KR20070110102A - 신규 3-아릴-1,2-벤즈이속사졸 유도체, 그를 함유하는조성물 및 그의 용도 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 이성질체 및 염 형태의 신규한 화학식 I의 생성물, 및 의약으로서의 그의 용도에 관한 것이다.
<화학식 I>
Figure 112007068842054-PCT00043
식 중,
A1 및 A2는 CH 또는 N을 나타내고;
X는 CRa 또는 N을 나타내고;
Y는 CRb 또는 N을 나타내고;
R1, R2, R3 및 R4는 특히, 수소, 할로겐, 시아노, 니트로, 트리플루오로메틸, OR5, SR5, NR5R6, C(O)R5, C(O)OR5, C(O)NR5R6, S(O)R5, S(O)2R5, S(O)NR5R6, S(O)2NR5R6, NR6C(O)R5, NR6C(O)OR5, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬 또는 헤테로아르알킬 (이들은 모두 임의로 치환됨)을 나타내되, 서로 동일하거나 상이하고;
Ra는 특히, 할로겐, 히드록실, 알콕시, 니트로를 나타내고;
Rb는 특히, 수소, 할로겐, 시아노, 니트로, 트리플루오로메틸, -W-(C1-C3 알 킬)m-R5를 나타내고;
R5 및 R6은 특히, 임의로 치환된 알킬, 아르알킬 또는 헤테로아르알킬을 나타낸다.
3-아릴-1,2-벤즈이속사졸 유도체, Hsp90 샤페론 단백질, 종양

Description

신규 3-아릴-1,2-벤즈이속사졸 유도체, 그를 함유하는 조성물 및 그의 용도 {NOVEL 3-ARYL-1,2-BENZISOXAZOLE DERIVATIVES, COMPOSITIONS CONTAINING SAME AND USE THEREOF}
본 발명은 신규 화합물, 특히 신규 3-아릴-1,2-벤즈이속사졸 유도체, 그를 함유하는 조성물, 및 의약품으로서의 그의 용도에 관한 것이다.
보다 구체적으로, 제1 측면에 따르면, 본 발명은 항암 활성, 구체적으로는 Hsp90 샤페론 (chaperone) 단백질에 대한 억제 활성, 보다 더 구체적으로는 Hsp90 샤페론 단백질의 ATPase형 촉매적 활성의 억제 활성을 나타내는 신규 벤즈이속사졸 유도체에 관한 것이다.
분자량에 따라 (Hsp27, Hsp70, Hsp90 등으로) 분류되는 "열 쇼크 단백질 (Heat Shock Protein, HSP)" 군의 분자 샤페론은 올바른 단백질 접힘 (protein folding)을 담당하는 세포 단백질의 합성 및 분해 간 균형에 있어서 핵심적인 요소이다. 이들은 세포 스트레스에 대한 반응에서 중요한 역할을 한다. 또한, HSP, 특히 Hsp90은 세포 증식 또는 아팝토시스 (apoptosis)에 관여하는 각종 클라이언트 단백질 (client protein)과의 결합을 통해 각종 주요 세포 기능의 조절에 관여한다 (문헌 [Jolly C. and Morimoto R.I., J. N. Cancer Inst. (2000), 92, 1564-72]; [Smith D.F. et al., Pharmacological Rev. (1998), 50, 493-513]; [Smith D.F., Molecular Chaperones in the Cell, 165-178, Oxford University Press 2001]).
각종 인간 병리 증상은 핵심 단백질의 올바르지 않은 접힘의 결과이고, 이는 특히, 특정 단백질의 응집에 이은 신경퇴행성 질환, 예를 들어 알츠하이머 질환 (Alzheimer's disease) 및 헌팅톤 질환 (Huntington's disease) 또는 프리온-관련 질환을 유발한다 (문헌 [Tytell M. and Hooper P.L., Emerging Ther. Targets (2001), 5, 3788-3796]). 이러한 병리 증상에서는 샤페론 기능의 교란 또는 방해를 목적으로 하는 접근법이 유익할 수 있다.
최근, 세포의 단백질 함량 중 1 내지 2％에 해당하는 Hsp90 샤페론은 항암 요법에서 특히 유망한 표적으로 입증되었다 (검토를 위해서는 문헌 [Moloney A. and Workman P., Expert Opin. Biol. Ther. (2002), 2(1), 3-24]; [Choisis et al, Drug Discovery Today (2004), 9, 881-888] 참조). 이러한 이점은 특히, 다음과 같은 Hsp90의 주요 클라이언트 단백질과 Hsp90의 세포질 상호작용으로부터 비롯되고, 이들 클라이언트 단백질은 문헌 [Hanahan D. and Weinberg R.A., Cell (2002), 100, 57-70]에서 정의된 바와 같은 종양 진행의 6가지 메카니즘에 관여한다:
- 성장 인자의 부재 하에 증식시키는 능력: EGFR R/HER2, Src, Akt, Raf, MEK, Bcr-Abl, Flt-3 등;
- 아팝토시스를 회피하는 능력: 돌연변이 형태의 p53, Akt, 수르비빈 (survivin) 등;
- 증식 중지 신호에 대한 둔감성: Cdk4, Plk, Wee1 등;
- 맥관형성 (angiogenesis)을 활성화시키는 능력: VEGF-R, FAK, HIF-1, Akt 등;
- 어떠한 복제 한계도 없이 증식시키는 능력: hTert 등;
- 새로운 조직을 회피하여 전이시키는 능력: c-Met.
또한, Hsp90의 여타 클라이언트 단백질 중에서, 스테로이드 호르몬 수용체, 예를 들어 에스트로겐 수용체 또는 안드로겐 수용체가 항암 요법에 있어서 상당한 관심을 받고 있다.
또한, 알파 형태의 Hsp90은, 그 자체로 종양 침윤에 관여하는 MMP-2 메탈로프로테아제와의 상호작용을 통한 세포외 역할을 하는 것으로 최근 밝혀졌다 (문헌 [Eustace B.K. et al, Nature Cell Biology (2004), 6, 507-514]).
Hsp90은 고도로 하전된 부위로 분리되어 있는 2개의 N-말단 및 C-말단 도메인으로 구성된다. 뉴클레오티드들 및 보조-샤페론 (co-chaperone)들의 결합에 의해 조화를 이루는 상기 두 도메인간의 동적인 상호작용은 샤페론 및 그의 활성화 상태의 형태를 결정한다. 클라이언트 단백질들의 결합은 주로, 보조 샤페론인 Hsp70/Hsp40, Hop60 등의 특성, 및 Hsp 90의 N-말단 도메인에 결합된 ADP 또는 ATP 뉴클레오티드의 특성에 따라 결정된다. 따라서, ATP에서 ADP로의 가수분해 및 ADP/ATP 교환 인자가 모든 샤페론 "기구 (machinery)"를 제어하며, Hsp90을 프로테아좀에서 분해될 세포질 클라이언트 단백질로 방출시키기 위해서는 ATP에서 ADP로의 가수분해 (Hsp90의 ATPase 활성)를 막는 것으로 충분하다고 밝혀졌다 (문헌 [Neckers L and Neckers K, Expert Opin. Emerging Drugs (2002), 7, 277-288]; [Neckers L, Current Medicinal Chemistry, (2003), 10, 733-739]; [Piper P.W., Current Opin. Invest. New Drugs (2001), 2, 1606-1610]).
Hsp90 억제제
첫번째로 알려진 Hsp90 억제제는 암사마이신 (amsamycin) 군의 화합물, 특히 겔다나마이신 (geldanamycin) (1) 및 헤르비마이신 (herbimycin) A이다. X선 연구 결과, 겔다나마이신은 Hsp90의 N-말단 도메인의 ATP 부위에 결합하며, 이때 겔다나마이신이 샤페론의 ATPase 활성을 억제하는 것으로 밝혀졌다 (문헌 [Prodromou C. et al, Cell (1997), 90, 65-75]).
현재, NIH 및 코산 바이오사이언시스 (Kosan BioSciences)는 17AAG (2)의 임상적 개발을 수행하고 있는데, 17AAG (2)는 N-말단 ATP 인식 부위에 결합함으로써 Hsp 90의 ATPase 활성을 차단하는 겔다나마이신 (1)-유래 Hsp90 억제제이다. 17AAG (2)에 대한 제1 단계 임상 시험의 결과를 토대로, 오늘날 제2 단계 시험이 개시되었을 뿐 아니라, 메톡시 잔기 대신에 디메틸아미노 쇄를 갖는 가용성이 더 높은 유도체 (예를 들어, 유사체 3 (코산 바이오사이언시스의 17DMAG)), 및 17AAG의 최적화된 제제 (콘포마 쎄라퓨틱스 (Conforma Therapeutics)의 CNF1010)에 대한 직접적인 연구가 진행되고 있다.
Figure 112007068842054-PCT00001
또한, 라디시콜 (radicicol) (4)은 천연의 Hsp 90 억제제이다 (문헌 [Roe S.M. et al, J. Med Chem. (1999), 42, 260-66]). 그러나, 라디시콜 (4)은 현재까지 최고의 시험관내 Hsp90 억제제이지만, 황-함유 친핵체에 대해 대사적으로 불안정하기 때문에 생체 내에서 사용하기가 어렵다. 교와 하꼬 고교 (Kyowa Hakko Kogyo)는 KF 55823 (5) 또는 KF 25706과 같이 훨씬 더 안정한 옥심 유도체를 개발하였다 (문헌 [Soga et al, Cancer Research (1999), 59, 2931-2938]).
Figure 112007068842054-PCT00002
또한, 라디시콜과 관련된 천연 구조, 예를 들어 콘포마 쎄라퓨틱스의 제아랄레논 (zearalenone) (WO 03041643) 또는 하기 화합물 (7-9)가 최근 기술되었다.
Figure 112007068842054-PCT00003
한 천연 Hsp90 억제제인 노보비오신 (novobiocin) (10)은 단백질의 C-말단 도메인에 있는 다른 ATP 부위에 결합한다 (문헌 [Itoh H. et al, Biochem J. (1999), 343, 697-703]).
Figure 112007068842054-PCT00004
피팔라마이신 (Pipalamycin) 또는 ICI101로 지칭되는 뎁시펩티드 (depsipeptide)가 Hsp90의 ATP 부위의 비경쟁적 억제제로서 최근 기술되었다 (문헌 [J. Pharmacol. Exp. Ther. (2004), 310, 1288-1295]).
또한, 퓨린, 예를 들어 화합물 PU3 (11) (문헌 [Chiosis et al, Chem. Biol. (2001), 8, 289-299]) 및 PU24FCl (12) (문헌 [Chiosis et al, Curr. Canc. Drug Targets (2003), 3, 371-376])가 Hsp90 억제제로서 기술되었다.
Figure 112007068842054-PCT00005
특허 출원 WO 2004/072080 (셀룰러 제노믹스 (Cellular Genomics))은 Hsp90 활성의 조절제로서의 8-헤테로아릴-6-페닐이미다조[1,2-a]피라진 군을 청구하고 있다.
특허 출원 WO 2004/050087 (리보타겟 (Ribotarget)/버날리스 (Vernalis))은 Hsp90 샤페론과 같은 열 쇼크 단백질의 억제와 관련된 병리 증상을 치료하는 데 유용한 피라졸 군을 청구하고 있다.
특허 출원 WO 2004/056782 (버날리스)는 Hsp90 샤페론과 같은 열 쇼크 단백질의 억제와 관련된 병리 증상을 치료하는 데 유용한 신규 피라졸 군을 청구하고 있다.
특허 출원 WO 2004/07051 (버날리스)은 Hsp90 샤페론과 같은 열 쇼크 단백질의 억제와 관련된 병리 증상을 치료하는 데 유용한 아릴이속사졸 유도체를 청구하고 있다.
특허 출원 WO 2004/096212 (버날리스)는 Hsp90 샤페론과 같은 열 쇼크 단백질의 억제와 관련된 병리 증상을 치료하는 데 유용한 제3의 피라졸 군을 청구하고 있다.
특허 출원 WO 2005/00300 (버날리스)은 보다 포괄적으로, Hsp90 샤페론과 같은 열 쇼크 단백질의 억제와 관련된 병리 증상을 치료하는 데 유용한, 아릴 기로 치환된 5-고리원 헤테로사이클을 청구하고 있다.
마지막으로, 특허 출원 WO 2005/00778 (교와 하꼬 고교)은 종양을 치료하는 데 유용한 Hsp90 억제제로서의 벤조페논 유도체 군을 청구하고 있다.
따라서, 본 발명은 임의의 가능한 라세미체, 거울상이성질체 및 부분입체이성질체 형태의 하기 화학식 I의 3-아릴-1,2-벤즈이속사졸 유도체, 및 그의 무기 산 및 유기 산, 또는 무기 염기 및 유기 염기와의 부가염 (단, 4-(1,2-벤즈이속사졸-3-일)벤젠-1,3-디올 제외)에 관한 것이다.
Figure 112007068842054-PCT00006
식 중,
A1 및 A2는 CH 또는 N을 나타내되, 서로 동일하거나 상이할 수 있고;
X는 CRa 또는 N을 나타내고;
Y는 CRb 또는 N을 나타내고;
R1, R2, R3 및 R4는 수소 또는 할로겐 원자, 또는 시아노, 니트로, 트리플루오로메틸, OR5, SR5, NR5R6, C(O)R5, C(O)OR5, C(O)NR5R6, S(O)R5, S(O)2R5, S(O)NR5R6, S(O)2NR5R6, NR6C(O)R5, NR6C(O)OR5, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬 또는 헤테로아르알킬 기로부터 선택되되, 서로 동일하거나 상이할 수 있으며; 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬 또는 헤테로아르알킬 기는 치환될 수 있는 것으로 이해되고;
Ra는 Rb가 수소 원자인 경우, 할로겐 원자, 히드록실 기 또는 니트로 기를 나타내거나; 또는 Ra는 Rb가 수소 원자가 아닌 경우, 수소 또는 할로겐 원자, 또는 히드록실, 메틸, 에틸, 알콕시, 히드록시메틸, 니트로, 카르복실 또는 시아노 기를 나타내고;
Rb는 수소 또는 할로겐 원자, 시아노, 니트로 또는 트리플루오로메틸 기, 또 는 (C1-C3 알킬)n-W-(C1-C3 알킬)m-R5 기를 나타내고;
R5 및 R6은 수소 원자, 또는 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬 또는 헤테로아르알킬 기로부터 독립적으로 선택되며; 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬 또는 헤테로아르알킬 기는 치환될 수 있는 것으로 이해되고;
n 및 m은 0 또는 1로부터 독립적으로 선택되고;
W는 단일 결합, 산소 또는 황 원자, 및 C1-C3 알킬, C1-C3 알케닐, C1-C3 알키닐, C3-C7 시클로알킬, C3-C7 헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, NH, -CH=N-, N-(C1-C3 알킬), C(O), C(O)-O, C(O)-NH, C(O)-N(C1-C3 알킬), O-C(O), O-C(O)-NH, NH-C(O), NH C(O)-O, N(C1-C3 알킬)-C(O), NH-O, N(C1-C3 알킬)-O, S(O)-NH, S(O)2-NH, S(O)-N(C1-C3 알킬), S(O)2-N(C1-C3 알킬), NH-S(O), NH-S(O)2, N(C1-C3 알킬)-S(O), N(C1-C3 알킬)-S(O)2, O-S(O), O-S(O)2, S(O)-O, S(O)2-O, O-P(C1-C3 알킬)(O), O-P(O)2, NH-P(C1-C3 알킬)(O), NH-P(O)2, P(C1-C3 알킬)(O)-NH 및 P(O)2-NH 기로 구성된 군으로부터 선택된다.
따라서, 본 발명은 임의의 가능한 라세미체, 거울상이성질체 및 부분입체이성질체 형태의 하기 화학식 I의 3-아릴-1,2-벤즈이속사졸 유도체, 및 그의 무기 산 및 유기 산, 또는 무기 염기 및 유기 염기와의 부가염에 관한 것이다.
