JP6972024B2 - ヒストンデメチラーゼ阻害剤としてのイミダゾール - Google Patents
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- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
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Description
R1、R2は、独立して、水素、C1〜C4−アルキル、C3〜C7シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−(CH2)zCF3であるか、あるいはR1およびR2が、これらに結合している炭素原子と一緒になって、イミダゾールと共に縮合ヘテロ環または縮合ヘテロアリールを形成し、
zは、0〜6の整数であり、
R3、R4は、水素またはC1〜C4−アルキルであり、
L1は、−(CH2)j−Y−、または−CH2−であり、
jは、2〜6の整数であり、
Yは、結合部、酸素、またはCH2であり、
R5は、C1〜C4−アルキルまたはアリールであり、アリールは、ハロゲン、C1〜C6−アルキルまたはL2−R6によって任意選択的に置換され、
L2は、−(CH2)m−、−(CH2)n−W−(CH2)p−であり、
R6は、ヘテロシクリルであり、ヘテロシクリルは、C1〜C6−アルキルによって任意選択的に置換され、
m、n、p は、独立して、0または1〜6の整数であり、
W は、酸素、硫黄、NH、またはCH2である化合物、
またはその立体異性体もしくは薬学的に許容可能な塩が提供される。
Rは、水素またはL1−R5であり、
R1、R2は、独立して、水素、C1〜C4−アルキル、シクロプロピル、シクロブチル、フェニル、ピリジルであるか、あるいはR1およびR2は、これらに結合している炭素原子と一緒になって、イミダゾールと共に縮合ヘテロ環または縮合ヘテロアリールを形成し、
R3、R4は、メチルまたはエチルであり、
L1は、−(CH2)2−Y−または−CH2−であり、
Yは、結合部、酸素、またはCH2であり、
R5は、L2−R6によって任意選択的に置換されたメチルまたはフェニルであり、
L2は、−W−(CH2)p−であり、
R6は、ヘテロシクリルであり、ヘテロシクリルは、C1〜C6−アルキルによって任意選択的に置換され、
pは、0または1〜6の整数であり、
Wは、酸素であり、
またはその立体異性体もしくは薬学的に許容可能な塩である。
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5−[4−シクロブチル−1−[2−[3−(4−ピペリジルオキシ)フェノキシ]エチル]イミダゾール−2−イル]−4−メチル−チエノ[3,2−b]ピロール
5−[5−シクロブチル−1−[2−[3−(4−ピペリジルオキシ)フェノキシ]エチル]イミダゾール−2−イル]−4−メチル−チエノ[3,2−b]ピロール
4−メチル−5−[4−メチル−1−[3−[4−(4−ピペリジルオキシ)フェニル]プロピル]イミダゾール−2−イル]チエノ[3,2−b]ピロール
4−メチル−5−[5−メチル−1−[3−[4−(4−ピペリジルオキシ)フェニル]プロピル]イミダゾール−2−イル]チエノ[3,2−b]ピロール
5−[4−シクロブチル−1−[2−[4−(4−ピペリジルメトキシ)フェニル]エチル]イミダゾール−2−イル]−4−メチル−チエノ[3,2−b]ピロール
4−メチル−5−[1−[3−[3−(4−ピペリジルオキシ)フェニル]プロピル]−4−プロピル−イミダゾール−2−イル]チエノ[3,2−b]ピロール
4−メチル−5−[1−[3−[3−(4−ピペリジルオキシ)フェニル]プロピル]−5−プロピル−イミダゾール−2−イル]チエノ[3,2−b]ピロール
4−メチル−5−[1−[2−[3−(4−ピペリジルオキシ)フェノキシ]エチル]−4−プロピル−イミダゾール−2−イル]チエノ[3,2−b]ピロール
4−メチル−5−[1−[2−[3−(4−ピペリジルオキシ)フェノキシ]エチル]−5−プロピル−イミダゾール−2−イル]チエノ[3,2−b]ピロール
4−メチル−5−[1−[3−[4−(4−ピペリジルメトキシ)フェニル]プロピル]−4−プロピル−イミダゾール−2−イル]チエノ[3,2−b]ピロール
4−メチル−5−[1−[3−[4−(4−ピペリジルメトキシ)フェニル]プロピル]−5−プロピル−イミダゾール−2−イル]チエノ[3,2−b]ピロール
5−[1−[2−[4−(アゼパン−4−イルオキシ)フェノキシ]エチル]−4−プロピル−イミダゾール−2−イル]−4−メチル−チエノ[3,2−b]ピロール
5−[1−[2−[4−(アゼパン−4−イルオキシ)フェノキシ]エチル]−5−プロピル−イミダゾール−2−イル]−4−メチル−チエノ[3,2−b]ピロール
4−メチル−5−[4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)−1H−イミダゾール−2−イル]チエノ[3,2−b]ピロール
4−メチル−5−[1−[3−[4−(4−ピペリジルオキシ)フェニル]プロピル]−4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)イミダゾール−2−イル]チエノ[3,2−b]ピロール、またはその立体異性体もしくは薬学的に許容可能な塩が挙げられる。
式中、A、R1、およびR2は、上に定義される通りであり、Xは、塩素、臭素、またはヨウ素である。
式中、A、R1、およびR2は、上に定義される通りであり、Rは、L1−R5であり(L1およびR5は上に定義される通りである)、かつLGは脱離基である。
式中、p、R6およびLGは、上で定義される通りである。
式中、p、R6およびLGは、上で定義される通りである。
a)ヒストンデアセチラーゼ阻害剤(例えば、これらに限定されないが、SAHA、PXD101、JNJ−26481585、SB939、ITF−2357、LBH589、PCI−24781、バルプロ酸、酪酸、MS−275、MGCD0103およびFK−228)、
b)13−シス−レチノイン酸、9−シス−レチノイン酸、ベキサロテン、アリトレチノイン、またはトレチノインなどのレチノイド受容体調節剤;ビタミンD、
