UA122965C2 - Заміщені хромани і спосіб застосування - Google Patents

Заміщені хромани і спосіб застосування Download PDF

Info

Publication number
UA122965C2
UA122965C2 UAA201705277A UAA201705277A UA122965C2 UA 122965 C2 UA122965 C2 UA 122965C2 UA A201705277 A UAA201705277 A UA A201705277A UA A201705277 A UAA201705277 A UA A201705277A UA 122965 C2 UA122965 C2 UA 122965C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
difluoro
benzodioxol
dihydro
hydrogen
amino
Prior art date
Application number
UAA201705277A
Other languages
English (en)
Inventor
Філіп Р. Кім
Филип Р. КИМ
Сюецін Ван
Сюецин Ван
Зінія Б. Сирл
Зиния Б. Сирл
Бо ЛЮ
Мін С. Єунґ
Мин С. ЕУНГ
Роберт Дж. Олтенбек
Ерик Войт
Эрик ВОЙТ
Ендрю Боґдан
Эндрю БОГДАН
Джон Р. Кеніґ
Джон Р. Кениг
Стефен Н. Ґрезлер
Стефен Н. Грезлер
Original Assignee
Еббві С.А.Р.Л.
Эббви С.А.Р.Л.
Галапагос Нв
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=55858309&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=UA122965(C2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Еббві С.А.Р.Л., Эббви С.А.Р.Л., Галапагос Нв filed Critical Еббві С.А.Р.Л.
Publication of UA122965C2 publication Critical patent/UA122965C2/uk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
    • C07D407/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/58—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
    • A61K31/352—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings, e.g. methantheline 
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
    • A61K31/352—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings, e.g. methantheline 
    • A61K31/353—3,4-Dihydrobenzopyrans, e.g. chroman, catechin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/357—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having two or more oxygen atoms in the same ring, e.g. crown ethers, guanadrel
    • A61K31/36—Compounds containing methylenedioxyphenyl groups, e.g. sesamin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/397—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having four-membered rings, e.g. azetidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/4025—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. cromakalim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/436—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a six-membered ring having oxygen as a ring hetero atom, e.g. rapamycin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4433—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with oxygen as a ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/453—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with oxygen as a ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C07D491/044—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring
    • C07D491/052—Ortho-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring the oxygen-containing ring being six-membered
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/10—Spiro-condensed systems
    • C07D491/107—Spiro-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)

Abstract

Наданий винахід належить до сполук формули (І): , (І) де R1, X, Y, R4, R5, R6, R7, R8, R9, R10, R11, R12, R13, R14, m і R" мають будь-яке зі значень, визначених у описі, і їх фармацевтично прийнятних солей, які застосовні як засоби для лікування захворювань і порушень, опосередкованих і модульованих CFTR, включаючи муковісцидоз, синдром Шегрена, недостатність підшлункової залози, хронічну обструктивну хворобу легенів і хронічне обструктивне захворювання дихальних шляхів. Також запропоновані фармацевтичні композиції, що складаються з однієї або декількох сполук формули (І).