<화학식 I>
Figure 112007068842054-PCT00007
식 중,
A1 및 A2는 CH 또는 N을 나타내되, 서로 동일하거나 상이할 수 있고;
X는 CRa 또는 N을 나타내고;
Y는 CRb 또는 N을 나타내고;
R1, R2, R3 및 R4는 수소 또는 할로겐 원자, 또는 시아노, 니트로, 트리플루오로메틸, OR5, SR5, NR5R6, C(O)R5, C(O)OR5, C(O)NR5R6, S(O)R5, S(O)2R5, S(O)NR5R6, S(O)2NR5R6, NR6C(O)R5, NR6C(O)OR5, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬 또는 헤테로아르알킬 기로부터 선택되되, 서로 동일하거나 상이할 수 있으며; 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬 또는 헤테로아르알킬 기는 치환될 수 있는 것으로 이해되고;
Ra는 Rb가 수소 원자인 경우, 할로겐 원자, 히드록실 기 또는 니트로 기를 나타내거나; 또는 Ra는 Rb가 수소 원자가 아닌 경우, 수소 또는 할로겐 원자, 또는 히드록실, 메틸, 에틸, 메톡시, 히드록시메틸, 니트로, 카르복실 또는 시아노 기를 나타내고;
Rb는 수소 또는 할로겐 원자, 시아노, 니트로 또는 트리플루오로메틸 기, 또 는 (C1-C3 알킬)n-W-(C1-C3 알킬)m-R5 기를 나타내고;
R5 및 R6은 수소 원자, 또는 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬 또는 헤테로아르알킬 기로부터 독립적으로 선택되며; 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬 또는 헤테로아르알킬 기는 치환될 수 있는 것으로 이해되고;
n 및 m은 0 또는 1로부터 독립적으로 선택되고;
W는 단일 결합, 산소 또는 황 원자, 및 C1-C3 알킬, C1-C3 알케닐, C1-C3 알키닐, C3-C7 시클로알킬, C3-C7 헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, NH, N-(C1-C3 알킬), C(O), C(O)-O, C(O)-NH, C(O)-N(C1-C3 알킬), O-C(O), O-C(O)-NH, NH-C(O), NH C(O)-O, N(C1-C3 알킬)-C(O), NH-O, N(C1-C3 알킬)-O, S(O)-NH, S(O)2-NH, S(O)-N(C1-C3 알킬), S(O)2-N(C1-C3 알킬), NH-S(O), NH-S(O)2, N(C1-C3 알킬)-S(O), N(C1-C3 알킬)-S(O)2, O-S(O), O-S(O)2, S(O)-O, S(O)2-O, O-P(C1-C3 알킬)(O), O-P(O)2, NH-P(C1-C3 알킬)(O), NH-P(O)2, P(C1-C3 알킬)(O)-NH 및 P(O)2-NH 기로 구성된 군으로부터 선택된다.
본 발명은
1. R1, R2, R3 및 R4 기 중 어느 하나가 히드록실 기를 나타내는 화학식 I의 생성물, 즉 특허 US 2003 207927에서 항신생물 (antineoplastic) 활성을 갖는 항에 스트로겐제로서 기재되어 있거나, 문헌 [J. Med Chem. 2004, 47(21), 5021-40]에서 ERβ 에스트로겐 수용체에 대해 선택적인 리간드로서 기재되어 있는 화합물; 또는
2. R3 기가 4(3H)-피리미디논 또는 티온 유도체를 나타내는 화학식 I의 생성물, 즉 EP 908457을 비롯한 각종 특허에서 제초제로서 기재되어 있는 화합물; 또는
3. R3 기가 -Z-CRxRy-COOH 기 (식 중, Z는 O 또는 S이고, Rx 및 Ry는 H, F, 알킬, 알케닐, 알키닐, 할로알킬, 할로알케닐 또는 할로알키닐이거나, 또는 CRxRy는 시클로알킬임)를 나타내는 화학식 I의 생성물, 즉 특허 US 2002 173663에서 당뇨병 및 여타 지질 장애 치료용 작용제로서 기재되어 있는 화합물
에 관한 것이 아니다.
문헌 [J. Org. Chem 1983, 48(15), 2613-15]에는 하기 화합물 [86013-74-3]의 합성법이 기재되어 있으나, 생물학적 활성에 대한 언급은 전혀 없다. US 5484763에는 제초제의 제조에 사용되는 중간 생성물로서의 하기 화합물 [173736-14-6]을 합성하는 방법이 기재되어 있으나, 생물학적 활성에 대한 언급은 전혀 없다. 마지막으로, 문헌 [J. Med. Chem 2004, 47(21), 5021-40]에는 하기 화합물 [78578-95-2]의 합성법이 기재되어 있으나, 이 생성물은 ERβ 에스트로겐 수용체에 대한 선택적 리간드로서 거동한다고 언급되어 있다.
Figure 112007068842054-PCT00008
화학식 I의 생성물 및 이하의 내용에서, 언급된 용어는 하기 의미를 갖는다.
- "할로겐"이란 용어는 불소, 염소, 브롬 또는 요오드 원자, 바람직하게는 염소 또는 브롬 원자를 의미한다.
- "알킬 기"란 용어는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 이소펜틸, sec-펜틸, tert-펜틸, 네오펜틸, 헥실, 이소헥실, sec-헥실, tert-헥실, 헵틸, 옥틸, 노닐, 데실, 운데실 및 도데실 기, 또는 이들의 직쇄형 또는 분지쇄형 위치이성질체로부터 선택된, 12개 이하의 탄소 원자를 함유하는 직쇄형 또는 분지쇄형 기를 의미한다. 보다 구체적으로는, 6개 이하의 탄소 원자를 갖는 알킬 기, 특히 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, tert-부틸, 직쇄형 또는 분지쇄형 펜틸, 또는 직쇄형 또는 분지쇄형 헥실 기가 언급된다.
- "알케닐 기"란 용어는, 예를 들어 에테닐 또는 비닐, 프로페닐 또는 알릴, 1-프로페닐, n-부테닐, i-부테닐, 3-메틸부트-2-에닐, n-펜테닐, 헥세닐, 헵테닐, 옥테닐, 시클로헥실부테닐 및 데세닐, 또는 이들의 직쇄형 또는 분지쇄형 위치이성 질체로부터 선택된, 12개 이하의 탄소 원자, 바람직하게는 4개의 탄소 원자를 함유하는 직쇄형 또는 분지쇄형 기를 의미한다. 보다 구체적으로는, 알케닐 기 중에서 알릴 또는 부테닐 기가 언급된다.
- "알키닐 기"란 용어는, 예를 들어 에티닐, 프로피닐 또는 프로파르길, 부티닐, n-부티닐, i-부티닐, 3-메틸부트-2-이닐, 펜티닐 또는 헥시닐, 또는 이들의 직쇄형 또는 분지쇄형 위치이성질체로부터 선택된, 12개 이하의 탄소 원자, 바람직하게는 4개의 탄소 원자를 함유하는 직쇄형 또는 분지쇄형 기를 의미한다. 보다 구체적으로는, 알키닐 기 중에서 프로파르길 기가 언급된다.
- "알콕시 기"란 용어는, 예를 들어 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 직쇄형 부톡시 (2급 또는 3급일 수 있음), 펜톡시, 헥속시 또는 헵톡시 기, 또는 이들의 직쇄형 또는 분지쇄형 위치이성질체로부터 선택된, 12개 이하의 탄소 원자, 바람직하게는 6개의 탄소 원자를 함유하는 직쇄형 또는 분지쇄형 기 (예를 들어, OR5를 나타낼 수 있음)를 의미한다.
- "알킬티오" 또는 "알킬-S-"란 용어는 12개 이하의 탄소 원자를 함유하는 직쇄형 또는 분지쇄형 기 (예를 들어, SR5를 나타낼 수 있음)를 나타내고, 특히 메틸티오, 에틸티오, 이소프로필티오 및 헵틸티오 기를 나타낸다. 황 원자를 함유하는 기에서는 황 원자가 SO 또는 S(O)2 기로 산화될 수 있다.
- "아실 기" 또는 "R-CO-"란 용어는, R 기가 수소 원자, 또는 알킬, 시클로알킬, 시클로알케닐, 시클로알킬, 헤테로시클로알킬 또는 아릴 기 (이들 기는 상기 기재된 의미를 가지며, 기재된 바와 같이 임의로 치환됨)를 나타내는, 12개 이하의 탄소 원자를 함유하는 직쇄형 또는 분지쇄형 기를 나타내고, 예를 들어 포르밀, 아세틸, 프로피오닐, 부티릴 또는 벤조일, 또는 그밖에 발레릴, 헥사노일, 아크릴로일, 크로토노일 또는 카르바모일 기가 언급된다.
- "시클로알킬 기"란 용어는 3 내지 10개의 고리원을 함유하는 모노시클릭 또는 비시클릭 카르보시클릭 기를 의미하고, 특히 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 및 시클로헥실 기를 의미한다.
- "시클로알킬알킬 기"란 용어는, 시클로알킬 및 알킬이 상기 제시된 의미들로부터 선택된 기를 의미하며, 따라서 시클로알킬알킬 기는 예를 들어, 시클로프로필메틸, 시클로펜틸메틸, 시클로헥실메틸 및 시클로헵틸메틸 기를 의미한다.
- "아실옥시 기"란 용어는 아실이 상기 기재된 의미를 갖는 아실-O- 기를 의미하며, 예를 들어 아세톡시 또는 프로피오닐옥시 기가 언급된다.
- "아실아미노 기"란 용어는 아실이 상기 기재된 의미를 갖는 아실-N- 기를 의미한다.
- "아릴 기"란 용어는 모노시클릭이거나 축합 고리로 구성된 불포화 카르보시클릭 기를 의미한다. 아릴기의 예로는 페닐 또는 나프틸 기가 언급될 수 있고, 보다 구체적으로는 페닐 기가 언급된다.
- "아릴알킬"이란 용어는, 임의로 치환된 상기 언급된 알킬 기와, 임의로 치환된 상기 언급된 아릴 기의 조합으로부터 생성된 기를 의미하며, 예를 들어 벤질, 페닐에틸, 2-페네틸, 트리페닐메틸 또는 나프탈렌메틸 기가 언급된다.
- "헤테로시클릭 기"란 용어는 산소, 질소 또는 황 원자로부터 선택되며 서로 동일하거나 상이할 수 있는 1개 이상의 헤테로 원자가 개재된, 6개 이하의 고리원으로 구성된 포화 (헤테로시클로알킬) 또는 불포화 (헤테로아릴) 카르보시클릭 기를 의미한다.
헤테로시클로알킬 기로는, 디옥소란 (dioxolan), 디옥산, 디티오란, 티오옥소란, 티오옥산, 옥시라닐, 옥소라닐, 디옥소라닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 피롤리디닐, 이미다졸리디닐, 피라졸리디닐, 모르폴리닐, 또는 그밖에 테트라히드로푸릴, 테트라히드로티에닐, 크로마닐, 디히드로벤조푸라닐, 인돌리닐, 피페리디닐, 퍼히드로피라닐, 피린돌리닐, 테트라히드로퀴놀리닐, 테트라히드로이소퀴놀리닐 또는 티오아졸리디닐 기가 언급될 수 있으며, 이들 기 모두는 임의로 치환된다.
헤테로시클로알킬 기 중에서, 특히 임의로 치환된 피페라지닐, 임의로 치환된 피페리디닐, 임의로 치환된 피롤리디닐, 이미다졸리디닐, 피라졸리디닐, 모르폴리닐 또는 티오아졸리디닐 기가 언급될 수 있다.
- "헤테로시클로알킬알킬 기"란 용어는 헤테로시클로알킬 및 알킬 잔기가 상기 의미를 갖는 기를 의미한다.
- 5개의 고리원을 갖는 헤테로아릴 기 중에서, 푸릴, 예를 들어 2-푸릴, 티에닐, 예를 들어 2-티에닐 및 3-티에닐, 피롤릴, 디아졸릴, 티아졸릴, 티아디아졸릴, 티아트리아졸릴, 이소티아졸릴, 옥사졸릴 옥사디아졸릴, 3- 또는 4-이속사졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴 및 이속사졸릴 기가 언급될 수 있다.
- 6개의 고리원을 갖는 헤테로아릴 기 중에서, 특히 피리딜, 예를 들어 2-피 리딜, 3-피리딜 및 4-피리딜, 피리미딜, 피리미디닐, 피리다지닐, 피라지닐 및 테트라졸릴 기가 언급될 수 있다.
- 황, 질소 또는 산소로부터 선택된 1개 이상의 헤테로 원자를 함유하는 축합 헤테로아릴 기로는 예를 들어, 벤조티에닐, 예를 들어 3-벤조티에닐, 벤조푸릴, 벤조푸라닐, 벤조피롤릴, 벤즈이미다졸릴, 벤즈옥사졸릴, 티오나프틸, 인돌릴, 푸리닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐 및 나프티리디닐이 언급될 수 있다.
축합 헤테로아릴 기 중에서, 보다 구체적으로는 벤조티에닐, 벤조푸라닐, 인돌릴, 퀴놀리닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조티아졸릴, 푸릴, 이미다졸릴, 인돌리지닐, 이속사졸릴, 이소퀴놀리닐, 이소티아졸릴, 옥사디아졸릴, 피라지닐, 피리다지닐, 피라졸릴, 피리딜, 피리미디닐, 피롤릴, 퀴나졸리닐, 1,3,4-티아디아졸릴, 티아졸릴 및 티에닐 기, 및 트리아졸릴 기가 언급될 수 있고, 이들 기는 헤테로아릴 기에 대해 기재된 바와 같이 임의로 치환된다.
- "시클릭 아민"은, 탄소 원자가 질소 원자로 대체된, 3 내지 8개의 고리원을 함유하는 시클로알킬 기 (예를 들어, NR5R6을 나타낼 수 있음)를 나타내고, 여기서 상기 시클로알킬 기는 상기 기재된 의미를 가지며, 또한 O, S, SO2, N 또는 NR7 (식 중, R7은 상기 정의된 바와 같음)로부터 선택된 1개 이상의 다른 헤테로 원자를 함유할 수 있고, 시클릭 아민의 예로는 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 피페라지닐, 인돌리닐, 피린돌리닐 또는 테트라히드로퀴놀리닐 기가 언급될 수 있다.
- "환자"란 용어는 인간 및 여타 포유동물을 의미한다.
- "전구약물"이란 용어는, 생체 내에서 대사 메카니즘 (예를 들어, 가수분해)에 의해 화학식 I의 생성물로 전환될 수 있는 생성물을 의미한다. 예를 들어, 히드록실 기를 함유하는 화학식 I의 생성물의 에스테르가 생체 내에서 가수분해에 의해 모 (parent) 분자로 전환될 수 있다. 또한, 카르복실 기를 함유하는 화학식 I의 생성물의 에스테르가 생체 내에서 가수분해에 의해 모 분자로 전환될 수 있다.
예를 들면, 히드록실 기를 함유하는 화학식 I의 생성물의 에스테르, 예를 들어 아세테이트, 시트레이트, 락테이트, 타르트레이트, 말로네이트, 옥살레이트, 살리실레이트, 프로피오네이트, 숙시네이트, 푸마레이트, 말레에이트, 메틸렌비스-b-히드록시나프토에이트, 겐티세이트, 이세티오네이트, 디-p-톨릴타르트레이트, 메탄술포네이트, 에탄술포네이트, 벤젠술포네이트, p-톨루엔술포네이트, 시클로헥실술파메이트 및 퀴네이트가 언급될 수 있다.
히드록실 기를 함유하는 화학식 I의 생성물의 특히 유용한 에스테르는 문헌 [Bundgaard et. al., J. Med. Chem., 1989, 32, page 2503-2507]에 기재된 것들과 같은 산 잔기로부터 제조될 수 있고, 특히 이러한 에스테르로는 치환 (아미노메틸)벤조에이트, 디알킬아미노메틸벤조에이트 (여기서, 두 알킬 기는 함께 연결될 수 있거나, 산소 원자 또는 임의로 치환된 질소 원자, 즉 알킬화 질소 원자가 개재될 수 있음), 또는 다르게는 (모르폴리노-메틸)벤조에이트, 예를 들어 3- 또는 4-(모르폴리노메틸)벤조에이트, 및 (4-알킬피페라진-1-일)벤조에이트, 예를 들어 3- 또는 4-(4-알킬피페라진-1-일)벤조에이트가 포함된다.
