WO2006090052A1 - Nouveaux derives de 3-aryl-1 ,2-benzisoxazole, compositions les contenant et leur utilisation - Google Patents

Nouveaux derives de 3-aryl-1 ,2-benzisoxazole, compositions les contenant et leur utilisation Download PDF

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WO2006090052A1
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benzisoxazol
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Luc Bertin
Chantal Carrez
Fabienne Thompson
Patrick Maillet
Jean-Marie Ruxer
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Aventis Pharma S.A.
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Definitions

  • the present invention relates to novel chemical compounds, particularly novel 3-aryl-1,2-benzisoxazole derivatives, compositions containing them, and their use as medicaments.
  • the invention relates, according to a first aspect, to new benzisoxazole derivatives exhibiting anticancer activity, and in particular to an inhibitory activity of the chaperone Hsp90 protein, and even more particularly via the inhibition of the catalytic activity of the type. ATPase of the chaperone protein Hsp90.
  • Hsp27, Hsp70, Hsp90 The molecular chaperones of the "Heat Schock Proteins” (HSPs) family, classified according to their molecular weight (Hsp27, Hsp70, Hsp90 7), are key elements of the balance between the synthesis and the degradation of cellular proteins. , responsible for the correct folding of proteins. They
  • HSPs and in particular Hsp90, are also involved in the regulation of various major functions of the cell, via their association with various client proteins involved in cell proliferation or apoptosis (JoIIy C. and Morimoto RI, JN Cancer Inst. (2000), 92, 1564-72, Smith DF et al, Pharmacological Rev. (1998), 50, 493-513, Smith DF, Molecular Chaperones in the CeII, 165-178, Oxford University Press 2001).
  • the Hsp90 chaperone which represents 1 to 2% of the protein content of the cell, has recently been identified as a particularly promising target in cancer therapy (see for review: Moloney Ar and
  • VEGF-R an ability to activate angiogenesis: VEGF-R, FAK, HIF-1, Akt ...
  • steroid hormone receptors such as the estrogen receptor or the androgen receptor, are also of great interest in the context of anticancer therapies.
  • Hsp90 also has an extracellular role via its interaction with the metalloprotease MMP-2, itself involved in tumor invasion (Eustace BK et al., Nature CeII Biology (2004), 6). , 507-514.
  • Hsp90 consists of two N- and C-terminal domains separated by a highly charged region. The dynamic interaction between these two domains, coordinated by the fixation of nucleotides and co-chaperones, determines the conformation of the chaperone and its activation state.
  • the association of the client proteins mainly depends on the nature of the Hsp70 / Hsp40, Hop ⁇ O co-chaperones, etc. of the nature of the ADP or ATP nucleotide linked to the N-terminal domain of Hsp 90.
  • Hsp90 The first known inhibitors of Hsp90 are compounds of the amsamycin family, in particular Geldanamycin (1) and Herbimycin A. X-ray studies have shown that Geldanamycin binds to the ATP site of the N-terminal domain. Hsp90 where it inhibits the ATPase activity of chaperone (Prodromou C. et al, CeII (1997), 90, 65-75)
  • Radicicol (4) is also a naturally occurring Hsp 90 inhibitor (Roe SM et al., J. Med Chem (1999), 42, 260-66). However, if it is by far the best in vitro inhibitor of Hsp90, its metabolic instability with respect to nucleophiles suffer makes it difficult to use in vivo. Oxim derivatives much more stable such as KF 55823 (5) or KF 25706 were developed by Kyowa Hakko Kogyo (Soga et al, Cancer Research (1999), 59, 2931-2938)
  • novobiocin 10-10 binds to a different ATP site located in the C-terminal domain of the protein (Itoh H. et al, Biochem J. (1999), 343, 697- 703.
  • a depsipeptide named Pipalamycin or ICM 01 has recently been described as a noncompetitive inhibitor of the ATP site of Hsp0O (J. Pharmacol Exp Ther (2004), 370, 1288-1295).
  • Purines such as PU3 compounds (11) (Chiosis et al., Chem Biol. (2001), 8, 289-299) and PU24FC1 (12) (Chiosis et al, Curr Cane, Drug Targets (2003), 3). , 371-376) have also been described as Hsp90 inhibitors.
  • Patent application WO2004 / 072080 claims a family of 8-heteroaryl-6-phenylimidazo [1,2-a] pyrazines as modulators of hsp90 activity.
  • the patent application WO2004 / 096212 claims a third family of pyrazoles useful for treating pathologies related to the inhibition of "Heat Shock Proteins" such as the Hsp90 chaperone.
  • the patent application WO2005 / 00300 more generally claims 5-membered heterocycles, substituted by aryl radicals, useful for treating pathologies related to the inhibition of "Heat Shock Proteins” such as the Hsp90 chaperone.
  • patent application WO2005 / 00778 claims a family of benzophenone derivatives as HsP90 inhibitors, useful for the treatment of tumors.
  • the present invention thus relates to 3-aryl-1,2-benzisoxazole derivatives corresponding to the following general formula (I):
  • A1 and A2 which are identical or different, represent CH or N;
  • X is CRa or N;
  • Y is CRb or N;
  • R 1 , R 2 , R 3 and R 4, which may be identical or different, are chosen from hydrogen or halogen atoms, cyano, nitro, trifluoromethyl, OR 5 , SR 5 , NR 5 R 6 and C (O) radicals;
  • Ra represents a halogen atom, a hydroxyl radical or a nitro radical when Rb is a hydrogen atom; Ra represents a hydrogen or halogen atom, a hydroxyl, methyl or ethyl or alkoxy or hydroxymethyl or nitro or carboxy or cyano radical when Rb is different from a hydrogen atom; Rb represents a hydrogen atom, halogen, cyano or nitro or trifluoromethyl or a (C1-C3-alkyl) NW- (C1-C3alkyl) m R 5;
  • R 5 and Re are independently selected from hydrogen, alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl or heteroaryl, aralkyl or heteroaralkyl radicals; it being understood that the alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, heteroaryl, aralkyl or heteroaralkyl radicals may be substituted;
  • n and m are independently selected from 0 and 1;
  • W is selected from the group consisting of a single bond, oxygen or sulfur atoms, C1-C3-alkyl, C1-C3-alkenyl, C1-C3-alkenyl, C3-C7-cycloalkyl, C3-C7 heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl, NH,
  • -CH N-, N- (C 1 -C 3 -alkyl), C (O), C (O) -O, C (O) -NH, C (O) -N (C 1 -C 3 -alkyl), O -
  • C3-alkyl) -O S (O) -NH, S (O) 2 -NH, S (O) -N (C1-C3-alkyl), S (O) 2-N (C1-C3-alkyl) , NH-S (O), NH-S (O) 2, N (C1-C3-alkyl) -S (O), N (C1-C3-alkyl) -S (O) 2,
  • the present invention thus relates to 3-aryl-1,2-benzisoxazole derivatives corresponding to the following general formula (I):
  • X is CRa or N
  • Y is CRb or N
  • R 1, R 2 , R 3 and R 4, which may be identical or different, are chosen from hydrogen or halogen atoms, cyano, nitro, trifluoromethyl, OR 5 , SR 5 , NR 5 R 6 and C (O) R radicals; 5 , C (O) OR 5 , C (O) NR 5 R 6 , S (O) R 5 , S (O) 2 R 5 , S (O) NR 5 R 6 , S (O) 2 NR 5 R 6 , NR 6 C (O) R 5 , NR 6 C (O) OR 5 , alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, heteroaryl, aralkyl or heteroaralkyl; it being understood that the alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, heteroaryl, aralkyl or heteroaralkyl radicals are optionally substituted;
  • Ra represents a halogen atom, a hydroxyl radical or a nitro radical when Rb is a hydrogen atom;
  • Ra represents a hydrogen or halogen atom, a hydroxyl, methyl or ethyl or methoxy or hydroxymethyl or nitro or carboxy or cyano radical when Rb is different from a hydrogen atom;
  • Rb represents a hydrogen or halogen atom or cyano or nitro or trifluoromethyl radical or a (C1-C3-alkyl) n-W- (C1-C3alkyl) n radical;
  • R 5 and R 6 are independently selected from hydrogen, alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl or heteroaryl, aralkyl or heteroaralkyl radicals; it being understood that the alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, heteroaryl, aralkyl or heteroaralkyl radicals may be substituted;
  • n and m are independently selected from O and 1;
  • W is selected from the group consisting of a single bond, oxygen or sulfur atoms, C1-C3-alkyl, C2-C3-alkenyl, C2-C3-alkynyl, C3-C7-cycloalkyl, C3-C7 heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl, NH, N- (C 1 -C 3 -alkyl), C (O), C (O) -O, C (O) -NH, C (O) -N (C 1 -C 3 -alkyl) ), OC (O), O- (O) -NH, NH-C (O), NH-C (O) -O, N (C1-C3-alkyl) -C (O), NH-O, N (C1-C3-alkyl) -O, S (O) -NH, S (O) 2 -NH, S (O) -N (-C1-C3-alkyl), S (O
  • any of the radicals R 1, R 2 , R 3 and R 4 represent a hydroxyl radical; such compounds being described, as antiestrogenic agents with antineoplastic activity, in US 2003 207927, or as selective ligands for the ER ⁇ estrogen receptor in J. Med Chem. 2004, 47 (21), 5021-40;
  • R 3 represents a derivative of 4 (3H) -pyrimidinone or thione; such compounds being described, as herbicides, in various patents including EP 908457;
  • halogen denotes fluorine, chlorine, bromine or iodine atoms and preferably chlorine or bromine atoms.
  • alkyl radical denotes a linear or branched radical containing at most 12 carbon atoms chosen from methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, isopentyl and sec-pentyl radicals, tert-pentyl, neo-pentyl, hexyl, isohexyl, sec-hexyl, tert-hexyl and also heptyl, octyl, nonyl, decyl, undecyl and dodecyl, as well as their linear or branched positional isomers.
  • alkyl radicals having at most 6 carbon atoms and in particular methyl, ethyl, propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, terbutyl, linear or branched pentyl or linear or branched hexyl radicals.
  • alkenyl radical denotes a linear or branched radical containing at most 12 carbon atoms and preferably 4 carbon atoms chosen, for example, from the following values: ethenyl or vinyl, propenyl or allyl, 1-propenyl, n-butenyl, i-propenyl, butenyl, 3-methylbut-2-enyl, n-pentenyl, hexenyl, heptenyl, octenyl, cyclohexylbutenyl and decenyl, as well as their linear or branched positional isomers.
  • alkenyl values allyl or butenyl values are more particularly mentioned.
  • alkynyl radical denotes a linear or branched radical containing at most 12 carbon atoms and preferably 4 carbon atoms chosen for example from the following values: ethynyl, propynyl or propargyl, butynyl, n-butynyl, i-butynyl, 3-methylbut-2-ynyl, pentynyl or hexynyl, as well as their linear or branched positional isomers.
  • the propargyl value is more particularly mentioned.
  • alkoxy radical which may for example represent OR5
  • alkoxy radical denotes a linear or branched radical containing at most 12 carbon atoms and preferably 6 carbon atoms chosen, for example, from methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy or linear butoxy, secondary radicals; or tertiary, pentoxy, hexoxy and heptoxy and their linear or branched isomers of position,
  • alkylthio or alkyl-S- which may for example represent SR5
  • radicals containing a sulfur atom the sulfur atom can be oxidized to an SO or S (O) 2 radical.
  • acyl radical or R-CO- denotes a linear or branched radical containing at most 12 carbon atoms in which the radical r represents a hydrogen atom, an alkyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, cycloalkyl, heterocycloalkyl or aryl radical, radicals having the values indicated above and being optionally substituted as indicated: mention is made for example of the radicals formyl, acetyl, propionyl, butyryl or benzoyl, or valeryl, hexanoyl, acryloyl, crotonoyl or carbamoyl;
  • cycloalkyl radical denotes a monocyclic or bicyclic carbocyclic radical containing from 3 to 10 ring members and in particular denotes the cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl and cyclohexyl radicals,
  • cycloalkylalkyl radical denotes a radical in which cycloalkyl and alkyl are chosen from the values indicated above: this radical thus designates, for example, the cyclopropylmethyl, cyclopentylmethyl, cyclohexylmethyl and cycloheptylmethyl radicals.
  • acyloxy radical is meant the acyl-O- radicals in which acyl has the meaning indicated above; for example, acetoxy or propionyloxy radicals are mentioned.
  • acylamino radical is meant the acyl-N- radicals in which acyl has the meaning indicated above.
  • aryl radical refers to unsaturated, monocyclic or fused carbocyclic ring radicals. Examples of such an aryl radical include phenyl or naphthyl radicals: the phenyl radical is more particularly mentioned.
  • Arylalkyl is understood to mean the radicals resulting from the combination of the alkyl radicals mentioned above which are optionally substituted and the aryl radicals also mentioned above, which are optionally substituted: for example, the benzyl, phenylethyl, 2-phenethyl, triphenylmethyl or naphthyleneemethyl radicals are mentioned.
  • heterocyclic radical denotes a saturated carbocyclic (heterocycloalkyl) or unsaturated (heteroaryl) radical consisting of at most 6 members interrupted by one or more heteroatoms, which may be identical or different, chosen from oxygen, nitrogen or sulfur atoms.
  • heterocycloalkyl radicals there may be mentioned especially the dioxolane, dioxane, dithiolane, thiooxolane, thiooxane, oxiranyl, oxolanyl, dioxolanyl, piperazinyl, piperidinyl, pyrrolidinyl, imidazolidinyl, pyrazolidinyl, morpholinyl or tetrahydrofuryl, tetrahydrothienyl, chromanyl, dihydrobenzofuranyl, indolinyl, piperidinyl radicals. , perhydropyranyl, pyrindolinyl, tetrahydroquinolinyl, tetrahydroisoquinolinyl or thioazolidinyl, all of these radicals being optionally substituted.
  • heterocycloalkyl radicals mention may in particular be made of optionally substituted piperazinyl, optionally substituted piperidinyl, optionally substituted pyrrolidinyl, imidazolidinyl, pyrazolidinyl, morpholinyl or thioazolidinyl radicals.
  • heterocycloalkylalkyl radical is meant radicals in which the heterocycloalkyl and alkyl radicals have the above meanings
  • furyl radicals such as 2-furyl and thienyl such as 2-thienyl and 3-thienyl or pyrrolyl, diazolyl, thiazolyl, thiadiazolyl, thiatriazolyl, isothiazolyl, oxazolyl, oxadiazolyl, 3- or 4-isoxazolyl, imidazolyl, pyrazolyl, isoxazolyl.
  • 6-membered heteroaryl radicals such as 2-pyridyl, 3-pyridyl and 4-pyridyl, pyrimidyl, pyrimidinyl, pyridazinyl, pyrazinyl and tetrazolyl.
  • heteroaryl radicals containing at least one heteroatom selected from sulfur, nitrogen and oxygen mention may be made, for example, of benzothienyl such as 3-benzothienyl, benzofuryl, benzofuranyl, benzopyrrolyl, benzimidazolyl, benzoxazolyl, thionaphthyl, indolyl, and purinyl. , quinolinyl, isoquinolinyl and naphthyridinyl.
  • fused heteroaryl radicals mention may be made more particularly of benzothienyl, benzofuranyl, indolyl or quinolinyl, benzimidazolyl, benzothiazolyl, furyl, imidazolyl, indolizinyl, isoxazolyl, isoquinolinyl, isothiazolyl, oxadiazolyl, pyrazinyl, pyridazinyl, pyrazolyl, pyridyl, pyrimidinyl and pyrrolyl radicals. , quinazolinyl, 1,3,4-thiadiazolyl, thiazolyl, thienyl and triazolyl groups, these radicals being optionally substituted as indicated for the heteroaryl radicals.
  • cyclic amine which may for example represent NR 5 R 6, denotes a cycloalkyl radical containing from 3 to 8 members in which a carbon atom is replaced by a nitrogen atom, the cycloalkyl radical having the meaning indicated above and capable of also include one or more other heteroatoms selected from O, S, SO2, N or NR7 with R7 as defined above, examples of such cyclic amines include, for example, pyrrolidinyl, piperidinyl, morpholinyl, piperazinyl and indolinyl radicals; , pyrindolinyl or tetrahydroquinolinyl.
  • patient refers to humans but also other mammals.
  • Prodrug refers to a product that can be converted in vivo by metabolic mechanisms (such as hydrolysis) into a product of formula (I).
  • metabolic mechanisms such as hydrolysis
  • an ester of a product of formula (I) containing a hydroxyl group can be converted by in vivo hydrolysis to its parent molecule.
  • an ester of a product of formula (I) containing a carboxy group can be converted by in vivo hydrolysis into its parent molecule.
  • hydroxyl group-containing esters of the formula (I) such as acetates, citrates, lactates, tartrates, malonates, oxalates, salicylates, propionates, succinates, fumarates, maleates, methylene bisulfates and the like.
  • Particularly useful hydroxyl-containing products of the formula (I) can be prepared from acidic residues such as those described by Bundgaard et al. al., J. Med. Chem., 1989, 32, page 2503-2507: these esters include, in particular, substituted (aminomethyl) benzoates, dialkylamino-methylbenzoates in which the two alkyl groups may be bonded together or may be interrupted by an oxygen atom or by a optionally substituted nitrogen atom is an alkylated nitrogen atom or else morpholino-methyl) benzoates, eg 3- or 4- (morpholinomethyl) -benzoates, and (4-alkylpiperazin-1-yl) benzoates, eg 3- or 4- (4-alkylpiperazin-1-yl) benzoates.
  • the carboxyl group (s) of the products of formula (I) may be salified or esterified by the various groups known to those skilled in the art, among which may be mentioned, by way of non-limiting examples, the following compounds.
  • mineral bases such as, for example, one equivalent of sodium, potassium, lithium, calcium, magnesium or ammonium or organic bases such as, for example, methylamine, propylamine, trimethylamine, diethylamine, triethylamine, N, N-dimethylethanolamine, tris (hydroxymethyl) amino methane, ethanolamine, pyridine, picoline, dicyclohexylamine, morpholine, benzylamine, procaine, lysine , arginine, histidine, N-methylglucamine,
  • the alkyl radicals to form alkoxycarbonyl groups such as, for example, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, tert-butoxycarbonyl or benzyloxycarbonyl
  • these alkyl radicals may be substituted by radicals chosen for example from halogen atoms, hydroxyl, alkoxy, acyl, acyloxy, alkylthio, amino or aryl radicals, for example in chloromethyl, hydroxypropyl, methoxymethyl, propionyloxymethyl, methylthiomethyl, dimethylaminoethyl, benzyl or phenethyl groups.
  • Esterified carboxy is understood to mean, for example, radicals such as alkyloxycarbonyl radicals, for example methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl, butyl or tert-butyloxycarbonyl, cyclobutyloxycarbonyl, cyclopentyloxycarbonyl or cyclohexyloxycarbonyl radicals.
  • radicals such as alkyloxycarbonyl radicals, for example methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl, butyl or tert-butyloxycarbonyl, cyclobutyloxycarbonyl, cyclopentyloxycarbonyl or cyclohexyloxycarbonyl radicals.
  • radicals formed with easily cleavable ester residues such as the methoxymethyl and ethoxymethyl radicals; acyloxyalkyl radicals such as pivaloyloxymethyl, pivaloyloxyethyl, acetoxymethyl or acetoxyethyl; alkyloxycarbonyloxyalkyl radicals such as methoxycarbonyloxy methyl or ethyl radicals, isopropyloxycarbonyloxy methyl or ethyl radicals.
  • ester radicals can be found, for example, in European Patent EP 0 034 536.
  • carboxy amidated is meant, for example, the radicals of the type -CONR5R6 in which R5 and R6 have the meanings indicated above.
  • alkylamino radical is meant radicals in which the alkyl radical is chosen from the alkyl radicals mentioned above.
  • Alkyl radicals having at most 4 carbon atoms are preferred and mention may be made, for example, of linear or branched methylamino, ethylamino, propylamino or butylamino radicals.
  • dialkylamino radical is meant radicals in which the identical or different alkyl radicals are chosen from the alkyl radicals mentioned above.
  • alkyl radicals having at most 4 carbon atoms are preferred, and for example linear or branched dimethylamino, diethylamino or methylethylamino radicals may be mentioned.
  • the radicals NR 5 R 6 may also represent a heterocycle which may or may not comprise an additional heteroatom. Mention may be made of pyrrolyl, imidazolyl, indolyl, piperidinyl, morpholinyl and piperazinyl radicals. Piperidinyl, morpholinyl or piperazinyl radicals are preferred.
  • Salified carboxy means salts formed for example with an equivalent of sodium, potassium, lithium, calcium, magnesium or ammonium. Mention may also be made of salts formed with organic bases such as methylamine, propylamine, trimethylamine, diethylamine and triethylamine. The sodium salt is preferred.
  • the addition salts with the mineral or organic acids of the products of formula (I) may be, for example, the salts formed with hydrochloric, hydrobromic, hydroiodic, nitric, sulfuric, phosphoric, propionic, acetic or trifluoroacetic acids, formic, benzoic, maleic, fumaric, succinic, tartaric, citric, oxalic, glyoxylic, aspartic, ascorbic, alkylmonosulfonic acids such as, for example, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, propanesulfonic acid, alkyl-disulfonic acids such as methanedisulfonic acid, alpha, beta-ethanedisulfonic acid, arylmonosulfonic acids such as benzenesulphonic acid and aryldisulphonic acids.
  • hydrochloric hydrobromic, hydroiodic, nitric, sulfuric, phosphoric, propi
  • stereoisomerism can be defined in its broad sense as the isomerism of compounds having the same developed formulas, but whose different groups are arranged differently in space, such as in particular in monosubstituted cyclohexanes whose substituent can be in axial or equatorial position, and the different possible rotational conformations of the ethane derivatives.
  • stereoisomerism due to the different spatial arrangements of fixed substituents, either on double bonds or on rings, often called geometric isomerism or cis-trans isomerism.
  • stereoisomer is used in the present application in its broadest sense and therefore relates to all of the compounds indicated above.
