobenzoato;
metil 4-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)ciclopropil]carbonil}amino)-7-metoxi-3,4-dihidro-2H-cromen-2-il]-3-fluorobenzoato;
ácido 4-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)ciclopropil]carbonil}amino)-7-metoxi-3,4-dihidro-2H-cromen-2-il]-2-fluorobenzoico;
etil re/-2-[(2S,4S)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)ciclopropil]carbonil}amino)-3,4-dihidro-2H-cromen-2-il]-1.3- tiazol-4-carboxilato;
etil re/-2-[(2R,4S)-4-(|1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)ciclopropil]carbonil}amino)-3,4-dihidro-2H-cromen-2-il]-1.3- tiazol-4-carboxilato;
etil re/-2-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)ciclopropil]carbonil}amino)-3,4-dihidro-2H-cromen-2-il]-1.3- tiazol-4-carboxilato;
ácido re/-2-[(2S,4S)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)ciclopropil]carbonil}amino)-3,4-dihidro-2H-cromen-2 il]-1,3-tiazol-4-carboxílico;
ácido re/-2-[(2R,4S)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)ciclopropil]carbonil}amino)-3,4-dihidro-2H-cromen-2-il]-1,3-tiazol-4-carboxílico;
ácido re/-2-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)ciclopropil]carbonil}amino)-3,4-dihidro-2H-cromen-2-il]-1,3-tiazol-4-carboxílico;
ácido 4-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)ciclopropil]carbonil}amino)-7-metoxi-3,4-dihidro-2H-cromen-2-il]-3-fluorobenzoico;
metil rac-3-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)ciclopropil]carbonil}amino)-7-metoxi-3,4-dihidro-2H-cromen-2-il]biciclo[1,1.1 ]pentano-1-carboxilato;
ácido rac-3-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)ciclopropil]carbonil}amino)-7-metoxi-3,4-dihidro-2H-cromen-2-il]biciclo[1,1.1 ]pentano-1-carboxílico;
etil rac-6-[(2R,4S)-4-([1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)ciclopropil]carbonil}amino)-3,4-dihidro-2H-cromen-2-il]piridina-3-carboxilato;
etil rac-6-[(2R,4R)-4-([1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)ciclopropil]carbonil}amino)-3,4-dihidro-2H-cromen-2-il]piridina-3-carboxilato;
etil 3-[4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)ciclopropil]carbonil}amino)-3,4-dihidro-2H-cromen-2-il]ciclobutanocarboxilato;
ácido 3-[4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)ciclopropil]carbonil}amino)-3,4-dihidro-2H-cromen-2-il]ciclobutanocarboxílico;
ácido rac-6-[(2R,4S)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)ciclopropil]carbonil}amino)-3,4-dihidro-2H-cromen-2-il]piridina-3-carboxílico;
ácido rac-6-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)ciclopropil]carbonil}amino)-3,4-dihidro-2H-cromen-2-il]piridina-3-carboxílico;
etil re/-2-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)ciclopropil]carbonil}amino)-7-metoxi-3,4-dihidro-2H-cromen-2-il]-1,3-tiazol-4-carboxilato;
re/-2-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)ciclopropil]carbonil}amino)-7-metoxi-3,4-dihidro-2H-cromen-2-il]-1,3-tiazol-4-carboxílico ácido;
etil re/-2-[(2S,4S)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)ciclopropil]carbonil}amino)-7-metoxi-3,4-dihidro-2H-cromen-2-il]-1,3-tiazol-4-carboxilato;
ácido re/-2-[(2S,4S)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)ciclopropil]carbonil}amino)-7-metoxi-3,4-dihidro-2H-cromen-2-il]-1,3-tiazol-4-carboxílico;
metil re/-6-[(2R,4S)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)ciclopropil]carbonil}amino)-7-metoxi-3,4-dihidro-2H-cromen-2-il]piridina-3-carboxilato;
metil re/-6-[(2S,4R)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)ciclopropil]carbonil}amino)-7-metoxi-3,4-dihidro-2H-cromen-2-il]piridina-3-carboxilato;
metil re/-6-[(2S,4S)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)ciclopropil]carbonil}amino)-7-metoxi-3,4-dihidro-2H-cromen-2-il]piridina-3-carboxilato;
metil re/-6-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)ciclopropil]carbonil}amino)-7-metoxi-3,4-dihidro-2H-cromen-2-il]piridina-3-carboxilato;
etil rac-(2R,4R)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)ciclopropil]carbonil}amino)-7-metoxi-3,4-dihidro-2H-cromeno-2-carboxilato;
ácido rac-(2R,4R)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)ciclopropil]carbonil}amino)-7-metoxi-3,4-dihidro-2H-cromeno-2-carboxílico;
ácido re/-6-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)ciclopropil]carbonil}amino)-7-metoxi-3,4-dihidro-2H-cromen-2-il]piridina-3-carboxílico;
rac-(2R,4R)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)ciclopropil]carbonil}amino)-N-(2-hidroxietil)-7-metoxi-W-propil-3.4- dihidro-2H-cromeno-2-carboxamida;
rac-(2R,4R)-N-benzil-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)ciclopropil]carbonil}amino)-W-(2-hidroxietil)-7-metoxi-3.4- dihidro-2H-cromeno-2-carboxamida;
rac-(2R,4R)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)ciclopropil]carbonil}amino)-N-(2-hidroxi-2-feniletil)-7-metoxi-W-metil-3,4-dihidro-2H-cromeno-2-carboxamida;
rac-1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)-W-[(2R,4R)-2-{[4-(2-hidroxietil)piperazin-1-il]carbonil}-7-metoxi-3,4-dihidro-2H-cromen-4-il]ciclopropanocarboxamida;
rac-(2R,4R)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)ciclopropil]carbonil}amino)-W-(1-hidroxi-2-metilpropan-2-il)-7-metoxi-3,4-dihidro-2H-cromeno-2-carboxamida;
rac-(2R,4R)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)ciclopropil]carbonil}amino)-W-(2-hidroxi-1-feniletil)-7-metoxi-3.4- dihidro-2H-cromeno-2-carboxamida;
rac-(2R,4R)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)ciclopropil]carbonil}amino)-N-(1,1-dioxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)-7-metoxi-3,4-dihidro-2H-cromeno-2-carboxamida;
rac-(2R,4R)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)ciclopropil]carbonil}amino)-7-metoxi-W-[3-(trifluorometil)oxetan-3-il]-3,4-dihidro-2H-cromeno-2-carboxamida;
rac-1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)-W-{(2R,4R)-2-[(4,4-difluoropiperidin-1-il)carbonil]-7-metoxi-3,4-dihidro-2H-cromen-4-il}ciclopropanocarboxamida;
rac-1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)-W-[(2R,4R)-7-metoxi-2-(1,4-oxazepan-4-ilcarbonil)-3,4-dihidro-2H-cromen-4-il]ciclopropanocarboxamida;
rac-(2R,4R)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)ciclopropil]carbonil}amino)-7-metoxi-W-metil-W-(oxetan-3-il)3.4- dihidro-2H-cromeno-2-carboxamida;
rac-1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)-N-[(2R,4R)-7-metoxi-2-(morfolin-4-ilcarbonil)-3,4-dihidro-2H-cromen-4-il]ciclopropanocarboxamida;
rac-(2R,4R)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)ciclopropil]carbonil}amino)-W-[2-hidroxM-(2-metoxifenil)etil]-7-metoxi-3,4-dihidro-2H-cromeno-2-carboxamida;
rac-(2R,4R)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)ciclopropil]carbonil}amino)-W-[2-(3-hidroxifenil)etil]-7-metoxi-3.4- dihidro-2H-cromeno-2-carboxamida;
rac-(2R,4R)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)ciclopropil]carbonil}amino)-W-(1,3-dihidroxipropan-2-il)-7-metoxi-3,4-dihidro-2H-cromeno-2-carboxamida;
rac-(2R,4R)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)ciclopropil]carbonil}amino)-W-(2-hidroxi-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-7-metoxi-3,4-dihidro-2H-cromeno-2-carboxamida;
rac-(2R,4S)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)ciclopropil]carbonil}amino)-W-(2-hidroxifenil)-7-metoxi-3,4-dihidro-2H-cromeno-2-carboxamida;
rac-(2R,4S)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)ciclopropil]carbonil}amino)-W-(2-hidroxietil)-7-metoxi-W-propil-3.4- dihidro-2H-cromeno-2-carboxamida;
rac-(2R,4S)-W-benzil-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)ciclopropil]carbonil}amino)-W-(2-hidroxietil)-7-metoxi-3.4- dihidro-2H-cromeno-2-carboxamida;
rac-(2R,4S)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)ciclopropil]carbonil}amino)-W-(2-hidroxi-2-feniletil)-7-metoxi-W-metil-3,4-dihidro-2H-cromeno-2-carboxamida;
rac-1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)-W-{(2R,4S)-2-[(4-hidroxipiperidin-1-il)carbonil]-7-metoxi-3,4-dihidro-2H-cromen-4-il}ciclopropanocarboxamida;
rac-1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)-W-[(2R,4S)-2-{[4-(2-hidroxietil)piperazin-1-il]carbonil}-7-metoxi-3,4-dihidro-2H-cromen-4-il]ciclopropanocarboxamid;
rac-(2R,4S)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)ciclopropil]carbonil}amino)-W-(2-hidroxi-2-metilpropil)-7-metoxi-3,4-dihidro-2H-cromeno-2-carboxamida;
rac-(2R,4S)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)ciclopropil]carbonil}amino)-W-(1-hidroxi-2-metilpropan-2-il)-7-metoxi-3,4-dihidro-2H-cromeno-2-carboxamida;
rac-(2R,4S)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)ciclopropil]carbonil}amino)-W-(2-hidroxM-feniletil)-7-metoxi-3.4- dihidro-2H-cromeno-2-carboxamida;
rac-(2R,4S)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)ciclopropil]carbonil}amino)-W-(1,1-dioxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)-7-metoxi-3,4-dihidro-2H-cromeno-2-carboxamida;
rac-(2R,4S)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)ciclopropil]carbonil}amino)-7-metoxi-W-[3-(trifluorometil)oxetan-3-il]-3,4-dihidro-2H-cromeno-2-carboxamida;
rac-1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)-W-{(2R,4S)-2-[(4,4-difluoropiperidin-1-il)carbonil]-7-metoxi-3,4-dihidro-2H-cromen-4-il}ciclopropanocarboxamida;
rac-1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)-W-[(2R,4S)-7-metoxi-2-(1,4-oxazepan-4-ilcarbonil)-3,4-dihidro-2H-cromen-4-il]ciclopropanocarboxamida;
rac-(2R,4S)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)ciclopropil]carbonil}amino)-7-metoxi-W-metil-W-(oxetan-3-il)-3.4- dihidro-2H-cromeno-2-carboxamida;
rac-1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)-W-[(2R,4S)-7-metoxi-2-(morfolin-4-ilcarbonil)-3,4-dihidro-2H-cromen-4-il]ciclopropanocarboxamida;
rac-(2R,4S)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)ciclopropil]carbonil}amino)-W-[2-hidroxM-(2-metoxifenil)etil]-7-metoxi-3,4-dihidro-2H-cromeno-2-carboxamida;
rac-(2R,4S)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)ciclopropil]carbonil}amino)-W-[2-(3-hidroxifenil)etil]-7-metoxi-3.4- dihidro-2H-cromeno-2-carboxamida;
rac-(2R,4S)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)ciclopropil]carbonil}amino)-W-(1,3-dihidroxipropan-2-il)-7-metoxi-3,4-dihidro-2H-cromeno-2-carboxamida;
rac-(2R,4S)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)ciclopropil]carbonil}amino)-W-(2-hidroxi-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-7-metoxi-3,4-dihidro-2H-cromeno-2-carboxamida;
ácido rac-1-{[(2R,4S)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)ciclopropil]carbonil}amino)-7-metoxi-3,4-dihidro-2H-cromen-2-il]carbonil}pirrolidina-3-carboxílico;
ácido 4-[(2R,4R)-4-({[1-(6-bromo-2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)cidopropil]carbonil}amino)-7-(difluorometoxi)-3.4- dihidro-2H-cromen-2-il]benzoico;
metil 4-((2R,4R)-4-(1-(6-bromo-2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarboxamido)-7-metoxicroman-2-il)benzoato; y
4-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)ciclopropil]carbonil}amino)-7-(difluorometoxi)-3,4-dihidro-2H-cromen-2-il]-W-(metilsulfonil)benzamida.
Los nombres de los compuestos se asignan mediante el uso del algoritmo de denominación Name 2012 de Advanced Chemical Development o el algoritmo de denominación Struct=Name como parte de CHEMDRAW® ULTRA v.
12.0.2.1076.
Los compuestos de la descripción pueden existir como estereoisómeros en donde están presentes centros asimétricos o quirales. Estos estereoisómeros son "R" o "S" en dependencia de la configuración de los sustituyentes alrededor del átomo de carbono quiral. Los términos "R" y "S" usados en la presente descripción son configuraciones como se definen en IUPAC 1974 Recommendations for Section E, Fundamental Stereochemistry, en Pure Appl. Chem., 1976, 45: 13-30. La descripción contempla varios estereoisómeros y mezclas de estos y estos se incluyen específicamente dentro del alcance de esta descripción. Los estereoisómeros incluyen enantiómeros y diastereómeros, y mezclas de enantiómeros o diastereómeros. Los estereoisómeros individuales de los compuestos de la descripción pueden prepararse sintéticamente a partir de materiales de partida disponibles comercialmente que contienen centros asimétricos o quirales o mediante la preparación de mezclas racémicas seguidas por métodos de resolución bien conocidos por los expertos en la técnica. Estos métodos de resolución se ejemplifican por (1) unión de una mezcla de enantiómeros a un auxiliar quiral, separación de la mezcla resultante de diastereómeros por recristalización o cromatografía y liberación opcional del producto ópticamente puro del auxiliar como se describe en Furniss, Hannaford, Smith, y Tatchell, "Vogel's Textbook of Practical Organic Chemistry", 5a edición (1989), Longman Scientific & Technical, Essex CM202JE, Inglaterra, o (2) separación directa de la mezcla de enantiómeros ópticos en columnas cromatográficas quirales o (3) métodos de recristalización fraccionada.
Los centros quirales, de los que se conoce la configuración relativa pero no la absoluta, pueden etiquetarse arbitrariamente, y el nombre completo tiene el prefijo rel- ( para relativo ) . Por ejemplo, etil rel-3-[(2S,4S)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)ciclopropil]carbonil}amino)-3,4-dihidro-2H-pirano[2,3-c]piridin-2-il]benzoato significa
Figure imgf000054_0001
Ciertos nombres tienen el prefijo rac- ( para racémico ) , que denota mezclas racémicas de dos enantiómeros en la proporción de aproximadamente 1:1.
Los compuestos de la descripción pueden existir como isómeros cis o trans , en donde los sustituyentes en un anillo pueden unirse de tal manera que estén en el mismo lado del anillo ( cis ) con respecto el uno al otro, o en lados opuestos del anillo con respecto el uno al otro ( trans ) . Por ejemplo, el ciclobutano puede estar presente en la configuración cis o trans , y puede estar presente como un solo isómero o una mezcla de los isómeros cis y trans . Los isómeros cis o trans individuales de los compuestos de la descripción pueden prepararse sintéticamente a partir de materiales de partida disponibles comercialmente mediante el uso de transformaciones orgánicas selectivas, o prepararse en forma isomérica simple mediante purificación de mezclas de isómeros cis y trans . Dichos métodos son bien conocidos por los expertos en la técnica, y pueden incluir la separación de isómeros mediante recristalización o cromatografía.
Debe entenderse que los compuestos de la descripción pueden poseer formas tautoméricas, así como también isómeros geométricos, y que estos también constituyen un aspecto de la descripción.
La presente descripción incluye todos los compuestos marcados isotópicamente farmacéuticamente aceptables de la fórmula (I) en donde uno o más átomos se reemplazan por átomos que tienen el mismo número atómico, pero una masa atómica o número de masa diferente de la masa atómica o número de masa que predomina en la naturaleza. Los ejemplos de isótopos adecuados para su inclusión en los compuestos de la descripción incluyen isótopos de hidrógeno, tales como H2 y H3, carbono, tales como C11, C13 y C14, cloro, tal como Cl36, flúor, tal como F18, yodo, tales como I123 y I125, nitrógeno, tales como N13 y N15, oxígeno, tales como O15, O17 y O18, fósforo, tal como P32, y azufre, tal como S35. Ciertos compuestos de la fórmula (I) marcados isotópicamente, por ejemplo, los que incorporan un isótopo radiactivo, son útiles en estudios de distribución de fármacos y/o sustratos en los tejidos. Los isótopos radiactivos tritio, es decir , H3, y carbono-14, es decir , C14, son particularmente útiles para este propósito en vista de su facilidad de incorporación y medios de detección rápidos. La sustitución con isótopos más pesados como el deuterio, es decir , H2, puede proporcionar ciertas ventajas terapéuticas resultantes de una mayor estabilidad metabólica, por ejemplo, una vida media in vivo aumentada o requisitos de dosificación reducidos, y por lo tanto puede preferirse en algunas circunstancias. La sustitución con isótopos emisores de positrones, tales como C11, F18, O15 y N13, puede ser útil en estudios de topografía de emisión de positrones (PET) para examinar la ocupación del receptor de sustrato. Los compuestos de la fórmula (I) marcados isotópicamente pueden prepararse generalmente mediante técnicas convencionales conocidas por los expertos en la técnica o mediante procesos análogos a los descritos en los Ejemplos adjuntos mediante el uso de reactivos marcados isotópicamente apropiados en lugar del reactivo no marcado empleado previamente.
Por tanto, los dibujos de las fórmulas dentro de esta descripción pueden representar solo una de las posibles formas tautoméricas, geométricas, o estereoisoméricas. Debe entenderse que la descripción abarca cualquier forma tautomérica, geométrica, o estereoisomérica, y sus mezclas, y no debe limitarse solamente a cualquier forma tautomérica, geométrica, o estereoisomérica utilizada en los dibujos de las fórmulas.
Los compuestos de la fórmula (I) pueden usarse en forma de sales farmacéuticamente aceptables. La frase "sal farmacéuticamente aceptable" significa aquellas sales que, dentro del alcance del buen juicio médico, son adecuadas para su uso en contacto con los tejidos de seres humanos y animales inferiores sin toxicidad, irritación, respuesta alérgica y similares indebidas y son proporcionales a una relación beneficio/riesgo razonable.
Las sales farmacéuticamente aceptables se han descrito en S. M. Berge y otros. J. Pharmaceutical Sciences, 1977,
66: 1-19.
Los compuestos de la fórmula (I) pueden contener una funcionalidad básica o ácida, o ambas, y pueden convertirse en una sal farmacéuticamente aceptable, cuando se desee, mediante el uso de un ácido o base adecuados. Las sales pueden prepararse in situ durante el aislamiento y purificación finales de los compuestos de la invención y descripción.
Los ejemplos de sales de adición de ácido incluyen, pero no se limitan a, acetato, adipato, alginato, citrato, aspartato, benzoato, bencenosulfonato, bisulfato, butirato, canforato, canforsulfonato, digluconato, glicerofosfato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, fumarato, clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, 2-hidroxietansulfonato (isotionato), lactato, malato, maleato, metanosulfonato, nicotinato, 2-naftalensulfonato, oxalato, palmitoato, pectinato, persulfato, 3-fenilpropionato, picrato, pivalato, propionato, succinato, tartrato, tiocianato, fosfato, glutamato, bicarbonato, ptoluenosulfonato y undecanoato. Además, los grupos que contienen nitrógeno básico pueden cuaternizarse con agentes tales como haluros de alquilo inferiores tales como, pero no se limitan a, cloruros, bromuros y yoduros de metilo, etilo, propilo, y butilo; sulfatos de dialquilo como sulfatos de dimetilo, dietilo, dibutilo y diamilo; haluros de cadena larga tales como, pero no se limitan a, cloruros, bromuros y yoduros de decilo, laurilo, miristilo y estearilo; haluros de arilalquilo como bromuros de bencilo y fenetilo y otros. De este modo se obtienen productos solubles o dispersables en agua o aceite. Los ejemplos de ácidos que pueden emplearse para formar sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables incluyen ácidos inorgánicos tales como ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, y ácido fosfórico y ácidos orgánicos tales como ácido acético, ácido fumárico, ácido maleico, ácido 4-metilbencenosulfónico, ácido succínico y ácido cítrico.
Las sales de adición básicas pueden prepararse in situ durante el aislamiento y la purificación final de los compuestos de esta invención y descripción haciendo reaccionar una porción que contiene ácido carboxílico con una base adecuada tal como, pero sin limitarse a, el hidróxido, carbonato o bicarbonato de un catión metálico farmacéuticamente aceptable o con amonio o una amina orgánica primaria, secundaria o terciaria. Las sales farmacéuticamente aceptables incluyen, pero no se limitan a, cationes basados en metales alcalinos o metales alcalinotérreos tales como, pero no se limitan a, sales de litio, sodio, potasio, calcio, magnesio y aluminio y similares y cationes de amina y amonio cuaternario no tóxicos, que incluyen amonio, tetrametilamonio, tetraetilamonio, metilamina, dimetilamina, trimetilamina, trietilamina, dietilamina, etilamina y similares. Otros ejemplos de aminas orgánicas útiles para la formación de sales de adición de bases incluyen etilendiamina, etanolamina, dietanolamina, piperidina, piperazina y similares.
El término "profármaco farmacéuticamente aceptable" o "profármaco" como se usa en la presente descripción, representa profármacos que, dentro del alcance del juicio médico sólido, son adecuados para su uso en contacto con los tejidos de seres humanos y animales inferiores sin toxicidad, irritación, respuesta alérgica indebida, y similares, proporcionales con una relación beneficio/riesgo razonable, y eficaces para su uso previsto.
La descripción contempla compuestos de la fórmula (I) formados por medios sintéticos o formados mediante la biotransformación in vivo de un profármaco.
Los compuestos descritos en la presente descripción pueden existir en formas no solvatadas; así como también solvatadas, que incluyen formas hidratadas, tales como hemihidratos. En general, las formas solvatadas, con solventes farmacéuticamente aceptables como agua y etanol entre otros, son equivalentes a las formas no solvatadas para los fines de la invención.
Síntesis general
Los compuestos descritos en la presente descripción en diversas modalidades, que incluyen los compuestos de la fórmula general (I) y los ejemplos específicos, que incluyen el compuesto de la invención, pueden prepararse mediante metodologías conocidas en la técnica, por ejemplo, mediante los esquemas de reacción representados en los esquemas 1-9. Las variables R1, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14, R", siguientes esquemas tienen los significados que se establecen en las secciones de resumen y descripción detallada, a menos que se indique lo contrario.
Las abreviaturas usadas en las descripciones de los esquemas y los ejemplos específicos tienen los siguientes significados: n-BuLi para n-butillitio, DMF para N, N-dimetilformamida, DMSO para dimetilsulfóxido, dppf para 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno, HPLC para cromatografía líquida de alto rendimiento, LC/MS para cromatografía líquida/espectrometría de masas, HPLC preparativa para cromatografía líquida preparativa de alto rendimiento, MeOH para metanol, MTBE para metil tercbutil éter, NMR es resonancia magnética nuclear, SFC para cromatografía de fluidos supercríticos, TFA para el ácido trifluoroacético, y THF para el tetrahidrofurano.
Los compuestos de la fórmula general (I) pueden prepararse mediante el uso del procedimiento general descrito en el Esquema 1. Los ácidos de la fórmula (1) pueden hacerse reaccionar con aminas de la fórmula (2) en presencia de 1-[bis(dimetilamino)metileno]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b] piridinio 3-óxido hexafluorofosfato y una base tal como, pero sin limitarse a, diisopropiletilamina, en un solvente tal como, pero sin limitarse a, DMF, y a temperatura ambiente para proporcionar amidas de la fórmula general (I).
Alternativamente, los compuestos de la fórmula general (I) pueden prepararse mediante (a) tratamiento de los ácidos (1) con cloruro de oxalilo en presencia de una cantidad catalítica de DMF, y en un solvente tal como, pero sin limitarse a, diclorometano, a temperatura ambiente para proporcionar el correspondiente cloruro de ácido (3), y (b) hacer reaccionar el cloruro de ácido (3) con las aminas (2) en presencia de una base tal como, pero sin limitarse a, trietilamina, en un solvente tal como, pero sin limitarse a, diclorometano, a temperatura ambiente.
Esquema 1
Figure imgf000056_0001
Las aminas requeridas de la fórmula (2) pueden prepararse mediante cualquiera de varios métodos e intermedios sintéticos seleccionados por un experto en la técnica como se ilustra en los Esquemas 2-5. Las aminas racémicas de la fórmula general (2) pueden prepararse a partir de las correspondientes cromanonas como se muestra en el Esquema 2. Las cromanonas (4) pueden tratarse con hidroxilaminas o alcoxiaminas tales como metoxiamina para proporcionar oximas de la fórmula (5). El grupo oxima de (5) puede reducirse mediante el uso de metodologías conocidas por un experto en la técnica, por ejemplo, mediante hidrogenólisis en presencia de hidrógeno y un catalizador tal como, pero sin limitarse a, platino sobre carbono, o níquel Raney, u óxido de platino (IV), para proporcionar las aminas de la fórmula general (2).
Alternativamente, las cromanonas (4) pueden tratarse con un agente reductor tal como, pero sin limitarse a, borohidruro de sodio, para proporcionar alcoholes (6). Los alcoholes (6) pueden convertirse en azidas de la fórmula general (7) mediante activación con un agente sulfonilante tal como, pero sin limitarse a, anhídrido metanosulfónico, seguido de desplazamiento con una fuente de azida nucleofílica tal como, pero sin limitarse a, azida de tetrabutilamonio. Alternativamente, los alcoholes (6) pueden tratarse con difenilfosforil azida en presencia de una base tal como, pero sin limitarse a, 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno, para proporcionar azidas (7). Las aminas (2) pueden prepararse por reducción de azidas (7) mediante tratamiento con un agente de fosfina tal como, pero sin limitarse a, trifenilfosfina con un cosolvente orgánico apropiado miscible en agua tal como, pero sin limitarse a, THF.
Esquema 2
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Las aminas quirales pueden prepararse mediante el uso de métodos sintéticos como se indica en los Esquemas 3 y 4. Las aminas quirales de las fórmulas (8), (15) y (16) pueden convertirse en compuestos objetivo descritos en la presente descripción mediante el uso de métodos sintéticos como se indica en el Esquema 1.
Las cromanonas (4) pueden tratarse con fuentes de hidruro quirales conocidas por los expertos en la técnica (Corey, E.J. y otros. J. Org. Chem. 1988, 53, 2861; Kawanami, S. y otros. Tetrahedron 2003, 59, 8411; Corey, E.J. y otros. Tetrahedron Asymm. 2002, 13, 1347) para proporcionar alcoholes quirales de la fórmula general (9). Los alcoholes (9) pueden convertirse en azidas de la fórmula (10) y posteriormente en aminas (8), mediante el empleo de reactivos y condiciones de reacción como se describe en el Esquema 2.
Esquema 3
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Alternativamente, las sales de hidrocloruro de las aminas quirales pueden prepararse de acuerdo con el procedimiento general descrito por Ellman y colaboradores (Tanuwidjaja, J.; Ellman, J.A. y otros J. Org. Chem. 2007, 72, 626) como se ilustra en el Esquema 4. Las cromanonas (4) pueden condensarse con una sulfinamida quiral tal como tercbutanosulfinamida en presencia de un ácido de Lewis tal como etóxido de titanio (IV) para proporcionar intermedios de N-sulfinilimina (11) y (12). La mezcla diastereomérica de (11) y (12) puede separarse mediante cromatografía. Los intermedios respectivos de N-sulfinilimina (11) y (12) pueden sufrir una reducción posterior con reactivos tales como borohidruro de sodio para proporcionar sulfinamidas de las fórmulas generales (13) y (14). El tratamiento de las sulfinamidas (13) y (14) con HCl o cloruro de acetilo y metanol proporciona las sales de clorhidrato de las aminas (15) y (16).
Esquema 4
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La hidrogenólisis estereoselectiva de oximas de la fórmula (17) en donde R5 es G2A puede lograrse en presencia de un agente reductor tal como platino sobre carbono u óxido platino (IV)/ácido acético, como se ilustra en el Esquema 5. La reducción proporciona selectivamente un solo enantiómero de la fórmula (18).
Esquema 5
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Los alcoholes de las fórmulas generales (6) y (9) en donde R4, R6, y R7 son hidrógeno, y R5 es alquilo o G2A, pueden prepararse como se muestra en el Esquema 6. Las etanonas de la fórmula general (20) pueden tratarse con bis(trimetilsilil)amida de litio en un solvente tal como THF a aproximadamente -78 °C, seguido de tratamiento con aldehídos de la fórmula (19), para proporcionar hidroxicetonas de la fórmula (21). La reducción de (21) con un agente reductor tal como, pero sin limitarse a, borohidruro de sodio, opcionalmente en presencia de un agente complejante tal como dietilmetoxiborano, proporciona los dioles de la fórmula (22). La ciclación de los dioles (22) puede lograrse en presencia de DBU a temperatura elevada (por ejemplo, de aproximadamente 60 °C a aproximadamente 90 °C). Los isómeros cis y trans pueden obtenerse a través de la cromatografía en columna de (23).
Esquema 6
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Las cromanonas (4) en donde R4, R6, y R7 son hidrógeno, y R5 es alquilo o G2A, pueden prepararse como se muestra en el Esquema 7. Las etanonas de la fórmula general (20) pueden hacerse reaccionar con bis(trimetilsilil)amida de litio en un solvente tal como THF a aproximadamente -78 °C, seguido de tratamiento con cloruros de ácido de la fórmula (24), para proporcionar intermedios de la fórmula (25). La ciclación de (25) en presencia de una base tal como carbonato de potasio en un solvente tal como, pero sin limitarse a, DMF, a temperatura elevada (por ejemplo, de aproximadamente 90 °C a aproximadamente 120 °C) proporciona cromenonas (26). La transformación de las cromenonas (26) en cromanonas (26A) puede lograrse mediante a) reducción de (26) con un agente reductor adecuado para proporcionar el correspondiente cromanol (23), y b) mediante la oxidación del cromanol con un oxidante tal como, pero sin limitarse a, el reactivo de Jones.
Esquema 7
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Las cromanonas (4) en donde R4, R6, y R7 son hidrógeno y R5 es alquilo o G2A, pueden prepararse como se muestra en el Esquema 8. Las hidroxietanonas (27) pueden tratarse con aldehídos (28) en presencia de una base como el hidróxido de sodio para proporcionar intermedios (29). La ciclación de (29) a (26A) puede lograrse mediante tratamiento con HCl concentrado a temperatura elevada (por ejemplo, aproximadamente 100 °C).
Alternativamente, las cromanonas (26A) pueden prepararse a partir de a) tratamiento de hidroxietanonas (27) con diisopropilamida de litio y aldehídos (28) para proporcionar el intermedio (30), y b) ciclación de (30) en presencia de anhídrido trifluoroacético y DBU.
Esquema 8
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Las cromanonas quirales (32) en donde R5 es arilo o heteroarilo pueden prepararse como se muestra en el Esquema 9. Las hidroxietanonas (27) pueden tratarse con 1,1-dimetoxi-W,W-dimetilmetanamina a temperatura elevada (de aproximadamente 100 °C a aproximadamente 120 °C) o bajo irradiación de microondas para proporcionar cromenonas (31). El tratamiento de (31) con ácido aril o heteroaril borónico (o sus ésteres) en presencia de (S)-4-(terc-butil)-2-(piridin-2-il)-4,5-dihidrooxazol, y un catalizador como el bis(2,2,2-trifluoroacetoxi)paladio proporciona las cromanonas quirales (32).
Esquema 9
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Las condiciones de reacción y los tiempos de reacción óptimos para cada etapa individual pueden variar en dependencia de los reactivos particulares empleados y los sustituyentes presentes en los reactivos usados. A menos que se especifique lo contrario, los solventes, las temperaturas y otras condiciones de reacción pueden seleccionarse fácilmente por un experto en la técnica. Los procedimientos específicos se proporcionan en la sección de Ejemplos sintéticos. Las reacciones pueden procesarse adicionalmente de manera convencional, por ejemplo, tras eliminar el solvente del residuo y purificar adicionalmente de acuerdo con metodologías generalmente conocidas en la técnica tales como, pero sin limitarse a, cristalización, destilación, extracción, trituración y cromatografía. A menos que se describa de otro modo, los materiales de partida y los reactivos están disponibles comercialmente o pueden prepararse por un experto en la técnica a partir de materiales disponibles comercialmente mediante el uso de métodos descritos en la bibliografía química.
Los experimentos de rutina, incluida la manipulación apropiada de las condiciones de reacción, los reactivos y la secuencia de la vía sintética, la protección de cualquier funcionalidad química que no pueda ser compatible con las condiciones de reacción, y la desprotección en un punto adecuado de la secuencia de reacción del método se incluyen en el alcance de la descripción. Los grupos protectores adecuados y los métodos para proteger y desproteger diferentes sustituyentes mediante el uso de dichos grupos protectores adecuados se conocen bien por los expertos en la técnica; ejemplos de los cuales pueden encontrarse en T. Greene y P. Wuts, Protecting Groups in Organic Synthesis (3a ed.), John Wiley & Sons, NY (1999). La síntesis de los compuestos de la invención y la descripción puede realizarse mediante métodos análogos a los descritos en los esquemas sintéticos descritos anteriormente en la presente descripción y en ejemplos específicos.
Los materiales de partida, si no están disponibles comercialmente, pueden prepararse mediante procedimientos seleccionados de técnicas de química orgánica estándar, técnicas que son análogas a la síntesis de compuestos conocidos, estructuralmente similares, o técnicas que son análogas a los esquemas descritos anteriormente o los procedimientos descritos en la sección de ejemplos sintéticos.
Cuando se requiere una forma ópticamente activa de un compuesto, puede obtenerse tras llevar a cabo uno de los procedimientos descritos en la presente descripción mediante el uso de un material de partida ópticamente activo (preparado, por ejemplo, por inducción asimétrica de una etapa de reacción adecuada), o mediante la resolución de una mezcla de los estereoisómeros del compuesto o intermedios mediante el uso de un procedimiento estándar (tal como separación cromatográfica, recristalización o resolución enzimática).
De manera similar, cuando se requiere un isómero geométrico puro de un compuesto, puede prepararse tras llevar a cabo uno de los procedimientos anteriores mediante el uso de un isómero geométrico puro como material de partida, o mediante la resolución de una mezcla de los isómeros geométricos del compuesto o intermedios mediante el uso de un procedimiento estándar como la separación cromatográfica.
Composiciones farmacéuticas
Las composiciones farmacéuticas que comprenden una cantidad con eficacia terapéutica de un compuesto de la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable de este, junto con un portador, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable de este, se describen en la presente descripción. La frase "composición farmacéutica" se refiere a una composición adecuada para la administración en uso médico o veterinario.
Las composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de la fórmula (I), solo o en combinación con uno o más agentes terapéuticos adicionales, pueden administrarse a los sujetos por vía oral, rectal, parenteral, intracisternal, intravaginal, intraperitoneal, tópica (como en polvos, pomadas o gotas), bucal o en forma de aerosol oral o nasal. El término "parenteralmente" como se usa en la presente descripción, se refiere a modos de administración que incluyen inyección e infusión intravenosa, intramuscular, intraperitoneal, intraesternal, subcutánea e intraarticular.
El término "portador farmacéuticamente aceptable" como se usa en la presente descripción, significa un relleno, diluyente, material encapsulante o auxiliar de formulación no tóxico, inerte, sólido, semisólido o líquido de cualquier tipo. Algunos ejemplos de materiales que pueden servir como portadores farmacéuticamente aceptables son azúcares tales como, pero sin limitarse a, lactosa, glucosa y sacarosa; almidones tales como, pero sin limitarse a, almidón de maíz y almidón de patata; celulosa y sus derivados tales como, pero sin limitarse a, carboximetilcelulosa de sodio, etilcelulosa y acetato de celulosa; tragacanto en polvo; malta; gelatina; talco; excipientes tales como, pero sin limitarse a, manteca de cacao y ceras para supositorios; aceites tales como, pero sin limitarse a, aceite de cacahuete, aceite de semilla de algodón, aceite de cártamo, aceite de sésamo, aceite de oliva, aceite de maíz y aceite de soja; glicoles; tal propilenglicol; ésteres tales como, pero sin limitarse a, oleato de etilo y laurato de etilo; agar; agentes tamponantes tales como, pero sin limitarse a, hidróxido de magnesio e hidróxido de aluminio; ácido algínico; agua libre de pirógenos; solución salina isotónica; solución de Ringer; alcohol etílico, y soluciones tampón de fosfato, así como también otros lubricantes compatibles no tóxicos tales como, sin limitarse a, lauril sulfato de sodio y estearato de magnesio, así como también agentes colorantes, agentes de liberación, agentes de recubrimiento, agentes edulcorantes, aromatizantes y perfumantes, también pueden estar presentes en la composición conservantes y antioxidantes, de acuerdo con el criterio del formulador.
Las composiciones farmacéuticas para inyección parenteral comprenden soluciones, dispersiones, suspensiones o emulsiones acuosas o no acuosas estériles farmacéuticamente aceptables, así como también polvos estériles para reconstitución en soluciones o dispersiones inyectables estériles justo antes de su uso. Los ejemplos de portadores, diluyentes, solventes o vehículos acuosos y no acuosos adecuados incluyen agua, etanol, polioles (tales como glicerol, propilenglicol, polietilenglicol y similares), aceites vegetales (tal como aceite de oliva), ésteres orgánicos inyectables (tal como etil oleato), y mezclas adecuadas de estos. La fluidez adecuada puede mantenerse, por ejemplo, mediante el uso de materiales de revestimiento tales como lecitina, mediante el mantenimiento del tamaño de partícula requerido en el caso de dispersiones y mediante el uso de surfactantes.
Estas composiciones también pueden contener adyuvantes tales como conservantes, agentes humectantes, agentes emulsionantes y agentes dispersantes. La prevención de la acción de los microorganismos puede asegurarse mediante la inclusión de varios agentes antibacterianos y antifúngicos, por ejemplo, parabeno, clorobutanol, ácido fenolsórbico, y similares. También puede ser deseable incluir agentes isotónicos tales como azúcares, cloruro de sodio, y similares. La absorción prolongada de la forma farmacéutica inyectable puede producirse mediante la inclusión de agentes que retrasan la absorción, tales como monoestearato de aluminio y gelatina.
En algunos casos, para prolongar el efecto del fármaco, es deseable ralentizar la absorción del fármaco por inyección subcutánea o intramuscular. Esto puede lograrse mediante el uso de una suspensión líquida de material cristalino o amorfo con escasa solubilidad en agua. La velocidad de absorción del fármaco depende entonces de su velocidad de disolución que, a su vez, puede depender del tamaño del cristal y de la forma cristalina. Alternativamente, la absorción retardada de una forma de fármaco administrada por vía parenteral puede lograrse tras disolver o suspender el fármaco en un vehículo oleoso.
Las formas de depósito inyectables se preparan mediante la formación de matrices microencapsuladas del fármaco en polímeros biodegradables tales como polilactida-poliglicólido. En dependencia de la relación de fármaco a polímero y la naturaleza del polímero particular empleado, puede controlarse la velocidad de liberación del fármaco. Los ejemplos de otros polímeros biodegradables incluyen poli(ortoésteres) y poli(anhídridos). Las formulaciones inyectables de depósito también se preparan mediante el atrapamiento del fármaco en liposomas o microemulsiones que son compatibles con los tejidos corporales.
Las formulaciones inyectables pueden esterilizarse, por ejemplo, mediante la filtración a través de un filtro de retención de bacterias o por la incorporación de agentes esterilizantes en forma de composiciones sólidas estériles que pueden disolverse o dispersarse en agua estéril u otro medio inyectable estéril justo antes de su uso.
Las formas de dosificación sólidas para administración oral incluyen cápsulas, comprimidos, píldoras, polvos y gránulos. En ciertas modalidades, las formas de dosificación sólidas pueden contener del 1 % al 95 % (p/p) de un compuesto de la fórmula (I). En ciertas modalidades, el compuesto de la fórmula (I) puede estar presente en la forma de dosificación sólida en un intervalo de 5 % a 70 % (p/p). En dichas formas de dosificación sólidas, el compuesto activo puede mezclarse con al menos un excipiente o portador inerte, farmacéuticamente aceptable, tales como citrato de sodio o fosfato dicálcico y/o a) cargas o extensores como almidones, lactosa, sacarosa, glucosa, manitol y ácido silícico; b) aglutinantes tales como carboximetilcelulosa, alginatos, gelatina, polivinilpirrolidona, sacarosa y goma arábiga; c) humectantes como glicerol; d) agentes disgregantes tales como agar-agar, carbonato cálcico, almidón de patata o tapioca, ácido algínico, ciertos silicatos y carbonato sódico; e) agentes retardadores de la solución tal como parafina; f) aceleradores de la absorción tales como compuestos de amonio cuaternario; g) agentes humectantes tales como alcohol cetílico y monoestearato de glicerol; h) absorbentes tales como caolín y arcilla bentonita e i) lubricantes tales como talco, estearato de calcio, estearato de magnesio, polietilenglicoles sólidos, lauril sulfato de sodio y mezclas de estos. En el caso de cápsulas, comprimidos y píldoras, la forma de dosificación también puede comprender agentes tamponantes.
La composición farmacéutica puede ser una forma de dosificación unitaria. En dicha forma, la preparación se subdivide en dosis unitarias que contienen cantidades apropiadas del componente activo. La forma de dosificación unitaria puede ser una preparación envasada, donde el envase contiene cantidades discretas de la preparación, tales como comprimidos envasados, cápsulas, y polvos en viales o ampollas. Además, la forma de dosificación unitaria puede ser una cápsula, comprimido, oblea, o pastilla en sí, o puede ser el número apropiado de cualquiera de estos en forma envasada. La cantidad de componente activo en una preparación de dosis unitaria puede variarse o ajustarse de 0,1 mg a 1000 mg, de 1 mg a 100 mg, o de 1 % a 95 % (p/p) de una dosis unitaria, de acuerdo con la aplicación particular y la potencia del componente activo. Si se desea, la composición también puede contener otros agentes terapéuticos.
La dosis que se va a administrar a un sujeto puede determinarse por la eficacia del compuesto particular empleado y el estado del sujeto, así como también el peso corporal o el área superficial del sujeto a tratar. El tamaño de la dosis también estará determinado por la existencia, naturaleza y extensión de cualquier efecto secundario adverso que acompañe a la administración de un compuesto particular en un sujeto particular. Para determinar la cantidad eficaz del compuesto que se administrará en el tratamiento o profilaxis del trastorno que se está tratando, el médico puede evaluar factores tales como los niveles plasmáticos circulantes del compuesto, las toxicidades del compuesto y/o la progresión de la enfermedad, etc.
Para la administración, los compuestos pueden administrarse a una velocidad determinada por factores que pueden incluir, pero no se limitan a, la LD 50 del compuesto, el perfil farmacocinético del compuesto, fármacos contraindicados, y los efectos secundarios del compuesto a diversas concentraciones, aplicadas a la masa y la salud general del sujeto.
La administración puede realizarse mediante dosis únicas o divididas.
Los compuestos utilizados en el método farmacéutico de la descripción pueden administrarse a la dosis inicial de aproximadamente 0,001 mg/kg a aproximadamente 100 mg/kg al día. En ciertas modalidades, el intervalo de dosis diaria es de aproximadamente 0,1 mg/kg a aproximadamente 10 mg/kg. Sin embargo, las dosis pueden variarse en dependencia de los requisitos del sujeto, la gravedad de la afección que se esté tratando y el compuesto que se esté empleando. La determinación de la dosis adecuada para una situación particular está dentro de la habilidad del médico. El tratamiento puede iniciarse con dosis más pequeñas, que son menores que la dosis óptima del compuesto. A partir de entonces, la dosis se incrementa en pequeños incrementos hasta que se alcanza el efecto óptimo en las circunstancias. Por conveniencia, la dosis diaria total puede dividirse y administrarse en porciones durante el día, si se desea.
También pueden emplearse composiciones sólidas de un tipo similar como rellenos en cápsulas de gelatina rellenas blandas y duras mediante el uso de portadores tales como lactosa o azúcar de leche, así como también polietilenglicoles de alto peso molecular y similares.
Las formas de dosificación sólidas de comprimidos, grageas, cápsulas, píldoras y gránulos pueden prepararse con revestimientos y cubiertas tales como revestimientos entéricos y otros revestimientos bien conocidos en la técnica de la formulación farmacéutica. Pueden contener opcionalmente agentes opacificantes y también pueden ser de una composición tal que liberen el(los) ingrediente(s) activo(s) solamente, o preferentemente, en una cierta parte del tracto intestinal, opcionalmente, de manera retardada. Los ejemplos de composiciones de inclusiión que pueden usarse incluyen sustancias poliméricas y ceras.
Los compuestos activos también pueden estar en forma microencapsulada, dado el caso, con uno o más de los portadores mencionados anteriormente.
Las formas de dosificación líquidas para administración oral incluyen emulsiones, soluciones, suspensiones, jarabes y elixires farmacéuticamente aceptables. Además de los compuestos activos, las formas de dosificación líquidas pueden contener diluyentes inertes comúnmente usados en la técnica tales como, por ejemplo, agua u otros solventes, agentes solubilizantes y emulsionantes tales como alcohol etílico, alcohol isopropílico, carbonato de etilo, acetato de etilo, bencilo. alcohol, benzoato de bencilo, propilenglicol, 1,3-butilenglicol, dimetilformamida, aceites (en particular, aceites de semilla de algodón, maní, maíz, germen, oliva, ricino y sésamo), glicerol, alcohol tetrahidrofurfurílico, polietilenglicoles y ácidos grasos ésteres de sorbitán y mezclas de estos.
Además de diluyentes inertes, las composiciones orales también pueden incluir adyuvantes tales como agentes humectantes, agentes emulsionantes y de suspensión, agentes edulcorantes, aromatizantes y perfumantes.
Las suspensiones, además de los compuestos activos, pueden contener agentes de suspensión como, por ejemplo, alcoholes isoestearílicos etoxilados, ésteres de polioxietilen sorbitol y sorbitán, celulosa microcristalina, metahidróxido de aluminio, bentonita, agar-agar, tragacanto y mezclas de estos.
Las composiciones para la administración rectal o vaginal son preferentemente supositorios que pueden prepararse tras mezclar los compuestos con portadores no irritantes adecuados o portadores tales como manteca de cacao, polietilenglicol o una cera para supositorios que son sólidos a temperatura ambiente, pero líquidos a temperatura corporal y por lo tanto derretirse en el recto o la cavidad vaginal y liberar el compuesto activo.
Los compuestos también pueden administrarse en forma de liposomas. Los liposomas generalmente pueden derivarse de fosfolípidos u otras sustancias lipídicas. Los liposomas están formados por cristales líquidos hidratados mono o multilamelares que se dispersan en un medio acuoso. Puede usarse cualquier lípido no tóxico, fisiológicamente aceptable y metabolizable capaz de formar liposomas. Las presentes composiciones en forma de liposomas pueden contener, además de un compuesto de la invención, estabilizadores, conservantes, excipientes, y similares. Los ejemplos de lípidos incluyen, pero no se limitan a, fosfolípidos naturales y sintéticos, y fosfatidil colinas (lecitinas), usados por separado o juntos.
Se han descrito métodos para formar liposomas, véase, por ejemplo, Prescott, Ed., Methods in Cell Biology, Volumen XIV, Academic Press, Nueva York, N.Y. (1976), pág. 33 y siguientes.
Las formas de dosificación para la administración tópica de un compuesto descrito en la presente incluyen polvos, aerosoles, ungüentos, e inhalantes. El compuesto activo puede mezclarse en condiciones estériles con un portador farmacéuticamente aceptable y cualquier conservante, tampón o propulsor necesario que pueda requerirse. Las formulaciones oftálmicas, los ungüentos oculares, los polvos y las soluciones también se contemplan dentro del alcance de esta invención.
Métodos de uso
Los compuestos y composiciones que usan cualquier cantidad y cualquier vía de administración pueden administrarse a un sujeto para el tratamiento o prevención de la fibrosis quística, la insuficiencia pancreática, el síndrome de Sjogren (SS), la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) o enfermedad obstructiva crónica de las vías respiratorias (COAD).
El término "administrar" se refiere al método de poner en contacto un compuesto con un sujeto. Por tanto, los compuestos pueden administrarse mediante inyección, es decir, por vía intravenosa, intramuscular, intracutánea, subcutánea, intraduodenal, parental, o intraperitoneal. Además, los compuestos descritos en la presente descripción pueden administrarse por inhalación, por ejemplo, intranasalmente. Además, los compuestos pueden administrarse por vía transdérmica, tópica y a través de implantación. En ciertas modalidades, los compuestos y las composiciones de estos pueden administrarse por vía oral. Los compuestos también pueden administrarse por vía rectal, bucal, intravaginal, ocular o por insuflación. Los trastornos y afecciones modulados por CFTR pueden tratarse de forma profiláctica, aguda, y crónica mediante el uso de compuestos o sales farmacéuticamente aceptables de estos y composiciones de estos, en dependencia de la naturaleza del trastorno o afección. Típicamente, el huésped o sujeto en cada uno de estos métodos es un ser humano, aunque otros mamíferos también pueden beneficiarse de la administración de compuestos o sales farmacéuticamente aceptables de estos y composiciones de estos como se indica anteriormente.
Los compuestos de la invención y la descripción son útiles como moduladores de CFTR. Por tanto, los compuestos y composiciones son particularmente útiles para tratar o disminuir la gravedad o progresión de una enfermedad, trastorno, o afección en la que está implicada la hiperactividad o inactividad de CFTR.
Una modalidad se dirige a un compuesto de la invención o descripción o una sal farmacéuticamente aceptable de este, o composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de la invención o descripción o una sal farmacéuticamente aceptable de este para uso en medicina.
Una modalidad se dirige a un compuesto de acuerdo con la fórmula (I), (I-a), (I-b), (I-c), (I-d), (I-e), (I-f), (I-g), (I-h), (I-i), o (I-j) o una sal farmacéuticamente aceptable de este, o composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de la descripción o una sal farmacéuticamente aceptable de este, para su uso en el tratamiento de la fibrosis quística, la insuficiencia pancreática, el síndrome de Sjogren (SS), la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) o enfermedad obstructiva crónica de las vías respiratorias (COAD). En una modalidad más particular, la fibrosis quística es causada por una mutación de Clase I, II, III, IV, V, y/o VI.
En una modalidad, la presente descripción proporciona composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de la descripción o una sal farmacéuticamente aceptable de este, y uno o más agentes terapéuticos adicionales. En una modalidad particular, el agente terapéutico adicional es un agente de tratamiento de la fibrosis quística distinto de un compuesto de la descripción. En una modalidad más particular, la fibrosis quística es causada por una mutación de Clase I, II, III, IV, V, y/o VI.
Los presentes compuestos o sales farmacéuticamente aceptables de estos pueden administrarse como el único agente activo o pueden coadministrarse con uno o más agentes terapéuticos adicionales, incluidos otros compuestos que demuestran la misma o similar actividad terapéutica y que se determina que son seguros y eficaces para dicha administración combinada. Los presentes compuestos pueden coadministrarse a un sujeto. El término "coadministrado" significa la administración de dos o más agentes terapéuticos diferentes a un sujeto por combinación en la misma composición farmacéutica o en composiciones farmacéuticas separadas. Por tanto, la coadministración implica la administración al mismo tiempo de una única composición farmacéutica que comprende dos o más agentes terapéuticos o la administración de dos o más composiciones diferentes al mismo sujeto en el mismo momento o en momentos diferentes.
Los compuestos de la invención y la descripción o las sales farmacéuticamente aceptables de estos pueden coadministrarse con una cantidad con eficacia terapéutica de uno o más agentes terapéuticos adicionales para tratar una enfermedad mediada por CFTR, donde los ejemplos de agentes terapéuticos incluyen, pero no se limitan a, antibióticos (por ejemplo, aminoglucósidos, colistina, aztreonam, ciprofloxacina, y azitromicina), expectorantes (por ejemplo, solución salina hipertónica, acetilcisteína, dornasa alfa y denufosol), suplementos de enzimas pancreáticas (por ejemplo, pancreatina, y pancrelipasa), inhibidores de los bloqueadores de sodio epitelial (ENaC), moduladores de CFTR (por ejemplo, potenciadores de CFTR, correctores de CFTR), y amplificadores de CFTR. En una modalidad, la enfermedad mediada por CFTR es la fibrosis quística. En una modalidad, los compuestos de la invención y la descripción o las sales farmacéuticamente aceptables de estos pueden coadministrarse con uno o más agentes terapéuticos adicionales seleccionados del grupo que consiste en moduladores de CFTR y amplificadores de CFTR. En una modalidad, los compuestos de la invención y la descripción o las sales farmacéuticamente aceptables de estos pueden coadministrarse con uno o dos moduladores de CFTR y un amplificador de CFTR. En una modalidad, los compuestos de la invención y la descripción o las sales farmacéuticamente aceptables de estos pueden coadministrarse con un potenciador, uno o más correctores, y un amplificador de CFTR. En una modalidad, los compuestos de la invención y la descripción o las sales farmacéuticamente aceptables de estos pueden coadministrarse con uno o más moduladores de CFTR. En una modalidad, los compuestos de la invención y la descripción o las sales farmacéuticamente aceptables de estos pueden coadministrarse con un modulador de CFTR. En una modalidad, los compuestos de la invención y la descripción o las sales farmacéuticamente aceptables de estos pueden coadministrarse con dos moduladores de CFTR. En una modalidad, los compuestos de la invención y la descripción o las sales farmacéuticamente aceptables de estos pueden coadministrarse con tres moduladores de CFTR. En una modalidad, los compuestos de la invención y la descripción o las sales farmacéuticamente aceptables de estos pueden coadministrarse con un potenciador y uno o más correctores. En una modalidad, los compuestos de la invención y la descripción o las sales farmacéuticamente aceptables de estos pueden coadministrarse con un potenciador y dos correctores. En una modalidad, los compuestos de la invención y la descripción o las sales farmacéuticamente aceptables de estos pueden coadministrarse con un potenciador. En una modalidad, los compuestos de la invención y la descripción o las sales farmacéuticamente aceptables de estos pueden coadministrarse con uno o más correctores. En una modalidad, los compuestos de la invención y la descripción o las sales farmacéuticamente aceptables de estos pueden coadministrarse con un corrector. En una modalidad, los compuestos de la invención y la descripción o las sales farmacéuticamente aceptables de estos pueden coadministrarse con dos correctores.
Los ejemplos de potenciadores incluyen, pero no se limitan a, Ivacaftor (VX-770), CTP-656, NVS-QBW251, FD1860293 y N-(3-carbamoil-5,5,7,7-tetrametil-4,7- dihidro-5H-tieno[2,3-c]piran-2-il)-1H-pirazol-5-carboxamida. También se describen ejemplos de potenciadores en las publicaciones núms.: WO2005120497, WO2008147952, WO2009076593, WO2010048573, WO2006002421, WO2008147952, WO2011072241, WO2011113894, WO2013038373, WO2013038378, WO2013038381, WO2013038386, y WO2013038390; y las solicitudes de Estados Unidos núms. 14/271,080 y 14/451,619.
En una modalidad, el potenciador puede seleccionarse del grupo que consiste en
Ivacaftor (VX-770, N-(2,4-di-terc-butil-5-hidroxifenil)-4-oxo-1,4-dihidroquinolin-3-carboxamida);
CTP-656;
NVS-QBW251;
FD1860293;
2-(2-fluorobenzamido)-5,5,7,7-tetrametil-5,7-dihidro-4H-tieno[2,3-c]piran-3-carboxamida;
N-(3-carbamoil-5,5,7,7-tetrametil-4,7-dihidro-5H-tieno[2,3-c]piran-2-il)-1H-pirazol-5-carboxamida;
2-(2-hidroxibenzamido)-5,5,7,7-tetrametil-5,7-dihidro-4H-tieno[2,3-c]piran-3-carboxamida 2-(1-hidroxiciclopropanocarboxamido)-5,5,7,7-tetrametil-5,7-dihidro-4H-tieno[2,3 -c]piran-3-carboxamida;
5.5.7.7- tetrametil-2-(2-(trifluorometil)benzamido)-5,7-dihidro-4H-tieno[2,3-c]piran-3-carboxamida;
2-(2-hidroxi-2-metilpropanamido)-5,5,7,7-tetrametil-5,7-dihidro-4H-tieno[2,3-c]piran-3-carboxamida;
2-(1-(hidroximatil)ciclopropanocarboxamido)-5,5,7,7-tetrametil-5,7-dihidro-4H-tieno[2,3-c]piran-3-carboxamida; 2-(3-hidroxi-2,2-dimetilpropanamido)-5,5,7,7-tetrametil-5,7-dihidro-4H-tieno[2,3 -c]piran-3-carboxamida;
N-(3-carbamoil-5,5,7,7-tetrametil-5,7-dihidro-4H-tieno[2,3-c]piran-2-il)-5-metil-1H-pirazol-3-carboxamida;
N-(3-carbamoil-5,5,7,7-tetrametil-5,7-dihidro-4H-tieno[2,3-c]piran-2-il)-5-ciclopropil-1H-pirazol-3-carboxamida; N-(3-carbamoil-5,5,7,7-tetrametil-5,7-dihidro-4H-tieno[2,3-c]piran-2-il)-5-isopropil-1H-pirazol-3-carboxamida; N-(3-carbamoil-5,5,7,7-tetrametil-5,7-dihidro-4H-tieno[2,3-c]piran-2-il)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-3-carboxamida; 5-terc-butil-N-(3-carbamoil-5,5,7,7-tetrametil-5,7-dihidro-4H-tieno[2,3-c]piran-2-il)-1H-pirazol-3-carboxamida; N-(3-carbamoil-5,5,7,7-tetrametil-5,7-dihidro-4H-tieno[2,3-c]piran-2-il)-5-etil-1H-pirazol-3-carboxamida;
N-(3-carbamoil-5,5,7,7-tetrametil-5,7-dihidro-4H-tieno[2,3-c]piran-2-il)-3-etil-4-metil-1H-pirazol-5-carboxamida; 2-(2-hidroxipropanamido)-5,5,7,7-tetrametil-5,7-dihidro-4H-tieno[2,3-c]piran-3-carboxamida;
N-(3-carbamoil-5,5,7,7-tetrametil-5,7-dihidro-4H-tieno[2,3-c]piran-2-il)-4-cloro-1H-pirazol-3-carboxamida;
W-(3-carbamoil-5,5,7,7-tetrametil-5,7-dihidro-4R-tieno[2,3-c]piran-2-il)-1,4,6,7-tetrahidropirano[4,3-c]pirazol-3-carboxamida;
4-bromo-W-(3-carbamoil-5,5,7,7-tetrametil-5,7-dihidro-4R-tieno[2,3-c]piran-2-il)-1R-pirazol-3-carboxamida;
W-(3-carbamoil-5,5,7,7-tetrametil-5,7-dihidro-4R-tieno[2,3-c]piran-2-il)-4-cloro-5-metiMR-pirazol-3-carboxamida; W-(3-carbamoil-5,5,7,7-tetrametil-5,7-dihidro-4R-tieno[2,3-c]piran-2-il)-4-metiMR-pirazol-3-carboxamida;
2-(2-hidroxi-3,3-dimetilbutanamido)-5,5,7,7-tetrametil-5,7-dihidro-4H-tieno[2,3-c]piran-3-carboxamida;
2-[(2-hidroxi-4-metil-pentanoil)amino]-5,5,7,7-tetrametil-4H-tieno[2,3-c]piran-3-carboxamida;
ácido 5-(2-metoxi-etoxi)-1H-pirazol-3-carboxílico (3-carbamoil-5,5,7,7-tetrametil-4,7-dihidro-5H-tieno[2,3-c]piran-2-il)-amida;
W-(3-carbamoil-5,5,7,7-tetrametil-4R-tieno[2,3-c]piran-2-il)-4-(3-metoxipropil)-1R-pirazol-3-carboxamida;
W-(3-carbamoil-5,5,7,7-tetrametil-4R-tieno[2,3-c]piran-2-il)-4-(2-etoxietil)-1R-pirazol-3-carboxamida;
2-[[(2S)-2-hidroxi-3,3-dimetil-butanoil]amino]-5,5,7,7-tetrametil-4H-tieno[2,3-c]piran-3-carboxamida;
2-[[(2R)-2-hidroxi-3,3-dimetil-butanoil]amino]-5,5,7,7-tetrametil-4R-tieno[2,3-c]piran-3-carboxamida;
2-[(2-hidroxi-2,3,3-trimetil-butanoil)amino]-5,5,7,7-tetrametil-4R-tieno[2,3-c]piran-3-carboxamida;
[5-[(3-carbamoil-5,5,7,7-tetrametil-4R-tieno[2,3-c]piran-2-il)carbamoil]pirazoM-il]metil dihidrógeno fosfato;
[3-[(3-carbamoil-5,5,7,7-tetrametil-4R-tieno[2,3-c]piran-2-il)carbamoil]pirazoM-il]metil dihidrógeno fosfato;
N-(3-carbamoil-5,5,7,7-tetrametil-4R-tieno[2,3-c]piran-2-il)-4-(1,4-dioxan-2-il)-1R-pirazol-3-carboxamida;
5.5.7.7- tetrametil-2-[[(2S)-3,3,3-trifluoro-2-hidroxi-2-metil-propanoil]amino]-4H-tieno[2,3-c]piran-3-carboxamida; y 2-[[(2S)-2-hidroxipropanoil]amino]-5,5,7,7-tetrametil-4R-tieno[2,3-c]piran-3-carboxamida.
Los ejemplos no limitantes de correctores incluyen Lumacaftor (VX-809), 1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)-W-{1-[(2R)-2,3-dihidroxipropil]-6-fiuoro-2-(1-hidroxi-2-metilpropan-2-il)-1R-indol-5-il}ciclopropanocarboxamida (VX-661), VX-983, GLPG2665, VX-152, VX-440, FDL169, FDL304, FD2052160, y FD2035659. Los ejemplos de correctores también se describen en las publicaciones: US20140274933 y WO2014160478; y solicitud US 62/073586.
En una modalidad, el(los) corecctor(es) puede(n) seleccionarse del grupo que consiste en Lumacaftor (VX-809); 1- (2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)-W-{1-[(2R)-2,3-dihidroxipropil]-6-fluoro-2-(1-hidroxi-2-metilpropan-2-il)-1H-indol-5-il}ciclopropanocarboxamida (VX-661);
VX-983; GLPG2665;
VX-152;
VX-440;
FDL169
FDL304;
FD2052160;
FD2035659;
ácido rac-3-[(2R,4S)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)ciclopropil]carbonil}amino)tetrahidro-2R-piran-2-il]benzoico;
ácido rac-4-[(2R,4S)-4-([1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)ciclopropil]carbonil}amino)tetrahidro-2R-piran-2-il]benzoico;
ácido 2-[(2S,4R)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)ciclopropil]carbonil}amino)tetrahidro-2R-piran-2-il]benzoico; ácido 3-[(2R,4S)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)ciclopropil]carbonil}amino)tetrahidro-2R-piran-2-il]benzoico; ácido rac-3 -[(2R,4S,6S)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)ciclopropil]carbonil}amino)-6-feniltetrahidro-2R-piran-2 - il]benzoico;
ácido 3-[(2S,4R,6R)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)ciclopropil]carbonil}amino)-6-feniltetrahidro-2R-piran-2-il]benzoico;
ácido 3-[(2R,4S,6S)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)ciclopropil]carbonil}amino)-6-feniltetrahidro-2R-piran-2-il]benzoico; y
ácido 4-[(2R,4S)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)ciclopropil]carbonil}amino)tetrahidro-2R-piran-2-il]benzoico.
En una modalidad, el agente terapéutico adicional es un amplificador de CFTR. Los amplificadores de CFTR mejoran el efecto de moduladores de CfTr conocidos, como potenciadores y correctores. Un ejemplo de un amplificador de CFTR es PTI130. También se describen ejemplos de amplificadores en las publicaciones núms.: WO2015138909 y WO2015138934.
En una modalidad, el agente terapéutico adicional es un agente que reduce la actividad del bloqueador de canales de sodio epitelial (ENaC) ya sea directamente mediante el bloqueo del canal o indirectamente mediante la modulación de proteasas que conducen a un aumento en la actividad de ENaC (por ejemplo, proteasas de serina, proteasas activadoras de canales). Los agentes ilustrativos incluyen camostat (un inhibidor de proteasa similar a tripsina), QAU145, 552-02, GS-94l1, INO-4995, Aerolytic, amiloride, y VX-371. Pueden encontrarse agentes adicionales que reducen la actividad del bloqueador de los canales de sodio epitelial (ENaC), por ejemplo, en la publicación PCT núm. WO2009074575 y la patente de Estados Unidos núm. US8999976.
En una modalidad, el inhibidor de ENaC es VX-371.
Los compuestos y sales de la invención y la descripción y las composiciones que los comprenden pueden usarse, con o sin uno o más agentes terapéuticos adicionales, para modular la proteína reguladora de la conductancia transmembrana de fibrosis quística (CFTR) y tratar una enfermedad tratable mediante la modulación proteína reguladora de la conductancia transmembrana de fibrosis quística (CFTR) (que incluye la fibrosis quística, el síndrome de Sjogren, la insuficiencia pancreática, la enfermedad pulmonar obstructiva crónica, y la enfermedad obstructiva crónica de las vías respiratorias).
Los beneficios adicionales de la invención y la descripción de los solicitantes serán evidentes para un experto en la técnica al leer esta solicitud de patente.
Los siguientes ejemplos pueden usarse con fines ilustrativos. Cualquier ejemplo que no se encuentre dentro de las reivindicaciones se proporciona únicamente con fines de referencia.
Ejemplos
Procedimientos generales de purificación en fase inversa:
Método de LC/MS preparativa TFA1
Las muestras se purificaron mediante HPLC preparativa de fase inversa en una columna Phenomenex Luna C8(2) 5 l_im 100A AXIA (50 mm x 21,2 mm). Se usó un gradiente de acetonitrilo (A) y ácido trifluoroacético 0,1 % en agua (B), a un régimen de flujo de 30 ml/min (0-0,5 min A 5 %, gradiente lineal 0,5-6,5 min A 5-100 %, 6,5-8,5 min A 100 %, gradiente lineal 8,5-9,0 min A 100-5 %, 9,0-10 min A 5 %). Se inyectó un volumen de muestra de 1,0 ml directamente desde la corriente del reactor de flujo al sistema de HPLC. Se usó un sistema de purificación personalizado, que consiste en los siguientes módulos: bombas Gilson 305 y 306; módulo manométrico Gilson 806; detector Gilson UV/Vis 155; caja de interfaz Gilson 506C; colector de fracciones Gilson FC204; divisor activo Agilent G1968D; espectrómetro de masas Thermo MSQ Plus. El sistema se controló a través de una combinación del programa Thermo Xcalibur 2.0.7 y una aplicación personalizada escrita internamente con Microsoft Visual Basic 6.0.
Método de LC/MS preparativa TFA2
Las muestras se purificaron mediante HPLC preparativa en una columna Phenomenex Luna C8(2) 5 |_im 100A AXIA (30 mm x 75 mm). Se usó un gradiente de acetonitrilo (A) y ácido trifluoroacético 0,1 % en agua (B), a un régimen de flujo de 50 ml/min (0-1,0 min A 5 %, gradiente lineal 1,0-8,5 min A 5-100 %, 8,5-11,5 min A 100 %, consta de 11,5­ 12,0 min A 95-5 %). Las muestras se inyectaron en 1,5 ml de DMSO:MeOH (1:1). Se usó un sistema de purificación personalizado, que consiste en los siguientes módulos: bomba preparativa Waters LC4000; detector de red de diodos Waters 996; muestreador automático Waters 717+; módulo Waters SAT/IN, detector de dispersión de luz evaporativa Alltech Varex III; caja de interfaz Gilson 506C; y dos colectores de fracciones Gilson FC204. El sistema se controló mediante el uso del programa Waters Millennium32, automatizado mediante una aplicación Visual Basic desarrollada por Abbott para el control del colector de fracciones y el seguimiento de fracciones. Las fracciones se recolectaron en base al umbral de señal UV y las fracciones seleccionadas se analizaron posteriormente mediante espectrometría de masas de análisis de inyección de flujo mediante el uso de ionización APCI positiva en un Finnigan Navigator mediante el uso de MeOH:NH4 OH (acuoso) 10 mM 70:30 a un régimen de flujo de 0,8 ml/min. Los espectros de masas de inyección de bucle se adquirieron mediante el uso de un Finnigan Navigator que ejecuta el programa Navigator 1.8 y un manipulador de líquidos Gilson 215 para inyección de fracciones controlada por una aplicación Visual Basic desarrollada por Abbott.
Método de LC/MS preparativa TFA4
Las muestras se purificaron mediante HPLC preparativa de fase inversa en una columna Phenomenex Luna C8(2) 5 l_im 100A AXIA (50 mm x 21,2 mm). Se usó un gradiente de acetonitrilo (A) y ácido trifluoroacético 0,1 % en agua (B), a un régimen de flujo de 30 ml/min (0-0,1 min A 5 %, gradiente lineal 0,1-0,5 min A 5-30%, gradiente lineal 0,5-6,5 min A 30-70 %, gradiente lineal 6,5-7,0 min A 70-100 %, 7,0-8,5 min A 100 %, gradiente lineal 8,5-9,0 min A 100-5 %, 9,0­ 10 min A 5 %). Se inyectó un volumen de muestra de 1,0 ml directamente desde la corriente del reactor de flujo al sistema de HPLC. Se usó un sistema de purificación personalizado, que consiste en los siguientes módulos: bombas Gilson 305 y 306; módulo manométrico Gilson 806; detector Gilson UV/Vis 155; caja de interfaz Gilson 506C; colector de fracciones Gilson FC204; divisor activo Agilent G1968D; espectrómetro de masas Thermo MSQ Plus. El sistema se controló a través de una combinación del programa Thermo Xcalibur 2.0.7 y una aplicación personalizada escrita internamente con Microsoft Visual Basic 6.0.
Método de LC/MS preparativa TFA6
Las muestras se purificaron mediante HPLC preparativa de fase inversa en una columna Phenomenex Luna C8(2) 5 l_im 100A AXIA (50 mm x 21,2 mm). Se usó un gradiente de acetonitrilo (A) y ácido trifluoroacético 0,1 % en agua (B), a un régimen de flujo de 30 ml/min (0-0,5 min A 15 %, gradiente lineal 0,5-8,0 min A 15-100 %, 8,0-9,0 min A 100 %, 7.0- 8,9 min A 100 %, gradiente lineal 9,0-9,1 min A 100-15 %, 9,1-10 min A 15 %). Se inyectó un volumen de muestra de 1,0 ml directamente desde la corriente del reactor de flujo al sistema de HPLC. Se usó un sistema de purificación personalizado, que consiste en los siguientes módulos: bombas Gilson 305 y 306; módulo manométrico Gilson 806; detector Gilson UV/Vis 155; caja de interfaz Gilson 506C; colector de fracciones Gilson FC204; divisor activo Agilent G1968D; espectrómetro de masas Thermo MSQ Plus. El sistema se controló a través de una combinación del programa Thermo Xcalibur 2.0.7 y una aplicación personalizada escrita internamente mediante el uso de
Microsoft Visual Basic 6.0.
Método de LC/MS preparativa TFA8
Las muestras se purificaron mediante HPLC preparativa de fase inversa en una columna Phenomenex Luna C8(2) 5 l_im 100A AXIA (50 mm x 21,2 mm). Se usó un gradiente de acetonitrilo (A) y ácido trifluoroacético 0,1 % en agua (B), a un régimen de flujo de 30 ml/min (0-0,5 min A 35 %, gradiente lineal 0,5-8,0 min A 35-100 %, 8,0-9,0 min A 100 %, 7.0- 8,9 min A 100 %, gradiente lineal 9,0-9,1 min A 100-35 %, 9,1-10 min A 35 %). Se inyectó un volumen de muestra de 1,0 ml directamente desde la corriente del reactor de flujo al sistema de HPLC. Se usó un sistema de purificación personalizado, que consiste en los siguientes módulos: bombas Gilson 305 y 306; módulo manométrico Gilson 806; detector Gilson UV/Vis 155; caja de interfaz Gilson 506C; colector de fracciones Gilson FC204; divisor activo Agilent G1968D; espectrómetro de masas Thermo MSQ Plus. El sistema se controló a través de una combinación del programa Thermo Xcalibur 2.0.7 y una aplicación personalizada escrita internamente con Microsoft Visual Basic 6.0.
Método LC/MS preparativo AA2
Las muestras se purificaron mediante HPLC preparativa en una columna Phenomenex Luna C8(2) 5 |_im 100A AXIA (30 mm x 75 mm). Se usó un gradiente de acetonitrilo (A) y acetato de amonio 10 mM en agua (B), a un régimen de flujo de 50 ml/min (0-1,0 min A 5 %, gradiente lineal 1,0-8,5 min A 5-100 %, 8,5-11,5 min A 100 %, gradiente lineal 11,5-12,0 min A 95-5 %). Las muestras se inyectaron en 1,5 ml de DMSO:MeOH (1:1). Se usó un sistema de purificación personalizado, que consiste en los siguientes módulos: bomba preparativa Waters LC4000; detector de red de diodos Waters 996; muestreador automático Waters 717+; módulo Waters SAT/IN, detector de dispersión de luz evaporativa Alltech Varex III; caja de interfaz Gilson 506C; y dos colectores de fracciones Gilson FC204. El sistema se controló mediante el uso del programa Waters Millennium32, automatizado mediante una aplicación Visual Basic desarrollada por Abbott para el control del colector de fracciones y el seguimiento de fracciones. Las fracciones se recogieron en base al umbral de la señal UV y las fracciones seleccionadas se analizaron posteriormente mediante espectrometría de masas de análisis de inyección de flujo mediante el uso de ionización APC i positiva en un Finnigan Navigator mediante el uso de MeOH:NH4 OH (ac) 10 mM 70:30 a un régimen de flujo de 0 , 8 ml/min. Los espectros de masas de inyección de bucle se adquirieron mediante el uso de un Finnigan Navigator que ejecuta el programa Navigator 1.8 y un manipulador de líquidos Gilson 215 para inyección de fracciones controlado por una aplicación Visual Basic desarrollada por Abbott.
Método LC/MS preparativo AA7
Las muestras se purificaron mediante HPLC preparativa de fase inversa en una columna Phenomenex Luna C8(2) 5 l_im 100A AXIA (50 mm x 21,2 mm). Se usó un gradiente de acetonitrilo (A) y acetato de amonio 0,1 % en agua (B), a un régimen de flujo de 30 ml/min (0-0,5 min A 25 %, gradiente lineal 0,5-8,0 min A 25-100 %, 8,0-9,0 min A 100 %, 7.0- 8,9 min A 100 %, gradiente lineal 9,0-9,1 min A 100-25 %, 9,1-10 min A 25 %). Se inyectó un volumen de muestra de 1,0 ml directamente desde la corriente del reactor de flujo al sistema de HPLC. Se usó un sistema de purificación personalizado, que consiste en los siguientes módulos: bombas Gilson 305 y 306; módulo manométrico Gilson 806; detector Gilson UV/Vis 155; caja de interfaz Gilson 506C; colector de fracciones Gilson FC204; divisor activo Agilent G1968D; espectrómetro de masas Thermo MSQ Plus. El sistema se controló a través de una combinación del programa Thermo Xcalibur 2.0.7 y una aplicación personalizada escrita internamente con Microsoft Visual Basic 6.0.
Método LC/MS preparativo AA8
Las muestras se purificaron mediante HPLC preparativa de fase inversa en una columna Phenomenex Luna C8(2) 5 l_im 100A AXIA (50 mm x 21,2 mm). Se usó un gradiente de acetonitrilo (A) y acetato de amonio 0,1 % en agua (B), a un régimen de flujo de 30 ml/min (0-0,5 min A 35 %, gradiente lineal 0,5-8,0 min A 35-100 %, 8,0-9,0 min A 100 %, 7.0- 8,9 min A 100 %, gradiente lineal 9,0-9,1 min A 100-35 %, 9,1-10 min A 35 %). Se inyectó un volumen de muestra de 1,0 ml directamente desde la corriente del reactor de flujo al sistema de HPLC. Se usó un sistema de purificación personalizado, que consiste en los siguientes módulos: bombas Gilson 305 y 306; módulo manométrico Gilson 806; detector Gilson UV/Vis 155; caja de interfaz Gilson 506C; colector de fracciones Gilson FC204; divisor activo Agilent G1968D; espectrómetro de masas Thermo MSQ Plus. El sistema se controló a través de una combinación del programa Thermo Xcalibur 2.0.7 y una aplicación personalizada escrita internamente con Microsoft Visual Basic 6.0.
Ejemplo 67
ácido 3-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)ciclopropil]carbonil}amino)-7-metoxi-3,4-dihidro-2H-cromen-2 -il]benzoico
A una solución del Ejemplo 6 (25 mg, 0,047 mmol) en tetrahidrofurano (233 |_iL) se añadió hidrato de hidróxido de litio (233 |_iL de una solución 0,8 M en agua). La mezcla bifásica resultante se agitó vigorosamente por 16 horas a temperatura ambiente, seguido por adición de más hidrato de hidróxido de litio (233 pL de una solución 0,8 M). La mezcla reacción se agitó por un periodo adicional de 5 horas a temperatura ambiente, se acidificó por la adición de 6 M HCl (0,040 mL) y la mezcla bifásica resultante se cargó directamente en un cartucho de gel de sílice de 4g y eluyó con 30 % de acetato de etilo/heptanos durante 15 minutos para dar el compuesto del título como un sólido blanco. 1H NMR (400 MHz, CDCla) 58,20 (s, 1H), 8,06 (dd, J = 7,9, 1,5 Hz, 1H), 7,71 - 7,61 (m, 1H), 7,48 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,13 (dd, J = 8,2, 1,7 Hz, 1H), 7,09 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,01 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,96 (d, J = 8 , 6 Hz, 1H), 6,52 (dd, J = 8 ,6 , 2,5 Hz, 1H), 6,45 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 5,49 (td, J = 9,9, 6,0 Hz, 1H), 5,40 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 5,33 - 5,22 (m, 1H), 3,76 (s, 3H), 2,58 (ddd, J = 13,3, 5,9, 2,0 Hz, 1H), 1,82 - 1,72 (m, 2H), 1,69-1,63 (m, 1H), 1,09 (q, J = 2,8 Hz, 2H); MS (ESI-) m/z 522,1 (M-H)-.