c)アルキル化剤(例えば、シス−プラチン、カルボプラチン、オキサリプラチン、ロバプラチン、サトラプラチン、ネダプラチン、ヘプタプラチン(heptaplatin)のようなプラチン誘導体;クロラムブシル、メルファラン、クロルメチン、シクロホスファミド、イホスファミド、トロホスファミド、ウラムスチン、ベンダムスチン、エストラムスチンなどのナイトロジェンマスタード;ブスルファン、テモゾロミドまたはニトロソウレア);代謝拮抗物質(例えば、アミノプテリン、メトトレキサート、ペメトレキセド、ラルチトレキセドなどの抗葉酸剤);クラドリビン、クロファラビン、フルダラビン、メルカプトプリン、ペントスタチン、チオグアニンなどのプリン;カペシタビン、シタラビン、フルオロウラシル、フロクスウリジン、ゲムシタビンのようなピリミジン;アザシチジン、デシタビン;シトシンアラビノシドもしくはヒドロキシウレア;抗腫瘍抗生物質(例えば、アクラルビシン、アムルビシン、ダウノマイシン、ドキソルビシン、エピルビシン、イダラビシン(idarabicin)、バルルビシン、ゾルビシンのようなアントラサイクリン;ミトキサントロン;またはアクチノマイシン、ブレオマイシン、マイトマイシン、もしくはプリカマイシンのようなストレプトミセスからの抗生物質);抗有糸分裂剤(例えば、ビンクリスチン、ビンブラスチン、ビンデシン、ビノレルビンのようなビンカアルカロイド;ドセタキセル、パクリタキセルまたはテセタキセル(tesetaxel)のようなタキソイド;イクサベピロンのようなエポチロン)、ならびにトポイソメラーゼ阻害剤(例えば、エトポシドおよびテニポシドのようなエピポドフィロトキシン;アムサクリン、カンプトテシン、イリノテカン、ルビテカン、およびトポテカン)などの腫瘍内科に使用される、抗増殖/抗腫瘍薬およびそれらの組み合わせ、
d)抗エストロゲン剤(例えば、これらに限定されないが、タモキシフェン、トレミフェン、ラロキシフェン、ドロロキシフェン、およびイドキシフェン)、エストロゲン受容体ダウンレギュレータ(例えば、これに限定されないがフルベストラント)、抗アンドロゲン剤(例えば、これらに限定されないが、ビカルタミド、フルタミド、ニルタミド、リアロゾールまたは酢酸シプロテロン)、LHRH拮抗物質またはLHRH作用物質(例えば、これらに限定されないが、ゴセレリン、リュープロレリンまたはブセレリン)、黄体ホルモン物質(例えばこれに限定されないが、酢酸メゲストロール)、アロマターゼ阻害剤(例えば、これらに限定されないが、アナストロゾール、レトロゾール、ボラゾール(vorazole)およびエキセメスタン)、およびフィナステリドなどの5−アルファ−還元酵素の阻害剤などの細胞静止薬、
e)がん細胞の浸潤を阻害する薬剤(例えば、メタロプロテイナーゼ阻害剤およびウロキナーゼ型プラスミノゲンアクチベータ受容体機能の阻害剤)、
f)増殖因子機能の阻害剤、例えば、増殖因子抗体、増殖因子受容体抗体(例えば、これらに限定されないが、抗−erbb2抗体トラスツズマブ、抗−erbbl抗体セツキシマブおよびパニツムマブ、抗IGF1R抗体フィギツムマブ)、ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、MEK阻害剤、チロシンキナーゼ阻害剤およびセリン/スレオニンキナーゼ阻害剤、例えば、エンザスタウリン、ダサチニブ、エロルチニブ、ゲフィチニブ、イマチニブ、ラパチニブ、ニロチニブ、ソラフェニブ、サニチニブ、エベロリムス、シロリムスまたはテムシロリムス、
g)血管内皮増殖因子の効果を阻害するものなどの抗血管新生剤、例えば、抗血管内皮細胞増殖因子抗体ベバシズマブ、レナリドミドまたはサリドマイド抗血管新生剤、
h)例えばCDK阻害剤(例えば、これらに限定されないがフラボピリドール、ロスコビチン)、ならびに他の細胞周期チェックポイントの阻害剤を含む細胞周期阻害剤;有糸分裂および細胞質分裂調節に関与するオーロラキナーゼおよび他のキナーゼの阻害剤、
I)プロテアソーム阻害剤(例えば、ラクタシスチン、ボルテゾミブ、エポキソミシン)、
j)HSP90阻害剤(例えば、これらに限定されないが、AT−13387、KOS−953、KOS−1022、CNF−1010、CNF−2024、SNX5422、STA−9090、NVP−HSP990、NVP−AUY922、PU−H17およびXL−888)
k)選択的COX−2阻害剤(例えば、これに限定されないが、セレコキシブ)、または非選択的NSAID(例えば、これらに限定されないが、ジクロフェナク、フルルビプロフェン、イブプロフェン、ケトプロフェン、またはナプロキセン)、が挙げられる。
別段の指示がない限り、市販の試薬および溶媒(HPLCグレード)を、さらに精製せずに使用した。具体的には、以下の略語が、実験方法の記述において使用される場合がある。
4−メチルチエノ[3,2−b]ピロール−5−カルボキシレートを、欧州特許出願第14183755.9号に記載されるように調製した。
4−エチルチエノ[3,2−b]ピロール−5−カルボキシレートを、欧州特許出願第14183755.9号に記載のように調製した。
6−メチルチエノ[2,3−b]ピロール−5−カルボン酸を、欧州特許出願第14183755.9号に記載されるように調製した。
中間体3の手順に従って、6−メチルチエノ[2,3−b]ピロール−5−カルボン酸から出発して、6−メチルチエノ[2,3−b]ピロール−5−カルボキサミドを調製し、6−メチルチエノ[2,3−b]ピロール−5−カルボキサミド(99%)を、淡黄色の固体として得た。1H NMR(DMSO−d6)δ(ppm):7.65(bs,1H),7.11(d,J=4.9Hz,1H),7.06(s,1H),7.05−7.02(m,2H),7.05(3.94(s,3H).MS(ESI):M/z:181[M+H]+。
中間体5の手順に従って、6−メチルチエノ[2,3−b]ピロール−5−カルボキサミドから出発して、6−メチルチエノ[2,3−b]ピロール−5−カルボニトリルを調製し、6−メチルチエノ[2,3−b]ピロール−5−カルボニトリル(64%)を、淡黄色の固体として得た。1H NMR(CDCl3)δ(ppm):7.03−7.02(d,J=5.4Hz,1H),7.00(s,1H),6.99(d,J=5.4Hz,1H),3.87(s,3H)。
0.391g(2.41mmol)の6−メチルチエノ[2,3−b]ピロール−5−カルボニトリルを、2.5mLの乾燥THFに溶解し、3.1mL(3.1mmol)のリチウムヘキサメチルジシラジドのTHF中の1M溶液(3.1mmol)に室温で滴加した。混合物を室温で一晩撹拌した。次いで、0.2mL(0.2mmol)のリチウムヘキサメチルジシラジドの1M溶液をさらに添加した。室温でさらに3時間撹拌後、1.2mL(2.4mmol)のHClのEt2O中の2M溶液を0℃で滴加し、混合物を15分間で室温に到達させた。いくらかの沈殿物が観察され、混合物をEt2Oで希釈し、濾過し、残留物をEt2Oで洗浄して、0.444gの6−メチルチエノ[2,3−b]ピロール−5−カルボキサミジンヒドロクロリド(86%)をベージュ色の粉末として得た。1H NMR(DMSO−d6)δ(ppm):8.61(bs,4H),7.23(d,J=4.9Hz,1H),7.10(d,J=4.9Hz,1H),7.04(s,1H),3.88(s,3H).MS(ESI):M/z:180[M+H]+。