  • the present invention thus relates in particular to the products of formula (I) as defined above in which A1 and A2, which are identical or different, represent CH or N;
  • X is CRa or N;
  • Y is CRb or N;
  • R 1 and R 2, R 3 and R 4, which may be identical or different, are chosen from hydrogen or halogen atoms, cyano, nitro, trifluoromethyl, OR 5 , SR 5 , NR 5 R 6 and C (O) R radicals; 5 , C (O) OR 5 , C (O) NR 5 R 6 , S (O) 2 NR 5 R 6 , NR 6 C (O) R 5 , NR 6 C (O) OR 5 , alkyl, aryl, heteroaryls, aralkyls or heteroaralkyls; it being understood that the alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, heteroaryl, aralkyl or heteroaralkyl radicals are optionally substituted;
  • Ra represents a halogen atom, a hydroxyl radical, alkoxy radical or a nitro radical
  • Rb represents a hydrogen or halogen atom or a (C1-C3-alkyl) n-W- (C1-C3alkyl) m-R5 radical;
  • R5 and R6 are independently selected from hydrogen, alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl or heteroaryl, aralkyl or heteroaralkyl radicals; it being understood that the alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, heteroaryl, aralkyl or heteroaralkyl radicals are optionally substituted; n and m are independently selected from O and 1;
  • the present invention thus relates in particular to the products of formula (I) as defined above in which
  • X is CRa or N
  • Y is CRb or N
  • R 1, R 2 , R 3 and R 4, which may be identical or different, are chosen from hydrogen or halogen atoms, cyano, nitro, trifluoromethyl, OR 5 , SR 5 , NR 5 R 6 and C (O) R radicals; 5 , C (O) OR 5 , C (O) NR 5 R 6 , S (O) 2 NR 5 R 6 , NR 6 C (O) R 5 , NR 6 C (O) OR 5 , alkyl, aryl, heteroaryls, aralkyls or heteroaralkyls; it being understood that the alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, heteroaryl, aralkyl or heteroaralkyl radicals are optionally substituted;
  • Ra represents a halogen atom, a hydroxyl radical or a nitro radical
  • Rb represents a hydrogen or halogen atom or a (C1- C3alkyl) NW- (C1-C3alkyl) m R 5;
  • R 5 and R 6 are independently selected from hydrogen, alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl or heteroaryl, aralkyl or heteroaralkyl radicals; it being understood that the alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, heteroaryl, aralkyl or heteroaralkyl radicals are optionally substituted;
  • n and m are independently selected from 0 and 1;
  • W is selected from the group consisting of a single bond, oxygen atoms, C1-C3-alkyl, C2-C3-alkenyl, C3-C7-heterocycloalkyl, aryl, heteroaryl, NH, N- (CI-C3) radicals.
  • the present invention thus relates in particular to the products of formula (I) as defined above in which A1 and A2, which are identical or different, represent CH or N;
  • X is CRa or N;
  • Y is CRb or N;
  • R 1, R 2, R 3 and R 4 which are identical or different, are chosen from hydrogen and halogen atoms and OR 5 radicals;
  • Ra represents a halogen atom or a hydroxyl or alkoxy radical;
  • Rb represents a hydrogen or halogen atom or a (C1-C3-alkyl) n-W-R5 radical
  • R5 is selected from alkyl, aralkyl, aryl or heteroaralkyl radicals, all optionally substituted; W represents a single bond, C (O), C (O) -O, or C (O) -NH; NH or -
  • the present invention thus relates in particular to the products of formula (I) as defined above in which
  • X is CRa or N;
  • Y is CRb or N;
  • R 1, R 2 , R 3 and R 4 which are identical or different, are chosen from hydrogen and halogen atoms and OR 5 radicals;
  • Ra represents a halogen atom or a hydroxyl radical
  • Rb represents a hydrogen or halogen atom or a radical W-
  • R 5 is selected from alkyl, aralkyl or heteroaralkyl radicals, all optionally substituted;
  • W represents C (O), C (O) -O, or C (O) -NH;
  • the present invention thus relates in particular to the products of formula (I) as defined above in which A1 and A2 represent CH, the other substituents X, Y, R1, R2, R3 and R4 of said products of formula (I) having the values defined in any one of the preceding claims,
  • the alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, heteroaryl, aralkyl or heteroaralkyl radicals may be optionally substituted with one or more radicals, which may be identical or different, chosen from halogen atoms; hydroxyl radicals; cycloalkyl containing at most 6 members; acyl having not more than 7 carbon atoms; cyano; nitro; free, salified or esterified carboxy; tetrazolyl; -NH2, -NH (alk), -N (alk) (alk); SO2-NH-CO-NH-alkyl; SO2-NH-CO-NH-phenyl; -C (O) -NH2; -C (O) -NH (alk); -CO)- N (alk) (alk), -NH-C (OMaIk), -N (alk) -C (O) - (alk); thien
  • the alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, heteroaryl, aralkyl or heteroaralkyl radicals may be optionally substituted with one or more radicals, which may be identical or different. chosen from halogen atoms; hydroxyl radicals; free, salified or esterified carboxy; -NH2, -NH (alk), -N (alk) (alk); phenyl, alkyl and alkoxy themselves optionally substituted by one or more radicals selected from halogen atoms and hydroxyl, alkoxy, alkyl, -NH2, -NH (alk) and -N (alk) (alk) radicals.
  • the alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, heteroaryl, aralkyl or heteroaralkyl radicals may be optionally substituted by one or more radicals, which are identical or different, chosen from halogen atoms and hydroxyl and alkoxy radicals.
  • the subject of the present invention is in particular the products of formula (I) above in which X represents CRa with Ra represents a hydroxyl or methoxy radical, the substituent substituents A1, A2, Y, R1, R2, R3 and R4 of said products. of formula (I) being selected from any one of the above definitions,
  • the subject of the present invention is in particular the products of formula (I) above in which X represents CRa with Ra represents a hydroxyl radical, the substituent substituents A1, A2, Y, R1, R2, R3 and R4 of said products of formula ( I) being selected from any one of the above definitions, said products of formula (I) being in all isomeric forms possible racemic, enantiomers and diastereoisomers, as well as the addition salts with mineral and organic acids or with the inorganic and organic bases of said products of formula (I).
  • A1 and A2 represent CH
  • X represents CRa with Ra represents a hydroxyl or methoxy radical
  • Y represents CRb with Rb represents a hydrogen or bromine atom, or a - (CH3) nW-R5 radical with R5 chosen from alkyl, phenyl or phenylalkyl radicals optionally substituted with one or more radicals chosen from halogen atoms; and the alkyl radicals,
  • A1 and A2 represent CH
  • X represents CRa with Ra represents a hydroxyl radical
  • Y represents CRb with Rb represents a hydrogen or bromine atom, or a radical -W-R5 with R5 chosen from optionally substituted alkyl or phenylalkyl radicals,
  • R1, R2, R3 and R4 represent a hydrogen atom; W having the meaning indicated above, said products of formula (I) being in all isomeric forms possible racemic, enantiomers and diastereoisomers, as well as the addition salts with mineral and organic acids or with the inorganic and organic bases of said products of formula (I).
  • the subject of the present invention is in particular the products of formula (I) above in which Y represents CRb with Rb represents a hydrogen or bromine atom, the other substituents A1, A2, X, R1, R2, R3 and R4. said products of formula (I) being selected from any one of the above definitions,
  • the subject of the present invention is in particular the products of formula (I) above in which A1 and A2 represent CH,
  • X represents CRa with Ra represents a hydroxyl radical
  • Y is CRb with Rb is hydrogen or bromine
  • R1, R2, R3 and R4 represent a hydrogen atom
  • said product of formula (I) being in all isomeric forms possible racemic, enantiomers and diastereoisomers, as well as the addition salts with mineral and organic acids or with the inorganic and organic bases of said product of formula (I).
  • the invention also relates to processes for the preparation of products of formula (I) as defined above.
  • products of general formula (I) according to the invention can be prepared according to the various methods described by K. H. W ⁇ nsch and A. J. Boulton in Advances in Heterocyclic Chemistry. 8, 277-302.
  • products of general formula (I) according to the invention may advantageously be prepared by at least one of the six general methods of synthesis below.
  • a first general method of synthesis involves as a key step the formation of the 1,2-benzisoxazole ring by closing between the oxygen atom 1 and the carbon atom 7a; in particular by cyclization of ortho-halo or ortho-nitrobenzoyloximes according to general scheme 1, using the methods described in J. Med. Chem. (1982), 25, 36.
  • Diagram 1 A first general method of synthesis involves as a key step the formation of the 1,2-benzisoxazole ring by closing between the oxygen atom 1 and the carbon atom 7a; in particular by cyclization of ortho-halo or ortho-nitrobenzoyloximes according to general scheme 1, using the methods described in J. Med. Chem. (1982), 25, 36. Diagram 1
  • a second general method of synthesis involves as a key step the formation of the 1,2-benzisoxazole ring by closing between the oxygen atom at 1 and the nitrogen atom at 2; in particular by cyclization of activated derivatives of ortho-hydroxybenzoyloximes, such as acetates or sulfonates, according to the general scheme 2, using in particular the methods described in J. Med. Chem. (1982), 25, 36.
  • a third general method of synthesis involves, as a key step, the formation of the 1,2-benzisoxazole ring by simultaneous creation of the bonds between the oxygen atom 1 and the carbon atom 7a on the one hand and the carbon atoms 3 and 3a on the other hand; particularly by reaction of a benzine with a nitrile oxide according to the general scheme 3, using the methods described in Adv. Heterocycl. Chem. 1967, 8, 277 or Adv. Heterocycl. Chem. 1981, 29, 1.
  • a fourth general method of synthesis involves, as a key step, the formation of the 1,2-benzisoxazole ring by closing between the 2-nitrogen atom and the 3-carbon atom; in particular by transoximation followed by cyclization of 2 - [(isopropylideneamino) oxy] benzophenones according to general scheme 4; using in particular the method described in J. Org. Chem.
  • a fifth general method of synthesis involves as a key step a coupling reaction between a 3-halo-1,2-benzisoxazole and an "organometallic" derivative of aryl or heteroaryl; in particular, according to the general scheme 5, a Suzuki coupling reaction, catalyzed by a palladium (O) complex, between a 3-bromo-1, 2-benzisoxazole and an acid Arylboronic suitably chosen, operating for example according to Synth. Common. 1981, 11, 513.
  • organometallic derivatives of the aryl- or heteroaryl-aromatic compounds are either commercial, or prepared as described in the literature, or prepared according to the general methods known to those skilled in the art.
  • the 3-halo-1,2-benzisoxazole compounds are either commercially available, or prepared as described in the literature, or prepared according to the general methods known to those skilled in the art.
  • a sixth general method of synthesis that is particularly advantageous in the context of the invention consists in substituting either the aryl ring or the 1,2-benzisoxazole ring after the formation of a suitably selected 3-aryl-1,2-benzisoxazole compound. to modify the nature of the substituents either of the aryl ring or of the 1,2-benzisoxazole ring according to the general methods known to those skilled in the art, in particular those described in:
  • R 1, R 2 , R 3 and R 4 all represent a hydrogen atom
  • radicals R 1 , R 2 , R 3 and R 4 represents a group capable of activating the benzo ring of benzisoxazole with respect to aromatic electrophilic substitution reactions according to Friedel-Crafts, such as, without limitation, alkyl or alkoxy radicals;
  • radicals R 1, R 2 , R 3 and R 4 represents a group capable of promoting an orthometallation reaction followed by electrophilic trapping on the benzo ring of benzisoxazole, such as, without limitation, an alkoxy radical, a radical trifluroacetamido or fert.butoxycarbonylamino; None of the radicals R 1 , R 2 , R 3 and R 4 represents a halogen atom capable of being exchanged with a metal.
  • the products of the present invention are endowed with valuable pharmacological properties: they have been found to possess, in particular, protein inhibiting properties. Among these proteins, mention is made in particular of HSP90.
  • the invention therefore relates to the application, as medicaments, pharmaceutically acceptable products of general formula (I).
  • the invention particularly relates to the application as drugs, the following products:
  • the invention more particularly relates to the application as drugs, the following products:
  • the subject of the invention is in particular the application as a medicament of the product 4- (1,2-Benzisoxazol-3-yl) benzene-1,3-diol as defined above, as well as its prodrugs, product of formula (I) being in all isomeric forms possible racemic, enantiomers and diastereoisomers, as well as addition salts with inorganic and organic acids or with the inorganic and organic bases pharmaceutically acceptable of said products of formula (I) .
  • the products can be administered parenterally, orally, perlingually, rectally or topically.
  • the invention also relates to pharmaceutical compositions, characterized in that they contain, as active ingredient, at least one of the drugs of general formula (I).
  • the subject of the invention is thus the pharmaceutical compositions as defined above, characterized in that they are used as medicaments, in particular for the chemotherapy of cancers.
  • the invention thus relates to the pharmaceutical compositions as defined above additionally containing active principles of other cancer chemotherapy drugs.
  • compositions may be presented in the form of injectable solutions or suspensions, tablets, coated tablets, capsules, syrups, suppositories, creams, ointments and lotions.
  • These pharmaceutical forms are prepared according to the usual methods.
  • the active ingredient can be incorporated into excipients usually used in these compositions, such as aqueous vehicles or not, talc, gum arabic, lactose, starch, magnesium stearate, cocoa butter, fats of animal or vegetable origin, paraffinic derivatives, glycols, various wetting agents, dispersing or emulsifying agents, preservatives.
  • the usual dose variable depending on the subject treated and the condition in question, can be, for example, from 10 mg to 500 mg per day in humans, orally.
  • the products corresponding to the general formula (I) as defined above thus have a significant Hsp90 chaperone inhibitory activity.
  • the present invention thus also relates to the use of products of formula (I) as defined above or of pharmaceutically acceptable salts of said products of formula (I) for the preparation of a medicament intended to prevent or treat a disease characterized by the disruption of the activity of the HSP90 protein.
  • the present invention thus relates to the use of products of formula (I) as defined above or pharmaceutically acceptable salts said products of formula (I) for the preparation of medicaments for inhibiting the activity of the HSP90 protein.
  • the subject of the present invention is thus the use of products of formula (1) as defined above or of pharmaceutically acceptable salts of said products of formula (I) in which the disease to be prevented or treated is in a mammal.
  • the present invention thus also relates to the use of products of formula (I) as defined above or pharmaceutically acceptable salts of said products of formula (I) for the preparation of a medicament for treating cancers.
  • the subject of the present invention is therefore also the use of products of formula (I) as defined above or of pharmaceutically acceptable salts of said products of formula (I) in which the disease to be treated is a cancer of solid or liquid tumors. .
  • the present invention is particularly interested in the treatment of solid tumors and in the treatment of cancers resistant to cytotoxic agents.
  • the present invention thus also relates to the use of products of formula (I) as defined above or pharmaceutically acceptable salts of said products of formula (I) in which the disease to be treated is a cancer resistant to cytotoxic agents.
  • the present invention thus also relates to the use of products of formula (I) as defined as defined above or of pharmaceutically acceptable salts of said products of formula (I) for the preparation of a medicament intended for treating cancers including lung, breast and ovarian cancers, glioblastomas, chronic myeloid leukemias, acute lymphoblastic leukemias, prostate, pancreatic and colon cancers, metastatic melanoma, thyroid tumors and renal carcinomas.
  • cancers including lung, breast and ovarian cancers, glioblastomas, chronic myeloid leukemias, acute lymphoblastic leukemias, prostate, pancreatic and colon cancers, metastatic melanoma, thyroid tumors and renal carcinomas.
  • Hsp90 inhibitors are also mentioned, without limitation:
  • non-small cell lung cancers lung cancers, breast cancers, ovarian cancers and glioblastomas that overexpress
  • the present invention also relates to the use of products of formula (I) as defined above or of pharmaceutically acceptable salts of said products of formula (I) for the preparation of a medicament intended for the chemotherapy of cancers.
  • the products of formula (I) according to the present invention may be used alone or in combination with chemotherapy or radiotherapy or alternatively in combination with other therapeutic agents.
  • the subject of the present invention is therefore also the use of products of formula (I) as defined above or of pharmaceutically acceptable salts of said products of formula (I) for the preparation of medicaments intended for the chemotherapy of cancers used alone or in association.
  • the present invention thus relates in particular to pharmaceutical compositions as defined above additionally containing active principles of other cancer chemotherapy drugs.
  • Such therapeutic agents may be anti-tumor agents commonly used.
  • the present invention thus also relates to the use of products of formula (I) as defined above or of pharmaceutically acceptable salts of said products of formula (I) for the preparation of medicaments intended to be used alone or in combination with chemotherapy or radiotherapy or alternatively in combination with other therapeutic agents.
  • the subject of the present invention is therefore also the use of products of formula (I) as defined above or of pharmaceutically acceptable salts of said products of formula (I) in which the therapeutic agents may be antitumor agents commonly used. .
  • the subject of the present invention is in particular the use of the product 4- (1,2-Benzisoxazol-3-yl) benzene-1,3-diol as defined above, or of pharmaceutically acceptable salts of this product according to the invention. any of the uses defined above
  • inhibitors of protein kinases include butyrolactone, flavopiridol, 2- (2-hydroxyethylamino) -6-benzylamino-9-methylpurine, Polomucine, Glivec and Plressa.
  • the products of formula (I) according to the present invention can thus also be advantageously used in combination with anti-proliferative agents: by way of examples of such antiproliferative agents but without however, this list is limited to aromatase inhibitors, antiestrogens, topoisomerase I inhibitors, topoisomerase II inhibitors, microtubule active agents, alkylating agents and histone deacetylase inhibitors.
  • famesyl transferase inhibitors COX-2 inhibitors, MMP inhibitors, mTOR inhibitors, antineoplastic antimetabolites, platinum compounds, compounds decreasing the activity of protein kinases and also anti-angiogenic compounds , gonadorelin agonists, antiandrogens, bengamides, biphophonates and trastuzumab.
  • anti-microtubule agents such as taxoids, vinka-alkaloids, alkylation agents such as cyclophosphamide, DNA-intercalating agents such as cis-platinum, interactive agents on topoisomerase such as camptothecin and derivatives, anthracyclines such as adriamycin, antimetabolites such as 5-fluorouracil and derivatives and the like.
  • the present invention therefore relates to products of formula (I) as inhibitors of protein kinases, said products of formula (I) being in all isomeric forms possible racemic, enantiomers and diastereoisomers, as well as the addition salts with acids inorganic and organic or with the pharmaceutically acceptable inorganic and organic bases of said products of formula (I) and their prodrugs.
  • the present invention particularly relates to products of formula (I) as defined above as inhibitors of HSP90, said products of formula (I) being in all isomeric forms possible racemic, enantiomers and diastereoisomers, as well as salts of addition with the inorganic and organic acids or with the pharmaceutically acceptable inorganic and organic bases of said products of formula (I) as well as their prodrugs.
  • the present invention relates in particular to the product 4- (1,2-Benzisoxazol-3-yl) benzene-1,3-diol as defined above, as an inhibitor of HSP90, said product being in all isomeric forms possible racemic, enantiomers and diastereoisomers, as well as addition salts with mineral and organic acids or with mineral and organic bases pharmaceutically acceptable said product of formula (I) and its prodrugs.
  • 2- (1,2-Benzisoxazol-3-yl) -5-methoxyphenol may be prepared from 2,2'-dihydroxy-4-methoxybenzophenone under the conditions described in J. Org. Chem. 1983, 48, 2613-15.
  • Step 1 In a 250 ml three-necked flask, 2.163 g of acetone oxime was dissolved in 75 ml of DMF and 3,317 g of potassium tert-butoxide was added. 7 g of (2,4-dimethoxyphenyl) - (2-fluorophenyl) methanone are then added slowly over the course of 2 hours, followed by stirring at room temperature for 3 days. After concentration under reduced pressure, the reaction residue is taken up in 100 ml of diethyl ether, washed 3 times with 50 ml of water, dried over magnesium sulphate and concentrated to dryness under reduced pressure.
  • the orange-brown oil thus obtained is purified by flash chromatography on silica gel, eluting with a mixture of ethyl acetate and cyclohexane (20/80 by volume). There is thus obtained 7.85 g of (2,4-dimethoxyphenyl) - ⁇ 2 - [(isopropylidene) amino] oxy-phenyl ⁇ methanone, in the form of an orange oil used as it is in the next step.
  • (2,4-Dimethoxyphenyl) - (2-fluorophenyl) methanone can be prepared by operating according to WO 9420869.
  • Step 2 In a three-necked 250 ml under argon atmosphere, 7.834 g of (2,4-dimethoxyphenyl) - ⁇ 2 - [(isopropylidene) amino] oxyphenyl ⁇ methanone are dissolved in 150 ml of acetonitrile and then cooled. to 50 ° C. and 127 ml of a 1.4M aqueous solution of hydrochloric acid are slowly added. The mixture is then heated at 80 ° C. for 3 hours. After concentration under reduced pressure, the reaction medium is taken up in 100 ml of ethyl acetate and 20 ml of water.
  • Step 3 In a 100 mL three-necked flask under an argon atmosphere, 1 g of 3- (2,4-dimethoxyphenyl) -1,2-benzisoxazole is dissolved in 40 ml of chloroform. After cooling to 0 ° C., a solution of 0.69 g of bromine in 5 ml of chloroform is added dropwise and the mixture is stirred for 1 hour at 0 ° C. After neutralization with a saturated aqueous solution of sodium hydrogencarbonate, The organic phase is decanted, washed with water, dried over magnesium sulphate and concentrated to dryness under reduced pressure. 1.3 g of 3- (5-bromo-2,4-dimethoxyphenyl) -1,2-benzisoxazole are thus obtained in the form of a beige powder, the characteristics of which are as follows:
  • Step 4 The procedure is as in Example 1, but starting from 334 mg of
  • Example 3 5- (1,2-Benzisoxazol-3-yl) -2,4-dihydroxybenzenecarboxylic acid methyl ester
  • Step 1 In a 50 ml three-necked flask under an argon atmosphere, 334 mg was dissolved 3- (6-bromo-2,4-dimethoxyphenyl) -1,2-benzisoxazole, obtained in step 3 of Example 1, in 10 mL of anhydrous THF, then the solution is cooled to -70 ° and 0.69 ml of a 1.6M solution of n-butyllithium in hexane is added dropwise.
  • Step 2 The procedure is as in Example 1, but starting from 150 mg of methyl ester of 5- (1, 2-benzisoxazol-3-yl) -2,4-dimethoxybenzenecarboxylic acid and of 1, 198 mL of a molar solution of boron tribromide in 5 mL of dichloromethane. Purifying by flash chromatography on silica gel, eluting with a mixture of cyclohexane and ethyl acetate (90/10 by volume), recovering the second eluted fraction, which is crystallized in 2 mL of calcium oxide.
  • reaction medium is taken up in 25 ml of water and washed with 10 ml of diethyl ether.
  • the precipitate formed is drained, washed with water and dried in an oven at 50 ° C. 210 mg of 5- (1,2-benzisoxazol-3-yl) -2,4-dimethoxy acid are thus obtained.