Ejemplo 2
ácido 3-[(2R,4S)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)ciclopropil]carbonil}amino)-7-metoxi-3,4-dihidro-2H-cromen-2 -il]benzoico
A una solución del Ejemplo 5E (35 mg, 0,065 mmol) en tetrahidrofurano (326 pL) se añadió hidrato de hidróxido de litio (326 pL de una solución 0,8 M). La mezcla bifásica resultante se agitó vigorosamente por 16 horas a temperatura ambiente, seguido por adición de más hidrato de hidróxido de litio (326 pL de una solución 0,8 M). La reacción se agitó por un periodo adicional de 5 horas a temperatura ambiente, se acidificó por la adición de 6 M HCl (0,050 mL) y la mezcla bifásica resultante se cargó directamente en un cartucho de gel de sílice de 4g y eluyó con 30 % de acetato de etilo/heptanos durante 15 minutos para dar el compuesto del título como un sólido blanco. 1H NMR (400 MHz, CDCla) 58,13 (t, J = 1,8 Hz, 1H), 8,12 - 8,04 (m, 1H), 7,72 - 7,61 (m, 1H), 7,51 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,20 - 7,11 (m, 2H), 7,04 (dd, J = 8,4, 4,1 Hz, 2H), 6,53 (dd, J = 8,5, 2,6 Hz, 1H), 6,45 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 5,60 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 5,01 (dd, J = 5,5, 2,8 Hz, 1H), 4,84 (dd, J = 11,6, 2,2 Hz, 1H), 3,76 (s, 3H), 2,35 (dt, J = 14,4, 2,5 Hz, 1H), 2,16 (ddd, J = 14,4, 11,4, 4,5 Hz, 1H), 1,70 (q, J = 3,7 Hz, 2H), 1,09 (q, J = 3,7 Hz, 2H); MS (ESI-) m/z 522,1 (M-H)‘.
Ejemplo 3
1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)-N-[(2R,4R)-2-(3,4-dimetoxifenil)-7-metoxi-3,4-dihidro-2H-cromen-4-il]ciclopropanocarboxamida
A ácido 1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)cidopropanocarboxílico (CAS 68015-98-5) (120 mg, 0,496 mmol) en DMF (1239 |_iL) se añadió HATU (1-[bis(dimetilamino)metileno]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridinio 3-oxid hexafluorofosfato) (245 mg, 0,644 mmol). La mezcla se agitó por 5 minutos a temperatura ambiente, y luego 2-(3,4-dimetoxifenil)-7-metoxicroman-4-amina (156 mg, 0,496 mmol) se añadió, seguido por adición en forma de gotas de trietilamina (276 pL, 1,982 mmol). Después de 45 minutos, la mezcla se apagó con bicarbonato de sodio saturado acuoso, y la capa acuosa se eliminó. El aceite resultante se trituró con agua y se filtró para dar 283 mg de un sólido blanco. El sólido se disolvió en diclorometano y se purificó usando un cartucho de gel de sílice de 24 g con un gradiente de 5-50% de acetato de etilo/heptanos para dar 189 mg de una mezcla de los dos diastereómeros. La mezcla se sometió a cromatografía preparativa supercrítica de fluidos establecida para mantener una presión de retroceso a 1 0 0 bar usando una CHIRALPa K IA®, 21 x 250 mm, 5 micras, con la muestra a una concentración de 20 mg/mL en metanol usando 16 % metanol en CO2 a una tasa de flujo de 70 mL/minuto con un tiempo de retención de 7,2 minutos para dar el compuesto del título (111 mg, 0,206 mmol, 41,5 % de rendimiento) como un sólido blanco. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 57,39 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,20 (dd, J = 8,3, 1,7 Hz, 1H), 7,13 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 6,98 - 6,91 (m, 4H), 6,50 (dd, J = 8,5, 2,6 Hz, 1H), 6,36 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 5,36-5,24 (m, 1H), 5,15 (dd, J = 11,5, 1,9 Hz, 1H), 3,75 (d, J = 1,4 Hz, 6 H), 3,68 (s, 3H), 2,10 (q, J = 11,8 Hz, 1H), 1,99 (ddd, J = 12,9, 6,2, 2,1 Hz, 1H), 1,53 -1,46 (m, 1H), 1,37 (ddd, J = 8,4, 5,8, 2,8 Hz, 1H), 1,05 (dtdd, J = 12,7, 9,6, 6,4, 3,3 Hz, 2H); MS (ESI+) m /z 402 (m H)+. La estequiometría absoluta se asignó mediante Análisis de difracción de rayos X.
Ejemplo 6 8
1- (2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)-N-[(2S,4S)-2-(3,4-dimetoxifenil)-7-metoxi-3,4-dihidro-2H-cromen-4-il]ciclopropanocarboxamida
A ácido 1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarboxílico (120 mg, 0,496 mmol) en DMF (1239 pL) se añadió Ha Tu (1-[bis(dimetilamino)metileno]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridinio 3-óxido hexafluorofosfato) (245 mg, 0,644 mmol). La mezcla se agitó por 5 minutos a temperatura ambiente, y luego 2-(3,4-dimetoxifenil)-7-metoxicroman-4-amina (156 mg, 0,496 mmol) se añadió, seguido por adición en forma de gotas de trietilamina (276 pL, 1,982 mmol). Después 45 minutos, la mezcla se apagó con bicarbonato de sodio saturado acuoso, la capa acuosa se eliminó, el aceite resultante se trituró con agua y se filtró para dar 283 mg de un sólido blanco. El sólido se disolvió en diclorometano y se purificó usando un cartucho de gel de sílice de 24 g con un gradiente de 5-50% de acetato de etilo/heptanos para dar 189 mg de una mezcla de los dos diastereómeros. La mezcla se sometió a cromatografía preparativa supercrítica de fluidos establecida para mantener una presión de retroceso a 1 0 0 bar usando a CHIRALPAK ® IA, 21 x 250 mm, 5 micras, con la muestra a una concentración de 20 mg/mL en metanol usando 16% metanol en CO2 a una tasa de flujo de 70 mL/minuto con un tiempo de retención de 4,5 minutos para dar el compuesto del título (106 mg, 0,196 mmol, 39,7 % de rendimiento) como un sólido blanco. 1H NMR (400 Mhz , DMSO-d6) 57,39 (d, J = 1,6 Hz, 1 h ), 7,32 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,20 (dd, J = 8,3, 1,7 Hz, 1H), 7,13 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 6,98 - 6,91 (m, 4H), 6,50 (dd, J = 8,5, 2,6 Hz, 1H), 6,36 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 5,36 - 5,24 (m, 1H), 5,15 (dd, J = 11,5, 1,9 Hz, 1H), 3,75 (d, J = 1,4 Hz, 6 H), 3,68 (s, 3H), 2,10 (q, J = 11,8 Hz, 1H), 1,99 (ddd, J = 12,9, 6,2, 2,1 Hz, 1H), 1,53 - 1,46 (m, 1H), 1,37 (ddd, J = 8,4, 5,8, 2,8 Hz, 1H), 1,05 (dtdd, J = 12,7, 9,6, 6,4, 3,3 Hz, 2H); MS (ESI+) m /z 402 (M+H)+.
Ejemplo 5
metil 3--[(2R,4S)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)ciclopropil]carbonil}amino)-7-metoxi-3,4-dihidro-2H-cromen-2 - il]benzoato
Ejemplo 5A
7-metoxi-4H-cromen-4-ona
1,1-Dimetoxi-W,W-dimetilmetanamina (1,0 mL, 7,53 mmol) y 1-(2-hidroxi-4-metoxifenil)etanona (1,251 g, 7,53 mmol) se calentaron en el microondas a 115 °C por 15 segundos para dar una solución roja que solidificó después del enfriamiento. El sólido se trituró con heptano para dar el producto intermedio de enamina como cristales rojos. 1HNMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 14,96 (s, 1H), 7,82 (dd, J = 10,6, 1,6 Hz, 2H), 6,37 (dd, J = 8 ,8 , 2,6 Hz, 1H), 6,32 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 5,84 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 3,75 (s, 3H), 3,17 (s, 3H), 2,95 (s, 3H). La enamina se disolvió en diclorometano (40 mL) y se trató con HCl (4 mL) a reflujo por una hora. La capa acuosa se eliminó y se extrajo con 3 x 40mL de diclorometano. Los extractos combinados se lavaron con bicarbonato de sodio saturado acuoso y se secaron sobre sulfato de sodio, luego se filtraron y el solvente se eliminó bajo presión reducida para dar compuesto del título (0,854
Figure imgf000069_0001
Ejemplo 5B
(R)-metil 3-(7-metoxi-4-oxocroman-2-il)benzoato
Un vial de 4 mL se cargó con bis(2,2,2-trifluoroacetoxi)paladio (9,44 mg, 0,028 mmol), (S)-4-(terc-butil)-2-(piridin-2-il)-4,5-dihidrooxazol (6,96 mg, 0,034 mmol), hexafluorofosfato(V) de amonio (27,8 mg, 0,170 mmol), y ácido 3-metoxicarbonilfenilboronico (204 mg, 1,135 mmol) se agitaron en dicloroetano (1,0 mL) por 5 minutos, y se observó un color amarillo pálido. A esta suspensión se añadió el Ejemplo 5A (100 mg, 0,568 mmol) y agua (0,051 mL, 2,84 mmol) y los lados del vial se lavaron con más dicloroetano (1,0 mL). El vial se tapó y la mezcla se agitó a 60 °C durante toda la noche. La mezcla se filtró a través de un tapón de gel de sílice y eluyó con diclorometano y luego acetato de etilo. El solvente se eliminó y el material crudo se sometió a cromatografía usando un cartucho de gel de sílice de 12g con un gradiente de 5-50 % de acetato de etilo/heptanos durante 20 minutos para dar el compuesto del título (133 mg, 0,426 mmol, 75 % de rendimiento) como un sólido blanco. 1H NMR (400 m Hz , DMSO-d6) 58,15 (t, J = 1,8 Hz, 1H), 7,98 (dt, J = 7,8, 1,4 Hz, 1H), 7,84 (dt, J = 7,9, 1,5 Hz, 1H), 7,74 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,61 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 6,69 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 5,77 (dd, J = 12,9, 2,9 Hz, 1H), 3,88 (s, 3H), 3,83 (s, 3H), 3,17 (dd, J = 16,8, 13,0 Hz, 1H), 2,80 (dd, J = 16,8, 3,0 Hz, 1H); MS (ESI+) m/z 313 (M+H)+.
Ejemplo 5C
(R)-metil 3-(7-metoxi-4-(metoxiimino)croman-2-il)benzoato
El Ejemplo 5B (100 mg, 0,320 mmol) e hidrocloruro de O-metilhidroxilamina (29,4 mg, 0,352 mmol) se agitaron in piridina (640 |_iL) a 60 °C durante toda la noche. Added an additional 0,3 equivalent (7 mg) de amina y se calentó a 60 °C por 12 horas. La mezcla se concentró y luego se diluyó con acetato de etilo, se lavó con bicarbonato de sodio saturado acuoso y cloruro de amonio saturado acuoso secuencialmente. El solvente se eliminó y el material crudo se purificó usando un cartucho de gel de sílice de 12 g eluyendo con 5-20 % de acetato de etilo/heptanos durante 20 minutos para dar el compuesto del título (107 mg, 0,313 mmol) as a aceite rosado claro. 1H NMR (400 MHz, CDCh) 5 8,15 (t, J = 1,9 Hz, 1H), 8,03 (dt, J = 7,7, 1,5 Hz, 1H), 7,84 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,77 - 7,63 (m, 1H), 7,49 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 6,59 (dd, J = 8,8, 2,6 Hz, 1H), 6,50(d, J = 2,5 Hz, 1H), 5,12 (dd, J = 12,5, 3,1 Hz, 1H), 3,96 (s, 3H), 3,94 (s, 3H), 3,80 (s, 3H), 3,48 (dd, J = 17,2, 3,1 Hz, 1H), 2,65 (dd, J = 17,1, 12,5 Hz, 1H); MS (ESI+) m/z 342,0 (M+H)+.
Ejemplo 5D
3-((2R)-4-amino-7-metoxicroman-2-il)benzoato
El Ejemplo 5C (50 mg, 0,146 mmol) y metanol (10 mL) se añadieron a Ra-Ni 2800, lechada en agua (150 mg, 1,150 mmol) en una botella a presión de 50 mL y se agitó por 16 horas a 30 psi de gas de hidrógeno y a temperatura ambiente. La reacción se filtró y el solvente se eliminó. El residuo (44 mg) se disolvió en metil-terc-butil éter. HCl (4,0 M en dioxano, 0,3 mL) se añadió en forma de gotas, y la suspensión resultante se filtró para dar la sal de hidrocloruro del compuesto del título como una mezcla de dos diastereómeros. 1H NMR (400 MHz, DMSO-cfe) 58,48 (s, 6H), 8,06 (dt, J = 6,1, 1,8 Hz, 2H), 7,97 (ddd, J = 9,2, 3,1, 1,4 Hz, 2H), 7,74 (dd, J = 7,7, 1,7 Hz, 2H), 7,60 (t, J = 7,7 Hz, 2H), 7,55 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,45 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,65 (ddd, J = 8,7, 6,3, 2,6 Hz, 2H), 6,55 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 6,52 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 5,51(dd, J = 11,9, 2,3 Hz, 1H), 5,33 (dd, J = 11,8, 1,8 Hz, 1H), 4,75 (dd, J = 11,0, 6,4 Hz, 1h ), 4,45 (dd, J = 5,0, 2,4 Hz, 1H), 3,89 (s, 3H), 3,89 (s, 3H), 3,77 (s, 3H), 3,76 (s, 3H), 2,61 (ddd, J = 13,1, 6,5, 1,9 Hz, 1H), 2,46 (t, J = 2,4 Hz, 1H), 2,31 (ddd, J = 15,0, 11,9, 5,0 Hz, 1H), 2,08 (dt, J = 13,0, 11,4 Hz, 1H); MS (ESI-) m/z 297,1 (M-NHa)-.
Ejemplo 5E
metil 3-[(2R,4S)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)ciclopropil]carbonil}amino)-7-metoxi-3,4-dihidro-2H-cromen-2-il]benzoato
A una suspensión del producto del Ejemplo 5D (90 mg, 0,257 mmol) en 1,3 mL de diclorometano se añadió N,N-diisopropiletilamina (135 pL, 0,772 mmol). Después una solución se logró, una solución de 1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarbonil cloruro (preparado como se describió en el Ejemplo 8D) (84 mg, 0,322 mmol) en 1 mL de diclorometano se añadió en forma de gotas a temperatura ambiente y la reacción se agitó por 1 hora. La mezcla reacción se diluyó con 5 mL de metil-íerc-butil éter y se apagó con bicarbonato de sodio saturado acuoso. Después de agitar por 10 minutos, la capa acuosa se eliminó y la capa orgánica se calentó dos veces más con bicarbonato de sodio saturado acuoso. Los compuestos orgánicos se secaron sobre sulfato de sodio luego se concentraron. El residuo se sometió a cromatografía usando un cartucho de gel de sílice de 40 g con 10-20 % metilíerc-butil éter/heptanos durante 3 minutos luego 20 % metil-íerc-butil éter/heptanos por 17 minutos luego a 20-30 % metil-íerc-butil gradiente de éter/heptanos durante 10 minutos para proporcionar el compuesto del título como el primer isómero de elución y el Ejemplo 6 como el segundo isómero de elución. 1H NMR (500 MHz, CDCI3) 58,06 (t, J = 1,8 Hz, 1H), 8,01 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,59 (dt, J = 7,9, 1,4 Hz, 1H), 7,48 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,15 (dd, J = 8,2, 1,7 Hz, 1H), 7,12 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,07 - 6,99 (m, 2H), 6,52 (dd, J = 8,5, 2,6 Hz, 1H), 6,44 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 5,58 (d, J = 6 , 6 Hz, 1H), 5,06 - 4,96 (m, 1H), 4,81 (dd, J = 11,5, 2,1 Hz, 1H), 3,94 (s, 3H), 3,75 (s, 3H), 2,31 (dt, J = 14,3, 2,5 Hz, 1H), 2,15 (ddd, J = 14,4, 11,5, 4,6 Hz, 1H), 1,71 - 1,66 (m, 2H), 1,10 - 1,05 (m, 2H); MS (ESI-) m/z 536,1 (M-H)‘. La estequiometría relativa se confirmó por análisis H NMR NOE.
Ejemplo 6
metil 3-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)ciclopropil]carbonil}amino)-7-metoxi-3,4-dihidro-2H-cromen-2 -il]benzoato
El compuesto del título se aisló como el segundo isómero de elución a partir de la cromatografía de columna como se describió en el Ejemplo 5E. 1H NMR (500 MHz, CDCla) 58,08 (s, 1H), 8,00 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,58 (dt, J = 7,8, 1,4 Hz, 1H), 7,45 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,12 (dd, J = 8,2, 1,7 Hz, 1H), 7,08 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,00 (d, J = 8,2 Hz, 1h ), 6,96 (dd, J = 8,7, 1,0 Hz, 1H), 6,51 (dd, J = 8 ,6 , 2,6 Hz, 1H), 6,44 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 5,46 - 5,38 (m, 1H), 5,33 (d, J = 8 , 8 Hz, 1H), 5,21 (dd, J = 11,3, 1,9 Hz, 1H), 3,92 (s, 3H), 3,75 (s, 3H), 2,51 (ddd, J = 13,3, 6,0, 2,0 Hz, 1H), 1,86 - 1,62 (m, 3H), 1,11 - 1,03 (m, 2H); MS (ESI-) m/z 536,1 (M-H)-.
Ejemplo 7
metil 3-[(2R,4S)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)ciclopropil]carbonil}amino)-3,4-dihidro-2H-cromen-2-il]benzoato
El compuesto del título (36 mg, 0,067 mmol, 21,76 % de rendimiento) se recogió como el primer isómero de elución a partir de la separación de los dos isómeros como se describió en el Ejemplo 8 D. 1H NMR (400 MHz, CDCla) 58,05 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,01 (dt, J = 7,9, 1,6 Hz, 1H), 7,62 - 7,57 (m, 1H), 7,47 (dd, J = 8,7, 6 , 8 Hz, 1H), 7,22 (td, J = 7,7, 1,8 Hz, 1H), 7,18 - 7,10 (m, 3H), 7,03 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,93 (t, J = 7,5 Hz, 2h ), 5,63 (d, J = 6 , 8 Hz, 1H), 5,05 (dt, J = 6 ,8 , 3,4 Hz, 1H), 4,84 (dd, J = 11,3, 2,4 Hz, 1H), 3,94 (s, 3H), 2,32 (dt, J = 14,4, 2,7 Hz, 1H), 2,19 (ddd, J = 14,4, 11,3, 4,6 Hz, 1H), 1,72 - 1,66 (m, 2H), 1,12 - 1,05 (m, 2H); MS (ESI+) m/z 508 (M+H)+.
Ejemplo 8
metil 3-[(2R ,4R )-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)ciclopropil]carbonil}amino)-3,4-dihidro-2H-cromen-2-il]benzoato
Ejemplo 8 A
(R)-metil 3-(4-oxocroman-2-il)benzoato
Un vial de 20 mL se cargó con bis(2,2,2-trifluoroacetoxi)paladio (56,9 mg, 0,171 mmol), (S)-4-(terc-butil)-2-(piridin-2-il)-4,5-dihidrooxazol (41,9 mg, 0,205 mmol), hexafluorofosfato(V) de amonio (167 mg, 1,026 mmol), y ácido 3-metoxicarbonilfenilboronico (1231 mg, 6,84 mmol). La reacción se agitó en dicloroetano (5 mL) por 5 minutos, y se observó un color amarillo pálido. A esta suspensión se añadió 4H-cromen-4-ona (CAS 11013-97-1) (500 mg, 3,42 mmol) y agua (0,308 mL, 17,11 mmol) y los lados del vial se lavaron con más dicloroetano (5 mL). El vial se tapó y la mezcla se agitó a 60 °C por 16 horas. La mezcla se filtró a través de un tapón de gel de sílice y Celite y eluyó con acetato de etilo para dar una solución roja. El solvente se eliminó y el material crudo se sometió a cromatografía usando a cartucho de gel de sílice 40g con un gradiente de 5-50 % de acetato de etilo/heptanos durante 40 minutos para dar el compuesto del título (329 mg, 1,165 mmol, 34,1 % de rendimiento) como un sólido blanco. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 58,16 (t, J = 1,8 Hz, 1H), 7,98 (dt, J = 7,7, 1,5 Hz, 1H), 7,84 (dt, J = 7,9, 1,4 Hz, 1H), 7,81 (dd, J = 7.8, 1,8 Hz, 1H), 7,65 - 7,58 (m, 2H), 7,17 - 7,10 (m, 2H), 5,80 (dd, J = 13,1, 2,8 Hz, 1H), 3,88 (s, 3h ), 3,28 (dd, J = 16.8, 13,1 Hz, 1H), 2,88 (dd, J = 16,8, 3,0 Hz, 1H); MS (ESI+) m/z 300 (M+NH4 )+.
Ejemplo 8 B
(R)-metil 3-(4-(hidroxiimino)croman-2-il)benzoato
Ejemplo 8 A (200 mg, 0,708 mmol) se trató con hidrocloruro de hidroxilamina (59,1 mg, 0,850 mmol) y acetato de sodio (69,7 mg, 0,850 mmol) en etanol (3542 pL). La reacción se agitó a temperatura ambiente por 15 horas. El solvente se eliminó bajo una corriente de nitrógeno. El material crudo se calentó con agua (2 x 2mL) y se secó bajo una corriente de nitrógeno para proporcionar el compuesto del título (210 mg, 0,706 mmol, 100 % de rendimiento) como un sólido blanco. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 511,35 (s, 1H), 8,11 (t, J = 1,8 Hz, 1H), 7,96 (dt, J = 7,8, 1,4 Hz, 1H), 7,82 (td, J = 7,7, 7,2, 1, 6 Hz, 2H), 7,59 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,31 (ddd, J = 8 ,6 , 7,3, 1,7 Hz, 1H), 7,04 - 6,97 (m, 2h ), 5,32 (dd, J = 11.8, 3,2 Hz, 1H), 3,87 (s, 3H), 3,40 (dd, J = 17,0, 3,3 Hz, 1H), 2,72 (dd, J = 17,0, 11,8 Hz, 1H); MS (ESI+) m /z 298 (M+H)+.
Ejemplo 8C
metil 3-((2R)-4-aminocroman-2-il)benzoato
Ejemplo 8 B (100 mg, 0,336 mmol) y metanol (10 ml) se añadieron a Ra-Ni 2800, lechada en agua (350 mg, 2,68 mmol) en una botella a presión de 50 mL y se revolvió por 16 horas a 30 psi de H2 a temperatura ambiente. La reacción se filtró y el solvente se eliminó bajo presión reducida para proporcionar el compuesto del título (94 mg, 0,332 mmol, 99% de rendimiento) como un polvo canela. 1H NMR (400 m Hz , DMSO-cfe) 58 , 0 6 - 8,01 (m, 1H), 7,91 (ddt, J = 7,8, 2,7, 1,4 Hz, 1H), 7,71 (ddt, J = 7,1, 3,4, 1,5 Hz, 1H), 7,59-7,53 (m, 1,5H), 7,33 (dd, J = 7,7, 1,6 Hz, 0,5H), 7,12 (dtd, J = 13,9, 7,4, 1,7 Hz, 1H), 6,95 - 6,83 (m, 1,5H), 6,78 (dd, J = 8,2, 1,2 Hz, 0,5H), 5,41 (dd, J = 7,6, 5,7 Hz, 0,5H), 5,29 (dd, J = 11,6, 2,1 Hz, 0,5h ), 4,17 (dd, J = 11,2, 5,8 Hz, 0,5H), 3,95 (t, J = 3,8 Hz, 0,5H), 3,87 (d, J = 1,6 Hz, 3h ), 2,36 (ddd, J = 13,1, 5,7, 2,1 Hz, 1H), 2,09 - 2,05 (m, 1H), 1,93 - 1,84 (m, 2H)
Ejemplo 8 D
metil 3-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)ciclopropil]carbonil}amino)-3,4-dihidro-2H-cromen-2-il]benzoato
A una solución de 1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarboxílico ácido (75 mg, 0,310 mmol) en dichorometano (774 pL) se añadió un cuarto de una solución de dicloruro de oxalilo (108 pL, 1,239 mmol) en 200 pL de diclorometano seguido por 1 gota de DMF. La reacción se burbujeó vigorosamente. La solución de cloruro de oxalilo restante se añadió en forma de gotas. La reacción se agitó por 30 minutos, y el solvente se eliminó bajo una corriente de nitrógeno. El residuo se siguió con 2 x 0,5 mL de diclorometano, se secó bajo una corriente de nitrógeno. Este residuo se puso en diclorometano (774 pL) y se añadió a una mezcla del producto del Ejemplo 8 C ( 8 8 mg, 0,310 mmol) y trietilamina (129 pl, 0,929 mmol) en diclorometano (774 pL). Después 15 minutos, la mezcla se apagó con bicarbonato de sodio saturado acuoso, se concentró, y el aceite resultante se purificó en un cartucho de gel de sílice de 12 g y eluyó con un gradiente de 5-100 % de acetato de etilo/heptanos para dar 137 mg de una mezcla de los dos diastereómeros. La mezcla de diastereómeros se sometieron a cromatografía nuevamente usando 30 % MTBE/heptanos para proporcionar el Ejemplo 7 como el primer isómero de elución y el compuesto del título como el segundo isómero de elución (36 mg, 0,066 mmol, 21,30 % de rendimiento) como una espuma clara. 1H NMR (501 MHz, CDCla) 58,08 (t, J = 1,8 Hz, 1H), 8,00 (dt, J = 7,7, 1,5 Hz, 1H), 7,59 (dt, J = 7,8, 1,6 Hz, 1H), 7,45 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,18 (td, J = 7,9, 1,6 Hz, 1H), 7,13 (dd, J = 8,2, 1,8 Hz, 1H), 7,10 - 7,06 (m, 2H), 7,01 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,93 (td, J = 7,6, 1,2 Hz, 1H), 6,90 (dd, J = 8,1, 1,2 Hz, 1H), 5,50 (td, J = 10,6, 10,1,6,2 Hz, 1H), 5,39 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 5,23 (dd, J = 11,6, 1,9 Hz, 1H), 3,92 (s, 2H), 2,52 (ddd, J = 13,2, 6,0, 2,0 Hz, 1h ), 1,82 (dt, J = 13,2, 11,3 Hz, 1H), 1,77 -1,73 (m, 1H), 1,67 - 1,62 (m, 1H), 1,13 - 1,05 (m, 2H); MS (ESI+) m/z 508 (M+H)+.
Ejemplo 9
ácido 3-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)ciclopropil]carbonil}amino)-3,4-dihidro-2H-cromen-2-il]benzoico
A una suspensión del Ejemplo 8 D en tetrahidrofurano (164 pL) y agua (82 pL) se añadió hidróxido de litio (2,124 mg, 0,089 mmol). La mezcla reacción se agitó a temperatura ambiente. Después 2 horas, hidróxido de litio adicional (2,209 mg, 0,092 mmol) se añadió y la mezcla reacción se agitó a tempertura ambiente por 72 horas. La reacción se apagó con 10 gotas de 1 M HCl y este material crudo se sometió a cromatografía directamente usando un cartucho de gel de sílice de 4 g con un gradiente de 5-100 % de acetato de etilo/heptano para dar el compuesto del título (15 mg, 0,030 mmol, 61,7 % de rendimiento) como una espuma blanca. 1HNm R (500 MHz, CDCla) 58,19 (t, J = 1,7 Hz, 1H), 8,06 (dt, J = 7,7, 1,4 Hz, 1H), 7,67 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,49 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,21 - 7,17 (m, 1H), 7,14 (dd, J = 8,1, 1,8 Hz, 1H), 7,11 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,08 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,02 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,96 - 6,89 (m, 2H), 5,56 (dd, J = 16,7, 9,4 Hz, 1H), 5,45 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 5,29 (d, J = 11,3 Hz, 1H), 2,59 (ddd, J = 13,1, 5,9, 1,9 Hz, 1H), 1,85 - 1,76 (m, 2H), 1,71 - 1,64 (m, 2H), 1,12 - 1,08 (m, 2h ); MS (ESI+) m/z 494 (M+H)+.
Ejemplo 10
ácido 3-[(2R,4S)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)ciclopropil]carbonil}amino)-3,4-dihidro-2H-cromen-2-il]benzoico
El compuesto del título se preparó usando condiciones similares a las descritas en el Ejemplo 1, sustituyendo el Ejemplo 7 por el Ejemplo 6. 1H NMR (500 MHz, CDCh) 58,12 (t, J = 1,7 Hz, 1H), 8,08 (dt, J = 7,8, 1,4 Hz, 1H), 7,65 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,51 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,22 (td, J = 7,7, 1,6 Hz, 1h ), 7,19 - 7,12 (m, 3H), 7,03 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,97 - 6,91 (m, 2H), 5,65 (d, J = 6 , 8 Hz, 1H), 5,06 (t, J = 6 , 8 Hz, 1H), 4,87 (dd, J = 11,3, 2,2 Hz, 1H), 2,35 (dt, J = 14,3, 2,6 Hz, 1H), 2,20 (ddd, J = 14,0, 11,2, 4,5 Hz, 1H), 1,71 (q, J = 3,6 Hz, 2H), 1,12 - 1,08 (m, 2H); MS (ESI+) m/z 494 (M+H)+.
Ejemplo 71
metil 3-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)ciclopropil]carbonil}amino)-6-metil-3,4-dihidro-2H-cromen-2-il]benzoato
Ejemplo 11A
(R)-metil 3-(6-metil-4-oxocroman-2-il)benzoato
La mezcla de bis(2,2,2-trifluoroacetoxi)paladio (51,9 mg, 0,156 mmol), (S)-4-(terc-butil)-2-(piridin-2-il)-4,5-dihidrooxazol (38,3 mg, 0,187 mmol), hexafluorofosfato(V) de amonio (153 mg, 0,937 mmol), ácido (3-(metoxicarbonil) fenil)boronico (1124 mg, 6,24 mmol) y dicloroetano (10 mL) en un vial de 20 mL se agitaron por 5 minutos a temperatura ambiente, seguido por la adición de 6-metil-4H-cromen-4-ona (CAS 314041-54-8, MFCD00218598, 500 mg, 3,12 mmol) y agua (0,26 mL, 14 mmol). El vial se tapó y la mezcla se agitó a 60 °C durante toda la noche. La mezcla reacción se filtró a través de un tapón de Celite y eluyó con acetato de etilo. Los compuestos orgánicos se calentaron con salmuera y se secaron sobre MgSO4. El solvente se eliminó al vacío y el material crudo se sometió a cromatografía usando un cartucho de gel de sílice de 40 g, eluyendo con un gradiente de 5-40 % de acetato de etilo en heptano para proporcionar el compuesto del título (410 mg, 44,3 %). 1HNMR (501 MHz, DMSO-cfe) 58,33 (t, J= 1,7 Hz, 1H), 8,17 (dt, J = 7,7, 1,5 Hz, 1H), 8,02 (dt, J= 7,7, 1,5 Hz, 1H), 7,83 - 7,74 (m, 2H), 7,62 (dd, J= 8,5, 2,4 Hz, 1H), 7,23 (d, J = 8,4 Hz, 1h ), 5,93 (dd, J = 12,9, 2,9 Hz, 1H), 4,07 (s, 3H), 3,42 (dd, J = 16,8, 13,0 Hz, 1H), 3,04 (dd, J = 16,8, 3,0 Hz, 1H), 2,49 (s, 3H); MS (ESI+) m/z 297 (M+h )+.
Ejemplo 11B
(R)-metil 3-(4-(hidroxiimino)-6-metilcroman-2-il)benzoato
La mezcla del Ejemplo 11A (390 mg, 1,316 mmol), hidrocloruro de hidroxilamina (183 mg, 2,63 mmol), acetato de sodio (216 mg, 2,63 mmol) en metanol (10 mL) se agitó a 60 °C por 4 horas. El solvente se evaporó bajo presión y el residuo se disolvió en acetato de etilo, se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4 , y se filtró. El solvente se eliminó bajo presión reducida para proporcionar el compuesto del título (393 mg, 95 % de rendimiento) como un sólido blanco.
1H NMR (501 MHz, DMSO-C6) 511,51 (s, 1H), 8,32 (t, J = 1,7 Hz, 1H), 8,18 (dt, J= 7,8, 1,5 Hz, 1H), 8,02 (dt, J = 7,7, 1,3 Hz, 1H), 7,88 - 7,76 (m, 2H), 7,35 (dd, J = 8,4, 2,2 Hz, 1H), 7,12 (d, J = 8,3 Hz, 1h ), 5,49 (dd, J = 11,6, 3,1 Hz, 1H), 4,10 (s, 3H), 3,60 (dd, J = 17,1, 3,3 Hz, 1H), 2,92 (dd, J = 17,0, 11,6 Hz, 1H), 2,49 (s, 3h ); MS (ESI+) m/z 312 (M+H)+.
Ejemplo 11C
metil 3-((2R )-4-amino-6-metilcroman-2-il)benzoato
Ejemplo 11B (390 mg, 1,253 mmol) se añadió a Ra-Ni 2800, lechada en agua (1,17 g) en una botella a presión de 100 mL. La mezcla se cargó con 30 psi de hidrógeno y se agitó a temperatura ambiente por 16 horas. LC/MS indicó que la reacción se completó. La mezcla se filtró y el solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se disolvió en terc-butil etil éter, seguido por la adición de 4 M HCl en dioxano (2 ml) en forma de gotas. El sólido blanco precipitado se recogió por filtración, se lavó con terc-butil metil éter, y se secó para proporcionar la sal de hidrocloruro del compuesto del título (355 mg, 1,063 mmol, 85 % de rendimiento). LC/m S m/z 281 (M-NH2)+.
Ejemplo 11D
metil 3-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)ciclopropil]carbonil}amino)-6-metil-3,4-dihidro-2H-cromen-2-il]benzoato
A ácido 1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarboxílico (332 mg, 1,372 mmol) en CH2Cl2 ( 6 mL) se añadió a algunas gotas de d Mf , seguido por la adición en forma de gotas de dicloruro de oxalilo (0,290 ml, 3,43 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente por 30 minutos. LC/MS con metanol como solvente mostró un pico de éster de metilo completado. El solvente se eliminó al vacío, el exceso de cloruro de oxalilo se eliminó mediante azeótropo con dicloroetano, y el material crudo en CH2Cl2 (4 mL) se añadió al producto del Ejemplo 11C (340 mg, 1,143 mmol) y piridina (543 mg, 6 , 8 6 mmol) en CH2Cl2 ( 6 mL). La mezcla se agitó a temperatura ambiente por 2 horas y se añadió solución saturada acuosa de NaHCO3 y CH2Cl2. Las fases se separaron y la capa acuosa se extrajo con CH2Cl2. Los compuestos orgánicos combinados se secaron sobre MgSO4 , se filtraron, y se concentraron bajo presión reducida. La purificación del residuo por cromatografía usando un cartucho de gel de sílice de 40 g, y eluyendo con 0­ 30 % de acetato de etilo en hexano proporcionó el Ejemplo 12 como el primer isómero de elución, y el compuesto del título como el segundo isómero de elución (133 mg, 0,255 mmol, 22,30 % de rendimiento). 1HNMR (400 m Hz, CDCb) 5 8,07 (t, J = 1,7 Hz, 1H), 7,99 (dt, J = 8,0, 1,4 Hz, 1H), 7,58 (dt, J = 7,8, 1,4 Hz, 1H), 7,44 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,18 -7,06 (m, 2H), 7,05 - 6,92 (m, 2H), 6 , 8 8 - 6,72 (m, 2H), 5,53 - 5,29 (m, 2H), 5,19 (dd, J= 11,5, 1,9 Hz, 1H), 3,92 (s, 3H), 2,53 (ddd, J= 13,4, 5,9, 2,0 Hz, 1h ), 2,26 (s, 3H), 1,86 - 1,67 (m, 2H), 1,61 (d, J = 16,1 Hz, 1H), 1,17 - 1,00 (m, 2h ); MS (ESI+) m/z 522 (M+h )+.
Ejemplo 12
metil 3-[(2R,4S)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)ciclopropil]carbonil}amino)-6-metil-3,4-dihidro-2H-cromen-2-il]benzoato
El compuesto del título se aisló como el primer isómero de elución a partir de la cromatografía como se describió en el Ejemplo 11D (97 mg, 16,27 % de rendimiento). 1H NMR (400 MHz, CDCla) 58,05 (t, J = 1,7 Hz, 1H), 8,00 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,61 - 7,56 (m, 1H), 7,47 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,19 - 7,12 (m, 2H), 7,05 - 6,99 (m, 2H), 6,93 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 6,81 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 5,62 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 5,01 (ddd, J = 7,1,4,6, 2,8 Hz, 1H), 4,80 (dd, J = 11,2, 2,3 Hz, 1 h ), 3,94 (s, 3H), 2,34 - 2,23 (m, 4H), 2,17 (ddd, J = 14,4, 11,1,4,7 Hz, 1H), 1,74 - 1,64 (m, 2h ), 1,13 - 1,04 (m, 2H); MS (ESI+) m/z 522 (M+H)+.
Ejemplo 13
ácido 3-[(2R,4S)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)ciclopropil]carbonil}amino)-6-metil-3,4-dihidro-2H-cromen-2-il]benzoico
Una mezcla del Ejemplo 12 (96 mg, 0,184 mmol) y 2 M LiOH (2 mL) en metanol ( 6 mL) se agitó a 35 °C por 4 horas. El solvente se eliminó bajo presión reducida y el residuo se disolvió en agua (2 mL), y el pH se ajustó con 2 M HCl hasta pH 1~2. El sólido blanco precipitado se recogió por filtración, se lavó con agua, y se secó para proporcionar el compuesto del título (83 mg, 89 % de rendimiento). 1H NMR (400 MHz, CDCla) 58,10 (t, J = 1,7 Hz, 1H), 8,06 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,49 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,20 - 7,13 (m, 2H), 7,06 - 6,99 (m, 2H), 6,93 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 6,82 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 5,65 (d, J = 6 , 8 Hz, 1H), 5,01 (dt, J = 7,0,3,5 Hz, 1H), 4,83 (dd, J = 11,2,2,3 Hz, 1H), 2,31 (dt, J = 14,4, 2,8 Hz, 1H), 2,26 (s, 3H), 2,18 (ddd, J = 14,7, 11,1,4,7 Hz, 1H), 1,74 - 1,66 (m, 2H), 1,14 - 1,04 (m, 2H); MS (ESI+) m/z 508(M+h )+.
Ejemplo 14
ácido 3-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)ciclopropil]carbonil}amino)-6-metil-3,4-dihidro-2H-cromen-2-il]benzoico
La mezcla del Ejemplo 11D (35 mg, 0,067 mmol) y 2 M LiOH (1 mL) en metanol (4 mL) se agitó a 35 °C por 4 horas. El solvente se eliminó bajo presión reducida y el residuo se disolvió en agua (2 mL), y el pH se ajustó con 2 M HCl hasta pH 1~2. El sólido blanco precipitado se recogió por filtración, se lavó con agua, y se secó para proporcionar compuesto del título (30 mg, 8 8 % de rendimiento). 1HNMR (400 MHz, CDCb) 58,18 (t, J = 1,7 Hz, 1H), 8,05 (dt, J = 7,9, 1,3 Hz, 1H), 7,65 (dt, J = 7,6, 1,4 Hz, 1H), 7,47 (t, J = 7,7 Hz, 1h ), 7,17 - 7,10 (m, 2H), 7,02 (d, J = 8 , 6 Hz, 1H), 6,98 (dd, J = 8,3, 2,1 Hz, 1H), 6,84 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 6,80 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 5,49 (td, J = 10,5, 9,8, 6,0 Hz, 1h ), 5,42 (d, J = 8 , 8 Hz, 1H), 5,25 (dd, J = 11,6, 1, 8 Hz, 1 h ), 2,59 (ddd, J = 13,3, 5,9, 1,9 Hz, 1H), 2,26 (s, 3H), 1,85 - 1,75 (m, 2H), 1,68 - 1,58 (m, 1H), 1,18 - 1,04 (m, 2H); MS (ESI+) m/z 508 (M+H)+.
Ejemplo 15
ácido 3-[(2R,4S)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)ciclopropil]carbonil}amino)-7-metil-3,4-dihidro-2H-cromen-2-il]benzoico
El compuesto del título se preparó usando condiciones similares a las descritas en el Ejemplo 1, sustituyendo el Ejemplo 17 por el Ejemplo 6.1H NMR (400 MHz, CDCh) 58,17 - 7,97 (m, 2H), 7,66 - 7,40 (m, 2H), 7,20 - 6,95 (m, 4H), 6,74 (t, J = 3,4 Hz, 2H), 5,64 (d, J = 6 , 8 Hz, 1H), 4,93 (ddd, J = 70,0, 8 ,8 , 3,0 Hz, 2H), 2,32 (dt, J = 14,4, 2,6 Hz, 1h ), 2,28 (s, 3H), 2,17 (ddd, J = 14,9, 11,1,4,7 Hz, 1H), 1,70 (q, J = 3,9 Hz, 2H), 1,08 (q, J = 3,9 Hz, 2H); MS (ESI+) m/z 508 (M+H)+.
Ejemplo 73
ácido 3-[(2R ,4R )-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)ciclopropil]carbonil}amino)-7-metil-3,4-dihidro-2H-cromen-2-il]benzoico
La mezcla de 18E (130 mg, 0,249 mmol) y 2 M LiOH (1ml) en metanol (4 mL) se agitó a 35 °C por 4 horas, el solvente se eliminó bajo presión y el residuo se disolvió en agua (2 mL), y se ajustó con 2 M HCl hasta pH 1-2. El sólido blanco precipitado se filtró, se lavó con agua y se secó para dar compuesto del título (114 mg, 90 % de rendimiento). 1H NMR (400 MHz, CDCb) 58,19 (s, 1H), 8,05 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,46 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,17 - 7,04 (m, 2H), 6,97 (dd, J = 25,7, 7,9 Hz, 2H), 6,73 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 5,60 - 5,35 (m, 2H), 5,24 (d, J = 11,3 Hz, 1H), 2,58 (dd, J = 12,9, 5,9 Hz, 1H), 2,27 (s, 3h ), 1,86 - 1,70 (m, 2H), 1,66 (d, J = 11,9 Hz, 1H), 1,09 (q, J= 2,8 Hz, 2H); MS (ESI+) m/z 508 (M+H)+.
Ejemplo 17
metil 3-[(2R,4S)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3 -benzodioxol-5-il)ciclopropil]carbonil}amino)-7-metil-3,4-dihidro-2H-cromen-2-il]benzoato
El compuesto del título (290 mg, 26,5 % de rendimiento) se aisló como el primer isómero de elución a partir de la separación de los isómeros como se describió en el Ejemplo 18E. 1H NMR (400 MHz, CDCh) 58,05 (t, J = 1,8 Hz, 1H), 8,01 (dt, J = 7,7, 1,5 Hz, 1H), 7,58 (dt, J = 7,5, 1,4 Hz, 1H), 7,47 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,19 - 7,10 (m, 2H), 7,03 (dd, J= 8,2, 1,7 Hz, 2H), 6,75 (dd, J= 6,2, 1,9 Hz, 2H), 5,61 (d, J= 6 , 8 Hz, 1H), 5,01 (dt, J= 7,1, 3,3 Hz, 1H), 4,81 (dd, J= 11,3, 2,3 Hz, 1H), 3,94 (s, 3H), 2,34 - 2,29 (m, 1H), 2,29 (s, 3H), 2,16 (ddd, J= 14,2, 11,3, 4,6 Hz, 1H), 1,73 - 1,65 (m, 2H), 1,11 - 1,03 (m, 2H).); MS (ESI+) m/z 522 (M+H)+.
Ejemplo 18
metil 3-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)ciclopropil]carbonil}amino)-7-metil-3,4-dihidro-2H-cromen-2-il]benzoato
Ejemplo 18A
La mezcla de 1-(2-hidroxi-4-metilfenil)etanona (2 ml, 14,12 mmol) y 1,1-dimetoxi-W,W-dimetilmetanamina (2,063 ml, 15,53 mmol) se calentó a 120 °C por 2 horas, y luego se enfrió. El sólido precipitado naranja se filtró, se lavó con heptano, y se secó para dar producto intermedio (E)-3-(dimetilamino)-1-(2-hidroxi-4-metilfenil)prop-2-en-1-ona, que se disolvió en CH2Cl2 (120 mL) y se trató con HCl concentrado (15 mL). La mezcla se sometió a reflujo por 2 horas, y LC/MS indicó que la reacción se completó. La capa de agua se eliminó y se extrajo con CH2Cl2 (10 mL x 2). Los compuestos orgánicos combinados se concentraron para dar un sólido crudo color naranja. La purificación por cromatografía en cartucho de gel de sílice de 80 g, eluyendo con acetato de etilo en heptano a 5-40 % de gradiente dio el compuesto del título como un sólido blanco (1,82 g, 80 % de rendimiento). 1HNMR (400 MHz, CDCb) 58,09 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,81 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 7,24 (s, 1H), 7,23 - 7,19 (m, 1H), 6,30 (d, J = 6,1 Hz, 1H), 2,48 (s, 3H); MS (ESI+) m/z 161 (M+H)+.
Ejemplo 18B
(R)-metil 3-(7-metil-4-oxocroman-2-il)benzoato
Un vial de 20mL se cargó con bis(2,2,2-trifluoroacetoxi)paladio (0,353 g, 1,061 mmol), (S)-4-(terc-butil)-2-(piridin-2-il)-4,5-dihidrooxazol (0,260 g, 1,274 mmol), hexafluorofosfato(V) de amonio (1,038 g, 6,37 mmol) y ácido (3-(metoxicarbonil) fenil) boronico (3,82 g, 21,23 mmol) se agitaron en dicloroetano (10 mL) a temperatura ambiente por 5 minutos. A esta suspensión se añadió el Ejemplo 18A (1,70 g, 10,61 mmol) y agua (0,256 mL, 14,19 mmol). El vial se tapó y la mezcla se agitó a 60 °C durante toda la noche. La mezcla se filtró a través de un tapón de Celite y eluyó con acetato de etilo. El solvente se eliminó bajo presión y el material crudo se sometió a cromatografía usando un cartucho de gel de sílice de 80 g, eluyendo con un gradiente de 5-50 % de acetato de etilo en heptano para proporcionar el compuesto del título (2,6 g, 83 % de rendimiento). 1H NMR (400 MHz, CDCla) 58,22 - 8,13 (m, 1H), 8,11 - 8,01 (m, 1H), 7,83 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,77 - 7,60 (m, 1H), 7,52 (t, J= 7,7 Hz, 1H), 6,89 (d, J= 6 , 8 Hz, 2H), 5,51 (dd, J = 13,2, 2,9 Hz, 1H), 4,13 (s, 0H), 3,95 (d, J= 1,0 Hz, 3h ), 3,76 (s, 0h ), 3,05 (ddd, J= 16,8, 13,3, 1,0 Hz, 1H), 2,88 (ddd, J= 16,8, 2,9, 0,9 Hz, 1H), 2,38 (s, 3h ); MS (ESI+) m/z 297 (M+H)+.
Ejemplo 74
(R)-metil 3-(4-(metoxiimino)-7-metilcroman-2-il)benzoato
La mezcla del Ejemplo 18B (1,2 g, 4,05 mmol), acetato de sodio (0,664 g, 8,10 mmol) y O-metilhidroxilamina, ácido hidroclórico (0,676 g, 8,10 mmol) en metanol (10 mL) se agitó a 60 °C durante toda la noche. El solvente se evaporó bajo presión y el residuo se lavó con agua, se filtró, y se secó para proporcionar el compuesto del título (1,3g, 4,00 mmol, 99 % de rendimiento) como un sólido blanco. 1H NMR (400 MHz, CDCla) 58,14 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 8,03 (dt, J= 7,7, 1,5 Hz, 1H), 7,90 - 7,76 (m, 1H), 7,67 (dt, J = 7,7, 1,5 Hz, 1H), 7,49 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 6,81 (dd, J = 4,4, 2,6 Hz, 2H), 5,10 (dd, J = 12,5, 3,1 Hz, 1H), 3,97 (s, 3H), 3,93 (s, 3H), 3,48 (dd, J = 17,3, 3,1 Hz, 1H), 2,65 (dd, J= 17,2, 12,5 Hz, 1H), 2,32 (s, 3H); MS (ESI+) m/z 326 (m H)+.
Ejemplo 18D
Metil 3-((2R)-4-amino-7-metilcroman-2-il)benzoato
Ejemplo 18C (820 mg, 2,52 mmol) se añadió a Ra-Ni 2800, lechada en agua (2,5 g) en una botella a presión de 100 mL y se cargó con 30 psi de hidrógeno. La mezcla se agitó a temperatura ambiente por 16 horas. La mezcla se filtró y el solvente se eliminó bajo presión. El residuo se disolvió en terc-butil etil éter, seguido por adición en forma de gotas de 4 M HCl en dioxano (2mL). El sólido blanco precipitado se recogió por filtración, se lavó con terc-butil metil éter, y se secó para proporcionar la sal de hidrocloruro del compuesto del título con un cis-/transisómero de aproximadamente 1 a 1 (705 mg, 2,371 mmol, 94 % de rendimiento). LC/Ms m/z 281 (M-NH2)+.
Ejemplo 18E
metil 3-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)ciclopropil]carbonil}amino)-7-metil-3,4-dihidro-2H-cromen-2-il]benzoato
A ácido 1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)cidopropanocarboxílico (559 mg, 2,3 mmol) en DMF (5 ml) se añadió HATU (1-[bis(dimetilamino)metileno]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridinio 3-oxid hexafluorofosfato, 1196 mg, 3,15 mmol). La mezcla se agitó por 10 minutos a temperatura ambiente, seguido por adición del producto del Ejemplo 18D (700 mg, 2,1 mmol) y N-etil-N-isopropilpropan-2-amina (1,461 ml, 8,39 mmol) secuencialmente. La mezcla se agitó a temperatura ambiente por 2 horas. LC/MS indicó que la reacción se completó. Diclorometano (40 mL) se añadió y la solución se calentó con salmuera (20 mL x 2). La capa orgánica se secó sobre MgSO4 y se concentró bajo presión reducida. El residuo resultante se purificó por cromatografía en un cartucho de gel de sílice de 40 g, eluyendo con un gradiente de 0-25 % de acetato de etilo en heptano para proporcionar el Ejemplo 17 como el primer isómero de elución y el compuesto del título como el segundo isómero de elución (400 mg, 36,6 % de rendimiento). 1H NMR (400 MHz, CDCla) 58,07 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,99 (dt, J = 7,9, 1,4 Hz, 1H), 7,58 (dt, J = 7,8, 1,5 Hz, 1H), 7,44 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,15 - 7,05 (m, 2H), 6,97 (dd, J = 21,0, 8,0 Hz, 2H), 6,74 (d, J = 9,5 Hz, 2H), 5,49 - 5,39 (m, 1H), 5,36 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 5,20 (dd, J = 11,3, 1,9 Hz, 1H), 3,92 (s, 3H), 2,51 (ddd, J = 13,2, 6,0, 2,0 Hz, 1H), 2,28 (s, 3H), 1,67 - 1,59 (m, 1h ), 1,57 (d, J = 1,1 Hz, 2H), 1,07 (td, J = 3,6, 2,2 Hz, 2H); MS (ESI+) m/z 522(M+H)+.
Ejemplo 19
ácido 3-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)ciclopropil]carbonil}amino)-6-metoxi-3,4-dihidro-2H-cromen-2 -il]benzoico
Una mezcla del Ejemplo 21D (80 mg, 0,149 mmol) y LiOH acuoso (2 M, 1 mL) en metanol (4 mL) se agitó a 35 °C por 4 horas; LC/MS indicó que la reacción se completó. El solvente se eliminó bajo presión reducida y se añadió agua (2 mL). A la mezcla se añadió 2 M HCl para ajustar el pH a 1~2. El sólido blanco se recogió por filtración, se lavó con agua, y se secó para dar el compuesto del título (55 mg, 70,6 % de rendimiento). 1H NMR (400 MHz, CDCla) 58,18 (s, 1H), 8,05 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,65 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,47 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,17 - 7,11 (m, 2H), 7,02 (dd, J = 8,3, 3,7 Hz, 1H), 6,83 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 6,75 (dd, J = 8 ,8 , 3,0 Hz, 1H), 6,59 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 5,49 (dt, J = 18,5, 7,4 Hz, 2H), 5,22 (d, J = 11,4 Hz, 1H), 3,74 (s, 3H), 2,66 - 2,49 (m, 1H), 1,79 (ddd, J = 11,9, 6 ,8 , 4,0 Hz, 2H), 1,69 - 1,63 (m, 1h ), 1,11 (d, J = 5,0 Hz, 2H); MS (ESI+) m/z 524 (M+H)+.
Ejemplo 20
1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)-N-[(2R ,4R )-7-hidroxi-2-(3-metoxifenil)-3,4-dihidro-2H-cromen-4-il]ciclopropanocarboxamida
Ejemplo 20A
(R)-7-hidroxi-2-(3-metoxifenil)croman-4-ona
Un frasco de fondo redondo de 250-mL se cargó con ácido (3-metoxifenil)boronico (1,991 g, 13,11 mmol), (S)-4-(tercbutil)-2-(piridin-2-il)-4,5-dihidrooxazol (0,094 g, 0,463 mmol), bis(2,2,2-trifluoroacetoxi)paladio (0,128 g, 0,385 mmol), y hexafluorofosfato de amonio (0,377 g, 2,313 mmol), y se añadió dicloroetano (15,42 mL). La reacción se agitó a temperatura ambiente por 5 minutos, en cuyo momento se observó un color amarillo en la suspensión. A la mezcla reacción se añadió 7-hidroxi-4H-cromen-4-ona (CAS 59887-89-7, MFCD00209371, 1,25 g, 7,71 mmol) y agua (0,694 mL, 38,5 mmol) y se usó dicloroetano adicional (10,28 mL) para lavar los lados del frasco. La reacción se agitó por 18 horas a 60 °C, se enfrió hasta temperatura ambiente, se diluyó con diclorometano, y se filtró a través de a filtro de sílice/Celite, inicialmente usando 100% diclorometano pero luego 20% de acetato de etilo/80% diclorometano para eliminar de manera efectiva el ácido boronico. Los filtrados combinados se concentraron y el material crudo se cargó en una columna de gel de sílice de 40 g y eluyó con 5-50 % de acetato de etilo/heptanos durante 25 minutos para proporcionar el compuesto del título como un sólido blanco. LC/MS m/z 271 (M+H)+.
Ejemplo 20B
(R)-7-hidroxi-2-(3-metoxifenil)croman-4-ona O-metil oxima
Ejemplo 20A (1 g, 3,70 mmol) se disolvió en piridina (3,70 mL) y se añadió hidrocloruro de O-metilhidroxilamina (0,927 g, 11,10 mmol). La suspensión resultante se calentó a 60 °C por 2 horas, se enfrió hasta temperatura ambiente, y se concentró bajo presión reducida. El material crudo se particionó entre cloruro de amonio saturado acuoso y metil-tercbutil éter. El material crudo obtenido de la concentración de la capa orgánica se purificó usando un cartucho de gel de sílice de 40 g, eluyendo con 5-20 % de acetato de etilo/heptanos durante 30 minutos para proporcionar el compuesto del título (505 mg, 1,69 mmol) como un sólido blanco. 1H NMR (400 MHz, CDCh) 57,80 (d, J = 8 , 6 Hz, 1H), 7,31 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,13 - 6,96 (m, 2H), 6,98 - 6,82 (m, 1H), 6,48 (dd, J = 8,7, 2,5 Hz, 1H), 6,43 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 5,91 (d, J = 10,3 Hz, 1H), 5,03 (dd, J = 12,4, 3,1 Hz, 1H), 3,95 (s, 3H), 3,83 (s, 3H), 3,43 (dd, J = 17,3, 3,1 Hz, 1H), 2,66 (dd, J = 17,3, 12,4 Hz, 1H); MS (ESI+) m/z 300,1 (M+H)+.
Ejemplo 20C
(2R,4R)-4-amino-2-(3-metoxifenil)croman-7-ol
Ejemplo 20B (430 mg, 1,437 mmol) se disolvió en ácido acético (5 mL), y se añadió óxido de platino (IV) (48,9 mg, 0,215 mmol). La suspensión resultante se agitó bajo una atmósfera de hidrógeno por 2 horas a temperatura ambiente. A la mezcla reacción se añadió 15 % más de catalizador y se agitó por 2 más horas. El sólido se filtró y el filtrado se concentró. El residuo se disolvió en metil-terc-butil éter (4 mL). A la solución se añadió HCl (4M solución en dioxano, 0,718 mL, 2,87 mmol). El sólido resultante se recogió por filtración y se secó hasta un peso constante para proporcionar la sal de hidrocloruro del compuesto del título (407mg, 1,32 mmol) as a sólido. 1H NMR (400 MHz, DMSO-da) 59,71 (s, 1H), 8,67 (d, J = 5,3 Hz, 3H), 7,45 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,36 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,05 - 6,91 (m, 3h ), 6,47 (dd, J = 8 ,6 , 2,4 Hz, 1H), 6,31 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 5,16 (d, J = 11,6 Hz, 1H), 4,67 (dt, J = 11,0, 5,8 Hz, 1H), 3,78 (s, 3H), 2,50 - 2,46 (m, 1H), 1,99 (q, J = 12,0 Hz, 1H); MS (ESI-) m/z 255,1 (M-NH2).
Ejemplo 20D
1- (2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)-N-[(2R,4R)-7-hidroxi-2-(3-metoxifenil)-3,4-dihidro-2H-cromen-4-il]ciclopropanocarboxamida
A ácido 1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarboxílico (40 mg, 0,165 mmol) en DMF (1 mL) se añadió HATU (1-[bis(dimetilamino)metileno]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridinio 3-oxid hexafluorofosfato) (82 mg, 0,215 mmol). La mezcla se agitó por 5 minutos, y el producto del Ejemplo 20C (50,8 mg, 0,165 mmol) se añadió, seguido por adición de N-etil-N-isopropilpropan-2-amina (0,115 mL, 0,661 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente por 2 horas, luego se purificó por cromatografía en 25 g de gel de sílice, eluyendo con un gradiente de 5-50 % de acetato de etilo en heptanos para proporcionar el compuesto del título (25 mg, 0,050 mmol, 30,5 % de rendimiento). 1H NMR (400 MHz, DMSO- ofe) 59,30 (s, 1H), 7,38 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,32 - 7,27 (m, 2H), 7,19 (dd, J = 8,3, 1,7 Hz, 1H), 7,07 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 6,98 - 6,92 (m, 2H), 6 , 8 8 (dd, J = 8,1, 2,6 Hz, 1H), 6,85 - 6,80 (m, 1H), 6,34 (dd, J = 8,3, 2,4 Hz, 1H), 6,18 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 5,27 (td, J = 9,9,6,8 Hz, 1H), 5,16 (dd, J = 10,8, 2,7 Hz, 1H), 3,75 (s, 3H), 2,09 - 1,95 (m, 2h ), 1,49 (ddd, J = 9,0, 5,4, 2,2 Hz, 1H), 1,41 - 1,30 (m, 1H), 1,10 - 0,98 (m, 2H); MS (ESI-) m/z 494 (M-H)-.
Ejemplo 21
metil 3-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)ciclopropil]carbonil}amino)-6-metoxi-3,4-dihidro-2H-cromen-2 - il]benzoato
Ejemplo 21A
(R)-metil 3-(6-metoxi-4-oxocroman-2-il)benzoato
Un vial de 20 mL se cargó con bis(2,2,2-trifluoroacetoxi)paladio (0,377 g, 1,135 mmol), (S)-4-(terc-butil)-2-(piridin-2-il)-4,5-dihidrooxazol (0,278 g, 1,362 mmol), hexafluorofosfato(V) de amonio (1 , 1 1 0 g, 6,81 mmol) y ácido (3-(metoxicarbonil)fenil)boronico (3,06 g, 17,03 mmol). La mezcla se agitó en dicloroetano (5 mL) por 5 minutos a temperatura ambiente, y se observó un color amarillo pálido. A esta suspensión se añadió 6-metoxi-4H-cromen-4-ona (CAS 117408-98-7, 2,0 g, 11,35 mmol) y agua (0,256 mL, 14,19 mmol) y los lados del vial se calentaron con más dicloroetano (5 mL). El vial se tapó y la mezcla se agitó a 60 °C durante toda la noche. La reacción se volvió gradualmente oscura, con Pd depositado sobre los lados del vial. La mezcla se filtró a través de un tapón de gel de sílice y Celite y eluyó con acetato de etilo para dar una solución roja. El filtrado se concentró bajo presión reducida y el material crudo se sometió a cromatografía usando un cartucho de gel de sílice de 40 g, eluyendo con un gradiente de 5-50 % de acetato de etilo/heptanos para proporcionar el compuesto del título (1,85 g, 5,92 mmol, 52,2 % de rendimiento). 1H NMR (400 MHz, CDCla) 58,18 (t, J = 1,7 Hz, 1H), 8,06 (dt, J = 8,0, 1,4 Hz, 1H), 7,68 (dt, J = 7,8, 1,5 Hz, 1H), 7,52 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,36 (d, J = 3,1 Hz, 1h ), 7,14 (dd, J = 9,1, 3,1 Hz, 1H), 7,01 (d, J = 9,0 Hz, 1h ), 5,50 (dd, J = 13,4, 3,0 Hz, 1H), 3,95 (s, 3H), 3,83 (s, 3H), 3,06 (dd, J = 16,9, 13,4 Hz, 1H), 2,90 (dd, J = 17,0, 3,0 Hz, 1H); MS (ESI+) m/z 329,9 (M+NH4 )+.
Ejemplo 21B
(R)-metil 3-(6-metoxi-4-(metoxiimino)croman-2-il)benzoato
La mezcla de 21A (1,85 g, 5,92 mmol), acetato de sodio (0,972 g, 11,85 mmol) y O-metilhidroxilamina, ácido hidroclórico (0,989 g, 11,85 mmol) en metanol (10 mL) se agitó a 60 °C durante toda la noche. El solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo se disolvió en acetato de etilo, se lavó con agua, y se particionó. Las capas orgánicas se secaron sobre MgSO4 , se filtraron, y se concentraron bajo presión reducida. El residuo se sometió a cromatografía en un cartucho de gel de sílice de 80 g, eluyendo con un gradiente de 5-40 % de acetato de etilo/heptano para proporcionar el compuesto del título (1,7 g, 4,98 mmol, 84 % de rendimiento) como un sólido blanco. LC/MS: TFA m/z 342 (M+H)+.
Ejemplo 21C
metil 3-((2R,4R)-4-amino-6-metoxicroman-2-il)benzoato
Al Ejemplo 21B (1,5 g, 4,39 mmol) en ácido acético (10 mL) se añadió 5% platino (857 mg, 0,220 mmol) sobre carbono. La mezcla reacción se cargó con 30 psi hidrógeno y se agitó a temperatura ambiente por 24 horas, y luego se filtró. El solvente se evaporó bajo presión reducida y el residuo se disolvió en t-butil metil éter (10 mL). HCl (4M en dioxano, 2,5 mL) se añadió en forma de gotas. El sólido precipitado se recogió por filtración y se secó para proporcionar la sal de hidrocloruro del compuesto del título (842 mg, 54,8 % de rendimiento). LC/MS: m/z 297 (M-NH2)+.
Ejemplo 21D
metil 3-((2R,4R)-4-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarboxamido)-6-metoxicroman-2-il)benzoato La mezcla de ácido 1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarboxílico (779 mg, 3,22 mmol) y HATU (1-[bis(dimetilamino)metileno]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridinio 3-oxid hexafluorofosfato (1427 mg, 3,75 mmol) en DMF (4 mL) se agitó por 10 minutos a temperatura ambiente, y el producto del Ejemplo 21B (840 mg, 2,68 mmol) se añadió, seguido por la adición de N-etil-N-isopropilpropan-2-amina (1,868 mL, 10,72 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente por 2 horas. LC/MS indicó que la reacción se completó. La purificación de la mezcla por cromatografía en cartucho de gel de sílice de 80 g, eluyendo con un gradiente de 5-40 % de acetato de etilo en heptano proporcionó el compuesto del título (835 mg, 57,9 % de rendimiento). 1H NMR (400 MHz, CDCla) 58,07 (t, J = 1,8 Hz, 1H), 7,99 (dt, J = 7,9, 1,5 Hz, 1H), 7,59 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,44 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,15 - 7,10 (m, 2H), 7,01 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,83 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 6,75 (dd, J = 8,9, 3,0 Hz, 1H), 6,59 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 5,49 - 5,33 (m, 2H), 5,20 - 5,13 (m, 1H), 3,92 (s, 3H), 3,74 (s, 3H), 2,52 (ddd, J = 13,4, 5,9, 1,9 Hz, 1H), 1,84 - 1,72 (m, 2H), 1,66 - 1,61 (m, 1H), 1,11 - 1,06 (m, 2H); MS (ESI+) m/z 537,9 (M+H)+.
Ejemplo 22
rac-1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)-N-[(2R,4S)-7-metoxi-2-(piridin-3-il)-3,4-dihidro-2H-cromen-4-il]ciclopropanocarboxamida
Ejemplo 22A
(E)-1-(2-hidroxi-4-metoxifenil)-3-(piridin-3-il)prop-2-en-1-ona
A una solución de 1-(2-hidroxi-4-metoxifenil)etanona (10 g, 60,2 mmol) en 1 M NaOH acuoso (600 mL) se añadió nicotinaldehído (16,95 mL, 181 mmol). La mezcla se agitó por 16 horas a temperatura ambiente. La mezcla se neutralizó por la adición en forma de gotas de 1 M HCl (aproximadamente 600 mL). El precipitado resultante se recogió por filtración y se disolvió en acetato de etilo y metanol. El solvente se eliminó al vacío y el sólido luego se trituró con una pequeña cantidad de metanol y se filtró para proporcionar el compuesto del título (4,6 g, 18,04 mmol, 30,07 % de rendimiento) como un sólido amarillo. 1HNMR (400MHz, CDCla) 5 13,21 (s, 1 H), 8,80 (s, 1 H), 8,57 (d, J = 4,4 Hz, 1 H), 7,73 - 7,89 (m, 3 H), 7,57 (d, J = 16 Hz, 1 h ), 7,30 (t, J = 7,2 Hz, 1 H), 6,42 - 6,45(m, 2 H), 3,80 (s, 3 H); MS (ESI+) m/z 256 (M+H)+.
Ejemplo 22B
7-metoxi-2-(piridin-3 -il)croman-4-ona
A una solución del producto del Ejemplo 22A (2,0g, 7,83 mmol) en 96% etanol (100 mL) se añadió HCl concentrado (10 mL, 120 mmol) y agua ( 6 mL). La mezcla se calentó (bloque a 100 °C) a reflujo por 72 horas, y se enfrió. El solvente se eliminó al vacío. El material crudo se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice, eluyendo con un gradiente de 2-3 % metanol/diclorometano para producir el compuesto del título (1,5g, 5,13 mmol, 65,5 % de rendimiento). 1HNMR(400MHz, CDCb) 59,06 (s, 1 H), 8,79 (s, 1 H), 8,42 (d, J = 7,2 Hz, 1 H), 7,97 (s, 1 H), 7,88 - 7,90 (m, 1 H), 8,69-8,72 (m, 1 H), 6,56 (s, 1 H), 5,73 (d, J = 10,4 Hz, 1H), 3,89(s, 3 H), 2,98 - 3,00 (m, 2 H); MS (ESI+) m/z 256 (M+H)+.
Ejemplo 22C
7-metoxi-2-(piridin-3-il)croman-4-ona oxima
Una solución del producto del Ejemplo 22B (1,1 g, 4,31 mmol) en metanol (50 mL) se trató con hidrocloruro de hidroxilamina (0,359 g, 5,17 mmol) y acetato de sodio (0,424 g, 5,17 mmol)). La mezcla se agitó a 40 °C por 16 horas. El solvente se eliminó al vacío. El material crudo se calentó con agua (2 x 20 mL) y se secó bajo una corriente de nitrógeno para proporcionar el compuesto del título (1,0g, 3,31 mmol, 77 % de rendimiento) como un sólido marrón. MS (ESI+) m/z 271 (M+H)+.
Ejemplo 22D
7-metoxi-2-(piridin-3 -il)croman-4-amina
A solución del Ejemplo 22C (500 mg, 1,850 mmol) en solución de amoniaco-metanol (7 M, 50 mL) se trató con níquel Raney (109 mg, 1,850 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente bajo 5 atmósferas de hidrógeno por 5 horas. La mezcla se filtró y el filtrado se concentró hasta secarse. Al residuo se añadió 1 M cloruro de hidrógeno en éter. El precipitado se recogió para producir la sal de hidrocloruro del compuesto del título (235 mg, 0,917 mmol, 49,6 % de rendimiento): 1HNMR (400MHz, CD3OD) 58,72 - 8,95(m, 2 H), 8,40(s, 1 H), 7,87(s, 1 H), 7,39(t, J = 8 , 8 Hz, 1 H), 6,69-6,73(m, 1 H), 6,60 - 6,62(m, 1 H), 5,43 - 5,51(m, 1 H), 4,61(s, 1 H), 3,78(d, J = 2,4 Hz, 3 H), 2,14 - 2,78(m, 2 H); MS (ESI+): m/z 257 (M+H)+.
Ejemplo 22E
rac-1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)-N-[(2R,4S)-7-metoxi-2-(pyiidin-3-il)-3,4-dihidro-2H-cromen-4-il]ciclopropanocarboxamida
A una solución de ácido 1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarboxílico (45,5 mg, 0,188 mmol) en diclorometano (1 mL) se añadió la mitad de una solución de dicloruro de oxalilo (0,060 mL, 0,683 mmol) en 1 mL de diclorometano seguido por 1 gota de DMF. La reacción se burbujeó vigorosamente, luego el resto de la solución de cloruro de oxalilo se añadió en forma de gotas. La reacción se agitó por 30 minutos a temperatura ambiente. El solvente se eliminó bajo una corriente de nitrógeno, luego se siguió con 2 x 1 mL de diclorometano, se secó bajo una corriente de nitrógeno. Este reactivo se puso en diclorometano (1 mL) y se añadió a una mezcla del producto del Ejemplo 22D (50 mg, 0,171 mmol) y trietilamina (0,095 mL, 0,683 mmol) en diclorometano (1 mL). Después 20 minutos de agitación a temperatura ambiente, la mezcla se apagó con bicarbonato de sodio saturado acuoso. La capa acuosa se eliminó y la fase orgánica se concentró. El aceite resultante se disolvió en diclorometano y se purificó en un cartucho de gel de sílice de 12 g, eluyendo con un gradiente de 5-100 % de acetato de etilo/heptanos en 16 minutos para proporcionar el producto crudo (71 mg) como un aceite. El producto crudo se cargó en una placa de 2 X 0,25 mm y eluyó con 100% de acetato de etilo. Las fracciones deseadas se recogieron y se concentraron para dar 1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)-N-(7-metoxi-2-(piridin-3-il)croman-4-il)ciclopropanocarboxamida (45 mg, 0,094 mmol, 54,8 % de rendimiento) como una espuma pálida. Este material se purificó adicionalmente mediante cromatografía preparativa supercrítica de fluidos establecida para mantener una presión de retroceso a 1 0 0 bar usando a CHIRALPAK ® OD-H, 21 x 250 mm, 5 micras, con la muestra a una concentración de 10 mg/mL en metanol usando 16 % metanol en CO2 a una tasa de flujo de 70 mL/minuto para proporcionar el compuesto del título (tiempo de retención = 3,8 minutos 18 mg, 0,037 mmol, 21,94 % de rendimiento) y Ejemplo 57 (tiempo de retención = 5,1 minutos).
1H NMR (400 MHz, DMSO<^) 58,57 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,55 (dd, J = 4,7, 1,5 Hz, 1H), 7,77 (dt, J = 8,0, 1,9 Hz, 1h ), 7,53 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,43 (dd, J = 5,5, 3,1 Hz, 2H), 7,32 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,21 (dd, J = 8,4, 1,7 Hz, 1H), 7,02 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,52 (dd, J = 8,5, 2,5 Hz, 1H), 6,46 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 5,30 (dd, J = 9,5, 2,7 Hz, 1H), 4,88 (dt, J = 8 ,6 , 4,7 Hz, 1H), 3,70 (s, 3H), 2,20 (ddd, J = 14,4, 9,7, 4,9 Hz, 1H), 2,10 (dt, J = 14,1, 3,6 Hz, 1H), 1,40 (td, J = 12,8, 9,4 Hz, 2H), 1,04 (d, J = 2,9 Hz, 2H); MS (ESI+) m/z 481 (M+H)+.
Ejemplo 23
ácido 3-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)ciclopropil]carbonil}amino)-7-hidroxi-3,4-dihidro-2H-cromen-2 -il]benzoico
Ejemplo 23A
7-hidroxi-4H-cromen-4-ona
1-(2,4-dihidroxifenil)etanona (12,75 g, 84 mmol) se disolvió en trietilortoformato (80 mL, 480 mmol), y se concentró ácido perclórico (7 mL, 116 mmol) se añadió en forma de gotas durante 5 minutos. Durante la adición de ácido, la temperatura se elevó lentamente pero no excedió los 40 °C. Se formó gradualmente un color rojo oscuro. La reacción se agitó por 30 minutos y luego se diluyó con éter de dietilo (300 mL), lo que resultó en la precipitación de un sólido rojo oscuro. El sólido se filtró y se lavó con éter (50 mL) y se usó sin purificación adicional (estaba presente una mezcla del complejo de perclorato del compuesto del título y material de partida no reaccionado). A 14 g de mezcla del producto crudo intermedio se añadió 150 mL de agua, y la suspensión resultante se agitó por 30 minutos a temperatura ambiente, en cuyo momento el sólido rojo se volvió un color amarronado. El sólido resultante se recogió por filtración y se lavó con agua (50 mL). El sólido se secó hasta un peso constante para proporcionar el compuesto del título (5,31 g, 32,7 mmol, 39%) como un sólido púrpura claro. 1H NMR (500 MHz, DMSO-cfe) 510,78 (s, 1H), 8,15 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 7,88 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 6,92 (dd, J = 8,7, 2,3 Hz, 1H), 6,85 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 6,22 (d, J = 6,0 Hz, 1h ); MS (ESI+) m/z 163 (M+H)+.
Ejemplo 23B
(R)-metil 3-(7-hidroxi-4-oxocroman-2-il)benzoato
Un frasco de fondo redondo de 250 mL se cargó con bis(2,2,2-trifluoroacetoxi) paladio (0,308 g, 0,925 mmol), (S)-4-(terc-butil)-2-(piridin-2-il)-4,5-dihidrooxazol (0,227 g, 1,110 mmol), hexafluorofosfato(V) de amonio (0,905 g, 5,55 mmol), y ácido 3-metoxicarbonilfenilboronico (5,99 g, 33,3 mmol) se agitaron en dicloroetano (37 mL) por 5 minutos, y se observó un color amarillo pálido. A esta suspensión se añadió el Ejemplo 23A (3,0 g, 18,50 mmol) y agua (1,667 mL, 93 mmol) y dicloroetano adicional (25 mL) se usó para enjuagar los lados del frasco. La mezcla reacción se calentó a 60 °C. La reacción se oscureció progresivamente y se pudo ver precipitación de Pd oscuro en los lados del frasco. La reacción se dejó agitar durante toda la noche a la misma temperatura por un tiempo total de reacción de 18 hora. La reacción se detuvo a ~50% de conversión, de manera que se enfrió hasta temperatura ambiente, se filtró a través de un tapón de sílice/Celite usando 100% diclorometano a 90:10 diclorometano:acetato de etilo. La mezcla se calentó con metil t-butil éter para dar un sólido blancuzco que se limpió con LC-MS y se usó sin purificación adicional (2 g). 1H NMR (400 MHz, DMSO-cfe) 510,63 (s, 1H), 8,12 (t, J = 1,7 Hz, 1H), 7,97 (dt, J = 7,5, 1,3 Hz, 1H), 7,82 (dd, J = 8,1, 1,6 Hz, 1H), 7,67 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,60 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 6,54 (dd, J = 8 ,6 , 2,2 Hz, 1H), 6,40 (d, J = 2,2 Hz, 1 h ), 5,71 (dd, J = 12,8, 2,9 Hz, 1H), 3,88 (s, 3H), 3,12 (dd, J = 16,8, 12,9 Hz, 1H), 2,76 (dd, J = 16,7, 3,0 Hz, 1H); MS (ESI+) m/z = 299,0 (M+H)+.
Ejemplo 23C
(R)-metil 3-(7-hidroxi-4-(metoxiimino)croman-2-il)benzoato
Ejemplo 23B (2 g, 6,70 mmol) se disolvió en 13 mL de piridina seca. O-metilhidroxilamina hidrocloruro (1,15 g, 13,77 mmol) se añadió, y la suspensión resultante se calentó a 60 °C por 3 horas. El solvente se eliminó bajo presión reducida y el residuo crudo se particionó entre acetato de etilo y 1:1 solución saturada de cloruro de amonio en agua. Los Extractos orgánicos combinados se concentraron y se purificaron en una columna de gel de sílice de 80 g, eluyendo con 20% de acetato de etilo/heptanos para proporcionar el compuesto del título. 1H NMR (400 MHz, CDCb) 58,13 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,03 (dd, J = 7,9, 1,8 Hz, 1H), 7,81 (dd, J = 8,5, 1,5 Hz, 1H), 7,66 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,48 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 6,50 (dd, J = 8 ,6 , 2,6 Hz, 1H), 6,44 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 5,51 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 5,10 (dd, J = 12,5, 3,1 Hz, 1H), 3,96 (s, 3H), 3,94 (d, J = 1,4 Hz, 3H), 3,46 (dd, J = 17,3, 3,2 Hz, 1H), 2,64 (dd, J = 17,2, 12,4 Hz, 1H); MS (ESI+) m/z = 300,1 (M+H)+.
Ejemplo 23D
metil 3-((2R,4R)-4-amino-7-hidroxicroman-2-il)benzoato
Ejemplo 23C (200 mg, 0,611 mmol) se disolvió en ácido acético (2,5 mL), y se añadió óxido de platino(IV) (13,87 mg, 0,061 mmol). La suspensión resultante se agitó bajo una atmósfera de H2 por 18 hora a temperatura ambiente. La mezcla reacción se diluyó con acetato de etilo y se filtró a través de un filtro de jeringa. El filtrado se concentró y suspended en metil t-butil éter ( 6 mL), seguido por adición de 2 equivalentes de HCl en dioxano, y se sometió a sonicación para asegurar la suspensión de partículas finas, luego se agitó durante toda la noche a temperatura ambiente. La mezcla se concentró para proporcionar la sal de hidrocloruro del compuesto del título (93 mg) como un sólido naranja claro, que se usó sin purificación adicional. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 59,74 (s, 1H), 8 , 6 6 (br. s, J = 5,5 Hz, 3H), 8,04 (d, J= 1,8 Hz, 1H), 7,98 (d, J= 7,8 Hz, 1H), 7,74 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,62 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,46 (d, J = 8 , 6 Hz, 1H), 6,49 (dd, J = 8,5, 2,4 Hz, 1H), 6,34 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 5,32 (d, J = 11, 6 Hz, 1H), 4,69 (dt, J = 11,2, 5,6 Hz, 1H), 3,88 (s, 3H), 2,57 - 2,52 (m, 1H), 2,03 - 1,95 (m, 1H); MS (ESI-) m/z = 283,0 (M-NH3)'.