0.64g(3.0mmol、0.62mL)のDIAD(Sigma−Aldrich、カタログ番号225541)を、0.33g(3.0mmol)のレゾルシノール(Sigma−Aldrich、カタログ番号398047)と、0.42g(2.0mmol)のtert−ブチル4−ヒドロキシピペリジン−1−カルボキシレート(Apollo、カタログ番号OR5404)と、0.80g(3.0mmol)のPPh3(Sigma−Aldrich、カタログ番号T84409)との、20mLの乾燥THF中の溶液に、0℃で滴加した。反応混合物を室温に到達させ、一晩撹拌した。次いで、溶媒を除去し、粗混合物をシリカゲル(ヘキサン/アセトン、0%〜15%のアセトン)のフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、0.217gのtert−ブチル4−(3−ヒドロキシフェノキシ)ピペリジン−1−カルボキシレート(37%)を白色の固体として得た。1H NMR(CDCl3)δ(ppm):7.16−7.11(m,1H),6.52−6.48(m,1H),6.46−6.41(m,2H),4.96(bs,1H),4.50−4.38(m,1H),3.75−3.65(m,2H),3.39−3.29(m,2H),1.97−1.86(m,2H),1.81−1.69(m,2H),1.48(s,9H);MS(ESI):m/z:238[M−56+H]+。
0.16g(0.76mmol、0.158mL)のDIAD(Sigma−Aldrich、カタログ番号225541)を、0.150g(0.51mmol)のtert−ブチル4−(3−ヒドロキシフェノキシ)ピペリジン−1−カルボキシレート、0.100g(0.76mmol、0.057mL)の2−ブロモエタノール(Sigma−Aldrich、カタログ番号B65586)、および0.203g(0.76mmol)のPPh3(Sigma−Aldrich、カタログ番号T84409)とを、5mLの乾燥THF中に含む溶液に0℃で滴加した。溶液を室温に到達させ、一晩撹拌した。次いで、0.028mLの2−ブロモエタノール、0.101mgのPPh3および0.079mLのDIADを0℃まで冷却された反応混合物にさらに添加し、混合物を室温でさらに24時間撹拌した。溶媒を除去し、粗生成物をシリカゲル(ヘキサン/アセトン、0%〜5%のアセトン)のフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、0.105gのtert−ブチル4−[3−(2−ブロモエトキシ)フェノキシ]ピペリジン−1−カルボキシレート(51%)を、無色の油として得た。1H NMR(CDCl3)δ(ppm):7.23−7.15(m,1H),6.58−6.47(m,3H),4.50−4.43(m,1H),4.28(t,J=6.4Hz,2H),3.75−3.67(m,2H),3.64(t,J=6.4Hz,2H),3.38−3.28(m,2H),1.96−1.86(m,2H),1.81−1.69(m,2H),1.48(s,9H);MS(ESI):m/z:344[M−56+H]+。
中間体14、ステップ1の手順に従って、0.23g(2.1mmol)のヒドロキノン(Sigma−Aldrich、カタログ番号H9003)および0.22g(1.0mmol)のtert−ブチル3−(ヒドロキシメチル)ピロリジン−1−カルボキシレート(Fluorochem、カタログ番号048620)から出発して、0.37gのtert−ブチル3−[(4−ヒドロキシフェノキシ)メチル]ピロリジン−1−カルボキシレートを調製した(収率:24%)。1H NMR(CDCl3)δ(ppm):6.82−6.73(m,4H),4.59(s,1H),3.94−3.80(m,2H),3.63−3.55(m,1H),3.53−3.44(m,1H),3.42−3.32(m,1H),3.24−3.14(m,1H),2.70−2.60(m,1H),2.12−2.00(m,1H),1.87−1.73(m,1H),1.47(s,9H);MS(ESI):m/z:238[M−56+H]+。
中間体14、ステップ2の手順に従って、0.070g(0.25mmol)のtert−ブチル3−[(4−ヒドロキシフェノキシ)メチル]ピロリジン−1−カルボキシレートおよび2−ブロモエタノールから出発して、0.053gのtert−ブチル3−[[4−(2−ブロモエトキシ)フェノキシ]メチル]ピロリジン−1−カルボキシレートを調製した(収率:54%)。1H NMR(CDCl3)δ(ppm):6.92−6.79(m,4H),4.25(t,J=6.4Hz,2H),3.97−3.81(m,2H),3.62(t,J=6.1Hz,2H),3.60−3.56(m,1H),3.51−3.44(m,1H),3.41−3.32(m,1H),3.23−3.16(m,1H),2.70−2.61(m,1H),2.11−2.02(m,1H),1.85−1.74(m,1H),1.47(s,9H);MS(ESI):m/z:344[M−56+H]+。
中間体14、ステップ1の手順に従って、0.50g(4.5mmol)のヒドロキノン(Sigma−Aldrich、カタログ番号H9003)および0.65g(3.0mmol)のtert−ブチル4−(ヒドロキシメチル)ピペリジン−1−カルボキシレート(Sigma−Aldrich、カタログ番号556017)から出発して、0.28gのtert−ブチル4−[(4−ヒドロキシフェノキシ)メチル]ピロリジン−1−カルボキシレートを調製した(収率:31%)。1H NMR(CDCl3)δ(ppm):6.83−6.70(m,4H),4.58(bs,1H),4.22−4.10(m,2H),3.75(d,J=6.4Hz,2H),2.81−2.69(m,2H),2.00−1.88(m,1H),1.86−1.77(m,2H),1.48(s,9H),1.31−1.23(m,2H);MS(ESI):m/z:252[M−56+H]+。
中間体14、ステップ2の手順に従って、0.28g(0.90mmol)のtert−ブチル4−[(4−ヒドロキシフェノキシ)メチル]ピロリジン−1−カルボキシレートおよび2−ブロモエタノールから出発して、0.11gのtert−ブチル4−[[4−(2−ブロモエトキシ)フェノキシ]メチル]ピペリジン−1−カルボキシレートを調製した(収率:29%)。1H NMR(CDCl3)δ(ppm):6.89−6.79(m,4H),4.25(t,J=6.4Hz,2H),4.20−4.11(m,2H),3.76(d,J=6.4Hz,2H),3.62(t,J=6.4Hz,2H),2.81−2.70(m,2H),2.00−1.88(m,1H),1.87−1.77(m,2H),1.47(s,9H),1.32−1.23(m,2H);MS(ESI):m/z:358[M−56+H]+。
中間体14、ステップ1の手順に従って、0.60g(3.0mmol)の4−ベンジルオキシフェノール(Sigma−Aldrich、カタログ番号158348)および0.93g(4.5mmol)のtert−ブチル4−ヒドロキシピペリジン−1−カルボキシレート(Apollo、カタログ番号OR5404)から出発して、0.8gのtert−ブチル4−(4−ベンジルオキシフェノキシ)ピペリジン−1−カルボキシレートを調製した(収率:70%)。1H NMR(CDCl3)δ(ppm):7.46−7.42(m,2H),7.42−7.37(m,2H),7.36−7.31(m,1H),6.93−6.84(m,4H),5.03(s,2H),4.38−4.28(m,1H),3.76−3.68(m,2H),3.35−3.24(m,2H),1.95−1.84(m,2H),1.78−1.67(m,2H),1.48(s,9H);MS(ESI):m/z:328[M−56+H]+。