Description

пок й щих ІЗ
ВЗ єт» ЖК і й | НВй Ж на я І : НІ
КЕ З ки кОнь 3 жо х
Ж с пе в Зо Ж р ши ши ш в С зве я вій й В де їх чи 5 пе м де В", Х, М, В, А», Не, В, АВ, ВАЯ, Во, А", Ве, ВЗ, А", т і КЕ" мають будь-яке зі значень, визначених у описі, і їх фармацевтично прийнятних солей, які застосовні як засоби для лікування захворювань і порушень, опосередкованих і модульованих СЕТК, включаючи муковісцидоз, синдром Шегрена, недостатність підшлункової залози, хронічну обструктивну хворобу легенів і хронічне обструктивне захворювання дихальних шляхів. Також запропоновані фармацевтичні композиції, що складаються з однієї або декількох сполук формули (1).
Рівень техніки винаходу
Наданий винахід належить до заміщених хроманових сполук, які є модуляторами білка муковісцидозного трансмембранного регулятора провідності (СЕТЕК), корисними при лікуванні захворювань і станів, опосередкованих і модульованих СЕТК. Крім того, винахід належить до композицій, що містять сполуки за наданим винаходом, і до способів їх одержання.
Муковісцидоз (СЕ), одне з найбільш поширених аутосомно-рецесивних спадкових захворювань серед представників білої європеоїдної раси, викликаний втратою функції внаслідок мутацій у гені муковісцидозного трансмембранного регулятора провідності (СЕТК), який розташований на хромосомі 7 (пИр://млум.ст.огд/Арошісі/; Воуе 5.М еї аї. (2005); М Епд У
Меа. (352), 1992-2001). Приблизно 1:3500 і 1:3000 дітей, народжених у Сполучених Штатах і у
Європі, відповідно, страждають від СЕ, як результат «75000 випадків захворювання в усьому світі, 730000 з яких припадають на Сполучені Штати Америки. Щорічно діагностують приблизно 1000 нових випадків СЕ, причому більше 7595 пацієнтів діагностується до 2-річного віку. Майже половина хворих СЕ у цей час становить 18 років і більше. Білок СЕТЕ. (Сгедогу, К. 5. еї аї. (1990) Мате 347:382-386; Вісн, 0. Р. еї аї. (1990) Маїшге 347:358-362; Ніогаап, .. Н. еї а. (1989)
Зсіепсе 245:1066-1073) являє собою цАМФ/АТФ-опосередкований іонний канал, що експресується у різних типах клітин, включаючи секреторні і абсорбуючі епітеліальні клітини.
СЕТК регулює потік аніонів хлориду і бікарбонату через клітинну мембрану, зберігаючи електронейтральність і осмолярність через епітеліаальну мембрану (Оціпіоп, Р. М. (1990),
ЕАБЗЕВ У. 4: 2709-2727). СЕТЕ також відповідає за регуляцію активності інших іонних каналів і білків (зиддіпо, М.В. еї а. (2006), Маї Кем5 Моїесшіаг Сеї! Віоіоду 7, 426-436).
Порушення у функції СЕТК призводять до дисбалансу рідини, що покриває поверхню дихальних шляхів, що призводить до дегідратації слизу, запалення, рецидивної бактеріальної інфекції і необоротного ушкодження легенів, що призводить до передчасної смерті уражених захворюванням пацієнтів. Крім респіраторного захворювання, хворі СЕ страждають від шлунково-кишкових проблем і недостатності підшлункової залози. Більшість чоловіків (95905) з муковісцидозом безплідні у результаті азооспермії, викликаної зміненими сім'явиносними протоками; які можуть бути відсутніми, атрофовані або фіброзні. Фертильність також знижується у жінок з муковісцидозом внаслідок аномального слизу цервікального каналу.
Зо Мутація Е5О8аеії, що найбільше часто зустрічається приблизно з 1900 ідентифікованих поліморфізмів у СЕТК, призводить до порушення процесингу СЕТК у ендоплазматичному ретикулумі (ЕК) (пЕр:/Лимли. сте. ога/іпдех.рир). Приблизно 9095 пацієнтів з СЕ мають щонайменше одну копію мутації Е50ває! (делеція фенілаланіну у положенні 508), ії 50-6090 пацієнтів є гомозиготами по цій мутації. Порушення процесингу СЕТК призводить до ранньої деградації СЕТК, що призводить до зниження спрямованої міграції або відсутності білка на мембрані. Оскільки було виявлено більше 100 мутацій, що викликають захворювання СЕ, вони були класифіковані згідно з їх фенотипічними наслідками і належать до синтезу, дозрівання, регуляції, провідності, зниження кількості функціональних білків і зменшення числа через класифікації стабільності.
У цей час зусилля по відкриттю лікарського засобу сфокусофані на розробці двох класів сполук для модуляції СЕТК. Один клас, який називається коректори, допомагає подолати дефекти укладання мутованого білка СЕТ, щоб сприяти його дозріванню, що призводить до більш високої експресії на клітинній поверхні. Інші класи сполук, які називаються засоби, що потенціюють, допомагають подолати дефектну регуляцію і/або провідність білка, збільшуючи імовірність відкриття каналу на поверхні мембрани.
Крім того, оскільки модуляція мутацій білка СЕТЕ для сприяння правильного зсідання білка є корисною для СЕ, існують інші захворювання, опосередковані СЕТК. Наприклад, синдром
Шегрена (55), аутоїмунний розлад, що призводить до появи симптомів ксеростомії (сухість у роті) і сухого кератокон'юнктивіту (КС5, сухість очей), може бути результатом порушення регуляції виділення вологи залозами по всьому тілу. Хронічна обструктивна хвороба легенів (СОІО) або хронічне обструктивне захворювання дихальних шляхів (СОАЮ), яка характеризується прогресивним і необоротним обмеженням повітряного потоку у дихальних шляхах, є результатом ряду фізіологічних порушень, включаючи гіперсекрецію слизу і порушену мукоциліарну секрецію. Було запропоновано збільшення секреції аніонів за допомогою СЕТК засобів, що потенціюють, для подолання цих фенотипічних труднощів з синдромом Шегрена шляхом збільшення гідратації рогівки і подолання ослабленої мукоциліарної секреції при СОАО (Вном/тік А, еї аї!. (2009) Мої. 103(4), 496-502; біоапе Р, єї аі. Р О5 Опе (2012) Мо! 7(6), 239809 (1-13)).
Відповідно, існує потреба у нових сполуках, здатних модулювати СЕТЕ. Зокрема, наданий бо винахід розкриває сполуки, які можуть діяти як модулятори СЕТК для лікування муковісцидозу.
Наданий винахід також належить до способів одержання цих сполук, фармацевтичних композицій, що містять ці сполуки, і до способів лікування муковісцидозу шляхом введення сполук за наданим винаходом.
Суть винаходу
У одному аспекті наданий винахід належить до сполук формули (І) дон в! дз й їв ве в ши Я дід в (0 або їх фармацевтично прийнятної солі, де:
Х являє собою СВ і У являє собою се; або
Х являє собою М і ХХ являє собою св, або
Х являє собою СВ і У являє собою М; т дорівнює 0, 1, 2 або 3;
В' являють собою необов'язкові замісники у циклопропільному кільці і у кожному випадку незалежно являють собою галоген, С1-Сбгалогеналкіл або С1-Сбалкіл кожний В і В2 незалежно являють собою водень, галоген, С1-Сбгалогеналкіл, С1-Сбалкіл, - 15. ОВ'А, -С(ФОВІВ, «МВТАвргА або -С(О)МВ АргА; кожний В'А і в2гА у кожному випадку незалежно являють собою водень, С1-Сбгалогеналкіл,
СТА або С1-Сбалкіл; де С1-Сбгалогеналкіл і С1-Сбалкіл кожний необов'язково заміщені одним або двома замісниками, незалежно вибраними з групи, що складається з -ОВ2А, -5В2А 5(0)282А, -с(0)В2А, «СОВА, «с(ОМм(В2АА)2, -ЩВ2А о, - м(вВ2А)с(о)ВВ, «МВА (02828, «(ВА с(ОюВаВ, «мВ А)с(ОМ (ВА 2, -
СМі СТА; або ВА і р2А разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють 4-6- членний гетероцикл, де 4-6б-ч-ленний гетероцикл необов'язково заміщений 1, 2 або З замісниками, незалежно вибраними з групи, що складається з галогену, С1-Сбалкілу, С1-
Сбгалогеналкілу, -ОВІ, і М(В/)2; де в у кожному випадку незалежно являє собою водень, С1-Сбгалогеналкіл, С1-Сбалкіл,
СТА або --(С1 -Свалкіленіл)-СТА; і дов у кожному випадку незалежно являє собою С1-Сбгалогеналкіл, С1-Сбалкіл, СТА або - (С1-Свалкіленіл)-С 14;
ВІВ являє собою водень, С1-Сбгалогеналкіл або С1-Сбалкіл;
ВЗ і 214 кожний незалежно являють собою водень, галоген, С1-Сбгалогеналкіл, С1-Сбалкіл, -ОН або -0О-(С1-Сбалкіл);
ВЯ являє собою водень, С1-Сбгалогеналкіл або С1-Сбалкіл;
ВО являє собою водень, -С(О)ВІ, -С(О)ОН, -С(0)0(С1-Сбалкіл), -С(ОЖМ(ВП)2, С1-
Сбгалогеналкіл, С1-Сбалкіл або сгА. де кожний С1-Сбгалогеналкіл і С1-Сбалкіл необов'язково заміщені одним або двома замісниками, незалежно вибраними з групи, що складається з -ОВІ, -ос(оОМм(ВИ)2, -сС(0)ВИ, -с(0)ОовВИ, -с(0)Мм(ВИ)2, -М(ВП)», -жщ(ВИ)с(оВі, -М(ВП)Б(О2ВІі,- м(вВИ)с(Оо(ВІ), -«М(ВП)С(ОМ (ВО) 2 і с2А; або
ВУ і 5 разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють С3-Сбциклоалкіл або 4-6-членний гетероцикл; де кожний С3-Сбциклоалкіл і 4-6--ленний гетероцикл необов'язково заміщений 1, 2 або З незалежно вибраними групами РР; сгА, у кожному випадку, незалежно являє собою циклоалкіл, циклоалкеніл, гетероцикл, арил або гетероарил, кожний з яких незалежно є незаміщеним або заміщеним 1, 2 або 3 незалежно вибраними групами РУ;
ВР ї ЕЧ, у кожному випадку, кожний незалежно являють собою С1-Сбалкіл, галоген, С1-
Сбгалогеналкіл, -СМ, оксо, МО2, -ОВИ, -ОС(ОВІ, -ОС(ОМ(ВГ)2, «58, -5(0)281, -5(0)2М4(ВП) 2, -
С(О) А", «(00 АЙ, «С(О)МАЙ) 2, «С(ОУК(АЙ)Б(О)2АИ, «(А 2, «АІС ВІ, - м(ВИ)е(О)2Ві, -Щ(ВИ)С(О)О(ВІ), -М(ВИ)С(ОМ(ВП)2 або СА, де кожний С1-Свгалогеналкіл і
С1-Сбалкіл необов'язково заміщені одним або двома замісниками, незалежно вибраними з групи, що складається з -ОВГ, -ОС(О)ВІ, -ОС(ОМ(ВИ)2, -ЗА!, -8(0)281, -(0)2М(ВГ)2, -С(О) ВІ, -б(0)ови, -с(оОМм(ВО)2, -сС(ОМ(ВП)Б(02ВИ, -М(ВИ)», -М(ВП)с(о)Ві, -М(ВП)е(О2ві,С-
М(ВИ)С(ОО ВІ), -М(АП)С(ОМ (ВП) 2, -СМ і СА; ди у кожному випадку незалежно являє собою водень, С1-Сбгалогеналкіл, С1-Сбалкіл або
СА, де кожний С1-Сбгалогеналкіл і С1-Сбалкіл необов'язково заміщені одним або двома замісниками, незалежно вибраними з групи, що складається з -овВі, -ос(ом(Ві)2, -5Ві, --чоові, -С(ОМм(ВІ2, -М(ВІ/)2, -СМ і СА; ві у кожному випадку незалежно являє собою С1-Сбгалогеналкіл, С1-Сбалкіл або СА, де кожний С1-Сбгалогеналкіл і С1-Сбалкіл необов'язково заміщені одним або двома замісниками, незалежно вибраними з групи, що складається з -ОВ), -ОС(О)М(ВЛ2, -5В), -С(ООВІ, - с(ом(вВІ)2, -(В)2, -СМ і СА;
ВЄ являє собою водень, галоген, С1-Сбгалогеналкіл або С1-Сбалкіл;
В/ являє собою водень, галоген, -ОВ), -М(ВІ)2, -М(В)С(О)ВК, С1-Свгалогеналкіл, С1- Свбалкіл, Со-Свалкеніл або -(С1-Сбалкіленіл) - СЗА.
ВУ являє собою водень, С1-Сбгалогеналкіл або С1-Сбалкіл;: кожний БУ, ВО ї в1З незалежно являють собою водень, галоген, -ові, С1-Сбгалогеналкіл або С1-Сбалкіл; кожний В11 і В12 незалежно являють собою водень, С1-СЗалкіл або галоген; аТатА аЗА і СА, у кожному випадку, кожний незалежно являють собою циклоалкіл, циклоалкеніл, гетероцикл, арил або гетероарил, кожний з яких є незалежно незаміщеним або заміщеним 1, 2 або З незалежно вибраними групами Б; де
ВЗ у кожному випадку незалежно являє собою С1-Сбалкіл, С2-Свалкеніл, С2-Свалкініл, галоген, С1-Свгалогеналкіл, -СМ, оксо, МО2, -ОВІ, -ОС(О ВК, -ос(оМм(ВІ)2, -5ві, -(0)2ВІ, - зо 8(О)аМм(Ві)», -С(0)ВІ, -б(0)ов), -с(О)Мм(ВІ)2, -М(В)2, -М(ВІ)С(О)ВК, -Мм(вІ)Б(О2вК,О- м(в)с(оОю(вю, -м(вІ)с(ОМ(ВІ)2, -(С1-Сбалкіленіл)-ОВІ, -(С1-Свалкіленіл)-ОС(О)ВК, -(С1-
Свалкіленіл)-ОС(ОМ(ВІ2, -(С1-Свалкіленіл)-5В), -(С1-Сбалкіленіл)-5(0)2ВІ, -(С1-Сбалкіленіл)- 5(О)2(ВІ)2, -(С1-Свалкіленіл)-С(О)ВІ, -(С1-Свалкіленіл)-С(ФО)0ОВІ, -(С1-Сбалкіленіл)-С(ОМ(ВІ2, -(С1-Свалкіленіл)-М(ВІ2, -(С1-Сбалкіленіл)-М(ВІ)С(О)ВК, -(С1-Сбалкіленіл)-М(ВІ)5(О2ВК, -(С1-
Свалкіленіл)-МЩА)С(ОО(ВК), -(С1-Сбалкіленіл)-М(В)С(О)М(ВІ)2 або -(С1-Свалкіленіл)-СМ; ві у кожному випадку незалежно являє собою водень, С1-Сбалкіл або С1-Сбгалогеналкіл; і вк у кожному випадку незалежно являє собою С1-Сбалкіл або С1-Сбгалогеналкіл.
Інший аспект наданого винаходу належить до фармацевтичних композицій, що містять сполуки за наданим винаходом або їх фармацевтично прийнятні солі і фармацевтичний носій.
Такі композиції можна вводити згідно зі способом за наданим винаходом, як правило, як частину схеми терапевтичного лікування для лікування або профілактики станів і захворювань, пов'язаних з активністю муковісцидозного трансмембранного регулятора провідності. У конкретному аспекті фармацевтичні композиції можуть додатково містити ще один або декілька терапевтично активних інгредієнтів, придатних для застосування у комбінації зі сполуками за наданим винаходом. У більш конкретному аспекті додатковий терапевтично активний інгредієнт являє собою засіб для лікування муковісцидозу.
Крім того, сполуки за наданим винаходом або їх фармацевтично прийнятні солі, корисні у фармацевтичних композиціях і способах лікування, описаних у наданому документі, є фармацевтично прийнятними у тому вигляді, як вони одержані і використані.
Ще один аспект наданого винаходу належить до способу коректування дефектів укладання мутованого білка(ів) СЕТК для сприяння його дозріванню, що призводить до більш високої експресії на клітинній поверхні. Спосіб є корисним для лікування або профілактики станів і захворювань, пов'язаних з активністю муковісцидозного трансмембранного регулятора провідності у ссавців. Більш конкретно, спосіб є корисним для лікування або профілактики станів і захворювань, пов'язаних з муковісцидозом, синдромом Шегрена, недостатністю підшлункової залози, хронічним обструктивним захворюванням легенів або хронічним обструктивним захворюванням дихальних шляхів.
Далі описуються сполуки, композиції, що містять сполуки або їх фармацевтично прийнятні солі, способи одержання сполук і способи лікування або профілактики станів і захворювань шляхом введення сполук.
У конкретному аспекті сполуки за наданим винаходом або їх фармацевтично прийнятні солі передбачені для використовування при лікуванні муковісцидозу. У конкретному аспекті сполуки за наданим винаходом або їх фармацевтично прийнятні солі передбачені для використовування при лікуванні муковісцидозу, викликаного мутаціями І, І, ШІ, ІМ, М і/або МІ класу.
Наданий винахід також належить до фармацевтичних композицій, що містять сполуку за наданим винаходом або її фармацевтично прийнятні солі і придатний фармацевтичний носій для застосування у медицині. У конкретному аспекті фармацевтична композиція призначена для використовування при лікуванні муковісцидозу.
У альтернативному варіанті здійснення деякі сполуки за наданим винаходом володіють коригувальною активність.
У іншому конкретному аспекті деякі сполуки за наданим винаходом володіють підвищеною активністю, крім того, показують слабку дію на експресію СУРЗА4, що припускає низький потенціал взаємодії з іншими лікарськими засобами і, відповідно, може бути корисним для пацієнтів при комплексних терапіях.
Ці і інші завдання наданого винаходу описані у абзацах, що йдуть наступними нижче. Ці завдання не повинні розглядатися як обмежуючі обсяг винаходу.
Докладний опис винаходу
Зо Наданий винахід надає сполуки формули (І) в! ( "т Ге 14 в 1 | о у й М. и в'о во о) о в' в ей Ге ве? 0) де ВІ, Х, х, ВУ, В», Вб, в7, ве, ВУ, в1б0. дії, д1-, діЗ дії тів, визначені вище у розділі "Суть винаходу" нижче у розділі "Докладний опис винаходу". Крім того, також включені композиції, що містять такі сполуки, і способи лікування станів і захворювань (із використовуванням таких сполук і композицій.
Сполуки, включені у наданий опис, можуть містити одну або декілька змінних, які зустрічаються більше одного разу у будь-якому заміснику або у наведених у наданому описі формулах. Визначення змінної у кожному випадку не залежить від її визначення у іншому випадку. Крім того, комбінації замісників припустимі, тільки якщо такі комбінації призводять до утворювання стабільних сполук. Стабільні сполуки являють собою сполуки, які можуть бути виділені з реакційної суміші.
Визначення
Слід помітити, що як використовується у наданому описі і у формулі винаходу, що прикладається, форми однини включають об'єкти у множині, якщо контекст явно не диктує інше.
Так, наприклад, посилання на "сполука " містить у собі одну сполуку, а також одну або декілька однакових або різних сполук, посилання на "необов'язково фармацевтично прийнятний носій" належить до одного необов'язково фармацевтично прийнятного носія, а також до одного або декількох фармацевтично прийнятних носіїв і тому подібне.
Як використовується у наданому описі і формулі винаходу, що прикладається, якщо не зазначено інше, наступні терміни мають зазначене значення:
Термін "алкеніл", як використовується у наданому описі, означає лінійний або розгалужений вуглеводневий ланцюг, що містить від 2 до 10 атомів вуглецю і містить щонайменше один вуглець-вуглецевий подвійний зв'язок. Термін "С2о-Сбалкеніл" означає алкенільну групу, що містить 2-6 атомів вуглецю. Необмежуючі приклади С2-Сбалкенілу включають бута-1,3-діеніл, етеніл, 2-пропеніл, 2-метил-2-пропеніл, 3-бутеніл, 4-пентеніл і 5-гексеніл.
Термін "алкіл", як використовується у наданому описі, означає насичений вуглеводневий радикал з прямим або розгалуженим ланцюгом. У деяких випадках число атомів вуглецю у алкільній групі зазначено за допомогою префікса "Сх-Су, де х є мінімальним і у є максимальним числом атомів вуглецю у заміснику. Так, наприклад, "С1-Сбалкіл" означає алкільний замісник, що містить від 1 до 6 атомів вуглецю, і "С1-СЗалкіл" належить до алкільного замісника, що містить від 1 до З атомів вуглецю. Типові приклади С1-Сбалкілу включають, але ними не обмежуються, метил, етил, н-пропіл, ізопропіл, н-бутил, втор-бутил, ізобутил, трет- бутил, н-пентил, ізопентил, неопентил, н-гексил, 1-метилбутил, 2-метилбутил, З-метилбутил,
З,З-диметилбутил, 1,1-диметилпропіл, 1,2-диметилпропіл, 2,2-диметилпропіл, 1-метилпропіл, 2- метилпропіл, 1-етилпропіл і 1,2,2-триметилпропіл.
Термін "алкілен" або "алкіленіл" означає двовалентний радикал, одержаний з прямого або розгалуженого насиченого вуглеводневого ланцюга, наприклад, 1-10 атомів вуглецю або 1-6 атомів вуглецю (С1-Сбалкіленіл) або 1-4 атома вуглецю або 1-3 атомів вуглецю (С1-
СЗалкіленіл) або 2-6 атомів вуглецю (С2-Сбалкіленіл). Приклади С1-Сбалкіленілу включають, але ними не обмежуються, -СН2-, -«СН2СН2г-, -С(СНЗ)2)-СН2СН2гсСнНаг-, -С((СНЗ)2)-СН2СНа2, -
Сн2гсСн2асСнгснНе- і -СНаСн(СнНЗ)СНеОг-.
Термін "Со-Сбалкініл" як використовується у наданому описі, означає вуглеводневий радикал з прямим або розгалуженим ланцюгом, що містить від 2 до 6 атомів вуглецю і містить щонайменше один потрійний вуглець-вуглецевий зв'язок. Типові приклади С2-Сбалкінілу включають, але ними не обмежуються, ацетиленіл, 1-пропініл, 2-пропініл, З-бутиніл, 2-пентиніл і 1-бутиніл.
Термін "арил", як використовується у наданому описі, означає феніл або біциклічний арил.
Біциклічний арил являє собою нафтил або феніл, конденсований з моноциклічним циклоалкілом, або феніл, конденсований з моноциклічним циклоалкенілом. Необмежуючі приклади арильних груп включають дигідроінденіл, інденіл, нафтил, дигідронафталеніл і
Зо тетрагідронафталеніл. Феніл і біциклічні арили (включаючи ілюстративні кільця) є необов'язково заміщеними, якщо не зазначено інше. Феніл і біциклічні арили приєднані до вихідного молекулярного фрагмента через будь-який атом вуглецю, що міститься у біциклічних кільцевих системах.
Термін "циклоалкіл", як використовується у наданому описі, належить до радикала, який являє собою моноциклічний циклоалкіл або біциклічний циклоалкіл. Моноциклічний циклоалкіл являє собою карбоциклічну кільцеву систему, що містить від трьох до восьми атомів вуглецю, нуль гетероатомів і нуль подвійних зв'язків. Приклади моноциклічного циклоалкілу включають циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил і циклооктил. Біциклічний циклоалкіл являє собою моноциклічний циклоалкіл, конденсований з моноциклічним циклоалкільним кільцем. Моноциклічна і біциклічна циклоалкільні групи можуть додатково містити один або два алкіленових містка, кожний з яких складається з одного, двох, трьох або чотирьох атомів вуглецю у довжину, і кожний місток зв'язує два несуміжні атоми вуглецю кільцевої системи. Необмежуючі приклади місточкових кільцевих систем включають біциклоїЇ3.1.1)гептил, біцикло|2.2.1|гептил, біцикло2.2.2|октил, біцикло!/1.1.1|)Іпентил, біцикло!|3.2.2|ноніл, біциклої|3.3.1|ноніл, біциклої|4.2 .1|ноніл, трицикло|3.3.1.05.7ноніл (октагідро- 2,5-метанопентален або норадамантил) і трицикло|3.3.1.19. декан (адамантил). Моноциклічні і біциклічні циклоалкіли, включаючи ілюстративні кільця, є необов'язково заміщеними, якщо не зазначено інше. Моноциклічний циклоалкіл і біциклічний циклоалкіл приєднані до вихідного молекулярного фрагмента за допомогою будь-якого здатного до заміщення атома вуглецю,
БО наявного у кільцевій системі. Термін "С3-Сбциклоалкіл", як використовується у наданому описі, означає циклопропіл, циклобутил, циклопентил і циклогексил, кожний з яких є необов'язково заміщеним, якщо не зазначено інше.
Термін "циклоалкеніл" як використовується у наданому описі, належить до моноциклічного або біциклічного вуглеводневого кільцевого радикала. Моноциклічний циклоалкеніл має чотири, п'ять, шість, сім або вісім атомів вуглецю і нуль гетероатомів. Чотиричленні кільцеві системи мають один подвійний зв'язок, п'яти- або шестичленні кільцеві системи мають один або два подвійні зв'язки і семи- або восьмичленні кільцеві системи мають один, два або три подвійні зв'язки. Типові приклади моноциклічних циклоалкенільних груп включають, але ними не обмежуються, циклобутеніл, циклопентеніл, циклогексеніл, циклогептеніл і циклооктеніл.
Біциклічний циклоалкеніл являє собою моноциклічний циклоалкеніл, конденсований з моноциклічною циклоалкільною групою, або моноциклічний циклоалкеніл, конденсований з моноциклічною циклоалкенільною групою. Моноциклічне і біциклічне циклоалкенільне кільце може містити один або два алкіленових містка, кожний з яких складається з одного, двох або трьох атомів вуглецю, і кожний зв'язує два несуміжні атоми вуглецю кільцевої системи. Типові приклади біциклічних циклоалкенільньїх груп включають, але ними не обмежуються, 4,5,6,7- тетрагідро-ЗаН-інден, октагідронафталеніл і 1,6-дигідропентален. Моноциклічні і біциклічні циклоалкеніли, включаючи ілюстративні кільця, необов'язково є заміщеними, якщо не зазначено інше. Моноциклічний циклоалкеніл і біциклічний циклоалкеніл приєднані до вихідного молекулярного фрагмента за допомогою будь-якого здатного до заміщення атома, наявного у кільцевій системі.
Термін "гало" або "галоген", як використовується у наданому описі, означає СІ, Вг, | і Є.
Термін "галогеналкіл", як використовується у наданому описі, означає алкільну групу, як визначено у наданому описі, в якій один, два, три, чотири, п'ять або шість атомів водню заміщені галогеном. Термін "С1-Сбгалогеналкіл" означає С1-Сбалкільну групу, як визначено у наданому описі, в якій один, два, три, чотири, п'ять або шість атомів водню заміщені галогеном.
Термін "С1-Сзгалогеналкіл" означає С1-СЗалкільну групу, як визначено у наданому описі, в якій один, два, три, чотири або п'ять атомів водню заміщені галогеном. Репрезентативні приклади
С1-Сбгалогеналкілу включають, але ними не обмежені, хлорметил, 2-фторетил, 2,2- дифторетил, фторметил, 2,2,2-трифторетил, трифторметил, дифторметил, пентафторетил, 2- хлор-3-фторпентил, трифторбутил і трифторпропіл.
Термін "гетероцикл" або "гетероциклічний", як використовується у наданому описі, означає радикал моноциклічного гетероциклу і біциклічного гетероциклу. Моноциклічний гетероцикл являє собою три-, чотири-, п'яти-, шести-, семи- або восьмичленне карбоциклічне кільце, в якому щонайменше один атом вуглецю заміщений гетероатомом, незалежно вибраним з групи, що складається з 0, М і 5. Три- або чотиричленне кільце містить нуль або один подвійний зв'язок і один гетероатом, вибраний з групи, що складається з О, М і 5. П'ятичленне кільце містить нуль або один подвійний зв'язок і один, два або три гетероатоми, вибраних з групи, що складається з О, М і 5. Приклади п'ятичленних гетероциклічних кілець включають ті, які містять у кільці: 10;51551М2М;3М;15і11М;15,12М;10 11 М; або 1 О і 2 М. Необмежуючі приклади 5-ч-ленних гетероциклічних груп включають 1,3З-діоксоланіл, тетрагідрофураніл, дигідрофураніл, тетрагідротієніл, дигідротієніл, імідазолідиніл, оксазолідиніл, імідазолініл, ізоксазолідиніл, піразолідиніл, піразолініл, піролідиніл, 2-піролініл, З-піролініл, тіазолініл і тіазолідиніл. Шестичленне кільце містить нуль, один або два подвійні зв'язки і один, два або три гетероатоми, вибраних з групи, що складається з ОО, М і 5. Приклади шестичленних гетероциклічних кілець включають ті, які містять у кільці: 10;520;515525;51М2М;3М;1 5,1
О,і1М,1511М;51512М;515110;5154120;51011М;11 О ї 2 М. Приклади б-ч-ленних гетероциклічних груп включають тетрагідропіраніл, дигідропіраніл, діоксаніл, 1,4-дитіаніл, гексагідропіримідин, морфолініл, піперазиніл, піперидиніл, 1,2,3,6-тетрагідропіридиніл, тетрагідротіопіраніл, тіоморфолініл, тіоксаніл і тритіаніл. Сім- Її восьмичленні кільця містять нуль, один, дві або три подвійні зв'язки і один, два або три гетероатоми, вибраних з групи, що складається з О, М і 5. Репрезентативні приклади моноциклічних гетероциклів включають, але ними не обмежуються, азетидиніл, азепаніл, азиридиніл, діазепанілу, 1,3-діоксаніл, 1,3- діоксоланіл, 1,3-дитіоланіл, 1,3-дитіаніл, імідазолініл, імідазолідиніл, ізотіазолініл, ізотіазолідиніл, ізоксазолініл, ізоксазолідиніл, морфолініл, оксадіазолініл, оксадіазолідиніл, оксазолініл, оксазолідиніл, оксетаніл, піперазиніл, піперидиніл, піраніл, піразолініл, піразолідиніл, піролініл, піролідиніл, тетрагідрофураніл, тетрагідропіридиніл, тетрагідропіраніл, тетрагідротієніл, тіадіазолініл, тіадіазолідиніл, тіазолініл, тіазолідиніл, тіоморфолініл, тіопіранил і тритіаніл. Біциклічний гетероцикл являє собою моноциклічний гетероцикл, конденсований з фенільною групою, або моноциклічний гетероцикл, конденсований з моноциклічним циклоалкілом, або моноциклічний гетероцикл, конденсований з моноциклічним циклоалкенілом, або моноциклічний гетероцикл, конденсований з моноциклічним гетероциклом. Репрезентативні приклади біциклічних гетероциклів включають, але ними не обмежуються, бензопіраніл, бензотіопіраніл, 2,3-дигідробензофураніл, 2,3-дигідробензотієніл, 2,3-дигідро-1Н-індоліл, 3,4- дигідроіїзохінолін-2(1Н)-іл, 2,3,4,6-тетрагідро-1Н-піридо(/1,2-а|піразин-2-іл, гексагідропіраноїЇЗ,4-
БІ1,4Чоксазин-1(5Н)-іл. Моноциклічний гетероцикл і біциклічний гетероцикл можуть додатково містити один або два алкіленових містка, кожний з яких складається не більше ніж з чотирьох атомів вуглецю і кожний зв'язує два несуміжні атоми кільцевої системи. Приклади такого місточкового гетероциклу включають, але ними не обмежуються, азабіцикло|2.2.1|гептил бо (включаючи 2-азабіцикло|2.2.1|гепт-2-ил), 8-азабіцикло|3.2.1|окт-8-ил, октагідро-2,5-
епоксипентален, гексагідро-2Н-2,5-метаноциклопента|р|фуран, гексагідро-1 Н-1,4- метаноциклопента|с|фуран, аза-адмантан (1 -азатрицикло|3.3.1.19.7|декан) і окса-адамантан (2- оксатрицикло!|3.3.1.13.7|декан). Моноциклічні і біциклічні гетероцикли, включаючи ілюстративні кільця, є необов'язково заміщеними, якщо не зазначено інше. Моноциклічний і біциклічний гетероцикли зв'язані з вихідним молекулярним фрагментом через будь-який атом вуглецю або будь-який атом азоту, що міститься у кільцевих системах. Гетероатоми азоту і сірки у гетероциклічних кільцях можуть бути необов'язково окиснені (наприклад, 1,1- діоксидотетрагідротієніл, 1,1-діоксидо-1 2-тіазолідиніл, 1,1-діоксидотіоморфолініл)), і атоми азоту можуть бути необов'язково кватернізовані.
Термін "4-6-ч-ленний гетероцикл" або "4-6--ленний гетероциклічний", як використовується у наданому описі, означає 4, 5 або б-членний моноциклічний гетероцикл, як визначено вище у наданому описі. Приклади 4-б-ч-ленного гетероциклу включають азетидиніл, піролідиніл, тетрагідрофураніл, тетрагідропіраніл, піперазиніл, піперидиніл, тіоморфолініл і морфолініл. 4-6- членні гетероцикли, включаючи ілюстративні кільця, є необов'язково заміщеними, якщо не зазначено інше.
Термін "5-6-ч-ленний гетероцикл" або "5-6--ленний гетероциклічний", як використовується у наданому описі, означає 5 або б-членний моноциклічний гетероцикл, як визначено вище у наданому описі. Приклади 5-6-членного гетероциклу включають 1,3-діоксоланіл, піролідиніл, 1,2-тіазолідиніл, тетрагідрофураніл, тетрагідропіраніл, піперазиніл, піперидиніл, тіоморфолініл і морфолініл. 5-6-членні гетероцикли, включаючи ілюстративні кільця, є необов'язково заміщеними, якщо не зазначено інше.
Термін "гетероарил", як використовується у наданому описі, означає моноциклічний гетероарил і біциклічний гетероарил. Моноциклічний гетероарил являє собою п'яти- або шестичленне кільце. П'ятичленне кільце містить два подвійні зв'язки. П'ятичленне кільце може містити один гетероатом, вибраний з О або 5; або один, два, три або чотири атоми азоту і необов'язково один атом кисню або один атом сірки. Шестичленне кільце містить три подвійні зв'язки і один, два, три або чотири атоми азоту. Репрезентативні приклади моноциклічного гетероарилу включають, але ними не обмежуються, фураніл, імідазоліл, ізоксазоліл, ізотіазоліл, оксадіазоліл, 1,3-оксазоліл, піридиніл, піридазиніл, піримідиніл, піразиніл, піразоліл, піроліл, тетразоліл, тіадіазоліл, 1,3-тіазоліл, тієніл, триазоліл і триазиніл. Біциклічний гетероарил включає моноциклічний гетероарил, конденсований з фенілом, або моноциклічний гетерсоарил, конденсований з моноциклічним циклоалкілом, або моноциклічний гетероарил, конденсований з моноциклічним циклоалкенілом, або моноциклічний гетероарил, конденсований з моноциклічним гетероарилом, або моноциклічний гетероарил, конденсований з моноциклічним гетероциклом. Репрезентативні приклади біциклічних гетероарилів включають, але ними не обмежуються, бензофураніл, бензотієніл, бензоксазоліл, бензімідазоліл, бензоксадіазоліл, фталазиніл, 2,6-дигідропіроло|3,4-с|Іпіразол-5(4Н)-іл, 6,7-дигідропіразоло|1,5-а|піразин-5(4Н)-іл, 6,7-дигідро-1,3-бензотіазоліл, імідазо|1,2-а|піридиніл, індазоліл, індоліл, ізоіндоліл, ізохінолініл, нафтиридиніл, піридоїмідазоліл, хінолініл, 2,4,6,7-тетрагідро-5Н-піразолої|4,3-с|Іпіридин-5-іл, тіазоло!/5,4-б|піридин-2-іл, тіазоло|5,4-4|піримідин-2-іл і 5,6,7,8-тетрагідрохінолін-5-іл.
Моноциклічні і біциклічні гетероарили, включаючи ілюстративні кільця, є необов'язково заміщеними, якщо не зазначено інше. Моноциклічні і біциклічні гетероарили з'єднані з вихідним молекулярним фрагментом за допомогою будь-якого здатного до заміщення атома вуглецю або будь-якого здатного до заміщення атома азоту, що містяться у кільцевих системах. Атом азоту у гетероарильних кільцях може бути необов'язково окиснений і може бути необов'язково кватернізований. Термін "5-б--ленний гетероарил", як використовується у наданому описі, означає 5- або б-ч-ленний моноциклічний гетероарил, як описано вище. Приклади 5-6-ч-ленного гетероарилу включають фураніл, тієніл, піразоліл, імідазоліл, 1,2,4-оксадіазоліл, 1,2,4- триазоліл, 1,3-тіазоліл, піридиніл, піримідиніл і піразиніл. 5-6--ленні гетероарили, включаючи ілюстративні кільця, є необов'язково заміщеними, якщо не зазначено інше.
Термін "гетероатом", як використовується у наданому описі, означає азот, кисень і сірку.
Термін "оксо", як використовується у наданому описі, означає групу - 0.
Термін "мічена радіоїзотопом" належить до сполуки за наданим винаходом, в якій щонайменше один з атомів є радіоактивним атомом або радіоактивним ізотопом, де радіоактивний атом або ізотоп самовільно випускає гамма-промені або енергійні частинки, наприклад, альфа-частинки або бета-частинки, або позитрони. Приклади таких радіоактивних атомів включають, але ними не обмежуються, УЗН (тритій), 17С, 11с, 150, 18Р, 355, 123, | 1251,
Якщо фрагмент описується як "заміщений", то неводневий радикал знаходиться на місці водневого радикала будь-якого атома цього фрагмента, що заміщається. Таким чином, бо наприклад, заміщена гетероциклічна частина являє собою гетероциклічну частину, в якій щонайменше один неводневий радикал знаходиться на місці водневого радикала у гетероциклі.
Слід визнати, що якщо на фрагменті присутні більше одного замісника, то кожний не-водневий радикал може бути однаковим або різним (якщо не зазначено інше).
Якщо фрагмент описаний як "необов'язково заміщений", фрагмент може бути або (1) незаміщеним або (2) заміщеним. Якщо фрагмент описаний як необов'язково заміщений аж до визначеної кількості неводневих радикалів, то фрагмент може бути або (1) незаміщеним; або (2) заміщеним аж до визначеної кількості неводневих радикалів, або максимальним числом положень, що заміщаються, на фрагменті, у кожному випадку, не більше цього числа. Таким чином, наприклад, якщо фрагмент описаний як гетероарил, необов'язково заміщений аж до З неводневих радикалів, то будь-який гетероарил з меншим числом ніж 3 можливих для заміщення положення може бути необов'язково заміщений стількома неводневими радикалами, скільки гетероарил має можливих до заміщення положень. Наприклад, тетразоліл (який має тільки одне положення, що заміщається) може бути необов'язково заміщений одним неводневим радикалом. Інший приклад, якщо азот у аміногрупі описаний як необов'язково заміщений аж до 2 неводневими радикалами, то азот первинної аміногрупи буде необов'язково заміщений аж до 2 неводневими радикалами, тоді як азот вторинної аміногрупи буде необов'язково заміщений одним неводневим радикалом.
Якщо не зазначено інше, терміни С1-Сбалкіл, С1-СЗалкіл, С1-Сбгалогеналкіл і С1-
СЗгалогеналкіл не є можливо заміщеними.
Терміни "лікувати", і "лікування" належать до способу полегшення або усунення захворювання і/або його супутніх симптомів.
Терміни "запобігати", "запобігання" і "профілактика" належать до способу запобігання початку захворювання і/або його супутніх симптомів або запобігання розвитку захворювання у суб'єкта. Як використовується у наданому описі, термін "запобігати", "запобігання" і "профілактика" також включає уповільнення початку захворювання і/або його супутніх симптомів і зменшення ризику розвитку захворювання у суб'єкта.
Фраза "терапевтично ефективна кількість" означає кількість сполуки або її фармацевтично прийнятної солі, достатню для профілактики розвитку або до деякої міри полегшення одного або декількох симптомів стану або захворювання, що піддається лікуванню, при введенні
Зо окремо або у поєднанні з одним або декількома додатковими терапевтичними засобами для лікування конкретного суб'єкта або популяції суб'єкта. Наприклад, у людини або іншого ссавця терапевтично ефективна кількість може бути визначена експериментально у лабораторних або клінічних умовах або може бути кількістю, необхідною згідно з рекомендаціями Управління з контролю над продуктами харчування і ліками СЩА, або аналогічної іноземної установи для конкретного захворювання і суб'єкта, що підлягає лікуванню.
Термін "суб'єкт" у наданому документі визначений як такий, що належить до тварин, таких як ссавці, включаючи, але не обмежуючись ними, примати (наприклад, люди), корови, вівці, кози, свині, коні, собаки, кішки, кролики, щури, миші і тому подібне. У переважних варіантах здійснення суб'єктом є людина.
Термін "один або декілька" означає від одного до чотирьох. У одному варіанті здійснення це належить до одного або трьох. У іншому варіанті здійснення це належить до одного-трьох. У додатковому варіанті здійснення це належить до одного-двох. У ще одному варіанті здійснення це належить до двох. У ще одному іншому варіанті здійснення це належить до одного.
Як використовується у наданому описі, "мутація(ї) І класу" належить до мутацій, які порушують синтез білка. Вони призводять до введення передчасного сигналу термінації трансляції (стоп-кодон) у МРНК. Укорочені білюим СЕТК нестабільні і швидко розкладаються, тому результатом цього є відсутність білка на апікальній мембрані. Зокрема, мутація(ї) І класу належать до мутації р.сІу542Х (5542Х), М/1282Х, с.48941055Т (6214105Т) або с.57941057Т (71141057). Більш конкретно, мутація(ї) І класу належать до мутацій 5542Х; або М/1282Х.
Як використовується у наданому описі, "мутація(ї) І класу" належить до мутацій, які впливають на дозрівання білка. Це призводить до продукування неправильно зсілого білка
СЕТК і/або порушення його транспорту до апікальної мембрани. Зокрема, мутація(ї) ІІ класу належать до мутацій р.Рпебоває! (Е50в8аеї), р.Пе507аеі або р.Азп1303Ї ух (М1303К). Більш конкретно, мутація(ї) ІЇ класу належать до мутацій Е5Оваеєї або М13ОЗК.
Як використовується у наданому описі, "мутація(ї) І класу" належить до мутацій, які змінюють регуляцію каналу СЕТК. Мутований білок СЕТ правильно транспортується до плазматичної мембрани і локалізується на плазматичній мембрані, але не може активуватися або він не може функціонувати як хлоридний канал. Зокрема, мутація(ї) ІЇЇ класу належать до мутацій р.сІу551А5р (55510), 055515, К5530; 013490; 51251М, с178К, 5549М. Більш бо конкретно, мутація(ї) НП класу належать до мутацій 55510, 5536, 513490, 51251М, 5178К або
549М.
Як використовується у наданому описі, "мутація(ї) ІМ класу" належить до мутацій, які впливають на провідність іонів хлору. Білок СЕТК правильно транспортується до клітинної мембрани, але генерує знижений потік хлоридів або "пропускний дефект" (більшість являє собою місенс-мутації, що розташовуються у мембран-зв'язаних доменах). Зокрема, мутація(ї) ІМ класу належать до мутацій р.Аго117Нів (К117Н), Е347Р або р.Агд334Ттр (К334ММ).
Як використовується у наданому описі, "мутація() М класу" належить до мутацій, які знижують рівень нормально функціонуючого СЕТК на апікальній мембрані або призводять до «дефекту провідності» (наприклад, частково аберантні сплайсингові мутації або неефективний транспорт місенс-мутацій). Зокрема, мутація(ї) М класу належать до мутацій с.1210-12115) (57 аіеіє), с.53140-26А50 (3272-26А5.2), с.3850-2477С»5тТ (38494-410КрС21).
Як використовується у наданому описі, "мутація(ї) МІ класу" належить до мутацій, які знижують стабільність СЕТЕ, який є присутнім або який впливає на регуляцію інших каналів, що призводить до властивої нестабільності білка СЕТИ. Фактично, незважаючи на функціональність, білок СЕТК є нестійким на поверхні клітини, і він швидко вилучається і руйнується клітинним комплексом. Зокрема, мутація(ї) МІ класу належать до Кезсцєейа Е5овавеї, 12бдеі23, М287У, 4326деТС або 4279іп5А. Більш конкретно, мутація(ї) МІ класу належать до мутацій Кехсцеа Е5овавєеї.
Сполуки
Сполуки за наданим винаходом мають загальну формулу (І), як описано вище.
Конкретними значеннями змінних груп є наступні. Такі значення можуть використовуватися, коли це необхідно, з будь-якими іншими значеннями, визначеннями, пунктами або варіантами здійснення, визначеними вище у наданому описі або нижче у наданому описі.
У деяких варіантах здійснення формули (І) Х являє собою СВ і у являє собою СЕЗ. Таким чином, наданий винахід надає сполуки формули (І-а) або їх фармацевтично прийнятні солі
Кк (Я7)то рда в'з й Й ки в в: о М
Х в в" о ве о о в' в'є ро Гери
Ге (Т-а) де В, 2, ВЗ, В, во, Вб, в, В8, ВУ, Вб, дії, діг, вВ1З, В1Я4, ті в" є такими, як визначено у наданому описі у розділі "Суть винаходу" і варіантах здійснення, нижче.
У деяких варіантах здійснення формули (І) Х являє собою М і М являє собою Се. Таким
Зо чином, наданий винахід надає сполуки формули (1-5) або їх фармацевтично прийнятні солі в! фе еЗ р в'з | Ех М й М. ий дз в"! о во о (Ф) в о в? рі
Ге (1-5) де в, в, в, Во, ве, В, ве, ВУ, Вб, в, вВ1-, ВЗ, дії тів" є такими, як визначено у наданому описі у розділі "Суть винаходу" і варіантах здійснення, нижче.
У деяких варіантах здійснення формули (І) Х являє собою СВ і М являє собою М. Таким чином, наданий винахід являє собою сполуки формули (І-с) або їх фармацевтично прийнятні солі
Е ще Ч )т їй в'я ро до й М. Кл в"! о до ФІ о
Во В ро в ро (І-с) де ВІ, В2, ВУ, во, Вб, в, В8, ВУ, діб дії, ді, діЗ рд14 мі в" є такими, як визначено у наданому описі у розділі "Суть винаходу" і варіантах здійснення, нижче.
У деяких варіантах здійснення т дорівнює 0, 1, 2 або 3. У деяких варіантах здійснення т дорівнює 0.
У деяких варіантах здійснення т дорівнює 2.
У деяких варіантах здійснення К", якщо є присутнім, являє собою галоген. У деяких таких варіантах здійснення К" являє собою Р.
У деяких варіантах здійснення В! являє собою водень, галоген, С1-Сбгалогеналкіл, С1-
Свалкіл, -ОВТА, -С(О)ОВІВ, «МАТАвргА або -сС(О)МВАвгА,
У деяких варіантах здійснення В! являє собою водень, галоген, С1-Сбгалогеналкіл, С1-
Сбалкіл, -ОВТА або -б(ФовВВ, У деяких таких варіантах здійснення ВІТА являє собою С1-
СЗгалогеналкіл або С1-СзЗалкіл; і ВІВ являє собою водень або С1-Сзалкіл.
У деяких варіантах здійснення ВЕ! являє собою водень, галоген, С1-СЗгалогеналкіл, С1-
СЗалкіл або -ОВ'А, У деяких таких варіантах здійснення ВА являє собою Сі -СзЗалкіл.
У деяких варіантах здійснення В! являє собою водень, С1-СЗалкіл або -ОВ'А, У деяких таких варіантах здійснення ВА являє собою С1 -СЗалкіл.
У деяких варіантах здійснення В! являє собою водень, СНЗ або -ОСНЗ.
У деяких варіантах здійснення ВІ являє собою водень.
У деяких варіантах здійснення Е! являє собою галоген. У деяких таких варіантах здійснення
В! являє собою Е або СІ. У деяких таких варіантах здійснення В! являє собою Е.
У деяких варіантах здійснення ВЕ! являє собою -ОВІА, У деяких таких варіантах здійснення
ВІТА являє собою С1-Сзгалогеналкіл або С1-СЗалкіл. У деяких таких варіантах здійснення ВА являє собою С1-СЗалкіл. У деяких таких варіантах здійснення ВА являє собою СсНЗ.
У деяких варіантах здійснення в! деяких таких варіантах здійснення В! деяких таких варіантах здійснення ВІ являє собою СНЗ.
У деяких варіантах здійснення ВІ! являє собою -коювВ! В У деяких таких варіантах здійснення ВВ являє собою водень або С1-СЗалкіл. У деяких таких варіантах здійснення вів являє собою водень або СНЗ. У деяких таких варіантах здійснення в 18 являє собою водень. У деяких таких варіантах здійснення ВІВ являє собою СНЗ.
У деяких варіантах здійснення В2 являє собою водень, галоген, С1-Сбгалогеналкіл, С1-
Сбалкіл, -ОВ'А або -ко)овВ! В У деяких таких варіантах здійснення ВА являє собою водень,
С1-СЗгалогеналкіл або С1-СЗалкіл, де С1-СЗалкіл необов'язково заміщений одним замісником, вибраним з групи, що складається з -ОВ2А, -С(ООН і атА; і ВВ являє собою водень або С1-
СЗалкіл. У деяких таких варіантах здійснення СТА являє собою феніл, необов'язково заміщений 1, 2 або З групами Е5, де кожна БЕЗ незалежно являє собою С1-СЗалкіл, С1-СЗгалогеналкіл, галоген або -ОСНЗ. У деяких таких варіантах здійснення С14А являє собою незаміщений феніл.
У деяких таких варіантах здійснення ВАА являє собою С1-Сзгалогеналкіл або С1-СЗалкіл.
У деяких варіантах здійснення 2 являє собою водень, галоген, С1-СЗгалогеналкіл, С1-
СЗалкіл або -ОВ1А, У деяких таких варіантах здійснення галоген являє собою Ві, Е або СІ. У деяких таких варіантах здійснення ВІТА являє собою С1-Сзгалогеналкіл або С1-Сзалкіл, де С1-
СЗалкіл необов'язково заміщений одним -ОВ2А, де ВА являє собою С1 -СзЗалкіл.
У деяких варіантах здійснення В2 являє собою водень, галоген або -ОВ'А, де ВІТА являє собою С1-СЗалкіл або С1-Сзгалогеналкіл. У деяких таких варіантах здійснення галоген являє собою Е або СІ.
У деяких варіантах здійснення В2 являє собою водень, Е, СЕЗ, СНЗ, -«ОСНЗ, -ОСНЕ2, -
ОСН2СНОЕ або -«ОСН2СН2гОСНЗ.
У деяких варіантах здійснення В2 являє собою водень.
У деяких варіантах здійснення В2 являє собою галоген. У деяких таких варіантах здійснення галоген являє собою ЕК, Сі або Вг. У деяких таких варіантах здійснення галоген являє собою Е або СІ.
У деяких варіантах здійснення В2 являє собою С1-Сбгалогеналкіл. У деяких варіантах здійснення В2 являє собою С1-Сзгалогеналкіл. У деяких таких варіантах здійснення 2 являє собою СЕЗ.
У деяких варіантах здійснення в2 являє собою С1-Сбалкіл. У деяких таких варіантах здійснення 2 являє собою С1-СЗалкіл. У деяких таких варіантах здійснення В являє собою
СНЗ.
У деяких варіантах здійснення В2 являє собою -ОВ'А.
У деяких варіантах здійснення БК? являє собою -ОВ!А, де БІА являє собою С1-
СЗгалогеналкіл або С1-СЗалкіл, де С1-СЗалкіл необов'язково заміщений одним замісником, вибраним з групи, що складається з -ОвВ2А, -СОрЮОНІі СТА У деяких таких варіантах здійснення
СТА являє собою феніл, необов'язково заміщений 1, 2 або
З групами Р5, де кожна БЕЗ незалежно являє собою С1-СзЗалкіл, С1-СЗгалогеналкіл, галоген або -ОСНЗ. У деяких таких варіантах здійснення С 17 являє собою незаміщений феніл. У деяких таких варіантах здійснення ВА являє собою С1-Сзгалогеналкіл або С1-СЗалкіл. У деяких таких варіантах здійснення ВА являє собою С1 -Сзалкіл,
У деяких варіантах здійснення Б2 являє собою -ОВ!А, де ВІТА являє собою -СНЕ2, -
СН2СНОЕ або С1-Сзалкіл, де С1-СЗалкіл необов'язково заміщений одним -ОСНЗ.
У деяких варіантах здійснення ВЗ являє собою водень, галоген, С1-Сбгалогеналкіл, С1-
Сбалкіл, -ОН або -0О-(С1-Сбалкіл).
У деяких варіантах здійснення ВЗ являє собою водень або галоген. У деяких таких варіантах здійснення галоген являє собою Е або СІ. У деяких таких варіантах здійснення галоген являє собою Р.
У деяких варіантах здійснення ВЗ являє собою водень.
У деяких варіантах здійснення ВЗ являє собою галоген. У деяких таких варіантах здійснення галоген являє собою Е або СІ. У деяких таких варіантах здійснення галоген являє собою КЕ.
У деяких варіантах здійснення В являє собою водень, С1-Сбгалогеналкіл або С1-Сбалкіл; і
ВО являє особою водень, -к(о)Ві, -ФООН, -С(О0)О(С1-Свалкіл), -С(ОМ(ВП) 2, С1-
Сбгалогеналкіл, С1-Сбалкіл або С2А,
У деяких варіантах здійснення В являє собою водень, С1-Сбгалогеналкіл або С1-Сбалкіл; і
ВО являє собою водень, С1-Сбгалогеналкіл, С1-Сбалкіл або сгА, у деяких таких варіантах здійснення сгА являє собою феніл, С3-Сбциклоалкіл, 4-6-членний гетероцикл або 5-6-членний гетероарил. У деяких таких варіантах здійснення с2А являє собою феніл, циклопропіл, циклогексил, азетидиніл, тетрагідрофураніл або піридиніл. У деяких таких варіантах здійснення сгА являє собою феніл або циклогексил. У деяких таких варіантах здійснення с2А являє собою феніл. У деяких таких варіантах здійснення сеА являє собою моноциклічний циклоалкіл. У деяких таких варіантах здійснення сгА являє собою циклопропіл, циклобутил, біцикло (1.1.1) пентил або циклогексил. У деяких таких варіантах здійснення с2А являє собою С3-
Сбциклоалкіл. У деяких таких варіантах здійснення с2А являє собою циклопропіл або циклогексил. У деяких таких варіантах здійснення с2А являє собою циклогексил. У деяких таких варіантах здійснення сегА являє собою 5-6-членний гетероарил. У деяких таких варіантах здійснення с2А являє собою тіазоліл або піридиніл. У деяких таких варіантах здійснення сгА являє собою піридиніл. У деяких таких варіантах здійснення сеА являє собою 4-6-членний гетероцикл. У деяких таких варіантах здійснення с2гА являє собою азетидиніл або тетрагідрофураніл.
У деяких варіантах здійснення В являє собою водень, С1-Сбгалогеналкіл або С1-Сбалкіл; і
ВО являє собою водень, С1-Сбгалогеналкіл або С1-Сбалкіл.
У деяких варіантах здійснення Р являє собою водень, СН2Е, СНЕ2, СЕЗ, СНЗ або СН2СНЗ; і 29 являє собою водень, СНОЕ, СНЕ2, СНЗ або СН2СНЗ.
У деяких варіантах здійснення 22 являє собою водень або С1-СзЗалкіл; і 2? являє собою водень або С1-СЗалкіл.
У деяких варіантах здійснення РА являє собою водень; і Р являє собою водень.
У деяких варіантах здійснення В являє собою водень, С1-Сзгалогеналкіл або С1-СзЗалкіл; і
ВЗ являє собою С2А.
У деяких варіантах здійснення 22 являє собою водень або С1-СЗалкіл; і ве? являє собою
СА,
У деяких варіантах здійснення РА являє собою водень і Е? являє собою С2А,
У деяких варіантах здійснення приклади с2А включають феніл, моноциклічний циклоалкіл (наприклад, циклопропіл, циклобутил, біцикло|(1.1.1пентил або циклогексил), 4-б-членний гетероцикл (наприклад, азетидиніл або тетрагідрофураніл) або 5-6--ленний гетероарил (наприклад, тіазоліл або піридиніл).
У деяких варіантах здійснення приклади с2гА включають феніл, С3-С6 циклоалкіл (наприклад, циклопропіл, циклогексил), 4-6--ленний гетероцикл (наприклад, азетидиніл, тетрагідрофураніл) або 5-6--ленний гетероарил (наприклад, піридиніл).
У деяких варіантах здійснення сегА являє собою феніл, циклопропіл, циклобутил, циклогексил, біцикло!|1.1.1|пентил, азетидиніл, тетрагідрофураніл, тіазоліл або піридиніл.
У деяких варіантах здійснення с2гА являє собою феніл, циклопропіл, циклогексил,
Зо азетидиніл, тетрагідрофураніл або піридиніл.
У деяких варіантах здійснення с2А являє собою феніл.
У деяких варіантах здійснення сгА являє собою моноциклічний циклоалкіл.
У деяких варіантах здійснення сгА являє собою С3-Сбциклоалкіл.
У деяких варіантах здійснення с2А являє собою 4-6-членний гетероцикл.
У деяких варіантах здійснення сгА являє собою 5-6-членний гетероарил.
У деяких варіантах здійснення сгА являє собою феніл або циклогексил.
У деяких варіантах здійснення сгА являє собою циклопропіл або циклогексил.
У деяких варіантах здійснення с2А являє собою циклогексил.
Кожний сегА включаючи конкретні приклади, необов'язково заміщений 1, 2 або З незалежно вибраними групами БУ.
У деяких варіантах здійснення С2А, включаючи конкретні приклади, є незаміщеним.
У деяких варіантах здійснення С2А, включаючи конкретні приклади, заміщений 1, 2 або З незалежно вибраними групами РУ.
У деяких варіантах здійснення СА, включаючи конкретні приклади, заміщений однією групою РУ.
У деяких варіантах здійснення КУ, коли є присутнім, являє собою С1-Свалкіл, де С1-Сбалкіл необов'язково заміщений однією -ОН; галоген,
С1-Сбгалогеналкіл; -ОВІЇ, де В! являє собою водень або С1-СЗалкіл,
-С(О)ВІ, де В! являє собою СА; і СА являє собою необов'язково заміщений 4-б--ленний гетероцикл; -С(ФОВІ, де В! являє собою водень або С1-Свалкіл; -С(ОЖ(ВЙ) 2; де ВІ, у кожному випадку незалежно являє собою водень, необов'язково заміщений циклоалкіл, С1-Сбгалогеналкіл або С1-Сбалкіл; де кожний С1-Сбгалогеналкіл і С1-
Сбалкіл необов'язково заміщений 1 або 2 замісниками, незалежно вибраними з групи, що складається з -ОН і необов'язково заміщеного циклоалкілу; -С(О)М(ВИ) (028, де В! являє собою водень або С1-Сбалкіл; або -502ВІ, де В! являє собою С1-Сбгалогеналкіл або С1-Свалкіл.
У деяких варіантах здійснення КУ, коли є присутнім, являє собою С1-Свалкіл, де С1-Сбалкіл необов'язково заміщений однією -ОН; галоген,
С1-Сбгалогеналкіл; -ОВІ, де ВЕ! являє собою водень або С1-Сзалкіл, -с(ОВІ, де ВП являє собою СА; і СА являє собою необов'язково заміщений 4-б--ленний гетероцикл; -С(ФОВІ, де В! являє собою водень або С1-Свалкіл; -С(ОМ(ВП) 2; де в, у кожному випадку незалежно являє собою водень, необов'язково заміщений циклоалкіл, С1-Сбгалогеналкіл або С1-Сбалкіл; де кожний С1-Сбгалогеналкіл і С1- Сбалкіл необов'язково заміщений 1 або 2 групами -ОН; або -50281, де В! являє собою С1-Сбгалогеналкіл або С1-Сбалкіл.
У деяких варіантах здійснення РУ, коли є присутнім, являє собою -ОВІЇ, де В! являє собою С1-Сзалкіл, або РЯ являє собою -С(ФОВІ, де В! являє собою водень або С1-Сбалкіл.
У деяких варіантах здійснення одна з КЗ являє собою -С(О)ОВІ, де В! являє собою водень або С1-Сбалкіл, або одна з БЯ являє собою -Є(ОМ(НХ(В), де ВІ являє собою циклопентил, або ВП являє собою С1-Сбвалкіл, який заміщений 1 або 2 групами -ОН; і інші додаткові групи ВУ незалежно вибрані з групи, що складається з С1-СЗалкілу, галогену і С1-СЗгалогеналкілу.
У деяких варіантах здійснення ВУ являє собою -С(О)ОВ'Г, де В! являє собою водень або зо С1-СЗалкіл. У деяких таких варіантах здійснення ВЛ являє собою водень. У деяких таких варіантах здійснення В! являє собою С1-Сзалкіл.
У деяких варіантах здійснення с2А являє собою хр ж С або СсООв; де ВП являє собою водень або С1-СЗалкіл. У деяких таких варіантах здійснення ВП являє собою водень. У деяких таких варіантах здійснення
В! являє собою С1-Сзалкіл,
У деяких варіантах здійснення С2А являє собою ря сов" тій ; де В! являє собою водень або С1-СЗалкіл. У деяких таких варіантах здійснення ВП являє собою водень. У деяких таких варіантах здійснення В! являє собою С1-
СЗалкіл.
У деяких варіантах здійснення с2А являє собою "с
СООВвг ; де В! являє собою водень або С1-СЗалкіл. У деяких таких варіантах здійснення ВП являє собою водень. У деяких таких варіантах здійснення В! являє собою С1-
СЗалкіл.
У деяких варіантах здійснення с2А являє собою
Я соов"
ІФ ; де ВЕ! являє собою водень або С1-СЗалкіл. У деяких таких варіантах здійснення В! являє собою водень. У деяких таких варіантах здійснення ДГ являє собою С1-
СЗалкіл.
У деяких варіантах здійснення В являє собою водень, С1-Сбгалогеналкіл або С1-Сбалкіл; і
ВО являє собою -С(0О)ОН, -С(0О)0(С1-Сбалкіл), -С(О)ВІ або -С(О)М(ВП)». У деяких таких варіантах здійснення Б! являє собою необов'язково заміщений моноциклічний гетероцикл. У деяких таких варіантах здійснення один з БП являє собою водень або С1-Сбалкіл, який необов'язково заміщений однією або двома -ОН, і інший ВИ являє собою необов'язково заміщений моноциклічний гетероцикл, необов'язково заміщений арил або С1-Сбалкіл, який необов'язково заміщений одним або двома замісниками незалежно вибраними з групи, що складається з -ОН і необов'язково заміщеного фенілу.
У деяких варіантах здійснення Я і в, разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють С3-Сбциклоалкіл або 4-б-ч-ленний гетероцикл.
У деяких варіантах здійснення вл Во, разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють 4-б-ч-ленний гетероцикл. У деяких таких варіантах здійснення 4-б-ч-ленний гетероцикл являє собою азетидиніл або піперидиніл.
У деяких варіантах здійснення РА і ВО, разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють С3-Сбциклоалкіл, необов'язково заміщений 1 або 2 групами ВР.
У деяких варіантах здійснення С3-Сбциклоалкіл являє собою незаміщений циклобутил або незаміщений циклопентил.
У деяких варіантах здійснення 4-б--ленний гетероцикл, утворений 24 В іатом вуглецю, до якого вони приєднані, необов'язково заміщений 1 або 2 групами РР.
У деяких варіантах здійснення РР, коли є присутніми, кожний незалежно являють собою
С1-Сбалкіл, де С1-Сбалкіл необов'язково заміщений 1 або 2 групами -ОН; -с(ОВІ, де В! являє собою С1-Свалкіл; сС(ФОВІ, де В! являє собою водень, С1-Сбалкіл або -СН2-феніл; або -50281, де ВЕ! являє собою С1 -Сбгалогеналкіл або С1-Сбалкіл.
У деяких варіантах здійснення Е9 являє собою водень або С1-С3 алкіл; і В являє собою водень або С1-СзЗалкіл.
У деяких варіантах здійснення Р являє собою водень і В являє собою водень.
У деяких варіантах здійснення 25 являє собою водень або С1-Сзалкіл; і В являє собою - (С1 -Сбалкіленіл)-СЗА, У деяких таких варіантах здійснення В" являє собою -«снНг)-аЗА,
У деяких варіантах здійснення СЗА являє собою феніл, який необов'язково заміщений 1, 2 або З незалежно вибраними групами КЗ. У деяких таких варіантах здійснення кожна Б5 незалежно являє собою С1-Сзалкіл, галоген, С1-СзЗгалогеналкіл або -ОВІ, де Б) являє собою водень або С1-СзЗалкіл. У деяких таких варіантах здійснення кожна БЕЗ незалежно являє собою -
ОВІ, де ВІ являє собою С1-Сзалкіл.
У деяких варіантах здійснення Е8 являє собою водень, С1-Сбгалогеналкіл або С1-Сбалкіл.
У деяких варіантах здійснення Е8 являє собою водень.
У деяких варіантах здійснення кожний ву, В19 ї в!3 незалежно являють собою водень, галоген, -ові, С1-Сбгалогеналкіл або С1-Сбалкіл,
У деяких варіантах здійснення ву, ВІ1О ; в193 кожний незалежно являє собою водень або галоген.
У деяких варіантах здійснення ву, В19 їв13 являють собою водень.
У деяких варіантах здійснення кожний В11 ї в!2 незалежно являють собою водень, С1-
СЗалкіл або галоген.
У деяких варіантах здійснення В11 ї в!2г кожний незалежно являє собою водень або галоген. У деяких таких варіантах здійснення галоген являє собою Б.
У деяких варіантах здійснення 11 ї в12 являють собою водень, або 11 ї в12 являють собою галоген. У деяких таких варіантах здійснення галоген являє собою ЕК.
У деяких варіантах здійснення В! ї ві2г являють собою водень. У деяких варіантах здійснення В11 ї в12 являють собою галоген. У деяких варіантах здійснення В11 ї в12 являють собою БЕ.
У деяких варіантах здійснення В14 являє собою водень або галоген.
У деяких варіантах здійснення 214 являє собою водень.
Різні варіанти замісників В, В, ВУ, В, Во, Вб, в7, ве, в, діб ді! д!2, в!З вії тів" були розглянуті вище. Ці варіанти замісників можуть бути об'єднані для формування різних варіантів здійснення винаходу. Усі варіанти здійснення наданих сполук, утворені шляхом комбінування варіантів замісників, розглянутих вище, знаходяться в межах обсягу винаходу заявника, і деякі ілюстративні варіанти здійснення наданих сполук наведені нижче.
У одному варіанті здійснення наданий винахід належить до сполук формули (І), (Іа), (1-6) або (І-с), де Е8 являє собою водень; і т дорівнює 0.
У одному варіанті здійснення наданий винахід належить до сполук формули (І), (Іа), (1-6) або (І-с), де Е9 являє собою водень; т дорівнює 0, і в, В1О р 13 кожний незалежно являє собою водень або галоген.
У одному варіанті здійснення наданий винахід належить до сполук формули (І), (Іа), (1-6) або (І-с), де Е8 являє собою водень; т дорівнює 0, і ву, В1О Гв13 являють собою водень.
У одному варіанті здійснення наданий винахід належить до сполук формули (І), (Іа), (1-6) або (І-с), де 28 являє собою водень; т дорівнює 0, ву, В19 ї 13 кожний незалежно являє собою водень або галоген; і 11 ї в12 являють собою водень, або 211 ї в12 являють собою галоген. У одному такому варіанті здійснення галоген являє собою Б.
У одному варіанті здійснення наданий винахід належить до сполук формули (І), (Іа), (1-6) або (І-с), де Е9 являє собою водень; т дорівнює 0, в, В1О ; в13 являють собою водень, і в! ів12 являють собою галоген. У одному такому варіанті здійснення В11 ї В12 являють собою Е.
Зо У одному варіанті здійснення наданий винахід належить до сполук формули (І), (Іа), (1-5) або (І-с), де Е89 являє собою водень; т дорівнює 0, ву, В1О ї в13 являють собою водень, 11 в12 являють собою галоген, і ВЕ! являє собою водень, галоген, С1-Сбгалогеналкіл, С1-Сбалкіл, -
ОВІТА або -в(о)овВ; де ВІТА являє собою С1-Сзгалогеналкіл або С1-СзЗалкіл; і в1В являє собою водень або С1-СЗалкіл, У одному такому варіанті здійснення В11 і 212 являють собою Е.
У одному варіанті здійснення наданий винахід належить до сполук формули (І), (Іа) або (І-с), де
ВЗ являє собою водень; т дорівнює 0, ве, В1О в1З являють собою водень, 11 їв12 являють собою галоген,
В! являє собою водень, галоген, С1-Сбгалогеналкіл, С1-Сбалкіл, -ОВТА або -коовВ! В. де ВІТА являє собою С1-Сзгалогеналкіл або С1-СЗалкіл; і 218 являє собою водень або С1-СзЗалкіл; і
В являє собою водень, галоген, С1-Сбгалогеналкіл, С1-Сбалкіл, -ОВ'А або -коовВ! В. де ВІТА являє собою водень, С1-СЗгалогеналкіл або С1-СЗалкіл, де
С1-СЗалкіл необов'язково заміщений одним замісником, вибраним з групи, що складається з -
ОВ2А,-сС(оОюНІі атА; ї в18 являє собою водень або С1-Сзалкіл.
У одному такому варіанті здійснення СА являє собою феніл, необов'язково заміщений 1, 2 або З групами Р», де кожна БЕЗ незалежно являє собою С1-СЗалкіл, С1-СЗгалогеналкіл, галоген або -ОСНЗ. У одному такому варіанті здійснення 51А являє собою незаміщений феніл. У одному такому варіанті здійснення ВА являє собою С1-Сзгалогеналкіл або С1-Сзалкіл.
У одному варіанті здійснення наданий винахід належить до сполук формули (І), (Іа) або (1-5), де 28 являє собою водень; т дорівнює 0,
ВУ, В19 ї в13 являють собою водень, В11 їв12 являють собою галоген,
В! являє собою водень, галоген, С1-Сбгалогеналкіл, С1-Сбалкіл, -ОВ'А або -КкоювВ! В. де ВІТА являє собою С1-Сзгалогеналкіл або С1-СЗалкіл; і ВІВ являє собою водень або С1-СзЗалкіл; і
ВЗ являє собою водень або галоген.
У одному варіанті здійснення наданий винахід належить до сполук формули (І), (Іа), (І-Ю) або (І-с), де
ВУ еявляє собою водень; т дорівнює 0,
ВУ, В19 ї в1З являють собою водень, В11 її в12 являють собою галоген, і 214 являє собою водень або галоген.
У одному варіанті здійснення наданий винахід належить до сполук формули (І), (Іа), (І-Ю) або (І-с), де
ВУ с являє собою водень, С1-Сбгалогеналкіл або С1-Сбалкіл;
ВО являє собою водень, С1-Сбгалогеналкіл, С1-Сбалкіл або сгА,; ВО являє собою водень або С1-Сзалкіл; і
В7 являє собою водень або С1-Сзалкіл.
У одному такому варіанті здійснення сегА являє собою феніл, С3-Сб циклоалкіл, 5-6- членний гетероарил або 4-в-членний гетероцикл. У одному такому варіанті здійснення С2А являє собою феніл, циклопропіл, циклогексил, піридиніл, тетрагідропіраніл або азетидиніл. У одному такому варіанті здійснення с2А являє собою феніл або циклогексил. У одному такому варіанті здійснення сгА являє собою феніл. У одному такому варіанті здійснення сгА являє собою циклогексил. Кожний сегА необов'язково заміщений 1, 2 або 3 незалежно вибраними групами РУ.
У одному варіанті здійснення наданий винахід належить до сполук формули (І) або (Іа), де
ВУ і 5 разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють С3-Сбциклоалкіл або 4-6-членний гетероцикл; де кожний С3-Сбциклоалкіл і 4-6--ленний гетероцикл необов'язково заміщений 1, 2 або З незалежно вибраними групами РР;
ВЄ являє собою водень або С1-Сзалкіл; і В являє собою водень або С1-СзЗалкіл.
У одному такому варіанті здійснення ВР, коли є присутніми, кожний незалежно являють
Зо собою
С1-Сбалкіл, де С1-Сбалкіл необов'язково заміщений 1 або 2 групами -ОН; -С(О)ВІ, де В! являє собою Сі -Свалкіл; -С(ФОВІ, де В! являє собою водень, С1-Сбалкіл або -СнН2-феніл; або -50281, де ЕЙ являє собою С1-Свгалогеналкіл або С1-Свалкіл.
У одному варіанті здійснення наданий винахід належить до сполук формули (І) або (І-а), де ВУ являє собою водень або С1-СЗалкіл; В? являє собою водень або С1-Сзалкіл; ВЄ являє собою водень або С1-Сзалкіл; і В являє собою -(С1-Сбалкіленіл)-
СА,
У одному такому варіанті здійснення В являє собою -(снНг)-ОЗА, У одному такому варіанті здійснення СЗА являє собою феніл, необов'язково заміщений 1, 2 або З незалежно вибраними групами КЗ. У одному такому варіанті здійснення СЗА являє собою феніл, необов'язково заміщений 1, 2 або З групами БЕЗ, де кожна КЗ незалежно являє собою С1-СЗалкіл, С1-
СЗгалогеналкіл, галоген або -ові, де В) являє собою С1-Сзалкіл.
У одному варіанті здійснення наданий винахід належить до сполук формули (І), де
ВУ сявляє собою водень; т дорівнює 0, ве, В1О в1З являють собою водень, 11 їв12 являють собою галоген,
ВЯ являє собою водень, С1-Сбгалогеналкіл або С1-Сбалкіл;
ВО являє собою водень, С1-Сбгалогеналкіл, С1-Сбалкіл або сгА, ВЄ являє собою водень 5О або С1-Сзалкіл;
ДВ являє собою водень або С1-Сзалкіл; і
В14 еЗ кожний незалежно являє собою водень або галоген.
У одному такому варіанті здійснення сегА являє собою феніл, С3-Сб циклоалкіл, 5-6- членний гетероарил або 4-6-членний гетероцикл. У одному такому варіанті здійснення С2А являє собою феніл, циклопропіл, циклогексил, піридиніл, тетрагідропіраніл або азетидиніл. У одному такому варіанті здійснення сгА являє собою феніл або циклогексил. У одному такому варіанті здійснення сгА являє собою феніл. У одному такому варіанті здійснення сгА являє собою циклогексил. Кожний сегА необов'язково заміщений 1, 2 або 3 незалежно вибраними групами РУ.
У одному варіанті здійснення наданий винахід належить до сполук формули (І), де
ВЗ являє собою водень; т дорівнює 0,
ВУ, В19 ї в13 являють собою водень, В11 їв12 являють собою галоген,
ВУ ї 2? разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють С3-Сбвциклоалкіл або 4-6-членний гетероцикл; де кожний С3-Сбциклоалкіл і 4-6--ленний гетероцикл необов'язково заміщений 1, 2 або З незалежно вибраними групами РР;
ВАЄ являє собою водень або С1-СзЗалкіл; В являє собою водень або С1-Сзалкіл; і
В14 еЗ кожний незалежно являє собою водень або галоген.
У одному такому варіанті здійснення БР, коли є присутніми, кожний незалежно являють собою
С1-Сбалкіл, де С1-Сбалкіл необов'язково заміщений 1 або 2 групами -ОН; -С(О)ВІ, де В! являє собою Сі -Свалкіл; -С(ФОВІ, де ЕЙ являє собою водень, С1-Сбалкіл або -СН2-феніл; або -50281, де В! являє собою С1-Сбгалогеналкіл або С1-Сбалкіл.
У одному варіанті здійснення наданий винахід належить до сполук формули (І), де
ВУ еявляє собою водень; т дорівнює 0, ве, В1О в1З являють собою водень, 11 їв12 являють собою галоген,
ВЯ являє собою водень або С1-СзЗалкіл; ВО являє собою водень або С1-СЗалкіл; Во являє собою водень або С1-СзЗалкіл; В7 являє собою --(С1 -Свалкіленіл)-СЗА; і
В14 їеЗ кожний незалежно являє собою водень або галоген.
У одному такому варіанті здійснення В являє собою -(снНг)-ОЗА, У одному такому варіанті здійснення СЗА являє собою феніл, необов'язково заміщений 1, 2 або З незалежно вибраними групами КЗ. У одному такому варіанті здійснення СЗА являє собою феніл, необов'язково заміщений 1, 2 або З групами БЕЗ, де кожна КЗ незалежно являє собою С1-СЗалкіл, С1-
Сзгалогеналкіл, галоген або -ОВІ, де В) являє собою С1-Сзалкіл.
У одному варіанті здійснення наданий винахід належить до сполук формули (І-а), де е8 являє собою водень; і т дорівнює 0.
У одному варіанті здійснення наданий винахід належить до сполук формули (І1-а), де е8 являє собою водень; т дорівнює 0, і в, В19 ї Е1З кожний незалежно являє собою водень або галоген.
У одному варіанті здійснення наданий винахід належить до сполук формули (І1-а), де е8 являє собою водень; т дорівнює 0, і ву, В10 ї в1З являють собою водень.
У одному варіанті здійснення наданий винахід належить до сполук формули (І-а), де е8 являє собою водень; т дорівнює 0, ву, В19 ї 19 кожний незалежно являє собою водень або галоген; і 11 ї в12 являють собою водень, або 11 ї в12 являють собою галоген. У одному такому варіанті здійснення галоген являє собою Б.
У одному варіанті здійснення наданий винахід належить до сполук формули (І-а), де е8 являє собою водень; т дорівнює 0, ву, В19 ї в!З являють собою водень, і В11 її в12 являють собою галоген. У одному такому варіанті здійснення В11 їв12 являють собою Е.
У одному варіанті здійснення наданий винахід належить до сполук формули (І-а), де е8 являє собою водень; т дорівнює 0, ву, В19 ї в13 являють собою водень, В11 ї в!2 являють собою галоген, і В являє собою водень, галоген, С1-Сбгалогеналкіл, С1-Сбвалкіл, -ОВ'А або - с(ФовВ; де ВА являє собою С1-Сзгалогеналкіл або С1-Сзалкіл; і 218 являє собою водень або С1-СзЗалкіл. У одному такому варіанті здійснення В11 і 212 являють собою Е.
У одному варіанті здійснення наданий винахід належить до сполук формули (І1-а), де ве являє собою водень; т дорівнює 0, ВУ, В1О Її в13 являють собою водень, В11 ї в! являють собою галоген, В! являє собою водень, галоген, С1-Сбгалогеналкіл, С1-Сбалкіл, -ОВ'А або -КкоювВ! В. де ВІТА являє собою С1-Сзгалогеналкіл або С1-СЗалкіл; і ВІВ являє собою водень або С1-СзЗалкіл; і В2 являє собою водень, галоген, С1-Сбгалогеналкіл, С1-
Сбалкіл, -ОВ'А або -(Фов1В; де ВІТА являє собою водень, С1-СЗгалогеналкіл або С1-
СЗалкіл, де С1-СЗалкіл необов'язково заміщений одним замісником, вибраним з групи, що складається з -ОН2А, -С(О)ОН і 014; і В 18 являє собою водень або С1-Сзалкіл.
У одному такому варіанті здійснення СТА являє собою феніл, необов'язково заміщений 1, 2 або З групами Р», де кожна БЕЗ незалежно являє собою С1-СЗалкіл, С1-СЗгалогеналкіл, галоген або -ОСНВЗ. У деяких таких варіантах здійснення С1А являє собою незаміщений феніл. У деяких таких варіантах здійснення ВА являє собою С1 -СзЗгалогеналкіл або С1-Сзалкіл.
У одному варіанті здійснення наданий винахід належить до сполук формули (І1-а), де ве являє собою водень; т дорівнює 0, в В19 ї 213 являють собою водень, В11 ї в! являють собою галоген, В! являє собою водень, галоген, С1-Сбгалогеналкіл, С1-Сбалкіл, -ОВ'ТА або - с(ФовВ; де ВІТА являє собою С1-Сзгалогеналкіл або С1-Сзалкіл; і 218 являє собою водень або С1-Сзалкіл; і ВЗ являє собою водень або галоген.
У одному варіанті здійснення наданий винахід належить до сполук формули (І1-а), де ве являє собою водень; т дорівнює 0, в В19 ї 213 являють собою водень, В11 ї в! являють собою галоген, і 214 являє собою водень або галоген.
У одному варіанті здійснення наданий винахід належить до сполук формули (І1-а), де ві являє собою водень, С1-Сбгалогеналкіл або С1-Сбалкіл; ВО являє собою водень, С1-
Сбгалогеналкіл, С1-Сбалкіл або сгА,; ВАЄ являє собою водень або С1-СзЗалкіл; і В являє собою водень або С1-СЗалкіл.
У одному такому варіанті здійснення сегА являє собою феніл, С3-Сб циклоалкіл, 5-6- членний гетероарил або 4-6-членний гетероцикл. У одному такому варіанті здійснення С2А являє собою феніл, циклопропіл, циклогексил, піридиніл, тетрагідропіраніл або азетидиніл. У одному такому варіанті здійснення сгА являє собою феніл або циклогексил. У одному такому варіанті здійснення с2А являє собою феніл. У одному такому варіанті здійснення сгА являє собою циклогексил. Кожний сегА необов'язково заміщений 1, 2 або З незалежно вибраними групами РУ.
У одному варіанті здійснення наданий винахід належить до сполук формули (І-а), де Ві во разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють С3-Сбциклоалкіл або 4-6б-членний гетероцикл; де кожний С3-Сбциклоалкіл і 4-6-ч-ленний гетероцикл необов'язково заміщений 1, 2 або З незалежно вибраними групами РР; Вб являє собою водень або С1-Сзалкіл; і В7 являє собою водень або С1-СзЗалкіл.
У одному такому варіанті здійснення БЕР, коли є присутніми, кожний незалежно являють собою С1-Сбалкіл, де С1-Сбалкіл необов'язково заміщений 1 або 2 групами -ОН; -С(О)ВІ, де
В! являє собою С1-Сбалкіл; -С(ФОВІ, де В! являє собою водень, С1-Сбалкіл або -СН2-феніл; або -5О2ВІ, де В! являє собою С1-Сбгалогеналкіл або С1-Сбалкіл.
У одному варіанті здійснення наданий винахід належить до сполук формули (І1-а), де во являє собою водень або С1-СзЗалкіл; ВО являє собою водень або С1-СЗалкіл; ВО являє собою водень або С1-СзЗалкіл; і В являє собою --(С1 -Свалкіленіл)-СЗА,
У одному такому варіанті здійснення В являє собою -(снг)-аЗА, У одному такому варіанті здійснення СЗА являє собою феніл, необов'язково заміщений 1, 2 або З незалежно вибраними групами КЗ. У одному такому варіанті здійснення СЗА являє собою феніл, необов'язково заміщений 1, 2 або З групами БЕЗ, де кожна БЕЗ незалежно являє собою С1-СЗалкіл, С1-
Сзгалогеналкіл, галоген або -ОВІ, де В) являє собою С1-Сзалкіл.
У одному варіанті здійснення наданий винахід належить до сполук формули (І1-а), де ве являє собою водень; т дорівнює 0, ВУ, В1О Її в13 являють собою водень, В11 ї в! являють собою галоген, ВУ являє собою водень, С1-Сбгалогеналкіл або С1-Сбалкіл; ВО являє собою водень, С1-Сбгалогеналкіл, С1-Сбалкіл або сгА,; ВО являє собою водень або С1-Сзалкіл; в" являє собою водень або С1-СЗалкіл; і В14 і З кожний незалежно являє собою водень або галоген.
У одному такому варіанті здійснення сгА являє собою феніл, С3-Сбциклоалкіл, 5-6--ленний гетероарил або 4-6-членний гетероцикл. У одному такому варіанті здійснення С2А являє собою феніл, циклопропіл, циклогексил, піридиніл, тетрагідропіраніл або азетидиніл. У одному такому варіанті здійснення сегА являє собою феніл або циклогексил. У одному такому варіанті здійснення сеА являє собою феніл. У одному такому варіанті здійснення с2гА являє собою циклогексил. Кожний сеА необов'язково заміщений 1, 2 або З незалежно вибраними групами
ВУ.
У одному варіанті здійснення наданий винахід належить до сполук формули (І-а), де
ВУ являє собою водень; т дорівнює 0, ве, В1О в1З являють собою водень,
В! ів12 являють собою галоген,
ВУ і 5 разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють С3-Сбциклоалкіл або 4-6-членний гетероцикл; де кожний С3-Сбциклоалкіл і 4-6--ленний гетероцикл необов'язково заміщені 1, 2 або З незалежно вибраними групами РР;
В являє собою водень або С1-Сзалкіл; В7 являє собою водень або С1-Сзалкіл; і
Ко) В14 і еЗ кожний незалежно являє собою водень або галоген.
У одному такому варіанті здійснення ЕР, коли є присутніми, кожний незалежно являють собою
С1-Сбалкіл, де С1-Сбалкіл необов'язково заміщений 1 або 2 групами -ОН; -С(О)ВІ, де В! являє собою Сі -Свалкіл; -С(ФОВІ, де В! являє собою водень, С1-Сбалкіл або -СН2-феніл; або -50281, де ВЕ! являє собою С1 -Сбгалогеналкіл або С1-Сбалкіл.
У одному варіанті здійснення наданий винахід належить до сполук формули (І-а), де
ВУ сявляє собою водень; т дорівнює 0, ве, В1О в1З являють собою водень, 11 їв12 являють собою галоген,
ВЯ являє собою водень або С1-СзЗалкіл; ВО являє собою водень або С1-СЗалкіл; Во являє собою водень або С1-СзЗалкіл; В7 являє собою --(С1 -Свалкіленіл)-СЗА; і
В14 їеЗ кожний незалежно являє собою водень або галоген.
У одному такому варіанті здійснення В являє собою -(снНг)-ОЗА, У одному такому варіанті здійснення СЗА являє собою феніл, необов'язково заміщений 1, 2 або З незалежно вибраними групами КЗ. У одному такому варіанті здійснення СЗА являє собою феніл, необов'язково заміщений 1, 2 або З групами БЕЗ, де кожна КЗ незалежно являє собою С1-СЗалкіл, С1-
СЗгалогеналкіл, галоген або -ові, де В) являє собою С1-Сзалкіл.
У одному варіанті здійснення наданий винахід належить до сполук формули (І-Б), де е8 являє собою водень; і т дорівнює 0.
У одному варіанті здійснення наданий винахід належить до сполук формули (1-5), де е8 являє собою водень; т дорівнює 0, і ву, В1О ; 13 кожний незалежно являє собою водень або галоген.
У одному варіанті здійснення наданий винахід належить до сполук формули (1-5), де е8 являє собою водень; т дорівнює 0, і ву, В19 в! являють собою водень.
У одному варіанті здійснення наданий винахід належить до сполук формули (І-Б), де е8 являє собою водень; т дорівнює 0, ву, ВО; в13 кожний незалежно являє собою водень або галоген; і В11 ї в12 являють собою водень, або 11 ї в12 являють собою галоген. У одному такому варіанті здійснення галоген являє собою Б.
У одному варіанті здійснення наданий винахід належить до сполук формули (І-Б), де е8 являє собою водень; т дорівнює 0, ву, В10 ; в1З являють собою водень, і 11 ї в12 являють собою галоген. У одному такому варіанті здійснення В11 їв12 являють собою Е.
У одному варіанті здійснення наданий винахід належить до сполук формули (1-5), де е8 являє собою водень; т дорівнює 0, ву, В19 ї в13 являють собою водень, В11 ї в!2 являють собою галоген, і В являє собою водень, галоген, С1-Сбгалогеналкіл, С1-Сбвалкіл, -ОВ'А або - с(оовВ; де ВІТА являє собою С1-Сзгалогеналкіл або С1-Сзалкіл; і 218 являє собою водень або С1-СЗалкіл. У одному такому варіанті здійснення В 11 і В12 являють собою Е.
У одному варіанті здійснення наданий винахід належить до сполук формули (І-Б), де
ВЗ являє собою водень; т дорівнює 0,
ВУ, В19 ї в13 являють собою водень, В11 їв12 являють собою галоген,
В! являє собою водень, галоген, С1-Сбгалогеналкіл, С1-Сбалкіл, -ОВ'А або -КкоювВ! В. де ВІТА являє собою С1-Сзгалогеналкіл або С1-СЗалкіл; і ВІВ являє собою водень або С1-СзЗалкіл; і
ВЗ являє собою водень або галоген.
У одному варіанті здійснення наданий винахід належить до сполук формули (І-Б), де
ВУ еявляє собою водень; т дорівнює 0, ве, В1О р 13 являють собою водень, 11 ї ві2 являють собою галоген, і 214 являє собою
Ко) водень або галоген.
У одному варіанті здійснення наданий винахід належить до сполук формули (І-Б), де
ВУ с являє собою водень, С1-Сбгалогеналкіл або С1-Сбалкіл;
ВО являє собою водень, С1-Сбгалогеналкіл, С1-Сбалкіл або сгА,; ВО являє собою водень або С1-Сзалкіл; і
В являє собою водень або С1-Сзалкіл.
У одному такому варіанті здійснення сегА являє собою феніл, С3-Сб циклоалкіл, 5-6- членний гетероарил або 4-в-членний гетероцикл. У одному такому варіанті здійснення С2А являє собою феніл, циклопропіл, циклогексил, піридиніл, тетрагідропіраніл або азетидиніл. У одному такому варіанті здійснення сгА являє собою феніл або циклогексил. У одному такому варіанті здійснення сгА являє собою феніл. У одному такому варіанті здійснення сгА являє собою циклогексил. Кожний сегА необов'язково заміщений 1, 2 або 3 незалежно вибраними групами РУ.
У одному варіанті здійснення наданий винахід належить до сполук формули (І-Б), де
ВУ еявляє собою водень; т дорівнює 0, в ВО; в13 являють собою водень, В11 їв12 являють собою галоген,
ВУ с являє собою водень, С1-Сбгалогеналкіл або С1-Сбалкіл;
ВО являє собою водень, С1-Сбгалогеналкіл, С1-Сбалкіл або сгА,; ВО являє собою водень або С1-Сзалкіл;
ДВ являє собою водень або С1-Сзалкіл; і
В14 їеЗ кожний незалежно являє собою водень або галоген.
У одному такому варіанті здійснення сегА являє собою феніл, С3-Сб циклоалкіл, 5-6- членний гетероарил або 4-в-членний гетероцикл. У одному такому варіанті здійснення С2А являє собою феніл, циклопропіл, циклогексил, піридиніл, тетрагідропіраніл або азетидиніл. У одному такому варіанті здійснення сгА являє собою феніл або циклогексил. У одному такому варіанті здійснення с2А являє собою феніл. У одному такому варіанті здійснення сгА являє собою циклогексил. Кожний с2А необов'язково заміщений 1, 2 або З незалежно вибраними групами РУ.
У одному варіанті здійснення наданий винахід належить до сполук формули (І-Б), де
ВУ сявляє собою водень; т дорівнює 0,
ВУ, В19 ї в13 являють собою водень, В11 їв12 являють собою галоген,
ВУ с являє собою водень або С1-Сзалкіл;
ВО являє собою СгА, де сгА являє собою феніл, який заміщений одним РУ; де РЯ являє собою -С(ФООВІ, де В! являє собою водень або С1-Сзалкіл;
ВАЄ являє собою водень або С1-Сзалкіл; В являє собою водень або С1-Сзалкіл;
В14 еЗ кожний незалежно являє собою водень або галоген; і В! являє собою водень.
У одному такому варіанті здійснення РЯ являє собою -С(ФОВІ, де В! являє собою водень.
У одному такому варіанті здійснення БЯ являє собою -С(ФОВІ, де ВЕ! являє собою С1 -СЗалкіл.
У одному варіанті здійснення наданий винахід належить до сполук формули (І-с), де е8 являє собою водень; і т дорівнює 0.
У одному варіанті здійснення наданий винахід належить до сполук формули (І-с), де е8 являє собою водень; т дорівнює 0, і ву, В1О ; 13 кожний незалежно являє собою водень або галоген.
У одному варіанті здійснення наданий винахід належить до сполук формули (І-с), де е8 являє собою водень; т дорівнює 0, і в, В19 в! являють собою водень.
У одному варіанті здійснення наданий винахід належить до сполук формули (І-с), де е8 являє собою водень; т дорівнює 0, ву, ВО ї в13 кожний незалежно являє собою водень або галоген; і 11 ї в12 являють собою водень, або 11 ї в12 являють собою галоген. У одному такому варіанті здійснення галоген являє собою Б.
Зо У одному варіанті здійснення наданий винахід належить до сполук формули (І-с), де е8 являє собою водень; т дорівнює 0, ву, В'бїв1З являють собою водень, і В11 ї в'2г являють собою галоген. У одному такому варіанті здійснення 11 їв12 являють собою Е.
У одному варіанті здійснення наданий винахід належить до сполук формули (І-с), де е8 являє собою водень; т дорівнює 0, ву, В19 ї 213 являють собою водень, В11 ї в! являють собою галоген, і ВІ являє собою водень, галоген, С1-Сбгалогеналкіл, С1-Сбалкіл, -ОВ'А або - с(ФовВВ; де ВІТА являє собою С1-Сзгалогеналкіл або С1-Сзалкіл; і ВІВ являє собою водень або С1-СзЗалкіл. У одному такому варіанті здійснення В11 і 212 являють собою Е.
У одному варіанті здійснення наданий винахід належить до сполук формули (І-с), де
ВУ сявляє собою водень; т дорівнює 0, ве, В1О в1З являють собою водень, 11 їв12 являють собою галоген,
В! являє собою водень, галоген, С1-Сбгалогеналкіл, С1-Сбалкіл, -ОВТА або -коовВ! В. де ВІТА являє собою С1-Сзгалогеналкіл або С1-СЗалкіл; і 218 являє собою водень або С1-СзЗалкіл; і
В являє собою водень, галоген, С1-Сбгалогеналкіл, С1-Сбалкіл, -ОВТА або -коювВ! В. де ВІТА являє собою водень, С1-СЗгалогеналкіл або С1-СЗалкіл, де
С1-СЗалкіл необов'язково заміщений одним замісником, вибраним з групи, що складається з - овгА, -«ФОНні аа; і Е18 являє собою водень або С1-СЗалкіл.
У одному такому варіанті здійснення СТА являє собою феніл, необов'язково заміщений 1, 2 або З групами Р», де кожна БЕЗ незалежно являє собою С1-СЗалкіл, С1-СЗгалогеналкіл, галоген або -ОСНВЗ. У деяких таких варіантах здійснення С1А являє собою незаміщений феніл. У деяких таких варіантах здійснення ВА являє собою С1-Сзгалогеналкіл або С1-Сзалкіл.
У одному варіанті здійснення наданий винахід належить до сполук формули (І-с), де
ВУ сявляє собою водень; т дорівнює 0, ве, В1О | В1З являють собою водень, 11 ї ві2 являють собою галоген, і 214 являє собою водень або галоген.
ВЯ являє собою водень, С1-Сбгалогеналкіл або С1-Сбалкіл;
ВО являє собою водень, С1-Сбгалогеналкіл, С1-Сбалкіл або сгА, ВЄ являє собою водень або С1-Сзалкіл; і
В являє собою водень або С1-Сзалкіл.
У одному такому варіанті здійснення сегА являє собою феніл, С3-Сб циклоалкіл, 5-6- членний гетероарил або 4-6-членний гетероцикл. У одному такому варіанті здійснення С2А являє собою феніл, циклопропіл, циклогексил, піридиніл, тетрагідропіраніл або азетидиніл. У одному такому варіанті здійснення сгА являє собою феніл або циклогексил. У одному такому варіанті здійснення сгА являє собою феніл. У одному такому варіанті здійснення сгА являє собою циклогексил. Кожний сегА необов'язково заміщений 1, 2 або З незалежно вибраними групами РУ.
У одному варіанті здійснення наданий винахід належить до сполук формули (І-с), де
ВУ сявляє собою водень; т дорівнює 0, ве, В1О в1З являють собою водень, 11 їв12 являють собою галоген,
ВЯ являє собою водень, С1-Сбгалогеналкіл або С1-Сбалкіл;
ВО являє собою водень, С1-Сбгалогеналкіл, С1-Сбалкіл або сгА, ВЄ являє собою водень або С1-Сзалкіл;
В являє собою водень або С1-СЗалкіл; і В14 являє собою водень або галоген.
У одному такому варіанті здійснення сеА являє собою феніл, С3-Сб циклоалкіл, 5-6- членний гетероарил або 4-6-членний гетероцикл. У одному такому варіанті здійснення С2А являє собою феніл, циклопропіл, циклогексил, піридиніл, тетрагідропіраніл або азетидиніл. У одному такому варіанті здійснення сгА являє собою феніл або циклогексил. У одному такому
Зо варіанті здійснення с2А являє собою феніл. У одному такому варіанті здійснення сгА являє собою циклогексил. Кожний сегА необов'язково заміщений 1, 2 або 3 незалежно вибраними групами РУ.
ВЗ являє собою водень; т дорівнює 0,
ВУ, В19 ї в13 являють собою водень, В11 їв12 являють собою галоген,
ВУ с являє собою водень або С1-Сзалкіл;
ВО являє собою СгА, де сгА являє собою феніл, який заміщений одним РУ; де РЯ являє собою -С(ФООВІ, де В! являє собою водень або С1-Сзалкіл;
В являє собою водень або С1-Сзалкіл; В/ являє собою водень або С1-Сзалкіл; 14 являє собою водень або галоген;
В! являє собою водень; і
В2 являє собою водень, галоген або -ОВ'А, де ВІТА являє собою С1-СЗалкіл або С1-
СЗгалогеналкіл.
У одному такому варіанті здійснення РЯ являє собою -С(ФОВІ, де В! являє собою водень.
У одному такому варіанті здійснення БЯ являє собою -С(ФОВІ, де ВЕ! являє собою С1 -СЗалкіл.
Один варіант здійснення належить до сполук формули (1-4)
в в'я ес Н т х
Ба М и
Е (8) во ІФ) 7 ІФ ро Кк во е- во (-Ф де
Х являє собою СВ і У являє собою св; або
Х являє собою М і У являє собою се; або
Х являє собою СВ і У являє собою М;
В! г, у кожному випадку, кожний незалежно являють собою водень, галоген, С1-
Сбгалогеналкіл, С1-Сбалкіл, -ОВ'А, -ко)овВ! В -МАТАргА або -С(О)МВ АргА; кожний В'А і в2А у кожному випадку незалежно являють собою водень, С1-Сбгалогеналкіл,
СТА або С1-Сбалкіл; де С1-Сбгалогеналкіл і С1-Сбалкіл кожний необов'язково заміщені одним або двома замісниками, незалежно вибраними з групи, що складається з -ОВ2А, -вВ2А, е(0)282А, -С(О)В2А, «СІВ, «СОВА», -МВЕА о, - м(в2ус(о)вВ2В, -щ(в2А)в(о)2828, «ВА с(оОювВаВ, «ВА сС(ОМ(ВАХ 2, -
СМі са; або В'А ї р2А разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють 4-6- членний гетероцикл, де 4-6б-ч-ленний гетероцикл необов'язково заміщений 1, 2 або З замісниками, незалежно вибраними з групи, що складається з галогену, С1-Сбалкілу, С1-
Сбгалогеналкілу, -овії м(в)о; де
А у кожному випадку незалежно являє собою водень, С1-Сбгалогеналкіл, С1-Сбалкіл,
СТА або --(С1 -Свалкіленіл)-СТА; і дов у кожному випадку незалежно являє собою С1-Сбгалогеналкіл, С1-Сбалкіл, СТА або - (С1-Свалкіленіл)-С 14;
В!В являє собою водень, С1-Свгалогеналкіл або С1-Свалкіл; ВЗ ії 214 кожний незалежно являє собою водень або галоген; ВЗ являє собою водень, С1-Сбгалогеналкіл або С1-Сбалкіл;
В? являє собою водень, -Ко)Ві, -«ООН, -С(ОМ(ВП) 2, С1-Сбгалогеналкіл, С1-Сбалкіл або сгА; де кожний С1-Сбгалогеналкіл і С1-Сбалкіл необов'язково заміщені одним або двома замісниками, незалежно вибраними з групи, що складається з -ОВІ, -ОС(ОМ(ВО) 2, -с(0В8И, -С(Ф0ОВИ, -С(ОМ(ВП)2, -«ЖЩ(ВИ)2, -«М(ВИ")сС(ОВІ, -М(ВИ)5(О)2Ві, -м(Вл)с(О)О(ВІ), -М(ВП)С(ОМ(ВО) 2 і с2А; або
ВУ і 5 разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють С3-Сбциклоалкіл або
Ко) 4-6-членний гетероцикл; де кожний С3-Сбциклоалкіл і 4-6--ленний гетероцикл необов'язково заміщений 1, 2 або З незалежно вибраними групами РР; сгА, у кожному випадку, незалежно являє собою циклоалкіл, циклоалкеніл, гетероцикл, арил або гетероарил, кожний з яких незалежно є незаміщеним або заміщеним 1, 2 або З незалежно вибраними групами РУ;
ВР ї ВЧ, у кожному випадку, кожний незалежно являють собою С1-Сбалкіл, галоген, С1-
Свгалогеналкіл, -СМ, оксо, МО2, -ОВИ, «ОС(ОВІ, -ОС(ОМ(ВГ)2, «58, -5(03281, -5(0)24(В) 2, - сС(ОВІ, - с(б)ювВ, -С(ОМ(ВАГ)2, -«Щ(ВП)2, -«ЩАП)С(О)ВІ, -Щ(ВИ)(О)2ВІ, - м(Вл)С(О)О(В), -М(АП)С(ОМ(АЙ)» або СА, де кожний С1-Сбгалогеналкіл і. С1-Сбалкіл необов'язково заміщені одним або двома замісниками, незалежно вибраними з групи, що складається з -ОВИ, -ОС(О)ВІ, -ОС(ОМ(ВП) 2, «ЗАЙ, -5(03281, -5(0)2М(ВЙ) 2, -С(О)ВИ, -«С(О)ОВІ, с(ом(вИ)2, -(ВП)2, -ВИ)с(ОвВІі, -М(ВИ)е(О)2вВі, -(ВП)сС(ОО(ВІ), -«М(ВИ)С(ОМ(ВГ 2, -СМ і
Б ОА; ди у кожному випадку незалежно являє собою водень, С1-Сбгалогеналкіл, С1-Сбалкіл або
СА, де кожний С1-Сбгалогеналкіл і С1-Сбалкіл необов'язково заміщені одним або двома замісниками, незалежно вибраними з групи, що складається з -овВі, -ос(ом(Ві)2, -5Ві, --чоові, -С(ОМм(ВІ2, -М(ВІ/)2, -СМ і СА; ві у кожному випадку незалежно являє собою С1-Сбгалогеналкіл, С1-Сбалкіл або СА, де кожний С1-Сбгалогеналкіл і С1-Сбалкіл необов'язково заміщені одним або двома замісниками, незалежно вибраними з групи, що складається з -овВі, -ос(ом(ВІ)2, -5ВІ, -(оові, - с(ом(вВІ)2, -(В)2, -СМ і СА;
ВЄ являє собою водень, галоген, С1-Сбгалогеналкіл або С1-Сбалкіл;
В/ являє собою водень, галоген, -ОВ), -М(ВІ)2, -М(В)С(О)ВК, С1-Свгалогеналкіл, С1-
Свбалкіл, Со-Сбалкеніл або -(С1-Сбалкіленіл) -Я4ЗА,
ВУ, В19 ї в13 кожний незалежно являє собою водень або галоген;
СТтА, СЗА і СА, у кожному випадку, кожний незалежно являють собою циклоалкіл, циклоалкеніл, гетероцикл, арил або гетероарил, кожний з яких є незалежно незаміщеним або заміщеним 1, 2 або З незалежно вибраними групами Б; де
ВАЗ у кожному випадку незалежно являє собою С1-Сбалкіл, С2-Сбалкеніл, С2-Сбвалкініл, галоген, С1-Сбгалогеналкіл, -СМ, оксо, МО2, -ові, -ОС(О)ВК, -ос(омМ(ВІ)2, -58І, -5(0)28І, -5(002М4(В)2, -С(ОВІ, -с(Ф)ові, -(ом(ВІ)2, -«М(ВіІ)2, -«(ВІ)С(О)ВК, -М(ві)5(О)2ВК, - м(ВІ)С(ОО(АК), -Щ(А)С(О)М(ВІ)2, -(С1-Свалкіленіл)-ОВІ, -(С1-С6 алкіленіл)-ОС(О)ВК, 0/0 -(С1-Сбалкіленіл)-ОС(О)М(ВІ)?, / -(С1-Сбалкіленіл)-5ВІ, //-(С1-
Сбалкіленіл)-5(0)2ВІ, /-(С1-Свалкіленіл)-5(0)2М(ВІ)2, /-(С1-Сбалкіленіл)-С(О)ВІ, //-(С1-
Сбалкіленіл)-С(ФО0ОВІ, -(С1-Свалкіленіл)-С(О)М(ВІ)2, -(С1-Сбалкіленіл)-М(ВІ)2, -(С1-Свалкіленіл)-М(ВІ)С(ОВК, -(С1-
Свалкіленіл)-М(В)5(О2АК, -(С1-Свалкіленіл)-М(В))С(О)О(АК), -(С1-Свалкіленіл)-Щ(ВІ)С(ОМ(ВД2 або -(С1-Сбалкіленіл)-СМ; ві у кожному випадку незалежно являє собою водень, С1-Сбалкіл або С1-Сбгалогеналкіл; і вк у кожному випадку незалежно являє собою С1-Сбалкіл або С1-Сбгалогеналкіл.
У одному варіанті здійснення наданий винахід належить до сполук формули (1-4), де ву, діб і В1З являють собою водень.
У одному варіанті здійснення наданий винахід належить до сполук формули (І-й), де в! являє собою водень, галоген, С1-Сбгалогеналкіл, С1-Сбалкіл, -ОВТА або -(ФовВ; де ВА являє собою С1-Сзгалогеналкіл або С1-СзЗалкіл; і ВІВ являє собою водень або С1-СзЗалкіл.
У одному варіанті здійснення наданий винахід належить до сполук формули (1-й), де во, В19 ї в1З являють собою водень; і
В! являє собою водень, галоген, С1-Сбгалогеналкіл, С1-Сбалкіл, -ОВТА або -коовВ! В. де ВІТА являє собою С1-Сзгалогеналкіл або С1-СЗалкіл; і 218 являє собою водень або С1-СзЗалкіл.
У одному варіанті здійснення наданий винахід належить до сполук формули (1-й), де в ВО; в13 являють собою водень;
В! являє собою водень, галоген, С1-Сбгалогеналкіл, С1-Сбалкіл, -ОВ'А або -КкоювВ! В. де ВІТА являє собою С1-Сзгалогеналкіл або С1-СЗалкіл; і ВІВ являє собою водень або С1-СзЗалкіл;
В. являє собою водень, С1-Сбгалогеналкіл або С1-Сбалкіл; ВО являє собою водень, С1-
Сбгалогеналкіл або С1-Сбалкіл; В являє собою водень або С1-Сзалкіл; і
В являє собою водень або С1-Сзалкіл.
У одному такому варіанті здійснення Б являє собою водень, СН2Е, СНЕ2, СНЗ або
СнНосНЗ;і В? являє собою водень, СН2Е, СНЕ2, СНЗ або СН2СНЗ.
У одному варіанті здійснення наданий винахід належить до сполук формули (1-й), де ве, В1О в1З являють собою водень;
В! являє собою водень, галоген, С1-Сбгалогеналкіл, С1-Сбалкіл, -ОВТА або -коовВ! В. де ВІТА являє собою С1-Сзгалогеналкіл або С1-СЗалкіл; і 218 являє собою водень або С1-СзЗалкіл;
ВУ с являє собою водень або С1-Сзалкіл;
В? являє собою СА, де сгА являє собою феніл, С3-Сбциклоалкіл, 4-б--ленний гетероцикл або 5-6--ленний гетероарил; кожний з яких необов'язково заміщений 1, 2 або 3 незалежно вибраними групами КУ;
ВАЄ являє собою водень або С1-Сзалкіл; і В являє собою водень або С1-СзЗалкіл.
У одному варіанті здійснення наданий винахід належить до сполук формули (1-й), де во, ВО; е13 являють собою водень;
В! являє собою водень, галоген, С1-Сбгалогеналкіл, С1-Сбалкіл, -ОВТА або -коовВ! В. де ВІТА являє собою С1-Сзгалогеналкіл або С1-СЗалкіл; і 218 являє собою водень або С1-СзЗалкіл;
ВЯ являє собою водень або С1-Сзалкіл;
В? являє собою С2А, де с2А являє собою феніл, який необов'язково заміщений 1, 2 або З незалежно вибраними групами РУ;
ВЄ являє собою водень або С1-Сзалкіл; і В являє собою водень або С1-СзЗалкіл.
У одному варіанті здійснення наданий винахід належить до сполук формули (1-а), де ве, ВО; в1З являють собою водень;
В! являє собою водень, галоген, С1-Сбгалогеналкіл, С1-Сбалкіл, -ОВ'А або -КкоювВ! В. де ВІТА являє собою С1-Сзгалогеналкіл або С1-СЗалкіл; і ВІВ являє собою водень або С1-СзЗалкіл;
ВІ являє собою водень або С1-Сзалкіл;
ВО являє собою СгА, де сгА являє собою феніл, який необов'язково заміщений 1, 2 або З групами БЯ; де кожна БЯ незалежно являє собою С1-Сбалкіл, де С1-Сбалкіл необов'язково заміщений однією -ОН; галоген;
С1-Сбгалогеналкіл; -ОВІ, де ВЕ! являє собою водень або С1-Сзалкіл, -с(ОВІ, де ВЕ! являє собою СА; де СА являє собою 4-6-членний гетероцикл; -С(ФОВІ, де ЕЙ являє собою водень або С1-Сбалкіл, -С(ОМ(ВП) 2, де вл у кожному випадку незалежно являє собою водень, С3-Сбциклоалкіл,
С1-Сбгалогеналкіл або С1-Сбалкіл; де кожний С1-Сбгалогеналкіл і С1-Сбалкіл необов'язково заміщений 1 або 2 групами -ОН; або -50281, де ЕЙ являє собою Сі -Сбгалогеналкіл або С1-Сбалкіл; ВАЄ являє собою водень або
С1-СЗалкіл; і
В7 являє собою водень або С1-Сзалкіл.
У одному варіанті здійснення наданий винахід належить до сполук формули (1-й), де ве, ВО; в1З являють собою водень;
В! являє собою водень, галоген, С1-Сбгалогеналкіл, С1-Сбалкіл, -ОВ'А, або -КкоювВ! В. де ВА являє собою Сі -СзЗгалогеналкіл або С1-СЗалкіл; і 218 являє собою водень або С1-СзЗалкіл;
ВЯ являє собою водень або С1-Сзалкіл;
В? являє собою С2А, де с2А являє собою феніл, який необов'язково заміщений 1, 2 або З групами ВУ; де одна з ВЯ являє собою -С(ООВІ, де В! являє собою водень або С1-Свалкіл, або одна з РЯЧ являє собою -С(О)М(НХВГ), де ВП являє собою циклопентил, або ВП являє собою С1-Сбалкіл, який заміщений 1 або 2 групами -ОН; і інші додаткові групи БУ незалежно вибрані з групи, що складається з С1-СЗалкілу, галогену і С1-СЗгалогеналкілу;
ВАЄ являє собою водень або С1-Сзалкіл; і В являє собою водень або С1-СзЗалкіл.
У одному варіанті здійснення наданий винахід належить до сполук формули (1-й), де ве, В1О в1З являють собою водень;
В! являє собою водень, галоген, С1-Сбгалогеналкіл, С1-Сбалкіл, -ОВТА або -коовВ! В. де ВІТА являє собою С1-Сзгалогеналкіл або С1-СЗалкіл; і 218 являє собою водень або С1-СзЗалкіл;
ВЯ являє собою водень або С1-Сзалкіл;
В? являє собою С2А, де с2А являє собою феніл, який заміщений одним РУ; де БЯ являє собою -С(ФООВІ, де В! являє собою водень або С1-Сзалкіл;
ВЄ являє собою водень або С1-Сзалкіл; і В являє собою водень або С1-СзЗалкіл.
У деяких таких варіантах здійснення ВЕ! являє собою водень. У деяких таких варіантах здійснення В! являє собою С1-СзЗалкіл.
У одному варіанті здійснення наданий винахід належить до сполук формули (1-й), де ве, ВО; в1З являють собою водень;
В! являє собою водень, галоген, С1-Сбгалогеналкіл, С1-Сбалкіл, -ОВ'А або -КкоювВ! В. де ВІТА являє собою С1-Сзгалогеналкіл або С1-СЗалкіл; і ВІВ являє собою водень або С1-СзЗалкіл;
ВУ с являє собою водень або С1-Сзалкіл; В? являє собою С2А, де С2А являє собою р соовВ" фі
ІЙ або СООВ; де В! являє собою водень або С1-СЗалкіл;
ВАЄ являє собою водень або С1-Сзалкіл; і
В7 являє собою водень або С1-Сзалкіл.
Зо У деяких таких варіантах здійснення В! являє собою водень. У деяких таких варіантах здійснення В! являє собою С1-СзЗалкіл.
У одному варіанті здійснення наданий винахід належить до сполук формули (1-й), де
ВУ, В19 ї в13 являють собою водень;
В! являє собою водень, галоген, С1-Сбгалогеналкіл, С1-Сбалкіл, -ОВ'А або -КкоювВ! В. де ВІТА являє собою С1-Сзгалогеналкіл або С1-СЗалкіл; і ВІВ являє собою водень або С1-СзЗалкіл;
ВУ с являє собою водень або С1-Сзалкіл;
ВО являє собою вел, де с2А являє собою кро ; де В! являє собою водень або С1-Сзалкіл;
ВЄ являє собою водень або С1-Сзалкіл; і
В являє собою водень або С1-Сзалкіл.
У деяких таких варіантах здійснення ВП являє собою водень. У деяких таких варіантах здійснення ЕЙ являє собою СІ -СзЗалкіл.
У одному варіанті здійснення наданий винахід належить до сполук формули (1-а), де во, В19 ї в1З являють собою водень;
В! являє собою водень, галоген, С1-Сбгалогеналкіл, С1-Сбалкіл, -ОВТА або -коовВ! В. де ВІТА являє собою С1-Сзгалогеналкіл або С1-СЗалкіл; і 218 являє собою водень або С1-СзЗалкіл;
ВЯ являє собою водень або С1-СзЗалкіл;
ВО являє собою С2А, де С2А являє собою хо.
СООБ"; де В! являє собою водень або С1-Сзалкіл;
ВЄ являє собою водень або С1-Сзалкіл; і
В являє собою водень або С1-Сзалкіл.
У деяких таких варіантах здійснення ВП являє собою водень. У деяких таких варіантах здійснення ЕЙ являє собою СІ -СзЗалкіл.
У одному варіанті здійснення наданий винахід належить до сполук формули (1-й), де ве, В1О в1З являють собою водень;
В! являє собою водень, галоген, С1-Сбгалогеналкіл, С1-Сбалкіл, -ОВТА або -коовВ! В. де ВА являє собою С1-Сзгалогеналкіл або С1-СЗалкіл; і 218 являє собою водень або С1-СзЗалкіл;
ВЯ являє собою водень або С1-Сзалкіл;
ВО являє собою сгА, де сеА являє собою С3-Сбциклоалкіл, який необов'язково заміщений 1, 2 або З групами РУ; де кожна РЕЯ незалежно являє собою
С1-Свалкіл, де С1-Сбалкіл необов'язково заміщений однією -ОН; галоген;
С1-Сбгалогеналкіл; -ОВІ, де ВЕ! являє собою водень або С1-Сзалкіл, -с(ОВІ, де ВЕ! являє собою СА; де СА являє собою 4-6-членний гетероцикл; -С(ФОВІ, де ЕЙ являє собою водень або С1-Сбалкіл, -С(ОМ(ВП) 2, де вл у кожному випадку незалежно являє собою водень, С3-Сбциклоалкіл,
С1-Сбгалогеналкіл або С1-Сбалкіл; де С1-Сбгалогеналкіл і С1-Сбалкіл, кожний необов'язково заміщений 1 або 2 групами -ОН; або -50281, де ЕЙ являє собою Сі -Сбгалогеналкіл або С1-Сбалкіл; ВАЄ являє собою водень або
С1-СЗалкіл; і
В7 являє собою водень або С1-Сзалкіл.
У одному варіанті здійснення наданий винахід належить до сполук формули (1-й), де
ВУ, В19 ї в13 являють собою водень;
В! являє собою водень, галоген, С1-Сбгалогеналкіл, С1-Сбалкіл, -ОВ'А або -КкоювВ! В. де ВІТА являє собою С1-Сзгалогеналкіл або С1-СЗалкіл; і ВІВ являє собою водень або С1-СзЗалкіл;
ВУ с являє собою водень або С1-Сзалкіл;
ВО являє собою СгА, де с2А являє собою циклопропіл або циклогексил, кожний з яких необов'язково заміщений одним РУ; де ВЧ являє собою -ОВІ, де ВЕ! являє собою СІ -СзЗалкіл, або -С(ФОВІ, де ВЕ! являє собою водень або С1-Сбалкіл; В являє собою водень або С1-
СЗалкіл; і
В7 являє собою водень або С1-Сзалкіл.
У одному варіанті здійснення наданий винахід належить до сполук формули (1-й), де
ВУ, В19 ї в13 являють собою водень;
В! являє собою водень, галоген, С1-Сбгалогеналкіл, С1-Сбалкіл, -ОВ'А або -КкоювВ! В. де ВІТА являє собою С1-Сзгалогеналкіл або С1-СЗалкіл; і ВІВ являє собою водень або С1-СзЗалкіл;
ВЯ являє собою водень або С1-Сзалкіл;
В? являє собою С2А, де с2А являє собою циклогексил, який заміщений одним РУ; де БЯЧ являє собою -С(О)ОВІ, де В! являє собою водень або С1-СЗалкіл,
ВЄ являє собою водень або С1-Сзалкіл; і В являє собою водень або С1-СзЗалкіл.
У одному такому варіанті здійснення РЯ являє собою -С(ФОВІ, де В! являє собою водень.
У одному такому варіанті здійснення БЯ являє собою -С(ФОВІ, де ВЕ! являє собою С1 -СЗалкіл.
У одному варіанті здійснення наданий винахід належить до сполук формули (1-а), де
ВУ, В19 ї в13 являють собою водень;
В! являє собою водень, галоген, С1-Сбгалогеналкіл, С1-Сбалкіл, -ОВ'А або -КкоювВ! В. де ВІТА являє собою С1-Сзгалогеналкіл або С1-СЗалкіл; і ВІВ являє собою водень або С1-СзЗалкіл;
ВІ являє собою водень або С1-Сзалкіл;
ВО являє собою СгА, де с2А являє собою рії соов"
ІФ ; де В! являє собою водень або С1-Сзалкіл.
ВАЄ являє собою водень або С1-Сзалкіл; і
В7 являє собою водень або С1-Сзалкіл.
У одному такому варіанті здійснення ВП являє собою водень. У деяких таких варіантах здійснення В! являє собою С1-СзЗалкіл.
У одному варіанті здійснення наданий винахід належить до сполук формули (1-й), де
ВУ, В19 ї в13 являють собою водень;
В! являє собою водень, галоген, С1-Сбгалогеналкіл, С1-Сбалкіл, -ОВ'А або -КкоювВ! В. де ВІТА являє собою С1-Сзгалогеналкіл або С1-СЗалкіл; і ВІВ являє собою водень або С1-СзЗалкіл;
ВЯ являє собою водень або С1-Сзалкіл;
ВО являє собою СА, де сеА являє собою 4-6-членний гетероцикл, який необов'язково заміщений 1, 2 або З незалежно вибраними групами РУ;
ВАЄ являє собою водень або С1-Сзалкіл; і В являє собою водень або С1-СзЗалкіл.
У одному такому варіанті здійснення сгА являє собою тетрагідрофураніл або азетидиніл,
Зо кожний з яких необов'язково заміщений 1, 2 або З незалежно вибраними групами БУ.
У деяких таких варіантах здійснення с2гА являє собою тетрагідрофураніл або азетидиніл, кожний з яких необов'язково заміщений 1, 2 або З групами БУ; де кожна ВЧ незалежно являє собою С1-Сбалкіл, де С1-Сбалкіл необов'язково заміщений однією -ОН; галоген;
С1-Сбгалогеналкіл; -ОВІЇ, де В! являє собою водень або С1-Сзалкіл, -С(О)ВІ, де В! являє собою СА; де СА являє собою 4-6-членний гетероцикл; -С(ФОВІ, де В! являє собою водень або С1-Сбалкіл, -Є(ОЖ(ВО) 2, де вл у кожному випадку незалежно являє собою водень, С3-Сбциклоалкіл,
С1-Сбгалогеналкіл або С1-Сбалкіл; де кожний С1-Сбгалогеналкіл і С1-Сбалкіл необов'язково заміщений 1 або 2 групами -ОН; або -50281, де ВЕ! являє собою С1 -Сбгалогеналкіл або С1-Сбалкіл.
У одному варіанті здійснення наданий винахід належить до сполук формули (1-а), де ве, В1О в1З являють собою водень;
В! являє собою водень, галоген, С1-Сбгалогеналкіл, С1-Сбалкіл, -ОВТА або -коовВ! В. де ВІТА являє собою С1-Сзгалогеналкіл або С1-СЗалкіл; і 218 являє собою водень або С1-СзЗалкіл;
ВЯ являє собою водень або С1-Сзалкіл;
ВО являє собою СА, де сеА являє собою 5-6-членний гетероарил, який необов'язково заміщений 1, 2 або З незалежно вибраними групами РУ;
ВЄ являє собою водень або С1-Сзалкіл; і В являє собою водень або С1-СзЗалкіл.
У одному такому варіанті здійснення сегА являє собою піридиніл, який необов'язково заміщений 1, 2 або З незалежно вибраними групами КУ.
У одному варіанті здійснення наданий винахід належить до сполук формули (1-й), де ве, В1О в1З являють собою водень;
В! являє собою водень, галоген, С1-Сбгалогеналкіл, С1-Сбалкіл, -ОВТА або -коовВ! В. де ВІТА являє собою С1-Сзгалогеналкіл або С1-СЗалкіл; і 218 являє собою водень або С1-СзЗалкіл;
ВУ і 5 разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють С3-Сбциклоалкіл або 4-6-ч-ленний гетероцикл; де кожний С3-Сбциклоалкіл і 4-6--ленний гетероцикл необов'язково заміщений 1, 2 або З незалежно вибраними групами РР; і кожний Р і Е7 незалежно являє собою водень або С1-Сзалкіл.
У одному варіанті здійснення наданий винахід належить до сполук формули (1-й), де
ВУ, В19 ї в13 являють собою водень;
В! являє собою водень, галоген, С1-Сбгалогеналкіл, С1-Сбалкіл, -ОВ'А або -КкоювВ! В. де ВІТА являє собою С1-Сзгалогеналкіл або С1-СЗалкіл; і ВІВ являє собою водень або С1-СзЗалкіл;
ВУ ї 25 разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють С3-Сбциклоалкіл, який необов'язково заміщений 1 або 2 групами РР; і кожний Р і 27 незалежно являє собою водень або С1-Сзалкіл.
У одному такому варіанті здійснення утворений С3-Сбциклоалкіл являє собою циклобутил або циклопентил, кожний з яких необов'язково заміщений 1 або 2 групами РР. У одному такому варіанті здійснення утворений С3-Сбциклоалкіл являє собою незаміщений циклобутил або незаміщений циклопентил.
У деяких таких варіантах здійснення кожний РР незалежно являє собою
С1-Сбалкіл, де С1-Сбалкіл необов'язково заміщений 1 або 2 групами -ОН; -с(ОВІ, де В! являє собою С1-Свалкіл; -С(ФОВІ, де В! являє собою водень, С1-Сбалкіл або -СН2-феніл; або -50281, де ВЕ! являє собою С1 -Сбгалогеналкіл або С1-Сбалкіл.
У одному варіанті здійснення наданий винахід належить до сполук формули (1-9), де ве, В1О в1З являють собою водень;
В! являє собою водень, галоген, С1-Сбгалогеналкіл, С1-Сбалкіл, -ОВТА або -коовВ! В. де ВІТА являє собою С1-Сзгалогеналкіл або С1-СЗалкіл; і 218 являє собою водень або С1-СзЗалкіл;
Вії 22, разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють 4-б--ленний гетероцикл, який необов'язково заміщений 1 або 2 групами РР; і кожний Р і Е7 незалежно являє собою водень або С1-Сзалкіл.
У одному такому варіанті здійснення утворений 4-6-ч-ленний гетероцикл являє собою азетидиніл, піперидиніл, кожний з яких необов'язково заміщений 1 або 2 незалежно вибраними групами РР.
У деяких таких варіантах здійснення кожний РР незалежно являє собою
С1-Сбалкіл, де С1-Сбалкіл необов'язково заміщений 1 або 2 групами -ОН; -с(ОВІ, де В! являє собою С1-Свалкіл; або
-С(ФОВІ, де В! являє собою водень, С1-Сбалкіл або -СнН2-феніл; -50281, де В! являє собою С1-Сбгалогеналкіл або С1-Сбалкіл.
У одному варіанті здійснення наданий винахід належить до сполук формули (1-9), де в ВО; в13 являють собою водень;
В! являє собою водень, галоген, С1-Сбгалогеналкіл, С1-Сбалкіл, -ОВ'А або -КкоювВ! В. де ВІТА являє собою С1-Сзгалогеналкіл або С1-СЗалкіл; і ВІВ являє собою водень або С1-СзЗалкіл;
ВО являє собою водень або С1-Сзалкіл; і Е? являє собою водень або С1-Сзалкіл; В являє собою водень або С1-СзЗалкіл; і В являє собою --(С1 -Свалкіленіл)-СЗА,
У одному варіанті здійснення наданий винахід належить до сполук формули (1-й), де ве, В1О ;в1З являють собою водень;
В! являє собою водень, галоген, С1-Сбгалогеналкіл, С1-Сбалкіл, -ОВТА або -коовВ! В. де ВІТА являє собою С1-Сзгалогеналкіл або С1-СЗалкіл; і 218 являє собою водень або С1-СзЗалкіл;
ВО являє собою водень або С1-Сзалкіл; і Е? являє собою водень або С1-Сзалкіл; В являє собою водень або С1-СзЗалкіл;
В7 являє собою -(снг)-аЗА, де СЗА являє собою феніл, який необов'язково заміщений 1, 2 або З групами 5; і кожна група ВЗ незалежно являє собою С1-СЗалкіл, галоген, С1-
СЗгалогеналкіл або -ОВІ, де ВІ являє собою водень або С1-Сзалкіл.
У деяких таких варіантах здійснення кожна БЕЗ незалежно являє собою -ОВ)/, де В) являє собою С1-СЗалкіл.
У одному варіанті здійснення наданий винахід належить до сполук формули (І1-є) в! 14 13 Кк в2 1 М
Ба в3
Е о вЗ ще 6) в ро в ве? (І-е) де В7, В2, ВЗ, Ві, Во, Вб, В, ВУ, ВО, ВЗ | в14 є такими, як визначено у формулі (1-4).
У одному варіанті здійснення наданий винахід належить до сполук формули (І1-е), де ву, діб і В1З являють собою водень.
У одному варіанті здійснення наданий винахід належить до сполук формули (І-є), де в! являє собою водень, галоген, С1-Сбгалогеналкіл, С1-Сбалкіл, -ОВТА або -(ФовВ; де ВА являє собою С1-Сзгалогеналкіл або С1-СзЗалкіл; і ВІВ являє собою водень або С1-СзЗалкіл.
У одному варіанті здійснення наданий винахід належить до сполук формули (І-е), де ве, В1О в1З являють собою водень; і
В! являє собою водень, галоген, С1-Сбгалогеналкіл, С1-Сбалкіл, -ОВТА або -коовВ! В. де ВІТА являє собою С1-Сзгалогеналкіл або С1-СЗалкіл; і 218 являє собою водень або С1-СзЗалкіл.
У одному варіанті здійснення наданий винахід належить до сполук формули (І-е), де
ВУ, В19 ї в13 являють собою водень;
В! являє собою водень, галоген, С1-Сбгалогеналкіл, С1-Сбалкіл, -ОВ'А або -КкоювВ! В. де ВІТА являє собою С1-Сзгалогеналкіл або С1-СЗалкіл; і ВІВ являє собою водень або С1-СзЗалкіл;
В. являє собою водень, С1-Сбгалогеналкіл або С1-Сбалкіл; ВО являє собою водень, С1-
Сбгалогеналкіл або С1-Сбалкіл; В являє собою водень або С1-Сзалкіл; і
В являє собою водень або С1-Сзалкіл.
У одному такому варіанті здійснення Б являє собою водень, СН2Е, СНЕ2, СНЗ або
СнНосНЗ;і В? являє собою водень, СН2Е, СНЕ2, СНЗ або СН2СНЗ.
У одному варіанті здійснення наданий винахід належить до сполук формули (І-е), де ве, В1О в1З являють собою водень;
В! являє собою водень, галоген, С1-Сбгалогеналкіл, С1-Сбалкіл, -ОВТА або -коовВ! В. де ВІТА являє собою С1-Сзгалогеналкіл або С1-СЗалкіл; і 218 являє собою водень або С1-СзЗалкіл;
ВЯ являє собою водень або С1-Сзалкіл;
В? являє собою СА, де сгА являє собою феніл, С3-Сбциклоалкіл, 4-б--ленний гетероцикл або 5-6--ленний гетероарил; кожний сеА необов'язково заміщений 1, 2 або З незалежно вибраними групами РУ.
ВАЄ являє собою водень або С1-Сзалкіл; і В являє собою водень або С1-СзЗалкіл.
У одному варіанті здійснення наданий винахід належить до сполук формули (І-е), де ве, ВІ10 ; в!З являють собою водень;
В! являє собою водень, галоген, С1-Сбгалогеналкіл, С1-Сбалкіл, -ОВТА або -коовВ! В. де ВІТА являє собою С1-Сзгалогеналкіл або С1-СЗалкіл; і 218 являє собою водень або С1-СзЗалкіл;
ВУ с являє собою водень або С1-Сзалкіл;
ВО являє собою агА де сеА являє собою феніл, необов'язково заміщений 1, 2 або З незалежно вибраними групами РУ;
ВЄ являє собою водень або С1-Сзалкіл; і В являє собою водень або С1-СзЗалкіл.
У одному варіанті здійснення наданий винахід належить до сполук формули (І1-є), де
ВУ, В19 ї в13 являють собою водень;
В! являє собою водень, галоген, С1-Сбгалогеналкіл, С1-Сбалкіл, -ОВ'А або -КкоювВ! В. де ВІТА являє собою С1-Сзгалогеналкіл або С1-СЗалкіл; і ВІВ являє собою водень або С1-СзЗалкіл;
ВЯ являє собою водень або С1-Сзалкіл;
В? являє собою С2А, де с2А являє собою феніл, який необов'язково заміщений 1, 2 або З групами ВЧ; де кожна БЯ незалежно являє собою С1-Сбалкіл, де С1-Сбалкіл необов'язково заміщений однією -ОН; галоген;
С1-Сбгалогеналкіл; -ОВІ, де ВЕ! являє собою водень або С1-Сзалкіл, -С(О)ВІ, де В! являє собою СА; де СА являє собою 4-6-членний гетероцикл; -С(ФОВІ, де ЕЙ являє собою водень або С1-Сбалкіл, -Є(ОЖ(ВО) 2, де вл у кожному випадку незалежно являє собою водень, С3-Сбциклоалкіл,
С1-Сбгалогеналкіл або С1-Сбалкіл; де кожний С1-Сбгалогеналкіл і С1-Сбалкіл необов'язково заміщений 1 або 2 групами ОН; або -50281, де В! являє собою С1-Сбгалогеналкіл або С1-Сбалкіл; В являє собою водень або
С1-СЗалкіл; і
В являє собою водень або С1-Сзалкіл.
У одному варіанті здійснення наданий винахід належить до сполук формули (І1-е), де ве, В1О в1З являють собою водень;
В! являє собою водень, галоген, С1-Сбгалогеналкіл, С1-Сбалкіл, -ОВТА або -коовВ! В. де ВІТА являє собою С1-Сзгалогеналкіл або С1-СЗалкіл; і 218 являє собою водень або С1-СзЗалкіл;
ВЯ являє собою водень або С1-Сзалкіл;
В? являє собою С2А, де с2А являє собою феніл, який необов'язково заміщений 1, 2 або З групами ВУ; де одна з ВЯ являє собою -С(ООВІ, де В! являє собою водень або С1-Свалкіл, або одна з РЯЧ являє собою -С(О)М(НХВГ), де ВП являє собою циклопентил, або ВП являє собою С1-Сбалкіл, який заміщений 1 або 2 групами -ОН; і інші додаткові групи БУ незалежно вибрані з групи, що складається з С1-СЗалкілу, галогену і С1-СЗгалогеналкілу;
В являє собою водень або С1-СЗалкіл; і В7 являє собою водень або С1-СЗалкіл.
У одному варіанті здійснення наданий винахід належить до сполук формули (І-е), де во, В19 ї в1З являють собою водень;
В! являє собою водень, галоген, С1-Сбгалогеналкіл, С1-Сбалкіл, -ОВТА або -коовВ! В. де ВІТА являє собою С1-Сзгалогеналкіл або С1-СЗалкіл; і 218 являє собою водень або С1-СзЗалкіл;
ВЯ являє собою водень або С1-Сзалкіл;
ВО являє собою СА, де сеА являє собою феніл, який заміщений одним РУ; де БЯ являє собою -С(ФООВІ, де В! являє собою водень або С1-Сзалкіл;
ВЄ являє собою водень або С1-Сзалкіл; і В являє собою водень або С1-СзЗалкіл.
У деяких таких варіантах здійснення ВЕ! являє собою водень. У деяких таких варіантах здійснення В! являє собою С1-СзЗалкіл.
У одному варіанті здійснення наданий винахід належить до сполук формули (І-е), де
ВУ, В19 ї в13 являють собою водень;
В! являє собою водень, галоген, С1-Сбгалогеналкіл, С1-Сбалкіл, -ОВ'А або -КкоювВ! В. де ВІТА являє собою С1-Сзгалогеналкіл або С1-СЗалкіл; і ВІВ являє собою водень або С1-СзЗалкіл;
ВУ с являє собою водень або С1-Сзалкіл; В? являє собою С2А, де С2А являє собою хе сов" "о.
ІФ або СО". де ВІЙ являє собою водень або С1-
СЗалкіл;
ВЄ являє собою водень або С1-Сзалкіл; і
В являє собою водень або С1-Сзалкіл.
Зо У деяких таких варіантах здійснення ВП являє собою водень. У деяких таких варіантах здійснення ЕЙ являє собою СІ -СзЗалкіл.
У одному варіанті здійснення наданий винахід належить до сполук формули (І-е), де
ВУ, ВО 13 являють собою водень;
В! являє собою водень, галоген, С1-Сбгалогеналкіл, С1-Сбалкіл, -ОВТА або -коовВ! В. де ВІТА являє собою С1-Сзгалогеналкіл або С1-СЗалкіл; і 218 являє собою водень або С1-СзЗалкіл;
ВЯ являє собою водень або С1-Сзалкіл;
ВО являє собою С2А, де С2А являє собою р соовг
ГТ ; де ВЕ! являє собою водень або С1-Сзалкіл; ВЄ являє собою водень або С1-Сзалкіл; і
В7 являє собою водень або С1-Сзалкіл.
У деяких таких варіантах здійснення ВЕ! являє собою водень. У деяких таких варіантах здійснення В! являє собою С1-СзЗалкіл.
У одному варіанті здійснення наданий винахід належить до сполук формули (І-е), де
ВУ, В19 ї ВЗ являють собою водень;
В! являє собою водень, галоген, С1-Сбгалогеналкіл, С1-Сбалкіл, -ОВ'А або -КкоювВ! В. де ВІТА являє собою С1-Сзгалогеналкіл або С1-СЗалкіл; і ВІВ являє собою водень або С1-СзЗалкіл;
ВУ с являє собою водень або С1-Сзалкіл; В? являє собою С2А, де С2А являє собою ія
Со де В! являє собою водень або С1-СЗалкіл;
ВЄ являє собою водень або С1-Сзалкіл; і
В являє собою водень або С1-Сзалкіл.
У деяких таких варіантах здійснення ВП являє собою водень. У деяких таких варіантах здійснення ЕЙ являє собою СІ -СзЗалкіл.
У одному варіанті здійснення наданий винахід належить до сполук формули (І-е), де во, ВО; е13 являють собою водень;
В! являє собою водень, галоген, С1-Сбгалогеналкіл, С1-Сбалкіл, -ОВТА або -коовВ! В. де ВІТА являє собою С1-Сзгалогеналкіл або С1-СЗалкіл; і 218 являє собою водень або С1-СзЗалкіл;
ВЯ являє собою водень або С1-Сзалкіл;
ВО являє собою сгА, де сеА являє собою С3-Сбциклоалкіл, який необов'язково заміщений 1, 2 або З групами РУ; де кожна КЯ незалежно являє собою
С1-Свалкіл, де С1-Сбалкіл необов'язково заміщений однією -ОН; галоген;
С1-Сбгалогеналкіл; -ОВІ, де ВЕ! являє собою водень або С1-Сзалкіл, -с(ОВІ, де ВЕ! являє собою СА; де СА являє собою 4-6-членний гетероцикл; -С(ФОВІ, де ЕЙ являє собою водень або С1-Сбалкіл, -С(ОМ(ВП) 2, де вл у кожному випадку незалежно являє собою водень, С3-Сбциклоалкіл,
С1-Сбгалогеналкіл або С1-Сбалкіл; де С1-Сбгалогеналкіл і С1-Сбалкіл необов'язково заміщений 1 або 2 групами -ОН; або -50281, де ЕЙ являє собою Сі -Сбгалогеналкіл або С1-Сбалкіл; ВАЄ являє собою водень або
С1-СЗалкіл; і
В являє собою водень або С1-Сзалкіл.
Зо У одному варіанті здійснення наданий винахід належить до сполук формули (І-е), де ве, В1О в1З являють собою водень;
В! являє собою водень, галоген, С1-Сбгалогеналкіл, С1-Сбалкіл, -ОВ'А або -КкоювВ! В. де ВІТА являє собою С1-Сзгалогеналкіл або С1-СЗалкіл; і ВІВ являє собою водень або С1-СзЗалкіл;
ВЯ являє собою водень або С1-Сзалкіл;
ВО являє собою С2А, де с2гА являє собою циклопропіл або циклогексил, кожний з яких необов'язково заміщений одним ВУ; де БЧ являє собою -ОВІЇ, де В! являє собою С1-Сзалкіл, або РЯЧ являє собою -С(ФОВІ, де ВП являє собою водень або С1-Сбалкіл; ВО являє собою водень або С1-
СЗалкіл; і
В7 являє собою водень або С1-Сзалкіл.
У одному варіанті здійснення наданий винахід належить до сполук формули (І-е), де
ВУ, В19 ї в13 являють собою водень;
В! являє собою водень, галоген, С1-Сбгалогеналкіл, С1-Сбалкіл, -ОВ'А або -КкоювВ! В. де ВІТА являє собою С1-Сзгалогеналкіл або С1-СЗалкіл; і ВІВ являє собою водень або С1-СзЗалкіл;
ВЯ являє собою водень або С1-Сзалкіл;
В? являє собою С2А, де с2А являє собою циклогексил, який заміщений одним РУ; де БЯЧ являє собою -С(О)ОВІ, де В! являє собою водень або С1-СЗалкіл,
ВЄ являє собою водень або С1-Сзалкіл; і В являє собою водень або С1-СзЗалкіл.
У одному такому варіанті здійснення ЕЛ являє собою водень. У одному такому варіанті здійснення В! являє собою С1-СзЗалкіл.
У одному варіанті здійснення наданий винахід належить до сполук формули (І-е), де
ВУ, В19 ї в13 являють собою водень;
В! являє собою водень, галоген, С1-Сбгалогеналкіл, С1-Сбалкіл, -ОВ'А або -КкоювВ! В. де ВІТА являє собою С1-Сзгалогеналкіл або С1-СЗалкіл; і ВІВ являє собою водень або С1-СзЗалкіл;
ВУ с являє собою водень або С1-Сзалкіл;
ВО являє собою СгА, де с2А являє собою рі соОв"
ІФ ; де В! являє собою водень або С1-СзЗалкіл.
ВАЄ являє собою водень або С1-Сзалкіл; і
В7 являє собою водень або С1-Сзалкіл.
У одному такому варіанті здійснення ВЕ! являє собою водень. У деяких таких варіантах здійснення В! являє собою С1-СзЗалкіл.
У одному варіанті здійснення наданий винахід належить до сполук формули (І-є), де
ВУ, В19 ї в13 являють собою водень;
В! являє собою водень, галоген, С1-Сбгалогеналкіл, С1-Сбалкіл, -ОВ'А або -КкоювВ! В. де ВІТА являє собою С1-Сзгалогеналкіл або С1-СЗалкіл; і ВІВ являє собою водень або С1-СзЗалкіл;
ВЯ являє собою водень або С1-Сзалкіл;
ВО являє собою СА, де сеА являє собою 4-6-членний гетероцикл, необов'язково заміщений 1, 2 або З незалежно вибраними групами РУ;
ВАЄ являє собою водень або С1-Сзалкіл; і В являє собою водень або С1-СзЗалкіл.
У одному такому варіанті здійснення сгА являє собою тетрагідрофураніл або азетидиніл,
Зо кожний з яких необов'язково заміщений 1, 2 або З незалежно вибраними групами Ка.
У деяких таких варіантах здійснення сгА являє собою тетрагідрофураніл або азетидиніл, кожний з яких необов'язково заміщений 1, 2 або З групами БУ; де кожна ВЧ незалежно являє собою С1-Сбалкіл, де С1-Сбалкіл необов'язково заміщений однією -ОН; галоген;
С1-Сбгалогеналкіл; -ОВІ, де ВЕ! являє собою водень або С1-Сзалкіл, -с(ОВІ, де ВЕ! являє собою СА; де СА являє собою 4-6-членний гетероцикл; -С(ФОВІ, де ЕЙ являє собою водень або С1-Сбалкіл, -С(ОМ(ВП) 2, де вл у кожному випадку незалежно являє собою водень, С3-Сбциклоалкіл,
С1-Сбгалогеналкіл або С1-Сбалкіл; де кожний С1-Сбгалогеналкіл і С1-Сбалкіл необов'язково заміщений 1 або 2 групами -ОН; або -50281, де В! являє собою С1-Сбгалогеналкіл або С1-Сбалкіл.
У одному варіанті здійснення наданий винахід належить до сполук формули (І-е), де
ВУ, В19 ї в13 являють собою водень;
В! являє собою водень, галоген, С1-Сбгалогеналкіл, С1-Сбалкіл, -ОВ'А або -КкоювВ! В. де ВІТА являє собою С1-Сзгалогеналкіл або С1-СЗалкіл; і ВІВ являє собою водень або С1-СзЗалкіл;
ВЯ являє собою водень або С1-Сзалкіл;
ВО являє собою сгА, де сеА являє собою 5-6-членний гетероарил, необов'язково заміщений 1, 2 або З незалежно вибраними групами РУ;
ВЄ являє собою водень або С1-Сзалкіл; і В являє собою водень або С1-СзЗалкіл.
У одному такому варіанті здійснення сгА являє собою піридиніл, необов'язково заміщений 1, 2 або З незалежно вибраними групами РУ.
У одному варіанті здійснення наданий винахід належить до сполук формули (І-е), де ве, В1О в1З являють собою водень;
В! являє собою водень, галоген, С1-Сбгалогеналкіл, С1-Сбалкіл, -ОВТА або -коовВ! В. де ВІТА являє собою С1-Сзгалогеналкіл або С1-СЗалкіл; і 218 являє собою водень або С1-СзЗалкіл;
ВУ і 5 разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють С3-Сбциклоалкіл або 4-6-членний гетероцикл; де кожний С3-Сбциклоалкіл і 4-6--ленний гетероцикл необов'язково заміщені 1, 2 або З незалежно вибраними групами РР; і кожний Р і Е7 незалежно являє собою водень або С1-Сзалкіл.
У одному варіанті здійснення наданий винахід належить до сполук формули (І-е), де
ВУ, В19 ї в13 являють собою водень;
В! являє собою водень, галоген, С1-Сбгалогеналкіл, С1-Сбалкіл, -ОВТА або -С(О)ОВ В; де в А являє собою С1-Сзгалогеналкіл або С1-СЗалкіл; і К18 являє собою водень або С1-СзЗалкіл;
ВУ ї 25 разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють С3-Сбциклоалкіл, який необов'язково заміщений 1 або 2 групами ВР; і кожний Р і 27 незалежно являє собою водень або С1-Сзалкіл.
У одному такому варіанті здійснення утворений С3-Сбциклоалкіл являє собою циклобутил або циклопентил, кожний з яких необов'язково заміщений 1 або 2 групами РР. У одному такому варіанті здійснення утворений С3-Сбциклоалкіл являє собою незаміщений циклобутил або незаміщений циклопентил.
У одному такому варіанті здійснення кожний РР незалежно являє собою
С1-Сбалкіл, де С1-Сбалкіл необов'язково заміщений 1 або 2 групами -ОН; -с(ОВІ, де В! являє собою С1-Свалкіл; -С(ФОВІ, де В! являє собою водень, С1-Сбалкіл або -СН2-феніл; або -5О2НВІ, де В! являє собою С1-Сбгалогеналкіл або С1-Сбалкіл.
У одному варіанті здійснення наданий винахід належить до сполук формули (І-е), де ве, В1О в1З являють собою водень;
В! являє собою водень, галоген, С1-Сбгалогеналкіл, С1-Сбалкіл, -ОВТА або -коовВ! В. де ВІТА являє собою С1-Сзгалогеналкіл або С1-СЗалкіл; і 218 являє собою водень або С1-СзЗалкіл;
Вії 22, разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють 4-б--ленний гетероцикл, який необов'язково заміщений 1 або 2 групами РР; і кожний Р і Е7 незалежно являє собою водень або С1-Сзалкіл.
У одному такому варіанті здійснення утворений 4-6б-ч-ленний гетероцикл являє собою азетидиніл або піперидиніл, кожний з яких необов'язково заміщений 1 або 2 групами РР.
У деяких таких варіантах здійснення кожна РР незалежно являє собою
С1-Сбалкіл, де С1-Сбалкіл необов'язково заміщений 1 або 2 групами -ОН; -с(ОВІ, де ВЕ! являє собою С1 -Свалкіл; -С(ФОВІ, де В! являє собою водень, С1-Сбалкіл або -СН2-феніл; або
-50281, де ВЕ! являє собою С1 -Сбгалогеналкіл або С1-Сбалкіл. формули (І-е), де ве, В1О в1З являють собою водень;
В! являє собою водень, галоген, С1-Сбгалогеналкіл, С1-Сбалкіл, -ОВТА або -коовВ! В. де ВІТА являє собою С1-Сзгалогеналкіл або С1-СЗалкіл; і 218 являє собою водень або С1-СзЗалкіл;
ВЯ являє собою водень або С1-Сзалкіл; і ВЕ? являє собою водень або С1-Сзалкіл; ВО являє собою водень або С1-СзЗалкіл; і В являє собою --(С1 -Свалкіленіл)-СЗА,
У одному варіанті здійснення наданий винахід належить до сполук формули (І1-е), де в ВО; в13 являють собою водень;
В! являє собою водень, галоген, С1-Сбгалогеналкіл, С1-Сбалкіл, -ОВ'А або -КкоювВ! В. де ВІТА являє собою С1-Сзгалогеналкіл або С1-СЗалкіл; і ВІВ являє собою водень або С1-СзЗалкіл;
ВЯ являє собою водень або С1-Сзалкіл; і ВЕ? являє собою водень або С1-Сзалкіл; ВО являє собою водень або С1-СзЗалкіл; і
В7 являє собою -(снНг)-ОЗА, де СЗА являє собою феніл, який необов'язково заміщений 1, 2 або З групами Р; і кожна ЕЗ незалежно являє собою С1-СЗалкіл, галоген, С1-СзЗгалогеналкіл або -ові, де В) являє собою водень або С1-Сзалкіл.
У деяких таких варіантах здійснення кожна ЕЗ5 незалежно являє собою -ові, де ВІ являє собою С1-СЗалкіл.
Один варіант здійснення належ до сполук формули (І-ї) в ; н вх са
Ба р д3
ЕЕ о ія до о ле до Ак пе | Сде во а де В7, ВЗ, В, Во, Вб, В, ВУ, Вб, ВЗ | В14 є такими, як визначено у формулі (1-4). формули (І-І), де в, ВО ;в13 являють собою водень.
У одному варіанті здійснення наданий винахід належить до сполук формули (І-)), де в! являє собою водень, галоген, С1-Сбгалогеналкіл, С1-Сбалкіл, -ОВТА або -(ФовВ; де ВА являє собою С1-Сзгалогеналкіл або С1-СзЗалкіл; і В 18 являє собою водень або С1-СзЗалкіл.
У одному варіанті здійснення наданий винахід належить до сполук формули (І-ї), де ве, ВО; в1З являють собою водень; і
В! являє собою водень, галоген, С1-Сбгалогеналкіл, С1-Сбалкіл, -ОВ'А або -КкоювВ! В. де ВІТА являє собою С1-Сзгалогеналкіл або С1-СЗалкіл; і ВІВ являє собою водень або С1-СзЗалкіл.
У одному варіанті здійснення наданий винахід належить до сполук формули (І-ї), де
ВУ, ВО 13 являють собою водень;
В! являє собою водень, галоген, С1-Сбгалогеналкіл, С1-Сбалкіл, -ОВТА або -коовВ! В. де ВІТА являє собою С1-Сзгалогеналкіл або С1-СЗалкіл; і 218 являє собою водень або С1-СзЗалкіл;
В. являє собою водень, С1-Сбгалогеналкіл або С1-Сбалкіл; ВО являє собою водень, С1-
Сбгалогеналкіл або С1-Сбалкіл; В являє собою водень або С1-Сзалкіл; і
В являє собою водень або С1-Сзалкіл.
У одному такому варіанті здійснення БО являє собою водень, СН2Е, СНЕ2, СНЗ або
СнНосНЗ;і В? являє собою водень, СН2Е, СНЕ2, СНЗ або СН2СНЗ.
У одному варіанті здійснення наданий винахід належить до сполук формули (І-ї), де ве, В1О в1З являють собою водень;
В! являє собою водень, галоген, С1-Сбгалогеналкіл, С1-Сбалкіл, -ОВТА або -коовВ! В. де ВІТА являє собою С1-Сзгалогеналкіл або С1-СЗалкіл; і 218 являє собою водень або С1-СзЗалкіл;
ВЯ являє собою водень або С1-Сзалкіл;
ВО являє собою сгА, де сеА являє собою феніл, С3-Сбциклоалкіл, 4-б--ленний гетероцикл або 5-6--ленний гетероарил; кожний з яких необов'язково заміщений 1, 2 або З незалежно вибраними групами ВУ;
ВЄ являє собою водень або С1-Сзалкіл; і В являє собою водень або С1-СзЗалкіл.
У одному варіанті здійснення наданий винахід належить до сполук формули (І-ї), де
ВУ, В19 ї в13 являють собою водень;
В! являє собою водень, галоген, С1-Сбгалогеналкіл, С1-Сбалкіл, -ОВ'А або -КкоювВ! В. де ВІТА являє собою С1-Сзгалогеналкіл або С1-СЗалкіл; і ВІВ являє собою водень або С1-СзЗалкіл;
ВУ с являє собою водень або С1-Сзалкіл;
В? являє собою С2А, де с2А являє собою феніл, який необов'язково заміщений 1, 2 або З незалежно вибраними групами РУ;
ВАЄ являє собою водень або С1-Сзалкіл; і В являє собою водень або С1-СзЗалкіл.
У одному варіанті здійснення наданий винахід належить до сполук формули (І-ї), де ве, В1О в1З являють собою водень;
В! являє собою водень, галоген, С1-Сбгалогеналкіл, С1-Сбалкіл, -ОВТА або -коовВ! В. де ВІТА являє собою С1-Сзгалогеналкіл або С1-СЗалкіл; і 218 являє собою водень або С1-СзЗалкіл;
ВЯ являє собою водень або С1-Сзалкіл;
ВО являє собою СгА, де сгА являє собою феніл, який необов'язково заміщений 1, 2 або З групами ВЧ; де кожна БЯ незалежно являє собою С1-Сбалкіл, де С1-Сбалкіл необов'язково заміщений однією -ОН; галоген;
С1-Сбгалогеналкіл; -ОВІЇ, де В! являє собою водень або С1-Сзалкіл, -С(О)ВІ, де В! являє собою СА; де СА являє собою 4-6-членний гетероцикл; -С(ФОВІ, де В! являє собою водень або С1-Сбалкіл, -Є(ОЖ(ВО) 2, де вл у кожному випадку незалежно являє собою водень, С3-Сбциклоалкіл,
С1-Сбгалогеналкіл або С1-Сбалкіл; де С1-Сбгалогеналкіл і С1-Сбалкіл, кожний необов'язково заміщений 1 або 2 групами -ОН; або -50281, де В! являє собою С1-Сбгалогеналкіл або С1-Сбалкіл; В являє собою водень або
С1-СЗалкіл; і
В7 являє собою водень або С1-Сзалкіл.
У одному варіанті здійснення наданий винахід належить до сполук формули (І-ї), де ве, В1О в1З являють собою водень;
В! являє собою водень, галоген, С1-Сбгалогеналкіл, С1-Сбалкіл, -ОВТА або -коовВ! В. де ВІТА являє собою С1-Сзгалогеналкіл або С1-СЗалкіл; і 218 являє собою водень або С1-СзЗалкіл;
ВУ с являє собою водень або С1-Сзалкіл;
ВО являє собою СгА, де сгА являє собою феніл, який необов'язково заміщений 1, 2 або З групами РУ; де одна з БЯ являє собою -С(ФО)ОВІ, де В! являє собою водень або С1-Сбалкіл,
або одна з РЯЧ являє собою -С(ОМЖ(НХ(ВГ), де ВП являє собою циклопентил, або ВП являє собою С1-Сбалкіл, який заміщений 1 або 2 групами -ОН; і інші додаткові групи БУ незалежно вибрані з групи, що складається з С1-СЗалкілу, галогену і С1-СЗгалогеналкілу;
В являє собою водень або С1-СЗалкіл; і В7 являє собою водень або С1-СЗалкіл.
У одному варіанті здійснення наданий винахід належить до сполук формули (І-ї), де ве, В1О в1З являють собою водень;
В! являє собою водень, галоген, С1-Сбгалогеналкіл, С1-Сбалкіл, -ОВТА або -коовВ! В. де ВІТА являє собою С1-Сзгалогеналкіл або С1-СЗалкіл; і 218 являє собою водень або С1-СзЗалкіл;
ВУ с являє собою водень або С1-Сзалкіл;
ВО являє собою СгА, де сгА являє собою феніл, який заміщений однією РУ; де РЕЯ являє собою -С(ФООВІ, де В! являє собою водень або С1-Сзалкіл;
В являє собою водень або С1-Сзалкіл; і В являє собою водень або С1-СзЗалкіл.
У деяких таких варіантах здійснення ВП являє собою водень. У деяких таких варіантах здійснення ЕЙ являє собою СІ -СзЗалкіл.
У одному варіанті здійснення наданий винахід належить до сполук формули (І-ї), де
ВУ, ВО 13 являють собою водень;
В! являє собою водень, галоген, С1-Сбгалогеналкіл, С1-Сбалкіл, -ОВТА або -коовВ! В. де ВІТА являє собою С1-Сзгалогеналкіл або С1-СЗалкіл; і 218 являє собою водень або С1-СзЗалкіл;
ВУ с являє собою водень або С1-СЗалкіл; В? являє собою С2А, де С2А являє собою ря сов" фі
ІФ або Сов, де В! являє собою водень або С1-СЗалкіл;
ВАЄ являє собою водень або С1-Сзалкіл; і
В7 являє собою водень або С1-Сзалкіл.
У деяких таких варіантах здійснення ВЕ! являє собою водень. У деяких таких варіантах здійснення В! являє собою С1-СзЗалкіл.
У одному варіанті здійснення наданий винахід належить до сполук формули (І-ї), де ве, ВО; в1З являють собою водень;
В! являє собою водень, галоген, С1-Сбгалогеналкіл, С1-Сбалкіл, -ОВ'А або -КкоювВ! В. де ВІТА являє собою С1-Сзгалогеналкіл або С1-СЗалкіл; і ВІВ являє собою водень або С1-СзЗалкіл;
ВУ с являє собою водень або С1-Сзалкіл; В? являє собою С2А, де С2А являє собою ой соов"
ІФ ; де В! являє собою водень або С1-Сзалкіл;
ВЄ являє собою водень або С1-Сзалкіл; і
В являє собою водень або С1-Сзалкіл.
У деяких таких варіантах здійснення ВП являє собою водень. У деяких таких варіантах здійснення ЕЙ являє собою СІ -СзЗалкіл.
У одному варіанті здійснення наданий винахід належить до сполук формули (І-ї), де во, В19 ї в1З являють собою водень;
В! являє собою водень, галоген, С1-Сбгалогеналкіл, С1-Сбалкіл, -ОВТА або -коовВ! В. де ВІТА являє собою С1-Сзгалогеналкіл або С1-СЗалкіл; і 218 являє собою водень або С1-СзЗалкіл;
ВЯ являє собою водень або С1-Сзалкіл;
ВО являє собою га, де с2А являє собою "о
СООВ. де ВЕ! являє собою водень або С1-Сзалкіл;
ВЄ являє собою водень або С1-Сзалкіл; і В являє собою водень або С1-СзЗалкіл.
У деяких таких варіантах здійснення ВП являє собою водень. У деяких таких варіантах здійснення В! являє собою С1-СзЗалкіл.
У одному варіанті здійснення наданий винахід належить до сполук формули (І-ї), де
ВУ, В19 ї в13 являють собою водень;
В! являє собою водень, галоген, С1-Сбгалогеналкіл, С1-Сбалкіл, -ОВ'А або -КкоювВ! В. де ВІТА являє собою С1-Сзгалогеналкіл або С1-СЗалкіл; і ВІВ являє собою водень або С1-СзЗалкіл;
ВЯ являє собою водень або С1-Сзалкіл;
ВО являє собою сгА, де сеА являє собою С3-Сбциклоалкіл, який необов'язково заміщений 1, 2 або З групами РУ; де кожна КЯ незалежно являє собою
С1-Свалкіл, де С1-Сбалкіл необов'язково заміщений однією -ОН; галоген;
С1-Сбгалогеналкіл; -ОВІЇ, де В! являє собою водень або С1-Сзалкіл, -С(О)ВІ, де В! являє собою СА; де СА являє собою 4-6-членний гетероцикл; -С(ФОВІ, де В! являє собою водень або С1-Сбалкіл, -Є(ОЖ(ВО) 2, де вл у кожному випадку незалежно являє собою водень, С3-Сбциклоалкіл,
С1-Сбгалогеналкіл або С1-Сбалкіл; де С1-Сбгалогеналкіл і С1-Сбалкіл, кожний необов'язково заміщений 1 або 2 групами -ОН; або -50281, де В! являє собою С1-Сбгалогеналкіл або С1-Сбалкіл; В являє собою водень або
С1-СЗалкіл; і
В7 являє собою водень або С1-Сзалкіл.
У одному варіанті здійснення наданий винахід належить до сполук формули (І-ї), де
ВУ, В19 ї в13 являють собою водень;
В! являє собою водень, галоген, С1-Сбгалогеналкіл, С1-Сбалкіл, -ОВ'А або -КкоювВ! В. де ВІТА являє собою С1-Сзгалогеналкіл або С1-СЗалкіл; і ВІВ являє собою водень або С1-СзЗалкіл;
ВУ с являє собою водень або С1-Сзалкіл;
ВО являє собою СгА, де с2А являє собою циклопропіл або циклогексил, кожний з яких необов'язково заміщений одним ВУ; де РЕЯ являє собою ОВ, де В! являє собою С1-СЗалкіл, або ЕЯЧ являє собою -С(ФОВІ, де ВЕ! являє собою водень або С1-Сбалкіл; В являє собою водень або С1-
СЗалкіл; і
В являє собою водень або С1-Сзалкіл.
У одному варіанті здійснення наданий винахід належить до сполук формули (І-ї), де ве, В1О в1З являють собою водень;
В! являє собою водень, галоген, С1-Сбгалогеналкіл, С1-Сбалкіл, -ОВТА або -коовВ! В. де ВІТА являє собою С1-Сзгалогеналкіл або С1-СЗалкіл; і 218 являє собою водень або С1-СзЗалкіл;
ВЯ являє собою водень або С1-Сзалкіл;
ВО являє собою СгА, де сгА являє собою циклогексил, який заміщений одним РУ; де Я являє собою -С(ФО)ОВІ, де ВГ! являє собою водень або С1-СЗалкіл,
ВЄ являє собою водень або С1-Сзалкіл; і В являє собою водень або С1-СзЗалкіл.
У одному варіанті здійснення наданий винахід належить до сполук формули (І-ї), де
ВУ, В19 ї в13 являють собою водень;
В! являє собою водень, галоген, С1-Сбгалогеналкіл, С1-Сбалкіл, -ОВ'А або -КкоювВ! В. де ВІТА являє собою С1-Сзгалогеналкіл або С1-СЗалкіл; і ВІВ являє собою водень або С1-СзЗалкіл;
ВУ с являє собою водень або С1-Сзалкіл; В? являє собою С2А, де С2А являє собою с Ссоов"
ІФ ; де ВЕ! являє собою водень або С1-Сзалкіл.
ВЄ являє собою водень або С1-Сзалкіл; і
В7 являє собою водень або С1-Сзалкіл.
У одному такому варіанті здійснення ВЕ! являє собою водень. У деяких таких варіантах здійснення ЕЙ являє собою СІ -СзЗалкіл.
У одному варіанті здійснення наданий винахід належить до сполук формули (І-ї), де ве, В1О в1З являють собою водень;
В! являє собою водень, галоген, С1-Сбгалогеналкіл, С1-Сбалкіл, -ОВТА або -коовВ! В. де ВІТА являє собою С1-Сзгалогеналкіл або С1-СЗалкіл; і 218 являє собою водень або С1-СзЗалкіл;
ВУ с являє собою водень або С1-Сзалкіл;
ВО являє собою сгА, де сегА являє собою 4-6-членний гетероцикл, який необов'язково заміщений 1, 2 або З незалежно вибраними групами КУ;
ВАЄ являє собою водень або С1-Сзалкіл; і В являє собою водень або С1-СзЗалкіл.
У одному такому варіанті здійснення сгА являє собою тетрагідрофураніл або азетидиніл; кожний з яких необов'язково заміщений 1, 2 або З незалежно вибраними групами РУ.
У деяких таких варіантах здійснення сгА являє собою тетрагідрофураніл або азетидиніл, кожний з яких необов'язково заміщений 1, 2 або З групами БУ; де кожна ВЧ незалежно являє собою С1-Сбалкіл, де С1-Сбалкіл необов'язково заміщений однією -ОН; галоген;
С1-Сбгалогеналкіл; -ОВІ, де ВЕ! являє собою водень або С1-Сзалкіл, -с(ОВІ, де ВЕ! являє собою СА; де СА являє собою 4-6-членний гетероцикл; -С(ФОВІ, де ВІ! являє собою водень або С1-Сбалкіл, -С(ОМ(ВП) 2, де вл у кожному випадку незалежно являє собою водень, С3-Сбциклоалкіл,
С1-Сбгалогеналкіл або С1-Сбалкіл; де кожний С1-Сбгалогеналкіл і С1-Сбалкіл необов'язково заміщений 1 або 2 групами -ОН; або -50281, де В! являє собою С1-Сбгалогеналкіл або С1-Сбалкіл.
У одному варіанті здійснення наданий винахід належить до сполук формули (І-ї), де
ВУ, В19 ї в13 являють собою водень;
В! являє собою водень, галоген, С1-Сбгалогеналкіл, С1-Сбалкіл, -ОВ'А або -КкоювВ! В. де ВІТА являє собою С1-Сзгалогеналкіл або С1-СЗалкіл; і ВІВ являє собою водень або С1-СзЗалкіл;
ВУ с являє собою водень або С1-Сзалкіл;
ВО являє собою сгА, де сегА являє собою 5-6-членний гетероарил, який необов'язково заміщений 1, 2 або З незалежно вибраними групами КУ;
ВАЄ являє собою водень або С1-Сзалкіл; і В являє собою водень або С1-СзЗалкіл.
У одному такому варіанті здійснення с2гА являє собою піридиніл, який необов'язково заміщений 1, 2 або З незалежно вибраними групами БУ.
У одному варіанті здійснення наданий винахід належить до сполук формули (І-ї), де
ВУ, В19 ї в13 являють собою водень;
В! являє собою водень, галоген, С1-Сбгалогеналкіл, С1-Сбалкіл, -ОВ'А або -КкоювВ! В. де ВІТА являє собою С1-Сзгалогеналкіл або С1-СЗалкіл; і ВІВ являє собою водень або С1-СзЗалкіл;
ВУ і 5 разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють С3-Сбциклоалкіл або 4-6-членний гетероцикл; де кожний С3-Сбциклоалкіл і 4-6--ленний гетероцикл необов'язково заміщений 1, 2 або З незалежно вибраними групами РР; і кожний Р і Е7 незалежно являє собою водень або С1-Сзалкіл.
У одному варіанті здійснення наданий винахід належить до сполук формули (І-ї), де в ВО; в13 являють собою водень;
В! являє собою водень, галоген, С1-Сбгалогеналкіл, С1-Сбалкіл, -ОВ'А або -КкоювВ! В. де ВІТА являє собою С1-Сзгалогеналкіл або С1-СЗалкіл; і ВІВ являє собою водень або С1-СзЗалкіл;
ВУ ї 25 разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють С3-Сбциклоалкіл, який необов'язково заміщений 1 або 2 групами РР; і кожний Р і Е7 незалежно являє собою водень або С1-Сзалкіл.
У одному такому варіанті здійснення утворений С3-Сбциклоалкіл являє собою циклобутил або циклопентил, кожний з яких необов'язково заміщений 1 або 2 групами РР. У одному такому варіанті здійснення утворений С3-Сбциклоалкіл являє собою незаміщений циклобутил або незаміщений циклопентил.
У одному такому варіанті здійснення кожний ЕР незалежно являє собою
С1-Сбалкіл, де С1-Сбалкіл необов'язково заміщений 1 або 2 групами -ОН; -с(ОВІ, де В! являє собою С1-Свалкіл; -С(ФОВІ, де В! являє собою водень, С1-Сбалкіл або -СН2-феніл; або -50281, де ВЕ! являє собою С1 -Сбгалогеналкіл або С1-Сбалкіл.
У одному варіанті здійснення наданий винахід належить до сполук формули (І-І), де ве, В1О в1З являють собою водень;
В! являє собою водень, галоген, С1-Сбгалогеналкіл, С1-Сбалкіл, -ОВТА або -коовВ! В. де ВІТА являє собою С1-Сзгалогеналкіл або С1-СЗалкіл; і 218 являє собою водень або С1-СзЗалкіл;
Вії 22, разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють 4-б--ленний гетероцикл, який необов'язково заміщений 1 або 2 незалежно вибраними групами ЕР; і кожний Р і 27 незалежно являє собою водень або С1-Сзалкіл.
У одному такому варіанті здійснення утворений 4-6-ч-ленний гетероцикл являє собою азетидиніл або піперидиніл, кожний з яких необов'язково заміщений 1 або 2 групами РР.
У деяких таких варіантах здійснення кожний ВЕ незалежно являє собою
С1-Сбалкіл, де С1-Сбалкіл необов'язково заміщений 1 або 2 групами -ОН; -С(О)ВІ, де В! являє собою Сі -Свалкіл; -С(ФОВІ, де ЕЙ являє собою водень, С1-Сбалкіл або -СН2-феніл; або -50281, де В! являє собою С1-Сбгалогеналкіл або С1-Сбалкіл.
У одному варіанті здійснення наданий винахід належить до сполук формули (І-Ї), де
ВУ, В19 ї в13 являють собою водень;
В! являє собою водень, галоген, С1-Сбгалогеналкіл, С1-Сбалкіл, -ОВ'А або -КкоювВ! В. де ВІТА являє собою С1-Сзгалогеналкіл або С1-СЗалкіл; і ВІВ являє собою водень або С1-СзЗалкіл; 5О ВО являє собою водень або С1-Сзалкіл; і Е? являє собою водень або С1-Сзалкіл; В являє собою водень або С1-СзЗалкіл; і
В" являє собою -(С1-Свалкіленіл)-аЗА,
У одному варіанті здійснення наданий винахід належить до сполук формули (І-ї), де ве, В1О в1З являють собою водень;
В! являє собою водень, галоген, С1-Сбгалогеналкіл, С1-Сбалкіл, -ОВТА або -коовВ! В. де ВІТА являє собою С1-Сзгалогеналкіл або С1-СЗалкіл; і 218 являє собою водень або С1-СзЗалкіл;
ВЯ являє собою водень або С1-Сзалкіл; і ВЕ? являє собою водень або С1-Сзалкіл; ВО являє собою водень або С1-СзЗалкіл;
В7 являє собою -(снг)-аЗА, де СЗА являє собою феніл, який необов'язково заміщений 1, 2 або З групами Б; і кожна ЕЗ незалежно являє собою С1-СЗалкіл, галоген, С1-СзЗгалогеналкіл або -ОВІ, де В) являє собою водень або С1-Сзалкіл.
У деяких таких варіантах здійснення кожна БЕЗ незалежно являє собою -ОВ)/, де В) являє собою С1-СЗалкіл.