Ejemplo 23E
Metil 3-((2R,4R)-4-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarboxamido)-7-hidroxicroman-2-il)benzoato
El compuesto del título se preparó usando las condiciones descritas en el Ejemplo 8 D, sustituyendo el Ejemplo 23D por el Ejemplo 8 C, para generar el compuesto del título. 1H NMR (400 MHz, CDÓ3) 58,06 (t, J = 1,7 Hz, 1H), 7,99 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,56 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,44 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,11 (dd, J = 8,2, 1,6 Hz, 1H), 7,07 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,00 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,92 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,43 (dd, J = 8,5, 2,5 Hz, 1H), 6,38 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 5,40 (td, J = 10,2, 9,8, 6,0 Hz, 1H), 5,32 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 5,22 - 5,16 (m, 1H), 5,04 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 3,92 (s, 3H), 2,49 (ddd, J= 13,3, 5,9, 2,0 Hz, 1H), 1,87 - 1,69 (m, 2H), 1,07 (q, J= 2,4 Hz, 2h ); MS (ESI-): m/z = 522,2 (M-H)'.
Ejemplo 23F
ácido 3-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)ciclopropil]carbonil}amino)-7-hidroxi-3,4-dihidro-2H-cromen-2 -il]benzoico
Hidrato de hidróxido de litio (16,16 mg, 0,385 mmol) se disolvió en 0,170 mL de agua, y la solución resultante se añadió a una solución del Ejemplo 23E (48 mg, 0,064 mmol) en tetrahidrofurano (257 pL). La reacción se agitó vigorosamente a temperatura ambiente por 15 horas. El material crudo se cargó directamente sobre un cartucho de gel de sílice de 12 g, eluyendo con 10-50 % de acetato de etilo/heptanos durante 20 minutos para proporcionar el compuesto del título.
1H NMR (400 MHz, CDCla) 58,13 (s, 1H), 8,04 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,46 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,14 - 7,06 (m, 2H), 7,01 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,91 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,49 - 6,37 (m, 2h ), 5,43 (q, J = 8,2, 7,0 Hz, 2h ), 5,21 (d, J = 11,1 Hz, 1H), 2,56 -2,51 (m, 1H), 1,79 - 1,64 (m, 3H), 1,09 (q, J= 2,2 Hz, 2h ); MS (ESI-) m/z 507,9 (M-h )‘
Ejemplo 24
etil re/-3-[(2S,4S)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)ciclopropil]carbonil} amino)-3,4-dihidro-2H-pirano[2,3-c]piridin-2 -il]benzoato
Ejemplo 24A
metil 3-(3-(3-cloropiridin-4-il)-3-oxopropanoil)benzoato
Una solución de metil 3-acetilbenzoato (2,278 g, 12,78 mmol) en tetrahidrofurano (35 mL) a -78 °C bajo N2 se trató con 1 M litio bis(trimetilsilil)amida en tetrahidrofurano (28,1 mL, 28,1 mmol) bajo N2. Después de agitar a -78 °C por 15 minutos, una solución de 3-cloroisonicotinoil cloruro (2,25 g, 12,78 mmol) en tetrahidrofurano (25 mL) se añadió en forma de gotas. Después de agitar a -78 °C por 15 minutos, la mezcla se trató todo junto con 1 M HCl (50 mL) y se dejó calentar hasta la temperatura ambiente. La mezcla se diluyó con agua ( 2 0 0 mL) y se agitó por 15 minutos. El sólido se recogió por filtración, se lavó con agua, y se secó bajo vacío con calentamiento (60 °C) para proporcionar el compuesto del título (3,1 g, 9,76 mmol, 76 % de rendimiento). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 8 , 8 4 (s, 1H), 8,73 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 8,57 (t, J = 1, 8 Hz, 1H), 8,36 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 8,22 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,79 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 7,74 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,11 (s, 1H), 3,91 (s, 3H).
Ejemplo 24B
metil 3-(4-oxo-4H-pirano[2,3-c]piridin-2-il)benzoato
Una mezcla del producto del Ejemplo 24A (3,1 g, 9,76 mmol) y K2CO3 (1,348 g, 9,76 mmol) en W,W-dimetilformamida (30 mL) bajo N2 se calentó hasta 95 °C por 20 minutos, se calentó hasta 110 °C por 20 minutos, y se calentó hasta 120 °C por 20 minutos. La mezcla se enfrió hasta cerca de 0 °C, se trató todo junto con 1 M HCl (15 mL), se trató con agua (150 mL) y se agitó a temperatura ambiente por 15 minutos. El sólido se recogió por filtración, se lavó con agua y se secó durante toda la noche a 60 °C bajo vacío para proporcionar el compuesto del título (2,38 g, 8,46 mmol, 87 % de rendimiento). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 9,27 (s, 1H), 8 , 6 8 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 8,59 (s, 1H), 8,39 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 8,17 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,90 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 7,75 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,25 (s, 1H), 3,92 (s, 3H); MS (ESI) m /z 282 (M+H)+.
Ejemplo 24C
metil 3-(4-hidroxi-3,4-dihidro-2H-pirano[2,3-c]piridin-2-il)benzoato
A solución del producto del Ejemplo 24B (1,2 g, 4,27 mmol) en metanol (7 mL) y CH2Cl2 (14 mL) se trató con ftalocianina de cobalto(II) (0,122 g, 0,213 mmol), se trató con NaBH4 (0,646 g, 17,07 mmol), se agitó a temperatura ambiente por 20 minutos, se trató con más NaBH4 (aproximadamente 0,3 g), se agitó a temperatura ambiente por 20 minutos, se apagó con 1 M HCl (30 mL) y se basificó hasta pH de aproximadamente 8 con sólido NaHCO3. La mezcla se extrajo con acetato de etilo (2 veces, la 1era extracción se filtró a través de Celite). Las capas de acetato de etilo combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO4 ), se filtraron, se concentraron y se sometieron a cromatografía en gel de sílice eluído con un gradiente de 50 % - 100 % de acetato de etilo en heptanos para proporcionar el compuesto del título. 1H NMR (400 MHz, CDCb) 5 ppm 8,36 - 8,16 (m, 2H), 8,11 (s, 1H), 8,04 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,65 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,54 - 7,46 (m, 2H), 5,27 (dd, J = 11,9, 1,9 Hz, 1H), 5,11 (dd, J= 10,9, 6,1 Hz, 1H), 3,94 (s, 3H), 2,57 (ddd, J = 13,4, 6,2, 1,9 Hz, 1H), 2,16 (q, J = 11,9 Hz, 1H); MS (ESI) m /z 286 (M+H)+.
Ejemplo 24D
metil 3-(4-oxo-3,4-dihidro-2H-pirano[2,3-c]piridin-2-il)benzoato
Una solución del producto del Ejemplo 24C (240 mg, 0,841 mmol) en acetona (10 mL) se trató en forma de gotas con Reactivo de Jones hasta que el material de partida se consumió. La mezcla se concentró hasta volumen de 2 mL en el evaporador rotativo con mínimo calentamiento. El residuo se particionó entre acetato de etilo y solución saturada NaHCO3. Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo. Las capas de acetato de etilo combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO4 ), se filtraron, se concentraron y se sometieron a cromatografía en gel de sílice eluído con un gradiente de 15 % - 50 % de acetato de etilo en heptanos para proporcionar el compuesto del título. 1H NMR (400 MHz, CDCh) 5 ppm 8,63 (s, 1H), 8,41 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 8,18 (t, J = 1,8 Hz, 1H), 8,12-8,07 (m, 1H), 7,71 - 7,67 (m, 2H), 7,55 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 5,60 (dd, J = 13,2, 3,0 Hz, 1H), 3,95 (s, 3H), 3,16 (dd, J = 17,1, 13,3 Hz, 1H), 3,01 (dd, J = 17,0, 3,0 Hz, 1H); MS (ESI) m /z 284 (M+H)+.
Ejemplo 24E
Una solución del producto del Ejemplo 24D (67 mg, 0,237 mmol), (R)-(+)-2-metil-2-propanosulfinamida (43,0 mg, 0,355 mmol) y etóxido de titanio(IV) (298 pL, 1,419 mmol) en 2-metil-tetrahidrofurano (1,5 mL) se calentó a 70 °C durante toda la noche. La mezcla se enfrió y se particionó entre agua y acetato de etilo. Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo. Las capas de acetato de etilo combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO4 ), se filtraron, se concentraron, y se sometieron a cromatografía en gel de sílice eluído con un gradiente de 0 % - 100 % de acetato de etilo en [9:1 CH2Cl2 :acetato de etilo] para proporcionar el Ejemplo 24E como el primer isómero de elución y Ejemplo 24F como el segundo isómero de elución. 1H NMR (400 MHz, CDCb) 5 ppm 8,56 - 8,49 (m, 1H), 8,35 - 8,29 (m, 1H), 8,15 (s, 1H), 8,07 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,78 - 7,72 (m, 1H), 7,67 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,50 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 5,32 (dd, J = 12,8, 2,4 Hz, 1H), 4,40 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 3,97 (dd, J = 17,7, 2,8 Hz, 1h ), 3,37 (dd, J = 17,7, 12,8 Hz, 1H), 1,41 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 1,34 (s, 9H); MS (ESI) m iz 399 (M-H)‘.
Ejemplo 24F
El Ejemplo 24F se obtuvo como el segundo isómero de elución a partir de la cromatografía del material crudo como se describió en el Ejemplo 24E. 1H NMR (500 MHz, CDCla) 5 ppm 8,56 - 8,49 (m, 1H), 8,35 - 8,28 (m, 1H), 8,15 (s, 1H), 8,07 (dt, J = 7,8, 1,4 Hz, 1H), 7,78 - 7,74 (m, 1H), 7,64 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,51 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 5,41 (dd, J = 12,3, 2,8 Hz, 1H), 4,41 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 4,26 (dd, J = 17,3, 2,9 Hz, 1H), 3,16 (dd, J = 17,3, 12,2 Hz, 1H), 1,42 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,36 (s, 9H); MS (ESI) m iz 399 (M-H)-.
Ejemplo 24G
Una solución del producto del Ejemplo 24F (17 mg, 0,042 mmol) en etanol (1 mL) se enfrió hasta 0 °C, se trató con NaBH4 (4 mg), se agitó a 0 °C por 15 minutos y se particionó entre agua y acetato de etilo. Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo. Las capas de acetato de etilo combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO4 ), se filtraron, y se concentraron para proporcionar el Ejemplo 24G. 1H NMR (400 MHz, CDCla) 5 ppm 8,35-8,15 (m, 2H), 8,11 (s, 1H), 8,05 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,71 - 7,67 (m, 1H), 7,65 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,51 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 5,29 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 4,89 - 4,81 (m, 1H), 4,41 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,58 (d, J = 8,3 Hz, 1 h ), 2,53 (ddd, J = 13,8, 6,2, 1,9 Hz, 1H), 2,20 (dt, J = 13,6, 11,5 Hz, 1h ), 1,41 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 1,25 (s, 9H); MS (ESI) m iz 403 (M+H)+.
Ejemplo 24H
etil re/-3-((2S,4S)-4-amino-3,4-dihidro-2H-pirano[2,3-c]piridin-2-il)benzoato hidrocloruro y una solución del producto del Ejemplo 24G (17 mg, 0,042 mmol) en etanol (1 mL) se trató con 4 M HCl en dioxano (0,5 mL) y se agitó a temperatura ambiente por 20 minutos. La mezcla se concentró hasta secarse y se secó bajo vacío con calentamiento a 60 °C por 30 minutos para proporcionar el Ejemplo 24H. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 9,26 - 9,06 (m, 3H), 8,60-8,34 (m, 2H), 8,09 - 7,97 (m, 3H), 7,78 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,65 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 5,60 (d, J = 11,4 Hz, 1H), 5,04 - 4,92 (m, 1h ), 4,35 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 2,71 - 2,64 (m, 1H), 2,20 (q, J = 12,1 Hz, 1h ), 1,34 (t, J = 7,1 Hz, 3H); MS (ESI) m iz 299 (M+H)+.
Ejemplo 241
etil re/-3-[(2S,4S)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)ciclopropil]carbonil} amino)-3,4-dihidro-2H-pirano[2,3-c]piridin-2 -il]benzoato
Una mezcla del producto del Ejemplo 24H (14 mg, 0,042 mmol), ácido 1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)ciclopropanocarboxílico (10,13 mg, 0,042 mmol) y O-(7-azabenzotriazol-1-il)-W,W,W,W-tetrametiluronio hexafluorofosfato (17,49 mg, 0,046 mmol) en tetrahidrofurano (1 mL) se trató con trietilamina (17,49 pL, 0,125 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente por 1 hora, se diluyó con acetato de etilo (30 mL), se lavó con 1 M HCl (10 mL), se lavó con solución saturada NaHCO3 (10 mL), se lavó con salmuera, se secó (MgSO4), se filtró, y se concentró. El residuo se sometió a cromatografía en gel de sílice, eluyendo con un gradiente de 50 % - 100 % [1:1 CH2Cl2 :acetato de etilo] en heptanos para proporcionar el compuesto del título. 1H NMR (400 MHz, CDCb) 5 ppm 8,25 (s, 1H), 8,17 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 8,06 (s, 1H), 8,03 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,59 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,47 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,17 - 7,02 (m, 4H), 5,57 - 5,45 (m, 2H), 5,34 - 5,26 (m, 1H), 4,39 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 2,49 (ddd, J = 13,5, 5,9, 1,9 Hz, 1H), 1,92 (q, J = 11,8 Hz, 1H), 1,81 - 1,62 (m, 2H), 1,40 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 1,19 - 1,08 (m, 2H); MS (ESI) m iz 523 (M+H)+.
Ejemplo 25
etil re/-3-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)ciclopropil]carbonil}amino)-3,4-dihidro-2H-pirano[2,3-c]piridin-2 -il]benzoato
Ejemplo 25A
Una solución del Ejemplo 24E (10,6 mg, 0,026 mmol) en etanol (1 mL) se enfrió hasta 0 °C, se trató con NaBH4 (4 mg), se agitó a 0 °C por 15 minutos y se particionó entre agua y acetato de etilo. Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo. Las capas de acetato de etilo combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO4 ), se filtraron, y se concentraron para proporcionar el Ejemplo 25A. 1H NMR (400 MHz, CDCI3) 5 ppm 8,32 -8,29 (m, 1H), 8,21 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 8,11 (s, 1H), 8,04 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,63 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,49 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,36 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 5,28 (dd, J = 11,5, 2,1 Hz, 1H), 4,79 (td, J = 11,0, 6,0 Hz, 1H), 4,40 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,35 (d, J = 10,6 Hz, 1H), 2,95 - 2,85 (m, 1h ), 2,16 (dt, J = 13,7, 11,4 Hz, 1H), 1,41 (t, J = 7,2 Hz, 3H), 1,32 (s, 9H); MS (ESI) m/z 403 (M+H)+.
Ejemplo 25B
etil re/-3-((2R,4R)-4-amino-3,4-dihidro-2H-pirano[2,3-c]piridin-2-il)benzoato hidrocloruro
Una solución del producto del Ejemplo 25A (9,3 mg, 0,023 mmol) en etanol (1 mL) se trató con 4 M HCl en dioxano (0,5 mL) y se agitó a temperatura ambiente por 20 minutos. La mezcla se concentró hasta secarse y se secó bajo vacío con calentamiento a 60 °C por 30 minutos para proporcionar el compuesto del título. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 9,11 (bs, 3H), 8,48 (s, 1H), 8,39 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 8,06 (s, 1H), 8,05 - 7,98 (m, 1H), 7,95 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 7,78 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,65 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 5,57 (d, J = 11,5 Hz, 1H), 5,01 - 4,90 (m, 1H), 4,35 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 2,70 - 2,63 (m, 1H), 2,18 (q, J = 12,1 Hz, 1H), 1,34 (t, J = 7,1 Hz, 3H); MS (ESI) m /z 299 (M+h )+.
Ejemplo 25C
etil re/-3-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)ciclopropil]carbonil}amino)-3,4-dihidro-2H-pirano[2,3-c]piridin-2 -il]benzoato
Una mezcla del producto del Ejemplo 25B (7,7 mg, 0,023 mmol), O-(7-azabenzotriazol-1-il)-W,W,W,W-tetrametiluronio hexafluorofosfato (9,62 mg, 0,025 mmol) y ácido 1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)ciclopropano-carboxílico (5,57 mg, 0,023 mmol) en tetrahidrofurano (1 mL) se trató con trietilamina (9,62 pL, 0,069 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente por 1 hora, se diluyó con acetato de etilo (30 mL), se lavó con 1 M HCl (10 mL), se lavó con solución saturada NaHCO3 (10 mL), se lavó con salmuera, se secó (MgSO4 ), se filtró, y se concentró. El producto crudo se sometió a cromatografía en gel de sílice eluyendo con un gradiente de 50 % - 100 % [1:1 CH2Cl2 :acetato de etilo] en heptanos para proporcionar el compuesto del título. 1H NMR (400 MHz, CDCh) 5 ppm 8,26 (s, 1H), 8,17 (d, J = 5,0 Hz, 1H), 8,06 (s, 1H), 8,03 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,58 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,47 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,15 (dd, J = 8,2, 1.6 Hz, 1H), 7,10 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,06 - 7,02 (m, 2H), 5,52 (td, J = 10,8, 10,1,6,0 Hz, 1H), 5,43 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 5,28 (dd, J = 11,7, 1,9 Hz, 1H), 4,39 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 2,50 (ddd, J = 13,5, 6,0, 2,0 Hz, 1H), 1,89 (dt, J = 13,3, 11,4 Hz, 1H), 1,80 - 1,63 (m, 2H), 1,40 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 1,17 - 1,08 (m, 2H); MS (ESI) m /z 523 (M+H)+.
Ejemplo 82
ácido 3-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)ciclopropil]carbonil}amino)-7-(difluorometoxi)-3,4-dihidro-2H-cromen-2 -il]ciclohexanocarboxílico
Ejemplo 26A
metil 3-((2R,4R)-4-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarboxamido)-7-(difluorometoxi)croman-2-il)ciclohexanocarboxilato
El compuesto del título (9,0 mg, 0,016 mmol, 9,04 % de rendimiento) se aisló como un segundo compuesto de elución a partir de la purificación del producto crudo como se describió en el Ejemplo 27E. LC/MS m/z 580 (M+H)+.
Ejemplo 26B
ácido 3-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)ciclopropil]carbonil}amino)-7-(difluorometoxi)-3,4-dihidro-2H-cromen-2 -il]ciclohexanocarboxílico
La mezcla de 26A (12 mg, 0,021 mmol) y 2 M LiOH (0,5 mL) en metanol (2 mL) se agitó a 35 °C por 4 horas. LC/MS mostró la reacción se completó. El solvente se eliminó y se añadió agua (1 mL). El pH de la mezcla se ajustó con 2 M HCl hasta pH 1~2. El sólido blanco precipitado se recogió por filtración, se lavó con agua, y se secó para proporcionar el compuesto del título (10 mg, 0,018 mmol, 85 % de rendimiento). 1H NMR (400 MHz, CDCb) 57,21 - 7,10 (m, 2H), 7.07 - 6,92 (m, 2H), 6,64 - 6,58 (m, 1H), 6,54 (q, J = 2,1 Hz, 1H), 6,47 - 6,22 (m, 1H), 5,29 (dt, J = 26,3, 8,2 Hz, 2h ), 3,95 (t, J = 12,4 Hz, 1H), 2,30 (d, J = 58,5 Hz, 2H), 2,04 (d, J = 12,1 Hz, 3H), 1,80 - 1,60 (m, 4H), 1,51 - 1,23 (m, 5h ), 1,11 (d, J = 3,5 Hz, 2H); MS (ESI-) m/z 564,2 (M-H)‘.
Ejemplo 27
ácido 3-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)ciclopropil]carbonil}amino)-7-(difluorometoxi)-3,4-dihidro-2H-cromen-2-il]benzoico
Ejemplo 27A
7-(difluorometoxi)-4H-cromen-4-ona
A 7-hidroxi-4H-cromen-4-ona (CAS 59887-89-7, MFCD00209371, 2,0 g, 12,33 mmol) y dietil (bromodifluorometil)fosfonato (4,38 mL, 24,67 mmol) en acetonitrilo (40 mL) y agua (20,00 mL) se añadió 50 % hidróxido de potasio acuoso (8,30 g, 74,0 mmol) en forma de gotas mediante jeringa mientras se agita vigorosamente. La temperatura se elevó hasta una temperatura máxima de 38 °C durante la adición. Después la adición, LC/MS mostró que se completó la conversión con un pequeño pico de subproducto. Se añadió agua adicional a la mezcla. La mezcla se extrajo con acetato de etilo (3 x 20 mL). Los compuestos orgánicos combinados se lavaron con 1 M HCl (10 mL), se secaron sobre MgSO4 , se filtraron, y se concentraron. La mezcla cruda se purificó en cartucho de gel de sílice de 80 g, eluyendo con acetato de etilo en heptano (5-40 %) para proporcionar el compuesto del título (1,31 g, 6,17 mmol, 50,1 % de rendimiento). 1H NMR (500 MHz, CDCla) 5 8,22 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,84 (d, J = 6,1 Hz, 1H), 7,21 - 7,10 (m, 2H), 6,64 (t, J = 72,5 Hz, 1H), 6,34 (d, J = 6,0 Hz, 1H); LC/MS m/z 213 (M+H)+.
Ejemplo 27B
(R)-metil 3-(7-(difluorometoxi)-4-oxocroman-2-il)benzoato
Una mezcla de ácido (3-(metoxicarbonil)fenil)boronico (901 mg, 5,01 mmol), (S)-4-(terc-butil)-2-(piridin-2-il)-4,5-dihidrooxazol (49,1 mg, 0,240 mmol), bis(2,2,2-trifluoroacetoxi)-paladio (6 6 , 6 mg, 0,200 mmol), y amonio exafluorofosfato (196 mg, 1,20 mmol) en (10ml) dicloroetano se agitó a temperatura ambiente por 5 minutos, y a esto se añadió el Ejemplo 27A (850 mg, 4,0 mmol) y agua (0,36 mL, 20,0 mmol). La mezcla se calentó a 60 °C por durante toda la noche. La mezcla reacción se diluyó con dicloroetano y se filtró a través de un tapón de Celite. La mezcla se lavó con salmuera y se concentró. El material crudo se cargó sobre un cartucho de gel de sílice 40g y eluyó con 5-50 % de acetato de etilo/heptano para dar el producto del título como un sólido blanco. El análisis quiral SFC mostró 93 % ee. 1H NMR (501 MHz, CDCla) 58,17 (t, J = 1,8 Hz, 1H), 8,08 (dt, J = 7,8, 1,4 Hz, 1H), 7,96 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,70 - 7,62 (m, 1H), 7,53 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 6 , 8 8 - 6,79 (m, 2H), 6,60 (t, J = 72,8 Hz, 1H), 5,56 (dd, J = 13,3, 2,9 Hz, 1H), 3,95 (s, 3H), 3,08 (dd, J = 16,9, 13,4 Hz, 1H), 2,92 (dd, J = 16,9, 2,9 Hz, 1H); MS (ESI+) m/z 349 (M+H)+.
Ejemplo 27C
(R)-metil 3-(7-(difluorometoxi)-4-(metoxiimino)croman-2-il)benzoato
La mezcla del Ejemplo 27B (410 mg, 1,177 mmol), hidrocloruro de O-metilhidroxilamina (197 mg, 2,354 mmol) y acetato de sodio (193 mg, 2,354 mmol) en metanol (10 mL) se calentó a 60 °C por 4 horas. LC/MS indicó que la reacción se completó. El solvente se evaporó al vacío, y se añadió acetato de etilo (20 mL). La mezcla se calentó con agua, se secó sobre MgSO4 , y se concentró al vacío para proporcionar los compuestos del título como un sólido blanco (395 mg, 1,047 mmol, 89 % de rendimiento). 1H NMR (400 MHz, CDCh) 58,14 (t, J = 1,6 Hz, 1H), 8,04 (dt, J= 7,8, 1,3 Hz, 1H), 7,97 - 7,86 (m, 1H), 7,66 (dt, J= 7,8, 1,4 Hz, 1H), 7,50 (t, J= 7,7 Hz, 1H), 6,79 - 6,72 (m, 2H), 6,71 (s, 1H), 5,13 (dd, J= 12,4, 3,0 Hz, 1H), 3,98 (s, 3H), 3,94 (s, 3H), 3,50 (dd, J= 17,3, 3,1 Hz, 1H), 2,66 (dd, J = 17,2, 12,5 Hz, 1H); MS (ESI+) m/z 378 (M+H)+.
Ejemplo 27D
Metil 3-((2R,4R)-4-amino-7-(difluorometoxi)croman-2-il)benzoato
Platino sobre carbono, 5% de carga (199 mg, 0,051 mmol) se añadió a una solución del Ejemplo 27C (385 mg, 1,02 mmol) en ácido acético (5 mL) en un frasco de fondo redondo de 50 mL. El frasco se cargó con un balón de hidrógeno y se agitó por 48 horas a temperatura ambiente. LC/MS indicó que solo aproximadamente se logró el 60% de conversión. La reacción se filtró, y el filtrado se concentró. El residuo resultante se purificó en un cartucho de gel de sílice de 12 g, eluyendo con (95 % de acetato de etilo/5% metanol/2% trietil amina) en heptano a 10-100 % de gradiente para proporcionar el compuesto del título (63 mg, 34%), que contenía aproximadamente 15% de subproducto sobrereducido de metil 3-((2R,4R)-4-amino-7-(difluorometoxi)croman-2-il)ciclohexanocarboxilato. La mezcla resultante se usó sin purificación adicional. 1H NMR (400 MHz, CDCb) 58,19 - 8,07 (m, 1H), 8,03 (dt, J = 7,8, 1,4 Hz, 1H), 7,69 - 7,58 (m, 1H), 7,56 - 7,44 (m, 2H), 6,75 (dd, J = 8 ,6 , 2,4 Hz, 1H), 6 , 6 8 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 6,50 - 6,26 (m, 1h ), 5,23 (dd, J = 11,8, 1,9 Hz, 1H), 4,26 (dd, J = 11,3, 5,8 Hz, 1H), 3,94 (s, 3H), 3,73 - 3,66 (m, 1H), 2,43 (ddd, J = 13,4, 5,8, 1,9 Hz, 1H); MS (ESI+) m/z 333 (M-NH2)+.
Ejemplo 27E
metil 3 -((2R,4R)-4-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarboxamido)-7-(difluorometoxi)croman-2-il)benzoato
Una mezcla de ácido 1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarboxílico (41,6 mg, 0,172 mmol) y HATU (1-[bis(dimetilamino)metileno]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridinio 3-oxid hexafluorofosfato) (98 mg, 0,258 mmol) en DMF (1 mL) se agitó por 5 minutos, y el Ejemplo 27D (60 mg, 0,172 mmol) se añadió, seguido por adición de N-etil-N isopropilpropan-2-amina (0,120 mL, 0,687 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente por 2 horas y LC/MS mostró la reacción se completó. El producto crudo se purificó por LC preparativa con método TFA2 para proporcionar el compuesto del título (43 mg, 43,7 % de rendimiento) como el primer compuesto de elución y el Ejemplo 26A como el segundo compuesto de elución.
Ejemplo 27F
ácido 3-((2R,4R)-4-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarboxamido)-7-(difluorometoxi)croman-2-il)benzoico
Una mezcla del Ejemplo 27E (40 mg, 0,07 mmol) en metanol (2 mL) y 2 M LiOH acuoso se agitó a 35 °C por 4 horas. LC/MS mostró la reacción se completó. El solvente se eliminó y se añadió agua (1 mL), y el pH de la mezcla se ajustó a pH 1~2 con 2 M HCl. El sólido blanco precipitado se recogió por filtración, se lavó con agua, y se secó para proporcionar el compuesto del título (32 mg, 0,057 mmol, 82 % de rendimiento). 1H NMR (400 MHz, DMSO-cfe) 57,99 (s, 1H), 7,88 (d, J= 7,9 Hz, 1H), 7,53 (d, J= 7,7 Hz, 1H), 7,48 - 6,99 (m, 7H), 6,74 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,65 (s, 1H), 5,38 (d, J= 10,8 Hz, 2H), 2,23 - 2,01 (m, 2H), 1,45 (ddd, J= 44,1, 9,1, 3,1 Hz, 2H), 1,06 (d, J= 3,7 Hz, 2H); MS (ESI-) m/z 558 (M-H)-.
Ejemplo 84
ácido rac-3-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)ciclopropil]carbonil}amino)-7-metoxi-3,4-dihidro-2H-pirano[2,3-b]piridin-2-il]benzoico
Una solución del Ejemplo 30 (23 mg, 0,043 mmol) en tetrahidrofurano (1,5 mL) y metanol (1,5 mL) se trató con 1 M NaOH (15 gotas). La mezcla se agitó a 50 °C por 15 minutos, se calentó hasta 60 °C por 30 minutos, se enfrió, se diluyó con agua (10 mL), se trató con 1 M HCl (1 mL) y se extrajo con acetato de etilo (30 mL). La capa de acetato de etilo se calentó con salmuera, se secó (MgSO4 ), se filtró, y se concentró para proporcionar el compuesto del título ( 2 2 mg, 0,042 mmol, 98 % de rendimiento). 1H NMR (400 MHz, CDCla) 5 ppm 8,17 (t, J = 1,7 Hz, 1H), 8,06 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,67 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,47 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,35 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,11 (dd, J = 8,2, 1,7 Hz, 1H), 7,07 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,02 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,41 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 5,48 (td, J = 9,8, 6,2 Hz, 1 h ), 5,39 - 5,29 (m, 2H), 3,89 (s, 3H), 2,58 - 2,51 (m, 1H), 1,85 (dt, J= 13,3, 10,9 Hz, 1H), 1,78 - 1,62 (m, 2H), 1,13 - 1,05 (m, 2H); MS (ESI) m /z 523 (M+H)+.
Ejemplo 29
ácido rac-3-[(2R,4S)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)ciclopropil]carbonil}amino)-7-metoxi-3,4-dihidro-2H-pirano[2,3-b]piridin-2-il]benzoico
Ejemplo 29A
metil rac-3-[(2R,4S)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)ciclopropil]carbonil}amino)-7-metoxi-3,4-dihidro-2H-pirano[2,3-b]piridin-2-il]benzoato
El producto del Ejemplo 37G se sometió a cromatografía en gel de sílice, eluyendo con un gradiente de 50 % - 65 % [9:1 CH2Cl2 : acetato de etilo] en heptanos para proporcionar el compuesto del título como el primer isómero de elución.
1HNMR (400 MHz, CDCla) 5 ppm 8,06 (t, J = 1,6 Hz, 1H), 8,02 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,61 (dt, J = 7,7, 1,5 Hz, 1H), 7,47 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,40 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,15 (dd, J = 8,1, 1,7 Hz, 1H), 7,12 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,05 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,41 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 5,50 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 5,00 (ddd, J = 7,1,4,4, 2,8 Hz, 1H), 4,96 (dd, J = 11,5, 2,4 Hz, 1h ), 3,94 (s, 3H), 3,88 (s, 3H), 2,29 (dt, J = 14,4, 2,7 Hz, 1H), 2,19 (ddd, J = 14,4, 11,3, 4,5 Hz, 1H), 1,68 (q, J = 3,4 Hz, 2H), 1,09 (q, J = 3,3 Hz, 2H); MS (ESI) m /z 537 (M-H)-.
Ejemplo 29B
ácido rac-3-[(2R,4S)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)ciclopropil]carbonil}amino)-7-metoxi-3,4-dihidro-2H-pirano[2,3-b]piridin-2-il]benzoico
El compuesto del título se preparó usando el procedimiento similar al del Ejemplo 28, sustituyendo el producto del Ejemplo 29A por el producto del Ejemplo 30. 1H NMR (400 MHz, CDCh) 5 ppm 8,13 (s, 1H), 8,08 (d, J= 7,8 Hz, 1H), 7,67 (d, J= 7,6 Hz, 1H), 7,50 (t, J= 7,7 Hz, 1H), 7,41 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,16 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,13 (s, 1H), 7,05 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,41 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 5,53 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 5,05 - 4,95 (m, 2H), 3,89 (s, 3H), 2,32 (d, J = 14,6 Hz, 1H), 2,28 - 2,10 (m, 1H), 1,69 (q, J = 3,2 Hz, 2H), 1,10 (q, J = 3,3 Hz, 2H); MS (ESI) m /z 523 (M-h ).
Ejemplo 30
metil rac-3-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)ciclopropil]carbonil}amino)-7-metoxi-3,4-dihidro- 2H-pirano[2,3-b]piridin-2-il]benzoato
El producto del Ejemplo 37G se sometió a cromatografía en gel de sílice, eluyendo con un gradiente de 50 % - 65 % [9:1 CH2Cl2 : acetato de etilo] en heptanos para proporcionar el compuesto del título como el segundo isómero de elución. 1H NMR (501 MHz, CDCla) 5 ppm 8,08 (t, J = 1,8 Hz, 1H), 8,00 (dt, J = 7,8, 1,4 Hz, 1H), 7,62 - 7,59 (m, 1H), 7,44 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,34 (dd, J = 8,3, 0,9 Hz, 1H), 7,09 (dd, J = 8,2, 1,7 Hz, 1H), 7,05 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,01 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,40 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 5,46 - 5,39 (m, 1H), 5,32 (dd, J = 11,2, 2,0 Hz, 1H), 5,26 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 3,92 (s, 3H), 3,88 (s, 3H), 2,48 (ddd, J = 13,5, 6,2, 2,1 Hz, 1H), 1,86 (dt, J = 13,5, 10,9 Hz, 1H), 1,75 - 1,68 (m, 1h ), 1,68 - 1,61 (m, 1H), 1,12 - 1,04 (m, 2H); MS (ESI) m/z 537 (M-H)-.
Ejemplo 31
ácido rac-3-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)ciclopropil]carbonil}amino)-3,4-dihidro-2H-pirano[2,3-b]piri-din-2 -il]benzoico
El compuesto del título se preparó usando el procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 28, sustituyendo el producto del Ejemplo 33F por el producto del Ejemplo 30. 1H NMR (400 MHz, CDCla) 5 ppm 8,31 (s, 1H), 8,25 (d, J = 4,3 Hz, 1H), 8,04 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,58 - 7,51 (m, 2H), 7,44 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,13 (dd, J = 8,2, 1,5 Hz, 1H), 7,10 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 7,03 - 6,97 (m, 2H), 5,64 - 5,56 (m, 1h ), 5,51 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 5,44 (d, J = 11,2 Hz, 1h ), 2,61 (ddd, J = 13,5, 6,0, 2,0 Hz, 1H), 1,89 - 1,65 (m, 3H), 1,18 - 1,08 (m, 2H); MS (ESI) m /z 495 (M+H)+.
Ejemplo 32
ácido rac-3-[(2R,4S)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)ciclopropil]carbonil}amino)-3,4-dihidro-2H-pirano[2,3-b]piridin-2 -il]benzoico
El compuesto del título se preparó usando el procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 28, sustituyendo el producto del Ejemplo 34 para el producto del Ejemplo 30. 1H NMR (400 MHz, CDCh) 5 ppm 8,28 (s, 2H), 8,05 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7,60 (dd, J = 7,5, 1,8 Hz, 1H), 7,53 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,46 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,16 (dd, J = 8,0, 1,7 Hz, 1H), 7,12 (d, J= 1,6 Hz, 1H), 7,03 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,99 (dd, J = 7,3, 5,0 Hz, 1H), 5,77 (d, J = 6 , 8 Hz, 1H), 5,18 -5,08 (m, 2H), 2,44 (dt, J = 14,3, 2,6 Hz, 1H), 2,16 (ddd, J = 15,0, 11,4, 4,6 Hz, 1H), 1,72 (q, J= 3,6 Hz, 2H), 1,12 (q, J= 3.7 Hz, 2H); MS (ESI) m /z 495 (M+H)+.
Ejemplo 33
rac-metil 3-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)ciclopropil]carbonil}amino)-3,4-dihidro-2H-pirano[2,3-b]piridin-2 -il]benzoato
Ejemplo 33A
metil 3-(3-(2-cloropiridin-3-il)-3-oxopropanoil)benzoato
Una solución de metil 3-acetilbenzoato (108 mg, 0,606 mmol) en tetrahidrofurano (1 mL) se añadió a una solución a -78 °C de 1 M litio bis(trimetilsilil)amida en tetrahidrofurano (1,3 mL, 1,3 mmol) bajo N2. Después de agitar a -78 C por 15 minutos, una solución de cloruro de 2-cloronicotinoilo (107 mg, 0,606 mmol) en tetrahidrofurano (1 mL) se añadió en forma de gotas. La mezcla se agitó a temperatura ambiente por 15 minutos y se apagó con 1 M HCl (aproximadamente 2 mL). La mezcla se dejó calentar hasta la temperatura ambiente y luego se extrajo con acetato de etilo (aproximadamente 30 mL). La capa de acetato de etilo se calentó con salmuera, se secó (MgSO4 ), se filtró, y se concentró. El producto crudo se solidificó en reposo durante toda la noche. Este residuo se trató con 1:1 heptanos:acetato de etilo y la mezcla se diluyó con heptanos. El sólido se recogió por filtración, se lavó con 5:1 heptanos:acetato de etilo, y se secó bajo vacío para proporcionar el compuesto del título (55,5 mg, 0,175 mmol, 28,8 % de rendimiento). MS (ESI) m /z 318 (M+H)+.
Ejemplo 33B
metil 3-(4-oxo-4H-pirano[2,3-b]piridin-2-il)benzoato
Una mezcla del producto del Ejemplo 33A (3,06 g, 9,63 mmol) y K2CO3 (1,331 g, 9,63 mmol) en W,W-dimetilformamida (30 mL) se calentó a 100 °C por 30 minutos, se enfrió hasta cerca 0 °C, se trató todo junto con 1 M HCl (15 mL) y luego se diluyó con agua (150 mL). La mezcla se agitó a temperatura ambiente por 15 minutos y el sólido se recogió por filtración, se lavó con agua, y se secó bajo vacío con calentamiento a 60 °C por 2 horas para proporcionar el compuesto del título (2,53 g, 9,00 mmol, 93 % de rendimiento). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 ppm 8,81 (dd, J = 4,6, 2,0 Hz, 1H), 8,59 (t, J = 1,8 Hz, 1H), 8,51 (dd, J = 7,7, 2,1 Hz, 1H), 8,37 (dd, J = 8,3, 1,7 Hz, 1H), 8,17 (dt, J = 7,8, 1,3 Hz, 1H), 7,74 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,65 (dd, J = 7,8, 4,7 Hz, 1H), 7,21 (s, 1H), 3,92 (s, 3H); MS (ESI) m /z 282 (M+H)+.
Ejemplo 33C
metil 3-(4-oxo-3,4-dihidro-2H-pirano[2,3-b]piridin-2-il)benzoato
A solución del producto del Ejemplo 33B (0,49 g, 1,742 mmol) en metanol (3 mL) y CH2CI2 ( 6 mL) se trató con ftalocianina de cobalto(II) (0,050 g, 0,087 mmol), se trató con NaBH4 (0,527 g, 13,94 mmol), se agitó a temperatura ambiente por 10 minutos, y se particionó entre acetato de etilo (30 mL) y 1 M HCl (15 mL). La mezcla se neutralizó con solución saturada NaHCO3. Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x 25 mL). Las capas de acetato de etilo combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO4 ), se filtraron, y se concentraron. Este material se disolvió en CH2Cl2 (aproximadamente 10 mL), se trató con clorocromato de piridinio (0,751 g, 3,48 mmol) y se agitó por 20 minutos. El residuo se particionó entre solución saturada NaHCO3 y CH2Cl2. Este material se filtró a través de Celite. Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con CH2Cl2 ( 2 x). Las capas CH2Cl2 combinadas se secaron (MgSO4 ), se filtraron, se trataron con gel de sílice (aproximadamente 3 g), y se concentraron hasta secarse. La cromatografía del residuo en gel de sílice y eluyendo con un gradiente de 30 % - 100 % de acetato de etilo en heptanos proporcionó el compuesto del título (115 mg, 0,406 mmol, 23,30 % de rendimiento).
1H NMR (400 MHz, CDCla) 5 ppm 8,52 (dd, J = 4,9, 2,1 Hz, 1H), 8,29 (dd, J = 7,6, 2,1 Hz, 1H), 8,20 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,07 (dt, J = 7,8, 1,3 Hz, 1H), 7,73 (dt, J = 7,8, 1,5 Hz, 1H), 7,52 (t, J = 7,7 Hz, 1h ), 7,14 (dd, J = 7,6, 4,7 Hz, 1H), 5,69 (dd, J = 12,9, 3,2 Hz, 1H), 3,94 (s, 3H), 3,13 (dd, J = 16,9, 12,8 Hz, 1H), 3,00 (dd, J = 16,9, 3,2 Hz, 1H); MS (ESl) m/z 284 (M+H)+.
Ejemplo 33D
metil 3-(4-(metoxiimino)-3,4-dihidro-2H-pirano[2,3-b]piridin-2-il)benzoato
Una solución del producto del Ejemplo 33C (115 mg, 0,406 mmol) e hidrocloruro de O-metilhidroxilamina (102 mg, 1,218 mmol) en piridina (1 mL) se calentó a 60 °C por 2 horas. La mezcla se enfrió, se concentró, y se particionó entre íerc-butil metil éter y agua. La capa de íerc-butil metil éter se aisló y la capa de agua se extrajo con íerc-butil metil éter. Las capas íerc-butil metil éter combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO4), se filtraron, se concentraron, y se sometieron a cromatografía en gel de sílice eluído con un gradiente de 25 % - 100 % de acetato de etilo en heptanos para proporcionar el compuesto del título (99 mg, 0,317 mmol, 78 % de rendimiento). 1H NMR (400 MHz, CDCla) 5 ppm 8,31 - 8,26 (m, 2H), 8,17 (t, J = 1,8 Hz, 1H), 8,03 (dt, J = 7,8, 1,4 Hz, 1H), 7,73 (dt, J = 7,8, 1,5 Hz, 1H), 7,49 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,01 (dd, J = 7,4, 5,0 Hz, 1H), 5,30 (dd, J = 12,1, 3,1 Hz, 1H), 4,01 (s, 3H), 3,93 (s, 3H), 3,53 (dd, J = 17,2, 3,2 Hz, 1H), 2,71 (dd, J = 17,2, 12,1 Hz, 1H); MS (ESl) m /z 313 (M+H)+.
Ejemplo 33E
metil 3-(4-amino-3,4-dihidro-2H-pirano[2,3-b]piridin-2-il)benzoato
El producto del Ejemplo 33D (99 mg, 0,317 mmol) y metanol (10 mL) se añadió a Ra-Ni 2800, lechada en agua (0,5 g, 3,83 mmol) en una botella a presión de 50 mL y se revolvió en una atmósfera de 30 psi H2 por 16 horas a temperatura ambiente. La mezcla se filtró, y el filtrado se concentró para proporcionar el compuesto del título.
Ejemplo 33F
rac-metil 3-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)ciclopropil]carbonil}amino)-3,4-dihidro-2H-pirano[2,3-b]piridin-2 -il]benzoato
El compuesto del título se aisló como el segundo isómero de elución a partir de la cromatografía de columna mientras se preparó y se purificó usando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 24I, sustituyendo el producto del Ejemplo 33E para el producto del Ejemplo 24H. 1H NMR (400 MHz, CDCh) 5 ppm 8,15 (dd, J = 5,2, 2,0 Hz, 1H), 8,09 (t, J = 1,8 Hz, 1H), 8,00 (dt, J = 7,8, 1,4 Hz, 1H), 7,64 (dt, J = 7,6, 1,5 Hz, 1H), 7,51 - 7,40(m, 2H), 7,12 (dd, J = 8,2, 1,7 Hz, 1H), 7,08 (d, J = 1, 6 Hz, 1H), 7,02 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,95 (dd, J = 7,5, 4,8 Hz, 1H), 5,54 (td, J = 10,3, 6,2 Hz, 1H), 5,42 - 5,35 (m, 2H), 3,92 (s, 3H), 2,51 (ddd, J = 13,4, 6,0, 2,0 Hz, 1H), 1, 8 6 (dt, J= 13,4, 11,3 Hz, 1H), 1,80 - 1,62 (m, 2H), 1,17 - 1,04 (m, 2H); MS (ESl) m /z 509 (m H)+.
Ejemplo 34
rac-metil 3-[(2R,4S)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)ciclopropil]carbonil}amino)-3,4-dihidro-2H-pirano[2,3-b]piridin-2 -il]benzoato
El compuesto del título se aisló como el primer isómero de elución a partir de la cromatografía de columna mientras se preparó y se purificó usando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 24I, sustituyendo el producto del Ejemplo 33E para el producto del Ejemplo 24H. 1H NMR (400 MHz, CDCh) 5 ppm 8,19 (dd, J = 4,8, 1,9 Hz, 1H), 8,05 (t, J = 1,7 Hz, 1H), 8,01 (dt, J = 7,9, 1,4 Hz, 1H), 7,61 (dt, J = 7,9, 1,4 Hz, 1H), 7,54 (dd, J = 7,5, 1,9 Hz, 1H), 7,46 (t, J = 7,7 Hz, 1 h ), 7,16 (dd, J = 8,2, 1,7 Hz, 1H), 7,12 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,05 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,95 (dd, J = 7,5, 4,8 Hz, 1H), 5,61 (d, J = 7,2 Hz, 1h ), 5,13 - 5,03 (m, 2H), 3,93 (s, 3H), 2,32 (dt, J = 14,5, 2,9 Hz, 1H), 2,19 (ddd, J = 14,8, 10,9, 4,6 Hz, 1H), 1,70 (q, J = 3,6 Hz, 2H), 1,11 (q, J = 3,7 Hz, 2h ); MS (ESl) m /z 509 (M+h )+.
Ejemplo 35
ácido 3-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)ciclopropil]carbonil}amino)-7-metoxi-3,4-dihidro-2H-cromen-2 -il]cidohexanocarboxílico
Ejemplo 35A
metil 3-((2R,4R)-4-amino-7-metoxicroman-2-il)ddohexanocarboxilato
El compuesto del título se preparó usando las condiciones descritas en Ejemplo 20C, sustituyendo el Ejemplo 5C por el Ejemplo 20B. El compuesto del título era el subproducto de la sobre reducción del anillo de fenilo. El aislamiento del compuesto del título se logró por la formación de su sal de hidrocloruro, se preparó por la adición de HCl (2,0 equivalentes, 4M en dioxano) a una solución de la amina cruda (30 mg) en metil terc-butil éter (2 mL), que produjo la sal de hidrocloruro del compuesto del título como un sólido incoloro. El sólido se recogió por filtración y se secó hasta un peso constante para dar el compuesto del título (15 mg, 0,047 mmol, 53%).
Ejemplo 35B
metil 3-((2R,4R)-4-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarboxamido)-7-metoxicroman-2-il)ciclohexanocarboxilato
El compuesto del título se preparó usando los procedimientos similares a los descritos en el Ejemplo 20D, sustituyendo el producto del Ejemplo 35a para el producto del Ejemplo 20C. 1H NMR (400 MHz, CDCh) 57,18 - 7,11 (m, 2H), 7,02 (dd, J = 8,2, 1,4 Hz, 1H), 6,87 (d, J = 8 , 6 Hz, 1H), 6,43 (dd, J = 8 ,6 , 2,6 Hz, 1H), 6,31 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 5,31 (d, J = 8 , 8 Hz, 1H), 5,27 - 5,11 (m, 1H), 3,89 (dd, J = 11,4, 5,3 Hz, 1H), 3,73 (s, 3H), 3,67 (s, 3H), 2,39 -0,83 (m, 14H); MS (ESI-) m/z 542,2 (M-H)-.
Ejemplo 35C
ácido 3-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)ciclopropil]carbonil}amino)-7-metoxi-3,4-dihidro-2H-cromen-2 -il]ciclohexanocarboxílico
El compuesto del título se preparó usando condiciones similares a las descritas en el Ejemplo 1 sustituyendo el Ejemplo 35B por el Ejemplo 6. 1H NMR (400 MHz, CDCla) 57,20 - 7,07 (m, 2H), 7,02 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,87 (d, J = 8 , 6 Hz, 1H), 6,43 (dd, J = 8 ,6 , 2,5 Hz, 1H), 6,31 (t, J = 1,9 Hz, 1H), 5,34 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 5,30 - 5,14 (m, 1H), 3,91 (td, J = 11,5, 5,1 Hz, 1H), 3,73 (s, 3H), 2,41 - 1,03 (m, 16H); MS (ESI-) m/z 528,3 (M-H)-.
Ejemplo 36
ácido 3-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)ciclopropil]carbonil}amino)-7-fluoro-3,4-dihidro-2R-cromen-2-il]ciclohexanocarboxílico
Ejemplo 36A
metil 3-((2R ,4R )-4-amino-7-fluorocroman-2-il)ciclohexanocarboxilato
El compuesto del título se aisló como el segundo compuesto de elución a partir de la purificación del Ejemplo 39E (19 mg, 8,0 % de rendimiento). LC/MS m/z 532 (M+H)+.
Ejemplo 36B
ácido 3-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)ciclopropil]carbonil}amino)-7-fluoro-3,4-dihidro-2R-cromen-2-il]ciclohexanocarboxílico
Ejemplo 36A (19 mg, 0,036 mmol) y solución acuosa de 2 M NaOH (0,5 mL) en metanol (2 mL) se agitó a 35 (°C) por 2 horas. El solvente se eliminó y se añadió agua (1 mL). El pH de la mezcla se ajustó con 2 M HCl a 1~2. El sólido blanco precipitado se recogió por filtración, se lavó con agua, y se secó para proporcionar compuesto del título (14,5 mg, 83 % de rendimiento). 1H NMR (501 MHz, CDCla) 57,16 (dt, J = 8,2, 1,5 Hz, 1H), 7,12 (q, J = 1,7 Hz, 1H), 7,03 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,92 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 6,55 (td, J = 8,3, 2,6 Hz, 1H), 6,46 (ddt, J = 10,1,4,8, 2,6 Hz, 1H), 5,37 -5,30 (m, 1H), 5,29 - 5,19 (m, 1H), 3,92 (d, J = 11,4 Hz, 1H), 2,35 (s, 1H), 2,23 (dd, J = 13,1, 6,2 Hz, 1H), 2,07 - 1,85 (m, 3H), 1,77 - 1,60 (m, 4H), 1,35 (dt, J = 22,7, 14,4 Hz, 4H), 1,17 - 1,02 (m, 3h ); MS (ESI+) m/z 517,9 (M+H)+. Ejemplo 37
metil 3-[4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)ciclopropil]carbonil}amino)-7-metoxi-3,4-dihidro-2H-pirano[2,3-b]piridin-2-il]benzoato
Ejemplo 37A
metil 3-(3-(2,6-didoropiridin-3-il)-3-oxopropanoil)benzoato
El compuesto del título se preparó usando el procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 24A, sustituyendo 2,6-didoronicotinoil cloruro por 3-cloroisonicotinoil cloruro.
Ejemplo 37B
metil 3-(7-cloro-4-oxo-4H-pirano[2,3-b]piridin-2-il)benzoato
El compuesto del título se preparó usando el procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 33B, sustituyendo el producto del Ejemplo 37A para el producto del Ejemplo 33A.
Ejemplo 37C
metil 3-(7-metoxi-4-oxo-4H-pirano[2,3-b]piridin-2-il)benzoato
Una solución de KOtBu (889 mg, 7,92 mmol) en metanol (25 mL) se trató con el producto del Ejemplo 37B (500 mg, 1,584 mmol) y la suspensión resultante se agitó por 10 minutos a 100 °C. La mezcla se enfrió en un baño de hielo y se apagó todo junto con 1 M HCl (20 mL). La mezcla se diluyó con agua (80 mL) y la mezcla se agitó por 5 minutos. El sólido se recogió por filtración, se lavó con agua, y se secó bajo vacío a 60 °C por 90 minutos para proporcionar el compuesto del título (420 mg, 1,349 mmol, 85 % de rendimiento).
Ejemplo 37D
metil 3-(7-metoxi-4-oxo-3,4-dihidro-2H-pirano[2,3-b]piridin-2-il)benzoato
El compuesto del título se preparó usando el procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 33C, sustituyendo el producto del Ejemplo 37C para el producto del Ejemplo 33B. 1H NMR (400 MHz, CDCh) 5 ppm 8,20 (t, J = 1,8 Hz, 1H), 8,16 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 8,07 (dt, J = 7,8, 1,5 Hz, 1H), 7,71 (dt, J = 7,8, 1,6 Hz, 1H), 7,52 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 6,53 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 5,64 (dd, J = 13,3, 3,1 Hz, 1H), 4,00 (s, 3H), 3,94 (s, 3H), 3,09 (dd, J= 17,0, 13,3 Hz, 1H), 2,87 (dd, J = 16,9, 3,1 Hz, 1H); MS (ESI) m iz 314 (M+H)+.
Ejemplo 37E
metil 3-(7-metoxi-4-(metoxiimino)-3,4-dihidro-2H-pirano[2,3-b]piridin-2-il)benzoato El compuesto del título se preparó usando el procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 33D, sustituyendo el producto del Ejemplo 37D para el producto del Ejemplo 33C, proporcionó el compuesto del título. 1H NMR (400 MHz, CDCh) 5 ppm 8,19 - 8,11 (m, 2H), 8,03 (dt, J = 7,8, 1,4 Hz, 1H), 7,70 (dt, J = 7,7, 1,4 Hz, 1H), 7,48 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 6,47 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 5,26 (dd, J = 12,4, 3,1 Hz, 1H), 3,95 (s, 3H), 3,94 (s, 3H), 3,93 (s, 3H), 3,47 (dd, J = 17,2, 3,2 Hz, 1H), 2,69 (dd, J = 17,1, 12,3 Hz, 1H); MS (ESI) m iz 343 (M+H)+.
Ejemplo 37F
metil 3-(4-amino-7-metoxi-3,4-dihidro-2H-pirano[2,3-b]piridin-2-il)benzoato
El compuesto del título se preparó usando el procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 33E, sustituyendo el producto del Ejemplo 37E para el producto del Ejemplo 33D. MS (ESI) m iz 315 (M+H)+.
Ejemplo 37G
metil 3-[4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)ciclopropil]carbonil}amino)-7-metoxi-3,4-dihidro-2H-pirano[2,3-b]piridin-2 -il]benzoato
El compuesto del título se preparó usando el procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 24I, sustituyendo el producto del Ejemplo 37F para el producto del Ejemplo 24H. El producto crudo se sometió a cromatografía en gel de sílice eluyendo con 30 % de acetato de etilo en heptanos para proporcionar el compuesto del título as mezcla de isómeros cis y trans. 1H NMR (400 MHz, CDCla) 58,10 - 8,05 (m, 1H), 8,04 - 7,97 (m, 1H), 7,64 - 7,58 (m, 1H), 7,50 -7,38 (m, 1,5H), 7,37 - 7,32 (m, 0,5H), 7,17 - 6,97 (m, 3H), 6,43 - 6,38 (m, 1H), 5,50 (d, J = 6 , 8 Hz, 0,5H), 5,47 - 5,38 (m, 0,5H), 5,32 (d, J = 10,7 Hz, 0,5H), 5,26 (d, J = 8 , 8 Hz, 0,5H), 5,03 - 4,93 (m, 1H), 3,94 (s, 1,5h ), 3,92 (s, 1,5H), 3,88 (s, 3H), 2,48 (dd, J = 12,8, 5,4 Hz, 0,5H), 2,29 (d, J = 14,4 Hz, 0,5H), 2,19 (ddd, J = 14,8, 11,6, 4,4 Hz, 0,5H), 1,93 - 1,79 (m, 0,5H), 1,77 - 1,57 (m, 2H), 1,13-1,05 (m, 2H).
Ejemplo 38
ácido 3-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)ciclopropil]carbonil}amino)-7-fluoro-3,4-dihidro-2H-cromen-2-il]benzoico
Una mezcla del Ejemplo 39E (90 mg, 0,171 mmol) y solución acuosa de 2 M NaOH (2 mL) en metanol ( 6 mL) se agitó a 35 °C por 4 horas, el solvente se eliminó y se añadió agua (1 mL). La mezcla se ajustó con 2 M HCl hasta pH 1~2 y el sólido blanco precipitado se calentó con agua y se secó para proporcionar el compuesto del título (64 mg, 73,1 % de rendimiento). 1H NMR (400 MHz, CDCla) 58,19 (s, 1H), 8,07 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,64 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,48 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,18 -7,07 (m, 2H), 7,02 (dt, J = 8,5, 3,4 Hz, 2H), 6,71 - 6,52 (m, 2H), 5,61 - 5,44 (m, 1H), 5,40 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 5,35 - 5,22 (m, 1H), 2,58 (dd, J = 13,2, 6,3 Hz, 1h ), 1,79 (dd, J = 12,6, 4,9 Hz, 2H), 1,71 - 1,61 (m, 1H), 1.10 (q, J = 2,2 Hz, 2H); MS (ESI+) m/z 511,9 (M+H)+.
Ejemplo 39
metil 3-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)ciclopropil]carbonil}amino)-7-fluoro-3,4-dihidro-2H-cromen-2-il]benzoato
Ejemplo 39A
7-fluoro-4H-cromen-4-ona
Una mezcla de 1-(4-fluoro-2-hidroxifenil)etanona (1. g, 6,49 mmol) y 1,1-dimetoxi-W,W-dimetilmetanamina (0,948 mL, 7,14 mmol) se calentó a 120 °C por 2 horas, y se enfrió. El sólido precipitado naranja se filtró, se lavó con heptano, y se secó para proporcionar (E)-3-(dimetilamino)-1-(4-fluoro-2-hidroxifenil)prop-2-en-1-ona que se disolvió en diclorometano (120 mL) y se trató con HCl concentrado (15 mL). La mezcla se sometió a reflujo por 2 horas. La capa de agua se eliminó y la capa orgánica se calentó con salmuera (50 mL x 2). Los compuestos orgánicos se concentraron y el residuo se purificó por cromatografía en cartucho de gel de sílice de 80 g, eluyendo con 5-30 % de acetato de etilo en heptano para proporcionar el compuesto del título (760 mg, 71,4 % de rendimiento) como un sólido blanco. 1H NMR (400 MHz, CDCla) 58,23 (dd, J = 9,6, 6,2 Hz, 1H), 7,83 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 7,19 - 7,08 (m, 2H), 6,33 (d, J = 6,1 Hz, 1H); MS (ESI+) m/z 165 (M+H)+.
Ejemplo 39B
(R )-metil 3-(7-fluoro-4-oxocroman-2-il)benzoato
Una mezcla de bis(2,2,2-trifluoroacetoxi)paladio (136 mg, 0,408 mmol), (S)-4-(terc-butil)-2-(piridin-2-il)-4,5-dihidrooxazol (100 mg, 0,490 mmol), hexafluorofosfato(V) de amonio (399 mg, 2,449 mmol), (3-(metoxicarbonil)fenil)boronico ácido (1102 mg, 6,12 mmol) y dicloroetano (10 mL) en un vial (20 mL) se agitaron por 5 minutos, y luego se añadieron el Ejemplo 39A (670 mg, 4,08 mmol) y agua (0,256 mL, 14,19 mmol). El vial se tapó y la mezcla se agitó a 60 °C durante toda la noche. La mezcla se filtró a través de un tapón de Celite y eluyó con acetato de etilo. Las capas orgánicas se eliminaron al vacío y el material crudo se sometió a cromatografía en un cartucho de gel de sílice de 80 g, eluyendo con acetato de etilo en heptano a 5-40 % de gradiente para proporcionar el compuesto del título (767 mg, 62,6 % de rendimiento). LC/MS m/z 300 (M+H)+.
Ejemplo 39C
(R )-metil 3 -(7-fluoro-4-(metoxiimino)croman-2-il)benzoato
La mezcla del Ejemplo 39B (760 mg, 2,53 mmol), acetato de sodio (415 mg, 5,06 mmol) y O-metilhidroxilamina, ácido hidroclórico (423 mg, 5,06 mmol) en metanol (10 mL) se agitó a 60 °C durante toda la noche. El solvente se eliminó bajo presión y el residuo se disolvió en acetato de etilo y se lavó con agua, las capas orgánicas se secaron sobre MgSO4 , se filtraron, y se concentraron bajo presión. El residuo se purificó por cromatografía en un cartucho de gel de sílice de 80 g, eluyendo con acetato de etilo en heptano a 5-35 % de gradiente para proporcionar el compuesto del título (752 mg, 90 % de rendimiento) como un sólido blanco. 1H NMR (400 MHz, CDCh) 58,13 (t, J = 1,8 Hz, 1H), 8,04 (dt, J = 7,9, 1,5 Hz, 1H), 7,92 (dd, J = 8,7, 6,5 Hz, 1H), 7,66 (dt, J = 7,8, 1,5 Hz, 1H), 7,50 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 6,77 -6,62 (m, 2H), 5,13 (dd, J = 12,4, 3,1 Hz, 1H), 3,98 (s, 3H), 3,94 (s, 3h ), 3,49 (dd, J = 17,2, 3,1 Hz, 1H), 2,66 (dd, J = 17,2, 12,4 Hz, 1H); MS (ESI+) m/z 330 (M+H)+.
Ejemplo 39D
metil 3-((2R ,4R )-4-amino-7-fluorocroman-2-il)benzoato
Al Ejemplo 39C (300 mg, 0,911 mmol) en ácido acético (10 mL) se añadió 5 % platino sobre carbono (355 mg, 0,091 mmol). La mezcla se cargó con un balón de hidrógeno y se agitó a temperatura ambiente por 48 horas, LC/MS indicó que 2/3 de material de partida se convirtió al producto, pero se detectó el anillo de ácido benzoico reducido. La mezcla se purgó con nitrógeno, se diluyó con acetato de etilo y se filtró a través de un tapón de Celite. El filtrado se concentró bajo presión reducida y el residuo se disolvió en terc-butil metil éter, seguido por adición en forma de gotas de 4 M HCl ( 1 mL). El sólido blanco precipitado se recogió por filtración y se secó para proporcionar el compuesto del título (153 mg, 49,6 % de rendimiento), que contenía aproximadamente 12% metil 3-((2R,4R)-4-amino-7-fluorocroman-2-il)ciclohexanocarboxilato.
Ejemplo 39E
metil 3-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)ciclopropil]carbonil}amino)-7-fluoro-3,4-dihidro-2H-cromen-2-il]benzoato
Una mezcla de ácido 1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarboxílico (108 mg, 0,444 mmol) y HATU (1-[bis(dimetilamino)metileno]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridinio 3-oxid hexafluorofosfato) (220 mg, 0,577 mmol) en DMF (3 mL) se agitó por 5 minutos, seguido por adición del Ejemplo 39D (150 mg, 0,48 mmol), seguido por adición de N-etil-N-isopropilpropan-2-amina (0,31 mL, 1,78 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente por 2 horas; LC/MS indicó que la reacción se completó. Se añadieron acetato de etilo (20 mL) y agua (10 mL). La mezcla se particionó. La capa orgánica se calentó con solución saturada acuosa de NaHCO3 y salmuera secuencialmente, se secó sobre MgSO4 , se filtró, y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en un cartucho de gel de sílice de 40 g, eluyendo con acetato de etilo en heptano a 0-30 % de gradiente para proporcionar el compuesto del título como el primer compuesto de elución (140 mg, 60,0 % de rendimiento) y Ejemplo 36A como el segundo compuesto de elución.
1H NMR (400 MHz, CDCla) 58,13 - 7,91 (m, 2H), 7,57 (dt, J = 7,8, 1,5 Hz, 1H), 7,45 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,14 - 6,99 (m, 4H), 6,69 - 6,58 (m, 2H), 5,44 (td, J = 10,1, 6,4 Hz, 1h ), 5,33 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 5,23 (dd, J = 11,5, 1,9 Hz, 1H), 3,93 (s, 3h ), 3,48 (q, J = 7,0 Hz, 1H), 2,50 (ddd, J = 13,4, 6,0, 2,0 Hz, 1H), 1,77 - 1,60 (m, 2H), 1,10 - 1,06 (m, 2H); MS (ESI+) m/z 525,9 (M+H)+; The 1Hn MR y análisis quiral SFC (5-30 % metanol: CO2 , 10 minutos a 3mL/minutos 150 bar, Columna ChiralCel OJ-H) indicó que el producto aislado era un cis-stereoeisómero con 94% de pureza.
Ejemplo 40
rac-N-[(2R,4R)-2-ciclopropil-7-metoxi-3,4-dihidro-2H-cromen-4-il]-1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)ciclopropanocarboxamida
Ejemplo 40A
3-ciclopropil-1-(2-hidroxi-4-metoxifenil)prop-2-en-1-ona
A una solución de 1 M NaOH (300 mL) se añadió 1-(2-hidroxi-4-metoxifenil)etanona (5 g, 30,1 mmol), seguido por adición de ciclopropanocarbaldehído (6,33 g, 90 mmol). La mezcla se agitó durante 48 horas a temperatura ambiente. La mezcla se ajustó hasta pH 5 mediante 1 M HCl, se extrajo con acetato de etilo (100 mL x 3), se secó sobre Na2SO4 , se filtró, y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice, eluído con un gradiente de 15-50% éter de petróleo:acetato de etilo para proporcionar el compuesto del título (1,5g, 22,84%) como aceite blanco. MS (ESI+) m/z 219 (M+H)+.
Ejemplo 40B
2-ciclopropil-7-metoxicroman-4-ona
A una solución del Ejemplo 40A (2 g, 9,16 mmol) en 200 mL de etanol y 10 mL de agua se añadió HCl concentrado (21 mL). La reacción se sometió a reflujo por 16 horas. Etanol se eliminó bajo presión reducida y 50 mL de agua se añadió. La mezcla se extrajo con acetato de etilo (50 mL x 2). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4 , se filtraron, y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía de columna de gel de sílice, eluído con un gradiente de 10-15 % éter de petróleo:acetato de etilo para proporcionar el compuesto del título (1,4 g, 70,0%) como un sólido blanco. 1H NMR(400MHz, CDCla) 57,80(s, J = 8 , 8 Hz, 1 H), 6,56(dd, J = 9,2 Hz, 2,4 Hz, 1H), 6,45(d, J = 2,4 Hz, 1 H), 3,83(s, 3 H), 3,69 - 3,75(m, 1 H), 2,70 - 2,83(m, 2 H), 1,20 - 1,26(m, 1 H), 0,71 - 0,74(m, 2 H), 0,66 -0,69(m, 1 H), 0,62 - 0,64(m, 1 H); MS (ESI+) m/z 219 (M+H)+.
Ejemplo 40C
2-ciclopropil-7-metoxicroman-4-ona oxima
A una solución del Ejemplo 40B (940 mg, 4,31 mmol) en metanol (20 mL) se añadió acetato de sodio (424 mg, 5,17 mmol) e hidrocloruro de hidroxilamina (359 mg, 5,17 mmol). La mezcla se agitó a 40 °C por 16 horas. El solvente se eliminó bajo presión reducida. El sólido resultante blanco se recogió por filtración, se lavó con agua (30 mL), y se secó bajo presión reducida para proporcionar el compuesto del título (980 mg, 8 6 %) como un sólido blanco. MS (ESI+) m/z 234 (M+H)+.
Ejemplo 40D
2-cidopropil-7-metoxicroman-4-amina
Una solución del Ejemplo 40C (500 mg, 2,144 mmol) en solución de amoniaco-metanol (50 mL) se trató con níquel (126 mg, 2,144 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente bajo hidrógeno por 5 horas. La mezcla se filtró y se concentró hasta secarse. Al residuo se añadió 1 M cloruro de hidrógeno en éter y luego los compuestos orgánicos se concentraron para producir la sal de ácido de hidrocloruro del compuesto del título (480 mg, 1,761 mmol, 82 % de rendimiento). 1HNMR(400 MHz, CD3OD) 5 : 7,25 - 7,29(m, 1 H), 6,43 - 6,46(m, 1H), 4,48 - 4,63(m, 1 H), 3,76(d, J = 2,4 Hz, 3 H), 3,42 - 3,53(m, 1 H), 1,88 - 2,56(m, 2 H), 1,10 - 1,16(m, 1 H), 0,38 - 0,71(m, 4 H); MS (ESI+) m/z 203 (M-NH2)+.
Ejemplo 40E
rac-N-[(2R,4R)-2-ciclopropil-7-metoxi-3,4-dihidro-2H-cromen-4-il]-1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)ciclopropanocarboxamida
A ácido 1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarboxílico (142 mg, 0,587 mmol) en diclorometano (1,5 mL) se añadió la mitad de una solución de dicloruro de oxalilo (0,205 mL, 2,346 mmol) en diclorometano (1 mL), seguido por 1 gota de DMF. La reacción se burbujeó vigorosamente, luego el resto de la solución de cloruro de oxalilo se añadió en forma de gotas. La reacción se agitó por 30 minutos a temperatura ambiente, luego el solvente se eliminó bajo una corriente de nitrógeno, luego se siguió con 2 x 1 mL de diclorometano, se secó bajo una corriente de nitrógeno. El producto intermedio se puso en diclorometano (1,5 mL) y se añadió a una mezcla del producto del Ejemplo 40D (150 mg, 0,587 mmol) y trietilamina (0,327 mL, 2,346 mmol) en diclorometano (1,5 mL). La mezcla se agitó a temperatura ambiente por 20 minutos. La mezcla se apagó con bicarbonato acuoso saturado, y la capa acuosa se eliminó. La fase orgánica se concentró y el aceite resultante se disolvió en diclorometano y se purificó en un cartucho de gel de sílice de 24 g, eluyendo con un gradiente de 5-60 % de acetato de etilo/heptanos en 20 minutos para proporcionar 110 mg de una mezcla de diastereómeros. La mezcla se purificó adicionalmente mediante cromatografía preparativa supercrítica de fluidos establecida para mantener una presión de retroceso a 100 bar usando a Lux Cellulose ® (21 x 250 mm, 5 micras), con la muestra a una concentración de 25 mg/mL en metanol usando 16 % metanol en CO2 a una tasa de flujo de 70 mL/minuto para proporcionar el compuesto del título (tiempo de retención = 4,4 minutos, 24 mg, 0,054 mmol, 9,23 % de rendimiento) y Ejemplo 41 (tiempo de retención = 3,7 minutos). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 57,38 - 7,32 (m, 2H), 7,29 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,16 (dd, J = 8,4, 1,7 Hz, 1h ), 6,96 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,43 (dd, J = 8,5, 2,5 Hz, 1H), 6,33 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 4,93 (dt, J = 8,3, 4,4 Hz, 1H), 3,67 (s, 3H), 3,37 (td, J = 9,2, 2,6 Hz, 1H), 1,89 (dt, J = 14,0, 3,3 Hz, 1H), 1,81 (ddd, J = 14,0, 9,6, 5,0 Hz, 1H), 1,41 - 1,31 (m, 2H), 1,08 - 0,97 (m, 3H), 0,60 - 0,46 (m, 2H), 0,36 - 0,28 (m, 1h ), 0,14 (dt, J = 9,5, 4,6 Hz, 1H); MS (ESI+) m/z 444 (M+H)+.
Ejemplo 41
rac-N-[(2R,4S)-2-ciclopropil-7-metoxi-3,4-dihidro-2H-cromen-4-il]-1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)ciclopropanocarboxamida
El compuesto del título (tiempo de retención = 3,7 minutos, 21 mg, 0,047 mmol, 8,07 % de rendimiento) se aisló a partir de la cromatografía preparativa supercrítica de fluidos como se describió en el Ejemplo 40E. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 57,38 - 7,32 (m, 2H), 7,29 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,16 (dd, J = 8,4, 1,7 Hz, 1H), 6,96 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,43 (dd, J = 8,5, 2,5 Hz, 1H), 6,33 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 4,93 (dt, J = 8,3, 4,4 Hz, 1H), 3,67 (s, 3H), 3,37 (td, J = 9,2, 2,6 Hz, 1H), 1,89 (dt, J = 14,0, 3,3 Hz, 1H), 1,81 (ddd, J = 14,0, 9,6, 5,0 Hz, 1H), 1,41 - 1,31 (m, 2H), 1,08 - 0,97 (m, 3H), 0,60 - 0,46 (m, 2H), 0,36 - 0,28 (m, 1H), 0,14 (dt, J = 9,5, 4,6 Hz, 1H); MS (ESI+) m/z 444 (M+H)+.
Ejemplo 42
ácido 4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)ciclopropil]carbonil}amino)-3,4-dihidro-2H-cromeno-7-carboxílico
A una suspensión del producto del Ejemplo 45 (25 mg, 0,058 mmol) en tetrahidrofurano (193 pL) y agua (97 pL) se añadió hidróxido de litio (2,8 mg, 0,117 mmol). La mezcla reacción se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. El solvente se eliminó bajo una corriente de nitrógeno y la reacción se apagó con 10 gotas de en HCl. Este material crudo se sometió a cromatografía directamente en un cartucho de gel de sílice de 4 g, eluyendo con un gradiente de 5-100 % de acetato de etilo/heptano para proporcionar el compuesto del título (10 mg, 0,024 mmol, 41,3 % de rendimiento) como un sólido blanco. 1H NMR (400 Mh z , DMSO-d6) 57,45 - 7,37 (m, 3H), 7,31 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,23 - 7,18 (m, 2H), 7,12 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 5,11 (q, J = 7,9 Hz, 1H), 4,24 - 4,10 (m, 2H), 2,02 - 1,85 (m, 2H), 1,48 (ddd, J = 9,8, 6,0, 2,9 Hz, 1H), 1,37 (ddd, J = 8 ,6 , 5,9, 2,9 Hz, 1h ), 1,05 (dtdd, J = 12,6, 9,3, 6,2, 3,3 Hz, 2H).MS (ESI+) m/z 418 (M+H)+.
Ejemplo 43
ácido 3-({3-[(2R ,4R )-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)ciclopropil]carbonil}amino)-7-metil-3,4-dihidro-2H-cromen-2-il]benzoil}amino)-1-metilciclopentanocarboxílico
Ejemplo 43A
etil 3-(3-((2R,4R)-4-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarboxamido)-7-metilcroman-2-il)benzamido)-1 -metilciclopentanocarboxilato
En un vial de 4 mL, 300 pL de una solución madre que contiene el producto del Ejemplo 16 (0,13 M, 0,039 mmol, 1,0 eq) y diispropiletilamina (0,39 M, 0,12 mmol, 3,0 equivalentes) en dimetil acetamida se añadió a una solución madre que contiene 2-(3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-3-il)-1,1,3,3-tetrametilisouronio hexafluorofosfato(V) (0,15 M en dimetil acetamida, 300 pL, 0,046 mmol, 1,2 equivalentes). Ununa solución madre de etil 3-amino-1-metilciclopentanocarboxilato (0,40 M en dimetil acetamida, 145 pL, 0,058 mmol, 1,5 equivalentes) se añadió y la reacción se agitó a temperatura ambiente hasta que se completó como se determinó mediante LC. El vial se cargó directamente en un Automuestreador Gilson GX-271 y se purificó usando LC preparativa con método TFA8 para proporcionar el compuesto del título.
Ejemplo 43B
ácido 3-({3-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)ciclopropil]carbonil}amino)-7-metil-3,4-dihidro-2H-cromen-2-il]benzoil}amino)-1-metilciclopentanocarboxílico del Ejemplo 43A se disolvió en metanol (1 mL). Ununa solución madre de hidróxido de potasio (4,0 M en agua, 1 0 0 pL) se añadió y la reacción se calentó a 50 °C por 30 minutos, después de que la reacción se completó mediante LC. El solvente se eliminó bajo una corriente de nitrógeno y el residuo se reconstituyó en acetonitrilo (600 pL) y 4 M HCl en dioxano (400 pL). El vial se cargó directamente en un Automuestreador Gilson GX-271 y se purificó usando LC preparativa con método TFA6 para proporcionar el compuesto del título (15,7 mg, 6 6 % de rendimiento). 1H NMR (400 MHz, 90 °C, DMSO-cfe :D2O = 9:1 (v/v)) 57,88 -7,79 (m, 1H), 7,76 (dt, J = 7,7, 1,5 Hz, 1H), 7,55 (dt, J = 7,6, 1,4 Hz, 1H), 7,46 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,27 - 7,15 (m, 2H), 6,95 - 6 , 8 6 (m, 2H), 6,71 (dd, J = 7,7, 1,7 Hz, 1h ), 6,65 - 6,61 (m, 2H), 5,38 - 5,18 (m, 2H), 4,33 (p, J = 7,7 Hz, 1H), 2,50 - 2,44 (m, 1H), 2,26- 2,12 (m, 4H), 2,11 - 1,97 (m, 3H), 1,76 - 1,61 (m, 2H), 1,55 - 1,45 (m, 2H), 1,42 - 1,36 (m, 1H), 1,30 (s, 3H), 1,12 - 1,00 (m, 2H); MS (APCI+) m/z 633,5 (M+H)+.
Ejemplo 44
ácido (2R,4R)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)ciclopropil]carbonil}amino)-2-(3-metoxifenil)-3,4-dihidro-2H-cromeno-6 -carboxílico
El compuesto del título se preparó usando condiciones similares a las descritas en el Ejemplo 1, sustituyendo el Ejemplo 47E por el Ejemplo 6. 1H NMR (400 MHz, CDCla) 58,00 - 7,84 (m, 2H), 7,29 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,21 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,14 (s, 1H), 7,03 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,98 - 6,81 (m, 4H), 5,50 (q, J = 8,9 Hz, 1H), 5,40 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 5,26(d, J = 11,1 Hz, 1H), 3,81 (s, 3H), 2,61 - 2,46 (m, 1H), 1,92 - 1,74 (m, 2H), 1,63 (d, J = 6,3 Hz, 1H), 1,16 -I , 07 (m, 2H), MS (ESI+) m/z 524 (M+H)+.
Ejemplo 45
metil 4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)ciclopropil]carbonil}amino)-3,4-dihidro-2H-cromeno-7-carboxilato
Una botella a presión de 50 mL se cargó con el producto del Ejemplo 56 (40 mg, 0,088 mmol), Pd-dppf (Heraeus) (1,294 mg, 1,769 pmol), DMF (2 mL), metanol (2 mL), y trietilamina (0,025 mL, 0,177 mmol). La reacción se desgasificó con argón varias veces seguido por monóxido de carbono. La mezcla se calentó a 100°C por 16 horas a 70 psi de monóxido de carbono. A la mezcla reacción se añadieron DMF (2 mL) y catalizador nuevo, se desgasificó con argón y se repitió monóxido de carbono, y la mezcla se calentó por 16 horas a 100°C a 70 psi monóxido de carbono. El solvente se eliminó bajo presión reducida para dar un aceite marrón. El residuo se apagó con agua para obtener un sólido marrón. La capa acuosa se eliminó y el sólido resultante se disolvió en diclorometano y se sometió a cromatografía en un cartucho de gel de sílice de 12 g, eluyendo con un gradiente de 5-100% de acetato de etilo/heptanos durante 20 minutos para proporcionar el compuesto del título (32 mg, 0,074 mmol, 84 % de rendimiento) como un sólido blanco. 1H NMR (501 MHz, DMSO-d6) 57,47 - 7,38 (m, 3H), 7,31 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,25 - 7,19 (m, 2H), 7,16 (dd, J = 8,0, 1,0 Hz, 1H), 5,12 (td, J = 8 ,6 , 6,0 Hz, 1H), 4,22 (ddd, J = 11,2, 5,1, 3,7 Hz, 1H), 4,16 (ddd, J = I I , 5, 9,5, 2,9 Hz, 1H), 3,80 (s, 3h ), 2,03 - 1,86 (m, 2H), 1,48 (ddd, J = 9,9, 6,1,3,1 Hz, 1h ), 1,37 (ddd, J = 9,2, 6,2, 3,2 Hz, 1H), 1,05 (dtdd, J = 12,8, 9,4, 6,4, 3,4 Hz, 2H); MS (ESI+) m /z 432 (m H)+.