47mLの乾燥EtOHに溶解した0.454g(1.18mmol)のtert−ブチル4−(4−ベンジルオキシフェノキシ)ピペリジン−1−カルボキシレートを、25℃で大気圧にて、また0.5mL/分の流量で10%Pd/Cカートリッジを5時間使用して、H−キューブ器具中で水素化した。次いで、溶液を濃縮して、0.340gのtert−ブチル4−(4−ヒドロキシフェノキシ)ピペリジン−1−カルボキシレート(98%)を、白色の固体として得た。1H NMR(CDCl3)δ(ppm):6.87−6.71(m,4H),4.58(bs,1H),4.36−4.27(m,1H),3.76−3.67(m,2H),3.37−3.24(m,2H),1.95−1.82(m,2H),1.78−1.66(m,2H),1.48(s,9H);MS(ESI):m/z:238[M−56+H]+。
中間体14、ステップ2の手順に従って、0.340g(1.16)のtert−ブチル4−(4−ヒドロキシフェノキシ)ピペリジン−1−カルボキシレートおよび2−ブロモエタノールから出発して、0.31gのtert−ブチル4−[4−(2−ブロモエトキシ)フェノキシ]ピペリジン−1−カルボキシレートを得た(収率:66%)。1H NMR(CDCl3)δ(ppm):6.92−6.80(m,4H),4.37−4.31(m,1H),4.25(t,J=6.1Hz,2H),3.76−3.67(m,2H),3.63(t,J=6.4Hz,2H),3.35−3.26(m,2H),1.95−1.85(m,2H),1.77−1.67(m,2H),1.48(s,9H);MS(ESI):m/z:344[M−56+H]+。
中間体14、ステップ1の手順に従って、0.60g(3.0mmol)の4−ベンジルオキシフェノールおよび0.97g(4.5mmol)のtert−ブチル4−ヒドロキシアゼパン−1−カルボキシレート(Sigma−Aldrich、カタログ番号CDS009029)から出発して、0.74gのtert−ブチル4−(4−ベンジルオキシフェノキシ)アゼパン−1−カルボキシレートを調製した(収率:62%)。1H NMR(CDCl3)δ(ppm):7.46−7.42(m,2H),7.42−7.37(m,2H),7.36−7.31(m,1H),6.92−6.80(m,4H),5.02(s,2H),4.37−4.26(m,1H),3.65−3.23(m,4H),2.09−1.84(m,5H),1.70−1.59(m,1H),1.48(s,9H);MS(ESI):m/z:342[M−56+H]+。
中間体17、ステップ2の手順に従って、0.71g(1.8mmol)のtert−ブチル4−(4−ベンジルオキシフェノキシ)アゼパン−1−カルボキシレートから出発して、0.51gのtert−ブチル4−(4−ヒドロキシフェノキシ)アゼパン−1−カルボキシレートを調製した(収率:92%)。1H NMR(CDCl3)δ(ppm):6.82−6.72(m,4H),4.58(bs,1H),4.36−4.25(m,1H),3.65−3.22(m,4H),2.12−1.83(m,5H),1.70−1.59(m,1H),1.48(s,9H);MS(ESI):m/z:252[M−56+H]+。
中間体14、ステップ2の手順に従って、0.36g(1.2mmol)のtert−ブチル4−(4−ヒドロキシフェノキシ)アゼパン−1−カルボキシレートおよび2−ブロモエタノールから出発して、0.22gのtert−ブチル4−[4−(2−ブロモエトキシ)フェノキシ]アゼパン−1−カルボキシレートを調製した(収率:47%)。1H NMR(CDCl3)δ(ppm):6.92−6.76(m,4H),4.38−4.29(m,1H),4.25(t,J=6.4Hz,2H),3.67−3.22(m,6H),2.11−1.84(m,5H),1.70−1.59(m,1H),1.48(s,9H);MS(ESI):m/z:358[M−56+H]+。
中間体14、ステップ1の手順に従って、0.50g(4.5mmol)のレゾルシノール(Sigma−Aldrich、カタログ番号398047)および0.65g(3.0mmol)のtert−ブチル4−ヒドロキシアゼパン−1−カルボキシレート(Sigma−Aldrich、カタログ番号CDS009029)から出発して、0.43gのtert−ブチル4−(3−ヒドロキシフェノキシ)アゼパン−1−カルボキシレートを調製した(収率:46%)。1H NMR(CDCl3+D2O)δ(ppm):7.19−7.05(m,1H),6.52−6.33(m,3H),4.48−4.32(m,1H),3.68−3.15(m,4H),2.16−1.81(m,5H),1.72−1.61(m,1H),1.48(s,9H);MS(ESI):m/z:252[M−56+H]+。
中間体14、ステップ2の手順に従って、0.19g(0.61mmol)のtert−ブチル4−(3−ヒドロキシフェノキシ)アゼパン−1−カルボキシレートおよび2−ブロモエタノールから出発して、0.13gのtert−ブチル3−[[4−(2−ブロモエトキシ)フェノキシ]メチル]ピロリジン−1−カルボキシレートを調製した(収率:51%)。1H NMR(CDCl3)δ(ppm):7.23−7.14(m,1H),6.55−6.48(m,2H),6.48−6.44(m,1H),4.48−4.38(m,1H),4.28(t,J=6.4Hz,2H),3.64(t,J=6.1Hz,2H),3.60−3.20(m,4H),2.13−1.86(m,5H),1.71−1.60(m,1H),1.49(s,9H);MS(ESI):m/z:358[M−56+H]+。
0.079g(0.47mmol)の4−(3−ヒドロキシプロピル)ベンゼン−1,2−ジオール(Yang,J.et al.Biorg.Med.Chem Lett.2014,24,2680−2684)、0.03g(0.2mmol)のNaIおよび0.61g(1.9mmol)のCs2CO3を、窒素雰囲気下で1.5mLの乾燥DMF中に懸濁した。0.8mLの乾燥DMF中の0.46g(1.6mmol)のtert−ブチル4−(ブロモメチル)ピペリジン−1−カルボキシレート(Sigma−Aldrich、カタログ番号796719)を添加し、懸濁液を80℃で7時間撹拌した。混合物を室温まで冷却し、NaI(0.014g、0.09mmol)、Cs2CO3(0.23g、0.72mmol)およびtert−ブチル4−(ブロモメチル)ピペリジン−1−カルボキシレート(0.2g、0.72mmol)の追加部分を添加した。得られた混合物を80℃で一晩加熱し、次いで室温まで冷却し、生成物をEtOAcで抽出し、Na2SO4上で乾燥し、シリカゲル(溶出物:ヘキサン/アセトン、0%〜18%のアセトン)のカラムクロマトグラフィーによって精製し、148mg(56%)のtert−ブチル4−[[2−[(1−tert−ブトキシカルボニル−4−ピペリジル)メトキシ]−4−(3−ヒドロキシプロピル)フェノキシ]メチル]ピペリジン−1−カルボキシレートを、淡黄色の油として得た。1H NMR(CDCl3)δ(ppm):6.85−6.69(m,3H),4.22−4.08(m,4H),3.86−3.78(m,4H),3.69(t,J=7.3Hz,2H),2.82−2.71(m,4H),2.65(t,J=7.3Hz,2H),2.06−1.94(m,2H),1.92−1.78(m,6H),1.48(s,9H),1.47(s,9H),1.33−1.19(m,4H);MS(ESI):m/z:585[M+Na]+。