화학식 I의 생성물의 카르복실 기(들)은 당업자에게 공지된 각종 기로 염 (salt)화되거나 에스테르화될 수 있고, 이들 중에서 하기 화합물들이 비제한적인 예로서 언급될 수 있다:
- 염화 화합물 중에서, 무기 염기, 예를 들어 나트륨, 칼륨, 리튬, 칼슘, 마그네슘의 등가물, 또는 암모늄 또는 유기 염기, 예를 들어 메틸아민, 프로필아민, 트리메틸아민, 디에틸아민, 트리에틸아민, N,N-디메틸에탄올아민, 트리스(히드록시메틸)아미노메탄, 에탄올아민, 피리딘, 피콜린, 디시클로헥실아민, 모르폴린, 벤질아민, 프로칸, 리신, 아르기닌, 히스티딘 또는 N-메틸글루카민의 등가물;
- 에스테르화 화합물 중에서, 알콕시카르보닐 기, 예를 들어 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, tert-부톡시카르보닐 또는 벤질옥시카르보닐을 형성하는 알킬 기 (상기 기는, 예를 들어 할로겐 원자, 또는 히드록실, 알콕시, 아실, 아실옥시, 알킬티오, 아미노 또는 아릴 기로부터 선택된 기로 치환될 수 있고, 예를 들어 클로로메틸, 히드록시프로필, 메톡시메틸, 프로피오닐옥시메틸, 메틸티오메틸, 디메틸아미노에틸, 벤질 또는 페네틸 기임).
"에스테르화 카르복실"이란 용어는 예를 들어, 알킬옥시카르보닐 기, 예를 들어 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 프로폭시카르보닐, 부틸 또는 tert-부틸옥시카르보닐, 시클로부틸옥시카르보닐, 시클로펜틸옥시카르보닐 또는 시클로헥실옥시카르보닐과 같은 기를 의미한다.
또한, 쉽게 절단가능한 에스테르 잔기로 형성된 기, 예를 들어 메톡시메틸 또는 에톡시메틸 기; 아실옥시알킬 기, 예를 들어 피발로일옥시메틸, 피발로일옥시에틸, 아세톡시메틸 또는 아세톡시에틸; 알킬옥시카르보닐옥시 알킬 기, 예를 들어 메톡시카르보닐옥시 메틸 또는 에틸 기, 및 이소프로필옥시카르보닐옥시 메틸 또는 에틸 기가 언급될 수 있다.
예를 들어, EP 0 034 536에서 이러한 에스테르 기의 목록을 찾아볼 수 있다.
"아미드화 카르복실"이란 용어는 예를 들어, -CONR5R6 (식 중, R5 및 R6은 상기 기재된 의미를 가짐) 유형의 기를 의미한다.
"알킬아미노 기"란 용어는, 알킬 기가 상기 언급된 알킬 기들로부터 선택된 기를 의미한다. 4개 이하의 탄소 원자를 갖는 알킬 기가 바람직하며, 예를 들어 메틸아미노 기, 에틸아미노 기, 프로필아미노 기 또는 부틸아미노 기 (직쇄형 또는 분지쇄형일 수 있음)가 언급될 수 있다.
"디알킬아미노 기"란 용어는, 알킬 기들이 상기 언급된 알킬 기들로부터 선택되며 서로 동일하거나 상이할 수 있는 기를 의미한다. 상기와 같이, 4개 이하의 탄소 원자를 갖는 알킬 기가 바람직하며, 예를 들어 디메틸아미노 기, 디에틸아미노 기, 또는 메틸에틸아미노 기 (직쇄형 또는 분지쇄형일 수 있음)가 언급될 수 있다.
또한, NR5R6 기는 추가의 헤테로 원자를 포함할 수 있는 헤테로사이클을 나타낼 수 있다. 피롤릴, 이미다졸릴, 인돌릴, 피페리디닐, 모르폴리닐 및 피페라지닐 기가 언급될 수 있다. 피페리디닐, 모르폴리닐 또는 피페라지닐 기가 바람직하다.
"염화 카르복실"이란 용어는, 예를 들어 나트륨, 칼륨, 리튬, 칼슘, 마그네 슘 또는 암모늄의 한 등가물에 의해 형성된 염을 의미한다. 또한, 메틸아민, 프로필아민, 트리메틸아민, 디에틸아민 또는 트리에틸아민과 같은 유기 염기에 의해 형성된 염이 언급될 수 있다. 나트륨 염이 바람직하다.
화학식 I의 생성물이, 산에 의해 염화될 수 있는 아미노 기를 포함하는 경우, 이러한 산 염도 본 발명의 일부를 형성하는 것으로 명확하게 이해된다. 예를 들어, 염산 또는 메탄술폰산에 의해 얻어진 염이 언급될 수 있다.
예를 들어, 화학식 I의 생성물의 무기 산 또는 유기 산과의 부가염은 염산, 브롬화수소산, 요요드화수소산, 질산, 황산, 인산, 프로피온산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 포름산, 벤조산, 말레산, 푸마르산, 숙신산, 타르타르산, 시트르산, 옥살산, 글리옥실산, 아스파르트산, 아스코르브산, 알킬모노술폰산, 예를 들어 메탄술폰산, 에탄술폰산 또는 프로판술폰산, 알킬디술폰산, 예를 들어 메탄디술폰산 또는 알파, 베타-에탄디술폰산, 아릴모노술폰산, 예를 들어 벤젠술폰산, 및 아릴디술폰산에 의해 형성된 염일 수 있다.
입체이성질체는, 특히 치환체가 종축 또는 횡축 위치일 수 있는 일치환 시클로헥산, 및 각종 가능한 회전 형태의 에탄 유도체에서와 같이, 동일한 구조적 화학식을 가지나 각종 기들이 공간에 다양하게 배열된 이성질체 화합물로서 정의될 수 있는 것으로 넓은 의미에서 이해될 수 있다. 그러나, 이중 결합 또는 고리 상에서 고정된 치환체들의 상이한 공간 배열로 인해, 종종 기하이성질체 또는 시스-트랜스 이성질체로 지칭되는 또다른 유형의 입체이성질체가 존재한다. 본 출원에서 "입체이성질체"란 용어는 가장 넓은 의미로 사용되며, 따라서 상기 기재된 모든 화합물 과 관련된다.
따라서, 본 발명은 특히,
A1 및 A2가 CH 또는 N을 나타내되, 서로 동일하거나 상이할 수 있고;
X가 CRa 또는 N을 나타내고;
Y가 CRb 또는 N을 나타내고;
R1, R2, R3 및 R4가 수소 또는 할로겐 원자, 또는 시아노, 니트로, 트리플루오로메틸, OR5, SR5, NR5R6, C(O)R5, C(O)OR5, C(O)NR5R6, S(O)2NR5R6, NR6C(O)R5, NR6C(O)OR5, 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬 또는 헤테로아르알킬 기로부터 선택되되, 서로 동일하거나 상이할 수 있으며; 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬 또는 헤테로아르알킬 기는 임의로 치환된 것으로 이해되고;
Ra가 할로겐 원자, 히드록실 또는 알콕시 기, 또는 니트로 기를 나타내고;
Rb가 수소 또는 할로겐 원자, 또는 (C1-C3 알킬)n-W-(C1-C3 알킬)m-R5 기를 나타내고;
R5 및 R6이 수소 원자, 또는 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬 또는 헤테로아르알킬 기로부터 독립적으로 선택되며; 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬 또는 헤테로아르알킬 기는 임의로 치환된 것으로 이해되고;
n 및 m이 0 또는 1로부터 독립적으로 선택되고;
W가 단일 결합, 산소 원자, 및 C1-C3 알킬, C2-C3 알케닐, C3-C7 헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, NH, -CH=N-, N-(C1-C3 알킬), C(O), C(O)-O, C(O)-NH, C(O)-N(C1-C3 알킬), O-C(O), O-C(O)-NH, NH-C(O), NH-C(O)-O, N(C1-C3 알킬)-C(O), NH-O, N(C1-C3 알킬)-O, S(O)-NH, S(O)2-NH, S(O)-N(C1-C3 알킬), S(O)2-N(C1-C3 알킬), NH-S(O), NH-S(O)2, N(C1-C3 알킬)-S(O), N(C1-C3 알킬)-S(O)2, O-S(O), O-S(O)2, S(O)-O 및 S(O)2-O 기로 구성된 군으로부터 선택되는, 임의의 가능한 라세미체, 거울상이성질체 및 부분입체이성질체 형태의 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 생성물, 및 그의 무기 산 및 유기 산, 또는 무기 염기 및 유기 염기와의 부가염에 관한 것이다.
따라서, 본 발명은 특히,
A1 및 A2가 CH 또는 N을 나타내되, 서로 동일하거나 상이할 수 있고;
X가 CRa 또는 N을 나타내고;
Y가 CRb 또는 N을 나타내고;
R1, R2, R3 및 R4가 수소 또는 할로겐 원자, 또는 시아노, 니트로, 트리플루오로메틸, OR5, SR5, NR5R6, C(O)R5, C(O)OR5, C(O)NR5R6, S(O)2NR5R6, NR6C(O)R5, NR6C(O)OR5, 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬 또는 헤테로아르알킬 기로부터 선택되되, 서로 동일하거나 상이할 수 있으며; 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테 로아릴, 아르알킬 또는 헤테로아르알킬 기는 임의로 치환된 것으로 이해되고;
Ra가 할로겐 원자, 히드록실 기 또는 니트로 기를 나타내고;
Rb가 수소 또는 할로겐 원자, 또는 (C1-C3 알킬)n-W-(C1-C3 알킬)m-R5 기를 나타내고;
R5 및 R6이 수소 원자, 또는 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬 또는 헤테로아르알킬 기로부터 독립적으로 선택되며; 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬 또는 헤테로아르알킬 기는 임의로 치환된 것으로 이해되고;
n 및 m이 0 또는 1로부터 독립적으로 선택되고;
W가 단일 결합, 산소 원자, 및 C1-C3 알킬, C2-C3 알케닐, C3-C7 헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, NH, N-(C1-C3 알킬), C(O), C(O)-O, C(O)-NH, C(O)-N(C1-C3 알킬), O-C(O), O-C(O)-NH, NH-C(O), NH-C(O)-O, N(C1-C3 알킬)-C(O), NH-O, N(C1-C3 알킬)-O, S(O)-NH, S(O)2-NH, S(O)-N(C1-C3 알킬), S(O)2-N(C1-C3 알킬), NH-S(O), NH-S(O)2, N(C1-C3 알킬)-S(O), N(C1-C3 알킬)-S(O)2, O-S(O), O-S(O)2, S(O)-O 및 S(O)2-O 기로 구성된 군으로부터 선택되는, 임의의 가능한 라세미체, 거울상이성질체 및 부분입체이성질체 형태의 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 생성물, 및 그의 무기 산 및 유기 산, 또는 무기 염기 및 유기 염기와의 부가염에 관한 것이다.
따라서, 본 발명은 특히,
A1 및 A2가 CH 또는 N을 나타내되, 서로 동일하거나 상이할 수 있고;
X가 CRa 또는 N을 나타내고;
Y가 CRb 또는 N을 나타내고;
R1, R2, R3 및 R4가 수소, 할로겐 원자 또는 -OR5 기로부터 선택되되, 서로 동일하거나 상이할 수 있고;
Ra가 할로겐 원자, 또는 히드록실 또는 알콕시 기를 나타내고;
Rb가 수소 또는 할로겐 원자, 또는 (C1-C3 알킬)n-W-R5 기를 나타내고;
R5가 알킬, 아르알킬, 아릴 또는 헤테로아르알킬 기 (이들은 모두 임의로 치환됨)로부터 선택되고;
W가 단일 결합, C(O), C(O)-O 또는 C(O)-NH; NH 또는 -CH=N-을 나타내고;
n이 0 또는 1을 나타내는, 임의의 가능한 라세미체, 거울상이성질체 및 부분입체이성질체 형태의 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 생성물, 및 그의 무기 산 및 유기 산, 또는 무기 염기 및 유기 염기와의 부가염에 관한 것이다.
따라서, 본 발명은 특히,
A1 및 A2가 CH 또는 N을 나타내되, 서로 동일하거나 상이할 수 있고;
X가 CRa 또는 N을 나타내고;
Y가 CRb 또는 N을 나타내고;
R1, R2, R3 및 R4가 수소, 할로겐 원자 또는 -OR5 기로부터 선택되되, 서로 동 일하거나 상이할 수 있고;
Ra가 할로겐 원자 또는 히드록실 기를 나타내고;
Rb가 수소 또는 할로겐 원자, 또는 W-R5 기를 나타내고;
R5가 알킬, 아르알킬 또는 헤테로아르알킬 기 (이들은 모두 임의로 치환됨)로부터 선택되고;
W가 C(O), C(O)-O 또는 C(O)-NH를 나타내는, 임의의 가능한 라세미체, 거울상이성질체 및 부분입체이성질체 형태의 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 생성물, 및 그의 무기 산 및 유기 산, 또는 무기 염기 및 유기 염기와의 부가염에 관한 것이다.
따라서, 본 발명은 특히, A1 및 A2가 CH를 나타내고, 여타 치환체들인 X, Y, R1, R2, R3 및 R4가 상기 정의들 중 어느 하나로부터 선택되는, 임의의 가능한 라세미체, 거울상이성질체 및 부분입체이성질체 형태의 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 생성물, 및 그의 무기 산 및 유기 산, 또는 무기 염기 및 유기 염기와의 부가염에 관한 것이다.
상기 및 하기 정의된 바와 같은 화학식 I의 생성물에서, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬 또는 헤테로아르알킬 기는 할로겐 원자; 또는 히드록실 기; 6개 이하의 고리원을 함유하는 시클로알킬 기; 7개 이하의 탄소 원자를 함유하는 아실 기; 시아노 기; 니트로 기; 염화 또는 에스테르화된 유리 카르복실 기; 테트라졸릴 기; -NH2, -NH(alk), -N(alk)(alk) 기; SO2-NH-CO-NH-알킬 기; SO2-NH-CO-NH-페닐 기; -C(O)-NH2 기; -C(O)-NH(alk) 기; -C(O)-N(alk)(alk), -NH-C(O)-(alk), -N(alk)-C(O)-(alk) 기; 티에닐 기; 페닐, 알킬, 알킬티오, 알콕시 또는 페녹시 기 (이들은 할로겐 원자, 또는 히드록실, 알콕시, 알킬, -NH2, -NH(alk) 또는 -N(alk)(alk) 기로부터 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환됨)로부터 선택되며 서로 동일하거나 상이할 수 있는 1개 이상의 기로 임의로 치환될 수 있다.
보다 구체적으로, 상기 및 하기 정의된 바와 같은 화학식 I의 생성물에서, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬 또는 헤테로아르알킬 기는 할로겐 원자; 또는 히드록실 기; 염화 또는 에스테르화된 유리 카르복실 기; -NH2, -NH(alk), -N(alk)(alk) 기; 페닐, 알킬 또는 알콕시 기 (이들은 할로겐 원자, 또는 히드록실, 알콕시, 알킬, -NH2, -NH(alk) 또는 -N(alk)(alk) 기로부터 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환됨)로부터 선택되며 서로 동일하거나 상이할 수 있는 1개 이상의 기로 임의로 치환될 수 있다.
보다 더 구체적으로, 상기 및 하기 정의된 바와 같은 화학식 I의 생성물에서, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬 또는 헤테로아르알킬 기는 할로겐 원자, 또는 히드록실 또는 알콕시 기로부터 선택되며 서로 동일하거나 상이할 수 있는 1개 이상의 기로 임의로 치환될 수 있다.
특히, 본 발명의 특징부는, X가 CRa (식 중, Ra는 히드록실 또는 메톡시 기 를 나타냄)를 나타내고, 여타 치환체들인 A1, A2, Y, R1, R2, R3 및 R4가 상기 정의들 중 어느 하나로부터 선택되는, 임의의 가능한 라세미체, 거울상이성질체 및 부분입체이성질체 형태의 상기 화학식 I의 생성물, 및 그의 무기 산 및 유기 산, 또는 무기 염기 및 유기 염기와의 부가염이다.