Ejemplo 46
metil (2R,4R)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)ciclopropil]carbonil}amino)-2-(3-metoxiciclohexil)-3,4-dihidro-2 R-cromeno-6 -carboxilato
Ejemplo 46A
(2R,4R)-metil 4-amino-2-(3-metoxiciclohexil)croman-6-carboxilato
El compuesto del título se obtuvo del Ejemplo 47D como un subproducto a partir de la reducción.
Ejemplo 46B
metil (2R,4R)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)ciclopropil]carbonil}amino)-2-(3-metoxiciclohexil)-3,4-dihidro-2 R-cromeno-6 -carboxilato
El compuesto del título se obtuvo de acuerdo con la preparación del Ejemplo 47E, sustituyendo el Ejemplo 46A por el Ejemplo 47D (17 mg, 0,031 mmol, 21,78 % de rendimiento). 1H NMR (501 MHz, CDCla) 57,79 (dd, J = 8,4, 2,2 Hz, 1H), 7,73 (dd, J = 2,1, 1,1 Hz, 1H), 7,22 (dt, J = 8,3, 1,3 Hz, 1H), 7,18 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,04 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,78 (dd, J = 8 ,6 , 1,7 Hz, 1 h ), 5,35 (d, J = 8,9 Hz, 1 h ), 5,28 (td, J = 10,2, 9,0, 5,9 Hz, 1H), 4,03 (dddd, J = 15,8, 11,7, 5,2, 1,6 Hz, 1H), 3,90 (s, 3H), 3,36 (d, J = 3,6 Hz, 3H), 3,15 (tq, J = 11,0, 4,4 Hz, 1H), 2,30 - 2,26 (m, 1H), 2,11 - 2,05 (m, 1H), 1,83 (dddd, J = 30,6, 10,1, 6,9, 3,5 Hz, 3h ), 1,72 - 1,61 (m, 3H), 1,30 - 1,23 (m, 2H), 1,16 - 1,02 (m, 5H); MS (ESI+) m/z 544 (M+H)+.
Ejemplo 47
metil (2R,4R)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)ciclopropil]carbonil}amino)-2-(3-metoxifenil)-3,4-dihidro-2H-cromeno-6 -carboxilato
Ejemplo 47A
(R)-6-bromo-2-(3-metoxifenil)croman-4-ona
Un vial de 20 mL se cargó con bis(2,2,2-trifluoroacetoxi)paladio (0,295 g, 0,889 mmol), (S)-4-(terc-butil)-2-(piridin-2-il)-4,5-dihidrooxazol (0,218 g, 1,066 mmol), hexafluorofosfato(V) de amonio (0,869 g, 5,33 mmol) y ácido (3-metoxifenil)boronico (2,70 g, 17,77 mmol) se agitaron en dicloroetano (5 mL) por 5 minutos, y se observó un color amarillo pálido. A esta suspensión se añadió 6-bromo-4H-cromen-4-ona (CAS 51483-92-2) (2,0 g, 8,89 mmol) y agua (0,256 mL, 14,19 mmol) y los lados del vial se lavaron con más dicloroetano (5 mL). El vial se tapó y la mezcla se agitó a 60 °C por 16 horas. La mezcla se filtró a través de un tapón de gel de sílice y Celite y eluyó con acetato de etilo para dar una solución color amarillo claro. El solvente se eliminó bajo presión reducida y el material crudo se sometió a cromatografía en un cartucho de gel de sílice de 40 g, eluyendo con un gradiente de 5-50 % de acetato de etilo/heptanos para proporcionar el compuesto del título (2,10 g, 6,30 mmol, 70,9 % de rendimiento). 1H NMR (400 MHz, CDCla) 58,04 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 7,58 (dd, J = 8,9, 2,6 Hz, 1 h ), 7,35 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,08 - 6,87 (m, 4H), 5,45 (dd, J = 13,1,3,1 Hz, 1H), 3,84 (s, 3h ), 3,07 (dd, J = 17,0, 13,1 Hz, 1H), 2,91 (dd, J = 17,0, 3,1 Hz, 1H).
Ejemplo 47B
(R )-metil 2-(3-metoxifenil)-4-oxocroman-6-carboxilato
Una botella de presión de acero inoxidable de 250 mL se cargó con Ejemplo 47A (2,0 g, 6,00 mmol), Pd-dppf (Heraeus) (0,088 g, 0,120 mmol), metanol (20 mL) y trietilamina (1,673 mL, 12,01 mmol). El reactor se desgasificó con argón varias veces seguido por monóxido de carbono y la reacción se calentó hasta 100 °C por 16 horas a 60 psi monóxido de carbono. A la mezcla reacción se añadieron DMF (2 mL) y catalizador nuevo, se desgasificó con argón y se repitió monóxido de carbono, y la mezcla se calentó por 16 horas a 100°C a 60 psi de monóxido de carbono. La reacción se filtró y el solvente se eliminó bajo presión reducida. El producto crudo se purificó en un cartucho de gel de sílice de 40 g, eluyendo con 5-30 % heptano en acetato de etilo durante 40 minutos para proporcionar el compuesto del título (450 mg, 1,441 mmol, 24,00 % de rendimiento). 1H NMR (400 MHz, CDCb) 58,63 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,18 (dd, J = 8,7, 2,3 Hz, 1H), 7,36 (dd, J= 8,7, 7,2 Hz, 1H), 7,11 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,08 - 7,00 (m, 2H), 6,97 - 6,89 (m, 1H), 5,52 (dd, J = 13,1,3,0 Hz, 1H), 3,92 (s, 3H), 3,85 (s, 3H), 3,11 (dd, J = 16,9, 13,0 Hz, 1H), 2,95 (dd, J = 17,0, 3,1 Hz, 1H); MS (ESI+) m /z 313 (M+H)+.
Ejemplo 47C
(R )-metil 4-(metoxiimino)-2-(3-metoxifenil)croman-6-carboxilato
Una mezcla del Ejemplo 47B (450 mg, 1,441 mmol), acetato de sodio (236 mg, 2,88 mmol) y sal de ácido hidroclórico de O-metilhidroxilamina (120 mg, 1,441 mmol) en metanol (10 mL) se agitó a 60 °C por 16 horas. El solvente se evaporó bajo presión reducida y el residuo se disolvió en acetato de etilo, y se lavó con agua. Los compuestos orgánicos se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron, y se concentraron. El material crudo se purificó por LC preparativa con método AA2 para proporcionar el compuesto del título (204 mg, 0,598 mmol, 41,5 % de rendimiento).
1H NMR (400 MHz, CDCh) 58,63 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,95 (dd, J = 8 ,6 , 2,2 Hz, 1H), 7,33 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,06 -6,97 (m, 3H), 6,94 - 6,85 (m, 1H), 5,09 (dd, J = 12,3, 3,1 Hz, 1H), 4,01 (s, 3H), 3,91 (s, 3H), 3,83 (s, 3H), 3,54 - 3,46 (m, 1H), 2,70 (dd, J = 17,2, 12,3 Hz, 1h ); MS (ESI+) m /z 342 (M+H)+.
Ejemplo 47D
(2R,4R)-metil 4-amino-2-(3-metoxifenil)croman-6-carboxilato
A la mezcla del Ejemplo 47C (204 mg, 0,598 mmol) en ácido acético (3 mL) se añadió óxido de platino (IV) (13,57 mg, 0,060 mmol). La mezcla se purgó con hidrógeno y se agitó a temperatura ambiente por 18 horas. El solvente se evaporó bajo presión reducida y el residuo se disolvió en acetato de etilo, y luego se lavó con agua. Los compuestos orgánicos se secaron sobre sulfato de magnesio, se filtraron, y se concentraron. El material crudo se purificó por LC preparativa con método AA2 para proporcionar el compuesto del título (105 mg, 0,335 mmol, 56,1 % de rendimiento) como un sólido blanco, LC/m S m/z 297 (M-NH2)+; y Ejemplo 46A (42 mg, 0,131 mmol, 22,00 % de rendimiento). LC/MS m/z 303 (M-NH2)+.
Ejemplo 47E
metil (2R,4R)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)ciclopropil]carbonil}amino)-2-(3-metoxifenil)-3,4-dihidro-2H-cromeno-6 -carboxilato
A ácido 1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarboxílico (34,8 mg, 0,144 mmol) en DMF (3 mL) se añadió HATU (1-[bis(dimetilamino)metileno]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridinio 3-oxid hexafluorofosfato) (82 mg, 0,215 mmol). La mezcla se agitó por 5 minutos, y luego Ejemplo 47D (45 mg, 0,144 mmol) se añadió, seguido por adición de N-etil-N-isopropilpropan-2-amina (0,100 mL, 0,574 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente por 2 horas. La reacción se purificó en un cartucho de gel de sílice de 12 g y eluyó con un gradiente de 5-100 % de acetato de etilo/heptanos durante 20 minutos para proporcionar el compuesto del título (45 mg, 0,084 mmol, 58,3 % de rendimiento). 1H NMR (400 MHz, CDCla) 57,91 - 7,75 (m, 2H), 7,29 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,18 (dd, J = 8,1, 1,7 Hz, 1H), 7,13 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,02 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,97 - 6,83 (m, 4H), 5,46 (td, J = 10,1, 6,0 Hz, 1H), 5,36 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 5,23 (dd, J = 11,5, 2,0 Hz, 1H), 3,92 (s, 3H), 3,80 (s, 3H), 2,52 (ddd, J = 13,3, 5,9, 2,1 Hz, 1H), 1,89 - 1,75 (m, 2H), 1,67 - 1,59 (m, 1H), 1,10 (dtd, J = 9,5, 6,5, 3,2 Hz, 2H); MS (ESI+) m /z 537,9 (M+H)+.
Ejemplo 48
3-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)ciclopropil]carbonil}amino)-7-metil-3,4-dihidro-2H-cromen-2-il]-N-[(2R )-2,3-dihidroxipropil]benzamida
Ejemplo 48A
3-((2R,4R)-4-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarboxamido)-7-metilcroman-2-il)-N-(((R)-2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metil)benzamida
En un vial de 4 mL, 300 pL de una solución madre que contiene el producto del Ejemplo 16 (0,13 M, 0,039 mmol, 1,0 equivalente) y diispropiletilamina (0,39 M, 0,12 mmol, 3,0 equivalentes) en dimetil acetamida se añadió a una solución madre que contiene 2-(3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-3-il)-1,1,3,3-tetrametilisouronio hexafluorofosfato(V) (0,15 M en dimetil acetamida, 300 pL, 0,046 mmol, 1,2 equivalentes). Ununa solución madre de (R)-(2,2-dimetil-1,3-dioxolan-4-il)metanamina (0,40 M en dimetil acetamida, 145 pL, 0,058 mmol, 1,5 equivalentes) se añadió y la reacción se agitó a temperatura ambiente hasta que se completó como se determinó mediante LC. El material se cargó directamente en un Automuestreador Gilson Gx -271 y se purificó usando LC preparativa con método TFA8 para proporcionar el compuesto del título.
Ejemplo 48B
3-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)ciclopropil]carbonil}amino)-7-metil-3,4-dihidro-2H-cromen-2-il]-N-[(2R )-2,3-dihidroxipropil]benzamida
Ejemplo 48A se disolvió en acetonitrilo (3 mL). Ácido trifluoroacético (100 pL) se añadió y la reacción se completó inmediatamente mediante LC. El material se cargó directamente en un Automuestreador Gilson GX-271 y se purificó usando LC preparativa con método TFA8 para proporcionar el compuesto del título (25,3 mg, 94% de rendimiento).
1H NMR (400 MHz, 90 °C, DMSO-cfe :D2O = 9:1 (v/v)) 57,87 (t, J = 1,7 Hz, 1H), 7,78 (dt, J = 7,7, 1,5 Hz, 1H), 7,61 -7,52 (m, 1H), 7,47 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,27 - 7,15 (m, 2H), 6,92 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 6,71 (dd, J = 7,7, 1,7 Hz, 1 h ), 6 , 6 8 - 6,60 (m, 1h ), 5,37 - 5,19 (m, 2H), 3,77 - 3,63 (m, 1H), 3,51 - 3,37 (m, 3H), 3,33 - 3,28 (m, 1H), 2,25 - 2,16 (m, 4H), 2,13 - 2,03 (m, 1H), 1,53 - 1,46 (m, 1H), 1,43 - 1,36 (m, 1h ), 1,15 - 0,97 (m, 2H); MS (APCI+) m/z 581,5 (M+H)+.
Ejemplo 49
1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)-N-[(2R ,4R )-2-(3-{[(3R )-3-hidroxipirrolidin-1-il]carbonil}fenil)-7-metil-3,4-dihidro-2H-cromen-4-il]ciclopropanocarboxamida
En un vial de 4 mL, 300 pL de una solución madre que contiene el producto del Ejemplo 16 (0,13 M, 0,039 mmol, 1,0 equivalente) y diispropiletilamina (0,39 M, 0,12 mmol, 3,0 equivalentes) en dimetil acetamida se añadió a una solución madre que contiene 2-(3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-3-il)-1,1,3,3-tetrametilisouronio hexafluorofosfato (V) (0,15 M en dimetil acetamida, 300 pL, 0,046 mmol, 1,2 equivalentes). Una solución madre de (R)-pirrolidin-3-ol (0,40 M en dimetil acetamida, 145 pL, 0,058 mmol, 1,5 equivalentes) se añadió y la reacción se agitó a temperatura ambiente hasta que se completó como se determinó mediante LC. El material se cargó directamente en un Automuestreador Gilson GX-271 y se purificó usando LC preparativa AA8 para proporcionar el compuesto del título (21,7 mg, 97% de rendimiento).
1H NMR (400 MHz, 90 °C, DMSO-cfe :D2O = 9:1 (v/v)) 57,56-7,40 (m, 4H), 7,31 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,27-7,15 (m, 2h ), 6,91 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 6,71 (dd, J = 7,7, 1,7 Hz, 1H), 6,63 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 5,36 - 5,19 (m, 2H), 4,30 (s, 1H), 3,67 - 3,37 (m, 2H), 2,24 - 2,14 (m, 4H), 2,12 - 2,03 (m, 1H), 1,96 (dp, J = 13,0, 5,3, 4,7 Hz, 1H), 1,83 (tt, J = 9,2, 3,9 Hz, 1H), 1,54 - 1,46 (m, 1H), 1,43 - 1,36 (m, 1H), 1,11 - 0,98 (m, 2H); MS (APCI+) m/z 577,4 (M+H)+.
Ejemplo 50
3-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)ciclopropil]carbonil}amino)-7-metil-3,4-dihidro-2H-cromen-2-il]-N-(3,3,3-trifluoro-2-hidroxipropil)benzamida
El Ejemplo 50 se preparó de acuerdo con el procedimiento de preparación del Ejemplo 49, sustituyendo 3-amino-1,1,1-trifluoropropan-2-ol por (R)-pirrolidin-3-ol (23,1 mg, 97% de rendimiento). 1H n Mr (400 MHz, 90 °C, DMSO-Ce :D2O = 9:1 (v/v)) 57,90 (t, J = 1,8 Hz, 1H), 7,88 - 7,76 (m, 1H), 7,60 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,51 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,34 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,30 -7,18 (m, 2H), 6,94 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 6,79 - 6,71 (m, 1H), 6,66 (s, 1H), 5,39 - 5,22 (m, 2H), 4,25 (pd, J = 7,5, 4,6 Hz, 1H), 3,67 (dd, J = 13,9, 4,7 Hz, 1h ), 3,44 (dd, J = 14,0, 7,6 Hz, 1H), 2,25 (s, 4H), 2,15-2,05 (m, 1H), 1,57 - 1,49 (m, 1H), 1,45 - 1,37 (m, 1H), 1,17-1,00 (m, 2H); MS (APCI+) m/z 619,4 (M+H)+.
Ejemplo 51
3-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)ciclopropil]carbonil}amino)-7-metil-3,4-dihidro-2H-cromen-2-il]-N-(2-hidroxi-2-metilpropil)benzamida
Ejemplo 51 se preparó de acuerdo con el procedimiento de preparación del Ejemplo 49, sustituyendo 1-amino-2-metilpropan-2-ol por (R)-pirrolidin-3-ol (19,1 mg, 86% de rendimiento). 1H NMR (400 Mh z , 90 °C, DMSO-Ce :D2O = 9:1 (v/v)) 57,90 (t, J = 1,8 Hz, 1H), 7,81 (dt, J = 7,6, 1,6 Hz, 1H), 7,62 - 7,56 (m, 1H), 7,50 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,34 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,29 - 7,20 (m, 2H), 6,94 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 6,74 (dd, J = 7,6, 1,7 Hz, 1H), 6,66 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 5,39 - 5,22 (m, 2H), 3,32 (s, 2H), 2,29 - 2,19 (m, 4H), 2,16 - 2,05 (m, 1H), 1,56 - 1,49 (m, 1H), 1,46 - 1,38 (m, 1H), 1,17 (s, 6H), 1,12 - 1,01 (m, 2H); MS (APCI+) m/z 579,5 (M+H)+.
Ejemplo 52
1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)-N-[(2R,4R)-2-(3-{[3-(hidroximatil)piperidin-1-il]carbonil}fenil)-7-metil-3,4-dihidro-2H-cromen-4-il]ciclopropanocarboxamida
El Ejemplo 52 se preparó de acuerdo con el procedimiento de preparación del Ejemplo 49, sustituyendo piperidin-3-ilmetanol por (R)-pirrolidin-3-ol (23,0 mg, 99% de rendimiento). 1H NMR (400 MHz, 90 °C, DMSO-C6 :D2O = 9:1 (v/v)) 5 7,55-7,39 (m, 3H), 7,38 - 7,17 (m, 4H), 6,94 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 6,78 - 6,70 (m, 1H), 6,70 - 6,61 (m, 1H), 5,38 - 5,20 (m, 2H), 4,22 - 3,71 (m, 2H), 3,40 - 3,32 (m, 1H), 3,03 - 2,91 (m, 1H), 2,78 (dd, J = 13,0, 10,1 Hz, 1H), 2,28 - 2,15 (m, 4H), 2,15 - 2,01 (m, 2H), 1,84 - 1,74 (m, 1H), 1,74 - 1,59 (m, 2H), 1,56 - 1,48 (m, 1H), 1,48 - 1,36 (m, 2H), 1,36 - 1,22 (m, 1H), 1,17 - 1,00 (m, 2H); MS (APCI+) m/z 605,5 (M+H)+.
Ejemplo 53
1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)-N-[(2R ,4R )-2-(3-{[2-(hidroximatil)morfolin-4-il]carbonil}fenil)-7-metil-3,4-dihidro-2H-cromen-4-il]ciclopropanocarboxamida
El Ejemplo 53 se preparó de acuerdo con el procedimiento de preparación del Ejemplo 49, sustituyendo morfolin-2-ilmetanol por (R)-pirrolidin-3-ol (16,5 mg, 70% de rendimiento). 1H Nm R (400 MHz, 90 °C, DMSO-C6 :D2O = 9:1 (v/v)) 5 7,55-7,44 (m, 4H), 7,38 (dt, J = 7,1, 1,8 Hz, 1H), 7,34 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,29 - 7,20 (m, 2H), 6,94 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 6,76-6,70 (m, 1H), 6,66 (s, 1H), 5,36 - 5,23 (m, 2H), 4,11 - 3,92 (m, 1H), 3,92 - 3,75 (m, 2H), 3,58 - 3,35 (m, 4H), 3,19 - 3,05 (m, 1H), 2,94 - 2,84 (m, 1H), 2,27 - 2,16 (m, 4H), 2,13 - 2,05 (m, 1H), 1,56 - 1,49 (m, 1H), 1,46 - 1,39 (m, 1H), 1,15 - 1,02 (m, 2H); MS (APCI+) m/z 607,5 (M+H)+.
Ejemplo 54
3-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)ciclopropil]carbonil}amino)-7-metil-3,4-dihidro-2H-cromen-2-il]-N-[(1-hidroxiciclobutil)metil]benzamida
El Ejemplo 54 se preparó de acuerdo con el procedimiento de preparación del Ejemplo 49, sustituyendo 1-(aminometil)ciclobutanol por (R)-pirrolidin-3-ol (21,7 mg, 95% de rendimiento). 1H NMR (400 MHz, 90 °C, DMSO-Ce :D2O = 9:1 (v/v)) 57,90 (t, J= 1,7 Hz, 1H), 7,81 (dt, J= 7,7, 1,5 Hz, 1H), 7,59 (dt, J= 7,8, 1,5 Hz, 1H), 7,50 (t, J= 7,7 Hz, 1H), 7,34 (d, J= 1,5 Hz, 1H), 7,29 - 7,17 (m, 2H), 6,94 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 6,74 (dd, J = 7,9, 1,8 Hz, 1H), 6 , 6 6 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 5,39-5,22 (m, 2H), 3,48 (s, 2H), 2,29 - 2,18 (m, 4H), 2,16 - 2,05 (m, 3H), 2,01 - 1,92 (m, 2h ), 1,78 - 1,65 (m, 1H), 1,62 - 1,46 (m, 2H), 1,46 - 1,37 (m, 1H), 1,14 -1,02 (m, 2h ); MS (APCI+) m/z 591,5 (M+h )+.
Ejemplo 55
1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)-N-[(2R,4R)-2-(3-{[3-(hidroximatil)-3-metilazetidin-1-il]carbonil}fenil)-7-metil-3,4-dihidro-2H-cromen-4-il]cidopropanocarboxamida
El Ejemplo 54 se preparó de acuerdo con el procedimiento de preparación del Ejemplo 49, sustituyendo (3-metilazetidin-3-il)metanol por (R)-pirrolidin-3-ol, y se purificó por LC preparativa con método AA7 (22,6 mg, 99% de rendimiento). 1H NMR (400 MHz, 90 °C, DMSO-cfe :D2O = 9:1 (v/v)) 57,70 - 7,65 (m, 1H), 7,57 (ddt, J= 11,8, 7,9, 1,6 Hz, 2H), 7,48 (t, J= 7,6 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,28 - 7,19 (m, 2H), 6,94 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 6,73 (dd, J= 7,9, 1.7 Hz, 1H), 6 , 6 8 - 6,64 (m, 1H), 5,36 - 5,24 (m, 2H), 4,08 - 3,93 (m, 2H), 3,85 - 3,66 (m, 2H), 3,43 (s, 2H), 2,29 - 2,16 (m, 4H), 2,16-2,05 (m, 1H), 1,56 - 1,48 (m, 1H), 1,46 - 1,38 (m, 1H), 1,24 (s, 3H), 1,16 - 1,00 (m, 2H); MS (APCI+) m/z 591,5 (M+H)+.
Ejemplo 56
N-(7-bromo-3,4-dihidro-2H-cromen-4-il)-1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)ciclopropanocarboxamida
Ejemplo 56A
7-bromocroman-4-ona oxima
7-bromocroman-4-ona (CAS 18442-22-3, 0,523 g, 2,303 mmol) se trató con hidrocloruro de hidroxilamina (0,192 g, 2,76 mmol) y acetato de sodio (0,227 g, 2,76 mmol) en etanol (5 mL). La reacción se agitó a 30 °C por 16 horas, luego a 100 °C por 100 horas. El solvente se eliminó bajo una corriente de nitrógeno y el material crudo se trituró con agua, se filtró, se lavó con agua, y se secó para proporcionar el compuesto del título (0,429 g, 1,772 mmol, 77 % de rendimiento) como un sólido blanco. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 11,36 (s, 1H), 7,70 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,17 -7,09 (m, 2H), 4,20 (t, J = 6,2 Hz, 2H), 2,83 (t, J = 6,2 Hz, 2H).
Ejemplo 56B
7-bromocroman-4-amina
Una solución del producto del Ejemplo 56A (360 mg, 1,487 mmol) en tetrahidrofurano (20 mL) se añadió a Ra-Ni 2800, lechada en agua (194 mg, 1,487 mmol) en una botella a presión de 50 mL. La mezcla se revolvió por 32 horas a 30 psi de hidrógeno y a temperatura ambiente. La reacción se filtró y el solvente se eliminó para proporcionar el compuesto del título. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 57,33 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,03 (dd, J = 8,3, 2,1 Hz, 1H), 6,93 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 4,25 (ddd, J = 11,2, 8,3, 2,9 Hz, 1H), 4,16 (ddd, J = 10,8, 6 ,8 , 3,4 Hz, 1H), 3,89 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 2,00 (dq, J = 9,1,4,3 Hz, 1H), 1,75 (dtd, J = 13,4, 6,4, 3,0 Hz, 1H).
Ejemplo 56C
N-(7-bromo-3,4-dihidro-2H-cromen-4-il)-1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)ciclopropanocarboxamida
A ácido 1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarboxílico (80 mg, 0,330 mmol) en DMF (826 mL) se añadió HATU (1-[bis(dimetilamino)metileno]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridinio 3-oxid hexafluorofosfato) ( 1 6 3 mg, 0,429 mmol). La mezcla se agitó por 5 minutos, y luego el producto del Ejemplo 56B (75 mg, 0,330 mmol) se añadió, seguido por adición en forma de gotas de trietilamina (184 pL, 1,321 mmol). Después 45 minutos la mezcla se apagó con agua, la capa acuosa se eliminó, el aceite resultante se disolvió en diclorometano y se purificó en un cartucho de gel de sílice de 12 g, eluyendo con un gradiente de 5-100 % de acetato de etilo/heptanos para proporcionar el compuesto del título (120 mg, 0,265 mmol, 80 % de rendimiento) como un sólido blanco. 1HNMR (501 MHz, DMSO-d6) 57,39 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,36 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,19 (dd, J = 8,3, 1,8 Hz, 1H), 7,01 (dd, J = 8,3, 2,0 Hz, 1H), 6,96 (dd, J = 8,2, 0,9 Hz, 1H), 6,91 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 5,01 (td, J = 8,2, 6,0 Hz, 1H), 4,20 - 4,09 (m, 2H), 1,97 - 1,84 (m, 2H), 1,48 - 1,42 (m, 1H), 1,36 (ddd, J = 8,7, 5,9, 3,0 Hz, 1H), 1,04 (dtdd, J = 12,7, 9,4, 6,3, 3,2 Hz, 2H); MS (ESI-) m /z 450 (M-H)-.
Ejemplo 57
rac-1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)-N-[(2R,4R)-7-metoxi-2-(piridin-3-il)-3,4-dihidro-2H-cromen-4-il]ciclopropanocarboxamida
El compuesto del título se aisló a partir de la cromatografía preparativa supercrítica de fluidos con un tiempo de retención de 5,1 minutos como se describió en el Ejemplo 22E. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 58,63 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,55 (dd, J = 4,7, 1,6 Hz, 1H), 7,80 (dt, J = 8,1, 1,9 Hz, 1H), 7,43 (dd, J = 7,9, 4,8 Hz, 1H), 7,40 (d, J = 1,7 Hz, 1h ), 7,32 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,21 (dd, J = 8,3, 1,8 Hz, 1H), 7,17 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 6,96 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,53 (dd, J = 8 ,6 , 2,6 Hz, 1H), 6,40 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 5,41 - 5,29 (m, 2H), 3,69 (s, 3H), 2,18 - 2,03 (m, 2H), 1,53 - 1,45 (m, 1H), 1,42 - 1,35 (m, 1H), 1,11 - 1,02 (m, 2H); MS (ESI+) m/z 481 (M+H)+.
Ejemplo 58
1-(2,2-difluoro-1,3 -benzodioxol-5-il)-N-{(2R)-2-[3-(hidroximatil)fenil]-3,4-dihidro-2H-cromen-4-il}cidopropanocarboxamida
A una solución de metil 3-((2R)-4-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarboxamido)croman-2-il)benzoato (25 mg, 0,049 mmol) como una mezcla de disatereómeros del Ejemplo 8 D en tetrahidrofurano (164 |_iL) y metanol (82 pL) se añadió tetrahidroborato de sodio (1,864 mg, 0,049 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente. Después 30 minutos se añadió más tetrahidroborato de sodio (1,864 mg, 0,049 mmol). Después 2 horas, se añadió más borohidruro de sodio aproximadamente cada 8 horas por 48 horas. La reacción se apagó con 2 mL de acetato de amonio acuoso, luego se extrajo con metil-terc-butil éter y se purificó en un cartucho de gel de sílice de 12 g, eluyendo con un gradiente de 5-100 % de acetato de etilo/heptanos para proporcionar el compuesto del título (20 mg, 0,042 mmol, 85 % de rendimiento) como una relación 6:4 de mezcla de diastereómero. 1H NMR (500 MHz, CDÓ3) 5 7,42 - 7,36 (m, 2H), 7,36 - 7,29 (m, 2H), 7,23 - 7,05 (m, 5H), 7,01 (dd, J = 8,2, 5,6 Hz, 1H), 6,95 - 6,87 (m, 2H), 5,63 (d, J = 7,0 Hz, 0,6H), 5,52 - 5,45 (m, 0,4H), 5,39 (d, J = 8,9 Hz, 0,4H), 5,19(dd, J = 11,4, 1,9 Hz, 0,4H), 5,05 (ddd, J = 7,3, 4,4, 2,9 Hz, 0,6H), 4,81 (dd, J = 11,0, 2,4 Hz, 0,6H), 4,75 - 4,69 (m, 2H), 2,50 (ddd, J = 13,2, 6,0, 2,0 Hz, 0,4H), 2,30 (dt, J = 14,3, 2,8 Hz, 0,6H), 2,21 (ddd, J = 14,2, 11,0, 4,7 Hz, 0,6H), 1,72 - 1,64 (m, 2,4H), 1,12 -1,03 (m, 2H); MS (ESI+) m/z 480 (M+H)+.
Ejemplo 59
1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)-N-(7-metoxi-3,4-dihidro-2H-cromen-4-il)ciclopropanocarboxamida
A una solución de ácido 1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarboxílico (40 mg, 0,165 mmol) en DMF (413 pL) se añadió HATU (1-[bis(dimetilamino)metileno]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridinio 3-oxid hexafluorofosfato) (82 mg, 0,215 mmol). La mezcla se agitó por 5 minutos, y luego se añadió 7-metoxicroman-4-amina, sal de ácido sulfúrico (45,8 mg, 0,165 mmol), seguido por adición en forma de gotas de trietilamina (92 pL, 0,661 mmol). Después de 45 minutos la mezcla se apagó con bicarbonato acuoso saturado, y la capa acuosa se eliminó. El aceite resultante se trituró con agua para dar una baba rosa, que se disolvió en diclorometano y se purificó en un cartucho de gel de sílice de 12 g, eluído con un gradiente de 5-50 % de acetato de etilo/heptanos para proporcionar el compuesto del título (61 mg, 0,151 mmol, 92 % de rendimiento) como un sólido blanco. 1H NMR (400 m Hz , DMSO-d6) 57,39 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,26 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,20 (dd, J = 8,3, 1,8 Hz, 1H), 6,92 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,44 (dd, J = 8,5, 2,6 Hz, 1H), 6,27 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 4,98 (q, J = 7,2 Hz, 1H), 4,18 - 4,04 (m, 2H), 3,66 (s, 3H), 1,94 - 1,83 (m, 2H), 1,45 (ddd, J = 9,6, 5,8, 2,7 Hz, 1H), 1,36 (ddd, J = 8 ,6 , 5,6, 2,8 Hz, 1H), 1,11 - 0,97 (m, 2H); MS (ESI+) m /z 404 (M+H)+.
Ejemplo 60
1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)-N-(7-metoxi-2-fenil-3,4-dihidro-2H-cromen-4-il)ciclopropanocarboxamida
En un vial de 4 mL, 300 pL de una solución madre que contiene ácido 1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarboxílico (0,25 M, 0,073 mmol, 1,0 equivalente) y diispropiletilamina (0,74 M, 0,22 mmol, 3,0 equivalentes) en dimetil acetamida se añadió a una solución madre que contiene 2-(3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-3-il)-1,1,3,3-tetrametilisouronio hexafluorofosfato(V) (0,30 M en dimetil acetamida, 300 pL, 0 , 0 8 9 mmol, 1,2 equivalentes). Una solución madre de 7-metoxi-2-fenil-croman-4-ilamina hidrocloruro (0,40 M en dimetil acetamida, 278 pL, 0,111 mmol, 1,5 equivalentes) se añadió y la reacción se agitó a 50 °C hasta que se completó como se determinó mediante LC. El material se cargó directamente en un Automuestreador Gilson GX-271 y se purificó usando LC preparativa con método TFA4 para proporcionar el compuesto del título (27,1mg, 76% de rendimiento). 1H NMR (400 MHz, DMSO-cfe :D2O = 9:1 (v/v)) 57,44 - 7,25 (m, 7H), 7,25 - 7,12 (m, 2H), 6,95 (dd, J = 8 ,6 , 1,1 Hz, 1H), 6,52 (dd, J = 8,5, 2,6 Hz, 1H), 6,36 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 5,38 - 5,27 (m, 1H), 5,22 (dd, J = 11,3, 2,5 Hz, 1H), 3,69 (s, 3H), 2,19 -1,93 (m, 2H), 1,50 (dt, J = 8,5, 3,0 Hz, 1H), 1,44 - 1,32 (m, 1H), 1,12-1,00 (m, 2H); MS (APCI+) m/z 480,4 (M+H)+.
Ejemplo 61
N-[2-(3,4-diclorofenil)-7-metoxi-3,4-dihidro-2H-cromen-4-il]-1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)ciclopropanocarboxamida
Ejemplo 61(33,7mg, 83% de rendimiento) se preparó de acuerdo con el procedimiento similar a como se describió en el Ejemplo 60, sustituyendo 2-(3,4-dicloro-fenil)-7-metoxi-croman-4-ilamina hidrocloruro por 7-metoxi-2-fenil-croman-4-ilamina hidrocloruro. 1H NMR (400 MHz, DMSO-Ce :D2O = 9:1 (v/v)) 57,69 - 7,63 (m, 2H), 7,49 - 7,39 (m, 1H), 7,37 (d, J= 1,7 Hz, 1H), 7,30 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 7,21 (dd, J= 8,3, 1,7 Hz, 1H), 7,15 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 6,95 (dd, J = 8,5, 1,0 Hz, 1H), 6,54 (dd, J = 8 ,6 , 2,6 Hz, 1H), 6,41 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 5,38 - 5,17 (m, 2H), 3,69 (s, 3H), 2,16 -1,95 (m, 2H), 1,50 (dt, J = 8 ,8 , 3,2 Hz, 1H), 1,42- 1,33 (m, 1H), 1,15 - 0,99 (m, 2H); MS (APCI+) m/z 548,3 (M+H)+.
Ejemplo 62
1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)-N-[2-(3,4-dimetoxifenil)-7-metoxi-3,4-dihidro-2H-cromen-4-il]ciclopropanocarboxamida
El Ejemplo 62 hidrocloruro (39,4 mg, 98% de rendimiento) se preparó de acuerdo con el procedimiento similar a como se describió en el Ejemplo 60, sustituyendo 2-(3,4-dimetoxi-fenil)-7-metoxi-croman-4-ilamina por 7-metoxi-2-fenilcroman-4-ilamina. 1H NMR (400 MHz, DMSO-cfe :D2O = 9:1 (v/v)) 57,38 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,30 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,22(dd, J = 8,4, 1,7 Hz, 1H), 7,15 (d, J= 8,9 Hz, 1H), 7,07 - 6,90 (m, 4H), 6,51 (dd, J = 8 ,6 , 2,6 Hz, 1H), 6,35 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 5,36 - 5,22 (m, 1H), 5,19 - 5,04 (m, 1H), 3,77 - 3,75 (m, 6 H), 3,68 (s, 3H), 2,20 - 1,95 (m, 2H), 1,57 -1,46 (m, 1H), 1,46 - 1,32 (m, 1H), 1,21 - 0,98 (m, 2H); MS (APCI+) m/z 540,4 (M+h )+.
Ejemplo 63
N-[2-(4-clorofenil)-7-metoxi-3,4-dihidro-2H-cromen-4-il]-1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)ciclopropanocarboxamida El Ejemplo 63 (26,5 mg, 69% de rendimiento) se preparó de acuerdo con el procedimiento similar a como se describió en el Ejemplo 60, sustituyendo 2-(4-cloro-fenil)-7-metoxi-croman-4-ilamina hidrocloruro por 7-metoxi-2-fenilcroman-4-ilamina hidrocloruro. 1H NMR (400 MHz, DM SO C :D2O = 9:1 (v/v)) 57,56 - 7,39 (m, 4H), 7,37 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,25 - 7,13 (m, 2H), 6,94 (dd, J = 8 ,6 , 1,0 Hz, 1H), 6,53 (dd, J = 8 ,6 , 2,6 Hz, 1H), 6,37 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 5,38 - 5,27 (m, 1H), 5,27 - 5,16 (m, 1H), 3,69 (s, 3H), 2,09 - 1,99 (m, 2H), 1,53 - 1,46 (m, 1h ), 1,42 - 1,35 (m, 1H), 1,14 -1,00 (m, 2H); MS (APCI+) m/z 514,2 (M+H)+.
Ejemplo 64
1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)-N-{2-[4-(trifluorometil)fenil]-3,4-dihidro-2H-cromen-4-il}ciclopropanocarboxamida El Ejemplo 64 (34,8 mg, 91% de rendimiento) se preparó de acuerdo con el procedimiento similar a como se describió en el Ejemplo 60, sustituyendo 2-(4-trifluorometil-fenil)-croman-4-ilamina hidrocloruro por 7-metoxi-2-fenil-croman-4-ilamina hidrocloruro. 1H NMR (400 MHz, DM SO C :D2O = 9:1 (v/v)) 57,78 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,66 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,38 (d, J = 1, 6 Hz, 1H), 7,29 (dd, J = 8,5, 1,9 Hz, 2H), 7,25 -7,12 (m, 2H), 7,12-7,03 (m, 1H), 6,98 - 6,90 (m, 1H), 6,90­ 6,78 (m, 1H), 5,49 - 5,33 (m, 2H), 2,21 - 2,01 (m, 2H), 1,55 - 1,48 (m, 1H), 1,44 - 1,35 (m, 1H), 1,11 - 1,03 (m, 2H); MS (APCI+) m/z 518,4 (M+H)+.
Ejemplo 65
N-[2-(2-clorofenil)-3,4-dihidro-2H-cromen-4-il]-1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)ciclopropanocarboxamida
El Ejemplo 65 (35,8 mg, 99% de rendimiento) se preparó de acuerdo con el procedimiento similar a como se describió en el Ejemplo 60, sustituyendo 2-(2-cloro-fenil)-croman-4-ilamina hidrocloruro por 7-metoxi-2-fenil-croman-4-ilamina hidrocloruro. El material crudo se purificó usando LC preparativa con método TFA1. 1H NMR (400 MHz, DM SO C :D2O = 9:1 (v/v)) 57,55 (dd, J = 7,4, 1,9 Hz, 1H), 7,48 - 7,24 (m, 4H), 7,24 - 7,07 (m, 4H), 6,98 - 6,76 (m, 2H), 5,38 (dd, J = 11,0,2,2 Hz, 1H), 4,97 (t, J = 3,8 Hz, 1H), 2,36 (d, J = 14,0 Hz, 1h ), 2,29 - 2,16 (m, 1H), 2,06- 1,89 (m, 1h ), 1,56 -1.31 (m, 2H), 1,18 - 0,96 (m, 2H).
Ejemplo 6 6
N-[2-(3,4-diclorofenil)-3,4-dihidro-2H-cromen-4-il]-1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)ciclopropanocarboxamida El Ejemplo 6 6 (15,2 mg, 39% de rendimiento) se preparó de acuerdo con el procedimiento similar a como se describió en el Ejemplo 60, sustituyendo 2-(3,4-dicloro-fenil)-croman-4-ilamina por 7-metoxi-2-fenil-croman-4-ilamina hidrocloruro. El material crudo se purificó usando LC preparativa con método TFA1. 1H NMR (400 MHz, DM SO C :D2O = 9:1 (v/v)) 57,64 - 7,51 (m, 2H), 7,43 - 7,28 (m, 2H), 7,24 - 7,01 (m, 5H), 6,94 - 6,76 (m, 2H), 5,39 - 5,28 (m, 0,5H), 5,26-5,23(m, 0,5H), 5,19 (dd, J = 8 ,6 , 4,0 Hz, 0,5H), 4,99 - 4,86 (m, 0,5H), 2,31 - 1,98 (m, 2H), 1,55 - 1,38 (m, 2H), 1,11 - 0,99 (m, 2H); MS (APCI+) m/z 468,3 (M+H)+.
Ejemplo 67
1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)-N-(2-fenil-3,4-dihidro-2H-cromen-4-il)ciclopropanocarboxamida
El Ejemplo 67 (15,2 mg, 45% de rendimiento) se preparó de acuerdo con el procedimiento similar a como se describió en el Ejemplo 60, sustituyendo 2-fenil-croman-4-ilamina hidrocloruro por 7-metoxi-2-fenil-croman-4-ilamina hidrocloruro. El material crudo se purificó usando LC preparativa con método TFA1. 1H NMR (400 MHz, DMSO-cfe :D2O = 9:1 (v/v)) 57,56 - 7,00 (m, 11H), 6,98 - 6,77 (m, 2H), 5,46 - 5,32 (m, 0,7H), 5,30 - 5,19 (m, 1H), 4,90 (t, J = 3,9 Hz, 0,3H), 2,25 - 2,00 (m, 2H), 1,56 - 1,33 (m, 2H), 1,12 - 1,02 (m, 2H); MS (APCI+) m/z 450,4 (M+H)+.
Ejemplo 6 8
N-[2-(4-dorofenil)-3,4-dihidro-2H-cromen-4-il]-1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)cidopropanocarboxamida
El Ejemplo 6 8 (27,1 mg, 75% de rendimiento) se preparó de acuerdo con el procedimiento similar a como se describió en el Ejemplo 60, sustituyendo 2-(4-cloro-fenil)-croman-4-ilamina hidrocloruro por 7-metoxi-2-fenil-croman-4-ilamina hidrocloruro. El material crudo se purificó usando LC preparativa con método TFA1. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 :D2O = 9:1 (v/v)) 57,59 - 7,40 (m, 4H), 7,38 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,34 - 7,25 (m, 2H), 7,22 (dd, J = 8,3, 1,7 Hz, 1H), 7,19 - 7,10 (m, 1H), 7,10 - 7,00 (m, 1H), 6,93 (td, J = 7,5, 1,2 Hz, 1H), 6,80 (dd, J = 8,2, 1,2 Hz, 1H), 5,46-5,32 (m, 1h ), 5,32 - 5,21 (m, 1h ), 2,19 - 2,00 (m, 2H), 1,55 - 1,48 (m, 1H), 1,43 -1,35 (m, 1H), 1,14 - 1,00 (m, 2h ); MS (APCI+) m/z 484,3 (M+H)+.
Ejemplo 69
1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)-N-[2-(3,4-dimetoxifenil)-3,4-dihidro-2H-cromen-4-il]ciclopropanocarboxamida
El Ejemplo 69 (33,4 mg, 8 8 % de rendimiento) se preparó de acuerdo con el procedimiento similar a como se describió en el Ejemplo 60, sustituyendo 2-(3,4-dimetoxi-fenil)-croman-4-ilamina por 7-metoxi-2-fenil-croman-4-ilamina hidrocloruro. El material crudo se purificó usando LC preparativa con método TFA1. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 :D2O = 9:1 (v/v)) 57,31 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 7,29 - 7,07 (m, 3H), 7,07 - 6,91 (m, 3H), 6,91 - 6,72 (m, 3H), 5,37 - 5,27 (m, 0,5H), 5,14 (dd, J = 11,1,2,4 Hz, 0,5H), 5,06 (dd, J = 9,3, 3,3 Hz, 0,5H), 4,94 (t, J = 4,7 Hz, 0,5H), 3,82 - 3,72 (m, 6 H), 2,26 - 2,07 (m, 2H), 1,59 - 1,32 (m, 2H), 1,14 - 0,98 (m, 2H); MS (APCI+) m/z 510,4 (M+h )+.
Ejemplo 70
N-[2-(3-clorofenil)-3,4-dihidro-2H-cromen-4-il]-1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)ciclopropanocarboxamida
El Ejemplo 70 (31,0 mg, 8 6 % de rendimiento) se preparó de acuerdo con el procedimiento similar a como se describió en el Ejemplo 60, sustituyendo 2-(3-cloro-fenil)-croman-4-ilamina hidrocloruro por 7-metoxi-2-fenil-croman-4-ilamina hidrocloruro. El material crudo se purificó usando LC preparativa con método TFA1. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 :D2O = 9:1 (v/v)) 5 7,47 - 7,24 (m, 5H), 7,24 - 7,00 (m, 4H), 6,95 - 6,71 (m, 2H), 5,30 (dd, J = 10,9, 6,1 Hz, 0,4H), 5,23(dd, J = 11,3, 2,4 Hz, 0,4H), 5,16 (dd, J = 8,0, 4,5 Hz, 0,6h ), 4,90 (t, J = 4,9 Hz, 0,6H), 2,27 - 1,95 (m, 2H), 1,55 -1,32 (m, 2H), 1,10 - 0,96 (m, 2H); MS (APCI+) m/z 484,3 (M+H)+.
Ejemplo 71
1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)-N-[2-(4-fluorofenil)-3,4-dihidro-2H-cromen-4-il]ciclopropanocarboxamida
El Ejemplo 71 (32,8 mg, 95% de rendimiento) se preparó de acuerdo con el procedimiento similar a como se describió en el Ejemplo 60, sustituyendo 2-(4-fluoro-fenil)-croman-4-ilamina por 7-metoxi-2-fenil-croman-4-ilamina hidrocloruro. El material crudo se purificó usando LC preparativa con método TFA1. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6 :D2O = 9:1 (v/v)) 5 7,51 - 7,35 (m, 2H), 7,31 (d, J = 5,8 Hz, 1H), 7,27-7,01 (m, 6 H), 6,96-6,73 (m, 2H), 5,32 (dd, J = 11,1,6,2 Hz, 0,5H), 5,22 (dd, J= 11,4, 2,3 Hz, 0,5H), 5,15 (t, J = 6,3 Hz, 0,5H), 4,93 (t, J = 4,8 Hz, 0,5H), 2,27-2,02 (m, 2H), 1,55 - 1,37 (m, 2H), 1,07 (dd, J = 7,0, 2,9 Hz, 2H); MS (APCI+) m/z 468,3 (M+H)+.
Ejemplo 72
1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)-N-[3-(3,4-dimetoxibenzil)-6-metoxi-3,4-dihidro-2H-cromen-4-il]ciclopropanocarboxamida
Una solución madre de 1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarboxílico ácido y W,W-diisopropiletilamina (0,218 M y 0,654 M en dimetilacetamida, respectivamente, 284 pL, 0,061 mmol ácido 1 -(2 ,2 -difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarboxílico (1,0 equivalente) y 0,18 mmol W,W-diisopropiletilamina (3,0 equivalentes)), 2-(3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-3-il)-1,1,3,3-tetrametilisouronio hexafluorofosfato(V) (0,26 M en dimetilacetamida, 284 pL, 0,074 mmol, 1,2 equivalentes), y 3-(3,4-dimetoxi-benzil)-6-metoxi-croman-4-ilamina (Von P. Pfeiffer y otros, Justus L iebigs Anna len de r Chem ie (1949), 564, 208-19) (0,40 M en dimetilacetamida, 232 pL, 0,093 mmol, 1,5 equivalentes) se aspiraron de sus respectivos viales fuente, se mezcló a través de un tubo de mezcla de PFA (perfluoroalcoxi) (0,2 mm de diámetro interior), y se cargó en un lazo de inyección. El segmento de reacción se inyectó en el reactor de flujo (Bobina Hastelloy, 0,75 mm de diámetro interior, 1, 8 mL de volumen interior) fijado a 100 °C, y se pasó a través del reactor a 180 pL min-1 ( 1 0 minuto de tiempo de residencia). Después de salir del reactor, la reacción se cargó directamente en un lazo de inyección y se purificó usando LC preparativa con método TFA1 para proporcionar el compuesto del título (10,69 mg, 49% de rendimiento). 1H NMR (400 Mh z , DMSO-d6 :D2O = 9:1 (v/v)) 5 7,42 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,36 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,20 (dd, J = 8,3, 1,8 Hz, 1H), 6 , 8 6 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 6,77 - 6,61 (m, 4H), 6,50 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 4,91 - 4,79 (m, 1H), 4,02 - 3,93 (m, 1H), 3,75 (s, 6 H), 3,64 (s, 3H), 3,46 (s, 0H), 2,70 - 2,60 (m, 1H), 2,36 - 2,21 (m, 2h ), 1,51-1,32 (m, 2H), 1,15 - 0,97 (m, 2H); MS (APCI+) m/z 554.1 (M+H)+.
Ejemplo 73
N-(3-benzil-3,4-dihidro-2H-cromen-4-il)-1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)cidopropanocarboxamida
El Ejemplo 73 (5,56 mg, 19% de rendimiento) se preparó de acuerdo con el procedimiento similar a como se describió en el Ejemplo 72, sustituyendo 3-benzil-croman-4-ilamina (Von P. Pfeiffer y otros, Justus Liebigs Annalen der Chemie (1949), 564, 208-19) por 3-(3,4-dimetoxi-benzil)-6-metoxi-croman-4-ilamina. 1H NMR (400 MHz, DMSO-cfe :D2O = 9:1 (v/v)) 57,52 - 7,40 (m, 1H), 7,40 - 6,96 (m, 9H), 6,94 - 6,82 (m, 1H), 6,81 - 6 , 6 8 (m, 1H), 4,95 - 4,82 (m, 1H), 4,05 -3,79 (m, 2H), 2,76 - 2,60 (m, 1H), 2,40 - 2,17 (m, 2H), 1,52 - 1,36 (m, 2H), 1,21 - 0,98 (m, 2H); MS (APCI+) m/z 464,2 (M+H)+.
Ejemplo 74
N-[(4R)-2,2-dietil-3,4-dihidro-2H-cromen-4-il]-1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)ciclopropanocarboxamida
El Ejemplo 74 (2,9 mg, 11 % de rendimiento) se preparó de acuerdo con el procedimiento similar a como se describió en el Ejemplo 72, sustituyendo ácido (4R)-2,2-dietilcroman-4-amina (2S,3S)-2,3-dihidroxibutanodióico (WO2010045402A1) por 3-(3,4-dimetoxi-benzil)-6-metoxi-croman-4-ilamina. 1H NMR (400 Mh z , DM SO C : D2O = 9:1 (v/v)) 57,40 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,23 (dd, J = 8,3, 1,8 Hz, 1H), 7,16 -7,05 (m, 1H), 7,05 - 6,94 (m, 1H), 6,89 - 6,77 (m, 1H), 6,75 - 6 , 6 6 (m, 1H), 5,16 - 5,03 (m, 1H), 1,87 - 1,73 (m, 2H), 1,64 - 1,32 (m, 6 H), 1,16 -1,07 (m, 1H), 1,07 - 0,99 (m, 1H), 0,90 - 0,76 (m, 7H); MS (APCI+) m/z 430,2 (M+H)+.
Ejemplo 75
N-[(4R)-2,2-bis(fluorometil)-3,4-dihidro-2H-cromen-4-il]-1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)ciclopropanocarboxamida
El Ejemplo 75 (10,1 mg, 42% de rendimiento) se preparó de acuerdo con el procedimiento similar a como se describió en el Ejemplo 72, sustituyendo ácido (4R)-2,2-bis(fluorometil)croman-4-amina (2S,3S)-2,3-dihidroxibutanodióico (WO2010045402A1) por 3-(3,4-dimetoxi-benzil)-6-metoxi-croman-4-ilamina. 1H Nm R (400 MHz, DMSO-Ce :D2O = 9:1 (v/v)) 57,41 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,24 (dd, J = 8,3, 1,8 Hz, 1H), 7,20-7,10 (m, 1H), 7,08-6,98 (m, 1H), 6,93 (td, J = 7,5, 1,2 Hz, 1H), 6,81 (dd, J = 8,2, 1,1 Hz, 1H), 5,21 - 5,08 (m, 1H), 4,69 - 4,39 (m, 4H), 2,14 -1,92 (m, 2H), 1,55 - 1,47 (m, 1H), 1,44 - 1,36 (m, 1H), 1,15 -1,00 (m, 2H); MS (APCI+) m/z 438,2 (M+h )+.
Ejemplo 76
N-[(4R)-7-cloro-2,2-dimetil-3,4-dihidro-2H-cromen-4-il]-1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)ciclopropanocarbox-amida
El Ejemplo 76 (3,3 mg, 12% de rendimiento) se preparó de acuerdo con el procedimiento similar a como se describió en el Ejemplo 72, sustituyendo ácido (4R)-7-cloro-2,2-dimetil-croman-4-amina (2S,3S)-2,3-dihidroxibutanodióico (WO2010045402A1) por 3-(3,4-dimetoxi-benzil)-6-metoxi-croman-4-ilamina. 1H Nm R (400 MHz, DMSO-Ce :D2O = 9:1 (v/v)) 57,39 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,22 (dd, J = 8,3, 1,8 Hz, 1H), 7,08-6,97 (m, 1H), 6,90 (dd, J = 8,4, 2,2 Hz, 1H), 6,75 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 5,07 (t, J = 9,1 Hz, 1H), 1,83 (d, J = 9,1 Hz, 2H), 1,56 - 1,46 (m, 1H), 1,42 - 1,35 (m, 1H), 1,33 (s, 3H), 1,21 (s, 3H), 1,13-1,02 (m, 2H); MS (APCI+) m/z 436,1 (M+H)+.
Ejemplo 77
1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)-N-[(4R )-8-fluoro-2,2-bis(fluorometil)-3,4-dihidro-2H-cromen-4-il]ciclopropanocarboxamida
El Ejemplo 77 (1,4 mg, 5% de rendimiento) se preparó de acuerdo con el procedimiento similar a como se describió en el Ejemplo 72, sustituyendo ácido (4R)-8-fluoro-2,2-bis(fluorometil)croman-4-amina (2S,3S)-2,3-dihidroxibutanodióico (WO2010045402A1) por 3-(3,4-dimetoxi-benzil)-6-metoxi-croman-4-ilamina. 1H Nm R (400 MHz, DMSO-C6 :D2O = 9:1 (v/v)) 57,41 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,27 - 7,19 (m, 1H), 7,17 - 7,04 (m, 1H), 6,98 - 6,80 (m, 2H), 5,23 - 5,12 (m, 1H), 4,74 - 4,43 (m, 4H), 2,19 - 1,96 (m, 2H), 1,56 - 1,46 (m, 1H), 1,46 - 1,35 (m, 1H), 1,21 - 1,03 (m, 2H); MS (APCI+) m/z 456,1 (M+H)+.
Ejemplo 78
1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)-N-[(4R)-3,4-dihidrospiro[cromeno-2,1'-ciclopentan]-4-il]ciclopropanocarboxamida
El Ejemplo 78 (2,9 mg, 10% de rendimiento) se preparó de acuerdo con el procedimiento similar a como se describió en el Ejemplo 72, sustituyendo ácido (4R)-spiro[cromano-2,1'-ciclopentano]-4-amina (2S,3S)-2,3-dihidroxibutanodióico (WO2010045402A1) por 3-(3,4-dimetoxi-benzil)-6-metoxi-croman-4-ilamina. 1H Nm R (400 MHz, DMSO-Ce :D2O = 9:1 (v/v)) 57,39 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,28 - 7,17 (m, 2H), 7,15-7,05 (m, 1H), 7,05 -6,95 (m, 1H), 6,90 - 6,78 (m, 1H), 6 , 6 6 (dd, J = 8,1, 1,2 Hz, 1H), 5,11 (dd, J = 11,6, 6,2 Hz, 1H), 2,06 (t, J = 12,2 Hz, 1H), 1,86-1,46 (m, 10H), 1,44 - 1,35 (m, 1H), 1,13 -1,02 (m, 2H); MS (APCI+) m/z 428,2 (M+H)+.
Ejemplo 79
1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)-N-[(4R)-7-fluoro-2,2-bis(fluorometil)-3,4-dihidro-2H-cromen-4-il]ciclopropanocarboxamida
El Ejemplo 79 (4,2 mg, 15% de rendimiento) se preparó de acuerdo con el procedimiento similar a como se describió en el Ejemplo 72, sustituyendo (4R)-7-fluoro-2,2-bis(fluorometil)croman-4-amina hidrocloruro (WO2010045402A1) por 3-(3,4-dimetoxi-benzil)-6-metoxi-croman-4-ilamina. 1H NMR (400 MHz, DMSO-Ce :D2O = 9:1 (v/v)) 5 7,41 (d, J= 1,6 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,24 (dd, J= 8,4, 1,7 Hz, 1H), 7,12 - 6,99 (m, 1H), 6,78 (td, J= 8,5, 2,6 Hz, 1H), 6 , 6 8 (dd, J= 10,3, 2,6 Hz, 1H), 5,11 (dd, J = 11,3, 6,4 Hz, 1H), 4,71 - 4,40 (m, 4H), 2,14 - 1,92 (m, 2H), 1,55- 1,46 (m, 1H), 1,44-1,37 (m, 1H), 1,15 -1,03 (m, 2H); MS (APCI+) m/z 456,1 (M+H)+.
Ejemplo 80
1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)-N-[(2S,4R)-2-(fluorometil)-2-metil-7-(trifluorometil)-3,4-dihidro-2H-cromen-4-il]ciclopropanocarboxamida
El Ejemplo 80 (7,64 mg, 25% de rendimiento) se preparó de acuerdo con el procedimiento similar a como se describió en el Ejemplo 72, sustituyendo (2S,4R)-2-(fluorometil)-2-metil-7-(trifluorometil)croman-4-amina hidrocloruro (WO2010045402A1) por 3-(3,4-dimetoxibenzil)-6-metoxi-croman-4-ilamina. 1H NMR (400 MHz, DMSO-Ce :D2O = 9:1 (v/v)) 57,41 (d, J= 1,6 Hz, 1H), 7,32 (d, J= 8,3 Hz, 1H), 7,28 - 7,16 (m, 3H), 7,10 - 7,01 (m, 1H), 5,15 (dd, J= 11,8, 6,4 Hz, 1H), 4,61 - 4,46 (m, 1H), 4,46-4,32 (m, 1H), 2,11 (dd, J = 13,7, 6,4 Hz, 1H), 2,02- 1,93 (m, 1H), 1,55 - 1.101 (m, 1H), 1,44- 1,37 (m, 1H), 1,33 (d, J = 2,0 Hz, 3H), 1,15-1,01 (m, 2H); MS (APCI+) m/z 488,1 (M+H)+.
Ejemplo 81
1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)-N-[(2R ,4R )-2-(difluorometil)-2-metil-3,4-dihidro-2H-cromen-4-il]ciclopropanocarboxamida
El Ejemplo 81 (10,7 mg, 40% de rendimiento) se preparó de acuerdo con el procedimiento similar a como se describió en el Ejemplo 72, sustituyendo (2R,4R)-2-difluorometil-2-metil-croman-4-ilamina hidrocloruro (WO2010045402A1) por 3-(3,4-dimetoxi-benzil)-6-metoxi-croman-4-ilamina. 1H NMR (400 MHz, DMSO-Ce :D2O = 9:1 (v/v)) 57,41 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,38 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,24 (dd, J = 8,3, 1,7 Hz, 1H), 7,20 - 7,10 (m, 1H), 7,10 -6,98 (m, 1H), 6,98-6,87 (m, 1H), 6,78 (dd, J = 8,2, 1,1 Hz, 1H), 6,02 (t, J = 55,1 Hz, 1h ), 5,26 - 5,12 (m, 1h ), 2,11 -1,96 (m, 1H), 1,82 (dd, J = 12,9, 6,0 Hz, 1H), 1,56- 1,48 (m, 1H), 1,46 - 1,37 (m, 1H), 1,31 (s, 3H), 1,17 - 1,00 (m, 2H); MS (APCI+) m/z 438,1 (M+H)+.
Ejemplo 82
1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)-N-[(2S,4R)-2-(difluorometil)-2-metil-3,4-dihidro-2H-cromen-4-il]ciclopropanocarboxamida
El Ejemplo 82 (9,4 mg, 35% de rendimiento) se preparó de acuerdo con el procedimiento similar a como se describió en el Ejemplo 72, sustituyendo (2S,4R)-2-difluorometil-2-metil-croman-4-ilamina hidrocloruro (WO2010045402A1) por 3-(3,4-dimetoxi-benzil)-6-metoxi-croman-4-ilamina. 1H NMR (400 MHz, DMSO-Ce :D2O = 9:1 (v/v)) 57,41 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,28 - 7,19 (m, 2H), 7,19 - 7,09 (m, 1H), 7,06 - 6,96 (m, 1H), 6,96 - 6,85 (m, 1H), 6,79 (dd, J = 8,1, 1,1 Hz, 1H), 6,09 (t, J = 54,8 Hz, 1H), 5,16 (dt, J = 12,2, 6,5 Hz, 1H), 2,14 (dd, J = 14,0, 6,2 Hz, 1h ), 2,07 - 1,91 (m, 1H), 1,54 - 1,46 (m, 1H), 1,44 - 1,36 (m, 1H), 1,32 (s, 3H), 1,14 - 1,00 (m, 2H); MS (APCI+) m/z 438,1 (M+H)+.
Ejemplo 83
N-[(2S,4R)-7 -cloro-2-(difluorometil)-2-metil-3,4-dihidro-2H-cromen-4-il]-1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)ciclopropanocarboxamida
El Ejemplo 83 (9,7 mg, 33% de rendimiento) se preparó de acuerdo con el procedimiento similar a como se describió en el Ejemplo 72, sustituyendo (2S,4R)-7-cloro-2-difluorometil-2-metil-croman-4-ilamina hidrocloruro (WO2010045402A1) por 3-(3,4-dimetoxi-benzil)-6-metoxi-croman-4-ilamina. 1H NMR (400 MHz, DMSO-C6 :D2O = 9:1 (v/v)) 57,41 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,28 - 7,19 (m, 2H), 7,03 (dd, J = 8,3, 1,0 Hz, 1H), 6,97 (dd, J = 8,3, 2,1 Hz, 1H), 6 , 8 8 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 6,12 (t, J = 54,7 Hz, 1H), 5,17 - 5,04 (m, 1H), 2,16 (dd, J = 14,1,6,3 Hz, 1H), 2,09 - 1,91 (m, 1H), 1,56 - 1,45 (m, 1h ), 1,45 - 1,36 (m, 1h ), 1,33 (s, 3H), 1,15 - 1,00 (m, 2H); MS (APCI+) m/z 472,1 (M+H)+.
Ejemplo 84
N-[(2R,4R)-7-cloro-2-(difluorometil)-2-metil-3,4-dihidro-2H-cromen-4-il]-1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)ciclopropanocarboxamida
El Ejemplo 84 (11,2 mg, 38% de rendimiento) se preparó de acuerdo con el procedimiento similar a como se describió en el Ejemplo 72, sustituyendo (2R,4R)-7-cloro-2-difluorometil-2-metil-croman-4-ilamina hidrocloruro (WO2010045402A1) por 3-(3,4-dimetoxi-benzil)-6-metoxi-croman-4-ilamina. 1H NMR (400 MHz, DMSO-cfe :D2O = 9:1 (v/v)) 57,41 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,38 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,24 (dd, J = 8,3, 1,7 Hz, 1H), 7,12 -7,02 (m, 1H), 6,99 (dd, J = 8,3, 2,1 Hz, 1H), 6,87 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 6,04 (t, J = 55,0 Hz, 1H), 5,15 (dt, J = 12,4, 6,4 Hz, 1H), 2,11 - 1,96 (m, 1H), 1,83 (dd, J = 13,0, 6,1 Hz, 1H), 1,57- 1,46 (m, 1H), 1,45 - 1,37 (m, 1H), 1,31 (s, 3h ), 1,17 -1,00 (m, 2H); MS (APCI+) m/z 472,1 (M+H)+.
Ejemplo 85
1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)-N-[(2S,4R)-2-metil-2-(trifluorometil)-3,4-dihidro-2H-cromen-4-il]ciclopropanocarboxamida
El Ejemplo 85 (9,1 mg, 32% de rendimiento) se preparó de acuerdo con el procedimiento similar a como se describió en el Ejemplo 72, sustituyendo (2S,4R)-2-metil-2-trifluorometil-croman-4-ilamina hidrocloruro (WO2010045402A1) por 3-(3,4-dimetoxi-benzil)-6-metoxi-croman-4-ilamina. 1H NMR (400 MHz, DM SO C :D2O = 9:1 (v/v)) 57,43 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,26 (dd, J = 8,3, 1,7 Hz, 1H), 7,22 - 7,12 (m, 1H), 7,09 - 7,00 (m, 1H), 7,00 - 6,90 (m, 1H), 6,84 (dd, J = 8,2, 1,1 Hz, 1H), 5,13 (dd, J = 12,0, 6,2 Hz, 1H), 2,28 (dd, J = 14,6, 6,1 Hz, 1H), 2,21 - 2,05 (m, 1H), 1,60 - 1,45 (m, 4H), 1,45 - 1,33 (m, 1H), 1,21 - 1,01 (m, 2H); MS (APCI+) m/z 456,1 (M+H)+.
Ejemplo 8 6
1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)-N-[(4R )-7-fluoro-2,2-dimetil-3,4-dihidro-2H-cromen-4-il]ciclopropanocarboxamida
El Ejemplo 8 6 (4,1 mg, 15% de rendimiento) se preparó de acuerdo con el procedimiento similar a como se describió en el Ejemplo 72, sustituyendo (R)-7-fluoro-2,2-dimetilcroman-4-amina (2S,3S)-2,3-dihidroxisuccinato (WO2010045402A1) por 3-(3,4-dimetoxi-benzil)-6-metoxi-croman-4-ilamina. 1H NMR (400 MHz, DM SO C :D2O = 9:1 (v/v)) 57,39 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,22 (dd, J = 8,3, 1,7 Hz, 1H), 7,09 - 6,97 (m, 1H), 6,69 (td, J = 8 ,6 , 2,7 Hz, 1H), 6,52 (dd, J = 10,6, 2,6 Hz, 1H), 5,07 (t, J = 8 , 8 Hz, 1H), 1,83 (d, J = 9,0 Hz, 2H), 1,56 - 1,45 (m, 1H), 1,44 - 1,35 (m, 1H), 1,33 (s, 3H), 1,21 (s, 3H), 1,19 - 0,99 (m, 2H); MS (APCI+) m/z 420,1 (M+H)+.
Ejemplo 87
N-[(4R)-7-cloro-2,2-bis(fluorometil)-3,4-dihidro-2H-cromen-4-il]-1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)ciclopropanocarboxamida
El Ejemplo 87 (2,7 mg, 9% de rendimiento) se preparó de acuerdo con el procedimiento similar a como se describió en el Ejemplo 72, sustituyendo ácido (R)-7-cloro-2,2-bis-fluorometil-croman-4-ilamina (2S,3S)-2,3-dihidroxi-succínico (WO2010045402A1) por 3-(3,4-dimetoxi-benzil)-6-metoxi-croman-4-ilamina. 1H NMR (400 MHz, DM SO C :D2O = 9:1 (v/v)) 57,41 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,24 (dd, J = 8,4, 1,7 Hz, 1H), 7,05 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,98 (dd, J = 8,4, 2,1 Hz, 1H), 6,90 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 5,11 (dd, J = 11,2, 6,4 Hz, 1H), 4,71 -4,40 (m, 4H), 2,15 - 1,93 (m, 2H), 1,56- 1,45 (m, 1H), 1,45 - 1,34 (m, 1H), 1,15 - 1,02 (m, 2H); MS (APCI+) m/z 472,1 (M+h )+.
Ejemplo 8 8
1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)-N-[(4S)-6-fluoro-2,2-dimetil-3,4-dihidro-2H-cromen-4-il]ciclopropanocarboxamida
El Ejemplo 8 8 (1,8 mg, 7% de rendimiento) se preparó de acuerdo con el procedimiento similar a como se describió en el Ejemplo 72, sustituyendo ácido (S)-6-fluoro-2,2-dimetil-croman-4-ilamina con (2R,3R)-2,3-dihidroxi-succínico (WO2010045402A1) por 3-(3,4-dimetoxi-benzil)-6-metoxi-croman-4-ilamina. 1H NMR (400 MHz, DM SO C :D2O = 9:1 (v/v)) 57,41 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,23 (dd, J = 8,3, 1,7 Hz, 1H), 6,94 (td, J = 8 ,6 , 3,3 Hz, 1H), 6,78 - 6 , 6 6 (m, 2H), 5,14 - 5,01 (m, 1H), 1,87 - 1,73 (m, 2H), 1,56 - 1,44 (m, 1H), 1,43 - 1,36 (m, 1H), 1,32 (s, 3H), 1,20 (s, 3H), 1,14 - 1,03 (m, 2H); MS (APCI+) m/z 420,1 (M+H)+.
Ejemplo 89
1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)-N-[(4S)-6-fluoro-3,4-dihidrospiro[cromeno-2,1'-ciclobutan]-4-il]ciclopropanocarboxamida
El Ejemplo 89 (2,0 mg, 8 % de rendimiento) se preparó de acuerdo con el procedimiento similar a como se describió en el Ejemplo 72, sustituyendo (S)-6-fluorospiro[croman-2,1'-cidobutan]-4-amina (2R,3R)-2,3-dihidroxisuccinato (WO2010045402A1) por 3-(3,4-dimetoxi-benzil)-6-metoxi-croman-4-ilamina. 1H NMR (400 MHz, DMSO-cfe :D2O = 9:1 (v/v)) 57,43 (d, J = 1, 6 Hz, 1H), 7,33 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,25 (dd, J = 8,3, 1,7 Hz, 1H), 6,94 (td, J = 8 ,6 , 3,2 Hz, 1H), 6,75 (dd, J = 9,0, 4,8 Hz, 1H), 6,71 - 6,63 (m, 1H), 5,07 (dd, J = 11,5, 5,9 Hz, 1H), 2,30 - 2,19 (m, 1H), 2,16 -1,96 (m, 4H), 1,94 - 1,62 (m, 3H), 1,56- 1,45 (m, 1H), 1,44- 1,37 (m, 1H), 1,15 -1,05 (m, 2H); MS (APCI+) m/z 432,1 (M+H)+.
Ejemplo 90
N-[(4R)-8-cloro-7-fluoro-2,2-dimetil-3,4-dihidro-2H-cromen-4-il]-1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)ciclopropanocarboxamida
El Ejemplo 90 (5,3 mg, 19% de rendimiento) se preparó de acuerdo con el procedimiento similar a como se describió en el Ejemplo 72, sustituyendo (R)-8-cloro-7-fluoro-2,2-dimetil-croman-4-ilamina (WO2010045402A1) por 3-(3,4-dimetoxi-benzil)-6-metoxi-croman-4-ilamina. 1H NMR (400 MHz, DMSO-cfe :D2O = 9:1 (v/v)) 57,39 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,22 (dd, J = 8,3, 1,8 Hz, 1H), 7,08 - 6,96 (m, 1H), 6,90 (t, J = 8 , 8 Hz, 1H), 5,10 (t, J = 9,1 Hz, 1H), 1,93 - 1,80 (m, 2H), 1,56 - 1,44 (m, 1H), 1,44 - 1,35 (m, 4H), 1,24 (s, 3H), 1,20 - 1,00 (m, 2H); MS (APCI+) m/z 454,1 (M+H)+.
Ejemplo 91
1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)-N-[3-(3,4-dimetoxibenzil)-7-metoxi-3,4-dihidro-2H-cromen-4-il]ciclopropanocarboxamida
Una solución madre de ácido 1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarboxílico y W,W-diisopropiletilamina (0,218 M y 0,654 M en dimetilacetamida, respectivamente, 284 pL, 0,061 mmol ácido 1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarboxílico (1,0 equivalente) y 0,18 mmol W,W-diisopropiletilamina (3,0 equivalentes)), 2-(3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-3-il)-1,1,3,3-tetrametilisouronio hexafluorofosfato(V) (0,26 M en dimetilacetamida, 284 pL, 0,074 mmol, 1,2 equivalentes), y 3-(3,4-dimetoxi-benzil)-7-metoxi-croman-4-ilamina (Von P. Pfeiffer y otros, Justus Liebigs Annalen der Chemie (1949), 564, 208-19) (0,40 M en dimetilacetamida, 232 pL, 0,093 mmol, 1,5 equivalentes) se mezclaron en un vial de 4 mL a temperatura ambiente. La reacción se completó mediante LC y la mezcla reacción se cargó directamente en un lazo de inyección y se purificó usando LC preparativa con método TFA1 para proporcionar el compuesto del título (9,9 mg, 29% de rendimiento). 1H NMR (400 MHz, DMSO-cfe :D2O = 9:1 (v/v)) 57,38 - 7,24 (m, 3H), 7,19 (dd, J = 8,3, 1,7 Hz, 1H), 6,90 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 6 , 8 6 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,73 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 6,65 (dd, J = 8,1, 2,0 Hz, 1 h ), 6,48 (dd, J = 8 ,6 , 2,6 Hz, 1H), 6,27 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 4,80 (t, J = 8,5 Hz, 1H), 4,00 (dd, J = 11,3, 2,7 Hz, 1H), 3,74 (s, 5H), 3,67 (s, 3H), 2,68 - 2,56 (m, 1H), 2,35 - 2,19 (m, 2H), 1,48 -1,36 (m, 2H), 1,14 - 1,07 (m, 1H), 1,03 - 0,97 (m, 1H); MS (APCI+) m/z 554,0 (M+H)+.
Ejemplo 92
terc-butil 4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)ciclopropil]carbonil}amino)-7-fluoro-3,4-dihidro-1'H-spiro[cromeno-2,4'-piperidina]-1'-carboxilato
Ejemplo 92A
terc-butil 7-fluoro-4-hidroxispiro[croman-2,4'-piperidina]-1'-carboxilato
Una solución de terc-butil 7-fluoro-4-oxospiro[croman-2,4'-piperidina]-1'-carboxilato (CAS# 936648-33-8, MFCD12912048) (500 mg, 1,491 mmol) en metanol (7 mL) se enfrió hasta 0 °C, se trató con NaBH4 (113 mg, 2,98 mmol) y se agitó a temperatura ambiente por 10 minutos. La mezcla se concentró hasta aproximadamente 2 mL de volumen y se apagó con 10 % ácido acético en agua (10 mL). La mezcla se extrajo con acetato de etilo (2 veces). Las capas de acetato de etilo combinadas se lavaron con solución saturada NaHCO3 , se lavó con salmuera, se secó (MgSO4 ), se filtró, se concentró, y se sometió a cromatografía en gel de sílice eluído con un gradiente de 2 0 % - 1 0 0 % de acetato de etilo en heptanos para proporcionar el compuesto del título (0,5 g, 1,482 mmol, 99 % de rendimiento).
1H NMR (400 MHz, CDCla) 5 ppm 7,38 (dd, J = 8 ,6 , 6,7 Hz, 1H), 6,65 (td, J = 8,4, 2,5 Hz, 1H), 6,55 (dd, J = 10,2, 2,5 Hz, 1H), 4,82 (t, J = 6,7 Hz, 1h ), 3,83 (bs, 2H), 3,19 (dt, J = 29,3, 13,2 Hz, 2H), 2,29 (s, 1H), 2,11 (dd, J = 13,7, 6,0 Hz, 1H), 1,97 - 1,91 (m, 1H), 1,88 (dd, J = 13,8, 7,9 Hz, 1H), 1,77 (dq, J = 13,7, 3,1 Hz, 1H), 1,65 (ddd, J = 13,5, 11,8, 4,6 Hz, 1H), 1,56 (ddd, J = 13,7, 11,9, 4,8 Hz, 1H), 1,46 (s, 9H).
Ejemplo 92B
terc-butil 4-azido-7-fluorospiro[croman-2,4'-piperidina]-1'-carboxilato\
Una solución del producto del Ejemplo 92A (0,5 g, 1,482 mmol) en tetrahidrofurano ( 8 mL) se enfrió hasta 0 °C y se trató con 1,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno (0,447 ml, 2,96 mmol) seguido por acida de difenilfosforilo (0,544 ml, 2,52 mmol). La mezcla se agitó a 0 °C por 2 horas y luego a temperatura ambiente por 2 días. La mezcla se particionó entre terc-butil metil éter (30 mL) y 1 M NaOH (10 mL). Las capas se separaron y la capa orgánica se calentó con 1 M NaOH (10 mL), se lavó con 1 % ácido cítrico acuoso (2 x 20 mL), se lavó con salmuera, se secó (MgSO4 ), se filtró, se concentró, y se sometió a cromatografía en gel de sílice eluído con un gradiente de 10 % - 33 % de acetato de etilo en heptanos para proporcionar el compuesto del título. 1H NMR (400 MHz, CDCb) 5 ppm 7,39 - 7,18 (m, 2H), 6,69 (td, J = 8,4, 2,6 Hz, 1H), 6,60 (dd, J = 10,1,2,6 Hz, 1H), 4,59 (t, J = 6 , 8 Hz, 1H), 3,89 (s, 3H), 3,19 (dt, J = 22,9, 12,3 Hz, 2H), 2,13 (dd, J = 13,9, 6,0 Hz, 1H), 2,00 (dd, J = 13,9, 7,6 Hz, 1H), 1,93 (dt, J = 14,1,2,9 Hz, 1H), 1,77 (dq, J = 13,9, 3,0 Hz, 1H), 1,72 - 1,52 (m, 2H), 1,47 (s, 9H).
Ejemplo 92C
terc-butil 4-amino-7-fluorospiro[croman-2,4'-piperidina]-1'-carboxilato
Una solución del producto del Ejemplo 92B (0,23 g, 0,635 mmol) se disolvió en tetrahidrofurano (5 mL), se trató con agua (0,5 mL), se trató con trifenilfosfina (0,333 g, 1,269 mmol) y se calentó a 65 °C por 1 hora. La mezcla se enfrió y se concentró. El residuo se disolvió en terc-butil metil éter (20 mL), se lavó con salmuera, se secó (MgSO4 ), se filtró, se concentró, y se sometió a cromatografía en gel de sílice eluído con un gradiente de 0 % - 100 % [3:1 acetato de etilo:etanol] en acetato de etilo, luego eluído con 75:25:2 acetato de etilo:etanol:solución saturada de NH4 OH para proporcionar el compuesto del título (0,15 g, 0,446 mmol, 70,3 % de rendimiento). 1H NMR (400 MHz, CDCh) 5 ppm 7,41 (dd, J = 8 ,6 , 6,7 Hz, 1H), 6,64 (td, J = 8,4, 2,6 Hz, 1H), 6,54 (dd, J= 10,2, 2,6 Hz, 1H), 4,01 (dd, J= 10,9, 6,2 Hz, 1H), 3,94 - 3,77 (m, 2H), 3,31 (t, J = 12,4 Hz, 1H), 3,07 (t, J = 12,3 Hz, 1H), 2,07 (dd, J = 13,4, 6,2 Hz, 1H), 1,85 - 1,61 (m, 6 H), 1,54 - 1,41 (m, 10H).