0.10g(0.31mmol)のCBr4の0.75mLのCH2Cl2中の溶液を、0.144g(0.256mmol)のtert−ブチル4−[[2−[(1−tert−ブトキシカルボニル−4−ピペリジル)メトキシ]−4−(3−ヒドロキシプロピル)フェノキシ]メチル]ピペリジン−1−カルボキシレートおよび0.081g(0.31mmol)のPPh3の1.75mLのCH2Cl2中の溶液に−18℃で滴加した。反応混合物を室温で4時間撹拌した。次いで、溶液を濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィー(溶出物:ヘキサン/アセトン、0%〜7%のアセトン)によって精製して、118mg(74%)のtert−ブチル4−[[4−(3−ブロモプロピル)−2−[(1−tert−ブトキシカルボニル−4−ピペリジル)メトキシ]フェノキシ]メチル]ピペリジン−1−カルボキシレートを淡黄色の油として得た。1H NMR(CDCl3)δ(ppm):6.85−6.67(m,3H),4.24−4.05(m,4H),3.87−3.75(m,4H),3.39(t,J=6.6Hz,2H),2.83−2.63(m,6H),2.19−2.10(m,2H),2.05−1.93(m,2H),1.88−1.79(m,4H),1.48(s,9H),1.47(s,9H),1.32−1.18(m,4H);MS(ESI):m/z:647[M+Na]+。
中間体26の手順に従って、5−(1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−4−メチル−チエノ[3,2−b]ピロール(実施例107)およびtert−ブチル4−[4−(3−ブロモプロピル)フェノキシ]ピペリジン−1−カルボキシレート(中間体19)から出発して、tert−ブチル4−[4−[3−[2−(4−メチルチエノ[3,2−b]ピロール−5−イル)ベンズイミダゾール−1−イル]プロピル]フェノキシ]ピペリジン−1−カルボキシレートを調製した。1H NMR(CDCl3)δ(ppm):7.95−7.74(m,1H),7.39−7.29(m,3H),7.26(d,J=5.4Hz,1H),7.06−6.99(m,3H),6.85−6.80(m,2H),6.59(s,1H),4.48−4.39(m,1H),4.38−4.31(t,J=7.1Hz,2H),4.02(s,3H),3.76−3.66(m,2H),3.38−3.26(m,2H),2.64(t,J=7.1Hz,2H),2.25−2.15(m,2H),1.97−1.85(m,2H),1.80−1.69(m,2H),1.48(s,9H);MS(ESI):m/z:571[M+H]+。
実施例18について記載されている手順に従って、tert−ブチル4−[4−[3−[2−(4−メチルチエノ[3,2−b]ピロール−5−イル)ベンズイミダゾール−1−イル]プロピル]フェノキシ]ピペリジン−1−カルボキシレートから出発して、4−メチル−5−[1−[3−[4−(4−ピペリジルオキシ)フェニル]プロピル]ベンズイミダゾール−2−イル]チエノ[3,2−b]ピロールヒドロクロリドを得た。1H NMR(DMSO−d6)δ(ppm):8.80−8.57(m,2H),7.86−7.75(m,2H),7.54(d,J=5.4Hz,1H),7.49−7.38(m,2H),7.29(d,J=5.4Hz,1H),7.12−7.05(m,2H),6.89−6.81(m,3H),4.59−4.52(m,1H),4.40(t,J=7.3Hz,2H),3.94(s,3H),3.27−3.14(m,2H),3.10−3.00(m,2H),,2.58(t,J=7.3Hz,2H),2.16−1.99(m,4H),1.83−1.71(m,2H);MS(ESI):m/z:471[M+H]+。
2.1 KDM1A(LSD1)の酵素阻害のアッセイ
ユーロピウムキレートドナー染料(TRF0404,Perkin Elmer,Waltham,MA,USA)を、ULight(商標)(TR0102,Perkin Elmer,Waltham,MA,USA)、赤方偏移蛍光発光性を有する低分子量染料受容体、および基質としてのビオチン化21アミノ酸ヒストンH3−誘導モノメチル化ペプチド(H3K4me)[Lys(Me1)4]−ヒストンH3(1−21)−GGK(biotin)、(64355,Anaspec,Fremont,CA,USA)と一緒に含む、TR−FRETアッセイ(時間分解蛍光共鳴エネルギー移動、Lance(登録商標)Ultra Demethylase technology(Perkin Elmer,Waltham,MA,USA))を使用して、KDM1A阻害活性を決定した。発光の強度は、ビオチン化反応生成物のレベルに比例する。ヒト組換えKDM1A/CoRESTタンパク質の複合体が、別個のタンパク質として大腸菌中に生成され、前述のように共精製した(Forneris,F.et al.Trends Biochem,Sci,2008,33,181−189)(Forneris,F.et al.J.Biol.Chem.2007,282,20070−20074)。
CellTiter−Flor(登録商標)(Promega)は、実験操作後の培養集団における生存細胞の相対数を測定する非溶解性の単一試薬を添加した蛍光アッセイである。CellTiter−Fluor(商標)細胞生存率アッセイは、生細胞内の保存された構成的プロテアーゼ活性を測定し、したがって、細胞生存率のマーカーとして機能する。