특히, 본 발명의 특징부는, X가 CRa (식 중, Ra는 히드록실 기를 나타냄)를 나타내고, 여타 치환체들인 A1, A2, Y, R1, R2, R3 및 R4가 상기 정의들 중 어느 하나로부터 선택되는, 임의의 가능한 라세미체, 거울상이성질체 및 부분입체이성질체 형태의 상기 화학식 I의 생성물, 및 그의 무기 산 및 유기 산, 또는 무기 염기 및 유기 염기와의 부가염이다.
A1 및 A2가 CH를 나타내고;
X가 CRa (식 중, Ra는 히드록실 또는 메톡시 기를 나타냄)를 나타내고;
Y가 CRb (식 중, Rb는 수소 또는 브롬 원자, 또는 -(CH3)n-W-R5 기 (식 중, R5는 할로겐 원자 또는 알킬 기로부터 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환된 알킬, 페닐 또는 페닐알킬 기로부터 선택됨)를 나타냄)를 나타내고;
R1, R2, R3 및 R4가 수소 원자를 나타내고;
W가 단일 결합, C(O), C(O)-O, C(O)-NH; NH 또는 -CH=N-을 나타내고;
n이 0 또는 1을 나타내는, 임의의 가능한 라세미체, 거울상이성질체 및 부분입체이성질체 형태의 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 생성물, 및 그의 무기 산 및 유기 산, 또는 무기 염기 및 유기 염기와의 부가염이 제공된다.
A1 및 A2가 CH를 나타내고;
X가 CRa (식 중, Ra는 히드록실 기를 나타냄)를 나타내고;
Y가 CRb (식 중, Rb는 수소 또는 브롬 원자, 또는 -W-R5 기 (식 중, R5는 임의로 치환된 알킬 또는 페닐알킬 기로부터 선택됨)를 나타냄)를 나타내고;
R1, R2, R3 및 R4가 수소 원자를 나타내고;
W가 상기 기재된 의미를 갖는, 임의의 가능한 라세미체, 거울상이성질체 및 부분입체이성질체 형태의 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 생성물, 및 그의 무기 산 및 유기 산, 또는 무기 염기 및 유기 염기와의 부가염이 제공된다.
특히, 본 발명의 특징부는 Y가 CRb (식 중, Rb는 수소 또는 브롬 원자를 나타냄)를 나타내고, 여타 치환체들인 A1, A2, X, R1, R2, R3 및 R4가 상기 정의들 중 어느 하나로부터 선택되는, 임의의 가능한 라세미체, 거울상이성질체 및 부분입체이성질체 형태의 상기 화학식 I의 생성물, 및 그의 무기 산 및 유기 산, 또는 무기 염기 및 유기 염기와의 부가염이다.
특히, 본 발명의 특징부는
A1 및 A2가 CH를 나타내고;
X가 CRa (식 중, Ra는 히드록실 기를 나타냄)를 나타내고;
Y가 CRb (식 중, Rb는 수소 또는 브롬 원자를 나타냄)를 나타내고;
R1, R2, R3 및 R4가 수소 원자를 나타내는, 임의의 가능한 라세미체, 거울상이성질체 및 부분입체이성질체 형태의 상기 화학식 I의 생성물, 및 그의 무기 산 및 유기 산, 또는 무기 염기 및 유기 염기와의 부가염이다.
상기 정의된 화학식 I의 생성물 중에서, 하기 화합물명을 갖는, 임의의 가능한 라세미체, 거울상이성질체 및 부분입체이성질체 형태의 화학식 I의 생성물, 및 그의 무기 산 및 유기 산, 또는 무기 염기 및 유기 염기와의 부가염이 언급될 수 있다:
- 4-(1,2-벤즈이속사졸-3-일)벤젠-1,3-디올;
- 4-(1,2-벤즈이속사졸-3-일)-6-브로모벤젠-1,3-디올;
- 5-(1,2-벤즈이속사졸-3-일)-2,4-디히드록시벤젠카르복실산 메틸 에스테르;
- N1-페닐메틸-5-(1,2-벤즈이속사졸-3-일)-2,4-디히드록시벤젠카르복스아미드;
- 1-{4-[(1,2-벤즈이속사졸-3-일)-(1,3-디히드록시페닐]}-2-페닐에타논;
- 4-(1,2-벤즈이속사졸-3-일)-6-에틸벤젠-1,3-디올;
- 4-(1,2-벤즈이속사졸-3-일)-6-(2-페닐에틸)벤젠-1,3-디올;
- 4-(1,2-벤즈이속사졸-3-일)-6-(페닐아미노)메틸벤젠-1,3-디올;
- 4-(1,2-벤즈이속사졸-3-일)-6-(3,4-디메틸페닐아미노)메틸벤젠-1,3-디올;
- 4-(1,2-벤즈이속사졸-3-일)-6-(3,4-디클로로페닐아미노)메틸벤젠-1,3-디올; 및
- 4-(1,2-벤즈이속사졸-3-일)-6-(3,4-디클로로페닐)이미노메틸벤젠-1,3-디올.
화학식 I의 생성물 중에서, 임의의 가능한 라세미체, 거울상이성질체 및 부분입체이성질체 형태의 다음 화학식 I의 생성물, 및 그의 무기 산 및 유기 산, 또는 무기 염기 및 유기 염기와의 부가염이 언급될 수 있다:
- 4-(1,2-벤즈이속사졸-3-일)벤젠-1,3-디올;
- 4-(1,2-벤즈이속사졸-3-일)-6-브로모벤젠-1,3-디올;
- 5-(1,2-벤즈이속사졸-3-일)-2,4-디히드록시벤젠카르복실산 메틸 에스테르;
- N1-페닐메틸-5-(1,2-벤즈이속사졸-3-일)-2,4-디히드록시벤젠카르복스아미드; 및
- 1-{4-[(1,2-벤즈이속사졸-3-일)-(1,3-디히드록시페닐]}-2-페닐에타논.
보다 구체적으로는, 화학식 I의 생성물 중에서, 임의의 가능한 라세미체, 거울상이성질체 및 부분입체이성질체 형태의 다음 화학식 I의 생성물, 및 그의 무기 산 및 유기 산, 또는 무기 염기 및 유기 염기와의 부가염이 언급될 수 있다:
- 4-(1,2-벤즈이속사졸-3-일)벤젠-1,3-디올; 및
- 4-(1,2-벤즈이속사졸-3-일)-6-브로모벤젠-1,3-디올.
특히, 하기 화합물명을 갖는, 임의의 가능한 라세미체, 거울상이성질체 및 부분입체이성질체 형태의 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 생성물, 및 그의 무기 산 및 유기 산, 또는 무기 염기 및 유기 염기와의 부가염이 언급될 수 있다:
- 4-(1,2-벤즈이속사졸-3-일)-6-(3,4-디메틸페닐아미노)메틸벤젠-1,3-디올.
또한, 본 발명의 특징부는 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 생성물의 제조 방법이다.
일반적으로, 본 발명에 따른 화학식 I의 생성물은 문헌 [K. H. Wunsch and A. J. Boulton, Advances in Heterocyclic Chemistry Vol. 8, 277-302]에 기재된 다양한 방법에 따라 제조될 수 있다.
일반적으로, 본 발명에 따른 화학식 I의 생성물은 하기 6가지의 일반 합성 방법 중 하나 이상에 의해 유리하게 제조될 수 있다.
제1 일반 합성 방법은 산소 원자 1과 탄소 원자 7a 간의 폐쇄, 특히 하기 반응식 1에 따라, 문헌 [J. Med. Chem. (1982), 25, 36]에 기재된 방법을 이용한 오르토-할로 또는 오르토-니트로벤조일옥심의 고리화에 의해 1,2-벤즈이속사졸 고리를 형성하는 것을 핵심 단계로서 포함한다.
Figure 112007068842054-PCT00009
제2 일반 합성 방법은 1-위치의 산소 원자와 2-위치의 질소 원자 간의 폐쇄, 특히 하기 반응식 2에 따라, 문헌 [J. Med. Chem. (1982), 25, 36]에 기재된 방법 을 이용한 활성화 오르토-히드록시벤조일옥심 유도체 (예를 들어, 아세테이트 또는 술포네이트)의 고리화에 의해 1,2-벤즈이속사졸 고리를 형성하는 것을 핵심 단계로서 포함한다.
Figure 112007068842054-PCT00010
제3 일반 합성 방법은, 첫째로 산소 원자 1과 탄소 원자 7a 간 결합, 둘째로 탄소 원자 3과 3a 간 결합의 동시적 생성, 특히 하기 반응식 3에 따라, 문헌 [Adv. Heterocycl. Chem. 1967, 8, 277] 또는 [Adv. Heterocycl. Chem. 1981, 29, 1]에 기재된 방법을 이용한 벤진과 니트릴 옥시드의 반응에 의해 1,2-벤즈이속사졸 고리를 형성하는 것을 핵심 단계로서 포함한다.
Figure 112007068842054-PCT00011
제4 일반 합성 방법은 2-위치의 질소 원자와 3-위치의 탄소 원자 간의 폐쇄, 특히 하기 반응식 4에 따라, 문헌 [J. Org. Chem. 1984, 49, 180]에 기재된 방법을 이용한 옥심 교환 (transoximation) 및 후속의 2-[(이소프로릴리덴아미노)옥시]벤조페논의 고리화에 의해 1,2-벤즈이속사졸 고리를 형성하는 것을 핵심 단계로서 포함한다.
Figure 112007068842054-PCT00012
제5 일반 합성 방법은 3-할로-1,2-벤즈이속사졸과 "유기금속" 아릴 또는 헤테로아릴 유도체의 커플링 반응, 특히 하기 반응식 5에 따라, 예를 들어 문헌 [Synth. Commun. 1981, 11, 513]에 따른 절차를 이용한, 3-브로모-1,2-벤즈이속사졸과 적합하게 선택된 아릴보론산의 스즈끼형 (Suzuki-type) 커플링 반응 (팔라듐(0) 복합체가 촉매 작용함)을 핵심 단계로서 포함한다.
Figure 112007068842054-PCT00013
아릴- 또는 헤테로아릴방향족 화합물의 유기금속 유도체는 시판중이거나, 문 헌에 기재된 바와 같이 제조되거나, 당업자에게 공지된 일반적인 방법에 따라 제조된다. 3-할로-1,2-벤즈이속사졸 화합물은 시판중이거나, 문헌에 기재된 바와 같이 제조되거나, 당업자에게 공지된 일반적인 방법에 따라 제조된다.
본 발명에서 특히 유리한 방법인 제6 일반 합성 방법은, 적합하게 선택된 3-아릴-1,2-벤즈이속사졸 화합물을 형성한 후에 아릴 고리 또는 1,2-벤즈이속사졸 고리를 치환하거나, 또는 당업자에게 공지된 일반적인 방법, 특히 문헌 [A. Katritsky et al., Comprehensive Heteocyclic Chemistry (Pergamon Press)]; [D. Barton et al., Comprehensive Heteocyclic Chemistry (Pergamon Press)]; 및 [J. Marsh, Advanced Organic Chemistry (Wiley Interscience)]에 기재된 방법에 따라 아릴 고리 또는 1,2-벤즈이속사졸 고리 중 어느 하나의 치환체들의 특성을 변형시키는 것을 포함한다.
예를 들면, X가 C-OH이고, A가 CH인 본 발명의 바람직한 화합물을 제조하기 위해서는 하기 반응식 6에 따른 절차를 수행하는 것이 특히 유리하다.
Figure 112007068842054-PCT00014
상기 방법은 다음과 같은 경우에 본 발명에서 특히 적절하다:
- R1, R2, R3 및 R4 기가 모두 수소 원자인 경우;
- R1, R2, R3 및 R4 기 중 어느 것도, 프리델-크래프츠 (Friedel-Crafts) 반응에 따른 방향족 친전자성 치환형 반응에서 벤즈이속사졸의 벤조 고리를 활성화시킬 수 있는 기 (예를 들어, 비제한적으로 알킬 또는 알콕시 기)를 나타내지 않는 경우;
- R1, R2, R3 및 R4 기 중 어느 것도, 벤즈이속사졸의 벤조 고리 상에서 오르토금속화 반응에 대해 촉매 작용한 후에 친전자성 트래핑 (trapping)을 수행할 수 있는 기 (예를 들어, 비제한적으로 알콕시 기, 트리플루오로아세트아미도 기 또는 tert-부톡시카르보닐아미노 기)를 나타내지 않는 경우;
- R1, R2, R3 및 R4 기 중 어느 것도, 금속으로 교환될 수 있는 할로겐 원자를 나타내지 않는 경우.
본 발명의 특징부인 생성물은 유리한 약리학적 특성을 갖는다 (특히, 이들이 단백질-억제 특성을 갖는다는 점을 주목한다). 이러한 단백질 중에서, 특히 Hsp90이 언급된다.
따라서, 본 발명의 특징부는 화학식 I의 제약상 허용되는 생성물의 의약품으로서의 적용이다.
특히, 본 발명의 특징부는 하기 화합물명을 갖는, 임의의 가능한 라세미체, 거울상이성질체 및 부분입체이성질체 형태의 화학식 I의 생성물 및 그의 전구약물, 및 그의 무기 산 및 유기 산, 또는 무기 염기 및 유기 염기와의 제약상 허용되는 부가염의 의약품으로서의 적용이다:
- 4-(1,2-벤즈이속사졸-3-일)벤젠-1,3-디올;
- 4-(1,2-벤즈이속사졸-3-일)-6-브로모벤젠-1,3-디올;
- 5-(1,2-벤즈이속사졸-3-일)-2,4-디히드록시벤젠카르복실산 메틸 에스테르;
- N1-페닐메틸-5-(1,2-벤즈이속사졸-3-일)-2,4-디히드록시벤젠카르복스아미드;
- 1-{4-[(1,2-벤즈이속사졸-3-일)-(1,3-디히드록시페닐]}-2-페닐에타논;
- 4-(1,2-벤즈이속사졸-3-일)-6-에틸벤젠-1,3-디올;
- 4-(1,2-벤즈이속사졸-3-일)-6-(2-페닐에틸)벤젠-1,3-디올;
- 4-(1,2-벤즈이속사졸-3-일)-6-(페닐아미노)메틸벤젠-1,3-디올;
- 4-(1,2-벤즈이속사졸-3-일)-6-(3,4-디메틸페닐아미노)메틸벤젠-1,3-디올;
- 4-(1,2-벤즈이속사졸-3-일)-6-(3,4-디클로로페닐아미노)메틸벤젠-1,3-디올; 및
- 4-(1,2-벤즈이속사졸-3-일)-6-(3,4-디클로로페닐)이미노메틸벤젠-1,3-디올.
구체적으로, 본 발명의 특징부는 하기 화합물명을 갖는, 임의의 가능한 라세미체, 거울상이성질체 및 부분입체이성질체 형태의 화학식 I의 생성물 및 그의 전구약물, 및 그의 무기 산 및 유기 산, 또는 무기 염기 및 유기 염기와의 제약상 허용되는 부가염의 의약품으로서의 적용이다:
- 4-(1,2-벤즈이속사졸-3-일)벤젠-1,3-디올;
- 4-(1,2-벤즈이속사졸-3-일)-6-브로모벤젠-1,3-디올;
- 5-(1,2-벤즈이속사졸-3-일)-2,4-디히드록시벤젠카르복실산 메틸 에스테르;
- N1-페닐메틸-5-(1,2-벤즈이속사졸-3-일)-2,4-디히드록시벤젠카르복스아미드; 및
- 1-{4-[(1,2-벤즈이속사졸-3-일)-(1,3-디히드록시페닐]}-2-페닐에타논.
보다 구체적으로, 본 발명의 특징부는 하기 화합물명을 갖는, 임의의 가능한 라세미체, 거울상이성질체 및 부분입체이성질체 형태의 화학식 I의 생성물 및 그의 전구약물, 및 그의 무기 산 및 유기 산, 또는 무기 염기 및 유기 염기와의 제약상 허용되는 부가염의 의약품으로서의 적용이다:
- 4-(1,2-벤즈이속사졸-3-일)벤젠-1,3-디올; 및
- 4-(1,2-벤즈이속사졸-3-일)-6-브로모벤젠-1,3-디올.
특히, 본 발명의 특징부는 임의의 가능한 라세미체, 거울상이성질체 및 부분입체이성질체 형태의 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 생성물인 4-(1,2-벤즈이속사졸-3-일)벤젠-1,3-디올 및 그의 전구약물, 및 그의 무기 산 및 유기 산, 또는 무기 염기 및 유기 염기와의 제약상 허용되는 부가염의 의약품으로서의 적용이다.