Один варіант здійснення належить до сполук формули (1-9)
Кк ; ! віз І в'я - ве
Ф
Ба зо м М
Е о ре о и ке до во рі ро (-Ю де В7, В2, ВУ, Во, Вб, В, ВУ, Вб, ВЗ | В14 є такими, як визначено у формулі (1-4).
У одному варіанті здійснення наданий винахід належить до сполук формули (1-9), де ву, ві і В1З являють собою водень.
У одному варіанті здійснення наданий винахід належить до сполук формули (1-9), де в! являє собою водень, галоген, С1-Сбгалогеналкіл, С1-Сбалкіл, -ОВТА або -(ФовВ; де ВА являє собою С1-Сзгалогеналкіл або С1-СзЗалкіл; і ВІВ являє собою водень або С1-СзЗалкіл.
У одному варіанті здійснення наданий винахід належить до сполук формули (1-9), де ве, В1О в1З являють собою водень; і
В! являє собою водень, галоген, С1-Сбгалогеналкіл, С1-Сбалкіл, -ОВТА або -коовВ! В. де ВІТА являє собою С1-Сзгалогеналкіл або С1-СЗалкіл; і 218 являє собою водень або С1-СзЗалкіл.
У одному варіанті здійснення наданий винахід належить до сполук формули (1-9), де
ВУ, В19 ї в13 являють собою водень;
В! являє собою водень, галоген, С1-Сбгалогеналкіл, С1-Сбалкіл, -ОВ'А або -КкоювВ! В. де ВІТА являє собою С1-Сзгалогеналкіл або С1-СЗалкіл; і ВІВ являє собою водень або С1-СзЗалкіл;
ВО являє собою водень, С1-Сбгалогеналкіл або С1-Сбалкіл; ВО являє собою водень, С1-
Сбгалогеналкіл або С1-Сбалкіл; В являє собою водень або С1-Сзалкіл; і
В являє собою водень або С1-Сзалкіл.
У одному такому варіанті здійснення Б являє собою водень, СН2Е, СНЕ2, СНЗ або
СнНосНЗ;і В? являє собою водень, СН2Е, СНЕ2, СНЗ або СН2СНЗ.
У одному варіанті здійснення наданий винахід належить до сполук формули (1-9), де ве, В1О в1З являють собою водень;
В! являє собою водень, галоген, С1-Сбгалогеналкіл, С1-Сбалкіл, -ОВТА або -коовВ! В. де ВІТА являє собою С1-Сзгалогеналкіл або С1-СЗалкіл; і 218 являє собою водень або С1-СзЗалкіл;
ВЯ являє собою водень або С1-Сзалкіл;
ВО являє собою сгА, де сеА являє собою феніл, С3-Сбциклоалкіл, 4-б--ленний гетероцикл або 5-6--ленний гетероарил; кожний з яких необов'язково заміщений 1, 2 або 3 незалежно вибраними групами Я
ВЄ являє собою водень або С1-Сзалкіл; і В являє собою водень або С1-СзЗалкіл.
У одному варіанті здійснення наданий винахід належить до сполук формули (1-9), де
ВУ, В19 ї в13 являють собою водень;
В! являє собою водень, галоген, С1-Сбгалогеналкіл, С1-Сбалкіл, -ОВ'А або -КкоювВ! В. де ВІТА являє собою С1-Сзгалогеналкіл або С1-СЗалкіл; і ВІВ являє собою водень або С1-СзЗалкіл;
ВУ с являє собою водень або С1-Сзалкіл;
ВО являє собою СгА, де сгА являє собою феніл, який необов'язково заміщений 1, 2 або З незалежно вибраними групами РУ;
ВАЄ являє собою водень або С1-Сзалкіл; і В являє собою водень або С1-СзЗалкіл.
У одному варіанті здійснення наданий винахід належить до сполук формули (1-9), де ве, В1О в1З являють собою водень;
В! являє собою водень, галоген, С1-Сбгалогеналкіл, С1-Сбалкіл, -ОВТА або -коовВ! В. де ВІТА являє собою С1-Сзгалогеналкіл або С1-СЗалкіл; і 218 являє собою водень або С1-СзЗалкіл;
ВЯ являє собою водень або С1-Сзалкіл;
В? являє собою С2А, де с2А являє собою феніл, який необов'язково заміщений 1, 2 або З групами ВЧ; де кожна БЯ незалежно являє собою С1-Сбалкіл, де С1-Сбалкіл необов'язково заміщений однією -ОН; галоген;
С1-Сбгалогеналкіл; -ОВІЇ, де В! являє собою водень або С1-Сзалкіл, -С(О)ВІ, де В! являє собою СА; де СА являє собою 4-6-членний гетероцикл; -С(ФОВІ, де В! являє собою водень або С1-Сбалкіл, -Є(ОЖ(ВО) 2, де вл у кожному випадку незалежно являє собою водень, С3-Сбциклоалкіл,
С1-Сбгалогеналкіл або С1-Сбалкіл; де С1-Сбгалогеналкіл і С1-Сбалкіл кожний необов'язково заміщений 1 або 2 групами -ОН; або -50281, де ЕЙ являє собою Сі -Сбгалогеналкіл або С1-Сбалкіл; ВАЄ являє собою водень або
С1-СЗалкіл; і
В7 являє собою водень або С1-Сзалкіл.
У одному варіанті здійснення наданий винахід належить до сполук формули (1-9), де
ВУ, В19 ї в13 являють собою водень;
В! являє собою водень, галоген, С1-Сбгалогеналкіл, С1-Сбалкіл, -ОВ'А або -КкоювВ! В. де ВІТА являє собою С1-Сзгалогеналкіл або С1-СЗалкіл; і ВІВ являє собою водень або С1-СзЗалкіл;
ВУ с являє собою водень або С1-Сзалкіл;
ВО являє собою СгА, де сгА являє собою феніл, який необов'язково заміщений 1, 2 або З групами РУ, де одна з ВЧ являє собою -С(ФОВІ, де ЕЙ являє собою водень або С1-Сбалкіл, або одна з Р9Ч являє собою -С(ОМЖ(НХ(ВГ), де ВП являє собою циклопентил, або ВП являє собою С1-Сбалкіл, який заміщений 1 або 2 групами -ОН; і інші додаткові групи БУ незалежно вибрані з групи, що складається з С1-СЗалкілу, галогену і С1-СЗгалогеналкілу;
В являє собою водень або С1-Сзалкіл; і В являє собою водень або С1-СзЗалкіл.
У одному варіанті здійснення наданий винахід належить до сполук формули (1-9), де
ВУ, В19 ї в13 являють собою водень;
В! являє собою водень, галоген, С1-Сбгалогеналкіл, С1-Сбалкіл, -ОВТА або -С(О)ОВ В; де в А являє собою С1-Сзгалогеналкіл або С1-СЗалкіл; і К18 являє собою водень або С1-СзЗалкіл;
ВУ с являє собою водень або С1-Сзалкіл;
ВО являє собою СгА, де сгА являє собою феніл, який заміщений одним РУ; де РЯ являє собою -С(ФООВІ, де В! являє собою водень або С1-Сзалкіл;
ВАЄ являє собою водень або С1-Сзалкіл; і В являє собою водень або С1-СзЗалкіл.
У деяких таких варіантах здійснення ВП являє собою водень. У деяких таких варіантах здійснення ЕЙ являє собою СІ -СзЗалкіл.
У одному варіанті здійснення наданий винахід належить до сполук формули (1-9), де ве, В1О в1З являють собою водень;
В! являє собою водень, галоген, С1-Сбгалогеналкіл, С1-Сбалкіл, -ОВТА або -коовВ! В. де ВІТА являє собою С1-Сзгалогеналкіл або С1-СЗалкіл; і 218 являє собою водень або С1-СзЗалкіл;
ВУ с являє собою водень або С1-СЗалкіл; В? являє собою С2А, де С2А являє собою р соов" ск З тій або Фо в". де В! являє собою водень або
С1-СЗалкіл;
ВЄ являє собою водень або С1-Сзалкіл; і
В являє собою водень або С1-Сзалкіл.
У деяких таких варіантах здійснення ВП являє собою водень. У деяких таких варіантах здійснення ЕЙ являє собою СІ -СзЗалкіл.
У одному варіанті здійснення наданий винахід належить до сполук формули (1-9), де ве, В1О в1З являють собою водень;
В! являє собою водень, галоген, С1-Сбгалогеналкіл, С1-Сбалкіл, -ОВТА або -коовВ! В. де ВІТА являє собою С1-Сзгалогеналкіл або С1-СЗалкіл; і 218 являє собою водень або С1-СзЗалкіл;
ВУ с являє собою водень або С1-СЗалкіл; В? являє собою С2А, де С2А являє собою рі соок"
С ; де В! являє собою водень або С1-Сзалкіл; Ве являє собою водень або С1-Сзалкіл; і
В7 являє собою водень або С1-Сзалкіл.
У деяких таких варіантах здійснення ВЕ! являє собою водень. У деяких таких варіантах здійснення В! являє собою С1-СзЗалкіл.
У одному варіанті здійснення наданий винахід належить до сполук формули (1-9), де в ВО; в13 являють собою водень;
В! являє собою водень, галоген, С1-Сбгалогеналкіл, С1-Сбалкіл, -ОВ'А або -КкоювВ! В. де ВІТА являє собою С1-Сзгалогеналкіл або С1-СЗалкіл; і ВІВ являє собою водень або С1-СзЗалкіл;
ВУ с являє собою водень або С1-Сзалкіл;
ВО являє собою СА, де Сс2А являє собою р
Со де В! являє собою водень або С1-Сзалкіл;
ВАЄ являє собою водень або С1-Сзалкіл; і
В7 являє собою водень або С1-Сзалкіл.
У деяких таких варіантах здійснення ВЕ! являє собою водень. У деяких таких варіантах здійснення В! являє собою С1-СзЗалкіл.
У одному варіанті здійснення наданий винахід належить до сполук формули (1-9), де
ВУ, В19 ї в13 являють собою водень;
В! являє собою водень, галоген, С1-Сбгалогеналкіл, С1-Сбалкіл, -ОВТА або -С(О)ОВ В; де в А являє собою С1-Сзгалогеналкіл або С1-СЗалкіл; і К18 являє собою водень або С1-СзЗалкіл;
ВЯ являє собою водень або С1-Сзалкіл;
ВО являє собою сгА, де сеА являє собою С3-Сбциклоалкіл, який необов'язково заміщений 1, 2 або З групами РУ; де кожна РЕЯ незалежно являє собою
С1-Свалкіл, де С1-Сбалкіл необов'язково заміщений однією -ОН; галоген;
С1-Сбгалогеналкіл; -ОВІЇ, де В! являє собою водень або С1-Сзалкіл, -С(О)ВІ, де В! являє собою СА; де СА являє собою 4-6-членний гетероцикл; -С(ФОВІ, де В! являє собою водень або С1-Сбалкіл, -С(О)М(ВЙ)2, де ВГ у кожному випадку незалежно являє собою водень, С3-Сбциклоалкіл,
С1-Сбгалогеналкіл або С1-Сбалкіл; де кожний С1-Сбгалогеналкіл і С1-Сбалкіл необов'язково заміщений 1 або 2 групами -ОН; або -ЗО2ВІ, де В! являє собою С1-Сбгалогеналкіл або С1-Сбалкіл; ВО являє собою водень або
С1-СЗалкіл; і
В7 являє собою водень або С1-Сзалкіл.
У одному варіанті здійснення наданий винахід належить до сполук формули (1-9), де
ВУ, В19 ї в13 являють собою водень;
В! являє собою водень, галоген, С1-Сбгалогеналкіл, С1-Сбалкіл, -ОВТА або -С(О)ОВ В; де в А являє собою С1-Сзгалогеналкіл або С1-СЗалкіл; і К18 являє собою водень або С1-СзЗалкіл;
ВУ с являє собою водень або С1-Сзалкіл;
ВО являє собою СгА, де с2А являє собою циклопропіл або циклогексил, кожний з яких необов'язково заміщений одним РУ; де БЧ являє собою -ОВІ, де В являє собою С1-СЗалкіл, або ЕЯЧ являє собою -С(О)ОВИ, де ВП являє собою водень або С1-Свалкіл; Вб являє собою водень або С1-
СЗалкіл; і
В7 являє собою водень або С1-Сзалкіл.
У одному варіанті здійснення наданий винахід належить до сполук формули (1-9), де
ВУ, В19 ї в13 являють собою водень;
В! являє собою водень, галоген, С1-Сбгалогеналкіл, С1-Сбалкіл, -ОВТА або -С(О)ОВ В; де в А являє собою С1-Сзгалогеналкіл або С1-СЗалкіл; і К18 являє собою водень або С1-СзЗалкіл;
ВУ с являє собою водень або С1-Сзалкіл;
ВО являє собою СА, де С2А являє собою циклогексил, який заміщений одним КА; де Я являє собою -С(О)ОВІ, де В! являє собою водень або С1-СЗалкіл,
В являє собою водень або С1-СЗалкіл; і В7 являє собою водень або С1-СЗалкіл.
У одному варіанті здійснення наданий винахід належить до сполук формули (1-9), де
ВУ, В19 ї в13 являють собою водень;
В! являє собою водень, галоген, С1-Сбгалогеналкіл, С1-Сбалкіл, -ОВ'А або -КкоювВ! В. де ВІТА являє собою С1-Сзгалогеналкіл або С1-СЗалкіл; і ВІВ являє собою водень або С1-СзЗалкіл;
ВУ являє собою водень або С1-Сзалкіл; В? являє собою С2А, де С2А являє собою ря соов"
ІФ ; де ВЕ! являє собою водень або С1-Сзалкіл.
ВАЄ являє собою водень або С1-Сзалкіл; і
В7 являє собою водень або С1-Сзалкіл.
У одному такому варіанті здійснення ВЕ! являє собою водень. У деяких таких варіантах здійснення В! являє собою С1-СзЗалкіл.
У одному варіанті здійснення наданий винахід належить до сполук формули (1-9), де
ВУ, В19 ї в13 являють собою водень;
В! являє собою водень, галоген, С1-Сбгалогеналкіл, С1-Сбалкіл, -ОВ'А або -КкоювВ! В. де ВІТА являє собою С1-Сзгалогеналкіл або С1-СЗалкіл; і ВІВ являє собою водень або С1-СзЗалкіл;
ВУ с являє собою водень або С1-Сзалкіл;
ВО являє собою сгА, де сеА являє собою 4-6-членний гетероцикл, необов'язково заміщений 1, 2 або З незалежно вибраними групами КУ;
ВАЄ являє собою водень або С1-Сзалкіл; і В являє собою водень або С1-СзЗалкіл.
У одному такому варіанті здійснення сгА являє собою тетрагідрофураніл або азетидиніл, кожний з яких необов'язково заміщений 1, 2 або З незалежно вибраними групами КУ.
У деяких таких варіантах здійснення с2гА являє собою тетрагідрофураніл або азетидиніл, кожний з яких необов'язково заміщений 1, 2 або З групами БУ; де кожна ВЧ незалежно являє собою С1-Сбалкіл, де С1-Сбалкіл необов'язково заміщений однією -ОН; галоген;
С1-Сбгалогеналкіл; -ОВІ, де ВЕ! являє собою водень або С1-Сзалкіл, -С(О)ВІ, де В! являє собою СА; де СА являє собою 4-6-членний гетероцикл; -С(ФОВІ, де ЕЙ являє собою водень або С1-Сбалкіл, -Є(ОЖ(ВО) 2, де вл у кожному випадку незалежно являє собою водень, С3-Сбциклоалкіл,
С1-Сбгалогеналкіл або С1-Сбалкіл; де кожний С1-Сбгалогеналкіл і С1-Сбалкіл необов'язково заміщений 1 або 2 групами -ОН; або -50281, де В! являє собою С1-Сбгалогеналкіл або С1-Сбалкіл.
У одному варіанті здійснення наданий винахід належить до сполук формули (1-9), де в ВО; в13 являють собою водень;
В! являє собою водень, галоген, С1-Сбгалогеналкіл, С1-Сбалкіл, -ОВ'А або -КкоювВ! В. де ВІТА являє собою С1-Сзгалогеналкіл або С1-СЗалкіл; і ВІВ являє собою водень або С1-СзЗалкіл;
ВУ с являє собою водень або С1-Сзалкіл;
ВО являє собою сегА де сеА являє собою 5-6-членний гетероарил, необов'язково заміщений 1, 2 або З незалежно вибраними групами КУ;
ВАЄ являє собою водень або С1-Сзалкіл; і В являє собою водень або С1-СзЗалкіл.
У одному такому варіанті здійснення сеА являє собою піридиніл, необов'язково заміщений 1, 2 або З незалежно вибраними групами КУ.
У одному варіанті здійснення наданий винахід належить до сполук формули (1-9), де ве, В1О в1З являють собою водень;
ВУ і 2? разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють С3-Сбциклоалкіл або 4-6-членний гетероцикл; де кожний С3-Сбциклоалкіл і 4-6--ленний гетероцикл необов'язково заміщені 1, 2 або З незалежно вибраними групами РР; і кожний Р і 27 незалежно являє собою водень або С1-Сзалкіл.
У одному варіанті здійснення наданий винахід належить до сполук формули (1-9), де ве, В1О в1З являють собою водень;
В! являє собою водень, галоген, С1-Сбгалогеналкіл, С1-Сбалкіл, -ОВТА або -коовВ! В. де ВІТА являє собою С1-Сзгалогеналкіл або С1-СЗалкіл; і 218 являє собою водень або С1-СзЗалкіл;
ВУ і В разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють С3-Сбциклоалкіл, який необов'язково заміщений 1 або 2 групами РР; і кожний Р і 27 незалежно являє собою водень або С1-Сзалкіл.
У одному такому варіанті здійснення утворений С3-Сбциклоалкіл являє собою циклобутил або циклопентил, кожний з яких необов'язково заміщений 1 або 2 групами РР. У одному такому варіанті здійснення утворений С3-Сбциклоалкіл являє собою незаміщений циклобутил або незаміщений циклопентил.
У одному такому варіанті здійснення кожний ЕР незалежно являє собою
С1-Сбалкіл, де С1-Сбалкіл необов'язково заміщений 1 або 2 групами -ОН; -С(О)ВІ, де В! являє собою Сі -Свалкіл; -С(ФОВІ, де ЕЙ являє собою водень, С1-Сбалкіл або -СН2-феніл; або -50281, де В! являє собою С1-Сбгалогеналкіл або С1-Сбалкіл.
У одному варіанті здійснення наданий винахід належить до сполук формули (1-9), де в ВО; в13 являють собою водень;
Вії 22, разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють 4-6б-ч-ленний гетероцикл, який необов'язково заміщений 1 або 2 групами РР; і кожний Р і 27 незалежно являє собою водень або С1-Сзалкіл.
У одному такому варіанті здійснення утворений 4-6-ч-ленний гетероцикл являє собою
Зо азетидиніл або піперидиніл, кожний з яких необов'язково заміщений 1 або 2 групами РР.
У деяких таких варіантах здійснення кожна РР незалежно являє собою
С1-Сбалкіл, де С1-Сбалкіл необов'язково заміщений 1 або 2 групами -ОН; -С(О)ВІ, де В! являє собою Сі -Свалкіл; -С(ФОВІ, де В! являє собою водень, С1-Сбалкіл або -СнН2-феніл; або -50281, де В! являє собою С1-Сбгалогеналкіл або С1-Сбалкіл.
У одному варіанті здійснення наданий винахід належить до сполук формули (1-9), де
ВУ, В19 ї ВЗ являють собою водень;
В! являє собою водень, галоген, С1-Сбгалогеналкіл, С1-Сбалкіл, -ОВ'А або -КкоювВ! В. де ВІТА являє собою С1-Сзгалогеналкіл або С1-СЗалкіл; і ВІВ являє собою водень або С1-СзЗалкіл;
ВО являє собою водень або С1-Сзалкіл; і Е? являє собою водень або С1-Сзалкіл; В являє собою водень або С1-СзЗалкіл; і В являє собою --(С1 -Свалкіленіл)-СЗА,
У одному варіанті здійснення наданий винахід належить до сполук формули (1-9), де ве, В1О в1З являють собою водень;
В! являє собою водень, галоген, С1-Сбгалогеналкіл, С1-Сбалкіл, -ОВТА або -коовВ! В. де ВІТА являє собою С1-Сзгалогеналкіл або С1-СЗалкіл; і 218 являє собою водень або С1-СзЗалкіл; 5О ВУ с являє собою водень або С1-Сзалкіл; і Е? являє собою водень або С1-СзЗалкіл;
ВАЄ являє собою водень або С1-Сзалкіл; і
В7 являє собою -(снНг)-ОЗА, де СЗА являє собою феніл, який необов'язково заміщений 1, 2 або З групами ЕЗ; де кожна БЕЗ незалежно являє собою С1-СЗалкіл, галоген, С1-СзЗгалогеналкіл або -ові, де В) являє собою водень або С1-Сзалкіл.
У деяких таких варіантах здійснення кожна ЕЗ5 незалежно являє собою -ОВІ, де Р) являє собою С1-СЗалкіл.
Сполуки, описані у наданому документі, можуть містити один або декілька асиметрично заміщених атомів і, таким чином, можуть існувати у вигляді індивідуальних стереоізомерів (включаючи енантіомери і діастереомери) або їх сумішей. Наприклад, деякі варіанти здійснення належать до сполук формули (1-Й) в
Ко 13 Кк ге ки н
Бо М що х | й
ЕЕ ОВУ ре о ко; я ЕЕ в'я ре ре в а) де
ВІ являє собою водень, галоген, С1-Сбгалогеналкіл, С1-Сбалкіл, -ОВ'ТА або -коовВ! В. де
ВІТА являє собою С1-Сзгалогеналкіл або С1 -СЗалкіл;
В2 являє собою водень, галоген, С1-Сбгалогеналкіл, С1-Сбалкіл, -ОВ'ТА або -коовВ! В. де
В'А являє собою водень, С1-СЗзгалогеналкіл або С1-СЗалкіл; де С1-СЗалкіл необов'язково заміщений одним замісником, вибраним з групи, що складається з -ОВ2А, -С(ФО)ОН і с14А; де
СТА являє собою феніл, який необов'язково заміщений 1, 2 або З групами К5, де кожна 85 незалежно являє собою С1-СЗалкіл, С1-СЗгалогеналкіл, галоген або -ОСНЗ; і БА являє собою
С1-Сзгалогеналкіл або С1-Сзалкіл;
ВІВ являє собою водень або С1-Сзалкіл;
ВЗ ї в14 кожний незалежно являє собою водень або галоген; В" являє собою водень, С1-
Сзгалогеналкіл або С1-СЗалкіл; В? являє собою С2А; дгА являє собою С3-Сбциклоалкіл, 4-б--ленний гетероцикл, феніл або 5-6б-членний гетероарил, кожний з яких незалежно є незаміщеним або заміщеним 1, 2 або 3 незалежно вибраними групами РУ;
ВУ, у кожному випадку, незалежно являє собою С1-Сбвалкіл, галоген, С1-Сбгалогеналкіл, -
СМ, оксо, МО2, -ОВП, -ОС(О)ВІ, -ОС(ОМ(ВЙ)», -5АП, -5(0)28Й, -5(0)2М(ВИ)2, -С(ОВ, -
С(ФОВІ, - зо С(О)М(АП)2, «М(ВЙ)2, -(ВИ)С(О)ВІ, «М(АЙ)5(О)2Ві, -Щ(ВП)С(О)О(ВІ), -
М(ВП)С(О)М(ВГ)2 або СА, де кожний С1-Свгалогеналкіл і С1-Свалкіл необов'язково заміщені одним або двома замісниками, незалежно вибраними з групи, що складається з -ОВИ, -ОС(О)ВІ, -Ос(О)М(ВП)2, -8ВП, -Б(0)28И, -В(0)2М(В) 2, -С(О)ВИ, -С(О)ОВ, -С(О)М(ВИ)2, -М(В) 2, -щви)с(ові, -щвИе(О)2ві, -К(АП)С(ОО(ВІ), -«ЩВИ)С(ОМ(В) 2, -СМ і СА; ди у кожному випадку незалежно являє собою водень, С1-Сбгалогеналкіл, С1-Сбалкіл або
СА, де кожний С1-Сбгалогеналкіл і С1-Сбалкіл необов'язково заміщені одним або двома замісниками, незалежно вибраними з групи, що складається з -ові, -оС(ОМ(ВІ)2, -5В/, --(0)0ві, -с(О)М(В/)2, -М(В/)2, -СМ і СА; ві у кожному випадку незалежно являє собою С1-Сбгалогеналкіл, С1-Сбалкіл або СА, де кожний С1-Сбгалогеналкіл і С1-Сбалкіл необов'язково заміщені одним або двома замісниками,
незалежно вибраними з групи, що складається з -ОВІ, -ос(омМ(ВІ2, -58ві, -Ккоові, - с(оМ(Ві)2, -М(В/)2, -СМ і СА;
ВАЄ являє собою водень або С1-Сзалкіл; В являє собою водень або С1-Сзалкіл; ве, В19 ї в13 кожний незалежно являє собою водень або галоген; СА, у кожному випадку, незалежно являє собою циклоалкіл, циклоалкеніл, гетероцикл, арил або гетероарил, кожний з яких незалежно є незаміщеним або заміщеним 1, 2 або З незалежно вибраними групами Р;
ВАЗ у кожному випадку незалежно являє собою С1-Сбалкіл, С2-Сбалкеніл, С2-Сбвалкініл, галоген, С1-Сбгалогеналкіл, -СМ, оксо, МО2, -ОВІ, -ОС(ОВК, -осС(оОмМ(В)2, -5ВІ, -5(0)28ВІ, - їо (2 М(ВІ)2, -сС(0)В), -с(0)оВі, -с(оОМм(В)2, -М(В)2, -м(В)сС(ОВК, -м(В)Б(О2ВК.ОС-
М(ВДС(ОО(ВК), -М(В)С(ОМ(ВІ)2, -(С1-Сбалкіленіл)-ОВ), -(С1-Сбалкіленіл)- ОС(О)ВК, -(С1-
Свалкіленіл)-ОС(ОМ(ВІ2, -(С1-Свалкіленіл)-5В), -(С1-Сбалкіленіл)-5(0)2ВІ, -(С1-Сбалкіленіл)- 5(О)2(ВІ)2, -(С1-Свалкіленіл)-С(О)ВІ, -(С1-Свалкіленіл)-С(ФО)0ОВІ, -(С1-Сбалкіленіл)-С(ОМ(ВІ2, -(С1-Свалкіленіл)-М(В/)2, -(С1-Свалкіленіл)-М(ВІ)С(О)ВК, -(С1-Свалкіленіл)-М(В)(О2ВК, -(С1-
Сбалкіленіл)-М(В)С(О)О(ВК), -(С1-Сбалкіленіл)-М(ВІ)С(О)М(ВІ)2 або -(С1-Сбалкіленіл)-СМ; ві у кожному випадку незалежно являє собою водень, С1-Сбалкіл або С1-Сбгалогеналкіл; і вк у кожному випадку незалежно являє собою С1-Сбалкіл або С1-Сбгалогеналкіл.
У одному варіанті здійснення наданий винахід належить до сполук формули (І-Й), де в,
Вії. ве, В19 їв1З являють собою водень.
У одному варіанті здійснення наданий винахід належить до сполук формули (І-Й), де свегА являє собою феніл, циклопропіл, циклогексил, піридиніл, азетидиніл або тетрагідрофураніл; кожний з яких необов'язково заміщений 1, 2 або З незалежно вибраними групами РУ.
У одному варіанті здійснення наданий винахід належить до сполук формули (І-Й), де с2гА являє собою феніл, піридиніл, циклопропіл, циклогексил, піридиніл, азетидиніл або тетрагідрофураніл; кожний з яких необов'язково заміщений 1, 2 або З незалежно вибраними групами БУ; і в, дії ВУ, В19 їв13 являють собою водень.
У одному варіанті здійснення наданий винахід належить до сполук формули (І-Й), де
В! являє собою водень, галоген, С1-Сзгалогеналкіл, С1-СЗалкіл або -ОВ'А; де ВІТА являє собою С1-СЗалкіл; і
В2 являє собою водень, галоген, С1-Сзгалогеналкіл, С1-СЗалкіл або -ОВ'А; де ВІТА являє собою С1-СЗгалогеналкіл або С1-СЗалкіл, де С1-СЗалкіл необов'язково заміщений одним - овгА, де ВА являє собою С1-СзЗалкіл.
У одному варіанті здійснення наданий винахід належить до сполук формули (І-Й), де
В! являє собою водень, галоген, С1-Сзгалогеналкіл, С1-СЗалкіл або -ОВ'А; де ВІТА являє собою С1-СЗалкіл;
В2 являє собою водень, галоген, С1-Сзгалогеналкіл, С1-СЗалкіл або -ОВ'А; де ВІТА являє собою С1-СЗгалогеналкіл або С1-СЗалкіл, де
С1-СзЗалкіл необов'язково заміщений одним -ОВ2А, де ВА являє собою С1-Сзалкіл; і в, вВ14, ВУ, В19 ї в13 являють собою водень.
У одному варіанті здійснення наданий винахід належить до сполук формули (І-й), де
В! являє собою водень, галоген, С1-Сзгалогеналкіл, С1-СЗалкіл або -ОВ'А; де ВІТА являє собою С1-СЗалкіл;
В2 являє собою водень, галоген, С1-Сзгалогеналкіл, С1-СЗалкіл або -ОВ'А; де ВІТА являє собою С1-СЗгалогеналкіл або С1-СЗалкіл, де С1-СЗалкіл необов'язково заміщений одним - овгА, де ВА являє собою С1-СЗалкіл;
В являє собою водень; 25 являє собою водень; і В являє собою водень.
У одному варіанті здійснення наданий винахід належить до сполук формули (І-Й), де
В! являє собою водень, галоген, С1-Сзгалогеналкіл, С1-СЗалкіл або -ОВ'А; де ВІТА являє собою С1-СЗалкіл;
В2 являє собою водень, галоген, С1-Сзгалогеналкіл, С1-СЗалкіл або -ОВ'А; де ВІТА являє собою С1-СЗгалогеналкіл або С1-СЗалкіл, де С1-СЗалкіл необов'язково заміщений одним - овгА, де ВА являє собою С1-СЗалкіл;
В являє собою водень; 25 являє собою водень; В 7 являє собою водень; і в, в14, в, В19 ї в1З являють собою водень.
У одному варіанті здійснення наданий винахід належить до сполук формули (І-Й), де
ВІ являє собою водень, СНЗ або -ОСНЗ;
В2 являє собою водень, Е, СЕЗ, СНЗ, -«ОСНЕ2, -«ОСН2СНОЕ або -ОСНаСН2гОСНЗ;
В являє собою водень; 25 являє собою водень; В 7 являє собою водень; і в, в14, в, В19 ї в1З являють собою водень.
У одному варіанті здійснення наданий винахід належить до сполук формули (І-Й), де
В! являє собою водень, галоген, С1-Сзгалогеналкіл, С1-СЗалкіл або -ОВ'А; де ВІТА являє собою С1-СЗалкіл;
В2 являє собою водень, галоген, С1-Сзгалогеналкіл, С1-СЗалкіл або -ОВ'А; де ВІТА являє собою С1-СЗгалогеналкіл або С1-СЗалкіл, де С1-СЗалкіл необов'язково заміщений одним -
Ов, де БА являє собою С1 -Сзалкіл;
ВА с являє собою водень; Р являє собою водень; В являє собою водень; і дгА являє собою феніл, заміщений 1, 2 або З групами КУ; де одна з груп КЯ являє собою сС(ФОВІ, де ВИ являє собою водень або С1-Сбалкіл; або одна з груп БЧ являє собою -
С(ОМ(НХВ), де ВІЙ являє собою циклопентил, або ВИ являє собою С1-Сбалкіл, який заміщений 1 або 2 групами -ОН; і інші додаткові групи КЯ незалежно вибрані з групи, що складається з С1-СЗалкілу, галогену і С1-Сзгалогеналкілу,
У одному варіанті здійснення наданий винахід належить до сполук формули (І-Й), де
В! являє собою водень, галоген, С1-Сзгалогеналкіл, С1-СЗалкіл або -ОВ'А; де ВІТА являє собою С1-СЗалкіл;
В2 являє собою водень, галоген, С1-Сзгалогеналкіл, С1-СЗалкіл або -ОВ'А; де ВІТА являє собою С1-СЗгалогеналкіл або С1-СЗалкіл, де С1-СЗалкіл необов'язково заміщений одним - овгА, де ВА являє собою С1-СЗалкіл;
Ко) ВУ с являє собою водень; е5 являє собою водень; В 7 являє собою водень; ву, Вії. ву, В1О ;в1З являють собою водень; і дгА являє собою феніл, заміщений 1, 2 або З групами КУ; де одна з груп КЯ являє собою сС(ФОВІ, де ВИ являє собою водень або С1-Сбалкіл; або одна з груп БЧ являє собою -
С(ОМ(НХ(ВГ), де В! являє собою циклопентил, або ВП являє собою С1-Свалкіл, заміщений 1 або 2 групами -ОН; і інші додаткові групи РЯ незалежно вибрані з групи, що складається з С1-
СЗалкілу, галогену і С1-СЗгалогеналкілу.
У одному варіанті здійснення наданий винахід належить до сполук формули (І-Й), де
В! являє собою водень, галоген, С1-Сзгалогеналкіл, С1-СЗалкіл або -ОВ'А; де ВІТА являє собою С1-СЗалкіл;
В2 являє собою водень, галоген, С1-Сзгалогеналкіл, С1-СЗалкіл або -ОВ'А; де ВІТА являє собою С1-СЗгалогеналкіл або С1-СЗалкіл, де С1-СЗалкіл необов'язково заміщений одним - овгА, де ВА являє собою С1-СЗалкіл;
В являє собою водень; 25 являє собою водень; В 7 являє собою водень; і
С2А являє собою феніл або циклогексил; кожний з яких заміщений однією С(ФОВІ, де ВГ являє собою водень або С1-Сзалкіл.
У одному варіанті здійснення наданий винахід належить до сполук формули (І-Й), де
В! являє собою водень, галоген, С1-Сзгалогеналкіл, С1-СЗалкіл або -ОВ'А; де ВІТА являє собою С1-СЗалкіл;
В2 являє собою водень, галоген, С1-Сзгалогеналкіл, С1-СЗалкіл або -ОВ'А; де ВІТА являє собою С1-СЗгалогеналкіл або С1-СЗалкіл, де С1-СЗалкіл необов'язково заміщений одним -
Ов, де БА являє собою С1 -Сзалкіл;
ВА с являє собою водень; Р являє собою водень; В являє собою водень; ва, В14, во, ВО; в1З являють собою водень; і
С2А являє собою феніл або циклогексил; кожний з яких заміщений однією С(ФОВІ, де ВГ являє собою водень або С1-СзЗалкіл.
У одному варіанті здійснення наданий винахід належить до сполук формули (І-Й), де
В! являє собою водень, галоген, С1-Сзгалогеналкіл, С1-СЗалкіл або -ОВ'А; де ВІТА являє собою С1-СЗалкіл;
В2 являє собою водень, галоген, С1-Сзгалогеналкіл, С1-СЗалкіл або -ОВ'А; де ВІТА являє собою С1-СЗгалогеналкіл або С1-СЗалкіл, де С1-СЗалкіл необов'язково заміщений одним - овгА, де ВА являє собою С1-СЗалкіл;
В являє собою водень;
ВАЄ являє собою водень; В являє собою водень; і сеА являє собою феніл, заміщений одним С(ФО)ОВЛ, де ВП являє собою водень або С1-
СЗалкіл.
У одному такому варіанті здійснення ЕЛ являє собою водень. У одному такому варіанті здійснення В! являє собою С1-СзЗалкіл.
У одному варіанті здійснення наданий винахід належить до сполук формули (І-Й), де
В! являє собою водень, галоген, С1-Сзгалогеналкіл, С1-СЗалкіл або -ОВ'А; де ВІТА являє собою С1-СЗалкіл;
В2 являє собою водень, галоген, С1-Сзгалогеналкіл, С1-СЗалкіл або -ОВ'А; де ВІТА являє собою С1-СЗгалогеналкіл або С1-СЗалкіл, де С1-СЗалкіл необов'язково заміщений одним - овгА, де ВА являє собою С1-СЗалкіл;
ВУ с являє собою водень; е5 являє собою водень; В 7 являє собою водень;
ВЗ, В14, ВУ, В19 ; в13 являють собою водень; і в2А являє собою феніл, заміщений одним С(О)ОВ", де ВП являє собою водень або С1-
СЗалкіл.
У одному такому варіанті здійснення БИ являє собою водень. У одному такому варіанті здійснення В! являє собою С1-СзЗалкіл.
У одному варіанті здійснення наданий винахід належить до сполук формули (І-Й), де
В! являє собою водень, галоген, С1-Сзгалогеналкіл, С1-СЗалкіл або -ОВ'А; де ВІТА являє собою С1-СЗалкіл;
В2 являє собою водень, галоген, С1-Сзгалогеналкіл, С1-СЗалкіл або -ОВ'А; де ВІТА являє собою С1-СЗгалогеналкіл або С1-СЗалкіл, де С1-СЗалкіл необов'язково заміщений одним - овгА, де ВА являє собою С1-СЗалкіл;
В являє собою водень; 25 являє собою водень; В 7 являє собою водень; і
С2А являє собою циклогексил, заміщений одним С(ФОООВ", де В! являє собою водень або
С1-СЗалкіл.
У одному такому варіанті здійснення ВЛ являє собою водень. У одному такому варіанті здійснення В! являє собою С1-СзЗалкіл.
У одному варіанті здійснення наданий винахід належить до сполук формули (І-Й), де
В! являє собою водень, галоген, С1-Сзгалогеналкіл, С1-СЗалкіл або -ОВ'А; де ВІТА являє собою С1-СЗалкіл;
В2 являє собою водень, галоген, С1-Сзгалогеналкіл, С1-СЗалкіл або -ОВ'А; де ВІТА являє собою С1-СЗгалогеналкіл або С1-СЗалкіл, де С1-СЗалкіл необов'язково заміщений одним -
Ов, де БА являє собою С1 -Сзалкіл;
В являє собою водень; роб являє собою водень; В 7 являє собою водень; в, вВ14, ВУ, В19 ї в13 являють собою водень; і сеА являє собою циклогексил, заміщений одним С(ФООВГ, де ВП являє собою водень або
С1-СЗалкіл.
У одному такому варіанті здійснення БИ являє собою водень. У одному такому варіанті здійснення ЕЙ являє собою СІ -СзЗалкіл.
Один варіант здійснення належить до сполук формули (І-ї) в , Н ре
Н К/ Н Її
Ко Ми ав і
Б ОО н що ! о
Н нн о Сов? (0-3) де
В! являє собою водень, галоген, С1-Сзгалогеналкіл, С1-СЗалкіл або -ОВ'А; де ВІТА являє собою С1-СЗалкіл; і
В2 являє собою водень, галоген, С1-Сзгалогеналкіл, С1-СЗалкіл або -ОВ'А; де ВІТА являє собою С1-СЗгалогеналкіл або С1-СЗалкіл, де С1-СЗалкіл необов'язково заміщений одним -
Ов, і БА являє собою С1 -СЗалкіл; і
В! являє собою водень або С1-Сзалкіл.
У одному варіанті здійснення наданий винахід належить до сполук формули (І-ї), де
В! являє собою водень, С1-СЗалкіл або -ОВ'А; де ВТА являє собою Сі -СЗалкіл; і
В! являє собою водень.
Один варіант здійснення належить до сполук формули (І-)) р
Н Н Ва | й
Ко оо Ма жк оф афа
Е н 9 о нн н Н Нн шт и сов а-р де
В! являє собою водень, галоген, С1-Сзгалогеналкіл, С1-СЗалкіл або -ОВ'А; де ВІТА являє собою С1-СЗалкіл; і
В2 являє собою водень, галоген, С1-Сзгалогеналкіл, С1-СЗалкіл або -ОВ'А; де ВІТА являє собою С1-СЗгалогеналкіл або С1-СЗалкіл, де С1-СЗалкіл необов'язково заміщений одним -
Ов, і БА являє собою С1 -СЗалкіл; і
В! являє собою водень або С1-Сзалкіл.
У одному варіанті здійснення наданий винахід належить до сполук формули (І-)), де
В! являє собою водень, С1-СЗалкіл або -ОВ'А; де ВТА являє собою Сі -СЗалкіл; і
В! являє собою водень.
Один варіант здійснення належить до сполук формули (І), де Х являє собою СВ і У являє
Ко) собою се; або
Х являє собою М і У являє собою св, або Х являє собою СВ і у являє собою М; т дорівнює 0, 1, 2 або 3;
КЕ" являють собою необов'язкові замісники у циклопропільному кільці і у кожному випадку кожний незалежно являють собою галоген, С1-Сбгалогеналкіл або С1-Свалкіл;
В! і 2 кожний незалежно являють собою водень, галоген, С1-Сбгалогеналкіл, С1-Сбалкіл, -
ОоВ'А, -«с(Ф)овВ'!В, «МВ'АВгА або -С(ОМВ'АвВгА; кожний ВІТА і вгА у кожному випадку незалежно являють собою водень, С1-Сбгалогеналкіл, С!А або С1-Сбалкіл; де кожний С1-
Сбгалогеналкіл і С1-Сбалкіл необов'язково заміщені одним або двома замісниками, незалежно вибраними з групи, що складається з -ов2А, -582А, 5(0)282А, -с(0)В2А, -сС(О00ОВА, «СОВА, -(В2А) о, - м(в2Ас(о)вВ2В, «(ве а(О2828, «(ВА с(ОЮВВ, «ВА СОМВАМ 2, -
СМі СТА; або ВА і р2А разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють 4-6- членний гетероцикл, де 4-6б-ч-ленний гетероцикл необов'язково заміщений 1, 2 або З замісниками, незалежно вибраними з групи, що складається з галогену, С1-Сбалкілу, С1- Сбгалогеналкілу, -ОВІ і М(ВЛ2; де в у кожному випадку незалежно являє собою водень, С1-Сбгалогеналкіл, С1-Сбалкіл,
СТА або --(С1 -Свалкіленіл)-С1А; і дов у кожному випадку незалежно являє собою С1-Сбгалогеналкіл, С1-Сбалкіл, СТА або - (С1-Свалкіленіл)-С 14;
ВІВ являє собою водень, С1-Сбгалогеналкіл або С1-Сбалкіл;
ВЗ і 214 кожний незалежно являють собою водень, галоген, С1-Сбгалогеналкіл, С1-Сбалкіл, -ОН або -0О-(С1-Сбалкіл);
ВЯ являє собою водень, С1-Сбгалогеналкіл або С1-Сбалкіл;
В? являє собою водень, -Ко)Ві, -«ООН, -С(ОМ(ВП) 2, С1-Сбгалогеналкіл, С1-Сбалкіл або сеА; де кожний С1-Сбгалогеналкіл і С1-Сбалкіл необов'язково заміщені одним або двома замісниками, незалежно вибраними з групи, що складається з -ОВІ, -ОС(ОЖ(ВО) 2, -с(0)В!, -С(Ф0)0ОВ, -С(О)М(ВГ)2, -«М(ВП)2, -(ВП)с(О)ВІі, -М(ВИ)е(О)2Ві, -ЩвП)с(Оо(ВІ), -«М(ВП)С(ОМ (ВГ) 2 і с2А; або
ВУ і 5 разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють С3-Сбциклоалкіл або
Ко) 4-6-членний гетероцикл; де кожний С3-Сбциклоалкіл і 4-6--ленний гетероцикл необов'язково заміщений 1, 2 або З незалежно вибраними групами РР; сеА, у кожному випадку, незалежно являє собою циклоалкіл, циклоалкеніл, гетероцикл, арил або гетероарил, кожний з яких незалежно є незаміщеним або заміщеним 1, 2 або З незалежно вибраними групами РУ;
ВР ї ЕЧ, у кожному випадку, кожний незалежно являють собою С1-Сбалкіл, галоген, С1-
Свгалогеналкіл, -СМ, оксо, МО2, -ОВ!, -ОС(О)ВІ, -ОС(О)М(ВИ) 2, -581, -5(0)281, -(0)2М4(В 2, - с(о)вВИ, -с(0)овВи, -с(оМм(ВИ)», -М(ВП)», -щ(ВП)с(овВі, -ЩвИе(О2ві,. -М(ВИ)С(Оо(В), - м(ВИ)С(ОМ (ВИ) або СА, де кожний С1-Сбгалогеналкіл і С1-Сбалкіл необов'язково заміщені одним або двома замісниками, незалежно вибраними з групи, що складається з -ОВІ, -осС(О)ВІ, -ОС(ОМ(ВП)», -5ВП, -5(0)28И, -5(0)2М(ВП)», -С(0)В8Л, -С(О)ОВИ, -С(О)М(ВИ)2, -М(ВП)», - м(ви)с(ові, -жВи)е(О2ві, -(ВИ)с(Оо(ВІ), -ЩВИ)С(ОМ(ВГ 2, -СМ і СА; дл у кожному випадку незалежно являє собою водень, С1-Сбгалогеналкіл, С1-Сбалкіл або
СА, де кожний С1-Сбгалогеналкіл і С1-Сбалкіл необов'язково заміщені одним або двома замісниками, незалежно вибраними з групи, що складається з -овВі, -ос(ом(Ві)2, -5Ві, --чоові, -С(ОМм(ВІ2, -М(ВІ/)2, -СМ і СА; ві у кожному випадку незалежно являє собою С1-Сбгалогеналкіл, С1-Сбалкіл або СА, де кожний С1-Сбгалогеналкіл і С1-Сбалкіл необов'язково заміщені одним або двома замісниками,
незалежно вибраними з групи, що складається з -ові, -ос(омМ(ВІ2, -58і, -Ккоові, - с(оМ(Ві)2, -М(В/)2, -СМ і СА;
ВАЄ являє собою водень, галоген, С1-Сбгалогеналкіл або С1-Сбалкіл;
В/ являє собою водень, галоген, -ОВІ, -Ж(вІ2, -МІВДС(О)ВК, С1-Свбгалогеналкіл, С1- Сбвалкіл, Со-Свалкеніл або -(С1-Сбалкіленіл) -ЯЗА
ВУ являє собою водень, С1-Сбгалогеналкіл або С1-Сбалкіл: кожний КЗ, ВІ0 ї в1!З незалежно являють собою водень, галоген, -ОВ), С1-Сбгалогеналкіл або С1-Свалкіл; кожний
ВІ! їв12 незалежно являють собою водень, С1-СЗалкіл або галоген; С1А, ОЗА і СА, у кожному випадку, кожний незалежно являють собою циклоалкіл, циклоалкеніл, гетероцикл, арил або гетероарил, кожний з яких є незалежно незаміщеним або заміщеним 1, 2 або 3 незалежно вибраними групами Е5; де
ВАЗ у кожному випадку незалежно являє собою С1-Сбалкіл, С2-Сбалкеніл, С2-Сбвалкініл, галоген, С1-Сбгалогеналкіл, -СМ, оксо, МО2, -ові, -ОС(ОВК, -ос(оМ(Ві)2, -58), -«5(0)28ВІ, -(0)2М(ВІ)2, -(О)ВІ, -б(Ф)ові, -С(О)М(Вд2, -М(ВІ)2, -Щ(В)С(О)АК, -мМ(В)8(О)2АК, - м(вВі)сС(ОО(ВК), -щ(В))с(ОМ(ВІ)2, -(С1-Свалкіленіл)-ОВІ, -(С1-С6 алкіленіл)-ОС(О)ВК, 0/0 -(С1-Сбалкіленіл)у-ОС(О)М(В)2, 0 -(С1-Сбалкіленіл)-ЗВ), //-(С1-
Сбалкіленіл)-5(0)2ВІ, /-(С1-Свалкіленіл)-5(0)2М(ВІ)2, /-(С1-Сбалкіленіл)-С(О)ВІ, //-(С1-
Сбалкіленіл)-С(ФО0ОВІ, -(С1-Свалкіленіл)-С(О)М(ВІ)2, -(С1-Сбалкіленіл)-М(В/2, -(С1-С6 алкіленіл)-М(В)С(С)ВК, -(С1-Свалкіленіл)-М(В)(0)28К, -(С1-С6 алкіленіл)-М(В))С(ОО(ВК), -(С1-Сбалкіленіл)-М(В)С(О)М(ВІ)2 або -(С1-Сбалкіленіл)-СМ; ві у кожному випадку незалежно являє собою водень, С1-Сбалкіл або С1-Сбгалогеналкіл; і вк у кожному випадку незалежно являє собою С1-Сбалкіл або С1-Сбгалогеналкіл.
Приклади сполук формули (І) включають, але ними не обмежуються: 3-(28,48)-4-(11-(2,2- дифтор-1,3-бензодіоксол-5- іл/уциклопропілікарбоніл)аміно)-7-метокси-3,4-дигідро-2Н-хромен-2-іл|бензойну кислоту; 3-К(28,45)-4-ЦЦІ1-(2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол-5-іл)уциклопропілІкарбоніл)аміно)-7-метокси- 3,4-дигідро-2Н-хромен-2-іл|бензойну кислоту;
Зо 1-(2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол-5-іл)-М-(2А,48)-2-(3,4-диметоксифеніл)-7-метокси-3,4- дигідро-2Н-хромен-4-іл|циклопропанкарбоксамід; 1-(2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол-5-іл)-М-(25,45)-2-(3,4-диметоксифеніл)-7-метокси-3,4- дигідро-2Н-хромен-4-іл|циклопропанкарбоксамід; метил 3-К(28,45)-4-(Ц1-(2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол-5-іл)уциклопропілІкарбоніл)аміно)-7- метокси-3,4-дигідро-2Н-хромен-2-іл|бензоат; іл/уциклопропілікарбоніліаміно)-7-метокси-3,4-дигідро-2Н-хромен-2-іл|бензоат; метил /3-(28,45)-4-(Ц1-(2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол-5-іл)уциклопропілІкарбоніл)аміно)-3,4- дигідро-2Н-хромен-2-ілІ|бензоат; метил /3-(28,4Н8)-4-(Ц1-(2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол-5-іл)уциклопропілІкарбоніл)аміно)-3,4- дигідро-2Н-хромен-2-ілІ|бензоат; 3-К(28,48)-4-411-(2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол-5-іл)уциклопропілІікарбоніл)аміно)-3,4-дигідро- 2Н-хромен-2-іл|бензойну кислоту; 3-К28,45)-4-ЦЦІ1-(2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол-5-іл)уциклопропілІкарбоніл)аміно)-3,4-дигідро- 2Н-хромен-2-іл|бензойну кислоту; метил 3-К(28,48)-4-411-(2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол-5-ілуциклопропілІікарбоніл)аміно)-6- метил-3,4-дигідро-2Н-хромен-2-іл|бензоат; метил 3-К(28,45)-4-(Ц1-(2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол-5-іл)уциклопропілІкарбоніл)аміно)-6- метил-3,4-дигідро-2Н-хромен-2-іл|бензоат; 3-К(28,45)-4-ЦЦІ1-(2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол-5-іл)уциклопропілІкарбоніл)аміно)-б-метил-3,4- дигідро-2Н-хромен-2-іл|бензойну кислоту; 3-К(28,48)-4-411-(2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол-5-іл)уциклопропілікарбоніл)аміно)-6-метил-3,4- дигідро-2Н-хромен-2-іл|бензойну кислоту; 3-К(28,45)-4-ЦЦІ1-(2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол-5-іл)уциклопропілІкарбоніл)аміно)-7-метил-3,4-
дигідро-2Н-хромен-2-іл|бензойну кислоту; 3-К(28,48)-4-411-(2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол-5-іл)уциклопропілІікарбоніл)аміно)-7-метил-3,4- дигідро-2Н-хромен-2-іл|бензойну кислоту; метил 3-К(28,45)-4-(Ц1-(2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол-5-іл)уциклопропілІкарбоніл)аміно)-7- метил-3,4-дигідро-2Н-хромен-2-іл|бензоат; іл/уциклопропілікарбоніліаміно)-7-метил-3,4-дигідро-2Н-хромен-2-іл|бензоат; 3-К(28,48)-4-411-(2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол-5-іл)уциклопропілікарбоніл)аміно)-6-метокси- 3,4-дигідро-2Н-хромен-2-іл|бензойну кислоту; 1-(2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол-5-іл)-М-(2А,48)-7-гідрокси-2-(З-метоксифеніл)-3,4-дигідро- 2Н-хромен-4-іл|І(циклопропанкарбоксамід; метил 3-К(28,48)-4-411-(2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол-5-ілуциклопропілІікарбоніл)аміно)-6- метокси-3,4-дигідро-2Н-хромен-2-іл|бензоат; гас-1-(2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол-5-іл)-М-(28,45)-7-метокси-2-(піридин-3-іл)-3,4-дигідро- 2Н-хромен-4-іл|циклопропанкарбоксамід; 3-К(28,48)-4-411-(2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол-5-іл)уциклопропілІікарбоніл)аміно)-7-гідрокси- 3,4-дигідро-2Н-хромен-2-іл|бензойну кислоту; етил геІ-3-(25,45)-4-(011-(2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол-5-ілуциклопропілікарбоніл)аміно)-3,4- дигідро-2Н-пірано|2,3-с|Іпіридин-2-іл|бензоат; етил геІ-3-К28,48)-4-Ц11-(2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол-5-ілуциклопропілікарбоніл)аміно)-3,4- дигідро-2Н-пірано|2,3-с|Іпіридин-2-іл|бензоат; 3-К(28,48)-4-411-(2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол-5-іл)уциклопропілІікарбоніл)аміно)-7- (дифторметокси)-3,4-дигідро-2Н-хромен-2-іл|циклогексанкарбонову кислоту; 3-К(28,48)-4-411-(2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол-5-іл)уциклопропілІікарбоніл)аміно)-7- (дифторметокси)-3,4-дигідро-2Н-хромен-2-іл|бензойну кислоту; гас-3-К2В8,4Н8)-4-ЦЦ11-(2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол-5-іл)уциклопропілІкарбоніл)аміно)-7- метокси-3,4-дигідро-2Н-пірано|2,3-в|піридин-2-іл|рензойну кислоту; гас-3-К2А8,45)-4-(11-(2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол-5-ілуциклопропілікарбоніл)аміно)-7- метокси-3,4-дигідро-2Н-пірано|2,3-в|піридин-2-іл|рензойну кислоту; метил гас-3-(28,48)-4-(1-(2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол-5-ілуциклопропілікарбоніл)аміно)-7- метокси-3,4-дигідро-2Н-пірано|2,3-б|Іпіридин-2-іл|бензоат; гас-3-(2В8,4Н8)-4-ЦЦ11-(2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол-5-іл)уциклопропілІкарбоніл)аміно)-3,4- дигідро-2Н-пірано|2,3-б|Іпіридин-2-ілІ|Ібсензойну кислоту; гас-3-К2А8,45)-4-(11-(2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол-5-ілуциклопропілІікарбоніл)аміно)-3,4- дигідро-2Н-пірано|2,3-б|Іпіридин-2-ілІ|Ібсензойну кислоту; гас-метил о 3-(28,48)-4-(Ц1-(2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол-5-іл)уциклопропілІкарбоніл)аміно)-
З,4-дигідро-2Н-пірано|2,3-В|Іпіридин-2-іл|бензоат; гас-метил о 3-(28,45)-4-(Ц1-(2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол-5-іл)уциклопропілІкарбоніл)аміно)-
З,4-дигідро-2Н-пірано|2,3-В|Іпіридин-2-іл|бензоат; 3-К(28,48)-4-411-(2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол-5-іл)уциклопропілІікарбоніл)аміно)- 7-метокси- 3,4-дигідро-2Н-хромен-2-іл|циклогексанкарбонову кислоту; 3-К(28,48)-4-411-(2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол-5-іл)уциклопропілІікарбоніл)аміно)- 7-фтор-3,4- дигідро-2Н-хромен-2-іл|циклогексанкарбонову кислоту; метил 3-І4-((1-(2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол-5-іл)уциклопропілІкарбоніл)аміно)-7-метокси-3,4- дигідро-2Н-пірано|2,3-б|Іпіридин-2-іл|бензоат; 3-К(28,48)-4-411-(2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол-5-іл)уциклопропілІікарбоніл)аміно)- 7-фтор-3,4- дигідро-2Н-хромен-2-іл|бензойну кислоту; метил 3-К(28,48)-4-411-(2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол-5-ілуциклопропілІікарбоніл)аміно)-7- фтор-3,4-дигідро-2Н-хромен-2-іл|бензоат; гас-М-К2А,4А)-2-циклопропіл-7-метокси-3,4-дигідро-2Н-хромен-4-іл|-1-(2,2-дифтор-1,3- бензодіоксол-5-іл)уциклопропанкарбоксамід; гас-М-К2А8,45)-2-циклопропіл-7-метокси-3,4-дигідро-2Н-хромен-4-іл|-1-(2,2-дифтор-1,3- бензодіоксол-5-іл)уциклопропанкарбоксамід; 4-Ц11-(2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол-5-іл)уциклопропілікарбоніл)аміно)-3,4-дигідро-2Н-хромен- 7-карбонову кислоту; 3-((3-К2А8,48)-4-(11-(2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол-5-іл)уциклопропілІкарбоніл)аміно)-7-метил- 3,4-дигідро-2Н-хромен-2-іл|бензоїліаміно)-1-метилциклопентанкарбонову кислоту; (28,4н8)-4-(11-(2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол-5-іл)уциклопропілІікарбоніл)аміно)-2-(3- метоксифеніл)-3,4-дигідро-2Н-хромен-6б-карбонову кислоту; метил 4-(Ц11-(2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол-5-ілуциклопропілікарбоніліаміно)-3,4-дигідро-2Н- 60 хромен-7-карбоксилат;
метил (224к)-4-Ц11-(2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол-5-ілуциклопропілІікарбоніл)аміно)-2-(3- метоксициклогексил)-3,4-дигідро-2Н-хромен-6б-карбоксилат; метил (224к)-4-Ц11-(2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол-5-ілуциклопропілІікарбоніл)аміно)-2-(3- метоксифеніл)-3,4-дигідро-2Н-хромен-6б-карбоксилат; 3-К(28,48)-4-411-(2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол-5-іл)уциклопропілІікарбоніл)аміно)-7-метил-3,4- дигідро-2Н-хромен-2-іл|-М-(2А)-2,3-дигідроксипропіл|бензамід; 1-(2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол-5-іл)-М-(2А,4Н8)-2-(3-1(3В)-3-гідроксипіролідин- 1- іл)карбонілуфеніл)-7-метил-3,4-дигідро-2Н-хромен-4-іл|І(иклопропанкарбоксамід; 3-К(28,48)-4-411-(2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол-5-іл)уциклопропілІікарбоніл)аміно)-7-метил-3,4- дигідро-2Н-хромен-2-іл|-М-(3,3,3-трифтор-2-гідроксипропіл)бензамід; 3-К(28,48)-4-411-(2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол-5-іл)уциклопропілІікарбоніл)аміно)-7-метил-3,4- дигідро-2Н-хромен-2-іл|-М-(2-гідрокси-2-метилпропіл)бензамід; 1-(2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол-5-іл)-М-(2А,48)-2-(3-1І3-(гідроксиметил)піперидин- 1- іл)карбонілуфеніл)-7-метил-3,4-дигідро-2Н-хромен-4-іл|І(иклопропанкарбоксамід; 1-(2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол-5-іл)-М-(2А,48)-2-(3-Ц2-(гідроксиметилуморфолін-4- іл)карбонілуфеніл)-7-метил-3,4-дигідро-2Н-хромен-4-іл|І(иклопропанкарбоксамід; 3-К(28,48)-4-411-(2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол-5-іл)уциклопропілІікарбоніл)аміно)-7-метил-3,4- дигідро-2Н-хромен-2-іл|-М-(1-гідроксициклобутил)метилі|бензамід; 1-(2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол-5-іл)-М-(2А,48)-2-(3-1І3-(гідроксиметил)-3-метилазетидин- 1- іл)карбонілуфеніл)-7-метил-3,4-дигідро-2Н-хромен-4-іл|І(иклопропанкарбоксамід;
М-(7-бром-3,4-дигідро-2Н-хромен-4-іл)-1-(2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол-5- іл)уциклопропанкарбоксамід; гас-1-(2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол-5-іл)-М-(2А8,48)-7-метокси-2-(піридин-3-іл)-3,4-дигідро- 2Н-хромен-4-іл|циклопропанкарбоксамід; 1-(2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол-5-іл)-М-(28)-2-ІЗ-(гідроксиметил)феніл|-3,4-дигідро-2Н- хромен-4-іл/уциклопропанкарбоксамід; 1-(2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол-5-іл)-М-(7-метокси-3,4-дигідро-2Н-хромен-4- іл)уциклопропанкарбоксамід; 1-(2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол-5-іл)-М-(7-метокси-2-феніл-3,4-дигідро-2Н-хромен-4-
Зо іл/уциклопропанкарбоксамід;
М-(2-(3,4-дихлорфеніл)-7-метокси-3,4-дигідро-2Н-хромен-4-іл|-1-(2,2-дифтор-1,3- бензодіоксол-5-іл)уциклопропанкарбоксамід; 1-(2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол-5-іл)-М-(2-(3,4-диметоксифеніл)-7-метокси-3,4-дигідро-2Н- хромен-4-іл|циклопропанкарбоксамід;
М-(2-(4-хлорфеніл)-7-метокси-3,4-дигідро-2Н-хромен-4-іл|-1-(2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол-Б- іл)уциклопропанкарбоксамід; 1-(2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол-5-іл)-М-(2-(4-«(трифторметил)феніл|-3,4-дигідро-2Н-хромен-4- іл)уциклопропанкарбоксамід;
М-(2-(2-хлорфеніл)-3,4-дигідро-2Н-хромен-4-іл|-1-(2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол-б- іл/уциклопропанкарбоксамід;
М-(2-(3,4-дихлорфеніл)-3,4-дигідро-2Н-хромен-4-іл|-1-(2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол-5- іл)уциклопропанкарбоксамід; 1-(2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол-5-іл)-М-(2-феніл-3,4-дигідро-2Н-хромен-4- іл)уциклопропанкарбоксамід;
М-(2-(4-хлорфеніл)-3,4-дигідро-2Н-хромен-4-іл|-1-(2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол-б- іл)уциклопропанкарбоксамід; 1-(2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол-5-іл)-М-(2-(3,4-диметоксифеніл)-3,4-дигідро-2Н-хромен-4- ілІциклопропанкарбоксамід;
М-(2-(З-хлорфеніл)-3,4-дигідро-2Н-хромен-4-іл|-1-(2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол-б- іл/уциклопропанкарбоксамід; 1-(2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол-5-іл)-М-(2-(4-фторфеніл)-3,4-дигідро-2Н-хромен-4- ілІциклопропанкарбоксамід; 1-(2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол-5-іл)-М-(3-(3,4-диметоксибензил)-6-метокси-3,4-дигідро-2Н- хромен-4-іл|циклопропанкарбоксамід;
М-(3-бензил-3,4-дигідро-2Н-хромен-4-іл)-1-(2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол-Б- іл)уциклопропанкарбоксамід;
М-К4В)-2,2-діетил-3,4-дигідро-2Н-хромен-4-іл|-1-(2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол-5- іл)уциклопропанкарбоксамід;
М-К4В)-2,2-біс(фторметил)-3,4-дигідро-2Н-хромен-4-іл|-1-(2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол-5- бо іл/уциклопропанкарбоксамід;
М-К4В)-7-хлор-2,2-диметил-3,4-дигідро-2Н-хромен-4-іл|-1-(2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол-б- іл)уциклопропанкарбоксамід; 1-(2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол-5-іл)-М-(48)-8-фтор-2,2-біс(фторметил)-3,4-дигідро-2Н- хромен-4-іл|циклопропанкарбоксамід; 1-(2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол-5-іл)-М-(4Н8)-3,4-дигідроспіроЇїхромен-2,1-циклопентан|-4- ілІциклопропанкарбоксамід; 1-(2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол-5-іл)-М-(4НА)-7-фтор-2,2-біс(фторметил)-3,4-дигідро-2Н- хромен-4-іл|циклопропанкарбоксамід; 1-(2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол-5-іл)-М-(25,48)-2-(фторметил)-2-метил-7-(трифторметил)- 3,4-дигідро-2Н-хромен-4-іл|Іциклопропанкарбоксамід; 1-(2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол-5-іл)-М-(2А,48)-2-(дифторметил)-2-метил-3,4-дигідро-2Н- хромен-4-іл|циклопропанкарбоксамід; 1-(2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол-5-іл)-М-(25,48)-2-(дифторметил)-2-метил-3,4-дигідро-2Н- хромен-4-іл|циклопропанкарбоксамід;
М-К25,48)-7-хлор-2-(дифторметил)-2-метил-3,4-дигідро-2Н-хромен-4-іл|-1-(2,2-дифтор-1,3- бензодіоксол-5-іл)уциклопропанкарбоксамід;
М-К2Н,48)-7-хлор-2-(дифторметил)-2-метил-3,4-дигідро-2Н-хромен-4-іл|-1-(2,2-дифтор-1,3- бензодіоксол-5-іл)уциклопропанкарбоксамід; 1-(2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол-5-іл)-М-(25,48)-2-метил-2-(трифторметил)-3,4-дигідро-2Н- хромен-4-іл|(иклопропанкарбоксамід; 1-(2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол-5-іл)-М-(48)-7-фтор-2,2-диметил-3,4-дигідро-2Н-хромен-4- ілІциклопропанкарбоксамід;
М-К4А)-7-хлор-2,2-біс(фторметил)-3,4-дигідро-2Н-хромен-4-іл|-1-(2,2-дифтор-1,3- бензодіоксол-5-іл)уциклопропанкарбоксамід; 1-(2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол-5-іл)-М-(45)-6-фтор-2,2-диметил-3,4-дигідро-2Н-хромен-4- ілІциклопропанкарбоксамід; 1-(2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол-5-іл)-М-(45)-6-фтор-3,4-дигідроспіроЇхромен-2,1"- циклобутан|-4-ілІцЦиИКЛОпропанкарбоксамід;
М-КАН)-8-хлор-7-фтор-2,2-диметил-3,4-дигідро-2Н-хромен-4-іл|-1-(2,2-дифтор-1,3-
Зо бензодіоксол-5-іл)уциклопропанкарбоксамід; 1-(2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол-5-іл)-М-(3-(3,4-диметоксибензил)-7-метокси-3,4-дигідро-2Н- хромен-4-іл|циклопропанкарбоксамід; трет-бутил. 4-(11-(2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол-5-іл)уциклопропілікарбоніл)аміно) - 7-фтор-3,4- дигідро-1'"Н-спіроЇхромен-2,4-піперидин|-1-карбоксилат; 1-(2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол-5-іл)-М-(7-фтор-3,4-дигідроспіроЇхромен-2,4"-піперидин|-4- іл)уциклопропанкарбоксамід; метил 3-(28,4Н8)-4-(11-(2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол-5-іл)уциклопропілІікарбоніл)аміно)-7-(2- метоксіетокси)-3,4-дигідро-2Н-хромен-2-іл|бензоат; метил 3-К28,48)-7-(бензилокси)-4-(111-(2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол-5- іл/уциклопропілікарбоніліаміно)-3,4-дигідро-2Н-хромен-2-іл|бензоат; 3-(28,48)-7-(карбоксиметокси)-4-(11-(2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол-5- іл/уциклопропілікарбоніл)аміно)-3,4-дигідро-2Н-хромен-2-іл|брензойну кислоту; 3-К(28,48)-4-411-(2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол-5-іл)уциклопропілІкарбоніл)аміно)- 7-(2- метоксіетокси)-3,4-дигідро-2Н-хромен-2-іл|бензойну кислоту; 3-К28,48)-7-(бензилокси)-4-(11-(2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол-5- іл/уциклопропілікарбоніл)аміно)-3,4-дигідро-2Н-хромен-2-іл|брензойну кислоту; 1-(2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол-5-іл)-М-(1-(28)-2,3-дигідроксипропіл|-7-фтор-3,4- дигідроспіроЇхромен-2,4"-піперидині|-4-ілуциклопропанкарбоксамід; бензил о /4-(11-(2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол-5-іл)уциклопропілікарбоніл)аміно)-7-фтор-324- дигідро-1Н-спіро(азетидин-3,2'-хромен|-1-карбоксилат; 1-(2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол-5-іл)-М-(7-фтор-1-(метилсульфоніл)-3,4- дигідроспіроЇхромен-2,4"-піперидині-4-іл|циклопропанкарбоксамід;
М-(1-ацетил-7-фтор-3,4-дигідроспіроїхромен-2,4"-піперидин|-4-іл)-1-(-2,2-дифтор-1,3- бензодіоксол-5-іл)уциклопропанкарбоксамід; 1-(2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол-5-іл)-М-(7-фтор-34"-дигідроспіро(азетидин-3,2 П-хромені-4"- іл)уциклопропанкарбоксамід; 1-(2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол-5-іл)-М-Г7-фтор-1-(метилсульфоніл)-3,4"- дигідроспіро(азетидин-3,2 ГП -хромені---іл|циклопропанкарбоксамід;
М-(1-ацетил-7-фтор-34-дигідроспіро(азетидин-3,2'-хромен|-2"-іл)-1-(2,2-дифтор-1,3- 60 бензодіоксол-5-іл)уциклопропанкарбоксамід;
3-К(28,48)-4-411-(2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол-5-іл)уциклопропілІікарбоніл)аміно)- 7-(2- фторетокси)-3,4-дигідро-2Н-хромен-2-іл|бензойну кислоту; 1-(2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол-5-іл)-М-(1"-(З-гідрокси-2,2-диметилпропаноїл)-7-метокси-3,4- дигідроспіроЇхромен-2,4"-піперидині-4-іл|циклопропанкарбоксамід; 3-К(28,48)-4-411-(2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол-5-іл)уциклопропілІкарбоніл)аміно)-7- (трифторметил)-3,4-дигідро-2Н-хромен-2-іл|бензойну кислоту; 3-К(28,48)-4-411-(2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол-5-іл)уциклопропілІікарбоніл)аміно)-7- (трифторметил)-3,4-дигідро-2Н-хромен-2-іл|циклогексанкарбонову кислоту; метил 4-(28,48)-4-(Ц1-(2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол-5-іл)уциклопропілІкарбоніл)аміно)-7- метокси-3,4-дигідро-2Н-хромен-2-іл|бензоат; 4-(28,48)-4-411-(2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол-5-іл)уциклопропілІікарбоніл)аміно)- 7-метокси- 3,4-дигідро-2Н-хромен-2-іл|бензойну кислоту; метил гас-3-К2В8,48)-7-хлор-4-(11-(2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол-5- іл/уциклопропілікарбоніл)аміно)-3,4-дигідро-2Н-пірано|2,3-б|піридин-2-іл|бензоат; метил гас-3-(28,48)-4-(1-(2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол-5-ілуциклопропілікарбоніл)аміно)-7- фтор-3,4-дигідро-2Н-пірано|2,3-5Б|Іпіридин-2-іл|бензоат; гас-3-(2В,48)-7-хлор-4-Ц11-(2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол-5-ілуциклопропілікарбоніл)аміно)- 3,4-дигідро-2Н-пірано|2,3-б|піридин-2-іл|рензойну кислоту; трет-бутил3-І4-(411-(2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол-5-іл)уциклопропілІікарбоніл)аміно)-7- метокси-3,4-дигідро-2Н-хромен-2-ілІазетидин-1-карбоксилат;
М-(2-(азетидин-3-іл)-7-метокси-3,4-дигідро-2Н-хромен-4-іл|-1-(2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол-
Б-іл)уциклопропанкарбоксамід; 1-(2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол-5-іл)-М-(7-метокси-2-П1-(метилсульфоніл)азетидин-3-іл|-3,4- дигідро-2Н-хромен-4-іл)уциклопропанкарбоксамід; метил гас-3-К28,45)-4-(11-(2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол-5-ілуциклопропілікарбоніл)аміно)-7- фтор-3,4-дигідро-2Н-пірано|2,3-5Б|Іпіридин-2-іл|бензоат; 3-К(28,48)-4-411-(2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол-5-іл)уциклопропілікарбоніл)аміно)-8-фтор-3,4- дигідро-2Н-хромен-2-іл|бензойну кислоту; метил 4-(28,4Н8)-4-(Ц1-(2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол-5-іл)уциклопропілІкарбоніл)аміно)-3,4-
Ко) дигідро-2Н-хромен-2-ілІ|бензоат; 4-(28,48)-4-411-(2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол-5-іл)уциклопропілІікарбоніл)аміно)-3,4-дигідро- 2Н-хромен-2-іл|бензойну кислоту; 4-(28,48)-4-411-(2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол-5-іл)уциклопропілІікарбоніл)аміно)-7- (дифторметокси)-3,4-дигідро-2Н-хромен-2-іл|бензойну кислоту; метил 4-(28,48)-4-(Ц1-(2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол-5-іл)уциклопропілІкарбоніл)аміно)-7- (дифторметокси)-3,4-дигідро-2Н-хромен-2-іл|бензоат; 1-(2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол-5-іл)-М-(7-гідрокси-2,2-диметил-3,4-дигідро-2Н-хромен-4- іл)уциклопропанкарбоксамід; 1-(2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол-5-іл)-М-(7-«(дифторметокси)-2,2-диметил-3,4-дигідро-2Н- хромен-4-іл|(иклопропанкарбоксамід; 1-(2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол-5-іл)-М-(7-метокси-2-(тетрагідрофуран-2-іл)-3,4-дигідро-2Н- хромен-4-іл|циклопропанкарбоксамід; метил 4-(28,48)-4-(Ц1-(2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол-5-іл)уциклопропілІкарбоніл)аміно)-7- гідрокси-3,4-дигідро-2Н-хромен-2-іл|бензоат; 4-(28,48)-4-411-(2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол-5-іл)уциклопропілІікарбоніл)аміно)-7-гідрокси- 3,4-дигідро-2Н-хромен-2-іл|бензойну кислоту; 4-Ц11-(2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол-5-іл)уциклопропілікарбоніл)аміно)-7-метокси-3,4- дигідроспіроЇхромен-2,1'-циклобутан|-3'-карбонову кислоту; етил гас-(28,45)-4-011-(2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол-5-іл)уциклопропілікарбоніл)аміно)-7- метокси-3,4-дигідро-2Н-хромен-2-карбоксилат; метил гас-(28,45)-4-011-(2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол-5-іл)уциклопропілікарбоніл)аміно)-7- метокси-3,4-дигідро-2Н-хромен-2-карбоксилат; етил геІ-2-(25,45)-4-(011-(2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол-5-ілуциклопропілікарбоніл)аміно)-3,4- дигідро-2Н-хромен-2-іл|-1,3-тіазол-5-карбоксилат; 2-(45)-4-Ц11-(2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол-5-ілуциклопропілікарбоніліаміно)-3,4-дигідро-2Н- хромен-2-іл|-1,3-тіазол-5-карбонову кислоту; гас-(28,45)-4-(Ц11-(2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол-5-іл)уциклопропілІкарбоніл)аміно)-7-метокси- 3,4-дигідро-2Н-хромен-2-карбонову кислоту; етил геІ-2-К28,48)-4-Ц11-(2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол-5-ілуциклопропілікарбоніл)аміно)-3,4- 60 дигідро-2Н-хромен-2-іл|-1,3-тіазол-5-карбоксилат;
2-К48)-4-Ц11-(2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол-5-іл)уциклопропілІкарбоніл)аміно)-3,4-дигідро-2Н- хромен-2-іл|-1,3-тіазол-5-карбонову кислоту; метил 4-(28,48)-4-(Ц1-(2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол-5-іл)уциклопропілІкарбоніл)аміно)-7- метокси-3,4-дигідро-2Н-хромен-2-іл|-2-фторбензоат; метил 4-(28,48)-4-(Ц1-(2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол-5-іл)уциклопропілІкарбоніл)аміно)-7- метокси-3,4-дигідро-2Н-хромен-2-іл|-3-фторбензоат; 4-(28,48)-4-411-(2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол-5-іл)уциклопропілІікарбоніл)аміно)- 7-метокси- 3,4-дигідро-2Н-хромен-2-іл|-2-фторбензойну кислоту; етил геІ-2-(25,45)-4-(011-(2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол-5-ілуциклопропілікарбоніл)аміно)-3,4- дигідро-2Н-хромен-2-іл|-1,3-тіазол-4-карбоксилат; етил геІ-2-(28,45)-4-011-(2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол-5-ілуциклопропілікарбоніл)аміно)-3,4- дигідро-2Н-хромен-2-іл|-1,3-тіазол-4-карбоксилат; етил геІ-2-К28,48)-4-Ц11-(2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол-5-ілуциклопропілікарбоніл)аміно)-3,4- дигідро-2Н-хромен-2-іл|-1,3-тіазол-4-карбоксилат; геІ-2-К25,45)-4-Ц11-(2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол-5-ілуциклопропілікарбоніл)аміно)-3,4- дигідро-2Н-хромен-2-іл|-1,3-тіазол-4-карбонову кислоту; геІ-2-К28,45)-4-Ц11-(2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол-5-ілуциклопропілікарбоніл)аміно)-3,4- дигідро-2Н-хромен-2-іл|-1,3-тіазол-4-карбонову кислоту; геІ-2-(28,48)-4-Ц11-(2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол-5-іл)уциклопропілікарбоніл)аміно)-3,4- дигідро-2Н-хромен-2-іл|-1,3-тіазол-4-карбонову кислоту; 4-(28,48)-4-411-(2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол-5-іл)уциклопропілІікарбоніл)аміно)- 7-метокси- 3,4-дигідро-2Н-хромен-2-іл|-3-фторбензойну кислоту; метил гас-3-(28,48)-4-(1-(2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол-5-ілуциклопропілікарбоніл)аміно)-7- метокси-3,4-дигідро-2Н-хромен-2-іл|біцикло|1.1.1|пентан-1-карбоксилат; гас-3-К2В8,4Н8)-4-ЦЦ11-(2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол-5-іл)уциклопропілІкарбоніл)аміно)-7- метокси-3,4-дигідро-2Н-хромен-2-іл|біцикло|1.1.1|пентан-1-карбонову кислоту; етил гас-6-(2А,45)-4-Ц011-(2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол-5-ілуциклопропілікарбоніл)аміно)-3,4- дигідро-2Н-хромен-2-іл|піридин-З-карбоксилат; етил гас-6-(28,48)-4-Ц011-(2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол-5-ілуциклопропілікарбоніл)аміно)-3,4-
Зо дигідро-2Н-хромен-2-іл|піридин-З-карбоксилат; етил. 3-І4-(11-(2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол-5-іл)уциклопропілІікарбоніл)аміно)-3,4-дигідро-2Н- хромен-2-іл|циклобутанкарбоксилат; 3-І4-Ц11-(2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол-5-ілуциклопропілікарбоніліаміно)-3,4-дигідро-2Н- хромен-2-іл|циклобутанкарбонову кислоту; гас-6-К2А8,45)-4-(11-(2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол-5-ілуциклопропілІікарбоніл)аміно)-3,4- дигідро-2Н-хромен-2-іл|Іпіридин-3-карбонову кислоту; гас-6-К2А,4Н8)-4-ЦЦ11-(2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол-5-іл)уциклопропілІкарбоніл)аміно)-3,4- дигідро-2Н-хромен-2-іл|Іпіридин-3-карбонову кислоту; етил теІ-2-(28,48)-4-(Ц1-(2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол-5-іл)уциклопропілІкарбоніл)аміно)-7- метокси-3,4-дигідро-2Н-хромен-2-іл|-1,3-тіазол-4-карбоксилат; геІ-2-(28,48)-4-Ц11-(2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол-5-іл)уциклопропілікарбоніл)аміно)-7- метокси-3,4-дигідро-2Н-хромен-2-іл|-1,3-тіазол-4-карбонову кислоту; етил о геІ-2-К25,45)-4-(Ц1-(2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол-5-іл)уциклопропілІкарбоніл)аміно)-7- метокси-3,4-дигідро-2Н-хромен-2-іл|-1,3-тіазол-4-карбоксилат; геІ-2-К25,45)-4-Ц11-(2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол-5-ілуциклопропіліІікарбоніл)аміно)-7- метокси-3,4-дигідро-2Н-хромен-2-іл|-1,3-тіазол-4-карбонову кислоту; метил геІ-6-К28,45)-4-(11-(2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол-5-ілуциклопропілікарбоніл)аміно)-7- метокси-3,4-дигідро-2Н-хромен-2-іл|Іпіридин-3-карбоксилат; метил геІ-6-(25,48)-4-(11-(2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол-5-ілуциклопропілікарбоніл)аміно)-7- метокси-3,4-дигідро-2Н-хромен-2-іл|Іпіридин-3-карбоксилат; метил геІ-6-(25,45)-4-(11-(2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол-5-ілуциклопропілікарбоніл)аміно)-7- метокси-3,4-дигідро-2Н-хромен-2-іл|Іпіридин-3-карбоксилат; метил геІ-6-К28,48)-4-(11-(2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол-5-ілуциклопропілікарбоніл)аміно)-7- метокси-3,4-дигідро-2Н-хромен-2-іл|Іпіридин-3-карбоксилат; етил гас-(28,4Н8)-4-(Ц11-(2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол-5-іл)уциклопропілІкарбоніл)аміно)-7- метокси-3,4-дигідро-2Н-хромен-2-карбоксилат; гас-(28,4Н8)-4-(11-(2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол-5-іл)уциклопропілІікарбоніл)аміно)-7-метокси- 3,4-дигідро-2Н-хромен-2-карбонову кислоту; геІ-6-К2А8,48)-4-Ц11-(2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол-5-іл)уциклопропілікарбоніл)аміно)-7- бо метокси-3,4-дигідро-2Н-хромен-2-іл|піридин-3-карбонову кислоту;
гас-(28,4Н8)-4-(11-(2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол-5-іл)уциклопропілІікарбоніл)аміно)-М-(2- гідроксіетил)-7-метокси-М-пропіл-3,4-дигідро-2Н-хромен-2-карбоксамід; гас-(28,48)-М-бензил-4-(11-(2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол-5-ілуциклопропілІікарбоніл)аміно)-
М-(2-гідроксіетил)-7-метокси-3,4-дигідро-2Н-хромен-2-карбоксамід; іл/уциклопропілікарбоніліаміно)-М-(2-гідрокси-2-фенілетил)-7-метокси-М-метил-3,4-дигідро- 2Н-хромен-2-карбоксамід; гас-1-(2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол-5-іл)-М-(2А,4Н8)-2-Ц4-(2-гідроксіетил)піперазин- 1- іл)карбоніл)-7-метокси-3,4-дигідро-2Н-хромен-4-іл|І(циклопропанкарбоксамід; гас-(28,4Н8)-4-(11-(2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол-5-іл)уциклопропілІікарбоніл)аміно)-М-(1- гідрокси-2-метилпропан-2-іл)-7-метокси-3,4-дигідро-2Н-хромен-2-карбоксамід; гас-(28,4Н8)-4-(11-(2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол-5-іл)уциклопропілІікарбоніл)аміно)-М-(2- гідрокси-1-фенілетил)-7-метокси-3,4-дигідро-2Н-хромен-2-карбоксамід; гас-(28,4Н8)-4-(11-(2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол-5-іл)уциклопропілІікарбоніл)аміно)-М-(1,1- діоксидотетрагідро-2Н-тіопіран-4-іл)-7-метокси-3,4-дигідро-2Н-хромен-2-карбоксамід; гас-(28,4Н8)-4-(11-(2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол-5-іл)уциклопропілІікарбоніл)аміно)-7-метокси-
М-(З-«(трифторметил)оксетан-3-іл|-3,4-дигідро-2Н-хромен-2-карбоксамід; гас-1-(2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол-5-іл)-М-(2А8,48)-2-(4,4-дифторпіперидин-1-іл)карбоніл|- 7-метокси-3,4-дигідро-2Н-хромен-4-іл)уциклопропанкарбоксамід; гас-1-(2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол-5-іл)-М-(2А8,48)-7-метокси-2-(1,4-оксазепан-4- ілкарбоніл)-3,4-дигідро-2Н-хромен-4-іл|І(иклопропанкарбоксамід; гас-(28,4Н8)-4-(11-(2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол-5-іл)уциклопропілІікарбоніл)аміно)-7-метокси-
М-метил-М-(оксетан-3-іл)-3,4-дигідро-2Н-хромен-2-карбоксамід; гас-1-(2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол-5-іл)-М-(2А8,48)-7-метокси-2-(морфолін-4-ілкарбоніл)-3,4- дигідро-2Н-хромен-4-іл|циклопропанкарбоксамід; гас-(28,4Н8)-4-(11-(2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол-5-іл)уциклопропілІікарбоніл)аміно)-М-(2- гідрокси-1-(2-метоксифеніл)етил|-7-метокси-3,4-дигідро-2Н-хромен-2-карбоксамід; іл/уциклопропілікарбоніліаміно)-М-(2-(3З-гідроксифеніл)етил|-7-метокси-3,4-дигідро-2Н- хромен-2-карбоксамід; гас-(28,4Н8)-4-(11-(2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол-5-іл)уциклопропілікарбоніл)аміно)-М-(1,3- дигідроксипропан-2-іл)-7-метокси-3,4-дигідро-2Н-хромен-2-карбоксамід; гас-(28,4Н8)-4-(11-(2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол-5-іл)уциклопропілІікарбоніл)аміно)-М-(2- гідрокси-2,3-дигідро-1Н-інден-1-іл)-7-метокси-3,4-дигідро-2Н-хромен-2-карбоксамід; гас-(28,45)-4-(Ц11-(2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол-5-іл)уциклопропілІкарбоніл)аміно)-М-(2- гідроксифеніл)-7-метокси-3,4-дигідро-2Н-хромен-2-карбоксамід; гас-(28,45)-4-(Ц11-(2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол-5-іл)уциклопропілІкарбоніл)аміно)-М-(2- гідроксіетил)-7-метокси-М-пропіл-3,4-дигідро-2Н-хромен-2-карбоксамід; гас-(28,45)-М-бензил-4-(111-(2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол-5-іл)уциклопропілікарбоніл)аміно)-
М-(2-гідроксіетил)-7-метокси-3,4-дигідро-2Н-хромен-2-карбоксамід; гас-(28,45)-4-(Ц11-(2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол-5-іл)уциклопропілІкарбоніл)аміно)-М-(2- гідрокси-2-фенілетил)-7-метокси-М-метил-3,4-дигідро-2Н-хромен-2-карбоксамід; гас-1-(2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол-5-іл)-М-(28,45)-2-(4-гідроксипіперидин-1-іл)карбоніл|-7- метокси-3,4-дигідро-2Н-хромен-4-ілуциклопропанкарбоксамід; гас-1-(2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол-5-іл)-М-(2А,45)-2-(Ц4-(2-гідроксіетил)піперазин- 1- іл)карбоніл)-7-метокси-3,4-дигідро-2Н-хромен-4-іл|І(циклопропанкарбоксамід; гас-(28,45)-4-(Ц11-(2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол-5-іл)уциклопропілІкарбоніл)аміно)-М-(2- гідрокси-2-метилпропіл)-7-метокси-3,4-дигідро-2Н-хромен-2-карбоксамід; гас-(28,45)-4-(Ц11-(2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол-5-іл)уциклопропілІкарбоніл)аміно)-М-(1- гідрокси-2-метилпропан-2-іл)-7-метокси-3,4-дигідро-2Н-хромен-2-карбоксамід; гас-(28,45)-4-(Ц11-(2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол-5-іл)уциклопропілІкарбоніл)аміно)-М-(2- гідрокси-1-фенілетил)-7-метокси-3,4-дигідро-2Н-хромен-2-карбоксамід; гас-(28,45)-4-(11-(2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол-5-іл)уциклопропілІкарбоніл)аміно)-М-(1,1- діоксидотетрагідро-2Н-тіопіран-4-іл)-7-метокси-3,4-дигідро-2Н-хромен-2-карбоксамід; гас-(28,45)-4-(Ц11-(2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол-5-іл)уциклопропілІкарбоніл)аміно)-7-метокси-
М-(З-«(трифторметил)оксетан-3-іл|-3,4-дигідро-2Н-хромен-2-карбоксамід; гас-1-(2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол-5-іл)-М-(28,45)-2-(4,4-дифторпіперидин- 1-іл)укарбоніл|- 7-метокси-3,4-дигідро-2Н-хромен-4-іл)уциклопропанкарбоксамід; гас-1-(2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол-5-іл)-М-(28,45)-7-метокси-2-(1,4-оксазепан-4- ілкарбоніл)-3,4-дигідро-2Н-хромен-4-іл|І(иклопропанкарбоксамід; гас-(28,45)-4-(Ц11-(2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол-5-іл)уциклопропілІкарбоніл)аміно)-7-метокси- 60 М-метил-М-(оксетан-3-іл)-3,4-дигідро-2Н-хромен-2-карбоксамід; бо гас-1-(2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол-5-іл)-М-(28,45)-7-метокси-2-(морфолін-4-ілкарбоніл)-3,4- дигідро-2Н-хромен-4-іл|циклопропанкарбоксамід; гас-(28,45)-4-(Ц11-(2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол-5-іл)уциклопропілІкарбоніл)аміно)-М-(2- гідрокси-1-(2-метоксифеніл)етил|-7-метокси-3,4-дигідро-2Н-хромен-2-карбоксамід; гас-(28,45)-4-(Ц11-(2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол-5-іл)уциклопропілІкарбоніл)аміно)-М-(2-(3- гідроксифеніл)етил|-7-метокси-3,4-дигідро-2Н-хромен-2-карбоксамід; гас-(28,45)-4-(Ц11-(2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол-5-іл)уциклопропілІкарбоніл)аміно)-М-(1,3- дигідроксипропан-2-іл)-7-метокси-3,4-дигідро-2Н-хромен-2-карбоксамід; гас-(28,45)-4-(Ц11-(2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол-5-іл)уциклопропілІкарбоніл)аміно)-М-(2- гідрокси-2,3-дигідро-1Н-інден-1-іл)-7-метокси-3,4-дигідро-2Н-хромен-2-карбоксамід; гас-1-4(28,45)-4-(111-(2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол-5-іл)уциклопропілІкарбоніл)аміно) -7- метокси-3,4-дигідро-2Н-хромен-2-ілікарбоніл)піролідин-3-карбонову кислоту; 4-(28,48)-4-411-(6-бром-2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол-5-іл)уциклопропілІікарбоніл)аміно)-7- (дифторметокси)-3,4-дигідро-2Н-хромен-2-іл|бензойну кислоту; метил 4-(28,48)-4-(1-(6-бром-2,2-дифторбензої9ч1/1,З|діоксол-5- іл)уциклопропанкарбоксамідо)-7-метоксихроман-2-іл)бензоат; і 4-(28,48)-4-411-(2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол-5-іл)уциклопропілІікарбоніл)аміно)-7- (дифторметокси)-3,4-дигідро-2Н-хромен-2-іл|-М-(метилсульфоніл)бензамід.
Назви сполук привласнювали з використовуванням алгоритму присвоєння назви Мате 2012 компанії Адмапсей Спетіса! Юемеіюртепі або алгоритму присвоєння назви Зігисі-Мате як частини СНЕМОКАУМГ ШІ ТВА у. 12.0.2.1076.
Сполуки за наданим винаходом можуть існувати у вигляді стереоізомерів, в яких присутні асиметричні або хіральні центри. Ці стереоїзомери являють собою "БК" або "5" залежно від конфігурації замісників навколо хірального атома вуглецю. Терміни "АК" її "5" що використовуються у наданій заявці, являють собою конфігурації, як визначено у ІОРАС 1974
Весоттепадаїйопз ог Зесіюп Е, Еипдатепіа! біегеоспетівігу, іп Риге Аррі. Спет., 1976, 45: 13- 30. У наданому винаході розглядаються різні стереоїзомери і їх суміші, і вони конкретно включені у обсяг наданого винаходу. Стереоізомери включають енантіомери і діастереомери, а також суміші енантіомерів або діастереомерів. Окремі стереоїзомери сполук за наданим
Зо винаходом можуть бути одержані синтетично з комерційно доступних вихідних речовин, які містять асиметричні або хіральні центри, або шляхом одержання рацемічних сумішей з подальшим поділом способами, добре відомими фахівцям у даній галузі. Прикладом таких способів поділу є (1) приєднання суміші енантіомерів до хіральної допоміжної речовини, поділ одержаної суміші діастереомерів за допомогою перекристалізації або хроматографії і необов'язкове виділення оптично чистого продукту з допоміжної речовини, як описано у Еипів5,
Наппатога, Зтійй, апа Таїснеї!, "Моде!5 Техіроок ої Ргасіїса! Огдапіс Спетівігу", Бій єайіоп (1989),
Гопдтап Зсіепійіс 5 ТесппісаІ, Еєзех СМ20 2УЕ, Епдіапа, або (2) прямий поділ суміші оптичних енантіомерів на хіральних хроматографічних колонках або (3) методи фракціонованої перекристалізації.
Хіральні центри, з яких відома відносна, але не абсолютна конфігурація, можуть бути позначені довільно, і повна назва має префікс геІ- (для відносної). Наприклад, етил ге1І-3-
К25,45)-4-(Ц11-(2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол-5-іл)уциклопропілікарбоніл)аміно)-3,4-дигідро-2Н- пірано(2,3-сІпіридин-2-ілІбензоат означає св АХ Ак. ря ФІ о Ф 9 (в) або
Ав
Х Ї ще Ї
Деякі назви мають префікс гас- (для рацемічної), позначаючи рацемічні суміші двох енантіомерів у співвідношенні приблизно 1:11. Сполуки за наданим винаходом можуть існувати у вигляді цис- або транс-ізомерів, де замісники у кільці можуть бути приєднані таким чином, що вони знаходяться з одного і того самого боку від кільця (цис-) відносно один одного або з протилежних боків кільця відносно один одного (транс-). Наприклад, циклобутан може бути присутнім у цис- або транс-конфігурації і може бути присутнім у вигляді єдиного ізомеру або у вигляді суміші цис- і транс-ізомерів. Індивідуальні цис- або транс-ізомери сполук за наданим винаходом можуть бути одержані синтетично з комерційно доступних вихідних речовин з використовуванням селективних перетворень органічних речовин або можуть бути одержані у єдиній ізомерній формі за допомогою очищення сумішей цис- і транс-ізомерів. Такі способи добре відомі середньому фахівцю у даній галузі і можуть включати поділ ізомерів за допомогою перекристалізації або хроматографії.
Слід розуміти, що сполуки за наданим винаходом можуть володіти таутомерними формами, а також геометричними ізомерами і що вони також складають один з аспектів винаходу.
Наданий винахід включає всі фармацевтично прийнятні мічені ізотопами сполуки формули (ЇЇ, де один або декілька атомів заміщені атомами, що мають такий же атомний номер, але атомну масу або масове число, що відрізняються від атомної маси або масового числа, які переважають у природі. Приклади ізотопів, придатних для включення у сполуки за наданим винаходом, включають ізотопи водню, як наприклад, гні ЗН, вуглецю, як наприклад, 11с, 13сі 14с, хлору, як наприклад, Збсі, фтору, як наприклад, 18е, йоду, як наприклад, 123, 125), азоту, як наприклад, 19М і 19М, кисню, як наприклад, 120, 170 і 180, фосфору, як наприклад, З2Р, і сірки, як наприклад, 355.
Деякі мічені ізотопами сполуки формули (І), наприклад, сполуки, що включають радіоактивний ізотоп, використовуються у дослідженнях розподілу у тканинах лікарського засобу і/або субстрату. Радіоактивні ізотопи тритій, тобто Зн, і вуглець-14, тобто 14с, особливо корисні для цієї мети з погляду легкості їх включення і швидкого способу детекції. Заміщення більш важкими ізотопами, таким як дейтерій, тобто гн, може дати визначені терапевтичні переваги, що є результатом більшої метаболічної стабільності, наприклад, збільшений період напівжиття іп мімо або зменшені вимоги до дозувань, і, отже, може бути переважним у деяких випадках. Заміщення позитрон-випромінюючими ізотопами, наприклад, 11с, 18е, 150 і 13М, може бути корисним у дослідженнях ступеня зайнятості рецептора субстратом з
Зо використовуванням позитронно- емісійної томографії (ПЕТ). Мічені ізотопами сполуки формули (ЇЇ можуть бути одержані, як правило, стандартними способами, відомими фахівцям у даній галузі, або способами, аналогічними до способів, розкритих у прикладах, що супроводжують, з використовуванням відповідних мічених ізотопом реагентів замість неміченого реагенту, що використовувався раніше.
Таким чином, малюнки структурних формул у наданому описі можуть відображати тільки одну з можливих таутомерних, геометричних або стереоіїізомерних форм. Слід розуміти, що наданий винахід охоплює будь-яку таутомерну, геометричну або стереоізомерну форму і їх суміші і не має бути обмежений просто якою-небудь однією таутомерною, геометричною або стереоїзомерною формою, що використовується у рамках малюнків структурних формул.
Сполуки формули (І) можна використовувати у формі фармацевтично прийнятних солей.
Фраза "фармацевтично прийнятна сіль" означає такі солі, які є, у рамках здорового медичного міркування, придатними для використовування у контакті з тканинами людини і тварин без зайвої токсичності, подразнення, алергічної реакції і тому подібного, і порівнянні з розумним співвідношенням користь/ризик.
Фармацевтично прийнятні солі описані у 5. М. Вегде еї аї. У. Рпаппасешіса! Зсіепсев, 1977, 66: 1-19.
Сполуки формули (І) можуть містити або основну, або кислотну функціональну групу, або і ту і іншу, і за необхідністю можуть бути перетворені у фармацевтично прийнятну сіль з використовуванням придатної кислоти або основи. Солі можуть бути одержані іп 5йи під час остаточного виділення і очищення сполук за наданим винаходом.
Приклади кислотно-адитивних солей включають, але ними не обмежуються, ацетат, адипат, альгінат, цитрат, аспартат, бензоат, бензолсульфонат, бісульфат, бутират, камфорат, камфорсульфонат, диглюконат, гліцерофосфат, гемісульфат, гептаноат, гексаноат, фумарат, гідрохлорид, гідробромід, гідройодид, 2-гідроксіетансульфонат |(ізотіонат), лактат, малат, малеат, метансульфонат, нікотинат, 2-нафталінсульфонат, оксалат, пальмітоат, пектинат, персульфат, З-фенілпропіонат, пікрат, півалат, пропіонат, сукцинат, тартрат, тіоціанат, фосфат, глутамат, бікарбонат, п-толуолсульфонат і ундеканоат. Крім того, основні азотвмісні групи можуть бути кватернізовані такими агентами, як нижчі алкілгалогеніди, такі як, але ними не обмежуючись, метил, етил, пропіл і бутил хлориди, броміди і йодиди; діалкілсульфати, такі як диметил, дієтил, дибутил і діаміл сульфати; довголанцюгові галогеніди, такі як, але ними не обмежуючись, децил, лаурил, міристил і стеарил хлориди, броміди і йодиди; арилалкілгалогеніди, такі як бензил і фенетил броміди, і інші. Таким чином, одержують водо- або маслорозчинні або продукути, що диспергуються. Приклади кислот, які можуть бути використані для одержання фармацевтично прийнятних кислотно- адитивних солей, включають такі неорганічні кислоти, як хлористоводнева кислота, бромистоводнева кислота, сірчана кислота і фосфорна кислота, і такі органічні кислоти, як оцтова кислота, фумарова кислота, малеїнова кислота, 4-метилбензолсульфонова кислота, бурштинова кислота і лимонна кислота.
Основні солі приєднання можуть бути одержані іп 5йи під час остаточного виділення і очищення сполук за наданим винаходом шляхом взаємодії групи, що містить карбонову кислоту, з придатною основою, такою як, але ними не обмежуючись, гідроксид, карбонат або бікарбонат фармацевтично прийнятного катіона металу, або аміак або органічний первинний, вторинний або третинний амін. Фармацевтично прийнятні солі включають, але ними не обмежуються, катіони на основі лужних металів або лужноземельних металів, таких як, але ними не обмежуючись, солі літію, натрію, калію, кальцію, магнію і алюмінію і тому подібне, і нетоксичні четвертинні амонієві і амінні катіони, включаючи амоній, тетраметиламоній, тетраетиламоній, метиламін, диметиламін, триметиламін, триетиламін, діетиламін, етиламін і тому подібне. Інші приклади органічних амінів, що використовуються для утворювання основно- адитивних солей, включають етилендіамін, етаноламін, діетаноламін, піперидин, піперазин і тому подібне.
Термін "фармацевтично прийнятні проліки" або "проліки", як використовується у наданому описі, являє собою проліки сполук за наданим винаходом, які є, у рамках здорового медичного міркування, придатними для використовування при контакті з тканинами людини і тварин без зайвої токсичності, подразнення, алергічної реакції і тому подібне, що відповідають до розумного співвідношення користь/ризик і ефективні під час їх використовування, яке передбачається.
Наданий винахід належить до сполук формули (І), утворених синтетичними способами, або утворених іп мімо біотрансформацією проліків.
Сполуки, описані у наданому документі, можуть існувати як у несольватованих, такі у
Зо сольватованих формах, включаючи гідратовані форми, такі як напівгідрати. Як правило, сольватовані форми з фармацевтично прийнятними розчинниками, такими як вода і етанол, серед інших, еквівалентні несольватованим формам для цілей наданого винаходу.
Загальний синтез
Сполуки, описані у наданому документі, у різних варіантах здійснення, включаючи сполуки загальної формули (І) і конкретні приклади, можуть бути одержані за допомогою методик, відомих у даній галузі, наприклад, за допомогою схем реакцій, зображених на схемах 1-9. Змінні
ВІ, в, Во, ве, В, ве, ВУ, в! 0. в1!, В, ВЗ, вВ14,
В", вдгА Х, М ї т, що використовуються у наступних схемах, мають значення, зазначені у розділах "Суть винаходу" і "Докладний опис винаходу", якщо не зазначено інше.
Скорочення, що використовуються у описах схем і конкретних прикладів, мають наступні значення: п-ВиЇі для н-бутиллітію, ЮОМЕ для М,М-диметилформаміду, ДМСО для диметилсульфоксиду, дррі для 1,1'-бісідифенілфосфіно)фероцену, ВЕРХ для високоефективної рідинної хроматографії, РХ/МС для рідинної хроматографії з мас- спектрометрією, преп-»ВЕРХ для препаративної високоефективної рідинної хроматографії, МеоН для метанолу, МТВЕ для метил-трет- бутилового ефіру, ЯМР означає ядерний магнітний резонанс, ЗЕС для надкритичної Ффлюїдної хроматографії, ТРА для трифтороцтової кислоти, і ТНЕ для тетрагідрофурану.
Сполуки загальної формули (І) можуть бути одержані з використовуванням загальної методики, як описано у схемі 1. Кислоти формули (1) можуть бути піддані взаємодії з амінами формули (2) у присутності 1-(біс(ідиметиламіно)метилен(|-1Н-1,2,3- триазоло|4,5-б|піридиній 3-оксиду гексафторфосфату, і основи, такої як, але ним не обмежуючись, діїзопропілетиламін, у розчиннику, такому як, але ним не обмежуючись, ЮОМЕ і при температурі навколишнього середовища з одержанням амідів загальної формули (1).
Альтернативно, сполуки загальної формули (І) можуть бути одержані шляхом (а) обробки кислот (1) оксалілхлоридом у присутності каталітичної кількості ОМЕ, і у розчиннику, такому як, але цим не обмежуючись, дихлорметан, при температурі навколишнього середовища для одержання відповідного хлорангідриду кислоти (3), і (Б) взаємодії хлорангідриду кислоти (3) з амінами (2) у присутності основи, такої як, але цим не обмежуючись, триетиламін, у розчиннику, 60 такому як, але цим не обмежуючись, дихлорметан, при температурі навколишнього середовища.
Схема 1 1 в! 1
Кк пз горе (в'я к (Кв 5 - 1 т ВВ дія
У Куй ач ди ше Сай "ов ве о М. ли во | ща й в ОН в а шій а о о о 19) (ву в до ій ЩІ дію я ве | ві (0 (23 І Во ви ов нам сі -т в! о о іш
Необхідні аміни формули (2) можуть бути одержані будь-яким з декількох способів і синтетичних проміжних продуктів, вибраних фахівцем у даній галузі, як проілюстровано на схемах 2-5. Рацемічні аміни загальної формули (2) можуть бути одержані з відповідних хроманонів, як показано на схемах 2-5. Хроманони (4) можуть бути оброблені гідроксиламінами або алкоксіамінами, такими як метоксіамін, з одержанням оксимів формули (5). Оксимна група (5) може бути відновлена з використовуванням методик, відомих фахівцям у даній галузі, наприклад, за допомогою гідрогенолізу у присутності водню і каталізатора, такого як, але не обмежуючись ними, платина на вугіллі, або нікель Ренея, або оксид платини (ІМ), з одержанням амінів загальної формули (2).
Альтернативно, хроманони (4) можуть бути оброблені відновним агентом, таким як, але цим не обмежуючись, боргідрид натрію, з одержанням спиртів (6). Спирти (6) можуть бути перетворені у азиди загальної формули (7) шляхом активації сульфонілювальним агентом, таким як, але цим не обмежуючись, метансульфоновий ангідрид, з подальшим заміщенням нуклеофільним джерелом азиду, таким як, але цим не обмежуючись, азид тетрабутиламонію.
Альтернативно, спирти (б) можуть бути оброблені дифенілфосфорилазидом у присутності основи, такої як, але ним не обмежуючись, 1,8- діазабіцикло/5.4.О)ундец-7-ен, з одержанням азидів (7). Аміни (2) можуть бути одержані шляхом відновлення азидів (7) шляхом обробки фосфіновим агентом, таким як, але ним не обмежуючись, трифенілфосфін, з відповідним органічним співрозчинником, що змішується з водою, таким як, але ним не обмежуючись, ТНЕ.
Схема 2 ср 4 во ; 4 в зі у ЕЕ ві І шу
Кк фе: ж. те н зе я Й с-ве і І нини нн | | ддйу о ннонооюсосоос фін | є
Ху и Хол Хо нед й ДК еще т
ІФ) ще (2
ДА - Н, алкіл де і он ря ма ра ди в" й ро
А я тт ЖК ще ; гій са й З ех с Е; ка ЧАД | ять (6, (п
Хіральні аміни можуть бути одержані способами синтезу, як показано на схемах 3 і 4.
Хіральні аміни формули (8), (15) і (16) можуть бути перетворені у цільові сполуки, описані у наданому документі, з використовуванням способів синтезу, описаних у схемі 1.
Хроманони (4) можуть бути оброблені джерелами хірального гідриду, відомими фахівцям у даній галузі техніки (Согеу, Е..). еї аї. У.Огуд. Спет. 1988, 53, 2861; Камжапаті, 5. еї аІ. Темзгапедгоп 2003, 59, 8411; Согеу, Е.). еї аіІ. Темзгайедгоп Азутт. 2002, 13, 1347) з одержанням хіральних спиртів загальної формули (9). Спирти
(9) можуть бути перетворені у азиди формули (10) і потім у аміни (8) з використовуванням реагентів і умов реакції, як описано у схемі 2.
Схема З 14 14 в'ї 14 в! Її в ' ши в' в! Сов ї 52 рт то о роту
Хо во Х. 2 в Ху в ХХ. 2 во ор У Тори меня Тор (4) (9) (10) (8)
Альтернативно, гідрохлоридні солі хіральних амінів можуть бути одержані згідно з загальною методикою, описаною Етап і співавторами (Тапим/іа|а)а, у.; ЕПтап, У.А. еї аї. У. Ога.
Спет. 2007, 72, 626), як показано на схемі 4. Хроманони (4) можна конденсувати з хіральним сульфінамідом, таким як трет- бутансульфінамід, у присутності кислоти Льюїса, такої як етоксид титану(ІМ), з одержанням проміжних сполук М-сульфініліміну (11) ї (12). Діастереомерна суміш (11) ї (12) може бути розділена за допомогою хроматографії. Відповідні проміжні сполуки М- сульфініліміну (11) ї (12) можуть бути піддані подальшому відновленню за допомогою реагентів, таких як боргідрид натрію, з одержанням сульфінамідів загальної формули (13) і (14). Обробка сульфінамідів (13) і (14) НСІ або ацетилхлоридом і метанолом дає гідрохлоридні солі амінів (15) і (16).
Схема 4 Й Й
Са що, я СГ 4 Кк 1 с 5 В Мн» яож-о -- ден -- : В в ї | В в І-Й й І Ме: - ко ще вок ТО Ох ве пт і 4 і д-їт шко: ; во хуй Хо ужчо Кк зву В ді в ро ро (315)
Ше: до й Й (13) х А о Її и (в) м -8 що д'я , (8 25 й 7 с вен -- Я УЗ в жи че Кв в її д Мо и
Кк - 8 | в
І евавня ші | Шк: в -- х т, Н де
ХЕ С-8 4 зу тоатх кое Ху -8 . во Я (ФІ х до 12) до галу і (12) 4) ав)
Стереоселективний гідрогеноліз оксимів формули (17), де 2? являє собою сгА, можна одержати у присутності відновного агента, такого як платина на вугіллі або оксид платини(М)/оцтова кислота, як показано на схемі 5. Відновлення забезпечує вибірково один енантіомер формули (18).
Схема 5
Ов! ви ом в' мн. в' | в в' Н в
Ще в. Ще Во - -- - ь-
Хуг --В --в? ит Коуїто - й во в (17) (18)
ВО - Н, алкіл
Спирти загальної формули (6) і (9), де в4, Ве ї В7 являють собою водень, і В? являє собою алкіл або сг, можуть бути одержані, як показано на схемі 6. Етанони загальної формули (20) можуть бути оброблені біс(триметилсилілламідом літію у розчиннику, такому як ТНЕ, при температурі приблизно -78П1С, з подальшою обробкою альдегідами формули (19) з одержанням гідроксикетонів формули (21). Відновлення (21) відновним агентом, таким як, але ним не обмежуючись, боргідрид натрію, необов'язково у присутності комплексоутворюючого агента,
Зо такого як діетилметоксиборан, дає діоли формули (22). Циклізація діолів (22) може бути здійснена у присутності ОВ при підвищеній температурі (наприклад, від приблизно б0ПС до приблизно 9011). Цис- і транс-їізомери можуть бути одержані за допомогою колонкової хроматографії (23).
Схема 6 в'я о о в! ра в" оно хв" он он і в" он че 1 ЕЕ в ту | - чи Тталоген -
Ху галоген хуя галоген хуя отв
Що е1 2 (23)
Хроманони (4), де в, Вб ї 7 являють собою водень, і З являє собою алкіл або га, можуть бути одержані, як показано на схемі 7. Етанони загальної формули (20) можуть взаємодіяти з біс(триметилсиліл)уамідом літію у розчиннику, такому як ТНЕ, при температурі приблизно -78ПС, з подальшою обробкою хлорангідридами кислоти формули (24) з одержанням проміжних сполук формули (25). Циклізація (25) у присутності основи, такої як карбонат калію, у розчиннику, такому як, але ним не обмежуючись, ЮОМЕ, при підвищеній температурі (наприклад, приблизно 90С до приблизно 1207) дає хроменони (26).
Перетворення хроменонів (26) у хроманони (26А) може бути здійснено шляхом а) відновлення (26) придатним відновним агентом з одержанням відповідного хроманолу (23) і Б) окиснення хроманолу за допомогою окисника, такого як, але ним не обмежуючись, реагент Джонса.
Схема 7 р о рі пт о во й ра й, оо В! В. и Кк А й
Л . (20) ря вд ї й я . пліт ше к х НЕ 7 Стапоген ху гвлоген вет до чи їв що (25) (28) (об)
Хроманони (4), де в, ВАЄ і в7 являють собою водень, і ЕЗ являє собою алкіл або сегА можуть бути одержані, як показано на схемі 8. Гідроксіетанони (27) можуть бути оброблені альдегідами (28) у присутності основи, такої як гідроксид натрію, з одержанням проміжних сполук (29).
Циклізація (29)-(-26А) може бути здійснена обробкою концентрованої НСІ при підвищеній температурі (наприклад, приблизно 100 "С).
Альтернативно, хроманони (26А) можуть бути одержані у результаті а) обробки гідроксіетанонів (27) діїзопропіламідом літію і альдегідами (28) з одержанням проміжного продукту (30) і р) циклізацією (30) у присутності трифтороцтового ангідриду і ОВИ.
Схема 8 (о; дії о нов в дач "о й: в во в! (28) у в! ри
Ще ш-т ТОН
Ху 29 Хо
У тон 8) УлтолТЕ
Ви 14 (27) От в ко он (264) в)
Н во ря р (28) Х. ух он (30)
Хіральні хроманони (32), де В? являє собою арил або гетероарил, можуть бути одержані, як показано на схемі 9. Гідроксіетанони (27) можуть бути оброблені 1,1-диметокси-М,М- диметилметанаміном при підвищеній температурі (приблизно 100 "С до приблизно 120 "С) або
Зо під дією мікрохвильового випромінювання для одержання хроменонів (31). Обробка (31) арильною або гетероарильною бороновою кислотою (або її складними ефірами) у присутності (5)-4-(трет-бутил)-2-(піридин- 2-іл)-4,5-дигідрооксазолу, і каталізатора, такого як біс(2,2,2- трифторацетокси)паладій, забезпечує хіральні хроманони (32).
Схема 9 ви о во в" о в: в. в. "7 ех й: а - о - - - - ц 4, ху он Коуяо КО до (27) (31) (32)
Оптимальні умови реакції і час реакції кожної окремої стадії можуть змінюватися залежно від конкретних використовуваних реагентів і замісників, що є присутніми у використовуваних реагентах. Якщо не зазначено іншого, розчинники, температури і інші умови реакції можуть бути легко вибрані фахівцем у даній галузі. Конкретні процедури наведені у розділі "Приклади синтезу". Продукти реакції можуть бути піддані подальшій обробці звичайним способом, наприклад, шляхом вилучення розчинника з залишку і додаткового очищення згідно з загальноприйнятими у даній галузі методиками, такими як, але ними не обмежуючись, кристалізація, дистиляція, екстракція, розтирання і хроматографія. Якщо не зазначено інше, вихідні матеріали і реагенти є або комерційно доступними, або можуть бути одержані фахівцем з комерційно доступних матеріалів з використовуванням способів, описаних у хімічній літературі.
Звичайні експерименти, включаючи відповідне маніпулювання умовами реакції, реагентами і послідовністю шляху синтезу, захист будь-якої хімічної функціональної групи, яка несумісна з умовами реакції, і зняття захисту у придатному місці у послідовності реакції способу включені у обсяг винаходу. Придатні захисні групи і способи захисту і зняття захисту з різних замісників з використовуванням таких придатних захисних груп добре відомі фахівцям у даній галузі техніки; приклади яких можна знайти у Т. Сгеепе апа Р. Умцї5, Ргоїесііпд Сгоимрз іп Огдапіс Зупіпевів (з'Я еа.), Чопп УМіеу 5 5оп5, МУ (1999), яка включена у наданий опис як посилання у всій своїй повноті. Синтез сполук за наданим винаходом може бути здійснений способами, аналогічними до способів, описаних у схемах синтезу, описаних вище і у конкретних прикладах.
Вихідні матеріали, якщо вони не є комерційно доступними, можуть бути одержані способами, вибраними зі стандартних методів органічної хімії, способами, аналогічними до способів синтезу відомих структурно подібних сполук, або способами, аналогічними до описаних вище схем або процедур, описаних у розділі прикладів синтезу.
Коли потрібно оптично активна форма сполуки за наданим винаходом, вона може бути одержана здійсненням однієї із процедур, описаних у наданому документі, з використовуванням
Зо оптично активного вихідного матеріалу (одержаного, наприклад, шляхом асиметричної індукції придатної стадії реакції) або шляхом поділу суміші стереоізомерів сполуки або проміжних сполук з використовуванням стандартної процедури (такої як хроматографічний поділ, перекристалізація або ферментативний поділ).
Аналогічним чином, коли потрібно чистий геометричний ізомер сполуки за наданим винаходом, він може бути одержаний здійсненням однієї з вказаних вище процедур з використовуванням чистого геометричного ізомеру як вихідного матеріалу або шляхом поділу суміші геометричних ізомерів сполуки за наданим винаходом або проміжних сполук з використовуванням стандартної процедури, такої як хроматографічний поділ.
Фармацевтичні композиції
Наданий винахід також належить до фармацевтичних композицій, що містять терапевтично ефективну кількість сполуки формули (І) або її фармацевтично прийнятної солі разом з її фармацевтично прийнятним носієм, розріджувачем або ексципієнтом. Фраза "фармацевтична композиція" належить до композиції яка придатна для введення при медичному або ветеринарному застосуванні.
Фармацевтичні композиції, які містять сполуку формули (І), окремо або у поєднанні з одним або декількома додатковими терапевтичними засобами, можуть бути введені суб'єктам перорально, ректально, парентерально, інтрацистернально, інтравагінально, внутрішньочеревинно, місцево (у вигляді порошків, мазей або крапель), букально або у вигляді орального або назального спрея. Як використовується у наданому описі термін "парентерально" належить до способів введення, які включають внутрішньовенну, внутрішньом'язову, внутрішньочеревинну, інтрастернальну, підшкірну і внутрішньосуглобову ін'єкцію і інфузію.
Термін "фармацевтично прийнятний носій", як використовується у наданому описі, означає нетоксичний, інертний твердий, напівтвердий або рідкий наповнювач, розріджувач,
інкапсулюючий матеріал або допоміжний склад будь-якого типу. Деякими прикладами матеріалів, які можуть служити як фармацевтично прийнятні носії, є цукри, такі як, але не обмежуючись цим, лактоза, глюкоза і сахароза; крохмалі, такі як, але не обмежуючись цим, кукурудзяний крохмаль і картопляний крохмаль; целюлоза і її похідні, такі як, але не обмежуючись цим, натрійкарбоксиметилцелюлоза, етилцелюлоза і ацетат целюлози; порошкоподібний трагакант; солод; желатин; тальк; ексципієнти, такі як, але не обмежуючись цим, олія какао і воску для супозиторіїв; олії, такі як, але не обмежуючись цим, арахісова олія, бавовняня олія, сафлорова олія, кунжутна олія, оливкова олія, кукурудзяна олія і соєва олія; гліколі; такий як пропіленгліколь; складні ефіри, такі як, але не обмежуючись цим, етилолеат і етиллаурат; агар; буферні агенти, такі як, але не обмежуючись цим, гідроксид магнію і гідроксид алюмінію; альгінова кислота; апірогенна вода; ізотонічний сольовий розчин; розчин Рінгера; етиловий спирт і фосфатні буферні розчини, а також інші нетоксичні сумісні змащувальні речовини, такі як, але не обмежуючись цим, лаурилсульфат натрію і стеарат магнію, а також барвники, вивільняючі засоби, покривні засоби, підсолоджувач, смакові і ароматизуючі засоби, консерванти і антиоксиданти можуть також бути присутніми у композиції, згідно з рішенням розробника рецептур.
Фармацевтичні композиції для парентеральної ін'єкції включають фармацевтично прийнятні стерильні водні або неводні розчини, дисперсії, суспензії або емульсії, а також стерильні порошки для відновлення у стерильні ін'єкційні розчини або дисперсії безпосередньо перед використовуванням. Приклади придатних водних неводних носіїв, розріджувачів, розчинників або наповнювачів включають воду, етанол, поліоли (такі як гліцерин, пропіленгліколь, полієтиленгліколь і тому подібне), рослинні олії (такі як оливкова олія), органічні складні ефіри, що ін'єкуються (такі як етилолеат) і їх придатні суміші. Необхідна плинність може підтримуватися, наприклад, шляхом використовування матеріалів покриття, таких як лецитин, шляхом підтримки необхідного розміру частинок у випадку дисперсій і за допомогою поверхнево-активних речовин.
Ці композиції можуть також містити ад'юванти, такі як консерванти, змочувальні агенти, емульгатори і диспергуючі агенти. Захист від дії мікроорганізмів може бути забезпечений включенням різних антибактеріальних і протигрибкових засобів, наприклад, парабену, хлорбутанолу, фенолу, сорбінової кислоти і тому подібного. Може бути також бажаним включити ізотонічні агенти, такі як цукри, хлорид натрію і тому подібне. Пролонгована абсорбція придатної до ін'єкції фармацевтичної форми може бути реалізована включенням агентів, які уповільнюють абсорбцію, таких як моностеарат алюмінію і желатин.
У деяких випадках для пролонгування дії лікарського засобу бажано уповільнити абсорбцію лікарського засобу під час підшкірної або внутрішньом'язової ін'єкції. Це може бути досягнено за допомогою використовування рідкої суспензії кристалічного або аморфного матеріалу з низькою розчинністю у воді. Швидкість абсорбції лікарського засобу, крім того, залежить від швидкості його розчинення, яка, у свою чергу, може залежати від величини кристалів або кристалічної форми. Альтернативно, уповільнена абсорбція введеної парентерально лікарської форми досягається розчиненням або суспендуванням лікарського засобу у масляному наповнювачі.
Придатні для ін'єкції депо-форми виготовляються формуванням мікроінкапсульованих матриць лікарського засобу у полімерах, що біорозкладаються, таких як полілактид-полігліколід.
Залежно від відношення лікарського засобу до полімеру і природи конкретного застосовуваного полімеру швидкість вивільнення лікарського засобу може контролюватися. Приклади інших полімерів, що біорозкладаються, включають полі(ортоефіри) і полі(ангідриди). Придатні для ін'єкції депо-сполуки також одержують включенням лікарського засобу у ліпосоми або мікроемульсії, які є сумісними з тканинами організму.
Склади для ін'єкцій можуть бути стерилізовані, наприклад, фільтруванням через затримуючий бактерії фільтр, або введенням засобів, що стерилізують, у формі стерильних твердих композицій, які можуть бути розчинені або дисперговані у стерильній воді або іншому стерильному середовищі, що ін'єкується, безпосередньо перед використовуванням.
Тверді лікарські форми для перорального введення включають капсули, таблетки, пілюлі, порошки і гранули. У деяких варіантах здійснення тверді лікарські форми можуть містити від 1905 до 9595 (мас./мас.) сполуки формули (І). У деяких варіантах здійснення сполука формули (1) може бути присутньою у твердій лікарській формі у діапазоні від 595 до 7095 (мас./мас.). У таких твердих лікарських формах активна сполука може бути змішана, щонайменше, з одним інертним, фармацевтично прийнятним ексципієнтом або носієм, таким як цитрат натрію або дикальційфосфат, і/або а) наповнювачами або домішками, такими як крохмалі, лактоза, сахароза, глюкоза, маніт і кремнієва кислота; б) в'яжучими засобами, такими як бо карбоксиметилцелюлоза, альгінати, желатин, полівінілпіролідон, сахароза і гуміарабік; с)
зволожниками, такими як гліцерин; 4) розпушувачами, такими як агар-агар, карбонат кальцію, картопляний крохмаль або маніоковий крохмаль, альгінова кислота, деякі силікати і карбонат натрію; е) засобами, що уповільнюють розчинення, такими як парафін; ї прискорювачами абсорбції, такими як четвертинні амонієві сполуки; 9) змочувальними засобами, такими як цетиловий спирт і моностеарат гліцерину; п) абсорбентами, такими як каолін і бентонітова глина, і ї) змащувальними засобами, такими як тальк, стеарат кальцію, стеарат магнію, тверді полієтиленгліколі, лаурилсульфат натрію і їх суміші. У випадку застосування капсул, таблеток і пілюль лікарські форми також можуть включати буферні засоби.
Фармацевтичний препарат може бути стандартною лікарською формою. У такій формі препарат розділений на стандартні дози, що містять відповідні кількості активного компонента.
Стандартна дозована форма може являти собою препарат в упаковці, причому упаковка містить дискретні кількості препарату, такі як упаковані таблетки, капсули і порошки у флаконах або ампулах. Крім того, стандартною дозованою формою може бути сама капсула, таблетка, облатка або корж, або це може бути відповідне число зазначених форм в упаковці. Кількість активного компонента у стандартній дозі препарату можна варіювати або регулювати від 0,1 мг до 1000 мг, від 1 мг до 100 мг або від 195 до 9595 (мас./мас.) стандартної дози, згідно з конкретним застосуванням і ефективністю активного компонента. Композиція, за бажанням, може також містити інші терапевтичні засоби.
Доза для введення суб'єкту може визначатися ефективністю конкретної використовуваної сполуки і станом суб'єкта, а також масою тіла або площею поверхні тіла суб'єкта, що підлягає лікуванню. Величина дози також буде визначатися наявністю, характером і ступенем будь-яких небажаних побічних ефектів, які супроводжують введення конкретної сполуки у конкретного суб'єкта. При визначенні ефективної кількості сполуки, яку слід вводити при лікуванні або профілактиці захворювання, що підлягає лікуванню, лікар може оцінити такі фактори, як рівні циркулюючої у плазмі сполуки, токсичність сполук і/або прогресування захворювання і тому подібне.
Відносно введення, сполуки можуть вводитися зі швидкістю, що визначається факторами, які можуть включати, але не обмежуються цим, 050 сполуки, фармакокінетичний профіль сполуки, протипоказані лікарські засоби і побічні ефекти сполуки при різних концентраціях, стосовно до маси і загального стану здоров'я суб'єкта. Введення може бути здійснено за допомогою разових або розділених доз.
Сполуки, що використовуються у фармацевтичному способі за наданим винаходом, можуть бути введені у початковій дозі від приблизно 0,001 мг/кг до приблизно 100 мг/кг щодня. У деяких варіантах здійснення діапазон добової дози становить від приблизно 0,1 мг/кг до приблизно 10 мг/кг. Однак дози можуть варіюватися залежно від потреб суб'єкта, тяжкості стану, що піддається лікуванню, і сполуки, що використовується. Визначення належної дози для конкретної ситуації знаходиться у компетенції практикуючого лікаря. Лікування може бути почато з менших доз, які нижче оптимальної дози сполуки. Після чого дозу підвищують невеликими збільшеннями до тих пір, поки не буде досягнений оптимальний ефект у кожному випадку. За бажанням, для зручності загальна добова доза може бути розділена і вводитися порціями протягом дня.
Тверді композиції подібного типу також можна використовувати як наповнювачі у м'яких і твердих желатинових капсулах з використовуванням таких носіїв, як лактоза або молочний цукор, а також високомолекулярні полієтиленгліколі і тому подібне.
Тверді лікарські форми у вигляді таблеток, драже, капсул, пілюль і гранул можуть бути одержані з покриттями і оболонками, такими як ентеросолюбільні покриття і інші покриття, добре відомі у галузі фармацевтичного формулювання. Вони можуть, необов'язково, містити світлонепроникні засоби і також можуть мати таку композицію, яка робить можливим вивільнення активного інгредієнта(ів) тільки або, переважно, у визначеній частині кишкового тракту, необов'язково, уповільненим чином. Приклади заливальних композицій, які можуть бути використані, включають полімерні речовини і воски.
Активні сполуки також можуть бути у мікроіїнкапсульованій формі, якщо це необхідно, з одним або декількома з перерахованих вище носіїв.
Рідкі лікарські форми для перорального введення включають фармацевтично прийнятні емульсії, розчини, суспензії, сиропи і еліксири. На додаток до активних сполук, рідкі лікарські форми можуть містити інертні розріджувачі, що звичайно використовуються у рівні техніки, такі як, наприклад, вода або інші розчинники, солюбілізатори і емульгатори, такі як етиловий спирт, ізопропіловий спирт, етилкарбонат, етилацетат, бензиловий спирт, бензилбензоат, пропіленгліколь, 1,3-бутиленгліколь, диметилформамід, олії (зокрема, бавовняна, арахісова, бо кукурудзяна, олія паростків, оливкова, касторова і кунжутна олії), гліцерин,
тетрагідрофурфуриловий спирт, поліетиленгліколі і складні ефіри жирних кислот і сорбітану, і їх суміші.
Крім інертних розріджувачів, композиції для перорального введення також можуть включати ад'юванти, такі як змочувальні засоби, емульгуючі і суспендуючі засоби, підсолоджувачі, смакові і ароматизуючі домішки.
Суспензії, на додаток до активних сполук, можуть містити суспендуючі засоби, такі як, наприклад, етоксиловані ізостеарилові спирти, поліоксіетиленсорбіт і складні ефіри сорбітану, мікрокристалічна целюлоза, метагідроксид алюмінію, бентоніт, агар- агар, трагакант і їх суміші.
Композиції для ректального або вагінального введення являють собою, переважно, супозиторії, які можуть бути одержані шляхом змішування сполук з придатними неподразливими наповнювачами або носіями, такими як олія какао, поліетиленгліколь або супозиторний віск, які є твердими при кімнатній температурі, але розріджуються при температурі тіла і, тому, розплавляються у прямій кишці або порожнині піхви і вивільняють активну сполуку.
Сполуки можна також вводити у вигляді ліпосом. Ліпосоми звичайно можуть бути одержані з фосфоліпідів або інших ліпідних субстанцій. Ліпосоми формуються моно- або мультиламелярними гідратованими рідкими кристалами, які дисперговані у водному середовищі. Може бути використаний будь-який нетоксичний, фізіологічно прийнятний ліпід і ліпід, який метаболізується, здатний до формування ліпосом. Надані композиції у ліпосомній формі можуть містити, на додаток до сполуки за наданим винаходом, стабілізатори, консерванти, ексципієнти і тому подібне. Приклади ліпідів включають, але не обмежуються ними, природні і синтетичні фосфоліпіди і фосфатидилхоліни (лецитин), які використовуються окремо або у сукупності.
Способи утворювання ліпосом були описані, див. наприклад, Ргезсой, Ей., Меїпоа5з іп СеїЇ
Віоїоду, Моїште ХІМ, Асадетіс Ргеб55, Мем МогКк, М.У. (1976), р. 33 вї зед.
Лікарські форми для місцевого введення сполуки, описаної у наданому документі, включають порошки, спреї, мазі і засоби для інгаляції. Активну сполуку змішують у стерильних умовах з фармацевтично прийнятним носієм і будь-якими необхідними консервантами, буферами або пропелентами, за необхідністю. офтальмологічні сполуки, очні мазі, порошки і
Зо розчини також розглядаються як такі, що входять у обсяг наданого винаходу.
Способи застосування
Сполуки і композиції з використовуванням будь-якої кількості і будь-якого шляху введення можна вводити суб'єкту для лікування або профілактики муковісцидозу, недостатності підшлункової залози, синдрому Шегрена (55), хронічної обструктивної хвороби легенів (СОЇ 0) або хронічного обструктивного захворювання дихальних шляхів (СОАЮ).
Термін "введення" належить до способу контактування сполуки із суб'єктом. Таким чином, сполуки можуть бути введені шляхом ін'єкції, тобто внутрішньовенно, внутрішньом'язово, внутрішньошкірно, підшкірно, інтрадуоденально, парентерально або внутрішньочеревинно.
Також, сполуки, описані у наданому документі, можуть бути введені шляхом інгаляції, наприклад, інтраназально. Крім того, сполуки можуть бути введені трансдермально, місцево і за допомогою імплантації. У деяких варіантах здійснення сполуки і композиції на їх основі можуть бути доставлені перорально. Сполуки також можуть бути доставлені ректально, букально, інтравагінально, через очі або інсуфляцією. СЕТК-модульовані захворювання і порушення можна лікувати профілактично, гостро і довгостроково з використовуванням сполук або їх фармацевтично прийнятних солей і їх композицій залежно від природи порушення або захворювання. Як правило, хазяїн або суб'єкт у кожному із цих способів є людиною, хоча інші ссавці можуть також одержувати користь від введення сполук або їх фармацевтично прийнятних солей і їх композицій, як зазначено вище.
Сполуки за наданим винаходом є корисними як модулятори СЕТК. Таким чином, сполуки і композиції є особливо корисними для лікування або зменшення тяжкості або прогресування захворювання, порушення або стану, у які залучені гіперактивність або відсутність активності
СЕТК. Таким чином, наданий винахід належить до способу лікування муковісцидозу, недостатності підшлункової залози, синдрому Шегрена (55), хронічної обструктивної хвороби легенів (СОЇ О) або хронічного обструктивного захворювання дихальних шляхів (СОАЮВ) у суб'єкта, де спосіб включає стадію введення зазначеному суб'єкту терапевтично ефективної кількості сполуки формули (І), (І-а), (І-Б), («І-с), (І-а), (І-е), (І-Ю, (І- 9), (І-М), (І-ї) або (І-Ї) або її фармацевтично прийнятної солі або її переважного варіанта здійснення, як зазначено вище, з фармацевтично прийнятним носієм або без нього. Зокрема, спосіб призначений для лікування або профілактики муковісцидозу. У більш конкретному варіанті здійснення муковісцидоз 60 викликається мутаціями І, ІЇ, ПІ, ІМ, М і/або МІ класу.
Один варіант здійснення належить до сполуки за наданим винаходом або її фармацевтично прийнятної солі, або фармацевтичним композиціям, що містять сполуку за наданим винаходом або її фармацевтично прийнятну сіль для застосування у медицині.
Один варіант здійснення належить до сполуки формули (1), (І- а), «І-Б), (І-с), (І-а), (І-е), (І-У), (І- 59), (І-М), (І-ї) або (І-ї) або її фармацевтично прийнятної солі, або фармацевтичних композицій, що містять сполуку за наданим винаходом або її фармацевтично прийнятну сіль, для застосування при лікуванні муковісцидозу, недостатності підшлункової залози, синдрому Шегрена (55), хронічної обструктивної хвороби легенів (СОЇ 0) або хронічного обструктивного захворювання дихальних шляхів (СОАЮ). У більш конкретному варіанті здійснення муковісцидоз викликається мутаціями І, Ії, ПІ, ІМ, М і/або МІ класу.
У одному варіанті здійснення наданий винахід належить до фармацевтичних композицій, що містять сполуку за наданим винаходом або її фармацевтично прийнятну сіль і один або декілька додаткових терапевтичних засобів. У конкретному варіанті здійснення додатковий терапевтичний засіб являє собою засіб для лікування муковісцидозу, що відрізняється від сполуки за наданим винаходом. У більш конкретному варіанті здійснення муковісцидоз викликається мутаціями І, ІЇ, ПІ, ІМ, М і/або МІ класу.
Сполуки за наданим винаходом або їх фармацевтично прийнятні солі можна вводити як єдиний активний засіб або їх можна вводити разом з одним або декількома додатковими терапевтичними засобами, включаючи інші сполуки, які демонструють таку саму або подібну терапевтичну активність і які як встановлено, є безпечними і ефективними для такого комбінованого введення. Сполуки за наданим винаходом можуть бути спільно введені суб'єкту.
Термін "спільне введення" означає введення двох або декількох різних терапевтичних засобів суб'єкту шляхом комбінування у одній фармацевтичній композиції або у окремих фармацевтичних композиціях. Таким чином, спільне введення включає введення одночасно однієї фармацевтичної композиції, що містить два або декілька терапевтичних засобів або введення двох або декількох різних композицій тому самому суб'єкту у той самий або різний час.
Сполуки за наданим винаходом або їх фармацевтично прийнятні солі можна вводити разом з терапевтично ефективною кількістю одного або більше додаткових терапевтичних засобів для
Зо лікування опосередкованого СЕТК захворювання, де приклади терапевтичних засобів включають, але не обмежуються ними, антибіотики (наприклад, аміноглікозиди, колістин, азтреонам, ципрофлоксацин і азитроміцин) відхаркувальні средства (наприклад, гіпертонічний розчин, ацетилцистеїн, дорназа альфа і денуфозол), панкреатичні ферментні домішки (наприклад, панкреатин і панкреліпаза), інгібітори блокатора епітеліальних натрієвих каналів (Емас), модулятори СЕТК (наприклад, потенціатори СЕТК, коректори СЕТЕК) і ампліфікатори
СЕТК. У одному варіанті здійснення опосередковуване СЕТК захворювання являє собою муковісцидоз. У одному варіанті здійснення сполуки за наданим винаходом або їх фармацевтично прийнятні солі можна вводити разом з одним або декількома додатковими терапевтичними засобами, вибраними з групи, що складається з модуляторів СЕТЕ і ампліфікаторів СЕТК. У одному варіанті здійснення сполуки за наданим винаходом або їх фармацевтично прийнятні солі можна вводити разом з одним або двома модуляторами СЕТК і одним ампліфікатором СЕТК. У одному варіанті здійснення сполуки за наданим винаходом або їх фармацевтично прийнятні солі можна вводити разом з одним потенціатором, одним або декількома коректорами, і одним ампліфікатором СЕТК. У одному варіанті здійснення сполуки за наданим винаходом або їх фармацевтично прийнятні солі можна вводити разом з одним або декількома модуляторами СЕТК. У одному варіанті здійснення сполуки за наданим винаходом або їх фармацевтично прийнятні солі можна вводити разом з одним модулятором СЕТК. У одному варіанті здійснення сполуки за наданим винаходом або їх фармацевтично прийнятні солі можна вводити разом із двома модуляторами СЕТК. У одному варіанті здійснення сполуки за наданим винаходом або їх фармацевтично прийнятні солі можна вводити разом із трьома модуляторами СЕТК. У одному варіанті здійснення сполуки за наданим винаходом або їх фармацевтично прийнятні солі можна вводити разом з одним потенціатором і одним або декількома коректорами. У одному варіанті здійснення сполуки за наданим винаходом або їх фармацевтично прийнятні солі можна вводити разом з одним потенціатором і двома коректорами. У одному варіанті здійснення сполуки за наданим винаходом або їх фармацевтично прийнятні солі можна вводити разом з одним потенціатором. У одному варіанті здійснення сполуки за наданим винаходом або їх фармацевтично прийнятні солі можна вводити разом з одним або декількома коректорами. У одному варіанті здійснення сполуки за наданим винаходом або їх фармацевтично прийнятні солі можна вводити разом з одним коректором. У бо одному варіанті здійснення сполуки за наданим винаходом або їх фармацевтично прийнятні солі можна вводити разом із двома коректорами.
Приклади потенціаторів включають, але ними не обмежуються, івакафтор (МХ-770), СТР- 656, МУ5-ОВМУУ251, Ер1860293 і М-(3-карбамоїл-5,5,7,7-тетраметил-4,7-дигідро-5Н-тієно|2,3- сІпіран-2-іл)-1Н-піразол-5--карбоксамід. Приклади засобів, що потенціюють, також розкриті у публікаціях: УМО2005120497, УМО2008147952, УМО2009076593, УМО2010048573, УМО2006002421,
МО2008147952, МО2011072241, МО2011113894, МО2013038373, МО2013038378,
УМО2013038381, УМО2013038386 ії ММО2013038390; і заявках США 14/271080 і 14/451619.
У одному з варіантів здійснення потенціатор може бути вибраний з групи, що складається з івакафтоа (МХ-770, М-(2,4-ди-трет-бутил-5-гідроксифеніл)-4- оксо-1,4-дигідрохінолін-3- карбоксамід);
СТР-656;
МУ5-ОВМУ251;
ЕО1860293; 2-(2-фторбензамідо)-5,5,7 ,7-тетраметил-5,7-дигідро-4Н- тієно(2,3-с|Іпіран-З-карбоксаміду;
М-(З-карбамоїл-5,5,7,7-тетраметил-4,7-дигідро-5Н-тієно|2,3-с|піран-2-іл)-1Н-піразол-5- карбоксаміду; 2-(2-гідроксибензамідо)-5,5,7,7-тетраметил-5,7-дигідро-4Н-тієно(2,3-с|Іпіран-3-карбоксаміду 2-(1-гідроксициклопропанкарбоксамідо)-5,5,7,7-тетраметил-5,7- дигідро-4Н-тієно(2,3-с|піран-
З-карбоксаміду; 5,5,7,7-тетраметил-2-(2-(трифторметил)бензамідо)-5, 7-дигідро-4Н-тієно|2,3-с|піран-3- карбоксаміду; 2-(2-гідрокси-2-метилпропанамідо)-5,5,7 ,7-тетраметил-5,7-дигідро-4Н-тієно(|2,3-с|піран-3- карбоксаміду; 2-(1-(гідроксиметил)циклопропанкарбоксамідо)-5,5,7,7-тетраметил-5,7-дигідро-4Н-тієно|2,3- сІпіран-3-карбоксаміду; 2-(3-гідрокси-2,2-диметилпропанамідо)-5,5,7 ,7-тетраметил-5, 7-дигідро-4Н-тієно(|(2,3-с|піран-3- карбоксаміду;
М-(З-карбамоїл-5,5,7,7-тетраметил-5, 7-дигідро-4Н-тієно|2,3-с|піран-2-іл)-5-метил-1 Н-піразол-
З-карбоксаміду;
Зо М-(З-карбамоїл-5,5,7,7-тетраметил-5, 7-дигідро-4Н-тієно|2,3-с|піран-2-іл)-5-циклопропіл-1 Н- піразол-З-карбоксаміду;
М-(З-карбамоїл-5,5,7,7-тетраметил-5, 7-дигідро-4Н-тієно|2,3-с|піран-2-іл)-5-ізопропіл-1 Н- піразол-З-карбоксаміду;
М-(З-карбамоїл-5,5,7,7-тетраметил-5, 7-дигідро-4Н-тієно|2,3-с|піран-2-іл)-5-«трифторметил)- 1Н-піразол-З-карбоксаміду;
Б-трет-бутил-М-(З-карбамоїл-5,5,7,7-тетраметил-5,7-дигідро-4Н-тієно|2,3-с|піран-2-іл)-1 Н- піразол-З-карбоксаміду;
М-(З-карбамоїл-5,5,7,7-тетраметил-5, 7-дигідро-4Н-тієно|2,3-с|піран-2-іл)-5-етил-1 Н-піразол-
З-карбоксаміду;
М-(З-карбамоїл-5,5,7,7-тетраметил-5, 7-дигідро-4Н-тієно|2,3-с|піран-2-іл)-3-етил-4-метил-1 Н- піразол-5-карбоксаміду; 2-(2-гідроксипропанамідо)-5,5,7,7-тетраметил-5,7-дигідро-4Н-тієно|2,3-с|піран-3- карбоксаміду;
М-(З-карбамоїл-5,5,7,7-тетраметил-5,7-дигідро-4Н-тієно|2,3-с|Іпіран-2-іл)-4-хлор-1Н-піразол-
З-карбоксаміду;
М-(З-карбамоїл-5,5,7,7-тетраметил-5, 7-дигідро-4Н-тієно|2,3-с|піран-2-іл)-1,4,6,7- тетрагідропірано|4,3-с|Іпіразол-3-карбоксаміду; 4-бром-М-(З-карбамоїл-5,5,7,7-тетраметил-5,7-дигідро-4Н-тієно|2,3-с|піран-2-іл)-1 Н-піразол-
З-карбоксаміду;
М-(З-карбамоїл-5,5,7,7-тетраметил-5, 7-дигідро-4Н-тієно|2,3-с|піран-2-іл)-4-хлор-5-метил-1Н- піразол-З-карбоксаміду;
М-(З-карбамоїл-5,5,7,7-тетраметил-5, 7-дигідро-4Н-тієно|2,3-с|піран-2-іл)-4-метил-1 Н-піразол-
З-карбоксаміду; 2-(2-гідрокси-3,3-диметилбутанамідо)-5,5,7,7-тетраметил-5,7-дигідро-4Н-тієно(2,3-с|піран-3- карбоксаміду; 2-К2-гідрокси-4-метил-пентаноїл)аміно|-5,5,7,7-тетраметил-4Н-тієно|2,3-с|піран-3- карбоксаміду; 5-(2-метоксі-етокси)-1Н-піразол-З-карбонової кислоти (3-карбамоїл-5,5,7,7-тетраметил-4,7- дигідро-5Н-тієно(|2,3-с|піран-2-іл)-аміду; бо М-(З-карбамоїл-5,5,7,7-тетраметил-4Н-тієно(2,3-с|піран-2-іл)-4-(3-метоксипропил)-1 Н-
піразол-З-карбоксаміду;
М-(З-карбамоїл-5,5,7,7-тетраметил-4Н-тієно(2,3-с|піран-2-іл)-4-(2-етоксіетил)-1 Н-піразол-3- карбоксаміду; 2-І(25)-2-гідрокси-3,3-диметил-бутаноїлі|аміно|-5,5,7, 7-тетраметил-4Н-тієно|2,3-с|піран-3- карбоксаміду; 2-ІК2В8)-2-гідрокси-3,3-диметил-бутаноїліаміно|-5,5,7,7-тетраметил-4Н-тієно|2,3-с|піран-3- карбоксаміду; 2-МК2-гідрокси-2,3,3-триметил-бутаноїл)аміно|-5,5,7,7-тетраметил-4Н-тієно(|2,3-с|піран-3- карбоксаміду;
І5-КЗ-карбамоїл-5,5,7,7-тетраметил-4Н-тієно|2,3-с|Іпіран-2-ілукарбамоїлі|піразол-1-іл|метилу дигідрофосфату;
ІЗ-(З-карбамоїл-5,5,7,7-тетраметил-4Н-тієно|2,3-с|Іпіран-2-ілукарбамоїлі|піразол-1-іл|метилу дигідрофосфату;
М-(З-карбамоїл-5,5,7,7-тетраметил-4Н-тієно(2,3-с|піран-2-іл)-4-(1,4-діоксан-2-іл)-1Н-піразол-
З-карбоксаміду; 5,5,7,7-тетраметил-2-((25)-3,3,3-трифтор-2-гідрокси-2-метил-пропаноїліаміно|-4Н-тієно|2,3- сІпіран-3-карбоксаміду; і 2-І(25)-2-гідроксипропаноїліаміно|-5,5,7,7-тетраметил-4Н-тієно|2,3-с|Іпіран-3-карбоксаміду.
Необмежуючі приклади коректорів включають лумакафтор (МХ-809), 1-(2,2-дифтор-1,3- бензодіоксол-5-іл)-М-1-(28)-2,3-дигідроксипропіл|-б-фтор-2-(1-гідрокси-2-метилпропан-2-іл)-1Н- індол-5-ілуциклопропанкарбоксамід (УХ-661), УХх-983, СІ РО2б665, УХ-152, УХ-440, Е0І 169,
Е0І 304, РО2052160 і ЕО2035659. Приклади коректорів також розкриті у публікаціях: О520140274933 і М/О2014160478; і заявці США 6б2/073586.
У одному варіанті здійснення коректор(и) можуть бути вибрані з групи, що складається з
Лумакафтора (МХ-809); 1-(2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол-5-іл)-М-11-(2Н8)-2,3-дигідроксипропіл|-б-фтор-2-(1-гідрокси-2- метилпропан-2-іл)-1Н-індол-5-ілуциклопропанкарбоксаміду (УХ-661);
УХх-983;
Коо) сі РО2665;
УХ-152;
УХ-440;
Е0ОІ 169
ЕО 304; гО2052160;
ЕО2035659; гас-3-К28,45)-4-(111-(2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол-5- іл)уциклопропілікарбоніл)аміно)тетрагідро-2Н-піран-2-іл|ІбСензойної кислоти; гас-4-К28,45)-4-(111-(2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол-5- іл/уциклопропілікарбоніл)аміно)тетрагідро-2Н-піран-2-іл|рензойної кислоти; 3-(25,48)-4-ЦЦІ1-(2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол-5-іл)уциклопропілІкарбоніл)аміно)тетрагідро- 2Н-піран-2-іл|бСензойної кислоти; 3-(28,45)-4-ЦІ1-(2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол-5-іл)уциклопропілІкарбоніл)аміно)тетрагідро- 2Н-піран-2-іл|бСензойної кислоти; гас-3-К2А,45,65)-4-(Ц1-(2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол-5-іл)уциклопропілІкарбоніл)аміно)-6- фенілтетрагідро-2Н-піран-2-іл|ІбСензойної кислоти; 3-(25,48,68)-4-011-(2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол-5-іл)уциклопропілІікарбоніл)аміно)-6- фенілтетрагідро-2Н-піран-2-іл|ІбСензойної кислоти; 3-К(28,45,65)-4-(11-(2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол-5-іл)уциклопропілІікарбоніл)аміно)-6- фенілтетрагідро-2Н-піран-2-іл|рензойної кислоти; і 4-(28,45)-4-ЦЦІ1-(2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол-5-іл)уциклопропілІкарбоніл)аміно)тетрагідро- 2Н-піран-2-іл|бСензойної кислоти.
У одному варіанті здійснення додатковим терапевтичним засобом є ампліфікатор СЕТЕК.
Ампліфікатори СЕТ збільшують дію відомих модуляторів СЕТЕ, таких як потенціатори і коректори. Прикладом ампліфикатора СЕТК є РТІ130. Приклади ампліфікаторів також розкриті у публікаціях: УМО2015138909 і ММО2015138934.
У одному варіанті здійснення додатковий терапевтичний засіб являє собою засіб, який знижує активність блокатора епітеліальних натрієвих каналів (ЕМасС) або безпосередньо шляхом блокування каналу, або опосередковано шляхом модуляції протеаз, що призводить до бо збільшення активності ЕМаС (наприклад, серинпротеаз, протеази, що активують канал).
Приклади таких засобів включають камостат (інгібітор трипсиноподібний протеази), ОАШО145, 552-02, (25-9411, ІМО-4995, Аегоїуїс, амілорид і МХ-371. Додаткові засоби, які знижують активність блокатора епітеліальних натрієвих каналів (ЕМмас), можуть бути знайдені, наприклад, у публікації РСТ Мо УМО2009074575 і патенті США Мо 58999976.
У одному варіанті здійснення інгібітор ЕМас являє собою УХ-371.
Наданий винахід також належить до наборів, які містять одну або декілька сполук і/або солей за наданим винаходом і, необов'язково, один або декілька додаткових терапевтичних засобів. Наданий винахід також належить до способів застосування сполук, солей, композицій іабо наборів за наданим винаходом з одним або декількома додатковими терапевтичними засобами або без них, наприклад, для модуляції білка муковісцидозного трансмембранного регулятора провідності (СЕТК), і лікування захворювання, що піддається лікуванню, шляхом модуляції білка муковісцидозного трансмембранного регулятора провідності (СЕТК) (включаючи муковісцидоз, синдром Шегрена, недостатність підшлункової залози, хронічну обструктивну хворобу легенів і хронічне обструктивне захворювання дихальних шляхів).
Наданий винахід також належить до використовування однієї або декількох сполук і/або солей за наданим винаходом при одержанні лікарського засобу. Лікарський засіб необов'язково може містити один або декілька додаткових терапевтичних засобів. У деяких варіантах здійснення лікарський засіб є корисним для лікування муковісцидозу, синдрому Шегрена, недостатності підшлункової залози, хронічної обструктивної хвороби легенів і хронічного обструктивного захворювання дихальних шляхів. У конкретному варіанті здійснення лікарський засіб призначений для використовування при лікуванні кістозного фіброзу. У більш конкретному варіанті здійснення муковісцидоз викликається мутаціями І, ІІ, ПІ, ЇМ, М і/або МІ класу.
Наданий винахід також належить до використовування однієї або декількох сполук і/або солей за наданим винаходом при одержанні лікарського засобу для лікування муковісцидозу, синдрому Шегрена, недостатності підшлункової залози, хронічної обструктивної хвороби легенів і хронічного обструктивного захворювання дихальних шляхів. Лікарський засіб необов'язково може містити один або декілька додаткових терапевтичних засобів. У конкретному варіанті здійснення винахід належить до використовування однієї або декількох сполук і/або солей за наданим винаходом при одержанні лікарського засобу для лікування муковісцидозу. У більш
Зо конкретному варіанті здійснення муковісцидоз викликається мутаціями Ї, ПЇ, ШІ, ІМ, М і/або МІ класу.
Додаткові переваги винаходу заявників будуть очевидні для фахівця у даній галузі із прочитування цієї патентної заявки.
Наступні приклади можуть використовуватися для ілюстративних цілей і не повинні розглядатися як обмежуючі обсяг винаходу.
Приклади
Загальні процедури очищення з оберненою фазою:
Метод препаративної РХ/МС ТЕА1
Зразки очищали препаративною ВЕРХ з оберненою фазою на колонці Рпепотепех І ипа
С8(2) 5 мкм 100А АХІА (50 ммх21,2 мм). Використовували градієнт ацетонітрилу (А) і 0,195 трифтороцтової кислоти у воді (В) при швидкості потоку 30 мл/хв (0-0,5 хв 5905 А, 0,5-6,5 хв лінійний градієнт 5-10095 А, 6,5-8,5 хв 10095 А, 8,5-9,0 хв лінійний градієнт 100-595 А, 9,0-10 хв 595 А). Зразок об'ємом 1,0 мл вводили безпосередньо з потоку протокового реактора у систему
ВЕРХ. Використовували спеціальну систему очищення, що складається з наступних модулів: насоси сіїзоп 305 і 306; манометричний модуль сіїбоп 806; детектор біївоп ШМ/Мі5 155; інтерфейсний блок сіївоп 506С; колектор фракцій сіївоп ЕС204; активний сплітер Адіїепі 19680; мас-спектрометр Тпеппо М5О Ріи5. Керування системою здійснювали за допомогою комбінації програмного забезпечення ТПегпто Хсаїїриг 2.0.7 і користувацького додатка, написаного у компанії Місгозоїй мМізцаї! Вавіс 6.0.
Метод препаративної РХ/МС ТЕА2
Зразки очищали препаративною ВЕРХ на колонці Рпепотепех І па С8(2) 5 мкм 100А АХІА (30 ммх75 мм). Використовували градієнт ацетонітрилу (А) і 0,195 трифтороцтової кислоти у воді (В) при швидкості потоку 50 мл/хв (0-1,0 хв 595 А, 1,0-8,5 хв лінійний градієнт 5-10095 А, 8,5-11,5 хв 10095 А, 11,5-12,0 хв лінійний градієнт 95-595 А). Зразки вводили у 1,5 мл ДМСО:Меон (1:1). Використовували спеціальну систему очищення, що складається з наступних модулів: препаративний насос УмМмаїег5 ІС4000; діодно-матричний детектор УмМаїег5 996; автоматичний дозатор УмМаїег5 717; модуль УмМаїег5 ЗАТ/ІМ, випарний детектор світлорозсіювання АїЇйесп Магех ІІ; інтерфейсний блок сіїбоп 506С; і два колектори фракцій сіїзоп ЕС204. Систему контролювали з використовуванням програмного забезпечення бо Умаїег5 МіПеппішт32, автоматизованого з використовуванням розробленого АБрой додатка мізца! Вазіс для керування колектором фракцій і відслідковування фракцій. Фракції збирали на основі порога УФ-сигналу і відібрані фракції потім аналізували за допомогою протокового інжекційного аналізу з мас-спектрометрією з використовуванням позитивної АРСІ іонізації на
Ріппідап Мамідаюг з використовуванням 70:30 Меон-и0 мм МНАОН (водний розчин) зі швидкістю потоку 0,8 мл/хв. Мас-спектри інжекційної петлі одержували з використовуванням
Еіппідап Мамідайг, що використовує програмне забезпечення Мамідайг 1.8, ії рідинного обробника сіїбоп 215 для введення фракцій, контрольованого розробленим АББоїї додатком
Мізца! Вавіс.
Метод препаративної РХ/МС ТЕА4
Зразки очищали препаративною ВЕРХ з оберненою фазою на колонці Рпепотепех І па
С8(2) 5 мкм 100А АХІА (50 ммх21,2 мм). Використовували градієнт ацетонітрилу (А) і 0,195 трифтороцтової кислоти у воді (В) при швидкості потоку 30 мл/хв (0-0,1 хв 595 А, 0,1-0,5 хв лінійний градієнт 5-3095 А, 0,5-6,5 хв лінійний градієнт 30-70925 А, 6,5-7,0 хв лінійний градієнт 70- 10095 А, 7,0-8,5 хв 10090
А, 8,5-9,0 хв лінійний градієнт 100-595 А, 9,0-10 хв 595 А). Зразок об'ємом 1,0 мл вводили безпосередньо з потоку протокового реактора у систему ВЕРХ. Використовували спеціальну систему очищення, що складається з наступних модулів: насоси Сіїбоп 305 і 306; манометричний модуль сіїзоп 806; детектор біївоп ОМЛ/5 155; інтерфейсний блок сіїбзоп 506С; колектор фракцій сіЇїзоп ЕС204; активний сплітер Адіїепі 519680; мас-спектрометр Тпеппо МБО
Рінз. Керування системою здійснювали за допомогою комбінації програмного забезпечення
Тпепто Хсаїїриг 2.0.7 і користувацького додатка, написаного у компанії Місгозой мМізцчаї! Вабіс 6.0.
Метод препаративної РХ/МС ТЕАб
Зразки очищали препаративною ВЕРХ з оберненою фазою на колонці Рпепотепех І ипа
С8(2) 5 мкм 100А АХІА (50 ммх21,2 мм). Використовували градієнт ацетонітрилу (А) і 0,195 трифтороцтової кислоти у воді (В) при швидкості потоку 30 мл/хв (0-0,5 хв 15905 А, 0,5-8,0 хв лінійний градієнт 15-10095 А, 8,0-9,0 хв 10095 А, 7,0-8,9 хв 10095 А, 9,0-9,1 хв лінійний градієнт 1100-1595 А, 9,1-10 хв 1595 А). Зразок об'ємом 1,0 мл вводили безпосередньо з потоку протокового реактора у систему ВЕРХ. Використовували спеціальну систему очищення, що складається з наступних модулів: насоси сіїзоп 305 і 306; манометричний модуль сіїбзоп 806;
Зо детектор Сіїзоп ЮМ/Л/5 155; інтерфейсний блок Сіївоп 506С; колектор фракцій сіївоп ЕС204; активний сплітер Адіепі 519680; мас-спектрометр Тпегто М5О Ріиб5. Керування системою здійснювали за допомогою комбінації програмного забезпечення ТПпегто Хсаїїриг 2.0.7 і користувацького додатка, написаного у компанії Місгозой мізцаї! Вавіс 6.0.
Метод препаративної РХ/МС ТЕАВ
Зразки очищали препаративною ВЕРХ з оберненою фазою на колонці Рпепотепех І па
С8(2) 5 мкм 100А АХІА (50 ммх21,2 мм). Використовували градієнт ацетонітрилу (А) і 0,196 трифтороцтової кислоти у воді (В) при швидкості потоку ЗО мл/хв (0-0,5 хв 35905 А, 0,5-8,0 хв лінійний градієнт 35-10095 А, 8,0-9,0 хв 10095 А, 7,0-8,9 хв 10095 А, 9,0-9,1 хв лінійний градієнт 1100-3595 А, 9,1-10 хв 3595 А). Зразок об'ємом 1,0 мл вводили безпосередньо з потоку протокового реактора у систему ВЕРХ. Використовували спеціальну систему очищення, що складається з наступних модулів: насоси сіїзоп 305 і 306; манометричний модуль сіїЇзоп 806; детектор Сіївоп ЮМ/Л/5 155; інтерфейсний блок біївоп 506С; колектор фракцій сіїзвоп ЕС204; активний сплітер Адіепі 519680; мас-спектрометр Тпегто М5О Ріиб5. Керування системою здійснювали за допомогою комбінації програмного забезпечення ТПегто Хсаїїриг 2.0.7 і користувацького додатка, написаного у компанії Місгозої мМізцаї! Вавіс 6.0.
Метод препаративної РХ/МС АА2
Зразки очищали препаративною ВЕРХ на колонці Рпепотепех І ипа С8(2) 5 мкм 100А АХІА (30 ммх75 мм). Використовували градієнт ацетонітрилу (А) і 10 мМ ацетату амонію у воді (В) при швидкості потоку 50 мл/хв (0-1,0 хв 595 А, 1,0-8,5 хв лінійний градієнт 5-10095 А, 8,5-11,5 хв 10095 А, 11,5-12,0 хв лінійний градієнт 95-595 А). Зразки вводили у 1,5 мл ДМСО:Меон (1:1).
Використовували спеціальну систему очищення, що складається з наступних модулів: препаративний насос МуУагекг ІС4000; діод-матричний детектор УМаїег5 996; автоматичний дозатор Умаїеге 717; модуль Умаїег5 ЗАТ/М, випарний детектор світлорозсіювання АШесії Магех
І; інтерфейсний блок (Сіїзвоп 506С; і два колектори фракцій сіївоп ЕС204. Систему контролювали з використовуванням програмного забезпечення УМаїег5 МіПеппіштЗ2, автоматизованого з використовуванням розробленого АБрой додатка Мізцча! Вабхіс для керування колектором фракцій і відслідковування фракцій. Фракції збирали на основі порога
Уф-сигналу і відібрані фракції потім аналізували за допомогою протокового інжекційного аналізу з мас-спектрометрією з використовуванням позитивної АРСІ іонізації на Ріппідап Мамідаюг з 60 використовуванням 70:30 Меон:10 мм МНАОН (водний розчин) зі швидкістю потоку 0,8 мл/хв.
Мас-спектри інжекційної петлі одержували з використовуванням Ріппідап Мамідайог, що використовує програмне забезпечення Мамідаїог 1.8, і рідинного обробника сіївоп 215 для введення фракцій, контрольованого розробленим АбБроїї додатком Мізчаї Вабіс.
Метод препаративної РХ/МС АА7
Зразки очищали препаративною ВЕРХ з оберненою фазою на колонці Рпепотепех І па
С8(2) 5 мкм 100А АХІА (50 ммх21,2 мм). Використовували градієнт ацетонітрилу (А) і 0,195 ацетату амонію у воді (В) при швидкості потоку 30 мл/хв (0-0,5 хв 25965 А, 0,5-8,0 хв лінійний градієнт 25-10095 А, 8,0-9,0 хв 10095 А, 7,0-8,9 хв 10095 А, 9,0-9,1 хв лінійний градієнт 100-2595 А, 9,1-10 хв 2595 А). Зразок об'ємом 1,0 мл вводили безпосередньо з потоку протокового реактора у систему ВЕРХ. Використовували спеціальну систему очищення, що складається з наступних модулів: насоси бії5оп 305 і 306; манометричний модуль оіЇбхоп 806; детектор біїзоп ШМЛ/5 155; інтерфейсний блок сіївоп 506С; колектор фракцій сіївоп ЕС204; активний сплітер Адіїепі 19680; мас-спектрометр Тпеппо М5О Ріи5. Керування системою здійснювали за допомогою комбінації програмного забезпечення ТПегпто Хсаїїриг 2.0.7 і користувацького додатка, написаного у компанії Місгозоїй Ммізцаї! Вавіс 6.0.
Метод препаративної РХ/МС ААВ
Зразки очищали препаративною ВЕРХ з оберненою фазою на колонці Рпепотепех І ипа
С8(2) 5 мкм 100А АХІА (50 ммх21,2 мм). Використовували градієнт ацетонітрилу (А) і 0,195 ацетату амонію у воді (В) при швидкості потоку 30 мл/хв (0-0,5 хв 3590 А, 0,5-8,0 хв лінійний градієнт 35-10095 А, 8,0-9,0 хв 10095 А, 7,0-8,9 хв 10095 А, 9,0-9,1 хв лінійний градієнт 100-359» А, 9,1-10 хв 3595 А). Зразок об'ємом 1,0 мл вводили безпосередньо з потоку протокового реактора у систему ВЕРХ. Використовували спеціальну систему очищення, що складається з наступних модулів: насоси бії5оп 305 і 306; манометричний модуль оіЇбхоп 806; детектор біїзоп ШМЛ/5 155; інтерфейсний блок сіївоп 506С; колектор фракцій сіївоп ЕС204; активний сплітер Адіїепі 19680; мас-спектрометр Тпеппо М5О Ріиз. Керування системою здійснювали за допомогою комбінації програмного забезпечення ТПегпто Хсаїїриг 2.0.7 і користувацького додатка, написаного у компанії Місгозоїй мМізцаї! Вавіс 6.0.
Приклад 1 3-К(28,48)-4-411-(2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол-5-іл)уциклопропілІкарбоніл)аміно)- 7-метокси-
З,4-дигідро-2Н-хромен-2-іл|бензойна кислота
До розчину сполуки прикладу 6 (25 мг, 0,047 ммоль) у тетрагідрофурані (233 мкл) додавали гідрат гідроксид літію (233 мкл 0,8 М розчин у воді). Одержану двофазну суміш інтенсивно перемішували протягом 16 годин при кімнатній температурі з подальшим додаванням більшої кількості гідрату гідроксиду літію (233 мкл 0,8 М розчину). Реакційну суміш перемішували протягом додаткових 5 годин при кімнатній температурі, підкисляли додаванням 6 М НОСІ (0,040 мл) і одержану двофазну суміш завантажували безпосередньо на картридж із силікагелем 4 г і елюювали сумішшю 3095 етилацетат/гептан протягом 15 хвилин з одержанням зазначеної у заголовку сполуки у вигляді білої твердої речовини. ТІН яЯМР (400 МГц, СОСІЗ) б 8,20 (с, 1Н), 8,06 (дд, 9У-7,9, 1,5 Гц, 1Н), 7,71-7,61 (м, 1Н), 7,48 (т, 9-7,7 Гц, 1Н), 7,13 (дд,9У-8,2, 1,7 Гц, 1Н), 7,09 (д, 9У-1,7 Гц, 1Н), 7,01 (д, 9У-8,2 Гц, 1Н), 6,96 (д, 9У-8,6 Гц, 1Н), 6,52 (дд, 9-8,6, 2,5 Гц, 1Н), 6,45 (д, 9У-2,5 Гц, 1Н), 5,49 (тд, уУ-9,9, 6,0 Гц, 1Н), 5,40 (д, 9У-8,9 Гц, 1Н), 5,33-5,22 (м, 1Н), 3,76 (с,
ЗН), 2,58 (ддд, уУ-13,3, 5,9, 2,0 Гу, 1Н), 1,82-1,72 (м, 2Н), 1,69-1,63 (м, 1Н), 1,09 (кв, У-2,8 Гц, 2Н);
МС (ЕБІ-) т/2 522,1 (М-Н).
Приклад 2 3-К(28,45)-4-ЦЦІ1-(2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол-5-іл)уциклопропілІкарбоніл)аміно)-7-метокси-
З,4-дигідро-2Н-хромен-2-іл|бензойна кислота
До розчину сполуки прикладу 5Е (35 мг, 0,065 ммоль) у тетрагідрофурані (326 мкл) додавали гідрат гідроксид літію (326 мкл 0,8 М розчину). Одержану двофазну суміш інтенсивно перемішували протягом 16 годин при кімнатній температурі з подальшим додаванням більшої кількості гідрату гідроксиду літію (326 мкл 0,8 М розчину). Реакційну суміш перемішували протягом додаткових 5 годин при кімнатній температурі, підкисляли додаванням 6 М НСІ (0,050 мл) і одержану двофазну суміш завантажували безпосередньо на картридж із силікагелем 4 г і елюювали 3095 етилацетат/гептан протягом 15 хвилин з одержанням зазначеної у заголовку сполуки у вигляді білої твердої речовини. ТІН яЯМе (400 МГц, СОСІЗ) 5 8,13 (т, У-1,8 Гц, 1Н), 8,12-8,04 (м.1Н), 7,72-7,61 (м, 1Н), 7,51 (т, 927,7 Гц, 1Н), 7,20-7,11 (м, 2Н), 7,04 (дд, 9У-8,4, 41 Гц, 2Н), 6,53 (дд, У-8,5, 2,6 Гц, 1Н), 6,45 (д, У-2,6 Гц, 1Н), 5,60 (д, У-6,6 Гц, 1Н), 5,01 (дд, 9У-5,5, 2,8
Гц, 1Н), 4,84 (дд, 9У-11,6, 2,2 Гц, 1Н), 3,76 (с, ЗН), 2,35 (дт, У-14,4, 2,5 Гц, 1Н), 2,16 (ддд, 9У-14,4, 11,4, 4,5 Гц, 1Н), 1,70 (кв, У-3,7 Гц, 2Н), 1,09 (кв, У-3,7 Гц, 2Н); МС (ЕЗІ-) т/2 522,1 (М-Н).
Приклад З
1-(2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол-5-іл)-М-(2А,48)-2-(3,4-диметоксифеніл) -7-метокси-3,4- дигідро-2Н-хромен-4-іл|циклопропанкарбоксамід