Promega(カタログ番号V1402、Promega、Madison、WI))からのMAO Gloアッセイを使用して、MAO AおよびMAO B活性に対する阻害剤の効果を測定した。ヒト組換えMAO AおよびMAO Bを、ピキアパストリス中に発現させ、出版されている(Binda C.et al.Proc.Natl.Acad.Sci.USA,2003,9750−9755)ように精製した。アッセイを、室温で、96ウェルハーフエリア白色プレート(カタログ番号3693,Corning,Corning,NY)中の50μL(25μL反応溶液+25μL検出試薬)で実施した。20分の暗所培養後、マイクロプレートリーダー(Infinite F200,Tecan Group,Switzerland)を使用して、ウェル当たり0.25秒の積分時間で、発光を測定した。50nMのMAO Aまたは125nMのMAO Bを、Promega MAO緩衝液またはPromega MAO B緩衝液(MAO Gloアッセイキット、カタログ番号V1402、Promega,Madison,WI)中にて室温で15分間5つの異なる阻害剤濃度(0.004μM〜100μM)で培養した。30分の培養後、反応物をPromega検出試薬で停止させた。全ての化合物を2回試験し、GraphPad Prismバージョン4.0(GraphPad Software,San Diego,CA)を使用して、IC50値を計算した。
Claims (14)
- 式(I)の化合物であって、
R1、R2は、独立して、水素、C1〜C4−アルキル、C3〜C7シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、−(CH2)zCF3であるか、あるいはR1およびR2が、これらに結合している炭素原子と一緒になって、イミダゾールと共に縮合ヘテロ環または縮合ヘテロアリールを形成し、
zは、0〜6の整数であり、
R3、R4は、水素またはC1〜C4−アルキルであり、
L1は、−(CH 2 ) j −Y−または−CH 2 −であり、
jは、2〜6の整数であり、
Yは、結合部、酸素、またはCH2であり、
R5は、C1〜C4−アルキルまたはアリールであり、前記アリールが、ハロゲン、C1〜C6−アルキルまたはL2−R6によって任意選択的に置換され、
L2 は、−(CH2)m−、−(CH2)n−W−(CH2)p−であり、
R6 は、ヘテロシクリルであり、前記ヘテロシクリルは、C1〜C6−アルキルによって任意選択的に置換され、
m、n、p は、独立して、0または1〜6の整数であり、
W は、酸素、硫黄、NH、またはCH2である化合物、
またはその立体異性体もしくは薬学的に許容可能な塩。 - R1およびR2が独立して、水素、C1〜C4−アルキル、C3〜C7シクロアルキル、アリール、ヘテロアリールであるか、あるいはR1およびR2が、これらに結合している炭素原子と一緒になって、前記イミダゾールと共に縮合ヘテロ環または縮合ヘテロアリールを形成する、請求項1に記載の式(I)の化合物。
- R 3 またはR 4 が、メチルまたはエチルである、請求項1または請求項2に記載の式(I)の化合物。
- Rが、水素またはL1−R5であり、
R1、R2が独立して、水素、C1〜C4−アルキル、シクロプロピル、シクロブチル、フェニル、ピリジルであるか、あるいはR1およびR2が、これらに結合している炭素原子と一緒になって、前記イミダゾールと共に縮合ヘテロ環または縮合ヘテロアリールを形成し、
R3、R4が、メチルまたはエチルであり、
L1が、−(CH2)2−Y−または−CH2−であり、
Yが、結合部、酸素、またはCH 2 であり、
R5が、メチルまたはフェニルであり、前記フェニルが、L 2 −R 6 によって任意選択的に置換され、
L2が、−W−(CH2)p−であり、
R6が、ヘテロシクリルであり、前記ヘテロシクリルが、C1〜C6−アルキルによって任意選択的に置換され、
pが、0または1〜6の整数であり、
Wが、酸素である、請求項1〜3のいずれか一項に記載の式(I)の化合物、
またはその立体異性体もしくは薬学的に許容可能な塩。 - 4−メチル−5−(4−フェニル−1H−イミダゾール−2−イル)チエノ[3,2−b]ピロール、
5−(4−エチル−1H−イミダゾール−2−イル)−4−メチル−チエノ[3,2−b]ピロール、
4−メチル−5−(4−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)チエノ[3,2−b]ピロール、
5−(4−イソプロピル−1H−イミダゾール−2−イル)−4−メチル−チエノ[3,2−b]ピロール、
5−(4−シクロプロピル−1H−イミダゾール−2−イル)−4−メチル−チエノ[3,2−b]ピロール、
4−メチル−5−(4−プロピル−1H−イミダゾール−2−イル)チエノ[3,2−b]ピロール、
5−(4−シクロブチル−1H−イミダゾール−2−イル)−4−メチル−チエノ[3,2−b]ピロール、
4−メチル−5−(5−メチル−4−フェニル−1H−イミダゾール−2−イル)チエノ[3,2−b]ピロール、
5−(5−エチル−4−フェニル−1H−イミダゾール−2−イル)−4−メチル−チエノ[3,2−b]ピロール、
5−(5−イソプロピル−4−フェニル−1H−イミダゾール−2−イル)−4−メチル−チエノ[3,2−b]ピロール、
4−エチル−5−(4−エチル−1H−イミダゾール−2−イル)チエノ[3,2−b]ピロール、
5−(4−シクロブチル−1H−イミダゾール−2−イル)−4−エチル−チエノ[3,2−b]ピロール、
4−メチル−5−(4−フェニル−5−プロピル−1H−イミダゾール−2−イル)チエノ[3,2−b]ピロール、
5−(4−エチル−1H−イミダゾール−2−イル)−6−メチル−チエノ[2,3−b]ピロール、
5−(5−エチル−4−フェニル−1H−イミダゾール−2−イル)−6−メチル−チエノ[2,3−b]ピロール、
4−メチル−5−(4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−ベンズイミダゾール−2−イル)チエノ[3,2−b]ピロール、
5−[4−エチル−1−[2−[3−(4−ピペリジルオキシ)フェノキシ]エチル]イミダゾール−2−イル]−4−メチル−チエノ[3,2−b]ピロール、
5−[5−エチル−1−[2−[3−(4−ピペリジルオキシ)フェノキシ]エチル]イミダゾール−2−イル]−4−メチル−チエノ[3,2−b]ピロール、
5−[4−エチル−1−[2−[4−(4−ピペリジルオキシ)フェノキシ]エチル]イミダゾール−2−イル]−4−メチル−チエノ[3,2−b]ピロール、
5−[5−エチル−1−[2−[4−(4−ピペリジルオキシ)フェノキシ]エチル]イミダゾール−2−イル]−4−メチル−チエノ[3,2−b]ピロール、
5−[4−エチル−1−[2−[4−(ピロリジン−3−イルメトキシ)フェノキシ]エチル]イミダゾール−2−イル]−4−メチル−チエノ[3,2−b]ピロール、
5−[4−エチル−1−[2−[4−(4−ピペリジルメトキシ)フェノキシ]エチル]イミダゾール−2−イル]−4−メチル−チエノ[3,2−b]ピロール、
5−[5−エチル−1−[2−[4−(4−ピペリジルメトキシ)フェノキシ]エチル]イミダゾール−2−イル]−4−メチル−チエノ[3,2−b]ピロール、
5−[1−[2−[4−(アゼパン−4−イルオキシ)フェノキシ]エチル]−4−エチル−イミダゾール−2−イル]−4−メチル−チエノ[3,2−b]ピロール、
5−[1−[2−[4−(アゼパン−4−イルオキシ)フェノキシ]エチル]−5−エチル−イミダゾール−2−イル]−4−メチル−チエノ[3,2−b]ピロール、