상기 생성물은 비경구, 구강내, 설하, 직장내 또는 국소 투여될 수 있다.
또한, 본 발명의 특징부는 1종 이상의 화학식 I의 의약품을 활성 성분으로서 함유하는 것을 특징으로 하는 제약 조성물이다.
따라서, 본 발명의 특징부는, 특히 항암 화학요법을 위한 의약품으로서 사용되는 것을 특징으로 하는, 상기 정의된 바와 같은 제약 조성물이다.
따라서, 본 발명의 특징부는, 특히 항암 화학요법을 위한 여타 의약품을 추가의 활성 성분으로서 함유하는 것을 특징으로 하는, 상기 정의된 바와 같은 제약 조성물이다.
이러한 조성물은 주사액 또는 현탁액, 정제, 코팅 정제, 캡슐, 시럽, 좌약, 크림, 연고 및 로션의 형태일 수 있다. 이들 제형은 통상적인 방법에 따라 제조된다. 활성 성분은 이러한 조성물에서 통상적으로 사용되는 부형제, 예를 들어 수성 또는 비-수성 담체, 탈크, 아라비아 검, 락토스, 전분, 마그네슘 스테아레이트, 코코아 버터, 동물성 또는 식물성 지방, 파라핀 유도체, 글리콜, 각종 습윤제, 분산제 또는 유화제, 또는 보존제에 혼입될 수 있다.
예를 들어, 인간을 위한 통상적인 경구 용량은 하루에 10 내지 500 mg일 수 있으며, 치료할 개인 및 해당 증상에 따라 달라질 수 있다.
따라서, 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 생성물은 Hsp90 샤페론-억제 활성은 실질적인 Hsp90 샤페론-억제 활성을 나타낸다.
따라서, 본 발명의 특징부는 또한, Hsp90 단백질 활성을 방해하는 것을 특징으로 하는 질환의 예방 또는 치료용 의약품을 제조하기 위한, 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 생성물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도이다.
따라서, 본 발명의 특징부는 Hsp90 단백질 활성 억제용 의약품을 제조하기 위한, 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 생성물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도이다.
따라서, 본 발명의 특징부는 예방 또는 치료할 질환이 포유동물의 질환인, 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 생성물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도이다.
하기 실험 섹션에서 기재된 시험은 상기 단백질에 대한 본 발명의 생성물의 억제 활성을 예시한다.
따라서, 본 발명의 특징부는 또한, 암 치료용 의약품을 제조하기 위한, 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 생성물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도이다.
따라서, 본 발명의 특징부는 또한, 예방 또는 치료할 질환이 고형 또는 액형 종양 암인, 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 생성물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도이다.
따라서, 본 발명의 화학식 I의 생성물의 특성으로 인해, 특히 악성 종양의 치료를 위한 의약품으로서 사용가능하다.
본 발명은 이러한 암 중에서도, 가장 구체적으로는 고형 종양의 치료 및 세포독성제 (cytotoxic agent)-내성 암의 치료에 대한 관심을 갖는다.
따라서, 본 발명의 특징부는 또한, 치료할 질환이 세포독성제-내성 암인, 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 생성물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도이다.
따라서, 본 발명의 특징부는 또한, 폐암, 유방암 및 난소암, 교모세포종 (glioblastoma), 만성 골수성 백혈병, 급성 림프모세포성 백혈병, 전립선암, 췌장암 및 대장암, 전이성 흑색종, 갑상선 종양 및 신장암종으로부터 선택된 암의 치료용 의약품을 제조하기 위한, 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 생성물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도이다.
따라서, Hsp90 억제제의 주요 잠재 적응증 (indication) 중, 비제한적 측면에서
- EGF-R 또는 HER2를 과발현하는 "비-소세포" 폐암, 유방암, 난소암 및 교모세포종;
- Bcr-Abl을 과발현하는 만성 골수성 백혈병;
- Flt-3을 과발현하는 급성 림프모세포성 백혈병;
- Akt를 과발현하는 유방암, 전립선 암, 폐암, 췌장암, 대장암 또는 난소암;
- B-Raf 단백질의 돌연변이 형태를 과발현하는 전이성 흑색종 및 갑상선 종 양;
- 안드로겐-의존성 및 안드로겐-비의존성 전립선 암;
- 에스트로겐-의존성 및 에스트로겐-비의존성 유방암;
- HIF-1a 또는 돌연변이 c-met 단백질을 과발현하는 신장암종
등이 언급될 수 있다.
또한, 본 발명은 항암 화학요법용 의약품을 제조하기 위한, 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 생성물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도에 관한 것이다.
본 발명에 따른 항암 화학요법용 의약품으로서, 본 발명에 따른 화학식 I의 생성물은 단독으로, 또는 화학요법 또는 방사선요법과 함께, 또는 별법으로 다른 치료제와 함께 사용될 수 있다.
따라서, 본 발명의 특징부는 또한, 단독으로 또는 다른 것과 함께 사용되는 항암 화학요법용 의약품을 제조하기 위한, 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 생성물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도에 관한 것이다.
따라서, 본 발명은 특히, 다른 항암 화학요법용 의약품을 활성 성분으로서 추가로 함유하는, 상기 정의된 바와 같은 제약 조성물에 관한 것이다.
이러한 치료제는 통상적으로 사용되는 항종양제일 수 있다.
따라서, 본 발명의 특징부는 또한, 단독으로, 또는 화학요법 또는 방사선요법과 함께, 또는 별법으로 다른 치료제와 함께 사용되는 의약품을 제조하기 위한, 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 생성물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도이다.
따라서, 본 발명의 특징부는 또한, 상기 치료제가 통상적으로 사용되는 항종양제일 수 있는, 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 생성물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도이다.
특히, 본 발명의 특징부는 상기 정의된 용도 중 어느 하나에 있어서, 상기 정의된 바와 같은 생성물인 4-(1,2-벤즈이속사졸-3-일)벤젠-1,3-디올 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도이다.
단백질 키나제의 공지된 억제제의 예로는, 특히 부티로락톤, 플라보피리돌 (flavopiridol), 2-(2-히드록시에틸아미노)-6-벤질아미노-9-메틸퓨린, 올로무신 (olomucine), 글리벡 (Glivec) 및 이레싸 (Iressa)가 언급될 수 있다.
따라서, 본 발명에 따른 화학식 I의 생성물은 또한, 항증식제와 함께 유리하게 사용될 수 있으며, 항증식제의 예로는 아로마타제 억제제, 항에스트로겐, 토포이소머라제 I 억제제, 토포이소머라제 II 억제제, 미세관에 작용하는 작용제, 알킬화제, 히스톤 데아세틸라제 억제제, 파르네실 트렌스퍼라제 억제제, COX-2 억제제, MMP 억제제, mTOR 억제제, 항신생물성 항대사제, 백금 화합물, 단백질 키나제 활성을 감소시키는 화합물 및 맥관형성 화합물, 고나도렐린 (gonadorelin) 효능제, 항안드로겐, 벤가미드 (bengamide), 비포스포네이트 및 트라스투주마브 (trastuzumab)가 언급될 수 있으나, 상기 목록에 제한되지는 않는다.
따라서, 그 예로는 항미세관제, 예를 들어 탁소이드, 빈카-알칼로이드, 알킬화제, 예를 들어 시클로포스파미드, DNA-삽입제, 예를 들어 시스-백금, 토포이소머라제에 상호작용하는 작용제, 예를 들어 캄프토테신 (camptothecin) 및 유도체, 안 트라시클린 (anthracycline), 예를 들어 아드리아마이신 (adriamycin), 및 항대사제, 예를 들어 5-플루오로우라실 및 유도체 및 유사체가 언급될 수 있다.
따라서, 본 발명은 단백질 키나제 억제제로서, 임의의 가능한 라세미체, 거울상이성질체 및 부분입체이성질체 형태의 화학식 I의 생성물 및 그의 전구약물, 및 그의 무기 산 및 유기 산, 또는 무기 염기 및 유기 염기와의 제약상 허용되는 부가염에 관한 것이다.
특히, 본 발명은 Hsp90 억제제로서, 임의의 가능한 라세미체, 거울상이성질체 및 부분입체이성질체 형태의 화학식 I의 생성물 및 그의 전구약물, 및 그의 무기 산 및 유기 산, 또는 무기 염기 및 유기 염기와의 제약상 허용되는 부가염에 관한 것이다.
특히, 본 발명은 Hsp90 억제제로서, 임의의 가능한 라세미체, 거울상이성질체 및 부분입체이성질체 형태의 화학식 I의 생성물인 4-(1,2-벤즈이속사졸-3-일)벤젠-1,3-디올 및 그의 전구약물, 및 그의 무기 산 및 유기 산, 또는 무기 염기 및 유기 염기와의 제약상 허용되는 부가염에 관한 것이다.
본 발명에 따른 화학식 I의 생성물은 공지된 방법, 특히 문헌에 기재된 방법 (예를 들어, 문헌 [R.C. Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH publishers, 1989]에 기재된 방법)을 적용하거나 이를 변형시킨 방법에 의해 제조될 수 있다.
하기 기재된 반응에서, 예를 들어 히드록실, 아미노, 이미노, 티오 또는 카르복실 기와 같은 반응성 관능기가 최종 생성물에서 요구됨에도 불구하고 화학식 I 의 생성물의 합성을 위한 반응에서는 이들의 참여가 요구되지 않는 경우, 상기 반응성 관능기의 보호가 필요할 수 있다. 통상적인 표준 관례에 따라, 통상적인 보호기, 예를 들어 문헌 [T.W. Greene and P.G.M. Wuts, "Protective Groups in Organic Chemistry" John Wiley and Sons, 1991]에 기재된 보호기들이 사용된다.
하기 실시예는 본 발명을 예시하나 제한하지는 않으며, 이들의 제법은 하기 기재된 바와 같다.
본 발명을 예시하는 실시예:
실시예 1: 4-(1,2-벤즈이속사졸-3-일)벤젠-1,3-디올
400 mg의 2-(1,2-벤즈이속사졸-3-일)-5-메톡시페놀을 15 mL의 디클로로메탄에 용해시킨 후, 디클로로메탄 중 삼브롬화붕소의 몰 용액 4.97 mL를 상온에서 적가하였다. 이를 2 시간 동안 상온에서 교반한 후, 1.66 mL의 1 M 삼브롬화붕소 용액을 또 적가하고, 혼합물을 2 시간 동안 환류시켰다. 이를 냉각시킨 후, 50 mL의 물을 붓고, 디클로로메탄을 농축한 다음, 잔류물을 물과 함께 교반하였다. 형성된 침전물을 여과 건조시키고, 물 및 석유 에테르로 차례로 세척하고, 후드 내에서 개방 공기 하에 건조시켰다. 270 mg의 4-(1,2-벤즈이속사졸-3-일)벤젠-1,3-디올이 무정형 백색 고체의 형태로 얻어졌고, 그의 특성은 다음과 같다:
Figure 112007068842054-PCT00015
2-(1,2-벤즈이속사졸-3-일)-5-메톡시페놀은 2,2'-디히드록시-4-메톡시벤조페논으로부터 출발하여 문헌 [J. Org. Chem. 1983, 48, 2613-15]에 기재된 조건 하에 공정을 수행함으로써 얻어질 수 있다.
실시예 2: 4-(1,2-벤즈이속사졸-3-일)-6-브로모벤젠-1,3-디올
단계 1: 2.163 g의 아세톤 옥심을 250 mL 3구 플라스크 중의 DMF 75 mL에 용해시키고, 3.317 g의 칼륨 tert-부타놀레이트를 첨가하였다. 이후, 7 g의 (2,4-디메톡시페닐)-(2-플루오로페닐)메타논을 약 2 시간 동안 서서히 첨가한 다음, 혼합물을 3 일간 상온에서 교반하였다. 이를 감압 하에 농축 한 후, 반응 잔류물을 100 mL의 디에틸 에테르에 용해시키고, 50 mL의 물로 3회 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축 건조시켰다. 얻어진 오렌지빛 갈색 오일을 실리카 겔 상에서 플래시 크로마토그래피 (에틸 아세테이트와 시클로헥산 (20/80의 부피비)의 혼합물로 용리시킴)에 의해 정제하였다. 7.85 g의 (2,4-디메톡시페닐)-{2-[(이소프로릴리덴)아미노]옥시페닐}메타논이 오렌지색 오일의 형태로 얻어졌고, 이를 다음 단계에서 그대로 사용하였다.
(2,4-디메톡시페닐)-(2-플루오로페닐)메타논은 WO 9420869에 따른 방법에 따라 제조될 수 있다.