До 1-(2,2-дифторбензо|4|/1,З|діоксол-5-ілуциклопропанкарбонової кислоти (САЗ 68015-98-5) (120 мг, 0,496 ммоль) у ОМЕ (1239 мкл) додавали НАТИи (1-Ібіс(диметиламіно)метилені-1 Н- 1,2,3-триазоло|4,5-б|Іпіридиній З-оксид гексафторфосфат) (245 мг, 0,644 ммоль). Суміш перемішували протягом 5 хвилин при кімнатній температурі і потім додавали 2-(3,4- диметоксифеніл)-7-метоксихроман-4-амін (156 мг, 0,496 ммоль), з подальшим додаванням по краплях триетиламіну (276 мкл, 1,982 ммоль). Через 45 хвилин суміш гасили насиченим водним розчином бікарбонату натрію і водний шар вилучали. Одержане масло розтирали з водою і фільтрували з одержанням 283 мг білої твердої речовини. Тверду речовину розчиняли у дихлорметані і очищали з використовуванням картриджа із силікагелем 24 г з градієнтом 5-5095 етилацетат/гептан з одержанням 189 мг суміші двох діастереомерів. Суміш піддавали препаративній надкритичній флюїдній хроматографії, з підтримкою зворотного тиску при 100 бар, використовуючи СНІРБАЇГ РАК ІА, 21х250 мм, 5 мікрон, зі зразком у концентрації 20 мг/мл у метанолі з використовуванням 1695 метанолу У СО2 при швидкості потоку 70 мл/хв з часом утримування 7,2 хвилини, з одержанням зазначеної у заголовку сполуки (111 мг, 0,206 ммоль, вихід 41,595 ) у вигляді білої твердої речовини. ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО-абв) б 7,39 (д, 9У-1,6 Гц, 1Н), 7,32 (д, 9-84 Гц, 1Н), 7,20 (дд, 9-8,3, 1,7 Гц, 1Н), 7,13 (д, 959,1 Гц, 1Н), 6,98-6,91 (м, 4Н), 6,50 (дд, У-8,5, 2,6 Гц, 1Н), 6,36 (д, У-2,5 Гц, 1Н), 5,36-5,24 (м, 1Н), 5,15 (дд, 9У-11,5, 1,9 Гц, 1Н), 3,75 (д, 9-1,4 Гц, 6Н), 3,68 (с, ЗН), 2,10 (кв, 911,8 Гц, 1Н), 1,99 (ддд, 9-12,9,6,2, 2,1 Гц, 1Н), 1,53-1,46 (м, 1Н), 1,37 (ддд, 9У-8,4, 5,8, 2,8 Гц, 1Н), 1,05 (дтдд, 9У-12,7, 9,6, 6,4, 3,3 Гц, 2Н); МС (ЕБІя) т/2 402 (МаН)7. Абсолютну стереохімію визначали методом рентгеноструктурного аналізу.
Приклад 4 1-(2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол-5-іл)-М-(25,45)-2-(3,4-диметоксифеніл)-7-метокси-3,4- дигідро-2Н-хромен-4-іл|циклопропанкарбоксамід
До 1-(2,2-дифторбензої|94|/1,3|діоксол-5-іл)уциклопропанкарбонової кислоти (120 мг, 0,496 ммоль) у ОМЕ (1239 мкл) додавали НАТИи (1-Ібіс(диметиламіно)метилен|-1 Н-1,2,3-триазолої4,5-
БІпіридиній З-оксид гексафторфосфат) (245 мг, 0,644 ммоль). Суміш перемішували протягом 5
Зо хвилин при кімнатній температурі, і потім додавали 2-(3,4-диметоксифеніл)-7-метоксихроман-4- амін (156 мг, 0,496 ммоль), з подальшим додаванням по краплях триетиламіну (276 мкл, 1,982 ммоль). Через 45 хвилин суміш гасили насиченим водним розчином бікарбонату натрію, водний шар вилучали, одержане масло розтирали з водою і фільтрували, одержуючи 283 мг білої твердої речовини. Тверду речовину розчиняли у дихлорметані і очищали з використовуванням картриджа із силікагелем 24 г з градієнтом 5-5095 етилацетат/гептан з одержанням 189 мг суміші двох діастереомерів. Суміш піддавали препаративній надкритичній Ффлюїдній хроматографії, з підтримкою зворотного тиску при 100 бар, використовуючи СНІКАЇГ РАК ФА, 21х250 мм, 5 мікрон, зі зразком у концентрації 20 мг/мл у метанолі з використовуванням 1695 метанолу у СО2 при швидкості потоку 70 мл/хв з часом утримування 4,5 хвилини, з одержанням зазначеної у заголовку сполуки (106 мг, 0,196 ммоль, вихід 39,795) у вигляді білої твердої речовини. ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) 5 7,39 (д, У-1,6 Гц, 1Н), 7,32 (д, 9-84 Гц, 1Н), 7,20 (дд, 3-8,3, 1,7 Гц, 1Н), 7,13 (д, 9-91 Гц, 1Н), 6,98-6,91 (м, 4Н), 6,50 (дд, 9У-8,5, 2,6 Гц, 1Н), 6,36 (д, 922,5 Гц, 1ТН), 5,36-5,24 (м, 1Н), 5,15 (дд, У-11,5, 1,9 Гц, 1Н), 3,75 (д, 9У-1,4 Гц, 6Н), 3,68 (с, ЗН), 2,10 (кв, У-11,8 Гц, 1Н), 1,99 (ддд, 9У-12,9, 6,2, 2,1 Гу, 1Н), 1,53-1,46 (м, 1Н), 1,37 (ддд, 9-84, 5,8, 2,8 Гц, 1Н), 1,05 (дтдд, 9У-12,7, 9,6, 6,4, 3,3 Гц, 2Н); МС (ЕІ) т/2 402 (МАН) 7.
Приклад 5 метил 3-К(28,45)-4-(Ц1-(2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол-5-іл)уциклопропілІкарбоніл)аміно)-7- метокси-3,4-дигідро-2Н-хромен-2-іл|бензоат
Приклад 5А 7-метокси-4Н-хромен-4-он 1,1-Диметокси-М,М-диметилметанамін (1,0 мл, 7,53 ммоль) і 1-(2-гідрокси-4- метоксифеніл)етанон (1,251 г, 7,53 ммоль) нагрівали у мікрохвильовій печі при 115 "С протягом 15 секунд з одержанням червоного розчину, який тверднув під час охолоджування. Тверду речовину розтирали з гептаном з одержанням енамінового проміжного продукту у вигляді
Червоних кристалів. ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) б 14,96 (с, 1Н), 7,82 (дд, У-10,6, 1,6 Гц, 2Н), 6,37 (дд, уУ-8,8, 2,6 Гу, 1Н), 6,32 (д, 92,5 Гц, 1Н), 5,84 (д, 9У-12,0 Гу, 1Н), 3,75 (с, ЗН), 3,17 (с,
ЗН), 2,95 (с, ЗН). Енамін розчиняли у дихлорметані (40 мл) і обробляли НСЇІ (4 мл) під час кипіння зі зворотним холодильником протягом однієї години. Водний шар вилучали і екстрагували 3х40 мл дихлорметаном. Об'єднані екстракти промивали насиченим водним розчином бікарбонату натрію і сушили над сульфатом натрію, потім фільтрували і розчинник вилучали при зниженому тиску з одержанням зазначеної у заголовку сполуки (0,854 г, 4,85 ммоль, вихід 64,495) у вигляді блідо-жовтих кристалів. ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО-46) 5 8,22 (д, 96,0 Гц, 1Н), 7,94 (д, У-8,9 Гц, 1Н), 7,13 (д, 922,4 Гц, 1Н), 7,06 (дд, 9-8,9, 2,4 Гц, 1Н), 6,27 (д, 96,0 Гц, 1Н), 3,90 (с, ЗН); МС (ЕБІЮ) т/2 177 (МАН) У.
Приклад 5В (В)-метил 3-(7-метокси-4-оксохроман-2-іл)бензоат
У 4-мл посудину завантажували біс(2,2,2-трифторацетокси)паладій (9,44 мг, 0,028 ммоль), (5)-4-(трет- бутил)-2-(піридин-2-іл)-4,5-дигідрооксазол (6,96 мг, 0,034 ммоль), гексафторофосфат(мМ) амонію (27,8 мг, 0,170 ммоль) і З-метоксикарбонілфенілборонову кислоту (204 мг, 1,135 ммоль), перемішували у дихлоретані (1,0 мл) протягом 5 хвилин, і спостерігали блідо-жовтий колір. До цієї суспензії додавали сполуку з прикладу 5А (100 мг, 0,568 ммоль) і воду (0,051 мл, 2,84 ммоль) і бічні боки посудини промивали більшою кількістю дихлоретану (1,0 мл). Посудину закривали і суміш перемішували при 60 "С протягом ночі. Суміш фільтрували через шар силікагелю і елюювали дихлорметаном, і потім етилацетатом. Розчинник вилучали і неочищений матеріал хроматографували з використовуванням картриджа із силікагелем 12 г з градієнтом 5-5095 етилацетат/гептан протягом 20 хвилин з одержанням зазначеної у заголовку сполуки (133 мг, 0,426 ммоль, вихід 7595) у вигляді білої твердої речовини. ТН ЯМР (400 МГу,
ДМСО-а6) 5 8,15 (т, У-1,8 Гу, 1Н), 7,98 (дт, У-7,8, 1,4 Гц, 1Н), 7,84 (дт, 9-7,9, 1,5 Гц, 1Н), 7,74 (д, 98,5 ГЦ, 1Н), 7,61 (т, 97,8 Гц, 1Н), 6,69 (д, 9У-8,6 Гц, 2Н), 5,77 (дд, 9У-12,9, 2,9 Гц, 1Н), 3,88 (с,
ЗН), 3,83 (с, ЗН), 3,17 (дд, 9У-16,8, 13,0 Гц, 1Н), 2,80 (дд, У-16,8, 3,0 Гц, 1Н); МС (ЕБІ ж) т/2 313 (МАН).
Приклад 5С (В)-метил 3-(7-метокси-4-(метоксіїміно)ухроман-2-іл)/бензоат Сполуку прикладу 5В (100 мг, 0,320 ммоль) і гідрохлорид О-метилгідроксиламіну (29,4 мг, 0,352 ммоль) перемішували у піридині (640 мкл) при 60 "С протягом ночі. Додавали додаткові 0,3 еквівалента (7 мг) аміну і нагрівали при 60 "С протягом 12 годин. Суміш концентрували, потім розводили етилацетатом,
Зо промивали насиченим водним розчином бікарбонату натрію і насиченим водним розчином хлориду амонію, послідовно. Розчинник вилучали і сирий матеріал очищали, використовуючи картридж із силікагелем 12 г, елююючи 5-2095 етилацетатом/гептанами протягом 20 хвилин з одержанням зазначеної у заголовку сполуки (107 мг, 0,313 ммоль) у вигляді ясно-рожевого масла. ІН ЯМР (400 МГц, СОСІЗ) 6 8,15 (т, 2-1,9 Гц, 1Н), 8,03 (дт, 9-7,7, 1,5 Гц, 1Н), 7,84 (д, 3-8,8 Гц, 1ТН), 7,77-7,63 (м, 1Н), 7,49 (т, 9У-7,7 Гц, 1Н), 6,59 (дд, У-8,8, 2,6 Гц, 1Н), 6,50 (д, 9У-2,5
Гц, ТН), 5,12 (дд, 9У-12,5, 3,1 Гу, 1Н), 3,96 (с, ЗН), 3,94 (с, ЗН), 3,80 (с, ЗН), 3,48 (дд, 9У-17,2, 3,1
Гц, 1Н), 2,65 (дд, уУ-17,1, 12,5 Гц, 1Н); МС (ЕБІЖ) т/2 342,0 (МАН) 7.
Приклад 50 3-(28)-4-аміно-7-метоксихроман-2-іл)бензоат
Сполуку прикладу 5С (50 мг, 0,146 ммоль) і метанол (10 мл) додавали до Ка-Мі 2800, водної суспензії (150 мг, 1,150 ммоль) у 50 мл посудині для реакцій під тиском і перемішували протягом 16 годин при тиску 30 фунт/кв. дюйм газоподібного водню і при температурі навколишнього середовища. Реакційну суміш фільтрували і розчинник вилучали. Залишок (44 мг) розчиняли у метил-трет-бутиловому ефірі. Додавали по краплях НСІ (4,0 М у діоксані, 0,3 мл) і одержану суспензію фільтрували з одержанням солі гідрохлориду зазначеної у заголовку сполуки у вигляді суміші двох діастереомерів. ІН яЯМР (400 МГц, ДМСО-авб) б 8,48 (с, 6Н), 8,06 (дт, 9-61, 1,8 Гц, 2Н), 7,97 (ддд, 929,2, 3,1, 1,4 Гц, 2Н), 7,74 (дд, 9У-7,7, 1,7 Гц, 2Н), 7,60 (т, 9У-7,7
Гц, 2Н), 7,55 (д, У-8,6 Гц, 1Н), 7,45 (д, У-8,6 Гц, 1Н), 6,65 (ддд, 9У-8,7, 6,3, 2,6 Гц, 2Н), 6,55 (д, 92,6 Гу, 1Н), 6,52 (д, 9-2,6 Гц, 1Н), 5,51 (дд, У-11,9, 2,3 Гц, 1Н), 5,33 (дд, 9У-11,8, 1,8 Гу, 1Н), 4,75 (дд, У-11,0, 6,4 Гц, 1Н), 4,45 (дд, 925,0, 2,4 Гц, 1Н), 3,89 (с, ЗН), 3,89 (с, ЗН), 3,77 (с, ЗН), 3,76 (с, ЗН), 2,61 (ддд, 9У-13,1, 6,5, 1,9 Гц, 1Н), 2,46 (т, 9-24 Гц, 1Н), 2,31 (ддд, 9У-15,0, 11,9, 5,0
Гц, 1Н), 2,08 (дт, У-13,0, 11,4 Гц, 1Н); МС (Е5І-) т/2 297,1 (М-МНЗ).
Приклад 5Е метил 3-К(28,45)-4-(Ц1-(2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол-5-іл)уциклопропілІкарбоніл)аміно)-7- метокси-3,4-дигідро-2Н-хромен-2-іл|бензоат
До суспензії сполуки прикладу 50 (90 мг, 0,257 ммоль) у 1,3 мл дихлорметану додавали
М,М-діїзопропілетиламін (135 мкл, 0,772 ммоль). Після одержання розчину, розчин 1-(2,2- дифторбензої9ч|И,З|діоксол-5-іл)уциклопропанкарбоніл хлориду (одержаного, як описано у прикладі 803) (84 мг, 0,322 ммоль) у 1 мл дихлорметану додавали по краплях при температурі навколишнього середовища і реакційну суміш перемішували протягом 1 години. Реакційну суміш розводили 5 мл метил-трет-бутилового ефіру і гасили насиченим водним розчином бікарбонату натрію. Після перемішування протягом 10 хвилин водний шар вилучали і органічний шар промивали ще двічі насиченим водним розчином бікарбонату натрію. Органічну фазу сушили над сульфатом натрію, потім концентрували. Залишок хроматографували, використовуючи картридж із силікагелем 40 г з градієнтом 10-2095 метил-трет-бутиловий ефір/гептан протягом З хвилин, потім 2095 метил-трет-бутиловий ефір/гептан протягом 17 хвилин, потім 20-3095 метил-трет-бутиловий ефір/гептан протягом 10 хвилин, з одержанням зазначеної у заголовку сполуки як перший елюйований ізомер, і сполуку прикладу 6 як другий елюйований ізомер. ІН яМеР (500 МГц, СОСІЗ) 6 8,06 (т, 9-1,8 Гу, 1Н), 8,01 (д, 9-7,9 Гц, 1Н), 7,59 (дт, 927,9, 1,4 Гц, 1Н), 7,48 (т, 927,7 Гц, 1Н), 7,15 (дд, 9-82, 1,7 Гц, 1Н), 7,12 (д, 9-1,7 Гу, 1Н), 7,07-6,99 (м, 2Н), 6,52 (дд, 9У-8,5, 2,6 Гц, 1Н), 6,44 (д, 9-25 Гц, 1Н), 5,58 (д, У-6,6 Гц, 1Н), 5,06-4,96 (м, 1Н), 4,81 (дд, У-11,5, 2,1 Гц, 1Н), 3,94 (с, ЗН), 3,75 (с, ЗН), 2,31 (дт, У-14,3, 2,5 Гц, 1Н), 2,15 (ддд, 9У-14,4, 11,5, 4,6 Гц, 1Н), 1,71-1,66 (м, 2Н), 1,10-1,05 (м, 2Н); МС (ЕЗІ-) т/2 536,1 (М-Н) Відносну стереохімію підтверджували аналізом Н ЯМР МОБ.
Приклад 6 метил 3-К(28,48)-4-411-(2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол-5-ілуциклопропілІікарбоніл)аміно)-7- метокси-3,4-дигідро-2Н-хромен-2-іл|бензоат
Зазначену у заголовку сполуку виділяли у вигляді другого елюйованого ізомеру у результаті колонкової хроматографії, як описано у прикладі 5Е. 1ТН яЯМР (500 МГц, СОСІЗ) б 8,08 (с, 1Н), 8,00 (д, 927,7 Гц, 1Н), 7,58 (дт, 9У-7,8, 1,4 Гц, 1Н), 7,45 (т, 927,7 Гц, 1Н), 7,12 (дд, 9-82, 1,7 Гц, 1Н), 7,08 (д, 9-1,7 Гц, 1Н), 7,00 (д, 9У-8,2 Гц, 1Н), 6,96 (дд, 9У-8,7, 1,0 Гц, 1Н), 6,51 (дд, У-8,6, 2,6
Гц, 1ТН), 6,44 (д, 9У-2,6 Гц, 1Н), 5,46-5,38 (м, 1Н), 5,33 (д, 9У-8,8 Гц, 1Н), 5,21 (дд, 9У-11,3, 1,9 Гц, 1Н), 3,92 (с, ЗН), 3,75 (с, ЗН), 2,51 (ддд, У-13,3, 6,0, 2,0 Гц, 1Н), 1,86-1,62 (м, ЗН), 1,11-1,03 (м, 2Н); МС (Е5І-) т/2 536,1 (М-Н)
Приклад 7 метил /3-(28,45)-4-(Ц1-(2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол-5-іл)уциклопропілІкарбоніл)аміно)-3,4- дигідро-2Н-хромен-2-іл|бензоат
Зо Зазначену у заголовку сполуку (36 мг, 0,067 ммоль, вихід 21,7695) збирали як перший елюйований ізомер з поділу двох ізомерів, як описано у прикладі 80. 1Н яЯМР (400 МГу, СОСІЗ) б 8,05 (д, 9-21 Гц, 1Н), 8,01 (дт, 9-7,9, 1,6 Гц, 1Н), 7,62-7,57 (м, 1Н), 7,47 (дд, 9-8,7, 6,8 Гц, 1Н), 7,22 (тд, У9-7,7, 1,8 Гц, 1Н), 7,18-7,10 (м, ЗН), 7,03 (д, У-8,3 Гц, 1Н), 6,93 (т, У-7,5 Гц, 2Н), 5,63 (д, 9-6,8 Гц, 1Н), 5,05 (дт, У-6,8, 3,4 Гц, 1Н), 4,84 (дд, 9У-11,3, 2,4 Гц, 1Н), 3,94 (с, ЗН), 2,32 (дт, 914,4, 2,7 Гу, 1Н), 2,19 (ддд, 9У-14,4, 11,3, 4,6 Гц, 1Н), 1,72-1,66 (м, 2Н), 1,12-1,05 (м, 2Н); МС (ЕБІ-ю) т/2 508 (МАН) У.
Приклад 8 метил /3-(28,4Н8)-4-(Ц1-(2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол-5-іл)уциклопропілікарбоніл)аміно)-3,4- дигідро-2Н-хромен-2-іл|бензоат
Приклад 8А (В)-метил 3-(4-оксохроман-2-іл)бензоат
У 20 мл посудину завантажували біс(2,2,2-трифторацетокси)паладій (56,9 мг, 0,171 ммоль), (5)-4-(трет-бутил)-2-(піридин-2-іл)-4,5-дигідрооксазол (41,9 МГ, 0,205 ммоль), гексафторфосфат(м) амонію (167 мг, 1,026 ммоль) і З-метоксикарбонілфенілборонову кислоту (1231 мг, 6,84 ммоль).
Реакційну суміш перемішували у дихлоретані (5 мл) протягом 5 хвилин і спостерігали блідо- жовтий колір. До суспензії додавали 4Н-хромен-4-он (СА 11013-97-1) (500 мг, 3,42 ммоль) і воду (0,308 мл, 17,11 ммоль) і бічні боки посудини промивали більшою кількістю дихлоретану (5 мл). Посудину закривали і суміш перемішували при 60" С протягом 16 годин. Суміш фільтрували через шар силікагелю і целіту і елюювали етилацетатом, одержуючи розчин червоного кольору. Розчинник вилучили і неочищений матеріал хроматографували, використовуючи 40 г картридж із силікагелем з градієнтом 5-509о5 етилацетат/гептан протягом 40 хвилин з одержанням зазначеної у заголовку сполуки (329 мг, 1,165 ммоль, вихід 34,1905) У вигляді білої твердої речовини. ТН яЯМР (400 МГц, ДМСО-абв6) 5 8,16 (т, 9-1,8 Гц, 1Н), 7,98 (дт, уеТ,,1,5 Гц, 1Н), 7,84 (дт, 9-7,9, 1,4 Гц, 1Н), 7,81 (дд, У-7,8, 1,8 Гц, 1Н), 7,65-7,58 (м, 2Н), 7,17- 7,10 (м, 2Н), 5,80 (дд, 9У-131, 2,8 Гц, 1Н), 3,88 (с, ЗН), 3,28 (дд, 9У-16,8, 13,1 Гу, 1Н), 2,88 (дд,
У-16,8, 3,0 Гц, 1Н); МС (Е5Ію) т/2 300 (МАМНА) 7.
Приклад 88
(В)-метил 3-(4-(гідроксіїміно)ухроман-2-іл)бензоат
Сполуку з прикладу 8А (200 мг, 0,708 ммоль) обробляли гідрохлоридом гідроксиламіну (59,1 мг, 0,850 ммоль) і ацетатом натрію (69,7 мг, 0,850 ммоль) у етанолі (3542 мкл). Реакційну суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 15 годин. Розчинник вилучали у потоці азоту. Неочищений матеріал промивали водою (2х2 мл) і сушили у потоці азоту з одержанням зазначеної у заголовку сполуки (210 мг, 0,706 ммоль, вихід 10095) У вигляді білої твердої речовини. 1Н ЯМ (400 МГц, ДМСО-аб6) 6 11,35 (с, 1Н), 8,11 (т, 9-1,8 Гц, 1Н), 7,96 (дт, 9У-7,8, 1,4 Гц, 1Н), 7,82 (тд, 9-7,7, 7,2, 1,6 Гц, 2Н), 7,59 (т, 9-7,7 Гц, 1Н), 7,31 (ддд, У-8,6, 7,3, 1,7 Гц, 1Н), 7,04-6,97 (м, 2Н), 5,32 (дд, 9У-11,8, 3,2 Гу, 1Н), 3,87 (с, ЗН), 3,40 (дд, У-17,0, 3,3 Гц, 1Н), 2,72 (дд, 9У-17,0, 11,8 Гц, 1Н); МС (ЕБІЖ) т/2 298 (МАН) 7.
Приклад 8С метил 3-(28)-4-амінохроман-2-іл)бензоат
Сполуку з прикладу 88 (100 мг, 0,336 ммоль) і метанол (10 мл) додавали до Ка-Мі 2800, водної суспензії (350 мг, 2,68 ммоль) у 50 мл посудині для реакцій під тиском і струшували протягом 16 годин при тиску 30 фунтів/кв. дюйм Но при температурі навколишнього середовища. Реакційну суміш фільтрували і розчинник вилучали при зниженому тиску з одержанням зазначеної у заголовку сполуки (94 мг, 0,332 ммоль, вихід 9995) у вигляді жовтувато-коричневого порошку. 1Н яЯМР (400 МГц, ДМСО-аб6) б 8,06-8,01 (м, 1Н), 7,91 (ддт, 9-7,8, 2,7, 1,4 Гц, 1Н), 7,71 (ддт, 9У-7,1, 3,4, 1,5 Гц, 1Н), 7,59-7,53 (м, 1,5Н), 7,33 (дд, 9У-7,7, 1,6 Гц, 0,5Н), 7,12 (дтд, 9У-13,9, 7,4, 1,7 Гц, 1Н), 6,95-6,83 (м, 1,5Н), 6,78 (дд, 9У-8,2, 1,2 Гц, 0,5Н), 5,41 (дд, 9-7,6, 5,7 Гц, 0,5Н), 5,29 (дд, 9У-11,6, 2,1 Гц, 0,5Н), 4,17 (дд, 9-11,2, 5,8 Гц, 0,5Н), 3,95 (т, 93,8 Гу, 0,5Н), 3,87 (д, 9-1,6 Гц, ЗН), 2,36 (ддд, 9У-13,1, 5,7, 21 Гц, 1Н), 2,09-2,05 (м, 1Н), 1,93- 1,684 (м, 2Н)
Приклад 80 метил /3-(28,4Н8)-4-(Ц1-(2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол-5-іл)уциклопропілІкарбоніл)аміно)-3,4- дигідро-2Н-хромен-2-іл|бензоат
До розчину 1-(2,2-дифторбензо|4|П1,З|діоксол-5-ілуциклопропанкарбонової кислоти (75 мг, 0,310 ммоль) у дихлорметані (774 мкл) додавали одну чверть розчину оксалілхлориду (108 мкл, 1,239 ммоль) у 200 мкл дихлорметану, а потім 1 краплю ОМЕ. Реакційну суміш інтенсивно
Зо барботували. Додавали по краплях залишок розчину оксалілхлориду. Реакційну суміш перемішували протягом 30 хвилин і розчинник вилучали у потоці азоту. Залишок проганяли 2х0,5 мл дихлорметаном, сушили у потоці азоту. Цей залишок розчиняли у дихлорметані (774 мкл) і додавали до суміші сполуки з прикладу 8С (88 мг, 0,310 ммоль) і триетиламіну (129 мкл, 0,929 ммоль) у дихлорметані (774 мкл). Через 15 хвилин суміш гасили насиченим водним розчином бікарбонату натрію, концентрували і одержане масло очищали на 12 г картриджі із силікагелем і елюювали з градієнтом 5-10095 етилацетат/гептан з одержанням 137 мг суміші двох діастереомерів. Суміш діастереомерів знову хроматографували, використовуючи 3090
МТВЕ/гептани з одержанням сполуки прикладу 7 як перший елюйований ізомер і зазначеної у заголовку сполуки як другий елюйований ізомер (36 мг, 0,066 ммоль, вихід 21,30905) у вигляді прозорої піни. ІН ЯМР (501 МГц, СОСІЗ) б 8,08 (т, 9-1,8 Гц, 1Н), 8,00 (дт, 9У-7,7, 1,5 Гц, 1Н), 7,59 (дт, У-7,8, 1,6 Гц, 1Н), 7,45 (т, 9У-7,6 Гц, 1Н), 7,18 (тд, 9У-7,9, 1,6 Гц, 1Н), 7,13 (дд, 9-8,2, 1,8 Гц, 1Н), 7,10-7,06 (м, 2Н), 7,01 (д, 9У-8,3 Гу, 1Н), 6,93 (тд, У-7,6, 1,2 Гц, 1Н), 6,90 (дд, У-8,1, 1,2 Гу, 1Н), 5,50 (тд, У-10,6, 10,1, 6,2 Гц, 1Н), 5,39 (д, У-8,9 Гц, 1Н), 5,23 (дд, 9У-11,6, 1,9 Гц, 1Н), 3,92 (с, 2Н), 2,52 (ддд, У-13,2,6,0, 2,0 Гу, 1Н), 1,82 (дт, 9У-13,2, 11,3 Гц, 1Н), 1,77-1,73 (м, 1Н), 1,67-1,62 (м, 1Н), 1,13-1,05 (м, 2Н); МС (ЕБІк) т/: 508 (МАН) 7.
Приклад 9 3-К(28,48)-4-411-(2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол-5-іл)уциклопропілІікарбоніл)аміно)-3,4-дигідро- 2Н-хромен-2-іл|бензойна кислота
До суспензії сполуки прикладу 80 у тетрагідрофурані (164 мкл) і води (82 мкл) додавали гідроксид літію (2,124 мг, 0,089 ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі. Через 2 години додавали додаткову кількість гідроксиду літію (2,209 мг, 0,092 ммоль) і реакційну суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 72 годин. Реакцію гасили 10 краплями 1 М НСЇІ і цей неочищений матеріал хроматографували безпосередньо з використовуванням картриджа із силікагелем 4 г з градієнтом 5-10095 етилацетат/гептан з одержанням зазначеної у заголовку сполуки (15 мг, 0,030 ммоль, вихід 61,7905) у вигляді білої піни. 1ТН яЯМР (500 МГц, СОСІЗ) 5 8,19 (т, 9У-1,7 Гц, 1Н), 8,06 (дт, )-7,7, 1,4
Гц, 1ТН), 7,67 (д, 9-7,6 Гц, 1Н), 7,49 (т, 9У-7,7 Гц, 1Н), 7,21-7,17 (м, 1Н), 7,14 (дд, У-8,1, 1,8 Гц, 1Н), 7,11 (д, 9-1,6 Гц, 1Н), 7,08 (д, У-7,6 Гц, 1Н), 7,02 (д, 9У-8,2 Гц, 1Н), 6,96-6,89 (м, 2Н), 5,56 (дд,
У-16,7, 9,4 Гц, 1Н), 5,45 (д, У-8,9 Гц, 1Н), 5,29 (д, 9У-11,3 Гц, 1Н), 2,59 (ддд, У-13,1, 5,9, 1,9 Гц, 1Н), 1,85-1,76 (м, 2Н), 1,71-1,64 (м, 2Н), 1,12-1,08 (м, 2Н); МС (ЕБ5Ію т/ 494 (МАН) У.
Приклад 10 3-К28,45)-4-ЦЦІ1-(2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол-5-іл)уциклопропілІкарбоніл)аміно)-3,4-дигідро- /2Н-хромен-2-іл|рензойна кислота
Зазначену у заголовку сполуку одержували з використовуванням умов, аналогічних до умов, описаних у прикладі 1, використовуючи сполуку з прикладу 7 замість сполуки з прикладу 6. тн
ЯМР (500 МГц, СОСІЗ) 6 8,12 (т, 9-1,7 Гц, 1Н), 8,08 (дт, 9-78, 1,4 Гц, 1Н), 7,65 (д, 9-78 Гц, 1Н), 7,51 (т, 9-7,7 Гц, 1Н), 7,22 (тд, 9У-7,7, 1,6 Гц, 1Н), 7,19-7,12 (м, ЗН), 7,03 (д, У-8,2 Гц, 1ТН), 6,97- 6,91 (м, 2Н), 5,65 (д, 9У-6,8 Гц, 1Н), 5,06 (т, У-6,8 Гц, 1Н), 4,87 (дд, 9У-11,3, 2,2 Гц, 1Н), 2,35 (дт, 914,3, 2,6 Гу, 1Н), 2,20 (ддд, 9У-14,0, 11,2, 4,5 Гц, 1Н), 1,71 (кв, 9У-3,6 Гц, 2Н), 1,12-1,08 (м, 2Н);
МС (Е5ІЮ т/ 494 (МАН) 7.
Приклад 11 метил 3-К(28,4Н8)-4-411-(2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол-5-ілуциклопропілІікарбоніл)аміно)-6- метил-3,4-дигідро-2Н-хромен-2-іл|бензоат
Приклад 11А (В)-метил 3-(6б-метил-4-оксохроман-2-іл)бензоат
Суміш біс(2,2,2-трифторацетокси)паладію (51,9 мг, 0,156 ммоль), (5)-4-(трет-бутил)-2- (піридин-2-іл)-4,5-дигідрооксазолу (38,3 мг, 0,187 ммоль), гексафторофосфату(М) амонію (153 мг, 0,937 ммоль), (3-(метоксикарбоніл)/феніл)боронової кислоти (1124 мг, 6,24 ммоль) і дихлоретану (10 мл) у 20 мл посудині перемішували протягом 5 хвилин при кімнатній температурі з подальшим додаванням б-метил-4Н-хромен-4-ону (САБ 314041-54-8,
МЕСОО0218598, 500 мг, 3,12 ммоль) і води (0,26 мл, 14 ммоль). Посудину закривали і суміш перемішували при 60 "С протягом ночі. Реакційну суміш фільтрували через шар целіту і елюювали етилацетатом. Органічні речовини промивали насиченим сольовим розчином і сушили над Мад5О4. Розчинник вилучали у вакуумі і неочищений матеріал хроматографували з використовуванням картриджа із силікагелем 40 г, елююючи градієнтом 5-4095 етилацетату у гептані з одержанням зазначеної у заголовку сполуки (410 мг, 44,3905). 1Н яЯМР (501 МГц, ДМСО- аб) 6 8,33 (т, 9-1,7 Гц, 1Н), 8,17 (дт, 9У-7,7, 1,5 Гц, 1Н), 8,02 (дт, 9-7,7, 1,5 Гц, 1Н), 7,83-7,74 (м,
Коо) 2Н), 7,62 (дд, 9У-8,5, 2,4 Гц, 1Н), 7,23 (д, 9У-8,4 Гц, 1Н), 5,93 (дд, 9У-12,9, 2,9 Гц, 1Н), 4,07 (с, ЗН), 3,42 (дд, 9У-16,8, 13,0 Гц, 1Н), 3,04 (дд, У-16,8, 3,0 Гц, 1Н), 2,49 (с, ЗН); МС (ЕБІЖ) т/72 297 (МАН).
Приклад 118 (В)-метил 3-(4-(гідроксіїміно)-б-метилхроман-2-іл)бензоат Суміш сполуки з прикладу 11А (390 мг, 1,316 ммоль), гідрохлориду гідроксиламіну (183 мг, 2,63 ммоль), ацетату натрію (216 мг, 2,63 ммоль) у метанолі (10 мл) перемішували при 60 "С протягом 4 годин. Розчинник випаровували під тиском і залишок розчиняли у етилацетаті, промивали насиченим сольовим розчином, сушили над
Мазо4 і фільтрували. Розчинник вилучали при зниженому тиску з одержанням зазначеної у заголовку сполуки (393 мг, вихід 9595) у вигляді білої твердої речовини. 1ТІН яЯМР (501 МГц,
ДМСО-ав) б 11,51 (с, 1Н), 8,32 (т, 9-1,7 Гц, 1Н), 8,18 (дт, 9У-7,8, 1,5 Гц, 1Н), 8,02 (дт, 9У-7,7, 1,3
Гу, ТН), 7,88-7,76 (м, 2Н), 7,35 (дд, У-8,4, 2,2 Гц, 1Н), 7,12 (д, 9У-8,3 Гц, 1Н), 5,49 (дд, 9У-11,6, 3,1
Гц, 1Н), 4,10 (с, ЗН), 3,60 (дд, 9-17,1, 3,3 Гц, 1Н), 2,92 (дд, 9У-17,0, 11,6 Гц, 1Н), 2,49 (с, ЗН); МС (ЕБІ-ю) т/2 312 (МАН) ХК.
Приклад 11С метил 3-(28)-4-аміно-6-метилхроман-2-іл)бензоат
Сполуку з прикладу 118 (390 мг, 1,253 ммоль) додавали до Ка-Мі 2800, водної суспензії (1,17 г) у 100 мл посудині для реакцій під тиском. Суміш завантажували воднем при тиску 30 фунт/кв. дюйм і перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 16 годин.
РХ/МС показав, що реакція завершилась. Суміш фільтрували і розчинник випаровували при зниженому тиску. Залишок розчиняли у трет-бутилетиловому ефірі з подальшим додаванням 4
М НС у діоксані (2 мл) по краплях. Осаджену білу тверду речовину збирали фільтруванням, промивали трет-бутилметиловим ефіром і сушили з одержанням солі гідрохлориду зазначеної у заголовку сполуки (355 мг, 1,063 ммоль, вихід 8595). РХ/МС т/з 281 (М-МН2г) 7.
Приклад 110 метил 3-К(28,48)-4-411-(2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол-5-ілуциклопропілІікарбоніл)аміно)-6- метил-3,4-дигідро-2Н-хромен-2-іл|бензоат
До 1-(2,2-дифторбензо|а|(/1,3)діоксол-5-ілуциклопропанкарбонової кислоти (332 мг, 1,372 ммоль) у СН2СІг (6 мл) додавали декілька крапель ОМЕ, з подальшим додаванням по краплях оксалілдихлориду (0,290 мл, 3,43 ммоль). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 30 хвилин. РХ/МС з метанолом як розчинник показала завершений пік метилового ефіру. Розчинник вилучали у вакуумі, надлишок оксалілхлориду вилучали за допомогою азеотропної суміші з дихлоретаном і неочищений матеріал У СН2СіІ2 (4 мл) додавали до сполуки з прикладу 11С (340 мг, 1,143 ммоль) і піридину (543 мг, 6,86 ммоль) у СН2СІ2 (6 мл).
Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 годин і додавали насичений водний розчин МансСоз і СН2Сі2. Фази розділяли і водний шар екстрагували СН2СІ2. Об'єднані органічні речовини сушили над М9504, фільтрували і концентрували при зниженому тиску.
Очищення залишку хроматографією з використовуванням картриджа із силікагелем 40 гі елюювання 0-3095 етилацетатом у гексані давало сполуку прикладу 12 як перший елюйований ізомер і зазначену у заголовку сполука у вигляді другого елюйованого ізомеру (133 мг, 0,255 ммоль, вихід 22,30965). 1ТН яЯМР (400 МГц, СОСІЗ) б 8,07 (т, 90-1,7 Гц, 1Н), 7,99 (дт, 9У-8,0, 1,4 Гу, 1Н), 7,58 (дт, У-7,8, 1,4 Гц, 1Н), 7,44 (т, 9-7,7 Гц, 1Н), 7,18-7,06 (м, 2Н), 7,05-6,92 (м, 2Н), 6,88- 6,72 (м, 2Н), 5,53-5,29 (м, 2Н), 5,19 (дд, 9У-11,5, 1,9 Гц, 1Н), 3,92 (с, ЗН), 2,53 (ддд, У-13,4, 5,9, 2,0
Гц, 1ТН), 2,26 (с, ЗН), 1,86-1,67 (м, 2Н), 1,61 (д, 9У-16,1 Гу, 1Н), 1,17-1,00 (м, 2Н); МС (ЕБІжЮ) т/7 522 (МАН).
Приклад 12 метил 3-К(28,45)-4-(Ц1-(2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол-5-іл)уциклопропілІкарбоніл)аміно)-6- метил-3,4-дигідро-2Н-хромен-2-іл|бензоат
Зазначену у заголовку сполуку виділяли як перший елюйований ізомер у результаті хроматографії, як описано у прикладі 110 (97 мг, вихід 16,2790). 1ТІН яЯМР (400 МГц, СОСІЗ) б 8,05 (т, 9У-1,7 Гу, 1Н), 8,00 (д, 927,7 Гц, 1Н), 7,61-7,56 (м, 1Н), 7,47 (т, 9У27,7 Гц, 1Н), 7,19-7,12 (м, 2Н), 7,05-6,99 (м, 2Н), 6,93 (д, 9У-2,2 Гц, 1Н), 6,81 (д, 9У-8,3 Гц, 1Н), 5,62 (д, 9У-6,9 Гц, 1Н), 5,01 (ддд, 927,1, 4,6, 2,8 Гц, 1Н), 4,80 (дд, 9У-11,2, 2,3 Гу, 1Н), 3,94 (с, ЗН), 2,34-2,23 (м, 4Н), 2,17 (ддд, 914,4, 11,1, 4,7 Гц, 1Н), 1,74-1,64 (м, 2Н), 1,13-1,04 (м, 2Н); МС (ЕБІЖ) т/: 522 (МАН) 7.
Приклад 13 3-К(28,45)-4-ЦЦІ1-(2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол-5-іл)уциклопропілІкарбоніл)аміно)-б-метил-3,4-
Зо дигідро-2Н-хромен-2-іл|бСензойна кислота
Суміш прикладу 12 (96 мг, 0,184 ммоль) і 2 М ПОН (2 мл) у метанолі (6 мл) перемішували при 35 "С протягом 4 годин. Розчинник вилучали при зниженому тиску і залишок розчиняли у воді (2 мл), і значення рН доводили за допомогою 2 М НСІ до рН 1-2. Осаджену білу тверду речовину збирали фільтруванням, промивали водою і сушили з одержанням зазначеної у заголовку сполуки (83 мг, вихід 8995). ІН ЯМР (400 МГц, СОСІЗ) б 8,10 (т, 9-1,7 Гц, 1Н), 8,06 (д,
У-7,8 Гу, 1), 7,64 (д, 9-7,7 Гц, 1Н), 7,49 (т, 9-7,8 Гц, 1Н), 7,20-7,13 (м, 2Н), 7,06-6,99 (м, 2Н), 6,93 (д, У-2,1 Гц, 1Н), 6,82 (д, У-8,4 Гц, 1Н), 5,65 (д, У-6,8 Гц, 1Н), 5,01 (дт, У-7,0, 3,5 Гц, 1Н), 4,83 (дд, У-11,2, 2,3 Гц, 1Н), 2,31 (дт, 9У-14,4, 2,8 Гц, 1Н), 2,26 (с, ЗН), 2,18 (ддд, 9У-14,7, 11,1, 4,7
Гц, 1Н), 1,74-1,66 (м, 2Н), 1,14-1,04 (м, 2Н); МС (ЕБІК) т/2 508(МАН) Х.
Приклад 14 3-К(28,48)-4-411-(2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол-5-іл)уциклопропілікарбоніл)аміно)-6-метил-3,4- дигідро-2Н-хромен-2-іл|бензойна кислота
Суміш прикладу 110 (35 мг, 0,067 ммоль) і 2 М СОН (1 мл) у метанолі (4 мл) перемішували при 35 "С протягом 4 годин. Розчинник вилучали при зниженому тиску і залишок розчиняли у воді (2 мл), і значення рН доводили за допомогою 2 М НСІ до рН 1-2. Осаджену білу тверду речовину збирали фільтруванням, промивали водою, і сушили з одержанням зазначеної у заголовку сполуки (30 мг, вихід 8895). ІН ЯМР (400 МГц, СОСІЗ) б 8,18 (т, У-1,7 ГЦ, 1Н), 8,05 (дт,
У-7,9, 1,3 Гц, 1Н), 7,65 (дт, 927,6, 1,4 Гц, 1Н), 7,47 (т, 927,7 Гц, 1Н), 7,17-7,10 (м, 2Н), 7,02 (д, 928,6 Гц, 1), 6,98 (дд, У-8,3, 2,1 Гц, 1Н), 6,84 (д, 9-2,0 Гц, 1Н), 6,80 (д, 9У-8,3 Гц, 1Н), 5,49 (тд, 9-10,5,9,8, 6,0 Гц, 1Н), 5,42 (д, 9-8,8 Гц, 1Н), 5,25 (дд, 9У-11,6, 1,8 Гц, 1Н), 2,59 (ддд, 9У-13,3, 5,9, 1,9 Гц, 1Н), 2,26 (с, ЗН), 1,85-1,75 (м, 2Н), 1,68-1,58 (м, 1Н), 1,18-1,04 (м, 2Н); МС (ЕБІк) т/: 508 (МАН).
Приклад 15 3-К(28,45)-4-ЦЦІ1-(2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол-5-іл)уциклопропілІкарбоніл)аміно)-7-метил-3,4- дигідро-2Н-хромен-2-іл|бСензойна кислота
Зазначену у заголовку сполуку одержували з використовуванням умов, аналогічних до умов, описаних у прикладі 1, використовуючи сполуку з прикладу 17 замість сполуки з прикладу 6. тн
ЯМР (400 МГц, СОСІЗ) б 8,17-7,97 (м, 2Н), 7,66-7,40 (м, 2Н), 7,20-6,95 (м, АН), 6,74 (т, 9-34 ГЦ, 2Н), 5,64 (д, У-6,8 Гц, 1Н), 4,93 (ддд, У-70,0, 8,8, 3,0 Гц, 2Н), 2,32 (дт, 9У-14,4, 2,6 Гц, 1Н), 2,28 (с,
ЗН), 2,17 (ддд, 9У-14,9, 11,1, 4,7 Гц, 1Н), 1,70 (кв, 9У-3,9 Гц, 2Н), 1,08 (кв, У-3,9 Гц, 2Н); МС (ЕІ Кк) т/2 508 (МАН) У.
Приклад 16 3-К(28,48)-4-411-(2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол-5-іл)уциклопропілІікарбоніл)аміно)-7-метил-3,4- дигідро-2Н-хромен-2-іл|бензойна кислота
Суміш прикладу 18Е (130 мг, 0,249 ммоль) і 2 М СОН (1 мл) у метанолі (4 мл) перемішували при 35 "С протягом 4 годин, розчинник вилучали під тиском і залишок розчиняли у воді (2 мл), і доводили значення рН до 1-2 за допомогою 2 М НСїЇ. Осаджену білу тверду речовину фільтрували, промивали водою і сушили з одержанням зазначеної у заголовку сполуки (114 мг, вихід 90965). 1Н ЯМР (400 МГц, СОСІЗ) б 8,19 (с, 1Н), 8,05 (д, 9У-7,7 Гц, 1Н), 7,64 (д, 9-76 Гц, 1Н), 7,Аб (т, 97,7 Гц, 1Н), 7,17-7,04 (м, 2Н), 6,97 (дд, 9У-25,7, 7,9 Гц, 2Н), 6,73 (д, 9У-9,0 Гц, 2Н), 5,60- 5,35 (м, 2Н), 5,24 (д, 9У-11,3 Гу, 1Н), 2,58 (дд, 9У-12,9, 5,9 Гц, 1Н), 2,27 (с, ЗН), 1,86-1,70 (м, 2Н), 1,66 (д, 9-11,9 Гц, 1Н), 1,09 (кв, У-2,8 Гц, 2Н); МС (ЕБІЮ т/2 508 (МАН) У.
Приклад 17 метил 3-К(28,45)-4-(Ц1-(2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол-5-іл)уциклопропілІкарбоніл)аміно)-7- метил-3,4-дигідро-2Н-хромен-2-іл|бензоат
Зазначену у заголовку сполуку (290 мг, вихід 26,595) виділяли як перший елюйований ізомер у результаті поділу ізомерів, як описано у прикладі 18Е. 1ТН яЯМР (400 МГц, СОСІЗ) б 8,05 (т,
У-1,8 Гц, 1Н), 8,01 (дт, 9У-7,7, 1,5 Гц, 1Н), 7,58 (дт, 927,5, 1,4 Гц, 1Н), 7,47 (т, 957,7 Гц, 1Н), 7,19- 7,10 (м, 2Н), 7,03 (дд, У-8,2, 1,7 Гц, 2Н), 6,75 (дд, У-6,2, 1,9 Гу, 2Н), 5,61 (д, У-6,8 Гц, 1Н), 5,01 (дт, 9-71, 3,3 Гу, 1Н), 4,81 (дд, 9У-11,3, 2,3 Гц, 1Н), 3,94 (с, ЗН), 2,34-2,29 (м, 1Н), 2,29 (с, ЗН), 2,16 (ддд, 9У-14,2, 11,3, 4,6 Гу, 1Н), 1,73-1,65 (м, 2Н), 1,11-1,03 (м, 2Н).); МС (ЕБІю) т/2 522 (МАН).
Приклад 18 метил 3-К(28,48)-4-411-(2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол-5-ілуциклопропілІікарбоніл)аміно)-7- метил-3,4-дигідро-2Н-хромен-2-іл|бензоат
Приклад 18А
Зо Суміш 1-(2-гідрокси-4-метилфеніл)етанону (2 мл, 14,12 ммоль) і 1,1-диметокси-М,М-диметилметанаміну (2,063 мл, 15,53 ммоль) нагрівали при 1207 протягом 2 годин, і потім охолоджували. Осаджену жовтогарячу тверду речовину відфільтровували, промивали гептаном і сушили з одержанням проміжної сполуки (Е)-3- (диметиламіно)-1-(2-гідрокси-4-метилфеніл)проп-2-ен-1-он, який розчиняли у СН2СІ2 (120 мл) і обробляли концентрованою НСІ (15 мл). Суміш кип'ятили зі зворотним холодильником протягом 2 годин, і РХ/МС показав, що реакція завершилась. Водний шар вилучали і екстрагували
СНнаСі?2 (10 млх2). Об'єднану органічну фазу концентрували з одержанням неочищеної жовтогарячої твердої речовини. Очищення за допомогою хроматографії на картриджі із силікагелем 80 г, елюювання градієнтом етилацетат у гептані при 5-4095 давало зазначену у заголовку сполуку у вигляді білої твердої речовини (1,82 г, вихід 80905). ТН яЯМР (400 МГЦ,
СОСІЗ) б 8,09 (д, 2-81 Гц, 1Н), 7,81 (д, 9-5,7 Гц, 1Н), 7,24 (с, 1Н), 7,23-7,19 (м, 1Н), 6,30 (д, 9-61
Гц, 1Н), 2,48 (с, ЗН); МС (ЕБІю) т/: 161 (МАН).
Приклад 188 (В)-метил 3-(7-метил-4-оксохроман-2-іл)бензоат У 20 мл посудину завантажували біс(2,2,2- трифторацетокси)паладій(0,353 г, 1,061 ммоль), (5)-4-(трет-бутил)-2-(піридин-2-іл)-4,5- дигідрооксазол (0,260 г, 1,274 ммоль), гексафторфосфат(МУ) амонію (1,038 г, 6,37 ммоль) і (3- (метоксикарбоніл)феніл)боронову кислоту (3,82 г, 21,23 ммоль), перемішували у дихлоретані (10 мл) при кімнатній температурі протягом 5 хвилин. До цієї суспензії додавали сполуку з прикладу 184А (1,70 г, 10,61 ммоль) і воду (0,256 мл, 14,19 ммоль). Посудину закривали і суміш перемішували при 60 "С протягом ночі. Суміш фільтрували через шар целіту і елюювали етилацетатом. Розчинник вилучали під тиском і неочищений матеріал хроматографували, використовуючи 80 г картридж із силікагелем, елююючи градієнтом 5-5095 етилацетату у гептані з одержанням зазначеної у заголовку сполуки (2,6 г, вихід 8396). ІН ЯМР (400 МГц, СОСІЗ) б 8,22-8,13 (м, 1Н), 8,11-8,01 (м, 1Н), 7,83 (д, У-8,3 Гц, 1Н), 7,77-7,60 (м, 1Н), 7,52 (т, 9-7,7 Гц, 1Н), 6,89 (д, 9У-6,8 Гц, 2Н), 5,51 (дд, 9У-13,2, 2,9 Гц, 1Н), 4,13 (с, ОН), 3,95 (д, 9У-1,0 Гц, ЗН), 3,76 (с,
ОН), 3,05 (ддд, 9У-16,8, 13,3, 1,0 Гц, 1Н), 2,88 (ддд, 9У-16,8, 2,9, 0,9 Гц, 1Н), 2,38 (с, ЗН); МС (ЕБІк) т/2 297 (МАН)ТХ.
Приклад 18С (В)-метил 3-(4-(метоксіїміно)-7-метилхроман-2-іл)бензоат Суміш сполуки з прикладу 188 (1,2 г, 4,05 ммоль), ацетату натрію (0,664 г, 8,10 ммоль) і О-метилгідроксиламіну, хлористоводневої кислоти (0,676 г, 8,10 ммоль) у метанолі (10 мл) перемішували при 60 "С протягом ночі.
Розчинник випаровували під тиском і залишок промивали водою, фільтрували і сушили з одержанням зазначеної у заголовку сполуки (1,3 г, 4,00 ммоль, вихід 9995) у вигляді білої твердої речовини. 1Н яЯМР (400 МГц, СОСІЗ) 5 8,14 (д, 2-1,9 Гц, 1Н), 8,03 (дт, 9-7,7, 1,5 Гц, 1Н), 7,90-7,76 (м, 1Н), 7,67 (дт, 9У-7,7, 1,5 Гу, 1Н), 7,49 (т, 97,7 Гц, 1Н), 6,81 (дд, 9У-4,4, 2,6 Гу, 2Н), 5,10 (дд, 9У-12,5, 3,1 Гц, 1Н), 3,97 (с, ЗН), 3,93 (с, ЗН), 3,48 (дд, 9У-17,3, 3,1 Гц, 1Н), 2,65 (дд, 9Е17,2,12,5 Гц, 1Н), 2,32 (с, ЗН); МС (ЕБ5ІЮ т/: 326 (МАН) У.
Приклад 180
Метил 3-(28)-4-аміно-7-метилхроман-2-іл)бензоат
Сполуку прикладу 18С (820 мг, 2,52 ммоль) додавали до Ка-Мі 2800, водної суспензії (2,5 г) у 100 мл посудині для реакцій під тиском і завантажували тиском 30 фунт/кв. дюйм водню.
Суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 16 годин. Суміш фільтрували і розчинник вилучали під тиском. Залишок розчиняли у трет-бутилетиловому ефірі з подальшим додаванням по краплях 4 М НСІ у діоксані (2 мл). Осаджену білу тверду речовину збирали за допомогою фільтрування, промивали трет-бутилметиловим ефіром, і сушили з одержанням солі гідрохлориду зазначеної у заголовку сполуки з цис-/ транс-ізомером приблизно 1-1 (705 мг, 2,371 ммоль, вихід 9495). РХ/МС т/з 281 (М-МН2г) 7.
Приклад 18Е метил 3-К(28,48)-4-411-(2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол-5-ілуциклопропілікарбоніл)аміно)-7- метил-3,4-дигідро-2Н-хромен-2-іл|бензоат
До 1-(2,2-дифторбензоїд4|(/1,3)|діоксол-5-іл)уциклопропанкарбонової кислоти (559 мг, 2,3 ммоль) у ОМЕ (5 мл) додавали НАТИ (1-Ібіс(ідиметиламіно)метилені|-1Н-1,2,3-триазолої4,5-
БІпіридиній З-оксид гексафторфосфат, 1196 мг, 3,15 ммоль). Суміш перемішували протягом 10 хвилин при кімнатній температурі, з подальшим додаванням сполуки з прикладу 180 (700 мг, 2,1 ммоль) і М-етил-М-ізопропіллпропан-2-аміну (1,461 мл, 8,39 ммоль) послідовно. Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 годин. РХ/МС показав, що реакція
Зо завершилась. Додавали дихлорметан (40 мл) і розчин промивали насиченим сольовим розчином (20 млх2). Органічний шар сушили над Мд5О4 і концентрували при зниженому тиску.
Одержаний залишок очищали за допомогою хроматографії на картриджі із силікагелем 40 г, елююючи градієнтом 0-2595 етилацетату у гептані з одержанням сполуки прикладу 17 як перший елюйований ізомер і зазначеної у заголовку сполуки як другий елюйований ізомер (400 мг, вихід 36,65). ТН яЯМР (400 МГц, СОСІЗ) 6 8,07 (д, 9-1,9 Гц, 1Н), 7,99 (дт, 97,9, 1,4 Гц, 1Н), 7,58 (дт, 9У-7,8, 1,5 Гц, 1Н), 7,44 (т, 9У-7,7 Гц, 1Н), 7,15-7,05 (м, 2Н), 6,97 (дд, У-21,0, 8,0 Гц, 2Н), 6,74 (д, 9-9,5 Гц, 2Н), 5,49-5,39 (м, 1Н), 5,36 (д, 9У-8,7 Гц, 1Н), 5,20 (дд, 9У-11,3, 1,9 Гц, 1Н), 3,92 (с, ЗН), 2,51 (ддд, У-13,2, 6,0, 2,0 Гц, 1Н), 2,28 (с, ЗН), 1,67-1,59 (м, 1Н), 1,57 (д, 9-11 Гц, 2Н), 1,07 (тд, 9У-3,6, 2,2 Гц, 2Н); МС (ЕБІК) т/2 522(МН) х.
Приклад 19 3-К(28,48)-4-411-(2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол-5-іл)уциклопропілікарбоніл)аміно)-6-метокси-
З,4-дигідро-2Н-хромен-2-іл|бензойна кислота
Суміш сполуки прикладу 210 (80 мг, 0,149 ммоль) і водний ГІОН (2 М, 1 мл) у метанолі (4 мл) перемішували при 35"С протягом 4 годин; РХ/МС показав, що реакція завершилась.
Розчинник вилучали при зниженому тиску і додавали воду (2 мл). До суміші додавали 2 М НСІ для доведення значення рН до 1-2. Білу тверду речовину збирали фільтруванням, промивали водою і сушили з одержанням зазначеної у заголовку сполуки (55 мг, вихід 70,65), 1Н ЯМР (400
МГц, СОСІЗ) б 8,18 (с, 1Н), 8,05 (д, 927,7 Гц, 1Н), 7,65 (д, 9У-7,6 Гц, 1Н), 7,47 (т, 9У-7,7 Гц, 1Н), 7,17-7,11 (м, 2Н), 7,02 (дд, 9У-8,3, 3,7 Гц, 1Н), 6,83 (д, 959,0 Гц, 1Н), 6,75 (дд, У-8,8, 3,0 Гц, 1Н), 6,59 (д, 9-3,0 Гу, 1Н), 5,49 (дт, У-18,5, 7,4 Гц, 2Н), 5,22 (д, 9У-11,4 Гц, 1Н), 3,74 (с, ЗН), 2,66-2,49 (м, 1Н), 1,79 (ддд, 9У-11,9, 6,8, 4,0 Гц, 2Н), 1,69-1,63 (м, 1Н), 1,11 (д, 9У-5,0 Гц, 2Н); МС (ЕБІк) т/7 524 (МАН) ХК.
Приклад 20 1-(2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол-5-іл)-М-(2А,48)-7-гідрокси-2-(З-метоксифеніл)-3,4-дигідро- 2Н-хромен-4-іл|І(иклопропанкарбоксамід
Приклад 20А (!)-7-гідрокси-2-(З-метоксифеніл)ухроман-4-он
У 250-мл круглодонну колбу завантажували (3З-метоксифеніл)боронову кислоту (1,991 г,
13,11 ммоль), (5)-4-(трет-бутил)-2-(піридин-2-іл)-4,5-дигідрооксазол (0,094 г, 0,463 ммоль), біс(2,2,2-трифторацетокси)паладій (0,128 г, 0,385 ммоль) і гексафторофосфат амонію (0,377 г, 2,313 ммоль), і додавали дихлоретан (15,42 мл). Реакційну суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 5 хвилин, після чого у суспензії спостерігався жовтий колір. До реакційної суміші додавали 7-гідрокси-4Н-хромен-4-он (САБ 59887-89-7,
МЕСОО0209371, 1,25 г, 7,71 ммоль) і воду (0,694 мл, 38,5 ммоль) і використовували додаткову кількість дихлоретану (10,28 мл) для промивання бічних стінок посудини. Реакційну суміш пер емішували протягом 18 годин при 60 "С, охолоджували до температури навколишнього середовища, розводили дихлорметаном, і фільтрували через фільтр з діоксиду кремнію/целіту, спочатку використовуючи 10095 дихлорметан, а потім 2095 етилацетат/8095 дихлорметан для ефективного вилучення боронової кислоти. Об'єднані фільтрати концентрували і неочищений матеріал завантажували у колонку із силікагелем 40 г ї елюювали 5-5095 етилацетатом/гептанами протягом 25 хвилин з одержанням зазначеної у заголовку сполуки у вигляді білої твердої речовини. РХ/МС т/з 271 (МАН) У.
Приклад 208 (!)-7-гідрокси-2-(З-метоксифенілухроман-4-он О-метил оксим Сполуку прикладу 20А (1 г, 3,70 ммоль) розчиняли у піридині (3,70 мл) і додавали О-метилгідроксиламіну гідрохлорид (0,927 г, 11,10 ммоль). Одержану суспензію нагрівали при температурі 60 "С протягом 2 годин, охолоджували до кімнатної температури, і концентрували при зниженому тиску. Неочищений матеріал розподіляли між насиченим водним розчином хлориду амонію і метил-трет-бутиловим ефіром. Неочищений матеріал, одержаний у результаті концентрації органічного шару, очищали, використовуючи 40 г картриджа із силікагелем, елююючи /5-2095 етилацетатом/гептанами протягом 30 хвилин з одержанням зазначеної у заголовку сполуки (505 мг, 1,69 ммоль) у вигляді білої твердої речовини. ІН ЯМР (400 МГц, СОСІЗ) 5 7,80 (д, 5-86 Гу, 1Н), 7,31 (т, У-8,0 Гц, 1Н), 7,13-6,96 (м, 2Н), 6,98-6,82 (м, 1Н), 6,48 (дд, 9У-8,7, 2,5 Гц, 1Н), 6,43 (д, 922,5 Гц, 1Н), 5,91 (д, У-10,3 Гц, 1Н), 5,03 (дд, 9У-12,4, 3,1 Гу, 1Н), 3,95 (с, ЗН), 3,83 (с, ЗН), 3,43 (дд, 9У-17,3, 3,1 Гц, 1Н), 2,66 (дд, 9-17,3, 12,4 Гц, 1Н); МС (ЕБІ ж) т/72 300,1 (МАН) ».
Приклад 200 (28,4Н8)-4-аміно-2-(З-метоксифеніл)хроман-7-ол
Зо Сполуку з прикладу 208 (430 мг, 1,437 ммоль) розчиняли у оцтовій кислоті (5 мл), і додавали оксид платини(ІМ) (48,9 мг, 0,215 ммоль). Одержану суспензію перемішували у атмосфері водню протягом 2 годин при кімнатній температурі. До реакційної суміші додавали на 1595 більше каталізатора і перемішували ще 2 години. Тверду речовину фільтрували і фільтрат концентрували. Залишок розчиняли у метил-трет-бутиловому ефірі (4 мл). До розчину додавали
НСІ (розчин 4М у діоксані, 0,718 мл, 2,87 ммоль). Одержану тверду речовину збирали фільтруванням і сушили до постійної маси з одержанням гідрохлориду зазначеної у заголовку сполуки (407 мг, 1,32 ммоль) у вигляді твердої речовини. ТН ЯМР (400 МГц, ДМСО-об) 5 9,71 (с, 1Н), 8,67 (д, 95,3 Гц, ЗН), 7,45 (д, 9-8,5 Гц, 1Н), 7,36 (т, 9У-7,8 Гц, 1Н), 7,05-6,91 (м, ЗН), 6,47 (дд,
У-8,6, 2,4 Гц, 1Н), 6,31 (д, 9У-2,3 Гц, 1Н), 5,16 (д, У-11,6 Гц, 1Н), 4,67 (дт, У-11,0, 5,68 Гц, 1Н), 3,78 (с, ЗН), 2,50-2,46 (м, 1Н), 1,99 (кв,9У-12,0 Гц, 1Н); МС (Е5І-) т/2 255,1 (М-МН2).
Приклад 200 1-(2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол-5-іл)-М-(2А,48)-7-гідрокси-2-(З-метоксифеніл)-3,4-дигідро- 2Н-хромен-4-іл|циклопропанкарбоксамід
До 1-(2,2-дифторбензої|4|И1,З|діоксол-5-ілуциклопропанкарбонової кислоти (40 мг, 0,165 ммоль) у ОМЕ (1 мл) додавали НАТИ (1-Ібіс(ідиметиламіно)метилені|-1Н-1,2,3-триазолої4,5-
БІпіридиній З-оксид гексафторфосфат) (82 мг, 0,215 ммоль). Суміш перемішували протягом 5 хвилин, і додавали сполуку з прикладу 20С (50,8 мг, 0,165 ммоль), з подальшим додаванням М- етил-М-ізопропілпропан-2-аміну (0,115 мл, 0,661 ммоль). Суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 2 годин, потім очищали за допомогою хроматографії на 25 г силікагелю, елююючи градієнтом 5-5095 етилацетат у гептані з одержанням зазначеної у заголовку сполуки (25 мг, 0,050 ммоль, вихід 30,59). ТН ЯМР (400 МГу, ДМСО-а6) 5 9,30 (с, 1Н), 7,38 (д, 94-1,6 Гц, 1Н), 7,32-7,27 (м, 2Н), 7,19 (дд, 9У-8,3, 1,7 Гц, 1Н), 7,07 (д, у-8,9 Гц, 1Н), 6,98- 6,92 (м, 2Н), 6,88 (дд, 9-81, 2,6 Гц, 1Н), 6,85-6,80 (м, 1Н), 6,34 (дд, 9У-8,3, 2,4 Гц, 1Н), 6,18 (д,
У-2,4 ГЦ, 1Н), 5,27 (тд, 9У-9,9,6,8 Гц, 1Н), 5,16 (дд, 9У-10,8, 2,7 Гц, 1Н), 3,75 (с, ЗН), 2,09-1,95 (м, 2Н), 1,49 (ддд, 9У-9,0, 5,4, 2,2 Гц, 1Н), 1,41-1,30 (м, 1Н), 1,10-0,98 (м, 2Н); МС (Е5І-) т/2 494 (М-
Ну.
Приклад 21 метил 3-К(28,48)-4-411-(2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол-5-ілуциклопропілІікарбоніл)аміно)-6- метокси-3,4-дигідро-2Н-хромен-2-іл|бензоат
Приклад 21А (В)-метил 3-(6-метокси-4-оксохроман-2-іл)бензоат
У 20 мл посудину завантажували біс(2,2,2-трифторацетокси)паладій (0,377 г, 1,135 ммоль), (5)-4-(трет-бутил)-2-(піридин-2-іл)-4,5-дигідрооксазол (0,278 Г, 1,362 ммоль), гексафторфосфат(У) амонію (1,110 г, 6,81 ммоль) і (3-(метоксикарбоніл)/феніл)боронову кислоту (3,06 г, 17,03 ммоль). Суміш перемішували у дихлоретані (5 мл) протягом 5 хвилин при кімнатній температурі і спостерігали блідо-жовтий колір. До цієї суспензії додавали б-метокси- 4Н-хромен-4-он (СА 117408-98-7, 2,0 г, 11,35 ммоль) і воду (0,256 мл, 14,19 ммоль) і стінки посудини промивали більшою кількістю дихлоретану (5 мл). Посудину закривали і суміш перемішували при 60 "С протягом ночі. Реакційна суміш поступово ставала чорною, з осадженням Ра на стінках посудини. Суміш фільтрували через шар силікагелю і целіту і елюювали етилацетатом, одержуючи розчин червоного кольору. Фільтрат концентрували при зниженому тиску і неочищений матеріал хроматографували, використовуючи 40 г картридж із силікагелем, елююючи градієнтом 5-5095 етилацетат/гептан з одержанням зазначеної у заголовку сполуки (1,85 г, 5,92 ммоль, вихід 52,295). ІН ЯМР (400 МГц, СОСІЗ) 5 8,18 (т, 5-1,7
Гц, 1Н), 8,06 (дт, уУ-8,0, 1,4 Гц, 1Н), 7,68 (дт, 9У-7,8, 1,5 Гц, 1Н), 7,52 (т, 9у-7,8 Гц, 1Н), 7,36 (д, 9-31 Гц, 1Н), 7,14 (дд, 9-91, 3,1 Гц, 1Н), 7,01 (д, 9У-9,0 Гц, 1Н), 5,50 (дд, 9У-13,4, 3,0 Гц, 1Н), 3,95 (с, ЗН), 3,83 (с, ЗН), 3,06 (дд, 9У-16,9, 13,4 Гц, 1Н), 2,90 (дд, 9У-17,0, 3,0 Гц, 1); МО (Е5Ів) т/2 329,9 (МАМНА) У.
Приклад 218 (В)-метил 3-(6-метокси-4-(метоксіїміно)хроман-2-іл)бензоат Суміш сполуки з прикладу 21А (1,85 г, 5,92 ммоль), ацетату натрію (0,972 г, 11,85 ммоль) і О-метилгідроксиламіну, хлористоводневої кислоти (0,989 г, 11,85 ммоль) у метанолі (10 мл) перемішували при 60 С протягом ночі. Розчинник упарювали при зниженому тиску. Залишок розчиняли у етилацетаті, промивали водою і розділяли. Органічні шари сушили над Моа5О4, фільтрували і концентрували при зниженому тиску. Залишок хроматографували на 80 г картриджі із силікагелем, елююючи градієнтом 5-4095 етилацетат/гептан, з одержанням зазначеної у заголовку сполуки (1,7 г, 4,98 ммоль, вихід 8495) у вигляді білої твердої речовини. РХ/МС: ТЕА т/з 342 (МАН) 7.
Приклад 21С
Зо метил 3-(28,48)-4-аміно-6-метоксихроман-2-іл)бензоат
До сполуки з прикладу 21В (1,5 г, 4,39 ммоль) у оцтовій кислоті (10 мл) додавали 595 платину (857 мг, 0,220 ммоль) на вугіллі. Реакційну суміш завантажували воднем 30 фунт/кв. дюйм і перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 24 годин, а потім фільтрували. Розчинник упарювали при зниженому тиску і залишок розчиняли у трет- бутилметиловому ефірі (10 мл). Додавали по краплях НСІ (4М у діоксані, 2,5 мл). Осаджену тверду речовину збирали за допомогою фільтрування і сушили з одержанням солі гідрохлориду зазначеної у заголовку сполуки (842 мг, вихід 54,895). РХ/МС: т/2 297 (МАМН2) 7.
Приклад 210 метил 3-(28,48)-4-(1-(2,2-дифторбензої941/1,3|діоксол-5-іл)уциклопропанкарбоксамідо)-6- метоксихроман-2-іл)бензоат
Суміш 1-(2,2-дифторбензої941(/1,3|діоксол-5-іл)уциклопропанкарбонової кислоти (779 мг, 3,22 ммоль) і НАТИ (1-Ібіс(диметиламіно)метилен|-1Н-1,2,3-триазоло|4,5-б|піридиній З3-оксид гексафторфосфат (1427 мг, 3,75 ммоль) у ОМЕ (4 мл) перемішували протягом 10 хвилин при кімнатній температурі, і додавали сполуку з прикладу 218 (840 мг, 2,68 ммоль), з подальшим додаванням М-етил-М-ізопропілпропан-2-аміну (1,868 мл, 10,72 ммоль). Суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 2 годин. РХ/МС показав, що реакція завершилась. Очищення суміші за допомогою хроматографії на 80 г картриджі із силікагелем, елюювання градієнтом 5-4095 етилацетату у гептані, давали зазначену у заголовку сполуку (835 мг, вихід 57,90). ТН ЯМР (400 МГц, СОСІЗ) б 8,07 (т, 9-1,8 Гц, 1Н), 7,99 (дт, 9-7,9, 1,5 Гц, 1Н), 7,59 (д, 9-7,7 Гц, 1Н), 7,44 (т, У-7,8 Гц, 1Н), 7,15-7,10 (м, 2Н), 7,01 (д, У-8,0 Гц, 1Н), 6,83 (д, У9-9,0
Гц, 1Н), 6,75 (дд, У-8,9, 3,0 Гц, 1Н), 6,59 (д, 9У-2,9 Гц, 1Н), 5,49-5,33 (м, 2Н), 5,20-5,13 (м, 1Н), 3,92 (с, ЗН), 3,74 (с, ЗН), 2,52 (ддд, У-13,4, 5,9, 1,9 Гц, 1Н), 1,84-1,72 (м, 2Н), 1,66-1,61 (м, 1Н), 1,11-1,06 (м, 2Н); МС (ЕБІ жк) т/72 537,9 (МАН) 7.
Приклад 22 гас-1-(2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол-5-іл)-М-(28,45)-7-метокси-2-(піридин-3-іл)-3,4-дигідро- 2Н-хромен-4-іл|циклопропанкарбоксамід
Приклад 22А (Є)-1-(2-гідрокси-4-метоксифеніл)-3-(піридин-3-іл)упроп-2-ен-1-он
До розчину 1-(2-гідрокси-4-метоксифеніл)етанону (10 г, 60,2 ммоль) у 1 М водного Ман (600 мл) додавали нікотинальдегід (16,95 мл, 181 ммоль). Суміш перемішували протягом 16 годин при кімнатній температурі. Суміш нейтралізували за допомогою додавання по краплях 1
М НС (приблизно 600 мл). Осад, що утворився, збирали фільтруванням і розчиняли у етилацетаті і метанолі. Розчинник вилучали у вакуумі і потім тверду речовину розтирали з невеликою кількістю метанолу і фільтрували з одержанням зазначеної у заголовку сполуки (4,6 г, 18,04 ммоль, вихід 30,0795) у вигляді жовтої твердої речовини. 1ТН яЯМеР (400 МГц, СОСІЗ) б 13,21 (с, 1 Н), 8,80 (с, 1 Н), 8,57 (д, 9-44 Гц, 1 Н), 7,73-7,89 (м, З Н), 7,57 (д, 9-16 Гц, 1 Н), 7,30 (т, 97,2 Гц, 1 Н), 6,42-6,45(м, 2 Н), 3,80 (с, З Н); МС (ЕБІЮ т/2 256 (МАН).
Приклад 228 7-метокси-2-(піридин-3-ілухроман-4-он
До розчину сполуки з прикладу 22А (2,0 г, 7,83 ммоль) у 9695 етанолі (100 мл) додавали концентровану НСІ (10 мл, 120 ммоль) і воду (6 мл). Суміш нагрівали (блокують при 100 "С) при кип'ятінні зі зворотним холодильником протягом 72 годин і охолоджували. Розчинник вилучали у вакуумі. Неочищений матеріал очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі, елююючи градієнтом 2-395 метанол/дихлорметан, з одержанням зазначеної у заголовку сполуки (1,5 г, 5,13 ммоль, вихід 65,5965). 1ТН яЯМР (400 МГц, СОСІЗ) 5 9,06 (с, 1 Н), 8,79 (с, 1 Н), 8,42 (д,
У-7,2 Гц, 1Н), 7,97 (с, 1 Н), 7,88-7,90 (м, 1 Н), 8,69-8,72 (м, 1 Н), 6,56 (с, 1 Н), 5,73 (д, У-10,4 Гц, 1
Н), 3,89(с, З Н), 2,98-3,00 (м, 2 Н); МС (ЕБІк) т/2 256 (МАН) 7.
Приклад 220 7-метокси-2-(піридин-3-ілухроман-4-он оксим
Розчин продукту з прикладу 228 (1,1 г, 4,31 ммоль) у метанолі (50 мл) обробляли гідрохлоридом гідроксиламіну (0,359 г, 5,17 ммоль) і ацетатом натрію (0,424 г, 5,17 ммоль)).
Суміш перемішували при 40 "С протягом 16 годин. Розчинник вилучали у вакуумі. Неочищений матеріал промивали водою (2х20 мл) і сушили у потоці азоту з одержанням зазначеної у заголовку сполуки (1,0 г, 3,31 ммоль, вихід 7795) у вигляді коричневої твердої речовини. МС (ЕБІ-) т/2 271 (МАН) У.
Приклад 220 7-метокси-2-(піридин-3-ілухроман-4-амін
Зо Розчин сполуки з прикладу 22С (500 мг, 1,850 ммоль) у розчині аміаку і метанолу (7 М, 50 мл) обробляли нікелем Ренея (109 мг, 1,850 ммоль). Суміш перемішували при кімнатній температурі у 5 атмосферах водню протягом 5 годин. Суміш фільтрували і фільтрат концентрували досуха. До залишку додавали 1М хлористий водень у ефірі. Осад збирали з одержанням гідрохлоридної солі зазначеної у заголовку сполуки (235 мг, 0,917 ммоль, вихід 49,69): ТН яМР (400 МГц, СОЗОБ) б 8,72-8,95(м, 2 Н), 8,40(с, 1 Н), 7,87 (с, 1 Н), 7,39(т, 2-88 ГЦ, 1 Н), 6,69-6,73(м, 1 Н), 6,60-6,62(м, 1 Н), 5,43-5,51(м, 1 Н), 4,61(с, 1 Н), 3,7в8(д, 9-24 Гц, З Н), 2,14-2,78(м, 2 Н); МС (ЕБІЖЮ): т/2 257 (МАН) 7.
Приклад 22Е гас-1-(2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол-5-іл)-М-(28,45)-7-метокси-2-(піридин-3-іл)-3,4-дигідро- 2Н-хромен-4-іл|І(иклопропанкарбоксамід
До розчину 1-(2,2-дифторбензої94|/1,3|діоксол-5-іл)уциклопропанкарбонової кислоти (45,5 мг, 0,188 ммоль) у дихлорметані (1 мл) додавали половину розчину оксалілдихлориду (0,060 мл, 0,683 ммоль) у 1 мл дихлорметану, потім 1 краплю ОМЕ. Реакційну суміш інтенсивно барботували, потім по краплях додавали залишок розчину оксалілхлориду. Реакційну суміш перемішували протягом 30 хвилин при кімнатній температурі. Розчинник вилучали у потоці азоту, потім відганяли 2х1 мл дихлорметаном, сушили у потоці азоту. Цей реагент розчиняли у дихлорметані (1 мл) і додавали до суміші продукту з прикладу 220 (50 мг, 0,171 ммоль) і триетиламіну (0,095 мл, 0,683 ммоль) у дихлорметані (1 мл). Після 20 хвилин перемішування при кімнатній температурі, суміш гасили насиченим водним розчином бікарбонату натрію.
Водний шар вилучали і органічну фазу концентрували. Одержане масло розчиняли у дихлорметані і очищали на картриджі із силікагелем 12 г, елююючи градієнтом 5-10095 етилацетат/гептан за 16 хвилин з одержанням неочищеного продукту (71 мг) у вигляді масла.
Неочищений продукт завантажували на пластинки розміром 2х0,25 мм і елюювали 10095 етилацетатом. Бажані фракції збирали і концентрували з одержанням /-1-(2,2- дифторбензої9ч|И1,З|діоксол-5-іл)-М-(7-метокси-2-(піридин-3-ілухроман-4- іл)уциклопропанкарбоксаміду (45 мг, 0,094 ммоль, вихід 54,895) у вигляді світлої піни. Цей матеріал далі очищали за допомогою препаративної надкритичної флюїдної хроматографії, з підтримкою зворотного тиску при 100 бар з використовуванням СНІКАГ РАКФ О0-Н, 21х250 мм,
мкм, зі зразком у концентрації 10 мг/мл у метанолі з використовуванням 1695 метанолу у СО2 при швидкості потоку 70 мл/хв з одержанням зазначеної у заголовку сполуки (час утримування - 3,8 хвилини, 18 мг, 0,037 ммоль, вихід 21,94965) і сполуки прикладу 57 (час утримування - 5,1 хвилин). 1ТІН ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б 8,57 (д, У-2,2 Гц, 1Н), 8,55 (дд, 9-4,7, 1,5 Гц, 1ТН), 7,77 5 (дт, У-8,0, 1,9 Гц, 1Н), 7,53 (д, 9-7,9 Гц, 1Н), 7,43 (дд, 9У-5,5, 3,1 Гц, 2Н), 7,32 (д, 9-83 Гц, 1Н), 17,21 (дд, 9У-8,4, 1,7 Гу, 1Н), 7,02 (д, 9У-8,5 Гц, 1Н), 6,52 (дд, 9У-8,5, 2,5 Гц, 1Н), 6,46 (д, 9-2,5 Гу, 1Н), 5,30 (дд, 9У-9,5, 2,7 Гц, 1Н), 4,88 (дт, У-8,6, 4,7 Гц, 1Н), 3,70 (с, ЗН), 2,20 (ддд, У-14,4, 9,7, 4,9 Гц, 1ТН), 2,10 (дт, 9У-14,1, 3,6 Гц, 1Н), 1,40 (тд, У-12,8, 9,4 Гц, 2Н), 1,04 (д, 9У-2,9 Гц, 2Н); МС (ЕБ5І-) т/2 481 (МАН) Х.
Приклад 23 3-К(28,48)-4-411-(2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол-5-іл)уциклопропілІікарбоніл)аміно)-7-гідрокси-
З,4-дигідро-2Н-хромен-2-іл|бензойна кислота
Приклад 23А 7-гідрокси-4Н-хромен-4-он 1-(2,4-Дигідроксифеніл)етанон (12,75 г, 84 ммоль) розчиняли у триетилортоформіаті (80 мл, 480 ммоль), і концентровану перхлорну кислоту (7 мл, 116 ммоль) додавали по краплях протягом 5 хвилин. Під час додавання кислоти температура повільно підвищувалась, але не перевищувала 40 "С. Поступово формувався темно-червоний колір. Реакційну суміш перемішували протягом 30 хвилин і потім розводили діетиловим ефіром (300 мл), що призвело до осадження темно-червоної твердої речовини. Тверду речовину фільтрували і промивали ефіром (50 мл) використовували без додаткового очищення (являє собою суміш перхлоратного комплексу зазначеної у заголовку сполуки і непрореагувавшої вихідної речовини). До 14 г неочищеної проміжної суміші додавали 150 мл води і одержану суспензію перемішували протягом 30 хвилин при кімнатній температурі, протягом якого червона тверда речовина ставала коричнюватого кольору. Одержану тверду речовину збирали фільтруванням і промивали водою (50 мл). Тверду речовину сушили до постійної маси, одержуючи зазначену у заголовку сполуку (5,31 г, 32,7 ммоль, 3995) у вигляді світло-пурпурної твердої речовини. Це
ЯМР (500 МГц, ДМСО-а6) 5 10,78 (с, 1Н), 8,15 (д, 9У-6,0 Гц, 1Н), 7,88 (д, 9-8,7 Гц, 1Н), 6,92 (дд, 98,7, 2,3 Гц, 1Н), 6,85 (д, 9У-2,3 Гц, 1Н), 6,22 (д, 9-6,0 Гц, 1Н); МС (Е5Ію т/2 163 (М.Н) х.
Приклад 238 (В)-метил 3-(7-гідрокси-4-оксохроман-2-іл)бензоат
У круглодонну колбу ємністю 250 мл завантажували біс(2,2,2-трифторацетокси)паладій (0,308 г, 0,925 ммоль), (5)-4-(трет-бутил)-2-(піридин-2-іл)-4,5-дигідрооксазол (0,227 г, 1,110 ммоль), гексафторофосфату(М) амонію (0,905 г, 5,55 ммоль), і З-метоксикарбонілфенілборонову кислоту (5,99 г, 33,3 ммоль), перемішували у дихлоретані (37 мл) протягом 5 хвилин і спостерігали блідо-жовтий колір. До цієї суспензії додавали сполуку з прикладу 23ЗА (3,0 г, 18,50 ммоль) і воду (1,667 мл, 93 ммоль) і додаткову кількість дихлоретану (25 мл) використовували для ополіскування стінок колби. Реакційну суміш нагрівали при 60 "С. Реакційна суміш ставала усе більш темною, і осадження чорного Ра можна було спостерігати на стінках колби. Реакційну суміш залишали перемішуватися протягом ночі при тій самій температурі протягом усього часу реакції 18 годин. Реакція, очевидно, припинялась при «5095 конверсії, тому її охолоджували до кімнатної температури, фільтрували через шар силікагель/целіт, використовуючи 100905 дихлорметан до 90:10 дихлорметан:етилацетат. Суміш нагрівали з метил-трет-бутиловим ефіром з одержанням не зовсім білої твердої речовини, яку очищали за допомогою РХ-МС і використовували без додаткового очищення (2 г). 1Н ЯМ (400 МГц, ДМСО-аб6) б 10,63 (с, 1Н), 8,12 (т, 921,7 Гц, 1Н), 7,97 (дт, 927,5, 1,3 Гц, 1Н), 7,82 (дд, 9-81, 1,6 Гц, 1Н), 7,67 (д, У-8,7 Гу, 1Н), 7,60 (т, 927,7 Гц, 1Н), 6,54 (дд, У-8,6, 2,2 Гц, 1Н), 6,40 (д, 922,2 Гц, 1Н), 5,71 (дд, 9У-12,8, 2,9
Гц, 1Н), 3,88 (с, ЗН), 3,12 (дд, 9У-16,8, 12,9 Гц, 1Н), 2,76 (дд, У-16,7, 3,0 Гц, 1Н); МС (ЕБІЮ) т/2-299,0 (М--Н) У.
Приклад 23С (В)-метил 3-(7-гідрокси-4-(метоксіїміно)їухроман-2-іл)бензоат Сполуку з прикладу 23В (2 г, 6,70 ммоль) розчиняли у 13 мл сухого піридину. Додавали О-метилгідроксиламіну гідрохлорид (1,15 г, 13,77 ммоль), і одержану суспензію нагрівали при 60 "С протягом З годин. Розчинник вилучали при зниженому тиску і неочищений залишок розподіляли між етилацетатом і насиченим розчином хлориду амонію у воді 1:1. Об'єднані органічні екстракти концентрували і очищали на колонці із силікагелем 80 г, елююючи сумішшю 2095 етилацетат/гептан, з одержанням зазначеної у заголовку сполуки. ІН ЯМР (400 МГц, СОСІЗ) 5 8,13 (д, У-2,1 ГЦ, 1Н), 8,03 (дд, 9У-7,9, 1,8 Гц, 1Н), 7,81 (дд, 9У-8,5, 1,5 Гц, 1Н), 7,66 (д, 9-7,7 Гц, 1Н), 7,48 (т, 9-7,7 Гц,
1Н), 6,50 (дд, У-8,6, 2,6 Гц, 1Н), 6,44 (д, 9-2,5 Гц, 1Н), 5,51 (д, 9У-9,5 Гц, 1Н), 5,10 (дд, 9У-12,5, 3,1
Гц, 1Н), 3,96 (с, ЗН), 3,94 (д, 9У-1,4 Гц, ЗН), 3,46 (дд, 9У-17,3, 3,2 Гц, 1Н), 2,64 (дд, 9У-17,2, 12,4 Гу, 1Н); МС (ЕБІЮ т/2-300,1 (МАН) х.
Приклад 230 метил 3-(2НА,4Н)-4-аміно-7-гідроксихроман-2-іл)бензоат Сполуку з прикладу 23С (200 мг, 0,611 ммоль) розчиняли у оцтовій кислоті (2,5 мл), і додавали оксид платини(ІМ) (13,87 мг, 0,061 ммоль). Одержану суспензію перемішували у атмосфері Н2 протягом 18 годин при кімнатній температурі. Реакційну суміш розводили етилацетатом і фільтрували через шприцевий фільтр.
Фільтрат концентрували і суспендували у метил-трет-бутиловому ефірі (б мл) з подальшим додаванням 2 еквівалентів НСЇІ у діоксані і обробляли ультразвуком для забезпечення тонкої суспензії, потім перемішували протягом ночі при кімнатній температурі. Суміш концентрували з одержанням солі гідрохлориду зазначеної у заголовку сполуки (93 мг) у вигляді світло- жовтогарячої твердої речовини, яку використовували без додаткового очищення. 1Н яЯМР (400
МГц, ДМСО-ав) б 9,74 (с, 1Н), 8,66 (розш.с, 925,5 Гц, ЗН), 8,04 (д, 9-1,8 Гц, 1Н), 7,98 (д, уУ-7,8 Гц, 1Н), 7,74 (д, 9-7,8 Гц, 1Н), 7,62 (т, 9У-7,7 Гц, 1Н), 7,46 (д, 9У-8,6 Гц, 1Н), 6,49 (дд, 9У-8,5, 2,4 Гц, 1Н), 6,34 (д, 9-24 Гц, 1Н), 5,32 (д, 9У-11,6 Гц, 1Н), 4,69 (дт, 9У-11,2, 5,6 Гц, 1Н), 3,88 (с, ЗН), 2,57- 2,52 (м, 1Н), 2,03-1,95 (м, 1Н); МО (Е5І-) т/2-283,0 (М-МНЗ) .
Приклад 23Е
Метил 3-(28,48)-4-(1-(2,2-дифторбензої941/1,3|діоксол-5-іл)уциклопропанкарбоксамідо)-7- гідроксихроман-2-іл)бензоат
Зазначену у заголовку сполуку одержували з використовуванням умов, описаних у прикладі 80, використовуючи сполуку з прикладу 230 замість сполуки з прикладу 8С, для одержання зазначеної у заголовку сполуки. 1Н яЯМР (400 МГц, СОСІЗ) б 8,06 (т, 9У-1,7 Гц, 1Н), 7,99 (д, 9У-7,8
Гц, 1ТН), 7,56 (д, 927,7 Гу, 1Н), 7,44 (т, 957,7 Гц, 1Н), 7,11 (дд, 928,2, 1,6 Гц, 1Н), 7,07 (д, 9-1,6 Гц, 1Н), 7,00 (д, 9У-8,2 Гц, 1Н), 6,92 (д, 9-84 Гц, 1Н), 6,43 (дд, 9У-8,5, 2,5 Гц, 1Н), 6,38 (д, 922,5 Гц, 1Н), 5,40 (тд, У-10,2, 9,8, 6,0 Гц, 1Н), 5,32 (д, 9У-8,9 Гц, 1Н), 5,22-5,16 (м, 1Н), 5,04 (д, 9-26 Гц, 1Н), 3,92 (с, ЗН), 2,49 (ддд, 9У-13,3, 5,9, 2,0 Гц, 1Н), 1,87-1,69 (м, 2Н), 1,07 (кв, У-2,4 Гц, 2Н); МС (ЕБІ-): т/2-522,2 (М-Н);
Приклад 23Е
Зо 3-К(28,48)-4-411-(2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол-5-іл)уциклопропілІікарбоніл)аміно)-7-гідрокси-
З,4-дигідро-2Н-хромен-2-іл|бензойна кислота
Гідрат гідроксиду літію (16,16 мг, 0,385 ммоль) розчиняли у 0,170 мл води і одержаний розчин додавали до розчину сполуки з прикладу 23ЗЕ (48 мг, 0,064 ммоль) у тетрагідрофурані (257 мкл). Реакційну суміш інтенсивно перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 15 годин. Неочищений матеріал наносили безпосередньо на картридж із силікагелем 12 г, елююючи сумішшю 10-5095 етилацетат/гептан протягом 20 хвилин з одержанням зазначеної у заголовку сполуки. ІН яМР (400 МГц, СОСІЗ) 5 8,13 (с, 1Н), 8,04 (д,
У-7,7 Гц, 1Н), 7,61 (д, 9У-7,7 Гц, 1Н), 7,46 (т, 9У-7,7 Гц, 1Н), 7,14-7,06 (м, 2Н), 7,01 (д, 9У-8,2 Гу, 1Н), 6,91 (д, У-8,4 Гу, 1Н), 6,49-6,37 (м, 2Н), 5,43 (кв, У-8,2, 7,0 Гц, 2Н), 5,21 (д, 9У-11,1 Гц, 1Н), 2,56-2,51 (м, 1Н), 1,79-1,64 (м, ЗН), 1,09 (кв, У-2,2 Гц, 2Н); МС (Е5І-) т/2 507,9 (М-Н)"
Приклад 24 етил геІ-3-(25,45)-4-(011-(2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол-5-ілуциклопропілікарбоніл)аміно)-3,4- дигідро-2Н-піраної|2,3-с|Іпіридин-2-іл|бензоат
Приклад 24А метил 3-(3-(З-хлорпіридин-4-іл)у-3-оксопропаноїл)убензоат Розчин метил 3-ацетилбензоату (2,278 г, 12,78 ммоль) у тетрагідрофурані (35 мл) при -78 "С у атмосфері Мо обробляли 1 М літію біс(триметилсиліл)амідом у тетрагідрофурані (28,1 мл, 28,1 ммоль) у атмосфері М2. Після перемішування при температурі -78 "С протягом 15 хвилин, розчин З-хлорізонікотиноїл хлориду (2,25 г, 12,78 ммоль) у тетрагідрофурані (25 мл) додавали по краплях. Після перемішування при температурі -78 "С протягом 15 хвилин, суміш обробляли відразу 1 М НСІ (50 мл) і залишали нагріватися до кімнатної температури. Суміш розводили водою (200 мл) і перемішували протягом 15 хвилин. Тверду речовину збирали фільтруванням, промивали водою, і сушили у вакуумі під час нагрівання (60 С) з одержанням зазначеної у заголовку сполуки (3,1 г, 9,76 ммоль, вихід 76965). ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) б м.д. 8,84 (с, 1Н), 8,73 (д, 9У-4,9 Гц, 1Н), 8,57 (т, У-1,8 Гц, 1Н), 8,36 (д, У-8,3 Гц, 1Н), 8,22 (д, 9У-7,8 Гц, 1Н), 7,79 (д, 9-4,9 Гц, 1Н), 7,74 (т, У-7,8
Гц, 1ТН)У, 7,11 (с, 1Н), 3,91 (с, ЗН).
Приклад 248 метил 3-(4-оксо-4Н-пірано|2,3-с|Іпіридин-2-іл)бензоат
Суміш продукту з прикладу 24А (3,1 г, 9,76 ммоль) і К2СО3 (1,348 г, 9,76 ммоль) у М,М- диметилформаміді (30 мл) у атмосфері М2 нагрівали до 95 "С протягом 20 хвилин, нагрівали до 110 "С протягом 20 хвилин і нагрівали до 120 "С протягом 20 хвилин. Суміш охолоджували до температури близько 0 "С, обробляли відразу 1 М НСЇ (15 мл), обробляли водою (150 мл) і перемішували при кімнатній температурі протягом 15 хвилин. Тверду речовину збирали фільтруванням, промивали водою і сушили протягом ночі при 60 "С у вакуумі з одержанням зазначеної у заголовку сполуки (2,38 г, 8,46 ммоль, вихід 87905). 1ТН яЯМР (400 МГц, ДМСО-6) б м.д. 9,27 (с, 1Н), 8,68 (д, 9-5,1 Гц, 1Н), 8,59 (с, 1Н), 8,39 (д, 9У-7,8 Гц, 1Н), 8,17 (д, 9У-7,8 Гц, 1Н), 7,90 (д, 9-51 Гц, 1Н), 7,75 (т, У-7,7 Гц, 1Н), 7,25 (с, 1Н), 3,92 (с, ЗН); МС (Е5І) т/: 282 (МН) х.
Приклад 24С метил 3-(4-гідрокси-3,4-дигідро-2Н-піраної|2,3-с|Іпіридин-2-іл)бензоат
Розчин сполуки з прикладу 24В (1,2 г, 4,27 ммоль) у метанолі (7 мл) і СН2СІ2 (14 мл) обробляли фталоціаніном кобальтуції) (0,122 г, 0,213 ммоль), обробляли Мавнаі (0,646 г, 17,07 ммоль), перемішували при кімнатній температурі протягом 20 хвилин, обробляли додатковою кількістю Мавна (приблизно 0,3 г), перемішували при кімнатній температурі протягом 20 хвилин, гасили 1 М НСЇІ (30 мл) і підлуговували до значення рН приблизно 8 за допомогою твердого
Ммансоз. Суміш екстрагували етилацетатом (2 рази, 1-ий екстракт фільтрували через целіт).
Об'єднані етилацетатні шари промивали насиченим сольовим розчином, сушили (Мозо4), фільтрували, концентрували і хроматографували на силікагелі, елююючи з градієнтом 50905- 10095 етилацетату у гептані з одержанням зазначеної у заголовку сполуки. 1ТН яЯМР (400 МГц,
СОСІЗ) 6 м.д. 8,36-8,16 (м, 2Н), 8,11 (с, 1Н), 8,04 (д, 9-7,7 Гц, 1Н), 7,65 (д, 9-7,8 Гц, 1Н), 7,54- 7,Аб (м, 2Н), 5,27 (дд, 9У-11,9, 1,9 Гц, 1Н), 5,11 (дд, 9У-10,9, 6,1 Гц, 1Н), 3,94 (с, ЗН), 2,57 (ддд, 913,4, 6,2, 1,9 Гц, 1Н), 2,16 (кв, У-11,9 Гц, 1Н); МС (Е5І) т/: 286 (МАН) 7.
Приклад 240 метил 3-(4-оксо-3,4-дигідро-2Н-пірано|2,3-с|Іпіридин-2-іл)бензоат
Розчин сполуки з прикладу 24С (240 мг, 0,841 ммоль) у ацетоні (10 мл) обробляли по краплях реактивом Джонса до тих пір, поки не був витрачений вихідний матеріал. Суміш концентрували до об'єму 2 мл на роторному випарнику з мінімальним нагріванням. Залишок розділяли між етилацетатом і насиченим розчином МансСоз3. Шари розділяли і водний шар екстрагували етилацетатом. Об'єднані етилацетатні шари промивали насиченим сольовим розчином, сушили (Ма2О4), фільтрували, концентрували і хроматографували на силікагелі, елююючи з градієнтом 1595-5095 етилацетату у гептанах з одержанням зазначеної у заголовку сполуки. 1Н яЯМР (400 МГц, СОСІЗ) б м.д. 8,63 (с, 1Н), 8,41 (д, 9-5,1 Гц, 1Н), 8,18 (т, 9-1,8 Гу, 1Н), 8,12-8,07 (м, 1Н), 7,71-7,67 (м, 2Н), 7,55 (т, У-7,8 Гц, 1Н), 5,60 (дд, 9У-13,2, 3,0 Гц, 1Н), 3,95 (с, ЗН), 3,16 (дд, 9У-17,1, 13,3 Гц, 1Н), 3,01 (дд, у-17,0, 3,0 Гц, 1Н); МС (ЕІ) т/2 284 (МАН) У.
Приклад 24Е
Розчин сполуки з прикладу 240 (67 мг, 0,237 ммоль), (К)-(--)-2-метил-2-пропансульфінамід (43,0 мг, 0,355 ммоль) і етоксид титану(ІМ) (298 мкл, 1,419 ммоль) у 2-метил-тетрагідрофурані (1,5 мл) нагрівали при 70 "С протягом ночі. Суміш охолоджували і розділяли між водою і етилацетатом. Шари розділяли і водний шар екстрагували етилацетатом. Об'єднані етилацетатні шари промивали насиченим сольовим розчином, сушили (М9504), фільтрували, концентрували і хроматографували на силікагелі, елююючи градієнтом 095-100905 етилацетату у (31 СНаоСіг:етилацетат| з одержанням сполуки прикладу 24Е як перший елюйований ізомер і сполуки прикладу 24Е як другий елюйований ізомер. 1Н ЯМ (400 МГц, СОСІЗ) б м.д. 8,56-8,49 (м, 1Н), 8,35-8,29 (м, 1Н), 8,15 (с, 1Н), 8,07 (д, У-7,8 Гц, 1Н), 7,78-7,72 (м, 1Н), 7,67 (д, 9-7,7 Гц, 1Н), 7,50 (т, 9У-7,7 Гц, 1Н), 5,32 (дд, У-12,8, 2,4 Гц, 1Н), 4,40 (кв, У-7,2 Гц, 2Н), 3,97 (дд, 9-17,7, 2,8 Гц, 1), 3,37 (дд, 9У-17,7, 12,8 Гц, 1Н), 1,41 (т, 9У-7,1 Гц, ЗН), 1,34 (с, 9Н) ; МС (Е5І) т/2 399 (м-н).
Приклад 24Е
Сполуку прикладу 24Е одержували як другий елюйований ізомер у результаті хроматографії неочищеного матеріалу, як описано у прикладі 24Е. ІН яЯМеР (500 МГц, СОСІЗ) б м.д. 8,56-8,49 (м, 1Н), 8,35-8,28 (м, 1Н), 8,15 (с, 1Н), 8,07 (дт, 9У-7,8, 1,4 Гц, 1Н), 7,78-7,74 (м, 1Н), 7,64 (д, 9У-7,8
Гц, 1), 7,51 (т, У7,8 Гу, 1Н), 5,41 (дд, 9У-12,3, 2,8 Гц, 1Н), 4,41 (кв, У-7,1 Гц, 2Н), 4,26 (дд, 917,3, 2,9 Гц, 1Н), 3,16 (дд, 917,3, 12,2 Гу, 1Н), 1,42 (т, 9У-7,2 Гц, ЗН), 1,36 (с, 9Н); МС (Е5І) т/2 399 (М-Н).
Приклад 240
Розчин сполуки з прикладу 24Е (17 мг, 0,042 ммоль) у етанолі (1 мл) охолоджували до 0 ес, обробляли Мавна (4 мг), перемішували при 0 "С протягом 15 хвилин і розділяли між водою і етилацетатом. Шари розділяли і водний шар екстрагували етилацетатом. Об'єднані етилацетатні шари промивали насиченим сольовим розчином, сушили (М9504), фільтрували і концентрували з одержанням сполуки прикладу 240. 1Н ЯМР (400 МГу, СОСІЗ) б м.д. 8,35-8,15 (м, 2Н), 8,11 (с, 1Н), 8,05 (д, 9-7,7 Гц, 1Н), 7,71-7,67 (м, 1Н), 7,65 (д, 9-7,8 Гц, 1Н), 7,51 (т, 957,7
Гц, 1Н), 5,29 (д, 9У-9,4 Гц, 1Н), 4,89-4,81 (м, 1Н), 4,41 (кв, У-7,1 Гц, 2Н), 3,58 (д, У-8,3 Гц, 1Н), 2,53 (ддд, У-13,8, 6,2, 1,9 Гц, 1Н), 2,20 (дт, У-13,6, 11,5 Гу, 1Н), 1,41 (т, У-7,1 Гц, ЗН), 1,25 (с, 9Н); МС (Е5І) т/2 403 (МН).
Приклад 24Н етил геІ-3-(25,45)-4-аміно-3,4-дигідро-2Н-пірано|2,3-с|Іпіридин-2-іл)бензоат гідрохлорид
Розчин сполуки з прикладу 240 (17 мг, 0,042 ммоль) у етанолі (1 мл) обробляли 4 М НСІ у діоксані (0,5 мл) і перемішували при кімнатній температурі протягом 20 хвилин. Суміш концентрували досуха і висушували у вакуумі під час нагрівання при 60 "С протягом 30 хвилин з одержанням сполуки прикладу 24Н. ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО-46) б м.д. 9,26-9,06 (м, ЗН), 8,60- 8,34 (м, 2Н), 8,09-7,97 (м, ЗН), 7,78 (д, 9-7,8 Гц, 1Н), 7,65 (т, 9-7,7 Гц, 1Н), 5,60 (д, 9У-11,4 Гц, 1Н), 5,04-4,92 (м, 1Н), 4,35 (кв, У-7,1 Гц, 2Н), 2,71-2,64 (м, 1Н), 2,20 (кв, 9У-12,1 Гц, 1Н), 1,34 (т, 971 Гц, ЗН); МС (Е5І) т/2 299 (МАН) У.
Приклад 241 етил геІ-3-(25,45)-4-(011-(2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол-5-ілуциклопропілікарбоніл)аміно)-3,4- дигідро-2Н-піраної|2,3-с|Іпіридин-2-іл|бензоат
Суміш продукту з прикладу 24Н (14 мг, 0,042 ммоль), 1-(2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол-5- ілуциклопропанкарбонової кислоти (10,13 мг, 0,042 ммоль) ії О-(7-азабензотриазол-1-іл)-
М,М,М',М'-тетраметилуронію гексафторфосфату (17,49 мг, 0,046 ммоль) у тетрагідрофурані (1 мл) обробляли триетиламіном (17,49 мкл, 0,125 ммоль). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 години, розводили етилацетатом (30 мл), промивали 1 М НСЇІ (10 мл), промивали насиченим розчином Мансоз (10 мл), промивали насиченим сольовим розчином, сушили (М95О4), фільтрували і концентрували. Залишок хроматографували на силікагелі,
Зо елююючи градієнтом 5095-10095 (171 СНаосСіг:етилацетат)| у гептанах з одержанням зазначеної у заголовку сполуки. ІН яЯМР (400 МГц, СОСІЗ) б м.д. 8,25 (с, 1Н), 8,17 (д, 9-51 Гц, 1Н), 8,06 (с, 1Н), 8,03 (д, 9У-8,1 Гц, 1Н), 7,59 (д, 9У-8,1 Гц, 1Н), 7,47 (т, 9-7,7 Гц, 1Н), 7,17-7,02 (м, 4Н), 5,57- 5,45 (м, 2Н), 5,34-5,26 (м, 1Н), 4,39 (кв, У-7,1 Гц, 2Н), 2,49 (ддд, У-13,5, 5,9, 1,9 Гц, 1Н), 1,92 (кв, 9У-11,8 Гц, 1Н), 1,81-1,62 (м, 2Н), 1,40 (т, 9-71 Гу, ЗН), 1,19-1,08 (м, 2Н); МС (Е5І) т/2 523 (МАН).
Приклад 25 етил геІ-3-К28,48)-4-Ц11-(2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол-5-ілуциклопропілікарбоніл)аміно)-3,4- дигідро-2Н-піраної|2,3-с|Іпіридин-2-іл|бензоат
Приклад 25А
Розчин сполуки з прикладу 24Е (10,6 мг, 0,026 ммоль) у етанолі (1 мл) охолоджували до 0 С, обробляли МавнаА (4 мг), перемішували при 0 С протягом 15 хвилин і розділяли між водою і етилацетатом. Шари розділяли і водний шар екстрагували етилацетатом. Об'єднані етилацетатні шари промивали насиченим сольовим розчином, сушили (М9504), фільтрували і концентрували з одержанням сполуки прикладу 25А. 1ТН яЯМР (400 МГу, СОСІЗ) б м.д. 8,32-8,29 (м, 1Н), 8,21 (д, 9-5,0 ГЦ, 1Н), 8,11 (с, 1Н), 8,04 (д, 9У-8,0 Гц, 1Н), 7,63 (д, 9-7,8 Гц, 1Н), 7,49 (т, 97,7 Гу, ТТН), 7,36 (д, У-4,9 Гц, 1Н), 5,28 (дд, 9У-11,5, 2,1 Гц, 1Н), 4,79 (тд, У-11,0, 6,0 Гц, 1Н), 4,40 (кв, 9У-7,1 Гц, 2Н), 3,35 (д, 9У-10,6 Гц, 1Н), 2,95-2,85 (м, 1Н), 2,16 (дт, 9У-13,7, 11,4 Гц, 1Н), 1,41 (т, 9уУе7,2 Гц, ЗН), 1,32 (с, 9Н); МС (Е5І) т/2 403 (МАН) У.
Приклад 25ВвВ етил геІ-3-(2В8,48)-4-аміно-3,4-дигідро-2Н-піраної2,3-с|Іпіридин-2-іл)бензоат гідрохлорид
Розчин сполуки з прикладу 25А (9,3 мг, 0,023 ммоль) у етанолі (1 мл) обробляли 4 М НСІ у діоксані (0,5 мл) і перемішували при кімнатній температурі протягом 20 хвилин. Суміш концентрували досуха і висушували у вакуумі під час нагрівання при 60 "С протягом 30 хвилин з одержанням зазначеної у заголовку сполуки. ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб6) б м.д. 9,11 (розш,
ББ /ЗН), 8,48 (с, 1Н), 8,39 (д, 9-5,2 Гц, 1Н), 8,06 (с, 1Н), 8,05-7,98 (м, 1Н), 7,95 (д, 925,4 Гц, 1Н), 7,78 (д, У9-7,7 Гц, 1Н), 7,65 (т, 9У-7,7 Гц, 1Н), 5,57 (д, 9У-11,5 Гц, 1Н), 5,01-4,90 (м, 1Н), 4,35 (кв, 9-71
Гц, 2Н), 2,70-2,63 (м, 1Н), 2,18 (кв, У-12,1 Гу, 1Н), 1,34 (т, 9У-7,1 Гц, ЗН); МС (Е5І) т/: 299
(МАН).
Приклад 250 етил геІ-3-К28,48)-4-Ц11-(2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол-5-ілуциклопропілікарбоніл)аміно)-3,4- дигідро-2Н-піраної|2,3-с|Іпіридин-2-іл|бензоат
Суміш продукту з прикладу 258 (7,7 мг, 0,023 ммоль), О-(7-азабензотриазол-1-іл)-М,М,М'М'- тетраметилуроній гексафторфосфату (9,62 мг, 0,025 ммоль) і 1-(2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол-5- іл)уциклопропанкарбонової кислоти (5,57 мг, 0,023 ммоль) у тетрагідрофурані (1 мл) обробляли триетиламіном (9,62 мкл, 0,069 ммоль). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 години, розводили етилацетатом (30 мл), промивали 1 М НСЇІ (10 мл), промивали насиченим розчином МансСсоз (10 мл), промивали насиченим сольовим розчином, сушили (Ма504), фільтрували і концентрували. Неочищений продукт хроматографували на силікагелі, елююючи градієнтом 5095-10095 (1:11 СНа2Сі2:'етилацетат| у гептанах з одержанням зазначеної у заголовку сполуки. ІН яЯМР (400 МГц, СОСІЗ) б м.д. 8,26 (с, 1Н), 8,17 (д, уУ-5,0 Гц, 1Н), 8,06 (с, 1Н), 8,03 (д, 9У-7,8 Гц, 1Н), 7,58 (д, 9У-7,8 Гц, 1Н), 7,47 (т, 9У-7,7 Гц, 1Н), 7,15 (дд, 9У-8,2, 1,6 Гу, 1Н), 7,10 (д, 9-1,5 Гц, 1Н), 7,06-7,02 (м, 2Н), 5,52 (тд, 9У-10,8, 10,1, 6,0 Гц, 1Н), 5,43 (д, У-8,9 Гц, 1Н), 5,28 (дд, 9-11,7, 1,9 Гц, 1Н), 4,39 (кв, 9У-7,1 Гц, 2Н), 2,50 (ддд, 9У-13,5, 6,0, 2,0 Гц, 1Н), 1,89 (дт, У-13,3, 11,4 Гц, 1Н), 1,80-1,63 (м, 2Н), 1,40 (т, 9-71 Гц, ЗН), 1,17-1,08 (м, 2Н); МС (Е5І) т/2 523 (МАН) У.
Приклад 26 3-К(28,48)-4-411-(2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол-5-іл)уциклопропілІікарбоніл)аміно)-7- (дифторметокси)-3,4-дигідро-2Н-хромен-2-іл|циклогексанкарбонова кислота
Приклад 26А метил 3-(28,48)-4-(1-(2,2-дифторбензої941/1,3|діоксол-5-іл)уциклопропанкарбоксамідо)-7- (дифторметокси)хроман-2-іл)уциклогексанкарбоксилат
Зазначену у заголовку сполуку (9,0 мг, 0,016 ммоль, вихід 9,0495) виділяли як другу елюйовану сполуку у результаті очищення неочищеного продукту, як описано у прикладі 27Е.
РХ/МС т/ 580 (МАН) 7.
Приклад 268 3-К(28,48)-4-411-(2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол-5-іл)уциклопропілІікарбоніл)аміно)-7-
Зо (дифторметокси)-3,4-дигідро-2Н-хромен-2-іл|циклогексанкарбонова кислота
Суміш 26А (12 мг, 0,021 ммоль) і 2 М ПОН (0,5 мл) у метанолі (2 мл) перемішували при
З35"С протягом 4 годин. РХ/МС показала, що реакція завершилась. Розчинник вилучали і додавали воду (1 мл). Значення рН суміші доводили за допомогою 2 М НСЇІ до значення рН 1--2.
Осаджену білу тверду речовину збирали фільтруванням, промивали водою і сушили з одержанням зазначеної у заголовку сполуки (10 мг, 0,018 ммоль, вихід 85905). 1Н яЯМР (400 МГЦ,
СОСІЗ) б 721-710 (м, 2Н), 7,07-6,92 (м, 2Н), 6,64-6,58 (м, 1Н), 6,54 (кв, 9У-2,1 Гц, 1Н), 6,47-6,22 (м, 1Н), 5,29 (дт, У-26,3, 8,2 Гц, 2Н), 3,95 (т, 9У-12,4 Гц, 1Н), 2,30 (д, 9У-58,5 Гц, 2Н), 2,04 (д, 912,1 Гу, ЗН), 1,80-1,60 (м, 4Н), 1,51-1,23 (м, 5Н), 1,11 (д, 9У-3,5 Гц, 2Н); МС (Е5І-) т/2 564,2 (М-
Ну.
Приклад 27 3-К(28,48)-4-411-(2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол-5-іл)уциклопропілІікарбоніл)аміно)-7- (дифторметокси)-3,4-дигідро-2Н-хромен-2-іл|бензойна кислота
Приклад 27А 7-«(дифторметокси)-4Н-хромен-4-он
До 7-гідрокси-4Н-хромен-4-ону (СА5 59887-89-7, МЕС0О0209371, 2,0 г, 12,33 ммоль) і діетил (бромдифторметил)фосфонату (4,38 мл, 24,67 ммоль) у ацетонітрилі (40 мл) і воді (20,00 мл) додавали 5095 водний розчин гідроксиду калію (8,30 г, 74,0 ммоль) по краплях через шприц при енергійному перемішуванні. Під час додавання температура піднялась до максимальної температури 38 "С. Після додавання, РХ/МС показав, що перетворення виконано, з невеликим піком побічного продукту. До суміші додавали додаткову кількість води. Суміш екстрагували етилацетатом (3х20 мл). Об'єднану органічну фазу промивали 1 М НСЇ (10 мл), сушили над
МазО4, фільтрували і концентрували. Неочищену суміш очищали на 80 г картриджі із силікагелем, елююючи етилацетатом у гептані (5-4095) з одержанням зазначеної у заголовку сполуки (1,31 г, 6,17 ммоль, вихід 50,190). 1ТН яМР (500 МГц, СОСІЗ) 6 8,22 (д, 9У-8,7 Гц, 1Н), 7,84 (д, 9-61 Гц, 1Н), 7,21-7,10 (м, 2Н), 6,64 (т, У-72,5 Гц, 1Н), 6,34 (д, 9У-6,0 Гц, 1Н); РХ/МС т/ 213 (МАН).
Приклад 278
(А)-метил 3-(7-(дифторметокси)-4-оксохроман-2-іл)бензоат Суміш (3- (метоксикарбоніл)феніл)боронової кислоти (901 мг, 5,01 ммоль), (5)-4-(трет-бутил)-2-(піридин-2- іл)-4,5-дигідрооксазолу (49,1 мг, 0,240 ммоль), біс(2,2,2-трифторацетокси)-паладію (66,6 мг, 0,200 ммоль) і гексафторофосфату амонію (196 мг, 1,20 ммоль) у (10 мл) дихлоретані перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 5 хвилин і до цього додавали сполуку прикладу 27А (850 мг, 4,0 ммоль) і воду (0,36 мл, 20,0 ммоль). Суміш нагрівали при температурі 60 "С протягом ночі. Реакційну суміш розводили дихлоретаном і фільтрували через шар целіту. Суміш промивали насиченим сольовим розчином і концентрували. Неочищений матеріал завантажували на 40 г картридж із силікагелем і елюювали 5-5095 етилацетатом/гептаном з одержанням зазначеної у заголовку продукту у вигляді білої твердої речовини. Аналітична хіральна 5ЕС показала 9395 о.в. ІН ЯМР (501 МГЦ,
СОСІЗ) б 8,17 (т, 9-1,8 Гц, 1Н), 8,08 (дт, 9У-7,8, 1,4 Гц, 1Н), 7,96 (д, 9-8,5 Гц, 1Н), 7,70-7,62 (м, 1Н), 7,53 (т, У-7,7 Гц, 1Н), 6,88-6,79 (м, 2Н), 6,60 (т, 9-72,8 Гц, 1Н), 5,56 (дд, 9У-13,3, 2,9 Гц, 1Н), 3,95 (с, ЗН), 3,08 (дд, уУ-16,9, 13,4 Гц, 1Н), 2,92 (дд, 9У-16,9, 2,9 Гц, 1Н); МС (ЕБІЖ) т/2 349 (МАН).
Приклад 27С (В)-метил 3-(7-(дифторметокси)-4-(метоксііміно)ухроман-2-іл)бензоат
Суміш сполуки з прикладу 27В (410 мг, 1,177 ммоль), О-маетилгідроксиламіну гідрохлориду (197 мг, 2,354 ммоль) і ацетат натрію (193 мг, 2,354 ммоль) у метанолі (10 мл) нагрівали при температурі 60 "С протягом 4 годин. РХ/МС показав, що реакція завершилась. Розчинник випаровували у вакуумі і додавали етилацетат (20 мл). Суміш промивали водою, сушили над
Мазої, і концентрували у вакуумі з одержанням зазначеної у заголовку сполуки у вигляді білої твердої речовини (395 мг, 1,047 ммоль, вихід 8995). 1Н яМР (400 МГц, СОСІЗ) б 8,14 (т, 9У-1,6
Гц, 1Н), 8,04 (дт, 2-7,8, 1,3 Гц, 1Н), 7,97-7,86 (м, 1Н), 7,66 (дт, 9-7,8, 1,4 Гц, 1Н), 7,50 (т, 927,7 Гц, 1Н), 6,79-6,72 (м, 2Н), 6,71 (с, 1Н), 5,13 (дд, 9У-12,4, 3,0 Гц, 1Н), 3,98 (с, ЗН), 3,94 (с, ЗН), 3,50 (дд,
У-17,3, 3,1 Гц, 1Н), 2,66 (дд, 9У-17,2, 12,5 Гц, 1Н); МС (ЕБІЖю) т/2 378 (МАН) 7.
Приклад 270
Метил 3-(28,48)-4-аміно-7-(дифторметокси)хроман-2-іл)бензоат Платину на вугіллі, 595 завантаження (199 мг, 0,051 ммоль) додавали до розчину сполуки прикладу 27С (385 мг, 1,02
Зо ммоль) у оцтовій кислоті (5 мл) у 50 мл круглодонній колбі. У колбу завантажували балонний водень і перемішували протягом 48 годин при кімнатній температурі. РХ/МС показав, що досягнено тільки 6095 перетворення. Реакційну суміш фільтрували і фільтрат концентрували.
Одержаний залишок очищали на картриджі із силікагелем 12 г, елююючи (9595 етилацетат/590 метанол/29о триетиламін) у гептані при градієнті 10-10095 з одержанням зазначеної у заголовку сполуки (63 мг, 3495), який містив приблизно 1595 надлишкового продукту метил 3-(28,4Н8)-4- аміно-7-(дифторметокси)хроман-2-іл)уциклогексанкарбоксилату. Одержану суміш використовували без додаткового очищення. ІН ЯМР (400 МГц, СОСІЗ) 5 8,19-8,07 (м, 1Н), 8,03 (дт, 9У-7,8, 1,4 Гц, 1Н), 7,69-7,58 (м, 1Н), 7,56-7,44 (м, 2Н), 6,75 (дд, 9У-8,6, 2,4 Гц, 1Н), 6,68 (д, 92,1 Гу, 1Н), 6,50-6,26 (м, 1Н), 5,23 (дд, 9У-11,8, 1,9 Гц, 1Н), 4,26 (дд, У-11,3, 5,8 Гц, 1Н), 3,94 (с,
ЗН), 3,73-3,66 (м, 1Н), 2,43 (ддд, уУ-13,4, 5,8, 1,9 Гц, 1Н); МС (ЕБІю) т/:2 333 (М-МН2) 7.
Приклад 27Е метил 3-(28,48)-4-(1-(2,2-дифторбензої941/1,3|діоксол-5-іл)уциклопропанкарбоксамідо)-7- (дифторметокси)хроман-2-іл)бензоат
Суміш 1-(2,2-дифторбензої|4|11,З)|діоксол-5-іл)уциклопропанкарбонової кислоти (41,6 мг, 0,172 ммоль) і НАТИ (1-Ібіс(диметиламіно)метилен|-1Н-1,2,3-триазоло|4,5-б|піридиній З3-оксид гексафторфосфат) (98 мг, 0,258 ммоль) у ОМЕ (1 мл) перемішували протягом 5 хвилин, і додавали сполуку з прикладу 270 (60 мг, 0,172 ммоль), з подальшим додаванням М-етил-М- ізопропіллпропан-2-аміну (0,120 мл, 0,687 ммоль). Суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 2 годин і РХ/МС показала, що реакція була завершена.
Неочищений продукт очищали за допомогою методу препаративної РХ ТЕА2 з одержанням зазначеної у заголовку сполуки (43 мг, вихід 43,79) як першої елюйованої сполуки і сполуки прикладу 26А як другої елюйованої сполуки.
Приклад 27Е 3-(28,48)-4-(1-(2,2-дифторбензої9411И1,3|діоксол-5-іл)уциклопропанкарбоксамідо)-7- (дифторметокси)хроман-2-іл)бензойна кислота
Суміш сполуки з прикладу 27Е (40 мг, 0,07 ммоль) у метанолі (2 мл) і 2 М водний ГіІОН перемішували при 35 "С протягом 4 годин. РХ/МС показала, що реакція була завершена.
Розчинник вилучали і додавали воду (1 мл), і рН суміші доводили до значення рН 1-2 за допомогою 2 М НС. Осаджену білу тверду речовину збирали фільтруванням, промивали водою і сушили з одержанням зазначеної у заголовку сполуки (32 мг, 0,057 ммоль, вихід 8290). 1Н яЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) б 7,99 (с, 1Н), 7,88 (д, 9У-7,9 Гц, 1Н), 7,53 (д, 9-27,7 Гц, 1Н), 7,48-6,99 (м, 7Н), 6,74 (д, 9У-8,2 Гц, 1Н), 6,65 (с, 1Н), 5,38 (д, 9У-10,8 Гц, 2Н), 2,23-2,01 (м, 2Н), 1,45 (ддд, У-441, 971,31 Гц, 2Н), 1,06 (д, 9У-3,7 Гц, 2Н); МС (ЕЗІ-) т/2 558 (М-Н).
Приклад 28 гас-3-К2В8,4Н8)-4-ЦЦ11-(2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол-5-іл)уциклопропілІкарбоніл)аміно)-7- метокси-3,4-дигідро-2Н-пірано|2,3-в|піридин-2-іл|рсензойна кислота
Розчин сполуки прикладу 30 (23 мг, 0,043 ммоль) у тетрагідрофурані (1,5 мл) і метанолу (1,5 мл) обробляли 1 М Маон (15 крапель). Суміш перемішували при 50 "С протягом 15 хвилин, нагрівали до 60 "С протягом 30 хвилин, охолоджували, розводили водою (10 мл), обробляли 1
М НС (1 мл) їі екстрагували етилацетатом (30 мл). Етилацетатні шари промивали насиченим сольовим розчином, сушили (Ма5О4), фільтрували і концентрували з одержанням зазначеної у заголовку сполуки (22 мг, 0,042 ммоль, вихід 9895). ІН ЯМР (400 МГц, СОСІЗ) б м.д. 8,17 (т, 15.9-1,7 Гц, 1Н), 8,06 (д, 9У-7,8 Гц, 1Н), 7,67 (д, 9У-7,7 Гц, 1Н), 7,47 (т, 927,7 Гц, 1Н), 7,35 (д, 9-8,2 Гц, 1Н), 7,11 (дд, 9У-8,2, 1,7 Гц, 1Н), 7,07 (д, 9-1,5 Гц, 1Н), 7,02 (д, 9У-8,2 Гц, 1Н), 6,41 (д, 9-83 Гу, 1Н), 5,48 (тд, У-9,8, 6,2 Гц, 1Н), 5,39-5,29 (м, 2Н), 3,89 (с, ЗН), 2,58-2,51 (м, 1Н), 1,85 (дт, У-13,3, 10,9 Гц, 1Н), 1,78-1,62 (м, 2Н), 1,13-1,05 (м, 2Н); МС (Е5І) т/2 523 (МАН).
Приклад 29 гас-3-К2А8,45)-4-(11-(2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол-5-ілуциклопропілікарбоніл)аміно)-7- метокси-3,4-дигідро-2Н-пірано|2,3-в|піридин-2-іл|рсензойна кислота
Приклад 29А метил гас-3-К28,45)-4-(11-(2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол-5-ілуциклопропілікарбоніл)аміно)-7- метокси-3,4-дигідро-2Н-пірано|2,3-в|піридин-2-іл|бензоат
Сполуку прикладу 370 хроматографували на силікагелі, елююючи градієнтом 5095-6590 (971
СНаоСіг:етилацетат| у гептані з одержанням зазначеної у заголовку сполуки як перший елюйований ізомер. ТНММВ (400 МГц, СОСІЗ) б м.д. 8,06 (т, 9У-1,6 Гц, 1Н), 8,02 (д, 9-7,8 Гц, 1н), 7,61 (дт, 9У-7,7, 1,5 Гц, 1Н), 7,47 (т, 9У-7,7 Гц, 1Н), 7,40 (д, 9У-8,2 Гц, 1Н), 7,15 (дд, 9-81, 1,7 Гц, 1Н), 7,12 (д, 9-1,7 Гц, 1Н), 7,05 (д, У-8,2 Гц, 1Н), 6,41 (д, 9У-8,2 Гц, 1Н), 5,50 (д, 9У-6,9 Гц, 1Н),
Коо) 5,00 (ддд, 9У-7,1, 4,4, 2,8 Гц, 1Н), 4,96 (дд, 9У-11,5, 2,4 Гц, 1Н), 3,94 (с, ЗН), 3,88 (с, ЗН), 2,29 (дт, 914,4, 2,7 Гц, 1Н), 2,19 (ддд, 9У-14,4, 11,3, 4,5 Гц, 1Н), 1,68 (кв, У-3,4 Гц, 2Н), 1,09 (кв, У-3,3 Гц, 2Н); МС (ЕІ) т/2 537 (М-Н).
Приклад 298 гас-3-К2А8,45)-4-(11-(2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол-5-ілуциклопропілікарбоніл)аміно)-7- метокси-3,4-дигідро-2Н-пірано|2,3-в|піридин-2-іл|рсензойна кислота
Зазначену у заголовку сполуку одержували з використовуванням способу, аналогічного до способу, описаного у прикладі 28, використовуючи сполуку з прикладу 29А замість сполуки з прикладу З0. ТН ЯМР (400 МГц, СОСІЗ) б м.д. 8,13 (с, 1Н), 8,08 (д, 9-7,8 Гц, 1Н), 7,67 (д, 9-76
Гц, ТН), 7,50 (т, 9У-7,7 Гц, 1Н), 7,41 (д, 9У-8,2 Гц, 1Н), 7,16 (д, 9У-8,9 Гц, 1Н), 7,13 (с, 1Н), 7,05 (д, 9-81 Гу, 1Н), 6,41 (д, 9У-8,2 Гц, 1Н), 5,53 (д, У-6,9 Гц, 1Н), 5,05-4,95 (м, 2Н), 3,89 (с, ЗН), 2,32 (д, 9-14,6 Гц, 1Н), 2,28-2,10 (м, 1Н), 1,69 (кв, У-3,2 Гц, 2Н), 1,10 (кв, У-3,3 Гц, 2Н); МС (Е5І) т/2 523 (М-Н).
Приклад 30 метил гас-3-(28,48)-4-(1-(2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол-5-ілуциклопропілікарбоніл)аміно)-7- метокси-3,4-дигідро-2Н-пірано|2,3-в|піридин-2-іл|бензоат
Сполуку з прикладу 370 хроматографували на силікагелі, елююючи градієнтом 50-6595 (971
СНасСіг:етилацетат| у гептанах з одержанням зазначеної у заголовку сполуки як другий елюйований ізомер. ІН яЯМР (501 МГц, СОСІЗ) б м.д. 8,08 (т, У-1,8 Гц, 1Н), 8,00 (дт, 9У-7,8, 1,4
Гц, 1Н), 7,62-7,59 (м, 1Н), 7,44 (т, 957,7 Гц, 1Н), 7,34 (дд, У-8,3, 0,9 Гц, 1Н), 7,09 (дд, 9-82, 1,7
Гц, 1Н), 7,05 (д, 9У-1,7 Гц, 1Н), 7,01 (д, У-8,2 Гц, 1Н), 6,40 (д, 9У-8,3 Гц, 1Н), 5,46-5,39 (м, 1Н), 5,32 (дд, 911,2, 2,0 Гц, 1Н), 5,26 (д, У-8,9 Гц, 1Н), 3,92 (с, ЗН), 3,88 (с, ЗН), 2,48 (ддд, 9У-13,5, 6,2, 21
Гц, 1Н), 1,86 (дт, У-13,5, 10,9 Гц, 1Н), 1,75-1,68 (м, 1Н), 1,68-1,61 (м, 1Н), 1,12-1,04 (м, 2Н); МС (ЕБІ) т/2 537 (М-Н).
Приклад 31 гас-3-(2В8,4Н8)-4-ЦЦ11-(2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол-5-іл)уциклопропілІкарбоніл)аміно)-3,4- дигідро-2Н-пірано|2,3-б|Іпіридин-2-іл|Ібсензойна кислота
Зазначену у заголовку сполуку одержували з використовуванням способу, аналогічного до способу, описаного у прикладі 28, використовуючи сполуку з прикладу ЗЗЕ замість сполуки з прикладу З0. 1Н яЯМР (400 МГц, СОСІЗ) б м.д. 8,31 (с, 1Н), 8,25 (д, уУ-4,3 Гц, 1Н), 8,04 (д, 9-7,7
Гц, 1Н), 7,58-7,51 (м, 2Н), 7,44 (т, 957,7 Гц, 1Н), 7,13 (дд, 9У-8,2, 1,5 Гц, 1Н), 7,10 (д, 9-1,3 Гц, 1Н), 7,03-6,97 (м, 2Н), 5,64-5,56 (м, 1Н), 5,51 (д, 9У-9,1 Гу, 1Н), 5,44 (д, 9-11,2 Гц, 1Н), 2,61 (ддд, 9уЕ13,5,6,0, 2,0 Гц, 1Н), 1,89-1,65 (м, ЗН), 1,18-1,08 (м, 2Н); МС (Е5І) т/2 495 (МАН) У.
Приклад 32 гас-3-К2А8,45)-4-(11-(2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол-5-ілуциклопропілікарбоніліаміно)-3,4- дигідро-2Н-пірано|2,3-б|Іпіридин-2-іл|Ібсензойна кислота
Зазначену у заголовку сполуку одержували з використовуванням способу, аналогічного до способу, описаного у прикладі 28, використовуючи сполуку з прикладу 34 замість сполуки з прикладу З0. ІН яЯМР (400 МГц, СОСІЗ) б м.д. 8,28 (с, 2Н), 8,05 (д, 9-7,6 Гц, 1Н), 7,60 (дд, 9-7,5, 1,68 Гу, 1Н), 7,53 (д, 9У-7,7 Гц, 1Н), 7,46 (т, У-7,7 Гц, 1Н), 7,16 (дд, У-8,0, 1,7 Гц, 1Н), 7,12 (д, 9-1,6
Гц, 1Н), 7,03 (д, 9У-8,2 Гц, 1Н), 6,99 (дд, 927,3, 5,0 Гц, 1Н), 5,77 (д, 9У-6,8 Гц, 1Н), 5,18-5,08 (м, 2Н), 2,44 (дт, 9У-14,3, 2,6 Гц, 1Н), 2,16 (ддд, 9У-15,0, 11,4, 4,6 Гц, 1Н), 1,72 (кв, У-3,6 Гц, 2Н), 1,12 (кв, 15. 93,7 Гц, 2Н); МС (Е5І) т/: 495 (МАН) У.
Приклад 33 гас-метил о 3-(28,48)-4-(Ц1-(2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол-5-іл)уциклопропілІкарбоніл)аміно)- 3,4-дигідро-2Н-пірано|2,3-б|піридин-2-іл|бензоат
Приклад ЗЗА метил 3-(3-(2-хлорпіридин-3-іл)-3-оксопропаноїл)бензоат
Розчин метил 3-ацетилбензоату (108 мг, 0,606 ммоль) у тетрагідрофурані (1 мл) додавали до розчину 1 М літій біс(триметилсиліл)аміду у тетрагідрофурані з температурою -78 "С (1,3 мл, 1,3 ммоль) у атмосфері М2. Після перемішування при -78 "С протягом 15 хвилин, додавали по краплях розчин 2-хлорнікотиноїлхлориду (107 мг, 0,606 ммоль) у тетрагідрофурані (1 мл). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 15 хвилин і гасили 1 М НСЇ (приблизно 2 мл).
Суміш залишали нагріватися до кімнатної температури і потім екстрагували етилацетатом (приблизно 30 мл). Етилацетатні шари промивали насиченим сольовим розчином, сушили (М9504), фільтрували і концентрували. Неочищений продукт тверднув під час стояння протягом ночі. Цей залишок обробляли 1:1 гептан:етилацетат і суміш розводили гептанами.
Зо Тверду речовину збирали фільтруванням, промивали 5:1 гептан'етилацетат, і сушили у вакуумі з одержанням зазначеної у заголовку сполуки (55,5 мг, 0,175 ммоль, вихід 28,895). МС (Е5І) т/7 318 (МАН) У.
Приклад З3З3В метил 3-(4-оксо-4Н-пірано|2,3-б|піридин-2-іл)бензоат
Суміш продукту з прикладу ЗЗА (3,06 г, 9,63 ммоль) і К2СОЗ (1,331 г, 9,63 ммоль) у М,М- диметилформаміді (30 мл) нагрівали при температурі 100"С протягом 30 хвилин, охолоджували до приблизно 0 "С, обробляли все відразу 1 М НСЇІ (15 мл) і потім розводили водою (150 мл). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 15 хвилин і тверду речовину збирали фільтруванням, промивали водою і сушили у вакуумі з нагріванням при 60 С протягом 2 годин з одержанням зазначеної у заголовку сполуки (2,53 г, 9,00 ммоль, вихід 9395). 1ТН яЯМР (400 МГц, ДМСО-са6) 5 м.д. 8,81 (дд, 9-46, 2,0 Гц, 1Н), 8,59 (т, 9У-1,8 Гц, 1Н), 8,51 (дд, уТ,7, 2,1 Гц, 1Н), 8,37 (дд, У-8,3, 1,7 Гц, 1Н), 8,17 (дт, 9У-7,8, 1,3 Гц, 1Н), 7,74 (т, 9У-27,8 Гц, 1Н), 7,65 (дд, У-7,8, 4,7 Гц, 1Н), 7,21 (с, 1Н), 3,92 (с, ЗН); МС (Е5І) т/2 282 (МАН) Х.
Приклад З33С метил 3-(4-оксо-3,4-дигідро-2Н-пірано|2,3-б|піридин-2-іл)бензоат
Розчин сполуки з прикладу 33В (0,49 г, 1,742 ммоль) у метанолі (З мл) і СН2СІ2 (6 мл) обробляли фталоціаніном кобальту(Ії) (0,050 г, 0,087 ммоль), обробляли Мавна (0,527 г, 13,94 ммоль), перемішували при кімнатній температурі протягом 10 хвилин, і розділяли між етилацетатом (30 мл) і 1 М НСІ (15 мл). Суміш нейтралізували насиченим розчином Ммансоз.
Шари розділяли і водний шар екстрагували етилацетатом (2х25 мл). Об'єднані етилацетатні шари промивали насиченим сольовим розчином, сушили (М9504), фільтрували і концентрували. Цей матеріал розчиняли у СН2СІ2 (приблизно 10 мл), обробляли хлорхроматом піридинію (0,751 г, 3,48 ммоль) і перемішували протягом 20 хвилин. Залишок розподіляли між насиченим розчином МансСоЗз і СН2Сі2. Цей матеріал фільтрували через целіт. Шари розділяли і водний шар екстрагували СН2СІ2 (2х). Об'єднані шари СН2СІ2 сушили (Ма504), фільтрували, обробляли силікагелем (приблизно З г) і концентрували досуха. Хроматографія залишку на силікагелі і елюювання градієнтом 3095-10095 етилацетату у гептанах давали зазначену у заголовку сполуку (115 мг, 0,406 ммоль, вихід 23,3090). 1Н яЯМР (400 МГц, СОСІЗ) б м.д. 8,52 (дд, 9-4,9, 2,1 Гц, 1Н), 8,29 (дд, 9-7,6, 2,1 Гц, 1Н), 8,20 (д, 9У-1,8 Гц, 1Н), 8,07 (дт, 9У-7,8, 1,3 Гц, 1Н), 7,73 (дт, 97,8, 1,5 Гц, 1Н), 7,52 (т, 957,7 Гц, 1Н), 7,14 (дд, 9У-7,6, 4,7 Гц, 1Н), 5,69 (дд, 912,9, 3,2 Гц, 1Н), 3,94 (с, ЗН), 3,13 (дд, уУ-16,9, 12,8 Гц, 1Н), 3,00 (дд, У-16,9, 3,2 Гц, 1Н); МС (ЕБІ) т/2 284 (МАН) У.
Приклад 330 метил 3-(4-(метоксіїміно)-3,4-дигідро-2Н-пірано(2,3-В|Іпіридин-2-іл)бензоат
Розчин сполуки з прикладу З3ЗС (115 мг, 0,406 ммоль) і О-метилгідроксиламіну гідрохлориду (102 мг, 1,218 ммоль) у піридині (1 мл) нагрівали при температурі 60 "С протягом 2 годин. Суміш охолоджували, концентрували і розділяли між трет-бутилметиловим ефіром і водою. Шар трет- бутилметилового ефіру виділяли і водний шар екстрагували трет-бутилметиловим ефіром.
Об'єднані шари трет-бутилметилового ефіру промивали насиченим сольовим розчином, сушили (М9504), фільтрували, концентрували і хроматографували на силікагелі, елююючи градієнтом 2596-100905 етилацетату у гептанах, з одержанням зазначеної у заголовку сполуки (99 мг, 0,317 ммоль, вихід 78905). ТН яМР (400 МГц, СОСІЗ) б м.д. 8,31-8,26 (м, 2Н), 8,17 (т, 9У-1,8 Гц, 1Н), 8,03 (дт, У-7,8, 1,4 Гц, 1Н), 7,73 (дт, 9У-7,8, 1,5 Гц, 1Н), 7,49 (т, 9У-7,8 Гц, 1Н), 7,01 (дд, 9У-7,4, 5,0 Гц, 1Н), 5,30 (дд, У-12,1, 3,1 Гц, 1Н), 4,01 (с, ЗН), 3,93 (с, ЗН), 3,53 (дд, 9У-17,2, 3,2 Гц, 1Н), 2,71 (дд, 9Е17,2,12и1 Гц, 1Н); МС (Е5І) т/2 313 (МАН) У.
Приклад ЗЗЕ метил 3-(4-аміно-3,4-дигідро-2Н-пірано|2,3-5|Іпіридин-2-іл)бензоат
Сполуку з прикладу 330 (99 мг, 0,317 ммоль) і метанол (10 мл) додавали до Ка-Мі 2800, водної суспензії (0,5 г, 3,83 ммоль) у 50 мл посудині для реакцій під тиском і збовтували у атмосфері Н2 при тиску 30 фунтів на квадратний дюйм протягом 16 годин при кімнатній температурі. Суміш фільтрували, і фільтрат концентрували з одержанням зазначеної у заголовку сполуки.
Приклад ЗЗЕ гас-метил о 3-(28,48)-4-(Ц1-(2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол-5-іл)уциклопропілІкарбоніл)аміно)- 3,4-дигідро-2Н-пірано|2,3-б|піридин-2-іл|бензоат
Зазначену у заголовку сполуку виділяли як другий елюйований ізомер з хроматографічної
Зо колонки при його одержанні і очищали, використовуючи процедуру, аналогічну до описаної у прикладі 24І, використовуючи сполуку прикладу ЗЗ3Е замість сполуки прикладу 24Н. 1ІН яЯМР (400 МГц, СОСІЗ) б м.д. 8,15 (дд, 9-52, 2,0 Гц, 1Н), 8,09 (т, 9У-1,8 Гц, 1Н), 8,00 (дт, 9-7,8, 1,4 ГЦ, 1Н), 7,64 (дт, У-7,6, 1,5 Гц, 1Н), 7,51-7,40 (м, 2Н), 7,12 (дд, У-8,2, 1,7 Гц, 1Н), 7,08 (д, 9-1,6 Гц, 1Н), 7,02 (д, 9У-8,2 Гц, 1Н), 6,95 (дд, 9У-7,5, 4,8 Гц, 1Н), 5,54 (тд, У-10,3, 6,2 Гц, 1Н), 5,42-5,35 (м, 2Н), 3,92 (с, ЗН), 2,51 (ддд, 9У-13,4, 6,0, 2,0 Гц, 1Н), 1,86 (дт, У-13,4, 11,3 Гу, 1Н), 1,80-1,62 (м, 2Н), 1,17-1,04 (м, 2Н); МС (Е5І) т/2 509 (МАН) 7.
Приклад 34 гас-метил о 3-(28,45)-4-(Ц1-(2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол-5-іл)уциклопропілІкарбоніл)аміно)- 3,4-дигідро-2Н-пірано|2,3-б|піридин-2-іл|бензоат
Зазначену у заголовку сполуку виділяли як перший елюйований ізомер з хроматографічної колонки при одержанні і очищали, використовуючи процедуру, аналогічну до описаної у прикладі 24І, використовуючи сполуку прикладу ЗЗ3Е замість сполуки прикладу 24Н. ТН яМР (400 МГц, СОСІЗ) б м.д. 8,19 (дд, 9-48, 1,9 Гц, 1Н), 8,05 (т, 9У-1,7 Гц, 1Н), 8,01 (дт, 9-7,9, 1,4 ГЦ, 1Н), 7,61 (дт, 927,9, 1,4 Гц, 1Н), 7,54 (дд, 9У-2:7,5, 1,9 Гц, 1Н), 7,46 (т, 927,7 Гц, 1Н), 7,16 (дд, 9У-8,2, 1,7 Гу, 1Н), 7,12 (д, 9У-1,6 Гц, 1Н), 7,05 (д, У-8,2 Гц, 1Н), 6,95 (дд, 9У-7,5, 4,68 Гц, 1Н), 5,61 (д, 9-72
Гц, 1Н), 5,13-5,03 (м, 2Н), 3,93 (с, ЗН), 2,32 (дт, 9У-14,5, 2,9 Гц, 1Н), 2,19 (ддд, У-14,8, 10,9, 4,6 Гц, 1Н), 1,70 (кв, 9-36 Гц, 2Н), 1,11 (кв, 9У-3,7 Гц, 2Н); МС (Е5І) т/2 509 (МАН) У.
Приклад 35 3-К(28,48)-4-411-(2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол-5-іл)уциклопропілІікарбоніл)аміно)- 7-метокси- 3,4-дигідро-2Н-хромен-2-іл|циклогексанкарбонова кислота
Приклад З5А метил 3-(28,48)-4-аміно-7-метоксихроман-2-ілуциклогексанкарбоксилат
Зазначену у заголовку сполуку одержували з використовуванням умов, описаних у прикладі 20С, використовуючи сполуку з прикладу 5С замість сполуки з прикладу 208. Зазначена у заголовку сполука була побічним продуктом відновлення фенільного кільця. Виділення зазначеної у заголовку сполуки одержували шляхом утворювання її гідрохлоридної солі, одержаної додаванням НеІ (2,0 еквівалента, 4 М у діоксані) до розчину неочищеного аміну (30 мг) у метил-трет-бутиловому ефірі (2 мл), що давало солі гідрохлориду зазначеної у заголовку сполуки у вигляді безбарвної твердої речовини. Тверду речовину збирали фільтруванням і сушили до постійної маси, одержуючи зазначену у заголовку сполуку (15 мг, 0,047 ммоль, 53905).
Приклад 3588 метил 3-(28,48)-4-(1-(2,2-дифторбензої941/1,3|діоксол-5-іл)уциклопропанкарбоксамідо)-7- метоксихроман-2-іл)уциклогексанкарбоксилат
Зазначену у заголовку сполуку одержували з використовуванням способів, аналогічних до описаних у прикладі 200), використовуючи сполуку прикладу З5А замість сполуки прикладу 20С. 1ТН яЯМР (400 МГц, СОСІЗ) б 7,18-7,11 (м, 2Н), 7,02 (дд, 9-82, 1,4 Гц, 1Н), 6,87 (д, 2-86 Гц, 1Н), 6,43 (дд, 9У-8,6, 2,6 Гу, 1Н), 6,31 (д, 9У-2,4 Гц, 1Н), 5,31 (д, 9У-8,8 Гц, 1Н), 5,27-5,11 (м, 1Н), 3,89 (дд, 9У-11,4, 5,3 Гц, 1Н), 3,73 (с, ЗН), 3,67 (с, ЗН), 2,39-0,83 (м, 14Н); МС (Е5І-) т/2 542,2 (М-Н).
Приклад 35С 3-К(28,48)-4-(11-(2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол-5-іл)уциклопропілІікарбоніл)аміно)- 7-метокси- 3,4-дигідро-2Н-хромен-2-іл|циклогексанкарбонова кислота
Зазначену у заголовку сполуку одержували з використовуванням умов, аналогічних до умов, описаних у прикладі 1, використовуючи сполуку з прикладу 35В замість сполуки з прикладу 6. 1Н яЯМР (400 МГц, СОСІЗ) б 7,20-7,07 (м, 2Н), 7,02 (д, 9-81 Гц, 1Н), 6,87 (д, 9-8,6 Гц, 1Н), 6,43 (дд, У-8,6, 2,5 Гц, 1Н), 6,31 (т, 9У-1,9 Гу, 1Н), 5,34 (д, 9У-8,7 Гц, 1Н), 5,30-5,14 (м, 1Н), 3,91 (тд, 9-11,5, 5,1 Гц, 1Н), 3,73 (с, ЗН), 2,41-1,03 (м, 16Н); МС (Е5І-) т/2 528,3 (М-Н).
Приклад 36 3-К(28,48)-4-411-(2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол-5-іл)уциклопропілІікарбоніл)аміно)- 7-фтор-3,4- дигідро-2Н-хромен-2-іл|циклогексанкарбонова кислота
Приклад ЗбА метил 3-(28,48)-4-аміно-7-фторхроман-2-іл)уциклогексанкарбоксилат
Зазначену у заголовку сполуку виділяли у вигляді другої елюйованої сполуки у результаті очищення сполуки прикладу З9Е (19 мг, вихід 8,095). РХ/МС т/2 532 (МАН) х.
Приклад З36В 3-К(28,48)-4-411-(2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол-5-іл)уциклопропілІікарбоніл)аміно)- 7-фтор-3,4- дигідро-2Н-хромен-2-іл|циклогексанкарбонова кислота
Зо Сполуку прикладу ЗбА (19 мг, 0,036 ммоль) і 2 М водний розчин Маон (0,5 мл) у метанолі (2 мл) перемішували при 35 ("С) протягом 2 годин. Розчинник вилучали і додавали воду (1 мл).
Значення рН суміші доводили за допомогою 2 М НСІ до значення рН 1-2. Осаджену білу тверду речовину збирали фільтруванням, промивали водою і сушили з одержанням зазначеної у заголовку сполуки (14,5 мг, вихід 8390). ТН яЯМР (501 МГц, СОСІЗ) б 7,16 (дт, 9-82, 1,5 Гц, 1Н), 7,12 (кв, 9-1,7 Гц, 1Н), 7,03 (д, 9У-8,0 Гц, 1Н), 6,92 (т, 97,5 Гц, 1Н), 6,55 (тд, 9У-8,3, 2,6 Гц, 1Н), 6,46 (ддт, 9У-10,1, 4,6, 2,6 Гц, 1Н), 5,37-5,30 (м, 1Н), 5,29-5,19 (м, 1Н), 3,92 (д, 9-11,4 Гц, 1Н), 2,35 (с, 1Н), 2,23 (дд, 9У-13,1, 6,2 Гц, 1Н), 2,07-1,85 (м, ЗН), 1,77-1,60 (м, 4Н), 1,35 (дт, 9У-22,7, 14,4 Гц,
АН), 1,17-1,02 (м, ЗН); МС (ЕБІ ж) т/2 517,9 (МАН) У.
Приклад 37 метил 3-І4-((1-(2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол-5-іл)уциклопропілІкарбоніл)аміно)-7-метокси-3,4- дигідро-2Н-пірано|2,3-б|Іпіридин-2-іл|бензоат
Приклад 37А метил 3-(3-(2,6-дихлорпіридин-3-іл)-3-оксопропаноїл)бензоат Зазначену у заголовку сполуку одержували з використовуванням способу, аналогічного до способу, описаного у прикладі 24А, використовуючи 2,6-дихлорнікотиноїл хлорид замість З-хлорізонікотиноїл хлориду.
Приклад 37В метил 3-(7-хлор-4-оксо-4Н-пірано|2,3-б|Іпіридин-2-іл)бензоат Зазначену у заголовку сполуку одержували з використовуванням способу, аналогічного до способу, описаного у прикладі З33В, використовуючи сполуку з прикладу 37А замість сполуки з прикладу ЗЗА.
Приклад 37С метил 3-(7-метокси-4-оксо-4Н-пірано|2,3-В|піридин-2-іл)бензоат
Розчин КОЇїВи (889 мг, 7,92 ммоль) у метанолі (25 мл) обробляли сполукою прикладу 37В (500 мг, 1,584 ммоль) і одержану суспензію перемішували протягом 10 хвилин при 100 "С.
Суміш охолоджували на льодяній бані і відразу ж гасили 1 М НС (20 мл). Суміш розводили водою (80 мл) і суміш перемішували протягом 5 хвилин. Тверду речовину збирали фільтруванням, промивали водою і сушили у вакуумі при 60 "С протягом 90 хвилин, одержуючи зазначену у заголовку сполуку (420 мг, 1,349 ммоль, вихід 85905).
Приклад 370 метил 3-(7-метокси-4-оксо-3,4-дигідро-2Н-пірано|2,3-5|Іпіридин-2-іл)бензоат
Зазначену у заголовку сполуку одержували з використовуванням способу, аналогічного до способу, описаного у прикладі З33С, використовуючи сполуку з прикладу 37С замість сполуки з прикладу 338. ТН яМР (400 МГц, СОСІЗ) б м.д. 8,20 (т, 9У-1,8 Гц, 1Н), 8,16 (д, у-8,5 Гц, 1Н), 8,07 (дт, 9У-7,8, 1,5 Гц, 1Н), 7,71 (дт, У-7,8, 1,6 Гц, 1Н), 7,52 (т, У-7,8 Гц, 1Н), 6,53 (д, У-8,5 Гц, 1Н), 5,64 (дд, 9У-13,3, 3,1 Гц, 1Н), 4,00 (с, ЗН), 3,94 (с, ЗН), 3,09 (дд, 917,0, 13,3 Гц, 1Н), 2,87 (дд, 916,9, 3,1 Гц, 1Н); МС (Е5І) т/2 314 (МАН) 7.
Приклад 37Е метил 3-(7-метокси-4-(метоксіїміно)-3,4-дигідро-2Н-пірано(|2,3-5|Іпіридин-2-іл)бензоат
Зазначену у заголовку сполуку одержували з використовуванням способу, аналогічного до способу, описаного у прикладі 330, використовуючи сполуку з прикладу 370 замість сполуки з прикладу 33С, одержуючи зазначену у заголовку сполуку. ІН ЯМР (400 МГц, СОСІЗ) б м.д. 8,19- 8,11 (м, 2Н), 8,03 (дт, 9-7,8, 1,4 Гц, 1Н), 7,70 (дт, 9д-7,7, 1,4 Гц, 1Н), 7,48 (т, 9-7,7 Гц, 1Н), 6,47 (д, 9-8,5 Гу, 1Н), 5,26 (дд, 9У-12,4, 3,1 Гц, 1Н), 3,95 (с, ЗН), 3,94 (с, ЗН), 3,93 (с, ЗН), 3,47 (дд, 9У-17,2, 3,2 Гц, 1Н), 2,69 (дд, 9У-17,1, 12,3 Гц, 1Н); МС (Е5І) т/: 343 (МАН).
Приклад З7Е метил 3-(4-аміно-7-метокси-3,4-дигідро-2Н-пірано|2,3-б|Іпіридин-2-іл)бензоат
Зазначену у заголовку сполуку одержували з використовуванням способу, аналогічного до способу, описаного у прикладі ЗЗЕ, використовуючи сполуку з прикладу 37Е замість сполуки з прикладу 330. МС (Е5І) т/2 315 (МАН).
Приклад 370 метил 3-І4-((1-(2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол-5-іл)уциклопропілІкарбоніл)аміно)-7-метокси-3,4- дигідро-2Н-пірано|2,3-б|Іпіридин-2-іл|бензоат
Зазначену у заголовку сполуку одержували з використовуванням способу, аналогічного до способу, описаного у прикладі 24І, використовуючи сполуку з прикладу 37Е замість сполуки з прикладу 24Н. Неочищений продукт хроматографували на силікагелі елююючи 30905 етилацетатом у гептанах з одержанням зазначеної у заголовку сполуки у вигляді суміші цис-і транс-ізомерів. 1Н ЯМР (400 МГц, СОСІЗ) б 8,10-8,05 (м, 1Н), 8,04-7,97 (м, 1Н), 7,64-7,58 (м, 1Н), 7,50-7,38 (м, 1,5Н), 7,37-7,32 (м, 0,5Н), 7,17-6,97 (м, ЗН), 6,43-6,38 (м, 1Н), 5,50 (д, 9У-6,8 Гц,
Зо 0,5Н), 5,47-5,38 (м, 0,5Н), 5,32 (д, 9-10,7 Гу, 0,5Н), 5,26 (д, 9У-8,8 Гу, 0,5Н), 5,03-4,93 (м, 1Н), 3,94 (с, 1,5Н), 3,92 (с, 1,5Н), 3,88 (с, ЗН), 2,48 (дд, У-12,8, 5,4 Гц, 0,5Н), 2,29 (д, 9У-14,4 Гц, 0,5Н), 2,19 (ддд, У-14,8, 11,6, 4,4 Гц, 0,5Н), 1,93-1,79 (м, 0,5Н), 1,77-1,57 (м, 2Н), 1,13-1,05 (м, 2Н).
Приклад 38 3-К(28,48)-4-411-(2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол-5-іл)уциклопропілІікарбоніл)аміно)- 7-фтор-3,4- дигідро-2Н-хромен-2-іл|бСензойна кислота
Суміш сполуки з прикладу З9Е (90 мг, 0,171 ммоль) і 2 М водного розчину Маон (2 мл) у метанолі (6 мл) перемішували при 35 "С протягом 4 годин, розчинник вилучили і додавали воду (1 мл). Суміш доводили до значення рнН 1-2 за допомогою 2 М НОСІ їі білу тверду речовину, що випала у осад, промивали водою і сушили з одержанням зазначеної у заголовку сполуки (64 мг, вихід 73,195). 1ТН яЯМР (400 МГц, СОСІЗ) б 8,19 (с, 1Н), 8,07 (д, 9У-7,8 Гц, 1Н), 7,64 (д, 9У-7,9 Гц, 1Н), 7,48 (т, 9У-7,7 Гц, 1Н), 7,18-7,07 (м, 2Н), 7,02 (дт, 9У-8,5, 3,4 Гц, 2Н), 6,71-6,52 (м, 2Н), 5,61-5,44 (м, 1Н), 5,40 (д, 9У-8,9 Гц, 1Н), 5,35-5,22 (м, 1Н), 2,58 (дд, 9У-13,2, 6,3 Гц, 1Н), 1,79 (дд, 9У-12,6, 4,9 Гц, 2Н), 1,71-1,61 (м, 1Н), 1,10 (кв, 92,2 Гц, 2Н); МС (ЕБІ ж) т/2 511,9 (МАН) 7.
Приклад 39 метил 3-К(28,48)-4-411-(2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол-5-ілуциклопропілІікарбоніл)аміно)-7- фтор-3,4-дигідро-2Н-хромен-2-іл|рензоат
Приклад З9А 7-фтор-4Н-хромен-4-он
Суміш 1-(4-фтор-2-гідроксифеніл)етанону (1, г, 6,49 ммоль) і 1,1-диметокси-М,М- диметилметанаміну (0,948 мл, 7,14 ммоль) нагрівали при температурі 120 "С протягом 2 годин і охолоджували. Осаджену жовтогарячу тверду речовину відфільтровували, промивали гептаном і сушили з одержанням (Е)-3-(диметиламіно)-1-(4-фтор-2-гідроксифеніл)проп-2-ен-1-ону, який розчиняли у дихлорметані (120 мл) і обробляли концентрованою НС (15 мл). Суміш кип'ятили зі зворотним холодильником протягом 2 годин. Вилучили водний шар і органічний шар промивали насиченим сольовим розчином (50 млх2). Органічні речовини концентрували і залишок очищали за допомогою хроматографії на картриджі із силікагелем 80 г, елююючи 5-3095 етилацетатом у гептані з одержанням зазначеної у заголовку сполуки (760 мг, вихід 71,4905) у вигляді білої твердої речовини. "ІН ЯМР (400 МГц, СОСІЗ) б 8,23 (дд, У-9,6, 6,2 Гц, 1Н), 7,83 (д, 3-6,0 Гц, 1Н), 7,19-7,08 (м, 2Н), 6,33 (д, 9-61 Гц, 1); МС (Е5ІюЮ т/: 165 (МАН) У.
Приклад 398 (В)-метил 3-(7-фтор-4-оксохроман-2-іл)бензоат
Суміш біс(2,2,2-трифторацетокси)паладію (136 мг, 0,408 ммоль), (5)-4-(трет-бутил)-2- (піридин-2-іл)-4,5-дигідрооксазолу (100 мг, 0,490 ммоль), гексафторофосфату(мМ) амонію (399 мг, 2,449 ммоль), (3-(метоксикарбоніл)феніл)боронової кислоти (1102 мг, 6,12 ммоль) і дихлоретану (10 мл) у посудині (20 мл) перемішували протягом 5 хвилин, і потім додавали сполуку з прикладу З9А (670 мг, 4,08 ммоль) і воду (0,256 мл, 14,19 ммоль). Посудину закривали і суміш перемішували при 60 "С протягом ночі. Суміш фільтрували через шар целіту і елюювали етилацетатом. Органічні шари вилучали у вакуумі і неочищений матеріал хроматографували на картриджі із силікагелем 80 г, елююючи етилацетатом у гептані з градієнтом 5-4095 з одержанням зазначеної у заголовку сполуки (767 мг, вихід 62,695). РХ/МС т/2 300 (МАН) 7.
Приклад 39С (В)-метил 3-(7-фтор-4-(метоксіїміно)хроман-2-іл)бензоат Суміш сполуки з прикладу 398 (760 мг, 2,53 ммоль), ацетату натрію (415 мг, 5,06 ммоль) і О-метилгідроксиламіну, хлористоводневої кислоти (423 мг, 5,06 ммоль) у метанолі (10 мл) перемішували при 60 "С протягом ночі.
Розчинник вилучали під тиском і залишок розчиняли у етилацетаті і промивали водою, органічні шари сушили над М9504, фільтрували і концентрували під тиском. Залишок очищали за допомогою хроматографії на картриджі із силікагелем 80 г, елююючи етилацетатом у гептані з градієнтом 5-3595 з одержанням зазначеної у заголовку сполуки (752 мг, вихід 90905) у вигляді білої твердої речовини. 1ТІН яЯМР (400 МГц, СОСІЗ) 5 8,13 (т, 9У-1,8 Гц, 1Н), 8,04 (дт, 9-7,9, 1,5 Гц, 1Н), 7,92 (дд, У-8,7, 6,5 Гу, 1Н), 7,66 (дт, У-7,8, 1,5 Гц, 1Н), 7,50 (т, 9У-7,7 Гц, 1Н), 6,77-6,62 (м, 2Н), 5,13 (дд, У-12,4, 3,1 Гц, 1Н), 3,98 (с, ЗН), 3,94 (с, ЗН), 3,49 (дд, 9У-17,2, 3,1 Гц, 1Н), 2,66 (дд,
У-17,2, 12,4 Гц, 1Н); МС (Е5Ію т/: 330 (МАН) У.
Приклад 390 метил 3-(28,48)-4-аміно-7-фторхроман-2-іл)бензоат
До сполуки з прикладу 39С (300 мг, 0,911 ммоль) у оцтовій кислоті (10 мл) додавали 595
Зо платину на вугіллі (355 мг, 0,091 ммоль). Суміш завантажували воднем з балона і перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 48 годин, РХ/МС показувала, що 2/3 вихідного матеріалу перетворювали у сполуку, але було виявлено відновлене кільце бензойної кислоти. Суміш продували азотом, розводили етилацетатом і фільтрували через шар целіту.
Фільтрат концентрували при зниженому тиску і залишок розчиняли у трет-бутилметиловому ефірі, потім додавали по краплях додатково 4 М НСІ (1 мл). Осаджену білу тверду речовину збирали фільтруванням і сушили з одержанням зазначеної у заголовку сполуки (153 мг, вихід 49,695), яка містила приблизно 12965 метил /3-(2Н8,4Н)-4-аміно-7-фторхроман-2- іл)уциклогексанкарбоксилату.
Приклад З9Е метил 3-К(28,48)-4-411-(2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол-5-ілуциклопропілІікарбоніл)аміно)-7- фтор-3,4-дигідро-2Н-хромен-2-іл|рензоат
Суміш 1-(2,2-дифторбензо|4|/1,З|діоксол-5-ілуциклопропанкарбонової кислоти (108 мг, 0,444 ммоль) і НАТИ (1-Ібіс(диметиламіно)метилен|-1Н-1,2,3-триазоло|4,5-б|піридиній З3-оксид гексафторфосфат) (220 мг, 0,577 ммоль) у ОМЕ (3 мл) перемішували протягом 5 хвилин, з подальшим додаванням сполуки з прикладу 390 (150 мг, 0,48 ммоль), з подальшим додаванням
М-етил-М-ізопропілпропан-2-аміну (0,31 мл, 1,78 ммоль). Суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 2 годин; РХ/МС показав, що реакція завершилась.
Додавали етилацетат (20 мл) і воду (10 мл). Суміш розділяли. Органічний шар промивали насиченим водним розчином МансоЗ і насиченим сольовим розчином, послідовно, сушили над
М95О4, фільтрували і концентрували. Залишок очищали за допомогою хроматографії на картриджі із силікагелем 40 г, елююючи етилацетатом у гептані при градієнті 0-3095 з одержанням зазначеної у заголовку сполуки як першу елюйовану сполуку (140 мг, вихід 60,090) і сполуки прикладу ЗВА як другу елюйовану сполуку. "ІН ЯМР (400 МГц, СОСІЗ) б 8,13-7,91 (м, 2Н), 7,57 (дт, У-7,8, 1,5 Гц, 1Н), 7,45 (т, 927,7 Гц, 1Н), 7,14-6,99 (м, 4Н), 6,69-6,58 (м, 2Н), 5,44 (тд, У-10,1, 6,4 Гц, 1Н), 5,33 (д, 9У-8,9 Гц, 1Н), 5,23 (дд, 9У-11,5, 1,9 Гц, 1Н), 3,93 (с, ЗН), 3,48 (кв, 97,0 Гу, 1Н), 2,50 (ддд, У-13,4, 6,0, 2,0 Гц, 1Н), 1,77-1,60 (м, 2Н), 1,10-1,06 (м, 2Н); МС (ЕБІ ж) т/2 525,9 (МАН); ТН ЯМР і аналітична хіральна 5ЕС (5-3095 метанол:СО2, 10 хвилин при З мл/хв 150 бар, колонка Спіга(Се! 0.-Н) показали, що виділений продукт являв собою цис-
стереоізомер із чистотою 9495 о0.в.
Приклад 40 гас-М-К2А,4А)-2-циклопропіл-7-метокси-3,4-дигідро-2Н-хромен-4-іл|-1-(2,2-дифтор-1,3- бензодіоксол-5-іл)уциклопропанкарбоксамід
Приклад 40А
З-циклопропіл-1-(2-гідрокси-4-метоксифеніл)проп-2-ен-1-он
До розчину 1 М Маон (300 мл) додавали 1-(2-гідрокси-4-метоксифеніл)етанон (5 г, 30,1 ммоль), з подальшим додаванням циклопропанкарбальдегіду (6,33 г, 90 ммоль). Суміш перемішували протягом 48 годин при температурі навколишнього середовища. Значення рн суміші доводили до значення рН 5 за допомогою 1 М НСІ, екстрагували етилацетатом (100 мол х 3), сушили над Ма2504, фільтрували і концентрували. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі, елююючи градієнтом 15-5095 петролейний ефір:'єтилацетат, з одержанням зазначеної у заголовку сполуки (1,5 г, 22,8495) у вигляді білого масла. МС (ЕБІю) т/2 219 (МАН) 7.
Приклад 408 2-циклопропіл-7-метоксихроман-4-он
До розчину сполуки прикладу 40А (2 г, 9,16 ммоль) у 200 мл етанолу і 10 мл води додавали концентровану НСЇІ (21 мл). Реакційну суміш кип'ятили зі зворотним холодильником протягом 16 годин. Етанол вилучали при зниженому тиску і додавали 50 мл води. Суміш екстрагували етилацетатом (50 млх2). Об'єднані органічні шари сушили над Ма2504, фільтрували і концентрували. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі, елююючи градієнтом 10-1595 петролейний ефір'етилацетат з одержанням зазначеної у заголовку сполуки (1,4 г, 70,095) у вигляді білої твердої речовини. ТН ЯМР (400 МГу, СОСІЗ) б 7,80(с, 9У-8,8 Гц, 1 Н), 6,56(дд, У-9,2 Гц, 2,4 ГЦ, 1Н), 6,45(д, 9-24 Гц, 1 Н), 3,83(с, ЗН), 3,69- 3,75(м, 1 Н), 2,70-2,83(м, 2 Н), 1,20-1,26(м, 1 Н), 0,71-0,74(м, 2 Н), 0,66-0,69(м, 1 Н), 0,62-0,64(м, 1 Н); МС (ЕБ5Ію) т/2 219 (МАН) Х.
Приклад 40С 2-циклопропіл-7-метоксихроман-4-он оксим
До розчину сполуки з прикладу 408 (940 мг, 4,31 ммоль) у метанолі (20 мл) додавали ацетат
Зо натрію (424 мг, 5,17 ммоль) і гідрохлорид гідроксиламіну (359 мг, 5,17 ммоль). Суміш перемішували при 40"С протягом 16 годин. Розчинник вилучали при зниженому тиску.
Одержану білу тверду речовину збирали фільтруванням, промивали водою (30 мл) і сушили при зниженому тиску з одержанням зазначеної у заголовку сполуки (980 мг, 8695) у вигляді білої твердої речовини. МС (ЕБІю) т/2 234 (МАН) Х.
Приклад 400 2-циклопропіл-7-метоксихроман-4-амін
Розчин сполуки прикладу 40С (500 мг, 2,144 ммоль) у розчині аміаку і метанолу (50 мл) обробляли нікелем (126 мг, 2,144 ммоль). Суміш перемішували при кімнатній температурі у атмосфері водню протягом 5 годин. Суміш фільтрували і концентрували досуха. До залишку додавали 1М хлористий водень у ефірі і потім органічні шари концентрували з одержанням гідрохлоридної солі кислоти зазначеної у заголовку сполуки (480 мг, 1,761 ммоль, вихід 82965).
ТНяЯМР (400 МГц, СО3О0) 6: 7,25-7,29(м, 1 Н), 6,43-6,46(м, 1Н), 4,48-4 63(м, 1 Н), 3,76(д, 4-24
Гц, З Н), 3,42-3,53(м, 1 Н), 1,88-2,56(м, 2 Н), 1,10-1,16(м, 1 Н), 0,38-0,71(м, 4 Н); МС (ЕБІю) Ітп/2 203 (М-АМН2) 7.
Приклад 40Е гас-М-К2А,4А)-2-циклопропіл-7-метокси-3,4-дигідро-2Н-хромен-4-іл|-1-(2,2-дифтор-1,3- бензодіоксол-5-іл)уциклопропанкарбоксамід
До 1-(2,2-дифторбензої|94|/1,3|діоксол-5-іл)уциклопропанкарбонової кислоти (142 мг, 0,587 ммоль) у дихлорметані (1,5 мл) додавали половину розчину оксалілдихлориду (0,205 мл, 2,346 ммоль) у дихлорметані (1 мл), потім 1 краплю ЮМЕ. Реакційну суміш інтенсивно барботували, потім по краплях додавали залишок розчину оксалілхлориду. Реакційну суміш перемішували протягом 30 хвилин при кімнатній температурі, потім розчинник вилучали у потоці азоту, потім відганяли 2х1 мл дихлорметану, сушили у потоці азоту. Проміжну сполуку обробляли дихлорметаном (1,5 мл) і додавали до суміші продукту з прикладу 400 (150 мг, 0,587 ммоль) і триетиламіну (0,327 мл, 2,346 ммоль) у дихлорметані (1,5 мл). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 20 хвилин. Суміш гасили насиченим водним бікарбонатом і водний шар вилучали. Органічну фазу концентрували і одержане масло розчиняли у дихлорметані і очищали на картриджі із силікагелем 24 г, елююючи градієнтом 5-6090 етилацетат/гептан за 20 хвилин, з одержанням 110 мг суміші діастереомерів. Суміш додатково очищали за допомогою препаративної надкритичної флюїдної хроматографії, встановленої для підтримки протитиску при 100 бар з використовуванням І их СеїЙшіозефФ (21х250 мм, 5 мкм), зі зразком при концентрації 25 мг/мл у метанолі з використовуванням 1695 метанолу у СО2 при швидкості потоку 70 мл/хв із одержанням зазначеної у заголовку сполуки (час утримування - 4,4 хвилини, 24 мг, 0,054 ммоль, вихід 9,2395) і сполуки прикладу 41 (час утримування - 3,7 хвилини). ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) 5 7,38-7,32 (м, 2Н), 7,29 (д, 9У-8,4 Гц, 1Н), 7,16 (дд, 9-8,4, 1,7 Гу, 1Н), 6,96 (д, У-8,5 Гц, 1Н), 6,43 (дд, 9У-8,5, 2,5 Гц, 1Н), 6,33 (д, 9У-2,5 Гц, 1Н), 4,93 (дт, у-8,3, 4,4 Гц, 1Н), 3,67 (с, ЗН), 3,37 (тд, 9У-9,2, 2,6 Гц, 1Н), 1,89 (дт, У-14,0, 3,3 Гц, 1Н), 1,81 (ддд,
У-14,0, 9,6, 5,0 Гц, 1Н), 1,41-1,31 (м, 2Н), 1,08-0,97 (м, ЗН), 0,60-0,46 (м, 2Н), 0,36-0,28 (м, 1Н), 0,14 (дт, 9У-9,5, 4,6 Гц, 1Н); МС (ЕБІ.Ю т/: 444 (МАН) Х.
Приклад 41 гас-М-К2А8,45)-2-циклопропіл-7-метокси-3,4-дигідро-2Н-хромен-4-іл|-1-(2,2-дифтор-1,3- бензодіоксол-5-іл)уциклопропанкарбоксамід
Зазначену у заголовку сполуку (час утримування - 3,7 хвилини, 21 мг, 0,047 ммоль, вихід 8,07956) виділяли у результаті препаративної надкритичної флюїдної хроматографії, як описано у прикладі 40Е. 1ТН яЯМР (400 МГц6, ДМОСО-ав6) б 7,38-7,32 (м, 2Н), 7,29 (д, 9-8,4 Гц, 1Н), 7,16 (дд, 9У-8,4, 1,7 Гц, 1Н), 6,96 (д, 9-8,5 Гц, 1Н), 6,43 (дд, 9У-8,5, 2,5 Гц, 1Н), 6,33 (д, 9У-2,5 Гц, 1Н), 4,93 (дт, У-8,3, 4,4 Гц, 1Н), 3,67 (с, ЗН), 3,37 (тд, У-9,2, 2,6 Гц, 1Н), 1,89 (дт, У-14,0, 3,3 Гц, 1Н), 1,81 (ддд, 9У-14,0, 9,6, 5,0 Гу, 1Н), 1,41-1,31 (м, 2Н), 1,08-0,97 (м, ЗН), 0,60-0,46 (м, 2Н), 0,36-0,28 (м, 1Н), 0,14 (дт, 9У-9,5, 4,6 Гц, 1Н); МС (ЕБІж) т/: 444 (МАН).
Приклад 42 4-Ц11-(2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол-5-іл)уциклопропілікарбоніл)аміно)-3,4-дигідро-2Н-хромен- 7-карбонова кислота
До суспензії продукту з прикладу 45 (25 мг, 0,058 ммоль) у тетрагідрофурані (193 мкл) і води (97 мкл) додавали гідроксид літію (2,8 мг, 0,117 ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Розчинник вилучали у потоці азоту і реакцію гасили 10 краплями 1 н НСІЇ. Цей неочищений матеріал хроматографували безпосередньо на 4 г
Зо картриджі із силікагелем, елююючи градієнтом 5-10095 етилацетат/гептан з одержанням зазначеної у заголовку сполуки (10 мг, 0,024 ммоль, вихід 41,395) у вигляді білої твердої речовини. 1Н яЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б 7,45-7,37 (м, ЗН), 7,31 (д, 9У-8,3 Гц, 1Н), 7,23-7,18 (м, 2Н), 7,12 (д, 9-81 Гц, 1Н), 5,11 (кв, У-7,9 Гц, 1Н), 4,24-4,10 (м, 2Н), 2,02-1,85 (м, 2Н), 1,48 (ддд, 929,8, 6,0, 2,9 Гц, 1Н), 1,37 (ддд, у-8,6, 5,9, 2,9 Гц, 1Н), 1,05 (дтдд, У-12,6, 9,3, 6,2, 3,3 Гц, 2Н).
МС (ЕБ5ІЮ т/: 418 (МАН) Х.
Приклад 43 3-((3-К2А8,48)-4-(11-(2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол-5-іл)уциклопропілІкарбоніл)аміно)-7-метил- 3,4-дигідро-2Н-хромен-2-іл|рензоїл)аміно)-1-метилциклопентанкарбонова кислота
Приклад 43А етил 3-(3-(28,48)-4-(1-(2,2-дифторбензої9ч|(И1,З|діоксол-5-іл)уциклопропанкарбоксамідо)-7- метилхроман-2-іл)бензамідо)-1-метилциклопентанкарбоксилат
У 4 мл посудині, додавали 300 мкл вихідного розчину, що містить сполуку прикладу 16 (0,13
М, 0,039 ммоль, 1,0 екв.) і діізопропілетиламін (0,39 М, 0,12 ммоль, 3,0 еквівалента) у диметилацетаміді до вихідного розчину, що містить 2-(ЗН-П,2,3)|гриазоло|4,5-Б|піридин-3-іл)-1,1,3,3-тетраметилізоуронію гексафторфосфат(М) (0,15 М у диметилацетаміді, 300 мкл, 0,046 ммоль, 1,2 еквівалента).
Додавали вихідний розчин етил 3-аміно-1-метилциклопентанкарбоксилату (0,40 М у диметилацетаміді, 145 мкл, 0,058 ммоль, 1,5 еквівалента) і реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі до повного завершення, як визначали РХ. Посудину завантажували безпосередньо у автоматичний дозатор сСіїзоп ОХ-271 і очищали з використовуванням препаративного способу РХ ТЕАВ з одержанням зазначеної у заголовку сполуки.
Приклад 43В 3-((3-К2А8,48)-4-(11-(2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол-5-іл)уциклопропілІкарбоніл)аміно)-7-метил- 3,4-дигідро-2Н-хромен-2-іл|рензоїл)аміно)-1-метилциклопентанкарбонова кислота
Сполуку прикладу 4З3А розчиняли у метанолі (1 мл). Додавали вихідний розчин гідроксиду калію (4,0 М у воді, 100 мкл) і реакційну суміш нагрівали при 50 "С протягом 30 хвилин, після чого реакцію визнавали завершеною за допомогою РХ. Розчинник вилучали у потоці азоту і залишок відновлювали у ацетонітрилі (600 мкл) і
4 М НСЇ у діоксані (400 мкл). Посудину завантажували безпосередньо у автоматичний дозатор сіївоп Х-271 і очищали з використовуванням способу препаративної РХ ТЕАб, одержуючи зазначену у заголовку сполуку (15,7 мг, вихід 66905). 1ТІН ЯМ (400 МГц, 90 "с, ДМСО- а6:020-9:1 (об/об)) б 7,88-7,79 (м, 1Н), 7,76 (дт, 9-7,7, 1,5 Гц, 1Н), 7,55 (дт, уУ-7,6, 1,4 Гц, 1Н), 7,46 (т, 9-7,7 Гц, 1ТН), 7,32 (д, 9У-1,6 Гц, 1Н), 7,27-7,15 (м, 2Н), 6,95-6,86 (м, 2Н), 6,71 (дд, 9-7,7, 1,7 Гц, 1Н), 6,65-6,61 (м, 2Н), 5,38-5,18 (м, 2Н), 4,33 (п, 9У-7,7 Гц, 1Н), 2,50-2,44 (м, 1Н), 2,26-2,12 (м, 4Н), 2,11-1,97 (м, ЗН), 1,76-1,61 (м, 2Н), 1,55-1,45 (м, 2Н), 1,42-1,36 (м, 1Н), 1,30 (с, ЗН), 1,12- 1,00 (м, 2); МС (АРСІк) т/: 633,5 (МАН) У.
Приклад 44 (28,4н8)-4-(11-(2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол-5-іл)уциклопропілІікарбоніл)аміно)-2-(3- метоксифеніл)-3,4-дигідро-2Н-хромен-6-карбонова кислота
Зазначену у заголовку сполуку одержували з використовуванням умов, аналогічних до умов, описаних у прикладі 1, використовуючи сполуку з прикладу 47Е замість сполуки з прикладу 6. 1ТН яЯМР (400 МГц, СОСІЗ) б 8,00-7,84 (м, 2Н), 7,29 (т, 9-7,9 Гц, 1Н), 7,21 (д, 2-8,3 Гц, 1Н), 7,14 (с, 1Н), 7,03 (д, 9У-8,2 Гц, 1Н), 6,98-6,81 (м, 4Н), 5,50 (кв, У-8,9 Гц, 1Н), 5,40 (д, 9У-8,9 Гц, 1Н), 5,26 (д, 9-11,1 Гу, 1Н), 3,81 (с, ЗН), 2,61-2,46 (м, 1Н), 1,92-1,74 (м, 2Н), 1,63 (д, У-6,3 Гц, 1Н), 1,16- 1,07 (м, 2Н), МС (ЕБІ. т/2 524 (МАН) х.
Приклад 45 метил 4-(Ц11-(2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол-5-ілуциклопропілікарбоніліаміно)-3,4-дигідро-2Н- хромен-7-карбоксилат
У 50 мл посудину для реакцій під тиском завантажували сполуку з прикладу 56 (40 мг, 0,088 ммоль), Ра-аррії (Негаєиз) (1,294 мг,1,769 мкмоль), ОМЕ (2 мл), метанол (2 мл) і триетиламін (0,025 мл, 0,177 ммоль). Реакційну суміш декілька разів дегазували аргоном, потім монооксидом вуглецю. Суміш нагрівали при 100 С протягом 16 годин при тиску 70 фунт/квад. дюйм монооксиду вуглецю. До реакційної суміші додавали ОМЕ (2 мл) і свіжий каталізатор, дегазували аргоном і монооксидом вуглецю, і суміш нагрівали протягом 16 годин при 100 "С при тиску 70 фунт/кв. дюйм монооксиду вуглецю. Розчинник вилучали при зниженому тиску з одержанням коричневого масла. Залишок гасили водою, одержуючи коричневу тверду речовину. Водний шар вилучали і одержану тверду речовину розчиняли у дихлорметані і
Зо хроматографували на картриджі із силікагелем 12 г, елююючи градієнтом 5-10095 етилацетат/гептан протягом 20 хвилин з одержанням зазначеної у заголовку сполуки (32 мг, 0,074 ммоль, вихід 8495) у вигляді білої твердої речовини. ІН ЯМР (501 МГц, ДМСО-46) 5 7,47- 7,38 (м, ЗН), 7,31 (д, У-8,3 Гц, 1Н), 7,25-7,19 (м, 2Н), 7,16 (дд, 9У-8,0, 1,0 Гц, 1Н), 5,12 (тд, 9-8,6, 6,0 Гц, 1Н), 4,22 (ддд, 9У-11,2, 5,1, 3,7 Гц, 1Н), 4,16 (ддд, 9У-11,5, 9,5, 2,9 Гц, 1Н), 3,80 (с, ЗН), 2,03-1,86 (м, 2Н), 1,48 (ддд, уУ-9,9, 6,1, 3,1 Гц, 1Н), 1,37 (ддд, У-9,2, 6,2, 3,2 Гц, 1Н), 1,05 (дтдд, 912,8, 9,4, 6,4, 3,4 Гц, 2Н); МС (ЕБІ ж) т/2 432 (МАН) 7.
Приклад 46 метил (224к)-4-Ц11-(2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол-5-ілуциклопропілІікарбоніл)аміно)-2-(3- метоксициклогексил)-3,4-дигідро-2Н-хромен-6-карбоксилат
Приклад 46А (28,48)-метил 4-аміно-2-(3-метоксициклогексил)ухроман-б-карбоксилат
Зазначену у заголовку сполуку одержували зі сполуки прикладу 470 як побічний продукт відновлення.
Приклад 468 метил (224к)-4-Ц11-(2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол-5-ілуциклопропілІікарбоніл)аміно)-2-(3- метоксициклогексил)-3,4-дигідро-2Н-хромен-6-карбоксилат
Зазначену у заголовку сполуку одержували відповідно до одержання сполуки прикладу 47Е, використовуючи сполуку прикладу 46А замість сполуки прикладу 470 (17 мг, 0,031 ммоль, вихід 21,7896). 1Н ЯМР (501 МГц, СОСІЗ) б 7,79 (дд, 9У-8,4, 2,2 Гц, 1Н), 7,73 (дд, 922,1, 1,1 Гц, 1Н), 7,22 (дт, У-8,3, 1,3 Гц, 1Н), 7,18 (д, 9У-1,7 Гц, 1Н), 7,04 (д, 9У-8,2 Гц, 1Н), 6,78 (дд, 9-86, 1,7 Гц, 1Н), 5,35 (д, 9У-8,9 Гц, 1Н), 5,28 (тд, 9У-10,2, 9,0, 5,9 Гц, 1Н), 4,03 (дддд, 9У-15,8, 11,7, 5,2, 1,6 Гц, 1Н), 3,90 (с, ЗН), 3,36 (д, У-3,6 Гц, ЗН), 3,15 (ткв, У-11,0, 4,4 Гц, 1Н), 2,30-2,26 (м, 1Н), 2,11-2,05 (м, 1Н), 1,83 (дддд, У-30,6, 10,1, 6,9, 3,5 Гц, ЗН), 1,72-1,61 (м, ЗН), 1,30-1,23 (м, 2Н), 1,16-1,02 (м, 5Н); МС (Е5ІЮ т/2 544 (МАН) Х.
Приклад 47 метил (224к)-4-Ц11-(2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол-5-ілуциклопропілІікарбоніл)аміно)-2-(3- метоксифеніл)-3,4-дигідро-2Н-хромен-6б-карбоксилат
Приклад 47А
(8)-6-бром-2-(З-метоксифеніл)ухроман-4-он
У 20 мл посудину завантажували біс(2,2,2-трифторацетокси)паладій (0,295 г, 0,889 ммоль), (5)-4-(трет- бутил)-2-(піридин-2-іл)-4,5-дигідрооксазол (0,218 г, 1,066 ммоль), гексафторфосфат(М) амонію (0,869 г, 5,33 ммоль) їі (3-(метоксифеніл)боронову кислоту (2,70 г, 17,77 ммоль), перемішували у дихлоретані (5 мл) протягом 5 хвилин і спостерігали блідо-жовтий колір. До цієї суспензії додавали б6-бром-4Н-хромен-4-он (САЗ 51483- 92-2) (2,0 г, 8,89 ммоль) і воду (0,256 мл, 14,19 ммоль) і бічні боки посудини промивали більшою кількістю дихлоретану (5 мл). Посудину закривали і суміш перемішували при 60 "С протягом 16 годин. Суміш фільтрували через шар силікагелю і целіт і елюювали етилацетатом з одержанням розчину ясно-жовтого кольору. Розчинник вилучали при зниженому тиску і неочищений матеріал хроматографували на 40 г картриджі із силікагелем, елююючи градієнтом 5-5095 етилацетат/гептан з одержанням зазначеної у заголовку сполуки (2,10 г, 6,30 ммоль, вихід 70,9905). 1ТН яЯМР (400 МГц, СОСІЗ) 5 8,04 (д, У-2,6 Гц, 1Н), 7,58 (дд, У-8,9, 2,6 Гц, 1Н), 7,35 (т, 928,0 Гу, 1Н), 7,08-6,87 (м, 4Н), 5,45 (дд, У-13,1, 3,1 Гц, 1Н), 3,84 (с, ЗН), 3,07 (дд, У-17,0, 13,1
Гц, 1Н), 2,91 (дд, 917,0, 3,1 Гц, 1Н).
Приклад 478 (В)-метил 2-(З3-метоксифеніл)-4-оксохроман-6б-карбоксилат
У 250 мл посудину з нержавіючої сталі для реакцій під тиском завантажували сполуку прикладу 47А (2,0 г, 6,00 ммоль), Ра-даррі (Негавиз) (0,088 г, 0,120 ммоль), метанол (20 мл) і триетиламін (1,673 мл, 12,01 ммоль). Реактор декілька разів дегазували аргоном, потім монооксидом вуглецю і реакційну суміш нагрівали до 100 "С протягом 16 годин при тиску 60 фунт/кв. дюйм монооксиду вуглецю. До реакційної суміші додавали ЮМЕ (2 мл) і свіжий каталізатор, дегазували аргоном і монооксидом вуглецю, і суміш нагрівали протягом 16 годин при 100 "С при тиску 60 фунт/кв. дюйм монооксиду вуглецю. Реакційну суміш фільтрували і розчинник вилучали при зниженому тиску. Неочищений продукт очищали на картриджі із силікагелем 40 г, елююючи сумішшю 5-3095 гептану у етилацетаті протягом 40 хвилин, з одержанням зазначеної у заголовку сполуки (450 мг, 1,441 ммоль, вихід 24,00965). 1Н ЯМ (400
МГц, СОСІЗ) б 8,63 (д, 9-2,2 Гц, 1Н), 8,18 (дд, 9У-8,7, 2,3 Гц, 1Н), 7,36 (дд, 9-8,7, 7,2 Гц, 1Н), 7,11
Зо (д, 9-8,7 Гц, 1Н), 7,08-7,00 (м, 2Н), 6,97-6,89 (м, 1Н), 5,52 (дд, 9У-13,1, 3,0 Гц, 1Н), 3,92 (с, ЗН), 3,85 (с, ЗН), 3,11 (дд, У-16,9, 13,0 Гц, 1Н), 2,95 (дд, 9У-17,0, 3,1 Гц, 1Н); МС (ЕБІЖ) т/2 313 (МАН).
Приклад 47С (В)-метил 4-(метоксіїміно)-2-(З-метоксифеніл)ухроман-6-карбоксилат
Суміш сполуки з прикладу 47В (450 мг, 1,441 ммоль), ацетат натрію (236 мг, 2,88 ммоль) і О- метилгідроксиламін сіль соляної кислоти (120 мг, 1,441 ммоль) у метанолі (10 мл) перемішували при 60 "С протягом 16 годин. Розчинник упарювали при зниженому тиску і залишок розчиняли у етилацетаті, і промивали водою. Органічну фазу сушили над сульфатом магнію, фільтрували і концентрували. Неочищений матеріал очищали способом препаративної РХ АА2 з одержанням зазначеної у заголовку сполуки (204 мг, 0,598 ммоль, вихід 41,590). ТІН ЯМР (400 МГц, СОСІЗ) б 8,63 (д, 9-22 Гц, 1Н), 7,95 (дд, У-8,6, 2,2 Гц, 1Н), 7,33 (т, 9-7,9 Гц, 1Н), 7,06-6,97 (м, ЗН), 6,94- 6,85 (м, 1Н), 5,09 (дд, 9У-12,3, 3,1 Гц, 1Н), 4,01 (с, ЗН), 3,91 (с, ЗН), 3,83 (с, ЗН), 3,54-3,46 (м, 1Н), 2,70 (дд, 9-17,2, 12,3 Гц, 1Н); МС (ЕІ) т/2 342 (МАН) У.
Приклад 470 (28,4В)-метил 4-аміно-2-(3-метоксифеніл)ухроман-б-карбоксилат До суміші сполуки з прикладу 47 С (204 мг, 0,598 ммоль) у оцтовій кислоті (З мл) додавали оксид платини(ІМ) (13,57 мг, 0,060 ммоль). Суміш продували воднем і перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 18 годин.
Розчинник упарювали при зниженому тиску і залишок розчиняли у етилацетаті, і потім промивали водою. Органічну фазу сушили над сульфатом магнію, фільтрували (і концентрували. Неочищений матеріал очищали способом препаративної РХ АА2 з одержанням зазначеної у заголовку сполуки (105 мг, 0,335 ммоль, вихід 56,195) у вигляді білої твердої речовини, РХ/МС п/з 297 (М-МН2)7; і сполуки прикладу 46А (42 мг, 0,131 ммоль, вихід 22,00965).
РХ/МС т/ 303 (М-МН2) 7.
Приклад 47Е метил (224к)-4-Ц11-(2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол-5-ілуциклопропілІікарбоніл)аміно)-2-(3- метоксифеніл)-3,4-дигідро-2Н-хромен-6б-карбоксилат
До 1-(2,2-дифторбензої91|/И1,3|діоксол-5-іл)уциклопропанкарбонової кислоти (34,8 мг, 0,144 ммоль) у ОМЕ (3 мл) додавали НАТИ (1-Ібіс(ідиметиламіно)метилені|-1Н-1,2,3-триазолої4,5-
БІпіридиній З-оксид гексафторфосфат) (82 мг, 0,215 ммоль). Суміш перемішували протягом 5 хвилин, і потім додавали сполуку з прикладу 470 (45 мг, 0,144 ммоль), з подальшим додаванням М-етил-М-ізопропілпропан-2-аміну (0,100 мл, 0,574 ммоль). Суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 2 годин. Реакційну суміш очищали на картриджі із силікагелем 12 г ії елюювали градієнтом 5-10095 етилацетат/гептан протягом 20 хвилин з одержанням зазначеної у заголовку сполуки (45 мг, 0,084 ммоль, вихід 58,390). 1ІНн яМР (400 МГц, СОСІЗ) б 7,91-7,75 (м, 2Н), 7,29 (д, 2-27,8 Гц, 1Н), 7,18 (дд, 9У-8,1, 1,7 Гц, 1Н), 7,13 (д,
У-1,7 Гу, 1ТН), 7,02 (д, У-8,2 Гц, 1Н), 6,97-6,83 (м, 4Н), 5,46 (тд, У-10,1, 6,0 Гц, 1Н), 5,36 (д, У-8,9
Гц, 1Н), 5,23 (дд, У-11,5, 2,0 Гц, 1Н), 3,92 (с, ЗН), 3,80 (с, ЗН), 2,52 (ддд, У-13,3, 5,9, 2,1 Гц, 1Н), 1,89-1,75 (м, 2Н), 1,67-1,59 (м, 1Н), 1,10 (дтд, 9У-9,5, 6,5, 3,2 Гц, 2Н); МС (ЕБІ ж) т/2 537,9 (МАН) 7.
Приклад 48 3-К(28,48)-4-411-(2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол-5-іл)уциклопропілІікарбоніл)аміно)-7-метил-3,4- дигідро-2Н-хромен-2-іл|-М-(2А)-2,3-дигідроксипропіл|бензамід
Приклад 48А 3-(28,48)-4-(1-(2,2-дифторбензої9411И1,3|діоксол-5-іл)уциклопропанкарбоксамідо)-7- метилхроман-2-іл)-М-((А)-2,2-диметил-1,З-діоксолан-4-ілуметил)бензамід прикладу 16 (0,13 М, 0,039 ммоль, 1,0 еквівалент) і діізопропілетиламін (0,39 М, 0,12 ммоль, 3,0 еквівалента) У диметилацетаміді додавали до вихідного розчину, що містить 2-(ЗН-11,2,З)Ігриазолої|4,5-б|піридин-3-іл)-1,1,3,3- тетраметилізоуронію гексафторфосфат(М) (0,15 М у диметилацетаміді, 300 мкл, 0,046 ммоль, 1,22 еквівалента). Додавали вихідний розчин (К)-(2,2-диметил-1,3-діоксолан-4-іл)уметанаміну (0,40 М у диметилацетаміді, 145 мкл, 0,058 ммоль, 1,5 еквівалента) і реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі до повного завершення, як визначали РХ. Матеріал завантажували безпосередньо у автоматичний дозатор сіїбоп Х-271 і очищали з використовуванням способу препаративної
РХ ТЕАВ з одержанням зазначеної у заголовку сполуки.
Приклад 488 3-К(28,48)-4-411-(2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол-5-іл)уциклопропілІікарбоніл)аміно)-7-метил-3,4- дигідро-2Н-хромен-2-іл|-М-(2А)-2,3-дигідроксипропіл|бензамід
Сполуку прикладу 48А розчиняли у ацетонітрилі (З мл). Додавали трифтороцтову кислоту (100 мкл) і реакцію негайно вважали завершеною за допомогою РХ. Матеріал завантажували безпосередньо у автоматичний дозатор сіЇбзоп (3Х-271 і очищали з використовуванням способу препаративної РХ ТЕАВ з одержанням зазначеної у заголовку сполуки (25,3 мг, вихід 9495). ТН
ЯМР (400 МГц, 90 "с, ДМСО-а6:020-9:1 (об/об)) б 7,87 (т, 9-1,7 Гц, 1Н), 7,78 (дт, 9У-7,7, 1,5 Гц, 1Н), 7,61-7,52 (м, 1Н), 7,47 (т, 9-7,7 Гц, 1Н), 7,31 (д, 9У-1,6 Гц, 1Н), 7,27-7,15 (м, 2Н), 6,92 (д, 9-7,7 Гу, 1Н), 6,71 (дд, 9У-7,7, 1,7 Гу, 1Н), 6,68-6,60 (м, 1Н), 5,37-5,19 (м, 2Н), 3,77-3,63 (м, 1Н), 3,51-3,37 (м, ЗН), 3,33-3,28 (м, 1Н), 2,25-2,16 (м, 4Н), 2,13-2,03 (м, 1Н), 1,53-1,46 (м, 1Н), 1,43- 1,36 (м, 1Н), 1,15-0,97 (м, 2Н); МС (АРСІ кю) т/2 581,5 (М--Н) У.
Приклад 49 1-(2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол-5-іл)-М-(2А,4Н8)-2-(3-1(3В)-3-гідроксипіролідин- 1- іл)карбонілуфеніл)-7-метил-3,4-дигідро-2Н-хромен-4-ілІцЦиклопропанкарбоксамід прикладу 16 (0,13 М, 0,039 ммоль, 1,0 еквівалент) ідізопропілетиламін (0,39 М, 0,12 ммоль, 3,0 еквівалента) у диметилацетаміді додавали до вихідного розчину, що містить 2-(ЗН-І(1,2,З)гриазоло|4,5-
Б|піридин-3-іл)-1,1,3,3-тетраметилізоуроній гексафторфосфат(М) (0,15 М у диметилацетаміді, 300 мкл, 0,046 ммоль, 1,2 еквівалента). Додавали вихідний розчин (К)-піролідин-3-олу (0,40 М у диметилацетаміді, 145 мкл, 0,058 ммоль, 1,5 еквівалента) і реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі до повного завершення, як визначали РХ. Матеріал завантажували безпосередньо у автоматичний дозатор сіївоп (3Х-271 і очищали з використовуванням препаративної РХ ААВ8 з одержанням зазначеної у заголовку сполуки (21,7 мг, вихід 9790). тн
ЯМР (400 МГц, 90 "с, ДМСО-а6:020-9:1 (об/об)) б 7,56-7,40 (м, 4Н), 7,31 (д, 2-16 Гц, 1Н), 7,27- 7,15 (м, 2Н), 6,91 (д, 9У-8,0 Гц, 1Н), 6,71 (дд, 927,7, 1,7 Гц, 1Н), 6,63 (д, 9У-1,6 Гц, 1Н), 5,36-5,19 (м, 2Н), 4,30 (с, 1Н), 3,67-3,37 (м, 2Н), 2,24-2,14 (м, 4Н), 2,12-2,03 (м, 1Н), 1,96 (дп, У-13,0, 5,3, 4,7
Гу, 1), 1,83 (тт, У-9,2, 3,9 Гц, 1Н), 1,54-1,46 (м, 1Н), 1,43-1,36 (м, 1Н), 1,11-0,98 (м, 2Н); МС (АРСІ в) т/2 577,4 (МАН) Х.
Приклад 50 3-К(28,48)-4-411-(2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол-5-іл)уциклопропілІікарбоніл)аміно)-7-метил-3,4- дигідро-2Н-хромен-2-іл|-М-(3,3,3-трифтор-2-гідроксипропіл)бензамід
Сполуку прикладу 50 одержували згідно зі способом одержання сполуки прикладу 49, використовуючи 3-аміно-1,1,1-трифторпропан-2-ол замість (К)-піролідин-3-олу (23,1 мг, вихід 979). 1Н яЯМР (400 МГц, 90 "с, ДМСО-46:020:-9:1 (об/об)) б 7,90 (т, 9У-1,8 Гц, 1Н), 7,88-7,76 (м, 1Н), 7,60 (д, 9У-7,7 Гц, 1Н), 7,51 (т, У-7,7 Гц, 1Н), 7,34 (д, 9У-1,6 Гц, 1Н), 7,30-7,18 (м, 2Н), 6,94 (д, ут, Гц, 1Н), 6,79-6,71 (м, 1Н), 6,66 (с, 1Н), 5,39-5,22 (м, 2Н), 4,25 (пд, 9У-7,5, 4,6 Гц, 1Н), 3,67 (дд, У-13,9, 4,7 Гц, 1Н), 3,44 (дд, 9У-14,0, 7,6 Гу, 1Н), 2,25 (с, 4Н), 2,15-2,05 (м, 1Н), 1,57-1,49 (м, 1Н), 1,45-1,37 (м, 1Н), 1,17-1,00 (м, 2Н); МС (АРСІЮ т/ 619,4 (МАН) У.
Приклад 51 3-К(28,48)-4-411-(2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол-5-іл)уциклопропілІікарбоніл)аміно)-7-метил-3,4- дигідро-2Н-хромен-2-іл|-М-(2-гідрокси-2-метилпропіл)бензамід
Сполуку прикладу 51 одержували згідно зі способом одержання сполуки прикладу 49, використовуючи 1-аміно-2-метилпропан-2-ол замість (К)-піролідин-З-олу (19,1 мг, вихід 8690). 1ТН яЯМР (400 МГц, 90 "с, ДМСО-аб6:020:9:1 (об/об)) б 7,90 (т, 9У-1,8 Гц, 1Н), 7,81 (дт,)-7,6, 1,6
Гц, 1Н), 7,62-7,56 (м, 1Н), 7,50 (т, 9У-7,7 Гу, 1Н), 7,34 (д, 9У-1,5 Гц, 1Н), 7,29-7,20 (м, 2Н), 6,94 (д, 97,68 Гц, 1Н),6,74 (дд, 9У-7,6, 1,7 Гу, 1Н), 6,66 (д, 9У-1,7 Гц, 1Н), 5,39-5,22 (м, 2Н), 3,32 (с, 2Н), 2,29-2,19 (м, 4Н), 2,16-2,05 (м, 1Н), 1,56-1,49 (м, 1Н), 1,46-1,38 (м, 1Н), 1,17 (с, 6Н), 1,12-1,01 (м, 2Н); МС (АРСІЮ т/ 579,5 (МАН) У.
Приклад 52 1-(2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол-5-іл)-М-(2А,48)-2-(3-1І3-(гідроксиметил)піперидин- 1- іл)карбонілуфеніл)-7-метил-3,4-дигідро-2Н-хромен-4-іл|І(иклопропанкарбоксамід
Сполуку прикладу 52 одержували згідно зі способом одержання сполуки прикладу 49, використовуючи піперидин-3-ілметанол замість (К)-піролідин-3-олу (23,0 мг, вихід 99965). ТН яМР (400 МГц, 90 "с, ДМСО-а6:020:-9:1 (об/об)) б 7,55-7,39 (м, ЗН), 7,38-7,17 (м, 4Н), 6,94 (д, 9У-7,9
Гц, 1Н), 6,78-6,70 (м, 1Н), 6,70-6,61 (м, 1Н), 5,38-5,20 (м, 2Н), 4,22-3,71 (м, 2Н), 3,40-3,32 (м, 1Н), 3,03-2,91 (м, 1Н), 2,78 (дд, 9-13,0, 10,1 Гу, 1Н), 2,28-2,15 (м, 4Н), 2,15-2,01 (м, 2Н), 1,84-1,74 (м, 1Н), 1,74-1,59 (м, 2Н), 1,56-1,48 (м, 1Н), 1,48-1,36 (м, 2Н), 1,36-1,22 (м, 1Н), 1,17-1,00 (м, 2Н); МС (АРСІ я) т/2 605,5 (МАН).
Приклад 53 1-(2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол-5-іл)-М-(2А,48)-2-(3-Ц2-(гідроксиметилуморфолін-4-
Зо іл)карбонілуфеніл)-7-метил-3,4-дигідро-2Н-хромен-4-іл|І(иклопропанкарбоксамід
Сполуку прикладу 53 одержували згідно зі способом одержання сполуки прикладу 49, використовуючи морфолін-2-ілметанол замість (К)-піролідин-3-олу (16,5 мг, вихід 7090). 1Н ЯМР (400 МГц, 90 "с, ДМСО-а6:020:-9:1 (об/об)) б 7,55-7,44 (м, 4Н), 7,38 (дт, 9-71, 1,8 Гц, 1Н), 7,34 (д, 9-1,6 Гц, 1Н), 7,29-7,20 (м, 2Н), 6,94 (д, 927,7 Гц, 1Н), 6,76-6,70 (м, 1Н), 6,66 (с, 1Н), 5,36-5,23 (м, 2Н), 4,11-3,92 (м, 1Н), 3,92-3,75 (м, 2Н), 3,58-3,35 (м, 4Н), 3,19-3,05 (м.1Н), 2,94-2,84 (м, 1Н), 2,27-2,16 (м, 4Н), 2,13-2,05 (м, 1Н), 1,56-1,49 (м, 1Н), 1,46-1,39 (м, 1Н), 1,15-1,02 (м, 2Н); МС (АРСІ я) т/2 607,5 (МАН) Х.
Приклад 54 3-К(28,48)-4-411-(2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол-5-іл)уциклопропілІікарбоніл)аміно)-7-метил-3,4- дигідро-2Н-хромен-2-іл|-М-(1-гідроксициклобутил)метил|бензамід
Сполуку прикладу 54 одержували згідно зі способом одержання сполуки прикладу 49, використовуючи 1-(амінометил)циклобутанол замість (К)-піролідин-З-олу (21,7 мг, вихід 9595). 1Н яЯМР (400 МГц, 90 "с, ДМСО-а6:020-9:1 (об/об)) б 7,90 (т, 9-1,7 Гц, 1Н), 7,81 (дт, 0-77, 1,5
Гц, ТН), 7,59 (дт, 9У-7,8, 1,5 Гц, 1Н), 7,50 (т, 9У-7,7 Гц, 1Н), 7,34 (д, 9-1,5 Гц, 1Н), 7,29-7,17 (м, 2Н), 6,94 (д, 9У-7,9 Гц, 1Н), 6,74 (дд, 9У-7,9, 1,8 Гц, 1Н), 6,66 (д, У-1,6 Гц, 1Н), 5,39-5,22 (м, 2Н), 3,48 (с, 2Н), 2,29-2,18 (м, 4Н), 2,16-2,05 (м, ЗН), 2,01-1,92 (м, 2Н), 1,78-1,65 (м, 1Н), 1,62-1,46 (м, 2Н), 1,46-1,37 (м, 1Н), 1,14-1,02 (м, 2Н); МС (АРСІю т/2 591,5 (МАН) У.
Приклад 55 1-(2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол-5-іл)-М-(2А,48)-2-(3-1І3-(гідроксиметил)-3-метилазетидин- 1- іл)карбонілуфеніл)-7-метил-3,4-дигідро-2Н-хромен-4-іл|І(иклопропанкарбоксамід
Сполуку прикладу 54 одержували згідно зі способом одержання сполуки прикладу 49, використовуючи (З3-метилазетидин-3-іл)уметанол замість (К)-піролідин-3-олу, і очищали методом препаративної РХ АА? (22,6 мг, вихід 99965). ТН яМР (400 МГц, 90 «С, ДМСО-а6:020-971 (об/об)) б 7,70-7,65 (м, 1Н), 7,57 (ддт, У-11,8, 7,9, 1,6 Гц, 2Н), 7,48 (т, 9У-7,6 Гц, 1Н), 7,33 (д, 9-1,6 Гц, 1Н), 7,28-7,19 (м, 2Н), 6,94 (д, 97,9 Гц, 1Н), 6,73 (дд, 9У-7,9, 1,7 Гу, 1Н), 6,68-6,64 (м, 1Н), 5,36-5,24 (м, 2Н), 4,08-3,93 (м, 2Н), 3,85-3,66 (м, 2Н), 3,43 (с, 2Н), 2,29-2,16 (м, 4Н), 2,16-2,05 (м, 1Н), 1,56- 1,48 (м, 1Н), 1,46-1,38 (м, 1Н), 1,24 (с, ЗН), 1,16-1,00 (м, 2Н); МС (АРСІк) т/: 591,5 (МАН) 7.
Приклад 56
М-(7-бром-3,4-дигідро-2Н-хромен-4-іл)-1-(2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол-5- іл)уциклопропанкарбоксамід
Приклад 56А 7-бромхроман-4-он оксим 7-бромхроман-4-он (САБ 18442-22-3, 0,523 г, 2,303 ммоль) обробляли гідрохлоридом гідроксиламіну (0,192 г, 2,76 ммоль) і ацетатом натрію (0,227 г, 2,76 ммоль) у етанолі (5 мл). Реакційну суміш перемішували при температурі 30 "С протягом 16 годин, потім при 100 "С протягом 100 годин. Розчинник вилучали у потоці азоту і неочищений матеріал розтирали з водою, фільтрували, промивали водою і сушили з одержанням зазначеної у заголовку сполуки (0,429 г, 1,772 ммоль, вихід 7795) у вигляді білої твердої речовини. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-абв) б 11,36 (с, 1Н), 7,70 (д, 9-81 Гц, 1Н), 7,17-7,09 (м, 2Н), 4,20 (т, У-6,2 Гц, 2Н), 2,83 (т, У-6,2 Гц, 2Н).
Приклад 568 7-бромхроман-4-амін
Розчин сполуки з прикладу 56А (360 мг, 1,487 ммоль) у тетрагідрофурані (20 мл) додавали до Ка-Ммі 2800, водної суспензії (194 мг, 1,487 ммоль) у 50 мл посудині для реакцій під тиском.
Суміш струшували протягом 32 годин при тиску водню 30 фунт/кв. дюйм і при кімнатній температурі. Реакційну суміш фільтрували і розчинник вилучали з одержанням зазначеної у заголовку сполуки. 1ТН ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) 5 7,33 (д, 5-82 Гц, 1Н), 7,03 (дд, 9-8,3, 2/1 Гц, 1Н), 6,93 (д, 9-22 Гц, 1Н), 4,25 (ддд, 9У-11,2, 8,3, 2,9 Гц, 1Н), 4,16 (ддд, 9У-10,8, 6,8, 3,4 Гц, 1Н), 3,89 (д, 9-5,7 Гц, 1Н), 2,00 (дкв, У-9,1, 4,3 Гц, 1Н), 1,75 (дтд, У-13,4, 6,4, 3,0 Гц, 1Н).
Приклад 56С
М-(7-бром-3,4-дигідро-2Н-хромен-4-іл)-1-(2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол-5- іл)уциклопропанкарбоксамід
До 1-(2,2-дифторбензої|4|И1,З|діоксол-5-ілуциклопропанкарбонової кислоти (80 мг, 0,330 ммоль) у ОМЕ (826 мкл) додавали НАТИ (1-Ібіс(диметиламіно)метилен|-1 Н-1,2,3-триазолої4,5-