  • benzenecarboxylic acid in the form of an unbleached solid whose characteristics are as follows:
  • Step 2 In a tricolor of 25 ml, a solution of 175 mg of 5- (1,2-benzisoxazol-3-yl) -2,4-dimethoxy-benzenecarboxylic acid and a solution of 175 mg of toluene is stirred overnight at room temperature. mg N-benzylamine in 10 mL dichloromethane in the presence of 123 mg EDCI and 87 mg HOBT. After addition of 25 mL of water and
  • Step 3 The procedure is as in Example 1, but starting from 185 mg N1-phenylmethyl-5- (1,2-benzisoxazol-3-yl) -2,4-dimethoxy- benzenecarboxamide and 1.19 mL of a molar solution of boron tribromide in 5 mL of dichloromethane.
  • Step 1 In a 100 ml three-necked flask under an argon atmosphere, 1.03 g of 3- (5-bromo-2,4-dimethoxyphenyl) -1,2-benzisoxazole is dissolved in 35 ml of THF and then cooled. solution at -78 ° C. 2.063 ml of a 1.6M solution of n-butyl lithium in hexane are then slowly added at -78 ° C; then, after 1 hour of stirring at -78 ° C., a solution of 1.404 g of iodoethane in 5 ml of THF is added at -78 ° C. Allowed to warm to room temperature and stirred for 20 hours.
  • reaction medium is then poured into 100 ml of a saturated aqueous solution of ammonium chloride and extracted 3 times with 25 ml of ethyl acetate.
  • the combined organic phases are washed with water, dried over magnesium sulphate and concentrated under reduced pressure.
  • Step 2 The procedure is as in Example 1, but starting from 1 g of 3- (5-ethyl-2,4-dimethoxyphenyl) -1,2-benzisoxazole and 8.83 ml of a molar solution of boron tribromide in 40 mL of dichloromethane.
  • Step 1 In a 100 ml tricolor under an argon atmosphere, 1.51 g of 3- (5-bromo-2,4-dimethoxyphenyl) -1,2-benzisoxazole is dissolved in 75 ml of DMF and then added. successively 1.10 g of (2E-phenylethenyl) boronic acid, 578 mg of tetrakis (triphenylphosphine) palladium and 1.26 g of sodium hydrogencarbonate. The reaction medium is heated at 80 ° C. for 20 hours. After concentration under reduced pressure, the residue is taken up in 50 ml of water and 50 ml of ethyl acetate.
  • Step 2 In a 100 ml Top45 autoclave, a solution of 700 mg of 3- [5- (2E-phenyl-ethenyl) -2,4-) is stirred for 6 hours under a pressure of 1 bar of hydrogen. dimethoxyphenyl] -1,2-benzisoxazole, obtained in the previous step, in 44 ml of ethanol in the presence of 20 mg of 5% palladium on charcoal. After filtration of the catalyst, the solvent is concentrated under reduced pressure and the residue is purified by flashing. chromatography on silica gel eluting with a mixture of cyclohexane and diisopropyl ether.
  • Step 3 The procedure is as in Example 1, but starting from 500 mg of 3- [5- (2-phenyl-ethyl) -2,4-dimethoxyphenyl] -1,2-benzisoxazole and of 3.48 mL a molar solution of boron tribromide in 15 ml of dichloromethane.
  • Step 1 In a 100 ml three-necked flask under an argon atmosphere, 1.67 g of 3- (5-bromo-2,4-dimethoxyphenyl) -1,2-benzisoxazole are dissolved in 66 ml of THF and then cooled. solution at -70 ° C. 3.44 ml of a 1.6M solution of n-butyl lithium in hexane are then slowly added at -70 ° C.; then, after stirring for 1 hour at -70 ° C., 3.65 g of DMF are added, still at -70 ° C. Allowed to warm to room temperature and stirred for 20 hours.
  • reaction medium is then poured into 100 ml of a saturated aqueous solution of ammonium chloride and extracted 3 times with 50 ml of ethyl acetate.
  • the combined organic phases are washed with water, dried over magnesium sulphate and concentrated under reduced pressure.
  • 2nd step In a 25 ml three-necked flask under an argon atmosphere, 100 mg of 5- (1,2-benzoxazol-3-yl) -2,4-dimethoxybenzaldehyde, obtained in the previous step, are dissolved in 2 ml of methanol. 35.4 ⁇ l of aniline, 106 mg of acetic acid and 100 mg of molecular sieve 3A are then added. Stirred 15 minutes at room temperature; 48.8 mg of sodium cyanoborohydride are then added and the mixture is stirred for 20 hours at room temperature. After addition of 5 ml of saturated aqueous sodium hydrogencarbonate solution, the mixture is filtered through celite and then extracted 3 times with 25 ml of dichloromethane.
  • Step 3 The procedure is as in Example 1, but starting from 200 mg of [5- (1, 2-benzisoxazol-3-yl) -2,4-dimethoxy-phenyl] methyl-phenyl-amine and 1 39 ml of a molar solution of boron tribromide in 6 ml of dichloromethane.
  • Step 1 The procedure is as in Step 2 of Example 8, but starting from 567 mg of 5- (1, 2-benzoxazol-3-yl) -2,4-dimethoxy-benzaldehyde, obtained from Step 1 of Example 8, 266 mg of 3,4-dimethylaniline, 601 mg of acetic acid and 1.86 g of molecular sieve 3A and then 276.5 of sodium cyanoborohydride in 12 mL of methanol for 20 hours at room temperature. room.
  • Step 2 The procedure is as in Example 1, but starting from 680 mg of [5- (1, 2-benzisoxazol-3-yl) -2,4-dimethoxy-phenyl] methyl- (3,4-dimethylphenyl) ) - amine and 8.75 mL of a molar solution of boron tribromide in 12 mL of dichloromethane. Purified by flash chromatography on silica gel, eluting with mixtures of cyclohexane and ethyl acetate (95/5 and 90/10 by volume).
  • Examples 11 and 12 4- (1,2-Benzisoxazol-3-yl) -6- (3,4-dichlorophenylamino) methylbenzene-1,3-diol and 4- (1,2-benzisoxazol-3) -yl) -6- (3,4-dichlorophenyl) iminomethylbenzene-1,3-diol
  • Step 1 The procedure is as in Step 2 of Example 8, but starting from 567 mg of 5- (1, 2-benzoxazol-3-yl) -2,4-dimethoxy-benzaldehyde, obtained from Step 1 of Example 8, 356 mg of 3,4-dichlorolaniline, 601 mg of acetic acid and 1.86 g of molecular sieve 3A then 276.5 of sodium cyanoborohydride in 12 mL of methanol for 20 hours at room temperature. room.
  • Step 2 The procedure is as in Example 1, but starting from 4 g of [5- (1,2-benzisoxazol-3-yl) -2,4-dimethoxy-phenyl] methyl- (3,4-dichlorophenyl) ) - amine and 78.3 ml of a molar solution of boron tribromide in 100 ml of dichloromethane. Purified by flash chromatography on silica gel, eluting with mixtures of cyclohexane and ethyl acetate (95/5 and 90/10 by volume).
  • the inorganic phosphate released during the hydrolysis of ATP by the ATPase activity of Hsp82 is quantified by the green malachite method.
  • this reagent there is formation of the complex inorganic phosphate-molybdate-malachite green which absorbs at a wavelength of 620 nm.
  • the products to be evaluated are incubated in a reaction volume of 30 ⁇ l, in the presence of 1 ⁇ M Hsp82 and 250 ⁇ M substrate (ATP) in a buffer composed of 50 mM Hepes-NaOH (pH 7.5), 1 mM DTT, 5 mM MgCl 2 and 50 mM KCl at 37 ° C. for 60 min.
  • a range of inorganic phosphate of between 1 and 40 ⁇ M is formed in the same buffer.
  • the ATPase activity is then revealed by the addition of 60 .mu.l of the reagent biomol green (Tebu).
  • the absorbance of the different wells is measured using a microplate reader at 620 nm.
  • the inorganic phosphate concentration of each sample is then calculated from the calibration curve.
  • the ATPase activity of Hsp82 is expressed as the concentration of inorganic phosphate produced in 60 min.
  • the effect of the various products tested is expressed as a percentage inhibition of ATPase activity.
  • ADP due to the ATPase activity of Hsp82 was used to develop another method for evaluating the enzymatic activity of this enzyme by application of an enzymatic coupling system involving pyruvate kinase (PK ) and lactate dehydrogenase (LDH).
  • PK catalyzes the formation of ATP and pyruvate from phosphoenol-pyruvate (PEP) and ADP produced by HSP82.
  • PEP phosphoenol-pyruvate
  • the pyruvate formed, substrate of the LDH is then converted into lactate in the presence of NADH.
  • the decrease in NADH concentration as measured by the decrease in absorbance at the wavelength of 340 nm is proportional to the concentration of ADP produced by HSP82.
  • the tested products are incubated in a reaction volume of 100 ⁇ l of buffer composed of 100 mM Hepes-NaOH (pH 7.5), 5 mM MgCl 2, 1 mM DTT, 150 mM KCl, 0.3 mM NADH, 2.5 mM PEP and 250 ⁇ M ATP.
  • This mixture is preincubated at 37 ° C. for 30 min before addition of 3.77 units of LDH and 3.77 units of PK.
  • the reaction is initiated by adding the product to be evaluated, in varying concentrations, and Hsp82, at a concentration of 1 ⁇ M. Measuring the enzymatic activity of Hsp82 is then carried out continuously in a microplate reader at 37 0 C, the wavelength of 340nm.
  • the initial speed of the reaction is obtained by measuring the slope of the tangent at the origin of the recorded curve.
  • the enzymatic activity is expressed in ⁇ M of ADP formed per minute.
  • the effect of the various products tested is expressed as a percentage inhibition of ATPase activity.

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Abstract

L'invention concerne les nouveaux produits de formule (I): dans laquelle A1 et A2 représentent CH ou N; X représente CRa ou N; Y représente CRb ou N; R1, R2, R3 et R4 identiques ou différents représentent notamment hydrogène, halogène, cyano, nitro, trifluorométhyle, OR5, SR5, NR5R6, C(O)R5, C(O)OR5, C(O) NR5R6, S(O)R5, S(O)2R5, S(O)NR5R6, S(O)2NR5R6, NR6C(O)R5, NR6C(O)OR5, alkyles, alkényles, alkynyles, aryles, hétéroaryles, aralkyles ou hétéroaralkyles, tous éventuellement substitués; Ra représente notamment halogène, hydroxyle, alcoxy, nitro; Rb représente notamment hydrogène, halogène, cyano, nitro, trifluorométhyle, -W-(CI- C3alkyle)m- R5 ; R5 et R6 représente notamment alkyle, aralkyle ou hétéroaralkyles éventuellement substitués; ces produits étant sous toutes les formes isomères et les sels, à titre de médicaments.

Description

DERIVES DE 3-ARYL-l , 2-BENZISOXAZOLE ET?LEUR UTILISATION COMME MEDICAMENTS
CONTRE LE CANCER
La présente invention concerne de nouveaux composés chimiques, particulièrement de nouveaux dérivés de 3-aryl-1 ,2-benzisoxazole, des 5 compositions qui les contiennent, et leur utilisation comme médicaments.
Plus particulièrement, l'invention concerne, selon un premier aspect, de nouveaux dérivés de benzisoxazole présentant une activité anticancéreuse, et en particulier une activité inhibitrice de la protéine chaperone Hsp90, et encore plus particulièrement via l'inhibition de l'activité catalytique de type 0 ATPasique de la protéine chaperone Hsp90.
Les chaperones moléculaires de la famille « Heat Schock Proteins » (HSPs), classées en fonction de leur masse moléculaire (Hsp27, Hsp70, Hsp90...), sont des éléments clés de l'équilibre entre la synthèse et la dégradation des protéines cellulaires, responsables du repliement correct des protéines. Elles
15 jouent un rôle vital en réponse au stress cellulaire. Les HSPs, et en particulier Hsp90, sont également impliquées dans la régulation de diverses fonctions majeures de la cellule, via leur association avec diverses protéines clients impliquées dans la prolifération cellulaire ou l'apoptose (JoIIy C. et Morimoto R.I., J. N. Cancer Inst. .(2000), 92, 1564-72 ; Smith D. F. et ai, 0 Pharmacological Rev. (1998), 50, 493-513 ; Smith D.F. , Molecular Chaperones in the CeII, 165-178, Oxford University Press 2001).
Diverses pathologies humaines sont la conséquence d'un repliement incorrect de protéines clés, conduisant notamment à des maladies neurodégénératives suite à l'agrégration de certaines protéines comme dans 5 les maladies d'Alzheimer et de Huntington ou les maladies liées aux prions (Tytell M. et Hooper P.L., Emerging Ther. Targets (2001), 5, 3788-3796). Dans ces pathologies, des approches visant à rompre ou à perturber le fonctionnement des chaperones pourraient être bénéfiques.
La chaperone Hsp90, qui représente 1 à 2% du contenu protéique de la 0 cellule a été récemment mise en évidence comme une cible particulièrement prometteuse en thérapie anticancéreuse (cf pour revue : Moloney Ar et
Workman P., Expert Opin. Biol. Ther. (2002), 2(1), 3-24 ; Choisis et al, Drug Discovery Today (2004), 9, 881-888). Cet intérêt tient en particulier aux interactions cytoplasmiques d'Hsp90 avec les principales protéines clients d'Hsp90, protéines qui sont impliquées dans les six mécanismes de progression des tumeurs, tels que définis par Hanahan D. et Weinberg R.A. (CeII (2002), 100, 57-70 ), à savoir :
- une capacité à proliférer en l'absence de facteurs de croissance : EGFR-R/HER2, Src, Akt, Raf, MEK, Bcr-Abl, Flt-3 ...
- une capacité à échapper à l'apoptose : forme mutée p53, Akt, survivine...
- une insensibilité aux signaux d'arrêt de prolifération : Cdk4, PIk ,
Wee1 ...
- une capacité à activer l'angiogénèse : VEGF-R, FAK, HIF-1 , Akt ...
- une capacité à proliférer sans limite réplicative : hTert ...
- une capacité à envahir de nouveaux tissus et à métastaser : c-Met
Parmi les autres protéines clients de Hsp90, des récepteurs aux hormones stéroïdiennes, tels que le récepteur à l'estrogène ou le récepteur à l'androgène, présentent également un intérêt important dans le cadre des thérapies anticancéreuses.
Il a été montré récemment que la forme alpha d'Hsp90 avait également un rôle extracellulaire via son interaction avec la métalloprotéase MMP-2, elle- même impliquée dans l'invasion tumorale (Eustace B. K. et al, Nature CeII Biology (2004), 6, 507-514.
Hsp90 est constituée de deux domaines N- et C-terminaux séparés par une région fortement chargée. L'interaction dynamique entre ces deux domaines, coordonnée par la fixation de nucléotides et de co-chaperones, détermine la conformation de la chaperone et son état d'activation. L'association des protéines clients dépend principalement de la nature des co-chaperones Hsp70/Hsp40, HopδO, etc.. de la nature du nucléotide ADP ou ATP liée au domaine N-terminal de Hsp 90. Ainsi l'hydrolyse de l'ATP en ADP et le facteur d'échange ADP/ATP contrôlent l'ensemble de la « machinerie » chaperone, et il a été montré qu'il suffit de prévenir l'hydrolyse de l'ATP en ADP - activité ATPasique d'Hsp90 - pour libérer dans le cytoplasme des protéines-clients qui seront alors dégradées au protéasome (Neckers L et Neckers K, Expert Opin. Emerging Drugs (2002), 7, 277-288 ; Neckers L, Current Médicinal Chemistry, (2003), 10, 733-739 ; Piper P.W., Current Opin. Invest. New Drugs (2001), 2, 1606-1610) .
Inhibiteurs d'Hsρ90
Les premiers inhibiteurs connus d'Hsp90 sont des composés de la famille des amsamycines, en particulier la Geldanamycine (1) et l'Herbimycine A. Des études de rayon X ont montré que la Geldanamycine se lie au site ATP du domaine N-terminal d'Hsp90 où elle inhibe l'activité ATPasique de la chaperone (Prodromou C. et al, CeII (1997), 90, 65-75)
Actuellement le NIH et Kosan BioSciences assurent Ie développement clinique du 17AAG (2), qui est un inhibiteur d'Hsp90 dérivé de la geldanamycine (1), qui bloque l'activité ATPasique d'Hsp 90, en se liant au site de reconnaissance N-terminal de l'ATP. Les résultats des essais cliniques de phase I du 17AAG (1) conduisent aujourd'hui à initier des essais de phase II, mais orientent aussi les recherches vers des dérivés plus solubles tel que l'analogue 3 (17DMAG de Kosan BioSciences), porteur d'une chaîne diméthylaminée, à la place du résidu méthoxy, et vers des formulations optimisées du 17AAG (CNF1010 de Conforma Therapeutics) :
Figure imgf000004_0001
Geldanamycine (1)
17 AAG (2) 17DMAG (3)
Le radicicol (4) est également un inhibiteur d'Hsp 90 d'origine naturelle (Roe S.M. et al, J. Med Chem. (1999), 42, 260-66). Toutefois, si celui-ci est de loin le meilleur inhibiteur in vitro d'Hsp90, son instabilité métabolique vis-à-vis des nucléophiles souffres le rend difficilement utilisable in vivo. Des dérivés oximes bien plus stables tel que le KF 55823 (5) ou le KF 25706 ont été développés par la société Kyowa Hakko Kogyo (Soga et al, Cancer Research (1999), 59, 2931-2938)
Radicicol (4) (5)
Figure imgf000005_0001
Figure imgf000005_0002
Des structures d'origine naturelle apparentées au radicicol ont également été récemment décrites, comme la zéaralénone (6) par la société Conforma Therapeutics (WO 03041643) ou les composés (7-9).
Figure imgf000005_0003
Zéaralénone (6) Zéaralanol acétate (9)
Un inhibiteur d'Hsp90 d'origine naturelle, la novobiocine (10) se lie à un site ATP différent situé dans le domaine C-terminal de la protéine (Itoh H. et al, Biochem J. (1999), 343, 697-703.
Figure imgf000005_0004
Un depsipeptide, nomme Pipalamycin ou ICM 01 vient d'être récemment décrit comme inhibiteur non compétitif du site ATP d'HspθO (J. Pharmacol. Exp. Ther. (2004), 370, 1288-1295).
Des purines, comme les composés PU3 (11) (Chiosis et al, Chem. Biol. (2001), 8, 289-299) et PU24FC1 (12) (Chiosis et al, Curr. Cane. Drug Targets (2003), 3, 371-376) ont été également été décrites comme inhibiteurs d'Hsp90.
Figure imgf000006_0001
La demande de brevet WO2004/072080 (Cellular Genomics) revendique une famille de 8-hétéroaryl-6-phényl-imidazo[1 ,2-a]pyrazines comme modulateurs de l'activité d'hsp90.
La demande de brevet WO2004/050087 (Ribotarget/Vernalis) revendique une famille de pyrazoles utiles pour traiter des pathologies liées à l'inhibition des « Heat Shock Proteins » tels que la chaperone Hsp90.
La demande de brevet WO2004/056782 (Vernalis) revendique une nouvelle famille de pyrazoles utiles pour traiter des pathologies liées à l'inhibition des « Heat Shock Proteins » tels que la chaperone Hsp90.
La demande de brevet WO2004/07051 (Vernalis) revendique des dérivés d'arylisoxazoles utiles pour traiter des pathologies liées à l'inhibition des « Heat Shock Proteins » tels que la chaperone Hsp90.
La demande de brevet WO2004/096212 (Vernalis) revendique une troisième famille de pyrazoles utiles pour traiter des pathologies liées à l'inhibition des « Heat Shock Proteins » tels que la chaperone Hsp90. La demande de brevet WO2005/00300 (Vernalis) revendique de manière plus générale des hétérocycles à 5 chaînons, substitués par des radicaux aryles, utiles pour traiter des pathologies liées à l'inhibition des « Heat Shock Proteins » tels que la chaperone Hsp90.
Enfin la demande de brevet WO2005/00778 (Kyowa Hakko Kogyo) revendique une famille de dérivés de benzophénone comme inhibiteurs d'HsP90, utiles pour le traitement des tumeurs.
La présente invention concerne ainsi des dérivés de 3-aryl-1 ,2-benzisoxazole répondant à Ia formule générale suivante (I) :
Figure imgf000007_0001
(I) dans laquelle :
A1 et A2 identiques ou différents représentent CH ou N ; X représente CRa ou N ; Y représente CRb ou N ; R1, R2, R3 et R4 identiques ou différents sont choisis parmi les atomes d'hydrogène ou d'halogène, les radicaux cyano, nitro, trifluorométhyle, OR5, SR5, NR5R6, C(O)R5, C(O)OR5, C(O) NR5R6, S(O)R5, S(O)2R5, S(O)NR5R6, S(O)2NR5R6, NR6C(O)R5, NR6C(O)OR5, alkyles, alkènyles, alkynyles, aryles, hétéroaryles, aralkyles ou hétéroaralkyles ; étant entendu que les radicaux alkyles, alkènyles, alkynyles, aryles, hétéroaryles, aralkyles ou hétéroaralkyles peuvent être substitués ;
Ra représente un atome d'halogène, un radical hydroxyle ou un radical nitro quand Rb est un atome d'hydrogène ; Ra représente un atome d'hydrogène ou d'halogène, un radical hydroxyle, méthyle ou éthyle ou alcoxy ou hydroxyméthyl ou nitro ou carboxy ou cyano quand Rb est différent d'un atome d'hydrogène ; Rb représente un atome d'hydrogène ou d'halogène ou radical cyano ou nitro ou trifluorométhyle ou un radical (C1-C3-alkyIe)n-W-(C1-C3alkyle)m- R5 ;
R5 et Re sont indépendamment choisis parmi l'atome d'hydrogène ou les radicaux alkyles, alkènyles, alkynyles, aryles ou hétéroaryle, aralkyle ou hétéroaralkyles ; étant entendu que les radicaux alkyles, alkènyles, alkynyles, aryles, hétéroaryles, aralkyles ou hétéroaralkyles peuvent être substitués ;
n et m sont indépendamment choisi parmi 0 et 1 ;
W est choisi parmi le groupe formé par une simple liaison, les atomes d'oxygène ou de soufre, les radicaux C1-C3-alkyle, C1-C3-alkènyle, C1-C3- alkènyle, C3-C7-cycloalkyle, C3-C7-hétérocycloalkyle, aryle, hétéroaryle, NH,
-CH=N-, N-(CI -C3-alkyle), C(O), C(O)-O, C(O)-NH, C(O)-N(CI -C3-alkyle), O-
C(O), 0-C(O)-NH, NH-C(O), NH-C(O)-O, N(C1-C3-alkyle)-C(O), NH-O, N(C1-
C3-alkyle)-O, S(O)-NH, S(O)2-NH, S(O)-N(CI -C3-alkyle), S(O)2-N(C1-C3- alkyle), NH-S(O), NH-S(O)2, N(C1-C3-alkyle)-S(O), N(C1-C3-alkyle)-S(O)2,
O-S(O), O-S(O)2, S(O)-O, S(O)2-O, O-P(C1-C3alkyle)(O), O-P(O)2,
NH-P(CI -C3alkyle)(O), NH-P(O)2, P(C1-C3alkyle)(O)-NH, P(O)2-NH ;
à l'exclusion du produit suivant : le 4-(1 ,2-Benzisoxazol-3-yl)benzène-1 ,3-diol
lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréo-isomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I).