단계 2: 7.834 g의 (2,4-디메톡시페닐)-{2-[(이소프로릴리덴)아미노]옥시페닐}메타논을 250 mL 3구 플라스크 중의 아세토니트릴 150 mL에 아르곤 분위기 하에서 용해시킨 후, 혼합물을 약 5 ℃로 냉각시키고, 127 mL의 1.4 M 염산 수용액을 서서히 첨가하였다. 이후, 혼합물을 3 시간 동안 80 ℃에서 가열하였다. 이를 감압 하에 농축한 후, 반응 매질을 100 mL의 에틸 아세테이트 및 20 mL의 물에 용해시켰다. 유기상을 침강에 의해 분리하고, 물로 세척한 후에 포화 암모늄 클로라이드 용액으로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축 건조시켰다. 이를 실리카 겔 상에서 플래시 크로마토그래피 (시클로헥산과 에틸 아세테이트 (90/10의 부피비)의 혼합물로 용리시킴)에 의해 정제한 후, 4.5 g의 3-(2,4-디메톡시페닐)-1,2-벤즈이속사졸이 회백색 무정형 고체의 형태로 얻어졌고, 그의 특성은 다음과 같다:
Figure 112007068842054-PCT00016
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단계 3: 1 g의 3-(2,4-디메톡시페닐)-1,2-벤즈이속사졸을 100 mL 3구 플라스크 중의 클로로포름 40 mL에 아르곤 분위기 하에서 용해시켰다. 이를 0 ℃로 냉각시킨 후, 클로로포름 5 mL 중 브롬 0.69 g의 용액을 적가하고, 1 시간 동안 0 ℃에서 교반하였다. 이를 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 중화시킨 후, 유기상을 침강에 의해 분리하고, 물로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축 건조시켰다. 1.3 g의 3-(5-브로모-2,4-디메톡시페닐)-1,2-벤즈이속사졸이 베이지색 분말의 형태로 얻어졌고, 그의 특성은 다음과 같다:
Figure 112007068842054-PCT00017
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단계 4: 실시예 1에서와 같은 공정을 수행하였다 (단, 334 mg의 3-(5-브로모-2,4-디메톡시페닐)-1,2-벤즈이속사졸, 및 디클로로메탄 20 mL 중 삼브롬화붕소의 몰 용액 5 mL를 사용하였음). 실리카 겔 상에서 플래시 크로마토그래피 (시클로헥산과 에틸 아세테이트 (90/10의 부피비)의 혼합물로 용리시킴)에 의해 정제하고, 2차 용출 분획을 회수하여 70 mg의 4-(1,2-벤즈이속사졸-3-일)-6-브로모벤젠-1,3-디올을 회백색 고체의 형태로 얻었고, 그의 특성은 다음과 같다:
Figure 112007068842054-PCT00018
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실시예 3: 5-(1,2-벤즈이속사졸-3-일)-2,4-디히드록시벤젠카르복실산 메틸 에스테르
단계 1: 실시예 1의 단계 3에서 얻어진 334 mg의 3-(6-브로모-2,4-디메톡시페닐)-1,2-벤즈이속사졸을 50 mL 3구 플라스크 중의 무수 THF 10 mL에 아르곤 분위기 하에서 용해시킨 후, 용액을 -70 ℃로 냉각시키고, 헥산 중 n-부틸리튬의 1.6 M 용액 0.69 mL를 적가하였다. 혼합물을 30 분간 -70 ℃에서 교반한 후, 0.234 mL의 메틸 클로로포르메이트를 서서히 혼입하고, 마지막으로 혼합물을 2 시간 동안 교반하면서 상온으로 되돌렸다. 이어서, 혼합물에 포화 암모늄 클로라이드 수용액을 첨가하여 pH 6으로 만들고, 20 mL의 에틸 아세테이트를 첨가하였다. 유기상을 침강에 의해 분리하고, 물로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축 건조시켰다. 이를 실리카 겔 상에서 플래시 크로마토그래피 (시클로헥산과 에틸 아세테이트 (80/20의 부피비)의 혼합물로 용리시킴)에 의해 정제한 후, 180 mg의 5-(1,2-벤즈이속사졸-3-일)-2,4-디메톡시벤젠카르복실산 메틸 에스테르가 무 정형 베이지색 고체의 형태로 얻어졌고, 그의 특성은 다음과 같다:
Figure 112007068842054-PCT00019
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단계 2: 실시예 1에서와 같은 공정을 수행하였다 (단, 150 mg의 5-(1,2-벤즈이속사졸-3-일)-2,4-디메톡시벤젠카르복실산 메틸 에스테르, 및 디클로로메탄 5 mL 중 삼브롬화붕소의 몰 용액 1.198 mL를 사용하였음). 실리카 겔 상에서 플래시 크로마토그래피 (시클로헥산과 에틸 아세테이트 (90/10의 부피비)의 혼합물로 용리시킴)에 의해 정제하고, 2차 용출 분획을 회수하고, 2 mL의 디이소프로필 에테르에서 결정화시켜 75 mg의 5-(1,2-벤즈이속사졸-3-일)-2,4-디히드록시벤젠카르복실산 메틸 에스테르를 회백색 고체의 형태로 얻었고, 그의 특성은 다음과 같다:
Figure 112007068842054-PCT00020
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실시예 4: N1-페닐메틸-5-(1,2-벤즈이속사졸-3-일)-2,4-디히드록시-벤젠카르복스아미드
단계 1: 실시예 3의 단계 1에서 얻어진 260 mg의 5-(1,2-벤즈이속사졸-3-일)-2,4-디메톡시벤젠카르복실산 메틸 에스테르를 25 mL 3구 플라스크 중의 메탄올 4 mL 및 물 1.5 mL에 아르곤 분위기 하에서 용해시킨 후, 41.7 mg의 수산화리튬을 첨가하고, 혼합물을 밤새 상온에서 교반하였다. 이를 감압 하에 농축한 후, 반응 매질을 25 mL의 물에 용해시키고, 10 mL의 디에틸 에테르로 세척하였다. 수성상에 1 N 염산 수용액을 첨가하여 pH 1로 산성화시켰다. 형성된 침전물을 여과 건조시키고, 물로 세척하고, 오븐 (50 ℃)에서 건조시켰다. 210 mg의 5-(1,2-벤즈이속사졸-3-일)-2,4-디메톡시벤젠카르복실산이 담갈색 고체의 형태로 얻어졌고, 그의 특성 은 다음과 같다:
Figure 112007068842054-PCT00021
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단계 2: 25 mL 3구 플라스크 중에서 디클로로메탄 10 mL 중 5-(1,2-벤즈이속사졸-3-일)-2,4-디메톡시벤젠카르복실산 175 mg 및 N-벤질아민 136 mg의 용액을 밤새 상온에서 123 mg의 EDCI 및 87 mg의 HOBT의 존재 하에 교반하였다. 25 mL의 물 및 25 mL의 디클로로메탄을 첨가한 후, 유기상을 침강에 의해 분리하고, 물로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 이를 실리카 겔 상에서 플래시 크로마토그래피 (시클로헥산과 에틸 아세테이트 (90/10의 부피비)의 혼합물로 용리시킴)에 의해 정제하여, 220 mg의 N1-페닐메틸-5-(1,2-벤즈이속사졸-3-일)-2,4-디메톡시벤젠카르복스아미드를 베이지색 고체의 형태로 얻었고, 그의 특성은 다음과 같다:
Figure 112007068842054-PCT00022
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단계 3: 실시예 1에서와 같은 공정을 수행하였다 (단, 185 mg의 N1-페닐메틸-5-(1,2-벤즈이속사졸-3-일)-2,4-디메톡시벤젠카르복스아미드, 및 디클로로메탄 5 mL 중 삼브롬화붕소의 몰 용액 1.19 mL를 사용하였음). 실리카 겔 상에서 플래시 크로마토그래피 (시클로헥산과 에틸 아세테이트 (90/10의 부피비)의 혼합물로 용리시킴)에 의해 정제하고, 1차 용출 분획을 회수하고, 2 mL의 메탄올에서 결정화시켜 25 mg의 N1-페닐메틸-5-(1,2-벤즈이속사졸-3-일)-2,4-디히드록시벤젠카르복스아미드 메틸 에스테르를 밝은 베이지색 고체의 형태로 얻었고, 그의 특성은 다음과 같다:
Figure 112007068842054-PCT00023
실시예 5: 1-{4-[(1,2-벤즈이속사졸-3-일)-(1,3-디히드록시페닐]}-2-페닐에타논
실시예 2의 단계 2에서 얻어진 511 mg의 3-(2,4-디메톡시페닐)-1,2-벤즈이속사졸을 100 mL 3구 플라스크 중의 1,2-디클로로에탄 20 mL에 아르곤 분위기 하에서 용해시킨 후, 309 mg의 페닐아세트산 클로라이드 및 404 mg의 염화알루미늄을 차례로 첨가하였다. 이후, 반응 매질을 8 시간 동안 80 ℃에서 가열하였다. 이를 냉각시킨 후, 반응 매질을 100 mL의 물 및 10 mL의 5 N 염산에 혼입한 후에 10 분간 교반하였다. 유기상을 침강에 의해 분리한 후, 50 mL의 디클로로메탄으로 3회 추출하였다. 합한 유기상을 물로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 반응 매질을 실리카 겔 상에서 정제하였다 (시클로헥산 및 디클로로메탄 (6/1의 부피비)의 혼합물로 용리시킴). 2차 용출 분획을 회수하고, 이어서 3 mL의 디이소프로필 에테르에서 결정화시켰다. 60 mg의 1-{4-[(1,2-벤즈이속사졸-3-일)-(1,3-디히드록시페닐]}-2-페닐에타논이 밝은 회색 고체의 형태로 얻어졌고, 그의 특성은 다음과 같다:
Figure 112007068842054-PCT00024
실시예 6: 4-(1,2-벤즈이속사졸-3-일)-6-에틸벤젠-1,3-디올
단계 1: 1.03 g의 3-(5-브로모-2,4-디메톡시페닐)-1,2-벤즈이속사졸을 100 mL 3구 플라스크 중의 THF 35 mL에 아르곤 분위기 하에서 용해시킨 후, 용액을 -78 ℃로 냉각시켰다. 이후, 헥산 중 n-부틸리튬의 1.6 M 용액 2.063 mL를 -78 ℃에서 서서히 첨가한 다음, 이를 1 시간 동안 -78 ℃에서 교반한 후에 여전히 -78 ℃에서 THF 5 mL 중 요오도에탄 1.404 g의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 상온으로 되돌리고, 20 시간 동안 교반하였다. 이후, 반응 매질을 100 mL의 포화 암모늄 클로라이드 수용액에 혼입하고, 25 mL의 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기상을 물로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 이를 실리카 겔 상에서 플래시 크로마토그래피 (시클로헥산과 디이소프로필 에테르 (90/10의 부피비)의 혼합물로 용리시킴)에 의해 정제한 후, (NMR 분석에 따르면) 3-(5-에틸-2,4-디메톡시페닐)-1,2-벤즈이속사졸을 주로 함유하는 700 mg의 오렌지색 오일이 얻어졌고, 이 오일을 다음 단계에서 그대로 사용하였다.
단계 2: 실시예 1에서와 같은 공정을 수행하였다 (단, 1 g의 3-(5-에틸-2,4-디메톡시페닐)-1,2-벤즈이속사졸, 및 디클로로메탄 40 mL 중 삼브롬화붕소의 몰 용액 8.83 mL를 사용하였음). 실리카 겔 상에서 플래시 크로마토그래피 (시클로헥산과 디이소프로필 에테르 (90/10의 부피비)의 혼합물로 용리시킴)에 의해 정제하고, 3차 용출 분획을 회수한 다음, 이를 펜탄에서 결정화시켜 270 mg의 4-(1,2-벤즈이속사졸-3-일)-6-에틸벤젠-1,3-디올을 회백색 고체의 형태로 얻었고, 그의 특성은 다음과 같다:
Figure 112007068842054-PCT00025
실시예 7: 4-(1,2-벤즈이속사졸-3-일)-6-(2-페닐에틸)벤젠-1,3-디올
단계 1: 1.51 g의 3-(5-브로모-2,4-디메톡시페닐)-1,2-벤즈이속사졸을 100 mL 3구 플라스크 중의 DMF 75 mL에 아르곤 분위기 하에서 용해시킨 후, 1.10 g의 (2E-페닐에테닐)보론산, 578 mg의 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 및 1.26 g의 탄산수소나트륨을 차례로 첨가하였다. 반응 매질을 20 시간 동안 80 ℃로 만들었다. 이를 감압 하에 농축한 후, 잔류물을 50 mL의 물 및 50 mL의 에틸 아세테이트에 용해시켰다. 불용성 물질을 여과한 후, 20 mL의 에틸 아세테이트로 2회 세척하고, 여액을 침강에 의해 분리한 다음, 유기상을 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 이를 실리카 겔 상에서 플래시 크로마토그래피 (시클로헥산과 디이소프로필 에테르의 혼합물로 용리시킴)에 의해 정제한 후, 700 mg의 3-[5-(2E-페닐에테닐)-2,4-디메톡시페닐]-1,2-벤즈이속사졸이 황색 오일의 형태 (다음 단계에서 그대로 사용하였음)로 얻어졌고, 그의 특성은 다음과 같다:
Figure 112007068842054-PCT00026
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단계 2: 100 mL Top45 오토클레이브에서, 5％ 목탄상 팔라듐 20 mg의 존재 하에 에탄올 44 mL 중 3-[5-(2E-페닐에테닐)-2,4-디메톡시페닐]-1,2-벤즈이속사졸 (이전 단계에서 얻어짐) 700 mg의 용액을 6 시간 동안 1 bar의 수소 압력 하에 교 반하였다. 촉매를 여과한 후, 용매를 감압 하에 농축하고, 잔류물을 실리카 겔 상에서 플래시 크로마토그래피 (시클로헥산과 디이소프로필 에테르의 혼합물로 용리시킴)에 의해 정제하였다. (NMR 분석에 따르면) 3-[5-(2-페닐-에틸)-2,4-디메톡시페닐]-1,2-벤즈이속사졸을 주로 함유하는 500 mg의 황색 오일 (다음 단계에서 그대로 사용하였음)이 얻어졌고, 그의 특성은 다음과 같다.
단계 3 : 실시예 1에서와 같은 공정을 수행하였다 (단, 500 mg의 3-[5-(2-페닐에틸)-2,4-디메톡시페닐]-1,2-벤즈이속사졸, 및 디클로로메탄 15 mL 중 삼브롬화붕소의 몰 용액 3.48 mL를 사용하였음). 이를 실리카 겔 상에서 플래시 크로마토그래피 (시클로헥산과 디이소프로필 에테르 (90/10의 부피비)의 혼합물로 용리시킴)에 의해 정제하고, 2차 용출 분획을 회수한 다음, 이를 디이소프로필 에테르에서 결정화시켜 25 mg의 4-(1,2-벤즈이속사졸-3-일)-6-(2-페닐에틸)벤젠-1,3-디올을 백색 고체의 형태로 얻었고, 그의 특성은 다음과 같다:
Figure 112007068842054-PCT00027
실시예 8: 4-(1,2-벤즈이속사졸-3-일)-6-(페닐아미노)메틸벤젠-1,3-디올
단계 1: 1.67 g의 3-(5-브로모-2,4-디메톡시페닐)-1,2-벤즈이속사졸을 100 mL 3구 플라스크 중의 THF 66 mL에 아르곤 분위기 하에서 용해시킨 후, 용액을 -70 ℃로 냉각시켰다. 이후, 헥산 중 n-부틸리튬의 1.6 M 용액 3.44 mL를 -70 ℃에서 서서히 첨가하고, 이를 1 시간 동안 -70 ℃에서 교반한 다음, 여전히 -70 ℃에서 3.65 g의 DMF를 첨가하였다. 혼합물을 상온으로 되돌리고, 20 시간 동안 교반하였다. 이후, 반응 매질을 100 mL의 포화 암모늄 클로라이드 수용액에 혼입하고, 50 mL의 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 합한 유기상을 물로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 이를 실리카 겔 상에서 플래시 크로마토그래피 (시클로헥산과 에틸 아세테이트 (60/40의 부피비)의 혼합물로 용리시킴)에 의해 정제한 후, 0.8 g의 5-(1,2-벤조옥사졸-3-일)-2,4-디메톡시벤즈알데히드가 밝은 베이지색 고체의 형태로 얻어졌고, 그의 특성은 다음과 같다:
Figure 112007068842054-PCT00028
.
단계 2: 이전 단계에서 얻어진 100 mg의 5-(1,2-벤조옥사졸-3-일)-2,4-디메톡시벤즈알데히드를 25 mL 3구 플라스크 중의 메탄올 2 mL에 아르곤 분위기 하에서 용해시킨 후, 35.4 ㎕의 아닐린, 106 mg의 아세트산 및 100 mg의 분자 체 3 Å을 첨가하였다. 혼합물을 15 분간 상온에서 교반한 후, 48.8 mg의 나트륨 시아노보로하이드라이드를 첨가하고, 혼합물을 상온에서 20 시간 더 교반하였다. 5 mL의 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가한 후, 혼합물을 셀라이트 상에서 여과한 다음, 25 mL의 디클로로메탄으로 3회 추출하였다. 합한 유기상을 물로 세척한 후에 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 감압 하에 농축하였다. 이를 실리카 겔 상에서 플래시 크로마토그래피 (시클로헥산과 에틸 아세테이트 (60/40의 부피비)의 혼합물로 용리시킴)에 의해 정제한 후, 100 mg의 [5-(1,2-벤즈이속사졸-3-일)-2,4-디메톡시페닐]메틸페닐아민이 오렌지색 오일의 형태로 얻어졌고, 그의 특성은 다음과 같다:
Figure 112007068842054-PCT00029
.
단계 3: 실시예 1에서와 같은 공정을 수행하였다 (단, 200 mg의 [5-(1,2-벤즈이속사졸-3-일)-2,4-디메톡시페닐]메틸페닐아민, 및 디클로로메탄 6 mL 중 삼브롬화붕소의 몰 용액 1.39 mL를 사용하였음). 실리카 겔 상에서 플래시 크로마토그래피 (시클로헥산과 에틸 아세테이트 (80/20의 부피비)의 혼합물로 용리시킴)에 의해 정제하고, 2차 용출 분획을 회수한 다음, 이를 디이소프로필 에테르에서 결정화시켜 11 mg의 4-(1,2-벤즈이속사졸-3-일)-6-(페닐아미노)메틸벤젠-1,3-디올을 황색 고체의 형태로 얻었고, 그의 특성은 다음과 같다:
Figure 112007068842054-PCT00030
실시예 9 및 10: 4-(1,2-벤즈이속사졸-3-일)-6-(3,4-디메틸페닐아미노)메틸벤젠-1,3-디올 및 2-(1,2-벤즈이속사졸-3-일)-4-(3,4-디메틸페닐아미노)메틸-5-메톡시페놀
단계 1: 실시예 8의 단계 2에서와 같은 공정을 수행하였다 (단, 12 mL의 메탄올에 용해시키고, 567 mg의 5-(1,2-벤조옥사졸-3-일)-2,4-디메톡시벤즈알데히드 (실시예 8의 단계 1에서 얻어짐), 266 mg의 3,4-디메틸아닐린, 601 mg의 아세트산 및 1.86 g의 분자 체 3 Å, 및 이후에 276.5 mg의 나트륨 시아노보로하이드라이드를 첨가하고, 상온에서 20 시간 동안 교반하였음). 실리카 겔 상에서 플래시 크로마토그래피 (시클로헥산과 에틸 아세테이트 (80/20의 부피비)의 혼합물로 용리시 킴)에 의해 정제한 후, 디이소프로필 에테르에서 결정화시켜 720 mg의 [5-(1,2-벤즈이속사졸-3-일)-2,4-디메톡시페닐]메틸-(3,4-디메틸페닐)아민을 백색 고체의 형태로 얻었고, 그의 특성은 다음과 같다:
Figure 112007068842054-PCT00031
단계 2: 실시예 1에서와 같은 공정을 수행하였다 (단, 680 mg의 [5-(1,2-벤즈이속사졸-3-일)-2,4-디메톡시페닐]메틸-(3,4-디메틸페닐)아민, 및 디클로로메탄 12 mL 중 삼브롬화붕소의 몰 용액 8.75 mL를 사용하였음). 실리카 겔 상에서 플래시 크로마토그래피 (시클로헥산과 에틸 아세테이트 (95/5 및 이후에 90/10의 부피비)의 혼합물로 용리시킴)에 의해 정제하였다.