5−[4−エチル−1−[3−[4−(4−ピペリジルオキシ)フェニル]プロピル]イミダゾール−2−イル]−4−メチル−チエノ[3,2−b]ピロール、
5−[5−エチル−1−[3−[4−(4−ピペリジルオキシ)フェニル]プロピル]イミダゾール−2−イル]−4−メチル−チエノ[3,2−b]ピロール、
5−[4−シクロブチル−1−[2−[4−(4−ピペリジルオキシ)フェノキシ]エチル]イミダゾール−2−イル]−4−メチル−チエノ[3,2−b]ピロール、
5−[5−シクロブチル−1−[2−[4−(4−ピペリジルオキシ)フェノキシ]エチル]イミダゾール−2−イル]−4−メチル−チエノ[3,2−b]ピロール、
5−[5−エチル−4−フェニル−1−[2−[4−(4−ピペリジルオキシ)フェノキシ]エチル]イミダゾール−2−イル]−4−メチル−チエノ[3,2−b]ピロール、
5−[5−エチル−4−フェニル−1−[2−[3−(4−ピペリジルオキシ)フェノキシ]エチル]イミダゾール−2−イル]−4−メチル−チエノ[3,2−b]ピロール、
5−[4−エチル−5−フェニル−1−[2−[3−(4−ピペリジルオキシ)フェノキシ]エチル]イミダゾール−2−イル]−4−メチル−チエノ[3,2−b]ピロール、
5−[1−[2−[3−(アゼパン−4−イルオキシ)フェノキシ]エチル]−4−エチル−イミダゾール−2−イル]−4−メチル−チエノ[3,2−b]ピロール、
5−[1−[2−[3−(アゼパン−4−イルオキシ)フェノキシ]エチル]−5−エチル−イミダゾール−2−イル]−4−メチル−チエノ[3,2−b]ピロール、
5−[1−[2−[4−(アゼパン−4−イルオキシ)フェノキシ]エチル]−4−シクロブチル−イミダゾール−2−イル]−4−メチル−チエノ[3,2−b]ピロール、
5−[1−[2−[4−(アゼパン−4−イルオキシ)フェノキシ]エチル]−5−シクロブチル−イミダゾール−2−イル]−4−メチル−チエノ[3,2−b]ピロール、
5−[4−エチル−1−[3−[4−(ピロリジン−3−イルメトキシ)フェニル]プロピル]イミダゾール−2−イル]−4−メチル−チエノ[3,2−b]ピロール、
5−[4−エチル−1−[2−[4−(4−ピペリジルオキシ)フェノキシ]エチル]イミダゾール−2−イル]−6−メチル−チエノ[2,3−b]ピロール、
4−メチル−5−[5−フェニル−1−[2−[4−(4−ピペリジルオキシ)フェノキシ]エチル]−4−プロピル−イミダゾール−2−イル]チエノ[3,2−b]ピロール、
4−メチル−5−[4−フェニル−1−[2−[4−(4−ピペリジルオキシ)フェノキシ]エチル]−5−プロピル−イミダゾール−2−イル]チエノ[3,2−b]ピロール、
5−[4−エチル−1−[3−[4−(4−ピペリジルメトキシ)フェニル]プロピル]イミダゾール−2−イル]−4−メチル−チエノ[3,2−b]ピロール、
5−[5−エチル−1−[3−[4−(4−ピペリジルメトキシ)フェニル]プロピル]イミダゾール−2−イル]−4−メチル−チエノ[3,2−b]ピロール、
5−[1−[3−[4−(アゼパン−4−イルオキシ)フェニル]プロピル]−4−エチル−イミダゾール−2−イル]−4−メチル−チエノ[3,2−b]ピロール、
5−[1−[3−[4−(アゼパン−4−イルオキシ)フェニル]プロピル]−5−エチル−イミダゾール−2−イル]−4−メチル−チエノ[3,2−b]ピロール、
5−[5−エチル−4−フェニル−1−[3−[4−(4−ピペリジルオキシ)フェニル]プロピル]イミダゾール−2−イル]−4−メチル−チエノ[3,2−b]ピロール、
5−[4−エチル−5−フェニル−1−[3−[4−(4−ピペリジルオキシ)フェニル]プロピル]イミダゾール−2−イル]−4−メチル−チエノ[3,2−b]ピロール、
5−[4−イソプロピル−5−フェニル−1−[2−[4−(4−ピペリジルオキシ)フェノキシ]エチル]イミダゾール−2−イル]−4−メチル−チエノ[3,2−b]ピロール、
5−[4−シクロブチル−1−[3−[4−(4−ピペリジルオキシ)フェニル]プロピル]イミダゾール−2−イル]−4−メチル−チエノ[3,2−b]ピロール、
5−[5−シクロブチル−1−[3−[4−(4−ピペリジルオキシ)フェニル]プロピル]イミダゾール−2−イル]−4−メチル−チエノ[3,2−b]ピロール、
4−メチル−5−[4−フェニル−1−[3−[4−(4−ピペリジルオキシ)フェニル]プロピル]イミダゾール−2−イル]チエノ[3,2−b]ピロール、
5−[1−[3−[3,4−ビス(4−ピペリジルメトキシ)フェニル]プロピル]−4−エチル−イミダゾール−2−イル]−4−メチル−チエノ[3,2−b]ピロール、
4−メチル−5−[1−[2−[4−(4−ピペリジルオキシ)フェノキシ]エチル]−4−プロピル−イミダゾール−2−イル]チエノ[3,2−b]ピロール、
4−メチル−5−[1−[2−[4−(4−ピペリジルオキシ)フェノキシ]エチル]−5−プロピル−イミダゾール−2−イル]チエノ[3,2−b]ピロール、
5−[1−[3−[4−(アゼパン−4−イルオキシ)フェニル]プロピル]−4−プロピル−イミダゾール−2−イル]−4−メチル−チエノ[3,2−b]ピロール、
5−[1−[3−[4−(アゼパン−4−イルオキシ)フェニル]プロピル]−5−プロピル−イミダゾール−2−イル]−4−メチル−チエノ[3,2−b]ピロール、
5−[1−[3−[3,4−ビス(4−ピペリジルメトキシ)フェニル]プロピル]−5−エチル−イミダゾール−2−イル]−4−メチル−チエノ[3,2−b]ピロール、
5−[4−エチル−1−[2−[4−(4−ピペリジルオキシ)フェニル]エチル]イミダゾール−2−イル]−4−メチル−チエノ[3,2−b]ピロール、
5−[4−シクロブチル−1−[3−[4−(ピロリジン−3−イルメトキシ)フェニル]プロピル]イミダゾール−2−イル]−4−メチル−チエノ[3,2−b]ピロール、
5−[5−シクロブチル−1−[3−[4−(ピロリジン−3−イルメトキシ)フェニル]プロピル]イミダゾール−2−イル]−4−メチル−チエノ[3,2−b]ピロール、
5−[1−[3−[4−(アゼパン−4−イルオキシ)フェニル]プロピル]−4−シクロブチル−イミダゾール−2−イル]−4−メチル−チエノ[3,2−b]ピロール、
5−[1−[3−[4−(アゼパン−4−イルオキシ)フェニル]プロピル]−5−シクロブチル−イミダゾール−2−イル]−4−メチル−チエノ[3,2−b]ピロール、
4−メチル−5−[1−[3−[4−(4−ピペリジルオキシ)フェニル]プロピル]−4−プロピル−イミダゾール−2−イル]チエノ[3,2−b]ピロール、
4−メチル−5−[1−[3−[4−(4−ピペリジルオキシ)フェニル]プロピル]−5−プロピル−イミダゾール−2−イル]チエノ[3,2−b]ピロール、
5−[4−シクロブチル−1−[3−[4−(4−ピペリジルメトキシ)フェニル]プロピル]イミダゾール−2−イル]−4−メチル−チエノ[3,2−b]ピロール、