La présente invention concerne ainsi des dérivés de 3-aryl-1 ,2-benzisoxazole répondant à la formule générale suivante (I) :
Figure imgf000008_0001
(I) dans laquelle :
A1 et A2 identiques ou différents représentent CH ou N ;
X représente CRa ou N ;
Y représente CRb ou N ;
R-i, R2, R3 et R4 identiques ou différents sont choisis parmi les atomes d'hydrogène ou d'halogène, les radicaux cyano, nitro, trifluorométhyle, OR5, SR5, NR5R6, C(O)R5, C(O)OR5, C(O)NR5R6, S(O)R5, S(O)2R5, S(O)NR5R6, S(O)2NR5R6, NR6C(O)R5, NR6C(O)OR5, alkyles, alkényles, alkynyles, aryles, hétéroaryles, aralkyles ou hétéroaralkyles ; étant entendu que les radicaux alkyles, alkényles, alkynyles, aryles, hétéroaryles, aralkyles ou hétéroaralkyles sont éventuellement substitués ;
Ra représente un atome d'halogène, un radical hydroxyle ou un radical nitro quand Rb est un atome d'hydrogène ; Ra représente un atome d'hydrogène ou d'halogène, un radical hydroxyle, méthyle ou éthyle ou méthoxy ou hydroxyméthyl ou nitro ou carboxy ou cyano quand Rb est différent d'un atome d'hydrogène ;
Rb représente un atome d'hydrogène ou d'halogène ou radical cyano ou nitro ou trifluorométhyle ou un radical (C1-C3-alkyle)n-W-(C1-C3alkyle)m-
R5 ;
R5 et R6 sont indépendamment choisis parmi l'atome d'hydrogène ou les radicaux alkyles, alkényles, alkynyles, aryles ou hétéroaryle, aralkyle ou hétéroaralkyles ; étant entendu que les radicaux alkyles, alkényles, alkynyles, aryles, hétéroaryles, aralkyles ou hétéroaralkyles peuvent être substitués ;
n et m sont indépendamment choisi parmi O et 1 ;
W est choisi parmi le groupe formé par une simple liaison, les atomes d'oxygène ou de soufre, les radicaux C1-C3-alkyle, C2-C3-alkényle, C2-C3- alkynyle, C3-C7-cycloalkyle, C3-C7-hétérocycloalkyle, aryle, hétéroaryle, NH, N-(CI -C3-alkyle), C(O), C(O)-O, C(O)-NH, C(O)-N(CI -C3-alkyle), O-C(O), O- C(O)-NH, NH-C(O), NH-C(O)-O, N(C1-C3-alkyle)-C(O), NH-O, N(C1-C3- alkyle)-O, S(O)-NH, S(O)2-NH, S(O)-N(CI -C3-alkyle), S(O)2-N(CI -C3-alkyle), NH-S(O), NH-S(O)2, N(C1-C3-alkyle)-S(O), N(C1-C3-alkyle)-S(O)2, 0-S(O)1 0-S(O)2, S(O)-O, S(O)2-O, O-P(C1-C3alkyle)(O), 0-P(O)2, NH-P(CI- C3alkyle)(O), NH-P(O)2, P(C1-C3alkyle)(O)-NH, P(O)2-NH ;
lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréo-isomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I).
La présente invention ne concerne pas les produits de formule générale (I) dans lesquels :
1. soit l'un quelconque des radicaux R-i, R2, R3 et R4 représente un radical hydroxy ; de tels composés étant décrits, comme agents antiestrogènes à activité antinéoplasique, dans le brevet US 2003 207927, ou comme ligands sélectifs du récepteur à l'estrogène ERβ dans J. Med Chem. 2004, 47(21), 5021-40 ;
2. soit le radical R3 représente un dérivé de 4(3H)~pyrimidinone ou thione ; de tels composés étant décrits, comme herbicides, dans divers brevets dont EP 908457 ;
3. soit le radical R3 représente un groupe -Z-CRxRy-COOH, avec Z = O ou S et Rx, Ry = H, F, alkyle, alkényle, alkynyle, haloalkyle, haloalkényle, haloalkynyle ou bien CRxRy = cycloalkyle ; de tels composés étant décrits, comme agents utilisés dans le traitement du diabète et d'autres désordres des lipides, dans le brevet US 2002 173663 .
Une synthèse du composé [86013-74-3] a été décrite dans J. Org. Chem 1983, 48(15), 2613-15, sans mention d'une quelconque activité biologique.
Une synthèse du composé [173736-14-6] a été décrite comme produit intermédiaire utilisé dans la préparation d'herbicides dans le brevet US.
5484763, sans mention d'une quelconque activité biologique. Enfin, une synthèse du composé [78578-95-2] a été décrite dans J. Med. Chem 2004, 47(21), 5021-40, où est mentionnée pour ce produit un comportement de ligand sélectif du récepteur à l'estrogène ERβ. 86013-74-3 173736-14-6 78578-95-2
Figure imgf000011_0001
Dans les produits de formule (I) et dans ce qui suit, les termes indiqués ont les significations qui suivent :
- le terme halogène désigne les atomes de fluor, de chlore, de brome ou d'iode et de préférence de chlore ou de brome.
- le terme radical alkyle désigne un radical linéaire ou ramifié renfermant au plus 12 atomes de carbone choisi parmi les radicaux méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, sec-butyle, tert-butyle, pentyle, isopentyle, sec- pentyle, tert-pentyle, néo-pentyle, hexyle, isohexyle, sec-hexyle, tert-hexyle et également heptyle, octyle, nonyle, décyle, undécyle et dodécyle, ainsi que leurs isomères de position linéaires ou ramifiés. On cite plus particulièrement les radicaux alkyle ayant au plus 6 atomes de carbone et notamment les radicaux méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, n-butyle, isobutyle, terbutyle, pentyle linéaire ou ramifié, hexyle linéaires ou ramifiés. - le terme radical alkényle désigne un radical linéaire ou ramifié renfermant au plus 12 atomes de carbone et préférentiellement 4 atomes de carbone choisi par exemple parmi les valeurs suivantes: éthényle ou vinyle, propényl ou allyle, 1-propényle, n-butényle, i-butényle, 3-méthylbut-2-ényle, n-pentényle, hexényle, heptényle, octényle, cyclohexylbutényle et décényle ainsi que leurs isomères de position linéaires ou ramifiés. Parmi les valeurs alkényle, on cite plus particulièrement les valeurs allyle ou butényle.
- le terme radical alkynyle désigne un radical linéaire ou ramifié renfermant au plus 12 atomes de carbone et préférentiellement 4 atomes de carbone choisi par exemple parmi les valeurs suivantes: éthynyle, propynyle ou propargyle, butynyle, n-butynyle, i-butynyle, 3-méthylbut-2-ynyle, pentynyle ou hexynyle ainsi que leurs isomères de position linéaires ou ramifiés. Parmi les valeurs alkynyle, on cite plus particulièrement la valeur propargyle. - le terme radical alcoxy, que peut représenter par exemple OR5, désigne un radical linéaire ou ramifié renfermant au plus 12 atomes de carbone et préférentiellement 6 atomes de carbone choisi par exemple parmi les radicaux méthoxy, éthoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy linéaire, secondaire ou tertiaire, pentoxy, hexoxy et heptoxy ainsi que leurs isomères de position linéaires ou ramifiés,
- le terme alkylthio ou alkyl-S-, que peut représenter par exemple SR5, désigne un radical linéaire ou ramifié renfermant au plus 12 atomes de carbone et représente notamment les radicaux méthylthio, éthylthio, isopropylthio et heptylthio. Dans les radicaux comportant un atome de soufre, l'atome de soufre peut être oxydé en radical SO ou S(O)2.
- le terme radical acyle ou R-CO- désigne un radical linéaire ou ramifié renfermant au plus 12 atomes de carbone dans lequel le radical r représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle, cycloalkyle, cycloalkényle, cycloalkyle, hétérocycloalkyle ou aryle, ces radicaux ayant les valeurs indiquées ci-dessus et étant éventuellement substitués comme indiqué : on cite par exemple les radicaux formyle, acétyle, propionyle, butyryle ou benzoyle, ou encore valéryle, hexanoyle, acryloyle, crotonoyle ou carbamoyle
- le terme radical cycloalkyle désigne un radical carbocyclique monocyclique ou bicyclique renfermant de 3 à 10 chaînons et désigne notamment les radicaux cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle et cyclohexyle,
- le terme radical cycloalkylalkyle désigne un radical dans lequel cycloalkyle et alkyle sont choisis parmi les valeurs indiquées ci-dessus : ce radical désigne ainsi par exemple les radicaux cyclopropylméthyie, cyclopentylméthyle, cyclohexylméthyle et cycloheptylméthyle.
- Par radical acyloxy, on entend les radicaux acyl-O- dans lesquels acyl a la signification indiquée ci-dessus : on cite par exemple les radicaux acétoxy ou propionyloxy. - Par radical acylamino, on entend les radicaux acyl-N- dans lesquels acyl a la signification indiquée ci-dessus.
- le terme radical aryle désigne les radicaux insaturés, monocycliques ou constitués de cycles condensés, carbocycliques. Comme exemples de tel radical aryle, on peut citer les radicaux phényle ou naphtyle : on cite plus particulièrement le radical phényle.
- Par arylalkyle on entend les radicaux résultant de la combinaison des radicaux alkyle cités précédemment éventuellement substitués et les radicaux aryles également cités ci-dessus, éventuellement substitués : on cite par exemple les radicaux benzyle, phényléthyle, 2-phénéthyle, triphénylméthyle ou naphthlèneméthyle.
- le terme radical hétérocyclique désigne un radical carbocylique saturé (hétérocycloalkyle) ou insaturé (hétéroaryle) constitué au plus de 6 chaînons interrompus par un ou plusieurs hétéroatomes, identiques ou différents, choisis parmi les atomes d'oxygène, d'azote ou de soufre.
Comme radicaux hétérocycloalkyles, on peut citer notamment les radicaux dioxolane, dioxane, dithiolane, thiooxolane, thiooxane, oxirannyle, oxolannyle, dioxolannyle, pipérazinyle, pipéridinyle, pyrrolidinyle, imidazolidinyle, pyrazolidinyle, morpholinyle ou encore tétrahydrofuryle, tétrahydrothiényle, chromanyle, dihydrobenzofuranyle, indolinyle, pipéridinyle, perhydropyranyle, pyrindolinyle, tétrahydroquinoléinyle, tétrahydroisoquinoléinyle ou thioazolidinyle, tous ces radicaux étant éventuellement substitués.
Parmi les radicaux hétérocycloalkyles, on peut citer notamment les radicaux pipérazinyle éventuellement substitué, pipéridinyle éventuellement substitué, pyrrolidinyle éventuellement substitué, imidazolidinyle, pyrazolidinyle, morpholinyle ou thioazolidinyle.
- Par radical hétérocycloalkylalkyle, on entend les radicaux dans lesquels les restes hétérocycloalkyle et alkyle ont les significations précédentes
- parmi les radicaux hétéroaryles à 5 chaînons on peut citer les radicaux furyle tel que 2-furyle, thiényle tel que 2-thiényle et 3-thiényle, pyrrolyle, diazolyle, thiazolyle, thiadiazolyle, thiatriazolyle, isothiazolyle, oxazolylθ oxadiazolyle, 3- ou 4-isoxazolyle, imidazolyle, pyrazolyle, isoxazolyle.
Parmi les radicaux hétéroaryles à 6 chaînons on peut citer notamment les radicaux pyridyle tel que 2-pyridyle, 3-pyridyle et 4-pyridyle, pyrimidyle, pyrimidinyle, pyridazinyle, pyrazinyle et tétrazolyle.
- Comme radicaux hétéroaryles condensés contenant au moins un hétéroatome choisi parmi Ie soufre, l'azote et l'oxygène, on peut citer par exemple benzothiényle tel que 3-benzothiényle, benzofuryle, benzofurannyle, benzopyrrolyle, benzimidazolyle, benzoxazolyle, thionaphtyle, indolyle, purinyle, quinoléinyle, isoquinoléinyle et naphtyridinyle.
Parmi les radicaux hétéroaryles condensés, on peut citer plus particulièrement les radicaux benzothiényle, benzofurannyle, indolyle ou quinoléinyle, benzimidazolyle, benzothiazolyle, furyle, imidazolyle, indolizinyle, isoxazolyle, isoquinolinyle, isothiazolyle, oxadiazolyle, pyrazinyle, pyridazinyle, pyrazolyle, pyridyle, pyrimidinyle, pyrrolyle, quinazolinyle, 1 ,3,4- thiadiazolyle, thiazolyle, thiényle et groupes triazolyle, ces radicaux étant éventuellement substitués comme indiqué pour les radicaux hétéroaryles.
- le terme aminé cyclique, que peut représenter par exemple NR5R6, désigne un radical cycloalkyle renfermant de 3 à 8 chaînons dans lequel un atome de carbone est remplacé par un atome d'azote, le radical cycloalkyle ayant la signification indiquée ci-dessus et pouvant renfermer aussi un ou plusieurs autres hétéroatomes choisi parmi O, S, SO2, N ou NR7 avec R7 tel que défini ci-dessus, comme exemples de telles aminés cycliques, on peut citer par exemple les radicaux pyrrolidinyle, pipéridinyle, morpholinyle, pipérazinyle, indolinyle, pyrindolinyle ou tétrahydroquinoléinyle.
Le terme patient désigne les êtres humains mais aussi les autres mammifères.
Le terme "Prodrug" désigne un produit qui peut être transformé in vivo par des mécanismes métaboliques (tel que l'hydrolyse) en un produit de formule (I). Par exemple, un ester d'un produit de formule (I) contenant un groupe hydroxyle peut être converti par hydrolyse in vivo en sa molécule mère. Ou encore un ester d'un produit de formule (I) contenant un groupe carboxy peut être converti par hydrolyse in vivo en sa molécule mère.
On peut citer à titre d'exemples des esters de produits de formule (I) contenant un groupe hydroxyle tels que les acétates, citrates, lactates, tartrates, malonates, oxalates, salicylates, propionates, succinates, fumarates, maléates, méthylene-bis-b-hydroxynaphthoates, gentisates, iséthionates, di-p-toluoyltartrates, méthanesulfonates, éthanesulfonates, benzenesulfonates, p-toluènesulfonates, cyclohexylsulfamates et quinates.
Des esters de produits de formule (I) particulièrement utiles contenant un groupe hydroxyle peuvent être préparés à partir de restes acides tels que ceux décrits par Bundgaard et. al., J. Med. Chem., 1989, 32, page 2503- 2507: ces esters incluent notamment des (aminométhyl)-benzoates substitués, dialkylamino-méthylbenzoates dans lesquels les deux groupements alkyle peuvent être liés ensemble ou peuvent être interrompus par un atome d'oxygène ou par un atome d'azote éventuellement substitué soit un atome d'azote alkylé ou encore des morpholino-méthyl)benzoates, e.g. 3- ou 4-(morpholinométhyl)-benzoates, et (4-alkylpiperazin-1-yl) benzoates, e.g. 3- ou 4-(4-alkylpiperazin-1-yl)benzoates.
Le ou les radicaux carboxy des produits de formule (I) peuvent être salifiés ou estérifiés par les groupements divers connus de l'homme du métier parmi lesquels on peut citer, à titre d'exemples non limitatifs, les composés suivants.
- parmi les composés de salification, des bases minérales telles que, par exemple, un équivalent de sodium, de potassium, de lithium, de calcium, de magnésium ou d'ammonium ou des bases organiques telles que, par exemple, la méthylamine, la propylamine, la triméthylamine, la diéthylamine, la triéthylamine, la N,N-diméthyléthanolamine, le tris (hydroxyméthyl) amino méthane, l'éthanolamine, la pyridine, la picoline, la dicyclohexylamine, la morpholine, la benzylamine, la procaïne, la lysine, l'arginine, l'histidine, la N- méthylglucamine,
- parmi les composés d'estérification, les radicaux alkyle pour former des groupes alcoxy carbonyle tel que, par exemple, méthoxycarbonyle, éthoxycarbonyle, tert-butoxy-carbonyle ou benzyloxycarbonyle, ces radicaux alkyles pouvant être substitués par des radicaux choisis par exemple parmi les atomes d'halogène, les radicaux hydroxyle, alcoxy, acyle, acyloxy, alkylthio, amino ou aryle comme, par exemple, dans les groupements chlorométhyle, hydroxypropyle, méthoxy-méthyle, propionyloxyméthyle, méthylthiométhyle, diméthyl-aminoéthyle, benzyle ou phénéthyle.
Par carboxy estérifié on entend par exemple les radicaux tels que les radicaux alkyloxycarbonyle par exemple méthoxycarbonyle, éthoxycarbonyle, propoxycarbonyle, butyl ou tert-butyloxycarbonyle, cyclobutyloxycarbonyle, cyclopentyloxycarbonyle ou cyclohexyloxycarbonyle.
On peut également citer des radicaux formés avec les restes esters facilement clivables tels que les radicaux méthoxyméthyle, éthoxyméthyle ; les radicaux acyloxyalkyle tels que pivaloyloxyméthyle, pivaloyloxyéthyle, acétoxyméthyle ou acétoxyéthyle ; les radicaux alkyloxycarbonyloxy alkyle tels que les radicaux méthoxycarbonyloxy méthyle ou éthyle, les radicaux isopropyloxycarbonyloxy méthyle ou éthyle.
Une liste de tels radicaux esters peut-être trouvée par exemple dans le brevet européen EP 0 034 536.
Par carboxy amidifié on entend par exemple les radicaux du type -CONR5R6 dans lequel R5 et R6 ont les significations indiquées ci-dessus.
Par radical alkylamino, on entend les radicaux dans lesquels le radical alkyl est choisi parmi les radicaux alkyle cités ci-dessus . On préfère les radicaux alkyle ayant au plus 4 atomes de carbone et on peut citer par exemple les radicaux .méthylamino, éthylamino, propylamino ou butylamino, linéaire ou ramifié.
Par radical dialkylamino, on entend les radicaux dans lesquels les radicaux alkyl identiques ou différents sont choisis parmi les radicaux alkyle cités ci- dessus . Comme précédemment on préfère les radicaux alkyle ayant au plus 4 atomes de carbone et on peut citer par exemple les radicaux diméthylamino, diéthylamino, méthyléthylamino linéaire ou ramifié. Les radicaux NR5R6 peuvent également représenter un hétérocycle qui peut ou non comporter un hétéroatome supplémentaire. On peut citer les radicaux pyrrolyle, imidazolyle, indolyle, pipéridinyle, morpholinyle et pipérazinyle. On préfère les radicaux pipéridinyle, morpholinyle ou pipérazinyle.
Par carboxy salifié on entend les sels formés par exemple avec un équivalent de sodium, de potassium, de lithium, de calcium, de magnésium ou d'ammonium. On peut également citer les sels formés avec les bases organiques telles que la méthylamine, la propylamine, la triméthylamine, la diéthylamine, la triéthylamine. On préfère le sel de sodium.
Lorsque les produits de formule (I) comportent un radical amino salifiable par un acide il est bien entendu que ces sels d'acides font également partie de l'invention. On peut citer les sels fournis avec les acides chlorhydrique ou méthanesulfonique par exemple.
Les sels d'addition avec les acides minéraux ou organi-ques des produits de formule (I) peuvent être, par exemple, les sels formés avec les acides chlorhydrique, bromhydrique, iodhydrique, nitrique, sulfurique, phosphorique, propionique, acétique, trifluoroacétique, formique, benzoïque, maléique, fumarique, succinique, tartrique, citrique, oxalique, glyoxylique, aspartique, ascorbique, les acides alcoylmonosulfoniques tels que par exemple l'acide méthanesulfonique, l'acide éthanesulfonique, l'acide propanesulfonique, les acides alcoyldisulfoniques tels que par exemple l'acide méthanedisulfonique, l'acide alpha, bêta-éthanedisulfonique, les acides arylmonosulfoniques tels que l'acide benzènesulfonique et les acides aryldisulfoniques.
On peut rappeler que la stéréoisomérie peut être définie dans son sens large comme l'isomérie de composés ayant mêmes formules développées, mais dont les différents groupes sont disposés différemment dans l'espace, tels que notamment dans des cyclohexanes monosubstitués dont le substituant peut être en position axiale ou équatoriale, et les différentes conformations rotationnelles possibles des dérivés de l'éthane. Cependant, il existe un autre type de stéréoisomérie, dû aux arrangements spatiaux différents de substituants fixés, soit sur des doubles liaisons, soit sur des cycles, que l'on appelle souvent isomérie géométrique ou isomérie cis-trans. Le terme stéréoisomère est utilisé dans la présente demande dans son sens le plus large et concerne donc l'ensemble des composés indiqués ci-dessus.
La présente invention concerne ainsi notamment les produits de formule (I) tels que définis ci-dessus dans laquelle A1 et A2 identiques ou différents représentent CH ou N ;
X représente CRa ou N ; Y représente CRb ou N ;
R-ii R2, R3 et R4 identiques ou différents sont choisis parmi les atomes d'hydrogène ou d'halogène, les radicaux cyano, nitro, trifluorométhyle, OR5, SR5, NR5R6, C(O)R5, C(O)OR5, C(O)NR5R6, S(O)2NR5R6, NR6C(O)R5, NR6C(O)OR5, alkyles, aryles, hétéroaryles, aralkyles ou hétéroaralkyles ; étant entendu que les radicaux alkyles, alkényles, alkynyles, aryles, hétéroaryles, aralkyles ou hétéroaralkyles sont éventuellement substitués;
Ra représente un atome d'halogène, un radical hydroxyle, alcoxy ou un radical nitro ;
Rb représente un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un radical (C1- C3-alkyle)n-W-(C1-C3alkyle)m- R5 ;
R5 et R6 sont indépendamment choisis parmi l'atome d'hydrogène ou les radicaux alkyles, alkényles, alkynyles, aryles ou hétéroaryle, aralkyle ou hétéroaralkyles ; étant entendu que les radicaux alkyles, alkényles, alkynyles, aryles, hétéroaryles, aralkyles ou hétéroaralkyles sont éventuellement substitués ; n et m sont indépendamment choisi parmi O et 1 ;
W est choisi parmi le groupe formé par une simple liaison, les atomes d'oxygène, les radicaux C1-C3-alkyle, C2-C3-alkényle, C3-C7- hétérocycloalkyle, aryle, hétéroaryle, NH, -CH=N-, N-(CI -C3-alkyle), C(O),
C(O)-O, C(O)-NH, C(O)-N(CI -C3-alkyle), O-C(O), 0-C(O)-NH, NH-C(O), NH-
C(O)-O, N(C1-C3-alkyle)-C(O), NH-O, N(C1-C3-alkyle)-O, S(O)-NH, S(O)2-
NH, S(O)-N(CI -C3-alkyle), S(O)2-N(C1-C3-alkyle), NH-S(O), NH-S(O)2, N(C1-C3-alkyle)-S(O), N(C1-C3-alkyle)-S(O)2, O-S(O), O-S(O)2, S(O)-O,
S(O)2-O ; lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréo-isomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I).