1차 용출 분획을 회수한 후, 이를 펜탄에서 결정화시켜 22 mg의 4-(1,2-벤즈이속사졸-3-일)-6-(3,4-디메틸페닐아미노)메틸-벤젠-1,3-디올을 황색 고체의 형태로 얻었고, 그의 특성은 다음과 같다:
Figure 112007068842054-PCT00032
2차 용출 분획을 회수한 후, 이를 디이소프로필 에테르에서 결정화시켜 185 mg의 2-(1,2-벤즈이속사졸-3-일)-4-(3,4-디메틸페닐아미노)메틸-5-메톡시페놀을 황 색 고체의 형태로 얻었고, 그의 특성은 다음과 같다:
Figure 112007068842054-PCT00033
실시예 11 및 12: 4-(1,2-벤즈이속사졸-3-일)-6-(3,4-디클로로페닐아미노)메틸벤젠-1,3-디올 및 4-(1,2-벤즈이속사졸-3-일)-6-(3,4-디클로로페닐)이미노메틸벤젠-1,3-디올
단계 1: 실시예 8의 단계 2에서와 같은 공정을 수행하였다 (단, 12 mL의 메탄올에 용해시키고, 567 mg의 5-(1,2-벤조옥사졸-3-일)-2,4-디메톡시벤즈알데히드 (실시예 8의 단계 1에서 얻어짐), 356 mg의 3,4-디클로로아닐린, 601 mg의 아세트산 및 1.86 g의 분자 체 3 Å, 및 이후에 276.5 mg의 나트륨 시아노보로하이드라이드를 첨가하고, 상온에서 20 시간 동안 교반하였음). 실리카 겔 상에서 플래시 크로마토그래피 (시클로헥산과 에틸 아세테이트 (80/20의 부피비)의 혼합물로 용리시킴)에 의해 정제한 후, 800 mg의 [5-(1,2-벤즈이속사졸-3-일)-2,4-디메톡시페닐]메틸-(3,4-디클로로페닐)아민이 백색 고체의 형태로 얻어졌고, 그의 특성은 다음과 같다:
Figure 112007068842054-PCT00034
.
단계 2: 실시예 1에서와 같은 공정을 수행하였다 (단, 4 g의 [5-(1,2-벤즈이속사졸-3-일)-2,4-디메톡시페닐]메틸-(3,4-디클로로페닐)-아민, 및 디클로로메탄 100 mL 중 삼브롬화붕소의 몰 용액 78.3 mL를 사용하였음). 실리카 겔 상에서 플 래시 크로마토그래피 (시클로헥산과 에틸 아세테이트 (95/5 및 이후에 90/10의 부피비)의 혼합물로 용리시킴)에 의해 정제하였다.
1차 용출 분획을 회수한 후, 이를 펜탄에서 결정화시켜 1.65 g의 4-(1,2-벤즈이속사졸-3-일)-6-(3,4-디클로로페닐아미노)메틸-벤젠-1,3-디올을 황색 고체의 형태로 얻었고, 그의 특성은 다음과 같다:
Figure 112007068842054-PCT00035
.
2차 용출 분획을 회수한 후, 이를 디이소프로필 에테르에서 결정화시켜 465 mg의 4-(1,2-벤즈이속사졸-3-일)-6-(3,4-디클로로-페닐)이미노메틸벤젠-1,3-디올을 담갈색 고체의 형태로 얻었고, 그의 특성은 다음과 같다:
Figure 112007068842054-PCT00036
실시예 13: 제약 조성물
하기 조성에 따른 정제를 제조하였다.
실시예 2의 생성물: 0.2 g
정제를 위한 부형제 (최종 질량): 1 g
(부형제의 상세 분류: 락토스, 탈크, 전분, 마그네슘 스테아레이트).
본 발명의 생물학적인 특성을 분석하기 위한 생물학적 분석
Hsp82의 ATPase 활성에 의한 ATP의 가수분해 동안 방출된 무기 포스페이트를 말라카이트 그린 (malachite green) 방법에 의해 정량하였다. 상기 시약의 존재 하에, 무기 포스페이트-몰리브데이트-말라카이트 그린 복합체가 형성되었고, 상기 복합체는 620 nm의 파장에서 빛을 흡수하였다.
평가할 생성물을 완충액 (50 mM Hepes-NaOH (pH 7.5), 1 mM DTT, 5 mM MgCl2 및 50 mM KCl로 구성됨) 중에서 1 μM Hsp82 및 250 μM 기질 (ATP)의 존재 하에 37 ℃에서 60 분간 30 ㎕의 반응 부피로 인큐베이션하였다. 동시에, 1 내지 40 μM 범위의 무기 포스페이트를 동일한 완충액 중에서 제조하였다. 이어서, 60 ㎕의 바이오몰 그린 (biomol green) 시약 (테부 (Tebu))을 첨가함으로써 ATPase 활성을 가시화하였다. 상온에서 20 분간 인큐베이션한 후, 마이크로플레이트 판독기를 이용하여 다양한 웰의 620 nm에서의 흡광도를 측정하였다. 이후, 표준 곡선으로부터 각 샘플의 무기 포스페이트의 농도를 계산하였다. Hsp82의 ATPase 활성은 60 분 동안 생성된 무기 포스페이트의 농도로 표현된다. 각종 시험 생성물의 효과는 ATPase 활성의 억제율로 표현된다.
Hsp82의 ATPase 활성으로 인한 ADP의 형성을 이용하여, 피루베이트 키나제 (PK) 및 락테이트 데히드로게나제 (LDH)가 관여하는 효소적 커플링 시스템의 적용에 의해 상기 효소의 효소적 활성을 평가하는 또다른 방법을 개발하였다. 이러한 역학 방식의 분광광도법에서, PK는 포스포에놀 피루베이트 (PEP) 및 Hsp82에 의해 생성된 ADP로부터 피루베이트 및 ATP의 형성에 대해 촉매 작용을 한다. 이어서, 형성된 피루베이트 (LDH에 대한 기질)는 NADH의 존재 하에 락테이트로 전환된다. 이러한 경우, NADH 농도의 감소량 (파장 340 nm에서의 흡광도의 감소량에 의해 측 정됨)은 Hsp82에 의해 생성된 ADP의 농도에 비례한다.
시험 생성물을 완충액 (100 mM Hepes-NaOH (pH 7.5), 5 mM MgCl2, 1mM DTT, 150 mM KCl, 0.3 mM NADH, 2.5 mM PEP 및 250 μM ATP로 구성됨) 중에서 100 ㎕의 반응 부피로 인큐베이션하였다. 이 혼합물을 37 ℃에서 30 분간 사전 인큐베이션한 후, 3.77 단위의 LDH 및 3.77 단위의 PK를 첨가하였다. 다양한 농도의 평가할 생성물 및 1 μM 농도의 Hsp82를 첨가함으로써 반응을 개시하였다. 이후, 마이크로플레이트 판독기를 이용하여 37 ℃ 및 파장 340 nm에서 Hsp82의 효소적 활성을 연속적으로 측정하였다. 기록된 곡선의 시작점에서 탄젠트의 기울기를 측정함으로써 반응의 개시 속도를 얻었다. 효소적 활성은 1 분 당 형성된 ADP의 μM로 표현된다. 각종 시험 생성물의 효과는 ATPase 활성의 억제율로 표현된다.
A: IC50 < 1 μM
B: 1 μM < IC50 < 10 μM
C: 10 μM < IC50 < 100 μM
Figure 112007068842054-PCT00037
Figure 112007068842054-PCT00038
Figure 112007068842054-PCT00039
Figure 112007068842054-PCT00040

Claims (35)

  1. 임의의 가능한 라세미체, 거울상이성질체 및 부분입체이성질체 형태의 하기 화학식 I의 생성물, 및 그의 무기 산 및 유기 산, 또는 무기 염기 및 유기 염기와의 부가염 (단, 4-(1,2-벤즈이속사졸-3-일)벤젠-1,3-디올 제외).
    <화학식 I>
    Figure 112007068842054-PCT00041
    식 중,
    A1 및 A2는 CH 또는 N을 나타내되, 서로 동일하거나 상이할 수 있고;
    X는 CRa 또는 N을 나타내고;
    Y는 CRb 또는 N을 나타내고;
    R1, R2, R3 및 R4는 수소 또는 할로겐 원자, 또는 시아노, 니트로, 트리플루오로메틸, OR5, SR5, NR5R6, C(O)R5, C(O)OR5, C(O)NR5R6, S(O)R5, S(O)2R5, S(O)NR5R6, S(O)2NR5R6, NR6C(O)R5, NR6C(O)OR5, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬 또는 헤테로아르알킬 기로부터 선택되되, 서로 동일하거나 상이할 수 있으며; 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬 또는 헤테로아르알킬 기는 치환될 수 있는 것으로 이해되고;
    Ra는 Rb가 수소 원자인 경우, 할로겐 원자, 히드록실 기 또는 니트로 기를 나타내거나; 또는 Ra는 Rb가 수소 원자가 아닌 경우, 수소 또는 할로겐 원자, 또는 히드록실, 메틸, 에틸, 알콕시, 히드록시메틸, 니트로, 카르복실 또는 시아노 기를 나타내고;
    Rb는 수소 또는 할로겐 원자, 시아노, 니트로 또는 트리플루오로메틸 기, 또는 (C1-C3 알킬)n-W-(C1-C3 알킬)m-R5 기를 나타내고;
    R5 및 R6은 수소 원자, 또는 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬 또는 헤테로아르알킬 기로부터 독립적으로 선택되며; 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬 또는 헤테로아르알킬 기는 치환될 수 있는 것으로 이해되고;
    n 및 m은 0 또는 1로부터 독립적으로 선택되고;
    W는 단일 결합, 산소 또는 황 원자, 및 C1-C3 알킬, C1-C3 알케닐, C1-C3 알키닐, C3-C7 시클로알킬, C3-C7 헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, NH, -CH=N-, N-(C1-C3 알킬), C(O), C(O)-O, C(O)-NH, C(O)-N(C1-C3 알킬), O-C(O), O-C(O)-NH, NH-C(O), NH C(O)-O, N(C1-C3 알킬)-C(O), NH-O, N(C1-C3 알킬)-O, S(O)-NH, S(O)2-NH, S(O)-N(C1-C3 알킬), S(O)2-N(C1-C3 알킬), NH-S(O), NH-S(O)2, N(C1-C3 알킬)-S(O), N(C1-C3 알킬)-S(O)2, O-S(O), O-S(O)2, S(O)-O, S(O)2-O, O-P(C1-C3 알킬)(O), O- P(O)2, NH-P(C1-C3 알킬)(O), NH-P(O)2, P(C1-C3 알킬)(O)-NH 및 P(O)2-NH 기로 구성된 군으로부터 선택된다.
  2. 제1항에 있어서, 임의의 가능한 라세미체, 거울상이성질체 및 부분입체이성질체 형태의 하기 화학식 I의 생성물, 및 그의 무기 산 및 유기 산, 또는 무기 염기 및 유기 염기와의 부가염.
    <화학식 I>
    Figure 112007068842054-PCT00042
    식 중,
    A1 및 A2는 CH 또는 N을 나타내되, 서로 동일하거나 상이할 수 있고;
    X는 CRa 또는 N을 나타내고;
    Y는 CRb 또는 N을 나타내고;
    R1, R2, R3 및 R4는 수소 또는 할로겐 원자, 또는 시아노, 니트로, 트리플루오로메틸, OR5, SR5, NR5R6, C(O)R5, C(O)OR5, C(O)NR5R6, S(O)R5, S(O)2R5, S(O)NR5R6, S(O)2NR5R6, NR6C(O)R5, NR6C(O)OR5, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬 또는 헤테로아르알킬 기로부터 선택되되, 서로 동일하거나 상이할 수 있으며; 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬 또는 헤테로아르알킬 기 는 치환될 수 있는 것으로 이해되고;
    Ra는 Rb가 수소 원자인 경우, 할로겐 원자, 히드록실 기 또는 니트로 기를 나타내거나; 또는 Ra는 Rb가 수소 원자가 아닌 경우, 수소 또는 할로겐 원자, 또는 히드록실, 메틸, 에틸, 메톡시, 히드록시메틸, 니트로, 카르복실 또는 시아노 기를 나타내고;
    Rb는 수소 또는 할로겐 원자, 시아노, 니트로 또는 트리플루오로메틸 기, 또는 (C1-C3 알킬)n-W-(C1-C3 알킬)m-R5 기를 나타내고;
    R5 및 R6은 수소 원자, 또는 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬 또는 헤테로아르알킬 기로부터 독립적으로 선택되며; 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬 또는 헤테로아르알킬 기는 치환될 수 있는 것으로 이해되고;
    n 및 m은 0 또는 1로부터 독립적으로 선택되고;
    W는 단일 결합, 산소 또는 황 원자, 및 C1-C3 알킬, C1-C3 알케닐, C1-C3 알키닐, C3-C7 시클로알킬, C3-C7 헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, NH, N-(C1-C3 알킬), C(O), C(O)-O, C(O)-NH, C(O)-N(C1-C3 알킬), O-C(O), O-C(O)-NH, NH-C(O), NH C(O)-O, N(C1-C3 알킬)-C(O), NH-O, N(C1-C3 알킬)-O, S(O)-NH, S(O)2-NH, S(O)-N(C1-C3 알킬), S(O)2-N(C1-C3 알킬), NH-S(O), NH-S(O)2, N(C1-C3 알킬)-S(O), N(C1-C3 알킬)-S(O)2, O-S(O), O-S(O)2, S(O)-O, S(O)2-O, O-P(C1-C3 알킬)(O), O-P(O)2, NH- P(C1-C3 알킬)(O), NH-P(O)2, P(C1-C3 알킬)(O)-NH 및 P(O)2-NH 기로 구성된 군으로부터 선택된다.