Ejemplo 92D
terc-butil 4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)ciclopropil]carbonil}amino)-7-fluoro-3,4-dihidro-1'H-spiro[cromeno-2,4'-piperidina]-1'-carboxilato
Una mezcla del producto del Ejemplo 92C (0,15 g, 0,446 mmol), O-(7-azabenzotriazol-1-il)-W,W,W,W-tetrametiluronio hexafluorofosfato (0,186 g, 0,490 mmol) y ácido 1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)ciclopropanocarboxílico (0,108 g, 0,446 mmol) en tetrahidrofurano (2 mL) se trató con trietilamina (0,124 ml, 0,892 mmol) y se agitó a temperatura ambiente por 3 horas. La mezcla se diluyó con acetato de etilo (30 mL), se lavó con 5 % ácido cítrico acuoso (20 mL), se lavó con solución saturada NaHCO3 (10 mL), se lavó con salmuera, se secó (MgSO4 ), se filtró, se concentró, y se sometió a cromatografía en gel de sílice eluído con un gradiente de 50 % - 100 % [9:1 CH2Cl2 :acetato de etilo] en heptanos, luego eluído con un gradiente de 0 % - 100 % de acetato de etilo en [9:1 CH2Cl2 :acetato de etilo] para proporcionar el compuesto del título (220 mg, 0,392 mmol, 8 8 % de rendimiento). 1H NMR (400 MHz, CDCh) 5 ppm 7,15 (dd, J = 8,2, 1,8 Hz, 1H), 7,11 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,05 - 6,98 (m, 2H), 6,59 (td, J = 8,3, 2,6 Hz, 1H), 6,52 (dd, J = 10,1,2,6 Hz, 1H), 5,33 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 5,27 - 5,15 (m, 1H), 3,84 (s, 2H), 3,26 (t, J = 12,3 Hz, 1H), 3,12 - 2,98 (m, 1H), 2,11 (dd, J = 13,4, 6,3 Hz, 1H), 1,82 (d, J = 12,6 Hz, 1H), 1,77 - 1,48 (m, 6 h ), 1,46 (s, 9H), 1,16 - 1,04 (m, 2H); MS (ESI) m/z 559 (M-H)‘.
Ejemplo 93
1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)-N-(7-fluoro-3,4-dihidrospiro[cromeno-2,4'-piperidin]-4-il)ciclopropanocarboxamida
Una solución del producto del Ejemplo 92D (210 mg, 0,375 mmol) en ácido trifluoroacético (2 mL) se calentó a 60 °C por 2 minutos, se concentró, y se particionó entre terc-butil metil éter (30 mL) y 1 M NaOH (10 mL). La capa de tercbutil metil éter se calentó con salmuera, se secó (MgSO4 ), se filtró, y se concentró para proporcionar el compuesto del título. 1H NMR (400 MHz, CDCla) 5 ppm 7,14 (dd, J = 8,2, 1,7 Hz, 1H), 7,11 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,04 - 6,98 (m, 2H), 6,58 (td, J = 8,4, 2,6 Hz, 1H), 6,52 (dd, J = 10,2, 2,6 Hz, 1H), 5,33 (d, J = 8 , 8 Hz, 1H), 5,26 - 5,18 (m, 1H), 3,14 - 3,04 (m, 1H), 2,94 - 2,79 (m, 3H), 2,14 (dd, J = 13,4, 6,3 Hz, 1H), 1,85 - 1,46 (m, 8 H), 1,14 - 1,05 (m, 2h ); MS (ESI) m /z 461 (m h )+.
Ejemplo 94
metil 3-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)ciclopropil]carbonil}amino)-7-(2-metoxietoxi)-3,4-dihidro-2H-cromen-2 -il]benzoato
Al producto del Ejemplo 23E (60 mg, 0,115 mmol), y 2-metoxietanol (13,08 mg, 0,172 mmol) en diclorometano (2 mL) se añadió trifenilfosfina (60,1 mg, 0,229 mmol), seguido por adición en forma de porciones de di-t-butil azodicarboxilato (52,8 mg, 0,229 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente por 2 horas. El solvente se eliminó al vacío y residuo se purificó en cartucho de gel de sílice eluído con un gradiente de 5-50% de acetato de etilo en heptano para proporcionar compuesto del título (60 mg, 0,103 mmol, 90 % de rendimiento). 1H NMR (400 MHz, CDCla) 58,07 (t, J = 1,7 Hz, 1H), 7,99(dt, J = 7,7, 1,4 Hz, 1H), 7,61 - 7,52 (m, 1H), 7,44 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,14 - 7,05 (m, 2H), 7,00 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,95 (d, J = 8 , 6 Hz, 1H), 6,55 (dd, J = 8,7, 2,5 Hz, 1H), 6,45 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 5,41 (td, J = 10,3, 9,8, 6,2 Hz, 1H), 5,31 (d, J = 8 , 8 Hz, 1H), 5,20 (dd, J = 11,2, 1,9 Hz, 1H), 4,11 - 4,02 (m, 2H), 3,92 (s, 3H), 3,72 (dd, J = 5,6, 3,8 Hz, 2H), 3,43 (s, 3H), 2,50 (ddd, J = 13,3, 6,1, 2,0 Hz, 1H), 1,85 - 1,70 (m, 2H), 1,65 - 1,59 (m, 1H), 1,06 (q, J = 2,4 Hz, 2H); MS (ESI-) m/z 580 (M-H)-.
Ejemplo 95
metil 3-[(2R,4R)-7-(benziloxi)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)ciclopropil]carbonil}amino)-3,4-dihidro-2H-cromen-2 -il]benzoato
El compuesto del título se preparó usando condiciones similares a las descritas en el Ejemplo 94 sustituyendo fenilmetanol por 2-metoxietanol. 1H NMR (400 MHz, CDCla) 58,07 (t, J = 1,7 Hz, 1H), 8,00 (dt, J = 7,6, 1,4 Hz, 1H), 7,57 (dt, J = 7,7, 1,5 Hz, 1H), 7,47 - 7,28 (m, 6 H), 7,14 - 7,06 (m, 2H), 6,98 (dd, J = 15,3, 8,4 Hz, 2H), 6,58 (dd, J = 8 ,6 , 2,5 Hz, 1H), 6,52 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 5,42 (td, J = 10,3, 9,8, 6,0 Hz, 1H), 5,33 (d, J = 8 , 8 Hz, 1H), 5,24 - 5,16 (m, 1H), 5,01 (s, 2H), 3,92 (s, 3H), 2,50 (ddd, J = 13,4, 6,1, 2,0 Hz, 1H), 1,83 - 1,71 (m, 2H), 1,66 - 1,61 (m, 1H), 1,07 (td, J = 3,6, 2,1 Hz, 2H); MS (ESI-) m/z 612 (M-H)‘.
Ejemplo 96
ácido 3-[(2R,4R)-7-(carboximatoxi)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)ciclopropil]carbonil}amino)-3,4-dihidro-2H-cromen-2 -il]benzoico
Ejemplo 96A
metil 3-((2R,4R)-4-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarboxamido)-7-(2-metoxi-2-oxoetoxi)croman-2 -il)benzoato
El compuesto del título se preparó usando condiciones similares a las descritas en el Ejemplo 94, sustituyendo metil 2-hidroxiacetato por 2-metoxietanol. LC/MS m/z 596 (M+H)+.
Ejemplo 96B
ácido 3-[(2R,4R)-7-(carboximatoxi)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)ciclopropil]carbonil}amino)-3,4-dihidro-2H-cromen-2 -il]benzoico
El Ejemplo 96A (60 mg, 0,10 mmol) e hidróxido de litio (24 mg, 1,0 mmol) en metanol (2 mL) y agua (0,5 mL) se agitaron a temperatura ambiente por 1 hora y LC/MS indicó que la reacción se completó. La purificación de la mezcla por LC preparativa con método TFA2 proporcionó el compuesto del título. 1H Nm R (400 m Hz , DMSO-cfe) 58 , 0 0 (s, 1H), 7,91 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,65 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,52 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,39 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,31 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,24 - 7,11 (m, 2H), 6,96 (d, J = 8 , 6 Hz, 1H), 6,51 (dd, J = 8 ,6 , 2,6 Hz, 1H), 6,35 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 5,42 -5,25 (m, 2H), 4,61 (s, 2H), 2,16 - 1,94 (m, 2H), 1,53 - 1,32 (m, 2H), 1,05 (d, J = 3,2 Hz, 2H), MS (ESI-) m/z 566 (M-H)‘
Ejemplo 97
ácido 3-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)ciclopropil]carbonil}amino)-7-(2-metoxietoxi)-3,4-dihidro-2H-cromen-2 -il]benzoico
La mezcla del Ejemplo 94 (50 mg, 0,086 mmol) e hidróxido de litio (12,35 mg, 0,516 mmol) en metanol (2 mL) y agua (0,5 mL) se agitó a temperatura ambiente por 1 hora y LC/MS mostró la reacción se completó. La purificación de la mezcla reacción por LC preparativa con método AA2 proporcionó el compuesto del título. 1H NMR (501 MHz, CDCla) 5 8,17 (s, 1H), 8,04 (s, 1H), 7,61 (s, 1H), 7,44 (s, 1H), 7,16 - 7,04 (m, 2H), 7,00 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,94 (d, J= 8 , 6 Hz, 1H), 6,53 (d, J= 8 , 6 Hz, 1H), 6,44 (s, 1H), 5,46 (s, 1H), 5,39 (d, J= 8 , 8 Hz, 1H), 5,23 (s, 1H), 4,13 - 3,97 (m, 2H), 3,71 (t, J = 4,7 Hz, 2H), 3,43 (s, 3H), 2,54 (s, 1H), 1,76 (d, J= 9,6 Hz, 2H), 1,08 (d, J= 3,3 Hz, 2H); MS (ESI-) m/z 566 (M-H)-.
Ejemplo 105
ácido 3-[(2R,4R)-7-(benziloxi)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)ciclopropil]carbonil}amino)-3,4-dihidro-2H-cromen-2 -il]benzoico
La mezcla del Ejemplo 95 (60 mg, 0,098 mmol) e hidróxido de litio (14,05 mg, 0,587 mmol) en metanol (2 ml) y agua (0,5 mL) se agitó a temperatura ambiente por 2 hora y LC/MS mostró que la reacción se completó. La purificación de la mezcla reacción por LC preparativa con método AA2 proporcionó el compuesto del título (43 mg, 73,3 % de rendimiento). 1H NMR (400 MHz, CDCh) 58,15 (s, 1H), 8,01 (s, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,45 - 7,30 (m, 6 H), 7,09 (t, J = 9,0 Hz, 2H), 7,02 - 6,84 (m, 2H), 6,51 (d, J = 30,6 Hz, 2h ), 5,41 (s, 2H), 5,16 (s, 1H), 4,97 (s, 2H), 2,52 (s, 1H), 1,75 (s, 2H), 1,26 (s, 1H), 1,07 (s, 2H); MS (ESI-) m/z 598 (M-H)‘.
Ejemplo 99
1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)-N-{1'-[(2R)-2,3-dihidroxipropil]-7-fluoro-3,4-dihidrospiro[cromeno-2,4'-piperidin]-4-il}ciclopropanocarboxamida
Una solución del producto del Ejemplo 93 (9,8 mg, 0,021 mmol) en metanol (0,3 mL) se trató con el exceso de (S)-glicidol (20 mg), se agitó a temperatura ambiente por 30 minutos y se calentó a 65 °C por 45 minutos. La mezcla se enfrió, se diluyó con acetato de etilo (2 mL), se diluyó con heptanos (2 mL), y directamente se sometió a cromatografía en gel de sílice eluído con un gradiente de 0 % - 100 % [3:1 acetato de etilo:metanol] en acetato de etilo para proporcionar el compuesto del título (5,6 mg, 10,48 |_imol, 49,2 % de rendimiento). 1H Nm R (400 MHz, CDCh) 5 ppm 7,18 - 7,10 (m, 2H), 7,07 - 6,97 (m, 2h ), 6,60 (td, J = 8,4, 2,5 Hz, 1H), 6,52 (dd, J = 10,2, 2,4 Hz, 1H), 5,37 - 5,29 (m, 1H), 5,21 (q, J = 8,7 Hz, 1H), 3,89 - 3,82 (m, 1H), 3,79 - 3,74 (m, 1h ), 3,52 (dd, J = 11,4, 4,0 Hz, 1 h ), 2,90 - 2,78 (m, 1h ), 2,74 - 2,53 (m, 3H), 2,46 (dt, J = 12,8, 3,4 Hz, 1H), 2,42 - 1,97 (m, 5H), 1,89 (d, J = 13,9 Hz, 1H), 1,81 - 1,65 (m, 4h ), 1,55 (dd, J = 13,3, 10,5 Hz, 1H), 1,11 (dd, J = 3,1, 1,6 Hz, 2H); MS (ESI) m/z 533 (M-H)-.
Ejemplo 100
benzil 4'-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)ciclopropil]carbonil}amino)-7'-fluoro-3',4'-dihidro-1H-spiro[azetidina-3,2'-cromeno]-1-carboxilato
Ejemplo 100A
benzil 3-(2-(4-fluoro-2-hidroxifenil)-2-oxoetil)-3-hidroxiazetidina-1-carboxilato
Una solución de diisopropilamina (1,573 mL, 11,04 mmol) en tetrahidrofurano (11 mL) se enfrió hasta -10 °C, se trató en forma de gotas con 2,5 M n-BuLi en hexanos (4,41 mL, 11,04 mmol), se agitó a -10 °C por 5 minutos, se trató en forma de gotas con una solución de 4'-fluoro-2'-hidroxiacetofenona (0,81 g, 5,26 mmol) en tetrahidrofurano (5 mL), se agitó entre -10 °C y 0 °C por 1 hora, se enfrió hasta - 60 °C, se trató en forma de gotas con una solución de benzil 3-oxoazetidina-1-carboxilato (1,402 g, 6,83 mmol) en tetrahidrofurano (5 mL) durante 15 minutos, se agitó entre - 60 °C y - 50 °C por 10 minutos, se trató con a 10 % solución acuosa de KH2 PO4 (50 mL) y se dejó calentar hasta la temperatura ambiente. La mezcla se extrajo con acetato de etilo (dos veces). Las capas de acetato de etilo combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO4 ), se filtraron, se concentraron, y se sometieron a cromatografía en gel de sílice eluído con un gradiente de 2 0 % - 1 0 0 % de acetato de etilo en heptanos para proporcionar el compuesto del título (1,35 g, 3,76 mmol, 71,5 % de rendimiento). 1H NMR (400 MHz, CDCla) 5 ppm 12,08 (s, 1H), 7,72 (dd, J = 8 ,8 , 6.3 Hz, 1H), 7,40 - 7,26 (m, 5H), 6,71 - 6,63 (m, 2H), 5,10 (s, 2H), 4,11 (d, J= 9,5 Hz, 2H), 3,95 (d, J= 9,4 Hz, 2H), 3,79 (s, 1H), 3,50 (s, 2H); MS (ESI) m /z 342 (M+H)+.
Ejemplo 100B
benzil 7'-fluoro-4'-oxospiro[azetidina-3,2'-croman]-1-carboxilato
Una solución del producto del Ejemplo 100A (1,25 g, 3,48 mmol) en piridina (2,81 mL, 34,8 mmol) se enfrió hasta 0 °C, se trató en forma de gotas con anhidruro trifluoroacético (0,737 mL, 5,22 mmol) durante 20 minutos, se agitó a 0 °C por 30 minutos, se trató en forma de gotas con más anhidruro trifluoroacético (0,5 mL), se agitó a 0 °C por 30 minutos, se trató con más anhidruro trifluoroacético (0,7 mL), y se agitó a temperatura ambiente por 2 horas. La mezcla se diluyó con etanol (10 mL), se trató con 1,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno ( 6 mL), se agitó a 50 °C por 5 minutos, se trató con más 1,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno (1 mL), se agitó a 50 °C por 15 minutos, y se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. La mezcla se diluyó con terc-butil metil éter (75 mL) y se lavó con agua (25 mL), se lavó con 1 M HCl (2 x 25 mL), se lavó con 1 M NaOH (2 x 25 mL), se lavó con salmuera, se secó (MgSO4 ), se filtró, se concentró, y se sometió a cromatografía en gel de sílice eluído con un gradiente de 15 % - 50 % de acetato de etilo en heptanos para proporcionar el compuesto del título (0,54 g, 1,582 mmol, 45,5 % de rendimiento). 1H NMR (400 MHz, CDCla) 5 ppm 7,89 (dd, J = 8 ,8 , 6,5 Hz, 1H), 7,39 - 7,28 (m, 5H), 6,79 (td, J= 8,4, 2,4 Hz, 1H), 6,74 (dd, J = 9,6, 2.3 Hz, 1H), 5,11 (s, 2H), 4,16 (d, J = 9,7 Hz, 2H), 4,04 (d, J = 9,7 Hz, 2H), 3,02 (s, 2h ); MS (ESI) m /z 342 (M+H)+. Ejemplo 100C
benzil 7'-fluoro-4'-hidroxispiro[azetidina-3,2'-croman]-1-carboxilato
El compuesto del título se preparó usando el procedimiento similar a como se describió en el Ejemplo 92A, sustituyendo el producto del Ejemplo 100B por terc-butil 7-fluoro-4-oxospiro[croman-2,4'-piperidina]-1'-carboxilato. 1H NMR (400 MHz, CDCb) 5 ppm 7,37 - 7,27 (m, 6 H), 6,69 (td, J= 8,3, 2,5 Hz, 1H), 6,62 (dd, J= 10,0, 2,6 Hz, 1H), 5,12 (s, 2H), 4,87 - 4,83 (m, 1H), 4,38 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 4,19 (d, J = 9,5 Hz, 1H), 4,07 (d, J = 9,5 Hz, 2H), 2,38 (dd, J= 14,0, 4,9 Hz, 1H), 2,26 (dd, J= 14,0, 4,6 Hz, 1H), 1,77 (s, 1H); MS (ESI) m /z 344 (M+H)+.
Ejemplo 100D
benzil 4'-azido-7'-fluorospiro[azetidina-3,2'-croman]-1-carboxilato
El compuesto del título se preparó usando el procedimiento similar a como se describió en el Ejemplo 92B, sustituyendo el producto del Ejemplo 100C para el producto del Ejemplo 92A. 1H NMR (400 MHz, CDCb) 5 ppm 7,39 - 7,29 (m, 5H), 7,21 (dd, J = 8 ,6 , 6,3 Hz, 1H), 6,72 (td, J = 8,3, 2,6 Hz, 1H), 6 , 6 6 (dd, J = 9,9, 2,5 Hz, 1H), 5,12 (s, 2H), 4,65 (t, J = 4,8 Hz, 1H), 4,35 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 4,19 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 4,09 - 4,04 (m, 2H), 2,38 (dd, J = 14,1,4,6 Hz, 1H), 2,28 (dd, J= 14,1, 4,9 Hz, 1h ); MS (ESI) m/z 369 (M+H)+.
Ejemplo 100E
benzil 4'-amino-7'-fluorospiro[azetidina-3,2'-croman]-1-carboxilato
El compuesto del título se preparó usando el procedimiento similar a como se describió en el Ejemplo 92C, sustituyendo el producto del Ejemplo 100D para el producto del Ejemplo 92B. 1H NMR (400 MHz, CDCla) 5 ppm 7,79 (bs, 1H), 7,56 (bs, 1H), 7,41 - 7,29 (m, 6 H), 6,67 (td, J = 8,4, 2,6 Hz, 1H), 6,57 (dd, J = 10,0, 2,6 Hz, 1H), 5,12 (s, 2H), 4,24 - 4,14 (m, 2H), 4,08 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 4,04 (dd, J = 8,9, 5,4 Hz, 1H), 3,99 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 2,36 (dd, J = 13,4, 5,3 Hz, 1H), 1,99(dd, J = 13,3, 9,0 Hz, 1H).
Ejemplo 100F
benzil 4'-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)ciclopropil]carbonil}amino)-7'-fluoro-3',4'-dihidro-1H-spiro[azetidina-3,2'-cromeno]-1-carboxilato
Una mezcla del producto del Ejemplo 100E ( 8 6 mg, 0,251 mmol), O-(7-azabenzotriazol-1-il)-W,W,W,W-tetrametiluronio hexafluorofosfato (201 mg, 0,528 mmol) y ácido 1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)ciclopropano-carboxílico (122 mg, 0,502 mmol) en tetrahidrofurano (2 mL) se trató con trietilamina (140 pL, 1,005 mmol), y se agitó a temperatura ambiente por 1 hora. La mezcla se diluyó con acetato de etilo (30 mL), se lavó con 10 % ácido cítrico acuoso (10 mL), se lavó con solución saturada NaHCO3 (10 mL), se lavó con salmuera, se secó (MgSO4 ), se filtró, se concentró y se sometió a cromatografía en gel de sílice eluyendo con un gradiente de 50 % - 100 % [9:1 CH2Cl2 :acetato de etilo] en heptanos para proporcionar el compuesto del título (90 mg, 0,159 mmol, 63,2 % de rendimiento). 1H NMR (400 MHz, CDCb) 5 ppm 7,40 - 7,29 (m, 5H), 7,16 - 7,07 (m, 2H), 6,97 (dd, J = 8 ,6 , 6,2 Hz, 2H), 6,63 (td, J = 8,4, 2,6 Hz, 1H), 6,55 (dd, J = 9,8, 2,6 Hz, 1H), 5,33 - 5,27 (m, 1H), 5,20 - 5,09 (m, 3H), 4,09 - 3,95 (m, 4H), 2,41 (dd, J = 13,5, 5,7 Hz, 1H), 1,97 (dd, J = 13,5, 9,1 Hz, 1H), 1,76 - 1,65 (m, 2H), 1,15 - 1,06 (m, 2H); MS (ESI) m /z 565 (M-H)-.
Ejemplo 101
1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)-N-[7-fluoro-1'-(metilsulfonil)-3,4-dihidrospiro[cromeno-2,4'-piperidin]-4-il]ciclopropanocarboxamida
Una solución del producto del Ejemplo 93 (11,1 mg, 0,024 mmol) en CH2Cl2 (0,3 mL) se trató con trietilamina (0,03 mL), y cloruro de metanosulfonilo (2 gotas). La mezcla se agitó a temperatura ambiente por 15 minutos y se particionó entre acetato de etilo (30 mL) y 1 M HCl (10 mL). Las capas se separaron. La capa de acetato de etilo se calentó con solución saturada NaHCO3 (10 mL), se lavó con salmuera, se secó (MgSO4 ), se filtró, se concentró, y se sometió a cromatografía en gel de sílice eluído con un gradiente de 25 % - 100 % de acetato de etilo en heptanos para proporcionar el compuesto del título (11,6 mg, 0,022 mmol, 89 % de rendimiento). 1H NMR (400 MHz, CDCb) 5 ppm 7,15 (dd, J = 8,2, 1,7 Hz, 1H), 7,11 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,06 - 7,00 (m, 2H), 6,62 (td, J = 8,4, 2,6 Hz, 1H), 6,53 (dd, J = 10,0, 2,6 Hz, 1h ), 5,32 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 5,27 - 5,18 (m, 1H), 3,67 - 3,55 (m, 2H), 3,16 (dt, J = 11,8, 7,4 Hz, 1H), 2,92 (td, J = 12,0, 2,9 Hz, 1H), 2,81 (s, 3H), 2,12 (dd, J = 13,4, 6,3 Hz, 1H), 1,98 (d, J = 14,0 Hz, 1H), 1,84 - 1,79 (m, 2H), 1,77 - 1,65 (m, 3H), 1,15 - 1,07 (m, 2H); MS (ESI) m /z 537 (M-H)‘.
Ejemplo 102
N-(1'-acetil-7-fluoro-3,4-dihidrospiro[cromeno-2,4'-piperidin]-4-il)-1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)ciclopropanocarboxamida
Una solución del producto del Ejemplo 93 (11,1 mg, 0,024 mmol) en piridina (0,3 mL) se trató con anhidruro acético (2 gotas) y se agitó a temperatura ambiente por 30 minutos. La mezcla se particionó entre terc-butil metil éter (30 mL) y 1 M HCl (15 mL). Las capas se separaron y la capa de terc-butil metil éter se calentó con 1 M NaOH (10 mL), se lavó con salmuera, se secó (MgSO4 ), se filtró, se concentró, y se sometió a cromatografía en gel de sílice eluído con un gradiente de 25 % - 100 % [3:1 acetato de etilo:etanol] en acetato de etilo para proporcionar el compuesto del título (10 mg, 0,020 mmol, 83 % de rendimiento). 1H NMR (500 MHz, CDCb) 5 ppm 7,15 (dt, J = 8,1, 1,8 Hz, 1H), 7,11 (s, 1H), 7,02 (dd, J = 16,6, 7,1 Hz, 2H), 6,61 (td, J= 8,4, 2,6 Hz, 1H), 6,53 (ddd, J = 10,1, 5,2, 2,6 Hz, 1H), 5,33 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 5,25 - 5,18 (m, 1H), 4,36 (dd, J = 18,9, 14,3 Hz, 1H), 3,65 - 3,51 (m, 1,5H), 3,35 (ddd, J = 13,9, 12,1, 3,0 Hz, 0,5H), 3,17 - 3,09 (m, 0,5H), 2,89 (td, J = 12,8, 3,1 Hz, 0,5H), 2,14 - 2,06 (m, 4H), 1,89 (ddd, J = 19,2, 14,1, 3,0 Hz, 1H), 1,79 - 1,47 (m, 6 H), 1,14 - 1,06 (m, 2H); MS (ESI) m /z 501 (M-H)‘.
Ejemplo 103
1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)-N-(7'-fluoro-3',4'-dihidrospiro[azetidina-3,2'-cromen]-4'-il)ciclopropanocarboxamida
Una mezcla del producto del Ejemplo 100F (81 mg, 0,143 mmol), 10 % Pd sobre carbono (15 mg) y alcohol de isopropilo (1 mL) se agitó bajo una atmósfera de H2 usando un balón por 1 hora a temperatura ambiente, se calentó a 60 °C por 5 minutos, y se agitó nuevamente a temperatura ambiente por 15 minutos. La mezcla se filtró y el filtrado se concentró para proporcionar el compuesto del título (63,2 mg, 0,146 mmol, 102 % de rendimiento). 1H NMR (400 MHz, CDCla) 5 ppm 7,15 (dd, J = 8,2, 1,7 Hz, 1H), 7,12 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,02 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,97 (dd, J = 8,5, 6,4 Hz, 1H), 6,60 (td, J= 8,4, 2,6 Hz, 1H), 6,54 (dd, J= 9,9, 2,5 Hz, 1H), 5,32 (d, J= 8,4 Hz, 1H), 5,21 - 5,13 (m, 1H), 3,85 -3,72 (m, 2H), 3,65 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 3,57 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 2,52 (dd, J = 13,4, 5,7 Hz, 1H), 1,90 (dd, J = 13,4, 9,4 Hz, 1H), 1,75 - 1,65 (m, 2h ), 1,15 - 1,06 (m, 2H); MS (ESI) m/z 433 (M+H)+.
Ejemplo 104
1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)-N-[7'-fluoro-1-(metilsulfonil)-3',4'-dihidrospiro[azetidina-3,2'-cromen]-4'-il]ciclopropanocarboxamida
El compuesto del título se preparó usando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 101, sustituyendo el producto del Ejemplo 103 para el producto del Ejemplo 93. 1H NMR (400 MHz, CDCla) 5 ppm 7,16 (dd, J = 8,2, 1,7 Hz, 1H), 7,12 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,04 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,99 (dd, J = 8 ,6 , 6,3 Hz, 1H), 6,65 (td, J = 8,3, 2,5 Hz, 1H), 6,56 (dd, J = 9,7, 2,5 Hz, 1H), 5,31 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 5,21 - 5,13 (m, 1H), 4,02 (d, J = 8 , 8 Hz, 1H), 3,99 (s, 2H), 3,91 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 2,91 (s, 3H), 2,50 (dd, J= 13,4, 5,7 Hz, 1H), 1,97 (dd, J= 13,4, 9,5 Hz, 1H), 1,77 - 1,65 (m, 2H), 1,13 (s, 2H); MS (ESl) m /z 511 (M+h )+.
Ejemplo 105
N-(1-acetil-7'-fluoro-3',4'-dihidrospiro[azetidina-3,2'-cromen]-4'-il)-1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)ciclopropanocarboxamida
[0001] El compuesto del título se preparó usando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 102, sustituyendo el producto del Ejemplo 103 para el producto del Ejemplo 93, proporcionó el compuesto del título. 1H NMR (400 MHz, CDCh) 5 ppm 7,18 - 7,11 (m, 2H), 7,01 (ddd, J= 25,6, 8,4, 6,2 Hz, 2H), 6,65 (td, J = 8,4, 2,4 Hz, 1H), 6,56 (dt, J = 9,7, 2,9 Hz, 1H), 5,38 - 5,28 (m, 1H), 5,23 - 5,14 (m, 1H), 4,16 - 3,98 (m, 4H), 2,47 - 2,40 (m, 1H), 2,01 -1,93 (m, 1H), 1,89 (s, 3H), 1,77 - 1,64 (m, 2H), 1,17 - 1,07 (m, 2H); MS (ESl) m /z 475 (M+H)+.
Ejemplo 106
ácido 3-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)ciclopropil]carbonil}amino)-7-(2-fluoroetoxi)-3,4-dihidro-2H-cromen-2 -il]benzoico
Ejemplo 106A
metil 3-((2R,4R)-4-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarboxamido)-7-(2-fluoroetoxi)croman-2-il)benzoato
Al Ejemplo 23E (65 mg, 0,124 mmol) y 2-fluoroetanol (11,93 mg, 0,186 mmol) en CH2Cl2 (2 ml) se añadió trifenilfosfina (65,1 mg, 0,248 mmol), seguido por adición de di-terc-butil azodicarboxilato (57,2 mg, 0,248 mmol) en porciones. La mezcla se agitó a temperatura ambiente por 2 horas y LC/MS indicó que la reacción se completó. El solvente se eliminó y residuo se purificó por cromatografía en un cartucho de gel de sílice de 1 2 g, eluyendo con acetato de etilo en heptano a 5-40% de gradiente para proporcionar el compuesto del título (63 mg, 90%). LC/MS m/z 570 (M+H)+.
Ejemplo 106B
ácido 3-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)ciclopropil]carbonil}amino)-7-(2-fluoroetoxi)-3,4-dihidro-2H-cromen-2 -il]benzoico
Ejemplo 106A (60 mg, 0,105 mmol) y 2 M hidróxido de litio acuoso (0,5 mL) en metanol (2 mL) se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. El solvente se eliminó y agua (1 mL) se añadió a la mezcla. La mezcla se ajustó con 2 M HCl hasta pH 1~2. El sólido blanco precipitado se recogió por filtración y se secó para proporcionar el compuesto del título (43 mg, 74 % de rendimiento). 1H NMR (501 MHz, CDCh) 58,19 (s, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,64 (s, 1H), 7,50 (s, 1H), 7,16 - 7,04 (m, 2H), 7,00 (d, J= 8,2 Hz, 1H), 6,94 (d, J= 8 , 6 Hz, 1H), 6,53 (d, J= 8 , 6 Hz, 1H), 6,45 (s, 1H), 5,50 (s, 1h ), 5,39 (d, J= 8 , 8 Hz, 1H), 5,28 (s, 1H), 4,78 (d, 1H), 4,66 (d, 1H), 4,18 (s, 1H), 4,12 (s, 1H), 2,6-2,55 (m, 2h ), 1,76 (m, 2H), 1,08 (m, 2H); MS (ESI-) m/z 554 (M-H)‘.
Ejemplo 107
1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)-W-[1'-(3-hidroxi-2,2-dimetilpropanoil)-7-metoxi-3,4-dihidrospiro[cromeno-2,4'-piperidin]-4-il]ciclopropanocarboxamida
Ejemplo 107A
1'-(3-hidroxi-2,2-dimetilpropanoil)-7-metoxispiro[croman-2,4'-piperidin]-4-ona
A ácido 3-hidroxi-2,2-dimetilpropanoico (112 mg, 0,952 mmol) en DMF (4 mL) se añadió HATU (1-[bis(dimetilamino)metileno]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridinio 3-oxid hexafluorofosfato) (543 mg, 1,427 mmol). La mezcla se agitó por 5 minutos a temperatura ambiente, seguido por la adición secuencial de 7-metoxispiro[croman-2,4'-piperidin]-4-ona, ácido hidroclórico (CAS 1031416-37-1, MFCD11973587) (270 mg, 0,952 mmol) y N-etil-N-isopropilpropan-2-amina (0,663 mL, 3,81 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente por 2 horas. La purificación por cromatografía en gel de sílice, eluyendo con 5-50% de acetato de etilo en heptano proporcionó el compuesto del título (305 mg, 92 % de rendimiento). LC/MS m/z 348 (M+H)+.
Ejemplo 109B
(E)-3-hidroxi-1-(7-metoxi-4-(metoxiimino)spiro[croman-2,4'-piperidin]-1'-il)-2,2-dimetilpropan-1-ona
Una mezcla de Example107A, O-metilhidroxilamina, ácido hidroclórico (144 mg, 1,727 mmol) y acetato de sodio (142 mg, 1,727 mmol) en metanol (10 mL) se agitó a 60 °C por durante toda la noche. El solvente se eliminó y el residuo se puso en acetato de etilo, y luego se lavó con agua. Las capas orgánicas se secaron sobre MgSO4 , se filtraron, y se concentraron. La purificación por LC preparativa con método AA2 proporcionó el compuesto del título (300 mg, 92 % de rendimiento). LC/MS m/z 377 (M+H)+.
Ejemplo 107C
1-(4-amino-7-metoxispiro[croman-2,4'-piperidin]-1'-il)-3-hidroxi-2,2-dimetilpropan-1-ona
El Ejemplo 107B (300 mg, 0,797 mmol) y 5% platino (155 mg, 0,040 mmol) en ácido acético (5 mL) se cargó con 30 psi de hidrógeno por 24 horas. La mezcla reacción se filtró y el solvente se eliminó bajo presión reducida. El residuo se purificó por LC preparativa con método TFA2 para proporcionar la sal del ácido trifluoroacético del compuesto del título ( 1 1 0 mg, 0,316 mmol, 39,6 % de rendimiento). lC/MS m/z 350 (M+2 H)+.
Ejemplo 107D
1- (2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)-W-[1'-(3-hidroxi-2,2-dimetilpropanoil)-7-metoxi-3,4-dihidrospiro[cromeno-2,4'-piperidin]-4-il]ciclopropanocarboxamida
A ácido 1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarboxílico (57,6 mg, 0,238 mmol) en DMF (4 mL) se añadió HATU (1-[bis(dimetilamino)metileno]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridinio 3-oxid hexafluorofosfato) (123 mg, 0,324 mmol). La mezcla se agitó por 5 minutos a temperatura ambiente, seguido por la adición secuencial del Ejemplo 107C (100 mg, 0,216 mmol) y N-etil-N-isopropilpropan-2-amina (0,151 ml, 0,865 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente por 2 horas. LC/MS mostró la reacción se completó. La purificación de la mezcla reacción por cromatografía en cartucho de gel de sílice de 24 g, eluyendo con 5-50% de acetato de etilo en heptano proporcionó el compuesto del título (35 mg, 28,3 % de rendimiento). 1H NMR (500 MHz, CDCla) 57,14 (dd, J = 8,2, 1,7 Hz, 1H), 7,11 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,02 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,94 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 6,49 (dd, J = 8 ,6 , 2,6 Hz, 1H), 6,36 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 5,35 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 5,23 - 5,11 (m, 1H), 4,15 (d, J = 60,1 Hz, 2H), 3,75 (s, 3H), 3,50 (dd, J = 9,9, 5,6 Hz, 2H), 3,27 (d, J = 69,6 Hz, 2H), 2,56 (s, 1H), 2,12 (dd, J = 13,4, 6,3 Hz, 1H), 1,93 (dq, J = 14,2, 2,6 Hz, 1H), 1,81 - 1,49 (m, 6 H), 1,26 (d, J = 1,9 Hz, 6 H), 1,10 (td, J = 3,3, 1,8 Hz, 2H); MS (ESI+) m/z 573 (M+H)+.
Ejemplo 108
ácido 3-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)ciclopropil]carbonil}amino)-7-(trifluorometil)-3,4-dihidro-2R-cromen-2 -il]benzoico
Ejemplo 108A
7-(trifluorometil)-4H-cromen-4-ona
Una mezcla de 1-(2-hidroxi-4-(trifluorometil)fenil)etanona (400 mg, 1,959 mmol) y 1,1-dimetoxi-W,W-dimetilmetanamina (0,286 ml, 2,155 mmol) se calentó a 120 °C por 2 horas, y se enfrió. El sólido precipitado naranja se recogió por filtración, se lavó con heptano, y se secó para proporcionar (E)-3-(dimetilamino)-1-(4-trifluorometil-2-hidroxifenil)prop-2- en-1-ona que se disolvió en diclorometano (120 mL) y se trató con HCl concentrado (15 mL). La mezcla se sometió a reflujo por 2 horas. La capa acuosa se eliminó y capa orgánica se calentó con salmuera (50 mL x 2), y se concentró.
El residuo se purificó por cromatografía en un cartucho de gel de sílice de 80 g, eluyendo con 5-30 % de acetato de etilo en heptano para proporcionar el compuesto del título (310 mg, 73,9 % de rendimiento) como un sólido blanco. Ejemplo 108B
(R)-metil 3-(4-oxo-7-(trifluorometil)croman-2-il)benzoato
Una mezcla de bis(2,2,2-trifluoroacetoxi)paladio (46,6 mg, 0,140 mmol), (S)-4-(terc-butil)-2-(piridin-2-il)-4,5-dihidrooxazol (34,3 mg, 0,168 mmol), hexafluorofosfato(V) de amonio (137 mg, 0,841 mmol), ácido (3-(metoxicarbonil)fenil)boronico (504 mg, 2,80 mmol) y dicloroetano (5 mL) en un vial (20 mL) se agitaron por 5 minutos a temperatura ambiente. El Ejemplo 108A (300 mg, 1,41 mmol) y agua (0,256 mL, 14,19 mmol) se añadieron a la mezcla. El vial se tapó y la mezcla se agitó a 60 °C durante toda la noche. La mezcla se filtró a través de un tapón de Celite y eluyó con acetato de etilo. Las capas orgánicas se eliminaron al vacío y el material crudo se sometió a cromatografía usando un cartucho de gel de sílice de 80 g, eluyendo con 5-40 % de acetato de etilo en heptano para proporcionar el compuesto del título (230 mg, 46,9 % de rendimiento).
Ejemplo 108 C
(R)-metil 3-(4-(metoxiimino)-7-(trifluorometil)croman-2-il)benzoato
Una mezcla del Ejemplo 108B (230 mg, 2,53 mmol), acetato de sodio (108 mg, 1,31 mmol) y O-metilhidroxilamina, ácido hidroclórico (110 mg, 1,31 mmol) en metanol (10 mL) se agitó a 60 °C durante toda la noche. El solvente se evaporó bajo presión reducida y el residuo se disolvió en acetato de etilo y se lavó con agua, se secó sobre MgSO4 , se filtró, y se concentró. El compuesto del título (225 mg, 90 % de rendimiento) se usó en la siguiente etapa sin purificación adicional. LC/MS m/z 380 (M+H)+.
Ejemplo 108D
metil 3-((2R,4R)-4-amino-7-(trifluorometil)croman-2-il)benzoato
A una mezcla del Ejemplo 108C (270 mg, 0,712 mmol) y ácido acético (30 mL) se añadió 5% platino/carbono húmedo (90 mg, 0,190 mmol) en una botella a presión de 50 mL y se agitó por 32 horas a 30 psi de hidrógeno y a temperatura ambiente. La mezcla reacción se filtró, y el filtrado se concentró bajo presión reducida. El aceite resultante se purificó por LC preparativa con método TFA2 para proporcionar el compuesto del título y metil 3-((2R,4R)-4-amino-7-(trifluorometil)croman-2 -il)ciclohexanocarboxilato.
Ejemplo 108E
metil 3-((2R,4R)-4-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarboxamido)-7-(trifluorometil)croman-2-il)benzoato
Una mezcla de ácido 1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarboxílico (76 mg, 0,313 mmol) y HATU (1-[bis(dimetilamino)metileno]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridinio 3-oxid hexafluorofosfato) (162 mg, 0,427 mmol) en DMF (4 mL) se agitó por 5 minutos a temperatura ambiente, seguido por la adición secuencial del Ejemplo 108D (150 mg, 0,48 mmol) y N-etil-N-isopropilpropan-2-amina (0,198 mL, 1,14 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente por 2 horas. Lc /MS indicó que la reacción se completó. La purificación por cromatografía en cartucho de gel de sílice de 12 g, eluyendo con 5-40 % de acetato de etilo en heptano para proporcionar el compuesto del título (45 mg, 27,5 % de rendimiento). 1H NMR (400 MHz, CDCla) 58,07 (t, J= 1,9 Hz, 1H), 8,05 - 7,99 (m, 1H), 7,59 (dt, J= 7,7, 1,6 Hz, 1H), 7,47 (t, J= 7,7 Hz, 1H), 7,21 - 7,15 (m, 3H), 7,14 - 7,08 (m, 2H), 7,03 (d, J= 8,2 Hz, 1h ), 5,60 - 5,48 (m, 1H), 5,40 (d, J= 9,0 Hz, 1H), 5,28 (dd, J = 11,5, 2,0 Hz, 1h ), 3,94 (s, 3h ), 3,69 - 3,63 (m, 1H), 2,53 (ddd, J = 13,5, 6,2, 2,1 Hz, 1H), 1,89 - 1,79 (m, 2H), 1,12 (td, J= 6 ,6 , 3,2 Hz, 2H); MS (ESI-) m/z 574 (M-H)-Ejemplo 108F
ácido 3-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)ciclopropil]carbonil}amino)-7-(trifluorometil)-3,4-dihidro-2H-cromen-2 -il]benzoico
Una mezcla del Ejemplo 108E (40 mg, 0,07 mmol) y 2 M NaOH (0,2 mL) en metanol (1 mL) se agitó a 35 °C por 2 horas y el solvente se eliminó al vacío. Se añadió agua (0,5 mL) al residuo y el pH se ajustó a 1~2. El sólido precipitado se recogió por filtración, se lavó con agua, y se secó para proporcionar el compuesto del título (33mg, 85%). 1H NMR (400 MHz, CDCla) 58,18 (s, 1H), 8,12 - 8,03 (m, 1H), 7,65 (d, J= 7,8 Hz, 1H), 7,49 (t, J= 7,8 Hz, 1H), 7,20 - 7,06 (m, 6 H), 5,71 - 5,52 (m, 1H), 5,45 (d, J= 9,0 Hz, 1H), 5,32 (d, J= 10,9 Hz, 1H), 2,58 (dd, J = 13,3, 6,0 Hz, 1H), 1,84 - 1,77 (m, 1H), 1,73 - 1,60 (m, 2H), 1,15 - 1,07 (m, 2h ); MS (ESI-) m/z 560 (m -h )‘ .
Ejemplo 109
ácido 3-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-difiuoro-1,3-benzodioxol-5-il)ciclopropil]carbonil}amino)-7-(trifiuorometil)-3,4-dihidro-2H-cromen-2 -il]cidohexanocarboxílico
Ejemplo 109A
metil 3-((2R,4R)-4-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)cidopropanocarboxamido)-7-(trifluorometil)croman-2-il)ciclohexanocarboxilato
A 1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)cidopropanocarboxílico ácido (52,2 mg, 0,215 mmol) en DMF (1 mL) se añadió HATU (1-[bis(dimetilamino)metileno]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridinio 3-oxid hexafluorofosfato) ( 1 1 2 mg, 0,294 mmol). La mezcla se agitó por 5 minutos a temperatura ambiente, seguido por adición secuencial de metil 3-((2R,4R)-4-amino-7-(trifluorometil)croman-2-il)ciclohexanocarboxilato (70 mg, 0,196 mmol) y N-etil-N-isopropilpropan-2-amina (0,136 ml, 0,784 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente por 2 horas. LC/MS mostró la reacción se completó. La purificación por cromatografía en cartucho de gel de sílice de 12g, eluyendo con 5-40 % de acetato de etilo en heptano proporcionó el compuesto del título (40 mg, 0,069 mmol, 35,1 % de rendimiento). MS (ESI+) m/z 581,9 (M+H)+.
Ejemplo 109B
ácido 3-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-difiuoro-1,3-benzodioxol-5-il)ciclopropil]carbonil}amino)-7-(trifiuorometil)-3,4-dihidro-2H-cromen-2 -il]ciclohexanocarboxílico
Una mezcla del Ejemplo 109A (36 mg, 0,062 mmol) y NaOH acuoso (2 M, 0,2 mL) en metanol (1 mL) se agitó a 35 °C por 2 horas. El solvente se eliminó, y se añadió agua (0,5 mL). El pH de la mezcla se ajustó a 1~2. El sólido precipitado se recogió por filtración, se lavó con agua, y se secó para proporcionar el compuesto del título (28 mg, 80 %).1H NMR (400 MHz, CDCla) 57,21 - 6,97 (m, 6 H), 5,49 - 5,24 (m, 2H), 3,98 (dt, J= 11,4, 6,3 Hz, 1H), 2,38 (d, J= 10,9 Hz, 1H), 2,25 (dd, J= 13,2, 5,3 Hz, 2H), 2,10 - 1,86 (m, 3H), 1,72 (ddd, J= 27,0, 10,1, 3,8 Hz, 4H), 1,58 - 1,41 (m, 2H), 1,35 (q, J = 12,8, 11,7 Hz, 2H), 1,12 (d, J = 3,5 Hz, 2H),); MS (ESI+) m/z 567,9 (M+H)+.
Ejemplo 110
metil 4-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)ciclopropil]carbonil}amino)-7-metoxi-3,4-dihidro-2H-cromen-2 -il]benzoato
Ejemplo 110A
(R)-metil 4-(7-metoxi-4-oxocroman-2-il)benzoato
Un vial de 20 mL se cargó con bis(2,2,2-trifluoroacetoxi)paladio (0,264 g, 0,795 mmol), (S)-4-(terc-butil)-2-(piridin-2-il)-4,5-dihidrooxazol (0,195 g, 0,954 mmol), hexafluorofosfato(V) de amonio (0,777 g, 4,77 mmol) y ácido (4-(metoxicarbonil)fenil)boronico (2,86 g, 15,89 mmol). La reacción se agitó en dicloroetano (5 mL) for 5 minutos, y se observó a suspensión color marrón pálido. A esta suspensión se añadió el Ejemplo 5A (1,4 g, 7,95 mmol) y agua (0,716 mL, 39,7 mmol) y los lados del vial se lavaron con más dicloroetano (5 mL). El vial se tapó y la mezcla se agitó a 60 °C durante toda la noche. La mezcla se filtró a través de un tapón de gel de sílice y Celite y eluyó con acetato de etilo para dar una solución roja. El solvente se eliminó bajo presión reducida y el material crudo se sometió a cromatografía usando un cartucho de gel de sílice de 24 g con un gradiente de 5-60 % de acetato de etilo/heptanos durante 2 0 minutos, un sólido blanco precipitó en medio de la recogida de fracciones y se obstruyó la línea en la unidad de detección de IR. La línea de salida se destapó y el sólido blanco se filtró, el filtrado se concentró y se sometió a cromatografía nuevamente usando un cartucho de 12 g eluyendo con 1 0 0 % diclorometano para dar un sólido blanco que se combinó para dar el compuesto del título (1,6 g, 5,12 mmol, 64,5 % de rendimiento)). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 58,02 (dd, J = 8,4, 2,1 Hz, 2H), 7,75 - 7,72 (m, 1H), 7,70 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 6,72 - 6 , 6 6 (m, 2H), 5,77 (dd, J = 12,9, 3,1 Hz, 1H), 3,87 (s, 3H), 3,83 (d, J = 2,0 Hz, 3H), 3,14 (dd, J = 16,8, 12,9 Hz, 1H), 2,82 (dd, J = 16,7, 3,1 Hz, 1H); MS (ESI+) m/z 313 (M+H)+.
Ejemplo 110B
(R)-metil 4-(7-metoxi-4-(metoxiimino)croman-2-il)benzoato
Una solución del producto del Ejemplo 110A (0,6 g, 1,921 mmol), hidrocloruro de O-metilhidroxilamina (0,241 g, 2,88 mmol) en piridina (1,921 mL) en un vial de 20mL se agitó a temperatura ambiente por 5 minutos y 65 °C por 1 hora. El solvente se eliminó bajo presión reducida. El material crudo se disolvió en 10 % metanol/diclorometano y se lavó con agua. La capa orgánica se separó, y se concentró al vacío. El sólido blanco resultante se enjuagó con 10 % diclorometano/hexano y se recogió por filtración para dar compuestos de título como un sólido blanco (0,581 g, 1,702 mmol, 89 % de rendimiento). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 58,03 - 7,96 (m, 2H), 7,71 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,69 - 7,63 (m, 2H), 6,62 (dd, J = 8 ,8 , 2,5 Hz, 1H), 6,59 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 5,32 (dd, J = 11,8, 3,2 Hz, 1H), 3,88 (s, 3h ), 3,87 (s, 3H), 3,76 (s, 3H), 3,36 (d, J = 3,4 Hz, 1H), 2,71 (dd, J = 17,1, 11,9 Hz, 1H); MS (ESI+) m /z 342 (m H)+.
Ejemplo 110C
metil 4-((2R,4R)-4-amino-7-metoxicroman-2-il)benzoato
A una mezcla del Ejemplo 110B (580 mg, 1,69 mmol) y ácido acético (20 mL) se añadió platino (180 mg, 0,923 mmol) en una botella a presión de 50 mL y se agitó por 32 horas a 30 psi de hidrógeno y a temperatura ambiente. La mezcla reacción se filtró, y el filtrado se concentró bajo presión reducida. El aceite resultante se purificó por cromatografía rápida en un cartucho de 24 g, y eluyó con 5-70 % de acetato de etilo/heptano durante 20 minutos para proporcionar el compuesto del título (240 mg, 0,766 mmol, 45,1 % de rendimiento) como un sólido blanco. 1H NMR (400 MHz, DMSO-da) 58,06 - 7,97 (m, 2H), 7,64 - 7,57 (m, 2H), 7,47 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,52 (dd, J = 8 ,6 , 2,6 Hz, 1H), 6,38 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 5,29 (dd, J = 11,9, 1,7 Hz, 1H), 4,07 (dd, J = 11,0, 5,7 Hz, 1H), 3,87 (s, 3H), 3,70 (s, 3H), 2,28 (ddd, J = 13,1, 5,7, 1,9 Hz, 1H), 1,72 (dt, J = 13,0, 11,4 Hz, 1H); MS (ESI+) m/z 314 (M+H)+.
Ejemplo 110D
metil 4-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)ciclopropil]carbonil}amino)-7-metoxi-3,4-dihidro-2H-cromen-2 -il]benzoato
A ácido 1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarboxílico (83 mg, 0,345 mmol) en DMF (1 mL) se añadió HATU (1-[bis(dimetilamino)metileno]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridinio 3-oxid hexafluorofosfato) (183 mg, 0,483 mmol). La solución se agitó por 15 minutos a temperatura ambiente, seguido por adición secuencial del Ejemplo 110C (108 mg, 0,345 mmol) y trietilamina (0,144 mL, 1,034 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente por 5 horas y se añadió agua (10 mL). El precipitado blanco resultante se filtró y se purificó por cromatografía rápida en un cartucho de 12 g, eluído con 5-60 % de acetato de etilo/heptano durante 20 minutos para proporcionar el compuesto del título (126 mg, 0,234 mmol, 6 8 , 0 % de rendimiento) como un sólido blanco. 1H NMR (400 Mh z , DMSO-d6) 58 , 0 0 - 7,94 (m, 2 H), 7,58 - 7,52 (m, 2H), 7,37 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,29 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,18 (dd, J = 8,4, 1,7 Hz, 1H), 7,15 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 6,93 (dd, J = 8,5, 1,1 Hz, 1H), 6,51 (dd, J = 8 ,6 , 2,6 Hz, 1H), 6,39 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 5,33 (q, J = 9,5, 8,4 Hz, 2H), 3,84 (s, 3H), 3,67 (s, 3H), 2,11 - 1,99 (m, 2H), 1,54 - 1,41 (m, 1H), 1,41 - 1,29 (m, 1H), 1,07 - 0,96 (m, 2H); MS (ESI-) m/z 536 (M-H)-.
Ejemplo 111
ácido 4-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)ciclopropil]carbonil}amino)-7-metoxi-3,4-dihidro-2H-cromen-2 -il]benzoico
A una solución del producto del Ejemplo 110D (81 mg, 0,151 mmol) en etanol (1 mL) y tetrahidrofurano (0,4 mL) se añadió 3 N sodio hidróxido (0,201 mL, 0,603 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente por 16 horas. La reacción se apagó con HCl (1 N, 1 mL), y agua (2 mL) se añadió. Los compuestos orgánicos se eliminaron bajo una corriente de nitrógeno para dar un precipitado blancuzco. El precipitado se recogió por filtración, se lavó con agua, y luego se purificó por cromatografía rápida en un cartucho de gel de sílice de 12 g, y eluyó con un gradiente de 5-90 %acetato de etilo/heptanos durante 20 minutos para proporcionar el compuesto del título (65 mg, 0,124 mmol, 82 % de rendimiento) como un sólido blanco. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) 5 12,93 (s, 1H), 7,95 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,51 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,37 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,29 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,21 - 7,12 (m, 2h ), 6,93 (d, J = 8,5 Hz, 1h ), 6,50 (dd, J = 8 ,6 , 2,6 Hz, 1H), 6,39 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 5,39 - 5,28 (m, 2H), 3,67 (s, 3H), 2,04 (td, J = 7,9, 2,3 Hz, 2h ), 1,51 - 1,43 (m, 1H), 1,41 - 1,33 (m, 1H), 1,03 (q, J = 2,6 Hz, 2H); MS (ESI+) m/z 522 (M-H)‘.
Ejemplo 112A
metil rac-3-[(2R,4R)-7-cloro-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)ciclopropil]carbonil}amino)-3,4-dihidro-2H-pirano[2,3-b]piridin-2-il]benzoato
Ejemplo 112A
metil 3-(3-(6-cloro-2-fluoropiridin-3-il)-3-hidroxipropanoil)benzoato
Una solución de metil 3-acetilbenzoato (1 g, 5,61 mmol) en tetrahidrofurano (25 mL) se enfrió hasta - 78 °C, se trató en forma de gotas con 1 M litio bis(trimetilsilil)amida en tetrahidrofurano (7,30 ml, 7,30 mmol), se agitó a - 78 °C por 15 minutos, se trató en forma de gotas con una solución de 6-cloro-2-fluoronicotinaldehído (0,895 g, 5,61 mmol) en tetrahidrofurano (10 mL), se agitó a -78 °C por 15 minutos, se trató con solución saturada NH4 Cl (30 mL) y la mezcla se dejó calentar hasta cerca de la temperatura ambiente. La mezcla se extrajo con acetato de etilo (30 mL) y las capas se separaron. La capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (20 mL). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO4 ), se filtraron, y se concentraron. El residuo se sometió a cromatografía en gel de sílice y eluyó con un gradiente de 2 0 % - 1 0 0 % de acetato de etilo en heptanos para proporcionar el compuesto del título (1,35 g, 4,00 mmol, 71,2 % de rendimiento). 1H NMR (400 MHz, CDCla) 5 ppm 8,56 (t, J= 1,8 Hz, 1H), 8,28 (dt, J= 7,7, 1,5 Hz, 1H), 8,15 (dt, J= 7,9, 1,6 Hz, 1H), 8,10 - 8,05 (m, 1H), 7,59 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,30 (dd, J = 7,8, 1,0 Hz, 1H), 5,53 (dt, J= 9,4, 2,9 Hz, 1H), 3,96 (s, 3H), 3,89 (d, J= 3,9 Hz, 1H), 3,55 (dd, J= 18,0, 2,4 Hz, 1H), 3,29 (dd, J= 18.0, 9,3 Hz, 1H); MS (ESI) m iz 338 (M+H)+.
Ejemplo 112B
Una solución del producto del Ejemplo 112A (1,35 g, 4,00 mmol) en tetrahidrofurano (40 mL) bajo N2 se enfrió hasta -78 °C, se trató con 1 M dietilmetoxiborano en tetrahidrofurano (4,40 ml, 4,40 mmol), se agitó a -78 °C por 15 minutos, se trató con NaBH4 (0,166 g, 4,40 mmol), se agitó a - 78 °C por 30 minutos, se trató con ácido acético (4 mL) y se dejó calentar hasta la temperatura ambiente. La mezcla se concentró hasta casi secarse. El residuo se particionó entre terc-butil metil éter (aproximadamente 30 mL) y 0,5 M NaOH (40 mL). Las capas se separaron y la capa orgánica se calentó con 1 M NaOH (dos veces), se lavó con salmuera, se secó (MgSO4 ), se filtró, y se concentró para proporcionar el compuesto del título (1,38 g, 4,06 mmol, 1 0 2 % de rendimiento) como una mezcla de isómeros. NMR de isómero principal: 1H NMR (400 MHz, CDCla) 5 ppm 8,05 - 7,96 (m, 2H), 7,96 - 7,92 (m, 1H), 7,59 - 7,54 (m, 1H), 7,42 (t, J= 7,7 Hz, 1H), 7,23 (d, J= 7,7 Hz, 1H), 5,25 (t, J= 6,2 Hz, 1H), 5,18 - 5,12 (m, 1H), 4,47 (s, 1H), 3,91 (s, 3H), 3,55 (s, 1H), 2,05 - 2,00 (m, 2H); MS (ESI) m iz 340 (M+H)+.
Ejemplo 112C
metil rac-3-((2R,4R)-7-cloro-4-hidroxi-3,4-dihidro-2H-pirano[2,3-b]piridin-2-il)benzoato
Una solución del producto del Ejemplo 112B (1,38 g, 4,06 mmol) en 2-metiltetrahidrofurano (40 mL) se trató con 1,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno (aproximadamente 3 mL) y se calentó a 75 °C por 16 horas y luego, se calentó a 80 °C por 24 horas. La mezcla se enfrió, se diluyó con acetato de etilo y se lavó con solución 10 % ácido cítrico. Esta capa acuosa acídica se extrajo con acetato de etilo. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO4 ), se filtraron, y se concentraron. El residuo se sometió a cromatografía en gel de sílice y eluyó con un gradiente de 25 % - 100 % de acetato de etilo en heptanos para proporcionar el compuesto del título como el primer isómero de elución. 1H NMR (400 MHz, CDCla) 5 ppm 8,08 (s, 1H), 8,00 (dt, J = 7,8, 1,5 Hz, 1H), 7,85 (dd, J = 7,8, 1,1 Hz, 1H), 7,65 (d, J = 6,7 Hz, 1H), 7,46 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 6,99 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 5,35 (dd, J = 11,9, 1,9 Hz, 1H), 5,12 (dd, J = 10.0, 5,8 Hz, 1H), 3,92 (s, 3H), 2,55 (ddd, J = 13,4, 6,0, 2,0 Hz, 1H), 2,11 (ddd, J = 13,3, 12,0, 10,8 Hz, 1H).
Ejemplo 112D
metil rac-3-((2R,4S)-7-cloro-4-hidroxi-3,4-dihidro-2H-pirano[2,3-b]piridin-2-il)benzoato
El compuesto del título se aisló como el segundo isómero de elución a partir de la cromatografía de columna como se describió en el Ejemplo 112C. 1H NMR (400 MHz, CDCh) 5 ppm 8,07 (s, 1H), 7,98 (d, J= 7,9 Hz, 1H), 7,66 (d, J= 7,8 Hz, 1H), 7,63 (d, J= 7,7 Hz, 1H), 7,43 (t, J= 7,7 Hz, 1H), 6,95 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 5,53 (dd, J = 11,9, 2,2 Hz, 1H), 4,87 (t, J = 3,0 Hz, 1H), 3,90 (s, 3H), 3,25 (s, 1H), 2,32 (dt, J = 14,7, 2,5 Hz, 1H), 2,12-2,03 (m, 1H).
Ejemplo 112E
metil rac-3-((2R,4R)-4-azido-7-cloro-3,4-dihidro-2H-pirano[2,3-b]pyiidin-2-il)benzoato
Una solución del producto del Ejemplo 112D (122 mg, 0,382 mmol) en tetrahidrofurano (2 mL) bajo N2 se enfrió hasta 0 °C, se trató con 1,8-diazabiciclo[5,4,0]undec-7-eno (115 pL, 0,763 mmol) se trató con acida de difenilfosforilo (140 I_iL, 0,649 mmol) y se agitó durante el fin de semana a temperatura ambiente. La mezcla se particionó entre acetato de etilo y solución saturada NaHCO3. La capa de acetato de etilo se calentó con solución 10 % ácido cítrico, se lavó con salmuera, se secó (MgSO4), se filtró, y se concentró. El residuo se sometió a cromatografía en gel de sílice y eluyó con un gradiente de 10 % - 100 % de acetato de etilo en heptanos para proporcionar el compuesto del título (104,7 mg, 0,304 mmol, 80 % de rendimiento). 1H NMR (400 MHz, CDCh) 5 ppm 8,12 (s, 1H), 8,05 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,75 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,69 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,50 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,06 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 5,40 (d, J = 11,4 Hz, 1H), 4,85 (dd, J = 11,3, 6,0 Hz, 1H), 3,94 (s, 3H), 2,65 (ddd, J = 13,5, 6,0, 1,9 Hz, 1H), 2,33 - 2,17 (m, 1H); MS (ESI) m iz 345 (M+H)+.
Ejemplo 112F
metil rac-3-((2R,4R)-4-amino-7-cloro-3,4-dihidro-2H-pirano[2,3-b]piridin-2-il)benzoato
Una solución del producto del Ejemplo 112E (104,7 mg, 0,304 mmol) y trifenilfosfina (159 mg, 0,607 mmol) en tetrahidrofurano (1 mL) y H2O (219 pL, 12,15 mmol) se calentó a 70 °C por 2 horas. 2-metil-tetrahidrofurano se añadió y la reacción se calentó a 90 °C de manera que tetrahidrofurano se eliminó de la reacción y la mezcla se calentó a 90 °C durante toda la noche. La mezcla se enfrió y se particionó entre íerc-butil metil éter (20 mL) y 1 M HCl (5 mL). Las capas se separaron y la capa acuosa se calentó con íerc-butil metil éter. La capa acuosa se trató con acetato de etilo (20 mL) se basificó hasta pH > 7 con 1 M NaOH y se extrajo. La capa de acetato de etilo se calentó con salmuera, se secó (MgSO4 ), se filtró, y se concentró para proporcionar el compuesto del título (64 mg, 0,201 mmol, 66,1 % de rendimiento). 1H NMR (501 MHz, CDCh) 5 ppm 8,11 (t, J = 1,8 Hz, 1H), 8,02 (dt, J = 7,8, 1,4 Hz, 1H), 7,91 (dd, J = 7,9, 1,1 Hz, 1H), 7,69 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,48 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,01 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 5,38 (dd, J = 11,9, 2,0 Hz, 1H), 4,28 (dd, J = 11,2, 5,6 Hz, 1H), 3,93 (s, 3H), 2,48 (ddd, J = 13,5, 5,6, 2,0 Hz, 1H), 1,94 (dt, J = 13,5, 11 , 6 Hz, 1H); MS (ESI) m/z 319 (M+H)+.
Ejemplo 112G
metil rac-3-[(2R,4R)-7-cloro-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)ciclopropil]carbonil}amino)-3,4-dihidro-2H-pirano[2,3-b]piridin-2-il]benzoato
El compuesto del título se preparó usando el procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 100F, sustituyendo el producto del Ejemplo 112F para el producto del Ejemplo 100E. 1H NMR (400 MHz, CDCh) 5 ppm 8,06 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 8,00 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,47 - 7,40 (m, 2H), 7,11 (dd, J = 8,3, 1, 6 Hz, 1H), 7,08 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,02 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,96 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 5,50 (td, J = 10,5, 10,1,6,1 Hz, 1H), 5,38 (d, J = 3,9 Hz, 1H), 5,36 (s, 1H), 3,92 (s, 3H), 2,50 (ddd, J = 13,6, 6,1, 2,0 Hz, 1H), 1,84 (dt, J = 13,6, 11,4 Hz, 1H), 1,77 - 1,63 (m, 2h ), 1,16 -1,06 (m, 2H); MS (ESI) m /z 543 (M+H)+.
Ejemplo 113
metil rac-3-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-difiuoro-1,3-benzodioxol-5-il)ciclopropil]carbonil}amino)-7-fiuoro-3,4-dihidro-2H-pirano[2,3-b]piridin-2-il]benzoato
Ejemplo 113A
metil 3-(3-(2,6-difluoropiridin-3-il)-3-hidroxipropanoil)benzoato
El compuesto del título se preparó usando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 112A, sustituyendo 2,6-difluoronicotinaldehído (CAS#155601-65-3) por 6-cloro-2-fluoronicotinaldehído. 1H Nm R (400 MHz, CDCb) 5 ppm 8,87 (t, J = 1, 8 Hz, 1H), 8,59 (dt, J = 7,9, 1,5 Hz, 1H), 8,54 - 8,49 (m, 1H), 8,47 (dt, J = 8,0, 1,5 Hz, 1H), 7,90 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,21 (dd, J = 8,1, 2,8 Hz, 1H), 5,86 (dt, J = 9,3, 2,8 Hz, 1H), 4,27 (s, 3H), 4,18 (d, J = 3,7 Hz, 1H), 3,85 (dd, J = 18,0, 2,5 Hz, 1H), 3,61 (dd, J = 18,0, 9,3 Hz, 1H); MS (ESI) m /z 339 (M+NH4 )+.
Ejemplo 114B
metil 3-(3-(2,6-difluoropiridin-3-il)-1,3-dihidroxipropil)benzoato
El compuesto del título se preparó usando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 112B, sustituyendo el producto del Ejemplo 113A para el producto del Ejemplo 112A. MS (ESI) m /z 341 (M+NH4 )+.
Ejemplo 113C
metil rac-3-((2R,4R)-7-fluoro-4-hidroxi-3,4-dihidro-2H-pirano[2,3-b]piridin-2-il)benzoato
El compuesto del título se aisló como el primer isómero de elución cuando se preparó usando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 112C, sustituyendo el producto del Ejemplo 113B para el producto del Ejemplo 112B. 1H NMR (400 MHz, CDCla) 5 ppm 8,09 (s, 1H), 8,03 - 7,95 (m, 2H), 7,65 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,47 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 6,59 (dd, J = 8,1,2,7 Hz, 1H), 5,36 (dd, J = 11,9, 2,0 Hz, 1H), 5,17 - 5,08 (m, 1H), 3,92 (s, 3H), 2,60 (bs, 1H), 2,56 (ddd, J = 13,4, 6,1, 2,1 Hz, 1H), 2,12 (ddd, J = 13,4, 12,0, 10,6 Hz, 1H); MS (ESI) m /z 304 (m H)+.
Ejemplo 113D
metil rac-3-((2R,4S)-7-fluoro-4-hidroxi-3,4-dihidro-2H-pirano[2,3-b]piridin-2-il)benzoato
El compuesto del título se aisló como el segundo isómero de elución cuando se preparó usando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 112C, sustituyendo el producto del Ejemplo 113B para el producto del Ejemplo 112B.
1H NMR (400 MHz, CDCla) 5 ppm 8,14 (t, J = 1,8 Hz, 1H), 8,03 (dt, J = 7,7, 1,3 Hz, 1H), 7,80 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,48 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 6,61 (dd, J = 8,0, 2,8 Hz, 1H), 5,55 (dd, J = 12,0, 2,2 Hz, 1H), 4,90 (q, J = 3,3 Hz, 1H), 3,93 (s, 3H), 2,34 (dt, J = 14,5, 2,5 Hz, 1H), 2,23 (d, J = 4,0 Hz, 1H), 2,14 (ddd, J = 14,9, 11,9, 3,4 Hz, 1H); MS (ESI) m /z 304 (M+H)+.
Ejemplo 113E
metil rac-3-((2R,4R)-4-azido-7-fluoro-3,4-dihidro-2H-pirano[2,3-b]piridin-2-il)benzoato
El compuesto del título se preparó usando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 112E, sustituyendo el producto del Ejemplo 113D para el producto del Ejemplo 112D. 1H NMR (400 MHz, CDCh) 5 ppm 8,13 (t, J = 1,8 Hz, 1H), 8,06 (dt, J = 7,8, 1,5 Hz, 1H), 7,88 (td, J = 8,0, 1,0 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,51 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 6 , 6 6 (dd, J = 8,2, 2,8 Hz, 1H), 5,41 (dd, J = 11,8, 2,0 Hz, 1H), 4,84 (dd, J = 11,1, 6,0 Hz, 1H), 3,94 (s, 3H), 2,66 (ddd, J = 13,5, 6,0, 2,1 Hz, 1H), 2,26 (dt, J = 13,4, 11,4 Hz, 1H); MS (ESI) m iz 329 (M+H)+.
Ejemplo 113F
metil rac-3-((2R,4R)-4-amino-7-fluoro-3,4-dihidro-2H-pirano[2,3-b]piridin-2-il)benzoato
El compuesto del título se preparó usando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 112F, sustituyendo el producto del Ejemplo 113E para el producto del Ejemplo 112E. 1H NMR (400 MHz, CDCh) 5 ppm 8,12 (s, 1H), 8,05 -8,00 (m, 2H), 7,68 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,48 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 6,60 (dd, J = 8,1,2,9 Hz, 1H), 5,39 (d, J = 12,1 Hz, 1H), 4,33 - 4,23 (m, 1H), 3,93 (s, 3H), 2,49 (ddd, J = 13,1, 5,3, 1,4 Hz, 1H), 1,94 (dt, J = 13,7, 11,6 Hz, 1H).
Ejemplo 113G
metil rac-3-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)ciclopropil]carbonil}amino)-7-fluoro-3,4-dihidro-2H-pirano[2,3-b]piridin-2-il]benzoato
Una solución del producto del Ejemplo 113F (3,5 mg, 0,012 mmol) en CH2Cl2 (0,5 mL) se trató con 1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarbonil cloruro (CAS# 1004294-65-8) (3,92 mg, 0,015 mmol), y trietilamina (4,84 pL, 0,035 mmol). La mezcla se agitó durante toda la noche a temperatura ambiente. La mezcla se particionó entre terc-butil metil éter y 10 % ácido cítrico. Las capas se separaron y la capa de terc-butil m etil é te r se calentó con solución saturada NaHCO3 , se lavó con salmuera, se secó (MgSO4 ), se filtró, y se concentró. El residuo se sometió a cromatografía en gel de sílice y eluyó con un gradiente de 50 % - 100 % [9:1 CH2Cl2 :acetato de etilo] en heptano para proporcionar el compuesto del título (1,7 mg, 3,23 pmol, 27,9 % de rendimiento). 1H NMR (400 MHz, CDCla) 5 ppm 8,07 (s, 1H), 8,01 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,55 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,45 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,11 (dd, J = 8,2, 1,6 Hz, 1H), 7,07 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,02 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,57 (dd, J = 8,1,2,8 Hz, 1H), 5,54 - 5,46 (m, 1H), 5,42 - 5,30 (m, 2H), 3,92 (s, 3H), 2,52 (ddd, J = 13,7, 6,1,2,1 Hz, 1H), 1,86 (dt, J = 13,2, 11,1 Hz, 1H), 1,78 - 1,63 (m, 2H), 1,11 (q, J = 2,5 Hz, 2H); MS (ESI) m iz 525 (M-H)-.
Ejemplo 114
ácido rac-3-[(2R,4R)-7-cloro-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)ciclopropil]carbonil}amino)-3,4-dihidro-2H-pirano[2,3-b]piridin-2-il]benzoico
El compuesto del título se preparó usando el procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 28, sustituyendo el producto del Ejemplo 112G para el producto del Ejemplo 30. 1H NMR (400 MHz, CDCla) 5 ppm 8,16 (s, 1H), 8,06 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,47 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,43 (dd, J = 8,0, 1,1 Hz, 1H), 7,13 (dd, J = 8,1, 1,7 Hz, 1H), 7,09 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,03 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,96 (d, J = 80 Hz, 1H), 5,57 (td, J = 10,3, 6,0 Hz, 1H), 5,47­ 5,39 (m, 2H), 2,57 (ddd, J = 13,5, 6,0, 2,0 Hz, 1H), 1,84 (dt, J = 13,4, 11,3 Hz, 1H), 1,79 - 1,66 (m, 2h ), 1,18 - 1,08 (m, 2H); MS (ESI) m iz 527 (M-H)‘.
Ejemplo 115
terc-butil 3-[4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)ciclopropil]carbonil}amino)-7-metoxi-3,4-dihidro-2H-cromen-2-il]azetidina-1 -carboxilato
Ejemplo 115A
terc-butil 3-(1-hidroxi-3-(2-hidroxi-4-metoxifenil)-3-oxopropil)azetidina-1-carboxilato
El compuesto del título se preparó usando el procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 100A, sustituyendo 1-(2-hidroxi-4-metoxifenil)etanona por 4'-fluoro-2'-hidroxiacetofenona, y sustituyendo terc-butil 3-formilazetidina-1-carboxilato por benzil 3-oxoazetidina-1-carboxilato. 1H NMR (400 MHz, CDCh) 5 ppm 12,47 (s, 1H), 7,58 (d, J = 8 , 8 Hz, 1H), 6,47 - 6,42 (m, 2H), 4,37 - 4,30 (m, 1H), 4,04 - 3,91 (m, 3H), 3,85 (s, 3H), 3,72 (dd, J = 8 ,6 , 5,6 Hz, 1H), 3,27 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 3,03 (dd, J = 17,2, 2,6 Hz, 1H), 2,93 (dd, J = 17,1, 9,0 Hz, 1H), 2,70 - 2,60 (m, 1H), 1,44 (s, 9H); MS (ESl) m iz 350 (M-H)‘.
Ejemplo 115B
terc-butil 3-(7-metoxi-4-oxocroman-2-il)azetidina-1-carboxilato
El compuesto del título se preparó usando el procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 100B, sustituyendo el producto del Ejemplo 115A para el producto del Ejemplo 100A. 1H NMR (400 MHz, Cd C^) 5 ppm 7,82 (d, J = 8 , 8 Hz, 1H), 6,60 (dd, J = 8 ,8 , 2,3 Hz, 1H), 6,44 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 4,56 (q, J = 7,7 Hz, 1H), 4,15 - 3,99 (m, 4H), 3,84 (s, 3H), 2,91 - 2,81 (m, 1H), 2,57 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 1,46 (s, 9H); MS (ESl) m iz 665 (2M-H)-.
Ejemplo 115C
terc-butil 3-(7-metoxi-4-(metoxiimino)croman-2-il)azetidina-1-carboxilato
Una solución del producto del Ejemplo 115B (54 mg, 0,162 mmol) e hidrocloruro de O-metilhidroxilamina (40,6 mg, 0,486 mmol) en piridina (1 mL) se calentó a 60 °C por 90 minutos y luego se concentró para eliminar la piridina. El residuo se particionó entre acetato de etilo (~30 mL) y agua (~10 mL). Las capas se separaron y la capa de acetato de etilo se calentó con salmuera, se secó (MgSO4 ), se filtró, y se concentró para proporcionar el compuesto del título (57 mg, 0,157 mmol, 97 % de rendimiento). 1H NMR (400 MHz, CDCla) 5 ppm 7,78 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,54 (dd, J = 8,8, 2,5 Hz, 1H), 6,41 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 4,15 (ddd, J = 12,1, 7,4, 3,1 Hz, 1H), 4,08 - 3,95 (m, 3H), 3,94 (s, 3H), 3,85 (ddd, J = 8,9, 6,1, 2,8 Hz, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,15 (dd, J = 17,0, 3,0 Hz, 1h ), 2,80 (qt, J = 8,0, 5,6 Hz, 1H), 2,22 (dd, J = 17.0, 12,0 Hz, 1H), 1,45 (s, 9H); MS (ESI) m iz 307 (M-tBu)+.
Ejemplo 115D
terc-butil 3-(4-amino-7-metoxicroman-2-il)azetidina-1-carboxilato
El compuesto del título (as 1:1 mezcla de isómeros cis y trans) se preparó usando el procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 33E, sustituyendo el producto del Ejemplo 115C para el producto del Ejemplo 33D. 1H NMR (400 MHz, CDCla) 5 ppm 7,32 (d, J = 8,5 Hz, 0,5H), 7,26 (s, 0,5H), 7,11 (d, J = 8,4 Hz, 0,5H), 6,98 (s, 0,5H), 6,53 (dd, J = 8,8, 2,6 Hz, 0,5H), 6,51 (dd, J = 8,6, 2,5 Hz, 0,5H), 6,40 (d, J = 2,5 Hz, 0,5H), 6,36 (d, J = 2,5 Hz, 0,5H), 4,34 (td, J = 7,9, 4,6 Hz, 0,5h ), 4,20 (dd, J = 10,3, 7,6 Hz, 0,5H), 4,10 - 3,80 (m, 6H), 3,76 (s, 3H), 2,82 - 2,69 (m, 1H), 2,11 (ddd, J = 13,1, 6.0, 1,7 Hz, 0,5H), 1,75 - 1,69 (m, 1H), 1,45 (s, 5H), 1,43 (s, 4h ); MS (ESI) m iz 355 (M+H)+.
Ejemplo 115E
terc-butil 3-[4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)ciclopropil]carbonil}amino)-7-metoxi-3,4-dihidro-2H-cromen-2-il]azetidina-1 -carboxilato
Usando el procedimiento similar a como se describió en el Ejemplo 100F, sustituyendo el producto del Ejemplo 115D para el producto del Ejemplo 100E, y el producto crudo se sometió a cromatografía en gel de sílice eluído con un gradiente de 5 % - 100 % de acetato de etilo en CH2Cl2 , proporcionó el compuesto del título as a 1:1 mezcla de isómeros cis y trans. 1H NMR (400 MHz, CDCh) 5 ppm 7,15 (dd, J = 8,1, 1,7 Hz, 0,5H), 7,13 - 7,09 (m, 1H), 7,07 (d, J = 1,7 Hz, 0,5H), 7,02 (d, J = 8,2 Hz, 0,5H), 7,01 - 6,96 (m, 1H), 6,89 (d, J = 8,6 Hz, 0,5h ), 6,49 - 6,45 (m, 1H), 6,35 -6,32 (m, 1H), 5,44 (d, J = 6,5 Hz, 0,5H), 5,33 (d, J = 8,7 Hz, 0,5H), 5,28 - 5,20 (m, 0,5H), 4,92 (ddd, J = 6,8, 4,6, 2,4 Hz, 0,5H), 4,19 (ddd, J = 11,6, 6,9, 1,6 Hz, 0,5h ), 4,06 - 3,95 (m, 2H), 3,93 - 3,88 (m, 1H), 3,86 - 3,75 (m, 1,5h ), 3,74 (s, 1,5H), 3,73 (s, 1,5H), 2,78 - 2,64 (m, 1H), 2,22 (ddd, J = 12,9, 6,0, 1,6 Hz, 0,5H), 2,01 (dt, J = 14,2, 2,2 Hz, 0,5H), 1,76 - 1,61 (m, 2H), 1,46 (s, 4,5H), 1,44 (s, 4,5H), 1,07 (dq, J = 11,6, 2,4, 2,0 Hz, 2H); MS (ESI) m iz 557(M-H)‘.