La présente invention concerne ainsi notamment les produits de formule (I) tels que définis ci-dessus dans laquelle
A1 et A2 identiques ou différents représentent CH ou N ;
X représente CRa ou N ;
Y représente CRb ou N ;
R-i, R2, R3 et R4 identiques ou différents sont choisis parmi les atomes d'hydrogène ou d'halogène, les radicaux cyano, nitro, trifluorométhyle, OR5, SR5, NR5R6, C(O)R5, C(O)OR5, C(O)NR5R6, S(O)2NR5R6, NR6C(O)R5, NR6C(O)OR5, alkyles, aryles, hétéroaryles, aralkyles ou hétéroaralkyles ; étant entendu que les radicaux alkyles, alkényles, alkynyles, aryles, hétéroaryles, aralkyles ou hétéroaralkyles sont éventuellement substitués;
Ra représente un atome d'halogène, un radical hydroxyle ou un radical nitro ;
Rb représente un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un radical (C1- C3-alkyle)n-W-(C1-C3alkyle)m- R5 ;
R5 et R6 sont indépendamment choisis parmi l'atome d'hydrogène ou les radicaux alkyles, alkényles, alkynyles, aryles ou hétéroaryle, aralkyle ou hétéroaralkyles ; étant entendu que les radicaux alkyles, alkényles, alkynyles, aryles, hétéroaryles, aralkyles ou hétéroaralkyles sont éventuellement substitués ;
n et m sont indépendamment choisi parmi 0 et 1 ;
W est choisi parmi le groupe formé par une simple liaison, les atomes d'oxygène, les radicaux C1-C3-alkyle, C2-C3-alkényle, C3-C7- hétérocycloalkyle, aryle, hétéroaryle, NH, N-(CI -C3-alkyle), C(O), C(O)-O, C(O)-NH, C(O)-N(CI -C3-alkyle), O-C(O), 0-C(O)-NH, NH-C(O), NH-C(O)-O, N(C1-C3-alkyle)-C(O), NH-O, N(C1-C3-alkyle)-O, S(O)-NH, S(O)2-NH, S(O)- N(C1-C3-alkyle), S(O)2-N(CI -C3-alkyle), NH-S(O), NH-S(O)2, N(C1-C3- alkyle)-S(O), N(C1-C3-alkyle)-S(O)2, O-S(O), 0-S(O)2, S(O)-O, S(O)2-O ;
lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréo-isomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I).
La présente invention concerne ainsi notamment les produits de formule (I) tels que définis ci-dessus dans laquelle A1 et A2 identiques ou différents représentent CH ou N ;
X représente CRa ou N ; Y représente CRb ou N ;
R-i, R2, R3 et R4 identiques ou différents sont choisis parmi les atomes d'hydrogène et d'halogène et les radicaux-OR5 ; Ra représente un atome d'halogène ou un radical hydroxyle ou alcoxy;
Rb représente un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un radical (C1- C3-alkyle)n-W - R5 ;
R5 est choisi parmi les radicaux alkyles, aralkyle, aryle ou hétéroaralkyles , tous éventuellement substitués; W représente une simple liaison, C(O), C(O)-O, ou C(O)-NH ; NH ou -
CH=N-, n représente O ou 1 ; lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréo-isomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I)
La présente invention concerne ainsi notamment les produits de formule (I) tels que définis ci-dessus dans laquelle
A1 et A2 identiques ou différents représentent CH ou N ;
X représente CRa ou N ; Y représente CRb ou N ;
R-i, R2, R3 et R4 identiques ou différents sont choisis parmi les atomes d'hydrogène et d'halogène et les radicaux-OR5 ;
Ra représente un atome d'halogène ou un radical hydroxyle ;
Rb représente un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un radical W-
R5 ;
R5 est choisi parmi les radicaux alkyles, aralkyle ou hétéroaralkyles , tous éventuellement substitués;
W représente C(O), C(O)-O, ou C(O)-NH ;
lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréo-isomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I)
La présente invention concerne ainsi notamment les produits de formule (I) tels que définis ci-dessus dans laquelle A1 et A2 représentent CH, les autres substituants X, Y, R1 , R2, R3 et R4 desdits produits de formule (I) ayant les valeurs définies à l'une quelconque des revendications précédentes,
lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréo-isomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I).
Dans les produits de formule (I) tels que définis ci-dessus et ci-dessous, les radicaux alkyles, alkényles, alkynyles, aryles, hétéroaryles, aralkyles ou hétéroaralkyles peuvent être éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux, identiques ou différents, choisis parmi les atomes d'halogène ; les radicaux hydroxyle ; cycloalkyle renfermant au plus 6 chaînons ; acyle renfermant au plus 7 atomes de carbone ; cyano ; nitro ; carboxy libre, salifié ou estérifié ; tétrazolyle ; -NH2, -NH(alk), -N(alk)(alk) ; SO2-NH-CO-NH- alkyle ; SO2-NH-CO-NH-phényle; -C(O)-NH2 ; -C(O)-NH(alk) ; -C(O)- N(alk)(alk), -NH-C(OMaIk), -N(alk)-C(O)-(alk) ; thiényle ; phényle , alkyle, alkylthio, alcoxy et phénoxy eux-mêmes éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux hydroxyle, alcoxy, alkyle, -NH2, -NH(alk) et -N(alk)(alk).
Plus particulièrement, dans les produits de formule (I) tels que définis ci- dessus et ci-dessous, les radicaux alkyles, alkényles, alkynyles, aryles, hétéroaryles, aralkyles ou hétéroaralkyles peuvent être éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux, identiques ou différents, choisis parmi les atomes d'halogène ; les radicaux hydroxyle ; carboxy libre, salifié ou estérifié ; -NH2, -NH(alk), -N(alk)(alk) ; phényle , alkyle et alcoxy eux- mêmes éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux hydroxyle, alcoxy, alkyle, -NH2, - NH(alk) et -N(alk)(alk) .
Encore plus particulièrement, dans les produits de formule (I) tels que définis ci-dessus et ci-dessous, les radicaux alkyles, alkényles, alkynyles, aryles, hétéroaryles, aralkyles ou hétéroaralkyles peuvent être éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux, identiques ou différents, choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux hydroxyle et alcoxy .
La présente invention a notamment pour objet les produits de formule (I) ci- dessus dans lesquels X représente CRa avec Ra représente un radical hydroxyle ou méthoxy', les qutres substituants A1 , A2, Y, R1 , R2, R3 et R4 desdits produits de formule (I) étant choisi parmi l'une quelconque des définitions ci-dessus,
lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréo-isomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I).
La présente invention a notamment pour objet les produits de formule (I) ci- dessus dans lesquels X représente CRa avec Ra représente un radical hydroxyle, les qutres substituants A1 , A2, Y, R1 , R2, R3 et R4 desdits produits de formule (I) étant choisi parmi l'une quelconque des définitions ci- dessus, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréo-isomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I).
Produits de formule (I) tels que définis à l'une quelconque des revendications précédentes dans lesquels :
A1 et A2 représentent CH,
X représente CRa avec Ra représente un radical hydroxyle ou méthoxy,
Y représente CRb avec Rb représente un atome d'hydrogène ou de brome, ou un radical -(CH3)n-W-R5 avec R5 choisi parmi les radicaux alkyle, phényle ou phénylalkyle éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alkyle,
R1 , R2, R3 et R4 représentent un atome d'hydrogène; W représente une simple liaison, C(O), C(O)-O, C(O)-NH; NH ou -CH=N-, n représente 0 ou 1 ; lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréo-isomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I).
Produits de formule (I) tels que définis à l'une quelconque des revendications précédentes dans lesquels :
A1 et A2 représentent CH,
X représente CRa avec Ra représente un radical hydroxyle
Y représente CRb avec Rb représente un atome d'hydrogène ou de brome, ou un radical -W-R5 avec R5 choisi parmi les radicaux alkyle ou phénylalkyle éventuellement substitués,
R1 , R2, R3 et R4 représentent un atome d'hydrogène; W ayant la signification indiquée ci-dessus, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréo-isomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I).
La présente invention a notamment pour objet les produits de formule (I) ci- dessus dans lesquels Y représente CRb avec Rb représente un atome d'hydrogène ou de brome, les autres substituants A1 , A2, X, R1 , R2, R3 et R4 desdits produits de formule (I) étant choisi parmi l'une quelconque des définitions ci-dessus,
lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréo-isomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I).
La présente invention a notamment pour objet les produits de formule (I) ci- dessus dans lesquels A1 et A2 représentent CH,
X représente CRa avec Ra représente un radical hydroxyle ;
Y représente CRb avec Rb représente un atome d'hydrogène ou de brome ;
R1 , R2, R3 et R4 représentent un atome d'hydrogène;
lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréo-isomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I).
On peut citer parmi les composés répondant à Ia formule générale (I) définie ci-dessus, les produits dont les noms suivent : - le 4-(1 ,2-Benzisoxazol-3-yl)benzène-1 ,3-diol
- le 4-(1 ,2-BenzisoxazoI-3-yl)-6-bromo-benzène-1 ,3-diol
- l'ester de méthyle de l'acide 5-(1 ,2-benzisoxazol-3-yl)-2,4~ dihydroxy-benzènecarboxylique
- le N1-phénylméthyl-5-(1 ,2-benzisoxazol-3-yl)-2,4-dihydroxy- benzènecarboxamide - le 1 -{4-[(1 ,2-Benzisoxazol-3-yl)-(1 ,3-dihydroxyphényl]}-2-phényl- éthanone
- le 4-(1 ,2-Benzisoxazol-3-yl)-6-éthyl-benzène-1 ,3-diol
- le 4-(1 ,2-Benzisoxazol-3-yl)-6-(2-phényl-éthyl)-benzène-1 ,3-diol - le 4-(1 )2-Benzisoxazol-3-yl)-6-(phénylamino)méthyl-benzène-1 ,3- diol
- le 4-(1 ,2-Benzisoxazol-3-yl)-6-(3,4-diméthyl-phénylamino)méthyl- benzène-1 ,3-diol
- le 4-(1 ,2-Benzisoxazol-3-yl)-6-(3,4-dichloro-phénylamino)méthyl- benzène-1 ,3-diol
- le 4-(1 ,2-benzisoxazol-3-yl)-6-(3,4-dichloro-phényl)iminométhyl- benzène-1 ,3-diol lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréo-isomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I).
On peut citer parmi les composés répondant à la formule générale (I) les produits suivants : le 4-(1 ,2-benzisoxazol-3-yl)benzène-1 ,3-diol - le 4-(1 ,2-benzisoxazol-3-yl)-6-bromo-benzène-1 ,3-diol
- l'ester de méthyle de l'acide 5-(1 ,2-benzisoxazol-3-yl)-2,4- dihydroxy-benzènecarboxylique
- le N1-phénylméthyl-5-(1 ,2-benzisoxazol-3-yl)-2,4-dihydroxy- benzènecarboxamide - le 1-{4-[(1 ,2-Benzisoxazol-3-yl)-(1 ,3-dihydroxyphényl]}-2-phényl- éthanone
lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréo-isomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I).
On peut citer plus particulièrement parmi les composés répondant à la formule générale (I) les produits suivants :
- le 4-(1 ,2-benzisoxazol-3-yl)benzène-1 ,3-diol - le 4-(1 ,2-benzisoxazol-3-yl)-6-bromo-benzène-1 ,3-diol
lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréo-isomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I).
On peut citer notamment le produit de formule (I) telle que définie ci-dessus dont le nom suit :
le 4-(1 ,2-Benzisoxazol-3-yl)-6-(3,4-diméthyl-phénylamino)méthyl-benzène- 1 ,3-diol
ledit produit de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréo-isomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques dudit produit de formule (I).
L'invention a également pour objet des procédés de préparation de produits de formule (I) tels que définis ci-dessus.
De manière générale, des produits de formule générale (I) conformes à l'invention peuvent être préparés selon les diverses méthodes décrites par K. H. Wϋnsch et A. J. Boulton dans Advances in Heterocyclic Chemistry \lo\. 8, 277-302.
De manière générale, des produits de formule générale (I) conformes à l'invention peuvent être avantageusement préparés par l'une au moins des six méthodes générales de synthèse ci-dessous.
Une première méthode générale de synthèse met en jeu comme étape clé la formation du noyau 1 ,2-benzisoxazole par fermeture entre l'atome d'oxygène 1 et l'atome de carbone 7a ; en paticulier par cyclisation d'ortho-halo ou d'ortho-nitrobenzoyloximes selon le schéma général 1 , en utilisant les méthodes décrites dans J. Med. Chem. (1982), 25, 36. Schéma 1
Figure imgf000027_0001
GP = Me, MOM, CH2-Ph .... (D
Préparation possible des matières premières
Acylation Friedel-Crafts
Figure imgf000027_0002
Figure imgf000027_0003
Une seconde méthode générale de synthèse met en jeu comme étape clé la formation du noyau 1 ,2-benzisoxazole par fermeture entre l'atome d'oxygène en 1 et l'atome d'azote en 2 ; en particulier par cyclisation de dérivés activés d'ortho-hydroxybenzoyloximes, tels que les acétates ou les sulfonates, selon le schéma général 2, en utilisant en particulier les méthodes décrites dans J. Med. Chem. (1982), 25, 36.
Schéma 2
Figure imgf000027_0004
Préparation possible des matières premières Acylation Oximation Friedβl-Crafts (+ activation>
Figure imgf000027_0005
Figure imgf000027_0006
Figure imgf000027_0007
Une troisième méthode générale de synthèse met en jeu comme étape clé la formation du noyau 1 ,2-benzisoxazole par création simultanée des liaisons entre l'atome d'oxygène 1 et l'atome de carbone 7a d'une part et les atomes de carbone 3 et 3a d'autre part ; en particulier par réaction d'un benzyne avec un oxyde de nitrile selon le schéma général 3, en utilisant les méthodes décrites dans Adv. Heterocycl. Chem. 1967, 8, 277 ou Adv. Heterocycl. Chem. 1981 , 29, 1.
Schéma 3
Figure imgf000028_0001
Une quatrième méthode générale de synthèse met en jeu comme étape clé la formation du noyau 1 ,2-benzisoxazole par fermeture entre l'atome d'azote en 2 et l'atome de carbone en 3 ; en particulier par transoximation suivie de cyclisation des 2-[(isopropylidèneamino)oxy]benzophenones selon le schéma général 4 ; en utilisant en particulier la méthode décrite dans J. Org. Chem.
1984, 49, 180.
Schéma 4
Figure imgf000028_0002
Une cinquième méthode générale de synthèse met en jeu comme étape clé une réaction de couplage entre un 3-halo-1 ,2-benzisoxazole et un dérivé « organométallique » d'aryle ou d'hétéroaryle ; en particulier, selon le schéma général 5, une réaction de couplage de type Suzuki, catalysé par un complexe de palladium(O), entre un 3-bromo-1 ,2-benzisoxazole et un acide arylboronique convenablement choisi, en opérant par exemple selon Synth. Commun. 1981 , 11 , 513.
Schéma 5
Figure imgf000029_0001
GP = Me, MOM, CH2-Ph ....
Les dérivés organométalliques des composés aryl- ou -hétéroaryl- aromatiques sont soit commerciaux, soit préparés comme décrits dans la littérature, soit préparés selon les méthodes générales connues de l'homme de l'art. Les composés 3-halo-1 ,2-benzisoxazoles sont soit commerciaux, soit préparés comme décrits dans la littérature, soit préparés selon les méthodes générales connues de l'homme de l'art.
Une sixième méthode générale de synthèse particulièrement avantageuse dans Ie cadre de l'invention, consiste à substituer soit le noyau aryle soit le noyau 1 ,2-benzisoxazole après la formation d'un composé 3-aryl-1 ,2~ benzisoxazole convenablement sélectionné ou à modifier la nature des substituants soit du noyau aryle soit du noyau 1 ,2-benzisoxazole selon les méthodes générales connues de l'homme de l'art, en particulier celles décrites dans :
Comprehensive Heterocyclic Chemistry, par A. Katritsky et al. (Pergamon Press) Comprehensive Heterocyclic Chemistry, par D. Barton et al.
(Pergamon Press) ;
Advanced Organic Chemistry, par J. Marsh (Wiley Interscience)
A titre d'exemple, il est particulièrement avantageux pour préparer les composés préférés de l'invention dans lesquels X =C-OH et A = CH, d'opérer selon le schéma général 6 : Schéma 6
Figure imgf000030_0001
Bromation
Figure imgf000030_0003
Figure imgf000030_0002
Figure imgf000030_0004
NuH1 ArM ... catalyse au palladium
... ...
Figure imgf000030_0005
Cette méthode est particulièrement appropriée dans le cadre de Ia présente invention dans les cas suivants :
- Les radicaux R-i, R2, R3 et R4 représentent tous un atome d'hydrogène ;
- Aucun des radicaux R1, R2, R3 et R4 ne représente un groupement susceptible d'activer le noyau benzo du benzisoxazole vis à vis des réactions de type substitution électrophile aromatique selon Friedel- Crafts, comme, à titre non limitatif des radicaux alkyles ou alcoxy ;
- Aucun des radicaux R-i, R2, R3 et R4 ne représente un groupement susceptible de favoriser une réaction d'orthométallation suivie de piégeage électrophile sur le noyau benzo du benzisoxazole, comme, à titre non limitatif, un radical alcoxy, un radical trifluroacétamido ou fert.butoxycarbonylamino ; - Aucun des radicaux R1, R2, R3 et R4 ne représente un atome d'halogène susceptible d'être échangé par un métal.
Les produits objet de la présente invention sont doués de propriétés pharmacologiques intéressantes: on a constaté qu'ils possédaient notamment des propriétés inhibitrices de protéines. Parmi ces protéines, on cite notamment HSP90.
L'invention a donc pour objet l'application, à titre de médicaments, des produits de formule générale (I) pharmaceutiquement acceptables.
L'invention a particulièrement pour objet l'application à titre de médicaments, des produits dont les noms suivent :
- le 4-(1 ,2-Benzisoxazol-3-yl)benzène-1 ,3-diol
- le 4-(1 ,2-Benzisoxazol-3-yl)-6-bromo-benzène-1 ,3-diol
- l'ester de méthyle de l'acide 5-(1 ,2-benzisoxazol-3-yl)-2,4- dihydroxy-benzènecarboxylique - le N1-phénylméthyl-5-(1 ,2-benzisoxazol-3-yI)-2,4-dihydroxy- benzènecarboxamide
- le 1 -{4-[(1 ,2-Benzisoxazol-3-yl)-(1 ,3-dihydroxyphényl]}-2-phényl- éthanone
- le 4-(1 ,2-Benzisoxazol-3-yl)-6-éthyl-benzène-1 ,3-diol - le 4-(1 ,2-Benzisoxazol-3-yl)-6-(2-phényl-éthyl)-benzène-1 ,3-diol
- le 4-(1 ,2-Benzisoxazol-3-yl)-6-(phénylamino)méthyl-benzène-1 ,3- diol
- le 4-(1 ,2-BenzisoxazoI-3-yl)-6-(3,4-diméthyl-phénylamino)méthyl- benzène-1 ,3-diol - le 4-(1 ,2-Benzisoxazol-3-yl)-6-(3,4-dichloro-phénylamino)méthyl- benzène-1 ,3-diol
- le 4-(1 ,2-benzisoxazol-3-yl)-6-(3,4-dichloro-phényl)iminométhyI- benzène-1 ,3-diol ainsi que leurs prodrugs, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréo-isomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques pharmaceutiquement acceptables desdits produits de formule (I). L'invention a particulièrement pour objet l'application à titre de médicaments, des produits dont les noms suivent :
- le 4-(1 ,2-benzisoxazol-3-yl)benzène-1 ,3-diol
- le 4-(1 ,2-benzisoxazol-3-yl)-6-bromo-benzène-1 ,3-diol - l'ester de méthyle de l'acide 5-(1 ,2-benzisoxazol-3-yl)-2,4- dihydroxy-benzènecarboxylique
- le N1-phénylméthyl-5-(1 ,2-benzisoxazol-3-yl)-2,4-dihydroxy- benzènecarboxamide
- le 1 -{4-[(1 ,2-Benzisoxazol-3-yl)-(1 ,3-dihydroxyphényl]}-2-phényl- éthanone ainsi que leurs prodrugs, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréo-isomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques pharmaceutiquement acceptables desdits produits de formule (I).
L'invention a plus particulièrement pour objet l'application à titre de médicaments, des produits dont les noms suivent :
- le 4-(1 ,2-benzisoxazol-3-yl)benzène-1 ,3-diol
- le 4-(1 ,2-benzisoxazol-3-yl)-6-bromo-benzène-1 ,3-diol ainsi que leurs prodrugs, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréo-isomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques pharmaceutiquement acceptables desdits produits de formule (I).
L'invention a notamment pour objet l'application à titre de médicament, du produit 4-(1 ,2-Benzisoxazol-3-yl)benzène-1 ,3-diol tel que défini ci-dessus, ainsi que ses prodrugs, ledit produit de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréo-isomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques pharmaceutiquement acceptables desdits produits de formule (I). Les produits peuvent être administrés par voie parentérale, buccale, perlinguale, rectale ou topique.
L'invention a aussi pour objet les compositions pharmaceutiques, caractérisées en ce qu'elles renferment, à titre de principe actif, un au moins des médicaments de formule générale (I).
L'invention a ainsi pour objet les compositions pharmaceutiques telles que définies ci-dessus caractérisées en ce qu'elles sont utilisées comme médicaments, en particulier pour la chimiothérapie de cancers.
L'invention a ainsi pour objet les compositions pharmaceutiques telles que définies ci-dessus contenant en plus, des principes actifs d'autres médicaments de chimiothérapie contre le cancer.