  3. 제1항에 있어서,
    A1 및 A2가 CH 또는 N을 나타내되, 서로 동일하거나 상이할 수 있고;
    X가 CRa 또는 N을 나타내고;
    Y가 CRb 또는 N을 나타내고;
    R1, R2, R3 및 R4가 수소 또는 할로겐 원자, 또는 시아노, 니트로, 트리플루오로메틸, OR5, SR5, NR5R6, C(O)R5, C(O)OR5, C(O)NR5R6, S(O)2NR5R6, NR6C(O)R5, NR6C(O)OR5, 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬 또는 헤테로아르알킬 기로부터 선택되되, 서로 동일하거나 상이할 수 있으며; 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬 또는 헤테로아르알킬 기는 임의로 치환된 것으로 이해되고;
    Ra가 할로겐 원자, 히드록실 또는 알콕시 기, 또는 니트로 기를 나타내고;
    Rb가 수소 또는 할로겐 원자, 또는 (C1-C3 알킬)n-W-(C1-C3 알킬)m-R5 기를 나타내고;
    R5 및 R6이 수소 원자, 또는 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬 또는 헤테로아르알킬 기로부터 독립적으로 선택되며; 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬 또는 헤테로아르알킬 기는 임의로 치환된 것으 로 이해되고;
    n 및 m이 0 또는 1로부터 독립적으로 선택되고;
    W가 단일 결합, 산소 원자, 및 C1-C3 알킬, C2-C3 알케닐, C3-C7 헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, NH, -CH=N-, N-(C1-C3 알킬), C(O), C(O)-O, C(O)-NH, C(O)-N(C1-C3 알킬), O-C(O), O-C(O)-NH, NH-C(O), NH-C(O)-O, N(C1-C3 알킬)-C(O), NH-O, N(C1-C3 알킬)-O, S(O)-NH, S(O)2-NH, S(O)-N(C1-C3 알킬), S(O)2-N(C1-C3 알킬), NH-S(O), NH-S(O)2, N(C1-C3 알킬)-S(O), N(C1-C3 알킬)-S(O)2, O-S(O), O-S(O)2, S(O)-O 및 S(O)2-O 기로 구성된 군으로부터 선택되는 것인, 임의의 가능한 라세미체, 거울상이성질체 및 부분입체이성질체 형태의 화학식 I의 생성물, 및 그의 무기 산 및 유기 산, 또는 무기 염기 및 유기 염기와의 부가염.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
    A1 및 A2가 CH 또는 N을 나타내되, 서로 동일하거나 상이할 수 있고;
    X가 CRa 또는 N을 나타내고;
    Y가 CRb 또는 N을 나타내고;
    R1, R2, R3 및 R4가 수소 또는 할로겐 원자, 또는 시아노, 니트로, 트리플루오로메틸, OR5, SR5, NR5R6, C(O)R5, C(O)OR5, C(O)NR5R6, S(O)2NR5R6, NR6C(O)R5, NR6C(O)OR5, 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬 또는 헤테로아르알킬 기로부터 선택되되, 서로 동일하거나 상이할 수 있으며; 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬 또는 헤테로아르알킬 기는 임의로 치환된 것으로 이해되고;
    Ra가 할로겐 원자, 히드록실 기 또는 니트로 기를 나타내고;
    Rb가 수소 또는 할로겐 원자, 또는 (C1-C3 알킬)n-W-(C1-C3 알킬)m-R5 기를 나타내고;
    R5 및 R6이 수소 원자, 또는 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬 또는 헤테로아르알킬 기로부터 독립적으로 선택되며; 상기 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬 또는 헤테로아르알킬 기는 임의로 치환된 것으로 이해되고;
    n 및 m이 0 또는 1로부터 독립적으로 선택되고;
    W가 단일 결합, 산소 원자, 및 C1-C3 알킬, C2-C3 알케닐, C3-C7 헤테로시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, NH, N-(C1-C3 알킬), C(O), C(O)-O, C(O)-NH, C(O)-N(C1-C3 알킬), O-C(O), O-C(O)-NH, NH-C(O), NH-C(O)-O, N(C1-C3 알킬)-C(O), NH-O, N(C1-C3 알킬)-O, S(O)-NH, S(O)2-NH, S(O)-N(C1-C3 알킬), S(O)2-N(C1-C3 알킬), NH-S(O), NH-S(O)2, N(C1-C3 알킬)-S(O), N(C1-C3 알킬)-S(O)2, O-S(O), O-S(O)2, S(O)-O 및 S(O)2-O 기로 구성된 군으로부터 선택되는 것인, 임의의 가능한 라세미체, 거울상이 성질체 및 부분입체이성질체 형태의 화학식 I의 생성물, 및 그의 무기 산 및 유기 산, 또는 무기 염기 및 유기 염기와의 부가염.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
    A1 및 A2가 CH 또는 N을 나타내되, 서로 동일하거나 상이할 수 있고;
    X가 CRa 또는 N을 나타내고;
    Y가 CRb 또는 N을 나타내고;
    R1, R2, R3 및 R4가 수소, 할로겐 원자 또는 -OR5 기로부터 선택되되, 서로 동일하거나 상이할 수 있고;
    Ra가 할로겐 원자, 또는 히드록실 또는 알콕시 기를 나타내고;
    Rb가 수소 또는 할로겐 원자, 또는 (C1-C3 알킬)n-W-R5 기를 나타내고;
    R5가 알킬, 아르알킬, 아릴 또는 헤테로아르알킬 기 (이들은 모두 임의로 치환됨)로부터 선택되고;
    W가 단일 결합, C(O), C(O)-O 또는 C(O)-NH; NH 또는 -CH=N-을 나타내고;
    n이 0 또는 1을 나타내는 것인, 임의의 가능한 라세미체, 거울상이성질체 및 부분입체이성질체 형태의 화학식 I의 생성물, 및 그의 무기 산 및 유기 산, 또는 무기 염기 및 유기 염기와의 부가염.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
    A1 및 A2가 CH 또는 N을 나타내되, 서로 동일하거나 상이할 수 있고;
    X가 CRa 또는 N을 나타내고;
    Y가 CRb 또는 N을 나타내고;
    R1, R2, R3 및 R4가 수소, 할로겐 원자 또는 -OR5 기로부터 선택되되, 서로 동일하거나 상이할 수 있고;
    Ra가 할로겐 원자 또는 히드록실 기를 나타내고;
    Rb가 수소 또는 할로겐 원자, 또는 W-R5 기를 나타내고;
    R5가 알킬, 아르알킬 또는 헤테로아르알킬 기 (이들은 모두 임의로 치환됨)로부터 선택되고;
    W가 C(O), C(O)-O 또는 C(O)-NH를 나타내는 것인, 임의의 가능한 라세미체, 거울상이성질체 및 부분입체이성질체 형태의 화학식 I의 생성물, 및 그의 무기 산 및 유기 산, 또는 무기 염기 및 유기 염기와의 부가염.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, A1 및 A2가 CH를 나타내고, 여타 치환체들인 X, Y, R1, R2, R3 및 R4가 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 정의된 의미를 갖는 것인, 임의의 가능한 라세미체, 거울상이성질체 및 부분입체이성질체 형태의 화학식 I의 생성물, 및 그의 무기 산 및 유기 산, 또는 무기 염기 및 유기 염기와의 부가염.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, X가 CRa (식 중, Ra는 히드록실 기를 나타냄)를 나타내고, 여타 치환체들인 A1, A2, Y, R1, R2, R3 및 R4가 상기 정의들 중 어느 하나로부터 선택되는 것인, 임의의 가능한 라세미체, 거울상이성질체 및 부분입체이성질체 형태의 화학식 I의 생성물, 및 그의 무기 산 및 유기 산, 또는 무기 염기 및 유기 염기와의 부가염.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서,
    A1 및 A2가 CH를 나타내고;
    X가 CRa (식 중, Ra는 히드록실 또는 메톡시 기를 나타냄)를 나타내고;
    Y가 CRb (식 중, Rb는 수소 또는 브롬 원자, 또는 -(CH3)n-W-R5 기 (식 중, R5는 할로겐 원자 또는 알킬 기로부터 선택된 1개 이상의 기로 임의로 치환된 알킬, 페닐 또는 페닐알킬 기로부터 선택됨)를 나타냄)를 나타내고;
    R1, R2, R3 및 R4가 수소 원자를 나타내고;
    W가 단일 결합, C(O), C(O)-O, C(O)-NH; NH 또는 -CH=N-을 나타내고;
    n이 0 또는 1을 나타내는 것인, 임의의 가능한 라세미체, 거울상이성질체 및 부분입체이성질체 형태의 화학식 I의 생성물, 및 그의 무기 산 및 유기 산, 또는 무기 염기 및 유기 염기와의 부가염.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서,
    A1 및 A2가 CH를 나타내고;
    X가 CRa (식 중, Ra는 히드록실 기를 나타냄)를 나타내고;
    Y가 CRb (식 중, Rb는 수소 또는 브롬 원자, 또는 -W-R5 기 (식 중, R5는 임의로 치환된 알킬 또는 페닐알킬 기로부터 선택됨)를 나타냄)를 나타내고;
    R1, R2, R3 및 R4가 수소 원자를 나타내는 것인, 임의의 가능한 라세미체, 거울상이성질체 및 부분입체이성질체 형태의 화학식 I의 생성물, 및 그의 무기 산 및 유기 산, 또는 무기 염기 및 유기 염기와의 부가염.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, Y가 CRb (식 중, Rb는 수소 또는 브롬 원자를 나타냄)를 나타내고, 여타 치환체들인 A1, A2, X, R1, R2, R3 및 R4가 상기 정의들 중 어느 하나로부터 선택되는 것인, 임의의 가능한 라세미체, 거울상이성질체 및 부분입체이성질체 형태의 화학식 I의 생성물, 및 그의 무기 산 및 유기 산, 또는 무기 염기 및 유기 염기와의 부가염.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서,
    A1 및 A2가 CH를 나타내고;
    X가 CRa (식 중, Ra는 히드록실 기를 나타냄)를 나타내고;
    Y가 CRb (식 중, Rb는 수소 또는 브롬 원자를 나타냄)를 나타내고;
    R1, R2, R3 및 R4가 수소 원자를 나타내는 것인, 임의의 가능한 라세미체, 거울상이성질체 및 부분입체이성질체 형태의 화학식 I의 생성물, 및 그의 무기 산 및 유기 산, 또는 무기 염기 및 유기 염기와의 부가염.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물명이
    - 4-(1,2-벤즈이속사졸-3-일)벤젠-1,3-디올;
    - 4-(1,2-벤즈이속사졸-3-일)-6-브로모벤젠-1,3-디올;
    - 5-(1,2-벤즈이속사졸-3-일)-2,4-디히드록시벤젠카르복실산 메틸 에스테르;
    - N1-페닐메틸-5-(1,2-벤즈이속사졸-3-일)-2,4-디히드록시벤젠카르복스아미드;
    - 1-{4-[(1,2-벤즈이속사졸-3-일)-(1,3-디히드록시페닐]}-2-페닐에타논;
    - 4-(1,2-벤즈이속사졸-3-일)-6-에틸벤젠-1,3-디올;
    - 4-(1,2-벤즈이속사졸-3-일)-6-(2-페닐에틸)벤젠-1,3-디올;
    - 4-(1,2-벤즈이속사졸-3-일)-6-(페닐아미노)메틸벤젠-1,3-디올;
    - 4-(1,2-벤즈이속사졸-3-일)-6-(3,4-디메틸페닐아미노)메틸벤젠-1,3-디올;
    - 4-(1,2-벤즈이속사졸-3-일)-6-(3,4-디클로로페닐아미노)메틸벤젠-1,3-디올; 및
    - 4-(1,2-벤즈이속사졸-3-일)-6-(3,4-디클로로페닐)이미노메틸벤젠-1,3-디올
    중 하나인, 임의의 가능한 라세미체, 거울상이성질체 및 부분입체이성질체 형태의 화학식 I의 생성물, 및 그의 무기 산 및 유기 산, 또는 무기 염기 및 유기 염기와의 부가염.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물명이
    - 4-(1,2-벤즈이속사졸-3-일)벤젠-1,3-디올;
    - 4-(1,2-벤즈이속사졸-3-일)-6-브로모벤젠-1,3-디올;
    - 5-(1,2-벤즈이속사졸-3-일)-2,4-디히드록시벤젠카르복실산 메틸 에스테르;
    - N1-페닐메틸-5-(1,2-벤즈이속사졸-3-일)-2,4-디히드록시벤젠카르복스아미드; 및
    - 1-{4-[(1,2-벤즈이속사졸-3-일)-(1,3-디히드록시페닐]}-2-페닐에타논
    중 하나인, 임의의 가능한 라세미체, 거울상이성질체 및 부분입체이성질체 형태의 화학식 I의 생성물, 및 그의 무기 산 및 유기 산, 또는 무기 염기 및 유기 염기와의 부가염.
  15. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물명이
    - 4-(1,2-벤즈이속사졸-3-일)벤젠-1,3-디올; 및
    - 4-(1,2-벤즈이속사졸-3-일)-6-브로모벤젠-1,3-디올
    중 하나인, 임의의 가능한 라세미체, 거울상이성질체 및 부분입체이성질체 형태의 화학식 I의 생성물, 및 그의 무기 산 및 유기 산, 또는 무기 염기 및 유기 염기와의 부가염.
  16. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물명이 4-(1,2-벤즈이속사졸-3-일)-6-(3,4-디메틸페닐아미노)메틸벤젠-1,3-디올인, 임의의 가능한 라세미체, 거울상이성질체 및 부분입체이성질체 형태의 화학식 I의 생성물, 및 그의 무기 산 및 유기 산, 또는 무기 염기 및 유기 염기와의 부가염.
  17. 의약품으로서, 임의의 가능한 라세미체, 거울상이성질체 및 부분입체이성질체 형태의 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 생성물, 및 그의 무기 산 및 유기 산, 또는 무기 염기 및 유기 염기와의 제약상 허용되는 부가염, 및 그의 전구약물.
  18. 의약품으로서, 임의의 가능한 라세미체, 거울상이성질체 및 부분입체이성질체 형태의 제13항 내지 제16항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 생성물, 및 그의 무기 산 및 유기 산, 또는 무기 염기 및 유기 염기와의 제약상 허용되는 부가염, 및 그의 전구약물.
  19. 의약품으로서, 임의의 가능한 라세미체, 거울상이성질체 및 부분입체이성질체 형태의 화학식 I의 생성물인 제1항에 따른 4-(1,2-벤즈이속사졸-3-일)벤젠-1,3- 디올, 및 그의 무기 산 및 유기 산, 또는 무기 염기 및 유기 염기와의 제약상 허용되는 부가염, 및 그의 전구약물.
  20. 제17항 내지 제19항 중 어느 한 항에 정의된 1종 이상의 의약품을 활성 성분으로서 포함하는 제약 조성물.
  21. 제20항에 있어서, 특히 항암 화학요법을 위한 의약품으로서 사용되는 것을 특징으로 하는 제약 조성물.
  22. 제21항에 있어서, 여타 항암 화학요법용 의약품을 추가의 활성 성분으로서 포함하는 것을 특징으로 하는 제약 조성물.
  23. Hsp90 단백질 활성을 방해하는 것을 특징으로 하는 질환의 예방 또는 치료용 의약품을 제조하기 위한, 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 정의된 화학식 I의 생성물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도.
  24. Hsp90 단백질 활성 억제용 의약품을 제조하기 위한, 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 정의된 화학식 I의 생성물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도.
  25. 제23항 또는 제24항에 있어서, 예방 또는 치료할 질환이 포유동물의 질환인 화학식 I의 생성물의 용도.
  26. 암 치료용 의약품을 제조하기 위한, 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 정의된 화학식 I의 생성물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도.
  27. 제26항에 있어서, 예방 또는 치료할 질환이 고형 또는 액형 종양 암인 화학식 I의 생성물의 용도.
  28. 제27항에 있어서, 치료할 질환이 세포독성제 (cytotoxic agent)에 대한 내성이 있는 암인 화학식 I의 생성물의 용도.
  29. 폐암, 유방암 및 난소암, 교모세포종 (glioblastoma), 만성 골수성 백혈병, 급성 림프모세포성 백혈병, 전립선암, 췌장암 및 대장암, 전이성 흑색종, 갑상선 종양 및 신장암종으로부터 선택된 암의 치료용 의약품을 제조하기 위한, 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 정의된 화학식 I의 생성물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도.
  30. 단독으로 또는 다른 것과 함께 사용되는 항암 화학요법용 의약품을 제조하기 위한, 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 정의된 화학식 I의 생성물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도.
  31. 단독으로, 또는 화학요법 또는 방사선요법과 함께, 또는 별법으로 다른 치료제와 함께 사용되는 의약품을 제조하기 위한, 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 정의된 화학식 I의 생성물 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도.
  32. 제31항에 있어서, 상기 치료제가 통상적으로 사용되는 항종양제일 수 있는 것인 화학식 I의 생성물의 용도.
  33. 제23항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서, 제1항에 정의된 화학식 I의 생성물인 4-(1,2-벤즈이속사졸-3-일)벤젠-1,3-디올 또는 그의 제약상 허용되는 염의 용도.
  34. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, Hsp90 억제제로서, 임의의 가능한 라세미체, 거울상이성질체 및 부분입체이성질체 형태의 화학식 I의 생성물, 및 그의 무기 산 및 유기 산, 또는 무기 염기 및 유기 염기와의 제약상 허용되는 부가염, 및 그의 전구약물.
  35. 제1항에 있어서, Hsp90 억제제로서, 임의의 가능한 라세미체, 거울상이성질체 및 부분입체이성질체 형태의 화학식 I의 생성물인 4-(1,2-벤즈이속사졸-3-일)벤젠-1,3-디올, 및 그의 무기 산 및 유기 산, 또는 무기 염기 및 유기 염기와의 제약 상 허용되는 부가염, 및 그의 전구약물.
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