Ejemplo 116
N-[2-(azetidin-3-il)-7-metoxi-3,4-dihidro-2H-cromen-4-il]-1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)ciclopropanocarboxamida
Una solución del producto del Ejemplo 115E (65,6 mg, 0,117 mmol) en ácido trifluoroacético (1 mL) se calentó hasta 55 °C por 2 minutos, y se concentró hasta secarse. El residuo se particionó entre 1 M NaOH (5 mL) y CH2Cl2 (25 mL). La capa acuosa se extrajo con CH2Cl2 (10 mL). Las capas CH2Cl2 combinadas se secaron (MgSO4 ), se filtraron, y se concentró para proporcionar el compuesto del título (40 mg, 0,087 mmol, 74,3 % de rendimiento). 1H NMR (400 MHz, CDCb) 5 ppm 7,15 (dd, J = 8,1, 1,6 Hz, 0,5H), 7,12 - 7,09 (m, 1H), 7,08 (d, J = 1,7 Hz, 0,5H), 7,04 - 6,96 (m, 1,5H), 6,89 (dd, J = 8,6, 1,0 Hz, 0,5H), 6,46 (ddd, J = 8,6, 3,8, 2,6 Hz, 1H), 6,37 (d, J = 2,6 Hz, 0,5H), 6,35 (d, J = 2,6 Hz, 0,5H), 5,45 (d, J = 6,7 Hz, 0,5h ), 5,33 (d, J = 8,8 Hz, 0,5H), 5,24 (td, J = 9,8, 8,7, 6,1 Hz, 0,5H), 4,91 (ddd, J = 6,9, 4,7, 2,6 Hz, 0,5H), 4,23 (ddd, J = 11,7, 7,0, 1,7 Hz, 0,5H), 3,90 (ddd, J = 11,5, 7,0, 2,0 Hz, 0,5H), 3,86-3,55 (m, 4H), 3,74 (s, 1,5H), 3,74 (s, 1,5H), 3,01 - 2,87 (m, 1H), 2,21 (ddd, J = 12,9, 6,2, 1,6 Hz, 0,5H), 1,97 (dt, J = 14,3, 2,3 Hz, 0,5H), 1,75 - 1,60 (m, 2H), 1,12 - 1,01 (m, 2H); MS (ESI) m iz 459 (M+h )+.
Ejemplo 117
1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)-N-{7-metoxi-2-[1-(metilsulfonil)azetidin-3-il]-3,4-dihidro-2H-cromen-4-il}ciclopropanocarboxamida
El compuesto del título as a 1:1 mezcla de isómeros cis y trans se preparó usando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 101, sustituyendo el producto del Ejemplo 116 para el producto del Ejemplo 93, y el producto crudo se sometió a cromatografía en gel de sílice eluído con un gradiente de 5 % - 100 % de acetato de etilo en CH2Cl2. 1H NMR (400 MHz, CDCh) 5 ppm 7,16 (dd, J = 8,1, 1,7 Hz, 0,5H), 7,13 - 7,10 (m, 1H), 7,07 (d, J = 1,8 Hz, 0,5H), 7,05 -6,97 (m, 1,5H), 6,90 (dd, J = 8,6, 1,0 Hz, 0,5H), 6,51 - 6,47 (m, 1H), 6,32 (d, J = 2,8 Hz, 0,5H), 6,31 (d, J = 2,7 Hz, 0,5H), 5,44 (d, J = 6,4 Hz, 0,5h ), 5,34 (d, J = 8,7 Hz, 0,5H), 5,28 - 5,21 (m, 0,5H), 4,92 (ddd, J = 6,6, 4,6, 2,3 Hz, 0,5H), 4,22 (ddd, J = 11,8, 6,0, 1,6 Hz, 0,5H), 4,04 - 3,82 (m, 4,5H), 3,74 (s, 1,5H), 3,74 (s, 1,5H), 2,90 (s, 1,5H), 2,89 (s, 1,5H), 2,87 - 2,77 (m, 1H), 2,22 (ddd, J = 13,0, 6,1, 1,6 Hz, 0,5H), 2,01 (dt, J = 14,1,2,2 Hz, 0,5H), 1,76 - 1,63 (m, 2H), 1,12-1,04 (m, 2H); MS (ESI) m iz 535 (M-H)-.
Ejemplo 118
metil rac-3-[(2R,4S)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)ciclopropil]carbonil}amino)-7-fluoro-3,4-dihidro-2H-pirano[2,3-b]piridin-2-il]benzoato
Ejemplo 118A
metil rac-3-((2R,4S)-4-azido-7-fluoro-3,4-dihidro-2H-pirano[2,3-b]piridin-2-il)benzoato
El compuesto del título se preparó usando el procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 112E, sustituyendo el producto del Ejemplo 113C para el producto del Ejemplo 112D. 1H NMR (400 MHz, CDCb) 5 ppm 8,13 (s, 1H), 8,04 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,74 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,50 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 6 , 6 6 (dd, J = 8,1,2,8 Hz, 1H), 5,46 (dd, J = 11,7, 2,3 Hz, 1H), 4,75 (t, J = 3,1 Hz, 1H), 3,93 (s, 3H), 2,31 (dt, J = 14,4, 2,5 Hz, 1H), 2,19 (ddd, J = 14,7, 11,6 , 3,9 Hz, 1H); MS (ESI) m iz 329 (M+H)+.
Ejemplo 118B
metil rac-3-((2R,4S)-4-amino-7-fluoro-3,4-dihidro-2H-pirano[2,3-b]piridin-2-il)benzoato
El compuesto del título se preparó usando el procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 112F, sustituyendo el producto del Ejemplo 118A para el producto del Ejemplo 112E. 1H NMR (400 MHz, CDCb) 5 ppm 8,13 (s, 1H), 8,02 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,75 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,69 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,48 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 6,59 (dd, J = 8,0, 2,8 Hz, 1H), 5,57 (dd, J = 10,5, 2,9 Hz, 1H), 4,15 (t, J = 3,5 Hz, 1 h ), 3,93 (s, 3H), 2,21 - 2,07 (m, 2H); MS (ESI) m iz 303 (M+H)+. Ejemplo 118C
metil rac-3-[(2R,4S)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)ciclopropil]carbonil}amino)-7-fluoro-3,4-dihidro-2H-pirano[2,3-b]piridin-2-il]benzoato
El compuesto del título se preparó usando el procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 100F, sustituyendo el producto del Ejemplo 118B para el producto del Ejemplo 100E. 1H NMR (400 MHz, CDCb) 5 ppm 7,97 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,93 (s, OH), 7,58 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 7,44 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,39 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,18 (dd, J = 8,1, 1,6 Hz, 1h ), 7,15 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,06 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,44 (dd, J = 8,2, 2,6 Hz, 1H), 5,89 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 5,09 -4,96 (m, 2H), 3,94 (s, 3H), 2,28 (dt, J = 14,4, 2,7 Hz, 1H), 2,12 - 1,99 (m, 1H), 1,75 - 1,63 (m, 2H), 1,19 -1,05 (m, 2H); MS (ESI) m iz 525 (M-H)‘.
Ejemplo 119
ácido 3-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)ciclopropil]carbonil}amino)-8-fluoro-3,4-dihidro-2H-cromen-2-il]benzoico
Ejemplo 119A
8-fluoro-4H-cromen-4-ona
El compuesto del título se preparó usando condiciones similares a las descritas en el Ejemplo 39A, sustituyendo 1-(3-fluoro-2-hidroxifenil)etanona por 1 -(4-fluoro-2-hidroxifenil)etanona.
Ejemplo 119B
(R )-metil 3-(8-fluoro-4-oxocroman-2-il)benzoato
El compuesto del título se preparó usando condiciones similares a las descritas en el Ejemplo 39B, sustituyendo el Ejemplo 119A por el Ejemplo 39A.
Ejemplo 119C
(R )-metil 3-(8-fluoro-4-(metoxiimino)croman-2-il)benzoato
El compuesto del título se preparó usando condiciones similares a las descritas en el Ejemplo 39C, sustituyendo el Ejemplo 119B por el Ejemplo 39B.
Ejemplo 119D
metil 3-((2R,4R)-4-amino-8-fluorocroman-2-il)benzoato
El compuesto del título se preparó usando condiciones similares a las descritas en el Ejemplo 39D, sustituyendo el Ejemplo 119C por el Ejemplo 39C.
Ejemplo 119E
metil 4-((2R,4R)-4-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarboxamido)-8-fiuorocroman-2-il)benzoato
El compuesto del título se preparó usando condiciones similares a las descritas en el Ejemplo 39E, sustituyendo el Ejemplo 119D por el Ejemplo 39D.
Ejemplo 119F
ácido 3-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)dclopropil]carbonil}amino)-8-fluoro-3,4-dihidro-2H-cromen-2-il]benzoico
El compuesto del título se preparó usando condiciones similares a las descritas en el Ejemplo 38, sustituyendo el Ejemplo 119E por el Ejemplo 39E. 1H NMR (400 MHz, CDCla) 58,17 (s, 1H), 8,05 (s, 1H), 7,67 (s, 1H), 7,47 (s, 1H), 7,19 - 7,05 (m, 3H), 7,02 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,86-6,81 (m, 2H), 5,56 (s, 1H), 5,37 (dd, J = 46,4, 10,0 Hz, 2H), 2,58 (s, 1H), 1,82 (d, J = 30,1 Hz, 2H), 1,66 (d, J = 15,0 Hz, 1H), 1,10 (d, J = 3,6 Hz, 2H); MS (ESI-) m/z = 510 (M-H)‘.
Ejemplo 120
metil 4-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)dclopropil]carbonil}amino)-3,4-dihidro-2H-cromen-2-il]benzoato
Ejemplo 120A
(R )-metil 4-(4-oxocroman-2-il)benzoato
Una mezcla de bis(2,2,2-trifluoroacetoxi)paladio (0,341 g, 1,026 mmol), (S)-4-(terc-butil)-2-(piridin-2-il)-4,5-dihidrooxazol (0,252 g, 1,232 mmol), hexafluorofosfato(V) de amonio (1,004 g, 6,16 mmol), metil 4-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)benzoato (4,04 g, 15,40 mmol) y dicloroetano ( 8 mL) en un vial de 20 mL se agitó a temperatura ambiente por 5 minutos, seguido por la adición de 4H-cromen-4-ona (CAS 11013-97-1, 1,5 g, 10,26 mmol) y agua (0,256 mL, 14,19 mmol). El vial se tapó y la mezcla se agitó a 60 °C durante toda la noche. La mezcla reacción se oscureció gradualmente con Pd depositado sobre los lados del vial. La mezcla se filtró a través de un tapón de Celite y eluyó con acetato de etilo para dar una solución roja, que se calentó con agua y se secó sobre MgSO4. Después de la filtración, el solvente se eliminó al vacío. El material crudo se sometió a cromatografía usando a 100 g cartucho de gel de sílice y eluyó con un gradiente de 5-40 % de acetato de etilo en heptano para proporcionar compuesto del título (1,66 g, 57,3 % de rendimiento). 1H NMR (400 MHz, CDCla) 58,16 - 8,06 (m, 2H), 7,94 (dd, J = 8,0, 1,7 Hz, 1H), 7,62 - 7,47 (m, 3H), 7,14 - 7,02 (m, 2H), 5,56 (dd, J = 13,1, 3,1 Hz, 1H), 3,94 (s, 3H), 3,13 - 2,86 (m, 2H); LC/MS (ESI+) = 283 (M+1)+.
Ejemplo 120B
(R )-Metil 4-(4-(metoxiimino)croman-2-il)benzoato
A mezcla del Ejemplo 120A (1,65 g, 5,85 mmol), acetato de sodio (0,959 g, 11,69 mmol) y O-metilhidroxilamina, ácido hidroclórico (0,976 g, 11,69 mmol) en metanol (20 mL) se agitó a 60 °C durante toda la noche. El solvente se eliminó bajo presión reducida y el residuo se disolvió en acetato de etilo y se lavó con agua. La capa orgánica se secó sobre MgSO4 , se filtró, y se concentró. El residuo se calentó con éter para proporcionar el compuesto del título (1,758 g, 97 % de rendimiento). 1H NMR (400 MHz, CDCh) 58,16 - 8,04 (m, 2H), 7,93 (dd, J = 8,2, 1,7 Hz, 1H), 7,62 - 7,47 (m, 2H), 7,32 - 7,26 (m, 1H), 7,01 - 6,95 (m, 2H), 5,13 (dd, J = 12,4, 3,2 Hz, 1H), 3,99 (s, 3H), 3,93 (s, 3H), 3,48 (dd, J = 17,2, 3,2 Hz, 1H), 2,66 (dd, J = 17,2, 12,3 Hz, 1H); MS(ESI+): m/z = 312 (M+H)+.
Ejemplo 120C
Metil 4-((2R ,4R )-4-aminocroman-2-il)benzoato
El producto del Ejemplo 120B (1,75 g, 5,62 mmol) se trató con 5% platino (0,05 equivalente) sobre carbono en ácido acético (10 mL). La mezcla reacción se agitó por 24 horas a temperatura ambiente bajo hidrógeno (1 atmósfera). LC/MS mostró que la conversión por encima del 95%, con una detección de pequeña sobre reducción de subproducto. La mezcla reacción se filtró a través de una almohadilla de Celite y el solvente se eliminó bajo presión reducida. Tercbutil metiléter se añadió al residuo, seguido por adición en forma de gotas de 4 M HCl en solución tetrahidrofurano (2 mL). La mezcla se agitó por 1 hora a temperatura ambiente. El sólido blanco precipitado se recogió por filtración, se lavó con éter, y se secó para proporcionar la sal de hidrocloruro del compuesto del título (1 , 2 g, 6 6 , 8 % de rendimiento).
1H NMR (400 MHz, CDCla) 58,08 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 7,50 (dd, J = 23,2, 7,8 Hz, 3H), 7,20 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,07 -6,84 (m, 2H), 5,22 (d, J = 11,4 Hz, 1H), 4,36 (dd, J = 10,8, 5,8 Hz, 1H), 3,93 (s, 3H), 2,46 (dd, J = 13,2, 5,8 Hz, 1H), 2.00 - 1,85 (m, 1H); MS(ESI+) m/z = 267 (M-NH2)+.
Ejemplo 120D
Metil 4-((2R,4R)-4-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarboxamido)croman-2-il)benzoato
A ácido 1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarboxílico (300 mg, 1,239 mmol) en DMF (2 mL) se añadió HATU (1-[bis(dimetilamino)metileno]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridinio 3-oxid hexafluorofosfato, 642 mg, 1,689 mmol). La mezcla se agitó por 5 minutos a temperatura ambiente, seguido por la adición del Ejemplo 120C (319 mg, 1,0 mmol), y N-etil-N-isopropilpropan-2-amina (0,785 mL, 4,50 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente por 2 horas, LC/MS mostró que la conversión se completó. La mezcla reacción se cargó directamente en un cartucho de 50 g de gel de sílice, eluyendo con 5-50%, acetato de etilo en heptano para proporcionar el compuesto del título (320 mg, 56.0 % de rendimiento). 1H NMR (400 MHz, CDCla) 58,07 - 8,02 (m, 2H), 7,50 - 7,44 (m, 2H), 7,21 - 7,15 (m, 1H), 7,14 - 7,05 (m, 3H), 7,00 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,96 - 6,87 (m, 2H), 5,53 - 5,44 (m, 1H), 5,38 (d, J = 8 , 8 Hz, 1H), 5,24 (dd, J = 11,3, 1,9 Hz, 1H), 3,93 (s, 3H), 2,52 (ddd, J = 13,3, 6,1,2,1 Hz, 1H), 1,84 - 1,72 (m, 2H), 1,26 (s, 1H), 1,08 (td, J = 3,5, 2,1 Hz, 2H); MS (ESI-) m/z = 506,1(M-H)‘.
Ejemplo 121
ácido 4-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)ciclopropil]carbonil}amino)-3,4-dihidro-2H-cromen-2-il]benzoico
Al Ejemplo 120D (300 mg, 0,591 mmol) en metanol (4 mL) y agua (1,0 mL) se añadió hidróxido de litio (85 mg, 3,55 mmol). La mezcla se agitó a 35 °C por 4 horas. LC/MS mostró reacción se completó. El solvente se eliminó bajo presión reducida. Agua (4 mL) se añadió al residuo y el pH de la mezcla se ajustó hasta pH 1~2 con la adición de 2 M HCl. El sólido blanco precipitado se recogió por filtración, y se secó para proporcionar el compuesto del título (252 mg, 0,511 mmol, 8 6 % de rendimiento). 1H NMR (501 MHz, CDCh) 58,11 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 7,47 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 7,17 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,13 - 6,98 (m, 4H), 6,90 (dd, J = 13,1,5,7 Hz, 2H), 5,49 (s, 1H), 5,42 (d, J = 8 , 6 Hz, 1H), 5,23 (d, J = 11,1 Hz, 1H), 2,53 (s, 1H), 1,76 (d, J = 10,9 Hz, 2H), 1,66 (d, J = 10,4 Hz, 1H), 1,08 (s, 2H); MS (ESI-) m/z = 492 (M-H)-.
Ejemplo 122 (compuesto de la invención)
ácido 4-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)ciclopropil]carbonil}amino)-7-(difluorometoxi)-3,4-dihidro-2H-cromen-2 -il]benzoico
Al Ejemplo 123E (130 mg, 0,227 mmol) en metanol (2 mL) y agua (0,5 mL) se añadió hidróxido de litio (32,6 mg, 1,360 mmol). La mezcla se agitó a 35 °C por 4 horas, LC/MS mostró que la conversión se completó. El solvente se eliminó bajo presión reducida y se añadió agua (2 mL). El pH de la mezcla se ajustó hasta pH 1~2 con la adición de 2 M HCl. El sólido blanco precipitado se recogió por filtración, y se secó para proporcionar el compuesto del título (110 mg, 0,197 mmol, 87 % de rendimiento). 1H NMR (400 MHz, CDCh) 58,17 - 8,03 (m, 2H), 7,49 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,16 -6,99 (m, 4H), 6,73 - 6,67 (m, 2H), 6,38 (d, J = 73,6 Hz, 1H), 5,48 (td, J = 10,4, 6,1 Hz, 1H), 5,36 (d, J = 8 , 8 Hz, 1H), 5,31 - 5,21 (m, 1H), 2,52 (ddd, J = 13,3, 6,0, 2,2 Hz, 1H), 1,86 - 1,71 (m, 2H), 1,68 - 1,60 (m, 1H), 1,10 (q, J = 3,7, 2,4 Hz, 2H); MS (ESI-) m/z = 558 (M-H)‘.
Ejemplo 123
metil 4-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)ciclopropil]carbonil}amino)-7-(difluorometoxi)-3,4-dihidro-2H-cromen-2 -il]benzoato
Ejemplo 123A
(R )-metil 4-(7-hidroxi-4-oxocroman-2-il)benzoato
Una mezcla de bis(2,2,2-trifluoroacetoxi)paladio (271 mg, 0,816 mmol), (S)-4-(terc-butil)-2-(piridin-2-il)-4,5-dihidrooxazol (200 mg, 0,979 mmol), hexafluorofosfato(V) de amonio (798 mg, 4,90 mmol), ácido (4-(metoxicarbonil)fenil)boronico (2203 mg, 12,24 mmol) y dicloroetano ( 8 mL) en un vial de 20 mL se agitó por 5 minutos a temperatura ambiente, seguido por la adición de 7-hidroxi-4H-cromen-4-ona (CAS 59887-89-7, MFCD00209371, 1323 mg, 8,16 mmol) y agua (256 mg, 14,19 mmol). El vial se tapó y la mezcla se agitó a 60 °C durante toda la noche. La reacción se volvió gradualmente oscura, con Pd depositado sobre los lados del vial. La mezcla se filtró a través de un tapón de Celite y eluyó con acetato de etilo para dar una solución roja que se calentó con salmuera. El solvente se eliminó al vacío y el material crudo se sometió a cromatografía usando a 1 0 0 g cartucho de gel de sílice y eluyó con un gradiente de 5-40% de acetato de etilo en heptano para proporcionar el compuesto del título (1,62g, 6 6 , 6 % de rendimiento). 1H NMR (400 MHz, CDCla) 58,15 - 8,04 (m, 2H), 7,87 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,60 - 7,49 (m, 2H), 6,62 - 6,45 (m, 2H), 5,87 (s, 1H), 5,53 (dd, J = 12,8, 3,2 Hz, 1H), 3,94 (s, 3H), 3,07 - 2,80 (m, 2H); MS (ESI+) m/z = 299 (M+H)+.
Ejemplo 123B
(R)-metil 4-(7-hidroxi-4-(metoxiimino)croman-2-il)benzoato
La mezcla del Ejemplo 123A (960 mg, 3,22 mmol), acetato de sodio (528 mg, 6,44 mmol) y O-metilhidroxilamina, ácido hidroclórico (538 mg, 6,44 mmol) en metanol (10 mL) se agitó a 60 °C durante toda la noche. El solvente se eliminó bajo presión reducida. El residuo se disolvió en acetato de etilo y se lavó con agua. Las capas orgánicas se secaron sobre MgSO4 , se filtraron, y se concentraron. El residuo se calentó con éter para proporcionar el compuesto del título (810 mg, 2,475 mmol, 77 % de rendimiento). 1H NMR (400 MHz, CDCla) 58,15 - 8,03 (m, 2H), 7,81 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,58 - 7,43 (m, 2H), 6,50 (dd, J = 8 ,6 , 2,5 Hz, 1H), 6,45 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 5,21 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 5,12 (dd, J = 12,2, 3,2 Hz, 1H), 3,95 (s, 3H), 3,93 (s, 3H), 3,45 (dd, J = 17,2, 3,2 Hz, 1H), 2,63 (dd, J = 17,2, 12,2 Hz, 1H); MS (ESI+) m/z 328 (M+H)+.
Ejemplo 123C
Metil 4-((2R,4R)-4-amino-7-hidroxicroman-2-il)benzoato
Una mezcla del Ejemplo 123B (570 mg, 1,741 mmol) se trató con 5% platino (0,05 equivalente) sobre carbono en ácido acético (5 mL). La reacción se agitó a temperatura ambiente bajo hidrógeno (1 atmósfera) por 24 horas, LC/MS mostró conversión por encima del 95%. La mezcla se filtró a través de una almohadilla de Celite y el solvente se eliminó bajo presión reducida. El residuo se purificó por LC preparativa con método TFA2 para proporcionar la sal de ácido trifluroroacético del compuesto del título (300 mg, 44% de rendimiento). LC/MS m/z 283 (M-NH2)+.
Ejemplo 123D
metil 4-((2R,4R)-4-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarboxamido)-7-hidroxicroman-2-il)benzoato
Una mezcla de ácido 1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarboxílico (162 mg, 0,668 mmol) y HATU (1-[bis(dimetilamino)metileno]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridinio 3-oxid hexafluorofosfato, 380 mg, 1,0 mmol) en DMF (2 mL) se agitó por 5 minutos a temperatura ambiente, seguido por la adición del Ejemplo 123C (200 mg, 0,334 mmol) y N-etil-N-isopropilpropan-2-amina (0,466 ml, 2,67 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente por 2 horas, LC/MS mostró que la reacción se completó. La mezcla se cargó en un cartucho de gel de sílice de 25 g eluyendo con 5-50% de acetato de etilo en heptano proporcionó el compuesto del título (204 mg, 58,3 % de rendimiento). 1H NMR (400 MHz, CDCb) 58,11- 7,90 (m, 2h ), 7,42 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,16 - 7,02 (m, 2H), 6,94 (dd, J = 37,7, 8,3 Hz, 2H), 6.49 - 6,32 (m, 2H), 5,67 (s, 1H), 5,36 (dt, J = 15,3, 8,7 Hz, 2H), 5,18 (d, J = 10,7 Hz, 1H), 3,93 (s, 3H), 2,56 - 2,36 (m, 1H), 1,80 - 1,70 (m, 2H), 1,26 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 1,10 - 1,04 (m, 2H); MS (ESI-) m/z = 521,9 (M-H)-.
Ejemplo 123E
Metil 4-((2R,4R)-4-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarboxamido)-7-(difluorometoxi)croman-2-il)benzoato
Al Ejemplo 123D (190 mg, 0,363 mmol) y dietil (bromodifluorometil)fosfonato (0,129 ml, 0,726 mmol) en una mezcla de acetonitrilo (2 mL) y agua (1 mL) se añadió 50% hidróxido de potasio acuoso (244 mg, 2,178 mmol) en forma de gotas mediante jeringa mientras se agita vigorosamente. Después la adición se completó, LC/MS mostró conversión se completó con un pequeño pico de subproducto. Agua adicional se añadió a la mezcla y la mezcla se extrajo con acetato de etilo (3 x 20 mL). Los extractos orgánicos combinados se lavaron con 1 M HCl (5 mL) y agua, se secaron sobre MgSO4 , se filtraron, y se concentraron. El residuo se purificó por LC preparativa con método TFA2 para proporcionar el compuesto del título (150 mg, 72 % de rendimiento). 1H Nm R (400 MHz, CDCb) 58,09 - 8,00 (m, 2H), 7.49 - 7,41 (m, 2H), 7,15 - 6,99 (m, 4H), 6,75 - 6 , 6 6 (m, 2H), 5,50 - 5,40 (m, 1H), 5,33 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 5,25 (dd, J = 11,3, 2,0 Hz, 1H), 3,93 (s, 3h ), 2,50 (ddd, J = 13,4, 6,1, 2,1 Hz, 1H), 1,84 - 1,71 (m, 2H), 1,65 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 1,11 - 1,06 (m, 2H); MS (ESI-) m/z = 572 (M-H)‘.
Ejemplo 124
1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)-W-(7-hidroxi-2,2-dimetil-3,4-dihidro-2H-cromen-4-il)ciclopropanocarboxamida
Ejemplo 124A
7-hidroxi-2,2-dimetilcroman-4-ona O-metil oxima
La mezcla de 7-hidroxi-2,2-dimetilcroman-4-ona (cas# 17771-33-4) (680 mg, 3,54 mmol), acetato de sodio (580 mg, 7,08 mmol) y O-metilhidroxilamina, ácido hidroclórico (591 mg, 7,08 mmol) en metanol (10 mL) se agitó a 60 °C durante toda la noche. El solvente se evaporó bajo presión reducida. El residuo resultante se disolvió en acetato de etilo, y se lavó con salmuera, se secó sobre MgSO4 , y se filtró. El solvente se eliminó bajo presión reducida para dar el compuesto del título (740 mg, 95 %). LC/MS (ESI+) m/z 222 (M+H)+.
Ejemplo 124B
4-amino-2,2-dimetilcroman-7-ol hidrocloruro
Al Ejemplo 124A (740 mg, 3,34 mmol) y ácido acético (10 mL) en una botella a presión de 50 mL se añadió 5% Pt/C húmedo (240 mg, 0,506 mmol). La mezcla se agitó a 30 psi de hidrógeno y a temperatura ambiente por 40 horas. La mezcla reacción se filtró, y el solvente se eliminó. Se añadió éter de dietilo ( 1 0 mL) al residuo resultante, seguido por adición en forma de gotas de 4N HCl en dioxano (1 mL). El sólido blanco se recogió por filtración y se secó para proporcionar compuesto del título (460 mg, 60%). lC/MS (ESI+) m/z = 177 (M-NH2)+.
Ejemplo 124C
1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)-N-(7-hidroxi-2,2-dimetil-3,4-dihidro-2H-cromen-4-il)ciclopropanocarboxamida
Al ácido 1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarboxílico (CAS 68015-98-5) (485 mg, 2,0 mmol) en N,N-dimetilformamida (4 mL) se añadió HATU (1-[bis(dimetilamino)metileno]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridinio 3-oxid hexafluorofosfato) (1142 mg, 3,00 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente por 5 minutos, y el Ejemplo 124B se añadió, seguido por adición de N-etil-N-isopropilpropan-2-amina (1,395 mL, 8,01 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente por 2 horas. La mezcla se purificó por cromatografía, eluyendo con un gradiente de 0-50 % de acetato de etilo en heptano, para proporcionar el compuesto del título (505 mg, 1,210 mmol, 60,4 % de rendimiento).
1H NMR (400 MHz, CDCla) 57,20 - 7,07 (m, 2H), 7,01 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6 , 8 8 (dd, J = 8,5, 1,0 Hz, 1H), 6,36 (dd, J = 8,4, 2,5 Hz, 1H), 6,23 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 5,41 - 5,25 (m, 2H), 5,23 - 5,08 (m, 1H), 2,11 (dd, J = 13,2, 6,2 Hz, 1H), 1,76 - 1,63 (m, 2H), 1,50 (dd, J = 13,2, 10,5 Hz, 1H), 1,32 (s, 3H), 1,26 (s, 3H), 1,09 (td, J = 3,2, 1,5 Hz, 2H); MS (ESI+) m/z 417,7 (M+H)+.
Ejemplo 125
1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)-N-[7-(difluorometoxi)-2,2-dimetil-3,4-dihidro-2H-cromen-4-il]ciclopropanocarboxamida
El producto del Ejemplo 124C (150 mg, 0,359 mmol) y dietil (bromodifluorometil)fosfonato (0,128 mL, 0,719 mmol) en una mezcla de acetonitrilo (10 mL) y agua (5 mL) se enfriaron hasta <5 °C en un baño de agua helada. Hidróxido de potasio (0,185 mL, 2,156 mmol, solución 50 % agua) se añadió en forma de gotas mediante jeringa mientras se agita vigorosamente. La mezcla se agitó a temperatura ambiente por 30 minutos. La mezcla reacción se diluyó con agua (5 mL) y se extrajo con metil terc-butil éter (3 x 10 mL). Los extractos combinados se lavaron con 1M HCl (5 mL) y se purificaron por LC/MS método TFA1 para proporcionar el compuesto del título (85 mg, 50,6 %). 1H NMR (400 MHz, CDCla) 57,15 (dd, J = 8,1, 1,7 Hz, 1H), 7,11 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,03 (dd, J = 8,3, 1,2 Hz, 2H), 6,63 - 6,59 (m, 1H), 6,51 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,44, (1H), 5,35 (d, J = 8 , 8 Hz, 1H), 5,26 - 5,17 (m, 1H), 2,12 (dd, J = 13,2, 6,2 Hz, 1H), 1,76 - 1,64 (m, 2H), 1,52 (dd, J = 13,2, 10,9 Hz, 1H), 1,35 (s, 3H), 1,29 (s, 3H), 1,15 - 1,05 (m, 2H); MS(ESI+) m/z = 468 (M+H)+.
Ejemplo 126
1- (2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)-N-[7-metoxi-2-(tetrahidrofuran-2-il)-3,4-dihidro-2H-cromen-4-il]ciclopropanocarboxamida
Ejemplo 126A
2- acetil-5-metoxifenil tetrahidrofuran-2-carboxilato
Se añadió cloruro de oxalilo (14,83 mL, 175 mmol) en forma de gotas mediante jeringa a una mezcla de ácido tetrahidrofuran-2 -carboxílico (18,5 g, 159 mmol) y N,N-dimetilformamida (0,116 g, 1,593 mmol) en CH2Cl2 ( 1 0 0 mL) a 0 °C bajo a nitrógeno atmósfera. La mezcla se agitó por otra hora y luego se añadió en forma de gotas mediante jeringa a una mezcla de 1-(2-hidroxi-4-metoxifenil)etanona (CAS 552-41-0) (26,5 g, 159 mmol) y trietilamina (6 6 , 6 mL, 478 mmol) en CH2Cl2 (100 mL) a 0 °C. La mezcla resultante se agitó a temperatura ambiente por aproximadamente 3 horas. La mezcla reacción se diluyó con acetato de etilo, se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 , se filtró, y se concentró bajo presión reducida. El residuo se sometió a cromatografía en gel de sílice eluyendo con 0-90% de acetato de etilo en hexanos para proporcionar el compuesto del título (36,5 g, 138 mmol, 87 % de rendimiento). 1H NMR (400 MHz, CDCh) 57,84 (d, J = 8 , 8 Hz, 1H), 6,85 (dd, J = 8 ,8 , 2,5 Hz, 1H), 6,65 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 4,78 (dd, J = 8,5, 5,4 Hz, 1H), 4,18 - 4,09 (m, 1H), 4,06-3,98 (m, 1H), 3,88 (s, 3H), 2,54 (s, 1H), 2,58 - 2,45 (m, 3H), 2,47 - 2,33 (m, 1h ), 2,23 - 2,08 (m, 1H), 2,10 - 1,95 (m, 1H); MS (ESI+) m/z 265 (M+H)+.
Ejemplo 126B
1-(2-hidroxi-4-metoxifenil)-3-(tetrahidrofuran-2-il)propano-1,3-diona
Una solución del producto del Ejemplo 126A (18 g, 68,1 mmol) en tetrahidrofurano (200 mL) bajo una atmósfera de N2 se enfrió hasta -70 °C y se trató con a 1 M solución de litio bis(trimetilsilil)amida en tetrahidrofurano (170 mL, 170 mmol). La mezcla reacción se agitó por 2 horas a temperatura ambiente. La capa orgánica se calentó con NH4Cl sat. (3 x 20 mL), se secó con Na2SO4 , se filtró, y se concentró para proporcionar el compuesto del título (18 g, 54,5 mmol, 8 0 % de rendimiento). MS (ESI+) m/z 265 (M+H)+.
Ejemplo 126C
7-metoxi-2-(tetrahidrofuran-2-il)-4H-cromen-4-ona
Una solución del producto del Ejemplo 126B (10 g, 37,8 mmol) en CH2Cl2 (100 mL) se trató con cloruro de hierro(III) (18,41 g, 114 mmol). La suspensión resultante se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. La reacción se filtró y se concentró para proporcionar el compuesto del título (9,32 g, 31,0 mmol, 82 % de rendimiento). MS (ESI+) m/z 247 (M+H)+.
Ejemplo 126D
7-metoxi-2-(tetrahidrofuran-2-il)croman-4-ona
El producto del Ejemplo 126C (12 g, 48,7 mmol) se trató con Pd/C (3,37 g) y trietil amina (34,0 mL, 244 mmol) en acetato de etilo (100 mL). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. La mezcla se filtró y el solvente se eliminó al vacío. El material crudo se purificó por cromatografía en gel de sílice, eluyendo con 0-90% de acetato de etilo en éter de petróleo para proporcionar el compuesto del título (1,7 g, 6,85 mmol, 14,05 % de rendimiento). 1H NMR (400 MHz, CDCla) 57,83 (d, J = 8 , 8 Hz, 1H), 6,59 (dd, J = 8 ,8 , 2,4 Hz, 1H), 6,46 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 4,45 - 4,38 (m, 1H), 4,20 -4,12(m, 1H), 3,98 - 3,91 (m, 1H), 3,85 (s, 3H), 3,89 - 3,82 (m, 1h ), 2,79 (dd, J = 16,9, 12,2 Hz, 1H), 2,71 (dd, J = 16,8, 3,8 Hz, 1H), 2,17 - 2,08 (m, 1h ), 2,02 - 1,86 (m, 3H); MS (ESI+) m/z 249 (M+H)+.
Ejemplo 126E
7-metoxi-2-(tetrahidrofuran-2-il)croman-4-ona oxima
El producto del Ejemplo 126D (700 mg, 2,82 mmol) se trató con hidrocloruro de hidroxilamina (294 mg, 4,23 mmol) y acetato de sodio (347 mg, 4,23 mmol) en metanol (1mL). La reacción se agitó a temperatura ambiente por 3 horas. La mezcla se concentró hasta secarse y el residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice, eluyendo con 0-90% de acetato de etilo en éter de petróleo para proporcionar el compuesto del título (742 mg, 2,82 mmol, 100 % de rendimiento). MS (ESI+) m/z 264 (M+H)+.
Ejemplo 126F
7-metoxi-2-(tetrahidrofuran-2-il)croman-4-amina hidrocloruro
Metanol (10 mL) se trató por 1 minuto con una corriente de gas NH3. El producto del Ejemplo 126E (0,742 g, 2,82 mmol) se añadió seguido por níquel (0,165 g, 2,82 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente bajo 5 atmósferas de H2 por 24 horas. La mezcla se filtró y el filtrado se concentró hasta secarse. El residuo se trató con HCl en éter de dietilo, luego se concentró para proporcionar el compuesto del título (0,762 g, 2,67 mmol, 95 % de rendimiento). MS (ESI+) m/z 233 (M-NHs)+.
Ejemplo 126G
1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)-W-[7-metoxi-2-(tetrahidrofuran-2-il)-3,4-dihidro-2H-cromen-4-il]ciclopropanocarboxamida
Una mezcla del producto del Ejemplo 126F (50,7 mg, 0,177 mmol), ácido 1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarboxílico (55,9 mg, 0,231 mmol) y HATU (1-[bis(dimetilamino)metileno]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridinio 3-oxid hexafluorofosfato) (101 mg, 0,266 mmol) en tetrahidrofurano (2 mL) bajo N2 se trató con trietilamina (99 |_iL, 0,710 mmol) y se agitó durante toda la noche a temperatura ambiente. La mezcla se particionó entre metil tercbutil éter (30 mL) y 10 % ácido cítrico (15 mL). Las capas se separaron y la capa de metil terc-butil éter se calentó con solución saturada de NaHCO3 (aproximadamente 15 mL), se lavó con salmuera, se secó (MgSO4 ), se filtró, y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice eluyendo con un gradiente de 50-100 % [9:1 CH2Cl2 :acetato de etilo] en heptano para proporcionar el compuesto del título (67,9 mg, 0,143 mmol, 81 % de rendimiento). 1H NMR (400 MHz, CDCla) 57,18 - 7,07 (m, 2H), 7,05 - 6,98 (m, 1,5H), 6,93 (d, J = 8,7 Hz, 0,5H), 6,50 -6,43 (m, 1,5H), 6,40 (d, J = 2,4 Hz, 0,5H), 5,70 (d, J = 8,9 Hz, 0,5H), 5,46 (d, J = 6 , 8 Hz, 0,5H), 5,31 - 5,22 (m, 0,5H), 5,03 - 4,95 (m, 0,5H), 4,10 - 3,83 (m, 2H), 3,82 - 3,65 (m, 4H), 2,29 (ddd, J = 13,2, 6,2, 2,3 Hz, 0,5H), 2,10 - 1,83 (m, 4,5H), 1,77 - 1,57 (m, 3H), 1,15 - 1,00 (m, 2H); MS (ESI-) m/z 472 (M-H)‘.
Ejemplo 127
metil 4-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)ciclopropil]carbonil}amino)-7-hidroxi-3,4-dihidro-2H-cromen-2 -il]benzoato
El compuesto del título se preparó como se describió en el Ejemplo 123D.
Ejemplo 128
ácido 4-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)ciclopropil]carbonil}amino)-7-hidroxi-3,4-dihidro-2H-cromen-2 -il]benzoico
Al producto del Ejemplo 127 (33 mg, 0,063 mmol) en metanol (2 mL) y agua (0,5 mL) se añadió hidróxido de litio (15,10 mg, 0,630 mmol). La mezcla se agitó a 35 °C por 4 horas. El solvente se eliminó y se añadió agua (1 mL). El pH de la mezcla reacción se ajustó con 2M HCl hasta aproximadamente 1-2. El sólido blanco precipitado se recogió por filtración y se secó para proporcionar compuesto del título (30 mg, 93 % de rendimiento). 1H NMR (400 MHz, DMSO-cfe) 59,38 (s, 1H), 7,96 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,51 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,38 (s, 1H), 7,31 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,19 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,12 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 6,84 (d, J = 8,5 Hz, 1h ), 6,37 (dd, J = 8,5, 2,5 Hz, 1H), 6,21 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 5,30 (q, J = 8 ,8 , 7,6 Hz, 2H), 2,08 - 1,97 (m, 2H), 1,49 (dt, J = 8 ,8 , 3,2 Hz, 1H), 1,40 - 1,33 (m, 1H), 1,06 - 1,00 (m, 2H); MS (ESI-) m/z = 508(M-H)-.
Ejemplo 129
ácido 4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)ciclopropil]carbonil}amino)-7-metoxi-3,4-dihidrospiro[cromeno-2,1'-ciclobutano]-3'-carboxílico
Ejemplo 129A
metil 7-metoxi-4-oxospiro[croman-2,1'-ciclobutano]-3'-carboxilato
A 1-(2-hidroxi-4-metoxifenil)etanona (CAS 552-41-0) (500 mg, 3,01 mmol) en metanol (10 mL) se añadió metil 3-oxociclobutanocarboxilato (1157 mg, 9,03 mmol) y pirrolidina (0,754 mL, 9,03 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. La mezcla reacción se extrajo con CH2Cl2 y la capa orgánica se lavó con agua, se secó sobre NaSO4 , se filtró, y se concentró. La purificación por cromatografía rápida en gel de sílice, eluyendo con acetato de etilo en heptano (0-30%) produjo el compuesto del título (200 mg, 24 %). Ejemplo 129B
metil 7-metoxi-4-(metoxiimino)spiro[croman-2,1'-ciclobutano]-3'-carboxilato
La mezcla del Ejemplo 129A (196 mg, 0,709 mmol), acetato de sodio (116 mg, 1,419 mmol) y O-metilhidroxilamina, ácido hidroclórico (118 mg, 1,419 mmol) en metanol (10 mL) se agitó a 60 °C durante toda la noche. El solvente se evaporó bajo presión reducida y el residuo se disolvió en acetato de etilo, y se lavó con salmuera. Las capas orgánicas se secaron sobre MgSO4 , y se filtraron. El solvente se eliminó bajo presión para dar producto crudo de compuesto del título (203 mg, 94 %), que se usó sin purificación adicional. 1H n Mr (400 MHz, CDCh) 57,75 (dd, J = 8 ,8 , 5,8 Hz, 1H), 6,51 (ddt, J = 8,4, 5,6, 2,5 Hz, 1H), 6,42 (td, J = 6,1, 2,8 Hz, 1H), 3,96 (t, J = 4,4 Hz, 3h ), 3,75 (dt, J = 32,6, 2,8 Hz, 6 H), 2,95 (d, J = 7,2 Hz, 2H), 2,56 - 2,28 (m, 4H); MS (ESI+) m/z 306 (M+H)+.
Ejemplo 129C
metil 4-amino-7-metoxispiro[croman-2,1'-ciclobutano]-3'-carboxilato
A una solución del Ejemplo 129B (200 mg, 0,655 mmol) en metanol (10 mL) se añadió Níquel Raney (1 g, 17,04 mmol) en una botella a presión de 50 mL. La mezcla se agitó a 30 psi de hidrógeno y a temperatura ambiente por 52 horas. La mezcla reacción se filtró y se concentró hasta secarse para proporcionar el compuesto del título (150 mg, 83 %). MS (ESI+) m/z 261 (M-NH2)+.
Ejemplo 129D
metil 4-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarboxamido)-7-metoxispiro[croman-2,1'-ciclobutano]-3'-carboxilato
A 1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarboxílico ácido (34,9 mg, 0,144 mmol) en W,W-dimetilformamida (4 mL) se añadió HATU (1-[bis(dimetilamino)metileno]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridinio 3-oxid hexafluorofosfato) (82 mg, 0,216 mmol). La mezcla se agitó por 5 minutos, y luego el Ejemplo 129C (40 mg, 0,144 mmol) se añadió, seguido por la adición de W-etil-W-isopropilpropan-2-amina (0,100 mL, 0,577 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente por 2 horas. La mezcla se purificó por cromatografía, eluyendo con 0-50% de acetato de etilo en heptano para proporcionar el compuesto del título (60 mg, 83 % de rendimiento). 1H NMR (400 MHz, CDCb) 57,18 - 7,07 (m, 2H), 7,00 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,94 (dd, J = 8 ,6 , 0,9 Hz, 1H), 6,46 (dd, J = 8 ,6 , 2,6 Hz, 1H), 6,34 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 5,32 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 5,17 - 5,05 (m, 1H), 3,73 (d, J = 9,6 Hz, 6 H), 3,29 (tt, J = 9,3, 7,7 Hz, 1H), 2,47 - 2,32 (m, 4h ), 2,26 (dd, J = 13,3, 5,8 Hz, 1H), 1,79 (dd, J = 13,4, 8,4 Hz, 1H), 1,69 (t, J = 3,6 Hz, 2H), 1,12 - 1,05 (m, 2H); MS(ESI-) m/z 500.2 (M-H)-.
Ejemplo 129E
ácido 4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)ciclopropil]carbonil}amino)-7-metoxi-3,4-dihidrospiro[cromeno-2,1'-ciclobutano]-3'-carboxílico
A una solución del Ejemplo 129D (58 mg, 0,116 mmol) en metanol (4 mL) y agua (1 mL) se añadió hidróxido de litio (27 mg, 1,16 mmol). La mezcla se agitó a 35 °C por 4 horas y el solvente se eliminó bajo presión reducida, y luego se añadió agua (1 mL). La mezcla se ajustó con 2N HCl hasta pH 1~2. El sólido blanco precipitado se recogió y se lavó con agua y se secó para proporcionar compuesto del título como un sólido (53 mg, 94 %). 1H NMR (400 MHz, CDCb) 5 7,19 - 7,08 (m, 2H), 7,01 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 6,95 - 6,83 (m, 1H), 6,46 (ddd, J = 8 ,6 , 4,4, 2,5 Hz, 1H), 6,33 (dd, J = 6,9, 2,5 Hz, 1H), 5,39 (dd, J = 8,5, 5,6 Hz, 1H), 5,14 (dtd, J = 17,2, 9,2, 8 ,6 , 6,1 Hz, 1H), 3,73 (d, J = 6,5 Hz, 3H), 3,31 (p, J = 8,3 Hz, 1H), 2,91 - 2,58 (m, 1H), 2,52 - 2,28 (m, 4H), 1,84 - 1,64 (m, 3H), 1,14 - 1,05 (m, 2H); MS (ESI-) m/z = 486.2 (M-H)-.
Ejemplo 130
Etil rac-(2R,4S)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)ciclopropil]carbonil}amino)-7-metoxi-3,4-dihidro-2H-cromeno-2 -carboxilato
Ejemplo 130A
etil 7-metoxi-4-oxo-4H-cromeno-2-carboxilato
1-(2-hidroxi-4-metoxifenil)etanona (CAS 552-41-0) (10 g, 60,2 mmol) se disolvió en etanol (175 mL). Se añadió oxalato de dietilo (41,1 mL, 301 mmol), seguido por a 2,5 M solución de sodio etóxido en etanol (94 mL, 241 mmol). La mezcla se calentó a 75 °C por 1 hora, se enfrió hasta temperatura ambiente, se acidificó con HCl (7,31 mL, 241 mmol), luego se concentró al vacío. Este producto intermedio se disolvió en CH2Cl2 (200 mL), se trató con HCl concentrado (20 mL) y se agitó a temperatura ambiente por 3 horas. La capa orgánica se aisló y se secó sobre sulfato de sodio, se filtró, y se concentró. El residuo se trituró con metil terc-butil éter y el sólido se recogió por filtración para proporcionar el compuesto del título como un sólido blancuzco. 1H NMR (400 MHz, DMSO-cfe) 57,94 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,22 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,10 (dd, J = 8,9, 2,4 Hz, 1H), 6 , 8 8 (s, 1H), 4,40 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,93 (s, 3H), 1,36 (t, J = 7,1 Hz, 3H).
Ejemplo 130B
etil 7-metoxi-4-oxocroman-2-carboxilato
Una mezcla del producto del Ejemplo 130A (2,16 g, 8,70 mmol), amonio formato (1,646 g, 26,1 mmol) y 10 % Pd/C (0,695 g, 0,653 mmol) en etanol (40 mL) se calentó a 85 °C durante toda la noche bajo una atmósfera N2 (balón). La mezcla se enfrió, se filtró para eliminar los sólidos, y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice eluyendo con un gradiente de 50 - 100 % CH2Cl2 en heptano para proporcionar el compuesto del título (0,8 g, 3,20 mmol, 36,7 % de rendimiento). 1H NMR (501 MHz, CDCla) 57,81 (d, J = 8 , 8 Hz, 1H), 6,61 (dd, J = 8 ,8 , 2,4 Hz, 1H), 6,56 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 5,06 (dd, J = 8,5, 5,9 Hz, 1H), 4,27 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,85 (s, 3H), 3,04 - 2,95 (m, 2H), 1,30 (t, J = 7,1 Hz, 3H); MS (ESI+) m/z 251 (M+H)+.
Ejemplo 130C
etil 7-metoxi-4-(metoxiimino)croman-2-carboxilato
Una solución del producto del Ejemplo 130B (0,8 g, 3,20 mmol) e hidrocloruro de O-metilhidroxilamina (0,801 g, 9,59 mmol) en piridina (10 mL) se calentó a 60 °C por 75 minutos, se enfrió, se concentró y se particionó entre acetato de etilo y agua. La capa de acetato de etilo se calentó con salmuera, se secó (MgSO4 ), se filtró, y se concentró para proporcionar el compuesto del título (0,8 g, 2,86 mmol, 90 % de rendimiento). 1H Nm R (400 MHz, CDCla) 57,78 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 6,56 (dd, J = 8,7, 2,5 Hz, 1H), 6,53 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 4,70 (dd, J = 9,9, 4,3 Hz, 1H), 4,27 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,96 (s, 3H), 3,79 (s, 3H), 3,33 (dd, J = 17,2, 4,3 Hz, 1h ), 2,91 (dd, J = 17,2, 10,0 Hz, 1H), 1,30 (t, J= 7,1 Hz, 3H); MS (ESI+) m/z 280 (M+H)+.
Ejemplo 130D
metil 4-amino-7-metoxicroman-2-carboxilato y etil 4-amino-7-metoxicroman-2-carboxilato
Una solución del producto del Ejemplo 130C en metanol (20 mL) se añadió a Ra-Ni 2800, lechada en agua, ( 6 g, 46,0 mmol) en una botella a presión de 50 mL y se revolvió por 4 horas a 30 psi de hidrógeno y a temperatura ambiente. La mezcla se filtró y se concentró para proporcionar los compuestos del título. MS (ESI+) m/z 220 (M-NHs)+ para éster de metilo y m/z 235 (M-NHs)+ para éster de etilo.
Ejemplo 130E
etil rac-(2R,4S)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)ciclopropil]carbonil}amino)-7-metoxi-3,4-dihidro-2H-cromeno-2 - carboxilato
Una mezcla del producto del Ejemplo 130D (650 mg, 2,59 mmol), ácido 1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarboxílico (689 mg, 2,85 mmol) y HATU (1-[bis(dimetilamino)metileno]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridinio 3- oxid hexafluorofosfato) (1475 mg, 3,88 mmol) en W,W-dimetilformamida (20 mL) bajo N2 se trató con trietilamina (1082 |_iL, 7,76 mmol) y se agitó a temperatura ambiente por 90 minutos. La mezcla se particionó entre metil terc-butil éter (30 mL) y 1 M HCl (15 mL). Las capas se separaron y la capa de acetato de etilo se calentó secuencialmente con solución saturada NaHCO3 (10 mL) y salmuera, se secó (MgSO4 ), se filtró, y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice eluyendo con un gradiente de 10 a 1 0 0 % de acetato de etilo en heptano para proporcionar el compuesto del título como el primer producto de elución. Este producto se purificó adicionalmente por cromatografía en gel de sílice eluyendo con un gradiente de 25-100 % [9:1 CH2Cl2 :acetato de etilo] en heptanos. 1H NMR (400 MHz, CDCla) 57,13 (dd, J = 8,2, 1,7 Hz, 1H), 7,10 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,00 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,96 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,50 (dd, J = 8,4, 2,5 Hz, 1H), 6,48 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 5,42 (d, J= 6,9 Hz, 1H), 5,02 - 4,96 (m, 1H), 4,44 (dd, J = 9,2, 3,5 Hz, 1H), 4,29 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,75 (s, 3H), 2,31 - 2,18 (m, 2H), 1,74 - 1,65 (m, 2H), 1,33 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 1,12 - 1,04 (m, 2H); MS (ESI-) m/z 474 (m -H)-.
Ejemplo 131
metil rac-(2R,4S)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)ciclopropil]carbonil}amino)-7-metoxi-3,4-dihidro-2H-cromeno-2 -carboxilato
El compuesto del título se aisló como el segundo isómero de elución a partir de la primera cromatografía como se describió en el Ejemplo 130E. Este producto se purificó adicionalmente por cromatografía en gel de sílice eluyendo con un gradiente de 25-100 % [9:1 CH2Cl2 :acetato de etilo] en heptanos. 1H NMR (400 MHz, CDCh) 57,15 (dd, J = 8,2, 1,6 Hz, 1H), 7,12 (d, J= 1,6 Hz, 1H), 7,02 (d, J= 8,2 Hz, 1H), 6,98 (d, J= 8,5 Hz, 1H), 6,52 (dd, J= 8,5, 2,5 Hz, 1H), 6,49 (d, J= 2,5 Hz, 1H), 5,44 (d, J = 6 , 8 Hz, 1H), 5,02 - 4,96 (m, 1H), 4,48 (dd, J = 9,7, 3,1 Hz, 1H), 3,84 (s, 3H), 3,76 (s, 3H), 2,36 - 2,29 (m, 1H), 2,22 (ddd, J = 14,2, 9,7, 4,8 Hz, 1H), 1,71 (tq, J = 7,3, 4,2 Hz, 2H), 1,09 (p, J = 6,1,5,6 Hz, 2H); MS (ESI-) m/z 460 (M-h )‘.
Ejemplo 132
etil re/-2-[(2S,4S)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)ciclopropil]carbonil}amino)-3,4-dihidro-2H-cromen-2-il]-1,3-tiazol-5-carboxilato
Ejemplo 132A
(E)-metil 2-(3-(terc-butoxi)-2-(2-hidroxibenzoil)-3-oxoprop-1-en-1-il)tiazol-5-carboxilato
Una mezcla de terc-butil 3-(2-hidroxifenil)-3-oxopropanoato (0,704 g, 2,98 mmol, CAS# 936182-86-4, Biddle, y otros, Journal of the American Chemical Society 2007, 129(13), p 3830-3831), metil 2-formiltiazol-5-carboxilato (CAS# 1408075-35-3, 0,51 g, 2,98 mmol), piperidina (0,015 mL, 0,149 mmol) y ácido acético (8,53 pL, 0,149 mmol) en benceno se calentó a reflujo usando trampa de Dean-Starke durante toda la noche. La mezcla se concentró y se purificó por cromatografía en gel de sílice, y eluyendo con un gradiente de 15-100 % de acetato de etilo en heptano para proporcionar el compuesto del título (0,26 g, 0,668 mmol, 22,41 % de rendimiento). 1H NMR (400 MHz, CDCb) 5 11,66 (s, 1H), 8,33 (s, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,53 - 7,46 (m, 2H), 7,09 - 7,06 (m, 1H), 6,87 - 6,82 (m, 1H), 3,90 (s, 3H), 1,45 (s, 9H); MS (ESI-) m/z 388 (M-h )‘.
Ejemplo 132B
metil 2-(4-oxocroman-2-il)tiazol-5-carboxilato
Una solución del producto del Ejemplo 132A (0,25 g, 0,642 mmol) y 1-[3,5-bis(trifluorometil)fenil]-3-[(1R,2R)-(-)-2-(dimetilamino)ciclohexil]tiourea (0,053 g, 0,128 mmol) en tolueno (4 mL) se agitó a temperatura ambiente por 2 días. La mezcla se trató con ácido DL-10-camforsulfónico (0,149 g, 0,642 mmol) y se calentó a 95 °C por 3 horas. La mezcla se enfrió y se particionó entre acetato de etilo y solución saturada NaHCO3. La capa de acetato de etilo se calentó con salmuera, se secó (MgSO4 ), se filtró, y se concentró. El residuo resultante se purificó por cromatografía en gel de sílice, y eluyendo con un gradiente de 1 0 a 1 0 0 % de acetato de etilo en heptano para proporcionar el compuesto del título (0,14 g, 0,484 mmol, 75 % de rendimiento). 1H NMR (400 MHz, CDCh) 58,38 (s, 1H), 7,95 (dd, J = 7,8, 1,6 Hz, 1H), 7,58 (ddd, J = 8 ,8 , 7,3, 1,7 Hz, 1H), 7,16 - 7,10 (m, 2H), 5,86 (dd, J = 10,3, 4,3 Hz, 1H), 3,94 (s, 3H), 3,33 (dd, J = 17,0, 4,3 Hz, 1H), 3,24 (dd, J = 17,0, 10,3 Hz, 1H); MS (ESI+) m/z 290 (M+H)+.
Ejemplo 132C
etil re/-2-((S)-4-(((R)-terc-butilsulfinil)imino)croman-2-il)tiazol-5-carboxilato
Una solución de producto del Ejemplo 132B (70 mg, 0,242 mmol), etóxido de titanio(IV) (331 mg, 1,452 mmol), y (R)-(+)-2-metil-2-propanosulfinamida (44,0 mg, 0,363 mmol) en tetrahidrofurano (1 mL) se calentó a 70 °C durante toda la noche. La mezcla se enfrió y se particionó entre acetato de etilo (30 mL) y agua (15 mL). El sólido presente se eliminó por filtración a través de tierra diatomácea. La capa de acetato de etilo se aisló, se lavó con salmuera, se secó (MgSO4 ), se filtró, y se concentró. El residuo resultante se purificó por cromatografía en gel de sílice, eluyendo con un gradiente de 50-100 % [9:1 CH2Cb:acetato de etilo] en heptanos, luego se sometió a elución adicional con un gradiente de 0-50 % de acetato de etilo en [9:1 CH2Cl2 :acetato de etilo] para proporcionar el compuesto del título (35,6 mg, 0,088 mmol, 36,2 % de rendimiento) como el primer isómero de elución. La estequiometría se asignó arbitrariamente. 1H NMR (400 MHz, CDCla) 58,36 (s, 1H), 8,02 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,46 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,07 (dd, J = 7,8, 3,7 Hz, 2H), 5,59 (dd, J = 11,3, 3,3 Hz, 1H), 4,39 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 4,05 (dd, J = 17,5, 3,4 Hz, 1H), 3,56 (dd, J= 17,5, 11,4 Hz, 1H), 1,40 (t, J= 7,0 Hz, 3H), 1,33 (s, 9H); MS (ESI+) m/z 407 (M+H)+.
Ejemplo 132D
etil re/-2-((2S,4S)-4-aminocroman-2-il)tiazol-5-carboxilato
Una solución del producto del Ejemplo 132C (35,6 mg, 0,088 mmol) en etanol (2 mL) se enfrió hasta 0 °C, se trató con NaBH4 (3,31 mg, 0,088 mmol), se agitó a 0 °C por 15 minutos, se trató con más NaBH4 (5 mg), y se agitó a 0 °C por 75 minutos. La reacción se trató con 4 M HCl en dioxano (219 pL, 0,876 mmol) y se agitó a temperatura ambiente por 40 minutos. La mezcla se particionó entre agua (10 mL) y metil terc-butil éter (30 mL). La capa acuosa se basificó con sólido NaHCO3 y se extrajo con acetato de etilo (30 mL). La capa de acetato de etilo se calentó con salmuera, se secó (MgSO4 ), se filtró, y se concentró para proporcionar el compuesto del título (26,2 mg, 0,086 mmol, 98 % de rendimiento). La estequiometría se asignó arbitrariamente. 1H NMR (400 MHz, CDCla) 58,38 (s, 1H), 7,56 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,24 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,05 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 6,98 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 5,53 (dd, J = 11,0, 2,3 Hz, 1H), 4,41 (q, J = 7,2 Hz, 2H), 4,35 (dd, J = 10,6, 5,8 Hz, 1H), 2,83 (ddd, J = 13,1,5,6, 2,2 Hz, 1H), 2,09 - 1,99 (m, 1H), 1,42 (t, J = 7,1 Hz, 3H); MS (ESI+) m/z 305 (M+H)+.
Ejemplo 132E
etil re/-2-[(2S,4S)-4-([1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)ciclopropil]carbonil}amino)-3,4-dihidro-2H-cromen-2-il]-1,3-tiazol-5-carboxilato
El compuesto del título se preparó usando un procedimiento similar a como se describió en el Ejemplo 130E, sustituyendo el producto del Ejemplo 132D para el producto del Ejemplo 130D. 1H NMR (400 MHz, CDCb) 58,24 (s, 1H), 7,21 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,15 - 7,10 (m, 3H), 7,01 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,99 - 6,96 (m, 1H), 6,94 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 5,56 (d, J = 8 , 6 Hz, 1 h ), 5,53 - 5,45 (m, 2H), 4,38 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 2,87 (ddd, J = 13,4, 6,1,2,8 Hz, 1H), 2,05 - 1,94 (m, 1H), 1,78 - 1,66 (m, 2H), 1,39 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 1,09 (d, J = 3,0 Hz, 2H); MS (ESI-) m/z 527 (M-H)-.
Ejemplo 126
ácido 2-[(4S)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)ciclopropil]carbonil}amino)-3,4-dihidro-2H-cromen-2-il]-1,3-thiazole-5-carboxílico
A solución del producto del Ejemplo 132E (36 mg, 0,068 mmol) en tetrahidrofurano (1 mL) se diluyó con metanol (1 mL) y luego se trató con 1 M NaOH (0,5 mL). La mezcla se agitó a temperatura ambiente por 15 minutos y se acidificó por la adición de 1 M HCl (2 mL). La mezcla se extrajo con acetato de etilo (30 mL). Las capas se separaron y la capa de acetato de etilo se calentó con salmuera, se secó (MgSO4 ), se filtró, y se concentró para proporcionar el compuesto del título (31 mg, 0,062 mmol, 91 % de rendimiento) como una relación 2:1 de isómeros cis:trans. La estequiometría del centro quiral que soporta el grupo amino se asignó arbitrariamente como "S". 1H NMR (501 MHz, CDCh) 58,46 (s, 0,35H), 8,36 (s, 0,65H), 7,28 - 7,21 (m, 1H), 7,19 (dd, J = 8,2, 1,7 Hz, 0,35H), 7,17 - 7,12 (m, 2,65H), 7,05 - 6,98 (m, 2,35h ), 6,96 (dd, J = 8,2, 1,0 Hz, 0,65H), 5,63 (d, J = 7,0 Hz, 0,35H), 5,59 - 5,49 (m, 1,95H), 5,28 (dd, J = 10,0, 2,8 Hz, 0,35h ), 5,14 - 5,10 (m, 0,35H), 2,91 (ddd, J = 13,4, 6,0, 2,7 Hz, 0,65H), 2,67 - 2,58 (m, 0,35H), 2,35 (ddd, J = 14,5, 10,2, 5,0 Hz, 0,35H), 2,01 (dt, J = 13,3, 9,9 Hz, 0,65H), 1,82 - 1,68 (m, 2H), 1,17 - 1,08 (m, 2H); MS (ESI-) m/z 499 (M-H)-.
Ejemplo 134
ácido rac-(2R,4S)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)ciclopropil]carbonil}amino)-7-metoxi-3,4-dihidro-2H-cromeno-2-carboxílico
Una solución del producto del Ejemplo 130E en tetrahidrofurano (2 mL) se diluyó con metanol (2 mL) y luego se trató con 1 M NaOH (2 mL). La mezcla se agitó a temperatura ambiente por 15 minutos y se acidificó por la adición de 1 M HCl. La mezcla se extrajo con acetato de etilo (30 mL). Las capas se separaron y la capa de acetato de etilo se calentaron con salmuera, se secaron (MgSO4 ), se filtraron, y se concentraron para proporcionar el compuesto del título. 1H NMR (400 MHz, CDCla) 57,16 (dd, J = 8,2, 1,6 Hz, 1H), 7,13 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,03 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,95 (d, J= 8,5 Hz, 1H), 6,52 (dd, J = 8,5, 2,5 Hz, 1H), 6,49 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 5,52 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 5,03 (q, J = 5,5 Hz, 1H), 4,58 (dd, J = 7,9, 3,7 Hz, 1H), 3,76 (s, 3H), 2,38 - 2,23 (m, 2H), 1,78 - 1,70 (m, 2H), 1,16 - 1,08 (m, 2H); MS (ESI-) m/z 446 (M-H)-.
Ejemplo 135
etil re/-2-[(2R,4R)-4-([1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)ciclopropil]carbonil}amino)-3,4-dihidro-2H-cromen-2-il]-1,3-tiazol-5-carboxilato
Ejemplo 135A
etil re/-2-((R)-4-(((R)-terc-butilsulfinil)imino)croman-2-il)tiazol-5-carboxilato
El compuesto del título se aisló como el segundo isómero de elución a partir de la purificación por cromatografía descrita en el Ejemplo 132C. La estequiometría se asignó arbitrariamente. 1H NMR (400 MHz, CDCla) 58,35 (s, 1H), 8,03 (dd, J = 7,9, 1,5 Hz, 1H), 7,50 - 7,45 (m, 2H), 7,10 - 7,04 (m, 2H), 5,71 (dd, J = 8 ,6 , 4,2 Hz, 1H), 4,38 (q, J = 7,1 Hz, 1H), 4,15 (dd, J = 17,1,4,2 Hz, 1H), 3,66 (dd, J = 17,1,8,7 Hz, 1H), 1,40 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 1,36 (s, 9H); MS (ESI+) m/z 407 (M+H)+.
Ejemplo 135B
etil re/-2-((2R,4R)-4-aminocroman-2-il)tiazol-5-carboxilato
El compuesto del título se preparó usando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 132D, sustituyendo el producto del Ejemplo 135A para el producto del Ejemplo 132C. La estequiometría se asignó arbitrariamente. 1H NMR (400 MHz, CDCh) 58,37 (s, 1H), 7,54 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,22 (t, J = 7,2 Hz, 1H), 7,03 (t, J = 7,0 Hz, 1H), 6,96 (dd, J = 8,2, 0,9 Hz, 1H), 5,51 (dd, J = 11,1,2,4 Hz, 1H), 4,39 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 4,33 (dd, J = 10,6, 5,7 Hz, 1H), 2,81 (ddd, J = 13,3, 5,7, 2,4 Hz, 1H), 2,01 (dt, J = 13,2, 10,9 Hz, 1H), 1,40 (t, J = 7,1 Hz, 3h ); MS (ESI+) m/z 305 (M+H)+.
Ejemplo 127C
etil re/-2-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)ciclopropil]carbonil}amino)-3,4-dihidro-2H-cromen-2-il]-1,3-tiazol-5-carboxilato
El compuesto del título se preparó usando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 130E, sustituyendo el producto del Ejemplo 135B para el producto del Ejemplo 130D. La estequiometría se asignó arbitrariamente. 1H NMR (400 MHz, CDCh) 58,24 (s, 1H), 7,21 (td, J = 7,9, 7,5, 1,1 Hz, 1H), 7,16 - 7,10 (m, 3H), 7,01 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,98 (dd, J = 7,5, 1,1 Hz, 1H), 6,93 (dd, J = 8,3, 1,0 Hz, 1H), 5,58 - 5,44 (m, 3H), 4,38 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 2,87 (ddd, J = 13,4, 6,1,2,8 Hz, 1H), 2,00 (dt, J = 13,4, 9,8 Hz, 1H), 1,78 - 1,65 (m, 2H), 1,39 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 1,13 - 1,05 (m, 2H); MS (ESI+) m/z 529 (M+H)+.
Ejemplo 136
ácido 2-[(4R)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)ciclopropil]carbonil}amino)-3,4-dihidro-2H-cromen-2-il]-1,3-tiazol-5-carboxílico
El compuesto del título se aisló as 2:1 ratio de isómeros cis:trans, usando un procedimiento similar a como se describió en el Ejemplo 133, sustituyendo el producto del Ejemplo 135C para el producto del Ejemplo 132E. La estequiometría del centro quiral que soporta el grupo amino se asignó arbitrariamente como "R". 1H NMR (400 MHz, CDCh) 58,44 (s, 0,35H), 8,34 (s, 0,65H), 7,26 - 7,10 (m, 3,5H), 7,04 - 6,93 (m, 3,5H), 5,60 (d, J = 6,9 Hz, 0,35H), 5,57 - 5,46 (m, 1,95H), 5,25 (dd, J = 9,7, 2,1 Hz, 0,35H), 5,14 - 5,08 (m, 0,35H), 2,92 - 2,85 (m, 0,65H), 2,64 - 2,58 (m, 0,35H), 2,37 -2,29 (m, 0,35H), 1,99 (dt, J = 12,9, 9,7 Hz, 0,65H), 1,80 - 1,66 (m, 2H), 1,15 - 1,07 (m, 2h ); MS (ESI-) m/z 499 (M-H)‘.
Ejemplo 137
metil 4-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)ciclopropil]carbonil}amino)-7-metoxi-3,4-dihidro-2H-cromen 2 -il]-2 -fluorobenzoato
Ejemplo 137A
(R)-metil 2-fluoro-4-(7-metoxi-4-oxocroman-2-il)benzoato
En un vial de 20 mL se cargó con bis(2,2,2-trifluoroacetoxi)paladio (84 mg, 0,253 mmol), (S)-4-(terc-butil)-2-(piridin-2-il)-4,5-dihidrooxazol (61,9 mg, 0,303 mmol), hexafluorofosfato(V) de amonio (247 mg, 1,515 mmol) y ácido (3-fluoro-4-(metoxicarbonil)fenil)boronico (500 mg, 2,53 mmol). La mezcla se agitó en dicloroetano (10 mL) por 5 minutos, y se añadieron 7-metoxi-4H-cromen-4-ona (CAS 5751-52-0) (534 mg, 3,03 mmol) y agua (0,256 mL, 14,19 mmol). La mezcla se agitó a 60 °C durante toda la noche, se filtró a través de un tapón de tierra diatomácea y eluyó y se lavó con acetato de etilo para dar una solución roja. El solvente se eliminó bajo vacío y el material crudo se sometió a cromatografía en un cartucho de gel de sílice de 24 g, eluyendo con acetato de etilo en heptano a un gradiente de 0-40% para proporcionar compuesto del título (235 mg, 0,711 mmol, 28,2 %). 1H NMR (400 MHz, CDCh) 58,00 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,87 (d, J = 8 , 8 Hz, 1H), 7,35 - 7,27 (m, 2H), 6,65 (dd, J = 8,9, 2,4 Hz, 1H), 6,53 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 5,51 (dd, J = 12,3, 3,6 Hz, 1H), 3,95 (s, 3H), 3,86 (s, 3H), 3,03 - 2,81 (m, 2H). MS(ESI+): m/z = 331 (M+H)+
Ejemplo 137B
(R)-metil 2-fluoro-4-(7-metoxi-4-(metoxiimino)croman-2-il)benzoato
La mezcla del Ejemplo 137A (230 mg, 0,696 mmol), acetato de sodio (114 mg, 1,393 mmol) e hidrocloruro de O-metilhidroxilamina (116 mg, 1,393 mmol) en metanol (10 mL) se agitó a 60 °C por 4 horas. El solvente se eliminó bajo presión reducida. El residuo resultante se disolvió en acetato de etilo, se lavó con agua, se secó sobre MgSO4 , y se filtró. El solvente se eliminó bajo presión reducida. El sólido resultante blanco se calentó con éter de dietilo para proporcionar el compuesto del título (228 mg, 0,634 mmol, 91 % de rendimiento). 1H NMR (400 MHz, CDCb) 57,97 (dd, J = 8,3, 7,4 Hz, 1H), 7,83 (d, J = 8 , 8 Hz, 1H), 7,32 - 7,29 (m, 1H), 7,27 (s, 1h ), 6,59 (dd, J = 8 ,8 , 2,6 Hz, 1H), 6,50 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 5,11 (dd, J = 12,2, 3,2 Hz, 1H), 3,96 (s, 3H), 3,94 (s, 3H), 3,80 (s, 3H), 3,46 (dd, J = 17,1, 3,2 Hz, 1H), 2,60 (dd, J = 17,2, 12,1 Hz, 1h );; MS(ESI+) m/z = 360 (M+H)+.
Ejemplo 128C
ácido metil 4-((2R,4R)-4-amino-7-metoxicroman-2-il)-2-fluorobenzoato, hidroclórico
La mezcla del Ejemplo 137B (220 mg, 0,612 mmol) y platino (119 mg, 0,031 mmol) sobre carbono en metanol ( 6 mL) se cargó con un balón de hidrógeno y se agitó a temperatura ambiente por 24 horas, LC/MS mostró aproximadamente 50% de conversión. El balón se rellenó. La mezcla reacción se cargó con más catalizador de platino (0,05 equivalente) y se agitó por otras 24 horas, en cuyo momento LC/MS mostró 95% de conversión. La mezcla reacción se filtró a través de una almohadilla de tierra diatomácea y el solvente se eliminó bajo presión reducida. Al residuo se añadió 4 M HCl en dioxano en forma de gotas. El sólido blanco precipitado se filtró y se secó para proporcionar compuesto del título (110 mg, 48,9 %). MS (ESI+) m/z = 315 (M-NH2)+.
Ejemplo 137D
metil 4-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)ciclopropil]carbonil}amino)-7-metoxi-3,4-dihidro-2H-cromen-2 -il]-2 -fluorobenzoato
A ácido 1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarboxílico (87 mg, 0,359 mmol) en W,W-dimetilformamida (4 mL) se añadió HATU (1-[bis(dimetilamino)metileno]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridinio 3-oxid hexafluorofosfato) (186 mg, 0,489 mmol). La mezcla se agitó por 5 minutos, y luego el Ejemplo 137C (120 mg, 0,326 mmol) se añadió, seguido por la adición de N-etil-N-isopropilpropan-2-amina (0,227 mL, 1,305 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente por 2 horas. La purificación por cromatografía en gel de sílice y eluyendo con un gradiente de 5-40% de acetato de etilo en heptano proporcionó el compuesto del título (120 mg, 66,2 % de rendimiento). 1H NMR (400 MHz, CDCb) 5 7,94 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,24 - 7,17 (m, 2H), 7,12 - 7,03 (m, 2H), 7,00 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,95 (d, J = 8 , 6 Hz, 1H), 6,52 (dd, J = 8,7, 2,5 Hz, 1H), 6,44 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 5,38 (td, J = 10,0, 9,5, 5,8 Hz, 1h ), 5,30 (d, J = 8 , 6 Hz, 1H), 5,19 (dd, J = 11,1,2,0 Hz, 1H), 3,94 (s, 3H), 3,76 (s, 3H), 2,51 (ddd, J = 13,4, 6,1, 2,2 Hz, 1H), 1,79 - 1,70 (m, 2H), 1,29 - 1,23 (m, 1H), 1,07 (d, J = 3,8 Hz, 2H); MS(ESI-) m/z 554 (M-H)+.
Ejemplo 138
metil 4-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)ciclopropil]carbonil}amino)-7-metoxi-3,4-dihidro-2H-cromen-2-il]-3-fluorobenzoato
El compuesto del título (115 mg, 66,2 % de rendimiento) se preparó usando procedimientos similares a los descritos en los Ejemplos 137A-137D, sustituyendo ácido (2-fluoro-4-(metoxicarbonil)fenil)boronico por ácido (3-fluoro-4-(metoxicarbonil)fenil)boronico. 1H NMR (400 MHz, CDCla) 57,83 (dd, J = 8,1, 1,5 Hz, 1H), 7,72 (dd, J = 10,7, 1,6 Hz, 1H), 7,57 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,12 - 7,06 (m, 2H), 7,01 - 6,95 (m, 2H), 6,53 (dt, J = 8,7, 3,2 Hz, 1H), 6,43 (d, J = 2,6 Hz, 1h ), 5,51 - 5,45 (m, 1H), 5,42 (dt, J = 10,2, 4,9 Hz, 1H), 5,30 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 3,94 (d, J = 2,6 Hz, 3H), 3,76 (s, 3H), 2,53 (ddd, J = 13,4, 6,2, 2,1 Hz, 1H), 1,82 - 1,69 (m, 2H), 1,27 (d, J = 3,6 Hz, 1h ), 1,07 (q, J = 2,4, 1,5 Hz, 2H); MS(ESI-) m/z = 554 (M-H)‘.
Ejemplo 139
ácido 4-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)ciclopropil]carbonil}amino)-7-metoxi-3,4-dihidro-2H-cromen-2 -il]-2 -fluorobenzoico
A una solución del Ejemplo 137D (105 mg, 0,189 mmol) en metanol (2 mL) se añadió 4N LiOH (0,5 mL). La mezcla se agitó a 35 °C por 2 horas. El solvente se eliminó y agua (0,5 mL) se añadió al residuo resultante. El pH de la mezcla se ajustó con 2N HCl hasta pH 1 ~2. El sólido resultante blanco se recogió por filtración y se secó para proporcionar el compuesto del título (97mg, 95 % de rendimiento). 1H NMR (501 MHz, CDCla) 58,00 (s, 1H), 7,23 (d, J = 9,5 Hz, 2H), 7,14 - 7,06 (m, 2H), 7,01 (dd, J = 8,2, 4,6 Hz, 1H), 6,94 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,51 (dd, J = 8 ,6 , 2,5 Hz, 1H), 6,44 (d, J = 2 , 6
Hz, 1H), 5,46 - 5,30 (m, 2H), 5,20 (d, J = 11,1 Hz, 1H), 3,76 (s, 3H), 2,54 (d, J = 12,6 Hz, 1H), 1,67 (s, 1H), 1,09 (d, J = 3,5 Hz, 2H); MS (ESI-) m/z 540 (M-H)+.
Ejemplo 129
etil re/-2-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)ciclopropil]carbonil}amino)-3,4-dihidro-2H-cromen-2-il]-1,3-tiazol-4-carboxilato
Ejemplo 140A
etil 2-(1-hidroxi-3-(2-hidroxifenil)-3-oxopropil)tiazol-4-carboxilato
Una solución de diisopropilamina (923 pL, 6,48 mmol) en tetrahidrofurano (10 mL) se enfrió hasta - 78 °C bajo N2 , se trató con 2,5 M n-butillitio en hexanos (2,246 mL, 5,62 mmol), se agitó a 0 °C por 15 minutos, se trató con 2 '-hidroxiacetofenona (286 pL, 2,376 mmol), se agitó por 1 hora a 0 °C, se enfrió hasta -78 °C, se trató con una solución de etil 2-formiltiazol-4-carboxilato (CAS # 73956-17-9) (400 mg, 2,160 mmol) en tetrahidrofurano (5 mL), se agitó a -78 °C por 10 minutos, se apagó con 10 % solución acuosa de KH2 PO4 (50 mL) y se dejó calentar hasta la temperatura ambiente. La mezcla se extrajo con acetato de etilo (dos veces). Las capas de acetato de etilo combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO4 ), se filtraron, y se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice eluyendo con un gradiente de 25 - 100 % de acetato de etilo en heptano para proporcionar el compuesto del título (0,38 g, 1,183 mmol, 54,8 % de rendimiento).