Ces compositions peuvent être présentées sous forme de solutions ou de suspensions injectables, de comprimés, de comprimés enrobés, de capsules, de sirops, de suppositoires, de crèmes, de pommades et de lotions. Ces formes pharmaceutiques sont préparées selon les méthodes usuelles. Le principe actif peut être incorporé à des excipients habituellement employés dans ces compositions, tels que les véhicules aqueux ou non, le talc, la gomme arabique, le lactose, l'amidon, le stéarate de magnésium, le beurre de cacao, les corps gras d'origine animale ou végétale, les dérivés paraffiniques, les glycols, les divers agents mouillants, dispersants ou émulsifiants, les conservateurs.
La dose usuelle, variable selon le sujet traité et l'affection en cause, peut être, par exemple, de 10 mg à 500 mg par jour chez l'homme, par voie orale.
Les produits répondant à la formule générale (I) tels que définis ci-dessus présentent ainsi une activité inhibitrice de la chaperone Hsp90 importante . La présente invention a ainsi également pour objet l'utilisation de produits de formule (I) telle que définie ci-dessus ou de sels pharmaceutiquement acceptables desdits produits de formule (I) pour la préparation d'un médicament destiné à prévenir ou traiter une maladie caractérisée par le dérèglement de l'activité de la protéine HSP90.
La présente invention a ainsi pour objet l'utilisation de produits de formule (I) tels que définis ci-dessus ou de sels pharmaceutiquement acceptables desdits produits de formule (I) pour la préparation de médicaments destinés à inhiber l'activité de la protéine HSP90.
La présente invention a ainsi pour objet l'utilisation de produits de formule (1) tels que définis ci-dessus ou de sels pharmaceutiquement acceptables desdits produits de formule (I) dans laquelle la maladie à prévenir ou traiter est chez un mammifère.
Des tests donnés dans la partie expérimentale ci-après illustrent l'activité inhibitrice de produits de la présente invention vis-à-vis de telles protéines.
La présente invention a ainsi également pour objet l'utilisation de produits de formule (I) tels que définis ci-dessus ou de sels pharmaceutiquement acceptables desdits produits de formule (I) pour la préparation d'un médicament destiné à traiter des cancers.
La présente invention a ainsi également pour objet l'utilisation de produits de formule (I) tels que définis ci-dessus ou de sels pharmaceutiquement acceptables desdits produits de formule (I) dans laquelle la maladie à traiter est un cancer de tumeurs solides ou liquides .
Les propriétés des produits de formule générale (I) de la présente invention les rendent donc utilisables comme médicaments notamment pour le traitement de tumeurs malignes.
Parmi ces cancers, la présente invention s'intéresse tout particulièrement au traitement des tumeurs solides et au traitement de cancers résistants aux agents cytotoxiques
La présente invention a ainsi également pour objet l'utilisation de produits de formule (I) tels que définis ci-dessus ou de sels pharmaceutiquement acceptables desdits produits de formule (I) dans laquelle la maladie à traiter est un cancer résistant aux agents cytotoxiques.
La présente invention a ainsi également pour objet l'utilisation de produits de formule (I) telle que définie tels que définis ci-dessus ou de sels pharmaceutiquement acceptables desdits produits de formule (I) pour la préparation d'un médicament destiné à traiter des cancers parmi lesquels les cancers du poumon, du sein et de l'ovaire, les glioblastomes, les leucémies myéloïdes chroniques, les leucémies lymphoblastiques aiguës, les cancers de la prostate, du pancréas et du colon, les mélanomes métastatiques, les tumeurs de la thyroïde et les carcinomes rénaux.
Aussi parmi les principales indications potentielles d'inhibiteurs d'Hsp90, peut-on citer, à titre non limitatif:
- les cancers du poumon « à non petites cellules », les cancers du sein, les cancers de l'ovaire et les glioblastomes qui surexpriment
EGF-R ou HER2 ;
- les leucémies myéloîdes chroniques qui surexpriment Bcr-Abl ;
- les leucémies lymphoblastiques aigûes qui surexpriment Flt-3 ;
- les cancers du sein, de la prostate, du poumon, du pancrés, du colon ou de l'ovaire qui surexpriment Akt ;
- les mélanomes metastatiques et les tumeurs de la thyroïde qui surexpriment la forme mutée de la protéine B-Raf ;
- les cancers de Ia prostate androgène-dépendants et androgène- indépendants ;
- les cancers du sein estrogène-dépendants et estrogène- indépendants ;
- les carcinomes rénaux qui surexpriment HIF-I a ou la protéine c-met mutée ...
La présente invention concerne aussi l'utilisation de produits de formule (I) telle que définie ci-dessus ou de sels pharmaceutiquement acceptables desdits produits de formule (I) pour la préparation d'un médicament destiné à la chimiothérapie de cancers.
A titre de médicaments selon la présente invention destinés à la chimiothérapie de cancers, les produits de formule (I) selon la présente invention peuvent être utilisés seuls ou en association avec chimiothérapie ou radiothérapie ou alternativement en association avec d'autres agents thérapeutiques. La présente invention a ainsi également pour objet l'utilisation de produits de formule (I) tels que définis ci-dessus ou de sels pharmaceutiquement acceptables desdits produits de formule (I) pour la préparation de médicaments destinés à la chimiothérapie de cancers utilisés seuls ou en association.
La présente invention concerne ainsi notamment les compositions pharmaceutiques telles que définies ci-dessus contenant en plus, des principes actifs d'autres médicaments de chimiothérapie contre le cancer.
De tels agents thérapeutiques peuvent être des agents anti-tumoraux utilisés communément.
La présente invention a ainsi également pour objet l'utilisation de produits de formule (I) tels que définis ci-dessus ou de sels pharmaceutiquement acceptables desdits produits de formule (I) pour la préparation de médicaments destinés à être utilisés seuls ou en association avec chimiothérapie ou radiothérapie ou alternativement en association avec d'autres agents thérapeutiques.
La présente invention a ainsi également pour objet l'utilisation de produits de formule (I) tels que définis ci-dessus ou de sels pharmaceutiquement acceptables desdits produits de formule (I) dans laquelle les agents thérapeutiques peuvent être des agents anti-tumoraux utilisés communément.
La présente invention a notamment pour objet l'utilisation du produit 4-(1 ,2- Benzisoxazol-3-yl)benzène-1 ,3-diol tel que défini ci-dessus, ou de sels pharmaceutiquement acceptables de ce produit selon l'une quelconque des utilisations définies ci-dessus
Comme exemples d'inhibiteurs connus de protéines kinases, on peut citer notamment la butyrolactone, le flavopiridol, la 2-(2-hydroxyéthylamino)-6- benzylamino-9-méthylpurine, Polomucine, le Glivec ainsi que Plressa.
Les produits de formule (I) selon la présente invention peuvent ainsi également être avantageusement utilisés en combinaison avec des agents anti-prolifératifs : à titre d'exemples de tels agents anti-prolifératifs mais sans toutefois se limiter à cette liste, on peut citer les inhibiteurs d'aromatase, les antiestrogènes, les inhibiteurs de topoisomérase I, les inhibiteurs de topoisomérase II, les agents actifs sur les microtubules, les agents d'alkylation, les inhibiteurs d'histone désacétylase, les inhibiteurs de famésyl transférase, les inhibiteurs de COX-2, les inhibiteurs de MMP, les inhibiteurs de mTOR , les antimétabolites antinéoplastique, les composés du platine, les composés faisant décroître l'activité des protéines kinases et également les composés anti-angiogéniques, les agonistes de la gonadoréline, les anti- androgènes, les bengamides, les biphophonates et le trastuzumab.
On peut citer ainsi à titre d'exemples, des agents anti-microtubules comme les taxoides, vinka-alkaloides, des agents d'alkylation tels que cyclophosphamide, des agents DNA-intercalant comme le cis-platinum, des agents interactifs sur topoisomérase comme la camptothécine et dérivés, les anthracyclines comme l'adriamycine, des antimétabolites comme le 5- fluorouracile et dérivés et analogues.
La présente invention concerne donc des produits de formule (I) comme inhibiteurs de protéines kinases, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréo- isomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques pharmaceutiquement acceptables desdits produits de formule (I) ainsi que leurs prodrugs.
La présente invention concerne particulièrement des produits de formule (I) tels que définis ci-dessus comme inhibiteurs de HSP90, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréo-isomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques pharmaceutiquement acceptables desdits produits de formule (I) ainsi que leurs prodrugs.
La présente invention concerne notamment le produit 4-(1 ,2-Benzisoxazol-3- yl)benzène-1 ,3-diol tel que défini ci-dessus, comme inhibiteur de HSP90, ledit produit étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréo-isomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques pharmaceutiquement acceptables dudit produit de formule (I) ainsi que ses prodrugs.
Les produits de formule (I) selon la présente invention peuvent être préparés par l'application ou l'adaptation de méthodes connues et notamment des méthodes décrites dans la littérature comme par exemple celles décrites par R.C.Larock dans: Comprehensive Organic Transformations, VCH publishers, 1989.
Dans les réactions décrites ci-après, il peut être nécessaire de protéger des groupes fonctionnels réactifs tels que par exemple des groupements hydroxy, amino, imino, thio ou carboxy, quand ceux-ci sont désirés dans le produit final mais quand leur participation n'est pas souhaitée dans les réactions de synthèse des produits de formule (l).On peut utiliser des groupes protecteurs conventionnels en accord avec les pratiques usuelles standard comme ceux décrits par exemple par T.W. Greene and P.G.M.Wuts dans "Protective Groups in Organic Chemistry" John Wiley and Sons, 1991.
Les exemples dont la préparation suit illustrent la présente invention sans toutefois la limiter.
Exemples illustrant l'invention :
Exemple 1 : 4-(1 ,2-Benzisoxazol-3-yl)benzène-1 ,3-dioI 400 mg de de 2-(1 ,2-benzisoxazol-3-yl)-5-methoxyphénol sont dissous dans 15 mL de dichlorométhane, puis on ajoute, goutte à goutte à température ambiante, 4,97 mL d'une solution molaire de tribromure de bore dans le dichlorométhane. Après 2 heures d'agitation à température ambiante, on ajoute de nouveau, goutte à goutte, 1 ,66 mL de la solution 1 M de tribromure de bore, puis on porte au reflux pendant 2 heures. Après refroidissement, on verse 50 mL d'eau, on concentre le dichlorométhane ; puis on agite le résidu dans de l'eau. Le précipité ainsi formé est essoré, lavé successivement à l'eau puis avec de l'ether de pétrole et séché sous hotte à l'air libre. On obtient ainsi 270 mg de 4-(1 ,2-benzisoxazol-3-yl)benzène-1 ,3-diol, sous forme d'un solide blanc amorphe dont les caractéristiques sont les suivantes : - point de fusion (Kofler) = 124°C
- Spectre RMN 1 H (300MHz ) - δ en ppm - dans le DMSO- d6 :
6,42 (dd, J = 2,5 et 8,5 Hz, 1 H) ; 6,54 (d, J = 2,5 Hz, 1 H) ; 7,39 (m, 2H) ; 7,65 (dt, J = 1 ,0 et 8,0 Hz, 1 H) ; 7,75 (d large, J = 8,0
Hz, 1H) ; 7,87 (d large, J = 8,0 Hz, 1 H) ; de 9,55 à 10,1 (m très étalé, 2H) .
Le 2-(1 ,2-benzisoxazol-3-yl)-5-methoxyphénol peut être préparé à partir de 2,2'dihydroxy-4-méthoxybenzophénone en opérant dans les conditions décrites dans J. Org. Chem. 1983, 48, 2613-15.
Exemple 2 : 4-(1,2-Benzisoxazol-3-yl)-6-bromo-benzène-1,3-dïol
Etape 1 : Dans un tricol de 250 ml_, on dissout 2,163 g d'acétone oxime dans 75 ml_ de DMF et on ajoute 3,317 g de terf-butanolate de potassium. On ajoute alors lentement en 2 h environ 7 g de (2,4- diméthoxyphényl)-(2-fluorophényl)méthanone, puis on agite à température ambiante pendant 3 jours. Apr7s concentration sous pression réduite, le résidu réactionnel est repris par 100 ml_ d'oxyde de diéthyle, lavé 3 fois avec 50 ml_ d'eau, séché sur sulfate de magnésium et concentré à sec sous pression réduite. L'huile brun- orangée ainsi obtenue est purifiée par flash-chromatographie sur gel de silice en éluant avec un mélange d'acétate d'éthyle et de cyclohexane (20/80 en volumes). On obtient ainsi 7,85 g de (2,4- diméthoxyphényl)-{2-[(isopropylidène)amino]oxy-phényl}méthanone, sous forme d'une huile orange utilisée telle quelle à l'étape suivante.
La (2,4-diméthoxyphényl)-(2-fluorophényl)méthanone peut être préparée en opérant selon WO 9420869.
Etape 2 : Dans un tricol de 250 mL sous atmosphère d'argon, on dissout 7,834 g de (2,4-diméthoxyphényl)-{2-[(isopropylidène)amino] oxyphényl}méthanone dans 150 mL d'acétonitrile, puis on refroidit vers 50C et on ajoute lentement 127 mL d'une solution aqueuse 1 ,4M d'acide chlorhydrique. On chauffe alors à 8O0C pendant 3 heures. Après concentration sous pression réduite, le milieu réactionnel est repris par 100 mL d'acétate d'éthyle et 20 MI d'eau. La phase organique est décantée, lavée à l'eau puis avec une solution saturée de chlorure d'ammonium, séchée sur sulfate de sodium et concentrée à sec sous pression réduite. Après purification par flash- chromatographie sur gel de silice, en éluant avec un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle (90/10 en volumes), on obtient 4,5 g de 3-(2,4-diméthoxyphényl)-1 ,2-benzisoxazole, sous forme d'un solide amorphe blanc cassé, dont les caractéristiques sont les suivantes : - Spectre de masse (El) : m/z = 255 (M+)
Etape 3 : Dans un tricol de 100 mL sous atmosphère d'argon, on dissout 1 g de 3-(2,4-diméthoxyphényl)-1 ,2-benzisoxazoIe dans 40 mL de chloroforme. Après refroidissement à 00C, on ajoute goutte à goutte une solution de 0,69 g de brome dans 5 mL de chloroforme et on agite 1 h à 00C. Après neutralisation avec une solution aqueuse saturée d'hydrogénocarbonate de sodium, la phase organique est décantée, lavée à l'eau, séchée sur sulfate de magnésium et concentrée à sec sous pression réduite. On obtient ainsi 1 ,3 g de 3-(5-bromo-2,4- diméthoxyphényl)-1,2-benzisoxazole, sous forme d'une poudre beige dont les caractéristiques sont les suivantes :
Spectre de masse (El) : m/z = 334 (M+)
Etape 4 : On opère comme à l'exemple 1 , mais à partir de 334 mg de
3-(5-bromo-2,4-diméthoxyphényl)-1 ,2-benzisoxazole et de 5 mL d'une solution molaire de tribromure de bore dans 20 mL de dichlorométhane. En purifiant par flash-chromatographie sur gel de silice, en éluant avec un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle (90/10 en volumes), en récupérant la seconde fraction éluée, on obtient 70 mg de 4-(1 ,2-benzisoxazol-3-yl)-6-bromo-benzène-1 ,3-diol, sous forme d'un solide blanc cassé dont les caractéristiques sont les suivantes : - Spectre de masse (El) : m/z = 306(M+)
Exemple 3 : ester de méthyle de l'acide 5-(1,2-benzisoxazol-3-yl)- 2,4-dihydroxy-benzènecarboxylique Etape 1 : Dans un tricol de 50 mL sous atmosphère d'argon, on dissout 334 mg de 3-(6-bromo-2,4-diméthoxyphényl)-1 ,2- benzisoxazole, obtenu à l'étape 3 de l'exemple 1 , dans 10 mL de THF anhydre, puis on refroidit la solution à -70° et on ajoute goutte à goutte 0,69 mL d'une solution 1 ,6M de n-butyllithium dans l'hexane. On agite 30 minutes à -700C, puis on coule lentement 0,234 mL de chloroformiate de méthyle et enfin on agite pendant 2 heures en laissant revenir à température ambiante. On amène ensuite à pH= 6 par addition d'une solution aqueuse saturée de chlorure d'ammonium et on ajoute 20 mL d'acétate d'éthyle. La phase organique est décantée, lavée à l'eau, séchée sur sulfate de magnésium et concentrée à sec sous pression réduite. Après purification par flash- chromatographie sur gel de silice, en éluant avec un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle (80/20 en volumes), on obtient 180 mg d'ester de méthyle de l'acide 5-(1 ,2-benzisoxazol-3-yl)-2,4- diméthoxy-benzènecarboxylique, sous forme d'un solide beige amorphe, dont les caractéristiques sont les suivantes : - Spectre de masse (El) : m/z = 313 (M+)
Etape 2 : On opère comme à l'exemple 1 , mais à partir de 150 mg d'ester de méthyle de l'acide 5-(1 ,2-benzisoxazol-3-yl)-2,4-diméthoxy- benzènecarboxylique et de 1 ,198 mL d'une solution molaire de tribromure de bore dans 5 mL de dichlorométhane. En purifiant par flash-chromatographie sur gel de silice, en éluant avec un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle (90/10 en volumes), en récupérant la seconde fraction éluée, qui est cristallisée dans 2 mL d'oxyde de disisopropyle, on obtient 75 mg d'ester de méthyle de l'acide 5-(1 ,2- benzisoxazol-3-yl)-2,4-dihydroxy-benzènecarboxylique, sous forme d'un solide blanc cassé dont les caractéristiques sont les suivantes : - Spectre de masse (El) : m/z = 285 (M+)
Exemple 4 : N1-phénylméthyl-5-(1,2-benzïsoxazol-3-yl)-2,4- dihydroxy-benzènecarboxamide Etape 1 : Dans un tricol de 25 ml_ sous atmosphère d'argon, on dissout 260 mg d'ester de méthyle de l'acide 5-(1 ,2-benzisoxazol-3-yl)- 2,4-diméthoxy-benzènecarboxylique, obtenu à l'étape 1 de l'exemple 3, dans 4 ml_ de méthanol et 1 ,5 ml_ d'eau, puis on ajoute 41 ,7 mg d'hydroxyde de lithium et on agite pendant une nuit à température ambiante. Après concentration sous pression réduite, le milieu réactionnel est repris dans 25 ml_ d'eau et lavé avec 10 mL d'oxyde de diéthyle. La phase aqueuse est acidifiée à pH = 1 par addition d'une solution aqueuse 1 N d'acide chlorhydrique. Le précipité formé est essoré, lavé à l'eau et séché à l'étuve à 500C. On obtient ainsi 210 mg d'acide 5-(1 ,2-benzisoxazol-3-yl)-2,4-diméthoxy-benzènecarboxylique, sous forme d'un solide écru dont les caractéristiques sont les suivantes :
- Spectre de masse (El) : m/z = 299 (M+)
Etape 2 : Dans un tricol de 25 mL, on agite pendant une nuit à température ambiante une solution de 175 mg d'acide 5-(1 ,2- benzisoxazol-3-yl)-2,4-diméthoxy-benzènecarboxylique et de 136 mg de N-benzylamine dans 10 mL de dichlorométhane en présence 123 mg d'EDCI et de 87 mg d'HOBT. Après addition de 25 mL d'eau et de
25 mL de dichlorométhane, la phase organique est décantée, lavée à l'eau, séchée sur sulfate de magnésium et concentrée sous pression réduite. En purifiant par flash-chromatographie sur gel de silice, en éluant avec un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle (90/10 en volumes), on obtient 220 mg de N1-phénylméthyl-5-(1 ,2- benzisoxazol-3-yl)-2,4-diméthoxy-benzènecarboxamide, sous forme d'un solide beige dont les caractéristiques sont les suivantes :
- Spectre de masse (El) : m/z = 388 (M+)
Etape 3 : On opère comme à l'exemple 1 , mais à partir de 185 mg N1- phénylméthyl-5-(1 ,2-benzisoxazol-3-yl)-2,4-diméthoxy- benzènecarboxamide et de 1 ,19 mL d'une solution molaire de tribromure de bore dans 5 mL de dichlorométhane. En purifiant par flash-chromatographie sur gel de silice, en éluant avec un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle (90/10 en volumes), en récupérant la première fraction éluée, qui est cristallisée dans 2 mL de méthanol, on obtient 25 mg d'ester de méthyle de N1-phénylméthyl-5-(1 ,2- benzisoxazol-3-yl)-2,4-dihydroxy-benzènecarboxamide, sous forme d'un solide beige clair dont les caractéristiques sont les suivantes :
- Spectre RMN 1 H à 400 MHz - δ en ppm - DMSO-D6 : 4,53 (s large, 2H) ; 6,70 (s, 1 H) ; 7,21 (m, 2H) ; 7,29 (m, 3H) ; 7,31 (m partiellement masqué, 1 H) ; 7,46 (t, J = 8,0 Hz, 1 H) ; 7,71 (t, J = 8,0 Hz, 1 H) ; 7,43 (d, J = 8,0 Hz, 1 H) ; 7,44 (d, J = 8,0 Hz, 1 H) ; 8,50 (s, 1 H) ; 11 ,45 (s large, 1 H) ; 11 ,95 (s large, 1 H) . - Spectre de masse (El) : m/z = 360 (M+)
Exemple 5 : ^{^[(i^-Benzisoxazol-S-ylJ^ijS-dihydroxyphényl]}^- phényl-éthanone
Dans un tricol de 100 mL sous atmosphère d'argon, on dissout 511 mg de 3-(2,4-diméthoxyphényl)-1 ,2-benzisoxazole, obtenu à l'étape 2 de l'exemple 2, dans 20 mL de 1 ,2-dichloroéthane, puis on ajoute successivement 309 mg de chlorure d'acide phénylacétique et 404 mg de chlorure d'aluminium. Le milieu réactionnel est alors chauffé à 800C pendant 8 heures. Après refroidissement, le milieu réactionnel est coulé dans 100 mL d'eau et 10 mL d'acide chlorhydrique 5N puis agité
10 minutes. La phase organique est décantée puis on extrait 3 fois par 50 mL de dichlorométhane. Les phases organiques jointes sont lavées à l'eau, séchées sur sulfate de magnésium et concentrées sous pression réduite. Le milieu réactionel est purifié sur gel de silice, en éluant avec un mélange de cyclohexane et de dichlorométhane (6/1 en volumes). On récupère la deuxième fraction éluée, qui est ensuite cristallisée dans 3 mL d'oxyde de diisopropyle. On obtient ainsi 60 mg de 1 -{4-[(1 ,2-benzisoxazol-3-yl)-(1 ,3-dihydroxyphényl]}-2-phényl- éthanone, sous forme d'un solide gris-clair dont les caractéristiques sont les suivantes :
- Spectre RMN 1H à 400 MHz - δ en ppm - DMSO-D6 : 4,88 (s, 2H) ; 6,55 (s, 1 H) ; de 7,18 à 7,35 (m, 5H) ; 7,39 (t, J = 7,5 Hz, 1 H) ; 7,66 (t, J = 7,5 Hz, 1 H) ; 7,75 (d, J = 8,0 Hz, 1 H) ; 7,78 (d, J = 8,0 Hz,
1 H) ; 8,22 (s, 1 H) ; de 11 ,6 à 12,8 (m très étalé, 2H)
- Spectre de masse (El) : m/z = 345 (M+)
Exemple 6 : 4-(1,2-Benzisoxazol-3-yl)-6-éthyl-benzène-1,3-diol
Etape 1 : Dans un tricol de 100 ml_ sous atmosphère d'argon, on dissout 1 ,03 g de 3-(5-bromo-2,4-diméthoxyphényl)-1 ,2-benzisoxazole dans 35 ml_ de THF puis on refroidit la solution à -78°C. On ajoute alors, lentement à -78°C, 2,063 ml_ d'une solution 1 ,6M de n.butyl-lithium dans l'hexane ; puis après 1 heure d'agitation à -78°C, on ajoute, toujours à - 78°C, une solution de 1 ,404 g d'iodoéthane dans 5 ml_ de THF. On laisse revenir à température ambiante et on agite pendant 20 heures. Le milieu réactionnel est alors coulé dans 100 ml_ d'une solution aqueuse saturée de chlorure d'ammonium et extrait 3 fois par 25 ml_ d'acétate d'éthyle. Les phases organiques jointes sont lavées à l'eau, séchées sur sulfate de magnésium et concentrés sous pression réduite. Après purification par flash-chromatographie sur gel de silice, en éluant avec un mélange de cyclohexane et d'oxyde de diisopropyle ( 90/10 en volumes), on obtient 700 mg d'une huile orangée, contenant majoritairement en RMN du 3-(5- éthyl-2,4-diméthoxyphényl)-1,2-benzisoxazole, utilisée telle quelle à l'étape suivante.