5−[5−シクロブチル−1−[3−[4−(4−ピペリジルメトキシ)フェニル]プロピル]イミダゾール−2−イル]−4−メチル−チエノ[3,2−b]ピロール、
4−メチル−5−[4−プロピル−1−[3−[4−(ピロリジン−3−イルメトキシ)フェニル]プロピル]イミダゾール−2−イル]チエノ[3,2−b]ピロール、
4−メチル−5−[5−プロピル−1−[3−[4−(ピロリジン−3−イルメトキシ)フェニル]プロピル]イミダゾール−2−イル]チエノ[3,2−b]ピロール、
5−[4−シクロブチル−1−[2−[4−(4−ピペリジルオキシ)フェニル]エチル]イミダゾール−2−イル]−4−メチル−チエノ[3,2−b]ピロール、
5−[4−エチル−1−[3−(3−(4−ピペリジルオキシ)フェニル]プロピル]イミダゾール−2−イル]−4−メチル−チエノ[3,2−b]ピロール、
5−[5−エチル−1−[3−[3−(4−ピペリジルオキシ)フェニル]プロピル]イミダゾール−2−イル]−4−メチル−チエノ[3,2−b]ピロール、
4−メチル−5−[1−[2−[4−(4−ピペリジルオキシ)フェニル]エチル]−4−プロピル−イミダゾール−2−イル]チエノ[3,2−b]ピロール、
4−メチル−5−[1−[2−[4−(4−ピペリジルオキシ)フェニル]エチル]−5−プロピル−イミダゾール−2−イル]チエノ[3,2−b]ピロール、
4−メチル−5−[1−[3−[4−(4−ピペリジルオキシメチル)フェニル]プロピル]−4−プロピル−イミダゾール−2−イル]チエノ[3,2−b]ピロール、
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5−[1−[2−[4−(アゼパン−4−イルオキシ)フェノキシ]エチル]−4−プロピル−イミダゾール−2−イル]−4−メチル−チエノ[3,2−b]ピロール、
5−[1−[2−[4−(アゼパン−4−イルオキシ)フェノキシ]エチル]−5−プロピル−イミダゾール−2−イル]−4−メチル−チエノ[3,2−b]ピロール、
5−[5−エチル−1−(2−メトキシエチル)イミダゾール−2−イル]−4−メチル−チエノ[3,2−b]ピロール、
5−[4−エチル−1−(2−メトキシエチル)イミダゾール−2−イル]−4−メチル−チエノ[3,2−b]ピロール、
5−[5−エチル−1−(2−フェノキシエチル)イミダゾール−2−イル]−4−メチル−チエノ[3,2−b]ピロール、
5−[4−エチル−1−(2−フェノキシエチル)イミダゾール−2−イル]−4−メチル−チエノ[3,2−b]ピロール、
5−(1−ベンジル−5−エチル−イミダゾール−2−イル)−4−メチル−チエノ[3,2−b]ピロール、
4−メチル−5−[4−(4−ピリジル)−1H−イミダゾール−2−イル]チエノ[3,2−b]ピロール、
5−(1H−ベンズイミダゾール−2−イル)−4−メチル−チエノ[3,2−b]ピロール、
4−メチル−5−[1−[3−[4−(4−ピペリジルオキシ)フェニル]プロピル]ベンズイミダゾール−2−イル]チエノ[3,2−b]ピロール、
5−[4−シクロブチル−1−[3−[4−(4−ピペリジルオキシ)フェニル]プロピル]イミダゾール−2−イル]−6−メチル−チエノ[2,3−b]ピロール
5−[5−シクロブチル−1−[3−[4−(4−ピペリジルオキシ)フェニル]プロピル]イミダゾール−2−イル]−6−メチル−チエノ[2,3−b]ピロール
5−[4−シクロブチル−1−[3−[4−[[(3R)−ピロリジン−3−イル]メトキシ]フェニル]プロピル]イミダゾール−2−イル]−4−メチル−チエノ[3,2−b]ピロール
5−[5−シクロブチル−1−[3−[4−[[(3R)−ピロリジン−3−イル]メトキシ]フェニル]プロピル]イミダゾール−2−イル]−4−メチル−チエノ[3,2−b]ピロール
5−[4−シクロブチル−1−[3−[4−[[(3S)−ピロリジン−3−イル]メトキシ]フェニル]プロピル]イミダゾール−2−イル]−4−メチル−チエノ[3,2−b]ピロール
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5−[4−シクロブチル−1−[2−[4−(4−ピペリジルメトキシ)フェノキシ]エチル]イミダゾール−2−イル]−4−メチル−チエノ[3,2−b]ピロール
5−[4−シクロブチル−1−[3−[3−(4−ピペリジルオキシ)フェニル]プロピル]イミダゾール−2−イル]−4−メチル−チエノ[3,2−b]ピロール
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4−メチル−5−[4−メチル−1−[3−[4−(4−ピペリジルオキシ)フェニル]プロピル]イミダゾール−2−イル]チエノ[3,2−b]ピロール
4−メチル−5−[5−メチル−1−[3−[4−(4−ピペリジルオキシ)フェニル]プロピル]イミダゾール−2−イル]チエノ[3,2−b]ピロール
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4−メチル−5−[4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)−1H−イミダゾール−2−イル]チエノ[3,2−b]ピロール
4−メチル−5−[1−[3−[4−(4−ピペリジルオキシ)フェニル]プロピル]−4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)イミダゾール−2−イル]チエノ[3,2−b]ピロール
から選択される、請求項1に記載の化合物、またはその立体異性体もしくは薬学的に許容可能な塩。 - 請求項1〜5のいずれか一項に記載の化合物を含む、薬学的組成物。
- ヒストンデアセチラーゼ阻害剤、レチノイド受容体調節剤、抗増殖/抗腫瘍剤、細胞静止剤、がん細胞の浸潤を阻害する薬剤、増殖因子機能の阻害剤、抗血管新生剤、細胞周期阻害剤、タンパク質分解酵素阻害剤、HSP90阻害剤、選択的COX−2阻害剤、または化学療法剤からなる群から選択される、少なくとも1つの治療剤をさらに含む、請求項6に記載の薬学的組成物。
- 錠剤、カプセル、経口調製物、粉末、顆粒、丸剤、注射可能または注入可能な液体、溶液、懸濁液、乳濁液、坐薬、軟膏、クリーム、ローション、ゲル、ペースト、経皮送達デバイスの形態の、請求項6または7に記載の薬学的組成物。
- 医薬品としての使用のための、請求項1〜5のいずれか一項に記載の化合物。
- がん、感染性疾患、または肥満などの細胞のエネルギー代謝異常を特徴とする疾患の治療および/または予防に使用するための、請求項1〜5のいずれか一項に記載の化合物。
- 白血病、非小細胞肺がん、肝細胞がん、または膠芽腫の治療および/または予防に使用するための、請求項10に記載の化合物。
- 前記式(I)の化合物が、可逆的KDM1A(LSD1)阻害剤である、請求項1〜5のいずれか一項に記載の化合物。
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