Ejemplo 140B
etil 2-(4-oxocroman-2-il)tiazol-4-carboxilato
Una solución de 40 % p/p azodicarboxilato de dietilo en tolueno (0,619 mL, 1,360 mmol) y trifenilfosfina (0,357 g, 1,360 mmol) en tetrahidrofurano ( 1 0 mL) se agitó a temperatura ambiente por 15 minutos. Una solución del producto del Ejemplo 140A (0,38 g, 1,183 mmol) en tetrahidrofurano (10 mL) se añadió en forma de gotas durante 10 minutos. La mezcla se agitó a 0 °C por 1 hora y luego a temperatura ambiente por 30 minutos. La reacción no continuó. En un frasco separado, una solución de trifenilfosfina (0,357 g, 1,360 mmol) en tetrahidrofurano (10 mL) bajo N2 se enfrió hasta 0 °C y se trató con 40 % p/p azodicarboxilato de dietilo en tolueno (0,619 mL, 1,360 mmol) durante 3 minutos, se agitó por 15 minutos y se transfirió a la mezcla de reacción original en forma de gotas durante 15 minutos. La mezcla se agitó a 0 °C por 1 hora. La mezcla se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice eluyendo con un gradiente de 10 a 100 % de acetato de etilo en heptano. El producto impuro aislado se purificó adicionalmente por cromatografía en gel de sílice eluyendo con un gradiente de [9:1 CH2Ó 2 : acetato de etilo] en heptanos para proporcionar el compuesto del título (70 mg, 0,231 mmol, 19,52 % de rendimiento). 1H NMR (400 MHz, CDCla) 58,24 (s, 1H), 7,96 - 7,92 (m, 1H), 7,56 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 7,14 - 7,08 (m, 2H), 5,88 (dd, J = 11,7, 3,7 Hz, 1H), 4,44 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,34 (dd, J = 17,0, 3,7 Hz, 1H), 3,19 (dd, J = 17,0, 11,7 Hz, 1H), 1,42 (t, J = 7,1 Hz, 3H).; MS (ESI+) m/z 304 (M+H)+, m/z 321 (m NH4 )+.
Ejemplo 140C
etil rel-2-((S)-4-(((R)-terc-butilsulfinil)imino)croman-2-il)tiazol-4-carboxilato
El compuesto del título se aisló como el primer isómero de elución del procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 132C, sustituyendo el producto del Ejemplo 140B para el producto del Ejemplo 132B. La estequiometría se asignó arbitrariamente. 1H NMR (501 MHz, CDCh) 58,26 (s, 1H), 8,07 (dd, J = 8,0, 1,7 Hz, 1H), 7,48 (ddd, J = 8,5, 7,3, 1,6 Hz, 1H), 7,12 - 7,07 (m, 2H), 5,66 (dd, J = 12,7, 3,0 Hz, 1H), 4,48 (qd, J = 7,1,2,7 Hz, 2H), 4,14 (dd, J = 17,5, 3,1 Hz, 1H), 3,38 (dd, J = 17,5, 12,7 Hz, 1H), 1,45 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 1,35 (s, 9H); MS (ESI+) m/z 407 (M+H)+.
Ejemplo 140D
etil re/-2-((2S,4S)-4-aminocroman-2-il)tiazol-4-carboxilato
Una solución del producto del Ejemplo 140C (31 mg, 0,076 mmol) en etanol (2 mL) se enfrió hasta 0 °C, se trató con NaBH4 (8 , 6 6 mg, 0,229 mmol), se agitó a 0 °C por 15 minutos, y se agitó a temperatura ambiente por 1 hora. La mezcla se trató con 4 M HCl en dioxano (191 pL, 0,763 mmol) y se agitó a temperatura ambiente por 40 minutos. La mezcla se particionó entre agua (10 mL) y metil terc-butil éter (30 mL). La capa acuosa se basificó con sólido NaHCO3 y se extrajo con acetato de etilo (dos veces, 2 x 30 mL). Las capas de acetato de etilo combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO4 ), se filtraron, y se concentraron para proporcionar el compuesto del título ( 2 0 mg, 0,066 mmol, 8 6 % de rendimiento). La estequiometría se asignó arbitrariamente. 1H NMR (501 MHz, CDCb) 58,23 (s, 1H), 7,57 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,26 - 7,21 (m, 1H), 7,07 - 7,03 (m, 2H), 6,97 (dd, J = 8,2, 1,1 Hz, 1H), 5,60 (dd, J = 11,4, 2,2 Hz, 1H), 4,47 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 4,36 - 4,30 (m, 1H), 2,88 (ddd, J = 13,0, 5,6, 2,2 Hz, 1H), 1,45 (t, J = 7,1 Hz, 3H); MS (ESI+) m/z 305 (M+H)+.
Ejemplo 140E
etil re/-2-[(2S,4S)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)ciclopropil]carbonil}amino)-3,4-dihidro-2H-cromen-2-il]-1,3-tiazol-4-carboxilato
El compuesto del título se preparó usando el procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 126G, sustituyendo el producto del Ejemplo 140D para el producto del Ejemplo 126F, y la purificación por cromatografía en gel de sílice eluyendo con un gradiente de 0 - 50 % de acetato de etilo en [9:1 CH2Cl2 :acetato de etilo]. La estequiometría se asignó arbitrariamente. 1H NMR (500 MHz, CDCla) 58,21 (s, 1H), 7,27 - 7,20 (m, 1H), 7,17 (dd, J = 8,2, 1,7 Hz, 1H), 7,16 -7,10 (m, 2H), 7,04 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,00 (td, J = 7,6, 1,1 Hz, 1H), 6,97 (dd, J = 8,2, 1,0 Hz, 1h ), 5,59 (dd, J = 11,1, 2.4 Hz, 1H), 5,51 (td, J = 10,0, 6,2 Hz, 1H), 5,39 (d, J = 8,9 Hz, 1h ), 4,48 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 2,97 (ddd, J = 13,2, 6,0, 2.4 Hz, 1H), 1,94 (dt, J = 13,2, 11,0 Hz, 1H), 1,81 - 1,77 (m, 1H), 1,72 - 1,68 (m, 1H), 1,46 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 1,15 -1,09 (m, 2H); MS (ESI-) m/z 527 (M-H)-.
Ejemplo 141
etil re/-2-[(2R,4S)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)ciclopropil]carbonil}amino)-3,4-dihidro-2H-cromen-2-il]-1,3-tiazol-4-carboxilato
Ejemplo 141A
etil re/-2-((R)-4-(((R)-terc-butilsulfinil)imino)croman-2-il)tiazol-4-carboxilato
El compuesto del título se aisló como el segundo isómero de elución del procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 132C, sustituyendo el producto del Ejemplo 140B para el producto del Ejemplo 132B. La estequiometría se asignó arbitrariamente. 1H NMR (501 MHz, CDCla) 58,23 (s, 1H), 8,06 (dd, J = 8,4, 1,6 Hz, 1H), 7,48 (ddd, J = 8,9, 7,6, 1,7 Hz, 1H), 7,11 - 7,06 (m, 2H), 5,74 (dd, J = 10,1, 3,8 Hz, 1H), 4,46 (qd, J = 7,1, 1,0 Hz, 2H), 4,28 (dd, J = 17,1, 3,8 Hz, 1H), 3,48 (dd, J = 17,2, 10,1 Hz, 1H), 1,45 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 1,35 (s, 9H); MS (ESI+) m/z 407 (M+H)+.
Ejemplo 141B
etil re/-2-((2R,4R)-4-aminocroman-2-il)tiazol-4-carboxilato y
etil re/-2-((2R,4S)-4-aminocroman-2-il)tiazol-4-carboxilato
Usando el procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 140D, sustituyendo el producto del Ejemplo 141A para el producto del Ejemplo 140C, proporcionó el compuesto del título como una mezcla 4:1 de isómeros cis y trans. La estequimetría se asignó arbitrariamente. NMR de picos de isómero cis principal: 1H NMR (501 MHz, CDCb) 58,23 (s, 1H), 7,57 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,26 - 7,21 (m, 1H), 7,05 (td, J = 7,6, 1,1 Hz, 1H), 6,97 (dd, J = 8,2, 1,1 Hz, 1h ), 5,60 (dd, J = 11,4, 2,2, Hz, 1H), 4,47 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 4,36 - 4,29 (m, 1H), 2,88 (ddd, J = 13,1, 5,7, 2,2 Hz, 1H), 2,03 - 1,95 (m, 1H), 1,45 (t, J = 7,1 Hz, 3H); MS (ESI+) m/z 305 (M+H)+.
Ejemplo 141C
etil re/-2-[(2R,4S)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)ciclopropil]carbonil}amino)-3,4-dihidro-2H-cromen-2-il]-1,3-tiazol-4-carboxilato
El compuesto del título se preparó usando el procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 126G, sustituyendo el producto del Ejemplo 141B para el producto del Ejemplo 126F. La purificación por cromatografía en gel de sílice eluyendo con un gradiente de 0 - 50 % de acetato de etilo en [9:1 CH2Cl2 :acetato de etilo] proporcionó el compuesto del título como el primer isómero de elución. La estequiometría se asignó arbitrariamente. 1H NMR (500 MHz, CDCI3) 5 8,23 (s, 1H), 7,30 - 7,25 (m, 1H), 7,22 (dd, J = 8,2, 1,7 Hz, 1H), 7,20 - 7,17 (m, 2H), 7,04 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,03 -6,98 (m, 2H), 5,62 (d, J = 6,7 Hz, 1H), 5,30 (dd, J = 11,2, 2,6 Hz, 1H), 5,14 - 5,09 (m, 1H), 4,49 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 2,74 (dt, J = 14,2, 2,8 Hz, 1H), 2,25 (ddd, J = 14,3, 11,2, 4,9 Hz, 1H), 1,78 (ddd, J = 10,0, 6,7, 3,4 Hz, 1H), 1,70 (ddd, J = 9,9, 6 ,8 , 3,6 Hz, 1H), 1,47 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 1,20 (ddd, J = 10,3, 6,7, 3,6 Hz, 1H), 1,07 (ddd, J = 9,7, 6 ,8 , 3,3 Hz, 1H); MS (ESI+) m/z 529 (M+H)+.
Ejemplo 131
etil re/-2-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)ciclopropil]carbonil}amino)-3,4-dihidro-2H-cromen-2-il]-1,3-tiazol-4-carboxilato
El compuesto del título se aisló como el segundo isómero de elución a partir de la cromatografía del material crudo como se describió en el Ejemplo 141C. La estequiometría se asignó arbitrariamente. 1H NMR (400 MHz, CDCh) 58,20 (s, 1H), 7,25 - 7,20 (m, 1H), 7,16 (dd, J = 8,2, 1,7 Hz, 1H), 7,14 - 7,10 (m, 2H), 7,02 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,01 - 6,94 (m, 2H), 5,58 (dd, J = 11,1, 2,4 Hz, 1H), 5,54 - 5,46 (m, 1H), 5,38 (d, J= 8,9 Hz, 1H), 4,47 (q, J= 7,1 Hz, 2H), 2,96 (ddd, J= 13,2, 6,0, 2,3 Hz, 1H), 1,93 (dt, J = 13,1, 11,0 Hz, 1H), 1,78 (dd, J = 10,1, 3,7 Hz, 1h ), 1,69 (dd, J = 9,5, 3,5 Hz, 1H), 1,45 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 1,15 - 1,07 (m, 2H); MS (ESI-) m/z 527 (M-H)-.
Ejemplo 143
ácido re/-2-[(2S,4S)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)ciclopropil]carbonil}amino)-3,4-dihidro-2H-cromen-2-il]-1.3- tiazol-4-carboxílico
El compuesto del título se preparó usando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 152, sustituyendo el producto del Ejemplo 140E para el producto del Ejemplo 151G. La estequiometría se asignó arbitrariamente. 1H NMR (500 MHz, CDCla) 58,33 (s, 1H), 7,27 - 7,23 (m, 1H), 7,18 (dd, J = 8,2, 1,6 Hz, 1H), 7,15 - 7,12 (m, 2H), 7,05 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,03 - 6,99 (m, 1H), 6,98 (d, J = 8,2 Hz, 1h ), 5,58 (dd, J = 11,1, 1,7 Hz, 1H), 5,56 - 5,51 (m, 1H), 5,44 (d, J = 8 , 8 Hz, 1H), 2,99 (dd, J = 12,3, 5,0 Hz, 1H), 2,00 - 1,90 (m, 1H), 1,81 (dd, J = 9,8, 3,2 Hz, 1H), 1,72 (dd, J = 9,8, 3.1 Hz, 1H), 1,19 - 1,11 (m, 2H); MS (ESI-) m/z 499 (M-H)‘.
Ejemplo 144
ácido re/-2-[(2R,4S)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)ciclopropil]carbonil}amino)-3,4-dihidro-2H-cromen-2-il]-1.3- tiazol-4-carboxílico
El compuesto del título se preparó usando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 152, sustituyendo el producto del Ejemplo 141C para el producto del Ejemplo 151G. La estequiometría se asignó arbitrariamente. 1H NMR (501 MHz, CDCla) 58,32 (s, 1H), 7,29 - 7,25 (m, 1H), 7,20 (dd, J = 8,2, 1,7 Hz, 1H), 7,18 - 7,15 (m, 2H), 7,03 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7,02 - 6,98 (m, 2H), 5,63 (d, J = 6 , 8 Hz, 0H), 5,29 (dd, J = 10,5, 2,6 Hz, 1H), 5,15 - 5,11 (m, 1h ), 2,69 (dt, J= 14,3, 3,0 Hz, 1H), 2,33 (ddd, J = 14,6, 10,7, 3,9 Hz, 2H), 1,77 (ddd, J = 9,7, 6,5, 3,1 Hz, 1H), 1,72 (ddd, J = 9,6, 6,3, 3.1 Hz, 1H), 1,17 (ddd, J = 9,9, 6,5, 3,5 Hz, 1H), 1,09 (ddd, J = 9,2, 6,4, 3,0 Hz, 1H); MS (ESI+) m/z 501 (m H)+.
El Ejemplo 145 ácido re/-2-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)ciclopropil]carbonil}amino)-3,4-dihidro-2H-cromen-2-il]-1,3-tiazol-4-carboxílico
El compuesto del título se preparó usando un procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 152, sustituyendo el producto del Ejemplo 142 para el producto del Ejemplo 151G. 1H NMR (500 MHz, CDCh) 58,33 (s, 1H), 7,27 - 7,23 (m, 1H), 7,18 (dd, J = 8,2, 1,7 Hz, 1H), 7,16 - 7,12 (m, 2H), 7,05 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,04 - 7,00 (m, 1H), 6,98 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 5,57 (dd, J = 11,0, 1,8 Hz, 1H), 5,56 - 5,51 (m, 1H), 5,43 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 2,99 (ddd, J = 13,3, 5,8, 1, 8 Hz, 1H), 2,00 - 1,90 (m, 1H), 1,83 - 1,78 (m, 1H), 1,75 - 1,70 (m, 1H), 1,18 - 1,11 (m, 2H); MS (ESI-) m/z 499 (M-H)‘.
Ejemplo 146
ácido 4-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)ciclopropil]carbonil}amino)-7-metoxi-3,4-dihidro-2H-cromen-2-il]-3-fluorobenzoico
La mezcla del Ejemplo 138 (100 mg, 0,180 mmol) y 2N LiOH acuoso (0,5 mL) en metanol (2 mL) se agitó a 35 °C por 2 horas. El solvente se eliminó y agua se añadió (0,5 mL). El pH de la mezcla se ajustó con 2N HCl hasta pH 1~2. El sólido blanco precipitado se recogió por filtración y se secó para proporcionar compuesto del título (85 mg, 87 % de rendimiento). 1H NMR (500 MHz, CDCh) 57,92 (ddd, J = 18,8, 8,0, 1,5 Hz, 1H), 7,79 (td, J = 10,2, 1,6 Hz, 1H), 7,64 (dt, J = 20,9, 7,5 Hz, 1H), 7,19 - 7,07 (m, 2H), 7,04 - 6,95 (m, 2H), 6,54 (ddd, J = 8 ,6 , 4,5, 2,5 Hz, 1H), 6,45 (dd, J = 6,3, 2,5 Hz, 1H), 5,50 (dd, J = 11,3, 2,0 Hz, 1H), 5,44 (td, J = 9,7, 6,1 Hz, 1H), 5,34 (d, J = 8 , 8 Hz, 1H), 3,76 (d, J = 1,6 Hz, 3H), 2,55 (ddd, J = 13,4, 6,2, 2,1 Hz, 1H), 1,82 - 1,70 (m, 2H), 1,66 (ddd, J = 9,7, 4,3, 2,0 Hz, 1H), 1,14 - 1,03 (m, 2H); MS (ESI-) m/z 540 (M-H)+.
Ejemplo 147
metil rac-3-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)ciclopropil]carbonil}amino)-7-metoxi-3,4-dihidro-2H-cromen-2-il]biciclo[1,1.1 ]pentano-1 -carboxilato
Ejemplo 147A
metil 3-(7-metoxi-4-oxocroman-2-il)biciclo[1,1.1]pentano-1-carboxilato
El compuesto del título se preparó y se purificó usando los procedimientos similares a los descritos en el Ejemplo 129A, sustituyendo metil 3-formilbiciclo[1,1.1]pentano-1-carboxilato por metil 3-oxociclobutanocarboxilato.
Ejemplo 147B
metil 3-[4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)ciclopropil]carbonil}amino)-7-metoxi-3,4-dihidro-2H-cromen-2-il]biciclo[1 ,1.1 ]pentano-1 -carboxilato
El compuesto del título se preparó y se purificó usando los procedimientos similares a los descritos en el Ejemplo 129 B, sustituyendo el Ejemplo 147A por el Ejemplo 129A (73 % de rendimiento). 1H NMR (500 MHz, CDCh) 57,76 (d, J = 8 , 8 Hz, 1H), 6,52 (dd, J = 8 ,8 , 2,5 Hz, 1H), 6,40 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 4,06 (dd, J = 11,2, 3,5 Hz, 1H), 3,96 (s, 3H), 3,79 (s, 3H), 3,69 (s, 3h ), 3,06 (dd, J = 17,0, 3,5 Hz, 1H), 2,43 - 2,28 (m, 1H), 2,13 - 2,01 (m, 6 H); MS (ESI+) m/z = 332 (m h )+.
Ejemplo 147C
metil rac-3-((2R,4R)-4-amino-7-metoxicroman-2-il)biciclo[1,1.1]pentano-1-carboxilato hidrocloruro
El Ejemplo 147B (150 mg, 0,453 mmol) en ácido acético se cargó con un balón de hidrógeno y se redujo hasta amina usando 5% platino (177 mg, 0,045 mmol) sobre carbono como catalizador y se agitó por 18 horas a temperatura ambiente. La mezcla reacción se filtró a través de una almohadilla de tierra diatomácea y el solvente se eliminó bajo presión. Al residuo se añadió metil terc-butil éter (2 mL), seguido por adición lenta de 4M HCl en dioxano (0,5 mL). El sólido blanco precipitado se recogió por filtración y se secó para proporcionar compuesto del título (105 mg, 0,309 mmol, 68,3 % de rendimiento). MS (ESI+) m/z = 287 (M-NH2)+.
Ejemplo 147D
metil rac-3-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)ciclopropil]carbonil}amino)-7-metoxi-3,4-dihidro-2H-cromen-2 -il]biciclo[1 ,1.1 ]pentano- 1 -carboxilato
A 1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarboxílico ácido (78 mg, 0,324 mmol) en W,W-dimetilformamida (2 mL) se añadió HATU (1-[bis(dimetilamino)metileno]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridinio 3-oxid hexafluorofosfato) (168 mg, 0,441 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente por 5 minutos, seguido por adición del Ejemplo 147C (100 mg, 0,294 mmol) y W-etil-W-isopropilpropan-2-amina (0,205 mL, 1,177 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente por 2 horas. La purificación por cromatografía, eluyendo con 0-40% de acetato de etilo en heptano para proporcionar el compuesto del título ( 6 8 mg, 43,8 %). 1H NMR (500 MHz, CDCh) 57,19 - 7,12 (m, 2H), 7,03 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6 , 8 6 (dd, J = 8,5, 1,0 Hz, 1H), 6,44 (dd, J = 8 ,6 , 2,6 Hz, 1H), 6,32 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 5,32 (d, J = 8 , 8 Hz, 1H), 5,26 - 5,17 (m, 1H), 4,07 (dd, J = 11,9, 1,6 Hz, 1H), 3,73 (s, 3H), 3,69 (s, 3H), 2,21 (ddd, J = 13,0, 6,2, 1,8 Hz, 1h ), 2,08 - 1,99 (m, 6 H), 1,97 - 1,84 (m, 1H), 1,74 (ddd, J = 9,0, 5,4, 2,2 Hz, 1H), 1,69 - 1,63 (m, 1H), 1,08 (tdd, J = 9,6, 6,2, 3,0 Hz, 2H); MS(ESI-) m/z 526 (M-H)+.
Ejemplo 148
ácido rac-3-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)ciclopropil]carbonil}amino)-7-metoxi-3,4-dihidro-2H-cromen-2 -il]biciclo[1 ,1.1 ]pentano- 1 -carboxílico
Al Ejemplo 147D (23 mg, 0,044 mmol) en un vial de 4 mL se añadió metanol (1,5 mL), seguido por adición de solución de 4N LiOH en agua (0,5 mL). La mezcla se agitó a 35 °C por 2 horas. El solvente se eliminó y agua se añadió (1 mL), seguido por adición de 2N HCl en forma de gotas para ajustar el pH hasta 1 ~2. El sólido blanco precipitado se recogió por filtración y se secó para proporcionar el compuesto del título (21,5 mg, 96 %). 1H NMR (500 MHz, CDCh) 57,17 (dd, J = 8,2, 1,7 Hz, 1H), 7,15 - 7,05 (m, 2H), 7,03 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6 , 8 6 (dd, J = 8,5, 1,0 Hz, 1H), 6,47 - 6,41 (m, 1H), 6,32 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 5,33 (d, J = 8 , 8 Hz, 1H), 5,27 - 5,15 (m, 1H), 4,08 (dd, J = 11,7, 1,6 Hz, 1H), 3,74 (d, J = 1,5 Hz, 3H), 2,22 (ddd, J = 12,9, 6,2, 1,8 Hz, 1H), 2,11 - 2,02 (m, 6 H), 1,74 (ddd, J = 8,9, 5,4, 2,2 Hz, 1H), 1,65 (dpd, J = 19,3, 7,6, 6,5, 3,1 Hz, 2H), 1,12 - 1,05 (m, 2h ), MS(ESI-) m/z 512 (M-H)
Ejemplo 149
etil rac-6-[(2R,4S)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)ciclopropil]carbonil}amino)-3,4-dihidro-2H-cromen-2-il]piridina-3-carboxilato
Ejemplo 149A
terc-butil 3 -(2-hidroxifenil)-3 -oxopropanoato
A una solución de diisopropilamina (26,6 mL, 190 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (100 mL) bajo nitrógeno y a -78°C se añadió 1,6 M n-butil litio en hexanos (110 mL, 176 mmol). Después de que la suspensión resultante se había agitado por un tiempo, una solución de terc-butil acetato (20,1 mL, 150 mmol) en tetrahidrofurano (30 mL) se añadió durante 15 minutos. Luego, después de que la solución se había agitado a -78°C por aproximadamente 100 minutos, una solución de salicilato de metilo (6,45 mL, 50,0 mmol) en tetrahidrofurano (50 mL) se añadió a la mezcla reacción durante casi 20 minutos. La mezcla reacción se dejó calentar hasta la temperatura ambiente durante toda la noche y la mezcla reacción luego se apagó con 1 M ácido cítrico acuoso (80 mL). La fase acuosa se separó y se extrajo dos veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se concentraron y se sometieron a cromatografía en sílice (30 a 50% CH2Cb/heptano) para dar algo de material purificado y fracciones adicionales que se mantuvieron impuras. Las fracciones impuras se concentraron y se sometieron a cromatografía en sílice (eluído con 25 a 50% CH2Cb/heptano). Las fracciones deseadas de ambas columnas se combinaron y se concentraron para dar compuesto del título (9,55 g). 1H NMR (500 MHz, CDCla) 5 ppm 1,49 (s, 9H), 3,95 (s, 2H), 6,95 (ddd, J = 8,0, 7,3, 1,1 Hz, 1H), 7,04 (dd, J = 8,4, 1,1 Hz, 1H), 7,53 (ddd, J = 8,4, 7,3, 1,7 Hz, 1H), 7,71 (dd, J = 8,0, 1,7 Hz, 1H), 11,95 (s, 1H); MS (DCI) m/z 237 (M+H)+, 254 (m NH4)+.
Ejemplo 149B
terc-Butil 3 -(5-bromopiridin-2-il)-2-(2-hidroxibenzoil)acrilato
La mezcla del Ejemplo 149A (1,66 g, 7,0 mmol), 5-bromopicolinaldehído (1,33 g, 7,15 mmol), piperidina (30 pL, 0,30 mmol) y ácido acético (17,5 mL, 0,31 mmol) se calentó a reflujo cuidadoso en tolueno anhidro (30 mL), dentro de un frasco de fondo redondo con un aparato Dean-Stark unido, por 40 minutos. El calor se incrementó lentamente hasta un azeótropo sobre agua. Después de una hora, el calor se redujo hasta reflujo cuidadoso, se añadieron tamices moleculares 3Á (3,5 gramos). Después 30 minutos de someter a reflujo la mezcla reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente. Los tamices se filtraron con un enjuague de cloroformo, y el filtrado se concentró hasta un sirope oscuro que se sometió a cromatografía en sílice (2 0 % metil terc-butil éter/heptano) para dar un sólido impuro que se suspendió en heptano. El compuesto del título se recogió por filtración, con un enjuague de heptano, como un polvo amarillo (1,105 g). 1H NMR (400 MHz, CDCla) 5 ppm 1,41 (s, 9H), 6,74 - 6,79 (m, 1H), 7,00 - 7,04 (m, 1H), 7,28 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,40 - 7,45 (m, 2H), 7,68 (s, 1H), 7,76 - 7,80 (m, 1H), 8,40 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 11,73 (s, 1H); MS (ESI) m/z 406 (M+H)+.
Ejemplo 149C
2-(5-bromopiridin-2-il)croman-4-ona
Una mezcla del Ejemplo 149B (1,103 g, 2,72 mmol) y 1-(3,5-bis(trifluorometil)fenil)-3-((1R,2R)-2-(dimetilamino)ciclohexil)tiourea (170 mg, 0,41 mmol) se agitaron en tolueno anhidro (15 mL) por 3 horas a temperatura ambiente y luego a 40 °C durante toda la noche. Se añadió ácido (rac)-camforsulfónico (316 mg, 1,36 mmol) y la solución se calentó a 90 °C por dos días y se enfrió hasta la temperatura ambiente. La mezcla reacción se colocó en una columna de sílice y se sometió a cromatografía (20 a 35% metil terc-butil éter/heptano) para dar compuesto del título (414 mg). 1H NMR (400 MHz, CDCh) 5 ppm 3,11 - 3,15 (m, 2H), 5,57 (dd, J = 7,7 Hz, 1H), 7,04 - 7,10 (m, 2H), 7,50 - 7,56 (m, 2H), 7,90 (dd, J = 8,4, 2,4 Hz, 1H), 7,92 - 7,95 (m, 1H), 8 , 6 6 - 8 , 6 8 (m, 1H); MS (DCI) m/z 306 (M+H)+.
Ejemplo 149D
etil 6-(4-oxocroman-2-il)nicotinato
Al Ejemplo 149C (410 mg, 1,35 mmol) y dicloro[1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio(II) (49 mg, 0,068 mmol) en una botella a presión de 50 mL se añadieron etanol ( 1 0 mL) y trietilamina (0,377 mL, 2,70 mmol). El reactor se desgasificó con argón varias veces, luego se rellevó con monóxido de carbono y se calentó a 100 °C por 16 horas a 70 psi. La muestra se concentró y se filtró a través de sílice (80% CH2Cb/heptano), y el filtrado se concentró y se sometió a cromatografía en sílice (60 a 100% CH2Cb/heptano) para dar compuesto del título como un sólido naranja (242 mg).
1H NMR (400 MHz, CDCh) 5 ppm 1,42 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 3,12 (dd, J = 17,0, 11,6 Hz, 1H), 3,20 (dd, J = 17,0, 4,0 Hz, 1H), 4,43 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 5,67 (dd, J = 11,6, 4,0 Hz, 1H), 7,05 - 7,13 (m, 2h ), 7,54 (ddd, J = 8 ,6 , 7,2, 1,8 Hz, 1H), 7,74 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,94 (dd, J = 7,8, 1,8 Hz, 1H), 8,38 (dd, J = 8,2, 2,2 Hz, 1H), 9,20 (d, J = 2,2 Hz, 1H); MS (DCl) m/z 298 (M+H)+.
Ejemplo 149E
etil 6-(4-(etoxiimino)croman-2-il)nicotinato
Una mezcla del Ejemplo 149D (239 mg, 0,80 mmol), hidrocloruro de O-etilhidroxilamina (117 mg, 1,20 mmol) y acetato de potasio (118 mg, 1,20 mmol) se calentaron en etanol (3 mL) a 50°C por 90 minutos y luego se enfrió hasta la temperatura ambiente, se concentró, y se sometió a cromatografía en sílice (30% metil terc-butil éter/heptano) para dar compuesto del título como un sirope naranja (262 mg). 1H NMR (500 MHz, CDCh) 5 ppm 1,31 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 1,42 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 2,75 (dd, J = 17,2, 11,8 Hz, 1H), 3,71 (dd, J = 17,2, 3,5 Hz, 1H), 4,21 - 4,26 (m, 2H), 4,43 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 5,26 (dd, J = 11,8, 3,5 Hz, 1H), 6,97 - 7,03 (m, 2H), 7,29 (ddd, J = 8,2, 7,2, 1,7 Hz, 1H), 7,70 - 7,73 (m, 1H), 7,95 (dd, J = 7,9, 1,7 Hz, 1H), 8,36 (dd, J = 8,2, 2,1 Hz, 1H), 9,20 (dd, J = 2,1, 0,8 Hz, 1H); MS (DCI) m/z 341 (m h )+.
Ejemplo 149F
etil 6-(4-aminocroman-2-il)nicotinato
El Ejemplo 149E (259 mg, 0,76 mmol) y etanol (25 mL) se añadieron a Lechada de Ra-Ni 2800 en agua (2,6 g, 20 mmol) en una botella a presión de 50 mL y se agitó o revolvió por 16 horas bajo hidrógeno a 30 psi y a temperatura ambiente. La mezcla reacción se filtró, se concentró, y se sometió a cromatografía en sílice (0 a 3% NH4 OH acuoso concentrado en acetonitrilo) para dar compuesto del título como un sirope (119 mg). MS (ESI) m/z 299 (M+H)+. Ejemplo 149G
etil rac-6-((2R,4S)-4-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarboxamido)croman-2-il)nicotinato
1-(2,2-Difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarboxílico ácido (132 mg, 0,55 mmol), diimidazol de carbonilo (89 mg, 0,55 mmol) y 1-hidroxi-7-azabenzotriazol ( 8 mg, 0,06 mmol) se agitaron en acetonitrilo anhidro (1,3 mL) por 100 minutos y luego se transfirió a un frasco que contiene el Ejemplo 149F (115 mg, 0,39 mmol) con un enjuague de acetonitrilo (0,2 mL). Después varios minutos, diisopropiletilamina (50 pL, 0,29 mmol) se añadió y la solución se agitó a temperatura ambiente por 3,5 horas. Luego la solución se concentró y se sometió a cromatografía en sílice (5 a 20% metil terc-butil éter en 1:1 CH2Cb/heptano) para dar el compuesto del título como el primer isómero de elución (84 mg), y Ejemplo 150 (85 mg) como el segundo isómero de elución. 1H NMR (501 MHz, CDCb) 5 ppm 1,04 -1,12 (m, 2H), 1,42 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 1,66- 1,73 (m, 2H), 2,23 (ddd, J = 14,1, 10,3, 4,9 Hz, 1H), 2,47 (ddd, J = 14,1,4,1,2,9 Hz, 1h ), 4,43 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 5,01 - 5,06 (m, 2h ), 5,62 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 6,91 - 7,04 (m, 4H), 7,13 - 7,16 (m, 2H), 7,18 (dd, J = 8,2, 1,7 Hz, 1H), 7,23 (ddd, J = 8 ,6 , 7,2, 1,7 Hz, 1H), 7,62 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 8,32 (dd, J = 8,2, 2,1 Hz, 1H), 9,19 - 9,21 (m, 1H); MS (ESI) m/z 523 (M+H)+.
Ejemplo 150
etil rac-6-[(2R,4R)-4-([1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)ciclopropil]carbonil}amino)-3,4-dihidro-2H-cromen-2-il]piridina-3-carboxilato
El compuesto del título se obtuvo como el segundo isómero de elución a partir de la cromatografía descrita en el Ejemplo 149G. 1H NMR (500 MHz, CDCla) 5 ppm 1,04 - 1,11 (m, 2H), 1,43 (t, J = 7,1Hz, 3H), 1,64 - 1,68 (m, 1H), 1,73 - 1,77 (m, 1H), 1,84 (ddd, J = 13,3, 10,9, 10,8 Hz, 1H), 2,78 (ddd, J = 13,3, 6,2, 2,3 Hz, 1h ), 4,43 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 5,33 (dd, J = 10,8, 2,3 Hz, 1H), 5,41 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 5,48 - 5,55 (m, 1H), 6,91 - 7,03 (m, 3H), 7,08 - 7,13 (m, 3h ), 7,17-7,22 (m, 1H), 7,63 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 8,32 (dd, J = 8,2, 2,1 Hz, 1H), 9,14 (dd, J = 2,1,0,8 Hz, 1H); MS (ESI) m/z 523 (M+H)+.
Ejemplo 151
etil 3-[4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)ciclopropil]carbonil}amino)-3,4-dihidro-2H-cromen-2-il]ciclobutanocarboxilato
Ejemplo 151A
etil 3-metilenociclobutanocarboxilato
Una mezcla de ácido 3-metilenociclobutanocarboxílico (CAS# 15760-36-8) (2,06 g, 18,37 mmol), yoduro de etilo (1,782 mL, 22,05 mmol) y Cs2CO3 (13,17 g, 40,4 mmol) en W,W-dimetilformamida (100 mL) bajo N2 se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. La mezcla se vertió lentamente en una mezcla agitada a 0 °C de 0,2 M HCl (500 mL) y metil terc-butil éter (1000 mL). Las capas se separaron y la capa de metil terc-butil éter se calentó con agua (500 mL x 2), se lavó con salmuera, se secó (MgSO4 ), se filtró, y se concentró para proporcionar el compuesto del título (2,5 g, 17,83 mmol, 97 % de rendimiento). 1H NMR (500 MHz, CDCla) 54,83 (p, J = 2,3 Hz, 2H), 4,19 (q, J = 7,1 Hz, 2h ), 3,18 - 3. 11 (m, 1H), 3,07 - 3,00 (m, 2H), 2,97 - 2,89 (m, 2H), 1,30 (t, J = 7,1 Hz, 3H).
Ejemplo 151B
etil 3-(hidroximatil)cidobutanocarboxilato
Una solución del producto del Ejemplo 151A (2,5 g, 17,83 mmol) en tetrahidrofurano (20 mL) se trató con complejo de sulfuro de borano-metil (4,46 mL, 8,92 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente por aproximadamente 3 horas. Una suspensión de sodio perborato (1,751 g, 21,40 mmol) en agua (15 mL) se añadió (primero, lentamente) seguido por dioxano (15 mL). La mezcla se calentó hasta 65 °C por 2 horas y se dejó enfriar lentamente hasta la temperatura ambiente durante toda la noche. La mezcla se particionó entre acetato de etilo (100 mL) y agua (50 mL).
Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (50 mL). Las capas de acetato de etilo combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (MgSO4 ), se filtraron, y se concentraron para proporcionar el compuesto del título (2,8 g, 17,70 mmol, 99 % de rendimiento) as a 1:1 mezcla de isómeros cis y trans. m S (DCI+) m/z
176 (M+NH4 )+.
Ejemplo 151C
etil 3 -formil ciclobutanocarboxilato
Siguiendo el procedimiento descrito en Kasar, y otros WO2012154204A1, 2012, una solución de cloruro de oxalilo
(3,10 mL, 35,4 mmol) en CH2Cl2 (115 mL) se enfrió hasta -78 °C bajo N2 , se trató en forma de gotas con una solución de dimetilsulfóxido (5,02 mL, 70,8 mmol) en CH2Cl2 (10 mL), seguido por la adición de una solución del producto del Ejemplo 151B (2,8 g, 17,70 mmol) en CH2Cl2 (40 mL). La mezcla se agitó a -78 °C por 2 horas, se trató con trietilamina (24,67 mL, 177 mmol), se agitó a -78 °C por 20 minutos, se apagó con solución saturada de NH4 Cl (100 mL), y se dejó calentar hasta la temperatura ambiente. Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con CH2Cl2 (dos veces).
Las capas combinadas de CH2Cl2 se secaron (MgSO4 ), se filtraron, y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice eluyendo con un gradiente 0-90% de acetato de etilo en heptanos para proporcionar el compuesto del título.
Ejemplo 151D
etil 3 -(4-oxocroman-2-il)ciclobutanocarboxilato
Una mezcla de 2'-hidroxiacetofenona (212 mg, 1,560 mmol) y el producto del Ejemplo 151C (203 mg, 1,300 mmol) en etanol (1 mL) se trató con pirrolidina (107 pL, 1,300 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche.
La mezcla se particionó entre acetato de etilo (30 mL) y 1 M HCl (10 mL). La capa de acetato de etilo se calentó con salmuera, se secó (MgSO4 ), se filtró, y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice eluyendo con un gradiente de 10 a 30 % de acetato de etilo en heptano para proporcionar el compuesto del título (0,27 g, 0,984 mmol, 76 % de rendimiento). 1H NMR (400 MHz, CDCla) 57,93 - 7,88 (m, 1H), 7,55 - 7,47 (m, 1H), 7,07 - 6,99 (m, 2H),
4,49 - 4,37 (m, 1H), 4,24 - 4,14 (m, 2H), 3,23 - 3,04 (m, 1H), 2,83 - 2,74 (m, 0,5H), 2,70 - 2,57 (m, 2,5H), 2,52 - 2,24 (m, 4H), 1,33 - 1,27 (m, 3H); MS (ESI+) m/z 275 (m H)+.
Ejemplo 151E
etil 3-(4-(metoxiimino)croman-2-il)ciclobutanocarboxilato
Una solución del producto del Ejemplo 151D (270 mg, 0,984 mmol) e hidrocloruro de O-metilhidroxilamina (247 mg,
2,95 mmol) en piridina (2 mL) se calentó a 65 °C por 1 hora. La mezcla se enfrió, se concentró, y se particionó entre acetato de etilo (50 mL) y agua (15 mL). La capa de acetato de etilo se calentó con salmuera, se secó (MgSO4 ), se filtró, se concentró, y se secó bajo vacío para proporcionar el compuesto del título (0,27 g, 0,890 mmol, 90 % de rendimiento). 1H NMR (400 MHz, CDCla) 58,50 (td, J = 6,5, 3,1 Hz, 0,1H), 7,90 (ddd, J = 7,9, 6,5, 1,5 Hz, 0,9H), 7,36
- 7,22 (m, 1H), 6,98 - 6,89 (m, 2H), 4,18 (dq, J = 14,2, 7,1 Hz, 2H), 4,08 - 3,95 (m, 4H), 3,22 - 2,99 (m, 1,5H), 2,78 -2,65 (m, 0,5H), 2,62 - 2,21 (m, 5h ), 1,34 - 1,25
Figure imgf000135_0001
, 3h ); MS (ESI+) m/z 304 (M+H)+.
Ejemplo 151F
etil 3-(4-aminocroman-2-il)ciclobutanocarboxilato
Una solución del producto del Ejemplo 151E (0,27 g, 0,890 mmol) en etanol (20 mL) se añadió a Ra-Ni 2800, lechada en agua, (3 g, 23,00 mmol) en una botella a presión de 50 mL y se agitó a temperatura ambiente bajo una atmósfera de H2 por 16 horas a una presión de 30 libras por pulgada cuadrada. La mezcla se filtró para eliminar los sólidos y el filtrado se concentró para proporcionar el compuesto del título (230 mg, 0,835 mmol, 94 % de rendimiento) como una mezcla de isómeros. 1H NMR (400 MHz, CDCh) 57,44 (t, J = 7,4 Hz, 0,5H), 7,23 (dt, J = 7,6, 1,6 Hz, 0,5H), 7,20 - 7,11
(m, 1H), 6,96 - 6,79 (m, 2H), 4,23 - 3,98 (m, 4H), 3,21 - 2,98 (m, 1h ), 2,65 (dt, J = 15,0, 7,4 Hz, 0,5H), 2,57 - 2,21 (m, 5H), 2,12 (dtd, J = 12,8, 6,4, 1,7 Hz, 0,5H), 1,76 (ddd, J = 7,6, 5,9, 3,1 Hz, 1H), 1,32 - 1,24 (m, 3H); MS (ESI+) m/z 259
(M-NH3)+.
Ejemplo 151G
etil 3-[4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)ciclopropil]carbonil}amino)-3,4-dihidro-2H-cromen-2-il]ciclobutanocarboxilato
El compuesto del título se preparó usando el procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 126G, sustituyendo el producto del Ejemplo 151F para el producto del Ejemplo 126F. El material crudo se purificó por cromatografía en gel de sílice, eluyendo con un gradiente de 15 - 50 % de acetato de etilo en heptanos para proporcionar el compuesto del título. 1H NMR (400 MHz, CDCla) 57,20 - 7,07 (m, 3,5H), 7,06 - 6,98 (m, 1,5H), 6,91 - 6,77 (m, 2H), 5,55 - 5,50 (m, 0,5H), 5,39 (dd, J = 8,7, 5,4 Hz, 0,5h ), 5,36 - 5,26 (m, 0,5H), 5,05 - 4,98 (m, 0,5H), 4,22 - 3,99 (m, 2,5H), 3,74 - 3,64 (m, 0,5H), 3,15 - 2,96 (m, 1H), 2,69 - 2,53 (m, 0,5H), 2,51 - 2,14 (m, 4H), 1,96 (ddt, J = 12,7, 7,8, 2,3 Hz, 0,5H), 1,80­ 1,66 (m, 1h ), 1,34 - 1,23 (m, 3H), 1,14 - 1,04 (m, 2H), 0,93 - 0,81 (m, 3H); MS (ESI+) m/z 500 (M+H)+.
Ejemplo 152
ácido 3-[4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)ciclopropil]carbonil}amino)-3,4-dihidro-2H-cromen-2-il]ciclobutanocarboxílico
Una solución del producto del Ejemplo 151G (50 mg, 0,100 mmol) en tetrahidrofurano (1,5 mL) se diluyó con metanol (1,5 mL), se trató con 1 M NaOH (1 mL) y se agitó a temperatura ambiente por 15 minutos. La mezcla se trató con 1 M HCl (5 mL) y se extrajo con acetato de etilo (30 mL). La capa de acetato de etilo se calentó con salmuera, se secó (MgSO4 ), se filtró, y se concentró para proporcionar el compuesto del título (47 mg, 0,100 mmol, 100 % de rendimiento).
1H NMR (400 MHz, CDCla) 5 7,21 - 7,08 (m, 3,5H), 7,06 - 6,98 (m, 1,5H), 6,91 - 6,78 (m, 2H), 5,54 (d, J = 6 , 8 Hz, 0,5H), 5,42 (dd, J = 8 ,8 , 2,3 Hz, 0,5H), 5,31 (s, 0,5H), 5,05 - 4,98 (m, 0,5H), 4,10 - 4,00 (m, 0,5H), 3,75 - 3,63 (m, 0,5H), 3,22 - 3,03 (m, 1H), 2,74 - 2,57 (m, 0,5H), 2,55 - 2,17 (m, 5H), 2,00 - 1,92 (m, 0,5H), 1,81 - 1,64 (m, 3H), 1,15 - 1,03 (m, 2H); MS (ESI+) m/z 472 (M+H)+.
Ejemplo 136
ácido rac-6-[(2R,4S)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)ciclopropil]carbonil}amino)-3,4-dihidro-2H-cromen-2-il]piridina-3-carboxílico
El producto del Ejemplo 149G (18 mg, 35 pmol) se disolvió en tetrahidrofurano anhidro (140 |_iL) y metanol (35 |_iL), se trató con dos gotas de 3 M NaOH acuoso (aproximadamente 40 pL) y se agitó a temperatura ambiente por dos horas. La mezcla reacción se concentró, se acidificó con a gota de HCl concentrado acuoso y se particionó entre salmuera y metil terc-butil éter. La fase acuosa se separó y se extrajo con más metil terc-butil éter. Las fases orgánicas combinadas se secaron (Na2SO4 ), se filtraron, y se concentraron. Cuando se descubrió que la reacción era incompleta, el material se sometió nuevamente a las condiciones de reacción, se agitó durante toda la noche y se desarrolló como antes para dar el compuesto del título (17 mg). 1H NMR (501 MHz, CDCb) 5 ppm 1,09 - 1,16 (m, 2H), 1,73 - 1,78 (m, 2H), 2,25 - 2,34 (m, 1H), 2,52-2,59 (m, 1H), 5,06-5,11 (m, 1H), 5,16 (bs, 1H), 5,20-5,26 (m, 1H), 5,75 (d, J = 7,2 Hz, 1h ), 6,96 - 7,05 (m, 3H), 7,15 - 7,29 (m, 4H), 7,75 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 8,45 (d, J = 7,3 Hz, 1H), 9,23 - 9,28 (m, 1H); MS (ESI) m/z 493 (M-H)‘.
Ejemplo 154
ácido rac-6-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)ciclopropil]carbonil}amino)-3,4-dihidro-2H-cromen-2-il]piridina-3-carboxílico
El producto del Ejemplo 150 (18 mg, 35 pmol) se disolvió en THF anhidro (170 pL) y metanol (70 pL), se trató con tres gotas de 3 M NaOH acuoso (aproximadamente 70 pL) y se agitó a temperatura ambiente durante toda la noche. La mezcla reacción se concentró, se acidificó con a gota de HCl concentrado acuoso y se particionó entre salmuera y metil terc-butil éter. La fase acuosa se separó y se extrajo con más metil terc-butil éter. Las fases orgánicas combinadas se secaron (Na2SO4 ), y se filtró con un enjuague de metil terc-butil éter. El disco de filtro luego se lavó a través de con metanol, y el filtrado se concentró para dar el compuesto del título ( 6 mg). MS (ESI) m/z = 493 (M-H)-.
Ejemplo 155
etil re/-2-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)ciclopropil]carbonil}amino)-7-metoxi-3,4-dihidro-2H-cromen-2-il]-1,3-tiazol-4-carboxilato
Ejemplo 155A
etil 2-(1-hidroxi-3-(2-hidroxi-4-metoxifenil)-3-oxopropil)tiazol-4-carboxilato
Usando el procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 140A, sustituyendo una solución de 2'-hidroxi-4'-metoxiacetofenona (269 mg, 1,620 mmol) en tetrahidrofurano por 2'-hidroxiacetofenona, y apagando con solución saturada de NH4 Cl en lugar de una 10 % solución acuosa de KH2 PO4 , proporcionó el compuesto del título. 1H NMR (501 MHz, CDCla) 512,33 (s, 1H), 8,19 (s, 1H), 7,68 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 6,48 (dd, J = 8,9, 2,5 Hz, 1H), 6,45 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 5,61 (ddd, J = 8,7, 4,7, 2,7 Hz, 1H), 4,45 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 4,30 (d, J = 4,7 Hz, 1H), 3,90 (dd, J = 17,9, 2,8 Hz, 1 h ), 3,87 (s, 3H), 3,49 (dd, J = 17,8, 8 , 8 Hz, 1H), 1,43 (t, J = 7,1 Hz, 3H); MS (ESI+) m/z 352 (M+H)+.
Ejemplo 155B
etil 2-(7-metoxi-4-oxocroman-2-il)tiazol-4-carboxilato
Una solución del producto del Ejemplo 155A (0,38 g, 1,081 mmol) y trifenilfosfina (0,567 g, 2,163 mmol) en tetrahidrofurano (12 mL) se enfrió hasta 0 °C, se trató en forma de porciones con 40 % p/p azodicarboxilato de dietilo en tolueno (0,739 mL, 1,622 mmol) durante 20 minutos, se agitó a temperatura ambiente por 1 hora, se trató con gel de sílice (3 g) y se concentró hasta secarse. Este gel de sílice suspensión se sometió a cromatografía en gel de sílice, eluyendo con un gradiente de 15 - 50 % de acetato de etilo en heptano para proporcionar un producto impuro. El producto impuro se purificó adicionalmente por cromatografía en gel de sílice eluyendo con un gradiente de 50 - 1 0 0 % [9:1 CH2Cl2 : acetato de etilo] en heptanos para proporcionar el compuesto del título (0,15 g, 0,450 mmol, 41,6 % de rendimiento). 1H NMR (400 MHz, CDCla) 58,26 (s, 1H), 7,90 (d, J = 8 , 8 Hz, 1H), 6 , 6 8 (dd, J = 8 ,8 , 2,4 Hz, 1H), 6,57 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 5,89 (dd, J = 11,5, 3,8 Hz, 1H), 4,46 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,89 (s, 3H), 3,28 (dd, J = 17,0, 3,8 Hz, 1H), 3,14 (dd, J = 17,0, 11,6 Hz, 1H), 1,44 (t, J = 7,1 Hz, 3H); MS (ESI+) m/z 334 (M+H)+.
Ejemplo 137
etil re/-2-((R)-4-(((S)-terc-butilsulfinil)imino)-7-metoxicroman-2-il)tiazol-4-carboxilato
El compuesto del título se preparó usando el procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 132C, sustituyendo el producto del Ejemplo 155B para el producto del Ejemplo 132B, y sustituyendo (S)-(-)-2-metil-2-propanosulfinamida por (R)-(+)-2-metil-2-propanosulfinamida. La purificación por cromatografía en gel de sílice eluyendo con un gradiente de 0-100 % [9:1 CH2Cl2 : acetato de etilo] en [1:1 CH2Cb: acetato de etilo] proporcionó el compuesto del título como el primer isómero de elución. Este compuesto contenía algo de impureza y se purificó adicionalmente por cromatografía en gel de sílice eluyendo con un gradiente de 2 0 - 1 0 0 % de acetato de etilo en heptanos para proporcionar el compuesto del título. 1H NMR (501 MHz, CDCh) 58,26 (s, 1H), 8,01 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 6,67 (dd, J = 9,0, 2,5 Hz, 1H), 6,54 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 5,66 (dd, J = 12,6, 3,1 Hz, 1H), 4,48 (qd, J = 7,1, 3,2 Hz, 2H), 4,06 (dd, J = 17,4, 3,1 Hz, 1H), 3,88 (s, 3H), 3,34 (dd, J = 17,4, 12,6 Hz, 1H), 1,45 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 1,34 (s, 9H); MS (ESI+) m/z 437 (M+H)+. La estequiometría se asignó arbitrariamente.
Ejemplo 155D
etil re/-2-((2R,4R)-4-amino-7-metoxicroman-2-il)tiazol-4-carboxilato
Usando el procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 140D, sustituyendo el producto del Ejemplo 155C para el producto del Ejemplo 140C, proporcionó el compuesto del título. MS (ESl+) m/z 318 (M-NH3)+. La estequiometría se asignó arbitrariamente.
Ejemplo 155E
etil re/-2-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)ciclopropil]carbonil}amino)-7-metoxi-3,4-dihidro-2H-cromen-2-il]-1,3-tiazol-4-carboxilato
Usando el procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 126G, sustituyendo el producto del Ejemplo 155D para el producto del Ejemplo 126F, y la purificación por cromatografía en gel de sílice eluyendo con un gradiente de 0 - 50 % de acetato de etilo en [9:1 CH2Cl2 :acetato de etilo], proporcionó el compuesto del título. 1H NMR (400 MHz, CDCb) 5 8,19 (s, 1H), 7,17 - 6,97 (m, 4H), 6,57 (dd, J = 8 ,6 , 2,5 Hz, 1H), 6,48 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 5,55 (dd, J = 10,8, 2,2 Hz, 1H), 5,46 - 5,37 (m, 1H), 5,31 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 4,47 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,80 (s, 3H), 2,93 (ddd, J = 13,3, 5,9, 2,2 Hz, 1H), 1,99 - 1,87 (m, 1H), 1,79 - 1,62 (m, 2H), 1,45 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 1,09 (m, 2H); MS (ESI-) m/z 557 (m -H)-.
Ejemplo 156
ácido re/-2-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)ciclopropil]carbonil}amino)-7-metoxi-3,4-dihidro-2H-cromen-2-il]-1,3-tiazol-4-carboxílico
Usando el procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 152, sustituyendo el producto del Ejemplo 155E por el producto del Ejemplo 151G, proporcionó el compuesto del título. 1H NMR (400 MHz, CDCh) 58,30 (s, 1H), 7,17 - 7,10 (m, 2H), 7,05 - 6,98 (m, 2H), 6,58 (dd, J = 8 ,6 , 2,2 Hz, 1H), 6,49 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 5,54 (d, J = 10,9 Hz, 1H), 5,48 -5,40 (m, 1H), 5,35 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 3,80 (s, 3H), 2,95 (dd, J = 13,2, 5,8 Hz, 1H), 1,98 - 1,87 (m, 1H), 1,81 - 1,63 (m, 2H), 1,16 - 1,07 (m, 2H); MS (ESI-) m/z 529 (M-h )‘ .
Ejemplo 157
etil re/-2-[(2S,4S)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)ciclopropil]carbonil}amino)-7-metoxi-3,4-dihidro-2H-cromen-2-il]-1,3-tiazol-4-carboxilato
Ejemplo 157A
etil re/-2-((S)-4-(((S)-terc-butilsulfinil)imino)-7-metoxicroman-2-il)tiazol-4-carboxilato
El compuesto del título impuro se obtuvo como el segundo isómero de elución a partir de la primera cromatografía descrita en el Ejemplo 155C. Este material se purificó adicionalmente por cromatografía en gel de sílice eluyendo con un gradiente de 20-100 % de acetato de etilo en heptanos para proporcionar el compuesto del título. 1H NMR (501 MHz, CDCla) 58,23 (s, 1H), 8,02 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 6,65 (dd, J = 8,9, 2,5 Hz, 1H), 6,53 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 5,73 (dd, J = 10,1, 3,8 Hz, 1 h ), 4,52 - 4,40 (m, 2H), 4,20 (dd, J = 17,1, 3,8 Hz, 1H), 3,88 (s, 3H), 3,41 (dd, J = 17,1, 10,1 Hz, 1H), 1,45 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 1,32 (s, 9H); MS (e S|+) m/z 437 (M+H)+. La estequiometría se asignó arbitrariamente.
Ejemplo 157B
etil re/-2-((2S, 4S)-4-amino-7-metoxicroman-2-il)tiazol-4-carboxilato
Usando el procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 140D, sustituyendo el producto del Ejemplo 157A por el producto del Ejemplo 140C, proporcionó el compuesto del título. 1H NMR (400 MHz, CDCla) 58,21 (s, 1H), 7,44 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,61 (dd, J = 8 ,6 , 2,5 Hz, 1H), 6,50 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 5,56 (d, J = 9,8 Hz, 1H), 4,45 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 4,29 - 4,21 (m, 1H), 3,81 (s, 3H), 2,86-2,79 (m, 1H), 2,00 - 1,89 (m, 1H), 1,43 (t, J = 7,1 Hz, 3H); MS (ESI+) m/z 318 (M-NH3)+.
Ejemplo 157C
etil re/-2-[(2S,4S)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)cicLopropil]carbonil}amino)-7-metoxi-3,4-dihidro-2H-cromen-2-il]-1,3-tiazol-4-carboxilato
Usando el procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 126G, sustituyendo el producto del Ejemplo 157B por el producto del Ejemplo 126F, y la purificación por cromatografía en gel de sílice eluyendo con un gradiente de 0 - 50 % de acetato de etilo en [9:1 CH2Cl2 :acetato de etilo], proporcionó el compuesto del título. 1H NMR (400 MHz, CDCb) 5 8,19 (s, 1H), 7,15 - 7,07 (m, 2H), 7,04 - 6,98 (m, 2H), 6,57 (dd, J= 8 ,6 , 2,6 Hz, 1H), 6,48 (d, J= 2,5 Hz, 1H), 5,55 (dd, J= 10,8, 1,8 Hz, 1H), 5,45 - 5,38 (m, 1H), 5,31 (d, J = 8 , 6 Hz, 1H), 4,47 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 3,80 (s, 3H), 2,93 (ddd, J = 13,3, 6,0, 2,3 Hz, 1H), 1,99 - 1,86 (m, 1H), 1,82 - 1,64 (m, 2H), 1,45 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 1,14 - 1,05 (m, 2H); MS (ESI-) m/z 557 (M-H)-.
Ejemplo 158
ácido re/-2-[(2S,4S)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)ciclopropil]carbonil}amino)-7-metoxi-3,4-dihidro-2H-cromen-2-il]-1,3-tiazol-4-carboxílico
Usando el procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 152, sustituyendo el producto del Ejemplo 157C por el producto del Ejemplo 151G, proporcionó el compuesto del título. 1H NMR (400 MHz, CDCh) 58,29 (s, 1H), 7,17 - 6,97 (m, 4H), 6,57 (dd, J = 8 ,6 , 2,5 Hz, 1H), 6,49 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 5,53 (d, J = 11,0 Hz, 1H), 5,48 - 5,39 (m, 1h ), 5,34 (d, J = 12,7 Hz, 1H), 3,80 (s, 3H), 2,94 (dd, J = 12,1,4,7 Hz, 1H), 2,00 - 1,87 (m, 1H), 1,81 - 1,66 (m, 2H), 1,15 - 1,06 (m, 2H); MS (ESI-) m/z 529 (M-H)‘.
Ejemplo 159
metil re/-6-[(2R,4S)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)ciclopropil]carbonil}amino)-7-metoxi-3,4-dihidro-2H-cromen-2-il]piridina-3-carboxilato
Ejemplo 159A
terc-butil 3-(2-hidroxi-4-metoxifenil)-3-oxopropanoato
A una solución de diisopropilamina (36,3 mL, 259 mmol) en tetrahidrofurano anhidro (130 mL) bajo nitrógeno y a -78°C se añadió 1,6 M n-butil litio en hexanos (150 mL, 240 mmol). Después la suspensión resultante se había agitado 15 minutos, una solución de terc-butil acetato (28,2 mL, 210 mmol) en tetrahidrofurano (40 mL) se añadió durante 15 minutos. Luego, después de que la solución se había agitado a -78°C por 100 minutos, una solución de 4-metoxisalicilato de metilo (12,75 g, 70,0 mmol) en THF (70 mL) se añadió a la mezcla reacción durante 20 minutos. La mezcla reacción se dejó calentar hasta la temperatura ambiente durante toda la noche, el frasco placed en un baño de agua y la mezcla reacción se apagó con 1 M ácido cítrico acuoso (110 mL). La fase acuosa se separó y se extrajo dos veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, se secaron (Na2SO4 ), se filtraron, y se concentraron. El residuo resultante se sometió a cromatografía en sílice (25 a 60% CH2Cb/heptanos) para dar el producto impuro que se sometió a cromatografía en sílice (25 a 70% CH2Cb/heptano) para dar compuesto del título como un aceite ligero (4,88 g). 1H NMR (400 MHz, CDCla) 5 ppm 1,48 (s, 9H), 3,85 (s, 2H), 3,87 (s, 3H), 6,44 - 6,51 (m, 2H), 7,60 (d, J = 8 , 8 Hz, 1H), 12,42 (s, 1H); MS (DCI) m/z 267 (M+H)+, 284 (m N ^ )+.
Ejemplo 139B
terc-butil 2-(5-bromopiridin-2-il)-7-metoxi-4-oxocroman-3-carboxilato
El Ejemplo 159A (799 mg, 3,0 mmol), 5-bromopicolinaldehído (558 mg, 3,0 mmol), piperidina (30 pL, 0,30 mmol) y ácido acético (18 pL, 0,31 mmol) se agitaron a temperatura ambiente en acetonitrilo anhidro (9,0 mL) y metanol anhidro (3,0 mL) por 4,5 horas y luego se concentró. El residuo se sometió a cromatografía dos veces en sílice (15% metil terc-butil éter/heptano) para dar 836 mg de una mezcla de los (E/Z)-terc-butil 3-(5-bromopiridin-2-il)-2-(2-hidroxi-4-metoxibenzoil)acrilatos y producto ciclizado. La mezcla se agitó con piperidina (30 pL, 0,30 mmol) en metanol ( 6 mL) y acetonitrilo (3 mL), y después de una hora se añadió agua (3 mL) se añadió. El precipitado blanco se recogió por filtración y se lavó con 1:1 metanol/agua, y un segundo cultivo se aisló de manera similar. Ambos cultivos se secaron bajo vacío para dar compuesto del título (836 mg). 1H NMR (400 MHz, CDCla) 5 ppm 1,40 (s, 9H), 3,84 (s, 3H), 4,22 (d, J = 10,2 Hz, 1H), 5,80 (d, J = 10,2 Hz, 1H), 6,48 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,62 (dd, J = 8 ,8 , 2,4 Hz, 1H), 7,43 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,83 - 7,89 (m, 2H), 8,67 - 8 , 6 8 (m, 1H); MS (DCI) m/z 434/436(M+H)+.
Ejemplo 159C
2-(5-bromopiridin-2-il)-7-metoxicroman-4-ona
El Ejemplo 159B (792 mg, 1,8 mmol) y ácido (rac)-camforsulfónico (210 mg, 0,90 mmol) se calentaron bajo nitrógeno en tolueno anhidro (10 mL) a 85°C durante toda la noche y se llevó hasta la temperatura ambiente. La mezcla reacción se diluyó con heptano (2 mL) y se colocó directamente en sílice por cromatografía (20% metil terc-butil éter en 1:1 CH2Cl2/heptano) para dar compuesto del título como un polvo blanco (350 mg). 1H NMR (501 MHz, CDCb) 5 ppm 3,02 - 3,12 (m, 2H), 3,85 (s, 3H), 5,56 (dd, J = 10,1, 5,4 Hz, 1H), 6,52 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,63 (dd, J = 8 ,8 , 2,4 Hz, 1H), 7,51 (d, J = 8,3 Hz, 1h ), 7,87 (d, J = 8 , 8 Hz, 1h ), 7,90 (dd, J = 8,3, 2,3 Hz, 1H), 8,67 (d, J = 2,3 Hz, 1h ); MS (DCI) m/z 334/336 (M+H)+.
Ejemplo 159D
metil 6-(7-metoxi-4-oxocroman-2-il)nicotinato
Al Ejemplo 159C (349 mg, 1,044 mmol) y dicloro[1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]paladio(II) (15 mg, 0,021 mmol) en a reactor Hast C de 50 mL se añadieron metanol (10 mL) y trietilamina (0,29 mL, 2,1 mmol). El reactor se desgasificó con argón varias veces, luego se rellenó con monóxido de carbono y se calentó a 100 °C por 11 hr a 60 psi. La muestra se concentró y se particionó entre agua y metil terc-butil éter. La fase acuosa se separó y se extrajo con metil terc-butil éter y las fases orgánicas combinadas se lavaron nuevamente con agua luego con salmuera, se secó (Na2SO4 ), se filtró, se concentró, y se sometió a cromatografía (25 a 50% metil terc-butil éter/heptano) para dar compuesto del título impuro (79 mg). 1H NMR (500 MHz, CDCh) 5 ppm 3,07 (dd, J = 17,0, 11,6 Hz, 1H), 3,12 (dd, J = 17,0, 4,1 Hz, 1H), 3,86 (s, 3H), 3,97 (s, 3H), 5,65 (dd, J = 11,6, 4,1 Hz, 1H), 6,56 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 6,64 (dd, J = 8 ,8 , 2,4 Hz, 1H), 7,72 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,88 (d, J = 8 , 8 Hz, 1H), 8,38 (dd, J = 8,2, 2,1 Hz, 1H), 9,20 - 9,21 (m, 1H); MS (DCI) m/z 314 (m h )+.
Ejemplo 159E
metil 6-(4-(etoxiimino)-7-metoxicroman-2-il)nicotinato
El metil 6-(7-metoxi-4-oxocroman-2-il)nicotinato impuro del Ejemplo 159D (77 mg, <0,25 mmol), hidrocloruro de Oetilhidroxilamina (22 mg, 0,23 mmol) y acetato de potasio (36 mg, 0,37 mmol) se calentaron en etanol (1 mL) a 50°C por 20 minutos. Se añadió hidrocloruro de O-etilhidroxilamina (13 mg, 0,13 mmol) adicional y la mezcla se calentó a 50°C por otras 3 horas. La suspensión se llevó hasta la temperatura ambiente, se concentró, y se sometió a cromatografía en sílice (30% metil terc-butil éter/heptano) para dar compuesto del título como un sólido impuro (aproximadamente 75 mg). 1H NMR (400 MHz, CDCh) 5 ppm 1,30 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 2,72 (dd, J = 17,2, 11,8 Hz, 1H), 3,68 (dd, J = 17,2, 3,5 Hz, 1H), 3,81 (s, 3H), 3,97 (s, 3H), 4,20 (d, J = 7,1 Hz, 2H), 5,26 (dd, J = 11,8, 3,5 Hz, 1H), 6,53 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 6,59 (dd, J = 8 ,8 , 2,5 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,85 (d, J = 8 , 8 Hz, 1H), 8,36 (dd, J = 8,2, 2,1 Hz, 1H), 9,19 - 9,22 (m, 1H); MS (DCI) m/z 357 (m H)+.
Ejemplo 159F
metil 6-(4-amino-7-metoxicroman-2-il)nicotinato
El metil 6-(4-(etoxiimino)-7-metoxicroman-2-il)nicotinato impuro del Ejemplo 159E (72 mg, 0,2 mmol) y metanol (10 mL) se añadieron a una Lechada de Ra-Ni 2800 en agua (700 mg, 5,4 mmol) en una botella a presión de 50 mL y se revolvió por 36 horas bajo hidrógeno a 30 psi y temperatura ambiente. La muestra se filtró, se concentró, y se sometió a cromatografía en sílice (0 a 5% NH4 OH/acetonitrilo concentrado acuoso) para dar el compuesto del título como un sirope ámbar (38 mg); MS (DCI) m/z 315 (M+H)+.
Ejemplo 159G
metil re/-6-[(2R,4S)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)ciclopropil]carbonil }amino)-7-metoxi-3,4-dihidro-2H-cromen-2-il]piridina-3-carboxilato
La mezcla de ácido 1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarboxílico (40 mg, 0,16 mmol), diimidazol de carbonilo (27 mg, 0,17 mmol) y 1-hidroxi-7-azabenzotriazol (2,4 mg, 18 pmol) se agitaron en acetonitrilo anhidro (350 I_iL) por 100 minutos y luego se transfirió a un frasco que contiene Ejemplo 159F (aproximadamente 37 mg, 0,12 mmol) con un enjuague de acetonitrilo (100 pL). Después varios minutos, diisopropiletilamina (16 pL, 92 pmol) se añadió y la solución se agitó a temperatura ambiente por cuatro horas antes de concentrarse. El residuo se sometió a cromatografía en sílice (5 a 25% metil terc-butil éter en 1:1 CH2Cb/heptano) para dar una mezcla de diastereómeros. Las fracciones apropiadas se combinaron, se concentraron, y se sometieron a cromatografía preparativa supercrítica de fluidos establecida para mantener una presión de retroceso máxima de 10 MPa usando una columna Whelk-O S.S (21 x 250 mm), con la muestra a una concentración de 5 mg/mL en metanol, usando a co-solvente de 15% metanol y 0,1% dietilamina en CO2 a una tasa de flujo de 70 mL/minuto para proporcionar el Ejemplo 159G (tiempo de retención = 11,50 minutos). La estequiometría se asignó arbitrariamente. 1H NMR (400 MHz, CD2Cl2) 5 ppm 1,04 - 1,09 (m, 2H), 1,60 - 1,64 (m, 2H), 2,16 (ddd, J = 14,2, 10,4, 4,8 Hz, 1H), 2,44 (ddd, J = 14,2, 3,8, 2,6 Hz, 1H), 3,75 (s, 3H), 3,93 (s, 3H), 4,92 (ddd, J = 7,1,4,8, 3,8 Hz, 1h ), 5,01 (dd, J = 10,4, 2,6 Hz, 1H), 5,56 (d, J = 7,1 Hz, 1H), 6,46 (d, J = 2,5 Hz, 1h ), 6,51 (dd, J = 8,5, 2,5 Hz, 1H), 7,00 - 7,07 (m, 2H), 7,15 - 7,22 (m, 2H), 7,62 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 8,30 (dd, J = 8,2, 2.1 Hz, 1H), 9,14 (d, J = 2,1 Hz, 1H); MS (ESI) m/z = 537 (M-H)-.
Ejemplo 160
metil re/-6-[(2S,4R)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)ciclopropil]carbonil }amino)-7-metoxi-3,4-dihidro-2H-cromen-2-il]piridina-3-carboxilato
El compuesto del título (tiempo de retención = 14,20 minutos) se aisló a partir de la cromatografía preparativa supercrítica de fluidos descrita en el Ejemplo 159 G. La estequiometría se asignó arbitrariamente. 1H NMR (400 MHz, CD2Cl2) 5 ppm 1,05 - 1,08 (m, 2H), 1,60 - 1,63 (m, 2H), 2,16 (ddd, J = 14,1, 10,4, 4,8 Hz, 1H), 2,44 (ddd, J = 14,1,3,9, 2,7 Hz, 1H), 3,75 (s, 3H), 3,93 (s, 3H), 4,92 (ddd, J = 7,1,4,8, 3,9 Hz, 1H), 5,01 (dd, J = 10,4, 2,7 Hz, 1H), 5,55 (d, J = 7.1 Hz, 1h ), 6,46 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 6,50 (dd, J = 8,5, 2,6 Hz, 1H), 7,01 - 7,05 (m, 2H), 7,15 - 7,21 (m, 2H), 7,62 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 8,30 (dd, J = 8,2, 2,2 Hz, 1H), 9,14-9,15 (m, 1H); MS (ESI) m/z 537 (M-H)-.
Ejemplo 161
metil re/-6-[(2S,4S)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)ciclopropil]carbonil}amino)-7-metoxi-3,4-dihidro-2H-cromen-2-il]piridina-3-carboxilato
El compuesto del título (tiempo de retención = 16,19 minutos) se aisló a partir de la cromatografía preparativa supercrítica de fluidos descrita en el Ejemplo 159G. MS (ESl) m/z 537 (M-H)-. La estequiometría se asignó arbitrariamente.
Ejemplo 162
metil re/-6-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)ciclopropil]carbonil}amino)-7-metoxi-3,4-dihidro-2H-cromen-2-il]piridina-3-carboxilato
El compuesto del título (tiempo de retención = 19,80 minutos) se aisló a partir de la cromatografía preparativa supercrítica de fluidos descrita en el Ejemplo 159G. MS (ESl) m/z 537 (M-H)-. La estequiometría se asignó arbitrariamente.
Ejemplo 140
etil rac-(2R,4R)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)ciclopropil]carbonil}amino)-7-metoxi-3,4-dihidro-2H-cromeno-2 -carboxilato
Ejemplo 163A
rac-(2R,4R)-etil 4-amino-7-metoxicroman-2-carboxilato hidrocloruro
Una solución del producto del Ejemplo 130C (1,5 g, 5,37 mmol) en ácido acético (5 mL) se trató con óxido de platino(IV) (0,244 g, 1,074 mmol). El frasco se roció con N2 luego la reacción se agitó bajo un balón de H2 durante toda la noche a temperatura ambiente. Los sólidos se eliminaron por filtración y el filtrado se concentró. El aceite incoloro resultante se disolvió en metil terc-butil éter (10 mL) y se acidificó con 3 M HCl en ciclopentil metil éter (0,326 mL, 10,74 mmol). La mezcla se concentró y se colocó bajo vacío durante toda la noche a 50 °C para proporcionar el compuesto del título como una relación 13:1 de cis:trans. Solamente los picos del isómero cis principal se reportaron en el NMR: 1H NMR (501 MHz, DMSO-cfe) 57,44 (d, J = 8 , 6 Hz, 1H), 6,56 (dd, J = 8 ,6 , 2,6 Hz, 1H), 6,43 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 4,87 (dd, J = 10,6, 2,6 Hz, 1H), 4,30(dd, J = 9,8, 5,8 Hz, 1H), 4,20 (qd, J = 7,1, 1,4 Hz, 2h ), 3,72 (s, 3H), 2,46 (ddd, J = 13,1, 5,7, 2,6 Hz, 1H), 1,94 - 1,85 (m, 1H), 1,24 (t, J = 7,1 Hz, 3H).
Ejemplo 163B
etil rac-(2R,4R)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)ciclopropil]carbonil}amino)-7-metoxi-3,4-dihidro-2H-cromeno-2 -carboxilato
Una solución del producto del Ejemplo 163A (2,1 g, 7,30 mmol) y trietilamina (3,05 mL, 21,89 mmol) en CH2Cl2 (29 mL) a 0 °C se trató en forma de gotas con una solución de 1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarbonil cloruro (preparado como se describió en el Ejemplo 8 D) en CH2Cl2 (5 mL) y luego se agitó a 30 minutos a 0 °C. La mezcla se particionó entre 1M HCl (10 mL) y CH2Ó 2. Las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con CH2Cl2. Las capas combinadas de CH2Cl2 se concentraron. El residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice eluyendo con un gradiente de 0 - 40% de acetato de etilo en heptanos para proporcionar un producto que era una mezcla 14:1 de isómeros cis y trans. 1,5 g de este producto se precipitó a partir de acetato de etilo/heptanos para proporcionar el compuesto del título diastereoméricamente puro. 1H NMR (400 MHz, CDCh) 57,10 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,08 (s, 1H), 7,00 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,95 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,49 (dd, J = 8 ,6 , 2,5 Hz, 1H), 6,44 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 5,56 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 5,21 (q, J = 7,3 Hz, 1H), 4,71 (dd, J = 8,0, 3,6 Hz, 1H), 4,22 - 4,07 (m, 2h ), 3,74 (s, 3H), 2,53 (ddd, J = 13,8, 6,0, 3,7 Hz, 1H), 1,99 (dt, J = 15,1, 7,8 Hz, 1H), 1,74 - 1,68 (m, 1H), 1,66 - 1,61 (m, 1H), 1,26 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 1,13 - 1,02 (m, 2H); MS (ESI-) m/z 474 (M-H)-.
Ejemplo 164
rac-(2R,4R)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)ciclopropil]carbonil}amino)-7-metoxi-3,4-dihidro-2H-cromeno-2-carboxílico ácido
Usando el procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 152, sustituyendo el producto del Ejemplo 163B por el producto del Ejemplo 151G, proporcionó el compuesto del título. 1H NMR (400 MHz, CDCh) 57,14 (dd, J = 8,1, 1,7 Hz, 1H), 7,12 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 7,02 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,93 (d, J = 8 , 6 Hz, 1H), 6,51 (dd, J = 8 ,6 , 2,5 Hz, 1h ), 6,47 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 5,48 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 5,21 (q, J = 7,7 Hz, 1H), 4,80 (dd, J = 8 ,6 , 3,5 Hz, 1H), 3,75 (s, 3h ), 2,59 (ddd, J = 13,6, 5,7, 3,5 Hz, 1H), 2,14 - 2,06 (m, 1h ), 1,80 - 1,71 (m, 1H), 1,71 - 1,62 (m, 1H), 1,14 - 1,06 (m, 2H); MS (ESI-) m/z 446 (M-H)‘.
Ejemplo 165
ácido re/-6-[(2R,4R)-4-([1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)ciclopropil]carbonil}amino)-7-metoxi-3,4-dihidro-2H-cromen-2-il]piridina-3-carboxílico
Ejemplo 165A
(S)-N-(1-(2-hidroxi-4-metoxifenil)etilidene)-2-metilpropano-2-sulfinamida
Una solución de 2'-hidroxi-4'-metoxiacetofenona (1 g, 6,02 mmol) y (S)-(-)-2-metil-2-propanosulfinamida (0,802 g, 6,62 mmol) en 2-metil-tetrahidrofurano (10 mL) se trató con etóxido de titanio(IV) (5,15 g, 22,57 mmol), se calentó a 90 °C bajo N2 por 2 horas, se enfrió y se particionó entre acetato de etilo y agua. La mezcla se filtró a través de tierra diatomácea para eliminar los sólidos. La capa de acetato de etilo se calentó con salmuera, se secó (MgSO4 ), se filtró, se concentró, y se sometió a cromatografía en gel de sílice, eluyendo con un gradiente de 30 % a 100 % de acetato de etilo en heptano proporcionó el compuesto del título (377 mg, 1,400 mmol, 23,26 % de rendimiento). 1H NMR (400 MHz, CDCla) 513,62 (s, 1H), 7,55 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 6,48 - 6,43 (m, 2H), 3,84 (s, 3H), 2,76 (s, 3H), 1,32 (s, 9H); MS (ESI+) m /z 435 (M+H)+; MS (ESI-) m /z 433 (M-H)‘.
Ejemplo 165B
metil re/-6-((S)-3-(((S)-terc-butilsulfinil)imino)-1-hidroxi-3-(2-hidroxi-4-metoxifenil)propil)nicotinato
Una solución de diisopropilamina (163 pL, 1,143 mmol) en tetrahidrofurano (2 mL) bajo N2 a -20 °C se trató con 2,5 M n-butil-litio en hexanos (437 pL, 1,091 mmol) y se agitó por 15 minutos. En un frasco separado, una solución del producto del Ejemplo 1 6 5 A (140 mg, 0,520 mmol) en tetrahidrofurano (2 mL) bajo N2 a - 20 °C se trató durante 1 minuto con la solución de litio diisopropilamina. La mezcla resultante se agitó a -20 °C por 1 hora, se enfrió hasta -78 °C, se trató con una solución de metil 6 -formilnicotinato ( 8 6 mg, 0,520 mmol) en tetrahidrofurano (1,5 mL), se calentó hasta 0 °C, se enfrió hasta -30 °C, se trató con una solución de 10 % ácido acético en tetrahidrofurano (aproximadamente 1,5 mL) y se dejó calentar hasta la temperatura ambiente. La mezcla se particionó entre acetato de etilo y solución saturada NaHCO3. La capa de acetato de etilo se calentó con salmuera, se secó (MgSO4 ), se filtró, se concentró, y se sometió a cromatografía en gel de sílice (acetato de etilo/heptanos) para proporcionar el compuesto del título (52 mg, 23 % de rendimiento) como el segundo isómero de elución. 1H n MR (400 MHz, CDCh) 5 13,25 (s, 1H), 9,19 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 8,22 (dd, J = 8,2, 2,1 Hz, 1H), 7,57 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,38 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 6,40 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 6,28 (dd, J = 9,1,2,6 Hz, 1H), 5,34 (q, J = 5,1 Hz, 1H), 4,92 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 3,96 (s, 3H), 3,80 (s, 3H), 3,82 - 3,71 (m, 2 H), 1,39 (s, 9H); MS (e S|+) m /z 435 (M+H)+. La estequiometría se asignó arbitrariamente.