БІпіридиній З-оксид гексафторфосфат) (163 мг, 0,429 ммоль). Суміш перемішували протягом 5 хвилин, і потім додавали сполуку з прикладу 56В (75 мг, 0,330 ммоль), з подальшим додаванням по краплях триетиламіну (184 мкл, 1,321 ммоль). Через 45 хвилин суміш гасили
Зо водою, водний шар вилучали, одержане масло розчиняли у дихлорметані і очищали на картриджі із силікагелем 12 г, елююючи градієнтом 5-10095 етилацетат/гептан, одержуючи зазначену у заголовку сполуку (120 мг, 0,265 ммоль, вихід 8095) у вигляді білої твердої речовини. 1ТН ЯМР (501 МГц, ДМСО-абв6) б 7,39 (д, 9-1,7 Гц, 1Н), 7,36 (д, 9-8,5 Гц, 1Н), 7,31 (д, уУ-8,3 Гу, 1Н), 7,19 (дд, У-8,3, 1,68 Гц, 1Н), 7,01 (дд, У-8,3, 2,0 Гц, 1Н), 6,96 (дд, У-8,2, 0,9 Гу, 1Н), 6,91 (д, 9У-1,9 Гц, 1Н), 5,01 (тд, У-8,2, 6,0 Гц, 1Н), 4,20-4,09 (м, 2Н), 1,97-1,84 (м, 2Н), 1,48-1,42 (м, 1Н), 1,36 (ддд, 9У-8,7, 5,9, 3,0 Гу, 1Н), 1,04 (дтдд, 9У-12,7, 9,4, 6,3, 3,2 Гц, 2Н); МС (Е5І-) т/2 450 (М-Н).
Приклад 57 гас-1-(2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол-5-іл)-М-(2А8,48)-7-метокси-2-(піридин-3-іл)-3,4-дигідро- 2Н-хромен-4-іл|І(иклопропанкарбоксамід
Зазначену у заголовку сполуку виділяли у результаті препаративної надкритичної флюїдної хроматографії з часом утримування, що дорівнює 5,1 хвилини, як описано у прикладі 22Е. тн
ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) б 8,63 (д, 9У-2,3 Гц, 1Н), 8,55 (дд, 9У-4,7, 1,6 Гц, 1Н), 7,80 (дт, 9-81, 1,9
Гц, 1Н), 7,43 (дд, 9У-7,9, 4,8 Гц, 1Н), 7,40 (д, 9У-1,7 Гц, 1Н), 7,32 (д, У9-8,3 Гц, 1Н), 7,21 (дд, 9У-8,3, 1,68 Гу, 1Н), 7,17 (д, 9У-8,9 Гц, 1Н), 6,96 (д, У-8,3 Гц, 1Н), 6,53 (дд, 9У-8,6, 2,6 Гц, 1Н), 6,40 (д, У-2,5
Гц, 1Н), 5,41-5,29 (м, 2Н), 3,69 (с, ЗН), 2,18-2,03 (м, 2Н), 1,53-1,45 (м, 1Н), 1,42-1,35 (м, 1Н), 1,11- 1,02 (м, 2); МС (Е5ІЮ т/ 481 (МАН) 7.
Приклад 58 1-(2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол-5-іл)-М-(28)-2-ІЗ-(гідроксиметил)феніл|-3,4-дигідро-2Н- хромен-4-ілуциклопропанкарбоксамід
До розчину метил 3-(28)-4-(1-(2,2-дифторбензої|4|/1,З|діоксол-5-ілуциклопропанкарбокса- мідо)хроман-2-іл)бензоату (25 мг, 0,049 ммоль) у вигляді суміші діастереомерів з прикладу 80 у тетрагідрофурані (164 мкл) і метанолі (82 мкл) додавали тетрагідроборат натрію (1,864 мг, 0,049 ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі. Через 30 хв додавали тетрагідроборат натрію (1,864 мг, 0,049 ммоль). Через 2 години додавали ще боргідрид натрію приблизно кожні 8 годин протягом 48 годин. Реакцію гасили 2 мл водного розчину ацетату амонію, потім екстрагували метил-трет-бутиловим ефіром і очищали на картриджі із силікагелем 12 г, елююючи градієнтом 5-10095 етилацетат/гептан, з одержанням зазначеної у заголовку сполуки (20 мг, 0,042 ммоль, вихід 8595) у співвідношенні 6:4 суміші діастереомерів.
ТН яМР (500 МГц, СОСІЗ) б 7,42-7,36 (м, 2Н), 7,36-7,29 (м, 2Н), 7,23-7,05 (м, 5Н), 7,01 (дд, У-8,2, 5,6 Гц, 1Н), 6,95-6,87 (м, 2Н), 5,63 (д, 9У-7,0 Гц, 0,6Н), 5,52-5,45 (м, 0,4Н), 5,39 (д, 9У-8,9 Гц, 0,4Н), 5,19 (дд, 9У-11,4, 1,9 Гц, 0,4Н), 5,05 (ддд, 9У-7,3, 4,4, 2,9 Гц, 0,6Н), 4,81 (дд, 9У-11,0, 2,4 Гц, 0,6Н), 4,75-4,69 (м, 2Н), 2,50 (ддд, У-13,2, 6,0, 2,0 Гц, 0,4Н), 2,30 (дт, 9У-14,3, 2,8 Гц, 0,6Н), 2,21 (ддд, 914,2, 11,0, 4,7 Гц, 0,6Н), 1,72-1,64 (м, 2,4Н), 1,12-1,03 (м, 2Н); МС (Е5ІЮ т/2 480 (МАН) У.
Приклад 59 1-(2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол-5-іл)-М-(7-метокси-3,4-дигідро-2Н-хромен-4- іл)уциклопропанкарбоксамід
До розчину 1-(2,2-дифторбензо|4|П1,З|діоксол-5-ілуциклопропанкарбонової кислоти (40 мг, 0,165 ммоль)» у ОМЕ (413 мкл) додавали НАТИ (1-І(біс(ідиметиламіно)метилені|-1 Н-1,2,3- триазолої|4,5-б|Іпіридиній 3-оксид гексафторфосфат) (82 мг, 0,215 ммоль). Суміш перемішували протягом 5 хвилин, і потім додавали 7-метоксихроман-4-амін, сіль сірчаної кислоти (45,8 мг, 0,165 ммоль), з подальшим додаванням по краплях триетиламіну (92 мкл, 0,661 ммоль). Через 45 хвилин суміш гасили насиченим водним бікарбонатом і водний шар вилучали. Одержане масло розтирали у порошок з водою, одержуючи рожеву в'язку речовину, яку розчиняли у дихлорметані і очищали на картриджі із силікагелем 12 г, елююючи градієнтом 5-50905 етилацетату/гептану з одержанням зазначеної у заголовку сполуки (61 мг, 0,151 ммоль, вихід 9295) у вигляді білої твердої речовини. 1ТН яЯМеР (400 МГц4, ДМСО-а6) б 7,39 (д, 9У-1,7 Гц, 1Н), 7,31 (д, 9-84 Гу, 1Н), 7,26 (д, 9-84 Гц, 1Н), 7,20 (дд, 9У-8,3, 1,8 Гц, 1Н), 6,92 (д, 9У-8,5 Гц, 1Н), 6,44 (дд, 9У-8,5, 2,6 Гц, 1Н), 6,27 (д, 9У-2,5 Гц, 1Н), 4,98 (кв, У-7,2 Гц, 1Н), 4,18-4,04 (м, 2Н), 3,66 (с, ЗН), 1,94-1,83 (м, 2Н), 1,45 (ддд, 9У-9,6, 5,8, 2,7 Гц, 1Н), 1,36 (ддд, уУ-8,6, 5,6, 2,8 Гц, 1Н), 1,11- 0,97 (м, 2Н); МС (ЕБІ к) т/: 404 (МАН) Х.
Приклад 60 1-(2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол-5-іл)-М-(7-метокси-2-феніл-3,4-дигідро-2Н-хромен-4- іл)уциклопропанкарбоксамід
У 4 мл посудині, 300 мкл вихідного розчину, що містить 1-(2,2-дифторбензої|4|И1,З|діоксол-5- іл)уциклопропанкарбонову кислоту (0,25 М, 0,073 ммоль, 1,0 еквівалент) і дізопропілетиламін (0,74 М, 0,22 ммоль, 3,0 еквівалента) у диметилацетаміді додавали до вихідного розчину, що
Зо містить 2-(ЗН-1П1,2,3)|гриазолої|4,5-5|Іпіридин-3-іл)-1,1,3,3-тетраметилізоуроній гексафторфосфат(мМ) (0,30 М у диметилацетаміді, 300 мкл, 0,089 ммоль, 1,2 еквівалента).
Додавали основний розчин 7-метокси-2-феніл-хроман-4-іламіну гідрохлориду (0,40 М у диметилацетаміді, 278 мкл, 0,111 ммоль, 1,5 еквівалента) і реакційну суміш перемішували при 50"С до завершення реакції, як визначали РХ. Матеріал завантажували безпосередньо у автоматичний дозатор біїзоп Х-271 і очищали з використовуванням способу препаративної РХ
ТЕА4, з одержанням зазначеної у заголовку сполуки (27,1 мг, вихід 7695). 1Н яЯМР (400 МГц, дмоо-ав:020-91 (об/об)) б 7,44-7,25 (м, 7Н), 7,25-7,12 (м, 2Н), 6,95 (дд, У-8,6, 1,1 Гц, 1Н), 6,52 (дд, У-8,5, 2,6 Гц, 1Н), 6,36 (д, 9У-2,5 Гц, 1Н), 5,38-5,27 (м, 1Н), 5,22 (дд, 9У-11,3, 2,5 Гц, 1Н), 3,69 (с, ЗН), 2,19-1,93 (м, 2Н), 1,50 (дт, 9У-8,5, 3,0 Гц, 1Н), 1,44-1,32 (м, 1Н), 1,12-1,00 (м, 2Н); МС (АРСІ я) т/2 480,4 (МАН) Х.
Приклад 61
М-(2-(3,4-дихлорфеніл)-7-метокси-3,4-дигідро-2Н-хромен-4-іл|-1-(2,2-дифтор-1,3- бензодіоксол-5-іл)уциклопропанкарбоксамід
Сполуку прикладу 61 (33,7 мг, вихід 8395) одержували згідно зі способом, аналогічним до способу, описаного у прикладі 60, використовуючи 2-(3,4-дихлор-феніл)-7-метокси-хроман-4- іламін гідрохлорид замість 7-метокси-2-феніл-хроман-4-іламіну гідрохлориду. ТН ЯМР (400 МГу, дмеоо-ав:020:-9:1 (об/об)) б 7,69-7,63 (м, 2Н), 7,49-7,39 (м, 1Н), 7,37 (д, 9-1,7 Гц, 1Н), 7,30 (д, 3-8,4 Гц, 1Н), 7,21 (дд, У-8,3, 1,7 Гц, 1Н), 7,15 (д, У-8,9 Гц, 1Н), 6,95 (дд, 9У-8,5, 1,0 Гц, 1Н), 6,54 (дд, уУ-8,6, 2,6 Гц, 1Н), 6,41 (д, 922,5 Гц, 1Н), 5,38-5,17 (м, 2Н), 3,69 (с, ЗН), 2,16-1,95 (м, 2Н), 1,50 (дт, 9-8,8, 3,2 Гц, 1Н), 1,42-1,33 (м, 1Н), 1,15-0,99 (м, 2Н); МС (АРСІЮ т/: 548,3 (МАН) У.
Приклад 62 1-(2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол-5-іл)-М-(2-(3,4-диметоксифеніл)-7-метокси-3,4-дигідро-2Н- хромен-4-іл|циклопропанкарбоксамід
Сполуку прикладу 62 гідрохлорид (39,4 мг, вихід 9895) одержували згідно зі способом, аналогічним до способу, описаного у прикладі 60, використовуючи 2-(3,4-диметокси-феніл)-7- метокси-хроман-4-іламін замість 7-метокси-2-феніл-хроман-4-іламіну. ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО- абє:020-9:1 (об/об)) б 7,38 (д, 9-1,7 Гц, 1Н), 7,30 (д, 9-83 Гц, 1Н), 7,22 (дд, 9-84, 1,7 Гц, 1Н), 7,15 (д, 8,9 Гц, 1Н), 7,07-6,90 (м, 4Н), 6,51 (дд, У-8,6, 2,6 Гц, 1Н), 6,35 (д, 922,5 Гц, 1Н), 5,36-
5,22 (м, 1Н), 5,19-5,04 (м, 1Н), 3,77-3,75 (м, 6Н), 3,68 (с, ЗН), 2,20-1,95 (м, 2Н), 1,57-1,46 (м, 1Н), 1,46-1,32 (м, 1Н), 1,21-0,98 (м, 2Н); МС (АРСІЮ) т/: 540,4 (МАН) У.
Приклад 63
М-(2-(4-хлорфеніл)-7-метокси-3,4-дигідро-2Н-хромен-4-іл|-1-(2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол-Б- ілуциклопропанкарбоксамід
Сполуку прикладу 63 (26,5 мг, вихід 6995) одержували згідно зі способом, аналогічним до способу, описаного у прикладі 60, використовуючи 2-(4-хлор-феніл)-7-метокси-хроман-4-іламін гідрохлорид замість 7-метокси-2-феніл-хроман-4-іламіну гідрохлориду. ТН ЯМР (400 МГЦ, дмеоо-ав:020:-9:1 (об/об)) б 7,56-7,39 (м, 4Н), 7,37 (д, 9-1,7 Гц, 1Н), 7,30 (д, 9У-8,3 Гц, 1Н), 7,25- 7,13 (м, 2Н), 6,94 (дд, У-8,6, 1,0 Гц, 1Н), 6,53 (дд, 9-86, 2,6 Гц, 1Н), 6,37 (д, 922,5 Гц, 1Н), 5,38- 5,27 (м, 1Н), 5,27-5,16 (м, 1Н), 3,69 (с, ЗН), 2,09-1,99 (м, 2Н), 1,53-1,46 (м, 1Н), 1,42-1,35 (м, 1Н), 1,14-1,00 (м, 2Н); МС (АРСІК) т/2 514,2 (МАН) Х.
Приклад 64 1-(2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол-5-іл)-М-(2-(4-«(трифторметил)феніл|-3,4-дигідро-2Н-хромен-4- ілуциклопропанкарбоксамід
Сполуку прикладу 64 (34,8 мг, вихід 9195) одержували згідно зі способом, аналогічним до способу, описаного у прикладі 60, використовуючи 2-(4-трифторметил-феніл)-хроман-4-іламін гідрохлорид замість 7-метокси-2-феніл-хроман-4-іламіну гідрохлориду. НН ЯМР (400 МГу,
ДдМСО-ав:020-9:1 (об/об)) б 7,78 (д, 9-81 Гц, 2Н), 7,66 (д, 9У-8,0 Гц, 2Н), 7,38 (д, 9-1,6 Гц, 1Н), 7,29 (дд, 9У-8,5, 1,9 Гц, 2Н), 7,25-7,12 (м, 2Н), 7,12-7,03 (м, 1Н), 6,98-6,90 (м, 1Н), 6,90-6,78 (м, 1Н), 5,49-5,33 (м, 2Н), 2,21-2,01 (м, 2Н), 1,55-1,48 (м, 1Н), 1,44-1,35 (м, 1Н), 1,11-1,03 (м, 2Н); МС (АРСІ в) т/2 518,4 (МАН) Х.
Приклад 65
М-(2-(2-хлорфеніл)-3,4-дигідро-2Н-хромен-4-іл|-1-(2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол-б- ілуциклопропанкарбоксамід
Сполуку прикладу 65 (35,8 мг, вихід 9995) одержували згідно зі способом, аналогічним до способу, описаного у прикладі 60, використовуючи 2-(2-хлор-феніл)-хроман-4-іламін гідрохлорид замість 7-метокси-2-феніл-хроман-4-іламіну гідрохлориду. Неочищений матеріал очищали з використовуванням способу препаративної РХ ТРАТ. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-
Коо) а6:020-9:1 (об/об)) б 7,55 (дд, 9-74, 1,9 Гц, 1Н), 7,48-7,24 (м, 4Н), 7,24-7,07 (м, 4Н), 6,98-6,76 (м, 2Н), 5,38 (дд, 9У-11,0, 2,2 Гу, 1Н), 4,97 (т, У-3,8 Гу, 1Н), 2,36 (д, 9У-14,0 Гц, 1Н), 2,29-2,16 (м, 1Н), 2,06-1,89 (м, 1Н), 1,56-1,31 (м, 2Н), 1,18-0,96 (м, 2Н).
Приклад 66
М-(2-(3,4-дихлорфеніл)-3,4-дигідро-2Н-хромен-4-іл|-1-(2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол-5- ілуциклопропанкарбоксамід
Сполуку прикладу 66 (15,2 мг, вихід 3995) одержували згідно зі способом, аналогічним до способу, описаного у прикладі 60, використовуючи 2-(3,4-дихлор-феніл)-хроман-4-іламін замість 7-метокси-2-феніл-хроман-4-іламіну гідрохлориду. Неочищений матеріал очищали з використовуванням способу препаративної РХ ТЕА1. 1ТН яЯМР (400 Мгц, ДМСО-а6:020-9: (об/об)) б 7,64-7,51 (м, 2Н), 7,43-7,28 (м, 2Н), 7,24-7,01 (м, 5Н), 6,94-6,76 (м, 2Н), 5,39-5,28 (м, 0,5Н), 5,26-5,23 (м, 0,5Н), 5,19 (дд, у-8,6, 4,0 Гц,0,5Н), 4,99-4,86 (м, 0,5Н), 2,31-1,98 (м, 2Н), 1,55- 1,38 (м, 2Н), 1,11-0,99 (м, 2Н); МС (АРСІ-) т/2 468,3 (М--Н) У.
Приклад 67 1-(2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол-5-іл)-М-(2-феніл-3,4-дигідро-2Н-хромен-4- ілуциклопропанкарбоксамід
Сполуку прикладу 67 (15,2 мг, вихід 4595) одержували згідно зі способом, аналогічним до способу, описаного у прикладі 60, використовуючи 2-феніл-хроман-4-іламін гідрохлорид замість 7-метокси-2-феніл-хроман-4-іламіну гідрохлориду. Неочищений матеріал очищали з використовуванням способу препаративної РХ ТРАТ. 1ТН яЯМР (400 Мгу, ДМСО-ав6:020-9:1 5О (об/об)) б 7,56-7,00 (м, 11Н), 6,98-6,77 (м, 2Н), 5,46-5,32 (м, 0,7Н), 5,30-5,19 (м, 1Н), 4,90 (т, 9-3,9
Гц, 0,3Н), 2,25-2,00 (м, 2Н), 1,56-1,33 (м, 2Н), 1,12-1,02 (м, 2Н); МС (АРСІХ) т/2 450,4 (МН) Х.
Приклад 68
М-(2-(4-хлорфеніл)-3,4-дигідро-2Н-хромен-4-іл|-1-(2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол-б- іл)уциклопропанкарбоксамід
Сполуку прикладу 68 (27,1 мг, вихід 7595) одержували згідно зі способом, аналогічним до способу, описаного у прикладі 60, використовуючи 2-(4-хлор-феніл)-хроман-4-іламін гідрохлорид замість 7-метокси-2-феніл-хроман-4-іламіну гідрохлориду. Неочищений матеріал очищали з використовуванням способу препаративної РХ ТРА. 1ТН яЯМмР (400 МГц, ДМСО- а6:020-9:1 (об/об)) б 7,59-7,40 (м, АН), 7,38 (д, 91,7 Гц, 1Н), 7,34-7,25 (м, 2Н), 7,22 (дд, 9У-8,3, 1,7 Гу, 1Н), 7,19-7,10 (м, 1Н), 7,10-7,00 (м, 1Н), 6,93 (тд, 9У-7,5, 1,2 Гц, 1Н), 6,80 (дд, 9-82, 1,2 Гц, 1Н), 5,46-5,32 (м, 1Н), 5,32-5,21 (м, 1Н), 2,19-2,00 (м, 2Н), 1,55-1,48 (м, 1Н), 1,43-1,35 (м, 1Н), 1,14-1,00 (м, 2Н); МС (АРСІК) т/2 484,3 (МН).
Приклад 69 1-(2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол-5-іл)-М-(2-(3,4-диметоксифеніл)-3,4-дигідро-2Н-хромен-4- ілІийклопропанкарбоксамід
Сполуку прикладу 69 (33,4 мг, вихід 8895) одержували згідно зі способом, аналогічним до способу, описанго у прикладі 60, використовуючи 2-(3,4-диметокси-феніл)-хроман-4-іламін замість 7-метокси-2-феніл-хроман-4-іламіну гідрохлориду. Неочищений матеріал очищали з використовуванням способу препаративної РХ ТРАТ. ІН яЯМе (400 МГц, ДМСО-ав:020-9:1 (об/об)) б 7,31 (д, 9-5,3 Гц, 1Н), 7,29-7,07 (м, ЗН), 7,07-6,91 (м, ЗН), 6,91-6,72 (м, ЗН), 5,37-5,27 (м, 0,5Н), 5,14 (дд, 9У-11,1, 2,4 Гц, 0,5Н), 5,06 (дд, 9-9,3, 3,3 Гц, 0,5Н), 4,94 (т, У-4,7 Гц, 0,5Н), 3,82-3,72 (м, 6Н), 2,26-2,07 (м, 2Н), 1,59-1,32 (м, 2Н), 1,14-0,98 (м, 2Н); МС (АРСІЮ) т/ 510,4 (МАН).
Приклад 70
М-(2-(З-хлорфеніл)-3,4-дигідро-2Н-хромен-4-іл|-1-(2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол-б- іл)уциклопропанкарбоксамід
Сполуку прикладу 70 (31,0 мг, вихід 8695) одержували згідно зі способом, аналогічним до способу, описаного у прикладі 60, використовуючи 2-(3З-хлор-феніл)-хроман-4-іламін гідрохлорид замість 7-метокси-2-феніл-хроман-4-іламіну гідрохлориду. Неочищений матеріал очищали з використовуванням способу препаративної РХ ТРАТ. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО- а6:020-9:1 (об/об)) б 7,47-7,24 (м, 5Н), 7,24-7,00 (м, 4Н), 6,95-6,71 (м, 2Н), 5,30 (дд, У-10,9, 6,1
Гц, 0,4Н), 5,23 (дд, 9У-11,9, 2,4 Гц, 0,4Н), 5,16 (дд, У-8,0, 4,5 Гц, 0,6Н), 4,90 (т, 9У-4,9 Гц, 0,6Н), 2,27-1,95 (м, 2Н), 1,55-1,32 (м, 2Н), 1,10-0,96 (м, 2Н); МС (АРСІю) т/з 484,3 (МАН) У.
Приклад 71 1-(2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол-5-іл)-М-(2-(4-фторфеніл)-3,4-дигідро-2Н-хромен-4- ілІийклопропанкарбоксамід
Сполуку прикладу 71 (32,8 мг, вихід 9595) одержували згідно зі способом, аналогічним до способу, описаного у прикладі 60, використовуючи 2-(4-фтор-феніл)-хроман-4-іламін замість 7- метокси-2-феніл-хроман-4-іламіну гідрохлориду. Неочищений матеріал очищали з використовуванням способу препаративної РХ ТЕА1. 1ТН яЯМР (400 МГц, ДМСО-а6:020-91 (об/об)) б 7,51-7,35 (м, 2Н), 7,31 (д, 9У-5,8 Гц, 1Н), 7,27-7,01 (м, 6Н), 6,96-6,73 (м, 2Н), 5,32 (дд, 911,1, 6,2 Гу, 0,5Н), 5,22 (дд, 9У-11,4, 2,3 Гц, 0,5Н), 5,15 (т, У-6,3 Гц, 0,5Н), 4,93 (т, 9-48 Гу, 0,5Н), 2,27-2,02 (м.2Н), 1,55-1,37 (м, 2Н), 1,07 (дд, 9У-7,0, 2,9 Гц, 2Н); МС (АРСІкК) т/2 468,3 (МАН).
Приклад 72 1-(2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол-5-іл)-М-(3-(3,4-диметоксибензил)-6-метокси-3,4-дигідро-2Н- хромен-4-іл|(иклопропанкарбоксамід
Вихідний розчин 1-(2,2-дифторбензої94|/И1,3|діоксол-5-іл)уциклопропанкарбонової кислоти і
М,М-діїізопропілетиламіну (0,218 М і 0,654 М у диметилацетаміді, відповідно, 284 мкл, 0,061 ммоль 1-(2,2-дифторбензої94|(/1,3|діоксол-5-іл)уциклопропанкарбонової кислоти (1,0 еквівалент) і 0,18 ммоль М,М-діззопропілетиламіну (3,0 еквівалента)), 2-(ЗН-(1,2,3|триазолої|4,5-б|піридин-3- іл)-1,1,3,3-тетраметилізоуроній гексафторфосфату(мМ) (0,26 М у диметилацетаміді, 284 мкл, 0,074 ммоль, 1,2 еквівалента), і 3-(3,4-диметокси-бензил)-6-метокси-хроман-4-іламіну (Моп Р.
РієїНег єї аї., Уивіи5 ІП іерід5 Аппаіеп дег Спетіє (1949), 564, 208-19) (0,40 М у диметилацетаміді, 232 мкл, 0,093 ммоль, 1,5 еквівалента) аспірували з їх відповідних флаконів з вихідною сполукою, змішували за допомогою РЕА (перфторалкокси) змішувальної трубки (внутрішній діаметр 0,2 мм) і завантажували у петльовий дозатор. Частину реакційної суміші впорскували у реактор протокового типу (котушка Хастеллой, внутрішній діаметр 0,75 мм, внутрішній об'єм 1,8 мл), встановлений при 100 "С, і пропускали через реактор при 180 мкл хв"! (час перебування 10 хвилин). Після виходу з реактора реакційну суміш завантажували безпосередньо у петльовий дозатор і очищали з використовуванням способу препаративної РХ ТЕАїТ з одержанням зазначеної у заголовку сполуки (10,69 мг, вихід 4995). ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6:020-91 (об/об)) б 7,42 (д, 9-8,9 Гц, 1Н), 7,36 (д, 9-1,6 Гц, 1Н), 7,31 (д, 9У-8,3 Гц, 1Н), 7,20 (дд, 9-8,3, 1,8
Гц, 1Н), 6,86 (д, У-8,1 Гц, 1Н), 6,77-6,61 (м, 4Н), 6,50 (д, 9У-2,9 Гц, 1Н), 4,91-4,79 (м, 1Н), 4,02-3,93
(м, 1Н), 3,75 (с, 6Н), 3,64 (с, ЗН), 3,46 (с, ОН), 2,70-2,60 (м, 1Н), 2,36-2,21 (м, 2Н), 1,51-1,32 (м, 2Н), 1,15-0,97 (м, 2Н); МС (АРСІЮ) т/: 554 1 (МАН) У.
Приклад 73
М-(3-бензил-3,4-дигідро-2Н-хромен-4-іл)-1-(2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол-Б- ілуциклопропанкарбоксамід
Сполуку прикладу 73 (5,56 мг, вихід 1995) одержували згідно зі способом, аналогічним до способу, описаного у прикладі 72, використовуючи 3-бензил-хроман-4-іламін (Моп Р. Ріейег еї а!І., дивїи5 ІПебідз Аппаієп дег Спетіє (1949), 564, 208-19) замість 3-(3,4-диметокси-бензил)-6- метокси-хроман-4-іламіну. ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО-46:020-9:1 (об/об)) б 7,52-7,40 (м, 1Н), 7,40-6,96 (м, ОН), 6,94-6,82 (м, 1Н), 6,81-6,68 (м, 1Н), 4,95-4,82 (м, 1Н), 4,05-3,79 (м, 2Н), 2,76- 2,60 (м, 1Н), 2,40-2,17 (м, 2Н), 1,52-1,36 (м, 2Н), 1,21-0,98 (м, 2Н); МС (АРСІ юю) т/з 464,2 (МАН) 7.
Приклад 74
М-К4В)-2,2-діетил-3,4-дигідро-2Н-хромен-4-іл|-1-(2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол-5- іл)уциклопропанкарбоксамід
Сполуку прикладу 74 (2,9 мг, вихід 1195) одержували згідно зі способом, аналогічним до способу, описаного у прикладі 72, використовуючи (4К)-2,2-діетилхроман-4-амін (25,35)-2,3- дигідроксибутандикарбонову кислоту (М/О2010045402А1) замість 3-(3,4-диметокси-бензил)-6- метокси-хроман-4-іламіну. "ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО-46:020-9:1 (об/об)) б 7,40 (д, 9-1,6 Гц, 1Н), 7,31 (д, 9-83 Гц, 1Н), 7,23 (дд, У-8,3, 1,8 Гц, 1Н), 7,16-7,05 (м, 1Н), 7,05-6,94 (м, 1Н), 6,89-6,77 (м, 1Н), 6,75-6,66 (м, 1Н), 5,16-5,03 (м, 1Н), 1,87-1,73 (м, 2Н), 1,64-1,32 (м, 6Н), 1,16-1,07 (м, 1Н), 1,07-0,99 (м, 1Н), 0,90-0,76 (м, 7Н); МС (АРСІю т/2 430,2 (МАН) У.
Приклад 75
М-К4В)-2,2-біс(фторметил)-3,4-дигідро-2Н-хромен-4-іл|-1-(2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол-5- іл)уциклопропанкарбоксамід
Сполуку прикладу 75 (10,1 мг, вихід 4295) одержували згідно зі способом, аналогічним до способу, описаного у прикладі 72, використовуючи (4К)-2,2-біс(фторметил)хроман-4-амін (25,35)-2,3-дигідроксибутандикарбонову кислоту (М/О2010045402А1) замість 3-(3,4-диметокси- бензил)-6-метокси-хроман-4-іламіну. ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав:020-9:1 (об/об)) б 7,41 (д,
У-1,6 Гц, 1Н), 7,32 (д, 9У-8,3 Гц, 1Н), 7,24 (дд, У-8,3, 1,8 Гц, 1Н), 7,20-7,10 (м, 1Н), 7,08-6,98 (м,
Зо 1Н), 6,93 (тд, 9У-7,5, 1,2 Гц, 1Н), 6,81 (дд, 928,2, 1,1 Гу, 1Н), 5,21-5,08 (м, 1Н), 4,69-4,39 (м, 4Н), 2,14-1,92 (м, 2Н), 1,55-1,47 (м, 1Н), 1,44-1,36 (м, 1Н), 1,15-1,00 (м, 2Н); МС (АРСІК) т/ 438,2 (МАН).
Приклад 76
М-К4В)-7-хлор-2,2-диметил-3,4-дигідро-2Н-хромен-4-іл|-1-(2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол-б- ілуциклопропанкарбоксамід
Сполуку прикладу 76 (3,3 мг, вихід 1295) одержували згідно зі способом, аналогічним до способу, описаного у прикладі 72, використовуючи (4К)-7-хлор-2,2-диметил-хроман-4-амін (25,35)-2,3-дигідроксибутандикарбонову кислоту (М/О2010045402А1) замість 3-(3,4-диметокси- бензил)-6-метокси-хроман-4-іламіну. ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав:020-9:1 (об/об)) б 7,39 (д, 40.9-1,7 Гц, 1Н), 7,31 (д, 9-83 ГЦ, 1Н), 7,22 (дд, У-8,3, 1,8 Гц, 1Н), 7,08-6,97 (м, 1Н), 6,90 (дд, 9-84, 2,2 Гц, 1Н), 6,75 (д, 9-21 Гц, 1Н), 5,07 (т, У-9,1 Гц, 1Н), 1,83 (д, У-9,1 Гц, 2Н), 1,56-1,46 (м, 1Н), 1,42-1,35 (м, 1Н), 1,33 (с, ЗН), 1,21 (с, ЗН), 1,13-1,02 (м, 2Н); МС (АРСІюЮ т/ 436 1 (МАН) У.
Приклад 77 1-(2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол-5-іл)-М-(48)-8-фтор-2,2-біс(фторметил)-3,4-дигідро-2Н- хромен-4-іл|(иклопропанкарбоксамід
Сполуку прикладу 77 (1,4 мг, вихід 595) одержували згідно зі способом, аналогічним до способу, описаного у прикладі 72, використовуючи (4К)-8-фтор-2,2-біс(фторметил)хроман-4- амін (25,35)-2,3-дигідроксибутандикарбонову кислоту (М/О02010045402А1) замість 3-(3,4- диметокси-бензил)-6-метокси-хроман-4-іламіну. ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО-46:020-9:1 (об/об)) б 7. А1 (д, 9-1,7 Гц, 1Н), 7,32 (д, 9-8,3 Гц, 1Н), 7,27-7,19 (м, 1Н), 7,17-7,04 (м, 1Н), 6,98-6,80 (м, 2Н), 5,23-5,12 (м, 1Н), 4,74-4,43 (м, 4Н), 2,19-1,96 (м, 2Н), 1,56-1,46 (м, 1Н), 1,46-1,35 (м, 1Н), 1,21- 1,03 (м, 2Н); МС (АРСІХ) т/2 456,1 (МН).
Приклад 78 1-(2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол-5-іл)-М-(4Н8)-3,4-дигідроспіроЇїхромен-2,1-циклопентан|-4- іл|циклопропанкарбоксамід
Сполуку прикладу 78 (2,9 мг, вихід 1095) одержували згідно зі способом, аналогічним до способу, описаного у прикладі 72, використовуючи (4К)-спіроїхроман-2,1-циклопентан|-4-амін
(25,35)-2,3-дигідроксибутандикарбонову кислоту (М/О2010045402А1) замість 3-(3,4-диметокси- бензил)-6-метокси-хроман-4-іламіну. ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6:020-9:1 (об/об)) б 7,39 (д, 9-1,6 Гц, 1Н), 7,31 (д, 9-8,3 Гц, 1Н), 7,28-7,17 (м, 2Н), 7,15-7,05 (м, 1Н), 7,05-6,95 (м, 1Н), 6,90- 6,78 (м, 1Н), 6,66 (дд, У-8,1,1,2 Гц, 1Н), 5,11 (дд, У-11,6, 6,2 Гц, 1Н), 2,06 (т, 9У-12,2 Гц, 1Н), 1,86- 1,46 (м, ТОН), 1,44-1,35 (м, 1Н), 1,13-1,02 (м, 2Н); МС (АРСІЮ) т/: 428,2 (МАН) У.
Приклад 79 1-(2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол-5-іл)-М-(4НА)-7-фтор-2,2-біс(фторметил)-3,4-дигідро-2Н- хромен-4-іл|циклопропанкарбоксамід
Сполуку прикладу 79 (4,2 мг, вихід 1595) одержували згідно зі способом, аналогічним до способу, описаного у прикладі 72, використовуючи (4К)-7-фтор-2,2-біс(фторметил)хроман-4- амін гідрохлорид (ММО2010045402А1) замість 3-(3,4-диметокси-бензил)-б-метокси-хроман-4- іламіну. 1ТН яЯМР (400 МГц, ДМСО-а6:020-9:1 (об/о06)) 5 7,41 (д, 9У-1,6 Гц, 1Н), 7,32 (д, 9-83 Гц, 1Н), 7,24 (дд, 9У-8,4, 1,7 Гц, 1Н), 7,12-6,99 (м, 1Н), 6,78 (тд, У-8,5, 2,6 Гц, 1Н), 6,68 (дд, 9У-10,3, 2,6
Гц, 1Н), 5,11 (дд, У-11,3, 6,4 Гц, 1Н), 4,71-4,40 (м, 4Н), 2,14-1,92 (м, 2Н), 1,55-1,46 (м, 1Н), 1,44- 1,37 (м, 1Н), 1,15-1,03 (м, 2Н); МС (АРСІ т/2 4561 (МАН) Х.
Приклад 80 1-(2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол-5-іл)-М-(25,48)-2-(фторметил)-2-метил-7-(трифторметил)- 3,4-дигідро-2Н-хромен-4-іл|Іциклопропанкарбоксамід
Сполуку прикладу 80 (7,64 мг, вихід 2595) одержували згідно зі способом, аналогічним до способу, описаного у прикладі 72, використовуючи (25,4К)-2-(фторметил)-2-метил-7- (трифторметил)хроман-4-амін гідрохлорид (М/О2010045402А1) замість 3-(3,4-диметокси- бензил)-6-метокси-хроман-4-іламіну. ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6:020-9:1 (об/об)) б 7,41 (д,
У-1,6 ГЦ, 1), 7,32 (д, 9-8,3 Гц, 1Н), 7,28-7,16 (м, ЗН), 7,10-7,01 (м, 1Н), 5,15 (дд, 9У-11,8, 6,4 Гц, 1Н), 4,61-4,46 (м, 1Н), 4,46-4,32 (м, 1Н), 2,11 (дд, 9У-13,7, 6,4 Гц, 1Н), 2,02-1,93 (м, 1Н), 1,55-1,47 (м, 1Н), 1,44-1,37 (м, 1Н), 1,33 (д, 952,0 Гц, ЗН), 1,15-1,01 (м, 2Н); МС (АРСІк) т/: 488,1 (МАН) 7.
Приклад 81 1-(2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол-5-іл)-М-(2А,48)-2-(дифторметил)-2-метил-3,4-дигідро-2Н- хромен-4-іл|циклопропанкарбоксамід
Сполуку прикладу 81 (10,7 мг, вихід 4095) одержували згідно зі способом, аналогічним до
Зо способу, описаного у прикладі 72, використовуючи ((2К,4Е)-2-дифторметил-2-метил-хроман-4- іламін гідрохлорид. (М/О2010045402А1) замість 3-(3,4-диметокси-бензил)-6-метокси-хроман-4- іламіну. 1ТІН яЯМР (400 МГц, ДМСО-а6:020-9:1 (об/о06)) 5 7,41 (д, 9-1,7 Гц, 1Н), 7,38 (д, 9-8,7 Гц, 1Н), 7,32 (д, У-8,4 Гу, 1Н), 7,24 (дд, 9У-8,3, 1,7 Гц, 1Н), 7,20-7,10 (м, 1Н), 7,10-6,98 (м, 1Н), 6,98- 6,87 (м, 1Н), 6,78 (дд, 9-82, 1,1 Гу, 1Н), 6,02 (т, 955,1 Гц, 1Н), 5,26-5,12 (м, 1Н), 2,11-1,96 (м, 1Н), 1,82 (дд, 9У-12,9, 6,0 Гц, 1Н), 1,56-1,48 (м, 1Н), 1,46-1,37 (м, 1Н), 1,31 (с, ЗН), 1,17-1,00 (м, 2Н); МС (АРСІЮ т/ 438,1 (МАН) Х.
Приклад 82 1-(2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол-5-іл)-М-(25,48)-2-(дифторметил)-2-метил-3,4-дигідро-2Н- хромен-4-іл|циклопропанкарбоксамід
Сполуку прикладу 82 (9,4 мг, вихід 3595) одержували згідно зі способом, аналогічним до способу, описаного у прикладі 72, використовуючи (25,4К)-2-дифторметил-2-метил-хроман-4- іламін гідрохлорид. (ММО2010045402А1) замість 3-(3,4-диметокси-бензил)-6-метокси-хроман-4- іламіну. 1ТН яЯМР (400 МГц, ДМСО-а6:020-9:1 (об/о06)) 5 7,41 (д, 9У-1,6 Гц, 1Н), 7,32 (д, 9-83 Гц, 1Н), 7,28-7,19 (м, 2Н), 7,19-7,09 (м, 1Н), 7,06-6,96 (м, 1Н), 6,96-6,85 (м, 1Н), 6,79 (дд, 9-81, 1,1
ГЦ, ТН), 6,09 (т, 954,8 Гц, 1Н), 5,16 (дт, 9У-12,2, 6,5 ГЦ, 1Н), 2,14 (дд, 9У-14,0, 6,2 Гц, 1Н), 2,07- 1,91 (м, 1Н), 1,54-1,46 (м, 1Н), 1,44-1,36 (м, 1Н), 1,32 (с, ЗН), 1,14-1,00 (м, 2Н); МС (АРСІ ж) т/7 438,1 (МАН).
Приклад 83
М-К25,48)-7-хлор-2-(дифторметил)-2-метил-3,4-дигідро-2Н-хромен-4-іл|-1-(2,2-дифтор-1,3- бензодіоксол-5-іл)уциклопропанкарбоксамід
Сполуку прикладу 83 (9,7 мг, вихід 3395) одержували згідно зі способом, аналогічним до способу, описаного у прикладі 72, використовуючи (25,4К)-7-хлор-2-дифторметил-2-метил- хроман-4-іламін гідрохлорид (М/МО2010045402А1) замість 3-(3,4-диметокси-бензил)-6б-метокси- хроман-4-іламіну. 1Н яЯМР (400 МГц, ДМСО-46:020:9:1 (об/об)) б 7,41 (д, 9-1,6 Гц, 1Н), 7,32 (д,
У-8,3 ГЦ, 1Н), 7,28-7,19 (м, 2Н), 7,03 (дд, 9У-8,3, 1,0 Гц, 1Н), 6,97 (дд, 9У-8,3, 2,1 Гц, 1Н), 6,88 (д, 92,0 Гу, 1Н), 6,12 (т, У-54,7 Гу, 1Н), 5,17-5,04 (м, 1Н), 2,16 (дд, У-141, 6,3 Гу, 1Н), 2,09-1,91 (м, 1Н), 1,56-1,45 (м, 1Н), 1,45-1,36 (м, 1Н), 1,33 (с, ЗН), 1,15-1,00 (м, 2Н); МС (АРСІю) т/: 4721
(МАН).
Приклад 84
М-К2Н,48)-7-хлор-2-(дифторметил)-2-метил-3,4-дигідро-2Н-хромен-4-іл|-1-(2,2-дифтор-1,3- бензодіоксол-5-іл)уциклопропанкарбоксамід
Сполуку прикладу 84 (11,2 мг, вихід 3895) одержували згідно зі способом, аналогічним до способу, описаного у прикладі 72, використовуючи (2К,4К)-7-хлор-2-дифторметил-2-метил- хроман-4-іламін гідрохлорид (М/МО2010045402А1) замість 3-(3,4-диметокси-бензил)-6б-метокси- хроман-4-іламіну. ТН яМР (400 МГц, ДМСО-46:020:9:1 (об/об)) б 7,41 (д, 9-1,6 Гц, 1Н), 7,38 (д,
У-8,7 Гу, 1Н), 7,32 (д, 9-8,3 Гц, 1Н), 7,24 (дд, 98,3, 1,7 Гц, 1Н), 7,12-7,02 (м, 1Н), 6,99 (дд, 9У-8,3, 2,1 Гц, 1Н), 6,87 (д, 9У-2,0 Гц, 1Н), 6,04 (т, 9У-55,0 Гц, 1Н), 5,15 (дт, У-12,4, 6,4 Гц, 1Н), 2,11-1,96 (м, 1Н), 1,83 (дд, 9У-13,0, 6,1 Гц, 1Н), 1,57-1,46 (м, 1Н), 1,45-1,37 (м, 1Н), 1,31 (с, ЗН), 1,17-1,00 (м, 2Н); МС (АРСІЮ т/ 4721 (МАН) Х.
Приклад 85 1-(2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол-5-іл)-М-(25,48)-2-метил-2-(трифторметил)-3,4-дигідро-2Н- хромен-4-іл|(иклопропанкарбоксамід
Сполуку прикладу 85 (9,1 мг, вихід 3295) одержували згідно зі способом, аналогічним до способу, описаного у прикладі 72, використовуючи (25,4К)-2-метил-2-трифторметил-хроман-4- іламін гідрохлорид. (М/О2010045402А1) замість 3-(3,4-диметокси-бензил)-6-метокси-хроман-4- іламіну. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6:020-9:1 (об/о06)) 5 7,43 (д, 9-1,5 Гц, 1Н), 7,32 (д, 9-83 Гц, 1Н), 7,26 (дд, 9-8,3, 1,7 Гу, 1Н), 7,22-7,12 (м, 1Н), 7,09-7,00 (м, 1Н), 7,00-6,90 (м, 1Н), 6,84 (дд, 98,2, 1,1 Гц, 1Н), 5,13 (дд, 9У-12,0,6,2 Гц, 1Н), 2,28 (дд, 9У-14,6, 6,1 Гц, 1Н), 2,21-2,05 (м, 1Н), 1,60-1,45 (м, 4Н), 1,45-1,33 (м, 1Н), 1,21-1,01 (м, 2Н); МС (АРСІ юю т/ 456,1 (МАН) Х.
Приклад 86 1-(2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол-5-іл)-М-(48)-7-фтор-2,2-диметил-3,4-дигідро-2Н-хромен-4- іл|циклопропанкарбоксамід
Сполуку прикладу 86 (4,1 мг, вихід 1595) одержували згідно зі способом, аналогічним до способу, описаного у прикладі 72, використовуючи (К)-7-фтор-2,2-диметилхроман-4-амін (25,35)-2,3-дигідроксисукцинат (М/О2010045402А1) замість 3-(3,4-диметокси-бензил)-6-метокси- хроман-4-іламіну. 1Н яЯМР (400 МГц, ДМСО-46:020:9:1 (об/об)) б 7,39 (д, 9-1,7 Гц, 1Н), 7,31 (д,
Коо) У-8,3 Гц, 1Н), 7,22 (дд, 9У-8,3, 1,7 Гц, 1Н), 7,09-6,97 (м, 1Н), 6,69 (тд, уУ-8,6, 2,7 Гц, 1Н), 6,52 (дд,
У-10,6, 2,6 Гц, 1Н), 5,07 (т, У-8,8 Гц, 1Н), 1,83 (д, 9У-9,0 Гц, 2Н), 1,56-1,45 (м, 1Н), 1,44-1,35 (м, 1Н), 1,33 (с, ЗН), 1,21 (с, ЗН), 1,19-0,99 (м, 2Н); МС (АРСІЮ т/ 420,1 (М.--Н) У.
Приклад 87
М-К4А)-7-хлор-2,2-біс(фторметил)-3,4-дигідро-2Н-хромен-4-іл|-1-(2,2-дифтор-1,3- бензодіоксол-5-іл)уциклопропанкарбоксамід
Сполуку прикладу 87 (2,7 мг, вихід 995) одержували згідно зі способом, аналогічним до способу, описаного у прикладі 72, використовуючи (К)-7-хлор-2,2-біс-фторметил-хроман-4- іламін (25,35)-2,3-дигідрокси-бурштинову кислоту (ММО2010045402А1) замість 3-(3,4-диметокси- бензил)-6-метокси-хроман-4-іламіну. ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6:020-9:1 (об/об)) б 7,41 (д,
У-1,7 ГЦ, 1Н), 7,32 (д, 9-8,3 Гц, 1Н), 7,24 (дд, 9У-8,4, 1,7 Гц, 1Н), 7,05 (д, 9У-8,3 Гц, 1Н), 6,98 (дд, 98,4, 21 Гц, 1Н), 6,90 (д, 9У-2,0 Гц, 1Н), 5,11 (дд, 9У-211,2, 6,4 Гц, 1Н), 4,71-4,40 (м, 4Н), 2,15-1,93 (м, 2Н), 1,56-1,45 (м, 1Н), 1,45-1,34 (м, 1Н), 1,15-1,02 (м, 2Н); МС (АРСІ Кк) т/2 472.1 (МАН) У.
Приклад 88 1-(2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол-5-іл)-М-(45)-6-фтор-2,2-диметил-3,4-дигідро-2Н-хромен-4- іл|циклопропанкарбоксамід
Сполуку прикладу 88 (1,8 мг, вихід 795) одержували згідно зі способом, аналогічним до способу, описаного у прикладі 72, використовуючи (5)-6-фтор-2,2-диметил-хроман-4-іламін з (28,38)-2,3-дигідрокси-бурштиновою кислотою (МО2010045402А1) замість 3-(3,4-диметокси- бензил)-6-метокси-хроман-4-іламіну. "ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав6:020-9:1 (об/об)) б 7,41 (д,
БО 09-1,7 Гц, 1Н), 7,32 (д, 9-8,3 ГЦ, 1Н), 7,23 (дд, 9У-8,3, 1,7 Гц, 1Н), 6,94 (тд, 9-86, 3,3 Гц, 1Н), 6,78- 6,66 (м, 2Н), 5,14-5,01 (м, 1Н), 1,87-1,73 (м, 2Н), 1,56-1,44 (м, 1Н), 1,43-1,36 (м, 1Н), 1,32 (с, ЗН), 1,20 (с, ЗН), 1,14-1,03 (м, 2Н); МС (АРСІК) т/: 420,1 (МАН) х.
Приклад 89 1-(2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол-5-іл)-М-(45)-6-фтор-3,4-дигідроспіроЇхромен-2,1"- циклобутані-4-іл|циклопропанкарбоксамід
Сполуку прикладу 89 (2,0 мг, вихід 895) одержували згідно зі способом, аналогічним до способу, описаного у прикладі 72, використовуючи (5)-6-фторспіроЇхроман-2,1"-циклобутан|-4-
амін (2К,3К)-2,3-дигідроксисукцинат. (М/О2010045402А1) замість 3-(3,4-диметокси-бензил)-6- метокси-хроман-4-іламіну. ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО-46:020-9:1 (об/об)) б 7,43 (д, 921,6 Гц, 1Н), 7,33 (д, 928,3 Гц, 1Н), 7,25 (дд, У-8,3, 1,7 Гц, 1Н), 6,94 (тд, У-8,6, 3,2 ГЦ.1Н), 6,75 (дд, 4-9,0, 4,8
Гц, 1Н), 6,71-6,63 (м, 1Н), 5,07 (дд, 9-11,5, 5,9 Гц, 1Н), 2,30-2,19 (м, 1Н), 2,16-1,96 (м, 4Н), 1,94- 1,62 (м, ЗН), 1,56-1,45 (м, 1Н), 1,44-1,37 (м, 1Н), 1,15-1,05 (м, 2Н); МС (АРСІю) т/з 4321 (МАН) 7.
Приклад 90
М-КАН)-8-хлор-7-фтор-2,2-диметил-3,4-дигідро-2Н-хромен-4-іл|-1-(2,2-дифтор-1,3- бензодіоксол-5-іл)уциклопропанкарбоксамід
Сполуку прикладу 90 (5,3 мг, вихід 1995) одержували згідно зі способом, аналогічним до способу, описаного у прикладі 72, використовуючи (К)-8-хлор-7-фтор-2,2-диметил-хроман-4- іламін. (МУО2010045402А1) замість 3-(3,4-диметокси-бензил)-б-метокси-хроман-4-іламіну. тн
ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6:020-9:1 (об/об)) б 7,39 (д, 9-1,7 Гц, 1Н), 7,31 (д, 9-8,3 Гц, 1Н), 7,22 (дд, уУ-8,3, 1,8 Гц, 1Н), 7,08-6,96 (м, 1Н), 6,90 (т, У-8,8 Гц, 1Н), 5,10 (т, 9У-9,1 Гц, 1Н), 1,93-1,80 (м, 2Н), 1,56-1,44 (м, 1Н), 1,44-1,35 (м, 4Н), 1,24 (с, ЗН), 1,20-1,00 (м, 2Н); МС (АРСІк) т/: 4541 (МАН).
Приклад 91 1-(2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол-5-іл)-М-(3-(3,4-диметоксибензил)-7-метокси-3,4-дигідро-2Н- хромен-4-іл|циклопропанкарбоксамід
Вихідний розчин 1-(2,2-дифторбензої94|/И1,3|діоксол-5-іл)уциклопропанкарбонової кислоти і
М,М-діїізопропілетиламіну (0,218 М і 0,654 М у диметилацетаміді, відповідно, 284 мкл, 0,061 ммоль 1-(2,2-дифторбензої94|(/1,3|діоксол-5-іл)уциклопропанкарбонової кислоти (1,0 еквівалент) і 0,18 ммоль М,М-діззопропілетиламіну (3,0 еквівалента)), 2-(ЗН-(1,2,3|триазолої|4,5-б|піридин-3- іл)-1,1,3,3-тетраметилізоуроній гексафторфосфат(м) (0,26 М у диметилацетаміді, 284 мкл, 0,074 ммоль, 1,2 еквівалента), і 3-(3,4-диметокси-бензил)-7-метокси-хроман-4-іламін (Моп Р. РієїНег еї аІ., Уивив І іІерід5 АппаІєп дег Спетіе (1949), 564, 208-19) (0,40 М у диметилацетаміді, 232 мкл, 0,093 ммоль, 1,5 еквівалента) змішували у 4 мл посудині при кімнатній температурі. Реакцію вважали завершеною за допомогою РХ і реакційну суміш завантажували безпосередньо у петльовий дозатор і очищали, використовуючи спосіб препаративної РХ ТЕА!1, з одержанням зазначеної у заголовку сполуки (9,9 мг, вихід 2995). їН ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав:020-9:1
Ко) (об/об)) б 7,38-7,24 (м, ЗН), 7,19 (дд, У-8,3, 1,7 Гц, 1Н), 6,90 (д, 9У-8,7 Гц, 1Н), 6,86 (д, 9-82 Гц, 1Н), 6,73 (д, 9У-2,0 Гц, 1Н), 6,65 (дд, 9У-8,1, 2,0 Гц, 1Н), 6,48 (дд, уУ-8,6, 2,6 Гц, 1Н), 6,27 (д, 9У-2,5
Гц, 1Н), 4,80 (т, У-8,5 Гц, 1Н), 4,00 (дд, 9У-11,3, 2,7 Гц, 1Н), 3,74 (с, 5Н), 3,67 (с, ЗН), 2,68-2,56 (м, 1Н), 2,35-2,19 (м, 2Н), 1,48-1,36 (м, 2Н), 1,14-1,07 (м, 1Н), 1,03-0,97 (м, 1Н); МС (АРСІЮ) т/7 554,0 (МАН).
Приклад 92 трет-бутил. 4-(11-(2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол-5-іл)уциклопропілікарбоніл)аміно) - 7-фтор-3,4- дигідро-1'Н-спіроЇхромен-2,4-піперидині|-1-карбоксилат
Приклад 92А трет-бутил 7-фтор-4-гідроксиспіроЇїхроман-2,4"-піперидині|-1-карбоксилат
Розчин трет-бутил /7-фтор-4-оксоспіроЇхроман-2,4"-піперидин|-1-карбоксилату (САБЙ 936648-33-8, МЕСО12912048) (500 мг, 1,491 ммоль) у метанолі (7 мл) охолоджували до 0 с, обробляли Мавна (113 мг, 2,98 ммоль) і перемішували при кімнатній температурі протягом 10 хвилин. Суміш концентрували до об'єму приблизно 2 мл і гасили 1095 оцтовою кислотою у воді (10 мл). Суміш екстрагували етилацетатом (2 рази). Об'єднані етилацетатні шари промивали насиченим розчином Мансоз, промивали насиченим сольовим розчином, сушили (Ма5О4), фільтрували, концентрували і хроматографували на силікагелі, елююючи градієнтом 2095-10095 етилацетату у гептанах, з одержанням зазначеної у заголовку сполуки (0,5 г, 1,482 ммоль, вихід 9996). 1Н яЯМР (400 МГц, СОСІЗ) б м.д. 7,38 (дд, У-8,6, 6,7 Гц, 1Н), 6,65 (тд, 4-8,4, 2,5 ГЦ, 1Н), 6,55 (дд, 9У-10,2, 2,5 Гц, 1Н), 4,82 (т, 9-6,7 Гу, 1Н), 3,683 (розш, 2Н), 3,19 (дт, 9У-29,3, 13,2 Гц, 2Н), 2,29 (с, 1Н), 2,11 (дд, У-13,7, 6,0 Гц, 1Н), 1,97-1,91 (м, 1Н), 1,88 (дд, 9У-13,8, 7,9 Гц, 1Н), 1,77 (дкв,
У-13,7, 3,1 Гц, 1Н), 1,65 (ддд, 9У-13,5, 11,8, 4,6 Гц, 1Н), 1,56 (ддд, 9У-13,7, 11,9, 4,68 Гц, 1Н), 1,46 (с, 9Н).
Приклад 92В трет-бутил 4-азидо-7-фторспіроЇїхроман-2,4"-піперидині|-1-карбоксилат
Розчин продукту з прикладу 92А (0,5 г, 1,482 ммоль) у тетрагідрофурані (8 мл) охолоджували до 0 "С і обробляли 1,8-діазабіцикло/5.4.ФОундец-7-еном (0,447 мл, 2,96 ммоль), потім дифенілфосфорилазидом (0,544 мл, 2,52 ммоль). Суміш перемішували при 0 "С протягом 2 годин і потім при кімнатній температурі протягом 2 днів. Суміш розділяли між трет-
бутилметиловим ефіром (30 мл) і 1 М МаонН (10 мл). Шари розділяли і органічний шар промивали 1 М Маон (10 мл), промивали 195 водною лимонною кислотою (2х20 мл), промивали насиченим сольовим розчином, сушили (М9504), фільтрували, концентрували і хроматографували на силікагелі, елююючи градієнтом 1095-3395 етилацетату у гептанах з одержанням зазначеної у заголовку сполуки. 1Н яЯМР (400 МГц, СОСІЗ) б м.д. 7,39-7,18 (м, 2Н), 6,69 (тд, У-8,4, 2,6 Гц, 1Н), 6,60 (дд, 9У-10,1, 2,6 Гц, 1Н), 4,59 (т, 9У-6,8 Гц, 1Н), 3,89 (с, ЗН), 3,19 (дт, 9У-22,9, 12,3 Гу, 2Н), 2,13 (дд, уУ-13,9, 6,0 Гц, 1Н), 2,00 (дд, У-13,9, 7,6 Гу, 1Н), 1,93 (дт, 9У-14,1,2,9 Гц, 1Н), 1,77 (дкв, У-13,9, 3,0 Гц, 1Н), 1,72-1,52 (м, 2Н), 1,47 (с, 9Н).
Приклад 920 трет-бутил 4-аміно-7-фторспіроЇхроман-2,4"-піперидині|-1-карбоксилат
Розчин сполуки з прикладу 92В (0,23 г, 0,635 ммоль) розчиняли у тетрагідрофурані (5 мл), обробляли водою (0,5 мл), обробляли трифенілфосфіном (0,333 г, 1,269 ммоль) і нагрівали при 65 "С протягом 1 години. Суміш охолоджували і концентрували. Залишок розчиняли у трет- бутилметиловому ефірі (20 мл), промивали насиченим сольовим розчином, сушили (Мо5О4), фільтрували, концентрували і хроматографували на силікагелі, елююючи градієнтом 0965-1009
ІЗ: етилацетат:етанолі у етилацетаті, потім елюювали сумішшю 15:25:2 етилацетат:етанол:насичений розчин МНАОН, з одержанням зазначеної у заголовку сполуки (0,15 г, 0,446 ммоль, вихід 70,3905). 1Н яЯМР (400 МГц, СОСІЗ) 6 м.д. 7,41 (дд, У-8,6,6,7 Гц, 1Н), 6,64 (тд, У-8,4, 2,6 Гц, 1Н), 6,54 (дд, У-10,2, 2,6 Гц, 1Н), 4,01 (дд, У-10,9, 6,2 Гц, 1Н), 3,94-3,77 (м, 2Н), 3,31 (т, 9-12,4 Гц, 1Н), 3,07 (т, 9У-12,3 Гу, 1Н), 2,07 (дд, 9У-13,4,6,2 Гц, 1Н), 1,85-1,61 (м, 6Н), 1,54-1,41 (м, ТОН).
Приклад 920 трет-бутил. 4-(11-(2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол-5-іл)уциклопропілікарбоніл)аміно) - 7-фтор-3,4- дигідро-1'Н-спіроЇхромен-2,4-піперидині|-1-карбоксилат
Суміш продукту з прикладу 92С (0,15 г, 0,446 ммоль), О-(7-азабензотриазол-1-іл)-М,М,М'М'- тетраметилуронію гексафторфосфату (0,186 г, 0,490 ммоль) і 1-(2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол-Б- ілуциклопропанкарбонової кислоти (0,108 г, 0,446 ммоль) у тетрагідрофурані (2 мл) обробляли триетиламіном (0,124 мл, 0,892 ммоль) і перемішували при кімнатній температурі протягом З годин. Суміш розводили етилацетатом (30 мл), промивали 595 водною лимонною кислотою (20 мл), промивали насиченим розчином МансСсозЗ (10 мл), промивали насиченим сольовим розчином, сушили (М9504), фільтрували, концентрували і хроматографували на силікагелі, елююючи градієнтом 5095-10095 (91 СНаоСіг:етилацетаті у гептанах, потім елюювали градієнтом 096-10095 етилацетату у (9:1 СН2Сіг:етилацетат)| з одержанням зазначеної у заголовку сполуки (220 мг, 0,392 ммоль, вихід 8895). ІН ЯМР (400 МГц, СОСІЗ) 5 м.д. 7,15 (дд, 9-8,2, 1,8 Гц, 1Н), 7,11 (д, 9-1,7 Гц, 1Н), 7,05-6,98 (м, 2Н), 6,59 (тд, 9У-8,3, 2,6 Гц, 1Н), 6,52 (дд, 9У-10,1, 2,6 Гц, 1Н), 5,33 (д, 9У-8,9 Гц, 1Н), 5,27-5,15 (м, 1Н), 3,84 (с, 2Н), 3,26 (т, 9У-12,3 Гц, 1Н), 3,12-2,98 (м, 1Н), 2,11 (дд, 9У-13,4, 6,3 Гц, 1Н), 1,82 (д, 9У-12,6 Гу, 1Н), 1,77-1,48 (м, 6Н), 1,46 (с, 9Н), 1,16-1,04 (м, 2Н); МС (ЕІ) т/2 559 (М-Н).
Приклад 93 1-(2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол-5-іл)-М-(7-фтор-3,4-дигідроспіроЇхромен-2,4"-піперидин|-4- іл)уциклопропанкарбоксамід
Розчин сполуки з прикладу 920 (210 мг, 0,375 ммоль) у трифтороцтовій кислоті (2 мл) нагрівали при температурі 60 С протягом 2 хвилин, концентрували і розділяли між трет- бутилметиловим ефіром (30 мл) і 1 М МаонН (10 мл). Шар трет-бутилметилового ефіру промивали насиченим сольовим розчином, сушили (М9504), фільтрували і концентрували з одержанням зазначеної у заголовку сполуки. 1ТН яЯМР (400 МГц, СОСІЗ) б м.д. 7,14 (дд, 9У-8,2, 1,7 Гц, 1Н), 7,11 (д, 9У-1,6 Гц, 1Н), 7,04-6,98 (м, 2Н), 6,58 (тд, У-8,4, 2,6 Гц, 1Н), 6,52 (дд, 9У-10,2, 2,6 Гц, 1Н), 5,33 (д, У-8,8 Гц, 1Н), 5,26-5,18 (м, 1Н), 3,14-3,04 (м, 1Н), 2,94-2,79 (м, ЗН), 2,14 (дд, 913,4, 6,3 Гц, 1Н), 1,85-1,46 (м, 8Н), 1,14-1,05 (м, 2Н); МС (Е5І) т/: 461 (МАН).
Приклад 94 метил 3-(28,4Н8)-4-(11-(2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол-5-іл)уциклопропілІікарбоніл)аміно)-7-(2- метоксіетокси)-3,4-дигідро-2Н-хромен-2-іл|бензоат
До сполуки з прикладу 23ЗЕ (60 мг, 0,115 ммоль) і 2-метоксіетанолу (13,08 мг, 0,172 ммоль) у дихлорметані (2 мл) додавали трифенілфосфін (60,1 мг, 0,229 ммоль), з подальшим додаванням частинами ди-трет-бутилазодикарбоксилату (52,8 мг, 0,229 ммоль). Суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 2 годин. Розчинник вилучали у вакуумі і залишок очищали на картриджі із силікагелем, елююючи з градієнтом 5-
5095 етилацетату у гептані з одержанням зазначеної у заголовку сполуки (60 мг, 0,103 ммоль, вихід 9096). ІН ЯМР (400 МГц, СОСІЗ) 5 8,07 (т, У-1,7 Гц, 1Н), 7,99 (дт, 9-7,7, 1,4 Гц, 1Н), 7,61- 7,52 (м, 1Н), 7,44 (т, 9-7,7 Гц, 1Н), 7,14-7,05 (м, 2Н), 7,00 (д, 9У-8,2 Гц, 1Н), 6,95 (д, У-8,6 Гц, 1Н), 6,55 (дд, 9У-8,7, 2,5 Гц, 1Н), 6,45 (д, 9У-2,5 Гу, 1Н), 5,41 (тд, 9У-10,3, 9,8, 6,2 Гц, 1Н), 5,31 (д, 9У-8,8
Гц, ТН), 5,20 (дд, 9У-11,2, 1,9 Гц, 1Н), 4,11-4,02 (м, 2Н), 3,92 (с, ЗН), 3,72 (дд, У-5,6, 3,8 Гц, 2Н), 3,43 (с, ЗН), 2,50 (ддд, У-13,3, 6,1, 2,0 Гу, 1Н), 1,85-1,70 (м, 2Н), 1,65-1,59 (м, 1Н), 1,06 (кв, У-2,4
Гц, 2Н); МС (ЕЗІ-) т/2 580 (М-Н).
Приклад 95 метил 3-К28,48)-7-(бензилокси)-4-(111-(2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол-5- іл/уциклопропілікарбоніліаміно)-3,4-дигідро-2Н-хромен-2-іл|бензоат
Зазначену у заголовку сполуку одержували з використовуванням умов, аналогічних до умов, описаних у прикладі 94, використовуючи фенілметанол замість 2-метоксіетанолу. 1Н яЯМР (400
МГц, СОСІЗ) 6 8,07 (т, 9-1,7 Гц, 1Н), 8,00 (дт, 9У-7,6, 1,4 Гц, 1Н), 7,57 (дт, 927,7, 1,5 Гц, 1Н), 7,47- 7,28 (м, 6Н), 7,14-7,06 (м, 2Н), 6,98 (дд, уУ-15,3, 8,4 Гц, 2Н), 6,58 (дд, У-8,6, 2,5 Гц, 1Н), 6,52 (д, 15. 9-2,5 ГЦ, 1Н), 5,42 (тд, У-10,3, 9,8, 6,0 Гц, 1Н), 5,33 (д, У-8,8 Гц, 1Н), 5,24-5,16 (м, 1Н), 5,01 (с, 2Н), 3,92 (с, ЗН), 2,50 (ддд, уУ-13,4, 6,1, 2,0 Гц, 1Н), 1,83-1,71 (м, 2Н), 1,66-1,61 (м, 1Н), 1,07 (тд, 9-3,6, 21 Гц, 2Н); МС (Е5І-) т/2 612 (М-Н).
Приклад 96 3-(28,48)-7-(карбоксиметокси)-4-(11-(2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол-5- іл/уциклопропілікарбоніліаміно)-3,4-дигідро-2Н-хромен-2-іл|бензойна кислота
Приклад 96А метил 3-(28,4Н8)-4-(1-(2,2-дифторбензої|4|/1,З|діоксол-5-ілуциклопропанкарбоксамідо)-7-(2- метокси-2-оксоетокси)хроман-2-іл)бензоат
Зазначену у заголовку сполуку одержували з використовуванням умов, аналогічних до умов, описаних у прикладі 94, використовуючи метил 2-гідроксіацетат замість 2-метоксіетанолу.
РХ/МС тп/ 596 (МАН).
Приклад 968 3-(28,48)-7-(карбоксиметокси)-4-(11-(2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол-5- іл/уциклопропілікарбоніл)аміно)-3,4-дигідро-2Н-хромен-2-іл|бензойна кислота
Зо Сполуку прикладу 96А (60 мг, 0,10 ммоль) і гідроксид літію (24 мг, 1,0 ммоль) у метанолі (2 мл) і воду (0,5 мл) перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 1 години і РХ/МС показав, що реакція завершилась. Очищення суміші за допомогою способу препаративної РХ ТЕА2 давало зазначену у заголовку сполуку. ТН яМР (400 МГц, ДМСО-96) б 8,00 (с, 1Н), 7,91 (д, 9У-7,7 Гц, 1Н), 7,65 (д, 9-2:7,7 Гц, 1Н), 7,52 (т, 927,7 Гц, 1Н), 7,39 (д, 9У-1,7 Гц, 1Н), 7,91 (д, 9-8,3 Гц, 1Н), 7,24-7,11 (м, 2Н), 6,96 (д, У-8,6 Гц, 1Н), 6,51 (дд, У-8,6, 2,6 Гц, 1Н), 6,35 (д, 9У-2,5 Гц, 1Н), 5,42-5,25 (м, 2Н), 4,61 (с, 2Н), 2,16-1,94 (м, 2Н), 1,53-1,32 (м, 2Н), 1,05 (д, 9-3,2 Гц, 2Н), МС (Е5І-) т/2 566 (М-Н).
Приклад 97 3-К(28,48)-4-411-(2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол-5-іл)уциклопропілІікарбоніл)аміно)- 7-(2- метоксіетокси)-3,4-дигідро-2Н-хромен-2-іл|рензойна кислота
Суміш сполуки прикладу 94 (50 мг, 0,086 ммоль) і гідроксиду літію (12,35 мг, 0,516 ммоль) у метанолі (2 мл) і воді (0,5 мл) перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 1 години і РХ/МС показав, що реакція завершилась. Очищення реакційної суміші за допомогою способу препаративної РХ АА2 давало зазначену у заголовку сполуку. ТН ЯМ (501
МГц, СОСІЗ) 6 8,17 (с, 1Н), 8,04 (с, 1Н), 7,61 (с, 1Н), 7,44 (с, 1Н), 7,16-7,04 (м, 2Н), 7,00 (д, 9у-8,2
Гц, 1Н), 6,94 (д, У-8,6 Гц, 1Н), 6,53 (д, 9У-8,6 Гц, 1Н), 6,44 (с, 1Н), 5,46 (с, 1Н), 5,39 (д, У-8,8 Гу, 1Н), 5,23 (с, 1Н), 4,13-3,97 (м, 2Н), 3,71 (т, 9У-4,7 Гц, 2Н), 3,43 (с, ЗН), 2,54 (с, 1Н), 1,76 (д, 9У-9,6
Гц, 2Н), 1,08 (д, 9У-3,3 Гц, 2Н); МС (ЕЗІ-) т/2 566 (М-Н).
Приклад 98 3-К28,48)-7-(бензилокси)-4-(11-(2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол-5- іл/уциклопропілікарбоніл)аміно)-3,4-дигідро-2Н-хромен-2-іл|бензойна кислота
Суміш сполуки прикладу 95 (60 мг, 0,098 ммоль) і гідроксиду літію (14,05 мг, 0,587 ммоль) у метанолі (2 мл) і воді (0,5 мл) перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 2 годин і РХ/МС показав, що реакція завершилась. Очищення реакційної суміші за допомогою способу препаративної РХ ДА2 давало зазначену у заголовку сполуку (43 мг, вихід 73,39). 1Н яЯМР (400 МГц, СОСІЗ) б 8,15 (с, 1Н), 8,01 (с, 1Н), 7,55 (с, 1Н), 7,45-7,30 (м, 6Н), 7,09 (т, У9-9,0 Гц, 2Н), 7,02-6,84 (м, 2Н), 6,51 (д, У-30,6 Гц, 2Н), 5,41 (с, 2Н), 5,16 (с, 1Н), 4,97 (с, 2Н),
2,52 (с, 1Н), 1,75 (с, 2Н), 1,26 (с, 1Н), 1,07 (с, 2Н); МС (Е5І-) т/2 598 (М-Н).
Приклад 99 1-(2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол-5-іл)-М-(1-(28)-2,3-дигідроксипропіл|-7-фтор-3,4- дигідроспіроЇхромен-2,4"-піперидині-4-ілуциклопропанкарбоксамід
Розчин сполуки з прикладу 93 (9,8 мг, 0,021 ммоль) у метанолі (0,3 мл) обробляли надлишком (5)-гліцидолу (20 мг), перемішували при кімнатній температурі протягом 30 хвилин і нагрівали при 65 "С протягом 45 хвилин. Суміш охолоджували, розводили етилацетатом (2 мл), розводили гептанами (2 мл), і безпосередньо хроматографували на силікагелі, елююючи градієнтом 095-10095 (31 етилацетат:метанолі у етилацетаті, одержуючи зазначену у заголовку сполуку (5,6 мг, 10,48 мкмоль, вихід 49,2905). ТІН яМмР (400 МГц, СОСІЗ) 5 м.д. 7,18-7,10 (м, 2Н), 7,07-6,97 (м, 2Н), 6,60 (тд, 9-8,4, 2,5 Гц, 1Н), 6,52 (дд, 910,2, 2,4 Гц, 1Н), 5,37-5,29 (м, 1Н), 5,21 (кв, У-8,7 Гц, 1Н), 3,89-3,82 (м, 1Н), 3,79-3,74 (м, 1Н), 3,52 (дд, 9У-11,4, 4,0 Гц, 1Н), 2,90-2,78 (м, 1Н), 2,74-2,53 (м, ЗН), 2,46 (дт, У-12,8, 3,4 Гц, 1Н), 2,42-1,97 (м, 5Н), 1,89 (д, 9У-13,9 Гц, 1Н), 1,81- 1,65 (м, 4Н), 1,55 (дд, уУ-13,3, 10,5 Гц, 1Н), 1,11 (дд, 9У-3,1, 1,6 Гц, 2Н); МС (ЕІ) т/2 533 (М-Н).
Приклад 100 бензил о /4-(11-(2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол-5-іл)уциклопропілікарбоніл)аміно)-7-фтор-324- дигідро-1Н-спіро(азетидин-3,2'-хромен|-1-карбоксилат
Приклад 100А бензил 3-(2-(4-фтор-2-гідроксифеніл)-2-оксоетил)-3-гідроксіазетидин-1-карбоксилат
Розчин діїзопропіламіну (1,573 мл, 11,04 ммоль) у тетрагідрофурані (11 мл) охолоджували до -10 "С, обробляли по краплях 2,5 М н-Виі у гексані (4,41 мл, 11,04 ммоль), перемішували при -10 "С протягом 5 хвилин, обробляли по краплях розчином 4"-фтор-2"-гідроксіадетофенону (0,81 г, 5,26 ммоль) у тетрагідрофурані (5 мл), перемішували між -10 С і 0 С протягом 1 години, охолоджували до -60 "С, обробляли по краплях розчином бензил 3-оксоазетидин-1- карбоксилату (1,402 г, 6,83 ммоль) у тетрагідрофурані (5 мл) протягом 15 хвилин, перемішували між -60 "С і -50 "С протягом 10 хвилин, обробляли 1095 водним розчином КН2РОА (50 мл) і залишали нагріватися до кімнатної температури. Суміш екстрагували етилацетатом (двічі).
Об'єднані етилацетатні шари промивали насиченим сольовим розчином, сушили (Мозо4), фільтрували, концентрували і хроматографували на силікагелі, елююючи градієнтом 2095-1009
Зо етилацетату у гептанах, з одержанням зазначеної у заголовку сполуки (1,35 г, 3,76 ммоль, вихід 71,59). ТН ЯМР (400 МГц, СОСІЗ) 5 м.д. 12,08 (с, 1Н), 7,72 (дд, 9У-8,8, 6,3 Гц, 1Н), 7,40-7,26 (м,
БН), 6,71-6,63 (м, 2Н), 5,10 (с, 2Н), 4,11 (д, 9У-9,5 Гц, 2Н), 3,95 (д, 9У-9,4 Гц, 2Н), 3,79 (с, 1Н), 3,50 (с, 20); МС (Е5І) т/2 342 (МАН) У.
Приклад 1008 бензил 7"-фтор-4-оксоспіро(азетидин-3,2"-хроман|-1-карбоксилат
Розчин сполуки з прикладу 100А (1,25 г, 3,48 ммоль) у піридині (2,81 мл, 34,8 ммоль) охолоджували до 0 С, обробляли по краплях трифтороцтовим ангідридом (0,737 мл, 5,22 ммоль) протягом 20 хвилин, перемішували при 0 "С протягом 30 хвилин, обробляли по краплях додатковою кількістю трифтороцтового ангідриду (0,5 мл), перемішували при 0 "С протягом 30 хвилин, обробляли додатковою кількістю трифтороцтового ангідриду (0,7 мл), і перемішували при кімнатній температурі протягом 2 годин. Суміш розводили етанолом (10 мл), обробляли 1,8- діазабіцикло/5.4.Ф)ундец-7-еном (6 мл), перемішували при температурі 50 "С протягом 5 хвилин, обробляли додатковою кількістю 1,8-діазабіцикло|5.4.Оундец-7-еном (1 мл), перемішували при 50 "С протягом 15 хвилин, і перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Суміш розводили трет-бутилметиловим ефіром (75 мл) і промивали водою (25 мл), промивали 1 М НСІ (2х25 мл), промивали 1 М Маон (2х25 мл), промивали насиченим сольовим розчином, сушили (М9504), фільтрували, концентрували і хроматографували на силікагелі, елююючи з градієнтом 1595-5095 етилацетату у гептанах з одержанням зазначеної у заголовку сполуки (0,54 г, 1,582 ммоль, вихід 45,5905). 1Н яЯМР (400 МГц, СОСІЗ) б м.д. 7,89 (дд, У-8,8, 6,5 Гц, 1Н), 7,39-7,28 (м, 5Н), 6,79 (тд, У-8,4, 2,4 Гц, 1Н), 6,74 (дд, 9У-9,6, 2,3 Гц, 1Н), 5,11 (с, 2Н), 4,16 (д, 929,7 Гц, 2Н), 4,04 (д, 9-9,7 Гц, 2Н), 3,02 (с, 2Н); МС (Е5І) т/2 342 (МАН).
Приклад 100С бензил 7"-фтор-4-гідроксиспіро(азетидин-3,2'-хромані|-1-карбоксилат
Зазначену у заголовку сполуку одержували з використовуванням способу, аналогічного до способу, описаного у прикладі 92А, використовуючи сполуку з прикладу 1008 замість трет-бутил 7-фтор-4-оксоспіроЇїхроман-2,4-піперидин|-1-карбоксилату. ІН ЯМР (400 МГц, СОСІЗ) б м.д. 7,37-1,21 (м, 6Н), 6,69 (тд, У-8,3, 2,5 Гц, 1Н), 6,62 (дд, 9У-10,0, 2,6 Гц, 1Н), 5,12 (с, 2Н), 4,87-4,83 (м, 1Н), 4,38 (д, У-9,5 Гц, 1Н), 4,19 (д, 9-9,5 Гц, 1Н), 4,07 (д, 9У-9,5 Гц, 2Н), 2,38 (дд, 9У-14,0, 4,9
Гц, 1Н), 2,26 (дд, уУ-14,0, 4,6 Гц, 1Н), 1,77 (с, 1Н); МС (Е5І) т/: 344 (МАН) У.
Приклад 1000 бензил 4"-азидо-7"-фторспіро(азетидин-3,2'-хроман|-1-карбоксилат
Зазначену у заголовку сполуку одержували з використовуванням способу, аналогічного до способу, описаного у прикладі 92В, використовуючи сполуку з прикладу 100С замість сполуки з прикладу 92А. 1ТН яЯМР (400 МГц, СОСІЗ) б м.д. 7,39-7,29 (м, 5Н), 7,21 (дд, 9-86, 6,3 Гц, 1Н), 6,72 (тд, У-8,3, 2,6 Гц, 1Н), 6,66 (дд, 29,9, 2,5 Гц, 1Н), 5,12 (с, 2Н), 4,65 (т, 94,8 Гц, 1Н), 4,35 (д, 9У-9,6 Гу, 1Н), 4,19 (д, 9-9,6 Гц, 1Н), 4,09-4,04 (м, 2Н), 2,38 (дд, 9У-141, 4,6 Гц, 1Н), 2,28 (дд, у-14,1, 4,9 Гц, 1Н); МС (Е5І) т/2 369 (МАН) х.
Приклад 100Е бензил 4"-аміно-7-фторспіро(азетидин-3,2'-хроман|-1-карбоксилат
Зазначену у заголовку сполуку одержували з використовуванням способу, аналогічного до способу, описаного у прикладі 92С, використовуючи сполуку з прикладу 1000 замість сполуки з прикладу 928. ТН яЯМР (400 МГц, СОСІЗ) 5 м.д. 7,79 (розш, 1Н), 7,56 (розш, 1Н), 7,41-7,29 (м, 15. Б6Н),6,67 (тд, У-8,4, 2,6 Гц, 1Н), 6,57 (дд, 9У-10,0, 2,6 Гц, 1Н), 5,12 (с, 2Н), 4,24-4,14 (м, 2Н), 4,08 (д, 99,4 Гц, 1Н), 4,04 (дд, У-8,9, 5,4 Гц, 1Н), 3,99 (д, 9У-9,3 Гц, 1Н), 2,36 (дд, 913,4, 5,3 Гц, 1Н), 1,99 (дд, уУ-13,3, 9,0 Гц, 1Н).
Приклад 100Е бензил о /4-(11-(2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол-5-іл)уциклопропілікарбоніл)аміно)-7-фтор-324- дигідро-1Н-спіро(азетидин-3,2'-хромен|-1-карбоксилат
Суміш продукту з прикладу 100Е (86 мг, 0,251 ммоль), О-(7-азабензотриазол-1-іл)-М,М,М'М'- тетраметилуронію гексафторфосфату (201 мг, 0,528 ммоль) і 1-(2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол-5- ілуциклопропанкарбонової кислоти (122 мг, 0,502 ммоль) у тетрагідрофурані (2 мл) обробляли триетиламіном (140 мкл, 1,005 ммоль), і перемішували при кімнатній температурі протягом 1 години. Суміш розводили етилацетатом (30 мл), промивали 1096 водною лимонною кислотою (10 мл), промивали насиченим розчином Мансоз (10 мл), промивали насиченим сольовим розчином, сушили (М9504), фільтрували, концентрували і хроматографували на силікагелі, елююючи градієнтом 5095-10095 (911 СН2Сі2:етилацетат| у гептанах з одержанням зазначеної у заголовку сполуки (90 мг, 0,159 ммоль, вихід 63,295). 1Н ЯМ (400 МГц, СОСІЗ) б м.д. 7,40-7,29
Коо) (м, 5Н), 7,16-7,07 (м, 2Н), 6,97 (дд, 9У-8,6, 6,2 Гц, 2Н), 6,63 (тд, 9У-8,4, 2,6 Гц, 1Н), 6,55 (дд, 9У-9,8, 2,6 Гц, 1ТН), 5,33-5,27 (м, 1Н), 5,20-5,09 (м, ЗН), 4,09-3,95 (м, 4Н), 2,41 (дд, 9У-13,5, 5,7 Гц, 1Н), 1,97 (дд, У-13,5, 9,1 Гу, 1Н), 1,76-1,65 (м, 2Н), 1,15-1,06 (м, 2Н); МС (Е5І) т/2 565 (М-Н).
Приклад 101 1-(2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол-5-іл)-М-(7-фтор-1-(метилсульфоніл)-3,4- дигідроспіроЇхромен-2,4"-піперидині-4-ілїіциклопропанкарбоксамід
Розчин сполуки з прикладу 93 (11,1 мг, 0,024 ммоль) у СН2СІ2 (0,3 мл) обробляли триетиламіном (0,03 мл) і метансульфонілхлоридом (2 краплі). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 15 хвилин і розділяли між етилацетатом (30 мл) і 1 М НС (10 мл). Шари розділяли. Етилацетатний шар промивали насиченим розчином Мансоз (10 мл), промивали насиченим сольовим розчином, сушили (М9504), фільтрували, концентрували і хроматографували на силікагелі, елююючи з градієнтом 2595-10095 етилацетату у гептанах з одержанням зазначеної у заголовку сполуки (11,6 мг, 0,022 ммоль, вихід 8995). ТН ЯМРе (400
МГц, СОСІЗ) б м.д. 7,15 (дд, 9-82, 1,7 Гц, 1Н), 7,11 (д, 9У-1,6 Гц, 1Н), 7,06-7,00 (м, 2Н), 6,62 (тд, 98,4, 2,6 Гц, 1Н), 6,53 (дд, 9У-10,0, 2,6 Гц, 1Н), 5,32 (д, 98,7 Гу, 1Н), 5,27-5,18 (м, 1Н), 3,67-3,55 (м, 2Н), 3,16 (дт, 9У-11,8, 7,4 Гц, 1Н), 2,92 (тд, 9У-12,0, 2,9 Гц, 1Н), 2,81 (с, ЗН), 2,12 (дд, 9У-13,4, 6,3 Гц, 1Н), 1,98 (д, 9У-14,0 Гц, 1Н), 1,84-1,79 (м, 2Н), 1,77-1,65 (м, ЗН), 1,15-1,07 (м, 2Н); МС (Е5І) т/2 537 (М-Н).
Приклад 102
М-(1-ацетил-7-фтор-3,4-дигідроспіроїхромен-2,4"-піперидин|-4-іл)-1-(-2,2-дифтор-1,3- бензодіоксол-5-іл)уциклопропанкарбоксамід
Розчин сполуки з прикладу 93 (11,1 мг, 0,024 ммоль) у піридині (0,3 мл) обробляли оцтовим ангідридом (2 краплі) і перемішували при кімнатній температурі протягом 30 хвилин. Суміш розділяли між трет-бутилметиловим ефіром (30 мл) і 1 М НСЇІ (15 мл). Шари розділяли і шар трет-бутилметилового ефіру промивали 1 М Маон (10 мл), промивали насиченим сольовим розчином, сушили (МазО4), фільтрували, концентрували і хроматографували на силікагелі, елююючи з градієнтом 2595-10095 (3:11 етилацетатетанол| у етилацетаті, з одержанням зазначеної у заголовку сполуки (10 мг, 0,020 ммоль, вихід 8395). ТНяЯМР (500 МГу, СОСІЗ) 6 м.д.
7,15 (дт, 9-81, 1,8 Гц, 1Н), 7,11 (с, 1Н), 7,02 (дд, 9-16,6, 7,1 Гц, 2Н), 6,61 (тд, 9У-8,4, 2,6 Гц, 1Н), 6,53 (ддд, У-10,1, 5,2, 2,6 Гц, 1Н), 5,33 (т, 9-7,9 Гц, 1Н), 5,25-5,18 (м, 1Н), 4,36 (дд, У-18,9, 14,3
Гу, 1Н), 3,65-3,51 (м, 1,5Н), 3,35 (ддд, У-13,9, 12,1, 3,0 Гу, 0,5Н), 3,17-3,09 (м, 0,5Н), 2,89 (тд, 912,8, 3,1 Гу, 0,5Н), 2,14-2,06 (м, 4Н), 1,89 (ддд, У-19,2, 141, 3,0 Гц, 1Н), 1,79-1,47 (м,6Н), 1,14- 1,06 (м, 2Н); МС (ЕІ) т/2 501 (М-Н)
Приклад 103 1-(2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол-5-іл)-М-(7-фтор-34"-дигідроспіро(азетидин-3,2"-хромені-4"- іл)уциклопропанкарбоксамід
Суміш продукту з прикладу 100 (81 мг, 0,143 ммоль), 1095 Ра на вугіллі (15 му") і ізопропіловий спирт (1 мл) перемішували при кімнатній температурі у атмосфері Н2 з використовуванням балона протягом 1 години, нагрівали при 60 "С протягом 5 хвилин, і знову перемішували при кімнатній температурі протягом 15 хвилин. Суміш фільтрували і фільтрат концентрували з одержанням зазначеної у заголовку сполуки (63,2 мг, 0,146 ммоль, вихід 10295). ІН ЯМР (400 МГц, СОСІЗ) 5 м.д. 7,15 (дд, 3-82, 1,7 Гц, 1Н), 7,12 (д, 9-1,6 Гц, 1Н), 7,02 (д, 9У-8,2 Гц, 1Н), 6,97 (дд, У-8,5, 6,4 Гц, 1Н), 6,60 (тд, уУ-8,4, 2,6 Гц, 1Н), 6,54 (дд, 9У-9,9, 2,5 Гц, 1Н), 5,32 (д, У-8,4 Гц, 1Н), 5,21-5,13 (м, 1Н), 3,85-3,72 (м, 2Н), 3,65 (д, 9У-8,0 Гц, 1Н), 3,57 (д, 9-82 Гц, 1Н), 2,52 (дд, 9У-13,4, 5,7 Гц, 1Н), 1,90 (дд, 9У-13,4, 9,4 Гц, 1Н), 1,75-1,65 (м, 2Н), 1,15- 1,06 (м, 2Н); МС (Е5І) т/2 433 (МАН) У.
Приклад 104 1-(2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол-5-іл)-М-Г7-фтор-1-(метилсульфоніл)-3,4"- дигідроспіро(азетидин-3,2 ГП -хромені---іл|циклопропанкарбоксамід
Зазначену у заголовку сполуку одержували з використовуванням способу, аналогічного до способу, описаного у прикладі 101, використовуючи сполуку з прикладу 103 замість сполуки з прикладу 93. 1ТІН яЯМР (400 МГц, СОСІЗ) б м.д. 7,16 (дд, 9У-8,2, 1,7 Гц, 1Н), 7,12 (д, 9У-1,6 Гц, 1Н), 7,04 (д, 9-82 Гц, 1Н), 6,99 (дд, 9-8,6, 6,3 Гц, 1Н), 6,65 (тд, У-8,3, 2,5 Гц, 1Н), 6,56 (дд, У-9,7, 2,5
Гц, ТН), 5,31 (д, У-8,0 Гц, 1Н), 5,21-5,13 (м, 1Н), 4,02 (д, 9У-8,8 Гц, 1Н), 3,99 (с, 2Н), 3,91 (д, 3У-8,7 Гц, 1Н), 2,91 (с, ЗН), 2,50 (дд, У-13,4, 5,7 Гц, 1Н), 1,97 (дд, уУ-13,4, 9,5 Гц, 1Н), 1,77-1,65 (м, 2Н), 1,13 (с, 2Н); МС (Е5І) т/2 511 (МАН) У.
Приклад 105
Зо М-(1-ацетил-7-фтор-3'4-дигідроспіро(азетидин-3,2! -хромен|-2-іл)-1-(2,2-дифтор-1,3- бензодіоксол-5-іл)уциклопропанкарбоксамід
Зазначену у заголовку сполуку одержували з використовуванням способу, аналогічного до способу, описаного у прикладі 102, використовуючи сполуку з прикладу 103 замість сполуки з прикладу 93, одержуючи зазначену у заголовку сполуку. ІН ЯМР (400 МГц, СОСІЗ) б м.д. 7,18- 7,11 (м, 2Н), 7,01 (ддд, У-25,6, 8,4, 6,2 Гц, 2Н), 6,65 (тд, 9У-8,4, 2,4 Гц, 1Н), 6,56 (дт, уУ-9,7, 2,9 Гц, 1Н), 5,38-5,28 (м, 1Н), 5,23-5,14 (м, 1Н), 4,16-3,98 (м, 4Н), 2,47-2,40 (м, 1Н), 2,01-1,93 (м, 1Н), 1,89 (с, ЗН), 1,77-1,64 (м, 2Н), 1,17-1,07 (м, 2Н); МС (Е5І) т/2 475 (МАН) У.
Приклад 106 3-К(28,48)-4-411-(2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол-5-іл)уциклопропілІікарбоніл)аміно)- 7-(2- фторетокси)-3,4-дигідро-2Н-хромен-2-іл|рбензойна кислота
Приклад 106А метил 3-(28,4Н8)-4-(1-(2,2-дифторбензої|4|/1,З|діоксол-5-ілуциклопропанкарбоксамідо)-7-(2- фторетокси)хроман-2-іл)бензоат
До сполуки з прикладу 23Е (65 мг, 0,124 ммоль) і 2-фторетанолу (11,93 мг, 0,186 ммоль) у
СНабі2 (2 мл) додавали трифенілфосфін (65,1 мг, 0,248 ммоль), з подальшим додаванням ди- трет-бутил азодикарбоксилату (57,2 мг, 0,248 ммоль) у порції. Суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 2 годин і РХ/МС показав, що реакція завершилась. Розчинник вилучили і залишок очищали за допомогою хроматографії на картриджі із силікагелем 1 2 г, елююючи етилацетатом у гептані з градієнтом 5-4095 з одержанням зазначеної у заголовку сполуки (63 мг, 9095). РХ/МС п/з: 570 (МАН) х.
Приклад 1068 3-К(28,48)-4-411-(2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол-5-іл)уциклопропілІікарбоніл)аміно)- 7-(2- фторетокси)-3,4-дигідро-2Н-хромен-2-іл|рбензойна кислота
Сполуку прикладу 106А (60 мг, 0,105 ммоль) і 2 М водного гідроксиду літію (0,5 мл) у метанолі (2 мл) перемішували при температурі навколишнього середовища протягом ночі.
Розчинник вилучили і до суміші додавали воду (1 мл). Суміш доводили до значення рН 1-2 за допомогою 2 М НСЇ. Осаджену білу тверду речовину збирали фільтруванням і сушили з одержанням зазначеної у заголовку сполуки (43 мг, вихід 74905). ТН яМе (501 МГц, СОСІЗ) 6 8,19 (с, 1Н), 8,05 (с, 1Н), 7,64 (с, 1Н), 7,50 (с, 1Н), 7,16-7,04 (м, 2Н), 7,00 (д, 9-8,2 Гц, 1Н), 6,94 (д, 3-8,6 Гц, 1Н), 6,53 (д, У-8,6 Гц, 1Н), 6,45 (с, 1Н), 5,50 (с, 1Н), 5,39 (д, У-8,8 Гц, 1Н), 5,28 (с, 1Н), 4,78 (д, 1Н), 4,66 (д, 1Н), 4,18 (с, 1Н), 4,12 (с, 1Н), 2,6-2,55 (м, 2Н), 1,76 (м, 2Н), 1,08 (м, 2Н); МС (ЕБІ-) т/2 554 (М-Н).
Приклад 107 1-(2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол-5-іл)-М-(1"-(З-гідрокси-2,2-диметилпропаноїл)-7-метокси-3,4- дигідроспіроЇхромен-2,4"-піперидині-4-іл|І)циклопропанкарбоксамід
Приклад 107А 1-(3З-гідрокси-2,2-диметилпропаноїл)-7-метоксиспіроЇїхроман-2,4-піперидин|-4-он
До з3-гідрокси-2,2-диметилпропанової кислоти (112 мг, 0,952 ммоль) у ОМЕ (4 мл) додавали
НАТО (1-І(біс(диметиламіно)метилен|-1Н-1,2,3-триазолої|4,5-5|піридиній З-оксид гексафторфосфат) (543 мг, 1,427 ммоль). Суміш перемішували протягом 5 хвилин при кімнатній температурі, з подальшим послідовним додаванням 7-метоксиспіроЇхроман-2,2-піперидин|-4- ону, хлористоводневої кислоти (СА5 1031416-37-1, МЕСО11973587) (270 мг, 0,952 ммоль) і
М-етил-М-ізопропіллпропан-2-аміну (0,663 мл, 3,81 ммоль). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 годин. Очищення за допомогою хроматографії на силікагелі, елюювання 5-5095 етилацетату у гептані давало зазначену у заголовку сполуку (305 мг, вихід 9295). РХ/МС т/: 348 (МАН).
Приклад 1078 (Е)-3-гідрокси-1-(7-метокси-4-(метоксіїміно)спіроїхроман-2,4-піперидині|-1"-іл)-2,2- диметилпропан-1-он
Суміш сполуки з прикладу 107А, О-метилгідроксиламіну, хлористоводневої кислоти (144 мг, 1,727 ммоль) і ацетату натрію (142 мг, 1,727 ммоль) у метанолі (10 мл) перемішували при 60 "С протягом ночі. Розчинник вилучили і залишок розчиняли у етилацетаті, і потім промивали водою. Органічні шари сушили над М9504, фільтрували і концентрували. Очищення за допомогою способу препаративної РХ АА2 давало зазначену у заголовку сполуку (300 мг, вихід 9295). РХ/МС т/: 377 (МАН) х.
Приклад 107С
Зо 1-(4-аміно-7-метоксиспіроІхроман-2,4"-піперидин|-1"-іл)-3-гідрокси-2,2-диметилпропан-1-он
Сполуку прикладу 107В (300 мг, 0,797 ммоль) і 595 платину (155 мг, 0,040 ммоль) у оцтовій кислоті (5 мл) завантажували воднем при тиску 30 фунт/кв. дюйм протягом 24 годин. Реакційну суміш фільтрували і розчинник вилучали при зниженому тиску. Залишок очищали за допомогою способу препаративної РХ ТЕРА2 з одержанням солі трифтороцтової кислоти зазначеної у заголовку сполуки (110 мг, 0,316 ммоль, вихід 39,695). РХ/МС т/2 350 (М2Н) т.
Приклад 1070 1-(2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол-5-іл)-М-(1"-(З-гідрокси-2,2-диметилпропаноїл)-7-метокси-3,4- дигідроспіроЇхромен-2,4"-піперидині-4-іл|Іциклопропанкарбоксамід
До 1-(2,2-дифторбензої91|/И1,3|діоксол-5-іл)уциклопропанкарбонової кислоти (57,6 мг, 0,238 ммоль) у ЮОМЕ (4 мл) додавали НАТИ (1-Ібіс(ідиметиламіно)метилені|-1Н-1,2,3-триазолої4,5-
БІпіридиній З-оксид гексафторфосфат) (123 мг, 0,324 ммоль). Суміш перемішували протягом 5 хвилин при кімнатній температурі, з подальшим послідовним додаванням сполуки прикладу 107С (100 мг, 0,216 ммоль) і М-етил-М-ізопропілпропан-2-аміну (0,151 мл, 0,865 ммоль). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 годин. РХ/МС показав, що реакція завершилась. Очищення реакційної суміші за допомогою хроматографії на картриджі із силікагелем 24 г, елююючи 5-5095 етилацетатом у гептані, давало зазначену у заголовку сполуку (35 мг, вихід 28,395). ТН ЯМР (500 МГц, СОСІЗ) б 7,14 (дд, 9-82, 1,7 Гц, 1Н), 7,11 (д,
У-1,7 Гу, 1Н), 7,02 (д, 9У-8,2 Гц, 1Н), 6,94 (д, 9У-8,7 Гц, 1Н), 6,49 (дд, 9У-8,6, 2,6 Гц, 1Н), 6,36 (д, 922,5 Гц, 1Н), 5,35 (д, 9-8,5 Гц, 1Н), 5,23-5,11 (м, 1Н), 4,15 (д, 9-60,1 Гц, 2Н), 3,75 (с, ЗН), 3,50 (дд, 59,9, 5,6 Гц, 2Н), 3,27 (д, У-69,6 Гц, 2Н), 2,56 (с, 1Н), 2,12 (дд, 913,4, 6,3 Гц, 1Н), 1,93 (дкв, 9-14,2, 2,6 Гц, 1Н), 1,81-1,49 (м, 6Н), 1,26 (д, 9У-1,9 Гц, 6Н), 1,10 (тд, 9У-3,3, 1,68 Гц, 2Н); МС (ЕБІ) т/2 573 (МАН).
Приклад 108 3-К(28,48)-4-411-(2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол-5-іл)уциклопропілІікарбоніл)аміно)-7- (трифторметил)-3,4-дигідро-2Н-хромен-2-іл|рбензойна кислота
Приклад 108А 7-к«трифторметил)-4Н-хромен-4-он
Суміш 1-(2-гідрокси-4-«-трифторметил)феніл)етанону (400 мг, 1,959 ммоль) і 1,1-диметокси-
М,М-диметилметанаміну (0,286 мл, 2,155 ммоль) нагрівали при температурі 120 "С протягом 2 годин, і охолоджували. Осаджену жовтогарячу тверду речовину збирали фільтруванням, промивали гептаном і сушили з одержанням (Е)-3-(диметиламіно)-1-(4-трифторметил-2- гідроксифеніл)проп-2-ен-1-ону, який розчиняли у дихлорметані (120 мл) і обробляли концентрованою НС (15 мл). Суміш кип'ятили зі зворотним холодильником протягом 2 годин.
Водний шар вилучали і органічний шар промивали насиченим сольовим розчином (50 мл х 2), концентрували. Залишок очищали за допомогою хроматографії на 80 г картриджі із силікагелем, елююючи 5-3095 етилацетату у гептані з одержанням зазначеної у заголовку сполуки (310 мг, вихід 73,990) у вигляді білої твердої речовини.
Приклад 1088 (В)-метил 3-(4-оксо-7-(трифторметил)хроман-2-іл)бензоат
Суміш біс(2,2,2-трифторацетокси)паладію (46,6 мг, 0,140 ммоль), (5)-4-(трет-бутил)-2- (піридин-2-іл)-4,5-дигідрооксазолу (34,3 мг, 0,168 ммоль), гексафторофосфату(мМ) амонію (137 мг, 0,841 ммоль), (3-(метоксикарбоніл/феніл)боронової кислоти (504 мг, 2,80 ммоль) і дихлоретану (5 мл) у посудині (20 мл) перемішували протягом 5 хвилин при кімнатній температурі. До суміші додавали сполуку з прикладу 108А (300 мг, 1,41 ммоль) і воду (0,256 мл, 14,19 ммоль). Посудину закривали і суміш перемішували при 60 "С протягом ночі. Суміш фільтрували через шар целіту і елюювали етилацетатом. Органічні шари вилучали у вакуумі і неочищений матеріал хроматографували з використовуванням 80 г картриджа із силікагелем, елююючи 5-4095 етилацетату у гептані з одержанням зазначеної у заголовку сполуки (230 мг, вихід 46,9965).
Приклад 108С (В)-метил 3-(4-(метоксіїміно)-7-«(трифторметил)хроман-2-іл)бензоат
Суміш сполуки з прикладу 1088 (230 мг, 2,53 ммоль), ацетату натрію (108 мг, 1,31 ммоль) і
О-метилгідроксиламіну, хлористоводневої кислоти (110 мг, 1,31 ммоль) у метанолі (10 мл) перемішували при 60 "С протягом ночі. Розчинник упарювали при зниженому тиску і залишок розчиняли у етилацетаті і промивали водою, сушили над Мо95О4, фільтрували і концентрували.
Зазначену у заголовку сполуку (225 мг, вихід 9095) переносили на наступну стадію без додаткового очищення. РХ/МС т/2 380 (МАН) 7.
Приклад 1080 метил 3-(2А8,48)-4-аміно-7-(трифторметил)хроман-2-іл)бензоат До суміші сполуки прикладу 108С (270 мг, 0,712 ммоль) і оцтової кислоти (30 мл) додавали вологий 595 платина/вуглець (90 мг, 0,190 ммоль) у 50 мл посудині для реакцій під тиском і перемішували протягом 32 годин при тиску 30 фунт/кв. дюйм водню і при температурі навколишнього середовища. Реакційну суміш фільтрували, і фільтрат концентрували при зниженому тиску. Одержане масло очищали за допомогою способу препаративної РХ ТЕА2 з одержанням зазначеної у заголовку сполуки і метил 3-(2А8,48)-4-аміно-7-(трифторметил)хроман-2-іл)уциклогексанкарбоксилату.
Приклад 108Е метил 3-(28,48)-4-(1-(2,2-дифторбензої941/1,3|діоксол-5-іл)уциклопропанкарбоксамідо)-7- (трифторметил)хроман-2-іл)бензоат
Суміш 1-(2,2-дифторбензої941(/1,3|діоксол-5-іл)уциклопропанкарбонової кислоти (76 мг, 0,313 ммоль) і НАТИО (1-Ібіс(диметиламіно)метилен|-1Н-1,2,3-триазоло|4,5-б|піридиній З3-оксид гексафторфосфат) (162 мг, 0,427 ммоль) у ОМЕ (4 мл) перемішували протягом 5 хвилин при кімнатній температурі, с подальшим послідовним додаванням сполуки прикладу 1080 (150 мг, 0,48 ммоль) і М-етил-М-ізопропілпропан-2-аміну (0,198 мл, 1,14 ммоль). Суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 2 годин. РХ/МС показав, що реакція завершилась. Очищали за допомогою хроматографії на 12 г картриджі із силікагелем, елююючи 5-40905 етилацетату у гептані, з одержанням зазначеної у заголовку сполуки (45 мг, вихід 27,590). 1Н ЯМР (400 МГу, СОСІЗ) б 8,07 (т, У-1,9 Гц, 1Н), 8,05-7,99 (м, 1Н), 7,59 (дт, У-7,7, 1,6 Гц, 1Н), 1,47 (т, 957,7 Гц, 1Н), 7,21-7,15 (м, ЗН), 7,14-7,08 (м, 2Н), 7,03 (д, 98,2 Гу, 1Н), 5,60-5,48 (м, 1Н), 5,40 (д, 9-9,0 Гц, 1Н), 5,28 (дд, 9У-11,5, 2,0 Гу, 1Н), 3,94 (с, ЗН), 3,69-3,63 (м, 1Н), 2,53 (ддд, 9у13,5,6,2, 21 Гц, 1Н), 1,89-1,79 (м, 2Н), 1,12 (тд, 9У-6,6, 3,2 Гц, 2Н); МС (Е5І-) т/2 574 (М-Н).
Приклад Т1О8Е 3-К(28,48)-4-411-(2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол-5-іл)уциклопропілІікарбоніл)аміно)-7- (трифторметил)-3,4-дигідро-2Н-хромен-2-іл|рбензойна кислота
Суміш сполуки прикладу 108Е (40 мг, 0,07 ммоль) і 2 М Маон (0,2 мл) у метанолі (1 мл) перемішували при 35 "С протягом 2 годин і розчинник вилучали у вакуумі. До залишку додавали воду (0,5 мл) і значення рН доводили до 1-2. Осаджену тверду речовину збирали за допомогою фільтрування, промивали водою і сушили з одержанням зазначеної у заголовку сполуки (33 мг,
8596). 1ТН ЯМР (400 МГц, СОСІЗ) 5 8,18 (с, 1Н), 8,12-8,03 (м, 1Н), 7,65 (д, 9У-7,8 Гц, 1Н), 7,49 (т,
У-7,8 Гц, 1ТН), 7,20-7,06 (м, 6Н), 5,71-5,52 (м, 1Н), 5,45 (д, 9У-9,0 Гц, 1Н), 5,32 (д, 9У-10,9 Гц, 1Н), 2,58 (дд, У-13,3,6,0 Гц, 1Н), 1,84-1,77 (м, 1Н), 1,73-1,60 (м, 2Н), 1,15-1,07 (м, 2Н); МС (Е5І-) т/2 560 (М-Н).
Приклад 109 3-К(28,48)-4-411-(2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол-5-іл)уциклопропілІікарбоніл)аміно)-7- (трифторметил)-3,4-дигідро-2Н-хромен-2-іл|циклогексанкарбонова кислота
Приклад 109А метил 3-(28,48)-4-(1-(2,2-дифторбензої941/1,3|діоксол-5-іл)уциклопропанкарбоксамідо)-7- (трифторметил)хроман-2-іл)уциклогексанкарбоксилат
До 1-(2,2-дифторбензої91|/И1,3|діоксол-5-іл)уциклопропанкарбонової кислоти (52,2 мг, 0,215 ммоль) у ОМЕ (1 мл) додавали НАТИ (1-Ібіс(ідиметиламіно)метилені|-1Н-1,2,3-триазолої4,5-
БІпіридиній З-оксид гексафторфосфат) (112 мг, 0,294 ммоль). Суміш перемішували протягом 5 хвилин при кімнатній температурі, з подальшим послідовним додаванням метил 3-(2Н,4Н)-4- аміно-7-(трифторметил)хроман-2-ілуциклогексанкарбоксилату (70 мг, 0,196 ммоль) і М-етил-М- ізопропіллпропан-2-аміну (0,136 мл, 0,784 ммоль). Суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 2 годин. РХ/МС показав, що реакція завершилась.
Очищення за допомогою хроматографії на 12 г картриджі із силікагелем, елюювання 5-4095 етилацетату у гептані, давало зазначену у заголовку сполуку (40 мг, 0,069 ммоль, вихід 35,1905).
МС (ЕБІЮ т/: 581,9 (МАН) 7.
Приклад 1098 3-К(28,48)-4-411-(2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол-5-іл)уциклопропілІікарбоніл)аміно)-7- (трифторметил)-3,4-дигідро-2Н-хромен-2-іл|циклогексанкарбонова кислота
Суміш сполуки прикладу 109А (36 мг, 0,062 ммоль) і водний розчин Маон (2 М, 0,2 мл) у метанолі (1 мл) перемішували при 35 "С протягом 2 годин. Розчинник вилучили і додавали воду (0,5 мл). Значення рН суміші доводили до 1-2. Осаджену тверду речовину збирали за допомогою фільтрування, промивали водою, і сушили з одержанням зазначеної у заголовку сполуки (28 мг, 8095), 1Н яЯМР (400 МГц, СОСІЗ) б 7,21-6,97 (м, 6Н), 5,49-5,24 (м, 2Н), 3,98 (дт, уУ-11,4, 6,3 Гу, 1Н), 2,38 (д, 9У-10,9 Гц, 1Н), 2,25 (дд, 9У-13,2, 5,3 Гц, 2Н), 2,10-1,86 (м, ЗН), 1,72
Зо (ддд, У-27,0, 10,1, 3,8 Гц,4Н), 1,58-1,41 (м, 2Н), 1,35 (кв, У-12,8, 11,7 Гц, 2Н), 1,12 (д, 9-3,5 Гу, 2Н))); МС (ЕБІ Кк) тп/2 567,9 (МАН).
Приклад 110 метил 4-(28,48)-4-(Ц1-(2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол-5-іл)уциклопропілІкарбоніл)аміно)-7- метокси-3,4-дигідро-2Н-хромен-2-іл|бензоат
Приклад 110А (В)-метил 4-(7-метокси-4-оксохроман-2-іл)бензоат
У 20 мл посудину завантажували біс(2,2,2-трифторацетокси)паладій (0,264 г, 0,795 ммоль), (5)-4-(трет-бутил)-2-(піридин-2-іл)-4,5-дигідрооксазол (0,195 Г, 0,954 ммоль), гексафторфосфат(м) амонію (0,777 г, 4,77 ммоль) і (4-(метоксикарбоніл)феніл)боронову кислоту (2,86 г, 15,89 ммоль). Реакційну суміш перемішували у дихлоретані (5 мл) протягом 5 хвилин і спостерігали суспензію блідо-коричневого кольору. До цієї суспензії додавали сполуку з прикладу 5А (1,4 г, 7,95 ммоль) і воду (0,716 мл, 39,7 ммоль) і бічні боки посудини промивали більшою кількістю дихлоретану (5 мл). Посудину закривали кришкою і суміш перемішували при бО С протягом ночі. Суміш фільтрували через шар силікагелю і целіту і елюювали етилацетатом, одержуючи розчин червоного кольору. Розчинник вилучали при зниженому тиску і неочищений матеріал хроматографували, використовуючи 24 г картридж із силікагелем з градієнтом 5-6095 етилацетат/гептани протягом 20 хвилин, біла тверда речовина осаджувалась у середині збору фракцій і закупорювала лінію у ІЧ-детекторі. Вихідну лінію очищали і білу тверду речовину відфільтровували, фільтрат концентрували і знову хроматографували, використовуючи картридж 12 г, елююючи 10095 дихлорметаном, з одержанням білої твердої речовини, яку поєднували з одержанням зазначеної у заголовку сполуки (1,6 г, 5,12 ммоль, вихід 64,595)). 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб6) б 8,02 (дд, 9У-8,4, 2,1 Гц, 2Н), 7,75-7,72 (м, 1Н), 7,70 (д, 8,4 Гц, 2Н), 6,72-6,66 (м, 2Н), 5,77 (дд, 9У-12,9, 3,1 Гу, 1Н), 3,87 (с, ЗН), 3,83 (д, 952,0 Гу,
ЗН), 3,14 (дд, У-16,8, 12,9 Гц, 1Н), 2,82 (дд, уУ-16,7, 3,1 Гц, 1Н); МС (ЕБІ ЖК) т/2 313 (М-А-Н) У.
Приклад 1108 (В)-метил 4-(7-метокси-4-(метоксіїміно)хроман-2-іл)бензоат Розчин сполуки з прикладу 110А (0,6 г, 1,921 ммоль), О-метилгідроксиламіну гідрохлориду (0,241 г, 2,88 ммоль) у піридині (1,921 мл) у 20 мл посудині перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 5 хвилин і при температурі 65 "С протягом 1 години. Розчинник вилучали при зниженому тиску.
Неочищений матеріал розчиняли у 1095 метанолі/дихлорметані і промивали водою. Органічний шар відокремлювали і концентрували у вакуумі. Одержану білу тверду речовину промивали сумішшю 1095 дихлорметан/гексан і збирали фільтруванням з одержанням зазначених у заголовку сполук у вигляді білої твердої речовини (0,581 г, 1,702 ммоль, вихід 89965). 1ІН яЯМР (400 МГц, ДМСОО-абв) б 8,03-7,96 (м, 2Н), 7,71 (д, 9-8,7 Гц, 1Н), 7,69-7,63 (м, 2Н), 6,62 (дд, 9У-8,8, 2,5 Гц, 1Н), 6,59 (д, 922,5 Гц, 1Н), 5,32 (дд, У-11,8, 3,2 Гц, 1Н), 3,88 (с, ЗН), 3,87 (с, ЗН), 3,76 (с,
ЗН), 3,36 (д, 9У-3,4 Гц, 1Н), 2,71 (дд, 9У-17,1, 11,9 Гц, 1Н); МС (ЕБІ.ю) т/2 342 (МАН) У.
Приклад 110С метил 4-(28,48)-4-аміно-7-метоксихроман-2-іл)бензоат
До суміші сполуки з прикладу 1108 (580 мг, 1,69 ммоль) і оцтової кислоти (20 мл) додавали платину (180 мг, 0,923 ммоль) у 50 мл посудині для реакцій під тиском і перемішували протягом 32 годин при 30 фунт/кв. дюйм водню і при температурі навколишнього середовища. Реакційну суміш фільтрували, і фільтрат концентрували при зниженому тиску. Одержане масло очищали за допомогою флеш-хроматографії на картриджі 24 г і елюювали сумішшю 5-7095 етилацетат/гептан протягом 20 хвилин з одержанням зазначеної у заголовку сполуки (240 мг, 0,766 ммоль, вихід 45,195) у вигляді білої твердої речовини. 1ТН яМР (400 МГц, ДМСО-аб) б 8,06- 7,97 (м, 2Н), 7,64-7,57 (м, 2Н), 7,47 (д, У-8,5 Гц, 1Н), 6,52 (дд, уУ-8,6, 2,6 Гц, 1Н), 6,38 (д, 952,5 Гц, 1Н), 5,29 (дд, 9У-11,9, 1,7 Гц, 1Н), 4,07 (дд, 9У-11,0, 5,7 Гц, 1Н), 3,87 (с, ЗН), 3,70 (с, ЗН), 2,28 (ддд, 20. 9удж131, 5,7, 1,9 Гц, 1Н), 1,72 (дт, У-13,0, 11,4 Гц, 1Н); МС (ЕБ5ІЮ т/2 314 (МАН) Х.
Приклад 1100 метил 4-(28,48)-4-(Ц1-(2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол-5-іл)уциклопропілІкарбоніл)аміно)-7- метокси-3,4-дигідро-2Н-хромен-2-іл|бензоат
До 1-(2,2-дифторбензої|4|И1,З|діоксол-5-ілуциклопропанкарбонової кислоти (83 мг, 0,345 ммоль) у ОМЕ (1 мл) додавали НАТИ (1-Ібіс(ідиметиламіно)метилені|-1Н-1,2,3-триазолої4,5-
БІпіридиній З-оксид гексафторфосфат) (183 мг, 0,483 ммоль). Розчин перемішували протягом 15 хвилин при кімнатній температурі з подальшим послідовним додаванням сполуки з прикладу 110С (108 мг, 0,345 ммоль) і триетиламіну (0,144 мл, 1,034 ммоль). Суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 5 годин і додавали воду (10 мл). Одержаний
Зо білий осад фільтрували і очищали за допомогою флеш-хроматографії на картриджі 12 г, елююючи сумішшю 5-6095 етилацетат/гептан протягом 20 хвилин з одержанням зазначеної у заголовку сполуки (126 мг, 0,234 ммоль, вихід 68,095) у вигляді білої твердої речовини. 1ТН яЯМР (400 Мгц, ДМСО-ав) б 8,00-7,94 (м, 2Н), 7,58-7,52 (м, 2Н), 7,37 (д, 9-1,7 Гц, 1Н), 7,29 (д, 9-8,3
Гц, 1ТН), 7,18 (дд, 9У-8,4, 1,7 Гц, 1Н), 7,15 (д, уУ-8,9 Гц, 1Н), 6,93 (дд, 9У-8,5, 1,1 Гц, 1Н), 6,51 (дд, 9-86, 2,6 Гц, 1Н), 6,39 (д, 9У-2,5 Гу, 1Н), 5,33 (кв, уУ-9,5, 8,4 Гц, 2Н), 3,84 (с, ЗН), 3,67 (с, ЗН), 2,11-1,99 (м, 2Н), 1,54-1,41 (м, 1Н), 1,41-1,29 (м, 1Н), 1,07-0,96 (м, 2Н); МС (Е5І-) т/2 536 (М-Н).
Приклад 111 4-(28,48)-4-411-(2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол-5-іл)уциклопропілІікарбоніл)аміно)- 7-метокси-
З,4-дигідро-2Н-хромен-2-іл|бензойна кислота
До розчину сполуки з прикладу 1100 (81 мг, 0,151 ммоль) у етанолі (1 мл) і тетрагідрофурану (0,4 мл) додавали З н. гідроксиду натрію (0,201 мл, 0,603 ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 16 годин. Реакцію гасили НОСІ (1 н, 1 мл) і додавали воду (2 мл). Органічні речовини вилучали під потоком азоту з одержанням не зовсім білого осаду. Осад збирали фільтруванням, промивали водою, і потім очищали за допомогою флеш-хроматографії на картриджі із силікагелем 12 г і елюювали з градієнтом 5-9095 етилацетат/гептан протягом 20 хвилин з одержанням зазначеної у заголовку сполуки (65 мг, 0,124 ммоль, вихід 8295) у вигляді білої твердої речовини. ТН яЯМР (400 МГц, ДМСО-абв6) 6 12,93 (с, 1Н), 7,95 (д, У-8,2 Гц, 2Н), 7,51 (д, У-8,3 Гц, 2Н), 7,37 (д, 9-1,7 Гц, 1Н), 7,29 (д, 9У-8,3 Гц, 1Н), 7,21-7,12 (м, 2Н), 6,93 (д, 9-85 Гц, 1Н), 6,50 (дд, У-8,6, 2,6 Гц, 1Н), 6,39 (д, 952,5 Гц, 1Н), 5,39- 5,28 (м, 2Н), 3,67 (с, ЗН), 2,04 (тд, У-7,9, 2,3 Гц, 2Н), 1,51-1,43 (м, 1Н), 1,41-1,33 (м, 1Н), 1,03 (кв, 9-26 Гц, 2Н); МС (ЕБІ кю) т/2 522 (М-Н).
Приклад 112 метил гас-3-К2В8,48)-7-хлор-4-(11-(2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол-5- іл/уциклопропілікарбоніл)аміно)-3,4-дигідро-2Н-пірано|2,3-б|піридин-2-іл|бензоат
Приклад 112А метил 3-(3-(б-хлор-2-фторпіридин-3-іл)-3-гідроксипропаноїл)бензоат
Розчин метил 3-ацетилбензоату (1 г, 5,61 ммоль) у тетрагідрофурані (25 мл) охолоджували до -78 "С, обробляли по краплях 1М біс(триметилсиліл)амідом літію у тетрагідрофурані (7,30 мл, 7,30 ммоль), перемішували при -78 "С протягом 15 хвилин, обробляли по краплях розчином б-хлор-2-фторнікотинальдегіду (0,895 г, 5,61 ммоль) у тетрагідрофурані (10 мл), перемішували при температурі -78 "С протягом 15 хвилин, обробляли насиченим розчином МНАСІ (30 мл) і суміші давали нагрітися до кімнатної температури. Суміш екстрагували етилацетатом (30 мл) і шари розділяли. Водний шар екстрагували етилацетатом (20 мл). Об'єднані органічні шари промивали насиченим сольовим розчином, сушили (М9504), фільтрували і концентрували.
Залишок хроматографували на силікагелі і елюювали з градієнтом 20956-10095 етилацетату у гептанах з одержанням зазначеної у заголовку сполуки (1,35 г, 4,00 ммоль, вихід 71,2905). тн
ЯМР (400 МГц, СОСІЗ) 6 м.д. 8,56 (т, 9У-1,8 Гц, 1Н), 8,28 (дт, 9-7,7, 1,5 Гц, 1Н), 8,15 (дт, 9-7,9, 1,6
Гц, 1Н), 8,10-8,05 (м,1Н), 7,59 (т, У-7,8 Гу, 1Н), 7,30 (дд, 9-7,8, 1,0 Гц, 1Н), 5,53 (дт, 79,4, 2,9 Гц, 1Н), 3,96 (с, ЗН), 3,89 (д, 9-3,9 Гц, 1Н), 3,55 (дд, У-18,0, 2,4 Гц, 1Н), 3,29 (дд, У-18,0, 9,3 Гц, 1Н);
МС (ЕБ5І) т/2 338 (МАН).
Приклад 112В
Розчин сполуки прикладу 112А (1,35 г, 4,00 ммоль) у тетрагідрофурані (40 мл) у атмосфері
Ма охолоджували до -78 "С, обробляли 1 М діеєтилметоксибораном у тетрагідрофурані (4,40 мл, 4,40 ммоль), перемішували при температурі -78 "С протягом 15 хвилин, обробляли Мавна (0,166 г, 4,40 ммоль), перемішували при температурі -78 "С протягом 30 хвилин, обробляли оцтовою кислотою (4 мл) і залишали нагріватися до кімнатної температури. Суміш концентрували майже до сухості. Залишок розділяли між трет-бутилметиловим ефіром (приблизно 30 мл) і 0,5 М Маон (40 мл). Шари розділяли і органічний шар промивали 1 М Маон (двічі), промивали насиченим сольовим розчином, сушили (М9504), фільтрували і концентрували з одержанням зазначеної у заголовку сполуки (1,38 г, 4,06 ммоль, вихід 10295) у вигляді суміші ізомерів. ЯМР основного ізомеру: "Н ЯМР (400 МГц, СОСІЗ) б м.д. 8,05-7,96 (м, 2Н), 7,96-7,92 (м, 1Н), 7,59-7,54 (м, 1Н), 7,42 (т, 927,7 Гц, 1Н), 7,23 (д, 9-:7,7 Гц, 1Н), 5,25 (т, 9-62
Гц, 1ТН), 5,18-5,12 (м, 1Н), 4,47 (с, 1Н), 3,91 (с, ЗН), 3,55 (с, 1Н), 2,05-2,00 (м, 2Н); МС (Е5І) т/7 340 (МАН) Х.
Приклад 1120 метил гас-3-(2В8,48)-7-хлор-4-гідрокси-3,4-дигідро-2Н-пірано|2,3-б|Іпіридин-2-іл)бензоат
Розчин сполуки з прикладу 1128 (1,38 г, 4,06 ммоль) у 2-метил-тетрагідрофурані (40 мл)
Зо обробляли 1,8-діазабіцикло(/5.4.ФО)ундец-7-еном (приблизно З мл) і нагрівали при 75 "С протягом 16 годин і потім нагрівали при 80 "С протягом 24 годин. Суміш охолоджували, розводили етилацетатом і промивали 1095 розчином лимонної кислоти. Цей кислий водний шар екстрагували етилацетатом. Об'єднані органічні шари промивали насиченим сольовим розчином, сушили (Ма5О4), фільтрували і концентрували. Залишок хроматографували на силікагелі і елюювали з градієнтом 25956-10095 етилацетату у гептанах з одержанням зазначеної у заголовку сполуки у вигляді першого елюйованого ізомеру. 1ТН яЯМР (400 МГц, СОСІЗ) б м.д. 8,08 (с, 1Н), 8,00 (дт, 9-7,8, 1,5 Гц, 1Н), 7,85 (дд, 9У-7,8, 1,1 Гц, 1Н), 7,65 (д, У-6,7 Гц, 1Н), 7,46 (т, 97,7 Гу, 1Н), 6,99 (д, 9-7,9 Гц, 1Н), 5,35 (дд, 9У-11,9, 1,9 Гц, 1Н), 5,12 (дд, У-10,0, 5,8 Гц, 1Н), 3,92 (с, ЗН), 2,55 (ддд, У-13,4,6,0, 2,0 Гц, 1Н), 2,11 (ддд, 9У-13,3, 12,0, 10,8 Гц, 1Н).
Приклад 1120 метил гас-3-(2Н,45)-7-хлор-4-гідрокси-3,4-дигідро-2Н-пірано|2,3-В|піридин-2-іл)бензоат
Зазначену у заголовку сполуку виділяли у вигляді другого елюйованого ізомеру у результаті колонкової хроматографії, як описано у прикладі 1120. 1ТН яЯМР (400 МГц, СОСІЗ) б м.д. 8,07 (с, 1Н), 7,98 (д, 9У-7,9 Гц, 1Н), 7,66 (д, У-7,8 Гц, 1Н), 7,63 (д, 9У-7,7 Гц, 1Н), 7,43 (т, У-7,7 Гц, 1Н), 6,95 (д, 9-7,7 Гц, 1Н), 5,53 (дд, 9У-11,9, 2,2 Гу, 1Н), 4,87 (т, 9У-3,0 Гц, 1Н), 3,90 (с, ЗН), 3,25 (с, 1Н), 2,32 (дт, У-14,7, 2,5 Гц, 1Н), 2,12-2,03 (м, 1Н).
Приклад 112Е метил гас-3-(28,48)-4-азидо-7-хлор-3,4-дигідро-2Н-пірано|2,3-б|піридин-2-іл)бензоат
Розчин сполуки прикладу 1120 (122 мг, 0,382 ммоль) у тетрагідрофурані (2 мл) у атмосфері
Ма охолоджували до 0 С, обробляли 1,8-діазабіцикло/5.4.0)ундец-7-еном (115 мкл, 0,763 ммоль), обробляли дифенілфосфорилазидом (140 мкл, 0,649 ммоль) і перемішували протягом вихідних при кімнатній температурі. Суміш розділяли між етилацетатом і насиченим розчином мМанНсСоОЗ. Етилацетатний шар промивали 1095 розчином лимонної кислоти, промивали насиченим сольовим розчином, сушили (М9504), фільтрували і концентрували. Залишок хроматографували на силікагелі і елюювали з градієнтом 1095-10095 етилацетату у гептанах з одержанням зазначеної у заголовку сполуки (104,7 мг, 0,304 ммоль, вихід 8095). ТН яЯМР (400
МГц, СОСІЗ) 5 м.д. 8,12 (с, 1Н), 8,05 (д, 97,7 Гц, 1Н), 7,75 (д, 9-7,9 Гц, 1Н), 7,69 (д, 9-7,7 Гц,
1Н), 7,50 (т, У-7,8 Гу, 1Н), 7,06 (д, 9У-7,9 Гц, 1Н), 5,40 (д, 9У-11,4 Гц, 1Н), 4,85 (дд, 9У-11,3, 6,0 Гу, 1Н), 3,94 (с, ЗН), 2,65 (ддд, 9У-13,5, 6,0, 1,9 Гц, 1Н), 2,33-2,17 (м, 1Н); МС (Е5І) т/2 345 (МАН) 7.
Приклад 112Е метил гас-3-(2В8,48)-4-аміно-7-хлор-3,4-дигідро-2Н-пірано|2,3-В|піридин-2-іл)бензоат
Розчин сполуки прикладу 112Е (104,7 мг, 0,304 ммоль) і трифенілфосфіну (159 мг, 0,607 ммоль) у тетрагідрофурані (1 мл) і Н2О (219 мкл, 12,15 ммоль) нагрівали при 70 "С протягом 2 годин. Додавали 2-метил-тетрагідрофуран і реакційну суміш нагрівали при 90 "С так, що тетрагідрофуран вилучали з реакційної суміші і суміш нагрівали при 90 "С протягом ночі. Суміш охолоджували і розподіляли між трет-бутилметиловим ефіром (20 мл) і 1 М НСІ (5 мл). Шари розділяли і водний шар промивали трет-бутилметиловим ефіром. Водний шар, оброблений етилацетатом (20 мл), підлуговували до значення ри» 7 за допомогою 1 М Ммаон і екстрагували.
Етилацетатний шар промивали насиченим сольовим розчином, сушили (М95О4), фільтрували і концентрували з одержанням зазначеної у заголовку сполуки (64 мг, 0,201 ммоль, вихід 66,195).
ТН яЯМР (501 МГц, СОСІЗ) б м.д. 8,11 (т, У-1,8 Гц, 1Н), 8,02 (дт, У-7,8, 1,4 Гц, 1Н), 7,91 (дд, 15. 9-7,9,1,1 Гу, 1Н), 7,69 (д, 9У-7,9 Гц, 1Н), 7,48 (т, 9У-7,7 Гу, 1Н), 7,01 (д, 9У-7,9 Гц, 1Н), 5,38 (дд, 911,9, 2,0 Гц, 1Н), 4,28 (дд, 9У-11,2, 5,6 Гц, 1Н), 3,93 (с, ЗН), 2,48 (ддд, 9У-13,5, 5,6, 2,0 Гц, 1Н), 1,94 (дт, 9У-13,5, 11,6 Гц, 1Н); МС (Е5І) т/: 319 (МАН) ХК.
Приклад 11205 метил гас-3-(2А,48)-7-хлор-4-(11-(2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол-5- іл/уциклопропілікарбоніл)аміно)-3,4-дигідро-2Н-пірано|2,3-б|піридин-2-іл|бензоат
Зазначену у заголовку сполуку одержували з використовуванням способу, аналогічного до способу, описаного у прикладі 100Е, використовуючи сполуку з прикладу 112Е замість сполуки з прикладу ТО00Е. ТН яЯМР (400 МГц, СОСІЗ) б м.д. 8,06 (д, 9У-1,7 Гц, 1Н), 8,00 (д, 9-7,9 Гц, 1Н), 7,61 (д, 957,7 Гц, 1Н), 7,47-7,40 (м, 2Н), 7,11 (дд, 9У-8,3, 1,6 Гц, 1Н), 7,08 (д, 9У-1,6 Гц, 1Н), 7,02 (д, 34-81 Гу, 1Н), 6,96 (д, 9У-7,9 Гц, 1Н), 5,50 (тд, У-10,5, 10,1, 6,1 Гу, 1Н), 5,38 (д, 9У-3,9 Гц, 1Н), 5,36 (с, 1Н), 3,92 (с, ЗН), 2,50 (ддд, уУ-13,6, 6,1, 2,0 Гц, 1Н), 1,84 (дт, 9У-13,6, 11,4 Гу, 1Н), 1,77-1,63 (м, 2Н), 1,16-1,06 (м, 2Н); МС (Е5І) т/2 543 (МАН).
Приклад 113 метил гас-3-(28,48)-4-(1-(2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол-5-ілуциклопропілікарбоніл)аміно)-7-
Зо фтор-3,4-дигідро-2Н-пірано|2,3-5|Іпіридин-2-іл|рензоат
Приклад 113А метил 3-(3-(2,6-дифторпіридин-3-іл)-3-гідроксипропаноїл)бензоат
Зазначену у заголовку сполуку одержували з використовуванням способу, аналогічного до способу, описаного у прикладі 112А, використовуючи 2,6-дифторнікотинальдегід (САЗИ155601- 65-3) замість б-хлор-2-фторнікотинальдегіду. 1Н яЯМР (400 МГц, СОСІЗ) 6 м.д. 8,87 (т, 9-1,8 Гц, 1Н), 8,59 (дт, У-7,9, 1,5 Гц, 1Н), 8,54-8,49 (м, 1Н), 8,47 (дт, У-8,0, 1,5 Гц, 1Н), 7,90 (т, 9У-7,8 Гц, 1Н), 7,21 (дд, 9-81, 2,8 Гу, 1Н), 5,86 (дт, 9У-9,3, 2,8 Гц, 1Н), 4,27 (с, ЗН), 4,18 (д, 9-3,7 Гц, 1Н), 3,85 (дд, 9У-18,0, 2,5 Гц, 1Н), 3,61 (дд, У-18,0, 9,3 Гц, 1Н); МС (ЕБІ) т/2 339 (МАМНА) 7.
Приклад 1138 метил 3-(3-(2,6-дифторпіридин-3-іл)-1,3-дигідроксипропіл)бензоат
Зазначену у заголовку сполуку одержували з використовуванням способу, аналогічного до способу, описаного у прикладі 1128, використовуючи сполуку з прикладу 113А замість сполуки з прикладу 112А. МС (Е5І) т/2 341 (МАМНА) У.
Приклад 113С метил гас-3-(28,48)-7-фтор-4-гідрокси-3,4-дигідро-2Н-пірано|2,3-5|Іпіридин-2-іл)бензоат
Зазначену у заголовку сполуку виділяли як перший елюйований ізомер при одержанні з використовуванням способу, аналогічного до способу, описаного у прикладі 112С, використовуючи сполуку прикладу 113В замість сполуки прикладу 1128. 1ТН яЯМеР (400 МГц,
СОСІЗ) б м.д. 8,09 (с, 1Н), 8,03-7,95 (м, 2Н), 7,65 (д, 927,7 Гц, 1Н), 7,47 (т, 9-7,7 ГЦ, 1Н), 6,59 (дд, 9У81, 2,7 Гц, 1Н), 5,36 (дд, 9У-11,9, 2,0 Гц, 1Н), 5,17-5,08 (м, 1Н), 3,92 (с, ЗН), 2,60 (розш, 1Н), 2,56 (ддд, уУ-13,4, 6,1, 2,1 ГЦ, 1Н), 2,12 (ддд, 9У-13,4, 12,0, 10,6 Гц, 1Н); МС (Е5І) т/2 304 (МАН).
Приклад 1130 метил гас-3-(2Н,45)-7-фтор-4-гідрокси-3,4-дигідро-2Н-пірано|2,3-б|Іпіридин-2-іл)бензоат
Зазначену у заголовку сполуку виділяли як другий елюйований ізомер при одержанні з використовуванням способу, аналогічного до способу, описаного у прикладі 112С, використовуючи сполуку прикладу 113В замість сполуки прикладу 1128. 1ТН яЯМР (400 МГц,
СОСІЗ) б м.д. 8,14 (т, 9-1,8 Гц, 1Н), 8,03 (дт, 9У-7,7, 1,3 Гц, 1Н), 7,80 (т, 9У-8,0 Гц, 1Н), 7,70 (д,
97,8 Гу, 1Н), 7,48 (т, 927,7 Гц, 1Н), 6,61 (дд, У-8,0, 2,8 Гу, 1Н), 5,55 (дд, 9У-12,0, 2,2 Гц, 1Н), 4,90 (кв, У-3,3 Гц, 1Н), 3,93 (с, ЗН), 2,34 (дт, 9У-14,5, 2,5 Гц, 1Н), 2,23 (д, 9-4,0 Гц, 1Н), 2,14 (ддд, 914,9, 11,9, 3,4 Гц, 1Н); МС (Е5І) т/2 304 (МАН).
Приклад 113Е метил гас-3-(28,48)-4-азидо-7-фтор-3,4-дигідро-2Н-пірано|2,3-б|піридин-2-іл)бензоат
Зазначену у заголовку сполуку одержували з використовуванням способу, аналогічного до способу, описаного у прикладі 112Е, використовуючи сполуку з прикладу 1130 замість сполуки з прикладу 1120. 1ТН ЯМР (400 МГц, СОСІЗ) 5 м.д. 8,13 (т, 9У-1,8 Гц, 1Н), 8,06 (дт, 9-7,8, 1,5 Гц, 1Н), 7,88 (тд, У-8,0, 1,0 Гц, 1Н), 7,70 (д, 9-7,7 Гу, 1Н), 7,51 (т, У-7,7 Гц, 1Н), 6,66 (дд, 9У-8,2, 2,8
Гц, ТН), 5,41 (дд, 9У-11,8, 2,0 Гу, 1Н), 4,84 (дд, 9У-11,1, 6,0 Гц, 1Н), 3,94 (с, ЗН), 2,66 (ддд, 9У-13,5, 6,0, 2,1 Гц, 1Н), 2,26 (дт, 9У-13,4, 11,4 Гц, 1Н); МС (Е5І) т/2 329 (МАН) У.
Приклад 113Е метил гас-3-(2А8,48)-4-аміно-7-фтор-3,4-дигідро-2Н-пірано|2,3-б|Іпіридин-2-іл)бензоат
Зазначену у заголовку сполуку одержували з використовуванням способу, аналогічного до способу, описаного у прикладі 112Е, використовуючи сполуку з прикладу 113Е замість сполуки з прикладу 112Е. 1Н яЯМР (400 МГц, СОСІЗ) 6 м.д. 8,12 (с, 1Н), 8,05-8,00 (м, 2Н), 7,68 (д, 9-7,6 Гц, 1Н), 7,48 (т, 927,7 Гц, 1Н), 6,60 (дд, 9-81, 2,9 Гц, 1Н), 5,39 (д, 9У-12,1 Гу, 1Н), 4,33-4,23 (м, 1Н), 3,93 (с, ЗН), 2,49 (ддд, У-13,1, 5,3, 1,4 Гц, 1Н), 1,94 (дт, 9У-13,7, 11,6 Гц, 1Н).
Приклад 11305 метил гас-3-(28,48)-4-(1-(2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол-5-ілуциклопропілікарбоніл)аміно)-7- фтор-3,4-дигідро-2Н-пірано|2,3-5|Іпіридин-2-іл|рензоат
Розчин сполуки з прикладу 113Е (3,5 мг, 0,012 ммоль) у СН2СІ2 (0,5 мл) обробляли 1-(2,2- дифторбензої9ч|И1,З|діоксол-5-іл)уциклопропанкарбонілхлоридом (САЗЖ 1004294-65-8) (3,92 мг, 0,015 ммоль) і триетиламіном (4,84 мкл, 0,035 ммоль). Суміш перемішували протягом ночі при кімнатній температурі. Суміш розділяли між трет-бутилметиловим ефіром і 1095 лимонною кислотою. Шари розділяли і шар трет-бутилметилового ефіру промивали насиченим розчином
МансоЗ, промивали насиченим сольовим розчином, сушили (М9504), фільтрували і концентрували. Залишок хроматографували на силікагелі і елюювали з градієнтом 5095-1009 (31 СНаСіг:етилацетат) у гептані з одержанням зазначеної у заголовку сполуки (1,7 мг, 9,23 мкмоль, вихід 27,9905). 1Н яЯМР (400 МГц, СОСІЗ) б м.д. 8,07 (с, 1Н), 8,01 (д, 9У-7,8 Гц, 1Н), 7,61 (д, 9-7,7 Гц, 1Н), 7,55 (т, У-8,0 Гц, 1Н), 7,45 (т, 9У-7,7 Гц, 1Н), 7,11 (дд, У-8,2, 1,6 Гц, 1Н), 7,07 (д, уУ-1,6 Гу, 1Н), 7,02 (д, 98,2 Гц, 1Н), 6,57 (дд, У-8,1, 2,8 Гц, 1Н), 5,54-5,46 (м, 1Н), 5,42-5,30 (м, 2Н), 3,92 (с, ЗН), 2,52 (ддд, У-13,7, 6,1, 2,1 Гц, 1Н), 1,86 (дт, У-13,2, 11,1 Гц, 1Н), 1,78-1,63 (м, 2Н), 1,11 (кв, У-2,5 Гц, 2Н); МС (Е5І) т/2 525 (М-Н).
Приклад 114 гас-3-(2В,48)-7-хлор-4-Ц11-(2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол-5-ілуциклопропілікарбоніл)аміно)- 3,4-дигідро-2Н-пірано|2,3-б|піридин-2-іл|рензойна кислота
Зазначену у заголовку сполуку одержували з використовуванням способу, аналогічного до способу, описаного у прикладі 28, використовуючи сполуку з прикладу 1120 замість сполуки з прикладу 30. ІН ЯМР (400 МГц, СОСІВЗ) 5 м.д. 8,16 (с, 1Н), 8,06 (д, 9-8,2 ГЦ.1Н), 7,68 (д, 4-77
Гц, 1), 7,47 (т, 97,8 Гу, 1Н), 7,43 (дд, 9У-8,0, 1,1 Гц, 1Н), 7,13 (дд, 9-81, 1,7 Гц, 1Н), 7,09 (д, 9У-1,7 Гц, 1Н), 7,03 (д, У-8,2 Гц, 1Н), 6,96 (д, 9У-8,0 Гу, 1Н), 5,57 (тд, У-10,3, 6,0 Гц, 1Н), 5,47-5,39 (м, 2Н), 2,57 (ддд, 9У-13,5, 6,0, 2,0 Гц, 1Н), 1,84 (дт, У-13,4, 11,3 Гц, 1Н), 1,79-1,66 (м, 2Н), 1,18- 1,08 (м, 2Н); МС (Е5І) т/2 527 (М-Н).
Приклад 115 трет-бутил 3-І4-Ц11-(2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол-5-іл)уциклопропілікарбоніл)аміно)- 7 - метокси-3,4-дигідро-2Н-хромен-2-ілІазетидин-1-карбоксилат
Приклад 115А трет-бутил 3-(1-гідрокси-3-(2-гідрокси-4-метоксифеніл)-3-оксопропіл)азетидин-1-карбоксилат
Зазначену у заголовку сполуку одержували з використовуванням споссобу, аналогічного до способу, описаного у прикладі 1Т00А, використовуючи 1-(2-гідрокси-4-метоксифеніл)етанон замість 4"-фтор-2-гідроксіадетофенону, і використовуючи трет-бутил З3-формілазетидин-1- карбоксилат замість бензил 3-оксоазетидин-1-карбоксилату. ТІН яЯМР (400 МГц, СОСІВЗ) 5 м.д. 12,47 (с, 1Н), 7,58 (д, 9У-8,8 Гц, 1Н), 6,47-6,42 (м, 2Н), 4,37-4,30 (м, 1Н), 4,04-3,91 (м, ЗН), 3,85 (с,
ЗН), 3,72 (дд, 9У-8,6, 5,6 Гу, 1Н), 3,27 (д, 9-36 Гц, 1Н), 3,03 (дд, 9У-17,2, 2,6 Гц, 1Н), 2,93 (дд, 9-17,1, 9,0 Гц, 1Н), 2,70-2,60 (м, 1Н), 1,44 (с, 9Н); МС (ЕІ) т/2 350 (М-Н).
Приклад 1158 трет-бутил 3-(7-метокси-4-оксохроман-2-іллуазетидин-1-карбоксилат
Зазначену у заголовку сполуку одержували з використовуванням способу, аналогічного до способу, описаного у прикладі 1008, використовуючи сполуку з прикладу 115А замість сполуки з прикладу 100А. ТН яЯМР (400 МГц, СОСІЗ) б м.д. 7,82 (д, 9У-8,8 Гц, 1Н), 6,60 (дд, У-8,8, 2,3 Гу, 1Н), 6,44 (д, 9-2,3 Гц, 1Н), 4,56 (кв, 9У-7,7
Гц, 1Н), 4,15-3,99 (м, 4Н), 3,84 (с, ЗН), 2,91-2,81 (м, 1Н), 2,57 (д, У9-7,8 Гц, 2Н), 1,46 (с, 9Н); МС (Е5І) тп/2 665 (2М-Н).
Приклад 115С трет-бутил 3-(7-метокси-4-(метоксіїміно)ухроман-2-іл)азетидин-1-карбоксилат
Розчин сполуки з прикладу 1158 (54 мг, 0,162 ммоль) і О-метилгідроксиламіну гідрохлориду (40,6 мг, 0,486 ммоль) у піридині (1 мл) нагрівали при температурі 60 "С протягом 90 хвилин і потім концентрували для вилучення піридину. Залишок розділяли між етилацетатом (- 30 мл) і водою (7 10 мл). Шари розділяли і Етилацетатний шар промивали насиченим сольовим розчином, сушили (М95204), фільтрували і концентрували з одержанням зазначеної у заголовку сполуки (57 мг, 0,157 ммоль, вихід 9795). ІН ЯМР (400 МГц, СОСІЗ) б м.д. 7,78 (д, У-8,8 Гц, 1Н), 6,54 (дд, 4-8,8, 2,5 Гц, 1Н), 6,41 (д, У-2,6 Гц, 1Н), 4,15 (ддд, 912,1, 7,4, 3,1 Гц, 1Н), 4,08-3,95 (м,
ЗН), 3,94 (с, ЗН), 3,85 (ддд, у-8,9, 6,1, 2,8 Гц, 1Н), 3,79 (с, ЗН), 3,15 (дд, У-17,0, 3,0 Гц, 1Н), 2,80 (квт, уУ-8,0, 5,6 Гц, 1Н), 2,22 (дд, 9У-17,0, 12,0 Гц, 1Н), 1,45 (с, 9Н); МС (Е5І) т/2 307 (М-АІВИи) к.
Приклад 1150 трет-бутил 3-(4-аміно-7-метоксихроман-2-іл)азетидин-1-карбоксилат
Зазначену у заголовку сполуку (у вигляді суміші цис-і транс-ізомерів у співвідношенні 1:1) одержували, використовуючи спосіб, аналогічний до способу, описаного у прикладі ЗЗЕ, використовуючи сполуку прикладу 115С замість сполуки прикладу 330. ТН яЯМР (400 МГц,
СОСІЗ) б м.д. 7,32 (д, 9-8,5 Гц, 0,5Н), 7,26 (с, 0,5Н), 7,11 (д, 2-8,4 Гц, 0,5Н), 6,98 (с, 0,5Н), 6,53 (дд, уУ-8,8, 2,6 Гц, 0,5Н), 6,51 (дд, У-8,6, 2,5 Гц, 0,5Н), 6,40 (д, 922,5 Гц, 0,5Н), 6,36 (д, 922,5 Гц,
О,5Н), 4,34 (тд, 927,9, 4,6 Гц, 0,5Н), 4,20 (дд, 9У-10,3, 7,6 Гц, 0,5Н), 4,10-3,80 (м, 6Н), 3,76 (с, ЗН), 2,82-2,69 (м, 1Н), 2,11 (ддд, 9У-13,1, 6,0, 1,7 Гц, 0,5Н), 1,75-1,69 (м, 1Н), 1,45 (с, 5Н), 1,43 (с, 4Н);
МС (Е5І) т/2 355 (МАН) У.
Приклад 115Е
Зо трет-бутил 3-І4-Ц11-(2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол-5-іл)уциклопропілікарбоніл)аміно)- 7 - метокси-3,4-дигідро-2Н-хромен-2-ілІазетидин-1-карбоксилат
Використовуючи спосіб, аналогічний до способу, описаного у прикладі 100ЕК, використовуючи сполуку прикладу 1150 замість сполуки прикладу 100Е, і неочищений продукт хроматографували на силікагелі, елююючи градієнтом 595-10095 етилацетату у СН2СІ2г, з одержанням зазначеної у заголовку сполуки у вигляді суміші цис-і транс-ізомерів у співвідношенні 1:1. 1Н ЯМ (400 МГц, СОСІЗ) б м.д. 7,15 (дд, -8,1, 1,7 Гц, 0,5Н), 7,13-7,09 (м, 1Н), 7,07 (д, 9-1,7 Гц, 0,5Н), 7,02 (д, 9У-8,2 Гц, 0,5Н), 7,01-6,96 (м, 1Н), 6,89 (д, У-8,6 Гц, 0,5Н), 6,49-6,45 (м, 1Н), 6,35-6,32 (м, 1Н), 5,44 (д, 9У-6,5 Гц, 0,5Н), 5,33 (д, 9У-8,7 Гц, 0,5Н), 5,28-5,20 (м, 0,5Н), 4,92 (ддд, У-6,8, 4,6, 2,4 Гц, 0,5Н), 4,19 (ддд, У-11,6, 6,9, 1,6 Гц, 0,5Н), 4,06-3,95 (м, 2Н), 3,93-3,88 (м, 1Н), 3,86-3,75 (м, 1,5Н), 3,74 (с, 1,5Н), 3,73 (с, 1,5Н), 2,78-2,64 (м, 1Н), 2,22 (ддд, у-12,9, 6,0, 1,6 Гц, 0,5Н), 2,01 (дт, У-14,2, 2,2 Гц, 0,5Н), 1,76-1,61 (м, 2Н), 1,46 (с, 4,5Н), 1,44 (с, 4,5Н), 1,07 (дкв, 9У-11,6, 2,4, 2,0 Гц, 2Н); МС (Е5І) т/2 557(М-Н).
Приклад 116
М-(2-(азетидин-3-іл)-7-метокси-3,4-дигідро-2Н-хромен-4-іл|-1-(2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол-
Б-іл)уциклопропанкарбоксамід
Розчин сполуки прикладу 115Е (65,6 мг, 0,117 ммоль) у трифтороцтовій кислоті (1 мл) нагрівали при 55 "С протягом 2 хвилин і концентрували досуха. Залишок розділяли між 1 М
Маон (5 мл) і СН2СіІ2 (25 мл). Водний шар екстрагували СН2СІ2 (10 мл). Об'єднані шари
Снагсі2 сушили (М9504), фільтрували і концентрували з одержанням зазначеної у заголовку сполуки (40 мг, 0,087 ммоль, вихід 74,390). 1Н яЯМР (400 МГц, СОСІЗ) б м.д. 7,15 (дд, 9-81, 1,6
Гц, 0,5Н), 7,12-7,09 (м, 1Н), 7,08 (д, 9У-1,7 Гц, 0,5Н), 7,04-6,96 (м, 1,5Н), 6,89 (дд, У-8,6, 1,0 Гу, 0,5Н), 6,46 (ддд, у-8,6, 3,8, 2,6 Гц, 1Н), 6,37 (д, 9У-2,6 Гц, 0,5Н), 6,35 (д, 9У-2,6 Гу, 0,5Н), 5,45 (д, 3У-6,7 Гц, 0,5Н), 5,33 (д, 9У-8,8 Гц, 0,5Н), 5,24 (тд, У-9,8, 8,7, 6,1 Гц, 0,5Н), 4,91 (ддд, 9У-6,9, 4,7, 2,6 Гц, 0,5Н), 4,23 (ддд, 9У-11,7, 7,0, 1,7 Гц, 0,5Н), 3,90 (ддд, 9У-11,5, 7,0, 2,0 Гц, 0,5Н), 3,86-3,55 (м, 4Н), 3,74 (с, 1,5Н), 3,74 (с, 1,5Н), 3,01-2,87 (м, 1Н), 2,21 (ддд, 9У-12,9, 6,2, 1,6 Гц, 0,5Н), 1,97 (дт, 9-14,3, 2,3 Гц, 0,5Н), 1,75-1,60 (м, 2Н), 1,12-1,01 (м, 2Н); МС (Е5І) т/2 459 (МАН) 7.
Приклад 117
1-(2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол-5-іл)-М-(7-метокси-2-П1-(метилсульфоніл)азетидин-3-іл|-3,4- дигідро-2Н-хромен-4-іл)уциклопропанкарбоксамід
Зазначену у заголовку сполуку у вигляді суміші цис і транс-ізомерів у співвідношенні 1:1 одержували з використовуванням способу, аналогічного до способу, описаного у прикладі 101, використовуючи сполуку прикладу 116 замість сполуки прикладу 93 і неочищений продукт хроматографували на силікагелі, елююючи градієнтом 595-10095 етилацетат у СН2СІ2. 1ІН яМР (400 МГц, СОСІЗ) б м.д. 7,16 (дд, У-8,1, 1,7 Гц, 0,5Н), 7,13-7,10 (м, 1Н), 7,07 (д, 9У-1,8 Гц, 0,5Н), 7,05-6,97 (м, 1,5Н), 6,90 (дд, уУ-8,6, 1,0 Гу, 0,5Н), 6,51-6,47 (м, 1Н), 6,32 (д, 9У-2,8 Гу, 0,5Н), 6,31 (д, У-2,7 Гц, 0,5Н), 5,44 (д, У-6,4 Гц, 0,5Н), 5,34 (д, У-8,7 Гц, 0,5Н), 5,28-5,21 (м, 0,5Н), 4,92 (ддд, 9-66, 4,6, 2,3 Гц, 0,5Н), 4,22 (ддд, 9У-11,8, 6,0, 1,6 Гц, 0,5Н), 4,04-3,82 (м, 4,5Н), 3,74 (с, 1,5Н), 3,74 (с, 1,5Н), 2,90 (с, 1,5Н), 2,89 (с, 1,5Н), 2,87-2,77 (м, 1Н), 2,22 (ддд, У-13,0,6,1, 1,6 Гу, 0,5Н), 2,01 (дт, У-14,1, 2,2 Гц, 0,5Н), 1,76-1,63 (м, 2Н), 1,12-1,04 (м, 2Н); МС (ЕІ) т/2 535 (М-Н).
Приклад 118 метил гас-3-К28,45)-4-(11-(2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол-5-ілуциклопропілікарбоніл)аміно)-7- фтор-3,4-дигідро-2Н-пірано|2,3-5|Іпіридин-2-іл|рензоат
Приклад 118А метил гас-3-(2Н,45)-4-азидо-7-фтор-3,4-дигідро-2Н-пірано|2,3-б|піридин-2-іл)бензоат
Зазначену у заголовку сполуку одержували з використовуванням способу, аналогічного до способу, описаного у прикладі 112Е, використовуючи сполуку з прикладу 113С замість сполуки з прикладу 1120. ІН ЯМР (400 МГц, СОСІЗ) б м.д. 8,13 (с, 1Н), 8,04 (д, 9-7,7 Гц, 1Н), 7,74 (т, 9-7,9
Гц, 1Н), 7,68 (д, 927,7 Гц, 1Н), 7,50 (т,9-27,8 Гц, 1Н), 6,66 (дд, 9-81, 2,8 Гц, 1Н), 5,46 (дд, 9У-11,7, 2,3 Гц, 1Н), 4,75 (т, 9У-3,1 Гу, 1Н), 3,93 (с, ЗН), 2,31 (дт, 9У-14,4, 2,5 Гц, 1Н), 2,19 (ддд, 9У-14,7, 11,6, 3,9 Гц, 1Н); МС (Е5І) т/2 329 (МАН) 7.
Приклад 1188 метил гас-3-(2Н,45)-4-аміно-7-фтор-3,4-дигідро-2Н-пірано|2,3-В|піридин-2-іл)бензоат
Зазначену у заголовку сполуку одержували з використовуванням способу, аналогічного до способу, описаного у прикладі 112Е, використовуючи сполуку з прикладу 118А замість сполуки з прикладу 112Е. 1ТН яМР (400 МГц, СОСІЗ) 6 м.д. 8,13 (с, 1Н), 8,02 (д, 9-7,9 Гц, 1Н), 7,75 (т, У-28,0
Гц, 1Н), 7,69 (д, У-7,9 Гц, 1Н), 7,48 (т, 97,8 Гц, 1Н), 6,59 (дд, У-8,0, 2,8 Гц, 1Н), 5,57 (дд, 9У-10,5, 2,9 Гц, 1Н), 4,15 (т, У-3,5 Гц, 1Н), 3,93 (с, ЗН), 2,21-2,07 (м, 2Н); МС (Е5І) т/72 303 (МАН).
Приклад 118С метил гас-3-К28,45)-4-(11-(2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол-5-ілуциклопропілікарбоніл)аміно)-7- фтор-3,4-дигідро-2Н-пірано|2,3-5|Іпіридин-2-іл|рензоат
Зазначену у заголовку сполуку одержували з використовуванням способу, аналогічного до способу, описаного у прикладі 100Е, використовуючи сполуку з прикладу 1188 замість сполуки з прикладу 10О0Е. 1Н яЯМР (400 МГц, СОСІЗ) 6 м.д. 7,97 (д, 9У-7,6 Гц, 1Н), 7,93 (с, ОН), 7,58 (т, 9У-8,0
Гц, 1Н), 7,44 (д, 9-82 Гц, 1Н), 7,39 (т, У-7,6 Гц, 1Н), 7,18 (дд, 9У-8,1, 1,6 Гц, 1Н), 7,15 (д, 9-1,5 Гу, 1Н), 7,06 (д, 9У-8,2 Гц, 1Н), 6,44 (дд, 9-82, 2,6 Гц, 1Н), 5,89 (д, 927,0 Гу, 1Н), 5,09-4,96 (м, 2Н), 3,94 (с, ЗН), 2,28 (дт, 9У-14,4, 2,7 Гц, 1Н), 2,12-1,99 (м, 1Н), 1,75-1,63 (м, 2Н), 1,19-1,05 (м, 2Н); МС (ЕІ) т/2 525 (М-Н).
Приклад 119 3-К(28,48)-4-411-(2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол-5-іл)уциклопропілікарбоніл)аміно)-8-фтор-3,4- дигідро-2Н-хромен-2-іл|бензойна кислота
Приклад 119А 7-фтор-4Н-хромен-4-он
Зазначену у заголовку сполуку одержували з використовуванням умов, аналогічних до умов, описаних у прикладі З39А, використовуючи 1-(3-фтор-2-гідроксифеніл)етанон замість 1-(4-фтор- 2-гідроксифеніл)етанону.
Приклад 1198 (В)-метил 3-(8-фтор-4-оксохроман-2-іл)бензоат
Зазначену у заголовку сполуку одержували з використовуванням умов, аналогічних до умов, описаних у прикладі 39В, використовуючи сполуку з прикладу 119А замість сполуки з прикладу
З9А.
Приклад 119С (В)-метил 3-(8-фтор-4-(метоксіїміно)ухроман-2-іл/бензоат Зазначену у заголовку сполуку одержували з використовуванням умов, аналогічних до умов, описаних у прикладі З9С, використовуючи сполуку з прикладу
1198 замість сполуки з прикладу 398.
Приклад 1190 метил 3-(28,48)-4-аміно-8-фторхроман-2-іл)бензоат
Зазначену у заголовку сполуку одержували з використовуванням умов, аналогічних до умов, описаних у прикладі 390, використовуючи сполуку з прикладу 119С замість сполуки з прикладу 396.
Приклад 119Е метил 4-(28,48)-4-(1-(2,2-дифторбензої|4|/1,З|діоксол-5-ілуциклопропанкарбоксамідо)-8- фторхроман-2-іл)бензоат
Зазначену у заголовку сполуку одержували з використовуванням умов, аналогічних до умов, описаних у прикладі ЗЕ, використовуючи сполуку з прикладу 1190 замість сполуки з прикладу 390.
Приклад 119Е 3-К(28,48)-4-411-(2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол-5-іл)уциклопропілІкарбоніл)аміно)-8-фтор-3,4- дигідро-2Н-хромен-2-іл|бСензойна кислота
Зазначену у заголовку сполуку одержували з використовуванням умов, аналогічних до умов, описаних у прикладі 38, використовуючи сполуку з прикладу 119Е замість сполуки з прикладу
З39Е. ІН ЯМР (400 МГц, СОСІЗ) б 8,17 (с, 1Н), 8,05 (с, 1Н), 7,67 (с, 1Н), 7,47 (с,1Н), 7,19-7,05 (м,
ЗН), 7,02 (д, 9-81 Гц, 1Н), 6,86-6,81 (м, 2Н), 5,56 (с, 1Н), 5,37 (дд, У-46,4, 10,0 Гц, 2Н), 2,58 (с, 1Н), 1,82 (д, 9-30,1 Гу, 2Н), 1,66 (д, 9У-15,0 Гц, 1Н), 1,10 (д, 9У-3,6 Гц, 2Н); МС (Е5І-) т/2-510 (М-
Ну.
Приклад 120 метил 4-(28,4Н8)-4-(Ц1-(2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол-5-іл)уциклопропілІкарбоніл)аміно)-3,4- дигідро-2Н-хромен-2-іл|бензоат
Приклад 120А (В)-метил 4-(4-оксохроман-2-іл)бензоат
Суміш біс(2,2,2-трифторацетокси)паладію (0,341 г, 1,026 ммоль), (5)-4-(трет-бутил)-2- (піридин-2-іл)-4,5-дигідрооксазолу (0,252 г, 1,232 ммоль), гексафторофосфату(м) амонію (1,004 г, 6,16 ммоль), метил 4-(4,4,5,5-тетраметил-1,3,2-діоксаборолан-2-іл/бензоату (4,04 г, 15,40
Зо ммоль) і дихлоретану (8 мл) у 20-мл посудині перемішували при кімнатній температурі протягом 5 хвилин з подальшим додаванням 4Н-хромен-4-ону (САЗ 11013-97-1, 1,5 г, 10,26 ммоль) і води (0,256 мл, 14,19 ммоль). Посудину закривали і суміш перемішували при 60 "С протягом ночі.
Реакційна суміш поступово ставала чорною, з осадженням Ра на стінки посудини. Суміш фільтрували через шар целіту і елюювали етилацетатом з одержанням червоного розчину, який промивали водою і сушили над М95зО4. Після фільтрації, розчинник вилучали у вакуумі.
Неочищений матеріал хроматографували з використовуванням 100 г картриджа із силікагелем, і елюювали градієнтом 5-4095 етилацетату у гептані з одержанням зазначеної у заголовку сполуки (1,66 г, вихід 57,3905). 1Н яЯМР (400 МГц, СОСІЗ) б 8,16-8,06 (м, 2Н), 7,94 (дд, 9У-8,0, 1,7Гц, 1), 7,62-7,47 (м, ЗН), 7,14-7,02 (м, 2Н), 5,56 (дд, У-13,1, 3,1 Гц, 1Н), 3,94 (с, ЗН), 3,13-2,86 (м, 2Н); РХ/МС (Е5ІЮ-283 (МАТ).
Приклад 1208 (В)-Метил 4-(4-(метоксіїміно)хроман-2-іл)бензоат
Суміш сполуки з прикладу 120А (1,65 г, 5,85 ммоль), ацетату натрію (0,959 г, 11,69 ммоль) і
О-метилгідроксиламіну, хлористоводневої кислоти (0,976 г, 11,69 ммоль) у метанолі (20 мл) перемішували при 60 "С протягом ночі. Розчинник вилучали при зниженому тиску і залишок розчиняли у етилацетаті і промивали водою. Органічний шар сушили над Мо5О4, фільтрували і концентрували. Залишок промивали ефіром з одержанням зазначеної у заголовку сполуки (1,758 г, вихід 9795). 1ТН ЯМР (400 МГц, СОСІЗ) б 8,16-8,04 (м, 2Н), 7,93 (дд, 9-82, 1,7 Гц, 1Н), 7,62-7,47 (м, 2Н), 7,32-7,26 (м, 1Н), 7,01-6,95 (м, 2Н), 5,13 (дд, 9У-12,4, 3,2
Гц, 1ТН), 3,99 (с, ЗН), 3,93 (с, ЗН), 3,48 (дд, У9-17,2, 3,2 Гц, 1Н), 2,66 (дд, 9У-17,2, 12,3 Гц, 1Н);
МС (ЕБІЮ: т/2-312 (МАН) Т.
Приклад 120С
Метил 4-(28,48)-4-амінохроман-2-іл)бензоат
Сполуку прикладу 1208 (1,75 г, 5,62 ммоль) обробляли 595 платиною (0,05 еквівалент) на вугіллі у оцтовій кислоті (10 мл). Реакційну суміш перемішували протягом 24 годин при кімнатній температурі у атмосфері водню (1 атмосфера). РХ/МС показала, що перетворення склало більше 9595, з невеликим перевищенням виявленого побічного продукту. Реакційну суміш фільтрували через шар целіту і розчинник вилучали при зниженому тиску. До залишку додавали трет-бутилметиловий ефір, потім додавали по краплях 4 М НОСІ у розчині тетрагідрофурану (2 мл). Суміш перемішували протягом 1 години при кімнатній температурі. Осаджену білу тверду речовину збирали за допомогою фільтрування, промивали ефіром і сушили з одержанням солі гідрохлориду зазначеної у заголовку сполуки (1,2 г, вихід 66,8965). 1Н яЯМе (400 МГц, СОСІЗ) б 8,08 (д, 9У-7,9 Гц, 2Н), 7,50 (дд, У-23,2, 7,8 Гц, ЗН), 7,20 (т, У-7,68 Гц, 1Н), 7,07-6,84 (м, 2Н), 5,22 (д, 9-11,4 Гу, 1Н), 4,36 (дд, уУ-10,8, 5,8 Гц, 1Н), 3,93 (с, ЗН), 2,46 (дд, 9-13,2, 5,8 Гц, 1Н), 2,00-1,85 (м, 18); МС (Е5І5) т/2-267 (М-МН2) 7.
Приклад 1200
Метил 4-(28,48)-4-(1-(2,2-дифторбензої|9|П1,З|)діоксол-5- іл)уциклопропанкарбоксамідо)хроман-2-іл)бензоат
До 1-(2,2-дифторбензої|94|/1,3|діоксол-5-іл)уциклопропанкарбонової кислоти (300 мг, 1,239 ммоль) у ОМЕ (2 мл) додавали НАТИи (1-Ібіс(ідиметиламіно)метилені|-1Н-1,2,3-триазолої4,5-
БІпіридиній 3-оксид гексафторфосфат, 642 мг, 1,689 ммоль). Суміш перемішували протягом 5 хвилин при кімнатній температурі, з подальшим додаванням сполуки прикладу 120С (319 мг, 1,0 ммоль) і М-етил-М-ізопропілпропан-2-аміну (0,785 мл, 4,50 ммоль). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 годин, РХ/МС показав, що перетворення завершилося.
Реакційну суміш безпосередньо завантажували на картридж із силікагелем 50 г, елююючи сумішшю 5-5095 етилацетату у гептані з одержанням зазначеної у заголовку сполуки (320 мг, вихід 56,0905). 1ТН яЯМР (400 МГц, СОСІЗ) б 8,07-8,02 (м, 2Н), 7,50-7,44 (м, 2Н), 7,21-7,15 (м, 1Н), 7,14-7,05 (м, ЗН), 7,00 (д, 9-8,2 Гц, 1Н), 6,96-6,87 (м, 2Н), 5,53-5,44 (м, 1Н), 5,38 (д, У-8,8 Гу, 1Н), 5,24 (дд, 9У-11,3, 1,9 Гц, 1Н), 3,93 (с, ЗН), 2,52 (ддд, 9У-13,3, 6,1, 2,1 Гц, 1Н), 1,84-1,72 (м, 2Н), 1,26 (с, 1Н), 1,08 (тд, 9У-3,5, 2,1 Гц, 2Н); МС (Е5І-) т/2-506,1(М-Н).
Приклад 121 4-(28,48)-4-411-(2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол-5-іл)уциклопропілІікарбоніл)аміно)-3,4-дигідро- 2Н-хромен-2-іл|бензойна кислота
До сполуки з прикладу 1200 (300 мг, 0,591 ммоль) у метанолі (4 мл) і воді (1,0 мл) додавали гідроксид літію (85 мг, 3,55 ммоль). Суміш перемішували при 35 "С протягом 4 годин. РХ/МС показав, що реакція завершилась. Розчинник вилучали при зниженому тиску. Додавали до залишку воду (4 мл) і значення рН суміші доводили до рН 1-2 за допомогою додавання 2 М НОСІ.
Осаджену білу тверду речовину збирали фільтруванням, і сушили з одержанням зазначеної у заголовку сполуки (252 мг, 0,511 ммоль, вихід 8695). ІН ЯМР (501 МГц, СОСІЗ) б 8,11 (д, 9-7,8
Гц, 2Н), 7,47 (д, 9-7,9 Гц, 2Н), 7,17 (т, 9-76 Гу, 1Н), 7,13-6,98 (м, 4Н), 6,90 (дд, 9У-13,1, 5,7 Гу, 2Н), 5,49 (с, 1Н), 5,42 (д, 9У-8,6 Гц, 1Н), 5,23 (д, 9У-11,1 Гц, 1Н), 2,53 (с, 1Н), 1,76 (д, У-10,9 Гу, 2Н), 1,66 (д, 9У-10,4 Гц, 1Н), 1,08 (с, 2Н); МС (Е5І-) т/2-492 (М-Н)
Приклад 122 4-(28,48)-4-411-(2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол-5-іл)уциклопропілІікарбоніл)аміно)-7- (дифторметокси)-3,4-дигідро-2Н-хромен-2-іл|бензойна кислота
До сполуки з прикладу 123Е (130 мг, 0,227 ммоль) у метанолі (2 мл) і воді (0,5 мл) додавали гідроксид літію (32,6 мг, 1,360 ммоль). Суміш перемішували при 35 "С протягом 4 годин, РХ/МС показав, що перетворення завершилося. Розчинник вилучали при зниженому тиску і додавали воду (2 мл). Значення рН суміші доводили до рН 1-2 за допомогою додавання 2 М НС.
Осаджену білу тверду речовину збирали фільтруванням і сушили з одержанням зазначеної у заголовку сполуки (110 мг, 0,197 ммоль, вихід 8795). ІН ЯМР (400 МГц, СОСІЗ) б 8,17-8,03 (м, 2Н), 7,49 (д, 9-82 Гц, 2Н), 7,16-6,99 (м, 4Н), 6,73-6,67 (м, 2Н), 6,38 (д, 9-73,6 Гц, 1Н), 5,48 (тд,
У-10,4, 6,1 Гц, 1Н), 5,36 (д, У-8,8 Гц, 1Н), 5,31-5,21 (м, 1Н), 2,52 (ддд, У-13,3, 6,0, 2,2 Гц, 1Н), 1,686-1,71 (м, 2Н), 1,68-1,60 (м, 1Н), 1,10 (кв, 9У-3,7, 2,4 Гц, 2Н); МС (Е51І-) т/2-558 (М-Н).
Приклад 123 метил 4-(28,48)-4-(Ц1-(2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол-5-іл)уциклопропілІкарбоніл)аміно)-7- (дифторметокси)-3,4-дигідро-2Н-хромен-2-іл|бензоат
Приклад 123А (В)-метил 4-(7-гідрокси-4-оксохроман-2-іл)бензоат
Суміш біс(2,2,2-трифторацетокси)паладію (271 мг, 0,816 ммоль), (5)-4-(трет-бутил)-2- (піридин-2-іл)-4,5-дигідрооксазолу (200 мг, 0,979 ммоль), гексафторофосфату(мМ) амонію (798 мг, 4,90 ммоль), (4-(метоксикарбоніл)феніл)боронової кислоти (2203 мг, 12,24 ммоль) і дихлоретану (8 мл) у 20 мл посудині перемішували протягом 5 хвилин при кімнатній температурі, з подальшим додаванням 7-гідрокси-4Н-хромен-4-ону (СА5 59887-89-7, МЕСО00209371, 1323 мг, 8,16 ммоль) і води (256 мг, 14,19 ммоль). Посудину закривали і суміш перемішували при 607 протягом ночі. Реакційна суміш поступово ставала чорною, з осадженням Ра на стінки посудини. Суміш фільтрували через шар целіту і елюювали етилацетатом з одержанням червоного розчину, який промивали насиченим сольовим розчином. Розчинник вилучали у вакуумі і неочищений матеріал хроматографували з використовуванням 100 г картриджа із силікагелем, і елюювали градієнтом 5-4095 етилацетату у гептані з одержанням зазначеної у заголовку сполуки (1,62 г, вихід 66,6905). ТІН яЯМР (400 МГЦ, СОСІЗ) 5 8,15-8,04 (м, 2Н), 7,87 (д, 9-8,7 Гц, 1Н), 7,60-7,49 (м, 2Н), 6,62-6,45 (м, 2Н), 5,87 (с, 1Н), 5,53 (дд, У-12,8, 3,2 Гц, 1Н), 3,94 (с, ЗН), 3,07-2,80 (м, 2Н); МС (ЕБІ жк) т/2-299 (МАН) У.
Приклад 1238 (В)-метил 4-(7-гідрокси-4-(метоксіїіміно)ухроман-2-іл)бензоат Суміш сполуки з прикладу 123А (960 мг, 3,22 ммоль), ацетату натрію (528 мг, 6,44 ммоль) і О-метилгідроксиламіну, хлористоводневої кислоти (538 мг, 6,44 ммоль) у метанолі (10 мл) перемішували при 60 "С протягом ночі. Розчинник вилучали при зниженому тиску. Залишок розчиняли у етилацетаті і промивали водою. Органічні шари сушили над Мо5зО4, фільтрували і концентрували. Залишок промивали ефіром з одержанням зазначеної у заголовку сполуки (810 мг, 2,475 ммоль, вихід 7795). ІН ЯМР (400 МГц, СОСІЗ) б 8,15-8,03 (м, 2Н), 7,81 (д, 9У-8,7 Гц, 1Н), 7,58-7,43 (м, 2Н), 6,50 (дд, 9У-8,6, 2,5 Гц, 1Н), 6,45 (д, 922,5 Гц, 1Н), 5,21 (д, 9У-3,0 Гц, 1Н), 5,12 (дд, 9У-12,2, 3,2 Гц, 1Н), 3,95 (с, ЗН), 3,93 (с, ЗН), 3,45 (дд, 9У-17,2, 3,2 ГЦ, 1Н), 2,63 (дд, 9У-17,2, 12,2 Гц, 1Н); МС (ЕБІЮ) т/2 328 (МАН) У.
Приклад 123С
Метил 4-(28,48)-4-аміно-7-гідроксихроман-2-іл)бензоат
Суміш сполуки з прикладу 1238 (570 мг, 1,741 ммоль) обробляли 595 платиною (0,05 еквівалент) на вугіллі у оцтовій кислоті (5 мл). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі у атмосфері водню (1 атмосфера) протягом 24 годин, РХ/МС показав перетворення понад 9595. Суміш фільтрували через шар целіту і розчинник вилучали при зниженому тиску.
Залишок очищали за допомогою способу препаративної РХ ТЕА?2 з одержанням солі трифтороцтової кислоти зазначеної у заголовку сполуки (300 мг, вихід 4495). РХ/МС т/: 283 (М-
МН).
Приклад 1230
Зо метил 4-(28,48)-4-(1-(2,2-дифторбензої|4|/1,З|діоксол-5-ілуциклопропанкарбоксамідо)-7- гідроксихроман-2-іл)бензоат
Суміш 1-(2,2-дифторбензо|4|/1,З|діоксол-5-ілуциклопропанкарбонової кислоти (162 мг, 0,668 ммоль) і НАТИ (1-Ібіс(диметиламіно)метилен|-1Н-1,2,3-триазоло|4,5-б|піридиній З3-оксид гексафторфосфат, 380 мг, 1,0 ммоль) у ОМЕ (2 мл) перемішували протягом 5 хвилин при кімнатній температурі, з подальшим додаванням сполуки прикладу 123С (200 мг, 0,334 ммоль) і
М-етил-М-ізопропілпропан-2-аміну (0,466 мл, 2,67 ммоль). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 годин, РХ/МС показав реакцію завершеною. Суміш завантажували на картридж із силікагелем 25 г, елююючи сумішшю 5-5095 етилацетату у гептані, з одержанням зазначеної у заголовку сполуки (204 мг, вихід 58,395). ІН ЯМР (400 МГц, СОСІЗ) 5 8,11-7,90 (м, 2Н), 7,42 (д, У-8,0 Гц, 2Н), 7,16-7,02 (м, 2Н), 6,94 (дд, 9-37,7, 8,3 Гц, 2Н), 6,49-6,32 (м, 2Н), 5,67 (с, 1Н), 5,36 (дт, У-15,3, 8,7 Гц, 2Н), 5,18 (д, 9У-10,7 Гц, 1Н), 3,93 (с, ЗН), 2,56-2,36 (м, 1Н), 1,80- 1,70 (м, 2Н), 1,26 (д, 9-22 Гц, 1Н), 1,10-1,04 (м, 2Н); МС (Е5І-) т/2-521,9 (М-Н).
Приклад 123Е
Метил 4-(28,48)-4-(1-(2,2-дифторбензої|4|/1,З|діоксол-5-ілуциклопропанкарбоксамідо)-7- (дифторметокси)хроман-2-іл)бензоат
До сполуки прикладу 1230 (190 мг, 0,363 ммоль) і діетил (бромодифторметилуфосфонату (0,129 мл, 0,726 ммоль) у суміші ацетонітрилу (2 мл) і води (1 мл) додавали 5095 водний розчин гідроксиду калію (244 мг, 2,178 ммоль) по краплях через шприц при енергійному перемішуванні.
Після завершення додавання, РХ/МС показав, що перетворення завершилося з невеликим піком побічного продукту. До суміші додавали додаткову кількість води і суміш екстрагували етилацетатом (3х20 мл). Об'єднані органічні екстракти промивали 1 М НСІ (5 мл) і водою, сушили над Ма5О4, фільтрували і концентрували. Залишок очищали способом препаративної
РХ ТЕА2 з одержанням зазначеної у заголовку сполуки (150 мг, вихід 7295). ІН ЯМР (400 МГц,
СОСІЗ) б 8,09-8,00 (м, 2Н), 7,49-7,41 (м, 2Н), 7,15-6,99 (м, 4Н), 6,75-6,66 (м, 2Н), 5,50-5,40 (м, 1Н), 5,33 (д, 9У-8,9 Гц, 1Н), 5,25 (дд, 9У-11,3, 2,0 Гц, 1Н), 3,93 (с, ЗН), 2,50 (ддд, 9У-13,4,6,1,21 Гц, 1Н), 1,84-1,71 (м, 2Н), 1,65 (д, У-2,8 Гц, 1Н), 1,11-1,06 (м, 2Н); МС (ЕЗІ-) т/2-572 (М-Н).
Приклад 124
1-(2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол-5-іл)-М-(7-гідрокси-2,2-диметил-3,4-дигідро-2Н-хромен-4- іл)уциклопропанкарбоксамід
Приклад 124А 7-гідрокси-2,2-диметилхроман-4-он О-метилоксим
Суміш 7-гідрокси-2,2-диметилхроман-4-ону (сазж 17771-33-4) (680 мг, 3,54 ммоль), ацетату натрію (580 мг, 7,08 ммоль) і О-метилгідроксиламіну, хлористоводневої кислоти (591 мг, 7,08 ммоль) у метанолі (10 мл) перемішували при 60 "С протягом ночі. Розчинник упарювали при зниженому тиску. Одержаний залишок розчиняли у етилацетаті і промивали насиченим сольовим розчином, сушили над М9504, і фільтрували. Розчинник вилучали при зниженому тиску з одержанням зазначеної у заголовку сполуки (740 мг, 95965). РХ/МС (ЕБІЖ) т/2 222 (МАН).
Приклад 124В 4-аміно-2,2-диметилхроман-7-ол гідрохлорид
До сполуки прикладу 124А (740 мг, 3,34 ммоль) і оцтової кислоти (10 мл) у 50 мл посудині для реакцій під тиском додавали 595 вологу РІС (240 мг, 0,506 ммоль). Суміш перемішували при тиску 30 фунтів на квадратний дюйм водню і при кімнатній температурі протягом 40 годин.
Реакційну суміш фільтрували, і розчинник вилучили. До одержаного залишку додавали діетиловий ефір (10 мл) з подальшим додаванням по краплях 4 н. НСЇІ у діоксані (1 мл). Білу тверду речовину збирали фільтруванням і сушили з одержанням зазначеної у заголовку сполуки (460 мг, 6095). РХ/МС (ЕБІю) т/2-177 (МАМН2) 7.
Приклад 124С 1-(2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол-5-іл)-М-(7-гідрокси-2,2-диметил-3,4-дигідро-2Н-хромен-4- іл)уциклопропанкарбоксамід
До 1-(2,2-дифторбензо|4|/1,З|діоксол-5-ілуциклопропанкарбонової кислоти (САЗ 68015-98-5) (485 мг, 2,0 ммоль) у М,М-диметилформаміді (4 мл) додавали НАТО («(1-
Ібіс(диметиламіно)метилен|-1Н-1,2,3-триазоло|4,5-5|Іпіридиній 3-оксид гексафторфосфат) (1142 мг, 3,00 ммоль). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 5 хвилин, і додавали сполуку з прикладу 124В, з подальшим додаванням М-етил-М-ізопропілпропан-2-аміну (1,395 мл, 8,01 ммоль). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 годин. Суміш
Зо очищали за допомогою хроматографії, елююючи градієнтом 0-5095 етилацетату у гептані з одержанням зазначеної у заголовку сполуки (505 мг, 1,210 ммоль, вихід 60,490). ТІН яЯМР (400
МГц, СОСІЗ) б 7,20-7,07 (м, 2Н), 7,01 (д, 9-82 Гц, 1Н), 6,88 (дд, У-8,5, 1,0 Гц, 1Н), 6,36 (дд, 9-84, 2,5 Гц, 1Н), 6,23 (д, У-2,6 Гу, 1Н), 5,41-5,25 (м, 2Н), 5,23-5,08 (м, 1Н), 2,11 (дд, 9У-13,2, 6,2
Гц, 1Н), 1,76-1,63 (м, 2Н), 1,50 (дд, У-13,2, 10,5 Гц, 1Н), 1,32 (с, ЗН), 1,26 (с, ЗН), 1,09 (тд, 923,2, 1,5 Гц, 2Н); МС (ЕБІХ) т/2 417,7 (МАН).
Приклад 125 1-(2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол-5-іл)-М-(7-«(дифторметокси)-2,2-диметил-3,4-дигідро-2Н- хромен-4-іл|циклопропанкарбоксамід
Сполуку з прикладу 124С (150 мг, 0,359 ммоль) і діетил (бромдифторметил)/фосфонат (0,128 мл, 0,719 ммоль) у суміші ацетонітрилу (10 мл) і води (5 мл) охолоджували до «5 "С на бані з льодом. Гідроксид калію (0,185 мл, 2,156 ммоль, 5095 водний розчин) додавали по краплях через шприц при енергійному перемішуванні. Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 30 хвилин. Реакційну суміш розводили водою (5 мл) і екстрагували метил-трет-бутиловим ефіром (3х10 мл). Об'єднані екстракти промивали 1М НОСІ (5 мл) і очищали способом РХ/МС ТЕАЇ1 з одержанням зазначеної у заголовку сполуки (85 мг, 50,695). 1Н яЯМР (400 МГц, СОСІЗ) б 7,15 (дд, 9-8,1, 1,7 Гц, 1Н), 7,11 (д, 9-1,6 Гц, 1Н), 7,03 (дд, У-8,3, 1,2
Гц, 2Н), 6,63-6,59 (м, 1Н), 6,51 (д, 9У-2,4 Гц, 1Н), 6,44, (1Н), 5,35 (д, 9У-8,8 Гц, 1Н), 5,26-5,17 (м, 1Н), 2,12 (дд, 9У-13,2, 6,2 Гу, 1Н), 1,76-1,64 (м, 2Н), 1,52 (дд, 9У-13,2, 10,9 Гц, 1Н), 1,35 (с, ЗН), 1,29 (с, ЗН), 1,15-1,05 (м, 2Н); МС (ЕБІ жк) т/2-468 (МАН).
Приклад 126 1-(2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол-5-іл)-М-(7-метокси-2-(тетрагідрофуран-2-іл)-3,4-дигідро-2Н- хромен-4-іл|циклопропанкарбоксамід
Приклад 126А 2-ацетил-5-метоксифеніл тетрагідрофуран-2-карбоксилат Оксалілхлорид (14,83 мл, 175 ммоль) додавали по краплях через шприц до суміші тетрагідрофуран-2-карбонової кислоти (18,5 г, 159 ммоль) і М,М-диметилформаміду (0,116 г, 1,593 ммоль) у СН2СІ2 (100 мл) при 0 С у атмосфері азоту. Суміш перемішували протягом ще 1 години і потім по краплях додавали через шприц у суміш 1-(2-гідрокси-4-метоксифеніл)етанону (САБ 552-41-0) (26,5 г, 159 ммоль) і триетиламіну (66,6 мл, 478 ммоль) у СН2СІ2 (100 мл) при 0 "С. Одержану суміш перемішували при кімнатній температурі протягом приблизно З годин. Реакційну суміш розводили етилацетатом, промивали насиченим сольовим розчином, сушили над Ма2504, фільтрували і концентрували при зниженому тиску. Залишок хроматографували на силікагелі, елююючи 0- 9095 етилацетатом у гексані, одержуючи зазначену у заголовку сполуку (36,5 г, 138 ммоль, вихід 8796). 1ТІН яМР (400 МГц, СОСІЗ) б 7,84 (д, 9У-8,8 Гц, 1Н), 6,85 (дд, 4-8,8, 2,5 Гц, 1Н), 6,65 (д, у-2,5 Гц, 1Н), 4,78 (дд, 9У-8,5, 5,4 Гц, 1Н), 4,18-4,09 (м, 1Н), 4,06-3,98 (м, 1Н), 3,88 (с, ЗН), 2,54 (с, 1Н), 2,58-2,45 (м, ЗН), 2,47-2,33 (м, 1Н), 2,23-2,08 (м, 1Н), 2,10-1,95 (м, 1Н); МС (ЕБІжк) т/: 265 (МАН).
Приклад 1268 1-(2-гідрокси-4-метоксифеніл)-3-(тетрагідрофуран-2-іл)пропан-1,3-діон
Розчин сполуки прикладу 126А (18 г, 68,1 ммоль) у тетрагідрофурані (200 мл) у атмосфері
М2 охолоджували до -702С і обробляли 1М розчином біс(триметилсиліл)аміду літію у тетрагідрофурані (170 мл, 170 ммоль). Реакційну суміш перемішували протягом 2 годин при кімнатній температурі. Органічний шар промивали насиченим МНАСІ (3х20 мл), сушили
Ма2504, фільтрували і концентрували з одержанням зазначеної у заголовку сполуки (18 г, 54,5 ммоль, вихід 8095). МС (ЕБІ-ж) т/2 265 (МАН) 7.
Приклад 1260 7-метокси-2-(тетрагідрофуран-2-іл)-4Н-хромен-4-он
Розчин сполуки з прикладу 1268 (10 г, 37,8 ммоль) у СН2СІ2 (100 мл) обробляли хлоридом заліза(І!) (18,41 г, 114 ммоль). Одержану суспензію перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Реакційну суміш фільтрували і концентрували з одержанням зазначеної у заголовку сполуки (9,32 г, 31,0 ммоль, вихід 8295). МС (ЕБІЮ т/2 247 (МАН) У.
Приклад 1260 7-метокси-2-(тетрагідрофуран-2-іл)ухроман-4-он
Сполуку прикладу 126С (12 г, 48,7 ммоль) обробляли Ра/сС (3,37 г) і триетиламіном (34,0 мл, 244 ммоль) у етилацетаті (100 мл).
Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Суміш фільтрували і розчинник вилучали у вакуумі. Неочищений матеріал очищали за допомогою хроматографії на
Зо силікагелі, елююючи 0-9090 етилацетатом у петролейному ефірі з одержанням зазначеної у заголовку сполуки (1,7 г, 6,85 ммоль, вихід 14,0595). ІН ЯМР (400 МГц, СОСІВЗ) б 7,83 (д, У-8,8
Гц, 1Н), 6,59 (дд, уУ-8,8, 2,4 Гц, 1Н), 6,46 (д, 9-2,3 Гц, 1Н), 4,45-4,38 (м, 1Н), 4,20-4,12 (м, 1Н), 3,98-3,91 (м, 1Н), 3,85 (с, ЗН), 3,89-3,82 (м, 1Н), 2,79 (дд, уУ-16,9, 12,2 Гц, 1Н), 2,71 (дд, У-16,8, 3,8 Гц, 1Н), 2,17 -2,08 (м, 1Н), 2,02-1,86 (м, ЗН); МС (Е5ІЮ т/2 249 (МАН) У.
Приклад 126Е 7-метокси-2-(тетрагідрофуран-2-ілухроман-4-он оксим
Продукт з прикладу 1260 (700 мг, 2,82 ммоль) обробляли гідрохлоридом гідроксиламіну (294 мг, 4,23 ммоль) і ацетатом натрію (347 мг, 4,23 ммоль) у метанолі (1 мл). Реакційну суміш перемішували при температурі навколишнього середовища протягом З годин. Суміш концентрували досуха і залишок очищали за допомогою хроматографії на силікагелі, елююючи 0-9095 етилацетатом у петролейному ефірі з одержанням зазначеної у заголовку сполуки (742 мг, 2,82 ммоль, вихід 10095). МС (ЕБІк) т/: 264 (МАН) У.
Приклад 126Е 7-метокси-2-(тетрагідрофуран-2-ілухроман-4-амін гідрохлорид Метанол (10 мл) обробляли протягом 1 хвилини потоком газоподібного МНЗ. Додавали сполуку прикладу 126Е (0,742 г, 2,82 ммоль) з подальшим додаванням нікелю (0,165 г, 2,82 ммоль). Суміш перемішували при кімнатній температурі у 5 атмосферах На протягом 24 годин. Суміш фільтрували і фільтрат концентрували досуха. Залишок обробляли НСІ у діетиловому ефірі, потім концентрували з одержанням зазначеної у заголовку сполуки (0,762 г, 2,87 ммоль, вихід 9595). МС (ЕБІ-ю) т/2 233 (М-МНЗ) 7.
Приклад 12605 1-(2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол-5-іл)-М-(7-метокси-2-(тетрагідрофуран-2-іл)-3,4-дигідро-2Н- хромен-4-іл|циклопропанкарбоксамід
Суміш сполуки прикладу 126Е (50,7 мг, 0,177 ммоль), 1-(2,2-дифторбензої|9Ч|И1,З|діоксол-5- іл)уциклопропанкарбонової кислоти (55,9 мг, 0,231 ммоль) і НАТО (1-(біс(диметиламіно)метилені- 1Н-1,2,3-триазоло|4,5-Б|Іпіридиній З-оксид гексафторфосфат) (101 мг, 0,266 ммоль) у тетрагідрофурані (2 мл) у атмосфері Мо обробляли триетиламіном (99 мкл, 0,710 ммоль) і перемішували протягом ночі при кімнатній температурі. Суміш розділяли між метил-трет- бутиловим ефіром (30 мл) і 1095 лимонною кислотою (15 мл). Шари розділяли і шар метил-трет- бутилового ефіру промивали насиченим розчином МансСоЗз (приблизно 15 мл), промивали насиченим сольовим розчином, сушили (М9504), фільтрували і концентрували. Залишок очищали за допомогою хроматографії на силікагелі елююючи градієнтом 50-10095 (9:11
СНагсСіг:етилацетат| у гептані з одержанням зазначеної у заголовку сполуки (67,9 мг, 0,143 ммоль, вихід 81965). 1Н яЯМР (400 МГц, СОСІЗ) б 7,18-7,07 (м, 2Н), 7,05-6,98 (м, 1,5Н), 6,93 (д, у-8,7 Гц, 0,5Н), 6,50-6,43 (м, 1,5Н), 6,40 (д, 9-24 Гц, 0,5Н), 5,70 (д, У-8,9 Гц, 0,5Н), 5,46 (д, У-6,8
Гц, 0,5Н), 5,31-5,22 (м, 0,5Н), 5,03-4,95 (м, 0,5Н), 4,10-3,83 (м, 2Н), 3,82-3,65 (м, 4Н), 2,29 (ддд, уУ-13,2, 6,2, 2,3 Гц, 0,5Н), 2,10-1,83 (м, 4,5Н), 1,77-1,57 (м, ЗН), 1,15-1,00 (м, 2Н); МС (ЕЗІ-) т/2 472 (М-Н).
Приклад 127 метил 4-(28,48)-4-(Ц1-(2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол-5-іл)уциклопропілІкарбоніл)аміно)-7- гідрокси-3,4-дигідро-2Н-хромен-2-іл|бензоат
Зазначену у заголовку сполуку одержували, як описано у прикладі 1230.
Приклад 128 4-(28,48)-4-411-(2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол-5-іл)уциклопропілІікарбоніл)аміно)-7-гідрокси-
З,4-дигідро-2Н-хромен-2-іл|бензойна кислота
До сполуки прикладу 127 (33 мг, 0,063 ммоль) у метанолі (2 мл) і воді (0,5 мл) додавали гідроксид літію (15,10 мг, 0,630 ммоль). Суміш перемішували при 35 "С протягом 4 годин.
Розчинник вилучали і додавали воду (1 мл). Значення рН реакційної суміші доводили за допомогою 2М НСІ до приблизно 1-2. Осаджену білу тверду речовину збирали фільтруванням і сушили з одержанням зазначеної у заголовку сполуки (30 мг, вихід 93905). 1Н яМР (400 МГц,
ДМСО-аб) 6 9,38 (с, 1Н), 7,96 (д, У-8,0 Гц, 2Н), 7,51 (д, 9-81 Гц, 2Н), 7,38 (с, 1Н), 7,31 (д, 9У-8,4
Гц, ТН), 7,19 (д, 9У-7,9 Гц, 1Н), 7,12 (д, 9У-9,0 Гц, 1Н), 6,84 (д, 9У-8,5 Гц, 1Н), 6,37 (дд, У-8,5, 2,5 Гу, 1Н), 6,21 (д, У-2,9 Гу, 1Н), 5,30 (кв, У-8,8, 7,6 Гц, 2Н), 2,08-1,97 (м, 2Н), 1,49 (дт, У-8,8, 3,2 Гу, 1Н), 1,40-1,33 (м, 1Н), 1,06-1,00 (м, 2Н); МС (Е5І-) т/2-508(М-Н).
Приклад 129
Зо 4-Ц11-(2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол-5-іл)уциклопропілікарбоніл)аміно)-7-метокси-3,4- дигідроспіроЇхромен-2,1'-циклобутан|-3'-карбонова кислота
Приклад 129А метил 7-метокси-4-оксоспіроЇхроман-2,1'-циклобутан|-3'--карбоксилат
До 1-(2-гідрокси-4-метоксифеніл)етанону (СА 552-41-0) (500 мг, 3,01 ммоль) у метанолі (10 мл) додавали метил 3-оксоциклобутанкарбоксилат (1157 мг, 9,03 ммоль) і піролідин (0,754 мл, 9,03 ммоль) при кімнатній температурі. Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Реакційну суміш екстрагували СН2Сі2 і органічний шар промивали водою, сушили над МазО4, фільтрували і концентрували. Очищення за допомогою флеш- хроматографії на силікагелі, елюювання етилацетатом у гептані (0-3095) давало зазначену у заголовку сполуку (200 мг, 2496).
Приклад 1298 метил 7-метокси-4-(метоксіїміно)спіроЇхроман-2,1'-циклобутан|-3'-карбоксилат
Суміш сполуки з прикладу 129А (196 мг, 0,709 ммоль), ацетату натрію (116 мг, 1,419 ммоль) і О-метилгідроксиламіну, хлористоводневої кислоти (118 мг, 1,419 ммоль) у метанолі (10 мл) перемішували при 60 "С протягом ночі. Розчинник упарювали при зниженому тиску і залишок розчиняли у етилацетаті і промивали сольовим розчином. Органічні шари сушили над Мо5о4 і фільтрували. Розчинник вилучали під тиском з одержанням сирого продукту зазначеної у заголовку сполуки (203 мг, 9495), який використовували без подальшого очищення. 1ТН яЯМР (400 МГц, СОСІЗ) 56 7,75 (дд, У-8,9, 5,8 Гц, 1Н), 6,51 (ддт, 9-84, 5,6, 2,5 Гц, 1Н), 6,42 (тд, 9-61, 2,8 Гц, 1Н), 3,96 (т, У-4,4 Гц, ЗН), 3,75 (дт, У-32,6, 2,8 Гц, 6Н), 2,95 (д, 9-7,2 Гц, 2Н), 2,56-2,28 (м, 4Н); МС (ЕБІЖ) т/: 306 (МАН) 7.
Приклад 129С метил 4-аміно-7-метоксиспіроЇїхроман-2,1'-циклобутан|-3'-карбоксилат
До розчину сполуки прикладу 1298 (200 мг, 0,655 ммоль) у метанолі (10 мл) додавали нікель
Ренея (1 г, 17,04 ммоль) у 50 мл посудині для реакцій під тиском. Суміш перемішували при тиску 30 фунтів на квадратний дюйм водню і при кімнатній температурі протягом 52 годин.
Реакційну суміш фільтрували і концентрували досуха з одержанням зазначеної у заголовку сполуки (150 мг, 8395). МС (ЕБІж) т/2 261 (М-АМН2) 7.
Приклад 1290 метил 4-(1-(2,2-дифторбензої|д4|И1,3|діоксол-5-іл)уциклопропанкарбоксамідо)-7- метоксиспіроЇхроман-2,1"-циклобутан|-3'-карбоксилат
До 1-(2,2-дифторбензої91|/И1,3|діоксол-5-іл)уциклопропанкарбонової кислоти (34,9 мг, 0,144 ммоль) у М,М-диметилформаміді (4 мл) додавали НАТИ (1-
Ібіс(ідиметиламіно)метилен|-1Н-1,2,3-триазоло|4,5-Б|Іпіридиній З3-оксид гексафторфосфат) (82 мг, 0,216 ммоль). Суміш перемішували протягом 5 хвилин, і потім додавали сполуку прикладу 129С (40 мг, 0,144 ммоль), з подальшим додаванням М-етил-М-ізопропілпропан-2- аміну (0,100 мл, 0,577 ммоль). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 годин. Суміш очищали за допомогою хроматографії, елююючи сумішшю 0-5095 етилацетату у гептані з одержанням зазначеної у заголовку сполуки (60 мг, вихід 8395). "ІН ЯМР (400 МГц,
СОСІЗ) б 7,18-7,07 (м, 2Н), 7,00 (д, 9-81 Гу, 1Н), 6,94 (дд, 9-8,6, 0,9 Гц, 1Н), 6,46 (дд, 9-86, 2,6
Гц, 1Н), 6,34 (д, 9У-2,5 Гц, 1Н), 5,32 (д, 9У-8,5 Гц, 1Н), 5,17-5,05 (м, 1Н), 3,73 (д, 9У-9,6 Гц, 6Н), 3,29 (тт, 99,3, 7,7 Гц, 1Н), 2,47-2,32 (м, 4Н), 2,26 (дд, 9-13,3, 5,8 Гц, 1Н), 1,79 (дд, У-13,4, 8,4 Гц, 1Н), 1,69 (т, 9У-3,6 Гц, 2Н), 1,12-1,05 (м, 2Н); МС (Е5І-) т/2 500,2 (М-Н).
Приклад 129Е 4-Ц11-(2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол-5-іл)уциклопропілікарбоніл)аміно)-7-метокси-3,4- дигідроспіроЇхромен-2,1'-циклобутан|-3'-карбонова кислота
До розчину сполуки з прикладу 1290 (58 мг, 0,116 ммоль) у метанолі (4 мл) і воді (1 мл) додавали гідроксид літію (27 мг, 1,16 ммоль). Суміш перемішували при 35 "С протягом 4 годин і розчинник вилучали при зниженому тиску, і потім додавали воду (1 мл). Значення рН суміші доводили за допомогою 2 н НСІ до рН 1--2. Білу тверду речовину, що випала у осад, збирали і промивали водою і сушили з одержанням зазначеної у заголовку сполуки у вигляді твердої речовини (53 мг, 94965). 1Н ЯМР (400 МГц, СОСІЗ) б 7,19-7,08 (м, 2Н), 7,01 (т, 9-7,9 Гц, 1Н), 6,95- 6,83 (м, 1Н), 6,46 (ддд, уУ-8,6, 4,4, 2,5 Гц, 1Н), 6,33 (дд, У-6,9, 2,5 Гц, 1Н), 5,39 (дд, 9У-8,5, 5,6 Гц, 1Н), 5,14 (дтд, У-17,2, 9,2, 8,6, 6,1 Гц, 1Н), 3,73 (д, 9У-6,5 Гц, ЗН), 3,31 (п, У-8,3 Гц, 1Н), 2,91-2,58 (м, 1Н), 2,52-2,28 (м, 4Н), 1,84-1,64 (м, ЗН), 1,14-1,05 (м, 2Н); МС (ЕЗІ-) т/2-486,2 (М-Н).
Приклад 130
Зо Етил гас-(28,45)-4-011-(2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол-5-іл)уциклопропілікарбоніл)аміно)-7- метокси-3,4-дигідро-2Н-хромен-2-карбоксилат
Приклад 130А етил 7-метокси-4-оксо-4Н-хромен-2-карбоксилат 1-(2-гідрокси-4-метоксифеніл)етанон (СА5 552-41-0) (10 г, 60,2 ммоль) розчиняли у етанолі (175 мл). Додавали дієтилоксалат (41,1 мл, 301 ммоль), потім 2,5 М розчин етоксиду натрію у етанолі (94 мл, 241 ммоль). Суміш нагрівали при температурі 75"С протягом 1 години, охолоджували до кімнатної температури, підкисляли НСІ (7,31 мл, 241 ммоль), потім концентрували у вакуумі. Цю проміжну сполуку розчиняли у СНаоСі2 (200 мл), обробляли концентрованою НСІ (20 мл) і перемішували при кімнатній температурі протягом З годин.
Органічний шар виділяли і сушили над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували.
Залишок розтирали з метил трет-бутиловим ефіром і тверду речовину збирали фільтруванням з одержанням зазначеної у заголовку сполуки у вигляді не зовсім білої твердої речовини. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) 5 7,94 (д, У-8,9 Гц, 1Н), 7,22 (д, 9-24 Гу, 1Н), 7,10 (дд, У-8,9, 2,4 Гц, 1Н), 6,88 (с, 1Н), 4,40 (кв, 9-71 Гц, 2Н), 3,93 (с, ЗН), 1,36 (т, У-7,1 Гц, ЗН).
Приклад 1308 етил 7-метокси-4-оксохроман-2-карбоксилат
Суміш сполуки прикладу 130А (2,16 г, 8,70 ммоль), форміат амонію (1,646 г, 26,1 ммоль) і 1095 Ра/С (0,695 г, 0,653 ммоль) у етанолі (40 мл) нагрівали при 852 протягом ночі у атмосфері М2 (балон). Суміш охолоджували, фільтрували для вилучення твердих речовин і концентрували. Залишок очищали за допомогою хроматографії на силікагелі, елююючи градієнтом 50-10095 СН2СІ2 У гептані з одержанням зазначеної у заголовку сполуки (0,8 г, 3,20 ммоль, вихід 36,7905). 1Н яЯМР (501 МГц, СОСІЗ) б 7,81 (д, 9У-8,8 Гц, 1Н), 6,61 (дд, 9У-8,8, 2,4 Гц, 1Н), 6,56 (д, У-2,4 Гц, 1Н), 5,06 (дд, 9У-8,5, 5,9 Гц, 1Н), 4,27 (кв, У-7,1 Гц, 2Н), 3,85 (с, ЗН), 3,04- 2,95 (м, 2Н), 1,30 (т, 9-71 Гц, ЗН); МС (ЕБІЮ) т/2 251 (МАН) Х.
Приклад 130С етил 7-метокси-4-(метоксіїмінодухроман-2-карбоксилат
Розчин сполуки прикладу 1308 (0,8 г, 3,20 ммоль) і О-метилгідроксиламіну гідрохлориду
(0,801 г, 9,59 ммоль) у піридині (10 мл) нагрівали при температурі 60 "С протягом 75 хвилин, охолоджували, концентрували і розділяли між етилацетатом і водою. Етилацетатний шар промивали насиченим сольовим розчином, сушили (Ма5О4), фільтрували і концентрували з одержанням зазначеної у заголовку сполуки (0,8 г, 2,86 ммоль, вихід 9095). ІН ЯМР (400 МГу,
СОСІЗ) б 7,78 (д, 9-8,7 Гц, 1Н), 6,56 (дд, 9У-8,7, 2,5 Гц, 1Н), 6,53 (д, 9-2,3 Гц, 1Н), 4,70 (дд, 9У-9,9, 4,3 ГЦ, 1Н), 4,27 (кв, У-7,1 Гц, 2Н), 3,96 (с, ЗН), 3,79 (с, ЗН), 3,33 (дд, 9У-17,2, 4,3 Гц, 1Н), 2,91 (дд, 9уЕ17,2,10,0 Гц, 1Н), 1,30 (т, 9-71 Гц, ЗН); МС (ЕБІ ж) т/2 280 (МАН) 7.
Приклад 1300 метил 4-аміно-7-метоксихроман-2-карбоксилат і етил 4-аміно-7-метоксихроман-2- карбоксилат
Розчин сполуки прикладу 130С у метанолі (20 мл) додавали до Ка-Мі 2800, водної суспензії (6 г, 46,0 ммоль) у 50 мл посудині для реакцій під тиском і струшували протягом 4 годин при тиску водню 30 фунт/кв. дюйм і при кімнатній температурі. Суміш фільтрували і концентрували з одержанням зазначених у заголовку сполук. МС (ЕБІю) т/72 220 (М-МНЗ)" для метилового ефіру 15. і т/2 235 (М-МНЗ)7 для етилового ефіру.
Приклад 130Е етил гас-(28,45)-4-011-(2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол-5-іл)уциклопропілікарбоніл)аміно)-7- метокси-3,4-дигідро-2Н-хромен-2-карбоксилат
Суміш сполуки прикладу 1300 (650 мг, 2,59 ммоль), 1-(2,2-дифторбензої|Ф|И1,З|діоксол-5- ілуциклопропанкарбонової кислоти (689 мг, 2,85 ммоль) і НАТИи (1-Ібіс(диметиламіно)метилені|- 1Н-1,2,3-триазоло|4,5-бБ|Іпіридиній З-оксид гексафторфосфат) (1475 мг, 3,88 ммоль) у М,М- диметилформаміді (20 мл) у атмосфері М2 обробляли триетиламіном (1082 мкл, 7,76 ммоль) і перемішували при кімнатній температурі протягом 90 хвилин. Суміш розділяли між метил-трет- бутиловим ефіром (30 мл) і 1 М НСІ (15 мл). Шари розділяли і етилацетатний шар промивали послідовно насиченим розчином Мансоз (10 мл) і насиченим сольовим розчином, сушили (М9504), фільтрували і концентрували. Залишок очищали за допомогою хроматографії на силікагелі, елююючи градієнтом 10-10095 етилацетату у гептані з одержанням зазначеної у заголовку сполуки як перший продукт елюювання. Цей продукт далі очищали за допомогою хроматографії на силікагелі, елююючи градієнтом 25-10095 (9:11 СНаоСіг:етилацетаті| у гептанах.
Ко) 1Н яЯМР (400 МГц, СОСІЗ) б 7,13 (дд, 9-82, 1,7 Гц, 1Н), 7,10 (д, 9У-1,6 Гц, 1Н), 7,00 (д, 9-81 Гц, 1Н), 6,96 (д, У-8,4 Гц, 1Н), 6,50 (дд, 9У-8,4, 2,5 Гц, 1Н), 6,48 (д, У-2,5 Гц, 1Н), 5,42 (д, У-6,9 Гц, 1Н), 5,02-4,96 (м, 1Н), 4,44 (дд, 929,2, 3,5 Гц, 1Н), 4,29 (кв, 9У-7,1 Гц, 2Н), 3,75 (с, ЗН), 2,31-2,18 (м, 2Н), 1,74-1,65 (м, 2Н), 1,33 (т, 9У-7,1 Гц, ЗН), 1,12-1,04 (м, 2Н); МС (Е5І-) т/2 474 (М-Н).
Приклад 131 метил гас-(28,45)-4-011-(2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол-5-іл)уциклопропілікарбоніл)аміно)-7- метокси-3,4-дигідро-2Н-хромен-2-карбоксилат
Зазначену у заголовку сполуку виділяли як другий елюйований ізомер у результаті першої хроматографії як описано у прикладі 130Е. Цей продукт далі очищали за допомогою хроматографії на силікагелі, елююючи градієнтом 25-10095 (9:11 СНаоСіг:етилацетаті| у гептанах. 1ТН яМР (400 МГц, СОСІЗ) 6 7,15 (дд, У-8,2, 1,6 Гц, 1Н), 7,12 (д, 9У-1,6 Гц, 1Н), 7,02 (д, У-8,2 Гц, 1Н), 6,98 (д, 9У-8,5 Гц, 1Н), 6,52 (дд, 9У-8,5, 2,5 Гц, 1Н), 6,49 (д, У-2,5 Гц, 1Н), 5,44 (д, 9-68 Гц, 1Н), 5,02-4,96 (м, 1Н), 4,48 (дд, 9У-9,7, 3,1 Гц, 1Н), 3,84 (с, ЗН), 3,76 (с, ЗН), 2,36-2,29 (м, 1Н), 2,22 (ддд, 9У-14,2, 9,7, 4,8 Гу, 1Н), 1,71 (ткв, У-7,3, 4,2 Гц, 2Н), 1,09 (п, 9У-6,1, 5,6 Гц, 2Н); МС (Е5І-) т/2 460 (М-Н).
Приклад 132 етил геІ-2-(25,45)-4-(011-(2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол-5-ілуциклопропілікарбоніл)аміно)-3,4- дигідро-2Н-хромен-2-іл|-1,3-тіазол-5-карбоксилат
Приклад 132А (Е)-метил 2-(3-(трет-бутокси)-2-(2-гідроксибензоїл)-3-оксопроп-1-ен-1-іл)тіазол-б- карбоксилат
Суміш трет-бутил 3-(2-гідроксифеніл)-3-оксопропаноату (0,704 г, 2,98 ммоль, САБЖЕ 936182- 86-4, Віда!є, єї а!., доштаї ої їйе Атегісап Спетіса! 5осієїу 2007, 129(13), р 3830-3831), метил 2- формілтіазол-5-карбоксилату (САБЖ 1408075-35-3, 0,51 г, 2,98 ммоль), піперидину (0,015 мл, 0,149 ммоль) і оцтової кислоти (8,53 мкл, 0,149 ммоль) у бензолі нагрівали зі зворотним холодильником з використовуванням пастки Діна-Старка протягом ночі. Суміш концентрували і очищали за допомогою хроматографії на силікагелі, елююючи градієнтом 15-10095 етилацетату у гептані з одержанням зазначеної у заголовку сполуки (0,26 г, 0,668 ммоль, вихід 22,41905). тн
ЯМР (400 МГц, СОСІЗ) б 11,66 (с, 1Н), 8,33 (с, 1Н), 7,85 (с, 1Н), 7,53-7,46 (м, 2Н), 7,09-7,06 (м, 1Н), 6,87-6,82 (м, 1Н), 3,90 (с, ЗН), 1,45 (с, 9Н); МС (ЕЗІ-) т/2 388 (М-Н).
Приклад 1328 метил 2-(4-оксохроман-2-іл)тіазол-о-карбоксилат
Розчин сполуки з прикладу 132А (0,25 г, 0,642 ммоль) ії 1-ІЗ,5-біс(трифторметил)феніл|-3- (1 А,2Н)-(-)-2-(диметиламіно)циклогексилітіосечовину (0,053 г, 0,128 ммоль) у толуолі (4 мл) перемішували при кімнатній температурі протягом 2 днів. Суміш обробляли 0І-10- камфорсульфоновою кислотою (0,149 г, 0,642 ммоль) і нагрівали при 95 "С протягом З годин.