Etape 2 : On opère comme à l'exemple 1 , mais à partir de 1 g de 3-(5- éthyl-2,4-diméthoxyphényl)-1 ,2-benzisoxazole et de 8,83 mL d'une solution molaire de tribromure de bore dans 40 mL de dichlorométhane. En purifiant par flash-chromatographie sur gel de silice, en éluant avec un mélange de cyclohexane et d'oxyde de diisopropyle (90/10 en volumes), en récupérant la troisième fraction éluée puis en la cristallisant dans le pentane, on obtient 270 mg de 4-(1 ,2-benzisoxazol-3-yl)-6-éthyl-benzène- 1 ,3-diol, sous forme d'un solide blanc cassé dont les caractéristiques sont les suivantes :
- Spectre RMN 1 H à 400 MHz - δ en ppm - DMSO-D6 : 1 ,13 (t, J = 7,0 Hz, 3H) ; de 2,44 à 2,54 (m masqué, 2H) ; 6,58 (s, 1 H) ; 7,23 (s, 1 H) ; 7,36 (t, J = 8,0 Hz, 1 H) ; 7,62 (t, J = 8,0 Hz, 1 H) ; 7,73 (d, J = 8,0 Hz, 1 H) ; 7,87 (d, J = 8,0 Hz, 1 H) ; 9,71 (s large, 2H)
Spectre de masse (El) : m/z = 255 (M+)
Exemple 7 : 4-(1,2-Benzisoxazol-3-yl)-6-(2-phényl-éthyl)-benzène- 1,3-diol
Etape 1 : Dans un tricol de 100 ml_ sous atmosphère d'argon, on dissout 1 ,51 g de 3-(5-bromo-2,4-diméthoxyphényl)-1 ,2-benzisoxazole dans 75 ml_ de DMF, puis on ajoute successivement 1 ,10 g d'acide (2E-phényl- éthènyl)boronique, 578 mg de tetrakis(triphénylphosphine)palladium et 1 ,26 g d'hydrogénocarbonate de sodium. Le milieu réactionnel est porté à 8O0C pendant 20 heures. Après concentration sous pression réduite, le résidu est repris par 50 ml_ d'eau et 50 ml_ d'acétate d'éthyle. Après filtration d'un insoluble qui est lavé 2 fois par 20 ml_ d'acétate d'éthyle, le filtrat est décanté ; puis la phase organique est lavée avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, séchée sur sulfate de magnésium et concentrée sous pression réduite. Après purification par flash-chromatographie sur gel de silice en éluant avec un mélange de cyclohexane et d'oxyde de diisopropyle, on obtient 700 mg de 3-[5-(2E- phényl-éthènyl)-2,4-diméthoxyphényl]-1 ,2-benzisoxazole, sous forme d'une huile jaune utilisée telle quelle à l'étape suivante dont les caractéristiques sont les suivantes :
Spectre de masse (El) : m/z = 357 (M+)
Etape 2 : Dans un autoclave Top45 de 100 ml_, on agite pendant 6 heures, sous une pression d'hydrogène de 1 bar, une solution de 700 mg de 3-[5-(2E-phényl-éthènyl)-2,4-diméthoxyphényl]-1 ,2-benzisoxazole, obtenu à l'étape précédente, dans 44 ml_ d'éthanol en présence de 20 mg de palladium sur charbon à 5%. Après filtration du catalyseur, le solvant est concentré sous pression réduite et le résidu est purifié par flash- chromatographie sur gel de silice en éluant par un mélange de cyclohexane et d'oxyde de diisopropyle. On obtient ainsi 500 mg d'une huile jaune utilisée telle quelle à l'étape suivante, contenant majoritairement en RMN du 3-[5-(2-phényl-éthyl)-2,4-diméthoxyphényl]- 1 ,2-benzisoxazole, sous forme dont les caractéristiques sont les suivantes.
Etape 3 : On opère comme à l'exemple 1 , mais à partir de 500 mg de 3- [5-(2-phényl-éthyl)-2,4-diméthoxyphényl]-1 ,2-benzisoxazole et de 3,48 mL d'une solution molaire de tribromure de bore dans 15 ml_ de dichlorométhane. En purifiant par flash-chromatographie sur gel de silice, en éluant avec un mélange de cyclohexane et d'oxyde de diisopropyle (90/10 en volumes), en récupérant la deuxième fraction éluée puis en la cristallisant dans l'oxyde diisopropyle, on obtient 25 mg de 4-(1 ,2- benzisoxazol-3-yl)-6-(2-phényl-éthyl)-benzène-1 ,3-diol, sous forme d'un solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes :
- Spectre RMN 1H à 400 MHz - δ en ppm - DMSO-D6 : De 2,73 à 2,79 (m, 4H) ; 6,60 (s, 1 H) ; 7,17 (t, J = 7,5 Hz, 1 H) ; de 7,21 à 7,30 (m, 4H) ; 7,22 (s, 1 H) ; 7,35 (t, J = 8,0 Hz, 1 H) ; 7,63 (t, J = 8,0 Hz, 1 H) ; 7,72 (d, J = 8,0 Hz, 1H) ; 7,75 (d, J = 8,0 Hz, 1 H) ; de 7,6 à 7,9 (m étalé, 2H) . - Spectre de masse (El) : m/z = 331 (M+)
Exemple 8 : 4-(1 ,2-Benzisoxazol-3-yl)-6-(phénylamino)méthyl- benzène-1,3-diol
Etape 1 : Dans un tricol de 100 ml_ sous atmosphère d'argon, on dissout 1 ,67 g de 3-(5-bromo-2,4-diméthoxyphényl)-1 ,2- benzisoxazole dans 66 ml_ de THF puis on refroidit la solution à -7O0C. On ajoute alors, lentement à -7O0C, 3,44 mL d'une solution 1 ,6M de n.butyl-lithium dans l'hexane ; puis après 1 heure d'agitation à -70°C, on ajoute, toujours à -700C, 3,65 g de DMF. On laisse revenir à température ambiante et on agite pendant 20 heures. Le milieu réactionnel est alors coulé dans 100 mL d'une solution aqueuse saturée de chlorure d'ammonium et extrait 3 fois par 50 mL d'acétate d'éthyle. Les phases organiques jointes sont lavées à l'eau, séchées sur sulfate de magnésium et concentrés sous pression réduite. Après purification par flash- chromatographiθ sur gel de silice, en éluant avec un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle ( 60/40 en volumes), on obtient 0,8 g de 5-(1 ,2-benzoxazoI-3-yl)-2,4-diméthoxy-benzaldéhyde, sous forme d'un solide beige clair dont les caractéristiques sont les suivantes : - Spectre de masse (El) : m/z = 283 (M+)
Etape 2 ; Dans un tricol de 25 ml_ sous atmosphère d'argon, on dissout 100 mg de 5-(1 ,2-benzoxazol-3-yl)-2,4-diméthoxy-benzaldéhyde, obtenu à l'étape précédente dans 2 ml_ de méthanol, puis on ajoute 35,4 μl_ d'aniline, 106 mg d'acide acétique et 100 mg de tamis moléculaire 3A. On agite 15 minutes à température ambiante ; puis on ajoute 48,8 mg de cyanoborohydrure de sodium et on agite 20 heures supplémentaires à température ambiante. Après addition de 5 ml_ d'une solution aqueuse saturée d'hydrogénocarbonate de sodium, on filtre sur Célite puis on extrait 3 fois par 25 ml_ de dichlorométhane. Les phases organiques jointes sont lavées à l'eau puis avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, séchées sur sulfate de magnésium et concentrées sous pression réduite. Après purification par flash-chromatographie sur gel de silice, en éluant par un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle (60/40 en volumes), on obtient 100 mg de [5-(1 ,2-benzisoxazol-3- yl)-2,4-diméthoxy-phényl]méthyl-phényl-amine, sous forme d'une huile orangée dont les caractéristiques sont les suivantes :
- Spectre de masse (El) : m/z = 360 (M+)
Etape 3 : On opère comme à l'exemple 1 , mais à partir de 200 mg de [5- (1 ,2-benzisoxazol-3-yI)-2,4-diméthoxy-phényl]méthyl-phényl-amine et de 1 ,39 ml_ d'une solution molaire de tribromure de bore dans 6 mL de dichlorométhane. En purifiant par flash-chromatographie sur gel de silice, en éluant avec un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle (80/20 en volumes), en récupérant la deuxième fraction éluée puis en la cristallisant dans l'oxyde diisopropyle, on obtient 11 mg de 4-(1 ,2-benzisoxazol-3-yl)- 6-(phénylamino)méthyl-benzène-1 ,3-diol, sous forme d'un solide jaune dont les caractéristiques sont les suivantes :
- Spectre RMN 1 H à 400 MHz - δ en ppm - DMSO-D6 : 4,16 (d, J = 5,5 Hz, 2H) ; 5,96 (t large, J = 5,5 Hz, 1 H) ; 6,50 (t large, J = 7,5 Hz, 1 H) ; 6,57 (d, J = 8,5 Hz, 2H) ; 6,62 (s, 1 H) ; 7,04 (dd, J = 7,5 et 8,5 Hz, 2H) ; 7,29 (t large, J = 8,0 Hz, 1H) ; 7,39 (s, 1H) ; 7,61 (dt, J = 1 ,0 et 8,0 Hz, 1 H) ; 7,68 (d, J = 8,0 Hz, 1 H) ; 7,70 (d, J = 8,0 Hz, 1 H) ; de 9,65 à 10,2 (m étalé, 2H) .
- Spectre de masse (El) : m/z = 332 (M+)
Exemples 9 et 10 : 4-(1,2-Benzisoxazol-3-yl)-6-(3,4-diméthyl- phénylamino)méthyl-benzène-1 ,3-diol et 2-(1 ,2-benzisoxazol-3-yl)-4- (3,4-dîméthyl-phénylamino)méthyl-5-méthoxy-phénol
Etape 1 : On opère comme à l'étape 2 de l'exemple 8, mais à partir de 567 mg de 5-(1 ,2-benzoxazol-3-yl)-2,4-diméthoxy-benzaldéhyde, obtenu à l'étape 1 de l'exemple 8, de 266 mg 3,4-diméthylaniline, 601 mg d'acide acétique et 1 ,86 g de tamis moléculaire 3A puis 276,5 de cyanoborohydrure de sodium dans 12 mL de méthanol pendant 20 heures à température ambiante. Après purification par flash-chromatographie sur gel de silice, en éluant par un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle (80/20 en volumes) puis par cristallisation dans l'oxyde diisopropyle, on obtient 720 mg de [5-(1 ,2-benzisoxazol-3-yl)-2,4- diméthoxy-phényl]méthyl-(3,4-diméthylphényl)-amine, sous forme d'un solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes : - Spectre RMN 1 H à 400 MHz - δ en ppm - DMSO-D6 : 2,03 (s,
3H) ; 2,06 (s, 3H) ; 3,87 (s, 3H) ; 3,99 (s, 3H) ; 4,19 (d, J = 6,0 Hz, 2H) ;
5,74 (t, J = 6,0 Hz, 1 H) ; 6,26 (dd, J = 2,5 et 8,0 Hz, 1 H) ; 6,40 (d, J = 2,5
Hz, 1 H) ; 6,78 (d, J = 8,0 Hz, 1 H) ; 6,90 (s, 1 H) ; 7,31 (t, J = 8,0 Hz, 1 H) ;
7,44 (s, 1 H) ; 7,54 (d, J = 8,0 Hz, 1 H) ; 7,62 (t, J = 8,0 Hz, 1 H) ; 7,73 (d, J = 8,0 Hz, 1 H) .
- Spectre de masse (El) : m/z = 388 (M+)
Etape 2 : On opère comme à l'exemple 1 , mais à partir de 680 mg de [5- (1 ,2-benzisoxazol-3-yl)-2,4-diméthoxy-phényl]méthyl-(3,4-diméthylphényl)- amine et de 8,75 mL d'une solution molaire de tribromure de bore dans 12 mL de dichlorométhane. On purifie par flash-chromatographie sur gel de silice, en éluant avec des mélanges de cyclohexane et d'acétate d'éthyle (95/5 puis 90/10 en volumes).
En récupérant la première fraction éluée puis en la cristallisant dans du pentane, on obtient 22 mg de 4-(1 ,2-benzisoxazol-3-yl)-6-(3,4-diméthyl- phénylamino)méthyl-benzène-1 ,3-diol, sous forme d'un solide jaune dont les caractéristiques sont les suivantes :
- Spectre RMN 1H à 400 MHz - δ en ppm - DMSO-D6 : 2,04 (s, 3H) ; 2,07 (s, 3H) ; 4,13 (s large, 2H) ; 5,65 (s large, 1 H) ; 6,31 (dd, J = 3,0 et 8,5 Hz, 1 H) ; 6,43 (d, J = 3,0 Hz, 1 H) ; 6,61 (s, 1 H) ; 6,79 (d, J = 8,5 Hz, 1 H) ; 7,29 (t, J = 8,0 Hz, 1 H) ; 7,38 (s, 1 H) ; 7,61 (t, J = 8,0 Hz, 1 H) ; 7,67 (d, J = 8,0 Hz, 1 H) ; 7,71 (d, J = 8,0 Hz, 1 H) ; de 9,60 à 10,2 (m étalé, 2H
- Spectre de masse (El) : m/z = 360 (M+)
En récupérant la deuxième fraction éluée puis en la cristallisant dans l'oxyde diisopropyle, on obtient 185 mg de 2-(1 ,2-benzisoxazol-3-yl)-4- (3,4-diméthyl-phénylamino)méthyl-5-méthoxy-phénol, sous forme d'un solide jaune dont les caractéristiques sont les suivantes :
- Spectre RMN 1H à 400 MHz - δ en ppm - DMSO-D6 : 4,16 (d, J = 5,5 Hz, 2H) ; 5,96 (t large, J = 5,5 Hz, 1 H) ; 6,50 (t large, J = 7,5
Hz, 1H) ; 6,57 (d, J = 8,5 Hz, 2H) ; 6,62 (s, 1 H) ; 7,04 (dd, J = 7,5 et 8,5 Hz, 2H) ; 7,29 (t large, J = 8,0 Hz, 1 H) ; 7,39 (s, 1 H) ; 7,61 (dt, J = 1 ,0 et 8,0 Hz, 1 H) ; 7,68 (d, J = 8,0 Hz, 1 H) ; 7,70 (d, J = 8,0 Hz, 1 H) ; de 9,65 à 10,2 (m étalé, 2H) - Spectre de masse (El) : m/z = 374 (M+)
Exemples 11 et 12 : 4-(1,2-Benzisoxazol-3-yl)-6-(3,4-dichloro- phénylamino)méthyl-benzène-1 ,3-diol et 4-(1 ,2-benzisoxazol-3-yl)-6- (3,4-dichloro-phényl)iminométhyl-benzène-1,3-diol
Etape 1 : On opère comme à l'étape 2 de l'exemple 8, mais à partir de 567 mg de 5-(1 ,2-benzoxazol-3-yl)-2,4-diméthoxy-benzaldéhyde, obtenu à l'étape 1 de l'exemple 8, de 356 mg 3,4-dichlorolaniline, 601 mg d'acide acétique et 1 ,86 g de tamis moléculaire 3A puis 276,5 de cyanoborohydrure de sodium dans 12 mL de méthanol pendant 20 heures à température ambiante. Après purification par flash-chromatographie sur gel de silice, en éluant par un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle (80/20 en volumes), on obtient 800 mg de [5-(1 ,2-benzisoxazol-3- yl)-2,4-diméthoxy-phényl]méthyl-(3,4-dichlorophényl)-amine, sous forme d'un solide blanc dont les caractéristiques sont les suivantes :
- Spectre de masse (El) : m/z = 429 (M+)
Etape 2 : On opère comme à l'exemple 1 , mais à partir de 4 g de [5-(1 ,2- benzisoxazol-3-yl)-2,4-diméthoxy-phényl]méthyl-(3,4-dichlorophényl)- amine et de 78,3 ml_ d'une solution molaire de tribromure de bore dans 100 ml_ de dichlorométhane. On purifie par flash-chromatographie sur gel de silice, en éluant avec des mélanges de cyclohexane et d'acétate d'éthyle (95/5 puis 90/10 en volumes). En récupérant la première fraction éluée puis en la cristallisant dans du pentane, on obtient 1 ,65 g de 4-(1 ,2-benzisoxazol-3-yl)-6-(3,4-dichloro- phénylamino)méthyl-benzène-1 ,3-diol, sous forme d'un solide blanc, dont les caractéristiques sont les suivantes :
Spectre de masse (El) : m/z = 401 (M+)
En récupérant la deuxième fraction éluée puis en la cristallisant dans l'oxyde diisopropyle, on obtient 465 mg de 4-(1 ,2-benzisoxazol-3-yl)-6~ (3,4-dichloro-phényl)iminométhyl-benzène-1 ,3-diol, sous forme d'un solide écru dont les caractéristiques sont les suivantes :
- Spectre RMN 1 H à 400 MHz - δ en ppm - DMSO-D6 : 6,62 (s, 1H) ; de 7,38 à 7,44 (m, 2H) ; de 7,65 à 7,71 (m, 2H) ; 7,73 (d, J = 3,0
Hz, 1 H) ; 7,79 (d, J = 8,0 Hz, 1 H) ; 7,88 (d, J = 8,0 Hz, 1 H) ; 7,92 (s, 1 H) ; 9,00 (s, 1 H) ; 11 ,15 (m étalé, 1 H) ; 13,2 (s large, 1 H)
- Spectre de masse (El) : m/z = 399 (M+)
EXEMPLE 13 : COMPOSITION PHARMACEUTIQUE : On a préparé des comprimés répondant à la formule suivante :
Produit de l'exemple 2 0,2 g
Excipient pour un comprimé terminé à 1 g
(détail de l'excipient : lactose, talc, amidon, stéarate de magnésium).
Test biologique permettant de caractériser biologiαuement l'invention :
Le phosphate inorganique libéré au cours de l'hydrolyse de l'ATP par l'activité ATPasique de Hsp82 est quantifié par la méthode du green Malachite. En présence de ce réactif, il y a formation du complexe phosphate inorganique-molybdate-vert de malachite qui absorbe à une longueur d'onde de 620 nm.
Les produits à évaluer sont incubés dans un volume réactionnel de 30 μl, en présence de 1μM Hsp82 et de 250 μM de substrat (ATP) dans un tampon composé de 50 mM Hepes-NaOH (pH 7.5), 1 mM DTT, 5 mM MgCI2 et 50 mM KCI à 37 0C pendant 60 min. Parallèlement, une gamme de phosphate inorganique comprise entre 1 à 40 μM est constituée dans le même tampon. L'activité ATPasique est ensuite révélée par l'addition de 60 μl du réactif biomol green (Tebu). Après 20 min d'incubation à température ambiante, l'absorbance des différents puits est mesurée à l'aide d'un lecteur de microplaque à 620 nm. La concentration en phosphate inorganique de chaque échantillon est alors calculée à partir de la courbe d'étalonnage. L'activité ATPasique d'Hsp82 est exprimée en concentration de phosphate inorganique produit en 60 min. L'effet des divers produits testés est exprimé en pourcentage d'inhibition de l 'activité ATPasique.
La formation d'ADP due à l'activité ATPasique de Hsp82 a été utilisée pour mettre au point une autre méthode d'évaluation de l'activité enzymatique de cette enzyme par application d'un système de couplage enzymatique faisant intervenir la pyruvate kinase (PK) et la lactate deshydrogensase (LDH). Dans cette méthode spectrophotométrique de type cinétique, la PK catalyse la formation d'ATP et de pyruvate à partir de phosphoenol-pyruvate (PEP) et de l'ADP produit par HSP82. Le pyruvate formé, substrat de la LDH, est ensuite transformé en lactate en présence de NADH. Dans ce cas, la diminution de la concentration en NADH, mesurée par la diminution de l'absorbance à la longueur d'onde de 340 nm est proportionnelle à la concentration en ADP produit par HSP82.
Les produits testés sont incubés dans un volume réactionnel de 100 μl de tampon composé de 100 mM Hepes-NaOH ( pH 7.5), 5 mM MgCI2, 1mM DTT, 150 mM KCI, 0.3 mM NADH, 2.5 mM PEP et 250 μM ATP. Ce mélange est preincubé à 37°C pendant 30 min avant addition de 3.77 unités de LDH et 3.77 unités de PK. La réaction est initiée par addition du produit à évaluer, en concentrations variables, et de Hsp82, à la concentration de 1 μM. La mesure de l'activité enzymatique de Hsp82 est alors réalisée, en continu, dans un lecteur de microplaque, à 370C, à la longueur d'onde de 340nm. La vitesse initiale de la réaction est obtenue par la mesure de la pente de la tangente à l'origine de la courbe enregistrée. L'activité enzymatique est exprimée en μM d'ADP formé par minute. L'effet des divers produits testés est exprimé en pourcentage d'inhibition de l 'activité ATPasique.