Ejemplo 165C
metil re/-6-((R)-4-(((S)-terc-butilsulfinil)imino)-7-metoxicroman-2-il)nicotinato
Una solución del producto del Ejemplo 165B (52 mg, 0,120 mmol) y trifenilfosfina (31,4 mg, 0,120 mmol) en CH2Cl2 (1 mL) a 0 °C se trató en forma de gotas con una solución 40% en peso de azodicarboxilato de dietilo en tolueno (54,5 I_iL, 0,120 mmol) durante 3 minutos, se agitó a 0 °C por 10 minutos, se dejó agitar a temperatura ambiente por 1 hora, se concentró y directamente se sometió a cromatografía en gel de sílice eluyendo con acetato de etilo en heptanos para proporcionar el compuesto del título (18 mg, 0,043 mmol, 36,1 % de rendimiento). 1H NMR (400 MHz, cD ch) 5 9,20 - 9,18 (m, 1H), 8,37 (dd, J = 8,2, 2,1 Hz, 1H), 7,98 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 7,70 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,62 (dd, J = 8,9, 2,5 Hz, 1H), 6,53 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 5,40 (dd, J = 12,5, 3,0 Hz, 1H), 3,97 (s, 3H), 3,92 (dd, J = 17,5, 3,1 Hz, 1H), 3,85 (s, 3h ), 3,28 (dd, J = 17,5, 12,5 Hz, 1h ), 1,30(s, 9H); MS (ESI+) m /z 417 (M+H)+. La estequiometría se asignó arbitrariamente.
Ejemplo 165D
metil re/-6-((2R,4R)-4-amino-7-metoxicroman-2-il)nicotinato
Una solución del producto del Ejemplo 165C (17,4 mg, 0,042 mmol) en metanol (1 mL) se enfrió hasta 0 °C, se trató con NaBH4 (4,74 mg, 0,125 mmol), se agitó a 0 °C por 30 minutos, se trató con 4 M HCl en dioxano (209 pL, 0,836 mmol), se agitó a 0 °C por 5 minutos y luego se agitó a temperatura ambiente por 30 minutos. La mezcla se particionó entre metil terc-butil éter (30 mL) y agua (15 mL). La capa acuosa se basificó hasta pH 8 con sólido NaHCO3 y se extrajo con acetato de etilo. La capa de acetato de etilo se calentó con salmuera, se secó (MgSO4 ), se filtró, y se concentró para proporcionar el compuesto del título (12 mg, 0,038 mmol, 91 % de rendimiento). 1H NMR (501 MHz, CDCl3) 59,18 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 8,36 (dd, J = 8,2, 2,1 Hz, 1H), 7,72 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,42 (d, J = 8 , 6 Hz, 1H), 6,59 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,50 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 5,32 (d, J = 10,8 Hz, 1H), 4,29 (s, 1H), 3,97 (s, 3h ), 3,80 (s, 3H), 2,68 (dd, J = 12,5, 4,0 Hz, 1H), 1,83 (q, J = 11,5 Hz, 1H). La estequiometría se asignó arbitrariamente.
Ejemplo 165E
metil re/-6-((2R,4R)-4-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)cicLopropanocarboxamido)-7-metoxicroman-2-il)nicotinato
Usando el procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 126G, sustituyendo el producto del Ejemplo 165D por el producto del Ejemplo 126F, y la purificación por cromatografía en gel de sílice eluyendo con un gradiente de 30 - 100 % de acetato de etilo en heptano, proporcionó el compuesto del título. 1H NMR (400 MHz, CDCh) 59,14 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 8,31 (dd, J = 8,2, 2,1 Hz, 1H), 7,61 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,10 (dd, J = 8,2, 1,6 Hz, 1H), 7,06 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,01 (d, J = 4,6 Hz, 1H), 6,99 (d, J = 4,3 Hz, 1H), 6,53 (dd, J = 8 ,6 , 2,6 Hz, 1H), 6,47 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 5,43 (dt, J = 9,4, 4,3 Hz, 1H), 5,36 - 5,30 (m, 2H), 3,98 (s, 3H), 3,77 (s, 3H), 2,76 (ddd, J = 13,3, 6,1,2,4 Hz, 1H), 1,85 (dt, J = 13,3, 10,4 Hz, 1H), 1,77 - 1,62 (m, 2H), 0,92 - 0,80 (m, 2H); MS (ESI-) m/z 537 (M-H)-.
Ejemplo 165F
ácido re/-6-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)ciclopropil]carbonil}amino)-7-metoxi-3,4-dihidro-2H-cromen-2-il]piridina-3-carboxílico
Usando el procedimiento similar al descrito en el Ejemplo 152, sustituyendo el producto del Ejemplo 165E por el producto del Ejemplo 151G, proporcionó el compuesto del título. 1H Nm R (400 MHz, CDCh) 59,24 (s, 1H), 8,40 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,68 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,13 (dd, J = 8,2, 1,5 Hz, 1H), 7,10 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,04 - 7,00 (m, 2H), 6,56 (dd, J = 8 ,6 , 2,5 Hz, 1H), 6,50 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 5,52 - 5,32 (m, 3H), 3,80 (s, 3H), 2,82 (ddd, J = 13,4, 6,0, 1,9 Hz, 1H), 1,91 - 1,67 (m, 3H), 1,15 - 1,06 (m, 2H); MS (ESI-) m/z 523 (M-H)‘.
Ejemplo 166
rac-(2R,4R)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)ciclopropil]carbonil}amino)-W-(2-hidroxietil)-7-metoxi-N-propil-3,4-dihidro-2H-cromeno-2-carboxamida
Una solución madre del Ejemplo 164 y diisopropiletilamina (0,089 M y 0,26 M en dimetilacetamida, respectivamente, 344 |_iL, 0,031 mmol Ejemplo 164 (1,0 equivalente) y 0,092 mmol diisopropiletilamina (3,0 equivalentes)), 2-(3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-3-il)-1,1,3,3-tetrametilisouronio hexafluorofosfato(v) (0,11 M en dimetilacetamida, 344 pL, 0,037 mmol, 1,2 equivalentes), y 2-propilamino-etanol (0,40 M en dimetilacetamida, 117 pL, 0,046 mmol, 1,5 equivalentes) se aspiraron de sus viales fuente respectivos, se mezclaron a través de un tubo de mezcla de PFA (0,2 mm de diámetro interior), y se cargó en un lazo de inyección. El segmento de reacción se inyectó en el reactor de flujo (Bobina Hastelloy, 0,75 mm de diámetro interior, 1,8 mL de volumen interior) fijado a 75 °C, y se pasó a través del reactor a 180 pL min-1 ( 1 0 minuto de tiempo de residencia). Después de salir del reactor, la reacción se cargó directamente en un lazo de inyección y se purificó usando LC preparativa con método TFA1 para proporcionar el compuesto del título (11,4 mg, 70% de rendimiento). 1H NMR (400 MHz, 120 °C, DMSO-Ce :D2O = 9:1 (v/v)) 57,27 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,25 - 7,12 (m, 2H), 6,95 (dd, J = 8,5, 1,0 Hz, 1H), 6,46 (dd, J = 8,5, 2,6 Hz, 1H), 6,29 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 5,11 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 3,69 (s, 3H), 3,60-3,18 (m, 6 H), 2,23 - 2,11 (m, 1H), 2,11 - 1,96 (m, 1H), 1,74 - 1,33 (m, 4h ), 1,14 - 0,90 (m, 2h ), 0,82 (t, J = 7,5 Hz, 3H); MS (APCI+) m/z 533,1 (M+H)+.
Ejemplo 167
rac-(2R,4R)-W-benzil-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)ciclopropil]carbonil}amino)-W-(2-hidroxietil)-7-metoxi-3,4-dihidro-2H-cromeno-2-carboxamida
El Ejemplo 167 se preparó de acuerdo con el procedimiento de preparación del Ejemplo 166, sustituyendo 2-benzilamino-etanol por 2-propilamino-etanol y se purificó usando LC preparativa con método TFA6 para proporcionar el compuesto del título (7,3 mg, 41% de rendimiento). 1H NMR (400 Mh z , 120 °C, DMSO-Ce :D2O = 9:1 (v/v)) 57,35 -7,12 (m, 8 H), 6,96 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,47 (dd, J = 8,5, 2,6 Hz, 1H), 6,36 - 6,09 (m, 1H), 5,23 - 5,05 (m, 2H), 4,73 -4,36 (m, 2H), 3,68 (s, 3H), 3,59 - 3,46 (m, 3H), 3,47 - 3,23 (m, 1H), 2,30 - 1,95 (m, 2H), 1,55 - 1,34 (m, 2H), 1,13 - 0,97 (m, 2H); MS (APCI+) m/z 581,0 (M+H)+.
Ejemplo 168
rac-(2R,4R)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)ciclopropil]carbonil}amino)-W-(2-hidroxi-2-feniletil)-7-metoxi-W-metil-3,4-dihidro-2H-cromeno-2-carboxamida
El Ejemplo 168 se preparó de acuerdo con el procedimiento de preparación del Ejemplo 166, sustituyendo 2-metilamino-1-fenil-etanol por 2-propilamino-etanol y se purificó usando LC preparativa con método TFA6 para proporcionar el compuesto del título (15,5 mg, 87% de rendimiento). 1H NMR (400 MHz, 120 °C, DMSO-Ce:D2O = 9:1 (v/v)) 57,42 - 7,12 (m, 8 H), 6,94 (td, J = 8,5, 0,9 Hz, 1H), 6,46 (dt, J = 8,5, 2,2 Hz, 1H), 6,28 (dd, J = 11,6, 2,5 Hz, 1H), 5,05 (s, 2H), 4,80 (dd, J = 7,2, 5,3 Hz, 1H), 3,69 (d, J = 3,4 Hz, 3H), 3,63 - 3,36 (m, 2H), 2,92 (s, 3H), 2,17 - 1,90 (m, 2H), 1,44 (tdd, J = 12,2, 7,3, 3,3 Hz, 2H), 1,05 (tt, J = 5,2, 2,6 Hz, 2H); MS (APCI+) m/z 581,0 (M+H)+.
Ejemplo 169
rac-1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)-W-[(2R,4R)-2-{[4-(2-hidroxietil)piperazin-1-il]carbonil}-7-metoxi-3,4-dihidro-2H-cromen-4-il]ciclopropanocarboxamida
El Ejemplo 169 se preparó de acuerdo con el procedimiento de preparación del Ejemplo 166, sustituyendo 2-piperazin-1 -il-etanol por 2-propilamino-etanol y se purificó usando LC preparativa con método TFA6 para proporcionar el compuesto del título (15,2 mg, 73% de rendimiento). 1H NMR (400 MHz, 120 °C, DMSO-Ce :D2O = 9:1 (v/v)) 57,27 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,24 - 7,14 (m, 2H), 6,94 (dd, J = 8 ,6 , 1,0 Hz, 1H), 6,48 (dd, J = 8 ,6 , 2,6 Hz, 1H), 6,31 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 5,20 - 5,07 (m, 2H), 3,91 - 3,72 (m, 6 H), 3,68 (s, 3H), 3,29 (s, 4H), 3,25 - 3,19 (m, 2H), 2,24-2,11 (m, 1H), 2,11 -1,95 (m, 1H), 1,55 - 1,34 (m, 2H), 1,15 - 0,99 (m, 2H); MS (APCI+) m/z 560,0 (M+H)+.
Ejemplo 170
rac-(2R,4R)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)ciclopropil]carbonil}amino)-W-(1-hidroxi-2-metilpropan-2-il)-7-metoxi-3,4-dihidro-2H-cromeno-2-carboxamida
El Ejemplo 170 se preparó de acuerdo con el procedimiento de preparación del Ejemplo 166, sustituyendo 2-amino-2-metil-propan-1-ol por 2-propilamino-etanol y se purificó usando LC preparativa con método TFA6 para proporcionar el compuesto del título (5,6 mg, 35% de rendimiento). 1H NMR (400 Mh z , 90 °C, DMSO-Ce :D2O = 9:1 (v/v)) 57,31 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,28 - 7,15 (m, 2H), 6,93 (dd, J = 8,5, 1,0 Hz, 1H), 6,49 (dd, J = 8 ,6 , 2,6 Hz, 1H), 6,40 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 5,09 (dd, J = 9,3, 6,5 Hz, 1h ), 4,54 (dd, J = 10,0, 2,9 Hz, 1H), 3,70 (s, 3H), 3,45 - 3,30 (m, 2H), 2,23 (ddd, J = 13,5, 6,3, 2,9 Hz, 1H), 1,91 (dt, J = 13,5, 9,8 Hz, 1H), 1,55 - 1,33 (m, 2H), 1,21 (s, 3H), 1,17 (s, 3H), 1,14 - 0,97 (m, 2H); MS (APCI+) m/z 519,1 (M+H)+.
Ejemplo 171
rac-(2R,4R)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)ciclopropil]carbonil}amino)-W-(2-hidroxi-1-feniletil)-7-metoxi-3,4 dihidro-2H-cromeno-2-carboxamida
El Ejemplo 171 se preparó de acuerdo con el procedimiento de preparación del Ejemplo 166, sustituyendo 2-amino-2-fenil-etanol por 2-propilamino-etanol y se purificó usando LC preparativa con método TFA6 para proporcionar el compuesto del título (14,2 mg, 81% de rendimiento). 1H NMR (400 MHz, 90 °C, DMSO-Ce :D2O = 9:1 (v/v)) 57,33 (d, J = 4,4 Hz, 2H), 7,29 - 7,06 (m, 6 H), 7,01 - 6,82 (m, 1H), 6,55 - 6,47 (m, 1H), 6,45 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 5,10 (dd, J = 9,1, 6,2 Hz, 1H), 4,85 (td, J = 5,9, 2,7 Hz, 1H), 4,77 - 4,62 (m, 1H), 3,76 - 3,60 (m, 5H), 2,32 - 2,15 (m, 1H), 2,06 - 1,87 (m, 1H), 1,52 - 1,29 (m, 2H), 1,10 - 0,93 (m, 2h ); MS (APCI+) m/z 567,0 (M+H)+.
Ejemplo 172
rac-(2R,4R)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)ciclopropil]carbonil}amino)-N-(1,1-dioxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)-7-metoxi-3,4-dihidro-2H-cromeno-2-carboxamida
El Ejemplo 172 se preparó de acuerdo con el procedimiento de preparación del Ejemplo 166, sustituyendo 1,1-dioxotian-4-amina por 2-propilamino-etanol y se purificó usando LC preparativa con método TFA6 para proporcionar el compuesto del título (9,0 mg, 51% de rendimiento). 1H NMR (400 Mh z , 90 °C, DMSO-Ce :D2O = 9:1 (v/v)) 57,32 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,26 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,20 (dd, J = 8,3, 1,7 Hz, 1H), 6,93 (d, J = 8 , 6 Hz, 1H), 6,48 (dd, J = 8,5, 2,6 Hz, 1H), 6,43 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 5,09 (dd, J = 9,5, 6,2 Hz, 1H), 4,60 (dd, J = 10,1, 3,0 Hz, 1H), 3,92 (p, J = 7,3, 6,9 Hz, 1h ), 3,70 (s, 3H), 3,24 - 2,96 (m, 4H), 2,29 - 2,17 (m, 1H), 2,14 - 1,86 (m, 5H), 1,53 - 1,36 (m, 2H), 1,13 - 0,99 (m, 2H).\; MS (APCI+) m/z 578,2 (m H)+.
Ejemplo 173
rac-(2R,4R)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)ciclopropil]carbonil}amino)-7-metoxi-A-[3-(trifluorometil)oxetan-3-il]-3,4-dihidro-2H-cromeno-2-carboxamida
El Ejemplo 173 se preparó de acuerdo con el procedimiento de preparación del Ejemplo 166, sustituyendo 3-(trfluorometil)oxetan-3-amina por 2-propilamino-etanol y se purificó usando LC preparativa con método TFA6 para proporcionar el compuesto del título (2,3 mg, 13% de rendimiento). 1H NMR (400 MHz, 90 °C, DMSO-Ce :D2O = 9:1 (v/v)) 57,32 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,28 - 7,14 (m, 2H), 6,94 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,51 (dd, J = 8,5, 2,6 Hz, 1H), 6,46 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 5,12 (dd, J =9,6, 6,2 Hz, 1H), 4,82 - 4,60 (m, 5H), 3,71 (s, 3H), 2,30 - 2,18 (m, 1H), 2,07 - 1,87 (m, 1H), 1,54 - 1,34 (m, 2H), 1,15 - 0,97 (m, 2H); MS (APCI+) m/z 571,0 (M+H)+.
Ejemplo 174
rac-1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)-N-{(2R,4R)-2-[(4,4-difluoropiperidin-1-il)carbonil]-7-metoxi-3,4-dihidro-2H-cromen-4-il}ciclopropanocarboxamida
El Ejemplo 174 se preparó de acuerdo con el procedimiento de preparación del Ejemplo 166, sustituyendo 4,4-difluoropiperidina hidrocloruro por 2-propilamino-etanol y se purificó usando LC preparativa con método TFA6 para proporcionar el compuesto del título (7,3 mg, 41% de rendimiento). 1H NMR (400 MHz, 90 °C, DMSO-Ce:D2O = 9:1 (v/v)) 57,31 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,25 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,19 (dd, J = 8,4, 1,8 Hz, 1H), 6,97 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,49 (dd, J = 8 ,6 , 2,6 Hz, 1H), 6,32 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 5,21 - 5,06 (m, 2H), 3,69 (d, J = 0,9 Hz, 3H), 3,61 (s, 4H), 2,26 - 1,83 (m, 6 H), 1,54 - 1,35 (m, 2H), 1,15 - 0,97 (m, 2H); MS (APCI+) m/z 551,0 (M+H)+.
Ejemplo 175
rac-1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)-N-[(2R,4R)-7-metoxi-2-(1,4-oxazepan-4-ilcarbonil)-3,4-dihidro-2H-cromen-4-il]ciclopropanocarboxamida
El Ejemplo 175 se preparó de acuerdo con el procedimiento de preparación del Ejemplo 166, sustituyendo 1,4-oxazepano hidrocloruro por 2-propilamino-etanol y se purificó usando LC preparativa con método TFA6 para proporcionar el compuesto del título (14,1 mg, 8 6 % de rendimiento). 1H NMR (400 MHz, 90 °C, DMSO-Ce :D2O = 9:1 (v/v)) 57,30 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,24 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,18 (dd, J = 8,3, 1,7 Hz, 1H), 6,97 (d, J = 8 , 6 Hz, 1H), 6,48 (dd, J = 8 ,6 , 2,6 Hz, 1H), 6,30 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 5,12 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 3,85 - 3,40 (m, 11H), 2,21 - 1,98 (m, 2H), 1,98 - 1,68 (m, 2H), 1,53 - 1,32 (m, 2H), 1,14 - 0,96 (m, 2H); MS (APCI+) m/z 531,0 (M+H)+.
Ejemplo 176
rac-(2R,4R)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)ciclopropil]carbonil}amino)-7-metoxi-N-metil-N-(oxetan-3-il)-3,4-dihidro-2H-cromeno-2-carboxamida
El Ejemplo 176 se preparó de acuerdo con el procedimiento de preparación del Ejemplo 166, sustituyendo N-metiloxetan-3-amina por 2-propilamino-etanol y se purificó usando LC preparativa con método TFA6 para proporcionar el compuesto del título (16,2 mg, >99% de rendimiento). 1H NMR (400 MHz, 90 °C, DMSO-Ce :D2O = 9:1 (v/v)) 57,32 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,26 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,21 (dd, J = 8,3, 1,7 Hz, 1H), 6,93 (d, J = 8 , 6 Hz, 1H), 6,52 (dd, J = 8 ,6 , 2,6 Hz, 1H), 6,36 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 5,14(dd, J = 10,0, 6,0 Hz, 1H), 4,89 (dd, J = 10,7, 2,8 Hz, 1H), 4,51 - 4,20 (m, 2H), 3,81 - 3,61 (m, 5H), 3,44 (d, J = 6,5 Hz, 1H), 2,68 (s, 3H), 2,40-2,30 (m, 1H), 2,16 - 1,97 (m, 1H), 1,58 - 1,29 (m, 2h ), 1,14 - 0,98 (m, 2H); MS (APCI+) m/z 517,1 (M+H)+.
Ejemplo 177
rac-1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)-W-[(2R,4R)-7-metoxi-2-(morfolin-4-ilcarbonil)-3,4-dihidro-2H-cromen-4-il]ciclopropanocarboxamida
El Ejemplo 177 se preparó de acuerdo con el procedimiento de preparación del Ejemplo 166, sustituyendo morfolina por 2-propilamino-etanol y se purificó usando LC preparativa con método TFA6 para proporcionar el compuesto del título (10,2 mg, 64% de rendimiento). 1HNMR (400 MHz, 90 °C, DMSO-Ce :D2O = 9:1 (v/v)) 57,30 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,24 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,18 (dd, J = 8,3, 1,7 Hz, 1H), 6,96 (dd, J = 8 ,6 , 1,0 Hz, 1H), 6,48 (dd, J = 8 ,6 , 2,6 Hz, 1h ), 6,31 (d, J = 2,6 Hz, 1h ), 5,16 - 5,05 (m, 2H), 3,87 (s, 0H), 3,69 (s, 3H), 3,65 - 3,55 (m, 4H), 3,49 (s, 4H), 2,22 - 2,09 (m, 1H), 2,09 - 1,96 (m, 1H), 1,54 - 1,35 (m, 2H), 1,15 - 0,96 (m, 2H); MS (APCI+) m/z 517,1 (M+h )+.
Ejemplo 145
rac-(2R,4R)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)ciclopropil]carbonil}amino)-W-[2-hidroxi-1-(2-metoxifenil)etil]-7-metoxi-3,4-dihidro-2H-cromeno-2-carboxamida
El Ejemplo 178 se preparó de acuerdo con el procedimiento de preparación del Ejemplo 166, sustituyendo 2-amino-2-(2-metoxi-fenil)-etanol por 2-propilamino-etanol y se purificó usando LC preparativa con método TFA6 para proporcionar el compuesto del título (5,5 mg, 30% de rendimiento). 1H NMR (400 MHz, 90 °C, DMSO-Ce :D2O = 9:1 (v/v)) el espectro contiene picos de diasterómeros 57,35 - 7,07 (m, 4H), 7,07 - 6,80 (m, 4H), 6,56 - 6,48 (m, 1H), 6,48 - 6,38 (m, 1H), 5,21 - 5,03 (m, 2H), 4,69 (ddd, J = 16,6, 10,0, 3,0 Hz, 1H), 3,89 - 3,78 (m, 3H), 3,76 - 3,68 (m, 3h ), 3,68 - 3,47 (m, 2h ), 2,31 - 2,17 (m, 1h ), 2,06 - 1,84 (m, 1H), 1,53 - 1,31 (m, 2H), 1,10 - 0,95 (m, 2H); MS (APCI+) m/z 597,0 (M+H)+.
Ejemplo 179
rac-(2R,4R)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)ciclopropil]carbonil}amino)-W-[2-(3-hidroxifenil)etil]-7-metoxi-3,4-dihidro-2H-cromeno-2-carboxamida
El Ejemplo 179 se preparó de acuerdo con el procedimiento de preparación del Ejemplo 166, sustituyendo 3-(2-aminoetil)fenol hidrocloruro por 2-propilamino-etanol y se purificó usando LC preparativa con método TFA6 para proporcionar el compuesto del título (1 1 , 8 mg, 6 8 % de rendimiento). 1H NMR (400 Mh z , 90 °C, DMSO-Ce :D2O = 9:1 (v/v)) 57,30 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,27 -7,13 (m, 2H), 7,06 (td, J = 7,3, 1,4 Hz, 1H), 6,93 (dd, J = 8 ,6 , 1,0 Hz, 1H), 6 , 6 6 -6,55 (m, 3H), 6,48 (dd, J = 8 ,6 , 2,6 Hz, 1H), 6,39 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 5,15 - 5,01 (m, 1H), 4,57 (dd, J = 10,0, 3,1 Hz, 1H), 3,70 (s, 3H), 3,30 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 2,66 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 2,28 - 2,14 (m, 1H), 1,96 - 1,80 (m, 1H), 1,55 - 1,32 (m, 2H), 1,16 - 0,97; MS (APCI+) m/z 567,0 (M+H)+.
Ejemplo 180
rac-(2R,4R)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)ciclopropil]carbonil}amino)-W-(1,3-dihidroxipropan-2-il)-7-metoxi-3,4-dihidro-2H-cromeno-2-carboxamida
El Ejemplo 180 se preparó de acuerdo con el procedimiento de preparación del Ejemplo 166, sustituyendo 2-aminopropano-1,3-diol por 2-propilamino-etanol y se purificó usando LC preparativa con método TFA6 para proporcionar el compuesto del título (11,3 mg, 71% de rendimiento). 1H NMR (400 m Hz, 90 °C, DMSO-Ce :D2O = 9:1 (v/v)) 57,32 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,28 - 7,15 (m, 2H), 6,92 (dd, J = 8 ,6 , 1,0 Hz, 1H), 6,49 (dd, J = 8 ,6 , 2,6 Hz, 1H), 6,41 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 5,10 (dd, J = 9,8, 6,3 Hz, 1H), 4,62 (dd, J = 10,5, 2,9 Hz, 1H), 3,77 (p, J = 5,5 Hz, 1H), 3,70 (s, 3H), 3,60 - 3,37 (m, 4H), 2,32 - 2,18 (m, 1H), 2,01 - 1,84 (m, 1H), 1,55 - 1,34 (m, 2h ), 1,15-0,97 (m, 2H); MS (APCI+) m/z 521,0 (M+H)+.
Ejemplo 181
rac-(2R,4R)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)ciclopropil]carbonil}amino)-W-(2-hidroxi-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-7-metoxi-3,4-dihidro-2H-cromeno-2-carboxamida
El Ejemplo 181 se preparó de acuerdo con el procedimiento de preparación del Ejemplo 166, sustituyendo 1-aminoindan-2-ol por 2-propilamino-etanol y se purificó usando LC preparativa con método TFA6 para proporcionar el compuesto del título (11,3 mg, 70% de rendimiento). 1H NMR (400 Mh z , 90 °C, DMSO-Ce :D2O = 9:1 (v/v)) el espectro contiene picos de diasterómeros 57,34 - 6,77 (m, 8 H), 6,57 - 6,44 (m, 1H), 6,41 - 6,31 (m, 1H), 5,20 - 5,06 (m, 2H), 4,86 - 4,73 (m, 1H), 4,52 - 4,36 (m, 1H), 3,72 - 3,62 (m, 3H), 3,15 - 3,01 (m, 1H), 2,92 - 2,79 (m, 1H), 2,44 - 2,26 (m, 1H), 2,15 - 1,96 (m, 1H), 1,56 - 1,36 (m, 2H), 1,15 - 0,96 (m, 2H); MS (APCI+) m/z 579,0 (M+H)+.
Ejemplo 182
rac-(2R,4S)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)ciclopropil]carbonil}amino)-W-(2-hidroxifenil)-7-metoxi-3,4-dihidro-2H-cromeno-2-carboxamida
Una solución madre del Ejemplo 134 y diisopropiletilamina (0,089 M y 0,26 M en dimetilacetamida, respectivamente, 344 |_iL, 0,031 mmol del Ejemplo 134 (1,0 equivalente) y 0,092 mmol diisopropiletilamina (3,0 equivalentes)), 2-(3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-3-il)-1,1,3,3-tetrametilisouronio hexafluorofosfato(V) (0,11 M en dimetilacetamida, 344 pL, 0,037 mmol, 1,2 equivalentes), y 2-aminofenol (0,40 M en dimetilacetamida, 117 pL, 0,046 mmol, 1,5 equivalentes) se aspiraron de sus viales fuente respectivos, se mezclaron a través de un tobo de mezcla de PFA (0,2 mm de diámetro interior), y se cargó en un lazo de inyección. El segmento de reacción se inyectó en el reactor de flujo (Bobina Hastelloy, 0,75 mm de diámetro interior, 1,8 mL de volumen interior) fijado a 75 °C, y se pasó a través del reactor a 180 pL min-1 (10 minuto de tiempo de residencia). Después de salir del reactor, la reacción se cargó directamente en un lazo de inyección y se purificó usando LC preparativa con método TFA6 para proporcionar el compuesto del título (5,7 mg, 34% de rendimiento). 1H NMR (400 MHz, 90 °C, DMSO-Ce :D2O = 9:1 (v/v)) 57,93 (dd, J = 8,1, 1,6 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,28 - 7,13 (m, 2H), 7,05 - 6,91 (m, 2H), 6 , 8 8 (dd, J = 8,1, 1,5 Hz, 1H), 6,79 (td, J = 7,7, 1,5 Hz, 1H), 6,54 (dd, J = 8,5, 2,6 Hz, 1H), 6,49 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 4,96 - 4,90 (m, 1H), 4,81 (dd, J = 8,4, 3,7 Hz, 1H), 3,73 (s, 3h ), 2,31 - 2,07 (m, 2H), 1,53 - 1,33 (m, 2H), 1,15 - 0,97 (m, 2H); MS (APCI+) m/z 539,0 (M+H)+.
Ejemplo 183
rac-(2R,4S)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)ciclopropil]carbonil}amino)-W-(2-hidroxietil)-7-metoxi-W-propil-3,4-dihidro-2H-cromeno-2-carboxamida
El Ejemplo 183 se preparó de acuerdo con el procedimiento de preparación del Ejemplo 182, sustituyendo 2-propilamino-etanol por 2-aminofenol para proporcionar el compuesto del título (9,6 mg, 59% de rendimiento). 1H NMR (400 MHz, 120 °C, DMSO-Ce :D2O = 9:1 (v/v)) 57,25 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 7,22 - 7,12 (m, 2H), 6,95 (dd, J = 8,4, 0,8 Hz, 1H), 6,45 (dd, J = 8,5, 2,6 Hz, 1H), 6,30 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 5,05 - 4,86 (m, 2H), 3,68 (s, 3H), 3,63 - 3,20 (m, 6 H), 2,15 - 1,91 (m, 2H), 1,70 - 1,45 (m, 2h ), 1,45 - 1,31 (m, 2H), 1,13 - 0,89 (m, 2H), 0,82 (t, J = 7,4 Hz, 3H); MS (APCI+) m/z 533,1 (M+H)+.
Ejemplo 184
rac-(2R,4S)-W-benzil-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)ciclopropil]carbonil}amino)-W-(2-hidroxietil)-7-metoxi-3,4-dihidro-2H-cromeno-2-carboxamida
El Ejemplo 184 se preparó de acuerdo con el procedimiento de preparación del Ejemplo 182, sustituyendo 2-benzilamino-etanol por 2-aminofenol para proporcionar el compuesto del título (7,4 mg, 41% de rendimiento). 1H NMR (400 MHz, 120 °C, DMSO-Ce :D2O = 9:1 (v/v)) 57,39 - 7,11 (m, 8 H), 6,96 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,47 (dd, J = 8,5, 2,6 Hz, 1H), 6,31 - 6,20 (m, 1H), 5,15 - 5,07 (m, 1H), 4,99 (t, J = 4,9 Hz, 1H), 4,64 (s, 2H), 3,68 (s, 3H), 3,56 (t, J = 5,9 Hz, 2H), 3,49 - 3,31 (m, 2H), 2,20 - 1,97 (m, 2H), 1,41 (td, J = 11,4, 10,5, 8,1 Hz, 2H), 1,11 - 0,95 (m, 2H); MS (APCI+) m/z 581,0 (M+h )+.
Ejemplo 185
rac-(2R,4S)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)ciclopropil]carbonil}amino)-W-(2-hidroxi-2-feniletil)-7-metoxi-W-metil-3,4-dihidro-2H-cromeno-2-carboxamida
El Ejemplo 185 se preparó de acuerdo con el procedimiento de preparación del Ejemplo 182, sustituyendo 2-metilamino-1-fenil-etanol por 2-aminofenol para proporcionar el compuesto del título (11,2 mg, 63% de rendimiento).
1H NMR (400 MHz, 90 °C, DMSO-Ce :D2O = 9:1 (v/v)) 57,44 - 7,06 (m, 8 H), 6,96 (t, J = 7,8 Hz, 1H), 6,48 (dd, J = 8,5, 2,5 Hz, 1H), 6,37 - 6,24 (m, 1H), 5,10 - 4,86 (m, 2H), 4,81 (t, J = 6,4 Hz, 1H), 3,69 (s, 3H), 3,60 - 3,34 (m, 2H), 2,91 (d, J = 23,4 Hz, 3H), 2,07 - 1,89 (m, 2H), 1,56 - 1,13 (m, 2H), 1,07 - 0,99 (m, 2H); MS (APCI+) m/z 581,0 (M+H)+.
Ejemplo 186 rac-1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)-W-{(2R,4S)-2-[(4-hidroxipiperidin-1-il)carbonil]-7-metoxi-3,4-dihidro-2H-cromen-4-il}ciclopropanocarboxamida
El Ejemplo 186 se preparó de acuerdo con el procedimiento de preparación del Ejemplo 182, sustituyendo piperidin-4-ol por 2 -aminofenol para proporcionar el compuesto del título (6 , 8 mg, 42% de rendimiento). 1H NMR (400 MHz, 1 2 0 °C, DMSO-Ce :D2O = 9:1 (v/v)) 57,26 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,22 - 7,12 (m, 2H), 6,94 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,45 (dd, J = 8,5, 2,6 Hz, 1H), 6,30 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 5,05-4,91 (m, 2H), 3,86 - 3,73 (m, 3H), 3,68 (s, 3H), 3,26 - 3,11 (m, 2H), 2,14 - 1,91 (m, 2H), 1,83 - 1,66 (m, 2H), 1,39 (dt, J = 11,7, 9,5 Hz, 4H), 1,11 - 0,97 (m, 2H); MS (APCI+) m/z 531,0 (M+H)+.
Ejemplo 1467
rac-1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)-W-[(2R,4S)-2-{[4-(2-hidroxietil)piperazin-1-il]carbonil}-7-metoxi-3,4-dihidro-2H-cromen-4-il]ciclopropanocarboxamida
El Ejemplo 187 se preparó de acuerdo con el procedimiento de preparación del Ejemplo 182, sustituyendo 2-piperazin-1-il-etanol por 2-aminofenol para proporcionar el compuesto del título (15,9 mg, 77% de rendimiento). 1NMR (400 MHz, 120 °C, DMSO-Ce :D2O = 9:1 (v/v)) 57,27 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,22 - 7,13 (m, 2H), 7,03 - 6,92 (m, 1H), 6,48 (dd, J = 8,5, 2,6 Hz, 1H), 6,34 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 5,03 (dd, J = 8,1, 3,7 Hz, 1h ), 4,97 (t, J = 5,5 Hz, 1H), 3,93 - 3,74 (m, 6 H), 3,69 (s, 3H), 3,31 (t, J = 5,3 Hz, 4H), 3,27 - 3,20 (m, 2H), 2,21 - 1,92 (m, 2H), 1,54 - 1,31 (m, 2H), 1,13 - 0,97 (m, 2h ); MS (APCI+) m/z 560,0 (M+H)+.
Ejemplo 188
rac-(2R,4S)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)ciclopropil]carbonil}amino)-W-(2-hidroxi-2-metilpropil)-7-metoxi-3,4-dihidro-2H-cromeno-2-carboxamida
El Ejemplo 188 se preparó de acuerdo con el procedimiento de preparación del Ejemplo 182, sustituyendo 1-amino-2-metil-propan-2-ol por 2-aminofenol para proporcionar el compuesto del título (9,0 mg, 56% de rendimiento). 1H NMR (400 MHz, DMSO-Ce :D2O = 9:1 (v/v)) 57,31 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,28 - 7,13 (m, 2H), 6,97 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,50 (dd, J = 8,5, 2,6 Hz, 1H), 6,45 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 4,89 (t, J = 5,4 Hz, 1H), 4,61 (dd, J = 8 ,6 , 3,5 Hz, 1H), 3,71 (s, 3H), 3,19 - 3,00 (m, 2H), 2,22 - 1,95 (m, 2H), 1,51 - 1,32 (m, 2H), 1,13 - 0,97 (m, 8 H); MS (APCI+) m/z 519,1 (M+H)+.
Ejemplo 189
rac-(2R,4S)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)ciclopropil]carbonil}amino)-W-(1-hidroxi-2-metilpropan-2-il)-7-metoxi-3,4-dihidro-2H-cromeno-2-carboxamida
El Ejemplo 189 se preparó de acuerdo con el procedimiento de preparación del Ejemplo 182, sustituyendo 2-amino-2-metil-propan-1-ol por 2-aminofenol para proporcionar el compuesto del título (8 , 8 mg, 55% de rendimiento). 1H NMR (400 MHz, 90 °C, DMSO-Ce :D2O = 9:1 (v/v)) 57,30 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,27 - 7,13 (m, 2H), 6,96 (d, J = 8 , 6 Hz, 1H), 6,50 (dd, J = 8,5, 2,6 Hz, 1H), 6,43 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 4,87 (t, J = 5,3 Hz, 1H), 4,47 (dd, J = 8 ,8 , 3,4 Hz, 1H), 3,71 (s, 3H), 3,45 -3,33 (m, 2H), 2,18 - 1,90 (m, 2H), 1,51 - 1,32 (m, 2H), 1,25 (s, 3H), 1,22 (s, 3H), 1,19-0,95 (m, 2H); MS (APCI+) m/z 519,1 (M+H)+.
Ejemplo 190
rac-(2R,4S)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)ciclopropil]carbonil}amino)-W-(2-hidroxi-1-feniletil)-7-metoxi-3,4-dihidro-2H-cromeno-2-carboxamida
El Ejemplo 190 se preparó de acuerdo con el procedimiento de preparación del Ejemplo 182, sustituyendo 2-amino-2-fenil-etanol por 2-aminofenol para proporcionar el compuesto del título (11,4 mg, 65% de rendimiento). 1H NMR (400 MHz, 90 °C, DMSO-Ce :D2O = 9:1 (v/v)) el espectro contiene picos de diasterómeros 57,37 - 6,91 (m, 9h ), 6,57 - 6,43 (m, 2H), 4,95 - 4,80 (m, 2H), 4,74 - 4,53 (m, 1H), 3,76 - 3,59 (m, 5H), 2,21 - 1,93 (m, 2H), 1,51 - 1,31 (m, 2H), 1,12 -0,94 (m, 2H); MS (APCI+) m/z 567,0 (m H)+.
Ejemplo 191
rac-(2R,4S)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)ciclopropil]carbonil}amino)-W-(1,1-dioxidotetrahidro-2H-tiopiran-4-il)-7-metoxi-3,4-dihidro-2H-cromeno-2-carboxamida
El Ejemplo 191 se preparó de acuerdo con el procedimiento de preparación del Ejemplo 182, sustituyendo 1,1-dioxotian-4-amina por 2-aminofenol para proporcionar el compuesto del título (9,8 mg, 55% de rendimiento). 1H NMR (400 MHz, 90 °C, DMSO-Ce :D2O = 9:1 (v/v)) 57,30 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,28 - 7,13 (m, 2H), 6,96 (d, J = 8 , 6 Hz, 1H), 6,55 - 6,39 (m, 2H), 4,88 (t, J = 5,4 Hz, 1H), 4,54 (dd, J = 8 ,8 , 3,5 Hz, 1H), 3,99 (p, J = 7,2 Hz, 1H), 3,71 (s, 3H), 3,24 - 3,10 (m, 2H), 3,10 - 2,92(m, 2H), 2,19 - 1,90 (m, 6 h ), 1,52 - 1,32 (m, 2H), 1,14 - 0,96 (m, 2H); MS (APCI+) m/z 579,0 (M+H)+.
Ejemplo 147
rac-(2R,4S)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)ciclopropil]carbonil}amino)-7-metoxi-W-[3-(trifluorometil)oxetan-3-il]-3,4-dihidro-2H-cromeno-2-carboxamida
El Ejemplo 192 se preparó de acuerdo con el procedimiento de preparación del Ejemplo 182, sustituyendo 3-(trifluorometil)oxetan-3-amina por 2-aminofenol para proporcionar el compuesto del título (3,3 mg, 19% de rendimiento). 1H NMR (400 MHz, DMSO-Ce :D2O = 9:1 (v/v)) 57,30 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,28 - 7,13 (m, 2H), 6,98 (d, J = 8 , 6 Hz, 1H), 6,51 (dd, J = 8,4, 2,6 Hz, 1H), 6,49 - 6,42 (m, 1H), 4,90 (t, J = 5,2 Hz, 1H), 4,80 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 4,69 (d, J = 8 , 6 Hz, 2H), 4,63 (dd, J = 9,1, 3,4 Hz, 1H), 3,71 (s, 3H), 2,22 - 1,93 (m, 2H), 1,52 - 1,32 (m, 2H), 1,13 - 0,96 (m, 2H); MS (APCI+) m/z 571,0 (M+H)+.
Ejemplo 193
rac-1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)-W-{(2R,4S)-2-[(4,4-difluoropiperidin-1-il)carbonil]-7-metoxi-3,4-dihidro-2H-cromen-4-il}ciclopropanocarboxamida
El Ejemplo 193 se preparó de acuerdo con el procedimiento de preparación del Ejemplo 182, sustituyendo 4,4-difluoropiperidina hidrocloruro por 2-aminofenol para proporcionar el compuesto del título (9,8 mg, 58% de rendimiento). 1H NMR (400 120 °C, MHz, DMSO-Ce :D2O = 9:1 (v/v)) 57,33 - 7,26 (m, 1H), 7,26 - 7,13 (m, 2H), 6,97 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,49 (dd, J = 8,5, 2,6 Hz, 1H), 6,35 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 5,03 (dd, J = 8,7, 3,4 Hz, 1H), 4,98 (t, J = 5,1 Hz, 1H), 3,70 (s, 3H), 3,68 - 3,60 (m, 4H), 2,22 - 1,93 (m, 6 H), 1,53 - 1,31 (m, 2H), 1,12 - 0,97 (m, 2H); MS (APCI+) m/z 551,0 (M+H)+.
Ejemplo 194
rac-1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)-W-[(2R,4S)-7-metoxi-2-(1,4-oxazepan-4-ilcarbonil)-3,4-dihidro-2H-cromen-4-il]ciclopropanocarboxamida
El Ejemplo 194 se preparó de acuerdo con el procedimiento de preparación del Ejemplo 182, sustituyendo 1,4-oxazepano hidrocloruro por 2-aminofenol para proporcionar el compuesto del título (8,7 mg, 53% de rendimiento). 1H NMR (400 MHz, 120 °C, DMSO-Ce :D2O = 9:1 (v/v)) 57,28 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,25 - 7,12 (m, 2H), 6,98 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,48 (dd, J = 8,5, 2,6 Hz, 1H), 6,33 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 5,04 - 4,93 (m, 2H), 3,70 (s, 7H), 3,64 - 3,55 (m, 4H), 2,17 - 1,93 (m, 2H), 1,93 - 1,73 (m, 2H), 1,49 - 1,33 (m, 2H), 1,12 - 0,96 (m, 2H); MS (APCI+) m/z 531,0 (M+H)+.
Ejemplo 195
rac-(2R,4S)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)ciclopropil]carbonil}amino)-7-metoxi-W-metil-W-(oxetan-3-il)-3,4-dihidro-2H-cromeno-2-carboxamida
El Ejemplo 195 se preparó de acuerdo con el procedimiento de preparación del Ejemplo 182, sustituyendo N-metiloxetan-3-amina por 2-aminofenol para proporcionar el compuesto del título (13,7 mg, 8 6 % de rendimiento). 1H NMR (400 MHz, 90 °C, DMSO-Ce :D2O = 9:1 (v/v)) 57,31 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,29 - 7,14 (m, 2H), 6,94 (d, J = 8 , 6 Hz, 1H), 6,51 (dd, J = 8 ,6 , 2,6 Hz, 1H), 6,37 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 4,99 - 4,83 (m, 2H), 4,47 - 4,27 (m, 2H), 3,80 - 3,55 (m, 5h ), 3,55 - 3,34 (m, 1H), 2,72 - 2,60 (m, 3H), 2,21 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 1,53 - 1,32 (m, 2H), 1,21 - 0,98 (m, 2H); MS (APCI+) m/z 517,1 (M+H)+.
Ejemplo 196
rac-1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)-W-[(2R,4S)-7-metoxi-2-(morfolin-4-ilcarbonil)-3,4-dihidro-2H-cromen-4-il]ciclopropanocarboxamida
El Ejemplo 196 se preparó de acuerdo con el procedimiento de preparación del Ejemplo 182, sustituyendo morfolina por 2-aminofenol para proporcionar el compuesto del título (9,5 mg, 60% de rendimiento). 1H NMR (400 MHz, 90 °C, DMSO-Ce :D2O = 9:1 (v/v)) 57,31 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,27 - 7,14 (m, 2H), 6,97 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,49 (dd, J = 8,5, 2,6 Hz, 1H), 6,34 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 5,07 - 4,93 (m, 2H), 3,70 (s, 3H), 3,60 (td, J = 4,8, 1,6 Hz, 4H), 3,51 (t, J = 4,9 Hz, 4H), 2,14 - 1,92 (m, 2H), 1,52 - 1,32 (m, 2H), 1,13 - 0,97 (m, 2H); MS (APCI+) m/z 517,1 (M+H)+.
Ejemplo 197
rac-(2R,4S)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)ciclopropil]carbonil}amino)-W-[2-hidroxi-1-(2-metoxifenil)etil]-7-metoxi-3,4-dihidro-2R-cromeno-2-carboxamida
El Ejemplo 197 se preparó de acuerdo con el procedimiento de preparación del Ejemplo 182, sustituyendo 2-amino-2-(2-metoxi-fenil)-etanol por 2-aminofenol para proporcionar el compuesto del título (11,3 mg, 70% de rendimiento). 1H NMR (400 MHz, 90 °C, DMSO-Ce :D2O = 9:1 (v/v)) el espectro contiene picos de diasterómeros 57,33 - 7,12 (m, 5H), 7,04 - 6,85 (m, 3H), 6,56 - 6,41 (m, 2H), 5,22 - 5,10 (m, 1H), 4,94 - 4,76 (m, 1H), 4,70 - 4,51 (m, 1h ), 3,80 (d, J = 17,0 Hz, 3H), 3,75 - 3,68 (m, 3H), 3,68 - 3,49 (m, 2H), 2,23 - 1,92 (m, 2H), 1,51 - 1,32 (m, 2H), 1,13 - 0,97 (m, 2H); MS (APCI+) m/z 597,0 (M+H)+.
Ejemplo 198
rac-(2R,4S)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)ciclopropil]carbonil}amino)-W-[2-(3-hidroxifenil)etil]-7-metoxi-3,4-dihidro-2H-cromeno-2-carboxamida
El Ejemplo 198 se preparó de acuerdo con el procedimiento de preparación del Ejemplo 182, sustituyendo 3-(2aminoetil)fenol hidrocloruro por 2-aminofenol para proporcionar el compuesto del título (12,7 mg, 73% de rendimiento).
1H NMR (400 MHz, 90 °C, DMSO-Ce :D2O = 9:1 (v/v)) 57,30 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,27 - 7,13 (m, 2H), 7,05 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 6,96 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,65 - 6,55 (m, 3H), 6,49 (dd, J = 8,5, 2,6 Hz, 1H), 6,42 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 4,86 (t, J = 5,1 Hz, 1H), 4,51 (dd, J = 9,2, 3,4 Hz, 1H), 3,71 (s, 3H), 3,35 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 2,68 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 2,12 (dt, J = 14,0, 4,1 Hz, 1H), 2,05 - 1,87 (m, 1H), 1,51 - 1,32 (m, 2H), 1,21 - 0,95 (m, 2H); MS (APCI+) m/z 567,0 (M+H)+.
Ejemplo 199
rac-(2R,4S)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)ciclopropil]carbonil}amino)-W-(1,3-dihidroxipropan-2-il)-7-metoxi-3,4-dihidro-2H-cromeno-2-carboxamida
El Ejemplo 199 se preparó de acuerdo con el procedimiento de preparación del Ejemplo 182, sustituyendo 2-aminopropano-1,3-diol por 2-aminofenol para proporcionar el compuesto del título (10,7 mg, 67% de rendimiento). 1H NMR (400 MHz, 90 °C, DMSO-Ce :D2O = 9:1 (v/v)) 57,30 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,28 - 7,13 (m, 2H), 6,98 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,50 (dd, J = 8,5, 2,6 Hz, 1H), 6,44 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 4,88 (t, J = 4,9 Hz, 1H), 4,55 (dd, J = 9,3, 3,3 Hz, 1H), 3,80 (h, J = 5,3 Hz, 1 h ), 3,71 (d, J = 1,0 Hz, 3H), 3,59 - 3,36 (m, 4H), 2,15 (dt, J = 14,0, 4,2 Hz, 1H), 2,07 - 1,90 (m, 1h ), 1,51 - 1,32 (m, 2H), 1,21 - 0,95 (m, 2H); MS (APCI+) m/z 521,0 (M+H)+.
Ejemplo 200
rac-(2R,4S)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)ciclopropil]carbonil}amino)-W-(2-hidroxi-2,3-dihidro-1H-inden-1-il)-7-metoxi-3,4-dihidro-2H-cromeno-2-carboxamida
El Ejemplo 200 se preparó de acuerdo con el procedimiento de preparación del Ejemplo 182, sustituyendo 1-aminoindan-2-ol por 2-aminofenol para proporcionar el compuesto del título (11,3 mg, 70% de rendimiento). 1H NMR (400 MHz, 90 °C, DMSO-Ce :D2O = 9:1 (v/v)) el espectro contiene picos de diasterómeros 57,37 - 6,90 (m, 8 H), 6,57 - 6,45 (m, 1H), 6,39 (dd, J = 6,5, 2,6 Hz, 1h ), 5,23 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 5,04 - 4,89 (m, 1H), 4,83 - 4,67 (m, 1H), 4,54 - 4,40 (m, 1 h ), 3,69 (d, 3H), 3,10 (dd, J = 16,4, 5,2 Hz, 1H), 2,92 - 2,78 (m, 1H), 2,32 - 1,98 (m, 2H), 1,55 - 1,34 (m, 2H), 1,22 - 0,97 (m, 2H).; MS (APCI+) m/z 579,0 (m H)+.
Ejemplo 201
ácido rac-1-{[(2R,4S)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)ciclopropil]carbonil}amino)-7-metoxi-3,4-dihidro-2H-cromen-2-il]carbonil}pirrolidina-3-carboxílico
Una solución madre del Ejemplo 134 y diisopropiletilamina (0,044 M y 0,13 M en dimetilacetamida, respectivamente, 1,0 mL, 0,044 mmol del Ejemplo 134 (1,0 equivalente) y 0,13 mmol diisopropiletilamina (3,0 equivalentes)) y 2-(3H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]piridin-3-il)-1,1,3,3-tetrametilisouronio hexafluorofosfato(V) (0,054 M en dimetilacetamida, 1,0 mL, 0,054 mmol, 1,2 equivalentes) se combinaron y se agitaron a temperatura ambiente por 10 minutos. Se añadió ácido pirrolidina-3-carboxílico (0,40 M en dimetilacetamida, 167 pL, 0,067 mmol, 1,5 equivalentes) y la reacción se agitó a 75 °C por 30 minutos. La reacción se cargó directamente en un lazo de inyección y se purificó usando LC preparativa con método TFA6 para proporcionar el compuesto del título (5,7 mg, 34% de rendimiento). 1H MR (400 MHz, 120 °C, DMSO-Ce :D2O = 9:1 (v/v)) el espectro contiene picos de diasterómeros 57,26 (s, 1H), 7,20 - 7,14 (m, 2H), 6,95 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,46 (dd, J = 8,5, 2,6 Hz, 1H), 6,32 (t, J = 2,5 Hz, 1H), 4,94 (s, 1H), 4,80 (dd, J = 7,9, 4,2 Hz, 1H), 3,68 (s, 3H), 3,62 - 3,34 (m, 4H), 2,07 (d, J = 39,1 Hz, 5H), 1,43 - 1,37 (m, 2H), 1,04 - 0,99 (m, 2H); MS (APCI+) m/z 545,4 (M+H)+.
Ejemplo 202
ácido 4-[(2R,4R)-4-({[1-(6-bromo-2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)ciclopropil]carbonil}amino)-7-(difluorometoxi)-3,4-dihidro-2H-cromen-2-il]benzoico
Ejemplo 202A
(R )-metil 4-(4-((benziloxi)imino)-7-metoxicroman-2-il)benzoato
Ejemplo 110A (29,52 g, 95 mmol) se disolvió en 190 mL de piridina seca. Se añadió hidrocloruro de O-benzilhidroxilamina (15,84 g, 99 mmol), y la solución se calentó a 50 °C por 16 horas. El frasco de reacción se enfrió hasta la temperatura ambiente, se concentró al vacío, y se particionó entre acetato de etilo (300 mL) y cloruro de amonio saturado acuoso (150 mL). La capa orgánica se calentó con 1M HCl (3x100 mL) y salmuera (100 mL) luego se concentró y se trituró con heptanos para dar una masa sólida, que se filtró luego se trituró con un mortero y se secó hasta un peso constante para dar 35 g del compuesto del título, que se usó sin purificación adicional. Los datos analíticos para el isómero principal se muestran aquí. 1H NMR (501 Mhz , CDCb) 58,06 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,84 (d, J = 8 , 8 Hz, 1H), 7,54 - 7,46 (m, 2H), 7,40 - 7,28 (m, 5H), 6,57 (dd, J = 8 ,8 , 2,5 Hz, 1H), 6,48 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 5,19 (d, J = 2,0 Hz, 2H), 5,11 (dd, J = 12,3, 3,2 Hz, 1H), 3,92 (s, 3H), 3,78 (s, 3H), 3,48 (dd, J = 17,2, 3,2 Hz, 1H), 2,67 (dd, J = 17,2, 12,2 Hz, 1H); MS (ESI+) m/z 418,1 (M+H)+.
Ejemplo 202B
metil 4-((2R,4R)-4-amino-7-metoxicroman-2-il)benzoato hidrocloruro
El Ejemplo 202A (20 g 47,9 mmol) se disolvió en 300 mL de ácido acético y 5% Pt/C húmedo (1,5 g peso en húmedo, 58,9% agua, 0,884 g o 4,42% base seca) en a reactor de acero inoxidable de 300-mL. El espacio se volvió inerte con argón y luego se presurizó hasta 30 psi con hidrógeno. La mezcla se revolvió a temperatura ambiente bajo 30 psi de hidrógeno por 18 horas. La reacción se monitoreó por HPLC donde desapareció el material de partida. Cuando se logró el 95% de conversión (18 horas, monitoreado por LC-MS), el reactor se ventiló y la mezcla reacción se filtró a través de 0,45 mm membrana GHP Acrodisc. El solvente se eliminó al vacío para dar 60 g de material crudo. El material crudo se calentó a 70 °C en 250 mL de 4:1 metil terc-butil éter:heptanos hasta que resultó una solución clara. HCl (3M en ciclopropil metil éter, 47,9 mL, 144 mmol) se añadió en forma de gotas a la misma temperatura, y un sólido blanco precipitó a partir de la mezcla reacción. El frasco se dejó enfriar hasta la temperatura ambiente durante 1 hora, y el sólido blancuzco resultante se eliminó por filtración usando un embudo frito. El sólido se calentó con metil tercbutil éter (2 x 100 mL) y se secó en el embudo. El sólido blanco resultante se calentó adicionalmente a 70 °C en tolueno (20 mL) por 30 minutos para eliminar las impurezas adicionales. Después de enfriar hasta la temperatura ambiente, el sólido resultante se filtró usando a embudo frito y se lavó con 75 mL de tolueno y 100 mL de heptanos luego se secó hasta un peso constante para dar 19,8 g del compuesto del título (79% de rendimiento). 1H NMR (400 MHz, DMSO-cfe) 58,67 (s, 3H), 8,08 - 7,95 (m, 2H), 7,58 (dd, J = 8,4, 6,1 Hz, 3H), 6,62 (dd, J = 8,7, 2,6 Hz, 1H), 6,50 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 5,33 (dd, J = 11,8, 1,6 Hz, 1H), 4,70 (dd, J = 11,1,6,2 Hz, 1H), 3,84 (s, 3H), 3,70 (s, 3H), 2,60-2,50 (m, 1H), 1,96 (q, J = 11,8 Hz, 1H); MS (ESI+) m/z 297,1 (M-NHs)+.
Ejemplo 202C
metil 1-(6-bromo-2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarboxilato
1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarboxílico ácido (2 g, 8,26 mmol) se suspendió en acetonitrilo (16,52 mL) y se añadió W-bromosuccinimida (1,911 g, 10,74 mmol), seguido por hierro (III) cloruro (0,670 g, 4,13 mmol). La reacción se agitó a temperatura ambiente por 16 horas. La mezcla reacción se diluyó con acetato de etilo y se lavó con agua, tiosulfato de sodio saturado, y salmuera luego se secó sobre sulfato de sodio luego se concentró para dar un aceite crudo oscuro. El material crudo se disolvió en a 2:1 mezcla de tetrahidrofurano y metanol (20 mL total) y TMS-diazometano (2M en éter de dietilo, 5,37 mL, 10,74 mmol) se añadió en forma de gotas. Después de que la adición se completó, TLC indicó que se completó la conversión al éster de metilo. El solvente se eliminó al vacío y el residuo crudo resultante se purificó por cromatografía rápida de columna, eluyendo con 0 -1 0 % de acetato de etilo/heptanos durante 20 minutos en una columna de gel de sílice de 40 g para dar 1,56 g del compuesto del título como un aceite incoloro. 1H NMR (400 MHz, CDCla) 57,29 (s, 1H), 7,04 (s, 1H), 3,64 (s, 3H), 1,78 (m, 2H), 1,21 - 1,09 (m, 2H).
Ejemplo 202D
ácido 1-(6-bromo-2,2-difluorobenzo[d] [1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarboxílico
Ejemplo 202C (1,354 g, 4,04 mmol) se disolvió en tetrahidrofurano (10,10 mL) y se añadió trimetilsilanolato de potasio (0,778 g, 6,06 mmol). La solución amarilla clara resultante se calentó a 40 °C por 2 horas. El frasco se enfrió hasta la temperatura ambiente y se agitó con 1M HCl (10 mL) por 5 minutos y se particionó entre acetato de etilo y agua. Los extractos orgánicos se secaron sobre sulfato de sodio, se filtraron, y se concentraron para dar 1,25 g del compuesto del título como un sólido blanco. 1H NMR (400 MHz, CDCla) 57,29 (s, 1H), 7,04 (s, 1H), 1,97 - 1,73 (m, 2H), 1,27 (br s, 2H); MS (ESI+) m/z 338,3 (M+H2O)+.
Ejemplo 202E
1-(6-bromo-2,2-difluorobenzo[d] [1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarbonil cloruro
Ejemplo 202D (1 g, 3,11 mmol) se disolvió en diclorometano (7,79 mL). La solución resultante se trató con dicloruro de oxalilo (0,791 mL, 9,34 mmol) y W,W-dimetilformamida (4,55 mg, 0,062 mmol). La solución se agitó por 1 hora a temperatura ambiente, y se concentró. El aceite crudo resultante se disolvió en 10 mL de diclorometano y se concentró al vacío. El cloruro ácido obtenido se usó inmediatamente en la reacción de acoplamiento de amida después de la preparación del compuesto como una solución en 5 mL de diclorometano seco.
Ejemplo 202F
metil 4-((2R,4R)-4-(1-(6-bromo-2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarboxamido)-7-metoxicroman-2-il)benzoato
Una solución del Ejemplo 202B (1,092 g, 3,12 mmol) en diclorometano (15,61 mL) en a 100-mL frasco de fondo redondo se enfrió hasta <5 °C en un baño de agua helada, y se añadió trietilamina (1,305 mL, 9,37 mmol). Una preparación nueva de solución roja del Ejemplo 202E (1,06 g, 3,12 mmol) en 2 mL de diclorometano se añadió en forma de gotas mediante jeringa, y la reacción se agitó por 15 minutos a la misma temperatura. La mezcla reacción se diluyó con metil terc-butil éter (30 mL) y se agitó con 1M HCl (10 mL) por 5 minutos a temperatura ambiente. Después de un desarrollo estándar acuosa, el sólido crudo resultante se suspendió con mezcla caliente acetato de etilo/heptanos (1:4, 10 mL) a 75 °C por 30 minutos y luego se enfrió hasta la temperatura ambiente. El sólido resultante blanco se recogió por filtración usando a embudo frito y se secó hasta un peso constante para dar 1,25 g del compuesto del título. 1H NMR (501 MHz, CDCla) 58,07 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,60 - 7,43 (m, 2H), 7,33 (s, 1H), 7,12 (d, J = 24,1 Hz, 2H), 6,55 (dd, J = 8 ,6 , 2,6 Hz, 1H), 6,47 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 5,47 (td, J = 9,7, 6,2 Hz, 1H), 5,32 - 5,16 (m, 2H), 3,96 (s, 3h ), 3,79 (s, 3H), 2,56 (ddd, J = 13,3, 6,1,2,1 Hz, 1H), 1,93 (br s, 1H), 1,83 (dt, J = 13,4, 11,0 Hz, 2H), 1,12 (br s, 2H); MS(ESI+) m/z 297,1 (M-Amida+H)+.
Ejemplo 202G
metil 4-((2R,4R)-4-(1-(6-bromo-2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarboxamido)-7-hidroxicroman-2-il)benzoato
El Ejemplo 202F (1 g, 1,622 mmol) y yoduro de tetrabutilamonio (1,798 g, 4,87 mmol) se disolvieron en 10 mL de diclorometano seco y la solución se enfrió hasta <-20 °C en un baño de acetona-hielo seco. Se añadió solución de tricloruro boro (1M en diclorometano, 4,87 mL, 4,87 mmol) en forma de gotas durante 5 minutos, y la reacción se mantuvo a la misma temperatura por 1 hora. La solución resultante se vertió en agua helada y se extrajo con diclorometano (3 x20 mL). Los extractos combinados se concentraron al vacío a aproximadamente 5 mL y luego se diluyeron con 20 mL de metil terc-butil éter. Los compuestos volátiles se eliminaron al vacío y el material crudo resultante se suspendió con 15 mL de metil terc-butil éter y se concentró parcialmente al vacío luego seguido por adición de metil terc-butil éter, se concentró nuevamente y se suspendió con metil terc-butil éter. La lechada se calentó con agua (2 x 20 mL) y la capa orgánica luego se concentró al vacío y se filtró a través de una almohadilla de 1 pulgada de sílice, eluyendo con metil terc-butil éter. El solvente se eliminó al vacío para dar un sólido blanco crudo, que se usó sin purificación adicional. 1H NMR (501 MHz, CDCla) 58,05 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 7,45 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,32 (s, 1H), 7,09 (br s, 2H), 6,49 (d, J = 0,7 Hz, 1H), 6,43 (s, 1H), 6,00 - 5,78 (br s, 1H), 5,44 (q, J = 8 , 8 Hz, 1H), 5,29 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 5,20 (dd, J = 11,3, 2,0 Hz, 1H), 3,95 (s, 3H), 2,53 (ddd, J = 13,3, 6,0, 2,0 Hz, 1H), 1,93 (br s, 1H), 1,81 (dt, J = 13,1, 10,8 Hz, 2H), 1,11 (br s, 2H); MS (ESI+) m/z 283,1 (M-Amida+H)+.
Ejemplo 202H
ácido 4-((2R,4R)-4-(1-(6-bromo-2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-il)ciclopropanocarboxamido)-7-(difluorometoxi)croman-2 -il)benzoico
Ejemplo 202G (0,980 g, 1,627 mmol) se suspendió en acetonitrilo (8,13 mL). La suspensión se enfrió hasta <-25 °C en un baño acetona-hielo seco y dietil (bromodifluorometil)fosfonato (0,434 mL, 2,440 mmol) se añadió, seguido por adición en forma de gotas de hidróxido de potasio acuoso (4 M, 8,13 mL, 32,5 mmol) a una tasa tal que la temperatura se mantuvo por debajo de -15 °C. Después de que la adición se completó (2 minutos), la reacción se agitó por un periodo adicional de 15 minutos, en cuyo momento se calentó hasta la temperatura ambiente. Se añadió metanol (5 mL), y la reacción se calentó a 40 °C por 15 minutos. El frasco se enfrió hasta la temperatura ambiente, se diluyó con 10 mL de acetato de isopropilo y se lavó con KOH (2 M, 3 X 10 mL), 20 mL de 1M HCl, y salmuera luego se secó sobre sulfato de sodio, se filtró, y se concentró. El residuo se purificó por cromatografía rápida de columna, eluyendo con 0-100% de acetato de etilo/heptanos durante 20 minutos en una columna de gel de sílice de 40 g para producir 275 mg del compuesto del título como un sólido blanco. 1H NMR (400 MHz, DMSO-cfe; 90 °C) 57,96 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,65 (s, 1H), 7,52 (d, J = 8,1 Hz, 2H), 7,44 (s, 1H), 7,21 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,05 (t, J = 72Hz,, 1H; CF2 H) 7,01 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 6,72 (dd, J = 8,5, 2,6 Hz, 1H), 6,63 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 5,46 - 5,30 (m, 2H), 2,22 - 1,95 (m, 2h ), 1,68 (dt, J = 9,7, 3,0 Hz, 1H), 1,57 (dt, J = 8,7, 2,9 Hz, 1h ), 1,08 (s, 2H); MS (ESI+) m/z = 636,0 (M-H)‘.
Ejemplo 203
4-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)ciclopropil]carbonil}amino)-7-(difluorometoxi)-3,4-dihidro-2H-cromen-2 -il]-W-(metilsulfonil)benzamida
Una mezcla del producto del Ejemplo 122 (0,100 g, 0,178 mmol), TBTU (O-(benzotriazol-1-il)-W,W,W,W-tetrametiluronio tetrafluoroborato) (0,086 g, 0,268 mmol), y trietilamina (0,080 mL, 0,572 mmol) en tetrahidrofurano (2 mL) se agitó a temperatura ambiente por 90 minutos, en cuyo momento se observó una mezcla turbia blanca. La mezcla luego se trató con cloruro de litio (2,5 mg, 0,059 mmol) y metanosulfonamida (22 mg, 0,228 mmol), y la reacción se agitó durante toda la noche a temperatura ambiente. Después de este tiempo, la mezcla reacción se concentró al vacío, y el residuo se purificó por HPLc preparativa de fase inversa en una columna Fenomenex® Luna® C8(2) 5 |_im 100A AXIA™ (30 mm x 75 mm). Un gradiente de acetonitrilo (A) y 0,1% ácido trifluoroacético en agua (B) se usó, a una tasa de flujo de 50 mL/minuto (0-0,5 minutos 10% A, gradiente lineal 0,5-7,0 minutos 10-95% A, 7,0-10,0 minutos 95% A, gradiente lineal 10,0-12,0 minutos 95-10% A), produciendo el compuesto del título como un sólido blanco (45 mg, 40% de rendimiento). 1HNMR (400 MHz, DMSO-Ce) 512,15 (s, 1H), 7,97 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,61 - 7,17 (m, 6 H), 7,09 - 7,01 (m, 2H), 6,77 - 6,68 (m, 2H), 5,50 - 5,32 (m, 2H), 3,38 (s, 3H), 2,13 - 2,02 (m, 2H), 1,52 - 1,34 (m, 2H). 1,06 (m, 2H); MS (ESI+) m/z 636,9 (M+H)+.
Determinación de la actividad biológica
Ensayos celulares
Ensayo de peroxidasa de rábano picante de expresión de superficie celular (CSE-HRP):
Se desarrolló un ensayo celular para medir la expresión en la superficie celular de F508delCFTR después de la corrección con los compuestos de ensayo en la línea celular epitelial derivada de pulmón humano (CFBE41o-) (Veit G y otros, (2012) Mol Biol Cell. 23 (21): 4188-4202). Esto se logró tras expresar la mutación F508delCFTR junto con una peroxidasa de rábano picante (HRP) en el cuarto bucle exofacial y después medir la actividad de HRP mediante el uso de la lectura de luminiscencia de estas células, CFBE41oF508delCFTR-HRP, que se incubaron durante una noche con los compuestos correctores del ensayo. Brevemente, para este ensayo primario, las células CFBE41o-F508delCFTR-HRP se sembraron en placas de 3 8 4 pocillos (Greiner Bio-one; Cat 781080) a 4000 células/pocillo junto con 0,5 |jg/ml de doxiciclina para inducir la expresión de F508delCFTR-HRP y se incubaron adicionalmente a 37 °C, CO25 % durante 72 horas. Después, se añadieron los compuestos de ensayo a las concentraciones requeridas y se incubaron adicionalmente durante 18-24 horas a 33 °C. La concentración más alta evaluada fue 20 jM con una curva de respuesta a la concentración de 8 puntos mediante el uso de una dilución de 3 veces. Se evaluaron tres placas replicadas para determinar una EC50. Todas las placas contenían controles negativos (dimetilsulfóxido, DMSO) y controles positivos (3 jM de ácido 3-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)ciclopropil]carbonil}amino)-7-metoxi-3,4-dihidro-2R-cromen-2-il]benzoico) así como también la respuesta a la concentración en placa del control positivo. Después de la incubación, las placas se lavaron 5 veces con solución salina tamponada con fosfato de Dulbecco (DPBS), seguido de la adición del sustrato de HRP, luminol (50 jl) , y se midió la actividad de HRP mediante el uso de la lectura de luminiscencia en el lector de placas de múltiples etiquetas EnVision® (Perkin Elmer; número de producto 2104-0010). Los conteos primarios del experimento se analizan mediante el uso de Accelrys® Assay Explorer v3.3.
Se usó Z 'mayor que 0,5 para pasar los criterios de control de calidad de las placas.
La Z 'se define como:
1 -[3*SD Control positivo 3*SD Control negativo/(MediaControl positivo-MediaControl negativo) Absoluto]
en donde "SD" es la desviación estándar.
El % de actividad medido en cada una de las 8 concentraciones de ensayo del compuesto de ensayo se normalizó al control positivo en la placa mediante el uso de la siguiente fórmula:
% de actividad = [(respuesta del compuesto de ensayo - respuesta DMSO) / (respuesta de control positivo -respuesta de DMSO)] * 100
El % de actividad máximo alcanzado para el compuesto de ensayo a cualquier concentración de ensayo se presenta en la Tabla 1 junto con la EC50 calculada mediante el uso de la siguiente curva sigmoidal general con la ecuación de pendiente de Hill variable (descrita como Modelo 42 en el programa Accelrys® Assay Explorer v3.3):
y = (a - d) / (1 (x/c)Ab) d
Curva sigmoidea general con concentración, respuesta, superior, inferior, EC50 y pendiente de Hill.
Este modelo describe una curva sigmoidea con una línea de base ajustable, a. La ecuación puede usarse para ajustar curvas donde la respuesta aumenta o disminuye con respecto a la variable independiente, "x".
"x" es una concentración de fármaco bajo ensayo.
"y" es la respuesta.
"a" es la respuesta máxima y "d" es la respuesta mínima
"c" es el punto de inflexión (EC50) de la curva. Es decir, "y" está en el punto medio entre las asíntotas inferior y superior cuando x = c. "b" es el factor de pendiente o coeficiente de Hill. El signo de b es positivo cuando la respuesta aumenta al aumentar la dosis y es negativo cuando la respuesta disminuye al aumentar la dosis (inhibición).
Tabla 1. Datos de CSE-HRP
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Continuación
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Continuación
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Continuación
Figure imgf000156_0001
Circuito de pinza transepitelial en ensayo de conductancia de células epiteliales bronquiales humanas:
Se usó un ensayo basado en células mediante el uso de las células epiteliales bronquiales humanas primarias (hBE) como ensayo secundario para evaluar nuevos correctores F508delCFTR para determinar su actividad en células hBE primarias con mutación F508del/F508del CFTR. El ensayo usó un instrumento TECC-24 (circuito de pinza transepitelial para 24 pozos) que mide la funcionalidad del canal mutado mediante la medición de la corriente de cortocircuito equivalente (leq) generada por las células epiteliales polarizadas. El instrumento funciona mediante la medición de la diferencia de potencial transepitelial (Vi) y la resistencia transepitelial (Rt) en un formato de circuito abierto, y la Ieq se calcula mediante el uso de la ley de Ohm (Ieq = Vt/Rt). El ensayo se ejecutó en un formato de 24 pocillos y los 24 pocillos se midieron en el mismo momento, lo que dio un mayor rendimiento para este ensayo.
Se expandieron células epiteliales bronquiales humanas (hBE) primarias de pacientes F508del/F508delCFTR de 1 x 1 0 6 a 250 x 1 0 6 células (Neuberger T, Burton B, Clark H and VanGoor F; Cystic Fibrosis, Methods in Mole Biol 741; eds. Amaral MD y Kunzelmann K, 2011). Para este propósito, las células aisladas de pacientes con CF con la mutación homocigótica se sembraron en placas de filtro Corning de 24 pocillos (Cat # 3378) que se recubrieron con medio acondicionado 3T3 y se cultivaron en una interfaz aire-líquido durante 35 días mediante el uso de un medio de diferenciación complementado G Ultroser®. El moco de la superficie apical se extrajo 72 horas antes del experimento mediante el uso de ditiotreitol (DTT) 3 mM en solución salina tamponada con fosfato (PBS). La superficie apical se lavó de nuevo 24 horas antes del experimento mediante el uso de PBS. Las células se incubaron con la respuesta a la dosis deseada de los compuestos correctores 18-24 horas a 37 °C, CO25 %. Los compuestos correctores solo se adicionan en el lado basolateral de las células epiteliales.
El día en que se midió la actividad correctora en el TECC, las células se cambiaron a un medio F-12 Coon sin bicarbonato ni suero y se dejaron equilibrar durante 90 minutos en una incubadora sin CO2. En el momento de la medición, los lados apical y basolateral del filtro se incubaron con el medio de modificación de Coon F-12 (con ácido 4-(2-hidroxietil)-1-piperazinetanosulfónico (HEPES) 20 mM, pH 7,4 (mediante el uso de tris (hidroximetil)aminometano (Tris) 1 M), y las mediciones se realizaron a 36,5 °C. Se midieron el voltaje transepitelial (Vt) y la resistencia transepitelial (Rt) mediante el uso de una pinza de corriente transepitelial de 24 canales (TECC-24). Se midieron las respuestas de la corriente a la adición secuencial de benzamil (adición apical 6 j M; para inhibir el canal ENaC epitelial), forskolina (adición apical y basolateral 10 j M; para activar el canal CFTR), potenciador de control (W-(3-carbamoil-5,5,7,7-tetrametil-4,7-dihidro-5H-tieno[2,3-c]piran-2-il)-fH-pirazol-5-carboxamida; adición apical y basolateral 1 M; para potenciar el canal CFTR) y bumetanida (adición basolateral 20 j M; para inhibir el cotransportador Na:2Cl:K, una medida indirecta de la inhibición de la secreción de Cl impulsada por el canal CFTR).
Todas las placas contenían controles negativos (dimetilsulfóxido, DMSO) que acoplado con el potenciador de control (W-(3-carbamoil-5,5,7,7-tetrametil-4,7-dihidro-5H-tieno[2,3-c]piran-2-il)-1H-pirazol-5-carboxamida) establece la respuesta nula y el control positivo (3 j M de ácido 3-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)ciclopropil]carbonil}amino)-7-metoxi-3,4-dihidro-2H-cromen-2-il]benzoico) acoplado con el potenciador de control establece la respuesta del 100 % para medir la corrección del canal CFTR mutado. El porcentaje máximo de actividad se informa en relación con el valor del control positivo.
El % de actividad medido en cada una de las 6 concentraciones de ensayo del compuesto de ensayo se normalizó al control positivo en la placa mediante el uso de la siguiente fórmula:
% de actividad = [(respuesta del compuesto de ensayo - respuesta DMSO) / (respuesta de control positivo -respuesta de DMSO)] * 100
Se usó el siguiente log(agonista) vs respuesta mediante el uso de una pendiente variable de cuatro parámetros para calcular la EC50 (4 PL en el programa Prism v 5):
F(x) = D (AD) / (1+ (x/C)AB)
Donde:
"x" es una concentración de fármaco bajo ensayo.
"F(x)" es la respuesta.
"A" es la respuesta máxima y "D" es la respuesta mínima
"C" es el punto de inflexión (EC50) de la curva. Es decir, "F(x)" está en el punto medio entre las asíntotas inferior y superior cuando x = C.
"B" es el factor de pendiente o coeficiente de Hill. El signo de B es positivo cuando la respuesta aumenta con el aumento de la dosis y es negativo cuando la respuesta disminuye con el aumento de la dosis (inhibición).
El por ciento de actividad máxima y los valores de EC50 para los compuestos correctores ensayados se presentan en la Tabla 2.
Tabla 2. Datos de hBE-TECC
Figure imgf000157_0001
Inducción de CYP3A4:
Los hepatocitos humanos primarios criopreservados se descongelaron y se cultivaron durante una noche antes del tratamiento. Los hepatocitos cultivados se trataron con los compuestos de ensayo (10 pM), el control de vehículo (DMSO 0,1 % v/v) o el inductor prototípico de CYP3A4 (rifampicina 10 pM) durante 48 horas, el medio de cultivo se renovó cada 24 horas. Después del tratamiento de 48 horas, se recolectaron los hepatocitos para el aislamiento del ARN y la transcripción inversa, seguido de la cuantificación del ARNm de CYP3A4 mediante el uso de RT-PCR (reacción en cadena de la polimerasa con transcripción inversa en tiempo real).
El nivel de ARNm de CYP3A4 se usó como una medida de la expresión de CYP3A4 en los hepatocitos, que no se esperaba que cambiara en los hepatocitos tratados con el control del vehículo (DMSO 0,1 % v/ve), sino que se esperaba que aumentara significativamente en los hepatocitos tratados con el inductor prototípico (Rifampicina). Los niveles de ARNm de CYP3A4 medidos en los hepatocitos tratados con el compuesto se expresaron como porcentaje de la respuesta del control positivo (Rifampicina 10 pM).
Factor multiplicador de la inducción = Factor multiplicador del tratado / Factor multiplicador del control de vehículo
% del control positivo = (Factor multiplicador de la inducción del tratado-1) / (Factor multiplicador de la inducción del inductor prototípico-1 )
En los hepatocitos tratados con el compuesto de ensayo, el aumento del nivel de ARNm de CYP3A4 en menos del 20 % de la respuesta del control positivo (Rifampicina) se considera de bajo riesgo para la inducción de CYP3A4.
Tabla 3
Figure imgf000158_0001

Claims (2)

REIVINDICACIONES
1. Ácido 4-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-yl)cidopropil]carbonil}amino)-7-(difluorometoxi)-3,4-dihidro-2H-cromen-2-il]benzoico, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
2. Ácido 4-[(2R,4R)-4-({[1-(2,2-difluoro-1,3-benzodioxol-5-il)ciclopropil]carbonil}amino)-7-(difluorometoxi)-3,4-dihidro-2H-cromen-2-il]benzoico.
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