Суміш охолоджували і розділяли між етилацетатом і насиченим розчином Ммансоз.
Етилацетатний шар промивали насиченим сольовим розчином, сушили (Мад5О4), фільтрували і концентрували. Одержаний залишок очищали за допомогою хроматографії на силікагелі і елюювали градієнтом 10-10095 етилацетату у гептані з одержанням зазначеної у заголовку сполуки (0,14 г, 0,484 ммоль, вихід 7595). ІН ЯМР (400 МГц, СОСІЗ) б 8,38 (с, 1Н), 7,95 (дд, 97,8, 1,6 Гц, 1Н), 7,58 (ддд, 9У-8,8, 7,3, 1,7 Гц, 1Н), 7,16-7,10 (м, 2Н), 5,86 (дд, 9У-10,3, 4,3 Гц, 1Н), 3,94 (с, ЗН), 3,33 (дд, 9У-17,0, 4,3 Гц, 1Н), 3,24 (дд, уУ-17,0, 10,3 Гц, 1Н); МС (ЕБІХ) т/2 290 (МАН).
Приклад 132С етил геІ-2-((5)-4-((В)-трет-бутилсульфініл)іміно)хроман-2-іл)тіазол-5-карбоксилат
Розчин сполуки з прикладу 132В (70 мг, 0,242 ммоль), етоксиду титану(ІМ) (331 мг, 1,452 ммоль) і (К)-(--)-2-метил-2-пропансульфінаміду (44,0 мг, 0,363 ммоль) у тетрагідрофурані (1 мл) нагрівали при 70 "С протягом ночі. Суміш охолоджували і розділяли між етилацетатом (30 мл) і водою (15 мл). Тверду речовину вилучали за допомогою фільтрування через діатомову землю.
Етилацетатний шар виділяли, промивали насиченим сольовим розчином, сушили (Ма5Оо4), фільтрували і концентрували. Одержаний залишок очищали за допомогою хроматографії на силікагелі, елююючи градієнтом 50-10095 (91 СНагСі2:етилацетат)| у гептанах, потім елюювали градієнтом 0-5095 етилацетату у (9:11 СН2Сіг:етилацетат| з одержанням зазначеної у заголовку сполуки (35,6 мг, 0,088 ммоль, вихід 36,295) у вигляді першого елюйованого ізомеру. Стереохімія була призначена довільно. ІН ЯМР (400 МГц, СОСІЗ) б 8,36 (с, 1Н), 8,02 (д, 9-8,1 Гц, 1Н), 7,46 (т, 9-7,7 Гц, 1Н),
Зо 7,07 (дд, У-7,8, 3,7 Гц, 2Н), 5,59 (дд, 9У-11,3, 3,3 Гц, 1Н), 4,39 (кв, У-7,1 Гц, 2Н), 4,05 (дд, 9У-17,5, 3,4 Гу, 1Н), 3,56 (дд, 9У-17,5, 11,4 Гу, 1Н), 1,40 (т, 9У-7,0 Гц, ЗН), 1,33 (с, 9Н); МС (ЕБІк) т/2 407 (МАН).
Приклад 1320 етил геІ-2-(25,45)-4-амінохроман-2-іл)тіазол-о--карбоксилат Розчин сполуки прикладу 132С (35,6 мг, 0,088 ммоль) у етанолі (2 мл) охолоджували до 0 "С, обробляли Мавна (3,31 мг, 0,088 ммоль), перемішували при 0 "С протягом 15 хвилин, обробляли додатковою кількістю Мавна (5 мг), і перемішували при 0 "С протягом 75 хвилин. Реакційну суміш обробляли 4 М НСІ у діоксані (219 мкл, 0,876 ммоль) і перемішували при кімнатній температурі протягом 40 хвилин. Суміш розділяли між водою (10 мл) і метил трет-бутиловим ефіром (30 мл). Водний шар підлуговували твердим МансоЗ і екстрагували етилацетатом (30 мл). Етилацетатний шар промивали насиченим сольовим розчином, сушили (Му95О4), фільтрували і концентрували з одержанням зазначеної у заголовку сполуки (26,2 мг, 0,086 ммоль, вихід 9895). Стереохімія була призначена довільно. ІН ЯМР (400 МГц, СОСІЗ) б 8,38 (с, 1Н), 7,56 (д, 9У-7,8 Гц, 1Н), 7,24 (т, 9-7,7 Гц, 1Н), 7,05 (т, 957,3 Гц, 1Н), 6,98 (д, 9-8,2 Гц, 1Н), 5,53 (дд, 9У-11,0, 2,3 Гц, 1Н), 4,41 (кв, У-7,2 Гц, 2Н), 4,35 (дд, У-10,6, 5,8 Гц, 1Н), 2,83 (ддд, 9У-13,1, 5,6, 2,2 Гц, 1Н), 2,09-1,99 (м, 1Н), 1,42 (т, У271
Гц, ЗН); МС (ЕБІЖК) т/72 305 (МАН).
Приклад 132Е етил геІ-2-(25,45)-4-(011-(2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол-5-ілуциклопропілікарбоніл)аміно)-3,4- дигідро-2Н-хромен-2-іл|-1,3-тіазол-5-карбоксилат
Зазначену у заголовку сполуку одержували з використовуванням способу, аналогічного до способу, описаного у прикладі 130Е, використовуючи сполуку з прикладу 1320 замість сполуки з прикладу 1300. ТН яМР (400 МГу, СОСІЗ) 6 8,24 (с, 1Н), 7,21 (т, 9-76 Гц, 1Н), 7,15-7,10 (м, ЗН), 7,01 (д, 9-81 Гц, 1Н), 6,99-6,96 (м, 1Н), 6,94 (д, У-8,3 Гц, 1Н), 5,56 (д, уУ-8,6 Гц, 1Н), 5,53-5,45 (м, 2Н), 4,38 (кв, У-7,1 Гц, 2Н), 2,87 (ддд, 9У-13,4, 6,1, 2,8 Гц, 1Н), 2,05-1,94 (м, 1Н), 1,78-1,66 (м, 2Н), 1,39 (т, 9У-7,1 Гц, ЗН), 1,09 (дуУ-3,0 Гц, 2Н); МС (ЕЗІ-) т/2 527 (М-Н).
Приклад 133 2-(45)-4-Ц11-(2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол-5-ілуциклопропілікарбоніліаміно)-3,4-дигідро-2Н- хромен-2-іл|-1,3-тіазол-5-карбонова кислота
Розчин сполуки прикладу 132Е (36 мг, 0,068 ммоль) у тетрагідрофурані (1 мл) розводили метанолом (1 мл) і потім обробляли 1 М Масон (0,5 мл). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 15 хвилин і підкисляли за допомогою додавання 1 М НС (2 мл). Суміш екстрагували етилацетатом (30 мл). Шари розділяли і етилацетатний шар промивали насиченим сольовим розчином, сушили (Ма5О4), фільтрували і концентрували з одержанням зазначеної у заголовку сполуки (31 мг, 0,062 ммоль, вихід 9195) у вигляді цис- транс-ізомерів у співвідношенні 2:1. Стереохімія хірального центру, що несе аміногрупу, була довільно визначена як "5". ІН ЯМР (501 МГц, СОСІЗ) 5 8,46 (с, 0,35Н), 8,36 (с, 0,65Н), 7,28-7,21 (м, 1Н), 7,19 (дд, 9У-8,2, 1,7 Гц, 0,35Н), 7,17-7,12 (м, 2,65Н), 7,05-6,98 (м, 2,35Н), 6,96 (дд, 9У-8,2, 1,0 Гу, 0,65Н), 5,63 (д, 9У-7,0 Гц, 0,35Н), 5,59-5,49 (м, 1,95Н), 5,28 (дд, 9У-10,0, 2,8 Гц, 0,35Н), 5,14-5,10 (м, 0,35Н), 2,91 (ддд, 9У-13,4, 6,0, 2,7 Гу, 0,65Н), 2,67-2,58 (м, 0,35Н), 2,35 (ддд, 9У-14,5, 10,2, 5,0 Гц, 0,35Н), 2,01 (дт, 9У-13,3, 9,9 Гц, 0,65Н), 1,82-1,68 (м, 2Н), 1,17-1,08 (м, 2Н); МС (ЕЗІ-) т/2 499 (М-Н).
Приклад 134 гас-(28,45)-4-(Ц11-(2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол-5-іл)уциклопропілІкарбоніл)аміно)-7-метокси-
З,4-дигідро-2Н-хромен-2-карбонова кислота
Розчин сполуки з прикладу 130Е у тетрагідрофурані (2 мл) розводили метанолом (2 мл) і потім обробляли 1 М Масон (2 мл). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 15 хвилин і підкисляли за допомогою додавання 1 М НС. Суміш екстрагували етилацетатом (30 мл). Шари розділяли і етилацетатний шар промивали насиченим сольовим розчином, сушили (Ма95О4), фільтрували і концентрували з одержанням зазначеної у заголовку сполуки. "ІН ЯМР (400 МГц, СОСІЗ) б 7,16 (дд, У-8,2, 1,6 ГЦ, 1Н), 7,13 (д, 9У-1,5 Гц, 1Н), 7,03 (д, У-8,1 Гц, 1Н), 6,95 (д, У-8,5 Гц, 1Н), 6,52 (дд, У-8,5, 2,5 Гц, 1Н), 6,49 (д, 9У-2,4 Гц, 1Н), 5,52 (д, 9-7,1 Гц, 1Н), 5,03 (кв, У-5,5 Гц, 1Н), 4,58 (дд, У-7,9, 3,7 Гц, 1Н), 3,76 (с, ЗН), 2,38-2,23 (м, 2Н), 1,78-1,70 (м, 2Н), 1,16-1,08 (м, 2Н); МС (Е5І-) т/2 446 (М-Н).
Приклад 135
Зо етил геІ-2-К28,48)-4-Ц11-(2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол-5-ілуциклопропілікарбоніл)аміно)-3,4- дигідро-2Н-хромен-2-іл|-1,3-тіазол-5-карбоксилат
Приклад 135А етил геІ-2-((2)-4-((В)-трет-бутилсульфініл)іміно)хроман-2-іл)тіазол-5-карбоксилат
Зазначену у заголовку сполуку виділяли як другий елюйований ізомер у результаті хроматографічного очищення, описаного у прикладі 132С. Стереохімія була призначена довільно. ІН ЯМР (400 МГц, СОСІЗ) б 8,35 (с, 1Н), 8,03 (дд, 9-79, 1,5 Гц, 1Н), 7,50-7,45 (м, 2Н), 7,10-7,04 (м, 2Н), 5,71 (дд, У-8,6, 4,2 Гц, 1Н), 4,38 (кв, 9-71 Гу, 1Н), 4,15 (дд, 9У-17,1,4,2 Гц, 1Н), 3,66 (дд, 9У-17,1, 8,7 Гц, 1Н), 1,40 (т, 9-71 Гц, ЗН), 1,36 (с, 9Н); МС (ЕБІю) т/2 407 (МН) 7.
Приклад 1358В етил геІ-2-(28,48)-4-амінохроман-2-іл)тіазол-5о-карбоксилат Зазначену у заголовку сполуку одержували з використовуванням способу, аналогічного до способу, описаного у прикладі 1320, використовуючи сполуку з прикладу 135А замість сполуки з прикладу 1320. Стереохімія була призначена довільно. 1ТІН яМР (400 МГц, СОСІЗ) б 8,37 (с, 1Н), 7,54 (д, 9У-7,7 ГЦ, 1Н), 7,22 (т, у Т,2 Гу, 1Н), 7,03 (т, 927,0 Гц, 1Н), 6,96 (дд, У-8,2,0,9 Гц, 1Н), 5,51 (дд, 911,1, 2,4 Гц, 1Н), 4,39 (кв, У27,1 Гу, 2Н), 4,33 (дд, 910,6, 5,7 Гц, 1Н), 2,81 (ддд, 9У-13,3, 5,7, 2,4 Гц, 1Н), 2,01 (дт, 9У-213,2, 10,9 Гц, 1Н), 1,40 (т, 9-71 Гц, ЗН); МС (ЕБІЖ) т/2 305 (МАН).
Приклад 135С етил геІ-2-К28,48)-4-Ц11-(2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол-5-ілуциклопропілікарбоніл)аміно)-3,4- дигідро-2Н-хромен-2-іл|-1,3-тіазол-5-карбоксилат
Зазначену у заголовку сполуку одержували з використовуванням способу, аналогічного до способу, описаного у прикладі 130Е, використовуючи сполуку з прикладу 1358 замість сполуки з прикладу 1300. Стереохімія була призначена довільно. 1Н яЯМР (400 МГц, СОСІЗ) 5 8,24 (с, 1Н), 7,21 (тд, 9У-7,9, 7,5, 1,1 Гц, 1Н), 7,16-7,10 (м, ЗН), 7,01 (д, 9У-8,1 Гц, 1Н), 6,98 (дд, 9У-7,5, 1,1 Гц, 1Н), 6,93 (дд, 9У-8,3, 1,0 Гу, 1Н), 5,58-5,44 (м, ЗН), 4,38 (кв, 9У-7,1 Гц, 2Н), 2,87 (ддд, У-13,4, 611, 2,8 Гц, 1Н), 2,00 (дт, У-13,4, 9,68 Гц, 1Н), 1,78-1,65 (м, 2Н), 1,39 (т, 9-71 Гц, ЗН), 1,13-1,05 (м, 2Н);
МС (Е5ІЮ т/: 529 (МАН) 7.
Приклад 136
2-К48)-4-Ц11-(2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол-5-іл)уциклопропілІкарбоніл)аміно)-3,4-дигідро-2Н- хромен-2-іл|-1,3-тіазол-5-карбонова кислота
Зазначену у заголовку сполуку виділяли у вигляді цис-транс-ізомерів у співвідношенні 2:71 з використовуванням способу, аналогічного до способу, описаного у прикладі 133, використовуючи сполуку прикладу 135С замість сполуки прикладу 132Е. Стереохімія хірального центру, що несе аміногрупу, була довільно визначена як "В". ТІН ЯМР (400 МГу, СОСІЗ) б 8,44 (с, 0,35Н), 8,34 (с, 0,65Н), 7,26-7,10 (м, 3,5Н), 7,04-6,93 (м, 3,5Н), 5,60 (д, 9-6,9 Гц, 0,35Н), 5,57- 5,46 (м, 1,95Н), 5,25 (дд, 9У-9,7, 2,1 Гц, 0,35Н), 5,14-5,08 (м, 0,35Н), 2,92-2,85 (м, 0,65Н), 2,64-2,58 (м, 0,35Н), 2,37-2,29 (м, 0,35Н), 1,99 (дт, 9У-12,9, 9,7 Гц, 0,65Н), 1,80-1,66 (м, 2Н), 1,15-1,07 (м, 10. 2Н); МС (Е51І-) т/2 499 (М-Н)
Приклад 137 метил 4-(28,48)-4-(Ц1-(2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол-5-іл)уциклопропілІкарбоніл)аміно)-7- метокси-3,4-дигідро-2Н-хромен-2-іл|-2-фторбензоат
Приклад 137А (В)-метил 2-фтор-4-(7-метокси-4-оксохроман-2-іл)бензоат
У 20 мл посудину завантажували біс(2,2,2-трифторацетокси)паладій (84 мг, 0,253 ммоль), (5)-4-(трет-бутил)- 2-(піридин-2-іл)-4,5-дигідрооксазол (61,9 мг, 0,303 ммоль), гексафторфосфат(мМ) амонію (247 мг, 1,515 ммоль) і (3-фтор-4-(метоксикарбоніл)феніл/боронову кислоту (500 мг, 2,53 ммоль).
Суміш перемішували у дихлоретані (10 мл) протягом 5 хвилин, і додавали 7-метокси-4Н- хромен-4-он (САБ 5751-52-0) (534 мг, 3,03 ммоль) і воду (0,256 мл, 14,19 ммоль). Суміш перемішували при 60 "С протягом ночі, фільтрували через шар діатомової землі і елюювали і промивали етилацетатом з одержанням червоного розчину. Розчинник вилучали у вакуумі і неочищений матеріал хроматографували на картриджі із силікагелем 24 г, елююючи етилацетатом у гептані при градієнті 0-4095 з одержанням зазначеної у заголовку сполуки (235 мг, 0,711 ммоль, 28,2965). 1Н ЯМР (400 МГц, СОСІЗ) 6 8,00 (т, 957,7 Гц, 1Н), 7,87 (д, 9-8,8 Гц, 1Н), 7,35-7,27 (м, 2Н), 6,65 (дд, 9У-8,9, 2,4 Гц, 1Н), 6,53 (д, 92,4 Гц, 1Н), 5,51 (дд, 9-12,3, 3,6 Гц, 1Н), 3,95 (с, ЗН), 3,86 (с, ЗН), 3,03-2,81 (м, 2Н). МС (ЕБІЮ: т/2-331 (МАН)
Приклад 137В
Зо (В)-метил 2-фтор-4-(7-метокси-4-(метоксіїміно)ухроман-2-іл)бензоат
Суміш сполуки прикладу 137А (230 мг, 0,696 ммоль), ацетат натрію (114 мг, 1,393 ммоль) і
О-метилгідроксиламіну гідрохлориду (116 мг, 1,393 ммоль) у метанолі (10 мл) перемішували при 60 "С протягом 4 годин. Розчинник вилучали при зниженому тиску. Одержаний залишок розчиняли у етилацетаті, промивали водою, сушили над М9504 і фільтрували. Розчинник вилучали при зниженому тиску. Одержану білу тверду речовину промивали діетиловим ефіром з одержанням зазначеної у заголовку сполуки (228 мг, 0,634 ммоль, вихід 9195). ТІН ЯМР (400
МГц, СОСІЗ) б 7,97 (дд, 9У-8,3, 7,4 Гц, 1Н), 7,83 (д, 9У-8,8 Гц, 1Н), 7,32-7,29 (м, 1Н), 7,27 (с, 1Н), 6,59 (дд, уУ-8,8, 2,6 Гу, 1Н), 6,50 (д, 922,5 Гц, 1Н), 5,11 (дд, У-12,2, 3,2 Гц, 1Н), 3,96 (с, ЗН), 3,94 (с, ЗН), 3,80 (с, ЗН), 3,46 (дд, 9У-17,1, 3,2 Гц, 1Н), 2,60 (дд, 9У-17,2, 12,1 Гц, 1Н); МС (Е5І-) т/2-360 (М--Н) 7.
Приклад 137С метил 4-(28,48)-4-аміно-7-метоксихроман-2-іл)-2-фторбензоат, хлористоводнева кислота
Суміш сполуки прикладу 137В (220 мг, 0,612 ммоль) і платину (119 мг, 0,031 ммоль) на вугіллі у метанолі (б мл) завантажували воднем з балона і перемішували при кімнатній температурі протягом 24 годин, РХ/МС показав приблизно 5095 перетворення. Балон наповнювали знову.
Реакційну суміш завантажували більшою кількістю платинового каталізатора (0,05 еквівалента) і перемішували протягом ще 24 годин, після чого РХ/МС показав перетворення 9595. Реакційну суміш фільтрували через шар діатомової землі і розчинник вилучали при зниженому тиску. До залишку по краплях додавали 4 М НС у діоксані. Білу тверду речовину, що випала у осад, відфільтровували і сушили з одержанням зазначеної у заголовку сполуки (110 мг, 48,996). МС (ЕБ5І-) т/2-315 (М-МН2) х.
Приклад 1370 метил 4-(28,48)-4-(Ц1-(2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол-5-іл)уциклопропілІкарбоніл)аміно)-7- метокси-3,4-дигідро-2Н-хромен-2-іл|-2-фторбензоат
До 1-(2,2-дифторбензої|4|/1,З|діоксол-5-ілуциклопропанкарбонової кислоти (87 мг, 0,359 ммоль) у М,М-диметилформаміді (4 мл) додавали НАТИ (1-(біс(диметиламіно)метилені-1 Н- 1,2,3-триазоло|4,5-б|Іпіридиній З-оксид гексафторфосфат) (186 мг, 0,489 ммоль). Суміш перемішували протягом 5 хвилин, і потім додавали сполуку прикладу 137С (120 мг, 0,326 ммоль), з подальшим додаванням М-етил-М-ізопропілпропан-2-аміну (0,227 мл, 1,305 ммоль).
Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 годин. Очищення за допомогою хроматографії на силікагелі і елюювання градієнтом 5-4095 етилацетату у гептані давало зазначену у заголовку сполуку (120 мг, вихід 66,295). ІН ЯМР (400 МГц, СОСІВЗ) б 7,94 (т, 97,7
Гц, 1Н), 7,24-7,17 (м, 2Н), 7,12-7,03 (м, 2Н), 7,00 (д, 9-8,2 Гц, 1Н), 6,95 (д, 9У-8,6 Гц, 1Н), 6,52 (дд, у-8,7, 2,5 Гц, 1Н), 6,44 (д, 9У-2,5 Гц, 1Н), 5,38 (тд, 9У-10,0, 9,5, 5,8 Гц, 1Н), 5,30 (д, 9У-8,6 Гц, 1Н), 5,19 (дд, 911,1, 2,0 Гц, 1Н), 3,94 (с, ЗН), 3,76 (с, ЗН), 2,51 (ддд, 9У-13,4, 6,1, 2,2 Гц, 1Н), 1,79-1,70 (м, 2Н), 1,29-1,23 (м, 1Н), 1,07 (д, 9У-3,68 Гц, 2); МО (ЕБ5І-) т/2 554 (М-Н)7.
Приклад 138 метил 4-(28,48)-4-(Ц1-(2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол-5-іл)уциклопропілІкарбоніл)аміно)-7- метокси-3,4-дигідро-2Н-хромен-2-іл|-3-фторбензоат
Зазначену у заголовку сполуку (115 мг, вихід 66,295) одержували з використовуванням способів, аналогічних до описаних у прикладах 137А-137О0, використовуючи (2-фтор-4- (метоксикарбоніл)феніл)боронову кислоту замість (3-фтор-4-(метоксикарбоніл)феніл)боронової кислоти. ІН ЯМР (400 МГц, СОСІЗ) 5 7,83 (дд, У-8,1, 1,5 Гц, 1Н), 7,72 (дд, 9У-10,7, 1,6 Гц, 1Н), 7,57 (т, 9-7,5 Гц, 1Н), 7,12-7,06 (м, 2Н), 7,01-6,95 (м, 2Н), 6,53 (дт, У-8,7, 3,2 Гц, 1Н), 6,43 (д, 9-26 Гу, 1Н), 5,51-5,45 (м, 1Н), 5,42 (дт, 9У-10,2, 4,9 Гц, 1Н), 5,30 (д, 9У-8,7 Гц, 1Н), 3,94 (д, У-2,6
Гц, ЗН), 3,76 (с, ЗН), 2,53 (ддд, У-13,4, 6,2, 2,1 Гц, 1Н), 1,82-1,69 (м, 2Н), 1,27 (д, У-3,6 Гц, 1Н), 1,07 (кв, 9-24, 1,5 Гц, 2Н); МС (ЕЗ5І-) т/2-554 (М-Н).
Приклад 139 4-(28,48)-4-411-(2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол-5-іл)уциклопропілІікарбоніл)аміно)- 7-метокси- 3,4-дигідро-2Н-хромен-2-іл|-2-фторбензойна кислота
До розчину сполуки прикладу 1370 (105 мг, 0,189 ммоль) у метанолі (2 мл) додавали 4 н
ПОН (0,5 мл). Суміш перемішували при 35 "С протягом 2 годин. Розчинник вилучали і до одержаного залишку додавали воду (0,5 мл). Значення рН суміші доводили за допомогою 2 н НСЇ до значення рН 1-2. Одержану білу тверду речовину збирали фільтруванням і сушили з одержанням зазначеної у заголовку сполуки (97 мг, вихід 95905). ТН ЯМРе (501 МГу, зо СОСІЗ) б 8,00 (с, 1Н), 7,23 (д, 9-9,5 Гц, 2Н), 7,14-7,06 (м, 2Н), 7,01 (дд, 9-82, 4,6 Гц, 1Н), 6,94 (д, 98,5 Гц, 1Н), 6,51 (дд, 9-86, 2,5 Гц, 1Н), 6,44 (д, 922,6 Гц, 1Н), 5,46-5,30 (м, 2Н), 5,20 (д, 9-11,1
Гц, 1Н), 3,76 (с, ЗН), 2,54 (д, 9У-12,6 Гц, 1Н), 1,67 (с, 1Н), 1,09 (д, 9У-3,5 Гц, 2Н); МС (Е5І-) т/72 540 (М-Н)х.
Приклад 140 етил геІ-2-(25,45)-4-(011-(2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол-5-ілуциклопропілікарбоніл)аміно)-3,4- дигідро-2Н-хромен-2-іл|-1,3-тіазол-4-карбоксилат
Приклад 140А етил 2-(1-гідрокси-3-(2-гідроксифеніл)-3-оксопропіл)тіазол-4-карбоксилат
Розчин діїзопропіламіну (923 мкл, 6,48 ммоль) у тетрагідрофурані (10 мл) охолоджували до - 78Сб у атмосфері М2, обробляли 2,5 М н-бутиллітієм у гексані (2,246 мл, 5,62 ммоль), перемішували при 0 "С протягом 15 хвилин, обробляли 2"-гідроксіацетофеноном (286 мкл, 2,376 ммоль), перемішували протягом години при температурі 0 "С, охолоджували до -78"сС, обробляли розчином етил 2-формілтіазол-4-карбоксилату (САБ Ж 73956-17-9) (400 мг, 2,160 ммоль) у тетрагідрофурані (5 мл), перемішували при -78 "С протягом 10 хвилин, гасили 1090 водним розчином КН2РОА4 (50 мл) і залишали нагріватися до кімнатної температури. Суміш екстрагували етилацетатом (двічі). Об'єднані етилацетатні шари промивали насиченим сольовим розчином, сушили (М9504), фільтрували і концентрували. Залишок очищали за допомогою хроматографії на силікагелі, елююючи градієнтом 25-10095 етилацетат у гептані з одержанням зазначеної у заголовку сполуки (0,38 г, 1,183 ммоль, вихід 54,8905).
Приклад 1408 етил 2-(4-оксохроман-2-іл)тіазол-4-карбоксилат
Розчин 4095 мас./мас. діетилазодикарбоксилату у толуолі (0,619 мл, 1,360 ммоль) і трифенілфосфіну (0,357 г, 1,360 ммоль) у тетрагідрофурані (10 мл) перемішували при кімнатній температурі протягом 15 хвилин. Розчин сполуки прикладу 140А (0,38 г, 1,183 ммоль) у тетрагідрофурані (10 мл) додавали по краплях протягом 10 хвилин. Суміш перемішували при 0 С протягом 1 години і потім при кімнатній температурі протягом 30 хвилин. Реакція не протікала. В окремій посудині розчин трифенілфосфіну (0,357 г, 1,360 ммоль) у тетрагідрофурані (10 мл) у атмосфері М2 охолоджували до 0 С і обробляли 4095 мас./мас.
діетилазодикарбоксилатом у толуолі (0,619 мл, 1,360 ммоль) протягом З хвилин, перемішували протягом 15 хвилині переносили у вихідну реакційну суміш по краплях протягом 15 хвилин.
Суміш перемішували при 0 "С протягом 1 години. Суміш концентрували. Залишок очищали за допомогою хроматографії на силікагелі, елююючи градієнтом 10-10095 етилацетату у гептані.
Виділений неочищений продукт далі очищали хроматографією на силікагелі, елююючи градієнтом (9:11 СН2Сіг:етилацетаті) у гептані з одержанням зазначеної у заголовку сполуки (70 мг, 0,231 ммоль, вихід 19,52905). 1ТН яЯМР (400 МГц, СОСІЗ) б 8,24 (с, 1Н), 7,96-7,92 (м, 1Н), 7,56 (т, 927,8 Гу, 1Н), 7,14-7,08 (м, 2Н), 5,88 (дд, У-11,7, 3,7 Гц, 1Н), 4,44 (кв, У-:7,1 Гц, 2Н), 3,34 (дд, 917,0, 3,7 ГЦ, 1Н), 3,19 (дд, 9У-17,0, 11,7 Гц, 1Н), 1,42 (т, 97,1 Гц, ЗН). ; МС (ЕБІЖ) т/2 304 (МАН), т/2 321 (МАМНА) У.
Приклад 140С етил геІ-2-((5)-4-((В)-трет-бутилсульфініл)іміно)хроман-2-іл)тіазол-4-карбоксилат
Зазначену у заголовку сполуку виділяли як перший елюйований ізомер способом, аналогічним до способу, описаного у прикладі 132С, використовуючи сполуку прикладу 1408 замість сполуки прикладу 1328. Стереохімія була призначена довільно. 1ТН яЯМР (501 МГц,
СОСІЗ) 6 8,26 (с, 1Н), 8,07 (дд, 9У-8,0, 1,7 Гц, 1Н), 7,48 (ддд, У-8,5, 7,3, 1,6 Гц, 1Н), 7,12-7,07 (м, 2Н), 5,66 (дд, У9-12,7, 3,0 Гц, 1Н), 4,48 (квд, 9У-7,1, 2,7 Гц, 2Н), 4,14 (дд, 9У-17,5, 3,1 Гц, 1Н), 3,38 (дд, 9У-17,5, 12,7 Гц, 1Н), 1,45 (т, 9У-7,1 Гц, ЗН), 1,35 (с, 9Н); МС (ЕБІЮ т/2 407 (МАН) У.
Приклад 1400 етил геІ-2-(25,45)-4-амінохроман-2-іл)утіазол-4-карбоксилат Розчин сполуки прикладу 14 "С (31 мг, 0,076 ммоль) у етанолі (2 мл) охолоджували до 0 "С, обробляли Мавна (8,66 мг, 0,229 ммоль), перемішували при 0 С протягом 15 хвилин, і перемішували при кімнатній температурі протягом 1 години. Суміш обробляли 4 М НСІ у діоксані (191 мкл, 0,763 ммоль) і перемішували при кімнатній температурі протягом 40 хвилин. Суміш розділяли між водою (10 мл) і метил-трет-бутиловим ефіром (30 мл). Водний шар підлуговували твердим МансоЗз і екстрагували етилацетатом (двічі, 2х30 мл).
Об'єднані етилацетатні шари промивали насиченим сольовим розчином, сушили (Ма5зОЗ4), фільтрували і концентрували з одержанням зазначеної у заголовку сполуки (20 мг, 0,066 ммоль, вихід 8695). Стереохімія була призначена довільно. 1Н яЯМР (501 МГц, СОСІЗ) б 8,23 (с, 1Н),
Зо 7,57 (д, 97,5 Гц, 1Н), 7,26-7,21 (м, 1Н), 7,07-7,03 (м, 2Н), 6,97 (дд, 98,2, 1,1 Гц, 1Н), 5,60 (дд, 9У-11,4, 2,2 Гу, 1Н), 4,47 (кв, 9-71 Гц, 2Н), 4,36-4,30 (м, 1Н), 2,88 (ддд, У-13,0, 5,6, 2,2 Гц, 1Н), 1,45 (т, 9У9-7,1 Гц, ЗН); МС (ЕБІЮ т/2 305 (МАН) У.
Приклад 140Е етил геІ-2-(25,45)-4-(011-(2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол-5-ілуциклопропілікарбоніл)аміно)-3,4- дигідро-2Н-хромен-2-іл|-1,3-тіазол-4-карбоксилат
Зазначену у заголовку сполуку одержували з використовуванням способу, аналогічного до способу, описаного у прикладі 1260, використовуючи сполуку з прикладу 1400 замість сполуки з прикладу 126БЕ, і очищали за допомогою хроматографії на силікагелі, елююючи градієнтом 0- 5095 етилацетату у (9:11 СН2Сіг:етилацетат|. Стереохімія була призначена довільно. 1Н яЯМР (500 МГц, СОСІЗ) б 8,21 (с, 1Н), 7,27-7,20 (м, 1Н), 7,17 (дд, 9-8,2, 1,7 Гц, 1Н), 7,16-7,10 (м, 2Н), 7,04 (д, 9-8,2 Гц, 1Н), 7,00 (тд, У-7,6, 1,1 Гц, 1Н), 6,97 (дд, 9-82, 1,0 Гу, 1Н), 5,59 (дд, 9У-11,1, 2,4
Гц, ТТН), 5,51 (тд, У-10,0, 6,2 Гц, 1Н), 5,39 (д, У-8,9 Гц, 1Н), 4,48 (кв, 9У-7,1 Гц, 2Н), 2,97 (ддд,
У-13,2,6,0, 2,4 Гц, 1Н), 1,94 (дт, 9У-13,2, 11,0 Гу, 1Н), 1,81-1,77 (м, 1Н), 1,72-1,68 (м, 1Н), 1,46 (т,
У-7,1 Гц, ЗН), 1,15-1,09 (м, 2Н); МС (ЕЗІ-) т/2 527 (М-Н).
Приклад 141 етил геІ-2-(28,45)-4-011-(2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол-5-ілуциклопропілікарбоніл)аміно)-3,4- дигідро-2Н-хромен-2-іл|-1,3-тіазол-4-карбоксилат
Приклад 141А етил геІ-2-((2)-4-((В)-трет-бутилсульфініл)іміно)хроман-2-іл)тіазол-4-карбоксилат
Зазначену у заголовку сполуку виділяли як другий елюйований ізомер способом, аналогічним до способу, описаного у прикладі 132С, використовуючи сполуку прикладу 1408 замість сполуки прикладу 1328. Стереохімія була призначена довільно. ІН яЯМР (501 МГц,
СОСІЗ) 6 8,23 (с, 1Н), 8,06 (дд, 9У-8,4, 1,6 Гц, 1Н), 7,48 (ддд, У-8,9, 7,6, 1,7 Гц, 1Н), 7,11-7,06 (м, 2Н), 5,74 (дд, У-10,1, 3,68 Гц, 1Н), 4,46 (квд, 9У-7,1, 1,0 Гц, 2Н), 4,28 (дд, 9У-17,1, 3,8 Гц, 1Н), 3,48 (дд, 9У-17,2, 10,1 Гц, 1Н), 1,45 (т, 9У-7,1 Гц, ЗН), 1,35 (с, 9Н); МС (Е5ІЮ т/: 407 (МАН) У.
Приклад 1418 етил геІ-2-(28,48)-4-амінохроман-2-іл)тіазол-4-карбоксилат і етил геІ-2-(28,45)-4-амінохроман-2-ілутіазол-4-карбоксилат Використовуючи спосіб, аналогічний до описаного у прикладі 1400, використовуючи сполуку з прикладу 141А замість сполуки з прикладу 140С, одержували зазначену у заголовку сполуку у вигляді суміші цис- і транс-ізомерів у співвідношенні 4:1. Стереохімія була призначена довільно. ЯМР піків основного цис-ізомеру: Це
ЯМР (501 МГц, СОСІЗ) 6 8,23 (с, 1Н), 7,57 (д, 9-7,6 Гц, 1Н), 7,26-7,21 (м, 1Н), 7,05 (тд, 9У-7,6, 1,1
Гц, 1Н), 6,97 (дд, 9-82, 1,1 Гц, 1Н), 5,60 (дд, 9У-11,4, 2,2 Гц, 1Н), 4,47 (кв, 9-71 Гц, 2Н), 4,36-4,29 (м, 1Н), 2,688 (ддд, 9У-13,1, 5,7, 2,2 Гу, 1Н), 2,03-1,95 (м, 1Н), 1,45 (т, 9-71 Гц, ЗН); МС (ЕБІк) т/7 305 (МАН) У.
Приклад 141С етил геІ-2-(28,45)-4-011-(2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол-5-ілуциклопропілікарбоніл)аміно)-3,4- дигідро-2Н-хромен-2-іл|-1,3-тіазол-4-карбоксилат
Зазначену у заголовку сполуку одержували з використовуванням способу, аналогічного до способу, описаного у прикладі 12605, використовуючи сполуку з прикладу 1418 замість сполуки з прикладу 126Е. Очищення за допомогою хроматографії на силікагелі, елюювання градієнтом 0- 5095 етилацетату у (9:11 СНаСіг:етилацетат|, давало зазначену у заголовку сполуку у вигляді першого елюйованого ізомеру. Стереохімія була призначена довільно. ТН яЯМР (500 МГц,
СОСІЗ) б 8,23 (с, 1Н), 7,30-7,25 (м, 1Н), 7,22 (дд, 9-82, 1,7 Гц, 1Н), 7,20-7,17 (м, 2Н), 7,04 (д, 928,2 Гу, 1Н), 7,03-6,98 (м, 2Н), 5,62 (д, 9У-6,7 Гу, 1Н), 5,30 (дд, 911,2, 2,6 Гц, 1Н), 5,14-5,09 (м, 1Н), 4,49 (кв, 9У-7,1 Гц, 2Н), 2,74 (дт, 9У-14,2, 2,8 Гц, 1Н), 2,25 (ддд, У-14,3, 11,2, 4,9 Гц, 1Н), 1,78 (ддд, У-10,0, 6,7, 3,4 Гц, 1Н), 1,70 (ддд, У-9,9, 6,8, 3,6 Гу, 1Н), 1,47 (т, 9-71 Гц, ЗН), 1,20 (ддд,
У-10,3, 6,7, 3,6 Гц, 1Н), 1,07 (ддд, 9У-9,7, 6,8, 3,3 Гц, 1Н); МС (ЕБІю) т/2 529 (МАН) 7.
Приклад 142 етил геІ-2-К28,48)-4-Ц11-(2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол-5-ілуциклопропілІікарбоніліаміно)-3,4- дигідро-2Н-хромен-2-іл|-1,3-тіазол-4-карбоксилат
Зазначену у заголовку сполуку виділяли як другий елюйований ізомер у результаті хроматографії неочищеного матеріалу, як описано у прикладі 141С. Стереохімія була призначена довільно. "Н ЯМР (400 МГц, СОСІЗ) б 8,20 (с, 1Н), 7,25-7,20 (м, 1Н), 7,16 (дд, 9-82,
Зо 1,7 Гц, ТН), 7,14-7,10 (м, 2Н), 7,02 (д, 9У-8,2 Гц, 1Н), 7,01-6,94 (м, 2Н), 5,58 (дд, 9У-11,1, 2,4 Гу, 1Н), 5,54-5,46 (м, 1Н), 5,38 (д, 9У-8,9 Гц, 1Н), 4,47 (кв, 9-71 Гц, 2Н), 2,96 (ддд, уУ-13,2, 6,0, 2,3 Гу, 1Н), 1,93 (дт, У-13,1, 11,0 Гу, 1Н), 1,78 (дд, У-10,1, 3,7 Гц, 1Н), 1,69 (дд, 9-9,5, 3,5 Гц, 1Н), 1,45 (т, 9-71 Гц, ЗН), 1,15-1,07 (м, 2Н); МС (ЕЗІ-) т/2 527 (М-Н).
Приклад 143 геІ-2-К25,45)-4-Ц11-(2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол-5-ілуциклопропілікарбоніл)аміно)-3,4- дигідро-2Н-хромен-2-іл|-1,3-тіазол-4-карбонова кислота
Зазначену у заголовку сполуку одержували з використовуванням способу, аналогічного до способу, описаного у прикладі 152, використовуючи сполуку з прикладу 140Е замість сполуки з прикладу 1516. Стереохімія була призначена довільно. 1Н яЯМР (500 МГц, СОСІЗ) 5 8,33 (с, 1Н), 7,21-1,23 (м, 1Н), 7,18 (дд, У-8,2, 1,6 Гц, 1Н), 7,15-7,12 (м, 2Н), 7,05 (д, 9-8,2 Гу, 1Н), 7,03-6,99 (м, 1Н), 6,98 (д, 9У-8,2 Гц, 1Н), 5,58 (дд, 9У-11,1, 1,7 Гу, 1Н), 5,56-5,51 (м, 1Н), 5,44 (д, У-8,8 Гц, 1Н), 2,99 (дд, 9У-12,3, 5,0 Гц, 1Н), 2,00-1,90 (м, 1Н), 1,81 (дд, У-9,8, 3,2 Гц, 1Н), 1,72 (дд, 9У-9,8, 3,1 Гу, 1Н), 1,19-1,11 (м, 2Н); МС (Е5І-) т/2 499 (М-Н).
Приклад 144 геІ-2-К28,45)-4-Ц11-(2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол-5-ілуциклопропілікарбоніл)аміно)-3,4- дигідро-2Н-хромен-2-іл|-1,3-тіазол-4-карбонова кислота
Зазначену у заголовку сполуку одержували з використовуванням способу, аналогічного до способу, описаного у прикладі 152, використовуючи сполуку з прикладу 141С замість сполуки з прикладу 1516. Стереохімія була призначена довільно. 1Н яЯМР (501 МГц, СОСІЗ) 5 8,32 (с, 1Н), 7,29-1,25 (м, 1Н), 7,20 (дд, У-8,2, 1,7 Гц, 1Н), 7,18-7,15 (м, 2Н), 7,03 (д, 9-8,2 Гу, 1Н), 7,02-6,98 (м, 2Н), 5,63 (д, У-6,8 Гц, ОН), 5,29 (дд, 9У-10,5, 2,6 Гц, 1Н), 5,15-5,11 (м, 1Н), 2,69 (дт, У-14,3, 3,0
Гц, 1Н), 2,33 (ддд, 9У-14,6, 10,7, 3,9 Гц, 2Н), 1,77 (ддд, 99,7, 6,5, 3,1 Гц, 1Н), 1,72 (ддд, У-9,6, 6,3,
З Гу, 1Н), 1,17 (ддд, У-9,9, 6,5, 3,5 Гц, 1Н), 1,09 (ддд, 9У-9,2, 6,4, 3,0 Гц, 1Н); МС (ЕБІ жк) т/2 501 (МАН).
Приклад 145 геІ-2-(28,48)-4-Ц11-(2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол-5-іл)уциклопропілікарбоніл)аміно)-3,4- дигідро-2Н-хромен-2-іл|-1,3-тіазол-4-карбонова кислота
Зазначену у заголовку сполуку одержували з використовуванням способу, аналогічного до способу, описаного у прикладі 152, використовуючи сполуку з прикладу 142 замість сполуки з прикладу 1510. ТН яЯМР (500 МГц, СОСІЗ) б 8,33 (с, 1Н), 7,27-7,23 (м, 1Н), 7,18 (дд, 9У-8,2, 1,7
Гц, ТН), 7,16-7,12 (м, 2Н), 7,05 (д, 9У-8,2 Гу, 1Н), 7,04-7,00 (м, 1Н), 6,98 (д, У-8,2 Гц, 1Н), 5,57 (дд, 9-11,0, 1,8 Гц, 1Н), 5,56-5,51 (м, 1Н), 5,43 (д, 9У-8,7 Гц, 1Н), 2,99 (ддд, 9У-13,3, 5,8, 1,8 Гц, 1Н), 2,00-1,90 (м, 1Н), 1,83-1,78 (м, 1Н), 1,75-1,70 (м, 1Н), 1,18-1,11 (м, 2Н); МС (Е5І-) т/2 499 (М-Н).
Приклад 146 4-(28,48)-4-411-(2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол-5-іл)уциклопропілІікарбоніл)аміно)- 7-метокси- 3,4-дигідро-2Н-хромен-2-іл|-3-фторбензойна кислота
Суміш сполуки з прикладу 138 (100 мг, 0,180 ммоль) і 2 н водного ПОН (0,5 мл) у метанолі (2 мл) перемішували при 35 "С протягом 2 годин. Розчинник вилучали і додавали воду (0,5 мл).
Значення рН суміші доводили за допомогою 2 н НСІ до значення рН 1-2. Осаджену білу тверду речовину збирали фільтруванням і сушили з одержанням зазначеної у заголовку сполуки (85 мг, вихід 87965). 1ТН ЯМР (500 МГц, СОСІЗ) б 7,92 (ддд, 9-18,8, 8,0, 1,5 Гц, 1Н), 7,79 (тд, 9-10,2, 1,6
Гц, 1Н), 7,64 (дт, У-20,9, 7,5 Гц, 1Н), 7,19-7,07 (м, 2Н), 7,04-6,95 (м, 2Н), 6,54 (ддд, 9У-8,6, 4,5, 2,5
Гц, 1Н), 6,45 (дд, У-6,3, 2,5 Гц, 1Н), 5,50 (дд, У-11,3, 2,0 Гц, 1Н), 5,44 (тд, 9У-9,7, 6,1 Гу, 1Н), 5,34 (д, У-8,8 Гц, 1Н), 3,76 (д, 9У-1,6 Гц, ЗН), 2,55 (ддд, 9У-13,4, 6,2, 2,1 Гц, 1Н), 1,82-1,70 (м, 2Н), 1,66 (ддд, 9У-9,7, 4,3, 2,0 Гц, 1Н), 1,14-1,03 (м, 2Н); МС (Е5І-) т/2 540 (М-Н) 7.
Приклад 147 метил гас-3-(28,48)-4-(1-(2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол-5-ілуциклопропілікарбоніл)аміно)-7- метокси-3,4-дигідро-2Н-хромен-2-іл|біцикло|1.1.1|пентан-1-карбоксилат
Приклад 147А метил 3-(7-метокси-4-оксохроман-2-іл)біцикло|1.1.1|Іпентан-1-карбоксилат
Зазначену у заголовку сполуку одержували і очищали, використовуючи способи, аналогічні до описаних у прикладі 129А, використовуючи метил 3-формілбіцикло|1.1.1|пентан-1- карбоксилат замість метил 3-оксоциклобутанкарбоксилату.
Приклад 147В метил 3-І4-((1-(2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол-5-іл)уциклопропілІкарбоніл)аміно)-7-метокси-3,4- дигідро-2Н-хромен-2-іл|біцикло/1.1.1|Іпентан-1-карбоксилат
Зо Зазначену у заголовку сполуку одержували і очищали, використовуючи способи, аналогічні до описаних у прикладі 1298, використовуючи сполуку з прикладу 147А замість сполуки з прикладу 129А (вихід 73905). 1Н ЯМ (500 МГц, СОСІЗ) 6 7,76 (д, 9У-8,8 Гц, 1Н), 6,52 (дд, 9У-8,8, 2,5 Гц, 1Н), 6,40 (д, 922,5 Гц, 1Н), 4,06 (дд, У-11,2, 3,5 Гц, 1Н), 3,96 (с, ЗН), 3,79 (с, ЗН), 3,69 (с,
ЗН), 3,06 (дд, 9У-17,0, 3,5 Гц, 1Н), 2,43-2,28 (м, 1Н), 2,13-2,01 (м, 6Н); МС (ЕБ5ІЮ т/2-332 (МАН) У.
Приклад 147С метил гас-3-(28,48)-4-аміно-7-метоксихроман-2-іл)біцикло|1.1.1|пентан-1-карбоксилат гідрохлорид
Сполуку з прикладу 147В (150 мг, 0,453 ммоль) у оцтовій кислоті завантажували воднем з балона і відновлювали до аміну з використовуванням 595 платини (177 мг, 0,045 ммоль) на вугіллі як каталізатор і перемішували протягом 18 годин при кімнатній температурі. Реакційну суміш фільтрували через шар діатомової землі і розчинник вилучали під тиском. До залишку додавали метил-трет-бутиловий ефір (2 мл) з подальшим повільним додаванням 4 М НСІ у діоксані (0,5 мл). Осаджену білу тверду речовину збирали фільтруванням і сушили з одержанням зазначеної у заголовку сполуки (105 мг, 0,309 ммоль, вихід 68,395). МС (ЕІ) т/2-287 (М-МН2) 7.
Приклад 1470 метил гас-3-(28,48)-4-(1-(2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол-5-ілуциклопропілікарбоніл)аміно)-7- метокси-3,4-дигідро-2Н-хромен-2-іл|біцикло|1.1.1|пентан-1-карбоксилат
До 1-(2,2-дифторбензої|4|/1,З|діоксол-5-ілуциклопропанкарбонової кислоти (78 мг, 0,324 ммоль) у М,М-диметилформаміді (2 мл) додавали НАТИ (1-(біс(ідиметиламіно)метилен|-1 Н- 1,2,3-триазоло|4,5-б|Іпіридиній З-оксид гексафторфосфат) (168 мг, 0,441 ммоль). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 5 хвилин, з подальшим додаванням сполуки прикладу 147С (100 мг, 0,294 ммоль) і М-етил-М-ізопропіллропан-2-аміну (0,205 мл, 1,177 ммоль). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 годин. Очищали за допомогою хроматографії, елююючи 0-4095 етилацетатом у гептані з одержанням зазначеної у заголовку сполуки (68 мг, 43,895). ІН ЯМР (500 МГц, СОСІЗ) б 7,19-7,12 (м, 2Н), 7,03 (д, 9-82 ГЦ, 1Н), 6,86 (дд, 9У-8,5, 1,0 Гц, 1Н), 6,44 (дд, У-8,6, 2,6 Гц, 1Н), 6,32 (д, 9-2,6 Гц, 1Н), 5,32 (д, 98,8
Гц, 1Н), 5,26-5,17 (м, 1Н), 4,07 (дд, 9У-11,9, 1,6 Гц, 1Н), 3,73 (с, ЗН), 3,69 (с, ЗН), 2,21 (ддд, 9У-13,0,
6,2, 1,68 Гу, 1Н), 2,08-1,99 (м, 6Н), 1,97-1,84 (м, 1Н), 1,74 (ддд, У-9,0, 5,4, 2,2 Гц, 1Н), 1,69-1,63 (м, 1Н), 1,08 (тдд, 9-9,6, 6,2, 3,0 Гц, 2Н); МС (Е5І-) т/2 526 (М-Н)7.
Приклад 148 гас-3-К2В8,4Н8)-4-ЦЦ11-(2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол-5-іл)уциклопропілІкарбоніл)аміно)-7- метокси-3,4-дигідро-2Н-хромен-2-іл|біцикло|1.1.1|пентан-1-карбонова кислота
До сполуки прикладу 1470 (23 мг, 0,044 ммоль) у 4 мл посудині додавали метанол (1,5 мл) з подальшим додаванням 4 н розчину СОН у воді (0,5 мл). Суміш перемішували при 35" протягом 2 годин. Розчинник вилучали і додавали воду (1 мл), з подальшим додаванням 2 н розчину НСІ для встановлення значення зниження рН до 1-2. Осаджену білу тверду речовину збирали фільтруванням і сушили з одержанням зазначеної у заголовку сполуки (21,5 мг, 9695).
ТН яЯМР (500 МГц, СОСІЗ) б 7,17 (дд, 9-82, 1,7 Гц, 1Н), 7,15-7,05 (м, 2Н), 7,03 (д, 9-81 Гц, 1Н), 6,86 (дд, 9У-8,5, 1,0 Гу, 1Н), 6,47-6,41 (м, 1Н), 6,32 (д, У-2,5 Гц, 1Н), 5,33 (д, 9У-8,8 Гц, 1Н), 5,27- 5,15 (м, 1Н), 4,08 (дд, 9У-11,7, 1,6 Гц, 1Н), 3,74 (д, 9У-1,5 Гц, ЗН), 2,22 (ддд, 9У-12,9, 6,2, 1,8 Гу, 1Н), 2,11-2,02 (м, 6Н), 1,74 (ддд, 9У-8,9, 5,4, 2,2 Гц, 1Н), 1,65 (дпд, У-19,3, 7,6, 6,5, 3,1 Гц, 2Н), 1,12-1,05 (м, 2Н), МС (Е5І-) т/2 512 (М-Н)
Приклад 149 етил гас-6-(2А,45)-4-Ц011-(2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол-5-ілуциклопропілікарбоніл)аміно)-3,4- дигідро-2Н-хромен-2-іл|піридин-3-карбоксилат
Приклад 149А трет-бутил 3-(2-гідроксифеніл)-3-оксопропаноат
До розчину діізопропіламіну (26,6 мл, 190 ммоль) у безводному тетрагідрофурані (100 мл) у атмосфері азоту і при -78 "С додавали 1,6 М н-бутиллітій у гексані (110 мл, 176 ммоль). Після одержану суспензію перемішували деякий час, додавали розчин трет-бутилацетату (20,1 мл, 150 ммоль) у тетрагідрофурані (30 мл) протягом 15 хвилин. Потім, після того як розчин перемішували при -78 "С приблизно 100 хвилин, до реакційної суміші протягом майже 20 хвилин додавали розчин метилсаліцилату (6,45 мл, 50,0 ммоль) у тетрагідрофурані (50 мл).
Реакційну суміш залишали нагріватися до кімнатної температури протягом ночі і реакційну суміш потім гасили 1 М водною лимонною кислотою (80 мл). Водну фазу відокремлювали і двічі екстрагували етилацетатом. Об'єднані органічні фази промивали насиченим сольовим зо розчином, концентрували і хроматографували на силікагелі (30-5095 СНаСіг/гептан) з одержанням очищеного матеріалу і додаткових фракцій, які ще не були очищені. Неочищені фракції концентрували і хроматографували на силікагелі (елюювали 25-5095. СНаоСіг/гептан).
Цільові фракції з обох колонок поєднували і концентрували з одержанням зазначеної у заголовку сполуки (9,55 г). 1ТН яЯМР (500 МГц, СОСІЗ) 5 м.д. 1,49 (с, 9Н), 3,95 (с, 2Н), 6,95 (ддд, 9-8,0, 7,3, 1,1 Гц, 1), 7,04 (дд, 9-84, 1,1 Гц, 1Н), 7,53 (ддд, 9У-8,4, 7,3, 1,7 Гц, 1Н), 7,71 (дд, 98,0, 1,7 Гц, 1Н), 11,95 (с, 1Н); МС (ОСІ) т/2 237 (МАН), 254 (МАМНАУ) У.
Приклад 1498 трет-бутил 3-(5-бромпіридин-2-іл)-2-(2- гідроксибензоїл)іакрилат
Суміш сполуки прикладу 149А (1,66 г, 7,0 ммоль), 5-бромпіколінальдегіду (1,33 г, 7,15 ммоль), піперидину (30 мкл, 0,30 ммоль) і оцтової кислоти (17,5 мкл, 0,31 ммоль) нагрівали при легкому кипінні зі зворотним холодильником у безводному толуолі (30 мл), у круглодонній колбі з прикріпленим апаратом Діна-Старка протягом 40 хвилин. Нагрівання було збільшено до дуже повільного азеотропу води. Через годину теплота відновлювалася до слабкого нагрівання, додавали молекулярні сита ЗА (3,5 г). Після 30 хвилин кип'ятіння зі зворотним холодильником реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури. Сита відфільтровували ретельним промиванням хлороформом і фільтрат концентрували до темного сиропу, який хроматографували на силікагелі (2095 метил-трет-бутиловий ефір/гептан) з одержанням неочищеної твердої речовини, яку суспендували у гептані. Зазначену у заголовку сполуку збирали фільтруванням, з промиванням гептаном, у вигляді жовтого порошку (1,105 г). 1ІН ЯМР 5О (400 МГц, СОСІЗ) б м.д. 1,41 (с, 9Н), 6,74-6,79 (м, 1Н), 7,00-7,04 (м, 1Н), 7,28 (д, 9У-8,2 Гц, 1Н), 7,40-7,45 (м,2Н), 7,68 (с, 1Н), 7,76-7,80 (м, 1Н), 8,40 (д, 9-2,3 Гц, 1Н), 11,73 (с, 1Н); МС (ЕБ5І) т/7 406 (МАН) Х.
Приклад 149С 2-(5-бромпіридин-2-іл)ухроман-4-он
Суміш сполуки прикладу 1498 (1,103 г, 2,72 ммоль) і 1-(3,5-біс(трифторметил)феніл)-3- (18 28)-2-(диметиламіно)циклогексил)тіосечовини (170 мг, 0,41 ммоль) перемішували у безводному толуолі (15 мл) протягом З годин при кімнатній температурі і потім при 40 С протягом ночі. Додавали (гас)-камфорсульфонову кислоту (316 мг, 1,36 ммоль) і розчин нагрівали при 90 "С протягом двох діб і охолоджували до кімнатної температури. Реакційну суміш поміщали на колонку із силікагелем і хроматографували (20-3595 метил-трет-бутиловий ефір/гептан) з одержанням зазначеної у заголовку сполуки (414 мг). ІН ЯМР (400 МГц, СОСІЗ) б м.д. З,11-3,15 (м, 2Н), 5,57 (дд, 97,7 Гц, 1Н), 7,04-7,10 (м, 2Н), 7,50-7,56 (м, 2Н), 7,90 (дд, 9-84, 2,4 Гц, 1Н), 7,92-7,95 (м, 1Н), 8,66-8,68 (м, 1Н); МС (ОСІ) т/2 306 (МАН) У.
Приклад 1490 етил 6-(4-оксохроман-2-іл)нікотинат
До сполуки прикладу 149с (410 МГ, 1,35 ммоль) і дихлорі|1,1'- бісідифенілфосфіно)фероценіпаладіюці!) (49 мг, 0,068 ммоль) у 50 мл посудині для реакцій під тиском додавали етанол (10 мл) і триетиламін (0,377 мл, 2,70 ммоль). Реактор декілька разів дегазували аргоном, потім заповнювали монооксидом вуглецю і нагрівали при 100 "С протягом 16 годин при тиску 70 фунт/кв. дюйм. Зразок концентрували і фільтрували через силікагель (8095 СНаСіг/гептан), і фільтрат концентрували і хроматографували на силікагелі (60-10090
СНасСіг/гептан) з одержанням зазначеної у заголовку сполуки у вигляді жовтогарячої твердої речовини (242 Мі). 1ТН ЯМР (400 МГЦ, СОСІЗ) 5 м.д. 1,42 (т, 9-71 Гц, ЗН), 3,12 (дд, 9-17,0, 11,6
Гц, 1Н), 3,20 (дд, 9У-17,0, 4,0 Гц, 1Н), 4,43 (кв, 9У-7,1 Гц, 2Н), 5,67 (дд, 9У-11,6, 4,0 Гц, 1Н), 7,05- 7,13 (м, 2Н), 7,54 (ддд, 9-8,6, 7,2, 1,8 Гц, 1Н), 7,74 (д, 9У-8,2 Гц, 1Н), 7,94 (дд, 9У-7,8, 1,8 Гц, 1Н), 8,38 (дд, 9-82, 2,2 Гц, 1Н), 9,20 (д, 9-2,2 Гц, 18); МС (ОСІ) т/: 298 (МАН) Х.
Приклад 149Е етил 6-(4-(етоксіїміно)хроман-2-іл)нікотинат
Суміш сполуки прикладу 1490 (239 мг, 0,80 ммоль), О-етилгідроксиламін гідрохлориду (117 мг, 1,20 ммоль) і ацетату калію (118 мг, 1,20 ммоль) нагрівали у етанолі (3 мл) при 507 протягом 90 хвилин і потім охолоджували до кімнатної температури, концентрували і хроматографували на силікагелі (3095 метил-трет-бутиловий ефір/гептан) з одержанням зазначеної у заголовку сполуки У вигляді жовтогарячого сиропу (262 мг). 1ТН яЯМР (500 МГц,
СОСІЗ) б м.д. 1,31 (т, 9-71 Гц, ЗН), 1,42 (т, 9-71 Гц, ЗН), 2,75 (дд, 9У-17,2, 11,8 Гц, 1Н), 3,71 (дд, 9-17,2, 3,5 Гц, 1Н), 4,21-4,26 (м, 2Н), 4,43 (кв, 9У-7,1 Гц, 2Н), 5,26 (дд, 9У-11,8, 3,5 Гц, 1Н), 6,97- 7,03 (м, 2Н), 7,29 (ддд, 9-82, 7,2, 1,7 Гц, 1Н), 7,70-7,73 (м,.1Н), 7,95 (дд, 9У-7,9, 1,7 Гц, 1Н), 8,36 (дд, 9-8,2, 2,1 Гц, 1Н), 9,20 (дд, 9-21, 0,8 Гц, 1Н); МС (ОСІ) т/: 341 (МАН) У.
Приклад 149Е етил 6-(4-амінохроман-2-іл)нікотинат
Сполуку прикладу 149Е (259 мг, 0,76 ммоль) і етанол (25 мл) додавали до Ка-Мі 2800, водної суспензії (2,6 г, 20 ммоль) у 50 мл посудині для реакцій під тиском і перемішували або струшували протягом 16 годин у атмосфері водню при тиску 30 фунтів/кв. дюйм і при кімнатній температурі. Реакційну суміш фільтрували, концентрували і хроматографували на силікагелі (0-
З96 концентрований водний МНАОН у ацетонітрилі) з одержанням зазначеної у заголовку сполуки у вигляді сиропу (119 мг). МС (Е5І) т/2 299 (МН) х.
Приклад 14905 етил гас-6-(28,45)-4-(1-(2,2-дифторбензої|4|1,З|діоксол-5- іл)уциклопропанкарбоксамідо)хроман-2-іл)нікотинат 1-(2,2-Дифторбензої941(/1,3|діоксол-5-іл)уциклопропанкарбонову кислоту (132 мг, 0,55 ммоль), карбонілдіїмідазол (89 мг, 0,55 ммоль) і 1-гідрокси-7-азабензотриазол (8 мг, 0,06 ммоль) перемішували у безводному ацетонітрилі (1,3 мл) протягом 100 хвилин і потім переносили у посудину, що містить сполуку прикладу 149Е (115 мг, 0,39 ммоль), з промиванням ацетонітрилом (0,2 мл). Через декілька хвилин додавали діїзопропілетиламін (50 мкл, 0,29 ммоль) і розчин перемішували при кімнатній температурі протягом 3,5 годин. Потім розчин концентрували і хроматографували на силікагелі (5-2095 метил-трет-бутиловий ефір у 1:1
СНасСіг/гептан) з одержанням зазначеної у заголовку сполуки у вигляді першого елюйованого ізомеру (84 мг), і сполуки прикладу 150 (85 мг) у вигляді другого елюйованого ізомеру. 1Н яЯМР 5О (501 МГц, СОСІЗ) б м.д. 1,04-1,12 (м, 2Н), 1,42 (т, 9-71 Гц, ЗН), 1,66-1,73 (м, 2Н), 2,23 (ддд, 914,1, 10,3, 4,9 Гц, 1Н), 2,47 (ддд, У-14,1, 4,1, 2,9 Гц, 1Н), 4,43 (кв, 927,1 Гц, 2Н), 5,01-5,06 (м, 2Н), 5,62 (д, У-7,4 Гц, 1Н), 6,91-7,04 (м, 4Н), 7,13-7,16 (м, 2Н), 7,18 (дд, 9У-8,2, 1,7 Гц, 1Н), 7,23 (ддд, 94-86, 7,2, 1,7 Гц, 1Н), 7,62 (д, 9У-8,2 Гц, 1Н), 8,32 (дд, У-8,2, 2,1 Гц, 1Н), 9,19-9,21 (м, 1Н);
МС (Е5І) т/2 523 (МАН) 7.
Приклад 150 етил гас-6-(28,48)-4-Ц011-(2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол-5-ілуциклопропілІікарбоніл)аміно)-3,4- дигідро-2Н-хромен-2-іл|піридин-3-карбоксилат
Зазначену у заголовку сполуку одержували у вигляді другого елюйованого ізомеру у результаті хроматографії, описаної у прикладі 1496. ТН ЯМР (500 МГц, СОСІЗ) 5 м.д. 1,04-1,11 (м, 2Н), 1,43 (т, 9-71 Гц, ЗН), 1,64-1,68 (м, 1Н), 1,73-1,77 (м, 1Н), 1,84 (ддд, 9У-13,3, 10,9, 10,8 Гц, 1Н), 2,78 (ддд, У-13,3, 6,2, 2,3 Гц, 1Н), 4,43 (кв, 9У-7,1 Гц, 2Н), 5,33 (дд, У-10,8, 2,3 Гц, 1Н), 5,41 (д, У-8,9 Гц, 1Н), 5,48-5,55 (м, 1Н), 6,91-7,03 (м, ЗН), 7,08-7,13 (м, ЗН), 7,17-7,22 (м, 1Н), 7,63 (д, у-8,2 Гц, 1Н), 8,32 (дд, 9У-8,2, 2,1 Гц, 1Н), 9,14 (дд, 9-21, 0,8 Гц, 1Н); МС (ЕІ) т/2 523 (М.Н) У.
Приклад 151 етил. 3-І4-(11-(2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол-5-іл)уциклопропілІікарбоніл)аміно)-3,4-дигідро-2Н- хромен-2-іл|циклобутанкарбоксилат
Приклад 151А етил З-метиленциклобутанкарбоксилат
Суміш З-метиленциклобутанкарбонової кислоти (САБЖ 15760-36-8) (2,06 г, 18,37 ммоль), етилиодиду (1,782 мл, 22,05 ммоль) і С52СО3 (13,17 г, 40,4 ммоль) у М,М-диметилформаміді (100 мл) у атмосфері М2 перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Суміш повільно виливали у суміш 0,2 М НС (500 мл), що перемішується з температурою 0 "С, і метил- трет-бутилового ефіру (1000 мл). Шари розділяли і водний шар екстрагували і шар метил-трет- бутилового ефіру промивали водою (500 мл х 2), промивали насиченим сольовим розчином, сушили (М9504), фільтрували і концентрували з одержанням зазначеної у заголовку сполуки (2,5 г, 17,83 ммоль, вихід 9795). 1ТН ЯМР (500 МГц, СОСІЗ) б 4,83 (п, 9У-2,3 Гц, 2Н), 4,19 (кв, 9-71
Гц, 2Н), 3,18-3,11 (м, 1Н), 3,07-3,00 (м, 2Н), 2,97-2,89 (м, 2Н), 1,30 (т, 9-71 Гц, ЗН).
Приклад 1518 етил 3-(гідроксиметил)циклобутанкарбоксилат
Розчин сполуки прикладу 151А (2,5 г, 17,83 ммоль) у тетрагідрофурані (20 мл) обробляли комплексом боран-метилсульфід (4,46 мл, 8,92 ммоль) і суміш перемішували при кімнатній температурі протягом приблизно З годин. Додавали суспензію перборату натрію (1,751 г, 21,40 ммоль) у воді (15 мл) (спочатку повільно), потім діоксан (15 мл). Суміш нагрівали до 657 протягом 2 годин і давали суміші повільно охолонути до кімнатної температури протягом ночі.
Суміш розділяли між етилацетатом (100 мл) і водою (50 мл). Шари розділяли і водний шар екстрагували етилацетатом (50 мл). Об'єднані етилацетатні шари промивали насиченим сольовим розчином, сушили (Ма5О4), фільтрували і концентрували з одержанням зазначеної у заголовку сполуки (2,8 г, 17,70 ммоль, вихід 9995) у вигляді суміші цис-і транс-ізомерів у співвідношенні 1:1. МС (ОСІ-ю) т/2 176 (МАМНА)х.
Приклад 151С етил 3-формілциклобутанкарбоксилат
Дотримуючись способу, описаного у Кахзаг, еї а). УУО2012154204А1, 2012, розчин оксалілхлориду (3,10 мл, 35,4 ммоль) У СН2ОСІ2 (115 мл) охолоджували до -78 "С у атмосфері
Ма, обробляли по краплях розчином диметилсульфоксиду (5,02 мл, 70,8 ммоль) у СН2СІг (10 мл), з подальшим додаванням розчину сполуки прикладу 1518 (2,8 г, 17,70 ммоль) у СН2СІ2г (40 мл). Суміш перемішували при -78 "С протягом 2 годин, обробляли триєтиламіном (24,67 мл, 177 ммоль), перемішували при -78 "С протягом 20 хвилин, гасили насиченим розчином МНАСІ (100 мл) і залишали нагріватися до кімнатної температури. Шари розділяли і водний шар екстрагували СН2СіІ2 (двічі). Об'єднані шари СН2Сі?2 сушили (М9504), фільтрували і концентрували. Залишок очищали за допомогою хроматографії на силікагелі, елююючи градієнтом 0-9095 етилацетату у гептанах з одержанням зазначеної у заголовку сполуки.
Приклад 1510 етил 3-(4-оксохроман-2-іл)уциклобутанкарбоксилат
Суміш 2"-гідроксіацетофенону (212 мг, 1,560 ммоль) і сполуки прикладу 151С (203 мг, 1,300 ммоль) у етанолі (1 мл) обробляли піролідином (107 мкл, 1,300 ммоль) і перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Суміш розділяли між етилацетатом (30 мл) і 1 М НС (10 мл). Етилацетатний шар промивали насиченим сольовим розчином, сушили (Мазо4), фільтрували і концентрували. Залишок очищали за допомогою хроматографії на силікагелі, елююючи градієнтом 10-3095 етилацетату у гептані з одержанням зазначеної у заголовку сполуки (0,27 г, 0,984 ммоль, вихід 7695). ІН ЯМР (400 МГц, СОСІВЗ) б 7,93-7,88 (м, 1Н), 7,55-7,47 (м, 1Н), 7,07-6,99 (м,2Н), 4,49-4,37 (м, 1Н), 4,24-4,14 (м, 2Н), 3,23-3,04 (м, 1Н), 2,83-2,74 (м,
О,БН), 2,70-2,57 (м, 2,5Н), 2,52-2,24 (м, 4Н), 1,33-1,27 (м, ЗН); МС (ЕБІю) т/2 275 (МАН) У.
Приклад 151Е:Е етил 3-(4-(метоксіїміно)ухроман-2-іл)уциклобутанкарбоксилат Розчин сполуки прикладу 1510
(270 мг, 0,984 ммоль) і О- метилгідроксиламіну гідрохлориду (247 мг, 2,95 ммоль) у піридині (2 мл) нагрівали при 65 С протягом 1 години. Суміш охолоджували, концентрували і розділяли між етилацетатом (50 мл) і водою (15 мл). Етилацетатний шар промивали насиченим сольовим розчином, сушили (М9504), фільтрували, концентрували і сушили у вакуумі з одержанням зазначеної у заголовку сполуки (0,27 г, 0,890 ммоль, вихід 90905). 1Н яЯМР (400 МГц, СОСІЗ) б 8,50 (тд, У-6,5, 31 Гц,
ОН), 7,90 (ддд, 9У-7,9, 6,5, 1,5 Гц, 0,9Н), 7,36-7,22 (м, 1Н), 6,98-6,89 (м, 2Н), 4,18 (дкв, У-142, 7,1 Гц, 2Н), 4,08-3,95 (м, 4Н), 3,22-2,99 (м, 1,5Н), 2,78-2,65 (м, 0,5Н), 2,62-2,21 (м, 5Н), 1,34-1,25 (м, ЗН); МС (ЕБІЖ) т/: 304 (М--Н) У.
Приклад 151Е етил 3-(4-амінохроман-2-іл)уциклобутанкарбоксилат
Розчин сполуки прикладу 151Е (0,27 г, 0,890 ммоль) у етанолі (20 мл) додавали до Ка-Мі 2800, водної суспензії (З г, 23,00 ммоль) у 50 мл посудині для реакцій під тиском і перемішували при кімнатній температурі у атмосфері Н2 протягом 16 годин при тиску 30 фунтів на квадратний дюйм. Суміш фільтрували для вилучення твердих речовин і фільтрат концентрували з одержанням зазначеної у заголовку сполуки (230 мг, 0,835 ммоль, вихід 9495) у вигляді суміші ізомерів. ТН яЯМР (400 МГц, СОСІЗ) б 7,44 (т, 9-74 Гц, 0,5Н), 7,23 (дт, 9У-7,6, 1,6 Гц, 0,5Н), 7,20- 7,11 (м, 1Н), 6,96-6,79 (м, 2Н), 4,23-3,98 (м, 4Н), 3,21-2,98 (м, 1Н), 2,65 (дт, уУ-15,0, 7,4 Гц, 0,5Н), 2,57-2,21 (м, 5Н), 2,12 (дтд, У-12,8, 6,4, 1,7 Гц, 0,5Н), 1,76 (ддд, У-7,6, 5,9, 3,1 Гц, 1Н), 1,32-1,24 (м, ЗН); МС (ЕБІ яю) т/2 259 (МАМНЗ) 7.
Приклад 15105 етил. 3-І4-(11-(2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол-5-іл)уциклопропілІікарбоніл)аміно)-3,4-дигідро-2Н- хромен-2-іл|циклобутанкарбоксилат
Зазначену у заголовку сполуку одержували з використовуванням способу, аналогічного до способу, описаного у прикладі 1260, використовуючи сполуку з прикладу 151Е замість сполуки з прикладу 126Е. Неочищений матеріал очищали за допомогою хроматографії на силікагелі, елююючи градієнтом 15-5095 етилацетату у гептанах з одержанням зазначеної у заголовку сполуки. 1Н яЯМР (400 МГц, СОСІЗ) б 7,20-7,07 (м, 3,5Н), 7,06-6,98 (м, 1,5Н), 6,91-6,77 (м, 2Н), 5,55-5,50 (м, 0,5Н), 5,39 (дд, 9-8,7, 5,4 Гц, 0,5Н), 5,36-5,26 (м, 0,5Н), 5,05-4,98 (м, 0,5Н), 4,22-3,99 (м, 2,5Н), 3,74-3,64 (м, 0,5Н), 3,15-2,96 (м, 1Н), 2,69-2,53 (м, 0,5Н), 2,51-2,14 (м, 4Н), 1,96 (ддт,
У-12,7, 7,8, 2,3 Гц, 0,5Н), 1,80-1,66 (м, 1Н), 1,34-1,23 (м, ЗН), 1,14-1,04 (м, 2Н), 0,93-0,81 (м, ЗН);
МС (Е5ІЮ т/: 500 (МАН) 7.
Приклад 152 3-І4-Ц11-(2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол-5-ілуциклопропілікарбоніліаміно)-3,4-дигідро-2Н- хромен-2-іл|циклобутанкарбонова кислота
Розчин сполуки прикладу 1515 (50 мг, 0,100 ммоль) у тетрагідрофурані (1,5 мл) розводили метанолом (1,5 мл), обробляли 1 М Маон (1 мл) і перемішували при кімнатній температурі протягом 15 хвилин. Суміш обробляли 1 М НСІ (5 мл) і екстрагували етилацетатом (30 мл). Етилацетатний шар промивали насиченим сольовим розчином, сушили (МозО4), фільтрували і концентрували з одержанням зазначеної у заголовку сполуки (47 мг, 0,100 ммоль, вихід 10090). 1Н яЯМР (400 МГц, СОСІЗ) б 7,21-7,08 (м, 3,5Н), 7,06-6,98 (м, 1,5Н), 6,91-6,78 (м, 2Н), 5,54 (д, 36,8 Гу, 0,5Н), 5,42 (дд, У-8,8, 2,3 Гц, 0,5Н), 5,31 (с, 0,5Н), 5,05-4,98 (м, 0,5Н), 4,10-4,00 (м, 0,5Н), 3,75-3,63 (м, 0,5Н), 3,22-3,03 (м, 1Н), 2,74-2,57 (м, 0,5Н), 2,55-2,17 (м, 5Н), 2,00-1,92 (м, 0,5Н), 1,81-1,64 (м, ЗН), 1,15-1,03 (м, 2Н); МС (ЕБІк) т/2 472 (МАН) х.
Приклад 153 гас-6-К2А8,45)-4-(11-(2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол-5-ілуциклопропілікарбоніліаміно)-3,4- дигідро-2Н-хромен-2-іл|Іпіридин-3-карбонова кислота
Сполуку прикладу 1495 (18 мг, 35 мкмоль) розчиняли у безводному тетрагідрофурані (140 мкл) і метанолі (35 мкл), обробляли двома краплями З М водного Маон (приблизно 40 мкл) і перемішували при кімнатній температурі протягом двох годин. Реакційну суміш концентрували, підкисляли краплею концентрованої водної НСІ і розділяли між насиченим сольовим розчином і метил-трет-бутиловим ефіром. Водну фазу відокремлювали і екстрагували ще метил-трет- бутиловим ефіром. Об'єднані органічні фази сушили (Ма2504), фільтрували і концентрували.
Коли було виявлено, що реакція була неповною, матеріал повторно піддавали умовам реакції, перемішували протягом ночі і обробляли, як описано вище, з одержанням зазначеної У заголовку сполуки (17 мг). 1Н яЯМР (501 МГц, СОСІВЗ) 5 м.д. 1,09-1,16 (м, 2Н), 1,73-1,78 (м, 2Н),
2,25-2,34 (м, 1Н), 2,52-2,59 (м, 1Н), 5,06-5,11 (м, 1Н), 5,16 (розш, 1Н), 5,20-5,26 (м, 1Н), 5,75 (д,
У-7,2 Гу, 1Н), 6,96-7,05 (м, ЗН), 7,15-7,29 (м, 4Н), 7,75 (д, 9У-7,6 Гц, 1Н), 8,45 (д, У-7,3 Гц, 1Н), 9,23-9,28 (м, 1Н); МС (Е5І) т/: 493 (М-Н)
Приклад 154 гас-6-К2А,4Н8)-4-ЦЦ11-(2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол-5-іл)уциклопропілІкарбоніл)аміно)-3,4- дигідро-2Н-хромен-2-іл|Іпіридин-3-карбонова кислота
Сполуку прикладу 150 (18 мг, 35 мкмоль) розчиняли у безводному ТНЕ (170 мкл) і метанолі (70 мкл), обробляли трьома краплями З М водного Маон (приблизно 70 мкл) і перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Реакційну суміш концентрували, підкисляли краплею концентрованої водної НСІ і розділяли між насиченим сольовим розчином і метил-трет- бутиловим ефіром. Водну фазу відокремлювали і екстрагували ще метил-трет-бутиловим ефіром. Об'єднані органічні фази сушили (Ма2504), і фільтрували за допомогою промивання метил-трет-бутиловим ефіром. Потім фільтрувальний диск промивали метанолом, і фільтрат концентрували з одержанням зазначеної у заголовку сполуки (6 мг). МС (Е5І) т/2-493 (М-Н).
Приклад 155 етил теІ-2-(28,48)-4-(Ц1-(2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол-5-іл)уциклопропілІкарбоніл)аміно)-7- метокси-3,4-дигідро-2Н-хромен-2-ілІ|-1,3-тіазол-4-карбоксилат
Приклад 155А етил 2-(1-гідрокси-3-(2-гідрокси-4-метоксифеніл)-З-оксопропіл)тіазол-4-карбоксилат
Використовування способу, аналогічного до способу, описаного у прикладі 140А, використовуючи розчин 2'-гідрокси-4"-метоксіадцетофенону (269 мг, 1,20 ммоль) у тетрагідрофурані замість 2'-гідроксіацетофенону, і гасіння насиченим розчином МНАСІ замість 1095 водного розчину КН2РО4, давало зазначену у заголовку сполуку. ТН яМР (501 МГц,
СОСІЗ) б 12,33 (с, 1Н), 8,19 (с, 1Н), 7,68 (д, 9-9,0 Гц, 1Н), 6,48 (дд, 9У-8,9, 2,5 Гц, 1Н), 6,45 (д, ущ2,5 Гц, 1Н), 5,61 (ддд, У-8,7, 4,7, 2,7 Гц, 1Н), 4,45 (кв, У-7,1 Гц, 2Н), 4,30 (д, У-4,7 Гц, 1Н), 3,90 (дд, У9-17,9, 2,8 Гц, 1Н), 3,87 (с, ЗН), 3,49 (дд, 9У-17,8, 8,8 Гц, 1Н), 1,43 (т, 9-71 Гц, ЗН); МС (ЕБІк) т/2 352 (МАН) ТУ.
Приклад 155В етил 2-(7-метокси-4-оксохроман-2-іл)тіазол-4-карбоксилат
Зо Розчин сполуки прикладу 155А (0,38 г, 1,081 ммоль) і трифенілфосфіну (0,567 г, 2,163 ммоль) у тетрагідрофурані (12 мл) охолоджували до 0 "С, обробляли частинами 4095 мас./мас. діетилазодикарбоксилату у толуолі (0,739 мл, 1,622 ммоль) протягом 20 хвилин, перемішували при кімнатній температурі протягом 1 години, обробляли силікагелем (З г) ії концентрували досуха. Цю суспензію силікагелю піддавали хроматографії на силікагелі, елююючи градієнтом 15-5095 етилацетату у гептані для одержання неочищеного продукту. Неочищений продукт далі очищали за допомогою хроматографії на силікагелі, елююючи градієнтом 50-10095 (9:11 СН2Сіг:етилацетат)| у гептанах з одержанням зазначеної у заголовку сполуки (0,15 г, 0,450 ммоль, вихід 41,690). ІН ЯМ (400 МГц, СОСІЗ) б 8,26 (с, 1Н), 7,90 (д, 9У-8,8 Гц, 1Н), 6,68 (дд, уУ-8,8, 2,4 Гц.1Н), 6,57 (д, 9-24 Гц, 1Н), 5,89 (дд, 9У-11,5, 3,8 Гу, 1Н), 4,46 (кв, У-7,1 Гц, 2Н), 3,89 (с, ЗН), 3,28 (дд, У-17,0, 3,8 Гц, 1Н), 3,14 (дд, 9У-17,0, 11,6 Гц, 1Н), 1,44 (т, 9-71 Гц, ЗН); МС (ЕБ5ІЮ т/: 334 (МАН) 7.
Приклад 155С етил геІ-2-((2)-4-((5)-трет-бутилсульфініл)іміно)-7-метоксихроман-2-іл)тіазол-4-карбоксилат
Зазначену у заголовку сполуку одержували з використовуванням способу, аналогічного до способу, описаного у прикладі 132С, використовуючи сполуку прикладу 155В замість сполуки прикладу 1328, і використовуючи (5)-(-)-2-метил-2-пропансульфінамід замість (К)-(--)-2-метил-2- пропансульфінаміду. Очищення за допомогою хроматографії на силікагелі, елюювання градієнтом 0-10095 (9:11 СНаосСіг:єетилацетат| у (1:1 СНаоСіг:етилацетат)|, давало зазначену у заголовку сполуку у вигляді першого елюйованого ізомеру. Ця сполука містила деякі домішки і далі очищали за допомогою хроматографії на силікагелі,, елююючи градієнтом 20-10095 етилацетату у гептанах, з одержанням зазначеної у заголовку сполуки. ТН ЯМР (501 МГЦ,
СОСІЗ) б 8,26 (с, 1Н), 8,01 (д, 9У-8,9 Гц, 1Н), 6,67 (дд, У-9,0, 2,5 Гц, 1Н), 6,54 (д, У-2,5 Гц, 1Н), 5,66 (дд, У-12,6, 3,1 Гц, 1Н), 4,48 (квд, У-7,1, 3,2 Гц, 2Н), 4,06 (дд, У-17,4, 3,1 Гц, 1Н), 3,88 (с,
ЗН), 3,34 (дд, 9У-17,4, 12,6 Гц, 1Н), 1,45 (т, 9У-7,1 Гц, ЗН), 1,34 (с, 9Н); МС (ЕБІк) т/2 437 (МАН) У.
Стереохімія була призначена довільно.
Приклад 1550 етил геІ-2-(28,48)-4-аміно-7-метоксихроман-2-іл)тіазол-4-карбоксилат
Використовуючи спосіб, аналогічний до способу, описаного у прикладі 1400,
використовуючи сполуку прикладу 155С замість сполуки прикладу 140С, одержували зазначену у заголовку сполуку. МС (Е5Іж) т/2 318 (МАМНЗ) 7. Стереохімія була призначена довільно.
Приклад 155Е етил теІ-2-(28,48)-4-(Ц1-(2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол-5-іл)уциклопропілІкарбоніл)аміно)-7- метокси-3,4-дигідро-2Н-хромен-2-ілІ|-1,3-тіазол-4-карбоксилат
Використовуючи спосіб, аналогічний до способу, описаного у прикладі 1260, використовуючи сполуку прикладу 1550 замість сполуки прикладу 126Е, і очищення за допомогою хроматографії на силікагелі, елюювання градієнтом 0-5095 етилацетату у 19:1
СНе2сСі2:етилацетаті|, одержували зазначену у заголовку сполуку. 1ТН яЯМР (400 МГц, СОСІЗ) б 8,19 (с, 1Н), 7,17-6,97 (м, 4Н), 6,57 (дд, У-8,6, 2,5 Гц, 1Н), 6,48 (д, 9-24 Гц, 1Н), 5,55 (дд, 9-10,8, 2,2 Гу, 1Н), 5,46-5,37 (м, 1Н), 5,31 (д, У-8,9 Гц, 1Н), 4,47 (кв, 9-71 Гц, 2Н), 3,80 (с, ЗН), 2,93 (ддд,
У-13,3, 5,9, 2,2 Гц, 1Н), 1,99-1,87 (м, 1Н), 1,79-1,62 (м, 2Н), 1,45 (т, 9У-7,1 Гц, ЗН), 1,09 (м, 2Н);
МС (ЕБІ-) т/2 557 (М-Н).
Приклад 156 геІ-2-(28,48)-4-Ц11-(2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол-5-іл)уциклопропілікарбоніл)аміно)-7- метокси-3,4-дигідро-2Н-хромен-2-ілІ|-1,3-тіазол-4-карбонова кислота
Використовуючи спосіб, аналогічний до способу, описаного у прикладі 152, використовуючи сполуку прикладу 155Е замість сполуки прикладу 15105, одержували зазначену у заголовку сполуку. ТН ЯМР (400 МГц, СОСІЗ) б 8,30 (с, 1Н), 7,17-7,10 (м, 2Н), 7,05-6,98 (м, 2Н), 6,58 (дд, 3-8,6, 2,2 Гц, 1Н), 6,49 (д, 9-2,2 Гц, 1Н), 5,54 (д, 9У-10,9 Гц, 1Н), 5,48-5,40 (м, 1Н), 5,35 (д, 9У-8,5
Гц, 1ТН), 3,80 (с, ЗН), 2,95 (дд, 9У-13,2, 5,8 Гц, 1Н), 1,98-1,87 (м, 1Н), 1,81-1,63 (м, 2Н), 1,16-1,07 (м, 2Н); МС (Е51І-) т/2 529 (М-Н)
Приклад 157 етил о геІ-2-К25,45)-4-(Ц1-(2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол-5-іл)уциклопропілІкарбоніл)аміно)-7- метокси-3,4-дигідро-2Н-хромен-2-ілІ|-1,3-тіазол-4-карбоксилат
Приклад 157А етил геІ-2-((5)-4-((5)-трет-бутилсульфініл)іміно)-7-метоксихроман-2-іл)тіазол-4-карбоксилат
Неочищену зазначену у заголовку сполуку одержували як другий елюйований ізомер у результаті першої хроматографії, описаної у прикладі 155С. Цей матеріал далі очищали за
Зо допомогою хроматографії на силікагелі, елююючи градієнтом 20-10095 етилацетату у гептанах з одержанням зазначеної у заголовку сполуки. 1ТН яЯМР (501 МГц, СОСІЗ) б 8,23 (с, 1Н), 8,02 (д, --8,9 ГЦ, 1Н), 6,65 (дд, У-8,9, 2,5 Гц, 1Н), 6,53 (д, 9У-2,5 Гц, 1Н), 5,73 (дд, уУ-10,1, 3,8 Гц, 1Н), 4,52-4,40 (м, 2Н), 4,20 (дд, У-17,1, 3,8 Гц, 1Н), 3,88 (с, ЗН), 3,41 (дд, 9У-17,1, 10,1 Гц, 1Н), 1,45 (т, 97,1 Гц, ЗН), 1,32 (с, 9Н); МС (ЕБІ жк) т/2 437 (М.Н). Стереохімія була призначена довільно.
Приклад 157В етил геІ-2-((25,45)-4-аміно-7-метоксихроман-2-іл)тіазол-4-карбоксилат
Використовуючи спосіб, аналогічний до способу, описаного у прикладі 1400, використовуючи сполуку прикладу 157А замість сполуки прикладу 140С, одержували зазначену у заголовку сполуку. 1ТН ЯМР (400 МГц, СОСІЗ) 5 8,21 (с, 1Н), 7,44 (д, 9-8,5 Гц, 1Н), 6,61 (дд, у-8,6, 2,5 Гц, 1Н), 6,50 (д, 9У-2,5 Гц, 1Н), 5,56 (д,уУ-9,8 Гц, 1Н), 4,45 (кв, 9У-7,1 Гц, 2Н), 4,29-4,21 (м, 1Н), 3,81 (с, ЗН), 2,86-2,79 (м, 1Н), 2,00-1,89 (м, 1Н), 1,43 (т, 9-71 Гц, ЗН); МС (ЕІ) т/2 318 (М-МНЗ) 7.
Приклад 157С етил о геІ-2-К25,45)-4-(Ц1-(2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол-5-іл)уциклопропілІкарбоніл)аміно)-7- метокси-3,4-дигідро-2Н-хромен-2-ілІ|-1,3-тіазол-4-карбоксилат
Використовуючи спосіб, аналогічний до способу, описаного у прикладі 1260, використовуючи сполуку прикладу 1578 замість сполуки прикладу 126Е, і очищення за допомогою хроматографії на силікагелі, елюювання градієнтом 0-5095 етилацетату у 19:1
СНе2сСі2:етилацетаті|, одержували зазначену у заголовку сполуку. 1Н ЯМ (400 МГц, СОСІЗ) б 5О 8,19 (с, 1Н), 7,15-7,07 (м, 2Н), 7,04-6,98 (м, 2Н), 6,57 (дд, У-8,6, 2,6 Гц, 1Н), 6,48 (д, 9-25 Гц, 1Н), 5,55 (дд, У-10,8, 1,8 Гц, 1Н), 5,45-5,38 (м, 1Н), 5,31 (д, 9У-8,6 Гц, 1Н), 4,47 (кв, У-7,1 Гц, 2Н), 3,80 (с, ЗН), 2,93 (ддд, 9У-13,3, 6,0, 2,3 Гц, 1Н), 1,99-1,86 (м, 1Н), 1,82-1,64 (м, 2Н), 1,45 (т, 9-71 Гц,
ЗН), 1,14-1,05 (м, 2Н); МС (Е5І-) т/2 557 (М-Н).
Приклад 158 геІ-2-К25,45)-4-Ц11-(2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол-5-ілуциклопропіліІікарбоніл)аміно)-7- метокси-3,4-дигідро-2Н-хромен-2-ілІ|-1,3-тіазол-4-карбонова кислота
Використовуючи спосіб, аналогічний до способу, описаного у прикладі 152, використовуючи сполуку прикладу 1573 замість сполуки прикладу 1515, одержували зазначену у заголовку сполуку. 1ТН яЯМР (400 МГц, СОСІЗ) б 8,29 (с, 1Н), 7,17-6,97 (м, 4Н), 6,57 (дд, .)-8,6, 2,5 Гц, 1Н), 6,49 (д, 9-24 Гц, 1Н), 5,53 (д, 9У-11,0 Гу, 1Н), 5,48-5,39 (м, 1Н), 5,34 (д, 9У-12,7 Гц, 1Н), 3,80 (с,
ЗН), 2,94 (дд, 9У-12,1, 4,7 Гц, 1Н), 2,00-1,87 (м, 1Н), 1,81-1,66 (м, 2Н), 1,15-1,06 (м, 2Н); МС (Е5І-) т/2 529 (М-Н).
Приклад 159 метил геІ-6-К28,45)-4-(11-(2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол-5-ілуциклопропілікарбоніл)аміно)-7- метокси-3,4-дигідро-2Н-хромен-2-іл|піридин-3-карбоксилат
Приклад 159А трет-бутил 3-(2-гідрокси-4-метоксифеніл)-3-оксопропаноат
До розчину діізопропіламіну (36,3 мл, 259 ммоль) у безводному тетрагідрофурані (130 мл) у атмосфері азоту і при -78 "С додавали 1,6 М н-бутиллітій у гексані (150 мл, 240 ммоль). Після перемішування одержаної суспензії протягом 15 хвилин додавали розчин трет-бутилацетату (28,2 мл, 210 ммоль) у тетрагідрофурані (40 мл) протягом 15 хвилин. Потім, після того як розчин перемішували при -78 "С протягом 100 хвилин, до реакційної суміші додавали розчин метил 4- метоксисаліцилату (12,75 г, 70,0 ммоль) у ТНЕ (70 мл) протягом 20 хвилин. Реакційну суміш залишали нагріватися до кімнатної температури протягом ночі, посудину поміщали на водяну баню і реакційну суміш гасили 1 М водною лимонною кислотою (110 мл). Водну фазу відокремлювали і двічі екстрагували етилацетатом. Об'єднані органічні фази промивали насиченим сольовим розчином, сушили (Ма2504), фільтрували і концентрували. Одержаний залишок хроматографували на силікагелі (25-6095 СН2Сіг/гептан) з одержанням неочищеного продукту, який хроматографували на силікагелі (25-7095 СНаоСіг/гептан) з одержанням зазначеної у заголовку сполуки у вигляді світлого масла (4,88 г). ТІН яЯМР (400 МГу, СОСІЗ) 5 м.д. 1,48 (с, 9Н), 3,85 (с, 2Н), 3,87 (с,
ЗН), 6,44-6,51 (м, 2Н), 7,60 (д, уУ-8,8 Гц, 1Н), 12,42 (с, 1н); МС (ОСІ) т/2 267 (М.Н), 284 (МАМНаг) 7.
Приклад 1598 трет-бутил 2-(5-бромпіридин-2-іл)-7-метокси-4-оксохроман-З-карбоксилат
Сполуку прикладу 159А (799 мг, 3,0 ммоль), 5-бромпіколінальдегід (558 мг, 3,0 ммоль),
Зо піперидин (30 мкл, 0,30 ммоль) і оцтову кислоту (18 мкл, 0,31 ммоль) перемішували при кімнатній температурі у безводному ацетонітрилі (9,0 мл) і безводному метанолі (3,0 мл) протягом 4,5 годин і потім концентрували. Залишок хроматографували два рази на силікагелі (1595 метил-трет-бутиловий ефір/гептан) з одержанням 836 мг суміші (Е/2)-трет-бутил 3-(5- бромпіридин-2-іл)-2-(2-гідрокси-4-метоксибензоїл)акрилату і циклізованого продукту. Суміш перемішували з піперидином (30 мкл, 0,30 ммоль) у метанолі (6 мл) і ацетонітрилом (3 мл), і через одну годину додавали воду (3 мл). Білий осад збирали за допомогою фільтрування і промивали 1:1 метанолом/водою, і також виділяли другий продукт. Обидва продукти сушили у вакуумі з одержанням зазначеної у заголовку сполуки (836 мг). ТН ЯМР (400 МГц, СОСІЗ) 5 м.д. 1,40 (с, 9Н), 3,84 (с, ЗН), 4,22 (д, 9-10,2 Гц, 1Н), 5,80 (д, 9У-10,2 Гц, 1Н), 6,48 (д, 9-24 Гц, 1Н), 6,62 (дд, У-8,8, 2,4 Гц, 1Н), 7,43 (д, 9У-8,3 Гц, 1Н), 7,83-7,89 (м, 2Н), 8,67-8,68 (м, 1Н); МС (ОСІ) т/2 434/436 (М.Н) У.
Приклад 159С 2-(5-бромпіридин-2-іл)-7-метоксихроман-4-он
Сполуку прикладу 1598 (792 мг, 1,8 ммоль) і (гас)-камфорсульфонову кислоту (210 мг, 0,90 ммоль) нагрівали у атмосфері азоту у безводному толуолі (10 мл) при 85 "С протягом ночі і доводили температуру до кімнатної температури. Реакційну суміш розводили гептаном (2 мл) і поміщали безпосередньо на силікагель для хроматографії (2095 метил-трет-бутиловий ефір у 17 СНа2Сі2/гептан) з одержанням зазначеної у заголовку сполуки у вигляді білого порошку (350 мг). ІН ЯМР (501 МГу, СОСІЗ) 5 м.д. 3,02-3,12 (м, 2Н), 3,85 (с, ЗН), 5,56 (дд, У-10,1, 5,4 Гц, 1Н), 6,52 (д, 9-2,4 Гц, 1Н), 6,63 (дд, У-8,8, 2,4 Гц, 1Н), 7,51 (д, 9У-8,3 Гц, 1Н), 7,87 (д, 9У-8,8 Гц, 1Н), 7,90 (дд, 9У-8,3, 2,3 Гц, 1Н), 8,67 (д, 9У-2,3 Гц, 1Н); МС (ОСІ) т/2 334/336 (МАН) 7.
Приклад 1590 метил 6-(7-метокси-4-оксохроман-2-іл)нікотинат
До сполуки прикладу 1596 (349 МГ, 1,044 ммоль) і дихлорі1,1- бісідифенілфосфіно)фероцені|паладіюці!) (15 мг, 0,021 ммоль) у 50 мл реакторі Набхі С додавали метанол (10 мл) і триетиламін (0,29 мл, 2,1 ммоль). Реактор декілька разів дегазували аргоном, потім заповнювали монооксидом вуглецю і нагрівали при 100 "С протягом 11 годин при тиску 60 фунт/кв. дюйм. Зразок концентрували і розділяли між водою і метил-трет-бутиловим ефіром.
Водну фазу відокремлювали і екстрагували метил-трет-бутиловим ефіром і об'єднані органічні фази знову промивали водою, потім насиченим сольовим розчином, сушили (Ма2504), фільтрували, концентрували і хроматографували (25-50 95 метил-трет-бутиловий ефір/гептан) з одержанням неочищеної зазначеної у заголовку сполуки (79 мг). ІН яМеР (500 МГц, СОСІЗ) б м.д. 3,07 (дд, 9У-217,0, 11,6 Гц, 1Н), 3,12 (дд, 9У-17,0, 4,1 Гц, 1Н), 3,86 (с, ЗН), 3,97 (с, ЗН), 5,65 (дд,
У-11,6, 41 Гу, 1Н), 6,56 (д, 9У-2,4 Гц, 1Н), 6,64 (дд, У-8,8, 2,4 Гц, 1Н), 7,72 (д, 9У-8,2 Гц, 1Н), 7,88 (д, У-8,8 Гц, 1Н), 8,38 (дд, 9У-8,2, 2,1 Гц, 1Н), 9,20-9,21 (м, 1Н); МО (ОСІ) т/: 314 (МАН).
Приклад 159Е метил 6-(4-(етоксіїміно)-7-метоксихроман-2-іл)нікотинат Неочищений метил 6-(7-метокси-4- оксохроман-2-іл)нікотинат з прикладу 1590 (77 мг, «0,25 ммоль), О-етилгідроксиламін гідрохлорид (22 мг, 0,23 ммоль) і ацетат калію (36 мг, 0,37 ммоль) нагрівали у етанолі (1 мл) при 50 "С протягом 20 хвилин. Додавали додаткову кількість О-етилгідроксиламін гідрохлориду (13 мг, 0,13 ммоль) і суміш нагрівали при 50 "С протягом ще З годин. Температуру суспензії доводили до кімнатної температури, концентрували і хроматографували на силікагелі (3090 метил-трет-бутиловий ефір/гептан) з одержанням зазначеної у заголовку сполуки у вигляді неочищеної твердої речовини (приблизно 75 мг). ІН ЯМР (400 МГц, СОСІЗ) б м.д. 1,30 (т, 9-71
Гц, ЗН), 2,72 (дд, 9-17,2, 11,8 Гц, 1Н), 3,68 (дд, 917,2, 3,5 Гц, 1Н), 3,81 (с, ЗН), 3,97 (с, ЗН), 4,20 (д, 9-71 Гц, 2Н), 5,26 (дд, 9-11,8, 3,5 Гц, 1Н), 6,53 (д,9У-2,5 Гц, 1Н), 6,59 (дд, 9У-8,8, 2,5 Гц, 1Н), 7,70 (д, 9-8,2 Гц, 1Н), 7,85 (д, 9У-8,8 Гц, 1Н), 8,36 (дд, 9У-8,2, 2,1 Гц, 1Н), 9,19-9,22 (м, 1Н); МС (ОСІ) т/2 357 (МАН).
Приклад 159Е метил 6-(4-аміно-7-метоксихроман-2-іл)нікотинат
Неочищений метил 6-(4-(етоксіїміно)-7-метоксихроман-2-іл)нікотинат з прикладу 159Е (72 мг, 0,2 ммоль) і метанол (10 мл) додавали до Ка-Мі 2800, водної суспензії (700 мг, 5,4 ммоль) у 50 мл посудині для реакцій під тиском і струшували протягом 36 годин у атмосфері водню при тиску 30 фунт/кв.дюйм і кімнатній температурі. Зразок фільтрували, концентрували і хроматографували на силікагелі (0-590 конц. водний МНАОН/ацетонітрил) з одержанням зазначеної у заголовку сполуки у вигляді бурштинового сиропу (38 мг); МС (ОСІ) т/2 315
Коо) (МАН).
Приклад 15905 метил геІ-6-К28,45)-4-(11-(2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол-5-ілуциклопропілікарбоніл)аміно)-7- метокси-3,4-дигідро-2Н-хромен-2-іл|піридин-3-карбоксилат
Суміш 1-(2,2-дифторбензої|4|/1,З|діоксол-5-ілуциклопропанкарбонової кислоти (40 мг, 0,16 ммоль), карбонілдіїмідазолу (27 мг, 0,17 ммоль) і 1-гідрокси-7-азабензотриазолу (2,4 мг, 18 мкмоль) перемішували у безводному ацетонітрилі (350 мкл) протягом 100 хвилин і потім переносили у посудину, що містить сполуку прикладу 159Е (приблизно 37 мг, 0,12 ммоль), з промиванням ацетонітрилом (100 мкл). Через декілька хвилин додавали діїзопропілетиламін (16 мкл, 92 мкмоль) і розчин перемішували при кімнатній температурі протягом чотирьох годин до концентрування. Залишок хроматографували на силікагелі (5-25965 метил-трет-бутиловий ефір у 11 СНаобСіг/гептан) з одержанням суміші діастереомерів. Відповідні фракції поєднували, концентрували і піддавали препаративній надкритичній флюїдній хроматографії, з підтримкою максимального зворотного тиску 10 МПа з використовуванням колонки УУпеїКк-О 5.5 (21х250 мм), зі зразком у концентрації 5 мг/мл у метанолі, використовуючи співрозчинник 1595 метанолу і 0,195 діеєтіламіну у СО2 при швидкості потоку 70 мл/хв, з одержанням сполуки прикладу 1590 (час утримування - 11,50 хвилин). Стереохімія була призначена довільно. 1Н ЯМ (400 МГц,
Срабсіг) б м.д. 1,04-1,09 (м, 2Н), 1,60-1,64 (м, 2Н), 2,16 (ддд, у-14,2, 10,4, 4,8 Гц, 1Н), 2,44 (ддд, 914,2, 3,8, 2,6 Гц, 1Н), 3,75 (с, ЗН), 3,93 (с, ЗН), 4,92 (ддд, 9У-7,1, 4,8, 3,8 Гц, 1Н), 5,01 (дд, 9У-10,4,2,6 Гц, 1Н), 5,56 (д, 9У-7,1 Гц, 1Н), 6,46 (д, 9У-2,5 Гц, 1Н), 6,51 (дд, 9У-8,5, 2,5 Гц, 1Н), 7,00- 1,07 (м, 2Н), 7,15-7,22 (м, 2Н), 7,62 (д, 928,2 Гц, 1Н), 8,30 (дд, 928,2, 2,1 Гц, 1Н), 9,14 (д, 9-21 Гц, 1Н); МС (Е5І) т/2-537 (М-Н).-.
Приклад 160 метил геІ-6-(25,48)-4-(11-(2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол-5-ілуциклопропілікарбоніл)аміно)-7- метокси-3,4-дигідро-2Н-хромен-2-іл|піридин-3-карбоксилат
Зазначену у заголовку сполуку (час утримування - 14,20 хвилин) виділяли у результаті препаративної надкритичної флюїдної хроматографії, описаної у прикладі 15965. Стереохімія була призначена довільно. ТН ЯМР (400 МГц, СО2СІг) 5 м.д. 1,05-1,08 (м, 2Н), 1,60-1,63 (м, 2Н),
2,16 (ддд, 9У-14,1, 10,4, 4,8 Гц, 1Н), 2,44 (ддд, У-14,1, 3,9, 2,7 Гц, 1Н), 3,75 (с, ЗН), 3,93 (с, ЗН), 4,92 (ддд, 9-7,1, 4,8, 3,9 Гц, 1Н), 5,01 (дд, 9У-10,4, 2,7 Гц, 1Н), 5,55 (д, 927,1 Гу, 1Н), 6,46 (д, 9-26
Гу, 1Н), 6,50 (дд, 9У-8,5, 2,6 Гц, 1Н), 7,01-7,05 (м, 2Н), 7,15-7,21 (м, 2Н), 7,62 (д, 9-8,2 Гц, 1Н), 8,30 (дд, 9У-8,2, 2,2 Гц, 1Н), 9,14-9,15 (м, 1Н); МС (Е5І) т/2 537 (М-Н).
Приклад 161 метил геІ-6-(25,45)-4-(11-(2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол-5-ілуциклопропілікарбоніл)аміно)-7- метокси-3,4-дигідро-2Н-хромен-2-іл|піридин-3-карбоксилат
Зазначену у заголовку сполуку (час утримування - 16,19 хвилин) виділяли у результаті препаративної надкритичної флюїдної хроматографії, описаної у прикладі 15955. МС (Е5І) т/7 537 (М-Н) Стереохімія була призначена довільно.
Приклад 162 метил геІ-6-К28,48)-4-(11-(2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол-5-ілуциклопропілікарбоніл)аміно)-7- метокси-3,4-дигідро-2Н-хромен-2-іл|піридин-3-карбоксилат
Зазначену у заголовку сполуку (час утримування - 19,80 хвилин) виділяли у результаті препаративної надкритичної флюїдної хроматографії, описаної у прикладі 159055. МС (Е5І) тп/27 537 (М-Н) Стереохімія була призначена довільно.
Приклад 163 етил гас-(28,4Н8)-4-(Ц11-(2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол-5-іл)уциклопропілІкарбоніл)аміно)-7- метокси-3,4-дигідро-2Н-хромен-2-карбоксилат
Приклад 163А гас-(28,4Н8)-етил 4-аміно-7-метоксихроман-2-карбоксилат гідрохлорид
Розчин сполуки з прикладу 130С (1,5 г, 5,37 ммоль) у оцтовій кислоті (5 мл) обробляли оксидом платини (ІМ) (0,244 г, 1,074 ммоль). Посудину барботували Маг, потім реакційну суміш перемішували під Н2 з балона протягом ночі при кімнатній температурі. Тверді речовини вилучали фільтруванням і фільтрат концентрували. Одержане безбарвне масло розчиняли у метил-трет-бутиловому ефірі (10 мл) і підкисляли З М НСІ у циклопентил метиловому ефірі (0,326 мл, 10,74 ммоль). Суміш концентрували і поміщали під вакуумом протягом ночі при 50 "С с одержанням зазначеної у заголовку сполуки у співвідношенні 13:11 цис-транс. Тільки піки основного цис-ізомеру наведені тільки у ЯМР: 1ТН ЯМ (501 МГц, ДМСО-аб) б 7,44 (д, У-8,6 Гц,
Коо) 1Н), 6,56 (дд, У-8,6, 2,6 Гц, 1Н), 6,43 (д, 9У-2,5 Гц, 1Н), 4,87 (дд, У-10,6, 2,6 Гц, 1Н), 4,30 (дд, 3-9,8, 5,8 Гц, 1Н), 4,20 (квд, 9-71, 1,4 Гц, 2Н), 3,72 (с, ЗН), 2,46 (ддд, 9У-13,1, 5,7, 2,6 Гц, 1Н), 1,94-1,85 (м, 1Н), 1,24 (т, 9-71 Гц, ЗН).
Приклад 1638 етил гас-(28,4Н8)-4-(Ц11-(2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол-5-іл)уциклопропілІкарбоніл)аміно)-7- метокси-3,4-дигідро-2Н-хромен-2-карбоксилат
Розчин сполуки прикладу 163А (2,1 г, 7,30 ммоль) і триєтиламіну (3,05 мл, 21,89 ммоль) у
СНагсі2 (29 мл) при 0 "С обробляли по краплях розчином 1-(2,2-дифторбензо|а|(/1, 3)діоксол-5- іл)уциклопропанкарбонілхлориду (одержаного, як описано у прикладі 80) у СН2СІ2 (5 мл) і потім перемішували протягом 30 хвилин при 0 "С. Суміш розподіляли між 1М НСЇІ (10 мл) і СН2СІ2.
Шари розділяли і водний шар екстрагували СН2ОСіІ2. Об'єднані шари СН2сСі2 концентрували.
Залишок очищали за допомогою хроматографії на силікагелі, елююючи градієнтом 0-4095 етилацетату у гептанах з одержанням продукту, який являв собою суміш цис-і транс-ізомерів 14:11. 1,5 г цього продукту осаджували з етилацетату/гептанів з одержанням діастереомерно чистої зазначеної у заголовку сполуки. 1ТН ЯМР (400 МГц, СОСІЗ) б 7,10 (д, У-8,1 Гц, 1Н), 7,08 (с, 1Н), 7,00 (д, 9У-8,2 Гц, 1Н), 6,95 (д, 9-8,5 Гц, 1Н), 6,49 (дд, У-8,6, 2,5 Гц, 1Н), 6,44 (д, 9-2,4 Гц, 1Н), 5,56 (д, 9У-8,3 Гц, 1Н), 5,21 (кв, У-7,3 Гц, 1Н), 4,71 (дд, 9У-8,0, 3,6 Гц, 1Н), 4,22-4,07 (м, 2Н), 3,74 (с, ЗН), 2,53 (ддд, У-13,8, 6,0, 3,7 Гц, 1Н), 1,99 (дт, У-15,1, 7,8 Гу, 1Н), 1,74-1,68 (м, 1Н), 1,66-1,61 (м, 1Н), 1,26 (т, У-7,1 Гц, ЗН), 1,13-1,02 (м, 2Н); МС (ЕЗІ-) т/2 474 (М-Н).
Приклад 164 гас-(28,4Н8)-4-(11-(2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол-5-іл)уциклопропілІікарбоніл)аміно)-7-метокси-
З,4-дигідро-2Н-хромен-2-карбонова кислота
Використовуючи спосіб, аналогічний до способу, описаного у прикладі 152, використовуючи сполуку прикладу 163В замість сполуки прикладу 151055, одержували зазначену у заголовку сполуку. 1Н ЯМР (400 МГц, СОСІЗ) б 7,14 (дд, 9-81, 1,7 Гц, 1Н), 7,12 (д, 9-14 Гц, ТН), 7,02 (д, 98,1 Гц, 1Н), 6,93 (д, 9У-8,6 Гц, 1Н), 6,51 (дд,9У-8,6, 2,5 Гц, 1Н), 6,47 (д, 9У-2,5 Гц, 1Н), 5,48 (д, 97,9 ГЦ, 1Н), 5,21 (кв, У-7,7 Гу, 1Н), 4,80 (дд, У-8,6, 3,5 Гц, 1Н), 3,75 (с, ЗН), 2,59 (ддд, 9У-13,6, 5,7, 3,5 Гц, 1Н), 2,14-2,06 (м, 1Н), 1,80-1,71 (м, 1Н), 1,71-1,62 (м, 1Н), 1,14-1,06 (м, 2Н); МС (ЕЗІ-)
т/2 446 (М-Н).
Приклад 165 геІ-6-К2А8,48)-4-Ц11-(2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол-5-іл)уциклопропілікарбоніл)аміно)-7- метокси-3,4-дигідро-2Н-хромен-2-іл|піридин-3-карбонова кислота
Приклад 165А (5)-М-(1-(2-гідрокси-4-метоксифеніл)етиліден)-2-метилпропан-2-сульфінамід
Розчин 2-гідрокси-4-метоксіацетофенону (1 г, 6,02 ммоль) і (5)-(-)-2-метил-2- пропансульфінаміду (0,802 г, 6,62 ммоль) у 2-метил-тетрагідрофурані (10 мл) обробляли етоксидом титану(ІМ) (5,15 г, 22,57 ммоль), нагрівали при 90 "С у атмосфері М2 протягом 2 годин, охолоджували і розділяли між етилацетатом і водою. Суміш фільтрували через діатомову землю для вилучення твердих речовин. Етилацетатний шар промивали насиченим сольовим розчином, сушили (М9504), фільтрували, концентрували і хроматографували на силікагелі, елююючи градієнтом 30-10095 етилацетату у гептані, одержували зазначену у заголовку сполуку (377 мг, 1,400 ммоль, вихід 23,2695). ІН ЯМР (400 МГц, СОСІЗ) б 13,62 (с, 15. 1Н), 7,55 (д, Д-8,9 ГЦ, 1Н), 6,48-6,43 (м, 2Н), 3,84 (с, ЗН), 2,76 (с, ЗН), 1,32 (с, 9Н); МС (ЕБІЮ) т/: 4З5 (МАН); МС (Е5І-) т/2 433 (М-Н)
Приклад 1658В метил геІ-6-((5)-3-(((5)-трет-бутилсульфініл)іміно)-1-гідрокси-3-(2-гідрокси-4- метоксифеніл)пропіл)нікотинат
Розчин діїзопропіламіну (163 мкл, 1,143 ммоль) у тетрагідрофурані (2 мл) у атмосфері М2 при -202С обробляли 2,5 М н-бутиллітію у гексані (437 мкл, 1,091 ммоль) і перемішували протягом 15 хвилин. У окремій посудині, розчин сполуки прикладу 165А (140 мг, 0,520 ммоль) у тетрагідрофурані (2 мл) у атмосфері М2 при -20 "С обробляли протягом 1 хвилини розчином діїзопропіламіду літію. Одержану суміш перемішували при -20С протягом 1 години, охолоджували до -78 "С, обробляли розчином метил б-формілнікотинату (86 мг, 0,520 ммоль) у тетрагідрофурані (1,5 мл), нагрівали до 0 "С, охолоджували до -30 "С, обробляли розчином 1095 оцтової кислоти у тетрагідрофурані (приблизно 1,5 мл) і залишали нагріватися до кімнатної температури. Суміш розділяли між етилацетатом і насиченим розчином мансоз.
Етилацетатний шар промивали насиченим сольовим розчином, сушили (Мд5О4), фільтрували,
Зо концентрували і хроматографували на силікагелі (етилацетат/гептани) з одержанням зазначеної у заголовку сполуки (52 мг, вихід 2395) як другий елюйований ізомер. 1ТН ЯМР (400 МГц, СОСІЗ) б 13,25 (с, 1Н), 9,19 (д, 9У-1,9 Гц, 1Н), 8,22 (дд, 9-82, 2,1 Гц, 1Н), 7,57 (д, 9-8,2 Гц, 1Н), 7,38 (д, 929,1 Гц, 1ТН), 6,40 (д, 922,6 Гц, 1Н), 6,28 (дд, 9-91, 2,6 Гц, 1Н), 5,34 (кв, 9У-5,1 Гц, 1Н), 4,92 (д, 95,2 Гц, 1Н), 3,96 (с, ЗН), 3,80 (с, ЗН), 3,82-3,71 (м, 2Н), 1,39 (с, 9Н); МС (ЕБ5ІЮ т/: 435 (МАН) У.
Стереохімія була призначена довільно.
Приклад 165С метил геІ-6-(2)-4-((5)-трет-бутилсульфініл)іміно)-7-метоксихроман-2-іл)нікотинат
Розчин сполуки прикладу 1658 (52 мг, 0,120 ммоль) і трифенілфосфіну (31,4 мг, 0,120 ммоль) у СНоСі2 (1 мл) при 0С обробляли по краплях 4095 мас. розчином діетилазодикарбоксилату у толуолі (54,5 мкл, 0,120 ммоль) протягом З хвилин, перемішували при 0"С протягом 10 хвилин, перемішували при кімнатній температурі протягом 1 години, концентрували і безпосередньо хроматографували на силікагелі, елююючи етилацетатом у гептанах, з одержанням зазначеної у заголовку сполуки (18 мг, 0,043 ммоль, вихід З36,1905). тн
ЯМР (400 МГц, СОСІЗ) б 9,20-9,18 (м, 1Н), 8,37 (дд, 9У-8,2, 2,1 Гц, 1Н), 7,98 (д, 9-8,9 Гц, 1Н), 7,70 (д, У-8,2 Гц, 1Н), 6,62 (дд, 9У-8,9, 2,5 Гц, 1Н), 6,53 (д, 9У-2,5 Гц, 1Н), 5,40 (дд, 9У-12,5, 3,0 Гц, 1Н), 3,97 (с, ЗН), 3,92 (дд, 9У-17,5, 3,1 Гц, 1Н), 3,85 (с, ЗН), 3,28 (дд, У9-17,5, 12,5 Гц, 1Н), 1,30 (с, 9Н);
МС (ЕБІ Ж) т/2 417 (МАН). Стереохімія була призначена довільно.
Приклад 1650 метил геІ-6-(28,4Н8)-4-аміно-7-метоксихроман-2-іл)нікотинат Розчин сполуки прикладу 1650 (17,4 мг, 0,042 ммоль) у метанолі (1 мл) охолоджували до 0 "С, обробляли МавнаА (4,74 мг, 0,125 ммоль), перемішували при 0 "С протягом 30 хвилин, обробляли 4 М НСЇІ у діоксані (209 мкл, 0,836 ммоль), перемішували при 0 "С протягом 5 хвилин і потім перемішували при температурі навколишнього середовища протягом 30 хвилин. Суміш розділяли між метил-трет-бутиловим ефіром (30 мл) і водою (15 мл). Водний шар підлуговували до значення рН 8 твердим МансСоЗ і екстрагували етилацетатом. Етилацетатний шар промивали насиченим сольовим розчином, сушили (М9504), фільтрували і концентрували з одержанням зазначеної у заголовку сполуки (12 мг,
0,038 ммоль, вихід 9195). ІН ЯМР (501 МГц, СОСІЗ) 5 9,18 (д, У-1,5 Гц, 1Н), 8,36 (дд, У-8,2, 2,1
Гц, 1Н), 7,72 (д, 9-8,2 ГЦ, 1Н), 7,42 (д, 9-8,6 Гц, 1Н), 6,59 (д, уУ-8,5 Гц, 1Н), 6,50 (д, 9У-2,5 Гц, 1Н), 5,32 (д, 9У-10,8 Гц, 1Н), 4,29 (с, 1Н), 3,97 (с, ЗН), 3,80 (с, ЗН), 2,68 (дд, 9У-12,5, 4,0 Гц, 1Н), 1,83 (кв, У9-11,5 Гц, 1Н). Стереохімія була призначена довільно.
Приклад 165Е метил геІ-6-(28,48)-4-(1-(2,2-дифторбензо|4|/1,З|діоксол-5-ілуциклопропанкарбоксамідо)-7- метоксихроман-2-іл)нікотинат
Використовуючи спосіб, аналогічний до способу, описаного у прикладі 1260, використовуючи сполуку прикладу 1650 замість сполуки прикладу 126Е, і очищення за допомогою хроматографії на силікагелі, елюювання градієнтом 30-10095 етилацетату у гептані, одержували зазначену у заголовку сполуку. 1Н яЯМР (400 МГц, СОСІЗ) б 9,14 (д, 9-1,9 Гц, 1Н), 8,31 (дд, 9У-8,2,.2,1 Гу, 1Н), 7,61 (д, 9У-8,2 Гц, 1Н), 7,10 (дд, У-8,2, 1,6 Гц, 1Н), 7,06 (д, 9У-1,6 Гу, 1Н), 7,01 (д, 9-46 Гц, 1Н), 6,99 (д, 9У-4,3 Гц, 1Н), 6,53 (дд, 9У-8,6, 2,6 Гц, 1Н), 6,47 (д, 922,5 Гц, 1Н), 5,43 (дт, 9У-9,4, 4,3 Гц, 1Н), 5,36-5,30 (м, 2Н), 3,98 (с, ЗН), 3,77 (с, ЗН), 2,76 (ддд, У-13,3, 6,1, 2,4 ГЦ, 1Н), 1,85 (дт, У-13,3, 10,4 Гу, 1Н), 1,77-1,62 (м, 2Н), 0,92-0,80 (м, 2Н); МС (Е5І-) т/2 537 (м-н).
Приклад 165Е геІ-6-К2А8,48)-4-Ц11-(2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол-5-іл)уциклопропілікарбоніл)аміно)-7- метокси-3,4-дигідро-2Н-хромен-2-іл|піридин-3-карбонова кислота
Використовуючи спосіб, аналогічний до способу, описаного у прикладі 152, використовуючи сполуку прикладу 165Е замість сполуки прикладу 15105, одержували зазначену у заголовку сполуку. "ІН ЯМР (400 МГц, СОСІЗ) б 9,24 (с, 1Н), 8,40 (д, 9-82 Гц, 1Н), 7,68 (д, 9-82 Гц, 1Н), 7,13 (дд, У-8,2, 1,5 Гц, 1Н), 7,10 (д, 9У-1,5 Гц, 1Н), 7,04-7,00 (м, 2Н), 6,56 (дд, У-8,6, 2,5 Гц, 1Н), 6,50 (д, 9-24 Гц, 1Н), 5,52-5,32 (м, ЗН), 3,80 (с, ЗН), 2,82 (ддд, 9У-13,4, 6,0, 1,9 Гц, 1Н), 1,91-1,67 (м, ЗН), 1,15-1,06 (м, 2Н); МС (Е5І-) т/2 523 (М-Н).
Приклад 166 гас-(28,4Н8)-4-(11-(2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол-5-іл)уциклопропілІікарбоніл)аміно)-М-(2- гідроксіетил)-7-метокси-М-пропіл-3,4-дигідро-2Н-хромен-2-карбоксамід
Вихідний розчин сполуки прикладу 164 і діізопропілетиламін (0,089 М 'ї 0,26 М у диметилацетаміді, відповідно, 344 мкл, 0,031 ммоль сполуки прикладу 164 (1,0 еквівалент) і 0,092 ммоль діїзопропілетиламіну (3,0 еквівалента)), 2-(ЗН-І(1,2,3|гриазолої|4,5-б|піридин-З-іл)- 1,1,3,3-тетраметилізоуроній гексафторфосфат(М) (0,11 М у диметилацетаміді, 344 мкл, 0,037 ммоль, 1,2 еквівалента), і 2-пропіламіно-етанол (0,40 М у диметилацетаміді, 117 мкл, 0,046 ммоль, 1,5 еквівалента) аспірували з їх відповідних флаконів з вихідною сполукою, змішували за допомогою РЕА змішувальної трубки (внутрішній діаметр 0,2 мм) і завантажували у петльовий дозатор. Частину реакційної суміші впорскували у реактор протокового типу (котушка
Хастеллой, внутрішній діаметр 0,75 мм, внутрішній об'єм 1,8 мл), встановлений при 75 С, ії пропускали через реактор при 180 мкл хв"! (час перебування 10 хвилин). Після виходу з реактора, реакційну суміш завантажували безпосередньо у петльовий дозатор і очищали з використовуванням способу препаративної РХ ТЕАТ з одержанням зазначеної у заголовку сполуки (11,4 мг, вихід 7095). ІН ЯМР (400 МГц, 120 "с, ДМСО-а6:020:9:1 (об/об)) б 7,27 (д,
У-1,5 Гц, 1Н), 7,25-7,12 (м, 2Н), 6,95 (дд, 9У-8,5, 1,0 Гц, 1Н), 6,46 (дд, 9У-8,5, 2,6 Гц, 1Н), 6,29 (д, 9-26 Гц, 1Н), 5,11 (т, 9У-7,3 Гц, 2Н), 3,69 (с,ЗН), 3,60-3,18 (м, 6Н), 2,23-2,11 (м, 1Н), 2,11-1,96 (м, 1Н), 1,74-1,33 (м, 4Н), 1,14-0,90 (м, 2Н), 0,82 (т, 9-7,5 Гц, ЗН); МС (АРСІк) т/2 533,1 (МАН) т.
Приклад 167 гас-(28,48)-М-бензил-4-(11-(2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол-5-ілуциклопропілІікарбоніл)аміно)-
М-(2-гідроксіетил)-7-метокси-3,4-дигідро-2Н-хромен-2-карбоксамід
Сполуку прикладу 167 одержували згідно зі способом одержання сполуки прикладу 166, використовуючи 2-бензиламіно-етанол замість 2-пропіламіно-етанолу і очищали з використовуванням способу препаративної РХ ТЕРАб з одержанням зазначеної у заголовку сполуки (7,3 мг, вихід 41905). 1Н яЯМР (400 МГц, 120 "с, ДМСО-а6:О020-9:1 (об/об)) б 7,35-7,12 (м, 8Н), 6,96 (д, 9У-8,5 Гц, 1Н), 6,47 (дд, У-8,5, 2,6 Гц, 1Н), 6,36-6,09 (м, 1Н), 5,23-5,05 (м, 2Н), 4,73- 4,36 (м, 2Н), 3,68 (с, ЗН), 3,59-3,46 (м, ЗН), 3,47-3,23 (м, 1Н), 2,30-1,95 (м, 2Н), 1,55-1,34 (м, 2Н), 1,13-0,97 (м, 2Н); МС (АРСІК) т/2 581,0 (МН).
Приклад 168 гас-(28,4Н8)-4-(11-(2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол-5-іл)уциклопропілІікарбоніл)аміно)-М-(2- гідрокси-2-фенілетил)-7-метокси-М-метил-3,4-дигідро-2Н-хромен-2-карбоксамід
Сполуку прикладу 168 одержували згідно зі способом одержання сполуки прикладу 166, використовуючи 2-метиламін-1-феніл-етанол замість 2-пропіламіно-етанолу, і очищали з використовуванням способу препаративної РХ ТЕАб з одержанням зазначеної у заголовку сполуки (15,5 мг, вихід 87965). 1ТН ЯМР (400 МГц, 120 "С, ДМСО-а6:020-9:1 (об/об)) б 742-712 (м, 8Н), 6,94 (тд, У-8,5, 0,9 Гц, 1Н), 6,46 (дт, 9У-8,5, 2,2 Гц, 1Н), 6,28 (дд, У-11,6, 2,5 Гц, 1Н), 5,05 (с, 2Н), 4,80 (дд, 9У-2:7,2, 5,3
Гц, 1Н), 3,69 (д, У-3,4 Гц, ЗН), 3,63-3,36 (м, 2Н), 2,92 (с, ЗН), 2,17-1,90 (м, 2Н), 1,44 (тдд, У-12,2, 7,3, 3,3 Гц, 2Н), 1,05 (тт, 955,2, 2,6 Гц, 2Н); МС (АРСІ кю) т/2 581,0 (МАН) 7.
Приклад 169 гас-1-(2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол-5-іл)-М-(2А,4Н8)-2-Ц4-(2-гідроксіетил)піперазин- 1- іл)карбоніл)-7-метокси-3,4-дигідро-2Н-хромен-4-іл|І(иклопропанкарбоксамід
Сполуку прикладу 169 одержували згідно зі способом одержання сполуки прикладу 166, використовуючи 2-піперазин-1-іл-етанол замість 2-пропіламіно-етанолу і очищали з використовуванням способу препаративної РХ ТЕАб з одержанням зазначеної у заголовку сполуки (15,2 мг, вихід 7390). 1Н яЯМР (400 МГц, 120 "С, ДМСО-а6:020:-9:1 (об/об)) 6 7,27 (д,
У-1,6 Гу, 1Н), 7,24-7,14 (м, 2Н), 6,94 (дд, 9У-8,6, 1,0 Гц, 1Н), 6,48 (дд, 9-86, 2,6 Гц, 1Н), 6,31 (д, 92,5 Гу, 1Н), 5,20-5,07 (м, 2Н), 3,91-3,72 (м, 6Н), 3,68 (с, ЗН), 3,29 (с, 4Н), 3,25-3,19 (м, 2Н), 2,24- 2,11 (м, 1Н), 2,11-1,95 (м, 1Н), 1,55-1,34 (м, 2Н), 1,15-0,99 (м, 2Н); МС (АРСІ кю) т/ 560,0 (МАН) 7.
Приклад 170 гас-(-28,48)-4-(11-(2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол-5-іл)уциклопропілікарбоніл)аміно)-М-(1- гідрокси-2-метилпропан-2-іл)-7-метокси-3,4-дигідро-2Н-хромен-2-карбоксамід
Сполуку прикладу 170 одержували згідно зі способом одержання сполуки прикладу 166, використовуючи 2-аміно-2-метил-пропан-ії-сл замість 2-пропіламіно-етанолу і очищали з використовуванням способу препаративної РХ ТЕРАб з одержанням зазначеної у заголовку сполуки (5,6 мг, вихід 3595). ІН ЯМР (400 МГц, 90 «с, ДМСО-а6:020-9:1 (об/об)) б 7,31 (д, 9-1,6
Гц, ТН), 7,28-7,15 (м, 2Н), 6,93 (дд, У-8,5, 1,0 Гц, 1Н), 6,49 (дд, 9У-8,6, 2,6 Гц, 1Н), 6,40 (д, 9-2,5
Гц, 1ТН), 5,09 (дд, У-9,3, 6,5 Гц, 1Н), 4,54 (дд, У-10,0, 2,9 Гц, 1Н), 3,70 (с, ЗН), 3,45-3,30 (м, 2Н), 2,23 (ддд, 9У-13,5, 6,3, 2,9 Гц, 1Н), 1,91 (дт, У-13,5, 9,68 Гу, 1Н), 1,55-1,33 (м, 2Н), 1,21 (с, ЗН), 1,17 (с, ЗН), 1,14-0,97 (м, 2Н); МС (АРСІХ) т/2 519,1 (МАН).
Приклад 171 гас-(28,4Н8)-4-(11-(2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол-5-іл)уциклопропілІікарбоніл)аміно)-М-(2- гідрокси-1-фенілетил)-7-метокси-3,4-дигідро-2Н-хромен-2-карбоксамід
Сполуку прикладу 171 одержували згідно зі способом одержання сполуки прикладу 166, використовуючи 2-аміно-2-феніл-етанол замість 2-пропіламіно-етанолу, і очищали з використовуванням способу препаративної РХ ТЕРАб з одержанням зазначеної у заголовку сполуки (14,2 мг, вихід 81965). 1ТІН яЯМеР (400 МГц, 90 "с, ДМСО-а6:020-9:1 (об/об)) б 7,33 (д, 3-44 Гц, 2Н), 7,29-7,06 (м, 6Н), 7,01-6,82 (м, 1Н), 6,55-6,47 (м, 1Н), 6,45 (д, 9У-2,5 Гц, 1Н), 5,10 (дд, У-9,1, 6,2 Гу, 1Н), 4,85 (тд, 95,9, 2,7 Гц, 1Н), 4,77-4,62 (м, 1Н), 3,76-3,60 (м, 5Н), 2,32-2,15 (м, 1Н), 2,06-1,87 (м, 1Н), 1,52-1,29 (м, 2Н), 1,10-0,93 (м, 2Н); МС (АРСІХ) іп/2 567,0 (МАН) х.
Приклад 172 гас-(28,4Н8)-4-(11-(2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол-5-іл)уциклопропілІікарбоніл)аміно)-М-(1,1- діоксидотетрагідро-2Н-тіопіран-4-іл)-7-метокси-3,4-дигідро-2Н-хромен-2-карбоксамід
Сполуку прикладу 172 одержували згідно зі способом одержання сполуки прикладу 166, використовуючи /1,1-діоксотіан-4-амін замість 2-пропіламіно-етанолу, і очищали з використовуванням способу препаративної РХ ТЕРАб з одержанням зазначеної у заголовку сполуки (9,0 мг, вихід 5195). 1ТН яЯМР (400 МГц, 90 "с, ДМСО-а6:020:-9:1 (об/об)) 5 7,32 (д, 9-1,7
Гц, 1Н), 7,26 (д, 9У-8,2 Гц, 1Н), 7,20 (дд, У-8,3, 1,7 Гц, 1Н), 6,93 (д, У-8,6 Гц, 1Н), 6,48 (дд, 9У-8,5, 2,6 Гу, 1Н), 6,43 (д, 9-2,5 Гц, 1Н), 5,09 (дд, У-9,5, 6,2 Гц, 1Н), 4,60 (дд, 9У-10,1, 3,0 Гц, 1Н), 3,92 (п, У-7,3, 6,9 Гу, 1Н), 3,70 (с, ЗН), 3,24-2,96 (м, 4Н), 2,29-2,17 (м, 1Н), 2,14-1,86 (м, 5Н), 1,53-1,36 (м, 2Н), 1,13-0,99 (м, 2Н).; МС (АРСІЮ т/: 578,2 (МАН) 7.
Приклад 173 гас-(28,4Н8)-4-(11-(2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол-5-іл)уциклопропілІікарбоніл)аміно)-7-метокси-
М-(З-«(трифторметил)оксетан-3-іл|-3,4-дигідро-2Н-хромен-2-карбоксамід
Сполуку прикладу 173 одержували згідно зі способом одержання сполуки прикладу 166, використовуючи 3-(трифторметил)оксетан-3-амін замість 2-пропіламіно-етанолу, і очищали з використовуванням способу препаративної РХ ТЕАб з одержанням зазначеної у заголовку сполуки (2,3 мг, вихід 1395). 1ТН яЯМР (400 МГц, 90 "с, ДМСО-а6:020-971 (об/об)) б 7,32 (д, 9-1,7
Гц, 1Н), 7,28-7,14 (м, 2Н), 6,94 (д,2у-8,5 Гц, 1Н), 6,51 (дд, 9У-8,5, 2,6 Гц, 1Н), 6,46 (д, 9У-2,6 Гц, 1Н), 5,12 (дд, У-9,6, 6,2 Гу, 1Н), 4,82-4,60 (м, 5Н), 3,71 (с, ЗН), 2,30-2,18 (м, 1Н), 2,07-1,87 (м, 1Н), 1,54-1,34 (м, 2Н), 1,15-0,97 (м, 2Н); МС (АРСІю т/2 571,0 (МАН) У.
Приклад 174 гас-1-(2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол-5-іл)-М-(2А8,48)-2-(4,4-дифторпіперидин-1-іл)карбоніл|- 7-метокси-3,4-дигідро-2Н-хромен-4-ілуциклопропанкарбоксамід
Сполуку прикладу 174 одержували згідно зі способом одержання сполуки прикладу 166, використовуючи 4,4-дифторпіперидин гідрохлорид замість 2-пропіламіно-етанолу, і очищали з використовуванням способу препаративної РХ ТЕРАб з одержанням зазначеної у заголовку сполуки (7,3 мг, вихід 41905). 1Н яЯМР (400 МГц, 90 "с, ДМСО-а6:020:-9:1 (об/об)) 6 7,31 (д, 9-1,8
Гц, 1Н), 7,25 (д, 9-28,3 Гц, 1Н), 7,19 (дд, 9-84, 1,8 Гц, 1Н), 6,97 (д, 9У-8,5 Гц, 1Н), 6,49 (дд, 9-8,6, 2,6 Гц, 1Н), 6,32 (д, У-2,5 Гц, 1Н), 5,21-5,06 (м, 2Н), 3,69 (д, У-0,9 Гц, ЗН), 3,61 (с, 4Н), 2,26-1,83 (м, 6Н), 1,54-1,35 (м, 2Н), 1,15-0,97 (м, 2Н); МС (АРСІ Кк) т/2 551,0 (МАН) У.
Приклад 175 гас-1-(2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол-5-іл)-М-(2А8,48)-7-метокси-2-(1,4-оксазепан-4- ілкарбоніл)-3,4-дигідро-2Н-хромен-4-іл|І(иклопропанкарбоксамід
Сполуку прикладу 175 одержували згідно зі способом одержання сполуки прикладу 166, використовуючи 1,4-оксазепан гідрохлорид замість 2-пропіламіно-етанолу, і очищали з використовуванням способу препаративної РХ ТЕАб з одержанням зазначеної у заголовку сполуки (14,1 мг, вихід 8695). ІН ЯМР (400 МГЦ, 90 «с, ДМСО-ав:р20-91 (об/о06)) б 7,30 (д, 921,7 Гц, 1), 7,24 (д, У-8,3 Гц, 1Н), 7,18 (дд, У-8,3, 1,7 Гц, 1Н), 6,97 (д, У-8,6 Гц, 1Н), 6,48 (дд, 3-8,6, 2,6 Гц, 1Н), 6,30 (д, 9У-2,5 Гц, 1Н), 5,12 (т, 9У-7,2 Гц, 2Н), 3,85-3,40 (м, 11Н), 2,21-1,98 (м, 2Н), 1,98-1,68 (м, 2Н), 1,53-1,32 (м, 2Н), 1,14-0,96 (м, 2Н); МС (АРСІХ) т/2 531,0 (М--Н)Х.
Приклад 176 гас-(28,4Н8)-4-(11-(2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол-5-іл)уциклопропілІікарбоніл)аміно)-7-метокси-
М-метил-М-(оксетан-3-іл)-3,4-дигідро-2Н-хромен-2-карбоксамід
Сполуку прикладу 176 одержували згідно зі способом одержання сполуки прикладу 166, використовуючи М-метилоксетан-З-амін замість 2-пропіламіно-етанолу, і очищали з використовуванням способу препаративної РХ ТЕАб з одержанням зазначеної у заголовку
Зо сполуки (16,2 мг, вихід 299965). 1ТН яЯМР (400 МГц, 90 "с, ДМСО-а6:020-9:1 (об/об)) б 7,32 (д, 921,7 Гц, 1Н), 7,26 (д, У-8,3 Гц, 1Н), 7,21 (дд, У-8,3, 1,7 Гц, 1Н), 6,93 (д, 928,6 Гц, 1Н), 6,52 (дд,
У-8,6, 2,6 Гц, 1Н), 6,36 (д, 9У-2,5 Гц, 1Н), 5,14 (дд, У-10,0, 6,0 Гц, 1Н), 4,89 (дд, У-10,7, 2,8 Гц, 1Н), 4,51-4,20 (м, 2Н), 3,81-3,61 (м, 5Н), 3,44 (д, 9У-6,5 Гц, 1Н), 2,68 (с, ЗН), 2,40-2,30 (м, 1Н), 2,16-1,97 (м, 1Н), 1,58-1,29 (м, 2Н), 1,14-0,98 (м, 2Н); МС (АРСІю т/: 517,1 (МАН).
Приклад 177 гас-1-(2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол-5-іл)-М-(2А8,48)-7-метокси-2-(морфолін-4-ілкарбоніл)-3,4- дигідро-2Н-хромен-4-іл|циклопропанкарбоксамід
Сполуку прикладу 177 одержували згідно зі способом одержання сполуки прикладу 166, використовуючи морфолін замість 2-пропіламіно-етанолу, і очищали з використовуванням способу препаративної РХ ТЕАб з одержанням зазначеної у заголовку сполуки (10,2 мг, вихід 6495). ТН яМР (400 МГц, 90 "с, ДМСО-а6:020-9:1 (об/об)) б 7,30 (д, 9-1,8 Гц, 1Н), 7,24 (д, 9-8,3
Гц, 1Н), 7,18 (дд, У-8,3, 1,7 Гц, 1Н), 6,96 (дд, уУ-8,6, 1,0 Гц, 1Н), 6,48 (дд, 9У-8,6, 2,6 Гц, 1Н), 6,31 (д, 9-26 Гу, 1Н), 5,16-5,05 (м, 2Н), 3,87 (с, ОН), 3,69 (с, ЗН), 3,65-3,55 (м, 4Н), 3,49 (с, АН), 2,22- 2,09 (м, 1Н), 2,09-1,96 (м, 1Н), 1,54-1,35 (м, 2Н), 1,15-0,96 (м,2Н); МС (АРСІЮ т/ 517 1 (МАН) У.
Приклад 178 гас-(28,4Н8)-4-(11-(2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол-5-іл)уциклопропілікарбоніл)аміно)-М-(2- гідрокси-1-(2-метоксифеніл)етил|-7-метокси-3,4-дигідро-2Н-хромен-2-карбоксамід
Сполуку прикладу 178 одержували згідно зі способом одержання сполуки прикладу 166, використовуючи 2-аміно-2-(2-метокси-феніл)-етанол замість 2-пропіламіно-етанолу, і очищали з використовуванням способу препаративної РХ ТЕРАб з одержанням зазначеної у заголовку сполуки (5,5 мг, вихід 3095). 1Н яМР (400 МГц, 90 «с, ДМСО-а6:020-9:1 (об/об)) спектр містить діастереомерні піки б 7,35-7,07 (м, 4Н), 7,07-6,80 (м, 4Н), 6,56-6,48 (м, 1Н), 6,48-6,38 (м, 1Н), 5,21-5,03 (м, 2Н), 4,69 (ддд, У-16,6, 10,0, 3,0 Гц, 1Н), 3,89-3,78 (м, ЗН), 3,76-3,68 (м, ЗН), 3,68- 3,47 (м, 2Н), 2,31-2,17 (м, 1Н), 2,06-1,84 (м, 1Н), 1,53-1,31 (м, 2Н), 1,10-0,95 (м, 2Н); МС (АРСІю) т/2 597,0 (МАН) 7.
Приклад 179 гас-(28,4Н8)-4-(11-(2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол-5-іл)уциклопропілікарбоніл)аміно)-М-(2-(3-
гідроксифеніл)етил|-7-метокси-3,4-дигідро-2Н-хромен-2-карбоксамід
Сполуку прикладу 179 одержували згідно зі способом одержання сполуки прикладу 166, використовуючи 3-(2-аміноетил)фенол гідрохлорид замість 2-пропіламіно-етанолу, і очищали з використовуванням способу препаративної РХ ТЕАб з одержанням зазначеної у заголовку сполуки (11,8 мг, вихід 68905). 1Н яЯМР (400 МГц, 90 "с, ДМСО-а6:020-9:1 (об/о06)) б 7,30 (д, 9-1,6 Гу, 1Н), 7,27-7,13 (м, 2Н), 7,06 (тд, 9-7,3, 1,4 Гц, 1Н), 6,93 (дд, 9У-8,6, 1,0 Гц, 1Н), 6,66-6,55 (м, ЗН), 6,48 (дд, 9У-8,6, 2,6 Гц, 1Н), 6,39 (д, 9-26 Гц, 1Н), 5,15-5,01 (м, 1Н), 4,57 (дд, 9У-10,0, 3,1
Гц, 1Н), 3,70 (с, ЗН), 3,30 (т, 9У-7,3 Гц, 2Н), 2,66 (т, 9-7,3 Гц, 2Н), 2,28-2,14 (м, 1Н), 1,96-1,80 (м, 1Н), 1,55-1,32 (м, 2Н), 1,16-0,97; МС (АРСІЮ т/ 567,0 (МАН) 7.
Приклад 180 гас-(28,4Н8)-4-(11-(2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол-5-іл)уциклопропілІікарбоніл)аміно)-М-(1,3- дигідроксипропан-2-іл)-7-метокси-3,4-дигідро-2Н-хромен-2-карбоксамід
Сполуку прикладу 180 одержували згідно зі способом одержання сполуки прикладу 166, використовуючи 2-аміно-пропан-1,3-діол замість 2-пропіламіно-етанолу, і очищали з використовуванням способу препаративної РХ ТЕАб з одержанням зазначеної у заголовку сполуки (11,3 мг, вихід 7195). ІН ЯМР (400 МГц, 90 "с, ДМСО-ав:О20-91 (об/о0б6)) б 7,32 (д, 921,7 Гц, 1Н), 7,28-7,15 (м, 2Н), 6,92 (дд, У-8,6, 1,0 Гц, 1Н), 6,49 (дд, 9У-8,6, 2,6 Гц, 1Н), 6,41 (д, ч-2,6 Гу, 1Н), 5,10 (дд, У-9,8, 6,3 Гц, 1Н), 4,62 (дд, У-10,5, 2,9 Гц, 1Н), 3,77 (п, У-5,5 Гц, 1Н), 3,70 (с, ЗН), 3,60-3,37 (м, 4Н), 2,32-2,18 (м, 1Н), 2,01-1,84 (м, 1Н), 1,55-1,34 (м, 2Н), 1,15-0,97 (м, 2Н);
МС (АРСІК) т/2 521,0 (МАН) У.
Приклад 181 гас-(28,4Н8)-4-(11-(2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол-5-іл)уциклопропілІікарбоніл)аміно)-М-(2- гідрокси-2,3-дигідро-1Н-інден-1-іл)-7-метокси-3,4-дигідро-2Н-хромен-2-карбоксамід
Сполуку прикладу 181 одержували згідно зі способом одержання сполуки прикладу 166, використовуючи //1-аміно-індан-2-ол замість 2-пропіламіно-етанолу, і очищали з використовуванням способу препаративної РХ ТЕАб з одержанням зазначеної у заголовку сполуки (11,3 мг, вихід 7090). ТН яЯМе (400 МГц, 90 "С, ДМСО-а6:020-911 (об/об)) спектр містить діастереомерні піки б 7,34-6,77 (м, 8Н), 6,57-6,44 (м, 1Н), 6,41-6,31 (м, 1Н), 5,20-5,06 (м, 2Н), 4,86-4,73 (м, 1Н), 4,52-4,36 (м, 1Н), 3,72-3,62 (м, ЗН), 3,15-3,01 (м, 1Н), 2,92-2,79 (м, 1Н), 2,44-
Зо 2,26 (м, 1Н), 2,15-1,96 (м, 1Н), 1,56-1,36 (м, 2Н), 1,15-0,96 (м, 2Н); МС (АРСІХ) т/2 579,0 (М.Н).
Приклад 182 гас-(28,45)-4-(Ц11-(2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол-5-іл)уциклопропілІкарбоніл)аміно)-М-(2- гідроксифеніл)-7-метокси-3,4-дигідро-2Н-хромен-2-карбоксамід
Вихідний розчин сполуки прикладу 134 і діізопропілетиламін (0,089 М 'ї 0,26 М у диметилацетаміді, відповідно, 344 мкл, 0,031 ммоль сполуки прикладу 134 (1,0 еквівалент) і 0,092 ммоль діїзопропілетиламіну (3,0 еквівалента)), 2-(ЗН-П,2,3|гриазоло|4,5-5|піридин-3-іл)-1,1,3,3-тетраметилізоуроній гексафторфосфат(М) (0,11 М у диметилацетаміді, 344 мкл, 0,037 ммоль, 1,2 еквівалента), і 2- амінофенол (0,40 М у диметилацетаміді, 117 мкл, 0,046 ммоль, 1,5 еквівалента) аспірували з їх відповідних флаконів з вихідною сполукою, змішували за допомогою РЕА змішувальної трубки (внутрішній діаметр 0,2 мм) і завантажували у петльовий дозатор. Частину реакційної суміші впорскували у реактор протокового типу (котушка Хастеллой, внутрішній діаметр 0,75 мм, внутрішній об'єм 1,8 мл), встановлений при 75 "С, і пропускали через реактор при 180 мкл хв"! (час перебування 10 хвилин). Після виходу з реактора реакційну суміш завантажували безпосередньо у петльовий дозатор і очищали з використовуванням способу препаративної РХ
ТЕАб з одержанням зазначеної у заголовку сполуки (5,7 мг, вихід 34905). ТН яЯМР (400 МГц, 90 "с, ДМСО-а6:020:9:1 (об/об)) б 7,93 (дд, 9У-8,1, 1,6 Гц, 1Н), 7,32 (д, 9-1,8 Гц, 1Н), 7,28-7,13 (м, 2Н), 7,05-6,91 (м, 2Н), 6,88 (дд, 9У-8,1, 1,5 Гц, 1Н), 6,79 (тд, 9У-7,7, 1,5 Гц, 1Н), 6,54 (дд, 9У-8,5, 2,6 Гу, 1Н), 6,49 (д, 922,5 Гц, 1Н), 4,96-4,90 (м, 1Н), 4,81 (дд, У-8,4, 3,7 Гц, 1Н), 3,73 (с, ЗН), 2,31- 2,07 (м, 2Н), 1,53-1,33 (м, 2Н), 1,15-0,97 (м, 2Н); МС (АРСІК) т/: 539,0 (МАН).
Приклад 183 гас-(28,45)-4-(Ц11-(2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол-5-іл)уциклопропілІкарбоніл)аміно)-М-(2- гідроксіетил)-7-метокси-М-пропіл-3,4-дигідро-2Н-хромен-2-карбоксамід
Сполуку прикладу 183 одержували згідно зі способом одержання сполуки прикладу 182, використовуючи 2-пропіламіно-етанол замість 2-амінофенолу з одержанням зазначеної у заголовку сполуки (9,6 мг, вихід 59905). ТН яМР (400 МГц, 120 "с, ДМСО-а6:020-9:1 (об/об)) б 7,295 (д, 9-1,6 Гц, 1Н), 7,22-7,12 (м, 2Н), 6,95 (дд, У-8,4, 0,8 Гц, 1Н), 6,45 (дд, У-8,5, 2,6 ГЦ, 1Н),
6,30 (д, 9-26 Гц, 1Н), 5,05-4,86 (м, 2Н), 3,68 (с, ЗН), 3,63-3,20 (м, 6Н), 2,15-1,91 (м, 2Н), 1,70-1,45 (м, 2Н), 1,45-1,91 (м, 2Н), 1,13-0,89 (м, 2Н), 0,82 (т, 9-74 Гц, ЗН); МС (АРСІю) т/: 533,1 (МАН) 7.
Приклад 184 гас-(28,45)-М-бензил-4-(111-(2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол-5-іл)уциклопропілікарбоніл)аміно)-
М-(2-гідроксіетил)-7-метокси-3,4-дигідро-2Н-хромен-2-карбоксамід
Сполуку прикладу 184 одержували згідно зі способом одержання сполуки прикладу 182, використовуючи 2-бензиламіно-етанол замість 2-амінофенолу з одержанням зазначеної у заголовку сполуки (7,4 мг, вихід 4190). 1ТН ЯМР (400 МГц, 120 "с, ДМСО-а6:020-9:1 (об/об)) б 7,39-7,11 (м, 8Н), 6,96 (д, 9У-8,5 Гц, 1Н), 6,47 (дд, У-8,5, 2,6 Гц, 1Н), 6,31-6,20 (м, 1Н), 5,15-5,07 (м, 1Н), 4,99 (т, У-4,9 Гц, 1Н), 4,64 (с, 2Н), 3,68 (с, ЗН), 3,56 (т, У-5,9 Гц, 2Н), 3,49-3,31 (м, 2Н), 2,20-1,97 (м, 2Н), 1,41 (тд, 9У-11,4, 10,5, 8,1 Гц, 2Н), 1,11-0,95 (м, 2Н); МС (АРСІЮ) т/2 581,0 (МАН).
Приклад 185 гас-(28,45)-4-(Ц11-(2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол-5-іл)уциклопропілІкарбоніл)аміно)-М-(2- гідрокси-2-фенілетил)-7-метокси-М-метил-3,4-дигідро-2Н-хромен-2-карбоксамід
Сполуку прикладу 185 одержували згідно зі способом одержання сполуки прикладу 182, використовуючи 2-метиламін-1-феніл-етанол замість 2-амінофенолу з одержанням зазначеної у заголовку сполуки (11,2 мг, вихід 63965). ТН яМР (400 МГц, 90 "с, ДМСО-а6:020-971 (об/об)) б 7,44-7,06 (м, 8Н), 6,96 (т, 9У-7,8 Гц, 1Н), 6,48 (дд, 9У-8,5, 2,5 Гц, 1Н), 6,37-6,24 (м, 1Н), 5,10-4,86 (м, 2Н), 4,81 (т, 9У-6,4 Гц, 1Н), 3,69 (с, ЗН), 3,60-3,34 (м, 2Н), 2,91 (д, 9У-23,4 Гц, ЗН), 2,07-1,89 (м, 2Н), 1,56-1,13 (м, 2Н), 1,07-0,99 (м, 2Н); МС (АРСІЮК) іп/2 581,0 (МАН) х.
Приклад 186 гас-1-(2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол-5-іл)-М-(28,45)-2-(4-гідроксипіперидин-1-іл)карбоніл|-7- метокси-3,4-дигідро-2Н-хромен-4-ілуциклопропанкарбоксамід
Сполуку прикладу 186 одержували згідно зі способом одержання сполуки прикладу 182, використовуючи піперидин-4-ол замість 2-амінофенолу з одержанням зазначеної у заголовку сполуки (6,8 мг, вихід 4290). ТН яЯМР (400 МГц, 120 "с, ДМСО-а6:020-9:1 (об/об)) б 7,26 (д, 9У-1,7 Гц, 1Н), 7,22-7,12 (м, 2Н), 6,94 (д, 9У-8,5 Гц, 1Н), 6,45 (дд, 9У-8,5, 2,6 Гц, 1Н), 6,30 (д, 9У-2,5
Гц, 1Н), 5,05-4,91 (м, 2Н), 3,86-3,73 (м, ЗН), 3,68 (с, ЗН), 3,26-3,11 (м, 2Н), 2,14-1,91 (м, 2Н), 1,83-
Зо 1,66 (м, 2Н), 1,39 (дт, 9У-11,7, 9,5 Гц, 4Н), 1,11-0,97 (м, 2Н); МС (АРСІк) т/2 531,0 (МАН) Х.
Приклад 187 гас-1-(2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол-5-іл)-М-(2А,45)-2-(Ц4-(2-гідроксіетил)піперазин- 1- іл)карбоніл)-7-метокси-3,4-дигідро-2Н-хромен-4-ілІГциклопропанкарбоксамід Сполуку прикладу 187 одержували згідно зі способом одержання сполуки прикладу 182, використовуючи 2- піперазин-1-іл-етанол замість 2-амінофенолу з одержанням зазначеної у заголовку сполуки (15,9 мг, вихід 77905). 1Н яЯМР (400 МГц, 120 "с, ДМСО-а6:020-9:1 (об/об)) 5 7,27 (д, 9-1,7 Гц, 1Н), 7,22-7,13 (м, 2Н), 7,03-6,92 (м, 1Н), 6,48 (дд, 9У-8,5, 2,6 Гц, 1Н), 6,34 (д, 9У-2,5 Гц, 1Н), 5,03 (дд, У-8,1, 3,7 Гу, 1Н), 4,97 (т, 9У-5,5 Гу, 1Н), 3,93-3,74 (м, 6Н), 3,69 (с, ЗН), 3,31 (т, 9У-5,3 Гц, 4Н), 3,27-3,20 (м, 2Н), 2,21-1,92 (м, 2Н), 1,54-1,31 (м, 2Н), 1,13-0,97 (м, 2Н); МС (АРСІж) т/; 560,0 (МАН).
Приклад 188 гас-(28,45)-4-(Ц11-(2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол-5-іл)уциклопропілІкарбоніл)аміно)-М-(2- гідрокси-2-метилпропіл)-7-метокси-3,4-дигідро-2Н-хромен-2-карбоксамід
Сполуку прикладу 188 одержували згідно зі способом одержання сполуки прикладу 182, використовуючи 1-аміно-2-метил-пропан-2-ол замість 2-амінофенолу з одержанням зазначеної у заголовку сполуки (9,0 мг, вихід 5695). 1ТН яМР (400 МГц, ДМСО-а6:020-9:1 (об/об)) 6 7,31 (д,
У-1,8 Гц, 1Н), 7,28-7,13 (м, 2Н), 6,97 (д, 9У-8,5 Гц, 1Н), 6,50 (дд, 9У-8,5, 2,6 Гу, 1Н), 6,45 (д, У-2,5
Гц, ТН), 4,89 (т, У-5,4 Гц, 1Н), 4,61 (дд, 9-86, 3,5 Гц, 1Н), 3,71 (с, ЗН), 3,19-3,00 (м, 2Н), 2,22-1,95 (м, 2Н), 1,51-1,32 (м, 2Н), 1,13-0,97 (м, 8Н); МС (АРСІ Кк) т/: 519,1 (МАН).
Приклад 189 гас-(28,45)-4-(Ц11-(2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол-5-іл)уциклопропілІкарбоніл)аміно)-М-(1- гідрокси-2-метилпропан-2-іл)-7-метокси-3,4-дигідро-2Н-хромен-2-карбоксамід
Сполуку прикладу 189 одержували згідно зі способом одержання сполуки прикладу 182, використовуючи 2-аміно-2-метил-пропан-1-ол замість 2-амінофенолу з одержанням зазначеної у заголовку сполуки (8,8 мг, вихід 55905). 1ТН яЯМР (400 МГц, 90 "с, ДМСО-а6:020-9:1 (об/об)) б 7,30 (д, 9-1,7 Гц, 1Н), 7,27-7,13 (м, 2Н), 6,96 (д, 9У-8,6 Гц, 1Н), 6,50 (дд, 9-8,5, 2,6 Гц, 1Н), 6,43 (д, 922,5 Гц, 1Н), 4,87 (т, 95,3 Гц, 1Н), 4,47 (дд, 9У-8,8, 3,4 Гу, 1Н), 3,71 (с, ЗН), 3,45-3,33 (м, 2Н),
2,18-1,90 (м, 2Н), 1,51-1,32 (м, 2Н), 1,25 (с, ЗН), 1,22 (с, ЗН), 1,19-0,95 (м, 2Н); МС (АРСІ ж) т/7 519,1 (МАН).
Приклад 190 гас-(28,45)-4-(Ц11-(2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол-5-іл)уциклопропілІкарбоніл)аміно)-М-(2- гідрокси-1-фенілетил)-7-метокси-3,4-дигідро-2Н-хромен-2-карбоксамід
Сполуку прикладу 190 одержували згідно зі способом одержання сполуки прикладу 182, використовуючи 2-аміно-2-феніл-етанол замість 2-амінофенолу з одержанням зазначеної у заголовку сполуки (11,4 мг, вихід 65965). 1Н яЯМР (400 МГц, 90 "с, ДМСО-а6:020-9:1 (об/об)) спектр містить діастереомерні піки б 7,37-6,91 (м, 9Н), 6,57-6,43 (м, 2Н), 4,95-4,80 (м, 2Н), 4,74- 4,53 (м, 1Н), 3,76-3,59 (м, 5Н), 2,21-1,93 (м, 2Н), 1,51-1,31 (м, 2Н), 1,12-0,94 (м, 2Н); МС (АРСІ.к) т/2 567,0 (М--Н) 7.
Приклад 191 гас-(28,45)-4-(Ц11-(2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол-5-іл)уциклопропілІкарбоніл)аміно)-М-(1,1- діоксидотетрагідро-2Н-тіопіран-4-іл)-7-метокси-3,4-дигідро-2Н-хромен-2-карбоксамід
Сполуку прикладу 191 одержували згідно зі способом одержання сполуки прикладу 182, використовуючи 1,1-діоксотіан-4-амін замість 2-амінофенолу, з одержанням зазначеної у заголовку сполуки (9,8 мг, вихід 5590). 1Н яЯМР (400 МГц, 90 "с, ДМСО-а6:020-9:1 (об/об)) б 7,30 (д, 9-1,7 Гц, 1Н), 7,28-7,13 (м, 2Н), 6,96 (д, 9У-8,6 Гц, 1Н), 6,55-6,39 (м, 2Н), 4,88 (т, 9У-5,4 Гц, 1Н), 4,54 (дд, У-8,8, 3,5 Гц, 1Н), 3,99 (п, У-7,2 Гу, 1Н), 3,71 (с, ЗН), 3,24-3,10 (м, 2Н), 3,10-2,92 (м, 20. 2Н), 2,19-1,90 (м, 6Н), 1,52-1,32 (м, 2Н), 1,14-0,96 (м, 2Н); МС (АРСІю т/2 579,0 (МАН) У.
Приклад 192 гас-(28,45)-4-(Ц11-(2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол-5-іл)уциклопропілІкарбоніл)аміно)-7-метокси-
М-(З-«(трифторметил)оксетан-3-іл|-3,4-дигідро-2Н-хромен-2-карбоксамід
Сполуку прикладу 192 одержували згідно зі способом одержання сполуки прикладу 182, використовуючи 3-(трифторметил)оксетан-З-амін замість 2-амінофенолу з одержанням зазначеної у заголовку сполуки (3,3 мг, вихід 1995). ТН яЯМР (400 МГц, ДМСО-а6:020-9:1 (об/о0б6)) б 7,30 (д, 9-1,7 Гц, 1Н), 7,28-7,13 (м, 2Н), 6,98 (д, 9У-8,6 Гц, 1Н), 6,51 (дд, У-8,4, 2,6 Гц, 1Н), 6,49-6,42 (м, 1Н), 4,90 (т, 9У-5,2 Гц, 1Н), 4,80 (д, 9У-7,9 Гц, 2Н), 4,69 (д, У-8,6 Гц, 2Н), 4,63 (дд, 9-91, 3,4 Гц, 1Н), 3,71 (с, ЗН), 2,22-1,93 (м, 2Н), 1,52-1,32 (м, 2Н), 1,13-0,96 (м, 2Н); МС (АРСІЮ)
Коо) т/2 571,0 (М--Н) 7.
Приклад 193 гас-1-(2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол-5-іл)-М-(28,45)-2-(4,4-дифторпіперидин- 1-іл)укарбоніл|- 7-метокси-3,4-дигідро-2Н-хромен-4-ілуциклопропанкарбоксамід
Сполуку прикладу 193 одержували згідно зі способом одержання сполуки прикладу 182, використовуючи 4,4-дифторпіперидин гідрохлорид замість 2-амінофенолу, з одержанням зазначеної у заголовку сполуки (9,8 мг, вихід 5895). ІН ЯМР (400 1202Сс, МГц, ДМСО- аб6:020:-9:1 (об/об)) б 7,33-7,26 (м, 1Н), 7,26-7,13 (м, 2Н), 6,97 (д, 9У-8,5 Гц, 1Н), 6,49 (дд, 9-8,5, 2,6 Гц, 1Н), 6,35 (д, У-22,5 Гц, 1Н), 5,03 (дд, У-8,7, 3,4 Гц, 1Н), 4,98 (т, 925,1 Гу, 1Н), 3,70 (с, ЗН), 3,68-3,60 (м, 4Н), 2,22-1,93 (м, 6Н), 1,53-1,31 (м, 2Н), 1,12-0,97 (м, 2Н); МС (АРСІЮ) т/ 551,0 (МАН).
Приклад 194 гас-1-(2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол-5-іл)-М-(28,45)-7-метокси-2-(1,4-оксазепан-4- ілкарбоніл)-3,4-дигідро-2Н-хромен-4-іл|І(иклопропанкарбоксамід
Сполуку прикладу 194 одержували згідно зі способом одержання сполуки прикладу 182, використовуючи 1,4-оксазепан гідрохлорид замість 2-амінофенолу, з одержанням зазначеної у заголовку сполуки (8,7 мг, вихід 5395). 1ТН ЯМР (400 МГц, 120 "с, ДМСО-а6:020-9:1 (об/об)) б 7,28 (д, 9-1,5 Гц, 1Н), 7,25-7,12 (м, 2Н), 6,98 (д,уУ-8,5 Гц, 1Н), 6,48 (дд, У-8,5, 2,6 Гц, 1Н), 6,33 (д, 9-26 Гц, 1Н), 5,04-4,93 (м, 2Н), 3,70 (с, 7Н), 3,64-3,55 (м, 4Н), 2,17-1,93 (м, 2Н), 1,93-1,73 (м, 2Н), 1,49-1,33 (м, 2Н), 1,12-0,96 (м, 2Н); МС (АРСІю т/2 531,0 (МАН) У.
Приклад 195 гас-(28,45)-4-(Ц11-(2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол-5-іл)уциклопропілІкарбоніл)аміно)-7-метокси-
М-метил-М-(оксетан-3-іл)-3,4-дигідро-2Н-хромен-2-карбоксамід
Сполуку прикладу 195 одержували згідно зі способом одержання сполуки прикладу 182, використовуючи М-метилоксетан-3-амін замість 2-амінофенолу з одержанням зазначеної у заголовку сполуки (13,7 мг, вихід 8695). 1ТН яЯМР (400 МГц, 90 "с, ДМСО-аб6:020-9:1 (об/об)) б 7,31 (д, 9-1,7 Гу, 1Н), 7,29-7,14 (м, 2Н), 6,94 (д, 9У-8,6 Гц, 1Н), 6,51 (дд, 9-8,6, 2,6 Гц, 1Н), 6,37 (д, 9-26 Гу, 1Н), 4,99-4,83 (м, 2Н), 4,47-4,27 (м, 2Н), 3,80-3,55 (м, 5Н), 3,55-3,34 (м, 1Н), 2,72-2,60
(м, ЗН), 2,21 (д, 95,8 Гц, 2Н), 1,53-1,32 (м, 2Н), 1,21-0,98 (м, 2Н); МС (АРСІк) т/: 5171 (МАН) 7.
Приклад 196 гас-1-(2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол-5-іл)-М-(28,45)-7-метокси-2-(морфолін-4-ілкарбоніл)-3,4- дигідро-2Н-хромен-4-іл|циклопропанкарбоксамід
Сполуку прикладу 196 одержували згідно зі способом одержання сполуки прикладу 182, використовуючи морфолін замість 2-амінофенолу, з одержанням зазначеної у заголовку сполуки (9,5 мг, вихід 6095). 1Н ЯМР (400 МГц, 90 "с, ДМСО-а6:020:-9:1 (об/об)) 6 7,31 (д, 9-1,7
Гц, 1Н), 7,27-7,14 (м, 2Н), 6,97 (д, 9-84 Гц, 1Н), 6,49 (дд, 9У-8,5, 2,6 Гц, 1Н), 6,34 (д, У-2,6 Гц, 1Н), 5,07-4,93 (м, 2Н), 3,70 (с, ЗН), 3,60 (тд, У-4,8, 1,6 Гц, 4Н), 3,51 (т, У-4,9 Гц, 4Н), 2,14-1,92 (м, 2Н), 1,52-1,32 (м, 2Н), 1,13-0,97 (м, 2Н); МС (АРСІю т/з2 517,1 (МАН) У.
Приклад 197 гас-(28,45)-4-(Ц11-(2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол-5-іл)уциклопропілІкарбоніл)аміно)-М-(2- гідрокси-1-(2-метоксифеніл)етил|-7-метокси-3,4-дигідро-2Н-хромен-2-карбоксамід
Сполуку прикладу 197 одержували згідно зі способом одержання сполуки прикладу 182, використовуючи 2-аміно-2-(2-метокси-феніл)-етанол замість 2-амінофенолу з одержанням зазначеної у заголовку сполуки (11,3 мг, вихід 70905). 1ТН яЯМмеР (400 МГц, 90 с, ДМСО- а6:020-9:1 (об/об)) спектр містить діастереомерні піки б 7,33-7,12 (м, 5Н), 7,04-6,85 (м, ЗН), 6,56-6,41 (м, 2Н), 5,22-5,10 (м, 1Н), 4,94-4,76 (м, 1Н), 4,70-4,51 (м, 1Н), 3,680 (д, 9У-17,0 Гц, ЗН), 3,75-3,68 (м, ЗН), 3,68-3,49 (м, 2Н), 2,23-1,92 (м, 2Н), 1,51-1,32 (м, 2Н), 1,13-0,97 (м, 2Н); МС (АРСІ.ю) т/2 597,0 (МаАН) У.
Приклад 198 гас-(28,45)-4-(Ц11-(2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол-5-іл)уциклопропілІкарбоніл)аміно)-М-(2-(3- гідроксифеніл)етил|-7-метокси-3,4-дигідро-2Н-хромен-2-карбоксамід
Сполуку прикладу 198 одержували згідно зі способом одержання сполуки прикладу 182, використовуючи 3-(2-аміноетил)уфенол гідрохлорид замість 2-амінофенолу, з одержанням зазначеної у заголовку сполуки (12,7 мг, вихід 7395). 1Н ЯМР (400 МГц, 902С, ДМСО- аб6:020:-9:1 (об/об)) 6 7,30 (д, 9-1,7 Гц, 1Н), 7,27-7,13 (м,2Н), 7,05 (т, 9-7,7 Гц, 1Н), 6,96 (д, 9-8,5
Гц, 1Н), 6,65-6,55 (м,ЗН), 6,49 (дд, У-8,5, 2,6 Гц, 1Н), 6,42 (д, 922,6 Гц, 1Н), 4,86 (т, 9-51 Гц, 1Н), 4,51 (дд, У-9,2, 3,4 Гу, 1Н), 3,71 (с, ЗН), 3,35 (т, У-7,3 Гц, 2Н), 2,68 (т, 957,3 Гц, 2Н), 2,12 (дт,
У-14,0, 4,1 Гц, 1Н), 2,05-1,87 (м, 1Н), 1,51-1,32 (м, 2Н), 1,21-0,95 (м, 2Н); МС (АРСІ ж) т/7 567,0 (МАН).
Приклад 199 гас-(28,45)-4-(Ц11-(2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол-5-іл)уциклопропілІкарбоніл)аміно)-М-(1,3- дигідроксипропан-2-іл)-7-метокси-3,4-дигідро-2Н-хромен-2-карбоксамід
Сполуку прикладу 199 одержували згідно зі способом одержання сполуки прикладу 182, використовуючи 2-аміно-пропан-1,3-діол замість 2-амінофенолу, з одержанням зазначеної у заголовку сполуки (10,7 мг, вихід 6790). 1ТН ЯМР (400 МГц, 90 "с, ДМСО-а6:020-971 (об/об)) б 7,30 (д, 9-1,7 Гц, 1Н), 7,28-7,13 (м, 2Н), 6,98 (д, 9У-8,5 Гц, 1Н), 6,50 (дд, 9-8,5, 2,6 Гц, 1Н), 6,44 (д, 9-2,5 Гц, 1Н), 4,88 (т, 94,9 Гц, 1Н), 4,55 (дд, У-9,3, 3,3 Гц, 1Н), 3,80 (Пп, 925,3 Гц, 1Н), 3,71 (д,
У-1,0 Гц, ЗН), 3,59-3,36 (м, 4Н), 2,15 (дт, 9У-14,0, 4,2 Гц, 1Н), 2,07-1,90 (м, 1Н), 1,51-1,32 (м, 2Н), 1,21-0,95 (м, 2Н); МС (АРСІК) т/2 521,0 (МАН).
Приклад 200 гас-(28,45)-4-(11-(2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол-5-іл)уциклопропілІкарбоніл)аміно)-М-(2- гідрокси-2,3-дигідро-1Н-інден-1-іл)-7-метокси-3,4-дигідро-2Н-хромен-2-карбоксамід
Сполуку прикладу 200 одержували згідно зі способом одержання сполуки прикладу 182, використовуючи 1-аміно-індан-2-ол замість 2-амінофенолу, з одержанням зазначеної у заголовку сполуки (11,3 мг, вихід 7095). 1Н яЯМР (400 МГц, 90 "с, ДМСО-а6:020-9:1 (об./об.)) спектр містить діастереомерні піки б 7,37-6,90 (м, 8Н), 6,57-6,45 (м, 1Н), 6,39 (дд, 9У-6,5, 2,6 Гц, 1Н), 5,23 (д, 9У-5,3 Гц, 1Н), 5,04-4,89 (м, 1Н), 4,83-4,67 (м, 1Н), 4,54-4,40 (м, 1Н), 3,69 (д, ЗН), 3,10 (дд, 9У-16,4, 5,2 Гц, 1Н), 2,92-2,78 (м, 1Н), 2,32-1,98 (м, 2Н), 1,55-1,34 (м, 2Н), 1,22-0,97 (м, 2Н).;
МС (АРСІЮ т/2 579,0 (МАН) Х.
Приклад 201 гас-1-4(28,45)-4-(111-(2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол-5-іл)уциклопропілІкарбоніл)аміно) -7- метокси-3,4-дигідро-2Н-хромен-2-ілікарбоніл)піролідин-3-карбонова кислота
Вихідний розчин сполуки прикладу 134 і діїззопропілетиламін (0,044 М 'ї 013 М у диметилацетаміді, відповідно, 1,0 мл, 0,044 ммоль сполуки прикладу 134 (1,0 еквівалент) і 0,13 ммоль діїзопропілетиламіну (3,0 еквівалента)) і 2-(ЗН-11,2,3|Ігриазоло|4,5-б|Іпіридин-3-іл)-1,1,3,3-
тетраметилізоуроній гексафторфосфат(М) (0,054 М у диметилацетаміді, 1,0 мл, 0,054 ммоль, 1,2 еквівалента) поєднували і перемішували при кімнатній температурі протягом 10 хвилин.
Додавали піролідин-3-карбонову кислоту (0,40 М у диметилацетаміді, 167 мкл, 0,067 ммоль, 1,5 еквівалента) і реакційну суміш перемішували при 75 "С протягом 30 хвилин. Реакційну суміш завантажували безпосередньо у петльовий дозатор і очищали з використовуванням способу препаративної РХ ТЕАб з одержанням зазначеної у заголовку сполуки (5,7 мг, вихід 3495). тн
ЯМР (400 МГц, 120 «с, ДМСО-а6:020-9:1 (об/об)) спектр містить діастереомерні піки 5 7,26 (с, 1Н), 7,20-7,14 (м, 2Н), 6,95 (д, 9У-8,5 Гц, 1Н), 6,46 (дд, 9У-8,5, 2,6 Гц, 1Н), 6,32 (т, 9У-2,5 Гц, 1Н), 4,94 (с, 1Н), 4,80 (дд, 9У-7,9, 4,2 Гц, 1Н), 3,68 (с, ЗН), 3,62-3,34 (м, 4Н), 2,07 (д, 939,1 Гц, 5Н), 1,43-1,37 (м, 2Н), 1,04-0,99 (м, 2Н); МС (АРСІЮ) т/: 545,4 (МАН) У.
Приклад 202 4-(28,48)-4-411-(6-бром-2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол-5-іл)уциклопропілІікарбоніл)аміно)-7- (дифторметокси)-3,4-дигідро-2Н-хромен-2-іл|бензойна кислота
Приклад 202А (В)-метил 4-(4-((бензилокси)іміно)-7-метоксихроман-2-іл)бензоат
Сполуку прикладу 110А (29,52 г, 95 ммоль) розчиняли у 190 мл сухого піридину. Додавали
О-бензилгідроксиламін гідрохлорид (15,84 г, 99 ммоль) і розчин нагрівали при 50 "С протягом 16 годин. Реакційну посудину охолоджували до кімнатної температури, концентрували у вакуумі, і розділяли між етилацетатом (300 мл) і насиченим водним розчином хлориду амонію (150 мл).
Органічний шар промивали 1М НСЇІ (3х100 мл) і насиченим сольовим розчином (100 мл), потім концентрували і розтирали з гептанами з одержанням твердої маси, яку фільтрували, потім подрібнювали у ступці з товкачиком і сушили до постійної маси, одержуючи 35 г зазначеної у заголовку сполуки, яку використовували без додаткового очищення. Тут наведені аналітичні дані для основного ізомеру. ІН ЯМР (501 МГц, СОСІЗ) б 8,06 (д, 3-8,3 Гц, 2Н), 7,84 (д, У-8,8 Гу, 1Н), 7,54-7,46 (м, 2Н), 7,40-7,28 (м, 5Н), 6,57 (дд, уУ-8,8, 2,5 Гц, 1Н),6,48 (д, 9-2,5 Гц, 1Н), 5,19 (д, 9-2,0 Гц, 2Н), 5,11 (дд, уУ-12,3, 3,2 Гц, 1Н), 3,92 (с, ЗН), 3,78 (с, ЗН), 3,48 (дд, 9У-17,2, 3,2 Гц, 1Н), 2,67 (дд, 9-17,2, 12,2 Гц, 1Н); МС (ЕБІю) т/2 418,1 (МАН) Х.
Приклад 202В метил 4-(28,48)-4-аміно-7-метоксихроман-2-іл)бензоат гідрохлорид
Зо Сполуку прикладу 202А (20 г 47,9 ммоль) розчиняли у 300 мл оцтової кислоти і 595 вологої
РИС (1,5 г вологої маси, 58,995 води, 0,884 г або 4,4295 сухої речовини) у 300-мл реакторі з нержавіючої сталі. Вільний простір над рідиною заповнювали аргоном і потім воднем під тиском фунтів/кв. дюйм. Суміш струшували при кімнатній температурі при тиску водню 30 фунт/кв. дюйм протягом 18 годин. Реакцію контролювали за допомогою ВЕРХ відносно зникнення вихідного матеріалу. Після досягнення приблизно 9595 конверсії (18 годин, контролювали РХ-
МС), реактор вентилювали і реакційну суміш фільтрували через мембрану 0,45 мкм СНР
Асгодібс. Розчинник вилучали у вакуумі з одержанням 60 г неочищеного матеріалу. Неочищений матеріал нагрівали при 70"С у 250 мл суміші 4:11 метил-трет-бутиловий ефір:гептан до одержання прозорого розчину. НСІ (3 М у циклопропілметиловому ефірі, 47,9 мл, 144 ммоль) додавали по краплях при тій самій температурі і з реакційної суміші випадала біла тверда речовина. Посудину залишали охолоджуватися до кімнатної температури протягом 1 години і одержану не зовсім білу тверду речовину вилучали фільтруванням з використовуванням фритованої лійки. Тверду речовину промивали метил-трет-бутиловим ефіром (2х100 мл) і сушили у лійці. Одержану білу тверду речовину додатково нагрівали при 70 "С у толуолі (20 мл) протягом 30 хвилин для вилучення додаткових домішок. Після охолодження до кімнатної температури одержану тверду речовину фільтрували, використовуючи фритовану лійку, і промивали 75 мл толуолу і 100 мл гептану, потім сушили до постійної маси з одержанням 19,8 г зазначеної у заголовку сполуки (вихід 7995). 1ТН яЯМР (400 МГц, ДМСО-авб) 6 8,67 (с, ЗН), 8,08- 7,95 (м, 2Н), 7,58 (дд, У-8,4, 6,1 Гц, ЗН), 6,62 (дд, У-8,7, 2,6 Гц, 1Н), 6,50 (д, 9У-2,5 Гц, 1Н), 5,33 (дд, 9У-11,8, 1,6 Гу, 1Н), 4,70 (дд, 9У-11,1, 6,2 Гц, 1Н), 3,84 (с, ЗН), 3,70 (с, ЗН), 2,60-2,50 (м, 1Н), 1,96 (кв, 9У-11,8 Гц, 1); МС (ЕБІЮ) т/2 297 1 (М-МНЗ) 7.
Приклад 202С метил 1-(6-бром-2,2-дифторбензо|4|/1,З|діоксол-5-ілуциклопропанкарбоксилат 1-(2,2-Дифторбензої|9ч|И1,З|діоксол-5-іл)уциклопропанкарбонову кислоту (2 г, 8,26 ммоль) суспендували у ацетонітрилі (16,52 мл) і додавали М-бромсукцинімід (1,911 г, 10,74 ммоль), потім хлорид заліза (ІІІ) (0,670 г, 4,13 ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 16 годин. Реакційну суміш розводили етилацетатом і промивали водою, насиченим тіосульфатом натрію і насиченим сольовим розчином, потім сушили над сульфатом натрію, потім концентрували з одержанням темного неочищеного масла. Неочищений матеріал розчиняли у суміші 2:1 тетрагідрофурану і метанолу (20 мл усього) і додавали по краплях ТМ5- діазометан (2М у діетиловому ефірі, 5,37 мл, 10,74 ммоль). По завершенню додавання ТШХ показала, що відбулося повне перетворення у метиловий ефір. Розчинник вилучали у вакуумі і одержаний неочищений залишок очищали колонковою флеш-хроматографією, елююючи 0-1095 етилацетат/гептаном протягом 20 хвилин на 40 г колонці із силікагелем з одержанням 1,56 г зазначеної у заголовку сполуки у вигляді безбарвного масла. ТН яЯМР (400 МГц, СОСІЗ) 6 7,29 (с, 1Н), 7,04 (с, 1Н), 3,64 (с, ЗН), 1,78 (м, 2Н), 1,21-1,09 (м, 2Н).
Приклад 2020 1-(6-бром-2,2-дифторбензої|4|11,З|діоксол-5-іл)уциклопропанкарбонова кислота
Сполуку прикладу 202С (1,354 г, 4,04 ммоль) розчиняли у тетрагідрофурані (10,10 мл) і додавали триметилсиланолат калію (0,778 г, 6,06 ммоль). Одержаний ясно-жовтий розчин нагрівали при 40 "С протягом 2 годин. Колбу охолоджували до кімнатної температури і розчин перемішували з 1 М НСЇІ (10 мл) протягом 5 хвилин і розділяли між етилацетатом і водою.
Органічні екстракти сушили над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували з одержанням 1,25 г зазначеної у заголовку сполуки у вигляді білої твердої речовини. 1ІН ЯМР (400 МГЦ,
СОСІЗ) б 7,29 (с, 1Н), 7,04 (с, 1Н), 1,97-1,73 (м, 2Н), 1,27 (розш.с, 2Н); МС (ЕБІж) т/7 338,3 (МАН2гО)Х.
Приклад 202Е 1-(6-бром-2,2-дифторбензої|4|11,З|діоксол-5-іл)уциклопропанкарбонілхлорид
Сполуку з прикладу 2020 (1 г, 3,11 ммоль) розчиняли у дихлорметані (7,79 мл). Одержаний розчин обробляли оксаліл дихлоридом (0,791 мл, 9,34 ммоль) і М,М-диметилформамідом (4,55 мг, 0,062 ммоль). Розчин перемішували протягом 1 години при кімнатній температурі і концентрували. Одержане неочищене масло розчиняли у 10 мл дихлорметану і концентрували у вакуумі. Одержаний хлорангідрид кислоти відразу використовували у реакції амідного поєднання після одержання сполуки у вигляді розчину у 5 мл сухого дихлорметану.
Приклад 202Е метил 4-(28,48)-4-(1-(6-бром-2,2-дифторбензої9ч1/1,З|діоксол-5- іл)уциклопропанкарбоксамідо)-7-метоксихроман-2-іл)бензоат
Зо Розчин сполуки прикладу 202В (1,092 г, 3,12 ммоль) у дихлорметані (15,61 мл) у 100 мл круглодонній колбі охолоджували до «5 "С на бані з льодом, і додавали триєетиламін (1,305 мл, 9,37 ммоль). Свіжоприготовлений розчин сполуки з прикладу 202Е (1,06 г, 3,12 ммоль) у 2 мл дихлорметану додавали по краплях через шприц і реакційну суміш перемішували протягом 15 хвилин при тій самій температурі. Реакційну суміш розводили метил-трет-бутиловим ефіром (30 мл) і перемішували з 1 М НС (10 мл) протягом 5 хвилин при кімнатній температурі. Після стандартної водної обробки одержану неочищену тверду речовину суспендували у гарячій суміші етилацетат/гептан (1:4, 10 мл) при температурі 75 "С протягом 30 хвилин і потім охолоджували до кімнатної температури. Одержану білу тверду речовину збирали фільтруванням з використовуванням Ффритованої лійки і сушили до постійної маси з одержанням 1,25 г зазначеної у заголовку сполуки. 1Н яЯМР (501 МГц, СОСІЗ) б 8,07 (д, 9-84 Гц, 2Н), 7,60- 7,АЗ (м, 2Н), 7,33 (с, 1Н), 7,12 (д, 9У-24,1 Гц, 2Н), 6,55 (дд, У-8,6, 2,6 Гц, 1Н), 6,47 (д, 9-25 Гц, 1Н), 5,47 (тд, 9У-9,7, 6,2 Гц, 1Н), 5,32-5,16 (м, 2Н), 3,96 (с, ЗН), 3,79 (с, ЗН), 2,56 (ддд, У-13,3, 6,1, 2,1 Гц, 1Н), 1,93 (розш.с, 1Н), 1,83 (дт, У-13,4, 11,0 Гц, 2Н), 1,12 (розш.с, 2Н); МС (ЕБІю) т/7 297,1 (М-амідН) 7.
Приклад 20205 метил 4-(28,48)-4-(1-(6-бром-2,2-дифторбензої9ч1/1,З|діоксол-5- іл)уциклопропанкарбоксамідо)-7-гідроксихроман-2-іл)бензоат
Сполуку прикладу 202Е (1 г, 1,622 ммоль) і тетрабутиламонію йодид (1,798 г, 4,87 ммоль) розчиняли у 10 мл сухого дихлорметану і розчин охолоджували до «-20 "С на бані ацетон-сухий лід. Розчин трихлориду бору (1М у дихлорметані, 4,87 мл, 4,87 ммоль) додавали по краплях протягом 5 хвилин, і реакційну суміш витримували при тій самій температурі протягом 1 години.
Одержаний розчин виливали у льодяну воду і екстрагували дихлорметаном (3х20 мл).
Об'єднані екстракти концентрували у вакуумі до приблизно 5 мл і потім розводили 20 мл метил- трет-бутилового ефіру. Леткі речовини вилучали у вакуумі і одержаний неочищений матеріал суспендували з 15 мл метил-трет-бутилового ефіру і концентрували частково у вакуумі з подальшим додаванням метил-трет-бутилового ефіру, знову концентрували і суспендували з метил-трет-бутиловим ефіром. Суспензію промивали водою (2х20 мл) і органічний шар потім концентрували у вакуумі і фільтрували через 1-дюймовий шар силікагелю, елююючи метил- трет-бутиловим ефіром. Розчинник вилучали у вакуумі з одержанням неочищеної білої твердої речовини, яку використовували без додаткового очищення. ІН ЯМР (501 МГц, СОСІЗ) б 8,05 (д,
У-8,4 Гц, 2Н), 7,45 (д, 9-81 Гц, 2Н), 7,32 (с, 1Н), 7,09 (розш.с, 2Н), 6,49 (д, 920,7 Гц, 1Н), 6,43 (с, 1Н), 6,00-5,78 (розш.с, 1Н), 5,44 (кв, У-8,8 Гц, 1Н), 5,29 (д, 9У-8,7 Гц, 1Н), 5,20 (дд, У-11,3, 2,0 Гц, 1Н), 3,95 (с, ЗН), 2,53 (ддд, У-13,3, 6,0, 2,0 Гц, 1Н), 1,93 (розш.с, 1Н), 1,81 (дт, У-13,1, 10,8 Гц, 2Н), 1,11 (розш.с, 2Н); МС (ЕБІ жк) т/2 283,1 ( М-АмідН) 7.
Приклад 202Н 4-(28,48)-4-(1-(6-бром-2,2-дифторбензої941/1,3)|діоксол-5-іл)уциклопропанкарбоксамідо)-7- (дифторметокси)хроман-2-іл)бензойна кислота
Сполуку з прикладу 2020 (0,980 г, 1,627 ммоль) суспендували у ацетонітрилі (8,13 мл).
Суспензію оохолоджували до «-25"С на бані ацетон-сухий лід і додавали діеєтил (бромдифторметил)фосфонат (0,434 мл, 2,440 ммоль), з подальшим додаванням по краплях водного розчину гідроксиду калію (4 М, 8,13 мл, 32,5 ммоль) з такою швидкістю, щоб температура підтримувалась нижче -15"С. Після того, як додавання було завершено (2 хвилини), реакційну суміш обробляли ще протягом 15 хвилин, після чого її нагрівали до кімнатної температури. Додавали метанол (5 мл), і реакційну суміш нагрівали при 40"с протягом 15 хвилин. Посудину охолоджували до кімнатної температури, розводили 10 мл ізопропілацетату і промивали КОН (2 М, З3х10 мл), 20 мл 1М НСЇ, ії насиченим сольовим розчином, потім сушили над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували. Залишок очищали за допомогою колонкової флеш-хроматографії, елююючи 0-10095 етилацетатом/гептанами протягом 20 хвилин на колонці із силікагелем 40 г з одержанням 275 мг зазначеної у заголовку сполуки У вигляді білої твердої речовини. 1Н яЯМР (400 МГц, ДМСО- аб; 90 С) б 7,96 (д, 9У-8,2 Гц, 2Н), 7,65 (с, 1Н), 7,52 (д, 9-81 Гц, 2Н), 7,44 (с, 1Н), 7,21 (д, 9-8,5
Гц, 1Н), 7,05 (т, 9-72 Гц, 1Н; СЕ2Н) 7,01 (д, 9-8,7 Гц, 1Н), 6,72 (дд, 9У-8,5, 2,6 Гц, 1Н), 6,63 (д, 9-26 Гц, 1Н), 5,46-5,30 (м, 2Н), 2,22-1,95 (м, 2Н), 1,68 (дт, У-9,7, 3,0 Гц, 1Н), 1,57 (дт, У-8,7, 2,9
Гц, 1Н), 1,08 (с, 2Н); МС (ЕБІ ж) т/2-636,0 (М-Н).
Приклад 203 4-(28,48)-4-411-(2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол-5-іл)уциклопропілІікарбоніл)аміно)-7- (дифторметокси)-3,4-дигідро-2Н-хромен-2-іл|-М-(метилсульфоніл)бензамід
Суміш продукту з прикладу 122 (0,100 г, 0,178 ммоль), ТВТО (О-(бензотриазол-1-іл)-
Зо М,М,М',М'-тетраметилуроній тетрафторборат) (0,086 г, 0,268 ммоль) і триетиламін (0,080 мл, 0,572 ммоль) у тетрагідрофурані (2 мл) перемішували при кімнатній температурі протягом 90 хвилин, у цей час була видна мутна біла суміш. Суміш потім обробляли хлоридом літію (2,5 мг, 0,059 ммоль) і метансульфонамідом (22 мг, 0,228 ммоль), і реакційну суміш перемішували протягом ночі при кімнатній температурі. Після закінчення цього часу реакційну суміш концентрували у вакуумі і залишок очищали препаративною ВЕРХ з оберненою фазою на колонці Рпепотепех?Ф І ипаФ С8(2) 5 мкм 100А АХІД"М (30 ммх75 мм). Використовували градієнт ацетонітрилу (А) і 0,195 трифтороцтової кислоти у воді (В) при швидкості потоку 50 мл/хв (0-0,5 хвилини 1095 А, 0,5-7,0 хвилин лінійний градієнт 10-95925 А, 7,0-10,0 хвилин 9595 А, 10,0-12,0 хвилин лінійний градієнт 95-1095 А), одержуючи зазначену у заголовку сполуку у вигляді білої твердої речовини (45 мг, вихід 40905). 1Н ЯМ (400 МГц, ДМСО-аб) 5 12,15 (с, 1Н), 7,97 (д, 9-8,3 Гц, 2Н), 7,61-7,17 (м, 6Н), 7,09-7,01 (м, 2Н), 6,77-6,68 (м, 2Н), 5,50-5,32 (м, 2Н), 3,38 (с, ЗН), 2,13-2,02 (м, 2Н), 1,52-1,34 (м, 2Н). 1,06 (м, 2Н); МС (ЕБІ) т/2 636,9 (МАН) Х.
ВИЗНАЧЕННЯ БІОЛОГІЧНОЇ АКТИВНОСТІ
Клітинні аналізи
Аналіз експресії на поверхні клітин-пероксидаза хріну (СЗБ-НАР):
Клітинний аналіз для вимірювання експресії на поверхні клітин Е5оваеїІСЕТК після корекції зі сполуками, що тестуються, був розроблений у епітеліальній клітинній лінії легенів людини (СЕВЕ410о-) (Меїї С єї аї, (2012) Мо! Віо! СеїІ. 23(21): 4188-4202). Це було досягнено шляхом експресії мутації Е5ОоваеісЕТК разом з пероксидазою хріну (НЕР) у четвертій екзофациальній петлі, а потім вимірювання активності НКР з використовуванням зчитування даних люмінесценції цих клітин, СЕВЕ410о-Е5ОовавіСЕТв-НЕР, які інкубували протягом ночі зі сполуками коректорами, що тестуються. Коротенько, для цього первинного аналізу клітини
СЕВЕ41о-Р5оваеіСЕТВ-НЕР висівали у 384-лункові планшети (Сгеїпег Віо-опе; Саї 781080) при щільності 4000 клітин/лунку разом з доксицикліном 0,5 мкг/мл, щоб індукувати експресію
ЕБОВає!СЕТВ-НРР і далі інкубували при 37 "С, 595 СО2 протягом 72 годин. Потім сполуки, що тестуються, додавали у необхідних концентраціях і далі інкубували протягом 18-24 годин при
З3"С. Максимальна концентрація, що тестується, становила 20 мкМ з 8-точкової концентраційної кривої з використовуванням З3-кратного розведення. Для визначення одного
ЕСБО готували три паралельні планшети. Усі планшети містили негативні контролі (диметилсульфоксид, ДІМСО) і позитивні контролі (3 мкм 3-(2НА,4Н8)-4-411-(2,2-дифтор-1,3- бензодіоксол-5-іл)уциклопропілІкарбоніл)аміно)-7-метокси-3,4-дигідро-2Н-хромен-2-іл|рензойна кислота), а також концентрації реакції позитивного контролю на планшеті. Після інкубації планшети промивали 5х разів фізіологічним розчином, забуференим фосфатом Дульбекко (ОРВ5) з подальшим додаванням субстрату НЕР, люмінолу (50 мкл) і вимірюванням активності
НКР з використовуванням зчитування даних люмінесценції на планшеті-рідері Епмібіоп?т
Мийіаре! Ріаїе Кеадег (РегКіп ЕІтег, серійний номер виробу 2104-0010). Вихідні значення з експерименту аналізували за допомогою АссеїгузФ Авзау Ехріогег м3.3. 2 більше 0,5 використовували як критерій контролю якості проходження для планшетів. 2 визначали як: 1-І(3"БОПозитивний контроль-З3"ЗОНегативний контроль/Абсолютний (СереднєПозитивний контроль-середньонегативний контроль) де "ЗО" являє собою стандартне відхилення.
Фо Активності, виміряний у кожній з 8 концентрацій, що тестуються, сполуки, що тестується, нормували на позитивний контроль на планшеті, використовуючи наступну формулу: до Активності-|(відповідь сполуки, що тестується - відповідь ДМСО)/ (відповідь позитивного контролю - відповідь ДМСО))"100
Максимальний 95 активності, досягнений для сполуки, що тестується, при будь-якій концентрації, що тестується, наведено у таблиці 1 разом зі значеннями ЕС50, розрахованими з використовуванням наступної загальної сигмоїдальної кривої і з використовуванням рівняння зі змінним кутовим коефіцієнтом Хілла (описаної як модель 42 у програмному забезпеченні
АссеїгузФ Аззау Ехріогег м3.3): у-(а-94(1-н(х/с)Б)-на
Загальна сигмоїдальна крива з концентрацією, відповіддю, самим верхнім значенням ефекту, який спостерігався, найнижчим значенням ефекту, який спостерігався, ЕС50 і кутовим коефіцієнтом Хілла.
Ця модель описує сигмоїдальну криву з регульованою базовою лінією, а. Рівняння може використовуватися для апроксимації кривої, де відповідь або збільшується, або зменшується відносно незалежної змінної "х". "х" являє собою концентрацію лікарського засобу, що тестується. "у" являє собою відповідь. "а" являє собою максимальну відповідь, і "а" являє собою мінімальну відповідь "с" являє собою точку згину кривої (ЕС50). Таким чином, "у" є проміжною між більш низькими і верхніми асимптотами, коли х-с. "р" являє собою коефіцієнт нахилу або коефіцієнт Хілла. Символ Б є позитивним, коли відповідь зростає зі збільшенням дози і негативним, коли відповідь зменшується зі збільшенням дози (інгібування).
Таблиця 1
Дані аналізу СЕ-НАР
Максимальний 95 активності 6 ЇЇ 038 2 | (| 120 8 775 | щМх 98 ЩДщ 9 | 042 | Б 84
Таблиця 1
Дані аналізу СЕ-НАР
Максимальний 95 активності 28 | 324 | 98 г | 1953 | в г 53 | 176 | 90 Дю 60 | що06075Ю5ЮюЮЖ«К| щЩщ(Б 11/77 62 | 069 14ЮюЮ| Б - 135.0.....:/Ц- 66 | щ6ї ЇЇ щЗв г ю
Таблиця 1
Дані аналізу СЕ-НАР
Максимальний 95 активності 68 | ющ 087 | 898 г 69 | щфгиг/ | 777И7ИюИюИюИлою1 74 | 553 |! щМ 98 гГю 80 | щющ155 | їй4 9 81 ЇЇ щюща45 ! 9 86 | щ 35 | п 90 | щ344 | «4 95 | ющ 092 | 98 г 96 | щф2 | 15:02 Ж 97 | щ0538.2 | 9 г 98 | ющ 057 | 102 89 | ющ 3890 2 Щ | 56 ло | 665 | 6 г 102 | 486. | Й.Я 89877477 107 | лиз/ Її7777717171717171711199 ДщДщ
Таблиця 1
Дані аналізу СЕ-НАР
Максимальний 95 активності 128 | 457 | 66 г 132 | 344 | 86 г 7136 | щ-Р3936 | (9077777 145 | 245. | 96 160 | 06017771 165 | 009242Ю(| (л/с 167 | 1708 | "66 г ю 172 | 408. | Й вві:
Таблиця 1
Дані аналізу СЕ-НАР
Максимальний 95 активності 7179 | 080 Ю.Й 695 2 щ щ 786 | --(,Р6Є | 77/66 сССсСс2С у 7193 | щу | 777777777/768 сс 7194 | щ..(,РШВЯ | 77777768 77с7сСс2С 203 | ..-ЮЙ069 | (77015771
Аналіз провідності бронхіальних епітеліальних клітин людини за допомогою трансепітеліальної системи фіксації:
Клітинний аналіз з використовуванням первинних бронхіальних епітеліальних клітин людини (нВЕ) використовували як вторинний аналіз для тестування нових коректорів Е5ОоваеІСЕТтК на їх активність у первинних ПВЕ-клітинах з мутацією ЕБ5ОоваеїР5оває! СЕТ. У аналізі використовували прилад ТЕСС-24 (Тгапзеріїпеїйаі! СІіатр Сігсий для 24 лунок), який вимірює функціональність мутованого каналу шляхом вимірювання еквівалентного струму короткого замикання (Іед), що генерується поляризованими епітелі«альними клітками. Прилад працює шляхом вимірювання трансепітеліальної різниці потенціалів (МО і трансепітеліального опору (КО) у форматі відкритого контуру, а Іед розраховували з використовуванням закону Ома (Ієд-мМуУКО.
Аналіз проводили у 24-лунковому форматі, і всі 24 лунки вимірювали у той самий час, що дав більш високу пропускну здатність для цього аналізу.
Первинні бронхіальні епітеліальні клітини людини (ВЕ) від пацієнтів з Е50в8аеі/є5оваєеісЕт були збільшені від 1х106 до 250х106 клітин (Меибрегаєг Т, Випоп В, Сіаік Н апа Мапосог Е; Сувіїс
Еіргозіз5, Меїйод5 іп Моїе Віо! 741; ей5. Атага! МО апа Киплеїтапп К, 2011). Для цієї мети клітини, виділені з пацієнтів, що мають СЕ з гомозиготною мутацією, висівали на 24-лункові фільтрувальні планшети Согпіпд (номер за каталогом 3378), які покривали кондиціонованим середовищем 313, і вирощували на границі поділу повітря-рідина протягом 35 днів, з використовуванням йгозегі! (б, доповненим диференційованим середовищем. Слиз з апікальної поверхні вилучали за 72 години до експерименту, використовуючи З мМ дитіотреїтол (01Т) у фосфатно-буферному сольовому розчині (РВ5). Апікальну поверхню знову промивали за 24 години до експерименту з використовуванням РВ5. Клітини інкубували з бажаним дозозалежним ефектом сполук коректора протягом 18-24 годин при 37 "С, 595 СО2. Сполуки коректора додавали тільки на базолатеральний бік епітеліальних клітин.
У день вимірювання коригувальної активності на апараті ТЕСС, клітини були переведені у середовище з бікарбонатом і без сироватки модифіковане по Сооп середовище Е-12 і давали врівноважуватися протягом 90 хвилин у вільному від СО2 інкубаторі. Під час вимірювання апікальний і базолатеральний боки фільтра промивали середовищем Е-12, модифікованим по
Сооп, (з 20 мМ 4-(2-гідроксіетил)-1-піперазинетансульфокислотою (НЕРЕ5), рН 7,4 (з використовуванням 1 М трис(гідроксиметил)амінометану (Ттгі5)), і вимірювання проводили при температурі 36,5"С. Трансепітеліальний потенціал (М) і трансепітеліальний опір (КО) вимірювали з використовуванням трансепітеліального 24-канального токовимірювального затискача (ТЕСС-24). Вимірювали поточні відповіді на послідовне додавання бензамілу (апікальне введення 6 мкм, для інгібування епітеліального ЕМас каналу), форсколін (апікальне і базолатеральне додавання 10 мкм, для активації каналу СЕТЕ), контрольний засіб, що потенціює, (М-(З-карбамоїл-5,5,7,7-тетраметил-4,7-дигідро-5Н-тієно|2,3-с|піран-2-іл)-1Н-піразол-
Б-карбоксамід, апікальне і базолатеральне 1 мкм додавання; для посилення каналу СЕТЕ) і буметанід (базолатеральне додавання 20 мкм; для інгібування Ма:2СІяК котранспортера, непрямий показник інгібування секреції СІ-, що керується каналом СЕТК).
Усі планшети містили негативний контроль (диметилсульфоксид, ДМСО), який у поєднанні з контрольним засобом, що потенціює, (М-(З-карбамоїл-5,5,7,7-тетраметил-4,7-дигідро-5Н- тієно|2,3-с|піран-2-іл)-1Н-піразол-5-карбоксамід) встановлював нульову відповідь і позитивні контролі (3 мкм 3-К(28,4Н8)-4-(11-(2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол-5-іл)уциклопропілІікарбоніл)аміно)- 7-метокси-3,4-дигідро-2Н-хромен-2-іл|рензойної кислоти) у поєднанні з контрольним засобом, що потенціює, встановлював 10095 відповідь у результаті вимірювання корекції мутувавшого каналу СЕТК. Максимальний відсоток активності повідомляється відносно позитивного контрольного значення. до Активності, виміряний у кожній з 6 концентрацій, що тестуються, сполуки, що тестується, нормували на позитивний контроль на планшеті, використовуючи наступну формулу: до активності- (відповідь сполуки, що тестується - відповідь ДМСО)/ (відповідь позитивного
Зо контролю - відповідь ДМСО))"100
Наступний Іод(агоніст) проти відповіді з використовуванням чотирьох змінних параметрів нахилу використовували для розрахунків ЕС5О (4 РІ. у програмному забезпеченні Ргізт м 5):
ЕбО-ОЖА-ВДМ1--(х/С)УВ) де: "х" являє собою концентрацію лікарського засобу, що тестується. "Ебу" являє собою відповідь. "А" являє собою максимальну відповідь, і "О" являє собою мінімальну відповідь "С" являє собою точку згину кривої (ЕС50). Таким чином, "Р(х)" є проміжною між більш низькими і верхніми асимптотами, коли х-С. "В" являє собою коефіцієнт нахилу або коефіцієнт Хілла. Символ В є позитивним, коли відповідь зростає зі збільшенням дози і негативним, коли відповідь зменшується зі збільшенням дози (інгібування).
Максимальна відсоткова активність і значення ЕС50 для сполук-коректорів, що тестуються, наведені у таблиці 2.
Таблиця 2
Дані НВЕ-ТЕСС
Максимальний 90 79 067 177771711719892 2 щ лов | р 00867 | 77717171796721
Таблиця 2
Дані НВЕ-ТЕСС
Максимальний 90 1 17771111вб0о577717Ї177111111119011 9 | щ 045 щ | («ВО /Г/С(БФжЖ 146 | -./л"Ь-боОсє | 777777/798.444721
Індукція СУРЗА4:
Кріоконсервовані первинні гепатоцити людини відтавали і культивували протягом ночі перед обробкою. Гепатоцити, які культивуються, обробляли або сполуками, що тестуються, (10 мкм), або контрольним носієм (0,195 об./об. ДМСО), або прототиповим індуктором СУРЗА4 (рифампіцин 10 мкм) протягом 48 годин, з середовищем для культивування, яке оновлюється кожні 24 години.
Після обробки протягом 48 годин гепатоцити збирали для виділення РНК і зворотної транскрипції, з подальшим кількісним визначенням мРНК СУРЗАА4 з використовуванням ЗТ-ПЛР (полімеразної ланцюгової реакції зі зворотною транскрипцією у реальному часі).
Рівень мРНК СУРЗА4 використовували як міру експресії СУРЗА4 у гепатоцитах, який, як очікували, не зміниться у гепатоцитах, оброблених контрольним носієм (0,195 об/о0б6 ДМСО), але, як очікували, буде значно збільшений у гепатоцитах, оброблених прототиповим індуктором (рифампіцин). Рівні мРНК СУРЗАЯ4, виміряні у гепатоцитах, оброблених сполукою, виражали у вигляді відсотка від відповіді позитивного контролю (рифампіцин 10 мкм).
Кратність індукції - кратність оброблених/кратність контрольного носія
Фо Позитивного контролю - (Кратність індукції оброблених - 1)/Кратність індукції прототипового індуктора - 1)
У гепатоцитах, оброблених сполукою, що тестується, підвищення рівня мРНК СУРЗА4 менше ніж на 2095 від відповіді позитивного контролю (рифампіцин) вважається низьким рівнем для індукції СУРЗА4.
Таблиця З риклади Фо позитивного контролю о р 811Глви1 (позитивний контроль)
Зрозуміло, що наведений вище докладний опис і приклади, що додаються, є лише ілюстративними і не повинні розглядатися як обмеження обсягу винаходу, який визначений тільки формулою винаходу, що додається, і її еквівалентами. Різні зміни і модифікації варіантів здійснення будуть очевидні для фахівців у даній галузі. Такі зміни і модифікації, включаючи без обмеження, які належать до хімічних структур, замісників, похідних, проміжних сполук, синтезів, препаратів або способів, або будь-які комбінації таких змін і модифікацій по застосуванню винаходу, можуть бути зроблені, не відхиляючись від його суті і обсягу.