- A:IC50<1μM
- B: 1μM<IC50<10μM
- C:10μM<IC50<100μM
Figure imgf000052_0001
Figure imgf000053_0001
Figure imgf000054_0001

Claims

REVENDICATIONS
1) Produits de formule (I) ;
Figure imgf000055_0001
G) dans laquelle ;
A1 et A2 identiques ou différents représentent CH ou N ; X représente CRa ou N ;
Y représente CRb ou N ;
R-i, R2> R3 et R4 identiques ou différents sont choisis parmi les atomes d'hydrogène ou d'halogène, les radicaux cyano, nitro, trifluorométhyle, OR5, SR5, NR5R6, C(O)R5, C(O)OR5, C(O) NR5R6, S(O)R5, S(O)2R5, S(O)NR5R6, S(O)2NR5R6, NR6C(O)R5, NR6C(O)OR5, alkyles, alkènyles, alkynyles, aryles, hétéroaryles, aralkyles ou hétéroaralkyles ; étant entendu que les radicaux alkyles, alkènyles, alkynyles, aryles, hétéroaryles, aralkyles ou hétéroaralkyles peuvent être substitués ;
Ra représente un atome d'halogène, un radical hydroxyle ou un radical nitro quand Rb est un atome d'hydrogène ; Ra représente un atome d'hydrogène ou d'halogène, un radical hydroxyle, méthyle ou éthyle ou alcoxy ou hydroxyméthyl ou nitro ou carboxy ou cyano quand Rb est différent d'un atome d'hydrogène ;
Rb représente un atome d'hydrogène ou d'halogène ou radical cyano ou nitro ou trifluorométhyle ou un radical (C1-C3-alkyle)n-W-(C1-C3alkyle)m- R5 ;
R5 et R6 sont indépendamment choisis parmi l'atome d'hydrogène ou les radicaux alkyles, alkènyles, alkynyles, aryles ou hétéroaryle, aralkyle ou hétéroaralkyles ; étant entendu que les radicaux alkyles, alkènyles, alkynyles, aryles, hétéroaryles, aralkyles ou hétéroaralkyles peuvent être substitués ;
n et m sont indépendamment choisi parmi 0 et 1 ;
W est choisi parmi le groupe formé par une simple liaison, les atomes d'oxygène ou de soufre, les radicaux C1-C3-alkyle, C1-C3-alkènyle, C1-C3- alkènyle, C3-C7-cycloalkyle, C3-C7-hétérocycloalkyle, aryle, hétéroaryle, NH,
-CH=N-, N-(CI -C3-alkyle), C(O), C(O)-O, C(O)-NH, C(O)-N(CI -C3-alkyle), O-
C(O), 0-C(O)-NH, NH-C(O), NH-C(O)-O, N(C1-C3-alkyle)-C(O), NH-O, N(C1-
C3-alkyle)-O, S(O)-NH, S(O)2-NH, S(O)-N(CI -C3-alkyle), S(O)2-N(CI -C3- alkyle), NH-S(O), NH-S(O)2, N(C1-C3-alkyle)-S(O), N(C1-C3-alkyle)-S(O)2,
O-S(O), 0-S(O)2, S(O)-O1 S(O)2-O, O-P(C1-C3alkyle)(O), 0-P(O)2,
NH-P(CI -C3alkyle)(O), NH-P(O)2, P(C1-C3alkyle)(O)-NH, P(O)2-NH ;
à l'exclusion du produit suivant : le 4-(1 ,2-Benzisoxazol-3-yl)benzène-1 ,3-diol,
lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréo-isomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I).
2) Produits de formule (I) tels que définis à la revendication 1 :
Figure imgf000056_0001
O) dans laquelle :
A1 et A2 identiques ou différents représentent CH ou N ;
X représente CRa ou N ; Y représente CRb ou N ; R-i. R2, R3 et R4 identiques ou différents sont choisis parmi les atomes d'hydrogène ou d'halogène, les radicaux cyano, nitro, trifluorométhyle, OR5, SR5, NR5R6, C(O)R5, C(O)OR5, C(O) NR5R6, S(O)R5, S(O)2R5, S(O)NR5R6, S(O)2NR5R6, NR6C(O)R5, NR6C(O)OR5, alkyles, alkènyles, alkynyles, aryles, hétéroaryles, aralkyles ou hétéroaralkyles ; étant entendu que les radicaux alkyles, alkènyles, alkynyles, aryles, hétéroaryles, aralkyles ou hétéroaralkyles peuvent être substitués ;
Ra représente un atome d'halogène, un radical hydroxyle ou un radical nitro quand Rb est un atome d'hydrogène ; Ra représente un atome d'hydrogène ou d'halogène, un radical hydroxyle, méthyle ou éthyle ou méthoxy ou hydroxyméthyl ou nitro ou carboxy ou cyano quand Rb est différent d'un atome d'hydrogène ;
Rb représente un atome d'hydrogène ou d'halogène ou radical cyano ou nitro ou trifluorométhyle ou un radical (C1-C3-alkyle)n-W-(C1-C3alkyle)m- R5 ;
R5 et R6 sont indépendamment choisis parmi l'atome d'hydrogène ou les radicaux alkyles, alkènyles, alkynyles, aryles ou hétéroaryle, aralkyle ou hétéroaralkyles ; étant entendu que les radicaux alkyles, alkènyles, alkynyles, aryles, hétéroaryles, aralkyles ou hétéroaralkyles peuvent être substitués ;
n et m sont indépendamment choisi parmi O et 1 ;
W est choisi parmi le groupe formé par une simple liaison, les atomes d'oxygène ou de soufre, les radicaux C1-C3-alkyle, C1-C3-alkènyle, C1-C3- alkènyle, C3-C7-cycloalkyle, C3-C7-hétérocycloalkyle, aryle, hétéroaryle, NH, N-(CI -C3-alkyle), C(O), C(O)-O, C(O)-NH, C(O)-N(CI -C3-alkyle), O-C(O), O- C(O)-NH, NH-C(O), NH-C(O)-O, N(C1-C3-alkyle)-C(O), NH-O, N(C1-C3- alkyle)-O, S(O)-NH, S(O)2-NH, S(O)-N(CI -C3-alkyle), S(O)2-N(CI -C3-alkyle), NH-S(O), NH-S(O)2, N(C1-C3-alkyle)-S(O), N(C1-C3-alkyle)-S(O)2, O-S(O), 0-S(O)2, S(O)-O, S(O)2-O, O-P(C1-C3alkyle)(O), 0-P(O)2, NH-P(CI- C3alkyle)(O), NH-P(O)2, P(C1-C3alkyle)(O)-NH, P(O)2-NH ;
lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréo-isomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I).
3) Produits de formule (I) tels que définis à la revendication 1 dans laquelle
A1 et A2 identiques ou différents représentent CH ou N ;
X représente CRa ou N ; Y représente CRb ou N ;
R-i, R2> R3 et R4 identiques ou différents sont choisis parmi les atomes d'hydrogène ou d'halogène, les radicaux cyano, nitro, trifluorométhyle, OR5, SR5, NR5R6, C(O)R5, C(O)OR5, C(O)NR5R6, S(O)2NR5R6, NR6C(O)R5, NR6C(O)OR5, alkyles, aryles, hétéroaryles, aralkyles ou hétéroaralkyles ; étant entendu que les radicaux alkyles, alkényles, alkynyles, aryles, hétéroaryles, aralkyles ou hétéroaralkyles sont éventuellement substitués;
Ra représente un atome d'halogène, un radical hydroxyle, alcoxy ou un radical nitro ;
Rb représente un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un radical (C1- C3-alkyle)n-W-(C1-C3alkyle)m- R5 ;
R5 et R6 sont indépendamment choisis parmi l'atome d'hydrogène ou les radicaux alkyles, alkényles, alkynyles, aryles ou hétéroaryle, aralkyle ou hétéroaralkyles ; étant entendu que les radicaux alkyles, alkényles, alkynyles, aryles, hétéroaryles, aralkyles ou hétéroaralkyles sont éventuellement substitués ; n et m sont indépendamment choisi parmi 0 et 1 ;
W est choisi parmi le groupe formé par une simple liaison, les atomes d'oxygène, les radicaux C1-C3-alkyle, C2-C3-alkényle, C3-C7- hétérocycloalkyle, aryle, hétéroaryle, NH, -CH=N-, N-(CI -C3-alkyle), C(O), C(O)-O, C(O)-NH, C(O)-N(CI -C3-alkyle), O-C(O), 0-C(O)-NH, NH-C(O), NH- C(O)-O, N(C1-C3-alkyle)-C(O), NH-O, N(C1-C3-alkyle)-O, S(O)-NH, S(O)2- NH, S(O)-N(CI -C3-alkyle), S(O)2-N(CI -C3-alkyle), NH-S(O), NH-S(O)2, N(C1-C3-alkyle)-S(O), N(C1-C3-alkyle)-S(O)2, O-S(O), 0-S(O)2, S(O)-O, S(O)2-O ; lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréo-isomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I).
4) Produits de formule (I) tels que définis à l'une quelconque des revendications précédentes dans laquelle A1 et A2 identiques ou différents représentent CH ou N ;
X représente CRa ou N ; Y représente CRb ou N ;
R-i. R2, R3 et R4 identiques ou différents sont choisis parmi les atomes d'hydrogène ou d'halogène, les radicaux cyano, nitro, trifluorométhyle, OR5, SR5, NR5R6, C(O)R5, C(O)OR5, C(O)NR5R6, S(O)2NR5R6, NR6C(O)R5, NR6C(O)OR5, alkyles, aryles, hétéroaryles, aralkyles ou hétéroaralkyles ; étant entendu que les radicaux alkyles, alkényles, alkynyles, aryles, hétéroaryles, aralkyles ou hétéroaralkyles sont éventuellement substitués;
Ra représente un atome d'halogène, un radical hydroxyle ou un radical nitro ;
Rb représente un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un radical (C1- C3-alkyle)n-W-(C1-C3alkyle)m- R5 ;
R5 et R6 sont indépendamment choisis parmi l'atome d'hydrogène ou les radicaux alkyles, alkényles, alkynyles, aryles ou hétéroaryle, aralkyle ou hétéroaralkyles ; étant entendu que les radicaux alkyles, alkényles, alkynyles, aryles, hétéroaryles, aralkyles ou hétéroaralkyles sont éventuellement substitués ; n et m sont indépendamment choisi parmi 0 et 1 ;
W est choisi parmi le groupe formé par une simple liaison, les atomes d'oxygène, les radicaux C1-C3-alkyle, C2-C3-alkényle, C3-C7- hétérocycloalkyle, aryle, hétéroaryle, NH, N-(CI -C3-alkyle), C(O), C(O)-O,
C(O)-NH, C(O)-N(CI -C3-alkyle), O-C(O), 0-C(O)-NH, NH-C(O), NH-C(O)-O,
N(C1-C3-alkyle)-C(O), NH-O, N(C1-C3-alkyle)-O, S(O)-NH, S(O)2-NH, S(O)-
N(C1-C3-alkyle), S(O)2-N(CI -C3-alkyle), NH-S(O), NH-S(O)2, N(C1-C3- alkyle)-S(O), N(C1-C3-alkyle)-S(O)2, O-S(O), 0-S(O)2, S(O)-O, S(O)2-O ; lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréo-isomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I).
5) Produits de formule (I) tels que définis à l'une quelconque des revendications précédentes dans laquelle A1 et A2 identiques ou différents représentent CH ou N ;
X représente CRa ou N ;
Y représente CRb ou N ;
Ri, R2, R3 et R4 identiques ou différents sont choisis parmi les atomes d'hydrogène et d'halogène et les radicaux-ORs ; Ra représente un atome d'halogène ou un radical hydroxyle ou alcoxy;
Rb représente un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un radical (C1- C3-alkyle)n-W - R5 ;
R5 est choisi parmi les radicaux alkyles, aralkyle, aryle ou hétéroaralkyles , tous éventuellement substitués; W représente une simple liaison, C(O), C(O)-O, C(O)-NH ; NH ou -
CH=N-, n représente 0 ou 1 ; lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréo-isomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I)
6) Produits de formule (I) tels que définis à l'une quelconque des revendications précédentes dans laquelle
A1 et A2 identiques ou différents représentent CH ou N ; X représente CRa ou N ;
Y représente CRb ou N ;
R-i, R2, R3 et R4 identiques ou différents sont choisis parmi les atomes d'hydrogène et d'halogène et les radicaux-ORs ;
Ra représente un atome d'halogène ou un radical hydroxyle ; Rb représente un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un radical W- R5 ;
R5 est choisi parmi les radicaux alkyles, aralkyle ou hétéroaralkyles , tous éventuellement substitués; W représente C(O), C(O)-O, ou C(O)-NH ; lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréo-isomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I)
7) Produits de formule (I) tels que définis à l'une quelconque des revendications précédentes dans laquelle A1 et A2 représentent CH, les autres substituants X, Y, R1 , R2, R3 et R4 desdits produits de formule (l)ayant les valeurs définies à l'une quelconque des revendications précédentes,
lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréo-isomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I).
8) Produits de formule (I) tels que définis à l'une quelconque des revendications précédentes dans lesquels X représente CRa avec Ra représente un radical hydroxyle , les qutres substituants A1 , A2, Y, R1 , R2, R3 et R4 desdits produits de formule (I) étant choisi parmi l'une quelconque des définitions ci-dessus,
lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréo-isomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I).
9) Produits de formule (I) tels que définis à l'une quelconque des revendications précédentes dans lesquels :
A1 et A2 représentent CH, X représente CRa avec Ra représente un radical hydroxyle ou méthoxy,
Y représente CRb avec Rb représente un atome d'hydrogène ou de brome, ou un radical -(CH3)n-W-R5 avec R5 choisi parmi les radicaux alkyle, phényle ou phénylalkyle éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux alkyle,
R1 , R2, R3 et R4 représentent un atome d'hydrogène;
W représente une simple liaison, C(O), C(O)-O, C(O)-NH; NH ou -CH=N-, n représente 0 ou 1 ; lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréo-isomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I).
10) Produits de formule (I) tels que définis à l'une quelconque des revendications précédentes dans lesquels :
A1 et A2 représentent CH,
X représente CRa avec Ra représente un radical hydroxyle
Y représente CRb avec Rb représente un atome d'hydrogène ou de brome, ou un radical -W-R5 avec R5 choisi parmi les radicaux alkyle ou phénylalkyle éventuellement substitués, R1 , R2, R3 et R4 représentent un atome d'hydrogène; lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréo-isomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I).
11) Produits de formule (I) tels que définis à l'une quelconque des revendications précédentes dans lesquels Y représente CRb avec Rb représente un atome d'hydrogène ou de brome, les autres substituants A1 , A2, X, R1 , R2, R3 et R4 desdits produits de formule (I) étant choisi parmi l'une quelconque des définitions ci-dessus, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréo-isomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I).
12) Produits de formule (I) tels que définis à l'une quelconque des revendications précédentes dans lesquels A1 et A2 représentent CH,
X représente CRa avec Ra représente un radical hydroxyle
Y représente CRb avec Rb représente un atome d'hydrogène ou de brome,
R1 , R2, R3 et R4 représentent un atome d'hydrogène; lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréo-isomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I).
13) Produits de formule (I) telle que définie à l'une quelconque des revendications précédentes dont les noms suivent :
- le 4-(1 ,2-Benzisoxazol-3-yl)benzène-1 ,3-diol
- le 4-(1 ,2-Benzisoxazol-3-yl)-6-bromo-benzène-1 ,3-diol
- l'ester de méthyle de l'acide 5-(1 ,2-benzisoxazol-3-yl)-2,4- dihydroxy-benzènecarboxylique - le N1-phénylméthyl-5-(1 ,2-benzisoxazol-3-yl)-2,4-dihydroxy- benzènecarboxamide
- le 1 -{4-[(1 ,2-Benzisoxazol-3-yl)-(1 ,3-dihydroxyphényl]}-2-phényl- éthanone
- le 4-(1 ,2-Benzisoxazol-3-yl)-6-éthyl-benzène-1 ,3-diol - le 4-(1 ,2-Benzisoxazol-3-yl)-6-(2-phényl-éthyl)-benzène-1 ,3-diol
- le 4-(1 ,2-Benzisoxazol-3-yl)-6-(phénylamino)méthyl-benzène-1 ,3- diol
- le 4-(1 ,2-Benzisoxazol-3-yl)-6-(3,4-diméthyl-phénylamino)méthyl- benzène-1 ,3-diol - le 4-(1 ,2-Benzisoxazol-3-yl)-6-(3,4-dichloro-phénylamino)méthyl- benzène-1 ,3-diol
- le 4-(1 ,2-benzisoxazol-3-yl)-6-(3,4-dichloro-phényl)iminométhyl- benzène-1 ,3-diol lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréo-isomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I).
14) Produits de formule (I) telle que définie à l'une quelconque des revendications précédentes dont les noms suivent : - le 4-(1 ,2-Benzisoxazol-3-yl)benzène-1 ,3-diol
- le 4-(1 ,2-Benzisoxazol-3-yl)-6-bromo-benzène-1 ,3-diol
- l'ester de méthyle de l'acide 5-(1 ,2-benzisoxazol-3-yl)-2,4- dihydroxy-benzènecarboxylique
- le N1-phénylméthyl-5-(1 ,2-benzisoxazol-3-yl)-2,4-dihydroxy- benzènecarboxamide
- le 1 -{4-[(1 ,2-Benzisoxazol-3-yl)-(1 ,3-dihydroxyphényl]}-2-phényl- éthanone lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréo-isomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I).
15) Produits de formule (I) telle que définie à l'une quelconque des revendications précédentes dont les noms suivent : le 4-(1 ,2-Benzisoxazol-3-yl)benzène-1 ,3-diol le 4-(1 ,2-Benzisoxazol-3-yl)-6-bromo-benzène-1 ,3-diol lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréo-isomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I). 16) Produit de formule (I) telle que définie à l'une quelconque des revendications précédentes dont le nom suit : le 4-(1 ,2-Benzisoxazol-3-yl)-6-(3,4-diméthyl-phénylamino)méthyl-benzène- 1 ,3-diol ledit produit de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréo-isomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques dudit produit de formule (I).
17) A titre de médicaments, les produits de formule (I) telle que définie aux revendications 1 à 16, ainsi que leurs prodrugs, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréo-isomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques pharmaceutiquement acceptables desdits produits de formule (I).
18) A titre de médicaments, les produits de formule (I) telle que définie aux revendications 13 à 16, ainsi que leurs prodrugs, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréo-isomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques pharmaceutiquement acceptables desdits produits de formule (I).
19) A titre de médicament, le produit 4-(1 ,2-Benzisoxazol-3-yl)benzène-1 ,3- diol tel que défini à la revendication 1 , ainsi que ses prodrugs, ledit produit de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréo-isomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques pharmaceutiquement acceptables desdits produits de formule (I).
20) Les compositions pharmaceutiques contenant à titre de principe actif, l'un au moins des médicaments tels que définis aux revendications 17) à 19
21) Compositions pharmaceutiques selon l'une quelconque des revendications précédentes caractérisées en ce qu'elles sont utilisées comme médicaments, en particulier pour la chimiothérapie de cancers.
22) Compositions pharmaceutiques telles que définies aux revendications précédentes contenant en plus, des principes actifs d'autres médicaments de chimiothérapie contre le cancer.
23) Utilisation de produits de formule (I) telle que définie à l'une quelconque des revendications précédentes ou de sels pharmaceutiquement acceptables desdits produits de formule (I) pour la préparation d'un médicament destiné à prévenir ou traiter une maladie caractérisée par le dérèglement de l'activité de la protéine HSP90.
24) Utilisation de produits de formule (I) tels que définis à l'une quelconque des revendications précédentes ou de sels pharmaceutiquement acceptables desdits produits de formule (I) pour la préparation de médicaments destinés à inhiber l'activité de la protéine HSP90.
25) Utilisation de produits de formule (I) selon l'une quelconque des revendications précédentes dans laquelle la maladie à prévenir ou traiter est chez un mammifère.
26) Utilisation de produits de formule (I) telle que définie à l'une quelconque des revendications précédentes ou de sels pharmaceutiquement acceptables desdits produits de formule (I) pour la préparation d'un médicament destiné à traiter des cancers.
27) Utilisation de produits de formule (I) selon la revendication précédente dans laquelle la maladie à traiter est un cancer de tumeurs solides ou liquides .
28) Utilisation de produits de formule (I) selon la revendication précédente dans laquelle la maladie à traiter est un cancer résistant aux agents cytotoxiques.
29) Utilisation de produits de formule (I) telle que définie à l'une quelconque des revendications précédentes ou de sels pharmaceutiquement acceptables desdits produits de formule (I) pour la préparation d'un médicament destiné à traiter des cancers parmi lesquels les cancers du poumon, du sein et de l'ovaire, les glioblastomes, les leucémies myéloïdes chroniques, les leucémies lymphoblastiques aigûes, les cancers de la prostate, du pancréas et du colon, les mélanomes métastatiques, les tumeurs de la thyroïde et les carcinomes rénaux . 30) Utilisation de produits de formule (I) telle que définie à l'une quelconque des revendications précédentes ou de sels pharmaceutiquement acceptables desdits produits de formule (I) pour la préparation de médicaments destinés à la chimiothérapie de cancers utilisés seuls ou en association.
31) Utilisation de produits de formule (I) telle que définie à l'une quelconque des revendications précédentes ou de sels pharmaceutiquement acceptables desdits produits de formule (I) pour la préparation de médicaments destinés à être utilisés seuls ou en association avec chimiothérapie ou radiothérapie ou alternativement en association avec d'autres agents thérapeutiques.
32) Utilisation de produits de formule (I) selon la revendication précédente dans laquelle les agents thérapeutiques peuvent être des agents antitumoraux utilisés communément.
33) Utilisation du produit 4-(1 ,2-Benzisoxazol-3-yl)benzène-1 ,3-diol tel que défini à la revendication 1 , ou de sels pharmaceutiquement acceptables de ce produit selon l'une quelconque des revendications précédentes 23 à 32.
34) Produits de formule (I) tels que définis à l'une quelconque des revendications 1 à 16 comme inhibiteurs de HSP90, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréo-isomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques pharmaceutiquement acceptables desdits produits de formule (I) ainsi que leurs prodrugs.
35) Produit 4-(1 ,2-Benzisoxazol-3-yl)benzène-1 ,3-diol tel que défini à la revendication 1 , comme inhibiteur de HSP90, ledit produit étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréo- isomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques pharmaceutiquement acceptables dudit produit de formule (I) ainsi que ses prodrugs.
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