Claims (77)

ФОРМУЛА ВИНАХОДУ
1. Сполука, що має формулу (І), або її фармацевтично прийнятна сіль в те в ви й М. в" (9); З в) 7 (8) ря Кк ро в ро (0) де Х являє собою СЕ: і ХМ являє собою СЕЗ; або Х являє собою М і У являє собою СЕЗ; або Х являє собою СЕ: і У являє собою М; т дорівнює 0; В'ї 2 кожний незалежно являє собою водень, галоген, Сі-Свгалогеналкіл, Сі-Сваліл, -ОВ'Х або -ЩООВ 8; В"Х у кожному випадку незалежно являє собою водень, С1-Свгалогеналкіл або С:і-Сваліл; де Сі- Сваліл необов'язково заміщений одним або двома замісниками, незалежно вибраними з групи, що складається з -ОН, -АЯХО0)О82 ї СТА; де ВА у кожному випадку незалежно являє собою водень або С.і-Свалкіл, В'Є являє собою водень або Сі-Сваліл; ВЗ і В!я кожний незалежно являє собою водень, галоген, Сі-Сваліл або -О-(С1-Сваліл); В" являє собою водень, Сі-Свгалогеналкіл або Сі-Сваліл; Во являє собою водень, -С(О)ВІ, -С(О)ОН, -С(О)О(Си1-Сваліл), С(ІО)М(К")», Сі-Свгалогеналкіл, Сі- Сваліл або с2А: або В" ї Е? разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють Сз-Свциклоалкіл або 4-6- членний гетероцикл; де кожний Сз-Сециклоалкіл і 4-6--ленний гетероцикл необов'язково заміщений 1, 2 або З незалежно вибраними групами Ке; (2А у кожному випадку незалежно являє собою циклоалкіл, гетероцикл, феніл або гетероарил, кожний з яких незалежно є незаміщеним або заміщеним 1 або 2 незалежно вибраними групами Зо Ва; Ве ї Ка у кожному випадку кожна незалежно являє собою Сі1-Сваліл, галоген, Сі"Свгалогеналкіл, оксо, -ОВ", -5(0)28", -С(О)В", С(О)ОВ", -С(О)М(ВГ)» або -С(О)М(А")Б(О)2А", де Сі-Свгалогеналкіл і Сі-Сваліл кожний необов'язково заміщений одним або двома замісниками -ОВ"; В" у кожному випадку незалежно являє собою водень, С1-Свгалогеналкіл, Сі-Сваліл або С", де кожний С:і-Свгалогеналкіл і Сі-Сваліл необов'язково заміщений одним або двома замісниками, незалежно вибраними з групи, що складається з -ОВІ і 2; В! у кожному випадку незалежно являє собою се; В? являє собою водень; В" являє собою водень або -(С1-Сваліленіл)-(3А; АВ? являє собою водень; ВУ, ВО Її КЗ кожний незалежно являє собою водень або галоген; А" ї "2 кожний незалежно являє собою галоген; (СА, (ЗА ї СА у кожному випадку кожний незалежно являє собою циклоалкіл, гетероцикл, арил або гетероарил, кожний з яких є незалежно незаміщеним або заміщеним 1 або 2 незалежно вибраними групами Е:; де В: у кожному випадку незалежно являє собою С.1-Сваліл, галоген, Сі-Свгалогеналкіл, оксо, -ОвВі, -ЧО)ОВІ, -(Сі-Сваліленіл)-ОВІ; Ві у кожному випадку незалежно являє собою водень або С.і-Сваліл.
2. Сполука за п. 1, що має формулу (І-а), або її фармацевтично прийнятна сіль в" ( "т ві в'є 2 віз і Кк ? в ра М в3 в!" о во Ге) (ФІ Гей в'я ве в? во (І-а) де Е", 82, ВЗ, ВУ, НВ», Ве, В, НУ, ВУ, НО, В, ве, В'З, А", т і К є такими, як зазначено у п. 1.
3. Сполука за п. 1, що має формулу (1-5), або її фармацевтично прийнятна сіль в! фе 8 ЕЗ ра в | ввосант ще М.Я дз вл! о до о Го) еЕ7 Во ве во (Б) де, ВУ, А", 5, Не, В, НВ, ВУ, Во, А", Ве, 5, Дт і т є такими, як зазначено у п. 1.
4. Сполука за п. 1, що має формулу (І1-с), або її фармацевтично прийнятна сіль (8) ій 8 різ Ї Й Й вк дл в а М хх А М в о до о о рі Ге ве ві во (І-с) де В", В, В", ВУ, Не, В", В8, ВУ, ВО, А", В", В", ВД", т є такими, як зазначено у п. 1.
5. Сполука за п. 1 або її фармацевтично прийнятна сіль, де КЗ являє собою водень.
6. Сполука за п. 1 або її фармацевтично прийнятна сіль, де КЗ являє собою водень; і т дорівнює 0.
7. Сполука за п. 1 або її фармацевтично прийнятна сіль, де КЗ являє собою водень; т дорівнює 0: ВУ, ВО Її КЗ кожний незалежно являє собою водень або галоген.
8. Сполука за п. 1 або її фармацевтично прийнятна сіль, де З являє собою водень; т дорівнює 0: ВУ, ВЗ ї ВЗ являють собою водень.
9. Сполука за п. 1 або її фармацевтично прийнятна сіль, де КЗ являє собою водень; т дорівнює 0; ВУ, ВО ї ВЗ кожний незалежно являє собою водень або галоген; і А" ї В! являють собою водень, або ЕК" і Кг являють собою галоген.
10. Сполука за п. 1 або її фармацевтично прийнятна сіль, де КЗ являє собою водень; т дорівнює 0; ВУ, Во Її КЗ являють собою водень; і ЕК"! і В!2 являють собою галоген.
11. Сполука за п. 1 або її фармацевтично прийнятна сіль, де КЗ являє собою водень; т дорівнює 0; ВУ, ВЗ ї ВЗ являють собою водень; В" ї В" являють собою галоген; і
А' являє собою водень, галоген, Сі-Свгалогеналкіл, Сі-Сваліл, -ОВ'Я або -С(О)ОВ'В; де КА являє собою С1-Сзгалогеналкіл або С.і-Сзалкіл; і Е'8 являє собою водень або С.і-Сзалкіл.
12. Сполука за п. 1 або її фармацевтично прийнятна сіль, де В? являє собою водень; т дорівнює 0; ВУ, ВО ї ВЗ являють собою водень; В" ї В" являють собою галоген; АВ' являє собою водень, галоген, Сі-Свгалогеналкіл, Сі-Сваліл, -ОВ'Я або -С(О)ОВ'В; де в'я являє собою С:-Сзгалогеналкіл або С:-Сзалкіл; і В'8 являє собою водень або Сі-Сзалкіл; і Вг2 являє собою водень, галоген, Сі-Свгалогеналкіл, Сі-Сваліл, -ОВ'Я або -С(О)ОВ'В; де КА являє собою водень, Сі-Сзгалогеналкіл або Сі-Сзалкіл, де Сі--Сзалкіл необов'язково заміщений одним замісником, вибраним з групи, що складається з -ОН2, -С(О)ОН і 4; і В'В являє собою водень або С:-Сзалкіл.
13. Сполука за п. 1 або її фармацевтично прийнятна сіль, де КЗ являє собою водень; т дорівнює 0; ВУ, ВО ї ВЗ являють собою водень; В" ї В" являють собою галоген; АВ' являє собою водень, галоген, Сі-Свгалогеналкіл, Сі-Сваліл, -ОВ'Я або -С(О)ОВ'В; де в'я являє собою С:-Сзгалогеналкіл або Сі-Сзалкіл; і Б'Є являє собою водень або Сі-Сзалкіл; і БЕЗ являє собою водень або галоген.
14. Сполука за п. 1 або її фармацевтично прийнятна сіль, де КЗ являє собою водень; т дорівнює 0; ВУ, ВО Її КЗ являють собою водень; А" ї В! являють собою галоген; і В"" являє собою водень або галоген.
15. Сполука за п. 1 або її фармацевтично прийнятна сіль, де В" являє собою водень, С.і-Свгалогеналкіл або С:і-Сваліл; В? являє собою водень, Сі-Свгалогеналкіл, Сі-Сваліл або 24; ВУ являє собою водень або С.-Сзалкіл; і В" являє собою водень або Сі-Сзалкіл. Зо
16. Сполука за п. 1 або її фармацевтично прийнятна сіль, де В" ї Е? разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють Сз-Свциклоалкіл або 4-6- членний гетероцикл; де кожний Сз-Сециклоалкіл і 4-6--ленний гетероцикл необов'язково заміщений 1, 2 або З незалежно вибраними групами Ке; Ве являє собою водень або С.-Сзалкіл; і В" являє собою водень або Сі-Сзалкіл.
17. Сполука за п. 1 або її фармацевтично прийнятна сіль, де В? являє собою водень або Сі-Сзалкіл; Во являє собою водень або Сі-Сзалкіл; ВУ являє собою водень або С.-Сзалкіл; і В'являє собою -(С:-Сваліленіл)-(5А,
18. Сполука за п. 1, що має формулу (1-4), або її фармацевтично прийнятна сіль в! 14 в'з Н Кк Ех х Ба М щи БО во о о в в вв в (1-4) де Х являє собою СЕ: і М являє собою СЕ; або Х являє собою М і ХМ являє собою СЕЗ; або Х являє собою СЕ: і У являє собою М; В'ї 22 кожний незалежно являє собою водень, галоген, Сі-Свгалогеналкіл, Сі-Сваліл, -ОВ'Х, - С(ООВ'В, -МА'ЯВ2А або -С(О)МА ВА; В"Я ї Е2А у кожному випадку кожний незалежно являє собою водень, С.1-Свгалогеналкіл, А або 5О Сі-Сваліл; де Сі-Свгалогеналкіл і Сі--Сваліл кожний необов'язково заміщений одним або двома замісниками, незалежно вибраними з групи, що складається з -ОВ82, -582, -(0)282, -Ф(О)В2, -ФЩФовАХ, -Б(О0)М(НА», -МЩ(А)», М(8)С(О)НВ, -М(Н)5(О)2НВ -ЩА)С(ООВВ, - М(82)С(О)М(А», -СМ і А; або ВХ ії В2А разом з атомом азоту, до якого вони приєднані, утворюють 4-6--ленний гетероцикл, де 4-6--ленний гетероцикл необов'язково заміщений 1, 2 або З замісниками, незалежно вибраними з групи, що складається з галогену, Сі-Свалілу, С1- Сегалогеналкілу, -ОВІ і М(В))2; де В у кожному випадку незалежно являє собою водень, С:-Свгалогеналкіл, Сі-Сваліл, (314 або - (Сі-Сваліленіл)-СА; і дв у кожному випадку незалежно являє собою С.-Сегалогеналкіл, Сі-Сваліл, "2 або -(С1-Сваліленіл)-СиА; В'В являє собою водень, Сі-Свгалогеналкіл або Сі-Сваліл; ВЗ і 87 кожний незалежно являє собою водень або галоген; В" являє собою водень, Сі-Свгалогеналкіл або Сі-Сваліл; В5 являє собою водень, -С(О)В, -С(О)ОН, -С(О)М(ВГИ)2, Сі-Сегалогеналкіл, Сі-Сваліл або 24; де кожний С:і-Свгалогеналкіл і Сі-Сваліл необов'язково заміщений одним або двома замісниками, незалежно вибраними з групи, що складається з -ОВ", -ОС(О)М(В")2, -С(О)В", -С(ООВ, - С(ОМ(В)2», -М(АГ)2, -«ЩВС(О)ВІ, «МАЙ Б(О2ВІ, -МЖ(В"С(ОО(В), -ЩАС(ОМ(В)» і га; або В" ї Е? разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють Сз-Свциклоалкіл або 4-6- членний гетероцикл; де кожний Сз-Сециклоалкіл і 4-6--ленний гетероцикл необов'язково заміщений 1, 2 або З незалежно вибраними групами Бе; (С2А у кожному випадку незалежно являє собою циклоалкіл, циклоалкеніл, гетероцикл, арил або гетероарил, кожний з яких незалежно є незаміщеним або заміщеним 1, 2 або 3 незалежно вибраними групами Ка; Ве ії Ка у кожному випадку кожний незалежно являє собою С1-Сваліл, галоген, Сі-Свгалогеналкіл, -СМ, оксо, МО», -ОВ", -ОС(О)ВІ, -ОС(ОМ(В)», -5А8Г, -5(0)28", -Б(О02М(А)2, -С(О)В", -С(О)ОВУ, - С(ОМ(ВИ)2, -М(АЙ)2, -МЩ(ВУС(ОВІ, -М(АЛБ(О2В, МАЗС(ОО(ВІ), -Щ(В")С(ОМ(В)2 або ся, де кожний С:і-Свгалогеналкіл і Сі-Сваліл необов'язково заміщений одним або двома замісниками, незалежно вибраними з групи, що складається з -ОВ", -ОС(О)ВІ, ОС(ОМ(В)2, -5А8", -6(О)28Г, - (0282, -С(О)В, -С(О)ОВ", С(ОМ(В)», -«М(В)2, -«Щ(ВІС(ОВІ, -«МЩ(АЛ)Б(О2В, -МЩ(В"ІС(ОО(В), -МАС(ОМ(В)», -СМ і А; В" у кожному випадку незалежно являє собою водень, С1-Свгалогеналкіл, Сі-Сваліл або С", де кожний С.і-Свгалогеналкіл ії С"Сваліл необов'язково заміщені одним або двома замісниками, незалежно вибраними з групи, що складається з -ОВІ, -ОС(ОМ(ВІ)2, -5ВІ, -С(ООВІ, -С(ОМ(ВІ)», - М(В))», -СМ і А; ВІ у кожному випадку незалежно являє собою С.і-Свгалогеналкіл, С--Сваліл або с», де кожний Сі-Свгалогеналкіл і С.і-Сваліл необов'язково заміщений одним або двома замісниками, незалежно вибраними з групи, що складається з -ОВІ, -ОС(ОМ(ВІ)2, -5ВІ, -С(ООВІ, -С(ОМ(ВІ)», - М(ВІ)», -СМ і А; ВУ являє собою водень, галоген, Сі-Свгалогеналкіл або С:-Сваліл; В" являє собою водень, галоген, -ОВІ, -М(ВІ)2, -МЩ(А)С(О)ВХ, С:-Свгалогеналкіл, Сі-Сваліл, Сео- Сваленіл або -(Сі-Сваліленіл)-СЗА; ВУ, В'ЗЯ ї ВЗ кожний незалежно являє собою водень або галоген; (СА, (ЗА ї А у кожному випадку кожний незалежно являє собою циклоалкіл, циклоалкеніл, гетероцикл, арил або гетероарил, кожний з яких є незалежно незаміщеним або заміщеним 1, 2 або З незалежно вибраними групами К:; де Вз у кожному випадку незалежно являє собою С.1-Сваліл, Сое-Сваленіл, Сго-Свалініл, галоген, Сі- Сегалогеналкіл, -СМ, оксо, МО», -ОВІ, -ОС(О)ВК -ОС(О)М(Р)», -5(0)28), -«(0)2М(В)», -С(ОВІ, - С(ООВІ, -С(ОМ(ВІ)», -М(А)2, -Щ(АЗС(ОВе -ЩА)ЗБ(ОгАХ Щ(А)ЗС(ОЮ(ВО, -ЩА)С(ОМВІ», -(С1- Сваліленіл)-ОВІ, -(Сі-Сваліленіл)-ОС(О)АК, -«(Сі-Сваліленіл)- ОС(О)М(ВІ)»,. -«(Сі-Сваліленіл)-5ВІ, - 00 (Сі-Сваліленіл)-5(О)2ВІ, / -«(С1-Сваліленіл)5(О)2М(АД», -(С1-Сваліленіл)-С(О)ВІ, -(С1-Сваліленіл)- С(ООВІ, -(С1-Сваліленіл)-С(О)М(ВІ)»,. -(С1-Сваліленіл)-М(НД», -(С1-Сваліленіл)-М(ВІ)С(О)ВК, -(Сч1- Сваліленіл)-М(В)5(О)28К,. -(С1-Сваліленіл)-М(В)С(ОО(ВУ), -(С1-Сваліленіл)-ЩА)С(О)М(ВІ)» або - (Сі-Сваліленіл)-СМ; Ві у кожному випадку незалежно являє собою водень, Сі-Сваліл або Сі-Свгалогеналкіл; і Аку кожному випадку незалежно являє собою С.1-Сваліл або Сі-Сбгалогеналкіл.
19. Сполука за п. 18, що має формулу (І1-е), або її фармацевтично прийнятна сіль в! ха й Е а о о (в) в в? рії во Ге ро (І-с) де Е", 82, ВЗ, ВУ, НВ», Ве, В, НУ, ВО, АЗі виє такими, як зазначено у п. 18.
20. Сполука за п. 18, що має формулу (І-ї), або її фармацевтично прийнятна сіль еЕ! , 14 віз Н Кк й м М Ба щ в3 Е 9 о З; 7 10 У в 4 с Кк е де Е (-9 де В", ВУ, В", В», Не, В", ВУ, ВО, ДЗ і В": є такими, як зазначено у п. 18.
21. Сполука за п. 18, що має формулу (1-9), або її фармацевтично прийнятна сіль в в/з ВХ дг Н Ї сао з Е ї 9 о (6) ІФ) е в? во ве рі ро (ПІ-в) де В", В, В", В», Не, В", ВУ, ВО, Д'З і В": є такими, як зазначено у п. 18.
22. Сполука за п. 18 або її фармацевтично прийнятна сіль, де ВУ, ВО ї ВЗ являють собою водень.
23. Сполука за п. 22 або її фармацевтично прийнятна сіль, де АВ' являє собою водень, галоген, Сі-Свгалогеналкіл, Сі-Сваліл, -ОВ'Я або -С(О)ОВ'В; де в'я являє собою С1-Сзгалогеналкіл або С.і-Сзалкіл; і Е'8 являє собою водень або С.і-Сзалкіл.
24. Сполука за п. 23, або її фармацевтично прийнятна сіль, де В" являє собою водень, Сі-Свгалогеналкіл або Сі-Сваліл; А: являє собою водень, Сі-Свгалогеналкіл або Сі-Сваліл; Ве являє собою водень або С.-Сзалкіл; і В" являє собою водень або Сі-Сзалкіл.
25. Сполука за п. 23, або її фармацевтично прийнятна сіль, де В" являє собою водень або Сі-Сзалкіл; ВЗ являє собою 24, де 2А являє собою феніл, Сз-Свциклоалкіл, 4-6--ленний гетероцикл або 5- б-членний гетероарил; кожний з яких необов'язково заміщений 1, 2 або З незалежно вибраними групами КУ; ВУ являє собою водень або С.-Сзалкіл; і В" являє собою водень або Сі-Сзалкіл.
26. Сполука за п. 25 або її фармацевтично прийнятна сіль, де С2А являє собою феніл, який необов'язково заміщений 1, 2 або З незалежно вибраними групами Кая.
27. Сполука за п. 25 або її фармацевтично прийнятна сіль, де С2А являє собою феніл, який необов'язково заміщений 1, 2 або З групами Ка; де кожна Кз незалежно являє собою Сі-Сваліл, де Сі-Сваліл необов'язково заміщений однією -ОН; галоген; Сі-Свгалогеналкіл; -ОВ", де Е" являє собою водень або Сі-Сзалкіл, -С(О)В", де ВЕ" являє собою С; де 7 являє собою 4-6-ч-ленний гетероцикл; -С(О)ОВ", де В" являє собою водень або С:-Сваліл, -С(О)М(В")2, де В" у кожному випадку незалежно являє собою водень, Сз-Сециклоалкіл, С1- Севгалогеналкіл або Сі-Сваліл; де кожний С.і-Свгалогеналкіл і С--Сваліл необов'язково заміщений 1 або 2 групами -ОН; або -БО2В", де В" являє собою С.і-Свгалогеналкіл або Сі-Сваліл.
28. Сполука за п. 25 або її фармацевтично прийнятна сіль, де (24 являє собою Сз-Сециклоалкіл, який необов'язково заміщений 1, 2 або З групами Ке; де кожна Кл незалежно являє собою Сі-Сваліл, де Сі-Сваліл необов'язково заміщений однією -ОН; галоген; Сі-Свгалогеналкіл; -ОВ", де Е" являє собою водень або Сі-Сзалкіл, -С(О)В", де ВЕ" являє собою С; де 7 являє собою 4-6-ч-ленний гетероцикл; -С(О)ОВ", де В" являє собою водень або С:-Сваліл, -С(О)М(В")2, де В" у кожному випадку незалежно являє собою водень, Сз-Сециклоалкіл, С1- Севгалогеналкіл або Сі-Сваліл; де кожний Сі-Свгалогеналкіл і С--Сваліл необов'язково заміщений 1 або 2 групами -ОН; або -БО2В", де В" являє собою С.і-Свгалогеналкіл або Сі-Сваліл.
29. Сполука за п. 25 або її фармацевтично прийнятна сіль, де (327 являє собою циклопропіл або циклогексил, кожний з яких необов'язково заміщений однією Кая, де КЯ являє собою -ОВ", де Е" являє собою С:1-Сзалкіл, або -С(О)ОВ", де В" являє собою водень або С:-Сваліл.
30. Сполука за п. 25 або її фармацевтично прийнятна сіль, де 52А являє собою циклогексил, який заміщений однією Ка; і Зо Вт являє собою -С(О)ОВ", де ВЕ" являє собою водень або С:і-Сзалкіл.
31. Сполука за п. 25 або її фармацевтично прийнятна сіль, де (С2А являє собою 4-6-членний гетероцикл, який необов'язково заміщений 1, 2 або З незалежно вибраними групами Ка.
32. Сполука за п. 25 або її фармацевтично прийнятна сіль, де (С2А являє собою 5-6-членний гетероарил, який необов'язково заміщений 1, 2 або З незалежно вибраними групами Ка.
33. Сполука за п. 23 або її фармацевтично прийнятна сіль, де В" ї Е? разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють Сз-Свциклоалкіл або 4-6- членний гетероцикл; де кожний Сз-Сециклоалкіл і 4-6--ленний гетероцикл необов'язково заміщений 1, 2 або З незалежно вибраними групами РР; і кожний Р ї Е/ незалежно являє собою водень або С:-Сзалкіл.
34. Сполука за п. 33 або її фармацевтично прийнятна сіль, де В? ї ЕЕ» разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють Сз-Свциклоалкіл, який необов'язково заміщений 1 або 2 групами Ре, де кожна КР незалежно являє собою Сі-Сваліл, де Сі-Сваліл необов'язково заміщений 1 або 2 групами -ОН, -С(О)В", де К" являє собою Сі-Сваліл; -С(ФООВ", де К" являє собою водень, Сі-Сваліл або -СНо-феніл; або -БО2В", де В" являє собою С.і-Свгалогеналкіл або Сі-Сваліл.
35. Сполука за п. 33 або її фармацевтично прийнятна сіль, де ВИ ЕУ, разом з атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють 4-6-членний гетероцикл, який необов'язково заміщений 1 або 2 групами ЕК, де кожна К? незалежно являє собою Сі-Сваліл, де Сі-Сваліл необов'язково заміщений 1 або 2 групами -ОН, -С(О)В", де В" являє собою С.1-Сваліл; -С(О)ОВ", де В" являє собою водень, С1і-Сваліл або -СНг-феніл; або -БО2В", де В" являє собою С.і-Свгалогеналкіл або Сі-Сваліл.
36. Сполука за п. 23 або її фармацевтично прийнятна сіль, де В? являє собою водень або Сі-Сзалкіл; Во являє собою водень або Сі-Сзалкіл; Ве являє собою водень або С.-Сзалкіл; і 60 В" являє собою -(С:і-Сваліленіл)-СзА,
37. Сполука за п. 36 або її фармацевтично прийнятна сіль, де В" являє собою -(СНг)-СЗА, де С3А являє собою феніл, який необов'язково заміщений 1, 2 або З групами КЗ; і кожна КЕ: незалежно являє собою С1-Сзалкіл, галоген, Сі-Сзгалогеналкіл або -ОВІ, де Б)! являє собою водень або Сі-Сзалкіл.
38. Сполука за п. 1, що має формулу (І-й), або її фармацевтично прийнятна сіль Е! ВЗ ї в
Ба . : в3 ЕЕ о во о 1 (0) в'я Кк во в во (І-) де АВ' являє собою водень, галоген, Сі-Свгалогеналкіл, Сі-Сваліл, -ОВ'Я або -С(О)ОВ'В; де в'я являє собою Сі-Сзгалогеналкіл або Сі-Сзалкіл; В? являє собою водень, галоген, Сі-Свгалогеналкіл, Сі-Сваліл, -ОВ'Я або -С(О)ОВ'В; де в'я являє собою водень, Сі-Сзгалогеналкіл або Сі-Сзалкіл; де Сі-Сзалкіл необов'язково заміщений одним замісником, вибраним з групи, що складається з -ОВ2Х, -С(О)ОН і с"; де СА являє собою феніл, який необов'язково заміщений 1, 2 або З групами КЗ», де кожна КЕ: незалежно являє собою С.:-Сзалкіл, Сі-Сзгалогеналкіл, галоген або -ОСНз; і БА являє собою Сі-Сзгалогеналкіл або Сі-Сзалкіл; В'Є являє собою водень або Сі-Сзалкіл; ВЗ і 87 кожний незалежно являє собою водень або галоген; В" являє собою водень, С1-Сзгалогеналкіл або С:і-Сзалкіл; Во являє собою сгА; (22А являє собою Сз-Свє циклоалкіл, 4-6--ленний гетероцикл, феніл або 5-6-ч-ленний гетероарил, кожний з яких незалежно є незаміщеним або заміщеним 1, 2 або З незалежно вибраними групами КУ; В: у кожному випадку незалежно являє собою С.і-Сваліл, галоген, Сі-Свгалогеналкіл, -СМ, оксо, МО», -ОВ", -ОС(ОВ, -ОС(ОМ(А)», -58", -5(О)28Г, -(02М(ВИ)2, -Ф(О)В, -«С(ОМ(ВО)», -М(В)», - М(ВЗС(О)В, -М(А"Б(О)2гВ, -М(ВУС(ОЮ(В), -М(АГ)С(О)М(А")» або 0», де кожний С-- Сегалогеналкіл і Сі-Сваліл необов'язково заміщений одним або двома замісниками, незалежно вибраними з групи, що складається з -ОВ", -ОС(О)ВІ, -ОС(О)М(АГ)», -58", -5(0)28г, -550)2М(ВИ)», -б(0)В8", -С(00ОВ", -С(О)М(В")2, -М(А")», -М(В"С(О)В, -М(ВИБ(О2В, -Щ(АС(ОО(В, - М(ВЗС(ОМ(ВАГ)», -СМ і (А; Ко) В" у кожному випадку незалежно являє собою водень, С1-Свгалогеналкіл, Сі-Сваліл або С», де кожний Сі-Свгалогеналкіл і Сі-Сваліл необов'язково заміщений одним або двома замісниками, незалежно вибраними з групи, що складається з -ОВ), -ОС(ОМ(ВІ»г, -58), -С(О)ОВІ, -С(ОМ(ВІ», - М(ВІ)», -СМ і А; В у кожному випадку незалежно являє собою С1-Свгалогеналкіл, Сі--Сваліл або С", де кожний Сі-Свгалогеналкіл і С-і-Сваліл необов'язково заміщений одним або двома замісниками, незалежно вибраними з групи, що складається з -ОВ), -ОС(ОМ(ВІ»г, -58), -С(О)ОВІ, -С(ОМ(ВІ», - М(В))», -СМ і А; Ве являє собою водень або Сі-Сзалкіл; В" являє собою водень або Сі-Сзалкіл; ВУ, ВО ї ВЗ кожний незалежно являє собою водень або галоген; СА у кожному випадку незалежно являє собою циклоалкіл, циклоалкеніл, гетероцикл, арил або гетероарил, кожний з яких незалежно є незаміщеним або заміщеним 1, 2 або 3 незалежно вибраними групами К»:; де Ез у кожному випадку незалежно являє собою С1-Сваліл, Со-Сваленіл, С2-Свалініл, галоген, Сі-Свгалогеналкіл, -СМ, оксо, МО», -ОВ), -ОС(О)ВХ, -ОС(О)М(ВІ», -ЗВІ, - (028, -5(0)2М(А)г, -С(О)В), -С(0)ОВ), -С(ОМ(А)г, -М(В)г, М(В)С(О)Ве -М(В)Б(О2ВХ - Мм(А)С(О)Ю(ВУ), -В)С(ОМ(ВІ)», -(Сі-Сваліленіл)-ОВІ, -(Сі-Сваліленіл)-ОС(О)ВК, -(С1-Сваліленіл)- ОС(О)М(ВІ)2, -(Сі-Сваліленіл)-5В), -(С1-Сваліленіл)-5(О)2ВІ, (С1-Сваліленіл)-5(О)2М(ВІ)2, -(Сч1- Сваліленіл)-С(О)В), -«Сі-Сваліленіл)-С(О)ОВІ, -(Сі-Сваліленіл)-С(О)М(В))», -(Сі-Сваліленіл)-М(ВІ)»,
-(С1-Сваліленіл)-М(А)ЗС(О)ВАХК, -(С1-Сваліленіл)-М(ВІ)5(О)2АК, -(С1-Сваліленіл)-Ж(В)С(ОО(АЮ, -(С1- Сваліленіл)-М(ВІ)С(О)М(ВІ)» або -(Сі-Сваліленіл)-СМ; Ві у кожному випадку незалежно являє собою водень, Сі-Сваліл або Сі-Свгалогеналкіл; і Аку кожному випадку незалежно являє собою С.1-Сваліл або Сі-Свгалогеналкіл.
39. Сполука за п. 38 або її фармацевтично прийнятна сіль, де (225 являє собою феніл, циклопропіл, циклогексил, піридиніл, азетидиніл або тетрагідрофураніл, кожний з яких необов'язково заміщений 1, 2 або З незалежно вибраними групами я.
40. Сполука за п. 38 або її фармацевтично прийнятна сіль, де В' являє собою водень, галоген, Сі-Сзгалогеналкіл, Сі-Сзалкіл або -ОН'А; де В" являє собою С:-Сзалкіл; і В: являє собою водень, галоген, Сі-Сзгалогеналкіл, Сі-Сзалкіл або -ОН'А; де В" являє собою Сі-Сзгалогеналкіл, або В'Яя являє собою С:-Сзалкіл, де Сі-Сзалкіл необов'язково заміщений одним -ОВ2, де ВА являє собою С:-Сзалкіл.
41. Сполука за п. 40 або її фармацевтично прийнятна сіль, де В" являє собою водень; В? являє собою водень; і В" являє собою водень.
42. Сполука за п. 41 або її фармацевтично прийнятна сіль, де (225 являє собою феніл, заміщений 1, 2 або З групами КУ; де одна з груп Кз являє собою С(ООВ", де В" являє собою водень або Сі-Сваліл; або одна з груп Ко являє собою - С(ОМН)У В"), де К" являє собою циклопентил, або К" являє собою С.-Сваліл, заміщений 1 або 2 групами -ОН; і інші додаткові групи Ка незалежно вибрані з групи, що складається з С:і-Сзалкілу, галогену і Сі-Сзгалогеналкілу.
43. Сполука за п. 41 або її фармацевтично прийнятна сіль, де (82А являє собою феніл або циклогексил; кожний з яких заміщений однією С(О)ОК", де К" являє собою водень або Сі-Сзалкіл.
44. Сполука за п. 41 або її фармацевтично прийнятна сіль, де (22А являє собою феніл, заміщений однією С(О)ОВ", де Е" являє собою водень.
45. Сполука за п. 41 або її фармацевтично прийнятна сіль, де Зо (22А являє собою циклогексил, заміщений однією С(ФО)ОВ", де ВЕ" являє собою водень.
46. Сполука за п. 45 або її фармацевтично прийнятна сіль, де Аз, В"я, ВУ, Во ї КЗ являють собою водень.
47. Сполука, що має формулу (І-ї), або її фармацевтично прийнятна сіль в Н 2 САЛО Ко й Х Н о Н о - Н й Н Н Ф сов" а- де В' являє собою водень, галоген, Сі-Сзгалогеналкіл, Сі-Сзалкіл або -ОН'А; де В" являє собою С:-Сзалкіл; і В: являє собою водень, галоген, Сі-Сзгалогеналкіл, Сі-Сзалкіл або -ОН'А; де В" являє собою Сі-Сзгалогеналкіл або Сі-Сзалкіл, де Сі-Сзалкіл необов'язково заміщений однією -ОВ2, і ВА являє собою С:-Сзалкіл; і В" являє собою водень або Сі-Сзалкіл.
48. Сполука, що має формулу (І-)), або її фармацевтично прийнятна сіль
Е! Нн 2 ЖАЛО ко ве, хо і о "но в) нн й Н Н сов" (С) де В' являє собою водень, галоген, Сі-Сзгалогеналкіл, Сі--Сзалкіл або -ОВ'Я; де В'Я являє собою С:-Сзалкіл; і В: являє собою водень, галоген, Сі-Сзгалогеналкіл, Сі--Сзалкіл або -ОВ'Я; де В'Я являє собою
С.-Сзгалогеналкіл або С:-Сзалкіл, де Сі-Сзалкіл необов'язково заміщений однією -ОВ2, і ВА являє собою Сі-Сзалкіл; і В" являє собою водень або Сі-Сзалкіл.
49. Сполука за будь-яким із пп. 47 і 48, або її фармацевтично прийнятна сіль, де В' являє собою водень, С1-Сзалкіл або -ОВ'Х; де В! являє собою С:-Сзалкіл; і В" являє собою водень.
50. Сполука за п. 1 або її фармацевтично прийнятна сіль, де сполука вибрана з групи, що складається з 3-К(2нАН)-4-(11-(2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол-5-іл)уциклопропілІікарбоніл)аміно)-7-метокси-3,4- дигідро-2Н-хромен-2-іл|бензойної кислоти; 3-(2Н,45)-4-ЦЦІ1-(2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол-5-іл)уциклопропілІкарбоніл)аміно)-7-метокси-3,4- дигідро-2Н-хромен-2-іл|бензойної кислоти; 1-(2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол-5-іл)-М-(2Н,4Н)-2-(3,4-диметоксифеніл)-7-метокси-3,4-дигідро- 2Н-хромен-4-іл|І(циклопропанкарбоксаміду; 1-(2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол-5-іл)-М-(2 5,45)-2-(3,4-диметоксифеніл)-7-метокси-3,4-дигідро- 2Н-хромен-4-іл|циклопропанкарбоксаміду; метил-3-(2Н,45)-4-Ц11-(2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол-5-ілуциклопропілікарбоніл)аміно)-7- метокси-3,4-дигідро-2Н-хромен-2-іл|бензоату; метил-3-(2Н,4Н)-4-(Ц1-(2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол-5-ілуциклопропілікарбоніл)аміно)-7- метокси-3,4-дигідро-2Н-хромен-2-іл|бензоату; метил-3-(2Н,45)-4-Ц11-(2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол-5-ілуциклопропілікарбоніл)аміно)-3,4- дигідро-2Н-хромен-2-іл|бензоату; метил-3-(2Н,А4Н)-4-Ц11-(2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол-Б- Зо іл/уциклопропілікарбоніл)аміно)-3,4-дигідро-2Н-хромен-2-іл|бензоату; 3-К2н4Н)-4-(411-(2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол-5-іл)уциклопропілІкарбоніл)аміно)-3,4-дигідро-2Н- хромен-2-іл|бензойної кислоти; 3-(2Н,45)-4-ЦЦІ1-(2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол-5-іл)уциклопропілІкарбоніл)аміно)-3,4-дигідро-2Н- хромен-2-іл|бензойної кислоти; метил-3-(2Н,4Н)-4-(Ц1-(2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол-5-ілуциклопропіліІікарбоніл)іаміно)-6-метил- З,4-дигідро-2Н-хромен-2-іл|бензоату; метил-3-(2Н,45)-4-Ц11-(2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол-5-ілуциклопропілікарбоніліаміно)-6-метил- З,4-дигідро-2Н-хромен-2-іл|бензоату; 3-(2Н,45)-4-ЦЦІ1-(2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол-5-іл)уциклопропілІкарбоніл)аміно)-б-метил-3,4- дигідро-2Н-хромен-2-іл|бензойної кислоти; 3-К(2гн4Н)-4-(411-(2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол-5-іл)уциклопропілікарбоніл)аміно)-6-метил-3,4- дигідро-2Н-хромен-2-іл|бензойної кислоти; 3-(2Н,45)-4-ЦЦІ1-(2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол-5-іл)уциклопропілІкарбоніл)аміно)-7-метил-3,4- дигідро-2Н-хромен-2-іл|бензойної кислоти;
3-К(2гн4Н)-4-(411-(2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол-5-іл)уциклопропілІікарбоніл)аміно)-7-метил-3,4- дигідро-2Н-хромен-2-іл|бензойної кислоти; метил-3-(2Н,45)-4-Ц11-(2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол-5-ілуциклопропілікарбоніл)аміно)-7-метил- З,4-дигідро-2Н-хромен-2-іл|бензоату;
метил-3-(2Н,4Н)-4-(Ц1-(2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол-5-ілуциклопропілікарбоніл)аміно)-7-метил- З,4-дигідро-2Н-хромен-2-іл|бензоату; 3-К(2нАН)-4-(11-(2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол-5-іл)уциклопропілікарбоніл)аміно)-6-метокси-3,4- дигідро-2Н-хромен-2-іл|бензойної кислоти; 1-(2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол-5-іл)-М-(2Н,4)-7-гідрокси-2-(З-метоксифеніл)-3,4-дигідро-2Н-
хромен-4-іл|(иклопропанкарбоксаміду; метил-3-(2Н,4Н)-4-(Ц1-(2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол-5-ілуциклопропілікарбоніліаміно)-6- метокси-3,4-дигідро-2Н-хромен-2-іл|бензоату; гас-1-(-2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол-5-іл)-М-(2Н,45)-7-метокси-2-(піридин-3-іл)-3,4-дигідро-2Н- хромен-4-іл|циклопропанкарбоксаміду;
3-К(2нАН)-4-(11-(2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол-5-іл)уциклопропілІікарбоніл)аміно)-7-гідрокси-3,4- дигідро-2Н-хромен-2-іл|бензойної кислоти; етил-геї3-(25,45)-4-ЦЦ11-(2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол-5-ілуциклопропілікарбоніл)аміно)-3,4- дигідро-2Н-пірано(2,3-с|Іпіридин-2-іл|бензоату; етил-ген3-(2 Н,4Н)-4-ЦЦІ1-(2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол-5-іл)уциклопропілІкарбоніл)аміно)-3,4-
дигідро-2Н-пірано|2,3-с|Іпіридин-2-іл|бензоату; 3-К(2нАН)-4-(411-(2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол-5-іл)уциклопропілІікарбоніл)аміно)-7- (дифторметокси)-3,4-дигідро-2Н-хромен-2-іл|циклогексанкарбонової кислоти; 3-К(2нАН)-4-(411-(2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол-5-іл)уциклопропілІікарбоніл)аміно)-7- (дифторметокси)-3,4-дигідро-2Н-хромен-2-іл|бензойної кислоти;
гас-3-(2 Н.А Н)-4-ЦЦ1-(2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол-5-іл)уциклопропілІкарбоніл)аміно)-7-метокси- З,4-дигідро-2Н-пірано|2,3-ВІпіридин-2-іл|Ібсензойної кислоти; гас-3-(2 Н,45)-4-(Ц1-(2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол-5-ілуциклопропілікарбоніл)аміно) -7-метокси- З,4-дигідро-2Н-пірано|2,3-ВІпіридин-2-іл|Ібсензойної кислоти; метил-гас-3-(2Н,4Н)-4-(Ц1-(2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол-5-іл)уциклопропілІкарбоніл)аміно)-7-
Зо метокси-3,4-дигідро-2Н-пірано|2,3-в|піридин-2-іл|бензоату; гас-3-(2 Н.А4Н)-4-ЦЦ1-(2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол-5-іл)уциклопропілІкарбоніл)аміно)-3,4-дигідро- 2Н-піраноїЇ2,3-б|Іпіридин-2-іл|Ібензойної кислоти; гас-3-(2 Н,45)-4-(Ц1-(2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол-5-ілуциклопропілікарбоніл)аміно)-3,4-дигідро- 2Н-піраноїЇ2,3-б|Іпіридин-2-іл|Ібензойної кислоти;
гас-метил-3-(2 Н,4Н)-4-(Ц1-(2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол-5-іл)уциклопропілІкарбоніл)аміно)-3,4- дигідро-2Н-пірано|2,3-б|Іпіридин-2-іл|бензоату; гас-метил-3-(2Н,45)-4-Ц11-(2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол-5-ілуциклопропілікарбоніл)аміно)-3,4- дигідро-2Н-пірано|2,3-б|Іпіридин-2-іл|бензоату; 3-К(2нАН)-4-(11-(2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол-5-іл)уциклопропілІікарбоніл)аміно)-7-метокси-3,4-
дигідро-2Н-хромен-2-іл|циклогексанкарбонової кислоти; 3-К(2гнАН)-4-(411-(2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол-5-іл)уциклопропілІікарбоніл)аміно)- 7-фтор-3,4- дигідро-2Н-хромен-2-іл|циклогексанкарбонової кислоти; метил-3-І4-(11-(2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол-5-іл)уциклопропілІкарбоніл)аміно) -7-метокси-3,4- дигідро-2Н-пірано|2,3-б|Іпіридин-2-іл|бензоату;
3-К(2гнАН)-4-(411-(2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол-5-іл)уциклопропілІікарбоніл)аміно)- 7-фтор-3,4- дигідро-2Н-хромен-2-іл|бензойної кислоти; метил-3-(2Н,4Н)-4-(Ц1-(2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол-5-ілуциклопропілІікарбоніл)аміно) -7-фтор- З,4-дигідро-2Н-хромен-2-іл|бензоату; гас-м-К2 На Н)-2-циклопропіл-7-метокси-3,4-дигідро-2Н-хромен-4-іл|-1-(2,2-дифтор-1,3-
бензодіоксол-5-іл)уциклопропанкарбоксаміду; гас-мМ-К2Н,45)-2-циклопропіл-7-метокси-3,4-дигідро-2Н-хромен-4-іл|-1-(2,2-дифтор-1,3- бензодіоксол-5-іл)уциклопропанкарбоксаміду; 4-Ц11-(2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол-5-іл)уциклопропілікарбоніл)аміно)-3,4-дигідро-2Н-хромен-7- карбонової кислоти;
3-(3-К2Н,4Н)-4-(Ц(11-(2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол-5-ілуциклопропілікарбоніл)аміно)-7-метил-3,4- дигідро-2Н-хромен-2-ілІбензоїл)аміно)-1-метилциклопентанкарбонової кислоти; (гНАН)-4-(11-(2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол-5-іл)уциклопропілІікарбоніл)аміно)-2-(3- метоксифеніл)-3,4-дигідро-2Н-хромен-6б-карбонової кислоти; метил-4-(11-(2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол-5-іл)уциклопропілІікарбоніл)аміно)-3,4-дигідро-2Н-
60 хромен-7-карбоксилату;
метил-(2Н,4Н)-4-(ЦЦ1-(2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол-5-іл)уциклопропілікарбоніл)аміно)-2-(3- метоксициклогексил)-3,4-дигідро-2Н-хромен-6-карбоксилату; метил-(2Н,4Н)-4-(ЦЦ1-(2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол-5-іл)уциклопропілІкарбоніл)аміно)-2-(3- метоксифеніл)-3,4-дигідро2Н-хромен-6б-карбоксилату;
3-К(2гн4Н)-4-(411-(2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол-5-іл)уциклопропілІікарбоніл)аміно)-7-метил-3,4- дигідро-2Н-хромен-2-іл|-м-К(2 Н)-2,3-дигідроксипропіл|бензаміду; 1-(2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол-5-іл)-М-(2 НА Н)-2-(3-І(ЗН)З-гідроксипіролідин- 1- іл)карбонілуфеніл)-7-метил-3,4-дигідро-2Н-хромен-4-іл|І(иклопропанкарбоксаміду; 3-К(2гн4Н)-4-(411-(2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол-5-іл)уциклопропілІікарбоніл)аміно)-7-метил-3,4-
дигідро-2Н-хромен-2-іл|-М-(3,3,3-трифтор-2-гідроксипропіл)бензаміду; 3-К(2гн4Н)-4-(411-(2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол-5-іл)уциклопропілІкарбоніл)аміно)-7-метил-3,4- дигідро-2Н-хромен-2-іл|-М-(2-гідрокси-2-метилпропіл)бензаміду; 1-(2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол-5-іл)-М-(2 Н,4Н)-2-(3-13-(гідроксиметил)піперидин- 1- іл)карбонілуфеніл)-7-метил-3,4-дигідро-2Н-хромен-4-іл|І(иклопропанкарбоксаміду;
1-(2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол-5-іл)-М-(2 Н,4Н)-2-(3-(2 (гідроксиметил)морфолін-4- іл)карбонілуфеніл)-7-метил-3,4-дигідро-2Н-хромен-4-іл|І(иклопропанкарбоксаміду; 3-К(2гн4Н)-4-(411-(2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол-5-іл)уциклопропілІікарбоніл)аміно)-7-метил-3,4- дигідро-2Н-хромен-2-іл|-М-(1-гідроксициклобутил)метилі|бензаміду; 1-(2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол-5-іл)-М-(2 Н,4Н)-2-(3-13-(гідроксиметил)-3-метилазетидин- 1-
іл)карбонілуфеніл)-7-метил-3,4-дигідро-2Н-хромен-4-іл|І(иклопропанкарбоксаміду; М-(7-бром-3,4-дигідро-2Н-хромен-4-іл)-1-(2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол-5- іл)уциклопропанкарбоксаміду; гас-1-(-2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол-5-іл)-М-(2Н,4Н)-7-метокси-2-(піридин-3-іл)-3,4-дигідро-2Н- хромен-4-іл|циклопропанкарбоксаміду;
1-(2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол-5-іл)-М-(2 Н)-2-ІЗ-(гідроксиметил)феніл|-3,4-дигідро-2Н-хромен- 4-ілуциклопропанкарбоксаміду; 1-(2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол-5-іл)-М-(7-метокси-3,4-дигідро-2Н-хромен-4- іл)уциклопропанкарбоксаміду; 1-(2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол-5-іл)-М-(7-метокси-2-феніл-3,4-дигідро-2Н-хромен-4-
Зо іл/уциклопропанкарбоксаміду; М-(2-(3,4-дихлорфеніл)-7-метокси-3,4-дигідро-2Н-хромен-4-іл|-1-(2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол-о- іл)уциклопропанкарбоксаміду; 1-(2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол-5-іл)-М-(2-(3,4-диметоксифеніл)-7-метокси-3,4-дигідро-2Н- хромен-4-іл|циклопропанкарбоксаміду;
М-(2-(4-хлорфеніл)-7-метокси-3,4-дигідро-2Н-хромен-4-іл|-1-(2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол-Б- іл)уциклопропанкарбоксаміду; 1-(2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол-5-іл)-М-(2-І4(трифторметил)феніл|-3,4-дигідро-2Н-хромен-4- іл)уциклопропанкарбоксаміду; М-(2-(2-хлорфеніл)-3,4-дигідро-2Н-хромен-4-іл|-1-(2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол-б-
іл/уциклопропанкарбоксаміду; М-(2-(3,4-дихлорфеніл)-3,4-дигідро-2Н-хромен-4-іл|-1-(2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол-5- іл)уциклопропанкарбоксаміду; 1-(2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол-5-іл)-М-(2-феніл-3,4-дигідро-2Н-хромен-4- іл)уциклопропанкарбоксаміду;
М-(2-(4-хлорфеніл)-3,4-дигідро-2Н-хромен-4-іл|-1-(2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол-б- іл)уциклопропанкарбоксаміду; 1-(2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол-5-іл)-М-(2-(3,4-диметоксифеніл)-3,4-дигідро-2Н-хромен-4- ілІциклопропанкарбоксаміду; М-(2-(З-хлорфеніл)-3,4-дигідро-2Н-хромен-4-іл|-1-(2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол-б-
іл/уциклопропанкарбоксаміду; 1-(2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол-5-іл)-М-(2-(4-фторфеніл)-3,4-дигідро-2Н-хромен-4- ілІциклопропанкарбоксаміду; 1-(2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол-5-іл)-М-(3-(3,4-диметоксибензил)-6-метокси-3,4-дигідро-2Н- хромен-4-іл|циклопропанкарбоксаміду;
М-(3-бензил-3,4-дигідро-2Н-хромен-4-іл)-1-(2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол-Б- іл)уциклопропанкарбоксаміду; М-К48)-2,2-діетил-3,4-дигідро-2Н-хромен-4-іл|-1-(2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол-5- іл)уциклопропанкарбоксаміду; М-К48)-2,2-біс(фторметил)-3,4-дигідро-2Н-хромен-4-іл|-1-(2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол-5-
бо іл/уциклопропанкарбоксаміду;
М-К4Н)-7-хлор-2,2-диметил-3,4-дигідро-2Н-хромен-4-іл|-1-(2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол-б- іл)уциклопропанкарбоксаміду; 1-(2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол-5-іл)-М-(4Н)-8-фтор-2,2-біс(фторметил)-3,4-дигідро-2Н-хромен- 4-іл|ІгГиклопропанкарбоксаміду;
1-(2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол-5-іл)-М-(4Н)-3,4-дигідроспіроЇїхромен-2,1-циклопентан|-4- ілІциклопропанкарбоксаміду; 1-(2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол-5-іл)-М-(4Н)-7-фтор-2,2-біс(фторметил)-3,4-дигідро-2Н-хромен- 4-іл|ІгГиклопропанкарбоксаміду; 1-(2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол-5-іл)-М-(2 54Н)-2-(фторметил)-2-метил-7-(трифторметил)-3,4-
дигідро-2Н-хромен-4-іл|циклопропанкарбоксаміду; 1-(2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол-5-іл)-М-(2 Н,48)-2-(дифторметил)-2-метил-3,4-дигідро-2Н- хромен-4-іл|циклопропанкарбоксаміду; 1-(2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол-5-іл)-М-(2 554Н)-2-(дифторметил)-2-метил-3,4-дигідро-2Н- хромен-4-іл|циклопропанкарбоксаміду;
М-К25,4Н)-7-хлор-2-(дифторметил)-2-метил-3,4-дигідро-2Н-хромен-4-іл|-1-(2,2-дифтор-1,3- бензодіоксол-5-іл)уциклопропанкарбоксаміду; м-К2гНаН)-7-хлор-2-(дифторметил)-2-метил-3,4-дигідро-2Н-хромен-4-іл|-1-(2,2-дифтор-1,3- бензодіоксол-5-іл)уциклопропанкарбоксаміду; 1-(2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол-5-іл)-М-(2 54 Н)-2-метил-2-(трифторметил)-3,4-дигідро-2Н-
хромен-4-іл)уциклопропанкарбоксаміду; 1-(2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол-5-іл)-М-(4Н)-7-фтор-2,2диметил-3,4-дигідро-2Н-хромен-4- ілІциклопропанкарбоксаміду; М-КА4Н)-7-хлор-2,2-біс(фторметил)-3,4-дигідро-2Н-хромен-4-іл|-1-(2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол- Б-іл)уциклопропанкарбоксаміду;
1-(2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол-5-іл)-М-(45)-6-фтор-2,2-диметил-3,4-дигідро-2Н-хромен-4- ілІциклопропанкарбоксаміду; 1-(2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол-5-іл)-М-(45)-6-фтор-3,4-дигідроспіроЇхромен-2,1"-циклобутані(-4- ілІциклопропанкарбоксаміду; М-К4Н)-8-хлор-7-фтор-2,2-диметил-3,4-дигідро-2Н-хромен-4-іл|-1-(2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол-
Зо Б-іл)уциклопропанкарбоксаміду; 1-(2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол-5-іл)-М-(3-(3,4-диметоксибензил)-7-метокси-3,4-дигідро-2Н- хромен-4-іл|циклопропанкарбоксаміду; трет-бутил 4-Ц11-(2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол-5-ілуциклопропілікарбоніл)аміно) -7-фтор-3,4- дигідро-1'"Н-спіроЇхромен-2,4"-піперидині|-1-карбоксилату;
1-(2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол-5-іл)-М-(7-фтор-3,4-дигідроспіроЇхромен-2,4"-піперидин|-4- іл)уциклопропанкарбоксаміду; метил-3-(2Н,4Н)-4-(Ц1-(2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол-5-іл)уциклопропілікарбоніл)аміно) -7-(2- метоксіетокси)-3,4-дигідро-2Н-хромен-2-іл|бензоату; метил-3-К2Н,4Н)-7-(бензилокси)-4-(111-(2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол-5-
іл/уциклопропілікарбоніл)аміно)-3,4-дигідро-2Н-хромен-2-іл|-бензоату; з-К(гн,4Н)-7-«карбоксиметокси)-4-(11-(2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол-5- іл/уциклопропілікарбоніл)аміно)-3,4-дигідро-2Н-хромен-2-іл|бензойної кислоти; 3-К(2гн4Н)-4-(11-(2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол-5-іл)уциклопропілІікарбоніл)аміно)- 7-(2- метоксіетокси)-3,4-дигідро-2Н-хромен-2-іл|бензойної кислоти;
3-К(2нАН)-7-(бензилокси)-4-(Ц11-(2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол-5-іл)уциклопропілІкарбоніл)аміно)- З,4-дигідро-2Н-хромен-2-іл|бензойної кислоти; 1-(2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол-5-іл)-М-(1-(2)-2,3-дигідроксипропіл|-7-фтор-3,4- дигідроспіроЇхромен-2,4"-піперидині-4-ілуциклопропанкарбоксаміду; бензил-2-(111-(2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол-5-іл)уциклопропілікарбоніл)аміно)-7-фтор-34-
дигідро-1Н-спіро(азетидин-3,2'-хромен|-1-карбоксилату; 1-(2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол-5-іл)-М-(7-фтор-1'(метилсульфоніл)-3,4-дигідроспіроЇхромен-2,4"- піперидині|-4-іл|циклопропанкарбоксаміду; М-(1-ацетил-7-фтор-3,4-дигідроспіроїхромен-2,4"-піперидин|-4-іл)-1-(-2,2-дифтор-1,3- бензодіоксол-5-іл)уциклопропанкарбоксаміду;
1-(2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол-5-іл)-М-(7-фтор-3'4'дигідроспіро(азетидин-3,2'-хромені|-4"- іл)уциклопропанкарбоксаміду; 1-(2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол-5-іл)-М-Г7-фтор-1-(метилсульфоніл)-3,4"-дигідроспіро(азетидин- З,2-хромені-4-"-іл|циклопропанкарбоксаміду; М-(1-ацетил-7-фтор-34-дигідроспіро(азетидин-3,2'-хромен|-2"-іл)-1-(2,2-дифтор-1,3-
60 бензодіоксол-5-іл)уциклопропанкарбоксаміду;
3-К(2гн4Н)-4-(11-(2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол-5-іл)уциклопропілІікарбоніл)аміно)- 7-(2- фторетокси)-3,4-дигідро-2Н-хромен-2-іл|бензойної кислоти; 1-(2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол-5-іл)-М-(1"-(З-гідрокси-2,2-диметилпропаноїл)-7-метокси-3,4- дигідроспіроЇхромен-2,4"-піперидині-4-іл|Іцмиклопропанкарбоксаміду;
3-К(2нАН)-4-(411-(2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол-5-іл)уциклопропілІікарбоніл)аміно)-7- (трифторметил)-3,4-дигідро-2Н-хромен-2-іл|бензойної кислоти; 3-К(2нАН)-4-(411-(2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол-5-іл)уциклопропілІікарбоніл)аміно)-7- (трифторметил)-3,4-дигідро-2Н-хромен-2-іл|циклогексанкарбонової кислоти; метил-4-(2Н,4Н)-4-(Ц1-(2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол-5-ілуциклопропілікарбоніл)аміно)-7-
метокси-3,4-дигідро-2Н-хромен-2-іл|бензоату; 4-(2н,4Н)-4-411-(2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол-5-іл)уциклопропілІікарбоніл)аміно)-7-метокси-3,4- дигідро-2Н-хромен-2-іл|бензойної кислоти; метил-гас-3-(2Н,4Н)-7-хлор-4-Ц11-(2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол-5- іл/уциклопропілікарбоніл)аміно)-3,4-дигідро-2Н-пірано|2,3-б|піридин-2-іл|бензоату;
метил-гас-3-(2Н,4Н)-4-(Ц1-(2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол-5-іл)уциклопропілІкарбоніл)аміно)-7- фтор-3,4-дигідро-2Н-пірано|2,3-5Б|Іпіридин-2-іл|бензоату; гас-3-(2 Н,А4Н)-7-хлор-4-Ц1-(2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол-5-ілуциклопропілікарбоніл)аміно)-3,4- дигідро-2Н-пірано|2,3-б|Іпіридин-2-іл|Ібензойної кислоти; трет-бутил-3-(4-Ц11-(2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол-5-ілуциклопропілІікарбоніл)аміно) -7-метокси-
З,4-дигідро-2Н-хромен-2-іл|Іазетидин-1-карбоксилату; М-(2-(азетидин-3-іл)-7-метокси-3,4-дигідро-2Н-хромен-4-іл|-1-(2,2-дифтор-1 ,3-бензодіоксол-Б- іл)уциклопропанкарбоксаміду; 1-(2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол-5-іл)-М-(7-метокси-2-П1-(метилсульфоніл)азетидин-3-іл|-3,4- дигідро-2Н-хромен-4-іл)уциклопропанкарбоксаміду;
метил-гас-3-(2Н,45)-4-Ц11-(2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол-5-ілуциклопропіліІікарбоніл)аміно)-7- фтор-3,4-дигідро-2Н-пірано|2,3-5Б|Іпіридин-2-іл|бензоату; 3-К(2гнАН)-4-(411-(2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол-5-іл)уциклопропілікарбоніл)аміно)-8-фтор-3,4- дигідро-2Н-хромен-2-іл|бензойної кислоти; метил-4-(2Н,4Н)-4-(Ц1-(2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол-5-іл)уциклопропілікарбоніл)аміно)-3,4-
дигідро-2Н-хромен-2-іл|бензоату; 4-(2н,4Н)-4-411-(2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол-5-іл)уциклопропілІікарбоніл)аміно)-3,4-дигідро-2Н- хромен-2-іл|бензойної кислоти; 4-(2н,4Н)-4-411-(2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол-5-іл)уциклопропілІікарбоніл)аміно)-7- (дифторметокси)-3,4-дигідро-2Н-хромен-2-іл|бензойної кислоти;
метил-4-(2Н,4Н)-4-(Ц1-(2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол-5-ілуциклопропілікарбоніл)аміно)-7- (дифторметокси)-3,4-дигідро-2Н-хромен-2-іл|бензоату; 1-(2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол-5-іл)-М-(7-гідрокси-2,2диметил-3,4-дигідро-2Н-хромен-4- іл)уциклопропанкарбоксаміду; 1-(2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол-5-іл)-М-(7-«(дифторметокси)-2,2-диметил-3,4-дигідро-2Н-хромен-
4-іл|циклопропанкарбоксаміду; 1-(2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол-5-іл)-М-(7-метокси-2-(тетрагідрофуран-2-іл)-3,4-дигідро-2Н- хромен-4-іл|циклопропанкарбоксаміду; метил-4-(2Н,4Н)-4-(Ц1-(2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол-5-ілуциклопропілікарбоніл)аміно)-7- гідрокси-3,4-дигідро-2Н-хромен-2-іл|бензоату;
4-(2н,4Н)-4-411-(2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол-5-іл)уциклопропілІікарбоніл)аміно)-7-гідрокси-3,4- дигідро-2Н-хромен-2-іл|бензойної кислоти; 4-Ц11-(2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол-5-іл)уциклопропілікарбоніл)аміно)-7-метокси-3,4- дигідроспіроЇхромен-2,1'-циклобутан|-3'-карбонової кислоти; етил-гас-(2Н,45)-4-(Ц1-(2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол-5-іл)уциклопропілІкарбоніл)аміно)-7-
метокси-3,4-дигідро-2Н-хромен-2-карбоксилату; метил-гас-(2Н,45)-4-(Ц1-(2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол-5-іл)уциклопропілікарбоніл)аміно)-7- метокси-3,4-дигідро-2Н-хромен-2-карбоксилату; етил-ген2-(25,45)-4-ЦЦ1-(2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол-5-ілуциклопропілікарбоніл)аміно)-3,4- дигідро-2Н-хромен-2-іл|-1,3-тіазол-5-карбоксилату;
2-(45)-4-Ц11-(2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол-5-ілуциклопропілікарбоніл)аміно)-3,4-дигідро-2Н- хромен-2-іл|-1,3-тіазол-5-карбонової кислоти; гас-(2Н,45)-4-(Ц1-(2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол-5-іл)уциклопропілІкарбоніл)аміно)-7-метокси-3,4- дигідро-2Н-хромен-2-карбонової кислоти; етил-ген2-(2Н,4Н)-4-(Ц1-(2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол-5-іл)уциклопропілІкарбоніл)аміно)-3,4-
бо дигідро-2Н-хромен-2-іл|-1,3-тіазол-5-карбоксилату;
2-К4Н)-4-(11-(2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол-5-іл)уциклопропілІкарбоніл)аміно)-3,4-дигідро-2Н- хромен-2-іл|-1,3-тіазол-5-карбонової кислоти; метил-4-(2Н,4Н)-4-(Ц1-(2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол-5-ілуциклопропілікарбоніл)аміно)-7- метокси-3,4-дигідро-2Н-хромен-2-іл|-2-фторбензоату;
метил-4-(2Н,4Н)-4-(Ц1-(2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол-5-ілуциклопропілікарбоніл)аміно)-7- метокси-3,4-дигідро-2Н-хромен-2-іл|-3-фторбензоату; 4-(2н,4Н)-4-411-(2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол-5-іл)уциклопропілІікарбоніл)аміно)-7-метокси-3,4- дигідро-2Н-хромен-2-іл|-2-фторбензойної кислоти; етил-ген2-(25,45)-4-ЦЦ1-(2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол-5-ілуциклопропілікарбоніл)іаміно)-3,4-
дигідро-2Н-хромен-2-іл|-1,3-тіазол-4-карбоксилату; етил-ген2-(2Н,45)-4-(Ц1-(2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол-5-ілуциклопропілікарбоніл)аміно)-3,4- дигідро-2Н-хромен-2-іл|-1,3-тіазол-4-карбоксилату; етил-ген2-(2Н,4Н)-4-ЦЦ1-(2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол-5-іл)уциклопропілІкарбоніл)аміно)-3,4- дигідро-2Н-хромен-2-іл|-1,3-тіазол-4-карбоксилату;
ге2-(25,45)-4-ЦЦ11-(2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол-5-ілуциклопропілікарбоніліаміно)-3,4-дигідро- 2Н-хромен-2-іл|-1,3-тіазол-4-карбонової кислоти; гег2-(2Н,45)-4-Ц11-(2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол-5-ілуциклопропілікарбоніл)аміно)-3,4-дигідро- 2Н-хромен-2-іл|-1,3-тіазол-4-карбонової кислоти; гег2-(2 НА Н)-4-(ЦЦ1-(2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол-5-іл)уциклопропілікарбоніл)аміно)-3,4-дигідро-
2Н-хромен-2-іл|-1,3-тіазол-4-карбонової кислоти; 4-(2н,4Н)-4-411-(2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол-5-іл)уциклопропілІікарбоніл)аміно)-7-метокси-3,4- дигідро-2Н-хромен-2-іл|-3-фторбензойної кислоти; метил-гас-3-(2Н,4Н)-4-(Ц1-(2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол-5-іл)уциклопропілІкарбоніл)аміно)-7- метокси-3,4-дигідро-2Н-хромен-2-іл|біцикло|1.1.1|пентан-1-карбоксилату;
гас-3-(2 Н.А Н)-4-ЦЦ1-(2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол-5-іл)уциклопропілІкарбоніл)аміно)-7-метокси- 3,4-дигідро-2Н-хромен-2-іл|біцикло|1.1.1|Іпентан-1-карбонової кислоти; етил-гас-6-(2 Н,45)-4-(Ц1-(2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол-5-іл)уциклопропілІкарбоніл)аміно)-3,4- дигідро-2Н-хромен-2-іл|піридин-3-карбоксилату; етил-гас-6-(2 Н.4Н)-4-(11-(2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол-5-іл)уциклопропілІікарбоніл)аміно)-3,4-
Зо дигідро-2Н-хромен-2-іл|піридин-3-карбоксилату; етил-3-І4-(411-(2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол-5-іл)уциклопропілікарбоніл)аміно)-3,4-дигідро-2Н- хромен-2-іл|циклобутанкарбоксилату; 3-І4-411-(2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол-5-ілуциклопропілікарбоніліаміно)-3,4-дигідро-2Н-хромен- 2-іл|циклобутанкарбонової кислоти;
гас-6-К2 Н,45)-4-(Ц1-(2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол-5-ілуциклопропіліІікарбоніл)аміно)-3,4-дигідро- 2Н-хромен-2-іл|піридин-З-карбонової кислоти; гас-6-2 Н.4Н)-4-ЦЦ1-(2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол-5-іл)уциклопропілІкарбоніл)аміно)-3,4-дигідро- 2Н-хромен-2-іл|піридин-З-карбонової кислоти; етил-ген2-(2Н,4Н)-4-ЦЦІ1-(2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол-5-іл)уциклопропілІкарбоніл)аміно)-7-
метокси-3,4-дигідро-2Н-хромен-2-ілІ|-1,3-тіазол-4-карбоксилату; гег2-(2 НА Н)-4-(Ц1-(2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол-5-іл)уциклопропілікарбоніл)аміно)-7-метокси- З,4-дигідро-2Н-хромен-2-іл|-1,3-тіазол-4-карбонової кислоти; етил-ген2-(25,45)-4-ЦЦ11-(2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол-5-ілуциклопропілІікарбоніл)аміно)-7- метокси-3,4-дигідро-2Н-хромен-2-ілІ|-1,3-тіазол-4-карбоксилату;
ге 2-(25,45)-4-Ц11-(2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол-5-ілуциклопропіліІікарбоніл)аміно) -7-метокси- З,4-дигідро-2Н-хромен-2-іл|-1,3-тіазол-4-карбонової кислоти; метил-ге/!-6-К(2 Н.4.5)-4-Ц11-(2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол-5-ілуциклопропілІікарбоніл)аміно)-7- метокси-3,4-дигідро-2Н-хромен-2-іл|піридин-3-карбоксилату; метил-ге/!-6-К(2 554Н)-4-Ц11-(2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол-5-ілуциклопропілІікарбоніл)аміно)-7-
метокси-3,4-дигідро-2Н-хромен-2-іл|піридин-3-карбоксилату; метил-ге/!-6-К(2 5,4.5)-4-(11-(2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол-5-іл)уциклопропілІікарбоніл)аміно)-7- метокси-3,4-дигідро-2Н-хромен-2-іл|піридин-3-карбоксилату; метил-ге!-6-К2 Н.4Н)-4-(11-(2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол-5-іл)уциклопропілікарбоніл)аміно)-7- метокси-3,4-дигідро-2Н-хромен-2-іл|піридин-3-карбоксилату;
етил-гас-(2Н,4Н)-4-(11-(2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол-5-іл)уциклопропілІікарбоніл)аміно)-7- метокси-3,4-дигідро-2Н-хромен-2-карбоксилату; гас-(-2НАН)-4-(Ц1-(2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол-5-іл)уциклопропілІікарбоніл)аміно)-7-метокси-3,4- дигідро-2Н-хромен-2-карбонової кислоти; ге-6-К2 Н,4Н)-4-(Ц1-(2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол-5-іл)уциклопропілікарбоніл)аміно)-7-метокси-
60 З,4-дигідро-2Н-хромен-2-іл|Іпіридин-З-карбонової кислоти;
гас-(-2НАН)-4-(Ц1-(2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол-5-іл)уциклопропілІікарбоніл)аміно)-М-(2- гідроксіетил)-7-метокси-М-пропіл-3,4-дигідро-2Н-хромен-2-карбоксаміду; гас--2НАН)-М-бензил-4-(111-(2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол-5-ілуциклопропілІікарбоніл)аміно)-М-(2- гідроксіетил)-7-метокси-3,4-дигідро-2Н-хромен-2-карбоксаміду;
гас-(-2НАН)-4-(Ц1-(2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол-5-іл)уциклопропілікарбоніл)аміно)-М-(2-гідрокси- 2-фенілетил)-7-метокси-М-метил-3,4-дигідро-2Н-хромен-2-карбоксаміду; гас-1-(2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол-5-іл)-М-(2 Н,4Н)-2-Ц4-(2-гідроксіетил)піперазин- 1- іл)карбоніл)-7-метокси-3,4-дигідро-2Н-хромен-4-іл|І(иклопропанкарбоксаміду; гас-(-2НАН)-4-(Ц1-(2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол-5-іл)уциклопропілікарбоніл)аміно)-М-(1-гідрокси-
2-метилпропан-2іл)-7-метокси-3,4-дигідро-2Н-хромен-2-карбоксаміду; гас-(-2НАН)-4-(Ц1-(2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол-5-іл)уциклопропілікарбоніл)аміно)-М-(2-гідрокси- 1-фенілетил)-7-метокси-3,4-дигідро-2Н-хромен-2-карбоксаміду; гас-(-2НАН)-4-(Ц1-(2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол-5-іл)уциклопропілІікарбоніл)аміно)-М-(1,1- діоксидотетрагідро-2Н-тіопіран-4-іл)-7-метокси-3,4-дигідро-2Н-хромен-2-карбоксаміду;
гас-(-2НАН)-4-(Ц1-(2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол-5-іл)уциклопропілІікарбоніл)аміно)-7-метокси-М- ІЗ-«(трифторметил)оксетан-3-іл|-3,4-дигідро-2Н-хромен-2-карбоксаміду; гас-1-(-2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол-5-іл)-М-(2Н4Н)-2-((4,4-дифторпіперидин-1-іл)карбоніл|-7- метокси-3,4-дигідро-2Н-хромен-4-ілуциклопропанкарбоксаміду; гас-1-(-2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол-5-іл)-М-(2Н,48)-7-метокси-2-(1,4-оксазепан-4-ілкарбоніл)-
3,4-дигідро-2Н-хромен-4-іл|Іциклопропанкарбоксаміду; гас-(-2НАН)-4-(Ц1-(2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол-5-іл)уциклопропілІікарбоніл)аміно)-7-метокси-М- метил-М-(оксетан-3-іл)-3,4-дигідро-2Н-хромен-2-карбоксаміду; гас-1-(-2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол-5-іл)-М-(2Н,4Н)-7-метокси-2-(морфолін-4-ілкарбоніл)-3,4- дигідро-2Н-хромен-4-іл|циклопропанкарбоксаміду;
гас-(-2НАН)-4-(Ц1-(2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол-5-іл)уциклопропілікарбоніл)аміно)-М-(2-гідрокси- 1-(2-метоксифеніл)етил|-7-метокси-3,4-дигідро-2Н-хромен-2-карбоксаміду; гас-(-2НАН)-4-(Ц1-(2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол-5-іл)уциклопропілікарбоніл)аміно)-М-(2-(3- гідроксифеніл)етил|-7-метокси-3,4-дигідро-2Н-хромен-2-карбоксаміду; гас-(-2НАН)-4-(Ц1-(2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол-5-іл)уциклопропілІікарбоніл)аміно)-М-(1,3-
дигідроксипропан-2-іл)-7-метокси-3,4-дигідро-2Н-хромен-2-карбоксаміду; гас-(-2НАН)-4-(Ц1-(2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол-5-іл)уциклопропілікарбоніл)аміно)-М-(2-гідрокси- 2,3-дигідро-1 Н-інден-1-іл)-7-метокси-3,4-дигідро-2Н-хромен-2-карбоксаміду; гас-(2Н,45)-4-(Ц1-(2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол-5-іл)уциклопропілІкарбоніл)аміно)-М-(2- гідроксифеніл)-7-метокси-3,4-дигідро-2Н-хромен-2-карбоксаміду;
гас-(2Н,45)-4-(Ц1-(2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол-5-іл)уциклопропілІкарбоніл)аміно)-М-(2- гідроксіетил)-7-метокси-М-пропіл-3,4-дигідро-2Н-хромен-2-карбоксаміду; гас-(2Н,45)-М-бензил-4-(111-(2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол-5-іл)уциклопропілікарбоніл)аміно)-М-(2- гідроксіетил)-7-метокси-3,4-дигідро-2Н-хромен-2-карбоксаміду; гас-(2Н,45)-4-(Ц1-(2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол-5-іл)уциклопропілІкарбоніл)аміно)-М-(2-гідрокси-
2-фенілетил)-7-метокси-М-метил-3,4-дигідро-2Н-хромен-2-карбоксаміду; гас-1-(-2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол-5-іл)-М-(2Н,45)-2-((4-гідроксипіперидин-1-іл)карбоніл|-7- метокси-3,4-дигідро-2Н-хромен-4-ілуциклопропанкарбоксаміду; гас-1-(2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол-5-іл)-М-(2 Н,45)-2-(4-(2-гідроксіетил)піперазин- 1- іл)карбоніл)-7-метокси-3,4-дигідро-2Н-хромен-4-іл|І(иклопропанкарбоксаміду;
гас-(2Н,45)-4-(Ц1-(2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол-5-іл)уциклопропілІкарбоніл)аміно)-М-(2-гідрокси- 2-метилпропіл)-7-метокси-3,4-дигідро-2Н-хромен-2-карбоксаміду; гас-(2Н,45)-4-(Ц1-(2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол-5-іл)уциклопропілІкарбоніл)аміно)-М-(1-гідрокси- 2-метилпропан-2іл)-7-метокси-3,4-дигідро-2Н-хромен-2-карбоксаміду; гас-(2Н,45)-4-(Ц1-(2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол-5-іл)уциклопропілІкарбоніл)аміно)-М-(2-гідрокси-
1-фенілетил)-7-метокси-3,4-дигідро-2Н-хромен-2-карбоксаміду; гас-(2Н,45)-4-(Ц1-(2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол-5-іл)уциклопропілІкарбоніл)аміно)-М-(1,1- діоксидотетрагідро-2Н-тіопіран-4-іл)-7-метокси-3,4-дигідро-2Н-хромен-2-карбоксаміду; гас-(2Н,45)-4-(Ц1-(2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол-5-іл)уциклопропілІкарбоніл)аміно)-7-метокси-М-(3- (трифторметил)оксетан-3-іл|-3,4-дигідро-2Н-хромен-2-карбоксаміду;
гас-1-(-2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол-5-іл)-М-(2Н,45)-2-(4,4-дифторпіперидин- 1-ілукарбоніл|-7- метокси-3,4-дигідро-2Н-хромен-4-ілуциклопропанкарбоксаміду; гас-1-(-2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол-5-іл)-М-(2Н,45)-7-метокси-2-(1,4-оксазепан-4-ілкарбоніл)- 3,4-дигідро-2Н-хромен-4-іл|Іциклопропанкарбоксаміду; гас-(2Н,45)-4-(Ц1-(2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол-5-іл)уциклопропілІкарбоніл)аміно)-7-метокси-М-
бо метил-М-(оксетан-3-іл)-3,4-дигідро-2Н-хромен-2-карбоксаміду;
гас-1-(-2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол-5-іл)-М-(2Н,45)-7-метокси-2-(морфолін-4-ілкарбоніл)-3,4- дигідро-2Н-хромен-4-іл|циклопропанкарбоксаміду; гас-(2Н,45)-4-(Ц1-(2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол-5-іл)уциклопропілІкарбоніл)аміно)-М-(2-гідрокси-1- (2-метоксифеніл)етил|-7-метокси-3,4-дигідро-2Н-хромен-2-карбоксаміду; гас-(2Н,45)-4-(Ц1-(2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол-5-іл)уциклопропілІкарбоніл)аміно)-М-(2-(3- гідроксифеніл)етил|-7-метокси-3,4-дигідро-2Н-хромен-2-карбоксаміду; гас-(2Н,45)-4-(Ц1-(2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол-5-іл)уциклопропілІкарбоніл)аміно)-М-(1,3- дигідроксипропан-2-іл)-7-метокси-3,4-дигідро-2Н-хромен-2-карбоксаміду; гас-(2Н,45)-4-(Ц1-(2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол-5-іл)уциклопропілІкарбоніл)аміно)-М-(2-гідрокси- 2,3-дигідро-1 Н-інден-1-іл)-7-метокси-3,4-дигідро-2Н-хромен-2-карбоксаміду; гас-1- (28,4 5)-4-(11-(2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол-5-іл)уциклопропілІкарбоніл)аміно) - 7-метокси- 3,4-дигідро-2Н-хромен-2-ілІікарбоніл)піролідин-3-карбонової кислоти; 4-(2н,4Н)-4-411-(6-бром-2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол-5-іл)уциклопропілІікарбоніл)аміно)-7- (дифторметокси)-3,4-дигідро-2Н-хромен-2-іл|бензойної кислоти; метил-4-(2Н4Н)-4-(1-(6-бром-2,2-дифторбензої|4|/1,З|діоксол-5-ілуциклопропанкарбоксамідо)-7- метоксихроман-2-іл)бензоату; і 4-(2н,4Н)-4-411-(2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол-5-іл)уциклопропілІікарбоніл)аміно)-7- (дифторметокси)-3,4-дигідро-2Н-хромен-2-іл|-М-(метилсульфоніл)бензаміду.
51. Фармацевтична композиція, що містить терапевтично ефективну кількість сполуки формули (І) за п. 1 або її фармацевтично прийнятної солі у комбінації з фармацевтично прийнятним носієм.
52. Спосіб лікування муковісцидозу у суб'єкта, що включає введення терапевтично ефективної кількості сполуки формули (І) за п. 1 або її фармацевтично прийнятної солі суб'єкту, що потребує цього.
53. Фармацевтична композиція, що містить сполуку за п. 1 або її фармацевтично прийнятну сіль і один або декілька додаткових терапевтичних засобів.
54. Фармацевтична композиція за п. 53, де додаткові терапевтичні засоби вибрані з групи, що складається з модуляторів СЕТЕК і ампліфікаторів СЕТЕ.
55. Фармацевтична композиція за п. 53, де додаткові терапевтичні засоби являють собою Зо модулятори СЕТ.
56. Фармацевтична композиція, що містить сполуку за п. 1 або її фармацевтично прийнятну сіль, один засіб, що потенціює, і один або декілька коректорів.
57. Спосіб лікування муковісцидозу у суб'єкта, що включає введення сполуки за п. 1 або її фармацевтично прийнятної солі і одного або декількох додаткових терапевтичних засобів.
58. Спосіб за п. 57, де додаткові терапевтичні засоби вибрані з групи, що складається з модуляторів СЕТЕК і ампліфікаторів СЕТК.
59. Спосіб за п. 57, де додаткові терапевтичні засоби являють собою модулятори СЕТЕ.
60. Спосіб лікування муковісцидозу у суб'єкта, що включає введення сполуки за п. 1 або її фармацевтично прийнятної солі, одного засобу, що потенціює, і одного або декількох коректорів.
61. Сполука за п. 48 або її фармацевтично прийнятна сіль, де В'являє собою водень, С:і-Сзалкіл або -ОВ'А; де К'" являє собою С:-Сзалкіл; і В" являє собою водень.
62. 3-К2 НА Н)-4-Ц1-(2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол-5-іл)уциклопропілІікарбоніл)аміно) - 7-метокси- 3,4-дигідро-2Н-хромен-2-іл|бензойна кислота або її фармацевтично прийнятна сіль.
63. 3-К2 НА Н)-4-Ц1-(2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол-5-іл)уциклопропілІікарбоніл)аміно)-3,4-дигідро- 2Н-хромен-2-іл|бензойна кислота або її фармацевтично прийнятна сіль.
64. 3-2 НА Н)-4-Ц1-(2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол-5-іл)уциклопропілІікарбоніл)аміно)-6-метил-3,4- дигідро-2Н-хромен-2-іл|бензойна кислота або її фармацевтично прийнятна сіль.
65. 3-2 НА Н)-4-Ц1-(2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол-5-іл)уциклопропілікарбоніл)аміно)-6-метокси- 3,4-дигідро-2Н-хромен-2-іл|бензойна кислота або її фармацевтично прийнятна сіль.
66. Нас-3-(2 Н.А4Н)-4-(11-(2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол-5-іл)уциклопропілІікарбоніл)аміно)-7- метокси-3,4-дигідро-2Н-пірано|2,3-Б|Іпіридин-2-ілїмензойна кислота або її фармацевтично прийнятна сіль.
67. 4-2 НА Н)-4-Ц1-(2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол-5-іл)уциклопропілІікарбоніл)аміно)-7-метокси- 3,4-дигідро-2Н-хромен-2-іл|бензойна кислота або її фармацевтично прийнятна сіль.
68. 4-2 НА Н)-4-Ц1-(2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол-5-іл)уциклопропілІікарбоніл)аміно)-7- (дифторметокси)-3,4-дигідро-2Н-хромен-2-іл|бензойна кислота або її фармацевтично прийнятна сіль. бо 69. 4-2 НА Н)-4-Ц1-(2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол-5-іл)уциклопропілІікарбоніл)аміно) - 7-метокси-
3,4-дигідро-2Н-хромен-2-іл|-3-фторбензойна кислота або її фармацевтично прийнятна сіль.
70. 3-К2 НА Н)-4-Ц1-(2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол-5-іл)уциклопропілІікарбоніл)аміно) - 7-метокси- З,4-дигідро-2Н-хромен-2-іл|бензойна кислота.
71. 3-Ц2 НА Н)-4-Ц1-(2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол-5-іл)уциклопропілІікарбоніл)аміно)-3,4-дигідро- 2Н-хромен-2-іл|бензойна кислота.
72. 3-К2 НА Н)-4-Ц1-(2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол-5-іл)уциклопропілІікарбоніл)аміно)-6-метил-3,4- дигідро-2Н-хромен-2-іл|Ібензойна кислота.
73. 3-К2 НА Н)-4-Ц1-(2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол-5-іл)уциклопропілікарбоніл)аміно)-6-метокси- З,4-дигідро-2Н-хромен-2-іл|бензойна кислота.
74. Нас-3-(е2 Н.А Н)-4-(11-(2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол-5-іл)уциклопропілІікарбоніл)аміно)-7- метокси-3,4-дигідро-2Н-пірано|2,3-в|піридин-2-іл|рсензойна кислота.
75. 4-2 НА Н)-4-Ц1-(2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол-5-іл)уциклопропілІікарбоніл)аміно) - 7-метокси- З,4-дигідро-2Н-хромен-2-іл|бензойна кислота.
76. 4-2 НА Н)-4-Ц1-(2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол-5-іл)уциклопропілІікарбоніл)аміно)-7- (дифторметокси)-3,4-дигідро-2Н-хромен-2-іл|бензойна кислота.
77. 4-Ц2 НА Н)-4-Ц1-(2,2-дифтор-1,3-бензодіоксол-5-іл)уциклопропілІікарбоніл)аміно)-7-метокси- 3,4-дигідро-2Н-хромен-2-іл|-3-фторбензойна кислота.
UAA201705277A 2014-10-31 2015-10-28 Заміщені хромани і спосіб застосування UA122965C2 (uk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201462073573P 2014-10-31 2014-10-31
PCT/US2015/057837 WO2016069757A1 (en) 2014-10-31 2015-10-28 Substituted chromanes and method of use

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA122965C2 true UA122965C2 (uk) 2021-01-27

Family

ID=55858309

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UAA201705277A UA122965C2 (uk) 2014-10-31 2015-10-28 Заміщені хромани і спосіб застосування

Country Status (35)

Country Link
US (3) US9642831B2 (uk)
EP (1) EP3212189B1 (uk)
JP (1) JP6676646B2 (uk)
KR (3) KR20230040378A (uk)
CN (1) CN107405337B (uk)
AR (1) AR102492A1 (uk)
AU (1) AU2015339336B2 (uk)
CA (2) CA2965981C (uk)
CL (1) CL2017001061A1 (uk)
CO (1) CO2017005421A2 (uk)
CR (1) CR20170227A (uk)
CY (1) CY1123524T1 (uk)
DK (1) DK3212189T3 (uk)
DO (1) DOP2017000104A (uk)
EC (1) ECSP17033565A (uk)
ES (1) ES2830279T3 (uk)
HR (1) HRP20201666T1 (uk)
HU (1) HUE052373T2 (uk)
IL (1) IL251996B (uk)
LT (1) LT3212189T (uk)
MX (2) MX366556B (uk)
MY (1) MY194313A (uk)
PE (1) PE20171106A1 (uk)
PH (1) PH12017500797A1 (uk)
PL (1) PL3212189T3 (uk)
PT (1) PT3212189T (uk)
RS (1) RS61267B1 (uk)
RU (1) RU2718060C2 (uk)
SG (2) SG10201803472QA (uk)
SI (1) SI3212189T1 (uk)
TW (1) TWI691496B (uk)
UA (1) UA122965C2 (uk)
UY (1) UY36379A (uk)
WO (1) WO2016069757A1 (uk)
ZA (1) ZA201703075B (uk)

Families Citing this family (34)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2624554T3 (es) 2005-12-28 2017-07-14 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Formas sólidas de n- [2,4 - bis (1,1 - dimetiletil) - 5 - hidroxifenil] - 1,4 - dihidro - 4 - oxoquinolina - 3 - carboxamida
US8563573B2 (en) 2007-11-02 2013-10-22 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Azaindole derivatives as CFTR modulators
US8802868B2 (en) 2010-03-25 2014-08-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Solid forms of (R)-1(2,2-difluorobenzo[D][1,3]dioxo1-5-yl)-N-(1-(2,3-dihydroxypropyl-6-fluoro-2-(1-hydroxy-2-methylpropan2-yl)-1H-Indol-5-yl)-Cyclopropanecarboxamide
EP3045452A1 (en) 2010-04-22 2016-07-20 Vertex Pharmaceuticals Inc. Process of producing cycloalkylcarboxamido-indole compounds
HUE062736T2 (hu) 2014-04-15 2023-12-28 Vertex Pharma Gyógyszerészeti készítmények cisztás fibrózis transzmembrán konduktancia regulátor által mediált betegségek kezelésére
US9840513B2 (en) 2015-07-16 2017-12-12 Abbvie S.Á.R.L. Substituted tricyclics and method of use
CA3000802A1 (en) 2015-10-09 2017-04-13 Abbvie S.A.R.L. Compounds for treatment of cystic fibrosis
KR20180083323A (ko) 2015-10-09 2018-07-20 애브비 에스.에이.알.엘. N-설포닐화 피라졸로[3,4-b]피리딘-6-카복스아미드 및 사용 방법
BR112018007145A2 (pt) 2015-10-09 2018-11-06 AbbVie S.à.r.l. ácidos pirazolo[3,4-b]piridin-6-carboxílicos substituídos e o seu uso
CN109219602A (zh) 2016-04-26 2019-01-15 艾伯维公司 囊性纤维化跨膜传导调节物蛋白的调节剂
US10138227B2 (en) 2016-06-03 2018-11-27 Abbvie S.Á.R.L. Heteroaryl substituted pyridines and methods of use
US9981910B2 (en) 2016-10-07 2018-05-29 Abbvie S.Á.R.L. Substituted pyrrolidines and methods of use
US10399940B2 (en) 2016-10-07 2019-09-03 Abbvie S.Á.R.L. Substituted pyrrolidines and methods of use
WO2018116185A1 (en) 2016-12-20 2018-06-28 AbbVie S.à.r.l. Deuterated cftr modulators and methods of use
TW201831471A (zh) 2017-02-24 2018-09-01 盧森堡商艾伯維公司 囊腫纖化症跨膜傳導調節蛋白的調節劑及其使用方法
CN106977483A (zh) * 2017-06-02 2017-07-25 遵义医学院 一种二氟烷基取代的黄酮醇、异黄酮醇和香豆素类化合物的合成方法
JP2020525476A (ja) * 2017-06-28 2020-08-27 グラクソスミスクライン、インテレクチュアル、プロパティー、ディベロップメント、リミテッドＧｌａｘｏｓｍｉｔｈｋｌｉｎｅ Ｉｎｔｅｌｌｅｃｔｕａｌ Ｐｒｏｐｅｒｔｙ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ Ｌｉｍｉｔｅｄ インドールアミン２，３−ジオキシゲナーゼのモジュレーター
US10988454B2 (en) * 2017-09-14 2021-04-27 Abbvie Overseas S.À.R.L. Modulators of the cystic fibrosis transmembrane conductance regulator protein and methods of use
CN118496221A (zh) 2017-10-02 2024-08-16 默沙东有限责任公司 用于治疗细菌感染的苯并二氢吡喃单环β-内酰胺类化合物
WO2019193062A1 (en) 2018-04-03 2019-10-10 Abbvie S.Á.R.L Substituted pyrrolidines and their use
EP3747882A1 (en) 2019-06-03 2020-12-09 AbbVie Overseas S.à r.l. Prodrug modulators of the cystic fibrosis transmembrane conductance regulator protein and methods of use
WO2021011327A1 (en) 2019-07-12 2021-01-21 Orphomed, Inc. Compound for treating cystic fibrosis
CR20230120A (es) 2020-08-07 2023-09-01 Vertex Pharma Moduladores del regulador de la conductancia transmembrana de la fibrosis quística
EP4274828A1 (en) 2021-01-06 2023-11-15 AbbVie Global Enterprises Ltd. Modulators of the cystic fibrosis transmembrane conductance regulator protein and methods of use
US20220213041A1 (en) 2021-01-06 2022-07-07 AbbVie Global Enterprises Ltd. Modulators of the Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator Protein and Methods of Use
CN113234113B (zh) * 2021-05-31 2023-09-01 江西师范大学 一种构建1,2-顺式-2-硝基-葡萄糖苷和半乳糖糖苷的方法
CN113372318A (zh) * 2021-07-02 2021-09-10 贵州中医药大学 7-甲氧基-4’-甲酸甲酯二氢黄酮的制备方法及装置
IL314449A (en) 2022-02-03 2024-09-01 Vertex Pharma Cystic fibrosis treatment methods
IL314691A (en) 2022-02-03 2024-10-01 Vertex Pharma PREPARATION METHODS AND CRYSTALLINE FORMS OF (6A,12A)-17-AMINO-12-METHYL-6,15-BIS(TRIFLUOROMETHYL)-13,19-DIOXA-3,4,18-TRIAZATRICYCLO[ 12.3.112.3.1. NONADECA-1(18),2,4,14,16-PENTAEN-6-OL
WO2023154291A1 (en) 2022-02-08 2023-08-17 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
WO2023224931A1 (en) 2022-05-16 2023-11-23 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Methods of treatment for cystic fibrosis
WO2024056798A1 (en) 2022-09-15 2024-03-21 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Macrocyclic cftr modulators
TW202421102A (zh) 2022-09-15 2024-06-01 瑞士商愛杜西亞製藥有限公司 巨環cftr調節劑與cftr校正子及/或cftr增效劑之組合
KR20240069924A (ko) 2022-11-11 2024-05-21 삼성디스플레이 주식회사 표시 장치 및 이를 포함하는 전자 기기

Family Cites Families (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6221335B1 (en) * 1994-03-25 2001-04-24 Isotechnika, Inc. Method of using deuterated calcium channel blockers
AU2005210474B2 (en) 2004-01-30 2011-07-07 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of ATP-Binding cassette transporters
US7977322B2 (en) 2004-08-20 2011-07-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of ATP-binding cassette transporters
ATE512145T1 (de) 2005-08-11 2011-06-15 Vertex Pharma Modulatoren des cystic fibrosis transmembrane conductance regulators
US20120232059A1 (en) 2005-11-08 2012-09-13 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of ATP-Binding Cassette Transporters
EP1945632B1 (en) 2005-11-08 2013-09-18 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Heterocyclic modulators of atp-binding cassette transporters
CA2635760C (en) * 2005-12-28 2014-07-15 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of atp-binding cassette transporters
US7671221B2 (en) 2005-12-28 2010-03-02 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of ATP-Binding Cassette transporters
US7645789B2 (en) 2006-04-07 2010-01-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Indole derivatives as CFTR modulators
SI2674428T1 (sl) 2006-04-07 2016-07-29 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulatorji transporterjev atp-vezavne kasete
CA2668305C (en) 2006-11-03 2017-01-03 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Azaindole derivatives as cftr modulators
US8563573B2 (en) * 2007-11-02 2013-10-22 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Azaindole derivatives as CFTR modulators
US7754739B2 (en) 2007-05-09 2010-07-13 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of CFTR
NZ581259A (en) 2007-05-09 2012-07-27 Vertex Pharma Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
CN102743385B (zh) 2007-11-16 2014-09-17 沃泰克斯药物股份有限公司 Atp结合盒转运蛋白的异喹啉调节剂
WO2009076141A2 (en) * 2007-12-07 2009-06-18 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Formulations of 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-yl) cycklopropanecarboxamido)-3-methylpyridin-2-yl)benzoic acid
NZ720282A (en) 2008-02-28 2017-12-22 Vertex Pharma Heteroaryl derivatives as cftr modulators
EP2980077B1 (en) 2008-03-31 2020-05-06 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyridyl derivatives as cftr modulators
WO2011008931A2 (en) 2009-07-15 2011-01-20 Cystic Fibrosis Foundation Therapeutics, Inc. Arylpyrimidine compounds and combination therapy comprising same for treating cystic fibrosis & related disorders
NZ700556A (en) * 2010-03-25 2016-04-29 Vertex Pharma Solid forms of (r)-1(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-yl)-n-(1-(2,3-dihydroxypropyl)-6-fluoro-2-(1-hydroxy-2-methylpropan-2-yl)-1h-indol-5-yl) cyclopropanecarboxamide
TW201309706A (zh) * 2011-07-22 2013-03-01 Actelion Pharmaceuticals Ltd 作為ｐ２ｘ７受體拮抗劑之雜環醯胺衍生物
EP3116501A1 (en) * 2014-03-13 2017-01-18 Proteostasis Therapeutics, Inc. Compounds, compositions, and methods for increasing cftr activity
EP3359144A1 (en) * 2015-10-09 2018-08-15 AbbVie S.À.R.L. Potentiator-corrector combinations useful in the treatment of cystic fibrosis
CA3000802A1 (en) * 2015-10-09 2017-04-13 Abbvie S.A.R.L. Compounds for treatment of cystic fibrosis

Also Published As

Publication number Publication date
ZA201703075B (en) 2018-11-28
IL251996A0 (en) 2017-06-29
RU2718060C2 (ru) 2020-03-30
ECSP17033565A (es) 2019-02-28
RU2017118552A (ru) 2018-12-04
WO2016069757A1 (en) 2016-05-06
SG11201703391VA (en) 2017-05-30
EP3212189A4 (en) 2018-05-09
MY194313A (en) 2022-11-27
MX2017005681A (es) 2018-01-12
CA3191010A1 (en) 2016-05-06
KR20220151009A (ko) 2022-11-11
DK3212189T3 (da) 2020-10-26
JP6676646B2 (ja) 2020-04-08
CA2965981A1 (en) 2016-05-06
KR20170078796A (ko) 2017-07-07
MX2019008361A (es) 2019-09-09
NZ731254A (en) 2024-04-26
KR102509720B1 (ko) 2023-03-15
CL2017001061A1 (es) 2018-02-23
US20170190693A1 (en) 2017-07-06
RU2017118552A3 (uk) 2019-05-29
CN107405337B (zh) 2021-02-09
IL251996B (en) 2020-05-31
AU2015339336B2 (en) 2019-10-10
LT3212189T (lt) 2020-11-25
US9642831B2 (en) 2017-05-09
RS61267B1 (sr) 2021-01-29
CA2965981C (en) 2023-04-25
EP3212189A1 (en) 2017-09-06
US20190127356A1 (en) 2019-05-02
JP2017533958A (ja) 2017-11-16
AR102492A1 (es) 2017-03-01
PL3212189T3 (pl) 2021-03-08
CN107405337A (zh) 2017-11-28
CY1123524T1 (el) 2022-03-24
CR20170227A (es) 2017-12-04
SG10201803472QA (en) 2018-06-28
HRP20201666T1 (hr) 2020-12-25
EP3212189B1 (en) 2020-09-09
ES2830279T3 (es) 2021-06-03
TWI691496B (zh) 2020-04-21
PE20171106A1 (es) 2017-08-07
SI3212189T1 (sl) 2020-11-30
UY36379A (es) 2016-06-30
TW201630904A (zh) 2016-09-01
PH12017500797A1 (en) 2017-10-02
KR20230040378A (ko) 2023-03-22
US20160120841A1 (en) 2016-05-05
KR102462038B1 (ko) 2022-11-02
AU2015339336A1 (en) 2017-05-11
HUE052373T2 (hu) 2021-04-28
PT3212189T (pt) 2020-11-12
DOP2017000104A (es) 2017-07-31
CO2017005421A2 (es) 2017-11-10
BR112017008790A2 (pt) 2017-12-26
MX366556B (es) 2019-07-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
UA122965C2 (uk) Заміщені хромани і спосіб застосування
JP5558557B2 (ja) Ｃ型肝炎ウイルス阻害剤
EP3212184B1 (en) Substituted benzotetrahydropyrans and their use
JP5455933B2 (ja) Ｃ型肝炎ウイルス阻害剤
JP5612661B2 (ja) Ｃ型肝炎ウイルス阻害剤
KR102538565B1 (ko) Ｒｓｖ 항바이러스 피라졸로- 및 트리아졸로-피리미딘 화합물
JP5558556B2 (ja) Ｃ型肝炎ウイルス阻害剤
JP5619289B2 (ja) Ｃ型肝炎ウイルス阻害剤
JP6972024B2 (ja) ヒストンデメチラーゼ阻害剤としてのイミダゾール
AU2017382360A1 (en) Compounds, compositions and methods of use
KR20100055456A (ko) 다환식 화합물
JP2012528161A (ja) Ｃ型肝炎ウイルス阻害剤
JP2012528166A (ja) Ｃ型肝炎ウイルス阻害剤
CA3172478A1 (en) Bcl-2 inhibitor
WO2017177004A1 (en) Tertiary amides and method of use
CA3103929A1 (en) Phenyl substituted pyrazoles as modulators of roryt
US20200331908A1 (en) Substituted pyrrolopyridines as inhibitors of activin receptor-like kinase
CA3087926A1 (en) Cycloalkyl substituted pyrazolopyrimidines having activity against rsv
BR112017008790B1 (pt) Compostos cromanos substituídos
TW202311260A (zh) 含有亞磺醯亞胺基的atr抑制劑化合物
EA047452B1 (ru) Биарильные производные в качестве ингибиторов белок-белкового взаимодействия yap/taz-tead